JPH06199880A - ヒドロキシホスフィニルホスホネートスクアレンシンセターゼインヒビターおよび方法 - Google Patents

ヒドロキシホスフィニルホスホネートスクアレンシンセターゼインヒビターおよび方法

Info

Publication number
JPH06199880A
JPH06199880A JP5236279A JP23627993A JPH06199880A JP H06199880 A JPH06199880 A JP H06199880A JP 5236279 A JP5236279 A JP 5236279A JP 23627993 A JP23627993 A JP 23627993A JP H06199880 A JPH06199880 A JP H06199880A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
compound according
carbon atoms
alkenyl
mmol
acid
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Withdrawn
Application number
JP5236279A
Other languages
English (en)
Inventor
Scott A Biller
スコット・エイ・ビラー
Jr John K Dickson
ジョン・ケイ・ディクソン・ジュニア
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Bristol Myers Squibb Co
ER Squibb and Sons LLC
Original Assignee
Bristol Myers Squibb Co
ER Squibb and Sons LLC
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Bristol Myers Squibb Co, ER Squibb and Sons LLC filed Critical Bristol Myers Squibb Co
Publication of JPH06199880A publication Critical patent/JPH06199880A/ja
Withdrawn legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
    • C07F9/48—Phosphonous acids [RP(OH)2] including [RHP(=O)(OH)]; Thiophosphonous acids including [RP(SH)2], [RHP(=S)(SH)]; Derivatives thereof
    • C07F9/4808—Phosphonous acids [RP(OH)2] including [RHP(=O)(OH)]; Thiophosphonous acids including [RP(SH)2], [RHP(=S)(SH)]; Derivatives thereof the acid moiety containing a substituent or structure which is considered as characteristic
    • C07F9/4825—Acyclic unsaturated acids or derivatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
    • C07F9/48—Phosphonous acids [RP(OH)2] including [RHP(=O)(OH)]; Thiophosphonous acids including [RP(SH)2], [RHP(=S)(SH)]; Derivatives thereof
    • C07F9/4808—Phosphonous acids [RP(OH)2] including [RHP(=O)(OH)]; Thiophosphonous acids including [RP(SH)2], [RHP(=S)(SH)]; Derivatives thereof the acid moiety containing a substituent or structure which is considered as characteristic
    • C07F9/4816—Acyclic saturated acids or derivatices which can have further substituents on alkyl

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

(57)【要約】 【目的】 コレステロール生合成を抑制するのに有用な
新規ヒドロキシホスフィニルホスホネート化合物を提供
する。 【構成】 式： 【化１】 （式中、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4はそれぞれ独立にＨ、アル
キル、アルケニル、アリール、金属イオンまたはプロド
ラッグエステル；Ｒ1は少なくとも６個の炭素原子を含
有する脂肪親和性基）で示される、酵素スクアレンシン
セターゼを抑制することによりコレステロール生合成を
抑制するヒドロキシホスフィニルホスホネート化合物、
該化合物を含有する組成物、および該化合物の使用方
法。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、新たなスクワレン生成
を抑制することによりコレステロール生合成を抑制する
のに有用な新規なヒドロキシホスフィニルホスホネート
化合物、該化合物を含有する抗高コレステロール血症お
よび抗アテローム性動脈硬化症組成物、およびコレステ
ロール生合成およびアテローム性動脈硬化症を抑制する
ための該化合物の使用方法に関する。
【０００２】
【発明の概要】本発明によれば、コレステロール生合成
を抑制し、それゆえ抗高コレステロール血症および抗ア
テローム性動脈硬化症剤として有用なヒドロキシホスフ
ィニルホスホネート化合物が提供され、該化合物は下記
構造を有する。
【化８】 （式中、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4はそれぞれ独立にＨ、アル
キル、アルケニル、アリールまたは金属イオンまたはプ
ロドラッグエステル；Ｒ1は少なくとも６個の炭素原
子、好ましくは約７〜約３５個の炭素原子を含有する脂
肪親和性基であって、好ましくは、７〜約２５個の炭素
原子を含有するアルキル、鎖中の７〜２５個の炭素原子
および１〜４個の二重結合を有するアルケニル；１〜４
個の三重結合を有するアルキニル；１〜３個の二重結合
および１〜３個の三重結合を有する混合アルケニル−ア
ルキニル、上記基においてアルキル、アルケニルおよび
／またはアルキニルは置換されていても置換されていな
くてもよい；または式：
【化９】 （式中、（ＣＨ2）pは鎖中に１〜１５個の炭素原子、好
ましくは２〜１２個の炭素原子を含有し、０、１、２ま
たは３個の二重結合および／または０、１、２または３
個の三重結合を直鎖中に有していてもよく、および／ま
たは０、１、２または３個の置換基を有していてもよ
い；Ｒ6、Ｒ7およびＲ8は同じかまたは異なり、Ｈ、１
〜４０個、好ましくは３〜１５個の炭素原子を含有する
アルキル、１〜４０個、好ましくは３〜１５個の炭素原
子を含有するアルコキシ、２〜４０個、好ましくは３〜
１５個の炭素原子を含有するアルケニル、２〜４０個、
好ましくは３〜１５個の炭素原子を含有するアルケニル
オキシ、２〜４０個、好ましくは３〜１５個の炭素原子
を含有するアルキニル、２〜４０個、好ましくは３〜１
５個の炭素原子を含有するアルキニルオキシ、アリー
ル、アリールオキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、
アミノ、チオール、アルキルチオ、アリール、アリール
チオ、アルキルスルフィニル、アリールスルフィニル、
アルキルスルホニル、アリールスルホニル、カルボキ
シ、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキ
ルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アリ
ールカルボニルアミノまたはアルキルカルボニルアミ
ノ、好ましくはＲ6、Ｒ7およびＲ8のうち少なくとも一
つはアルキル、アルコキシ、アリール、アリールオキ
シ、アルケニル、アルケニルオキシ、アルキニルまたは
アルキニルオキシであり；好ましくは置換フェニル−
（ＣＨ2）p−基の炭素の合計数は１０を越える）で示さ
れる基）（薬理学的に許容し得るその塩を含む）。
【０００３】（ＣＨ2）p基は１または２以上のアルキ
ル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシ
および／またはハロゲン置換基を有していてもよい。特
に断らない限り、本明細書において単独または他の基の
一部として用いる「低級アルキル」または「アルキル」
なる語は、直鎖中に１〜４０個の炭素原子、好ましくは
１〜２０個の炭素原子、より好ましくは１〜１２個の炭
素原子を含有する直鎖および分枝鎖の両炭化水素であっ
て、具体的にはメチル、エチル、プロピル、イソプロピ
ル、ブチル、ｔ−ブチル、イソブチル、ペンチル、ヘキ
シル、イソヘキシル、ヘプチル、４,４−ジメチルペン
チル、オクチル、２,２,４−トリメチルペンチル、ノニ
ル、デシル、ウンデシル、ドデシル、これらの種々の分
枝鎖異性体、並びに１〜４個の置換基（Ｆ、Ｂｒ、Ｃｌ
またはＩまたはＣＦ3、アルコキシ、アリール、アリー
ルアルキル、アルケニル、シクロアルキル、アミノ、ヒ
ドロキシ、アルキルアミド、アルカノイルアミノ、アリ
ールカルボニルアミノ、ニトロ、シアノ、チオールおよ
び／またはアルキルチオなど）を含むこれら基である。
【０００４】特に断らない限り、本明細書において単独
または他の基の一部として用いる「シクロアルキル」な
る語は、３〜１２個、好ましくは３〜８個の炭素原子を
含有する飽和環状炭化水素基であって、具体的にはシク
ロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘ
キシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロデシ
ルおよびシクロドデシルなどであり、これら基はいずれ
も１〜４個の置換基（ハロゲン、アルキル、アルコキ
シ、ヒドロキシ、アリール、アリールアルキル、シクロ
アルキル、アルキルアミノ、アルカノイルアミノ、アリ
ールカルボニルアミノ、アミノ、ニトロ、シアノ、チオ
ールおよび／またはアルキルチオなど）で置換されてい
てもよい。
【０００５】特に断らない限り、本明細書において「ア
リール」または「Ａｒ」は、環部分に６〜１０個の炭素
原子を含む単環または二環の芳香族基であり、具体的に
はフェニル、ナフチル、または１〜３個の置換基で置換
されたフェニルもしくはナフチル（置換基はアルキル、
ハロゲン（Ｃｌ、ＢｒまたはＦ）、アルコキシ、ヒドロ
キシ、アミノ、アルカノイルアミノ、アリールカルボニ
ルアミノ、アリール、アリールアルキル、シクロアルキ
ル、アルキルアミド、ニトロ、シアノ、チオールおよび
／またはアルキルチオなど）である。
【０００６】本明細書において単独または他の基の一部
として用いる「アラルキル」、「アリール−アルキル」
または「アリール−低級アルキル」なる語は、アリール
置換基を有する上記アルキル基であり、具体的にはベン
ジルまたはフェネチルなどである。本明細書において単
独または他の基の一部として用いる「低級アルコキ
シ」、「アルコキシ」、「アリールオキシ」または「ア
ラルコキシ」なる語は、酸素原子に結合した上記アルキ
ル、アラルキルまたはアリール基である。
【０００７】本明細書において単独または他の基の一部
として用いる「低級アルキルチオ」、「アルキルチ
オ」、「アリールチオ」または「アラルキルチオ」なる
語は、硫黄原子に結合した上記アルキル、アルキル、ア
ラルキルまたはアリール基である。本明細書において単
独または他の基の一部として用いる「低級アルキルアミ
ノ」、「アルキルアミノ」、「アリールアミノ」または
「アリールアルキルアミノ」なる語は、窒素原子に結合
した上記アルキル、アリールまたはアリールアルキル基
である。本明細書において単独または他の基の一部とし
て用いる「アルカノイル」なる語は、カルボニル基に結
合したアルキル基である。
【０００８】特に断らない限り、本明細書において単独
または他の基の一部として用いる「低級アルケニル」ま
たは「アルケニル」なる語は、直鎖中に２〜４０個、好
ましくは３〜３０個の炭素原子を含有し、直鎖中に１〜
３個の二重結合を含む直鎖または分枝鎖ラジカルであ
り、具体的にはビニル、２−プロペニル、３−ブテニ
ル、２−ブテニル、４−ペンテニル、３−ペンテニル、
２−ヘキセニル、３−ヘキセニル、２−ヘプテニル、３
−ヘプテニル、４−ヘプテニル、３−オクテニル、３−
ノネニル、４−デセニル、３−ウンデセニル、４−ドデ
セニルなどであり、これら基は１〜４個の置換基（すな
わち、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、アルケニル、
アルキニル、アリール、アルケニルオキシ、アルキニル
オキシ、アリールアルキル、シクロアルキル、アミノ、
ヒドロキシ、アルカノイルアミノ、アルキルアミド、ア
リールカルボニルアミノ、ニトロ、シアノ、チオールお
よび／またはアルキルチオなど）で任意に置換されてい
てよい。
【０００９】特に断らない限り、本明細書において単独
または他の基の一部として用いる「低級アルキニル」ま
たは「アルキニル」なる語は、直鎖中に２〜４０個、好
ましくは２〜２０個の炭素原子を含有し、直鎖中に１個
の三重結合を含む直鎖または分枝鎖ラジカルであり、具
体的には２−プロピニル、３−ブチニル、２−ブチニ
ル、４−ペンチニル、３−ペンチニル、２−ヘキシニ
ル、３−ヘキシニル、２−ヘプチニル、３−ヘプチニ
ル、４−ヘプチニル、３−オクチニル、３−ノニニル、
４−デシニル、３−ウンデシニル、４−ドデシニルなど
であり、これら基は１〜４個の置換基（すなわち、ハロ
ゲン、アルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニ
ル、アリール、アリールアルキル、アルケニルオキシ、
アルキニルオキシ、シクロアルキル、アミノ、ヒドロキ
シ、アルカノイルアミノ、アルキルアミド、アリールカ
ルボニルアミノ、ニトロ、シアノ、チオールおよび／ま
たはアルキルチオなど）で任意に置換されていてよい。
【００１０】適当な（ＣＨ2）p基としては、式：
【化１０】
【化１１】 で示される基が挙げられる。
【００１１】本明細書において「ハロゲン」または「ハ
ロ」なる語は、塩素、臭素、フッ素、およびヨウ素並び
にＣＦ3であり、塩素またはフッ素が好ましい。本明細
書において「アミノ」なる語は、非置換アミノ並びにモ
ノ置換アミノまたはジ置換アミノ（置換基はアルキルお
よび／またはアリールであってよい）である。「金属イ
オン」なる語は、ナトリウム、カリウムまたはリチウム
などのアルカリ金属イオン、マグネシウムおよびカルシ
ウムなどのアルカリ土類金属イオンである。
【００１２】式ＩにおいてＲ2、Ｒ3およびＲ4がそれぞ
れＮａまたはＫなどの金属イオン、Ｈ、ＣＨ3またはＣ2
Ｈ5などのアルキルであり、Ｒ1がアルケニルまたはビフ
ェニルアルキルである化合物が好ましい。本発明の化合
物は、下記反応式に従って調製することができる。
【００１３】
【化１２】
【００１４】上記反応式に示すように、本発明の式Ｉの
化合物を調製するには、テトラヒドロフランやジエチル
エーテルなどの不活性有機溶媒中のホスホネートＩＩの
溶液、または該溶液とペンタン、ヘキサンまたはシクロ
ヘキサンとの混合物から出発し、これをｎ−ブチルリチ
ウム、ｔ−ブチルリチウムまたはリチウムジイソプロピ
ルアミドなどの強塩基で約−１００℃〜約０℃、好まし
くは約−８０℃〜約−２０℃の範囲の温度にて処理して
アニオンＩＩＩを生成する。上記反応は、約０.８：１
〜約４：１、好ましくは約１：１〜約１.２：１のモル
比（ホスホネートＩＩに対する強塩基のモル比）を用い
て行う。
【００１５】ついで、アニオンＩＩＩを含有する反応混
合物をジアルキルクロロホスファイトＩＶでＩＶ：ＩＩ
Ｉのモル比が約１：１〜約２０：１、好ましくは約１：
１〜約５：１の範囲にて約−１００℃〜約３０℃、好ま
しくは約−８０℃〜約２５℃の範囲の温度で処理して中
間体Ｖを生成させ、反応混合物を水で反応停止させるこ
とにより該中間体を加水分解して本発明の亜ホスホン酸
（phosphonous）エステルＩＡを生成させる。
【００１６】ついで、アルゴンなどの不活性雰囲気下、
亜ホスホン酸ＩＡをジクロロメタン中のビス（トリメチ
ルシリル）トリフルオロアセトアミドまたはアリルトリ
メチルシランとともにブロモトリメチルシラン（ＴＭＳ
Ｂｒ）またはヨードトリメチルシラン（ＴＭＳＩ）で処
理することにより脱保護し、ついでエタノール中のピリ
ジンの溶液で処理する。ついで、ＩＢをアルカリ金属塩
基またはアルカリ土類金属塩基（ＭＯＨ）の存在下での
加水分解に供することにより、塩ＩＣを得る。
【００１７】本発明の亜ホスホン酸エステルＩＡは、た
とえば１当量の塩基で脱プロトン化した後にアルキル化
剤（ハロゲン化アルキルなど）で処理するかまたはアル
キル化剤の存在下でトリメチルシリルクロライドおよび
トリエチルアミンに暴露することによってＩＡをアルキ
ル化することにより、スクアレンシンセターゼインヒビ
ターを調製するのに用いることができる。アルキル化
は、２つのリン原子に対してαの炭素原子上ではなくリ
ン原子上で選択的に起こる。ついで、メチレンクロライ
ドなどの不活性溶媒中の式ＶＩ：
【化１３】 で示される得られた保護中間体を、２,４,６−コリジ
ン、ビス（トリメチルシリル）トリフルオロアセトアミ
ド、アリルトリメチルシランまたはヘキサメチルジシラ
ザンの存在下、過剰のブロモトリメチルシランまたはヨ
ードトリメチルシランで処理し、ついで任意にメチルア
ルコールなどのアルコールの存在下で水性ＮａＯＨ、Ｋ
ＯＨ、ＬｉＯＨまたはＭｇ（ＯＨ）2などの強無機塩基
で処理することにより脱保護に供して対応塩を生成さ
せ、これをクロマトグラフィーにより分離する。かくし
て生成した塩をＨＣｌなどの強酸で処理して対応酸を生
成させる。
【００１８】式：
【化１４】 （式中、Ｒ3aおよびＲ4aはアルキル、Ｒ1は少なくとも
６個の炭素原子を含む脂肪親和性基）で示される出発物
質のホスホネートＩＩは、コソラポフ（Ｋosolapoff,
Ｇ.Ｍ.）；マイアー（Ｍaier,Ｌ.）編、Ｏrganic Ｐhos
phorus Ｃompounds、ウイリー、Ｖol.７、１９７６；エ
ンゲル（Ｅngel,Ｒ.）、Ｓynthesis of Ｃarbon−Ｐhos
phorus Ｂonds、ＣＲＣプレス、１９８８に記載されて
いる方法を含む多くの公知の方法により調製することが
できる。
【００１９】式：
【化１５】 で示される出発物質のジアルキルクロロホスファイトＩ
Ｖは、コソラポフ；マイアー編、Ｏrganic Ｐhosphorus
Ｃompounds、ウイリー、Ｖol.５、１９７３に記載され
ている方法を含む多くの公知の方法により調製すること
ができる。
【００２０】本発明に用いるのに適した出発物質ＩＩの
例としては、下記に示すものが挙げられ、これらは文献
公知であるか、または上記または文献記載の通常の方法
により調製される公知化合物の単なる誘導体である。下
記に掲げる化合物は、すべて可能な立体異性体を表すも
のであることは評価されるであろう。
【化１６】
【００２１】
【化１７】
【００２２】
【化１８】
【００２３】
【化１９】
【００２４】
【化２０】
【００２５】
【化２１】
【００２６】
【化２２】
【００２７】Ｒ40＝Ｈ、アルキル、シクロアルキル、ま
たはアリール（メチル、エチル、イソプロピル、ペンチ
ル、フェニルおよびシクロペンチルなど） Ｒ41＝アルキル（メチル、エチルなど）またはハロ（Ｃ
ｌまたはＦなど）
【化２３】
【００２８】
【化２４】
【００２９】
【化２５】
【００３０】本発明の範囲に包含される他の化合物の例
としては下記のものが挙げられる。
【化２６】 Ｒ2＝Ｈ、金属イオンまたはアルキル Ｒ3＝Ｈ、金属イオンまたはアルキル Ｒ4＝Ｈ、金属イオンまたはアルキル
【００３１】
【化２７】 ｘ1＝−（ＣＨ2）n−、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ2− ｎ＝２、５
【００３２】本発明の式Ｉの化合物は、遊離の塩基を酸
（塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硝酸、硫酸、リン
酸、酢酸、クエン酸、マレイン酸、乳酸、酒石酸、グル
コン酸、安息香酸、ヨウ化水素酸、硝酸、硫酸、メタン
スルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、
ｐ−トルエンスルホン酸など）と反応させることにより
薬理学的に許容し得る酸付加塩として得ることができ
る。同様にして、遊離のカルボン酸を塩基（水酸化ナト
リウム、水酸化カリウム、水酸化アンモニウム、トリエ
チルアミン、プロカイン、ジベンジルアミン、１−エフ
ェナミン、Ｎ,Ｎ'−ジベンジルエチレンジアミン、Ｎ−
エチルピペリジン、アルギニン、リジンなど）と反応さ
せることにより生成物を薬理学的に許容し得る塩として
得ることができる。
【００３３】本発明の式Ｉの化合物は、新たなスクアレ
ン生成を抑制することによりコレステロールの生合成を
抑制する。これら化合物は、スクアレンシンセターゼ酵
素を抑制し、また本発明の式Ｉの化合物の幾つかはイソ
ペンテニルジホスフェートからスクアレンへの経路にお
ける他の酵素、すなわちファルネシルジホスフェートシ
ンセターゼおよびイソペンテニルジホスフェート−ジメ
チルアリルジホスフェートイソメラーゼを抑制する。そ
れゆえ、本発明の化合物は、アテローム性動脈硬化症を
治療して疾患の進行を抑制し、高脂肪血症を治療してア
テローム性動脈硬化症の進行を抑制するのに有用であ
る。加えて、本発明の化合物は、血漿の高密度リポタン
パク質コレステロールレベルを上昇させる。
【００３４】１,１−ジリン化合物として、本発明の化
合物はまた胆石の生成の抑制、腫瘍の治療、血圧の降
下、血糖の降下、糖尿病の治療、炎症の治療、利尿剤と
して、変力剤として、抗関節炎（抗リューマチ）剤とし
て、カルシウムおよびリン酸代謝の他の疾患の治療、た
とえば骨吸収、ページェット病、オステオポローシス、
関節の石灰化、インプラントおよび転移の治療、抗歯石
剤および歯磨き粉および口内洗浄剤における剤として、
種々の結石の治療、鎌状赤血球貧血の治療、低酸素症お
よび虚血組織の治療、および抗アメーバ剤として、並び
に診断剤として使用するためのテクネチウム−９９ｍと
の錯体および放射性ヨウ素化誘導体における使用に有用
である。
【００３５】１９９１年１０月１１日に出願された米国
特許出願第７７４,９５７号には、ＣＡＡＸボックス含
有タンパク質の翻訳後修飾がタンパク質−プレニルトラ
ンスフェラーゼインヒビターの投与により抑制されるこ
とが開示されており、該酵素はタンパク質−プレニルト
ランスフェラーゼ酵素によるＣＡＡＸボックスのシステ
インのシステインへのプレニル基［ファルネシル（ｒａ
ｓ癌遺伝子産物の場合）、ゲラニルまたはゲラニルゲラ
ニル］の転移を抑制する。タンパク質−プレニルトラン
スフェラーゼインヒビターは、プレニルピロリン酸から
ＣＡＡＸボックスのｃｙｓ残基（ｒａｓ ｐ２１ｃｙｓ
など）または他のＣＡＡＸボックス含有タンパク質のＣ
ＡＡＸボックスシステインへのプレニル基（たとえば、
ファルネシル、ゲラニルまたはゲラニルゲラニル）の移
動をタンパク質−プレニルトランスフェラーゼが触媒す
るのを抑制する。ｒａｓ ｐ２１癌遺伝子産物の場合、
該ｃｙｓがファルネシル化されない限り、ｒａｓタンパ
ク質が膜と相互作用することができず、それゆえ細胞の
新生物トランスフォーメーションが予防されるであろ
う。このようにしてタンパク質−プレニルトランスフェ
ラーゼインヒビターは細胞の新生物トランスフォーメー
ションを予防し、それゆえｒａｓ−関連腫瘍の治療およ
び／または予防のための抗癌剤として働く。
【００３６】ｒａｓ以外にも、プレニル化を示すかプレ
ニル化を引き受けると思われるＣＡＡＸボックス含有タ
ンパク質の例としては、核ラミン、ヘテロ３量体Ｇ−タ
ンパク質のαまたはγサブユニット、網膜トランスデュ
ーシンのγ−サブユニット、Ｇ２５ＫおよびＫ−ｒｅｖ
ｐ２１、およびｒｈｏ、ｒａｐ、ｒａｃ、ｒａｌおよ
びｒａｂを含むタンパク質群が挙げられるが、これらに
限られるものではない。
【００３７】本発明は、ｒａｓ癌遺伝子産物などのＣＡ
ＡＸボックス含有タンパク質のプレニル化を抑制または
予防してＣＡＡＸボックス含有タンパク質の疾患促進作
用を抑制する方法、さらに詳しくは、タンパク質−プレ
ニルトランスフェラーゼインヒビターとして働く本発明
の式Ｉの化合物の治療学的有効量を、治療を要する患者
に投与することによりｒａｓ関連腫瘍を予防および／ま
たは治療する方法を包含する。
【００３８】式Ｉのタンパク質−プレニルトランスフェ
ラーゼインヒビターは、ＨＭＧ ＣｏＡリダクターゼイ
ンヒビターとは違って、ｒａｓ癌遺伝子産物のプレニル
化を妨害し、そのトランスフォーム活性を抑制し、ＦＰ
Ｐ（ユビキノン、ドリコールおよびヘムＡの前駆体）の
合成を妨害するかまたは妨害しない。本発明の化合物は
また、プロブコールなどの抗高リポタンパク質血症剤と
組み合わせて、および／またはロピッド（Ｌopid）（ゲ
ンフィブロジル）などの１または２以上の血清コレステ
ロール降下剤、コレスチラミン、コレスチポル、ポリデ
キシド（ＤＥＡＥ−セファデックス）などの胆汁酸封鎖
剤、並びにクロフィブレート、ニコチン酸およびその誘
導体、ネオマイシン、ｐ−アミノサリチル酸、ベザフィ
ブレートなど、および／またはロバスタチン、プラバス
タチン、ベロスタチンまたはシンバスタチンなどの１ま
たは２以上のＨＭＧ ＣｏＡリダクターゼインヒビター
と組み合わせて用いることもできる。
【００３９】本発明のスクアレンシンセターゼインヒビ
ターと組み合わせて用いる上記化合物は、フィジシャン
ズ・デスク・レフェレンス（Ｐhysicians' Ｄesk Ｒefe
rence）（ＰＤＲ）に示された量で用いる。本発明の化
合物はまた、経口のバイオアベイラビリティーを促進す
るため、他の薬理学的に許容し得る界面活性剤のラウリ
ル硫酸ナトリウムとともに用いることができる。スクア
レンシンセターゼの抑制は以下の手順により測定するこ
とができる。ラット肝臓ミクロソームスクアレンシンセ
ターゼ活性は、基質としてファルネシル二リン酸を用
い、ガスクロマトグラフィー分析でスクアレン合成を定
量することにより測定する。このアッセイは、アグニュ
ー（Ａgnew）により最初に記載された条件（Ｍethods i
n Ｅnzymology １１０：３５７）を修飾することにより
開発した。
【００４０】本発明の他の側面は、式Ｉで示される化合
物などの本発明の化合物の少なくとも１種と薬理学的に
許容し得るビヒクルまたは希釈剤とからなる医薬組成物
である。このような医薬組成物は、通常の固体または液
体のビヒクルまたは希釈剤および所望の投与方法に適し
たタイプの医薬添加剤を用いて調合することができる。
本発明の化合物は、経口により、たとえば錠剤、カプセ
ル剤、顆粒剤または散剤の剤型にてヒト、サル、イヌ等
を含む哺乳動物種に投与することができ、または注射剤
の剤型にて非経口で投与することができる。成人に対す
る投与量は、２００〜２,０００ｍｇ／日が好ましく、
これを１回投与または１日当たり１〜４回の個別投与で
投与することができる。
【００４１】経口投与用の典型的なカプセル剤には、活
性成分（２５０ｍｇ）、ラクトース（７５ｍｇ）および
ステアリン酸マグネシウム（１５ｍｇ）が含まれてい
る。この混合物を６０メッシュのふるいにかけて通し、
Ｎｏ．１ゼラチンカプセル中に充填する。典型的な注射
剤は、滅菌活性成分（２５０ｍｇ）を無菌的にバイアル
中に入れ、無菌的にフリーズドライおよび封入して製造
する。使用に際しては、バイアルの中身を生理食塩水
（２ｍＬ）と混合して注射剤とする。
【００４２】下記実施例は、本発明の好ましい態様を表
す。実験への導入 温度はすべて℃で示す。1Ｈおよび13Ｃケミカルシフト
は、Ｍｅ4Ｓｉ（δ＝０）に関するδ値で示す。31Ｐス
ペクトルは、ＪＥＯＬ ＦＸ９０Ｑ ＦＴ−ＮＭＲ分光計
で３６.２ＭＨｚにて、またはジェネラルエレクトリッ
クＱＥ−３００ Ｐlus ＮＭＲ分光計で１２２ＭＨｚに
て、1Ｈデカップリングモードで測定した。これら31Ｐ
データは、８５％Ｈ3ＰＯ4を外部標準（δ＝０）として
用いることにより得た。カップリング定数ＪはＨｚで示
す。化学イオン質量分析（ＣＩ−ＭＳ）は、指示された
試薬ガスを用い、直接暴露プローブを備えたフィニガン
（Ｆinnigan）ＴＳＯ−４６００装置で決定した。ＦＡ
Ｂ質量分析（ＦＡＢ−ＭＳ）は、ＶＧアナリティカルＺ
ＡＢ−２Ｆ分光計で記録した。イオンスパッターは、ジ
チオスレイトール、ジチオエリスリトール、ＤＭＳＯ、
グリセリンおよび水を含むマトリックスから行った（８
ｋｅＶ Ｘｅ）。
【００４３】すべての反応を乾燥アルゴンまたは窒素の
雰囲気下で行った。下記試薬および溶媒を、適用可能な
場合、使用する前に指示された乾燥剤から蒸留した：Ｃ
Ｈ2Ｃｌ2、２,４,６−コリジン、およびジイソプロピル
アミン（ＣａＨ2）；ＴＨＦおよびジエチルエーテル
（Ｋ、ベンゾフェノン）；Ｎ,Ｎ−ジエチルトリメチル
シリルアミンおよびオキサリルクロリド。ベンゼンは中
性アルミナ（活性Ｉ）中に通し、４Ａ−モレキュラーシ
ーブ上で貯蔵した。リチウムブロマイドは１００℃にて
Ｐ2Ｏ5上で乾燥させた。（Ｅ,Ｅ）−ファルネゾールは
アルドリッチ・ケミカル・カンパニーから購入した。Ｔ
ＬＣは、Ｅ.メルクシリカゲル６０Ｆ−２５４プレート
（０.２５ｍｍ）またはＥ.メルクセルロースＦプレート
（０.１ｍｍ）上で行った。フラッシュクロマトグラフ
ィーは、Ｅ.メルクキーゼルゲル６０（２３０〜４００
メッシュ）を用いて行った。
【００４４】塩または混合エステル塩の逆相クロマトグ
ラフィー精製は、ＣＨＰ２０ＰゲルまたはＳＰ２０７Ｓ
Ｓゲル（三菱化学工業から入手可能な高度に多孔質のポ
リスチレンジビニルベンゼンコポリマー）上で行った。
指示された一般手順は以下の通りであった：溶媒の送り
込みにはＦＭＩモデルＲＰ−ＳＹポンプを用いた。ＣＨ
Ｐ２０ＰまたはＳＰ２０７ＳＳ（直径２.５ｃｍ、高さ
１２〜２２ｃｍ）のカラムをスラリー充填して水（５０
０〜１０００ｍＬ）で洗浄し、粗製の塩の塩基性水溶液
をカラムの上部に適用した。一般に、水、ついで水中の
増大濃度のアセトニトリルまたはメタノールからなる勾
配液でカラムを溶出した。この勾配液は、有機溶媒また
は水性−有機混合物（３００〜５００ｍＬ）を入れた堅
固に栓をした分別漏斗の先端を、純粋な水（３００〜５
００ｍＬ）を入れた貯蔵器の表面のすぐ下に置くことに
より調製した。勾配液を開始するには、分別漏斗の止め
栓を開けることにより、溶媒が貯蔵器からポンプにより
引き出されるにつれて分別漏斗からの溶媒と置き換わる
ようにした。ＨＰＬＣ−グレードの溶媒を用いた。フラ
クションを流速５〜１０ｍＬ／分で回収した（各１０〜
１５ｍＬ）。ＴＬＣまたはＨＰＬＣにより純粋な生成物
を含有すると判定されたフラクションをプールし、有機
溶媒を蒸発させ、水性残渣を凍結乾固した。
【００４５】実施例１ （Ｅ,Ｅ）−［１−（ヒドロキシホスフィニル）−６,１
０,１４−トリメチル−５,９,１３−ペンタデカトリエ
ニル］ホスホン酸三カリウム塩 Ａ．（Ｅ,Ｅ）−１４−ヨード−２,６,１０−トリメチ
ル−２,６,１０−テトラデカトリエン Ａ．（１）ビスホモファルネゾール （ａ）（Ｅ,Ｅ）−３,７,１１−トリメチル−２,６,１
０−ドデカトリエニルブロマイド（ファルネシルブロマ
イド）
【００４６】蒸留エーテル（１０ｍＬ）中の（Ｅ,Ｅ）
−ファルネゾール（アルドリッチ、フラッシュクロマト
グラフィーによりさらに精製）（１.００ｇ、４.５ミリ
モル）の溶液を０℃、暗所、アルゴン下にてジエチルエ
ーテル（エーテル）（２ｍＬ）中のＰＢｒ3（１９５μ
Ｌ、２.０５ミリモル、０.４５当量）の溶液で滴下処理
した。得られた混合物を０℃で１時間撹拌し、ついで水
で反応停止させ、分離した。有機相をＨ2Ｏ（５ｍ
Ｌ）、飽和ＮａＨＣＯ3（５ｍＬ）、および食塩水（５
ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、蒸発させて粗製
のブロマイド（１.２６ｇ）（９８％）を透明な油状物
として得た。
【００４７】ＴＬＣシリカ（２：８ 酢酸エチル：ヘキ
サン） Ｒｆ＝０.６９1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、２７０ＭＨｚ）：δ ５.５２
（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝８.５Ｈｚ）、５.０８（ｍ、２Ｈ）、
４.０１（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８.５Ｈｚ）、２.２０〜１.９
０（ｍ、８Ｈ）、１.７３（ｓ、３Ｈ）、１.６８（ｓ、
３Ｈ）、１.６０（ｓ、６Ｈ）ｐｐｍ
【００４８】（ｂ）（Ｅ,Ｅ）−５,９,１３−トリメチ
ル−４,８,１２−テトラデカトリエン酸１,１−ジメチ
ルエチルエステル テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（１００ｍＬ）中のジイ
ソプロピルアミン（９.６０ｍＬ、６８.５ミリモル、
１.５当量）の溶液に、−７８℃にてアルゴン下、ヘキ
サン中の１.６Ｍ ｎ−ブチルリチウム（２８.２ｍＬ、
４５.０ミリモル）を２０分間かけて加えた。０℃に１
５分間温めた後、この溶液を−７８℃に再冷し、酢酸ｔ
−ブチル（６.０５ｍＬ、４５ミリモル）を２０分間か
けて加えた。さらに１５分間後、ヘキサメチルホスホル
アミド（ＨＭＰＡ）（１６.０ｍＬ、９２ミリモル）を
加え、ついでＴＨＦ（１００ｍＬ）中の工程Ａ（１）
（ａ）のファルネシルブロマイド（１２.５３ｇ、４５.
０ミリモル）の溶液を２０分間かけて加えた。この反応
液を−７８℃にて２.５時間撹拌し、飽和ＮＨ4Ｃｌで反
応停止させ、室温まで温めた。酢酸エチル（４００ｍ
Ｌ）で希釈した後、混合物を水（１００ｍＬ×４）、お
よび食塩水（２００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥
し、蒸発させて粗製の生成物（１２.９６ｇ）を黄色の
油状物として得た。シリカゲル（１ｋｇ）上のフラッシ
ュクロマトグラフィーにかけ、１：９ 酢酸エチル：石
油エーテルで溶出して精製し、標記化合物（９.３９
ｇ、６５％）を薄黄色の油状物として得た。
【００４９】ＴＬＣシリカゲル（２：９８ 酢酸エチ
ル：ヘキサン） Ｒｆ＝０.１６ ＩＲ（正味）２９７７、２９２５、２８５７、１７３
３、１４５２、１３６８、１２５８、１１４９ｃｍ-1 1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、２７０ＭＨｚ）：δ ５.１０
（ｍ、３Ｈ）、２.２５（ｍ、４Ｈ）、２.１０〜１.９
０（ｍ、８Ｈ）、１.６８（ｓ、３Ｈ）、１.６２（ｓ、
３Ｈ）、１.５９（ｓ、６Ｈ）、１.４４（２、９Ｈ）ｐ
ｐｍ ＭＳ（ＣＩ−ＣＨ4／Ｎ2Ｏ） （＋イオン）ｍ／ｅ １６５（Ｍ＋Ｈ−Ｃ4Ｈ8）、２４
７、１８３、１３７、６８、５７ （−イオン）ｍ／ｅ ３１９（Ｍ−Ｈ）、２７９、２５
１、１００
【００５０】（ｃ）ビスホモファルネゾール 乾燥ジエチルエーテル（４５ｍＬ）中の工程Ａ（１）
（ｂ）の化合物（５.００ｇ、１５.６ミリモル）の撹拌
溶液に、アルゴン下、０℃にて水素化リチウムアルミニ
ウム（５９２ｍｇ、１５.６ミリモル）を加え、得られ
た懸濁液を室温にて２０時間撹拌した。０℃に冷却した
後、Ｈ2Ｏ（５ｍＬ）、１５％ＮａＯＨ（５ｍＬ）およ
びＨ2Ｏ（１５ｍＬ）で処理して反応停止させ、この懸
濁液を１／２時間撹拌した。Ｎａ2ＳＯ4を加えた後、得
られたスラリーをセライト濾過し、ジエチルエーテルで
充分に洗浄し、蒸発させて粗製の生成物（３.６２ｇ）
を得た。シリカゲル（３００ｇ）上のフラッシュクロマ
トグラフィーにかけ、１：９ 酢酸エチル：石油エーテ
ルで溶出して精製してビスホモファルネゾール（３.５
１６ｇ、９０％）を無色液体として得た。
【００５１】ＴＬＣシリカゲル（２：８ 酢酸エチル
（ＥｔＯＡｃ）：ヘキサン） Ｒｆ＝０.１９ ＩＲ（正味）３３３０、２９６４、２９２６、２８７
３、２９５８、１４４８、１３８４、１１０７、１０５
９、４０１ｃｍ-1 1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、２７０ＭＨｚ）：δ ５.１０
（ｍ、３Ｈ）、３.６３（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝６.５Ｈｚ）、
２.２０〜１.９０（ｍ、１０Ｈ）、１.６８（ｓ、３
Ｈ）、１.６２（ｓ、３Ｈ）、１.６０（ｓ＋ｍ、８Ｈ）
ｐｐｍ ＭＳ（ＣＩ−ＣＨ4／Ｎ2Ｏ、＋イオン）ｍ／ｅ ２５１
（Ｍ＋Ｈ）、２４９（Ｍ＋Ｈ−Ｈ2）、１３７、１２
３、１０９、６９
【００５２】Ａ，（１）（ａ）ビスホモファルネゾール
（別法による調製） （１）ａ （Ｅ,Ｅ）−（３,７,１１−トリメチル−２,
６,１０−ウンデカジエニル）プロパンジカルボン酸ジ
エチルエステル 鉱油（ペンタンで３回洗浄）中の水素化ナトリウムの６
０％懸濁液（１.６２ｇ、４０.５ミリモル、３当量）の
テトラヒドロフラン（１５０ｍＬ）中の懸濁液に、アル
ゴン下、室温にてマロン酸ジエチル（６.１５ｍＬ、４
０.５ミリモル、３当量）をゆっくりと加えた。得られ
た溶液を０.５時間撹拌し、ついでテトラヒドロフラン
（１０ｍＬ）中のファルネシルブロマイド（３.８３
ｇ、１３.５ミリモル）の溶液で処理した。６時間撹拌
した後、飽和ＮＨ4Ｃｌで反応停止させ、ジエチルエー
テル（３００ｍＬ）で希釈した。有機層を水（１００ｍ
Ｌ×２）および食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳ
Ｏ4で乾燥させ、蒸発させ、高真空下で回転させること
によりマロン酸ジエチルの大部分を除いて粗製の標記生
成物（４.２９ｇ、８７％）を得た。 ＴＬＣシリカゲル（酢酸エチル：ヘキサン １：９） Ｒ
ｆ＝０.３７ （ＴＬＣにより、わずかな量のマロン酸ジエチルおよび
副生物が示される）
【００５３】（ｂ）（Ｅ,Ｅ）−５,９,１３−トリメチ
ル−４,８,１２−テトラデカトリエン酸エチルエステル ジメチルスルホキシド（２０ｍＬ）中の工程Ａ１（１）
ａのジエステル（４.１０３ｇ、１１.２ミリモル）、水
（２００μＬ、１１.２ミリモル）およびリチウムクロ
ライド（９５０ｍｇ、２２.４ミリモル）からなる混合
物を４時間、加熱還流した（〜１９０℃）。冷後、この
反応混合物をジエチルエーテル：石油エーテルの１：１
混合物（１８０ｍＬ）で希釈し、水（５０ｍＬ×５）お
よび食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥さ
せ、蒸発させて粗製の生成物（３.６２３ｇ）を黄−オ
レンジ色の油状物として得た。１８０℃（計器セッティ
ング）および０.０２５ｍｍでのクーゲルロール蒸留に
より薄黄色の油状物（２.１００ｇ）が回収されたが、
このものは依然として汚染されていた（ＴＬＣによ
る）。それゆえ、蒸留は必要ではなく、行うべきでな
い。シリカゲル（１８０ｇ）上のフラッシュクロマトグ
ラフィーにかけ、３：９７ 酢酸エチル：石油エーテル
で溶出して、所望の標記生成物（１.８４４ｇ、５６
％）を薄黄色の油状物として得た。
【００５４】ＴＬＣシリカゲル（酢酸エチル：ヘキサン
５：９５） Ｒｆ＝０.２７1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、２７０ＭＨｚ）：δ ５.０８
（ｍ、３Ｈ）、４.１２（ｑ、２Ｈ、Ｊ＝６.７Ｈｚ）、
２.３１（ｍ、４Ｈ）、２.１０〜１.９０（ｍ、８
Ｈ）、１.６７（ｓ、３Ｈ）、１.６２（ｓ、３Ｈ）、
１.５９（ｓ、６Ｈ）、１.２５（ｔ、３Ｈ、Ｊ＝６.７
Ｈｚ）ｐｐｍ
【００５５】（ｃ）ビスホモファルネゾール 乾燥ジエチルエーテル（６５ｍＬ）中の工程Ａ１（１）
（ｂ）のモノエステル（７.０５ｇ、２４ミリモル）の
溶液に、アルゴン下、０℃にて水素化リチウムアルミニ
ウム（９１５ｍｇ、２４ミリモル）で少しずつ処理し、
室温にて３時間撹拌した。０℃に冷却後、反応液を０.
５時間撹拌し、ついでＮａ2ＳＯ4で乾燥させた。この混
合物をセライト濾過し、ジエチルエーテルで充分に洗浄
し、蒸発させて無色の油状物（５.６６５ｇ）を得た。
シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにかけ、
１５：８５ 酢酸エチル：石油エーテルで溶出して精製
して、標記化合物（５.２３ｇ）（８７％）を無色油状
物として得た。
【００５６】ＴＬＣシリカゲル（２：８ 酢酸エチル：
ヘキサン） Ｒｆ＝０.２１ ＩＲ（正味）３３３０、２９６４、２９２６、２８７
３、２８５８、１４４８、１３８４、１１０７、１０５
９、４０１ｃｍ-1 1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、２７０ＭＨｚ）：δ ５.１０
（ｍ、３Ｈ）、３.６３（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝６.５Ｈｚ）、
２.２０〜１.９０（ｍ、１０Ｈ）、１.６８（ｓ、３
Ｈ）、１.６２（ｓ、３Ｈ）、１.６０（ｓ＋ｍ、８Ｈ）
ｐｐｍ ＭＳ（ＣＩ−ＣＨ4／Ｎ2Ｏ、＋イオン）ｍ／ｅ ２５１
（Ｍ＋Ｈ）、２４９（Ｍ＋Ｈ−Ｈ2）、１３７、１２
３、１０９、６９
【００５７】Ａ．（２）（Ｅ,Ｅ）−５,９,１３−トリ
メチル−４,８,１２−テトラデカトリエン−１−オール
メタンスルホネートエステル ジクロロメタン（２０ｍＬ）中のビスホモファルネゾー
ル（上記と同様にして調製）（２.０２ｇ、８.０７ミリ
モル）の撹拌溶液に、０℃にてトリエチルアミン（２.
２ｍＬ、１６.１ミリモル）ついでメタンスルホニルク
ロライド（０.６９ｍＬ、８.９０ミリモル）を１５分間
かけて滴下した。０℃で１.５時間撹拌した後、反応液
をジクロロメタンで希釈し、各２０ｍＬの１０％ＨＣ
ｌ、飽和ＮａＨＣＯ3および食塩水で洗浄し、乾燥させ
（ＭｇＳＯ4）、蒸発させて粗製の標記メシレート（２.
７１ｇ）（１００％）を無色油状物として得た。
【００５８】 ＴＬＣシリカゲル（ＣＨ2Ｃｌ2） Ｒｆ＝０.４６1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、２７０ＭＨｚ）：δ ５.０９
（ｔ、３Ｈ、Ｊ＝６.５Ｈｚ）、４.２１（ｔ、２Ｈ、Ｊ
＝７.０Ｈｚ）、２.９９（ｓ、３Ｈ）、２.２０〜１.９
０（ｍ、１０Ｈ）、１.７８（quint、２Ｈ、Ｊ＝７.０
Ｈｚ）、１.６５（ｓ、３Ｈ）、１.６１（ｓ、３Ｈ）、
１.６０（ｓ、６Ｈ）
【００５９】Ａ（３）（Ｅ,Ｅ）−１４−ヨード−２,
６,１０−トリメチル−２,６,１０−テトラデカトリエ
ン 実施例１工程Ａ（２）の手順に従って対応アルコール
（４４４.１ｍｇ、１.７６ミリモル）から調製した粗製
の工程Ａ（２）のメシレートをアセトン（５ｍＬ）中に
溶解し、ヨウ化ナトリウム（５３０ｍｇ、３.５２ミリ
モル）で処理した。この反応液を室温で１６時間撹拌
し、ついで５時間還流した。この懸濁液をヘキサンで希
釈し、希水性重亜硫酸ナトリウムとともに撹拌して黄色
に色抜きした。有機層を水および食塩水で洗浄し、乾燥
させ（ＭｇＳＯ4）、蒸発させて粗製の生成物（５７７
ｍｇ）を得た。シリカゲル（３５ｇ）上のフラッシュク
ロマトグラフィーにかけ、ヘキサンで溶出して標記ヨー
ダイド（５５０.９ｍｇ、８７％）を無色液体として得
た。
【００６０】 ＴＬＣシリカゲル（ヘキサン） Ｒｆ＝０.３１1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、２７０ＭＨｚ）：δ ５.０９
（ｍ、３Ｈ）、３.１６（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝７.０Ｈｚ）、
２.２０〜１.９０（ｍ、１０Ｈ）、１.８５（quint、２
Ｈ、Ｊ＝６.５Ｈｚ）、１.６７（ｓ、３Ｈ）、１.６３
（ｓ、３Ｈ）、１.５９（ｓ、６Ｈ）ｐｐｍ ＭＳ（ＣＩ−ＣＨ4／Ｎ2Ｏ、＋イオン）ｍ／ｅ ３６
１、３５９（Ｍ＋Ｈ）、１３７
【００６１】Ｂ．（Ｅ,Ｅ）−（６,１０,１４−トリメ
チル−５,９,１３−ペンタデカトリエニル）ホスホン酸
ジエチルエステル ＴＨＦ（２００ｍＬ）中のメチルホスホン酸ジエチル
（６.５ｍＬ、４４.６ミリモル）の溶液に、アルゴン
下、−７８℃にてｎ−ブチルリチウム（１７.１ｍＬ、
ヘキサン中に２.５Ｍ、４２.８ミリモル）を１０分間か
けて滴下した。得られた濁った白色の反応液を−７８℃
で１時間撹拌した後、ＴＨＦ（４０ｍＬ）中の工程Ａの
ヨーダイド（１３.４ｇ、３７.２ミリモル）の溶液を２
５分間かけて滴下した。この反応液を−７８℃にて４０
分間撹拌し、ついで１時間かけて室温に温めた。飽和Ｎ
Ｈ4Ｃｌ（３０ｍＬ）を加えて反応停止させ、ついでジ
エチルエーテル（６００ｍＬ）で希釈した。有機層を水
（１００ｍＬ）および食塩水（２×１０ｍＬ）で洗浄
し、ついでＭｇＳＯ4で乾燥した。蒸発して黄色の油状
物を得、これをシリカゲル（６００ｇ）上のフラッシュ
クロマトグラフィーにかけ４０：６０ ＥｔＯＡｃ／ヘ
キサン→６０：４０ ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの段階勾配
で溶出して精製し、標記化合物（１１.８ｇ、８３％）
を無色油状物として得た。
【００６２】Ｃ．（Ｅ,Ｅ）−［１−（エトキシホスフ
ィニル）−６,１０,１４−トリメチル−５,９,１３−ペ
ンタデカトリエニル］ホスホン酸ジエチルエステル ＴＨＦ（７５ｍＬ）中の工程Ｂの化合物（１０.０ｇ、
２６.０ミリモル）の溶液に、−７８℃にてｓｅｃ−ブ
チルリチウム（２６.０ｍＬ、シクロヘキサン中に１.２
Ｍ、３１.２ミリモル）を１０分間かけて滴下した。得
られた黄褐色反応液を−７８℃で１時間撹拌し、この時
点でジエチルクロロホスファイト（１１.３ｍＬ、７８.
１ミリモル）を一度に速やかに加えた。得られた無色の
反応液を−７８℃にて２０分間撹拌し、ついで１時間か
けて室温に温めた。この反応液を室温にて２.５時間撹
拌した。ジエチルエーテル（２００ｍＬ）および水（５
０ｍＬ）を加え、反応液を室温にて３０分間激しく撹拌
した。有機層を水（３０ｍＬ）および食塩水（３０ｍ
Ｌ）で洗浄し、ついでＭｇＳＯ4で乾燥させた。蒸発し
て黄色の油状物を得、これをＣＣ７緩衝シリカゲル（５
００ｇ）上のフラッシュクロマトグラフィーにかけ、
３：９７ ＥｔＯＨ／ＥｔＯＡｃ〜１０：９０ ＥｔＯＨ
／ＥｔＯＡｃの段階勾配で溶出して精製し、標記化合物
（８.２０ｇ、６６％）を薄黄色の油状物として得た。
【００６３】Ｄ．（Ｅ,Ｅ）−［１−（ヒドロキシホス
フィニル）−６,１０,１４−トリメチル−５,９,１３−
ペンタデカトリエニル］ホスホン酸三カリウム塩 ＣＨ2Ｃｌ2（８ｍＬ）中の工程Ｃのトリエステル（８１
２ｍｇ、１.７１ミリモル）およびビス（トリメチルシ
リル）トリフルオロアセトアミド（６８２μＬ、２.５
７ミリモル）の混合物に、アルゴン下、ブロモトリメチ
ルシラン（６７７μＬ、５.１３ミリモル）を加えた。
この反応液を室温にて一夜撹拌した。ついで、反応液を
真空濃縮し、高真空で３０分間ポンプにかけた。得られ
た残渣をエタノール中のピリジンの溶液（３.４ｍＬ、
２.０Ｍ、６.８ミリモル）中に溶解し、室温にて３０分
間撹拌した。この反応液を真空濃縮し、高真空で３０分
間ポンプにかけた。この反応液を１Ｎ ＫＯＨ（１０.３
ｍＬ、１０.３ミリモル）中に溶解し、室温にて一夜撹
拌した。得られた水溶液を約３ｍＬの容積に濃縮し、つ
いでクロマトグラフィー（２.５×２０ｃｍ ＣＨＰ２０
Ｐゲル）にかけ、水、ついで水の貯蔵器にアセトニトリ
ルを徐々に加えることにより調製した勾配液で溶出し
た。生成物のフラクションをコンバインし、濃縮して不
透明なガム状物を得た。アセトン（１ｍＬ）を加え、生
成物を固体として沈殿させた。濾過および高真空でのポ
ンプにより標記生成物（８７ｍｇ）（１０％）をベージ
ュ色の固体として得た。
【００６４】ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ ３９３（Ｍ＋４Ｈ−
３Ｋ）、４３１（Ｍ＋３Ｈ−２Ｋ）1 Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、Ｄ2Ｏ）δ ７.０２（ｄ、
１Ｈ、Ｊ＝５２５Ｈｚ）、５.１６（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝７
Ｈｚ）、５.０７（ｍ、２Ｈ）、１.９８（ｍ、４Ｈ）、
１.８９（ｍ、６Ｈ）、１.７０〜１.３０（ｍ、４
Ｈ）、１.５４（ｓ、３Ｈ）、１.５０（ｓ、３Ｈ）、
１.４７（ｓ、６Ｈ）ｐｐｍ
【００６５】実施例２ ［４−［［１,１'−ビフェニル］−４−イル］−１−
（ヒドロキシホスフィニル）ブチル］ホスホン酸三カリ
ウム塩 Ａ．４−（３−ヨードプロピル）−［１,１'−ビフェニ
ル］ Ａ（１）（Ｅ）−３−（［１,１'−ビフェニル］−４−
イル）−２−プロペン酸メチルエステル
【００６６】水素化ナトリウム（２.４０ｇ、鉱油中に
６０重量％、６０.３ミリモル）をヘキサン（２×５０
ｍＬ）で洗浄し、ついでアルゴン下、ＴＨＦ（１２５ｍ
Ｌ）中に懸濁した。この懸濁液にトリメチルホスホノア
セテート（９.８ｍＬ、６０.３ミリモル）を２０分間か
けて加えた（穏やかな発熱反応）。濃厚な沈殿が生成
し、室温にて３０分間撹拌し、ついで５０℃にて３０分
間撹拌した。０℃に冷却した後、ＴＨＦ（４０ｍＬ）中
の［１,１'−ビフェニル］−４−カルボキシアルデヒド
（アルドリッチ）（１０.０ｇ、５４.９ミリモル）を２
０分間かけて加え、この時点で沈殿が溶解した。この反
応混合物を０℃にて１時間撹拌し、ついで室温にて１時
間撹拌した。この反応混合物をＣＨ2Ｃｌ2で希釈し、飽
和ＮＨ4Ｃｌおよび水で洗浄し、ついでＭｇＳＯ4で乾燥
させた。蒸発させて粗製の生成物を得、これをＥｔＯＡ
ｃ／ヘキサンから再結晶させて標記エステル（７.８２
ｇ、６０％）を白色プレートとして得た。母液を真空濃
縮し、得られた固体をＭｅＯＨから再結晶させてさらに
標記エステル（１.９０ｇ、１５％）を白色プレートと
して得た。標記エステルの全収量は９.７２ｇ（７５
％）であった。
【００６７】Ａ（２）［１,１'−ビフェニル］−４−プ
ロパン酸メチルエステル ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の工程Ａ（１）のエステル（３.
０ｇ、１２.６ミリモル）および１０％パラジウム／炭
素（１５０ｍｇ）の混合物を水素バルーン下で２２時間
保持し、ついでセライト下にシリカゲルを積層したパッ
ドで濾過した。得られた固形分をＴＨＦ（２００ｍＬ）
で洗浄し、濾液を蒸発して標記エステル（３.０ｇ、９
９％）を白色固体として得た。
【００６８】Ａ（３）４−（３−ヨードプロピル）−
［１,１'−ビフェニル］ アルゴン下、０℃にてＴＨＦ（１００ｍＬ）中の工程Ａ
（２）のエステル（４.２３ｇ、１７.６ミリモル）の溶
液に水素化リチウムアルミニウム（１７.６ｍＬ、ＴＨ
Ｆ中に１.０Ｍ、１７.６ミリモル）を１５分間かけて速
やかに滴下した。得られた不透明な反応混合物を０℃に
てさらに１５分間撹拌し、ついでガスの発生が止まるま
で水和Ｎａ2ＳＯ4を添加して反応停止させた。得られた
ゲル状懸濁液をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、セ
ライト濾過し、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で洗浄した。
この濾液を蒸発して白色固体（３.８０ｇ）を得た。
【００６９】上記で調製したアルコールをＣＨ2Ｃｌ
2（５０ｍＬ）中に溶解し、アルゴン下で０℃に冷却し
た。トリエチルアミン（４.９ｍＬ、３５.２ミリモル）
を加え、ついでメタンスルホニルクロライド（１.５ｍ
Ｌ、１９.４ミリモル）を５分間かけて滴下した。得ら
れた濁った黄色の反応混合物を０℃にて１５分間撹拌
し、ＣＨ2Ｃｌ2（２００ｍＬ）で希釈し、１Ｎ ＨＣｌ
（７５ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ3（５０ｍＬ）および食
塩水で洗浄した。ＭｇＳＯ4で乾燥した後、溶媒を蒸発
させて白色固体（５.２７ｇ）を得た。
【００７０】上記で調製したメシレートをアルゴン下で
アセトン（１５０ｍＬ）中に溶解した。ヨウ化ナトリウ
ム（１３.２ｇ、８８.０ミリモル）を加え、得られた不
均一混合物を加熱し、１.５時間還流保持し、ついで室
温に冷却した。この反応混合物を真空濃縮し、得られた
黄色の固体をＣＨ2Ｃｌ2（１５０ｍＬ）と水（７５ｍ
Ｌ）との間に分配した。有機層を食塩水（５０ｍＬ）で
洗浄し、ついでＭｇＳＯ4で乾燥させた。蒸発させて黄
色の油状物を得、これをシリカゲル（７５ｇ）上のフラ
ッシュクロマトグラフィーにかけ、ヘキサンで溶出して
精製し、標記化合物（５.２７ｇ、９３％）を無色油状
物として得、このものは放置すると結晶化した。
【００７１】Ｂ．［４−［［１,１'−ビフェニル］−４
−イル］ブチル］ホスホン酸ジエチルエステル アルゴン下、−７８℃にてＴＨＦ（１００ｍＬ）中のメ
チルホスホン酸ジエチル（８.０ｍＬ、５４.５ミリモ
ル）の溶液にｎ−ブチルリチウム（２０.１ｍｌ、ヘキ
サン中の２.５Ｍ溶液、５０.３ミリモル）を１５分間か
けて滴下した。得られた濁った白色懸濁液を−７８℃で
１時間撹拌し、この時点でＴＨＦ（３０ｍＬ）中の工程
Ａのヨーダイド（１３.５ｇ、４１.９ミリモル）の溶液
を１５分間かけて滴下した。得られた黄色の反応混合物
を−７８℃で１時間撹拌し、ついで室温に１時間かけて
温めた。透明なオレンジ色の反応混合物が飽和ＮＨ4Ｃ
ｌ（５０ｍＬ）を用いて得られた。Ｅｔ2Ｏ（５００ｍ
Ｌ）を加え、有機層をＨ2Ｏ（５０ｍＬ）および食塩水
（２×１００ｍｌ）で洗浄し、ついでＭｇＳＯ4で乾燥
させた。蒸発して薄黄色の油状物を得、これをシリカゲ
ル（７００ｇ）上のクロマトグラフィーにかけ、３０：
７０ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン→４０：６０ ＥｔＯＡｃ／
ヘキサン→７０：３０ ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの段階勾
配で溶出して標記化合物（７.６４ｇ、５３％）を黄色
の油状物として得た。不純な生成物のフラクションを再
びシリカ（２００ｇ）上のクロマトグラフィーにかけ、
５０：５０ＥｔＯＡｃ／ヘキサン→ＥｔＯＡｃで溶出し
て、さらに標記化合物（４.４０ｇ、３０％）を無色油
状物として得た。全収量：１２.０４ｇ（８３％）。
【００７２】Ｃ．［４−［［１,１'−ビフェニル］−４
−イル］−１−（エトキシホスフィニル）ブチル］ホス
ホン酸ジエチルエステル −７８℃にてＴＨＦ（２０ｍＬ）中の工程Ｂのジエステ
ル（２.２４ｇ、６.４７ミリモル）の溶液にｓｅｃ−ブ
チルリチウム（５.９３ｍＬ、シクロヘキサン中の１.２
Ｍ、７.１２ミリモル）を５分間かけて滴下した。得ら
れた濃いオレンジ色の反応混合物を−７８℃にて２０分
間撹拌し、この時点でジエチルクロロホスファイト
（２.８２ｍＬ、１９.４ミリモル）を一度に速やかに加
えた。反応液は直ちに無色となった。この反応混合物を
−７８℃で１時間撹拌した。冷浴を除き、反応液を３０
分間かけて室温に温め、ついで室温で２時間撹拌した。
Ｅｔ2Ｏ（５０ｍｌ）およびＨ2Ｏ（２５ｍＬ）を加え、
混合物を室温で１時間激しく撹拌した。さらにＥｔ2Ｏ
（１００ｍＬ）を加え、有機層をＨ2Ｏ（１０ｍｌ）お
よび食塩水（２０ｍｌ）で洗浄し、ついでＭｇＳＯ4で
乾燥させた。蒸発して無色の油状物を得、これをクロマ
トグラフィー（２００ｇ ＣＣ７緩衝シリカゲル）にか
け、ＥｔＯＡｃ→５：９５ ＥｔＯＨ／ＥｔＯＡｃ→１
０：９０ ＥｔＯＨ／ＥｔＯＡｃ→１５：８５ ＥｔＯＨ
／ＥｔＯＡｃの段階勾配で溶出して標記化合物（１.７
１ｇ、６０％）を無色油状物として得た。
【００７３】Ｄ．［４−［［１,１'−ビフェニル］−４
−イル］−１−（ヒドロキシホスフィニル）ブチル］ホ
スホン酸三カリウム塩 アルゴン下、ＣＨ2Ｃｌ2（７ｍＬ）中の工程Ｃのトリエ
ステル（６７７ｍｇ、１.５５ミリモル）およびビス
（トリメチルシリル）トリフルオロアセトアミド（４１
１μＬ、１.５５ミリモル）の混合物にブロモトリメチ
ルシラン（６３４μＬ、４.８１ミリモル）を加えた。
この反応液を室温にて一夜撹拌した。さらにブロモトリ
メチルシラン（２０４μＬ、１.５５ミリモル）を加
え、反応液を再び室温にて一夜撹拌した。ついで、反応
液を真空濃縮し、高真空にて１.５時間ポンプにかけ
た。得られた残渣をエタノール中のピリジンの溶液
（１.８ｍＬ、３.０Ｍ、５.４ミリモル）中に溶解し、
室温で３０分間撹拌した。反応液を真空濃縮し、高真空
にて３０分間ポンプにかけた。得られた泡状の残渣を１
Ｎ ＫＯＨ（９.３ｍＬ、９.３ミリモル）中に溶解し、
室温で２時間撹拌した。反応液を水（５ｍＬ）で希釈
し、凍結乾燥させた。得られた粗製の生成物をクロマト
グラフィー（２.５×２０ｃｍ ＳＰ２０７ゲル）にか
け、水で溶出し、ついで水の貯蔵器にアセトニトリルを
徐々に添加して調製した勾配液で溶出した。生成物のフ
ラクションをコンバインし、凍結乾燥して標記化合物
（３５４ｍｇ、４９％）を白色固体の形態で得た。
【００７４】ＭＳ（ＦＡＢ、＋イオン）ｍ／ｚ ４３１
（Ｍ＋２Ｈ−Ｋ）、４６９（Ｍ＋Ｈ）、５０７（Ｍ＋
Ｋ） ＩＲ（ＫＢｒ）：２９３８、２２９０、１６３４、１５
６２、１４８７、１１６５、１０７４、９５７ｃｍ-1 1 Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、Ｄ2Ｏ）δ ７.５６（ｄ、
２Ｈ、Ｊ＝８.１Ｈｚ）、７.５０（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８.
１Ｈｚ）、７.３７（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝７.５Ｈｚ）、７.
３１（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８.１Ｈｚ）、７.２７（ｔ、１
Ｈ、Ｊ＝７.３Ｈｚ）、７.０５（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝５２４
Ｈｚ）、２.５８（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝７.３Ｈｚ）、１.８
２〜１.５５（ｍ、６Ｈ）ｐｐｍ13 Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ、Ｄ2Ｏ）δ １４３.１３、
１４０.５９、１３７.９７、１２９.４２、１２９.２
０、１２７.５２、１２６.９７、１２６.８７、４４.１
５、３５.３０、３２.４０、２４.８９ｐｐｍ
【００７５】実施例３ （Ｅ）−［１−（ヒドロキシホスフィニル）−６,１０
−ジメチル−５,９−ウンデカジエニル］ホスホン酸ナ
トリウム塩 Ａ．（Ｅ）−５,９−ジメチル−４,８−デカジエン−１
−オール Ａ．（１）（Ｅ）−８−クロロ−２,６−ジメチル−２,
６−オクタジエン
【００７６】（Ｅ）−３,７−ジメチル−２,６−オクタ
ジエン−１−オール（ゲラニオール）（３０.０ｇ、０.
１９４モル）および２,４,６−コリジン（２８.２７ｍ
Ｌ、０.２１３モル）の撹拌溶液に、アルゴン下、室温
にてＤＭＦ（１００ｍＬ）中のリチウムクロライド
（８.２３ｇ、０.１９４モル）を滴下した。この混合物
を０℃に冷却し、メタンスルホニルクロライド（１６.
５６ｍＬ、０.２１３ミリモル）で１０分間かけて滴下
処理した。反応液を０℃にて１.５時間撹拌し（固体が
存在）、ついで氷／水（５００ｍＬ）中に注いだ。この
水溶液をヘキサン（３×２００ｍＬ）で洗浄し、有機層
をコンバインし、５％ＫＨＳＯ4、水、ＮａＨＣＯ3、食
塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、蒸発させて薄黄
色の油状物（２９.９５ｇ）を得た。速フラッシュクロ
マトグラフィーをシリカゲル（４００ｇ）上で行い、
３：９ ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出した。純粋な生成
物のフラクションをコンバインし、蒸発させて標記化合
物（２５.２０ｇ、７５％）を薄黄色の油状物として得
た。
【００７７】ＴＬＣシリカゲル（８：１ ヘキサン／Ｅ
ｔＯＡｃ） Ｒｆ＝０.６８1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、２７０ＭＨｚ）：δ ５.４４
（ｍ、１Ｈ）、５.０８（ｍ、１Ｈ）、４.０９（ｄ、２
Ｈ、Ｊ＝８.２Ｈｚ）、２.０８（ｍ、４Ｈ）、１.７３
（ｓ、３Ｈ）、１.６８（ｓ、３Ｈ）、１.６０（ｓ、３
Ｈ）ｐｐｍ
【００７８】Ａ．（２）（Ｅ）−（３,７−ジメチル−
２,６−オクタジエニル）プロパンジオン酸ジエチルエ
ステル ＴＨＦ（４００ｍＬ）中のＮａＨ（１００％）（１４.
６８ｇ、０.６１１モル）の撹拌溶液に、０℃、アルゴ
ン下にてＴＨＦ（１００ｍＬ）中のマロン酸ジエチル
（９２.７６ｍＬ、０.６１１モル）を０.５時間かけて
滴下した。この溶液を０℃にて０.５時間撹拌し、この
時点でＴＨＦ（５０ｍＬ）中の工程（１）のクロライド
（３５.２０ｇ、０.２０４モル）を１５分間かけて滴下
した。反応液を徐々に室温に温め、１８時間撹拌し、つ
いで飽和ＮＨ4Ｃｌ（２５０ｍＬ）で反応停止させ、エ
ーテル（２５０ｍＬ）で希釈した。有機層を水、食塩水
で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、蒸発させて溶媒を除
き、油状物（１００ｇ）を得た。過剰のマロン酸ジエチ
ルを７５℃（１.５ｍｍ）で蒸留して除いて標記化合物
（６５ｇ）（若干のジアルキル化生成物およびマロン酸
ジエチルをも含有）を得た。
【００７９】ＴＬＣシリカゲル（１：１ ヘキサン／酢
酸エチル） Ｒｆ＝０.３７ ＩＲ（ＣＣｌ4） ２９８２、２９２６、２８５４、１７
５１、１７３４、１４４６、１３６９、１３３２、１２
６９、１２３６、１２０９、１１４９、１１１１、１０
９５、１０３５、８６０ｃｍ-1 1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、２７０ＭＨｚ）：δ ５.０７
（ｑ、２Ｈ、Ｊ＝７.１Ｈｚ）、４.１８（ｑ、２Ｈ、Ｊ
＝７.０Ｈｚ）、３.３３（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝７.６Ｈ
ｚ）、２.６０（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝７.３Ｈｚ）、２.０４
〜１.９８（ｍ、９Ｈ）、１.６８（ｓ、３Ｈ）、１.６
４（ｓ、３Ｈ）、１.５９（ｓ、３Ｈ）、１.２６（ｔ、
６Ｈ、Ｊ＝７.０Ｈｚ）ｐｐｍ ＭＳ（ＣＩ−ＮＨ3、＋イオン）ｍ／ｅ ３１４（Ｍ＋Ｎ
Ｈ4）、２９７（Ｍ＋Ｈ）
【００８０】Ａ．（３）（Ｅ）−５,９−ジメチル−４,
８−デカジエン酸エチルエステル ＤＭＳＯ（２５０ｍＬ）中の上記工程（２）の粗製のジ
エステル（６５ｇ）、水（５.４０ｍＬ、０.３０モル）
およびリチウムクロライド（２５.０ｇ、０.６０モル）
の溶液を１９０℃に加熱し、９時間撹拌した。この反応
液をヘキサン／エーテルの１：１溶液で処理し、ついで
水および食塩水で洗浄した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳ
Ｏ4）、蒸発して標記化合物（３４.６ｇ）を黄色の油状
物の形態で得た。さらに精製は行わなかった；この試料
を次の工程に用いた。
【００８１】ＴＬＣシリカゲル（９５：５ ヘキサン／
酢酸エチル） Ｒｆ＝０.３０1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、２７０ＭＨｚ）：δ ５.００
（ｍ、２Ｈ）、４.０４（ｑ、２Ｈ、Ｊ＝７.０Ｈｚ）、
２.２３（ｍ、４Ｈ）、１.９９〜１.８７（ｍ、４
Ｈ）、１.５９（ｓ、３Ｈ）、１.５４（ｓ、３Ｈ）、
１.５１（ｓ、３Ｈ）、１.１７（ｔ、３Ｈ、Ｊ＝７.０
Ｈｚ）ｐｐｍ ＭＳ（ＣＩ−ＮＨ3、＋イオン）ｍ／ｅ ２４２（Ｍ＋Ｎ
Ｈ4）、２２５（Ｍ＋Ｈ）
【００８２】Ａ．（４）（Ｅ）−５,９−ジメチル−４,
８−デカジエン−１−オール エーテル（７００ｍＬ）中の水素化リチウムアルミニウ
ム（５.８４ｇ、０.１５４モル）の撹拌溶液に、アルゴ
ン下、０℃にて工程（３）の粗製のエーテル（３４.５
０ｇ）を２０分間かけて滴下した。この混合物を１.５
時間撹拌し、この時点で下記により反応停止させた：水
（５.８ｍＬ、０.３２４モル）、水中の１５％ＮａＯＨ
（５.８ｍＬ）および水（１７.５ｍＬ、０.９７３モ
ル）。この顆粒溶液を撹拌し、０.５時間乾燥させ（Ｍ
ｇＳＯ4）、この時点で混合物をセライトのケーキで濾
過し、エーテルついでジクロロメタンで洗浄した。得ら
れた濾液を蒸発させて油状物（２８.１６ｇ）を得、こ
れを短路（shortpath）装置（沸点９５〜９６℃、０.３
ｍｍ）を用いて蒸留して標記アルコール（２０.５ｇ、
工程（１）のクロライドからの総収率５５％）を無色油
状物として得た。
【００８３】 ＴＬＣシリカゲル（ジクロロメタン） Ｒｆ＝０.１１ ＩＲ（ＣＣｌ4） ３６２０、３３４０、２９６６、２９
２４、２８７７、２８５６、２７２９、１６７０、１４
４６、１３７７、１３５０、１２７８、１１９９、１１
５５、１１０７、１０５７、９８５、８２９、８１４、
７９２ｃｍ-1 1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、２７０ＭＨｚ）：δ ５.１０
（ｍ、２Ｈ）、３.６２（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝６.５Ｈｚ）、
２.１１〜１.９４（ｍ、７Ｈ）、１.６７〜１.５８
（ｍ、２Ｈ）、１.６７（ｓ、３Ｈ）、１.６１（ｓ、３
Ｈ）ｐｐｍ ＭＳ（ＣＩ−ＮＨ3、＋イオン）ｍ／ｅ ２００（Ｍ＋Ｎ
Ｈ4）、１８３（Ｍ＋Ｈ）
【００８４】Ｂ．（Ｅ）−１０−ヨード−２,６−ジメ
チル−２,６−デカジエン ＴＨＦ（１５０ｍＬ）中の工程Ａのアルコール（５.０
０ｇ、２７.５ミリモル）、トリフェニルホスフィン
（７.５７ｇ、２８.９ミリモル）およびイミダゾール
（３.９３ｇ、５７.８ミリモル）の撹拌混合物に、アル
ゴン下、室温にてＴＨＦ（２５ｍＬ）中のヨウ素（７.
３４ｇ、２８.９モル）の溶液を２０分間かけて加え
た。得られたオレンジ色の反応混合物を室温にて３０分
間撹拌し、ついでヘキサン（５００ｍｌ）で希釈した。
このオレンジ色の懸濁液を１０％重亜硫酸ナトリウム、
飽和ＮａＨＣＯ3および食塩水（各１００ｍＬ）で洗浄
し、ＭｇＳＯ4で乾燥させた。得られた固体を濾過し、
濾液にシリカゲル（３０ｇ）を加えた。この混合物を蒸
発させて白色粉末を得、これをシリカゲル（１００ｇ）
上のフラッシュクロマトグラフィーにかけヘキサンで溶
出して精製し、標記化合物（８.１１ｇ、１００％）を
無色油状物として得た。
【００８５】Ｃ．（Ｅ）−（６,１０−ジメチル−５,９
−ウンデカジエニル）−ホスホン酸ジエチルエステル ＴＨＦ（５０ｍＬ）中のメチルホスホン酸ジエチル
（４.４ｍＬ、３０.４ミリモル）の撹拌溶液に、アルゴ
ン下、−７８℃にてｎ−ブチルリチウム（１７.４ｍ
Ｌ、ヘキサン中に１.６Ｍ、２７.８ミリモル）を１０分
間かけて滴下した。得られた濁った白色懸濁液を−７８
℃で４５分間撹拌し、ついでＴＨＦ（５ｍＬ）中の工程
Ｂの化合物（７.３９ｇ、２５.３ミリモル）の溶液を１
５分間かけて滴下した。得られた濁った白色反応混合物
を−７８℃で３時間撹拌し、ついで室温に２時間かけて
温めた。この反応混合物に飽和ＮＨ4Ｃｌ（２５ｍＬ）
を添加して反応停止させ、Ｅｔ2Ｏ（３００ｍＬ）で希
釈した。有機層を水（２０ｍＬ）および食塩水（５０ｍ
Ｌ）で洗浄し、ついでＭｇＳＯ4で乾燥させた。蒸発し
て薄黄色の油状物を得、これをシリカゲル（５００ｇ）
上のフラッシュクロマトグラフィーにかけ３０：７０→
１００：０ ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの勾配液で溶出して
精製し、標記化合物（７.２５ｇ、９１％）を薄黄色の
油状物として得た。
【００８６】ＴＬＣシリカゲル（３０：７０ ＥｔＯＡ
ｃ／ヘキサン） Ｒｆ＝０.１５1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、２７０ＭＨｚ）：δ ５.１１
（ｍ、２Ｈ）、４.０９（ｍ、４Ｈ）、２.００（ｍ、６
Ｈ）、１.８０〜１.５０（ｍ、４Ｈ）、１.６８（ｓ、
３Ｈ）、１.６０（ｓ、６Ｈ）、１.４２（quintet、１
Ｈ、Ｊ＝７.０Ｈｚ）、１.３２（ｔ、６Ｈ、Ｊ＝７.０
Ｈｚ）ｐｐｍ
【００８７】Ｄ．（Ｅ）−［１−（ヒドロキシホスフィ
ニル）−６,１０−ジメチル−５,９−ウンデカジエニ
ル］ホスホン酸トリエチルエステル ＴＨＦ（３５ｍＬ）中の工程Ｃの化合物（３.００ｇ、
９.４９ミリモル）の撹拌溶液に、アルゴン下、−７８
℃にてｓｅｃ−ブチルリチウム（８.８ｍＬ、シクロヘ
キサン中に１.３Ｍ、１１.４ミリモル）を１０分間かけ
て滴下した。得られた黄色の反応混合物を−７８℃にて
７５分間撹拌し、ついでジエチルクロロホスファイト
（４.１ｍＬ、２８.５ミリモル）を一度に速やかに加え
た。得られた無色の溶液を−７８℃で１時間撹拌し、つ
いで室温に１.５時間かけて温め、室温で２時間撹拌し
た。この反応混合物を０℃に冷却し、ついでＥｔ2Ｏ
（５０ｍＬ）および水（２０ｍＬ）を加えた。０℃で１
５分間撹拌した後、氷浴を除き、反応混合物を室温にて
１５分間撹拌した。さらにＥｔ2Ｏ（５０ｍＬ）を加
え、有機層を水（２×２０ｍＬ）および食塩水（２０ｍ
Ｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させた。蒸発して粗製
の油状物を得、これをＣＣ７緩衝シリカゲル（１２５
ｇ）上のフラッシュクロマトグラフィーにかけ、３：９
７→５：９５ＥｔＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2の勾配液で溶出して
精製し、標記化合物（２.７２ｇ、７０％）を薄黄色の
油状物として得た。標記化合物は、13Ｃ ＮＭＲで決定
されるように、ジアステレオマーの約２：１の混合物で
ある。
【００８８】 ＴＬＣシリカゲル（ＥｔＯＡｃ） Ｒｆ＝０.２１ ＩＲ（ＣＣＬ4） ２９８０、２９３２、２３３６、１７
１５、１５５１、１４４３、１３９１、１２３６、１１
６５、１０２８、９７０、７８３ｃｍ-1 1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、２７０ＭＨｚ）：δ ７.２２
（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝５７２Ｈｚ）、５.０３（ｍ、２
Ｈ）、４.１０（ｍ、６Ｈ）、２.１８（ｍ、１Ｈ）、
２.１０〜１.７０（ｍ、８Ｈ）、１.６５〜１.４５
（ｍ、２Ｈ）、１.６０（ｓ、３Ｈ）、１.５２（ｓ、６
Ｈ）、１.３０（ｔ、３Ｈ、Ｊ＝７.６Ｈｚ）、１.２８
（ｔ、６Ｈ、Ｊ＝７.３Ｈｚ）ｐｐｍ ＭＳ（ＣＩ−ＮＨ3、＋イオン）ｍ／ｅ ４２６（Ｍ＋Ｎ
Ｈ4）、４０９（Ｍ＋Ｈ）
【００８９】Ｅ．（Ｅ）−［１−（ヒドロキシホスフィ
ニル）−６,１０−ジメチル−５,９−ウンデカジエニ
ル］ホスホン酸二ナトリウム塩 ＣＨ2Ｃｌ2（１０ｍＬ）中の工程Ｄの化合物（１.００
ｇ、２.４５ミリモル）の溶液に、アルゴン下、ビス
（トリメチルシリル）トリフルオロアセトアミド（０.
６５ｍＬ、２.４５ミリモル）、ついでブロモトリメチ
ルシラン（１.００ｍＬ、７.６０ミリモル）を加えた。
この無色反応混合物を室温にて２.７５時間撹拌し、こ
の時点でＥｔＯＨ中のピリジンの溶液（２.９ｍＬ、３.
０Ｍ、８.６ミリモル）を加えた。得られた混合物を室
温にて１時間撹拌し、ついで真空濃縮した。得られた濁
った白色油状物を高真空にて４５分間ポンプにかけ、つ
いで１ＮＮａＯＨ（１１.０ｍＬ、１１.０ミリモル）中
に溶解し、室温にて一夜撹拌した。さらに１Ｎ ＮａＯ
Ｈ（３.７ｍＬ、３.７ミリモル）を加え、得られた反応
混合物を室温にてさらに３日間撹拌し、ついで水（１５
ｍＬ）で希釈し、凍結乾燥して象牙色の固体を得た。こ
の粗製の生成物をＳＰ２０７ゲル上のカラムクロマトグ
ラフィー（５×２０ｃｍ）にかけ、水、ついで水の貯蔵
器（５００ｍＬ）に７０：３０ ＭｅＯＨ／Ｈ2Ｏ（５０
０ｍＬ）を徐々に加えることによって調製した勾配液で
溶出することにより精製した。生成物のフラクションを
濃縮してアセトニトリルを除き、得られた水性溶液を凍
結乾燥して標記化合物（６５６ｍｇ、７３％）を白色固
体として得た。
【００９０】ＩＲ（ＫＢｒ） ３４１４、２９６７、２
９２６、２８５６、２３１５（Ｐ−Ｈ）、１４５０、１
１８１、１０９８、８９３ｃｍ-1 1 Ｈ ＮＭＲ（Ｄ2Ｏ、４００ＭＨｚ）：δ ７.００
（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝５３１Ｈｚ）、５.２１（ｔ、１Ｈ、
Ｊ＝７.０Ｈｚ）、５.１５（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝７.０Ｈ
ｚ）、２.１０〜１.９０（ｍ、６Ｈ）、１.８５〜１.４
０（ｍ、５Ｈ）、１.６３（ｓ、３Ｈ）、１.５８（ｓ、
３Ｈ）、１.５７（ｓ、３Ｈ） ＭＳ（ＦＡＢ、＋イオン）ｍ／ｅ ３９１（Ｍ＋Ｎ
ａ）、３６９（Ｍ＋Ｈ）、３４７（ｍ＋２Ｈ−Ｎａ）、
３２５（Ｍ＋３Ｈ−２Ｎａ） 元素分析値(Ｃ13Ｈ24Ｎａ2Ｏ5Ｐ2・０.７５Ｈ2Ｏとし
て) 計算値（％）：Ｃ４０.９０、Ｈ６.７３、Ｐ１６.２２ 実測値（％）：Ｃ４０.７５、Ｈ６.７０、Ｐ１６.４２
【００９１】実施例１〜３の手順に従い、本発明の下記
化合物を調製した。
【化２８】 （式中、Ｒ2、Ｒ3および／またはＲ4はＨ、アルキルお
よび／またはアルカリ金属、Ｒ1は下記式：
【化２９】
【化３０】
【化３１】
【化３２】 で示される基）。
フロントページの続き (72)発明者 ジョン・ケイ・ディクソン・ジュニア アメリカ合衆国ニュージャージー州マウン ト・ホリー、ドーン・ドライブ105番

Claims (24)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 式： 【化１】 （式中、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4はそれぞれ独立にＨ、アル
    キル、アルケニル、アリール、金属イオンまたはプロド
    ラッグエステル；Ｒ1は少なくとも６個の炭素原子を含
    有する脂肪親和性基）で示される化合物、および薬理学
    的に許容し得るその塩。
  2. 【請求項２】 Ｒ1がアルキル、アルケニル、アルキニ
    ルまたはアリールである請求項１に記載の化合物。
  3. 【請求項３】 Ｒ1が、鎖中の７〜２５個の炭素原子お
    よび１〜４個の二重結合を有するアルケニル；１〜４個
    の三重結合を有するアルキニル；１〜３個の二重結合お
    よび１〜３個の三重結合を有する混合アルケニル−アル
    キニル、これら基においてアルキル、アルケニルおよび
    ／またはアルキニルは置換されていても置換されていな
    くてもよい；または式： 【化２】 （式中、（ＣＨ2）pは鎖中に１〜１５個の炭素原子を含
    有し、０、１、２または３個の二重結合および／または
    ０、１、２または３個の三重結合を直鎖中に有していて
    もよく、および／または０、１、２または３個の置換基
    を有していてもよい；Ｒ6、Ｒ7およびＲ8は同じかまた
    は異なり、Ｈ、１〜４０個の炭素原子を含有するアルキ
    ル、１〜４０個の炭素原子を含有するアルコキシ、２〜
    ４０個の炭素原子を含有するアルケニル、２〜４０個の
    炭素原子を含有するアルケニルオキシ、２〜４０個の炭
    素原子を含有するアルキニル、２〜４０個の炭素原子を
    含有するアルキニルオキシ、アリール、アリールオキ
    シ、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、アミノ、チオー
    ル、アルキルチオ、アリールチオ、アルキルスルフィニ
    ル、アリールスルフィニル、アルキルスルホニル、アリ
    ールスルホニル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、
    アミノカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アリー
    ルカルボニルオキシ、アリールカルボニルアミノまたは
    アルキルカルボニルアミノ）で示される基である、請求
    項１に記載の化合物。
  4. 【請求項４】 Ｒ1が６〜２０個の炭素原子を含有する
    請求項１に記載の化合物。
  5. 【請求項５】 Ｒ2がアルケニルである請求項１に記載
    の化合物。
  6. 【請求項６】 Ｒ2がビフェニルである請求項１に記載
    の化合物。
  7. 【請求項７】 Ｒ2、Ｒ3およびＲ4（存在する場合）の
    １または２以上がＨである請求項１に記載の化合物。
  8. 【請求項８】 Ｒ2、Ｒ3およびＲ4の１または２以上が
    アルカリ金属イオンまたはアルカリ土類金属イオンであ
    る請求項１に記載の化合物。
  9. 【請求項９】 Ｒ6、Ｒ7およびＲ8の少なくとも１つが
    アルケニル、アルケニルオキシ、アルキニルまたはアル
    キニルオキシである請求項１に記載の化合物。
  10. 【請求項１０】 Ｒ2、Ｒ3およびＲ4の１または２以上
    がＫまたはＮａである請求項１に記載の化合物。
  11. 【請求項１１】 Ｒ1がアルケニルである請求項１に記
    載の化合物。
  12. 【請求項１２】 Ｒ1が式： 【化３】 【化４】 【化５】 【化６】 【化７】 で示される基である請求項１に記載の化合物。
  13. 【請求項１３】 （Ｅ,Ｅ）−［１−（エトキシホスフ
    ィニル）−６,１０,１４−トリメチル−５,９,１３−ペ
    ンタデカトリエニル］ホスホン酸、そのジエチルエステ
    ルまたはその対応三カリウムまたは三ナトリウム塩；
    （Ｅ）−［１−（エトキシホスフィニル）−６,１０−
    ジメチル−５,９−ウンデカジエニル］ホスホン酸、そ
    のトリエチルエステルまたはその対応二ナトリウムまた
    は二カリウム塩；［４−［［１,１'−ビフェニル］−４
    −イル］−１−（ヒドロキシホスフィニル）ブチル］ホ
    スホン酸、そのジエチルエステルまたはその対応三カリ
    ウムまたは三ナトリウム塩；（Ｅ,Ｅ）−［１−（ヒド
    ロキシホスフィニル）−６,１０,１４−トリメチル−
    ５,９,１３−ペンタデカトリエニル］ホスホン酸、その
    ジエチルエステルまたはその対応三カリウムまたは三ナ
    トリウム塩；（Ｅ）−［１−（ヒドロキシホスフィニ
    ル）−６,１０−ジメチル−５,９−ウンデカジエニル］
    ホスホン酸、そのジエチルエステルまたはその対応三ナ
    トリウムまたは三カリウム塩；または［４−［［１,１'
    −ビフェニル］−４−イル］−１−（エトキシホスフィ
    ニル）ブチル］ホスホン酸、そのジエチルエステルまた
    はその対応三カリウムまたは三ナトリウム塩である請求
    項１に記載の化合物。
  14. 【請求項１４】 請求項１に記載の化合物および薬理学
    的に許容し得る担体からなる血中コレステロール低下ま
    たは血中脂質低下用組成物。
  15. 【請求項１５】 請求項１に記載の化合物および抗高リ
    ポタンパク血症剤の組み合わせからなる抗高脂肪血症
    剤。
  16. 【請求項１６】 抗高リポタンパク血症剤がプロブコー
    ル、ゲンフィブロジル、胆汁酸封鎖剤、クロフィブレー
    ト、ニコチン酸、ネオマイシン、ｐ−アミノサリチル
    酸、ベザフィブレート、またはＨＭＧ ＣｏＡリダクタ
    ーゼインヒビターである請求項１５に記載の薬剤。
  17. 【請求項１７】 胆汁酸封鎖剤がコレスチラミン、コレ
    スチポールまたはポリデキシドである請求項１６に記載
    の薬剤。
  18. 【請求項１８】 ＨＭＧ ＣｏＡリダクターゼインヒビ
    ターがロバスタチン、プラバスタチンまたはシンバスタ
    チンである請求項１６に記載の薬剤。
  19. 【請求項１９】 請求項１に記載の化合物を有効成分と
    するｒａｓ−関連腫瘍の治療および／または予防剤。
  20. 【請求項２０】 請求項１に記載の化合物を有効成分と
    するｒａｓ癌遺伝子産物のファルネシル化の抑制剤。
  21. 【請求項２１】 請求項１に記載の化合物を有効成分と
    するｒａｓ癌遺伝子により誘発される新生物トランスフ
    ォーメーションの抑制剤。
  22. 【請求項２２】 請求項１に記載の化合物を有効成分と
    するｒａｓタンパク質のＣＡＡＸボックスのｃｙｓ残基
    のプレニル化を予防してｒａｓ癌遺伝子活性を予防する
    薬剤。
  23. 【請求項２３】 請求項１に記載の化合物を有効成分と
    する他の関連ＣＡＡＸボックス含有タンパク質によって
    引き起こされるｒａｓ−関連腫瘍または疾患の治療およ
    び／または予防剤。
  24. 【請求項２４】 請求項１に記載の化合物を有効成分と
    するＣＡＡＸボックス含有タンパク質のプレニル化を予
    防して該タンパク質の疾患促進効果を抑制する薬剤。
JP5236279A 1992-09-25 1993-09-22 ヒドロキシホスフィニルホスホネートスクアレンシンセターゼインヒビターおよび方法 Withdrawn JPH06199880A (ja)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US950555 1992-09-25
US07/950,555 US5254544A (en) 1992-09-25 1992-09-25 Hydroxyphosphinyl phosphonate squalene synthetase inhibitors and method

Publications (1)

Publication Number Publication Date
JPH06199880A true JPH06199880A (ja) 1994-07-19

Family

ID=25490594

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP5236279A Withdrawn JPH06199880A (ja) 1992-09-25 1993-09-22 ヒドロキシホスフィニルホスホネートスクアレンシンセターゼインヒビターおよび方法

Country Status (5)

Country Link
US (1) US5254544A (ja)
EP (1) EP0589473A1 (ja)
JP (1) JPH06199880A (ja)
AU (1) AU670810B2 (ja)
CA (1) CA2104748A1 (ja)

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE69224830D1 (en) * 1991-06-19 1998-04-23 Upjohn Co Dialkyl (dialkoxyphosphinyl)methyl phosphate als antientzündungsmittel
EP1593431A3 (en) * 1998-10-13 2008-11-26 E.I. Du Pont De Nemours And Company Polymer-supported phosphorus ligands for catalysis
JP2004534048A (ja) * 2001-06-05 2004-11-11 メルク　エンド　カムパニー　インコーポレーテッド 骨再吸収を阻害するための組成物および方法
US20040253305A1 (en) * 2003-06-12 2004-12-16 Luner Paul E. Pharmaceutical compositions of atorvastatin
KR100585219B1 (ko) * 2004-05-07 2006-06-01 주식회사 태평양 포스페이트 유도체 및 이의 제조방법
WO2009106586A1 (en) * 2008-02-28 2009-09-03 Novartis Ag Quinolines as inhibitors of farnesyl pyrophosphate synthase

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS5095227A (ja) * 1973-12-26 1975-07-29
IL86951A (en) * 1987-07-06 1996-07-23 Procter & Gamble Pharma Methylene phosphonoalkylphosphinates and pharmaceutical preparations containing them
US4871721A (en) * 1988-01-11 1989-10-03 E. R. Squibb & Sons, Inc. Phosphorus-containing squalene synthetase inhibitors
EP0356866A3 (en) * 1988-08-29 1991-03-27 E.R. SQUIBB & SONS, INC. Phosphorus-containing squalene synthetase inhibitors and method
CA2018470A1 (en) * 1989-07-17 1991-01-17 Scott Adams Biller Phosphorus-containing squalene synthetase inhibitors and method
CA2067974A1 (en) * 1991-05-13 1992-11-14 Scott A. Biller Method for lowering cholesterol employing a phosphonomethylphosphinate squalene synthetase inhibitor

Also Published As

Publication number Publication date
AU4756193A (en) 1994-03-31
CA2104748A1 (en) 1994-03-26
EP0589473A1 (en) 1994-03-30
AU670810B2 (en) 1996-08-01
US5254544A (en) 1993-10-19

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US5312814A (en) α-phosphonocarboxylate squalene synthetase inhibitors
US5470845A (en) Methods of using α-phosphonosulfonate squalene synthetase inhibitors including the treatment of atherosclerosis and hypercholesterolemia
JPH0873477A (ja) α−ホスホノスルフィネートスクアレンシンセターゼインヒビターおよび方法
JP3238746B2 (ja) ビスホスホネートスクアレンシンセターゼ抑制剤
CA1332058C (en) Heterocyclic bisphosphonic acid derivatives
US5510510A (en) Inhibitors of farnesyl protein transferase
CA2585027C (en) Process for the preparation of bisphosphonates
JPH05271258A (ja) ファルネシルピロホスフェート類似体
US4732998A (en) Bisphosphonic acids and esters
SK279601B6 (sk) Deriváty kyseliny metylénbisfosfónovej, spôsob ich
US5278153A (en) Aryl and heteroaryl (phosphinylmethyl)phosphonate squalene synthetase inhibitors and method
US5618964A (en) Prodrug esters of phosphonosulfonate squalene synthetase inhibitors and method
US5567841A (en) α-phosphonosulfonate squalene synthetase inhibitors and method
JPH06199880A (ja) ヒドロキシホスフィニルホスホネートスクアレンシンセターゼインヒビターおよび方法
US5212164A (en) Phosphorus-containing squalene synthetase inhibitors
US6326363B1 (en) Methylenebisphosphonic acid derivatives
CA2159850A1 (en) Phosphonosulfonate squalene synthetase inhibitor salts and method
US20080200679A1 (en) Alpha-HYDROXY, alpha-SUBSTITUTED METHYLENEBISPHOSPHONATES AND PHOSPHONOACETATES
US5273969A (en) Phosphorus-containing squalene synthetase inhibitors and method
JPH05140176A (ja) ３−アルケニリデン−１，１−ビスホスホネート類の製造法
JPH11507653A (ja) 金属ペプチダーゼ阻害活性を有するホスフィン酸誘導体類
Valentijn Design and synthesis of squalene synthase inhibitors
JP2002510698A (ja) リン含有医薬のプロドラッグ

Legal Events

Date Code Title Description
A300 Application deemed to be withdrawn because no request for examination was validly filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A300

Effective date: 20001128