JPH0873477A - α−ホスホノスルフィネートスクアレンシンセターゼインヒビターおよび方法 - Google Patents

α−ホスホノスルフィネートスクアレンシンセターゼインヒビターおよび方法

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JPH0873477A
JPH0873477A JP7214462A JP21446295A JPH0873477A JP H0873477 A JPH0873477 A JP H0873477A JP 7214462 A JP7214462 A JP 7214462A JP 21446295 A JP21446295 A JP 21446295A JP H0873477 A JPH0873477 A JP H0873477A
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aryl
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R Michael Lawrence
アール・マイケル・ローレンス
Scott A Biller
スコット・エイ・ビラー
Olga M Fryszman
オルガ・エム・フライスマン
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Bristol Myers Squibb Co
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Abstract

(57)【要約】 （修正有） 【構成】式： 〔式中、Ｒ２はＯＲ５またはＲ５ａ；Ｒ３およびＲ５は
独立してＨ、アルキル、アリールアルキル、アリール、
シクロアルキル、金属イオンまたは他の医薬的に許容し
うるカチオンまたは塩；Ｒ５ａはアルキル、アリールア
ルキルまたはアリール；Ｒ４はＨ、金属イオンまたは他
の医薬的に許容しうるカチオンまたは塩；Ｒ１は少なく
とも７個の炭素原子を有する親油基；およびＺはＨ、ハ
ロゲン、低級アルキルまたは低級アルケニル〕で示され
る化合物（そのすべての立体異性体およびエナンチオマ
ーを包含する）およびその医薬的に許容しうる塩類。 【効果】これらの化合物は新たなスクアレン生成を抑制
することによりコレステロール生合成を抑制するので、
血中コレステロール低下剤および抗アテローム性動脈硬
化症剤として有用である。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、新たなスクアレン
生成を抑制することによりコレステロール生合成を抑制
するのに有用な新規なα−ホスホノスルフィネート化合
物、該化合物を含有する血中コレステロール低下組成物
および抗アテローム性動脈硬化症組成物、およびコレス
テロール生合成およびアテローム性動脈硬化症を抑制す
るための該化合物の使用方法に関する。
【０００２】
【発明が解決しようとする課題】新規なα−ホスホノス
ルフィネートスクアレンシンセターゼインヒビターを提
供すること。
【課題を解決するための手段】本発明によれば、コレス
テロール生合成を抑制し、それゆえ血中コレステロール
低下剤および抗アテローム性動脈硬化症剤として有用な
α−ホスホノスルフィネート化合物が提供され、該化合
物は下記構造式(Ｉ)で示される。すなわち、
【化３１】 [式中、Ｒ2はＯＲ5またはＲ5a；Ｒ3およびＲ5は独立し
てＨ、アルキル、アリールアルキル、アリール、シクロ
アルキル、金属イオンまたは他の医薬的に許容しうるカ
チオンまたは塩（後記に定義）；Ｒ5aはアルキル、アリ
ールアルキルまたはアリール；Ｒ4はＨ、金属イオンま
たは他の医薬的に許容しうるカチオンまたは塩；Ｚは
Ｈ、ハロゲン、低級アルキルまたは低級アルケニル；Ｒ
1は少なくとも７個の炭素原子を有する親油基であっ
て、鎖中に７〜２５個の炭素原子を有するアルキル；鎖
中に７〜２５個の炭素原子および１〜６個の二重結合を
有するアルケニル；鎖中に７〜２５個の炭素原子および
１〜６個の三重結合を有するアルキニル；１〜５個の二
重結合および１〜５個の三重結合を有する混合アルケニ
ル−アルキニル；アリール；環上の炭素原子またはヘテ
ロ原子を介して結合したシクロヘテロアルキル；シクロ
アルキル；ヘテロアリールアルキル；シクロアルキルア
ルキル；ヘテロアリール；シクロヘテロアルキルアルキ
ル(これらの基はいずれも置換されていても置換されて
いなくてもよい)；またはＲ1は式：
【化３２】 [式中、Ａｒはアリール(フェニルまたはナフチルなど)
またはヘテロアリール(５員または６員)であって、Ａｒ
に縮合するさらに１〜３個の環(アリール、シクロアル
キル、ヘテロアリールまたはシクロヘテロアルキルな
ど)を包含していてもよい；(ＣＨ2)pは鎖中に１〜１５
個(好ましくは２〜１２個)の炭素原子を有し、０、１、
２または３個の二重結合および／または０、１、２また
は３個の三重結合を直鎖中に有していてもよく、鎖中に
エーテルまたはアミノ官能性を有していてもよく、およ
び／または後記Ｒ6と同意義の０、１、２または３個の
置換基を有していてもよい；およびＲ6、Ｒ7、Ｒ8およ
びＲ8aは同一もしくは異なって、Ｈ、１〜４０個(好ま
しくは３〜２５個)の炭素原子を有するアルキル、１〜
４０個(好ましくは３〜２５個)の炭素原子を有するアル
コキシ、２〜４０個(好ましくは３〜２５個)の炭素原子
を有するアルケニル、２〜４０個(好ましくは３〜２５
個)の炭素原子を有するアルケニルオキシ、２〜４０個
(好ましくは３〜２５個)の炭素原子を有するアルキニ
ル、２〜４０個(好ましくは３〜２５個)の炭素原子を有
するアルキニルオキシ、シクロヘテロアルキル、シクロ
ヘテロアルキルアルキル、ヘテロアリール、シクロアル
キル、シクロアルキルアルキル、Ａｒ−アルキル(アリ
ールアルキルなど)、ＡｒＯ(アリールオキシなど)、Ａ
ｒ−アミノ(アリールアミノなど)、ヒドロキシ、ハロゲ
ン、ニトロ、Ａｒ(アリールなど)、アミノ、１〜２個の
置換基(アルキル、アルケニル、アリールまたは前記Ａ
ｒと同意義の基のいずれかなど)を有する置換アミノ、
チオール、アルキルチオ、Ａｒ−チオ(アリールチオな
ど)、アルキルスルフィニル、Ａｒ−スルフィニル(アリ
ールスルフィニルなど)、アルキルスルホニル、Ａｒ−
スルホニル(アリールスルホニルなど)、カルボキシ、シ
アノ、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アル
キルカルボニルオキシ、Ａｒ−カルボニルオキシ(アリ
ールカルボニルオキシなど)またはＡｒ−カルボニルア
ミノ(アリールカルボニルアミノなど)またはアルキルカ
ルボニルアミノならびに前記Ａｒと同意義の基のいずれ
かのいずれでもよく、置換されたＡｒ−(ＣＨ2)ｐ−基
の炭素原子の総数は１０個を越えるのが好ましい]で示
される基]で示される化合物およびその医薬的に許容し
うる塩類ならびにそのすべての立体異性体およびエナン
チオマーである。ここで、医薬的に許容しうるカチオン
または塩とは、リチウム、ナトリウムまたはカリウムな
どのアルカリ金属塩、カルシウムまたはマグネシウムな
どのアルカリ土類金属塩、ならびに亜鉛またはアルミニ
ウム、およびアンモニウム、コリン、ジエタノールアミ
ン、エチレンジアミンなどの他のＦＤＡ公認のカチオン
およびアルギニン、リシン、アラニンなどの天然のアミ
ノ酸の塩をいう。(ＣＨ2)p基は１,２,３またはそれ以上
のアルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、ヒ
ドロキシおよび／またはハロゲン置換基ならびにＲ6に
対して定義されたどの置換基を有していてもよい。
【０００３】本発明化合物(Ｉ)には、下記構造式(Ｉａ)
としても表すことができる。
【化３３】 本明細書を通じて、
【化３４】 で示される部分構造は、
【化３５】 と等価であることも認められよう。
【０００４】したがって、本発明化合物には下記の構造
も包含される。
【化３６】 さらに、本発明は下記構造式で示される新規中間体を提
供する。
【化３７】 [式中、Ｒ1、Ｒ2およびＲ3は前記と同意義であり、ＰＧ
は保護基を表す；ただし、Ｒ3およびＲ5はアルキル、ア
リールアルキル、アリールまたはシクロアルキルであ
る]
【０００５】特に断らない限り、本明細書において単独
または他の基の一部として用いる「低級アルキル」また
は「アルキル」なる語は、直鎖中に１〜４０個の炭素原
子、好ましくは１〜２０個の炭素原子、より好ましくは
１〜１２個の炭素原子を含有する直鎖および分枝鎖の両
炭化水素であって、具体的にはメチル、エチル、プロピ
ル、イソプロピル、ブチル、ｔ−ブチル、イソブチル、
ペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、ヘプチル、４,４
−ジメチルペンチル、オクチル、２,２,４−トリメチル
ペンチル、ノニル、デシル、ウンデシル、ドデシル、こ
れらの種々の分枝鎖異性体、並びに１〜４個の置換基
(Ｆ、Ｂｒ、ＣｌまたはＩまたはＣＦ3、アルコキシ、ア
リール、アリールアルキル、アルケニル、シクロアルキ
ル、アミノ、ヒドロキシ、アルキルアミド、アルカノイ
ルアミノ、アリールカルボニルアミノ、ニトロ、シア
ノ、チオールおよび／またはアルキルチオならびにＲ6
と同意義の他の置換基のいずれかなど)を含むこれら基
である。
【０００６】特に断らない限り、本明細書において単独
または他の基の一部として用いる「シクロアルキル」な
る語は、３〜１２個、好ましくは３〜８個の炭素原子を
含有する飽和もしくは部分不飽和環状炭化水素基であっ
て、具体的にはシクロプロピル、シクロブチル、シクロ
ペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオ
クチル、シクロデシルおよびシクロドデシル、シクロヘ
キセニルなどであり、これら基はいずれも１〜４個の置
換基(ハロゲン、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、
アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、アルキ
ルアミノ、アルカノイルアミノ、アリールカルボニルア
ミノ、アミノ、ニトロ、シアノ、チオールおよび／また
はアルキルチオならびにＲ6と同意義の他の置換基のい
ずれかなど)で置換されていてもよい。
【０００７】特に断らない限り、本明細書において「ア
リール」または「Ａｒ」は、環部分に６〜１０個の炭素
原子を含む単環または二環の芳香族基であり、具体的に
はフェニル、ナフチル、または１〜４個の置換基で置換
されたフェニルもしくはナフチル(置換基はアルキル、
ハロゲン(Ｃｌ、ＢｒまたはＦ)、アルコキシ、ヒドロキ
シ、アミノ、アルカノイルアミノ、アリールカルボニル
アミノ、アリール、アリールアルキル、シクロアルキ
ル、アルキルアミド、ニトロ、シアノ、チオールおよび
／またはアルキルチオならびにＲ6と同意義の他の置換
基のいずれかなど)である。
【０００８】本明細書において単独または他の基の一部
として用いる「アラルキル」、「アリール−アルキル」
または「アリール−低級アルキル」なる語は、アリール
置換基を有する上記アルキル基であり、具体的にはベン
ジルまたはフェネチルあるいはナフチルプロピルなどで
ある。本明細書において単独または他の基の一部として
用いる「低級アルコキシ」、「アルコキシ」、「アリー
ルオキシ」または「アラルコキシ」なる語は、酸素原子
に結合した上記アルキル、アラルキルまたはアリール基
である。
【０００９】本明細書において単独または他の基の一部
として用いる「低級アルキルチオ」、「アルキルチ
オ」、「アリールチオ」または「アラルキルチオ」なる
語は、硫黄原子に結合した上記アルキル、アルキル、ア
ラルキルまたはアリール基である。本明細書において単
独または他の基の一部として用いる「低級アルキルアミ
ノ」、「アルキルアミノ」、「アリールアミノ」または
「アリールアルキルアミノ」なる語は、窒素原子に結合
した上記アルキル、アリールまたはアリールアルキル基
である。本明細書において単独または他の基の一部とし
て用いる「アルカノイル」なる語は、カルボニル基に結
合したアルキル基である。
【００１０】特に断らない限り、本明細書において単独
または他の基の一部として用いる「低級アルケニル」ま
たは「アルケニル」なる語は、直鎖中に２〜４０個、好
ましくは３〜３０個の炭素原子を含有し、直鎖中に１〜
６個の二重結合を含む直鎖または分枝鎖ラジカルであ
り、具体的にはビニル、２−プロペニル、３−ブテニ
ル、２−ブテニル、４−ペンテニル、３−ペンテニル、
２−ヘキセニル、３−ヘキセニル、２−ヘプテニル、３
−ヘプテニル、４−ヘプテニル、３−オクテニル、３−
ノネニル、４−デセニル、３−ウンデセニル、４−ドデ
セニル、４,８,１２−テトラデカトリエニルなどであ
り、これら基は１〜４個の置換基(すなわち、ハロゲ
ン、アルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、
アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、アミ
ノ、ヒドロキシ、アルカノイルアミノ、アルキルアミ
ド、アリールカルボニルアミノ、ニトロ、シアノ、チオ
ールおよび／またはアルキルチオならびにＲ6と同意義
の他の置換基のいずれかなど)で任意に置換されていて
よい。
【００１１】特に断らない限り、本明細書において単独
または他の基の一部として用いる「低級アルキニル」ま
たは「アルキニル」なる語は、直鎖中に２〜４０個、好
ましくは２〜２０個の炭素原子を含有し、直鎖中に１個
の三重結合を含む直鎖または分枝鎖ラジカルであり、具
体的には２−プロピニル、３−ブチニル、２−ブチニ
ル、４−ペンチニル、３−ペンチニル、２−ヘキシニ
ル、３−ヘキシニル、２−ヘプチニル、３−ヘプチニ
ル、４−ヘプチニル、３−オクチニル、３−ノニニル、
４−デシニル、３−ウンデシニル、４−ドデシニルなど
であり、これら基は１〜４個の置換基(すなわち、ハロ
ゲン、アルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニ
ル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、ア
ミノ、ヒドロキシ、アルカノイルアミノ、アルキルアミ
ド、アリールカルボニルアミノ、ニトロ、シアノ、チオ
ールおよび／またはアルキルチオならびにＲ6と同意義
の他の置換基のいずれかなど)で任意に置換されていて
よい。
【００１２】適当な(ＣＨ2)p基としては、式：
【化３８】 で示される基が挙げられる。
【００１３】本明細書において「ハロゲン」または「ハ
ロ」なる語は、塩素、臭素、フッ素、およびヨウ素なら
びにＣＦ3であり、塩素またはフッ素が好ましい。本明
細書において「アミノ」なる語は、非置換アミノならび
にモノ置換アミノまたはジ置換アミノ(置換基はアルキ
ルおよび／またはアリールであってよい)である。「金
属イオン」なる語は、ナトリウム、カリウムまたはリチ
ウムなどのアルカリ金属イオン、マグネシウムおよびカ
ルシウムなどのアルカリ土類金属イオンならびに亜鉛お
よびアルミニウムである。
【００１４】本明細書においてＲ1の置換基としての
「シクロヘテロアルキル」なる語は、１〜２個のヘテロ
原子(窒素、酸素および／または硫黄原子)を含む５員、
６員または７員の飽和環であって、結合可能な炭素原子
またはヘテロ原子を介して(必要に応じて、さらに結合
鎖(ＣＨ2)ｐを介して)、
【化３９】 の炭素原子“Ｃ”に結合するものであり、具体的には、
【化４０】 などである。上記基は１〜３個の置換基(前記Ｒ6と同意
義のいずれかの基など)で置換されていてもよい。さら
に上記環はいずれもシクロアルキル、アリール、ヘテロ
アリールまたはシクロヘテロアルキル環に縮合すること
ができる。
【００１５】本明細書においてＲ1の置換基としての
「ヘテロアリール」なる語は、１、２、３または４個の
ヘテロ原子(窒素、酸素および／または硫黄原子)を含む
５員または６員の芳香族環であって、結合可能な炭素原
子またはヘテロ原子を介して(必要に応じて、さらに結
合鎖(ＣＨ2)ｐを介して)、
【化４１】 の炭素原子“Ｃ”に結合するものであり、具体的には、
【化４２】 などである。上記基は１〜３個の置換基(前記Ｒ6と同意
義のいずれかの基など)で置換されていてもよい。さら
に上記環はいずれもシクロアルキル、アリール、ヘテロ
アリールまたはシクロヘテロアルキル環に縮合すること
ができる。
【００１６】本明細書においてＲ1としての「シクロヘ
テロアルキルアルキル」なる語は、炭素原子またはヘテ
ロ原子を介し、
【化４３】 の炭素原子“Ｃ”に、(ＣＨ2)ｐ(ｐは１〜８が好まし
い)を介して結合する前記シクロヘテロアルキルであ
る。本明細書においてＲ1としての「ヘテロアリールア
ルキル」なる語は、炭素原子またはヘテロ原子を介し、
【化４４】 の炭素原子“Ｃ”に、(ＣＨ2)ｐ(ｐは１〜８が好まし
い)を介して結合する前記ヘテロアリールである。
【００１７】本発明化合物において、Ｒ2がＯＲ5で、Ｒ
5がＮａまたはＫなどの金属イオン、またはＨもしくは
医薬的に許容しうる塩；Ｒ3がＨ、ＮａまたはＫなどの
金属イオン；Ｒ4がＮａまたはＫなどの金属イオン；Ｒ1
が式：
【化４５】 [式中、(ＣＨ2)ｘは前記(ＣＨ2)ｐと同意義であり、ｘ
は２〜８が好ましい]、式：
【化４６】 [式中、ｍは１〜５]、式：
【化４７】 [式中、ｎは１〜１５；Ｒ11、Ｒ11a、Ｒ11bおよびＲ11c
は独立してＨ、アルキル(プロピルなど)、ハロ、アルコ
キシ(メトキシまたはプロピルオキシなど)またはアルケ
ニル（
【化４８】 など）］、式：
【化４９】 [式中、Ｒ12、Ｒ12aおよびＲ12bは独立してＨ、アリー
ル(フェニルまたはナフチルなど)、アルキルフェニル
(ｐ−プロピルフェニル、ｐ−ペンチルフェニルなど)、
１〜２０個の炭素原子を有するアルキル(ｐ−ヘプチル
など)、ハロ、アルコキシ(メトキシまたはプロピルオキ
シなど)、アルケニル(
【化５０】 など)、アリールアルキルオキシ(フェネチルオキシな
ど)、アルケニルオキシ（
【化５１】 など）、アリールオキシ(フェノキシなど)、フェニルア
ルキル(ベンジル、フェニルプロピルなど)、アルキルフ
ェノキシ(オルト−ブチルフェノキシなど)またはアルケ
ニルフェニル(
【化５２】 など)]、または式：
【化５３】 [式中、Ｒ14はアリール、ヘテロアリール、アリールオ
キシ、ヘテロアリールオキシ、シクロアルキル、ヘテロ
シクロアルキル；(ＣＨ2)ｐ'および(ＣＨ2)ｐ"は前記
(ＣＨ2)ｐと同意義]である化合物(Ｉ)および(ＩＡ)が好
ましい。ｐ'およびｐ"が独立して１〜４である化合物が
好ましく、Ｒ1がＡｒ1−Ｏ−Ａｒ2−(ＣＨ2)ｐ−(ここ
でＡｒ1およびＡｒ2は独立して、前記と同意義のＡｒの
いずれかから選ばれる基であり、(ＣＨ2)ｐは前記と同
意義であって、２、３、４または５が好ましい)である
化合物が好ましい。本発明の化合物は、下記反応工程式
に従って製造することができる。
【００１８】α−ホスホノスルフィネートを製造するた
めの反応工程式ＡおよびＢ Ｒ2がＯＲ5またはＲ5aである化合物(Ｉ)：
【化５４】 反応工程式Ａ
【化５５】 [式中、Ｒ3'はアルキル、アリールアルキル、アリール
またはシクロアルキル；およびＲ2'はＲ5aまたはＯＲ5'
(ここで、Ｒ5'はアルキル、アリールアルキル、アリール
またはシクロアルキル）］
【化５６】
【００１９】Ｒ２がＯＲ5である化合物(Ｉ)：
【化５７】 反応工程式Ｂ
【化５８】
【００２０】反応工程式ＣおよびＤ 反応工程式Ａで用いる出発ホスホノスルホネート(ＩＩ)
の製造：反応工程式Ｃ
【化５９】 反応工程式Ｄ Ｒ1の後でＺ'を導入することができる別法(Ｚ'は低級ア
ルキルまたはハロゲン)：
【化６０】
【００２１】反応工程式Ｅ 反応工程式Ｂで用いる出発化合物(ＶＩＩＩ)の製造：
【化６１】
【００２２】反応工程式Ｆ モノエステルの合成：
【化６２】
【００２３】上記反応工程式Ａに示すように、Ｒ2がＲ
5aまたはＯＭで、ＭがＨ、金属イオンまたは他の医薬的
に許容しうるカチオンである本発明化合物(Ｉ)を製造す
るには、まず、不活性雰囲気下、適当な塩基および不活
性有機溶媒の存在下、ホスホノスルホネート(ＩＩ)を化
合物(ＩＩＩ)と反応させてアルキル化して化合物(ＩＶ)
を形成する。上記反応は、ホスホノスルホネート(Ｉ
Ｉ)：化合物(ＩＩＩ)のモル比を、約５：１〜約０.８：
１、好ましくは約３：１〜約１.２：１にして行う。反
応は、アルゴンなどの不活性雰囲気下、約−７８℃〜約
８０℃の温度範囲で行うのが好ましく、約０℃〜約５０
℃がより好ましいが、室温でも行うことができる。
【００２４】本発明で用いるのに適した不活性有機溶媒
の具体例として、ジメチルホルムアミド(ＤＭＦ)、テト
ラヒドロフラン(ＴＨＦ)、ジメチルスルホキシド(ＤＭ
ＳＯ)、ヘキサメチルホスホルアミド(ＨＭＰＡ)または
ジエチルエーテル(Ｅｔ2Ｏ)もしくはそれらの混合物な
どが挙げられるが、これらに限定されるものではない。
上記反応を行うのに適した塩基の具体例として、水素化
ナトリウム(これが好ましい),水素化カリウムなどのア
ルカリ金属水素化物、リチウム,ナトリウムまたはカリ
ウムビス(トリメチルシリル)アミド、リチウムジイソプ
ロピルアミドまたはブチルリチウムなどが挙げられる
が、これらに限定されるものではない。
【００２５】メタノール、エタノールまたはイソプロピ
ルアルコールなどのアルコール系溶媒の存在下(水を含
んでいてもよい)、および必要に応じてＮａＨＣＯ3、Ｎ
ａ2ＣＯ3またはＫ2ＨＰＯ4などの弱塩基；ＣＨ2Ｃｌ2ま
たはＣＨＣｌ3中のｍ−クロロ過安息香酸(ｍ−ＣＰＢ
Ａ)；ｔ−Ｃ4Ｈ9ＣＯＯＨ、過酸化水素またはＩ2／Ｈ2
Ｏの存在下、約−２０℃〜約５０℃、好ましくは約−５
℃〜約２５℃の温度範囲で、化合物(ＩＶ)をオクソン(O
xone:登録商標,過酸化モノ硫酸カリウム)などの酸化剤
で処理する酸化反応に付すことにより化合物(Ｖ)を形成
する。トルエン、クロロホルム、テトラヒドロフランま
たはキシレンなどの不活性有機溶媒の存在下、約０℃〜
約１４０℃、好ましくは約２５℃〜約８０℃の温度範囲
で、化合物(Ｖ)(新規中間体である)を式：ＮＨ2ＯＰＧ
(ここで、ＰＧは保護基を表す)で示されるアミン(ＶＡ)
[Ｏ−テトラヒドロピラン−２−イルヒドロキシルアミ
ン(ＮＨ2ＯＴＨＰ)またはＯ−ｔｅｒｔ−ブチルジメチ
ルシリルヒドロキシルアミン(ＮＨ2ＯＴＢＤＭＳ)など]
で処理することによりヒドロキサム酸形成反応に付して
保護化合物(ＶＩ)(新規中間体である)を形成する。この
反応は、アミン(ＶＡ)：化合物(Ｖ)のモル比を、約１：
１〜約１５：１、好ましくは約３：１〜約７：１にして
行う。
【００２６】ついで、メタノール、エタノールまたは水
性テトラヒドロフランなどの溶媒の存在下、約０℃〜約
７０℃、好ましくは約２０℃〜約５０℃の温度範囲で、
化合物(ＶＩ)をパラトルエンスルホン酸ピリジニウム、
ｐ−トルエンスルホン酸または酢酸などの脱保護剤で処
理することにより化合物(ＶＩ)の保護基を除去してヒド
ロキサム酸(ＶＩＩ)(新規中間体である)を形成する。塩
化メチレン、クロロホルムまたはジクロロエタンなどの
不活性有機溶媒の存在下、必要に応じてアリルトリメチ
ルシラン、２−メチル−２−ブテン、２,４,６−コリジ
ン、ヘキサメチルジシラザン([(ＣＨ3)3Ｓｉ]2ＮＨ)な
どの一種またはそれ以上の添加剤の存在下、ヒドロキサ
ム酸(ＶＩＩ)をブロモトリメチルシラン(ＴＭＳＢｒ)ま
たはヨードトリメチルシラン(ＴＭＳＩ)などで処理する
ことにより脱保護し、還元し、次いで水および／または
強塩基(水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化リ
チウム、水酸化アンモニウムまたは水酸化カルシウムな
ど)で処理して本発明ホスホノスルフィネート化合物(Ｉ
Ａ)(もしくは(ＩＡ')または(ＩＢ'))を形成する。(Ｉ
Ａ')または(ＩＢ')を得るための上記脱保護／還元反応
は、シリル化剤：ヒドロキサム酸(ＶＩＩ)のモル比を、
約３：１〜約３０：１、好ましくは約８：１〜約１５：
１および添加剤：ヒドロキサム酸(ＶＩＩ)のモル比を、
約１：１〜約２０：１、好ましくは約４：１〜約１５：
１にして行う。
【００２７】上記反応工程式Ｂに示すように、本発明化
合物(ＩＡ")(Ｒ2がＯＲ5')および(ＩＡ')を製造するに
は、まず、ｎ−ブチルリチウム、ｓｅｃ−ブチルリチウ
ム、ｔ−ブチルリチウムまたはリチウムジイソプロピル
アミドなどの塩基でホスホネート(ＶＩＩＩ)をメタル化
することによりアルキル化してホスホネート(ＶＩＩＩ)
のリチウムアニオンを形成し、このリチウムアニオンを
化合物(ＩＩＩ)と反応させることによりアルキル化して
化合物(ＩＸ)を形成する。上記反応は、塩基：ホスホネ
ート(ＶＩＩＩ)のモル比を、約１.４：１〜約０.８：
１、好ましくは約１：１およびホスホネート(ＶＩＩ
Ｉ)：化合物(ＩＩＩ)のモル比を、約２：１〜約０.２：
１、好ましくは約１.５：１〜約０.７：１にして行う。
該反応は、アルゴンなどの不活性雰囲気下、最初は約−
９０℃〜約８０℃の温度範囲で行うのが好ましく、約−
８０℃〜約５０℃がより好ましいが、室温でも行うこと
ができる。この反応に適した塩基および溶媒は反応工程
式Ａに記載のとおりである。
【００２８】化合物(ＩＸ)を塩基(上記化合物(ＩＸ)の
形成において記載した塩基など)で処理することにより
スルフィニル化し、次いで二酸化イオウで処理して本発
明化合物(ＩＡ")を形成する。上記反応は、塩基：化合
物(ＩＸ)のモル比を、約１.５：１〜約０.８：１、好ま
しくは約１.１：１にして行い、二酸化イオウは過剰に
用いる。該反応は、アルゴンなどの不活性雰囲気下、最
初は約−７８℃〜約８０℃の低めの温度範囲で行うのが
好ましく、約０℃〜約５０℃がより好ましいが、室温で
も行うことができる。この反応に適した塩基および溶媒
はアルキル化工程において記載したとおりである。反応
工程式Ａにおける化合物(ＶＩＩ)の脱保護において記載
した反応物、溶媒および反応条件を用いて、本発明化合
物(ＩＡ")を(ＣＨ3)3ＳｉＢｒまたは(ＣＨ3)3ＳｉＩな
どの脱保護剤、次いで水または塩基で処理することによ
り本発明化合物(ＩＡ')に変換して本発明化合物(ＩＡ')
を形成する。
【００２９】上記反応工程式Ｃに示すように、出発化合
物(ＩＩ)を製造するには、反応工程式ＡまたはＢで用い
たような不活性有機溶媒の存在下、クロロホスフェート
(ＸＩ)が存在するかもしくは次いでこれと反応させるよ
うにして、出発スルホネート(Ｘ)を反応工程式Ａまたは
Ｂで用いたいずれかの強塩基と反応させる。上記反応工
程式Ｃの反応は、クロロホスフェート(ＸＩ)：スルホネ
ート(Ｘ)のモル比を、約３：１〜約１：２、好ましくは
約２.０：１〜約１：１にして行う。反応は、約−１０
０℃〜約３０℃の温度範囲で行うのが好ましく、約−９
０℃〜約０℃がより好ましい 上記化合物(ＩＩ)の製造操作は、キャレテロ(Carreter
o,J.C.)、デミルカンド(Demillequand,M.)およびゴーセ
ッツ(Ghosez,L.)の「Tetrahedron」,Vol.４３(１９８７
年),ｐ５１２５〜５１３４に記載のものと同様である。
【００３０】反応工程式Ｄは、出発物質(ＩＩ)の製造法
の別法であって、ここではＺがＲ1の後で導入される
（ＺはＺ'で表され、またＺ'は低級アルキルまたはハロ
ゲンである）。反応工程式Ｄに示すように、反応工程式
Ｃで記載した反応条件を用い、化合物(ＸＡ)を塩基、次
いで(ＸＩ)で処理してホスホノスルホネート(ＸＩＩ)を
形成し、反応工程式Ａにおける化合物(ＩＩ)から(ＩＶ)
への変換において記載した方法によって、該ホスホノス
ルホネート(ＸＩＩ)を塩基および化合物(ＩＩＩ)で処理
することによりアルキル化してホスホノスルホネート
(ＩＩＡ)を形成する。次いで、ホスホノスルホネート
(ＩＩＡ)を塩基で処理し、次いでアルキルハライド(Ｘ
ＩＩＩＡ)でアルキル化するかまたは(ＸＩＩＩＢ)でハ
ロゲン化して化合物(ＩＩＢ)を形成する。該アルキル化
またはハロゲン化の工程は、反応工程式Ａにおける(Ｉ
Ｉ)から(ＩＶ)へのアルキル化または反応工程式Ｂにお
ける(ＶＩＩＩ)から(ＩＸ)へのハロゲン化と同様であ
る。
【００３１】上記反応工程式Ｅに示すように、反応工程
式Ｂで用いる出発化合物(ＶＩＩＩ)を製造するには、ま
ず、反応工程式Ｂにおける(ＶＩＩＩ)から(ＩＸ)へのア
ルキル化で記載した操作を用い、化合物(ＸＩＶ)を塩基
および化合物(ＩＩＩ)で処理することによりアルキル化
して化合物(ＸＶ)を形成する。次いで、反応工程式Ｄに
おける(ＩＩＡ)から(ＩＩＢ)への変換において記載した
操作を用い、化合物(ＸＶ)を塩基で処理し、次いでアル
キル化するかまたはハロゲン化を行う。反応工程式Ｆに
示すように、必要に応じて前述の添加剤の存在下、(Ｃ
Ｈ3)3ＳｉＢｒまたは(ＣＨ3)3ＳｉＩなどの制限量(１〜
３当量が好ましい)の脱保護剤と反応させることによ
り、(ＶＩＩ)または(ＩＡ')を選択的に脱保護してモノ
エステル(ＩＢ'")または(ＩＡ"')にする。
【００３２】出発化合物例 本発明で用いるのに適した出発アルキル化剤、すなわち
Ｒ1ＸまたはＲ1Ｈalの具体例としては、下記に示すもの
が挙げられるが、これらは文献公知であるか、または常
套の操作によって製造される公知化合物の単純な誘導体
である。以下に出発化合物例として挙げる化合物Ｒ1Ｘ
には、すべての可能な立体異性体が存在することが認め
られよう。ＨalがＣｌ、ＢｒまたはＩ、もしくはＯトシ
ルまたはＯＳＯ2ＣＦ3であるＲ1Ｈalを下記Ａ〜Ｆに示
す。
【００３３】
【化６３】
【００３４】
【化６４】
【００３５】
【化６５】 出発化合物例４２〜４７において、ｔ＝０〜８である。
Ｒ1、Ｒ2およびＲ3は同一もしくは異なって、Ｒ6で定義
した基のいずれかである。出発化合物例４８〜５２にお
いて、ｔ＝１〜８；ｘ＝３〜８である。
【００３６】
【化６６】
【００３７】
【化６７】
【００３８】
【化６８】
【００３９】
【化６９】 出発化合物例１０９〜１１３において、ｍ＝１〜８であ
る。出発化合物例１１４〜１１５において、ｍ＝０〜８
である。
【００４０】
【化７０】 出発化合物例１１６〜１２１において、ｎ＝１〜８であ
る。
【００４１】
【化７１】
【００４２】
【化７２】 Ｒ40＝Ｈ、アルキル、シクロアルキル、またはアリール
(メチル、エチル、イソプロピル、ペンチル、フェニル
およびシクロペンチルなど)。Ｒ41＝アルキル(メチル、
エチルなど)またはハロ(ＣｌまたはＦなど)。
【００４３】
【化７３】 後記製造例および本明細書中に記載した操作にしたがっ
て、上記出発物質を用いて、Ｒ3、Ｒ4およびＲ5aが独立
してＨ、アルキル、アリールアルキル、シクロアルキ
ル、金属イオンまたは他の医薬的に許容しうるカチオン
または塩であり、ＯＲ5がＯメタル、ＯＨ、Ｏアルキ
ル、ＯアリールアルキルまたはＯシクロアルキルである
本発明化合物１〜１３３を製造することができる。
【００４４】本発明の範囲に包含される化合物として、
さらに下記のものが挙げられる。
【００４５】
【化７４】
【化７５】
【００４６】
【化７６】 ＸはＯ、Ｓ、ＮＨ、ＳＯ、ＳＯ2、ＣＲ5Ｒ6、Ｃ＝Ｏ；
Ｒ1a、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5およびＲ6は独立して、Ｈ、ハロゲ
ン、Ｃ1〜Ｃ5アルキル、Ｃ1〜Ｃ5アルケニル、Ｃ1〜Ｃ5
アルコキシ、アリール、アリールアルキル、アリールオ
キシ；Ｒ5およびＲ6についてはハロゲンはフッ素のみあ
りうる；ならびにＲ2、Ｒ3およびＲ4は前記と同意義で
ある。
【００４７】本発明の範囲に包含されるさらにその他の
化合物として、下記のものが挙げられる。
【化７７】
【化７８】 Ｒの定義は化合物例１５８〜１６０における定義と同じ
である。
【００４８】
【化７９】 Ｘ＝結合、Ｏ、ＮＨ、Ｓ、ＣＨ2、ＣＲ5Ｒ6；ｐ＝１〜
８；ｎ＝０〜４；Ｒ1、Ｒ2、Ｒ5およびＲ6は独立して、
ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルコキシ、アリー
ル、Ｈ、アリールオキシ；Ｒ5およびＲ6については、ハ
ロゲンはフッ素のみありうる；ならびにＲ2、Ｒ3および
Ｒ4は前記と同意義である。
【００４９】ＺがＨ；Ｒ1が好ましくはＡｒ1−Ｏ−Ａｒ
2−(ＣＨ2)ｐ−；Ｒ3、Ｒ5およびＲ4がＨまたはＫもし
くはＮａなどのアルカリ金属である化合物(ＩＳ)：
【化８０】 が好ましい。化合物(ＩＳ)において、Ｒ1がＡｒ1−Ｏ−
Ａｒ2−(ＣＨ2)ｐ−(ｐは２、３、４または５)；Ｒ4が
ＫもしくはＮａなどのアルカリ金属；ＺがＨである化合
物が、より好ましい。
【００５０】本発明化合物(Ｉ)は、新たなスクアレン生
成を抑制することによりコレステロールの生合成を抑制
する。これら化合物は、スクアレンシンセターゼ酵素を
抑制し、また本発明化合物(Ｉ)の幾つかはイソペンテニ
ルジホスフェートからスクアレンへの経路における他の
酵素、すなわちファルネシルジホスフェートシンセター
ゼおよびイソペンテニルジホスフェート−ジメチルアリ
ルジホスフェートイソメラーゼを抑制する。それゆえ、
本発明の化合物は、高リポたんぱく血症、高脂血症、高
コレステロール血症、高トリグリセリド血症、合併型の
高コレステロール血症および高トリグリセリド血症、お
よび／またはアテローム性動脈硬化症の進行の予防およ
び／または治療に有用である。したがって、本発明化合
物は、キロミクロン血症症候群、Ｉ型高リポたんぱく血
症、家族性合併型高リポたんぱく血症、家族性高トリグ
リセリド血症、混合性高リポたんぱく血症、家族性高コ
レステロール血症およびＩＩＩ型高リポたんぱく血症お
よび／またはアテローム性動脈硬化症などの疾患の治療
に用いることができる。さらに本発明化合物は、血漿の
高密度リポたんぱく質コレステロールレベルを上昇させ
る。
【００５１】本発明化合物は、また胆石の生成の抑制、
Ｄ型肝炎の治療(たんぱく質プレニルトランスフェラー
ゼ抑制の効能によるもの、グレン(Glenn)らの「Scienc
e」,Vol.２５６,ｐ１３３１〜１３３３,１９９２年５月
２９日を参照)、腫瘍の治療、血圧の降下、血糖の降
下、糖尿病の治療、炎症の治療、利尿剤として、変力剤
として、抗関節炎(抗リューマチ)剤として、カルシウム
およびリン酸代謝の他の疾患の治療、たとえば骨吸収、
ページェット病、骨粗鬆症、関節の石灰化、インプラン
トおよび転移の治療、抗歯石剤および歯磨き粉および口
内洗浄剤における剤として、種々の結石の治療、鎌状赤
血球貧血の治療、低酸素症および虚血組織の治療、およ
び抗アメーバ剤として、並びに診断剤として使用するた
めのテクネチウム−９９ｍとの錯体および放射性ヨウ素
化誘導体における使用に有用である。
【００５２】１９９１年１０月１１日に出願された米国
特許出願第７７４,９５７号には、ＣＡＡＸボックス含
有タンパク質の翻訳後修飾がタンパク質−プレニルトラ
ンスフェラーゼインヒビターの投与により抑制されるこ
とが開示されており、該酵素はタンパク質−プレニルト
ランスフェラーゼ酵素によるＣＡＡＸボックスのシステ
インのシステインへのプレニル基[ファルネシル(ｒａｓ
癌遺伝子産物の場合)、ゲラニルまたはゲラニルゲラニ
ル]の転移を抑制する。タンパク質−プレニルトランス
フェラーゼインヒビターは、プレニルピロリン酸からＣ
ＡＡＸボックスのｃｙｓ残基(ｒａｓ ｐ２１ｃｙｓな
ど)または他のＣＡＡＸボックス含有タンパク質のＣＡ
ＡＸボックスシステインへのプレニル基(たとえば、フ
ァルネシル、ゲラニルまたはゲラニルゲラニル)の移動
をタンパク質−プレニルトランスフェラーゼが触媒する
のを抑制する。ｒａｓ ｐ２１癌遺伝子産物の場合、該
ｃｙｓがファルネシル化されない限り、該タンパク質−
プレニルトランスフェラーゼインヒビターの存在下、ｒ
ａｓタンパク質が膜と相互作用することができず、それ
ゆえ細胞の新生物トランスフォーメーションが予防され
るであろう。このようにしてタンパク質−プレニルトラ
ンスフェラーゼインヒビターは細胞の新生物トランスフ
ォーメーションを予防し、それゆえｒａｓ−関連腫瘍の
治療および／または予防のための抗癌剤として働く。
【００５３】プレニル化を示すかプレニル化を引き受け
ると思われるＣＡＡＸボックス含有タンパク質の例とし
ては、ｒａｓ、核ラミン、ヘテロ３量体Ｇ−タンパク質
のαまたはγサブユニット、網膜トランスデューシンの
γ−サブユニット、Ｇ２５ＫおよびＫ−ｒｅｖ ｐ２
１、およびｒｈｏ、ｒａｐ、ｒａｃ、ｒａｌおよびｒａ
ｂを含むタンパク質群が挙げられるが、これらに限られ
るものではない。
【００５４】本発明は、ｒａｓ癌遺伝子産物などのＣＡ
ＡＸボックス含有タンパク質のプレニル化を抑制または
予防してＣＡＡＸボックス含有タンパク質の疾患促進作
用を抑制する方法、さらに詳しくは、タンパク質−プレ
ニルトランスフェラーゼインヒビターとして働く本発明
の式Ｉの化合物の治療学的有効量を、治療を要する患者
に投与することによりｒａｓ関連腫瘍を予防および／ま
たは治療する方法を包含する。
【００５５】本発明化合物(Ｉ)のタンパク質−プレニル
トランスフェラーゼインヒビターは、ＨＭＧ ＣｏＡリ
ダクターゼインヒビターとは違って、ｒａｓ癌遺伝子産
物のプレニル化を妨害し、そのトランスフォーム活性を
抑制し、ＦＰＰ(ユビキノン、ドリコールおよびヘムＡ
の前駆体)の合成を妨害するかまたは妨害しない。本発
明の化合物はまた、抗高リポタンパク質血症剤、抗高コ
レステロール血症剤および／または抗高トリグリセリド
血症剤、および／または抗アテローム性動脈硬化症剤と
組み合わせて用いることも可能であり、それらはたとえ
ば、プラバスタチン、ロバスタチン、シンバスタチン、
ベロスタチン、フルバスタチン、リバスタチン、アトル
バスタチン、コンパクチン、ＳＤＺ−６３３７０(サン
ド(Sandoz)製)、ＣＩ−９８１(Ｗ−Ｌ)、ＨＲ−７８
０、Ｌ−６４５１６４、ＣＬ２７４４７１、ダルバスタ
チン、またはα,β−もしくはγ−トコトリエノール、
(３Ｒ,５Ｓ,６Ｅ)−９,９−ビス(４−フルオロフェニ
ル)−３,５−ジヒドロキシ−８−(１−メチル−１Ｈ−
テトラゾール−５−イル)−６,８−ノナジエン酸Ｌ−ア
ルギニン塩、(Ｓ)−４−[[２−[４−(４−フルオロフェ
ニル)−５−メチル−２−(１−メチルエチル)−６−フ
ェニル−３−ピリジニル]エテニル]ヒドロキシホスフィ
ニル]−３−ヒドロキシ酪酸ジナトリウム塩、ＢＢ−４
６７(ブリティッシュ・バイオテクノロジー製)、ジヒド
ロコンパクチン、[４Ｒ−[４α,６β(Ｅ)]]−６−[２−
[５−(４−フルオロフェニル)−３−１−メチルエチル)
−１−(２−ピリジニル)−１Ｈ−ピラゾール−４−イ
ル]エテニル]テトラヒドロ−４−ヒドロキシ−２Ｈ−ピ
ラン−２−オンおよび／または１Ｈ−ピロール−１−ヘ
プタン酸,２−(４−フルオロフェニル)−β,δ−ジヒド
ロキシ−５−(１−メチルエチル)−３−フェニル−４−
[(フェニルアミノ)カルボニル]カルシウム塩[Ｒ−(Ｒ
＊,Ｒ＊)]などの１種または２種以上のＨＭＧ ＣｏＡリ
ダクターゼインヒビター；クロフィブラート、ベザフィ
ブラート、ゲンフィブロジル(Lopid)などの１種または
２種以上のフィブリン酸誘導体；ＮＢ−５９８、Ｎ−
(１−オキソドデシル)−４α１０−ジメチル−８−アザ
−トランス−デカル−３β−オールまたは２,４−ウン
デカジエン酸,１１−[３−(ヒドロキシメチル)−４−オ
キソ−２−オキセタニル]−３,５,７−トリメチル,[２
Ｒ[２α(２Ｅ,４Ｅ,７Ｒ＊),３β]などの１種または２
種以上のコレステロール生合成インヒビター；コレスチ
ラミン、コレスチポールまたはポリデキシド(ＤＥＡＥ
−セファデックス)などの１種または２種以上の胆汁酸
封鎖剤；プロブコールまたはビタミンＥなどの１種また
は２種以上の抗酸化剤；ニコチン酸またはその誘導体、
ネオマイシン、ｐ−アミノサリチル酸、プロブコール、
ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ＬＳ−２９０
４、エタノール,２−[[１−メチル−２−[３−(トリフ
ルオロメチル)フェニル]エチル]アミノ]ベンゾエート
(エステル)などの１種または２種以上の他の脂質低下剤
および／または抗アテローム性動脈硬化症剤である。
【００５６】本発明のスクアレンシンセターゼインヒビ
ターと組み合わせて用いる上記化合物は、フィジシャン
ズ・デスク・リファレンス(Ｐhysicians' Ｄesk Ｒefer
ence)(ＰＤＲ)に示された量で用いる。本発明の化合物
はまた、経口のバイオアベイラビリティーを促進するた
め、他の薬理学的に許容しうる界面活性剤のラウリル硫
酸ナトリウムとともに用いることができる。スクアレン
シンセターゼの抑制は以下の手順により測定することが
できる。ラット肝臓ミクロソームスクアレンシンセター
ゼ活性は、基質としてファルネシル二リン酸を用い、ガ
スクロマトグラフィー分析でスクアレン合成を定量する
ことにより測定する。このアッセイは、アグニュー(Ａg
new)により最初に記載された条件(Ｍethods in Ｅnzymo
logy １１０：３５７,１９８５年)を修飾することによ
り開発した。
【００５７】本発明の他の側面は、式（Ｉ）で示される
化合物などの本発明の化合物の少なくとも１種と医薬的
に許容しうるビヒクルまたは希釈剤とからなる医薬組成
物である。このような医薬組成物は、通常の固体または
液体のビヒクルまたは希釈剤および所望の投与方法に適
したタイプの医薬添加剤を用いて調合することができ
る。本発明の化合物は、経口により、たとえば錠剤、カ
プセル剤、顆粒剤または散剤の剤型にてヒト、サル、イ
ヌ等を含む哺乳動物種に投与することができ、または注
射剤の剤型にて非経口で投与することができる。成人に
対する投与量は、２００〜２０００ｍｇ／日が好まし
く、これを１回投与または１日当たり１〜４回の個別投
与で投与することができる。
【００５８】経口投与用の典型的なカプセル剤には、活
性成分(２５０ｍｇ)、ラクトース(７５ｍｇ)およびステ
アリン酸マグネシウム(１５ｍｇ)が含まれている。この
混合物を６０メッシュのふるいにかけて通し、Ｎｏ.１
ゼラチンカプセル中に充填する。典型的な注射剤は、滅
菌活性成分(２５０ｍｇ)を無菌的にバイアル中に入れ、
無菌的にフリーズドライおよび封入して製造する。使用
に際しては、バイアルの中身を生理食塩水(２ｍＬ)と混
合して注射剤とする。
【００５９】
【発明の実施の形態】後記製造例および実施例は、本発
明の好ましい態様を表す。実験の概要 温度はすべて℃で示す。1Ｈおよび13Ｃケミカルシフト
は、Ｍｅ4Ｓｉ(δ＝０)に関するδ値で示す。31Ｐスペ
クトルは、８５％Ｈ3ＰＯ4を外部標準(δ＝０)として用
いることにより得た。カップリング定数ＪはＨｚで示
す。質量分析(マススペクトルまたはＭＳ)において、ペ
アレントＭに対して用いた値は、製造し、試験した塩型
のものの値である
【００６０】すべての反応を乾燥アルゴンまたは窒素の
雰囲気下で行った。下記試薬および溶媒を、適用可能な
場合、使用する前に指示された乾燥剤から蒸留した：Ｃ
Ｈ2Ｃｌ2、ヘキサメチルジシラザン、およびジイソプロ
ピルアミン(ＣａＨ2)；ＴＨＦおよびジエチルエーテル
(Ｋ、ベンゾフェノン)、塩化オキサリル。ベンゼンは中
性アルミナ(活性Ｉ)中に通し、４Ａ−モレキュラーシー
ブ上で貯蔵した。臭化リチウムは１００℃にてＰ2Ｏ5上
で乾燥させた。(Ｅ,Ｅ)−ファルネゾールはアルドリッ
チ・ケミカル・カンパニー(Aldrich Chemical Company)
から購入した。ＴＬＣは、Ｅ.メルクシリカゲル６０Ｆ
−２５４プレート(０.２５ｍｍ)またはＥ.メルクセルロ
ースＦプレート(０.１ｍｍ)上で行った。フラッシュク
ロマトグラフィーは、Ｅ.メルクキーゼルゲル６０(２３
０〜４００メッシュ)を用いて行った。
【００６１】塩または混合エステル塩の逆相クロマトグ
ラフィー精製は、ＣＨＰ２０ＰゲルまたはＳＰ２０７Ｓ
Ｓゲル(三菱化学工業から入手可能な高度に多孔質のポ
リスチレンジビニルベンゼンコポリマー)上で行った。
指示された一般手順は以下の通りであった：溶媒の送り
込みにはＦＭＩモデルＲＰ−ＳＹポンプを用いた。ＣＨ
Ｐ２０ＰまたはＳＰ２０７ＳＳ(直径２.５ｃｍ、高さ１
２〜２２ｃｍ)のカラムをスラリー充填して水(５００〜
１０００ｍＬ)で洗浄し、粗製の塩の塩基性水溶液をカ
ラムの上部に適用した。一般に、水、ついで水中の増大
濃度のアセトニトリルまたはメタノールからなる勾配液
でカラムを溶出した。この勾配液は、有機溶媒または水
性−有機混合物(３００〜５００ｍＬ)を入れた堅固に栓
をした分別漏斗の先端を、純粋な水(３００〜５００ｍ
Ｌ)を入れた貯蔵器の表面のすぐ下に置くことにより調
製した。勾配液を開始するには、分別漏斗の止め栓を開
けることにより、溶媒が貯蔵器からポンプにより引き出
されるにつれて分別漏斗からの溶媒と置き換わるように
した。ＨＰＬＣ−グレードの溶媒を用いた。フラクショ
ンを流速５〜１０ｍＬ／分で回収した(各１０〜１５ｍ
Ｌ)。ＴＬＣまたはＨＰＬＣにより純粋な生成物を含有
すると判定されたフラクションをプールし、有機溶媒を
蒸発させ、水性残渣を凍結乾固した。
【００６２】製造例Ｉ ３−フェノキシ−α−ホスホノベンゼンブタンスルフィ
ン酸トリカリウム塩
【化８１】 Ａ.(Ｅ)−３−(３−フェノキシフェニル)−２−プロペ
ン酸エチルエステル テトラヒドロフラン(ＴＨＦ)(４０ml)中の水素化ナトリ
ウム(０.７３g、３０.２ミリモル)の懸濁液に、ホスホ
ノ酢酸トリエチル(６.５ml、３２.８ミリモル)をアルゴ
ン下、０℃で滴下する。氷浴を取り外し、懸濁液を室温
で２０分間撹拌すると透明無色の溶液が得られる。反応
溶液を−７８℃に再冷却し、ＴＨＦ(１０ml)中の３−フ
ェノキシベンズアルデヒド(５.０g、２５.２ミリモル)
の溶液を滴下する。反応混合物を−７８℃で４５分間撹
拌する。室温まで暖めた後、反応物に飽和塩化アンモニ
ウム溶液を加えて反応を停止する。ジエチルエーテル
(２００ml)を加え、有機層をＨ2Ｏ(５０ml)、食塩水(５
０ml)で洗浄し、乾燥(ＭｇＳＯ4)する。蒸発して標記エ
ステル(４.０g、収率９６％)を無色油状物で得る。
【００６３】Ｂ.３−フェノキシベンゼンプロピオン酸
エチルエステル 酢酸エチル(５０ml)中のＡ項のエステル(６.５g、２４.
３ミリモル)とパラジウム／炭素(１０％、３００mg)の
混合物を、水素雰囲気下(バルーン)、室温で一夜撹拌す
る。反応混合物をセライトで濾過する。濾液を蒸発させ
て粗油状物を得る。シリカゲル(４００g)を用い、１０
％酢酸エチル／ヘキサンで溶離するフラッシュクロマト
グラフィーを行って精製する。純粋な画分を合わせ、蒸
発して標記エステル(５.４５g、収率８４％)を無色油状
物で得る。
【００６４】Ｃ.３−フェノキシベンゼンプロパノール ＴＨＦ(５０ml)中のＢ項のエステル(５.４５g、２０.５
ミリモル)の溶液に、水素化リチウムアルミニウムのＴ
ＨＦ溶液(２０.５ml、１Ｍ、２０.５ミリモル)をアルゴ
ン下、０℃で滴下する。撹拌を１０分間継続する。泡立
ちが止まるまで酢酸エチル(５ml)を加える。エチルエー
テル(３００ml)を加え、有機層を１ＮＨＣｌ溶液(２×
１５０ml)、Ｈ2Ｏ(１５０ml)、飽和重炭酸ナトリウム
(１５０ml)および食塩水(１５０ml)で洗浄し、次いで乾
燥(ＭｇＳＯ4)する。溶媒蒸発を行って淡黄色油状物を
得る。シリカゲル(５００g)を用い、１５％酢酸エチル
／ヘキサンで溶離するフラッシュクロマトグラフィーを
行って精製する。純粋な画分を合わせ、溶媒蒸発を行っ
て標記アルコール(４.２g、収率９０％)を無色油状物で
得る。
【００６５】Ｄ.１−(３−ヨードプロピル)−３−フェ
ノキシベンゼン ＴＨＦ(１５ml)中のＣ項のアルコール(１.５g、６.５８
ミリモル)、トリフェニルホスフィン(１.９０g、７.２
４ミリモル)およびイミダゾール(０.８９g、１３.２ミ
リモル)の混合物に、ＴＨＦ(５ml)中のヨウ素(１.８０
g、７.２４ミリモル)を加える。反応混合物を室温で２
０分間撹拌し、次いでヘキサン(２００ml)で希釈する。
有機層を１０％重亜硫酸ナトリウム(５０ml)、飽和重炭
酸ナトリウム(５０ml)および食塩水(５０ml)で洗浄し、
次いで乾燥(ＭｇＳＯ4)する。溶媒を蒸発して１００ml
容にし、シリカゲル(１０g)を加え、混合物を蒸発乾固
する。シリカゲル(１００g)を用い、ヘキサンで溶離す
るフラッシュクロマトグラフィーを行って精製する。純
粋な画分を合わせ、溶媒蒸発を行ってヨウ化物(１.７０
g、収率７６％)を無色油状物で得る。
【００６６】Ｅ.
【化８２】 ＴＨＦ(２０ml)中のメチルホスホン酸ジエチル(２.８８
g、１８.６ミリモル)の撹拌溶液に、ｎ−ブチルリチウ
ムの２.５Ｍヘキサン溶液(６.８３ml、１７.１ミリモ
ル)をアルゴン下、−７８℃で滴下する。反応物を−７
８℃で１時間撹拌した後、ＴＨＦ(２０ml)中のＤ項のヨ
ウ化物(５.０g、１５.５ミリモル)を加え、次いで２時
間かけて溶液を室温まで暖める。透明な明黄色溶液に飽
和塩化アンモニウムを加えて反応を停止し、エーテルで
希釈する。有機層を水および食塩水で洗浄し、乾燥(硫
酸ナトリウム)し、濃縮して黄色油状物(５.１１g)を
得、シリカゲル(２５０g)を用い、酢酸エチルで溶離す
るフラッシュクロマトグラフィーにて、該油状物を精製
する。純生成物含有画分を合わせ、濃縮して標記化合物
(４.５７g、収率６２％)を透明油状物で得る。 ＴＬＣ，シリカゲル(酢酸エチル)：Ｒｆ＝０.２３； ＭＳ(ＣＩ，＋イオン)：ｍ／ｚ３６３(Ｍ＋Ｈ)； ＩＲ(ＣＨ2Ｃｌ2，フィルム)：２９８２，２９３６，２
８６６，１５８４，１４８７，１４４５，１２５０，１
２１５，１０５７，１０２４，９５９，７８５，６９４
cm-1。1 ＨＮＭＲ(ＣＤＣｌ3)および13ＣＮＭＲ(ＣＤＣｌ3)ス
ペクトルは所望生成物に一致した。
【００６７】Ｆ.
【化８３】 ＴＨＦ(３ml)およびＥ項の化合物(４６４mg、１.２８ミ
リモル)(予めトルエンで２回蒸発処理したもの)の撹拌
溶液に、ｎ−ブチルリチウムの２.５Ｍヘキサン溶液(５
６３μl、１.４１ミリモル)をアルゴン下、−７８℃で
滴下する。ＴＨＦ(１０ml)を入れた分離フラスコに、溶
液の総体積が１５mlを越えるまで亜硫酸ガス気流を−７
８℃で凝縮させる。次いでこのアニオン溶液をカニュー
レで加える。混合物を１６時間かけて室温まで暖める。
窒素気流下、過剰の二酸化イオウおよび溶媒を除去し、
残渣を塩化メチレンに再溶解し、濃縮して濃厚な黄色油
状物(６６７mg)を得る。ＣＨＰ−２０Ｐゲルカラム(直
径２.５cm×高さ２１cm)を用い、水(１００ml)、そし
て、水(４５０ml)にアセトニトリル(５００ml)を徐々に
添加することにより形成される溶離勾配で溶離するＭＰ
ＬＣによって粗生成物を精製する。約１０mlずつの画分
を集める。純粋な画分を合わせ、濃縮して標記化合物
(４１３mg、収率７５％)(カリウム塩とリチウム塩の混
合物)を透明油状物で得る。 ＭＳ(ＣＩ，＋イオン)：ｍ／ｚ５０３(Ｍ−Ｌｉ＋２
Ｋ)，４７１(Ｍ＋Ｋ)，４６５(Ｍ−Ｌｉ＋Ｈ＋Ｋ)，４
３３(Ｍ＋Ｈ)，ここでＭはリチウム塩である。1ＨＮＭ
Ｒ(ＣＤ3ＯＤ)および13ＣＮＭＲ(ＣＤＣｌ3)スペクトル
は所望生成物に一致した。31 ＰＮＭＲ(ＣＤＣｌ3，１２１ＭＨｚ)：δ２８.０ｐｐ
ｍ。
【００６８】Ｇ.３−フェノキシ−α−ホスホノベンゼ
ンブタンスルフィン酸トリカリウム塩 塩化メチレン(２ml)中のＦ項の化合物(予めトルエンで
２回蒸発処理したもの)(３９１mg、０.９０ミリモル)の
撹拌溶液を、ヘキサメチルジシラザン(０.９５ml、４.
５２ミリモル)および臭化トリメチルシリル(０.７２m
l、５.４３ミリモル)で順次処理する。反応物をアルゴ
ン下、室温で２４時間撹拌し、この時点で有機物を減圧
除去し、残渣を１Ｎ ＫＯＨ(２.７１ml、２.７１ミリモ
ル)に溶解し、凍結乾燥する。ＣＨＰ−２０Ｐゲルカラ
ム(直径２.５cm×高さ２１cm)を用い、水(１００ml)、
そして、水(４５０ml)にアセトニトリル(５００ml)を徐
々に添加することにより形成される溶離勾配で溶離する
ＭＰＬＣによって固体を精製する。約１０mlずつの画分
を集める。純粋な画分を合わせ、濃縮して白色凍結乾燥
物(１１２mg、収率２５％)を得る。該精製された生成物
ともうひとつのバッチからの生成物(Ｅ項の化合物(９５
７mg、２.６４ミリモル)から製造)とを合わせ、予めカ
リウム型に平衡化しておいたＡＧ５０Ｗ−Ｘ８ゲル(１
０g)を通す。生成物含有画分を濃縮して標記化合物(２
２５mg)を白色凍結乾燥物で得る。 ＴＬＣ，シリカゲル(６：３：１のｎ−プロパノール／
アンモニア／水)：Ｒｆ＝０.１２； ＭＳ(ＦＡＢ，＋イオン)：ｍ／ｚ５２３(Ｍ＋Ｋ)，４８
５(Ｍ＋Ｈ)，４４７(Ｍ＋２Ｈ−Ｋ)，４０９(Ｍ−２Ｋ
＋３Ｈ)； ＩＲ(ＫＢｒ)：２９５９，２９２６，１４５８，１３８
５，１１９４，１０５９cm-1。1 ＨＮＭＲ(Ｄ2Ｏ)：δ７.３１(ｔ,１Ｈ,Ｊ＝７Ｈｚ)，
７.２１(ｔ,１Ｈ,Ｊ＝７Ｈｚ)，７.１３(ｔ,１Ｈ,Ｊ＝
７Ｈｚ)，６.９９(ｄ,１Ｈ,Ｊ＝８Ｈｚ)，６.９４(ｄ,
１Ｈ,Ｊ＝８Ｈｚ)，６.８５(ｓ，１Ｈ)，６.７５(ｄｄ,
１Ｈ,Ｊ＝８および２Ｈｚ)，２.５１(ｔ,２Ｈ,Ｊ＝７Ｈ
ｚ)，２.１８(ｄｔ,１Ｈ,Ｊ＝１７および５Ｈｚ)，１.
７９(ｍ，２Ｈ)，１.６０(ｍ，２Ｈ)ｐｐｍ。13 ＣＮＭＲ(Ｄ2Ｏ)：δ１５６.９，１５６.６，１４５.
９，１３０.１，１２９.９，１２３.９，１２３.８，１
１９.０，１１８.７，１１５.９，６９.２(ｄ，Ｊ＝１
２２Ｈｚ)，３５.７，３１.６(ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ)，２１.
５ｐｐｍ。 元素分析(Ｃ16Ｈ16Ｏ6ＰＳＫ3＋４.２Ｈ2Ｏとして)： 計算値：Ｃ３４.２６；Ｈ４.４０；Ｐ５.５２；Ｓ５.７
２； 実測値：Ｃ３３.９６；Ｈ４.０７；Ｐ５.１４；Ｓ５.４
３。
【００６９】製造例ＩＩ ３−フェノキシ−α−ホスホノベンゼンブタンスルフィ
ン酸トリカリウム塩塩化メチレン(０.５ml)中の製造例
Ｉ−Ｆ項の化合物(１８６mg、０.４６ミリモル)の撹拌
溶液に、ヘキサメチルジシラザン(０.４２２ml、２.０
ミリモル)、次いで臭化トリメチルシリル(０.６３４m
l、４.８ミリモル)を加える。反応物に栓をし、アルゴ
ン下、室温で撹拌する。２５時間後、反応混合物をその
まま減圧濃縮し、次いで塩化メチレン(０.５ml)、アリ
ルトリメチルシラン(０.８８ml、５.５３ミリモル)およ
び臭化トリメチルシリル(０.７３ml、５.５３ミリモル)
で再処理する。１０時間後、反応物をさらに臭化トリメ
チルシリル(０.３７ml)で処理する。１２時間後、反応
混合物を減圧濃縮し、次いで１Ｎ ＫＯＨ(１.２ml)で処
理し、ＣＨＰ−２０Ｐゲルカラム(１５×１００mm)に供
する。中圧下、水(４０ml)、次いで２３：２，２１：
４，１９：６，１７：８，１５：１０，１３：１２およ
び１１：１４の水：アセトニトリル混合物(各２５ml)で
カラムを溶離する。生成物含有画分を集め、減圧濃縮し
て１１６mgの物質を得る。この物質を最少量の水に溶解
し、予めカリウム型に平衡化したＡＧ５０Ｗ−Ｘ８(１
００〜２００メッシュ)イオン交換樹脂(１２g)のカラム
に通す。生成物含有画分を集め、凍結乾燥して標記化合
物(１０３mg、収率４６％)を得る。 元素分析(Ｃ16Ｈ16Ｏ6ＰＳＫ3＋１.８７Ｈ2Ｏとして)： 計算値：Ｃ３７.０８；Ｈ３.８４；Ｐ５.９８；Ｓ６.１
９； 実測値：Ｃ３７.４０；Ｈ３.６５；Ｐ５.６０；Ｓ５.７
４。
【００７０】製造例ＩＩＩ (Ｅ，Ｅ)−６，１０，１４−トリメチル−１−ホスホノ
−５，９，１３−ペンタデカトリエン−１−スルフィン
酸・トリカリウム塩
【化８４】 Ａ.
【化８５】 エーテル(５００ml)中の４−(メチルメルカプト)フェノ
ール(２５g、０.１８モル、１当量)の溶液に、トリエチ
ルアミン(３７ml、０.２７モル、１.５当量)を−１０℃
にて加える。５分後、エーテル(５０ml)中の塩化メタン
スルホニル(１６.５ml、０.２１モル、１.２当量)の溶
液を２時間かけて滴下する。得られる濁った黄色溶液を
室温まで暖め、５時間撹拌する。反応物をエーテル(１
００ml)および水(２５０ml)に分配し、得られる有機層
を冷１Ｎ塩酸、飽和重炭酸ナトリウム、食塩水で洗浄
し、乾燥(ＭｇＳＯ4)し、濃縮して黄色−白色固体(４
１.４g)を得る。ヘキサン／クロロホルムから再結晶し
て標記化合物(３６.１g、収率９２％)を白色結晶固体で
得る。m.p.７３〜７４℃。1Ｈおよび13ＣＮＭＲスペク
トルは所望生成物に一致した。 ＴＬＣ，シリカゲル(２５％酢酸エチル／ヘキサン)：Ｒ
ｆ＝０.２４。
【００７１】Ｂ．
【化８６】 −９０℃（内部温度)のコーラリィ・ケミカル(Callery
Chem.)製カリウムビス(トリメチルシリル)アミドの２０
％テトラヒドロフラン(ＴＨＦ)溶液(１６０ml、１６０
ミリモル、１当量)に、無水ＴＨＦ(１１０ml)中のＡ項
の化合物(３５g、１６０ミリモル、１当量)の溶液を、
内部温度を−８５℃以下に維持するような速度で加える
(添加に４５分間かかる)。反応物を−９０℃で５分間撹
拌し、次いで新たに蒸留したジエチルクロロホスフェー
ト(１３ml、８９ミリモル、０.５６当量)を、温度を−
７２℃以下に維持するような速度で滴下する(添加に１
０分間かかる)。−６５℃で４５分間撹拌し、ＴＨＦ(１
０ml)中の酢酸(９.２ml、１６０ミリモル、１当量)の溶
液を、−６５℃にて反応物に５分間かけて加えて反応を
停止する。得られる溶液を室温まで暖め、溶媒の大部分
を減圧除去する。残渣をジクロロメタン(５００ml)およ
び水(２００ml)に分配する。水層をジクロロメタンで抽
出し、有機層を合わせて乾燥(ＭｇＳＯ4)し、濃縮して
黄色固体(４５.５g)を得る。シリカゲル(８００g)を用
い、３５％ヘキサン／酢酸エチルで溶離するフラッシュ
クロマトグラフィーに付して標記化合物(１６.７g、収
率５３％)を淡黄色油状物で得る。1Ｈならびに13ＣＮＭ
Ｒスペクトル、ＩＲおよびＭＳは所望生成物に一致し
た。 ＴＬＣ，シリカゲル(１０％エーテル／ジクロロメタ
ン)：Ｒｆ＝０.２９。
【００７２】Ｃ．
【化８７】 無水ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ)(４ml)中の水素化
ナトリウム(６０％鉱物油分散液)(７７７mg、１９.４ミ
リモル、２当量)の懸濁液に、無水ＤＭＦ(８ml)中のＢ
項の化合物(７.０８g、２０.０ミリモル、１.４４当量)
の溶液を加える。不均質で泡立つ溶液を室温まで暖め、
３０分間撹拌する。得られる均質な黄色溶液に、
【化８８】 で示されるヨウ化物(５.０g、１３.９ミリモル、１当
量)を希釈せずに２分間かけて加え、反応物を室温で３
９時間撹拌する。反応物を水で希釈し、エーテルで抽出
する(５回)。有機層を合わせ、食塩水で洗浄し、乾燥
(ＭｇＳＯ4)し、濃縮して黄色油状物(９.８３g)を得
る。シリカゲル(７００g)を用い、３５％酢酸エチル／
ヘキサンで溶離するフラッシュクロマトグラフィーに付
して標記化合物(６.４８g、収率８０％)を透明な明黄色
油状物で得る。1Ｈならびに13ＣＮＭＲスペクトル、Ｉ
ＲおよびＭＳは所望生成物に一致した。 ＴＬＣ，シリカゲル(１０％エーテル／ヘキサン)：Ｒｆ
＝０.５４； ＭＳ(ＣＩ，＋イオン)：ｍ／ｚ５８７(Ｍ＋Ｈ)。
【００７３】Ｄ．
【化８９】 ＥｔＯＨ（２０ml)中のＣ項の化合物(１.０g、１.７ミ
リモル、１当量)の溶液に、ＮａＨＣＯ3(１.４３g、１
７ミリモル、１０当量)を０℃にて加える。この不均質
混合物に、水(６ml)中のオクソン(Oxone:登録商標)(１.
１g、１.８ミリモル、１.０５当量)の溶液を５００μg
ずつ１.５時間かけて加える。反応物を水で希釈し、Ｃ
Ｈ2Ｃｌ2で抽出する(５回)。有機溶液を乾燥(Ｎａ2ＳＯ
4)し、濃縮して透明油状物(７５mg)を得る。シリカゲル
(７５g)を用い、２％ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2で溶離する
フラッシュクロマトグラフィーに付して標記化合物(７
４７mg、収率７３％)を透明油状物で得る。 ＭＳ(ＣＩ，＋イオン)：ｍ／ｚ６０３(Ｍ＋Ｈ)；1Ｈな
らびに13ＣＮＭＲスペクトル、およびＩＲは所望生成物
に一致した。 ＴＬＣ，シリカゲル(５％ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2)：Ｒｆ
＝０.２９。
【００７４】Ｅ.
【化９０】 ウォーレナー(Warrener)らの「１−ヒドロキシ−２−チ
オウラシルの合成」,Angew.Chem.Internat.編/Vol.５(１
９６６年)，Ｎｏ.５，ｐ５１１の記載に準じて上記化合
物(Ｈ2ＮＴＨＰ)を製造する。
【００７５】Ｆ．
【化９１】 トルエン（３ml)中のＤ項の化合物(４５０mg、０.７５
ミリモル、１当量)の溶液に、Ｅ項の化合物４３７(mg、
３.７３ミリモル、５当量)を加え、得られる溶液を７５
℃で２２時間撹拌する。反応物をエーテルで希釈し、５
％ＫＨＳＯ4、食塩水で洗浄し、乾燥(ＭｇＳＯ4)し、濃
縮して濁った油状物(４０８mg)を得る。シリカゲル(５
０g)を用い、２％ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2で溶離するフラ
ッシュクロマトグラフィーに付して標記化合物(３８１m
g、収率９０％)を無色透明な油状物で得る。 ＭＳ(ＣＩ，＋イオン)：ｍ／ｚ５６４(Ｍ＋Ｈ)；1Ｈな
らびに13ＣＮＭＲスペクトル、およびＩＲは所望生成物
に一致した。 ＴＬＣ，シリカゲル(５％ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2)：Ｒｆ
＝０.５８および０.６６。
【００７６】Ｇ.
【化９２】 ＭｅＯＨ(３.５ml)中のＦ項の化合物(４３５ml、０.７
７ミリモル、１当量)の溶液に、パラ−トルエンスルホ
ン酸ピリジニウム(２１３mg、０.８５ミリモル、１.１
当量)を室温にて加える。反応物を４０℃で９０時間加
熱する。反応物を冷却し、濃縮して黄色油状物(７３０m
g)を得る。シリカゲル(２５g)を用い、２％ＭｅＯＨ／
ＣＨ2Ｃｌ2で溶離するフラッシュクロマトグラフィーに
付して標記化合物(２２７mg、収率６１％)を透明な油状
物で得る。1Ｈならびに13ＣＮＭＲスペクトル、および
ＩＲは所望生成物に一致した。 ＭＳ(ＣＩ，＋イオン)：ｍ／ｚ４９７(Ｍ＋ＮＨ4)； ＴＬＣ，シリカゲル(５％ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2)：Ｒｆ
＝０.５０。
【００７７】Ｈ.(Ｅ，Ｅ)−６，１０，１４−トリメチ
ル−１−ホスホノ−５，９，１３−ペンタデカトリエン
−１−スルフィン酸トリカリウム塩 ＣＨ2Ｃｌ2(３ml)中のＧ項の化合物(１４０mg、０.２９
ミリモル、１当量)の溶液に、ヘキサメチルジシラザン
(３０８μl、１.５ミリモル、５当量)およびブロモトリ
メチルシラン(３８５μl、２.９ミリモル、１０当量)を
室温にて加え、反応物を室温で４０時間撹拌する。反応
物を濃縮し、残渣を１Ｍ 水酸化カリウム(１.５ml、４
当量)、次いで水(２ml)に溶解し、凍結乾燥する。ＣＨ
Ｐ−２０Ｐゲルカラム(直径２.５cm×高さ２５cm)を用
い、最初に水(２００ml)、そして、１５％アセトニトリ
ル水溶液(５００ml)で溶離するＭＰＬＣによって、粗凍
結乾燥物を精製する。純粋な生成物を含む画分をＨＰＬ
Ｃによって集め、濃縮し、濾過し、凍結乾燥して標記化
合物(５４mg、収率３３％)を白色凍結乾燥物で得る。 ＴＬＣ，シリカゲル(５：４：１のｎ−プロパノール／
水酸化アンモニウム／水)：Ｒｆ＝０.４８；1 ＨＮＭＲ(Ｄ2Ｏ)：δ５.１７(ｔ,Ｊ＝７Ｈｚ)，５.０
７(ｔ,Ｊ＝７Ｈｚ)，５.０２(ｔ,Ｊ＝７Ｈｚ)，２.１２
(ｄｔ,Ｊ＝１７および６Ｈｚ)，１.９３(ｍ,１０Ｈ)，
１.７９(ｍ，２Ｈ)，１.５４(ｓ，３Ｈ)，１.５０(ｓ，
３Ｈ)１.４７(ｓ，６Ｈ)，１.４３(ｍ，２Ｈ)ｐｐｍ； ＭＳ(ＦＡＢ，＋イオン)：ｍ／ｚ５４５(Ｍ＋Ｋ)，５０
７(Ｍ＋Ｈ)，４６９(Ｍ−Ｋ＋２Ｈ)。 元素分析(Ｃ21Ｈ19ＮＯ6ＰＳＫ3＋３.０Ｈ2Ｏとして)： 計算値：Ｃ３８.４８；Ｈ６.６４；Ｓ５.７１； 実測値：Ｃ３８.２８；Ｈ６.６１；Ｓ５.６２。
【００７８】実施例１〜１７７ 先に列挙した本発明化合物１〜１７７は上記製造例Ｉ〜
ＩＩＩに記載した操作によって製造することができる。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｆ 9/34 9155−4Ｈ 9/38 Ｂ 9155−4Ｈ (72)発明者 スコット・エイ・ビラー アメリカ合衆国ニュージャージー州イーウ ィング、ナンシー・レイン136番 (72)発明者 オルガ・エム・フライスマン アメリカ合衆国ニュージャージー州プリン ストン、リバーサイド・ドライブ63番

Claims (37)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 少なくとも７個の炭素原子を有する親油
    基をもつα−ホスホノスルフィネート。
  2. 【請求項２】 親油基が、リンおよびイオウ原子に架橋
    している炭素原子に結合する請求項１に記載の化合物。
  3. 【請求項３】 式： 【化１】 [式中、Ｒ2はＯＲ5またはＲ5a；Ｒ3およびＲ5は独立し
    てＨ、アルキル、アリールアルキル、アリール、シクロ
    アルキル、金属イオンまたは他の医薬的に許容しうるカ
    チオンまたは塩；Ｒ5aはアルキル、アリールアルキルま
    たはアリール；Ｒ4はＨ、金属イオンまたは他の医薬的
    に許容しうるカチオンまたは塩；Ｒ1は少なくとも７個
    の炭素原子を有する親油基；およびＺはＨ、ハロゲン、
    低級アルキルまたは低級アルケニル]で示される化合物
    (そのすべての立体異性体およびエナンチオマーを包含
    する)およびその医薬的に許容しうる塩類。
  4. 【請求項４】 Ｒ1が、鎖中に７〜２５個の炭素原子を
    有するアルキル；鎖中に７〜２５個の炭素原子および１
    〜６個の二重結合を有するアルケニル；鎖中に７〜２５
    個の炭素原子および１〜６個の三重結合を有するアルキ
    ニル；１〜５個の二重結合および１〜５個の三重結合を
    有する混合アルケニル−アルキニル；アリール；環上の
    炭素原子またはヘテロ原子を介して結合したシクロヘテ
    ロアルキル；シクロアルキル；ヘテロアリールアルキ
    ル；シクロアルキルアルキル；ヘテロアリール；シクロ
    ヘテロアルキルアルキル(これらの基はいずれも置換さ
    れていても置換されていなくてもよい)；またはＲ1が、
    式： 【化２】 [式中、Ａｒはアリールまたはヘテロアリールであっ
    て、Ａｒに縮合するさらに１〜３個の環を包含していて
    もよい；(ＣＨ2)pは鎖中に１〜１５個の炭素原子を有
    し、０、１、２または３個の二重結合および／または
    ０、１、２または３個の三重結合を直鎖中に有していて
    もよく、鎖中にエーテルまたはアミノ官能基を有してい
    てもよく、および／またはＲ6で定義される０、１、２
    または３個の置換基を有していてもよい；およびＲ6、
    Ｒ7、Ｒ8およびＲ8aは同一もしくは異なって、Ｈ、１〜
    ４０個の炭素原子を有するアルキル、１〜４０個の炭素
    原子を有するアルコキシ、２〜４０個の炭素原子を有す
    るアルケニル、２〜４０個の炭素原子を有するアルケニ
    ルオキシ、２〜４０個の炭素原子を有するアルキニル、
    ２〜４０個の炭素原子を有するアルキニルオキシ、ヒド
    ロキシ、ハロゲン、ニトロ、アミノ、チオール、アルキ
    ルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、
    カルボキシ、アルコキシカルボニル、アミノカルボニ
    ル、アルキルカルボニルオキシ、アルキルカルボニルア
    ミノ、シクロヘテロアルキル、シクロヘテロアルキルア
    ルキル、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアル
    キルアルキル、Ａｒ−アルキル、ＡｒＯ、Ａｒ−アミ
    ノ、Ａｒ、Ａｒ−チオ、Ａｒ−スルフィニル、Ａｒ−ス
    ルホニル、シアノ、Ａｒ−カルボニルオキシまたはＡｒ
    −カルボニルアミノ]で示される基である請求項３に記
    載の化合物。
  5. 【請求項５】 式： 【化３】 で示される請求項３に記載の化合物。
  6. 【請求項６】 式： 【化４】 で示される請求項３に記載の化合物。
  7. 【請求項７】 ＺがＨである請求項３に記載の化合物。
  8. 【請求項８】 式： 【化５】 [式中、Ｍ＝Ｈ、金属イオンまたは他の医薬的に許容し
    うるカチオン]で示される請求項３に記載の化合物。
  9. 【請求項９】 Ｒ3、Ｒ4およびＲ5の１つまたは２つ以
    上がアルカリ金属イオンまたはアルカリ土類金属イオン
    または医薬的に許容しうるカチオン；またはＲ3、Ｒ4お
    よびＲ5の１つまたは２つ以上がＨ；あるいはＲ3および
    Ｒ5が低級アルキルおよび／またはＨである請求項４に
    記載の化合物。
  10. 【請求項１０】 Ｒ6、Ｒ7およびＲ8の少なくとも１つ
    がアリール、アルケニル、アルケニルオキシ、アルキニ
    ル、アルキニルオキシまたはアリールオキシである請求
    項４に記載の化合物。
  11. 【請求項１１】 Ｒ1が式： 【化６】 で示される基である請求項３に記載の化合物。
  12. 【請求項１２】 Ｒ2がＯＲ5；Ｒ5、Ｒ3およびＲ4がそ
    れぞれ金属イオンまたはＨ；およびＺがＨである請求項
    ３に記載の化合物。
  13. 【請求項１３】 Ｒ1がアルケニル、アルキル、フェニ
    ルアルキル、ビフェニルアルキル、ビフェニルアルケニ
    ル、ターフェニルアルキル、ターフェニルアルケニル、
    フェニルアルケニル、２−ナフタレニルアルキル、２−
    ナフタレニル−４−フェニルアルキル、フェノキシアル
    キル、フェノキシフェニルアルキル、フェノキシフェニ
    ルアルケニル、ピリジルビフェニルアルキルまたはピリ
    ジルビフェニルアルケニルである請求項３に記載の化合
    物。
  14. 【請求項１４】 Ｒ1が式： 【化７】 【化８】 【化９】 で示される基である請求項１３に記載の化合物。
  15. 【請求項１５】 ３−フェノキシ−α−ホスホノベンゼ
    ンブタンスルフィン酸またはそのエステル、塩もしくは
    エステル−塩混合物；(Ｅ,Ｅ)−６,１０,１４−トリメ
    チル−１−ホスホノ−５,９,１３−ペンタデカトリエン
    −１−スルフィン酸またはそのエステル、塩もしくはエ
    ステル−塩混合物である請求項３に記載の化合物。
  16. 【請求項１６】 式： 【化１０】 [式中、Ｒ2はＯＲ5またはＲ5a；Ｒ3およびＲ5は独立し
    てＨ、アルキル、アリールアルキル、アリール、シクロ
    アルキル、金属イオンまたは他の医薬的に許容しうる
    塩；Ｒ5aはアルキル、アリールアルキルまたはアリー
    ル；Ｒ4はＨ、金属イオンまたは他の医薬的に許容しう
    る塩；Ｒ1はＡｒ1−Ｏ−Ａｒ2−(ＣＨ2)p−(ここで、Ａ
    ｒ1はアリール、Ａｒ2はアリール、およびｐは１〜１
    ５)；およびＺはＨ、ハロゲン、低級アルキルまたは低
    級アルケニル]で示される化合物。
  17. 【請求項１７】 Ａｒ1およびＡｒ2が独立して、環部分
    に６〜１０個の炭素原子を有する単環式または二環式芳
    香族基である請求項１６に記載の化合物。
  18. 【請求項１８】 Ａｒ1およびＡｒ2が独立して、フェニ
    ル、ナフチル、または、アルキル、ハロゲン、アルコキ
    シ、ヒドロキシ、アミノ、アルカノイルアミノ、アリー
    ルカルボニルアミノ、アリール、アリールアルキル、シ
    クロアルキル、アルキルアミド、ニトロ、シアノ、チオ
    ール、アルキルチオ、アルケニル、アルケニルオキシ、
    アルキニル、アルキニルオキシ、アルキルスルフィニ
    ル、アルキルスルホニル、カルボキシ、アルコキシカル
    ボニル、アミノカルボニル、アルキルカルボニルオキ
    シ、アルキルカルボニルアミノ、シクロヘテロアルキ
    ル、シクロヘテロアルキルアルキル、ヘテロアリール、
    シクロアルキルアルキル、ＡｒＯ、Ａｒ−アミノ、Ａｒ
    −チオ、Ａｒ−スルフィニル、Ａｒ−スルホニルまたは
    Ａｒ−カルボニルオキシから選ばれる１〜４個の置換基
    を有する置換フェニルもしくは置換ナフチルである請求
    項１７に記載の化合物。
  19. 【請求項１９】 Ａｒ1−Ｏ−Ａｒ2−(ＣＨ2)p−がフェ
    ノキシフェニルアルキルまたはフェノキシフェニルアル
    ケニルである請求項１６に記載の化合物。
  20. 【請求項２０】 式： 【化１１】 [ここでｐは２、３、４または５]で示される請求項１６
    に記載の化合物またはそのエステル、医薬的に許容しう
    る塩もしくはエステル−塩混合体。
  21. 【請求項２１】 ３−フェノキシ−α−ホスホノベンゼ
    ンブタンスルフィン酸である請求項２０に記載の化合物
    またはそのエステル、医薬的に許容しうる塩もしくはエ
    ステル−塩混合体。
  22. 【請求項２２】 式： 【化１２】 [式中、ｘは１〜８]；または式： 【化１３】 [式中、ｍは１〜５]；または式： 【化１４】 [式中、ｎは１〜１５；Ｒ11、Ｒ11a、Ｒ11bおよびＲ11c
    は独立してＨ、アルキル、ハロ、アルコキシまたはアル
    ケニルから選ばれる基]；または式： 【化１５】 [式中、ｐは１〜１５；Ｒ12、Ｒ12aおよびＲ12bは独立
    してＨ、アリール、アルキルフェニル、１〜２０個の炭
    素原子を有するアルキル、ハロ、アルコキシ、アルケニ
    ル、アリールアルキルオキシ、アルケニルオキシ、アリ
    ールオキシ、フェニルアルキル、アルキルフェノキシま
    たはアルケニルフェニルから選ばれる基]；または式： 【化１６】 または 【化１７】 [式中、Ｒ14はアリール、ヘテロアリール、アリールオ
    キシ、ヘテロアリールオキシ、シクロアルキル、ヘテロ
    シクロアルキル；ｐ'およびｐ"は独立して１〜４]で示
    される請求項４に記載の化合物またはそのエステル、医
    薬的に許容しうる塩もしくはエステル−塩混合体。
  23. 【請求項２３】 有効成分として請求項３に記載の化合
    物を含むコレステロール生合成の抑制剤。
  24. 【請求項２４】 有効成分として請求項３に記載の化合
    物を含む高脂血症、高リポたんぱく血症、高コレステロ
    ール血症および／または高トリグリセリド血症またはア
    テローム性動脈硬化症の抑制および／または治療剤。
  25. 【請求項２５】 抗高リポたんぱく血症剤、抗高コレス
    テロール血症剤、抗高トリグリセリド血症剤および／ま
    たは抗アテローム性動脈硬化症剤と請求項３に記載の化
    合物とを組み合わて用いる請求項２３および２４に記載
    の薬剤。
  26. 【請求項２６】 抗高リポたんぱく血症剤、抗高コレス
    テロール血症剤、抗高トリグリセリド血症剤および／ま
    たは抗アテローム性動脈硬化症剤がフィブリン酸誘導
    体、ＨＭＧ ＣｏＡリダクターゼインヒビター、コレス
    テロール生合成インヒビター、胆汁酸封鎖剤、他のスク
    アレンシンセターゼインヒビター、抗酸化剤、および／
    または他の脂質低下剤および／または抗アテローム性動
    脈硬化症剤である請求項２５に記載の薬剤。
  27. 【請求項２７】 ＨＭＧ ＣｏＡリダクターゼインヒビ
    ターがプラバスタチン、ロバスタチン、シンバスタチ
    ン、ベロスタチン、フルバスタチン、リバスタチン、コ
    ンパクチン、ＳＤＺ−６３３７０(サンド製)、ＣＩ−９
    ８１(Ｗ−Ｌ)、アトルバスタチン、ＨＲ−７８０、Ｌ−
    ６４５１６４、ＣＬ２７４４７１、ダルバスタチン、ま
    たはα,β−もしくはγ−トコトリエノール、(３Ｒ,５
    Ｓ,６Ｅ)−９,９−ビス(４−フルオロフェニル)−３,５
    −ジヒドロキシ−８−(１−メチル−１Ｈ−テトラゾー
    ル−５−イル)−６,８−ノナジエン酸Ｌ−アルギニン
    塩、(Ｓ)−４−[[２−[４−(４−フルオロフェニル)−
    ５−メチル−２−(１−メチルエチル)−６−フェニル−
    ３−ピリジニル]エテニル]ヒドロキシホスフィニル]−
    ３−ヒドロキシ酪酸ジナトリウム塩、ＢＢ−４６７(ブ
    リティッシュ・バイオテクノロジー製)、ジヒドロコン
    パクチン、[４Ｒ−[４α,６β(Ｅ)]]−６−[２−[５−
    (４−フルオロフェニル)−３−１−メチルエチル)−１
    −(２−ピリジニル)−１Ｈ−ピラゾール−４−イル]エ
    テニル]テトラヒドロ−４−ヒドロキシ−２Ｈ−ピラン
    −２−オンおよび／または１Ｈ−ピロール−１−ヘプタ
    ン酸,２−(４−フルオロフェニル)−β,δ−ジヒドロキ
    シ−５−(１−メチルエチル)−３−フェニル−４−[(フ
    ェニルアミノ)カルボニル]カルシウム塩[Ｒ−(Ｒ＊,Ｒ
    ＊)]；フィブリン酸誘導体がクロフィブラート、ベザフ
    ィブラート、ゲンフィブロジル；コレステロール生合成
    インヒビターがＮＢ−５９８、Ｎ−(１−オキソドデシ
    ル)−４α１０−ジメチル−８−アザ−トランス−デカ
    ル−３β−オールまたは２,４−ウンデカジエン酸,１１
    −[３−(ヒドロキシメチル)−４−オキソ−２−オキセ
    タニル]−３,５,７−トリメチル,[２Ｒ[２α(２Ｅ,４
    Ｅ,７Ｒ＊),３β]；胆汁酸封鎖剤がコレスチラミン、コ
    レスチポールまたはポリデキシド(ＤＥＡＥ−セファデ
    ックス)；抗酸化剤がプロブコールまたはビタミンＥ；
    他の脂質低下剤および／または抗アテローム性動脈硬化
    症剤がニコチン酸またはその誘導体、ネオマイシン、ｐ
    −アミノサリチル酸、プロブコール、ヒドロキシプロピ
    ルメチルセルロース、ＬＳ−２９０４、エタノール,２
    −[[１−メチル−２−[３−(トリフルオロメチル)フェ
    ニル]エチル]アミノ]ベンゾエート(エステル)である請
    求項２６に記載の薬剤。
  28. 【請求項２８】 請求項３に記載の化合物を有効成分と
    し、さらに医薬的に許容しうる担体を含む血中コレステ
    ロール、血中脂肪または血中トリグリセリド低下用組成
    物。
  29. 【請求項２９】 請求項３に記載の化合物およびコレス
    テロール低下剤、および／または抗高リポたんぱく血症
    剤であるトリグリセリド低下剤、および／または抗アテ
    ローム性動脈硬化症剤からなる合剤。
  30. 【請求項３０】 有効成分として請求項３に記載の化合
    物を含む高トリグリセリド血症が原因であるアテローム
    性動脈硬化症の抑制および／または治療剤。
  31. 【請求項３１】 有効成分として請求項３に記載の化合
    物を含むｒａｓ−関連腫瘍の治療および／または予防
    剤。
  32. 【請求項３２】 有効成分として請求項３に記載の化合
    物を含む他の関連ＣＡＡＸボックス含有タンパク質によ
    って引き起こされるｒａｓ−関連腫瘍または疾患の治療
    および／または予防剤。
  33. 【請求項３３】 有効成分として請求項３に記載の化合
    物を含むＤ型肝炎の予防および／または治療剤。
  34. 【請求項３４】 式： 【化１８】 [式中、Ｑは 【化１９】 Ｒ2'はＲ5aまたはＯＲ5'(ここで、Ｒ5'はアルキル、ア
    リールアルキル、アリールまたはシクロアルキル)；お
    よびＲ3'はアルキル、アリールアルキル、アリールまた
    はシクロアルキル]で示される請求項３に記載の化合物
    の製造用中間体。
  35. 【請求項３５】 式： 【化２０】 [式中、ＭはＨ、金属イオンまたは他の医薬的に許容し
    うるカチオン;およびＲ5'はアルキル、アリールアルキ
    ル、アリールまたはシクロアルキル]で示される請求項
    ３に記載の化合物の製造方法であって、式： 【化２１】 [式中、Ｒ2'はＲ5aまたはＯＲ5'(ここで、Ｒ5'はアルキ
    ル、アリールアルキル、アリールまたはシクロアルキ
    ル);およびＲ3'はアルキル、アリールアルキル、アリー
    ルまたはシクロアルキル]で示されるホスホノスルホネ
    ートを酸化剤と反応させて、式： 【化２２】 で示されるホスホノスルホネートスルホキシドを形成
    し、該ホスホノスルホネートスルホキシドを 式：ＮＨ2ＯＰＧ(ここで、ＰＧは保護基を表す）で示さ
    れるアミンと反応させて、式： 【化２３】 で示される保護ヒドロキサム酸を形成し、該保護ヒドロ
    キサム酸を脱保護剤と反応させて、式： 【化２４】 で示されるヒドロキサム酸を形成し、該ヒドロキサム酸
    を臭化シリルまたはヨウ化シリル、次いで水および／ま
    たは塩基で処理して、式： 【化２５】 または 【化２６】 で示される化合物を形成することを特徴とする方法。
  36. 【請求項３６】 式： 【化２７】 ［式中、Ｒ5'はアルキル、アリール、アリールアルキル
    またはシクロアルキル；Ｒ3'はアルキル、アリールアル
    キル、アリールまたはシクロアルキル；およびＭはＨ、
    金属イオンまたは他の医薬的に許容しうるカチオン]で
    示される請求項３に記載のホスホノスルフィネートの製
    造方法であって、式： 【化２８】 で示される化合物を塩基およびスルフィン化剤で処理し
    て、該ホスホノスルフィネートを形成することを特徴と
    する方法。
  37. 【請求項３７】 式： 【化２９】 [式中、ＭはＨ、金属イオンまたは他の医薬的に許容し
    うるカチオン]で示される請求項３に記載のホスホノス
    ルフィネートの製造方法であって、式： 【化３０】 [式中、Ｒ5'はアルキル、アリール、アリールアルキル
    またはシクロアルキル；およびＭはＨ、金属イオンまた
    は他の医薬的に許容しうるカチオン]で示されるホスホ
    ノスルフィネートを臭化シリルまたはヨウ化シリル、次
    いで水および／または強塩基で処理して、該ホスホノス
    ルフィネートを形成することを特徴とする方法。
JP7214462A 1994-08-24 1995-08-23 α−ホスホノスルフィネートスクアレンシンセターゼインヒビターおよび方法 Pending JPH0873477A (ja)

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