JPH06199879A - α−ホスホノスルホネートスクアレンシンセターゼ抑制剤 - Google Patents

α−ホスホノスルホネートスクアレンシンセターゼ抑制剤

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JPH06199879A
JPH06199879A JP5270395A JP27039593A JPH06199879A JP H06199879 A JPH06199879 A JP H06199879A JP 5270395 A JP5270395 A JP 5270395A JP 27039593 A JP27039593 A JP 27039593A JP H06199879 A JPH06199879 A JP H06199879A
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acid
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デイビッド・アール・マグニン
Scott A Biller
スコット・エイ・ビラー
Jr John K Dickson
ジョン・ケイ・ディクソン・ジュニア
R Michael Lawrence
アール・マイケル・ローレンス
Richard B Sulsky
リチャード・ビー・サルスカイ
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Bristol Myers Squibb Co
ER Squibb and Sons LLC
Original Assignee
Bristol Myers Squibb Co
ER Squibb and Sons LLC
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Abstract

(57)【要約】 【目的】 本発明は、酵素スクアレンシンセターゼを抑
制することにより、コレステロール生合成を抑制するα
−ホスホノスルホネート化合物を提供する。 【構成】 本発明のα−ホスホノスルホネート化合物
は、式： 【化１】 [式中、Ｒ2はＯＲ5またはＲ5a；Ｒ3およびＲ5は独立し
て、Ｈ、アルキル、アリールアルキル、アリールまたは
シクロアルキル；Ｒ5aはＨ、アルキル、アリールアルキ
ルまたはアリール；Ｒ4はＨ、アルキル、アリール、シ
クロアルキルまたはアリールアルキル；Ｒ1は少なくと
も７個の炭素原子を有する親油基；およびＺはＨ、ハロ
ゲン、低級アルキルまたは低級アルケニルである]で示
され、その医薬的に許容しうる塩、および／またはホス
ホン酸(ホスフィン酸)および／またはスルホン酸のプロ
ドラッグエステルをも包含する。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、α−ホスホノスルホネ
ートスクアレンシンセターゼ抑制剤、更に詳しくは、新
たなスクアレン産生を抑制して、コレステロール生合成
を抑制するのに有用な新規α−ホスホノスルホネート化
合物、該新規化合物を含有する低コレステロール血用お
よび抗アテローム硬化用組成物およびコレステロール生
合成およびアテローム硬化症の抑制用医薬組成物に関す
る。
【０００２】
【従来の技術】スクアレンシンセターゼは、ミクロソー
ム酵素であって、ニコチンアミドアデニンジヌクレオチ
ドホスフェート(還元型)(ＮＡＤＰＨ)の存在下、ファル
ネシルピロホスフェート(ＦＰＰ)の２分子の還元二量体
化を触媒して、スクアレンを形成する[ポウルター・
Ｃ．Ｄ．、リリング・Ｈ．Ｃ．の「Ｂiosynthesis of
Ｉsoprenoid Ｃompounds」(Ｖol．Ｉ、チャプター８、
４１３〜４４１頁、Ｊ．ウイリィ・アンド・サンズ、１
９８１年)参照]。この酵素は、新たなコレステロール生
合成経路の第１関与ステップである。このステップの選
択的抑制は、イソペンテニルtＲＮＡ、ユビキノン、お
よびドリコールへの不可欠な経路が妨害なく進行するの
を可能ならしめるべきである。スクアレンシンセターゼ
はＨＭＧ−ＣoＡレダクターゼと共に、レセプタ中介Ｌ
ＤＬ摂取によって、ダウン調整されることが知られ[フ
ァウスト・Ｊ．Ｒ．、ゴールドステイン・Ｊ．Ｌ．、ブ
ラウン・Ｍ．Ｓ．の「Ｐroc．Ｎat．Ａcad．Ｓci．Ｕ．
Ｓ．Ａ．」(１９７９年、７６、５０１８〜５０２２頁)
参照]、このことは、スクアレンシンセターゼの抑制が
ＨＭＧ−ＣoＡレダクターゼの場合に証明されているよ
うに、ＬＤＬレセプタレベルのアップ調整に発展し、従
って、究極的には高コレステロール血症やアテローム硬
化症の治療や予防に役に立つべきであるという提案に対
して信頼を与えることになる。
【０００３】Ｕ．Ｓ．特許Ｎo．３６５７２８２(メル
ク)(分割Ｕ．Ｓ．特許Ｎo．３８２２２９６)に、式:
【化１０１】 [式中、Ｒ＝ＳＯ3Ｈ、ＳＯ2Ｒ＊、Ｈ、アルキル以外の
ハイドロカルビル(たとえばアルケニル、アルキニル、
フェニルおよびナフチル)、置換ハイドロカルビル、Ｃ
Ｏ2Ｈ、ＣＯ2Ｒ＊、ＳＯ3ＮＲ2、ヘテロシクロ＊、アミ
ノ＊、ＯＨ、ＯＲ、ＳＨ、ＳＲ、ＣＨＯ、ハロゲン、Ｎ
Ｏ2、ＣＮ、ＰＯ3Ｈ2、ＡsＯ3Ｈ2、アシル、−ＣＨＲ1
Ｒ3、ここで、Ｒ1＝Ｈ、Ｍe;Ｒ3＝上記Ｒ、好ましくは
Ｒの少なくとも１つはＨでない、Ｒは好ましくは１〜１
０個の炭素を含有、＊＝必要に応じて置換]の抗生物質
が開示されている。
【０００４】上記抗生物質の製造に用いる出発物質とし
ては、式:
【化１０２】 (エポキシ化経由)
【化１０３】 (閉環経由)の化合物が包含され、ここで、ＲはＳＯ
3Ｈ、ＸおよびＹはヒドロキシまたはエポキシドに対す
る機能等価前駆体、たとえばＯＨ、ハロ、アジド、ＲＣ
Ｏ2−、ＲＳＯ2Ｏ−Ｒ2Ｓ+−、Ｒ3Ｎ+−、ＡrＯ−、Ｒ2
ＰＯ2−、ＲＳＯ2ＮＲ1−、但し、ＸとＹの１つは酸素
基でなければならない。
【０００５】ＥＰ８９／０−３４４−９８０(スミス・
クライン)に、式:
【化１０４】 (式中、ＹまたはＺは−ＳＯ2Ｒ、−Ｐ(Ｒ)Ｏ(ＯＲ)、−
ＰＲ2Ｏ、−ＰＯ(ＯＲ)2、およびアミドであってもよ
い）のα−拮抗剤が開示されている。
【０００６】ＷＯ８８／０００６１（アマーシャム)
に、式:
【化１０５】 (式中、Ｒ1およびＲ3＝Ｈ、ＳＯ3ＨまたはＳＯ3Ｈおよ
び必要に応じて１個以上のヘテロ原子で置換されたアル
キル;Ｒ4もＳＯ3ＨまたはＯＨ、ＮＨ2、ＮＨＭe、ＮＭe
2、極性基で置換された低級アルキル;Ｒ2＝Ｒ4と同じ、
但し、ＳＯ3Ｈでない;およびn＝０、１)の骨スキャニン
グ用テクネチウム−９９錯体が開示されている。
【０００７】Ｕ．Ｓ．特許Ｎo．４０３２５２１(メル
ク)に、式:
【化１０６】 の、セファロスポリン合成における中間体が開示されて
いる。
【０００８】ＷＯ９０／０７５１３(ガス・リサーチ・
インスチチュ)に、式：
【化１０７】 （式中、Ｒ＝１個以上のＦ原子を有する有機基;Ｒ1＝
Ｈ、アルカリ金属、Ｚn、Ｃd;Ｒ2＝Ｈ、低級アルキル;r
＝２、３;およびx,y＝１、２、３)の燃料電池用電解質
が開示されている。
【０００９】Ｕ．Ｓ．特許Ｎo．４２５４２１５(チバ・
ガイギィ・ＡＧ)に、現像液の一成分が式: ＨＳ−Ｄ−(Ｗ)n (式中、n＝１〜４;Ｄ＝任意に置換された飽和または不
飽和の脂肪族基(炭素数＜４０)で、Ｏ、ＳＯ2、ＮＨ、
ＮＲなどのヘテロ原子で中断されていてよい;Ｗ＝ＰＯ3
Ｒ2、ＳＯ3Ｒ、ＳＯ2Ｒ、−ＮＹ−ＳＯ3Ｒ、−ＳＯ2Ｎ
Ｒ2、−ＳＳＯ3Ｒ、ＣＯ2Ｒ、ＯＨ、ＮＲ3 +、ＮＲ2、Ｃ
ＯＮＲ2)である、写真現像液の操作が開示されている。
【００１０】ＤＥ８９／３７３９６９１−Ａ(ヘキスト)
デルベント,Ｄerwent ＃８９−１７３５０７／２４)
に、式：
【化１０８】 （式中、Ｙ＝ＣＨ、Ｎ;Ｘ＝Ｏ、Ｓ;Ｚ＝ＣＨ、Ｎ; Ｒ1,Ｒ2＝Ｃl−Ｃ6アルキルまたはアルコキシ; Ｒ3＝Ｈ、Ｃ1〜Ｃ6アルキルもしくはアルコキシ、Ｃ2〜
Ｃ6アルケニル、アルキニル、アルケニルオキシ、アル
キニルオキシ;これらの全てが必要に応じて１個以上の
ハロゲンで置換されていてもよい;および Ｒ4＝Ｈ、Ｃ1〜Ｃ4アルキルまたは生理的に許容しうる
カチオン)の除草剤および植物生長調整剤が開示されて
いる。
【００１１】式:
【化１０９】 の新規中間体が開示されている。
【００１２】バートン・Ｄ．Ｊ．の「Ｊ．Ａm．Ｃhem．
Ｓoc．」(１１１、１７７３〜１７７６頁、１９８９年)
に式: (ＨＯ)2Ｐ(Ｏ)ＣＦ2ＳＯ3Ｎa (ＨＯ)2Ｐ(Ｏ)ＣＦ2ＳＯ3Ｈ の電解質およびキレート化剤が開示されている。
【００１３】スー・Ｄ．、セン・Ｗ．、キルシュマイア
ー・Ｒ．Ｌ．、シュリーブ・Ｊ．Ｍ．の「Ｃan．Ｊ．Ｃh
em．」(６７、１７９５〜１７９９頁、１９８９年)に、
式: (Ｃ2Ｈ5Ｏ)2Ｐ(Ｏ)ＣＦＢrＳＯ3Ｎa (Ｃ2Ｈ5Ｏ)2Ｐ(Ｏ)ＣＦＨＳＯ3Ｎa (ＨＯ)2Ｐ(Ｏ)ＣＦＨＳＯ3Ｎa (ＨＯ)2Ｐ(Ｏ)ＣＦＨＳＯ3Ｈ (Ｃ2Ｈ5Ｏ)2Ｐ(Ｏ)ＣＦ(ＳＯ3Ｎa)(ＳＯ2Ｎa) (Ｃ2Ｈ5Ｏ)2Ｐ(Ｏ)ＣＦ(ＳＯ3Ｎa)2 の電解質およびキレート化剤が開示されている。
【００１４】ファーリングトン・Ｇ．Ｋ．、クマー・
Ａ．、ウェドラー・Ｆ．Ｃ．の「Ｊ．Ｍed．Ｃhem．」(２
８、１６６８〜１６７３頁、１９８５年)に、アスパラ
ギン酸トランスカルバミラーゼの抑制剤として式:
【化１１０】 の化合物１０が開示されている。式:
【化１１１】 の化合物２４は、合成中間体である。
【００１５】ミュージッキィ・Ｂ．、ウィドランスキィ
・Ｔ．Ｓ．の「Ｔetrahedron Ｌett．」(３２、１２６７
〜１２７０べきである、１９９１年)に、合成中間体と
して式:
【化１１２】 の化合物４が開示されている。
【００１６】キャレッテロ・Ｊ．Ｃ．、デミールクアン
ド・Ｍ．、ゴーゼ・Ｌ．の「Ｔetrahedron」(４３、５１
２５〜５１３４頁、１９８７年)に、ホーナー−エモン
ズ反応経由のビニルホスホネートの合成に用いる、式:
【化１１３】 １aＸ＝Ｅt １bＸ＝i−Ｐr ２aＸ＝Ｌi ２bＸ＝n−Ｂu4Ｎ が開示されている。
【００１７】カラーハン・Ｌ．、Ｎg・Ｋ．、ゲラー・
Ｄ．Ｈ．、アガーウォル・Ｋ．、シュワルツ・Ｎ．Ｂ．
の「Ａnalytical Ｂiochemistry」(１７７、６７〜７１
頁、１９８９年)に、式:
【化１１４】 のＡＤＰ(アデノシンジホスフェート)の類縁体が開示さ
れている。
【００１８】
【発明の構成と効果】本発明は、α−ホスホノスルホネ
ート化合物を提供するものであり、該化合物はコレステ
ロール生合成を抑制することにより、低コレステロール
血剤および抗アテローム硬化剤として有用で、かつ下記
式(Ｉ)で示される。
【化１１５】 [式中、Ｒ2はＯＲ5またはＲ5a;Ｒ3およびＲ5は同一もし
くは異なって、Ｈ、アルキル、アリールアルキル、アリ
ール、シクロアルキル、金属イオンもしくは下記に示す
他の医薬的に許容しうるカチオン、またはプロドラッグ
エステル;Ｒ5aはＨ、アルキル、アリールアルキルまた
はアリール;Ｒ4はＨ、アルキル、アリール、シクロアル
キル、アリールアルキル、金属イオンもしくは下記に示
す他の医薬的に許容しうるカチオン、またはプロドラッ
グエステル；ＺはＨ、ハロゲン、低級アルキルまたは低
級アルケニル；Ｒ1は少なくとも７個の炭素原子を有す
る親油基であって、たとえば鎖中に７〜２５個の炭素原
子を有するアルキル;鎖中に７〜２５個の炭素原子およ
び１〜６個の二重結合を有するアルケニル;１〜６個の
三重結合を有するアルキニル;１〜５個の二重結合およ
び１〜５個の三重結合を有するアルケニル−アルキニル
混合物;これらの基において、アルケニルおよび／また
はアルキニルは非置換または置換されていてもよい;環
上の炭素またはヘテロ原子を介して結合するシクロヘテ
ロアルキル;シクロアルキル;アリール;ヘテロアリール
アルキル;シクロアルキルアルキル;ヘテロアリール;シ
クロヘテロアルキルアルキル;または式:
【化１１６】 (式中、Ａrはアリール(たとえばフェニルまたはナフチ
ル)またはヘテロアリール(５または６員)で、またＡrは
Ａrに縮合する１〜３個の追加の環(たとえばアリール、
シクロアルキル、ヘテロアリールまたはシクロヘテロア
ルキル)を包含してもよい;(ＣＨ2)pは鎖中に１〜１５
個、好ましくは２〜１２個の炭素原子を含有し、かつノ
ルマル鎖に０、１、２または３個の二重結合および／ま
たは０、１、２または３個の三重結合を包含してもよ
く、また鎖中にエーテルもしくはアミノ基を含有、およ
び／または下記Ｒ6の場合に記載される置換基の０、
１、２または３個を包含してもよく;並びにＲ6,Ｒ7,Ｒ8
およびＲ8aは同一もしくは異なって、Ｈ、１〜４０個、
好ましくは３〜２５個の炭素原子を有するアルキル、１
〜４０個、好ましくは３〜２５個の炭素原子を有するア
ルコキシ、２〜４０個、好ましくは３〜２５個の炭素原
子を有するアルケニル、２〜４０個、好ましくは３〜２
５個の炭素原子を有するアルケニルオキシ、２〜４０
個、好ましくは３〜２５個の炭素原子を有するアルキニ
ル、２〜４０個、好ましくは３〜２５個の炭素原子を有
するアルキニルオキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、ニト
ロ、アミノ、チオール、アルキルチオ、アルキル−スル
フィニル、アルキルスルホニル、カルボキシ、アルコキ
シカルボニル、アミノカルボニル、アルキルカルボニル
オキシ、アルキルカルボニル−アミノ、シクロヘテロア
ルキル、シクロヘテロアルキルアルキル、ヘテロアリー
ル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、Ａr−
アルキル(たとえばアリールアルキル)、ＡrＯ(たとえば
アリールオキシ)、Ａr−アミノ(たとえばアリールアミ
ノ)、Ａr(たとえばアリール)、Ａr−チオ(たとえばアリ
ールチオ)、Ａr−スルフィニル(たとえばアリールスル
フィニル)、Ａr−スルホニル(たとえばアリールスルホ
ニル)、シアノ、Ａr−カルボニルオキシ(たとえばアリ
ールカルボニルオキシ)、Ａr−カルボニルアミノ(たと
えばアリールカルボニルアミノ)、またはアミノが１ま
たは２個の置換基(アルキル、アルケニル、アリールま
たは上記Ａr基のいずれか)を有する置換アミノ、並びに
上記Ａr基のいずれか、好ましくは置換Ａr−(ＣＨ2)p−
基の炭素原子の総数は１０より大である)の基である]な
お、かかる本発明化合物(Ｉ)は、その医薬的に許容しう
る塩、たとえばリチウム、ナトリウムまたはカリウムな
どのアルカリ金属塩;カルシウムまたはマグネシウムな
どのアルカリ土類金属塩;並びに亜鉛またはアルミニウ
ム塩およびアンモニウム、コリン、ジエタノールアミ
ン、エチレンジアミンなどの他のＦＤＡ承認カチオン
塩、およびアルギニン、リシン、アラニンなどの天然産
生アミノ酸の塩をも包含する。(ＣＨ2)p基は、１、２、
３個またはそれ以上のアルキル、アルコキシ、アルケニ
ル、アルキニル、ヒドロキシおよび／またはハロゲン置
換基並びに上記Ｒ6の場合に記載した置換基のいずれか
を含有してもよい。
【００１９】このように本発明化合物(Ｉ)は、下記式
(ＩＡ)、(ＩＢ)の亜属を包含する。
【化１１７】
【００２０】本明細書で用いる語句「プロドラッグエス
テル」とは、亜リン酸およびカルボン酸の両方で公知の
プロドラッグエステルを包含する。具体例としては、た
とえば式:
【化１１８】 (式中、Ｒ18、Ｒ19およびＲ20はＨ、アルキル、アリー
ルまたはアリールアルキル、但し、Ｒ18ＯはＨＯでな
い)の(１−アルカノイルオキシ)アルキルが包含され、
さらに具体的には、ＣＨ3ＣＯ2ＣＨ2−、
【化１１９】 、t−Ｃ4Ｈ9ＣＯ2ＣＨ2−(これが好ましい)、または
【化１２０】 が挙げられる。
【００２１】適当なプロドラッグエステルの他の具体例
としては、
【化１２１】
【化１２２】 が包含され、ここで、Ｒ18はＨ、アルキル(たとえばメ
チルまたはt−ブチル)、アリールアルキル(たとえばベ
ンジル)、またはアリール(たとえばフェニル);Ｒ21は
Ｈ、アルキル、ハロゲンまたはアルコキシ;Ｒ22はアル
キル、アリール、アリールアルキルまたはアルコキシ;
およびn1は０、１または２;またはＲ3とＲ5は共に結合
して、式:
【化１２３】 の基を形成しうる。
【００２２】本明細書で単独または他の基の一部として
用いる各種語句の定義は、他に特別な指示がない限りは
以下の通りである。「低級アルキル」または「アルキル」と
は、ノルマル鎖の炭素数１〜４０、好ましくは１〜２
０、最も好ましくは１〜１２の直鎖および分枝鎖炭化水
素基を指称し、たとえばメチル、エチル、プロピル、イ
ソプロピル、ブチル、t−ブチル、イソブチル、ペンチ
ル、ヘキシル、イソヘキシル、ヘプチル、４,４−ジメ
チルペンチル、オクチル、２,２,４−トリメチルペンチ
ル、ノニル、デシル、ウンデシル、ドデシル、これらの
各種分枝鎖異性体、並びにこれらの基にあって、１〜４
個の置換基、たとえばＦ、Ｂr、Ｃl、Ｉ、ＣＦ3、アル
コキシ、アリール、アリールアルキル、アルケニル、シ
クロアルキル、アミノ、ヒドロキシ、アルキルアミノ、
アルカノイルアミノ、アリールカルボニルアミノ、ニト
ロ、シアノ、チオールおよび／またはアルキルチオ、お
よび上記Ｒ6の場合に記載した他の置換基のいずれかを
有するものが挙げられる。
【００２３】「シクロアルキル」とは、炭素数３〜１２、
好ましくは３〜８の飽和または部分不飽和環式炭化水素
基を指称し、たとえばシクロプロピル、シクロブチル、
シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シ
クロオクチル、シクロデシル、シクロドデシル、シクロ
ヘキセニルが挙げられ、これらの基のいずれもは、１〜
４個の置換基、たとえばハロゲン、アルキル、アルコキ
シ、ヒドロキシ、アリール、アリールアルキル、シクロ
アルキル、アルキルアミノ、アルカノイルアミノ、アリ
ールカルボニルアミノ、アミノ、ニトロ、シアノ、チオ
ールおよび／またはアルキルチオ、並びに上記Ｒ6の場
合に記載した他の置換基のいずれかで置換されていても
よい。
【００２４】「アリール」とは、環部の炭素数６〜１０の
モノ環式またはジ環式芳香族基を指称し、たとえばフェ
ニル、ナフチル、または１〜４個の置換基、たとえばア
ルキル、ハロゲン(Ｃl、ＢrまたはＦ)、アルコキシ、ヒ
ドロキシ、アミノ、アルカノイルアミノ、アリールカル
ボニルアミノ、アリール、アリールアルキル、シクロア
ルキル、アルキルアミド、ニトロ、シアノ、チオールお
よび／またはアルキルチオ、並びに上記Ｒ6の場合に記
載した他の置換基のいずれかで置換されたフェニルもし
くはナフチルが挙げられる。
【００２５】「アラルキル」、「アリール−アルキル」また
は「アリール−低級アルキル」とは、上記アルキル基にあ
ってアリール置換基を有するものを指称し、たとえばベ
ンジル、フェネチルまたはナフチルプロピルが挙げられ
る。
【００２６】「低級アルコキシ」、「アルコキシ」、「アリ
ールオキシ」または「アラルコキシ」とは、上記アルキ
ル、アラルキルまたはアリール基が酸素原子に結合した
ものを指称する。「低級アルキルチオ」、「アルキルチ
オ」、「アリールチオ」または「アラルキルチオ」とは、上
記低級アルキル、アルキル、アラルキルまたはアリール
基が硫黄原子に結合したものを指称する。「低級アルキ
ルアミノ」、「アルキルアミノ」、「アリールアミノ」また
は「アリールアルキルアミノ」とは、上記低級アルキル、
アルキル、アリールまたはアリールアルキル基が窒素原
子に結合したものを指称する。
【００２７】「アルカノイル」とは、上記アルキル基がカ
ルボニル基に結合したものを指称する。「低級アルケニ
ル」または「アルケニル」とは、ノルマル鎖の炭素数２〜
４０、好ましくは３〜３０で、ノルマル鎖に１〜６個の
二重結合を有する直鎖または分枝鎖基を指称し、たとえ
ばビニル、２−プロペニル、３−ブテニル、２−ブテニ
ル、４−ペンテニル、３−ペンテニル、２−ヘキセニ
ル、３−ヘキセニル、２−ヘプテニル、３−ヘプテニ
ル、４−ヘプテニル、３−オクテニル、３−ノネニル、
４−デセニル、３−ウンデセニル、４−ドデセニル、
４,８,１２−テトラデカトリエニル等が挙げられ、これ
らの基は、必要に応じて１〜４個の置換基、すなわち、
ハロゲン、アルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキ
ニル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、
アミノ、ヒドロキシ、アルカノイルアミノ、アルキルア
ミノ、アリールカルボニルアミノ、ニトロ、シアノ、チ
オールおよび／またはアルキルチオ、並びに上記Ｒ6の
場合に記載した他の置換基のいずれかで置換されていて
もよい。
【００２８】「低級アルキニル」または「アルキニル」と
は、ノルマル鎖の炭素数２〜４０、好ましくは２〜２０
で、ノルマル鎖に１個の三重結合を有する直鎖または分
枝鎖基を指称し、たとえば２−プロピニル、３−ブチニ
ル、２−ブチニル、４−ペンチニル、３−ペンチニル、
２−ヘキシニル、３−ヘキシニル、２−ヘプチニル、３
−ヘプチニル、４−ヘプチニル、３−オクチニル、３−
ノニニル、４−デシニル、３−ウンデシニル、４−ドデ
シニル等が挙げられ、これらの基は必要に応じて１〜４
個の置換基、すなわち、ハロゲン、アルキル、アルコキ
シ、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアル
キル、シクロアルキル、アミノ、ヒドロキシ、アルカノ
イルアミノ、アルキルアミノ、アリールカルボニルアミ
ノ、ニトロ、シアノ、チオールおよび／またはアルキル
チオ、並びに上記Ｒ6の場合に記載した他の置換基のい
ずれかで置換されていてもよい。
【００２９】適当な(ＣＨ2)p基の具体例としては、
【化１２４】
【化１２５】 が挙げられる。
【００３０】「ハロゲン」または「ハロ」とは、塩素、臭
素、フッ素および沃素並びにＣＦ3を指称し、塩素また
はフッ素が好ましい。「アミノ」とは、非置換アミノ並び
にモノ置換またはジ置換アミノを指称し、ここで、置換
基はアルキルおよび／またはアリールであってよい。
「金属イオン」とは、ナトリウム、カリウムまたはリチウ
ムなどのアルカリ金属イオンおよびマグネシウムやカル
シウムなどのアルカリ土類金属イオン、並びに亜鉛やア
ルミニウムを指称する。
【００３１】Ｒ1置換基として用いる「シクロヘテロアル
キル」とは、１〜２個のヘテロ原子(たとえば窒素、酸素
および／または硫黄)を有し、かつ炭素原子またはヘテ
ロ原子を介して、可能な場合、必要に応じて上記の結合
基(ＣＨ2)pを経由して、 の炭素“Ｃ"に結合した５員、６員または７員飽和環を
指称し、たとえば
【化１２６】 等が挙げられる。これらの基は１〜３個の置換基、たと
えば上述のＲ6基のいずれかを有していてもよい。さら
に、上記環のいずれかは、シクロアルキル、アリール、
ヘテロアリールまたはシクロヘテロアルキル環に縮合す
ることができる。
【００３２】Ｒ1置換基としての「ヘテロアリール」と
は、１、２、３または４個のヘテロ原子(たとえば窒
素、酸素または硫黄)を有し、かつ炭素原子またはヘテ
ロ原子を介して、可能な場合、必要に応じて上記の結合
基(ＣＨ2)pを経由して、 の炭素“Ｃ"に結合した５員または６員芳香族環を指称
し、たとえば
【化１２７】 等が挙げられる。これらの基は１〜３個の置換基、たと
えば上述のＲ6基のいずれかを有していてもよい。さら
に、上記環のいずれかは、シクロアルキル、アリール、
ヘテロアリールまたはシクロヘテロアルキル環に縮合す
ることができる。
【００３３】Ｒ1が定義する「シクロヘテロアルキルアル
キル」とは、Ｃ原子またはヘテロ原子を介して、かつ(Ｃ
Ｈ2)p鎖(pは好ましくは１〜８)を経由して、 の“Ｃ"に結合した上記シクロヘテロアルキル基を指称
する。
【００３４】Ｒ1が定義する「ヘテロアリールアルキル」
とは、Ｃ原子またはヘテロ原子を介して、かつ(ＣＨ2)p
鎖(pは好ましくは１〜８)を経由して、 の“Ｃ"に結合した上記ヘテロアリール基を指称する。
【００３５】本発明化合物(Ｉ)および(ＩＡ)にあって、
Ｒ2がＯＲ5で、Ｒ5がＮaまたはＫなどの金属イオン、あ
るいはＨまたは医薬的に許容しうる塩もしくはより好ま
しくはプロドラッグエステル;Ｒ3がＨ、ＮaまたはＫな
どの金属イオン;Ｒ4がＮaまたはＫなどの金属イオン;Ｒ
1が式:
【化１２８】 (式中、(ＣＨ2)xは上記(ＣＨ2)pと同意義およびxは好ま
しくは２〜８である)の基、式:
【化１２９】 (式中、mは１〜５である)の基、式:
【化１３０】 (式中、nは１〜１５、Ｒ11,Ｒ11a,Ｒ11bおよびＲ11cは
独立して、Ｈ、プロピルなどのアルキル、メトキシまた
はプロピルオキシなどのアルコキシ、
【化１３１】 などのアルケニル、ここで、Ｒ12,Ｒ12aおよびＲ12bは
独立して、Ｈ、アリール(たとえばフェニルまたはナフ
チル)、アルキルフェニル(たとえばp−プロピルフェニ
ル、p−ペンチルフェニル)、炭素数１〜２０のアルキル
(たとえばp−ヘプチル)、ハロ、アルコキシ(たとえばメ
トキシまたはプロピルオキシ)、アルケニル(たとえば
【化１３２】 )、アリールアルキルオキシ(たとえばフェネチルオキ
シ)、アルケニルオキシ(たとえば
【化１３３】 )、アリールオキシ(たとえばフェノキシ)、フェニルア
ルキル(たとえばベンジル、フェニルプロピル)、アルキ
ルフェノキシ(たとえばオルトブチルフェノキシ)、アル
ケニルフェニル(たとえば
【化１３４】 )である)の基、式:
【化１３５】 (式中、Ｒ14はアリール、ヘテロアリール、アリールオ
キシ、ヘテロアリールオキシ、シクロアルキル、ヘテロ
シクロアルキル、および(ＣＨ2)p'および(ＣＨ2)p"は上
記(ＣＨ2)pの場合と同意義で、好ましいp'およびp"はそ
れぞれ１〜４である)の基、または式: Ａr1−Ｏ−Ａr2−(ＣＨ2)p− (式中、Ａr1およびＡr2は独立して、上記Ａr基のいずれ
か、および(ＣＨ2)pは上記と同意義である)の基などの
アルケニルである化合物が好ましい。
【００３６】本発明化合物は、以下に示す反応工程に従
って製造することができる。反応工程Ｉ、ＩＡおよびＩＩ α−ホスホノスルホネート化合物の製造の一般的反応工
程工程Ｉ
【化１３６】 (Ｒ1 3,Ｒ1 4,Ｒ1 5は独立して、アルキル、アリール、ア
リールアルキルまたはシクロアルキル)
【化１３７】 (Ｍ＝Ｈ、金属イオン、または他の医薬的に許容しうる
カチオン)
【００３７】工程ＩＡ 出発ホスホノスルホネート(ＩＩ)の製造
【化１３８】 用いる反応操作は、キャレテロ・Ｊ．Ｃ．、デミレクア
ンド・Ｍ．、ゴーゼ・Ｌ．の「Ｔetrahedron」(Ｖol．４
３、５１２５〜５１３４頁、１９８７年)に記載の操作
と同じ。
【００３８】工程ＩＩ 別法として、Ｒ1の後にＺを付加することができる(ここ
で、Ｚ＝低級アルキルまたはハロゲン)。
【化１３９】
【００３９】反応工程ＩＩＩ 求電子体(ＩＩＩ)のホスホノスルホネート化合物(ＩＩ)
でのアルキル化反応によるトリエステル(ＩＣ)の生成:
【化１４０】 パートＡ． パートＢ．
【化１４１】 パートＣ．
【化１４２】 パートＤ．
【化１４３】
【００４０】反応工程ＩＶ (ジアルコキシホスフィニル)メタンスルホニックモノア
シド塩の製造: Ａ．
【化１４４】 (Ｒ1 4＝エチルまたは他のアルキル、Ｍ＝Ｋ,Ｎa) Ｂ．
【化１４５】 パートＢ(１)
【化１４６】
【化１４７】
【００４１】反応工程Ｖ （ヒドロキシアルコキシホスフィニル)メタンスルホニ
ックジアシッド塩(ＩＥ)の製造: 反応工程ＶＩ (ジヒドロキシホスフィニル)メタンスルホン酸モノエス
テル(ＩＦ)の製造:
【００４２】反応工程ＶＩＩ (ジヒドロキシホスフィニル)メタンスルホン酸(ＩＧ)の
製造：
【化１４８】 パートＡ． パートＢ． パートＣ．
【００４３】反応工程ＶＩＩＩ、ＩＸ、ＩＸＡおよびＸ α−(アルキル−またはアリール−ヒドロキシホスフィ
ニル)スルホネート化合物の製造の一般的反応工程:工程ＶＩＩＩ
【化１４９】 Ｒ1 3,Ｒ1 4＝アルキル、アリール、アリールアルキル、
シクロアルキル工程ＩＸ
【化１５０】
【化１５１】
【００４４】工程ＩＸＡ
【化１５２】
【化１５３】
【化１５４】 アルキル化反応の方法 生成物ＩＫ Ａ．１) １当量以上の塩基 Ｒ5a≠アリール ２) Ｒ5a−Ｈal( Ｈal＝Ｉ ＶＩＢ または Ｂr) Ｂ．１) クロルトリメチルシラン Ｒ5a≠アリール (ＴＭＳＣl) Ｅt3Ｎ ２) Ｒ5a−Ｈal ＶＩＢ Ｃ．１) 塩基 Ｒ5a＝Ｒ7ＣＨＯＨ ２) アルデヒド Ｒ7＝アリール、 または アルキルまたはＨ １) ＴＭＳＣl、(Ｃ2Ｈ5)3Ｎ ２) アルデヒド Ｄ．１) 塩基 Ｒ5a＝アリール ２) アリールハライド、 Ｐd[Ｐ(Ｃ6Ｈ5)3]4 または Ｎi[Ｐ(Ｃ6Ｈ5)3]4
【００４５】工程Ｘ
【化１５５】
【００４６】反応工程ＸＩ (ヒドロキシホスフィニル)メタンスルホン酸の製造:ジ
エステル(ＩＬ)または(ＩＭ)を下記の如くアルカリ水溶
液で処理して脱保護を行い、生成物ＩＭを得る。
【化１５６】
【００４７】反応工程ＸＩＡ (ヒドロキシホスフィニル)メタンスルホン酸の製造: パートＡ．
【化１５７】
【化１５８】 パートＢ．
【化１５９】 パートＣ．
【化１６０】 パートＤ．
【００４８】反応工程ＸＩＩ α−ヒドロキシホスフィニルメタンスルホン酸(亜ホス
ホン酸)の製造: Ａ．
【化１６１】
【化１６２】 Ｂ．
【化１６３】 反応工程ＸＩＩＩ ＩＣまたはＩＫへの他の手段:
【化１６４】 反応工程ＸＩＶ プロドラッグの製造: パートＡ．
【化１６５】
【化１６６】 (Ｒy＝アリール、アラルキル、アルキルまたはアルコキ
シ) (Ｒx＝アリール、アラルキル、アルキルまたはＨ) パートＢ．
【化１６７】
【００４９】反応工程ＸＶ 化合物(Ｉ)の個々のエナンチオマーの製造: パートＡ． 式:
【化１６８】 の(Ｒ,Ｒ)−ジアミン ＸＸＲ(または(Ｓ,Ｓ)−ジアミンＸＸＳ)(Ｒ9＝アルキ
ルまたはアリールアルキル)
【化１６９】
【化１７０】 ＸＸＩＩＩＳ (Ｚ＝Ｈのとき主要) ＋ ＸＸＩＩＩＲ (Ｚ＝Ｈのとき少量) 出発物質として(Ｓ,Ｓ)−ジアミン(ＸＸＳ)を用いると
き、α−(Ｒ)は主要異性体(Ｚ＝Ｈ)で、α−(Ｓ)は少量
異性体(Ｚ＝Ｈ)である。
【化１７１】
【化１７２】 キラルホスホネート化合物の不斉反応の参考文献:ハネ
ッシアン・Ｓ．ジローメ・Ｄ．、ビュウドイン・Ｓ．の
ＬeＢlanc(１９８４年)Ｃhemica Ｓcripta ２５,５〜
１１頁。ハネッシアン・Ｓ．ベナニィ・Ｙ．Ｌ．、ジロ
ーメ・Ｄ．のＴetrahedron Ｌett．４５,６４６１〜６
４６４頁、１９９０年。ハネッシアン・Ｓ．、ベナニイ
・Ｙ．Ｌ．のＴetrahedron Ｌett．４５,６４６５〜６
４６８頁、１９９０年。
【００５０】反応工程ＸＶ,パートＡ(１) ＸＸＩＩへの他の手段(工程ＸＶ,パートＡで使用）：
【化１７３】
【化１７４】
【００５１】反応工程ＸＶ，パートＢ
【化１７５】 (Ｓ,Ｓ)−ジアミン(ＸＸＳ)が出発物質のとき、主要生
成物としてα−(Ｓ)異性体(ＸＸＩＩＩＳ)が得られる
(Ｚ＝Ｈ)。
【化１７６】
【００５２】反応工程ＸＶ,パートＣ 式:
【化１７７】 の(Ｒ,Ｒ)−ジアミン(または(Ｓ,Ｓ)−ジアミン(ＸＸ
Ｓ))
【化１７８】
【化１７９】 別法として、アルコール段階を異性体、すなわちＸＸＸ
ＲおよびＸＸＸＳを分離することができる。
【化１８０】 注＊)Ｐ．ローリンの「Ｔetrahedron Ｌett．」(２７、
４１６９〜４１７０頁、１９８６年)参照。パートＣ(１)
【００５３】反応工程ＸＶＩ 化合物(Ｉ)の個々のエナンチオマーの他の製造：
【化１８１】
【化１８２】
【００５４】反応工程ＸＶＩＩ 個々のエナンチオマーの製造：
【化１８３】
【化１８４】
【化１８５】 (Ｒ,Ｒ)−ジオールを用いて、(Ｓ)−エナンチオマー(Ｉ
Ｓ)を得る。 参考文献: (１)ヨコマツ・Ｔ．、シブヤ・Ｓ．のＴetrahedron Ａ
symmetry (３、３７７〜３７８頁、１９９２年) (２)Ｐ．ローリンのＴetrahedron Ｌett．(２７、４１
６９〜４１７０頁、１９８６年)
【００５５】反応工程ＸＶＩＩＩ 所望エナンチオマーの精製:
【化１８６】 ジアミン塩(ＩＱ')は、特に再結晶により、エナンチオ
マー過剰の精製および改良に有用である。
【化１８７】 の（Ｓ)−エナンチオマー(ＩＳ)または(ＣＲ)−エナン
チオマー(ＩＲ))
【００５６】反応工程ＸＩＸ 所望エナンチオマーのプロドラッグの製造:
【化１８８】
【化１８９】
【化１９０】 (Ｒ)−エナンチオマー(ＩＲ)を用いて、ＩＳ'およびＬ
ＩＩＳの(Ｒ)−エナンチオマー、すなわち、ＩＲ'およ
びＬＩＩＲを形成しうる。
【００５７】“一般的反応"工程Ｉについて言及すれ
ば、ホスホノスルホネート(ＩＩ)を不活性雰囲気中、適
当な塩基および不活性有機溶媒の存在下、化合物(ＩＩ
Ｉ)と反応させてアルキル化を行い、化合物(ＩＣ)を形
成した後、脱保護して各種の酸型化合物(ＩＤ),(ＩＥ),
(ＩＦ)および(ＩＧ)とすることにより、本発明化合物
(ＩＣ)を製造することができる。上記反応を実施するに
際し、ホスホノスルホネート(ＩＩ)と化合物(ＩＩＩ)の
モル比は約５:１〜０.８:１、好ましくは約３:１〜１.
２:１の範囲内で選定する。反応は不活性雰囲気、たと
えばアルゴン下で、初めのうちは、好ましくは約−７８
〜＋８０℃、より好ましくは約０〜５０℃範囲内の低温
で行うが、反応を室温で完了してもよい。
【００５８】本発明での使用に好適な不活性有機溶媒の
具体例としては、これらに限定されるものではないが、
ジメチルホルムアミド(ＤＭＦ)、テトラヒドロフラン
(ＴＨＦ)、ジメチルスルホキシド(ＤＭＳＯ)、ヘキサメ
チルホスホルアミド(ＨＭＰＡ)もしくはジエチルエーテ
ル(Ｅt2Ｏ)、またはこれらの混合物が挙げられる。上記
反応を実施するのに好適に用いる塩基の具体例として
は、これらに限定されるものではないが、水素化アルカ
リ金属、たとえば水素化ナトリウム(これが好ましい)、
水素化カリウム;リチウム−、ナトリウム−もしくはカ
リウムビス(トリメチルシリル)アミド;リチウムジイソ
プロピルアミドまたはブチルリチウムが挙げられる。工
程ＩＡについて言及すれば、ＩＩのＲ1 2,Ｒ1 3およびＲ1
4が工程Ｉの場合と同意義である出発化合物(ＩＩＣ)
は、出発スルホネート(ＩＩＡ)を工程Ｉで用いたような
不活性有機溶媒中、クロロホスフェート(ＩＩＢ)の存在
下、強塩基(たとえば工程Ｉで用いたもののいずれか)と
反応させるか、または強塩基と反応させた後クロロホス
フェート(ＩＩＢ)と反応させることによって、製造する
ことができる。
【００５９】工程ＩＡの反応を実施するに際し、クロロ
ホスフェート(ＩＩＢ)とスルホネート(ＩＩＡ)のモル比
は約３:１〜１:２、好ましくは約２.０:１〜１:１の範
囲内で選定する。反応は、約−１００〜＋３０℃、好ま
しくは約−９０〜０℃範囲内の温度で行う。工程ＩＩに
ついて言及すれば、本発明化合物(ＩＣ)は、ホスホノス
ルホネート(ＩＣ')をＺＸのアルキルハライド(ＩＩＩ
Ａ)(ＺはアルキルおよびＸは工程Ｉと同意義)で、また
はＺＸ1のハロゲン化剤(ＺはＦを除くハロゲンおよびＸ
1はスクシンイミド、Ｃl、ＢrもしくはＩ、またはＯＨ;
ＺがＦのときＺＸ1はＸeＦ2)、
【化１９１】 でアルキル化することにより、製造することができる。
かかる反応は、不活性雰囲気中上述の適当な不活性有機
溶媒の存在下で行って、化合物(ＩＣ)を形成する。
【００６０】上記反応を実施するに際し、ホスホノスル
ホネート(ＩＣ')と化合物(ＩＩＩＡ)または(ＩＩＩＡ')
のモル比は約２:１〜０.２:１、好ましくは約１.５:１
〜０.７:１の範囲内で選定する。反応は不活性雰囲気、
たとえばアルゴン中、初めのうちは、好ましくは約−７
８〜＋８０℃、より好ましくは約０〜５０℃範囲内の低
温で行うが、室温で反応を完了してもよい。この反応に
好適な塩基および溶媒は、工程Ｉの場合に記載したもの
と同じである。
【００６１】工程ＩＩＩ,パートＡについて言及すれ
ば、本発明化合物(ＩＣ)は、ホスホノスルホネート(Ｉ
Ｉ)を不活性雰囲気中、適当な塩基および不活性有機溶
媒(工程Ｉで記載したものと同じ)、好ましくはジメチル
ホルムアミド(ＤＭＦ)の存在下、化合物(ＩＩＩ)でアル
キル化することにより、製造することができる。
【００６２】上記反応を実施するに際し、ホスホノスル
ホネート(ＩＩ)と化合物(ＩＩＩ)のモル比は約５:１〜
０.８〜１、好ましくは約３:１〜１.５:１の範囲内で選
定する。反応は不活性雰囲気、たとえばアルゴン中、初
めのうちは、好ましくは約−７８〜＋８０℃、より好ま
しくは約０〜５０℃範囲内の低温で行うが、室温で反応
を完了してもよい。工程ＩＩＩ,パートＢおよびＣにつ
いて言及すれば、本発明化合物(ＩＣ')は、パラジウム
触媒塩基でアリルアセテート(タイプ１または２)とホス
ホノスルホネート(ＩＩ)のカップリング反応を促進させ
ることによって、カップリングした生成物で製造するこ
とができる。アリル異性体はいずれも、反応中基質(sub
strate)として役立つ。
【００６３】上記反応を実施するに際し、ホスホノスル
ホネート(ＩＩ)とアリルアセテートのモル比は約５:１
〜０.８:１、好ましくは約３:１〜１.５:１の範囲内で
選定する。反応は不活性雰囲気、たとえばアルゴン中、
初めのうちは、好ましくは約−７８〜＋１１０℃、より
好ましくは約０〜８０℃範囲内の低温で行うが、室温で
反応を完了してもよい。
【００６４】上記反応は、上記工程Ｉで記載した適当な
不活性有機溶媒の存在下、好ましくはテトラヒドロフラ
ン(ＴＨＦ)またはジメチルホルムアミド(ＤＭＦ)を用い
て行う。適当な塩基は水素化ナトリウムおよびナトリウ
ムビス(トリメチルシリル)アミドで、好ましくはＰd[Ｐ
(Ｃ6Ｈ5)3]4などのパラジウム(Ｏ)触媒存在下のビス(ト
リメチルシリル)アセタミド(ＢＳＡ)である。
【００６５】上記塩基またはＢＳＡとアリルアセテート
のモル比は約４:１〜１:１の範囲内で選定し、一方、Ｐ
d(Ｏ)とアリルアセテートのモル比は約０.００５:１〜
０.５:１の範囲内で選定する。工程ＩＶ,パートＡにつ
いて言及すれば、カップリング反応は(ジアルコキシホ
スフィニル)メタンスルホネートエチルエステル(ＩＩ)
を用いて行い、反応から直接スルホネート塩(ＩＤ)を生
成する。付随するヨウ化物でスルホネートエステルの脱
アルキル化を促進することにより、生成物が現出する。
【００６６】工程ＩＶ,パートＡの反応は、工程Ｉと同
様な方法で行う。また工程ＩＶ,パートＢ(１)および
(２)で示されるように、スルホネート塩(ＩＤ)も形成し
うる。パートＢ(１)は、前記反応工程で示される各種の
試薬を用いてＩＤを生成する、スルホネートエステル
(ＩＣa)の脱アルキル化を表わし、一方、パートＢ(２)
は、約５〜２０重量％の塩基を含有するアルカリ水溶液
によるアリールメタンスルホネートエステル(ＩＣb)の
開裂および約４０〜１００℃範囲内の温度の加熱による
ＩＤの生成を示す。
【００６７】工程Ｖについて言及すれば、ジ酸塩(ＩＥ)
は、約５〜２０重量％の塩基を含有するアルカリ水溶液
を用い、要すれば補助溶剤、たとえばジメトキシエタ
ン、ジオキサンまたはＴＨＦの存在下でモノ酸(ＩＤ)を
さらに加水分解し、次いで約４０〜１００℃の温度で加
熱することにより製造される。
【００６８】工程ＩＶについて言及すれば、(ジヒドロ
キシホスフィニル)メタンスルホン酸モノエステル(Ｉ
Ｆ)は、要すればプロトン掃去剤、たとえば２,４,６−
コリジン、ヘキサメチルジシラザン、アルキル、トリメ
チルシラン、ビス(トリメチルシリル)トリフルオロアセ
トアミド、ピリジンまたはトリエチルアミンの存在下、
亜ホスホン酸エステル(ＩＣ)(ここで、Ｒ1 2およびＲ1 3
はそれぞれ、低級アルキル、アリールアルキル、シクロ
アルキル、Ｒ1 4は低級アルキル、アリールアルキル、シ
クロアルキルまたはアリール)をブロモトリメチルシラ
ン(ＴＭＳＢr)で、次いでアルカリ水溶液(上記と同様、
但し、高温の必要はない)または水で開裂することによ
り製造され、ここで、ＴＭＳＢrとＩＣのモル比は約２:
１〜１５:１、好ましくは約２:１〜５:１の範囲内で選
定する。
【００６９】工程ＶＩＩ,パートＡ,ＢおよびＣには、ホ
スホノスルホネートトリエステル(ＩＣ)を脱保護してホ
スホノスルホン酸(ＩＧ)とする化学方法が記載されてい
る。工程ＶＩＩにおいて、パートＡは、要すれば上記プ
ロトン掃去剤の存在下、トリメチルシリルヨージド(Ｔ
ＭＳＩ)の作用を介して(ここで、ＴＭＳＩ:ＩＣのモル
比は約３:１〜２０:１、好ましくは約３.５:１〜５:１
を採用)、次いで上記アルカリ水溶液または水の作用を
介して、約０〜５０℃の温度でエステル(ＩＣ)の直接的
脱保護を行うことを示す。
【００７０】工程ＶＩＩ,パートＢにおいて、ホスホノ
スルホニックトリアシッド(ＩＧ)は２段法を介して形成
され、ここで、第１段では、工程ＩＶのパートＢの記載
と同様にスルホネートエステルを除去し、第２段におい
て、要すれば上記プロトン掃去剤の存在下、ブロモトリ
メチルシランで処理して、シリルエステルを生成し、次
いで上記アルカリ水溶液または水で加水分解する。
【００７１】工程ＶＩＩ,パートＣにおいて、最初に、
要すれば上記プロトン掃去剤の存在下、ブロモトリメチ
ルシラン(ＴＭＳＢr)を用いて(ここで、ＴＭＳＢr:ＩＣ
のモル比は約２:１〜２０:１、好ましくは約２.５:１〜
５:１を採用)、ＩＣよりホスホネートエステルを除去
し、ビス(シリル)エステル中間体を生成する。次に、ス
ルホネートエステルをヨウ化カリウム(１８−クラウン
−６、ＴＨＦ)で開裂し、加水分解を行って(ＭＯＨおよ
びＨ2Ｏ)、ホスホノスルホニックトリアシッド(ＩＧ)を
生成する。
【００７２】工程ＶＩＩＩ,ＩＸ,ＩＸＡおよびＸは、α
−(アルキル−またはアリール−ヒドロキシホスフィニ
ル)スルホネートの製造に関連する。工程ＶＩＩＩおよ
びＩＸは、ジエステル(ＩＫ)の形成およびそれらを脱保
護してそれぞれＩＬおよびＩＯを形成することを表示す
る。
【００７３】工程ＩＸＡは、ジエステル(ＩＫ)へのＰ−
Ｈ手段を表示する。出発スルホネート(ＶＩ)を強塩基、
次いでジアルキルクロロホスファイトで処理した後(こ
こで、ジアルキルクロロホスファイト:ＶＩのモル比は
約１:１〜１０:１を採用)、酸性条件下水で加水分解を
行って、アルコキシホスフィニルスルホネート(ＩＯ)を
形成し、該化合物(ＩＯ)は、ＩＯのアルキル化を介し
て、置換(アルキル−またはアリール−アルコキシホス
フィニル)メチルスルホネートジエステルの合成用中間
体として役立つ。アルキル化法は、パートＡ、Ｂ、Ｃお
よびＤで示される。
【００７４】工程ＩＸＡ,パートＡにおいて、Ｒ5a≠ア
リールのジエステル(ＩＫ)は、ＩＯをＮaＨ、ＫＨ、Ｌ
ＤＡ、ブチルリチウム、Ｌi−,Ｎa−もしくはＫ−ビス
(トリメチルシリル)アミドなどの塩基および式: Ｒ5Ｈal ＶＩＢ (式中、ＨalはＩまたはＢrである)のハライド(ＶＩＢ)
で、工程Ｉの記載に準じ処理して、ＩＯの選択的アルキ
ル化を行うことにより形成される。工程ＩＸＡ,パート
Ｂにおいて、Ｒ5≠アリールのジエステル(ＩＮ)は、Ｉ
Ｏをアルキル化剤(ＶＩＢ)の存在下、クロロトリメチル
シラン(ＴＭＳＣl)およびトリエチルアミン(Ｅt3Ｎ)な
どの有機塩基で処理することにより形成される。このア
ルキル化を行うに際し、上記シラン化合物とＩＯのモル
比は約１:１〜５:１、好ましくは約１:１〜３:１の範囲
内で選定し、一方、ＶＩＢとＩＯのモル比は約０.８:１
〜１０:１の範囲内で選定する。
【００７５】工程ＩＸＡ,パートＣにおいて、Ｒ5aがＲ7
ＣＨＯＨ(およびＲ7がＨ、アリールまたはアルキル)の
ＩＫは、ＩＯを塩基、次いでアルデヒド(Ｒ7ＣＨＯ)で
処理することにより製造され、ここで、Ｒ7ＣＨＯとＩ
Ｏのモル比として約１:１〜１０:１を採用する。別法と
して、ＩＯを(ＣＨ3)3ＳiＣlおよび有機塩基(たとえば
トリエチルアミン)、次いでアルデヒドで処理した後、
標準脱シリル化反応(たとえばテトラブチルアンモニウ
ムフルオライド／ＴＨＦ使用)を行って、Ｒ5がＲ7ＣＨ
ＯＨのＩＫを得ることができる。
【００７６】工程ＩＸＡ,パートＤにおいて、ＩＯをト
リエチルアミンなどの塩基およびＰd[Ｐ(Ｃ6Ｈ5)3]4、
Ｎi[Ｐ(Ｃ6Ｈ5)3]4または他のニッケルやパラジウム触
媒の存在下、アリールハライドと反応させて、Ｒ5aがア
リールのＩＫを得る。工程Ｘは、ジエステル(Ｖ)をＮa
Ｈなどの塩基、および前記工程Ｉに記載のアルキル化剤
で処理してアルキル化を行うことによる、(ヒドロキシ
ホスフィニル)メタンスルホン酸ジエステル(ＩＮ)の製
造を表示する。中間体(Ｖ)は、ＩＩＡをＩＩＣに変換す
る。工程ＩＡの記載と同様に、アルキルスルホネート
(ＶＩＩ)をホスホン酸クロリド(ＶＩＩＩ)とカップリン
グ反応させることにより製造でき、ここで、ＶＩＩ:Ｖ
ＩＩＩのモル比として約０.５:１〜１０:１、好ましく
は約１.５:１〜３:１を採用する。工程ＸＩおよびＸＩ
Ａは、ジエステル(ＩＫ)を脱保護してＩＭを生成する各
種の手段(Ａ、ＢおよびＣ)を表示する。
【００７７】工程ＸＩＩ,パートＡには塩(ＩＱ)の製造
が示され、すなわち、前記と同様な方法で、好ましくは
ＫＩおよびアセトンを用いてＩＯを脱アルキル化してモ
ノエステル(ＩＰ)を形成し、次いでＩＰを加水分解に付
して、塩(ＩＱ)を形成する。工程ＸＩＩ,パートＢにお
いて、エステル(ＩＰ)をトリエチルアミン、ジイソプロ
ピルエチルアミンまたは１,８−ジアザビシクロ[５．
４．０]ウンデク−７−エンなどの有機塩基の存在下、
アルデヒド(Ｒ7ＣＨＯ)で処理して、Ｒ5aがＲ7ＣＨＯＨ
のＩＫを形成する。この反応において、アルデヒドとＩ
Ｐのモル比は約１:１〜１０:１、好ましくは約１:１〜
５:１の範囲内で選定する。
【００７８】工程ＸＩＩＩにはＩＣへの他の手段が示さ
れ、すなわち、ＩＩＡを塩基(工程ＩＡと同じ)および前
記のクロロホスファイトおよび酸化体、たとえばm−ク
ロロ過安息香酸(ＭＣＰＢＡ)、t−Ｃ4Ｈ9ＣＯＯＨ、過
酸化水素またはＩ2／Ｈ2Ｏで処理して、ＩＣを形成す
る。工程ＸＩＶ(パートＡおよびＢ)は、プロドラッグエ
ステルの製造を表示する。
【００７９】工程ＸＶについて言及すれば、本発明化合
物(Ｉ)の個々の異性体またはエナンチオマーは、本発明
に従い以下の手順で製造することができる。すなわち、
Ｒ9がアルキルまたはアラルキルの(Ｒ,Ｒ)−ジアミン
(ＸＸＲ)(または(Ｓ,Ｓ)−ジアミン(ＸＸＳ))を三級ア
ミン塩基および中性溶媒、たとえばベンゼン、トルエ
ン、ジクロロメタンまたはジエチルエーテルの存在下、
メチルホスホン酸ジクロリドなどのアルキルホスホン酸
ジハライド(ＸＸＡ)で処理して、アルキルホスホンジア
ミド(ＸＸＩ)を形成し、これを塩基、たとえばn−ブチ
ルリチウム、sec−ブチルリチウム、t−ブチルリチウム
またはリチウムジイソプロピルアミドでメタレート化し
て、ＸＸＩのリチウムアニオンを形成し、次いで不活性
有機溶媒、たとえばテトラヒドロフラン(ＴＨＦ)、ジエ
チルエーテルまたはジメトキシエタンまたはこれらの混
合物の存在下、約−９０〜＋２５℃、好ましくは約−８
０〜０℃の温度にて、式:
【化１９２】 のヨージドなどのＲ1Ｘのハライド(ＩＩＩa)で処理して
アルキル化を行い、化合物(ＸＸＩＩ)を形成する。この
化合物(ＸＸＩＩ)を上記と同じ塩基と反応させて、ＸＸ
ＩＩのリチウムアニオンを形成し、次いで該アニオンを
約−１００〜０℃、好ましくは約−９０〜−６０℃の温
度にて、テトラメチルチウラムジスルフィドまたは対応
するテトラエチル誘導体で硫化して、異性体(ＸＸＩＩ
ＩＲ)および(ＸＸＩＩＩＳ)の混合物(これらは本発明に
係る新規化合物である)を形成する。
【００８０】硫化反応を約０℃以下、好ましくは約−６
０〜−１００℃で行い、出発ジアミンが(Ｒ,Ｒ)−ジア
ミン(ＸＸＲ)およびＺがＨである場合、チオカルバメー
ト主要異性体(ＸＸＩＩＩＳ)(α−(Ｓ))および少量異性
体(ＸＸＩＩＩＲ)(α−(Ｒ))の混合物(−９０℃で約３:
１の混合物)が得られる。注目すべき点は、上記および
以下の説明において、配置α−(Ｒ)およびα−(Ｓ)と
は、リンおよび硫黄部分に隣接するキラル炭素中心のエ
ナンチオマー配置を指称することである。(Ｒ,Ｒ)−ジ
アミン(ＸＸＲ)の代わりに(Ｓ,Ｓ)−ジアミン(ＸＸＳ)
を用い、ＺがＨであると、得られる主要異性体はα−
(Ｒ)−異性体(ＸＸＩＩＩＲ)となることが認められよ
う。
【００８１】チオカルバメート異性体(ＸＸＩＩＩＳ)お
よび(ＸＸＩＩＩＲ)は、シリカゲルでのクロマトグラフ
ィー、結晶法またはＨＰＬＣによって分離しうる。次い
で個々に分離したジアステレオマー(ＸＸＩＩＩＳおよ
びＸＸＩＩＩＲ)を、別々に酸加水分解(たとえばＨＣl
などの水性酸で処理)に付して、化合物(ＸＸＩＶＲ)ま
たは(ＸＸＩＶＳ)(これらは本発明に係る新規化合物で
ある)を形成し、次いでこれらを別々に、酸化反応(たと
えばギ酸、酢酸または両酸混合物の存在下Ｈ2Ｏ2との反
応)および塩基処理またはイオン交換クロマトグラフィ
ーによる塩形成に付して、本発明の個々のエナンチオマ
ー(ＩＳ)および(ＩＲ)を形成する。
【００８２】工程ＸＶの反応を実施するに際し、Ｒ9＝
メチルの出発(Ｒ,Ｒ)−ジアミンは、下記の反応式に従
って、Ｌ−(＋)−酒石酸塩[ラセミ１,２−トランス−シ
クロヘキサンジアミンより入手可能、ガスボール・Ｆ．
らの「Ａcta．Ｃhem．Ｓcand．」(２６、３６０５頁、１
９７２年)およびオヌマ・Ｋ．らの「Ｂull．Ｃhem．Ｓo
c．Ｊap．」(５３、２０１２頁、１９８０年)参照]の２
段還元メチル化によって製造される。
【化１９３】
【００８３】Ｒ9がアルキルまたはアラルキルであるＸ
ＸＲおよびＸＸＳの他の具体例は、下記の文献で報告さ
れている従来技術に従って製造される。アレキサキス・
Ａ．らの「Ｊ．Ｏrg．Ｃhem．」(５７、１２２４〜１２３
７頁、１９９２年);デンマーク・Ｓ．らの「Ｊ．Ｏrg．
Ｃhem．」(５６、５０６３〜５０７９頁、１９９１年);
ハネッシアン・Ｓ．らの「Ｔetrahedron」(３３、７６５
９〜７６６２頁、１９９２年);およびコエラー・Ｋ．
Ｊ．らの 「ＴetrahedoronＬett．」(３２、６２９７〜
６３００頁、１９９１年)。(Ｒ,Ｒ)−ジアミン(ＸＸＲ)
または(ＸＸＳ)とアルキルホスホン酸ジクロリド(ＸＸ
Ａ)のモル比は、約０.５:１〜３:１、好ましくは約０.
９:１〜１.５:１の範囲内で選定する。アミン塩基、た
とえばトリエチルアミン、ピリジン、ジイソプロピルエ
チルアミンを用いる場合、該塩基とアルキルホスホン酸
ジクロリド(ＸＸＩＡ)のモル比は、約１:１〜５:１、好
ましくは約１．５:１〜３:１の範囲内で選定する。
【００８４】ＸＸＩのメタレート化(アニオン形成)は、
約−９０〜０℃、好ましくは約−８０〜−６０℃範囲内
の温度で行い、塩基化合物とアルキルホスホンジアミド
(ＸＸＩ)のモル比は、約０.８:１〜２:１、好ましくは
約０.９:１〜１.３:１の範囲内で選定する。Ｘが好まし
くはヨージドであるが、ＣlまたはＢrであってもよいＲ
1Ｘのアルキル化剤(ＩＩＩ)を用いる場合、該アルキル
化剤(ＩＩＩ)とアルキルホスホンジアミド(ＸＸＩ)のモ
ル比は、約１:１〜４:１、好ましくは約１:１〜２:１の
範囲内で選定する。工程ＸＶＩ,パートＡ(１)で明らか
なように、当業者にとって自明の各種手段により、化合
物(ＸＸＩＩ)を製造しうる。
【００８５】ＸＸＩＩのメタレート化は、約−１００〜
０℃、好ましくは約−６０〜−８０℃範囲内の温度で行
い、塩基とＸＸＩＩのモル比は、約２:１〜０.８:１、
好ましくは約１.４:１〜０.９:１の範囲内で選定する。
次いでＸＸＩＩのリチウムアニオンを硫化反応に付し、
ここで、テトラメチルチウラムジスルフィド:ＸＸＩＩ
のリチウムアニオンのモル比を約３:１〜１:１、好まし
くは約２:１〜１:１の範囲内で選定する。
【００８６】個々の異性体(ＸＸＩＩＩＳ)および(ＸＸ
ＩＩＩＲ)をそれぞれ対応するチオカルバメート(ＸＸＩ
ＶＳ)および(ＸＸＩＶＲ)にする酸加水分解は、要すれ
ばアセトニトリル、ジオキサンまたは他の不活性有機溶
媒の存在下、水性強酸、たとえば水性ＨＣl、ギ酸また
は硫酸を用いて行う。チオカルバメート(ＸＸＩＶＳ)お
よび(ＸＸＩＶＲ)を通常の方法で酸化し、たとえば酢酸
もしくはギ酸またはこれらの混合物の存在下の過酸化水
素、または過酸、たとえば酢酸中の過酢酸あるいはジク
ロロメタンもしくはジエチルエーテル中のメタクロロ過
安息香酸と反応させることにより、またはアルコール溶
媒中のオキソン(Ｏxone)を用いることにより、スルホン
酸とし、次いでこれをＫＯＨ、ＮaＯＨまたはＬiＯＨな
どの水酸化アルカリ金属、またはイオン交換樹脂で処理
して、トリ酸塩(ＩＳまたはＩＲ)を形成する。
【００８７】工程ＸＶ,パートＢについて言及すれば、
本発明に従いパートＡ法の合成において、アルキルホス
ホンジアミド(ＸＸＩ)(または(Ｓ,Ｓ)−異性体)を不活
性有機溶媒、たとえばヘキサン、テトラヒドロフランま
たはジエチルエーテルの存在下、上記塩基、たとえばn
−ブチルリチウム、sec−ブチルリチウム、t−ブチルリ
チウムまたはリチウムジイソプロピルアミドと反応させ
てメタレート化を行い、ＸＸＩのリチウムアニオンを形
成し、次いで硫黄で処理して硫化せしめ、次いでジアル
キルチオカルバモイルハライドによるチオカルバモイル
化に付して、本発明に係る新規化合物(ＸＸＶ)を形成す
る。次いで化合物(ＸＸＶ)を上述の塩基による処理でメ
タレート化し、Ｒ1−Ｈalによる処理でアルキル化し、
得られる異性体(ＸＸＩＩＩＳ)および(ＸＸＩＩＩＲ)の
混合物を上述の如く分離する。次いで異性体(ＸＸＩＩ
ＩＳ)および(ＸＸＩＩＩＲ)を、上記パートＡのＸＸＩ
ＩＩＳおよびＸＸＩＩＩＲに関して記載したと同じ酸加
水分解および酸化に付して、ＩＲおよびＩＳを形成す
る。
【００８８】工程ＸＶのパートＢ法を実施するに際し、
塩基、好ましくはn−ブチルリチウムを不活性雰囲気(た
とえばアルゴンまたは窒素)中、約−１００〜０℃、好
ましくは約−６０〜−８０℃の温度にて、アルキルホス
ホンジアミン(ＸＸＩ)と反応させ、ここで、アルキルリ
チウム:ＸＸＩのモル比として、約０.８:１〜２:１、好
ましくは約１.２:１〜１:１を採用する。リチウム化し
たＸＸＩの硫化反応(硫黄を使用)は、約−９０〜０℃、
好ましくは約−８０〜−４０℃範囲内の温度で行い、こ
こで、硫黄:リチウム化したＸＸＩのモル比は、約４:１
〜１:１、好ましくは約２:１〜１:１の範囲内で選定す
る。
【００８９】ジアルキルチオカルバモイルハライド、好
ましくはジメチル−またはジエチル−チオカルバモイル
クロリドによる、硫化したＸＸＩのチオカルバモイル化
は、約−６０〜＋２５℃、好ましくは約−３０〜０℃範
囲内の温度で行い、ここで、ジアルキルチオカルバモイ
ルハライド:硫化したＸＸＩのモル比は、約４:１〜１:
１、好ましくは約２:１〜１:１の範囲内で選定する。チ
オカルバモイル化反応は、要すれば弱有機塩基、たとえ
ばトリエチルアミンまたはピリジンの存在下で行う。
【００９０】チオカルバモイル化化合物(ＸＸＶ)を、不
活性雰囲気(たとえばアルゴンまたは窒素)中、約−９０
〜−６０℃、好ましくは−８０〜−７０℃の温度にて、
上記塩基、好ましくはn−ブチルリチウムでメタレート
化し、ここで、アルキルリチウム:チオカルバモイル化
化合物(ＸＸＶ)のモル比は、約２:１〜０.８:１、好ま
しくは約１.４:１〜０.９:１の範囲内で選定する。リチ
ウム化したＸＸＶのアルキル化は、約−９０〜０℃、好
ましくは約−８０〜−４０℃の温度で行い、ここで、Ｒ
1−Ｈal:リチウム化したＸＸＶのモル比は約４:１〜０.
８:１、好ましくは約１.５:１〜０.９:１の範囲内で選
定する。アルキル化は好ましくは、弱塩基、たとえばヘ
キサメチルホスホルアミド(ＨＭＰＡ)またはテトラメチ
レンジアミンの存在下で行う。
【００９１】本発明に係る、化合物(Ｉ)の所望エナンチ
オマーを製造するさらに他の方法は、工程ＸＶ,パート
Ｃで示され、ここで、出発(Ｒ,Ｒ)−(ジアミン(ＸＸＲ)
(または対応(Ｓ,Ｓ)−ジアミン(ＸＸＳ))を亜リン酸ジ
アミド形成に付し、すなわち、ＴＨＦ、ジクロロメタン
またはトルエンなどの不活性有機溶剤中のＸＸＲおよび
弱有機塩基(たとえばトリエチルアミンまたはピリジン)
の溶液を、不活性雰囲気(たとえばアルゴンまたは窒素)
中三塩化リンで処理し、次いで得られる濾液(冷却)を不
活性雰囲気(たとえばアルゴン)中、水および三級アミン
塩基で処理して、亜リン酸ジアミド(ＸＸＶＩＩ)を形成
する。次いでこのジアミド(ＸＸＶＩＩ)を不活性雰囲気
(たとえばアルゴンまたは窒素)中、不活性有機溶媒(た
とえば塩化メチレン、トルエンまたはＴＨＦ)の存在
下、式: Ｒ1ＣＨＯ のアルデヒド(ＸＸＶＩＩＩ)およびシリル化剤、たとえ
ばビス(トリメチルシリル)アセトアミド、ビス(トリメ
チルシリル)トリフルオロアセトアミドまたはヘキサメ
チルジシラザンとの縮合反応に付して、保護された異性
体(ＸＸＩＸＲ)(α−(Ｒ)異性体)および(ＸＸＩＸＳ(α
−(Ｓ)異性体)の混合物を形成しうる。
【００９２】上記異性体(ＸＸＩＸＲ)および(ＸＸＩＸ
Ｓ)をクロマトグラフィーまたは他の通常の手段(たとえ
ば結晶法)で分離し、次いでα−(Ｒ)異性体とα−(Ｓ)
異性体をそれぞれ不活性有機溶剤(たとえばＴＨＦ、ジ
エルチルエーテル、アセトニトリルまたはジクロロメタ
ン)の溶液で、別々に、フルオリド源、たとえばテトラ
ブチルアンモニウムフルオリド、フッ化水素酸またはリ
チウムテトラフルオロボレートで処理して、化合物(Ｘ
ＸＸＲ)および(ＸＸＸＳ)を形成する。次いで、異性体
(ＸＸＸＲ)および(ＸＸＸＳ)のそれぞれを、別々にミツ
ノブ置換(ローリン・Ｐ．の「Ｔetrahedoron Ｌett．」
(２７、４１６９〜４１７０頁、１９８６年))に付し、
すなわち、ＸＸＸＲとＸＸＸＳのそれぞれを別々に、不
活性雰囲気(たとえばアルゴンまたは窒素)中、不活性有
機溶媒(たとえばＴＨＦ、トルエンまたはジクロロメタ
ン)の存在下、ジメチル(またはジエチル)ジチオカルバ
ミン酸亜鉛塩、およびトリフェニルホスフィン、トリブ
チルホスフィン、トリエチルホスファイトおよびジエチ
ルジアゾジカルボキシレート(ＤＥＡＤ)またはジイソプ
ロピルアゾジカルボキシレート(ＤＩＡＤ)で処理して、
分離異性体(ＸＸＩＩＩＳ')および(ＸＸＩＩＩＲ')を形
成し、これらをそれぞれ、上記工程ＸＶ,パートＡの記
載と同様に、ＩＳおよびＩＲ異性体に変換することがで
きる。別法として、この異性体分離はＸＸＸＲおよびＸ
ＸＸＳの段階で行うことが可能である。
【００９３】要すれば、亜リン酸ジアミド(ＸＸＶＩＩ)
を直接、アルコール(ＸＸＸＲ)および(ＸＸＸＳ)に変換
することができ、すなわち、ＸＸＶＩＩを塩基、たとえ
ば１,８−ジアザビシクロ[５．４．０]ウンデク−７−
エン(ＤＢＵ)、トリエチルアミン、塩基性アルミナまた
は上述のフルオリド源またはカリウムもしくはセシウム
フルオリドの存在下、アルデヒド(ＸＸＶＩＩＩ)による
縮合反応に付し、ＸＸＸＲおよびＸＸＸＳの混合物を形
成しうる。工程ＸＶのパートＣ法を実施するに際し、ジ
アミン(ＸＸＲ)(またはＸＸＳ)を約５０〜−８０℃、好
ましくは約０〜−８０℃の温度にて三塩化リンと反応さ
せ、ここで、三塩化リン:ＸＸＲのモル比を約３:１〜
０.８:１、好ましくは約１．５:１〜１:１の範囲内で選
定する。
【００９４】亜リン酸ジアミド(ＸＸＶＩＩ)とアルデヒ
ド(ＸＸＶＩＩＩ)の縮合反応は、ジアミド(ＸＸＶＩ
Ｉ):アルデヒド(ＸＸＶＩＩＩ)のモル比が約２:１〜０.
８:１、好ましくは約１.５:１〜１:１、またはシリル保
護化合物:ＸＸＶＩＩのモル比が約３:１〜１:１、好ま
しくは約１．５:１〜１:１となる範囲内で行う。個々の
異性体(ＸＸＩＸＳ)および(ＸＸＩＸＲ)とフルオリド源
の反応は、フルオリド源とＸＸＩＸＳまたはＸＸＩＸＲ
のモル比が約４:１〜１:１、好ましくは約２:１〜１.
１:１となる範囲内で行う。
【００９５】亜リン酸ジアミド(ＸＸＶＩＩ)を直接、異
性体(ＸＸＸＲ)および(ＸＸＸＳ)に変換する場合(工程
ＸＶ,パートＣ(１)を参照)、ＸＸＶＩＩとアルデヒド
(ＸＸＶＩＩＩ)および上述の塩基またはフルオリド源の
縮合反応は、本質的に前記ＸＸＩＸＳおよびＸＸＩＸ
Ｒ、並びにＸＸＸＳおよびＸＸＸＲの形成の場合と同様
な条件下で行えばよい。ＸＸＸＲおよびＸＸＸＳのミツ
ノブ置換は、ジメチルジチオカルバミン酸またはジエチ
ル誘導体、その亜鉛塩もしくは等価物:ＸＸＸＳまたは
ＸＸＸＲのモル比が約２:１〜０.５:１、好ましくは約
１.５:１〜０.６:１、またトリフェニルホスフィンまた
は等価物:ＸＸＸＲまたはＸＸＸＳのモル比が約４:１〜
１:１、好ましくは約２:１〜１:１となる範囲内で行
う。
【００９６】化合物(Ｉ)の所望エナンチオマーの好まし
い形成法は工程ＸＶＩに示され、ここで、中性溶媒(た
とえばトルエン、ベンゼン、ジクロロメタンまたはＴＨ
Ｆ)、および弱有機塩基(たとえばトリエチルアミン、ピ
リジンまたはジイソプロピルエチルアミン)中の(Ｒ,Ｒ)
−ジアミン(ＸＸＲ)(またはα−(Ｒ)生成物が望まれる
場合は対応する(Ｓ,Ｓ)−ジアミン(ＸＸＳ))の溶液を、
オキシ塩化リンで処理して、酸クロリド(ＸＸＸＩ)を形
成し、これを不活性有機溶剤(たとえばＴＨＦ、ジエチ
ルエーテルまたはジメトキシエタン)の溶液で、式:
【化１９４】 の化合物(ＸＸＸＩＡ)(アルキルメタンスルホネート(Ｘ
ＸＸＩＢ)とアルキルリチウムの反応によって製造)によ
るカップリング反応に付して、スルホネート(ＸＸＸＩ
Ｉ)(これは本発明に係る新規中間体である)を形成す
る。スルホネート(ＸＸＸＩＩ)を不活性有機溶媒(たと
えばＴＨＦ、ジエチルエーテルまたはアセトン)の存在
下、脱アルキル化剤(たとえばテトラブチルアンモニウ
ムヨージド)による処理で脱アルキル化して、スルホネ
ート(ＸＸＸＩＩＩ)(これは本発明に係る新規中間体で
ある)を形成し、これを不活性雰囲気(たとえばアルゴン
または窒素)中、不活性有機溶媒(たとえばヘキサン、Ｔ
ＨＦまたはジエチルエーテル)の存在下、メタレート化
剤(たとえばn−ブチルリチウム、sec−ブチルリチウ
ム、t−ブチルリチウムまたはリチウムジイソプロピル
アミド)との反応によるジアニオン形成に付し、次いで
不活性有機溶媒(たとえばＴＨＦ、ジエチルエーテルま
たはヘキサン)中、Ｒ1−Ｈalのアルキル化剤で処理し、
必要に応じてヘキサメチルホスホルアミド(ＨＭＰＡ)ま
たはテトラメチルエチレンジアミン(ＴＭＥＤＡ)の存在
下でＸＸＸＩＶ(これは本発明に係る新規中間体である)
を形成する。ＸＸＸＩＶを酸加水分解およびイオン交換
に付して、個々のエナンチオマー(ＩＳ)(ＺがＨのとき)
を形成しうる。上述の如く、出発ジアミン(ＸＸ)が(Ｓ,
Ｓ)−エナンチオマー(ＸＸＳ)のとき、最終生成物は
(Ｒ)−エナンチオマー(ＩＲ)となる(ＺがＨのとき)。工
程ＸＶＩ法を実施するに際し、オキシ塩化リンとジアミ
ン(ＸＸＲ)のモル比は、約１.５:１〜０.８:１、好まし
くは約１.１〜０.９:１の範囲内で選定する。反応は、
約−２０〜＋４０℃、好ましくは約０〜２５℃の温度で
行う。
【００９７】上記式:
【化１９５】 の化合物(ＸＸＸＩＡ)を形成する場合(アルキルが好ま
しくはエチルまたはシクロヘキシルの場合)、アルキル
メタンスルホネート(ＸＸＸＩＢ)を約−９０〜０℃の温
度にて、アルキルリチウムまたは他の強塩基と反応さ
せ、ここで、アルキルリチウム:スルホネート(ＸＸＸＩ
Ｂ)のモル比を、約１.２:１〜０.８:１、好ましくは約
１.１:１〜０.９:１の範囲内で選定する。式:
【化１９６】 の化合物(ＸＸＸＩＡ)は、約−９０〜０℃、好ましくは
約−８０〜−３０℃の温度にて酸クロリド(ＸＸＸＩ)と
反応させ、ここで、Ｌi化合物(ＸＸＸＩＡ):ＸＸＸＩの
モル比を約４:１〜１:１、好ましくは約２．５:１〜
１．５:１の範囲内で選定する。スルホネート(ＸＸＸＩ
Ｉ)の脱アルキル化は、ヨージド:ＸＸＸＩＩのモル比が
約１.５:１〜０.９:１、好ましくは約１:１となる範囲
内で行う。
【００９８】ジアニオン形成において、スルホネート
(ＸＸＸＩＩＩ)を約−１００〜０℃、好ましくは約−９
０〜−６０℃の温度にて、塩基で処理し、ここで、塩
基:ＸＸＸＩＩのモル比を約２:１〜０.８:１、好ましく
は約１.５:１〜１:１の範囲内で選定する。リチウム化
した化合物(ＸＸＸＩＩＩ)は、約−１００〜０℃、好ま
しくは約−９０〜−６０℃の温度にて、Ｒ1−Ｈalでア
ルキル化し、ここで、Ｒ1−Ｈal:リチウム化ハライドの
モル比を約２:１〜１:１、好ましくは約１.５:１〜１.
１:１の範囲内で選定する。
【００９９】アルキル化スルホネート(ＸＸＸＩＶ)を酸
加水分解に付し、すなわち、ＸＸＸＩＶを強水性酸(た
とえばＨＣl、硫酸またはギ酸)、次いで塩基(たとえば
ＫＯＨ、ＮaＯＨまたはＬiＯＨ)で処理して、(Ｓ)がα
−中心、ＺがＨの主要異性体(ＩＳ)を形成する。上述の
如く、出発物質として(Ｓ,Ｓ)−ジアミン(ＸＸＳ)を用
いると、得られる主要異性体は(Ｒ)がα−中心、ＺがＨ
のＩＲとなる。
【０１００】本発明の所望エナンチオマーの他の好まし
い形成法は、工程ＸＶＩＩに示されている。出発アルデ
ヒド(ＸＸＶＩＩＩ)[Ｒ1ＣＨ2ＯＨのアルコールとメチ
ルスルホキシド、および弱有機塩基(たとえばトリエチ
ルアミン)存在下の塩化オキサリルとの反応、すなわ
ち、スワン(Ｓwern)酸化または他の標準アルコール酸化
によって製造しうる]を、不活性溶媒(たとえばベンゼ
ン、トルエンまたはジクロロエタン)の存在下、(２Ｓ,
４Ｓ)−(＋)−ペンタンジオール(または対応する(２Ｒ,
４Ｒ)−異性体)およびp−トルエンスルホン酸で処理し
て、キラルアセタール(ＸＬ)を形成する。キラルアセタ
ール(ＸＬ)をアセタール開環反応に付し、すなわち、ア
セタール(ＸＬ)を不活性雰囲気(たとえばアルゴンまた
は窒素)中、塩化チタン(ＩＶ)および不活性有機溶媒(た
とえば塩化メチレン、トルエンまたはベンゼン)の存在
下、トリアルキルホスファイト(たとえばトリエチルホ
スファイト)と反応させて、アルコール(ＸＬＩ)を形成
し、次いでスワン酸化、ピリジニウムクロロクロメート
(ＰＣＣ)または標準状態下のジョーンズ(Ｊones)試薬を
介して酸化反応に付して、ＸＬＩＩを形成する。ＸＬＩ
Ｉをジオキサン、またはアセトニトリルおよび水の存在
下、p−トルエンスルホン酸またはメタンスルホン酸で
処理して、ＸＬＩＩの３−ブテン−２−オン部を除去
し、ジエステル(ＸＬＩＩＩ)を形成し、これを前記ＸＸ
ＸＳ／ＲのＸＸＩＩＩＳ'／Ｒ'への変換の場合に記載し
た同条件下のミツノブ置換(上記Ｐ．ローリンの文献参
照)に付して、ＸＬＩＶを形成する。化合物(ＸＬＩＶ)
を不活性雰囲気(たとえばアルゴンまたは窒素)中、不活
性有機溶媒(たとえば塩化メチレン、ベンゼンまたはト
ルエン)の存在下、脱アルキル化剤(たとえばブロモトリ
メチルシランまたはヨードトリメチルシラン)と反応さ
せて脱アルキル化を行い、ジ酸(ＸＬＶ)を形成し、これ
をギ酸、酢酸またはこれらの混合物中の過酸化水素また
は上述の他の酸化体で処理して酸化せしめ、次いで水酸
化アルカリ金属(たとえばＫＯＨ、ＮaＯＨまたはＬiＯ
Ｈ)または上述のイオン交換樹脂で処理して、(Ｒ)−エ
ナンチオマー(ＩＲ)を形成する。上記方法を実施するに
当り、アルデヒド(ＸＸＶＩＩＩ)を(Ｒ,Ｒ)−ジオール
と反応させると、得られる最終生成物はα−(Ｓ)−エナ
ンチオマー(ＩＳ)となることが認められよう。
【０１０１】工程ＸＶＩＩの方法を実施するに際し、
(２Ｓ,４Ｓ)−(＋)−ペンタンジオールを約２５〜１０
０℃、好ましくは約６０〜９０℃の温度にて、出発アル
デヒド(ＸＸＶＩＩＩ)と反応させ、ここで、ジオール:
ＸＸＶＩＩＩのモル比を約４:１〜０.８:１、好ましく
は約２:１〜１:１の範囲内で選定する。得られるキラル
アセタール(ＸＬ)を約−９０〜−２０℃、好ましくは約
−８０〜−４０℃の温度にて、トリアルキルホスファイ
トおよび塩化チタン(ＩＶ)または等価物と反応させ、こ
こで、ホスファイト:ＸＬのモル比を約５:１〜１:１、
好ましくは約３:１〜２:１、またホスファイト:四塩化
チタンのモル比を約３:１〜１:１、好ましくは約１.２:
１〜１.６:１の範囲内で選定し、アルコール(ＸＬＩ)を
形成する。
【０１０２】アルコール(ＸＬＩ)の酸化は、約−８０〜
０℃の温度で行い、ＸＬＩＩを要する除去反応は、約３
０〜１５０℃、好ましくは約８０〜１２０℃の温度で行
い、ここで、p−トルエンスルホン酸または等価物:ＸＬ
ＩＩのモル比を約０．５:１〜０.００５：１、好ましく
は約０.１：１〜０.０５：１の範囲内で選定する。ミツ
ノブ置換反応は、前記工程ＸＶ，パートＣの場合に記載
したのと同じである。ＸＬＩＶの脱アルキル化は、脱ア
ルキル化剤：ＸＬＩＶのモル比が約１０：１〜２：１、
好ましくは約６：１〜４：１となる範囲内で行う。
【０１０３】工程ＸＶＩＩＩには、精製操作が示され、
ここで、所望の個々のエナンチオマー(その塩)をイオン
交換(Ｈ+型)に付し、たとえばＡＧ５０−Ｘ８イオン交
換樹脂で処理して、遊離のトリ酸(ＩＱ)を形成し、これ
をアミン、たとえばアダマンタンアミンまたは(Ｓ)−
(−)−α−メチルベンジルアミンで処理し(後者のアミ
ンを用いる場合は、アルゴンなどの不活性雰囲気中
で)、ここで、アミン：ＩＱのモル比を約２.２：１〜
１.９：１、好ましくは約２：１の範囲内で選定して、
対応するビス−アミン塩(ＩＱ')を形成し、再結晶して
分離せしめる。このように形成したジアミン塩(ＩＱ')
をイオン交換樹脂(Ｍ+型)、たとえばＡｇ５０−Ｘ８(Ｋ
+型)で処理するか、またはＭＯＨ(ＭはＫ、Ｌｉまたは
Ｎａ)で塩基性化して、純粋なエナンチオマーを形成す
ることができる。キラルアミンのアミン塩(ＩＱ')およ
びラセミトリ酸(Ｉ)を用い、再結晶でラセミ体をα−
(Ｒ)およびα−(Ｓ)異性体に分割することができる。要
すれば、ジアミン塩(ＩＱ')をイオン交換樹脂(Ｈ+型)で
処理して、トリ酸(ＩＱ)を形成し、次いでイオン交換樹
脂(Ｍ+型)で処理またはＭＯＨで塩基性化して、純粋な
エナンチオマー(ＩＳ)または(ＩＲ)を形成しうる。工程
ＸＩＸには、所望エナンチオマーのプロドラッグを製造
する反応工程が示されている。明らかなように、出発エ
ナンチオマー(ＩＳ)または(ＩＲ)を銀塩(たとえば硝酸
銀)で処理して、銀塩(ＩＡｇ)を形成し、次いでＩＡｇ
をアルキル化剤(ＸＩ)で処理してアルキル化を行い(必
要に応じて４Åモレキュラーシーブス、アニソール、チ
オアニソール、２,６−ジ−ｔ−ブチルピリジンおよび
これらの混合物の存在下で)、トリエステル(ＬＩ)を形
成する。
【０１０４】トリエステル(ＬＩ)を０〜６０℃にて、
水、または必要に応じて水混和性溶剤、たとえばエタノ
ール、メタノール、２,２,２−トリフルオロエタノー
ル、アセトニトリルまたは水と有機溶剤の混合物中で加
溶媒分解に付して、ジエステル(LII)を形成し、該ＬＩ
Ｉをリン酸アルカリ金属緩衝剤(たとえばリン酸カリウ
ム緩衝剤)で処理、またはイオン交換による塩形成反応
に付して、塩(ＩＳ')を形成する。本発明の各種酸およ
び塩化合物（ＩＤ,ＩＥ,ＩＦ,ＩＧ,ＩＬ,ＩＭ,ＩＮ,Ｉ
Ｏ,ＩＰ,ＩＱ,ＩＲ,ＩＳ,ＩＲ',ＩＳ',ＬＩＩＲ,ＬＩＩ
Ｓ,ＩＴおよびＩＵ)は、イオン交換クロマトグラフィー
を含む通常の方法で、相互に変換することができる。理
解すべき点は、すべての酸化合物が塩(Ｍ＝医薬的に許
容しうるカチオン、たとえばＬｉ+,Ｎａ+,Ｋ+,ＮＨ4 +)
または遊離酸(Ｍ＝Ｈ)のいずれにも単離できることであ
る。本発明での使用に好適な、Ｒ1ＸまたはＲ1−Ｈａｌ
である出発アルキル化剤の具体例としては、文献記載の
公知のもの、あるいは通常の方法で製造される公知化合
物の単純誘導体のいずれもが包含される。
【０１０５】下記表に列挙するＲ１Ｘ化合物が可能なす
べての立体異性体を表わしていることが理解されよう。
ＨａｌがＣｌ、ＢｒもしくはＩ、またはＯ−トシルある
いはＯＳＯ２ＣＦ３であるＲ１−Ｈａｌは下記Ａ〜Ｆの
通りである。Ａ．
【化１９７】 Ｒ17 Ｒ18 １． Ｃ2Ｈ5 ＣＨ3 ２． ＣＨ3 Ｃ2Ｈ5 ３． ｎ−Ｃ3Ｈ7 ＣＨ3 ４． ＣＨ3 ｎ−Ｃ4Ｈ9 ５． ｔ−Ｃ4Ｈ9 ＣＨ3 ６． −(ＣＨ2)ｓ'− ｓ＝４〜６ ７． Ｈ Ｈ ８． Ｆ Ｆ ９． Ｃｌ Ｃｌ １０． ＣＨ2Ｆ ＣＨ3 １１． −ＣＨ＝ＣＨ２ Ｈ １２． ＣＦ3(ＣＨ2)ｔ Ｈ ｔ＝０〜８ Ｂ．
【化１９８】
【化１９９】
【化２００】
【化２０１】 上記５〜１０において、ｔ＝０〜８ Ｒ1,Ｒ2およびＲ3は同一または異なって、Ｒ6に含まれ
る基のいずれかである。上記１１〜１５において、ｔ＝
１〜８、ｘ＝３〜８ Ｃ．
【化２０２】 Ｄ．
【化２０３】 Ｒ21 Ｒ22 Ｒ23 １． Ｃ2Ｈ5 Ｃ2Ｈ5 ＣＨ3 ２． ＣＨ3 ＣＨ３ Ｃ2Ｈ5 ３． ＣＨ3 Ｃ2Ｈ5 Ｃ2Ｈ5 ４． Ｃ2Ｈ5 Ｃ2Ｈ5 Ｃ2Ｈ5 ５． ＣＨ3 Ｃ2Ｈ5 ＣＨ３ ６． ＣＨ3 Ｈ ＣＨ3 ７． ＣＨ3 ＣＨ３ Ｈ ８． Ｈ Ｈ Ｈ ９． ＣＦ3 ＣＨ3 ＣＨ３ １０． ＣＨ３ ＣＦ３ ＣＨ３ １１． ＣＨ３ ＣＨ３ ＣＦ３ １２． ＣＦ３ ＣＦ３ ＣＨ３ １３． ＣＦ３ ＣＦ３ ＣＦ３ Ｅ．
【化２０４】
【化２０５】 Ｆ．Ｒ１の他の具体例としては、以下のものが挙げられ
る。
【化２０６】
【化２０７】 上記１〜５において、ｍ＝１〜８ 上記６および７において、ｍ＝０〜８
【化２０８】 上記８〜１３において、ｎ＝１〜８
【化２０９】
【化２１０】
【化２１１】 Ｒ40＝Ｈ、アルキル、シクロアルキルまたはアリール、
たとえばメチル、エチル、イソプロピル、ペンチル、フ
ェニル、シクロペンチル Ｒ41＝アルキル（たとえばメチル、エチル）またはハロ
（たとえばＣｌまたはＦ）
【化２１２】
【化２１３】
【０１０６】本発明の技術的範囲に属する他の化合物を
以下に記載する。
【化２１４】
【化２１５】 Ｒ2＝Ｈ、Ｏ−金属、アルキル、アリール Ｒ3＝Ｈ、金属イオンまたはアルキル Ｒ4＝Ｈ、金属イオンまたはアルキル
【化２１６】 上記５４)〜５６)において、Ｒはn−Ｃ3Ｈ7、n−Ｃ
4Ｈ9、(ＣＨ3)2−Ｃ＝ＣＨ−、ＣＨ3−ＣＨ＝ＣＨ−Ｃ
Ｈ2−、(ＣＨ3)2−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ2−、ＣＨ2＝ＣＨ
−ＣＨ2Ｏ−、(ＣＨ3)2−ＣＨ−Ｏ−、(ＣＨ3)2ＣＨＣ
Ｈ2Ｏ−、
【化２１７】 、ＣＨ2＝ＣＨ−ＣＨ2−、ＣＨ2＝ＣＨ−ＣＨ2ＣＨ
2−、フェニル、ピリジルである。
【化２１８】 Ｚ＝Ｃl、Ｆ、アルキル(たとえばメチル、エチル、プロ
ピル)またはアリル n＝０、１、２ p'＝０〜８ m＝２〜８ 上記４９)〜５２)において、Ｒ3＝Ｈ、金属イオンまた
はアルキル Ｒ4＝Ｈ、金属イオン、アルキルまたはアリール Ｒ2＝Ｈ、Ｏ−金属、アルキルまたはアリール
【化２１９】 ＸはＯ、Ｓ、ＮＨ、ＳＯ、ＳＯ2、ＣＲ5Ｒ6、Ｃ＝Ｏ;Ｒ
1,Ｒ2,Ｒ3,Ｒ4,Ｒ5およびＲ6は独立して、Ｈ、ハロゲ
ン、Ｃ1〜Ｃ5アルキル、Ｃ1〜Ｃ5アルケニル、Ｃ1〜Ｃ5
アルコキシ、アリール、アリールアルキル、アリールオ
キシで、Ｒ5とＲ6の場合、ハロゲンはフッ素のみであっ
てよい。
【化２２０】
【化２２１】 Ｒは上記５４)〜５６)の場合と同意義である。
【化２２２】
【化２２３】 Ｘ＝単結合、Ｏ、ＮＨ、Ｓ、ＣＨ2、ＣＲ5Ｒ6 p＝１〜８ n＝０〜４ Ｒ1,Ｒ2,Ｒ5およびＲ6は独立して、ハロゲン、アルキ
ル、アルケニル、アルコキシ、アリール、Ｈ、アリール
オキシで、Ｒ5とＲ6の場合、ハロゲンはフッ素のみであ
ってよい。
【０１０７】(Ｓ)配置の化合物(Ｉ)のエナンチオマーに
あって、式:
【化２２４】 (式中、ＺはＨ、Ｒ1は好ましくはＡr1−Ｏ−Ａr2−(Ｃ
Ｈ2)p−、Ｒ3,Ｒ5およびＲ4はアルカリ金属、たとえば
ＫまたはＮaである)の化合物(ＩＳ)が好ましい。
【０１０８】より好ましくは、式:
【化２２５】 の(Ｓ)−エナンチオマー(ＩＳ)のプロドラッグ(Ｐ．
Ｄ．)エステルである。最も好ましくは、Ｒ1が Ａr1−Ｏ−Ａr2−(ＣＨ2)p− Ｒ4がアルカリ金属(たとえばＫまたはＮa)、ＺがＨおよ
びプロドラッグエステルがビス(ピバロイルオキシメチ
ル)エステルである化合物(ＩＳ)である。
【０１０９】さらに本発明によれば、新規な中間体が提
供され、かかる中間体は上記の如くして製造され、かつ
下記式a)〜d)で示される。
【化２２６】
【化２２７】
【化２２８】
【化２２９】
【０１１０】本発明化合物(Ｉ)は、新たなスクアレン産
生の抑制により、コレステロール生合成を抑制する。こ
れらの化合物は、スクアレンシンセターゼ酵素を抑制
し、さらに、本発明化合物(Ｉ)のいくつかは、イソペン
テニルジホスフェートからスクアレンへの経路における
他の酵素、すなわち、ファルネシルジホスフェートシン
セターゼおよびイソペンテニルジホスフェート−ジメチ
ルアリルジホスフェートイソメラーゼを抑制する。
【０１１１】本発明化合物は、高リポ蛋白血症、高脂質
血症、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、
高コレステロール血症兼高トリグリセリド血症の治療、
および／またはアテローム硬化の進行予防および／また
は治療に有用である。従って、本発明化合物は、カイロ
ミクロン血症候群、タイプＩ高リポ蛋白血症、家族性併
用高リポ蛋白血症、家族性高トリグリセリド血症、混合
高リポ蛋白血症、家族性高コレステロール血症およびタ
イプＩＩ高リポ蛋白血症および／またはアテローム硬化
などの疾患の治療に使用しうる。さらに、本発明化合物
は血漿高密度リポ蛋白コレステロールレベルを増大しう
る。
【０１１２】また本発明化合物は、胆石形成の抑制、Ｄ
型肝炎の治療[プロテインプレニルトランスフェラーゼ
抑制による、グレンらの「Ｓcience」(Ｖol．２５６、１
３３１〜１３３３頁、１９９２年５月２９日)参照]、腫
瘍の治療、糖尿病の治療、炎症の治療に、利尿薬、筋変
力剤、抗関節炎薬(抗リウマチ薬)として、骨吸収、パジ
ェット(Ｐaget)病、骨粗しょう症、関節、移植片の石灰
化および転移の治療を含むカルシウムおよびホスフェー
ト代謝の他の病気の治療に、練り歯磨きやうがい液の抗
菌石薬および抗結石薬として、各種結石の治療、鎌形赤
血球性貧血の治療、低酸素および虚血性組織の治療に、
および抗アメオバル(ameobal)剤として、並びに診断用
のテクネチウム−９９mおよび放射性ヨウ素結合誘導体
との錯体における使用に有用である。
【０１１３】Ｕ．Ｓ．特許出願Ｎo．７７４９５７(１９
９１年１０月１１日出願)に、プロテイン−プレニルト
ランスフェラーゼ酵素により、プレニル基[たとえばフ
ァルネシル(ras腫瘍遺伝子産物の場合)、ゲラニルまた
はゲラニルゲラニル]のＣＡＡＸボックス(box)のシステ
インへの転移を抑制するプロテイン−プレニルトランス
フェラーゼ抑制剤を投与することにより、ＣＡＡＸボッ
クス含有プロテインの転移後の変異を抑制しうることが
開示されている。プロテイン−プレニルトランスフェラ
ーゼ抑制剤は、プレニルピロホスフェートからのプレニ
ル基(たとえばファルネシル、ゲラニルまたはゲラニル
−ゲラニル)のＣＡＡＸのcys残基(たとえばras p２１
cys)への、または他のＣＡＡＸボックス含有プロテイ
ンのＣＡＡＸボックスシステインへの転移をプロテイン
−プレニルトランスフェラーゼ酵素が触媒するのをブロ
ックする。ras p２１腫瘍遺伝子産物の場合、cysはプ
ロテインプレニルトランスフェラーゼ抑制剤の存在下で
ファルネシル化されないので、それはrasプロテインと
膜の相互作用に影響を与えることができず、このため細
胞の腫瘍性変態は予防される。このように、プロテイン
−プレニルトランスフェラーゼ抑制剤は細胞の腫瘍性変
態を予防することにより、ras関連腫瘍の治療および／
または予防の抗癌剤として作用する。
【０１１４】プレニル化を受けることが既に証明されて
いるかあるいはそのように考えられているＣＡＡＸボッ
クス含有プロテインの具体例としては、これらに限定さ
れるものではないが、ras、核ラミン(lamins)、ヘテロ
三量体Ｇ−プロテインのαまたはγ−サブユニット、レ
チナールトランスデュシン(retinal transducin)のγ
−サブユニット、Ｇ２５ＫおよびＫ−rev p２１、並び
にrho、rap、rac、ralおよびrabを含むプロテイン族が
挙げられる。本発明によれば、プロテイン−プレニルト
ランスフェラーゼ抑制剤として役立つ、本発明化合物
(Ｉ)の治療量を、治療を必要とする患者に投与すること
により、ＣＡＡＸボックス含有プロテイン(たとえばras
腫瘍遺伝子産物)のプレニル化をブロックまたは阻止す
ることにより、ＣＡＡＸボックス含有プロテインの疾患
促進作用を抑制し、さらに詳しくは、ras関連腫瘍を予
防および／または治療することができる。
【０１１５】本発明化合物(Ｉ)のプロテイン−プレニル
トランスフェラーゼ抑制剤は、ＨＭＧ ＣoＡレダクタ
ーゼ抑制剤とは異なり、ras腫瘍遺伝子産物のプレニル
化を妨害しかつその変態活性を抑制するものであるが、
それでもなお、ユビキノン類、ドリコール類(dolichol
s)およびヘム(Ｈaem)Ａの合成における前駆物質,ＦＰＰ
の合成を妨害しもしくは妨害しないかもしれない。
【０１１６】また本発明化合物は、抗高リポ蛋白血剤、
低コレステロール血剤、および／または低トリグリセリ
ド血剤、および／または抗アテローム硬化剤と組合せて
使用することもでき、これらの組合せ剤としては、たと
えばプラバスタチン、ロバスタチン、シムバスタチン、
ベロスタチン、フルバスタチン、リバスタチン、コンパ
クチン、ＳＤＺ−６３３７０(サンド)、ＣＩ−９８１
(Ｗ−Ｌ)、ＨＲ−７８０、Ｌ−６４５１６４、ＣＬ−２
７４４７１、ダルバスタチン、α−,β−およびγ−ト
コトリエノール、(３Ｒ,５Ｓ,６Ｅ)−９,９−ビス(４−
フルオロフェニル)−３,５−ジヒドロキシ−８−(１−
メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル)−６,８−ノナ
ジエン酸・Ｌ−アルギニン塩、(Ｓ)−４−[[２−[４−
(４−フルオロフェニル)−５−メチル−２−(１−メチ
ルエチル)−６−フェニル−３−ピリジニル]エテニル]
ヒドロキシホスフィニル]−３−ヒドロキシブタン酸ジ
ナトリウム塩、ＢＢ−４７６(ブリティッシュ・ビオテ
クノロジィ)、ジヒドロコンパクチン、[４Ｒ−[４α,６
β(Ｅ)]]−６−[２−[５−(４−フルオロフェニル)−３
−(１−メチルエチル)−１−(２−ピリジニル)−１Ｈ−
ピラゾール−４−イル]エテニル]テトラヒドロ−４−ヒ
ドロキシ−２Ｈ−ピラン−２−オン、および／または１
Ｈ−ピロール−１−ヘプタン酸、２−(４−フルオロフ
ェニル)−β,δ−ジヒドロキシ−５−(１−メチルエチ
ル)−３−フェニル−４−[(フェニルアミノ)カルボニ
ル]カルシウム塩[Ｒ(Ｒ＊,Ｒ＊)]などのＨＭＧ ＣoＡ
レダクターゼ抑制剤の少なくとも１種;クロフィブレー
ト、ベザフィブレート、ロピド(ゲムフィブロジル)など
のフィブリン酸(fibric acid)誘導体の少なくとも１
種;ＮＢ−５９８、Ｎ−(１−オキソドデシル)−４α,１
０−ジメチル−８−アザ−トランス−デカール−３β−
オール、２,４−ウンデカジエン酸、１１−[３−(ヒド
ロキシメチル)−４−オキソ−２−オキセタニル]−３,
５,７−トリメチル[２Ｒ−[２α(２Ｅ,４Ｅ,７Ｒ＊)]]
などの他のコレステロール生合成抑制剤の少なくとも１
種;コレスチラミン、コレスチポール、ポリデキシド(Ｄ
ＥＡＥ−セファデックス)などの胆汁酸金属イオン封鎖
剤の少なくとも１種;プロブコール、ビタミンＥなどの
抗酸化剤の少なくとも１種;および／またはニコチン酸
もしくはその誘導体、ネオマイシン、p−アミノサリチ
ル酸、プロブコール、ヒドロキシプロピルメチルセルロ
ース、ＬＳ−２９０４、エタノール・２−[[１−メチル
−２−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]エチル]ア
ミノ]ベンゾエート(エステル)などの他の脂質低下およ
び／または抗アテローム硬化剤の少なくとも１種が挙げ
られる。
【０１１７】本発明のスクアレンシンセターゼ抑制剤と
組合せて用いる上述の化合物は、たとえば「Ｐhysician'
s Ｄesk Ｒeference (ＰＤＲ)」に記載の量で使用さ
れてよい。また本発明化合物を、ラウリル硫酸ナトリウ
ムまたは他の医薬的に許容しうる洗浄・しゃ下薬と共に
用いて、当該化合物の経口バイオアベイラビリティを高
めることができる。スクアレンシンセターゼの抑制は、
以下の手順に従って測定することができる。基質として
ファルネシルジホスフェートを用い、ガスクロマトグラ
フィー分析でスクアレン合成を定量して、ラットの肝ミ
クロソームスクアレンシンセターゼ活性を測定する。検
定は、アグニュウの「Ｍethods in Ｅnzymology」(１１
０:３５７、１９８５年)に本来記載の条件を変えて行っ
た。
【０１１８】本発明の他の対象は、上記式(Ｉ)で示され
るような本発明化合物の少なくとも１種と、医薬用ビヒ
クルまたは希釈剤から成る医薬組成物である。この医薬
組成物は、所定の投与法に適するタイプの、通常の固体
または液体ビヒクルまたは希釈剤および医薬用添加剤を
用いて調合することができる。これらの配合物はヒト、
サル、イヌ等を含む哺乳動物に対し、経口手段、たとえ
ば錠剤、カプセル剤、顆粒または粉剤の剤形で投与する
ことができ、あるいは注射用製剤の形状の非経口手段で
も投与しうる。成人用の用量は２００〜２０００mg／日
が好ましく、１日当り１回用量または２〜４回の分割用
量で投与しうる。経口投与用の典型的なカプセル剤は、
たとえば有効成分(２５０mg)、ラクトース(７５mg)およ
びステアリン酸マグネシウム(１５mg)を含有する。混合
物を６０メッシュシーブに通し、Ｎo．１ゼラチンカプ
セルに充填する。典型的な注射用製剤は、２５０mgの殺
菌有効成分をバイアルに無菌的に入れ、無菌的に凍結乾
燥し、次いで密封することによって製造される。使用に
当り、バイアルの内容物を２mlの生理的食塩水と混ぜ、
注射用製剤を製造する。
【０１１９】
【実施例】次に挙げる実施例は、本発明の好ましい具体
例である。実験への序論 全ての温度は℃で表記する。1Ｈおよび13Ｃ化学シフト
は、Ｍe4Ｓi(δ＝０)に関しδ値で表記する。31Ｐスペ
クトルは、外部対照(δ＝０)として８５％Ｈ3ＰＯ4を用
いて得た。カップリング定数は、Ｈzで表記する。マス
スペクトル(マススペまたはＭＳ)の場合、母体Ｍに用い
た値は、製造および試験された塩型の値である。全ての
反応は、乾燥アルゴンまたは窒素の雰囲気中で行った。
以下に示す試薬および溶媒は、使用に先立ち、適切な場
所で、提示の乾燥剤より蒸留した:ＣＨ2Ｃl2、２,４,６
−コリジン、およびジイソプロピルアミン(ＣaＨ2);Ｔ
ＨＦおよびジエチルエーテル(Ｋ・ベンゾフェノン);Ｎ,
Ｎ−ジエチルトリメチルシリルアミンおよび塩化オキサ
リル。ベンゼンは中性アルミナ(活性度Ｉ)に通し、４Å
モレキュラシーブ上で貯蔵した。臭化リチウムはＰ2Ｏ5
上１００℃にて乾燥した。(Ｅ,Ｅ)−ファルネゾールは
アルドリッチ・ケミカル・カンパニーから購入した。
【０１２０】ＴＬＣは、Ｅ．メルクシリカゲル(Ｓilica
Ｇel)６０Ｆ−２５４プレート(０.２５mm)またはＥ．
メルクセルロース(Ｃellulose)Ｆプレート(０.１mm)で
行った。フラッシュクロマトグラフィーは、Ｅ．メルク
キーゼルゲル(Ｋieselgel)６０(２３０〜４００メッシ
ュ)を用いて行った。塩または混合エステル塩の逆相ク
ロマトグラフィー精製は、三菱化学工業社から入手した
高多孔質ポリスチレン−ジビニルベンゼンコポリマーの
ＣＨＰ２０ＰゲルまたはＳＰ２０７ＳＳゲルで行った。
以下に示す一般的な操作を行う。溶媒放出にはＦＭＩモ
デル(Ｍodel)ＲＰ−ＳＹポンプを用いた。ＣＨＰ２０Ｐ
またはＳＰ２０７ＳＳのカラム(直径２.５cm、高さ１２
〜２２cm)をスラリー充填し、水(５００〜１０００ml)
で洗い、次いでカラムの頂部に粗塩の塩基性水溶液を適
用する。一般的に、カラムを水で溶離した後、水中のア
セトニトリルまたはメタノールの濃度を増大する勾配溶
剤で溶離した。かかる勾配溶離剤は、３００〜５００ml
の純水を含有する貯槽の表面の真下に、３００〜５００
mlの有機溶剤または水／有機溶剤混合物を含有する、密
栓した分液漏斗のチップを置くことにより作成した。勾
配を開始するため、分液漏斗のストップコックを開け
て、貯槽から溶剤をポンプ吸引し、そのとき、分液漏斗
の溶剤と交換する。なお、ＨＰＬＣ級の溶剤を用いた。
画分(各１０〜１５ml)を流速５〜１０ml／分で集めた。
ＴＬＣまたはＨＰＬＣにより判定した純生成物を含有す
る画分をプールし、有機溶媒を蒸発し、水性残渣を凍結
乾燥した。
【０１２１】実施例１ (Ｅ,Ｅ)−(６,１０,１４−トリメチル−２−ホスホノ−
５,９,１３−ペンタデカトリエン−１−スルホン酸三ナ
トリウム塩 Ａ．ビスホモファルネゾール (１)(Ｅ,Ｅ)−３,７,１１−トリメチル−２,６,１０−
ドデカトリエニルブロマイド(ファルネシルブロマイド) ０℃、アルゴン下、暗所にて、蒸留エーテル(１０ｍＬ)
中の(Ｅ,Ｅ)−ファルネゾール(アルドリッチ、フラッシ
ュクロマトグラフィーによりさらに精製)(１.００ｇ、
４.５ミリモル)の溶液を、ジエチルエーテル(エーテル)
(２ｍＬ)中のＰＢｒ3(１９５μｌ、２.０５ミリモル、
０.４５当量)の溶液で滴下処理した。得られた混合物を
０℃にて１時間撹拌し、ついで水で反応停止させ、分離
した。有機相をＨ2Ｏ(５ｍＬ)、飽和ＮａＨＣＯ3(５ｍ
Ｌ)および食塩水(５ｍＬ)で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥
し、蒸発させて粗製のブロマイド(１.２６ｇ)(９８％)
を透明な油状物として得た。 ＴＬＣシリカ(２：８ 酢酸エチル：ヘキサン)Ｒｆ＝０.
６９
【０１２２】(２)(Ｅ,Ｅ)−５,９,１３−トリメチル−
４,８,１２−テトラデカトリエン酸１，１−ジメチルエ
チルエステル −７８℃、アルゴン下にて、テトラヒドロフラン（ＴＨ
Ｆ)(１００ｍｌ)中のジイソプロピルアミン(９.６０ｍ
ｌ、６８.５ミリモル、１.５当量)の溶液に、ヘキサン
中の１.６Ｍ ｎ−ブチルリチウム(２８.２ｍｌ、４５.
０ミリモル、１.０当量)を２０分間かけて加えた。１５
分間かけて０℃に温めた後、この溶液を−７８℃に再冷
却し、酢酸ｔ−ブチル(６.０５ｍｌ、４５ミリモル、
１.０当量)を２０分間かけて加えた。さらに１５分後、
ヘキサメチルホスホルアミド(ＨＭＰＡ)(１６.０ｍｌ、
９２ミリモル、２.０５当量)を加え、ついでＴＨＦ(１
００ｍｌ)中の工程Ａ(１)のファルネシルブロマイド(１
２.５３ｇ、４５.０ミリモ，ル)の溶液を２０分かけて
加えた。この反応液を−７８℃にて２.５時間撹拌し、
飽和ＮＨ4Ｃｌで反応停止させ、室温に温めた。酢酸エ
チル(４００ｍｌ)で希釈した後、混合物を水(１００ｍ
ｌ×４)、および食塩水(２００ｍｌ)で洗浄し、ＭｇＳ
Ｏ4で乾燥し、蒸発させて粗製の生成物(１２.９６ｇ)を
黄色の油状物として得た。シリカゲル(１ｋｇ)上のフラ
ッシュクロマトグラフィーにより精製し、１：９ 酢酸
エチル：石油エーテルで溶出して、標記化合物(９.３９
ｇ)(６５％)を薄黄色の油状物として得た。
【０１２３】ＴＬＣシリカゲル(２：９８ 酢酸エチル：
ヘキサン)Ｒｆ＝０.１６ ＩＲ(ニート)２９７７、２９２５、２８５７、１７３
３、１４５２、１３６８、１２５８、１１４９ｃｍ-1 ＭＳ(ＣＩ−ＣＨ4／Ｎ2Ｏ) (＋イオン)ｍ／ｅ １６５(Ｍ＋Ｈ−Ｃ4Ｈ8)、２４７、
１８３、１３７、６８、６７ (−イオン)ｍ／ｅ ３１９(Ｍ−Ｈ)、２７９、２５１、
１００
【０１２４】(３)ビスホモファルネゾール ０℃、アルゴン下にて、乾燥ジエチルエーテル(４５ｍ
ｌ)中の工程(２)の化合物(５.００ｇ、１５.６ミリモ
ル)の撹拌溶液に、水素化リチウムアルミニウム(５９２
ｍｇ、１５.６ミリモル、１モル−当量)を加え、得られ
た懸濁液を室温にて２０時間撹拌した。０℃に冷却した
後、反応液をＨ2Ｏ(５ｍｌ)、１５％ＮａＯＨ(５ｍｌ)
およびＨ2Ｏ(１５ｍｌ)で処理し、懸濁液を１／２時間
撹拌することにより反応停止させた。Ｎａ2ＳＯ4を加え
た後、得られたスラリーをセライト濾過し、ジエチルエ
ーテルで充分に洗浄し、蒸発させて粗製の生成物(３.６
２ｇ)を得た。シリカゲル(３００ｇ)上のフラッシュク
ロマトグラフィーにより精製し、１：９ 酢酸エチル：
石油エーテルで溶出してビスホモファルネゾール(３.５
１６ｇ)(９０％)を無色液体として得た。
【０１２５】ＴＬＣシリカゲル(２：８ 酢酸エチル(Ｅ
ｔＯＡｃ)：ヘキサン)Ｒｆ＝０.１９ ＩＲ(ニート)３３３０、２９６４、２９２６、２８７
３、２９５８、１４４８、１３８４、１１０７、１０５
９、４０１ｃｍ-1 ＭＳ(ＣＩ−ＣＨ4／Ｎ2Ｏ、＋イオン)ｍ／ｅ ２５１(Ｍ
＋Ｈ)、２４９(Ｍ＋Ｈ−Ｈ2)、１３７、１２３、１０
９、６９ Ａ1．ビスホモファルネゾール(別法による調製) (１)(Ｅ,Ｅ)−(３,７,１１−トリメチル−２,６,１０−
ウンデカジエニル)プロパンジカルボン酸ジエチルエス
テル
【０１２６】室温、アルゴン下にて、テトラヒドロフラ
ン(１５０ｍｌ)中の水素化ナトリウムの６０％懸濁液
(鉱油(ペンタンで３回洗浄)中)(１.６２ｇ、４０.５ミ
リモル、３当量)の懸濁液に、マロン酸ジエチル(６.１
５ｍｌ、４０.５ミリモル、３当量)をゆっくりと加え
た。得られた溶液を０.５時間撹拌し、ついでテトラヒ
ドロフラン(１０ｍｌ)中のファルネシルブロマイド(３.
８３ｇ、１３.５ミリモル)の溶液で処理した。６時間撹
拌した後、反応液を飽和ＮＨ4Ｃｌで反応停止させ、ジ
エチルエーテル(３００ｍｌ)で希釈した。有機層を水
(１００ｍｌ×２)および食塩水(１００ｍｌ)で洗浄し、
ＭｇＳＯ4で乾燥し、蒸発し、マロン酸ジエチルの大部
分を高真空下で回転させることにより除去して粗製の標
記生成物(４.２９ｇ、８７％)を得た。 ＴＬＣシリカゲル(酢酸エチル：ヘキサン １：９)Ｒｆ
＝０.３７ (ＴＬＣは、わずかの量のマロン酸ジエチルおよび第二
の副生物を示した。）
【０１２７】（２)(Ｅ,Ｅ)−５,９,１３−トリメチル−
４,８,１２−テトラデカトリエン酸エチルエステル ジメチルスルホキシド(２０ｍｌ)中の工程Ａ1(１)のジ
エステル(４.１０３ｇ、１１.２ミリモル)、水(２００
μｌ、１１.２ミリモル、１当量)およびリチウムクロラ
イド(９５０ｍｇ、２２.４ミリモル、２当量)の混合物
を４時間、加熱還流(〜１９０℃)した。冷後、反応混合
物をジエチルエーテル：石油エーテルの１：１混合物
(１８０ｍｌ)で希釈し、水(５０ｍｌ×５)および食塩水
(５０ｍｌ)で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、蒸発させて
粗製の生成物(３.６２３ｇ)を黄−オレンジ色の油状物
として得た。１８０℃(メーターセッティング)および
０.０２５ｍｍでクーゲロール蒸留を行って薄黄色の油
状物(２.１００ｇ)を回収した。しかしながら、これは
依然汚染されていた(ＴＬＣによる)。それゆえ、蒸留は
必要ではなく、行うべきでない。シリカゲル(１８０ｇ)
上のフラッシュクロマトグラフィーにかけ、３：９７
酢酸エチル：石油エーテルで溶出して、所望の標記生成
物(１.８４４ｇ、５６％)を薄黄色の油状物として得
た。 ＴＬＣシリカゲル(酢酸エチル：ヘキサン ５：９５)Ｒ
ｆ＝０.２７
【０１２８】(３)ビスホモファルネゾール ０℃、アルゴン下にて、乾燥ジエチルエーテル(６５ｍ
ｌ)中の工程Ａ1(２)のモノエステル(７.０５ｇ、２４ミ
リモル)の溶液を水素化リチウムアルミニウム(９１５ｍ
ｇ、２４ミリモル)で少しずつ処理し、室温で３時間撹
拌した。０℃に冷却した後、反応液を水(７ｍｌ)、１５
％ＮａＯＨ(７ｍｌ)で反応停止させ、ついで１５分間撹
拌した。水(２１ｍｌ)をさらに加え、反応液を０.５時
間撹拌し、ついでＮａ2ＳＯ4で乾燥した。この混合物を
セライト濾過し、ジエチルエーテルで洗浄し、ついで蒸
発して無色の油状物(５.６６５ｇ)を得た。シリカゲル
上のフラッシュクロマトグラフィーにかけ、１５：８５
酢酸エチル：石油エーテルで溶出して精製し、標記化
合物(５.２３ｇ、８７％)を無色油状物として得た。 ＴＬＣシリカゲル(２：８ 酢酸エチル：ヘキサン)Ｒｆ
＝０.２１ ＩＲ(ニート)３３３０、２９６４、２９２６、２８７
３、２８５８、１４４８、１３８４、１１０７、１０５
９、４０１ｃｍ-1 ＭＳ(ＣＩ−ＣＨ4／Ｎ2Ｏ、＋イオン)ｍ／ｅ ２５１(Ｍ
＋Ｈ)、２４９(Ｍ＋Ｈ−Ｈ2)、１３７、１２３、１０
９、６９
【０１２９】Ｂ．(Ｅ,Ｅ)−５,９,１３−トリメチル−
４,８,１２−テトラデカトリエン−１−オールメタンス
ルホン酸エステル ジクロロメタン(２０ｍｌ)中のビスホモファルネゾール
(実施例１工程Ａと同様にして調製)(２.０２ｇ、８.０
７ミリモル)の撹拌溶液に、０℃にてトリエチルアミン
(２.２ｍｌ、１６.１ミリモル)、ついでメタンスルホニ
ルクロライド(０.６９ｍｌ、８.９０ミリモル)を１５分
間かけて滴下した。０℃にて１.５時間撹拌した後、反
応液をジクロロメタンで希釈し、各２０ｍｌの１０％Ｈ
Ｃｌ、飽和ＮａＨＣＯ3および食塩水で洗浄し、乾燥し
(ＭｇＳＯ4)、蒸発して粗製の標記メシレート(２.７１
ｇ、１００％)を無色油状物として得た。 ＴＬＣシリカゲル(ＣＨ2Ｃｌ2)Ｒｆ＝０.４６
【０１３０】Ｃ．(Ｅ,Ｅ)−１４−ヨード−２,６,１０
−トリメチル−２,６,１０−テトラデカトリエン 実施例１工程Ｂの手順に従って対応アルコール(４４１.
１ｍｇ、１.７６ミリモル)から調製した実施例１工程Ｂ
の粗製のメシレートをアセトン(５ｍｌ)中に溶解し、ナ
トリウムヨーダイド(５３０ｍｇ、３.５２ミリモル)で
処理した。この反応液を室温にて１６時間撹拌し、つい
で５時間還流した。得られた懸濁液をヘキサンで希釈
し、重亜硫酸ナトリウムの希水溶液とともに撹拌して黄
色に色抜きした。有機層を水および食塩水で洗浄し、乾
燥し(ＭｇＳＯ4)、ついで蒸発させて粗製の生成物(５７
７ｍｇ)を得た。シリカゲル(３５ｇ)上のフラッシュク
ロマトグラフィーにかけ、ヘキサンで溶出して標記ヨー
ダイド(５５０.９ｍｇ、８７％)を無色液体として得
た。 ＴＬＣシリカゲル(ヘキサン)Ｒｆ＝０.３１ ＭＳ(ＣＩ−ＣＨ4／Ｎ2Ｏ、＋イオン)ｍ／ｅ ３６１、
３５９(Ｍ＋Ｈ)、１３７
【０１３１】Ｄ．(ジエトキシホスフィニル)メタンスル
ホン酸エチルエステル −７８℃にて、乾燥ＴＨＦ(１００ｍｌ)中のメタンスル
ホン酸エチル(４.２７ｍｌ、４０.３ミリモル)の溶液を
ヘキサン中のｎ−ＢｕＬｉ(１９.３ｍｌ、４４.４ミリ
モル)で処理した。１５分後、ジエチルクロロホスフェ
ート(３.３０ｍｌ、２２.２ミリモル)を加えた。この溶
液を−７８℃にて０.５時間保持し、−５０℃にて１時
間保持した。この溶液に飽和塩化アンモニウム(７５ｍ
ｌ)を加え、混合物を室温に温めた。この混合物を濃縮
し(ＴＨＦを除去)、水で希釈し、メチレンクロライド
(３×７０ｍｌ)で抽出した。コンバインした有機フラク
ションを乾燥し(ＭｇＳＯ4)、濃縮し、蒸留により精製
して標記化合物(３.８６ｇ、７０％)。を得た。 沸点：１２０〜１３０℃、１ｍｍＨｇ 文献：カレテロ(Ｃarretero,Ｊ.Ｃ.)；デミレク(Ｄemil
lequ,Ｍ.)；ゴセ(Ｇhosez,Ｌ.)Ｔetrahedron Ｖol.４
３、１９８７、５１２５頁
【０１３２】Ｅ．(Ｅ,Ｅ)−１−(ジエトキシホスフィニ
ル)−６,１０,１４−トリメチル−５,９,１３−ペンタ
デカトリエン−１−スルホン酸ナトリウム塩 ０℃、アルゴン下にて、乾燥ＤＭＦ(６ｍｌ)中のＮａＨ
(１９２ｍｇ、８.００ミリモル)の懸濁液に工程Ｄのス
ルホネート(２.１６ｇ、８.３３ミリモル)を１５分間か
けて加えて黄色の溶液を得た。この反応液を室温に温
め、０.５時間撹拌し、この時点で工程Ｃのヨーダイド
(１.００ｇ、２.７７ミリモル)を一度に加えた。この反
応混合物を１８時間撹拌し、この時点で飽和ＮａＣｌ溶
液(１０ｍｌ)で反応停止させ、酢酸エチル(５０ｍｌ)で
希釈した。層を分離し、有機物を乾燥し(Ｎａ2ＳＯ4)、
蒸発させて粗製のガラス状物を得た。このガラス状物を
１Ｍ ＮａＯＨ溶液(２.０ｍｌ)中に溶解し、ＣＨＰ２０
Ｐゲルのカラム(２.５ｃｍ直径×１５ｃｍ高さ)上のＭ
ＰＬＣにかけ、水(１５０ｍｌ)、ついで２５０ｍｌの水
の貯蔵液に４００ｍｌのアセトニトリルを徐々に加えて
調製した勾配液で溶出して精製した。約８ｍｌのフラク
ションを回収した。この水溶液を濃縮し、凍結乾燥して
標記化合物(０.７８ｇ、５７％)をガラス状物として得
た。
【０１３３】ＴＬＣシリカゲル(８：１：１ プロパノー
ル／濃ＮＨ3／水)Ｒｆ＝０.７５ ＩＲ(フィルム)３４７６、２９２１、１６６４、１４４
４、１３８３、１２４１、１０２９、９６８、８１５ｃ
ｍ-1 ＭＳ(ＦＡＢ、＋イオン)ｍ／ｅ ５１０(Ｍ＋Ｎａ) Ｆ．(Ｅ,Ｅ)−６,１０,１４−トリメチル−１−ホスホ
ノ−５,９,１３−ペンタデカトリエン−１−スルホン酸
三ナトリウム塩
【０１３４】ジクロロメタン(８ｍｌ)中の工程Ｅの塩
(０.７５ｇ、１.５０ミリモル)の撹拌溶液に、室温にて
２,４,６−コリジン(０.５４ｇ、４.５０ミリモル)、つ
いでブロモトリメチルシラン(０.８２ｇ、５.３５ミリ
モル)を加えた。この反応液を室温にて１４時間撹拌
し、この時点で溶媒を蒸発させ、得られた半固体の残渣
を０.５時間、ポンプにかけた(〜１ｍｍ圧力)。得られ
た残渣に１Ｍ ＮａＯＨ溶液(６.６ｍｌ、６.６０ミリモ
ル)を加え、ついで水(１５ｍｌ)で希釈することにより
溶解した。この溶液を凍結乾燥してオフホワイトの固体
を得た。この固体をＣＨＰ２０Ｐゲルのカラム(２.５ｃ
ｍ直径×１５ｃｍ高さ)上のＭＰＬＣにかけ、水(１５０
ｍｌ)、ついで２５０ｍｌの水の貯蔵液に４００ｍｌの
アセトニトリルを徐々に加えることによって調製した勾
配液で溶出して精製した。約１０ｍｌのフラクションを
回収した。減圧下でアセトニトリルを除去し、得られた
水溶液を凍結乾燥して標記化合物(０.３４ｇ、４６.５
％)を白色の凍結乾燥物として得た。
【０１３５】ＴＬＣシリカゲル(５：４：１ ｎ−プロパ
ノール／濃アンモニア／水)Ｒｆ＝０.７５ ＩＲ(ＫＢｒ)３４３８、２９６６、２９２６、２８５
９、１６３６、１４４９、１２０６、１１３７、１１１
０、９７６ｃｍ-1 ＭＳ(ＦＡＢ、＋イオン)ｍ／ｅ ４７５(Ｍ＋Ｈ)、４５
３(Ｍ−Ｎａ＋２Ｈ) 元素分析値(Ｃ18Ｈ30Ｏ6Ｎａ3ＰＳ＋１.７０Ｈ2Ｏとし
て) 計算値(％)：Ｃ４２.８０、Ｈ６.６７、Ｐ６.１３、Ｓ
６.３５ 実測値(％)：Ｃ４２.８０、Ｈ７.０１、Ｐ６.２４、Ｓ
６.５６
【０１３６】実施例１Ａ (Ｅ,Ｅ)−６,１０,１４−トリメチル−１−ホスホノ−
５,９,１３−ペンタデカトリエン−１−スルホン酸三ナ
トリウム塩 Ａ．メタンスルホン酸シクロヘキシルエステル −１５℃にて、エーテル(５００ｍｌ)中のシクロヘキサ
ノール(アルドリッチ・ケミカル・カンパニーから購
入、精製せずに使用)(２５.０ｇ、０.２５モル)および
トリエチルアミン(２７.３ｇ、０.２７モル)の撹拌溶液
に、エーテル(５０ｍｌ)中のメタンスルホニルクロライ
ド(２８.６ｇ、０.２５モル)を３５分間かけて滴下し
た。この反応液を０℃に温め、１時間撹拌し、この時点
で混合物を水で希釈し、１Ｎ ＨＣｌの水溶液および食
塩水で洗浄した。有機物を乾燥し(ＭｇＳＯ4)、減圧下
で濃縮して標記メシレート(４３.０ｇ、収率：９６％)
を無色油状物として得た。このメシレートをさらに精製
することなく用いた。
【０１３７】Ｂ．(ジエトキシホスフィニル)メタンスル
ホン酸シクロヘキシルエステル 窒素下、−７８℃にて、ＴＨＦ(６００ｍｌ)中の工程Ａ
のメシレート(２４.４ｇ、１３７ミリモル)の迅速に撹
拌した窒素パージ(注１)溶液に、ｎ−ブチルリチウム
(５５ｍｌ、１３７.５ミリモル、ヘキサン中に２.５Ｍ)
を３５分かけて加えた。温度は−７０℃よりも上昇させ
なかった(注２)。さらに１０分後、得られたわずかに濁
った溶液に、新たに蒸留したジエチルクロロホスフェー
ト(１１.８ｇ、６８.５ミリモル)を温度を−７０℃未満
に保持する速度にて加えた。この反応混合物を４５分間
撹拌し、ついでＴＨＦ(２５ｍｌ)中の氷酢酸(８.３０
ｇ、１３８ミリモル)の溶液を５分間かけて加えた。こ
の反応塊を室温に温め、減圧下、３０℃にて蒸発させ
た。得られた残渣をジクロロメタン(２５０ｍｌ)と水
(７５ｍｌ)との間に分配し、ジクロロメタンで２回抽出
した。抽出物をコンバインし、ＭｇＳＯ4で乾燥し、蒸
発させた。得られた粗製の生成物をフラッシュクロマト
グラフィー(注３)(８×５０ｃｍカラム、ジクロロメタ
ン(２Ｌ)、ついで１１：８９ エーテル／ジクロロメタ
ン(４Ｌ)、ついで１：４ エーテル／ジクロロメタン(２
Ｌ))により精製して標記化合物を無色油状物として得た
(１１.４ｇ、５３％)。 ＴＬＣシリカゲル(１１：８９ エーテル／ジクロロメタ
ン)Ｒｆ＝０.２０
【０１３８】(注１)系から酸素を激しく排除するために
急速な窒素流下で反応を行う。 (注２)この反応で時々みられる不純物の生成をなくすに
は、有効で迅速な機械的撹拌が必須である。 (注３)独立の実験において、粗製の物質の１５.５ｇの
試料をシリカゲル(８５０ｇ)上のクロマトグラフィーに
かけ、２０：８０ イソプロパノール／ヘキサンで溶出
し、５０ｍｌフラクションを回収した。フラクション６
１〜８５をコンバインして純粋なトリエステル(１３.８
ｇ、７３％)を得た。
【０１３９】Ｃ．(Ｅ,Ｅ)−１−(ジエトキシホスフィニ
ル)−６,１０,１４−トリメチル−５,９,１３−ペンタ
デカトリエン−１−スルホン酸シクロヘキシルエステル −２０℃、アルゴン下にて、乾燥ＤＭＦ(５０ｍｌ)中の
ＮａＨ(０.５７ｇ、２３.７ミリモル、１.９当量)の懸
濁液に、工程Ｂのスルホネート(９.００ｇ、２８.７ミ
リモル、２.３当量)を１５分間かけて加えて黄色の溶液
を得た。この反応液を室温に温め、０.５時間撹拌し、
この時点で実施例１工程Ｃのヨーダイド(４.４８ｇ、１
２.４６ミリモル、１当量)を一度に加えた。この反応混
合物を１２時間撹拌し、この時点で飽和ＮａＣｌ溶液
(１００ｍｌ)で反応停止させ、エーテル(２５０ｍｌ)で
希釈した。層を分離し、有機物を乾燥し(Ｎａ2ＳＯ4)、
蒸発させて粗製の油状物を得た。フラッシュクロマトグ
ラフィーをシリカゲル(５００ｇ)上で行い、３：７ 酢
酸エチル／ヘキサンで溶出して標記化合物(５.２０ｇ、
７６％)を薄黄色の油状物の形態で得た。
【０１４０】ＴＬＣシリカゲル(１：１ 酢酸エチル／ヘ
キサン)Ｒｆ＝０.６０ ＩＲ(フィルム)２９３４、２８６１、１４４９、１３５
２、１２６０、１１７３、１０５３、１０２４、９３０
ｃｍ-1 ＭＳ(ＣＩ、＋イオン)ｍ／ｅ ５６４(Ｍ＋ＮＨ4)、５４
７(Ｍ＋Ｈ)、４８２(Ｍ＋ＮＨ4−Ｃ6Ｈ10)、４６５(Ｍ
＋Ｈ−Ｃ6Ｈ10)
【０１４１】Ｄ．(Ｅ,Ｅ)−６,１０,１４−トリメチル
−１−ホスホノ−５,９,１３−ペンタデカトリエン−１
−スルホン酸三ナトリウム塩 密封可能なチューブ中の工程Ｃの化合物(１.００ｇ、
１.８２ミリモル)およびメタノール(２０ｍｌ)の溶液
に、溶液が飽和するまで０℃にてＮＨ3(ｇ)を加えた。
チューブを密封し、７５℃の油浴に１６時間置き、この
時点でチューブを開封し、減圧下で揮発成分を除去し
た。残留物を乾燥トルエン中に溶解し、２回(２×７.０
ｍｌ)蒸発させて琥珀色の油状物を得た。この油状物を
乾燥メチレンクロライド(１０ｍｌ)中に溶解し、ビス
(トリメチルシリル)トリフルオロアセトアミド(ＢＳＴ
ＦＡ)(２.４０ｍｌ、９.０ミリモル)で０.５時間処理
し、ついでブロモトリメチルシラン(０.７９ｍｌ、６.
０ミリモル)で処理した。この反応混合物を１８時間撹
拌し、この時点で溶媒を蒸発させ、残渣を０.５時間ポ
ンプにかけた(〜０.５ｍｍ圧力)。残留物に０.２Ｍ Ｎ
ａＯＨ溶液(５０ｍｌ、１０ミリモル)を加えて溶解し、
１０分間激しく撹拌した。得られた泡立った溶液を凍結
乾燥して白色固体を得た。この固体をＣＨＰ２０Ｐゲル
(０.３０Ｌ)のカラム上のＭＰＬＣにかけ、水(０.５
Ｌ)、ついで水中の１５％アセトニトリルを用いたイソ
クラティック(isocratic)溶出で溶出して精製した。約
２５ｍｌのフラクションを回収した。純粋なフラクショ
ンをプールし、水溶液を凍結乾燥して標記塩(０.８０
ｇ、９１％)を白色の凍結乾燥物として得た。この凍結
乾燥物を水(０.６ｍｌ)で希釈し、混合物をすり潰して
ゴム状の白色固体とした。この固体を、顆粒状の固体が
得られるまで、アセトン(３×４ｍｌ)で洗浄およびすり
潰しを繰り返した。この顆粒状の固体を真空下で１０時
間乾燥し、回収して標記塩(０.７５ｇ、８５％)を細か
な白色粉末として得た。
【０１４２】ＴＬＣシリカゲル(６：３：１ ｎ−プロパ
ノール／濃アンモニア／水)Ｒｆ＝０３５ ＩＲ(ＫＢｒ)３４３４、２９２４、２８５７、１６６
７、１４４９、１２０９、１１３６、１１０９、９７６
ｃｍ-1 MS(ＦＡＢ、＋イオン)ｍ／ｅ ４９７(Ｍ＋Ｎａ)、４７
５(Ｍ＋Ｈ) 元素分析値(Ｃ18Ｈ30Ｏ6Ｎａ3ＰＳ＋０.８１Ｈ2Ｏとし
て) 計算値(％)：Ｃ４４.２０、Ｈ６.５２、Ｐ６.３３、Ｓ
６.５５ 実測値(％)：Ｃ４３.８３、Ｈ６.９３、Ｐ６.０２、Ｓ
６.６９
【０１４３】実施例１Ｂ (Ｅ,Ｅ)−６,１０,１４−トリメチル−１−ホスホノ−
５,９,１３−ペンタデカトリエン−１−スルホン酸三カ
リウム塩 密封可能なチューブ中の実施例１Ａ工程Ｃの化合物(１
１.１１ｇ、２０.３ミリモル)およびメタノール(１２０
ｍｌ)の溶液に、溶液が飽和するまで０℃にてＮＨ3(ｇ)
を加えた。チューブを密封し、６５℃にて２４時間油浴
中に置き、この時点でチューブを開封し、揮発成分を減
圧下で除去した。残留物を乾燥トルエン／ヘキサメチル
ジシラザン(ＨＭＤＳ)の１：１混合物中に溶解し、２回
蒸発させ(２×６０ｍｌ)、琥珀色の油状物を得た。この
油状物を乾燥メチレンクロライド(７０ｍｌ)中に溶解
し、室温にてＨＭＤＳ(２１.４ｍｌ、１０１.６ミリモ
ル)で０.５時間処理した。ついで、この混合物をブロモ
トリメチルシラン(１６.０ｍｌ、１２１.９ミリモル)で
処理した。この反応液を室温にて４５時間撹拌し、この
時点で溶媒を蒸発させ、残渣を０.５時間ポンプにかけ
た(〜０.５ｍｍ圧力、３５℃)。残留物に１Ｍ ＫＯＨ溶
液(１２０ｍｌ、１２０ミリモル)を加えて溶解し、１０
分間激しく撹拌した。得られた泡立った溶液を凍結乾燥
して白色の固体を得た。この固体をＣＨＰ２０Ｐゲル
(１Ｌ)のカラム上のＭＰＬＣにかけ、水(２Ｌ)、ついで
１：９ アセトニトリル／水(１.５Ｌ)、１.５：８.５
アセトニトリル／水(１.５Ｌ)、２：８ アセトニトリル
／水(１Ｌ)、最後に２.５：７.５アセトニトリル／水
(１Ｌ)を添加することにより調製した段階勾配液で溶出
して精製した。約５０ｍｌのフラクションを回収した。
フラクション５２〜８３をプールし、アセトニトリルを
減圧下で除去し、得られた水溶液を凍結乾燥して標記化
合物(８.１１ｇ、７８％)を白色の凍結乾燥物として
得、これをＨＰＬＣにより９８.５％の純度にした。こ
の凍結乾燥物を水(１６ｍｌ)で溶解し、トロロックス
(Ｔrolox)(４０ｍｇ、０.５モル％)を加えた。得られた
生成物をアセトン(１６ｍｌ)で沈殿させ、沈殿を繰り返
し洗浄し(２×８ｍｌ)、固体が得られるまでアセトンで
すり潰した。この固体を真空下で２４時間乾燥させ、回
収して標記化合物(７.５８ｇ、７２％)を細かな白色粉
末として得た。
【０１４４】ＴＬＣシリカゲル(６：３：１ ｎ−プロパ
ノール／濃アンモニア／水)Ｒｆ＝０.３５ ＩＲ(ＫＢｒ)３４３５、２９２４、２８５７、１６３
２、１４４９、１２０４、１１４０、１１０９、９７４
ｃｍ-1 ＭＳ(ＦＡＢ、＋イオン)ｍ／ｅ ５６１(Ｍ＋Ｋ)、５２
３(Ｍ＋Ｈ)、４８５(Ｍ−Ｋ＋２Ｈ) 元素分析値(Ｃ18Ｈ30Ｏ6Ｋ3ＰＳ＋０.５９Ｈ2Ｏとして) 計算値(％)：Ｃ４０.５３、Ｈ５.８９、Ｐ５.８１、Ｓ
６.１３ 実測値(％)：Ｃ４０.５０、Ｈ６.２０、Ｐ５.６７、Ｓ
５.９１
【０１４５】実施例２ (Ｅ)−６,１０−ジメチル−１−ホスホノ−５,９−ウン
デカジエン−１−スルホン酸三ナトリウム塩 標記化合物を本明細書に記載する手順に従って調製し
た。該化合物は下記特性を有する。 ＴＬＣシリカゲル(５：４：１ ｎ−プロパノール／濃ア
ンモニア／水)Ｒｆ＝０.４５ ＩＲ(ＫＢｒ)３４２５、２９６４、２９２６、２８５
８、１６４１、１４５０、１２０３、１０９９、１０５
３、９７４ｃｍ-1 ＭＳ(ＦＡＢ、＋イオン)ｍ／ｅ ４２９(Ｍ＋Ｎａ)、４
０７(Ｍ＋Ｈ)、３８５(Ｍ−Ｎａ＋２Ｈ) 元素分析値(Ｃ13Ｈ22Ｏ6Ｎａ3ＰＳ＋１.５８Ｈ2Ｏとし
て) 計算値(％)：Ｃ３５.９２、Ｈ５.８３、Ｐ７.１３、Ｓ
７.３８ 実測値(％)：Ｃ３５.９２、Ｈ５.９９、Ｐ７.２４、Ｓ
７.２８
【０１４６】実施例３ α−ホスホノ−[１,１'−ビフェニル]−４−ブタンスル
ホン酸三ナトリウム塩 標記化合物を本明細書に記載する手順に従って調製し
た。該化合物は下記特性を有する。 ＴＬＣシリカゲル(５：４：１ ｎ−プロパノール) ＩＲ(ＫＢｒ)３４３３、３０２９、２９３１、１６３
５、１４８７、１４５０、１２０２、１０９４、１０５
３、９７３ｃｍ-1 ＭＳ(ＦＡＢ、＋イオン)ｍ／ｅ ４５９(Ｍ＋Ｎａ)、４
３７(Ｍ＋Ｈ)、４１５(Ｍ−Ｎａ＋２Ｈ) 元素分析値(Ｃ16Ｈ16Ｏ6Ｎａ3ＰＳ＋２.００Ｈ2Ｏとし
て) 計算値(％)：Ｃ４０.６９、Ｈ４.２７、Ｐ６.５６、Ｓ
６.７９ 実測値(％)：Ｃ４０.９０、Ｈ４.３９、Ｐ６.４３、Ｓ
６.８９実施例４ (Ｅ)−４−(４−ヘプチルフェニル)−１−ホスホノ−３
−ブテン−１−スルホン酸三カリウム塩 標記化合物を本明細書に記載する手順に従って調製し
た。該化合物は下記特性を有する。 ＩＲ(ＫＢｒ ペレット)３４１４、２９２４、２８５
３、１６５３、１１９８、１１５４、１０９２、９７２
ｃｍ-1 元素分析値(Ｃ17Ｈ24Ｋ3Ｏ6ＰＳ＋２.２５Ｈ2Ｏとして) 計算値(％)：Ｃ３７.４５、Ｈ５.２７、Ｐ５.６８、Ｓ
５.８８ 実測値(％)：Ｃ３７.０９、Ｈ５.４３、Ｐ６.０８、Ｓ
６.１２ ＭＳ(ＦＡＢ、＋イオン)ｍ／ｅ ５４３(Ｍ＋Ｋ)、５０
５(Ｍ＋Ｈ)、４２３(Ｍ−２Ｋ−３Ｈ)
【０１４７】実施例５ ４−ヘプチル−α−ホスホノベンゼンブタンスルホン酸
三カリウム塩 標記化合物を本明細書に記載する手順に従って調製し
た。該化合物は下記特性を有する。 ＩＲ(ＫＢｒ ペレット)３４３４、２９２６、２８５
５、１６４９、１４６０、１２００、１０８４、１０４
９、９６６ｃｍ-1 元素分析値(Ｃ17Ｈ26Ｋ3Ｏ6ＰＳ・０.７５Ｈ2Ｏとして) 計算値(％)：Ｃ３９.２５、Ｈ５.３３、Ｐ５.９５、Ｓ
６.１６ 実測値(％)：Ｃ３９.４５、Ｈ５.７２、Ｐ５.７１、Ｓ
５.８３ ＭＳ(ＦＡＢ、＋イオン)ｍ／ｅ ５４５(Ｍ＋Ｋ)、５０
７(Ｍ＋Ｈ)、４６９(Ｍ−Ｋ＋２Ｈ)
【０１４８】実施例６ (Ｅ)−４−(４'−プロピル[１,１'−ビフェニル]−４−
イル)−１−ホスホノ−３−ブテン−１−スルホン酸三
カリウム塩 Ａ．(Ｅ)−(４'−プロピル[１,１'−ビフェニル]−４−
イル)−２−プロペン−１−オール酢酸エステル Ａ(１)． (Ｅ)−(４'−プロピル[１,１'−ビフェニル]
−４−イル)−２−プロペン酸ｎ−ブチルエステル
【０１４９】４−ブロモ−４'−ｎ−プロピルビフェニ
ル(４.１３ｇ、１５ミリモル)、トリ−ｐ−トリルホス
フィン(１０６ｍｇ、０.３５ミリモル)、ｎ−ブチルア
クリレート(２.７ｍｌ、１９ミリモル)、トリブチルア
ミン(７.４ｍｌ、３０.８ミリモル)およびヒドロキノン
(１０ｍｇ、０.１ミリモル)の撹拌溶液に、窒素ガスの
気流を室温にて２０分間パージした。この混合物に酢酸
パラジウム(４ｍｇ、０.０１８ミリモル)を加えた。こ
の反応液をアルゴン下、１５０℃にて１８時間加熱し、
ついで室温に冷却した。得られたスラリーをエーテルで
希釈し、１Ｍ塩酸(５０ｍｌ)で２回、食塩水で１回、お
よび飽和重炭酸ナトリウム溶液で１回抽出した。有機相
を乾燥し(ＭｇＳＯ4)、蒸発させた。得られた粗製の生
成物(４.５ｇ)をシリカゲル上のフラッシュクロマトグ
ラフィー(５×２５ｃｍカラム)にかけ、ヘキサン(１
Ｌ)、ついで１：１ ジクロロメタン／ヘキサンで溶出し
て精製し、標記エステル(４.０８ｇ、８１％)を無色油
状物として得た。
【０１５０】Ａ(２)． (Ｅ)−(４'−プロピル[１,１'
−ビフェニル]−４−イル)−２−プロペン−１−オール
酢酸エステル ０℃、窒素下にて、ジクロロメタン(５０ｍｌ)中の工程
Ａ(１)のエステル(３.２２ｇ、１０.０ミリモル)の撹拌
溶液に、水素化ジイソブチルアルミニウム(２２ｍｌ、
２２ミリモル、ヘキサン中に１Ｍ)の溶液を５分間かけ
て加えた。得られた薄黄色の溶液を２時間撹拌し、つい
でメタノール(２ｍｌ)で反応停止させた。ついで、この
溶液を１Ｍ酒石酸カリウムナトリウム(１５０ｍｌ)で処
理した。ゲルが生成し、５分以内に溶解した。この反応
混合物をエーテルで２回抽出した。抽出物をコンバイン
し、乾燥し(Ｎａ2ＳＯ4)、蒸発させた。得られた油状物
(２.６ｇ)をＴＨＦ(２５ｍｌ)中に溶解し、窒素下で０
℃に冷却し、ジイソプロピルエチルアミン(４.６ｍｌ、
２５ミリモル)および無水酢酸(２.４ｍｌ、２４ミリモ
ル)を加えた。１時間後、反応混合物をエーテルで希釈
し、１Ｍ塩酸で２回、食塩水で１回、および飽和重炭酸
ナトリウムで１回洗浄した。有機相を乾燥し(ＭｇＳ
Ｏ4)、シリカゲル(１０ｇ)上で蒸発させた。シリカゲル
上のフラッシュクロマトグラフィー(５×２０ｃｍカラ
ム)にかけ、９：１１ ジクロロメタン：ヘキサンで溶出
して精製し、標記化合物を無色油状物(２.２１ｇ)とし
て得た(工程Ａ(１)のエステルから８８％)。
【０１５１】Ｂ．(Ｅ)−１−(ジエトキシホスフィニル)
−４−(４'−プロピル[１,１'−ビフェニル]−４−イ
ル)−３−ブテン−１−スルホン酸シクロヘキシルエス
テル ＴＨＦ(１０ｍｌ)中の工程Ａの化合物(１.９１ｇ、６.
５０ミリモル)、ビス(トリメチルシリル)アセトアミド
(２.５ｍｌ、１０ミリモル、１.５当量)、実施例１Ａ工
程Ｂのスルホネート(３.００ｇ、９.５ミリモル、１.４
６当量)およびトリフェニルホスフィン(１８０ｍｇ、
０.７ミリモル)の撹拌溶液に、テトラキス(トリフェニ
ルホスフィン)パラジウム(４００ｍｇ、０.３５ミリモ
ル)を加えた。得られた混合物を１時間加熱した。反応
物を冷却し、蒸発し、エーテルで希釈し、１０％クエン
酸で１回、水で３回洗浄した。有機相を乾燥し(ＭｇＳ
Ｏ4)、蒸発させた。シリカゲル上のフラッシュクロマト
グラフィー(５×２０ｃｍカラム)にかけ、３：９７ エ
ーテル／ジクロロメタンで溶出して精製し、標記化合物
(２.３２ｇ、収率：６５％)を無色の油状物として得
た。
【０１５２】Ｃ．(Ｅ)−４−(４'−プロピル[１,１'−
ビフェニル]−４−イル)−１−ホスホノ−３−ブテン−
１−スルホン酸三カリウム塩 アルゴン下、室温にて、ジクロロメタン(５ｍｌ)中の工
程Ｂの化合物(５７８ｍｇ、１.０５ミリモル)の撹拌溶
液に、ビス(トリメチルシリル)トリフルオロアセトアミ
ド(５６０ｍｌ、２.１ミリモル)、ついでブロモトリメ
チルシラン(５６０ｍｌ、４.２ミリモル)を加えた。７
２時間後、得られた透明な溶液を２５℃で蒸発させ、得
られた残渣をＴＨＦ(５ｍｌ)中に溶解した。この撹拌溶
液に、乾燥し細かに粉砕したヨウ化カリウム(１８０ｍ
ｇ、１.１ミリモル)および１８−クラウン−６(３ｍ
ｇ、０.０１ミリモル)を加えた。得られたスラリーを２
０時間加熱還流し、蒸発させ、ついで０.５Ｍ水酸化カ
リウム溶液(８ｍｌ、４ミリモル)とともに１時間撹拌し
た。この溶液を凍結乾燥し、ついでＭＰＬＣ(三菱化成
セパドビーズＳＰ−２０７ＳＳ樹脂の２.５×２０ｃｍ
カラム；１１.５ｍｌフラクション、７ｍｌ／分流速、
水(２００ｍｌ)、ついで水(４００ｍｌ)と２：１アセト
ニトリル／水(４５０ｍｌ)とから調製した勾配液で溶
出)により精製した。フラクション２０〜３４を回収
し、凍結乾燥して標記塩を白色固体(５０５ｍｇ、収
率：８５％)として得た。
【０１５３】ＩＲ(ＫＢｒ ペレット)３４２２、２９５
９、２９３０、２８７０、１６５３、１４９７、１２０
２、１０８０、９６８ｃｍ-1 元素分析値(Ｃ19Ｈ20Ｋ3Ｏ6ＰＳ・２.２Ｈ2Ｏとして) 計算値(％)：Ｃ４０.４５、Ｈ４.３６、Ｐ５.４９、Ｓ
５.６８ 実測値(％)：Ｃ４０.１１、Ｈ４.７０、Ｐ５.１８、Ｓ
５.９５ ＭＳ(ＦＡＢ、＋イオン)ｍ／ｅ ５６３(Ｍ＋Ｋ)、５２
５(Ｍ＋Ｈ)、４８７(Ｍ−Ｋ＋２Ｈ)
【０１５４】実施例７ α−ホスホノ−４'−プロピル[１,１'−ビフェニル]−
４−ブタンスルホン酸三カリウム塩 Ａ．α−(ジエトキシホスフィニル)−４'−プロピル
[１,１'−ビフェニル]−４−ブタンスルホン酸シクロヘ
キシルエステル
【０１５５】５００ｍｌ容の一首丸底フラスコに入れた
酢酸エチル(５０ｍｌ)中の実施例６工程Ｂの化合物(１.
３０ｍｇ、２.３７ミリモル)の窒素パージ溶液に、水素
を充填した約１Ｌ容のゴム袋を取り付けた。この反応混
合物を１６時間激しく撹拌し、窒素をパージし、セライ
ト濾過し、濾液を蒸発させた。得られた油状残渣をジク
ロロメタン中に再溶解し、０.７５μ(ミクロン)フィル
ターで濾過し、再蒸発させて標記化合物を無色油状物
(１.２８ｇ、収率：９８％)として得た。この生成物を
さらに精製することなく用いた。
【０１５６】Ｂ．α−ホスホノ−４'−プロピル[１,１'
−ビフェニル]−４−ブタンスルホン酸三カリウム塩 ジクロロメタン(１０ｍｌ)中の工程Ａの化合物(１.１４
ｇ、２.０６ミリモル)の撹拌溶液に、アルゴン下、室温
にてブロモトリメチルシラン(１.１０ｍｌ、８.３ミリ
モル)を加えた。２４時間後、得られた透明な溶液を２
５℃にて蒸発させ、残渣をＴＨＦ(１０ｍｌ)中に溶解し
た。この撹拌溶液に、乾燥し細かに破砕したヨウ化カリ
ウム(３４０ｍｇ、２.１ミリモル)および１８−クラウ
ン−６(５ｍｇ、０.０２ミリモル)を加えた。得られた
スラリーを２４時間加熱還流し、蒸発させ、ついで１.
０Ｍ水酸化カリウム溶液(８ｍｌ、８ミリモル)とともに
撹拌した。この溶液を凍結乾燥し、ついでＭＰＬＣ(三
菱化成セパッドビーズＳＰ２０７ＳＳ樹脂の２.５×２
０ｃｍカラム；１１.５ｍｌフラクション、流速：７ｍ
ｌ／分、水(２００ｍｌ)、ついで水(４００ｍｌ)と１：
１ アセトニトリル／水(４５０ｍｌ)とから調製した勾
配液で溶出)により精製した。フラクション２７〜３１
を回収し、凍結乾燥して標記化合物を白色固体(４５０
ｍｇ、収率：３９％)として得た。
【０１５７】ＩＲ(ＫＢｒ ペレット)３４３２、２９５
７、２９３０、２８７０、１６３６、１４９９、１１９
８、１０８０、１０４９、９６６ｃｍ-1 元素分析値(Ｃ19Ｈ22Ｋ3Ｏ6ＰＳ・１.９Ｈ2Ｏとして) 計算値(％)：Ｃ４０.６８、Ｈ４.６４、Ｐ５.５２、Ｓ
５.７２ 実測値(％)：Ｃ４０.６９、Ｈ５.００、Ｐ５.４６、Ｓ
６.００ ＭＳ(イオンスプレー、＋イオン)ｍ／ｅ ４９５(Ｍ−３
Ｋ＋４Ｈ＋２ＣＨ3ＣＮ)、４９２(Ｍ−２Ｋ＋３Ｈ＋Ｃ
Ｈ3ＣＮ)、４８９(Ｍ−Ｋ＋２Ｈ)、４５４(Ｍ−３Ｋ＋
４Ｈ＋ＣＨ3ＣＮ)、４５１(Ｍ−２Ｋ＋３Ｈ)、４１３
(Ｍ−３Ｋ＋４Ｈ)
【０１５８】実施例８ ４−(２−フェニルエトキシ)−α−ホスホノベンゼンブ
タンスルホン酸二カリウム塩 本明細書の記載に従って標記化合物を調製した。該化合
物は下記特性を有する。 ＩＲ(ＫＢｒ ペレット)３４３４、３０８８、２９３
６、２８６８、１６３６、１５１２、１１９８、１０７
６、９６６ｃｍ-1 元素分析値(Ｃ18Ｈ21Ｋ2Ｏ7ＰＳ・３.７５Ｈ2Ｏとして) 計算値(％)：Ｃ３８.７３、Ｈ５.１５、Ｐ５.５５、Ｓ
５.７４ 実測値(％)：Ｃ３８.７３、Ｈ５.１０、Ｐ５.２４、Ｓ
５.５１ ＭＳ(ＦＡＢ、＋イオン)ｍ／ｅ ５６７(Ｍ＋２Ｋ−
Ｈ)、５２９(Ｍ＋Ｋ)
【０１５９】実施例９ ６−(ヘキシルオキシ)−α−ホスホノ−２−ナフタレン
ブタンスルホン酸二カリウム塩 Ａ．２−ブロモ−６−(ヘキシルオキシ)ナフタレン ＤＭＦ(２０ｍｌ)中の６−ブロモ−２−ナフタレノール
(アルドリッチ・ケミカル・カンパニーより入手(＃Ｂ
７，３４０−６)、精製することなく使用)(４.４６ｇ、
２０.０ミリモル)の撹拌溶液に、アルゴン下、室温にて
９５％水素化ナトリウム(４８０ｍｇ、２０ミリモル)を
１５分間かけて加えた。得られた薄黄色の溶液を３０分
間撹拌し、１−ブロモヘキサン(３.５ｍｌ、２２ミリモ
ル)を加えた。この反応液を５０℃に加熱し、６０分間
撹拌した。氷水で反応停止させ、得られた固体を濾過
し、水で洗浄し、６０℃にて真空乾燥させた。得られた
残渣をシリカゲル上のクロマトグラフィー(５×２０ｃ
ｍカラム、溶出液としてヘキサン)により精製して標記
化合物(５.００ｇ、収率：８１％)を無色油状物として
得た。
【０１６０】Ｂ．α−エテニル−６−(ヘキシルオキシ)
−２−ナフタレンメタノール アルゴン下、−７８℃にてＴＨＦ(２５ｍｌ)中の工程Ａ
の化合物(２.２３ｇ、７.２５ミリモル)の撹拌溶液に、
ペンタン中の１.７Ｍ ｔ−ブチルリチウム(８.５ｍｌ、
１４.５ミリモル)の溶液を１０分間かけて加えた。１５
分後、黄色のスラリーが生成した。これを０℃に温め、
得られた有機溶液を３０分間撹拌した。この反応混合物
に、温度を５℃未満に保持する速度にて、新たに蒸留し
たアクロレイン(５５０ｍｌ、９.５ミリモル、１.３当
量)を加えた。さらに３０分後、飽和塩化アンモニウム
溶液で反応停止させ、エーテルで２回抽出し、乾燥し
(ＭｇＳＯ4)、蒸発させた。ヘキサンから再結晶させて
標記化合物を白色固体(融点 ４７〜４８℃、１.８３
ｇ、８９％)として得た。
【０１６１】Ｃ．α−エテニル−６−(ヘキシルオキシ)
−２−ナフタレンメタノール酢酸エステル ＣＨ2Ｃｌ2(１５ｍｌ)中の工程Ｂの化合物(１.４３ｇ、
５.０ミリモル)およびトリエチルアミン(１.１ｍｌ、８
ミリモル)の溶液に、アルゴン下、室温にて無水酢酸
(０.７ｍｌ、６.６ミリモル)および４−ジメチルアミノ
ピリジン(２０ｍｇ、０.１６ミリモル)を加えた。１０
分後、反応混合物を蒸発させ、エーテルで希釈し、１０
％クエン酸で１回、水で１回、飽和重炭酸ナトリウム溶
液で１回洗浄し、乾燥し(ＭｇＳＯ4)、蒸発させて標記
化合物を無色油状物(１.５４ｇ、９４％)として得た。
この化合物をつぎの反応のためにさらに精製することな
く用いた。
【０１６２】Ｄ．(Ｅ)−１−(ジエトキシホスフィニル)
−４−[６−(ヘキシルオキシ)−２−ナフタレニル]−３
−ブテンスルホン酸シクロヘキシルエステル アルゴン下、ＴＨＦ(１０ｍｌ)中の工程Ｃの化合物(１.
４７ｇ、４.５ミリモル)、ビス(トリメチルシリル)アセ
トアミド(１.５５ｍｌ、６.６ミリモル、１.５当量)、
実施例１Ａ、工程Ｂのスルホネート(１.８５ｇ、５.８
５ミリモル、１.３当量)およびトリフェニルホスフィン
(１２５ｍｇ、０.５ミリモル)の撹拌溶液にテトラキス
(トリフェニルホスフィン)パラジウム(２７０ｍｇ、０.
２４ミリモル)を加えた。得られた混合物を１時間加熱
還流した。反応液を冷却し、蒸発させ、エーテルで希釈
し、１０％クエン酸で１回、および水で３回洗浄した。
有機相を乾燥させ(ＭｇＳＯ4)、蒸発させた。シリカゲ
ル上のフラッシュクロマトグラフィー(５×２０ｃｍカ
ラム)にかけ、１：２４ エーテル／ジクロロメタンで溶
出して精製し、標記化合物を無色油状物(１.０６ｇ、収
率：４１％)として得た。
【０１６３】Ｅ．α−(ジエトキシホスフィニル)−６−
(ヘキシルオキシ)−２−ナフタレンブタンスルホン酸シ
クロヘキシルエステル ５００ｍｌ容の１首丸底フラスコに入れた酢酸エチル
(１５ｍｌ)中の工程Ｄの化合物(９６５ｍｇ、１.６６ミ
リモル)および１０％パラジウム／炭素(１００ｍｇ)の
アルゴンパージ溶液に、水素を充填した約１Ｌ容のゴム
袋を取り付けた。この反応混合物を１６時間激しく撹拌
し、窒素をパージし、セライト濾過し、濾液を蒸発させ
た。得られた油状残渣をジクロロメタン中に再溶解し、
０.７５μ(ミクロン)フィルターで濾過し、再蒸発させ
て標記化合物を無色油状物(９５０ｍｇ、収率：９８％)
として得た。この生成物をさらに精製することなく用い
た。
【０１６４】Ｆ．６−(ヘキシルオキシ)−α−ホスホノ
−２−ナフタレンブタンスルホン酸二カリウム塩 ジクロロメタン(１０ｍｌ)中の工程Ｅの化合物(８８５
ｍｇ、１.５２ミリモル)の撹拌溶液に、アルゴン下、室
温にてブロモトリメチルシラン(８００μｌ、８.９ミリ
モル)を加えた。１８時間後、得られた透明な溶液を２
５℃にて蒸発させ、残渣をＴＨＦ(１５ｍｌ)中に溶解し
た。この撹拌溶液に、乾燥し細かに破砕したヨウ化カリ
ウム(３２０ｍｇ、１.９ミリモル)および１８−クラウ
ン−６(３ｍｇ、０.０１ミリモル)を加えた。得られた
スラリーを２４時間加熱還流し、蒸発させ、ついで０.
５Ｍ水酸化カリウム溶液(９ｍｌ、４.５ミリモル)とと
もに１時間撹拌した。この溶液を凍結乾燥し、ついでＭ
ＰＬＣ(三菱化成セパッドビーズＣＨＰ−２０Ｐ樹脂の
２.５×２０ｃｍカラム；１１.５ｍｌ フラクション、
流速：７ｍｌ／分、水(２００ｍｌ)、ついで水(４００
ｍｌ)と１：１ アセトニトリル／水とで調製した勾配液
で溶出)により精製した。フラクション４４〜５２を回
収し、凍結乾燥して標記化合物を白色固体(４７５ｍ
ｇ、収率：５３％)として得た。
【０１６５】ＩＲ(ＫＢｒ ペレット)３４３４、３０５
７、２９３２、２８６１、１６５３、１６０５、１１８
１、１０７６、９６６ｃｍ-1 元素分析値(Ｃ20Ｈ27Ｋ2Ｏ7ＰＳ・３.８１Ｈ2Ｏとして) 計算値(％)：Ｃ４０.７６、Ｈ５.９２、Ｐ５.２６、Ｓ
５.４４ 実測値(％)：Ｃ４０.７６、Ｈ５.８１、Ｐ５.３５、Ｓ
５.３５ ＭＳ(ＦＡＢ、＋イオン)ｍ／ｅ ５５９(Ｍ＋Ｋ)、５２
１(Ｍ＋Ｈ)
【０１６６】実施例１０ ４−[(５−メチル−４−ヘキセニル)オキシ]−α−ホス
ホノベンゼンブタンスルホン酸三カリウム塩 本明細書の記載に従って標記化合物を調製した。該化合
物は下記特性を有する。 ＩＲ(ＫＢｒ ペレット)３４３２、２９６３、２９２
８、２８６６、１６３６、１５１２、１２４２、１２０
２、１０８０、９６６ｃｍ-1 元素分析値(Ｃ17Ｈ24Ｋ3Ｏ7ＰＳ・１.３３Ｈ2Ｏとして) 計算値(％)：Ｃ３７.４９、Ｈ４.９３、Ｐ５.６９、Ｓ
５.８９ 実測値(％)：Ｃ３７.４８、Ｈ５.２８、Ｐ５.６２、Ｓ
５.６４ ＭＳ(ＦＡＢ、＋イオン)ｍ／ｅ ５５９(Ｍ＋Ｋ)、５２
１(Ｍ＋Ｈ)、４８３(Ｍ−Ｋ＋２Ｈ)
【０１６７】実施例１１ １−ホスホノ−１−ペンタデカンスルホン酸三カリウム
塩 Ａ．(ジエトキシホスフィニル)メタンスルホン酸１−メ
チルエチルエステル −７３℃(内部温度)にてＴＨＦ(１５０ｍｌ)中のイソプ
ロピルメタンスルホネート(８.２８ｇ、６０ミリモル)
の迅速に撹拌した溶液に、２.４Ｍ ｎ−ブチルリチウム
(２５ｍｌ、６０ミリモル)を２０分かけて滴下した。添
加のあいだ中、内部温度を−６９℃を越えないようにし
た。さらに１５分後、溶液の温度を−６９℃未満に保持
する速度にて、新たに蒸留したジエチルクロロホスフェ
ート(５.１７ｇ、３０ミリモル)を加えた。この反応混
合物を−７３℃にて０.３時間、−４０℃にて０.５時間
撹拌し、この時点で飽和ＮＨ4Ｃｌ溶液(１２５ｍｌ)で
反応停止させた。この反応塊を室温に温め、ＴＨＦを減
圧下で除去した。残留物をメチレンクロライドと水(３
×７５ｍｌ)との間に分配した。抽出物を乾燥し(Ｎａ2
ＳＯ4)、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー(３５
０ｇ シリカゲル)にかけ、１：１ メチレンクロライド
／エーテルで溶出して精製し、標記化合物(５.２０ｇ、
６７％)を無色油状物として得た。 ＴＬＣシリカゲル(１：１ メチレンクロライド／エーテ
ル)Ｒｆ＝０.３７
【０１６８】Ｂ．１−(ジエトキシホスフィニル)ペンタ
デカンスルホン酸１−メチルエチルエステル 乾燥ＤＭＦ(７ｍｌ)中のＮａＨ(０.１０ｇ、４.３８ミ
リモル)の懸濁液に、０℃、アルゴン下にて工程Ａの化
合物(１.２０ｇ、４.３８ミリモル)を５分間かけて加え
て黄色の溶液を得た。この反応液を室温に温め、０.５
時間撹拌し、この時点でテトラデカニルブロマイド(０.
５５ｇ、２.００ミリモル)を一度に加えた。この反応混
合物を２４時間撹拌し、この時点で飽和ＮａＣｌ溶液
(２０ｍｌ)で反応停止させ、エーテル(５０ｍｌ)で希釈
した。層を分離し、有機物を乾燥し(Ｎａ2ＳＯ4)、蒸発
させて粗製の油状物を得た。フラッシュクロマトグラフ
ィーをシリカゲル(１００ｇ)上で行い、３：７ 酢酸エ
チル／ヘキサンで溶出して標記化合物(０.３０ｇ、３１
％)を薄黄色の油状物として得た。
【０１６９】ＴＬＣシリカゲル(１：１ 酢酸エチル／ヘ
キサン)Ｒｆ＝０.５０ ＩＲ(フィルム)２９２４、２８５３、１４６６、１３５
８、１２６０、１１７７、１０５３、１０２４、９３０
ｃｍ-1 ＭＳ(ＣＩ、＋イオン)ｍ／ｅ ４８８(Ｍ＋ＮＨ4)、４７
１(Ｍ＋Ｈ)、３４７(Ｍ＋Ｈ−ＳＯ3Ｃ3Ｈ8)
【０１７０】Ｃ．１−ホスホノ−１−ペンタデカンスル
ホン酸三カリウム塩 ジクロロメタン(５ｍｌ)中の工程Ｂの化合物(０.２５
ｇ、０.５３ミリモル)の撹拌溶液に、０℃、暗所にてヨ
ードトリメチルシラン(４.２４ｇ、２.１２ミリモル)を
加えた。この反応液を１６時間撹拌し、この時点で溶媒
を蒸発させ、半固体の残渣を０.５時間ポンプにかけた
(〜１ｍｍ圧)。この残渣に１Ｍ(３.０ミリモル)ＫＯＨ
溶液(３ｍｌ)を加えて溶解し、凍結乾燥してオフホワイ
トの固体を得た。この固体をＣＨＰ２０Ｐゲルのカラム
(２.５ｃｍ直径×１５ｃｍ高さ)上のＭＰＬＣにかけ、
水(１００ｍｌ)、ついで水(２５０ｍｌ)の貯蔵液にアセ
トニトリル(４００ｍｌ)を徐々に添加することにより調
製した勾配液で溶出して精製した。約７ｍｌのフラクシ
ョンを回収した。アセトニトリルを減圧除去し、得られ
た水溶液を凍結乾燥して標記塩(０.１５ｇ、６２％)を
白色の凍結乾燥物として得た。
【０１７１】ＴＬＣシリカゲル(６：３：１ ｎ−プロパ
ノール／濃アンモニア／水)Ｒｆ＝０.４０ ＩＲ(ＫＢｒ)３４４３、２９２０、２８５１、１６５
３、１４６８、１２１５、１１６３、１０４５、９６６
ｃｍ-1 ＭＳ(ＦＡＢ、＋イオン)ｍ／ｅ ５２５(Ｍ＋Ｋ)、４８
７(Ｍ＋Ｈ) 元素分析値(Ｃ15Ｈ30Ｏ6Ｋ3ＰＳ・２.１９Ｈ2Ｏとして) 計算値(％)：Ｃ３４.２４、Ｈ６.５９、Ｐ５.８９、Ｓ
６.０９ 実測値(％)：Ｃ３４.０３、Ｈ６.８８、Ｐ５.５７、Ｓ
６.０２
【０１７２】実施例１２ (Ｅ)−１０,１４−ジメチル−１−ホスホノ−９,１３−
ペンタデカジエン−１−スルホン酸二カリウム塩 Ａ．ジクロロ[μ−[１−ヘキサノラト(２−)−Ｃ6：
Ｏ1]]−ジマグネシウム ＴＨＦ(２０ｍｌ)中の６−クロロ−１−プロパノール
(アルドリッチ)(１１.００ｇ、８０.０ミリモル)の撹拌
溶液に、−２０℃にてＴＨＦ中の３.０Ｍメチルマグネ
シウムクロライド(２７.０ｍｌ、８１.０ミリモル)を２
５分間かけて滴下した。−２０℃にて０.５時間後、反
応液を室温に温め、マグネシウム粉末(２.８８ｇ、１１
８.０ミリモル)を加え、反応液を加熱還流した。還流の
開始および加熱１時間後にヨウ素の幾つかの結晶を加え
て反応を開始させた。２時間還流後、反応液を室温に冷
却してグリニャール溶液を得た。この反応混合物のモル
数を滴定により決定した：ベンゼン中の２−プロパノー
ルの０.５Ｍ溶液(５.２０ｍｌ、２.６０ミリモル)をベ
ンゼン中の２−２'−ビキノリン(指示薬)の濃い赤色の
溶液および新たに調製したグリニャール溶液にゆっくり
と加えた。終点の色は薄い緑色であり、モル数は１.３
Ｍと決定された。
【０１７３】Ｂ．(Ｅ)−９,１３−ジメチル−８,１２−
テトラデカジエン−１−オール ＴＨＦ中の工程Ａの１.３Ｍグリニャール試薬(２１.５
ｍｌ、２８.０ミリモル)およびＨＭＰＡ(５.０ｍｌ)の
溶液を、０℃にてＴＨＦ(７ｍｌ)中のゲラニルクロライ
ド(１.２１ｇ、７.０ミリモル)で７分間滴下処理した。
添加後、反応液を室温に温め、２時間撹拌し、この時点
で反応液をエーテルで希釈し、１Ｍ ＨＣｌ溶液(５０ｍ
ｌ、５０.０ミリモル)で反応停止させた。有機層をＮＨ
4Ｃｌ溶液で２回洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、蒸発さ
せて粗製の油状物を得た。１：４酢酸エチル／ヘキサン
を充填し、負荷し、溶出するシリカゲル(１２５ｇ)上の
フラッシュクロマトグラフィーを行って、標記アルコー
ル(１.１０、６６％)を琥珀色の油状物として得た。 ＴＬＣシリカゲル(１：９ 酢酸エチル：ヘキサン)Ｒｆ
＝０.２０ ＩＲ(ＣＣｌ4溶液)３６３６、２９２８、２８５４、１
４５０、１３７７、１０５５ｃｍ-1 ＭＳ(ＣＩ、ＮＨ3、＋イオン)２５６(Ｍ＋ＮＨ4)
【０１７４】Ｃ．(Ｅ)−９,１３−ジメチル−８,１２−
テトラデカジエン−１−イルヨーダイド メチレンクロライド(１０ｍｌ)中の工程Ｂのアルコール
(１.１０ｇ、４.６２ミリモル)およびトリエチルアミン
(１.４０ｍｌ、１０.００ミリモル)の撹拌溶液に、０℃
にてメタンスルホニルクロライド(０.３７ｍｌ、４.８
０ミリモル)を１５分間かけて滴下した。０℃にて１時
間後、反応液をエーテルで希釈し、ＮＨ4Ｃｌ、ＮａＨ
ＣＯ3、および食塩水の水溶液で洗浄した。有機層を乾
燥させ(ＭｇＳＯ4)、減圧下で濃縮して粗製のメシレー
ト(１.４２ｇ、〜４.５ミリモル)を得た。得られた残留
油状物をアセトン(２５ｍｌ)中に溶解し、ＮａＩ(３.０
０ｇ、２０.０ミリモル)で処理した。得られた懸濁液を
４時間加熱還流し、エーテルで希釈し、食塩水で洗浄
し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、濃縮して黄色の油状物を得
た。ヘキサンを充填し、負荷し、溶出するシリカゲル
(１００ｇ)上のフラッシュクロマトグラフィーを行っ
て、標記化合物(１.１０ｇ、全体の収率：６８％)を無
色油状物の形態で得た。 ＴＬＣシリカゲル(ヘキサン)Ｒｆ＝０.４５ ＩＲ(ＣＣｌ4溶液)２９６２、２９２８、２８５４、１
４５０、１３７５、ｃｍ- 1 ＭＳ(ＣＩ、ＮＨ3、＋イオン)３６６(Ｍ＋ＮＨ4)、３４
８(Ｍ)
【０１７５】Ｄ．(Ｅ)−α−(ジエトキシホスフィニル)
−１０,１４−ジメチル−９,１３−ペンタデカジエン−
１−スルホン酸シクロヘキシルエステル 乾燥ジメチルホルムアミド(ＤＭＦ)(２ｍｌ)中の水素化
ナトリウム(６０％鉱油分散液として)(１９１ｍｇ、４.
７７ミリモル、２当量)の撹拌懸濁液に、０℃にてＤＭ
Ｆ(３ｍｌ)中の実施例１Ａ工程Ｂのスルホネート(１.５
０ｇ、４.７７ミリモル、２当量)の溶液を７分間かけて
加えた。この溶液を室温に温め、５０分間撹拌した。得
られた透明な黄色溶液に乾燥ＤＭＦ(３ｍｌ)中の工程Ｃ
のヨーダイド(８３１ｍｇ、２.３９ミリモル、１当量)
の溶液を５分間かけて滴下した。この反応液を室温にて
１６時間撹拌し、エーテル(１００ｍｌ)で希釈し、水
(５０ｍｌ)で洗浄した。水層をエーテル(２×２０ｍｌ)
で抽出し、コンバインした有機層を食塩水で洗浄し、乾
燥し(ＭｇＳＯ4)、濃縮して黄色の油状物(１.７７ｇ)を
得た。ヘキサン中の３０％酢酸エチルで溶出するシリカ
ゲル(３００ｇ)上のフラッシュクロマトグラフィーを行
った。ＴＬＣにより清浄な生成物を含有するフラクショ
ン(各４０ｍｌ)をプールし、濃縮し、溶媒残留物を高真
空(０.２５ｍｍＨｇ)除去した後、標記化合物(７８２ｍ
ｇ、６１％)を透明な黄色油状物として得た。 ＴＬＣシリカゲル(ＣＨ2Ｃｌ2中の１０％エーテル)：Ｒ
ｆ＝０.５０
【０１７６】Ｅ．(Ｅ)−１０,１４−ジメチル−１−ホ
スホノ−９,１３−ペンタデカジエン−１−スルホン酸
二カリウム塩 メタノール(１０ｍｌ)中の工程Ｄの化合物(５１５ｍ
ｇ、０.９６モル、１当量)の溶液に、０℃にて溶液が飽
和するまでアンモニアを泡立たせた。ついで反応管を密
封し、７５℃にて１６時間加熱した。この反応混合物を
室温に冷却し、ついで濃縮した。得られた油状残渣をト
ルエン(２×)と共蒸発させて乾燥した。溶媒の残留物を
高真空(０.２５ｍｍＨｇ)除去して薄黄色の油状物(４８
０ｍｇ)を得た。
【０１７７】乾燥ジクロロメタン(４ｍｌ)中の上記黄色
油状物の溶液に、室温にて２,４,６−コリジン(６３６
μｌ、４.８１ミリモル、５当量)を一度に加えた。得ら
れた透明な薄黄色の溶液にブロモトリメチルシラン(Ｔ
ＭＳＢｒ)(８９０μｌ、６.７４ミリモル、７当量)を３
分間かけて滴下した。ＴＭＳＢｒを添加すると白色の沈
殿が生成し、ＴＭＳＢｒの添加が完了したら、濃厚な反
応混合物にジクロロメタン(１ｍｌ)を加えて撹拌を容易
にした。室温にて１７時間後、反応液を濃縮し、得られ
た半固体を高真空(０.２５ｍｍＨｇ)に１時間置いた。
この残渣に１Ｍ水酸化カリウム(４.８ｍｌ、５当量)、
ついで水(１０ｍｌ)を加えて溶解し、凍結乾燥してオフ
ホワイトの凍結乾燥物を得た。この凍結乾燥物を、最初
に水(１５０ｍｌ)、ついで水中の１０％アセトニトリル
(４００ｍｌ)を入れた貯蔵器に水中の３０％アセトニト
リル(４００ｍｌ)を徐々に添加することにより生成した
勾配液で溶出するＣＨＰ２０Ｐのカラム(２.５ｃｍ×２
５ｃｍ)上のＭＰＬＣにより精製した。ＨＰＬＣ(方法
８)により清浄な生成物を含有するフラクションをプー
ルし、濃縮した。得られた半固体の残渣を水中に取り、
濾過し、濃縮し、最後にアセトンでトリチュレートし、
アセトン残留物を高真空(０.０２５ｍｍＨｇ)除去した
後、標記塩(２０７ｍｇ、４３％)を白色固体の形状にて
得た。
【０１７８】ＴＬＣシリカゲル(５：４：１ ｎ−プロパ
ノール：水酸化アンモニウム：水)Ｒｆ＝０.３９ ＩＲ(ＫＢｒ)３４５０(ｂｒ)、２９２０、２８５１、１
４６２、１２１５、１０８０、１０４０ｃｍ-1 ＭＳ(ＦＡＢ、＋イオン)ｍ／ｚ ４７３(Ｍ＋Ｈ)、５１
１(Ｍ＋Ｋ)、５４９(Ｍ−Ｈ＋Ｋ) 元素分析値(Ｃ17Ｈ31Ｏ6ＰＳＫ2・１.４Ｈ2Ｏとして) 計算値(％)：Ｃ４１.０１、Ｈ６.８４、Ｓ６.４４、Ｐ
６.２２ 実測値(％)：Ｃ４１.１９、Ｈ６.５２、Ｓ６.３０、Ｐ
５.９５
【０１７９】実施例１３ (Ｅ,Ｅ)−６,１０,１４−トリメチル−１−ホスホノ−
５,９,１３−ペンタデカトリエン−１−スルホン酸フェ
ニルエステル二カリウム塩 本明細書に記載の手順に従って標記化合物を調製した。
該化合物は下記特性を有する。 ＴＬＣシリカゲル(７：２：１ ｎ−プロパノール：水酸
化アンモニウム：水)Ｒｆ＝０.３８ ＩＲ(ＫＢｒ)：３４１０(ｂｒ)、２９６５、２９２４、
１６３６、１４８７、１３３９、１１９４、１１４８、
１０９８ｃｍ-1 ＭＳ(ＦＡＢ、＋イオン)：ｍ／ｚ ５２３(Ｍ−Ｋ＋２
Ｈ)+、５６１(Ｍ＋Ｈ)+、 ５９９(Ｍ＋Ｋ)+ 元素分析値(Ｃ24Ｈ35Ｏ6ＰＳＫ2・０.８４Ｈ2Ｏとして) 計算値(％)：Ｃ５０.０５、Ｈ６.４２、Ｐ５.３８、Ｓ
５.７２ 実測値(％)：Ｃ５０.０５、Ｈ６.７４、Ｐ５.１１、Ｓ
５.４５
【０１８０】実施例１４ (Ｅ,Ｅ)−９,１３,１７−トリメチル−１−ホスホノ−
８,１２,１６−オクタデカトリエン−１−スルホン酸三
カリウム塩 本明細書に記載の手順に従って標記化合物を調製した。
該化合物は下記特性を有する。 ＴＬＣシリカゲル(６：３：１ ｎ−プロパノール／ＮＨ
4ＯＨ／Ｈ2Ｏ)Ｒｆ＝０.２１ ＩＲ(ＫＢｒ)２９２４、２８５５、１６２４、１４４
９、１３８３、１２１３、１１４８、１０９２、１０４
４、９６６、７１４ｃｍ-1 ＭＳ(ＦＡＢ、＋イオン)ｍ／ｚ ５２７(Ｍ＋２Ｈ−
Ｋ)、５６５(Ｍ＋Ｈ)、６０３(Ｍ＋Ｋ) 元素分析値(Ｃ21Ｈ36Ｋ3Ｏ6ＰＳ・１.０当量Ｈ2Ｏとし
て) 計算値(％)：Ｃ４３.２７、Ｈ６.５７、Ｐ５.３１、Ｓ
５.５０ 実測値(％)：Ｃ４２.９３、Ｈ６.９３、Ｐ５.０３、Ｓ
５.８７
【０１８１】実施例１５ (Ｅ,Ｅ)−１−(エトキシヒドロキシホスフィニル)−６,
１０,１４−トリメチル−５,９,１３−ペンダデカトリ
エン−１−スルホン酸二カリウム塩 密封可能なチューブに入れたメタノール(１０ｍｌ)中の
実施例１Ａ工程Ｃの化合物(０.４４ｇ、０.８０ミリモ
ル)の溶液に、０℃にて溶液が飽和するまでＮＨ3(ｇ)を
加えた。チューブを密封し、７０℃の油浴中に２４時間
置き、この時点でチューブを開封し、揮発成分を減圧下
で除去した。残留物を乾燥エタノール中に溶解し、２回
(２×１０ｍｌ)蒸発させて琥珀色の油状物を得た。この
油状物を１：１ エタノール／水の溶液(４.０ｍｌ)中に
溶解し、水酸化カリウム(０.４５ｇ、８.００ミリモル)
で処理した。この混合物を８０℃にて７２時間加熱し、
この時点で溶媒を蒸発させ、得られた残渣を０.５時間
ポンプにかけた(〜０.５ｍｍ圧)。残留物を、水(１５０
ｍｌ)、ついで水(３５０ｍｌ)の貯蔵器にアセトニトリ
ル(４００ｍｌ)を徐々に加えることにより調製した勾配
液で溶出するＣＨＰ２０Ｐゲルのカラム(２.５ｃｍ直径
×２０ｃｍ高さ)上のＭＰＬＣにより精製した。約７ｍ
ｌのフラクションを回収した。純粋なフラクションをコ
ンバインし、アセトニトリルを減圧下で除去した。得ら
れた水溶液を凍結乾燥して標記塩(０.３０ｇ、７４％)
を白色凍結乾燥物として得た。
【０１８２】ＴＬＣシリカゲル(６：３：１ ｎ−プロパ
ノール／濃アンモニア／水)Ｒｆ＝０.５５ ＩＲ(ＫＢｒ)３４５９、３０５２、２９６９、２９２
６、２８５９、１６３６、１４４５、１３８３、１２２
１、１１０５、１１９０、１０５５、１０３８、９４５
ｃｍ-1 ＭＳ(ＦＡＢ、＋イオン)ｍ／ｅ ５５１(Ｍ＋Ｋ)、５１
３(Ｍ＋Ｈ) 元素分析値(Ｃ20Ｈ35Ｏ6Ｋ2ＰＳとして) 計算値(％)：Ｃ４６.８５、Ｈ６.８８、Ｐ６.０４、Ｓ
６.２５ 実測値(％)：Ｃ４６.７６、Ｈ６.８９、Ｐ５.６７、Ｓ
６.６０
【０１８３】実施例１６ (Ｅ)−８,１２−ジメチル−１−ホスホノ−７,１１−ト
リデカジエン−１−スルホン酸二カリウム塩 本明細書に記載の手順に従って標記化合物を調製した。
該化合物は下記特性を有する。 ＴＬＣシリカゲル(５：４：１ ｎ−プロパノール：水酸
化アンモニウム／水)Ｒｆ＝０.３９ ＩＲ(ＫＢｒ)：３４５０(ｂｒ)、２９２４、２８５５、
１６５３、１４４７、１２０９、１１４８、１０４４ｃ
ｍ-1 ＭＳ(ＦＡＢ、＋イオン)：ｍ／ｚ ４４５(Ｍ＋Ｈ)、４
８３(Ｍ＋Ｋ)、５２１(Ｍ−Ｈ＋２Ｋ) 元素分析値(Ｃ15Ｈ27Ｏ6ＰＳＫ2・３.２Ｈ2Ｏとして) 計算値(％)：Ｃ３５.８７、Ｈ６.７０、Ｐ６.３８、Ｓ
６.１７ 実測値(％)：Ｃ３５.９１、Ｈ６.３０、Ｐ６.１１、Ｓ
６.１０
【０１８４】実施例１７ α−ホスホノ[１,１'−ビフェニル]−４−ヘプタンスル
ホン酸三カリウム塩Ａ．４−(６−ヨードヘキシル)[１,
１'−ビフェニル] Ａ(１)．６−([１,１'−ビフェニル]−４−イル)−６−
ヘキシン−１−オールジエチルアミン(３００ｍｌ)中の
塩化パラジウム(０.３６１ｇ、２.０４ミリモル、０.０
２当量)およびトリフェニルホスフィン(１.０７ｇ、４.
０８ミリモル、０.０４当量)の懸濁液に、室温にて４−
ブロモビフェニル(アルドリッチより)(２６.１ｇ、１１
２ミリモル、１.１当量)、ついでヨウ化銅(Ｉ)(純度９
９.９９９％、アルドリッチより)(０.７６６ｇ、４.０
８ミリモル、０.０４当量)を加えた。５分後、５−ヘキ
シン−１−オール(アルドリッチより)(１０.０ｇ、１０
２ミリモル、１.０当量)を正味加えた。４３時間後、反
応液を濃縮し、得られた残渣を水(２５０ｍｌ)とＣＨ2
Ｃｌ2(２５０ｍｌ)との間に分配した。水溶液をＣＨ2Ｃ
ｌ2で抽出し、コンバインした有機溶液を濃縮した。触
媒を除去するため、残渣をシリカゲル(４０ｇ)で濾過
し、最初はＣＨ2Ｃｌ2で、ついで２％ＥｔＯＡｃを含有
するＣＨ2Ｃｌ2で溶出した。濃縮して褐色がかったオレ
ンジ色の固体(３１.９ｇ)を得、これをＣＨ2Ｃｌ2中の
２％ＥｔＯＡｃ(４Ｌ)、ついでＣＨ2Ｃｌ2中の４％Ｅｔ
ＯＡｃで溶出するシリカゲル(４００ｇ)上のクロマトグ
ラフィーにかけた。ついで、単離した固体をクロロホル
ム／ヘキサンから再結晶して標記化合物(１６.２ｇ、６
４％)を白色固体として得た(融点：６４.０〜６４.５
℃)。 ＴＬＣシリカゲル(ヘキサン中の２５％ＥｔＯＡｃ)：Ｒ
ｆ＝０.１４
【０１８５】Ａ(２)．[１,１'−ビフェニル]−４−ヘキ
サノール ＴＨＦ(１００ｍｌ)中の工程Ａ(１)のアルコール(９.０
ｇ、３６ミリモル、１当量)の溶液に、活性炭上の１０
％パラジウム(３００ｍｇ、０.３６ミリモル、０.０１
当量)を加えた。得られた不均一混合物を室温にてＨ2雰
囲気下に置いた。６７時間後、反応液をセライト濾過
し、濾過ケーキをＥｔ2ＯおよびＣＨ2Ｃｌ2で洗浄し
た。濃縮して標記化合物(９.０７ｇ、９９％)を綿毛状
の白色固体として得た：融点 ７７.０〜７７.５℃。 ＴＬＣシリカゲル(ヘキサン中の２５％ＥｔＯＡｃ)：Ｒ
ｆ＝０.１９
【０１８６】Ａ(３)．４−(６−ヨードヘキシル)[１,
１'−ビフェニル] 乾燥ＴＨＦ(３０ｍｌ)中の工程Ａ(２)のビフェニルヘキ
サノール(７.００ｇ、２８ミリモル、１.０当量)の溶液
に、トリフェニルホスフィン(８.６６ｇ、３３ミリモ
ル、１.２当量)およびイミダゾール(４.５０ｇ、６６ミ
リモル、２.４当量)を加えた。得られた均一溶液に乾燥
ＴＨＦ(４０ｍｌ)中のヨウ素(８.３８ｇ、３３ミリモ
ル、２.４当量)の溶液を２５分間かけて滴下した。４５
分後、反応液をＥｔ2Ｏで希釈し、重亜硫酸ナトリウム
の１０％水溶液、食塩水で洗浄し、乾燥した(ＭｇＳ
Ｏ4)。この溶液を濾過し、容積を約５０％に減らした。
シリカゲル(３５ｇ)を加え、溶媒の残留物を除去した。
シリカゲルに吸着した生成物を前以て平衡化したシリカ
ゲル(２０ｇ)のカラムに負荷し、ヘキサンで溶出した。
清浄な生成物を含有するフラクションをプールし、濃縮
して標記化合物(９.４０ｇ、９４％)を透明な無色油状
物として得た。 ＴＬＣシリカゲル(ヘキサン中の２５％ＥｔＯＡｃ)：Ｒ
ｆ＝０.６９
【０１８７】Ｂ．メタンスルホン酸フェニルエステル ジクロロメタン(２５０ｍｌ)中のフェノール(４０.０
ｇ、０.４２モル、１当量)の溶液に、０℃にてトリエチ
ルアミン(２５０ｍｌ、１.８モル、４.２当量)を加え
た。５分後、メタンスルホニルクロライド(４９.３ｍ
ｌ、０.６４モル、１.５当量)を２０分間かけて滴下し
た。得られた濁った黄色の溶液を室温に温め、１４時間
撹拌した。この反応液をエーテル(２５０ｍｌ)と水(１
００ｍｌ)との間に分配し、得られた有機層を冷６Ｎ塩
酸で洗浄した(２×２００ｍｌ)。コンバインした水層を
エーテル(２×５０ｍｌ)で抽出し、コンバインした有機
層を水(100ml)、飽和重炭酸ナトリウム(２００ｍｌ)、
食塩水(２００ｍｌ)で洗浄し、乾燥し(ＭｇＳＯ4)、濃
縮した。得られたオレンジ色の固体をイソプロパノール
から再結晶して標記化合物(４４.９４ｇ、６１％)を薄
黄色の結晶として得た：融点 ５８.０〜５８.５℃。 ＴＬＣシリカゲル(ヘキサン中の２５％酢酸エチル)：Ｒ
ｆ＝０.２９
【０１８８】Ｃ．(ジエトキシホスフィニル)メタンスル
ホン酸フェニルエステル ビス(トリメチルシリル)アミドカリウム(テトラヒドロ
フラン(ＴＨＦ)中に２０重量％、カロリー・ケム(Ｃall
ory Ｃhem.)より)(１７４ｍｌ、０.１７４モル、１当
量)の濁った溶液に、−８８℃にて、内部温度を−８５
℃未満に保持する速度にて、乾燥ＴＨＦ(７５ｍｌ)中の
工程Ｂの化合物(３０.０ｇ、０.１７４モル、１当量)の
溶液を加えた(添加には２０分かかった)。この反応液を
−８５℃にて５分間撹拌し、ついで温度を−７２℃未満
に保持する速度にて、新たに蒸留したジエチルクロロホ
スフェート(１５.２ｍｌ、１０４ミリモル、０.６当量)
を滴下した(添加には１３分かかった)。−６５℃にて１
時間撹拌した後、ＴＨＦ(２５ｍｌ)中の酢酸(９.９７ｍ
ｌ、０.１７４モル、１当量)の溶液を５分間かけて加え
て反応を停止させた。得られた溶液を室温に温め、溶媒
の大部分を真空除去した。得られた残渣をジクロロメタ
ン(３００ｍｌ)と水(１００ｍｌ)との間に分配した。水
層をジクロロメタン(２×２０ｍｌ)で抽出し、コンバイ
ンした有機層を乾燥し(ＭｇＳＯ4)、濃縮して固体／液
体混合物(４３.８２ｇ)を得た。この生成物を７：３ 酢
酸エチル：ヘキサンで溶出するシリカゲル(１０００ｇ)
上のフラッシュクロマトグラフィーにより単離した。Ｔ
ＬＣにより清浄な生成物を含有するフラクション(各４
０ｍｌ)をプールして標記化合物(１７.１９ｇ、５４％)
を白色固体として得た：融点 ５０.５〜５１.５℃。 ＴＬＣシリカゲル(ジクロロメタン中の１０％エーテ
ル)：Ｒｆ＝０.３８
【０１８９】Ｄ．α−(ジエトキシホスフィニル)[１,
１'−ビフェニル]−４−ヘプタンスルホン酸フェニルエ
ステル 乾燥ジメチルホルムアミド(ＤＭＦ)(３ｍｌ)中の水素化
ナトリウム(６０％鉱油分散液として)(３２９ｍｇ、８.
２３ミリモル、２当量)の撹拌懸濁液に、０℃にてＤＭ
Ｆ(６ｍｌ)中の工程Ｃの化合物(２.５４ｇ、８.２３ミ
リモル、２当量)の溶液を１０分間かけて滴下した。こ
の溶液を室温に温め、３０分間撹拌した。得られた透明
な黄色の溶液に乾燥ＤＭＦ(６ｍｌ)中の工程Ａのヨーダ
イド(１.５０ｇ、４.１２ミリモル、１当量)の溶液を５
分間かけて加えた。この反応液を室温にて４３時間撹拌
し、エーテル(２００ｍｌ)で希釈し、水(１００ｍｌ)で
洗浄した。水層をエーテル(２×２５ｍｌ)で抽出し、コ
ンバインした有機層を食塩水で洗浄し、乾燥し(ＭｇＳ
Ｏ4)、濃縮して黄色の油状物(３.３６ｇ)を得た。ヘキ
サン中の４０％酢酸エチルで溶出するシリカゲル(４０
０ｇ)上のフラッシュクロマトグラフィーを行った。Ｔ
ＬＣにより清浄な生成物を含有するフラクション(各４
０ｍｌ)をプールし、濃縮し、溶媒の残留物を高真空
(０.２５ｍｍＨｇ)除去した後、透明な黄色の油状物
(１.０６ｇ)、並びにジアルキル化物質で汚染された所
望の生成物(７４２ｍｇ)を得た。汚染された物質を再び
シリカゲル(２００ｇ)上のクロマトグラフィーにかけ、
得られた清浄な生成物を上記で単離した生成物とコンバ
インして標記化合物(１.３７５ｇ、６１％)を透明な薄
黄色の油状物として得た。 ＴＬＣシリカゲル(ＣＨ2Ｃｌ2中の１０％エーテル)：Ｒ
ｆ＝０.５７
【０１９０】Ｅ．α−ホスホノ[１,１'−ビフェニル]−
４−ヘプタンスルホン酸三カリウム塩 ジオキサン(５ｍｌ)中の工程Ｄの化合物(６００ｍｇ、
１.１ミリモル、１当量)の溶液に、室温にて１Ｍ水酸化
カリウム(１.１ｍｌ、１.１ミリモル、１当量)を加え
た。最初濁っていた溶液は２時間以内に均一になった。
１９時間後、ＴＬＣ並びに低いＲｆスポットにより出発
物質が依然明らかであった(おそらく過剰な加水分解の
ため)。さらにＫＯＨ(１.１ｍｌ、１.１ミリモル、１当
量)を加え、反応液を室温にて１６時間(全部で３５時
間)撹拌した。この反応混合物を濃縮し、残留する黄色
の油状物をトルエン(４×)とともに共蒸発して水を除去
し、高真空(０.２５ｍｍＨｇ)に２時間置いて黄色の固
体を得た。
【０１９１】乾燥ジクロロメタン(５ｍｌ)中の上記黄色
の固体の不均一溶液に、室温にてブロモトリメチルシラ
ン(ＴＭＳＢｒ)(１.４５ｍｌ、１１.０ミリモル、１０
当量)を３分間かけて滴下した。ＴＭＳＢｒを添加する
につれて溶液は透明になり始め、ＴＭＳＢｒの添加を完
了すると反応液はほぼ均一となった。１７時間後、さら
にＴＭＳＢｒ(７５０μｌ、５.７ミリモル、５.１当量)
を加えて、中間体のモノエステルを完全に消費した。室
温にて２２時間後(全部で３９時間)、反応液を濃縮し、
得られた油状物を高真空(０.２５ｍｍＨｇ)に１３時間
置いた。得られた残渣に１Ｍ水酸化カリウム(４.４ｍ
ｌ、４.４ミリモル、４当量)、ついで水(２０ｍｌ)を加
えて溶解し、４０℃にて１０分間超音波処理した。得ら
れた粗製の生成物を、最初は水(１５０ｍｌ)で、ついで
水(４００ｍｌ)を入れた貯蔵器に水中のアセトニトリル
(４００ｍｌ)を徐々に加えることにより調製した勾配液
で溶出するＣＨＰ２０Ｐのカラム(２.５ｃｍ×２５ｃ
ｍ)上のＭＰＬＣにより精製した。清浄な生成物を含有
するフラクションをプールし、濃縮した。得られた半固
体の残渣を水中に取り、濾過し、凍結乾燥して白色の凍
結乾燥物(２４３ｍｇ、３９％)を得た。
【０１９２】ＴＬＣシリカゲル(５：４：１ ｎ−プロパ
ノール：水酸化アンモニウム：水)Ｒｆ＝０.３８ ＩＲ(ＫＢｒ)：３４０３(ｂｒ)、２９２８、２８５７、
１６５１、１２０２、１１６３、１０７２ｃｍ-1 ＭＳ(ＦＡＢ)：ｍ／ｚ ４８９(Ｍ−Ｋ＋２Ｈ)+、５２７
(Ｍ＋Ｈ)+ 元素分析値(Ｃ19Ｈ22Ｏ6ＰＳＫ3・２.３１Ｈ2Ｏとして) 計算値(％)：Ｃ４０.１５、Ｈ４.７２、Ｓ５.６４、Ｐ
５.４５ 実測値(％)：Ｃ４０.１５、Ｈ４.８９、Ｓ５.６０、Ｐ
５.４７
【０１９３】実施例１８ (Ｅ)−４−(４'−ペンチル[１,１'−ビフェニル]−４−
イル)−１−ホスホノ−３−ブテン−１−スルホン酸三
カリウム塩 本明細書に記載の手順に従って標記化合物を調製した。
該化合物は下記特性を有する。 ＩＲ(ＫＢｒ ペレット)３４３０、２９２８、２８５
５、１６３６、１４９７、１２０２、１０７８、９６８
ｃｍ-1 元素分析値(Ｃ21Ｈ24Ｋ3Ｏ6ＰＳ・２.２Ｈ2Ｏとして) 計算値(％)：Ｃ４２.５８、Ｈ４.８３、Ｐ５.２３、Ｓ
５.４１ 実測値(％)：Ｃ４２.１８、Ｈ５.１９、Ｐ５.６３、Ｓ
５.４２ ＭＳ(ＦＡＢ、＋イオン)ｍ／ｅ ５９１(Ｍ＋Ｋ)、５５
３(Ｍ＋Ｈ)、５１５(Ｍ−Ｋ＋２Ｈ)
【０１９４】実施例１９ α−ホスホノ−４'−ペンチル[１,１'−ビフェニル]−
４−ブタンスルホン酸三カリウム塩 本明細書に記載の手順に従って標記化合物を調製した。
該化合物は下記特性を有する。 ＩＲ(ＫＢｒ ペレット)３４２４、３０８８、２９２
８、２８５９、１６６３、１４９９、１２０２、１０８
２、１０４９、９６６ｃｍ-1 元素分析値(Ｃ21Ｈ26Ｋ3Ｏ6ＰＳ・１.４２Ｈ2Ｏとして) 計算値(％)：Ｃ４３.４６、Ｈ５.０１、Ｐ５.３４、Ｓ
５.５２ 実測値(％)：Ｃ４３.４６、Ｈ４.９３、Ｐ５.３７、Ｓ
５.２５ ＭＳ(ＦＡＢ、＋イオン)ｍ／ｅ ５９３(Ｍ＋Ｋ)、５５
５(Ｍ＋Ｈ)、５１７(Ｍ−Ｋ＋２Ｈ)
【０１９５】実施例２０ ４−(２−ナフタレニル)−α−ホスホノベンゼンブタン
スルホン酸三カリウム塩Ａ．２−(４−ブロモフェニル)
ナフタレン ＴＨＦ(５０ｍｌ)中の２−ブロモナフタレン(４.１４
ｇ、２０.０ミリモル)の撹拌溶液に、−７８℃、窒素下
にてｔ−ブチルリチウム(２３.５ｍｌ、４０.０ミリモ
ル、ペンタン中に１.７Ｍ)の溶液を１０分間かけて加え
た。得られたスラリーを３０分間撹拌し、ついで０℃に
１５分間かけて温めた。この濃いインジゴ色の溶液に、
ＴＨＦ(２５ｍｌ)中の３回融解した(thrice−fused)塩
化亜鉛(３.50g、25.６ミリモル)の溶液を加えた。得られ
た薄黄色の溶液を室温に温め、１時間撹拌した。−７８
℃に冷却し、ＴＨＦ(２０ｍｌ)中の１−ブロモ−４−ヨ
ードベンゼン(５.６６ｇ、２０.０ミリモル)およびテト
ラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(３００ｍ
ｇ、０.２６ミリモル)の溶液を１５分間かけて加えた。
さらに２０分後、冷浴を除き、反応液を室温にて１６時
間撹拌し、ついで２Ｍ塩酸(５０ｍｌ)で反応停止させ
た。この混合物をエーテルで３回抽出し、抽出物をコン
バインし、飽和重炭酸ナトリウム溶液で１回、１０％チ
オ硫酸ナトリウムで１回洗浄した。有機抽出物を乾燥し
(ＭｇＳＯ4)、蒸発させた。得られた粗製の生成物をシ
リカゲル(５×２５ｃｍカラム、溶出液としてヘキサン)
上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製して標記
化合物(４.０５ｇ、７２％)を白色固体として得た(融
点：１２１〜１２３℃)。
【０１９６】Ｂ．α−エテニル−４−(２−ナフタレニ
ル)ベンゼンメタノール酢酸エステル ＴＨＦ(２０ｍｌ)中の工程Ａの化合物(２.５９ｇ、９.
１３ミリモル)の撹拌溶液に、−７８℃、窒素下にて、
ｔ−ブチルリチウム(１０.８ｍｌ、１８.４ミリモル、
ペンタン中に１.７Ｍ)の溶液を２０分間かけて加えた。
得られた紫紅色のスラリーを０℃に温め、１時間撹拌し
た。この溶液に新たに蒸留したアクロレイン(０.８ｍ
ｌ、１４ミリモル)を５分間かけて加えた。得られた薄
黄色の溶液を１時間撹拌し、ついで飽和塩化アンモニウ
ムで反応停止させた。この混合物をエーテルで２回抽出
し、乾燥させ(ＭｇＳＯ4)、蒸発させて白色固体を得
た。
【０１９７】この固体をジクロロメタン(５０ｍｌ)中に
溶解し、窒素下、室温にて撹拌し、トリエチルアミン
(２.０ｍｌ、１４.４ミリモル)、無水酢酸(１.２３ｍ
ｌ、１３ミリモル)およびＤＭＡＰ(５０ｍｇ、０.４ミ
リモル)で処理した。１６時間後、反応混合物を蒸発さ
せ、エーテル中に再溶解し、１０％クエン酸溶液で１
回、食塩水で１回、および飽和重炭酸ナトリウム溶液で
１回洗浄した。有機相を乾燥し(ＭｇＳＯ4)、蒸発させ
た。得られた粗製の生成物をシリカゲル(５×２０ｃｍ
カラム、溶出液として１：１ ジクロロメタン／ヘキサ
ン)上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製して
標記化合物(１.８３ｇ、工程Ａの化合物から６６％）を
白色固体として得た（融点：６１〜６３℃)。
【０１９８】Ｃ．(Ｅ)−１−(ジエトキシホスフィニル)
−４−[４−(２−ナフタレニル)フェニル]−３−ブテン
−１−スルホン酸１−メチルエチルエステル ＴＨＦ(１０ｍｌ)中の工程Ｂの化合物(１.５５ｇ、５.
１３ミリモル)、ビス(トリメチルシリル)アセトアミド
(２.７５ｍｌ、１２.９ミリモル、２.５当量)、実施例
１１工程Ａのスルホネート(２.８１ｇ、１０.２ミリモ
ル、２.０当量)およびトリフェニルホスフィン(１２５
ｍｇ、０.４８ミリモル)の撹拌溶液に、アルゴン下、テ
トラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(２７０
ｍｇ、０.２４ミリモル)を加えた。得られた混合物を４
５℃で２時間加熱した。この反応液を冷却し、蒸発さ
せ、室温、０.２トルにて２４時間ポンプにかけた。得
られた残渣をジクロロメタンで希釈し、シリカゲル(５
ｇ)上に蒸発させた。１：１６エーテル／ジクロロメタ
ンで溶出するシリカゲル(５×２０ｃｍカラム)上のフラ
ッシュクロマトグラフィーにより精製し、標記化合物を
黄色の油状物(９５０ｍｇ、収率：３６％)として得た。
【０１９９】Ｄ．α−(ジエトキシホスフィニル)−４−
(２−ナフタレニル)ベンゼンブタンスルホン酸１−メチ
ルエチルエステル ２００ｍｌ容の１首丸底フラスコに入れた酢酸エチル
(２５ｍｌ)中の工程Ｃの化合物(９５０ｍｇ、１.８５ミ
リモル)および１０％Ｐｄ／Ｃ(３５０ｍｇ)の窒素パー
ジ溶液に、約１Ｌ容の水素充填ゴム袋を取り付けた。こ
の反応混合物を１６時間激しく撹拌し、窒素をパージ
し、セライト濾過し、濾液を蒸発させた。得られた油状
残渣をジクロロメタン中に再溶解し、０.７５ｍフィル
ターで濾過し、再蒸発させて標記化合物を無色油状物と
して得た(９６０ｍｇ、収率：１００％)。この生成物を
さらに精製することなく用いた。
【０２００】Ｅ．４−(２−ナフタレニル)−α−ホスホ
ノベンゼンブタンスルホン酸三カリウム塩 ジクロロメタン(１０ｍｌ)中の工程Ｄの化合物(９５０
ｍｇ、１.８１ミリモル)の撹拌溶液に、窒素下、室温に
てブロモトリメチルシラン(１.４ｍｌ、１０.５ミリモ
ル)を加えた。２４時間後、得られた透明な溶液を２５
℃にて蒸発し、残渣をＴＨＦ(１０ｍｌ)中に溶解した。
この撹拌溶液に、乾燥し細かに破砕したヨウ化カリウム
(０.５ｇ、３ミリモル)および１８−クラウン−６(６ｍ
ｇ、０.０２ミリモル)を加えた。得られたスラリーを２
０時間加熱還流し、蒸発させ、ついで０.５Ｍ水酸化カ
リウム溶液(１２ｍｌ、６ミリモル)とともに１時間撹拌
した。この溶液を凍結乾燥し、ついでＭＰＬＣ(ＣＨＰ
２０Ｐ樹脂の２.５×２０ｃｍカラム；１１.５ｍｌフラ
クション、流速：７ｍｌ／分、水(２００ｍｌ)、ついで
水(４００ｍｌ)と２：１ アセトニトリル／水(４５０ｍ
ｌ)とから調製した勾配液で溶出)により精製した。フラ
クション６６〜７２を回収し、凍結乾燥して標記塩を白
色固体(５６０ｍｇ、収率：５５％)として得た。
【０２０１】ＩＲ(ＫＢｒ ペレット)３４１８、３０５
５、２９３４、２８６４、１６６１、１５０３、１３３
９、１１９６、１０７８、９６６ｃｍ-1 ＭＳ(ＦＡＢ、＋イオン)ｍ／ｅ ５７３(Ｍ＋Ｋ)、５３
５(Ｍ＋Ｈ)、４９７(Ｍ−Ｋ＋２Ｈ) 元素分析値(Ｃ20Ｈ18Ｋ3ＰＳＯ6・１.３Ｈ2Ｏとして) 計算値(％)：Ｃ４３.０４、Ｈ３.７２、Ｐ５.５５、Ｓ
５.７４ 実測値(％)：Ｃ４３.０４、Ｈ３.８６、Ｐ５.７９、Ｓ
６.０９
【０２０２】実施例２１ ４−フェノキシ−α−ホスホノベンゼンブタンスルホン
酸三カリウム塩 本明細書に記載の手順に従って標記化合物を調製した。
該化合物は下記特性を有する。 ＴＬＣ(シリカゲル)(６：３：１ ｎ−プロパノール／Ｎ
Ｈ4ＯＨ／Ｈ2Ｏ)：Ｒｆ＝０.１５ ＩＲ(ＫＢｒ)３０４２、２９３６、２８６４、１６６
３、１５８９、１５０７、１４８９、１２４０、１１９
８、１０７６、９６６ｃｍ-1 ＭＳ(ＦＡＢ、＋イオン)ｍ／ｚ ４６３(Ｍ＋２Ｈ−
Ｋ)、５０１(Ｍ＋Ｈ)、５３９(Ｍ＋Ｋ) 元素分析値(Ｃ16Ｈ16Ｋ3Ｏ7ＰＳ・１.０当量Ｈ2Ｏとし
て) 計算値(％)：Ｃ３７.０５、Ｈ３.５０、Ｐ５.９７、Ｓ
６.１８ 実測値(％)：Ｃ３６.７７、Ｈ３.８６、Ｐ６.４２、Ｓ
６.４８
【０２０３】実施例２２ １−ホスホノ−７−(４−プロピルフェノキシ)−１−ヘ
プタンスルホン酸三カリウム塩 本明細書に記載の手順に従って標記化合物を調製した。
該化合物は下記特性を有する。 ＴＬＣ(シリカゲル)(６：３：１ ｎ−プロパノール／Ｎ
Ｈ4ＯＨ／Ｈ2Ｏ)：Ｒｆ＝０.２１ ＩＲ(ＫＢｒ)２９３２、２８６８、１６３６、１５１
２、１２００、１０７４、９６６ｃｍ-1 ＭＳ(ＦＡＢ、＋イオン)ｍ／ｚ ５０９(Ｍ＋Ｈ)、５４
７(Ｍ＋Ｋ) 元素分析値(Ｃ16Ｈ24Ｋ3Ｏ7ＰＳ・１.６当量Ｈ2Ｏとし
て) 計算値(％)：Ｃ３５.７５、Ｈ５.１０、Ｐ５.７６、Ｓ
５.９７ 実測値(％)：Ｃ３５.７９、Ｈ５.４９、Ｐ５.５４、Ｓ
５.９５
【０２０４】実施例２３ α−ホスホノ−４−(４−プロピルフェノキシ)ベンゼン
ブタンスルホン酸三カリウム塩 Ａ．４−(４−プロピルフェノキシ)ベンズアルデヒド Ｎ,Ｎ−ジメチルアセトアミド(１００ｍｌ)中の４−プ
ロピルフェノール(１３.６ｇ、０.１０モル)および４−
フルオロベンズアルデヒド(１２.４ｇ、０.１０モル)の
混合物に、アルゴン下、無水炭酸カリウム(１４.９ｇ、
０.１２モル)を加えた。この不均一混合物を還流し、該
温度に５時間保持し、ついで室温に冷却した。水(１０
０ｍｌ)およびＣＨ2Ｃｌ2(１００ｍｌ)を加え、３相系
とした。底の層を除き；中央の層をＭｇＳＯ4で乾燥
し；上部の層をＣＨ2Ｃｌ2(１００ｍｌ)で抽出し、Ｍｇ
ＳＯ4で乾燥した。これら乾燥した層をコンバインし、
５０℃にて真空濃縮してオレンジ色の油状物を得た。こ
の粗製の生成物を蒸留により精製して標記化合物(１６.
６ｇ、６９％)を無色油状物として得た。沸点：１３３
〜１５０℃(０.２ｍｍＨｇ)
【０２０５】Ｂ．α−エテニル−４−(４−プロピルフ
ェノキシ)ベンゼンメタノール酢酸エステル ＴＨＦ(１５ｍｌ)中の工程Ａの化合物(２.００ｇ、８.
３３ミリモル)の溶液を−４０℃、アルゴン下にてＴＨ
Ｆ(１５ｍｌ)中のビニルマグネシウムブロマイドの溶液
(９.２ｍｌ、ＴＨＦ中に１.０Ｍ、９.２ミリモル)に１
０分間かけて滴下した。この反応液を−２０℃に３０分
間かけて温めると、この不均一混合物は透明な黄色とな
った。ビニルマグネシウムブロマイド(１.５ｍｌ、ＴＨ
Ｆ中に１.０Ｍ、１.５ミリモル)をさらに滴下した。こ
の反応液を−２０℃にて１０分間撹拌し、ついで飽和Ｎ
Ｈ4Ｃｌ(１０ｍｌ)を加えて反応停止させた。溶媒を真
空除去し、混合物をジエチルエーテル(５０ｍｌ)で希釈
した。有機層を水(１０ｍｌ)、１Ｎ ＨＣｌ(１０ｍ
ｌ)、および食塩水(２０ｍｌ)で洗浄し、ついでＭｇＳ
Ｏ4で乾燥させた。蒸発させて対応アルコール(２.６ｇ)
を黄色の油状物として得た。
【０２０６】ＣＨ2Ｃｌ2(３０ｍｌ)中の上記粗製のアル
コールの溶液に、アルゴン下、無水酢酸(０.９４ｍｌ、
１０.０ミリモル)、トリエチルアミン(２.３ｍｌ、１
６.７ミリモル)、および４−ジメチルアミノピリジン
(１０ｍｇ、０.０８ミリモル)を加えた。得られた黄色
の反応液を室温にて２.５時間撹拌し、ＣＨ2Ｃｌ2(５０
ｍｌ)で希釈し、水および食塩水(各２０ｍｌ)で洗浄
し、ついでＭｇＳＯ4で乾燥した。蒸発して不均一な黄
色の油状物を得、これを３：９７ ＥｔＯＡｃ／ヘキサ
ンで溶出するシリカゲル(１５０ｇ)上のフラッシュクロ
マトグラフィーにより精製して、標記化合物(１.８５
ｇ、７２％)を薄黄色の油状物として得た。
【０２０７】Ｃ．(Ｅ)−１−(ジエトキシホスフィニル)
−４−[４−(４−プロピルフェノキシ)フェニル]−３−
ブテン−１−スルホン酸１−メチルエチルエステル ＴＨＦ(２０ｍｌ)中の工程Ｂの化合物(１.７４ｇ、５.
６１ミリモル)、実施例１１工程Ａの化合物(３.０７
ｇ、１１.２ミリモル)、ビス(トリメチルシリル)アセト
アミド(２.８ｍｌ、１１ミリモル)、およびトリフェニ
ルホスフィン(７３ｍｇ、０.２８ミリモル)の混合物に
テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(１９
６ｍｇ、０.１７ミリモル)を加えた。この反応液を４５
℃にて３時間加熱し、室温に冷却し、真空濃縮して黄色
の油状物を得た。得られた粗製の生成物を、３０：７０
ＥｔＯＡｃ／ヘキサン→４０：６０ ＥｔＯＡｃ／ヘキ
サンの段階勾配で溶出するシリカゲル(２００ｇ)上のフ
ラッシュクロマトグラフィーにより精製し、標記化合物
(７０６ｍｇ、２４％)を無色油状物として得た。
【０２０８】Ｄ．１−(ジエトキシホスフィニル)−４−
(４−プロピルフェノキシ)ベンゼンブタンスルホン酸１
−メチルエチルエステル ＥｔＯＡｃ(５ｍｌ)中の工程Ｃの化合物(７００ｍｇ、
１.３４ミリモル)および１０％パラジウム／炭素(４０
ｍｇ)の混合物をＨ2(バルーン)雰囲気下、室温にて一夜
撹拌し、ついでＣＨ2Ｃｌ2の助けを借りてセライトのパ
ッドで濾過した。蒸発させて標記化合物(６６９ｍｇ、
９５％)を無色油状物として得た。
【０２０９】Ｅ．α−ホスホノ−４−(４−プロピルフ
ェノキシ)ベンゼンブタンスルホン酸三カリウム塩 メタノール(１０ｍｌ)中の工程Ｄの化合物(６１０ｍ
ｇ、１.１６ミリモル)の溶液に、アンモニアガスを室温
にて１０分間泡立たせた。飽和する間に溶液は黄色とな
り、わずかに発熱反応を示した。この反応混合物を密封
したチューブ中、７５℃にて一夜(２０時間)加熱し、つ
いで室温に冷却した。反応液を真空濃縮し、残渣をトル
エン(２×１０ｍｌ)と共沸して薄黄色の油状物を得た。
上記で得た粗製の生成物をアルゴン下にてＣＨ2Ｃｌ
2(６ｍｌ)中に溶解し、ブロモトリメチルシラン(１.１
ｍｌ、８.１ミリモル)を滴下した。得られた濁った黄色
の反応液を室温にて一夜(１９時間)撹拌し、真空濃縮
し、高真空にて３時間ポンプにかけた。
【０２１０】上記で調製した粗製の残渣を１Ｎ ＫＯＨ
(５.８ｍｌ、５.８ミリモル)中に溶解し、室温にて１５
分間撹拌し、水(５ｍｌ)で希釈し、ついで凍結乾燥して
白色固体を得た。水、ついで水の貯蔵器にアセトニトリ
ルを徐々に加えることにより調製した勾配液で溶出する
ＣＨＰ２０Ｐゲル(２.５×２０ｃｍカラム)上のクロマ
トグラフィーにより精製を行った。得られた生成物のフ
ラクションを約５ｍｌに濃縮し、ついで凍結乾燥して標
記塩(４４５ｍｇ、７１％)を白色固体として得た。
【０２１１】ＴＬＣ(シリカゲル)(６：３：１ ｎ−プロ
パノール／ＮＨ4ＯＨ／Ｈ2Ｏ)：Ｒｆ＝０.１８ ＩＲ(ＫＢｒ)２９５９、２８７０、１５０３、１２４
０、１２００、１０７８、９６６ｃｍ-1 ＭＳ(ＦＡＢ、＋イオン)ｍ／ｚ ５４３(Ｍ＋Ｈ)、５８
１(Ｍ＋Ｋ) 元素分析値(Ｃ19Ｈ22Ｋ3Ｏ7ＰＳ・２.０当量Ｈ2Ｏとし
て) 計算値(％)：Ｃ３９.４３、Ｈ４.５３、Ｐ５.３５、Ｓ
５.５４ 実測値(％)：Ｃ３９.６３、Ｈ４.７０、Ｐ５.１８、Ｓ
５.５０
【０２１２】実施例２４ (Ｅ,Ｅ)−１−(ジエトキシホスフィニル)−６,１０,１
４−トリメチル−５,９,１３−ペンタデカトリエン−１
−スルホン酸ナトリウム塩 密封可能なチューブに入れた実施例１Ａ工程Ｃの化合物
(０.５０ｇ、０.９１ミリモル)およびメタノール(１０
ｍｌ)の溶液に、０℃にて溶液が飽和するまでＮＨ3(ｇ)
を加えた。チューブを密封し、７０℃の油浴中に２４時
間置き、この時点でチューブを開封し、揮発成分を減圧
下で除去した。残留物を１Ｎ水酸化ナトリウム溶液(１.
２０ｍｌ、１.２０ミリモル)で溶解した。該塩基性溶液
をＣＨＰ２０Ｐゲルのカラム(２.５ｃｍ直径×２０ｃｍ
高さ)に負荷し、水(１５０ｍｌ)、ついで水(３５０ｍ
ｌ)の貯蔵器にアセトニトリル(４００ｍｌ)を徐々に加
えることにより調製した勾配液で溶出することによりＭ
ＰＬＣによって該化合物を精製した。約７ｍｌのフラク
ションを回収した。純粋なフラクション(＃３０〜３４)
をコンバインし、アセトニトリルを減圧下で除去した。
得られた水溶液を凍結乾燥して標記塩(０.３９ｇ、８７
％)を琥珀色の油状物として得た。
【０２１３】ＴＬＣシリカゲル(６：３：１ ｎ−プロパ
ノール／濃アンモニア／水)Ｒｆ＝０.８０ ＩＲ(ＣＨＣｌ3)３４５９、２９６９、２９２６、２８
５９、１６４７、１４４５、１２３６、１１６５、１０
９８、１０６９、１０３４、９７０ｃｍ-1 ＭＳ(ＦＡＢ、＋イオン)ｍ／ｅ ５０９(Ｍ＋Ｎａ) 元素分析値(Ｃ22Ｈ40Ｏ6ＮａＰＳ−０.７３Ｈ2Ｏとし
て) 計算値(％)：Ｃ５３.９１、Ｈ８.３１、Ｐ６.３２、Ｓ
６.５４ 実測値(％)：Ｃ５３.９１、Ｈ８.２３、Ｐ６.１７、Ｓ
６.３３
【０２１４】実施例２５ (Ｅ)−６−メチル−１０−フェニル−１−ホスホノ−５
−デセン−１−スルホン酸三カリウム塩 本明細書に記載の手順に従って標記化合物を調製した。
該化合物は下記特性を有している。 ＩＲ(ＫＢｒ)３４２４、２９３２、２８５７、１６５
３、１２００、１０８０、９６６ｃｍ-1 ＭＳ(イオンスプレー、＋イオン)４２９(Ｍ−２Ｋ＋３
Ｈ)、４６７(Ｍ−Ｋ＋２Ｈ)、５０５(Ｍ＋Ｈ) 元素分析値(Ｃ17Ｈ24Ｋ3ＰＯ6Ｓ−２.１Ｈ2Ｏとして) 計算値(％)：Ｃ３７.６４、Ｈ５.２４、Ｐ５.７１、Ｓ
５.９１ 実測値(％)：Ｃ３７.６４、Ｈ５.１９、Ｐ５.３４、Ｓ
６.０９
【０２１５】実施例２６ ４−(３−フェニルプロピル)−α−ホスホノベンゼンブ
タンスルホン酸三カリウム塩 本明細書に記載の手順に従って標記化合物を調製した。
該化合物は下記特性を有する。 ＩＲ(ＫＢｒ ペレット)３４２８、３０８４、２９３
４、２８５９、１６５９、１５１４、１１９６、１１０
７、１０８４、９６６ｃｍ-1 元素分析値(Ｃ20Ｈ18Ｋ3Ｏ6ＰＳ・１.１Ｈ2Ｏとして) 計算値(％)：Ｃ４１.７７、Ｈ４.４６、Ｐ５.６７、Ｓ
５.８７ 実測値(％)：Ｃ４１.７７、Ｈ４.６８、Ｐ５.４６、Ｓ
６.０８ ＭＳ(ＦＡＢ、＋イオン)ｍ／ｅ ５６５(Ｍ＋Ｋ)、５２
７(Ｍ＋Ｈ)、４８９(Ｍ−Ｋ＋２Ｈ)
【０２１６】実施例２７ (Ｅ,Ｅ)−１−(ヒドロキシメチルホスフィニル)−６,１
０,１４−トリメチル−５,９,１３−ペンタデカトリエ
ン−１−スルホン酸二カリウム塩 本明細書に記載の手順に従って標記化合物を調製した。
該化合物は下記特性を有する。 ＴＬＣシリカゲル(７：２：１ ｎ−プロパノール：水酸
化アンモニウム：水)Ｒｆ＝０.４７ ＩＲ(ＫＢｒ)２９２２、２８５７、１２１３、１１８
８、１０８８、１０３４ｃｍ-1 ＭＳ(ＦＡＢ、＋イオン)ｍ／ｚ ４８３(Ｍ＋Ｈ)、４４
５(Ｍ＋２Ｈ−Ｋ)、４０７(Ｍ＋３Ｈ−２Ｋ) 元素分析値(Ｃ19Ｈ33Ｏ5ＰＳＫ2として) 計算値(％)：Ｃ４７.２８、Ｈ６.８９、Ｐ６.４２、Ｓ
６.６４ 実測値(％)：Ｃ４７.３０、Ｈ６.９２、Ｐ６.０４、Ｓ
６.９４
【０２１７】実施例２８ (Ｅ,Ｅ)−１−(ヒドロキシホスフィニル)−６,１０,１
４−トリメチル−５,９,１３−ペンタデカトリエン−１
−スルホン酸二カリウム塩 Ａ．(Ｅ,Ｅ)−６,１０,１４−トリメチル−５,９,１３
−ペンタデカトリエン−１−スルホン酸エチルエステル ＴＨＦ(５０ｍｌ)中のエチルメタンスルホネート(５.１
７ｇ、４１.７ミリモル)の溶液に、−７８℃、アルゴン
下にてｎ−ブチルリチウム(１１.１ｍｌ、ヘキサン中に
２.５Ｍ、２７.８ミリモル)を１５分間かけて滴下し
た。得られた透明な無色反応混合物を−７８℃にて２０
分間撹拌し、ＴＨＦ(１０ｍｌ)中の実施例１工程Ｃのヨ
ーダイド(５.００ｇ、１３.９ミリモル)の溶液を１０分
間かけて滴下した。反応液を−６０℃(内部温度)に温
め、該温度にて１.５時間撹拌した。ついで、反応液を
−２０℃に２時間かけて温め、ついで飽和ＮＨ4Ｃｌ(２
０ｍｌ)を添加して反応停止させた。ジエチルエーテル
(３００ｍｌ)を添加し、有機層を水(２×５０ｍｌ)およ
び食塩水(１０ｍｌ)で洗浄し、ついでＭｇＳＯ4で乾燥
させた。蒸発させて黄色の油状物を得、これを５：９５
→８：９２ ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの段階勾配で溶出す
るシリカゲル(２００ｇ)上のフラッシュクロマトグラフ
ィーにより精製して、標記化合物(３.６１ｇ、７３％)
を無色油状物として得た。
【０２１８】Ｂ．(Ｅ,Ｅ)−１−(エトキシホスフィニ
ル)−６,１０,１４−トリメチル−５,９,１３−ペンダ
デカトリエン−１−スルホン酸エチルエステル ＴＨＦ(１５ｍｌ)中の工程Ａの化合物(２.００ｇ、５.
６２ミリモル)の溶液に、−７８℃、アルゴン下にてｎ
−ブチルリチウム(２.７ｍｌ、ヘキサン中に２.５Ｍ、
６.７ミリモル)を滴下した。得られた黄色の反応液を−
７８℃にて３０分間撹拌し、ジエチルクロロホスファイ
ト(２.４ｍｌ、１６.９ミリモル)を一度に速やかに加え
た。得られた無色の反応液を−７８℃にて１時間撹拌
し、ついで室温に２.５時間かけて温めた。この反応液
を無水ジエチルエーテル(５０ｍｌ)で希釈した。つい
で、水(１０ｍｌ)を加え、得られた２相混合物を室温に
て１時間激しく撹拌した。水層を除去し、有機層を水
(１０ｍｌ)および食塩水(１５ｍｌ)で洗浄し、ついでＭ
ｇＳＯ4で乾燥させた。蒸発して無色油状物を得、これ
を２５：７５→３５：６５→４５：５５ ＥｔＯＡｃ／
ヘキサンの段階勾配で溶出するＣＣ７緩衝シリカゲル
(２５０ｇ)上のフラッシュクロマトグラフィーにより精
製して標記化合物(２.０７ｇ、８２％)を無色油状物と
してジアステレオマーの１：１混合物にて得た。
【０２１９】Ｃ．(Ｅ,Ｅ)−１−(ヒドロキシホスフィニ
ル)−６,１０,１４−トリメチル−５,９,１３−ペンタ
デカトリエン−１−スルホン酸二カリウム塩 アセトン(１０ｍｌ)中の工程Ｂの化合物(８１６ｍｇ、
１.８２ミリモル)の溶液に、アルゴン下、ヨウ化カリウ
ム(３１７ｍｇ、１.９１ミリモル)を加えた。大部分不
溶性のヨウ化カリウムが反応すると、反応混合物から生
成物が沈殿した。得られた白色の不均一反応液を室温に
て一夜撹拌し、真空濃縮し、ついで高真空にてポンプに
かけて白色固体を得た。
【０２２０】得られた粗製のスルホネート塩を１Ｎ Ｋ
ＯＨ(３.６ｍｌ、３.６ミリモル)中に溶解し、ついでＣ
ＨＰ−２０Ｐゲル(２.５×２０ｃｍカラム)上のフラッ
シュクロマトグラフィーにかけ、水、ついで水の貯蔵器
にアセトニトリルを徐々に添加することにより生成した
勾配液で溶出した。生成物のフラクションを真空濃縮し
て白色ゴム状物を得た。アセトン(２０ｍｌ)を加え、生
成物を固体として沈殿させた。この固体を濾過し、アセ
トン(２×５ｍｌ)で洗浄し、ついで高真空にてポンプに
かけて標記塩(５０７ｍｇ、６０％)を白色固体として得
た。
【０２２１】ＴＬＣ(シリカゲル)(７：２：１ ｎ−プロ
パノール／ＮＨ4ＯＨ／Ｈ2Ｏ)：Ｒｆ＝０.４３ ＩＲ(ＫＢｒ)２９２８、２８５７、２２８８、１２０
２、１０９４ｃｍ-1 ＭＳ(ＥＳ、＋イオン)ｍ／ｚ ３９３(Ｍ＋３Ｈ−Ｋ)、
４１０[(Ｍ＋２Ｈ−２Ｋ)＋ＮＨ4]、４２７[(Ｍ＋２Ｈ
−２Ｋ)＋ＮＨ3＋ＮＨ4]、４３１(Ｍ＋２Ｈ−Ｋ)、４４
８[(Ｍ＋２Ｈ−２Ｋ)＋ＮＨ3]、４６９(Ｍ＋Ｈ) 元素分析値(Ｃ18Ｈ31Ｋ2Ｏ5ＰＳとして) 計算値(％)：Ｃ４６.１３、Ｈ６.６７、Ｐ６.６１、Ｓ
６.８４ 実測値(％)：Ｃ４６.１８、Ｈ６.６８、Ｐ６.２８、Ｓ
７.１７
【０２２２】実施例２９ ４−(フェニルメチル)−α−ホスホノベンゼンブタンス
ルホン酸三カリウム塩本明細書に記載の手順に従って標
記化合物を調製した。該化合物は下記特性を有する。 ＩＲ(ＫＢｒ ペレット)３４２６、３０６３、２９３
４、２８６４、１６３６、１１９８、１０７４、９６６
ｃｍ-1 ＭＳ(ＦＡＢ、＋イオン)ｍ／ｅ ５３６(Ｍ＋Ｋ)、４９
９(Ｍ＋Ｈ)、４６１(Ｍ−Ｋ＋２Ｈ) 元素分析値(Ｃ17Ｈ18Ｋ3ＰＳＯ6・１.１Ｈ2Ｏとして) 計算値(％）：Ｃ３９.３３、Ｈ３.９４、Ｐ５.９７、Ｓ
６.１８ 実測値(％）：Ｃ３９.３３、Ｈ４.０６、Ｐ５.７１、Ｓ
５.８９
【０２２３】実施例３０ (Ｅ,Ｅ)−１−[ヒドロキシ(メトキシメチル)ホスフィニ
ル]−６,１０,１４−トリメチル−５,９,１３−ペンタ
デカトリエン−１−スルホン酸二カリウム塩 Ａ．(メトキシメチル)ホスホン酸ジエチルエステル トリエチルホスファイト(１７.９０ｍｌ、０.１０４モ
ル)の試料に、−７８℃、アルゴン下にてブロモメチル
メチルエーテル(８.５０ｍｌ、０.１０４モル)を滴下し
た。この混合物をゆっくりと室温に温め、２４時間撹拌
し、分別蒸留(１００℃、５ｍｍ)して標記化合物(１６.
２２ｇ、９８％)を薄黄色の油状物として得た。 ＴＬＣシリカゲル(酢酸エチル)Ｒｆ＝０.５０
【０２２４】Ｂ．クロロ(メトキシメチル)ホスフィン酸
エチルエステル 乾燥ベンゼン(５ｍｌ)中の工程Ａの化合物(５.０ｇ、２
７.６ミリモル、１当量)の溶液に、０℃にて固体として
の５塩化リン(５.７５ｇ、２７.６ミリモル、１当量)を
一度に加えた。得られた不均一溶液を０℃にて５分間撹
拌し、ついで室温に温め、５分間撹拌した。得られた均
一溶液を１時間加熱還流し、室温に冷却し、濃縮した。
得られた残渣をベンゼンとともに２回共蒸発し、ついで
高真空(０.２５ｍｍＨｇ)に１時間暴露して標記化合物
(４.５２ｇ、９５％)を黄色の液体として得、これを精
製せずに次の工程に用いた。
【０２２５】Ｃ．[エトキシ(メトキシメチル)ホスフィ
ニル]メタンスルホン酸シクロヘキシルエステル 乾燥テトラヒドロフラン(ＴＨＦ)(２００ｍｌ)中の実施
例１Ａ工程Ａのメシレート化合物(９.８４ｇ、５５.２
ミリモル、２.１当量)の溶液に、−７５℃(内部温度)に
て、温度を−７１℃未満に保つ速度にて(４０分かけて)
ヘキサン中の２.５Ｍ ｎ−ブチルリチウム溶液(２２.１
ｍｌ、５５.２ミリモル、２.１当量)をスポイトで滴下
した。得られた溶液を−７５℃にて５分間撹拌した。温
度を−７１℃に保つ速度にて(３０分かけて)、ＴＨＦ
(２０ｍｌ)中の新たに調製した工程Ｂの化合物(４.５２
ｇ、２６.２ミリモル、１当量)の溶液を滴下し、得られ
た薄褐色の溶液を−７５℃にて１時間撹拌した。ＴＨＦ
(１５ｍｌ)中の氷酢酸(３.１６ｍｌ、５５.２ミリモ
ル、２.１当量)の溶液を５分間かけて加えて反応停止さ
せ、ついで室温に温めた。この溶液を濃縮し、得られた
粘性の残渣をジクロロメタン(２５０ｍｌ)中に取り、水
(１００ｍｌ)、食塩水(１００ｍｌ)で洗浄し、乾燥し
(ＭｇＳＯ4)、濃縮して薄褐色の油状物(１２.４ｇ)を得
た。所望の生成物を、酢酸エチルで溶出するシリカゲル
(２５０ｇ)上のフラッシュクロマトグラフィーにより単
離した。ＴＬＣにより生成物を含有するフラクションを
コンバインし、濃縮して固体を得たが、このものは1Ｈ
ＮＭＲスペクトルにおける無関係のピークによって明示
されるように未知の不純物によって汚染されていた。こ
の固体をヘキサン／クロロホルムから再結晶させて標記
化合物(５.０４ｇ、６１％)を白色固体として得た(融
点：７８.５〜７９.５℃)。 ＴＬＣシリカゲル(酢酸エチル)Ｒｆ＝０.４０
【０２２６】Ｄ．(Ｅ,Ｅ)−１−[エトキシ(メトキシメ
チル)ホスフィニル]−６,１０,１４−トリメチル−５,
９,１３−ペンダデカトリエン−１−スルホン酸シクロ
ヘキシルエステル 乾燥ジメチルホルムアミド(ＤＭＦ)(１ｍｌ)中の水素化
ナトリウム(鉱油中の６０％分散液として)(２２２ｍ
ｇ、５.６ミリモル、２当量)の懸濁液に、０℃にてＤＭ
Ｆ(４ｍｌ)中の工程Ｃの化合物(１.７４ｇ、５.６ミリ
モル、２当量)の溶液を１０分間かけて滴下した。得ら
れた泡立つ不均一混合物を室温に温め、３０分間撹拌し
た。得られた均一溶液にＤＭＦ(３ｍｌ)中の実施例１工
程Ｃのヨーダイド(１.０ｇ、２.８ミリモル、１当量)の
溶液を加えた。２０時間後、反応液を食塩水(２０ｍｌ)
で希釈した。得られた濁った溶液をエーテル(１×１０
ｍｌ、３×１５ｍｌ)で抽出し、乾燥し(ＭｇＳＯ4)、濃
縮して黄色の油状物(１.６４ｇ)を得た。所望の生成物
を、ヘキサン中の４０％酢酸エチルで溶出するシリカゲ
ル(２５０ｇ)上のフラッシュクロマトグラフィーにより
単離した。ＴＬＣにより清浄な生成物を含有するフラク
ションをプールし、濃縮して標記化合物(８０１ｍｇ、
５２％)を粘性の黄色油状物として得た。 ＴＬＣシリカゲル(１：１ 酢酸エチル：ヘキサン)：Ｒ
ｆ＝０.２３
【０２２７】Ｅ．(Ｅ,Ｅ)−１−[ヒドロキシ(メトキシ
メチル)ホスフィニル−６,１０,１４−トリメチル−５,
９,１３−ペンダデカトリエン−１−スルホン酸二カリ
ウム塩 乾燥メタノール(１２ｍｌ)中の工程Ｄの化合物(６００
ｍｇ)の溶液に、溶液が飽和するまで、０℃にてアンモ
ニアを導入した。Ｏ−リングを取り付けた糸を通したテ
フロンキャップでチューブを密封し、７５℃にて１６時
間加熱した。揮発成分を真空除去し、得られた油状残渣
をトルエンとともに２回共蒸発させ、ついで高真空(０.
２５ｍｍＨｇ)下に３時間置いた。得られた透明な黄色
の油状物に乾燥ＣＨ2Ｃｌ2(７ｍｌ)、ついで乾燥２,４,
６−コリジン(６.１ミリモル、４.５当量)を加えた。得
られた薄黄色の透明な溶液にブロモトリメチルシラン
(ＴＭＳＢｒ)(１.２５ｍｌ、９.５ミリモル、７当量)を
加え、得られた白色の不均一混合物を室温にて撹拌し
た。２１時間後、反応混合物を濃縮し、高真空(０.２５
ｍｍＨｇ)下に３０分間置いた。得られた黄白色の固体
に１Ｍ水酸化カリウム(７.０ｍｌ、７.０ミリモル、５.
２当量)を加えて溶解し、得られた溶液を凍結し、凍結
乾燥した。この薄褐色の凍結乾燥物を水中に溶解し、Ｃ
ＨＰ２０Ｐのカラム(２.５ｃｍ×２５ｃｍ)上のクロマ
トグラフィーにかけ、最初に水(１５０ｍｌ)で、ついで
水(４００ｍｌ)の貯蔵器に水中のアセトニトリルの６３
％溶液(４００ｍｌ)を徐々に添加することにより生成し
た勾配液で溶出した。ＨＰＬＣにより清浄な生成物を含
有するフラクション(各１０ｍｌ)は得られなかった。約
２％の不純物(所望の生成物の直前に溶出した)を含有す
るフラクションをプールし、濃縮し、段階勾配により再
びクロマトグラフィーにかけた。水(１５０ｍｌ)で溶出
した後、カラムを水中の１５％アセトニトリル(３００
ｍｌ)で、ついで水中の２０％アセトニトリル(５００ｍ
ｌ)で溶出した。ＨＰＬＣにより純粋な生成物を含有す
るフラクションを濃縮し、得られたワックス状残渣をア
セトンでトリチュレートして標記塩(２４５ｍｇ、３５
％)を白色固体として得た。
【０２２８】ＴＬＣシリカゲル(７：２：１ ｎ−プロパ
ノール：水酸化アンモニウム：水)：Ｒｆ＝０.４２ ＩＲ(ＫＢｒ)：３４３７、２９２６、１４４９、１２０
０、１０７６、１０３０ｃｍ-1 ＭＳ(ＦＡＢ、＋イオン)ｍ／ｚ ５５１(Ｍ＋Ｋ)、５１
３(Ｍ＋Ｈ) 元素分析値(Ｃ20Ｈ35Ｏ6ＰＳＫ2・０.５５Ｈ2Ｏとして) 計算値(％)：Ｃ４５.９６、Ｈ６.９６、Ｐ５.９３、Ｓ
６.１３ 実測値(％)：Ｃ４５.９６、Ｈ６.８０、Ｐ５.５４、Ｓ
６.５０
【０２２９】実施例３１ (Ｅ,Ｅ)−[ヒドロキシ(ヒドロキシメチル)ホスフィニ
ル)−６,１０,１４−トリメチル−５,９,１３−ペンタ
デカトリエン−１−スルホン酸二カリウム塩 アセトン(１０ｍｌ)中の実施例２８工程Ｂの化合物(９
５０ｍｇ、２.１２ミリモル)の溶液に、アルゴン下にて
ヨウ化カリウム(３７０ｍｇ、２.２３ミリモル)を加え
た。大部分不溶性のヨウ化カリウムが反応すると、生成
物は反応混合物から沈殿した。得られた白色の不均一反
応液を室温にて一夜撹拌し、真空濃縮し、ついで高真空
にてポンプにかけて白色固体を得た。
【０２３０】無水エタノール(７ｍｌ)中のパラホルムア
ルデヒドスルホン酸塩(２５４ｍｇ、８.４８ミリモ
ル)、およびジイソプロピルエチルアミン(１８４ｍｇ、
１.０６ミリモル)の不均一混合物をアルゴン下、６０℃
で加熱した。１５分後、反応液はミルク色がかった白色
から透明かつ無色になった。６０℃にて７時間後、反応
液を室温に冷却した。反応液を真空濃縮し、ついで高真
空にてポンプにかけて白色の半固体を得た。
【０２３１】上記で調製したモノエステルにＫＯＨ水溶
液(６.４ｍｌ、１Ｎ、６.４ミリモル)を加えた。最初白
色の泡立った分散液をアルゴン下、室温にて一夜撹拌
し、その後、反応液は透明かつ無色になった。この反応
混合物をＣＨＰ２０Ｐゲル(２.５×２０ｃｍカラム)上
のクロマトグラフィーにかけ、水で、ついで水の貯蔵器
にアセトニトリルを添加することにより生成した勾配液
で溶出した。生成物のフラクションを真空濃縮して不透
明な白色ゴム状物を得た。アセトン(５ｍｌ)を加え、生
成物を固体として沈殿させた。この固体を濾過し、アセ
トン(３×５ｍｌ)で洗浄し、ついで高真空にてポンプに
かけて標記生成物(５２０ｍｇ、４９％)を白色固体とし
て得た。
【０２３２】ＴＬＣ(シリカゲル)(７：２：１ ｎ−プロ
パノール／ＮＨ4ＯＨ／Ｈ2Ｏ)：Ｒｆ＝０.３６ ＩＲ(ＫＢｒ)３４３０、２９２６、１６３６、１４４
９、１２０４、１０７８、１０２４ｃｍ-1 ＭＳ(ＦＡＢ、＋イオン)ｍ／ｚ ４９９(Ｍ＋Ｈ)、５３
７(Ｍ＋Ｋ) 元素分析値(Ｃ19Ｈ33Ｋ2Ｏ6ＰＳとして) 計算値(％)：Ｃ４５.７６、Ｈ６.６７、Ｐ６.２１、Ｓ
６.４３ 実測値(％)：Ｃ４５.４１、Ｈ６.９２、Ｐ６.４７、Ｓ
６.７７
【０２３３】実施例３２ (Ｅ,Ｅ)−７,１１,１５−トリメチル−２−ホスホノ−
６,１０,１４−ヘキサデカトリエン−１−スルホン酸三
カリウム塩 Ａ．(Ｅ,Ｅ)−７,１１,１５−トリメチル−２−(ジエト
キシホスフィニル)−６,１０,１４−ヘキサデカトリエ
ン−２−スルホン酸シクロヘキシルエステル
【０２３４】乾燥ＤＭＦ(１ｍｌ)中の水素化ナトリウム
(６０％鉱油分散液として)(４７ｍｇ、１.２ミリモル、
１.１当量)の懸濁液に、０℃にてＤＭＦ(２ｍｌ)中の実
施例１Ａ工程Ｃの化合物(５８０ｍｇ、１.１ミリモル、
１当量)の溶液を１分間かけて加えた。この泡立つ溶液
を室温に温め、３０分間撹拌した。得られたアニオンの
黄色の均一溶液にヨウ化メチル(２６４μｌ、４.２ミリ
モル、４当量)を室温にて１分間かけて加えた。１６時
間後、濁った黄色の反応混合物をエーテル(１００ｍｌ)
で希釈し、食塩水(５０ｍｌ)で洗浄した。水層をエーテ
ル(２×１５ｍｌ)で抽出し、コンバインした有機層を乾
燥し(ＭｇＳＯ4)、濃縮して薄黄色の濁った油状物(５８
３ｍｇ)を得た。この粗製の油状物の1Ｈ ＮＭＲは、ア
ルキル化されていない出発物質が存在しないことを示し
ていた。所望の生成物をヘキサン中の３５％酢酸エチル
で溶出するシリカゲル(７５ｇ)上のフラッシュクロマト
グラフィーにより単離した。ＴＬＣにより所望の生成物
を含有するフラクションをプールし、濃縮して標記化合
物(４１８ｍｇ、６８％)を透明な粘性油状物として得
た。 ＴＬＣシリカゲル(ＣＨ2Ｃｌ2中の１０％エーテル)：Ｒ
ｆ＝０.４６
【０２３５】Ｂ．(Ｅ,Ｅ)−７,１１,１５−トリメチル
−２−ホスホノ−６,１０,１４−ヘキサデカトリエン−
２−スルホン酸三カリウム塩 乾燥メタノール(８ｍｌ)中の工程Ａの化合物(４０８ｍ
ｇ)の溶液に、溶液が飽和するまで、０℃にてアンモニ
アを導入した。Ｏ−リングを取り付けた糸を通したテフ
ロンキャップでチューブを密封し、７５℃にて１７時間
加熱した。揮発成分を真空下で除去し、油状残渣をトル
エンとともに２回共蒸発させ、ついで高真空(０.２５ｍ
ｍＨｇ)下に３時間置いた。得られた透明な黄色の油状
物に乾燥ＣＨ2Ｃｌ2(４ｍｌ)、ついで乾燥２,４,６−コ
リジン(７６９μｌ、５.８ミリモル、８当量)を加え
た。得られた薄黄色の透明な溶液にブロモトリメチルシ
ラン(ＴＭＳＢｒ)(７６８μｌ、５.８ミリモル、８当
量)を加え、得られた白色の不均一混合物を室温にて撹
拌した。８４時間後、反応混合物を濃縮し、高真空(０.
２５ｍｍＨｇ)下に一夜置いた。得られた黄白色の固体
に１Ｍ水酸化カリウム(ｐＨ１２.４５)(５.０ｍｌ、５.
０ミリモル、６.８当量)および水(５ｍｌ)を加えて溶解
し、得られた溶液(ｐＨ１２.３５)を凍結し、凍結乾燥
した。この薄褐色の凍結乾燥物を水中に溶解し、ＣＨＰ
２０Ｐのカラム(２.５ｃｍ×２５ｃｍ)上のクロマトグ
ラフィーにかけ、最初は水(１５０ｍｌ)で、ついで水
(４００ｍｌ)を入れた貯蔵器にアセトニトリル(４００
ｍｌ)を徐々に添加することにより生成した勾配液で溶
出した。フラクション(各１０ｍｌ)を回収し、ＨＰＬＣ
(方法８)により分析した。一つのフラクションは≧９８
％の純度の物質を含有していた。このフラクションを濃
縮し、最小容量の水中に取り、濾過し、アセトンを用い
て沈殿させた。得られた固体を高真空下で乾燥させてオ
フホワイトの固体(１３４ｍｇ)を得たが、このものは元
素分析を通過しなかった。上記カラムからの＞９５％物
質を、水中の２０％アセトニトリルを用いたイソクラテ
ィック(isocratic)条件下でＣＨＰ２０Ｐ上で再びクロ
マトグラフィーにかけた。≧９８％物質を含有するフラ
クションを最初のカラムから得た＞９８％物質とコンバ
インし、水中に溶解し、濃縮した。得られたガラス状の
固体をアセトンでトリチュレートし、アセトン残留物を
高真空除去した後、標記塩(９４ｍｇ)をオフホワイトの
固体の形態で得た(２４％)。
【０２３６】ＴＬＣシリカゲル(５：４：１ ｎ−プロパ
ノール：水酸化アンモニウム：水)：Ｒｆ＝０.２４ ＩＲ(ＫＢｒ)：３４３４、２９２８、１４５２、１２０
２ｃｍ-1 ＭＳ(ＦＡＢ、＋イオン)ｍ／ｚ ４９９(Ｍ＋２Ｈ−
Ｋ)、５２１(Ｍ−Ｋ−Ｎａ＋Ｈ)、５３７(Ｍ＋Ｈ) 元素分析値(Ｃ19Ｈ32Ｏ6ＰＳＫ3・０.５Ｈ2Ｏとして) 計算値(％)：Ｃ４１.８１、Ｈ６.０９、Ｐ５.６７ 実測値(％)：Ｃ４２.２０、Ｈ６.４１、Ｐ４.９４
【０２３７】実施例３３ ４'−(２−メチル−１−プロペニル)−α−ホスホノ
[１,１'−ビフェニル]−４−ブタンスルホン酸三カリウ
ム塩 Ａ．１−ブロモ−４−(２−メチル−１−プロペニル)ベ
ンゼン ＴＨＦ(１００ｍｌ)中のイソプロピルトリフェニルホス
ホニウムヨーダイド(１７.２９ｇ、４０.０ミリモル)お
よび１８−クラウン−６(５００ｍｇ、２ミリモル)の撹
拌スラリーに、窒素下、５℃にてカリウムｔ−ブトキシ
ド(４.５０ｇ、４０.０ミリモル)を５分間かけて加え
た。得られた濃い赤−オレンジ色のスラリーを１０分間
撹拌し、ついで溶液の温度を＋１０℃未満に保持する速
度にて、ＴＨＦ(４０ｍｌ)中の４−ブロモベンズアルデ
ヒド(６.５０ｇ、３５.０ミリモル)の溶液を加えた。得
られた明るい黄色のスラリーを２０分間撹拌し、ついで
ヘキサン(３００ｍｌ)中に注いだ。固体を濾取し、濾液
を蒸発させた。この残渣をフラッシュクロマトグラフィ
ー(５×１５ｃｍカラム)により精製し、ヘキサンで溶出
して標記化合物(５.６６ｇ、７７％)を無色油状物とし
て得た。
【０２３８】ＴＬＣシリカゲル(ヘキサン)Ｒｆ＝０.３
２ 元素分析値(Ｃ10Ｈ11Ｂｒとして) 計算値(％)：Ｃ５６.９０、Ｈ５.２５ 実測値(％)：Ｃ５６.８３、Ｈ５.２２ ＭＳ(ＣＩ−ＮＨ3、−イオン)ｍ／ｅ ２０９(Ｍ−Ｈ)
【０２３９】Ｂ．４'−(２−メチル−１−プロペニル)
[１,１'−ビフェニル]−４−カルボン酸メチルエステル ｔ−ブチルリチウム(５２ｍｌ、８８.４ミリモル、ペン
タン中に１.７Ｍ)の撹拌溶液に、−７８℃、アルゴン下
にてＴＨＦ(１５ｍｌ)中の工程Ａのブロマイド(７.９２
ｇ、３７.５ミリモル)の溶液を１０分間かけて加えた。
得られた濃い赤色のスラリーを１時間撹拌し、−２２℃
に温め、ＴＨＦ(４０ｍｌ)中の３回融解した塩化亜鉛
(６.１６ｇ、４５.２ミリモル)の溶液を２０分間かけて
加えた。得られた明るい黄色でわずかに濁った溶液を１
時間撹拌し、ついで−２２℃、アルゴン下にてＴＨＦ
(３０ｍｌ)中の４−ヨード安息香酸メチル(７.０４ｇ、
２６.９ミリモル)およびテトラキス(トリフェニルホス
フィン)パラジウム(６００ｍｇ、０.５２ミリモル)の撹
拌溶液中にカニューレで注入した。添加完了後、反応液
を室温に温め、１６時間撹拌した。反応混合物をエーテ
ルで希釈し、１Ｍ塩酸、飽和重炭酸ナトリウムおよび飽
和亜硫酸ナトリウム溶液で順番に洗浄した。有機抽出物
を乾燥し(ＭｇＳＯ4)、蒸発させて暗褐色の固体を得
た。メタノールから再結晶させて標記エステルを明るい
黄色の固体として得た(融点：６６〜６８℃、６.１３
ｇ、収率：８６％)。
【０２４０】Ｃ．４'−(２−メチル−１−プロペニル)
[１,１'−ビフェニル]−４−メタノール ＴＨＦ(１０ｍｌ)中の工程Ｂのエステル(３.００ｇ、１
１.３ミリモル)の撹拌溶液に、室温、窒素下にて水素化
リチウムアルミニウム溶液(６ｍｌ、ＴＨＦ中に１.０
Ｍ、６.０ミリモル)を加えた。１時間後、食塩水(１ｍ
ｌ)および充分な１Ｍ塩酸で反応停止させて溶液のｐＨ
を１とした。得られた混合物をエーテルで２回抽出し、
コンバインした抽出物を飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗
浄し、乾燥し(ＭｇＳＯ4)、蒸発させた。シリカゲル(５
×１０ｃｍカラム、溶出液として３：９７ エーテル／
ジクロロメタン)上のフラッシュクロマトグラフィーに
より精製して標記化合物を無色油状物として得た(２.４
２ｇ、収率：９０％)。
【０２４１】Ｄ．４−(ブロモメチル)−４'−(２−メチ
ル−１−プロペニル)[１,１'−ビフェニル] ジクロロメタン(３０ｍｌ)中のトリフェニルホスフィン
(２.８２ｇ、８.４ミリモル)および工程Ｃのアルコール
(２.３３ｇ、９.７９ミリモル)の撹拌溶液に、アルゴン
下、−４０℃にてＮ−ブロモスクシンイミド(１.９２
ｇ、１１.７ミリモル)を２０分間かけて加えた。１時間
後、反応混合物をシリカゲル(１０ｇ)上で蒸発させた。
シリカゲル(５×２０ｃｍカラム、溶出液としてヘキサ
ン中の１２％ＣＨ2Ｃｌ2)上のフラッシュクロマトグラ
フィーにより精製して標記ブロマイドを無色油状物とし
て得た(２.７５ｇ、収率：９３％)。
【０２４２】Ｅ．４'−(２−メチル−１−プロペニル)
[１,１'−ビフェニル]−４−プロパン酸１,１−ジメチ
ルエチルエステル ＴＨＦ(１５ｍｌ)中のジイソプロピルアミン(１.０１ｍ
ｌ、７.２ミリモル)の撹拌溶液に、−５℃、アルゴン下
にて、温度を０℃未満に保持する速度にてｎ−ブチルリ
チウム(２.８ｍｌ、７.０ミリモル、ヘキサン中に２.５
Ｍ)を加えた。得られた薄黄色の溶液を１５分間撹拌し
た後、ヘキサメチルホスホルアミド(３.０ｍｌ、１７ミ
リモル)を加えた。さらに１５分後、得られた濃い黄色
の溶液を−７８℃に冷却し、酢酸ｔ−ブチル(０.９８ｍ
ｌ、７.２ミリモル)を５分間かけて加えた。この溶液を
３０分間撹拌し、ついでＴＨＦ(１０ｍｌ)中の工程Ｄの
ブロマイド(１.７５ｇ、５.８ミリモル)の溶液を５分間
かけて加えた。この反応混合物を−７８℃にて８時間撹
拌し、１０％クエン酸溶液で反応停止させ、水で２回抽
出した。抽出物をコンバインし、水で２回、飽和重炭酸
ナトリウム溶液で１回洗浄し、乾燥し(ＭｇＳＯ4)、蒸
発させた。シリカゲル(５×２０ｃｍカラム、溶出液と
して１：１ ヘキサン／ジクロロメタン)上のフラッシュ
クロマトグラフィーにより精製して標記エステルを白色
の泡状固体として得た(１.８５ｇ、収率：９５％)。
【０２４３】Ｆ．４'−(２−メチル−１−プロペニル)
[１,１'−ビフェニル]−４−プロパノール ＴＨＦ(５ｍｌ)中の工程Ｅのエステル(１.０８ｇ、３.
２０ミリモル)の撹拌溶液に、室温、窒素下にて水素化
リチウムアルミニウム溶液(２.０ｍｌ、ＴＨＦ中に１.
０Ｍ、２.０ミリモル)を加えた。反応液を１時間加熱還
流し、食塩水(１ｍｌ)で反応停止させ、ついで充分な１
Ｍ塩酸で溶液のｐＨを１とした。得られた混合物をエー
テルで２回抽出し、コンバインした抽出物を飽和重炭酸
ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥し(ＭｇＳＯ4)、蒸発さ
せた。得られた油状残渣をシリカゲルの２ｃｍ高パッド
に通し、ジクロロメタンで溶出して標記アルコールを白
色固体として得た(０.８２４ｇ、収率：９７％)。
【０２４４】Ｇ．４−(３−ヨードプロピル)−４'−(２
−メチル−１−プロペニル)[１,１'−ビフェニル] ＴＨＦ(２０ｍｌ)中の工程Ｆのアルコール(８１３ｍ
ｇ、３.０５ミリモル)、トリフェニルホスフィン(８８
２ｍｇ、３.３６ミリモル)およびイミダゾール(４４０
ｍｇ、６.４ミリモル)の撹拌溶液に、ＴＨＦ(１０ｍｌ)
中のヨウ素(８１３ｍｇ、３.２ミリモル)の溶液を２０
分間かけて加えた。１０分後、明るい黄色の反応混合物
をヘキサンで希釈し、１０％重亜硫酸ナトリウム溶液、
水および食塩水で１回ずつ洗浄した。有機層を乾燥し
(ＭｇＳＯ4)、シリカゲル(５ｇ)上で蒸発させた。ジク
ロロメタンで溶出するシリカゲル(５×５ｃｍカラム)上
のフラッシュクロマトグラフィーにより精製して標記ヨ
ーダイド(１.１１ｇ、９７％)を白色固体として得た(融
点：５８〜６１℃)。
【０２４５】Ｈ．４'−(２−メチル−１−プロペニル)
−α−ホスホノ[１,１'−ビフェニル]−４−ブタンスル
ホン酸シクロヘキシルエステル ＤＭＦ(３ｍｌ)中の水素化ナトリウム(８５ｍｇ、２.１
ミリモル、６０％鉱油分散液)の撹拌スラリーに、アル
ゴン下、−１０℃にてＤＭＦ(１ｍｌ)中の実施例１Ａ工
程Ｂの化合物(６７０ｍｇ、２.４ミリモル、１.３当量)
の溶液を加えた。添加完了後、反応液を室温に温め、３
０分間撹拌した。得られた溶液にＤＭＦ(１ｍｌ)中の工
程Ｇの化合物(７００ｍｇ、１.８６ミリモル)の溶液を
加えた。この反応液を１６時間撹拌し、エーテルで希釈
し、１０％クエン酸で１回、水で３回洗浄した。有機相
を乾燥し(ＭｇＳＯ4)、蒸発させた。１：２４ エーテル
／ジクロロメタンで溶出するシリカゲル(５×２０ｃｍ
カラム)上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製
して標記塩を無色油状物として得た(６１０ｍｇ、収
率：６２％)。
【０２４６】Ｉ．４'−(２−メチル−１−プロペニル)
−α−ホスホノ[１,１'−ビフェニル]−４−ブタンスル
ホン酸三カリウム塩 メタノール(１５ｍｌ)中の工程Ｈのエステル(５００ｍ
ｇ、０.８９ミリモル)の溶液を、アルゴン下、室温にて
アンモニアガスで飽和した。この反応混合物を入れたフ
ラスコを密封し、７５℃に加熱した。１６時間後、反応
液を室温に冷却し、乾燥条件下で蒸発させた。得られた
残渣をジクロロメタン(１０ｍｌ)中に溶解し、２,４,６
−コリジン(０.５９ｍｌ、４.５ミリモル)、ついでブロ
モトリメチルシラン(９４０ｍｌ、７.１ミリモル)を加
えた。２４時間後、得られた透明な溶液を２５℃にて蒸
発させ、ついで０.５Ｍ水酸化カリウム溶液(８ｍｌ、４
ミリモル)とともに１時間撹拌した。この溶液を凍結乾
燥し、ついでＭＰＬＣ(三菱化成セパッドビーズＨＰ−
２０樹脂の２.５×２０ｃｍカラム；１１.５ｍｌフラク
ション、７ｍｌ／分流速、水、ついで４００ｍｌの水と
４５０ｍｌの２：１アセトニトリル／水とから生成した
勾配液で溶出)により精製した。フラクション３９〜４
８を回収し、凍結乾燥して標記塩を白色固体として得た
(３１０ｍｇ、収率：６２％)。 ＩＲ(ＫＢｒ ペレット)３４０３、２９６７、２９３
２、１６５３、１４９７、１１８４、１０５１、９６６
ｃｍ-1 元素分析値(Ｃ20Ｈ22Ｋ3Ｏ6ＰＳ・１.５Ｈ2Ｏとして) 計算値(％)：Ｃ４２.４６、Ｈ４.４５、Ｐ５.４７、Ｓ
５.６７ 実測値(％)：Ｃ４２.３５、Ｈ４.８０、Ｐ５.２０、Ｓ
６.０６ ＭＳ(ＦＡＢ、＋イオン)ｍ／ｅ ５７７(Ｍ＋Ｋ)、５３
９(Ｍ＋Ｈ)、５０１(Ｍ−Ｋ＋２Ｈ)
【０２４７】実施例３４ ４'−ブチル−α−ホスホノ[１,１'−ビフェニル]−４
−ブタンスルホン酸三カリウム塩 本明細書に記載の手順に従って標記化合物を調製した。
該化合物は下記特性を有する。 ＩＲ(ＫＢｒ ペレット)３４２４、３０２７、２９５
７、２９３０、２８５９、１６５３、１４９９、１２０
０、１０７８、９６６ｃｍ-1 元素分析値(Ｃ20Ｈ24Ｋ3Ｏ6ＰＳ・０.７５Ｈ2Ｏとして) 計算値(％)：Ｃ４３.３４、Ｈ４.６４、Ｐ５.５９、Ｓ
５.７８ 実測値(％)：Ｃ４３.０１、Ｈ４.８８、Ｐ５.１６、Ｓ
６.２１ ＭＳ(ＦＡＢ、＋イオン)ｍ／ｅ ５７９(Ｍ＋Ｋ)、５４
１(Ｍ＋Ｈ)、５０３(Ｍ−Ｋ＋２Ｈ)、４６５(Ｍ−２Ｋ
＋３Ｈ）
【０２４８】実施例３５ （Ｅ)−６−メチル−１−ホスホノ−９−(４−プロピル
フェニル)−５−ノネン−１−スルホン酸三カリウム塩 本明細書に記載の手順に従って標記化合物を調製した。
該化合物は下記特性を有する。 ＴＬＣ(５：４：１ ｎ−プロパノール／水酸化アンモニ
ウム／水)Ｒｆ＝０.２２ＭＳ(ＦＡＢ、＋イオン) ５３
３(Ｍ＋Ｈ)、４５７(Ｍ＋Ｈ−Ｋ) ＩＲ(ＫＢｒ)３２３５、２９３４、２８７２、１６５
３、１４５８、１１４４、１０９８、１０５２、９６４
ｃｍ-1 元素分析値(Ｃ19Ｈ28Ｏ6ＰＳＫ3−Ｈ2Ｏとして) 計算値(％)：Ｃ４１.４３、Ｈ５.４９、Ｐ５.８２、Ｓ
５.６２ 実測値(％)：Ｃ４１.４３、Ｈ５.７２、Ｐ６.２３、Ｓ
５.２９
【０２４９】実施例３５Ａ ２,２−ジメチルプロパン酸(Ｅ)−８−ヨード−５−メ
チル−４−オクテン−１−イルエステル 本明細書に記載の手順に従って標記化合物を調製した。
該化合物は下記特性を有する。 ＴＬＣシリカゲル(８：２ ヘキサン／酢酸エチル)Ｒｆ
＝０.８１
【０２５０】実施例３６ (Ｅ)−６−メチル−８−フェニル−１−ホスホノ−５−
オクテン−１−スルホン酸三カリウム塩 Ａ．４−[(ｔ−ブチルジメチルシリル)オキシ]−１−ブ
タノール ＴＨＦ(３００ｍｌ)、ブタンジオール(９０ｇ、１モル)
およびイミダゾール(１３.６ｇ、０.２０モル)の溶液
に、ＴＨＦ(５０ｍｌ)中のｔ−ブチルジメチルシリルク
ロライド(３０.１ｇ、０.２０モル)を加えた。２時間
後、反応混合物を水(７００ｍｌ)およびジエチルエーテ
ル(５００ｍｌ)で希釈した。層を平衡化し、分離した。
有機フラクションを水で洗浄し、乾燥し(ＭｇＳＯ4)、
濃縮して標記アルコール(３８.７ｇ、９５％)を無色油
状物として得た。 ＴＬＣシリカゲル(３：７ 酢酸エチル／ヘキサン)Ｒｆ
＝０.３５ ＩＲ(正味)３４５０、２９４０、２８８０、１４６５、
１３８５、１２５０、１１００、１０５５、８３５、７
７０ｃｍ-1 ＭＳ(ＣＩ−ＮＨ3、＋イオン)ｍ／ｅ ２０５(Ｍ＋Ｈ)
【０２５１】Ｂ．４−[(ｔ−ブチルジメチルシリル)オ
キシ]ブタノール メチレンクロライド(１００ｍｌ)およびメチルスルホキ
シド(３.２１ｇ、４１.１７ミリモル)の溶液に、−７８
℃にてオキサリルクロライド(６.６７ｇ、３７.７４ミ
リモル)を１５分間かけて滴下した。ガスの発生が止ま
った後(〜１５分間)、反応混合物に工程Ａのアルコール
(７.０ｇ、３４.３１ミリモル)を加えた。この混合物を
−７８℃にて０.５時間撹拌し、トリエチルアミン(１
３.８ｇ、１３７.２ミリモル)を４分間かけて速やかに
加えた。この混合物を０.５時間かけて−２０℃に温
め、エーテル(２００ｍｌ)および水(２００ｍｌ)で反応
停止させた。層を平衡化し、分離した。有機フラクショ
ンを乾燥し(Ｎａ2ＳＯ4)、濃縮して標記アルデヒド(５.
８５ｇ、８５％)を無色油状物として得た。ＴＬＣシリ
カゲル(１：９ 酢酸エチル／ヘキサン)Ｒｆ＝０.４５
【０２５２】Ｃ．(Ｅ)−２−メチル−６−[(ｔ−ブチル
ジメチルシリル)オキシ]−２−ヘキサン酸エチルエステ
ル ＴＨＦ(５０ｍｌ)中の２−ホスホノプロピオン酸トリエ
チル(８.６２ｇ、３６.２５ミリモル)の溶液に、０℃に
てＮａＨ(０.８４ｇ、３５.０ミリモル)を３つの等しい
部分に分けて１５分間かけて加えた。ガスの発生が止ま
った後、工程Ｂのアルデヒド(５.８５ｇ、２９ミリモ
ル)を一度に加えた。この混合物を３０分間かけて室温
に温め、ＮＨ4Ｃｌ溶液(１００ｍｌ)およびエーテル(１
００ｍｌ)で希釈した。層を平衡化し、分離した。有機
フラクションを乾燥し(Ｎａ2ＳＯ4)、濃縮した。残留物
を５：９５ 酢酸エチル／ヘキサンを用いたフラッシュ
クロマトグラフィー(シリカゲル：３００ｇ)により精製
し、標記エステル(５.５０ｇ、６６％)を琥珀色の油状
物として得た。 ＴＬＣシリカゲル(１：９ 酢酸エチル／ヘキサン)Ｒｆ
＝０.３３
【０２５３】Ｄ．(Ｅ)−２−メチル−６−[(ｔ−ブチル
ジメチルシリル)オキシ]−２−ヘキセン−１−オール ジクロロメタン(２５ｍｌ)および工程Ｃのエステル(５.
２０ｇ、１８.１８ミリモル)の溶液に、−７８℃にてシ
クロヘキサン中の水素化ジイソブチルアルミニウムの１
Ｍ溶液(４０ｍｌ、４０ミリモル)を２０分間かけて加え
た。１時間後、混合物を酒石酸ナトリウムカリウムの１
Ｍ水溶液(１００ｍｌ、１００ミリモル)およびエーテル
(１００ｍｌ)で希釈した。この混合物を室温にて２.５
時間撹拌し、層を分離し、有機物を乾燥し(Ｎａ2Ｓ
Ｏ4)、濃縮した。残留物を１５：８５ 酢酸エチル／ヘ
キサンを用いたフラッシュクロマトグラフィー(シリカ
ゲル：２５０ｇ)により精製して標記アルコール(３.０
ｇ、６７％)を無色油状物として得た。
【０２５４】ＴＬＣシリカゲル(３：７ 酢酸エチル／ヘ
キサン)Ｒｆ＝０.４５ ＩＲ(フィルム)３３４７、２９５３、２８５９、１４７
２、１４０６、１２５６、１０９８、８３７ｃｍ-1 ＭＳ(ＣＩ−ＮＨ3、＋イオン)ｍ／ｅ ２６２(Ｍ＋Ｎ
Ｈ4)、２４５(Ｍ＋Ｈ)、２２７(Ｍ＋Ｈ−Ｈ2Ｏ)
【０２５５】Ｅ．(Ｅ)−１−クロロ−２−メチル−６−
[(ｔ−ブチルジメチルシリル)オキシ]−２−ヘキセン ジクロロメタン(３０ｍｌ)、工程Ｄのアルコール(３.０
０ｇ、１３.３０ミリモル)およびトリエチルアミン(２.
８３ｇ、２８.００ミリモル)の溶液に、０℃にてジクロ
ロメタン(５ｍｌ)中のメタンスルホニルクロライド(１.
６０ｇ、１４.００ミリモル)を加えた。２時間後、反応
混合物を水(７０ｍｌ)およびジエチルエーテル(１２５
ｍｌ)で希釈した。層を平衡化し、分離した。有機フラ
クションを水で洗浄し、乾燥し(Ｎａ2ＳＯ4)、濃縮して
粗製のメシレートを得た。この残渣をジメチルホルムア
ミド(１０ｍｌ)で希釈し、ＬｉＣｌ(１.７０ｇ、４０.
００ミリモル)で処理した。この反応混合物を室温にて
６時間撹拌し、この時点でエーテル(１００ｍｌ)および
水(１００ｍｌ)で希釈した。層を平衡化し、有機フラク
ションを乾燥し(Ｎａ2ＳＯ4)、濃縮した。残渣を２：９
８ 酢酸エチル／ヘキサンを用いたフラッシュクロマト
グラフィー(シリカゲル：１００ｇ)により精製して標記
クロライド(１.２０ｇ、３５％)を琥珀色の油状物とし
て得た。
【０２５６】ＴＬＣシリカゲル(１：９ 酢酸エチル／ヘ
キサン)Ｒｆ＝０.８０ ＩＲ(フィルム)２９３０、２８５９、１４７２、１３８
９、１２５６、１１０３、８３７ｃｍ-1 ＭＳ(ＣＩ−ＮＨ3、＋イオン)ｍ／ｅ ２６３、２６５
(Ｍ＋Ｈ)、２２７(Ｍ＋Ｈ−ＨＣｌ)
【０２５７】Ｆ．(Ｅ)−３−メチル−１−フェニル−７
−[(ｔ−ブチルジメチルシリル)オキシ]−３−ヘプテン ＴＨＦ中の２Ｍベンジルマグネシウムクロライド(３ｍ
ｌ、６ミリモル)およびＨＭＰＡ(２ｍｌ)の溶液を、０
℃にてＴＨＦ(５ｍｌ)中の工程Ｅのクロライド(１.０
ｇ、３.８０ミリモル)で５分間かけて滴下処理した。こ
の溶液を室温に温め、２時間撹拌し、この時点で反応液
をエーテルおよび１Ｎ ＨＣｌ溶液(３ｍｌ、３ミリモ
ル)で希釈した。有機層をＮＨ4Ｃｌ溶液で２回洗浄し、
乾燥し(ＭｇＳＯ4)、濃縮して油状物とした。この油状
物を３：９５ 酢酸エチル／ヘキサンを充填し負荷し溶
出するシリカゲル(１２５ｇ)上のフラッシュクロマトグ
ラフィーにより精製し、標記化合物(１.１０ｇ、９１
％)を無色油状物として得た。
【０２５８】ＴＬＣシリカゲル(５：９５ 酢酸エチル／
ヘキサン)Ｒｆ＝０.８０ ＩＲ(フィルム)３０８６、３０６３、３０２８、２９３
０、２８５９、１６０３、１４９７、１４７２、１２５
６、１１０１、１０３２、１００７、９６４、８３７ｃ
ｍ-1 ＭＳ(ＣＩ−ＮＨ3、＋イオン)ｍ／ｅ ３３６(Ｍ＋Ｎ
Ｈ4)、３１９(Ｍ＋Ｈ）
【０２５９】Ｇ．（Ｅ)−５−メチル−７−フェニル−
４−ヘプテン−１−オール ＴＨＦ(２ｍｌ)および工程Ｆの化合物(１.１０ｇ、３.
４５ミリモル)の溶液を、０℃にて酢酸(０.３０ｍｌ、
５.００ミリモル)およびＴＨＦ中の１Ｍテトラブチルア
ンモニウムフルオライド溶液(４.０ｍｌ、４.００ミリ
モル)で滴下処理した。この溶液を室温に温め、４８時
間撹拌し、この時点で反応液をエーテル(５０ｍｌ)およ
びＮａＨＣＯ3溶液(２５ｍｌ)で希釈した。有機層をＮ
ａＨＣＯ3溶液で２回洗浄し、乾燥し(ＭｇＳＯ4)、濃縮
して油状物とした。３：７ 酢酸エチル／ヘキサンを充
填し負荷し溶出するシリカゲル(８０ｇ)上のフラッシュ
クロマトグラフィーを行い、標記アルコール(０.５９
ｇ、８３％)を無色油状物として得た。
【０２６０】ＴＬＣシリカゲル(３：７ 酢酸エチル／ヘ
キサン)Ｒｆ＝０.６０ ＩＲ(フィルム)３３３９、３０２７、２９３２、２８５
９、１６０３、１４５２、１３８５、１２３１、１１８
１、１０５７、６９８ｃｍ-1 ＭＳ(ＣＩ−ＮＨ3、＋イオン)ｍ／ｅ ２２２(Ｍ＋Ｈ
Ｎ4)、２０５(Ｍ＋Ｈ)
【０２６１】Ｈ．(Ｅ)−１−ヨード−５−メチル−７−
フェニル−４−ヘプテン メチレンクロライド(１０ｍｌ)中の工程Ｇのアルコール
(０.５９ｇ、２.８９ミリモル)およびトリエチルアミン
(０.６６ｍｌ、６.００ミリモル)の撹拌溶液に、０℃に
てメタンスルホニルクロライド(０.３７ｇ、３.２０ミ
リモル)を１０分間かけて滴下した。０℃にて１時間
後、反応液をエーテルで希釈し、ＮＨ4Ｃｌの水溶液、
ＮａＨＣＯ3の水溶液、および食塩水で洗浄した。有機
物を乾燥し(Ｎａ2ＳＯ4)、減圧濃縮して粗製のメシレー
トを得た。残留した油状物をアセトン(２５ｍｌ)中に溶
解し、ＮａＩ(１.００ｇ、６.６６ミリモル)で処理し
た。得られた溶液を室温にて３６時間撹拌し、エーテル
で希釈した。有機物を水洗し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、濃
縮して黄色の油状物を得た。ヘキサンを充填し負荷し溶
出するシリカゲル(１００ｇ)上のフラッシュクロマトグ
ラフィーを行って、標記ヨーダイド(０.６８ｇ、２.１
６ミリモル、全収率：１００％)を無色油状物として得
た。
【０２６２】ＴＬＣシリカゲル(ヘキサン)Ｒｆ＝０.２
７ ＩＲ(フィルム)３０６１、３０２７、２９３２、２８５
７、１６０３、１４９５、１４５２、１２０４、１１６
５、１０３０、７４３、６９８ｃｍ-1 ＭＳ(ＣＩ−ＮＨ3、＋イオン)ｍ／ｅ ３３２(Ｍ＋Ｎ
Ｈ4)、３１４(Ｍ) Ｉ．(Ｅ)−１−(ジエトキシホスフィニル)−６−メチル
−８−フェニル−５−オクテンスルホン酸シクロヘキシ
ルエステル
【０２６３】乾燥ＤＭＦ(７ｍｌ)中のＮａＨ(８３ｍ
ｇ、３.４４ミリモル)の懸濁液に、０℃、アルゴン下に
て実施例１Ａ工程Ｂのスルホネート(１.２５ｇ、４.０
０ミリモル)を１５分間かけて加えて黄色の溶液を得
た。この反応液を室温に温め、０.５時間撹拌し、この
時点で工程Ｈのヨーダイド(０.６０ｇ、１.９１ミリモ
ル)を一度に加えた。この反応混合物を１８時間撹拌
し、この時点で飽和ＮＨ4Ｃｌ水溶液で反応停止させ、
エーテルで希釈した。有機フラクションを水、食塩水で
洗浄し、乾燥し(Ｎａ2ＳＯ4)、蒸発させて粗製の黄色の
油状物を得た。４：６ 酢酸エチル／ヘキサンで溶出す
るシリカゲル(７５ｇ)上のフラッシュクロマトグラフィ
ーを行って、標記化合物(０.７６ｇ、７９％)を薄黄色
の油状物として得た。
【０２６４】ＴＬＣシリカゲル(３：７ 酢酸エチル／ヘ
キサン)Ｒｆ＝０.２８ ＩＲ(フィルム)３０５９、３０２６、２９３８、２８６
３、１４５４、１３５４、１２６１、１１７２、１０５
３、１０２２、９２７、８６６ｃｍ-1 ＭＳ(ＣＩ−ＮＨ3)ｍ／ｅ ５１８(Ｍ＋ＮＨ4)、４３６
(Ｍ＋ＮＨ4−Ｃ6Ｈ10)
【０２６５】Ｊ．(Ｅ)−６−メチル−８−フェニル−１
−ホスホノ−５−オクテン−１−スルホン酸三カリウム
塩 密封可能なチューブに入れた工程Ｉの化合物(０.７６
ｇ、１.５２ミリモル)およびメタノール(１０ｍｌ)の溶
液に、溶液が飽和するまで０℃にてＮＨ3(ｇ)を加え
た。チューブを密封し、６０℃の油浴中に２４時間置
き、この時点でチューブを開封し、揮発成分を減圧下で
除去した。残留物を１：３ ヘキサメチルジシラザン／
トルエン溶液中に溶解し、２回(２×１０ｍｌ)蒸発させ
て無色の粘性油状物を得た。この油状物を乾燥メチレン
クロライド(７ｍｌ)中に溶解し、ヘキサメチルジシラザ
ン(１.４８ｍｌ、７.００ミリモル)およびブロモトリメ
チルシラン(１.００ｍｌ、７.５０ミリモル)で処理し
た。反応液を室温にて１８時間撹拌し、この時点で溶媒
を蒸発させ、得られた残渣を０.５時間ポンプにかけた
(〜０.５ｍｍ圧)。残留物に１Ｍ ＫＯＨ(５ｍｌ、５ミ
リモル)を加えて溶解し、１０分間激しく撹拌した。得
られた泡立った溶液を凍結乾燥して白色固体を得た。こ
の固体を、水(１５０ｍｌ)、ついで水(３００ｍｌ)の貯
蔵器にアセトニトリル(５００ｍｌ)を徐々に加えること
により生成した勾配液で溶出するＣＨＰ２０Ｐゲル(２
５０ｍｌ)のカラム上のＭＰＬＣにより精製した。約７
ｍｌのフラクションを回収した。フラクション２６〜３
０をプールし、アセトニトリルを減圧下で除去し、得ら
れた水溶液を凍結乾燥して標記化合物(０.４５ｇ、６３
％)を白色の凍結乾燥物(ＨＰＬＣにより純度は９８.５
％であった)として得た。
【０２６６】ＴＬＣシリカゲル(６：３：１ ｎ−プロパ
ノール／濃ＮＨ3／水)Ｒｆ＝０.１７ＩＲ(ＫＢｒ)３４
１８、３０６３、３０２７、２９３４、２８６３、１６
６３、１４５４、１３８３、１１９６、１１１１、１０
８６、１０４７、９６４、６９８ｃｍ-1 ＭＳ(ＦＡＢ、＋イオン)ｍ／ｅ ５１５(Ｍ＋Ｋ)、４７
７(Ｍ＋Ｈ)、４３９(Ｍ−Ｋ＋２Ｈ) 元素分析値(Ｃ15Ｈ20Ｏ6ＳＰＫ3＋１.３６Ｈ2Ｏとして) 計算値(％)：Ｃ３５.９５、Ｈ４.５７、Ｐ６.１８、Ｓ
６.４０ 実測値(％)：Ｃ３６.２６、Ｈ４.７６、Ｐ５.８４、Ｓ
６.２１
【０２６７】実施例３７ (Ｅ,Ｅ)−７,１１,１５−トリメチル−１−ホスホノ−
６,１０,１４−ヘキサデカトリエン−１−スルホン酸三
カリウム塩 本明細書に記載の手順に従って標記化合物を調製した。
該化合物は下記特性を有している。 ＴＬＣ(シリカゲル、７：２：１ ｎ−プロパノール／ア
ンモニア／水)Ｒｆ＝０.１０ ＭＳ(イオンスプレー、−イオン)４２１(Ｍ−３Ｋ＋２
Ｈ) ＩＲ(ＫＢｒ)３４５７、２９６５、２９２６、２８５
７、１６５５９、１６２４、１４５１、１４００、１３
８３、１２１３、１１７３、１１４０、１０９０、１０
４４、９６６、８８５、８３７、７８５、６９４、６４
４、５５６ｃｍ-1元素分析値(Ｃ19Ｈ32Ｏ6ＳＰＫ3−１.
２Ｈ2Ｏとして) 計算値(％)：Ｃ４０.８５、Ｈ６.２１、Ｐ５.５４、Ｓ
５.７４ 実測値(％)：Ｃ４０.８５、Ｈ６.３２、Ｐ５.７５、Ｓ
５.６０
【０２６８】実施例３８ (全−Ｅ)−７,１１,１５−トリメチル−１−ホスホノ−
４−(３,７,１１−トリメチル−２,６,１０−ドデカト
リエニル)−６,１０,１４−ヘキサデカトリエン−１−
スルホン酸三カリウム塩 本明細書に記載の手順に従って標記化合物を調製した。
該化合物は下記特性を有している。 ＴＬＣ(シリカゲル、７：２：１ ｎ−プロパノール／ア
ンモニア／水)Ｒｆ＝０.１３ ＭＳ(ＦＡＢ、＋イオン)７７９(Ｍ＋Ｋ)、７４２(Ｍ＋
Ｈ)、７０３(Ｍ＋２Ｈ−Ｋ) ＩＲ(ＫＢｒ)３４４３、２９６９、２９２４、２８５
７、１６７８、１４５１、１４００、１３８３、１２０
８、１０９０、１０４５、９６８、８９１、８３５、７
２１ｃｍ-1 元素分析値(Ｃ34Ｈ56Ｏ6ＰＳＫ3−２.２８Ｈ2Ｏ−ＫＯ
Ｈとして) 計算値(％)：Ｃ４８.７１、Ｈ７.４０、Ｓ３.８２、Ｐ
３.６９ 実測値(％)：Ｃ４８.７１、Ｈ７.４７、Ｐ４.０５、Ｓ
３.９１
【０２６９】実施例３９ (Ｅ,Ｅ)−４−ヒドロキシ−６,１０,１４−トリメチル
−１−ホスホノ−５,９,１３−ペンタデカトリエン−１
−スルホン酸三カリウム塩 Ａ．(Ｅ,Ｅ)−３,７,１１−トリメチル−２,６,１０−
ドデカトリエナールオキサリルクロライド(７.８１ｍ
ｌ、８７.７ミリモル)のＣＨ2Ｃｌ2溶液(１５ｍｌ)に、
−６０℃にてジメチルスルホキシド(１２.５ｍｌ、１７
５.４ミリモル)を３０分間かけて滴下した。得られた透
明な溶液をこの温度にて２０分間撹拌した。ＣＨ2Ｃｌ2
(３２５ｍｌ)中のトランス、トランス−ファルネゾール
(アルドリッチ・ケミカル)(１５ｇ、６７.５ミリモル)
の溶液を１５分間かけて滴下した。反応混合物は添加の
間に濁った白色となった。この不均一な反応混合物を−
６０℃にて３０分間撹拌し、トリエチルアミン(５６.４
ｍｌ、４０５ミリモル)を１０分間かけて滴下した。反
応混合物は濃厚になった。反応混合物を１時間かけて室
温に温めた。エチルエーテル(８００ｍｌ)を加え、有機
層をＨ2Ｏ(５００ｍｌ)、食塩水(５００ｍｌ)で洗浄
し、ＭｇＳＯ4で乾燥させた。蒸発させて標記化合物(１
５ｇ、１００％)を粗製の油状物として得た。
【０２７０】Ｂ．(Ｅ,Ｅ)−３−ヒドロキシ−５,９,１
３−トリメチル−４,８,１２−テトラデカトリエン酸
１,１−ジメチルエチルエステル ＴＨＦ(２０ｍｌ)中のジイソプロピルアミン(１１.３５
ｍｌ、８１.０ミリモル)の溶液に、０℃にてｎ−ブチル
リチウム溶液(３２.４ｍｌ、ＴＨＦ中に２.５Ｍ、８１.
０ミリモル)を滴下した。１５分間撹拌した後、反応溶
液を−７８℃に冷却した。ＴＨＦ(５０ｍｌ)中の酢酸ｔ
ｅｒｔ−ブチル(７.０７ｍｌ、８４.３ミリモル)を滴下
し、撹拌を３０分間続けた。工程Ａの化合物(１５ｇ、
６７.５ミリモル)の溶液を３０分間かけて滴下し、撹拌
を−７８℃にて１時間続けた。水(１００ｍｌ)を加え、
反応混合物を室温に温めた。反応混合物を酢酸エチル
(５００ｍｌ)で希釈し、有機層をＨ2Ｏ(５００ｍｌ)、
食塩水(５００ｍｌ)で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥した。
蒸発して粗製の油状物を得た。１０：９０ 酢酸エチル
／ヘキサンを負荷し溶出するシリカゲル(１ｋｇ)上のフ
ラッシュクロマトグラフィーを行った。純粋なフラクシ
ョンをコンバインし、蒸発させて標記化合物(１６.０
ｇ、７１％)を黄色がかった油状物として得た。
【０２７１】Ｃ．(Ｅ,Ｅ)−５,９,１３−トリメチル−
３−[[(１,１−ジメチルエチル)ジメチルシリル]オキ
シ]−４,８,１２−テトラデカトリエン酸１,１−ジメチ
ルエチルエステル ＤＭＦ(５０ｍｌ)中の工程Ｂの化合物(６.０ｇ、１７.
９ミリモル)およびイミダゾール(１.５８ｇ、２３.２ミ
リモル)の混合物に、室温にてｔｅｒｔ−ブチルジメチ
ルシリルクロライド(２.９６ｇ、１９.７ミリモル)を加
えた。反応混合物を室温にて２時間撹拌し、ついでエチ
ルエーテル(８００ｍｌ)とＨ2Ｏ(５００ｍｌ)との間に
分配した。水層をエチルエーテル(２００ｍｌ)で抽出し
た。コンバインした有機層をＨ2Ｏ(２×５００ｍｌ)、
食塩水(２×５００ｍｌ)で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥さ
せた。蒸発して標記化合物(８.０１ｇ、１００％)を粗
製の油状物として得た。
【０２７２】Ｄ．(Ｅ,Ｅ)−５,９,１３−トリメチル−
３−[[(１,１−ジメチルエチル)ジメチルシリル]オキ
シ]−４,８,１２−テトラデカトリエン−１−オール トルエン(７０ｍｌ)中の工程Ｃの化合物(８.０ｇ、１
７.９ミリモル)の溶液に、０℃、アルゴン下にて水素化
ジイソブチルアルミニウム溶液(３９.３ｍｌ、トルエン
中に１Ｍ、３９.３ミリモル)を滴下した。撹拌を１.５
時間続けた。泡立ちが停止するまでメタノール(５ｍｌ)
を加えた。１Ｍ酒石酸カリウムナトリウム溶液(３００
ｍｌ)を加え、激しい撹拌を開始した。数分後、反応混
合物はゼラチン化した。撹拌を１時間続けた。酢酸エチ
ル(５００ｍｌ)を加え、有機層を食塩水(５００ｍｌ)で
洗浄し、ついでＭｇＳＯ4で乾燥した。蒸発して薄黄色
の油状物を得た。ヘキサン中の１０％酢酸エチルを負荷
し溶出するシリカゲル(７５０ｇ)上のフラッシュクロマ
トグラフィーにより精製を行った。純粋なフラクション
をコンバインし、蒸発させて標記化合物(４.５ｇ、６５
％)を無色油状物として得た。
【０２７３】Ｅ．(Ｅ,Ｅ)−５,９,１３−トリメチル−
３−[[(１,１−ジメチルエチル)ジメチルシリル]オキ
シ]−４,８,１２−テトラデカトリエン−１−イルヨー
ダイド ＴＨＦ(３０ｍｌ)中の工程Ｄのアルコール(４.５０ｇ、
１１.８４ミリモル)、トリフェニルホスフィン(３.４０
ｇ、１３.０ミリモル)およびイミダゾール(１.６０ｇ、
２３.７ミリモル)の混合物に、室温にてＴＨＦ(５ｍｌ)
中のヨウ素(２.８３ｇ、１３.０ミリモル)の溶液を滴下
した。２０分間撹拌した後、ヘキサン(３００ｍｌ)を加
えて反応混合物を希釈した。有機層を１０％重亜硫酸ナ
トリウム(１００ｍｌ)、飽和重炭酸ナトリウム(３００
ｍｌ)、食塩水(３００ｍｌ)で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥
した。濾液を蒸発して容積を１００ｍｌとし、シリカゲ
ル(１０ｇ)を加え、蒸発を続けて乾固した。１：９９
酢酸エチル／ヘキサンを負荷し溶出するシリカゲル(５
００ｇ)上のフラッシュクロマトグラフィーを行った。
純粋なフラクションをコンバインし、蒸発して標記化合
物(５.２ｇ、９０％)を無色油状物として得た。
【０２７４】Ｆ．(Ｅ,Ｅ)−１−(ジエトキシホスフィニ
ル)−６,１０,１４−トリメチル−４−[[(１,１−ジメ
チルエチル)ジメチルシリル]オキシ]−５,９,１３−ペ
ンタデカトリエン−１−スルホン酸シクロヘキシルエス
テル ＤＭＦ(１２ｍｌ)中の水素化ナトリウム(０.５１ｇ、２
１.２２ミリモル)の懸濁液に、アルゴン下、０℃(氷浴)
にてＤＭＦ(１２ｍｌ)中の実施例１Ａ工程Ｂのスルホネ
ート(８.３ｇ、２６.５３ミリモル)の溶液を１０分間か
けて滴下した。氷浴を除き、反応溶液が透明になるまで
反応混合物を室温にて撹拌した。反応液を０℃に再冷
し、ＤＭＦ(１２ｍｌ)中の工程Ｅの化合物(５.２ｇ、１
０.６１ミリモル)の溶液を１５分間かけて滴下した。撹
拌を２時間続けた。反応混合物を室温に温め、撹拌を一
夜続けた。ジエチルエーテル(３００ｍｌ)を加えて反応
溶液を希釈した。有機層をＨ2Ｏ(２００ｍｌ)、食塩水
(２００ｍｌ)で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させた。蒸発
して粗製の油状物を得た。１０：９０ イソプロパノー
ル／ヘキサンを負荷し溶出するシリカゲル(４５０ｇ)上
のフラッシュクロマトグラフィーを行った。純粋なフラ
クションをコンバインし、蒸発して標記化合物(４.８
ｇ、７０％)を無色油状物として得た。
【０２７５】Ｇ．(Ｅ,Ｅ)−１−(ジエトキシホスフィニ
ル)−４−ヒドロキシ−６,１０,１４−トリメチル−５,
９,１３−ペンタデカトリエン−１−スルホン酸シクロ
ヘキシルエステル 市販のＨＦｘ・Ｐｙ(２ｍｌ)と乾燥ピリジン(４ｍｌ)と
をＴＨＦ(１４ｍｌ)中でコンバインすることにより、ス
トックＨＦ／ピリジン(Ｐｙ)／ＴＨＦ溶液を調製した。
工程Ｆの化合物(４.８ｇ、７.１０ミリモル)を室温にて
ＨＦ／Ｐｙ／ＴＨＦのストック溶液(２００ｍｌ)中に溶
解した。反応混合物を室温にて一夜撹拌した。酢酸エチ
ル(５００ｍｌ)を加え、有機層をＨ2Ｏ(１００ｍｌ)、
１Ｎ ＨＣｌ(１００ｍｌ)、飽和重炭酸ナトリウム(１０
０ｍｌ)、食塩水(１００ｍｌ)で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾
燥させた。蒸発して粗製の油状物を得た。１：１ 酢酸
エチル／ヘキサンを負荷し溶出するシリカゲル(３００
ｇ)上のフラッシュクロマトグラフィーを行った。純粋
なフラクションをコンバインし、蒸発させて標記化合物
(１.８５ｇ、６８％)を無色油状物として得た。
【０２７６】Ｈ．(Ｅ,Ｅ)−４−ヒドロキシ−６,１０,
１４−トリメチル−１−ホスホノ−５,９,１３−ペンタ
デカトリエン−１−スルホン酸三カリウム塩 メタノール(２０ｍｌ)中の工程Ｇの化合物(１.００ｇ、
１.７９ミリモル)の溶液に、溶液が飽和するまで無水ア
ンモニアガスを泡立たせた。ついで、反応混合物を入れ
た密封チューブを油浴(７０℃)中で一夜加熱した。反応
混合物を蒸発乾固した。水、ついで水の貯蔵器にＣＨ3
ＣＮを徐々に加えることにより生成した勾配液を負荷し
溶出するＣＨＰ２０Ｐゲル(２.５×２０ｃｍ)上のクロ
マトグラフィーにより精製を行った。純粋なフラクショ
ンをコンバインし、蒸発させ、トルエンとともに共沸し
た。得られた残渣(７８０ｍｇ、１.５７ミリモル)とコ
リジン(１.０３ｍｌ、７.８５ミリモル)とのジクロロメ
タン(１０ｍｌ)中の撹拌溶液に、室温、アルゴン下にて
ブロモトリメチルシラン(１.６６ｍｌ、１２.５６ミリ
モル)を加えた。混合物を室温にて２０時間撹拌した。
溶媒を蒸発させ、得られた残渣を高真空下で２時間ポン
プにかけた。残渣を１Ｍ水酸化カリウム(１０ｍｌ、１
０ミリモル)中に溶解し、反応混合物を２時間撹拌し
た。この溶液を凍結乾燥して白色の固体を得た。この粗
製の生成物を水、ついで水の貯蔵器にＣＨ3ＣＮを徐々
に加えることにより生成した勾配液を負荷し溶出するＣ
ＨＰ２０Ｐゲル(２.５×２０ｃｍ)上のクロマトグラフ
ィーにより精製した。コンバインした純粋なフラクショ
ンを蒸発してＣＨ3ＣＮを除去し、残留する水溶液をア
セトンで沈殿させて標記化合物(２２０ｍｇ、３０％)を
白色固体として得た。
【０２７７】ＩＲ(ＫＢｒ)２９２４、１６６１、１１９
８、１０８２、９６４ｃｍ-1 ＭＳ(ＦＡＢ、＋イオン)ｍ／ｚ ５２１[(Ｍ＋Ｈ)−Ｈ2
Ｏ]、５３９(Ｍ＋Ｈ)、５７７(Ｍ＋Ｋ) 元素分析値(Ｃ18Ｈ30Ｋ3Ｏ7ＰＳ・１.０Ｈ2Ｏとして) 計算値(％)：Ｃ３８.８３、Ｈ５.７９、Ｐ５.５６、Ｓ
５.７６ 実測値(％)：Ｃ３８.８５、Ｈ５.８４、Ｐ５.３３、Ｓ
５.５７
【０２７８】実施例４０ ３−フェノキシ−α−ホスホノベンゼンブタンスルホン
酸三カリウム塩 Ａ．(Ｅ)−３−(３−フェノキシフェニル)−２−プロペ
ン酸エチルエステル ＴＨＦ(４０ｍｌ)中の水素化ナトリウム(０.７３ｇ、３
０.２ミリモル)の懸濁液に、０℃、アルゴン下にてトリ
エチルホスホノアセテート(６.５ｍｌ、３２.８ミリモ
ル)を滴下した。氷浴を除き、懸濁液を室温にて２０分
間撹拌し、この時点で透明な無色溶液が得られた。この
反応溶液を−７８℃に再冷し、ＴＨＦ(１０ｍｌ)中の３
−フェノキシベンズアルデヒド(５.０ｇ、２５.２ミリ
モル)の溶液を滴下した。反応混合物を−７８℃にて４
５分間撹拌した。室温に温めた後、飽和塩化アンモニウ
ム溶液で反応停止させた。ジエチルエーテル(２００ｍ
ｌ)を加え、有機層をＨ2Ｏ(５０ｍｌ)、食塩水(５０ｍ
ｌ)で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させた。蒸発して標記エ
ステル(４.０ｇ、９６％)を無色油状物として得た。
【０２７９】Ｂ．３−フェノキシベンゼンプロパン酸エ
チルエステル 酢酸エチル(５０ｍｌ)中の工程Ａのエステル(６.５ｇ、
２４.３ミリモル)およびパラジウム／炭素(１０％、３
００ｍｇ)の混合物を水素雰囲気下(バルーン)、室温に
て一夜撹拌した。反応混合物をセライト濾過した。濾液
を蒸発して粗製の油状物を得た。ヘキサン中の１０％酢
酸エチルを負荷し溶出するシリカゲル(４００ｇ)上のフ
ラッシュクロマトグラフィーにより精製を行った。純粋
なフラクションをコンバインし、蒸発させて標記エステ
ル(５.４５ｇ、８４％)を無色油状物として得た。
【０２８０】Ｃ．３−フェノキシベンゼンプロパノール ＴＨＦ(５０ｍｌ)中の工程Ｂのエステル(５.４５ｇ、２
０.５ミリモル)の溶液に、０℃、アルゴン下にて水素化
リチウムアルミニウム(２０.５ｍｌ、ＴＨＦ中に１Ｍ、
２０.５ミリモル)を滴下した。撹拌を１０分間続けた。
泡立ちが停止するまで酢酸エチル(５ｍｌ)を加えた。エ
チルエーテル(３００ｍｌ)を加え、有機層を１Ｎ ＨＣ
ｌ溶液(２×１５０ｍｌ)、Ｈ2Ｏ(１５０ｍｌ)、飽和重
炭酸ナトリウム(１５０ｍｌ)、および食塩水(１５０ｍ
ｌ)で洗浄し、ついでＭｇＳＯ4で乾燥させた。蒸発して
薄黄色の油状物を得た。ヘキサン中の１５％酢酸エチル
を負荷し溶出するシリカゲル(５００ｇ)上のフラッシュ
クロマトグラフィーにより精製を行った。純粋なフラク
ションをコンバインし、蒸発させて標記アルコール(４.
２ｇ、９０％)を無色油状物として得た。
【０２８１】Ｄ．１−(３−ヨードプロピル)−３−フェ
ノキシベンゼン ＴＨＦ(１５ｍｌ)中の工程Ｃのアルコール(１.５ｇ、
６.５８ミリモル)、トリフェニルホスフィン(１.９０
ｇ、７.２４ミリモル)およびイミダゾール(０.８９ｇ、
１３.２ミリモル)の混合物に、ＴＨＦ(５ｍｌ)中のヨウ
素(１.８０ｇ、７.２４ミリモル)を加えた。この反応混
合物を室温にて２０分間撹拌し、ついでヘキサン(２０
０ｍｌ)で希釈した。有機層を１０％重亜硫酸ナトリウ
ム(５０ｍｌ)、飽和重炭酸ナトリウム(５０ｍｌ)、食塩
水(５０ｍｌ)で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させた。溶媒
を蒸発させて容積を１００ｍｌとし、シリカゲル(１０
ｇ)を加え、混合物を蒸発乾固した。ヘキサンを負荷し
溶出するシリカゲル(１００ｇ)上のフラッシュクロマト
グラフィーを行った。純粋なフラクションをコンバイン
し、蒸発させて標記ヨーダイド(１.７０ｇ、７６％)を
無色油状物として得た。
【０２８２】Ｅ．３−フェノキシ−α−(ジエトキシホ
スフィニル)ベンゼンブタンスルホン酸シクロヘキシル
エステル ＤＭＦ(１０ｍｌ)中の水素化ナトリウム(２４１ｍｇ、
１０.１ミリモル)の撹拌懸濁液に、０℃、アルゴン下に
てＤＭＦ(４ｍｌ)中の実施例１Ａ工程Ｂのスルホネート
(３.９５ｇ、１２.６ミリモル)を１５分間かけて滴下し
た。氷浴を除き、反応混合物を室温にて３０分間撹拌し
た。反応混合物を０℃に再冷し、工程Ｄのヨーダイド
(１.７ｇ、５.０３ミリモル)のＤＭＦ溶液(１０ｍｌ)を
１５分間かけて滴下した。混合物を０℃にて２時間撹拌
した。氷浴を除き、反応混合物を室温にて一夜撹拌し
た。混合物をＥｔ2Ｏ(３００ｍｌ)で希釈し、Ｈ2Ｏ(１
５０ｍｌ)、食塩水(１５０ｍｌ)で洗浄し、ＭｇＳＯ4で
乾燥させた。蒸発して粗製の油状物を得た。ヘキサン中
の２５％酢酸エチルを負荷し溶出するシリカゲル(１０
０ｇ)上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製を
行った。純粋なフラクションをコンバインし、蒸発して
標記化合物(１.５ｇ、５７％)を無色油状物として得
た。
【０２８３】Ｆ．３−フェノキシ−α−ホスホノベンゼ
ンブタンスルホン酸三カリウム塩 メタノール(２０ｍｌ)中の工程Ｅの化合物(１.２０ｇ、
２.２３ミリモル)の溶液に、溶液が飽和するまでアンモ
ニアガスを泡立たせた。密封したチューブを７０℃にて
一夜加熱した。反応混合物を室温に冷却し、蒸発乾固
し、トルエンと共沸した。得られた残渣のジクロロメタ
ン(１０ｍｌ)中の撹拌溶液に、室温、アルゴン下にてブ
ロモトリメチルシラン(２.６ｍｌ、１９.６ミリモル)を
加えた。この混合物を室温にて２０時間撹拌した。溶媒
を蒸発させ、得られた残渣を高真空下にて２時間ポンプ
にかけた。残渣を１Ｍ水酸化カリウム(１０ｍｌ、１０
ミリモル)中に溶解し、反応混合物を２時間撹拌した。
この溶液を凍結乾燥して白色固体を得た。この粗製の生
成物を、水、ついで水の貯蔵器にＣＨ3ＣＮを徐々に加
えることにより生成した勾配液を負荷し溶出するＣＨＰ
２０Ｐゲル(２.５×２０ｃｍ)上のクロマトグラフィー
により精製した。コンバインした純粋なフラクションを
約５ｍｌの容積に濃縮し、ついで凍結乾燥して標記化合
物(７８０ｍｇ、４７％)を白色固体として得た。
【０２８４】ＩＲ(ＫＢｒ)２９５７、１６１３、１５９
５、１４８９、１２５０、１２０２、１０７４、９６６
ｃｍ-1 ＭＳ(ＦＡＢ、＋イオン)ｍ／ｚ ４６３(Ｍ−Ｋ＋２
Ｈ)、５０１(Ｍ＋Ｈ)、５３９(Ｍ＋Ｋ) 元素分析値(Ｃ16Ｈ16Ｋ3Ｏ7ＰＳ・１.８当量Ｈ2Ｏとし
て) 計算値(％)：Ｃ３６.０５、Ｈ３.７１、Ｐ５.８１、Ｓ
６.０１ 実測値(％)：Ｃ３６.０５、Ｈ３.９７、Ｐ５.５８、Ｓ
６.０６
【０２８５】実施例４１ (Ｅ,Ｅ)−１−[ビス[(２,２−ジメチル−１−オキソプ
ロポキシ)メトキシ]ホスフィニル]−６,１０,１４−ト
リメチル−５,９,１３−ペンタデカトリエン−１−スル
ホン酸シロクヘキシルエステルの製造:− Ａ．２,２−ジメチルプロピオン酸ヨードメチルエステ
ル 乾燥アセトニトリル(８０ｍｌ)中の２,２−ジメチルプ
ロピオン酸クロロメチルエステル(１０.０ｇ、６６.７
ミリモル)の溶液に、アルゴン下ＲＴにて、ヨウ化ナト
リウム(乾燥)(１５.０ｇ、１００ミリモル)を一度に加
える。不均質な反応液をＲＴで６時間攪拌し、次いで減
圧濃縮する。残渣をトルエン(１５０ｍｌ)と５％重亜硫
酸ナトリウム(４０ｍｌ)間に分配する。有機層を５％重
亜硫酸ナトリウム(４０ｍｌ)および水(２０ｍｌ)で洗
い、ＭｇＳＯ4上で乾燥する。蒸発を行って、標記Ａヨ
ージド(１２.１ｇ、７５％)を淡黄色油状物で得る。
【０２８６】Ｂ．(Ｅ,Ｅ)−１−ホスホノ−６,１０,１
４−トリメチル−ペンタデカトリエン−１−スルホン酸
シロクヘキシルエステル・ジ銀塩 ＣＨ2Ｃl2(５ｍｌ)中の実施例１Ａ／Ｃのスルホネート
(１.５０ｇ、２.７５ミリモル)およびアリルトリメチル
シラン(４.３６ｍｌ、２７.５ミリモル)の溶液に、アル
ゴン下ＲＴにて、ブロモトリメチルシラン(１.４５ｍ
ｌ、１１.０ミリモル)を滴下する。透明黄色反応液をＲ
Ｔで５２時間攪拌し、減圧濃縮し、次いで高減圧下で一
夜ポンプ吸引して、オレンジ色油状物を得る。上記製造
した粗シリルエステルを１Ｎ−ＫＯＨ(６.０５ｍｌ、
６.０５ミリモル)に１５分にわたって溶解し、次いでこ
れを、水(１００ｍｌ)中の硝酸銀(１.１７ｇ、６.８８
ミリモル)の溶液にアルゴン下暗所にて(Ａl箔)、５分に
わたり滴下する。得られる黄褐色懸濁液をＲＴで１０分
間攪拌し、次いで反応混合物を凍結乾燥して、黄褐色固
体を得る。この凍結乾燥物をトルエン(５０ｍｌ)と水
(５０ｍｌ)間に分配する。水性層をトルエン(５０ｍｌ
×３)で抽出する。コンバインした有機抽出物を、数滴
の塩水含有水(２０ｍｌ)で洗い、次いでＮa2ＳＯ4上で
乾燥する。蒸発を行った後、高減圧下で３０分間ポンプ
吸引して、標記Ｃ化合物(１.９１ｇ、９９％)を褐色ゴ
ム状物で得る。
【０２８７】Ｃ．(Ｅ,Ｅ)−１−[ビス[(２,２−ジメチ
ル−１−オキソプロポキシ)メトキシ]ホスフィニル]−
６,１０,１４−トリメチル−５,９,１３−ペンタデカト
リエン−１−スルホン酸シロクヘキシルエステル トルエン(２０ｍｌ)中の上記Ｂ化合物(１.９１ｇ、２.
７１ミリモル)の溶液を、アルゴン下０℃に冷却する。
この褐色溶液に、トルエン(５ｍｌ)中の上記Ａエステル
(１.６６ｇ、６.８８ミリモル)の溶液を５分にわたって
加える。０℃で５分後、溶液から固体が折出する。反応
液をさらに１５分攪拌し、次いで０.４５μｍフイルタ
ーで濾過する。濾液を減圧濃縮して、淡黄色油状物を
得、これをシリカゲル(１００ｇ)にて、ＥtＯＡc／ヘキ
サン(１５:８５)で溶離するフラッシュクロマトグラフ
ィーで精製して、標記化合物(１.３４ｇ、６７％)を無
色油状物で得る。 ＴＬＣ(ＥtＯＡc／ヘキサン＝２０:８０):Ｒf＝０.２１ ＩＲ(正味):２９６５、２９３６、１７５７、１１３
４、９５９ｃｍ-1 ＭＳ(Ｃl,ＮＨ3):ｍ／ｚ,７３６(Ｍ＋ＮＨ4) 元素分析(Ｃ36Ｈ63Ｏ10ＰＳとして) 計算値:Ｃ６０.１５、Ｈ８.８３、Ｐ４.３１、Ｓ４.４
６ 実測値:Ｃ６０.０８、Ｈ９.０３、Ｐ４.４７、Ｓ４.１
８
【０２８８】実施例４２ (Ｅ,Ｅ)−１−[ビス[(２,２−ジメチル−１−オキソプ
ロポキシ)メトキシ]ホスフィニル]−６,１０,１４−ト
リメチル−５,９,１３−ペンタデカトリエン−１−スル
ホン酸モノカリウム塩の製造:− ２,２,２−トリフロオロエタノール／水(１０:１、１０
ｍｌ)中の実施例４１化合物(９８２ｍｇ、１.３７ミリ
モル)の溶液にアルゴン下ＲＴにて、酢酸カリウム(４０
３ｍｇ、４.１１ミリモル)を加える。溶解後、透明無色
反応液を４０℃で一夜(１８時間)加熱し、次いで減圧濃
縮する。少し着色した油状物をＥtＯＡc(３０ｍｌ)に溶
解し、飽和ＫＨＣＯ3(５ｍｌ×２)および半飽和ＫＣl
(１０ｍｌ)で洗う。有機層を無水ＫＣl上で乾燥する。
蒸発を行った後、高減圧下で一夜ポンプ吸引して、標記
塩(８９３ｍｇ、９７％)を無色油状物で得る。 ＴＬＣ(ＭeＯＨ／ＣＨ2Ｃl2＝１０:９０):Ｒf＝０.１８ ＩＲ(正味):２９６９、２９２０、１７５５、１２４
８、１１３６、１００５ｃｍ-1 ＭＳ(ＦＡＢ,＋イオン):ｍ／ｚ,７１３(Ｍ＋Ｋ)、６７
５(Ｍ＋Ｈ) 元素分析(Ｃ30Ｈ52ＫＯ10ＰＳとして) 計算値:Ｃ５３.３９、Ｈ７.７７、Ｐ４.５９、Ｓ４.７
５ 実測値:Ｃ５３.３０、Ｈ７.８１、Ｐ４.４８、Ｓ５.１
９
【０２８９】実施例４３ α−ホスホノ[１,１':４',１"−テルフェニル]−４"−
ブタンスルホン酸トリカリウム塩の製造:− Ａ．４−アミノベンゼンプロピオン酸エチルエステル ５００ｍｌのパール水素添加容器に、１２.３６ｇ(５
５.９ミリモル)の(Ｅ)−３−(４−ニトロフェニル)−２
−プロペン酸エチルエステル、１００ｍｌの無水エタノ
ール、１５ｍｌの濃塩化水素酸および０.７５ｇの１０
％パラジウム／活性炭を入れる。スラリーを窒素でパー
ジし、次いで初期圧４４.５psiの水素ガス下で攪拌す
る。１６時間後、１８.５psiを消費した。フラスコを排
気し、再度窒素でパージし、内容物をセライトで濾過
し、蒸発する。残渣を水に溶解し、炭酸ナトリウム固体
でpＨ９に調整する。得られる混合物をジクロロメタン
で３回抽出し、コンバインした有機抽出物をＮa2ＳＯ4
上で乾燥し、濾過し、蒸発して９.３１ｇ(８６％)の標
記Ａ化合物を黄色油状物で得る。これは次反応に用いる
のに十分純粋であった。
【０２９０】Ｂ．４−ヨードベンゼンプロピオン酸エチ
ルエステル １０ｍｌ(１２０ミリモル)のジヨードメタン中の６.４
８ｇ(３３.６ミリモル)の上記Ａアミンの攪拌溶液に窒
素下室温にて、９ｍｌ(６７ミリモル)の亜硝酸イソアミ
ルを１０分にわたり加える。オレンジ色溶液を３０分間
攪拌し、次いで８０℃に２時間加熱する。濃オレンジ色
溶液をエーテルで希釈し、２Ｍ−ＨＣlで１回、水で１
回、飽和重炭酸ナトリウム溶液で１回、飽和重亜硫酸ナ
トリウム溶液で１回洗う。有機相を乾燥(ＭｇＳＯ4)
し、蒸発する。シリカゲル(５×２０ｃｍカラム)にてヘ
キサン／ジクロロメタン(３:２)で溶離するフラッシュ
クロマトグラフィーで精製して、標記Ｂヨージドを無色
油状物で得る(８.６５ｇ、収率８５％)。
【０２９１】Ｃ．[１,１':４',１"−テルフェニル]−４
−プロピオン酸エチルエステル １０ｍｌのＴＨＦ中の１.１７ｇ(５.０ミリモル)の４−
ブロモビフェニルの攪拌溶液にアルゴン下−７５℃に
て、５.９ｍｌ(１０.０ミリモル、ペンタン中、１.７
Ｍ)のt−ブチルリチウムを１５分にわたって滴下する。
さらに１５分後、ブルー−グリーン色溶液を０℃に加温
し、３０分攪拌し、１５ｍｌのＴＨＦ中の１.８６ｇ(１
４ミリモル)の３回融解した塩化亜鉛の溶液を加える。
得られる濁った無色溶液を１時間攪拌し、次いで５ｍｌ
のＴＨＦ中の１.００ｇ(３.３ミリモル)の上記Ｂヨージ
ドおよび０.３ｇ(０.２６ミリモル)のテトラキス(トリ
フェニルホスフィン)パラジウム(Ｏ)の溶液を加える。
反応液を１６時間攪拌し、エーテルで希釈し、１０％ク
エン酸で１回洗う。有機相を乾燥(ＭｇＳＯ4)し、蒸発
する。シリカゲル(５×１５ｃｍカラム)にてヘキサン／
ジクロロメタン(１１:9)で溶離するフラッシュクロマト
グラフィーで精製して、標記Ｃエステルをオフホワイト
固体で得る(１.０７ｇ、収率９８％、ｍ.ｐ.１７２〜１
７４℃)。
【０２９２】Ｄ．[１,１:４',１"−テルフェニル]−４
−プロパノール ５ｍｌのＴＨＦ中の１.００ｇ(３.０ミリモル)の上記Ｃ
エステルの攪拌溶液に窒素下室温にて、３ｍｌ(３ミリ
モル)の１Ｍ水素化リチウムアルミニウム／ＴＨＦを加
える。反応液を１時間攪拌し、塩水で反応を抑え、２Ｎ
−Ｈ2ＳＯ4でpＨ１に調整する。１００ｍｌ部の酢酸エ
チルで３回抽出する。有機抽出物をコンバインし、乾燥
(ＭｇＳＯ4)し、蒸発して標記Ｄアルコールを灰色フレ
ークで得る(ｍ.ｐ.２１０〜２１２℃、７４０ｍｇ、収
率８６％)。この化合物を精製せずに用いる。
【０２９３】Ｅ．４−(３−ヨードプロピル)[１,１':
４',１"−テルフェニル] ２０ｍｌのＴＨＦ中の７２０ｍｇ(２.５０ミリモル)の
上記Ｄアルコール、６６０ｍｇ(２.５１ミリモル)のト
リフェニルホスフィン、および３７５ｍｇ(５.５ミリモ
ル)のイミダゾールの攪拌溶液にアルゴン下室温にて、
５ｍｌのＴＨＦ中の６４０ｍｇ(２.５ミリモル)のヨウ
素の溶液を２０分にわたって滴下する。滴下終了後、反
応液をヘキサンで希釈し、飽和重亜硫酸ナトリウム溶液
で１回洗う。有機相を乾燥(ＭｇＳＯ4)し、蒸発する。
シリカゲル(５×１０ｃｍカラム)にてＣＨ2Ｃl2で溶離
するフラッシュクロマトグラフィーで精製して、標記Ｅ
ヨージドを白色固体で得る(８６０ｍｇ、収率８６％)。
【０２９４】Ｆ．α−(ジエトキシホスフィニル)[１,
１':４',１"−テルフェニル]−４−ブタンスルホン酸シ
クロヘキシルエステル ３ｍｌのＤＭＦ中の１４５ｍｇ(３.６ミリモル、６０％
鉱油分散液)の水素化ナトリウムの攪拌スラリーにアル
ゴン下−１０℃にて、２ｍｌのＤＭＦ中の１.２６ｇ
(４.０ミリモル)の実施例１Ａ／Ｂスルホネートの溶液
を加える。添加終了後、反応液を室温まで加温し、３０
分間攪拌する。得られる溶液に、粉末固体の上記Ｅヨー
ジド８００ｍｇ(２.００ミリモル)を加える。反応混合
物を１.５ｍｌのＴＨＦで希釈して、濁ったスラリーを
形成する。反応液を１６時間攪拌し、１００ｍｌのエー
テルで希釈し、１０％クエン酸で１回、水で３回洗う。
有機相を乾燥(ＭｇＳＯ4)し、蒸発する。シリカゲル(５
×１５ｃｍカラム)にてエーテル／ジクロロメタン(１:
１９)で溶離するフラッシュクロマトグラフィーで精製
して、標記Ｆ化合物を無色油状物で得る(６２０ｍｇ、
収率５３％)。
【０２９５】Ｇ．α−ホスホノ[１,１':４',１"−テル
フェニル]−４"−ブタンスルホン酸トリカリウム塩 ７ｍｌのジクロロメタン中の５９０ｍｇ(１ミリモル)の
上記Ｆ化合物の攪拌溶液にアルゴン下室温にて、４２０
μl(３ミリモル)のブロモトリメチルシランを加える。
２４時間後、得られる透明溶液を２５℃で蒸発し、残渣
を１０ｍｌのＴＨＦに溶解する。この攪拌溶液に、５５
０ｍｇ(３.３ミリモル)の乾燥した微細なヨウ化カリウ
ムおよび５ｍｇ(０.０１５ミリモル)の１８−クラウン
−６を加える。得られるスラリーを２４時間加熱還流
し、蒸発し、次いで６ｍｌ(３ミリモル)の０.５Ｍ水酸
化カリウム溶液と共に１時間攪拌する。溶液を凍結乾燥
し、次いでＭＰＬＣ[三菱化成のセパビーズ(Ｓepabead
s)(ＣＨＰ ２０Ｐ樹脂)の２.５×２０ｃｍカラム、１
１.５ｍｌ画分、流速７ｍｌ／分、１４０ｍｌの水、次
いで４５０ｍｌのＨ2Ｏ中のアセトニトリル／Ｈ2Ｏ(３:
２)５００ｍｌの勾配で溶離]で精製する。画分４１−４
９を集め、凍結乾燥して標記化合物を白色固体で得る
(４８０ｍｇ、収率７８％)。 ＩＲ(ＫＢrペレット):３４０７、３０９２、２９３２、
２８６４、１６３４、１４８５、１１９８、１０７８、
１０４９、９６６ｃｍ-1 元素分析(Ｃ22Ｈ20Ｋ3Ｏ6ＰＳ・３.１Ｈ2Ｏとして) 計算値:Ｃ４２.８３、Ｈ４.２９、Ｐ５.０２、Ｓ５.２
０ 実測値:Ｃ４２.８３、Ｈ４.１９、Ｐ５.０３、Ｓ５.１
８ ＭＳ(ＦＡＢ,＋イオン):ｍ／ｅ,５６１(Ｍ＋Ｈ)、５２
３(Ｍ−Ｋ＋２Ｈ)、４８５(Ｍ−２Ｋ＋３Ｈ)
【０２９６】実施例４４ ４−(２−メチルフェノキシ)−α−ホスホノベンゼンブ
タンスルホン酸トリカリウム塩の製造:− 本明細書に記載の方法と同様にして、下記特性を有する
標記化合物を製造する。 ＴＬＣ(n−プロパノール／ＮＨ4ＯＨ／Ｈ2Ｏ＝５:４:
１、シリカゲル):Ｒf＝０.２６ ＩＲ(ＫＢr):２９５１、２９３２、１６５３、１５０
７、１２４０、１２０４、１０７６、９６６、８７８ｃ
ｍ-1 ＭＳ(ＦＡＢ,＋イオン):ｍ／ｚ,４７７(Ｍ−Ｋ＋２
Ｈ)、５１５(Ｍ＋Ｈ)、５５３(Ｍ＋Ｋ) 元素分析(Ｃ17Ｈ18Ｋ3Ｏ7ＰＳ・２.３Ｈ2Ｏとして) 計算値:Ｃ３６.７２、Ｈ４.１０、Ｐ５.５７、Ｓ５.７
７ 実測値:Ｃ３６.７２、Ｈ３.９１、Ｐ５.５１、Ｓ５.５
４
【０２９７】実施例４５ ３−(３−プロピルフェノキシ)−α−ホスホノベンゼン
ブタンスルホン酸トリカリウム塩の製造:− (１)(Ｅ)−３−(３−ニトロフェニル)−２−プロペン酸
エチルエステル ３−ニトロ桂皮酸(１１.７ｇ、６０.６ミリモル)、濃硫
酸(０.１６ｍｌ、３.０３ミリモル)および無水エタノー
ル(１２０ｍｌ)の混合物を一夜還流する。反応混合物を
氷水(４００ｍｌ)に注ぐ。混合物をエチルエーテル(５
００ｍｌ×２)で抽出する。有機層を飽和重炭酸ナトリ
ウム溶液(１００ｍｌ×２)、水(１００ｍｌ×２)、塩水
(１００ｍｌ×２)で洗い、硫酸マグネシウム上で乾燥す
る。蒸発を行って、標記(１)化合物(１２.０ｇ、９９
％)を無色油状物で得る。
【０２９８】(３)３−アミノベンゼンプロピオン酸エチ
ルエステル パール水素添加容器に、上記(１)化合物(１２.０ｇ、５
４.３ミリモル)、濃ＨＣl(１５ｍｌ、０.１５ミリモ
ル)、１０％パラジウム／炭素(７５０ｍ)および無水エ
タノール(７５ｍｌ)を入れる。スラリーを窒素でパージ
し、初期圧４５ｐｓｉの水素ガス下で攪拌する。１６時
間後、フラスコを排気し、内容物をセライトで濾過し、
蒸発する。残渣を水に溶解し、炭酸ナトリウム固体でｐ
Ｈ９に調整する。得られる混合物をジクロロメタン(２
５０ｍｌ×２)で抽出する。コンバインした抽出物を蒸
発して、標記(２)化合物(８.７ｇ、８６％)を油状物で
得る。
【０２９９】(３)３−ヨードベンゼンプロピオン酸エチ
ルエステル ジヨードメタン(１０.３ｍｌ、１２８ミリモル)中の上
記(２)化合物(７.２ｇ、３２ミリモル)の溶液にアルゴ
ン下ＲＴにて、亜硝酸イソアミル(６.５ｍｌ、６４ミリ
モル)を１０分にわたり加える。褐色がかった溶液をＲ
Ｔで４０分間攪拌し、８０℃に２時間加熱する。反応液
にエチルエーテル(３００ｍｌ)を加え、有機層を１Ｎ塩
化水素酸(７０ｍｌ×２)、水(７０ｍｌ)、飽和重炭酸ナ
トリウム(７０ｍｌ×２)、１０％重亜硫酸ナトリウム溶
液(３０ｍｌ)で洗い、硫酸マグネシウム上で乾燥する。
８００ｇのシリカゲルにて、７％酢酸エチル／ヘキサン
で溶離するフラッシュクロマトグラフィーで精製を行
う。純粋な画分を集め、蒸発して標記(３)化合物(４.１
ｇ、４２％)を無色油状物で得る。
【０３００】Ｂ．３−プロピルフェノール (１)３−(１−プロペニル)フェノール ＴＨＦ(９５ｍｌ)中の(エチル)トリフェニルホスホニウ
ムブロミド(３５ｇ、９４.３ミリモル)の懸濁液に、カ
リウムビス(トリメチルシリル)アミド(１８０ｍｌ、ト
ルエン中０.５Ｍ、９０.２ミリモル)を滴下する。反応
液を０℃で３０分間攪拌し、次いでＴＨＦ(５ｍｌ)中の
３−ヒドロキシ−ベンズアルデヒド(５ｇ、４１.０ミリ
モル)の溶液を滴下する。滴下後、反応液を０℃で１時
間攪拌する。エチルエーテル(２００ｍｌ)を加え、反応
液を希釈する。有機層を水(５０ｍｌ×２)で洗い、硫酸
マグネシウム上で乾燥する。６００ｇのシリカゲルに
て、１０％酢酸エチル／ヘキサンで溶離するフラッシュ
クロマトグラフィーで精製を行う。純粋な画分をコンバ
インし、蒸発して標記(１)化合物(５.１ｇ、９３％)を
無色油状物で得る。
【０３０１】(２)３−プロピルフェノール ＴＨＦ(２５ｍｌ)中の上記Ｂ(１)化合物(３ｇ、２２.４
ミリモル)および１０％パラジウム／炭素(１５０ｍｇ)
の混合物に、水素バルーンを接続する。ＲＴで一夜水素
添加を維持する反応混合物をセライトで濾過する。得ら
れる透明溶液を蒸発して、標記(２)化合物(２.９７ｇ、
１００％)を黄味がかった油状物で得る。
【０３０２】Ｃ．３−(３−プロピルフェノキシ)ベンゼ
ンプロピオン酸エチルエステル ピリジン(２５ｍｌ)中の水素化ナトリウム(１５５ｍ
ｇ、６.４４ミリモル)の懸濁液に、アルゴン下０℃にて
ピリジン(２.５ｍｌ)中の上記Ｂ化合物(１.５ｇ、１１.
０ミリモル)の溶液を加える。溶液が透明となるまで(１
５分)、攪拌を続ける。反応液をＲＴに加温し、反応液
にピリジン(２.５ｍｌ)中の上記Ａ化合物(２.５ｇ、８.
２７ミリモル)の溶液を加えた後、臭化銅−ジメチルス
ルフィド錯体(２.２７ｇ、１１.０ミリモル)を加える。
反応液を２４時間還流する。反応液をＲＴに冷却する。
反応混合物を濾過し、蒸発乾固する。得られる残渣に、
エチルエーテル(２５０ｍｌ)を加え、有機層を１Ｎ−Ｈ
Ｃl(５０ｍｌ×２)、水(５０ｍｌ×２)、飽和重炭酸ナ
トリウム溶液(５０ｍｌ)、塩水(５０ｍｌ)で洗い、Ｍｇ
ＳＯ4上で乾燥する。２００ｇのシリカゲルにて、１０
％酢酸エチル／ヘキサンで溶離するフラッシュクロマト
グラフィーで精製する。純粋な画分を集め、蒸発して標
記Ｃ化合物(１.６８ｇ、６５％)を無色油状物で得る。
【０３０３】Ｄ．３−(３−プロピルフェノキシ)ベンゼ
ンプロパノール ＴＨＦ(１０ｍｌ)中の上記Ｃ化合物(１.６５ｇ、５.２
９ミリモル)の溶液にアルゴン下０℃にて、水素化リチ
ウムアルミニウム(ＬＡＨ)溶液(５.２９ｍｌ、１Ｍ／Ｔ
ＨＦ、５.２９ミリモル)を滴下する。１０分間攪拌を続
ける。酢酸エチル(５ｍｌ)を加えて、過剰のＬＡＨを分
解する。エチルエーテル(２００ｍｌ)を加え、有機層を
１Ｎ−ＨＣl溶液(５０ｍｌ×２)、Ｈ2Ｏ(５０ｍｌ)、飽
和重炭酸ナトリウム溶液(５０ｍｌ)および塩水(５０ｍ
ｌ)で洗い、次いでＭｇＳＯ4上で乾燥する。蒸発を行っ
て、標記Ｄ化合物(１.３ｇ、９１％)を無色油状物で得
る。
【０３０４】Ｅ．１−(３−ヨードプロピル)−３−(３
−プロピルフェノキシ)ベンゼン ＴＨＦ(１５ｍｌ)中の上記Ｄ化合物(１.３ｇ、１.４３
ミリモル)、トリフェニルホスフィン(１.３９ｇ、５.３
ミリモル)およびイミダゾール(６５５ｍｇ、９.６４ミ
リモル)の混合物に、ＴＨＦ(５ｍｌ)中のヨウ素(１.３
５ｇ、５.３ミリモル)の溶液を加える。反応混合物をＲ
Ｔで１０分間攪拌し次いでヘキサン(２００ｍｌ)で希釈
する。有機層を１０％重亜硫酸ナトリウム(５０ｍｌ)、
飽和重炭酸ナトリウム(５０ｍｌ)、塩水(５０ｍｌ)で洗
い、ＭｇＳＯ4上で乾燥する。溶媒を蒸発して１００ｍ
ｌ容量とし、６ｇのシリカゲルを加え、混合物を蒸発乾
固する。２００ｇのシリカゲルにて、ヘキサンで溶離す
るフラッシュクロマトグラフィーを行う。純粋な画分を
コンバインし、蒸発して標記Ｅ化合物(１.６ｇ、８８
％)を無色油状物で得る。
【０３０５】Ｆ．α−(ジエトキシホスフィニル)ベンゼ
ンブタンスルホン酸シクロヘキシルエステル ＤＭＦ(５ｍｌ)中の水素化ナトリウム(１２６ｍｇ、５.
２６ミリモル)の攪拌懸濁液にアルゴン下０℃にて、実
施例１Ａ／Ｂスルホネート(２.１ｇ、６.５８ミリモル)
／ＤＭＦ(２ｍｌ)を１５分にわたって滴下する。氷浴を
取除き、反応混合物をＲＴで３０分間攪拌する。反応混
合物を０℃に再冷却し、ＤＭＦ(２ｍｌ)中の上記Ｅ化合
物(１.０ｇ、２.６３ミリモル)の溶液を１５分にわたっ
て滴下する。混合物を０℃で２時間攪拌する。氷冷を取
除き、反応混合物をＲＴで一夜攪拌する。混合物をエチ
ルエーテル(２５０ｍｌ)で希釈し、Ｈ2Ｏ(５０ｍｌ)、
塩水(５０ｍｌ)で洗い、ＭｇＳＯ4上で乾燥する。蒸発
して粗油状物を得る。１５０ｇのシリカゲルにて、３０
％酢酸エチル／ヘキサンで溶離するフラッシュクロマト
グラフィーで精製を行う。純粋な画分をコンバインし、
蒸発して標記Ｆ化合物(１.１ｇ、７４％)を無色油状物
で得る。
【０３０６】Ｇ．３−(３−プロピルフェノキシ)−α−
ホスホノベンゼンブタンスルホン酸トリカリウム塩 メタノール(１０ｍｌ)中の上記Ｆ化合物(８００ｍｇ、
２.１９ミリモル)の溶液に、溶液が飽和になるまでアン
モニアガスを吹き込む。反応液を含有する密封チューブ
を７０℃で一夜加熱する。反応混合物をＲＴに冷却し、
蒸発乾固し、トルエン(２０ｍｌ×２)と共沸する。得ら
れる残渣のジクロロメタン(１０ｍｌ)の攪拌溶液にアル
ゴン下ＲＴにて、ブロモトリメチルシラン(２.２２ｍ
ｌ、１５.３ミリモル)を加える。混合物をＲＴで２０時
間攪拌する。溶媒を蒸発し、残渣を高減圧で２時間ポン
プ吸引する。残渣を１Ｍ水酸化カリウム(８ｍｌ、８ミ
リモル)に溶解し、反応混合物を２時間攪拌する。得ら
れる透明溶液を、ＣＨＰ２０Ｐゲル(２.５×２０ｃｍ)
にて、水で溶離した後、ＣＨ3ＣＮを貯水槽に徐々に添
加して作成した勾配で溶離するクロマトグラフィーで精
製する。コンバインした純粋画分を約５ｍｌ容量に濃縮
し、次いで凍結乾燥して、標記化合物(５００ｍｇ、４
２％)を白色固体で得る。 ＩＲ(ＫＢr):２９５９、２９３２、１６０５、１５７
８、１２５４、１２００、１１５７、１０７６、９６
６、６９６ｃｍ-1 ＭＳ(ＦＡＢ,＋イオン):ｍ／ｚ,５０５(Ｍ−Ｋ＋２
Ｈ)、５４３(Ｍ＋Ｈ)、５８１(Ｍ＋Ｋ) 元素分析(Ｃ19Ｈ22Ｋ3Ｏ7ＰＳ・１.７Ｈ2Ｏとして) 計算値:Ｃ３９.８０、Ｈ４.４７、Ｐ５.４０、Ｓ５.５
９ 実測値:Ｃ３９.８５、Ｈ３.４３、Ｐ５.２５、Ｓ５.６
８
【０３０７】実施例４６ ６−メチル−α−ホスホノベンゼンオクタンスルホン酸
トリカリウム塩の製造:−本明細書に記載の方法と同様
にして、下記特性を有する標記化合物を製造する。 ＴＬＣ(シリカゲル、n−プロパノール／濃ＮＨ3／水＝
６:３:１):Ｒf＝０.１７ ＩＲ(ＫＢr):３４２７、３０６５、３０２７、２９２
６、２８５９、１６３６、１４９７、１３７７、１２０
９、１１４８、１０８４、１０４４、９６８、６９８ｃ
ｍ-1 マススペ(ＦＡＢ,＋イオン):ｍ／ｅ,５１７(Ｍ＋Ｋ)、
４７９(Ｍ＋Ｈ)、４４１(Ｍ−Ｋ＋２Ｈ) 元素分析(Ｃ15Ｈ22Ｏ6ＳＰＫ3・０.５４Ｈ2Ｏとして) 計算値:Ｃ３６.８９、Ｈ４.７６、Ｐ６.３４、Ｓ６.５
６ 実測値:Ｃ３６.５９、Ｈ５.１０、Ｐ６.０１、Ｓ６.８
３
【０３０８】実施例４７ ３−(２−ブチルフェノキシ)−α−ホスホノベンゼンプ
ロパンスルホン酸トリカリウム塩の製造:− Ａ．テトラヒドロ−２−フェノキシ−２Ｈ−ピラン フェノール(１０ｇ、１０６ミリモル)を３,４−ジヒド
ロ−２Ｈ−ピラン(２９ｍｌ、３１８ミリモル)に溶解
し、１滴の濃ＨＣlをＲＴで加える。反応液をＲＴで一
夜攪拌する。エチルエーテル(５００ｍｌ)を加えて、反
応液を希釈する。有機層を水(１００ｍｌ×２)、飽和重
炭酸ナトリウム(１００ｍｌ×２)、塩水(１００ｍｌ×
２)で洗い、ＭｇＳＯ4上で乾燥する。蒸発を行って、標
記Ａ化合物(１７ｇ、１００％)を無色油状物で得る。
【０３０９】Ｂ．２−(２−ブチルフェノキシ)テトラヒ
ドロ−２Ｈ−ピラン ＴＨＦ(６９ｍｌ)およびエチルエーテル(３７ｍｌ)中の
上記Ａ化合物(５ｇ、３１.３ミリモル)の溶液に、２.５
Ｍ−n−ブチルリチウム／ヘキサン溶液(１５.５ｍｌ、
３８.８ミリモル)を０℃にて、１０分にわたり滴下す
る。さらに０℃で３０分後、反応液をＲＴに５時間加温
せしめる。反応液を０℃に再冷却し、ヨードブタン(７.
５５ｍｌ、６６.４ミリモル)を加える。０℃で１０分
後、反応液をＲＴに加温せしめ、攪拌を一夜続ける。エ
チルエーテル(３００ｍｌ)を加え、反応液を希釈し、有
機層を１Ｎ−ＨＣl(５０ｍｌ×２)、飽和重炭酸ナトリ
ウム(５０ｍｌ×２)、塩水(５０ｍｌ×２)で洗い、Ｍｇ
ＳＯ4上で乾燥する。蒸発を行って、標記Ｂ化合物(６.
０ｇ、８９％)を粗油状物で得る。
【０３１０】Ｃ．２−ブチルフェノール ジオキサン(２５０ｍｌ)中の上記Ｂ化合物(６.０ｇ、２
７.８ミリモル)の溶液に、１０％ＨＣl溶液(１００ｍ
ｌ)をＲＴにて加える。反応液をＲＴで３.５時間攪拌す
る。エチルエーテル(２００ｍｌ)を加えて、反応液を希
釈する。有機層を飽和重炭酸ナトリウム溶液(１００ｍ
ｌ×２)、塩水(１００ｍｌ×２)で洗い、ＭｇＳＯ4上で
乾燥する。シリカゲル(５００ｇ)にて、１０％酢酸エチ
ル／ヘキサンで溶離するフラッシュクロマトグラフィー
で精製を行う。純粋画分をコンバインし、蒸発して標記
Ｃ化合物(３.０ｇ、７０％)を無色油状物で得る。
【０３１１】Ｄ．３−(２−ブチルフェノキシ)ベンゼン
プロピオン酸エチルエステル ピリジン(２０ｍｌ)中の水素化カリウム(５７２ｍｇ、
１４.３ミリモル)[ＫＨ／鉱油の３５重量％懸濁液をヘ
キサンで数回洗った後、過剰のヘキサンを蒸発して得
る]の懸濁液に、ピリジン(２.５ｍｌ)中の上記Ｃ化合物
(２.２ｇ、１４.３ミリモル)の溶液をアルゴン下０℃に
て加える。溶液が透明になるまで(１５分)、攪拌を続け
る。反応液をＲＴまで加温し、反応液にピリジン(２.５
ｍｌ)中の実施例４５／Ａヨージド(２.９ｇ、９.５３ミ
リモル)の溶液を加えた後、臭化銅−ジメチルスルフィ
ド錯体(２.９４ｇ、１４.３ミリモル)を加える。反応液
を１６時間還流する。エチルエーテル(１５０ｍｌ)を加
えて、反応液を希釈する。得られる混合物をセライトで
濾過し、濾液を蒸発乾固する。エチルエーテル(２００
ｍｌ)を加え、有機層を１Ｎ−ＨＣl(５０×２ｍｌ)、水
(５０ｍｌ×２)、１Ｎ水酸化カリウム溶液(５０ｍｌ×
２)、塩水(５０ｍｌ)で洗い、ＭｇＳＯ4上で乾燥する。
２００ｇのシリカゲルにて、７％酢酸エチル／ヘキサン
で溶離するフラッシュクロマトグラフィーで精製を行
う。純粋画分をコンバインし、蒸発して標記Ｄ化合物
(１.２ｇ、３８％)を無色油状物で得る。
【０３１２】Ｅ．３−(２−ブチルフェノキシ)ベンゼン
プロパノール ＴＨＦ(８ｍｌ)中の上記Ｄ化合物(８２０ｍｇ、２.５２
ミリモル)の溶液にアルゴン下０℃にて、水素化リチウ
ムアルミニウム(ＬＡＨ)溶液(２.５２ｍｌ、１Ｍ／ＴＨ
Ｆ、２.５２ミリモル)を滴下する。攪拌を１０分間続け
る。メタノール(５ｍｌ)を加えて、過剰のＬＡＨを分解
する。エチルエーテル(１５０ｍｌ)を加え、有機層を１
Ｎ−ＨＣl溶液(５０ｍｌ×２)、Ｈ2Ｏ(５０ｍｌ)、飽和
重炭酸ナトリウム溶液(５０ｍｌ)および塩水(５０ｍｌ)
で洗い、次いでＭｇＳＯ4上で乾燥する。蒸発を行っ
て、標記Ｅ化合物(６２０ｍｇ、８７％)を無色油状物で
得る。
【０３１３】Ｆ．１−(２−ブチルフェノキシ)−３−
(３−ヨードプロピル)ベンゼン ＴＨＦ(１０ｍｌ)中の上記Ｅアルコール(６００ｍｇ、
２.１１ミリモル)、トリフェニルホスフィン(６０７ｍ
ｇ、２.３２ミリモル)およびイミダゾール(２８７ｍ
ｇ、４.２２ミリモル)の混合物に、ＴＨＦ(２ｍｌ)中の
ヨウ素(５８９ｍｇ、２.３２ミリモル)の溶液を加え
る。反応混合物をＲＴで１０分間攪拌し、次いでヘキサ
ン(１５０ｍｌ)で希釈する。有機層を１０％重亜硫酸ナ
トリウム(５０ｍｌ)、飽和重炭酸ナトリウム(５０ｍ
ｌ)、塩水(５０ｍｌ)で洗い、ＭｇＳＯ4上で乾燥する。
溶媒を蒸発して１００ｍｌ容量とし、５ｇのシリカゲル
を加え、混合物を蒸発乾固する。１００ｇのシリカゲル
にて、ヘキサンで溶離するフラッシュクロマトグラフィ
ーを行う。純粋画分をコンバインし、蒸発して標記Ｆ化
合物(７２０ｍｇ、８７％)を無色油状物で得る。
【０３１４】Ｇ．３−(２−ブチルフェノキシ)−α−
(ジエトキシホスフィニル)ベンゼンブタンスルホン酸シ
クロヘキシルエステル ＤＭＦ(２ｍｌ)中の水素化ナトリウム(４５.２ｍｇ、
１.８９ミリモル)の攪拌懸濁液にアルゴン下０℃にて、
実施例１Ａ／Ｂスルホネート(６４２ｍｇ、２.０４ミリ
モル)／ＤＭＦ(２ｍｌ)を１５分にわたって滴下する。
氷浴を取除き、反応混合物をＲＴで３０分間攪拌する。
反応混合物を０℃に再冷却し、ＤＭＦ(２ｍｌ)中の上記
Ｆ化合物(６２０ｍｇ、１.５７ミリモル)の溶液を１５
分にわたって滴下する。混合物を０℃で２時間攪拌す
る。氷浴を取除き、反応混合物をＲＴで一夜攪拌する。
混合物をエチルエーテル(１５０ｍｌ)で希釈し、Ｈ2Ｏ
(５０ｍｌ)、塩水(５０ｍｌ)で洗い、ＭｇＳＯ4上で乾
燥する。蒸発して粗油状物を得る。１５０ｇのシリカゲ
ルにて、２５％酢酸エチル／ヘキサンで溶離するフラッ
シュクロマトグラフィーで精製を行う。純粋画分をコン
バインし、蒸発して標記Ｇ化合物(６５０ｍｇ、７１％)
を無色油状物で得る。
【０３１５】Ｈ．３−(２−ブチルフェノキシ)−α−ホ
スホノベンゼンブタンスルホン酸トリカリウム塩 メタノール(１０ｍｌ)中の上記Ｇ化合物(６５０ｍｇ、
１.１２ミリモル)の溶液に、溶液が飽和になるまでアン
モニアガスを吹き込む。密封チューブを７０℃で一夜加
熱する。反応混合物をＲＴに冷却し、蒸発乾固し、トル
エン(２０ｍｌ×２０)と共沸する。得られる残渣／ジク
ロロメタン(１０ｍｌ)の攪拌溶液にアルゴン下ＲＴに
て、ブロモトリメチルシラン(１.１０ｍｌ、７.８４ミ
リモル)を加える。混合物をＲＴで２０時間攪拌する。
溶媒を蒸発し、残渣を高減圧で２時間ポンプ吸引する。
残渣を１Ｍ水酸化カリウム(８ｍｌ、８ミリモル)に溶解
し、反応混合物を２時間攪拌する。溶液を凍結乾燥し
て、白色固体を得る。粗生成物をＣＨＰ２０Ｐゲル(２.
５×２０ｃｍ)にて、水で、次いでＣＨ3ＣＮを貯水槽に
徐々に加えて作成した勾配で溶離するクロマトグラフィ
ーに付して精製する。コンバインした純粋画分を濃縮し
て約５ｍｌ容量とし、次いで凍結乾燥して標記化合物
(３５０ｍｇ、５６％)を白色固体で得る。 ＩＲ(ＫＢr):２９５７、２９３２、１６１３、１５７
８、１４８５、１２４８、１２１９、１０７２、９６
４、５５７ｃｍ-1 ＭＳ(ＦＡＢ,＋イオン):ｍ／ｚ,５５７(Ｍ＋Ｈ)、５９
５(Ｍ＋Ｋ) 元素分析(Ｃ20Ｈ24Ｋ3Ｏ7ＰＳ・１.８Ｈ2Ｏとして) 計算値:Ｃ４０.７７、Ｈ４.７２、Ｐ５.２６、Ｓ５.４
４ 実測値:Ｃ４０.８４、Ｈ４.８７、Ｐ５.１０、Ｓ５.３
８
【０３１６】実施例４８ (Ｅ,Ｅ)−１−フルオロ−６,１０,１４−トリメチル−
１−ホスホノ−５,９,１３−ペンタデカトリエン−１−
スルホン酸トリカリウム塩の製造:− Ａ．(Ｅ,Ｅ)−１−(ジエトキシホスフィニル)−１−フ
ルオロ−５,９,１３−ペンタデカトリエン−１−スルホ
ン酸シクロヘキシルエステル １ｍｌのＴＨＦ中の８１ｍｇ(２.０ミリモル、１.１当
量)の水素化ナトリウム(６０％鉱油分散液で)の懸濁液
に０℃にて、３ｍｌのＴＨＦ中の１.０ｇ(１.８ミリモ
ル、１当量)の実施例１Ａ／Ｃ化合物の溶液を加える。
泡立った溶液をＲＴに加温し、３０分間攪拌し、次いで
−７８℃に冷却する。２ｍｌのＴＨＦ中の７２１ｍｇ
(２.３ミリモル、１.２５当量)のＮ−フルオロベンゼン
スルホンイミドの溶液を２分にわたり加え、反応液を−
７８℃で１時間攪拌し、次いでＲＴに加温し、２時間攪
拌する。飽和塩化アンモニウムを加えて、反応を抑え、
次いでエーテルで希釈する。水性層をエーテルで抽出
し、コンバインした有機溶液を１０％チオ硫酸ナトリウ
ムと共に３０分間攪拌する。有機層を１０％ＫＯＨで洗
い、乾燥し、濃縮する。粗生成物をシリカゲル(７５ｇ)
にて、２５％酢酸エチル／ヘキサンで溶離するフラッシ
ュクロマトグラフィーに付して、６７４ｍｇ(６５％)の
標記Ａ化合物を透明無色油状物で得る。 ＴＬＣ(シリカゲル、１０％エーテル／ＣＨ2Ｃl2):Ｒf
＝０.７８
【０３１７】Ｂ．(Ｅ,Ｅ)−１−フルオロ−６,１０,１
４−トリメチル−１−ホスホノ−５,９,１３−ペンタデ
カトリエン−１−スルホン酸トリカリウム塩 肉厚の密封可能なチューブにおける、０℃のメタノール
(１０ｍｌ)中の６６０ｍｇ(１.２ミリモル、１当量)の
上記Ａ化合物の溶液に、溶液が飽和になるまでアンモニ
アを吹き込む。次いで、反応チューブを密封し、７５℃
で１９時間加熱する。反応混合物をＲＴまで冷却し、濃
縮する。油状残渣をトルエンと１回、次いで１０％ヘキ
サメチルジシラザン／トルエン(１０ｍｌ×２)と共に蒸
発して、透明油状物を得る。５ｍｌの乾燥ＣＨ2Ｃl2中
の上記油状物の溶液にＲＴにて、９８６μｌ(４.７ミリ
モル、４当量)のヘキサメチルジシラザンを加えた後、
７７１μｌ(５.８ミリモル、５当量)のブロモトリメチ
ルシラン(ＴＭＳＢr)を１分にわたって滴下する。ＲＴ
で２２時間後、反応液を濃縮し、得られる半固体を高減
圧下(０.２５mmＨｇ)に１時間置く。残渣に４.７ｍｌ
(４当量)の１Ｍ水酸化カリウム、次いで５ｍｌの水を加
えて溶解し、冷凍および凍結乾燥して、オフホワイト凍
結乾燥物を得る。凍結乾燥物をＣＨＰ２０Ｐのカラム
(２.５×２５ｃｍ)にて、最初１５０ｍｌの水で溶離
し、次いで水４００ｍｌ含有槽に４００ｍｌの５０％ア
セトニトリル／水を徐々に加えて作成した勾配で溶離す
るＭＰＬＣで精製する。純粋生成物を含有する画分をプ
ールし、濃縮し、濾過し、冷凍し、凍結乾燥する。凍結
乾燥物を最小量の水に溶解し、濃縮する。得られる半固
体残渣をアセトンと共にトリチュレートし、残ったアセ
トンを高減圧除去(０.０２５mmＨｇ)して、２３６ｍｇ
(６０％)の白色固体を得る。 ＴＬＣ(シリカゲル、n−プロパノール／水酸化アンモニ
ウム／水＝５:４:１):Ｒf＝０.４３ ＩＲ(ＫＢr):３４２６、２９６９、２９２６、２８５
７、１６６３、１４５１、１２１３、１１０１、９８２
ｃｍ-1 マススペ(ＦＡＢ,＋イオン):ｍ／ｚ,５４１(Ｍ＋Ｈ)、
５０３(Ｍ＋２Ｈ−Ｋ)元素分析(Ｃ18Ｈ29Ｏ6ＦＰＳＫ3
・１.１３Ｈ2Ｏとして) 計算値:Ｃ３８.５３、Ｈ５.６２、Ｓ５.７１、Ｐ５.５
２ 実測値:Ｃ３８.５３、Ｈ５.８７、Ｓ５.４０、Ｐ５.３
８
【０３１８】実施例４９ (Ｅ,Ｅ)−１−[ビス[１−(１−オキソプロポキシ)エト
キシ]ホスフィニル]−６,１０,１４−トリメチル−５,
９,１３−ペンタデカトリエン−１−スルホン酸モノカ
リウム塩の製造:− Ａ．プロピオン酸１−クロロエチルエステル 新しく融解した塩化亜鉛(５０ｍｇ)に、ＣＨ2Ｃl2(２０
ｍｌ)、次いで塩化プロピオニル(１０.０ｇ、１０８ミ
リモル)を加える。混合物を１０℃に冷却し、アセトア
ルデヒド(６.０ｍｌ、１０８ミリモル)を５分にわたっ
て加える。褐色反応液をＲＴに加温し、次いでＲＴで一
夜攪拌する。反応液をＣＨ2Ｃl2(５０ｍｌ)で希釈し、
２０％酢酸ナトリウム水溶液(２０ｍｌ)で洗う。有機層
をＭｇＳＯ4上で乾燥し、蒸発して褐色油状物を得、こ
れを高減圧下(０.５トル)で蒸留して、標記Ａ化合物
(１.４８ｇ、１０％)を透明無色液体で得る。b.p.２８
〜３１℃。
【０３１９】Ｂ．(Ｅ,Ｅ)−１−[ビス[１−(１−オキソ
プロポキシ)エトキシ]ホスフィニル]−６,１０,１４−
トリメチル−５,９,１３−ペンタデカトリエン−１−ス
ルホン酸モノカリウム塩 水(２ｍｌ)中の硝酸銀(５８６ｍｇ、３.４４ミリモル)
の溶液にアルゴン下ＲＴにて、水(３ｍｌ)中の実施例１
Ｂトリカリウム塩(５００ｍｇ、０.９５３ミリモル)の
溶液を、注射器ポンプを介して、０.２４ｍｌ／分の速
度でゆっくりと滴下する。滴下すると、直ちに白色沈澱
が形成し始める。反応液をＲＴで１０分間攪拌し、次い
で濾過する。得られる固体を水(２ｍｌ×２)およびジエ
チルエーテル(２ｍｌ)で洗い、次いで高減圧下で７時間
ポンプ吸引して、５６７ｍｇの銀塩を白色固体で得る。
ＣＨ2Ｃl2(２ｍｌ)中の上記製造した銀塩の懸濁液にア
ルゴン下ＲＴの暗所にて、２,４,６−コリジン(１１０
μｌ、０.８３６ミリモル)を加えた後、ＣＨ2Ｃl2(１ｍ
ｌ)中の上記Ａ化合物(５６８ｍｇ、４.１８ミリモル)の
溶液を加える。反応液をＲＴで６時間攪拌し、ＣＨ2Ｃl
2を用いてセライトで濾過し、次いで減圧濃縮して不透
明油状物を得る。この粗物質をＥtＯＡc(１０ｍｌ)に溶
解し、１Ｎ−ＨＣl(２ｍｌ×５)、飽和ＫＨＣＯ3(２ｍ
ｌ×２)および飽和ＫＣl(２ｍｌ)で洗い、無水ＫＣl上
で乾燥する。蒸発して淡黄色油状物を得、これをクロマ
トグラフィー[ＣＨＰ２０Ｐゲル２.５×２０ｃｍ、１０
ｍｌ画分、水溶離後、アセトニトリル／水勾配で溶離]
に付す。生成物含有画分をコンバインし、蒸発して不透
明ゴム状物を得、これをＣＨ2Ｃl2に溶解し、無水ＫＣl
上で乾燥する。蒸発して、標記化合物(３６９ｍｇ、６
８％)を４ジアステレマー混合物の無色油状物で得る。 ＴＬＣ(シリカゲル、ＭeＯＨ／ＣＨ2Ｃl2＝１５:８５):
Ｒf＝０.４２ ＩＲ(正味):２９４０、２９２４、１７５１、１２５
６、１２０９、１１０７、１０８４、１０４７、９７
８、９４９ｃｍ-1 マススペ(ＦＡＢ,＋イオン):ｍ／ｚ,６８５(Ｍ＋Ｋ) 元素分析(Ｃ28Ｈ48ＫＯ10ＰＳとして) 計算値:Ｃ５１.９９、Ｈ７.４８、Ｐ４.７９、Ｓ４.９
６ 実測値:Ｃ５１.６９、Ｈ７.４９、Ｐ４.４４、Ｓ５.９
２
【０３２０】前記実施例を含む本明細書に記載の操作と
同様にして、以下に示す実施例Ｎo.の追加の化合物を製
造することができる。 ５０．(Ｅ)−６−メチル−１０−フェニル−１−ホスホ
ノ−５−デセン−１−スルホン酸トリカリウム塩; マススペ(ＦＡＢ,＋イオン):ｍ／ｚ,５１９(Ｍ＋Ｈ)、
４８１(Ｍ＋２Ｈ−Ｋ) 元素分析(Ｃ18Ｈ26Ｏ6ＳＰＫ3・１.３Ｈ2Ｏとして) 計算値:Ｃ３９.８２、Ｈ５.３３、Ｐ５.７０、Ｓ５.９
０ 実測値:Ｃ３９.８２、Ｈ５.６３、Ｐ５.４９、Ｓ５.６
５ ５１．(Ｅ)−９−シクロペンチル−６−メチル−１−ホ
スホノ−５−ノネン−１−スルホン酸トリカリウム塩; マススペ(イオンスプレー,＋イオン):ｍ／ｚ,４４５(Ｍ
−Ｋ＋２Ｈ)、４８３(Ｍ＋Ｈ) 元素分析(Ｃ15Ｈ26Ｏ6ＳＰＫ3・０.７０Ｈ2Ｏとして) 計算値:Ｃ３６.３９、Ｈ５.５７、Ｐ６.２６、Ｓ６.４
８ 実測値:Ｃ３６.６０、Ｈ５.９８、Ｐ５.９２、Ｓ６.２
３ ５２．α−ホスホノ−４'−メチル[１,１'−ビフェニ
ル]−４−ブタンスルホン酸トリカリウム塩; マススペ(電気スプレー、ＣＨ3ＣＮ、ＮＨ3,＋イオン):
ｍ／ｚ,５０８(Ｍ−３Ｋ＋４Ｈ＋３ＣＨ3ＣＮ)、４６７
(Ｍ−３Ｋ＋４Ｈ＋２ＣＨ3ＣＮ)、４６１(Ｍ−Ｋ＋２
Ｈ)、４４３(Ｍ−３Ｋ＋３Ｈ＋ＮＨ4＋ＣＨ3ＣＮ)、４
２６(Ｍ−３Ｋ＋４Ｈ＋ＣＨ3ＣＮ)、４２３(Ｍ＋Ｈ−２
Ｋ)、４０２(Ｍ−３Ｋ＋３Ｈ＋ＮＨ4)、３８５(Ｍ−３
Ｋ＋４Ｈ) 元素分析(Ｃ17Ｈ18Ｋ3Ｏ6ＰＳ・１.４Ｈ2Ｏとして) 計算値:Ｃ３８.９８、Ｈ４.００、Ｐ５.９１、Ｓ６.１
２ 実測値:Ｃ３９.３２、Ｈ４.０３、Ｐ６.１２、Ｓ５.７
３
【０３２１】５３．α−ホスホノ−４−(３−プロピル
フェノキシ)ベンゼンブタンスルホン酸トリカリウム塩; マススペ(ＦＡＢ,＋イオン):ｍ／ｚ,４２９(Ｍ＋４Ｈ−
３Ｋ)、４６７(Ｍ＋３Ｈ−Ｋ)、５０５(Ｍ＋２Ｈ−
Ｋ)、５４３(Ｍ＋Ｈ) 元素分析(Ｃ19Ｈ22Ｋ3Ｏ7ＰＳ・０.５Ｈ2Ｏとして) 計算値:Ｃ４１.３６、Ｈ４.２０、Ｐ５.６１、Ｓ５.８
１ 実測値:Ｃ４１.１７、Ｈ３.９６、Ｐ５.４０、Ｓ５.９
８ ５４．４'−エチル−α−ホスホノ[１,１'−ビフェニ
ル]−４−ブタンスルホン酸トリカリウム塩; マススペ(ＦＡＢ,＋イオン):ｍ／ｚ,５５１(Ｍ＋Ｋ)、
５１３(Ｍ＋Ｋ)、４７５(Ｍ−Ｋ＋２Ｈ) 元素分析(Ｃ18Ｈ20Ｋ3Ｏ6ＰＳ・１.２Ｈ2Ｏとして) 計算値:Ｃ４０.４８、Ｈ４.２２、Ｐ５.８０、Ｓ６.０
０ 実測値:Ｃ４０.１７、Ｈ４.３２、Ｐ５.９７、Ｓ６.４
５ ５５．４'−クロロ−α−ホスホノ[１,１'−ビフェニ
ル]−４−ブタンスルホン酸トリカリウム塩; マススペ(ＦＡＢ,＋イオン):ｍ／ｚ,５５７／９(Ｍ＋
Ｋ)、５１９／２１(Ｍ＋Ｈ)、４８１／３(Ｍ−Ｋ＋２
Ｈ) 元素分析(Ｃ16Ｈ15ＣlＫ3Ｏ6ＰＳ・０.７５Ｈ2Ｏとし
て) 計算値:Ｃ３６.１０、Ｈ３.１２、Ｃl ６.６６、Ｐ５.
８２、Ｓ６.０２ 実測値:Ｃ３５.８８、Ｈ３.０２、Ｃl ６.８８、Ｐ５.
６２、Ｓ６.４２
【０３２２】５６．１４−メチル−１−ホスホノ−１３
−ペンタデセン−１−スルホン酸トリカリウム塩; マススペ(ＦＡＢ,＋イオン):ｍ／ｚ,５３７(Ｍ＋Ｋ)、
４９９(Ｍ＋Ｈ)、４６１(Ｍ−Ｋ＋２Ｈ) 元素分析(Ｃ16Ｈ30Ｏ6ＳＰＫ3・２.３Ｈ2Ｏとして) 計算値:Ｃ３５.６３、Ｈ６.４５、Ｐ５.７４、Ｓ５.９
４ 実測値:Ｃ３５.６３、Ｈ６.２７、Ｐ５.７１、Ｓ６.１
４ ５７．４−(フェニルチオ)−α−ホスホノベンゼンブタ
ンスルホン酸トリカリウム塩; マススペ(ＦＡＢ,＋イオン):ｍ／ｚ,４４１(Ｍ＋３Ｈ−
２Ｋ)、４７９(Ｍ＋２Ｈ−Ｋ)、５１７(Ｍ＋Ｈ) 元素分析(Ｃ16Ｈ16Ｋ3Ｏ6ＰＳ2・１.６Ｈ2Ｏとして) 計算値:Ｃ３５.２３、Ｈ３.５５、Ｐ５.６８、Ｓ１１.
７６ 実測値:Ｃ３４.８９、Ｈ３.７９、Ｐ５.４６、Ｓ１２.
１９ ５８．α−ホスホノ−４−プロピルベンゼンオクタンス
ルホン酸トリカリウム塩; マススペ(電気スプレー、＋イオン):ｍ／ｚ,４２７[(Ｍ
＋３Ｈ−Ｋ)＋ＮＨ3＋ＮＨ4]、４４８[(Ｍ＋２Ｈ−２
Ｋ)＋ＮＨ4]、４６９(Ｍ＋２Ｈ−Ｋ) 元素分析(Ｃ17Ｈ26Ｋ3Ｏ6ＰＳ・１.０Ｈ2Ｏとして) 計算値:Ｃ３８.９１、Ｈ５.３８、Ｐ５.９０、Ｓ６.１
１ 実測値:Ｃ３９.２２、Ｈ５.２７、Ｐ５.５０、Ｓ６.１
４ ５９．α−ホスホノ−３−(４−プロピルフェノキシ)ベ
ンゼンブタンスルホン酸トリカリウム塩; マススペ(ＦＡＢ,＋イオン):ｍ／ｚ,５０５(Ｍ−Ｋ＋２
Ｈ)、５４３(Ｍ＋Ｈ)、５８１(Ｍ＋Ｋ) 元素分析(Ｃ19Ｈ22Ｋ3Ｏ7ＰＳ・１.４Ｈ2Ｏとして) 計算値:Ｃ４０.１８、Ｈ４.４０、Ｐ５.４５、Ｓ５.６
５ 実測値:Ｃ４０.１６、Ｈ４.７２、Ｐ５.４２、Ｓ６.０
６
【０３２３】６０．４−[３−(２−メチル−１−プロペ
ニル)フェノキシ]−α−ホスホノベンゼンブタンスルホ
ン酸トリカリウム塩; マススペ(ＦＡＢ,＋イオン):ｍ／ｚ,５１７(Ｍ−Ｋ＋２
Ｈ)、５５５(Ｍ＋Ｈ)、５９３(Ｍ＋Ｋ) 元素分析(Ｃ20Ｈ22Ｋ3Ｏ7ＰＳ・１.０Ｈ2Ｏとして) 計算値:Ｃ４１.９４、Ｈ４.２２、Ｐ５.４２、Ｓ５.６
０ 実測値:Ｃ４２.０１、Ｈ４.１０、Ｐ５.５３、Ｓ５.５
７ ６１．(１０Ｓ)−１０,１４−ジメチル−１−ホスホノ
−１３−ペンタデセン−１−スルホン酸ジカリウム塩; マススペ(ＦＡＢ,＋イオン):ｍ／ｚ,５１３(Ｍ＋Ｈ)、
４５７(Ｍ＋２Ｈ−Ｋ)、４３７(Ｍ＋３Ｈ−２Ｋ) 元素分析(Ｃ17Ｈ33Ｏ6ＰＳＫ2・２.０Ｈ2Ｏとして) 計算値:Ｃ３９.９８、Ｈ７.３０、Ｐ６.０６、Ｓ６.２
８ 実測値:Ｃ３９.９２、Ｈ６.９９、Ｐ５.８９、Ｓ６.２
７ ６２．(Ｅ,Ｅ)−１−ホスホノ−３−[(３,７,１１−ト
リメチル−２,６,１０−ドデカトリエニル)オキシ]−１
−プロパンスルホン酸トリカリウム塩; マススペ(ＦＡＢ,＋イオン):ｍ／ｚ,５７７(Ｍ＋Ｋ)、
５３９(Ｍ＋Ｈ) 元素分析(Ｃ18Ｈ30Ｏ7ＰＳＫ3・１.２５Ｈ2Ｏとして 計算値:Ｃ３８.５１、Ｈ５.８４、Ｐ５.５２、Ｓ５.９
４ 実測値:Ｃ３８.５１、Ｈ５.９５、Ｐ５.１８、Ｓ５.５
２ ６３．(Ｅ,Ｅ)−６,１０,１４−トリメチル−１−ホス
ホノ−５,９,１３−ペンタデカトリエン−1−スルホン
酸４−(メチルチオ)フェニルエステルジカリウム塩; マススペ(ＦＡＢ,＋イオン):ｍ／ｚ,６４５(Ｍ＋Ｋ)、
６０７(Ｍ＋Ｈ) 元素分析(Ｃ25Ｈ37Ｏ6ＰＳ2Ｋ2・４.６Ｈ2Ｏとして) 計算値:Ｃ４３.５３、Ｈ６.７５、Ｐ４.４９、Ｓ９.３
０ 実測値:Ｃ４３.１６、Ｈ６.２５、Ｐ４.２６、Ｓ９.５
３
【０３２４】６４．４−(３−メチルフェノキシ)−α−
ホスホノベンゼンブタンスルホン酸トリカリウム塩; マススペ(ＦＡＢ,＋イオン):ｍ／ｚ,５１５(Ｍ＋Ｈ)、
５５３(Ｍ＋Ｋ) 元素分析(Ｃ17Ｈ18Ｋ3Ｏ7ＰＳ・２.１Ｈ2Ｏとして) 計算値:Ｃ３６.９６、Ｈ４.０５、Ｐ５.６１、Ｓ５.８
０ 実測値:Ｃ３６.９４、Ｈ４.４０、Ｐ５.４９、Ｓ５.９
４ ６５．(Ｅ,Ｅ)−１−[ビス[[(シクロヘキシルアセチル)
オキシ]メトキシ]ホスフィニル]−６,１０,１４−トリ
メチル−５,９,１３−ペンタデカトリエン−１−スルホ
ン酸モノカリウム塩;マススペ (ＦＡＢ,＋イオン):ｍ／ｚ,７９３(Ｍ＋Ｋ) 元素分析(Ｃ36Ｈ60ＫＯ10ＰＳとして) 計算値:Ｃ５７.２７、Ｈ８.０１、Ｐ４.１０、Ｓ４.２
５ 実測値:Ｃ５７.０６、Ｈ８.０３、Ｐ４.０１、Ｓ４.５
６ ６６．(Ｅ,Ｅ)−１−[ビス[(ベンゾイルオキシ)メトキ
シ]ホスフィニル]−６,１０,１４−トリメチル−５,９,
１３−ペンタデカトリエン−１−スルホン酸モノカリウ
ム塩; マススペ(ＦＡＢ,＋イオン):ｍ／ｚ,７５３(Ｍ＋Ｋ) 元素分析(Ｃ34Ｈ44ＰＳＯ10Ｋ・０.５３Ｈ2Ｏとして) 計算値:Ｃ５６.３７、Ｈ６.２７、Ｐ４.２８、Ｓ４.４
３ 実測値:Ｃ５６.３７、Ｈ６.３２、Ｐ４.３７、Ｓ４.３
２ ６７．４−(ベンゾイルフェニルアミノ)−α−ホスホノ
ベンゼンブタンスルホン酸トリカリウム塩; マススペ(ＦＡＢ,＋イオン):ｍ／ｚ,６４２(Ｍ＋Ｋ)、
６０４(Ｍ＋Ｈ)、５６６(Ｍ−Ｋ＋２Ｈ) 元素分析(Ｃ23Ｈ21ＮＯ7ＳＰＫ3・４.０Ｈ2Ｏとして) 計算値:Ｃ４０.８８、Ｈ４.３３、Ｎ２.０７、Ｐ４.５
８、Ｓ４.７４ 実測値:Ｃ４０.７１、Ｈ４.２８、Ｎ２.１２、Ｐ４.７
６、Ｓ４.８７
【０３２５】６８．３−(ベンゾイルフェニルアミノ)−
α−ホスホノベンゼンブタンスルホン酸トリカリウム
塩; マススペ(ＦＡＢ, ＋イオン): ｍ／ｚ, ６４２(Ｍ＋
Ｋ)、６０４(Ｍ＋Ｈ)、５６６(Ｍ−Ｋ＋２Ｈ) 元素分析(Ｃ23Ｈ21ＮＯ7ＳＰＫ3・２.５０Ｈ2Ｏとして) 計算値: Ｃ４２.５８、Ｈ４.０４、Ｎ２.１６、Ｐ４.７
７、Ｓ４.９４ 実測値: Ｃ４２.７３、Ｈ４.２４、Ｎ２.４７、Ｐ４.５
６、Ｓ４.８８ ６９．４−(フェニルアミノ)−α−ホスホノベンゼンブ
タンスルホン酸トリカリウム塩; マススペ(ＦＡＢ, ＋イオン): ｍ／ｚ, ５３８(Ｍ＋
Ｋ)、５００(Ｍ＋Ｈ)、４６２(Ｍ−Ｋ＋２Ｈ) 元素分析(Ｃ16Ｈ17ＮＯ6ＳＰＫ3・２.０Ｈ2Ｏとして) 計算値: Ｃ３５.８７、Ｈ３.９５、Ｎ２.６１、Ｐ５.７
８ 実測値: Ｃ３６.０８、Ｈ３.９６、Ｎ２.４７、Ｐ５.６
１ ７０．３−(フェニルアミノ)−α−ホスホノベンゼンブ
タンスルホン酸トリカリウム塩; マススペ(ＦＡＢ, ＋イオン): ｍ／ｚ, ５３８(Ｍ＋
Ｋ)、５００(Ｍ＋Ｈ)、４６２(Ｍ−Ｋ＋２Ｈ) 元素分析(Ｃ16Ｈ17ＮＯ6ＳＰＫ3・１.０Ｈ2Ｏとして) 計算値: Ｃ３７.１２、Ｈ３.７０、Ｎ２.７１、Ｐ５.９
８、Ｓ６.１９ 実測値: Ｃ３６.９７、Ｈ３.９９、Ｎ２.４７、Ｐ５.９
８、Ｓ６.１４ ７１．４−(フェニルスルフィニル)−α−ホスホノベン
ゼンブタンスルホン酸トリカリウム塩; マススペ(ＦＡＢ, ＋イオン): ｍ／ｚ, ４５７(Ｍ−２
Ｋ＋３Ｈ)、４９５(Ｍ−Ｋ＋２Ｈ)、５３３(Ｍ＋Ｈ) 元素分析(Ｃ16Ｈ16Ｋ3Ｏ7ＰＳ2・１.２Ｈ2Ｏとして) 計算値: Ｃ３４.６７、Ｈ３.３５、Ｐ５.５９、Ｓ１１.
５７ 実測値: Ｃ３４.６８、Ｈ３.２３、Ｐ５.２７、Ｓ１１.
４１
【０３２６】７２．４−(２−メチルフェノキシ)−α−
ホスホノベンゼンブタンスルホン酸トリカリウム塩; マススペ(ＦＡＢ, ＋イオン): ｍ／ｚ, ４７７(Ｍ−Ｋ
＋２Ｈ)、５１５(Ｍ＋Ｈ)、５５３(Ｍ＋Ｋ) 元素分析(Ｃ17Ｈ18Ｋ3Ｏ7ＰＳ・２.３Ｈ2Ｏとして) 計算値: Ｃ３６.７２、Ｈ４.１０、Ｐ５.５７、Ｓ５.７
７ 実測値: Ｃ３６.７２、Ｈ３.９１、Ｐ５.５１、Ｓ５.５
４ ７３．４−フェノキシ−α−ホスホノベンゼンペンタン
スルホン酸トリカリウム塩; マススペ(ＦＡＢ, ＋イオン): ｍ／ｚ, ４７６(Ｍ−Ｋ
＋２Ｈ)、５１５(Ｍ＋Ｈ)、５５３(Ｍ＋Ｋ) 元素分析(Ｃ17Ｈ18Ｋ3Ｏ7ＰＳ・１.３Ｈ2Ｏとして) 計算値: Ｃ３７.９５、Ｈ３.８６、Ｐ５.７６、Ｓ５.９
６ 実測値: Ｃ３８.１５、Ｈ４.２６、Ｐ５.６３、Ｓ６.４
８ ７４．４−(２−フルオロフェノキシ)−α−ホスホノベ
ンゼンブタンスルホン酸トリカリウム塩; マススペ(ＦＡＢ, ＋イオン): ｍ／ｚ, ４８１(Ｍ−Ｋ
＋２Ｈ)、５１９(Ｍ＋Ｈ)、５５７(Ｍ＋Ｋ) 元素分析(Ｃ16Ｈ15Ｋ3Ｏ7ＰＳ・２.６Ｈ2Ｏとして) 計算値: Ｃ３３.９９、Ｈ３.６０、Ｐ５.４８、Ｓ５.６
７ 実測値: Ｃ３４.１４、Ｈ３.３４、Ｐ５.５３、Ｓ５.２
７ ７５．４−(２−メトキシフェノキシ)−α−ホスホノベ
ンゼンブタンスルホン酸トリカリウム塩; マススペ(ＦＡＢ, ＋イオン): ｍ／ｚ, ４９３(Ｍ−Ｋ
＋２Ｈ)、５３１(Ｍ＋Ｈ)、５６９(Ｍ＋Ｋ) 元素分析(Ｃ17Ｈ18Ｋ3Ｏ8ＰＳ・２.６Ｈ2Ｏとして) 計算値: Ｃ３５.３６、Ｈ４.０５、Ｐ５.３６、Ｓ５.５
５ 実測値: Ｃ３５.３７、Ｈ３.８１、Ｐ５.４６、Ｓ５.４
７
【０３２７】７６．(Ｅ,Ｅ)−１−[ビス[[(１−オキソ
ヘプチル)オキシ]メトキシ]ホスフィニル]−６,１０,１
４−トリメチル−５,９,１３−ペンタデカトリエン−１
−スルホン酸モノカリウム塩; マススペ(ＦＡＢ, ＋イオン): ｍ／ｚ, ７６９(Ｍ＋
Ｋ)、７３１(Ｍ＋Ｈ) 元素分析(Ｃ34Ｈ60ＰＳＯ10Ｋ・０.０６Ｈ2Ｏとして) 計算値: Ｃ５５.７９、Ｈ８.２８、Ｐ４.２３、Ｓ４.３
８ 実測値: Ｃ５５.７９、Ｈ８.３８、Ｐ４.３１、Ｓ４.０
０ ７７．４−[(４−ブロモフェニル)チオ]−α−ホスホノ
ベンゼンブタンスルホン酸トリカリウム塩; マススペＨＲＭＳ(ＦＡＢ, ＋イオン)(Ｃ16Ｈ17 79ＢrＫ
2Ｏ6ＰＳ2として): 計算値５５６.８６６２(Ｍ−Ｋ＋２
Ｈ)、実測値５５６.８６９１ 元素分析(Ｃ16Ｈ15ＢrＫ3Ｏ6ＰＳ2・１.８Ｈ2Ｏとして) 計算値: Ｃ３０.６０、Ｈ２.９９、Ｐ４.９３、Ｓ１０.
２１ 実測値: Ｃ３０.８９、Ｈ３.０６、Ｐ４.５４、Ｓ１０.
１６ ７８．４−(フェニルスルホニル)−α−ホスホノベンゼ
ンブタンスルホン酸トリカリウム塩; マススペ(ＦＡＢ, ＋イオン): ｍ／ｚ, ４７３(Ｍ−２
Ｋ＋３Ｈ)、５１１(Ｍ−Ｋ＋２Ｈ)、５４９(Ｍ＋Ｈ)、
５８７(Ｍ＋Ｋ) 元素分析(Ｃ16Ｈ16Ｋ3Ｏ8ＰＳ2・２.６Ｈ2Ｏとして) 計算値: Ｃ３２.２７、Ｈ３.５９、Ｐ５.２０、Ｓ１０.
７７ 実測値: Ｃ３２.６３、Ｈ３.５４、Ｐ４.８０、Ｓ９.５
５ ７９．４−フェノキシ−α−ホスホノベンゼンプロパン
スルホン酸トリカリウム塩; マススペ(ＦＡＢ, ＋イオン): ｍ／ｚ, ４４９(Ｍ−Ｋ
＋２Ｈ)、４８７(Ｍ＋Ｈ)、５２５(Ｍ＋Ｋ) 元素分析(Ｃ15Ｈ14Ｋ3Ｏ7ＰＳ2・１.３Ｈ2Ｏとして) 計算値: Ｃ３５.３４、Ｈ３.２８、Ｐ６.０８、Ｓ６.２
９ 実測値: Ｃ３５.３４、Ｈ３.４９、Ｐ５.９２、Ｓ６.４
８
【０３２８】８０．６−メチル−９−フェニル−α−ホ
スホノ−５−ノネン−１−スルホン酸トリカリウム塩; マススペ(ＦＡＢ, ＋イオン): ｍ／ｚ, ５２９(Ｍ＋
Ｋ)、４９１(Ｍ＋Ｈ) 元素分析(Ｃ16Ｈ22ＰＳＯ6Ｋ3・３.６Ｈ2Ｏとして) 計算値: Ｃ３４.６２、Ｈ５.２９、Ｐ５.５８、Ｓ５.７
８ 実測値: Ｃ３４.２９、Ｈ５.０１、Ｐ５.６０、Ｓ５.７
４ ８１．(Ｅ,Ｅ)−１−[ビス[(２−メチル−１−オキソプ
ロポキシ)メトキシ]ホスフィニル]−６,１０,１４−ト
リメチル−５,９,１３−ペンタデカトリエン−１−スル
ホン酸モノカリウム塩; マススペ(ＦＡＢ, ＋イオン): ｍ／ｚ, ６８５(Ｍ＋
Ｋ） 元素分析（Ｃ28Ｈ48ＰＳＯ10Ｋ・１.０Ｈ2Ｏとして) 計算値: Ｃ５０.５４、Ｈ７.５８、Ｐ４.５１、Ｓ４.８
２ 実測値: Ｃ５０.５４、Ｈ７.４７、Ｐ４.５１、Ｓ４.８
５ ８２．４−(２−ブチルフェノキシ)−α−ホスホノベン
ゼンブタンスルホン酸トリカリウム塩; マススペ(ＦＡＢ, ＋イオン): ｍ／ｚ, ５１９(Ｍ−Ｋ
＋２Ｈ)、５５７(Ｍ＋Ｈ)、５９５(Ｍ＋Ｋ) 元素分析(Ｃ20Ｈ24Ｋ3Ｏ7ＰＳ・１.３Ｈ2Ｏとして) 計算値: Ｃ４１.３６、Ｈ４.６３、Ｐ５.３３、Ｓ５.５
２ 実測値: Ｃ４１.３６、Ｈ４.９８、Ｐ５.０４、Ｓ５.５
４ ８３．(Ｅ)−６−メチル−７−(４−メチルフェノキシ)
−１−ホスホノ−５−ヘプテン−１−スルホン酸トリカ
リウム塩; マススペ(ＦＡＢ, ＋イオン): ｍ／ｚ, ５３１(Ｍ＋
Ｋ)、４９３(Ｍ＋Ｈ)、４５５(Ｍ−Ｋ＋２Ｈ) 元素分析(Ｃ15Ｈ20Ｏ7ＰＳＫ3・２.１Ｈ2Ｏとして) 計算値: Ｃ３３.９６、Ｈ４.６０、Ｐ５.８４、Ｓ６.０
４ 実測値: Ｃ３４.３４、Ｈ５.００、Ｐ６.１１、Ｓ５.８
１
【０３２９】８４．(Ｅ)−６−メチル−８−(４−メチ
ルフェニル)−１−ホスホノ−５−オクテニル−１−ス
ルホン酸トリカリウム塩; マススペ(ＦＡＢ, ＋イオン): ｍ／ｚ, ５２９(Ｍ＋
Ｋ)、４９１(Ｍ＋Ｈ)、４５３(Ｍ−Ｋ＋２Ｈ) 元素分析(Ｃ16Ｈ22Ｏ6ＰＳＫ3・１.７４Ｈ2Ｏとして) 計算値: Ｃ３６.８２、Ｈ４.９２、Ｐ５.９３、Ｓ６.１
４ 実測値: Ｃ３６.８２、Ｈ５.３５、Ｐ５.９８、Ｓ６.１
１ ８５．(Ｅ)−６−メチル−７−(３−メチルフェノキシ)
−１−ホスホノ−５−ヘプテン−１−スルホン酸トリカ
リウム塩; マススペ(ＦＡＢ, ＋イオン): ５３１(Ｍ＋Ｋ)、４９３
(Ｍ＋Ｈ)、４５５(Ｍ−Ｋ＋２Ｈ） 元素分析（Ｃ15Ｈ20Ｏ7ＰＳＫ3・０.８５Ｈ2Ｏとして) 計算値: Ｃ３５.４７、Ｈ４.３０、Ｐ６.１０、Ｓ６.３
１ 実測値: Ｃ３５.９１、Ｈ４.７３、Ｐ６.３４、Ｓ６.４
２ ８６．４−(１−ナフタレニル)−α−ホスホノベンゼン
ブタンスルホン酸トリカリウム塩; マススペ(ＦＡＢ, ＋イオン): ｍ／ｚ, ５３５(Ｍ＋
Ｈ)、４９７(Ｍ−Ｋ＋２Ｈ)、４５９(Ｍ−２Ｋ＋３Ｈ) 元素分析(Ｃ20Ｈ18Ｋ3Ｏ6ＰＳ・２.２４Ｈ2Ｏとして) 計算値: Ｃ４１.７７、Ｈ３.９４、Ｓ５.５８、Ｐ５.３
９ 実測値: Ｃ４２.１７、Ｈ４.３８、Ｓ５.２４、Ｐ５.５
０ ８７．４−(２,６−ジメチルフェノキシ)−α−ホスホ
ノベンゼンブタンスルホン酸トリカリウム塩; マススペ(ＦＡＢ, ＋イオン): ｍ／ｚ, ４９１(Ｍ−Ｋ
＋２Ｈ)、５２９(Ｍ＋Ｈ)、５６７(Ｍ＋Ｋ) 元素分析(Ｃ18Ｈ20Ｋ3Ｏ7ＰＳ・２.９Ｈ2Ｏとして) 計算値: Ｃ３７.１７、Ｈ４.４８、Ｐ５.３２、Ｓ５.５
１ 実測値: Ｃ３７.１７、Ｈ４.４４、Ｐ５.１２、Ｓ５.９
１
【０３３０】８８．３−(３−メチルフェノキシ)−α−
ホスホノベンゼンブタンスルホン酸トリカリウム塩; マススペ(ＦＡＢ, ＋イオン): ｍ／ｚ, ５３３(Ｍ＋
Ｋ)、５１５(Ｍ＋Ｈ) 元素分析(Ｃ17Ｈ18Ｋ3Ｏ7ＰＳ・１.５Ｈ2Ｏとして) 計算値: Ｃ３７.６９、Ｈ３.９１、Ｐ５.７２、Ｓ５.９
２ 実測値: Ｃ３７.７４、Ｈ３.９２、Ｐ５.７８、Ｓ６.２
４ ８９．(Ｅ)−６,１０−ジメチル−１−ホスホノ−５,９
−ペンタデカジエン−１−スルホン酸トリカリウム塩; マススペ(ＦＡＢ, ＋イオン): ｍ／ｚ, ５４９(Ｍ＋
Ｋ)、５１１(Ｍ＋Ｈ)、４７３(Ｍ＋２Ｈ−Ｋ) 元素分析(Ｃ17Ｈ30Ｏ6ＰＳＫ3・０.３５Ｈ2Ｏとして） 計算値： Ｃ３９.４９、Ｈ５.９８、Ｐ５.９９、Ｓ６.
２０ 実測値: Ｃ３９.５１、Ｈ６.１６、Ｐ５.１７、Ｓ５.９
８ ９０．４−(２−ベンゾフラニル)−α−ホスホノベンゼ
ンブタンスルホン酸トリカリウム塩; マススペ(ＦＡＢ, ＋イオン): ｍ／ｚ, ５２５(Ｍ＋
Ｈ)、４８７(Ｍ−Ｋ＋２Ｈ)、４４９(Ｍ−２Ｋ＋３Ｈ) 元素分析(Ｃ18Ｈ16Ｋ3ＰＯ7ＰＳ・４.５Ｈ2Ｏとして) 計算値: Ｃ３５.６６、Ｈ４.１７、Ｐ５.１１、Ｓ５.２
９ 実測値: Ｃ３５.６６、Ｈ４.１８、Ｐ４.８３、Ｓ４.９
５ ９１．α−ホスホノ−４'−プロピル[１,１'−ビフェニ
ル]−４−ペンタンスルホン酸トリカリウム塩; マススペ(ＦＡＢ, ＋イオン): ｍ／ｚ, ５４１(Ｍ＋
Ｈ)、５０３(Ｍ＋２Ｈ−Ｋ)、４６５(Ｍ＋３Ｈ−２Ｋ) 元素分析(Ｃ20Ｈ24Ｏ6ＰＳＫ3・１.２６Ｈ2Ｏとして) 計算値: Ｃ４２.６４、Ｈ４.４７、Ｐ５.５０、Ｓ５.６
９ 実測値: Ｃ４２.６４、Ｈ５.１１、Ｐ５.２０、Ｓ５.９
０
【０３３１】９２．３−(２−メチルフェノキシ)−α−
ホスホノベンゼンブタンスルホン酸トリカリウム塩; マススペ(ＦＡＢ, ＋イオン): ｍ／ｚ, ５１５(Ｍ＋
Ｈ)、５５３(Ｍ＋Ｋ) 元素分析(Ｃ17Ｈ18Ｋ3Ｏ7ＰＳ・１.７Ｈ2Ｏとして) 計算値: Ｃ３７.４５、Ｈ３.９６、Ｐ５.６８、Ｓ５.８
８ 実測値: Ｃ３７.４９、Ｈ４.０７、Ｐ５.６６、Ｓ６.０
０ ９３．α−[ビス[(２,２−ジメチル−１−オキソプロポ
キシ)メトキシ]ホスフィニル]−３−フェノキシベンゼ
ンブタンスルホン酸モノカリウム塩; マススペ(ＦＡＢ, ＋イオン): ｍ／ｚ, ６５３(Ｍ＋
Ｈ)、６９１(Ｍ＋Ｋ) 元素分析(Ｃ28Ｈ38ＫＯ10ＰＳとして) 計算値: Ｃ５１.５２、Ｈ５.８７、Ｐ４.７５、Ｓ４.９
１ 実測値: Ｃ５１.３３、Ｈ５.６２、Ｐ４.５４、Ｓ４.７
５ ９４．１１−フェニル−１−ホスホノ−１−ウンデカン
スルホン酸トリカリウム塩; マススペ(ＦＡＢ, ＋イオン): ｍ／ｚ, ５４５(Ｍ＋
Ｋ)、５０７(Ｍ＋Ｈ)、４６９(Ｍ＋２Ｈ−Ｋ) 元素分析(Ｃ17Ｈ26Ｋ3Ｏ6ＰＳ・０.５Ｈ2Ｏとして) 計算値: Ｃ３９.５９、Ｈ５.２８、Ｐ６.０１、Ｓ６.２
２ 実測値: Ｃ３９.６１、Ｈ５.４４、Ｐ５.７７、Ｓ６.４
６ ９５．α−ホスホノベンゼンオクタンスルホン酸トリカ
リウム塩; マススペ(ＦＡＢ, ＋イオン): ｍ／ｚ, ５０３(Ｍ＋
Ｋ)、４６５(Ｍ＋Ｈ) 元素分析(Ｃ14Ｈ20Ｋ3Ｏ6ＰＳ・２.２Ｈ2Ｏとして) 計算値: Ｃ３３.３４、Ｈ４.８８、Ｐ６.１４、Ｓ６.３
６ 実測値: Ｃ３３.３４、Ｈ４.９４、Ｐ５.９９、Ｓ６.１
７ ９６．１−ホスホノ−７−(４−ペンチルフェノキシ)−
１−ヘプタンスルホン酸トリカリウム塩; マススペ(イオンスプレー、＋イオン): ｍ／ｚ, ４６４
(Ｍ＋４Ｈ−３Ｋ＋ＣＨ3ＣＮ)、４６１(Ｍ＋３Ｈ−２
Ｋ)、４２３(Ｍ＋４Ｈ−３Ｋ) 元素分析(Ｃ18Ｈ28Ｋ3Ｏ7ＰＳ・１.３４Ｈ2Ｏとして) 計算値: Ｃ３８.５５、Ｈ５.５１、Ｐ５.５２、Ｓ５.７
２ 実測値: Ｃ３８.５５、Ｈ５.６６、Ｐ５.１１、Ｓ６.０
１
【０３３２】９７．α−ホスホノ−３'−プロピル[１,
１'−ビフェニル]−４−ブタンスルホン酸トリカリウム
塩; マススペ(ＦＡＢ, ＋イオン): ｍ／ｚ, ５６５(Ｍ＋
Ｋ)、５２７(Ｍ＋Ｈ)、４８９(Ｍ−Ｋ＋２Ｈ)、４５１
(Ｍ−２Ｋ＋３Ｈ) 元素分析(Ｃ19Ｈ22Ｏ6ＰＳＫ3・１.０Ｈ2Ｏとして) 計算値: Ｃ４１.８４、Ｈ４.４５、Ｓ５.８８、Ｐ５.６
８ 実測値: Ｃ４１.８４、Ｈ４.７４、Ｓ６.１４、Ｐ５.３
０ ９８．４−(４−メチルフェノキシ)−α−ホスホノベン
ゼンブタンスルホン酸トリカリウム塩;マススペ (ＦＡＢ, ＋イオン): ｍ／ｚ, ５５３(Ｍ＋Ｋ)、５
１５(Ｍ＋Ｈ)、４７７(Ｍ＋２Ｈ−Ｋ) 元素分析(Ｃ17Ｈ18Ｋ33Ｏ7ＰＳ・１.７Ｈ2Ｏとして) 計算値: Ｃ３７.４５、Ｈ３.９６、Ｐ５.６８、Ｓ５.８
８ 実測値: Ｃ３７.３８、Ｈ３.７９、Ｐ５.３８、Ｓ６.２
４ ９９．(Ｅ,Ｅ)−４,８,１２−トリメチル−１−ホスホ
ノ−３,７,１１−トリデカトリエン−１−スルホン酸ト
リカリウム塩; マススペ(ＦＡＢ, ＋イオン): ｍ／ｚ, ５３３(Ｍ＋
Ｋ)、４９５(Ｍ＋Ｈ)、４５７(Ｍ＋２Ｈ−Ｋ) 元素分析(Ｃ16Ｈ26ＰＳＯ6Ｋ3・１.００Ｈ2Ｏとして) 計算値: Ｃ３７.４９、Ｈ５.５０、Ｐ６.０４、Ｓ６.２
５ 実測値: Ｃ３７.４０、Ｈ５.５４、Ｐ６.０８、Ｓ６.６
９ １００．(Ｅ)−６−メチル−７−フェノキシ−１−ホス
ホノ−５−ヘプテニル−１−スルホン酸トリカリウム
塩; マススペ(ＦＡＢ, ＋イオン): ｍ／ｚ, ５１７(Ｍ＋
Ｋ)、４７９(Ｍ＋Ｈ)、４４１(Ｍ−Ｋ＋２Ｈ) 元素分析(Ｃ14Ｈ18Ｏ7ＰＳＫ3・２.０Ｈ2Ｏとして) 計算値: Ｃ３２.６７、Ｈ４.３１、Ｐ６.０２、Ｓ６.２
３ 実測値: Ｃ３２.２８、Ｈ４.２５、Ｐ５.７８、Ｓ６.１
１
【０３３３】１０１．(Ｅ)−６−メチル−７−(４−プ
ロピルフェノキシ)−１−ホスホノ−５−ヘプテン−１
−スルホン酸トリカリウム塩; マススペ(ＦＡＢ, ＋イオン): ｍ／ｚ, ５２１(Ｍ＋
Ｈ)、４８３(Ｍ−Ｋ＋２Ｈ)、４４５(Ｍ−２Ｋ＋３Ｈ) 元素分析(Ｃ17Ｈ25Ｏ7ＰＳＫ2・１.８５Ｈ2Ｏとして) 計算値: Ｃ３９.５７、Ｈ５.６１、Ｐ６.００、Ｓ６.２
１ 実測値: Ｃ３９.１８、Ｈ５.２３、Ｐ６.１４、Ｓ６.４
１ １０２．(Ｅ)−６−メチル−８−(３−メチルフェニル)
−１−ホスホノ−５−オクテニル−１−スルホン酸トリ
カリウム塩;マススペ (ＦＡＢ, ＋イオン): ｍ／ｚ, ５２９(Ｍ＋Ｋ)、４
９１(Ｍ＋Ｈ)、４５３(Ｍ−Ｋ＋２Ｈ) 元素分析(Ｃ16Ｈ22Ｏ6ＰＳＫ3・１.０３Ｈ2Ｏとして) 計算値: Ｃ３７.７４、Ｈ４.７６、Ｐ６.０８、Ｓ６.３
０ 実測値: Ｃ３７.９９、Ｈ５.２１、Ｐ５.９０、Ｓ６.６
０ １０３．(Ｅ)−６−メチル−１−ホスホノ−７−(３−
プロピルフェノキシ)−５−ヘプテン−１−スルホン酸
トリカリウム塩; マススペ(ＦＡＢ, ＋イオン): ｍ／ｚ, ５２１(Ｍ＋
Ｈ)、４８３(Ｍ−Ｋ＋２Ｈ)、４４５(Ｍ−２Ｋ＋３
Ｈ)、４０７(Ｍ−３Ｋ＋４Ｈ) 元素分析(Ｃ17Ｈ24Ｏ7ＰＳＫ3・０.６４Ｈ2Ｏとして) 計算値: Ｃ３８.３７、Ｈ４.７９、Ｐ５.８２、Ｓ６.０
２ 実測値: Ｃ３８.３７、Ｈ５.１２、Ｐ５.８３、Ｓ５.８
１
【０３３４】１０４．(Ｅ)−６−メチル−７−(２−メ
チルフェノキシ)−１−ホスホノ−５−ヘプテン−１−
スルホン酸トリカリウム塩; マススペ(ＦＡＢ, ＋イオン): ｍ／ｚ, ５３１(Ｍ＋
Ｋ)、４９３(Ｍ＋Ｈ)、４５５(Ｍ−Ｋ＋２Ｈ) 元素分析(Ｃ15Ｈ20Ｏ7ＰＳＫ3・１.４６Ｈ2Ｏとして) 計算値: Ｃ３４.７２、Ｈ４.４５、Ｐ５.９７、Ｓ６.１
８ 実測値: Ｃ３４.７２、Ｈ４.９０、Ｐ５.５８、Ｓ５.９
２ １０５．(Ｅ,Ｅ)−６,１０,１４−トリメチル−１−ホ
スホノ−５,９−ペンタデカジエン−１−スルホン酸ト
リカリウム塩; マススペ(ＦＡＢ, ＋イオン): ｍ／ｚ, ５６３(Ｍ＋
Ｋ)、５２５(Ｍ＋Ｈ)、４８７(Ｍ＋２Ｈ−Ｋ) 元素分析(Ｃ18Ｈ32Ｏ6ＰＳＫ3・２.０Ｈ2Ｏとして) 計算値: Ｃ３８.５５、Ｈ６.４７、Ｐ５.５２、Ｓ５.７
２ 実測値: Ｃ３８.９３、Ｈ６.８７、Ｐ５.６２、Ｓ５.４
９ １０６．４'−フェノキシ−α−ホスホノ[１,１'−ビフ
ェニル]ブタンスルホン酸トリカリウム塩;マススペ (ＦＡＢ, ＋イオン): ｍ／ｚ, ５７７(Ｍ＋Ｈ)、５
３９(Ｍ−Ｋ＋２Ｈ)、５０１(Ｍ−２Ｋ＋３Ｈ) 元素分析(Ｃ22Ｈ30Ｋ3Ｏ7ＰＳ・１.６Ｈ2Ｏとして) 計算値: Ｃ４３.６４、Ｈ３.８６、Ｐ５.１１、Ｓ５.２
９ 実測値: Ｃ４３.７３、Ｈ３.９７、Ｐ４.７１、Ｓ５.３
０ １０７．α−ホスホノ−４'−プロピル[１,１'−ビフェ
ニル]−４−プロパンスルホン酸トリカリウム塩; マススペ(ＦＡＢ, ＋イオン): ｍ／ｚ, ５５１(Ｍ＋
Ｋ)、５１３(Ｍ＋Ｈ)、４７５(Ｍ−Ｋ＋２Ｈ) 元素分析(Ｃ18Ｈ20Ｋ3Ｏ6ＰＳ・４.１Ｈ2Ｏとして) 計算値: Ｃ３６.９０、Ｈ４.８４、Ｐ５.２９、Ｓ５.４
７ 実測値: Ｃ３６.９０、Ｈ４.６８、Ｐ５.０５、Ｓ５.６
７
【０３３５】１０８．３−(４−メチルフェノキシ)−α
−ホスホノベンゼンブタンスルホン酸トリカリウム塩; マススペ(ＦＡＢ, ＋イオン): ｍ／ｚ, ４７７(Ｍ−Ｋ
＋２Ｈ)、５１５(Ｍ＋Ｈ)、５５３(Ｍ＋Ｋ) 元素分析(Ｃ17Ｈ18Ｋ3Ｏ7ＰＳ・２.１Ｈ2Ｏとして) 計算値: Ｃ３６.９６、Ｈ４.０５、Ｐ５.６１、Ｓ５.８
０ 実測値: Ｃ３７.２７、Ｈ４.４２、Ｐ５.４３、Ｓ５.４
２ １０９．(Ｅ)−８−フェニル−１−ホスホノ−５−オク
テン−１−スルホン酸トリカリウム塩; マススペ(ＦＡＢ, ＋イオン): ｍ／ｚ, ５０１(Ｍ＋
Ｋ)、４６３(Ｍ＋Ｈ)、４２５(Ｍ−Ｋ＋２Ｈ) 元素分析(Ｃ14Ｈ18Ｏ6ＰＳＫ3・３.０Ｈ2Ｏとして) 計算値: Ｃ３２.５０、Ｈ４.６９、Ｐ５.９９、Ｓ６.２
０ 実測値: Ｃ３２.５０、Ｈ４.７３、Ｐ６.０３、Ｓ６.４
０ １１０．２'−メトキシ−α−ホスホノ−４'−プロピル
[１,１'−ビフェニル]−４−ブタンスルホン酸トリカリ
ウム塩;マススペ (ＦＡＢ, ＋イオン): ｍ／ｚ, ５１９(Ｍ＋２Ｈ−
Ｋ)、４８１(Ｍ＋３Ｈ−２Ｋ) 元素分析(Ｃ20Ｈ24Ｋ3Ｏ7ＰＳ・２.３Ｈ2Ｏとして) 計算値: Ｃ４０.１６、Ｈ４.８２、Ｐ５.１８、Ｓ５.３
６ 実測値: Ｃ４０.１４、Ｈ４.８３、Ｐ４.７９、Ｓ５.４
４ １１１．(Ｅ,Ｅ)−６,１０−ジメチル−１２−フェニル
−１−ホスホノ−５,９−ドデカジエン−１−スルホン
酸トリカリウム塩; マススペ(ＦＡＢ, ＋イオン): ｍ／ｚ, ５８３(Ｍ＋
Ｋ)、５４５(Ｍ＋Ｈ)、５０７(Ｍ＋２Ｈ−Ｋ) 元素分析(Ｃ20Ｈ28Ｏ6ＰＳＫ3・０.８Ｈ2Ｏとして) 計算値: Ｃ４２.９６、Ｈ５.３４、Ｐ５.５４、Ｓ５.７
３ 実測値: Ｃ４２.９６、Ｈ５.７４、Ｐ５.６５、Ｓ５.７
２
【０３３６】１１２．(Ｅ)−６−メチル−７−(フェニ
ルチオ)−１−ホスホノ−５−ヘプテニル−１−スルホ
ン酸トリカリウム塩; マススペ(ＦＡＢ, ＋イオン): ｍ／ｚ, ５３３(Ｍ＋
Ｋ)、４９５(Ｍ＋Ｈ)、４５７(Ｍ−Ｋ＋２Ｈ)、４１９
(Ｍ−２Ｋ＋３Ｈ) 元素分析(Ｃ14Ｈ18Ｏ6ＰＳ2Ｋ3・３.８Ｈ2Ｏとして) 計算値: Ｃ２９.８７、Ｈ４.５８、Ｐ５.５０、Ｓ１１.
３９ 実測値: Ｃ２９.８７、Ｈ４.７３、Ｐ５.４８、Ｓ１１.
５２ １１３．３−フェノキシ−α−ホスホノベンゼンプロパ
ンスルホン酸トリカリウム塩; マススペ(ＦＡＢ, ＋イオン): ｍ／ｚ, ４９９(Ｍ＋２
Ｈ−Ｋ)、４８７(Ｍ＋Ｈ)、５２５(Ｍ＋Ｋ) 元素分析(Ｃ15Ｈ14Ｋ3Ｏ7ＰＳ・１.６Ｈ2Ｏとして) 計算値: Ｃ３４.９５、Ｈ３.３６、Ｐ６.０１、Ｓ６.２
２ 実測値: Ｃ３４.９１、Ｈ３.３１、Ｐ５.９３、Ｓ６.２
３ １１４．２'−(メトキシメトキシ)−α−ホスホノ−４'
−プロピル[１,１'−ビフェニル]−４−ブタンスルホン
酸トリカリウム塩;マススペ (ＦＡＢ, ＋イオン): ｍ／ｚ, ６２５(Ｍ＋Ｋ)、５
８６(Ｍ＋Ｈ)、５４９(Ｍ＋２Ｈ−Ｋ) 元素分析(Ｃ21Ｈ26Ｋ3Ｏ8ＰＳ・２.４Ｈ2Ｏとして) 計算値: Ｃ４０.０３、Ｈ４.９３、Ｐ４.９２、Ｓ５.０
９ 実測値: Ｃ４０.０３、Ｈ５.０３、Ｐ４.８０、Ｓ５.４
２ １１５．２'−ヒドロキシ−α−ホスホノ−４'−プロピ
ル[１,１'−ビフェニル]−４−ブタンスルホン酸トリカ
リウム塩; マススペ(ＦＡＢ, ＋イオン): ｍ／ｚ, ５８１(Ｍ＋
Ｋ)、５４３(Ｍ＋Ｈ)、４６７(Ｍ＋２Ｈ−Ｋ) 元素分析(Ｃ19Ｈ22ＰＳＯ7Ｋ3・２.７Ｈ2Ｏとして) 計算値: Ｃ３８.５９、Ｈ４.６７、Ｐ５.２４、Ｓ５.４
２ 実測値: Ｃ３８.５９、Ｈ４.５８、Ｐ５.０７、Ｓ５.５
６
【０３３７】１１６．α−ホスホノ−４'−(２−ピリジ
ニル)[１,１'−ビフェニル]ブタンスルホン酸トリカリ
ウム塩 マススペ(ＦＡＢ, ＋イオン): ｍ／ｚ, ５６２(Ｍ＋
Ｈ)、５２４(Ｍ−Ｋ＋２Ｈ)、４８６(Ｍ−２Ｋ＋３Ｈ) 元素分析(Ｃ21Ｈ19ＮＯ6ＰＳＫ3・２.５Ｈ2Ｏとして) 計算値: Ｃ４１.５７、Ｈ３.９９、Ｎ２.３１、Ｐ５.１
０、Ｓ５.２８ 実測値: Ｃ４１.４８、Ｈ３.９０、Ｎ２.４０、Ｐ４.７
８、Ｓ５.２７ １１７．(Ｅ)−６−メチル−７−フェニル−１−ホスホ
ノ−５−ヘプテン−スルホン酸トリカリウム塩; マススペ(ＦＡＢ, ＋イオン): ｍ／ｚ, ５０１(Ｍ＋
Ｋ)、４６３(Ｍ＋Ｈ)、４２５(Ｍ−Ｋ＋２Ｈ) 元素分析(Ｃ14Ｈ18Ｏ6ＰＳＫ3・２.９Ｈ2Ｏとして) 計算値: Ｃ３２.６７、Ｈ４.６６、Ｐ６.０２、Ｓ６.２
３ 実測値: Ｃ３２.６７、Ｈ４.６３、Ｐ６.１３、Ｓ６.０
２ １１８．α−フルオロ−３−フェノキシ−α−ホスホノ
ベンゼンブタンスルホン酸トリカリウム塩;マススペ (ＦＡＢ, ＋イオン): ｍ／ｚ, ５１９(Ｍ＋Ｈ)、４
８１(Ｍ＋２Ｈ−Ｋ)、４４０(Ｍ＋３Ｈ−２Ｋ) 元素分析(Ｃ16Ｈ15ＦＯ7ＰＳＫ3・１.４Ｈ2Ｏとして) 計算値: Ｃ３５.３３、Ｈ３.３０、Ｐ５.６９、Ｓ５.８
９ 実測値: Ｃ３５.７３、Ｈ３.７１、Ｐ５.７７、Ｓ６.０
９ １１９．(Ｅ)−６−メチル−８−(２−メチルフェニル)
−１−ホスホノ−５−オクテン−１−スルホン酸トリカ
リウム塩; マススペ(ＦＡＢ, ＋イオン): ｍ／ｚ, ５２９(Ｍ＋
Ｋ)、４９１(Ｍ＋Ｈ)、４５３(Ｍ−Ｋ＋２Ｈ) 元素分析(Ｃ16Ｈ22ＰＳＯ6Ｋ3・２.２Ｈ2Ｏとして) 計算値: Ｃ３６.２１、Ｈ５.０２、Ｐ５.８４、Ｓ６.０
４ 実測値: Ｃ３６.２９、Ｈ４.９６、Ｐ５.４４、Ｓ６.４
０
【０３３８】１２０．３−(２−ナフタレニルオキシ)−
α−ホスホノベンゼンブタンスルホン酸トリカリウム
塩; マススペ(ＦＡＢ, ＋イオン): ｍ／ｚ, ５１３(Ｍ−Ｋ
＋２Ｈ)、５５１(Ｍ＋Ｈ)、５８９(Ｍ＋Ｋ) 元素分析(Ｃ20Ｈ18Ｋ3Ｏ7ＰＳ・３.８Ｈ2Ｏとして) 計算値: Ｃ３８.８０、Ｈ４.１７、Ｐ５.００、Ｓ５.１
８ 実測値: Ｃ３８.６９、Ｈ４.０４、Ｐ５.１０、Ｓ４.９
６ １２１．(Ｅ)−６−メチル−１−ホスホノ−８−(４−
プロピルフェニル)−５−オクテン−１−スルホン酸ト
リカリウム塩; マススペ(ＦＡＢ, ＋イオン): ｍ／ｚ, ５５７(Ｍ＋
Ｋ)、５１９(Ｍ＋Ｈ)、４８１(Ｍ−Ｋ＋２Ｈ) 元素分析(Ｃ18Ｈ26ＰＳＯ6Ｋ3・３.３６Ｈ2Ｏとして) 計算値: Ｃ３７.３２、Ｈ５.６９、Ｐ５.３５、Ｓ５.５
３ 実測値: Ｃ３７.３２、Ｈ５.６８、Ｐ５.４６、Ｓ５.６
６ １２２．(Ｅ)−８−(３−メトキシフェニル)−６−メチ
ル−１−ホスホノ−５−オクテン−１−スルホン酸トリ
カリウム塩;マススペ (ＦＡＢ, ＋イオン): ｍ／ｚ, ５４５(Ｍ＋Ｋ)、５
０７(Ｍ＋Ｈ)、４６９(Ｍ−Ｋ＋２Ｈ) 元素分析(Ｃ16Ｈ22ＰＳＯ7Ｋ3・２.３Ｈ2Ｏとして) 計算値: Ｃ３５.０４、Ｈ４.９０、Ｐ５.６５、Ｓ５.８
５ 実測値: Ｃ３５.０４、Ｈ５.１９、Ｐ５.５４、Ｓ５.４
１ １２３．α−ホスホノ−４'−(１−ピペリジニル)[１,
１'−ビフェニル]−４−ブタンスルホン酸トリカリウム
塩; マススペ(ＦＡＢ, ＋イオン): ｍ／ｚ, ６０６(Ｍ＋
Ｋ)、５６８(Ｍ＋Ｈ)、５３０(Ｍ−Ｋ＋２Ｈ)、４９２
(Ｍ−２Ｋ＋３Ｈ) 元素分析(Ｃ21Ｈ25Ｋ3ＮＯ6ＰＳ・２.７Ｈ2Ｏとして) 計算値: Ｃ４０.９２、Ｈ４.９７、Ｎ２.２７、Ｐ５.０
２、Ｓ５.２０ 実測値: Ｃ４０.９３、Ｈ４.９６、Ｎ２.００、Ｐ４.９
３、Ｓ５.５３
【０３３９】１２４．ζ−メチル−α−ホスホノ−４−
プロピルベンゼンオクタンスルホン酸トリカリウム塩; マススペ(電気スプレー, −イオン): ｍ／ｚ, ４０５
(Ｍ−３Ｋ＋２Ｈ) 元素分析(Ｃ18Ｈ28Ｏ6ＰＳＫ3・１.９２Ｈ2Ｏとして) 計算値: Ｃ３８.９３、Ｈ５.７８、Ｐ５.５８、Ｓ５.７
７ 実測値: Ｃ３８.９３、Ｈ６.０５、Ｐ５.４５、Ｓ５.９
０ １２５．ζ,２−ジメチル−α−ホスホノベンゼンオク
タンスルホン酸トリカリウム塩; マススペ(電気スプレー, −イオン): ｍ／ｚ, ３７７
(Ｍ−３Ｋ＋２Ｈ) 元素分析(Ｃ16Ｈ24Ｏ6ＰＳＫ3・１.２Ｈ2Ｏとして) 計算値: Ｃ３７.３７、Ｈ５.１７、Ｐ６.２３、Ｓ６.０
２ 実測値: Ｃ３７.８７、Ｈ５.６５、Ｐ６.１０、Ｓ５.８
０ １２６．３−(１−ナフタレニルオキシ)−α−ホスホノ
ベンゼンブタンスルホン酸トリカリウム塩; マススペ(ＦＡＢ, ＋イオン): ｍ／ｚ, ４７５(Ｍ−２
Ｋ＋３Ｈ)、５１３(Ｍ−Ｋ＋２Ｈ)、５５１(Ｍ＋Ｈ)、
５８９(Ｍ＋Ｋ） 元素分析（Ｃ20Ｈ18Ｋ3Ｏ7ＰＳ・２.５Ｈ2Ｏとして) 計算値: Ｃ４０.３２、Ｈ３.８９、Ｐ５.２０、Ｓ５.３
８ 実測値: Ｃ４０.４２、Ｈ４.１７、Ｐ５.４１、Ｓ５.０
９ １２７．３−(シクロヘキシルオキシ)−α−ホスホノベ
ンゼンブタンスルホン酸トリカリウム塩; マススペ(ＦＡＢ, ＋イオン): ｍ／ｚ, ５４５(Ｍ＋
Ｋ)、５０７(Ｍ＋Ｈ)、４６９(Ｍ−Ｋ＋２Ｈ) 元素分析(Ｃ16Ｈ22Ｏ7ＰＳＫ3・４.２Ｈ2Ｏとして) 計算値: Ｃ３２.９８、Ｈ５.２７、Ｐ５.３２、Ｓ５.５
０ 実測値: Ｃ３２.９８、Ｈ５.２５ Ｐ５.６５、Ｓ５.１
８ １２８．３−(３−エチルフェノキシ)−α−ホスホノベ
ンゼンブタンスルホン酸トリカリウム塩; マススペ(ＦＡＢ, ＋イオン): ｍ／ｚ, ４９１(Ｍ−Ｋ
＋２Ｈ)、５２９(Ｍ＋Ｈ)、５６７(Ｍ＋Ｋ) 元素分析(Ｃ18Ｈ20Ｋ3Ｏ7ＰＳ・１.６Ｈ2Ｏとして) 計算値: Ｃ３８.７８、Ｈ４.１９、Ｐ５.５６、Ｓ５.７
５ 実測値: Ｃ３８.９４、Ｈ４.４７、Ｐ５.３２、Ｓ５.３
１
【０３４０】１２９．α−ホスホノ−３−[３−(トリフ
ルオロメチル)フェノキシ]ベンゼンブタンスルホン酸ト
リカリウム塩; マススペ(ＦＡＢ, ＋イオン): ｍ／ｚ, ４３１(Ｍ−Ｋ
＋２Ｈ)、５６９(Ｍ＋Ｈ)、６０７(Ｍ＋Ｋ) 元素分析(Ｃ17Ｈ15Ｆ3Ｋ3Ｏ7ＰＳ・１.６Ｈ2Ｏとして) 計算値: Ｃ３４.１８、Ｈ３.０７、Ｆ９.５４、Ｐ５.１
８、Ｓ５.３７ 実測値: Ｃ３４.２１、Ｈ３.１５、Ｆ９.２０、Ｐ５.０
２、Ｓ５.５１ １３０．(Ｅ)−６−メチル−１−ホスホノ−８−[３−
(トリフルオロメチル)フェニル]−５−オクテン−１−
スルホン酸トリカリウム塩; マススペ(ＦＡＢ, (イオンスプレー, −イオン): ｍ／
ｚ, ４２９(Ｍ−３Ｋ＋２Ｈ)、４１１(Ｍ−３Ｋ＋２Ｈ
−Ｈ2Ｏ） 元素分析（Ｃ16Ｈ19Ｆ3Ｋ3ＰＳＯ6・２.３Ｈ2Ｏとして) 計算値: Ｃ３２.７８、Ｈ４.０６、Ｐ５.２８、Ｓ５.４
７ 実測値: Ｃ３２.７８、Ｈ４.４１、Ｐ５.５５、Ｓ５.８
６ １３１．３−フェノキシ−α−ホスホノベンゼンペンタ
ンスルホン酸トリカリウム塩; マススペ(ＦＡＢ, ＋イオン): ｍ／ｚ, ４７７(Ｍ＋２
Ｈ−Ｋ)、５１５(Ｍ＋Ｈ)、５５３(Ｍ＋Ｋ) 元素分析(Ｃ17Ｈ18Ｋ3Ｏ7ＰＳ・１.３Ｈ2Ｏとして) 計算値: Ｃ３７.９５、Ｈ３.８６、Ｐ５.７６、Ｓ５.９
６ 実測値: Ｃ３７.９５、Ｈ４.２４、Ｐ５.５６、Ｓ５.９
７
【０３４１】１３２．３−[２−(３−メチルブチル)フ
ェノキシ]−α−ホスホノベンゼンブタンスルホン酸ト
リカリウム塩; マススペ(ＦＡＢ, ＋イオン): ｍ／ｚ, ５３３(Ｍ−Ｋ
＋２Ｈ)、５７１(Ｍ＋Ｈ)、６０９(Ｍ＋Ｋ) 元素分析(Ｃ21Ｈ26Ｋ3Ｏ7ＰＳ・１.５Ｈ2Ｏとして) 計算値: Ｃ４２.１９、Ｈ４.８９、Ｐ５.１８、Ｓ５.３
６ 実測値: Ｃ４２.３３、Ｈ５.１５、Ｐ４.９６、Ｓ５.０
２ １３３．３−[２−(３−メチル−２−ブテニル)フェノ
キシ]−α−ホスホノベンゼンブタンスルホン酸トリカ
リウム塩; マススペ(ＦＡＢ, ＋イオン): ｍ／ｚ, ５６９(Ｍ＋
Ｈ)、６０７(Ｍ＋Ｋ) 元素分析(Ｃ21Ｈ24Ｋ3Ｏ7ＰＳ・２.２Ｈ2Ｏとして) 計算値: Ｃ４１.４６、Ｈ４.７１、Ｐ５.０９、Ｓ５.２
７ 実測値: Ｃ４１.６４、Ｈ４.７３、Ｐ５.１１、Ｓ４.７
７ １３４．α−[ビス[１−(１−オキソプロポキシ)エトキ
シ]ホスフィニル]−３−フェノキシベンゼンブタンスル
ホン酸モノカリウム塩; マススペ(ＦＡＢ, ＋イオン): ６６３(Ｍ＋Ｋ) 元素分析(Ｃ26Ｈ34ＫＯ11ＰＳとして) 計算値: Ｃ４９.９９、Ｈ５.４９、Ｐ４.９６、Ｓ５.１
３ 実測値: Ｃ４９.９３、Ｈ５.５４、Ｐ５.０８、Ｓ５.４
４ １３５．(Ｅ)−８−([１,１'−ビフェニル]−４−イル)
−６−メチル−１−ホスホノ−５−オクテン−１−スル
ホン酸トリカリウム塩; マススペ(ＦＡＢ, ＋イオン): ｍ／ｅ, ５９１(Ｍ＋
Ｋ)、５５３(Ｍ＋Ｈ)、５１５(Ｍ−Ｋ＋２Ｈ) 元素分析(Ｃ21Ｈ24ＰＳＯ6Ｋ3・１.３４Ｈ2Ｏとして) 計算値: Ｃ４３.７２、Ｈ４.６６、Ｐ５.３７、Ｓ５.５
６ 実測値: Ｃ４３.７２、Ｈ４.９７、Ｐ５.３１、Ｓ５.５
９
【０３４２】１３６．３−(２−シクロヘキセン−１−
イルオキシ)−α−ホスホノベンゼンブタンスルホン酸
トリカリウム塩; マススペ(ＦＡＢ,＋イオン): ｍ／ｅ, ５４３(Ｍ＋
Ｋ)、５０５(Ｍ＋Ｈ)、４６７(Ｍ−Ｋ＋２Ｈ) 元素分析(Ｃ26Ｈ20Ｏ7ＰＳＫ3・５.２２Ｈ2Ｏとして) 計算値: Ｃ３２.１０、Ｈ５.１２、Ｐ５.１７、Ｓ５.３
６ 実測値: Ｃ３２.１０、Ｈ４.８４、Ｐ４.９０、Ｓ５.７
１ １３７．(Ｅ)−６−メチル−８−(２−ナフタレニル)−
１−ホスホノ−５−オクテン−１−スルホン酸トリカリ
ウム塩; マススペ(ＦＡＢ, ＋イオン): ｍ／ｅ, ５６５(Ｍ＋
Ｋ)、５２７(Ｍ＋Ｈ) 元素分析(Ｃ19Ｈ22ＰＳＯ6Ｋ3・４.１０Ｈ2Ｏとして) 計算値: Ｃ３８.００、Ｈ５.０７、Ｐ５.１６、Ｓ５.３
４ 実測値: Ｃ３８.３９、Ｈ４.８７、Ｐ５.３１、Ｓ４.９
４ １３８．３−(フェニルメトキシ)−α−ホスホノベンゼ
ンブタンスルホン酸トリカリウム塩; マススペ: ５１５(Ｍ＋Ｈ)、４７７(Ｍ−Ｋ＋２Ｈ)、４
３９(Ｍ−２Ｋ＋３Ｈ) 元素分析(Ｃ17Ｈ18Ｏ7ＰＳＫ3・３.５Ｈ2Ｏとして) 計算値: Ｃ３５.３４、Ｈ４.３６、Ｐ５.３６、Ｓ５.５
５ 実測値: Ｃ３５.３４、Ｈ４.４０、Ｐ５.０３、Ｓ５.２
６ １３９．６−([１,１'−ビフェニル]−４−イル)−α−
ホスホノ−３−ピリジンブタンスルホン酸トリカリウム
塩; マススペ(ＦＡＢ, ＋イオン): ６００(Ｍ＋Ｋ)、５６２
(Ｍ＋Ｈ)、５２４(Ｍ−Ｋ＋２Ｈ)、４８６(Ｍ−２Ｋ＋
３Ｈ) 元素分析(Ｃ21Ｈ19ＮＯ6ＰＳＫ3・２.３Ｈ2Ｏとして) 計算値: Ｃ４１.８２、Ｈ３.９４、Ｎ２.３２、Ｐ５.１
４、Ｓ５.３２ 実測値: Ｃ４２.２１、Ｈ４.３４、Ｎ２.３０、Ｐ５.０
２、Ｓ５.３４
【０３４３】１４０．３−(４−クロロフェノキシ)−α
−ホスホノベンゼンブタンスルホン酸トリカリウム塩; マススペ(ＦＡＢ, ＋イオン): ｍ／ｚ, ５７３(Ｍ＋
Ｋ)、５３５(Ｍ＋Ｈ)、４９７(Ｍ−Ｋ＋２Ｈ)、４６３
(Ｍ−Ｋ−Ｃl＋３Ｈ) 元素分析(Ｃ16Ｈ15ＣlＯ7ＰＳ・３Ｋ・０.８９Ｈ2Ｏと
して) 計算値: Ｃ３４.８７、Ｈ３.０７、Ｐ５.６２、Ｓ５.８
２、Ｃl６.４３ 実測値: Ｃ３５.２８、Ｈ３.５１、Ｐ５.４８、Ｓ５.９
７、Ｃl６.２５ １４１．３−(３−クロロフェノキシ)−α−ホスホノベ
ンゼンブタンスルホン酸トリカリウム塩; マススペ(ＦＡＢ, ＋イオン): ｍ／ｚ, ４５９(Ｍ−２
Ｋ＋３Ｈ)、４９７(Ｍ−Ｋ＋２Ｈ)、５３５(Ｍ＋Ｈ) 元素分析(Ｃ16Ｈ15ＣlＫ3Ｏ7ＰＳ・１.５Ｈ2Ｏとして) 計算値: Ｃ３４.１９、Ｈ３.２３、Ｐ５.５１、Ｓ５.７
０ 実測値: Ｃ３４.２３、Ｈ３.６６、Ｐ５.２５、Ｓ５.９
１ １４２．(Ｅ)−６−メチル−１−ホスホノ−８−(２−
ピリジニル)−５−オクテン−１−スルホン酸トリカリ
ウム塩; マススペ(ＦＡＢ, ＋イオン): ｍ／ｚ, ５１６(Ｍ＋
Ｋ)、４７８(Ｍ＋Ｈ)、４４０(Ｍ−Ｋ＋２Ｈ) 元素分析(Ｃ14Ｈ19ＮＰＳＯ6Ｋ3・１.３０Ｈ2Ｏとして) 計算値: Ｃ３３.５８、Ｈ４.３４、Ｎ２.８０、Ｐ６.１
９、Ｓ６.４０ 実測値: Ｃ３３.５４、Ｈ４.４１、Ｎ２.８４、Ｐ６.０
５、Ｓ６.０７
【０３４４】１４３．２−メトキシ−５−フェノキシ−
α−ホスホノベンゼンブタン酸トリカリウム塩; マススペ(ＦＡＢ, ＋イオン): ｍ／ｚ, ５６９(Ｍ＋
Ｋ)、５３１(Ｍ＋Ｈ)、４９３(Ｍ−Ｋ＋２Ｈ)、４５５
(Ｍ−２Ｋ＋３Ｈ) 元素分析(Ｃ17Ｈ18Ｋ3Ｏ8ＰＳ・１.２Ｈ2Ｏとして) 計算値: Ｃ３６.９４、Ｈ３.７３、Ｐ５.６０、Ｓ５.８
０ 実測値: Ｃ３７.３７、Ｈ４.１７、Ｐ５.３６、Ｓ５.３
８ １４４．(Ｅ,Ｅ)−１−[ビス[２−メチル−１−(１−オ
キソプロポキシ)プロポキシ]ホスフィニル]−６,１０,
１４−トリメチル−５,９,１３−ペンタデカトリエン−
１−スルホン酸モノカリウム塩； マススペ(ＦＡＢ,＋イオン)：７０３(Ｍ＋Ｈ)、７４１
(Ｍ＋Ｋ) 元素分析(Ｃ32Ｈ56ＫＯ10ＰＳとして) 計算値：Ｃ５４.６８、Ｈ８.０３、Ｐ４.４１、Ｓ４.５
６ 実測値：Ｃ５４.６６、Ｈ８.０７、Ｐ４.３７、Ｓ４.３
７ １４５．ζ−メチル−α−ホスホノ[１,１’−ビフェニ
ル]−４−オクタンスルホン酸トリカリウム塩； マススペ(ＦＡＢ,＋イオン)：ｍ／ｅ、(Ｍ＋Ｋ)、５５
５(Ｍ＋Ｈ)、５１７(Ｍ−Ｋ＋２Ｈ) 元素分析(Ｃ21Ｈ26ＰＳＯ6Ｋ3・２.４７Ｈ2Ｏとして) 計算値：Ｃ４２.０９、Ｈ５.２０、Ｐ５.１７、Ｓ５.３
５ 実測値：Ｃ４２.０９、Ｈ５.１８、Ｐ４.７７、Ｓ５.０
２ １４６．４−(２−フェニル−５−ピリジニル)−α−ホ
スホノベンゼンブタンスルホン酸トリカリウム塩； マススペ(ＦＡＢ,＋イオン)：ｍ／ｚ、６００(Ｍ＋
Ｋ)、５６２(Ｍ＋Ｈ)、５２４(Ｍ−Ｋ＋２Ｈ) 元素分析(Ｃ21Ｈ19ＮＯ6ＰＳＫ3・１.９Ｈ2Ｏとして) 計算値：Ｃ４２.３２、Ｈ３.８６、Ｎ２.３５、Ｓ５.３
８、Ｐ５.２０ 実測値：Ｃ４２.３２、Ｈ４.２１、Ｎ２.３７、Ｓ５.２
７、Ｐ５.２２
【０３４５】１４７．α−[ビス[１−(２,２−ジメチル
−１−オキソプロポキシ)エトキシ]ホスフィニル]−３
−フェノキシベンゼンブタンスルホン酸モノカリウム
塩； マススペ(ＦＡＢ,＋イオン)：ｍ／ｚ、７１９(Ｍ＋Ｋ) 元素分析(Ｃ30Ｈ42ＫＯ11ＰＳ・０.５Ｈ2Ｏとして) 計算値：Ｃ５２.２４、Ｈ６.２８、Ｐ４.４９、Ｓ４.６
５ 実測値：Ｃ５２.４２、Ｈ６.２１、Ｐ４.６５、Ｓ５.３
９ １４８．５−フェノキシ−α−ホスホノ−２−チオフェ
ンブタンスルホン酸トリカリウム塩； マススペ(ＦＡＢ,＋イオン)：ｍ／ｚ、５０７(Ｍ＋
Ｋ)、４６９(Ｍ−Ｋ＋２Ｈ)、４３１(Ｍ−２Ｋ＋３Ｈ) 元素分析(Ｃ14Ｈ14Ｏ7ＰＳ2Ｋ3・２.０４Ｈ2Ｏとして) 計算値：Ｃ３０.９５、Ｈ３.３５、Ｐ５.７０、Ｓ１１.
８０ 実測値：Ｃ３０.９５、Ｈ３.３７、Ｐ５.３３、Ｓ１１.
９９ １４９．３−[２−(２−メトキシエチル)フェノキシ]−
α−ホスホノベンゼンブタンスルホン酸トリカリウム
塩； マススペ(ＦＡＢ,＋イオン)：ｍ／ｚ、５９７(Ｍ＋
Ｋ)、５５９(Ｍ＋Ｈ)、５４３(Ｍ−Ｋ＋Ｎａ＋Ｈ)、５
２１(Ｍ−Ｋ＋２Ｈ)、４８３(Ｍ−２Ｋ＋３Ｈ) 元素分析(Ｃ19Ｈ22Ｏ8ＰＳ・３Ｋ・１.１５Ｈ2Ｏとし
て) 計算値：Ｃ３９.３８、Ｈ４.２３、Ｐ５.３４、Ｓ５.５
３ 実測値：Ｃ３９.３８、Ｈ４.５１、Ｐ４.９３、Ｓ５.３
４ １５０．(Ｅ,Ｅ)−１−[ビス[１−(ベンゾイルオキシ)
エトキシ]ホスフィニル]−６,１０,１４−トリメチル−
５,９,１３−ペンタデカトリエン−１−スルホン酸モノ
カリウム塩； マススペ(ＦＡＢ,＋イオン)：７８１(Ｍ＋Ｋ) 元素分析(Ｃ36Ｈ48ＫＯ10ＰＳ・０.３Ｈ2Ｏとして) 計算値：Ｃ５７.８０、Ｈ６.５４、Ｐ４.１４、Ｓ４.２
９ 実測値：Ｃ５７.８０、Ｈ６.４３、Ｐ４.００、Ｓ３.２
３
【０３４６】１５１．(Ｅ,Ｅ)−α−[ビス[２−メチル
−１−(１−オキソプロポキシ)プロポキシ]ホスフィニ
ル]−３−フェノキシベンゼンブタンスルホン酸モノカ
リウム塩； マススペ(ＦＡＢ,＋イオン)：ｍ／ｚ、７１９(Ｍ＋Ｋ) 元素分析(Ｃ30Ｈ42ＫＯ11ＰＳとして) 計算値：Ｃ５２.９３、Ｈ６.２２、Ｐ４.５５、Ｓ４.７
１ 実測値：Ｃ５２.８６、Ｈ６.３３、Ｐ４.２８、Ｓ５.１
０ １５２．３−[２−(２−プロペニル)フェノキシ]−α−
ホスホノベンゼンブタンスルホン酸トリカリウム塩； マススペ(ＦＡＢ,＋イオン)：ｍ／ｚ、４６５(Ｍ−２Ｋ
＋３Ｈ)、５０３(Ｍ−Ｋ＋２Ｈ)、５４１(Ｍ＋Ｈ)、５
７９(Ｍ＋Ｋ) 元素分析(Ｃ19Ｈ20Ｋ3Ｏ7ＰＳ・２.７Ｈ2Ｏとして) 計算値：Ｃ３８.７２、Ｈ４.３４、Ｐ５.２６、Ｓ５.４
４ 実測値：Ｃ３８.７９、Ｈ４.４５、Ｐ５.００、Ｓ５.０
８ １５３．２−(メトキシメトキシ)−５−フェノキシ−α
−ホスホノベンゼンブタン酸トリカリウム塩； マススペ(ＦＡＢ,＋イオン)：ｍ／ｚ、５９９(Ｍ＋
Ｋ)、５６１(Ｍ＋Ｈ)、５２３(Ｍ−Ｋ＋２Ｈ) 元素分析(Ｃ18Ｈ20Ｋ3Ｏ9ＰＳ・２.９Ｈ2Ｏとして) 計算値：Ｃ３５.２４、Ｈ４.２５、Ｐ５.０５、Ｓ５.２
３ 実測値：Ｃ３５.２４、Ｈ４.１３、Ｐ４.８４、Ｓ５.５
７ １５４．α−ホスホノ−３−(２−ピリジニルオキシ)ベ
ンゼンブタンスルホン酸トリカリウム塩； マススペ：ｍ／ｚ、５４０(Ｍ＋Ｋ)、５０２(Ｍ＋Ｈ)、
４６４(Ｍ−Ｋ＋２Ｈ) 元素分析(Ｃ15Ｈ15ＮＯ7ＰＳＫ3・２.６３Ｈ2Ｏとして) 計算値：Ｃ３２.８２、Ｈ３.７２、Ｎ２.５５、Ｐ５.６
４、Ｓ５.８４ 実測値：Ｃ３２.８７、Ｈ４.１２、Ｎ２.５０、Ｐ５.３
８、Ｓ６.２２
【０３４７】１５５．３−[(２−フェニルメチル)フェ
ノキシ]−α−ホスホノベンゼンブタンスルホン酸トリ
カリウム塩； マススペ：６２９(Ｍ＋Ｋ)、５９１(Ｍ＋Ｈ)、５５３
(Ｍ−Ｋ＋２Ｈ)、５１５(Ｍ−２Ｋ＋３Ｈ) 元素分析(Ｃ23Ｈ22Ｋ3Ｏ7ＰＳとして) 計算値：Ｃ４５.３２、Ｈ３.９８、Ｎ０.００、Ｓ５.２
６、Ｐ５.０８ 実測値：Ｃ４５.３２、Ｈ４.２５、Ｎ０.２４、Ｓ５.５
４、Ｐ４.８４ １５６．δ−メチル−３−フェノキシ−α−ホスホノベ
ンゼンブタンスルホン酸トリカリウム塩； マススペ(ＦＡＢ,＋イオン)：ｍ／ｚ、５１５(Ｍ＋
Ｈ)、５５３(Ｍ＋Ｋ) 元素分析(Ｃ17Ｈ18Ｋ3Ｏ7ＰＳ・２.５Ｈ2Ｏとして) 計算値：Ｃ３６.４８、Ｈ４.１４、Ｐ５.５３、Ｓ５.７
３ 実測値：Ｃ３６.５０、Ｈ３.９８、Ｐ５.３７、Ｓ５.４
７ １５７．３−(３−フルオロフェノキシ)−α−ホスホノ
ベンゼンブタンスルホン酸トリカリウム塩； マススペ(ＦＡＢ,＋イオン)：ｍ／ｚ、４８１(Ｍ−Ｋ＋
２Ｈ)、５１９(Ｍ＋Ｈ)、５７７(Ｍ＋Ｋ) 元素分析(Ｃ16Ｈ15ＦＫ3Ｏ7ＰＳ・２.４Ｈ2Ｏとして) 計算値：Ｃ３４.２０、Ｈ３.５５、Ｐ５.５１、Ｓ５.７
１ 実測値：Ｃ３４.２１、Ｈ３.４５、Ｐ５.３６、Ｓ６.０
４ １５８．３−(４−フルオロフェノキシ)−α−ホスホノ
ベンゼンブタンスルホン酸トリカリウム塩； マススペ(ＦＡＢ,＋イオン)：５５７(Ｍ＋Ｋ)、５１９
(Ｍ＋Ｈ)、４８１(Ｍ−Ｋ＋２Ｈ)、４４３(Ｍ−２Ｋ＋
３Ｈ) 元素分析(Ｃ16Ｈ15ＦＯ7ＰＳＫ3・２.０Ｈ2Ｏとして) 計算値：Ｃ３４.６５、Ｈ３.４５、Ｓ５.７８、Ｐ５.５
８、Ｆ３.４３ 実測値：Ｃ３４.９２、Ｈ３.８８、Ｓ６.１２、Ｐ５.５
９、Ｆ３.４８
【０３４８】１５９．α−[ビス[１−(２−メチル−１
−オキソプロポキシ)エトキシ]ホスフィニル]−３−フ
ェノキシベンゼンブタンスルホン酸モノカリウム塩； マススペ(ＦＡＢ,＋イオン)：ｍ／ｚ、６９１(Ｍ＋Ｋ) 元素分析(Ｃ28Ｈ38ＫＯ11ＰＳとして) 計算値：Ｃ５１.５２、Ｈ５.８７、Ｐ４.７５、Ｓ４.９
１ 実測値：Ｃ５１.６５、Ｈ５.９３、Ｐ４.６３、Ｓ５.８
９ １６０．４−(２−ベンゾキサゾリル)−α−ホスフィニ
ルベンゼンブタンスルホン酸トリカリウム塩； マススペ(ＦＡＢ,＋イオン)：５２６(Ｍ＋Ｋ)、４８８
(Ｍ＋Ｈ)、４５０(Ｍ−Ｋ＋２Ｈ) 元素分析(Ｃ17Ｈ15ＮＯ7ＰＳＫ3・２.２２Ｈ2Ｏとして) 計算値：Ｃ３６.１０、Ｈ３.４６、Ｎ２.４８、Ｓ５.６
７、Ｐ５.４８ 実測値：Ｃ３５.９８、Ｈ３.６６、Ｎ２.６０、Ｓ５.４
６、Ｐ５.５３ １６１．α−[ビス[２−メチル−１−(２−メチル−１
−オキソプロポキシ)プロポキシ]ホスフィニル]−３−
フェノキシベンゼンブタンスルホン酸モノカリウム塩； マススペ(ＦＡＢ,＋イオン)：ｍ／ｚ、７０９(Ｍ＋Ｋ) 元素分析(Ｃ32Ｈ46ＫＯ11ＰＳとして) 計算値：Ｃ５４.２２、Ｈ６.５４、Ｐ４.３７、Ｓ４.５
２ 実測値：Ｃ５３.９８、Ｈ６.５７、Ｐ３.８６、Ｓ５.３
１ １６２．α−[ビス[１−(１−オキソプロポキシ)プロポ
キシ]ホスフィニル]−３−フェノキシベンゼンブタンス
ルホン酸モノカリウム塩； マススペ(ＦＡＢ,＋イオン)：ｍ／ｚ、６９１(Ｍ＋Ｋ) 元素分析(Ｃ28Ｈ38ＫＯ11ＰＳとして) 計算値：Ｃ５１.５２、Ｈ５.８７、Ｐ４.７５、Ｓ４.９
１ 実測値：Ｃ５１.７５、Ｈ５.８５、Ｐ４.５４、Ｓ５.８
４
【０３４９】１６３．３−(３,４−ジクロロフェノキ
シ)−α−ホスホノベンゼンブタンスルホン酸トリカリ
ウム塩； マススペ(ＦＡＢ,＋イオン、35Ｃｌの場合)：ｍ／ｚ、
５３１(Ｍ−Ｋ＋２Ｈ)、５６９(Ｍ＋Ｈ)、６０７(Ｍ＋
Ｋ)、(Ｃｌアイソトープパターン) 元素分析(Ｃ16Ｈ14Ｃｌ2Ｋ3Ｏ7ＰＳ・１.６Ｈ2Ｏとし
て) 計算値：Ｃ３２.１２、Ｈ２.９０、Ｐ５.１８、Ｓ５.３
６ 実測値：Ｃ３２.１０、Ｈ３.１５、Ｐ５.１６、Ｓ５.７
１ １６４．３−(２,３−ジクロロフェノキシ)−α−ホス
ホノベンゼンブタンスルホン酸トリカリウム塩； マススペ(ＦＡＢ,＋イオン、35Ｃｌの場合)：ｍ／ｚ、
５３３(Ｍ−Ｋ＋２Ｈ)、５６９(Ｍ＋Ｈ)、６０７(Ｍ＋
Ｋ)、(Ｃｌアイソトープパターン) 元素分析(Ｃ16Ｈ14Ｃｌ2Ｏ7ＰＳ・２.２Ｈ2Ｏとして) 計算値：Ｃ３１.５５、Ｈ３.０４、Ｐ５.０９、Ｓ５.２
６ 実測値：Ｃ３１.５４、Ｈ３.１７、Ｐ４.７５、Ｓ５.５
１ １６５．３−(２−フェノキシフェノキシ)−α−ホスホ
ノベンゼンブタンスルホン酸トリカリウム塩； マススペ(ＦＡＢ,＋イオン)：ｍ／ｚ、５５５(Ｍ−Ｋ＋
２Ｈ)、５９３(Ｍ＋Ｈ)、６３１(Ｍ＋Ｋ) 元素分析(Ｃ22Ｈ20Ｋ3Ｏ8ＰＳ・１.８Ｈ2Ｏとして) 計算値：Ｃ４２.２７、Ｈ３.８１、Ｐ４.９５、Ｓ５.１
３ 実測値：Ｃ４２.２５、Ｈ３.９１、Ｐ５.２５、Ｓ４.８
８ １６６．３−(２−ベンゾイルフェノキシ)−α−ホスホ
ノベンゼンスルホン酸トリカリウム塩； マススペ(ＦＡＢ,＋イオン)：ｍ／ｚ、５６７(Ｍ−Ｋ＋
２Ｈ)、６０５(Ｍ＋Ｈ)、６４３(Ｍ＋Ｋ) 元素分析(Ｃ23Ｈ20Ｋ3Ｏ8ＰＳ・３.１Ｈ2Ｏとして) 計算値：Ｃ４１.８２、Ｈ４.００、Ｐ４.６９、Ｓ４.８
５ 実測値：Ｃ４１.８６、Ｈ３.８８、Ｐ４.６９、Ｓ４.８
６ １６７．(Ｚ)−６−メチル−８−フェニル−１−ホスホ
ノ−５−オクテン−１−スルホン酸トリカリウム塩； マススペ(ＦＡＢ,＋イオン)：ｍ／ｚ、５１５(Ｍ＋
Ｋ)、４７７(Ｍ＋Ｈ) 元素分析(Ｃ15Ｈ20ＰＳＯ6Ｋ3・１.８Ｈ2Ｏとして) 計算値：Ｃ３５.３６、Ｈ４.６８、Ｐ６.０８、Ｓ６.２
９ 実測値：Ｃ３５.３６、Ｈ４.６７、Ｐ５.８９、Ｓ６.０
０
【０３５０】１６８．(Ｅ)−８−(２−フルオロフェニ
ル)−６−メチル−１−ホスホノ−５−オクテン−１−
スルホン酸トリカリウム塩； マススペ(ＦＡＢ,＋イオン)：ｍ／ｚ、５３３(Ｍ＋
Ｋ)、４９５(Ｍ＋Ｈ)、４５７(Ｍ−Ｋ＋２Ｈ) 元素分析(Ｃ15Ｈ19ＦＰＳＯ6Ｋ3・３.５０Ｈ2Ｏとして) 計算値：Ｃ３２.３５、Ｈ４.６９、Ｐ５.５６、Ｓ５.７
６ 実測値：Ｃ３２.３５、Ｈ４.６９、Ｐ５.６３、Ｓ５.７
６ １６９．３−(４−メトキシフェノキシ)−α−ホスホノ
ベンゼンブタンスルホン酸トリカリウム塩； マススペ(ＦＡＢ,＋イオン)：ｍ／ｚ、５６９(Ｍ＋
Ｋ)、５３１(Ｍ＋Ｈ)、４９３(Ｍ−Ｋ＋２Ｈ)、４５５
(Ｍ−２Ｋ＋３Ｈ) 元素分析(Ｃ17Ｈ18Ｏ8ＰＳ・３Ｋ・１.７１Ｈ2Ｏとし
て) 計算値：Ｃ３６.３６、Ｈ３.８５、Ｐ５.５２、Ｓ５.７
１ 実測値：Ｃ３６.７８、Ｈ４.００、Ｐ５.１３、Ｓ５.５
４ １７０．３−(３−メトキシフェノキシ)−α−ホスホノ
ベンゼンブタンスルホン酸トリカリウム塩； マススペ(ＦＡＢ,＋イオン)：ｍ／ｚ、５３１(Ｍ＋
Ｈ)、５６９(Ｍ＋Ｋ) 元素分析(Ｃ17Ｈ18Ｋ3Ｏ8ＰＳ・１.７Ｈ2Ｏとして) 計算値：Ｃ３６.３８、Ｈ３.８４、Ｐ５.５２、Ｓ５.７
１ 実測値：Ｃ３６.４３、Ｈ４.１６、Ｐ５.４３、Ｓ５.６
６ １７１．３−(２−プロポキシフェノキシ)−α−ホスホ
ノベンゼンブタン酸トリカリウム塩； マススペ(ＦＡＢ,＋イオン)：ｍ／ｚ、５９７(Ｍ＋
Ｋ)、５５９(Ｍ＋Ｈ)、５２１(Ｍ−Ｋ＋２Ｈ） 元素分析（Ｃ19Ｈ22Ｋ3Ｏ8ＰＳ・１.１Ｈ2Ｏとして) 計算値：Ｃ３９.５０、Ｈ４.２１、Ｐ５.３６、Ｓ５.５
５ 実測値：Ｃ３９.５０、Ｈ４.４９、Ｐ５.０９、Ｓ５.３
１
【０３５１】１７２．α−ホスホノ−３−(２−プロピ
ルフェノキシ)ベンゼンブタンスルホン酸トリカリウム
塩； マススペ(ＦＡＢ,＋イオン)：ｍ／ｚ、５０５(Ｍ−Ｋ＋
２Ｈ)、５４３(Ｍ＋Ｈ)、５８１(Ｍ＋Ｋ) 元素分析(Ｃ19Ｈ22Ｋ3Ｏ7ＰＳ・２.０Ｈ2Ｏとして) 計算値：Ｃ３９.４３、Ｈ４.５３、Ｐ５.３５、Ｓ５.５
４ 実測値：Ｃ３９.４４、Ｈ４.４２、Ｐ５.２１、Ｓ５.８
５ １７３．３−[２−(２−エトキシメチル)フェノキシ]−
α−ホスホノベンゼンブタンスルホン酸トリカリウム
塩； マススペ(ＦＡＢ,＋イオン)：ｍ／ｚ、５９７(Ｍ＋
Ｋ)、５５９(Ｍ＋Ｈ)、５４３(Ｍ−Ｋ＋Ｎａ＋Ｈ)、５
２１(Ｍ−Ｋ＋２Ｈ)、１０４１(２Ｍ＋Ｋ)、１０７９
(２Ｍ＋２Ｋ−Ｈ)、１１１７(２Ｍ＋３Ｋ−２Ｈ) 元素分析(Ｃ19Ｈ22Ｏ8ＰＳ・３Ｋ・１.４３Ｈ2Ｏとし
て) 計算値：Ｃ３９.０５、Ｈ４.２９、Ｐ５.３０、Ｓ５.４
９ 実測値：Ｃ３９.０５、Ｈ４.３１、Ｐ５.１１、Ｓ５.１
０
【０３５２】実施例１７４ α−[ビス[(２,２−ジメチル−１−オキソプロポキシ)
メトキシ]ホスフィニル]−３−フェノキシベンゼンブタ
ンスルホン酸モノカリウム塩の製造：− Ａ．α−[ビス[(２,２−ジメチル−１−オキソプロポキ
シ)メトキシ]ホスフィニル]−３−フェノキシベンゼン
ブタンスルホン酸シクロヘキシルエステル ジクロロメタン(２０ｍｌ)中の実施例４Ｏ／Ｅエステル
(３.１０ｇ、５.９０ミリモル)およびアリルトリメチル
シラン(４.７１ｇ、４１.３ミリモル)の溶液にアルゴン
下ＲＴにて、ブロモトリメチルシラン(３.６１ｇ、２
３.６３ミリモル、４当量)を滴下する。透明反応混合物
をＲＴで４８時間撹拌し、濃縮し、高減圧で４時間ポン
プ吸引して、無色油状物を得る。上記製造した粗シリル
エステル(３.５５ｇ、〜５.８８ミリモル)を１Ｎ−ＫＯ
Ｈ(１２.７ｍｌ、１２.７ミリモル)に１０分にわたって
溶解し、次いで、激しく撹拌下、水(４０ｍｌ)中の硝酸
銀(２.１７ｇ、１２.７６ミリモル)の溶液にアルゴン下
暗所にて、ゆっくりと加える。得られる白色ゴム状物を
４０ｍｌの水と共に蒸留し、トルエン(７５ｍｌ×４)で
抽出し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥する。有機物を濾別し、濃
縮してどろっとしたゴム状物とする。ゴム状物を８０ｍ
ｌのトルエンで希釈し、０℃に冷却し、２,２−ジメチ
ルプロピオン酸ヨードメチルエステル(３.８７ｇ、１
６.００ミリモル)／２０ｍｌのトルエンで１５分にわた
って処理する。０℃で５分後、溶液から固体が析出す
る。反応液をさらに０.５時間撹拌し、室温まで加温す
る。混合物をセライト(４ｇ)と共に６分間撹拌し、セラ
イトパッドで濾過し、濃縮して黄色油状物を得る。油状
物をシリカゲル(２００ｇ)にて、酢酸エチル／ヘキサン
(２０：８０)１.５ｌ、次いで酢酸エチル／ヘキサン(４
０：６０)０.５ｌで溶離するフラッシュクロマトグラフ
ィーで精製して、２.６０ｇ(６５％)の標記Ａ化合物を
無色油状物で得る。 ＴＬＣ(シリカゲル、酢酸エチル／ヘキサン＝３：７)：
Ｒｆ＝０.５０
【０３５３】Ｂ．α−[ビス[(２,２−ジメチル−１−オ
キソプロポキシ)メトキシ]ホスフィニル]−３−フェノ
キシベンゼンブタンスルホン酸モノカリウム塩 トリフルオロエタノール／水(９：１、Ｖ／Ｖ)溶液４０
ｍｌ中の１.０７ｇ(１１.００ミリモル)のＫＯＡｃの混
合物に、２.５０ｇ(３.５９ミリモル)の上記Ａ化合物を
加える。均質溶液を得た後(〜１５分)、溶液を４０℃
(浴温)に２０時間加熱し、溶媒を減圧除去する。残留物
を水(５ｍｌ)で希釈し、濃縮する。残渣を酢酸エチルで
希釈し、ＫＨＣＯ3溶液(８ｍｌ×２)およびＫＣｌ溶液
(１０ｍｌ×１)で洗い、無水ＫＣｌ上で乾燥し、蒸発し
て淡黄色油状物を得る。この油状物を１５ｍｌの水で希
釈し(ぬるぬるしたスラリー形成)、凍結乾燥して２.０
２ｇ(８６％)の標記化合物を白色凍結乾燥物で得る。 ＴＬＣ(シリカゲル、メタノール／ジクロロメタン＝
１：９)：Ｒｆ＝０.６０ＩＲ(ＫＢｒ)：３４８８、３０
６３、２９７４、１７５３、１５８４、１４８５、１４
６０、１４４７、１３９７、１３７０、１２５０、１２
１５、１１６３、１１４０、１０６９、１０４５、１０
２２、１００３、９６３ｃｍ-1 マススペ(ＦＡＢ,＋イオン)：ｍ／ｚ、６９１(Ｍ＋
Ｋ)、６１５(Ｍ−Ｋ＋２Ｈ)、４４５(Ｍ−Ｃ12Ｈ22Ｏ5
＋Ｋ) 元素分析(Ｃ28Ｈ38Ｏ11ＳＰＫとして) 計算値：Ｃ５１.５２、Ｈ５.８７、Ｐ４.７５、Ｓ４.９
１ 実測値：Ｃ５１.３８、Ｈ５.９３、Ｐ４.６５、Ｓ４.９
０
【０３５４】実施例１７５ (Ｓ)−(−)−３−フェノキシ−α−ホスホノベンゼンブ
タンスルホン酸トリカリウム塩の製造：− Ａ．(１Ｒ,２Ｒ)−Ｎ,Ｎ’−ジメチル−１,２−シクロ
ヘキサンジアミン ハネッシアン・Ｓ．らの「Ｊ．Ａme
r．Ｃhem．Ｓoc．」(１０６、５７５４〜５７５６頁、
１９８４年)並びにアレキサキス・Ａ．らの「Ｊ．Ｏr
g．Ｃhem．」(５７、１２２４〜１２３７頁、１９９２
年)、ガルスボル・Ｆ．らの「Ａcta．Ｃhem．Ｓcan
d．」(２６、３６０５頁、１９７２年)およびオヌマ・
Ｋ．らの「Ｂull．Ｃhem．Ｓoc．Ｊpn．」(５３、２０
１２頁、１９８０年)に記載の方法に従って、標記Ａ化
合物を製造した。 [α]D 20＝−１５０°(Ｃ＝１、ＣＨＣｌ3)；文献[α]D
20＝−１４７°
【０３５５】Ｂ．[３ａＲ−(３ａα,７ａβ)]−オクタ
ヒドロ−１,２,３−トリメチル−１Ｈ−１,３,２−ベン
ゾジアザホスホレ(phosphole)・２−オキシド ６４ｍｌのベンゼン中の４.０ｇ(２８.１ミリモル、１
当量)の上記Ａジアミンおよび７.９２ｍｌ(５６.８ミリ
モル、２.０２当量)のトリエチルアミンの溶液にＲＴに
て、４０ｍｌのベンゼン中の３.７４ｇ(２８.１ミリモ
ル、１当量)のメチルホスホン酸ジクロリドの溶液を４
０分にわたって加える。不均質混合物をＲＴにて９０分
間撹拌し、次いでセライトパッドで濾過し、この間、酢
酸エチルで十分にリンスする。有機溶液を濃縮して、
５.６７ｇの黄色油状物を得る。シリカゲル(１００ｇ)
にて、７％メタノール／酢酸エチルで溶離するフラッシ
ュクロマトグラフィーを行い、４.５９ｇ(８１％)の標
記Ｂ化合物を白色固体で得る。ｍ.ｐ．６１〜６３℃。 ＴＬＣ(シリカゲル、１０％メタノール／酢酸エチル)：
Ｒｆ＝０.１２
【０３５６】Ｃ．[３ａＲ−(３ａα,７ａβ)]−オクタ
ヒドロ−１,３−ジメチル−２−[４−(３−フェノキシ
フェニル)ブチル]−１Ｈ−１,３,２−ベンゾジアザホス
ホレ・２−オキシド １５ｍｌのＴＨＦ中の２.０ｇ(９.９ミリモル、１当量)
の上記Ｂ化合物の溶液に、４.４ｍｌ(１０.９ミリモ
ル、１.１当量)の２.５Ｍ−ｎ−ＢｕＬｉ／ヘキサンを
滴下する。アルキルリチウムの添加でゼラチン状混合物
を生成し、これに５ｍｌのＴＨＦを加える。得られる不
透明白色溶液を−７８℃で１時間撹拌する。次いで１０
ｍｌのＴＨＦ中の３.８ｇ(１１.９ミリモル、１.２当
量)の３−(３−フェノキシフェニル)プロピルヨージド
の溶液を、２０分にわたって滴下する。反応液を−７８
℃で２時間、０℃で１時間、次いでＲＴで１９時間撹拌
する。メタノールで反応を抑え、酢酸エチルで希釈し、
水洗し、乾燥(Ｎａ2ＳＯ4)する。有機溶液を濃縮して、
４.８１ｇの粗生成物を黄色油状物で得る。油状物をシ
リカゲル(２００ｇ)にて、５％メタノール／酢酸エチル
で溶離するフラッシュクロマトグラフィーを行い、３.
７８ｇ(９２％)の標記Ｃ化合物を粘稠黄色油状物で得
る。 ＴＬＣ(シリカゲル、１０％メタノール／酢酸エチル)：
Ｒｆ＝０.２９
【０３５７】Ｄ．[３ａＲ−[２(Ｒ＊),３ａα,７ａβ]]
−[１−[[(ジメチルアミノ)チオキソメチル]チオ]−４
−(３−フェノキシフェニル)ブチル]オクタヒドロ−１,
３−ジメチル−２−１Ｈ−１,３,２−ベンゾジアザホス
ホレ・２−オキシド および Ｅ．[３ａＲ−[２(Ｓ＊),３ａα,７ａβ]]−[１−[[(ジ
メチルアミノ)チオキソメチル]チオ]−４−(３−フェノ
キシフェニル)ブチル]オクタヒドロ−１,３−ジメチル
−２−１Ｈ−１,３,２−ベンゾジアザホスホレ・２−オ
キシド ６０ｍｌのＴＨＦ中の３.７ｇ(８.９７ミリモル、１当
量)の上記Ｃ化合物の溶液に−７５℃(内部温度)にて、
３.９５ｍｌ(９.８７ミリモル、１.１当量)の２.５Ｍ−
ｎ−ＢｕＬｉ／ヘキサンを、温度を−７０℃以下に保持
する速度で滴下する(１５分)。反応液を−７５℃で２時
間撹拌する。反応液を−９０℃に冷却し(液体窒素／メ
タノールスラッシ)、２.５９ｇ(１０.８ミリモル、１.
２当量)のテトラメチルチウラムジスルフィド(固体)を
少量ずつ２０分にわたって加える。反応液を−９０℃で
１時間撹拌し、次いで−７０℃に加温し(ドライアイス
／メタノール)、２時間撹拌する。メタノール(５ｍｌ)
を加えて反応を抑え、ＲＴに加温し、エーテルで希釈す
る。有機溶液を濃縮して、６.６５ｇの黄色固体−油状
混合物を得、該混合物は標記Ｄのα−(Ｒ)異性体と標記
Ｅのα−(Ｓ)異性体を１：３の割合で含有した。シリカ
ゲルにて２％メタノール／酢酸エチルで溶離するフラッ
シュクロマトグラフィーに付して、０.８０７ｇ(１７
％)の標記Ｄのα−(Ｒ)異性体および２.６６ｇ(５６％)
の標記Ｅのα−(Ｓ)異性体を得る。これらはそれぞれ、
31Ｐ−ＮＭＲの判定により、＞９９％ｄ.ｅ．であっ
た。31 Ｐ−ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3、１２１ＭＨｚ、対照〜１０％
Ｈ3ＰＯ4、ｏｐｐｍ)：標記Ｄのα−(Ｒ)異性体４１.６
ｐｐｍ、標記Ｅのα−(Ｓ)異性体３９.３ｐｐｍ ＴＬＣ(シリカゲル、１０％メタノール／酢酸エチル)：
標記Ｄのα−(Ｒ)異性体Ｒｆ＝０.４６、標記Ｅのα−
(Ｓ)異性体Ｒｆ＝０.３７ ＴＬＣ(１０％メタノール／ｔ−ブチルメチルエーテ
ル)：標記Ｄのα−(Ｒ)異性体Ｒｆ＝０.４５、標記Ｅの
α−(Ｓ)異性体Ｒｆ＝０.３３
【０３５８】Ｆ．(Ｓ)−α−[[(ジメチルアミノ)チオキ
ソメチル]チオ]−３−フェノキシベンゼンブタンホスホ
ン酸 ３５ｍｌのアセトニトリル中の１.９５ｇ(３.６７ミリ
モル、１当量)の上記Ｅのα−(Ｓ)異性体の溶液に、３
７ｍｌ(１１０ミリモル、３０当量)の３Ｎ塩酸を加え
る。均質溶液をＲＴで１３時間撹拌する。反応液を濃縮
し、残渣を２０ｍｌの水に溶解し、蒸発する。ビオラド
(Ｂiorad)ＡＧ−５０Ｗ−Ｘ８イオン交換樹脂(Ｈ+型)の
カラム(床容量２２ｍｌ、３７ｍｅｑ)を初めに水(５０
ｍｌ)、次いで５０％水性イソプロパノール(５０ｍｌ)
で平衡状態にする。残留油状物を２５ｍｌの３０％水性
イソプロパノールに溶解し、上記樹脂に３０％水性イソ
プロパノールを通してゆっくりと溶離した後、蒸発を行
って１.４７ｇ(９４％)の標記Ｆ化合物を透明粘稠油状
物で得る。 [α]D 20＝＋８°(Ｃ＝１.０、ＭｅＯＨ)31 Ｐ−ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3、１２１ＭＨｚ、対照〜１０％
Ｈ3ＰＯ4、ｏｐｐｍ)：３０.５ｐｐｍ ＴＬＣ(シリカゲル、ｎ−プロパノール／水酸化アンモ
ニウム／水＝６：３：１)：Ｒｆ＝０.５９
【０３５９】Ｇ．(Ｓ)−(−)−３−フェノキシ−α−ホ
スホノベンゼンブタンスルホン酸トリカリウム塩 １.４４ｇ(３.３９ミリモル、１当量)の上記Ｆのα−
(Ｓ)異性体に、１２ｍｌの酢酸を加え、混合物を撹拌せ
しめて完全に溶解する。１５分後に白色沈澱物が形成す
る。この不均質反応液に、１.３５ｍｌのギ酸を加え、
次いで５分後に、２.０８ｍｌ(２０.３ミリモル、６当
量)の３０％過酸化水素／水を加える(発熱：内部温度が
３８℃に上昇)。反応液は３０秒後に濁り、１分以内に
黄色沈澱物が見えてくる。反応液を逆相ＨＰＬＣで監視
する。７時間後、６２２μｌ(８.４８ミリモル、２.５
当量)のジメチルスルフィドをゆっくり加えて、過剰の
過酸化物を分解する(発熱：内部温度が４０℃に上昇)。
反応液を水で希釈し、濾過し、濃縮する。残渣を水(２
５ｍｌ)に溶解し、濃縮し、次いで水(１０ｍｌ)に再溶
解し、得られる溶液のｐＨ(ｐＨ〜１.９５)を１Ｎ水酸
化カリウム(１２ｍｌ)でｐＨ１２に調整する。この塩基
性溶液を凍結乾燥する。凍結乾燥物を水に溶解し、ＣＨ
Ｐ−２０Ｐゲル(２.５×２５ｃｍ)にて、初めに水(１
ｌ)、次いで１０％ＣＨ3ＣＮ／水で溶離するクロマトグ
ラフィーに付す。生成物含有画分をＨＰＬＣで分析し、
次いでプールし、濃縮して透明ワックス状残渣を得、こ
れを水に溶解し、濾過し、凍結乾燥して１.４２ｇ(８２
％)の標記化合物を白色凍結乾燥物で得る。 ＴＬＣ(シリカゲル、ｎ−プロパノール／水酸化アンモ
ニウム／水＝６：３：１)：Ｒｆ＝０.２１ [α]D 20＝−９.９°(Ｃ＝０.９７、Ｈ2Ｏ) エナンチオマー過剰のキラルＨＰＬＣ分析をクロムテク
(Ｃhrom Ｔech)α−酸グリコプロテイン(α1−ＡＧＰ)
カラムにて行い、０.１Ｍ−ＫＨ2ＰＯ4 ８５％／ＣＨ3
ＣＮ １５％で溶離した(ｐＨ４.６、均等方式(isocrat
ic mode)。このサンプルの場合： 滞留時間 １０.３分、９９.６５％(Ｓ)−異性体 滞留時間 １８.８分、 ０.３５％(Ｒ)−異性体 従って、エナンチオマー過剰９９.３％ ＭＳ(ＦＡＢ,＋イオン)：ｍ／ｚ、５３９(Ｍ＋Ｋ)、５
０１(Ｍ＋Ｈ)、４６３(Ｍ−Ｋ＋２Ｈ) 元素分析(Ｃ16Ｈ16Ｏ7ＰＳＫ3・０.７５Ｈ2Ｏとして) 計算値：Ｃ３７.３８、Ｈ３.４３、Ｐ６.０２、Ｓ６.２
４ 実測地：Ｃ３７.３７、Ｈ３.４４、Ｐ５.８６、Ｓ６.０
８
【０３６０】実施例１７６ (Ｒ)−(＋)−３−フェノキシ−α−ホスホノベンゼンブ
タンスルホン酸トリカリウム塩の製造：− Ａ．(Ｒ)−α−[[(ジメチルアミノ)チオキソメチル]チ
オ]−３−フェノキシベンゼンブタンホスホン酸 １２ｍｌのアセトニトリル中の０.３２ｇ(０.６０ミリ
モル、１当量)の実施例１７５／Ｄのα−(Ｒ)異性体の
溶液に、１８ｍｌ(１８ミリモル、３０当量)の１Ｎ塩酸
を加える。初期において不透明ミルク白色の溶液は２分
後に均質となり、ＲＴで１４時間撹拌する。反応液を濃
縮し、残渣をメタノールに溶解し、使用に先立ち、水
(５０ｍｌ)、０.１Ｎ−ＨＣｌ(１００ｍｌ)、水(１００
ｍｌ、溶離剤ｐＨ〜７)および１０％メタノール／水で
平衡状態にした、Ｂiorad ＡＧ−５０Ｗ−Ｘ８イオン
交換樹脂(Ｈ+型、床容量６０ｍｌ、１０２ｍｅｑ)のカ
ラムに通す。カラムをメタノールで溶離して、０.１８
ｇ(７２％)の標記Ａ化合物を透明粘稠油状物で得る。 [α]D 20＝−２.３°(Ｃ＝２.６、ＭｅＯＨ)31 Ｐ−ＮＭＲ(ＣＤ3ＯＤ、１２１ＭＨｚ、対照〜１０％
Ｈ3ＰＯ4、ｏｐｐｍ)：２４.２ｐｐｍ ＴＬＣ(シリカゲル、ｎ−プロパノール／水酸化アンモ
ニウム／水＝６：３：１)：Ｒｆ＝０.５６
【０３６１】Ｂ．(Ｒ)−(＋)−３−フェノキシ−α−ホ
スホノベンゼンブタンスルホン酸トリカリウム塩 ４０ｍｌの９８％ギ酸中の０.１８ｇ(０.５９ミリモ
ル、１当量)の上記Ａ化合物の溶液に、２.１６ｍｌ(２
１.２ミリモル、５０当量)の３０％過酸化水素／水を加
える。反応液は５分後に濁り、１分以内で沈澱物が形成
する。４５分後に、反応液を濃縮し、残渣を水に溶解す
る。溶液を０℃に冷却し、２５ｍｌの１Ｎ亜硫酸カリウ
ムをゆっくり加えて、過剰の過酸化物を分解する。溶液
を再度濃縮し、残渣を水と共に２回蒸発する。残渣を１
０ｍｌの水に溶解し、溶液のｐＨ(〜３)を１Ｎ水酸化カ
リウムでｐＨ１２に調整する。次いで溶液をＣＨＰ−２
０Ｐゲル(２.５×２５ｃｍ)にて、水で溶離するクロマ
トグラフィーに付す。純生成物含有画分をプールし、濃
縮して透明ワックス状残渣を得、これを水に溶解し、濾
過し、凍結乾燥して１３２ｍｇ(５６％)の標記化合物を
白色凍結乾燥物で得る。 ＴＬＣ(シリカゲル、ｎ−プロパノール／水酸化アンモ
ニウム／水＝６：３：１)：Ｒｆ＝０.２１ [α]D 20＝＋９.５°(Ｃ＝０.８９、Ｈ2Ｏ) エナンチオマー過剰のキラルＨＰＬＣ分析をクロムテク
α−酸グリコプロテイン(α1−ＡＧＰ)カラムにて行
い、０.１Ｍ−ＫＨ2ＰＯ4 ８５％／ＣＨ3ＣＮ１５％で
溶離した(ｐＨ４.６、均等方式)。 このサンプルの場合： 滞留時間 １７.８分、９７.７７％(Ｒ)−エナンチオマ
ー 滞留時間 １０.９分、 ２.２３％(Ｓ)−エナンチオマ
ー 従って、エナンチオマー過剰９５.５％ ＩＲ(ＫＢｒ)：３４１２(ｂｒ)、３０７１、２９３６、
２８６６、１６６１、１４８９、１２０４、１０７６、
９６６ｃｍ-1 ＭＳ(ＦＡＢ,＋イオン)：ｍ／ｚ、５３９(Ｍ＋Ｋ)、５
０１(Ｍ＋Ｈ)、４６３(Ｍ−Ｋ＋２Ｈ) 元素分析(Ｃ16Ｈ16Ｏ7ＰＳＫ3・３.３３Ｈ2Ｏとして) 計算値：Ｃ３４.２８、Ｈ４.０７、Ｐ５.５２、Ｓ５.７
２ 実測値：Ｃ３４.２８、Ｈ３.９９、Ｐ５.１４、Ｓ５.７
９
【０３６２】実施例１７７ [３ａＲ−[２(Ｒ＊),３ａα,７ａβ]]−[１−[[(ジメチ
ルアミノ))チオキソメチル]チオ]−４−(３−フェノキ
シフェニル)ブチル]オクタヒドロ−１,３−ジメチル−
２−１Ｈ−１,３,２−ベンゾジアザホスホレ・２−オキ
シドおよび[３ａＲ−[２(Ｓ＊),３ａα,７ａβ]]−[１
−[[(ジメチルアミノ)チオキソメチル]チオ]−４−(３
−フェノキシフェニル)ブチル]−オクタヒドロ−１,３
−ジメチル−２−１Ｈ−１,３,２−ベンゾジアザホスホ
レ・２−オキシドの製造：− Ａ．[３ａＲ−(３ａα,７ａβ)]−２−[[[(ジメチルア
ミノ)チオキソメチル]チオ]]オクタヒドロ−１,３−ジ
メチル−１Ｈ−１,３,２−ベンゾジアザホスホレ・２−
オキシド １０ｍｌのＴＨＦ中の５０２ｍｇ(２.４８ミリモル)の
実施例１７５／Ｂ化合物の撹拌溶液にアルゴン下−７８
℃にて、１.０９ｍｌ(２.７３ミリモル)の２.５Ｎ−ｎ
−ブチルリチウム／ヘキサン溶液を１０分にわたって加
える。−７８℃で１時間撹拌後、固体添加チューブで８
７ｍｇ(２.７３ミリモル)の硫黄を加え、反応温度を１
時間にわたって−２０℃まで上げる。反応混合物を−２
０℃にて０.９３ｍｌ(６.６９ミリモル)のトリエチルア
ミンおよび２７６ｍｇ(２.２３ミリモル)のジメチルチ
オカルバモイルクロリドで処理し、５分間撹拌し、次い
で室温に加温する。混合物をエーテルで希釈し、水で洗
う。水性層をエーテルで逆抽出し、有機物をコンバイン
し、乾燥し、濃縮して５５８ｍｇの油状物を得る。この
粗生成物をシリカゲル(５０ｇ)にて、酢酸エチル／メタ
ノール(９６：４)で溶離するフラッシュクロマトグラフ
ィーで精製する。純粋画分をコンバインし、濃縮して３
３７ｍｇ(４７％)の標記Ａ化合物を透明油状物で得る。 ＴＬＣ(シリカゲル、酢酸エチル／メタノール＝９：
１)：Ｒｆ＝０.３５ ＭＳ(ＣＩ,＋イオン)：３３２(Ｍ＋Ｈ)31 Ｐ−ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3、１２１ＭＨｚ)：３７.７ｐｐ
ｍ
【０３６３】Ｂ．[３ａＲ−[２(Ｒ＊),３ａα,７ａβ]]
−[１−[[(ジメチルアミノ)チオキソメチル]チオ]−４
−(３−フェノキシフェニル)ブチル]オクタヒドロ−１,
３−ジメチル−２−１Ｈ−１,３,２−ベンゾジアザホス
ホレ・２−オキシド １ｍｌのＴＨＦ中の８９ｍｇ(０.２８ミリモル)の上記
Ａ化合物の撹拌溶液にアルゴン下−７８℃にて、１２２
μｌ(０.３１ミリモル)の２.５Ｎ−ｎ−ブチルリチウム
／ヘキサン溶液を１０分にわたって滴下する。−７８℃
で９０分後、０.０９６ｍｌ(０.５５ミリモル)のヘキサ
メチルホスホルアミドを加えた後、９８ｍｇ(０.３０ミ
リモル)の３−(３−フェノキシフェニル)プロピルヨー
ジド／１ｍｌのＴＨＦを加える。−７８℃で２８時間
後、メタノールで反応を抑え、室温に到達せしめる。混
合物を濃縮し、次いでエーテルに溶解し、水および塩水
で洗い、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮して１２９ｍ
ｇの黄色油状物を得る。この粗生成物をシリカゲル(１
５ｇ)にて、酢酸エチル／メタノール(９８：２)で溶離
するフラッシュクロマトグラフィーで精製する。純物質
含有画分(＃１１〜１９)をコンバインし、濃縮して５０
ｍｇ(３４％)の標記Ｂのα−(Ｒ)異性体を透明油状物で
得る。 ＴＬＣ(シリカゲル、酢酸エチル／メタノール＝９：
１)：Ｒｆ＝０.４５
【０３６４】Ｃ．[３ａＲ−[２(Ｓ＊),３ａα,７ａβ]]
−[１−[[(ジメチルアミノ)チオキソメチル]チオ]−４
−(３−フェノキシフェニル)ブチル]オクタヒドロ−１,
３−ジメチル−２−１Ｈ−１,３,２−ベンゾジアザホス
ホレ・２−オキシド 画分＃２１〜３０をコンバインし、濃縮して１０ｍｇ
(７％)の標記異性体を透明油状物で得る。 ＴＬＣ(シリカゲル、酢酸エチル／メタノール＝９：
１)：Ｒｆ＝０.３９ ＭＳ(ＣＩ,＋イオン)：５３２(Ｍ＋Ｈ)31 Ｐ−ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3、１２１ＭＨｚ)：３９.３ｐｐ
ｍ 次に、上記ＢおよびＣ化合物を分離し、実施例１７５の
記載と同様に、酸加水分解、次いで酸化および塩形成反
応に付して、実施例１７５および１７６の標記化合物を
形成することができる。
【０３６５】実施例１７８ [３ａＲ−[２(Ｒ＊),３ａα,７ａβ]]−[１−[[(ジメチ
ルアミノ)チオキソメチル]チオ]−４−(３−フェノキシ
フェニル)ブチル]オクタヒドロ−１,３−ジメチル−２
−１Ｈ−１,３,２−ベンゾジアザホスホレ・２−オキシ
ドの製造：− Ａ．[３ａＲ−(３ａα,７ａβ)]−オクタヒドロ−１,３
−ジメチル−１Ｈ−１,３,２−ベンゾジアザホスホレ・
２−オキシド ２５ｍｌのテトラヒドロフラン(ＴＨＦ)中の４９７ｍｇ
(３.４９ミリモル)の実施例１７５／Ａの(Ｒ,Ｒ)−ジア
ミンおよび１.０７ｍｌ(７.８９ミリモル)のトリエチル
アミンの撹拌溶液にアルゴン下−７８℃にて、３３５μ
ｌ(３.８４ミリモル)の三塩化リンを５分にわたって滴
下する。濁った溶液を室温まで加温せしめ、アルゴン下
セライトパッドおよび硫酸マグネシウムで濾過する。濾
液をアルゴン下−７８℃に冷却し、５３６μｌのトリエ
チルアミンおよび６３μｌ(３.４９ミリモル)の水で処
理する。混合物を室温まで加温せしめ、アルゴン下セラ
イトパッドおよび硫酸マグネシウムで濾過し、濃縮して
５４４ｍｇ(８２％)の標記Ａ化合物を黄色油状物で得
る。31 Ｐ−ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3、１２１ＭＨｚ)：δ２７.３ｐ
ｐｍ
【０３６６】Ｂ．[３ａＲ−[２(Ｒ＊),３ａα,７ａβ]]
−オクタヒドロ−１,３−ジメチル−２−[４−(３−フ
ェノキシフェニル)−１−[(トリメチルシリル)オキシ]
ブチル]−１Ｈ−１,３,２−ベンゾジアザホスホレ・２
−オキシド Ｃ.[３ａＲ−[２(Ｓ＊),３ａα,７ａβ]]
−オクタヒドロ−１,３−ジメチル−２−[４−(３−フ
ェノキシフェニル)−１−[(トリメチルシリル)オキシ]
ブチル]−１Ｈ−１,３,２−ベンゾジアザホスホレ・２
−オキシド ５ｍｌの塩化メチレン中の５４４ｍｇ(２.
８９ミリモル)の上記Ａ化合物および５３４ｍｇ(２.２
２ミリモル)の３−フェノキシベンゼンブタナール(後記
実施例１８０／Ｂ)の溶液をアルゴン下、室温にて８１
４μｌ(３.３３ミリモル)のビス[トリメチルシリル]ア
セトアミドで処理し、１７時間撹拌する。水で反応を抑
え、塩化メチレン(３５ｍｌ×３)で抽出する。コンバイ
ンした有機物を塩水で洗い、乾燥(硫酸ナトリウム)し、
濃縮して８７５ｍｇの黄色油状物を得る。粗生成混合物
をシリカゲル(８０ｇ)にて、２ｌのヘキサン／アセトン
(９：１)で溶離した後、２ｌのヘキサン／アセトン(８
５：１５)および１.５ｌのヘキサン／アセトン(８：２)
で溶離するフラッシュクロマトグラフィーで精製する。
極性の大きいα−(Ｒ)異性体(標記Ｂ)を含有する画分を
コンバインし、濃縮して１３５ｍｇ(１４％)の標記Ｂ化
合物を透明油状物で得る。 ＴＬＣ(シリカゲル、ヘキサン／アセトン＝１：１)：Ｒ
ｆ＝０.２９31 Ｐ−ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3、１２１ＭＨｚ)：δ４１.１ｐ
ｐｍ 画分＃８５〜９６をコンバインし、濃縮して１１２ｍｇ
(１２％)の純粋な標記Ｃのα−(Ｓ)異性体を得る。 ＴＬＣ(シリカゲル、ヘキサン／アセトン＝１：１)：Ｒ
ｆ＝０.３１31 Ｐ−ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3、１２１ＭＨｚ)：δ２７.３ｐ
ｐｍ
【０３６７】Ｄ．[３ａＲ−[２(Ｒ＊),３ａα,７ａβ]]
−オクタヒドロ−２−[１−ヒドロキシ−４−(３−フェ
ノキシフェニル)ブチル]−１,３−ジメチル−１Ｈ−１,
３,２−ベンゾジアザホスホレ・２−オキシド １ｍｌのＴＨＦ中の１２５ｍｇ(０.２０ミリモル)の上
記Ｂ異性体の撹拌溶液に、０.２９ｍｌ(０.２９ミリモ
ル)の１.０Ｎテトラブチルアンモニウムフルオリド／Ｔ
ＨＦ溶液を加える。室温で３時間撹拌後、混合物をエー
テルで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム、塩水で洗い、乾
燥(硫酸ナトリウム)し、濃縮して１０４ｍｇの白色固体
を得る。この粗生成物をシリカゲル(１５ｇ)にて、酢酸
エチル／メタノール(９７.５：２.５)で溶離するフラッ
シュクロマトグラフィーで精製する。透明画分(＃４１
〜７１)をコンバインし、濃縮して１００ｍｇ(９３％)
の標記Ｄ化合物を白色固体で得る。ｍ.ｐ.１２２〜１２
５℃。 ＴＬＣ(シリカゲル、ヘキサン／アセトン＝１：１)：Ｒ
ｆ＝０.４４31 Ｐ−ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3、１２１ＭＨｚ)：δ４１.１ｐ
ｐｍ
【０３６８】Ｅ．[３ａＲ−[２(Ｒ＊),３ａα,７ａβ]]
−[１−[[(ジメチルアミノ)チオキソメチル]チオ]−４
−(３−フェノキシフェニル)ブチル]オクタヒドロ−１,
３−ジメチル−２−１Ｈ−１,３,２−ベンゾジアザホス
ホレ・２−オキシド １ｍｌのＴＨＦ中の５６ｍｇ(０.１３ミリモル)の上記
Ｄ化合物、３０ｍｇ(０.０９ミリモル)のジメチルジチ
オカルバミン酸亜鉛塩、および４７ｍｇ(０.１８ミリモ
ル)のトリフェニルホスフィンの撹拌懸濁液に、アルゴ
ン下０℃にて、０.５ｍｌのＴＨＦ中の５２μｌ(０.２
７ミリモル)のジイソプロピルアゾジカルボキシレート
の溶液を１５分にわたって加える。反応液を室温で４５
分間撹拌し、次いでエーテルで希釈し、水で反応を抑え
る。有機物を塩水で洗い、乾燥(硫酸ナトリウム)し、濃
縮して１５０ｍｇの油状物を得る。粗生成物をシリカゲ
ル(１５ｇ)にて、酢酸エチルで溶離するフラッシュクロ
マトグラフィーで精製する。純粋画分をコンバインし、
濃縮して１５ｍｇ(２１％)の標記化合物のα−(Ｒ)異性
体をフィルム状で得る。 ＴＬＣ(シリカゲル、ヘキサン／アセトン＝１：１)：Ｒ
ｆ＝０.２０ 注：この化合物は、実施例１７５／Ｄ化合物と同一で、
かつ実施例１７６化合物の前駆体である。 ＭＳ(ＣＩ,＋イオン)：５３２(Ｍ＋Ｈ)31 Ｐ−ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3、１２１ＭＨｚ)：δ４１.２ｐ
ｐｍ
【０３６９】実施例１７９ (Ｓ)−(−)−３−フェノキシ−α−ホスホノベンゼンブ
タンスルホン酸トリカリウム塩の製造：− Ａ．[３ａＲ−(３ａα,７ａβ)]−２−クロロオクタヒ
ドロ−１,３−ジメチル−１Ｈ−１,３,２−ベンゾジア
ザホスホレ・２−オキシド ０℃の５０ｍｌのトルエン中の４.７２ｇ(３３.２０ミ
リモル)の実施例１７５／Ａジアミンおよび１２.６３ｇ
(１２５.０ミリモル)のトリエチルアミンの溶液を、５.
００ｇ(３３.２０ミリモル)のオキシ塩化リンで１５分
にわたり滴下処理する。反応混合物を０℃で１０分間撹
拌し、ＲＴに加温する。３時間後、固体を濾別し、濾液
を濃縮してスラリーとする。スラリーを１００ｇのシリ
カゲルにて、アセトン／トルエン(１５：８５)で溶離す
るフラッシュクロマトグラフィーで精製して、６.５０
ｇ(８８％)の標記Ａクロリドを低融点固体で得る。 ＴＬＣ(シリカゲル、アセトン／トルエン＝１：４)：Ｒ
ｆ＝０.３０
【０３７０】Ｂ．[３ａＲ−(３ａα,７ａβ)]−オクタ
ヒドロ−１,３−ジメチル−１Ｈ−１,３,２−ベンゾジ
アザホスホレ−２−メタンスルホン酸エチルエステル・
２−オキシド １５０ｍｌのＴＨＦ中の６.２０ｇ(５０.０ミリモル)の
エチルメタンスルホネートの急速撹拌溶液に−７３℃
(内部温度)にて、２０ｍｌ(５０ミリモル)の２.５Ｍ−
ｎ−ブチルリチウムを２０分にわたって滴下する(ｎ−
ＢｕＬｉの滴下中、内部温度を−６９℃を越えないよう
にした)。さらに３０分後、２５ｍｌのＴＨＦ中の５.５
６ｇ(２５.０ミリモル)の新たに製造した上記Ａクロリ
ドを、溶液温度を−６９℃以下に保持する速度で加え
る。反応混合物を−７３℃で０.３時間および−３０℃
で３時間撹拌する。反応混合物を、急速撹拌した飽和Ｎ
ａＨＣＯ3水溶液／酢酸エチル(１：１)混合物２５０ｍ
ｌに注ぐ。混合物を酢酸エチルと水間に分配する(７５
ｍｌ×３)。有機抽出物を乾燥(Ｎａ2ＳＯ4)し、濃縮し
て油状物とする。この油状物を２００ｇのシリカゲルに
て、塩化メチレン(６００ｍｌ)、次いでジクロロメタン
／イソプロパノール(９３：７)(１００ｍｌ)で溶離する
フラッシュクロマトグラフィーで精製して、６.６０ｇ
(８５％)の標記Ｂ化合物を低融点固体で得る。 ＴＬＣ(シリカゲル、２−プロパノール／ジクロロメタ
ン＝１：９)：Ｒｆ＝０.５８ ＩＲ(ＫＢｒ)：２９４７、２８７８、１４７８、１４５
１、１３４８、１２５８、１２３６、１２１５、１１６
５、１１２３、１０２６、１００５、９１８ｃｍ-1 マススペ(ＣＩ−ＮＨ3,＋イオン)：ｍ／ｅ、６３８(２
Ｍ＋ＮＨ4)、６２１(２Ｍ＋Ｈ)、３２８(Ｍ＋ＮＨ4)、
３１１(Ｍ＋Ｈ） 元素分析（Ｃ11Ｈ23Ｎ2Ｏ4ＰＳとして) 計算値：Ｃ４２.５７、Ｈ７.４７、Ｎ９.０３、Ｐ９.８
９、Ｓ１０.３３ 実測値：Ｃ４２.９５、Ｈ７.５５、Ｎ９.１０、Ｐ９.８
１、Ｓ１０.５９ [α]D 20＝−７９°(Ｃ＝１、ＣＨＣｌ3)
【０３７１】Ｃ．[３ａＲ−(３ａα,７ａβ)]−オクタ
ヒドロ−１,３−ジメチル−１Ｈ−１,３,２−ベンゾジ
アザホスホレ−２−メタンスルホン酸テトラブチルアン
モニウム塩・２−オキシド ＲＴの３０ｍｌの無水ＴＨＦ中の５.００ｇ(１６.１２
ミリモル)の上記Ｂ化合物および６.０２ｇ(１６.２９ミ
リモル)のテトラブチルアンモニウムヨージドの懸濁液
を、０℃で１０分間撹拌し、ＲＴに加温する。３０時間
後、透明溶液を濃縮して、どろっとした油状物とする。
油状物を一夜減圧乾燥する(０.００９ｍｍＨｇ)。この
ハチミツ様油状物を精製せずに使用する。 マススペ(ＦＡＢ,＋イオン)：ｍ／ｅ、２４２(Ｂｕ4Ｎ) マススペ(高ｒｅｓ.,ＦＡＢ,−イオン) 元素分析(Ｃ9Ｈ18Ｏ4Ｎ2ＰＳとして) 計算値：２８１.０７２５ 実測値：２８１.０７１７ [α]D 20＝−３３.８°(Ｃ＝１、ＣＨ3ＯＨ)
【０３７２】Ｄ．(Ｓ)−(−)−３−フェノキシ−α−ホ
スホノベンゼンブタンスルホン酸トリカリウム塩 ２０ｍｌの乾燥ＴＨＦ中の３.２９ｇ(６.２９ミリモル)
の上記Ｃ化合物のスラリーにアルゴン下−９０℃(内部
温度)にて、３.０ｍｌ(７.５０ミリモル)の２.５Ｍ−ｎ
−ＢｕＬｉ／ヘキサンを加えて、黄色溶液を得る。−９
０℃で０.５時間後、溶液を２.１０ｇ(６.２９ミリモ
ル)の３−(３−フェノキシフェニル)プロピルヨージド
／６ｍｌのＴＨＦで、内部温度を−８５℃以下に保持し
うる速度で処理する。反応混合物を−９０℃で３時間撹
拌し、次いで−７４℃に一夜徐々に加温する。混合物に
３６０μｌの酢酸／３ｍｌのＴＨＦを加えて反応を抑
え、ＲＴまで加温せしめる。混合物を濃縮し、１２ｍｌ
の２Ｍ−ＨＣｌ溶液(２４ミリモル)で酸性化する。反応
素材をヘキサンで抽出し、水性層を８０℃に３時間加熱
し、次いで透明な溶液が得られるまで、２−プロパノー
ルで希釈する。さらに１時間加熱後、溶媒を蒸発し、残
渣を０.５時間ポンプ吸引する(圧力０.５ｍｍＨｇ以
下)。残留物を３０ｍｌ(３０ミリモル)の１Ｍ−ＫＯＨ
溶液に溶解し、凍結乾燥して、クリーム状着色固体を得
る。この固体を水で希釈し、２４ｇのＡＧ５０×８(６
３ｍｅｑ、Ｋ+型)イオン交換樹脂を介して溶離する。Ｃ
ＨＰ２０Ｐゲル(１２５ｍｌ)のカラムにて、水(２００
ｍｌ)で、次いで５００ｍｌ水槽に５００ｍｌのアセト
ニトリルに徐々に加えて作成した勾配で溶離するＭＰＬ
Ｃにより、最終精製を行う。約１０ｍｌ画分を集める。
純粋画分をプールし、アセトニトリルを減圧除去し、水
溶液を凍結乾燥して、１.４８ｇ(４７％)の標記化合物
を白色凍結乾燥物で得る。 ＴＬＣ(シリカゲル、プロパノール／水酸化アンモニウ
ム／水＝６：３：１)：Ｒｆ＝０.２ エナンチオマー過剰のキラルＨＰＬＣ分析をクロムテク
α−酸グリコプロテイン(α1−ＡＧＰ)カラムにて行
い、０.１Ｍ−ＫＨ2ＰＯ4 ８５％／ＣＨ3ＣＮ１５％で
溶離した(ｐＨ４.６、均等方式)。 このサンプルの場合、標記化合物(Ｓ)−異性体：滞留時
間 １０.３分以内、９４％ 実施例１７６化合物(Ｒ)−異性体：滞留時間 １９.０
分以内、６％ 従って、エナンチオマー過剰は８８％ 元素分析(Ｃ16Ｈ16Ｏ7ＰＳＫ3・２.２Ｈ2Ｏとして) 計算値：Ｃ３５.５４、Ｈ３.８１、Ｐ５.７３、Ｓ５.９
３ 実測値：Ｃ３５.５４、Ｈ３.９８、Ｐ５.４２、Ｓ６.３
０
【０３７３】実施例１８０ (Ｒ)−(＋)−３−フェノキシ−α−ホスホノベンゼンブ
タンスルホン酸トリカリウム塩の製造：− Ａ．４−(３−フェノキシフェニル)ブチルアルコール Ａ(１)．３−フェノキシベンジルアルコール メタノール(１５０ｍｌ)中の３−フェノキシベンズアル
デヒド(１０.０ｇ、５０.５ミリモル)の溶液にアルゴン
下ＲＴにて、ホウ水素化ナトリウム(９６１ｍｇ、２５.
３ミリモル)を一度に加える。いったん起泡が停止する
と、反応液をＲＴで５分間撹拌し、次いで氷酢酸(約１
ｍｌ)でｐＨ６に調整する。反応液を減圧濃縮して、残
渣を得、これをＥｔＯＡｃ(２００ｍｌ)と飽和ＮａＨＣ
Ｏ3(５０ｍｌ)間に分配する。有機層をそれぞれ５００
ｍｌの水および塩水で洗い、ＭｇＳＯ4上で乾燥する。
蒸発を行って、標記Ａ(１)化合物(１０.１ｇ、１００
％)を黄褐色油状物で得る。 Ａ(２)．３−フェノキシベンジルブロミド ＣＨ2Ｃｌ2(３０ｍｌ)中の上記Ａ(１)アルコール(２.０
０ｇ、１０.０ミリモル)の溶液にアルゴン下ＲＴにて、
三臭化リン溶液(１１.０ｍｌ、１Ｍ／ＣＨ2Ｃｌ2、１
１.０ミリモル)を５分にわたって加える。黄色反応液を
ＲＴで１０分間撹拌し、ＣＨ2Ｃｌ2(１００ｍｌ)で希釈
し、飽和ＮａＨＣＯ3(３０ｍｌ×２)で洗う。有機層を
ＭｇＳＯ4上で乾燥する。蒸発して淡黄色油状物を得、
これをシリカゲル(７５ｇ)にて、ＣＨ2Ｃｌ2／ヘキサン
(１０：９０)で溶離するフラッシュクロマトグラフィー
で精製して、標記Ａ(２)ブロミド(１.５７ｇ、６０％)
を黄色油状物で得る。 Ａ(３)．４−(３−フェノキシフェニル)ブチルアルコー
ル ＴＨＦ(１０ｍｌ)中の上記Ａ(２)ブロミド(１.５１ｇ、
５.７４ミリモル)およびヨウ化銅(Ｉ)(１１ｍｇ、０.０
５７ミリモル)の混合物にアルゴン下０℃にて、ＣｌＭ
ｇ(ＣＨ2)3ＯＭｇＣｌのグリニヤル溶液(１９.２ｍｌ、
０.６Ｍ／ＴＨＦ、１１.５ミリモル)を５分にわたって
加える。暗緑色反応液を０℃で３０分間撹拌し、次いで
２−プロパノール(２ｍｌ)を滴下して反応を抑える。反
応液をジエチルエーテル(１００ｍｌ)で希釈し、１Ｎ−
ＫＨＳＯ4(５０ｍｌ×２)で洗う。水性層をジエチルエ
ーテル(２０ｍｌ)で逆抽出する。コンバインした有機層
をＭｇＳＯ4上で乾燥する。蒸発を行って、淡黄色油状
物を得、これをシリカゲル(１００ｇ)にて、ＥｔＯＡｃ
／ヘキサン(３０：７０)で溶離するフラッシュクロマト
グラフィーで精製して、標記Ａアルコール(１.１０ｇ、
７９％)を無色油状物で得る。
【０３７４】Ｂ．３−フェノキシベンゼンブタナール ５０ｍｌのＣＨ2Ｃｌ2中の３.４ｍｌ(４８.６ミリモル)
のメチルスルホキシドの撹拌溶液にアルゴン下−７８℃
にて、３.９ｍｌ(４４.５ミリモル)の塩化オキサリルを
５分にわたって滴下する。反応液を−７８℃で０.５時
間撹拌し、このとき、９.８ｇ(４０.４ミリモル)の上記
Ａアルコール／１５ｍｌのＣＨ2Ｃｌ2を滴下する。反応
液を−７８℃で２０分間撹拌し、−３０℃に５分間加温
し、再度−７８℃に冷却し、２２.６ｍｌ(１６２ミリモ
ル)のトリエチルアミンで処理する。反応液を−２０℃
まで徐々に加温し、１５０ｍｌの水で反応を抑える。混
合物をヘキサン／酢酸エチル(１：１)混合物で希釈し、
各層を分離する。有機物をＮａ2ＳＯ4上で乾燥し、蒸発
乾固して８.８ｇ(９１％)の標記Ｂ化合物を淡黄色油状
物で得る。 ＴＬＣ(シリカゲル、ヘキサン／酢酸エチル＝７０：３
０)：Ｒｆ＝０.４０
【０３７５】Ｃ．４,６−ジメチル−２−[３−(３−フ
ェノキシフェニル)プロピル]−１,３−ジオキサン ２５ｍｌのベンゼン中の５.６ｇ(２３.３３ミリモル)の
上記Ｂアルデヒドの溶液に、２.４ｇ(２３.３３ミリモ
ル)の(２Ｓ,４Ｓ)−(＋)−ペンタンジオールおよび５０
ｍｇ(０.３６モル)のｐ−トルエンスルホン酸を加え
る。共沸脱水用のディーン−スターク(Ｄean−Ｓtark)
トラップを用いて、反応液を２時間還流する。反応液を
酢酸エチルで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ3溶液、水で洗
い、ＭｇＳＯ4上で乾燥し、蒸発して粗黄色油状物を得
る。３００ｇのシリカゲルにて、ヘキサン／酢酸エチル
(９０：１０)で溶離するフラッシュクロマトグラフィー
を行う。純粋生成物画分をコンバインし、蒸発して５.
５ｇ(７２％)の標記Ｃ化合物を無色油状物で得る。 ＴＬＣ(シリカゲル、ヘキサン／酢酸エチル＝９０：１
０)：Ｒｆ＝０.２１ [α]D 20＝−１３.１°(Ｃ＝１、ＣＨ2Ｃｌ2) ＭＳ(ＣＩ−ＮＨ3、＋イオン)：ｍ／ｅ、３４４(Ｍ＋Ｎ
Ｈ4)、３２６(Ｍ）
【０３７６】Ｄ．［Ｒ−[Ｒ＊[Ｒ＊(Ｒ＊)]]]−α−(３
−ヒドロキシ−１−メチルブトキシ)−３−フェノキシ
ベンゼンブタンホスホン酸ジエチルエステル ヨコマツ・Ｔ.、シブヤ・Ｓ.の「Ｔetrahedron Ａsymm
etry」(３、３７７〜３７８頁、１９９２年)参照。７ｍ
ｌのＣＨ2Ｃｌ2中の２.９ｍｌ(１６.８７ミリモル)のト
リエチルホスファイトの溶液にアルゴン下−７８℃に
て、１.５ｍｌ(１３.５０ミリモル)の塩化チタン(ＩＶ)
を滴下する。得られるオレンジ色溶液を−７８℃で０.
５時間撹拌し、このとき、２.２ｇ(６.７５ミリモル)の
上記Ｃ化合物／５ｍｌのＣＨ2Ｃｌ2を０.５時間にわた
り滴下する(反応液の内部温度を−６８℃に維持)。反応
液を−７８℃で４８時間撹拌し、このとき、反応液を２
００ｍｌのＮａＨＣＯ3／酢酸エチル(１：１)混合物に
注ぎ、抽出する。有機物を水、塩水で洗い、乾燥(Ｍｇ
ＳＯ4)し、蒸発して２.０ｇの粗油状物を得る。２００
ｇのシリカゲルにて、ジクロロメタン／アセトン(４：
１)で溶離するフラッシュクロマトグラフィーを行う。
純粋生成物画分をプールし、蒸発して１.５ｇ(４８％)
の標記Ｄ化合物を無色油状物で得る。 ＴＬＣ(シリカゲル、ジクロロメタン／アセトン＝４：
１)：Ｒｆ＝０.２４ [α]D 20＝＋１５.８°(Ｃ＝１、ＣＨ2Ｃｌ2) ＩＲ(フィルム、ＣＨ2Ｃｌ2)：３４１０、３０４０、２
９６９、２８７０、１５８４、１４８７、１４４７、１
３８５、１２５０、１２１５、１１６３、１０４７ｃｍ
-1 31 Ｐ−ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3、１２１ＭＨｚ、対照〜１０％
Ｈ3ＰＯ4、ｏｐｐｍ)：２４.２０ｐｐｍ ＨＲＭＳ(ＥＩ,＋イオン)：ｍ／ｚ、Ｃ25Ｈ37Ｏ6Ｐとし
て、計算値：Ｍ+４６４.２３２８、実測値：４６４.２
３１６
【０３７７】Ｅ．(Ｒ)−α−ヒドロキシ−３−フェノキ
シベンゼンブタンホスホン酸ジエチルエステル ３.５ｍｌのＣＨ2Ｃｌ2中の３ｍｌ(６.００ミリモル)の
２.０Ｍ塩化オキサリル／ＣＨ2Ｃｌ2の溶液に、アルゴ
ン下−７０℃にて、５３５μｌ(７.５４ミリモル)のＤ
ＭＳＯを滴下する(発熱)。この混合物を−７０℃で１５
分間撹拌し、このとき、１.４ｇ(３.０２ミリモル)の上
記Ｄ化合物／５ｍｌのＣＨ2Ｃｌ2を滴下する。反応液を
−７０℃で１時間撹拌し、１.７ｍｌのトリエチルアミ
ンで処理し、ＲＴに加温せしめる。水で反応を抑え、ヘ
キサン／酢酸エチル(１：１)混合物で希釈する。有機物
を乾燥(ＭｇＳＯ4)し、蒸発して１.４ｇの粗油状物を得
る。粗油状物を１４ｍｌのジオキサン、７０ｍｇ(０.３
７ミリモル、５％)のｐ−トルエンスルホン酸、１.４ｍ
ｌの水で処理し、０.５時間還流し、次いでＲＴに冷却
する。混合物を水／ＮａＨＣＯ3(１：１)混合物で希釈
し、ＣＨ2Ｃｌ2で３回抽出する。有機物を乾燥(ＭｇＳ
Ｏ4)し、蒸発して１.２ｇの淡黄色油状物を得る。１０
０ｇのシリカゲルにて、ジクロロメタン／アセトン
(４：１)で溶離するフラッシュクロマトグラフィーを行
う。純粋生成物画分をコンバインし、蒸発して６９０ｍ
ｇ(６０％)の標記Ｅ化合物を無色油状物で得る。 [α]D 20＝−５.９°(Ｃ＝１、ＣＨＣｌ3) ＴＬＣ(シリカゲル、ジクロロメタン／アセトン＝４：
１)：Ｒｆ＝０.２３ ＩＲ(フィルム、ＣＨ2Ｃｌ2)：３３０６、２９８２、１
５８４、１４８５、１４４５、１３８５、１２５０、１
２１５、１１６３、１１４２、１０９６、１０５１、１
０２６、９６６ｃｍ-1 1 Ｈ−ＮＭＲ(３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3)：δ７.３０〜
６.７０(ｍ,９Ｈ)、４.１５(ｍ,４Ｈ)、３.９５(ｍ,１
Ｈ)、３.８７(ｍ,１Ｈ)、２.６１(ｍ,２Ｈ)、１.９５
(ｍ,１Ｈ)、１.７０(ｍ,３Ｈ)、１.３０(ｔ,６Ｈ,Ｊ＝
７.１Ｈｚ)ｐｐｍ31 Ｐ−ＮＭＲ(１２１ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3、対照〜１０％
Ｈ3ＰＯ4、ｏｐｐｍ)：２５.２８ｐｐｍ ＨＲＭＳ(ＦＡＢ,＋イオン)：ｍ／ｚ、Ｃ20Ｈ28Ｏ5Ｐと
して、 (Ｍ＋Ｈ)+＝３７９.１６７５ 実測値 ３７９.１６９２ 元素分析(Ｃ20Ｈ27ＰＯ5・０.５０Ｈ2Ｏとして)、有効
ＭＷ＝３８７.４０ 計算値：Ｃ６２.００、Ｈ７.２８、Ｐ７.９９ 実測値：Ｃ６２.００、Ｈ７.０５、Ｐ８.１３
【０３７８】Ｆ．(Ｒ)−α−[[(ジメチルアミノ)チオキ
ソメチル]チオ]−３−フェノキシベンゼンブタンホスホ
ン酸 ３ｍｌのＴＨＦ中の４１５ｍｇ(１.１０ミリモル)の上
記Ｅ化合物、５８５ｍｇ(２.２３ミリモル)のトリフェ
ニルホスフィンおよび２５２ｍｇ(０.８２ミリモル)の
ジメチルジチオカルバミン酸亜鉛塩の撹拌スラリーに、
アルゴン下０℃にて、４４６ｍｇ(２.２１ミリモル)の
ジイソプロピルジアゾジカルボキシレート／２ｍｌのＴ
ＨＦを２０分にわたって加える。得られる淡黄色溶液を
室温に加温せしめ、１６時間撹拌する。次いで反応混合
物を蒸発し、直ちにフラッシュクロマトグラフィー(５
×１５ｃｍカラム、エーテル／ジクロロメタン＝１：３
で溶離)に付して精製する。生成物および不純物の両方
を含む画分を集め、濃縮し、再度クロマトグラフィー
(５×１５ｃｍカラム、酢酸エチル／ヘキサン＝８５：
１５)に付す。得られる黄色油状物は、なお不純物とし
て約８〜１０％のジイソプロピルジカルバジドを含有す
る。標記Ｆ化合物の収量は４９０ｍｇ(９１％純粋物８
２％)であった。 [α]D 20＝２４.５°(Ｃ＝０.９９、ＣＨＣｌ3)
【０３７９】Ｇ．(Ｒ)−(＋)−３−フェノキシ−α−ホ
スホノベンゼンブタンスルホン酸トリカリウム塩 ３ｍｌのＣＨ2Ｃｌ2中の４１０ｍｇ(０.８５１ミリモ
ル)の上記Ｆ化合物の撹拌溶液にアルゴン下室温にて、
０.７ｍｌ(５.３ミリモル)のブロモトリメチルシランを
加える。ほとんど無色の溶液を１６時間撹拌し、次いで
２５℃以下で蒸発する。残渣を１０ｍｌの乾燥メタノー
ルに溶解し、１時間撹拌する。再蒸発を行って、３５８
ｍｇ(９９％)のジ酸を無色ガラス状物で得る。５０ｍｌ
の９８％ギ酸中の０.３２６ｇ(０.７７ミリモル、１当
量)の上記ジ酸の溶液に、４.２ｍｌ(３８ミリモル、５
０当量)の３０％過酸化水素／水を加える。反応液は０.
５分後に濁り、２分以内に沈澱が形成する。１時間後、
反応液を０℃に冷却し、４０ｍｌの１Ｎ亜硫酸カリウム
をゆっくり加えて、過剰の過酸化物を分解する。溶液を
濃縮し、残渣を水と共に２回蒸発する。残渣を１０ｍｌ
の水に溶解し、溶液のｐＨ(ｐＨ〜３)を１Ｎ水酸化カリ
ウムでｐＨ１２に調整する。次いで溶液をＣＨＰ−２０
Ｐゲル(２.５×２５ｃｍ)にて、水で溶離するクロマト
グラフィーに付す。生成物含有画分をＨＰＬＣで分析
し、次いでプールし、濃縮して透明ワックス状残渣を
得、これを水に溶解し、濾過し、凍結乾燥して２０１ｍ
ｇ(４８％)の標記化合物を得る。 ＴＬＣ(シリカゲル、ｎ−プロパノール／水酸化アンモ
ニウム／水＝６：３：１)：Ｒｆ＝０.２１ エナンチオマー過剰のキラルＨＰＬＣ分析をクロムテク
α−酸グリコプロテイン(α1−ＡＧＰ)にて行い、０.１
Ｍ−ＫＨ2ＰＯ4 ８５％／ＣＨ3ＣＮ １５％で溶離し
た(ｐＨ４.６、均等方式)。 この化合物の場合： 滞留時間 １８.５分、９８.９５％(Ｒ)−エナンチオマ
ー 滞留時間 １１.２分、 １.０５％(Ｓ)−エナンチオマ
ー 従って、(Ｒ)−異性体のエナンチオマー過剰は９７.９
％ 元素分析(Ｃ16Ｈ16Ｏ7ＰＳＫ3・２.５Ｈ2Ｏとして) 計算値：Ｃ３５.１９、Ｈ３.８８、Ｐ５.６７、Ｓ５.８
７ 実測値：Ｃ３５.１９、Ｈ３.５４、Ｐ５.３２、Ｓ６.２
７
【０３８０】実施例１８１ (Ｓ)−(−)−３−フェノキシ−α−ホスホノベンゼンブ
タンスルホン酸１−アダマンタンアミン(１：２)塩の製
造：−実施例１７９で製造した(Ｒ)−(−)−トリ塩
[(Ｓ)：(Ｒ)＝９４：６]のサンプル(７０ｍｇ、０.１４
ミリモル)を、３ｇのＡｇ５０−×８イオン交換樹脂
(７.５ｍｅｑ、Ｈ+型)と共に、５ｍｌの水および３ｍｌ
のメタノール中で１時間撹拌する。混合物を別途Ａｇ５
０−×８イオン交換樹脂(１ｇ、２.５ｍｅｑ、Ｈ+型)の
カラムを介して、メタノール／水(１：１)でゆっくりと
溶離する。約３ｍｌ画分を集める。画分＃２〜７をプー
ルし、メタノールを減圧除去し、水溶液を凍結乾燥して
５４ｍｇ(１００％)の標記塩の遊離酸型を薄フィルムで
得る。３ｍｌのメタノール／水(１：１)溶液中の上記遊
離酸(５４ｍｇ、０.１４ミリモル)を、３９ｍｇ(０.２
８ミリモル、２当量)のアダマンタンアミンで処理し、
混合物を０.５時間撹拌する。混合物を濃縮して、白色
固体とする。固体を温水および２−プロパノールより再
結晶する。白色粒状物を集め、７９ｍｇ(８５％)の標記
塩を(Ｓ)：(Ｒ)＝９７：３のエナンチオマー混合物で得
る。かかる再結晶操作を繰返して、６６ｍｇ(８５％)の
標記塩を白色固体で得る(ｍ.ｐ.２４８〜２５２℃)。温
２−プロパノール／水よりの２回の再結晶により、
(Ｓ)：(Ｒ)エナンチオマー比が、α−酸グリコプロテイ
ンカラムについて記載したＨＰＬＣで判定すると９４：
６−９８：２に改善された。 ＴＬＣ(シリカゲル、ｎ−プロパノール／濃アンモニア
／水＝６：３：１)：Ｒｆ＝０.３０ ＩＲ(ＫＢｒ)：３４２６、３０８６、３０６５、３０３
６、２９１５、２８５５、１６０９、１５８２、１４８
５、１２３３、１２１５、１１７５、１０２２、８８２
ｃｍ-1 マススペ(ＦＡＢ,＋イオン)：ｍ／ｅ、６８９(Ｍ＋
Ｈ)；(ＦＡＢ,−イオン)：ｍ／ｅ、３８５(Ｍ−２(Ｃ9
Ｈ17Ｎ)＋Ｈ) 元素分析(Ｃ36Ｈ53Ｏ7Ｎ2ＰＳ・１.００Ｈ2Ｏとして) 計算値：Ｃ６１.１７、Ｈ７.８４、Ｎ３.９６、Ｐ４.３
８、Ｓ４.５４ 実測値：Ｃ６１.２６、Ｈ７.９０、Ｎ４.００、Ｐ４.２
７、Ｓ４.７４金属塩の再生 標記塩(６０ｍｇ、０.０８ミリモル)を、１.５ｍｌのＡ
ｇ５０−×８イオン交換樹脂(２.５ｍｅｑ、Ｋ+型)と共
に、３ｍｌの水および１ｍｌのメタノール中で、２時間
撹拌する(ｐＨ＝７)。混合物を別途Ａｇ５０−×８イオ
ン交換樹脂(１.５ｍｌ、２.５ｍｅｑ、Ｋ+型)のカラム
を介して、メタノール／水(１：１)でゆっくりと溶離す
る。生成物含有画分をプールし、メタノールを減圧除去
し、水溶液を凍結乾燥して、３８ｍｇ(９５％)のトリカ
リウム塩を白色凍結乾燥物で得る。エナンチオマー過剰
のキラルＨＰＬＣ分析をクロムテクα−酸グリコプロテ
イン(α1−ＡＧＰ)カラムに行い、０.１Ｍ−ＫＨ2ＰＯ4
８５％／ＣＨ3ＣＮ １５％で溶離した(ｐＨ４.６、
均等方式)。このサンプルの場合： 実施例１８１(Ｓ)−異性体：滞留時間〜９.５分、９８
％ 実施例１８０(Ｒ)−異性体：滞留時間〜１９.０分、２
％ 従って、(Ｓ)−異性体のエナンチオマー過剰は９６％
【０３８１】実施例１８２ (Ｓ)−(−)−３−フェノキシ−α−ホスホノベンゼンブ
タンスルホン酸(Ｓ)−α−メチルベンジルアミン(１：
２)塩の製造：−(−)−異性体(実施例１７５)のサンプ
ル(７０ｍｇ、０.１４ミリモル)を、３ｇのＡｇ５０−
×８イオン交換樹脂(７.５ｍｅｑ、Ｈ+型)と共に、５ｍ
ｌの水および３ｍｌのメタノール中で１時間撹拌する。
混合物を別途Ａｇ５０−×８イオン交換樹脂(１ｇ、２.
５ｍｅｑ、Ｈ+型)のカラムを介して、メタノール／水
(１：１)でゆっくりと溶離する。約３ｍｌ画分を集め
る。画分＃２〜７をプールし、メタノールを減圧除去
し、水溶液を凍結乾燥して５４ｍｇ(１００％)の標記塩
の遊離酸型を薄フィルムで得る。この遊離酸を特性決定
せずに使用する。３ｍｌのメタノール／水(１：１)溶液
中の上記遊離酸を、アルゴン下３６μｌ(０.２８ミリモ
ル、２当量)の(Ｓ)−(−)−α−メチルベンジルアミン
で処理する。混合物を０.５時間撹拌し、濃縮して油状
物とする。３ｍｌの温アセトニトリルおよび３滴の水よ
り再結晶を行った後、ゆっくりと蒸発乾固して、６０ｍ
ｇ(７３％)の標記ジアミン塩を針状結晶で得る。ｍ.ｐ.
１６０〜１６３℃。 [α]D 20＝−８.０°(Ｃ＝１、メタノール) ＩＲ(ＫＢｒ)：３４４７、３０５０、３０３８、２９３
８、２７６２、１６１３、１５８２、１５６６、１４８
９、１２４２、１２１３、１１８２、１１６３、１０７
２、１０４４、１０２２、９２４、７０２ｃｍ-1 マススペ(ＦＡＢ,＋イオン)：ｍ／ｅ、６２９(Ｍ＋
Ｈ)；(ＦＡＢ,−イオン)：ｍ／ｅ、３８５(Ｍ−２(Ｃ8
Ｈ11Ｎ)＋Ｈ) 上記針状結晶をＸ線結晶研究に付したところ、(−)−異
性体はα−炭素に(Ｓ)−立体配置を有することが証明さ
れた。
【０３８２】実施例１８３ (Ｓ)−α−[ビス[(２,２−ジメチル−１−オキソプロポ
キシ)メトキシ]ホスフィニル]−３−フェノキシベンゼ
ンブタンスルホン酸モノカリウム塩の製造：− Ａ．(Ｓ)−３−フェノキシ−α−ホスホノベンゼンブタ
ンスルホン酸トリ銀塩水(１７ｍｌ)中の硝酸銀(２.０２
ｇ、１１.９ミリモル)の強撹拌溶液にアルゴン下ＲＴの
暗所にて、水(１７ｍｌ)中の実施例１７５化合物(１.６
６ｇ、３.３２ミリモル)の溶液を、注射器ポンプを介し
て３０分にわたって加える。添加すると直ちに白色沈澱
物が生成する。添加後、さらに水(５ｍｌ)を加えて撹拌
を助成し、どろっとしたスラリーをＲＴで１５分間激し
く撹拌し、次いで多孔度Ｄ(１０〜２０μｍ)のガラス濾
過器で濾過する。固体を水(４０ｍｌ×２)およびジエチ
ルエーテル(４０ｍｌ×２)で洗い、次いで１５分間風乾
する。さらに生成物を高減圧下暗所にて、一夜ポンプ吸
引で乾燥して、標記Ａ化合物(２.２８ｇ、９７％)をベ
ージュ色固体で得る。
【０３８３】Ｂ．(Ｓ)−α−[ビス[(２,２−ジメチル−
１−オキソプロポキシ)メトキシ]ホスフィニル]−３−
フェノキシベンゼンブタンスルホン酸モノカリウム塩 ＣＨ2Ｃｌ2(２５ｍｌ)中の上記Ａ化合物(２.１２ｇ、
３.００ミリモル)および活性化した４Åモレキュラーシ
ーブ(２.１ｇ)の懸濁液を、アルゴン下ＲＴの暗所にて
４５分間撹拌する。無水アニソール(１.６ｍｌ、１５.
０ミリモル)を加え、反応液を２０℃水浴に入れる。こ
の懸濁液に、ＣＨ2Ｃｌ2(５ｍｌ)中の２,２−ジメチル
プロピオン酸ヨードメチルエステル(２.１８ｇ、９.０
０ミリモル)の溶液を、反応温度が確実に３０℃以下に
維持されるように注射器ポンプを介して、１５分にわた
りゆっくりと滴下する。反応液は滴下中に、明黄色に変
色する。不均質な反応液をＲＴの暗所にて４０分間激し
く撹拌し、次いでＣＨ2Ｃｌ2(２００ｍｌ)を用いてセラ
イトで濾過する。濾液を蒸発して、３.３ｇの粗トリエ
ステル,α−[ビス[(２,２−ジメチル−１−オキソプロ
ポキシ)メトキシ]ホスフィニル]−３−フェノキシベン
ゼンブタンスルホン酸(２,２−ジメチル−１−オキソプ
ロポキシ)メチルエステルを黄色液体で得る。この粗エ
ステルをＣＨ3ＣＮ／水(４：１、４０ｍｌ)に溶解し
て、少量の黄色沈澱物を含有する不透明溶液を得る。反
応液をＲＴで撹拌し、加溶媒分解の進行を1Ｈ−ＮＭＲ
で監視する(ｔ−ＢｕＣＯ2ＣＨ2−スルホネートシグナ
ルが５.８ｐｐｍで消失[ｄ6−ＤＭＳＯ中])。スルホネ
ートエステルが残存しなくなったとき(８時間)、反応液
をＥｔＯＡｃ(１５０ｍｌ)と飽和ＫＣｌ(２０ｍｌ)間に
分配する。得られる二相混合物を濾過して、黄色沈澱物
を除去する。有機層を１Ｍリン酸カリウム(ｐＨ＝６.
０、２０ｍｌ×２)および飽和ＫＣｌ(５ｍｌ)で洗い、
次いで無水ＫＣｌ上で乾燥する。蒸発後、高減圧下で
１.５時間ポンプ吸引して、２.０ｇの無色油状物を得
る。ＣＨＰ２０Ｐゲルを０.５Ｍリン酸カリウム緩衝液
(ｐＨ＝５.０、１０００ｍｌ)と共に４時間撹拌し、次
いでパックし(５×２５ｃｍカラム)、水(５００ｍｌ)で
フラッシュする。カラムをＣＨ3ＣＮ／水(５：９５)
(１.５ｌ)で平衡状態とする。
【０３８４】粗生成物をＣＨ3ＣＮ(５ｍｌ)に溶解し、
次いで水(１０ｍｌ)を加える。溶液を１Ｍリン酸カリウ
ム緩衝液(ｐＨ＝７.０)でｐＨ５.０に調整する。生成物
溶液を上記調製ＣＨＰ２０Ｐゲルにて、ＣＨ3ＣＮ／Ｈ2
Ｏ(５：９５)(２５０ｍｌ)で溶離した後、ＣＨ3ＣＮ／
Ｈ2Ｏ(５：９５)(１２００ｍｌ)の貯槽にＣＨ3ＣＮ／Ｈ
2Ｏ(８０：２０)(１２００ｍｌ)を徐々に加えて作成し
た勾配で溶離するクロマトグラフィーに付す(２５ｍｌ
画分)。画分＃５５〜６２をコンバインし、濃縮して、
ほとんど水ばっかりの１００ｍｌ容量とする。水溶液
(ｐＨ＝３.２)を１Ｍリン酸カリウム(ｐＨ＝７.０)でｐ
Ｈ＝５.０にゆっくりと調整し、次いで濃縮乾固する。
得られる残渣をＣＨ3ＣＮ／Ｈ2Ｏ(１：４、１０ｍｌ)に
溶解し、凍結乾燥して標記化合物(１.１２ｇ、５７％)
を白色凍結乾燥物で得る。 ＴＬＣ(シリカゲル、ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2＝１０：９
０)：Ｒｆ＝０.２５ キラル純度をクロムテクα−酸グリコプロテインカラム
にて、１０ｍＭ−ＫＨ2ＰＯ4／ｉ−ＰｒＯＨ／ＭｅＯＨ
(７８：１６：６)緩衝液の均等溶離によるＨＰＬＣで判
定した。このサンプルは、(Ｓ)−異性体(滞留時間＝２
３.５分)９９.２％および(Ｒ)−異性体(滞留時間＝１
７.０分)０.８％であり、このため、(Ｓ)−異性体のエ
ナンチオマー過剰は９８.４％であった。 ＩＲ(ＫＢｒ)：２９７４、１７５５、１５８４、１４８
５、１２５０、１２１５、１１４０、１０２４、１００
３、９６３ｃｍ-1 ＭＳ(ＦＡＢ,＋イオン)：６５３(Ｍ＋Ｈ)、６９１(Ｍ＋
Ｋ) 元素分析(Ｃ28Ｈ38ＫＯ11ＰＳ・０.６０ＫＨ2ＰＯ4とし
て) 計算値：Ｃ４５.６９、Ｈ５.３８、Ｐ６.７５ 実測値：Ｃ４５.６４、Ｈ５.４３、Ｐ７.１２ 実施例４２、９３、１７４、１７５および１８３の化合
物が特に好ましい。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.5 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｆ 9/38 Ｚ 9155−4Ｈ Ａ 9155−4Ｈ 9/40 Ｚ 9155−4Ｈ Ａ 9155−4Ｈ (72)発明者 スコット・エイ・ビラー アメリカ合衆国ニュージャージー州イーウ ィング、ナンシー・レイン136番 (72)発明者 ジョン・ケイ・ディクソン・ジュニア アメリカ合衆国ニュージャージー州マウン ト・ホリー、ドーン・ドライブ105番 (72)発明者 アール・マイケル・ローレンス アメリカ合衆国ペンシルベニア州ヤードリ ー、ダブリュー・クラウン・テラス48番 (72)発明者 リチャード・ビー・サルスカイ アメリカ合衆国ニュージャージー州フラン クリン・パーク、グレゴリー・レイン71番

Claims (25)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 式、 【化１】 [式中、Ｒ2はＯＲ5またはＲ5a;Ｒ3およびＲ5は独立し
    て、Ｈ、アルキル、アリールアルキル、アリール、シク
    ロアルキル、金属イオンもしくは他の医薬的に許容しう
    る塩、またはプロドラッグエステル;Ｒ5aはＨ、アルキ
    ル、アリールアルキルまたはアリール;Ｒ4はＨ、アルキ
    ル、アリール、シクロアルキル、アリールアルキル、金
    属イオンもしくは他の医薬的に許容しうる塩、またはプ
    ロドラッグエステル;Ｒ1は少なくとも７個の炭素原子を
    有する親油基;およびＺはＨ、ハロゲン、低級アルキル
    または低級アルケニルである]で示される化合物。
  2. 【請求項２】 Ｒ1が鎖中に７〜２５個の炭素原子を有
    するアルキル;鎖中に７〜２５個の炭素原子および１〜
    ６個の二重結合を有するアルケニル;１〜６個の三重結
    合を有するアルキニル;１〜５個の二重結合および１〜
    ５個の三重結合を有するアルケニル−アルキニル混合
    物:もしくはアリールで、これらの基において、アルケ
    ニル、アルキニルおよび／またはアリールは非置換また
    は置換されていてもよい;環上の炭素またはヘテロ原子
    を介して結合するシクロヘテロアルキル;シクロアルキ
    ル;ヘテロアリールアルキル;シクロアルキルアルキル;
    ヘテロアリール;シクロヘテロアルキルアルキル;または
    式： 【化２】 ［式中、Ａrはアリールまたはヘテロアリールで、また
    ＡrはＡrに縮合する１〜３個の追加の環を包含してもよ
    い;(ＣＨ2)pは鎖中に１〜１５個の炭素原子を含有し、
    かつノルマル鎖に０、１、２または３個の二重結合およ
    び／または０、１、２または３個の三重結合を包含して
    もよく、また鎖中にエーテルもしくはアミノ基を含有、
    および／または下記Ｒ6の場合に記載される置換基の
    ０、１、２または３個を含有してもよく;並びにＲ6,
    Ｒ7,Ｒ8およびＲ8aは同一もしくは異なって、Ｈ、１〜
    ４０個の炭素原子を有するアルキル、１〜４０個の炭素
    原子を有するアルコキシ、２〜４０個の炭素原子を有す
    るアルケニル、２〜４０個の炭素原子を有するアルケニ
    ルオキシ、２〜４０個の炭素原子を有するアルキニル、
    ２〜４０個の炭素原子を有するアルキニルオキシ、ヒド
    ロキシ、ハロゲン、ニトロ、アミノ、チオール、アルキ
    ルチオ、アルキル−スルフィニル、アルキルスルホニ
    ル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アミノカルボ
    ニル、アルキルカルボニルオキシ、アルキルカルボニル
    −アミノ、シクロヘテロアルキル、シクロヘテロアルキ
    ルアルキル、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロ
    アルキルアルキル、Ａr−アルキル、ＡrＯ、Ａr−アミ
    ノ、Ａr、Ａr−チオ、Ａr−スルフィニル、Ａr−スルホ
    ニル、シアノ、Ａr−カルボニルオキシ、またはＡr−カ
    ルボニルアミノ)である請求項１に記載の化合物。
  3. 【請求項３】 ＺがＨおよびＲ3,Ｒ4およびＲ5(存在す
    る場合)の少なくとも１つがアルカリ金属イオンもしく
    はアルカリ土類金属イオンまたは他の医薬的に許容しう
    るカチオン、またはＲ3,Ｒ4およびＲ5(存在する場合)の
    少なくとも１つがＨあるいはＲ3およびＲ5(存在する場
    合)が低級アルキルおよび／またはＨである請求項１に
    記載の化合物。
  4. 【請求項４】 Ｒ3,Ｒ4およびＲ5の少なくとも１つがプ
    ロドラッグエステルである請求項１に記載の化合物。
  5. 【請求項５】 Ｒ1がアルケニル、アルキル、フェニル
    アルキル、ビフェニルアルキル、ビフェニルアルケニ
    ル、テルフェニルアルキル、テルフェニルアルケニル、
    フェニルアルケニル、２−ナフタレニルアルキル、２−
    ナフタレニル−４−フェニルアルキル、フェノキシアル
    キル、フェノキシフェニルアルキル、フェノキシフェニ
    ルアルケニル、ピリジルビフェニルアルキルまたはピリ
    ジルビフェニルアルケニルである請求項１に記載の化合
    物。
  6. 【請求項６】 Ｒ1が 【化３】 【化４】 【化５】 【化６】 である請求項５に記載の化合物。
  7. 【請求項７】 プロドラッグエステルが、 【化７】 で、Ｒ18、Ｒ19およびＲ20が独立して、Ｈ、アルキル、
    アリールまたはアリールアルキル、但し、Ｒ18ＯはＨＯ
    でない請求項１に記載の化合物。
  8. 【請求項８】 (Ｅ,Ｅ)−６,１０,１４−トリメチル−
    ２−ホスホノ−５,９,１３−ペンタデカトリエン−１−
    スルホン酸またはそのエステル、塩、混合エステル−塩
    あるいはトリナトリウム塩もしくはトリカリウム塩;
    (Ｅ)−６,１０−ジメチル−１−ホスホノ−５,９−ウン
    デカジエン−１−スルホン酸またはそのエステル、塩、
    混合エステル−塩あるいはトリナトリウム塩;α−ホス
    ホノ−[１,１'−ビフェニル]−４−ブタンスルホン酸ま
    たはそのエステル、塩、混合エステル−塩あるいはトリ
    ナトリウム塩;(Ｅ)−４−(４−ヘプチルフェニル)−１
    −ホスホノ−３−ブテン−１−スルホン酸またはそのエ
    ステル、塩、混合エステル−塩あるいはトリカリウム
    塩;４−ヘプチル−α−ホスホノベンゼンブタンスルホ
    ン酸またはそのエステル、塩、混合エステル−塩あるい
    はトリカリウム塩;(Ｅ)−４−(４'−プロピル[１,１'−
    ビフェニル]−４−イル)−１−ホスホノ−３−ブテン−
    １−スルホン酸またはそのエステル、塩、混合エステル
    あるいはトリカリウム塩;α−ホスホノ−４'−プロピル
    [１,１'−ビフェニル]−４−ブタンスルホン酸またはそ
    のエステル、塩、混合エステル−塩あるいはトリカリウ
    ム塩;４−(２−フェニルエトキシ)−α−ホスホノベン
    ゼンブタンスルホン酸またはそのエステル、塩、混合エ
    ステル−塩あるいはジカリウム塩;６−(ヘキシルオキ
    シ)−α−ホスホノ−２−ナフタレンブタンスルホン酸
    またはそのエステル、塩、混合エステル−塩あるいはジ
    カリウム塩;４−[(５−メチル−４−ヘキセニル)オキ
    シ]−α−ホスホノベンゼンブタンスルホン酸またはそ
    のエステル、塩、混合エステル−塩あるいはトリカリウ
    ム塩;１−ホスホノ−１−ペンタデカンスルホン酸また
    はそのエステル、塩、混合エステル−塩あるいはトリカ
    リウム塩;(Ｅ)−１０,１４−ジメチル−１−ホスホノ−
    ９,１３−ペンタデカジエン−１−スルホン酸またはそ
    のエステル、塩、混合エステル−塩あるいはジカリウム
    塩;(Ｅ,Ｅ)−６,１０,１４−トリメチル−１−ホスホノ
    −５,９,１３−ペンタデカトリエン−１−スルホン酸ま
    たはそのエステルもしくはフェニルエステル、塩、混合
    エステル−塩あるいはジカリウム塩、トリナトリウム塩
    もしくはトリカリウム塩;(Ｅ,Ｅ)−９,１３,１７−トリ
    メチル−１−ホスホノ−８,１２,１６−オクタデカトリ
    エン−１−スルホン酸またはそのエステル、塩、混合エ
    ステル−塩あるいはトリカリウム塩;(Ｅ,Ｅ)−１−(エ
    トキシヒドキロシホスフィニル)−６,１０,１４−トリ
    メチル−５,９,１３−ペンタデカトリエン−１−スルホ
    ン酸またはそのエステル、塩、混合エステル−塩あるい
    はジカリウム塩;(Ｅ)−８,１２−ジメチル−１−ホスホ
    ノ−７,１１−トリデカジエン−１−スルホン酸または
    そのエステル、塩、混合エステル−塩あるいはジカリウ
    ム塩;α−ホスホノ[１,１'−ビフェニル]−４−ヘプタ
    ンスルホン酸またはそのエステル、塩、混合エステル−
    塩あるいはトリカリウム塩;(Ｅ)−４−(４'−ペンチル
    [１,１'−ビフェニル]−４−イル)−１−ホスホノ−３
    −ブテン−１−スルホン酸またはそのエステル、塩、混
    合エステル−塩あるいはトリカリウム塩;α−ホスホノ
    −４'−ペンチル[１,１'−ビフェニル]−４−ブタンス
    ルホン酸またはそのエステル、塩、混合エステル−塩あ
    るいはトリカリウム塩;４−(２−ナフタレニル)−α−
    ホスホノベンゼンブタンスルホン酸またはそのエステ
    ル、塩、混合エステル−塩あるいはトリカリウム塩;４
    −フェノキシ−α−ホスホノベンゼンブタンスルホン酸
    またはそのエステル、塩、混合エステル−塩あるいはト
    リカリウム塩;１−ホスホノ−７−(４−プロピルフェノ
    キシ)−１−ヘプタンスルホン酸またはそのエステル、
    塩、混合エステル−塩あるいはトリカリウム塩;α−ホ
    スホノ−４−(４−プロピルフェノキシ)ベンゼンブタン
    スルホン酸またはそのエステル、塩、混合エステル−塩
    あるいはトリカリウム塩;(Ｅ,Ｅ)−１−(ジエトキシホ
    スフィニル)−６,１０,１４−トリメチル−５,９,１３
    −ペンタデカトリエン−１−スルホン酸またはそのエス
    テル、塩、混合エステル−塩あるいはナトリウム塩;
    (Ｅ)−６−メチル−１０−フェニル−１−ホスホノ−５
    −デセン−１−スルホン酸またはそのエステル、塩、混
    合エステル−塩あるいはトリカリウム塩;４−(３−フェ
    ニルプロピル)−α−ホスホノベンゼンブタンスルホン
    酸またはそのエステル、塩、混合エステル−塩あるいは
    トリカリウム塩;(Ｅ,Ｅ)−１−(ヒドキロシメチルホス
    フィニル)−６,１０,１４−トリメチル−５,９,１３−
    ペンタデカトリエン−１−スルホン酸またはそのエステ
    ル、塩、混合エステル−塩あるいはジカリウム塩;(Ｅ,
    Ｅ)−１−(ヒドキロシホスフィニル)−６,１０,１４−
    トリメチル−５,９,１３−ペンタデカトリエン−１−ス
    ルホン酸またはそのエステル、塩、混合エステル−塩あ
    るいはジカリウム塩;４−(フェニルメチル)−α−ホス
    ホノベンゼンブタンスルホン酸またはそのエステル、
    塩、混合エステル−塩あるいはトリカリウム塩;(Ｅ,Ｅ)
    −１−[ヒドキロシ(メトキシメチル)ホスフィニル]−
    ６,１０,１４−トリメチル−５,９,１３−ペンタデカト
    リエン−１−スルホン酸またはそのエステル、塩、混合
    エステル−塩あるいはジカリウム塩;α−ホスホノ−４
    −プロピルベンゼンオクタンスルホン酸またはそのエス
    テル、塩、混合エステル−塩あるいはトリカリウム塩;
    ４'−(２−メチル−１−プロペニル)−α−ホスホノ
    [１,１'−ビフェニル]−４−ブタンスルホン酸またはそ
    のエステル、塩、混合エステル−塩あるいはトリカリウ
    ム塩;(Ｅ)−６−メチル−１−ホスホノ−９−(４−プロ
    ピルフェニル)−５−ノネン−１−スルホン酸またはそ
    のエステル、塩、混合エステル−塩あるいはトリカリウ
    ム塩;(Ｅ)−６−メチル−８−フェニル−１−ホスホノ
    −５−オクテン−１−スルホン酸またはそのエステル、
    塩、混合エステル−塩あるいはトリカリウム塩;(Ｅ,Ｅ)
    −１−[ヒドキロシ(ヒドキロシメチル)ホスフィニル]−
    ６,１０,１４−トリメチル−５,９,１３−ペンタデカト
    リエン−１−スルホン酸またはそのエステル、塩、混合
    エステル−塩あるいはジカリウム塩;(Ｅ,Ｅ)−７,１１,
    １５−トリメチル−２−ホスホノ−６,１０,１４−ヘキ
    サデカトリエン−２−スルホン酸またはそのエステル、
    塩、混合エステル−塩あるいはトリカリウム塩;４'−ブ
    チル−α−ホスホノ[１,１'−ビフェニル]−４−ブタン
    スルホン酸またはそのエステル、塩、混合エステル−塩
    あるいはトリカリウム塩;(オール−Ｅ)−７,１１,１５
    −トリメチル−１−ホスホノ−４−(３,７,１１−トリ
    メチル−２,６,１０−ドデカトリエニル)−６,１０,１
    ４−ヘキサデカトリエン−１−スルホン酸またはそのエ
    ステル、塩、混合エステル−塩あるいはトリカリウム
    塩;(Ｅ,Ｅ)−４−ヒドキロシ−６,１０,１４−トリメチ
    ル−１−ホスホノ−５,９,１３−ペンタデカトリエン−
    １−スルホン酸またはそのエステル、塩、混合エステル
    −塩あるいはトリカリウム塩;３−フェノキシ−α−ホ
    スホノベンゼンブタンスルホン酸またはそのエステル、
    塩、混合エステル−塩あるいはトリカリウム塩;(Ｅ,Ｅ)
    −１−[ビス[(２,２−ジメチル−１−オキソプロポキ
    シ)メトキシ]ホスフィニル]−６,１０,１４−トリメチ
    ル−５,９,１３−ペンタデカトリエン−１−スルホン酸
    またはそのエステル、塩、シクロヘキシルエステルある
    いはモノカリウム塩;４−(２−メチルフェノキシ)−α
    −ホスホノベンゼンブタンスルホン酸またはそのエステ
    ル、塩、混合エステル−塩あるいはトリカリウム塩;３
    −(３−プロピルフェノキシ)−α−ホスホノベンゼンブ
    タンスルホン酸またはそのエステル、塩、混合エステル
    −塩あるいはトリカリウム塩;６−メチル−α−ホスホ
    ノベンゼンオクタンスルホン酸またはそのエステル、
    塩、混合エステル−塩あるいはトリカリウム塩;α−ホ
    スホノ[１,１':４',１"−テルフェニル]−４"−ブタン
    スルホン酸またはそのエステル、塩、混合エステル−塩
    あるいはトリカリウム塩;３−(２−ブチルフェノキシ)
    −α−ホスホノベンゼンプロパンスルホン酸またはその
    エステル、混合エステル−塩あるいはトリカリウム塩;
    (Ｅ,Ｅ)−１−フルオロ−６,１０,１４−トリメチル−
    １−ホスホノ−５,９,１３−ペンタデカトリエン−１−
    スルホン酸またはそのエステル、混合エステル−塩ある
    いはトリカリウム塩;（Ｅ,Ｅ)−１−[ビス[１−(１−オ
    キソプロポキシ)エトキシ]ホスフィニル]−６,１０,１
    ４−トリメチル−５,９,１３−ペンタデカトリエン−１
    −スルホン酸またはそのエステル、混合エステル−塩あ
    るいはモノカリウム塩;(Ｅ)−６−メチル−１−ホスホ
    ノ−９−(４−プロピルフェニル)−５−ノネン−１−ス
    ルホン酸またはそのエステル、塩、混合エステル−塩あ
    るいはトリカリウム塩;(Ｅ)−６−メチル−１０−フェ
    ニル−１−ホスホノ−５−デセン−１−スルホン酸また
    はそのエステル、塩、混合エステル−塩あるいはトリカ
    リウム塩;(Ｅ)−９−シクロペンチル−６−メチル−１
    −ホスホノ−５−ノネン−１−スルホン酸またはそのエ
    ステル、塩、混合エステル−塩あるいはトリカリウム
    塩;α−ホスホノ−４'−メチル[１,１'−ビフェニル]−
    ４−ブタンスルホン酸またはそのエステル、塩、混合エ
    ステル−塩あるいはトリカリウム塩;(Ｅ,Ｅ)−６,１０,
    １４−トリメチル−１−ホスホノ−５,９,１３−ペンタ
    デカトリエン−１−スルホン酸またはそのエステル、
    塩、混合エステル−塩あるいはトリカリウム塩;α−ホ
    スホノ−４−(３−プロピルフェノキシ)ベンゼンブタン
    スルホン酸またはそのエステル、塩、混合エステル−塩
    あるいはトリカリウム塩;４'−エチル−α−ホスホノ
    [１,１'−ビフェニル]−４−ブタンスルホン酸またはそ
    のエステル、塩、混合エステル−塩あるいはトリカリウ
    ム塩;４'−クロロ−α−ホスホノ[１,１'−ビフェニル]
    −４−ブタンスルホン酸またはそのエステル、塩、混合
    エステル−塩あるいはトリカリウム塩;１４−メチル−
    １−ホスホノ−１３−ペンタデセン−１−スルホン酸ま
    たはそのエステル、塩、混合エステル−塩あるいはトリ
    カリウム塩;４−(フェニルチオ)−α−ホスホノベンゼ
    ンブタンスルホン酸またはそのエステル、塩、混合エス
    テル−塩あるいはトリカリウム塩;(Ｅ,Ｅ)−７,１１,１
    ５−トリメチル−１−ホスホノ−６,１０,１４−ヘキサ
    デカトリエン−１−スルホン酸またはその塩、混合エス
    テル−塩あるいはトリカリウム塩;α−ホスホノ−４−
    プロピルベンゼンオクタンスルホン酸またはそのエステ
    ル、塩、混合エステル−塩あるいはトリカリウム塩;４
    −[３−(２−メチル−１−プロペニル)フェノキシ]−α
    −ホスホノベンゼンブタンスルホン酸またはそのエステ
    ル、塩、混合エステル−塩あるいはトリカリウム塩;α
    −ホスホノ−３−(４−プロピルフェノキシ)ベンゼンブ
    タンスルホン酸またはそのエステル、塩、混合エステル
    −塩あるいはトリカリウム塩;(Ｅ,Ｅ)−１−ホスホノ−
    ３−[(３,７,１１−トリメチル−２,６,１０−ドデカト
    リエニル)オキシ]−１−プロパンスルホン酸またはその
    エステル、塩、混合エステル−塩あるいはトリカリウム
    塩;(Ｅ,Ｅ)−６,１０,１４−トリメチル−１−ホスホノ
    −５,９,１３−ペンタデカトリエン−１−スルホン酸４
    −(メチルチオ)フェニルエステルまたはそのエステル、
    塩、混合エステル−塩あるいはジカリウム塩;４−(３−
    メチルフェノキシ)−α−ホスホノベンゼンブタンスル
    ホン酸またはそのエステル、塩、混合エステル−塩ある
    いはトリカリウム塩;(Ｅ,Ｅ)−１−[ビス[[(シクロヘキ
    シルアセチル)オキシ]メトキシ]ホスフィニル]−６,１
    ０,１４−トリメチル−５,９,１３−ペンタデカトリエ
    ン−１−スルホン酸またはそのエステル、塩あるいはモ
    ノカリウム塩;(Ｅ,Ｅ)−１−[ビス[(ベンゾイルオキシ)
    メトキシ]ホスフィニル]−６,１０,１４−トリメチル−
    ５,９,１３−ペンタデカトリエン−１−スルホン酸また
    はそのエステル、塩あるいはモノカリウム塩;４−(ベン
    ゾイルフェニルアミノ)−α−ホスホノベンゼンブタン
    スルホン酸またはそのエステル、塩、混合エステル−塩
    あるいはトリカリウム塩;３−(ベンゾイルフェニルアミ
    ノ)−α−ホスホノベンゼンブタンスルホン酸またはそ
    のエステル、塩、混合エステル−塩あるいはトリカリウ
    ム塩;４−(フェニルアミノ)−α−ホスホノベンゼンブ
    タンスルホン酸またはそのエステル、塩、混合エステル
    −塩あるいはトリカリウム塩;３−(フェニルアミノ)−
    α−ホスホノベンゼンブタンスルホン酸またはそのエス
    テル、塩、混合エステル−塩あるいはトリカリウム塩;
    ４−(フェニルスルフィニル)−α−ホスホノベンゼンブ
    タンスルホン酸またはそのエステル、塩、混合エステル
    −塩あるいはトリカリウム塩;(１０Ｓ)−１０,１４−ジ
    メチル−１−ホスホノ−１３−ペンタデセン−１−スル
    ホン酸またはそのエステル、塩、混合エステル−塩ある
    いはジカリウム塩;４−(２−メチルフェノキシ)−α−
    ホスホノベンゼンブタンスルホン酸またはそのエステ
    ル、塩、混合エステル−塩あるいはトリカリウム塩;４
    −フェノキシ−α−ホスホノベンゼンペンタスルホン酸
    またはそのエステル、塩、混合エステル−塩あるいはト
    リカリウム塩;４−(２−フルオロフェノキシ)−α−ホ
    スホノベンゼンブタンスルホン酸またはそのエステル、
    塩、混合エステル−塩あるいはトリカリウム塩;４−(２
    −メトキシフェノキシ)−α−ホスホノベンゼンブタン
    スルホン酸またはそのエステル、塩、混合エステル−塩
    あるいはトリカリウム塩;(Ｅ,Ｅ)−１−[ビス[[(１−オ
    キソヘプチル)オキシ]メトキシ]ホスフィニル]−６,１
    ０,１４−トリメチル−５,９,１３−ペンタデカトリエ
    ン−１−スルホン酸またはそのエステル、塩あるいはモ
    ノカリウム塩;４−[(４−ブロモフェニル)チオ]−α−
    ホスホノベンゼンブタンスルホン酸またはそのエステ
    ル、塩、混合エステル−塩あるいはトリカリウム塩;４
    −(フェニルスルホニル)−α−ホスホノベンゼンブタン
    スルホン酸またはそのエステル、塩、混合エステル−塩
    あるいはトリカリウム塩;４−フェノキシ−α−ホスホ
    ノベンゼンプロパンスルホン酸またはそのエステル、
    塩、混合エステル−塩あるいはトリカリウム塩;６−メ
    チル−９−フェニル−α−ホスホノ−５−ノネン−１−
    スルホン酸またはそのエステル、塩、混合エステル−塩
    あるいはトリカリウム塩;(Ｅ,Ｅ)−１−ビス[[(２−メ
    チル−１−オキソプロポキシ)メトキシ]ホスフィニル]
    −６,１０,１４−トリメチル−５,９,１３−ペンタデカ
    トリエン−１−スルホン酸またはそのエステル、塩ある
    いはモノカリウム塩;４−(２−ブチルフェノキシ)−α
    −ホスホノベンゼンブタンスルホン酸またはそのエステ
    ル、塩、混合エステル−塩あるいはトリカリウム塩;
    (Ｅ)−６−メチル−７−(４−メチルフェノキシ)−１−
    ホスホノ−５−ヘプテン−１−スルホン酸またはそのエ
    ステル、塩、混合エステル−塩あるいはトリカリウム
    塩;(Ｅ)−６−メチル−７−(３−メチルフェノキシ)−
    １−ホスホノ−５−ヘプテン−１−スルホン酸またはそ
    のエステル、塩、混合エステル−塩あるいはトリカリウ
    ム塩;(Ｅ)−６−メチル−８−(４−メチルフェニル)−
    １−ホスホノ−５−オクテニル−１−スルホン酸または
    そのエステル、塩、混合エステル−塩あるいはトリカリ
    ウム塩;４−(１−ナフタレニル)−α−ホスホノベンゼ
    ンブタンスルホン酸またはそのエステル、塩、混合エス
    テル−塩あるいはトリカリウム塩;４−(２,６−ジメチ
    ルフェノキシ)−α−ホスホノベンゼンブタンスルホン
    酸またはそのエステル、塩、混合エステル−塩あるいは
    トリカリウム塩;３−(３−メチルフェノキシ)−α−ホ
    スホノベンゼンブタンスルホン酸またはそのエステル、
    塩、混合エステル−塩あるいはトリカリウム塩;(Ｅ)−
    ６,１０−ジメチル−１−ホスホノ−５,９−ペンタデカ
    ジエン−１−スルホン酸またはそのエステル、塩、混合
    エステル−塩あるいはトリカリウム塩;α−ホスホノ−
    ４'−プロピル[１,１'−ビフェニル]−４−ペンタンス
    ルホン酸またはそのエステル、塩、混合エステル−塩あ
    るいはトリカリウム塩;３−(２−メチルフェノキシ)−
    α−ホスホノベンゼンブタンスルホン酸またはそのエス
    テル、塩、混合エステル−塩あるいはトリカリウム塩;
    α−[ビス[(２,２−ジメチル−１−オキソプロポキシ)
    メトキシ]ホスフィニル]−３−フェノキシベンゼンブタ
    ンスルホン酸またはそのエステル、塩、混合エステル−
    塩あるいはモノカリウム塩;４−(２−ベンゾフラニル)
    −α−ホスホノベンゼンブタンスルホン酸またはそのエ
    ステル、塩、混合エステル−塩あるいはトリカリウム
    塩;１１−フェニル−１−ホスホノ−１−ウンデカンス
    ルホン酸またはそのエステル、塩、混合エステル−塩あ
    るいはトリカリウム塩;α−ホスホノベンゼンオクタン
    スルホン酸またはそのエステル、塩、混合エステル−塩
    あるいはトリカリウム塩;１−ホスホノ−７−(４−ペン
    チルフェノキシ)−１−ヘプタンスルホン酸またはその
    エステル、塩、混合エステル−塩あるいはトリカリウム
    塩;α−ホスホノ−３'−プロピル[１,１'−ビフェニル]
    −４−ブタンスルホン酸またはそのエステル、塩、混合
    エステル−塩あるいはトリカリウム塩;４−(４−メチル
    フェノキシ)−α−ホスホノベンゼンブタンスルホン酸
    またはそのエステル、塩、混合エステル−塩あるいはト
    リカリウム塩;(Ｅ,Ｅ)−４,８,１２−トリメチル−１−
    ホスホノ−３,７,１１−トリデカトリエン−１−スルホ
    ン酸またはそのエステル、塩、混合エステル−塩あるい
    はトリカリウム塩;(Ｅ)−６−メチル−７−フェノキシ
    −１−ホスホノ−５−ヘプテニル−１−スルホン酸また
    はそのエステル、塩、混合エステル−塩あるいはトリカ
    リウム塩;(Ｅ)−６−メチル−７−(４−プロピルフェノ
    キシ)−１−ホスホノ−５−ヘプテン−１−スルホン酸
    またはそのエステル、塩、混合エステル−塩あるいはト
    リカリウム塩;(Ｅ)−６−メチル−８−(３−メチルフェ
    ニル)−１−ホスホノ−５−オクテニル−１−スルホン
    酸またはそのエステル、塩、混合エステル−塩あるいは
    トリカリウム塩;(Ｅ)−６−メチル−１−ホスホノ−７
    −(３−プロピルフェノキシ)−５−ヘプテン−１−スル
    ホン酸またはそのエステル、塩、混合エステル−塩ある
    いはトリカリウム塩;(Ｅ)−６−メチル−７−(２−メチ
    ルフェノキシ)−１−ホスホノ−５−ヘプテン−１−ス
    ルホン酸またはそのエステル、塩、混合エステル−塩あ
    るいはトリカリウム塩;(Ｅ,Ｅ)−６,１０,１４−トリメ
    チル−１−ホスホノ−５,９−ペンタデカジエン−１−
    スルホン酸またはそのエステル、塩、混合エステル−塩
    あるいはトリカリウム塩;４'−フェノキシ−α−ホスホ
    ノ[１,１'−ビフェニル]ブタンスルホン酸またはそのエ
    ステル、塩、混合エステル−塩あるいはトリカリウム
    塩;α−ホスホノ−４'−プロピル[１,１'−ビフェニル]
    −４−プロパンスルホン酸またはそのエステル、塩、混
    合エステル−塩あるいはトリカリウム塩;3-(４−メチル
    フェノキシ)−α−ホスホノベンゼンブタンスルホン酸
    またはそのエステル、塩、混合エステル−塩あるいはト
    リカリウム塩;(Ｅ)−８−フェニル−１−ホスホノ−５
    −オクテン−１−スルホン酸またはそのエステル、塩、
    混合エステル−塩あるいはトリカリウム塩;２'−メトキ
    シ−α−ホスホノ−４'−プロピル[１,１'−ビフェニ
    ル]−４−ブタンスルホン酸またはそのエステル、塩、
    混合エステル−塩あるいはトリカリウム塩;(Ｅ,Ｅ)−
    ６,１０−ジメチル−１２−フェニル−１−ホスホノ−
    ５,９−ドデカジエン−１−スルホン酸またはそのエス
    テル、塩、混合エステル−塩あるいはトリカリウム塩;
    (Ｅ)−６−メチル−７−(フェニルチオ)−１−ホスホノ
    −５−ヘプテニル−１−スルホン酸またはそのエステ
    ル、塩、混合エステル−塩あるいはトリカリウム塩;３
    −フェノキシ−α−ホスホノベンゼンプロパンスルホン
    酸またはそのエステル、塩、混合エステル−塩あるいは
    トリカリウム塩;２'−(メトキシメトキシ)−α−ホスホ
    ノ−４'−プロピル[１,１'−ビフェニル]−４−ブタン
    スルホン酸またはそのエステル、塩、混合エステル−塩
    あるいはトリカリウム塩;２'−ヒドロキシ−α−ホスホ
    ノ−４'−プロピル[１,１'−ビフェニル]−４−ブタン
    スルホン酸またはそのエステル、塩、混合エステル−塩
    あるいはトリカリウム塩;(Ｅ)−６−メチル−７−フェ
    ニル−１−ホスホノ−５−ヘプテン−１−スルホン酸ま
    たはそのエステル、塩、混合エステル−塩あるいはトリ
    カリウム塩;α−フルオロ−３−フェノキシ−α−ホス
    ホノベンゼンブタンスルホン酸またはそのエステル、
    塩、混合エステル−塩あるいはトリカリウム塩;(Ｅ)−
    ６−メチル−８−(２−メチルフェニル)−１−ホスホノ
    −５−オクテン−１−スルホン酸またはそのエステル、
    塩、混合エステル−塩あるいはトリカリウム塩;３−(２
    −ナフタレニルオキシ)−α−ホスホノベンゼンブタン
    スルホン酸またはそのエステル、塩、混合エステル−塩
    あるいはトリカリウム塩;(Ｅ)−６−メチル−１−ホス
    ホノ−８−(４−プロピルフェニル)−５−オクテン−１
    −スルホン酸またはそのエステル、塩、混合エステル−
    塩あるいはトリカリウム塩;α−ホスホノ−４'−(２−
    ピリジニル)[１,１'−ビフェニル]ブタンスルホン酸ま
    たはそのエステル、塩、混合エステル−塩あるいはトリ
    カリウム塩;(Ｅ)−８−(３−メトキシフェニル)−６−
    メチル−１−ホスホノ−５−オクテン−１−スルホン酸
    またはそのエステル、塩、混合エステル−塩あるいはト
    リカリウム塩;α−ホスホノ−４'−(１−ピペリジニル)
    [１,１'−ビフェニル]−４−(ブタンスルホン酸または
    そのエステル、塩、混合エステル−塩あるいはトリカリ
    ウム塩;ζ−メチル−α−ホスホノ−４−プロピルベン
    ゼンオクタンスルホン酸またはそのエステル、塩、混合
    エステル−塩あるいはトリカリウム塩;ζ,２−ジメチル
    −α−ホスホノベンゼンオクタンスルホン酸またはその
    エステル、塩、混合エステル−塩あるいはトリカリウム
    塩;３−(１−ナフタレニルオキシ)−α−ホスホノベン
    ゼンブタンスルホン酸またはそのエステル、塩、混合エ
    ステル−塩あるいはトリカリウム塩;３−(シクロヘキシ
    ルオキシ)−α−ホスホノベンゼンブタンスルホン酸ま
    たはそのエステル、塩、混合エステル−塩あるいはトリ
    カリウム塩;３−(３−エチルフェノキシ)−α−ホスホ
    ノベンゼンブタンスルホン酸またはそのエステル、塩、
    混合エステル−塩あるいはトリカリウム塩;α−ホスホ
    ノ−３−[３−(トリフルオロメチル)フェノキシ]ベンゼ
    ンブタンスルホン酸またはそのエステル、塩、混合エス
    テル−塩あるいはトリカリウム塩;(Ｅ)−６−メチル−
    １−ホスホノ−８−[３−(トリフルオロメチル)フェニ
    ル]−５−オクテン−１−スルホン酸またはそのエステ
    ル、塩、混合エステル−塩あるいはトリカリウム塩;３
    −フェノキシ−α−ホスホノベンゼンペンタンスルホン
    酸またはそのエステル、塩、混合エステル−塩あるいは
    トリカリウム塩;3-[２−(３−メチルブチル)フェノキ
    シ]−α−ホスホノベンゼンブタンスルホン酸またはそ
    のエステル、塩、混合エステル−あるいはトリカリウム
    塩;３−[２−(３−メチル−２−ブテニル)フェノキシ]
    −α−ホスホノベンゼンブタンスルホン酸またはそのエ
    ステル、塩、混合エステル−塩あるいはトリカリウム
    塩;α−[ビス[１−(１−オキソプロポキシ)エトキシ]ホ
    スフィニル]−３−フェノキシベンゼンブタンスルホン
    酸またはそのエステル、塩、混合エステル−塩あるいは
    モノカリウム塩;(Ｅ)−８−([１,１'−ビフェニル]−４
    −イル)−６−メチル−１−ホスホノ−５−オクテン−
    １−スルホン酸またはそのエステル、塩、混合エステル
    −塩あるいはトリカリウム塩;３−(２−シクロヘキセン
    −１−イルオキシ)−α−ホスホノベンゼンブタンスル
    ホン酸またはそのエステル、塩、混合エステル−塩ある
    いはトリカリウム塩;(Ｅ)−６−メチル−８−(２−ナフ
    タレニル)−１−ホスホノ−５−オクテン−１−スルホ
    ン酸またはそのエステル、塩、混合エステル−塩あるい
    はトリカリウム塩;３−(フェニルメトキシ)−α−ホス
    ホノベンゼンブタンスルホン酸またはそのエステル、
    塩、混合エステル−塩あるいはトリカリウム塩;６−
    ([１,１'−ビフェニル]−４−イル)−α−ホスホノ−３
    −ピリジンブタンスルホン酸またはそのエステル、塩、
    混合エステル−塩あるいはトリカリウム塩;３−(４−ク
    ロロフェノキシ)−α−ホスホノベンゼンブタンスルホ
    ン酸またはそのエステル、塩、混合エステル−塩あるい
    はトリカリウム塩;３−(３−クロロフェノキシ)−α−
    ホスホノベンゼンブタンスルホン酸またはそのエステ
    ル、塩、混合エステル−塩あるいはトリカリウム塩;
    (Ｅ)−６−メチル−１−ホスホノ−８−(２−ピリジニ
    ル)−５−オクテン−１−スルホン酸またはそのエステ
    ル、塩、混合エステル−塩あるいはトリカリウム塩;２
    −メトキシ−５−フェノキシ−α−ホスホノベンゼンブ
    タン酸またはそのエステル、塩、混合エステル−塩ある
    いはトリカリウム塩;(Ｅ,Ｅ)−１−[ビス[２−メチル−
    １−(１−オキソプロポキシ)プロポキシ]ホスフィニル]
    −６,１０,１４−トリメチル−５,９,１３−ペンタデカ
    トリエン−１−スルホン酸またはそのエステル、塩、混
    合エステル−塩あるいはモノカリウム塩;ζ−メチル−
    α−ホスホノ[１,１'−ビフェニル]−４−オクタンスル
    ホン酸またはそのエステル、塩、混合エステル−塩ある
    いはトリカリウム塩;４−(２−フェニル−５−ピリジニ
    ル)−α−ホスホノベンゼンブタンスルホン酸またはそ
    のエステル、塩、混合エステル−塩あるいはトリカリウ
    ム塩;α−[ビス[１−(２,２−ジメチル−１−オキソプ
    ロポキシ)エトキシ]ホスフィニル]−３−フェノキシベ
    ンゼンブタンスルホン酸またはそのエステル、塩、混合
    エステル−塩あるいはモノカリウム塩;５−フェノキシ
    −α−ホスホノ−２−チオフェンブタンスルホン酸また
    はそのエステル、塩、混合エステル−塩あるいはトリカ
    リウム塩;３−[２−(２−メトキシエチル)フェノキシ]
    −α−ホスホノベンゼンブタンスルホン酸またはそのエ
    ステル、塩、混合エステル−塩あるいはトリカリウム
    塩;(Ｅ,Ｅ)−１−[ビス[１−(ベンゾイルオキシ)エトキ
    シ]ホスフィニル]−６,１０,１４−トリメチル−５,９,
    １３−ペンタデカトリエン−１−スルホン酸またはその
    エステル、塩、混合エステル−塩あるいはモノカリウム
    塩;(Ｅ,Ｅ)−α−[ビス[２−メチル−１−(１−オキソ
    プロポキシ)プロポキシ]ホスフィニル]−３−フェノキ
    シベンゼンブタンスルホン酸またはそのエステル、塩、
    混合エステル−塩あるいはモノカリウム塩;３−[２−
    (２−プロペニル)フェノキシ]−α−ホスホノベンゼン
    ブタンスルホン酸またはそのエステル、塩、混合エステ
    ル−塩あるいはトリカリウム塩;２−(メトキシメトキ
    シ)−５−フェノキシ−α−ホスホノベンゼンブタン酸
    またはそのエステル、塩、混合エステル−塩あるいはト
    リカリウム塩;α−ホスホノ−３−(２−ピリジニルオキ
    シ)ベンゼンブタンスルホン酸またはそのエステル、
    塩、混合エステル−塩あるいはトリカリウム塩;３−
    [(２−フェニルメチル)フェノキシ]−α−ホスホノベン
    ゼンブタンスルホン酸またはそのエステル、塩、混合エ
    ステル−塩あるいはトリカリウム塩;δ−メチル−３−
    フェノキシ−α−ホスホノベンゼンブタンスルホン酸ま
    たはそのエステル、塩、混合エステル−塩あるいはトリ
    カリウム塩;３−(３−フルオロフェノキシ)−α−ホス
    ホノベンゼンブタンスルホン酸またはそのエステル、
    塩、混合エステル−塩あるいはトリカリウム塩;３−(４
    −フルオロフェノキシ)−α−ホスホノベンゼンブタン
    スルホン酸またはそのエステル、塩、混合エステル−塩
    あるいはトリカリウム塩;α−[ビス[１−(２−メチル−
    １−オキソプロポキシ)エトキシ]ホスフィニル]−３−
    フェノキシベンゼンブタンスルホン酸またはそのエステ
    ル、塩、混合エステル−塩あるいはモノカリウム塩;４
    −(２−ベンゾオキサゾリル)−α−ホスフィニルベンゼ
    ンブタンスルホン酸またはそのエステル、塩、混合エス
    テル−塩あるいはトリカリウム塩;α−[ビス[２−メチ
    ル−１−(２−メチル−１−オキソプロポキシ)プロポキ
    シ]ホスフィニル]−３−フェノキシベンゼンブタンスル
    ホン酸またはそのエステル、塩、混合エステル−塩ある
    いはモノカリウム塩;α−[ビス[１−(１−オキソプロポ
    キシ)プロポキシ]ホスフィニル]−３−フェノキシベン
    ゼンブタンスルホン酸またはそのエステル、塩、混合エ
    ステル−塩あるいはモノカリウム塩;３−(３,４−ジク
    ロロフェノキシ)−α−ホスホノベンゼンブタンスルホ
    ン酸またはそのエステル、塩、混合エステル−塩あるい
    はトリカリウム塩;３−(２,３−ジクロロフェノキシ)−
    α−ホスホノベンゼンブタンスルホン酸またはそのエス
    テル、塩、混合エステル−塩あるいはトリカリウム塩;
    ３−(２−フェノキシフェノキシ)−α−ホスホノベンゼ
    ンブタンスルホン酸またはそのエステル、塩、混合エス
    テル−塩あるいはトリカリウム塩;３−(２−ベンゾイル
    フェノキシ)−α−ホスホノベンゼンスルホン酸または
    そのエステル、塩、混合エステル−塩あるいはトリカリ
    ウム塩;(Ｚ)−６−メチル−８−フェニル−１−ホスホ
    ノ−５−オクテン−１−スルホン酸またはそのエステ
    ル、塩、混合エステル−塩あるいはトリカリウム塩;
    (Ｅ)−８−(２−フルオロフェニル)−６−メチル−１−
    ホスホノ−５−オクテン−１−スルホン酸またはそのエ
    ステル、塩、混合エステル−塩あるいはトリカリウム
    塩;３−(４−メトキシフェノキシ)−α−ホスホノベン
    ゼンブタンスルホン酸またはそのエステル、塩、混合エ
    ステル−塩あるいはトリカリウム塩;３−(３−メトキシ
    フェノキシ)−α−ホスホノベンゼンブタンスルホン酸
    またはそのエステル、塩、混合エステル−塩あるいはト
    リカリウム塩;３−(２−プロポキシフェノキシ)−α−
    ホスホノベンゼンブタン酸またはそのエステル、塩、混
    合エステル−塩あるいはトリカリウム塩;α−ホスホノ
    −３−(２−プロピルフェノキシ)ベンゼンブタンスルホ
    ン酸またはそのエステル、塩、混合エステル−塩あるい
    はトリカリウム塩;または３−[２−(２−エトキシメチ
    ル)フェノキシ]−α−ホスホノベンゼンブタンスルホン
    酸またはそのエステル、塩、混合エステル−塩あるいは
    トリカリウム塩である請求項１に記載の化合物。
  9. 【請求項９】 α−[ビス[(２,２−ジメチル−１−オキ
    ソプロポキシ)メトキシ]ホスフィニル]−３−フェノキ
    シベンゼンブタンスルホン酸またはそのエステル、塩、
    混合エステル−塩あるいはモノカリウム塩;(Ｓ)−(−)
    −３−フェノキシ−α−ホスホノベンゼンブタンスルホ
    ン酸またはそのエステル、塩、混合エステル−塩あるい
    はトリカリウム塩;(Ｒ)−(＋)−３−フェノキシ−α−
    ホスホノベンゼンブタンスルホン酸またはそのエステ
    ル、塩、混合エステル−塩あるいはトリカリウム塩;
    (Ｓ)−(−)−３−フェノキシ−α−ホスホノベンゼンブ
    タンスルホン酸もしくはその(Ｒ)−異性体、またはそれ
    らのエステル、塩、混合エステル−塩あるいは１−アダ
    マンタンアミン(１:２)塩;(Ｓ)−(−)−３−フェノキシ
    −α−ホスホノベンゼンブタンスルホン酸もしくはその
    (Ｒ)−異性体、またはそれらのエステル、塩、混合エス
    テル−塩あるいは(Ｓ)−α−メチルベンジルアミン(１:
    ２)塩;または(Ｓ)−α−[ビス[(２,２−ジメチル−１−
    オキソプロポキシ)メトキシ]ホスフィニル]−３−フェ
    ノキシベンゼンブタンスルホン酸またはそのエステル、
    塩、混合エステル−塩あるいはモノカリウム塩である請
    求項１に記載の化合物。
  10. 【請求項１０】 請求項１に記載の化合物から成る、コ
    レステロール生合成の抑制、または高脂肪血症、高脂質
    血症、高リポ蛋白血症、高コレステロール血症および／
    または高トリグリセリド血症の抑制および／または治
    療、またはアテローム硬化症の抑制および／または治療
    用医薬組成物。
  11. 【請求項１１】 請求項１に記載の化合物を、抗高リポ
    蛋白血剤、抗高コレステロール血剤、抗高トリグリセリ
    ド血剤および／または抗アテローム硬化剤と組合せて用
    いる請求項１０に記載の医薬組成物。
  12. 【請求項１２】 抗高リポ蛋白血剤、抗高コレステロー
    ル血剤、抗高トリグリセリド血剤および／または抗アテ
    ローム硬化剤が、フィブリン酸誘導体、ＨＭＧ ＣoＡ
    レダクターゼ抑制剤、コレステロール生合成抑制剤、胆
    汁酸金属イオン封鎖剤、他のスクアレンシンセターゼ抑
    制剤、抗酸化剤および／または他の脂質低下および／ま
    たは抗アテローム硬化剤である請求項１１に記載の医薬
    組成物。
  13. 【請求項１３】 ＨＭＧ ＣoＡレダクターゼ抑制剤が
    プラバスタチン、ロバスタチン、シンバスタチン、ベロ
    スタチン、フルバスタチン、リバスタチン、コンパクチ
    ン、ＳＤＺ−６３３７０(サンド)、ＣＩ−９８１(Ｗ−
    Ｌ)、ＨＲ−７８０、Ｌ−６４５１６４、ＣＬ２７４４
    ７１、ダルバスタチン、α−,β−およびγ−トコトリ
    エノール、(３Ｒ,５Ｓ,６Ｅ)−９,９−ビス(４−フルオ
    ロフェニル)−３,５−ジヒドロキシ−８−(１−メチル
    −１Ｈ−テトラゾール−５−イル)−６,８−ノナジエン
    酸・Ｌ−アルギニン塩、(Ｓ)−４−[[２−[４−(４−フ
    ルオロフェニル)−５−メチル−２−(１−メチルエチ
    ル)−６−フェニル−３−ピリジニル]エテニル]ヒドロ
    キシホスフィニル]−３−ヒドロキシブタン酸ジナトリ
    ウム塩、ＢＢ−４６７(ブリティッシュ・ビオテクノロ
    ジィ)、ジヒドロコンパクチン、[４Ｒ−[４α,６β
    (Ｅ)]]−６−[２−[５−(４−フルオロフェニル)−３−
    (１−メチルエチル)−１−(２−ピリジニル)−１Ｈ−ピ
    ラゾール−４−イル]エテニル]テトラヒドロ−４−ヒド
    ロキシ−２Ｈ−ピラン−２−オンおよび／または１Ｈ−
    ピロール−１−ヘプタン酸・２−(４−フルオロフェニ
    ル)−β,δ−ジヒドロキシ−５−(１−メチルエチル)−
    ３−フェニル−４−[(フェニルアミノ)カルボニル]カル
    シウム塩(Ｒ−(Ｒ＊,Ｒ＊)];フィブリン酸誘導体がクロ
    フィブレート、ベザフィブレート、ジエムフィブロジ
    ル;他のコレステロール生合成抑制剤がＮＢ−５９８、
    Ｎ−(１−オキソドデシル)−４α,１０−ジメチル−８
    −アザ−トランス−デカル−３β−オール、または２,
    ４−ウンデカジエン酸・１１−[３−(ヒドロキシメチ
    ル)−４−オキソ−２−オキセタニル]−３,５,７−トリ
    メチル−,[２Ｒ−[２α(２Ｅ,４Ｅ,７Ｒ＊),３β]];胆
    汁酸金属イオン封鎖剤がコレスチラミン、コレスチポー
    ルまたはポリデキシド(ＤＥＡＥセファデックス);抗酸
    化剤がプロブコールまたはビタミンＥ;他の脂質低下お
    よび／または抗アテローム硬化剤がニコチン酸もしくは
    その誘導体、ネオマイシン、p−アミノサリチル酸、プ
    ロブコール、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、Ｌ
    Ｓ−２９０４、エタノール・２−[[１−メチル−２−
    [３−(トリフルオロメチル)フェニル]エチル]アミノ]ベ
    ンゾエート(エステル)である請求項１２に記載の医薬組
    成物。
  14. 【請求項１４】 請求項１に記載の化合物およびその医
    薬的に許容しうる担体から成る、低コレステロール血、
    低脂肪血または低トリグリセリド血用組成物。
  15. 【請求項１５】 請求項１に記載の化合物と、コレステ
    ロール低下剤、および／または抗高リポ蛋白血剤である
    トリグリセリド低下剤、および／または抗アテローム硬
    化剤を組合せて成る医薬組成物。
  16. 【請求項１６】 請求項１に記載の化合物から成る、高
    トリグリセリド血症によって起るアテローム硬化の抑制
    および／または治療用医薬組成物。
  17. 【請求項１７】 請求項１に記載の化合物から成る、ra
    s腫瘍遺伝子産物のファルネシル化をブロックし、ras腫
    瘍遺伝子によって誘発される腫瘍性変態をブロックす
    る、ras関連腫瘍の治療および／または予防;またはras
    腫瘍遺伝子活性を予防する、rasプロテインのＣＡＡＸ
    ボックスのcys残基のプレニル化の予防または他の関連
    ＣＡＡＸボックス含有プロテインによって起るras関連
    腫瘍もしくは疾患の治療および／または予防;または酵
    素プロテイン−プレニルトランスフェラーゼがプレニル
    ピロホスフェートのプレニル基のＣＡＡＸボックスのシ
    ステインへの転移を触媒するのをブロックすることによ
    り、ras腫瘍遺伝子産物または関連ＣＡＡＸボックス含
    有プロテインのプレニル化をブロックして、ＣＡＡＸボ
    ックス含有プロテインの疾患促進作用を抑制する、ＣＡ
    ＡＸボックス含有プロテインのプレニル化の予防用医薬
    組成物。
  18. 【請求項１８】 請求項１に記載の化合物から成る、Ｄ
    型肝炎の予防または治療用医薬組成物。
  19. 【請求項１９】 請求項１に記載の化合物のエナンチオ
    マーを形成する方法であって、 Ａ)式: 【化８】 (式中、Ｒ9はアルキルまたはアリールアルキルである)
    のメチルホスホンジアミド化合物を用意し、 該ジアミド化合物をメタレート化剤で処理して、ジアミ
    ド化合物のアニオンを形成し、 該ジアミド化合物のアニオンを式: Ｒ1Ｘ (式中、Ｒ1は請求項１に記載と同意義およびＸはＩ、Ｃ
    l、Ｂr、トシレートまたはＣＦ3ＳＯ3−である)のハラ
    イドで処理してアルキル化を行い、式： 【化９】 のアルキル化ジアミドを形成し、 該アルキル化ジアミドをメタレート化剤で処理して、メ
    タレート化アルキル化化合物を形成し、 該メタレート化アルキル化化合物をテトラメチルチウラ
    ムジスルフィドによる硫化反応に付して、式： 【化１０】 の異性体混合物を形成し、 該異性体混合物をα−(Ｓ)異性体とα−(Ｒ)異性体に分
    離し、 所望の異性体を酸で処理して、所望の式： 【化１１】 のジ酸を形成し、 該ジ酸を酸化剤、次いで塩基で処理して、所望の式： 【化１２】 (式中、Ｍはアルカリ金属である)のエナンチオマーを形
    成するか;または Ｂ)式: 【化１３】 (式中、Ｒ9はアルキルまたはアリールアルキルである)
    のメチルホスホンジアミドを用意し、 該ジアミドをメタレート化剤で処理して、対応するアニ
    オン塩を形成し、 該アニオン塩を硫黄およびジアルキルチオカルバモイル
    ハライドで処理して、式: 【化１４】 のジチオカルバモイレートを形成し、 該ジチオカルバモイレートをメタレート化剤で処理し
    て、対応するメタレート化化合物を形成し、 該形成したメタレート化化合物を式: Ｒ1Ｘ アルキル化剤で処理して、式: 【化１５】 の異性体混合物を形成し、 該異性体混合物を分離し、 所望の異性体を酸で処理して、所望の式： 【化１６】 のジ酸を形成し、 該所望のジ酸を酸化剤、次いで塩基で処理して、所望の
    式： 【化１７】 (式中、Ｍはアルカリ金属である)のエナンチオマーを形
    成するか;または Ｃ)式: 【化１８】 (式中、Ｒ9はアルキル、アリールまたはアリールアルキ
    ルである)の含リンジアミドを用意し、 該含リンジアミドを式: Ｒ1−ＣＨＯ のアルデヒドおよびシリル化化合物で処理して、式: 【化１９】 の保護された異性体混合物を形成し、 該異性体混合物を分離し、 所望の異性体をフルオリド源と反応させて、式: 【化２０】 の脱保護化合物を形成し、 該脱保護化合物をジメチルジチオカルバミン酸亜鉛塩お
    よびトリフェニルホスフィンおよびジイソプロピルアゾ
    ジカルボキシレート(ＤＩＡＤ)で処理して、式： 【化２１】 の異性体を形成し、 該所望の異性体を酸で処理して、所望の式： 【化２２】 のジ酸を形成し、 該所望のジ酸を酸化剤、次いで塩基で処理して、所望の
    式: 【化２３】 (式中、Ｍはアルカリ金属である)のエナンチオマーを形
    成するか;または Ｄ)式： 【化２４】 （式中、Ｒ9はアルキルまたはアリールアルキルである)
    の含リンジアミドを用意し、 該含リンジアミドを式: Ｒ1−ＣＨＯ のアルデヒドおよびフルオリド源含有塩基で処理して、
    式: 【化２５】 の保護された化合物の異性体混合物を形成し、 該異性体混合物を分離し、 脱保護された異性体のいずれかをジメチルジチオカルバ
    ミン酸亜鉛塩、トリフェニルホスフィンおよびＤＩＡＤ
    で処理して、式： 【化２６】 の異性体を形成し、 該所望の異性体を酸で処理して、所望の式： 【化２７】 のジ酸を形成し、 該所望のジ酸を酸化剤、次いで塩基で処理して、所望の
    式: 【化２８】 (式中、Ｍはアルカリ金属である)のエナンチオマーを形
    成するか;または Ｅ)式： 【化２９】 の酸クロリドを用意し、 該酸クロリドを式： 【化３０】 (式中、Ｒaはアルキルまたはシクロアルキルである)の
    メタレート化アニオンと反応させて、式: 【化３１】 の化合物を形成し、 該化合物を(アルキル)4Ｎ+Ｉ-で処理して、対応する式: 【化３２】 のアンモニウム化合物を形成し、 該脱アルキル化した化合物をメタレート化剤、次いで
    式: Ｒ1Ｘ のアルキル化剤で処理して、式: 【化３３】 のアルキル化化合物を形成し、 該所望の異性体を酸、次いでイオン交換樹脂で処理し
    て、所望の式: 【化３４】 のエナンチオマーを形成するか;または Ｆ)式: Ｒ1ＣＨＯ (式中、Ｒ1は請求項１に記載と同意義である)のアルデ
    ヒドを酸触媒の存在下、式: 【化３５】 の(Ｓ,Ｓ)−ジオールで処理して、式: 【化３６】 のアセタールを形成し、 該アセタールを四塩化チタンの存在下、トリアルキルホ
    スファイトで処理して式: 【化３７】 のアルコールを形成し、 該アルコールを酸化剤で処理して、式: 【化３８】 の化合物を形成し、 該化合物をジオキサンの存在下、p−トルエンスルホン
    酸で処理して、式： 【化３９】 のジエステルを形成し、 該ジエステルをトリフェニルホスフィン、ジメチルジチ
    オカルバミン酸亜鉛塩およびジイソプロピルアゾジカル
    ボキシレートで処理して、式： 【化４０】 のジエステルを形成し、 該ジエステルをブロモトリメチルシランで処理して、
    式: 【化４１】 のジ酸を形成し、 該ジ酸を酸化剤、次いで強塩基で処理して、所望の式： 【化４２】 のエナンチオマーを形成することを特徴とする方法。
  20. 【請求項２０】 方法Ａ）またはＥ)の最終生成物が式: 【化４３】 (式中、ＺはＨである)の(Ｓ)−エナンチオマーで、方法
    Ｂ)またはＦ)の最終生成物が式: 【化４４】 (式中、ＺはＨである)の(Ｒ)−エナンチオマーである請
    求項１９に記載の方法。
  21. 【請求項２１】 請求項１に記載の化合物のエナンチオ
    マーを形成する方法であって、 Ａ)式： 【化４５】 （式中、Ｒ9はアルキルまたはアリールアルキルである)
    のメチルホスホンジアミド化合物を用意し、 該ジアミド化合物をメタレート化剤で処理して、ジアミ
    ド化合物のアニオンを形成し、 該ジアミド化合物のアニオンを式:Ｒ1Ｘ (式中、Ｒ1は請求項１に記載と同意義およびＸはＩ、Ｃ
    l、Ｂr、トシレートまたはＣＦ3ＳＯ3−である)のハラ
    イドで処理してアルキル化を行い、式: 【化４６】 のアルキル化ジアミドを形成し、 該アルキル化ジアミドをメタレート化剤で処理して、メ
    タレート化アルキル化化合物を形成し、 該メタレート化アルキル化化合物をテトラメチルチウラ
    ムジスルフィドによる硫化反応に付して、式： 【化４７】 の異性体混合物を形成し、 該異性体混合物をα−（Ｓ)異性体とα−(Ｒ)異性体に
    分離し、 所望の異性体を酸で処理して、所望の式: 【化４８】 のジ酸を形成し、 該ジ酸を酸化剤、次いで塩基で処理して、所望の式: 【化４９】 (式中、Ｍはアルカリ金属である)のエナンチオマーを形
    成するか;または Ｂ)式： 【化５０】 （式中、Ｒ9はアルキルまたはアリールアルキルである)
    のメチルホスホンジアミドを用意し、 該ジアミドをメタレート化剤で処理して、対応するアニ
    オン塩を形成し、 該アニオン塩を硫黄およびジアルキルチオカルバモイル
    ハライドで処理して、式: 【化５１】 のジチオカルバモイレートを形成し、 該ジチオカルバモイレートをメタレート化剤で処理し
    て、対応するメタレート化化合物を形成し、 該形成したメタレート化化合物を式: Ｒ1Ｘ アルキル化剤で処理して、式： 【化５２】 の異性体混合物を形成し、 該異性体混合物を分離し、 所望の異性体を酸で処理して、所望の式： 【化５３】 のジ酸を形成し、 該所望のジ酸を酸化剤、次いで塩基で処理して、所望の
    式: 【化５４】 (式中、Ｍはアルカリ金属である)のエナンチオマーを形
    成するか;またはＣ)式: 【化５５】 (式中、Ｒ9はアルキル、アリールまたはアリールアルキ
    ルである)の含リンジアミドを用意し、 該含リンジアミドを式: Ｒ1−ＣＨＯ のアルデヒドおよびシリル化化合物で処理して、式: 【化５６】 の保護された異性体混合物を形成し、 該異性体混合物を分離し、 所望の異性体をフルオリド源と反応させて、式: 【化５７】 の脱保護化合物を形成し、 該脱保護化合物をジメチルジチオカルバミン酸亜鉛塩お
    よびトリフェニルホスフィンおよびジイソプロピルアゾ
    ジカルボキシレート(ＤＩＡＤ)で処理して、式: 【化５８】 の異性体を形成し、 該所望の異性体を酸で処理して、所望の式: 【化５９】 のジ酸を形成し、 該所望のジ酸を酸化剤、次いで塩基で処理して、所望の
    式: 【化６０】 (式中、Ｍはアルカリ金属である）のエナンチオマーを
    形成するか；または Ｄ)式: 【化６１】 (式中、Ｒ9はアルキルまたはアリールアルキルである)
    の含リンジアミドを用意し、 該含リンジアミドを式: Ｒ1−ＣＨＯ のアルデヒドおよびフルオリド源含有塩基で処理して、
    式: 【化６２】 の保護された化合物の異性体混合物を形成し、 該異性体混合物を分離し、 脱保護された異性体のいずれかをジメチルジチオカルバ
    ミン酸亜鉛塩、トリフェニルホスフィンおよびＤＩＡＤ
    で処理して、式： 【化６３】 の異性体を形成し、 該所望の異性体を酸で処理して、所望の式： 【化６４】 のジ酸を形成し、 該所望のジ酸を酸化剤、次いで塩基で処理して、所望の
    式: 【化６５】 (式中、Ｍはアルカリ金属である)のエナンチオマーを形
    成するか;または Ｅ)式： 【化６６】 の酸クロリドを用意し、 該酸クロリドを式： 【化６７】 (式中、Ｒaはアルキルまたはシクロアルキルである)の
    メタレート化アニオンと反応させて、式: 【化６８】 の化合物を形成し、 該化合物を(アルキル)4Ｎ+Ｉ-で処理して、対応する式: 【化６９】 のアンモニウム化合物を形成し、 該脱アルキル化した化合物をメタレート化剤、次いで
    式: Ｒ1Ｘ のアルキル化剤で処理して、式: 【化７０】 のアルキル化化合物を形成し、 該所望の異性体を酸、次いでイオン交換樹脂で処理し
    て、所望の式: 【化７１】 のエナンチオマーを形成するか;または Ｆ)式: Ｒ1ＣＨＯ (式中、Ｒ1は請求項１に記載と同意義である) のアルデヒドを酸触媒の存在下、式: 【化７２】 の(Ｒ,Ｒ)−ジオールで処理して、式: 【化７３】 のアセタールを形成し、 該アセタールを四塩化チタンの存在下、トリアルキルホ
    スファイトで処理して式: 【化７４】 のアルコールを形成し、 該アルコールを酸化剤で処理して、式: 【化７５】 の化合物を形成し、 該化合物をジオキサンの存在下、p−トルエンスルホン
    酸で処理して、式： 【化７６】 のジエステルを形成し、 該ジエステルをトリフェニルホスフィン、ジメチルジチ
    オカルバミン酸亜鉛塩およびジイソプロピルアゾジカル
    ボキシレートで処理して、式： 【化７７】 のジエステルを形成し、 該ジエステルをブロモトリメチルシランで処理して、
    式: 【化７８】 のジ酸を形成し、 該ジ酸を酸化剤、次いで強塩基で処理して、所望の式： 【化７９】 のエナンチオマーを形成することを特徴とする方法。
  22. 【請求項２２】 方法Ａ）またはＥ)の最終生成物が式: 【化８０】 (式中、ＺはＨである)の(Ｒ)−エナンチオマーで、方法
    Ｂ)またはＦ)の最終生成物が式: 【化８１】 (式中、ＺはＨである)の(Ｓ)−エナンチオマーである請
    求項２１に記載の方法。
  23. 【請求項２３】 請求項１に記載の化合物の式: 【化８２】 で示されるエナンチオマーを精製する方法であって、 上記化合物のラセミ混合物を分割または上記異性体のい
    ずれかをイオン交換樹脂(Ｈ+型)で処理して、式: 【化８３】 のトリ酸を形成し、 該トリ酸をアキラルまたはキラルアミンで処理して、
    式: 【化８４】 のアミン塩を形成し、必要に応じて、該アミン塩を再結
    晶して、精製または分割し、次いで (a)アミン塩をイオン交換樹脂(Ｍ+型)またはＭＯＨ塩基
    で処理して、式： 【化８５】 のエナンチオマーを形成するか、または （ｂ）アミン塩をイオン交換樹脂(Ｈ+型)で処理して、
    式: 【化８６】 のトリ酸を形成し、そして該トリ酸をイオン交換樹脂
    (Ｍ+型)またはＭＯＨ塩基で処理して、式: 【化８７】 のエナンチオマーを形成することを特徴とする方法。
  24. 【請求項２４】 請求項１に記載の化合物のエナンチオ
    マーのプロドラッグを製造する方法であって、 式： 【化８８】 のエナンチオマーを銀塩で処理して、式： 【化８９】 の銀塩を形成し、 該銀塩を式: 【化９０】 (式中、ＲxはＨ、アルキル、アリールまたはアリールア
    ルキル、Ｒyはアルキル、アルコキシ、アリールまたは
    アリールアルキルである)のハライドで処理して、式： 【化９１】 または 【化９２】 のトリエステルを形成し、 該トリエステルを必要に応じて水混和性有機溶剤の存在
    下、水で処理して、式： 【化９３】 の化合物を形成し、次いで該化合物をアルカリ金属ホス
    フェート緩衝剤またはイオン交換樹脂で処理して、式: 【化９４】 の塩を形成することを特徴とする方法。
  25. 【請求項２５】 a)式: 【化９５】 (式中、Ｘは 【化９６】 である)、または b)式: 【化９７】 、または c)式: 【化９８】 、または d)式: 【化９９】 (式中、Ｙは 【化１００】 である)で示される中間体[ここで、Ｒ1は少なくとも７
    個の炭素原子を有する親油基;ＺはＨ、ハロゲン、低級
    アルキルまたは低級アルケニル;Ｒ9は低級アルキルまた
    はアリールアルキル;ＲxはＨ、アルキル、アリールまた
    はアリールアルキル;およびＲyはアルキル、アルコキ
    シ、アリールまたはアリールアルキルである]。
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