TW302365B - - Google Patents

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TW302365B
TW302365B TW082108279A TW82108279A TW302365B TW 302365 B TW302365 B TW 302365B TW 082108279 A TW082108279 A TW 082108279A TW 82108279 A TW82108279 A TW 82108279A TW 302365 B TW302365 B TW 302365B
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3ύ2ύυ5 Α6 Β6 經濟部中央揉準局S工消費合作社印製 五 '發明説明（1 ) 本案係於1 9 9 2年1 0月2 8日提出申請之美國專 利申請案No . 9 6 7，9 0 4之部份追加案。 本發明係關於新穎之膦酸基磺酸酯化合物，它們 可藉角鯊烯合成而用來抑制膽固醇生成合成，本發明亦關 於含有此類化合物之降低血中膽固醇用或拮抗動脈硬化用 組成物以及關於使用此類化合物來抑制膽固醇生成合成及 動脈硬化之方法。 角鯊烯合成酶係染色嫌酵素，它會在菸鹸腺鹼二磷酸 酯核苷酸（還元型）之存在下，催化二分子之焦磷酸法呢 醋（farensyl pyrophoephate，FPP)進行還原性二聚作 用以形成角鯊烯（Poulter, C.D.;Rilling, H_C.,in ' Biosynthesis of Isoprenoid Compounds ’ , V o 1 . I, Chapter 8 ,pp. 413-441, J. Wiley and Sons , 1981, and references therein)。此酵素涉及膽固醇生物合成 途徑之第一付託步驟。該步驟之選擇性受抑制必須容許到 達異嫌基t R N A，ubiquinone及dolichol之主要途徑在 不受阻之情況下順利進行。角鯊烯合成酶及 HMG — COA還原酶已被証實被受體所仲介之LDL吸 收向下調節（Faust，J.R.; Goldstein, J.L.;Brown, M. S . P r o c . Nat. Acad. S c i . U . S . A . 1 979,76,5018-5022 ) ，使得人們相信如下之建議：抑制角鯊烯合成酶之結果會 導致LD L受體水平之向上調節，如同証示於 HMG — COA還原酶上之事實，因此，角鯊烯合成酶之 受抑制最絡必須可用於治療及防止髙膽固醇血及動脈硬化 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公*) 82. 5. 20,000 A6 B6 五、發明説明（2 ) Ο 美國專利第3，657，282 (Merck)(美國專 利第3，8 2 2，2 7 6之分割案）揭示如下結構式所示 之抗生素
式中，r = S〇3H，S〇2R ，Η，除了烷基以外之烴 基（例如，烯基，炔基，苯基及棻基），經取代之烴基， C 0 2 Η > C 0 2 R ' » S〇3NR2，雜環基·，胺基·， OH，OR，SH，SR，CHO，鹵素，N〇2，CN. P〇3H2，AS〇3H2，醯基，一 CHR1!?3 式中 R1: H，Me ; R3 =如前述之R，至少一個R不爲Η者爲宜 ，R宜含有1 一 1 〇碳原子。·=任意經取代者。 用以製造前述抗生素之起始物包括 (請先閲讀背面之注意事項再填窝本頁) 丨裝_ 訂- 線· 經濟部中*標準局貝工消費合作社印3«
經由環氧化作用 經由環閉塞 式中R可爲S 〇3Η，而X及Υ爲羥基或環氧化物之官能 Λ性均等先質：例如，0Η，镅基，叠氮基，RC〇2-， R S 0 2 0 — ， R 2 S * — > R 3 N * — 1 A r 0 — » 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） 82. 5. 20,000 經濟部中央標準局8工消費合作社印製 Α6 ___ _._Β6_______ 五、發明説明（3 ) r2p〇2~~，RSO2NR1—。X及γ中之一必須爲—氧 基團。 E p 8 9/0-3 4 4-9 8 0 (Smith Kline) 揭示如下結構式所示之α _拮抗劑
式中 Υ 或 Ζ 可爲一 S〇2R,-P (R) Ο (OR) ’ 一 PR2〇，一 P〇 (OR) 2，及醢胺。 W 0 8 8 / 0 0 0 6 1 (Amersham)揭亦骨路掃描 用而具有如下結構之搭一 9 9錯合物 R3
R I Η203Ρ--(C)n -P〇3H2
I?2 I R4 式中R1及R3=H，S〇3H或烷基而被S〇3H及任意地 —個以上之雜原子所取代者；R4亦可爲S〇3H或OH， NH2，NHMe，NMe2，低烷基而被一極性基團所取 代者： 尺2=如同^4，唯不爲3〇3!1而 η = 0 ，1 ° 本紙張尺度通用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公坌） -5 ~ 82. 5. 20,000 -----------------(---------裝------訂------(線 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局ΒΚ工消費合作社印製 A6 B6 五、發明説明（4 ) 美國專利第4，0 3 2，5 2 1 (Merck)揭示頭芽 孢索合成中之中間《，其乃如下結構式所示者
P〇3Et2 WO 90/07514 ( Gas Research Institue )揭示燃料欖用之電解質，其乃如下結構式所示者 • 01 II , (R20)2P y-R -(SOrR1)x 式中帶有一個以上下原子之有機基團； R1=H，驗金屬，Zn，C.d : R 2= Η，低烷基： 1" = 2，3;而父，7 = 1，2，3〇 美國專利第 4 ，2 5 4 ，2 1 5 (Ciba Geigy AG) 揭示攝影顯像劑之製法，其中顯像劑溶液中之一成份爲： H S - D - ( W ) π 式中η = 1至4。 本紙張尺度適用中國困家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公；Ϊ〉 82. 5. 20,000 -----------------(--------裝------訂-----(.«. (請先Μ讀背面之注意事項再填寫本頁) A6 B6 五、發明説明（5 ) D =任E經取代，飽和或不飽和之脂族基團（< 4 〇 碳原子），可被雜原子，例如，0，S〇2，NH，NfR 等所間斷。 W=P〇3R2» S〇3R » S〇2R » - NY-SOaR , -s〇2nr2, —ss〇3r，C〇2R，OH，NR3、nr2» comr2〇 DE 89/3739691-A(Hoechst)( Derwent # 8 9 ~ i 7 3 5 〇 7/2 4 )揭示具有如下結 構至,除草劑及植物生長調節劑。
經濟部中央標準局s工消費合作社印製 式中 Y=CH，N ;X 二 〇，S : Z = CH，N : R1’ 1^2=(：1-(：6烷基或烷氧基； R — H ’ Ci~C6烷基或烷氧基，c2~c6嫌基，炔基 ，嫌氧基，块氧基，所有之前述R3基團可任意被—個以 上之南素所取代；而R4=H，Cl— c4烷基或生理上可 接受之陽離子。 該案之新穎中間體（其結構式乃如下式所示者）亦被 f η —揭ΤΚ 本紙張尺度適用t國國家標準（CNS)甲4规烙（210 X 297公釐） 82. 5. 20,000 --------；--------^--------奸衣------1T-----線 f#先¾讀背面之注意事项'再項寫本頁 3ϋ2〇〇5 Α6 Β6 五、發明説明（6 ) N./ •\ R2 H2 N / onnns ΜΗΠΟ OMN p\ / \ R1R2 CHIR3 H2 N / ΟΜΠ S ΜΠΟ
Burton , D.J.,Am. Chem. Soc. 1989, 111,1773-1776揭示如下結構式所示之電解質及蝥合劑
(HO)2P(0)CF2S〇3Na ( HO ) 2P(0)CF2SO3H
Su,D. ;Cen . W. ;Kirchraeier , R . L . ; Shreeve , Can.J. Chera. 1 989, 67, 1 795 - 1 799，揭示具如下結構之 ®解質及蝥合劑
(C2H5〇)2P(0)CFBrS〇3Na (C2H5〇)2P(0)CFHSOaH (H0)2P(0)CFHS03Na ( HO )2P(0)CFHSOsNa (C2H5〇)2P(0)CF(S〇3Na)(S〇2Na) ---------------^---------裝------.Tr-----^線 (請先閲讀背面之注意事項存璜寫本頁) 烴濟邾中央標準局0K工消费合作社印製 (C2HsO)2p(0)CF(S〇3Na)2
Farrington, G.K.;Kumar, A. ; Wedler, F.C., J. Med. Chem. 1985, 28, 1668- 1673揭示充作天門冬胺酸塩 表紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐〉 -Q _ 82. 5. 20,000 A6 B6 五、發明説明（7 ) 轉胺甲醯酶抑制劑之化合物1 〇。化合物2 4爲 中間髖。 合成之 ho2c、 ho2c* οII 、义ΝΗIIο 10 ο II 〇11 II ,Ρ(ΟΗ)2 PhO—SIIο •CH, 24 Ο •Ρ一OPh
L (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
Musicki, B.; Widlanski, T.S. Tetrahedron Lett 1 99 1, 32, 1 267 - 1 270揭示作爲合成中間髋之化合物4。 -裝.
Carretero 經濟部中央標準局员工消費合作社印製
CH2PO(OEt)2
Demi 1 lequand , M.; Ghosez,
L. Tetrahedron 1987, 43, 5 1 25 -5 134 揭示 OII (EtO)2P — CH2S〇3X la X = lb X = 2a X = Li 2b X = n-BU4N 本紙張又度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） 82. 5. 20,000 訂· ',線. A6 B6 五 '發明説明（8 ) 此化合物可經由Horner-Emmons反應用於合成乙嫌鱗酸癩 Ο
Callahan , L.;Ng, R.jGeller , D.H.; Agarwal,K· ;Schwartz, N.B. Analytical Biochemistry 1989, 177, 67-71揭示ADP (二磷酸腺苷）之類似物，其結構式乃 如下所示 (請先閲讀背面之注意事項再堪寫本頁)
HO 0Η 本發明乃提供π -膦酸基磺酸酯（塩）化合物，它會 抑制膽固醇生物合成，因而可充作膽固醇降低劑及抗動脈 硬化劑，該類化合物乃如下結構式I所示者。 ο: ο: t --11 Γ % R2 ο R3
c-R ο R4 ό 經濟部中央標準局8工消費合作社印製 式中R2示OR5或R5a，R3及Rs乃相同或不同地示Η， 烷基，芳烷基，芳基，環烷基，一金靥離子或其他藥學上 可接受之陽離子（將予定義於後），或一先驅藥物酯類： R5a*H，烷基，芳烷基或芳基； 衣紙張尺度適用中圉國家標準（CNS)甲4规格（2〗0 X 297公釐） -10 - 82. 5. 20,000 經濟部中央標準局8工消費合作社印« A6 ___B6__ 五、發明説明（9 ) R4示Η，烷基，環烷基，芳基，芳一烷基，金屬離 子或其他藥學上可接受之陽離子（其定義乃述及於後）， 或一先驩苐物酯： Ζ示Η，鹵素，低烷基或低烯基： R1示一含有至少7個碳原子之親脂性基團，以及含 有7至2 5個碳原子在鏈內之烷基；含有由7至2 5個碳 原子及由1至6個雙鍵在鏈內之烯基：含有1至6個參鍵 之炔基；含有1至5個雙鍵及1至5個參鍵；混合型烯基 -炔基；且在前述之基團中，烯基及/或烯基可被取代或 未被取代；環烷基：環雜烷基而經由其環上之碳原子或雜 原子而連接者；芳基：雜芳基；雜芳烷基：環烷烷基；環 雜烷烷基：或如下結構式所示之一基團
R7-A r-(CH2)P* R8 / R8a 式中，Ar示芳基（例如苯基或某基），雜芳基（5 或6節〉且可包括一至三個稠合至Ar之額外環（例如芳 基，環烷基，雜芳基或環雜烷基）且其中（CH2) p含有 1至1 5個碳原子（以2至1 2個碳原子爲宜）在其鏈內 ，且可包括0，1，2或3個雙鍵及/或〇，1，2或3 個參鍵在其正鏈內，且可含有一醚或胺官能基在其鏈內， 及/或可包括0，1，2或3個R6所代表將述及於後之 取代基；而R6，R7，R8及R8a及相同或不同地示Η， Cl-40(以 C3-25 爲宜）焼基，Cl-40(以 C3-25 爲宜） --------„--------(---------裝-------玎----- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） 11 82. 5. 20,000 ⑹細5 A6 B6 經濟部中央標準局S工消費合作社印製 五、發明説明（10 ) 燒氧基，C2-40(以C3-2S爲宜）嫌基，C2-40(以 C3-25爲宜）嫌氧基，C2-40(以C3-25爲宜）嫌氧基， C 2-40 (以 C 3-25 爲宜）块基，C 2-40 (以 C 3-25 爲宜） 炔氧基，環雜烷基，環雜烷烷基，雜芳基，環烷基，環烷 烷基，Ar —環基（例如芳烷基），ArO (則如芳烷基 )，Ar_胺基（例如芳胺基），羥基，鹵素，硝基， Ar (例如芳基），胺基，經取代之胺基一其中，胺基帶 有1或2個取代基（其爲烷基，烯基，或前述之任何A r 基團），巯基，烷硫基，Ar —硫基（例如芳硫基），烷 亞磺酿基，A r -亞磺醯基（例如芳亞磺醯基），烷磺醯 基，Ar —磺烷基（例如芳磺醯基），羧基，氰基，烷氧 羰基，胺羰基，烷羰氧基，Ar —羰氧基（例如芳羰氧基 )，Ar —羰胺基（例如芳羰胺基）或烷羰胺基，以及前 述之任何A r基團，而其中以經取代之A r — ( CH2) ρ -基團內之總碳原子數超過10個者爲宜，包括其藥學上 可接受之塩類，例如鹸金屬塩（諸如鋰，鈉或鉀塩），鹼 土金靥塩（諸如鈣或鎂塩），以及鋅或鋁塩，以及FDA 所讚許之其他陽離子，例如銨，膽鹸，二乙醇胺，乙二胺 ，以及天然胺基酸（例如精胺酸，離胺酸，丙胺酸等）之 塩類。 (CH2) P可含有1，2，3或更多之烷基，烷氧基 ，烯基，炔基，羥基及/或鹵素取代基，以及R 6所代表 之任何取代基。 由此，本發明化合物包括下列亞屬： (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) US- •-° Γ 表紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210X297公釐） .^ 82, 5. 20,000 A6 B6
五、發明説明（11 ) IA r5〇--p — C-S=0 OR4 R30 R1
IB
—o R3
(請先閲讀背面之注意事項再塡寫本頁) 用於本發明害中1先驅槊物"一詞乃指於磷酸及羧酸 領域中已知之先驅藥物酯類，其例包括如下之群體： (1 —烷醢氧）烷基，例如， •裝.
訂· 經濟部中央標準局S工消费合作社印製 式中，R18，R19及R2°示Η，烷基，芳基或芳烷基 然而，R180不得示Η0。此類先驅槊物之例包括 ch3c〇2Ch2-, ch3co2ch-,
I
CH (ch3)2 t-C4H9C〇2CH2-, or (preferred) 0 c2h5ococh2·· 本·紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） 13 - 82. 5. 20,000 經濟部中央標準局8工消費合作社印製 A6 B6 五、發明説明（12 ) 適宜之先驅藥物酯類的其他例包括：
式中R18可爲Η，烷基（例如甲基或第三丁基），芳烷基 (例如苄基），或芳基（例如苯基）；尺21示11，烷基， 鹵索，或烷氧基，R22示烷基，芳基，芳烷基或烷氧基， 而η 2示0，1或2 ;或R 3及R 5可合而或下列基團 0
(d is 0 to 3) 除非特別指明，否則於本說明書中，單獨應用或充作 其他基團之一部分的、低烷基#或、烷基# 一詞當包括直 鏈或支鏈烴基而在其直鏈內含有1至4 0個（以1至2 0 爲宜，以1至12個更宜）碳原子，例如甲基，乙基，丙 基，異丙基，丁基，正丁基，異丁基，戊基，己基，異己 ._·---------------·(--------裝------·玎-----(i (請先Η讀背面之注意事項再填寫本頁) 私紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） · 14 - 82. 5. 20t000 經濟部中央標準局貝工消费合作社印製 A6 B6 五、發明説明（13 ) 基，庚基，4，4 一二甲基戊基，辛基，2，2，4 一三 甲基戊基，壬基，癸基，十一碳烷基，十二碳烷基，及其 各種支鏈型異構物，等以及帶有1至4個下列取代基之此 1類基團，例如F，Br，C 1或I或CF3，烷氧基， 芳基，芳烷基，烯基，環烷基胺基，羥基，烷胺基，烷醯 胺基，芳羰胺基，硝基，氰基，巯基及/或烷硫基，以及 R 6所代表之其他任何取代基。 除非特別指明，否則本說明害中所用之 '芳基'一詞 當指單環或雙環型芳族基團而在其環部份內含有由6至1 0個碳原子者，例如苯基，某基，或苯基或菜基而被1至 4個取代基，例如烷基，鹵素（Cl ，Br或F)，烷氧 基，羥基，胺基，烷醯胺基，芳羰胺基，芳基，芳烷基， 環烷基，烷胺基，硫基，氰基，巯基及/或烷硫基，以及 R 6所代表之任何其他取代基等所取代。 於本說明省中，單獨使用或充作其他基團之一部份的 1芳烷基'，~芳基—烷基#或|芳基一低烷基# —詞乃 指先前所論及之帶有芳基取代基之烷基，例如笮基或苯乙 基或某丙基。 於本說明書中，單獨使用或充作其他基團之一部份之 、低烷氧基# 、烷氧基#或*芳烷氧基#—詞乃指連接 至一氧原子上之任何前述烷基，芳烷基或芳基。 於本說明害中，單獨使用或充作其他基團之一部份之 %低烷硫基# 一詞，係指連接至硫原子上之任何前述烷基 ，烷基，芳烷基及芳基。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） _ _ 82. 5. 20,000 ----------------(---------裝------_玎-----「名 (請先閲讀背面之注意事項再塡寫本頁) A6 B6 經濟部中央標芈局S工消費合作社印製 五、發明説明（14 ) 於本說明害中，單獨使用或充作其他基團之一部份之 、低烷胺基# ，、烷胺基# ，、芳胺基# ，或、芳烷胺基 —詞乃指連接至一氮原子上之任何前述烷基，芳基或芳烷 基。 於本說明書中，單獨使用或充作其他基®之一部份之 '"烷醯基# 一詞乃指連接至一羰基團上之烷基。 除非特別指明，否則，於本說明書中，單獨使用或充 作其他之一部份之、低烯基#或、烯基# —詞乃指直鏈或 支鏈型基團而在其直鏈內帶有2至4 0個（以3至3 0個 爲宜）碳原子，此基團帶有1至6個雙鍵在其直鏈內，其 例爲乙烯基，2 —丙烯基，3 — 丁烯基，2 — 丁烯基，4 —戊烯基，3_戊烯基，2 —己烯基，3_己烯基，2_ 庚烯基，3 —庚烯基，4 —庚烯基，3 -辛烯基，3 —壬 烯基，4 —癸烯基，3 — 4 一碳烯基，4 —十二碳烯基， 4，8，1 2 —十四碳三烯基等，該基團又可任意被1至 4個下列取代基所取代：鹵素，烷基，烷氧基，烯基，炔 基，芳基，芳烷基，環烷基，胺基，羥基，烷醯胺基，烷 胺基，芳羰胺基，硝基，缻基，巯基及/或烷硫基，以及 R 6所代表之任何其他取代基。 除非特別指明，否則，於本說明睿中，單獨使用或充 作其他基團之一部份之、低炔基*或、炔基'一詞乃指直 鏈或支鏈型基團而帶有2至4 0個（以2至2 0個爲宜） 碳原子在其直鏈內者，此基團帶有一個參鏈在其正鏈內， 例如2_丙炔基，3 — 丁炔基，2 — 丁炔基，4 一戊炔基 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) .-¾ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） 82· 5. 20,000 - 16 - 3ϋ2ύ〇5 Α6 Β6 五、發明説明（15 ) ，3 —戊炔基，2-己炔基，3_己炔基，2_庚炔基， 3 —庚炔基，4 一庚炔基，3 一辛块基，3_壬炔基，4 一癸炔基，3—十一碳炔基，4_十二碳炔基等，此基團 又可任意被1至4個下列取代基所取化：鹵素，烷基，院 氧基，烯基，炔基，芳基，芳烷基，環烷基，胺基，羥基 ，燒酸胺基，燒胺基，芳羰胺基，硝基，氨基，巯基及/ 或烷硫基，以及R6所代表之任何其他基團。 適宜之（C Η 2 ) p基團例包括： (請先«讀背面之注意事項再塡寫本頁) 裝 —CH =CH —CH2 ——，一CH2CH =CH ——，—C =C —CH, 2 •ch2c =cch2 ch3
•c =CH —CH 訂 (CH2)2 •(CH2)3 (ch2)4 CH, —(CH2)2 —c —ch2ch2 I CH, ch2ch I ch3 ch2chch2 I 02H5 線 經濟部中央標準局肖工消費合作社印繫 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4规格（210 X 297公釐） 17 82. 5. 20,000 五、發明説明（16 ) A6 B6 —chch2—， — chch2ch2—， —chchch2 ，I I I I CH3 c2h5 I ch3 ch3
ch3 1 3 F | 1 ch2—c—ch2 — "9 —(CH2)s - ""9 _ —(CH2)2 —c 一 CH2 一 _ > ch3 F •ch2 —CH — -ch2 —， —(CH2)2 —CH 一 ch2 —c —ch2 1 ch3 1 ch3 ch2 —CH 一 -CH —CH2 " ——J 一 ch2 _ CH -| -CH2 —CH -， | ch3 | ch3 ch3 | ch3 OH I och3 CH - —ch2ch 2 —, 一 -CH-CH 2ch2 f —CH20CH2- —och2ch2—， —ch2nhch2— , —nhch2ch2—， ch3 —CH2一N — CH2一 ， or
n-ch2ch2· I CH, ----------------^-------裝------.玎-----(.碌 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局8工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） 18 82. 5. 20,000 A6 B6 五、發明説明（17 ) 於本說明害中，、鹵素，或、鹵基，一詞乃指氯，漠 ，氟及碘以及c F3,而以氯或氟爲合宜者。 於本說明中，、胺基詞乃指未經取代之胺基以及 單取代或二取代之胺基，其中，取代基可爲烷基及/或芳 基。 、金屬離子I 一詞乃指鹼金屬離子，例如鈉，鉀或鋰 以及鹸土金屬離子，例如鎂及鈣，以及鋅及鋁。 於本說明害中，充作R1取代基之、環雜烷基〃一詞 乃指5 —，6 —或7 —節飽和環而含有1至2個雜原子， 例如氮，氧及/或硫原子，該雜芳烷基乃透過一碳原子或 一雜原子，且在可指之狀況下，透過連接子（定義於前） 連接至
I P — C-S之'原子上，該環雜烷基之例爲 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 丨裝. 訂. 埭. 經濟部中央標準局员工消费合作社印¾
等等。 衣紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐〉 _ 82. 5.20,000 A6 B6 五、發明説明（18 ) 前述基團可帶有1至3個取代基，例如先前所定義之任何 R6基團。此外，任何前述之環可稠合至環烷基，芳基， 雜芳基或環雜烷環上。 充作R1取代基之 '雜芳基#乃指5 —或6 -節芳族 環而帶有1，2，3或4個雜原子，例如氮，氧或硫原子 者，該~雜芳基乃透過一碳原子或一雜原子，且在可能之 狀況下，經由連接子（CH2) p (其定義同前）連接至 I P — C 一曰之原子上，其例乃爲
JJ
JJ n^n (請先閱讀背面之注意事項再塡寫冬頁) .裝· 訂 經濟部中央標準局與工消費合作社印- 等等。 前述基團可帶有1至3個取代基，例如先前所定義之r6 基團。此外，任何前述環可稠合至環烷基，芳基，雜芳基 或環雜烷環上。 於本說明中，R1所代表之、環雜烷烷基，一詞乃指 先前所定義之透過C原子或雜原子，任意經由—連接子（ C Η 2 ) p鏈連接至 本紙張尺度通用中a國家標準（CNS>甲4规格（210 X 297公梦） 82. 5. 20,000 A6 B6 五、發明説明（19 (請先閲讀背面之注意事項再塡窝本頁) P — C —曰之上的環雜烷基，式中，P宜爲1至8
I R 1 。所代表之、雜芳烷基# 一詞係指先前所定義之透過碳原 子或雜原子，任意經由一連接子一（CH2) P —而連接至 P — C-S之、C#上之雜芳基，式中，P宜爲1至8。
I 式I或I A化合物，式中各符號之定義爲下述者乃屬 合宜者： R 2示0 R 5而R 5示一金靥離子，例如N a或K，或 Η或薬學上可接受之塩類，或更宜者，一先顆藥物， R 3示Η，一金靥離子，例如N a或Κ ; R4示一金屬離子，例如N a或K ; R 1示一烯基，例如 Η Η CHa\ -CH2 ch2 ^CH2-(CH2)> CHn CH, 經濟部中央標準局S工消費合作社印紫 式中（CH2) X之定義爲述（CH2) p，且x是爲2至 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS〉甲4规格（2〗0 X 297公釐） 21 82. 5. 20,000 A6 B6 五、發明説明（20 )
H 3 H c
/H2 c / c\\ £ CIC H2 c
H
H
Hr /c
H3 CIC H2 c
CIC
cW H3 m h2) (cT c
(請先閲讀背面之注意事項再璜寫本頁) 丨裝. n = 1 至 1 5 ; R:1，Rlla，各獨立地選自Η，烷基 (例如丙基），烷氧基（例如甲氧基或丙氧基），烯基， 例如 訂. H3 c
"CH H3 c丨c -H2 c H2 c c
"CH 3 CI5
C
2 C
C-C _3 ♦
經濟部中央標準局8工消费合作社印製 式中Ru, 1^&及！^213各獨立地選自H ,芳基（例如苯 基或某基），烷苯基（例如對一丙基苯基，戊基一苯基） ，帶有1至2 0個碳原子之垸基（例如對—庚基），齒基 衣紙張尺度適用中國國家標毕（CNS)甲4規格（210 χ 297公s) 22 - 82. 5. 20,000 302S〇5 A6 B6 五、發明説明（21 )，烷氧基（例如甲氧基或丙氧基），烯基（例如 H3c
CH Γ CIC c 3 rc
Η Hc I c / H2c \H2c H c 芳烷氧基（例如苯乙氧基），烯氧基（例如 ch3-c =ch(ch2) 3〇—) · ch3芳烷基（例如芳氧基），苯烷基（例如苄基，苯丙基）， 焼苯氣基（例如鄰_丁基苯氧基），烯苯基（例如 ch3-c=chί CH,
(請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -it r 經濟部中央標準局8工消費合作社印製 R14-(CH2)p-C =CH —(CH2)p.— ch3 ； or H R1* —(CH2)p. — C —CH2-(CH2)p..—I ch3 式中R14示芳基，雜芳基，芳氧基，雜芳氧基，環烷基， 雜環烷基，以及（CHwp，而（CH2) P，.之定義如同 前述之—（CH2) p —。合宜之p.及p，，各獨立地爲1 至4 ：
Ar1-0-Ar2-(CH2)p- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4规格（210 X 297公釐）
82. 5. 20,000 A6 B6 五、發明説明（22 ) 式中Ar1及Ar 2各獨立地選自前述之任何Ar基團，而 (C Η 2 ) ρ之定義同前。 本發明化合物可依照下列反應序列製得：
規則I ，I A及I I
製造α —膦酸某磁酸酯（馅）之通用規割 規劃I (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 基 r501 o n p j -i ο i—j
o - ons-〇 Z—CIH -o 3 1 R y-X (III) Br, cl
5 1 R X = I,f系 CFqSO-
on P Iο I 3 1 o R
on S 丨ο /4 1 Ζ— —1H ο —裝. c Tl 訂·
4 R ， 3 R
基 烷 爲 地 οπ Ρ 立 獨 各 5 R ζ, 基 芳 烷 環 或 基 烷 芳 ο 用 作護 保 去
*ο 31 R
C ΙΧΒ D τ οII ons 0Μ r 〇 埭. 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 ΟΠΡ Io I 3R1 z— c —R'
E I r 〇 ο II Μ on s Io
Ο IG
Ο Ο II ζ II MO—Ρ ν I /S =0 1 C 1 4 MO I 0R| IF 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS>甲4規格（210 X 297公釐） -24 - 82. 5. 20,000 A6 B6 五、發明説明（23
M=H，金雇離子，或其他薬學上可接受之陽離子。 規劃I A 起始之膦酸菡磁酸酯（塩）之製備 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 丨裝· 〇II z-ch2 一s=o 1) base ο ο 3 ιι ζ ιι R?0— Ρ 2) CIP(O)(OR^)(OR^)
R^O V广0 iRl°
H
IIA
IIB
II 竦. 所用之步驟乃類似於Carre tero , J · C ·;
Demi 1 1 equand , M. ; Gh o s e z , L. ,Tetrahedron, V o 1 . 43, 1987, pp 5 1 25 - 5 1 34所述及之方法。
烴濟部中央標準局S工消費合作社印K 規割 或者，Z可於R1後引入（式中Z=低烷基或鹵素） 本紙張尺度適Μ中國國家標準（CNS)甲4规格（210 X 297公釐） 25 - 82. 5. 20,000 A6 B6 五、發明説明（24 ) 〇 〇
1) base 2) alkylation ZX (XIIA) or halogenation ZX1 (XIIA1)
ο Μπ p I ο _ 3RX R
\4 1 R 1 zI C -R ο = ons I〇 1C'
IC 規I I I -親電子劑I I I與屋酸基磺酸酯（ti ) I I之 焼化作用以生成二酯類I c
0II ο ΠΜ s K o_¾ ZI c H 1 on p Io I 3R1o 5 1 R μ R1-X2 -► (X2 is X or an acetate )
O 5 1 R
R
工工 III3N a HA ·部 I I + R "X -^ I CD M F
o=-pl3x°IC z - -«c IR' oII ON s 4 1 R— o 〇 d p 鹸 ------------------------裝------訂-----^ ^ (請先閲讀背面之注意事項再項寫本頁)
B 部 loo H c c 0 2 H c 1 H c-- H c - 6 R+
F H T 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 型 I 酯 酸乙式 烯丙
HPIO I 3R1 5°1 R
c H ons1ο IH2H Η ζ1cIcIcnc. 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） 26 82. 5. 20,000 A6 五、發明説明（25
〇 II OCCH 3
Part C· II + r6_ch
Pd0, base
IC ch=ch2 thf (丙烯型乙酸酯-型 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) D ·部
Part Ό·
IC
Hydrogenat i on (式中 R1 示 R6— CH = CH — CH2—) IC- 0 II Z 1 Ο η 11 ，•一 p · 1 ―C一 II s=〇 1 ch2 1 1 〇R4i T2 ch2 規劃I V —(二烷氧膦醯某）一甲碏酸單酸谄類之製備
A
οII on s —o — 4 1 R zI c H on p 1o I 3R1 o 5 1 H
R
e s a B
H
on P 丨裝. •11 .線·
I I
no 3 1 R on s IC I 1 Z— c In ο
A I I I
D I 經濟部中央標準局8工消費合作社印製
R ix 他 其 或 基 乙 K II M \l/ 基 烷
aN 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） 27 82. 5. 20,000 五、發明説明（26
o zII I
〇II R3J) R1 OR^ IC Part B{1) = alkyl, cycloalkyl, arylalky1 (ICa) o ¾5 on p Io
〇 -Μ on s 10 zI c IR
D I A6 B6
Deprotection
ID 1) a) NH3/CH3〇H, or b) MHCO3 or pyridine, or MOAc in CH3OH or CF3CH2OH, opt . H2〇 or c) MI, DMF or d) MI, 18 -crown-6 # THF 2) MOH (optional), (請先閲讀背面之注意事項再塡寫本頁) -裝. --5 .
Part B(2) R i=ary 1 (icb)
MOH R.T. to 80°C o z oII I II Rfo - P —C —S =0
I
R1 OM 線.
ID 規割V_(羥基烷氣基膦醯基）甲磺醯二酸煸IE之製備 經濟部中央標準局8工消費合作社印製 單醯 去保護作用 二酸塩 ID K0H或NaOH加熱
I E 衣紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） -28 - 82. 5. 20,000 302S〇5 A6 B6 五、發明説明（27 ) 規割V I —(二羥基膦醯某）甲碴酹谄酯類I F之製備 去保護作用 單酯，酸，或塩 1) 溴基·三甲基甲矽烷 (TMSBr) 任意之質子清除劑 2) M0H ,室溫。 R5，R3 =烷基，環烷基，芳烷基
C
IF 規劊VI 1_ (二羥基膦醯基）一甲碴酸IG之製備 去保護作用 !1 I 11 _ HO — P 一 C 一 S — MO R1 三甲基甲矽烷基磺（TMSI )或 TMS丨及一質子清除劑 (請先閲讀背面之注意事項再埃寫本頁) -裝. --°. •線-
A.部 1C R 芳基 2 ) Μ Ο Η
G
經濟部中央標準局I®工消費合作社印K )依照B(l)部或B(2)部規劃丨V內所述及 之方式轉化至I D )TMSBr或
TMSBr ,以及一質子清除劑 )MOH 衣紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） 82. 5. 20,000 29 - A6 B6
IG 五、發明説明（28 ) B.部 1C - 1 ) TMSBr或TMSBr以及一質子清除劑
2 ) KI,18-crown-6> THF 部 1C 3 ) Μ Ο Η
尺4羊芳基 --~_ lG
規劃vm. IX . IXA及X-製造α —烷基一 一膦醯基）碰酸酯（谙）之逋用規割 規割V I I T f請先閲讀背面之注意事if再填寫本頁} 0 〇 II 2 11 alkylati< 〇5a_I Η R -P =〇 -；-
O
O RSaI 11
Rii H R“
R丄-X
v 〇 o deprotect ion pSa II ι II _ ‘ Λ -P \l/S=0 C I
IK —裝· .1T_
Rjo
XL 0 II 0 ϋ 0 2 I| II S =0 or RSa- ——P、 、I/S ==〇 1 1 C 1 OM MO 1 ORi I N o RSa Π f
R ~T\V
IM 經濟部中央標準局0工消費合作社印製 ，芳基，芳烷基，環烷基
規劃I X 衣紙張又度適用中國S家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） -30 - 82· 5. 20,000 五、發明説明（29 )
〇II
1) base 2) C1P {OR^) 2 phosphinylation 3) Η2〇 A6 B6 Ο ΟII f II Η -Ρ 10 烷化作用 ---> 或 羥烷化作用 或 芳化作用 Ο 〇 5a II ? II R -p I s =〇 I c I r2〇 I Rjo deprotection (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
IK
Zhf 工M or IN -裝. 訂 .線. 經濟部中央標準局8工消費合作社印製 表紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） -31 82. 5. 20,000 A6 B6
五、發明説明（30 規劃I X A 〇 Π 1) base s =〇
Z -C 3) water
IID or vi 2) ClP(〇R^)2
烷化反應方法鹸
產物IK 裝 經濟部中央標準局工消費合作社印製 A. A.l)ll eq.鹸 1?5<1芳基 2)R5a-Hal (Hal = I 或 Br ) VIB B. B.1)氯基·三甲基甲矽烷（TMSC1) EtaN 2)R5a-Ha 1 VIB C. C. 1)鹸 2)醛類 •或 1)TMSC1,(C2H5)3N 2)醛類 D. D. 1)鹸 2)芳基鹵，Pd [ P(C6H5广3 ] 4或 Ni[P(C6H5〉）3]4 R5e^芳基
R5a=R7CHOH R7 =芳基，烷基或H 芳基 訂 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） -32 - 82. 5. 20,000 A6 B6
五、發明説明（31 規劃X z-ch2 0II s =ro O OII f II p I =〇 r4o
VII
1) strong base RSa R5 〇 II a — p-^—Cl 4 、c/ 1 1 Ri° H R^O V VIII 3) H20 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
NaH RSa
0 〇II ^ II I ,s =〇
Ri-X in
IK 規劃X I —（羥某膦醯基）_甲碴酸之製備依如下所列之方式使二酯類IL或I Μ受鹸水液之處 理而去保護，得產物ΙΜ。 1) NaOH ,
IL
IN
KOH
Ο ΟII 2 II -裝. .IT. heat R5a Ρ
.\ , I C MO I ,S =〇ί ΟΜ ΙΜ 經濟部中央標準局8工消費合作社印製 規劃X I Α -(羥基膦醯基）一甲磺酸之製備 A ·部 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） -33 - 82. 5. 20,000 五、發明説明（32 〇 z 〇 RSa II I II R *— P — C — S — OR4 !, II 1 R1 Ο -tr
IK moh, h2〇 optional organic coso1ve nt e-g- c2h5〇h 20-150°c RSa B ·部
K 1 ) TMSBr, 任意之質 子清除劑 2 ) Μ0Η » H2O μ RSa —Ρ-_, I ΜΟ ζ Ο I II •C 一s -ιχ π R1 Ο OR*
IN
R c .部 如同規劃I V B (1 )部 之去烷化作用 A6 B6
〇 Z 〇 II I II — C一s一OM I I || MO Rl 〇 IM 如同規剴IV Β(1)部之 去院化作用 I Μ (請先閲讀背面之注意事項再塡寫本頁) 裝· 烷基，芳烷基，環烷基）
onsno 厂 ζ 1» c HR 1 o=-pl3ol I R a 5 R
OH •Tr. 線· 經濟部f央標準局8工消費合作社印5衣 X L· (R4 =烷基，芳烷基，環烷基） 本紙張尺度適用中國圉家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） _ - 82. 5. 20,000 A6 B6 經濟部中央標準局8工消費合作社印3衣 五、發明説明（33 ) 方法（1 ) 1 ) TMSBr，任意之 質子清除劑 2 ) MOH(任意）或 H2〇 I L -> I Μ 或 方法（2 )、 MOH, Η2〇 、 任意之有機輔溶劑 2 0 - 1 5 0 °C D ·部 如同在 規劃VI丨 IK -> IM C部中 ’ (R4=烷基，芳基，芳烷基） 規劃X I I — π —羥基膦醯基甲磺酸（亞膦酸）之製備 去院化 合宜方式.=κ丨，丙酮 fl丨n Η — Ρ 一 C 一 S — ΟΜ
I Ρ (請先閲讀背面之注意事項再塡寫本頁) .裝， *π. 、—線. 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） -35 - 82. 5. 20,000 五 4 3 u解 明k 説水 明 發 Η ο Μ ο 2 Η
ρ I
ΟΠΡIo I M H 任意之輔溶劑 R 7 C H 0 有機鹸
B . IP (R 7示Η，烷基，芳基，芳烷基） A6 B6 z n c onsno (請先閲讀背面之注意事項再場寫本頁) R7
ο p m ο — 3 1 R IO—cIH HI z n c He
XL 規割X I I I -達成I C或I K之另外可行途徑
0 II 4r! ons1O 11 z m c R 1 H
IIA 1 )鹼（如同在規劃ΙΑ內） 2) Cl-P (〇R3x) (R2) (R2=ORi or RSa) __^ IC 3) Oxidant (r^orS) (e.g . MCPBA, t-C4H900H, or IK H202 or (R2=RSa) I2/H2〇) 裝- *-& . .線. 經濟部中央標準局8工消費合作社印製 規割X I V —先驅藥物之製備 A部 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） _ 〇fi - 82. 5. 20,000 5 A6 B6 五、發明説明（35
IF
AgXJ
Ο Ζ Ο Ag0\il I II p一c一s=o
Rx 〇II (Ri ^ aryl) (X1 = N03, C104 , CF3SO3)
Ago
I I
Hal-C-0-C-Ry H XI R1 〇R^
I R (Hal=Cl,Br,工） (Ry-C-0-C-0 —h-I 2 Rx ϋ o z o II I II -P — c — s = oI, I 4 R1 ORi (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
IS 去院化
(如同在規劃I V ο Ζ ο Β(1)內（唯 CH3〇H,NH3則例外）（Ry-t〇-<f-。[!—4—y=〇 II I 11 〇 RX r! Λμ
I s--> R OM 丨裝- R 芳基(Ry =芳基，芳烷基，烷基或烷氧基） (Rx =芳基，芳烷基，烷基或Η)
IT 訂 線. B部
AgXJ
IG 2 to 4 equiv.
x ^ 〇 Z 〇 Ag°\ll I II P一c一s = 0 * I, I R1 OM IU
AgO 經濟部中央標準局员工消費合作社印絜
H=Ag, Na, K or H
XI
IT 規割XV-式I化合物之個別對映艚之製備 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4规格（210 X 297公釐） -37 - 82. 5. 20,000 A6 B6 五、發明説明（36 ) A部
環狀膦醯胺 之形成
XXI Z-CH2P0C1z(XXA) (請先閲讀背面之注意事項再塡寫本頁)
(R,R)—二胺類 XXR (或（S,S)—二胺類 R9 I
XXI R9
xxs)(R9 =烷基或芳烷基） 1 )陰離子形成 2 )烷化作用，R 1X III) —> ll\\ —裝. R1、 〇 Ny H 11/ •人 N1 丫、
XXII )陰離子形成 )硫化反應 〉個別異構物 -線. 經濟部中央標準局貝工消費合作社印5衣 —> XX I I I S (爲主要者，當 Z = E) + XX III R (次要者，當 Z 二 B) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公坌） -38 - 82. 5. 20,000 A6 B6 五、發明説明（37 )當（S，S) —二胺類XXS用作起始物時，α —（ R)爲主要異溝物，式中（Ζ=Η)而or — (S)爲次要 異構物（Z = Η ) R9 。乂· ψ(Ό S ί 人
Acid Hydrolysis Rl\Lx ,〇h .Ρ： Ν 丨π —（ S )異構物
XXIIIS 人 I a- (s) xxivs (請先閲讀背面之注意事項再塡寫本頁) —裝· XXI vs
1 )氧化作用 ---->2 )塩類形成 R9 〇 八-FCO s I A
S' N
XXIIIR z ll/OM Rl 十。、M 。夕 fl、OM o a- ( s X s
-> XX I VR 酸水酐 .11. 線. 經濟部中央標準局8工消費合作社印髮 a -(R)異構物 ο ζ
OH S 1 )氧化反應 R1 以，。Μ ΟΜ
XXXVR o^l I ^ΟΜ ο 2 )塩類形成 α- ( r：
I R 衣紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4规格（210 X 297公釐） 39 82· 5. 20,000 A6 B6 五、發明説明（38 ) 有關非鏡像重叠性膦酸捺之不對稱反應的參考文獻： Hanessian, S. , Delorme, D. ,Beaudoin, S . , L e B1 a n c (1984) Chemica Scripta 25,5-11°
Hanessian, S.,Bennani, Y.L., Delorme, D.(1990) Tetrahedron Lett. 45 , 6461-6464 °
Hanessian, S.,Bennani, Y.L.(1990) Tetrahedron Lett.45 , 6465-64680 規劃XVA ( 1 )部一逹成XX I I之另外可行途徑（用 於規劃XV，A部內） a (請先閲讀背面之注意事項再蜞寫本頁) -裝·
XX I A
經濟部中央標準局8工消費合作社印K οII CH3 —ρ — cl I Cl (R , R)-二胺類 XXR(或（S , S)-二胺類 xxs) R9
.IT‘
)陰離子形成 )烷化作用、 ' (R1X) A
XXIA R9 Ο N 11/ • P·
XXIB :：0 二胺類XXR (或 XXS) O Η/d Rl\/pC ^^ Cl 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） -40 - 82. 5. 20,000 五、發明説明（39 ) b )陰離子形成 )烷化作用或 鹵化作用
XXI A
1 )陰離子形成 2 ) R "X
XXI C c )陰離子形成 )烷化作用或 鹵化作用
XXI B 規劃X V Β部 A6 B6 R9 CH,
XXIC R1、 Η
N
(請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) R9 11/
Ν1I
XXII 丨裝· .1T. .線.
XXII 經濟部中央標準局8工消費合作社印製
R9I
N
11/ Z-H2C — P
1 )陰離子形成 2 )硫化作用（S 8 ) 3 )硫代胺甲醯化作用
XXX
XXV 衣紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） -41 - 82. 5. 20,000 A6 B6
五、發明説明（40 ) (來自（R，R)-二胺類XXR)
XXV
XXV R9
N XXIIIS (次要異構物or — (S)當 Z=H 時） )陰離子形成 )烷化作用 R "H a 1 R9
XXIIIR
(主要異構物
—(R )當 Z Η時 當（S，S)—二胺類XXS爲起始物時，則α - (S) 一異構物XX I I I S乃以主要異構物之型式（當Z = H )獲得。
XXIIIS
XXIIIR (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) .裝· 訂. 7.4·
經濟部中央標华局ιβ工消費合作社印S 如規劃X V B部方式繼嫌進行 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4规格（210 X 297 乂梦） 82. 5. 20,000 42 - 五、發明説明（41 ) 規劃X V C部
膦酸二醯 胺形成 A6 B6 R9π/Ν/, Η一 Ν
XXVII (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) (R，R )—二胺類 (或（S，S) —二胺類（XXS)) 1 )縮合 反應 R^HO (XXVI I I ) 甲矽烷化劑
XXVII -> XXIXS+XX 2 )個別異構物
X R 丨裝. *π. 線. R9
R9
經濟部中央標準局βκ工消費合作社印製 氟化物來源 R9
R9 I
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） 43 82. 5. 20,000 A6 B6 五、發明説明（42 ) 或者，異構物可於醇階段，即，XXX R與XXX S時獲 得
XXXR
XXXS R9 取代反應· f fCO s I 人
N 〇 N/ 以？丨丨/ V^l十vO 丄 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) XXIIIR1
S' N
XXIIIS (R) :-(
Continue as in Scheme XV Part IR I S 依如同規劃X A A部方式繼績進行 P · Ro 1 1 i η , Te trahedron Lett.1986, 27, 4169-4170 C ( 1 )部 -裝. *-·*_ 'I線. 經濟部中央標準局®:工消費合作社印製
XXVII )縮合反應 R 1 C Η Ο 各種鹸 包括氟化物 )個別異構物
(XXVI I I
XXXR + XXXS 衣紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） -44 - 82. 5. 20,000 A6 B6 五、發明説明（43 ) 規劃XV/I _製備式I化合物之個別對胁镰的另一可柠古才 R9 酸氯化物形成 纩
(R，R )—二胺類 (或 S，S—二胺類 XXS) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) .裝. 訂. •線· 經濟部中央標準局员工消費合作社印製 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公發） -45 - 82. 5. 20,000 A6 B6 五、發明説明（44 ) ' 偶合反應
XXXI
Z
Ra,
LiCHS03Ra (XXXΙΑ)
R9 I
陰離子形成
Ra=烷基或環烷基）
2 )烷化反應 R αΧ
R9I 〇 N, Z丨丨/ " P
XXXIV (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) —裝. *^.
BUiN
O-.S
NI
經濟部中央標準局8工消費合作社印焚 主要異構物α -中 心處之（S )異構 物，當Ζ爲Η時 (S，S -二胺類XXS會獲 致主要產物之（R )—異構物， 當Ζ爲Η時）
各紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4规恪（210 X 297公釐） -46 _ 82. 5. 20,000 A6 B6 五、發明説明（45 ) 現劐XV I I —個別對映嫌之斛備
R 1 C Η 0 XXVIII ΥΎ ch3 ch3 S，S )—二醇類） -—-—> 縮醛 之形成 酸觸媒
HO
0H
(非鏡像重叠 性縮醛） (請先閲讀背面之注意事項再塡寫本頁) 丨裝. 縮醛開環 反應 T i C 1 4 P(OA 1 ky 1 ) a XL -> 參考1 p〇(OAlkyl)2
CH3 ch3
OH
XLI *π_ i. 經濟部中央標準局8工消費合作社印製 x L i 醇氯化 作用 參考資料 R1 I p〇(OAlkyl)
XLII ch3 ch3
3 — 丁烯-2 — 酮之移除 -> XLII I 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） -47 82. 5. 20,000 A6 B6 五、發明説明（46 ) Η
Rlt 人
PO(OAlkyl)2 、Μβ2Ν SJ 2Ζ\ DIAD-Ph3P
OH XLIII 置換反應 參考資料2
Η Rl\]^ p〇(〇Alkyl): Me2N、 XLIV 丫
去烷化反應 TMSBr或 TMSI
H
^v^J^POCOH)； Me2N .S
XL I V
T
XLV )氧化作用 )塩形成
Η II ΟΜ
XLV 卞 Ο ,^ΙΙ^ΟΜ -----------------(--------裝------訂------：線 (請先閲讀背面之注意事項再塡寫本頁) ( 經濟部中央標準局B工消費合作社印製 (R )—對映體（I R 使用（R，R)—二醇類以得（S) _對映體（I S) 參考資料 (1 ) Yokomatsu Τ.; Shibuya, S_,Tetrahedron Asymmetry 1992, 3, 377-378 (2 ) P. Rollin, Tetrahedron Lett. 1986 , 27, 4169-4170 本紙張尺度適用中國圉家標準（CNS)甲<1規格（210 X 297公釐） -48 - 82. 5. 20,000 A6 B6 五、發明説明（47 ) 規查LX U I I -所欲之對胁饉的純化
〇 II/OM
0M 離子交換樹脂 Η +型
f i°/OH
OH 〇<||、〇η 0 離子交換樹脂 Μ +型 或
Q (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 鹸化以 (s ) —對映體（I s ) 或 ((R)—異構物（IR)) 當量胺 丨裝. 訂.
IQ
JV o 2 II。叫、。-
OH 離子交換樹脂 Η +型 Ο
IQ 經濟部中央標準局8工消費合作社印製 (胺—Η ♦ ) 2 •二胺基（IQ>)可用於純化及改 良對映體過剩，尤其獲晶析作爲手 段時爲然 衣紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） -49 - 82. 5. 20,000 A6 B6 五、發明説明（48 ) 離子交換樹脂 Μ *型 或 鹼化以Μ Ο Η
Rl十
z S OM _ P、〇M s，
IQ (S ) —對映體（I s ) 或 ((尺）一對映體（11^)) 規割X I X -所欲對映體之先驅薬物的製備 〇
MO、丨丨〆OM z· II 〇 銀塩之 0 Ag〇、H/OAg 形成 A g N 0 3 ο 〇Ag I Ag (S )—對映體（I s (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝. 訂. Λ1埭. 經濟部中央標準局"E工消費合作社印製
XI / 〇Ύ、
Hal O Rx I A g 銀所輔助之 烷化作用 丫 h 〇 〇、
hY
Rx
Rx
H 〇、 .Ry R1
L I 丫 Z 〇 Rx 。 衣紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） _ CQ . 82. 5. 20,000 A6 B6 五、發明説明（49
L 於水中隨意 之可與水相 混之溶劑中 進行之之加 溶劑分解作用-γ 任意含有苯•甲醇 ，硫代苯·甲醚， 2，6 —二一第三 丁基吡啶
〇
。卞。令。 2 II 〇
LXIS f CC- ( s ) J (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) .裝. *IT. 塩 形成 L I Ϊ S ->
線- 經濟部中央標準局員工消費合作社印52 (s ) _對映體 可使用（R) —對映體IR來形成IS>及LI IS之（ R)—對映體，BP，IR / 及 LI IR) 參考 ' 通用反應#規劃I ，本發明I C化合物可依如 下方式製備：於一適當之鹸及一惰性有機溶劑之存在下， 於一惰性氣氛內，使鱗酸基磺酸酯（塩）I I與化合物 本紙張尺度適用中圉國家標準（CNS)甲4规格（210 X 297公釐） 51 82. 5. 20,000
經濟部中央標準局S工消費合作社印K A6 ______B6 五、發明説明（50 ) I I I起反應，而使前者受烷化作用以形成1C，然後對
I C施以去保護以形成各種酸型I D，I E，I F及I G 0 在達成前述反應時，膦酸基磺酸酯（塩）I I對化合 物I I I之莫耳比率範圍乃介於由約5 : 1至約0 . 8 : 1，而以由約3:1至約1·2:1爲宜。反應除於一惰 性氣氛（例如氬氣）下，最先宜於由一7 8至約8 0°C之 減溫（以0至5 0°C更宜）下進行，雖然反應可於室溫下 完成。 適合此目的之惰性有機溶劑包括，但不限於，二甲基 甲醯胺（DMF)，四氫呋喃（THF) ，二甲亞砜（ DMSO)，六甲基磷酸三酿胺（HMPA)或二乙醚（ E t 2 Ο )或其混合體。 適合用於達成上述反應之鹸，其例(抱)括，但不限於， 鹸金靥氫化物，例如氫化鈉（屬合宜者），氫化鉀，雙（ 三甲基甲矽烷基）胺基化鋰，化鈉或化鉀，二異丙胺基化 鋰或丁基鋰。 參考規劃IA，式I 1C之起始化合物，式中，I I 內之R2，R3，及R 4等之定義悉如在規劃I內所述及 者可依如下方式製得：令起始之I I A與一强鹸（例如使 用於規劃I內之任何鹼），於氯基膦酸酯IIB及一種惰 性溶劑（例如於規劃I內所使用者）起反應，以形成 I 1C，或使I IA與强鹸起反應後，再將I IB起反應 (請先閲讀背面之注意事項再读寫本頁) 丨裝. 訂. 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4规格（210 X 297公坌） -52 - 82. 5. 20,000 A6 B6 五、發明説明（51 ) 在達成規劃IA之反應上，氣磷酸酯I I B對磺酸醋 (塩）I I A之莫耳比率範圍乃介於由約3 : 1至約1 : 2，而宜介於由約2 . 0 : 1至約1 : 1。反應溫度範園 爲由約一1 0 0°至約3 0。(：，而以由約一 9 0。至約〇 eC ° 參考規劃I I，本發明I C化合物可依如下方式製得 :使鱗酸基磺酸酯（塩）IC<，受一種烷基鹵，IX ( IIIA)(式中Z元烷基，而X之定義乃如在規劃I內 所述及），或受一鹵化劑ζχζ (式中，Z示除了下以外 之鹵素，而X1示丁二醯亞胺基，Cl ，Br或I ，或 OH;當Z示F時，ZX1示XeF2)之烷化作用， alkyl (or Η)
FN
CH, alkyl (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝. 訂- o2s
CSH5-f|
o 〇 II II N — S — C5H5 I II S1.4· 經濟部中央櫺準局1®工消费合作社印5衣 前述諸反應係於適當之惰性有機溶劑（如前所述者） 內於一惰性氣氛分進行以形成I C。 在達成上述之反應中，膦酸基磺酸酯（塩）I c /對 化合物I I IA或I I IA<之莫耳比率乃介由約2 : 1 至約0 . 2 : 1 ，而宜介於由約1 · 5 : 1至約〇 . 7 : 1，此反應係於一惰性氣氛（例如氬氣）下，最先宜於由 衣紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公坌） 53 - 82. 5. 20,000 A6 B6 經濟部中央標準局8工消費合作钍印¾ 五、發明説明（52 ) 約一7 8°C至約8 0°C (以由約0Ό至約5 0*€爲宜）之 減壓下進行，雖然反應室溫下即告完全。逋合此反應之驗 及溶劑乃如規劃I內所述及者。 參考規劃I I I，A部，本發明I C化合物可依如下 方式製得：使膦酸基磺酸酯（塩）I I於一適宜之鹼α — 惰性有機溶劑（例如於規劃I內所述及者，而以二甲基甲 醯胺爲宜）之存在下，受化合物I I I C烷化作用。 在達成前述反應時，膦酸基磺酸酯（塩）I I對化合 物I I I之莫耳比率範圍乃介於由約5 : 1至約〇 · 8 : 1之間，而以由約3:1至約1.5:1爲宜。此反嫵係 於一惰性氣氛（例如氬氣）下，最先宜於由約一7 8 °C至 約8 0°C(以由約6至約6 0°C更宜）之減溫下進行，雖 然反應可於室溫下即告完全。 參考規劃I I I ，B部及III，C部，本發明 I C β化合物可依如下方式製得：使烯丙型乙酸酯（型i 或2 )與膦酸基磺酸酯（塩）I I，於鈀催化及鹸促進下 ，進行偶合以得本發明I C >之偶合產物。於本反應中， 烯丙醚異構物乃充作一被作用物。 於達成前述反應中，膦酸基磺酸酯（塩）對烯丙型乙 酸酯之莫耳比率範圍乃介於由約5 : 1至約〇 . 8 : 間（以由約3 : 1至約1 . 5 : 1爲宜）。此反應係於— 惰性氣氛（例例氬氣）下，最先宜於由約一 7 8。(：至約 1 1 〇 °C之藏溫（以由約0。至約8 0°C爲宜）下進行， 雖然反應於室溫下即可告完全。 (請先閲讀背面之注意事項再塡寫本頁) -裝. ,ιτ. 7.4· 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS〉甲4規格（210 X 297公釐） 82. 5. 20,000
Si)2SG5 A6 B6 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（53 ) 前述反應係於一適宜之惰性有機溶劑（例如於規割I 內所述及者，但宜採用四氫呋晡或二甲基甲醯胺）之存在 下進行。適宜之鹸爲與鈀（0)觸媒，例如 Pd〔P (C6H5) 3〕4併存之氫化鈉及雙（三甲基甲矽 烷基）胺基化鈉以及更宜之雙（三甲基甲矽烷基）乙醢胺 (B SA )。 鹸或B S A對烯丙型乙酸酯之莫耳比率乃介於由約4 :1至約1 : 1，而Pd (0)對烯丙型乙酸酯之莫耳比 率則介於由約0 . 0 0 5 : 1至約0 . 5 : 1。 參考規劃I V，A部，偶合反應係藉使用（二烷氧基 膦醯基）甲磺酸乙酯II而達成以直接由反應，產生磺酸 塩I D。此產物除藉附隨之由碘化物所促進之磺酸酯的去 烷基化作用之力而出現。 規劃I V，A部之反應係依如同規劃I之方式達成。 磺酸塩ID示方法如同規剴IV，B (1)及（2) 部內所列示之方式形成。B ( 1 )部描述使用各種於前述 反應序列內所列示之試劑，使磺酸酯I C a去烷化以得 I D，而B ( 2 )部則展示藉含有約5至2 0份重鹸之鹸 水液之力，使甲磺酸芳酯裂解以及於由約4 0 °至約 1 〇 0 °C溫度範圍內加熱以得I D。 參考規劃V，二元酸塩I E係依如下方式製得：使用 鹸水液（含有由約5 %至約2 0 %重鹸），任意以一輔溶 劑（例如二甲氧基乙烷，二噁烷或THF )內，進一步水 解單元酸ID，並於由約4 0°至約1 〇 〇°C間之溫度施 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝- *-° -7線· 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)肀4規格（210 X 297公釐） 55 - 82. 5. 20,000 A6 B6 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（54 ) 熱0 參考規劃VI，（二羥基腾醢基）甲磺酸單酯係依如 下方式製得：使用溴基·三甲基甲矽烷（TMSBr)， 任意於質子清除劑（例如2，4，6 —三甲基吡啶，六甲 基二甲基甲矽烷基胺，烷基•三甲基甲矽烷，雙（三甲基 甲矽烷）三氟基乙醯胺，吡啶或三.乙胺等之存在下，來裂 解膦酸酯1C (式中，R2及R 3各示低烷基，芳烷基，環 烷基而R4示低烷基，芳烷基，環烷基或芳基），繼之， 處理以鹼水液（其處條件如同前述者，唯增溫則非必要者 )或水，其中，TMBr列1C之莫耳比率介於由約2 : 1至約15:1(以由約2:1至約5:1爲宜）之間。 規劃V I I ，A，B及C部列示出用於使鱗酸基磺酸 酯I C去保護或膦酸基磺酸I G之化學步踝。 於規劃V I I中，A部乃展示經由三甲基甲矽烷基磺 (TMS I )之力（TMS I : I C之莫耳比率乃介於由 約3 : 1至約20 : 1 ，而以由約3 · 5 : 1至約5 : 1 爲宜），任意於前述之一種質子清除劑之存在下，然後於 由約0°至7 0°C間之溫度受鹸水液之處理（如前所述） 而使酯IC直接去保護。 於規劃V I I，B部中，膦酸基磺酸IG (三元酸） 乃經由二步驟方法形式，其中，在第一步驟中，磺酸酯乃 依規劃I V，B部內所述及之方式被移除，而於第二步騍 中，任意於前述之質子清除劑的存在下，將生成物處理以 溴基·三甲基甲矽烷，得甲矽烷酯，然後藉鹸水液（如前 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 丨裝· 訂. .成. 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規_恪（210 X 297公釐） -56 - 82. 5. 20,000 A6 B6 經濟部中央標準局8工消費合作社印製 五、發明説明（55 ) 述）或水之力水解該酯。 於規劃V I I，C部中，先用溴基•三甲基甲矽烷， 任意於前述之質子清除劑的存在下，由I C移除膦酸酯（ TMSBr : 1C之莫耳比率介於由約2 : 1至約2 0 : 1 ，而以由約2.5:1至約5:1爲宜），以得中間體 雙（甲矽烷基）酯，然後用碘化鉀（1 8crown_6 ， THF )使磺酸酯裂解，並施以水解（MOH及H2〇 ) 得膦酸基磺酸IG(三元酸）° 規劃VI I I ，IX，IXA及X及關乎α —(烷基 一或芳基-羥基膦醯基）磺酸之製備。 規劃VIII及IX則描述二酯類ΙΚ之形成，及其 去保護分別成IL及I0之通用化學方法。 規劃IΧΑ爲描述到達二酯類IΚ之Ρ—Η途徑。起 始之磺酸酯VI乃依序與一强鹼及氯基亞磷酸二烷酯反應 (氣基亞磷酸：VI之莫耳比率介於由約1 : 1至約1 0 :1)，然後，於酸性條下施以水解以生成烷氧基膦醯基 磺酸塩I 0，後者乃充作經由I 0之烷化作用而合成經取 代之（烷基-或芳基-烷氧基膦醯基）一甲磺酸二酯類的 中間體。 在規劃I X A A部中，二酯類，其中，R5a辛芳基 者，係藉對I D施以選擇性烷化作用而製得，而此烷化作 用則藉使I 0受鹸（例如NaH，KH，LDA，丁基鋰 ，雙（三甲基甲矽烷基）胺基化鋰，化鈉或化鉀），與如 下結構所示之一種鹵化物之處理而達成。 (請先閲讀背面之注意事項再蜞寫本頁) -裝- 訂. 本紙張尺度通用中圉國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐> -57 - 82. 5. 20,000 A6 _._B6_ 五、發明説明（56 ) V I B R 5 H a 1 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 式中，Ha 1乃如規劃I內所述，示I或Br。 於規劃I X A B部中，二酯類IN，式中，R5* 芳基者，係藉使I D於烷化劑V I B之存在下，受氯基· 三甲基甲矽烷（T M SC 1 )及有機鹼（例如三乙胺）之 豳理而形成。在達成此烷化作用上，甲矽烷對I D之莫耳 比率乃介於由約1:1至約5:1(而以由約1:1至約 3:1爲宜）之間，而VIΒ對10之莫耳比則介於由約 〇 ·8:1至約10:1之間。 於規劃I X A，C部中，化合物I K，式中，R 5β示 R7CHOH ( R9示Η，芳基或烷基）係依如下方式製得 ;使1 Ο依序受鹼及醛R7CH0之處理，其中，R7CH Ο對10之莫耳比乃介於由約1:1至約10:1之間。 或者，I Ο可依序宜（CH3) 3S i C 1及一種有機鹸（ 例如三乙胺）之處理，然後再受一種標準之去甲矽烷化反 應（例如於THF中，受鈑化四丁銨之處理），以得IK ，式中，R5=R7CHOH 者。 經濟部中央櫺準局8工消費合作社印® 於規劃I X A 旦部中，10乃於一種鹸（例如三乙 胺）及 P d〔P ( C eH 5 ) a ] 4 »
Ni 〔P(C6H5)3〕4或其他鎳及鈀觸媒之存在，與芳 基鹵起反應，以得IK，式中，R ^示芳基者。 規劃X乃描述依如下方式製得（羥基膦醯基）甲磺酸 二酯I N :使二酯類V受鹸（例如NaH)及烷化劑，依 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X _297公釐） rg _ 82. 5. 20 000 A6 B6 經濟部中央標準局®:工消費合作社印製 五、發明説明（57 ) 如同規劃I內述及之方式處理，以烷化二酯類V。中間雔 V可依如下方式製得：使烷磺酸酯XII與鱗醯氣 VI I I ，依規劃IA內所述及用以轉化I IA或I ic 之方式起偶合反應，其中，VI I :VI I I莫耳比率介 於由約0 · 5 : 1至約1 0 : 1之間（以由約1 . 5 : 1 至約3 : 1爲宜）。 規劃X I及I XA乃描述二元酯I K去保護或IM之 各種途徑（A，B及C)。 規劃X I I A部乃描述使用前述技術，宜以κ I及 丙酮使塩類I Q去烷化以形成單酯類，然後使I P水解成 塩類I <3。 在規劃X I I，B部中，於有機鹸，例如三乙胺，、二 異丙·乙胺或1，8 —二氮雜雙環〔5 . 4 . 0〕十一碳 —7-烯之存在下，酯類I p乃受醛類（R7CHO)之 處理，以形成I K，式中，R5e示R7CH0H者。於此 反應中，醛類對酯類IP之莫耳比率乃介於由約1 : 1至 約10:1之間（以由約1:1至約5 :1爲宜）。 規劃XIII描述生成1C之另一可行途行，其中， 1 1 A乃受鹸（如同規劃I A)，及氯基亞磷酸酯（如前 所述），及一種氧化劑（例如間一氯基過苯甲酸（ M C P b A ) ，t-C4H9COOH，過氧化氫，或 l2/H2〇)等之處理以形成I C。 規剷X I V (A部及B部）描述先鼷藥物之製備。 參考規劃XV，本發明式I化合物之個別異構物或對 (請先閲讀背面之注意事項再填寫·?-頁) .装- 訂 7.4. 本·紙張尺度通用中囷國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公蔆〉 -59 - 82. 5. 20,000 A6 B6 五、發明説明（58 ) 映體可依照本發明，依如下方式製得：使（R，R)—二 胺類XXR (或（s，s )—二胺類XXS )式中1^示 烷基或芳烷基，於一種三級胺及一種非質子性溶劑（例如 苯，甲苯，二氣甲烷或乙醚）之存在下，受烷膦醣二鹵 XXA (例如甲膦醯二氯）之處理以形成烷膦酸二醯胺 XX I，以一種鹸（例如正丁基鋰，第二丁基鋰，第三丁 基鋰或二異丙胺基化鋰）來金屬化該生成物XXI以形成 XXI之鋰塩（一種陰離子），然後令此陰離子於一種惰 性有機溶劑（例如四氫呋喃，乙醚或二甲氧基乙烷或其混 合物）之存在下，於由約_9 0°C至約2 5°C (以 一 8 0°至0°C爲宜）間之溫度，受鹵化物 R xX ( I I I a )，例如碘化物XX I B之處理，
XXIB (請先閲讀背面之注意事項再場寫本頁) —裝.
S..4.. 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 以形成XXII。化合物XXII隨後乃與一種鹸起 反應，以形成XX I I之鋰塩陰離子，對此陰離子於由約 —1 0 0至0°C (以由約一9 0至一6 0°C爲宜）間之溫 度硫化以四甲基秋蘭姆化二硫或對應之四乙基衍生物以形 成異構物XXI I IR及XXI IS (依照本發明，它們 爲所欲之化合物）之混合物。 在硫化作用係於低於約0°C (固定於約一 6 0°C至約 —1 0 0°C)進行，而起始之二胺類爲（R，R)—二胺 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） -60 - 82. 5. 20,000 A6 B6 烴濟部中央標準局8工消費合作社印製 五、發明説明（59 ) 類XXR而Z示Η之場合中，主要之X X I I I S ( β -(S))及次要之XXI I IR (a — (R))硫化胺甲 酸酯異構物（於一 9 0°C時爲約3 : 1混合物）之混合物 乃告獲得。 必須提及的是：在先前及往後之討論中，規割α -（ R )及a — ( S )乃指在與磷及硫部份相鄰之鏡像非重叠 性碳中心處之對映性構型。 可以瞭解的是：在（S，S) —二胺類XXS用於代 替（R，R) _二胺類XXS而Ζ示Η之場合中，獲得之 主要異構物將爲or —（R) —異構物XXI IR。 硫代胺甲酸酯異構物XXI I IS及XXI I IR可 藉於矽膠上行層離作用，或行晶析或HP LC而予以分離 。然後，令個別及單獨之非對映異檐物（XX I I I S及 X X I I I R )受酸水解作用（例如處理以含水酸，例如 塩酸），以形成化合物XX I VR或XX I VS (依照本 發明，彼等爲新穎化合物），含此類生成物分別受氧化作 用（例如於甲酸，乙酸或甲酸與乙酸之混合物的存在下， 與H2〇 2反應）及塩形成作用（藉酴處理爲之）或離子交 交換層離作用，以形成本發明之個別對映體I s及I R。 在達成規劃XV之反應上，起始之（R，R) —二胺 類（式中，R9二甲基）乃藉對L 一（ + ) _酒石酸埴（ 可獲得消旋性1，2-反式-環己二胺，Gasbol , F.et a 1 ( 1 9 7 2 ) A c t a · C h e m . S c a n d , 2 0，3 6 4 5 及 0 n u m a , 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 x 297公釐） _ gl _ 82.5.20,000 (請先閲讀背面之注意事項再填窝本頁) .裝· 訂. 4_ A6 B6 五、發明説明（60 ) K. et al, (1980) Bull. Che id. Soc. Jap. 53, 2012) 施以二一步騄還原性甲基化作用而製得，其反應式乃如下
l2 c2h5ococi NaOH toluene
nhco2c2hs
LAH
XXR //nhco2c2h5 thf (+)-tartaric acid salt (r’=ch3) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟邾中央標準局8工消費合作社印製 (+ ) —酒石酸it XXR及XXS之其他例，式中，R 9示烷基或芳烷 基係依照報導於下列文獻內之先前技藝製得：Ale xak is, et al, J. Org. Chem., 1992, 57, 1224-1237 ; Denmark, S. et al, J. Org. Chem., 1991, 56, 5063-5079; Hanessian , S. et al, Tetrahedron, 1992, 33, 7659-7662 ; and Koeller, K.J. et al, Tetrahedron Lett., 1991, 32, 6297-6300° (R，R) —二胺類XXR (或XXS)對烷鱗醯二氣 XXA之莫耳比介於由約0 . 5 : 1至約3 : 1 (以由約 0 · 9 : 1至約1 . 5 : 1爲宜）之間。所用之胺鹸（ 例如三乙胺，吡啶，二異丙·乙0對烷鱗醣二氯XX I A之 莫耳比乃介於由約1 : 1至約5 : 1 (以1 · 5 : 1至約 3:1爲宜）之間。 XX I之金屬化作用（陰離子形成作用）係於由約 —9 0至約0°C (以由約一 8 0至約一 6 0°C爲宜）間之 丨裝· 訂 N.4.. 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4规格（210 X 297公釐） -62 - 82. 5. 20,000 A6 B6 五、發明説明（61 ) (請先閲讀背面之注意事唄再續、寫本頁) 溫度達成，所用之鹼化合物對烷膦醢二氯XX I之莫耳比 乃介於由約0 . 8 : 1至約2 : 1 (以由約0 . 9 : 1至 約1 . 3 : 1爲宜）之間。烷化劑Ι^Χ (I I I)，式 中，X宜爲碘基，但亦可爲C 1或B r者，對烷膦醢二氣 XXI之莫耳比乃介於由約1 : 1至約4 : 1 (以由約1 :1至約2 : 1爲宜）之間。 如規劃X V I，A ( 1 )部所示，化合物可藉由多種 途徑製得，而此等途徑乃爲內行人士所知者。 XXI I之金靥化作用係於由約一 1 0 〇°C至約〇°C (以由一6 0°C至約一 8 0°C爲宜）間之溫度進行，所用 之鹼性XXI I之莫耳比乃介於由約2 : 1至約〇 · 8 : 1 (以由約1 . 4 : 1至約0 . 9 : 1爲宜）之間。 XX I I之鋰塩陰離子隨後規劃硫化，所用之四甲基 秋蘭姆化二硫對XXII之鋰塩陰離子莫耳比乃介於由約 3:1至約1:1(以由約2:1至約1:1爲宜）之間 〇 經濟部中央標準局8工消費合作社印製 個別異構物XX I I I S及XX I I I R之酸水解或 對應之硫化胺甲酸酯XX I VS及XX I VR之作用，係 分別藉使用含水强酸（例如含水H C 1 )，甲酸或硫酸， 任意於乙睛，二噁烷或其他惰性有機溶劑之存在下進行。 硫代胺甲酸酯XX IVS及XX I VR可依傅統技術予以 氧化，例如，藉與過氧化氫，於乙酸或其混合物之存在下 起反應，或其過酸起反應，例如於己酸內與過乙酸，或於 二氯甲烷或乙醚內，與間一氣基過苯甲酸起反應，或於醇 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4规格（210 X 297公釐） -63 - 82. 5. 20,000 缝濟部中央棣準局員工消費合作社印κ A6 _____B6__ 五、發明説明（62 ) 類溶劑中使用臭氧，成磺酸，此磺酸隨後乃受鹼金屬氫氧 化物（例如KOH，NaOH或L i 0H)或一離子交換 樹脂之處理以形成三元酸塩，I S或I R。 參考規劃X V 3_部，依照本發明，於A部方法之另一 可行合成方法中，烷膦酸二醯胺XXI (或（S，S) — 異構物）乃藉與前述之鹸（例如正丁基鋰，第二丁基鋰， 第三丁基鋰或二異丙胺基化鋰），於一情性有機溶劑（例 如己烷，四氫呋晡或二乙醚）之存在下起反應而予以金屬 化以形成XX I之鋰塩陰離子，後者受硫之處理而被硫代 ’然後使生成物受二烷基硫代胺甲醯鹵之硫代胺甲醯作用 以形成XXV (依照本發明，它爲新穎之化合物），然後 ，使化合物XXV受前述之一種鹼的處理而予以金屬化， 令生成物受RiHa I ;處理而予以烷化，將如此生成之 異構物XX I I I S及XX I I I R的混合物依前述方式 加以分離。然後，可依A部內述及處理XXI I IS及 XXI I IR之方式，使異構物XXI I IS及 XXI I IR受酸水解，氧化及塩形成等處理，以形成 I R 及 I S。 在達成規劃X V A部方法中，令鹸（宜爲正丁基鋰 )與烷膦酸二醯胺XX I，於一惰性氣氛（例如氬氣或氮 氣）下，於由約一1 0 0至約0°C (以由約一 6 0至約 —8 0°C爲宜）間之溫度起反應，所用之烷基鋰：XX I 莫耳比乃介於由約〇 . 8 : 1至約2 : 1 (以由約1 . 2 :1至約1:1爲宜）。 衣紙張尺·度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） -G4 _ 82. 5. 20,000 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 丨裝， .1T. ♦ A6 B6 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（63 ) 鋰化之XX I的硫化反應（以硫爲之）係於由約 —9 0至約〇°c (以由約一8 0至約一4 0°C爲宜）間之 溫度進行，所用之硫：鋰化之XX I的莫耳比乃介於由約 4 : 1至約1 : 1 (以由約2 : 1至約1 : 1)。 使硫代之XX I受二烷基硫代胺甲酿鹵（以二甲基一 或二乙基硫代胺甲醯氣爲宜）之硫代胺甲醢化作用係於由 約一6 0至約2 5eC (以由約一 3 0至約0°C爲宜）間之 溫度進行，所用之硫代胺甲醢鹵：硫代之XX I莫耳比率 乃介於由約4:1至約1:1 (以由約2:1至約1:1 爲宜）之間。硫代胺甲醯化作用係任意於一弱有機鹸（例 如三乙胺或吡啶）之存在下進行。 於由約一9 0至約一6 0°C (以由約一8 0至約 —7 0°C爲宜）間之溫度，於一惰性氣氛（例如氩氣或氣 氣）下，使用前述之一種鹸（以正丁基鋰爲宜）來金靥化 經硫代胺甲醯化之化合物XXV，所用之正丁基鋰之經硫 代胺甲醯化之化合物XXV莫耳比乃介於由約2 :1至約 0.8:1(以由約1.4 :1至約〇.9:1爲宜）。 經健化之XXV的院化作用係於由約_ 9 〇至約〇。〇 (以由約一 8 0至約一4 0°C爲宜）間之溫度進行，所用 之RiHa 1之經鐘化之XXV莫耳比乃介於由約4 : 1 至約0.8:1 (以由約1.5:1至約0.9:;1爲宜 )之間。此烷化作用宜以一種弱鹸（例如六甲基磷酸三醯 胺（HMP A )或四甲基乙二胺）之存在下進行。 依照本發明，製備式I化合物之所欲對映體的另一可 (請先閲讀背面之注意事項再塡寫本頁) 丨裝_ 訂 7.'f 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4规格（210 X 297公釐） _ 65 - 82. 5. 20,000 經濟部中央標準局员工消费合作社印製 A6 _；___B6 五、發明説明（64 ) 行方法乃列示於規劃XV，C部內，其中，使起始之（R ，R)-二胺類XXR (或其對應之（s，S)—二胺類 XX S )，於一種惰性有機溶劑（例如THF，二氣甲烷 或甲苯）內，於一惰性氣氛（例如氬氣或氮氣）下，受三 氯化磷之處理而達成一種鱗酸二醯胺形成作用，然後將濾 液（冷卻），於一惰性氣氛（例如氬）下，處理以水以及 —種三級胺鹹以形成一種鱗酸二睡胺XXVI I。該滕酸 二醯胺隨後可與醛類XXVI I I。 R 1 C Η 0 及一種甲矽烷化劑（例如雙（三甲基甲矽烷基）乙醢 胺，雙（三甲基甲矽烷基）三氟乙醯胺或六甲基二甲矽烷 基胺），於一惰性有機溶劑（例如二氯甲烷，甲苯或 THF )之存在下，於一惰性氣氛（例如想氣或氣氣）下 ，起縮合反應，以形經保謨之異構物XX IXR (α —( R)異構物）及XXIXS (a— (S)異構物）等之一 混合物。 依層離法或其他傳統之手段（例如晶析法）分離異構 物XXIXR及XXIXS，然後對由π — (R)異構物 XXIXR及α -（S) —異構物XXIXS分別溶於一 惰性有機溶劑（例如THF，乙醚，乙睛或二氯甲烷）而 成之溶液分別處理以一種氟化物來源，例如氟化四丁鉄， 含水之氫氟酸或四氟硼酸鋰），以形成化合物XXXR及 衣紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公發） _ gg _ 82. 5. 20,000 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) •裝· 訂. i. A6 B6 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（65 ) X X X S ° 然後異構物XXX R及XXX S分別可遭受Mitsuno-bu®換作用（R〇llin, p.，Tetrahedron Lett. 1986, 27 ,4169-4170)，其中，XXX R及XXX S乃分別於一種 情性有機溶劑（例如THF，甲苯，或二氯甲烷）之存在 下，於一惰性氣氛（例如氬氣或氮氣）下，受二甲基（或 二乙基）二硫代胺甲酸，鋅塩，及三苯膦，三丁膦，亞磷 酸三乙酯及重氮二甲酸二乙酯（DEAD )或偶氮二甲酸 二異丙酯（D IAD)之處理，以形成個別異構物，此等 異構物可依規劃XV A部內所述及之方式予以轉化或 I S及I R異構物，或者，異構物可於XXXR及 XXX S階段時加以分離。 若需要時，鱗酸二醯胺XXV I I可予直接轉化或醇 類XXXR及XXXS，其手段爲使XXVI I與醛 XXVI I I，於一種鹸（例如1，8 —二氮雜雙環〔5 • 4 · 0〕十一碳一7 —烯（DBU)，三乙胺），鹸或 氧化鋁或一種氟化物（例如前述者）或氟化鉀或化鈀之存 在下，受縮合反應，以形成XXX R及XXX s之一混合 物〇 在達成規劃X V立部方法中，二胺類XXR (或 XXS)乃與三氣化磷，於由約5 0eC至約一 8 0°C (以 由約0°C至約一8 0°C爲宜）間之溫度起反應，所用之三 氯化物：XXR莫耳比乃介於由約3 : 1至約〇 . 8 : 1 (以由約1 · 5 : 1至約1 爲宜）。 衣紙張尺度適用t國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） _ gy _ 82. 5. 20,000 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝· ,-5°. 經濟部t央標準局0Κ工消費合作社印製 ____B6_ 五、發明説明（66 ) 於達成鱗酸二醯胺XXVI I及醛類XXVI I I間 之縮合反應中，所用之二醢胺：醛類XXVIII之莫耳 比乃介於由約2 : 1至約〇 . 8 : 1 )以由約1 . 5 : 1 至約1 : 1爲宜），而甲矽烷保護基，XXVI I之莫耳 比乃介於由約3 : 1至約1 : 1 (以由約1 · 5 : 1至約 1 : 1爲宜）之間。 於達成個別異構物XX I XS及XX I XR與氟化物 來源間之反應中，所用之氟化物來源對XX I XS或 XXIXR之莫耳比率乃介於由約4 : 1至約1 : 1 (以 由約2 : 1至約1 . 1 : 1爲宜）之間。 在膦酸二醯胺XXVII直接被轉化成異構物 XXXR及XXXS (見規剌XV，C⑴部）之場合中 ，XXVII與醛類XXVIII及前述之鹸或氟化物來 源間之反應係於實質上類似於前述形成XX I X S， XX I XR，及XXXS及XXXR之條件下達成者。 在達成XXXR及XXXS之Mitsunobu置換反應上 ，二甲基二硫代胺甲酸或二乙基衍生物，鋅塩或均等物： XXXS或XXXR之莫耳比乃介於由約2:1至約 0·5:1(以由約1_5:1至約0.6:1爲宜）， 而三苯膦或均等物：XXXR或XXXS之莫耳比乃介於 由約4 :1至約1:1(以由2:1至約1:1爲宜）。 形成式I之所欲對映體的一種合宜方法乃列示於規劃 XVI內，其中，由（R，R) —二胺類XXR (或對應 之（S，S) —二胺類化合物，而以a — (R)產物屬合 (請先閲讀背面之注意事項再塡寫本頁) •裝. •11. 7.4. 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（2丨0 X 297公釐） -68 - 82. 5. 20,000 A6 B6 經濟部中央標準局员工消費合作社印52 五、發明説明（67 ) 宜者）溶於一非質子性溶劑（例如甲苯，苯，二氯甲烷或 THF )及弱有機鹼（例如三乙胺，吡啶或二異丙•乙胺 )而或之溶液及受磷醢氣之處理以形成酸氣化物XXX I ，然後，令由此生成物溶於一惰性溶液（例如THF，乙 醚或二甲氧基乙烷）而成之溶液與 LiCHS03Ra (XXXIA) I z (係藉使甲磺醯烷酯XXX I B與烷基鋰起反應而製得者 )起偶合反應，以形成磺酸酯（依照本發明，它爲新穎之 中間體）。使磺酸酯XXXI I，於一惰性有機溶劑（例 如THF，乙醚或丙酮）之存在下，受一脫烷化劑（例如 碘化四丁銨）之處理而使XXX I I受去烷化作用，以形 成磺酸酯XXXIII(依照本發明，它爲新穎之中間髋 )，使XXXI I I與一金屬化劑（例如正丁基鋰，第二 丁基鋰，第三丁基鋰，二異丙胺基化鋰）於一惰性氣氛下 ，於一惰性有機溶劑（例如己烷，THF或乙醚）之存在 下起反應而使前者形成二陰離子，令此二陰離子於一惰性 有機溶劑（例如THF，乙醚或己烷）內，任意於六甲基 磷酸三醯胺（HMPA)或四甲基乙二胺（TMEDA) 之存在下，受烷化劑RiHa 1之處理，以形成 XXX I V (依照本發明，它爲新穎之中間體）。 X. X X I V可受酸水解作用及離子交換作用，以形成個別 之對映髋I S，當Z示Η時。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) •裝. 訂· .泉- 本紙張尺·度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） -69 - 82. 5. 20,000 A6 B6 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 五、發明説明（68 ) 如前所述，在起始之二胺類X X爲（S，S )—對映 髄XXS之場合中，最終產物將爲（R) —對映慷，當Z 爲Η時。 在達成規劃XV I方法中，所用之磷醯氣對二胺類 XXR之莫耳比乃介於由約1 · 5 : 1至約0 . 8 : 1 ( 以由約1 . 1 : 1至約0 . 9 : 1爲宜）。反應係於由約 一 2 0至約4 0°C (以由約〇至約2 5°C爲宜）。 z 在形成 i*icHS〇3Ra (XXX ΙΑ)(式中烷基宜 爲乙基或環己基）上，甲磺酸烷酯XXX I Β與烷基鋰或 其他强鹸，於由約一9 0至約0Χ：間之溫度起反應，所用 之烷基鋰：磺酸酯ΧΧΧΙΒ莫耳比乃介於由約1 · 2 : 1至約0 . 1 : 1 (以由約1 · 1 : 1至約0 . 9 : 1爲 宜）。 LiCHS03Ra 1 2 化合物XXXIA乃與酸氯化物 XXX I ，於由約一 9 0至約0°C間之溫度（以由約 一 8 0至約一3 0°C爲宜）起反應，所用之L i化合物 XXXI A對XXXI之莫耳比乃介於由約4 : 1至約1 :1 (以由約2 . 5 : 1至約1 . 5 : 1爲宜）之間。 在達成磺酸酯XXX I I之去烷化作用上，所用之碘 化物：XXXI I之莫耳比乃介於由約1 ♦ 5 : 1至約 0 · 9 : 1 (以約1 : 1爲宜）。 本纸張尺度適用t國國家標準（CNS〉甲4規格（210 X 297公釐） _ - 82. 5. 20,000 (請先閲讀背面之注意事項再場寫本頁) .裝. 訂. ”線. A6 B6 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 五、發明説明（69 ) 在形成二陰離子上，磺酸酯XXXI I I乃與驗，於 由約一1 0 0至約0°C (以由約一9 0至約一 6 〇eC爲宜 )間之溫度起反應，所用之鹸：XXXIII莫耳比乃介 於由約2:1至約0·8:1(以由約1.5:1至約工 :1爲宜）之間。 經鋰化之XXXI I I化合物乃於由約一 1 〇 〇至約 0°C (以由約一 9 0至約一 6 0°C爲宜）間之溫度，受 i^Ha 1之烷化作用，所用之RiHa 1 :經鋰化之鹵化 物莫耳比乃介於由約2 : 1至約1 : 1 (以由約1 · 5 : 1至約1·1:1爲宜）之間。 經烷化之磺酸酯XXX I V乃受含水强酸（例如 Ha 1 ，硫酸）或甲酸之處理而行酸水解作用，然後再度 鹸（例如KOH，NaOH或L i 0H)之處理以形成主 要異構物I S，式中，（S)在or —中心處，當z示Η時 。如前所示，在使用起漿之（S，S ) —二胺類XXS場 合中，獲得之主要異構物乃爲I R，式中（R)係在α — 中心處，當Ζ示Η時。 形成本發明所欲對映體之另一合宜可行方法則列示於 規劃XVI I中。起始之醛類XXVI I I (可藉使醇類 R1CH2〇H與甲基亞砚及草醣氯，於弱有機鹸，例如三 乙胺之存在下起反應，此反應俗稱Swern氧化反應，或可 藉其他標準之醇類氧化反應而製得）及與（2 S，4 S ) 一（+ )—戊二醇（對其對應之（2R，4R) —異構物 )及對一甲苯磺酸，於一惰性有機溶劑（例如苯，甲苯或 本紙張尺度適用中S國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） _ yi . 82. 5. 2〇,〇〇〇 (請先閲讀背面之注意事項再場寫本頁) --裝- --a · -•4_ A6 B6 經濟部中央標準居8工消f合作社印製 五、發明説明（70 ) 二氯甲烷）之存在下起反應，以形成非鏡像重叠性縮醛 X L，該非鏡像重*性縮醛乃受縮醛開環反應，其中縮酸 XL乃與亞磷酸三烷酯（例如亞磷酸三乙酯），於氯化欽 (I V )之存在下，於一惰性有機溶劑（例如二氣甲烷， 甲苯或苯）內，於一惰性氣氛（例如氬氣或氮氣）下起反 應，以形成醇類XLI，XLI乃經由Swern氧化作用， 使用氣鉻酸吡啶錨（P C C )或Jones試劑，於檩準之氧 化條件下受氧化而形成XLI I，XLI I之3 — 丁烯一 2 -酮部份則依如下方式加以消除：令XL I I與對一甲 苯磺酸或甲磺酸，於二噁烷或乙睛及水之存在下起反應以 形成二酯類XLI I I，後者則於先前所述及之使 XXXS/R轉化成XX I I I S z/R —之相同條件下 ，受M i t s u η 〇 b u置換反應（見P . R 〇丨1 i n , S m p r a )以形成 X L I V，化合物X L I V則藉與一種去烷化劑（例如溴 基•三甲基甲矽烷）或磺基•三甲基甲矽烷），於一惰性 有機溶劑（例如二氣甲烷，苯或甲苯）內，於一惰性氣氛 (例如氬氛或，氮氣）之存在下起反應而達成去烷化作用 ，結果形成二乙酸X LV，後者則於甲酸，乙酸或其混合 體中受過氧化氫或受於規劃XV中所述及之氧化劑的處理 而被氧化，令生成之被氧化物受鹼金靥氫氧化物（例如 KOH，NaOH或L i OH)或前述之離子交換樹脂等 之處理，以形成（R) —對映體I R。 吾人可瞭解的是，在達成前述方法上，在醛類 XXVI I I與（R，R) —二元醇起反應之場合中，獏 (請先閲讀背面之注意事項再項寫本頁) -裝， ,11. ，線' 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4规格（210 X 297公釐） -72 - 82. 5. 20,000 A6 B6 經濟部中央標準局W工消費合作社印製 五、發明説明（71 ) 得之最終產物將爲ΩΤ —（ S ) —對映酱1 S。 在達成規劃XVI I之方法上，（2S，4S) —（ + ) —戊二醇乃與起始之醛類XXVI I I ，於由約2 5 至約1 0 0°C (以由約6 0°至約9 0°C爲宜）間之溫度 起反應，所用之二元醇：XXVII莫耳比乃介於由約4 :1至約0 . 8 : 1 (以由約2 : 1至約1 : 1爲宜）之 間。生成之非鏡重叠性縮醛X L乃與亞磷酸三烷酯及氣化 鈦（IV)或其均等物，於由約一 9 0至約一 2 0°C (以 由約一 8 0至約一 4 0°C爲宜）間之溫度起反應，所用之 亞磷酸酯：XL之莫耳比介於由約5 : 1至約1 : 1 (以 由約3:1至約2 :1爲宜）之間，而亞磷酸酯，四氯化 鈦之莫耳比乃介於由3 : 1至約1 : 1 (以由約1 . 2 : 1至約0 * 6 : 1爲宜）之間。 醇類XL I之氧化作用係於由約一80至約0°C間之 溫度進行而涉及XL I I之消除反應則於由約3 0至約 1 5 0°C (以由約8 0至約1 2 0°C爲宜）間之溫度進行 ，所用之對—甲苯磺酸或其均等物：X L I I之莫耳比率 乃介於由約0 . 5 : 1至約0 . 005 : 1 (以由約 0.1:1至約〇·〇5:1爲宜）之間。 Mitsunobu置換反應乃如同先前在規劃XV，C部內 所述及者。 在達成X L I V之去烷化作用時，所用之去烷化劑： XL IV之莫耳比乃介於由約1 〇 : 1至約2 : 1 (以由 約6:1至約4:1爲宜）之間。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 丨裝. 訂. .4.· 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） -73 - 82. 5. 20,000 經濟部中央標準局8工消費合作社印製 A6 ___·_B6___ 五、發明説明（72 ) 規劃X V I I I則列示純化步騄，其中，所欲之個別 對映體乃，例如，藉受AG 5 0-X8離子交換樹脂之 處理而受離子交換（Η +型）作用，以形成游離之三元酸 IQ，IQ隨後則受一種胺，例如金剛烷胺或（S) —（ 一）一 α —甲基苄胺（於一惰性氣氛，例如氬氣之存在下 ，該氬氣氛乃配合後者胺使用者）之處理，其中，胺類： IQ之莫耳比乃介於由約2 · 2 : 1至約1 . 9 : 1 (以 由約2 : 1爲宜），以形成對應之雙胺塩IQ"，IQ 一 則藉晶析作用而分離出來。如此形成之二胺塩I Q ^可受 進離子交換樹脂（Μ*型）例如Ag 5 0_Χ8(Κ+型） 之處理或被ΜΟΗ (式中Μ示Κ，L i或Νη )所鹸化， 以形成純化之對映體，非鏡像重叠性胺類之胺塩I Q /及 消旋性三元酸I可依晶析法，用來析解消旋物或爲α -（ R)及（α) — S異構物。 若需要時，二胺基I Q /可受離子交換樹脂（Η+型 )之處理以形成三元酸I Q，I Q可受離子交換樹脂（ Μ +型）之處理或被ΜΟΗ鹸化，以形成純化之對映體， I S 或 I R ° 規劃X I X則列出製造所欲對映體之先驅藥物的反應 序列，如其所示，起始之對映體IS (或IR)乃受一種 銀塩（例如硝酸銀）之處理，以形成銀塩IAg，IAg 隨後則藉受烷化劑X I之處理（任意於4 A分子篩，苯· 甲醇，硫代苯甲醇，2，6 —二第三丁基吡啶及其混合物 之存在下進行）而加以氧化，以形成三酯類L I。 (請先閲讀背面之注意事項再塡寫本頁) 丨裝· 訂· .♦ 本紙張又度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） -74 - 82. 5. 20,000 經濟部中央標準局S工消費合作社印製 A6 ______B6_ 五、發明説明（73 ) 三酯類L I則於水中，或任意於可於水相混之溶劑中 (例如乙醇，甲醇，2，2，2 —三氰基乙醇，乙腈）或 於由水及前述溶劑所構成之混合液中，於0°C至6 0°C， 受加溶劑分解作用，以形成二酯類L I I，L I I則藉受 一種鹸金屬磷酸塩緩衝液（例如磷酸鉀緩衝液）之處理或 藉受離子交換作用而達成塩類形成作用，以形成埴類。 本發明化合物ID， IE， IF， IG， IL， IM ，in，io，ip，iq，ir,is，ir-，is ，LI I R，LI I S，IT及IU等之各種酸及塩型 ， 可依檫準手段，包括離子交換屉離法，予以相互轉換。必 須瞭的是：所有之酸可以塩型（M =藥學上可接受之陽離 子，例如1^丨、^[& +，；^*，1<[11&*)，或游離酸型（ M = Η )加以分離。 起始之烷化劑（即，適用於本發明中之R"X或 RiHa 1 )，其例包括下而所列示者。其爲文獻內所知 或爲（依傳統方式製得之已知化合物的簡單衍生物。 可以瞭解的是：列示於下表內之RaX化合物乃代表 所有之可能立體異構物。 (請先閱讀背面之注意事項再場寫本頁) 丨裝· 訂. 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4规恪（210 X 297公釐） -75 - 82. 5. 20,000 30SSG5 A6 B6 五、發明説明（74 ) RiHa 1式中Ha 1示C 1 ，Br或I，或甲苯磺酸氧 基或OS〇2CF3者乃列示於下面A ·至F ·。 / ch2 ^ ch2 '(CHs),
R 18 CH^ CH, (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 7 ^CH ^CH2▽ 、 //
CH R18 CH, '(CH2)n or ^ = CK R18' n is 1 to 8 、（ch2): .裝. 17 .1 8 1 . c2h5 CH3 2 , ch3 C2H5 3 . Π-〇3Η7 CH3 4 . ch3 π — C 4 H 9 5 . t-C 4H g CH3 -(CH2) s'-s'=4 to 6 訂 經濟部中央標準局8工消費合作社印製 7 . H H 8 . F F 9 . Cl Cl 10 . ch2f CH3 11 , -ch=ch2 · H 12 · cf3(CH2)t H t = 0 to 8 線. 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） 76 - 82. 5. 20,000 A6B6 五、發明説明（75 )
CH2 cH /CH2 ,CH // B . alkyl-(CH2)t C ch2 c or I I (aryl) 1 ch3 1 ch3 ch2 or ch2 ch/ \ 々 \ ' alkyl-(CH2)t c CH2 or aryl) (n is 1 to 8) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) CH, alkyl (CH2 ) t' CH3 (CH2) c where t is 0 to 8
-裝· 訂. *(CH2) t 一 where t is 0 to 8 7.4· 經濟部中央標準局*5工消費合作社印製 (CH2) t 一 where t is 0 to 8 R ___ (CK2)t~ 表紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） 82. 5. 20,000 五、發明説明（76
(ch2), 8 .
CF-, 10 . 11 . CFi
〇-(CH2)t- 12 . 〇)一N-(CH2), 13 · ( 〇 )—s-(CH2)c A6B6 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) .裝- 訂_ 經濟部中央標準局工消費合作社印製 15 . 15 ^—〇- (CH2)c- (ch2)
(CH2)c- 衣紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規恪（210 X 297公釐） -7R - 82. 5. 20,000 經濟部中央標準局員工消費合作社印5农 A6 B6五、發明説明（77 )實例5之10，t=0至8Ra，R2及R3可爲相同或不同，且可爲包括在R6內之任何基團。實例1 1至1 5 t = 1 至 8 X = 3 至 8 ch3 ch3 I 1 c. ch3-c = c-ch2 CH2-C = C-CH2 -4- t (CH2)n t = 0/ 1/2/ 3 n = 0 to 8 ch3 I H-C -CH2 -CH2 —K：H2 - CH-CH2-CH2 "ήc ( CH2 ) n- Jh3 n=0 to 8 t = 0 , 1 I 2 , 3 (請先閲讀背面之注意事項再塡寫本頁) ;裝·
*1T. ’泉- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4规格（210 X 297公釐） -79 - 82. 5. 20,000 五、發明説明（78 ) D . \ CH, or A6 B6 ,ch2 ,ch ch2 ^ch ch2 CH-, CH CH, ,CH R2i〆 ch2 、c u (CH山 R2! R2 2 R2 2 1 · c2h5 c2h5 ch3 2 . ch3 ch3 c2h5 3 . ch3 c2h5 c2h5 4 . c2h5 c2h5 C2H5 5 . ch3 c2h5 ch3 6 . ch3 H ch3 7 . ch3 ch3 H 8 · H H H 9 . cf3 ch3 ch3 10 . ch3 cf3 CH3 11 . ch3 ch3 cf3 12 . cf3 cf3 ch3 13 . cf3 cf3 cf3 n=l to 8 //
R 23 (CH2)n n=l to 8 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) .裝. 訂. SI線. 經濟部中央標準局S工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） 80 - 82. 5. 20,000 五、發明説明（79 ) A6B6
ch3. CH ,C v / ,/ \ ^ \(CH ) 、CH C (CH2Jn (請先閲讀背面之注意事項再項寫本頁) CK{ R26 R24 R25 R26 1 . Η I H 2 . Η H I 3 . Η CH3 CH3 4 . CH3S CH3 H 5 . F ch3 H 6 . CH3 CH3 H 7 . H ch3 CH3 8 . H CH3 Cl 9 . H CF3 H 10 . H Cl H 11 . H CH3 (CH3 ) 12 . H CH3 F 13 . H cf3 ch3 14 . H ch3 cf3 si 丨裝-
.1T .線- 經濟部中央標準局8工消費合作社印髮 衣紙張尺度適用中國國家標準（CNS)申4規格（210 X 297公釐） -81 - 82. 5. 20,000 A6B6 五、發明説明（80 )F · R 1之其化例包括以下所列示者 3 H c CH- CH, 2 H c CH_
CH 2 H c CH. ch2 c 1 3 o H -c s i 3 H •c 3 H •c 2 3 H c
(nCH
3 H
3 (nCH
/ CH 3 H c 3 H c ΗH3 c · - · c s / i 2 H c CH—CH3 2 H c 2 H c h2 c (請先閲讀背面之注意事項再埙寫本頁)
ο, H 1 H2公， 2 H c 2 H c 2 ) H1 / cr. , Η H 0 c H3^H^2、 c —c 3 c IC:H 1 \ c 2 H c c-c
CH 2 H c c-c
CH c •裝. c … c - 2 H c 2 H c CH, VCJIi H2 c 3 Η H CHelf 2 H c ^ H3 c 1c m \2> H c •ίτ.
經濟部中央標準局8工消费合作社印K (n 1 / - 厂 o ^ H3 c丨c 3 2 H c cue c
\\H3W
CH
CH
( I H H2 s i 2 線· c
2 H ^H3 c丨c -2 H c 2 Η 1 c η 於實例1至5中，m示1至8。於實例6及7中，m示0至8。 表紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） -S2 ~ 82. 5. 20,000 五、發明説明（81 ) ch3
12 、CH, 、C
CH, C CH3
9 . CH 、〆 I c2h5
CH 叫 ^CH、
CH2 、C •CH,
ch3I „CH CH3 ch3i .CH ^CH2 1〇*CH^ 'CH, 'CH, CH,
ch3I 11 . ch5 CH, CH, (m is 1, 2) /CH ^CH2 /CH 12 · CH / 、CH2 、c c2h5 A6B6
.(CHA /CH / 、C^、(CH2), CH飞 .CH2 /CH /、〆、(‘, CH, >CH2 /CH / •CHOra、〆、CH2 CH. (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 丨裝· .11. ,CH-
1 么、CH, 'CH (CH2), CHn CH-, 13· CH3、 /CH /CH2 /CH /CH ^CH、CHf 經濟部中央標準局8工消費合作社印焚 c2h5 、c^ 、ch2 、(ch2), ch5 CH, 於實例8至1 3中，n示1至8。 衣紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（2〗0 X 297公釐） go 82. 5. 20,000 五、發明説明（82 14 · CH3、 /CH 、 I ch3 (n is 1 to δ) CH, 15 . CH-, 々CH 〆％ c、。口 、々 \ 〆 CH2 c ’ ch7
c I CH3 CH3 (n is 1 to 8) F
1 s . CH 2 C · CH, CH, CH, 17 *
CH
I
3\C，W 2 /C， CH-,
8 · CH A6 B6 CH， 、d)n
,CH2 ^CH 〆、CH2)a CH, n (n is 1, 2) (m is 0 to 8) 、(CH山 I ch3 (n is 1 to 8) 3 WH2、c CH, (ch2), (n is l to 8) ----------------(--------裝------訂-----'i (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) - CH^ 經濟部中央標準局8工消費合作社印¾
1 9 - CH 3 ~ C= C¥
,CH .(ch2), H (n is 1 to 8) 20. CH3- c= C-(CH2)n- (n = 4_12) 本紙張又度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） -84 - 82. 5. 20,000 A6 B6 五、發明説明（83 ) 21 . \ I c=c
rCH2 ^CH
F ch2
CH CH2 CH^ X = H, F, CH3 n is 1 or 2 m is 0 to 8 22. CH3-CEC-(CH2)n-Cy(-山-二 〇〇: 8) 23 .
OH W 个 CH2' H • CH2 、ch2 n is 1 to 3 m is 〇 to 8 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 丨裝. 訂. R4Q=H，烷基，環烷基，或芳基，例如甲基，乙基，異 丙基，戊基，苯基及環戊基。
R41=烷基，例如甲基，乙基或鹵基，例C 1或F 24 . OCH3 一 CH2
Η I .(CH2)a-
R40 I CH2 H
C， ch2J R4 (m is 1 to 8) (n is 1 to 3) :.4. 經濟部中央標準局DK工消費合作社印製 25 . ,ch2 二 ch2 R40〇’ (m is 1 to 8) (n is 1 to 3) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐〉 85 - 82. 5. 20,000 五、發明説明（84 ) 2 6 OH Η 1 / 1^cAc^c' ,(ch2>, A6B6 (m is 0 to 8) (n is 1 to 3) 27 ΗI ch2 〆 R«〇1 、C’ \ (m is 0 to 8) (n is 1 to 3) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) ,CH2
• CH 2 8· R40 — X- ,(CH2)a n CH^ (m is 0 to 8) (η is 1 to 3) (X is 0, s, NH) 裝.
CH3 I CH〇 2 9 . R40 -〆 .一2、 々CH X is 〇, s, NH, (m is 0 to 8) (n is 1 to 3)
"CH *(CH2)3 .ΤΓ 7珠- 經濟部中央標準局工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐〉 -86 - 82. 5. 20,000 A6 B6 五、發明説明（85 )在本發明範圍中之額外化合物乃列示如下
(CH2)t-CH K 經濟部中央標準局8工消費合作社印製 \so3r4 R42 R43 R44 R45 R46 t 30) Η Η Η Η n-C3H7 3 31) Η Η Η Η n-CqHg 3 32) Η Η Η Η (CH3)2-C=CH- 4 33) Η Η Η Η (CH3)2-C=CH-CH2- 2 34) ch3 Η CH3 Η >ch2- 3 35) Η Η ch3 Η (CH3 )2 -CH-CH2 -〇- 3 36) Η ch3 ch3 Η n_C3H7 3 37) ch3〇 Η Η Η Π-C4H9 3 38) Η Η Η Η (CH3)2-C=CH- 3 39) Η Η Η Η (CH3)2 -C=CH-CH2 - 4 40) ch3 Η Η Η 卜 CH:- 5 41) F Η ch3 Η n-C 3H7 3 42) ch3 Η F Η Π-C4H9 3 43) Η ch3 Η CH3 (CH3)2-C=CH- 3 44) Η Η Η cf3 (CH3)2-C=：CH-CH2- 3 45) Η Η Η F [>-ck2- 3 46) Η C1 C1 Η ch2=ch-ch2- 3 47) CH3 Η Η Η C4H9 3 48) Η Η 〇Η Η C3H7 3 49) Η Η och3 Η C3H7 4 50) Η Η ch3 Η C3H7 3 51) Η 〇Η Η Η c3h7 3 52) Η OCH3 Η Η C3H7 4 53) Η ch3 Η Η C3H7 3 (請先閲讀背面之注意事項再項寫本頁) 丨裝_ 訂. NI線· 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） 87 82. 5. 20,000 A6 B6 五、發明説明（86 )R2=H，0 —金屬，烷基，芳基 R3=H，金靥離子或烷基 R4=H，金屬離子或烷基 54 )
X1 〇II R2POR3 SO.R4 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 55 ) Ο
η = 1 to ΟII R2POR3 i裝. -IT. 56 )
(CH2)m — c —Z SO^R4 -7線. 參考5 4 )至5 R示 n-C3H7, n-C4H9, (CH3)2_C=CH-, CH3-CH=CH-CH2-, 經濟部中央標準局員工消費合作社印¾ (ch3)2-ch=ch-ch2-, ch2=ch-ch2o-, (ch3)2-ch-〇-, (CH3)2CHCH2O-,卜CH2- , CH2=CH-CH2-, CH2=CH-CH2CH2. phenyl, pyridyl苯基，吡啶基 5 7 ) CH, CI ch3
CH CH,
CI CH CH， 〇II R2POR3 .(ch2)p.-c -z n SO,R4 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4规格（210 X 297公釐） -88 - 82. 5. 20,000 A6 B6 五、發明説明（87 ) Z = C 1 ，F，烷基，例如甲基，乙基，丙基，或烯丙基 η = 0 » 1 » 2 ρ 1 = 0 — 8 m = 2 — 8 於化合物49)至52)中 R3=H，金屬離子或烷基 R4=H，金屬離子，烷基或芳基 R2=H，0 —金屬，烷基，芳基 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) R4 R2 58 )
Ο II 3 POR3/1 2 (CH2)p-CH OR2 co^R4 丨裝. -1T. .線.
Ci— C3烷基，Ci— c5烯基，Ci-Cs烷氧基，芳基， 芳烷基，芳氧基：就R5及R 6而言，鹵素僅可爲氟。
R 經濟部中央標準局R工消費合作社印製 (CH2)p-
(ch2)p- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） ,gg _ 82. 5. 20,000 30^365 A6B6 五、發明説明（88 )
R (CH2)p- (CH2)p- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
(ch2)p- R—^-(ch2)
R之定義如何在5 4 )至5 6 )內所述及者 (CH2) -
(ch2)p- 丨裝. ,1T. .線 經濟部中央標準局S工消費合作社印5农
X
Rx R2
/7 (ch2)p- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） -90 - 82. 5. 20,000
(CH2)p- A6 B6 五、發明説明（89 ) Ο
p = 1 至 8 11 = 〇至4;1^1，1^2，1^5及1^6各獨立地示鹵素，烷基 ，烯基，烷氧基，芳基，Η，芳氧基；就R5及R6而 言，鹵素僅可爲氟。 在前述合宜化合物之（S )構型內的式I化合物乃屬 合宜者，即 -----------------、--------裝------1T-----^ ( { (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 一 經濟部中央標準局8工消費合作社印製 〇 II /OR5 is OR3 〇夕|丨、。只4 衣紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） 91 - 82. 5. 20,000 302365 IS (P.D.) A6 B6 五、發明説明（90 ) 式中 Z 示 H，R1 宜示 Ar1— 0 — Ar2- (CH2) P-，R3，R5及R4示一驗金靥，例如K或N a。 更合宜者乃爲（S ) —對映體（I S )之先驅藥物 P . D ·)酯類，即 〒丨丨/〇先驅藥物酯類 I 先驅藥物酯類
O^H^OM 最合宜者乃爲式I S化合物，式中R1示 (請先閲讀背面之注意事項再塡寫本頁) A r Ο - A r (C Η 2 ) p — 丨裝_ R 4示一鹼金羼，例如K或N a Z示H而先軀藥物酯類爲雙（特戊醯氧甲）酯。 此外，本發明亦提供依前述方式製得之新穎中間髋， 它們具有如下之結構式： 訂. 7線.
經濟部中央標準局8工消費合作社印K R9
本紙張尺度適用中囷國家標準（CNS>甲4规格（210 X 297公釐） -92 - 82. 5. 20,000 A6B6 五 發明説明（91 )
X R1一C- •C一N一CH3i! I S CH, (XXXIIS or XXIIXR, XXIIIS， or XXIIIR') H一C. •cII I s ch3 N-~CH3 ；XXV) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 〇 1 ky 1 a OHSno
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X I X X X (c4h9)4n+-〇3s一c (XXXIV) b
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(XXIV) A or B XLV H 0I ll/Oalkyl R1 — C — P、I 、Oalkyl (XLIV) S — C — N — CH3II I s ch3 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 d 〇 0 II Η I! γ一p-(O-C-O-C-R1 ) 2 R10 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲<1規格（210 X 297公釐） 93 82. 5. 20,000 五、發明説明（92 ) 〇 II R11 — C· • 〇«—·〇 — 〇 - II I. 〇
II HO一S一C· II I.
；LII A6 B6 (LI) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
II I II MO 一 S — C一P- II I (IS， or 工R，） 經濟部中央標準局ιβ工消費合作社印製 本 膽固醇 ，此外 化至角 酯合成 構酶。 本 高膽固 /高甘 療動脈 例如， 性髙甘 固醇血 此 水平。 發明之式I化合物可藉重 生物合成。此等化合物抑 ，式I之某些化合物會抑 鯊烯途徑中扮演角色之其 酶及二磷酸異戊烯酯—二 發明化合物可用於治療高 酵血症，髙甘油三酸酯血 油三酸酯血症，及/或防 硬化，因此，本發明化合 乳糜微粒血症併合症狀， 油三酸酯血症，混合型髙 症以及I I I型高脂蛋白 外，本發明化合物可增加 新抑制角鯊烯產製來抑制 制角鯊烯合成酶酵索，且 制在由二磷酸異戊烯酯轉 化酵素，即，三磷酸法呢 磷酸二（甲基烯丙）酯異 脂蛋白血症， 症，併合型高 止動脈硬化發 物可用於治療 I型高脂蛋白 脂蛋白血症， 血症及/或動 血漿高密度脂 高脂血症* 膽固醇血症 展及/或治 此類疾病， 血症，家族 家族性高膽 脈硬化症。 蛋白膽固醇 丨裝. 訂. 線. 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS〉甲4规格（210 X 297公釐〉 _ 94 · 82. 5. 20,000 經濟部中央標準局8工消費合作社印製 A6 B6 五、發明説明（93 ) 本發明亦可用於抑制膽石之形成，治療D型肝炎（藉 由蛋白質異戊烯基轉移酶抑制作用而達成，Glenn et al, Science, Vol. 256, pp. 1331-1333 , May 29, 1992)， 治療腫瘤，降低血壓，降低血糖，治療糖尿症，治療發炎 ，充作利尿劑，充作肌力增强劑，充作抗關節炎（抗風濕 )劑，治療涉及鈣及磷酸塩代謝之其他疾病，包括治療骨 再吸收，paget氏症，骨質疏鬆，關節鈣化，移植及移位 ，在牙育及漱口劑中充作抗牙垢及抗稹石劑，治療各種結 石及稹石，治療鐮刀細胞貧血症，治療血氧量過少及局部 缺血組織，充作抗停經後併發症劑，以及與鍩一 9 9m及 放射性碘化衍生物合併充作診斷劑。 美國專利申請案774，957 (於1991年10 月11日提出申請）揭示：含有蛋白質之CAAX箱的後 轉譯修飾可藉投服蛋白質-異戊烯基轉移酶抑制劑而予以 抑制劑，該抑制劑會抑制異戊烯基〔例如法呢基（在致癌 基因產物之場合中），拋牛兒基或樾牛兒樾牛兒基）因受 蛋白質-異戊烯基轉移酶酵素之作用而轉移至C AAX箱 之半胱胺酸上。蛋白質一異戊烯基轉移酶酵素抑制劑會阻 斷蛋白質一異戊烯基轉移酶催化異戊烯基（例如法呢基， 据牛兒基或樾牛兒樾牛兒基）由焦磷酸異戊烯酯轉移至 CAAX箱之c y s殘基上，或至含有蛋白質之其他 CAAX箱之CAAX箱半胱胺酸上。在r a s p 2 1 致癌基因產物之場合中，半胱胺酸既然未被法呢基化，則 在蛋白質異戊烯基轉移酶之存在下，它不會造成r a s蛋 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝· ,ΤΓ. 線. 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（2】0 X 297公釐） 95 82. 5. 20,000 經濟部中央標準局8工消費合作社印製 3C2SG5 A6 __B6 五、發明説明（94 ) 白質與膜間之交互反應，以致細胞之赘生性變形不會受到 抑制。依此方式，蛋白質一異戊烯基轉移酶抑制劑會防止 細胞之赘生性變形，由而充作一種抗癌劑來治療及/或防 止與r a s —相關之腫瘤。 .已被証實或被認爲會遭受異戊烯基化之含有蛋白質包 括，但不限於，r a s，核昆布（nuclear lamin)，雜 三聚G —蛋白之π或τ*次單元，視網膜轉導蛋白之r —次 單元，G25K及K—rev p21 ，以及蛋白族，包 括 rho，rap，rac，ral ，及 rab0 本發明亦包括組斷或防止含有蛋白質之CAAX箱的 異戊烯基化作用，由而抑制疾病，促進含有蛋白質之 CAAX箱的效果，或更詳言之，防止及/或治療與 r a s相關之腫瘤，上述之效果係藉將充作蛋白質-異戊 烯基轉移酶抑制劑之式I化合物，以其治療基，抗服於需 要此類治療之病人。 於不同於HMG COA還原酶抑制劑，式I所示之 蛋白質一異戊烯基轉移酶抑制劑會干擾r a s致癌基因產 物之異戊烯基化作用，且抑制其變形活性，但會或不會干 擾FPP之合成，FPP係在泛醍，多萜醇及Haem A中 ，充作先驅物。 本發明化合物亦可與一種抗高脂蛋白血劑，低膽固醇 血劑，及/或低甘油三酸酯血劑，及/或抗動脈硬化劑等 綜合使用，上述之綜合用藥物如一種以上之HMG C Ο A 還原酶抑制劑，例如，pravastatin, lovastatin， (請先閲請背面之注意事項再塡寫本頁) —裝. 訂. 線. 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） -96 - 82. 5. 20,000 經濟部中央標準局員工消費合作社印5衣 A6 B6 五、發明説明（95 ) simvastatin, velostatin, f 1 u v a s t a t i η , rivastatin, compactin, SDZ-63,370(Sandoz)，CI-981(W_L),HR-780, L-645, 164, CL-274,471，dalvastatin, ar - -及 7* — 生育三烯酚，（3R，5S，6E) — 9，9 —雙（4-氟苯基）一 3，5_二羥基一8 (1 —甲基一1H —四哩 —5—基）—6，8-壬二烯酸，L —精胺酸塩，（S) —4—〔 〔2 —〔4一（4 一氣苯基）一5 —甲基一2_ (1—甲基乙基）一6 —苯基一3 —吡啶基〕乙烯基〕經 基一鱗醯基〕-3 —羥基丁酸，二鈉塩，BB—4 7 6， (British Biotechnology), dihydrocompactin, 〔 4 R —〔4α，6 β ( Ε )〕〕— 6 —〔2 —〔5 — (4 — 氣苯基）—3 — (1 —甲基乙基）一1— (2— Btt陡基） 一 1H —吡唑—4 一基〕乙烯基〕四氫一4 一羥基一2H —吡喃—2 —酮，及/或1H —吡咯-1—庚酸，2 —( 4 —氟苯基）_点，—二羥基一5 —（ 1 一甲基乙基） _3 -苯基_4一〔（苯胺基）羰基〕鈣塩〔r 一（r-，R·)〕：一種以上之纖維酸，例如c〇lfibrate, bezafibrate，Lopid(gerofibrozil), —種以上之其他膽固 醇生成合成抑制劑，例如NB — 5 9 8，N ( 1 —合氧基 癸基）一4or，1 0 —二甲基一8 —氮雜一反式一癸醛一 3/? —醇，2 ，4--1--碳二嫌酸，1 1—〔3 —羥甲基 )—4 —合氧基一 2 -氣雜環丁基〕_3，5 , 7 —三甲 基一，〔2R， 〔2a(2E，4E，7R-) ，3/?〕 〕，—種以上之膽酸蜜合劑，例如，cholestyramine, (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 丨裝_ 訂 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4规格（2丨0 X 297公釐） -97 - 82. 5. 20,000 f邾中央標準局KK工消費合作社印製 如淑5 A6 __._B6_ 五 '發明説明（96 ) colestipel, polidexide(DEAE-Sephadex):—種以上之 抗氧化劑，例如probuco丨以及維生素E ;及/或一種以上 之脂質降低及/或抗動脈硬化劑，例如淤酸或其衍生物， 新徽素，對一胺基水楊酸，probuco丨，羥丙基，甲基嫌維 素，LS— 2904，乙醇，2 —〔 〔1—甲基一2-〔 3 —(三氟甲基）苯基〕乙基〕胺基〕一苯甲酸酯（酯類 )° 待與本發明之角鯊烯合成酶抑制劑併用之前述化合物 ，其用量乃如在 Physicians’ Desk Reference(PDR)內所 指示者。 本發明化合物亦可與硫酸月桂酯鈉等其他藥學上可接 受之清潔劑，以增强此類化合物之口服生物可用性。 角鯊烯合成酶之受抑制可藉下列程序加以測定。 藉使用二磷酸法呢酯作用被作用物，且依層離分析法 定量角=鯊烯合成等方式來測定大鼠肝染色體角鯊烯合成 酶的活力。定量分析法則藉修飾原先被Agnew所述及之條 件（Methods in Enzymology 110:357,1985)而展開。 本發明之另一方面則關於由本發明化合物中至少其一 (例如式I化合物）與一種薬用賦形劑或稀釋劑所構成之 藥用組成物。藥用組成物可藉使用傳統固體或液體賦形劑 或稀釋劑以及適合所欲投服途徑之型態的添加劑而加以調 製。本發明化合物可經由口服途徑，例如錠片，膠囊，顆 粒或粉末等則型予以口服至包括人類，猴類在內之晡乳類 ，或經由腸胃外途徑，例如注射製劑之劑型加以投服，成 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ;裝· 訂. 線- 衣紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（2〗0 X 297公釐） 82. 5, 20,000 經濟部中央標準局8工消费合作社印製 A6 ______._B6_ 五 '發明説明（97 ) 人劑置宜爲由2 0 0至2，0 O Omg/每日，此劑置可 以單劑量或以以1 _ 4次分次劑量/每日之型式加以投服 Ο 口服用之典型膠囊含有活性成份（2 5 Omg)，乳 糖（7 5mg )及硬脂酸酶（1 5mg )，使混合物通過 如網目之篩網，並塡入NO.明膠膠囊內。 典型之注射製劑之製法是：於無菌狀態下，所2 5 0 mg，無菌活性成份塡入一管瓶內，於無菌下冷凍乾燥後 ，封合之。使用時，將管瓶之內容物混以2m)2生理食塩 水，以調製得一可注射之製劑。 下列諸實例代表本發明之合宜具體例。 官驗之引介 所有之溫度係指攝氏而言。 iH及13C化學轉移係指就Me4S i之轉移爲β = 0 時，所報導之β —値。31Ρ光譜係藉使用8 5%作爲內部 參照物（6=： 〇 )而得者，偶合常數J係以Η ζ表示。就 質譜而言（mass spectra或MS),母體Μ所用之値乃爲製 得及受試驗之塩型的値。 所有之反應係於一大氣壓及乾燥之氬氣或氮氣下進行 ，下列試劑係於使用前，由所用之乾燥劑中被蒸餾出： CH2C12，2，4，6 —三甲基吡啶，以及異丙胺（ C a Η 2 ) :THF 及乙醚（Κ，二苯甲酮），Ν，Ν — 二乙基•三甲基甲矽烷胺以及草醯氯。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 丨裝， 訂. 雇· 本紙張尺度適用t國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） -99 - 82. 5. 20,000 A6 ____B6_ 五、發明説明（98 ) 苯係通過中性氧化鋁（activity I)，進被放置於 (請先閲讀背面之注意事項再堉寫本頁) 4 A —分子篩上。溴化鋰則於1 〇 :被放置於 P2〇5上。（E，E) —法呢酵乃購自Aldrich Chemical Company ° TLC 係於 E.Merck Silica Gel 60 F-254 plates ( 0 . 2 5mm)或E. Merck Cellulose F plates ( 0. 1mm)上進行。急騄式層離法則藉使用E.Merck K i e s e 1 g e 丨 6 0 ( 2 3 0 - 4 0 0 m e s h )而達成。 塩類或混合酯堉之反轉相層離式純化作用乃於 CHP20P gel 或 SP 207 SS g e 1 ( 一種高孔性，聚苯乙烯一二乙烯基苯共聚物，可獲自 M i t s u b i s h i，C h e m i c a 1 I n d u s t r i e s )上進行。所指之通 用方法（general procedure)乃如下：FM I Model 1^-57泵被用於输送溶劑。（：11?2 0?或 經濟部中央標準局员工消費合作社印製 5 P 2 0 7 SS 柱（25cm 直徑，12 — 22cm) 被淤漿液充塡後，清洗以水（5 0 0 — 1 0 0 Omj?)將 粗製塩之鹸性水溶液施加至柱之頂部。典型上，將柱洗提 以水，然後乙睛或甲醇之水溶液一其中，乙睛或甲醇在水 溶液中之澳度並梯度增加，達成梯度增加的方式是：將含 有3 0 0_5 0 Omi有機溶劑，或水—有機溶劑混合液 之密封分液漏斗的管尖安置於含有3 0 0 — 5 0 Omi純 水之蓄槽的表面下。開始梯度增加時，打開分液漏斗之轉 栓，使溶劑藉泵之力由蓄槽流出：將流出之溶劑代替以來 自分液漏斗之溶劑。使用HP LC —級溶劑。於5 — 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公货） 100 - 82. 5. 20,000 A6 B6 經濟部中央標準局貝工消費合作钍印s 五、發明説明（99 ) 1 Omi2 /每分鐘之流動速率收集各分級部份（各1 0 — 15mi?)，合併含有純淨產物（依TLC或HPLC測 定），蒸發溶劑，將殘渣冷凍乾燥或乾燥。 實例1 (E，E) —（6，1 0，1 4一 三甲某 一2~ 膦醅基一 5，9，13— +五—碳二烯—1_磺酸.三鈉谄 A .繆高法呢醇 (1) (E，E)-3，7，11—三甲基一2，6， 1 〇 —十二碳三烯某溴（法呢某漳） 將（E，E )-法呢醇（Aldrich,另經急驟式層離法 予以純化）之1 Omj?蒸餾乙醚溶液，於〇°C，於氬氣氛 下，於暗處逐滴處理以PBr3l 9 5#芡（2. 0 5 mmo^，4. 4 5eq.)之2m芡乙醚溶液。於0eC 搅拌生成之混合物一小時，然後鈍化以水，分離二相，取 出有機相，經依序以5m又 H2〇，飽和之 NaHC〇3水液，及5 0m$塩水清洗後，置於 N a2〇S4上乾燥，蒸乾之，得澄清油狀之粗製溴化物， TLC矽膠（2 : 8乙酸乙酯：己烷）Rf=〇· 〇9。 -1—2__) (E，E)_5，9，13 —三甲基—4，8，1 J Η四碳三烯酸，1， 1~二甲某乙酯 於一 7 8 °C及氬氣氛下，於二異丙胺9. 6 0 m i?( 68. 5mmo^，l. 5eQ)並100m芡四氫呋喃 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（2丨〇 x 297公釐） 1ηι 82. 5. 20,000 (諳先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) ,裝· ，11. /· 經濟部中央標準局8工消費合作社印製 A6 ____-_B6 五、發明説明（100) (THF)溶液內，於2 0分鐘期間加入2. 6 UE 丁基 鋰之己烷溶液。俟暖和至0°C經1 5分鐘後，將此溶液再 度冷卻至一 7 8°C，於2 0分鏟期間，加入乙酸第三丁酯 6. 05mi? (45mmoJ?> 1. 4eq)，俟再經 1 5分鐘後，依序加入六甲基磷酸三醣胺（HMPA )及 A ( 1 )部法呢基溴之1 0 THF溶液，其添加 期間爲2 0分鐘。於—7 8 °C撹拌此反應液2. 5小時， 鈍化以飽和之NH4C 1水液，使之暖和至室溫。俟稀釋 以4 0 Omj^乙酸乙酯後，將根據依序清洗以4X1 0 0 水，2 0 Omi塩水，經置於MgS〇4上乾燥後， 蒸乾之，得黃色油狀之粗製產物12. 96g。令此油於 lkg矽膠上行急驟式層離作用，洗提以1:1乙酸乙酯 :石油醚，得淡黃色油狀之檫題化合物9. 3 9 g ( 6 5 % ) ° TLC矽膠（2:89乙酸乙酯：己烷）！^=〇· 16 Ο IR (淨）2977，2925，2857，1733, 1452»1368*1258*114cm-1〇 質譜（C I — CH4/N2〇) (+ 離子）m/e 1 6 5 (M+H— C4He) ，2 4 7 »183»137»68»67〇 (-離子）m/e 319 (Μ— Η) ，279，251 »10 0° (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝· 訂 ’線. 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4规格（210 X 297公釐） 102 82. 5. 20,000 A6 B6 五、發明説明（101) (3 )雙高法呢酵 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 於（2)部化合物 5. OOg (15. 6mm〇i2) 之4 5mi乾燥乙醚溶液內，於0°C及氮氣氛下，加入氫 化鍾链 597mg(15. 6mj? » Irno)? — eq.) ，於室溫下攪拌此生成之懸浮液2 0小時，俟冷卻至0°C 後，將反應液鈍化以5mj? Η 2〇 » 5 m il 1 5 % NaOH及15mi? H2〇，然後攪拌此懸浮液1/2 小時而予以純化，俟加入N a2〇4後，令淤漿液濾經矽藻 土（Cel ite)，充分清洗以乙醇，蒸乾之，得粗製產物 3 · 6 2 g。使之於3 0 0 g矽膠上行急騄式層離作用。 洗提以1 : 9乙酸乙酯：石油醚，得以髙法呢醇 3 » 5 1 6 g ( 9 0 % )，無色液體。 TLC矽膠（2:8)乙酸乙酯（£1:0八.(：）：己烷） R f = 0 . 19° IR (淨）3330，2964，2926，2873， 2958，1448，1384，1107，1059， 4 0 1cm-1。 質譜（CI—CH4/N2〇，+ 離子）m/e 2 5 1( M+H) ，249 ( Μ + Η - Η 2 ) > 1 3 7 » 1 2 3 » 經濟部中央標準局8工消費合作社印s 1 0 9 » 6 9 〇 Α1.雙髙法呢醇（另一可行製法） (1) (E，E) — (3，7，11-三甲基 一2，6， 1 0 — + —碳二烯）丙二甲酸，二乙酯 衣紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4规格（210 X 297公釐） -1 _ 82. 5. 20,000 A6 B6 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（102) 取6 0% NaH懸浮液（以戊烷清洗三次） 1 . 6 2 g (40. 5mmoi2 » 3eq.)，懸浮於 1 5 Omj^THF內，於室溫及氬氣氛下，於該生成之 THF懸浮液內加入丙二酸二乙酯。將生成之各液撹拌 〇. 5小時，處理以法呢基溴3. 8 3 g ( 1 3 . 5 mm〇e)之1Om$ THF溶液。俟搅拌6小時後， 將反應液鈍化以飽和之NH4C1 ，稀釋以3 0 0m)2乙 醚，將有機相清洗以2X1 0 OmJ?水，1 0 Om义塩水 後，置於Mg S 〇4上乾燥，蒸乾之，依於高度眞空中旋 轉方式移開丙二酸二乙酯整體，得粗製之棋題產物 4 · 2 9 g ( 8 7 % )。 TLC矽膠（乙酸乙酯：己烷l:9)Rf=0. 37〇 (TLC顯示有少量丙二酸二乙酯及第二副產物存在）。 (2) (E，E)— 5，9，13 — 三甲基一4，8， 1 2 — +四碳三烯酸，乙酯 前 ΑΗΙ)部二酯類 4. 1 0 3 g ( 1 1 . 2 mmoi)，水2 0 0//芡及氣化鋰9 5〇111苷（ 2 2. 4mmo芡，2ecj.)混於2 0m芡二甲亞破內 ，於迴流下（大約1 9 0°C)加熱4小時。俟冷卻後，將 反應混合物稀釋％1 : 1乙酸乙酯：石油醚混合液，清洗 以5 X 5m芡水及5 OmJ?塩水，置於Mg S〇4上乾燥 後，蒸乾之，得黃橙色油狀粗製產物3. 623g。於 18 0°C (以錶固定此溫度）及0· 0 2 5mm下進行 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） ._ 82. 5. 20,000 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 丨裝. •1T. 線. A6 B6 五、發明説明（103)
Kugelrohr蒸餾，收集淡黃色油狀物2· 10 0g，它仍 然被污染（TLC測知）。因此，蒸餾並非必需，故不須 加以進行。於1 8 0 g矽膠上行急驟式層離作用，洗提以 3 : 9 7乙酸乙酯：石油醚，得淡黄色油狀之所欲標題產 物，1. 844g(56%)。 TLC矽膠（乙酸乙酯：己烷5 : 9 5) Rf = 0.27° (3 )雙高法呢酸 對 Aa(2)部單酯 7. 05g (24mmo)2)之 6 乾燥乙醚溶液，於0°C及氬氣氛下分次處理以氫 化鋰鋁9 1 5mg (24mmoi?)，於室溫下搅拌3小 時。俟冷卻至0°C後，將反應物鈍化以7mj?水， 1 5%NaOH，然後攪拌1 5分鐘。加入額外之水2 1 1115，搅拌〇. 5小時，然後置於MgS〇4上乾燥之， 使混合物濾經矽藻土，充分清洗以乙醚，蒸乾之，得一無 色油5. 665g。藉於矽膠上行急騄式層離作用而予以 純化，洗提以1 5 : 8 5乙酸乙酯：石油醚，得無色油狀 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) .裝· -έ . .線· 經濟部中央標準局S工消費合作社印製
5 膠 物矽 合 C 〇 } 化 L 1 淨 s T 2 ( 檫 .R 之 ο I R \J/ 烷 〇 己 \1/ : %酯 7 乙 8 酸 {乙 σο 8 3 : 2 2 3 7 8 2 9 6 2 9 2 f 4 6 9 2 9 ο 3 3 3 9 5 ο 1 ， 7 ο IX TX , 4 8 3 1 ， 8 4 4 ο 1 1 -J m 8 C 5 1 8 ο 2 4 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） 105 - 82. 5. 20,000 A6 B6 經濟部中央標準局员工消費合作社印製 五、發明説明（104) 質譜（Cl-CH4/N2〇，+雔子）m/e 251( M+H) * 249 (M + H- Hz) » 137 * 123 » 1 〇 9 » 6 9 〇 Β (E，R)— 5，9，13 -三甲基一4，8，12 一十四破三烯一 1 一酵，甲碴醅酯 於雙高法呢醇（依實例1，Α部所述及之方式製得） 2. 〇2g(8. 0 7mmoj?)之 2 0m^ 二氣甲焼溶 液內，於0°C，於1 5分鐘之期間，逐滴加入三乙胺 2. 2 m β ( 1 6 . lmmoj?)及甲磺醯氯 〇. 69 mi?，隨加隨拌。俟於0°C搅拌1 . 5小時後，將反應物 稀釋以二氯甲烷，分別清洗以10%HC1 ，飽和之 NaHC〇3及塩水，乾燥（MgS〇4)蒸乾之，得無色 油狀之粗製標題甲磺酸酯2. 71g (100%)。 TLC 矽膠（CH2Cl2)Rf=0. 46。 C . (E，E ) — 1 4 —挑基—2，6，1 0 —三甲基― 2，6，10 — +四碳三烯 將粗製之實例1，B部甲磺酸酯（係依照實例1，B 部之方法，由對應之醇類441. 1 m g ( 1 . 76 mmoj?)製得者），溶於丙酮內，處理以530 mg ( 3 . 5 2mmo j?)碘化鈉，於室溫下攪拌此反應 物1 6小時，然後迴流5小時，將懸浮液稀釋以己烷，加 入稀N a HS Ο 3水液搅拌，使之褪色至黃色。將有機相 本紙張尺度適用申國國家標準（CNS)甲4规格（210 X 297公釐） _ |Qg 82. 5. 20,000 (請先閲讀背面之注意事項再塡寫衣頁) -裝- 訂· 線· 經濟部中央標準局S工消費合作社印繫 A6 ___B6_ 五、發明説明（105) 清洗以水及塩水，乾燥（MgS〇4)，蒸乾之，得粗製 產物'5 7 7mg。使之於3 5 9矽膠上行急騄式層離作用 ，洗提以己烷，得無色液狀之標題碘化物5 5 0. 9 m g (87%)。 TLC 矽膠（己烷）Rf=0. 31。 質譜（Cl— CH4/N2〇，+ 離子）m/e 361， 3 5 9 ( Μ + Η ) ，137。 D .(二乙氧基膦醯某·）甲磺酸，乙酯 將甲磺酸乙酯（4. 27mi?，40· 3mmo^) 之1 0 Omi乾燥THF溶液，於一 7 8°C處理以正丁基 鋰之己燒溶液19. 3mi? (4 4. 4mmo)2)。經 15分鐘後，加入氯磷酸二乙酯（3. 30m)?， 2 2. 2mm〇i)，於—7 8°C放置於溶液0. 5小時 ，然後於—5 0°C放置1小時。加入飽和之NH4C 1水 液（7 5m又）。將混合物暖和至室溫，澳縮此混合物（ THF被移除），稀釋以水，萃取以二氯甲烷（3X70 mi?)。合併有機分級部份，乾燥（MgS〇4)後，濃 縮之，蒸餾殘渣而加以純化，得標題化合物3. 0 6 g ( 7 0%)。 b . p . 120 — 130。。，1mm H g °
Ref. Carretero, J . C . ; D e in i 1 1 e q u , M.;Ghosez,L. Tetrahedron Vo 1 . 43, 1 987, pp 5125° (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂. 'T線. 本紙張尺度適用中國圉家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公發） 107 82. 5. 20,000
經濟部中央標準局3工消費合作社印K 扣 2SG5 A6 __________B6_ 五、發明説明（106) _(E，E) — 1—(二乙氣某膦酸基）一6，1 0， _1 4 —三甲基一5，9，1 3 — +艽碳三烯一1—碴酸， 鈉捺 於 NaH 1 9 2 m g ( 8 . OOmmoJ?)之 6 mj?乾燥THF懸浮液內，於〇eC及氬氣氛下，於1 5分 鐘期間，加入D部磺酸塩，以得一黃色溶液。對反應物暖 和至室溫，一次加入C部之碘化物1 . 0 0 g ( 2 . 7 7 mm 〇 j?)。將反應混合物搅拌1 8小時，鈍化以飽和之 NH4C 1溶液，稀釋以5 OmJ?乙酸乙酯，分離二相， 取出有機相，乾燥（Na2S〇4)後，蒸乾之，得一粗製 之玻璃狀物。將此玻璃狀物溶於1M NaOH水液 2 · Omj?內，藉於 CHP 20P 凝膠（2. 5cm 直 徑XI. 5 cm高度）上行MPLC而予以純化，洗提以 水（15 0mj?)，然後藉將4 0 0m)?乙腈加至含 2 5 Omi?水之蓄槽內，使洗提液中乙睛並梯度增加。收 集大約分級部份（每部份大約8mi?)。澳縮水溶液，施 以冷凍乾燥，得玻璃狀之檫題化合物0. 78g(56% )° TLC 矽膠（8 : 1 : 1 丙醇 / 換 NH3/H2〇) R f= 0 . 7 3 ° IR (膜）3476，2921，1664 ,1444， 1383»1241，1029»968，815 cm_：L〇 質譜（FAB，+ 離子）m/e 5 1 〇 (M+Na)。 表紙張尺度適用中國國家標準（CNS) r 4規格（210 X 297公釐） -82. 5. 20,000 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -—裝. 訂. 線· 經濟部中央標準局®:工消費合作社印製 A6 __B6 五、發明説明（107) F . (E，E)— 6，10，14 —三甲某一1一 膦酸基 —5，9，1 3— +五碳三烯一1—硪酸，三納馅 於 E 部塩類 0. 75g(l. 50mmo)2)至 8 mi?二氯甲烷溶液內，於室溫下依序加入2，4，6 —三 甲基Ift陡0. 5 4g (4. 5 0mmo芡）及溴基•三甲 基甲矽烷0. 82g (5. 35mmoi?)，隨加隨拌， 將反應物於室溫下撹拌1 4小時，蒸發溶劑，泵抽半固體 殘渣（〜1mm Hg應力）〇. 5小時。藉加入1M NaOH溶液6. 6mi?(6. 6 0m)^)溶解殘淹，稀 釋以15m文水，將溶液冷凍乾燥，得一灰白色固體，使 之於CHP 20P凝膠（2. 5mm直徑XI 5cm高 度）柱上行MPLC而予以純化，依序洗提以水，以及梯 度漸增之乙睛水溶液（係藉徐徐對4 0 Omj?乙睛加入含 有2 5 Qmi水之蓄槽內而達成此梯度漸增）。收集分級 部份（每份大約lOmj?)，於減壓下蒸移乙睛，將水溶 液冷凍乾燥，得白色冷凍乾燥型式之標題化合物，3 4 g (46. 5 %。 TLC矽膠（5 : 4 : 1正丙醇/浪NH3/水） R f= 0 . 7 5° IR(KBr) 3438，2966，2926， 2859»1636»1449»1206，1137» 1110»976cm_1° 質譜（FAB，+ 離子）m/e 4 7 5 ( Μ + Η )， 衣紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4规格（210 χ 297公釐） -1〇9 - 82. 5. 20,000 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 丨裝. 訂. 凃， 經濟部中央榡準局员工消費合作社印製 302〇G5 A6 __._B6_ 五、發明説明（108) 4 5 3 (M-Na + 2H) ° 理論値（依 C18H3〇〇6Na3PS+l· 7 0 H2〇 計 )： C，42. 8 0 ； Η » 6 . 6 7 ； P » 6 . 13 ;S，6 . 3 5 實測値：C，42. 8 0 ； H » 7 . 0 1 ； P » 6 . 24 :S，6 · 5 6°
官例1 A (E，E)-6，10，14 —三甲基一1一膦酸基一 5，9，1 3— +五碳三烯—1—磺酸，三鈉協 A .甲磺酸，環己酯 於環己醇（購自A丨d r i c h C h e m i c a丨C 〇 m p a n y，且在未 純化下即加以使用）25. 0 g ( 0 . 25moi?)及三 乙胺 27. 3 g ( 0 . 27m〇i)之 500mj?乙醚內 ，於一1 5°C，於3 5分鐘期間逐滴加入甲磺醯氯 28. 6 g ( 0 . 25moj?)之 50mi 乙醚溶液。使 反應物暖和至室溫，搅拌一小時，稀釋以水，清洗以 1 NHC 1水液及塩水。將有機相乾燥（Mg S〇4>，於 減壓下澳縮之，得標題甲磺酸酯43. 〇8，收率96% ，無色油。 將此甲磺酸酯直接使用而不需進—步純化。 B.(二乙氬某膦醯基）甲磺酸，環己酯， (諳先閲讀背面之注意事項再蜞寫本頁) -裝. 訂. -埭. 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4规格（210 X 297公釐） 110 - 82. 5. 20,000 經濟部中央標準局8工消費合作社印製 A6 B6 五、發明説明（109) 對A部甲磺酸酯24. 4g(137mmo)2)之 6 0 〇 m )2 THF溶液沖洗以氮氣，於其內，於氮氣及 _7 8°C下，於3 5分鐘期間加入正丁基鋰5 5mi ( 13 7. 5mmoJ2，2. 5M己烷溶液），濕度不得之 上升至—7 0°C以上〔註2〕。俟每經1 0分鐘後，將新 鮮蒸餾氯磷酸二乙酯加至如此生成之微濁溶液內，其溶加 速率以保持溫度低於- 7 0°C爲原則，搅拌此反應混合物 4 5分鐘，然後於5分鐘期間，加入冰醋酸8. 3 0 g ( 13 8mm〇i)22 5nii THF溶液。令反應混合 物自行暖和至室溫，於6 0°C及減壓下蒸乾之。令殘渣分 佈於2 5 0mi2二氣甲烷及7 5mi?水之間，以二氯甲烷 萃取水相三次。合併萃取液，置於Mg S Ο 4上乾燥後， 蒸乾之。令粗製產物行急驟式層離作用而予以純化〔註3 〕（於8X5 0 cm柱上進行，依序洗提以2公升二氯甲 烷，4公升1 1 : 8 9乙醚/二氯甲烷，2公升1 : 4乙 醚/二氯甲烷），得無色油狀之標題化合物1 1 . 4 g， 5 3%。 TLC矽膠，（1 1 : 8 9乙醚/二氯甲烷）Rf = η 2 〇 〇 註1.此反應係於快速之氮氣流下進行，其目的乃在於由 系統中激烈排除氧氣。 註2.有效而快速之機械攪拌爲防止有時可爲見於此反應 內之不純物形成的必要手段。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝. .1Τ. 線. 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4规格（210 X 297公釐） 111 82. 5. 20,000 經濟部中央標準局8工消費合作社印5? A6 ____ B6_ 五、發明説明（110) 註3 .在一獨立之實驗中，粗製物樣品1 5 . 5 g乃於 8 5 0 g矽膠上行層離作用，洗提以2 0 : 8 0異丙酵/ 己烷，收集5 OmJ^分級部份，合併乃6 1 — 8 5%分級 部份，得純淨之三酯13. 8@(73%收率）。 C . (E，E) —1—(二乙氣某膦醯某）一 6，1 0， 1 4 —三甲基一5，9，1 3 —十五碳三嫌一 1—磺酸， 遘己酯 於 NaH 0 . 5 7 g (23. 7mmo 芡，1. 9 e Q .)之50mi2乾燥DMF內，於一20°C及氬氣氛 下，於15分鐘期間加入B部磺酸酯9. 0 0 g ( 2 8 . 7mm〇i,23eq.)，得一黃色溶液。令反 應物自行暖和至室溫，一次加入實例1，C部碘化物 4. 4 8 g (12. 46mmoj?»leQ.)，携梓 0. 5小時，純化反應混合物以飽和之NaCl水液，攪 拌1 2小時，稀釋以2 5 Omi?乙醚。分離二相，取出有 機相，乾燥（Na2S〇4)後，蒸乾之，以得一粗製油。 令此油於5 0 0 g矽膠上行急騄式層離作用，洗提以3 : 7乙酸乙酯/己烷，得淡黃色油狀之檫題化合物5. 20 g ( 7 6 % )。 TLC矽膠（1 : 1乙酸乙酯/己烷）Rf = 0.60° IR (膜）2934，2861，1449，1352, 1260，1173»1053»1024»930 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) .裝. 訂. .線· 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4规格（210 X 297公釐） 112 - 82. 5. 20,000 Α6 Β6 五、發明説明（111) c in ' 1 〇 質譜（CI，+ 離子）m/e 5 6 4 (M+NH4)， 5 4 7 (M+H)，4 8 2 ( M + N Η 4 - C 6 Η α 〇 ) 4 6 5 (M+H-CeHio) ° ^~(E，E) — 6，1 0，1 4 —=甲基一l-膦酸 5 , 9_，1 3--h五碳三嫌~ 1 -庙敌，三鈉jg 對C部化合物1. 〇〇g(l· 8 2mmoJ2)溶於 2 〇 mi甲醇內，將此溶液放置於可封合之管內，於〇»c ’於其內引入N Η，直至溶液被飽和爲止。將此管封合後 ，放置於一油溶內，於7 5°C經1 6小時，此際，打開管 ，於減壓下蒸發揮發性性質，將殘留物溶於乾燥之甲苯內 ，蒸發二次（2X7. 甲苯），移留一琥珀色油狀 。將此油溶於1 Omi乾燥之二氣甲烷內，依序處理以 2 · 4 0 m 5 ( 9 . Ommo又）雙（三甲基甲矽烷基） 三氧基乙醯胺（BSTFA)O. 5小時，0. 79mj? (6. Ommoj?)溴基•三甲基甲矽烷。將反應混合物 攪拌18小時，隨攪拌隨蒸發溶劑，泵抽殘渣（ = 〇. 5 mm壓力）0. 5小時。藉加入0. 2M NaOH溶液 經濟部中央標準扃员工消費合作社印^ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) —裝. /線- 50mi (l〇mm〇e)來溶解殘留物，激烈搅拌10 分鐘。將起泡狀溶液冷凍乾燥，以得一白色固體，令此固 懺於CHP 20P凝膠（0. 30公升）柱上行 MPLC而予以純化，依序洗提以水（〇. 5公升）及 1 5%乙腈/水。收集大約2 5miT分級部份。合併純淨 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） 113 - 82. 5. 20,000 A6 B6 經濟部中央標準局员工消費合作社印¾ 五、發明説明（112) 之分級部份，將水溶液冷凍乾燥，得白色冷凍乾燥物型態 之標題塩類（9 1% )。將冷凍乾燥物經於〇. 6 m又水 中，將混合物硏磨搗碎或膠狀白色固镫。將固髏重覆清洗 及硏磨以丙酮（3X4mi)，直立顆粒狀固體形成爲止 ，於眞空中乾燥顆粒狀固體1 0小時，收集之，將微細白 色粉末狀之檫題塩類0· 75g(85%)。 TLC矽膠（6 ·_ 3 : 1正丙醇/濃.NH3 /水） R f= 0 . 3 5° IR(KBr) 3434 »2924，2857， 1667，1449，1209，1136，1109， 9 7 6 cm-10 質譜（FAB，+ 離子）m/e 4 9 7 ( Μ + N a )， 4 7 5 ( Μ + Η ) 理論値（依 C18H3〇〇6Na3PS + 0. 8 1 H2〇 計 ): C，44. 2 0 ； Η » 6 . 52:P，6. 33 :S，6 · 5 5 實測値：C，43. 8 3 ； H » 6 . 9 3 ； P » 6 . 02 :S，6 . 6 9° 窗例1 B (E，E) - 6，1 〇 ，1 4 —三甲基一1—膦酸基一 5，9，1 3 —十五碳三嫌_1—碏酸，三納搶 對實例1A，C部化合物11. llg(20. 3 衣紙張尺度適用中國國家標準（CNS>甲4规格（210 X 297公釐） -114 - 82. 5. 20,000 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) .裝. 訂. .線- A6 B6 經濟部中央標準局8工消費合作社印製 五 '發明説明（113) mmo $ )溶於1 2 Omj?甲醇内，將此溶液放置於一可 封合之管內，於0°C加入NH3(氣體），直至溶液飽和 爲止。將管封合後，置於一油浴內，於6 5°C於® 2 4小 時，此際打開管，於減壓下移除揮發性物質。將殘留物溶 1 : 1甲苯/六甲基二甲基烷基胺（HMDS)之混合液 內，蒸發二次（2 X 6 OmJ?)遺留一琥珀色油狀物，將 此油浴於7 Omi?乾燥二氣甲烷內，於室溫下處理以 2 1 9 m 5 HMDS0. 5小時。將此混合物處理以 16. 〇mi溴基•三甲基甲矽烷，於室溫下搅拌此混合 物45小時，隨搅拌隨蒸發溶劑，泵抽殘渣（〜〇. 5 mm壓力，3 5 °C) 0. 5小時，藉加入12 0m芡（ 2 0 m m 〇 J? ) 1 Μ ΚΟΗ溶液，激烈攪拌10分鐘。 將起泡狀冷凍乾燥，得一白色固體。令此固體於 CHP 2 0 P凝膠柱（1公升）上行MPLC以予純化 上依序洗提以水（2公升），乙睛濃度是梯度漸增: 9乙睛/水（1. 5公升），l. 5:8. 5乙睛/水（ 1· 5公斤），2:8乙腈/水（1公升），及最後 2 · 5:7· 5乙睛/水（1公升），收集大約5 0m^ 分級部份，合併第5 2至8 3分級部份，於減壓下移除乙 睛，將殘留之水溶液冷凍乾燥，得白冷凍乾燥物型態之標 題化合物8· llg(7 8%)，依HPLC，測知其他 度爲9 8 . 5%。將冷凍乾燥物溶於1 6111$水中，加入 Trolox 4 0mg(0. 藉加入 16m 又丙酮 ，使產物沈澉，將沈澱物重覆清洗（2 X 8m5 )及硏磨 (請先閲讀背面之注意事項再«寫本頁) 丨裝， 訂. A-. 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4规格（210 X 297公釐） -115 82. 5. 20,000 經濟部中央標準局®工消費合作社印¾ A6 B6 五、發明説明（114) 以丙酮，直至固體生成爲止。於眞空中，乾燥固體2 4小 時，收集之，得精細白色粉末狀之標題化合物7. 5 8 g (72%)。 TLC矽膠（6 : 3 : 1正丙醇/濃NH3/H2〇) R 0 . 3 5° IR(KBr) 3435，2924，2857， 1 632»1449»1204»1140， 1109，974cm_1° 質譜（FAB，+ 離子）m/e 561 (M+Na)， 5 2 3 ( Μ + Η ) » 4 8 5 ( Μ - Κ + 2 Η )。 理論値（依 C18H3〇〇6K3PS + 0. 5 9 H2〇 計） C，40. 53;H，5. 89;P，5. 81 ;S，6 · 1 3 實測値：C，40. 50;H，6. 20;P，5. 67 ;S，5 · 9 1° 實例2 (E) —6 ，1 0 —二甲基一1—膦酸基一5，9_+ — 碳二烯一1 —磺酸，三鈉捺 標題化合物係依本說明窨所述及之方法製得，且具有 下列性質。 TLC矽膠（5 : 4 : 1正丙醇/濃，NH3 /水） R 0 . 4 5° (請先閲讀背面之注意事項再塡寫本頁) 丨裝· 訂· \|線. 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） 116 - 82. 5. 20,000 A6 B6 經濟部中央標準局員工消費合作社印？衣 五、發明説明（115) IR(KBr) 3425，29 6 4，2926， 2858»1641，1450»1203，1099» 1053，974cm-1° 質譜（FAB，+ 離子）m/e 4 2 9 ( Μ + N a )， 4 07 (M+H) ，385 (M-Na + 2H)。 理論値（依 C13H22〇6Na3PS + 1 · 5 8 H2〇 計): C，35. 92;Η，5· 8 3 ； P » 7 . 13 :S，7 . 3 8 實測値：C，35. 92;H，5. 99:P，7. 24 ;S，7 . 2 8° 官例3 膦酸基一i 1 ，1 z —聯苯某]—4 一 丁磺酸，三鈉 搶 標題化合物係依本說明書內所述及之方法製得，且具 有下列性質。 TLC矽膠（5 : 4 : 1正丙醇/浪，NH3 /水） R f= 0 . 4 5° IR(KBr) 3433，3029，2931 ， 1636 ，1487»1450，1202，1094, 1 053 ^ 9730111-1° 質譜（FAB，+ 離子）m/e 459 (M+Na)， 4 3 7 (M+H) »415 ( Μ - N a + 2 Η )。 (請先閲讀背面之注意事項再塡寫本頁) -裝. -ΤΓ_ 線. 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） 117 - 82. 5. 20,000 A6 B6 五、發明説明（116) 理論値（依 C16H16〇6Na3PS + 2. 0 0 H2〇 計 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) )： C > 4 0 . 6 9 ； Η » 4 . 27;Ρ，6. 56 ;S，6 . 7 9 實測値：C，40. 9 0 ； Η » 4 . 3 9 ； P > 6 . 43 ;S，6 . 8 9° 窗例4 (E) — 4 — ( 4 —庚某苯基）_1 一膦酸基一3 — 丁烯 —1 —碏酸，三鉀堉 標題化合物係依本說明書內所述及之方法製得，且具 有下列性質。 IR(KBr丸粒）3414，2924，2853， 1 6 53，1198，1154»1092>972 c m _ 1 0 理論値（依 CUH24K306PS.2· 2 5 H2〇 計 )： C > 3 7 . 45;H，5. 27:P，5. 68 ;S，5 . 8 8 經濟部中央標準局S工消費合作社印焚 實測値：C，37. 0 9 ； Η » 5 . 43;Ρ，6· 08 :S，6 · 12° MS (FAB，+ 離子）m/e 5 4 3 ( Μ + K )， 5 0 5 ( Μ + Η ) > 4 2 3 ( Μ - 2 Κ - 3 Η )。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4规格（210 X 297公釐） 118 - 82. 5. 20,000
A6 _._B6_ 五、發明説明（117) 窗例5 ， ' 4 一庚基—α _膦酸基丁磺酸，三鉀馅 標題化合物係依本說明書內所述及之方法製得，且具 有下列之性質。 IR (KBr 丸粒）3434 ，2926 ，2855 ， 1649 »1460 >1200 »1084，1049, 9 6 6 cm-1。 理論値（依 Ci7H26K3〇6PS · 0 · 7 5 H2〇 計 )： C，39. 25:H，5. 33;P，5. 95 ;S，6 · 16 實測値：C，39. 45:H，5. 7 2 ； P » 5 . 71 ;S，5 . 8 3 〇 MS (FAB，+離子）m/e 545 (M+K)， 507 (M+H) » 4 6 9 (M-K+2H)。 實例6 (E) — 4 —（4> —丙基〔1，1 z —聯苯基]—4 — 基）—1 —滕酸基—3 — 丁嫌—1 —甲硝酸，二紳 經濟部中央標準局员工消費合作社印κ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) A . ( E ) — (4_—丙基〔1，1_—聯苯基 1 — 4 — 基）一2 —丙烯一1—醇，乙酸酯 A ( 1 ) . (E)_(4> —丙基 —聯苯基] —4—基）一2 -丙烯酸，正丁酯 將4_溴基—4 正丙基聯苯4. 1 3 ( 1 5 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4规格（210 X 297公釐） 119 - 82. 5. 20,000 五、發明説明（118) mmoi?)，三（對一甲苯）鱗 10 6mg(0. 3 5 mm〇5)及丙烯酸正丁酯 2. 7mJ2(19mmo^) ，三丁胺 7. 4 m ί (30. 8mmo^)及氫醌 10 mg ( 0 . lmmo β )等之一混合物於室溫下清洗以氣 氣流20分鏟。於此混合物內，加入乙酸鈀4mg ( 0. 018mmo$)，將反應物於氮氣氛下加熱18小 時，然後，冷卻至室溫，將生成之淤漿液稀釋以乙醚，萃 取以 2X50m^lM_ HCl，lX50m 芡塩水，以 及1X5 Omi?飽和之NAHC〇3水液，將有機相乾燥 (MgS〇4)後，蒸乾之。令粗製產物於矽膠（5X 2 5 cm柱）上行急騍式層離作用而予以純化，依序洗提 以1公升己烷及1 : 1二氯甲烷/己烷，得無色油狀之標 題酯類4. 08g(81%)° A ( 2 ) . (E) — (4> —丙基 聯苯基） —4 一基）一 2 —丙烯一1—酵，乙酸酯 於 A(l)部酯類 3. 2 2 g ( 1 0 . 0 m m 〇 j?) 之5 0m5二氯甲烷溶液內，於0°C及氬氣氛下於5分鐘 期間，加入22m又氫化二異丁基鋁（2. 2mmo^， 經濟部中央標準局^:工消費合作社印製 1 M-己烷溶液）溶液，隨加隨拌，將生成之淡黃色溶液攪 拌2小時，然後鈍化以2m又甲醇。然後，將此溶液處理 以1 M_酒石酸鉀鈉1 5 Omj?。一種凝膠物於焉形成，而 於5分鐘內即告溶解。將反應混合物萃取以乙醚二次。合 併萃取液，乾燥（Na2S〇4)後，蒸乾之，將生成之油 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（2丨0 X 297公釐） 120 - 82. 5. 20,000 A6 B6 五、發明説明（119) (2. 6g)溶於2 5mi2 THF內，於氬氣氛下冷卻 至0°C，加入4. 6mi2二異丙基•乙基胺及2. (2 5mmoJ2)乙酐。經1小時後，將反應混合物稀釋 以乙醚，依序清洗以1^ HC1二次，塩水一次，飽和 之NaHC〇3水液一次，將有機相乾燥（MgS〇4)， 置於1 〇g矽膠上蒸乾。令殘渣於矽膠（5X2 Ociti柱 )上行急驟式層離作用，洗提以9 :1二氯甲烷：己烷，
得無色油狀之標題化合物2 . 2 1 g，收率8 8% (由A (1 )部酯類計算）。 B . ( E ) - 1 —(二乙氧基膦醯基)-4-(4^ 一丙 基〔1，1_—聯苯基]—4 —基）—3 — 丁嫌—1 一確 酸，環己酯 於A部化合物1. 91g(6. 50mm〇i2)，雙 (三甲基甲矽烷基）乙醯胺2. 5mi (1 Ommo)2， 7. 5equiv.)，實例 1A，B 部磺酸酯 3. 0 0g( 經濟部中央標芈局员工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再塡寫本頁) —裝 9. 5mmoj?，l. 4 6equiv.)及三苯膦 8 0mg( 0· 7mm〇e)等之lOmi? THF溶液，於氬氣氛 下加入四（三苯睛）鈀400mg(0. 35mm〇i) 將生成之混合物加熱至迴熱一小時，冷卻，蒸乾，將殘渣 稀釋以乙醚，清洗以10%檸檬酸一次，水三次。將有機 相乾燥（MgS〇4)後，蒸乾之。令殘渣於矽膠上行急 驟式層離作用（5X2 0 cm柱），洗提以3 : 9 7乙醚 /二氯甲烷，得無色油狀之標題化合物，2. 32g， 衣紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公發） -121 - 82. 5. 20,000 A6 B6 五、發明説明（120) 6 5 %收率。 經濟部中央標準局员工消費合作社印製 C. (E) — 4 — (4 一 —丙基〔1，1 一 —聯苯基 Ί — 4 一基）一 1—膦酸某一3 — 丁烯一1 一碰酸，三鉀掐 於B部化合物578mg(l. 05mmo^〉之5 二氯甲烷溶液，於氬氣氛及室溫下加入雙（三甲基甲 矽烷基）三氟乙醃胺560mi?(2. lmmoi)及溴 基·三甲基甲矽烷560mi (4. 2mmo)2)。經 7 2小時後，於2 5°C蒸發生成之澄清溶液，將殘渣溶於 5 m ^ THF內。於此溶液內，加入乾燥，細磨之碘化 辨 1 8 Omg ( 1- lmmoi)及 1 8— crown— 6. 3 m g ( 0 . Olmmoi?)，隨加隨拌，將生成之淤漿 液加熱至迴流經20小時，蒸乾之，然後加入0. 5^ KOH溶液攪拌一小時。將此溶液冷凍乾燥，然後藉 Μ P L C ( Mitsubishi Kasei Sepadbeads SP-207SS resin 之 2. 5X2 0cm 柱）予以純化：11. 5m^ 分級部份，η流動速率，依序洗提以水 2 0 0m又及製自4 0 Omi水及2 : 1乙睛/水濃液 4 0 0m$之乙睛梯度渐增液。收集第2 0 — 3 4分級部 份，施以冷凍乾燥，得白色固體之標題塩類，5 0 5mg ，8 5 %收率。 IR(KBr丸粒）3422，2959，2930， 2870，1653，1497»1202»1080, 9 6 8 cm-1。 (請先閲讀背面之注意事項再項寫本頁) -裝· 訂. 7線· 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲!規恪（210 X 297公釐） 122 82. 5. 20,000 A6 B6 經濟部中央標準局员工消費合作社印5衣 五、發明説明（121) 理論値（依 Cl9H2〇K3〇6PS.*2. 2 H2O計）： C » 4 0 . 4 5 ； Η » 4 . 36:ρ，5. 49 ;S，5 . 6 8 資測値：C，40. 11:Η，4. 70:Ρ，5· 18 ;S，5 . 9 5 〇 MS (FAB，+ 離子）m/e 563 (M+K)， 525 (M+H) » 4 8 7 (M-K+2H)。 窗例7 膦酸某一4 — 一丙基ί 1，1 > —聯苯某1 — 4 一丁 磺酸，三鉀馅 Α· α —二乙氣某膦醯某）—4 > 一丙基ίΐ，] > 一脳 苯基]—4 — 丁碴酸，環己酯 將實例6Β部化合物1. 30mg(2. 37 mmo芡）之5 Om^乙酸乙酯溶液放置於5 0 Omj?單 項式園底燒瓶內沖洗以氮氣，將此燒瓶接上一容稹爲大約 一公升之充滿氫氣之橡膠汽球。將反應混合物举烈攪拌 1 6小時，沖洗以氮氣，使之濾經矽藻土，蒸乾濾液。將 油狀殘渣再度溶於二氯甲烷內，使之濾經0. 75^又（ micron)濾器，將濾液再度蒸發，得無色油狀之標題化合 物1. 2 8g，9 8%收率，使用此產物而不需進一步加 以純化。 B. ar —膦酸某一 4 > —丙基fl，1 >一聯苯某]—4 (請先閲讀背面之注意事項再項寫本頁) 丨裝· 訂 7線- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） 123 - 82. 5. 20,000 A6 B6 經濟部中央標準局員工消費合作社印¾ 五、發明説明（122) _ 丁磁酸，三钿谄 於A部化合物1. I4g(2. 0 6mmoi?)之 1 Om又二氯甲烷溶液，於氬氣氛及室溫下加入溴基•三 甲基甲砂院1. 1 0 m ( 8 . 3111111〇芡），俟2 4小 時後，於2 5 °C蒸乾如此生成之澄清溶液，對殘渣溶於 1 Omi THF內，於此溶液內，加入乾燥，細磨之磺 化紳 3 4 Omg ( 2 . lmmo 芡 0 及 1 8— crown— 6 5mg (0. 02mm〇P)。將生成之淤漿液加熱至迴 流經24小時，蒸乾後，再度加入1. 0M KOH 8 mi? (8mm〇i)水液攪拌，將此溶液冷凍乾燥後，藉 MPLC 予以純化（Mitsubishi Kasei Sepadbeads SP 207SS resin) : 1 1 · 5mi?分級部份，7mj?/ mi n流動速率，依序洗提以水2 0 及調製自 4 0 Omi^水及4 5 Omj? 1 : 1乙睛/水之梯度式渐 增液。收集第2 7 - 3 1分級部份，施以冷凍乾燥，得白 色固體之標題化合物，4 5 Omg，3 9%收率。 IR(KBr 丸粒）3432，2957，2930， 2870 »1636，1499，1198 »1080» 1049»966cm_1° 理論値（依 C19H22K3〇6PS*l. 9 H2〇 計）： C，40. 68; Η，4. 64;Ρ，5. 52 ;S，5 . 7 2 實測値：C，40 - 69:Η，5· 0 0 ； P » 5 . 46 ;S ， 6 · 0 0° («先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) —裝 ,ve. 線_ 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（2〗0 X 297公釐） 124 - 82. 5. 20,000 A6 B6 經濟部中央標準局®工消費合作社印¾ 五、發明説明（123) 質譜（離子噴灑，+離子）m/e 4 9 5 ( Μ - 3 K + 4H+2CH3CN) * 4 9 2 (M-2K+3H + C Η a C N ) > 4 8 9 (M-K+2H) » 4 5 4 ( M-3K+4H+CH3CN) »451 (M—2K + 3 H )，413 (M-3K+4H)。 實例8 4 — (2 —苯乙氣某）—膦酸基苯丁碏酸，二鉀馅 標題化合物係依本說明書內所述及之方法製得，且具 有下列之性質。 IR(KBr 丸粒）：3434，3088，2936， 2868，1636»1512»1198，1076， 9 6 6 cm_1° 理論値（依 C18H21K2〇7PS*3. 7 5 H2〇 計） ： C，38.73;H，5.15;P，5.55 ;S，5 . 7 4 實測値：C，38. 7 3 ； Η » 5 . 10:Ρ，5. 24 ;S，5 . 5 1° MS (FAB，+離子）m/e 567 (M+2K—H )，5 2 9 ( Μ + K )。 窗例9 6_ (己氣基）—膦酸基_2 —英丁磺酸，二鉀塢 A . 2 —溴基—6—(己氣基）葚 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4规格（210 X 297公釐） _ ^25 82. 5. 20,000 (請先閲讀背面之注意事項再塡寫本頁) 裝_ *-* 7線. 3 3 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 A6 B6 五、發明説明（124) 於6 -溴基—2 -某酚4. 4 6g (獲自Aldrich
Chemical Company (#B 7，3 4 Ο - 6 )且直接加以 使用而不經純化）之2 OmJ^ DMF溶液內，於室溫及 氬氣氛下，於1 5分鐘期間，加入9 5%氫化鈉，隨加隨 拌。將生成之淡黃色溶液搅拌3 0分鐘，加入1_溴基己 烷3. 5 m ^ ( 2 2 m m ο ^ )，將反應物加熱至50 °C ，攪抻4 0分鏡。將反應物鈍化以冰水，濾集生成之固體 ，經以水清洗後，於眞空及6 °C下乾燥。令殘渣於矽膠（ 5 X 2 0 cm柱，使用己烷爲洗提劑）行層離作用而予以 純化，得無色油狀之標題化合物5..0 0g，8 1%收率 Β. α-乙烯某一6 (己氣基）一2— ϋ甲醇 於Α部化合物2. 2 3 g ( 7 . 25mm〇i)之 2 5 m ^ THF溶液內，於氬氣氛及一7 8°C下，於 1 0分鐘期間加入1 . 7正丁基鋰之戊烷溶液，隨加隨 拌。經10分鐘後，一種黃色淤漿液即告形成將之暖和至 室溫，將生成之有機溶液搅拌3 0分鐘。於此反應混合物 內加入新鮮蒸餾之丙烯醛5 5 0mi?(9. 5mmoj?， 1.3 equiv)，其添加速率係以維持反應溫度於5°C 以下爲原則。再經3 0分鐘後，將反應物鈍化以飽和之 NH4C 1水液，萃取以乙醚二次，將有機萃取液乾燥（ MgS〇4)，蒸乾之，令殘渣由己烷內晶析，得白色固 體狀之標題化合物1. 83g，m. p. 47 — 48 °C， (請先閲讀背面之注意事項再塡寫本頁) 丨裝· 訂. 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4规格（210 X 297公釐） 126 - 82. 5. 20,000 A6 B6 五、發明説明（125) 收率8 9 %。 (請先閲讀背面之注意事項再塡寫本頁) C. π —乙烯某一6— (R氬某）一2 —茬甲酵，乙酸酯 於Β部化合物1. 43g(5. Ommoi)及三乙 胺1. lmi (8mmo^)之CH2CI2溶液內，於室 溫及氬氣氛下，加入乙酐0. 7 m父（6 · 6 m m 〇 ^ ) 及4一二甲胺基吡啶2 0mg (0 16mm〇5) °經 1 0分鐘後，將反應混合物蒸乾，並稀釋以乙醚，清洗以 1 〇%檸樺酸一次，水二次，飽和之NaHC〇3水液一 次，乾燥（MgS〇4)，蒸乾之，以得無色油狀之檫題 化合物1. 54g，94%收率。將此化合物直接使用於 下一反應而不需加以純化。 D . (E)— 1—(二乙氣基膦酸基）一4 —〔6 —(己 氣基）一2—萁某]—3 —丁烯磺酸，環己酯 於C部化合物1. 47g(4. 5 m m 0 ^ )，雙（ 三甲基甲矽烷基）乙醯胺1. 5 5mj?(6. 6inmo芡 ，：L. 5.equiv)，實例 1A，B 部磺酸塩 1. 85g(8 經濟邨中央橒準局S工消費合作社印製 8 5mm〇5 ，1 · 3equiv)及三苯鱗 1 2 5mg ( 0. 5mmo)?)之lOmj? THF溶液內，於氬氣氛 下加入四（三苯膦）鈀2. 7 0 g ( 0 . 24mmoi?) ，隨加隨拌，將生成之混合物加熱至迴流經一小時，冷卻 ，蒸乾，稀釋以乙醚，清洗以1〇%檸様酸一次，水三次 ，將有機相乾燥（Mg S〇4)，蒸乾之。令殘渣於矽膠 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） 127 - 82. 5. 20,000 經濟部中央標準局员工消費合作社印製 A6 ____B6_ 五、發明説明（126) (3 X 2 Omi )上行急驟式層離作用而予以純化，洗提 以1 : 2 4己醚/二氣甲烷，得無色油狀之標題化合物， 1. 06g，41%收率。 E· or -(二乙氣基膦醯某）一6—（己氣基）一 2-¾ 丁磺酸，環己酯 對D部化合物965mg(l. 66mm〇i)溶於 1 乙酸乙酯內，於其內加入1 0%披炭鈀1 0 0 mg，以氬氣加以消洗，將此混合物充入一容置爲5 0 0 m 之單頸式圓底燒瓶，接上一充滿氫氣之橡膠氣球（容 量大約1公升）。將反應混合物激烈撹拌16小時，沖洗 以氮氣，使之濾經矽藻土，蒸乾濾液。將油狀殘渣再度溶 於二氯甲烷內，使之濾經0. 7 5# (micron)濾器，再 度蒸乾濾液，得無色油狀之標題化合物9 5 Omg，9 8 %收率，直接使用此產物而不需以純化。 F . 6 — <己氣基）—or —膦酸基一2 —荽丁碏酸，二拥 於E部化合物8 8 5mg (1. 5 2mmo又）之 1 Omi二氯甲烷溶液內，於氬氣及室溫下，加入溴基· 三甲基甲矽烷800#父（8. 9mmo父），隨加隨拌 ，經1 8小時後，於2 5°C蒸乾如此生成之澄清溶液，將 殘渣溶於1 5mJ? THF內，於此溶液內，加入乾燥， 細磨之蛛化紳3 2 Omg ( 1 . 9mmoP )及1 8 — (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 丨裝· •1T. ;.線- 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4规格（210 X 297公釐） 128 - 82. 5. 20,000 A6 _ _B6__ 五、發明説明（127) crown— 6 3mg(6.01mmo^)。將生成之游 (請先閲讀背面之注意事項再填、寫本頁) 漿液加熱之迴流經2 4小時，蒸乾之，然後，加入0 . 5 M KCKH 溶液 9mJ? (4. 5 m m 〇 5 )，共同搅拌 1 小時，將此溶液冷凍乾燥，然後藉MP LC予以純化（ M i t s u b i s h i K a s e i S e p a d b e a d s C Η P - 2 0 P r e s i τι 之 2 . 5 X20cm 柱）：11. 5mi?分級部份，7 m交/m i n流動速率，依序洗提以2 0 0m5水以及由 4 0 Omi?水及4 5 Omi? 1 : 1乙睛/水所構成之梯度 漸增液）。收集第44一52分級部份，施以冷凍乾燥， 得白色固體狀之檫題化合物4 7 5mg，5 3%收率。 IR(KBr丸粒）3434，3057，2932， 2861»1653>1605»1181»1076, 9 6 6 cm_1° 理論値（依 C2〇H27K2〇7PS.3. 8 1 H2〇 計 )： C » 4 0 . 76:Η,5/92;Ρ，5· 26 ;S，5 . 4 4 實測値：C，40. 76;Η，5· 8l;P，5. 35 ;S，5 · 3 5 〇 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 MS (FAB，+ 離子）m/e 5 5 9 ( Μ + K )， 5 2 1 ( Μ + Η )。 實例1 0 4 — ί ( 5 —甲某_4 — Β烯甚）氬基〕_α —膦酸基苯 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（2丨0 X 297公坌） -129 - 82. 5. 20,000 A6 B6 經濟部中央標準局工消費合作社印¾ 五、發明説明（128) 一丁碏酸，三钾馅 檫題化合物係依照本說明害內所述及之方式製得且帶 有下列之性質。 IR(KBr丸粒）3432，2963，2928， 2866»1636»1512»1242»1202» 1080» 966cm'1 理論値（依 CuHwKsOtPS.I. 3 3 H2〇 計)： C > 3 7 . 4 9 ； Η » 4 . 93:Ρ，5. 69 ;S，5 ，8 9 實測値：C，37. 48;Η，5· 28:P，5. 62 :S，5 · 6 4° MS (FAB，+ 離子）m/e 5 5 9 (M+K)， 521 (M+H) ，483 (M—K+2H)。 實例1 1 1 一膦酸某—1 — +五碳烷碓酸，三鉀塩 A .(二乙氣某膦酸基）甲磺酸，1—甲基乙酯 於甲磺酸異丙酯8. 28g(60mm〇i?)之 1 5 0 m i? THF溶液內，於一7 3°C (內部溫度）， 於20分鐘期間，逐滴加入2. 4M正丁基鋰25m5( 6 0mmoJ2)，隨加隨快速攪拌，於添加期間，內部溫 度不得超過—6 9 °C。再經1 5分鏟後，加入新鮮蒸餾蒸 氯磷酸二乙酯5. 17g(3 0mmo)2)，其添加速率 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝. 訂 7線· 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS>甲4规格（210 X 297公釐） 130 - 82. 5. 20,000 經濟部中央標準局員工消費合作社印Κ A6 ___B6_ 五、發明説明（129) 以維持溶液溫度於- 6 9 °C以下爲原則，令反應暖和至室 溫，於減壓下蒸移THF，令殘渣分佈於CH2C 1 2及水 (3X7 5m$ )之間，將有機萃取液乾燥（NaS〇4 )，澳縮，藉急驟式層離法予以純化（3 5 Omg矽膠） ，洗提以1:1二氯甲烷/乙醚，得無色油狀之標題化合 物 5. 02g(67%)。 TLC矽膠（1 : 1二氣甲烷/乙醚）= 0.37° B . 1—(二乙氣某膦醯基）+五碳磺酸，1_甲基乙酯 於 NaH 0 . 1 0 g ( 4 . 38mmoi2)之乾燥 DMF懸浮液內，於氬氣氛下，於5分鐘之期間，加入A 部化合物1. 2 0g(4. 3 8 m m 〇 )?)，以得一黃色 溶液。令反應物暖和至室溫，一次加入十四碳烷基溴 0 . 5 5 g ( 2 . OOmmo 芡），搅拌 0· 5 小時。鈍 化反應混合物以飽和之NH4C 1溶液2 Omi，稀釋以 乙醚5 Omi，分離二相，取出有機相，乾燥（ Na2S〇4)後，蒸乾之，得一粗製油。令此油於1 0 0 g矽膠上行急驟式層離作用，洗提以3:7乙酸乙酯/己 烷，得淡黃色油狀之標題化合物0. 30g (31%)。 TLC矽膠（1 : 1乙酸乙酯/己烷）Rf = 0.50° IR (膜）2924，2853，1466，1358, 1260»1177»1053»1024，930 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 丨裝· ,νβ. 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） 131 - 82. 5. 20,000 經濟部中央標準局員工消費合作社印Ϊ-Λ A6 __B6___ 五、發明説明（130) cm'1® 質譜（CI，+ 離子）m/e 488 (M + NH4)， 471 (M+H) » 3 4 7 (M+H - S 〇3C3He)。 C . 1 一膦酸某一 1_ +五碳烷磺酸，三鉀谄 於B部化合物0. 2 5g (0· 5 3mm〇i?)之5 mi二氯甲烷溶液內，於0°C下及暗處間，加入溴基•三 甲基甲矽烷4. 24g(2. 12mmo^)，隨加隨拌
。當蒸移溶劑時，攪拌此反應物16小時，將半固雅殘淹 泵抽（％lmm壓力）0. 5小時，加入1M KOH 3 m ^ ( 3 . Ommoj?)以溶解殘渣，施以冷凍乾燥， 以得灰白色固體。令此固體於CHP 2 0 P凝膠柱（ 2. 5cm直徑XI5cm高度）上行MPLC而予以純 化，依序洗提以水及乙睛澳度基梯度漸增之洗提液（係對 4 0 Omj?乙睛徐徐加至蓄槽內之2 5 Omi?水而得者） 。收集洗提分級部份（各7 mi?)，於減壓下移除乙腈， 對水溶液冷凍乾燥，以得白色冷凍乾燥物型態之標題塩類 0 . 1 5 g ( 6 2 % )。 TLC矽膠（6 : 3 : 1正丙醇/澳，氨/水） R f = 0 . 4 0° IR(KBr) 3443，2920，2851 ， 1653，1468»1215，1163 »1045, 9 6 6 cm_1° 質譜（FAB，+ 離子）m/e 525 (M+K)， (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝. .-°. .線· 衣紙張尺度適用中國1家標準（CNS)甲4規格（2丨0 X 297公發） 132 - 82. 5. 20,000 經濟部中央標準局"K工消費合作社印製 A6 ____B6_ _ 五、發明説明（131) 4 8 7 ( M + Η ) 理論値（依 C15H3〇〇6K3PS + 2. 19 H2〇 計 )： C » 3 4 . 24;Η，6· 5 9 ； Ρ » 5 . 89 ;S，6 . 0 9 實測値：C，34. 0 3 ； Η » 6 . 8 8 ； Ρ » 5 . 57 ；S » 6 . 0 2° 實例1 2 (E) — 1 0，1 4 —二甲基一1 一 膦酸某一9，1 3 — +五碳二烯一1 —碏酹，二鉀饱 A.二氡某 「1—己醇根絡（2 〕-二鎂 於 6 -氯基—1-丙醇（Aldrich) 11. OOg ( 8 0 . Ornmo^)之 20mi? THF 溶液內，於 一 2 0°C，於2 5分鐘期間，逐滴加入3. 0M氯化甲基 鎂 2 7. 0 m ^ (81. Ommoj?)之 THF 溶液。經 於—2 0°C放置0, 5小時後，令反應物暖和至室溫後， 加入鎂帶2· 88g(118. Ommo芡），將反應物 加熱至迴流。於迴流開始及加熱一小時後，加入微粒碘晶 體以引發反應，經迴流2小時後，將反應物冷卻至室溫， 由而得一種格林納溶液。依滴定法測定反應混合物之莫耳 浪度：將0. 5M 2—丙醇之苯溶液5. 20m义（ 2. 6 Ommoi)徐徐加至2，2 聯喹啉（指示却| 木紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲<1規格（210 X 297公釐) 82 -133 - s· 20,000 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) •裝. 訂· ’線·
經濟部中央標準局®:工消費合作社印K A6 B6 _ 五、發明説明（132) )之苯血紅溶液5. 2 0m^(2. 6 0mmo)2)及新 鮮製得之格林納溶液2. Omi2，其終點顔色爲淡綠色， 而莫耳澳度測知爲1. 3M。 B . (E) _9，1 二甲基一8，1 2 —十四碳二烯 —1 —醇 將1. 3M A部格林納試劑之T H F溶液2 1 . 5 m)2(2 8. Ommoi?)及 ΗΜΡΑ 5. Om 芡之混 合液，於0°C，於7分鐘期間，逐滴處理以氣化鍺 1 . 2 1 g ( 7 . 4mm〇j?)之 THF 溶液， 俟添畢後，令反應物暖和至室溫，攪拌2小時，此際，將 反應物稀釋以乙醚，鈍化以1M HC 1溶液5 Omi ( 5 0. Ommoi)，取出有機相，經消洗以NH4CI 溶液二次後，置於Mg S 〇4上乾燥，蒸乾之，以得一粗製 油，令此油於1 2 5 g矽膠上行急驟式層離作用，洗提以 1 : 4乙酸乙酯/己烷，得琥珀色油狀之標題醇類。TLC矽膠（1 : 9乙酸乙酯：己烷）Rf = 0.20° IR (CCI4 溶液）3636，2928，2854， 1450 * 1377 » l〇55cin_l0 MS (Cl ，NH3，+ 離子）256 (M+NH4)。 __(E) — 9 ，1 3 —二甲某一8 ，1 2 — + 四磘二悚 —1 —基确 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) i裝. •11· .線 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS>甲Ο見丨各（210 X 297公笼） 134 - 經濟部中央桴準局3工消費合作社印*- 邮SG5 A6 B6 五、發明説明（133) 於B部醇類1. 10g(4. 62mmoJ2)及三乙 胺 1. 40mi(10. OOmmoi)之 l〇mi CH2C 1 2溶液內，於0°C，於1 5分鐘逐滴加入甲磺醯 氯 〇· 3 7 m J2 ( 4 . 8〇111111〇)2)，經於〇°(：放置1 小時後，將反應物稀釋以乙醚，清洗以NH4C 1水液， NaHC〇3水液，及塩水。將有機相乾燥（MgS〇4) ，於減壓下濃縮，得粗製之甲磺酸酯1. 42g( 〜4. 5mm〇i)。將殘留油浴形2 5mi?丙酮內，處 理以 Nal 3. 0 0 g ( 2 0 . Ommo^)，將生成 之懸浮液於迴流下加熱4小時，清洗以塩水，置於 Mg S 〇4上乾燥，濃縮之，以得一黃色油，令此油於被 充塡，承負在一管內之矽膠上行急驟式層離作用，洗提以 己烷，得無色油狀之檩題化合物1 · 1 〇 g ( 6 8%總收 率）° TLC 矽膠（己烷）Rf=0. 45。 IR(CCl4 溶液）2962，2928，2854， 1450， 1375， cm-10 MS (Cl，NH3，+ions) 3 6 6 (M+NH4)， 3 4 8 ( M )。 D , (E)— π 一二乙氧基膦醯基）一10，14 一二甲 甚_9，1 3 —十五碳二烯一 1 一碴酸，瑷己酯 對Nal (以6 0%磧物油之懸浮液型式存在） 1 9 1 m g ( 4 . 77mm〇i，2eq.)懸浮液乾燥 本纸張又度適用中國國家標準（CNS)甲4规格（2丨〇 X 297公釐) _ 135 . (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) —裝. .-°. •線·
經濟部中央標準局員工消費合作社印i-R A6 ____B6__ 五、發明説明（134) 之DMF 2mj^內，於其內，於0°C，於7 0分鐘期間 加入實例ΙΑ B部磺酸酯（4. 7 7mmoi?，2 eQ.)之3mJ2 DMF溶液，隨加隨拌。令此溶液暖 和至室溫，搅拌5 0分鏟。於生成之澄清溶液內，於5分 鐘期間，逐滴加入C部碘化物8 3 lmg ( 2 _ 3 9 mmoj?，1 eQ.)之3ιηβ乾燥DMF溶液，於室溫 下攪拌16小時，稀釋以乙醚（1 0 Omi?)，清洗以水 (50mi)。將水相萃取以乙醚（2X20m芡）。合 併有機相，經以塩水清洗後，乾燥（MgS〇4)，澳縮 之，得一黃色油1. 778。令此油於30〇8矽膠上行 急驟式層離作用，洗提以3 0 %乙酸乙酯/乙醚，合併含 有純產物（以TLC測知）之分級部份，濃縮之，於高度 眞空（0. 25mm〇艾）中移除殘留溶劑，得澄清油狀 之標題化合物782mg (61%)。 TLC 矽膠（10% 乙醚/ CH2C12) :Rf = Ο . 5 Ο 〇 Ε . (Ε) -10，14 —二甲基一1—膦酸基一9， 1 3— +五碳二烯—1 一磺酸，二鉀塩 於 D 部化合物 5 1 5mg ( 0· 9 6moj?， leq.)之lOmi甲醇溶液內，於0°C引入NH3， 直至溶液飽和爲止。然後，封閉反應管，於7 5 °C加熱 16小時。對反應混合物冷卻至室溫，濃縮之。使油狀殘 渣與甲苯（2 X )共同蒸發以乾燥該油狀殘渣於高度眞空 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 丨裝- *-·· :線. 本紙張尺度適用中國國家標準（CN'S)甲4規格（210 X 297公發） -136 - 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A6 B6 五、發明説明（135) (0. 25mmo$)中，蒸移殘留之溶劑，得淡黃色油 4 8 0 m g ° 於骸黃色油之4m又乾燥二氯甲烷溶液內，於室溫下 ，一次加入2，4，6 —三甲基吡啶。於生成之澄清淡黄 色溶液內，於3分鐘期間，逐滴加入溴基·三甲基甲矽烷 基（TBSBr) 890#芡（6. 7 4 m m o * 7 eci.)。當加入TMSBr時，白色沈澱物即告形成， 俟T M S B r溶畢後，取lmj? CH2C12，加至稠厚 之反應混合物力以利搅拌。俟於室溫下放置12小時後， 將反應混合物濃縮，將生成之半固放置於高度眞空處（ 0. 2 5mniHg) —小時。依序加入1M KOH溶液 4. 8 m ^ ( 5 e q .)及lOmj?水以溶解殘渣，施以 冷凍乾燥，得一灰白色冷凍乾燥物。令此冷凍乾燥於 HP2 0P 粒（2. 5cmX25cm)上行MPLC 而 予以純化，依序洗提以1 5 Omi水及梯度漸增洗提劑（ 係藉將3 0 %乙睛水溶液徐徐加至含有1 0 %乙睛水溶液 之蓄槽內而得者）。合併含有純產物（藉HPLC (方法 B )測知）之分級部份，澳縮之。將半固髋狀殘渣引入水 中，過濾，濃縮，最後硏磨以丙酮，於高度眞空中蒸移殘 留之溶劑，得白色固體狀之標題塩類2 0 7mg ( 4 3% )° TLC矽膠（5 : 4 : 1正丙醇：氫氧化銨：水）： R f 0.39 IR(KBr) 3 4 5 0 ( b r ) ，2920，2851 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) .裝. •V···. ”線. 本紙張又度適用中國國家標準（CN'S)甲·!規格（210 X 297公釐） 137 - 經濟部中央標準局員工消費合作社印*''*- A6 B6 五、發明説明（136) ，1462 ， 1215， 1080 ， 1040cm-1° MS (FAB，+ 離子）m/z 4 7 3 ( Μ + Η )， 511 ( Μ + Κ ) » 5 4 9 (Μ-Η + Κ)。 理論値（依 C17H31〇6PSK2，l. 4 H2〇 計）： C > 4 1 . 01;H，6. 84;P，6. 44 ;S，6 . 2 2 實測値：C，41. 19:H，6. 52;P，6. 30 ;S，5 . 9 5° 奮例1 3 (E，E) — 6 ， 1 0，1 4 —三甲基一1—滕酸基一 5，9，1 3_+五碳三烯—1—磺酸，苯酯，二鉀塩 檫題化合物係依本說明書內所述及之方式製得且具有 下列之性質。 TLC矽膠（7 : 2 : 1正丙醇：氫氧化銨：水）： R f 0 . 3 8° IR(KBr) :3410 ( b r ) ，2965， 2924，1636 ，1487»1339»1194» 1148，1098cm_1° MS(FAB，+離子）：m/z 523 (Μ-Κ+2Η)*，561 ( Μ + Η ) » 5 9 9 ( Μ + Κ )、 理論値（依 C24H35〇6PSK2*0. 8 4 Η2〇 計） ： C，50.05:H，6.42;P，5.38 (請先閲讀背面之注意事項再場寫本頁) —裝. *-»· 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公坌） 138 - Α6 Β6 五、發明説明（13¾ ；S， 5 . 7 2 實測値：C，5 0 . 0 5 ; Η，6 . 7 4 : Ρ，5 ；S ， 5 . 4 5 ° (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 窗例1 4 (E，E) — 9，1 3，1 7 —三甲基一1—膦酸某一 8，1 2，1 6 — +八碳三烯一1—磺酸，三鉀捺 標題化合物係依本說明書內所述及之方式製得，且具 有下列之性質。 TLC 矽膠（6 : 3 : 1 正丙醇/ NH4〇H/H2〇 )：R 0 . 2 1 IR(KBr) 2924，2855，1 624， 1449»1383，1213»1148，1092, 1044， 966 ，714cm-1°
MS (FAB，+離子）m/z 527 (M+2H-K )，565 (M+H)，603 (M+K)。 理論値（依 C21H36K3〇6PS*l. 0 equivH2〇 計 )： C，43. 27;H，6. 57;P，5. 31
經濟部中央標準局WK工消費合作社印K ;S，5 · 5 0° 實測値：C，42. 93;H，6. 93;P，5. 03 ;S，5 · 8 7° 實例1 5 衣紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4规格（2〗0 X 297公釐） 139 - 82. 5. 20,000 A6 _____B6_ 五、發明説明（13沙 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) (E，E) — 1—乙氣基•翔某膦醯基）一6，1 0 — 1 4-三甲某一5，9，1 3 —+五碳三烯一1—碏酸， 二鉀馅 將實例IA C部化合物0.44g(0.70 mmo ί )溶於1 Omj?甲醇內，將此溶於放置於一可封 合之管內，於0°C加入NH3(氣體），直至溶液飽和爲 止。將管封閉，置於一油浴上，於7 0°C放置2 4小時， 此際，打開管，於減壓下移除揮發性物質。將殘留物溶於 乾燥之乙醇內，蒸發二次（2X1 OmJ?)，遺留一琥珀 色油。將此油溶於4. 0 m ^ 1:1乙醇/水溶液內， 處理以 KOH 0 . 4 5 g ( 8 . OOmmoi?)。將混 合物加熱至8 0°C 7 2小時，期間蒸移溶劑，並將殘渣泵 油0· 5小時（〜0· 5mm應力），令殘留物於 CHP 2 0P凝藤柱（2. 5cm直徑X2 Ocm高度 經濟部中央標準局®:工消費合作社印製 上行MPLC而予以純化，依序洗提以及（1 5 OmJ?) 及乙睛梯度渐增洗提劑（係將4 0 0 mi乙睛徐徐加至含 3 5 Omj?水之蓄槽中而得），收集約7mj?分級部份。 合併純淨之分級部份，於減壓下蒸移乙睛。將水溶液冷凍 乾燥，得白色冷凍乾燥型態之檫題塩類0. 30g(74 % )。 TLC矽膠（6 : 3 : 1正丙醇/濃· NH3/水） R f = 0 . 5 5° IR(KBr) 3459，3052，2969， 2926 »2859，1 6 3 6 » 1 4 4 5 » 1383» 本紙張尺度適用中國_國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐) I 1 - eo ς 〇〇 , A6 B6 五、發明説明（139) 經濟部中央標準局8工消費合作社印5农 1 2 2 1 1 1 0 5 > 1 1 9 0 y 1 0 5 5 ，] L 0 3 δ 9 9 4 5 C m 7 1 o 質 譜 ( F A B 9 + 離 子 ) m / e 5 5 1 ( Μ + Κ ) 9 5 1 3 ( Μ + H ) Ο 理 論 値 ( 依 C 2 0 Η 3 5 0 6 . K 2 P s 計 ) ： C 4 6 • 8 5 ： Η 9 6 - 8 8 ： Ρ > ，6 • 0 4 t s 9 6 • 2 5 實 測 値 • c 9 4 6 • 7 6 ； Η 9 6 - 8 9 Ρ， '5 • 6 7 » s 9 6 • 6 0 〇 M. 例 1 6 ( Ε ) — 8 J 1 2 — 二 甲 基 — 1 — 膦 酸 基 — 7 ， 1 1 — 十 二 碳 三 烯 — 1 — 磺 酸 9 二 鉀 塩 標 題 化 合 物 係 依 本 說 明 書 內 所 述 及 之 方 式製得 > 且 具 有 下 列 之 性 質 o T L C 矽 膠 ( 5 ： 4 • 1 正 丙 醇 ： 氫 氧 化銨： 水 ) • R f 0 1 r ! S 丨 I R ( K B r ) ： 3 4 5 0 ( b r ) 9 2 9 2 ^ 2 8 5 5 ， 1 6 5 3 ， 1 4 4 7 9 1 2 0 9 ，] .1 4 8 9 1 0 4 4 c m -1 Ο Μ S ( F A B > + 離 子 ) m / z 4 4 5 ( Μ + Η ) 5 4 8 3 ( M + κ ) 9 5 2 1 ( Μ — Η + 2 Κ )c ) 理 論 値 ( 依 C α 5 Η 2 7 0 6 ] P S K 2 • 3 2 Η 2 0計） ： C ， 3 5 8 7 ; Η 9 6 7 0 ； Ρ ， 6 3 8 木紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） _ - 82.5.20,000 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) .裝. -1T- 五、發明説明（140) 値 測 實 7 1 1 9 Η ο A6 B6 P ο 3 1 1 7 IX 例 實 rL 基 酸 膦 1 α 基 苯 聯 4 酸 碓 鉀 三 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
A 4 6 5¾ 碘 1 苯 聯
A 6 苯 聯 4 6
己炔—1 —酵 於氯化鈀0 0 . 0 2 e q . m m o > 0 . 內，於室溫下依 碘化銅（I ) 0 0 . 0 4 e q . )，經5分鐘後 1 0 2 m m 〇 又 應物濃縮，令殘 C Η 2 C 1 2 ( 2 C H 2C 1 2，合 4 〇 g )以移除 E t Ο A c 之 C 3 1. 9 g，使 序洗提以2 % E .3 6 1 g ( 2 )及三苯膦1 . 0 4 e q .)之 序加入4 _溴基 .7 6 6 g (4 )(99. 99 ，加入5己炔一 » 1 . 0 e q . 渣分佈於水（2 5 0 m又）之間 併有機溶液，浪 觸媒，依序洗提 0 4 m m 〇 i? » 0 7 g ( 4 . 0 8 3 0 OmJ?三乙胺懸浮液 聯苯（來自Aldrich )及 0 8 m m 〇 i? ) » 9 %純度，來自Aldrich 裝 訂 4. 絰濟部中央標準局员工消费合作社印製 1 -醇 s H 2C 1 濃縮 之於矽膠（4 0 t 0 A c / C Η )，經4 3小時後，將反 5 0 m芡）及 。將水溶液萃取以 縮之，令殘渣濾經矽膠（ 以 CH2C12，含 2% 洗提液，得褐橙色固體 0 g )上行層離作用，依 2c I 2( 4公升）及4% 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4规格（210 X 297公穿） -142 82. 5. 20,000 A6 B6 五、發明説明（14]) (請先閲讀背面之注意事項再場寫本頁)
EtOAc/CH2Cl2(2公升）。令單離出之固髖由 氣仿/己烷中晶析，得白色固《狀之檩題化合物16. 2 S (64%) ： m . ρ . 6 4 . 4 — 64. 5 °C ° TLC 矽膠（2 5%EtOAc/己烷）：Rf A (2). 〔1，1—賺苯某）一4 — B酴 於 A(l)部醇 9. Og (36mmoJ?» leg. )之100m又 THF溶液內，加入10%披炭鈀 3 0 0 m g ( 0 . 36mmo 芡，0· 0 1 e q . )〇 將
生成之多相混合物於室溫下放置於H 2氣氛中。經1 7小 時後，令反應物濾經矽藻土，將濂餅清洗以E t 2〇及 CH2C 1 2,澳縮之，得絨白色固體狀標題化合物 9 · 〇 7 g (99%) ； m . ρ . 77. 0 - 7 7. 5 °C Ο TLC 矽膠（2 5%EtOAc/ 己烷〉：Rf 0.19° 經濟部中央標準局貝工消費合作钍印製 A(3). 4—(6-碘己氧基）〔1，1一一聯苯〕 於A(2)部聯苯基己醇7. 0 0 g ( 2 8 m m 〇 ^ ’1. 〇eQ)之乾燥THF溶液內，加入三苯膦 8 · 〇6g(33mm〇i，l. 2ecj.)及咪唑 4 · 50g(66mm〇i»2. 4 e q .)，於生成之 多相溶液內，於2 5分鐘期間內，逐滴加入碘6. 3 8 g 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4规格（210 X 297公釐） _ 143 _ 82. 5. 20,000 A6 B6 五、發明説明（14¾ (3 3mmoi2 ，2. 4 eQ)之 4 Om 芡乾燥 THF 溶 液，經4 5分鐘後，將反應物釋以E t2〇，依序清洗以 1 0%NaHS〇3水液，塩水，並乾燥之（MgS〇4) ，將此溶液過濾，減低其容置5 0%。加入矽膠（3 5 g )，蒸移殘留物中之溶劑。令產物吸附於矽膠上，將此较 膠承載於預先平衡（己烷）之矽膠（2 0 g )柱上，洗提 以己烷，收集含有純淨產物之分級部份，澳縮之，得澄清 ，無色油狀之檫題化合物。 .TLC 矽膠（25% EtOAc/ 己烷）：Rf (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝. B .甲磺酸，苯酯 於苯酿 40. 0g(0. 42mm〇i，l-eci.) 之2 5 Omi?二氯甲烷溶液內，於0°C加入三乙胺2 5 0 m ^ ( 1 . 8mmoj!J，4. 2eQ. ) 0 經 5 分鐘後， 於2 0分鐘期間加入甲磺醯氯。令生成之混濁黄色溶液暖 和至室溫，攪拌1 4小時。令反應物分佈於乙醚（2 5 0 mi )及水（1 0 0m5 )之內。取出有機相，清洗以 6N塩酸（2X200mj?)。合併水相，萃取以乙醚（ 2 X 5 0 m 5 )，合併有機相，依序清洗以水（100 mj?)，飽和之NaHC〇3水液（2 0 0mi?)，塩水 (2 0 0 m 5 )，乾燥（MgS〇4)後，漉縮之。令生 成之橙色固體油異丙醇內晶析，得淡黃色晶髖狀之標題化 合物 44. 9 4 g (61%) ； m . p . 58. 0 - -1T. .-4. 經濟部中央標準局員工消費合作社印5衣 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4规格（210 X 297公釐） -144 - 82. 5. 20,000 A6 B6 絰濟部中央橒準局員工消費合作社印製 五、發明説明（143) 5 8. 5 °C。 TLC矽膠（2 5%乙酸乙酯/己烷）： 0 . 2 9 〇 C (二乙氣某膦醯某）甲碰酴，苯酯 於雙（三甲基甲矽烷基）胺基化鉀之混濁溶液1 7 4 m芡（0. 174m〇芡，led.)(係以來自 Callory Chera.之2 0%濃度之THF溶液型式存在）內 ，於一8 8汜（內部溫度），加入B部化合物3 0. 0 g (0. 174m〇i2，leci·)之 75mi2 THF 溶 液，其添加速率係以維持內部溫度於一8 5 °C以下爲原則 (耗時2 0分鐘）。於一 8 5 °C撹拌此反應物，然後逐滴 加入新鮮蒸餾之氣磷酸二乙酯，其添加速率以維持溫度低 於一 7 2 °C爲原則（耗時1 3分鐘），俟於一 6 5 °C攪拌 —小時後，將反應物純化以乙酸9. 9 7 m ( 0. 174mo^，leq.)之 25m^ THF 溶液 ，其添加期間爲5分鐘，令生成之溶液暖和至室溫，於眞 空中蒸移大部份溶劑。令殘渣分佈於CH2C 1 2及（ 3 0 Omi?)及水（1 0 0m)2)之間。將水相萃取以 CH2Cl2(2X2 0mi?)，合併有機相，乾燥（ Mg S 〇4)後，澳縮之，得固體/液體混合物 4 3 . 82g。藉於矽膠（1000g)上行急騄式層離 作用來單離產物，洗提以7:3乙酸乙酯：己烷。合併含 有純淨產物（依TLC測知）之分級部份（各4 Omi ) (請先閲讀背面之注意事項再塡寫本頁) 丨裝. .ΤΓ. .4. 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4规格（210 X 297公釐） 145 - 82. 5. 20,000 _·_B6_ 五、發明説明（144) (請先閲讀背面之注意事項再璘寫本頁) ，得白色固體狀之標題化合物17. 1 9 g (54%)； m . p . 50. 5 — 51. 5 eC ° TLC矽膠（10%乙醚/二氯甲烷）：Rf 0.38° D. (二乙氣基膦醯基）f1，1>一聯苯某1一4 _庚磺酸，苯酯 於NaH (以6 0%礦物油懸浮液型式存在）3 2 9 mg(8. 23mm〇i，2eQ.)之3m又乾燥 DMF懸浮液內，於〇°C加入C部化合物2. 5 4 g ( 8. 23mmo 又，2eQ.)之 6mi? THF 溶液， 隨加隨拌，其添加期間1〇分鐘。令溶液暖和至室溫，攪 拌3 0分鐘。於生成之澄清黄溶液內，逐滴加入A部磺化 物 1. 50g(4. 12mm〇i»leq.)之 6mi? 經濟部中央標準局8工消費合作社印製 乾燥DMF溶液。於室溫下搅拌此混合物4 3小時，稀釋 以乙醚（200mi?)，清洗以水（lOOmi)，將水 相萃取以乙醚（2X2 5πιβ)，合併有機相，清洗以塩 水，乾燥（MgS〇4)後，澳縮之，以得一黃色油 3. 36g。令此油於40mg矽膠上行層離作用，洗提 以4 0%乙酸乙酯/己烷。合併含有純淨產物（依TLC 測得）之分級部份（各4 Omj?)，濃縮之，於高度眞空 (0. 2 5mmHg：)中蒸移殘留之溶劑，得澄清之黃色 油1. 06g，以及被二烷基化物質所沾染之所欲產物。 令受沾染之物質再度於2 0 0 g矽膠上行急驟式層離作用 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS>甲4規格（2丨0 X 297公釐） 146 - 82. 5. 20,000 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 βύυ。 Α6 _._Β6 _ 五、發明説明（14¾ ，將純淨之產物與先前單離之產物合併以得澄清淡黃色油 狀至槺題化合物1. 375g(61%)。 TLC 矽膠（10% 乙醚 / CH2C12) :Rf Ε. α -膦酸某il，1 聯苯基1 — 4 —庚庙酸，三 鉀塩 於 D 部化合物 6 0 Omg ( 1. lmmo^»leq )之二噁烷溶液內，於室溫下加入1M KOH溶 液 1· lmJ2(l. lmmoj? » 1 eq.)，原先基混 濁之溶液於2小時內轉成均一性。經19小時後，依 TLC及低Rf點測知起始物仍存在（認爲係由於速度水 解作用而引起）。加入額外之KOH 1. 1 m ^ ( 1. 1 m m 〇 i? » 1 e q .)，於室溫下攪拌此反應混合 物1 6小時（若3 5小時）。將反應混合物澳縮，令殘渣 之黃色油與甲苯（4 X )共同蒸發，以移除水，將之置於 高度眞空處（0 · 2 5mmHg ) 2小時，以得黃色固體 〇 於黃色固體之5mj乾燥CH2C 1 2多相溶液內，於 室溫下，於3分鐘期間逐滴加入溴基三甲基甲矽烷（ T M S B r ) 1 . 45m^(110mm〇i，10 e q .)。當開始添加TMSBr時，溶液乃轉澄清，且 當TMSBr添畢後，反應物進行轉呈將均一相。經1 7 小時後，加入額外之TMSBr750mi?(5. 7 (請先閲讀背面之注意事項再塡寫本頁) .裝- 訂 ..4. 衣纸張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（2丨0 X 297公釐） -147 - 82. 5. 20,000 A6 __B6__ 五、發明説明（14汐 m m 〇 ^ ♦ 5 . leci.)，以完全消耗中間Ift單豳類。 經於室溫下2 2小時後（共3 9小時），澳縮反應物，將 生成之油置於高度眞空處（0 . 2 5mmHg ) 1 3小時 。依序加入 1M KOH 4 . 4 m ( 4 . 4 m m o ，4 e q.)及2 Omi?水，並施以超音被處理以溶解殘 渣。令粗製產物於CHP 2 Ο P ( 2 . 5 c m X 2 5 cm)柱上行MPLC而予以純化，最先洗提以1 5 0 mi水，每洗提以乙睛梯度漸增之洗提劑（係藉將4 0 0 mj?乙睛徐徐加入含有4 0 Omi?水中之蓄槽內而得）。 合併含有純淨產物之分級部份，濃縮之。將半固體殘渣移 於水中，過濾，對瀘液冷凍乾燥，得白色冷凍乾燥物 243mg (39%)。 TLC矽膠（5 : 4 : 1正丙醇：氫氧化銨：水）： R f 0 . 3 8° IR(KBr) :3403 (br) » 2 9 2 8 » 2857，1651，1202»1163，107 2 cm'10 MS (FAB) ： m / e 4 8 9 (M-K+2H)，，
經濟部中央桴準局員工消費合作社印S (請先閲讀背面之注意事項再項寫本頁) 5 2 7 ( M + H ) +。 理論値（依 C19H22〇6PSK3-2. 3 1 H2〇 計） ： C，40.15:H，4.72:P，5.64 ;S，5 . 4 5 實測値：C，40. 15:H，4. 89;P，5. 60 ;S ， 5 · 4 7 〇 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4规格（210 X 297公釐） 148 - 82. 5. 20,000 A6 B6 經濟部中央標芈局員工消費合作社印5衣 五、發明説明（14¾ 實例1 8 _ίΕ) — 4 — (4 - — 戊基 f 1，1 ——聯苯 1 — 4—某 ^~~二1 一滕酸基一 3 — 丁嫌一 1 —破酸，三紳谅 標題化合物係依本說明書內所述及之方法製得，且其 有下列性質。 lR(KBr丸粒）3430，2928，2855， 1636，1497»1202»1078»968 c rn "1 0 理論値（依 C2iH24K3〇eNa3PS*2· 2 H2O 計): C » 4 2 . 58;H，4. 8 3 ； Ρ * 5 . 23 ；S » 5 . 4 1 實測値：C，42. 18:H，5. 1 9 ； P > 5 . 63 ;S，5 . 4 2° MS (FAB，+ 離子）m/e 59 1 (M + K)， 5 5 3 ( M + H ) ，515 (M-K+2H)。 實例1 9 —膦酸基—4 戊基ί 1，1 / —聯苯基1 — 4 一丁 磺酸—三鉀捺 標題化合物係依本說明畜內，所述及之方法製得，且 具有下列之性質。 IR (KBr 丸粒）3424，3088，2928， (請先閲讀背面之注意事項再塡寫本頁) 丨裝· ，1T. —泉_ 衣紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4规格（210 X 297公發） 82. 5. 20,000 A6 __B6_ 五、發明説明（14¾ 2859»1663»1499»1202»1082> 1049» 966cm"1 2 3 4 5 6 7 理論値（依 C21H26K3〇6PS · 1 4 2 H2〇 計 )： C，43. 4 6 ； Η » 5 . Ο 1 ； P » 5 . 34 ；S » 5 . 5 2 實測値：C，43. 46:H，4. 93;P，5. 37 ;S，5 . 2 5° MS (FAB，+ 離子）m/e 593 (M+K)， 5 5 5 (M+H) ，517 (M— K+2H) 〇 實例2 0 經濟部中央標準局"K工消費合作社印5农 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 丨裝_ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4规格（2丨〇 X 297公坌） 150 - 82. 5. 20,000 1 — ( 2 —老:某）—or —膦酸某丁 —磺酸，三钾捺 A. 2—(4-溴苯某）萁 於 2 —溴基棻 4. 14g(20. Ommoi?)之 2 0 m THF溶液內，於一 7 8°C，及氬氣氛下，於 3 10分鐘期間，加入正丁基鋰（4 0. OmmoJ?， 4 1. 7M己烷溶液）。將生成之淤漿液攪拌30分鐘，使 之暖和至0°C經1 5分鐘。於該深靛色溶液內，加入經三 次溶融之氯化鲜3. 50mg(25. 6mm〇i)之 5 2 5 m H THF溶液。令生成之淡黃色溶液暖和至室溫 6 ，並攪拌一小時，俟冷卻至—7 8 °C後，於1 5分鐘期間 內，加入1—溴基一 4 一碘基苯5. 6 6 g (20. 0 7 mmoi?)及四（二苯鱗）把 3 0 6mg (2 0· 0 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A6 ____._B6 五 '發明説明（14纽 mmop)之20mi THF溶液。經再放置20分鐘 後，移走冷卻浴，於室溫下搅拌此反應混合物6小時，然 後鈍化以2M H C 1 5 Omj。將此混合物萃取以乙 醚三次，合併萃取液，清洗以飽和之N a HC Ο 3水液一 次，1 0%硫代硫酸鈉一次。將有機萃取液乾燥（ MgS〇4)蒸乾之。令粗製產物於矽膠（〇. 5X25 cm柱，己烷爲冼提劑）上行急驟式層離作用而予以純化 ，得白色固髏狀之標題化合物4. 0 5 g (72%)， m . p . 121-123 °C 〇 B. 乙烯基一4 一（ 2 -芨基）苯甲酵，乙酸酯 於A部化合物2. 5 9 g ( 9 . 13mmoi?)之 2 〇 m THF溶液內，於一7 8°C及氮氣氛下，於 2 0分鐘期間，加入正丁基鋰溶液1 0. 8m又（ 18. 4 m m o i? > 1 . 7 烷溶液），將生成之洋紅 淤漿液暖和至0°C攪拌一小時，於生成之溶液內，於5分 鐘期間，加入新鮮蒸館之丙烯醛。將生成之淡黃色溶液攪 拌一小時，然後鈍化以飽和之NH4C 1 ，將混合物萃取 以乙醚二次，乾燥（MgS〇4)，蒸乾之，以得一白色 固體。 將此固體溶於5 Omi CH2C 1 2內，於氮氣氛及 室溫下攪拌，依序處理以三乙胺2 Omi? ( 1 4 . 4 mmoi?)，乙 ΘΤ1. 2 3mi2 (13mmoi?)及 D M A P 50mg(0.4mmoi?)。經 16 小時後 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) —裝. 訂· :4. 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） 151 82. 5. 20,000 經濟部中央標準局8工消費合作社印- A6 __B6_ 五、發明説明（15(1» ，蒸乾反應混合物，再度溶於乙醚內，清洗以1 0 %檸槺 酸一次，塩水一次，飽和之N a H C 〇3水液一次。將有 機相乾燥（Mg S〇4)，蒸乾之，令粗製產物以矽膠上 行急驟式層離作用（5X2 Ocm，柱，1 : 1 CH2C 1 2/己烷作爲洗提劑）而予以純化，得白色固髖 狀之檩題化合物（6 6%收率，依來自A部化合物計算） » m . p . 6 1 — 6 3 °C ° C . (E)— 1—(二乙氣基膦醯某）一4 — f4 — (2 —葚基）苯某1— 3 — 丁烯一 1 一碴酸，1一甲某7.酯 於B部化合物1. 5 5g(5. 1 3 m m 〇 ^ )，雙 (三甲基甲矽烷基）乙醯胺2. 7 5 m (12. 9 mmo^，2. 5 e q .)，實例11，A部磺酸酯 2. 8 1 g (10. 2 m m ο ί » 2 . OeQ.)及三苯 膦 125mg(0. 48mmoi?)之 lOmi? T H F 溶液，於氬氣氛下，加入四（三苯膦）一鈀2 7 Omg ( O. 2 4mmo)2)，隨加隨拌。將反應物冷卻，蒸乾， 於室溫下泵油（約0.21'〇1*1')2 4小時，將殘渣稀釋之 二氯甲烷，施加至5g矽膠上。於矽膠（5X2 0 cm柱 )上行急驟式層離作用而予以純化，洗提以1:16乙醚 /二氯甲烷，得黃色油狀之標題化合物，9 5 Omg， 3 6 %收率。 P. 〇> —(二乙氣某膦醯某）一4 — ( 2—苯某）茏丁; (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) —裝. 訂 74* 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） 152 - 82. 5. 20,000 經濟部中央橒準局3工消費合作社印5衣 A6 B6 五 '發明説明（151) 酸，1 —甲某7.释 於一2 0 Omj?單類式園底燒瓶內，將C部化合物 9 5 0mg及10 Pd/C混於2 5mj?乙酸乙酯內， 將此懸浮液，沖洗以氮氣，將此燒瓶製止一充滿氫氣之橡 膠氣球（容董1公升），將反應混合物激烈撹拌16小時 ，沖洗以氮氣，濾經矽藻土，蒸乾濾液。將油狀殘渣溶於 二氯甲烷內，使之濾經0. 75/im濾器，再度蒸乾濾液 ，以得無色油狀之標題化合物，9 6 Omg，1 0 0%收 率。直接使用此產物而不需進一步純化。 E . 4— (2 —芨基）—膦醅某苯1碰酸，三鉀谄 於D部化合物9 5 Og ( 1. 8 lmmoi?)之1 0 mi?二氯甲烷溶液內，於氬氣氛及室溫下，加入溴基三甲 基甲矽烷1. 4mi(10. 5mm〇i)，隨加隨拌。 經2 4小時後，於2 5 °C蒸乾生成之澄清溶液，將殘渣溶 於1 〇m)? THF內。於此溶液內，加入乾燥，硏磨之 澳化紳0.5叾（3111111〇芡）及18—（；1*〇¥11—6 6 m g ( 0 . 0 2mmoj?)，於迴流下將此懸浮液加熱 2 0小時，蒸乾之，然後加入0. 5M_ KOH水液，共 同攪拌。將生成之溶液冷凍乾燥，藉MPLC加以純化（ CHP 2 OP resin 之 2. 5X2 0 cm 柱）： 11. 5mj?分級部份，流動速率，依序 洗提以水2 0 OmJ?及乙睛之梯度漸增洗提劑（係由 4 0 0m$水及4 5 0mi22 : 1乙睛/水製得）。收集 本紙張又度適用中國國家標準（CNS)甲4规格（2丨0 X 297公釐）153 _ 82. 5. 20,000 (請先閲讀背面之注意事項再塡寫本頁) 丨裝· ,1T. Α6 Β6 五、發明説明（150 第6 6 — 7 2分級部份，施以冷凍乾燥，得白色固髏狀之 檫題垣類，5 6 Omg，5 5%收率。 IR (KBr 丸粒）3418，3055，2934， 2864，1661» 1503»1339»1196» 1078»966cm-1° MS (FAB，+ 離子）m/e 5 7 3 ( Μ + K )， 5 3 5 ( Μ + Η ) > 4 9 7 ( Μ - Κ + 2 Η ) 〇 理論値（依 ί：2〇Ηι8Κ3Ρ3〇6·1· 3 Η2〇 計）： C » 4 3 . 04;Η，3. 7 2 ； ρ , 5 . 55 :S，5 · 7 4 實測値：C，43. 04;Η，3. 86:ρ，5 79 :S，6 . 0 9° 賨例2 1 4 一苯氣某_ or —膦酸基苯丁磺酸，三鉀t|_ 標題化合物係依本說明書內所述及之方法製得1，且_具 有下列之性質。 經濟部中央標準局8工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) TLC 矽膠（6 : 3 : 1 正丙酵/NH4〇H/H2〇 )：R 0 . 15 IR ( KBr) 3042，2936，2864, 1663，1589，1507，1489，""， 1198» 1076 *966cm'a〇
MS (FAB，+ 離子）m/z 4 6 3 (M+2H — K )»501 ( M + H ) » 5 3 9 ( M + K ) 〇 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公發） 154 - 82. 5. 20,000 A6 B6 五、發明説明（15匁 理論値（依 C16H16K3〇7PS，l. 0 equ i v Η 2 Ο 計）： C，37. 0 5 ； Η » 3 . 50:P，5. 97 ;S，6 · 18 實測値：C，36. 7 7 ； H » 3 . 86;P，6. 42 ;S，6 . 4 8° 窗例2 2 1一膦酸某一7—（4一丙基苯氣基）_1_庚磺醅，三 鉀塩 標題化合物係依本說明畜內所述及之方法製得，且具 有下列之物質。 TLC 矽膠（6 : 3 : 1 正丙醇/ NH4〇H/H2〇 ):R f= 0 . 2 1 IR(KBr) 2932，2868，1636， 1512， 1200， 1074 ，966cm_1° MS (FAB，+離子）m/z 509 (M+H)， 5 4 7 ( M + K )。 經濟部中央標準局员工消費合作社印5衣 (請先閲讀背面之注意事項再塡寫本頁) -裝—
理論値（依 C16H24K3〇7PS · 1 · 6 equ i v Η 2 O 計）： C，35. 7 5 ； H » 5 . 1 0 ； P > 5 . 76 ;S，5 . 9 7 實測値：C，35. 79;H，5. 49:P，5. 54 ;S，5 9 5° 衣紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲規格（210 X 297公發） _ ^5 - 82. 5. 20,000 3ύ2ύ〇5 Α6 Β6 經濟部中央標準局员工消费合作社印製 五、發明説明（15θ 實例2 3 α —膦酸基—4— ( 4 —丙基苯氬某）苯丁 —碰酸，三鉀ϋ_ A. 4 — (4 —丙基苯氬某）苯甲醛 取碳酸紳（14. 9g，0. 12mo芡），於想(氣 氛下，加至4 -丙基苯酚（13. 6g，〇. 1 〇 m 〇 5 )及4 —氟基苯甲醛（12. 4g，0. 10moi2)之 N，N -二甲基乙醯胺（1 0 0ιώ)2 )混合液內。 將多相混合物迴流，維持迴流5小時。然後冷卻至室 溫，加入水（1 0 Omi)及 CH2C12(1 0 Οπιβ) ，形成三相系統，移開底層，將中間層置於Mg S 〇4上 乾燥，對頂層萃取以CH2Cl2(100mi)，置於 MgS〇4上乾燥。合併乾燥屠，於眞空及5 0°C澳縮之 ，以得一橙色油，藉蒸餾來純化粗製產物，得檫題化合物 (16. 6g，69%)，無色油，bp. 133 — 1 5 0 °C ( 0 . 2 m m H g ) 〇 B. α —乙烯某一 4 — ( 4_丙基苯氣基）茏甲酿’，7.酴SL 將A部化合物.（2 0 6g，8. 3 3mmoJ?)之 THF (1 5m)2)溶液，於一 4 0°C，於1 〇分鐘期間 ，逐滴加至溴基乙烯基鎂（9_ 2mj?，1 ，〇M THF 溶液，9. 2mmoi?)之 THF(15m^)溶 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（2丨0 X 297公坌） -156 _ 82. 5. 20,000 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 丨裝· 訂 線·
經濟部中央標準局員工消費合作社印K A6 ____B6_ 五、發明説明（155) 液，於3 0分鐘期間，使反應物暖和至一2 0°C，由此， 多相混合物乃轉基澄清之黃色。逐滴加入額外之溴化乙烯 基鎂。將反應液於一 2 0°C攪拌1 0分鐘，鈍化以飽和之 NH4C1 (10m；?)。於空中蒸移溶劑，將混合物稀 釋以乙醚（50πι)2)，將有機相清洗以水（ΙΟπιί) » 1 N HCl(lOmi)，及塩水（20m5)，然 後置於Mg S 〇4上乾燥，蒸乾之，得黃色油狀之醇類。 於氬氣氛下，將乙酐（0. 9 4 m » 1 0 . 6 m 卬 〇 芡），三乙胺（2. 3 m i? > 16. 7 m m o ) ，及 4 —二甲胺基妣陡（1 〇mg，0. 0 8 m m o i?) 加至粗製醇類之CH2C 1 2( 3 OmJ?)溶液內，於室溫 下攪拌此黃色反應物2 5小時，稀釋以CH2C 1 2( 5 0 ιώ;)，依序清洗以水及塩水（各2 0mi?)，置於 Mg S 〇4上乾燥，蒸乾之，以得一多相型黃色油，使之 於矽膠（1 5 0 g )上行急驟式層離作用而予以純化，洗 提以3 : 9 7EtOAc/己烷，得淡黃色狀之標題化合 物（1. 85g，72%)。 C . (E)— 1—（二乙氣某膦醯某）一4 — Γ4 一（4 一丙基苯氧基）苯基]—3 — 丁烯一 1 一碴酸，1 _甲基 乙酯 取四（三苯膦）紀（196mg，0. 1 7 m m ο ί )，加至由Β部化合物（1· 7 4g，5. 6 1 m m o j? )，實例11，A部化合物（3. 0 7 g » 1 1 . 2 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 丨裝· •11. 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐〉 -157 - 82. 5. 20,000 經 濟 部 央 標 準 局 员 工 消 費 合 社 印 A6 B6 五、發明説明（156) mmo)2)，雙（三甲基甲矽烷基）乙醯胺（2. 0 m ί ，llmm〇5)，及三苯膦（73mg，0. 28 mmoi?)混於THF (2 0mJ2)而成之混合物內。於 4 5 °C加熱於此反應物3小時，冷卻至室溫，於眞空中濃 縮之，以得一黃色油。令粗製產物於矽膠（2 0 0 g )上 行急驟式層離作用而予以純化，逐步洗提以3 0 : 7 0
EtOAc/己烷至4 0: 6 OEtOAc/己烷之梯度 漸增洗提劑，得無色油狀之標題化合物（20. 6mg， 2 4 % ) 〇 D . 1一（二乙氣基膦醯基）一4 — ( 4 _丙基苯氧基） 苯丁碏酸，1一甲基乙酯 將來自C部化合物（700mg，l. 3 4 m m 〇 i? )及 10% 披炭鈀（4 0mg)混於 EtOAc (5mi? )內，於室溫及氫氣氛（氣球）下搅拌過夜，藉 C H2C 1 2之助，使之濾經矽藻土墊•蒸乾之，得無色油 狀之檩題化合物（66. 9mg，95%)。 E. AT -膦醯基—4 — (4 -丙某苯氣基）苯丁磺酸丄Ξ 鉀馅 於室溫下，將NH 3氣體引入D部化合物（6 1 〇 mg ，1. 1 6mmo^)之甲醇（1 〇mj?) 1 〇 分鐘 。於飽和時，溶液轉呈黃色且並微放熱性。於一封閉之管 內，於7 5 eC將反應物加熱過液（2 0小時，然後冷卻至 本紙張又度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） 82. 5. 20,000 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝 訂 •-泉 A6 B6 δυ5 五、發明説明（157) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 室溫，於眞空中澳縮反應物，令殘渣與甲苯（2X1 〇 mi)共沸，以得淡黃色油。 對依前述方式製得之粗製產物於氬氣氛下溶於 CH2Cl2(6mi2)內，逐滴加入溴基·二甲基甲矽燒 (llmj?，8. ImmoiZ)。於室溫下，將混濁之黄 色反應物攪拌過夜，於眞空中浪縮之，於高度眞空中泵抽 3小時。 將前述粗製殘渣溶於IN Κ Ο Η ( 5 . 8 m ^ » 5. 8mmo)2)內，於室溫下搅拌15分鐘，稀釋以水 (5mi)，然後予以冷凍乾燥，以得一白色固體。令此 固體於CHP 2 0P凝膠（2 5X2 0 cm柱）上行層 離作用而予以純化，依序洗提以水及乙腈梯度增進洗提劑 (係藉將乙腈徐徐加入含水之蓄槽內而得）。濃縮含有產 物之分級部份至大約5 m又容量，施以冷凍乾燥以得標題 塩類（4 4 5mg，7 1%)，一種白色固體。 TLC (矽膠）（6 : 3 : 1 正丙醇/ NH4〇H/ Η 2 Ο ) ： R f= 0 . 18
經濟部中央標準局員工消費合作社印K IR(KBr) 2959，2870，1503， 1240， 1200， 1078， 966cm-10 MS (FAB，+ 離子）m/z 5 4 3 ( M + H )， 5 8 1 ( M + K ) 〇 理論値（依 C19H22K3〇7PS.2. 0 equ i v H 2 O ff- ): C，39. 43;H，4. 53;P，5. 35 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4规恪（210 X 297公釐） 159 - 82. 5. 20,000 A6 B6
經濟部中央標準局B工消費合作社印S 五、發明説明（158) ;S，5 . 5 4 實測値：C，39. 63:H，4. 70;P，5. 18 ;S , 5 . 5 0° 窗例2 4(E，E) — 1—(二乙 i某膦醯基）-6，1 〇，1 4 —三甲某一 5，9，1 五碳三嫌—i —磺酸，納谊將實例1A C部化合物〇-50g(0.91 mmo i?)溶於1 Omi甲醇內，將此溶液放置於—可封 閉之管內，於0°C引入NH3(氣體），直至溶液飽和爲 止。將管封閉，置於一油浴內，於7 0、°c放S2 4小時， 此際，打開管，於減壓下移除揮發性物質。將殘留物溶於 1 N NaOH溶液 1.20m 芡（1.20mmo 芡） 內，將此鹼性溶液承載於CHP 2 0P凝膠柱（2. 5 cm直徑X 2 0 cm高度）止。使之修MPLC而予以純 化，依序洗提以水及梯度漸增洗提劑（係藉將乙睛4 0 0 m又徐徐加至含350m$水之蓄槽內而得），收集大約 之洗提部份。合併純淨之洗提部份（第3 0 — 3 4 )，於減壓下蒸移乙腈，將殘留之水溶液冷凍乾燥，得琥 珀色油狀之標題塩類0. 39g(87%)。 TLC矽膠（6 : 3 : 1正丙醇/澳，氨/水）Rf =0 . 8 0 0I R ( C H C 1 3 ) 3459，2969，2926， 2859，1647»1445，1236 »1165， 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規烙（210 X 297公坌） _ |0〇 - 82. 5. 20,000 (請先閲讀背面之注意事項再項寫本頁) .裝. A6 B6 五、發明説明（159) 1098» 1069» 1034»970cm_1〇 質譜（FAB，+ 離子）m/e 509 (M + Na)。 理論値（依 C22H4〇〇6NaPS — 0. 7 3 H2〇 計)： C，53. 91;H，8. 31;P，6. 32 I S » 6 . 5 4 實測値：C，53. 9 1;H，8. 23;P，6. 17 ；S » 6 . 3 3° 窗例2 5 (E ) — 6 —甲某一1 0 —苯某一1 —滕赫某一5 —癸嫌 —1 _磺酸，三鉀馅 標題化合物係依本說明睿內所述及之方式製得，且帶 有下列之性質。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 丨裝. .11 烴濟部中央標準局員工消費合作社印製 I R ( K B r ) 3 4 2 4 : 丨2 9 3 2 ， 2 8 5 7 9 1 6 5 3 1 2 0 0 1 0 8 0 9 9 6 6 C m -1 0 N S ( 離 子 噴 灑 ， + 離 子） 1 4 2 9 ( Μ — 2 Κ + 3 Η ) ， 4 6 7 ( Μ — Κ + 2 Η ) 丨 J 5 0 5 ( Μ + Η ) Ο 理 論 値 _( 依 C 17 Η 2 4 Κ 3 Ρ 0 6 S — 2 • 1 Η 2 0計） C 9 3 7 6 4 ； ；Η 9 5 2 4 ： Ρ 9 5 . 7 1 * S 9 5 9 1 實 測 値 ： C ， 3 7 6 4 ； ；Η 9 5 1 9 ； Ρ 9 5 . 3 4 ;S ， 6 · 0 9° 線. 衣纸張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） _ 161 _ 82. 5. 20,000 ^____一 f一 … A6 B6 五、發明説明（160) 實例2 fi i— ( 3 —苯丙基）一g-膦酸苯丁磺酸，三鉀馅 檫題化合物係依本說明窨內所述及方式製得且具有下 列性質。 JRiKBr丸粒）3428，3084，2934， 2859»1659»1514»1196，1107, 1〇84， 966cm-10 理論値（依 C2〇HieK3〇ePS · 1 . 1 H2〇 計)： C > 4 1 . 77:Η，4. 46;Ρ，5· 67 ;S，5 · 8 7 實測値：C,41. 77;Η，4· 68:Ρ，5· 46 ;S，6 - 0 8 〇 質譜（FAB，+ 離子）m/e 565 (M + K)， 527 (M+H) ，489 (M-K+2H)。 實例2 7 (E ，E) -1-(羥基•甲膦 6 ， 1 0 ， 1 4 一 (請先閲請背面之注意事項再塡寫本頁) 丨裝. Μ.果 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 -二甲華一5，9，1 3 —十五碳三嫌一1 一磺酸’二紳塩 標題化合物係依本說明書內所述及之方式製得，且具 有下列性質。TLC矽膠 （7 : 2 : 1正丙醇：氫氧化銨：水） ：R f 0.47°I R ( K B r ) 2922 »2857 »1213， 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)中4規格（210 X 297公釐） 162 - 82. 5. 20,000 經濟部中央楞準局Μ工消費合作社印製 A6 ____·_B6__ 五、發明説明（161) 1188* 1088» 1034cm-a〇 MS (FAB，+ 離子）m/z 4 8 3 ( Μ 4- Η )， 4 4 5 (Μ+2Η-Κ) » 4 0 7 (Μ+3Η-2Κ)。 理論値（依Ci9H33〇5PSK2計）： C，47. 2 8 ； Η » 6 . 8 9 ： P » 6 . 42 :S，6 . 6 4 實測値：C，47. 3 0 ； H » 6 . 92;P，6. 04 ;S，6 · 9 4° 窗例2 8 (E，E) — 1—(羥膦醯某）一6，1 Ο，1 4 —三甲 基一 5，9，1 3— +五碳三烯一 1 一碏酸，三鉀煸 A . (E，E)— 6，10，14、一三甲某一5，9， 1 3 —十五碳三烯一1—磺酸，乙酯 於_ 7 8 °C及氬氣氛下，於1 5分鐘期間，將正丁基 鋰（11. lm^，2. 5M己烷溶液，27. 8 mmoi)逐滴加至甲磺酸乙酯（5. 1 7 g » 4 1 . 7 mmoi)之 THF (5 0m_g)溶液內，於一7 8°C， 撹拌該澄清之無色反應混合物2 0分鏟，據此，於1 0分 鐘之期間，將實例1C部碘化物（5. 0 0 g » 1 3 . 9 mmoi)之THF(1Omi)溶液逐滴加至其內。令 反應物暖和至- 6 0 °C (內部溫度），於此溫度攪拌 1 5小時。於2小時期間，使反應物暖和至一2 0 °C， 然後加入飽和之NH4CI (20mi?)以鈍化之。加入 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 丨裝. 訂. 衣紙張尺·度適用中國國家標準（CNS)甲4规格（210 X 297公發） -163 - 82. 5. 20,000 A6 B6
五、發明説明（162D 乙醚（300m)2)，將有機相依序清洗以水（2X50 mi?)及培水（1 Omj?)，然後置於MgS〇4上乾燥 。蒸乾之，得一黃色油，令此油於矽膠（2. 0g)上行 急驟式層離作用而予以純化，洗提以5 : 9 5至8 : 9 2 E t OA c /己烷之梯度渐增洗提劑，得無色油狀之標題 化合物（3. 61g. 73%) B . (E，E)— 1—(乙氣基膦醯基）-6*10* 1 4 一三甲基一5，9，1 3— +五碳三烯一 1—碰酸， 乙酯 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝 氣氛下， 6 . 7 m °C及氬 溶液， 訂 線 經濟部中央標準局W工消費合作社印*'|衣 於-7 8 2 . 5 Μ己烷 物（2. 0 0 g > 5 . 6 2 τη mi )溶液。於一 7 8 °C攪拌 此，一次快速加入氯基亞磷酸 16. 9mmoj?)。於一7 時，然後於2 . 5小時期間， 應物稀釋以無水乙醚（5 Om ，於室溫下，激烈搅拌如此形 開水相，將有機相依序清洗以 15mj?)然後置於MgSO 色油，使之於c c 7緩衝之矽 層離作用，洗提以27 : 75 之梯度漸增式洗提劑，以得無 將正丁基鋰（2. 7m又， mo又）逐滴加至A部化合 m〇5)之 THF(15 此黃色反應物3 0分鐘，據 二乙醋（2 4 m芡， 8 °C搅拌該黃色反應物一小 使之自行暖和至室溫。將反 艾），加入水（1 0 m芡） 成之二相混合物一小時。移 水（1 0 m义）及塩水（ 4上乾燥，蒸乾之，得一無 膠（250g)上行急蹂式 至 35:65 至 45:55 色油狀之檫題化合物（ 本紙張尺度適用中圉國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） 164 - 82. 5. 20,000 A6 ___B6_ 五、發明説明（163) 2. 07g，82%)，它係非對映異構物之1:1混合 物。 C (E，E)— 1—(羥基膦醯基）一6，10，14一 三甲基一 5，9，1 3— +五碳三烯_1 一磺酸，二拥谄 於氬氣氛下，將碘化鉀（3 1 7mg，1. 91 nimoi)加至B部化合物（816mg，l. 8 2 mm 〇 )之丙酮（1 Omp )溶液內，當大部份不溶性 碘化鉀反應時，產物乃由反應混合物沈澱出來。於室溫下 ，搅拌多相之反應物過夜，於眞空中澳縮，於高度眞空中 泵油，以得一白色固體。 將粗製之碳酸塩溶於IN Κ Ο Η ( 3 . 6 m ^ » 3. 6111111〇)2)內，使之於（：^1? — 2 0?凝膠上層離 (2. 5X20cm柱），依序洗提以水及乙晴梯度漸增 經濟部中央標準局貝工消費合作社印2衣 (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) —裝· •泉. 洗提劑（係藉將乙睛徐徐加至含水之菴槽內而得）。於眞 空中濃縮含有產物之分級部份，得一朦朧之白色橡膠狀物 。加入丙酮（2mi?)，產物乃以固體型式沈澱出。濾集 固體，清洗以丙酮（2X5mi?)，於髙度眞空中泵油， 以得白色固體狀之標題塩類。 取亞磷酸三乙酯17. 90mj?(0. 104 m m 〇 5 )，於氬氣氛下逐滴加至溴甲•甲醚8. 50m 又（0. 10 4mmoi2)內。令反應混合物徐徐暖和至 室溫，搅拌2 4小時，隨攪拌隨分餾（bp 1 0 0°C，5 mm)，得淡黃色油狀之檫題化合物16. 2 2 g (98 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS>甲4规格（210 X 297公發） 165 - 82. 5. 20,000 經濟部中央標芈局貝工消費合作社印¾ A6 _____B6_ 五、發明説明（164) % )。 TLC矽膠（乙酸乙酯）Rf=0. 5 0 B.氛基（甲氣甲基）膦酸，乙酯 於 A 部化合物 5. 0g(27. 6mg，leci·) 之5m$乾燥苯溶液內，於0°C，一次加入固體型態之五 氯化二磷5. 7 5 g ( 2 7 . 6 m m 〇 ^ )，將生成之多 相溶液於〇°C攪拌5分鏟，然後，於迴流下攪拌一小時， 冷卻至室溫，濃縮之，令殘渣與苯共沸二次，然後於高度 眞空（0. 2 5mmHg)中泵抽一小時，以得黃色液朦 狀之標題化合物4. 5 2 g (95%)，此液雔乃直接使 用於下一步驟而不需純化。 C .〔乙氣某（甲氣甲基）膦醯基]甲磺酸，理乙酯 於實例1 A A部甲磺酸酯化合物9.8 4g( 55. 2mmoj?，2. leq.)之乾燥四氫呋喃（ THF)溶液內，於一 7 5°C (內部溫度），經由一注射 筒徐徐加入2. 5M正丁基鋰之己烷溶液22. lmj?( 5 5. 2mmo^，2· leq.)，其滴加速率以進行 反應溫度低於_7 1°C爲原則（40分鐘期間）。於 一 7 5°C搅拌生成之溶液5分鐘。於其內，加入新鮮獏得 之 B 部化合物 452g(26. 2mm〇5 * 1 eq.) 之2 Οπιί THF溶液，其速率以維持反應溫度低於一 7 1°C爲原則（30分鐘），於一 75 X攪拌生成之褐色 (請先閲讀背面之注意事項再塡寫本頁) •裝. ,11. :線. 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） 166 - 82. 5. 20,000 A6 B6_ 五、發明説明（165) (請先閲讀背面之注意事項再填窝本頁) 溶液一小時。於5分鐘期間，加入冰醋酸3. 1 6 m ^ ( 55. 2mm〇i，2. leq.)之 15m 芡 THF 溶液以鈍化反應物，然後使之暧和至室溫。澳縮此溶液， 將黏滯之殘渣移入CH2C 1 2( 2 5 Omi?)內，清洗以 水（lOOmi?)，塩水（lOOmi?)後，乾燥（
Mg S 〇4)，濃縮之，以得一淡褐色油。令此油於矽膠 (2 5 O g )上行急驟式層離作用，洗提以乙酸乙酯而予 以純化。合併含有純淨產物（依TLC測知）之分級部份 ，濟縮之，以得一固體，1H NMR光譜內之額外頂峰 証示：此固體被不知名之不純物所沾染。令此固體由己烷 /氯仿內晶析，以得白色固體狀之檫題化合物5. 0 4 g (61%) » m . p. 78. 5 - 7 9. 5 0C。 TLC矽膠（乙酸乙酯）Rf 0.4。 D (E，E)—1—〔乙氣基（甲氣甲基）膦醯某1— 6 ，1 0，1 4一三甲基一5，9，1 3— +五碳三烯一 1 —磺酸，環己酯 於NaH (以6 0%礦物油分散液之型式存在） 經濟部中央標準局8工消費合作社印製 2 2 2 m g ( 5 . 6mmo^，2eq.)之 lm 又乾燥 DMF懸浮液內，於0°C，於1 0分鐘期間，逐滴加入C 部化合物 1. 7 4g(5. 6mm〇5 » 2eq.)之 4 m 9. DMF溶液。令起泡之多相混合物自行暖和至室溫 ，並搅拌3 0分鐘，於生成之均一溶液內，加入實例C部 碘化物1. 0g(2· 8m芡，leq.)之3m^ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4规格（2〗0 X 297公發） _ _ 82. 5. 20,000 A6 B6 經濟部中央標準局員工消費合作社印焚 五、發明説明（166) DMF溶液，經2 0小時後，將反應物稀釋以塩水（2 5 mi)，將生成之混濁溶液萃取以乙醚（lXlOOmi? ，3X5mj?)，乾燥（MgS〇4)濃縮之，以得一黃 色油1. 64g。令此油於矽膠（250g)上行急驟式 厝離作用，洗提以4 0 %乙酸乙酯/己烷而予以單離，合 併含有純淨產物（依TLC得知）之分級部份，澳縮之， 得黏滯黃色油狀之檩題化合物8 0 lmg ( 5 2%)。 TLC矽膠（1 : 1乙酸乙酯：己烷）：Rf 0， 2 3 ° E . (E，E) —1_ ί羥基（甲氣甲基）膦醯基]—6 ，1 0 ，1 4 —三甲基_5，9 ，1 3— +五碳三烯一 1 —碏酸，二鉀ii 於D部化合物6 0 Omg之1 2m$乾燥甲醇內，於 0 °C引入NH3，直至溶液飽和爲止。以裝有0 —環之穿 線鐵弗龍（Tef丨on )蓋封閉此管，於7 5 °C加熱1 6小時 。於眞空中移除揮發性物質，使油狀殘渣與甲苯共沸二次 ，然後將殘留物放置於高度眞空中（0. 2 5mmHg) 泵抽2小時。於生成之澄清黃色油內，依序加入乾燥之 C Η 2 C 1 2 7mj?及乾燥之2，4，6_三甲基吡啶 8 0 6 // j? ( 6 . lmmo^，4. 5 e q .)，於生成 之淡黃色澄清溶液內，加入溴基·三甲基甲矽烷（9· 5 mm〇i，7eci.)，將生成之多相混合物於室溫下攪 拌2 1小時。將反應混合物濃縮，放置於高度眞空處（ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） _ 168 _ 82. 5. 20,000 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 丨裝· . :埭. A6 _ ._B6_ 五、發明説明（167) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 0. 25mmHg)中泵抽30分鐘加入1MKOH溶液 7. 0 m i? ( 7 . 0mm〇i?，5. 2 e q .)來溶解生
成之黃色固體，將生成之溶液冷凍乾燥。將溴褐色冷凍乾 燥物溶於水中，使之於CHP 20P柱（2. 5 c m X 2 5 cm )行層離作用，依序洗提以及乙睛梯度漸增洗提 劑（係藉將以乙睛水溶液（4 0 Omi )至含有水（ 4 0 Omi )之蓄槽內而得）。未能獲含有純淨產物（依 HPLC測得）之分級部份。因此，退而求其次，合併含 有大約2 %不純物（此不純物恰於所欲之產物前洗提出） 之分級部份，漉縮之，令殘渣再度層離，使用梯度增加洗 提劑來洗提此矽膠柱，並是以水（1 5 OMP )洗提後， 依序以1 5%乙腈/水（3 0 Omg) ，2 0%乙睛/水 (5 0 )洗提此吸膠柱。合併含有純淨產物（依 HP LC得）之分級部份，將殘留之蠟狀殘渣硏磨以丙酮 ，以得白色固體狀之檫題塩類245mg (85%)。 TLC矽膠（7 : 2 : In —正丙醇：氫氧化銨：水 )：R f 0.42° 經濟部中央橒準局员工消費合作社印5取 IR(KBr) :3437，2926，1449， 1200>1076»1030cm~1〇 MS (FAB，+ 離子）τη / z 5 5 1 (M+K)， 5 1 3 ( M + H )。 理論値（依 C2〇H35〇6PSK2*0. 5 5 H2〇 計 )： C » 4 5 . 9 6 ； H » 6 . 9 6 ； P » 5 . 93 本紙張又度適用中國國家標準（CNS>甲4規恪（210 X 297公货） 169 - 82. 5. 20,000 A6 B6 五、發明説明（16© ；S » 6 . 13 實測値：C，45. 96;H，6. 80;P，5. 54 ;S，6 . 5 Ο 〇 實例3 1 (Ε，Ε)— 1— Γ羥某（羥甲基）膦醯某6，10 ，1 4一三甲基一5，9，1 3 — +五碳三烯一 1—破酸 ，三鉀塩 取碘化鉀（370mg，2. 23mmoj?)，於氬 氣氛下加至實例28B部化合物（950mg，2. 12 mmo )之丙酮（1 0m)2 )溶液內。當大部份不溶之 碘化鉀反應時，產物乃由反應混合物沈澱出來。於室溫下 撹拌白色之多相反應物過夜，於眞空中濃縮之，於高度眞 空中泵油，以得一白色固體。 將由磺酸塩伸甲酵（2 5 4mg ，8 . 4 8mmo芡 經濟部中央標準局wc工消费合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝· )及二異丙基·乙基胺（184mj?，l. 06mm 〇 5 )混於絕對乙醇（)而成之了多相混合物於6 0°C 及氬氣氛下加熱1 5分鐘。此時，反應物乃由乳白色轉成 澄清而無色。經於6 0 °C加熱7小時後，使反應物冷卻至 室溫，於眞空中澳縮反應物，然後於高度眞空中泵抽以得 一白色半固體。 將 KOH 溶液（6. 4mi，lN，6. 4mi)加 至先前製得之單酯類上。於室溫及氬氣氛下，搅拌原先呈 白色之泡沫狀分散液過夜，其後，反應乃轉並澄清而無色 衣紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公發） _ iy〇 . 82. 5. 20,000 A6 B6 五、發明説明（169) . (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 。令反應混合物於CHP 2 0P凝膠（2. 5X2 0 cm柱）上行層離作用，依序洗提以及水及乙睛梯度渐增 洗提劑（係藉將乙睛徐徐加至含水之蓄槽而得）。於眞空 中濃縮含有產物之分級部份，以得一朦朧之白色橡膠狀物 。加入丙酮（5mJ?)，產物乃以固體型式沈澱出來。濾 集固體，清洗以丙酮（3X5m$)，然後於高度眞空中 泵油，以得白色固髏狀標題產物（5 2 Omg，4 9%) 〇 TLC 矽膠（7 : 2 : In —正丙醇/ NH4〇H/ Η 2 0 ) :Rf=0. 36 IR(KBr) 3430，2926，1636， 1449» 1204， 1078 ，1024cm_1〇 質譜（FAB，+ 離子）m/z 499 (M + H)， 5 3 7 ( M + K )。 理論値（依 C19H33K2〇6Na3PS 計）： C » 4 5 . 7 6 ； Η » 6 . 67;P，6. 21 ;S，6 · 4 3 實測値：C，45. 4 1 ； H » 6 . 92;P，6. 47 經濟部中央標準局員工消費合作社印5衣 ;S，6 _ 7 7 〇 實例3 2 (E，E) — 7，1 1 ，1 5 — 三甲某一2 —膦酸基一6 ，1 Ο，1 4— +六碳三铺—2 —磺酸，三紳惊 A . (E，E)— 7，11，15 -三甲基一2-(二乙 衣紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公坌〉 -171 - 82. 5. 20,000 A6 B6 經濟部中央標準局貝工消費合作社印κ 五、發明説明（170) 氣基滕酸基）—6，1 0，1 4 一+六碳三嫌一2 —碰酸 ，瑷己酯 於NaH(係以60%礦物油之型式存在）4. 7 m g ( 1 . 2 m m o » 1 · 1 e q .)之 lm^ 乾燥 DMF懸浮液內，於0°C加入實例1 A C部化合物 5 8 0 m g ( 1 . lmmoi » 1 eq.)之 2mJ? DMF溶液，其添加期間爲1分鏡。令起泡之溶液自行暖 和至室溫，撹拌3 0分鐘。於生成之黃色均匀陰離子溶液 內.，於室溫下，於一分鐘期間，加入甲基碘2 6 4m又（ 4. 2 m m 〇 )? > 4 e q .)。經16小時後，將混濁之 黃色反應混合物稀釋以乙醚（1 0 Omj?)，清洗以塩水 (5 0mi?)，對水相萃取以乙醚（2X15mJ?)，合 併有機相，乾燥（Mg S 〇4)後，濃縮之，以得淡黃色 混濁油。該粗製油之NMR証明未有來經烷化之起 始物存在，令此油於矽膠（7 5 g )上行急驟式層離作用 ，洗提以3 5 %乙酸乙酯/己烷，由而單離出所欲之產物 ，合併含有所欲產物（依TLC測知）之分級部份，濃縮 之，得澄清黏滯油狀之標題化合物4 1 8mg ( 6 8%) Ο TLC 矽膠（1 0% 乙醚/ CH2C 12) : Rf 0.46° B . (E，E)— 7，11，15 —三甲基一2— 膦酸基 —6，1 0，1 4— +六碳三烯—2 —碏酸，三鉀塩 衣紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4规格（210 X 297公釐） _ ιγο - 82. 5. 20,000 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 丨裝· 訂. :線· 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A6 B6 _ 五、發明説明（171) 於A部化合物4 0 8mg之8m又乾燥甲醇溶液內， 於0°C，引入NH3直至溶液飽和爲止。以裝有〇環之穿 線鐵弗龍蓋封閉此管，於7 5 °C加熱1 7小時。於眞空中 移除揮發性物質，令油狀殘渣與甲苯共沸二次，然後將殘 渣置於高度眞空處（0. 25mmHg)泵抽三小時。於 生成之澄清黃色油中，依序加入4mj? CHzC 1 2及 769#芡（5.8111111〇芡，86口.）乾燥之2，4 ，6 —三甲基吡啶。於生成之淡黃色澄清溶液內，加入溴 基·三甲基甲矽烷（TMSBr) 768#)2(5· 8 mm〇e，8eq.)，於室溫下攪拌生成之白色多相混 合物4 8小時。澳縮反應混合物，將殘渣置於高度眞空處 (0. 25mmHg)泵抽過夜。加入1M KOH水液 (ρ Η 1 2 . 4 5)5. 0 m ^ ( 5 . Ommoj?， 6. 8 e q .)及水5mi?來溶解生成之黃白色固體，將 生成之溶液（PH12. 35)冷凍乾燥。將淡黃色冷凍
乾燥物溶於水中，使之於CHP 2 0 P ( 2 . 5 c m X 2 5 cm)柱上行層離作用，依序洗提以水（5 Omi ) 及乙睛梯度渐增洗提劑（係藉將乙睛（4 0 0m$ )加至 含水（4 0 0m5 )之蓄槽內而得）。收集分級部份（各 1 0 m ^ )，依HPLC (加以分析（方法8)。一分級 部份含有純度之_9 8 %之所欲物質。濃縮俟分級部份，移 ‘入最少基之水內，過濾，加入丙酮使之沈澱。將生成之固 體置於高度眞空處乾燥，得灰白色固體1 3 4mi^，它不 能通過元素分析試驗。令來自前述柱之〉9 5 %物質於以 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4规格（210 X 297公釐） -173 _ 82. 5. 20,000 (請先閲讀背面之注意事項再場寫本頁) ;裝， -1T. 7:.名. A6 B6 五、發明説明（172) 經濟部中央標準局员工消費合作社印製 2 0 % 乙 睛 / 水加 1 % 均 勻 濕 潤 之 條件 下 於 C Η Ρ 2 0 Ρ 上 行 層 離 作 用 〇 將 含有 9 8 % 物 質 之 分 級部 份 與 獏 白 第 柱 之 > 9 8 % 物 質 合 併 9 溶 於 水 中 9 澳 縮 〇 將 生 成 之 玻 璃 狀 物 質 硏 磨 以 丙 酮 9 於 髙 度 眞 空 處 移 除 丙 酮 殘 留 物 9 得 灰 白 色 固 髖 狀 之 標 題 塩 類 9 4 m g ( 2 4 % ) 〇 T L C 矽 膠 ( 5 ： 4 1 η — 正 丙 醇 : 氫 氧 化 Mf 蚊 ： 水 ) R f ( . 1 1 k I R ( K B r ) ： 3 4 3 4 9 2 9 2 8 9 1 4 5 2 1 2 0 2 C m -1 〇 Μ S ( F A B + 離 子 ) m / ζ 4 9 9 ( Μ + 2 Η 一 Κ ) 9 5 2 1 ( Μ ― Κ + N a + Η ) 9 5 3 7 ( Μ + Η ) 〇 理 論 値 ( 依 C 1 9 Η 3 2 0 6 P S K 3 • 0 - 5 Η 2 0計） C 9 4 1 * 8 1 ： Η 6 • 0 9 ； Ρ J 5 - 6 7 實 測 値 C 9 4 2 * 2 0 : Η ， 6 • 4 1 ： Ρ y 4 • 9 4 复 例 3 3 4 一 ( 2 一 甲 棊 一 1 一 丙 烯 棊 ) a ___ 膦 酧 棊 ί 1 9 1 〆 聯 苹 棊 4 丁 磺 酧 > = 钾 A 1 浪 苯 4 ( 2 甲 棊 1 丙 烯 苯 ) 苹 於 異 丙 基 • 三 苯 基 鳞 化 τΰι 碘 1 7 . 2 9 g ( 4 0 • 0 m m 0 又 ) 及 1 8 ― c Γ 0 W η - -( 1 5 0 0 m | s (ί ) m m 〇 ) 之 1 0 0 m Si Τ Η F 淤 漿 液 內 9 於 氬 氣 氛 及 5 °c 下 於 5 分 鐘 期 間 加 入 第 二 丁 酵 鉀 4 5 0 g ( 4 0 • 0 m m 0 父 ) 9 隨 加 隨 拌 9 搅 拌 生 成 之 深 紅 橙 色 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4规格（210 X 297公釐） -174 - 82 5. 20,000 (請先閲讀背面之注意事項再塡寫本頁) —裝. *11. '線. A6 __B6_ 五、發明説明（173) 淤漿液10分鐘，然後加入4 一溴基苯甲醛6. 5 0 g ( 35. Ommo芡）之40mi THF溶液，其添加速 率以維持溫度於+ 1 0 °C下爲原則。將生成之亮黃色淤漿 液撹拌2 0分鐘，然後倒入3 0 0m5己烷內，濾除固體 ，蒸乾濾液，令殘渣行急驟式層離作用而予以純化（5 X 15 cm柱），洗提以乙烷，得無色油狀之檫題溴化物 5 . 6 6 g ( 7 7 % )。 TLC 矽膠（己烷）：Rf=〇. 32。 理論値（依C 1〇H uB r計）： C，56. 90;H，5. 25 實測値：C，56. 83;H，5. 22〇
MS(CI—NH3，—離子）m/e 2 0 9 ( M — H )0 B. 4/— (2 —甲基一 1—丙烯某）〔1，1>一聯苯 某]一 4 一甲酸，甲酯 於第三丁基鋰52m5(88. 4mm〇5)， 經濟部中央標準局8工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再塡寫本頁) -裝_ .線. 1. 7M戊烷溶液），於—7 8°C及氬氣氛下，加入A部 溴化物 7. 9 2 g (37. 5mmo 芡）之 15mj? THF溶液，其添加期間爲10分鐘。將如此生成之深紅 色淤漿液搅拌一小時，暖和至一 2 2 °C，加入經三次熔融 之氣化鲜 6. 1 6 g (47. 2mmoj?)之 40mi? THF溶液，其添加期間爲2 0分鐘。將該淡黃色，微混 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） _ 175 _ 82. 5. 20,000 A6 B6 五、發明説明（174) 濁溶液攪拌一小時，然後經由導管，於一 2 2 °(：及氬氣氛 下引入4 —碘基苯甲酸甲酯7. 04g (26. 9 mmoi)及四（三苯膦）鈀650mg (〇· 52 mmoi?)之3 0m)? THF溶液內，隨加隨拌。俟添 加完畢後，使反應物暖和至室溫，攪拌16小時。將反應 混合物稀釋以乙醚，依序清洗以1M_ HC1，飽和之 N a HC〇3，水液以及飽和之N a HC〇3水流。將 有機相乾燥（MgS〇4)後，蒸乾，以得一暗褐色固II ，使之由乙醇內晶析，得淡黃色固體狀之標題酯類， (請先閲讀背面之注意事項再塡寫本頁) m . p 6 8 °C » 6 . 13g，68% 收率。 -裝-
C 一（2 —甲某一 1一丙烯某）ί 1 ，1 —聯苯 基〕一 4 —甲酵 於 Β 部酯類 3. 〇〇g(ll. 3mm〇i)之 10 m ^ THF溶液內，於室溫及氮氣氛下，加入氫化鋰 6. 0 m ( 1 . 0 M_ THF 溶液，6. Ommoi) 經一小時後，將反應物鈍化以1 m ί埴水，然後加入足夠 之II HC1，使其pH至1。將生成之混合物萃取以 乙醚二次，合併有機萃取液，經以飽和之N a HC Ο 3水 液清洗後，乾燥（MgS〇4)，蒸乾。令殘渣於矽膠（ 5X1 0 cm柱，3 : 9‘7乙醚/二氯甲烷作爲洗提劑/ 上行層離作用而予以純化，得無色油狀之檫題醇類， 2. 42g，96%收率。 .ΤΓ· 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公坌） 176 - 82. 5. 20,000 A6 B6 五、發明説明（175) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 D 4 一 ( 渙 甲 棊 ) 一 4 ― ( 2 ― 甲 棊 ― 1 ― 丙 烯 棊 ) ( 1 1 > ― 聯 苹 i ) 於 三 苯 膦 2 • 0 2 g ( 8 - 4 m m 〇 ) 及 C 部 醇類 2 • 3 3 8 ( 9 - 7 9 m m 〇 ) 之 3 0 m 二 氯 甲 焼 溶 液 內 9 於 氬 氣 及 ― 4 0 °c 下 > 於 2 0 分 鐘 期 間 • 加 入 N ― 溴 基 丁 二 醢 亞 胺 1 • 9 2 g ( 1 1 • 7 m m 0 ) 9 隨 加 隨 拌 9 經 ― 小 時 將 反 混 合 物 蒸 乾 9 殘 渣 移 至 矽 膠 上 〇 使 之 於 矽 膠 ( 5 X 2 0 C m 柱 ， 1 2 % C Η 2C ] 1 2 / 己 焼 作 爲 洗 提 劑 ) 上 行 急 騄 式 層 離 作 用 而 予 以 純 化 ， 得 Jhrt. m 色 油 狀 之 標 題 醇 類 2 4 2 S ， 9 0 % 收 率 〇 D 4 ί 甲 基 ) 4 2 甲 棊 1 丙 烯 棊 ) C 1 9 1 > 聯 ) 於 二 苯 膦 2 • 8 2 g ( 8 - 4 m m 0 又 ) 及 C 部 醇 類 2 - 3 3 g ( 9 * 7 9 m m 〇 il ) 之 3 0 ΙΏ C Η 2C ] 1 2 溶 液 內 9 於 氬 氣 及 — 4 0 °C 下 9 於 2 0 分 鐘 期 間 9 加 入 N ― 溴 基 丁 二 醯 亞 胺 0 經 小 時 後 9 蒸 乾 反 rag 應 混 合 物 9 將 殘 渣 移 置 於 1 0 S 矽 膠 上 〇 使 之 於 矽 膠 ( 5 X 2 0 C m 柱 ， 1 2 % 9 C Η 2 C ] 1 2 / 己 焼 爲洗提 劑 ) 上 行 驟 式 層 離 作 用 而 予 以 純 化 ， 得 Arwf. 撕 色 油 狀 之 標 題 溴 化物 2 7 5 g 9 3 % 收 率 〇 K 4 一 ( 2 甲 棊 1 丙 烯 棊 ) f 1 9 1 〆 聯 苹 華 〕 4 丙 酧 9 1 9 1 _ 二 甲 棊 乙 酯 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) —裝. -6 _ 丨泉- 衣紙張尺度適用中园國家標準（CNS)甲4規恪（2丨0 X 297公釐） _ γιη . 82.5.20,000 經濟部中央標準局"K工消費合作社印ίί A6 __ ._B6 _ 五、發明説明（176) 於二異丙胺 1. 〇lmi(7. 2mJ2)之 15mi THF溶液內，於—5°C及氬氣氛下，加入正丁基鋰 2. 8m芡（7. Ommo)2，2. 5丛_己烷溶液），其 添加速率以維持溫度於0 °C以下爲原則。俟將生成之淺黄 色溶液攪拌15分鐘後。加入六甲基磷醢三醯胺3. 0 m)2(17mm〇i2)，再經15分鐘後，將深黄色溶液 冷卻至_ 7 8 °C，於5分鐘期間加入乙酸第三丁酯 0. 98m芡（7. 2mmo^)，將此溶液攪拌30分 鐘，然後於5分鏟期間，加入D部溴化物1. 75g( 5. 8mm〇i)之 10mi THF 溶液。於一7 8eC 搅拌此反應混合物8小時，經鈍化以1 〇 %檸檬酸後，萃 取以乙醚二次。合併有機萃取液，但依序以水清洗二次， 飽和之NaHC〇3水液一次後，乾燥（MgS〇4)，蒸 乾之。使之於矽膠（5X2 Ocm柱，1 : 1己烷/ CH2C 1 2爲洗提劑）上行急驟式層離作用，得白色泡沬 狀固體1. 85g，收率95%。 F . 4>一（2_甲基一1—丙烯基）聯苯 基]_ 4 —丙醇 於E部酯類1. 0 8g之5mj? THF溶液內，於 室溫及氮氣下，加入氫化鋰鋁2. 0 m ^ ( 1 . Ο Μ_ THF溶液，2· 0mm〇5)，隨加隨拌。於迴流下， 將此反應物加熱一小時，鈍化以1 m 5塩水，然後加入足 夠11 HC1，使溶液pH至1。將生成之混合物萃取 (請先閲讀背面之注意事項再塡寫本頁) 丨裝， *\=& . 線. 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） 82. 5. 20,000 經濟部中央標芈局0Κ工消费合作社印¾ ______ B6__ 五、發明説明（177) 以乙醚二次，合併有機萃取液，經以飽和之N a H C 〇3 水液清洗後，乾燥（Mg S〇4)，蒸乾之。令油狀殘渣 通過2 cm高矽膠垫，洗提以二氯甲烷，以得白色固髋狀 之標題醇類0. 824g，97%收率。 G. 4一（3—碘丙某）一4>—(2—甲某一1—丙烯 基）f 1，1 / 一聯苯 於下部醇類813mg(3. 05mm〇i)，三 苯膦 8 8 2mg ( 3. 3 6mmo^ )及咪哩 4 4 Omg (6 . 4mmoj?)之 20mj? THF 溶液內，於 20 分鐘期間，加入澳8 1 3mg ( 3· 2mmoJ?)之1 Ο m 5 THF溶液，隨加隨拌，經1 0分鐘後，將淡黃色 反應混合物稀釋以己烷，依序清洗以1 0 a HS 〇3 水液，水及塩水各一次。將有機相乾燥（MgS〇4)， 蒸移，殘渣移置於5 g矽膠上。使之於矽膠（5 X 5 cm 柱）上行急驟式屠離作用而予以純化，洗提以 CH2C12,得白色固體狀之標題磺化物1. lg(97 % ) ，m p 5 8-6 1 °C 〇 Η . 4_— ( 2 —甲基一 1—丙嫌基）~ <χ —滕酸基1 ，1 聯苯基]—4一 丁碰酸，瑷己酯 於 NaH 8 5 m g ( 2 . ImmoJ?，以 60% 礦 物油分散液型式存在）之3mi DMF懸浮液內，於氬 氣及—1 0°C下，加入實例ΙΑ B部化合物6 7 Omg (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) .丨裝. 、ίτ. 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4规格（210 X 297公發） -179 - 82. 5. 20,000 A6 B6 五、發明説明（178) (2. 4mm〇i，l· 3 equiv)之 lm)2 DMF 溶 液，隨加隨拌，俟攪拌完全後，令反應物暖和至室溫，攪 拌3 0分鐘。於生成之溶液內，加入G部化合物7 0 0 mg (1. 86mm〇i)2lm^ DMF溶液。將反 應物撹拌1 6小時，稀釋以乙醚，清洗以1 〇 %檸様酸— 次，水三次。將有機相乾燥（MgS〇4)後，蒸乾之。 令殘渣於矽膠（5 X 2 0 cm柱）上行急驟式層離作用， 洗提以1 : 2 4乙醚/ CH2C12,得無色油狀之標題塩 類，6 1 Omg，6 2%收率。 _4 / 一 （2_甲基一1—两烯某）一α -膦酸某「1 —聯苯]—4 一 丁碰醅 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝
經濟部中央標準局S工消費合作社印K 將 m又甲 反應混 將反應 1 0 m 吡啶6 矽烷9 2 5 °C 溶液8 凍乾燥 Η P — 1 1 . Η部酯 500mg(0. 89mm〇i)之 15 醇內，於氬氣及室下，飽和以NH3氣體。將含有 合物之燒瓶封閉，加熱至7 5 °C，經1 6小時後， 冷卻至室溫，於乾燥條件下蒸乾之。將殘渣溶於 5 匚112(^12內，依序加入2，4，6—二甲基 • 5 9 m ^ ( 4 . Smmoi?)及溴基•三甲基甲 4〇111^(7 1111111〇芡）。經2 4小時後，於 蒸乾生成之澄清溶液，然後加入〇. 5Μ_ Κ Ο Η πιβ ( 4mmo ί )共同搅拌一小時。將此溶液冷 ，藉Μ P L C ( Mitsubishi Kasei Sepadbeads 2 0”3丨11之2.5\2 0(：111柱）予以純化： 分級部份，n流動速率，依序 訂 泉 本紙張又度適用中國國家標準（CNS)甲!规格（2丨0 X 297公坌） 180 - 82. 5. 20,000 A6 B6 五、發明説明（179) (請先閲讀背面之注意事項再塡窝本頁) 洗施以水及乙睛梯度渐增洗提劑（係調製自4 0 0m文7jc 及4 5 0m交2 : 1乙腈/水）。收集第3 9 — 4 8分級 部份，施以冷凍乾燥，得白色固《狀之標題埴類，3 1 0 m g，6 2 % 收率。 IR(KBr丸粒）3403，2967，2932， 1653，1497，1184，1051，966 c m _1 0 理論値（依 C2〇H22K3〇6PS，1. 5 H2〇計）： C，42. 4 6 ； Η » 4 . 4 5 ； P » 5 . 47 ’裝· ；S » 5 . 6 7 寅測値：C，42. 35;H，4. 80 ;P，5. 20 ;S，6 . 0 6 ° 質譜（FAB，+ 離子）m/e 577 (M+K)， 5 3 9 ( M + H ) ，501 (M-K+2H)。 V'4 窗例3 4 -Ύ m- a -雕酸某f 1，1 / 一聯苯基〕—4 — 丁 俩酸，三鉀捺 經濟部中央標準局8工消費合作社印製 標題化合物係依本說明書內所述及之方法製得，且具 有下列之性質。 lR(KBr丸粒）3424，3027，2957， 2930，2859»1653»1499，1200» χ〇78» 966cm*10 理論値（依 C2〇H24K3〇6PS*0. 7 5 H2〇 計 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4规格（210 X 297公釐） -181 - 82. 5. 20,000 A6 B6 五、發明説明（180) C 5 4 3 . 3 4 : H ，4 6 4 : P， 5 . 5 9 » S 9 5 . 7 8 實 測 値 • C 4 3 . 0 1 H ，4 8 8 ： P， 5 . 1 6 t s 9 6 . 2 1 0 質 譜 ( F A B 9 +離子 ) m / e 5 7 9 ( M + K ) 5 4 1 ( Μ + H )， 丨5 0 3 ( M — K + 2 H )’ 4 6 5 ( (請先閲讀背面之注意事項再塡寫本頁) Μ - 2 K + 3 Η ) ° 窗例3 5 (Ε ) — 6 —甲基一1—滕酸基一9— (4 —丙苯基）— 5_壬烯一1—碏酸，三鉀捺 標題化合物係依本說明書內所述及之方法製得，且具 下列之性質。 T L C ( 5 ： 4 ： 1 η—正丙醇/氫氧化銨/水） R f = 0 . 2 2° MS(FAB，+離子） 533 (M+H) ，475 ( M + Η — K )。 IR(KBr) 3235，2934，2872， 1653，1458，1144，1098，1052， 9 6 4 cm_1° 理論値（依 C19H28〇6P S K3— H2〇 計）： C，41. 43;Η，5· 4 9 ； Ρ > 5 . 82 ;S，5 . 6 2 衣紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公坌） _ ^〇2 - 82. 5. 20,000 丨裝- 訂 I . 經濟部中央標準局3工消費合作社印製
經濟部中央標毕局ΚΓ工消費合作社印52 五、發明説明（181) 實測値：C，41. 4 3 ： Η » 5 . 72;Ρ，6· 23 ；S » 5 . 2 9°
眚例3 5 A 2，2 —二甲華丙炉，（E—) — 8 —姚基~ 5 —甲基一 4 一辛烯一 1 —某酯 標題化合物係依本說明窨內所述及之方法製法，且具 有下列之性質。 TLC矽膠（8 : 2 乙烷/乙酸乙酯）Rf = 0.81° 窗例3 6 (E ) — 6 —甲基—8 —苯基一1 —膦酸一5 —辛嫌一1 —碳酸，三鉀掐 A . 4-〔（第三丁基•二甲基甲矽烷）筮某一1- 丁辞 於 90g(lmoi) 丁二醇及 13. 6 g ( 0. 20mi)咪唑之300mi? THF溶液內，加入 第三丁基•二甲基甲矽烷基氯30. 1 g ( 0 . 20 mmoj?)之5 Omi THF溶液。經2小時後，將反 應混合物稀釋以7 0 Omi?水及5 0 0m$乙醚。使二相 平衡，分離二相。取出有機相，經以水清洗後，乾燥（ Mg S 〇4)，濃縮之，以遺留無色油狀之檫題，醇類 38.7g(95%)。 TLC矽膠（3 : 7乙酸乙酯/己烷）Rf = (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 丨裝· -11 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS>甲4规格（210 X 297公货） -183 - 82. 5. 20,000 A6 B6 經濟部中央橒準局貝工消費合作社印Ϊ-Λ 五 '發明説明（182) 0 . 3 5 〇 IR (淨）3450，2940，2880，1465, 1385»1250»110〇* 1055.835» 7 7 0 c m "1 〇 質譜（CI-NH3，+ 離子）m/e 2 0 5 ( M + Η Ο Β . 4 — f (第三丁某•二申基甲矽烷）氣某1 丁酵 於甲砚 3. 21g(41. 17mmo)2)之 1〇〇 mJ?CH2C 12溶液內，於一 7 8°C，於1 5分鐘期間內 ，逐滴加入草醯氯6. 6 7 g ( 3 7. 74mmo^)。 俟氣體停止冒出後（約15分鐘），取A部醇類7. 0g ( 4 3 4. 3 1mm〇i?)，加至反應混合物內。於 —7 8°C*拌依反應混合物0 . 5小時，於4分鐘期間快 速加入三乙胺13. 8g(137. 2mmoi?)，於 0- 5小時期間，使反應混合物自行暖和至室溫，加入 2 0 OmP乙醚及2 0 OmJ?水，俟二相平衡後，分離之 。將有機相乾燥（Na2〇4)後，澳縮之，遺留無色油狀 之檫題醛類5. 85g (85%)。 TLC矽膠（1 : 9乙酸乙酯/己烷）Rf = 0.45 C . (E)— 2 —甲基一6 — Γ (第三丁某•二甲某申矽 烷基）氣基]~2—己烯酸，乙酯 (請先閲讀背面之注意事項再填窝本頁)
T •裝. 訂. 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4规格（210 X 297公釐） -184 - 82. 5. 20,000 經濟部中央橒準局員工消費合作社印«'!«. A6 B6 五、發明説明（183) 於2—膦酸異丙酸三乙酯8. 62g (36· 25 mmoi)之 50mi THF 溶液內，於 〇eC，於 15 分鐘期間，加入NaH 0. 84g (350mm〇i) (分成三等份）。俟氣體停止冒出後，一次加入B部醛類 5. 85g(29mm〇i)。於3〇分鐘期間’使混合 物暖和至室溫，稀釋以1 0 Omj? NH4C 1水液及 1〇〇m)2乙醚。俟二相平衡後，分離之，取出有機相，乾燥 後，澳縮之。令殘渣於3 0 0 g矽膠上行急騄式層離作用 而予以純化，洗提以5 : 9 5乙酸乙酯/己烷，得琥珀色 油狀之標題酯類5. 5Og(66%收率）。 TLC矽膠（1 : 9乙酸乙酯/己烷）Rf = 0.33 D . (E)— 2 —甲基一6—〔<第三丁某•二甲基甲砂 焼基）氣基〕一 2 —己嫌—1 —酵 於 C 部酯類 5. 20g(18. 18mmoi2)之 2 5 m 5 CH2C 12溶液內，於一7 8°C，於2 0分鏟 期間，加入1Μ氫化二異丁基鋁之環己烷溶液4 OmJ?( 4 Ommo β )經一小時後，將混合物稀釋以1 〇 〇m^ (1 0 Ommoi?) 1M酒石酸鈉鉀水溶液及1 〇 〇m又 乙醚。於室溫下撹拌此混合物2. 5小時，分離二相，取 出有機相，乾燥（Na2〇4)，澳縮之。令殘渣於3 0 0 g矽膠上行急驟式層離作用而予純化，洗提以5 : 9 5乙 酸乙酯/己烷，得琥珀色油狀之標題酯類5. 5 0 g ( -----------------~-------裝------訂 {請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本纸張尺度適用中a國家標準（CNS)甲4规恪（210 X 297公釐） -185 82. 5. 20,000 A6 ---------- _B6___ 五、發明説明（184) 6 6 % ) 〇 (請先閲讀背面之注意事項再塡寫本頁) TLC矽膠（1 : 9乙酸乙酯/己烷）Rf = 0 · 3 3 ° ^-^1 E) - 2 —甲某一6 —「（笛三丁基•二审基甲矽 氧基1 — 2 —己烯一1—酴 於 C 部酯類 5. 20g(18. 18mmo)2)之 2 5 m j? CH2C12溶液內，於一7 8°C，於2 0分鐘 期間，加入1Μ氫化二異丁基鋁之環己烷溶液4 Onii?( 4〇mmoj2)。經一小時後，對混合物稀釋以1M酒石 酸鈉鉀水溶液1 0 Omj? ( 1 0 Omnioj?)及乙醚 iOOmj?。於室溫下撹拌此混合物2. 5小時，分離二 相，取出有機相，乾燥（Na2S〇4)後，澳縮之。令殘 渣於2 5 0 g矽膠柱上行急驟式屠離作用而予以純化，洗 提以1 5 : 8 5乙酸乙酯/己烷，得無色油狀之標題醇類
% 7 6 ( ί 膠 g 矽 o C .L 3 T 3 酯 乙 酸 乙 7 ο 5 4 ο- f R \—/ 烷 己
2 7 4 IX ， 9 5 8 2 ， 3 5 9 2 9 7 4 3 3 \)/ 膜 /V R 烴濟部中央標準局®工消費合作社印製
m c 7 3 8， 8 9 ο r—< ， 6 5 2 IX ， 6 ο 4 IX ? ο 譜 +2 質 Μ Η c 3 Η Ν 5 4 2, \J/ 4 Η Ν 離 Μ 子 m Η 2 Μ 6 ( 2 7 2 e 2 Η Ε Ε 6 I 某 里 2- I 某 氮 二 基 丁 三 Μ 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS>甲4規格（210 X 297公縫） 186 - 82. 5. 20,000 經濟部中央標準局β工消費合作社印¾ 30^0(35 a6 _____B6 _ 五、發明説明（185) 甲某甲矽烷基）氣基1 一 2-7.4 於D部醇類3. 0〇8；及三乙胺〇· 8 3g( 2 8. 〇 Ommoj?)之 CH2C12 溶液內，於 〇°c，加 入甲磺醣氣 1. 60g(14. OOmnioi)之 5tn^ CH2C 1 2溶液。經2小時後，將反應混合物稀釋以7 〇 水及1 2 5mi?乙醚。當二相平衡後，分離之。取出 有機相，乾燥（Mg S〇4)，澳縮之，以遺留粗製之甲 磺酸酯。將殘渣稀釋以1 OmJ? DMF ,處理以 LiCl 1.7〇8(4〇.0〇111〇1〇芡）。於室溫 下攪拌反應混合物，於此際，稀釋以1 0 Omj?乙醚及 1 0 〇111)^水。俟二相平衡後，分離出有機相，乾燥（ MgS〇4)而濃縮之。令殘渣於1 0 0 g矽膠上行急驟 式層離作用而予以純化，洗提以2:18乙酸乙酯/己烷 ，得琥珀色油狀標題氯化物1. 20g (35%)。 TLC矽膠（1 : 9乙酸乙酯/己烷）Rf = 0.80° IR (膜）2930，2859，1472，1389, 1256^1103^837001-1° 質譜（CI-NH3，+ 離子）m/e 263，265 (M+H) ，227 (M+H — HC1)。 F . (E)— 3 —甲基一1—苯某一7 —「（第三丁基· 二甲基甲矽烷某氣基一3 —庚烯 將2M氯化苄基鎂之THF溶液3mi (6mmoi2 (請先閱讀背面之注意事項再項寫本頁) --裝. 線. 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4规格（210 X 297公釐） -187 - 82. 5. 20,000 經濟部中央標準局WK工消費合作社印製 A6 ______B6_ 五、發明説明（186) )及HMPA 2mj?之一混合液，於0°C，於5分鐘期 間，處理以E部氣化物1. 0g(3. 80mm〇i?)之 5mi? THF溶液。令溶液暖和至室溫攪拌2小時，於 此際，稀釋以乙醚及IN HC1水溶液3mj? (3 mmoi)。將有機相清洗以NH4C1溶液二次，乾燥 (MgS〇4)，濃縮成油。令此油於12 5g矽膠（被 製塡而被洗提劑承載於一管內/上行急驟式層離作用而予 以純化，洗提以3 : 9 5乙酸乙酯/己烷，得無色油狀之 標題化合物1. 10g(9 1%) TLC矽膠（5 : 9 5乙酸乙酯/己烷）Rf = 0.80° IR (膜 > 3086，3063，3028，2859, 1603，1497，1472，1256，1101， 1032»1007>964*837cm'1〇 質譜（Cl— NH3，+ 離子）m/e 3 3 6 7 ( M + NH4) ，319(M+H)。 G. (E)— 5 —甲基一7 —茉某_4 一庚烯一1—醇 將F部化合物1. 10g(3. 4 5mmoi?)之2 m 9. THF溶液，於〇°C逐楠處理以乙酸0· 3 0m^ (5. 0 Ommoi)及1M氯化四丁銨之THF溶液 〇. 3 0 m 5 ( 5 . OOmmoi?)。令此溶液暖和至室 溫，攪拌4 8小時，然後稀釋以5 0m$乙醚及2 5mi? N aHC〇3水液。取出有機相，經以NaHC〇3溶液清 (請先閲讀背面之注意事項再塡寫本頁) •裝. -5 . 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS>甲·《规格（2丨0 X 297公货） 188 - 82. 5. 20,000 A6 B6 五、發明説明（187) 洗三次後，乾燥（MgS〇4)，澳縮成油。令此油於 8 〇 g矽膠（被裝塡，承載於一管內）上行急騄式層離作 用，洗提以3:7乙酸乙酯/己烷，得無色油狀之標題醇 類 〇.59g(83%)。 TLC矽膠（3 : 7乙酸乙酯/己烷）Rf = 0 . 6 0 〇 IR (膜〉3339，3027，2932，2859 »1603»1452»1385»1231»1181 >1057» 698cm"10 質譜（CI-NH3，+離子）m/e 222( M + NH4) ，2 05 (M+H)。 H . ( Ε ) — 1 -碘基一 5 -甲基一7 —苯基一4 —庚嫌 於G部醇類0. 59g(2. 89mm〇i)及三乙 胺 0· 6 6mi?(6 0 0mmoi?)2l0mi CH2C12溶液內，於0°C，於1 0分鐘期間，逐滴加入 甲磺醯氯0 3 7g (3. 2 0mmoi?)，隨加隨拌， 經濟部中央標準局β工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填窝本頁) -—裝_ 俟於〇°C放置一小時後，將反應物稀釋以乙醚，依序清洗 以NH4C 1水液，NaHC〇3水液及塩水。將有機相乾 燥（Na2S〇4)，於減壓下澳縮之，得粗製之甲磺酸酯 。將此殘留油溶於2 5m$丙酮內，處理以Na I 1. 〇 〇 g ( 6 . 6 6mmo)^)。於室溫下搅拌生成之 溶液3 6小時，稀釋以乙醚。將有機相清洗以水後，置於 Na2S〇4上乾燥，澳縮成油。令此油於1 〇 〇g较膠（ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公發） 189 - 82. 5. 20,000 秘SG5 A6 ____._B6_ 五、發明説明（188) 被裝塡而被己烷承載）上行急騄式層離作用，洗提以己烷 ，得無色油狀之標題碘化物0· 68g(2. 16 mmoi，1 〇 〇%總收率）。 TLC 矽膠（己烷）Rf=0. 27。 IR (膜）3061，3027，2932，2857, 1603*1495»1452»1204»116.5» 1030，743，698cm_1° 質譜（CI-NH3，+ 離子）m/e 3 3 2 ( M+NH4〉，314 (Μ) 〇 I . (Ε) — 1—（二乙氣基膦醯某）一6 —甲某一 8 — 苯某_ 5 -辛烯磺酸，環己酯 於 NaH 83mg(3. 44mmoj?)之 7mi 乾燥DMF懸浮液內，於0°C及氬氣氛下，於1 5分鐘期 間，加入實例ΙΑ B部之磺酸酯1. 25g (4. 00 mmoi)，得一黃色溶液。令反應物自行暖和至室溫， 攪拌0· 5小時，一次加入Η部碘化物0. 66g( 1. 91mmo$)，將反應混合物攪拌18小時，鈍化 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填窝本頁) .裝- :線. 以NH4C 1水液.稀釋以乙醚，取出有機相，經以水清洗 後，乾燥（Na2S〇4)，蒸乾之，以得一粗製之黃色油 ，令此油於7 5 g矽膠上行急琛式層離作用，洗提以乙酸 乙酯/己烷，得殘黃色油狀之標題化合物0. 76g( 7 9%)。 TLC矽膠（3 : 7乙酸乙酯/己烷）Rf = 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公笼） 190 82. 5. 20,000 A6 B6 五、發明説明（189)
經濟部中央標準局員工消費合作社印製 烯—1—磺酸，三鉀塩 於一可封閉之管中，將I部化合物0· 7 6g( 1 - 5 2mm〇5)，溶於10mi?甲醇內，於〇°c加入 NH3(氣體），直至溶液飽和爲止。將此管封閉，置於 一油浴內，於6 0°C放置2 4小時，打開此管，於減壓下 移除揮發性物質。將殘留物溶於1:3六甲基二甲矽烷基 胺/甲苯溶液內，蒸發三次，遺留一無色之黏滯油。將此 油浴於7 mi乾燥CH2C 1 2內，依序處理以六甲基二甲 砂燒基胺1. 4 8mj?(7. OOmmo^)及溴•三甲 基甲较院1. OOm^ (7. 5〇mm〇i?)，於室溫下 攪拌反應物18小時，蒸發溶劑，泵取殘渣（約〇· 5 mmHg壓力）0. 5小時。加入iM KOH溶液5 mi? ( 5mmo ί )來溶解殘渣，激烈搅拌1 〇分鐘，對 起泡溶液冷凍乾燥，以得一白色固體，令此固體於 CHP 2 0Ρ凝膠（2 5 Om)^)柱上MPLC而予以 純化，依序洗提以水（1 5 0.〇1又）及乙腈梯度漸增洗提 裝 訂 線 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公發） -191 - 82. 5. 20,000 A6 B6 經濟部中央標準局員工消費合作社印si 五、發明説明（190) 劑（係藉將5 0 Omi?乙睛徐徐加至含有3 0 0m)2水之 蓄槽而得），收集約7m又分級部份，合併第26—30 分級部份，於減S下蒸移乙睛，將殘留之水溶液冷凍乾燥 以得白色冷凍乾燥物型態之標題化合物〇 . 4 5 g ( 6 3 %)，依HPLC測知其純度爲96. 5%。 TLC矽膠（6 : 3 : 1正丙醇/澳.NH3/水） R 0 . 17。 IR(KBr) 3418，3063，3027， 2934*2863» 1663*1454» 1 3 8 3» 1196»1111»1〇86，1047，964， 6 9 8 cm_1° 質譜（FAB，+ 離子）m/e 515 ( Μ + K )， 4 7 7 ( Μ + Η ) » 4 3 9 (Μ-Κ+2Η) 0 理論値（依 C：l5H2〇〇6SPK3+1. 3 6Η2〇 計）： C，35. 95;Η，4· 5 7 ； P * 6 . 18 ；S » 6 . 4 0 實測値：C，36· 26:H，4. 76;P，5. 84 ;S，6 . 2 1° 謇例2 7 (E，E) — 7 , 1 1，1 5 —三甲基 _1—滕酸基—6 ，1 0，1 4— +六F三烯—1—磺酸，三鉀塩 標題化合物係依本說明窨內所述及之方法製得’且具 有下列性質。 本纸張尺度適用中a國家標準（CNS)甲4丨見格（210 X 297公發） -192 - 82. 5. 20,000 (請先閲讀背面之注意事項再塡寫本頁) .裝· *1T, 線. A6 B6 經濟部中央'標準局g工消費合作社印- 五、發明説明（191) TLC (矽膠，7 : 2 : 1正丙醇/氣/水）Rf = 0 . 10° MS (離子噴瀝，—離子）421 (Μ— 3K+2H)。 IR(KBr) 3457，2965，2926， 2857»1659，1624»1451»1400 »1383»1213，1173 >1140，1090 »1044»966»885，837，785，694 >644»556cm_1° 理論値（依 C19H32〇6SPK3— 1. 2 1 H2〇 計） ： C»40. 85；H>6. 21；P»5. 54 ；S * 5 . 7 4 實測値：C，40. 8 5 ； H » 6 . 32;P，5. 75 ;S，5 . 6 0° 官例3 8 (al 1— E)— 7 ，11 ，15 —三甲某一1—膦酸某 -4 — (3 ，7 ，1 1—三甲某一2 ，6 ，1 0— +二碳 三嫌）—6 , 1 0 ， 1 4_+六碳三嫌—1—磋酸，三紳 標題化合物係依本說明書內所述及之方法製得，且具 有下列之性質ΰ TLC (矽膠，7 : 2 : 1正丙醇/氨/水）Rf = 0.13° MS (FAB，+ 離子）m/e 7 7 9 ( Μ + K )， (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝. ·νβ. -泉. 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4规格（210 X 297公坌） 193 - 82. 5. 20,000 A6 B6 五、發明説明（192) 經濟部中央標準局3工消費合作社印製 7 4 2 ( M + Η ) 9 7 0 3 ( Μ + 2 Η K ) 〇 I R ( K B r ) 3 4 4 3 9 2 9 6 9 9 2 9 2 4 9 2 8 5 7 9 1 6 7 8 9 1 4 5 1 9 1 4 0 0 9 1 3 8 3 9 1 2 0 8 9 1 0 9 0 9 1 0 4 5 9 9 6 8 9 8 9 1 9 8 3 5 9 7 2 1 C m -1 〇 理 論 値 ( 依 C 3 4 Η 5 6 0 6 P S K 3 ― 2 - 2 8 Η 2 0 - K 0 Η 計 ) • C 9 4 8 7 1 Η 9 7 • 4 0 Ρ 9 3 - 8 2 t S 9 3 6 9 實 測 値 c 9 4 8 • 7 1 ； Η 9 7 4 7 Ρ 9 4 0 5 » S 9 3 * 9 1 〇 寅 例 3 9 ( E J E ) _ 4 一 羥 碁 一 6 9 1 0 9 1 4 一 二 甲 苺 一 1 一 m 華 5 9 9 9 1 3 十 五 碳 三 烯 1 磺 m 鉀塩 A ( E 9 E ) 3 9 7 9 1 1 三 甲 棊 2 9 6 9 1 0 ― 十 碳 三 烯 m 於 草 醯 氯 ( 7 8 1 m 又 9 8 7 * 7 ΓΪ1 m 0 ) 之 C Η 2 C 1 L 2 溶 液 ( 1 5 m 又 ) 內 9 於 一 6 0 °c 9 於 3 0 分 鐘 期 間 ， 逐 滴 加 入 二 甲 亞 硯 ( 1 2 * 5 m J 1 7 5 4 m m 0 9. ) 0 將 生 成 之 澄 清 溶 液 於 此 溫 度 下 搅 拌 2 0 分 鐘 〇 於 1 5 分 鐘 之 期 間 > 將 反 式 ― 法 呢 醇 ( A 1 dr i c h Ch e m i c a 1 C 0 . ) ( 1 5 g 9 6 7 5 m ΙΏ 0 父 ) 之 c Η 2 C ： 1 2 ( 3 2 5 m ) 溶 液 加 入 上 述 之 溶 液 內 〇 於 添 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) .裝- 線· 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（2丨Ο X 297公釐） _ iq^ - 82.5.20,000 經濟部中央橒準局貝工消費合作社印製 A6 _._B6_ 五、發明説明（193) 加基間，反應混合物轉呈褐白色。於- 6 0°C攪拌多相反 應混合物3 0分鏟，據此，於1 0分鐘期間，逐滴加入三 乙胺（56. 4m)2，405mmo芡）。反應混合物轉 呈稠厚，使之於一小時期間自行暖和至室溫。加入乙醚（ 800mi?)，將有機相依序清洗以水（500m$)， 塩水（5 0 Omj^)後，置於MgS〇4上乾燥。蒸乾之 ，得粗製油狀之標題化合物1 5g ( 1 0 0%)。 B . (E，E) — 3 —羥一5，9，1 3 —三甲某一4， 8，1 2— +四碳三烯酸，1 ，1—二甲某乙酯 將正丁基鋰溶液（32.4m)2，2.5M THF 溶液，8 1. Ommoi?)，於0°C逐滴加至二異丙胺（ 11· 3 5 m J2 > 8 1. 0mmo^)2THF(20 mj?)溶液內，俟攪拌1 5分鐘後，將反應溶液冷卻至 —78 °C。逐滴加入乙酸第三丁酯（7. 07m又， 8 4. 3mmoJ?)之 THF(5 0mJ?)溶液，繼績搅 拌3 0分鐘。於其內，於3 0分鐘期間，逐滴加入A部化 合物（15g，67. 5mmoj?)溶液，於一78°C 繼 績攪拌一小時。加入水（10 Omi)，使反應混合物暖 和至室溫。將反應混合物稀釋以乙酸乙酯（5 0 Omj?) ，取出有機相，經依序以水（5 0 Omi?)，塩水（ 5 0 Omj?)清洗後，置於MgS〇4上乾燥。蒸乾之， 得一粗製油。令此油於1 k g矽膠上行急驟式層離作用， 承載及洗提以1 〇 : 9 0乙酸乙酯/己烷。合併純淨之分 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公坌） _ jgg - 82. 5. 20,000 (請先閲讀背面之注意事項再場寫本頁) 丨裝_ .1T. -線 A6 B6 經濟部中央標準局8工消費合作社印焚 五、發明説明（194) 級 部 份 9 蒸 乾 之 9 得 黃 色 油 狀 標題 化 合 物 1 6 0 8 ( 7 1 % ) 0 C ( F, > E ) 5 > 9 9 1 3 - — 甲 苹 3 C C ( 1 9 1 — 甲 棊 Z, 棊 ) 一 甲 棊 甲 较燒 棊 ) 氧 棊 ) 4 > 8 9 1 2 十 四 碳 = 烯 酹 5 1 9 1 _ 一 甲 棊 乙 醋 取 第 三 丁 基 • 二 甲 基 甲 矽 焼基 氣 ( 2 . 9 6 S 9 1 9 7 m m 〇 9. ) 於 室 溫 下加 至 A 部 化 合 物 ( 6 - 0 8 5 1 7 • 9 ΙΏ m 〇 9. ) 及 咪 唑（ 1 * 5 8 S 9 2 3 • 2 m τη 0 il ) 之 D Μ F (5 0 m 9. ) 混 合 液 內 9 於 室 溫 下 攪 拌 此 反 rrtff ifok 混 合 物 2 小 時， 使 之 分 佈 於 乙 醚 ( 5 0 0 ΠΊ ) 及 Η 2〇 (5 0 0 m 文） 之間C 1將水相萃取 以 乙 醚 ( 2 0 0 m ) 〇 合 併 有機 相 9 經 以 Η 2 0丨 (2 X 5 0 0 m ) 9 塩 水 ( 2 X 5 0 0 m ) 清 洗 後 置 於 Μ S S 0 4上， •蒸乾之： ，得粗製油狀之標題化合物 8 * 0 1 g ( 1 0 0 % ) 0 D ( K 9 Ε ) 5 9 9 1 3 - _. 甲 棊 3 ( ( 1 9 1 一 甲 棊 乙 棊 ) 二 甲 棊 甲 砂焼 棊 ) 氧 棊 ) 4 > 8 1 2 十 四 碳 三 烯 酸 1 _ 醇 取 氫 化 二 異 丁 鋁 溶 液 ( 3 9 . 3 m 9. 9 1 Μ 甲 苯 溶 液 3 9 * 3 m m 0 9. ) 於 0 。(：及 龜 氣 氛 下 9 逐 滴 加 至 C 部 化 合 物 ( 8 0 8 9 1 7 9 m m 0 父 ) 之 甲 苯 ( 7 0 mj?)溶液內。繼縯攪拌1. 5小時。加入甲醇，直至不 ----------------^-------裝------tr------ (請先閲讀背面之注意事項再塡寫本頁) ~ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS〉甲4規格（210 X 297公釐） 196 - 82. 5. 20,000 經濟部中央標準局員工消費合作社印5衣 A6 B6 五、發明説明（195) 再冒泡爲止。加入1M酒石酸鉀鈉水溶液（3 0 Omi ) ，開始激烈撹拌。經數分鏟後，反應混合物乃成爲膠狀。 繼績攪拌一小時。加入乙酸乙酯（5 0 Omi)，取出有 機相，經以塩水（5 0 Omi )清洗後，置於MgS〇4 上乾燥，蒸乾之，得淡黃色油。令此油於7 5 0 g矽膠上 行急驟式層離作用而予以純化，承載及洗提以1 0%乙酸 乙酯/己烷，合併純淨之分級部份，蒸乾之，得無色固體 之標題化合物4. 5 g (65%)。 E . (E，E)— 5，9，13 —三甲某一3-[ί(1 ，1 一二甲某乙某）二甲基甲矽烷某]氣某Ί 一4 ，8 ， 1 2 — +四碳三烯酸一 1 —基碘 於 D 部醇類（4. 50g，ll. 84mmoj?)， 三苯膦（3. 40g，13. OmmoJ?)及咪唑（ 1. 60g，27. 7mmo^)之 THF(30mi) 混合物中，於室溫下逐滴加入碘（2. 83g，13. 0 mmoj?)之THF (5mi)溶液。經攪拌2 0分鐘後 ，加入己烷（3 0 OmP )以稀釋反應根據。將有機相清 洗以10%NaHS〇3水液（10 0m5)，飽和之 NaHC〇3 水液（3 0 0m)2)，塩水（3 0 0mi) 後，置於MgS〇4上乾燥。蒸發濾液之1 〇 容量 ，加入矽膠（l〇g)，繼績蒸發至乾。令殘渣於5 0 0 g矽膠上行急騄式層離作用，承載及洗提以1 : 9 9乙酸 乙酯/己烷*合併純淨之分級部份，蒸乾之，得無色油狀 (請先閲讀背面之注意事項再塡寫本頁) 裝. 訂· 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4规格（2〗0 X 297公釐） 197 82. 5. 20,000 A6 B6 五、發明説明（196) 之檫題化合物5· 2g (90%)。 F . (E，E) — 1—（二乙氣基膦醯基）一 6，1 0， 丄4 -三甲基一4 —〔 〔 （ 1 ，1-二甲基乙基）一二甲 基一甲矽烷基]氣基]—5，9，1 3—+五碳三烯一 1 二磺酸，瑷己酯 於 NaH(0. 51g，21. 22mm〇i?)之 DMF ( 1 )懸浮液內，於氬氣氛及0°C (冰浴） 下，於1 〇分鐘期間，加入實例ΙΑ B部碳酸酯（ 8. 3g， 26. 53mmoi)之 DMF(12m^) 溶液。移走冰浴，於室溫下繼縯搅拌，直至反應溶液轉呈 澄清爲止。將反應物再冷卻至0°C，於1 5分鐘期間，逐 滴加入E部化合物（5. 2 g » 10. 61mmoJ^)之 DMF (1.2mj?)溶液，繼績搅拌2小時。俟反應混合 物再行暖和至室溫，繼續搅拌過夜。加入乙醚，以稀釋反 應溶液。取出有機相，依序清洗以H2〇 ( 2 0 0m又） ，塩水（2 0 後，置於MgS〇4上乾燥。蒸記 經濟部中央橒準局员工消費合作社印Κ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) Γ 之，以得一粗製油。令此油於4 5 0 g矽膠上行急驟式層 離作用，承載及洗提以1 〇 : 9 0異丙醇/己烷，合併純 淨之分級部份，蒸乾之，得無色油狀之標題化合物4 .. 8 g ( 7 0 % )。 G . (E，E)— 1—(二乙氣某膦醯某）一4 —郑某一 6，1 0，1 4 —三甲基一5，9，1 3 —十五碳三烯一 衣紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲!规格（210 X 297公坌） .^gg _ 82. 5. 20,000 經濟部中央標準局员工消费合作社印製 A6 B6 五、發明説明（197) 1 一磺酸，環B酯 藉混合商用HFx· py( 2mi?)及乾燥耻啶（4 )之THF ( 1 )溶液來調製HF /吡啶（ P y ) /THF備用溶液。 將F部化合物（4. 8 g » 7 . lOmnioi)於室 溫下溶於HF/py/THF備用溶液（ 2 0 0miM ， 於室溫下攪拌反應混合物過夜。加入乙酸乙酯（5 0 0 m芡），將有機相依序清洗以H2〇(10 0mi2)， IN H C 1 (lOOmi?)，飽和之 NaHC〇3水液 (10 0m)2)，塩水（lOOmj?)，置於 MgS〇4 上乾燥。蒸乾之，得一粗製油。令此油於3 0 0 g矽膠上 行急驟式層離作用，承載及洗提以1 : 1乙酸乙酯/己烷 。合併純淨之分級部份，蒸乾之，得無色油狀之標題化合 物 1. 85g(68%)。 Η. (Ε，Ε) — 4-羥基一6 ，1 0 ，1 4 —三甲基 _ 1—滕酸基—5，9，1 3— +五碳三烯一1 一磺酸，三 鉀谄 於G部化合物（1. 〇〇g，l. 79mm〇i)之 甲醇（2 Omj?)溶液內，引入無水NH3氣體，直至溶 液飽和爲止。然後，將含有反應混合物之封閉管置於一油 •浴（7 0°C)內加熱過夜。將反應混合物蒸乾，令殘渣於 C Η P 20Ρ凝膠（2. 5X20cm)上行層離作用 而予以純化，依序承載及洗提以水及乙腈梯度渐增洗提劑 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4规格（210 X 297公坌） _ 199 _ 82. 5. 20,000 (請先閲讀背面之注意事項再場寫本頁) 丨裝· •11- A6 B6 經濟部中央標準局8工消費合作社印製 五、發明説明（198) (係藉將乙腈加至含水之蓄槽內而得）。合併純淨之分級 部份，蒸乾，令殘渣與甲苯共沸。將生成之殘渣（7 8 0 mg，l. 57mm〇i)及三甲基耻啶（1. 〇3m)2 ，7· 85mmo^)溶於 CH2Cl2(10m^)內， 於室溫及氬氣氛下加入溴基•三甲基甲矽烷（1 . 6 6 mj?，12. 5 6mmo$)，於室溫下攪拌此反應混合 物。蒸移溶劑，於高度眞空中泵抽殘渣2小時，對殘渣溶 於 1M KOH 水液（10m)?，10mmoi2)內，將 反應混合物攪拌2小時。將此溶液冷凍乾燥，以得一白色 固體。令粗製產物於CHP 2 0P凝膠（2. 5X20 c m )上行層離作用而予以純化，依序承載及洗提以水及 乙睛梯度漸增洗提液（係藉將乙睛徐徐加至含水之蓄槽內 而得），合併純淨之分級部份，蒸移乙腈，於殘留之水溶 液內加入丙爾以造成沈澱，得白色固體之標題化合物 220mg (30%)。 IR(KBr) 2924，1661，1198， 1082»964cm_1〇 MS (FAB，+ 離子）m/z 521 〔 （M+H)— H 2 O ) > 5 3 9 (M+H) » 5 7 7 (M+K)。 理論値（依 Ci8H3〇K3〇7PS.l· 〇 H2〇 計）： c » 3 8 . 83:H，5. 79;P，5_ 5 6 :S，5 . 7 6 賁測値：C，38. 85:H，5. 8 4 ； P > 5 . 33 ;S ， 5 _ 5 7 〇 (請先閲讀背面之注意事項再塡寫本頁) 丨裝- 訂. .埭. 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） -200 - 82. 5. 20,000 A6 B6 五、發明説明（199) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 窗例4 0 3 —苯氣基—or —膦酴某苯丁磺酸，三鉀馅 A . (E) — 3 — ( 3 —苯氣苯基）一2 —丙烯辞，7.廟 取膦酸基乙酸三乙酯（6. 5ιώ)2，32. 8 m m 〇 ^ )，於0°C及氬氣氛下逐滴加至Nal ( 0 . 7 3 g > 3 0 . 2mm〇5)之 THF(40m^) --裝. 懸浮液內，隨加隨拌。移走冷浴，於室溫下撹拌此懸浮液 2 0分鐘，此際，一澄清之無色溶液乃告生成。對反應溶 液再冷卻至一 7 8 °C，逐滴加入3 —苯氧基苯甲醛（ 5. 0g，25. 2mmo芡）之THF(lOm)溶液 。於—7 8 °C攪拌反應混合物4 5分鐘，俟暖和至室溫後 ，將反應物純化以飽和之NH4C 1溶液。加入乙醚（ ；線. 2 0 0 m J2 )，取出有機相，依序清洗以H2〇 (5 0 m j?)，塩水（5 0m又），乾燥（MgS〇4)之。蒸 乾之，得無色油狀之檫題酯類4. Og (96%)。 B . 3 —苯氧苯基丙酸，乙酯 經濟部中央標準局員工消費合作社印¾ 取A部酯類（6. 5g，24. 3mm〇5)，披炭 鈀（10%，300mg)，混於乙酸乙酯（50m^) 內。於氫氣氛（氣球）及室溫下搅拌過夜。令反應混合濾 經矽藻土。蒸乾濾液，得一粗製油。令殘渣於4 0 Og矽 膠上行急驟式層離作用，承載及洗提以1 0 %乙酸乙酯/ 己烷。合併純淨之分級部份，蒸乾之，得無色油狀之檩題 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規恪（210 X 297公發） _ 〇〇1 - 82. 5. 20,000 A6 B6 經濟部中央橒準局β工消費合作社印5衣 五、發明説明（200) 酯類5 · 4 5 g。 C. 3—苯氣某苯丙酵 於0X氬氣氛下，將氫化鋰鋁溶液（20. 5m^， 1 M THF溶液，2 0.5mmoi?)逐滴加至Β部酯 類（5· 45g，20. 5mm〇i)之 THF(50 mj?)溶液。加入乙酸乙酯（5mi)，直至停止起泡爲 止，加入乙醚（300mp)，分離出有機相，經依序清 洗以 IN HC1 (2X150m)2) ，H2〇(150 mi?)，飽和之NaHC〇3水液（15 0mi)，及塩 水（1 5 Omi )後，置於MgS〇4上乾燥。蒸乾之， 得一淡黃色油。令此油於5 0 0 g矽膠上行急騄式層離作 用，承載及洗提以15%乙酸乙酯/己烷。合併純淨之分 級部份，蒸乾之，得無色油狀之檫題醇類（90%)。 D . 1一（3 —碘丙某）—3 —苯氣某苯 將碘（1. 80g，7. 24mm〇5)之 THF( 5mi)溶液加至C部醇類（1. 5g，6. 58 m m ο ί )，三苯鱗（1. 90g，7. 24mmo 芡） 及咪唑（0. 89g，13. 2mmoi?)之 THF( 1 5mi )混合物內。於室溫下攪拌此反應混合物2 0分 '鐘，然後稀釋以己烷（20 Omj?)，將有機相清洗以 1 0%NaHC〇3水液（5 0m芡），飽和之 NaHC〇3水液（50mi)，塩水（50m 芡），® 衣紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4规格（210 X 297公釐） _ 202 _ 82. 5. 20,000 (請先閲讀背面之注意事項再塡寫本頁) 丨裝· 訂. -壤· A6 B6 經濟部中央標準局员工消費合作社印Κ 五、發明説明（201) 於MgS〇4上乾燥。蒸移溶劑至1 0 〇1115容;·:，加入 1 〇 g矽膠蒸乾混合物。令殘渣於1 〇 〇 g矽膠上行急騄 式層離作用，承載及洗提以己烷，合併純淨之分級部份， 蒸乾之，得無色油狀之標題碘化物1. 70g(76%) 〇 E . 3 —苯氣基一〇>_ (二乙氣某膦醯基）苯丁碓酸，瑷 己酯 於0 1及氬氣氛下，於NaH ( 2 4 lmg， 10. Imrnoi)之 DMF 下（10mJ2)懸浮液內， 於1 5分鐘期間，逐滴加入實例ΙΑ B部磺酸酯（ 3. 9 5 g » 12. 6mmoj?)之 DMF(4mi?)溶 液，隨加隨拌，移走冰浴，於室溫下搅拌此反應混合物 3 0分鐘。將反應混合物再度冷卻至0°C，加入D部碘化 物（1. 7g，5. 03mm〇5)之 DMF(10m 芡 )溶液，於0°C攪拌此根據2小時，移走冰浴，於室溫下 攪拌此反應混合物過夜，對混合物稀釋以3 0 Et2〇，經依序清洗以H2〇(150mi?)，塩水（ 1 5 )後，S於MgS〇4上乾燥，蒸乾之，以得 —粗製油。令此油於1 0 0 g矽膠上行急驟式層離作用而 予以純化，承載及洗提以2 5%乙酸乙酯/己烷，合併純 浮之分級部份，蒸乾之，得無色油狀之標題化合物1. 5 g ( 5 7 % )。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 丨裝· *1T. •線· 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4规格（210 X 297公釐） -203 - 82. 5. 20,000 經濟部中央標準局R工消費合作社印製 A6 _._B6__ 五、發明説明（202) F. 3 —苯氣基—膦酸某苯丁碰酸，三鉀煸 將氨氣引入E部化合物（1. 20g，2. 23 mmo )之甲醉（2 0mi2 )溶液內，直至溶液飽和爲 止。於7 0°C熱於封閉之管過夜。將反應混合物冷卻之室 溫，蒸乾之，令殘渣與甲苯共沸。將殘渣溶於二氯甲烷（ 1〇mi)內，於其內，於室溫及氬氣氛下，加入溴基· 三甲基甲砂院（2. 6mi?，19. 6mmoi?)，於室 溫下搅拌此混合物2 0小時。蒸移溶劑，於高度眞空中泵 抽殘渣2小時。將殘渣溶於1M KOH ( 1 Omj?， 1 Ommo又）內，將反應混合物搅拌2小時。將此溶液 冷凍乾燥，以得一白色固體，令粗製之產物於 CHP 20P凝膠（2. 5X20cm)上行急驟式層 離作用而予以純化，依序承載及洗提以水及乙睛梯度漸增 洗提劑（係藉將乙睛徐徐加入含水之蓄槽內而得），合併 純淨之分級部份，濃縮至約5mj容量，施以冷凍乾燥， 得白色固體之標題化合物7 8 Omg ( 4 7%)。 IR(KBr)2957，1613，1595, 1489，1250，1202»1074»966 c m _1 0 質譜（F A B，+ 離子）m / z 4 6 3 ( M-K+2H) ，501 (M+H) ，539 (M+K) Ο 理論値（依 C16H16K3O7PS · 1 . 8 equiv Η 2 0 計）： (請先閲讀背面之注意事項再填寫表頁) _裝， ，ΙΤ. 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4规恪（2〗0 X 297公釐〉 -204 - 82. 5. 20,000 經濟部中央標準局WT工消費合作社印¾ A6 _；_ B6 五、發明説明（203) C，36· 0 5 ； Η » 3 . 7 1 ； P * 5 . 81 ；S » 6 . 0 1 實測値：C，36. 05:Η，3· 97:Ρ，5· 58 ;S » 6 · 0 6° 實例4 1 (E，E ,i 1 -〔.雙.〔__(2，2 —二申某—i 一 合氣某 丙基）甲氣基]—膦醯基1 — 6，1 f)，1 4 -三甲某一 5，9，1 3--l·五碳三烯一1—確f酴，理R酯 A. 2，2—二甲某丙酸，碘申酯 取揪化納（15. 〇g，100mmo又），於室溫 及氬氣氛下，一次加至2，2 —二甲基丙酸，氯甲酯（ 10. 〇g，66. 7mmoj?)之乾燥乙腈（80m 芡 )溶液內。於室溫下攪拌該多相反應物6小時，然後於眞 空中濃縮之。令殘渣分佈於甲苯（1 5 Omi?)及5% NaHS〇3( 4 Omi?)之間，取出有機相，經以5% NaHS〇3水液（4 Omj?)及水（2 Om^)清洗後 ，置於Mg S 〇4上乾燥，蒸乾之，得淡黃色油狀之標題 碘化物（12.lg，75%)。 B · (E，E) -1-膦酸基一6，1 0，1 4 —三甲某 —十五碳三烯一 1 —碴酸，環己酯，二銀馅 取溴基•三甲基甲矽烷（1. 4 5tni2，ll . 0 mmoi?)，於室溫及氬氣氛下逐滴加至實例1A C部 衣紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐〉 -205 _ 82. 5. 20,000 (請先閲讀背面之注意事項再埸寫本頁) -裝- ,ιτ. 埭· A6 B6 五、發明説明（204) 庙酸酯（1- 50g，2. 75mmo)2)及烯丙基•三 甲基甲矽烷（4. 36mi2，27. 5mmo^)之 CH2C 1 2( 5mJ2 )溶液內。於室溫下，撹拌澄清之黃 色反應物5 2小時，於ft空中澳縮之，然後於高度眞空中 泵抽過夜，以得一橙色油。 將先前製得之甲矽烷酯於15分鐘期間溶於1N Κ Ο Η ( 0 . 0 5 m i? » 6 . 05mmo^.)內，於 5 分 鐘期間內，於氬氣及暗處（鋁薄紙）中，將所生成之溶液 逐滴加至硝酸銀（1. 17g，6. 88mmo又）之水 (1 0 Omi )溶液內。於室溫下搅拌生成之黃褐色懸浮 液1〇分鐘，然後施以冷凍乾燥，以得一黃褐色固體。令 冷凍乾燥物分佈於甲苯（5 Οπιβ )及水（5 Omi?)間 。以甲苯萃取水相（3X5 Omj?)。合併所有之有機相 ，經以含有數滴塩水之水清洗後，置於N a 2S Ο 4上乾燥 。蒸乾，然後於高度眞空中泵抽3 0分鐘，得褐色橡膠狀 標題化合物（8. 9 1g，9 9%)。 C . ( E ，E ) - 1 -〔雙〔（2 ，2 —二甲基一1 —合 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝. 訂 泉 經濟邾中央標竿局β工消費合作社印製 氣基丙氣基）甲氬基1膦醯某一6 ，1 ο ，1 4 一三甲基 —5，9，1 3 — +五碳三烯—1—碰酸，環己酯 於氬氣氛下，將Β部化合物（1. 9 1g，2. 7 1 mmoi )之甲苯（2 Omj?)溶液冷卻至〇°C。於5分 鐘期間，將A部酯類（1. 6 6g，6. 8 8 m m 〇 ^ ) 之甲苯（5m)2 )溶液加至前述褐色溶液內。經於〇°C放 表紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（2】0 X 297公發） 82. 5. 20,000 206 - A6 B6 五、發明説明（205) 置5 分鐘後 9 — 種固體乃由溶液中沈澱出來。 再度攪拌反 應物 1 5分鏟 t 然後使之濾經 0 - 4 5 // m濾器 9 於眞空 中溴縮濾液 9 以得 一淺黃色油 9 令此油於矽膠 ( 1 0 μ s )上行急騍式層離作用 9 而予以純化 ，洗提以 1 5 ： 8 5 E t 0 A C /己烷 ，得無色油狀之檫題化合物 ( 1 • 3 4 S » 6 7 % ) 0 T L C ( 2 0 ：8 0 E t 0 A c /己烷 ) ： R f = 0 . 2 1 I R ( 淨 ) 2 9 6 5 » 2 9 3 6 9 1 7 5 7 » 1 1 3 4 9 9 5 9 C m -1 〇 MS ( C I 9 N Η 3 ) m / ζ 7 3 6 (M + N Η 4 ) 0 理論値 ( 依 C 3 6 Η 6 3 0 1 〇 P S 計 ) • C ， 6 0 .1 5 ；Η 9 8 • 8 3 ； Ρ ， 4 - 3 1 * S > 4 .4 6 0 實測値 C 9 6 0 .0 8 ；Η 9 9 0 3 ； Ρ 9 4 • 4 7 • S > 4 .1 8 0 (請先閲讀背面之注意事項再塡寫本頁) -丨裝· ,π. i泉.
經濟部中央標準局員工消費合作社印K 實例4 2 (£，£)—1—〔雙[(2，2-二甲某一1-合氧某 丙氣基）甲氣基1 —膦醯某1 — 6 ，1 0，1 4 —三甲某 _5，9，1 3_+五碳三烯—1—磺酸，單鉀搐 取乙酸鉀（4 0 3mg，4. llmmoj?)，於室 溫及氬氣氛下加至實例4 1化合物（9 8 2mg， 1 . 37mmo又）之2，2，2 -三氟基乙醇/水（ 本紙張尺度適用中國a家標準（CNS)甲4規格（2〗0 X 297公釐） 〇〇7 - 82. 5. 20,000 經濟部中央標準局β工消費合作社印製 A6 B6 五、發明説明（206) 4 0 : 1，1 Omi?)之溶液內，俟溶解後，於4 0°C ( 攪拌澄清之無色反應液過夜（1 8小時），然後於眞空中 澳縮之，將精微著色之油溶於E t OAc ( 3 OmP )上 ，依序清洗以飽和之KHC〇3( 2 X 5mi?)及半飽和 之KC1 (10mp)。將有機相置於無水KC1上乾燥 。蒸乾後，於高度眞空處泵抽過夜，得無色油狀之標題塩 類（89 3 mg，97%)。 TLC (1 0 : 9 0 Me OH/CHaC 1 2)： R f= 0 . 18 IR (淨）2969，2920，1755，1248， 1136^ 0050111-1° MS (FAB，+ 離子）m/z 713 (M+K)， 6 7 5 ( M + H )。 理論値（依C3〇H52K〇1〇PS計）： C » 5 3 . 3 9 ； Η » 7 . 77:P，4. 5 9 ;S，4 . 7 5 實測値：C，53. 30:Η，7· 81:P，4. 84 :S，5 . 1 9 〇 實例4 3 α-膦醯某「1，1 >，4，，1，—三聯苯某]一4二 —丁磺酸，三鉀塩 A . 4 —胺某苯丙酸，乙酯 取（E) — 3— (4 —硝基苯基）—2 —丙烯酸，乙 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4规格（210 X 297公釐） -208 _ 82. 5. 20,000 (請先閲讀背面之注意事項再壤寫本頁) 丨裝- 訂 經濟部中央橒準局Β工消費合作社印*''取 A6 _ ·_B6_ 五、發明説明（207) 酯 12. 3 6 g (35. 9 m m 〇 ^ )，絕對乙醇 100 mJ2，濃埴酸1 5mi2及1 〇%披炭鈀0 _ 7 5g，充塡 於5 0 0m)2 parr氏氫化容器內，將生成之淤漿液沖洗 以氮氣後，於44. 5psi氫壓之最初壓力下攪動。 16小時後，18. 5psi已被消耗。將容氣抽成眞空 ，再度沖洗以氮氣，令內容物濾經矽藻土，蒸乾濾液。將 殘渣溶於水中，以固體Na2C〇3，調節其pH値至9， 以二氯甲烷萃取生成之混合物三次，合併有機萃取液，» 於N a2S 〇4上乾燥，過濾，蒸乾濾液，得黃色油狀之標 題化合物9. 3lg，86%收率，其純度足以其直接使 用於下一反應。 B. 4 —碘某苯丙酸乙酯 於A部胺類6. 48g(33. 6mmo又）之10 mi ( 1 2 Ommo义）上碘基甲烷溶液內，於氬氣氛及 室溫下，於10分鐘期間，加入亞硝酸異戊酯9m5 ( 67mm〇i)。將生成之橙色溶液搅拌30分鐘，然後 於8 0°C加熱2小時，將生成之深橙色溶液稀釋以乙醚， 清洗以2趾_ HC1—次，水一次，飽和之NaHC〇3 一次以及飽和之NaHC〇3—次。將有機相乾燥（ MgS〇4)後，蒸乾之，令殘渣於矽膠（5X 2 0 cm 柱）上行急驟式層離作用，洗提以3:2己烷/ CH2C12，得無色油狀之標題碘化物，8. 6 5g， 8 5 %收率。 (請先閲讀背面之注意事項再璜寫冬頁) 丨裝· ，1T· 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS〉甲4規格（2】0 X 297公釐） -209 - 82. 5. 20,000 經濟部中央標準局員工消費合作社印5衣 1 <j 5 Α6 __._Β6_ 五、發明説明（208) C . 「1，1>:4，1#一三聯苯基]一4—丙酹，7. 於4 —溴基聯苯1. 17g(5. OmmoJ?)之 1 0 m ί THF溶液內，於一 7 5°C及氬氣氛下，於 1 5分鐘期間，逐滴加入第三丁基鋰5. 9 m ^ ( 1 0 0 m m 〇 $，1 . 7 烷溶液），隨加隨拌，每經15分 鐘，將生成之藍綠色溶液暖和至〇°C，攪拌3 0分鐘，加 入經三次熔融之氣化鋅1. 86g(14mmo$)的 1 5 m 5 THF溶液。將生成之無色，混濁溶液攪拌一 小時，然後加入B部碘化物1. 00g(3. 3mm〇i )及四（三苯勝）鈀（0)0. 3g(0. 2 6 m m o i? )之5mi? THF溶液。攪拌此反應物1 6小時，稀釋 性乙醚，清洗以1 0%檸様酸一次。將有機相乾燥（ MgS〇4)後，蒸乾之。令殘渣由於矽膠（5X1 5 cm柱）上行急驟式層離作用而予以純化，洗提以1 1 :9己烷/ CH2C 1 2，得灰白色固體狀之檩題酯類， 1. 07g，98% 收率，mpl72 — 174 °C。 D. 〔1，1:4/，1〃一三聯苯某1—4—丙酵 於 C 部醋類 1. 0 0g(3. Ommoj?)之 5mi? • THF溶液，於氮氣及室溫下，加入1 I氫化鋰鋁之 THF溶液3mj? (3mm〇)?)。將反應物搅拌一小時 ，鈍化以塩水，以2E_ M2S〇4調整其pH至1。萃取 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4规格（210 X 297公釐） -210 _ 82. 5. 20,000 (請先閲讀背面之注意事項再塡寫本頁) 丨裝· *π. 經濟部中央標準局员工消費合作社印製 A6 ___B6_ 五、發明説明（209) 以3X1 0ιώ$乙酸乙酯。合併有機萃取液，乾燥（ MgS〇4)，蒸乾之，得灰色片狀之檫題醇類，mp 2 1 0 - 2 1 2°C，7 4 Omg，8 6% 收率。直接使用 此化合物而不進一步加以純化。 E. 4— (3 —碘某丙某）Cl，1 一 ： 4' ，1，一三 聯苯] 於D部標題酵類720mg(2. 50mmo^)， 三苯鱗6 6 0mg(2. 5 1 m m o j?)，以及咪唑 37 5mg(5. 5mm〇j?)之 2 0mi? THF 溶液 內，於氬氣及室溫下，逐滴加入6 4 Omg ( 2 . 5mm 〇又）碘之THF溶液，隨加隨拌，共增加期間 爲2 0分鐘。俟添畢後，將反應物稀釋以己烷，清洗以飽 和之N a HS〇3水液一次。令殘渣於矽膠（5 X 1 0 cm柱）上行急驟式層離作用而予以純化，洗提以 CH2C 1 2，得白色固體狀之檫題碘化物8 6 Omg， 8 6 %收率。 F. α—(二乙氣基膦醯基），1# — 三聯苯某1 — 4 — 丁磺酸，玴B酯 於氬化納1 4 5mg ( 3. 6mm〇5，以6 0%礦 物油分散液之型式存在）之3mi DMF淤漿液內，於 氬氣氛及一 1 〇°C下，加入實例1 A B部碳酸酯 1. 26g(4. OmmoJ?)之 DMF 溶液， 本紙張尺度適用中圉國家標準（CNS>甲)规格（210 X 297公釐） -211 - 82. 5. 20,000 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) •裝. 訂. 經濟部中央標準局员工消費合作社印製 A6 __B6 _ 五、發明説明（210) 隨加隨拌。俟添加完畢後，令反應物自行暖和至室溫，撹 拌3 0分鐘。於生成之溶液內，加入粉化固髖狀之E部標 題碘化物800mg(2. OOmmoj?)將反應混合物 稀釋以1. 5m艾 THF，以形成混濁之淤漿液。將混 合物搅拌1 6小時，稀釋以1 0 Omi?乙醚，依序清洗以 1 0%檸樺酸一次，水三次◊將有機相乾燥（MgS〇4 )後，蒸乾之。令殘渣於矽膠（5 X 1 5 cm柱）上行急 騍式層離作用而予以純化，洗提以1:19乙醚/ CH2C 12，得無色油狀之樓題化合物，6 2 Omg， 5 3 %收率。 G. α—膦酸 il，: 4# ，1'—三聯苯基]一 4 # — 丁碏醏，三鉀煸 於F部化合物5 9 Omg ( lmmoi?)之7m5 CH2C 1 2溶液內，於氬氣氛及室溫下，加入溴基•三甲 基甲矽烷4 2〇111又（3111111〇芡），隨加隨拌。經2 4 小時後，於2 5°C蒸發生成之澄清溶液，將殘渣溶於1 0 m 9. THF內。於此溶液內，加入乾燥，細磨之碘化鉀 5 5 Omg (3. 3mm〇i)及 18— crown— 6 5 m g ( 0 . 0 15mmoj?)，隨加隨拌。將生成之淤漿 液加熱至迴流，蒸乾，然後加入0. 5^L KOH溶液6 m J2 ( 3 m m 〇 )，携持一小時。將此溶液冷凍乾燥， 令生成物行MPLC (Mitsubishi kasei Sepabeads CHP 2 OP resin)而予以純化：1 1. 5m芡分 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -丨裝- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4规格（210 X 297公釐） -212 - 82. 5. 20,000
經濟部中央標準局貝工消費合作社印K A6 _____B6_ 五、發明説明（211) 級部份，7mi/mi η流動速率，依序洗提以1 4 0 m义水及乙腈梯度渐增洗提劑（係藉將3 : 2乙腈/ H2〇5 0 0m^加入H2〇 4 5 0〇1芡而得者），收集 第4 1 — 4 9分級部份，施以冷凍乾燥，得白色固髖狀之 檩題化合物，4 8 Omg，7 8%收率。 IR (KBr 丸粒）3407，3092，2932， 2864»1634»1485»1198»1078, 1049» 966cm"1 〇 理論値（依 C22H2〇K3〇6PS.3· 1 H2O 計）： C，42. 8 3 ； Η » 4 . 29;Ρ，5. 02 ;S，5 . 2 0 實測値：C，42. 8 3 ； Η * 4 . 19;P，5. 03 ;S，5 . 1 8 〇 MS (FAB，+ 離子）m/z 56 1 (M+H)， 5 2 3 (Μ— K+2H) ，485 (M—2K+3H) 0 實例4 4 4 一（2 —甲基苯氧基）—g —膦酸某苯T磺酸，三鉀捺 標題化合物係依本說明害內所述及之方法製得，且其 下列性質。 TLC (正丙醇/ NH4〇H/H2〇=5 : 4 : 1 ) (矽膠）（Rf=〇. 2 6)。 IR(KBr) 2951，2932，1653, 1507，1240 »1204 »1076，966» (請先閲讀背面之注意事項再場寫本頁) -裝- 訂 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4规格（210 X 297公釐） -213 - 82. 5. 20,000
經濟部中央標準局员工消費合作社印K A6 ____B6_ 五、發明説明（212) 8 7 8 cm_1° MS (FAB，+ 離子）m/e 477 (Μ— K+2H )，515(Μ+Η)，553 (Μ+Κ)。 理論値（依 C17H18K3O7PS · 2 · 3 e q u i ν H 2 0 計）： C » 3 6 . 72:H，4. 10;P，5. 57 ;S，5 . 7 7 實測値：C，3 6. 72;H，3. 91;p，5. 51 ;S，5 . 5 4° 實例4 5 _3-（ 3 —丙某苯氣某）—α —膦酸基苯丁確酸，-钿谄 . 3 —碘某苯丙酸，乙酯 —(1 ) (E) — 3 — ( 3 —硝基苯基）一 2 —丙烯酴，7. Μ_ 取3 —硝基肉桂酸（11. 7g»6 0. 6mmo又 )，澳硫酸（0· 16mj?，3. 03mm〇j?)，混於 絕對乙醚（1 2 Omj?)內，迴流過夜。將反應混合物倒 入冰水（4 0 Omi?)內，萃取以乙醚（5 0 0m^X2 )。合併有機相，經依序以飽和之NaHC〇3水液（ 100mi?X2)，水（100mj?X2)，塩水（ 1 0 0mi?X2 )清洗後，g於MgS〇4上乾燥。蒸乾 之，得無色油狀之標題化合物（12. 0g，99%)。 (請先閲讀背面之注意事項再塡寫本頁) 丨裝. .ΤΓ. 衣紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4规格（210 X 297公發） 82. 5. 20,000 -214 - A6 A6 經濟部中夹標準局ec工消費合作社印¾ __B6_ 五、發明説明（213) (2) 3 —胳某苯丙酸，乙酯 將（1)部化合物（1 2· 〇 g » 5 4. 3 m m 〇 )，澳 HC1 (15mi，0. 1 5 m m ο ί ) »10% 披炭鈀（750mg)及絕對乙醇（75mi)塡入 porr氏氫化容器內。將生成之淤漿液清洗以氮氣，然後於 5 0 p s i氫氫之最初壓力下撹拌此淤漿液。經1 6小時 後，抽空容器，令內容物濂經矽藻土，蒸乾濾液。將殘渣 溶於水中，以Na2CO 3調整其pH至9。將生成之混合 物萃取以CH2C 12( 2 5 0miX2 )，合併萃取液， 蒸乾之，得油狀之標題化合物（8. 7 g » 8 0 % )。 (3) 3 —碘某苯丙酸，乙酯 於（2)部化合物（7. 2g，32mmo^)之二 硪基甲院（1 2. 3m_C ，1 2 8mm〇i)內，於氬氣 及室溫下，於10分鐘期間加入亞硝酸異戊酯（6. 5 ，6 4mmo)?)。於室溫下撹拌褐色溶液4 0分鐘 ，然後加熱至8 0°C經2小時，加入乙醚（3 0 Omi ) ，取出有機相，依序清洗以IN塩酸（7 0ιηβΧ2)， 水（7 0mi?)，飽和之 NaHC〇3 水液（7 0mj?X 2) ，10%NaHS〇3水液（30m)2)，置於 Mg S Ο：»上乾燥，令殘渣於8 0 0 g矽膠上行急驟式層 離作用而予以純化，承載及洗提以7 %乙酸乙酯/己烷。 合併純淨之分級部份，蒸乾之，得無色油狀之標題化合物 (4 . 1 g ， 4 2 % )。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝. 訂. -i- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） -215 - 82. 5. 20,000 經濟部中央標準局员工消費合作社印κ A6 ________ B6_ 五、發明説明（214) Βι 3 -丙某茏酚 (_1) 3 — (1—丙嫌某）茏酹 於乙基•二苯基鳞化溴（3 5 g，9 4 · 3 m m ο ί )之THF (95m$)懸浮液內，逐滴加入雙（三甲基 甲矽烷基）胺基化鉀（1 8 Omi?，0 . 5M甲苯溶液， 9 0 2mm〇i)。於反應物於搅拌3 0分鐘，然 後逐滴加入3. —經基一苯甲醒（5 g，4 1 . Ommo芡 )之THF (50mj?)溶液。俟添畢後，於0eC撹拌此 反應物一小時。加入乙醚（ 2 0 0nii2)，以稀釋反應物 。取出有機相，依序清洗以水（5〇mex2)，塩水（ 5 0miX2)，置於MgS〇4上乾燥。令殘渣於 6 6 0 g矽膠上行急驟式靥離作用而予以純化，承載及洗 提以10%乙酸乙酯/己烷。合併純淨之分級部份，蒸乾 之，得無色油狀之標題化合物（5. 1 g > 9 3 % )。 (2 ) 3 —丙某苯酚 取B (1)部化合物（3g，22. 4mm〇i)及 1 0% 披炭鈀（150mg)混於 THF (2 5m5)內 ，將此混合物接上氫氣球。於室溫下維持氫化作用過夜， 令反應物濾經矽藻土。蒸乾澄清之濾液，得標題化合物（ 2. 97g，100%)，一種黃色油。 C . 3_( 3 —丙基苯氣基）苯丙酴，7.酷 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) .裝.
-1T 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公坌） -216 - 82. 5. 20,000 3ύ Α6 Β6 五、發明説明（215) 於 Na.H ( 1 5 5mg，6. 4 4mmo 芡）之社陡 (2 5mi2 )懸浮液內，於0°C及氬氣氛下，加入B部化 合物（1. 5g，ll. Ommoj?)之吡啶（2. 5 mj?)溶液。繼縯撹拌，直至得一澄清之溶液爲止（1 5 分鐘），令反應物暖和至室溫，依序加入A部化合物（ 2. 5g，8. 27mmo 芡）之吡啶（25mi)溶液 及溴化銅—二甲硫醚鍺合物（2. 27g，11. 0 mmoi?)。使反應物迴流2 4小時後，使之自行冷卻至 室溫。將反應混合物過濾，蒸乾濾液，將乙醚（2 5 Om 又）加至殘渣內，取出有機相，依序清洗以1NHC1 ( 2X50mi2)，水（2X50m^)，飽和之 NaHC〇3水液（50mi2)，塩水（50mi2)後， 置於Na2S〇4上乾燥。令殘渣於2 0 Og矽膠上行急驟 式層離作用而予以純化，承載及洗提以1 0 %乙酸乙酯/ 己烷，合併純淨之分級部份，蒸乾之，得無色油狀之標題 化合物（1· 68g，65%)。 D. 3—（3 —丙基苯氣某）苯丙酵 取氫化鋁鋰溶液（5. 2 ，1M THF溶液 經濟部中央標準局Η工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -丨裝 5. 2 9 m m ο ί )，於0°C及氬氣氛下，逐滴加至C部 化合物（1. 65g，5. 29mmo 芡）之 THF( 1 Omi?)溶液內。繼績攪拌1 0分鐘。加入乙酸乙酯（ 5 m J2 )，以摧毀過剩之氫化鋰鋁。加入乙醚（2 0 0 m 5 )，取出有機相，依序清洗以IN HC1溶液（2 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公坌） -217 - 82. 5. 20,000 A6 . ______ B6 1 ..... ....... — 五、發明説明（216) X5 0mi) ，H2〇(5 0m^)，飽和之 NaHCOa 水液（5 0miM ，及埴水（5 0mJ2)，置於
Mg S 〇4上乾燥。蒸乾之，得無色油狀之檩題化合物（ 1 · 3 g，9 1 % ) 〇 E. 1_( 3 —碘丙基）一 3— (3 —丙基苯组某）一苯 將換（1. 35g，5· 3mm〇i?)之 THF(5 mj?)溶液加至D部化合物（1. 3g，l. 43 mmo)2)，三苯鱗（1· 39g，5. 3mmo)2)及 咪哩（655 mg，9. 64mmoi?)之 THF(15 )混合物內。於室溫下搅拌此反應混合物1 〇分鐘， 然後稀釋以己烷（2 0 )，將有機相依序清洗以 10%NaHS〇3水液（50m^)，飽和之 NaHC〇3水液（50mJ?)，塩水（50m)2)，置 於MgS〇4上乾燥。蒸移溶劑，使總容置至1 0 Omi ，加入6g矽膠，將混合物蒸乾，令殘渣於2 0 Og矽膠 上行急驟式層離作用，承載及洗提以己烷。合併純深之分 級部份，蒸乾之，得無色油狀標題化合物（1. 6g， 5 8%)。
經濟部中央標準局員工消費合作社印K (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) F. 〇>—(二乙氣某膦醯某）苯丁磺酸，環己酯 於 NaH(126mg，l. 26mmo 又）之 DMF (5mi?)懸浮液內，於〇°C及齟氣氛下，逐滴加 入實例ΙΑ B部磺酸酯（2. lg，6. 58mm〇e 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） -218 _ 82. 5. 20,000 經濟部中央標準局8工消費合作社印5衣 A6 _.一_B6_ 五、發明説明（217) )之DMF (2mi)溶液，隨加隨拌，其添加期間爲1 5分鐘，移走冰浴，於室溫下撹拌此反應混合物3 0分鐘 ，再度冷卻至〇°C，然後，1 5分鏡期間，加入E部化合 物（1. 0g，2. 63mm〇i?)之 DMF(2m 芡） 溶液。於0°C攪拌此混合物2小時。移走冰浴，於室溫下 攪拌此反應混合物過夜。將混合物稀釋以乙醚，依序清洗 以H2〇(5 0m)2)，置於MgS〇4上乾燥，蒸乾之， 得一粗製油。令此油於1 5 0 g矽膠上行急騄式厝離作用 而予以純化，承載及洗提以3 0 %乙酸乙酯/己烷，合併 純淨之分級部份，蒸乾之，得無色油狀之標題化合物（ 1 . 1 g，7 4 % 。 G. 3—(3_丙某苯氣某）—膦酸基苯丁磺酸，三 鉀谄 對ΝΗ3氣體引入F部化合物（8 0 Omg， 2. 1 9mm〇j?)之甲醇（1 Omi?)溶液內，直至溶 液飽和爲止。將含有反應物之管封閉後，於7 0°C加熱過 夜。將反應混合物冷卻至室溫，蒸乾之，令殘渣與甲苯共 沸（2X20mi)，將殘渣溶於 CH2Cl2(10mi )內，於室溫及氬氣氛下，於其內，加入溴基•三甲基甲 矽烷（2. 2 2 m » 15. 3mmoi?)，於室溫下搅 拌此混合物2 0小時。蒸移溶劑，於高度眞空中泵抽殘渣 2小時，將殘渣溶於1M KOH (8mi » 8mm〇5 )內，將反應混合物搅拌2小時。令生成之澄清溶液於 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 丨裝· -11. 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS〉甲4规格（210 X 297公釐） -219 - 82. 5. 20,000 經濟邾中央標準局R工消費合作社印製 A6 B6 五 '發明説明（218) . C Η Ρ 20Ρ凝膠（2. 5X20cm)上行層離作用 而予以純化，依序承載及洗提以水及乙睛梯度渐增洗提劑 (係藉將乙睛徐徐加至含水之蓄槽內而得者），合併純浮 之分級部份，澳縮至約5mj?容置，施以冷凍乾燥，得白 色固體狀之標題化合物（5 0 Omg，4 2%)。 IR(KBr) 2959，2932，1605， 1578»1254»1200，1157，1076» 966»696cm_1° MS (FAB，+ 離子）m/z 5 0 5 (Μ— K+2H )» 5 4 3 ( Μ + Η ) »581 (Μ+Κ)。 理論値（依 C19H20K3O7P S · 1 . 7 equive Η 2 Ο 計）： C » 3 9 . 80;H，4. 47;P，5. 40 ;S，5 . 5 9 夤測値：C，39. 85;H，3. 43;P，5. 25 :S，5 · 6 8° 官例4 6 6 —甲基一or —膦酸基苯辛碴酸，三鉀搐 檫題化合物係依本說明書內所述及之方法製得，且其 有下列之性質。 TLC矽膠（6 : 3 : 1正丙醇/澳.NH3 /水） R f= 0 . 17。 IR(KBr) 3427，3065，3027， 衣紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 x 297公釐） _ non 82. 5. 20,000 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 丨裝， ，1T. . 經濟部中央標準局員工消費合作社印5农 A6 B6 五、發明説明（219) 2926，2859，1636»1497»1377, 1209»1148»1084»1044»968» 6 9 8 c m '1 0 質譜（FAB，+ 離子）m/e 517 (M+K)， 4 7 9 ( Μ + Η ) »441 (Μ—Κ+2Η)。 理論値（依 C15H22〇6SPK3+ Ο · 5 4 Η2〇 計） ： C，36.89;H，4.76;P，6.34 ;S，6 . 5 6 實測値：C，36. 59;H，5. 10;P，6. 01 :S，6 · 8 3° 窗例4 7 3 — ( 2 — 丁基苯氣某）—α —膦酸基苯丙磺酸，三鉀煸 A. 四氣一2 —苯氣某—2H —吡喃 取苯酚（10g，106mmo$)，於室溫下溶於 3 ，4-二氫一2H —吡喃（2 9m5 ，3 1 8mm〇i )內，加入一滴濃HC 1 ，於室溫下撹拌此反應物過夜。 加入乙醚（5 0 )以稀釋反應物。取出有機相，依 序清洗以水（2X10 0mj?)，飽和之NaHC〇3水 液（2Xl00m^)，塩水（2X100m^)後，置 於Mg S ◦ 4上乾燥，蒸乾之，得無色油狀標題化合物（ 1 7 g，1 0 0 % )。 B. 2 — (2- 丁某苯氣基）四氣一2H —吡喃 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝. *νβ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4规格（210 X 297公釐） -221 82. 5. 20,000 經濟部中央標準局貝工消費合作社部κ A6 ___B6 _ 五、發明説明（220) 於A部化合物（5g，3 1. 3mmoj2)之THF (69m)2)及乙醚（37m)2)溶液內，於〇°C，於 10分鐘期間，加入2. 5M正丁基鋰之己烷溶液（ 15. 5mi?，18. 8mmo^)。俟於 0°C 每放置 3 0分鏟後，令反應物暖和至室溫經5小時，將反應物再 度冷卻至0°C，加入磺基丁烷（7. 5 5 m ^ » 6 6 . 4 mmoj?)，經以放置10分鐘後，令反應物自行暖 和至室溫，繼嫌攪拌過夜，加入乙醚（3 0 Omi^)，以 稀釋反應物，取出有機相，依序清洗以IN H C 1 (2 X5 0m^)，飽和之 NaHC〇3水液（2X5 0mJ2 )，塩水（2X50mi)後，置於MgS〇4上乾燥。 蒸乾之，得標題化合物（6. 0 g » 8 9 % )，粗製油。 C . 2 —丁基苯酚 於B部化合物（6. 0g，27. 8mmo芡）之二 噁烷（2 5 Omj?)溶液內，於室溫下加入1 0% HC1溶液（100m)2)。將反應於室溫下攪拌3. 5 小時，加入乙醚（2 0 0m$ )，以稀釋反應物，取出有 機相，依序清洗以飽和之NaHCO 3水液（2 X 1 0 0 m S.)，塩水（2Χΐ0 0πιβ)後，置於MgS〇4 上 乾燥。使殘渣於5 0 0 g矽膠上行急騄式層離作用而予以 純化，承載及洗提以1 0 %乙酸乙酯/己烷。合併純淨之 分級部份，蒸乾之，得無色油狀之標題化合物（3. 0 g ，7 0 % )。 ’ (請先Μ讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝. . 衣紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公發） -222 - 82. 5. 20,000 經濟部中央標準局R,工消費合作社印製 A6 B6 五、發明説明（221) D . 3——（2 — 丁基苯氣某）¾丙醸，7.酯 取 KI (572mg，14. 3 m m 〇 ^ )〔係藉以 己烷清3 5wt% KH之礦物油懸浮液數次後，蒸發過 剩之己烷而得〕，懸浮於吡啶（2 Omi?)內，於其內， 於〇°C及氬氣氛下加入C部化合物（2. 2g，14. 3 mmoi)之吡啶（2. 5mJ2)溶液。繼績撹拌，直至 溶液澄清爲止（15分鐘）。令反應物自行暖和至室溫， 依序將實例4 5A部磓化物（2. 9g，9. 5 3 mm〇5)之吡啶（2. 5m又）溶液，溴化酮一二甲硫 魅錯合物（2. 94g，14. 3mmo:)加至反應物
內。對反應混合物迴流16小時，加入乙醚，以稀釋反應 物。令生成之混合物濾經矽藻土，將濾液蒸乾。加入乙醚 (200mi?)，將有機相依序清洗以IN HC1 (2 X50mi)，水（2X50m 芡），IN KOH 水液 (2 X 5 0 m 5 )，塩水（5 0mj?)後，置於 MgSO 4上乾燥。令殘渣於2 0 0 g矽膠上行急驟式層離作用而 予以純化，承載及洗提以7 %乙酸乙酯/己烷。合併純淨 之分級部份，蒸乾之，得無色油狀標題化合物（1· 2g ，3 8 % )。 E. 3 — (2 -丁基苯氣基）苯丙醇 取氫化鋰鋁（LAH)溶液（2. 5 2 mi? > 1 Μ THF溶液，2. 5 2mm〇i) ’於0°C及氬氣氛下逐 农紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4规格（210 x 297公發） -223 - 82. 5. 20,000 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 丨裝_ *^. 經濟部中央標準局3工消費合作社印纪 A6 __B6__ 五、發明説明（222) 滴加至D部化合物（82 Omg，2. 52mmoi?)之 THF (8mi2)溶液內。繼績攪拌1 0分鏟。加入甲醇 ，以摧毀過剩之LAH，加入乙醚（150m)2)。取出 有機相，依序清洗以IN HC 1溶液（2X5 Omi) ，H2〇 ( 5 OmJ^)，飽和之 NaHC〇3水液（5 0 mi?)，及塩水（50mi?) ，《於MgS〇4上乾燥。 蒸乾之，得一無色油狀之標題化合物（6 2 Omg，8 7 % )。 F . 1 一（2 — 丁某苯氧某）—3— (3 —碘基丙基）苯 將磺（589g，2. 32mmo 芡）之 THF(2 m又）溶液加至A部醇類（600mg，2. 11 mmoj?)，三苯滕（607mg，2. 3 2 m m ο ί ) 及咪哩（2 8 7mg，4· 2 2mmo 芡）之 THF ( 1 〇mi )溶液內，於室溫下撹拌此反應混合物1 〇分鐘 ，然後稀釋以己烷（15 0m又），將有機相依序清洗以 10%NaHS〇3水液（50m^)，飽和之 NaHC〇3 水液（50mj?)，埴水（50m)2)後， 置於MgSO 4上乾燥。蒸發溶劑以澳縮反應物至1 0 0 mi?容量，加入5 g矽膠，將混合物蒸乾。令殘渣於 1 0 0 g矽膠上行急驟式層離作用，承載及洗提以己烷。 合併純淨之分級部份，蒸乾之，得無色油狀之標題化合物 (720mg，87%)。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 丨裝. 訂. H. 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4规格（210 X 297公釐） -224 - 82. 5. 20,000 A6 B6 五、發明説明（223) G . 3 — ( 2 — 丁基苯氣基）—ar —(二乙氣某膦醯基） 苯丁磺酸，環己酯 於 Nal (45. 2mg，l. 89mmoj?)之 DMF ( 2mJ?)懸浮液內，於0°C及氬氣氛下，於1 5 分鐘期間，逐滴加入實例ΙΑ B部磺酸酯（6 4 2mg ，2. 04mm〇i)之DMF(2m芡）溶液。移開冰 浴，於室溫下攪拌反應混合物3 0分鏟，再度冷卻至〇°C ，逐滴加入F部化合物（6 2 Omg，1 5 7mmo)2) 之DMF (2m又）溶液，其滴加期間爲1 5分鐘。於Ο °C搅拌此混合物2小時。移走冰浴，於室溫下攪拌此反應 混合物過夜，稀釋以乙醚（15 Omi?)，依序清洗以 H2〇(5 0m芡），塩水（5 0mi?)後，置於 M g S 〇4上乾燥。蒸乾之，得一粗製油。令此油於 1 5 0 g矽膠上行急蹀式餍離作用而予以純化，承載及洗 提以2 5 %乙酸乙酯/己烷。合併純淨之分級部份，蒸乾 之，得無色油狀之標題化合物（6 5 Omg，7 1%) ° Η. 3-(2 — 丁基苯氧基）—α —滕辞某苯丁磺酸’三 (請先閲讀背面之注意事項再塡寫本頁) -裝. .π. 經濟部中央櫺準局®:工消費合作社印製 鉀谄 將NH3氣體引入G部化合物（6 5 Omg， 1 . 12mmoiM之甲醇（l〇mi?)溶液內，直至溶 液飽和爲止。於7 0。(：，將封閉之管（內含有反應物）加 熱過夜，再度冷卻至室溫，蒸乾之，令殘渣於甲苯（2X 2 Omi?)共沸二次。將殘渣溶於CH2C 1 2( 1 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4规恪（2】0 X 297公釐） -225 82. 5. 20,000 經濟部中央橒準局R工消費合作社印5衣 A6 _-_B6_ 五、發明説明（224) )內，於室溫及氬氣氛下，加入溴基·三甲基甲矽烷（ 1. 1 0 m 52 » 7 . 8 4mmo^)，於室溫下搅枠此混 合物2 0小時，蒸移溶劑，於髙度眞空中泵抽殘渣。將殘 渣溶於1M KOH溶液（8m)2，8mmoj2)內，攪 拌反應混合物2小時。將生成之溶液冷凍乾燥，得一白色 固體。令粗製產物於CHP 20P凝膠（2. 5X20 c m )上行層離作用而予以純化，依序承載及洗提以水及 乙腈梯度漸增洗提劑（係藉將之暗徐徐加入含水之蓄槽內 而得），合併純淨之分級部份，澳縮至5mi容量，施以 冷凍乾燥，得白色固體狀之檫題化合物（3 5 Omg， 5 6%)° IR(KBr) 2957，2932，1613， 1578，1485»1248，1219，1072, 964，557cm_1° MS (FAB，+ 離子）m/z 5 5 7 ( Μ + Η )， 5 9 5 ( Μ + Κ )。 理論値（依 C 2〇Η 24Κ 3〇 7ρ S + 1 8 equiv Η 2〇計）： C » 4 0 . 7 7 ； Η » 4 . 72;Ρ，5. 26 :S，5 . 4 4 實測値：C，40. 84;Η，4. 87:Ρ，5· 10 ;S，5 · 3 8 〇 實例4 8 (請先閲讀背面之注意事項再瑣寫本頁) 丨裝， .泉. 本紙張又度適用中国圉家標準（CNS〉甲4規格（210 X 297公釐） -226 - 82. 5. 20,000 V,8〇 A6 B6 絰濟部中央標準局8工消費合作社印製 五、發明説明（225) (E，E) — 1—氣基—6 , 1 〇 , 1 4一 三甲某—1_ 滕酸基—5，9，1 3--h五碳三嫌一1 一磺酸，三钟境 A . (E，E)_1—(二乙氬某皤醯某）一1—鈒葚— 5，9，1 3 —十五碳三烯—1 —碴酴，瑷己酯 於 NaH 81mg (2. Ommoi?，1. 1 e q .)(係以6 0%礦物油之型式存在）之lm^ THF懸浮液內，於0°C，加入實例1A C部化合物 1. 〇 g ( 1 · 8mmoJ2*leQ. )jX3mi? THF溶液。令起泡之溶液自行暖和至室溫，攪拌3 0分 鐘，然後冷卻至一 7 8 °C。於2分鐘期間，加入N —氟基 苯磺醯亞胺721rag(2. 3mmo^，l. 25 e q .)之2mi^THF溶液，於一 7 8°C攪拌一小時， 然後暖和至室溫，搅拌2小時。加入飽和之NH4C 1以 鈍化反應物，然後稀釋以乙醚，將水相萃取以乙醚，合併 有機溶劑，加入1 0%NaHS〇3水溶撹拌3 0分鐘。 取出有機相，經以10% KOH清洗後，乾燥而濃縮之 。令殘渣於矽膠（7 5 g )上行急驟式層離作用，洗提以 2 5 %乙酸乙酯/己烷，得澄清無色油狀之標題化合物 0. 74mg(65%)。 TLC 矽膠（1 0% 乙醚/ CH2C 1 2) Rf = 0.78° B . (E，E) — 1—氣某—6，1 0，1 4 —三甲基— 1 一膦酸基一5，9，1 3— +五碳三烯—1—碰酸，三 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 丨裝· 本紙張又度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公發） 227 - 82. 5. 20,000 A6 B6 經濟部中央標準局8工消費合作社印髮 五、發明説明（226) 鉀谄 於厚壁，可封閉之管內，將A部化合物6 6 Omg ( 1. 2 m m 〇 ^ » 1 e q .)溶於lOmj?甲醇內，於其 內引入NH3氣體，直至溶液飽和爲止。將反應管封閉， 於7 5°C攪拌1 9小時。令反應混合物自行冷卻至室溫， 澳縮之。使油狀殘渣與甲苯共沸一次，然後與1 0 %六甲 基二甲矽烷基胺/甲苯（2 X 1 Omi )共沸，以得一澄 清油。 於此油之5m$乾燥CH2C〗2溶液內，於室溫下， 於1分鐘期間，依序逐滴加入六甲基二甲矽烷基胺9 8 6 p J2 ( 4 . 7mmoi?，4eq.)及溴基•三甲基甲砂 烷（TMSBr) ，771#又（5. 8mm〇i)。俟 於室溫下放置2 2小時後，濃縮反應物，將生成之半固體 放置於高度眞空處，泵抽（0. 2 5mmHg) —小時， 藉依序加入 1M KOH 4.7mJ2(4eci.)及 5 m又水來溶解殘渣，將生成之溶液冷凍乾燥，令冷凍乾燥 物於 CHP 20P 柱（2. 5cmX25cm)上行 MPLC而予以純化，依序洗提以1 5 0m$水及乙睛梯 度漸增洗提劑（係藉對4 0 Omi? 5 0%乙睛水溶液徐徐 加至含水之蓄槽內而得），含併含有純淨產物之分級部份 ，濃縮，過濾，冷凍乾燥。將冷凍乾燥物溶於最少量之水 級，濃縮之。將生成之半固體殘渣硏磨以丙酮，於高度眞 空處（0. 25cm Hg)泵油，以移除丙酮殘留物， 得白色固餅236mg (60%)。 (請先閲讀背面之注意事項再塡寫本頁) I裝_ 訂. 1¾. 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲!规格（2丨Ο X 297公釐） -228 - 82. 5. 20,000 經濟部中央標準局貝工消费合作社印¾ A6 __B6_ 五、發明説明（227) TLC矽膠（5 : 4 : 1正丙醇：氫氧化銨：水） R f= 0 . 4 3 〇 IR(KBr) :3426 (br) » 2 9 6 9 » 2926»2857，1663»1451，1213, 1101»982cm_1° 質譜（FAB，+ 離子）m/z 541 (M+H)， 503 ( Μ + 2 Η - K )。 理論値（依 C18C29〇6FPSK3+l· 13 H2〇 計 )： C » 3 8 . 5 3 ； Η » 5 . 62;P，5. 71 ；S » 5 . 5 2 實測値：C，38. 5 3 ； H » 5 . 87;P，5. 40 :S，5 . 3 8 〇 實例4 9 (E，E) —1—〔雙i 1— ( 1—合氣基丙氣基）乙M 基]膦醯某1 一6，1 0 ，1 4 一三甲某一5 ，9 ，1 3 一 +五碳三烯一 1 一磺酸，單鉀馅 A.丙酸，1—氯基乙酯 於新鮮熔融之氯化鋅（5 Omg )內，依序加入 C Η 2 C 1 2 ( 2 Omi)及丙醯氯（1 0. Og，1 8 mmoi?)，將混合物冷卻至10°C，於5分鐘期間，加 入乙醛（6. 〇mi2，108mmo$)令生成之褐色溶 液自行暖和至室溫，然後於此溫度下攪拌過夜。稀釋以 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4规格（210 X 297公坌） 82. 5. 20,000 (請先閲讀背面之注意事項再塡寫本頁) --裝. •ST. -229 - 經濟部中央標準局®:工消費合作社印5农 A6 ____._B6_ 五、發明説明（228) C H 2C 1 2 ( 5 0 m 5 )，清洗以2 0%乙酸鈉水溶液（ 2 0m)2)，取出有機相，置於MgS〇4上乾燥後，蒸 乾之，得一褐色油，於高度眞空中（0. 5 torr)蒸餾此 油，以得澄清，無色液狀之樺題化合物（1. 48g， 10%) ，bp. 2 8 - 3 1 °C ° Β . (Ε，Ε) — 1— f雙ί 1 一（ 1—合氣基丙氣某） 乙氣某]膦醯某1 一 6，1 0，1 4一三甲某一5 ，9 ， 1 3 —十五碳三烯—1—碓酸，II紳掐 於實例1Β三鉀塩（500ing，0. 953 mmo $ )之水（)溶液，於室溫及鏟氣下，經由 —注射得，以0· 2 η之速率，加至硝酸銀 (5 8 6mg ，3. 4 4mmo^)之水（2mi?)溶液 內。於溶加時，一種白色沈澱物開始形成。於室溫下攪拌 此反應物1 0分鐘，過濾，將獲得之固體依序清洗以水（ 2X2m$)及乙醚（2mj?)，然後於高度眞空中泵抽 7小時，以得白色固體狀之銀塩5 6 7mg。 將先前製得之銀塩懸浮於CH2C 1 2( 2mj )內， 於其內，於氬氣氛下及暗處內，依序加入2，4，6 — 三甲基吡啶（1 1 〇"芡，0. 836mm〇5)及A部 化合物（5 6 8mg，4. 1 lmmoj?)之 CH2CI2 (Imp )溶液。於室溫下搅拌此反應物6小時.，藉 CH2C 1 2之助，使之濾經矽藻土，然後於眞空中澳縮濾 液，以得一朦朧之油狀物。將此粗製物溶於E t OA c ( (請先閲讀背面之注意事項再塡寫本頁) .裝. •-•. 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4规格（210 X 297公發） 230 82. 5. 20,000 經濟部中央標準局员工消費合作社印製 A6 __B6_ 五、發明説明（229) 10mi?)內，依序清洗以 IN H C 1 ( 5 X 2 m ^ ) ，飽和之KHC〇3( 2X2 )，及飽和之KC 1 (2m)2)，然後®於無水KC1上乾燥，蒸乾之，得一 殘黃色油，令此油於CHP 2 Ο P凝膠上行餍離作用（ 2. 5X2 0 cm)，依序洗提以水及乙腈梯度漸增之乙 睛水溶液，每1 Omi?爲一洗提分級部份。合併含有產物 之分級部份，蒸乾之，以得一朦朧之橡膠狀物，將之溶於 CH2C 1 2內，置於無水KC 1上乾燥，蒸乾之，得無色 油狀之標題化合物，（369mg，68%)，它除四種 非對映異構物之混合物。 TLC (矽膠）（1 5 : 85MeOH/CH2Cl2 )：R f = 0 . 4 2° IR (淨）2940，2924，1751， 1 2 56，1209，1107*1084，1047» 978»949cm_1°
Mass Spec(FAB，+ 離子）m / z 6 8 5 (M+K )° 理論値（依CzeH^KOioPS計）： C，51. 99;H，7. 48:P，4. 79 ;S，4 . 9 6 實測値：C，51. 69;H，7. 49:P，4. 44 ;S，5 . 9 2° 下列額外之化合物可藉使用先前列示於包括實例在內 之方法加以製得。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 丨裝， 訂· 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4规恪（210 X 297公坌） -231 - 82. 5. 20,000 A6 B6 經濟部中央標準局8工消費合作社印- 五、發明説明（23汶 5 0 . ( E ) —5 —十一碳嫌一 質譜（F A B，+ 4 8 1 ( Μ + 2 Η 理論値（依C 18Η C，3 9 ;S，5 實測値：C，3 9 ;S，5 5 1 . ( E ) —5 _辛烯_ 1 — 質譜（離子噴灑， Η ) ，4 8 3 ( Μ 理論値（依C 15Η ： C，3 6 ;S，6 實測値：C，3 6 ;S，6 5 2 a —鱗 〕—4 — 丁磁酸， 質譜（電子噴灑， 5 0 8 ( Μ - 3 K 4 6 7 ( Μ - 3 Κ 4 6 1 ( Μ — Κ + 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲 —6 —甲基一1 0_ 1 - 磺酸 ，三 鉀塩 » 離子 ) m / ζ 5 1 9 -K ) ο 2 6 0 6 S Ρ Κ 3 + 1 .3 .8 2 ; Η， 5 • 3 3 .9 0 • 8 2 : Η， 5 • 6 3 • 6 5 ο -9 — 環戊基 — 6 —甲 磺酸 9 二 鉀塩 » +離子 ) m / ζ 4 4 + Η ) 0 2 6 0 6 S Ρ Κ 3 + 0 .7 .3 λ 9 Q • Η , 5 • 5 7 .4 • 6 〇 0 _ Η， 5 9 8 .2 3 ο 酸基 — 4 〆 甲 基 C 1 三鉀塩 • C Η 3 C Ν，Ν Η 3 ,+ + 4 Η + 3 C Η 3 C Ν + 4 Η + 2 C Η 3 C Ν 2 Η ) 9 規格（210 X 297公坌） 基_ 1 一膦酸基 (Μ + Η )， Η 2 Ο 計）： ；Ρ » 5 . 7 0 ;P，5 . 4 9 基—1 一膦酸基 5 ( Μ — K + 2 0 Η 2〇 計） ;Ρ，6 · 2 6 ;Ρ，5 . 9 2 ，：L ——聯苯基 離子）m/ζ )，)， 82. 5. 20,000 (請先閲讀背面之注意事項再塡寫本頁) 1 丨裝| . A6 B6 五、發明説明（231) 4 4 3 (M - 3 K + 3 H + NH4+CH3CN )， (請先閱讀背面之注意事項再塡寫本頁) 4 2 6 (M-3K+4H + CH3CN)， 4 2 3 (M+H-2K)， 4 0 2 (M-3K+3H + NH4)， 3 8 5 (M-3K+4H)， 理論値（依 CuHieKsOePS+l. 4 H2〇 計）： C，38. 9 8 ； Η » 4 . 0 0 ； Ρ * 5 . 91 ;S，6 . 12 實測値：C，39. 32:H，4. 03:P，6. 12 丨裝-
；S 5 3 · or—膦酸基—4 — ( 3 —丙基苯氧基）—苯一 丁磺酸，三鉀塩； 質譜（FAB，+離子）m/z 4 2 9 (M+4H-3K)， 4 6 7 (M+3H-2K)， 505 (M+2H-K)， 5 4 3 ( M + Η )。 理論値（依 C19H22K3〇7PS + 0. 5 H2〇 計）： C，41. 3 6 ； Η » 4 . 2 0 ； Ρ » 5 . 61 經濟部中央標準局玲工消費合作社印製 ；S ， 實測値：c， ;s .98° 5 4.4 —甲基一 or —鱗酸基 〕—4 — 丁磺酸，三鉀塩； 聯苯基 衣紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4规格（210 X 297公釐） _ 〇33 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A6 B6 五、發明説明（232) 質譜（FAB，+ 離子）m/z 551 (M+H)， 513 (M+H) » 475 (M-K+2H)。 理論値（依 C 18H 2〇K 3 Ο 6 P S + 1 . 2 Η2〇 計）： C，40. 4 8 ； Η » 4 . 22:Ρ，5. 80 ；S » 6 . 0 0 實測値：C，40. 17:H，4. 32:P，5. 97 ;S，6 . 4 5 〇 55. 4，一氣基—a —膦酸基—聯苯基 〕—4 一 丁磺酸，三鉀塩； 質譜（FAB，+ 離子）m/z 5 5 7/ 9 (M+K) ，519/21 (M+H) ，481/3 ( Μ - K + 2 Η )0 理論値（依 C16Hi5C1K3〇6PS + 0· 7 5 Η 2 Ο C »36. 1 0 ; Η，3 . 1 2 C 1 ，6 · 6 6 : Ρ，5 . 8 2 :S，6 · 0 實測値：C ，3 5 · 8 8 ; Η，3 . 0 2 C 1 ， 6 · 8 8 ; Ρ ， 5 . 6 2 ;S ， 6 . 4 5 6. 14—甲基一1—鱗酸基一13—十五碳烯一 1 —磺酸，三鉀塩； 質譜（FAB，+ 離子）m/z 5 3 7 (M+K)， 4 9 9 (M+H) ，461 (M-K+2H)。 理論値（依 C 16H 3〇0 6S P K 3+ 2 · 3 H2〇 計）： (請先閲讀背面之注意事項再塡寫本頁) —裝- •-a . 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公坌） -234 - A6 B6 經濟部中央標準局8工消費合作社印製 五、發明説明（233) C » 3 5 . 6 3 ； Η » 6 . 45;Ρ，5. 74 :S，5 . 9 4 實測値：C，35. 63:H，6. 27:P，5. 71 ;S，6 · 14° 5 7. 4—(苯硫基）α —膦酸基苯一 丁磺酸，三 紳塩； 質譜（FAB，+ 離子）m/z 441 ( Μ + 3 Η - Ζ Κ ) » 4 7 9 (Μ+2Η-Κ) ，517 (Μ+Η) 〇 理論値（依 C 16Η 16Κ 3〇 6 Ρ S 2+ 1 . 6 Η2〇 計）： C，35. 2 3 ； Η > 3 . 55;Ρ，5. 68 ;S，1 1 . 7 6 , 實測値：C，34. 89:Η，3. 79;Ρ，5. 46 ;S，1 2 · 1 9 ° 5 8. 膦酸基一4 _丙基苯一辛一磺酸，三鉀塩 » 質譜（電子噴灑，+離子）m/z 427 〔 （M+3H -3 K ) + N Η 3+ N Η 4 )， 4 4 8〔（Μ+2Η-2Κ) + ΝΗ4〕. 4 6 9 ( Μ + 2 Η - Κ ) 〇 理論値（依 CuHzeKsOePS+l. 0 Η2〇 計）： C，38. 9 1 ； Η » 5 . 38;Ρ，5. 90 ;S，6 . 11 實測値：C，39. 2 2 ； Η » 5 . 27;Ρ，5· 50 :S ， 6 · 14° (請先閲讀背面之注意事項再填寫_本頁) 丨裝. -0 . 丨線 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） -235 -

Claims (1)

  1. A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 附件一： 公告衣 第821 08279號專利申請案 中文申請專利範圍修正本 丨丨修 |補充 民國86年1月修正 .如下結構式所示之一種化合物 • 2 ο ζ 〇 II I || R —P —C —S =0 OR4 R30 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本页) 式中，R 2示〇R 5或R 5a， R3，R 4及R 5各獨立地示鹼金屬'離子； 1^5&爲11 ’ （ Cl— Cl2)焼基，苯基（Cl—Cl2) 烷基或苯基： R 1爲 、-° 經濟部中央標準局負工消費合作社印製 C I CH ch3 . ch3、 、c^c、c«rCH: 1 、〆、 1 、CH3)n 1 ch3 1 ch3 η» 3 Η 1 Η H I 1 1 ch3 c’ ch2 "CHa ' 1 z’ ch3 (ch2)α- CH3 η = 1 ^ 6 本紙張尺度逋用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） A8 B8 C8 D8 經濟部中央標準局負工消費合作社印裝
    (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝. 訂 本紙張尺度適用中國國家梯準（CNS〉A4規格（210X297公釐） -2 - 申請專利範圍 Α8 Β8 C8 D8 〇 o CH3 (CH山-〇·
    iCH3>3- n-C4H9
    (CH3)：
    CHaCH-CH2- <Ξ>- (CH^)^ I CH, 〈〇〉-〇-〈〇〉-(CH山， (請先閲讀背面之注意事r再填寫本頁) .裝. 訂 旅 經濟部中央梂準局WC工消費合作社印製 (ch3)7- ,(CH2)q- n»2, 3 该》4 〇14h29 本紙浪尺度逋用中國國家棣率（CNS ) A4规格（210X297公釐）—3 六、申請專利範圍rv (CHj), — CH-(CH3) «- CHn
    (CHj),- ,C = CH-CHj CH, CHi
    (CHj), 或 n-2, 3 或 4 CH3, CH —CHj-CHa CH;
    (CH,), 0 = 2, 3 成 4 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 Z示H或鹵素。 2 .如申請專利範圍第1項之化合物，其係選自 (E，E) — 6 ，1 0 ，1 4 —三甲基一2 —膦酸基 _5 ，9 ，1 3 —十五碳三烯一 1—磺酸，其酯，其塩， 或其三鈉塩或三鉀塩： (E) — 6 ，1 0-二甲基一1—隣酸基一5 ，9- ~i--碳三嫌_ 1 —礎酸，其醋，其ii，或三納墙； α -鱗酸基一〔1 ’ 1 —聯苯基〕—4 — 丁 一碌峻 ，其醋，其塩，或三納墙： (Ε) — 4_ (4 -庚苯基）一 1-鱗酸基一3 —丁 本紙張尺度適用中國國家梯準（CNS ) Α4規成（210Χ297公釐） -4 - 80^305 A8 B8 C8 D8 ^·、申請專利範圍 1 —磺酸，其酯，其塩，其混合型酯一塩或三鉀塩： 4 一庚基一 膦酸基苯丁磺酸，其酯，其塩，或三 鉀塩： (Ε) _4 -（.4 丙基〔1 ，1 — 一 聯苯〕一4 一基）一 1—聯酸基一 3 — 丁烯基—1—磺酸，其酯，其 墙，或三鉀塩： α -膦酸基—4 > —丙基〔1 ，1 > —聯苯基〕一 4 -丁磺酸，其酯，其塩，或其三鉀塩： 4 一（2 —苯乙氧基）—α —膦酸基苯一丁磺酸，其 醋，其ii，或二鉀墙； 6 —（己氧基）一 β —膦酸基—2 —棻丁磺酸，其酯 ，其塩，或二鉀塩； 4 一〔（ 5 —甲基一 4 一己烯）氧基〕一 α —膦酸基 苯丁磺酸，其酯，其塩，或三鉀塩： 1 一膦酸基一 1 —十五碳磺酸，其酯，其塩，或其三 鉀撞； 經濟部中央標準扃身工消费合作社印裝 (Ε) — 1 〇 ，1 4 —二甲基一 1 一膦酸基一9 ， i 3 -十五碳二烯一 1—磺酸，其酯，其塩，或二鉀塩： (E，E) — 6 ，1 0 ，1 4 -四甲基一1—膦酸基 _5 ，9 ，1 3 -十五碳三烯一 1 一磺酸，其酯，或其苯 醋，其塩，或二鉀塩，三鈉塩或三鉀塩 參 (E，E) — 9 ，13 ，1 7 -三甲基一1—膦酸基 _8 , 1 2 ，1 6 —十八碳三烯—1—磺酸，其酯，其塩 i纸張纽家榣準(CNS ) A4规格（210X297公釐） A8 B8 C8 D8 、申請專利範圍 ，或三鉀塩： 1 〇 E，E) — 1—(乙氧基•羥基膦醯基）一6 ， 1 4 —三甲基一5 ，9 ，1 3 —十五碳三烯一1 擴酸，其醋，其i§，.或二辨塩； (E) — 8 ，1 2 —二甲基一1—膦酸基一7 ，1 1 一十三碳二烯_ 1 一磺酸，其酯，其塩，或二鉀塩； α —膦酸基〔1 ，1 > —聯苯基〕一4 —庚磺酸，其 酯，其ii，或三鉀搶； (E) -4 — (4 苯基 一基）一1_膦酸基_3 ，或三鉀塩； 一 α-膦酸基一4> —戊基〔1， 一 丁磺酸，其酯，其塩，或三鉀塩； —聯苯〕 —丁烯—1 一磺酸，其酯，其塩 —聯苯基〕_ 4 請 先 閱 讀 背 之 注 意 事 項一 再 填I裝 頁 訂 一（2 —棻基） 膦酸基苯丁磺基，其酯，其 塩，或三鉀塩： 4 —苯氧基一π -膦酸基苯丁磺酸，其酯，其塩， 或三鉀塩： 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 1一膦酸基_7 (4 —丙基苯氧基）一1—庚磺酸， 其酯，其塩，或三鉀塩； 膦酸基—4— ( 4 —丙基苯氧基）苯丁磺酸，其 酯，其塩，或三鉀塩： (Ε，Ε) — 1—(二乙氧基膦醯基）一6 ，1 0 ， 1 4 —三甲基一5 ，9 ，1 3 -十五碳三烯—1—磺酸， 其酯，其塩，或鈉塩： 本紙張尺度適用中國國家揉準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） 經濟部中央梂準局貝工消費合作社印製 A8 B8 C8 D8、申請專利範圍 (E) — 6 —甲基-1 0 —苯基—1—膦酸基一 5 — 癸烯一 1 一磺酸，其酯，其塩，或三鉀塩： 4 一（3 —苯丙基）—^一膦酸基苯丁磺酸，其酯， 其塩，其混合型醋-,塩或三鉀墙： (E，E)— 1_(羥基•甲膦醯基）一6 ，10 — 1 4 —三甲基一5 ，9 ，1 3 —十五碳三烯一1—磺酸， 其酯，其墙，或二錦墙： —(E，E)— 1—(羥基（羥甲基）膦醯基）一6, 1 0 ，1 4 —三甲基一5 ，9 ，1 3 —十五碳三烯一1 — 礎酸，其酯，其墙，或二鋪ί盒： 4 一（苯甲基）一π —膦酸基苯丁磺酸，其酯，其塩 ，或三鉀塩； (Ε，Ε) — 1—〔羥基（甲氧甲基）膦醯基）一6 1 4 —三甲基—5 ，9 ，1 3-十五碳三烯一1 請 先 聞 讀 背 ιδ 之 注 意 事 填 |裝 頁 訂 ，1-0 一礙酸，其酯，其ii，或二鉀ί盒： ^一膦酸基_ 4 —丙基苯辛磺酸，其酯，其塩，或三 鉀塩： 一 一（2 —甲基—1—丙烯基）一 α —膦酸基〔1 -聯苯基〕一 4 - 丁磺酸，其酯，其塩，或三鉀塩 (Ε) — 6 —甲基—1—滕酸基—9 — (4 一丙基一 苯基）_ 5 —壬烯一1 一磺酸，其酯，其塩，或三鉀塩： (Ε ) — 6 -甲基 苯基_1_膦酸基一5_壬 烯_1_磺酸，其酯，其塩，或三鉀塩； 衣紙張尺度適用中國國家梯'準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） -7 - A8 B8 C8 D8 經濟部中央橾準局®C工消費合作社印製 六、申請專利範圍 1 I ( E， E ) — 1 — 羥基 ( 羥 甲 基 ) 膦醯基 ] — 6 9 1 1 1 1 0 ， 1 4 — 二 甲 基 — 5 > 9 i 1 3 — +五碳三烯 一 1 — 1 1 磺酸， 其酯 其塩 或 — 鉀塩 1 I 請 1 I ( E， E ) — 7 1 1 1 5 一 三 甲基 一 2 — 膦酸基 先 閲 1 I 1 I —6 ， 1 0 1 4 — 十六碳三烯 — 2 — 磺酸 5 其酯 ， 其塩 背 ιέ 1 I 之 1 ，或三 鉀塩 注 意 1 事 1 4 — 丁基 — a — 膦酸基 ( 1 1 — 聯苯 ) — 4 - 再 Η 1 填 1 丁磺酸 ，其酯 其ί盒 或三鉀塩 寫 本 裝 頁 1 ( 全部 一 E 一 ) 一 7 1 1 ， 1 5 —二 甲 基 一 1 -膦 1 酸基— 4 - ( 3 9 7 1 1 — 二 甲 基 — 2 ， 6 > 1 0 -十 1 1 二碳三烯） — 6 1 0 1 4 — 十六碳三烯 — 1 — 磺酸， - 1 1 其醋， 其塩 或三鉀塩 訂 | ( E， E ) — 4 一 羥基 — 6 1 0 ，1 4 一 — 甲 基- 1 I 1 _膦酸基 — 5 9 1 3 — 十五碳三烯- 1 — 磺酸 9 1 1 1 其酯， 其塩 ， 或三鉀塩 I 1 3 一 苯氧基 一 a 一 膦酸基苯丁磺酸 其酯 其塩 1 ，或三鉀塩 * 1 1 ( E， E ) — 1 — ( 雙 C ( 2 2 -二 甲 基 ) — 1 - 1 1 合氧基丙氧基 ) — 甲氧基 — 膦醯基 ] — 6 ， 1 0 1 4 - 1 | 三甲基 -5 9 9 ， 1 3 — 十五碳三烯 — 1 - 磺酸 9 其酯， 1 1 其撞， 環己酯或單鈉塩 I 4 -( 2 — 甲基苯氧 ) — a — 膦酸基苯丁磺酸 > 其酯 1 1 ，其墙 ，或 二 鉀塩 9 I I 3 一（ 3 — 丙基苯氧基 ) — a — 膦酸基苯丁磺酸 ，其 I I 本紙張尺度適用中國國家梂準（CNS > A4規格（210X297公釐） -8 - A8 B8 C8 I----- —______P8__ 六、申請專利範圍 醋，其塩，或三鉀塩： 6 —甲基一or -膦酸基苯辛磺酸，其酯，其塩，或三 紳塩； α —膦酸基〔1，1，： 4 - ，1' 一三聯苯基〕一 ~~苯丁磺酸，其酯，其塩，或三鉀塩； 3 —（2 — 丁基苯氧基）—α -膦酸基苯丙磺酸，其 醋，其塩，或三鉀塩； (Ε，Ε) — 1-氟基-6 ，1 〇 ，1 4 —三甲基一 1_~膦酸基一 5，9，1 3 -十五碳三烯一 1—磺酸， 其醋，其塩，或其三鉀墙： (E，E) — 1—〔雙〔1— ( 1 一合氧基丙氧基） 乙氧基〕膦醯基〕一 6 ，1 0_1 4 —三甲基一 5 ，9 ， 1 3 ~十五碳二嫌一 1 一碌酸，其醋，或其單郝撞， (E) -1 —甲基一 1 一鱗酸基一 9 一（4 一丙基一 苯基）一 5 —壬烯- 1 一磺酸，其酯，其墙，或其三鉀塩 * 經濟部中央標隼局員工消費合作社印製 (E) — 6—甲基一 1 0 —苯基一1一滕酸基一5_ 癸烯一1 一磺酸，其酯，其塩，或其三鉀塩： (E ) — 9 一環戊基一 6 —甲基—1 —膦酸基一 5 — 壬烯—1 —磺酸，其酯，其塩，或其三鉀塩： α—膦酸基—4 —甲基〔1 ，1 - 一聯苯基〕_4_ 丁磺酸，其酯，其塩，或其三鉀塩： (Ε，Ε) — 6 ，ί〇 ，1 4 —三甲基一 1 一膦酸基 —5，9 ，1 3 —十五碳三烯—1—磺酸，其酯，其塩， ^紙張尺度逍用中國國家揉準（CNS ) Α4洗格（210Χ297公釐) -9 - 六、申請專利範圍 或甚三鉀塩： α —膦酸基_4 一（ 3 -丙基苯氧基）苯丁磺酸，其 酯，其塩，或其三鉀塩：. 聯苯基〕 請 先 閱 背 面 之 注 意 事 項 再 填 寫 本 頁 4 — 一乙基一α —膦酸基〔1 ，1 _ 丁磺酸，其酯，其塩，或其三鉀塩； 4 — 一氧基一or —隣酸基〔1 ，1 —聯苯基〕一4 一 丁磺酸，其酯，其塩，或其三鉀塩： 1 4 一甲基一1—膦酸基_1 3 —十五碳烯一1 一磺 酸，其酯，其境，或其三拥塩； 4 —(苯硫基）—膦酸基苯丁磺酸，其酯，其塩 ，或其三鉀塩： (Ε，Ε) — 7 ，1 1 ，1 5 —三甲基一1 一膦酸基 —6 ，1 0 ，1 4 —十六碳三烯-1—磺酸，其酯，其塩 ，或其三鉀塩： α —膦酸基一 4 一丙基苯辛磺酸，其酯，其塩，或三 鉀塩； 〔3_ ( 2 —甲基一 1—丙基）苯氧基〕一α — 經濟部中央梂準局貝工消費合作社印裝 膦酸基苯丁磺酸，其酯，其塩，或其三鉀塩； 膦酸基一3 -（ 4 一丙基苯氧基）苯丁磺酸，其 酯，其撞，或其三鉀ί盒； (Ε，Ε) — 1-膦酸基一3 —〔 （3，7，11-三甲基—2 ，6 ，1 0 -十二碳三烯基）氧基〕_丙磺酸 1 4_三甲基一1—膦酸基 ，其酯，其塩，或其三鉀塩； (Ε ，Ε ) - 6 ， 1 0 ， 本紙張尺度適用中國國家椹準（CNS ) Α4現格（210X297公釐） -10 - A8 B8 C8 D8 '申請專利範圍 ~~5 ，9 ，1 3_十五碳三烯—1 一磺酸，4 一（甲硫基 )*~苯酸，其酯，其煊，或其二鉀塩： 4 一（3 —甲基苯氧碁）一 α —膦酸基苯丁磺酸，其 醋’其塩，或其三錦塩； (Ε ，Ε ) $基〕膦醯基〕 3 ~十五碳三烯 (Ε，Ε ) 〕~ 6，1 〇， 烯~ 1 —磺酸， 4 —(苯甲 一 1 — _ 6 9 —1 — 一 1 一 〔雙〔〔 1 0 ，1 磺酸，其 雙〔苯甲 (環己乙醯）氧基〕—甲 4 -三甲基一 5 > y » 酯，其塩，或單鉀塩： 醯氧基）甲氧基〕膦醯基 甲基一5 ，1 3 —十五碳 請 先 閲 讀 背 面 之 注 意 事 項一 •jf 填 I裝 頁 1 4 - 其酯，其塩，或其單鉀塩： 醯苯胺基）-膦酸基苯丁磺酸，其酯 ’其墙，或其三鉀塩： 3 —(苯甲醯苯胺基）一 α -膦醯基苯丁磺酸，其酯 ’其垴，或其三鉀塩； 4 一（苯胺基） α -膦酸基苯丁磺酸，其酯，其塩 訂 經濟部中央棣準局貝工消費合作社印製 ’或其三鉀塩： 3 —(苯胺基）—α -膦酸基苯丁磺酸，其酯，其塩 ’或其三鉀塩： 4—(苯亞磋酸基）一 一隣酸基苯丁礙酸，其醋， 其塩，或其三鉀 (1 0 S ) 塩： —10 ，1 4-二甲基—1—膦酸基一 1 3 —十五碳烯—1 一磺酸’其酯，其塩，或其二鉀塩： 4 一（2 一甲基苯氧基）一 α —膦酸基苯丁磺酸，其 酯，其塩，其混合型酯-塩或其三鉀塩： 本紙張尺度適用中國國家搮準（CNS ) Α4規格（2丨0X297公釐） -11 -
    六、申請專利範圍 Asl 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 4 一苯氧基一 〇>_鱗酸基苯戊磺酸，其酯，其墙，或 其三鉀塩； 4~ (2 -氟苯氧基）一 α -膦酸基苯丁磺酸，其酯 ’其塩，或其三鉀塩： 4~ (2 —甲氧基苯氧基）一α —膦酸基苯丁磺酸， 其酯’其墙，或其三鉀塩； (Ε，Ε) — 1_〔雙〔〔（1 一合氧基庚基）連氧 基〕甲氧基〕一膦醯基〕一 6,，1 0 ，1 4 —三甲基一 5 ’ 9 ’ -十五碳三烯一 1 一礦酸’其醋’其墙或其單 鉀塩： 4~〔 （ 4 一漠苯基）硫基〕—膦酸基苯丁磺酸 ’其酯，其塩，或其三鉀塩； 4 一（苯磺醯基）一 β -膦酿基苯丁礙酸，其酯’其 塩，或其三鉀塩： 4 一苯氧基一^ —膦酸棊苯丙磺酸，其酯，其埴，或 其三鉀塩： 6 —甲基—9 —苯基一 π —膦酸基一 5 —壬嫌一 1 — 磺酸，其酯，其塩，或其三鉀塩； (Ε，Ε) — 1—雙〔（2—甲基一 1 一合氧基.丙氧 基）一甲氧基〕膦醯基〕一6 ，1 〇 ，1 4 —三甲基一 5 ，9，1 3——[*五碳三嫌一 1—磺酸，其酯，其塩，或其 單鉀塩； 4一（2 —丁基苯氧基）—α -鱗酸基苯丁磺酸’其 酯，其塩，或其三鉀塩： 本紙張尺度迷用中國國家揉準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) •裝- 訂 -12 - A8 B8 C8 D8 申請專利範圍 (E) — 6 —甲基一7—（4 —甲基苯氧基）一χ — 膦酸基—5 —庚烯一 1 -磺酸，其酯，其塩，或其三鉀垴 * (E) -6 —甲基一7 —（3 —甲基苯氧基）一χ — 膦酸基一 5 —庚烯—1 —磺酸，其酯，其塩，或其三鉀墙 t (E) — 6 —甲基一8 — (4 —甲苯基）一1—滕酸 基一 5 -辛烯基一 1 —磺酸，其酯，其埴，或其三鉀塩； 4 一（1—某基）—膦酸基苯丁磺酸，其酯，其 塩，或其三鉀塩； (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝· 4 (2，6 - —甲基苯氧基）一鱗酸基苯丁 碌 酸，其酯，其塩，或其三鉀塩； 3 — (3 -甲苯氧基）-α-鱗酸基苯丁磺酸，其酯 ，其塩，或其三鉀塩； (Ε) — 6，10 —二甲基一 1—膦酸基—5 , 9_ 十五碳三烯—1 -磺酸，其酯，其塩，或其三鉀塩； α —膦酸基—4>_丙基〔1 , 1，一聯苯基〕—4 一戊磺酸’其酯，其塩，或其三鉀塩； 3 —（2 —甲苯氧基）一 α —膦酸基苯丁磺酸，其醋 ，其塩，或其三鉀塩： α —〔雙〔（2，2 —二甲基一 1—合氧基丙氧基） 甲氧基〕一膦酸基〕—3 -苯氧基苯丁碌酸，其酯，其墙 ，或其單鉀塩： 4 — ( 2 -苯並映喃基）—α -膦酸基苯丁碌酸，其 表紙張尺度逋用中國國家標準（CNS ) Α4规格（210 X 297公釐） 訂 經濟部中央梂準局負工消費合作社印製 -13 - 經濟部中央標準局負工消费合作社印裴 A8 B8 C8 D8 々、申請專利範圍 酯，其塩，或其三鉀塩： 〆一1 1 一苯基—1 一膦醯基一 1 一Η —碳烷礙酸’其醋 ，其塩，或其三鉀塩： α —膦酸基苯辛.碳酸，其酯，其培，或其二押丨显， 1_膦酸基一7 — (4 —戊苯氧基）一 1一庚烷—礙 酸，其酯，其塩，或其三鉀塩： α —膦酸基一 3 - -丙基〔1 ，1 / 一聯苯基〕一 4 —丁磺酸，其酯，其塩，或其三鉀塩； 4 一（4 一甲苯氧基）一^ 一膦酸基苯丁磺酸，其酯 ，其塩，或其三鉀塩； (Ε，Ε) — 4 ，8 ，1 2 —三甲基一 1 一膦酸基— 3 ’ 7 ’ 1 1—十三碳三嫌一 ]_ 一擴酸’其醋，其ί显’或 其三鉀塩； (Ε) — 6 —甲基—7 —苯氧基一 1 一鱗酸基一 5 — 庚烯基-1 一碳酸，其酯，其塩，或其三鉀塩： (Ε) — 6 —甲基一7 — (4_丙基苯氧基）一1 — 鱗酸基—5 —庚烯—1 一磺酸，其酯，其塩，或其三鉀塩 * (Ε·) — 6 —甲基一8 — (3 —甲苯基）一1—鱗酸 基一5 —辛嫌基—1 —碌酸，其醋，其iM，或其三掷塩； (E) — 6 -甲基一 1一膦醯基一7 —（3-丙基— 芊氧基）—5 -庚烯一 1-磺酸，其酯，其塩，或其三紳 墙： (E) — 6 —甲基一7 — （2-甲苯氧基）一1 一、鱗 本紙張尺度適用中國國家揉準（CNS ) A4规格（210X297公釐） ^-- (請先閲讀背面之注意事項Θ填寫本頁) -=口 線 -14 -
    經濟部中央標準局貝工消费合作社印製 B8 C8 _____D8_六、申請專利範圍 酸基一 5 —庚烯一 1 一磺酸，其酯，其塩，或其三鉀塩： (E，E) — 6 ，1 0 ，1 4 一三甲基-膦酸基一5 ，9 —h五碳二嫌一 1 —磺酸，其酯，其ίΜ，或其三紳塩 » 4 一一苯氧基一α -膦酸基〔1 ，1 < —聯苯基〕一 丁磺酸，其酯，其塩，或其三鉀塩； 膦酸基一 4 丙基〔1 ，1 — 一聯苯基〕一 4 一丙磺酸，其酯，其塩，或其三鉀塩： 3_ (4 —甲苯氧基）一^ 一膦酸基一苯丁確酸，其 酯，其塩，或其三鉀塩： (Ε) - 8_苯基一 1~膦酸基—5 —辛烯—1—磺 酸，其醋，其塩，或其三鋪塩； 2 一一甲氧基一 α —膦酸基一 4，一丙基〔1 ，i -—聯苯基〕—4 — 丁磺酸，其酯，其塩，或其三鉀塩： (Ε，E) — 6 ’ 1 0 —二甲基一1 2 —苯基一1 — 膦酸基_5，9_十二碳二烯一 1 一磺酸，其酯，其塩， 或其三鉀塩； (E) — 6 -甲基一7 -（苯硫基）一1—膦酸基一 5 —庚烯基-1 _磺酸，其酯，其塩，或其三鉀墙： 3 —苯氧基—膦酸基苯丙磺酸，其酯，其塩，或 其三鉀塩： 2 > —(甲氧基甲基）一α —膦酸基一4 > —丙基〔 1 ，1 >一聯苯基〕—4- 丁磺酸，其酯，其塩，或其三 鉀塩； 本紙張尺度逍用中國國家標準（CNS ) Α4规格（210X297公釐j (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝· -15 - A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 2 一 —羥基—膦酸基—4丙基〔1 , 1 > 一 聯苯基〕—4 一 丁磺酸，其酯，其塩，或其三鉀塩： (Ε) — 6_甲基一7 —苯基一1一膦酸基一5 —庚 烯一 1 —磺酸，其酯，其塩，或其三鉀塩： α —氟基一 3 —苯氧基一 π —膦酸基苯丁磺酸’其醋 ，其塩，或其三鉀塩； < (Ε) — 6 —甲基一8 —（2 —甲苯基）_1 一膦酸 基一5 —辛烯一 1 —磺酸，其酯，其塩，或其三鉀塩； 3 — (2 —棻氧基）—膦酸基苯丁磺酸，其醋， 其塩，或其三鉀塩： (Ε) — 6 —甲基一 1—膦酸基—8— (4 —丙基一 苯基）—5 —辛烯—1—磺酸，其酯，其塩，或其三錦墙 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) .裝. 、V5 a 膦酸基—4 > — ( 2 -吡啶基） 聯 苯基〕-丁磺酸，其酯，其塩，或其三鉀塩： E ) _ (3 -甲氧苯基一 6 —甲基一1 一膦 基—5 —辛烯一 1 —磺酸，其酯，其塩，或其三鉀塩 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 α -膦酸基 -( 哌啶基） 聯 苯基〕一 4 一 丁磺酸，其酯，其塩，或其三鉀塩： ζ：—甲基一or —滕酸基—4 一丙基苯一辛磺酸，其醋 ，其塩，或其三鉀塩： C ，2 —二甲基—膦酸基苯辛磺酸，其酯，其塩 ，或其三鉀塩： 3 — ( 1 -某氧基）一 膦酸基苯丁磺酸，其酯， 本紙张尺度適用中國國家梯準（CNS )+Α4規格（210X297公釐） 16 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範園 其塩，或其三鉀谅： 3 —(瓌己氧基）—α 塩，或其三鉀塩： 酸基苯丁磺酸，其酯，其 -( 一乙苯氧基）一α-膦酸基苯丁磺酸，其醋 ，其墙，，或其二鉀丨显， α 一膦酸基一 3 -〔 3—(三氟甲基）一苯氧基〕苯 丁磺酸，其酯，其塩，或其三鉀请： —甲基~ 1 —膦酸基_ 8 —〔 3 —三氟甲 一辛烯一 1 一擴酸，其酯，其墙，或其二 (Ε )-基）苯基〕一 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) .裝. 鉀塩； 3 —苯氧基一 π —膦酸基苯戊磺酸，其酯，其塩，或 其三鉀塩： 訂 經 濟 部 中 揉 準 Mj 貝 工 消 費 合 作 社 印 製 —膦酸基苯丁磺酸，其酯，其塩，或其三鉀塩·· (1 一合氧基丙氧基）乙氧基〕膦酿 苯丁磺酸，其酯，其塩’或其三鉀塩： 3 —〔 2 — （ 3 —甲基丁基）苯氧基〕一α —膦酸基 苯丁磺酸，其酯，其塩，或其三鉀塩： 甲基_2—丁烯基）苯氧基〕一α π -〔雙〔1 基〕一 3 _苯氧基 (Ε) — 8 — ( 〔1 ，1 ，一 聯苯〕—4-基）一6 一甲基一 1 —膦酸基—5 —辛烯一 1 —磺酸，其酯，其塩 ，或其三鉀塩： 3 -（ 2 —環己烯-1 —基氧基）—α —膦酸基苯丁 磺酸，其酯，其塩，或其三鉀塩； (Ε) — 6 —甲基—8 — (2 —棻基）一1—膦酸基 本紙張尺度適用中國國家揉準·（ CNS ) Α4洗格（210Χ297公釐） 六、申請專利範圍 —5 —辛烯—1 一磺酸，其酯，其塩，或其三鉀塩： 〜 3—(苯甲氬某）一α—膦酸基苯丁磺酸，其酯，其 A8 B8 C8 D8 塩，或其三鉀塩 聯苯〕一 4 一基）—α —膦酸基 6 — ( 〔 1 ， 1. —3 -吡啶丁碳酸，其酯，其塩，或其三鉀塩； 3 — ( 4 _氟苯氧基）—α —膦酸基苯丁磺酸，其酯 ，其塩，或其三鉀塩： ^ 3 — (3_氣苯氧基）—^―膦酸基苯丁磺酸，其酯 ，其塩，或其三鉀塩： (E) — 6 —甲基一 1—隣酸基—（2— Dtfcn定基 )一 5 —辛嫌一 1 一磺酸，其酯，其墙，或其三鉀塩； 2 —甲氧基一 5 —苯氧基一 α —膦酸基苯丁磺酸，其 請 先 閲 面 之 注 項 再 填 寫 本 頁 經濟部中夬揉準局貝工消费合作社印製 酯，其塩，或其三鉀塩； ( 基丙氧 基—5 ，或其 < 亡一甲基 礙酸，其醋，其境’或其二钾丨显’ E，E )-基）一丙氧 ，9 ，1 3 單鉀塩； a 1 一 〔雙〔2 —甲基一1 基〕膦酸基〕一 6 ，1 0 一十五碳三烯一 1 —磺酸 (1 一合氧 1 4 -二甲 其酯，其塩 一膦酸基〔 一聯苯〕一 4 _辛 (2_苯基一 5 —吡啶基）一 α 一膦酸基苯丁磺 酸，其醋，其墙，或其二紳ί显， -〔雙〔1 乙氧基〕膦 或其單鉀塩 基） 其塩 a —(2 ，2 — 二甲基—1_ 醯基〕—3 -苯氧基苯丁磺 合氧基丙氧 酸，其醋， 本紙張尺度適用中國國家標率（CNS > M洗格（2丨0X297公釐） 18 - 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 A8 B8 C8 ____ 08 ___ 々、申請專利範圍 5 —苯氧基_ α —膦酸基—2 一卩塞吩丁磺酸，其酯， 其塩，或其三鉀塩； 3 —〔 2 —（ 2 —甲氧基乙基）苯氧基〕—膦酸 基苯丁磺酸，其酯，其塩，或其三鉀塩； (Ε，Ε) — 1—〔雙〔1 一 （苯甲醯氧基）乙氧基 '〕膦醯基〕一6，10，14 一三甲基一 5，9，13 — 十五碳三烯一 1 —礎酸，其酯，其愤，或其單鋪丨显； (Ε，Ε) — α —〔雙〔2—甲基( 1—合氧基 丙氧基）一丙氧基〕膦醯基〕一 3 一苯氧基苯丁磺酸，其 酯，其塩，或其單鉀塩； 3 —〔 2 — ( 2 —丙烯基）苯氧基〕—α —膦酸基_ 苯丁磺酸，其酯，其塩，或其三鉀塩： 2 —（甲氧甲氧基）.一5 —苯氧基—^ —膦酸基苯丁 磺酸，其酯，其塩，或其三鉀塩： α —膦酸基—3 — ( 2 _吡啶氧基）苯丁磺酸，其酯 ，其塩，或其三錦塩； 3 —〔 2 —苯甲基）苯氧基〕一 α —膦酸基苯丁磺酸 ，其酯，其塩，或其三鉀塩： 在_甲基一 3 一苯氧基_ c 一瞵酸基苯丁磺酸，其酯 .一....------------ ，其塩，或其三鉀塩： 3_ (3_氟苯氧基〉一 α —膦酸基苯丁磺酸，其酯 ，其塩，或其三鉀塩： 3_ ( 4 一氟苯氧基）一 膦酸基苯丁磺酸，其酯 ，其塩，或其三鉀塩； 本紙浪尺度適用中國國家梯準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) •裝· 訂 -19 - 六、申請專利範圍 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 π —〔雙〔1 一（ 2_甲基一1—合氧基丙氧基）乙 氧基〕—膦醯基〕- 3 -苯氧基苯丁磺酸，其酯，其塩， 或其單鉀塩； 4 — ( 2 —苯並噁唑基）—α —膦醯基苯丁磺酸，其 酯，其惊，或其三鉀塩： α —〔雙一〔2 —甲基一1— ( 2 —甲基一1—合氧 基丙氧基）一丙氧基〕隣醯基〕一 3 _苯氧基苯丁磺酸， 其酯，其塩，或其單鉀塩： α —〔雙〔1一〔 1—合氧基丙氧基）丙氧基〕膦醯 基〕一3 —苯氧基苯丁磺酸，其酯，其塩，或其單鉀塩： 3 — (3 ，4 一二氯苯氧基）—α —膦酸基苯丁磺酸 ，其醋，其塩，或其三紳塩： —（ 2 ，3 —二氯苯氧基）—α —膦酸基苯丁磺酸 ，其酯，其ί§，或其三鋪墙： 3— (2 —苯氧苯氧基）一《—膦酸基苯丁磺酸，其 酯，其培，或其三鉀墙： 3 —（2 —苯甲醯基苯氧基）—α —膦醯基苯—磺酸 ，其酯，其ί§，或其三鉀塩； (Ζ) — 6—甲基一 8—苯基一 1—膦酸基一5 —辛 烯一 1 —磺酸，其酯，其ί§，或其三钟惊： (Ε) — 8 — (2 —氟苯基）一6—甲基一1—膦酸 基一 5 —辛烯—1 —磺酸，其酯，其塩，或其三鉀塩： 3— ( 4 —甲氧基苯氧基）一 π —膦酸基苯丁磺酸， 其酯，其塩，或其三鉀塩； 本紙張尺友逋用中國國家梯準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -20 - D8 六、申請專利範圍 3~ (3 —甲氧基苯氧基）—α —膦酸基苯丁摘酸’ 其醋’其垴，或其三鉀塩： 3 ~ ( 2 —丙氧基苯氧基）一 膦酸基苯丁攝酸’ 其醋’其墙，或其三鉀塩： 膦酸基—3 — ( 2 _丙基苯氧基）苯丁磺酸’其 醋，其塩，或其三鉀塩； 3~ ( 2 — ( 2 —乙氧基甲基）苯氧基〕一汉一鱗酸 基苯丁確酸，其酯，其塩，或其三鉀塩。 3 ·如申請專利範圍第丨項之化合物，其係選自： α —〔雙〔（2 ，2 —二甲基一1-合氧基丙氧基）一甲 氧基〕膦醯基〕—3 —苯氧基苯丁磺酸，其酯，其煊’或 其單鉀塩； (S) — ）—3—苯氧基—膦酸基苯丁礎酸 ，或其酯，其塩，或其三鉀塩： (R) — ( + ) — 3_苯氧基—α —膦酸基苯丁摘酸 ，或其酯，其塩，或其三鉀塩： (S) — (― ) — 3 —苯氧基一α —膦酸基苯丁磺酸 經濟部中央梂準局貝工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項存填寫本頁) ，或其（R) —異構物，或其酯，其燋，或其1_金剛烷 胺（1 : 2 )塩； (S) — （―）— 3 —苯氧基一 α —膦酸基苯丁磺酸 ，或其（R) —異構物，或其酯，其塩，或其（S) — α —甲基苄胺（1 ·· 2 )塩：或 (S) — 〔雙〔（2 ，2 -二甲基一1—合氧基 丙氧基）一甲氧基〕膦醯基〕—3 -苯氧基苯丁磺酸，或 本紙張尺度逋用中國國家梯準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） ' -21 - B8 C8 D8 々、申請專利祀圍 其酯，其塩，或其單鉀塩。 4.一種製備如申請專利範圍第1項之化合物之對映 體的方法，其包括： A)此方法包含提供具如下結構之一種甲膦酸二醯胺
    式中 R9 示（Ci— C12)烷基或（C6-C12)芳（Cx — C α 2 )烷基，且Z爲如申請專利範圍第1項中所定義者， 使前述之二醯胺受一種金屬化劑之處理以形成二醯胺 之一陰離子， 藉使二醯胺之陰離子受如下所示之—種鹵化物處理而 予以烷化 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝· 訂 經濟部中央標準局負工消費合作社印製 式中R1之定義乃如在申請專利第1項內所述及而X示I ，（：1 ，B r ，甲苯磺酸根或c F 3 S 0 3 —，以形成烷化 化合物 R1
    本紙張尺度逋用中國困家標率（CNS ) A4规格（210X297公釐） 經濟部中央標準局負工消费合作社印製 A8 B8 C8 D8、申請專利範圍 使前述烷化之二醯胺受一金饜化劑之處理以形成金靥 化烷化之化合物， 使金屬化烷化之化合物受四甲基秋蘭姆化二硫之硫化 作用，以形成如下式所示之異構物之一混合物 R9 I R9 I ;〇 ο 人 I -CH, I ch3 CHj 對異構物分離成a—(S)-異構物及α—（R)— 異構物， 使所欲之異構物受一種酸之處理以形成所欲之二元酸 Z 11/ri\|/p、 S CHj I I S=j--N- H〇K CH, (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝. 訂 •或 o 子 II OH Ri\I/p- OK CH, •CH, 使該二元酸受一氧化劑之處理，然後受鹼之處理，以 形成所欲之對映體 0 II/OM 或 z II产 OM ο々1Ι、〇κ ο 泉 本紙張尺度逋用中國困家標率（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） 23 - 申請專利範圍 式中Μ示一驗金屬； 或Β )形成如申請專利範圍.第1項內所定義之一種化 合物，此方法包括提供如下結構式所示之一種甲鱗酸二酿 胺 R9
    式中R9示（Ci—Cu)烷基（c6 - Ci2)或芳（Ci — C 1 D )院基， 得前述之二醯胺受一種金屬化劑之處理以形成對應之 陰離子塩， 使陰離子塩受硫及一種二烷基硫代胺甲醯鹵之處理以 形成如下結構式所示之二硫代胺甲酸酯 Rs (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝· -訂 經濟部中央梂準局員工消費合作社印製 <=Η3 Ο 八 I z 11/ II s 使二硫代胺甲酸酯受一種金屬化劑之處理以形成對應 三金屬化化合物， 使如此形成之金屬化化合物受一種烷化劑之處理 本紙張尺度逋用中國國家揉準（CNS M4规格（210X297公釐） -24 - A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 R "X 以形成如下結構式所示之異構物之混合物
    (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝. 分離異構物， 使所欲之異構物受一種酸之處理，以形成，所欲之二 元酸
    使所欲之二元酸依序受一種氧化劑及鹼之處理，以形 成所欲之對映體 本紙張尺度逍用中國國家梯準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 、1T 經濟部中央標準局負工消費合作社印製 -25 - 申請專利範圍 RY z ΙΙ^.〇Μ OM 或 Z ||/〇M OM U 0M m〇M O 式中M示一鹼金屬； 或C)形成如申請專利範圍第l項內所定義之一種化 合物之一對映體，此方法包含提供如下結構式所示之鱗酸 二薩胺 R9
    (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝. 訂 經濟部中央標準局負工消費合作社印製 式中R9示（Cx—Cu)烷基，（C6— C12)芳基或（ C6—Cl2)芳（Cl 一 Cl2)院基， 使二醯胺受如下結構式所示之一種醛 R 1 - C Η 0 以及一種甲矽烷化化合物之處理’以形成具有如下結構之 被保護異構物的混合物 本紙張尺度適用中國國家椹率（CNS ) Α4洗格（210X297公釐） -26 - 六、申請專利範圍 R， A8 B8 C8 D8 R9 R1 (Alkyl)3Si5 Rl\l/ (Alkyl) 3si〇 CO 分離異構物， 使所欲之異構物與一種氟化物來源起反應以形成或具 有如下結構之去保護化合物 R» ΐ |，κ十νϋ 或: (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝· OH I RJ R9
    訂 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 使去保護異構物與二甲基二硫代胺甲酸鋅墙;^ 及偶氮二甲酸二異丙酯起反應以形成異構物 苯瞵 R» | R9 | ο k. ^ H 11/ tvC β 1 〕…十Ά e 1 ]R， f I ]R9 f 1 CH3 1 CHj 本紙張尺度逍用中國«家標準（CNS > A4規格（210X297公釐） -27 A8 B8 C8 D8 申請專利範圍 使所 之二元醇 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) .裝. :? H/oh s 或 .« \1^ΟΗ R \1/P、 oh s 1 ，、/CH] S’ N、 、ch3. ^CH3 訂 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 使所欲之二元酸依序受一種氧化劑乃鹼之處理，以形 成所欲之對映體 R « l^OH 卞、H m o Η Π 0 夕ί、〇Μ o 0 夕 l1、〇M OH Ο 本紙張尺度適用中國國家揉準（CNS ) A4此格（210X297公釐） -28 _ 3u2S〇5 AS Β8 C8 D8 R9 六、申請專利範圍 式中Μ示一鹼金靥： 或D)形成如申請專利範圍第1項內所定義之一種化 合物之一對映體，此方法包含提供具有如下結構之一種隣 酸二醯胺 R9
    式中 R9 示（Cl-Cl2)烷基或（Ce — Cl2)芳（Cl — C ιέ)烷基，使該二醯胺基如下結.構式所示之一種醛類 R 1 - C Η 0 及包括氟化物來源在內之一種鹼做處理，以形成如下結楢 式所示之去保護化合物之異構物的混合物 R9 (請先閱讀背面之注意事項斤填寫本頁) 11/ 經濟部中央楯準局負工消费合作社印装 OH Rl\L^ OH I jco 分離異構物， 使去保護之異構物受二甲基二硫代胺甲酸鲜塩，三苯 膦及偶氮二甲酸二異丙酯（D I AD )之處理’以形成異 構物 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐} -29 - 申請專利範圍 A8 B8 C8 D8
    ,CH, ^CHn I CH, 、CH, (請先閲讀背面之注意事項—填寫本頁) -裝. 訂 經濟部中央標準局貝工消費合作社印裝 使所欲之二元酸依序受一種氧化劑及鹼之處理以形成 或所欲之對映體
    本紙張尺度適用中國國家揉準（CNS ) A4規格（210X297公釐） A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 或Ε)形成如申請專利範圍第1項內所定義之一種化 合物之一對映體，此方法包含提供如下結構式所不之—種 酸氯化物 R9
    使該酸氯化物與如下式所示之金屬化陰離子起反應 (請先閲讀背面之注意事項#·填寫本頁)
    (式中（Cx— C12)烷基或（C3—C12)環烷基 )以形成 R9
    -s r 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 使該產物受（alkyl) 4N ® I θ之處理，以形成對應 之銨化合物 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2I0X297公釐） -31 申請專利範圍 A8 B8 C8 D8 Rs IΜ, 〇 0 Ν/ 八 11 ζ Π/ (alkyl) 4Ν*-〇"^*||' 使前述之去烷化化合物依序受一種金屬化劑及一種焼 化劑 之處理，以形成烷化之化合物 R9
    R9 ο ΠΡ
    (請先閱讀背面之注意事項#填寫本頁) 裝· 、訂 經濟部中央標準局負工消費合作社印製 使所欲之化合物依序受一種酸之一種離子交換樹脂之 處理，以形成所欲之對映體 Y Χ〇Μ Ά〇μ °^ίίΧ〇Μ Ο A Ο’ίί'ΟΜ Ο 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS〉A4現格（210X297公釐） -32 - 經濟部中央梂準局貞工消費合作社印製 A8 B8 C8 ___ D8_、申請專利範圍 或F)形成如申請專利範圍第1項內所定義之一種化 合物之一對映體，此方法包含如下結構式所示之一種醛類 R 1 C Η 0 式中R1之定義乃如在申'請專利範圍第1項所述及，與 種（S，s )—二醇類 Η0 υύοη CH3 CH3 於一種酸觸媒飮存在下起反應，以形成如下結構式所示之 縮醛
    CH-, 使該縮醛於四氯化鈦之存在下 之處理，以形成下式所示之醇類 受一種亞磷酸三烷酯 (請先閱讀背面之注意事項#填寫本頁) •装· >ir Η 1 (Oalkyl).
    OH CH, 使上述之醇類受一種氧化劑之處理，以形成如下結構 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4规格（210X297公釐） -33 -
    經濟部中央標準局貝工消费合作社印装 、申請專利範圍 式所示之一種化合物 ΗRl\p Ο II P(Oalkyl)2
    使前述之化合物於二噁烷之存在下，受對一甲苯磺酸 之處理，以形成如下式所示之酯類 Η t OH II (Oalkyl)3 使上述之酯類受之苯膦，二甲基二硫代胺甲酸鋅塩， 及偶氮基二甲酸二異丙酯之處理，以形成下式所示之二酯 類 (CHj)jN 丫參 令前述之酯類受溴基•三甲基甲矽烷之處理以形成下 式所示之二元酸 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2丨0><297公釐） (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) •裝. 訂 線_ 34
    申請專利範圍 (OH)： (CH3) 2n 丫· 令上述之二元酸依序受一種氧化劑及一種强鹼之處理 以形成所欲之對映體 Η 〇Μ Ο 其中以上所有alkyl或Alkyl示（C ι — C ΐ2)院基。 5.如申請專利範圍第4項之方法，其中在A)或E )部分中，當Z示Η時最終產物係（S ) _對映體 〇 裝 訂 各 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 in〇M 〇 而在Β )或F )部分中當Ζ示Η時最終產物爲（R )—對 映體 〇 子 II ΟΜ OM II OM 〇 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4^ ( 210X297公釐） -'35 - A8 B8 C8 D8 申請專利範圍 之 物 合 化 之 項 ϊ—I 第 圍 範 利 專.： 請括 申包 如其 備 ， 製法 種方 - 的 體 6 映 對 酸 鱗 甲 tiwH 祕 種 I 之 示 所 式 構 結 下 如 供 提 含 包 法 方 此 \—/ A 胺 醯 Η1cIH I z
    A 請 先 閱 讀 背 t6 之 注 意 事 項 填 本衣 頁 式中 R9 示（Ci— C12)烷基或（Cs— C12)芳（Ct-C 1 2 )焼基， 使前述之二醯胺受一種金屬化劑之處理以形成二醯胺 之一陰離子， 使二醯胺之陰離子受如下結構式所示之齒化劑 之處理而予以烷化，式中R1之定義乃如在申請專利範圍 第1項所述及，而X示I ，C1 ，Br ，甲苯磺酸根，或 C F 3 S 0 3，以形成烷化之化合物 私紙張尺度適用中國國家梯準（CNS ) A4洗格（210X297公着） 訂 經濟部中央梯準局負工消费合作社印製 -36 - 六、申請專利範圍 A8 B8 C8 D8
    使前述之烷化物受一種金靥化劑之處理以形成金屬化 烷化之化合物， 使金屬化烷化之化合物受四甲基秋蘭姆化二硫之硫化 作用，以形成如下結構式所示之異構物之一混合物
    (請先聞讀背面之注意事b-A填寫本頁) •裝. 訂 線 分離異構物成a — (S)異構物及α -（R) -異構 物’ 使所欲之化合物受一種酸之作用以形成所欲之二元酸 經濟部中央梂準肩Λ工消费合作社印装
    N一CH3
    3υ2ύ〇5 18 Β8 C8 D8 六、申請專利範圍 使二元酸依序受一氧化劑及鈴之處理以形成所欲之對 映體 ζ1十 II/ΟΜ ΟΜ 或 ζ ΙΙ/ΟΜ OH Ο Ο 式中Μ示一鹸金靥； 或Β)形成如申請專利範圈第1項所定義之一種化合 物的一對映體，此方法包含提供如下結構式所示之甲膦酸 二醯胺 R9 CH, 11/ :Ό 經濟部中央揉準局負工消费合作社印策 R3 式中 ReTK ( Cl — C12)院基或（Ce — C12)芳（Cl 一 C 12)烷基， 使前述之醯胺受一種金靥化劑之處理，以形成對應之陰 雔子塩類， 使該陰離子塩類受硫及二烷基二硫代胺甲醣鹵之處理 ，以形成如下結構式所示之一種二硫代胺甲酸酯 本紙張尺度逋用中國國家揉準（CNS ) A4规格（210X297公釐〉 -38 _ A8 B8 C8 D8 申請專利範圍
    使該二硫代胺甲酸酯受一種金屬化劑之處理，以形成 對應之金羼化化合物， 使如此形成之金靥化化合物受一種烷化劑 R 1 X 之處理以形成如下結携式所示之異構物的混合物
    9 R H N NIR»CH \\\·ί3 o=p L z^ :1s-《 !a. S
    經濟部中央揉準局貞工消費合作社印裝 分離異構物， 使所欲之異構物受一種酸之處理，以形成所欲之二元
    本紙張尺度逋用中國國家揉準（CNS ) A4规格（210X297公釐） AS B8 C8 D8 κ、申請專利範圍 使所欲之二元酸依序受一氧化劑及鹼之處理以形成所 欲之對映體 ζ II)叫、。Η •〇w 或 κ1 OM (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) I」/ 經濟部中央橾準局員工消費合作社印製 式中M示一鹼金屬： 或C)形成如申請專利範圍第1項所定義之一種化合 物之一對映體，此方法包含提供如下結構式所示之一種膦 酸之二醯胺 R9 X) 式中R9示（Ci— C12)烷基，（C6-C12)芳基或（ Ce — Cl2)芳（Cl— Cl2)燒基， 使該二酿胺受如下式結構式所示之一種醛類 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS )八4^ ( 2丨0><297公簾） 、申請專利範圍 及一種甲矽烷化劑之處理，以形成如下結構式所示之被保 護異構之混合物 R9 R5 11/ + Rl\l/ __ Z (Alkyl) 3SiO | (AlJcyl) 3siO | Ό 分離異構物， 使所欲之異構物與一種氟化物來源起反應，以形成如 下結構式所示之一去保護化合物 R， 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 R1
    或 R1 H/ 0H 使去保護之異構物與二甲基二硫代胺甲酸鋅塩及三苯 胺以及偶氮基二甲酸二異丙酯（D I AD )之處理以形成 如下式所示之異構物 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） 六、申請專利範圍 R9 Rl\Up 11/ .人 Α8 Β8 C8 D8 R9 I X).或吵CO .CHi .人 -CH5 ch3 CH, 使所欲之異構物受—種酸之處理以》成所欲之—兀酸
    使所欲之二元酸依序受一氟化劑及驗之處理以形成所 欲之對映體 ._裝 訂 線 { ( (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央搮準局貞工消费合作社印裝
    式中Μ示一餘金屬： 或D )形成如申請專利範圍第1項所定義之—種化合 物之一對映體，此方法包含提供如下結構式所示之—種膦 酸二醯胺 (CNS >Α4 胁（210x297公 ^) -42 - B8 C8 D8 經濟部中央標準局負工消費合作社印製 申請專利範圍
    式中 R9 示（Ca— c12)烷基或（CS-C12)芳（Cx — C12)烷基，使該二醯胺受如下結構式所示 之一種醛類 R 1 - C Η 0 及包括一種氟化物來源在內之鹼的處理，以形成如下結構 式所示之來保護化合物之異構物的化合物 R9
    分離異構物， 使去保護之異構物受二甲基二硫代胺甲醯鋅塩，三苯 鱗，及偶氮基三甲酸二異丙酯之處理，以形成如下結構式 所示異構物 本紙張尺度逍用中國國家楳準（CNS)A4規格（210X297公釐） -43 - ---------裝------、玎------^ r - f (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
    Μ-· Α8 Β8 C8 D8 申請專利範圍 R9 R， f I SI 11/ .CH, CH, 使所欲之異構物受一種酸之處理以形成所欲之二元酸 ζ ί/0Η R1 ' -Ρ z °l/oH OH 成 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝· .oc ,CHj 、CHj ,CK3 、ch3 使所欲之二元酸依序受一氧化劑及驗之處理以形成所 欲之對映體 、1Τ 經濟部中央標準局男工消費合作社印製 Z 0 Π 0M P-0M )小〇M 或 ri\L^0M 0M 〇’|、OM 式中Μ示一鹼金靥； 或Ε )形成如申請專利範圍第1項所定義之一種化合 物之一對映體，此方法包含提供如下結構式所示之—種酸 本紙張尺度逋用中國國家梯準（CNS ) Α4規格（210Χ29?公釐〉 -44 - I .f-Λ . - ..(I· -I jA8
    、申請專利範圍 氯化物 C
    •P該酸氯化物與下式所示之一種金屬化陰離子起反應
    使前述之反應產物受（alkyl) 4N® I Θ劑之處理以 形成對應之銨塩 — — — — — —— —裝— I I I i I 訂— I I I I I 線 ί - ( (請先閲讀背面之注意事項务填寫本頁) 經濟部中央標準局負工消費合作社印装 R» (alkyl) <N“C Γί υ i'J f iiy 十
    使前述之去烷化化合物依序受一種金靥化劑及一種烷 化劑 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS >A4規格（210x297公簸） -45 - 申請專利範圍 R 1 X A8 B8 C8 D8 之處理以形成下式所示之烷化化合物 R9
    或 R5 llkylw〇J 〇 ΝΚΌ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局負工消費合作社印裝 R9 使所欲之異構物依序受一種酸及一種離子交換樹脂之 處理，以形成所欲之對映體 Ζ 〇 ί’/〇Μ 0Μ m -^kotc . OM a 〇m 3%、〇m 或F )形成如申請專利範圍第1項所定義之—種化合 物之一對映體，此方法包含使如下結構式所示之—種醛類 本紙張尺度適用中國81家揉準（CNS ) A4坑格（210X297公釐） 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 R 1 C Η 0 式中R1之定義乃如在申請專利範圍第1項內所述及’與 —種酸觸媒之存在下，受一種（R，R) 一二醇類
    之處理以形成如下結構式所示之—種縮錢
    使該縮醛於四氯化鈦之存在下，受一種亞碟酸三焼醋 之處理，以形成下式所示之醇類 ΟBl f II ΥΎ Hlc ch3 OH 使該醇類受一氧化劑之處理，以形成如下結構式所不 之一種化合物 0 Η II ^N^j^PfOalkyl) j
    CH, CH, 本紙張尺度適用中國國家橾準（CNS ) A4規格（210X297公釐） I — — — — — — — 裝 I I I 訂 I I I 線< •丨 f (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 3〇2ύο5 Α8 Β8 C8 D8 六、申請專利範圍 使前述之化合物二卩惡惊+ 丁，坦科 m ^ _ 地屄之存在下，受對一甲苯磺酸之 處理，以形成下式所示之二g旨類 (OalJcyl). 使前述之二醋類受之苯膦，二甲基二硫代胺甲酸鋅塩 及偶氮基二甲酸二異丙酯之處理以形成 R1、| p (Oalkyl)； (CH 山 T 經濟部中央標隼局貝工消费合作社印策 使前述之二酯類受溴基♦三甲基甲矽烷之處理以形成 下式所示之三元酸
    A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 使該二元酸依序受一氧化劑及一强鹸之處理以形成所 欲之對映體 〇
    C^II'OM 〇 其中以上所有alkyl或Alkyl示（Ci—C 12)烷基。 7.如申請專利範圍第6項之方法，其中在A)或E )部分中，當Z示Η時最後產物爲（R)—對映體， 0
    °^ίίΧ〇Μ Ο (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央揉準局貝工消費合作社印製 或在Β )或F )部分中，當Ζ示Η時最終產物乃爲（s ) -對映體 〇
    本紙張尺度適用中國國家櫺隼（CNS ) Α4規格（2丨0X297公釐〉 υ A8 B8 C8 D8 、申請專利範圍 8.—種用以純化申請專利範圍第1項之化合物之對 映體的方法，此對映體具有如下之結構式’ 〇^11 > II/OM 0M 或 ΌΜ 〕β|Ι、0Μ Ο (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝· 訂 此方法包含析解前述化合物之消旋性潙合物或使前述異構 物中之一受一離子交換樹脂（Η—形式）之處理’以形成 下式所示之三元酸 II OH 〇 Z II/OH OH Ο 产 ||、〇Η ο 經濟部中夬標準局貝工消費合作社印製 使該三元酸受一種鏡像重壘性或莽鏡胃Μ s κ ; 理以形成一種胺塩，隨意使該胺塩晶析，以純化或析解塩 類 本紙張尺度通用中國國家樣隼（CNS ) Α4現格（210Χ297公釐〉 -50 六、申請專利範圍 R1、 〇 II ,ρ； Α8 Β8 C8 D8 或 (Amine-H+)2 (Amine-H*) 〇 夕 ιι、。- 〇^.· ο 其中Amine示胺莲, (a )使該胺塩受一種離子交換樹脂（Μ +型）或一 種鹸MOH之處理，以形成 II ο ^ 11.〇4、⑽ 〇 〇K ·〇Μ 或 2 11/〇Ηri、L^、〇m 〇1、〇M Ο 或（b )使該胺塩受一種離子交換樹脂（H*型）之 處理，以形成三元酸 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 Ο r1\L< OH 或、+ 。夕 l1、OH o 〇夕丨1、丨 〇 以及使三元酸受離子交換樹脂 (Μ ~型）或- 之處理，以形成對映體. ΟΗ 本紙張尺度適用中國國家標隼（CNS〉Α4規格（210Χ297公釐） -51 - 申請專利範圍 RiX Α8 Β8 C8 D8 ο II ΟΜ < OH R1\J^ OH 1 wtl 或 S c 〇/||、〇M 〇 夕 ||、〇M ： 〇 〇 I 9.一種用以製造如申請專利範圍第1項之化合物之 對映體之先驅薬物的方法，此方法包含使如下結構式所示 之一種對映體 M〇 0 -0M R1· ^OM :〇 L II (請先閱讀背面之注意事項|辕寫本貫) -装· H L1 受一種銀塩之處理，以形成如下結橡甘— %所示之銀塩 A 0 As〇、丨丨〆0AS P
    OAg Η 9°\|| p-^〇Asr Rl 个 II S 〇AgII ο 經濟部中央標準局員工消费合作社印裝 本紙张尺度適用中國國家橾半（CNS)A4規格（2丨0X297公釐） 使該銀墙受如下結構式所示之〜m哟化物的處理
    式中 Rx示 H，（Ci— C12)烷基，（ ____________ 、匕6 — Cl2)芳赛 ύυ5 Α8 Β8 C8 D8
    請專利範圍 (c6— c12)芳（Cl— c12)烷基，Ry示（c: — C12)烷基，（Cl— C12)烷氧基 ，（c6— c12)芳基或（c6— c14)芳（Ci— c12) -燒基，以形成如下結構式所示之一種三元酯 或
    使該三元酯於可與水相混之有機溶劑的任意存在下， 受水之處理，以形成 本紙張尺度適用中國國家梯準（CNS ) A4現格（210X297公釐） 裝 訂 务 f ' f (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中失標準局負工消費合作社印製 -53 - 六、申請專利範圍
    或 A8 B8 C8 D8 丫 。。丫: 。丫。十。丫。 RX ? _ R* Π/ΟΗ s〆 II 以及使上述化合物受一種鹼金屬磷酸塩緩衝液或離子 交換樹脂之處理，以形成下式所示之塩類
    Η /ί ---------^------ΐτ------^f - ( (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 丄//〇Μ« /1 1 0 . —種中間體，它具有如下之結構 本紙張尺度適用中國國家揉準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -54 - 六、申請專利範圍 其中 X Z,I Ι s· •C — N 一II I S CH, •CH-i O ZII I alkylo — s — c-II I Ο H (C4H3) 4N*-〇 ζ»—c-Η onsno 或具有如下之結構 A8 B8 C8 D8 R9 I 丨丨/ X — P. 1
    -1 z I c —R' 1 S 03 I 4 N 4 9 Η (c4或 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 R1 s 或 z_ \/ oup OH N1 -s — c OHO 本紙張尺度適用中國國家榡準（CNS ) A4規格（210X297公釐） —55 _ 申請專利範圍 Α8 Β8 C8 D8 Η 〇 Λ I ll/°alkyl r1 一I P、OalKyl S 一 c—·Ν *CH3li iu S CHj 其中以上所有a 1 ky I示（Ci— C12)烷基， 或 ο Η Ο γ —ρ — (o-c-o-c1. II c-rz). (請先閣讀背面之注意事項再填寫本頁) 式中Υ示 Ry 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 zic/Rl OMn^-nuo οHrRL - I 0 1 ommc ziciR1 i ο ΠΠ s ΠΜΟ 第 圍範利專請 申如爲 1 R 中式 Ho ΟΜΠΡ z — ciR1 J onMSMMO 或 者義定所 中項 本紙張又度適用中國國家梯準（CNS〉Α4規格（210X297公釐） -56 - ^02365 A8 B8 C8 D8 々、申請專利範圍 Z示Η或鹵素；而 R9示（C:— C12)烷基或（C6— C12)芳（Ci — C 1 2 )焼基； RX：^H » ( Cl— Cl2)焼基，（Ce— Cl2)芳基 或（C6 - Cl2)芳（Cl 一 Cl2)院基：而 RyTK ( Cl— Cl2)焼基，（Cl— Cl2)焼氧基， (c6— c12)芳基或（c6— c12)芳（Cx-C12)烷 ---------裝-- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 ^ 經濟部中央樣準局員工消費合作社印裝 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4現格（210X297公釐） -5f - " ---------.. . _ ^ — _____________________ 附件一：第82108279號專利申請案中文補充資料 83年7月呈 在鼠肝微粒體中對角鯊烯合成酶之抑制：分析方法 將由鼠肝微粒體（ 100,000Xg), PH7.4磷酸鹽緩衝液， NADPH KF及MgCl2所構成之酶反應混合物，在有或無受試 化合物存在下組成。以加入3H-FPP來引發反應（FPP在分析 緩衝液中之最終濃度爲22iM)，再於氮氣中培育此反應60 分鐘。以己烷萃取此經自化之反應混合物，再計算含有> 70 %角鯊烯之己烷層。結果以在導致降低計數併入不可皀 化之液體中之50%的藥物濃度（IC5〇値）表示。 施貴寶醫藥硏究機構之細胞生物學部門 SQ 35,786 角餐燦合成酶（G C —方法) (鼠之肝微粒體酶） 0 II 0=S-0Na Μθ
    SQ 35,786 批號 NN001
    95% 信任間隔 [626.6, 875.1] N=實驗次數 劑量〔η Μ〕 % %抑制 3000 82.1 ±2.9 π = 4 1000 .57.1 ±9.3 η = 6 300 29.0 ± 2.5 η = 4 100 15.2 ±5.8 η = 3 η =觀察次數 可變度=標準偏差 評語 %抑制 角鯊烯合成酶.
    LOG 濃度[πΜ] 必治妥施貴寶醫藥硏究機構之代謝疾病部門 ONa
    15.0 nM ( 95%信任間隔 實驗次數’ 先X L. Rich / ~
    (11.4,Η 角鯊烯合成酶（GC—方法） (鼠之肝微粒體酶） SO# 35,800 批號# . N001 日期 硏究者 劑量〔η Μ〕 ％抑制 300 94.4 土 2.7 (N=2) 100 80.0 土 4.2 (N=5) 30 66.1 土 0.7 (N=4) 10 37.1 土 10.0 (N=6) 3 28.5 士 7.1 (N=2) 1 14.0 土 10.9 CN=2) η =觀察次數 可變度=標準偏差 評語 %抑制角鯊烯合成酶 SQ 35,800 150= 15.0 nM- 80604020 槲isisf蹈+|薜S%
    -0.5 0.0 0.5 1.0 1.5 2.0 2.5 LOG 濃度[nM] 必治妥施貴寶醫藥硏究機構之代謝疾病部門 角鯊烯合成酶（GC—方法} (鼠之肝微粒體酶）
    實驗次數 劑童〔η Μ〕 %抑制 10 78J 土 0.6 (Ν=4) 3 55.2 土 0.6 (Ν=4) 1 37.1 土 5.1 (Ν=5) 0.3 18.0 士 9.0 (Ν=4) 0.1 6.1 土 6.3 (Ν=6) %抑制角鯊烯合成酶
    LOG 濃度[ηΜ] η =觀察次數 可變度=標準偏差 評語 必治妥施貴寶醫藥硏究機構之代謝疾病部門 角鯊烯合成酶（3h-fpp方法) (鼠之肝微粒體酶） 〇
    οκ RMS# 182,132-01 Lot# 〇〇1 日期 硏究； L. Rich I C. Ciosek ISO = 12.3 μΜ (N = 2) 95% 信任間隔 ί7·9>19·21 Ν=實驗次數 劑童〔η Μ〕 ％抑制 3H-FPP角鯊烯合成酶分析： 對DPM成爲己烷萃取物之抑制 BMS 102,132 150= 12.3 μΚΙ 100 77.2 + 0.0 (Ν = 2) 30 63.8 土 2.6 (Ν = 2) 10 50.8 土 6.4 (Ν=4) 3 21.7 土 0.7 (Ν=2) 1 10.0 土 3.6 (Ν=4)
    LOG 濃度[ηΜ] η =觀察次數 可變度=標準偏差 必治妥施貴寶醫藥硏究機構之代謝疾病部門 角鯊烯合成酶（3H-FPP方法） (鼠之肝微粒體酶）
    °^κ〇Κ RMS# 182,133-01 Lot# ooi 日期； 硏究者 _L. Rich / C. Ciosek Τ5Π = 2.4 μΜ (Ν = 2) 95%信任間隔 【1.6,3·5] 實驗次數 劑量〔ηΜ〕 %抑制 3H-FPP角鯊烯合成酶分析： 對DPM成爲己烷萃取物之抑制 BMS 182,133 |50= 2.4 μΜ 30 82.8 土 0.9 (N = 2) 10 72.4 土 3.0 (N=4) 3 70.8 土 3.1 (.、丨二 2) 1 33.5 土 13.4 (N'=4) 0.3 9.8 土 1.1 (N = 2)
    0.0 0 . 5 LOG 濃度[πΜ]「 η =觀察次數 可變度=標準偏差 必治妥施貴寶醫藥硏究機構之代謝疾病部門 角鯊烯合成酶（3H-FPP方法） (鼠之肝微粒體酶） RMS# 182,134-01
    -OK '〇 K L. Rich / C. Ciosek T,ot# 001 日期 硏究者 150 = 294 nM (N = 2) [222,390] 95%信任間隔 N=實驗次數. 劑量〔nM〕 %抑制 3H-FPP角鯊烯合成酶分析： 對DPM成爲己烷萃取物之抑制 BMS 182,134 150= 294 nM, 3000 94.6 士 0.5 1000 70.2 土 0.8 300 65.2 土 3.7 100 25.4 土 4.2 30 22.9 7.3 10 17.6 (N=l)
    LOG濃度[nM] IC5N InM 1 η =觀察次數 可變度=標準偏差 評語· 必治妥施貴寶醫藥硏究機構之代謝疾病部門 角鯊烯合成酶（3h-fpp方法） (鼠之肝微粒體酶） RMS# 182,135-01
    T,ot# 001 日期 硏究者igator ^L. Rich / C. Ciosek (106,196. ISO = 144 nM (N = 2丄 95%信任間隔~ N=實驗次數 3000 91.7 土 0 (Ν=2) 槲 摩 wm 1000 80.9 士 2.0 (Ν=4) Wr 趣 +丨 300 64.5 土 1.6 (Ν=2) 展 100 45.4 土 12.6 (Ν=4) 30 22.2 土 2.8 (Ν=2)
    劑量〔η Μ〕 ％抑制 3H-FPP角鯊烯合成酶分析： 對DPM成爲己烷萃取物之抑制 η =觀察次數 可變度=標準偏差 評語 必治妥施貴寶醫藥硏究機構之代謝疾病部門 角鯊烯合成酶（3h-fpp方法） (鼠之肝微粒體酶）
    RMS# 182,258-01 T.ot# 001 日期.
    252 μΜ (Ν = 2) 95%信任間隔 Ν=實驗次數 176^58] 硏究者 劑量〔ηΜ〕 %抑制 1000 82.8 土 L5 (Ν=2) 3H-FPP角鯊烯合成酶分析： 對DPM成爲己院萃取物之抑制 BMS 182,258 150= 252 μΜ. 00 ± ± 1 2 3·7· 5 2 (N )/ J 4 s 一| (N
    1 . 0 1 . 5 2.0 2.8 3.0 3.8 • LOG 濃度[ηΜ] η =觀察次數 可變度=標準偏差 評語 必治妥施貴寶醫藥硏究機構之代謝疾病部門 角鯊烯合成酶（3H-FPP方法） (鼠之肝微粒體酶） RMS# 182,259-01
    [,ot# 001 日期 硏究者 150 L. Rich / C. Cioset—— 19.8 μΜ (Ν = 2) 一 95%信任間隔 [1〇.8；36~ N=實驗次數 劑童〔nM〕 %抑制 3H-FPP角鯊烯合成酶分析： 對DPM成爲己烷萃取物之抑制 BMS 182,259 150= 19.Β μΜ 100 74.07 ± 7.3 (N=3) 30 57.8 土 12.2 (N=2) 10 34.7 土 4.7 (N=4) 3 21.7 土 4.1 (N=2) 18.0 士 19.2 (N=4)
    LOG 濃度[nM] η =觀察次數 可變度=標準偏差 評語 必治妥施貴寶醫藥硏究機構之代謝疾病部門 角鯊烯合成酶（3H-FPP方法） (鼠之肝微粒體海）
    ΠΜ8# 182,328-01 T.nt# 001 日期 硏究者 L. Rich / C. Ciosek . 150 = 10.4 μΜ (N = 2) 95% 信任間隔 [7.4,14.71 N=實驗次數 3H-FPP角鯊烯合成酶分析： 對DPM成爲己烷萃取物之抑制
    5 0.0 0 . S \ LOG 濃度[τιΜ] 劑量〔ηΜ〕 ％抑制 100 76.9 土 5.1 (N=4) 30 66.4 土 1.6 (N=2) 10 58.0 士 5.7 (N=4) 3 34.3 土 2.0 (N=2) 1 11.8 土 12.5 (N=4) η二觀察次數 可變度=標準偏差 評語 必治妥施貴寶醫藥硏究機構之代謝疾病#門 角鯊烯合成酶（3h-fpp方法） (鼠之肝微粒體酶）
    RMS# 182,386-01 Lot£日期 硏究者 150 = 001 L. Rich / C. Ciosek 644 nM (N = 3) 95%信任間隔 實驗次數.
    [467,890 劑量〔η Μ〕 ％抑制 3H-FPP角鯊烯合成酶分析： 對DPM成爲己烷萃取物之抑制 10000 92.1 土 2.3 (Ν=2) 3000 80.4 0.3 (Ν=2) 1000 59.8 土 3.8 (Ν=6) 300 25.6 土 11.0 (Ν=4) 100 20.8 土 11.4 (Ν=5) 30 3.0 土 8.3 (Ν 二 4)
    LOG 濃度[πΜ] η =觀察次數 可變度=標準偏差 評語 必治妥施貴寶醫藥硏究機構之代謝疾病部門 角鯊烯合成酶（3H-FPP方法） (鼠之肝微粒體酶） R MS# 182,387-01
    οκ OK %抑制 劑量〔nM〕 Lot# 001 日期 硏究者 L. Rich / C. Ciosek
    TSO = 327 nM (N = 3) ^ 95%信任間隔 [246,43.. N=實驗次數 3H-FPP角鯊烯合成酶分析： 對DPM成爲己烷萃取物之抑制 -, BMS 102,307 150= 327 nM x 3000 85.9 士 1.1 (N=2) 1000 71.7 4- 5.6 (N=6) 300 44.5 土 3.0 (N=4) 100 31.9 士 12.1 (N=6) 30 6.4 士 6.0 (N=4) tils掛驟+10¾¾%
    2.0 2 . S LOG 濃度[πΜ] η =觀察次數 可變度=標準偏差 評語
    劑量〔η Μ〕] %抑制 η =觀察次數 可變度=標準偏差 評語：筆記筆中數目之更正 .必治妥施貴寶醫藥硏究機構之代謝疾病部門 角鯊烯合成酶（G C —方法） (鼠之肝微粒體酶） BMS 182,500-01 BMS 182,500-01 LOT 01
    95%信任間隔 [1.1,1.6] N=實驗次數 10 79.4± 1.1 3 . 65.3 ±0.8 1 44.2 土 4_1 0.3 28.3 土 4_3 0.1 9_2 土 8.1
    %抑制角鯊烯合成酶 BMS 182,500-01 I50 = 1.3 uM 槲曝掛蝤-H琚¾¾
    LOG 濃度[nM] 必治妥施貴寶醫葜死究機構之代謝疾病部門 角鯊烯合成酶（3H-FPP方法） (鼠之肝微粒體酶） BMS 184,849-01 σ°
    BMS 184,849-01 LOT 02 日期 硏究者 I5〇 = 169.3 nM ( N = 2) 价SLUSAR C. CIOSEK
    95%信任間隔 N=實驗次數· [155.2, 184.7] 劑量〔nM) 3000 1000 .. 300 100 30 %抑制 94.3 ±0.5 85.3 土 1.1 62.5 ± 1.4 38.5 ±2.8 16.5 土 5.7 η = 2 η = 4 η = 2 η = 4 η = 2 %抑制角鯊烯合成酶. BMS 184,849-01 I50 169.3 nM
    LOG 濃度[nM] n二觀察次數 可變度=標準偏差 評語
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