EA008775B1 - Ингибиторы протеазы вич для лечения инфекции вич и фармацевтическая композиция - Google Patents

Ингибиторы протеазы вич для лечения инфекции вич и фармацевтическая композиция Download PDF

Info

Publication number
EA008775B1
EA008775B1 EA200401436A EA200401436A EA008775B1 EA 008775 B1 EA008775 B1 EA 008775B1 EA 200401436 A EA200401436 A EA 200401436A EA 200401436 A EA200401436 A EA 200401436A EA 008775 B1 EA008775 B1 EA 008775B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
bac
group
hiv
hydroxy
phosphonate
Prior art date
Application number
EA200401436A
Other languages
English (en)
Other versions
EA200401436A1 (ru
Inventor
Марк М. Беккер
Клиффорд Брайант
Цзян Ван
Азар Дастгах
Хаолун Джин
Чанг Ю. Ким
Кристофер П. Ли
Уильям Э. Ли
Куэй-Ин Линь
Хонгтао Лиу
Майкл Л. Митчел
Ричард Л. Мэкмэн
Петер Х. Нельсон
Хюн-Цзюн Пянь
Таниша Д. Роу
Сандарамурти Сваминатхан
Марк Спарасино
Ляньхонг Сюй
Джеймс Д. Тейрио
Метью Э. Уильямс
Мерайя Фардис
Гон-Синь Хэ
Джеймс М. Чен
Сяову Чен
Лицзюнь Чжан
Цзяньцунь Чжан
Марти Н. Эримилли
Ричард Х. Юй
Чжэн-Юй Ян
Original Assignee
Джилид Сайэнс, Инк.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Джилид Сайэнс, Инк. filed Critical Джилид Сайэнс, Инк.
Publication of EA200401436A1 publication Critical patent/EA200401436A1/ru
Publication of EA008775B1 publication Critical patent/EA008775B1/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/66—Phosphorus compounds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
    • C07F9/38—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/415—1,2-Diazoles
    • A61K31/4155—1,2-Diazoles non condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/66—Phosphorus compounds
    • A61K31/675—Phosphorus compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pyridoxal phosphate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/75—Amino or imino radicals, acylated by carboxylic or carbonic acids, or by sulfur or nitrogen analogues thereof, e.g. carbamates
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/84—Nitriles
    • C07D213/85—Nitriles in position 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D231/18—One oxygen or sulfur atom
    • C07D231/20—One oxygen atom attached in position 3 or 5
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/04—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D233/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/30—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D233/42—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/48—Two nitrogen atoms
    • C07D239/49—Two nitrogen atoms with an aralkyl radical, or substituted aralkyl radical, attached in position 5, e.g. trimethoprim
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
    • C07D239/78—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines with hetero atoms directly attached in position 2
    • C07D239/80—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D243/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D243/04—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D265/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D265/04—1,3-Oxazines; Hydrogenated 1,3-oxazines
    • C07D265/12—1,3-Oxazines; Hydrogenated 1,3-oxazines condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D265/14—1,3-Oxazines; Hydrogenated 1,3-oxazines condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D265/18—1,3-Oxazines; Hydrogenated 1,3-oxazines condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring with hetero atoms directly attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/56—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D307/68—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D471/14—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
    • C07F9/38—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)]
    • C07F9/40—Esters thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
    • C07F9/38—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)]
    • C07F9/40—Esters thereof
    • C07F9/4003—Esters thereof the acid moiety containing a substituent or a structure which is considered as characteristic
    • C07F9/4006—Esters of acyclic acids which can have further substituents on alkyl
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/553—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07F9/576—Six-membered rings
    • C07F9/58—Pyridine rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/645—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/645—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07F9/6503—Five-membered rings
    • C07F9/6506—Five-membered rings having the nitrogen atoms in positions 1 and 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/645—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07F9/6509—Six-membered rings
    • C07F9/650905—Six-membered rings having the nitrogen atoms in the positions 1 and 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/645—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07F9/6509—Six-membered rings
    • C07F9/650905—Six-membered rings having the nitrogen atoms in the positions 1 and 2
    • C07F9/650947—Six-membered rings having the nitrogen atoms in the positions 1 and 2 condensed with carbocyclic rings or carbocyclic ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/645—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07F9/6509—Six-membered rings
    • C07F9/6512—Six-membered rings having the nitrogen atoms in positions 1 and 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/645—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07F9/6509—Six-membered rings
    • C07F9/6512—Six-membered rings having the nitrogen atoms in positions 1 and 3
    • C07F9/65128—Six-membered rings having the nitrogen atoms in positions 1 and 3 condensed with carbocyclic rings or carbocyclic ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6527—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07F9/6533—Six-membered rings
    • C07F9/65335—Six-membered rings condensed with carbocyclic rings or carbocyclic ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/655—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having oxygen atoms, with or without sulfur, selenium, or tellurium atoms, as the only ring hetero atoms
    • C07F9/65515—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having oxygen atoms, with or without sulfur, selenium, or tellurium atoms, as the only ring hetero atoms the oxygen atom being part of a five-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6558—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing at least two different or differently substituted hetero rings neither condensed among themselves nor condensed with a common carbocyclic ring or ring system
    • C07F9/65583—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing at least two different or differently substituted hetero rings neither condensed among themselves nor condensed with a common carbocyclic ring or ring system each of the hetero rings containing nitrogen as ring hetero atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6561—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing systems of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring or ring system, with or without other non-condensed hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N9/00—Enzymes; Proenzymes; Compositions thereof; Processes for preparing, activating, inhibiting, separating or purifying enzymes
    • C12N9/14—Hydrolases (3)
    • C12N9/16—Hydrolases (3) acting on ester bonds (3.1)
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12Q—MEASURING OR TESTING PROCESSES INVOLVING ENZYMES, NUCLEIC ACIDS OR MICROORGANISMS; COMPOSITIONS OR TEST PAPERS THEREFOR; PROCESSES OF PREPARING SUCH COMPOSITIONS; CONDITION-RESPONSIVE CONTROL IN MICROBIOLOGICAL OR ENZYMOLOGICAL PROCESSES
    • C12Q1/00—Measuring or testing processes involving enzymes, nucleic acids or microorganisms; Compositions therefor; Processes of preparing such compositions
    • C12Q1/02—Measuring or testing processes involving enzymes, nucleic acids or microorganisms; Compositions therefor; Processes of preparing such compositions involving viable microorganisms
    • C12Q1/18—Testing for antimicrobial activity of a material
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12Q—MEASURING OR TESTING PROCESSES INVOLVING ENZYMES, NUCLEIC ACIDS OR MICROORGANISMS; COMPOSITIONS OR TEST PAPERS THEREFOR; PROCESSES OF PREPARING SUCH COMPOSITIONS; CONDITION-RESPONSIVE CONTROL IN MICROBIOLOGICAL OR ENZYMOLOGICAL PROCESSES
    • C12Q1/00—Measuring or testing processes involving enzymes, nucleic acids or microorganisms; Compositions therefor; Processes of preparing such compositions
    • C12Q1/34—Measuring or testing processes involving enzymes, nucleic acids or microorganisms; Compositions therefor; Processes of preparing such compositions involving hydrolase
    • C12Q1/37—Measuring or testing processes involving enzymes, nucleic acids or microorganisms; Compositions therefor; Processes of preparing such compositions involving hydrolase involving peptidase or proteinase
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12Q—MEASURING OR TESTING PROCESSES INVOLVING ENZYMES, NUCLEIC ACIDS OR MICROORGANISMS; COMPOSITIONS OR TEST PAPERS THEREFOR; PROCESSES OF PREPARING SUCH COMPOSITIONS; CONDITION-RESPONSIVE CONTROL IN MICROBIOLOGICAL OR ENZYMOLOGICAL PROCESSES
    • C12Q1/00—Measuring or testing processes involving enzymes, nucleic acids or microorganisms; Compositions therefor; Processes of preparing such compositions
    • C12Q1/34—Measuring or testing processes involving enzymes, nucleic acids or microorganisms; Compositions therefor; Processes of preparing such compositions involving hydrolase
    • C12Q1/44—Measuring or testing processes involving enzymes, nucleic acids or microorganisms; Compositions therefor; Processes of preparing such compositions involving hydrolase involving esterase
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C40—COMBINATORIAL TECHNOLOGY
    • C40B—COMBINATORIAL CHEMISTRY; LIBRARIES, e.g. CHEMICAL LIBRARIES
    • C40B40/00—Libraries per se, e.g. arrays, mixtures
    • C40B40/04—Libraries containing only organic compounds
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
    • G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
    • G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
    • G01N33/5005—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving human or animal cells
    • G01N33/5008—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving human or animal cells for testing or evaluating the effect of chemical or biological compounds, e.g. drugs, cosmetics
    • G01N33/502—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving human or animal cells for testing or evaluating the effect of chemical or biological compounds, e.g. drugs, cosmetics for testing non-proliferative effects
    • G01N33/5038—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving human or animal cells for testing or evaluating the effect of chemical or biological compounds, e.g. drugs, cosmetics for testing non-proliferative effects involving detection of metabolites per se
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N2333/00—Assays involving biological materials from specific organisms or of a specific nature
    • G01N2333/005—Assays involving biological materials from specific organisms or of a specific nature from viruses
    • G01N2333/08—RNA viruses
    • G01N2333/15—Retroviridae, e.g. bovine leukaemia virus, feline leukaemia virus, feline leukaemia virus, human T-cell leukaemia-lymphoma virus
    • G01N2333/155—Lentiviridae, e.g. visna-maedi virus, equine infectious virus, FIV, SIV
    • G01N2333/16—HIV-1, HIV-2
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N2500/00—Screening for compounds of potential therapeutic value
    • G01N2500/04—Screening involving studying the effect of compounds C directly on molecule A (e.g. C are potential ligands for a receptor A, or potential substrates for an enzyme A)

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Wood Science & Technology (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • General Engineering & Computer Science (AREA)
  • Analytical Chemistry (AREA)
  • Physics & Mathematics (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Toxicology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Food Science & Technology (AREA)
  • Cell Biology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • General Physics & Mathematics (AREA)
  • Pathology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Oncology (AREA)

Abstract

В настоящем изобретении раскрыты фосфонатзамещенные соединения, обладающие ингибирующей активностью в отношении протеазы ВИЧ и пригодные для использования в качестве терапевтических средств или с другими целями, охватываемые общей структурной формулойКомпозиции, содержащие соединения согласно изобретению, ингибируют активность протеазы ВИЧ и/или являются полезными для терапевтического лечения СПИДа и других вирусных инфекций, а также используются в анализах на определение протеазы ВИЧ.

Description

Изобретение в основном относится к соединениям, обладающим противовирусной активностью, и более подробно, активностью против протеазы ВИЧ.
Предшествующий уровень техники
Заболевание СПИД является серьезной проблемой здравоохранения во всем мире. Несмотря на широкое распространение эффективных лекарственных средств против вирусов ВИЧ, их применение ограничивается токсичностью и развитием устойчивых к лечению штаммов. В настоящее время требуются методы анализа, позволяющие определить присутствие, отсутствие или количество ВИЧ, такие методы могут быть использованы на практике для поиска ингибиторов, а также для диагностики присутствия ВИЧ.
Инфекция вируса иммунодефицита человека (ВИЧ) и связанное с ней заболевание являются основной проблемой здравоохранения во всем мире. Ретровирус иммунодефицита человека, тип 1 (ВИЧ-1), член семейства первичных лентивирусов (см. статьи БеС1егсс| Е., Аппа18 оГ Не Νο\ν Уогк Аса4ешу оГ 8с1епсе (1994), 724:438-456; Вагге8тои881 Г., Ьапсе! (1996), 348:31-35), считается основным агентом, который вызывает синдром приобретенного иммунодефицита (СПИД) (см. статью Таггадо е! а1., ГА8ЕВ 1оигпа1 (1994), 8:497-503). Заболевание СПИД развивается в результате повторной репликации ВИЧ-1 (Вюсйеш181гу 63:133-173) с использованием трех ключевых ферментов: (1) протеазы (Пр) (уоп 4ег Не1т К., Вю1од1са1 Сйеш18!гу (1996), 377:765-774; (ίί) обратной транскриптазы (ОТ) (Но!!1дег е! а1., Вю1одюа1 Сйеш18!гу Норре-8еу1ег (1996), 377:97-120), которая является уникальным ферментом ретровирусов, и (1й) интегразы (А8ап!е е! а1., Лс1сапсе8 т У1Ш8 Ке8еагсй (1999), 52:351-369; \¥1ос1а\тег А., Лс1сапсе8 т У1ги8 Ке8еагсй (1999), 52:335-350; Е8ро81!о е! а1., А4уапсе8 т У1ГИ8 Ке8еагс11 (1999), 52:319-333). Протеаза ответственна за процессинг вирусных белков-предшественников, интеграза отвечает за интеграцию двухцепочечной формы ДНК вирусного генома в ДНК хозяина, а ОТ является ключевым ферментом в репликации вирусного генома. В процессе вирусной репликации ОТ действует в качестве как РНК-зависимой, так и ДНК-зависимой ДНК полимеразы, при этом происходит превращение одноцепочечного РНК генома в двухцепочечную ДНК. Так как кодируемая вирусом ОТ опосредует специфические реакции в процессе природной репликации вируса, то ингибирование ОТ ВИЧ является основной терапевтической мишенью при лечении инфекции ВИЧ и связанного с ней заболевания.
Определение последовательности всех компонентов генома некоторых инфекционных и неинфекционных изолятов вируса ВИЧ позволило установить строение вируса и типы молекул, которые имеют значение при репликации и созревании инфекционных вирусов. Протеаза ВИЧ играет существенную роль при процессинге вирусных полипептидов дад и дад-ро1, в результате которого образуются зрелые белки вириона (см. статьи Ь.Ка1пег е! а1., Ш1нге (1985) 313:277-284; Ь.Н. Реаг1 апс1 А.К. Тау1ог, Ш1нге. 329:351 (1987). Вирус ВИЧ характеризуется строением комплекса дад/ро1/епу, идентичным строению других ретровирусов (см. статьи Ь. Ка1пег е! а1. (выше); 8.\¥ат-1 кйжоп е! а1., Се11, 40:9-17 (1985); К. 8апсЬе/-Ре8са4ог е! а1., 8с1епсе 227:484-492 (1985) и М.А. Мие8тд е! а1., №1иге, 313:450458 (1985).
Терапевтическая мишень при лечении СПИД включает ингибирование вирусной протеазы (или протеиназы), которая играет существенную роль при процессинге предшественников полипептидов, ответственных за слияние ВИЧ. Показано, что для вирусов ВИЧ и некоторых других ретровирусов процесс протеолитического созревания полипептидов слияния дад и дад/ро1 (процесс, который крайне необходим для накопления инфекционных вирусных частиц) опосредуется протеазой, которая сама по себе кодируется в ро1-фрагменте вирусного генома (см. статьи Υ. Уо8Ыпака е! а1., Ргос.№!1.Аса4.8сь И8А, 82:1618-1622 (1985); Υо8Ь^пака е! а1., 1.У1го1., 55:870-873 (1985); Υо8Ыпака е! а1., I. У1го1., 57:826-832 (1986) и К. уоп 4ег Не1ш, Ргос.№!1.Аса<18с1.и8А, 74:911-915 (1977). Показано, что при ингибировании протеазы происходит ингибирование процессинга белка р55 ВИЧ в клетках млекопитающих и репликация ВИЧ в Т лимфоцитах (см. статью Т.1. Мс(,)нас1е е! а1., 8с1епсе 247:454 (1990).
Лекарственные средства, утвержденные в США для лечения СПИДа, включают нуклеозидные ингибиторы ОТ (8шйй е! а1., С11шса1 1пуе8Йда!ог, 17:226-243 (1994), ингибиторы протезы и ненуклеозидные ингибиторы ОТ (ННИОТ) (1оЬп8оп е! а1., А4уапсе8 т 1п!ета1 МесПстпе 45:1-40 (2000); Рогсйе Б.1., Шжттд С11тс8 оГ Ν<>γ11ι Ашепса, 34:95112 (1999)).
Протеаза (или протеиназа), содержащая только 99 аминокислотных остатков, является самым низкомолекулярным из известных ферментов и характеризуется гомологией с аспартилпротеазами, такими как пепсин и ренин (Ь.Н. Реаг1 апс1 А.К. Тау1ог, Ыа!иге 329:351-354 (1987) и I. Ка!ой е! а1., Ыа!иге 329:654-656 (1987), что предположительно свидетельствует об аналогичной трехмерной структуре и сходном механизме действия фермента (см. выше статью ЬН.Реаг1 апс1 А.К.Тау1ог), что в настоящее время подтвеждено экспериментально. Активная протеаза ВИЧ была экспрессирована в бактериях (см., например, в статье Р.Ь. Багке е! а1., 1.Вю1.Сйеш. 264:2307-2312 (1989)) и синтезирована химическим способом (I. 8сЬпе14ег апс1 8.В. Кеп!, Се11, 54:363-368 (1988) и К. Г. ΝιιΙΙ е! а1., Ргос.Ыа!1.Аса4.8с1.и8А, 85:7129-7133 (1988)). На основании данных по сайт-направленному мутагенезу (Р.Ь. Багке е! а1. см. выше и Ν.Ε. Ко111 е! а1., Ргос.Ыа!1.Аса4.8с1.и8А, 85:4686-4690 (1988) и ингибированию пепстатином (Р.Ь. Багке е! а1., I. Вю1.Сйеш. 264:2307-2312 (1989); 8. 8ее1ше1ег е! а1., Ргос.№!1.Аса4.8и.и8А, 85:6612-6616 (1988); С./.(жпи аж! 1.Вог8о8, РВюРСйеш., 263:14617-14720 (1988) и I. Нап8еп е! а1., ЕМВО I., 7:1785-1791 (1988)) показано, что протеаза ВИЧ проявляет механистическую функцию аспартилпротеазы. Исследования показали, что протеаза расщепляет пептидные связи в предполагаемых участках модельных пептидов, которые синтезировали по аналогии с пептидными фрагментами, которые реально расщепляются ферментом в белках-предшественниках дад и ро1 в процессе созревания вируса (Р.Ь. Багке е! а1., Вюс11еп1.Вюр11у8.Ке8.С<>1пп111п8.. 156:297-303 (1988). Данные рентгеноструктурного анализа протеазы ВИЧ (М.А. Ш\ла е! а1., Ш1нге 337:615-620 (1989) и родственного ретровирусного фермента из вируса саркомы 1<он8 (М. МШег е! а1., Ш1нге. 337:576-579 (1989)) позволили установить, что активный центр димера протеазы идентичен активному центру других аспартилпротеаз. Эти данные подтверждают предположение (см. выше статью Ь.Н. Реаг1 апс1 А.К. Тау1ог) о том, что активный фермент ВИЧ представляет собой димер (см. также статью 1о8ерй А.Магйп Кесеп! А4уапсе8 т !йе Бе81дп оГ Н1У Рго!ета8е 1пЫЪйог8 (Современные успехи в разработке ингибиторов протеиназы ВИЧ), Ап!1У1га1 Ке8еагсй, 17 (1992) 265-278).
Ингибиторы протеазы ВИЧ используют для ограничения развития и распространения инфекции при введении в виде лекарственных средств, а также для диагностических анализов ВИЧ. Утвержденные комиссией по контролю качества пищевых и лекарственных препаратов США (РБА) лекарственные средства на основе ингибиторов протеа
- 1 008775 зы включают саквинавир (1пУ1газе®, Еойоуазе® (Нойшап-Ьа Косйе, ЕР-00432695 и ЕР-00432694)), ритонавир (Ыогун®, ЛЬЬоН I .аЬогаТопезр индинавир (Сг1Х1Уап®, Мегск & Со.), нелфинавир ('УнасерТ®, Рйгег), ампренавир (Адепегазе®, С-1ахо8тйкК1те, УегТех РйагтасеийсаЕ), лопинавир/ритонавир (Ка1е1га®, АЬЬоН ЕаЪога1опез).
Экспериментальные лекарственные средства на основе ингибиторов протеазы включают фосампренавир (С-1ахо8тййК1те, УегТех Рйагтасеи11са1з), типранавир (Воейгтдег 1пде11теппр атазанавир (Вг1з1о1-Мауегз 8цшЪЪ).
В настоящее время существует необходимость в терапевтических агентах против ВИЧ, то есть в лекарственных средствах с улучшенной противовирусными и фармакокинетическими свойствами, характерзующихся повышенной активностью против развития устойчивости к ВИЧ, с улучшенной пероральной биодоступностью, более высокой активностью и более эффективным периодом полупревращения т У1Уо. Новые ингибиторы протеазы ВИЧ (ИП) должны обладать активностью против мутантных штаммов ВИЧ, характеризоваться различными профилями устойчивости, в меньшей степени проявлять побочные действия, обеспечивать курсы лечения без значительных осложнений и обладать пероральной активностью. Прежде всего требуются лекарственные средства, обеспечивающие легкопереносимый курс лечения дозами, такими как одна таблетка в сутки. Несмотря на то, что лекарственные средства, мишенью которых является протеаза ВИЧ, в настоящее сремя широко применяются и характеризуются эффективностью, прежде всего, при использовании в комбинации, их использование ограничивается токсичностью и развитием устойчивых штаммов (Ра1е11а е! а1., И.ЕпдН.Меб., (1998) 338:853-860; Ктсйтап Б.Б. ИаТнге (2001) 410:9951001).
Комбинированная терапия с использованием ингибиторов протеазы и ОТ является чрезвычайно эффективной в подавлении вирусной репликации до неопределяемого уровня в течение продолжительных периодов времени. Показано также, что комбинированная терапия с использованием ингибиторов ОТ и Пр обеспечивает синергетическое действие в подавлении репликации ВИЧ. К сожалению в настоящее время многие пациенты не поддаются комбинированной терапии из-за развития устойчивости к лекарственным средствам, в связи с отказом от курса лечения, который приводит к осложнениям, фармакокинетическим взаимодействиям, токсичности и отсутствию эффективности. Следовательно, существует необходимость в разработке новых ингибиторов протеазы ВИЧ, которые проявляют синергетическое действие в комбинации с другими ингибиторами ВИЧ.
Особое внимание при исследованиях в течение многих лет уделялось улучшению доставки лекарственных средств и других агентов к клеткам-мишеням и тканям-мишеням. Несмотря на многисленные попытки разработки эффективных способов для доставки биологически активных молекул в клетки как т У1Уо, так и т νίΐτ<>, ни один из подходов полностью не удовлетворяет предъявляемым требованиям. В большинстве случаев оптимизация ассоциации ингибирующего лекарственного средства с внутриклеточной мишенью с одновременным сведением к минимуму межклеточного распределения лекарственного средства, то есть в соседних клетках, оказывается затруднительной или неэффективной.
В настоящее время многие агенты, введенные пациенту парентерально, не достигают мишени, что приводит к системной доставке агента в клетки и ткани организма, в которые доставка либо не требуется и в большинстве случаев нежелательна. В результате наблюдается отрицательное действие лекарственного средства и в большинстве случаев при этом ограничивается вводимая доза лекарственного средства (например, цитотоксических агентов и других противопухолевых или противовирусных лекарственных средств). Несмотря на то, что по сравнению с указанным выше способом введения, пероральный способ введения лекарственных средств в основном считается наиболее удобным и экономичным способом, пероральное введение может привести либо (а) к проникновению лекарственного средства через клеточные и тканевые барьеры, например, кровь/мозг, эпителиальные и клеточные мембраны, что в свою очередь приводит к нежелательному системному распределению, либо (б) к временному удерживанию лекарственного средства в желудочно-кишечном тракте. В связи с этим основная задача заключается в разработке способов специфичной доставки агентов к клеткам-мишеням или тканям-мишеням. Доставка внутрь клеток может быть достигнута способами и композициями, которые обеспечивают накопление или удерживание биологически активных соединений в клетках.
Сущность изобретения
В настоящем изобретении описаны новые соединения, проявляющие активность против протеазы ВИЧ, то есть новые ингибиторы протеазы ретровирусов человека. Следовательно, соединения по настоящему изобретению ингибируют протеазы ретровирусов и таким образом ингибируют репликацию вируса. Такие соединения можно использовать для лечения пациентов, инфицированных ретровирусом человека, таким как вирус иммунодефицита (штаммы ВИЧ-1 или ВИЧ-2) или вирус Т-клеточного лейкоза человека (ВТЛЧ-Ι или ВТЛЧ-ΙΙ), которые приводят к развитию синдрома приобретенного иммунодефицита (СПИД) и/или других заболеваний. Настоящее изобретение включает новые фосфонатные ингибиторы протеазы (ИП) ВИЧ и фосфонатные аналоги известных утвержденных и экспериментальных ингибиторов протеаз. Соединения по изобретению по выбору обеспечивают накопление в клетке, как описано ниже.
Настоящее изобретение в основном относится к накоплению или удерживанию терапевтических соединений внутри клетки. Прежде всего изобретение относится к обеспечению высокой концентрации фосфонатсодержащих молекул в инфицированных ВИЧ клетках. Доставку к внутриклеточной мишени осуществляют с использованием способов и композиций, которые обеспечивают накопление или удерживание биологически активных агентов внутри клеток. Такой эффективный способ доставки к мишени можно использовать в ряде терапевтических составов и процедур.
Композиции по изобретению включают новые ИП, содержащие по крайней мере одну фосфонатную группу. Изобретение включает все известные утвержденные и экспериментальные ингибиторы протеаз, содержащие по
- 2 008775 крайней мере одну фосфонатную группу.
В одном аспекте изобретение включает соединения формул I, II, III, IV, V, VI, VII и У111а-Д *ЛЛЛЛ <лплг
I о он
О п х = с,во
где волнистая линия означает другие структурные фрагменты соединений.
Структуры Т-УШ замещены одной или более ковалентно нрисоединенных групп, включающих по крайней мере одну фосфонатную группу. Формулы I-VШ представляют собой фрагменты-каркасы, то есть подструктуры, которые являются общими для всех специфических соединений, включенных в объем изобретения.
Другой аспект изобретения относится к фармацевтической комбинации, включающей эффективное количество соединения, выбранного из формул I-VШ, и второго соединения, обладающего свойствами против ВИЧ.
Еще один аспект изобретения относится к способу лечения или профилактики симптомов или проявлений инфекции ВИЧ у инфицированного животного, причем способ включает введение, то есть лечение упомянутого животного фармацевтической комбинацией, включающей эффективное количество соединения, выбранного из формул I-VШ и второе соединение, обладающее свойствами против ВИЧ.
Изобретение включает фармацевтическую композицию, включающую эффективное количество соединения, выбранного из формул I-VШ, или его фармацевтически приемлемой соли в комбинации с фармацевтически приемлемым разбавителем или носителем.
Изобретение относится также к способу увеличения накопления и удерживания лекарственных средств в клетках, что обеспечивает увеличение их терапевтической и диагностической ценности.
Изобретение включает также способ ингибирования ВИЧ путем введения млекопитающему, инфицированному ВИЧ (ВИЧ-положительному), количества соединения формул I-VШ, эффективного для ингибирования роста упомянутых инфицированных ВИЧ клеток.
Изобретение относится также к соединению, выбранному из формул Σ-ΜΊΣ, для использования в терапии (предпочтительно для использования в терапии онкологических заболеваний, например солидных опухолей). Также изобретение относится к применению соединения формул I-VШ для получения лекарственного средства, пригодного для лечения онкологических заболеваний, например солидных опухолей.
В изобретении описаны также способы и новые промежуточные соединения, представленные в данном контексте и пригодные для получения соединений по изобретению. Некоторые соединения формул I-VШ пригодны также для получения других соединений формул I-VШ.
В другом аспекте изобретения активность протеазы ВИЧ ингибируют способом, включающим обработку образца, который предположительно содержит вирус ВИЧ, соединением или композицией по изобретению.
Еще один аспект изобретения относится к способу ингибирования активности протеазы ВИЧ, включающему контактирование образца, предположительно содержащего вирус ВИЧ, с композицией по изобретению.
Другое аспекты изобретения относятся к новым методам синтеза, анализа, разделения, выделения, очистки, характеризации и испытания соединений по настоящему изобретению.
- 3 008775
Перечень фигур чертежей
На фиг. 1-5 представлены результаты проведения ВЭЖХ в различных условиях.
Сведения, подтверждающие возможность осуществления изобретения
Следует подробно описать некоторые варианты воплощения изобретения, примеры которых представлены в описании, структурах и формулах. В то время как изобретение будет описано в сочетании с пронумерованными вариантами воплощения, изобретение не ограничивается перечисленным. Наоборот, в объем изобретения включены все варианты, модификации и эквиваленты, которые могут быть внесены в объем настоящего изобретения, определенный в пунктах формулы изобретения.
Определения
Если не указано иное, следующие термины и выражения, использованные в настоящем описании, имеют следующие значения.
Термин фосфонат или фосфонатная группа означает функциональную группу или остаток в составе молекулы, который содержит по крайней мере одну связь фосфор-углерод и по крайней мере одну двойную связь фосфор-кислород. Кроме того, атом фосфора замещен группами, содержащими кислород, серу и азот. Как определено в данном описании, фосфонат и фосфонатная группа включают молекулы, содержащие функциональные группы фосфоновой кислоты, моноэфира фосфоновой кислоты, диэфира фосфоновой кислоты, фосфонамидата, фосфондиамидата и фосфонтионата.
Термин пролекарство, использованный в данном описании, означает любое соединение, которое при введении в биологическую систему образует субстанцию лекарственного средства, то есть активный компонент, который образуется в результате химической реакции (реакций), ферментативных химических реакций, фотолиза и/или метаболической химической реакции (реакций). Таким образом, пролекарство означает ковалентно модифицированный аналог или латентную форму терапевтически активного соединения.
Фармацевтически приемлемое пролекарство означает соединение, которое превращается в процессе метаболизма в организме хозяина, например, гидролизуется или окисляется под действием фермента или кислотного или основного сольволиза с образованием активного компонента. Типичные примеры пролекарств соединений по настоящему изобретению содержат пабильные защитные группы в функциональном остатке соединения. Пролекарства включают соединения, которые могут модифицироваться в результате окисления, восстанавления, аминирования, деаминирования, этерификации, омыления, алкилирования, деалкилирования, ацилирования, деацилирования, фосфорилирования, дефосфорилирования или изменения или превращения других функциональных групп, включая образование или разрыв химических связей в пролекарстве.
Остаток пролекарства означает лабильную функциональную группу, которая отделяется от активного ингибитора в процессе метаболизма по системному механизму, внутри клетки, в результате гидролиза, ферментативного расщепления или по иному механизму (см. книгу Випбдаагб Напз БезЦп апс1 Лррйсайоп о! Ргобгидз (Конструирование и применение пролекарств), Тех1Ъоок о! Эгид Пемдп апс1 Беуе1ортеп! (Учебник по созданию и разработке лекарственных средств) (1991), под ред. Р.Кгодздаагб-Ьагееп апс1 Н.Випбдаагб, Нагуооб Лсабеш1с РиЫ18Йег8, стр.113191). ('Ферменты, способные осуществлять ферментативную активацию пролекарств, содержащих фосфонат, по настоящему изобретению включают, без ограничения перечисленным, амидазы, эстеразы, микробные ферменты, фосфолипазы, холинэстеразы и фосфазы. Остатки пролекарства могут увеличивать растворимость, всасывание и липофильность, что позволит оптимизировать доставку лекарственного средства, а также его биодоступность и эффективность.
Примеры остатков пролекарств включают чувствительные к гидролизу или лабильные ацилоксиметиловые эфиры -СН2ОС(=О)К9 и ацилоксиметилкарбонаты -СН2ОС(=О)ОК.9, где К9 означает С1-С6алкил, замещенный С1С6алкил, С6-С20арил или замещенный С6-С20арил. Первоначально ацилоксиалкиловый эфир был использован при разработке пролекарств на основе карбоновых кислот, а затем применен к фосфатам и фосфонатам, как описано в статье 1агс|п11аг е! а1., I. РЕагш.Зст, (1983) 72:324, и в патентах США № 4816570, 4968788, 5663159 и 5792756. Позднее ацилоксиалкиловый эфир был использован для доставки фосфоновых кислот через клеточные мембраны и для повышения пероральной биодоступности. Родственный вариант ацилоксиалкилового эфира, то есть алкоксикарбонилоксиалкиловый эфир (карбонат), также может повышать пероральную биодоступность, если использовать его в качестве остатка пролекарства в соединениях, входящих в состав комбинации по настоящему изобретению. Пример ацилоксиметилового эфира включает пивалоилоксиметокси (РОМ) -СН2ОС(=О)С(СН3)3. Пример ацилоксиметилкарбонатного остатка пролекарства включает пивалоилоксиметилкарбонат (РОС) -СН2ОС(=О)ОС(СН3)3.
Фосфонатная группа может означать фосфонатный остаток пролекарства. Остаток пролекарства может означать чувствительные к гидролизу группы, такие как, без ограничения перечисленным, пивалоилоксиметилкарбонатная (РОС) или РОМ-группы. В другом варианте остаток пролекарства может быть чувствительным к расщеплению ферментами, то есть содержать остатки эфира молочной кислоты или фосфонамидат-эфирные группы.
Ариловые эфиры фосфорсодержащих групп, прежде всего, фениловые эфиры повышают пероральную биодоступность, как описано 1)е1.атЬег1 е! а1., ,1.Мес1.С11ет., (1994), 37:498. Описаны также фениловые эфиры, содержащие эфир карбоновой кислоты в орто-положении по отношению к фосфатной группе (см. статью К11атпе1 апс1 Тоггепсе, ,1.Мес1.С11ет., (1996), 39:4109-4115). Описаны бензиловые эфиры, из которых образуется исходная фосфоновая кислота. В некоторых случаях заместители в орто- или пара-положении могут ускорять гидролиз. Бензиловые аналоги, содержащие ацилированный фенол или алкилированный фенол, при действии ферментов, например, эстераз, оксидаз и т.п. могут образовывать фенольное соединение, которое в свою очередь расщепляется по бензильной связи С-О с образованием фосфорной кислоты и промежуточного хинонметида. Примеры этого класса пролекарств описаны в статье М11с1те1 е! а1., ЕСЕет.Зос.Регкт Тгапз. (1992) I 2345; в заявке Вгоок е! а1., \¥О 91/19721. Описаны также другие бензильные пролекарства, содержащие остатки эфиров карбоновых кислот, присоединенные к метиленовой группе в составе бензильной группы ('(Иаюег е! а1., \¥О 91/19721). Описаны тиосодержащие пролекарства, которые используют для внутриклеточной доставки фосфонатных лекарственных средств. Такие проэфиры содержат этилтиогруппу, в которой тиольная группа либо этерифицирована ацильной группой, либо объединена с другой тиольной группой с образованием дисульфида. Омыление или восстановление дисульфидов приводит к образованию промежуточного
- 4 008775 производного со свободной тиогруппой, которая затем отщепляется с образованием фосфорной кислоты и эписульфида (Риесй е! а1., Лп1тга1 Рез. (1993), 22:155-174; Вап/апа е! а1., ,1.Мес1.С'11ещ. (1996), 39:4958). Циклические фосфонатные эфиры также описаны в качестве пролекарств на основе фосфорсодержащих соединений (Епоп е! а1., патент США № 6312662).
Защитная группа означает остаток в соединении, который блокирует или изменяет свойства функциональной группы или свойства соединения в целом. Химическая структура защитной группы изменяется в широком диапазоне. Одной из функций защитной группы является получение производных при синтезе исходной лекарственной субстанции. Структура защитных групп и стратегия введения/удаления защитных групп известны в данной области техники. См. в книге Рго!ес!1уе Огоирз т Огщипс Сйеш1з!гу, 'ПтеоЗога Огеепе ('.Ιοίιη \¥11еу апс1 8опз, 1пс., Ие\у Уогк, 1991. В большинстве случаев защитные группы используют для блокирования реакционной способности функциональных групп с целью повышения эффективности требуемых химических реакций, например, для создания и расщепления химических связей по предназначенному и запланированному механизму реакции. Введение защитных групп в соединение наряду с изменением реакционной способности защищенной функциональной группы приводит к изменению других физических свойств, таких как полярность, липофильность (гидрофобность) и других свойств, которые можно определить с использованием обычных методов анализа. Сами по себе защищенные промежуточные соединения могут обладать биологической активностью или являются неактивными.
Защищенные соединения могут также проявлять измененные, и в некоторых случаях оптимизированные ίιι νι!го и т νίν<> свойства, такие как проникновение через клеточную мембрану и устойчивость кферментативному расщеплению или секвестрации (изоляции). В этом смысле защищенные соединения с предназначенным терапевтическим действием можно назвать пролекарствами. Другой функцией защитной группы является превращение исходного лекарственного средства в пролекарство, причем исходное лекарственное средство высвобождается после превращения пролекарства ίιι νίν<>. Так как активные пролекарства могут впитываться более эффективно по сравнению с исходным лекарственным средством, пролекарства могут обладать более высокой активностью ίιι νίντ) по сравнению с исходным лекарственным средством. Защитные группы удаляют либо т νίΐιπ. например в случае химических производных, либо т νίνο в случае пролекарств. Наличие физиологической приемлемости в случае химических производных после удаления защитных групп, например спиртов, не имеет существенного значения, хотя в основном желательно, чтобы продукты являлись фармацевтически безопасными.
Любое упоминание любого соединения по настоящему изобретению включает упоминание его физиологически приемлемой соли. Примеры физиологически приемлемых солей соединений по настоящему изобретению включает соли, полученные с использованием соответствующего основания, такие как соли щелочного металла (например, натрия), щелочно-земельного металла (например, магния), аммония и ΝΧ4 + (где X означает СгС4алкил). Физиологически приемлемые соли по водородному атому или аминогруппе включают соли органических карбоновых кислот, таких как уксусная, бензойная, молочная, фумаровая, винная, малеиновая, малоновая, яблочная, изетионовая, лактобионовая и янтарная кислоты; органических сульфоновых кислот, таких как метансульфоновая, этансульфоновая, бензолсульфоновая и паратолуолсульфоновая кислоты; и неорганических кислот, таких как хлористоводородная, серная, фосфорная и сульфаминовая кислоты. Физиологически приемлемые соли соединения по гидроксильной группе включают анион упомянутого соединения в комбинации с подходящим катионом, таким как Ш' и ΝΧ4+ (где X независимо выбирают из водорода и СгС4алкильной группы).
Соли активных компонентов соединений по настоящему изобретению, предназначенные для терапевтического применения, должны быть физиологически приемлемыми, то есть представлять собой соли, полученные из физиологически приемлемых кислоты или основания. Однако можно также использовать соли физиологически неприемлемых кислот и оснований, например при получении или очистке физиологически приемлемого соединения. Все соли, независимо от того, является ли соль или основание физиологически приемлемыми, включены в объем настоящего изобретения.
Алкил означает СгС18углеводород, содержащий нормальные, вторичные, третичные или циклические атомы углерода. Примеры включают метил (Ме, -СН3), этил (Е!, -СН2СН3), 1-пропил (п-Рг, н-пропил, -СН2СН2СН3), 2пропил (ί-Рг, изопропил, -СН2(СН3)2. 1-бутил (п-Ви, н-бутил, -СН2СН2СН2СН3), 2-метил-1-пропил (ι-Ви, изобутил, -Сн2СН(СН3)2, 2-бутил (з-Ви, вторбутил, -Сн2(СН3)СН2СН3), 2-метил-2-пропил (!-Ви, трет-бутил, -С(сН3)3), 1-пентил (н-пентил, -СН2СН2СН2СН2СН3), 2-пентил (-СН(СН3)СН2СН2СН3), 3-пентил (-СН(СН2СН3)2), 2-метил-2бутил (-С(СН3)2СН2СН3), 3-метил-2-бутил (-СН(СН3)СН(СН3)2), 3-метил-1-бутил (-СН2СН2СН(СН3)2), 2-метил-1бутил (-СН2СН(СН3)СН2СН3), 1-гексил (-СН2СН2СН2СН2СН2СН3), 2-гексил (-СН(СН3)СН2СН2СН2СН3), 3-гексил (-СН(СН2СН3)(СН2СН2СН3)), 2-метил-2-пентил (-С(СН3)2СН2СН2СН3), 3-метил-2-пентил (-СН(СН3)СН(СН3)СН2СН3), 4-метил-2-пентил (-СН(СН3)СН2СН(СН3)2), 3-метил-3-пентил (-С(СН3)(СН2СН3)2), 2-метил-3-пентил (-СН(СН2СН3) СН(СН3)2), 2,3-диметил-2-бутил (-С(СН3)2СН(СН3)2), 3,3-диметил-2-бутил (-СН(СН3)С(СН3)3).
Алкенил означает С2-С18углеводород, содержащий нормальные, вторичные, третичные или циклические атомы углерода и по крайней мере одну ненасыщенную связь, то есть углерод-углеродную зр2 двойную связь. Примеры включают, без ограничения перечисленным, этилен или винил (-СН=СН2), аллил (-СН2СН=СН2), циклопентил (С5Н7) и 5-гексенил (-СН2СН2СН2СН2СН=СН2).
Алкинил означает С2-С18углеводород, содержащий нормальные, вторичные, третичные или циклические атомы углерода и по крайней мере одну ненасыщенную связь, то есть углерод-углеродную зр тройную связь.
Примеры включают, без ограничения перечисленным ацетиленовую ('-СУСИ) и пропаргиловую (-СН2С^СН) группы.
Алкилен означает насыщенный с разветвленной или прямой цепью или циклический углеводородный радикал, содержащий 1-18 атомов углерода и две валентности, образующиеся при удалении двух атомов водорода у одного и того же атома углерода или у двух различных атомов углерода в исходном алкане. Типичные алкиленовые радикалы включают, без ограничения перечисленным, метилен (-СН2-), 1,2-этил (-СН2СН2-), 1,3-пропил (СН2СН2СН2-), 1,4-бутил (-СН2СН2СН2СН2-) и т.п.
Алкенилен означает ненасыщенный углеводородный радикал с разветвленной или прямой цепью или цикли
- 5 008775 ческий радикал, содержащий 2-18 атомов углерода и две валентности, образующиеся при удалении двух атомов водорода у одного и того же атома углерода или у двух различных атомов углерода в исходном алкене. Типичные алкениленовые радикалы включают, без ограничения перечисленным, 1,2-этилен (-СН=СН-).
Алкинилен означает ненасыщенный углеводородный радикал с разветвленной или прямой цепью или циклический радикал, содержащий 2-18 атомов углерода и две валентности, образующиеся при удалении двух атомов водорода у одного и того же атома углерода или у двух различных атомов углерода в исходном алкине. Типичные алкиниленовые радикалы включают, без ограничения перечисленным, ацетилен (-С^С-), пропаргил (-СН2С^С-) и 4пентинил (-СН2СН2СН2С^СН).
Арил означает моновалентный ароматический углеводородный радикал, содержащий 6-20 атомов углерода, образующийся при удалении одного атома водорода у одного атома углерода в исходной ароматической кольцевой системе. Типичные арильные группы включают, без ограничения перечисленным, производные бензола, замещенного бензола, нафталина, антрацена, бифенила и т.п.
Арилалкил означает ациклический алкильный радикал, в котором один из атомов водорода, присоединенный к атому углерода, обычно к терминальному или зр3 атому углерода, заменен на арильный радикал. Типичные арилалкильные радикалы включают, без ограничения перечисленным, бензил, 2-фенилэтан-1-ил, 2-фенилэтен-1-ил, нафтилметил, 2-нафтилэтан-1-ил, 2-нафтилэтен-1-ил, нафтобензил, 2-нафтофенилэтан-1-ил и т.п. Арилалкильная группа включает от 6 до 20 атомов углерода, например алкильный остаток, включающий алканильные, алкенильные или алкинильные группы, причем арилалкильная группа содержит от 1 до 6 атомов углерода, а арильный остаток от 5 до 14 атомов углерода.
Замещенный алкил, замещенный арил и замещенный арилалкил означает алкил, арил и арилалкил, соответственно, в которых один или более атомов водорода каждый независимо замещен заместителем. Типичные заместители включают, без ограничения перечисленным, -X, -К, -О-, -ОК, -8К, -8, -ΝΚ2, -ΝΚ3, =ΝΚ, -СХ3, -ΟΝ, -ОСЫ, -8СЫ, -Ы=С=О, -ЫС8, -ЫО, -ЫО2, =Ν2, -Ν3, ЫС(=О)К, -С(=О)К, -С(=О)ЫКК, -8(=О)2О', -8(=О)2ОН, -8(=О)2К, -О8(=О)2ОК, -8(=О)2ЫК, -8(=О)К, -ОР(=О)О2КК, -Р(=О)О2КК, -Р(=О)(О')2, -Р(=О)(ОН)2, -С(=О)К, -С(=О)Х, -С(8)К, -С(О)ОК, -С(О)О', -С(8)ОК, -С(О)8К, -С(8)8К, -С(О)ЫКК, -С(8)ЫКК, -С(ЫК)ЫКК, где каждый Х независимо означает галоген, Р, С1, Вг или I, а каждый К независимо означает -Н, алкил, арил, гетероцикл или остаток пролекарства. Алкилен, алкенилен и алкинилен могут быть также аналогичным образом замещены.
Гетероцикл, использованный в данном описании, включает, например, без ограничения перечисленным, гетероциклы, описанные в книгах РациеНе Ьео А., Рпс1р1ез оГ Мойегп Не1егосус11с СйешШгу, (МЙА.Вегуашт, Ыеу Уогк, 1968), прежде всего, главы 1, 3, 4, 6, 7 и 9; Т11е Сйеш181гу оГ Не1егосус11с Сотроппйз, А зепез оГ Моподгаркз ('.1о1ш А’йеу апй 8опз, Ыеу Уогк, с 1950 по настоящее время), прежде всего, тома 13, 14, 16, 19 и 28 и .1.Ат.С11ет.8ос. (1960) 82:5566.
Примеры гетероциклов включают, без ограничения пересчисленным, пиридил, дигидропиридил, тетрагидропиридил (пиперидил), тиазолил, тетрагидротиофенил, тетрагидротиофенил с окисленным атомом серы, пиримидинил, фуранил, тиенил, пирролил, пиразолил, имидазолил, тетразолил, бензофуранил, тианафталенил, индолил, индоленил, хинолинил, изохинолинил, бензимидазолил, пиперидинил, 4-пиперидонил, пирролидинил, 2-пирролидонил, пирролинил, тетрагидрофуранил, тетрагидрохинолинил, тетрагидроизохинолинил, декагидрохинолинил, октагидроизохинолинил, азоцинил, триазинил, 6Н-1,2,5-тиадиазинил, 2Н,6Н-1,5,2-дитиазинил, тиенил, тиантренил, пиранил, изобензофуранил, хроменил, ксантенил, феноксантинил, 2Н-пирролил, изотиазолил, изоксазолил, пиразинил, пиридазинил, индолизинил, изоиндолил, 3Н-индолил, 1Н-индазолил, пуринил, 3Н-хинолизинил, фталазинил, нафтиридинил, хиноксалинил, циннолинил, птеридинил, 4аН-карбазолил, карбазолил, β-карболинил, фенантридинил, акридинил, пиримидинил, фенантролинил, феназинил, фенотиазинил, фуразанил, феноксазинил, изохроманил, хроманил, имидазолидинил, имидазолинил, пиразолидинил, пиразолинил, пиперазинил, индолинил, изоиндолинил, хинуклидинил, морфолинил, оксазолидинил, бензотриазолил, бензизоксазолил, оксиндолил, бензоксазолинил и изатиноил. Один вариант бис-тетрагидрофуранильной группы включает
Например, гетероцикл, связанный через атом углерода, присоединен, без ограничения перечисленным, в положениях 2, 3, 4, 5 или 6 пиридина, в положениях 3, 4, 5 или 6 пиридазина, в положениях 2, 4, 5 или 6 пиримидина, в положениях 2, 3, 5 или 6 пиразина, в положениях 2, 3, 4 или 5 фурана, тетрагидрофурана, тиофурана, тиофена, пиррола или тетрагидропиррола, в положениях 2, 4 или 5 оксазола, имидазола или тиазола, в положениях 3, 4 или 5 изоксазола, пиразола или изотиазола, в положениях 2 или 3 азиридина, в положениях 2, 3 или 4 азетидина, в положениях 2, 3, 4, 5, 6, 7 или 8 хинолина или в положениях 1, 3, 4, 5, 6, 7 или 8 изохинолина. Наиболее типичные гетероциклы, связанные через атом углерода, включают 2-пиридил, 3-пиридил, 4-пиридил, 5-пиридил, 6-пиридил, 3пиридазинил, 4-пиридазинил, 5-пиридазинил, 6-пиридазинил, 2-пиримидинил, 4-пиримидинил, 5-пиримидинил, 6пиримидинил, 2-пиразинил, 3-пиразинил, 5-пиразинил, 6-пиразинил, 2-тиазолил, 4-тиазолил или 5-тиазолил.
Например, гетероцикл, связанный через атом азота, присоединен, без ограничения перечисленным, в положении 1 азиридина, азетидина, пиррола, пирролидина, 2-пирролина, 3-пирролина, имидазола, имидазолидина, 2имидазолина, 3-имидазолина, пиразола, пиразолина, 2-пиразолина, 3-пиразолина, пиперидина, пиперазина, индола, индолина, 1 Н-индазола, в положении 2 изоиндола или изоиндолина, в положении 4 морфолина и в положении 9 карбазола или β-карболина. Наиболее типичные гетероциклы, связанные через атом азота, включают, 1-азиридил, 1азетедил, 1-пирролил, 1-имидазолил, 1-пиразолил и 1-пиперидинил.
Карбоцикл означает насыщенное, ненасыщенное или ароматическое кольцо, содержащее от 3 до 7 атомов углерода в форме моноцикла или от 7 до 12 атомов углерода в форме бицикла. Моноциклические карбоциклы содержат от 3 до 6 циклических атомов, более типично, 5 или 6 циклических атомов. Бициклические карбоциклы содержат от 7 до 12 циклических атомов, например, образующих бицикло[4,5], [5,5], [5,6] или [6,6]систему, или со
- 6 008775 держат 9 или 10 циклических атомов, образующих бицикло[5,6] или [6,6]систему. Примеры моноциклических карбоциклов включают циклопропил, циклобутил, циклопентил, 1-циклопент-1-енил, 1-циклопент-2-енил, 1-циклопент3-енил, циклогексил, 1-циклогекс-1-енил, 1-циклогекс-2-енил, 1-циклогекс-3-енил, фенил, спирил и нафтил.
Связующее звено или связь означает химический остаток, включающий ковалентную связь или цепочку атомов, через которые фосфонатная группа ковалентно присоединена к лекарственному средству. Связующие звенья включают фрагменты заместителей А1 и А3, указанных в формуле I, или заместителей Ат А3, указанных в формуле II, которые включают остатки, такие как повторяющиеся звенья алкилокси (например, полиэтиленокси, РЕС-, полиметиленокси) и алкиламино (например, полиэтиленамино, йейатте), и сложные эфиры и амиды двухосновных кислот, включающих сукцинат, сукцинамид, дигликолят, малонат и капроамид.
Термин хиральный относится к молекулам, структура которых не совпадает с их зеркальным отражением, а термин ахиральный относится к молекулам, структура которых совпадает с их зеркальным отражением.
Термин стереоизомеры относится к соединениям с одинаковой химической структурой, но которые отличаются расположением атомов или групп в пространстве.
Диастереомер означает стереоизомер, содержащий два или более центров хиральности, а его молекулы не являются зеркальным отражением друг друга. Диастереомеры отличаются по физическим свойствам, например характеризуются различными температурами плавления, температурами кипения, спектральными характеристиками и реакционной способностью. Смеси диастереомеров можно разделять с использованием высокоэффективных аналитических методов, таких как электрофорез и хроматография.
Энантиомеры означают два стереоизомера соединения, структуры которых не совпадают с зеркальными отражениями друг друга.
Для описания стереохимических определений и терминов использовали рекомендации, представленные в книгах под ред. 8.Р.Рагкег, Мс(.гга\у-1 Н11 Бюйопагу о! Сйеш1са1 Тегшз (1984), Мс(.гга\у-1 Н11 Воок Сотрапу, Ие\у Уогк, и Ейе1 Е. апй А’Пеп 8., 81егеосЕет181гу о! Огдашс Сотроипйз (1994), .1о1ш А’Пеу апй 8опз, 1пс., Ие\у Уогк. Многие органические соединения существуют в оптически активной форме, то есть они способны вращать плоскость поляризованного света. При описании оптически активных соединений буквы Б и Ь или К и 8 используют для обозначения абсолютной конфигурации молекулы в хиральном центре (центрах). Знаки й и 1, Б и Ь или (+) и (-) используют для обозначения знака вращения плоскополяризованного света соединением, причем знак 1 или (-) означают, что соединение является левовращающим, а знак (+) или й означает, что соединение является правовращающим. В случае данной химической структуры эти соединения, называемые стереоизомерами, являются идентичными, за исключением случая, когда они являются зеркальным отражением друг друга. Специфический стереоизомер называется также энантиомером, а смесь таких изомеров в большинстве случаев называют энантиомерной смесью. Смесь энантиомеров 50:50 называют рацемической смесью или рацематом, которые не проявляют стереоспецифичность или стереоселективность в химической реакции или процессе. Термины рацемическая смесь и рацемат относятся к эквимолярной смеси двух энантиомеров, не проявляющей оптическую активность.
Ингибиторы протеазы ВИЧ
Соединения по изобретению включают соединения, которые проявляют ингибирующую активность в отношении протеазы ВИЧ. Прежде всего, соединения включают ингибиторы протеазы ВИЧ. Соединения по изобретению содержат фосфонатную группу, которая может означать остаток пролекарства.
В различных вариантах воплощения изобретения описаны соединения, которые относятся к общей структуре, определенной терминами 1ЬРР1 (индинавирнодобные фосфонатные ингибиторы протезы, формула I), АМЬРР1 (ампренавирподобные фосфонатные ингибиторы протеазы, формула II), Ι<ΝΗ .444 (КМ-подобные фосфонатные ингибиторы протеазы, формула III), 14444 (ритонавирподобные фосфонатные ингибиторы протеазы, формула IV), Р4444 (лопинавирподобные фосфонатные ингибиторы протеазы, формула IV), ИЬРИ (нелфинавирподобные фосфонатные ингибиторы протеазы, формула V), 8^РРI (саквинавирподобные фосфонатные ингибиторы протеазы, формула V), АТ^РРI (атанзавирподобные фосфонатные ингибиторы протеазы, формула VI), Т^РРI (типраиавирподобные фосфонатные ингибиторы протеазы, формула VII) и СС^РРI (циклические карбонилподобтиые фосфонатные ингибиторы протеазы, формула УШа-й), причем все перечисленные соединения содержат фосфонатную группу, например диэфирфосфонат, фосфонамидат-эфирное пролекарство или фосфонамидат-эфир (Лапд е1 а1., заявка США 2002/ 0173490 А1).
Если соединение, описанное в данном контексте, замещено одной или более одинаково обозначенными группами, например, К1 или К6а, то следует понимать, что группы могут быть одинаковыми или различными, то есть каждую группу выбирают независимо. Волнистые линии означают места ковалентных связей с соседними группами, остатками или атомами.
Соединения по настоящему изобретению описаны на схемах, в примерах, описании и пунктах формулы изобретения, представленной ниже, и изобретение включает соединения формул I, II, III, IV, V, VI, VII и ЩЫ-й:
- 7 008775 «ААА/ «АААГ
где волнистая линия означает другие остатки соединений.
Формула I включает в качестве ядра 3-гидрокси-5-аминопентамид. Формула II включает в качестве ядра 2гидрокси-1,3-аминопропиламид или 2-гидрокси-1,3-аминопропиламиносульфон. Формула III включает в качестве ядра 2-гидрокси-3-аминопропиламид. Формула IV включает в качестве ядра 2-гидрокси-4-аминобутиламин. Формула V включает в качестве ядра ацилированный 1,3-диаминопропан. Формула VI включает в качестве ядра 2гидрокси-3-диазапропиламид. Формула VII включает в качестве ядра сульфонамид 5,6-дигидро-4-гидрокси-2-пирон. Формула УШа-4 включает шести- или семичленное кольцо и в качестве ядра циклический карбонил, сульфгидрил, сульфоксид или силикон, где Υ1 означает кислород, серу или замещенный азот, а т2 равно 0, 1 или 2.
Структуры формул I, II, III, IV, V, VI, VII и УПа-4 замещены одной или более ковалентно присоединенных групп, включая по крайней мере одну фосфонатную группу. Структуры формул I, II, III, IV, V, VI, VII и УПа-с1 замещены одной или более ковалентно нрисоединенных групп А0, причем возможно замещение в любой группе А0 или во всех группах А0. А0 означает А1, А2 или А3. Соединения формул I, II, III, IV, V, VI, VII и УШа-й. включают по крайней мере один А1.
А1 означает
А2 означает
А3 означает
- 8 008775
Υ1 независимо означает О, 8, Ν(Κχ), Ν(Ο)(Κχ), Ν(ΟΚχ), Ν(Ο)(ΟΚχ) или Ν(Ν(Κχ)(Κχ)).
Υ2 независимо означает связь, О, Ν(Κχ), Ν(Ο)(Κχ), Ν(ΟΚχ), Ν(Ο)(ΟΚχ), Ν(Ν(Κχ)(Κχ)), -8(Ο)μ2- или -8(Ο)Μ28(Ο)μ2-.
Кх независимо означает Н, А3, защитную группу или формулу:
где М1а, М1с и М'4 независимо равны 0 или 1;
М12с равно 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 или 12, и Ку независимо означает Н, А3, К2 или защитную группу. В другом варианте, Кх означает группу формулы:
где т1а, ш1Ъ, т1с, т14 и т1е независимо равно 0 или 1;
т12с равно 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 или 12;
Ку означает Н, А3, К2 или защитную группу;
при условии, что если т1а, т12с и т14 равны 0, то т1Ъ, т1с и т1е равны 0;
если т1а и т12с равны 0 и т14 не равно 0, то т1Ъ и т1с равно 0;
если т1а и т14 равно 0 и т12с не равно 0, то т1Ъ и по крайней мере один из т1с и т1е равен 0;
если т1а равно 0 и т12с и т14 не равно 0, то т1Ъ равно 0;
если т12с и т14 равно 0 и т1а не равно 0, то по крайней мере два из т14, т1с и т1е равно 0;
если т12с равно 0 и т1а и т14 не равно 0, то по крайней мере один из т1Ъ и т1с равно 0; и если т14 равно 0 и т1а и т 12с не равно 0, то по крайней мере один из т1с и т1е равно 0.
К1 независимо означает Н или алкил, содержащий 1-18 атомов углерода.
К2 независимо означает Н, К1, К3 или К4, где каждый К4 независимо замещен группами К3 от 0 до 3. В другом варианте две группы К2 объединены с атомом углерода с образованием кольца, т.е. спироуглерода. Кольцо может представлять собой, например, циклопропил, циклобутил, циклопентил или циклогексил. Кольцо может быть замещено группами К3, от 0 до 3.
К3 означает К3а, К3Ь, К3с или К34, при условии, что, если К3 связан с гетероатомом, то К3 означает К3с или К34. К3а означает В, С1, Вг, I, -ΟΝ, Ν3 или -ΝΟ2.
К3Ь означает Υ1.
К3с означает -Кх, -Ν(Κχ)(Κχ), -8Κχ, -8(Ο:Κχ, -8(Ο)2Κχ, -8(ΟΧΟΚχ), -8(Ο)2(ΟΚχ), -ΟΟ(Υ')Κχ, -ΟΟ(Υ')ΟΚχ, -ΟΟ(Υ')(Ν(Κχ)(Κχ)), -8Ο(Υ')Κχ, -8Ο(Υ')ΟΚχ, -8С(ϊ' )(Ν(Κχ)(Κχ)), -Ν(Κχ)Ο(Υ')Κχ, -Ν(Κχ)Ο(Υ')ΟΚχ или
-Ν(Κχ)Ο(Υ' )(Ν(Κχ)(Κχ)).
К34 означает -Ο(Υ')Κχ, -Ο(Υ')ΟΚχ или -Ο(Υ')(Ν(Κχ)(Κχ)).
К4 означает алкил, содержащий 1-18 атомов углерода, алкенил, содержащий 2-18 атомов углерода или алкинил, содержащий 2-18 атомов углерода.
К5 означает К4, где каждый К4 замещен группами К3, от 0 до 3.
К5а независимо означает алкилен, содержащий 1-18 атомов углерода, алкенилен, содержащий 2-18 атомов углерода или алкинилен, содержащий 2-18 атомов углерода, причем любой из них может быть замещен группами К3, от 0 до 3.
А3 означает А4 или А5.
А4 означает К5, -Ο(Υ')Κ5, -Ο(Υ')Α5, -8Ο2Κ5 или 8Ο2Α5.
А5 означает карбоцикл или гетероцикл, где А5 независимо замещен группами К2 от 0 до 3.
А3а означает А4а или А5а.
А4а означает К5а, -Ο(Υ')Κ5ίι, -Ο(Υ')Α5ίι, -8Ο2Κ5ίι или 8Ο2Α5ίι.
А5а означает мультивалентный замещенный карбоцикл и гетероцикл, где А5а независимо замещен группами К2 от 0 до 3.
А6 означает А3, независимо замещенный 1, 2 или 3 группами А3.
М2 равно 0,1 или 2;
М12а равно 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 или 12; и
М12 равно 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 или 12.
А5 и А5а означают карбоциклы и А5 и А5а означают гетероциклы, которые могут быть независимо замещены группами К2, от 0 до 3. А5 и А5а могут быть насыщенными, ненасыщенными или ароматическими кольцами, содер
- 9 008775 жащими моно- или бициклические карбоцикл или гетероцикл. V5 и XV51' могут включать от 3 до 10 циклических атомов, например от 3 до 7 циклических атомов. Кольца V5 и V511 являются насыщенными, если содержат 3 циклических атома, насыщенными или мопопепасыщеппыми, если содержат 4 циклических атома, насыщенными или моноили дипепасыщеппыми, если содержат 5 циклических атомов, и насыщенными, моно- или дипепасыщеппыми или ароматическими. если содержат 6 циклических атомов.
Гетероциклы V5 или ν5α могут означать моноцикл. содержащий от 3 до 7 циклических атомов (от 2 до 6 атомов углерода и от 1 до 3 гетероатомов. которые выбирают из группы, включающей N. О. Р и 8). или бицикл. содержащий от 7 до 10 циклических атомов (от 4 до 9 атомов углерода и от 1 до 3 гетероатомов. которые выбирают из группы, включающей N. О. Р и 8). V5 может означать гетероциклические моноциклы. содержащие от 3 до 6 циклических атомов (от 2 до 5 атомов углерода и от 1 до 2 гетероатомов. выбраппых из N. О и 8) или 5 или 6 циклических атомов (от 3 до 5 атомов углерода и от 1 до 2 гетероатомов. которые выбирают из группы, включающей N и 8). Гетероциклические бициклы V5 и V511 содержат от 7 до 10 циклических атомов (от 6 до 9 атомов углерода и от 1 до 2 гетероатомов. которые выбирают из группы. включающей N. О и 8). расположенных в бициклических системах [4.5]. [5.5]. [5.6] или [6.6]; или от 9 до 10 циклических атомов (от 8 до 9 атомов углерода или от 1 до 2 гетероатомов. котрые выбирают из группы, включающей N и 8). расположенных в бициклических системах [5.6] или [6.6]. Гетероциклы V5 и V511 могут быть присоединены к Υ2 через атом углерода. азота. серы или другой атом с образованием стабильной ковалентной связи.
Гетероциклы V5 и V511 включают. например. пиридил. изомеры дигидропиридила. пиперидин. пиридазинил. пиримидинил. пиразинил. 8-триазинил. оксазолил. имидазолил. тиазолил. изоксазолил. пиразолил. изотиазолил. фуранил. тиофуранил. тиенил и пирролил. V5 также включает. без ограничения перечисленным, следующие структуры:
Карбоциклы и гетероциклы V5 и V511 могут быть независимо замещепы группами К2. от 0 до 3. как определено выше. Например. замещенные карбоциклы V5 включают
1—С~~/^н г—О* 1—ι/ \ιη
'“О /^5ог
Примеры замещеппых фенилкарбоциклов включают
Варианты воплощения группы А1 включают
- 10 008775
где η равно целому числу от 1 до 18.
Варианты А3 включают заместитель, в котором М2 равно 0, такой как
где У2с означает О, Ы(К.У) или 8. Например, К1 означает Н, а η равно 1. Другой вариант А3 включает
- 11 008775
где XV5 означает карбоцикл, такой как фенил или замещенный фенил. Такой вариант воплощения настоящего изобретения включает
где У2Ь означает О или Ν(ΚΧ); М12с1 равно 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 или 8; и фенил карбоцикл замещен группами К2, от 0 до 3. Такие варианты воплощения группы А3 включают фенилфосфонамидатные эфиры аминокислот и фенилфосфонатные эфиры молочной кислоты
Хиральный атом аминокислотного остатка и остатка молочной кислоты может находиться в К или 8 конфигурации или представлять рацемическую смесь.
Варианты воплощения группы Кх включают сложные эфиры, карбаматы, карбонаты, тиоэфиры, амиды, тиоамиды и остатки мочевины:
В другом варианте А2 означает фенил, замещенный фенил, бензил, замещенный бензил, пиридил или замещенный пиридил.
Примеры вариантов формулы I включают соединения, без ограничения перечисленным
где А1 означает место ковалентного присоединения фосфонатной группы.
Примеры вариантов формулы II включают соединения, без ограничения перечисленным, где А1 означает место ковалентного присоединения фосфонатной группы.
Примеры вариантов формулы III включают соединения, без ограничения
- 12 008775 перечисленным
где А1 означает место ковалентного присоединения фосфонатной группы.
Примеры вариантов формулы IV включают соединения, без ограничения перечисленным
где А1 означает место ковалентного присоединения фосфонатной группы.
Примеры вариантов формулы V включают соединения, без ограничения перечисленным
где А1 означает место ковалентного присоединения фосфонатной группы. Примеры вариантов формулы VI включают соединения, без ограничения перечисленным
- 13 008775
где А1 означает место ковалентного присоединения фосфонатной группы.
Примеры вариантов формулы VII включают соединения, без ограничения перечисленным
где А1 означает место ковалентного присоединения фосфонатной группы. Примеры вариантов формулы νΐΐΐα включают структуры
Примеры вариантов формулы УШЪ включают структуры
Примеры вариантов формулы УШс включают структуры
и
- 14 008775
Примеры вариантов формулы 'УПМ включают структуры, где А1 означает
и
место ковалентного присоединения фосфонатной группы.
Вариант воплощения изобретения в отношении накопления в клетках
Другой вариант воплощения настоящего изобретения относится к ингибитору обратной транскриптазы (ННИОТ), который накапливается в клетках РВМС человека. Накопление в РВМС человека описано в приведенных ниже примерах. Обычно соединения по настоящему изобретению включают фосфонат и фосфонатное пролекарство. Более подробно, фосфонат или фосфонатное пролекарство характеризуется структурой А3, описанной в данном контексте. Каждый из предпочтительных вариантов воплощения структуры А3 является предпочтительным вариантом в настоящем варианте воплощения А3.
По выбору соединение по данному варианту воплощения настоящего изобретения характеризуется повышенным периодом полупревращения соединений или продуктов их метаболизма внутри клеток РВМС человека по сравнению с аналогами соединений, не содержащих фосфонат или фосфонатное пролекарство. Обычно период полупревращения повышается по крайней мере приблизительно на 50%, или более предпочтительно в интервале 50-100%, еще более предпочтительно по крайней мере приблизительно на 100%, наиболее предпочтительно более 100%.
В предпочтительном варианте воплощения настоящего изобретения внутриклеточный период полупревращения метаболитов соединения в клетках РВМС человека увеличивается по сравнению с аналогичным соединением, не содержащим фосфоната или фосфонатного лекарства. В таких вариантах воплощения настоящего изобретения метаболит обычно образуется внутри клетки, более предпочтительно внутри клеток РВМС человека. Еще более предпочтительно метаболит является продуктом расщепления фосфонатного пролекарства внутри РВМС человека. Наиболее предпочтительно фосфонатное пролекарство расщепляется с образованием метаболита, характеризующегося по крайней мере одним отрицательным зарядом при физиологической величине рН. Наиболее предпочтительно фосфонатное пролекарство отщепляется под действием фермента внутри клеток РВМС человека с образованием фосфоната, содержащего по крайней мере один активный атом водорода в форме Р-ОН.
Несмотря на другие определения в данном контексте, касающиеся роли или описания фосфонатных групп в соединениях по изобретению, другой вариант А3 означает группу А3а формулы
В данном варианте изобретения любая группа А3 может означать А361. В другом аспекте изобретения А3 означает формулу
М12а не равно 0 и по крайней мере одна фосфонатная группа, присутствующая в соединении, не соединена прямой связью с А3.
Более типично фосфонатная группа не соединена прямой связью с А5. В данном варианте атом фосфора фосфонатной группы не соединен прямой связью с циклическим атомом углерода.
В другом аспекте изобретения ампренавирподобный фосфонатный ингибитор протеазы, описанный выше в описании и ниже в пунктах формулы изобретения, содержит группу А3 формулы
М12Ь
М12а не равно 0 и по крайней мере одна фосфонатная группа, присутствующая в соединении, не соединена прямой связью с А3. Более типично фосфонатная группа не соединена прямой связью с А5. В данном варианте атом фосфора фосфонатной группы не соединен прямой связью с циклическим атомом углерода.
В другом варианте ампренавирподобный фосфонатный ингибитор протеазы, описанный выше в описании и ниже в пунктах формулы изобретения, не включает соединения формулы
ΟΎ1
или в3''
- 15 008775
В другом аспекте изобретения А3 означает формулу
М12а равно 0 и по крайней мере одна фосфонатная группа, присутствующая в соединении, соединена прямой связью с V3.
Более типично фосфонатная группа соединена прямой связью с V5. В данном варианте атом фосфора фосфонатной группы соединен прямой связью с циклическим атомом углерода.
В другом аспекте изобретения ампренавирподобный фосфонатный ингибитор протеазы, описанный выше в описании и ниже в пунктах формулы изобретения, содержит группу А3 формулы
М12а равно 0 и по крайней мере одна фосфонатная группа, присутствующая в соединении, соединена прямой связью с V3.
Более типично фосфонатная группа соединена прямой связью с V5. В данном варианте атом фосфора фосфонатной группы соединен прямой связью с циклическим атомом углерода.
В другом аспекте ампренавирподобный фосфонатный ингибитор протеазы, описанный выше в описании и ниже в пунктах формулы изобретения, включает соединения формулы
Примеры пронумерованных соединений
В качестве примеров и без ограничения перечисленным варианты воплощения настоящего изобретения включены в таблицу (табл.100), представленную ниже. Эти варианты воплощения настоящего изобретения характеризуются общей формулой МБР
В каждый вариант воплощения формулы МВР включено замещенное ядро (8с), в котором ядру приписан номер, а каждый заместитель обозначен буквой или цифрой. В табл. 1.1-1.5 приведен список ядер, используемых для получения соединений из таблицы 100. Каждое ядро (8с) обозначено номером из табл. 1.1-1.5 и этот номер указан первым в названии каждого соединения. Аналогично, в табл. 10.1-10.19 и 20.1-20.36 приведены списки связующих звеньев (Ь§) и заместителей пролекарств (Ρά1 и Ρά2), соответственно обозначенных буквой или цифрой.
Соответственно, каждое соединение, приведенное в таблице 100, обозначено номером, приписанным ядру в таблицах 1.1-1.5, затем следует буква, обозначающая связующее звено (Ь§) из таблиц 10.1-10.19 и две цифры, обозначающие две группы пролекарства (Ρά1 и Ρά2) из табл. 20.1-20.36. В графической форме название каждого соединения из таблицы 100 будет иметь следующий вид:
8^Ρ§.Ρά1.Ρά2.
Таким образом, без учета стереохимического строения, структура 10, схема 2, схема раздела А, будет выглядеть следующим образом: 12.АН.247.247.
Каждая группа 8с изображается со знаком тильда Этот знак означает место ковалентного присоединения 8с к Ь§. (,)' и (,)2 представляют собой связующие звенья (Ь§), при этом следует понимать, что они не обозначают группы или атомы, а просто обозначают связь. (,)' означает ковалентную связь с ядром (8с), а (,)2 означает ковалент- 16 008775 ную связь с атомом фосфора в структуре МБР. Каждая группа пролекарства (Ρά1 и Ρά2) ковалентно связана с атомом фосфора в структуре МВР через связь, обозначенную знаком тильда (~). Некоторые варианты воплощения соединений из таблиц 10.1-10.19 и 20.1-20.36 могут быть обозначены в виде комбинации букв и цифр (таблица 10.1-10.19) или цифры и буквы (табл. 20.1-20.36). Например, существуют соединения ВЛ и ΒΊ2 из табл. 10. В каждом случае соединения в таблицах 10.1-10.19 всегда начинаются с буквы, а соединения в таблицах 20.1-20.36 всегда начинаются с цифры. Если ядро (8с) изображено заключенным с квадратные скобки ([]), и ковалентная связь изображена за пределами скобок, то 8с может быть присоединено к Бд в любом замещенном положении структуры 8С. Выбор места присоединения описан в данном контексте. В качестве примера и без ограничения перечисленным место присоединения выбирают из структур, изображенных на схемах и в примерах.
Таблица 1.1
- 17 008775
Таблица 1.3
Таблица 1.4
- 18 008775
Таблица 1.5
Таблица 10.1
- 19 008775
Таблица 10.2
- 20 008775
- 21 008775
- 22 008775
- 23 008775
- 24 008775
- 25 008775
Таблица 10.14
Таблица 10.15
- 26 008775
- 27 008775
Таблица 10.18
- 28 008775
- 29 008775
- 30 008775
Таблица 20.5
- 31 008775
- 32 008775
Таблица 20.9
- 33 008775
- 34 008775
Таблица 20.13
Таблица 20.14
- 35 008775
Таблица 20.15
Таблица 20.16
- 36 008775
- 37 008775
Таблица 20.19
- 38 008775
Таблица 20.21
- 39 008775
Таблица 20.24
- 40 008775
Таблица 20.25
Таблица 20.26
160 161 162
|
1 н А 1 н
163 164 165
- 41 008775
Таблица 20.27
173
172
179
Таблица 20.28
- 42 008775
- 43 008775
- 44 008775
- 45 008775
- 46 008775
Таблица 100
Пролекарства 1.В (далее - 'ТгоЛгива)
1.В.228.228; 1.В.228.229; 1.В.228.230; 1.В228.231; 1.В.228.236; 1.В.228.237;
1.В.228.238; 1.В.228.239; 1.В.228.154; 1.В.228.157; 1.В.228.166; 1.В.228.169; 1.В.228.172;
1.В.228.175; 1.В.228.240; 1.В.228.244; 1.В.229.228; 1.В229.229; 1.В.229.230; 1.В.229.231;
1.В.229.236; 1.В.229.237; 1.В.229.238; 1.В.229.239; 1.В.229.154; 1.В.229.157; 1.В.229.166;
1.В.229.169; 1.В.229.172; 1.В.229.175; 1.В.229.240; 1.В.229.244; 1.В.230.228; 1.В.230229;
1.В.230.230; 1.В.230.231; 1.В.230.2Э6; 1.В.230.237; 1.ВД30.238; 1.В. 230.239; 1.В.230.154;
1.В.230.157; 1.В.230.166; 1.В.230.169; 1.В.230.172; 1.В.230.175; 1.В.230.240; 1.В.230.244;
1.В.231.228; 1.В.231.229; 1.В.231.230; 1.В.231.231; 1.В231.236; 1.В.231.237; 1.В231.238;
1.В231239; 1.В.231.154; 1.В.231.157; 1.В.231.166; 1.В.231.169; 1.В231.172; 1.В231.175;
1.В.231.240; 1.В.231.244; 1.В.236.228; 1.В.236.229; 1.В.236.230; 1.В.236231; 1.В.236.236;
1.В.236.237; 1.В.236.238; 1.В.236.239; 1.В.236.154; 1.В.236.157; 1.В.236.166; 1.В.236.169;
1.В.236.172; 1.В.236.175; 1.В.236.240; 1.В.236.244; 1.В.237.228; 1.В.237.229; 1.В.237.230;
1.В.237.231; 1.В.237.236; 1.В.237.237; 1.В.237.238; 1.В237.239; 1.В.237.154; 1.В.237.157;
1.В.237.166; 1.В.237.169; 1.В.237.172; 1.В.237.175; 1.ВД37.240; 1.В.237.244; 1.В.238.228;
1.В.238.229; 1.В.238.230; 1.В.23&231; 1.В.238.236; 1.В238.237; 1.В.238.238; 1.В.238239;
1.В.238.154; 1.В.238.157; 1.В.238.166; 1.В.238.169; 1.В.238.172; 1.В.238.175; 1.В.238240;
1.В.238.244; 1.В.239.228; 1.В.239.229; 1.В.239.230; 1.В239.231; 1.В.239.236; 1.В.239.237;
1.В.239.238; 1.В.239.239; 1.В.239.154; 1. В.239.157; 1.В.239.166; 1.В.239.169; 1.В239.172;
1.В.239.175; 1.В.239.240; 1.В.239.244; 1.В.154.228; 1.В.154.229; 1.В.154.230; 1.В.1542231;
1.В.154.236; 1.В.154.237; 1.В.154.2Э8; 1.В.154.239; 1.В.154.154; 1.В.154.157; 1.В.154.166;
1.ВД54.169; 1.В.154.172; 1.В.154.175; 1.В.154.240; 1.В.154.244; 1.В.157.228; 1.В.157.229;
1.В.157.230; 1.В.157231; 1Β.157.236; 1.В.157.237; 1.В.157.238; 1.В.157.239; 1. В.157.154;
1.В.157.157; 1.В.157.166; 1.В.157.169; 1.В.157.172; 1.В.157.175; 1.В.157.240; 1. В.157.244;
1.В.166.228; 1. В.166.229; 1.В.166.230; 1.В.166.231; 1.В.166.236; 1.В.166237; 1.В.166.238;
1.В.166.239; 1.В.166.154; 1.В.166.157; 1.В.166.166; 1.В.166.169; 1.В.166.172; 1.В.166.175;
1.В.166.240; 1.В.166.244; 1.В.169.228; 1.В.169.229; 1.В.169.230; 1.В.169.231; 1. В.169.236;
1.В.169.237; 1.В.169.238; 1.В.169.239; 1.В.169.154; 1.В.169.157; 1.В.169.166; 1.В.169.169;
1.В.169.172; 1.В.169.175; 1.В.169.240; 1.В.169.244; 1.В.172.228; 1.В.172.229; 1.В.172230;
1.В.172.231; 1 .В.172.236; 1.В.172.237; 1.В.172.238; 1.В.172.239; 1.В.172.154; 1.В.172.157;
1.В.172.166; 1.В.172.169; 1.В.172.172; 1.В.172.175; 1.В.172.240; 1.В.172.244; 1.В.175.228; 1.В.175.229; 1.В.175.230; 13.175.231; 1.В.175.236; 1.В.175.237; 1.В.175.238; 1.В.175239;
1.В.175.154; 1.В.175.157; 1 .В.175.166; 1.В.175.169; 1.В.175.172; 1.В.175.175; 1.В.175.240; 1.В.175.244; 1.В.240.228; 1.В.240.229; 1.В.240.230; 1.В.240.231; 1.В.240.236; 1.В.240.237; 1.В.240.238; 1.В.240.239; 1.В.240.154; 1.В.240.157; 1.В.240.166; 1.В.240.169; 1.В.240.172; 1.В.240.175; 1.В.240.240; 1.В.240.244; 1.В.244.228; 1.В.244.229; 1.В.244.230; 13.244231; 1.В.244.236; 1.В.244.237; 1.В.244.238; 1.В.244239; 1.В.244.154; 1.В.244.157; 1.В.244.166; 1.В.244.169; 1.В.244.172; 1.В.244.175; 1.В.244.240; 1.В.244.244;
РгоВги^в οί 1.0
1Ό.228.228; 1.0.228.229; Ι.ϋ.228.230; 1.0228.231; 1.0.228.236; 1.0.228.237;
1.0.228.238; 1.0.228.239; Ι.ϋ.228.154; 1.0.228.157; Ι.ϋ.228.166; Ι.ϋ.228.169;
1.0.228.172; 11X228.175; 10.228240; 1.0.228.244; 1.0.229228; 1.0.229.229; 1.0.229.230; Ι.ϋ.229.231; Ι.ϋ.229.236; Ι.ϋ.229.237; 1.0.229.238; 1Ό.229.239;
- 47 008775
Ю229.154; 1.0-229.157; 1.0.229.166; 1.0229.169; 10.229.172; 1.0.229.175; 1.0.229.240; 1.0.229244; 1.0.230228; Ι.ϋ.230.229; 10230.230; 1.0230231; Ι.ϋ.230.236; 1.0.230237; 1.0230238; 1.0230.239; 1.0230.154; 1.0230.157; 10.230.166; Ι.ϋ .230.169; 1.0230.172; 1.0230.175; 1.0230.240; 1.0230244; 10.231228; Ι.ϋ.231229; 1.0231.230; 1.0.231.231; 1.0.231.236; 1.0231237; 1.0.231.238; 1.0231239; 1.0231.154; 10.231.157; 1.0231.166; 10.231.169; 10.231.172; 10.231.175; 1.0.231.240; 10231244; 1.0.236.228; Ι.ϋ.236.229; 10.236230; 10.236231; 1.0236.236; 1.0.236.237; 10236238; 10236239; 1.0.236.154; 1.0.236.157; 1.0236.166; 1.0236.169; 1.0236.172; 1.0236.175; 1.0.236240; 1.0.236244; 1.0.237.228; 1.0237.229; Ι.ϋ.237.230; 10.237231; 10.237236; 1.0.237237; 1.0.237.238; 10237.239; 1.0.237.154; 10237.157; 10237.166; 1.0237.169; 1.0237.172; 1.0237.175; 1.ϋ237240; 1.0237244; 10.238.228; 1Χ>.238229; 1.0238.230; 1.0238.231; 1.0.238236; 1.0.238237; 1.0.238238; Ι.ϋ.238239; 1.0238.154; 1.0238.157; 1.0238.166; 1.0238.169; ' 1.0238.172; 1.0.238.175; 1.0.238.240; 10238244; Ю239.228; 10239229; 1.0239.230; 1.0239231; 1.0.239.236; 1.0.239.237; 1.0.239.238; Ι.ϋ.239.239; 1.0239.154; Ι.ϋ.239.157; 1.0.239.166; 1.0239.169; 1.0239.172; 1.0239.175;
1.ϋ239240; 10.239244; 1.Ώ.154.228; Ι.ϋ.154.229; Ι.ϋ.154.230; 1 .ϋ.154231; 1.0.154.236; 1.0.154237; 1.0.154238; 1.0.154.239; 10154.15¾ 1.0154.157; 10.154.166; 1.0154.169; 1.0.154.172; 10154.175; 1.0154240; 1.0154244; 1.0157228; 10.157229; 1.0.157.230; 10.157231; 10157.236; 1.0.157.237; 1,0.157238; 1.0.157.239; 1.0.157.154; 1.0.157.157; 10.157.166; 10.157.169; 1.0157.172; Ι.ϋ.157.175; 10.157240; 1.0.157.244; 1.0.166.228; Ι.ϋ.166229; 1.0.166230; 10.166231; 1.0166236; 1.0166237; 1.0.166.238; 1.0166.239; 1.0.166.154; Ю.166.157; 1.0166.166; 1.0166.169; 10.166.172; 1.0166.175; 1.0.166240; 1.0166244; 1.0169228; 1.0169.229; 1.0169.230; 1.0169.231; 1.0169236; 1.0.169237; Ι.ϋ.169238; 1.0.169.239; 10.169.154; 1.0169.157; 1.0169.166; 1.0169.169; 1.0.169.172; 1.0169.175; 1.0169.240; 1.0169244; 1.0.172228; 1.0.172.229; 1.0.172230; 1.0.172.231; 1.0172.236; 1.0172.237; 1.0.172238; 1.0.172.239; 1.0172.154; 1.0172.157; 1.0.172.166; 1.0.172.169; 1.0172.172; 1.Ш72.175; 1.0172240; 1.0172244; 1.0175.228; 1.0175.229; 1.0175230; 1.0.175231; 1.0175.236; 1.0.175237; Ι.ϋ.175.238; 1.0175.239; 10.175.154; Ι.ϋ.175.157; 1.0.175.166; 1.0175.169; 10.175.172; 10.175.175; 10.175240; 1.0175244; 1.0240.228; 1.0240.229; 1.0240.230; 10240.231; 10240236; 10240237; 1.0240.238; 1.0.240.239; 10.240.154; 10240.157; 10240.166; 10240.169; 10240.172; 10240.175; 10240240; 10240244; 10244228; 10244229; Ι.ϋ.244.230; 1.0244231; 10244.236; 10244.237; 10244238; 10244239; 1.0244.154; 1.0244.157; 10.244.166; 10244.169; 10244.172; 10244.175; 10244.240; 10244244;
РгоЦгиуа οί 1.Ε
1.Ε228228; 1Έ228229; 1.Ε.228230; 1Έ.228.231; 1Έ228.236; 1.Ε.228.237;
1.Ε228.238; 1.Ε.228239; 1.Ε.228.154; ΙΈ228.157; 1.Ε228.166; 1.Ε228.169; 1Έ228.172;
1.Ε.228.175; 1.Ε.228240; 1.Ε228244; 1.Ε.229.228; 1Έ.229.229; 1.Ε229230; 1.Ε229231; 1Έ229.236; 1.Е.229237; 1.Ε.229.238; 1.Ε.229.239; 1Έ229.154; 1Έ229.157; 1Έ229.166;
1.Ε229.169; 1.Ε.229.172; 1Έ.229.175; 1.Ε229240; 1.Ε.229.244; 1Έ.230228; 1Έ230.229;
- 48 008775
ΙΈ.230.230; 1X230.231; ΙΈ.230236; 1Έ230.237; 1X230.238; ΙΈ.230.239; ΙΈ,230.154; ΙΈ230.157; ΙΈ230.166; ΙΈ.230.169; 1Έ.230.172; 1.Ε.230.175; 1X230240; 1Έ.230.244; ΙΈ231.228; ΙΈ.231.229; 1Έ.231230; 1X231.231; 1.Ε.231.236; 1Έ.231.237; 1X231.238; 1X231.239; 1X231.154; 1Έ.231.157; 1.Ε.231.166; 1.Ε.231.169; 1.Ε.231.172; 1X231.175; 1Έ.231.240; ΙΈ .231.244; ΙΈ.236228; 1Έ236229; 1X236230; 1X236231; 1.Ε236.236; 1X236.237; 1Έ236238; 1X236239; 1Έ236.154; 1.Ε.236.157; 1X236.166; 1X236.169;
1.Ε.236.172; 1X236.175; 1.Ε236240; 1X236.244; 1X237228; 1X237229; 1X237230; 1X237231; 1.Ε237236; ΙΈ.237.237; 1X237238; 1X237239; ΙΈ.237.154; 1.Ε.237.157; 1X237.166; 1.Ё237.169; ΙΈ.237.172; 1X237.175; 1X237240; 1Χ.237244; 1X238228; 1X238229; 1Χ.238230; 1X238231; 1X238.236; 1X238237; 1X238.238; 1X238239;
1.Ε.238.154; 1Χ.238.157; 1X238.166; 1X238.169; 1X238.172; 1.Ε.238.175; 1X238240; 1X238244; 1X239228; 1Χ.239229; 1.Ε239230; 1.Ε.239231; 1Χ.239.236; 1Χ.239237; 1X239.238; 1X239239; 1X239.154; 1X239.157; 1X239.166; 1X239.169; 1X239.172;
1.Ε.239.175; 1.Ε23924Ο; 1X239244; 1Χ.154.228; 1X154229; 1X154230; 1X154.231; 1X154236; 1Χ.154237; 1Χ.154238; 1Χ.154.239; 1X154.154; 1.Ε.154.157; 1X154.166; 1X154.169; 1Χ.154.172; 1X154.175; 1.Ε.154.240; 1X154244; 1X157.228; 1X157229; 1X157.230; 1Χ.157231; 1Χ.157236; 1.Ε.157237; 1X157238; 1.Ε.157239; 1X157.154; 1X157.157; 1Χ.157.166; 1Χ.157.169; 1Χ.157.172; 1X157.175; 1Χ.157240; 1X157244; 1X166.228; ΙΈ.166.229; 1X166230; 1X166.231; 1X166.236; 1X166.237; 1X166.238; 1X166.239; 1Χ.166.154; 1Χ.166.157; 1.Ε.166.166; 1Б.166.169; 1X166.172; 1X166.175; 1X166.240; 1Χ.166244; 1Χ.169.228; 1X169229; 1X169230; 1X169231; 1X169.236;
1.Ε.169.237; 1X169.238; 1X169239; 1X169.154; 1X169.157; 1X169.166; 1X169.169; 1X169.172; 1.Ε.169.175; 1X169240; 1X169244; 1X172.228; 1X172.229; 1X172230; 1X172.231; 1X172.236; 1X172237; 1X172238; 1X172239; 1Έ.172.154; 1X172.157; 1X172.166; 1Χ.172.169; 1X172.172; 1X172.175; 1X172.240; 1X172244; 1X175228; 1X175229; 1X175.230; 1X175231; 1X175236; 1X175.237; 1X175.238; 1X175239; 1X175.154; 1X175.157; 1X175,166; 1X175.169; 1X175.172; 1X175.175; 1.Ε.175.240; 1X175.244; 1.Ε240.228; 1.Έ240229; 1X240230; 1X240231; 1X240.236; 1Έ.240237; 1X240.238; 1X240239; 1X240.154; 1.Ε240.157; 1X240.166; 1.Ε240.169; 1X240.172;
1.Ε240.175; 1X240.240; 1X240244; 1X244228; 1X244229; 1.Ε244230; 1X244231;
1.Ε.244.236; 1X244.237; 1X244238; 1Χ.244239; 1X244.154; 1X244.157; 1.Ε244.166;
1.Ε244.169; 1.Ε.244.172; 1.Ε244.175; 1.Ε244240; 1X244244;
Рго0ги%8 οί 1.6
1.6.228228; 1.С228.229; 1.6228.230; 1.6.228.231; 1.6.228.236; 1.6.228237;
1.6.228238; 1.6228239; 1.6228.154; 1.6.228.157; 1.6228.166; 1.6.228.169; 1.6.228.172; 1.6.228.175; 1.6.228.240; 1.6228244; 1.6229.228; 1.6229.229; 1.6.229230; 1.6.229231; 1.6229.236; 1.6.229237; 1.6229238; 1.6.229239; 1.6229.154; 1.6229.157; 1.6229.166; 1.6229.169; 1.6229.172; 1.6.229.175; 1.6.229240; 1.6.229244; 1.6230.228; 1.6.230.229; 1.6230.230; 1.6230231; 1.6.230.236; 1.6230237; 1.6.230.238; 1.6230239; 1.6230.154; 1.6230.157; 1.6.230.166; 1.6230.169; 1.6230.172; 1.6230.175; 1.6230.240; 1.6230244; 1.6231.228; 1.6231229; 1.6.231.230; 1.6.231.231; 1.6.231236; 1.6231.237; 1.6.231.238; 1.6.231239; 1.6.231.154; 1.6231.157; 1.6231.166; 1.6231.169; 1.6231.172; 1.6231.175; 1.6.231.240; 1.6231244; 1.6236.228; 1.6.236229; 1.6.236.230; 1.6.236231; 1.6-236236; 1.6236.237; 1.6236.238; 1.6.236.239;
- 49 008775
1.0.236.154; 1.С.236.157; 1.0.236.166; 1.С.236.169; 1.0.236.172; 1.0236.175; 1.0236.240; 1.0.236244; 1.0.237.228; 1.0.237229; 1.С.237.230; 1.0237231; 1.0.237.236; 1.0237.237; 10.237.238; 10.237239; 10.237.154; 1.0.237.157; 10.237.166; 10237.169; 10.237.172; 10.237.175; 10237.240; 10.237244; 10238228; 10.238.229; 10.238.230; 10238231; 10.238.236; 10238.237; 10.238.238; 10.238.239; 10.238.154; 10.238.157; 10.238.166; 10238.169; 10238.172; 10.238.175; 10.238.240; 10.238244; 10.239.228; 10.239.229; 10239.230; 10.239231; 10.239.236; 10.239237; 10.239238; 10239.239; 10.239.154; 10.239.157; 10.239.166; 10.239.169; 10.239.172; 10.239.175; 10239240; 10239.244; 10.154.228; 10.154229; 10.154.230; 10.154231; 10.154.236; 10.154.237; 10.154.238; 10.154239; 10.154.154; 10.154.157; 10.154.166; 10.154.169; 10.154.172; 10.154.175; 10.154240; 10.154.244; 10.157.228; 10.157229; 10.157230; 10.157231; 10.157.236; 10.157237; 10.157.238; 10.157.239; 10.157.154; 10.157.157; 10.157.166; 10.157.169; 10.157.172; 10.157.175; 10.157.240; 10.157244; 10.166228; 10.166.229; 10.166.230; 10.166231; 10.166236; 10.166237; 10.166.238; 10.166.239; 10.166.154; 10.166.157; 10.166.166; 10.166.169; 10.166.172; 10.166.175; 10.166.240; 10.166244; 10.169228; 10.169229; 10.169230; 10.169.231; 10.169.236; 10.169237; 10.169238; 10.169.239; 10.169.154; 10.169.157; 10.169.166; 10.169.169; 10.169.172; 10.169.175; 10.169240; 10.169.244; 10.172.228; 10.172.229; 10.172230; 10.172231; 10.172236; 10.172.237; 10.172238; 10.172.239; 10.172.154; 10.172.157; 10.172.166; 10.172.169; 1.0.172.17¾ 10.172.175; 10.172240; 10.172244; 10.175.228; 10.175.229; 10.175230; 10.175.231; 10.175236; 10.175.237; 10.175.238; 10175239; 10.175.154; 10.175.157; 10.175.166; 10.175.169; 1.0.175172; 10.175.175; 10.175240; 10.175.244; 10.240.228; 10240229; 10240230; 10.240.231; 10.240.236; 10240.237; 10240238; 10240239; 10240.154; 10240.157; 10.240.166; 10240.169; 10240.172; 10240.175; 10240.240; 10.240244; 10.244.228; 10.244.229; 10244230; 10244.231; 10244.236; 10.244.237; 10.244.238; 10244.239; 10244.154; 10244.157; 10.244.166; 10.244.169; 10244.17¾ 10244.175; 10244240; 10244.244;
Ргойгиаэ οί 1.1
1X228228; 1.1228.229; 1.1.228.230; 11228231; 1X228.236; 11228237; 1X228238; 1.1228.239; 1.1228.154; 11228.157; 1.1228.166; 11228.169; 11228.17¾ 11.228.175;
I. 1.228.240; 1X228244; 11229.228; 1.1229.229; 11229.230; 11229231; 1.1.229.236;
II. 229237; 11229.238; 11229.239; 1.1229.154; 1.1229.157; 11229.166; 11.229.169; 11.229.172; 11229.175; 11.229240; 11229.244; 11230.228; 11230229; 11230.230; 11230231; 1.1230236; 1.1230237; 11230238; 11230.239; 11230.154; 11230.157; 11.230.166; 1X230.169; 1X230.172; 1.1230.175; 1.1230240; 11230244; 11.231.228;
I. 1.231229; 11.231.230; 1.1231231; 11231236; 11231.237; 1.1231238; 11.231.239;
II. 231.154; 1.1231.157; 11231.166; 11231.169; 11231.172; 1.1231.175; 1.1.231.240; 11231244; 11.236.228; 11236229; 11236.230; 1.1236231; 11.236236; 1.1236.237;
I. 1.236238; 11236.239; 11236.154; 11.236.157; 11236.166; 11236.169; 1.1236.172;
II. 236.175; 1.1236240; 11236.244; 1.1237.228; 11237.229; 11237.230; 11237.231; 11237.236; 11237.237; 11237238; 11237239; 1.1237.154; 1.1237.157; 11237.166;
- 50 008775
1.1.237.169; 1X237.172; 1X237.175; 1X237240; 1X237244; 1X238228; 1X238.229; 1X238.230; 1X238.231; 1X238.236; 1.1.238237; 1X238.238; 1X238.239; 1.1.238.154; 1.1.238.157; 1X238.166; 1X238.169; 1.1.238.172; 1X238.175; 1X238.240; 1.1.238.244; 1X239.228; 1.1239.229; 1X239230; 1.1239231; 1.1239.236; 1.1239.237; 1X239.238; 1X239239; 1X239.154; 1.1239.157; 1.1.239.166; 1X239.169; 1X239.172; 1.1239.175; 1X239.240; 1.1239244; 1X154228; 1X154229; 1X154.230; 1X154231; 1.1.154.236; 1.1.154237; 1X154.238; 1.1.154239; 1X154.154; 1X154.157; 1X154.166; 1.1.154.169; 1X154.172; 1X154.175; 1X154240; 1X154244; 1X157.228; 1.1.157.229; 14.157.230; 1X157.231; 1X157.236; 1X157.237; 1.1.157238; 1X157239; 1X157.154; 1.1.157.157; 1X157.166; 1X157.169; 1X157.172; 1.1.157.175; 1X157.240; 1X157.244; 1X166.228; 1.1.166.229; 14.166.230; 1X166231; 14.166236; 14.166.237; 1X166.238; 1X166.239; 14.166.154; 1X166.157; 1X166.166; 1.1.166.169; 1X166.172; 1X166.175; 14.166.240; 14.166244; 1X169.228; 1X169.229; 14.169230; 1X169231; 1X169.236; 1X169.237; 1X169.238; 14.169.239; 1.1.169.154; 1.1.169.157; 1X169.166; 1X169.169; 1X169.172; 14.169.175; 1X169240; 1X169244; 1X172.228; 1X172.229; 1X172230; 14.172231; 1X172.236; 1X172.237; 1X172.238; 14.172.239; 1X172.154; 1X172.157; 14.172.166; 14.172.169; 1X172.172; 14.172.175; 14.172.240; 1X172.244; 1X175228; 14.175229; 14.175.230; 14.175.231; 14.175.236; 14.175.237; 1X175.238; 14.175239; 14.175.154; 14.175.157; 1X175.166; 1X175.169; 14.175.172; 1X175.175; 1X175240; 14.175244; 14240.228; 1X240229; 14240230; 14240231; 1.1.240.236; 1X240237; 14240.238; 14240.239; 1X240.154; 14240.157; 1.1240Д66; 1X240.169; 14240.172; 14240.175; 14240240; 14240244; 1X244.228; 14244229; 1X244.230; 1X244.231; 1X244.236; 14244.237; 14244.238; 1X244239; 14.244.154; 1X244.157; 1X244.166; 1X244.169; 14244.172; 14244.175; 14244240; 14244244;
РгоДги^з οί 14
I Д228.228; 14-228.229; 14-228.230; 1^.228.231; 14-228236; 11.228237; 11.228238; 1Д228239; 14228.154; 14228.157; 14228.166; 14228.169; 14228.172; 14228.175; 14228240; 14.228.244; 14229228; 14229229; 14-229.230; 14229231; 14229.236; 14229.237; 14229238; 14229239; 14229.154; 14-229.157; 14.229.166; 14-229.169; 14.229.172; 14.229.175; 14229240; 14229.244; 14.230.228; 14.230229; 14-230.230; 14.230231; 14230.236; 14230237; 14230.238; 14-230.239; 14.230.154; 14230.157; 14230.166; 14230269; 14230.172; 14230.175; 14-230240; 14.230244; 1Д.231228; 14-231229; 14231230; 14231231; 14231.236; 14.231.237; 14-231238; 14-231239; 14.231.154; 14.231.157; 14-231.166; 14231.169; 14231.172; 14231.175; 14-231240; 14231244; 14-236.228; 11236229; 14-236.230; 14.236231; 14.236236; 14-236237; 14.236.238; 14236239; 11236.154; 11236.157; 11.236.166; 14236.169; 11236.172; 14.236.175; 14.236240; 14236244; 14-237.228; 11237229; 1Д.237.230; 14.237.231; 14-237236; 14237237; 14237238; 14.237239; 14237.154; 11237.157; 1Д.237.166; 14237.169; 14237.172; 14237.175; 14-237.240; 11.237.244; 14238.228; 1Д238.229; 14.238.230; 14-238.231; 14238236; 11238237; 14.238.238; 14-238.239; 14.238.154; 14.238.157; 14238.166; 14238.169; 14238.172; 14.238.175; 14-238240; 1Д.238244; 14.239228; 14239.229; 14239230; 14239.231; 14-239.236; 14-239.237; 14239.238; 14239.239; 14239.154; 14239.157; 14.239.166; 14239.169; 14-239.17¾ 1Д239.175; 14.239.240; 14239244; 14.154228; 14-154.229; 14.154.230; 14-154231; 14-154.236; 14.154.237; 14.154.238; 14-154.239; 14-154.154; 14-154.157; 14.154.166; 14-154.169;
- 51 008775
1.1.154.172; 1-1-154.175; 1.1.154.240; IX154244; 1.Л57.228; 1Д.157.229; 1-1-157.230; 1-1.157231; 1.1-157.236; 1.1.157.237; 1-1-157.238; 1.1157.239; 1.1.157.154; 1].157.157; 1.1.157.166; 1.1.157.169; 1.1.157.172; 1.1.157.175; 1.1-157240; 1Д.157244; 1-1-166.228; 1.1.166229; 1.1.166.230; 1.1.166231; Ц.166236; 1-1-166.237; 1.1.166238; 1.1.166.239; 1.1.166.154; 1.1.166.157; 1.1.166.166; 1Д.166.169; 1-1-166.172; 1.1.166.175; 1-1-166240;
I. 1.166244; 1-1-169228; 1-1-169.229; 1.1.169230; 1-1-169.231; 1Д.169236; 1.1.169.237; 1 Д.169.238; 1Д169.239; 1-1-169.154; 1.1.169.157; 1-1-169.166; 1.1.169.169; 1.1-169.172: 1-1.169.175; 1-1-169.240; 1.1-169244; 1-1-172228; 1-1-172.229; 1-1-172230; 1.1-172.231;
II. 172.236; 1-1-172237; 1.1.172.238; 1-1-172239; 1.1.172.154; 1-1-172.157; 1-1-172.166; 1-1.172.169; 1-1-172.172; 1.1-172.175; 1-1-172240; 1.1-172.244; 1-1.175.228; 1.1-175.229; 1Д175.230; 1-1.175231; 1.1-175.236; 1-1-175237; 1-1-175-238; 1-1.175239; 1-1.175.154; 1-1-175.157; 1-1.175.166; 1.1-175.169; 1-1.175.172; 1.1-175.175; 1-1-175240; 1-1-175244; 1-1240228; 1-1240.229; 1-1-240230; 1.1240231; 1.1240.236; 1-1.240237; 1-1240238; 1-1-240.239; 11240.154; 1-1-240.157; 11-240.166; 1-1-240.169; 1-1240.172; 1.1240.175; 1-1.240240; 1-1240.244; 1-1-244.228; 11244229; 1-1-244230; 1-1244231; 1.1244.236; 1-1244.237; 1.1244.238; 1-1244.239; 11244.154; 1-1244.157; 1-1-244.166; 1-1244.169; 1.1.244.172; 1.1244.175; 1Д244240; 1-1-244244;
РгоДгиев οί IX .Ь.228.228; IX.228.229; 1X228230; 1X228231; 1Х.228.236; 1Х.228.237;
1Х.228.238; 1X228239; 1X228.154; IX.228.157; IX.228.166; 1X228.169; 1X228.172; 1X228.175; 1Х.228.240; 1X228244; 1X229.228; 1Х.229.229; IX.229230; 1Х.229231; 1X229.236; 1X229.237; 1X229238; 1X229.239; 1.Х.229.154; 1,Ь229.157; 1X229.166; 1X229.169; 1Х.229.172; 1X229.175; 1X229240; 1X229.244; IX.230.228; 1X.230.229; 1X230230; 1X230231; 1X230236; 1X230.237; 1X230.238; 1Х.2302Э9; 1Х.230.154; 1Х.230.157; 1X230.166; 1X230.169; 1X230.172; 1X230.175; 1Х.230240; 1Х.230.244; 1.1231.228; 1.Ь.231.229; Ι.ί.231230; 1.1231.231; 1X231.236; 1X231.237; 1Х.231.238; 1X231.239; 1Х.231.154; 1Х.231.157; 1X231.166; 1X231.169; 1Х.231.172; 1Х.231.175; 1X231.240; 1X231.244; 1Х.236.228; 1X236229; 1X236.230; 1Х.236231; 1Х.236236; 1X236.237; 1Х.236.238; 1Х.236.239; 1X236.154; 1X236.157; 1Х.236.166; 1X236.169; 1X236.172; 1Х.236.175; 1Х.236.240; 1X236244; 1X237.228; 1Х.237229; 1X237230; 1.1237231; 1Х.237.236; 1X237237; 1.1237.238; 1X237239; 1Х.237.154; 1X237.157; 1Х.237.166; 1X237.169; 1X237.172; 1X237.175; 1Х.237240; 1.1237.244; 1.1.238228; 1X238229; 1X238230; 1X238231; 1X238.236; 1X238237; 1X238238; 1Х.238239; 1Х.238.154; IX.238.157; 1Х.238.166; 1X238.169; 1X238.172; 1X238.175; 1X238240; IX.23«.244; IX.239.228; 1Х.239.229; 1X239230; 1X239231; 1X2392.36; 1Х.239237; 1Х.239.238; 1X239.239; 1Х.239.154; 1X239-157; 1X239.166; 1Х.239.169; 1Х.239.172; 1X239.175; 1X239240; 1Х.239244; 1Х.154.228; 1Х.154229; 1Х.154.230; 1Х.154231; 1Х.154236; 1Х.154237; 1Х.154238; 1Х.154239; 1Х.154.154; 1.Х154.157; 1Х.154.166; 1Х.154.169; 1Х.154.172; 1Х.154.175; 1Х.154.240; 1Χ.154244; 1Х.157228; 1Х.157229; 1Х.157.230; 1Х.157231; 1Х.157236; 1Х.157.237; 1Х.157238; 1.Х157239; 1Х.157.154; 1Х.157.157; 1Х.157.166; 1Х.157.169; 1Х.157.172; 1Х.157.175; 1Х.157240; 1Х.157.244; 1Х.166228; 1Х.166229; 1Х.166-230; 1Х.166.231; 1Х.166.236; 1Х.166237; 1Х.166.238; 1Х.166.239; 1Х.166.154; 1Х.166.157; 1Х.166.166; 1Х.166Д69; 1Х.166.172; 1Х.166.175; 1Χ.166240; IX.166.244; 1Х.169.228; 1Х.169.229; 1Х.169.230; 1Х.169231; 1Х.169.236; 1Х.169.237; 1Х.169238; 1Х.169239; 1Х.169.154; 1Х.169.157; 1Х.169.166; 1Х.169.169;
- 52 008775
1X169.172; 1Х.169.175; 1X169240; 1.Ы69244; 1Х.172228; IX.172229; 1Х.172.230; 1X172231; 1Х.172236; IX.172.237; 1X172238; 1Х.172.239; 1X172.154; 1X.172.157; 1X172.166; 1Х.172.169; IX.172.172; 1X172.175; IX.172.240; 1X172244; 1.11.175.228; 1Х.175.229; 1X175.230; 1Х.175231; 1X175236; 1Х.175.237; 1Х.175238; 1X175.239; 1Х.175.154; 1X175.157; 1Х.175.166; 1X175.169; 1X175.172; 1.1.175175; 1X175.240; 1Х.175.244; 1Х.240.228; 1X240229; 1Х.240.230; 1X240231; 1.1.240.236; IX.240.237;
1.Х240.238; IX.240239; 1.1240.154; 1.1240.157; 1.1.240.166; 1X240.169; 1Х.240.172;
1.Ь240.175; 1X240240; 1X240244; 1X244228; 1X244229; 1Х.244230; 1X244231; 1X244.236; 1X244237; 1X244238; 1X244.239; 1Х.244.154; 1X244.157; 1X244166; 1X244.169; 1X244.172; 1X244175; 1X244240; 1X244.244;
РгоОгцуэ о! 1.0
1.0.228228; 1.0228229; 1.0228.230; 1.0.228.231; 1.0.228236; Ι.Ο228.237; 1.0.228.238; 1.0228.239; 1.0.228.154; 1.О22&157; 1.0.228.166; 1.0228.169; 1.0.228.172; 1.0.228.175; 1.0228.240; 1.0228.244; 1.0229.228; 1.0.229229; 1.0.229230; 1.0.229.231; 1.0229236; 1.0.229.237; 1.0.229.238; 1.0.229239; 1.0229.154; 1.0229.157; 1.0229.166; 1.0.229.169; 1.0.229.172; 1.0.229.175; 1.0.229240; 1.0.229.244; 1.0230.228; 1.0230.229; 1.0.230.230; 1.0.230231; 1.0.230.236; 1.0230.237; 1.0230238; 1.0.230.239; 1.0.230.154; 1.0.230.157; 1.0.230.166; 1.0230.169; 1.0230.172; 1.0.230.175; 1.0230240; 1.0230244; 1.0.231228; 1.0231.229; 1.0231230; 1.0.231.231; 1.0231236; 1.0231237; 1.0.231238; 1.0.231.239; 1.0231.154; 1.0.231.157; 1.0.231.166; 1.0231.169; 1.0.231.172; 1.0231.175; 1.0231240; 1.0.231.244; 1.0.236.228; 1.0.236229; 1.0236230; 1.0236231; 1.0236.236; 1.0.236237; 1.0.236.238; 1.0.236239; 1.0236.154; 1.0236.157; 1.0236.166; 1.0.236.169; 1.0236.172; 1.0236.175; 1.0.236240; 1.0.236244; 1.0237228; 1.0.237.229; 1.0237230; 1.0237231; 1.0.237.236; 1.0237237; 1.0237238; 1.0.237.239; 1.0.237.154; 1.0237.157; 1.0237.166; 1.0237.169; 1.0237.172; 1.0237.175; 1.0.237240; 1.0.237244; 1.0.238.228; 1.0238229; 1.0238.230; 1.0238.231; 1.0.238.236; 1.0.238237; 1.0238.238; 1.0238239; 1.0.238.154; 1.0.238.157; 1.0238.166; 1.0.238.169; .
1.0238.172; 1.0238.175; 1.0238240; 1.0238244; 1.0239228; 1.0.239229; 1.0.239230; 1.0239231; 1.0.239236; 1.0.239237; 1.0.239238; 1.0239.239; 1.0239.154; 1.0.239.157; 1.0239.166; 1.0239.169; 1.0.239.172; 1.0239.175; 1.0239240; 1.0239244; 1.0.154.228; 1.0.154229; 1.0.154.230; 1.0.154.231; 1.0.154.236; 1.0.154237; 1.0.154.238; 1.0.154239; 1.0.154.154; 1.0.154.157; 1.0.154.166; 1.0.154.169; 1.0.154.172; 1.0.154.175; 1.0.154240; 1.0.154244; 1.0.157228; 1.0.157229; 1.0.157230; 1.0.157231; 1.0.157236; 1.0.157.237; 1.0.157.238; 1.0.157.239; 1.0.157.154; 1.0.157.157; 1.0.157.166; 1.0.157.169; 1.0.157.172; 1.0.157.175; 1.0.157240; 1.0.157.244; 1.0.166228; 1.0.166.229; 1.0.166230; 1.0.166231; 1.0.166.236; 1.0.166.237; 1.0.166238; 1.0.166239; 1.0.166.154; 1.0.166.157; 1.0.166.166; 1.0.166.169; 1.0.166.172; 1.0.166.175; 1.0.166.240; 1.0.166.244; 1.0.169228; 1.0.169229; 1.0.169230; 1.0.169.231; 1.0.169236; 1.0.169237; 1.0.169238; 1.0.169.239; 1.0.169.154; 1.0.169.157; 1.0.169.166; 1.0.169.169; 1.0.169.172; 1.0.169.175; 1.0.169.240; 1.0.169244; 1.0.172.228; 1.0.172229; 1.0.172.230; 1.0.172231; 1.0.172236; 1.0.172.237; 1.0.172238; 1.0.172.239; 1.0.172.154; 1.0.172.157; 1.0.172.166; 1.0.172.169;
- 53 008775
1.0.172.172; 1.0.172.175; 1.0.172.240; 1.0.172.244; 1.0.175.228; 1.0.175.229; 1.0.175.230; 1.0.175.231; 1.0.175.236; 1.0.175.237; 1.0.175.238; 1.0.175.239; 1.0.175.154; 1.0.175.157; 1.0.175.166; 1.0.175.169; 1.0.175.172; 1.0.175.175; 1.0.175.240; 1.0.175.244; 1.0.240.228; 1.0.240.229; 1.0.240.230; 1.0.240.231; 1.0.240.236; 1.0.240.237; 1.0.240.238; 1.0.240.239; 1.0.240.154; 1.0.240.157; 1.0.240.166; 1.0.240.169; 1.0.240.172; 1.0.240.175; 1.0.240.240; 1.0.240.244; 1.0.244.228; 1.0.244.229; 1.0.244.230; 1.0.244331; 1.0.244.236; 1.0.244237; 1.0.244.238; 1.0.244.239; 1.0.244.154; 1.0.244.157; 1.0.244.166; 1.0.244.169; 1.0.244.172; 1.0.244.175; 1.0.244.240; 1.0.244.244;
РгсмДгщд о£ 1.Р
1.Р.228.228; 1.Р.228.229; 1Р.228.230; 1.Р.228.231; 1.Р.228.236; 1.Р.228.237;
1.Р.228.238; 1.Р.228.239; 1.Р228.154; 1.Р.228.157; 1.Р.228.166; 1.Р.228.169; 1.Р.228.172;
1.Р.228.175; 1.Р.228.240; 1.РД28Д44; 1.Р.229.228; 1.Р.229229; 1.Р.229.230; 1.Р.229.231;
1.Р.229.236; 1.Р.229.237; 1. Р.229.238; 1.Р.229.239; 1.Р.229.154; 1.Р.229.157; 1.Р.229.166;
1.Р.229.169; 1Р.229.172; 1.Р229.175; 1.Р229.240; 1.Р.229244; 1.Р230228; 1Р.230.229;
1.Р.230.230; 1.Р.230.231; 1.Р230.236; 1.Р230.237; 1.Р.230238; 1. Р.230.239; 1Т.230.154;
1. Р.230.157; 1.Р.230.166; 1.Р230.169; 1.Р.230.172; 1.Р.230.175; 1.Р.230240; 1Р.230.244;
1.Р.231.228; 1Ή.231.229; 1.Р231230; 1.Р.231.231; 1.Р.231236; 1.Р.231.237; ЦРЛ31238;
1.Р.231.239; 1.Р.231.154; 1.Р231.157; 1.Р.231.166; 1.Р231.169; 1,Р.231.17£ 1Έ.231.175;
1.Р.231.240; 1.Р.231.244; 1.Р236228; 1Р.236.229; 1.Р.236.230; 1.Р.236.231; 1 Г.236.236;
1.Р.236.237; 1.Р.236.238; 1.Р236239; 1.Р.236.154; 1.Р.236.157; 1.Р.236.166; 1Р.236.169;
1.Р.236.172; 1.Р.236.175; 1.Р236240; 1.Р.236244; 1.Р.237.228; 1 .Р.237.229; 1Р.237.230;
1.Р .237.231; 1.Р.237.236; 1.Р237.237; 1Р237.238; 1.Р.237.239; 1.Р.237.154; 1.Р.237.157;
1.Р.237.166; 1.Р.237.169; 1.Р.237.172; 1Т237.175; 1Р.237.240; 1.Р.237244; 1.Р.238.228;
1.Р.238.229; 1.Р.238.230; 1.Р238.231; 1.Р.238.236; 1.Р.238.237; 1.Р.238.238; 1Р.238.239;
1.Р.238.154; 1.Р.238.157; 1.Р238.166; 1.Р.238.169; 1.Р.238.172; 1.Р.238.175; 1.Р.238.240;
1.Р.238.244; 1.Р.239.228; 1.Р239229; 1.Р239.230; 1.Р239.231; 1.Р.239.236; 1 Р.239.237;
1.Р.239.238; 1.Р.239.239; 1.Р239.154; 1Р239.157; 1.Р.239.166; 1.Р.239.169; 1Р.239.172;
1.Р.239.175; 1.Р.239.240; 1.Р239244; 1Р.154.228; 1.Р.154.229; 1.Р.154.230; 1Р.154.231;
1.Р.154.236; 1.Р.154.237; 1.Р.154.238; 1Р.154.239; 1.Р.154.154; 1.Р.154.157; ЦР.154.166;
1.Р.154.169; 1.Р.154.172; 1.Р.154.175; 1.Р.154.240; 1.Р.154244; 1.Р.157228; 1Р.157.229;
1.Р.157.230; 1.Р.157.231; 1.Р.157.236; 1.Р.157.237; 1.Р.157.238; 1.Р.157.239; 1.Р.157.154;
1.Р.157.157; 1.Р.157.166; 1.Р.157.169; 1.Р.157.172; 1.Р.157.175; 1.Р.157.240; 1Р.157.244;
1.Р.166.228; 1.Р.166.229; 1.Р.166.230; 1.Р.166.231; 1.Р.166.236; 1.Р.166.237; 1.Р.166.238;
1.Р.166.239; 1.Р.166.154; 1.Р.166.157; 1.Р.166.166; 1.Р.166.169; 1.Р.166.172; 1.Р.166.175;
1.Р.166.240; 1.Р.166.244; 1.Р.169.228; 1Р.169.229; 1.Р.169.230; 1.Р.169.231; 1.Р.169.236;
1.Р.169.237; 1.Р.169.238; 1.Р.169.239; 1.Р.169.154; 1.Р.169.157; 1.Р.169.166; 1.Р.169.169;
1.Р.169.172; 1.Р.169.175; 1.Р.169.240; 1.Р.169.244; 1.Р.172.228; 1.Р.172.229; 1.Р.172.230;
1.Р.172.231; 1.Р.172.236; 1.Р.172.237; 1.Р.172.238; 1.Р.172.239; 1.Р.172.154; 1.Р.172.157;
1.Р.172.166; 1Р.172.169; 1.Р.172Л72; 1.Р.172.175; 1.Р.172.240; 1.Р.172.244; 1.Р.175.228;
1.Р.175.229; 1.Р.175.230; 1.Р.175231; 1.Р.175.236; 1.Р.175.237; 1.Р.175.238; 1Р.175.239;
1.Р.175.154; 1Р.175.157; 1.Р.175.166; 1.Р.175.169; 1.Р.175.172; 1.Р.175.175; 1.Р.175.240;
1.Р.175.244; 1.Р.240.228; 1.Р240.229; 1Р240.230; 1.Р240.231; 1.Р.240.236; 1.Р.240.237;
1. Р.240.238; 1.Р.240.239; 1.Р240.154; 1.Р.24О.157; 1.Р240.166; 1.Р240.169; 1Р.240.172; 1 .Р.240.175; 1.Р.240.240; 1.Р240.244; 1.Р.244228; 1.Р.244.229; 1.Р.244.230; 1 Р.244.231;
- 54 008775
1.Р.244.236; 1.Р.244.237; 1.Р244.238; 1 .Р.244239; 1.Р.244.154; 1^,244.157; Ϊ.Ρ.244.166;
1.Ρ244.169; 1.Р.244.172; 1.Р.244.175; 1.Р.244.240; 1. Р.244.244;
Ргобгиде οί 14
14.228.228; 14.228229; 14.228230; 14228.231; 14.228236; 14228.237; 14228238; 1.4.228239; 14.228.154; 14.228.157; 14228.166; 14.228.169; 14.228.172; 14.228.175; 14.228240; 14.228244; 14.229.228; 14.229.229; 14229.230; 14229231; 14229236; 14.229237; 14.229238; 14.229239; 14229.154; 14.229.157; 14.229.166; 14229.169; 14229.172; 14229.175; 14.229240; 14.229244; 14230228; 14.230229; 14.230230; 14230231; 14.230.236; 14.230.237; 14230238; 14.230239; 14230.154; 14.230.157; 14230.166; 14.230.169; 14230.172; 14.230.175; 14.230240; 14.230244; 14231.228; 14.231229; 14.231230; 14231231; 14.231236; 14231237; 14231.238; 14231.239; 14231.154; 14231.157; 14.231.166; 14231.169; 14231.172; 14.231.175; 14.231240; 14.231244; 14.236228; 14.236229; 14.236.230; 14.236231; 14.236236; 14.236237; 14.236238; 14.236239; 14236.154; 14.236.157; 14.236.166; 14236.169; 14.236.172; 14236.175; 14236240; 14.236244; 14.237228; 14237,229; 14.237230; 14.237231; 14.237.236; 14.237.237; 14.237238; 14237.239; 14.237.154; 14237.157; 14.237.166; 14237.169; 14237.172; 14.237.175; 14.237240; 14.237244; 14238.228; 14.238.229; 14.238.230; 14.238.231; 14.238236; 14238237; 14.238.238; 14.238239; 14.238.154; 14.238.157; 14.238.166; 14238.169; Ί ТТ 1 ТТ -т т?* * ТТ -Г ТТ Т ТТ ААА Ч ТТ ААА ААА*
14239.230; 14239.231; 14239.236; 14.239237; 14.239238; 14.239239; 14.239.154; 14239.157; 14239.166; 14239.169; 14.239.172; 14.239.175; 14.239240; 14239.244; 14.154228; 14.154229; 14.154230; 14.154231; 14.154.236; 14.154.237; 14.154.238; 14.154239; 14.154.154; 14.154.157; 14.154.166; 14,154.169; 14.154.172; 14.154.175; 14.154240; 14,154244; 14.157228; 14.157.229; 14.157.230; 14.157.231; 14.157236; 14.157237; 14.157.238; 14.157239; 14.157.154; 14.157.157; 14.157.166; 14.157.169; 14.157.172; 14.157.175; 14.157240; 14.157244; 14.166228; 14.166229; 14.166230; 14.166231; 14.166.236; 14.166237; 14.166238; 14.166239; 14.166.154; 14.166.157; 14.166.166; 14.166.169; 14.166.17¾ 14.166.175; 14.166240; 14.166244; 14.169,228; 14.169.229; 14.169.230; 14.169231; 14.169.236; 14.169237; 14.169.238; 14.169.239; 14.169.154; 14.169.157; 14.169.166; 14.169.16¾ 14.169.172; 14.169.175; 14.169240; 14.169244; 14.172228; 14.172229; 14.172.230; 14.172.231; 14.172236; 14.172237; 14.172238; 14.172.239; 14.172.154; 14.172.157; 14.172.166; 14.172.169; 14.172.172; 14.172.175; 14.172240; 14.172244; 14.175.228; 14.175229; 14.175.230; 14.175231; 14.175.236; 14.175.237; 14.175.238; 14.175239; 14,175.154; 14.175.157; 14.175.166; 14.175.169; 14.175.17¾ 14.175.175; 14.175240; 14.175.244; 14240.228; 14240.229; 14240.230; 14240231; 14240.236; 14240237; 14240238; 14240.239; 14240.154; 14240.157; 14.240.166; 14.240.169; 14.240,172; 14240.175; 14240240; 14240244; 14244.228; 14244.229; 14244.230; 14244.231; 14244236; 14244237;
- 55 008775
1. и.244.238; Ι.υ.244.239; 1.И.244.154; Ι.υ.244.157; 1.Ц244.166; Ι.υ.244.169; Ι.υ.244.172; Ι.υ.244.175; 1.11244.240; Ι.ϋ.244.244;
Ρτοάπι%8 οί 1.17
1.17.228.228; 1.17.228.229; 1.17228.230; 1.17.228231; 1.17.228236; 1.17.228.237; 1.17228.238; 1.17228239; 1.17228.154; 1.17.228.157; 1.77.228.166; 1.17228.169; 1.17.228.172; 1.17.228.175; 1.17.228.240; 1.17.228.244; 1.17.229.228; 1.17.229.229; 1.77.229.230; 1.17.229.231; 1.17.229.236; 1.17.229.237; 1.17.229.238; 1.17.229.239; 1.17.229.154; 1.17.229.157; 1.17.229.166; 1.17.229.169; 1.17.229.172; 1.17.229.175; 1.17.229.240; 1.17.229.244; 1.17.230.228; 1.17.230.229; 1.17.230.230; 1.17230.231; 1.17.230.236; 1.17.230.237; 1.17.230.238; 1.17.230.239; 1.17.230.154; 1.17.230.157; 1.17230.166; 1.1У230.169; 1.17.230.172; 1.17230.175; 1.17230240; 1.17.230.244; 1.17231.228; 1.17.231.229; 1.17231.230; 1.17.231.231; 1.17.231236; 1.17.231.237; 1.17.231.238; 1.17.231.239; 1.17.231.154; 1.17.231.157; 1.17231.166; 1.17.231.169; 1.17231.172; 1.17231.175; 1.17.231.240; 1.17.231.244; 1.17236228; 1.17.236.229; 1.17236230; 1.17236.231; 1.17.236.236; 1.17.236.237; 1.17236238; 1.17.236.239; 1.17236.154; 1.17236.157; 1.17.236.166; 1.17.236.169; 1.17.236.172; 1.17.236.175; 1.17236240; 1.17.236.244; 1.17.237.228; 1.17237229; 1.17.237230; 1.17.237231; 1.77237236; 1.17.237237; 1.17237238; 1.17.237.239; 1.17.237.154; 1.17237.157; 1.17237.166; 1.17.237.169; 1.17237.172; 1.17.237.175; 1.17.237.240; 1.17.237.244; 1.17238.228; 1.17.238.229; 1.17238230; 1.17.238.231; 1.17.238.236; 1.17.238237; 1.17238.238; 1.17.238239; 1.17238.154; 1.17.238.157; 1.17.238.166; 1.17.238.169; 1.17238.172; 1.17.238.175; 1.17238240; 1.17.238.244; 1.17.239228; 1.17.239.229; 1.17239.230; 1.17.239231; 1.17239236; 1.17.239.237; 1.17.239238; 1.17.239239; 1.17.239.154; 1.17.239.157; 1.17239.166; 1.17239.169; 1.17239.172; 1.17.239.175; 1.17239240; 1.17239244; 1.17.154228; 1.17.154.229; 1.17.154.230; 1.17.154.231; 1.17.154.236; 1.17.154237; 1.17.154238; 1.17.154.239; 1.17.154.154; 1.17.154.157; 1.17.154.166; 1.17.154.169; 1.17.154.172; 1.17.154.175; 1.17.154240; 1.17.154244; 1.17.157.228; 1.17.157229; 1.17.157.230; 1.17.157.231; 1.17.157.236; 1.17.157.237; 1.17.157238; 1.17.157239; 1.17.157.154; 1.17.157.157; 1.17.157.166; 1.17.157.169; 1.17.157.172; 1.17.157.175; 1.17.157240; 1.17.157.244; 1.17.166.228; 1.17.166229; 1.17.166.230; 1.17.166231; 1.17.166236; 1.17.166.237; 1.17.166238; 1.17.166239; 1.17.166.154; 1.17.166.157; 1.17.166.166; 1.17.166.169; 1.17.166.172; 1.17.166.175; 1.17.166.240; 1.17.166244; 1.17.169.228; 1.17.169229; 1.17.169.230; 1.17.169.231; 1.17.169.236; 1.17.169237; 1.17.169238; 1.17.169239; 1.17.169.154; 1.17.169.157; 1.17.169.166; 1.17.169.169; 1.17.169.172; 1.17.169.175; 1.17.169.240; 1.17.169244; 1.17.172.228; 1.17.172229; 1.17.172.230; 1.17.172.231; 1.17.172.236; 1.17.172237; 1.17.172238; 1.17.172239; 1.17.172.154; 1.17.172.157; 1.17.172.166; 1.17.172.169; 1.17.172.172; 1.17.172.175; 1.17.172240; 1.17.172244; 1.17.175.228; 1.17.175.229; 1.17.175.230; 1.17.175231; 1.17.175.236; 1.17.175.237; 1.17.175238; 1.17.175.239; 1.17.175.154; 1.17.175.157; 1.17.175.166; 1.17.175.169; 1.17.175.172; 1.17.175.175; 1.17.175.240; 1.17.175244; 1.17240.228; 1.17.240.229; 1.17.240230; 1.17240231; 1.17240.236; 1.17240.237; 1.17240.238; 1.17240.239; 1.17240.154; 1.17.240.157; 1.17240.166; 1.17.240.169; 1.17240.172; 1.17240.175; 1.17.240240; 1.17.240244; 1.17.244.228; 1.17.244229; 1.17244230; 1.17.244231; 1.17.244236; 1.17.244.237;
- 56 008775
1ΛΥ.244.238; 1.№244239; 1.№244.154; 1ДУ.244.157; 1.№.244.166; 1.№244.169;
1.№244.172; 1.№.244.175; 1ЛУ.244.240; 1ΛΥ244244;
Ргопгиез οί Ι.Υ
Ι.Υ.228.228; 1.Υ.228.229; Ι.Υ.228.230; 1X228231; 1.Υ.228.236; 1.Υ.228237;
1.Υ.228.238; 1.Υ.228.239; 1.Υ.228.154; 1.Υ.228.157; 1X228.166; 1.Υ.228.169;
1.Υ.228.172; 1.Υ.228.175; Ι.Υ.228.240; 1.Υ.228.244; 1.Υ.229.228; 1X229.229; 1X229.230; 1X229231; 1.Υ.229236; 1.Υ.229.237; 1.Υ.229.238; 1.Υ.229.239;
1.Υ.229.154; 1X229.157; 1.Υ.229.166; 1.Υ.229.169; 1.Υ.229.172; 1.Υ.229.175; Ι.Υ.229.240; 1.Υ.229.244; 1.Υ.230.228; 1.Υ.230.229; Ι.Υ.230.230; 1.Υ.230.231;
1.Υ.230.236; 1.Υ.230237; 1.Υ.230.238; Ι.Υ.230.239; 1.Υ.230.154; 1.Υ.230.157;
1.Υ.230.166; 1X230.169; 1.Υ.230.172; 1.Υ.230.175; 1.Υ.230.240; Ι.Υ.230.244; 1X231.228; 1X231.229; 1.Υ.231.230; 1X231231; 1.Υ231.236; 1.Υ.231.237; 1X231238; 1.Υ231.239; 1X231154; 1X231157; 1X231.166; 1X231.169; 1X231172; 1X231.175; 1X231240; 1X231.244; 1X236228; 1X236229; 1X236.230; 1X236231; 1X236.236; 1X236.237; 1X236.238; 1X236.239;
1.Υ236.154; 1X236.157; 1.Υ.236.166; 1.Υ236.169; 1.Υ236.172; 1.Υ236.175;
1.Υ.236.240; 1X236.244; 1.Υ.237228; 1.Υ237.229; 1.Υ237.230; 1X237.231;
1.Υ237236; 1.Υ237.237; 1.Υ237.238; 1.Υ.237239; 1X237.154; 1.Υ237.157; 1X237.166; 1.Υ237.169; 1.Υ237.172; 1X237.175; 1.Υ237.240; 1.Υ.237.244; 1X238.228; 1X238.229; 1.Υ.238230; 1X238231; 1.Υ238236; 1.Υ238.237;
1.Υ.238.238; 1X238.239; 1.Υ.238.154; 1X238.157; 1X238.166; 1X238.169;
1.Υ.238.172; 1.Υ238.175; 1.Υ238.240; 1.Υ.238244; 1.Υ.239.228; 1.Υ239.229;
1.Υ239.230; 1X239231; 1X239236; 1X239237; 1X239.238; 1X239.239;
1.Υ.239.154; 1.Υ239.157; 1.Υ239.166; 1X239.169; 1X239.172; 1.Υ239.175;
1.Υ.239.240; 1X239.244; 1X154228; 1X154.229; 1X154.230; 1X154231; 1X154236; 1X154237; 1X154.238; 1X154239; 1X154.154; 1.Υ.154.157; 1X154.166; 1.Υ.154.169; 1X154.172; 1X154.175; 1X154.240; 1X154.244; 1X157228; 1X157.229; 1X157230; 1X157231; 1X157236; 1X157.237; 1X157.238; 1.Υ.157.239; 1X157.154; 1X157.157; 1X157.166; 1X157.169;
1.Υ.157.172; 1X157.175; 1X157240; 1X157.244; 1.Υ.166.228; 1X166.229; 1X166.230; 1X166231; 1X166.236; 1X166237; 1X166.238; 1.Υ.166239; 1X166.154; 1X166.157; 1X166.166; 1X166.169; 1X166.172; 1X166.175; 1X166.240; 1X166244; 1.Υ.169.228; 1.Υ.169.229; 1X169.230; 1X169231;
1.Υ.169236; 1X169.237; 1.Ύ.169.238; 1.Υ.169.239; 1X169.154; 1.Υ.169.157;
1.Υ.169.166; 1X169.169; 1.Υ.169.172; 1.Υ.169.175; 1.Υ.169240; 1X169.244;
1.Υ.172.228; 1X172.229; 1X172230; 1X172.231; 1X172236; 1X172.237; 1X172.238; 1X172.239; 1X172.154; 1X172.157; 1X172.166; 1X172.169; 1X172.172; 1.Υ.172.175; 1X172.240; 1X172.244; 1X175.228; 1X175229;
1.Υ.175230; 1X175.231; 1.Υ.175236; 1X175.237; 1X175238; 1X175.239;
1.Υ.175.154; 1X175.157; 1X175.166; 1X175.169; 1X175.172; 1X175.175; 1X175.240; 1X175244; 1X240.228; 1X240.229; 1.Υ240230; 1X240231;
1.Υ.240.236; 1X240237; 1X240238; 1X240239; 1X240.154; 1X240.157;
1.Υ.240.166; 1X240.169; 1.Υ.240.172; 1.Υ240.175; 1.Υ240240; Ι.Υ.240.244;
1.Υ.244.228; 1X244.229; 1X244230; 1.Υ.244231; 1X244.236; 1X244237;
- 57 008775
1.Υ.244.238; 1.Υ244.239; 1.Υ244.154; 1.Υ.244.157; 1.Υ.244.166; 1.Υ.244.169;
1. Υ.244.172; 1.Υ244.175; 1.Υ.244.240; 1.Υ.244.244;
Рго4ги%8 οί 2В
2.Β.228.228; 2Β .228.229; 2.Β.228.230; 2.Β228.231; 23.228,236; 2.Β.228237;
23.228.238; 23.228.239; 2.Β.228.154; 23.228.157; 23.228.166; 23.228.169; 2.Β.228.172;
2. В.228.175; 2.Β.228.240; 2.Β.228244; 2.Β.229228; 2.Β.229.229; 2.Β.229.230; 2.Β.229.231;
2.Β.229.236; 2.Β.229.237; 23.229238; 2.Β.229239; 23.229.154; 23.229.157; 2.Β.229.166;
2.Β.229.169; 2.Β.229.172; 23.229.175; 23.229240; 2.Β.229244; 23.230.228; 23.230229;
2.В230.2Э0; 23230.231; 23.230236; 23.230237; 23230238; 2.Β.230239; 23.230.154; 23230.157; 23.230.166; 23230.169; 23.230.172; 23.230.175; 2.Β.230.240; 23.230244; 23.231.228; 23.231.229; 23231230; 23.231231; 23.231236; 23231237; 23.231238; 23.231.239; 23.231.154; 23.231.157; 23231.166; 23231.169; 23231.172; 23231.175; 23231240; 23.231244; 23.236.228; 23.236229; 23.236230; 23.236231; 23236236; 23236237; 23236238;23236239; 23236.154; 23236.157; 23236.166; 23236.169; 23236.172; 23236.175; 23.236240; 23.236244; 23.237228; 23237229; 23237230; 23.237.231; 2Β.237236; 23237.237; 23237238; 23.237239; 23237.154; 23237.157; 23.237.166; 23237.169; 23.237.172; 23.237.175; 23.237240; 23237244; 23.238228; 23238.229; 23238230; 2.Β238.231; 2Β238236; 23238237; 23238238; 23238.239;
2. В.238.154; 23.238.157; 23238.166; 23.238.169; 23.238.172; 23.238.175; 23238240; 23238244; 23239.228; 2.Β.239.229; 23.239230; 23.239231; 23.239236; 23.239237; 23.239.238; 23239.239; 23239.154; 23.239.157; 23.239.166; 23239.169; 23.239.172; 23239.175; 23239240; 23239244; 2.Β.154.228; 23.154229; 2.Β.154230; 23.154231; 23.154.236; 23.154.237; 2.Β.154.238; 2Β.154.239; 2.Β.154.154; 23.154.157; 2.Β.154.166; 23.154.169; 23.154.172; 23.154.175; 23.154240; 23.154244; 2Β.157228; 23.157229; 23.157.230; 23.157.231; 23.157.236; 2Β.157237; 23.157238; 23.157239; 23.157.154; 23.157.157; 23.157.166; 23.157.169; 23.157.172; 23.157.175; ΖΒ.157240; 23.157244;
2.Β.166.228;2.Β.166.229;2.Β.166230;2.Β.166231; 23.166236; 23.166237; 23.166238; 23.166.239; 23.166.154; 23.166.157; 23.166.166; 23.166.169; 23.166.172; 23.166.175; 23.166240; 23.166.244; 23.169.228; 23.169229; 2В.169230; 23.169231; 23.169236; 23.169.237; 2В.169238; 23.169.239; 23.169.154; 23.169.157; 23.169.166; 23.169.169; 23.169.172; 23.169.175; 23.169240; 23.169244; 23.172.228; 23.172229; 23.172230; 23.172.231; 23.172.236; 23.172237; 23.172238; 2.В.172239; 23.172.154; 23.172.157; 23.172.166; 23.172.169; 23.172.172; 23.172175; 23.172240; 23.172244; 23.175228; 23.175.229; 23.175230; 23.175.231; 23.175236; 23.175237; 23.175238; 23.175239; 23.175.154; 23.175.157; 23.175.166; 23.175.169; 23.175.17¾ 2.В.175.175; 23.175240; 23.175244; 23240.228; 23240229; 23.240230; 23240231; 23.240.236; 23240237; 23.240.238; 23240.239; 23.240.154; 23.240.157; 23.240.166; 23240.169; 23.240.172;
2.Β240.175; 23240240; 23.24024½ 23.244228; 23244229; 23.244.230; 23244.231; 23.244.236; 23.244.237; 23244.238; 23.244.239; 2.В.244.154; 2.В.244.157; 23.244.166; 23.244.169; 23244.172; 23244.175; 23.244240; 23244.244;
РгоДгида οί 2.Р
2.0228228; 2.0,228.229; 2.0228230; 20228231; 2.0228.236; 2.0228.237; 2.0228238; 2.0228.239; 2.0.228.154; 2.0.228.157; 20228.166; 2.0.228.169; 2.0.228.172; 2.0228.175; 2.0.228.240; 2.0.22824½ 2.Ώ229.228; 2.Р.229229;
- 58 008775
2.0229.230; 2.0.229.231; 20.229236; 20.229.237; 2.0.229.238; 20229.239; 2.0.229.154; 2.0.229.157; 2.Ό.229.166; 20.229.169; 2.0.229.172; 2.Ό.229.175; 2.0229.240; 20.229.244; 20.230.228; 20.230.229; 20.230.230; 2.0.230.231; 20.230.236; 20.230.237; 20.230.238; 2.Ώ.230.239; 2.Ό.230.154; 20.230.157; 2.0230.166; 2.0.230.169; 2.0.230.172; 2.0.230.175; 2.0.230.240; 20230.244; 2.0.231.228; 20.231.229; 20.231230; 20.231.231; 2.0.231.236; 20.231.237; 2.0.231.238; 2.0.231.239; 20.231.154; 2.0231.157; 20.231.166; 20.231.169; 2.0.231.172; 20231.175; 20.231.240; 20.231.244; 20.236.228; 2.0.236.229; 20.236.230; 2.0.236.231; 2.0.236.236; 20236237; 2.0236.238; 20236.239; 2.0.236.154; 2.0236.157; 2.0236.166; 20236.169; 2.0236.172; 20236.175; 2.0236240; 2.0236244; 2.0237228; 2.0.237229; 2.0237.230; 2.0237.231; 20237.236; 20.237.237; 2.0237.238; 2.0.237.239; 20.237.154; 2Ώ.237.157; 2.0237.166; 20237.169; 20.237.172; 2.0.237.175; 20.237240; 20237244; 20.238228; 20238229; 2.ϋ.238230; 2.0.238.231; 20.238236; 20238.237; 2.0.238.238; 2.0.238239; 2.0238.154; 2.Ρ.238.157; 2.0.238.166; 2Ρ238.169; 2.0.238.172; 2.0238.175; 20.238240; 20.238244; 2.0239.228; 20239229; 20.239.230; 20239231; 20239236; 20.239.237; 20.239.238; 20.239.239; 20.239.154; 20.239.157; 20239.166; 20.239.169; 20.239.172; 20.239.175; 20.239240; 20.239244; 20.154228; 20.154.229; 20.154.230; 20.154231; 20.154236; 20.154237; 20.154238; 20.154.239; 20.154.154; 20.154.157; 20.154.166; 20.154.169; 20.154.172; 20.154.175; 20.154240; 20.154.244; 20.157.228; 20.157229; 20.157.230; 20.157.231; 20157.236; 20.157.237; 20.157.238; 20.157239; 20.157.154; 20.157.157; 20157.166; 20.157.169; 20.157.172; 20.157.175; 20.157240; 20.157244; 20.166.228; 20.166229; 20.166.230; 20.166231; 20.166236; 20.166.237; 20166.238; 20166.239; 2.0166.154; 20.166.157; 20.166.166; 20.166.169; 2.0166.172; 20.166.175; 20.166240; 20.166244; 20.169228; 20.169.229; 2Э.169.230; 20.169231; 20.169.236; 20.169237; 20.169238; 20.169.239; 20.169.154; 2.Ό.169.157; 20.169.166; 20.169.169; 20.169.172; 20.169.175; 20169240; 20.169244; 20.172.228; 20.172229; 20.172230; 20.172.231; 20172236; 20172237; 20.172238; 20.172239; 20.172154; 20172.157; 20.172166; 20172.169; 20.172.172; 20.172175; 20.172240; 20.172244; 20.175228; 20175.229; 20.175.230; 20.175231; 20.175236; 20.175237; 20.175.238; 20.175239; 20.175.154; 20.175457; 20.175.166; 20.175.169; 20.175.172; 20.175.175; 20.175240; 20.175.244; 20240228; 20240.229; 20240230; 20240231; 2.0240.236; 20240.237; 20240238; 20240.239; 20240.154; 20240.157; 20.240.166; 20240.169; 20240.172; 20240.175; 20240240; 20240244; 20244.228; 20244229; 20.244230; 2.0.244.231; 20.244.236; 20244237; 20244.238; 20244239; 20244.154; 2.Ώ.244.157; 20.244.166; 20.244.169; 20.244.172; 20244.175; 20.244240; 20244244;
Ргр&иер 2·Ε
2.Ε228228; 2Έ.228.229; 2.Ε.228.230; 2.Ε228231; 2Έ.228236; 2.Ε228.237;
2.Ε228238; 2Έ228.239; 2Έ.228.154; 2.Ε.228.157; 2.Ε228.166; 2Έ228.169; 2Έ.228.172;
2.Ε.228.175; 2.Ε228240; 2.Ε228.244; 2Έ.229.228; 2Έ229229; 2Έ.229230; 2Έ.229231;
2.Ε.229236; 2Έ229.237; 20229.238; 2Έ229.239; 20229.154; 2.Ε.229.157; 2.Ε229.166;
- 59 008775
2.Е.229.169; 2.Е229.172; 2.Е.229.175; 2.Е.229.240; 2.Е.229.244; 2.Е.230.228; 2.Е.23О.229;
2.Е230.230; 2.Е.230231; 2Έ.230.236; 2Е.230.237; 2.Е.230.238; 2.Е.230.239; 2.Е.23О.154;
2.Е230.157; 2.Е.230.166; 2. Е.230.169; 2Έ230.172; 2Έ.230.175; 2.Ε.230240; 2.Е.230.244;
2.Е231228; 2Έ.231229; 2.Е.231230; 2Έ231.231; 2.Е.231.236; 2.Е.231237; 2.Е231238;
2.Е.231.239; 2.Е.231.154; 2.Е.231.157; 2.Е.231.166; 2Έ.231.169; 2.Е.231.172; 2.Е.231.175; 2Έ231240; 2.Е.231244; 2.Е.236.228; 2X236229; 2Е.236230; 2.Е.236.231; 2.Е.236.236;
2.Е.236.237; 2.Е.236238; 2.Е.236.239; 2.Е.236.154; 2Έ.236.157; 2.Е.236.166; 2.Е236.169;
2.Е.236.172; 2.Е.236.175; 2.Е.236.240; 2.Е.236.244; 2Е.237.228; 2.Е.237.229; 2.Е.237.230;
2.Е.237.231; 2Έ.237236; 2.Б.237237; 2.Е.237.238; 2.Е.237.239; 2.Е.237.154; 2.Е.237.157;
2.Е.237.166; 2.Е.237.169; 2.Е.237.172; 2.Е.237.175; 2.Е.237.240; 2.Ε.237244; 2.Е.238.228;
2.Е238.229; 2.Е.238230; 2.Е.238231; 2Έ.238.236; 2Έ.238237; 2.Е.238.238; 2.Е.238.239;
2. Е.238.154; 2.Е.238.157; 2.Е.238.166; 2.Е238.169; 2Έ.238.172; 2.Е238.175; 2.Е.238.24О;
2.Е.238.244; 2.Е.239/228; 2.Е.239.229; 2.Е.239.230; 2Έ.239231; 2.Е.239.236; 2Έ.239.237;
2.Е.239.238; 2.Е.2392239; 2.Е.239.154; 2.Έ.239.157; 2.Е.239.166; 2.Е.239.169; 2.Е.239.172;
2.Е.239.175; 2.Е.239.240; 2.Е239.244; 2.Е.154228; 2Έ. 1542229; 2.Е.154.230; 2Έ.154231;
2.Е.154.236; 2.Е.154237; 2.Е.154.238; 2.Е.154239; 2.Е.154.154; 2Έ.154.157; 2.Е.154.166;
2.Е.154.169; 2.Е.154.172; 2.Е.154.175; 2Έ.154240; 2.Е.154244; 2Έ.157.228; 2.Е.157.229;
2.Е.157.230; 2.Е.157.231; 2 .Е.157.236; 2.Е.157.237; 2.Е.157.238; 2.Е.157.239; 2Έ.157.154;
2.Έ.157.157; 2.Е.157.166; 2.Е.157.169; 2.Е.157.172; 2.Е.157.175; 2Έ.157.240; 2.Е.157.244;
2.Е.166.228; 2.Е.166229; 2Έ.166230; 2.Е.166231; 2.Е.166.236; 2Έ.166.237; 2Е.166.238;
2.Е.166.239; 2Έ.166.154; 2.Е.166.157; 2.Е.166.166; 2Έ.166.169; 2Έ.166.172; 2Έ.166.175;
2.Е.166.240; 2.Е.166.244; 2.Е.169.228; 2.Е.169.229; 2.Е.169.230; 2Έ.169.231; 2Έ.169.236;
2.Е.169.237; 2.Е.169238; 2Έ.169.239; 2Έ.169.154; 2.Е.169.157; 2.Е.169.166; 2Έ.169.169;
2.Е.169.172; 2.Е.169.175; 2Έ.169.240; 2.Е.169244; 2.Е.172.228; 2.Е.172.229; 2Έ.172.230;
2.Е.172.231; 2.Е.172.236; 2.Е.172.237; 2Έ.172.238; 2.Е.172239; 2Έ.172.154; 2Έ.172.157;
2.Е.172.166; 2.Е.172.169; 2Έ.172.172; 2Έ.172.175; 2.Е.172240; 2Έ.172.244; 2Έ.175.228;
2.Е.175.229; 2.Е.175.230; 2.Е.175.231; 2.Е.175.236; 2Έ.175.237; 2.Е.175.238; 2Έ.175.239;
2.Е.175.154; 2.Е.175.157; 2.Е.175.166; 2.Е.175.169; 2.Е.175.172; 2Έ.175.175; 2Έ.175.240;
2.Е.175.244; 2.Е.240.228; 2.Е240.229; 2.Е.240.230; 2Έ.240231; 2Е.240236; 2Έ.240.237;
2.Е240.238; 2.Е.240.239; 2.Е.240.154; 2.Е.240.157; 2.Е.240.166; 2.Е.240.169; 2Έ.240.172;
2.Е.240.175; 2.Е.240.240; 2.Е240.244; 2.Е244.228; 2.Е.244.229; 2.Е.244.230; 2К244.231;
2.Ε.244236; 2.Е.244.237; 2.Е.244.238; 2.Б.244.239; 2.Е.244.154; 2.Е.244.157; 2Έ.244.166;
2.Е.244.169; 2.Е.244.172; 2.Е.244.175; 2.Е244240; 2.Е.244.244;
Ргобги^а о£ 2.0
2.С.228.228; 20228229; 2.0.228.230; 20.228.231; 20.228.236; 20.228237; 2.0.228238; 2.0.228239; 2.0228.154; 20228.157;2.0228.166; 2.0.228.169; 2.0.228.172; 20228.175; 2.0228.240; 20228.244; ΖΟ.229228; 2.0229.229; 2.0.229230; 2.0.229231; 2.0.229236; 20.229.237; 2.0.229.238; 2.0.229.239; 2.0.229.154; 2.0.229.157; 2.С.229.166; 20.229.169; 2.0229.172; 2.0.229.175; 2.0.229.240; 2.0.229244; 20230.228; 20230229; 2.0.230230;2.0230231; 2.0.230236; 2.0230237; 2.0230.238; 2.0.230.239; 2.0230.154; 2.0.230.157; 2.0.230.166; 2.С230.169; 2.0230.172; 2.0.230.175; 2.0230.240; 2.0.230244; 2.0.231228; 2.0.231229; 2.0231.230; 20.231.231; 2.0231.236; 2.0.231.237; 2.0.231238; 2.0231239; 2.0231.154; 20.231.157; 2.0.231.166; 2.0.231.169; 2.0231.172; 2.0231.175; 2.0231240; 20.231.244; 2.0236.228; 2.0.236.229;
- 60 008775
2.0236.230; 2.0.236.231; 2.0.236.236; 2.0.236.237; 2.0236.238; 2.0.236239; 2.0.236.154; 2.0236.157; 20236.166; 20236.169; 2.0.236.172; 2.0236.175; 2.0.236.240; 2.0236244; 2.0237228; 20.237.229; 2.0237230; 2.0.237231; 2.0.237.236; 2.0237237; 20237.238; 20237.239; 2.С237.154; 2.0237.157; 20.237.166; 20237.169; 2.0.237.17¾ 20.237.175; 20.237240; 20237244; 20238.228; 20238229; 20.238.230; 20.238231; 20.238.236; 20.238.237; 20.238.238; 20238239; 20.238.154; 20238.157; 20.238.166; 20238.169; 20238.172; 20238.175; 20.238240; 20.238.244; 20.239.228;20.239229; 20.239.230; 20239231; 20239236; 2.0.239.237; 20.239.238;20.239239;
2.С.239.154; 20239.157; 20239.166; 20.239.169; 20239.172; 20.239.175; 20.239240; 20239244; 20.154228; 20.154.229; 20.154.230;20.154231; 20.154236; 20.154237; 20.154238; 20.154239; 20.154.154; 20.154.157; 20.154.166; 20.154.169; 2.0154.172; 2С.154.175;2О.154.240; 20.154244; 20.157.228; 20.157229; 20.157.230; 20.157.231; 20.157.236;20.157237; 20.157.238; 20.157239; 20.157.154; 20.157.157; 20.157.166;20.157.169; 20.157.172; 20.157.175; 2.0157.240; 20.157244; 20.166228; 20.166229; 20.166.230; 20.166231; 20.166236; 20.166237; 20.166238; 20.166239; 20.166.154; 20.166.157; 20.166.166; 20.166.169; 20.166.172;20.166.175; 20.166.240; 20.166244; 20.169228; 20.169.229; 20.169230; 20.169231; 20.169.236; 20.169237; 20.169238; 20.169.239; 20.169.154; 20.169.157; .
20.169.166; 20.169.169; 20.169.17¾ 20.169.175; 20.169.240; 20.169244; 20.172.228; 20.172229; 20.172230; 20.172.231; 20.172236; 20.172237; 20.172.238; 20.172239; 20.172.154; 20172.157; 20.172.166; 20.172.169; 20.172.172; 20.172.175; 20.172.240; 20.172.244; 20.175.228; 20.175.229; 20.175230; 2.С.175.231; 20.175236; 20.175.237; 20.175.238;20.175.239; 20.175.154; 20.175.157; 20.175.166; 20.175.169; 20.175.172; 20.175.175; 20.175.240; 20.175244; 20240228; 20240.229; 2.0240.230; 20.240.231; 20.240.236; 20240237; 20240238; 20.240.239; 20240.154;20240.157; 20240.166; 20.240.169; 20240.17¾ 20.240.175; 20240.240;20240244; 20244.228; 20.244229; 20244.230; 20.244.231; 2.0244.236; 20.244.237; 20.244.238; 20.244.239; 20.244.154; 20244.157; 20244.166; 20.244.169; 20.244.172; 20244.175; 20.244.240; 20.244244;
Рго<1ги§8 οί 2.1
2.1.228.228; 2.1228229; 21228230; 21228.231; 21.228.236; 21228.237; 21.228238; 21228239; 2.1228.154; 2.1.228.157; 21228.166; 21.228.169; 21228.17¾ 2.1.228.175; 2.1.228.240; 21228.244; 21229228; 21229229; 21.229.230; 2.1229231; 21229236; 21.229.237; 21229.238; 21229239; 21229.154; 2.1229.157; 2X229.166; 21229.169; 2.1.229.172; 21229.175; 21.229240; 21229244; 2.1230.228; 21230229; 11230.230; 21.230231; 2.1230236; 21230.237; 21230.238; 21230239; 2.Ι.230.1Μ; 2X230.157; 2.1230.166; 21230.169; 2.1230.172; 21230.175; 2.1230.240; 21230244; 21231.228; 2.1.231.229; 2.1231.230; 21231231; 21231236; 2.1231.237; 21231238; 21231.239; 21.231.154; 21231.157; 21231.166; 21231169; 2.1231.172; 21231.175; 21.231.240; 2.1231244; 21236.228; 21236.229; 21236.230; 2.1.236.231; 21236.236; 21236.237; 2.1236238; 21236239; 21236.154; 21.236.157; 21236.166; 21236.169; 21236.172; 2.1236.175; 2X236.240; 21236244; 21237.228; 21.237.229; 21237.230; 21237.231;
- 61 008775
2.1237.236; 2.1237237; 21.237.238; 2.1.237.239; 2X237.154; 2X237.157; 2.1.237.166; 2.1237.169; 2X237.172; 2.1237.175; 2X237.240; 2.1237244; 2.1238.228; 2.1.238229; 2X238.230; 2.1238231; 2X238236; 2X238.237; 2X238238; 21238239; 2X238.154; 2.1238.157; 2X238.166; 2.1238.169; 21.238.172; 2X238.175; 21238240; 2.1238244; 2.1239.228; 2.1239.229; 2.1239.230; 2.1239.231; 2.1239.236; 21239237; 21239238; 2X239.239; 2.1239.154; 2.1239.157; 2.1239.166; 2.1239.169; 21.239.172; 2.1239.175; 2X239.240; 2.1239244; 2X154.228; 21154229; 2X154.230; 21154.231; 21154236; 2X154.237; 2.1154.238; 2X154239; 21154.154; 2X154.157; 2X154.166; 21.154.169; 2.1.154.172; 2X154.175; 2X154.240; 21.154244; 2X157.228; 2.1157.229; 2X157230; 2.1157.231; 2X157.236; 2X157.237; 21157.238; 2.1157.239; 2X157.154; 2.1157.157; 21157.166; 2.1157.169; 2X157.172; 21157.175; 2X157240; 2X157244; 21166.228; 2.1166229; 2.1166.230; 2X166.231; 21166236; 2X166.237; 21166238; 2.1166239; 2X166.154; 2.1166.157; 2X166.166; 21166.169; 2.1166.172; 2X166.175; 2.1166.240; 21.166244; 2X169.228; 2X169.229; 21.169230; 2.1169231; 2X169.236; 21169.237; 2X169.238; 2X169.239; 2X169.154; 21169.157; 2X169.166; 2.1169.169; 2.1169.172; 2.1.169.175; 2X169.240; 2X169.244; 21.172228; 2.1.172229; 2X172230; 2X172231; 2.1172236; 2.1.172237; 2X172.238; 21172239; 2.1172.154; 2.1172.157; 2X172166; 2.1.172.169; 2.1172.172; 2X172.175; 21172240; 2.1.172244; 2.1175228; 2.1.175.229; 2.1175.230; 2X175.231; 21.175.236; 2X175.237; 2.1175238; 2X175239; 21.175.154; 2X175.157; 2X175.166; 21175.169; 21175.172; 2.1175.175; 2.1175240; 2X175244; 2.1240228; 2X240229; 21240.230; 21240231; 2X240.236; 2.1240237; 2X240238; 2.1240.239; 2.1240.154; 21240.157; 2.1240.166; 2X240.169; 21240.172 2.1.240.175; 2.1240240; 21240244; 2.1244.228; 2.1244.229; 2.1244.230; 2.1244231; 2X244236; 2.1244.237; 2X244.238; 21244239; 21244.154; 2X244.157; 21244.166; 2X244.169; 2.1.244.172; 2.1244.175; 2X244240; 2.1244244;
Ρτοάηι^8θί2Γ
21-228.228; 21-228.229; 21228230; 21228.231; 2)228.236; 21.228237; 2).228.238,21.228239; 2).228.154: 21.228.157; 21228.166; 2)228.169; 21-228.172; 21.228.175; 21.228240; 21.228.244; 2)229.228; 21229229; 21-229.230; 21.229231; 21229236; 21229237; 21-229.238; 21-229.239; 21229.154; 2)229.157; 21-229.166; 21.229.169; 2 Д229.172; 21.229.175; 21229240; 21-229.244; 21-230228; 21.230229; 21.230.230; 2)230.231; 21-230.236; 21230.237; 2-1230238; 21.230.239; 2).230.154:2Д230.157; 21.230.166; 21.230.169; 21230.172; 21230.175; 21.230240; 21-230244; 21231.228; 21.231229; 2.1231230; 2.1231.231; 21-231.236; 21.231237; 2-1.231238; 21231239; 2)231.154; 21-231.157; 21231.166; 21231.169; 2)231.172; 21-231.175; 2).231.240; 2).231.244,- 21236.228; 21.236229; 21.236.230; 21.236231; 21.236236; 21236.237; 21.236.238; 21236.239; 21.236.154; 21.236.157; 21236.166; 21236.169; 21236.172; 21.236.175; 2.1236240; 2-1236244; 2)237.228; 21.237229; 2.1.237.230; 21.237.231; 21.237.236; 21237.237; 21-237238; 2).237.239; 2-1.237.154; 2-1.237.157; 21237.166; 21.237.169; 21.237.172; 2-1237.175; 2)237.240; 2.1.237244; 2).238228; 21.238.229; 2)238.230; 21.238.231; 2.).238236; 21.238.237; 21-238238; 21-238.239; 21238.154; 2)238.157; 2.1.238.166; 2.1238.169; 2.1238.172; 21238.175; 21238240; 21238244; 2)239.228; 2.).239.229; 2)239230; 2.)239.231; 2-1239236; 21239237; 2)239238; 21.239.239; 2).239.154; 2)239.157; 21-239.166; 21-239.169; 21239.172; 2).239.175; 2)239240; 2.).239.244; 2)154.228; 2)154229; 21-154230; 21.154231; 2).154.236;
- 62 008775
27.154.237; 27.154.238; 27.154.239; 2.1154.154; 27.154.157; 27-154.166; 27-154.169; 2.1154.172; 27-154.175; 27-154.240; 27-154.244; 27-157.228; 2.1157.229; 27-157.230; 27-157.231; 27-157236; 27-157.237; 27.157.238; 27.157.239; 27-157.154; 21.157.157; 27.157.166; 2.1.157.169; 27.157.172; 27.157.175; 27.157.240; 21-157244; 27-166.228; 27.166.229; 21-166230; 2-1-166231; 27.166.236; 27.166.237; 27.166.238; 27-166239; 27.166.154; 2.|.166.157; 27-166.166; 27.166.169; 2-1.166.172; 2-1-166.175; 27-166240; 27-166244; 27-169228; 27-169.229; 27.169230; 27-169.231; 27169236; 27-169237; 27-169238; 27-169239; 27-169.154; 27-169.157; 27.169.166; 27169.169; 27-169.172; 27-169.175; 27.169.240; 27-169244; 27172228; 27-172.229; 27172.230; 27-172231; 27172236; 27-172237; 27-172238; 27-172239; 27-172.154; 27172.157; 27172.166; 27172169; 27-172172; 27-172.175; 27-172240; 27-172244; 21-175.228; 27175229; 27175.230;27175231; 27-175,236; 2-7175.237; 2-7175238; 21-175.239; 2-1-175.154; 21.175.157; 27.175.166; 27-175.169; 2-1-175.172; 27-175.175; 27175240; 2-1.175244; 21240228; 27240229; 27.240.230; 2.}240231; 27240.236; 27240.237; 21240.238; 21240.239; 27-240.154; 27-240.157; 2-1240.166; 27240.169; 21240.172; 27-240.175; 27240240; 21240244; 27-244.228; 2-1244229; 2-1244230; 21244231; 27-244.236; 27-244237; 21244.238; 2-1244239; 27244154; 2-1-244.157; 21244.166; 21-244.169; 27244.172; 2-1244175; 27-244240; 2.1244244;
Ρπχϊπι§3θ121
21.228.228; 2.4.228.229; 2.1228.230; 24.228231; 21228.236; 21228.237;
2.4228.238; 2.1228.239; 2.1.228.154; 21228.157; 2.1.228.166; 2.1.228.169; 21228.172; 24.228.175; 2.1.228240; 2.1.228.244 2.1229228; 2.1229229; 2.1229.230; 2.1.229231; 2.1229.236; 2.1229.237; 2.1.229238; 2.1.229239; 21229.154; 2.1229.157; 2.4.229.166; 2.1229.169; 24229.172; 2.1229.175; 2.1.229.240; 2.1.229244; 2.1230.228; 21230.229; 2.1.230.230; 2.1.230231; 21.230236; 21.230.237; 21230238; 2.1230239; 2.1.230.154; 2.1230.157; 2.1230.166; 21230.169; 2.4.230.172; 21.230.175; 21230240; 2.1230.244; 24.231.228; 21.231.229; 2.1231.230; 21231.231; 21.231236; 21.231237; 2.1231.238; 2.1.231.239; 2.1.231.154; 21231.157; 21231.166; 21231.169; 21231.172; 21231.175; 21231.240; 2.1231.244; 21236.228; 21.236.229; 21236230; 2.1236231; 21.236.236; 24.236237; 21.236238; 21.236.239; 21236.154; 2.4.236.157; 24236.166; 2.4236.169; 21236.172; 21236.175; 24.236240; 24236.244; 2.4237.228; 2.4237229; 2.4.237.230; 21237231; 21237236; 21.237237; 21237.238; 2.1237239; 21237.154; 21237.157; 21237.166; 2.1237.169; 2.4.237.172; 21.237.175; 2.1.237240; 2.1.237.244; 2.1.238228; 21238.229; 21238230; 21238.231; 21238.236; 21.238237; 21.238.238; 2.4.238.239; 21238.154; 2.1238.157; 2.1.238.166; 24238.169; 21.238.172; 21.238.175; 2.1.238.240; 2.4238.244; 21239228; 2.4239.229; 24239.230; 24.239231; 2.4.239.236; 21.239237; 21239.238; 21239.239; 21239.154; 2.4239.157; 24239.166; 21.239.169; 21239.172;
2.Τ „239.175; 21239.240; 2.4.239244; 21.154.228; 2.1.154.229; 2.1.154230; 21154.231; 24.154.236; 21.154237; 2.4.154.238; 2.4.154.239; 2.4.154.154; 2.4.154.157; 21.154.166; 21.154.169; 21.154.172; 21.154.175; 21.154240; 2.4.154.244; 24.157228; 2.4.157229; 2.4.157.230; 21157231; 2.4.157.236; 21.157237; 2.4.157.238; 24.157239; 21.157.154; 2.4.157.157; 24.157.166; 2.4.157.169; 2.4.157.172; 2.4.157.175; 2.4.157240; 21.157.244; 24.166.228; 2.4.166.229; 21.166230; 21166.231; 21.166.236; 21166.237; 2.4.166238; 2.4.166.239; 21166-154; 21.166.157; 2.4.166.166; 2.4.166.169; 21.166.172; 2.4.166.175; 24.166240;24.166244; 21.169228; 2.4.169.229; 21.169.230; 2.4.169231; 21169236;
- 63 008775
2Х.169237; 2.Έ.169.238; 2.Ь.169.239; 2.Ы69.154; 2.Т.169.157; 2Х.169.166; 2Х.169.169; 2Х.169.172; 2Х.169.175; 2.К169240; 2.Е.169.244; 2Х.172.228; 2.1Л72229; 2.1.172230; 2.1.172.231; 2.1.172236; 2.1.172237; 2.1.172.238; 2.1.172.239; 2.Ь.172.154; 2.1.172.157; 21.172.166; 2.1.172.169; 2.1.172172; 2.1.172.175; 2.1.172.240; 2.Ы72244; 2.1.175.228; 2.1.175.229; 2.1.175.230; 2.1.175231; 21.175.236; 2.1.175237; 2.1.175238; 2.1.175.239; 2.1.175.154; 2.1.175.157; 2.1.175.166; 21.175.169; 2.1.175.172; 2.1.175.175; 2.1.175240; 2.1.175244; 21.240.228; 2.1240229; 21.240.230; 21240231; 2.1240236; 2.1240.237; 21240238; 21240.239; 21240.154; 21.240.157; 2.1.240.166; 21240.169; 21.240.172; 21240.175; 21240240; 21240244; 21244228; 2.1.244.229; 21244230; 21244231; 21244236; 21244237; 21244238; 21.244239; 21244.154; 21.244.157; 2.1244.166; 21244.169; 21244.172; 21244.175; 21.244240; 21.244244;
Ргодгидв о£ 2.0
2.0228.228; 2.0.228.229; 2.0.228230; 2.0.228.231; 2.0228.236; 2.0.228237; 2.0228.238; 2.0228239; 2.0.228.154; 2.0.228.157; 20.228.166; 20228.169; 2.0228.172; 20.228.175; 2.0.228240; 20228244; 2.0229.228; 20.229.229; 2.0229230; 20.229.231; 2.0229.236; 2.0.229237; 2.0229.238; 20229.239; 2.0229.154; 20.229.157; 2.0229.166; 2.0.229.169; 2.0229.172; 20229.175; 2.0.229.240; 20.229.244; 2.0.230.228; 2.0230229; 2.0230.230; 2.0230.231; 2.0.230.236; 20230.237; 2.0.230238; 2.0230.239; 2.0.230.154; 20.230.157; 2.0.230.166; 20230.169; 2.0.230.172; 2.0.230.175; 2.0.230240; 20.230244; 2.0231.228; 20231229; 2.0231230; 2.0.231.231; 2.0.231.236; 20231.237; 2.0.231.238; 20231239; 2.0.231.154; 2.0.231.157; 2.0.231.166; 20.231.169; 2.0.231.172; 20231.175; 20.231240; 2.0.231.244; 2.0.236228; 20.236229; · 2.0.236.230; 20236231; 2.0236236; 2.0.236.237; 2.0.236.238; 20.236239; 2.0.236.154; 20236.157; 2.0236.166; 2.0236.169; 2.0.236.172; 20236.175; 2.0.236240; 20.236244; 20.237.228; 2.0.237.229; 2.0.237.230; 20.237231; 2.0.237.236; 20237.237; 2.0.237238; 2.0.237.239; 2.0.237.154; 20.237.157; 2.0.237.166; 20237.169; 2.0.237.172; 2.0.237.175;2.0.237240; 20.237244; 2.0.238228; 20.238229; 20.238.230; 2.0.238.231; 2.0.238236; 20.238237; 2.0.238.238; 20238239; 20.238.154; 2.0.238.157; 2.0.238.166; 20.238.169; 2.0238.172; 20238.175; 2.0.238.240; 2.0238244; 2.0239.228; 2.0239229; 2.0.239.230; 20239231; 20239236; 20.239.237; 2.0239.238; 20239.239; 2.0239.154; 20239.157; 2.0.239.166; 2.0239.169; 2.0239.172; 20239.175; 2.0.239.240; 20239244; 2.0.154228; 2.0.154.229; 2.0.154.230; 20.154231; 2.0.154236; 20.154.237; 20.154238; 20.154.239; 2.0.154.154; 20.154.157; 2.0.154.166; 20.154.169; 2.0.154.172; 2.0.154.175; 2.0.154240; 20.154244; 2.0.157228; 20.157.229; 20.157230; 2.0.157.231; 2.0.157.236; 20.157237; 2.0.157.238; 2.0.157239; 20.157.154; 20.157.157; 2.0.157.166; 20.157.169; 2.0.157.172; 20.157.175; 2.0.157240; 2.0.157244; 2.0.166.228; 20.166.229; 2.0.166.230; 20.166.231; 20.166236; 20.166.237; 2.0.166.238; 20.166239; 20.166.154; 20.166.157; 2.0.166.166;20.166.169; 2.0.166.172; 20.166.175; 2.0.166.240; 20.166.244; 20.169228; 2.0.169.229; 2.0.169.230; 20.169231; 2.0.169236; 20.169237; 2.0.169.238; 2.0.169.239; 2.0.169.154; 20.169.157; 2.0.169.166; 20.169.169; 20.169.172; 2.0.169.175; 2.0.169240; 20.169244; 2.0.172228; 20.172.229; 2О.172230;2.О.172.231;2.О.17223б; 20.172.237;
- 64 008775
2.0.172.238; 2.0.172.239; 2.0.172.154; 2.0.172.157; 2.0.172.166; 2.0.172.169; 2.0.172.172; 2.0.172.175; 2.0.172.240; 2.0.172.244; 2.0.175.228; 2.0.175229; 2.0.175.230; 2.0.175.231; 2.0.175.236; 2.0.175.237; 2.0.175.238; 2.0.175239; 2.0.175.154; 2.0.175.157; 2.0.175.166; 2.0.175.169; 2.0.175.172; 2.0.175.175; 2.0-175.240; 2.0.175.244; 2.0240228; 2.0.240.229; 2.0.240.230; 2.0.240.231; 2.0.240.236; 2.0.240.237; 2.0.240.238; 2.0.240.239; 2.0.240.154; 2.0.240.157; 2.0.240.166; 2.0.240.169; 2.0.240.172; 2.0.240.175; 2.0.240.240; 2.0.240.244; 2.0.244.228; 2.0244229; 2.0.244.230; 2.0.244.231; 2.0.244.236; 2.0.244.237; 2.0.244.238; 2.0.244.239; 2.0.244.154; 2.0.244.157; 2.0.244.166; 2.0.244.169; 2.0.244.172; 2.0.244.175; 2.0.244.240; 2.0.244.244;
Ггос1ги£8 о£ 2.Р
2.Р.228228; 2.Р228.229; 2.Р.228.230; 2.Р.228.231; 2.Р.228.236; 2X228.237;
2.Р.228.238; 2.Р.228.239; 2.Р.228.154; 2 Р.228.157; 2.Р228.166; 2.Р.228.169; 2Г.228.172;
2.Р.228.175; 2.Р.228.240; 2.Р.228.244; 2.Р229.228; 2.Р229.229; 2.Р.229.230; 2.Р.229.231; 2X229236; 2.Р.229.237; 2.Р.229.238; 2.Р229.239; 2.Р229.154; 2.Р.229.157; 2X229.166;
2.Р.229.169; 2.Р.229.172; 2Г.229.175; 2.Р.229.240; 2Р229.244; 2.Г.230.228; 2.Р.230.229;
2.Р.230.230; 2.Р.230.231; 2.Р230.236; 2X230.237; 2.Р230.238; 2.Р.230.239; 2.Р.230.154; 2 Г.230.157; 2.Р.230.166; 2.Р.230.169; 2. Р.230.172; 2.Р230.175; 2.Р.230.240; 2.Р.230.244;
2.Р.231.228; 2.Р.231.229; 2Г.231.230; 2.Р231.231; 2. Р 231.236; 2.Р.231.237; 2.Р .231238; 2X231.239; 2.Р.231.154; 2.Р.231.157; 2X231.166; 2X231.169; 2.Р.231.172; 2.Р.231.175; 2 Г.231.240; 2.Р.231.244; 2.Р.236.228; 2.Р.236.229; 2.Р236.230; 2.Р.236231; 2.Р236236;
2.Р.236.237; 2.Р.236.238; 2X236239; 2.Р.236.154; 2.Р236.157; 2.Р.236.166; 2.Р.236.169; 2X236.172; 2X236.175; 2X236240; 2X236.244; 2X237.228; 2X237229; 2X237230;
2.Р.237.231; 2.Р.237.236; 2.Р.237.237; 2.Р.2Э7.238; 2X237.239; 2.Р.237.154; 2.Р.237.157; 2X237.166; 2Г.237.169; 2X237.172; 2.Р.237.175; 2.Р237.240; 2X237244; 2.Р.238.228;
2.Р.238.229; 2.Р.238.230; 2.Р.238.231; 2.Р.238.236; 2.Р.238.237; 2.Р.238.238; 2.Р.238239; 2Г.238.154; 2.Р.238.157; 2.Р238.166; 2.Р.238.169; 2.Р.238.172; 2.Р.238.175; 2.Р.238.240;
2.Р.238.244; 2.Р.239.228; 2.Р.239.229; 2.Р.239.230; 2.Р.239.231; 2.Р.239236; 2.Р.239.237; 2.Р.239.238; 2.Р.239.239; 2.Р239.154; 2.Р.239.157; 2X239.166; 2X239.169; 2X239.172;
2.Р.239.175; 2.Р.239.240; 2.Р.239.244; 2.Р.154.228; 2.Р.154.229; 2.Р.154230; 2.Р.154231;
2.Р.154236; 2.Р.154.237; 2 .Р.154238; 2.Р.154.239; 2.Р.154.154; 2.Р.154.157; 2.Р.154.166;
2.Р.154.169; 2.Р.154.172; 2.Р.154.175; 2.Р.154240; 2.Р.154.244; 2.Р.157.228; 2Р.157.229; 2Р.157.230; 2.Р.157.231; 2.Р.157236; 2Х.157.237; 2Χ.157.238; 2Г.157.239; 2. Р.157.154;
2.Р.157.157; 2.Р.157.166; 2 Г.157.169; 2Г.157.172; 2Г.157.175; 2.Р.157240; 2.Р.157.244; 2Х.166228; 2.Р.166.229; 2Г.166230; 2.Р.166.231; 2Γ.166.236; 2.Р.166237; 2.Р.166.238;
2.Р.166.239; 2.Р.166.154; 2Г.166.157; 2Г.166.166; 2Г.166.169; 2Г.166.172; 2Р.166.175; 2 Г.166.240; 2.Р.166.244; 2.Р.169.228; 2. Р.169.229; 2Г.169.230; 2Х.169231; ΖΡ.169.236; 2Г.169.237; 2Г.169.238; 2Г.169239; 2.Р.169.154; 2Г.169.157; 2Г.169.166; 2Г.169.169; 2Г.169.172; 2Г.169.175; 2Г.169.240; 2.Р.169.244; 2.Р.172228; 2.Р.172.229; 2.Р.172.230; 2Х.172231; 2Х.172236; 2Х.172237; 2Г.172.238; 2.Р.172.239; 2.Р.172.154; 2Р.172.157; 2Г.172.166; 2Г.172.169; 2Г.172.172; 2.Р.172.175; 2.Р.172.240; 2Х.172244; 2.Р.175.228; 2Х.175229; 2Г.175.230; 2Х.175231; 2.Р.175.236; 2.Р.175.237; 2.Р.175.238; 2.Р.175.239; 2Г.175.154; 2Г.175.157; 2Г.175.166; 2.Р.175.169; 2Г.175.172; 2.Р.175.175; 2.Р.175.240; 2X.175244; 2X240.228; 2X240229; 2X240230; 2X240231; 2X240236; 2Р240237; 2X240238; 2.Р.240.239; 2Г.240.154; 2.Р.240.157; 2Г240.166; 2.Р.240.169; 2X240.172;
- 65 008775
2. Р.240.175; 2.Р.240.240; 2.Р.240.244; 2.Р.244.228; 2.Р.244229; 2Р.244.230; 2.Р.244.231;
2.Р.244.236; 2Р.244.237; 2.Р.244.238; 2.Р.244.239; 2.Р.244.154; 2Р.244.157; 2.Ρ244.166; 2 Д’.244.169; 2Р244.172; 2.Р.244.175; 2.Р.244.240; 2.Р.244244;
Ргобгида οί 2.Ц
24.228228; 24.228.229; 24.228.230; 24.228.231; 24.228.236; 24.228.237; 24228238; 24.228239; 24.228.154; 24.228.157; 24228.166; 24228.169; 24228.172; 24228.175; 24.228240; 24.228244; 24.229228; 24.229229; 24229.230; 24.229231; 24.229.236; 24.229.237; 24.229.238; 24.229.239; 24229.154; 24.229.157; 24.229.166; 24.229.169; 24.229.172; 24.229.175; 24.229240; 24.229244; 24230228; 24230229; 24230.230; 24230.231; 24230236;24230237; 24230.238; 24.230239; 24.230.154; 24.230.157; 24230.166; 24.230.169; 24.230.172; 24.230.175; 24.230240; 24.230244; 24.231228; 24.231229; 24.231.230; 24.231.231; 2.4231.236; 24.231.237; 24231238; 24.231239; 24231.154; 24.231.157; 2.4231.166; 24.231.169; 24231.172; 24.231.175; 24231240; 24.231244; 24236228; 24236.229; 24.236230; 24.236231; 24236.236; 24.236.237; 24.236.238; 24.236239; 24236.154; 24236.157; 24236.166; 24.236.169; 24236.172; 24.236.175; 24236.240; 24236244; 24237.228; 24.237.229; 24.237230; 24.237231; 24237.236; 24237237; 24237.238; 24.237239; 24237.154; 24237.157; 24.237.166; 24.237.169; 24.237.172; 24.237.175; 24.237240; 24.237244; 24238228; 24.238229; 24.238.230; 24.238231; 24238.236; 24238237; 24238.238; 24238239; 24.238.154; 24.238.157; 24.238.166; 24.238.169; 24.238.172; 24.238.175; 24238240; 24238244; 24.239.228; 24.239.229; 24.239230; 24.239231; 24.239.236; 24239237; 24.239.238; 24.239.239; 24239.154; 24239.157; 24.239.166; 24.239.169; 24.239.172; 24.239.175; 24.239240; 24.239244; 24.154228; 24.154.229; 24.154.230; 24.154.231; 24.154236; 24.154237; 24.154238; 24.154.239; 24.154.154; 24.154.157; 24.154.166; 24.154.169; 24.154.172; 24.154.175; 24.154.240; 24.154244; 24.157228; 24.157229; 24157.230; 24.157.231; 24.157236; 24.157237; 24.157238; 24.157239; 24.157.154; 24.157.157; 24.157.166; 24.157.169; 24.157.172; 24.157.175; 24.157240; 24.157244; 24.166228; 24.166229; 24.166.230; 24.166.231; 24.166.236; 24.166.237; 2.4166.238; 24.166239; 24.166.154; 24.166.157; 24.166.166; 24.166.169; 24.166.172; 24.166.175; 24.166240; 24.166244; 24,169.228; 24.169.229; 24.169230; 24.169231; 24.169236; 24.169237; 24.169238; 24.169239; 24.169.154; 24.169.157; 24.169.166; 24.169.169; 24.169.172; 24.169.175; 24.169240; 24.169244; 24.172228; 24.172229; 24.172230; 24.172.231; 24.172236; 24.172.237; 24.172238; 24.172239; 2.υ.Ί72.Ί54; 24.172157;24.172166; 24.172.169; 24.172.172; 24.172.175; 24.172240; 24.172244; 24.175.228; 24.175229; 24.175230; 24.175231; 24175.236; 24.175237; 24.175.238; 24.175.239; 24.175.154; 24.175.157; 24.175.166; 24.175.169; 24.175.172; 24.175.175; 24.175240; 24.175244; 24240228; 24240.229; 24240230; 24240.231; 24240.236; 24240.237; 24240.238; 24240239; 24240.154; 24.240.157; 24240.166; 24240.169; 24240.172; 24240.175; 24.240240; 24240244; 24244228; 24244229; 24.244.230; 24244231; 24244236; 24244.237;
- 66 008775
2,и.244.238; 2.11244.239; 2. и.244.154; 2.11.244.157; 211.244.166; 211.244.169; 211.244.172; 2.и.244.175; 2.11.244.240; 2.и.244.244;
Рцхкц$8 ς>ί 2.1У
2.17.228.228; 2.^.228.229; 2.17.228.230; 217228231; 2Л7.228.236; 2.17228.237; 2.17.228.238; 2.17.228.239; 2.17.228.154; 2.17.228.157; 217228.166; 2.17.228.169; 217.228.172; 2.17.228.175; 2.17.228.240; 2.17.228.244; 217229.228; 2.17229.229; 2.17.229.230; 2.17.229231; 2.17.229.236; 2.17229237; 2.17.229.238; 2.1У.229.239; 2.17.229,154; 2.17.229.157; 2.17.229.166; 2.17.229.169; 2.17229.172; 2.17229.175; 2.17229240; 2.17.229.244; 2.17230228; 2.17.230.229; 2.17.230.230; 2.17230.231; 2.17.230236; 2.17.230.237; 2.17.230.238; 2.17.230239; 2.17230.154; 2.17230.157; 2.17.230.166; 2.17.230.169; 2.17230.172; 2.17230.175; 2.17230.240; 2.17230.244; 2.17.231228; 2.17.231.229; 2.17231230; 2.17.231231; 2.17231.236; 2.17231.237; 2.17.231238; 2.17231239; 2.17.231.154; 2.17.231.157; 217231.166; 2.17.231.169; 2.17231.172; 2.17231.175; 217.231240; 2.17.231.244; 2.17236228; 2.17236229; 2.17236230; 2.17.236.231; 217.236236; 2.17.236237; 2.17.236.238; 2.17236.239; 2.17236.154; 2.17.236.157; 217.236.166; 2.17236.169; 2.17.236.172; 2.17236.175; 2.17236240; 2.17236244; 217,237.228; 2.17.237229; 2.17237.230; 2.17.237.231; 2.17.237.236; 2.17237.237; 2.17237.238; 2.17.237.239; 217237.154; 2.17.237.157; 2.17237.166; 2.17.237.169; 217.237.172; 2.17.237.175; 2.17237.240; 2.17.237244; 2.17238.228; 2.17.238.229; 2.17.238230; 2.17.238.231; 217238236; 2.17.238.237; 2.17.238238; 2.17238239; 2.17.238.154; 2.17.238.157; 2.17238.166; 2.17.238.169; 2.17238.172; 2.17.238.175; 2.17238240; 2.17238244; 2.17.239.228; 2.17239.229; 2.17239230; 2.17.239231; 2.17239236; 2.17239.237; 2.17.239.238;2.17239239; 2.17239.154; 2.17.239.157; 2.17.239.166; 2.17239.169; 2.17239.172; 2.17239.175; 2.17239.240; 2.17.239.244; 2.17.154.228; 2.17.154.229; 2.17.154230; 2.17.154231; 2.17.154236; 2.17.154237; 2.17.154238; 2.17.154.239; 217.154.154; 2.17.154.157; 2.17.154.166; 2.17.154.169; 217.154.172; 2.17.154.175; 2.17.154.240; 217.154244; 2.17.157228; 217.157229; 2.17.157230; 2.17.157.231; 2.17.157.236; 2.17.157237; 2.17.157.238; 217.157239; 2.17.157.154; 2.17.157.157; 217.157.166; 2.17.157.169; 2.17.157.172; 2.17.157.175; 2.17.157240; 2.17.157244; 2.17.166.228; 2.17.166229; 2.17.166.230; 2.17.166231; 2.17.166.236; 2.17.166237; 2.17.166238; 2.17.166.239; 2.17.166.154; 2.17.166.157; 2.17.166.166; 2.17.166.169; 2.17.166.172; 2.17.166.175; 2.17.166.240; 2.17.166244; 2.17.169.228; 2.17.169.229; 2.17.169.230; 2.17.169231; 2.17.169236; 2.17.169237; 2.17.169.238; 2.17.169.239; 2.17.169.154; 2.17.169.157; 2.17.169.166; 2.17.169.169; 2.17.169.172; 2.17.169.175; 217.169240; 2.17.169244; 2.17.172228; 217.172229; 217.172.230; 2.17.172231; 277.172236; 2.17.172.237; 2.17.172238; 2.17.172.239; 2.77.172.154; 2.17.172.157; 217.172.166; 2.77.172.169; 2.17.172172; 2.17.172.175; 217.172240; 2.17.172244; 217.175.228; 2.17.175.229; 2.17.175.230; 2.17.175.231; 217.175.236; 2.17.175.237; 217.175.238; 2.17.175.239; 2.17.175.154; 2.17.175.157; 217.175.166; 2.17.175.169; 217.175.172; 2.17.175.175; 2.17.175.240; 2.17.175.244; 217240.228; 2.17240.229; 217240230; 2.17.240231; 2.17.240.236; 2.17240.237; 2.17240.238; 2.17240.239; 217240.154; 2.17.240.157; 2.17.240.166; 2.17240.169; 2.17240.172; 2.17.240.175; 217240.240; 2.17.240.244; 2.17244228; 2.17.244229; 217244.230; 2.17244.231; 217244236; 2.17.244.237;
- 67 008775
2.1Υ.244.238; 2ДУ.244.239; 2.ΊΥ.244.154; 2ΛΥ.244.157; 2ЛУ.244.166; 2Ж244.169; 2Ж244.172; 2.У7.244.175; 2.17.244.240; 2.17.244244;
Ггойте? οί 2·Υ
2.Υ.228.228; 2.Υ.228.229; 2.Υ.228.230; 2.Υ.228.231; ΖΎ.228.236; 2.Υ.228.237;
2.Υ.228.238; 2.Υ.228.239; 2.Υ.228.154; 2.Υ.228.157; 2.Υ.228.166; 2.Υ.228.169;
2.Υ.:228.172; 2.Υ.228.175; 2.Υ.228.240; 2.Υ.228.244; 2.Υ.229.228; 2.Υ.229.229;
2.Υ .229.230; 2.Υ.229.231; 2.Υ229.236; 2.Υ.229.237; 2.Υ.229.238; 2.Υ.229.239;
2.Υ.229.154; 2.Υ.229.157; 2.Υ.229.166; 2.Υ.229.169; 2.Υ.229.172; 2.Υ.229.175;
2.Υ.229.240; 2.Υ229.244; 2.Υ.230.228; 2.Υ.230.229; 2.Υ.230.230; 2.Υ.230.231;
2.Υ.230.236; 2.Υ.230.237; 2.Υ.230.238; 2.Υ.230.239; 2.Υ.230.154; 2.Υ.230.157;
2.Υ.230.166; 2.Υ.230.169; 2.Υ230.172; 2.Υ.230.175; 2.Υ230.240; 2.Υ.230.244;
2.Υ.231.228; 2.Υ.231.229; 2.Υ.231.230; 2.Υ.231.231; 2.Υ.231.236; 2.Υ.231.237;
2.Υ.231.238; 2.Υ.231.239; 2.Υ.231.154; 2.Υ.231.157; 2.Υ.231.166; 2.Υ.231.169;
2.Υ .231.172; 2.Υ.231.175; 2.Υ.231.240; 2.Υ.231.244; 2.Υ.236.228; 2.Υ.236.229;
2.Υ.236.230; 2.Υ.236.231; 2.Υ.236.236; 2.Υ.236.237; 2.Υ.236.238; 2.Υ.236.239;
2.Υ.236.154; 2.Υ.236.157; 2.Υ.236.166; 2.Υ.236.169; 2.Υ.236.172; 2.Υ.236.175;
2.Υ.236.240; 2.Υ.236.244; 2.Υ.237.228; 2.Υ.237.229; 2.Υ.237.230; 2.Υ.237.231;
2.Υ.237236; 2.Υ.237.237; 2.Υ237.238; 2.Υ.237.239; 2.Υ.237.154; 2.Υ.237.157;
2.Υ.237.166; 2.Υ.237.169; 2.Υ.237.172; 2. Υ.237.175; 2.Υ.237.240; 2.Υ.237.244;
2.Υ.238.228; 2.Υ.238.229; 2.Υ.238.230; 2.Υ.238.231; 2.Υ.238.236; 2.Υ.238.237; ΖΎ.238.238; ΖΥ.238.239; 2.Υ.238.154; 2.Υ.238.157; 2.Ύ.238.166; 2.Υ.238.169;
2.Υ.238.172; 2.Υ.238.175; 2.Υ.238-240; 2.Υ.238.244; 2.Υ.239.228; 2.Υ.239.229;
2.Υ.239.230; 2.Υ.239.231; 2.Υ.239.236; 2.Υ.239.237; 2.Υ.239.238; 2.Υ239.239;
2. Υ.239.154; 2.Υ.239.157; 2.Υ239.166; 2.Υ.239.169; 2.Υ239.172; 2.Υ.239.175;
2.Υ.239.240; 2.Υ.239.244; 2.Υ.154.228; 2.Υ.154.229; 2.Υ.154.230; 2.Υ.154.231;
2.Υ.154.236; 2.Υ.154.237; 2.Υ.154.238; 2.Υ.154.239; 2.Υ.154.154; 2.Υ.154.157;
2.Υ.154.166; 2.Υ.154.169; 2.Υ.154.172; 2.Υ.154.175; 2.Υ.154.240; 2.Υ.154.244;
2.Υ.157.228; 2.Υ.157.229; 2.Υ.157.230; 2.Υ.157.231; 2.Υ.157.236; 2.Υ.157.237; 2.Υ.157.238; 2. Υ.157.239; 2X157.154; 2.Υ.157.157; 2.Υ.157.166; 2.Υ.157.169; 2.Υ.157.172; 2.Υ.157.175; 2.Υ.157.240; 2.Υ.157.244; 2.Υ.166.228; 2. Υ.166.229; 2.Υ.166.230; 2.Υ.166.231; 2.Υ.166.236; 2.Υ.166.237; 2.Υ.166.238; 2.Υ.166.239; 2.Υ.166.154; 2.Υ.166.157; 2.Υ.166.166; 2.Υ.166.169; 2.Υ.166.172; 2.Υ.166.175;
2.Υ.166.240; 2.Υ.166.244; 2.Υ.169.228; 2.Υ.169.229; 2.Υ.169.230; 2.Υ.169231;
2.Υ.169.236; 2.Υ.169.237; 2.Υ.169.238; 2.Υ.169.239; 2.Υ.169.154; 2.Υ.169.157; 2.Υ.169.166; 2.Υ.169.169; 2.Υ.169.172; 2.Υ.169.175; 2.Υ.169.240; 2.Υ.169.244; 2.Υ.172.228; 2.Υ.172.229; 2.Υ.172.230; 2.Υ.172.231; 2.Υ.172.236; 2.Υ.172237; 2.Υ.172.238; 2.Υ.172.239; 2.Υ.172.154; 2.Υ.172.157; 2.Υ.172.166; 2.Υ.172.169; 2.Υ.172.172; 2.Υ.172.175; 2.Υ.172.240; 2.Υ. 172244; 2.Υ.175.228; 2. Υ. 175229; 2.Υ.175.230; 2.Υ.175231; 2.Υ.175236; 2.Υ.175.237; 2.Υ.175238; 2.Υ.175239; 2.Υ.175.154; 2.Υ.175.157; 2.Υ.175.166; 2.Υ.175.169; 2.Υ.175.172; 2.Υ.175.175; 2.Υ.175.240; 2.Υ.175.244; 2.Υ.240.228; 2.Υ.240.229; 2.Υ.240.230; 2.Υ.240.231; 2.Υ.240.236; 2.Υ.240237; 2.Υ.240238; 2.Υ.240239; 2.Υ.240.154; 2.Υ.240.157; 2.Υ.240.166; 2.Υ.240.169; 2Υ.240.172; 2.Υ.240.175; 2.Υ.240.240; 2 Υ.240.244; 2.Υ.244.228; 2.Υ.244.229; 2.Υ.244230; 2.Υ.244.231; 2.Υ.244236; 2.Υ.244.237;
- 68 008775
2.Υ.244.238; 2.Υ.244.239; 2.Υ.244.Ϊ54; 2.Υ.244157; 2.Υ.244.166; 2.Υ244.169;
2. Υ.244.172; 2.Υ.244.175; 2. Υ.244.240; 2. Υ .244.244;
Ргск1ги^5 οί 33
3.Β.228228; 3.Β.228.229; 3.Β.228.230; 3.Β.228.231; 3.Β.228.236; 3.Β.228.237;
3. Β.228.238; 33.228.239; 33.228.154; З.В.228.157; З.В.228.166; З.Б228.169; 33228.172; 33.228.175; 33.228.240; 33.228.244; 33.229228; 33229229; 3.Β229.230; 33229.231; 33229.236; 33.229237; 33.229.238; 33229239; 33.229.154; 3.Β229.157; 33229.166;
3.Β229.169; 33.229.172; 33.229.175; 3.Β.229.240; 33.229.244; 3.Β230.228; 33230.229; 33230.230; 33.230231; 33.230.236; 33.230237; 33.230238; 33230239; 3.Β230.154; 33230.157; 33230.166; 33230.169; 3.Β230.172; 3.Β.230.175; 33230240; 33230.244; 33.231228; 33231.229; 33231230; 33231231; 33.231236; 33231237; 33231.238; 33231239; 33231.154; 33.231.157; 33231.166; 33.231.169; 33231.172; 3.Β231.175; 33231.240; 33231.244; 33236228; 33236.229; 33236230; 33236231; 3.Β236.236; 33.236237; 33236.238; 33236239; 33236.154; 33.236.157; 33236.166; 3.Β236.169; 33236.172; 33236.175; 33.236.240; 33236244; 33.237.228; 33237229; 33237.230;
3.Β237.231; 33237.236; 33237237; 33237.238; 33237239; 33237.154; 33237.157; 33.237.166; 33237.169; 33237.172; 33.237.175; 33.237240; 33237244; 3.Β238.228; 33.238229; 3.Β238.230; 33238231; 33238236; 33.238.237; 33238238; 33238.239; 33.238.154; 33238.157; 33.238.166; 33238.169; 33238.172; 33238.175; 33238.240; 33238.244; 33.239228; 33.239229; 33239.230; 33239.231; 33239236; 33239.237; 33.239238; 33239239; 33.239.154; 33239.157; 33239.166; 33239.169; 33239.172; 33.239.175; 33.239240; 33.239.244; 33.154.228; 33.154229; 33.154230; 33.154231; 33.154.236; 33.154237; 33.154.238; 33.154.239; 33.154.154; 33.154.157; 33.154166; 33.154169; 33.154.172; 33.154.175; 33.154240; 33.154.244; 33.157.228; 33.157229; 33.157.230; 33.157231; 33.157.236; 33.157.237; 33.157.238; 33.157.239; 33.157.154; 33.157.157; 33.157.166; 33.157.169; 33.157.172; 33.157.175; 33.157240; 33.157244; 33.166.228; 33.166.229; 33.166230; 33.166.231; 33.166.236; 33.166.237; 33.166.238; 33.166.239; 33.166.154; 33.166.157; 33.166.166; 33.166.169; 33.166.172; 33.166.175; 33.166240; 33.166.244; 33.169.228; 33.169229; 33.169.230; 33.169.231; 33.169236; 33.169,237; 33.169238; 33.169239; 33.169.154; 33.169.157; 33.169.166; 33.169.169; 33.169.172; 33.169.175; 33.169240; 33.169244; 33.172.228; 33.172.229; 33.172230; 33.172.231; 33.172.236; 33.172.237; 33.172.238; 33.172.239; 33.172.154; 33.172.157; 33.172.166; 33.172.169; 33.172.172; 33.172.175; 33.172.240; 33.172.244; 33.175.228; 33.175.229; 33.175230; 33.175.231; 33.175236; 33.175.237; 33.175238; 33.175.239; 33.175.154; 33.175.157; 33.175.166; 33.175.169; 33.175.172; 33.175.175; 33.175240; 33.175.244; 33240.228; 33240229; 33240.230; 33240231; 33240.236; 33240237; 33240.238; 33.240.239; 33.240.154; 33.240.157; 33240.166; 33240.169; 33240.172; 33240.175; 33.240.240; 33.240244; 33.244228; 33244.229; 33244.230; 33244.231; 33244,236; 33244,237; 33.244238; 33244.239; 33244.154; 33244.157; 33244166; 33244169; 33244.172; 33244175; 33244.240; 33244244;
Рго<1ги£8о£З.Р
3.0228.228; 3.0228229; 3.ϋ228.230; 3.0228231; 31)228236; 3.Ώ.228.237; 3.0.228.238; 3.0228.239; 3.0.228.154; 3.Ώ.228.157; 3.0.228.166; 3.0.228.169; 3.0.228.172; 3.0228.175; 3.0.228240; 3.Ώ228244; 3.0.229.228; 3.0229.229;
- 69 008775
3.0.229.230; 30.229.231; 30.229.236; 3.0.229,237; 30.229.238; 30.229.239; 30.229.154; 30.229.157; 3.0.229.166; 3.0.229.169; 30229.172; 30.229.175; 30.229240; 30.229244; 3.ϋ230228; 3.Ρ230.229; 30230.230; 30.230.231; 30230.236; 30230.237; 30.230238; 30230.239; 30230.154; 30.230.157; 30230.166; 30.230.169; 30230.172; 30230.175; 30230240; 30230244; 3.0231.228; 30.231.229; 3.0.231230; 30231.231; 3.0231.236; 30231237; 30.231238; 30231239; 30231.154; 30231.157; 30231.166; 30.231.169; 30.231.172; 30.231.175; 30231240; 30231244; 30236228; 30236229; 30236.230; 30.236.231; 3.Ρ236236; 30236.237; 30236238; 30.236239; 30.236.154; 30.236.157; 3.0236.166; 3.0236.169; 30236.17¾ 30.236.175; 30236240; 30236244; 30237228; 30237.229; 30237230; 30237231; 30.237236; 30.237237; 3.0.237238; 3.Ρ237.239; 30237.154; 30237.157; 3.0.237.166; 30.237.169; 30237.172; 3.0237.175; 30237240; 30.237244; 30.238228; 30.238229; 30238230; 30238.231; 30238236; 30.238.237; 3.0238238; 30.238239; 3Ο.238.154; 3.0238.157; 30238.166; 30238.169; 30238.172; 30.238.175; 30238240; 3.0238244; 30239228; 30239.229; 30239230; 30.239231; 30239236; 3.0.239.237; 30239238; 30239.239; 30239.154; 30.239.157; 3.0239.166; 3.0239.169; 30239.172; 30.239.175; 30239240;30.239244; 3.0.154.228; 3.0.154.229; 30.154230; 30.154.231; 30154236; 30.154237; 30.154238; 30.154.239; 30.154.154; 30.154.157; 30.154.166; 30154.169; 3.0.154.172; 30154.175; 30.154240; 3.0.154244; 30.157.228; 30.157229; 3.0.157230;30157.231; 30.157236; 3.0.157.237; 3.0.157238; 30.157239; 3.0.157.154; 30157.157; 3.0157.166; 30.157.169; 30.157.172; 30.157.175; 3.0.157240; 30.157244; 30.166228; 30.166229; 30.166230; 30.166231; 3.0.166.236; 30.166237; 30.166238; 30.166239; 30.166.154; 30.166.157; 3.0.166.166; 30166.169; 30.166.172; 3.0.166.175; 30.166240; 30.166244; 30169228; 3.0.169.229; 30.169230; 30.169231; 30.169236; 30.169.237; 3.0.169238; 30.169239; 3.0169.154; 30.169.157; 3.0.169.166; 30.169.169; 30169.172; 30.169.175; 30.169240; 30.169244; 3.0.172.228; 30.172229; 30172.230; 30.172.231; 30.172236; 3.0.172.237; 30.172.238; 30.172.239; 3.0.172.154; 30.172.157; 3.0172.166; 30.172.169; 3.0172.172; 3.0172.175; 30172240; 30.172244; 30.175228; 30.175229; 30.175.230; 30.175.231; 3.0.175236; 30.175.237; 30.175238; 30.175.239; 30.175.154; 30.175.157; 30.175.166; 30.175.169; 30.175.172; 30.175.175; 3.0.175240; 30.175244; 3.ϋ240228; 3.ϋ240.229; 30240230; 3.0240231; 3.0240.236; 30240.237; 3.0240238; 3.0.240.239; 30240.154; 30240.157; 30240.166; 30240.169; 3.ϋ240.172; 3.0240.175; 30240240; 30.240244; 3.0244.228; 30244.229; 30244230; 30244.231; 30244236; 30244.237; 30244.238; 30.244239; 30244.154; 3.0244.157; 30244.166; 30.244.169; 30244.172; 30244.175; 3.0.244.240; 30244.244;
Рго<1ги£8 οί 3.Ε
3.Ε228228; 3.Ε228229; 3Έ.228.230; 3Έ.228231; 3.Ε.228.236; 3.Ε.228237;
3.Ε.228.238; 3.Ε.228.239; 3.Ε228.154; 3Έ228.157; З.Е.228.166; З.Е.228.169; 3.Ε228.172;
3.Ε228.175; 3.Ε.228240; 3.Ε.228244; З.Е.229.228; 3.Ε.229.229; 3.Ε.229.230; 3.Ε229231;
3.Ε.229.236; 3.Ε.229237; 3Έ229238; 3Έ229.239; З.Е.229.154; З.Е.229.157; 3.Ε.229.166;
- 70 008775
З.Е.229.169; З.Е.229.172; З.Е.229,175; З.Е.229.240; 3Έ.229.244; 3.Ε230.228; 3.Ε.230229;
3.Ε.230.230; 33230231; 3.Ε230.236; З.Е.230.237; 3Έ.230.238; 3.Ε230239; 3.Ε.230.154;
3.Ε230.157; 33230.166; 33230.169; 33230.172; 33230.175; 33230240; 33.230.244;
3.Ε231.228; 33231.229; 33231.230; 33231.231; 33231.236; 3.Ε231.237; 33.231.238;
3.Ε231.239; 3.Ε.231.154; 33231.157; 33231.166; 33231.169; 33231.172; 33231.175;
3.Ε231.240; 3.Ε231.244; 33236.228; 33236.229; 33236230; 3.Ε236.231; 33236236;
3.Ε236237; 3.Ε236.238; 3.Ε236.239; 33236.154; 33236.157; 33236.166; 3.Ε.236.169; 33236.172; 33236.175; 33236.240; 33236244; 33237.228; 33237229; 33.237.230;
3.Ε237.231; 33237.236; 33237.237; 33237.238; 33237239; 3.Ε237.154; 33.237.157;
3.Ε237.166; 33237.169; 33237.172; 33237.175; 33237240; 33237244; 33.238228; 33238.229; 33238.230; 33238.231; 33238236; 33238237; 33238.238; 33238239;
3.Ε238.154; 3.Ε.238.157; 3323&166; 33238.169; 33238.172; 33238.175; 33238240; 33238.244; 33239.228; 33.239229; 33239.230; 33.239.231; 33239.236; 33.239237;
3.Ε239.238; 33239239; 3.Ε.239.154; 33.239.157; 33.239.166; 3.Ε239.Ϊ69; 3.Ε.239.172;
3.Ε239.175; 3.Ε239.240; 33.239244; З.Е.154.228; 33.154.229; 33.154230; 33.154231; 33.154.236; 33.154.237; 33.154238; 33.154.239; 33.154.154; 33.154.157; 33.154.166; 33.154.169; 33.154.172; 33.154.175; 33.154240; 33.154244; 33.157228; 33.157229; 33.157.230; 33.157.231; 3.Ε.157236; 3.Ε.157.237; 33.157.238; 33.157239; 33.157.154; 33.157.157; 33.157.166; 33.157.169; 33.157.172; 33.157.175; 33.157240; 33.157244; 33.166228; 33.166229; 33.166.230; 33.166231; 33.166236; 33.166237; 33.166238; 33.166.239; 33.166.154; 33.166.157; 33.166.166; 33.166.169; 33.166.172; 33.166.175;
З.Е.166.240; 33.166244; 33.169228; 33.169.229; 33.169.230; 33.169231; 33.169236;
3.Ε.169.237; 3.Ε.169.238; 3.Е.169.239; З.Е.169.154; 33.169.157; 33.169.166; 33.169.169; 33.169.172; 33.169.175; 33.169240; 33.169244; 33.172.228; 33.172.229; 33.172230; 33.172.231; 33.172.236; 33.172237; 33.172.238; 33.172.239; 33.172.154; 33.172.157;
З.Е.172.166; 33.172.169; 33.172.172; З.Е.172.175; 33.172240; 33.172.244; З.Е.175.228;
З.Е.175.229; 33.175230; 33.175231; 33.175.236; 33.175.237; 33.175.238; 33.175.239;
З.Е.175.154; 33.175.157; 33.175.166; 33.175.169; 33.175.172; 33.175.175; 33.175.240;
З.Е.175244; 33240228; 33240229; 33240230; 33240.231; 33240236; 33240.237; 33240238; 33240239; 33240.154; 33240.157; 33240.166; 33240.169; 33240.172;
З.Е240.175; 33240.240; 33240244; 33244228; З.Е244.229; 33244.230; 33244.231;
3.Ε244236; 33244.237; 33.244238; 3.Ε.244239; З.Е.244.154; 33244.157; 33244.166;
З.Е244.169; З.Е244172; З.Е244175; 33.244240; 33244244;
РгоДгигя о£ 3.0
З.С.228228; З.С.228229; З.С228230; 3.0228231; З.С.228.236; 3,0.228237;
З.С228238; З.С228.239; З.С.228.154; З.С.228.157; З.С.228.166; 3.0228.169; 3.6.228.172; З.С.228.175; З.С228240; З.С.228.244; 3.0.229.228; 3.0229229; 3.0.229230; 3.0229.231; 3.0229236; 3.0.229237; 3.0229238; 3.0.229239; 3.0.229.15½ 3.0229.157; З.С.229.166; З.С.229.169; 3.0.229.172; 3.0229.175; 3.0229240; 3.0229244; 3.0.230228; 3.0.230229; 3.0.230230; 3.0230231; 3.0.230236; 3.0230.237; 3.0.230238; 3.0230.239; 3.0.230.154; 3.0.230.157; 3,0.230.166; 3.0230.169; 3.0230.172; 3.0230.175; 3.0.230.240; 3.0.230244; 3.0.231228; 3,6231.229; 3.0231.230; 3.0.231.231; 3.0.231.236; 3.0.231237; 3.0.231238; 3.0231.239; 3.0.231.154; 3.0231.157; 3.0231.166; 3.0231.169; 3.0.231.17¾ 3.0231.175; 3.0231240; 3.0231.244; 3.0.236228; 3.6.236229;
- 71 008775
З.С.236.230; 3.0.236.231; 3.0.236.236; 3.0236.237; 3.0.236.238; 3.0236239;
З.С.236.154; З.С.236.157; 3.6.236.166; З.С236.169; 3.6.236.172; 3.6236.175; 3.6.236240; 3.6236244; 3.6.237.228; 3.6237.229; 3.6.237.230; 3.6.237.231; 3.6237236; 3.6.237237; 3.6237238; 3.6237239; 3.6237.154; 3.6237.157; 3.6.237.166; 3.6.237.169; 3.6.237.172; 3.6237.175; 3.6237.240; 3.6.237244; 3.6.238228; 3.6.238229; 3.6.238230; 3.6238231; 3.6238.236; 3.6.238.237; 3.6.238.238; 3.6.238.239; 3.6238.154; 3.6238.157; 3.6238.166; 3.6.238.169; 3.6.238.172; 3.6.238.175; 3.6238240; 3.6238244; 3.6.239228; 3.6239.229; 3.6.239.230; 3.6.239.231; 3.6239236; 3.6239237; 3.6.239.238; 3.6.239.239; 3.6.239.154; 3.6239.157; 3.6.239.166; 3.6239.169; 3.6.239.172; 3.6239.175; 3.6239240; 3.6239244; 3.6.154.228; 3.6.154.229; 3.6.154.230; 3.6.154231; 3.6.154.236; 3.6.154.237; 3.6.154.238; 3.6.154.239; 3.6.154.154; 3.6.154.157; 3.6.154.166; 3.6.154.169; 3.6.154.172; 3.6.154.175; 3.6.154240; 3.6.154244; 3.6.157.228; 3.6.157.229; 3.6.157.230; 3.6.157.231; 3.6.157.236; 3.6.157237; 3.6.157.238; 3.6.157239; 3.6.157.154; 3.6.157.157; 3.6.157.166; 3.6.157.169; 3.6.157.172; 3.6.157.175; 3.6.157240; 3.6.157244; 3.6.166.228; 3.6.166229; 3.6.166230; 3.6.166231; 3.6.166236; 3.6.166237; 3.6.166.238; 3.6.166.239; 3.6.166.154; 3.6.166.157; 3.6.166.166; 3.6.166.169; 3.6.166.172; 3.6.166.175; 3.6.166.240; 3.6.166244; 3.6.169.228; 3.6.169.229; 3.6.169.230; 3.6.169.231; 3.6.169.236; 3.6.169237; 3.6.169.238; 3.6.169.239; 3.6.169.154; 3.6.169.157; 3.6.169.166; 3.6.169.169; 3.6.169.172; 3.6,169.175; 3.6.169240; 3.6.169244; 3.6.172.228; 3.6.172.229; 3.6.172.230; 3.6.172.231; 3.6.172.236; 3.0.172237; 3.6.172238; 3.6.172239; 3.6.172.154; 3.6.172157; 3.6.172.166; 3.6.172.169; 3.6.172.172; 3.6.172.175; 36.172.240; 3.6.172244; 3.6.175.228; 3.6.175.229; 3.6.175.230; 3.6.175.231; 3.6.175.236; 3.6.175237; 3.6.175.238; 3.6.175239; 3.6.175.154; 3.6.175.157; 3.6.175.166; 3.6.175.169; 3.6.175.172; 3.6.175.175; 3.6.175.240; 3.6.175244; 3.6240228; 3.0.240.229; 3.6240230; 3.6240.231; 3.6240.236; 3.6.240237; 3.6240238; 3.6240239; 3.6240.154; 3.6.240.157; 3.6240.166; 3.6240.169; 3.6240.172; 3.6240.175; 3.6240240; 3.6.240244; 3.6.244228; 3.6244.229; 3.6244230; 3.6244231; 3.0244236; 3.0244237; 3.6.244.238; 3.6244.239; 3.6244.154; 3.6244.157; 3.6244.166; 3.6244.169; 3.0244.172; 3.6244.175; 3.6244240; 3.6.244244;
РгоЛги^а о£ 3.1
3.1.228.228; 3.1.228.229; 3X228.230; 3X228231; 3.1228.236; 3.1228.237; 3.1.228238; 3.1.228.239; 3.1228.154; 3X228.157; 3X228.166; 3.1228.169; 3.1228.172; 3.1228.175; 3X228240; 3.1228.244; 3.1229228; 31229.229; 3.1229.230; 3X229231; 3X229236; 3.1.229.237; 3X229.238; 3X229239; 3.1229.154; 3.1229.157; 31229.166; 3.1229.169; 3X229.172; 3X229.175; 3.1229240; 3X229244; 3.1230228; ЗЛ230229; 3.1230.230; 3.1230.231; 3.1230236; 3.1230237; 3.1230.238; 3.1230.239; 3.1230.154; 3.1230.157; 3.1230.166; 3X230.169; 3X230.172; 3.1.230.175; 3.1230.240; 31230244; 3.1231.228; 3.1.231229; 3.1231.230; 3.1231231; 3.1231236; 3.1231237; 3X231.238; 3.1231.239; 3.1.231.154; 3.1231.157; 3X231.166; 3X231.169; 3.1231.172; 3.1231.175; 3.1231.240; 3.1.231244; 3.1236.228; 3.1.236.229; 3.1236.230; 3.1236231; 3.1236.236; 3.1236.237; 3.1236.238; 3.1236.239; 3.1236.154; 3.1236.157; 3X236.166; 3X236.169; 3.1236.172; 3.1236.175; 3.1236240; 3.1236.244; 3.1237228; 3.1237.229; 3.1237.230; 3X237.231;
- 72 008775
31237.236; 3.1237237; 31237238; 31237.239; 3.1237.154; 31237.157; 3.1.237.166; 31237.169; 31237.172; 31237.175; 31237240; 31237244; 31238228; 31.238.229; 31238.230; 3.1238231; 31238236; 31238.237; 31238238; 31238239; 31238.154; 31.238.157; 31238.166; 3.1238.169; 31238.172; 31238.175; 31238240; 31238244; 3.1.239.228; 3.1239229; 31239230; 31239.231; 31.239236; 31239237; 31239.238; 31.239.239; 3.1239.154; 3.1239.157; 31239.166; 3.1.239.169; 31239.172; 31239.175; 31.239.240; 3.1239244; 31154228; 31154.229; 31154230; 31154231; 31154236; 3.1.154237; 31154238; 31154239; 31154.154; 31154.157; 31.154.166; 31154.169; 3.1.154.172; 31154.175; 3.1.154240; 31.154244; 31157228; 31157.229; 31157.230; 3.1.157231; 31157236; 31157237; 31.157.238; 31157.239; 31.157.154; 31157.157; 3.1.157.166; 31157.169; 3.1.157.17¾ 31.157.175; 31157240; 31157.244; 31166.228; 3.1.166229; 31166230; 31166231; 31166.236; 31.166237; 31.166.238; 31166.239; 31166.154; 31166.157; 3.1.166.166; 31166.169; 31166.172; 31166.175; 31166240; 31166244; 31169228; 3.1.169229; 3.1.169.230; 31169231; 31169.236; 31169237; 3.1.169238; 31169239; 31169.154; 31169.157; 31169.166; 31169.169; 3.1.169.172; 3.1.169.175; 31169240; 31169244; 31172228; 31172229; 31172.230; 31172231; 3.1.172.236; 31172237; 31172238; 31172239; 31172.154; 31172.157; 31172166; 3.1.172.169; 31172.172; 31172.175; 31172240; 31172244; 31.175.228; 3.1.175.229; 31175.230; 31175.231; 31175236; 31.175.237; 31175238; 31175.239; 31175.154; 31175.157; 31175.166; 31175.169; 31175.172; 31175.175; 31175240; 31175.244; 3.1.240.228; 31240229; 3.1240230; 31240231; 31240236; 31240237; 31240.238; 3.1.240239; 31240.154; 3.1240.157; 3.1.240.166; 31240.169; 3.1240.17¾ 31240.175; 3.1.240.240; 31240244; 3.1244228; 3.1244.229; 31244.230; 3.1244231; 3.1244236; 3.1.244.237; 31244238; 3.1244239; 3.1244154; 31244.157; 31244.166; 31244.169; 3.1.244.172; 31244.175; 3.1244240; 3.1244244;
Ргойгидз οί З.Т
3X228.228; 34-228229; 3.1228.230; 34-228.231; 3.1228.236; 34228237; 34-228.238; 34228239; 34228.154; 34228.157; 3422&166; 34.228.169; 34228.17¾ 34228.175; 34-228240; 34228244; ЗД229228; 34229229; 34.229.230; 34229.231; 34229236; 34-229.237; 34-229238; 34229239; 34229.154; 34229.157; 34229.166; 34229.169; 34.229.172; 34.229.175; 34229240; 34.229244; 34.230228; 34230.229; 34230230; 34.230.231; 34-230.236; 34230237; 34.230238; 34230239; 34230.154; 34-230.157; 34.230.166; 34-230.169; 34230.172; 34.230.175; 34230240; 34230.244; 34-231.228; 34.231.229; 34.231230; 34-231231; 34-231.236; 34231237; 34231.238; 34-231.239; 34-231.154; 34-231.157; 34231.166; 34-231.169; 34-231.17¾ 34231.175; 34-231240; 34.231.244; 34-236228; 34236229; 34.236230; 34-236231; 34236236; 34236237; 34236238; 34-236239; 34236.154; 34-236157; 34-236.166; 34236.169; 34-236.172; 34236.175; 34-236.240; 34236244; 34-237.228; 34237229; 34237.230; 34-237231; 34.237.236; 34-237237; 34237238; 34-237.239; 34237.154; 34237.157; 34-237.166; 34237.169; 34-237.172; 34237.175; 34237.240; 34-237244; 34238.228; 34.238229; 34238.230; 34-238.231; 34238236; 34238.237; 34238238; 34238.239; 34.238.154; 34238.157; 34-238.166; 34-238.169; 34238.172; 34-238.175; 34238.240; 34-238244; 34-239.228; 34-239229; 34239230; 34.239231; 34.239236; 34239237; 34-239.238; 34239.239; 34.239.154; 34239.157; 34239.166; 34239.169; 34239.172; 34239.175; 34239240; 34-239244; 34-154.228; 34-154.229; 34-154230; 34-154.231; 34.154236;
- 73 008775
3).154237; 3).154.238; 3).154.239; 3).154.154; 3).154.157; 3).154.166; 3)154.169; 3)154.172; 3)154175; 3)154.240; 3)154244; 3)157228; 3)157229; 3)157.230; 3)157231; 3)157.236; 3).157237; 3)157238; 31.157239; 3)157154; 3)157157; 3)157.166; 3)157.169; 3)157.172; 3)157175; 3)157240; 3)157244; 3)166.228; 3)166.229; 3)166230; 3)166.231; 3)166236; 3)166237; 3)166238; 3)166239; 3)166154; 3)166157; 3)166166; 3)166169; 3)166172; 3)166175; 3)166240; 3)166244; 3)269228; 3)169229; 3)169.230; 3)169231; 3)169236; 3)169237; 3)169238; 3)169239; 3)169.154; 3)169.157; 3)169.166; 3)169169; 3)169172; 3)169175; 3)169240; 3)169244; 3)172.228; 3)172229; 3)172230; 3)172231; 3)172236; 3)172.237; 3)172.238; 3)172.239; 3)172154; 3)172157; 3)172166; 3)172169; 3)172.172; 3)172175; 3)172240; 3)172244; 3)175228; 3)175229; 3)175230; 3)175.231; 3)175236; 3)175.237; 3)175238; 3)175239; 3)175154; 3)175157; 3)175166; 3)175.169; 3)175172; 3)175175; 3)175240; 3)175244; 3)240228; 3)240.229; 3)240.230; 3)240.231; 3)240236; 3)240237; 3)240238; 3)240239; 3)240.154; 3)240157; 3)240.166; 3)240.169; 3)240172; 3).240.175; 3)240240; 3)240244; 3)244228; 3)244229; 3)244230; 3)244231; 31244236; 31244237; 3)244.238; 3)244239; 3)244.154; 3)244157; 3)244.166; 3)244.169; 3)244.172; 3)244.175; 3)244240; 3)244244;
Рго^гиуе οί 31
31.228.228; 31.228.229; 3.1228230; 31228.231; 31.228.236; 31228237;
31.228238; 31.228.239; 31228.154; 31.228.157; 31228166; 31.228169; 31.228.172; 31228.175; 31.228240; 31228.244; 31.229228; 31229229; 31.229230; 31.229.231; 31229.236; 31.229237; 31.229238; 31229.239; 31229.154; 31.229157; 31.229.166; 31229.169; 31.229172; 31.229.175; 31229.240; 31229.244; 31.230228; 31230229; 31.230230; 31.230.231; 31.230236; 31230.237; 31230.238; 31.230239; 31230154; 31230.157; 31230.166; 31230.169; 31230.172; 31230.175; 31230240; 3.1230244; 3.1231228; 31.231.229; 31.231.230; 31.231.231; 31231.236; 3.1231237; 31.231238; 3.1231239; 31.231.154; 31231.157; 31.231.166; 31231.169; 3.1231.172; 3.1231.175; 31231240; 31231244; 31236.228; 31.236229; 31.236.230; 3.1236231; 3.1236236; 31.236.237; 31.236.238; 31.236239; 31236.154; 31.236.157; 31.236.166; 31.236.169; 31236.172; 3.1236.175; 31.236240; 31236.244; 31237.228; 31.237229; 31.237230; 31237.231; 3.1237.236; 31.237.237; 31237.238; 31237.239; 31.237.154; 31.237.157; 31237.166; 3.1237.169; 31.237.172; 31237.175; 31237240; 31.237244; 31.238228; 31238229; 31.238.230; 31238.231; 31.238.236; 31238.237; 3.1238238; 3.1238239; 31.238.154; 31.238.157; 31.238.166; 31.238.169; 31238.172; 3.1238.175; 3.1238240; 31.238244; 31.239.228; 31.239.229; 31239.230; 31239.231; 31.239236; 31.239.237; 31.239.238; 31.239239;31.239.154; 31239.157; 31239.166; 31.239.169; 31.239.172; 31239.175; 31239.240; 31239244; 31.154228; 31.154229; 31.154230; 31.154231; 31.154236; 31.154.237; 31.154238; 31.154239; 31.154.154; 31.154.157; 31.154.166; 31.154.169; 31.154.172; 31.154.175; 31.154240; 31.154244; 31.157228; 31.157229; 31.157230; 31.157231; 31.157236; 31.157.237; 3.1157.238; 31.157239; 31.157.154; 31.157.157; 31.157.166; 31.157.169; 31.157.172; 31157175; 31.157240; 31.157244; 31166.228; 31.166.229; 31.166230; 31.166.231; 31166.236; 31.166237; 31.166238; 31.166239; 31.166.154; 31.166.157; 31.166.166; 31.166.169; 31166.172; 31166.175; 31.166.240; 31.166.244; 31.169.228; 31.169.229; 31.169230; 31.169231; 31.169236;
- 74 008775
31.169.237; 3.1.169.238; 31.169.239; 3.1.169.154; 3.1.169.157; 3.1.169.166; 3.1.169.169; 3.1.169.172; 3.1.169.175; 3.1.169.240; 3.1.169.244; 31.172228; 3.1,172.229; 31.172.230; 3.1.172.231; 3.1.172.236; 3.1.172237; 3.1.172238; 3.1.172239; 3.1.172.154; 3.1.172.157; 3.1.172.166; 3.1.172.169; 3.1.172.172; 31.172.175; 3.1.172240; 3.1.172244; 3.1.175228; 3.1.175.229; 3.1.175230; 3.1.175.231; 3.1.175.236; 3.1.175237; 3.1.175.238; 3.1.175.239; 3.1.175.154; 3.1.175.157; 3.1.175.166; 3.1.175.169; 3.1.175.172; 3.1.175.175; 3.1.175240; 31.175244; 3.1240.228; 3X240229; 3.1240230; 3.1240.231; 3.1240236; 3.1240.237; 3.1240238; 3.1240.239; 3.1.240.154; 3.1240.157; 31.240.166; 31240.169; 31240.172; 3.1.240.175; 31240.240; 3.1.240244; 3X244228; 31244229; 31244230; 3.1.244231; 31.244.236; 31244237; 3X244238; 31244,239; 31244.154; 3.1.244.157; 31244.166; 31244.169; 31244.172; 3X244.175; 3X244240; 31244244;
РгсхЗгида οί 3.0
3.0.228.228; 3.0228.229; 3.0228230; 3.0.228231; 3.0.228.236; 3.0228.237; 3.0.228.238; 3.0.228239; 3.0228.154; 3.0-228.157; 3.0.228.166; 3.0.228.169; 3.0228.172; 3.0.228.175; 3.0228240; 3.0.228244; 3.0.229.228; 3.0.229229; 3.0229.230; 3.0.229231; 3.0229236; 3.0229237; 3.0.229238; 3.0229239; 3.0.229.154; 3.0229.157; 3.0.229.166; 3.0.229.169; 3.0.229.172; 3.0229.175; 3.0229.240; 3.0.229244; 3.0230228; 3.0.230229; 3.0.230.230; 3.0230231; 3.0230.236; 3.0.230237; 3.0230238; 3.0.230.239; 3.0.230.154; 3.0230.157; 3.0.230.166; 3.0.230.169; 3.0.230.172; 3.0.230.175; 3.0230240; 3.0.230244; 3.0.231.228; 3.0231.229; 3.0231.230; 3.0.231231; 3.0231.236; 3.0.231237; 3.0.231.238; 3.0.231239; 3.0.231.154; 3.0231.157; 3.0.231.166; 3.0231.169; 3.0.231.172; 3.0231.175; 3.0.231240;3.0.231244; 3.0.236.228; 3.0236229; 3.0.236230; 3.0.236231; 3.0236.236; 3.0236237; 3.0.236.238; 3.0.236239; 3.0.236.154; 3.0236.157; 3.0236.166; 3.0236.169; 3.0.236.172; 3.0.236.175; 3.0.236240; 3.0.236244; 3.0237.228; 3.0.237229; 3.0.237.230; 3.0.237231; 3.0237236; 3.0.237.237; 3.0.237238; 3.0.237239; 3.0.237.154; 3.0237.157; 3.0237.166; 3.0237.169; 3.0.237.172; 3.0.237.175; 3.0.237240; 3.0237244; 3.0238.228; 3.0.238.229; 3.0.238.230; 3.0.238231; 3.0.238.236; 3.0.238.237; 3.0.238238; 3.0.238239; 30.238.154; 3.0.238.157; 3.0238.166; 3.0.238.169; 3.0.238.172; 3.0238.175; 3.0.238240; 3.0238.244; 3.0239228; 3.0.239229; 3.0239.230; 3.0.239.231; 3.0.239.236; 3.0.239.237; 3.0239238; 3.0.239.239; 3.0.239.154; 3.0239.157; 3.0.239.166; 3.0239.169; 3.0.239.172; 3.0.239.175; 3.0.239.240; 3.0.239244; 3.0.154.228; 3.0.154.229; 3.0.154.230; 3.0.154.231; 3.0.154236; 3.0.154237; 3.0.154.238; 3.0.154239; 3.0.154.154; 3.0.154.157; 3.0.154.166; 3.0.154.169; 3.0.154.172; 3.0.154.175; 3.0.154240; 3.0.154.244; 3.0.157228; 3.0.157229; 3.0.157230; 3.0.157.231; 3.0.157236; 3.0.157237; 3.0.157.238; 3.0.157239; 3.0.157.154; 3.0.157.157; 3.0.157.166; 3.0.157.169; 3.0.157.172; 3.0.157.175; 3.0.157240; 3.0.157244; 3.0.166228; 3.0.166.229; 3.0.166230; 3.0.166.231; 3.0.166.236; 3.0.166237; 3.0.166238; 3.0.166.239; 3.0.166.154; 3.0.166.157; 3.0.166.166; 3.0.166.169; 3.0.166.172; 3.0.166.175; 3.0.166240; 3.0.166.244; 3.0.169228; 3.0.169229; 3.0.169230; 3.0.169.231; 3.0.169.236; 3.0.169237; 3.0.169.238; 3.0.169239; 3.0.169.154; 3.0.169.157; 3.0.169.166; 3.0.169.169; 3.0.169.172; 3.0.169.175; 3.0.169240; 3.0.169244; ' 3.0.172.228; 3.0.172229; 3.0.172230; 3.0.172231; 3.0.172236; 3.0.172.237;
- 75 008775
3.0.172.238; 3.0.172239; 3.0.172.154; 3.0.172.157; 3.0.172.166; 3.0.172,169; 3.0.172.172; 3.0.172.175; 3.0.172.240; 3.0.172.244; 3.0.175.228; 3,0.175.229; 3.0.175.230; 3.0.175.231; 3.0.175.236; 3.0.175.237; 3.0.175.238; 3.0.175.239; 3.0.175.154; 3.0.175.157; 3.0.175.166; 3.0.175.169; 3.0.175.172; 3.0.175.175; 3.0.175.240; 3.0.175.244; 3.0.240.228; 3.0.240.229; 3.0.240.230; 3.0.240.231; 3.0.240,236; 3.0.240.237; 3.0.240.238; 3.0.240.239; 3.0.240.154; 3.0.240.157; 3.0.240.166; 3.0.240.169; 3.0.240.172; 3.0.240.175; 3.0.240.240; 3.0.240.244; 3.0.244.228; 3.0.244.229; 3.0.244.230; 3.0.244.231; 3.0.244.236; 3.0.244.237; 3.0.244.238; 3.0.244.239; 3.0.244.154; 3.0.244.157; 3.0.244.166; 3.0.244.169; 3.0.244.172; 3.0.244.175; 3.0.244.240; 3.0.244.244;
РгоОги^Б οί3.Ρ
З.Р.228.228; З.Р228.229; 3.Ρ.228.230; З.Р.228231; 3.Ρ.228236; 3.Ρ228.237;
.Р.228.238; 3.Ρ.228.239; З.Р.228.154; 3. Р.228.157; З.Р.228.166; 3. Р.228.169; З.Р.228.172;
З.Р.228.175; З.Р.228.240; З.Р.228.244; З.Р229228; З.Р229.229; 3.Ρ.229.230; З.Р.229Д31;
3.Ρ.229.236; 3.Ρ.229.237; 3.Ρ229.238; 3.Ρ.229.239; З.Р229.154; З.Р.229.157; З.Р.229.166;
З.Р.229.169; З.Р.229.172; З.Р.229.175; З.Р.229.240; З.Р229.244; 3.Ρ230.228; 3.Ρ.230229;
3.Ρ.230.230; 3.Ρ.230.231; 3.Ρ.230.236; 3.Ρ.230.237; 3.Ρ.230.238; 3.Ρ230.239; 3.Ρ.230.154;
3.Ρ.230.157; 3.Ρ.230.166;3 .Р.230.169; 3.Ρ.230.172; 3.Ρ230.175; 3.Ρ.230.240; 3.Ρ.230.244;
3.Ρ.231.228; 3Р.231.229; 3.Ρ.231.230; 3.Ρ231.231; 3.Ρ.231.236; З.Р.231.237; 3.Ρ.231.238; 3Ρ.231.239; ЗР.2Э1.154; 3.Ρ231.157; З.Р2Э1.166; 3.Ρ.231.169; 3.Ρ.231.172; 3.Ρ.231.175;
3.Ρ.231.240; 3Ρ.231.244; 3.Ρ.236.228; 3.Ρ236.229; 3.Ρ.236.230; 3.Ρ.236.231; 3.Ρ.236.236; 3Ρ.236.237; 3Ρ.236.238; 3Ρ.236.239; 3.Ρ236.154; 3.Ρ.236.157; 3Ρ.236.166; 3Ρ.236.169;
3.Ρ.236.172; 3Ρ.236.175; 3.Ρ.236.240; 3.Ρ.236.244; 3.Ρ.237.228; 3.Ρ.237.229; 3Ρ.237.230;
3.Ρ.237.231; 3Ρ.237.236; 3.Ρ.237.237; 3.Ρ.237.238; 3.Ρ237.239; 3Ρ.237.154; 3Ρ.237.157;
3.Ρ.237.166; 3.Ρ.237.169; 3Ρ.237.172; З.РД37.175; 3Ρ.237.240; 3.Ρ.237.244; 3.Ρ.238.228;
3.Ρ.238.229; 3.Ρ.238.230; 3.Ρ.238.231; 3.Ρ238.236; 3.Ρ.238.237; 3.Ρ.238.238; 3.Ρ.238.239;
З.Р .238.154; 3.Ρ.238.157; 3.Ρ.238.166; 3.Ρ.238.169; 3Ρ.238.172; 3.Ρ.238.175; 3.Ρ.238.240;
3.Ρ.238.244; 3.Ρ.239.228; 3.Ρ.239.229; 3.Ρ.239.230; 3.Ρ.239.231; 3.Ρ.239.236; 3.Ρ.239.237;
3.Ρ.239.238; 3.Ρ.239.239; 3.Ρ239.154; 3.Ρ.239.157; 3Ρ.239.166; 3.Ρ.239.169; 3Ρ.239.172;
3.Ρ.239.175; 3Ρ.239.240; 3.Ρ.239.244; ЗР.154.228; З.Р.154.229; 3.Ρ.154.230; 3Ρ.154.231;
3.Ρ.154.236; 3.Ρ.154.237; 3Ρ.154.238; 3Ρ.154.239; ЗР.154.154; З.Р.154.157; ЗР.154.166;
З.Р.154.169; З.Р.154.172; ЗР.154.175; З.Р.154.240; З.Р.154.244; З.Р.157.228; З.Р.157.229;
3.Ρ.157.230; 3.Ρ.157.231; 3.Ρ.157.236; 3Ρ.157.237; З.Р.157.238; 3.Ρ.157.239; З.Р.157.154;
З.Р.157.157; З.Р.157.166; З.Р.157.169; З.Р.157.172; З.Р.157.175; З.Р.157.240; З.Р.157.244;
З.Р.166.228; З.Р.166.229; 3Ρ.166.230; 3.Ρ.166231; 3.Ρ.166.236; 3.Ρ.166.237; 3.Ρ.166.238;
З.Р.166.239; ЗР.166.154; ЗР.166.157; З.Р.166.166; З.Р.166.169; З.Р.166.172; ЗР.166.175; ЗР.166.240; З.Р.166.244; З.Р.169.228; З.Р.169.229; 3.Ρ.169.230; 3.Ρ.169.231; 3Ρ.169236;
3.Ρ.169.237; 3.Ρ.169.238; 3.Ρ.169.239; ЗР.169.154; З.Р.169.157; З.Р.169.166; ЗР.169.169; ЗР.169.172; З.Р.169.175; З.Р.169.240; З.Р.169.244; З.Р.172.228; З.Р.172.229; 3.Ρ.172.230; 3Ρ.172.231; 3.Ρ.172.236; 3.Ρ.172.237; 3.Ρ.172.238; 3Ρ.172.239; ЗР.172.154; З.Р.172.157; ЗР.172.166; З.Р.172.169; З.Р.172.172; З.Р.172.175; З.Р.172.240; ЗР.172.244; З.Р.175.228; ЗР.175.229; 3Ρ.175.230; 3.Ρ.175.231; 3.Ρ.175.236; 3.Ρ.175.237; 3Ρ.175.238; 3.Ρ.175.239; ЗР.175.154; З.Р.175.157; З.Р.175.166; ЗР.175.169; З.Р.175.172; ЗР.175.175; З.Р.175Д40; ЗР.175.244; З.Р.240.228; ЗР.240.229; 3Ρ.240.230; 3Ρ.240.231; 3.Ρ240.236; 3.Ρ.240.237; 3Ρ.240.238; 3.Ρ/240.239; З.Р.240.154; ЗР240.157; З.Р.240.166; З.Р240.169; З.Р.240.172;
- 76 008775
З.Р.240.175; З.Р.240.240; З.Р240.244; З.Р.244.228; З.Р.244.229; 3.Ρ.244.230; 3.Ρ244.231; 3 .Р.244.236; 3.Ρ.244.237; 3.Ρ244.238; 3Έ244.239; ЗР.244.154; З.Р244.157; З.Р.244.166;
З.Р244.169; ЗТ.244.172; З.Р.244.175; З.Р244.240; З.Р.244.244;
Ρτοάπι§8 оГЗ.Ц .
30.228.228; 30.228229; 30.228.230; 30.228.231; 30228236; 30228.237; 30228238; 30.228.239; 30.228.154; ЗО22&157; 30.228.166; 30228.169; 30.228.172; 30.228.175; 30.228240;30228244; 30.229228; 30.229.229; 30.229230; 30.229231; 30.229.236; 30229237; 30.229238; 30229239; 30229.154; 30.229.157; 30229.166; 30229.169; 30.229.172; 30.229.175; 30229240; 30229244; 30230.228; 30.230229; 30230230; 30.230231; 30230236; 30230237; 30230238; 30230239; 30.230.154; 30.230.157; 30230.166; 30.230.169; 30.230.172; 30.230.175; 30.230240; 30.230244; 30231228; 30.231229; 30231.230; 30.231.231; 30.231236; 30.231237; 30231.238; 30.231239; 30.231.154; 30.231.157; 30.231.166; 30.231.169; 30231.172; 30.231.175; 30.231240; 30.231.244; 30236228; 30.236.229; 30236.230; 30236231; 30.236.236; 30.236.237; 30.236238; 30.236239; 30236.154; 30.236.157; 30.236.166; 30236.169; 30.236.172; 30.236.175; 30236.240; 30236244; 30.237.228; 30.237.229; 30237230; 30237231; 30237.236; 30.237.237; 30.237.238; 30237.239; 30.237.154; 30.237.157; 30237.166; 30.237.169; 30.237.172; 30.237.175; 30.237240; 30.237244; 30238.228; 30.238.229; 30.238230; 30238.231; 30.238236; 30.238237; 30238.238; 30.238.239; 30.238.154; 30238.157; 30.238.166; 30.238.169; 30238.172; 30238.175; 30238240; 30.238244; 30239228; 30239229; 30239230; 30.239231; 30239.236; 30.239.237; 30239238; 30.239239; 30.239.154; 30239.157; 30239.166; 30239.169; 30239.172; 30.239.175; 30239240; 30.239244; 30.154.228; 30.154.229; 30.154230; 30.154.231;
3.и.151236; 30.154237; 30.154.238; 30.154.239; 30.154.154; 30.154.157; 30.154.166; 30.154.169; 30.154.172; 30.154.175; 30.154240; 30.154244; 30.157228; 30.157.229; 30.157.230; 30.157.231; 30.157236; 30.157237; 30.157.238; 30.157.239; 30.157.154;30.157.157; 30.157.166; 30.157.169; 30.157.172; 30.157.175; 30.157240; 30.157.244; 30.166228; 30.166229; 30.166.230; 30.166.231; 30.166.236; 30.166.237; 30.166238; 30.166239; 30.166.154; 30.166.157; 30.166.166; 30.166.169; 30.166.17¾ 30.166.175; 30.166240; 30.166244; 30.169.228; 30.169.229; 30.169230; 30.169.231; 30.169236; 30.169237; 30.169.238; 30.169.239; 30.169.154; 30.169.157; 30.169.166; 30.169.169; 30.169.172; 30.169.175; 30.169240; 30.169244; 30.172228; 30.172.229; 30.172.230; 30.172.231; 30.172236; 30.172237; 30.172238; 30.172239; 30.172.154; 30.172.157; 30.172.166; 30.172.169; 30.172.172; 30.172.175; 30.172240; 30.172244; 30.175.228; 30.175.229; 30.175230; 30.175231; 30.175.236; 30.175.237; 30.175238; 30.175239; 30.175.154; 30.175.157; 30.175.166; 30.175.169; 30.175.17¾ 30.175.175; 30.175240; 30.175244; 30.240228; 30240.229; 30.240230; 30240.231; 30240.236; 30240237; 30240.238; 30240.239; 30.240.154; 30240.157; 30240.166; 30240.169; 30240.172; 30240.175; 30240240; 30240244; 30244.228; 30244.229; 30244.230; 30244.231; 30244.236; 30244.237;
- 77 008775
З.и.244.238; 3.и.244.239; З.и.244.154; З.и.244.157; З.и.244.166; 3.11244.169; 351244.172; З.и.244.175; 3.11.244.240; З.и.244244;
Ргойги^з οί ЗЛУ
3.17.228.228; 3.17.228.229; 3.17.228230; 3.17.228.231; 3.17.228.236; 3.17228.237; 3.17.228.238; 3.17.228.239; 3.νν.228.154; 3.17.228.157; 3.17.228.166; 3.17.228.169; 3.17.228.172; 3.^.228.175; 3.1У228.240; 3.17228.244; 3.17.229.228; 3.17229229; 3Λ7.229.230; 3.17.229.231; З.УУ .229.236; 3.1У.229.237; 3.17.229.238; 3.17.229.239; 3.17.229.154; 357.229.157; 3.17.229.166; 3.17.229.169; 3.17.229.172; 3.17.229.175; 3.17.229.240; 357.229.244; 3.17.230.228; 3.17.230.229; 3.17.230.230; 3.17.230231; 3,17.230.236; 3.17230.237; 3.17230.238; 3.17.230.239; 3.17230.154; 3.17.230.157; ЗЛУ.230.166; 3.17.230.169; 3.17.230.172; 3.17.230.175; 3.17.230.240; 3.17.230244; 3.1У.231.228; 3.17.231.229; 3.17231.230; 3.17.231231; 3Λ7.231.236; 357.231237; 3.17231238; 357.231.239; 3.17231.154; 357.231.157; 357231.166; 357.231.169;
3.^.231.172; 3.17.231.175; 3.17231240; 357.231.244; 3.17.236.228; 3.17.236229; 3.1У.236.230; 357236.231; 3.17.236.236; 3.17.236.237; 3.17.236.238; 3.17.236239; 357.236.154; 357.236.157; 3.17236.166; 3.17.236.169; 3Μ236.172; 3.17.236.175; 3.17.236.240; 3.17,236.244; 3.17.237.228; ЗЛУ.237.229; 3.17.237.230; 3Λ7.237.231; 3.17.237.236; 3.17.237.237; 3.17.237.238; 3.17.237.239; 3.17.237.154; 3.17.237.157; 3.17.237.166; 3.17.237.169; 3.17.237.172; 3.17.237.175; 3.17.237.240; 3.17.237.244; 3.17.238.228; 3.17.238.229; 3.17.238.230; 3.17.238.231; 3.17.238.236; 3.17.238.237; 3.17.238.238; 3.17.238.239; 3.17.238.154; 357.238.157; 3.17.238.166; 3.17.238.169; 3.17.238.172; 3.17.238.175; 3.17.238.240; 3.17.238.244; 3.17.239.228; 3.17.239.229; 3.17.239.230; 3.17.239.231; 3.17.239.236; 3.17.239.237; 3.17.239.238; 3.17.239.239; 3.17.239.154; 3.17.239.157; 3.17239.166; 3.17.239.169; 3Λ7.239.172; 3.17.239.175; 3.17.239240; 3.17.239.244; 3.17.154.228; 3.17.154.229; 3.17.154.230; 3.17.154.231; 3.17.154236; 3.17.154.237; 3.17.154.238; 3.17.154239; 3.17.154.154; 3.17.154.157; 3.17.154.166; 3.17.154.169; 357.154.172; 3.17.154.175; 3.17.154240; 357.154.244; 3.17.157.228; 3.17.157.229; 3.17.157.230; 3.17.157231; 3.17.157236; 3.17.157.237; 3.17.157238; 3.17.157239; 357.157.154; 3.17.157.157; 3.17.157.166; 3.17.157.169; 3.17.157.172; 3.17.157.175; 3.νν.157240; 3.17.157244; 3.17.166.228; 3.17.166.229; 3.17.166.230; 3.17.166.231; 3.17.166.236; 3.17.166.237; 3.17.166.238; 3.17.166.239; 3.17.166.154; 3.17.166.157; 3.17.166.166; 3.17.166.169; 3.17.166.172; 3.17.166.175; 3.17.166240; 3.17.166244; 3.17.169228; 3.17.169229; 3.17.169.230; 3.17.169.231; 3.17.169.236; 3.17.169.237; 3.17.169.238; 3.17.169239; 3.17.169.154; 3.17.169.157; 3.17.169.166; 3.17.169.169; 3.17.169.172; 3.17.169.175; 3.17.169.240; 3.νν.169244; ЗЛУ.172.228; 3.17.172229; 3.17.172230; 3.17.172.231; 3.17.172.236; 3.17.172237; 3.17.172238; 3.17.172.239; 3.17.172.154; 3.17.172.157; 3.17.172.166; 3.17.172.169; 3.17.172.172; 3.ΐν.172.175; 3.17.172.240; 357.172244; 3.17.175.228; 3.17.175.229; 3.17.175230; 3.17.175231; 3.17.175.236; 3.17.175237; 3Λ7.175.238; 3.17.175.239; 3.17.175.154; 3.17.175.157; 3.17.175.166; 3.17.175.169; 3.17.175.172; 3.17.175.175; 3.1У.175.240; 3.17.175.244; 3.17240.228; 3.17.240.229; 3.17.240230; 3.17240231; 3.17240236; 3.17240237; 3.17240238; 3.17240239; ЗЛУ.240.154; 3.17240.157; 3.17240.166; 3.17.240.169; 3.17240.172; 3.1У.240.175; 3.17240.240; 3.17.240.244; 3.17244228; 3.17.244229; 3.17.244.230; 3.17244231; 3.17.244.236; 3.17244.237;
- 78 008775
3.νν.244.238; 3.^.244.239; ЗМ.244.154; 3.^.244.157; 3.^.244.166; З.У/.244.169;
ЗЛУ.244.172; ЗМ.244.175; 3.\У.244.240; З.УД244.244;
Ргобгида οί 3-Υ
3.Υ.228.228; 3.Υ.228.229; 3.Υ.228.230; 3.Υ.228231; 3.Υ228.236; 3.Υ.228.237; 3X228.238; 3.Υ.228.239; 3.Υ228.154; 3.Υ.228.157; 3.Υ.228.166; 3.Υ.228.169;
3.Υ.228.172; 3.Υ.228.175; 3.Υ228.240; 3.Υ.228.244; 3.Υ.229.228; 3.Υ.229.229;
3.Υ.229.230; 3.Υ.229.231; 3.Υ229.236; 3.Υ .229.237; 3.Υ.229.238; 3.Υ.229.239;
3.Υ.229.154; 3.Υ.229.157; 3.Υ.229.166; 3.Υ229.169; 3.Υ.229.172; 3.Υ.229.175; 3X229.240; 3.Υ.229.244; 3.Υ230.228; 3.Υ.230.229; 3.Υ230.230; 3.Υ.230.231;
3.Υ.230.236; 3.Υ.230.237; 3.Υ230.238; 3.Υ230.239; 3.Υ.230.154; 3.Υ.230.157;
3.Υ.230.166; 3.Υ.230.169; 3.Υ230.172; 3X230.175; 3.Υ.230.240; 3.Υ230.244;
3.Υ.231.228; 3.Υ231.229; 3.Υ231.230; 3X231.231; 3.Υ.231.236; 3.Υ.231.237;
3.Υ.231.238; 3.Υ.231.239; 3.Υ.231.154; 3X231.157; 3.Υ.231.166; 3X231.169;
3.Υ.231.172; 3.Υ231.175; 3.Υ.231.240; 3.Υ.231.244; 3.Υ.236.228; 3X236.229;
3.Υ.236.230; 3.Υ236.231; 3X236.236; 3.Υ.236.237; 3.Υ.236.238; 3.Υ.236.239;
3.Υ.236.154; 3.Υ236.157; 3X236.166; 3X236.169; 3X236.172; 3.Υ.236.175;
3.Υ.236.240; 3.Υ.236.244; 3.Υ.237.228; 3.Υ.237.229; 3.Υ.237.230; 3X237.231;
3.Υ.237.236; 3.Υ.237.237; 3.Υ.237.238; 3X237.239; 3.Υ.237.154; 3.Υ.237.157;
3.Υ.237.166; 3.Υ237.169; 3X237.172; 3.Υ.237.175; 3.Υ.237.240; 3.Υ.237.244;
3.Υ.238.228; 3.Υ.238.229; 3.Υ.238.230; 3.Υ.238.231; 3.Υ.238.236; 3.Υ.238.237;
3.Υ.238.238; 3.Υ.238.239; 3.Υ.238.154; 3.Υ.238.157; 3.Υ.238.166; 3.Υ.238.169; й V ЭЙЙ 179- Й V ЭЙЙ 17Я- Й V 9ЙЙ *МГЬ й V 9ЙЯ 744- й V ТЙО 97Й· й V 9ЙО 990-
V,· Л. - т ' Л. ~ ~ Ь_*У*~ *. ’ ~ Л. I Ы·,'· ^—*—*У * - - · - ~ ’ί · А
3.Υ.239.230; 3.Υ.239.231; 3.Υ.239.236; 3.Υ .239.237; 3.Υ.239.238; 3.Υ239.239;
3.Υ.239.154; 3.Υ.239.157; 3.Υ.239.166; 3.Υ.239.169; 3X239.172; 3.Υ.239.175;
3.Υ.239.240; 3.Υ.239.244; 3.Υ.154.228; 3.Υ.154.229; 3.Υ.154.230; 3X154231;
3.Υ.154.236; 3.Υ.154.237; 3X154.238; 3.Υ.154.239; 3.Υ.154.154; 3.Υ.154.157; 3X154.166; 3X154.169; 3X154.172; 3.Υ.154.175; 3.Υ.154.240; 3.Υ.154.244;
3.Υ.157.228; 3.Υ.157.229; 3.Υ.157.230; 3.Υ.157.231; 3.Υ.157.236; 3.Υ.157.237;
3.Υ.157.238; 3.Υ.157.239; 3.Υ.157.154; 3.Υ.157.157; 3X157.166; 3.Υ.157.169; 3X157.172; 3.Υ.157.175; 3.Υ.157.240; 3.Υ.157.244; 3.Υ.166.228; 3.Υ.166.229;
3.Υ.166.230; 3X166.231; 3X166.236; 3X166.237; 3X166.238; 3.Υ.166.239;
3.Υ.166.154; 3X166.157; 3X166.166; 3X166.169; 3.Υ.166.172; 3.Υ.166.175;
3.Υ.166.240; 3X166.244; 3.Υ.169.228; 3X169.229; 3.Υ.169.230; 3X169.231; 3X169.236; 3X169.237; 3.Υ.169.238; 3.Υ.169.239; 3X169.154; 3X169.157; 3.Υ.169.166; 3X169.169; 3X169.172; 3X169.175; 3.Υ.169.240; 3X169.244; 3X172.228; 3X172.229; 3.Υ.172.230; 3X172.231; 3X172.236; 3X172.237; 3X172238; 3X172.239; 3X172.154; 3X172.157; 3X172.166; 3X172.169; 3X172.172; 3X172.175; 3X172.240; 3X172.244; 3X175228; 3X175229; 3.Υ.175.230; 3X175.231; 3X175236; 3X175237; 3X175238; 3X175.239; 3.Υ.175.154; 3X175.157; 3X175.166; 3X175.169; 3X175.172; 3X175.175; 3X175.240; 3X175244; 3X240.228; 3X240.229; 3.Υ240.230; 3X240231; 3X240.236; 3X240.237; 3X240238; 3X240.239; 3.Υ240.154; 3X240.157; 3X240.166; 3X240.169; 3X240.172; 3.Υ240.175; 3.Υ.240.240; 3X240.244; 3.Υ244.228; 3X244.229; 3X244.230; 3X244.231; 3X244.236; 3.Υ.244.237;
- 79 008775
3.Υ244238; 3.Υ244239; 3.Υ.244154; 3.Υ.244157; 3.Υ244.166; 3.Υ.244.169;
3. Υ.244.172; 3.Υ.244.175; 3.Υ.244240; 3.Υ.244.244;
РгскДги^а о£4.В
4.В.228.228; 4.В.228.229; 4В.228.230; 4.В.228.231; 4.В228.236; 4В.22&237;
В.228.238; 4.В.228.239; 43.228.154; 4. В.228.157; 4В228.166; 4.В.228.169; 4.В.228.172; 43.22&175; 4.В.228.240; 4.В.228.244; 4.В.229.228; 4В.229.229; 4.В.229.230; 4.В.229.231;
4. В.229.236; 4.В.229.237; 43.229.238; 4.В.229.239; 4.В229.154; 4.В.229.157; 4.В229.166;
4.В.229.169; 4.В.229.172; 4.В.229.175; 4.В.229.240; 4.В.229244; 4.В.230228; 4.В230.229;
4.В.23О.230; 4.В.230.231; 4.В.230.236; 4.В.230.237; 4.В.230.238; 4.В.230.239; 4.В.230.154;
4.В230.157; 4.В.230.166; 43.230.169; 4.В.230.172; 4.В.230.175; 4.В.230240; 43230244; 43231.228; 4.В231.229; 4.В .231.230; 4.В231.231; 43,231.236; 4.В.231237; 4.В231.238; 43.231.239; 43.231.154; 4.В.231.157; 4В231.166; 43.231.169; 4.В.231.172; 43.231.175; 43.231240; 4.В.231.244; 4.В.236.228; 4.В.236.229; 43.236.230; 4. В.236.231; 4.В.236.236;
4.В.236.237; 43.236238; 4.В.236.239; 4.В236.154; 4.В.236.157; 4.В.236.166; 43.236.169; 43.236172; 43.236.175; 4.В.236.240; 4.В.236244; 4.В.237228; 4В.237.229; 4.В.237.230; 43.237.231; 4.В.237.236; 43.237.237; 4.В237.238; 43237.239; 43.237.154; 4.В.237.157; 43.237.166; 4.В.237.169; 43.237.172; 4.В237.175; 43.237.240; 4.В.237.244; 4.В.238.228; 43.238.229; 4.В.238.230; 4.В.238231; 43238236; 4.В.238.237; 43.238.238; 4.В.238.239;
4.В.238.154; 43.238.157; 43238.166; 4.В.238.169; 4.В.238.172; 43.238.175; 4.В.238.240; 43236244; 4.В.239.228; 4.В.239.229; 4.В239230; 43239231; 43.239236; 43239.237;
4.В.239.238; 43.239239; 43.239.154; 4.В239.157; 4.В239.166; 4.В.239.169; 4.В239.172; 43.239.1 75; 4.В.239240; 4.В.239.244; 43.154228; 43.154229; 43.154230; 43.154.231; 43.154236; 43.154.237; 43.154.238; 43.154239; 43.154.154; 43.154.157; 43.154.166; 43.154.169; 43.154.172; 43.154175; 43.154240; 43.154244; 43.157.228; 43.157.229; 43.157.230; 43.157231; 4.В.157236;4.В.157237; 4.В.157238; 43.157.239; 4.В.157.154; 43.157.157; 43.157.166; 43.157.169; 43.157.172; 43.157.175; 43.157240; 43.157244; 43.166228; 43.166229; 43.166230; 43.166231; 43.166236; 43.166.237; 43.166238; 43.166.239; 43.166.154; 4.В.166157; 43.166.166; 43.166.169; 43.166.172; 43.166.175; 43.166240; 43.166244; 43.169.228; 43.169229; 43.169230; 43.169231; 43.169236; 43.169.237; 43.169.238; 43.169239; 43.169.154; 43.169.157; 43.169.166; 43.169.169; 43.169.172; 43.169.175; 43.169.240; 43.169244,-43.172228; 43.172229; 43.172230; 43.172.231; 43.172236; 43.172237; 43.172238;43.172239; 43.172.154; 43.172.157; 43.172.166; 43.172.169; 43.172.172; 43.172.175; 43.172.240; 43.172244; 43.175228; 43.175229; 43.175.230; 43.175231; 43.175236;43.175237; 43.175.238; 43.175239; 43.175.154; 43.175.157; 43.175.166; 43.175.169; 43.175.172; 43.175.175; 43.175240; 43.175.244; 43240228; 43240.229; 43240230; 43240231; 43240236; 43240237; 43240238; 43240239; 43.240.154; 43240.157; 43240.166; 43240.169; 43240.172; 43240.175; 43240240; 4.Β240.244; 43244228; 43244229; 43244230; 43244231; 43.244236; 43244.237; 4.В.244.238; 43244239; 43244.154; 43244.157; 43244.166; 43244.169; 43244.172; 43.244.175; 4.В244240; 43244244;
РгоДг οί 4.Р
4.0228228; 4.Р.228.229; 4.0.228.230; 4.0.228.231; 4.0228236; 4.0228237; 4.0228.238; 4Ό228239; 40228-154; 40228.157; 40.228.166; 4.0.228.169; 4.0228.172; 4Ό228.175; 40228-240; 40228244; 40.229.228; 4.0.229229;
- 80 008775
40.229.230; 40229231; 40.229.236; 40.229.237; 40.229.238; 40.229.239; 40.229.154; 4.0.229.157; 4.0.229.166; 4.0.229.169; 4.0.229.172; 4.0.229.175; 40.229.240; 40.229.244; 40.230.228; 40230229; 40.230230; 40230.231; 40.230.236; 40.230.237; 40.230238; 40230239; 40230.154; 40230.157; 40.230.166; 40230.169; 40.230.172; 40230.175; 40.230240; 40230244; 40.231228; 40231.229; 40231230; 40231231; 40231236; 40231.237; 40231.238; 40.231239; 40.231.154;40231.157; 40.231.166; 40231.169; 40231.172; 40.231.175; 40.231240; 40231244; 40.236228; 40236.229; 40.236230; 40236231; 40.236.236; 40236237; 40.236.238; 40236239; 40.236.154; 40.236.157;40236.166; 40.236.169; 40236.172; 40236.175; 40.236240; 40.236244; 40.237.228;40237229; 40.237.230; 40237.231; 40.237236; 40237237; 40.237.238; 40237239; 40.237.154; 40.237.157; 40.237.166; 40237.169; 4О237.172;4О237.175; 40237240; 40237.244; 40.238228; 40238229; 40.238230;40238231; 40.238.236; 40238237; 40.238.238; 40.238.239; 40.238.154; 40238.157; 40238.166; 40238.169; 40.238.172; 40238.175; 40.238.240;40238244; 40.239.228; 40,239229; 40.239230; 40239.231; 40239236;40239237; 40.239.238; 40239.239; 40.239.154; 40239.157; 40.239.166; 40239.169; 40.239.172; 40239.175; 40.239240; 40239.244; 40.154.228; 40.154229; 40.154.230; 40.154.231; 40.154236; 40.154.237; 40.154238; 40.154.239; 40.154.154; 40.154.157; 40.154.166; 40.154.169; 40.154172; 40.154.175; 40.154.240; 40.154244; 40.157228; 40.157.229; 40.157230; 40.157.231; 40.157.236; 40.157237; 40.157238; 40.157239; 40.157.154; 40.157.157; 40.157.166; 40.157.169; 40.157.172; 40.157.175; 40.157.240; 40.157.244; 40.166.228; 40.166.229; 40.166.230; 40.166.231; 40.166.236; 40.166237; 40.166238; 40.166239; 40.166.154; 40.166.157; 40.166.166;40.166.169; 40.166.172; 40.166.175; 40.166.240; 40.166244; 40.169228; 40.169229; 40.169.230; 40.169231; 40.169236; 40.169.237; 40.169.238; 40.169.239; 40.169.154; 4ϋ.169.157; 40.169.166; 40.169.169; 40.169.172; 40.169.175; 40.169.240; 40.169244; 40.172228; 40.172229; 40.172230;4.0172231; 40172236; 40172237; 40.172.238; 40.172239; 40.172.154; 40.172.157; 40172.166; 40.172.169; 40.172.172; 40.172.175; 40.172.240;40.172244; 40175228; 40.175.229; 40.175230; 40.175231; 40.175.236; 4.0175.237; 40.175238; 4.0175.239; 40.175.154; 40.175.157; 40.175.166; 40175.169; 40.175.172; 40.175.175; 40.175.240; 40.175.244; 40240.228; 40.240.229; 40.240.230; 40240231; 40240.236; 40.240.237; 4.0240.238; 40240239; 40240.154; 40240.157; 40.240.166; 40.240.169; 40.240.172; 40240.175; 40.240.240; 40240.244; 40.244.228; 40.244229; 40244230; 40.244.231; 40.244.236; 40244.237; 40244.238; 40.244.239; 40244.154; 40244.157; 40.244.166; 40.244.169; 40.244.172; 40.244.175; 40244240; 40244244;
Ργο<3πι^5 οί 4.Ε
4.Ε.228.228; 4.Ε.228.229; 4.Ε228230; 4.Ε228.231; 4Έ.228236; 4.Ε.228237; 40.228.238; 4Έ.228239; 40.228.154; 4Έ228.157; 4Έ.228.166; 4.Ε228.169; 4Έ228.172; 40.228.175; 40.228240; 40.228244; 40229.228; 40229.229; 40.229230; 40229231; 40.229.236; 40.229.237; 40.229.238; 4.Ε229239; 40229.154; 40229.157; 40.229.166;
- 81 008775
4.Е.229.169; 4.Е.229.172; 4X229.175; 4.Е.229240; 4Έ.229.244; 4.Е230.228; 4.Е230.229; 4X230.230; 4.Е.230.231; 4.Е.230.236; 4.Е.230.237; 4.Е.230.238; 4.Е230.239; 4.Е.230.154;
4.Е.230.157; 4X230.166; 4.Е.230.169; 4.Е.230.172; 4.Е.230.175; 4.Е.230.240; 4.Е230.244;
4.Е.231.228; 4X231.229; 4.Е.231.230; 4.Е.231.231; 4X231.236; 4.Е231.237; 4.Е.231.238; 4X231.239; 4.Е.231.154; 4.Е231.157; 4X231.166; 4.Е.231.169; 4X231.172; 4X231.175; 4X231.240; 4X231244; 4X236.228; 4X236.229; 4X236.230; 4.Е2Э6.231; 4X236.236;
4.Е.236237; 4X236.238; 4.Е236.239; 4.Е.236.154; 4X236.157; 4.Е236.166; 4X236.169; 4X236.172; 4Х.236.175; 4X236240; 4X236244; 4X237.228; 4X237.229; 4Х.237.230; 4X237.231; 4X237.236; 4Χ.237237; 4X237.238; 4X237239; 4Х.237.154; 4X237.157; 4X237.166; 4X237.169; 4.Е.237.172; 4Х.237.175; 4X237240; 4X237244; 4X238228; 4X238229; 4X238.230; 4Х.238231; 4Χ.238.236; 4X238.237; 4X238.238; 4.Е23&239;
4.Е238.154; 4X238.157; 4X238.166; 4X238.169; 4X238.172; 4X.238.175; 4X238240; 4X238244; 4.Έ239.228; 4Х.239229; 4X239.230; 4Х.239231; 4X239236; 4X239.237; 4Х.239.238; 4.Е.239239; 4Х.239.154; 4.Е.239.157; 4X239.166; 4.Е.239.169; 4.Е239.172;
4.Е.239.175; 4.Е.239240; 4X239244; 4X154.228; 4X154229; 4Χ.154230; 4Х.154231;
4.Е.154236; 4.Е.154.237; 4Х.154238; 4X154.239; 4X154154; 4Χ.154157; 4Х.154166;
4.Е.154.169; 4.Е.154.172; 4Х.154175; 4X154240; 4Х.154244; 4.Е.157228; 4.Е.157.229; 4X157.230; 4Х.157231; 4Х.157236; 4X157237; 4X157238; 4X157.239; 4.Е.157.154;
4.Е.157.157; 4X157.166; 4Х.157.169; 4Х.157.172; 4.Е.157.175; 4X157240; 4X157244;
4.Е.166.228; 4Х.166229; 4.Е.166230; 4X166231; 4X166.236; 4Х.166.237; 4X166.238; 4X166239; 4X166.154; 4Е.166.157; 4Х166Л66; 4X166.169; 4X166.172; 4X166.175; 4X166.240; 4Е.166244; 4Х.169228; 4X169.229; 4X169230; 4Х.169231; 4.Е.169.236;
4.Е.169.237; 4.Е.169238; 4X169.239; 4X169.154; 4X169.157; 4X169.166; 4.Е.169.169;
4.ЕЛ69.172; 4Х.169.175; 4X169240; 4Х.169.244; 4X172.228; 4X172229; 4X172230;
4.Е.172231; 4X172.236; 4X172237; 4.Е.172238; 4X172.239; 4X172.154; 4X172.157; 4X172.166; 4X172.169; 4X172.172; 4X172.175; 4X172.240; 4X172244; 4.Е.175.228; 4X175.229; 4X175.230; 4X175231; 4.Е.175236; 4X175237; 4X175.238; 4X175.239;
4.Е.175.154; 4X175.157; 4X175.166; 4.Е.175.169; 4X175.172; 4X175.175; 4X175240;
4.Е.175.244; 4.Е240.228; 4X240229; 4X240230; 4X240231; 4Έ240.236; 4.Е240237;
4.Е240.238; 4.Е240.239; 4X240.154; 4Έ240.157; 4Έ240.166; 4Έ240.169; 4X240.172;
4.Е240.175; 4X240240; 4X240244; 4.Е.244.228; 4X244.229; 4X244.230; 4X244.231;
4.Е244.236; 4.Е.244.237; 4.Е244.238; 4X244.239; 4Έ244.154; 4X244.157; 4X244.166;
4.Е.244.169; 4.Ε244.172; 4.Е244.175; 4X244240; 4X244244;
Ргойги^а οί 4.6
4.6.228.228; 4.С228.229; 4.С.22&230; 4.С228231; 4.6228236; 4.6228237; 4.6.228.238; 4.С228239; 4.6-228.154; 4.С.228.157; 4.6.228.166; 4.6.228.169;
4.С.228.172; 4.6.228.175; 4.6228.240; 4.6.228244; 4.6.229228; 4.6.229.229; 4.6229230; 4.6229231; 4.6229236; 4.6229237; 4.6229238;4.6229239; 4.6.229.154; 4.6.229.157; 4.6229.166; 4.6.229.169; 4.6229.172; 4.6.229.175; 4.6.229240; 4.6.229.244; 4.6230.228; 4.6230.229; 4.6.230.230; 4.6.230.231; 4.6.230236; 4.6.230.237; 4.6230238; 4.С.230239; 4.6230.154; 4.6230.157; 4.6230.166; 4,6.230.169; 4.6230.172; 4.6.230.175; 4.6.230240; 4.6.230244; 4.6.231228; 4.6.231229; 4.6231.230; 4.6231.231; 4.6.231.236; 4.6.231.237; 4.6.231,238; 4.6231239; 4.6231.154; 4.6.231,157; 4.6.231.166; 4.6231.169; 4.6.231.172; 4.6231.175; 4.6231240; 4.6231.244; 4.6.236228; 4.6236229;
- 82 008775
4.С.236.230; 4.С.236.231; 4.0.236.236; 4.С.236.237; 4.0.236.238; 4.0.236239; 4.0236.154; 4.0236.157; 4.0236.166; 4.0236.169; 4.0236.172; 4.0.236.175; 4.0.236240; 40.236.244; 4.0.237.228; 4.0237229; 4.0.237.230; 4.0237231; 4.0.237236; 4.0.237.237; 4.0237.238; 40237239; 4.0.237.154; 4.0.237.157; 4.0237.166; 4.0237.169; 4.0.237.172; 4.0237.175; 4.0237240; 4.0.237244; 4.0238.228; 4.0.238.229; 4.0.238230; 4.0-238231; 4.0.238236; 4С.238237; 4.0.238238; 4.0.238.239; 4.0.238.154; 10.238.157; 4.0.238.166; 4.0.238.169; 4.0238.172; 4.0.238.175; 4.0.238.240; 4.0238244; 4.0.239.228; 4.0239229; 4.0.239.230; 4.0239231; 4.0239236; 4.0239237; 4.0.239238; 4.0.239239; 4.0.239.154; 4.0239.157; 4.0239.166; 4.0239.169; 4.0.239.172; 4.0.239.175; 4.0.239.240; 4.0239.244; 4.0.154228; 4.0.154229; 4.0.154230; 4.0.154231; 40.154.236; 40.154237; 40.154.238; 40.154.239;40.154.154; 40.154.157; 40.154.166; 40.154.169; 40.154.172; 40.154.175; 40.154.240; 40.154244; 40.157.228; 40.157229; 40.157.230; 40.157.231; 40.157.236; 40.157237; 40.157238; 40.157.239; 40.157.154; 40.157.157; 40.157.166; 40.157.169; 40.157.172; 40.157.175; 40.157240; 40.157.244; 40.166.228; 40.166229; 40.166.230; 40.166231; 40.166236; 40.166.237; 40.166.238; 40.166239; 40.166.154; 40.166.157; 40.166.166; 40.166.169; 4.0.166.172; 40.166.175; 40.166240; 40.166.244; 40.169.228; 40.169.229; 40.169.230; 40.169231; 40.169236; 40.169.237; 40.169.238; 40.169.239;40.169.154;40.169.157; 40.169.166; 40.169.169; 40.169.172; 40.169.175; 40.169240; 40.169244; 40.172.228; 40.172.229; 40.172230; 40.172.231; 40.172236; 40.172237; 40.172238; 40.172.239; 40.172.154; 40.172.157; 40.172.166; 40.172.169; 40.172.172; 40.172.175; 40.172240; 40.172244; 40.175.228; 40.175229; 40.175230; 40.175231; 40.175236; 40.175237; 40.175238; 40.175239; 40.175.154; 40.175.157; 40.175.166; 40.175.169; 40.175.172; 40.175.175; 40.175240; 40.175244; 40.240.228; 40240.229; 40240.230; 40240231; 40.240236; 40240237; 40240.238; 40240.239; 40.240.154; 40240.157; 40.240.166; 40240.169; 40240.172; 40240.175; 40240.240; 4.0240244; 40.244228; 4.0.244229; 40.244.230; 40244.231; 40.244236; 40.244237; 40.244238; 40244239; 40244.154; 40244.157; 40.244.166; 40244.169; 40.244.172; 40244175; 40244.240; 4.0244.244;
Ргойгидз οί 4.1
41228.228; 4.1.228229; 4.1228.230; 4.1228231; 41.228.236; 41.228.237; 4.1.228238; 41.228239; 41228.154; 41.228.157; 4.1228.166; 41228.169; 41228.172; 41228.175; 4.1228240; 41.228.244; 41.229228; 41229.229; 41229.230; 41229231; 41229.236; 41.229.237; 41229238; 41.229239; 41229.154; 4.1229.157; 41229.166; 41229.169; 41229.172; 4.1229.175; 4.1229240; 41.229.244; 41230228; 41230.229; 41.230.230; 41.230.231; 4.1230236; 41230237; 41230.238; 41.230239; 41230.154; 41230.157; 41230.166; 4.1230.169; 41230.172; 41230.175; 41230240; 41230.244; 41231.228; 41231.229; 41231230; 41231.231; 4.1231236; 41231237; 41231238; 41231239; 41231.154; 41231.157; 41231.166; 41231.169; 4.1231.172; 41231.175; 41231240; 41231244; 41.236.228; 41236.229; 41236.230; 41236.231; 41236236; 41.236.237; 4.1236.238; 41.236239; 41236.154; 41236.157; 41236.166; 41236.169; 41236.172; 4.1236.175; 41236.240; 41236.244; 4.1237.228; 41237.229; 41237230; 41237.231;
- 83 008775
4.1.237.236; 4.1.237.237; 4.1.237.238; 4.1.237.239; 4.1.237.154; 4.1237.157; 41237.166; 4.1.237.169; 4X237.172; 4.1.237.175; 4.1.237.240; 4.1.237.244; 4X238.228; 4X238229; 4X238230; 4X238.231; 4X238236; 4.1.238.237; 4X238.238; 4X238239; 4.1238.154; 4.1238.157; 4X238.166; 4X238.169; 4.1238.172; 4X238.175; 4X238.240; 41.238244; 41239228; 4X239.229; 4.1.239.230; 4.1.239.231; 4.1.239.236; 4.1239.237; 4X239.238; 41.239.239; 4X239.154; 4X239.157; 4.1239.166; 4X239.169; 4.1,239.172; 4.1239.175; 4.1.239240; 4X239244; 4.1.154.228; 4.1.154229; 4X154230; 4.1.154.231; 4X154236; 4X154237; 4X154.238; 4.1.154.239; 4X154.154; 4X154.157; 4X154.166; 4X154.169; 4.1.154.172; 4X154.175; 4X154240; 4X154.244; 4.1.157228; 4X157.229; 4.1.157.230; 4.1.157.231; 4X157236; 4X157237; 4X157,238; 4X157239; 4X157.154; 4.1.157.157; 4X157.166; 4X157.169; 4X157.172; 4.1157.175; 4X157240; 4.1.157.244; 4X166228; 4X166.229; 4X166230; 4.1.166.231; 4X166.236; 4X166237; 4X166.238; 4.1.166239; 4X166.154; 4X166.157; 4X166.166; 4X166.169; 4X166.172; 4X166.175; 4X166240; 4X166.244; 4X169.228; 4X169229; 4X169.230; 4.1.169.231; 4X169.236; 4.1.169.237; 4X169238; 4X169.239; 4X169.154; 4X169.157; 4X169.166; 4X169.169; 4.1.169.172; 4X169.175; 4X169240; 4X169244; 4X172.228; 4X172.229; 4.1.172230; 4.1.172.231; 4X172.236; 4.1172.237; 4X172.238; 4X172.239; 4X172.154; 4X172.157; 4X172.166; 4X172.169; 4X172.172; 4X172.175; 4Л.172.240; 4X172.244; 4X175228; 4X175229; 4X175.230; 4X175.231; 4X175.236; 4.1175.237; 4X175238; 4X175239; 4.1.175.154; 4X175.157; 4X175.166; 4X175.169; 4.1.175.172; 4X175.175; 4X175240; 4X175244; 4.1240.228; 4.1.240229; 4X240.230; 4.1240.231; 4.1240.236; 4X240237; 4.1240238; 4X240.239; 4.1240.154; 41240.157; 4.1240.166; 4X240.169; 4X240.172; 4.1240.175; 4X240.240; 4.1240244; 4X244228; 4.1.244229; 4.1244230; 4X244231; 4X244236; 4X244.237; 4X244238; 4.1244.239; 4.1244.154; 4X244157; 4.1244.166; 4.1244169; 4X244172; 4X244.175; 41244240; 41244244;
ΡτοάπΐξΒ οί 4.Τ
4.1.228,228; 4-1228.229; 41.228.230; 41228231; 41.228.236; 4-1228237; 4.1-228238; 41.228.239; 4.1228.154; 4.1.228.157; 4-1228.166; 4.1.228.169; 4-1228.172; 4X228.175; 4.1.228.240; 4.1.228.244; 4.1-229228; 4-1.229229; 41229230; 41229.231; 41229236; 41.229.237; 4-1-229.238; 4.1.229,239; 4.1.229.154; 4.1.229.157; 4-1229.166; 41-229.169; 41.229.172; 41229.175; 4.1.229.240; 41-229244; 41-230.228; 41-230.229; 4-1230230; 4.1.230.231; 4.1230236; 4.1.230.237; 4.1.230.238; 4.1.230.239; 4.1.230.154; 41230.157; 4X230.166; 4.1230.169; 4X230.172; 4X230.175; 4X230240; 4X230.244; 41231.228; 4X231.229; 41231230; 4.1231.231; 4.1231236; 4X231.237; 4X231.238; 4-1231.239; 4X231.154; 4.1231.157; 4X231.166; 4-1231.169; 4.1231.172; 4X231.175; 41231.240;
4.1- 231.244; 4.1236.228; 41-236.229; 4.1236.230; 4.1.236231; 4-1236.236; 41236.237; 4.1236238; 4X236.239; 41236.154; 4.1236.157; 4.1236.166; 4-1.236.169; 41236.172; 4-1-236.175; 4-1236240; 4-1.236244; 4-1.237228; 4.1.237229; 41237.230; 41237.231; 4X237.236; 4X237.237; 4-1-237238; 4-1237.239; 4χ237.154; 4X237.157; 41237.166;
4.1- 237.169; 4.1237.172; 4.}.237.175; 4-1.237.240; 41-237244; 41-238228; 4.1238.229; 41-238230; 4Д238231; 4.1.238236; 4-1238.237; 4-1.238.238; 4-1-238239; 41238.154; 41,238.157; 4X238.166; 41238.169; 4-123&172; 41-238.175; 4-1.238240; 41-238244; 4-1239.228; 41.239229; 4-1-239230; 4-1-239.231; 41239.236; 4.1239237; 41239.238; 4.1.239.239; 4.1.239.154; 4.1-239.157; 4.1.239.166; 4-1-239.169; 4.1.239.172; 4X239-175; 4.1239.240; 41.239.244; 4.1-154228; 41.154229; 4.1-154.230; 4.1-154231; 4X154236;
- 84 008775
41.154.237; 41-154.238; 41.154.239; 41.154.154; 41.154.157; 41.154.166; 41.154.169; 41.154.172; 41.154.175; 41-154.240; 4.].154.244; 41.157.228; 41.157.229; 41.157.230; 4X157231; 41-157.236; 41-157.237; 41.157.238;41.157.239; 41.157.154; 41.157.157; 41.157.166; 41.157.169; 4-1-157.172; 41-157.175; 41.157.240; 41.157.244; 41.166.228; 41.166.229; 41-166.230; 41.166.231; 41-166.236; 4X166237; 4X166238; 41.166.239; 41-166.154; 41-166.157; 41-166.166; 41-166.169; 4X166.17$ 41-166.175; 41-166.240; 41-166.244; 41-169228; 4X169.229; 41-169.230; 41.169.231; 41.169236; 41-169.237; 41.169238; 41-169239; 4Д.169.154; 41-169.157; 41.169.166; 4X169.169; 4X169.172; 41.169.175; 41-169240; 41-169244; 41-172.228; 41.172.229; 41.172230; 41.172.231; 4-1-172236; 41-172237; 4.].17Ζ238; 41.172239; 41.172.154; 41-172.157; 41-172.166; 41.172.169; 41-172.172; 4X172.175; 41-172.240; 41.172.244; 4X175.228; 41-175.229; 41-175.230; 41-175231; 41-175.236; 41-175237; 41-175238; 41.175239; 41.175.154; 41-175-157; 41-175.166; '41.175.169; 41-175.172; 41.175.175; 41.175240; 41-175.244; 41.240.228; 41240.229; 41-240.230; 41240.231; 41240.236; 41-240.237; 4-1240238; 41240239; 41240.154; 41-240.157; 41.240.166; 41240.169; 41240.172; 41240.175; 4-1240.240; 41240244; 41-244.228; 41244229; 41244230; 41-244.231; 41244236; 41.244.237; 41244.238; 41244239; 41244.154; 41244.157; 4-1244.166; 41244.169; 41.244.172; 41244.175; 41244.240; 41244244;
4.Ί.228.228; 4.Б.228.229; 4X228230; 4X228.231; 4X228.236; 4X228.237; 4.1.228.238; 4.Х228239; 4X228.154; 4.1.228.157; 4Х.228.166; 4.1.228.169; 4Х.228.172; 4X228.175; 4X228240; 4X228244; 4Х.229.228; 4Х.229229; 4Х.229230; 4X229.231; 4.1.229.236; 4.1.229237; 4X229.238; 4Х.229.239; 4X229.154; 4Х.229.157; 4Х.229.166; 4.1.229.169; 4X229.172; 4X229.175; 4Х.229.240; 4X229244; 4Х.230228; 4Х.230.229; 4Х.230.230; 4X230231; 4X230236; 4Х.230.237; 4X230238; 4X230239; 4X230.154; 4Х.230.157; 4X230.166; 4X230.169; 4X230.172; 4X230.175; 4X230240; 4X230.244; 4Х.231.228; 4Х.231229; 4X231.230; 4X231.231; 4Х.231.236; 4Х.231237; 4.1231.238; 4Х.231.239; 4Х.231.154; 4X231.157; 4X231.166; 4Х.231.169; 4X231.172; 4Х.231.175; 4Х.231.240; 4Х.231244; 4Х.236228; 4X236.229; 4X236230; 4X236231; 4X236.236;
4.Ь.236.237; 4Х.236238; 4X236.239; 4X236.154; 4X236.157; 4Х.236.166; 4Х.236.169; 4Х.236.172; 4X236,175; 4X236240; 4X236244; 4.Х237.228; 4Х.237229; 4X237230; 4Х.237231; 4Х.237236; 4X237237; 4.1.237.238; 4X237.239; 4X237.154; 4X237.157; 4Х.237.166; 4.Х237.169; 4X237.172; 4Х.237.175; 4X237240; 4Х.237.244; 4Х.238.228; 4Х.238229; 4Х.238.230; 4X238.231; 4X238236; 4X238.237; 4.1.238238; 4Х.238239; 4X238.154; 4Х.238.157; 4X238X66; 4Х.238.169; 4Х.238.172; 4X238.175; 4X238240;
4.Х238.244; 4Х.239.228; 4X239.229; 4X239.230; 4X239231; 4Х.239.236; 4X239237; 4Х.239.238; 4Х.239239; 4X239.154; 4Х.239.157; 4X239.166; 4Х.239.169; 4Х.239.172;
4.Х239.175; 4Х.239.240; 4X239244; 4Х.154.228; 4Х.154.229; 4Х.154230; 4Х.154231; 4Х.154236; 4Х.154237; 4Х.154.238; 4Х.154239; 4.1.154.154; 4Х.154.157; 4.1.154.166; 4.1.154.169; 4Х.154.172; 4Х.154.175; 4.1.154240; 4Х.154244; 4Х.157228; 4Х.157229; 4.1.157230; 4Х.157231; 4Х.157236; 4Х.157.237; 4Х.157238; 4Х.157.239; 4Х.157.154; 4Х.157.157; 4.Б.157.166; 4Х.157.169; 4Х.157.172; 4Х.157.175; 4Х.157240; 4.1.157244; 4Х. 166.228; 4.1.166229; 4.Ы66230; 4Х.166.231; 4Х.166.236; 4Х.166237; 4Х.166238; 4.1.166239; 4Х.166.154; 4Х.166.157; 4Х.166.166; 4.1.166.169; 4.1.166.172; 4.1.166.175; 41.166.240; 4.1.166244; 4Х.169228; 4.1.169229; 4.1.169.230; 4.1.169231; 4.1.169.236;
- 85 008775
4Х.169237; 4Х.169238; 4.Ь. 169239; 4Х.169.154 4.Е.169.157; 4Ь.169.166; 4Х.169.169; 4Х.169.172; 4Х.169.175; 4.1.169240; 4Χ.169244; 4.1.172.228; 4.1.172.229; 4.1.172.230; 4.1.172.231; 4.1.172236; 4.1.172237; 4.1.172.238; 4.1.172.239; 41.172.154; 4.1.172.157; 4.1.172.166; 4.1.172.169; 4.1.172.172; 4.1.172.175; 4.1.172240; 4.1.172.244; 4.1.175.228; 4Х.175.229; 44.175230; 4.1.175.231; 4.1.175236; 4.1.175.237; 4.1.175238; 4.1.175239; 4.1.175.154; 41.175.157; 4.1.175.166; 4.1.175.169; 4.1.175.172; 4.1.175.175; 41.175.240; 41.175.244; 41240228; 4.1240229; 4.1240230; 4.1240.231; 41.240236; 41240237; 41.240.238; 41.240.239; 41.240.154; 41.240.157; 41240.166; 4.1240.169; 41240.172; 41.240.175; 41.240240; 4.1240.244; 4.1244228; 4.1244229; 41244230; 4.1.244.231; 41244236; 4.1244.237; 4.1244.238; 41244239; 4.1.244154 4X244.157; 4.1.244166; 4X244.169; 4.1244.172; 4.1.244175; 4.1244240; 41.244244;
РгсхЗги^з οί 4,0
40228.228; 4.0.228229; 4.0.228.230; 4.0228.231; 40228236; 40228.237; 40,228238;40228239; 40228.154 40228.157; 40.228.166; 4.0.228.169; 40228.172; 40228.175; 40228240; 40228244; 4.0.229.228; 4.0.229229; 40229230; 40229231; 40229.236; 4.0229.237; 4.0.229.238; 40229239; 40229.154; 40229.157; 4.0229.166; 40.229.169; 4.0.229.172; 4.0.229.175; 4.0.229240; 40229.244; 40230228; 4.0230229; 4.0.230230; 40.230231; 40230.236; 4.0230237; 40230238; 4.0230239;4.0.230.154* 40230.157; 40.230.166; 4.0.230.169; 40230.172; 4.0.230.175; 40.230.240; 4.0.230.244; 4.0231.228; 4.0231229; 4.0231230; 4.0.231.231; 4.0.231236; 40231.237; 4.0231238; 4.0231239; 40231.154; 4.0231.157; 4.0.231.166; 4.0231.169; 4.0231.172; 40231.175; 4.0231240; 4.О231244;4.О236.228; 4.0.236229; 4.0236230; 40236231; 4.0236236; 40236237; 4.0.236.238; 4.0.236239;
40236.154 40236.157; 4.0236.166; 40236.169; 4.0236.172; 4.0.236.175; 40236240; 4.0236244 4.0237.228; 40237.229; 4.0.237.230; 4.0.237.231; 4.0237.236; 4.0237237; 40237.238; 40.237.239; 4.0.237.154 40.237.157; 4.0.237.166; 4.0.237.169; 40237.172; 4.0237.175; 4.0.237240; 40237244; 4.0.238228; 4.0238229; 40238230; 4.0.238231; 4.0238.236; 40.238237; 4.0.238.238; 4.0.238.239; 4.0238.154; 4.0.238.157; 4.0.238.166; 40.238.169; 40238.172; 4.0238.175; 4.0238240;40238.244; 4.0,239.228; 4.0.239.229; 4.0239230; 4.0239231; 40.239236;4.0239237; 4.0.239.238; 40239239; 40239.154; 4.0239.157; 4.0239.166;40239.169;40239.172; 4.0,239.175; 40239.240; 4.0239244 40.154228;40.154229; 4.0.154230; 40.154231; 40.154236; 4.0.154.237; 40.154238; 4.0.154239; 4.0.154.154 4.0.154.157; 4.0.154.166; 40.154.169; 40.154172; 4.0.154175; 4.0.154240; 4.0.154244; 40.157228; 4.0.157229; 40.157230; 4.0.157231; 4.0.157.236; 4.0.157.237; 4.0.157.238; 4.0.157239; 40.157.154; 4.0.157.157; 4.0.157.166; 4.0.157.169; 40.157.172; 4.0.157.175; 40.157240; 4.0.157244; 4.0.166228; 40.166.229; 40.166230; 4.0.166231; 40.166236; 4.0.166237; 4,0.166238; 40.166.239;
40.166.154 40.166.157; 40.166.166; 40.166.169; 40.166.172; 40.166.175; 4.0.166240; 4.0.166244 40.169.228; 4.0.169229; 4.0.169230; 4.0.169.231; 4.0.169236; 40.169237; 4О,169238;4.О.169239;4.О.169.154 4.0.169.157; 4.0.169.166; 40.169.169; 40.169.172; 4.0.169.175;4.0.169240; 40.169.244 4.0.172228; 40.172229; 40.172230; 4.0.172.231; 4.0.172236; 40.172.237;
- 86 008775
4.0.172.238; 4.0.172.239; 4.0.172.154; 4.0.172.157; 4.0.172.166; 4.0.172.169; 4.0.172.172; 4.0.172.175; 4.0.172240; 4.0.172244; 4.0.175228; 4.0.175229; 4.0.175.230; 4.0.175231; 4.0.175236; 4.0.175.237; 4.0.175.238; 4.0.175.239; 4.0.175.154; 4.0.175.157; 4.0.175.166; 4.0.175.169; 4.0.175.172; 4.0.175.175; 4.0.175240; 4.0.175244; 4.0240228; 4.0240.229; 4.0.240.230; 4.0240231; 4.0.240.236; 4.0240237; 40.240238; 40.240.239; 4.0.240.154; 40240.157; 4.0.240.166; 40240.169; 40240.172; 4.0.240.175; 4.0240240; 40240244; 4.0.244228; 40244229; 40.244230; 40244.231; 4.0.244236; 4.0244237; 4.0.244.238; 4.0244239; 40244154; 40.244.157; 4.0244.166; 4.0244.169; 4.0.244172; 4.0244.175; 40244240; 4.0.244.244;
РгсмЗгида о£4.Р
41.228.228; 4.Р.228.229; 41.228,230; 4.Р228.231; 4.Р.228236; 41.228.237;
41.228.238; 4Р228.239; 4.Р.228.154; 4Р228.157; 4.Р228.166; 4.Р.228.169; 4Р.228.172;
4.Р228.175; 4Р228240; 4.Р228244; 4Р229.228; 4Р229229; 41229.230; 4.Р229.231; 41229236; 4Р229237; 4.Р229238; 4.Р.229.239; 4.Р229.154; 4.Р229.157; 4.Р.229.166;
4.Р229.169; 4Р.229.172; 4.Р.229.175; 4Р229240; 41.229244; 4Р230.228; 4Р.230229; 41.230230; 41.230.231; 4.Р230.236; 4Р230.237; 4Р230238; 41230.239; 4Р230.154; 41230.157; 4Р230.166; 4.Р230.169; 41230.172; 4Р230.175; 41.230.240; 4.Р.230.244; 41.231228; 4Р.231229; 4.Р231230; 4Р.231.231; 4Р231236; 4Р231237; 4Р.231238;
4.Р.231239; 4Р.231.154; 41231.157; 4.Р.231.166; 4.Р231.169; 4.Р231.172; 4.Р.231.175; 41231240; 41231244; 41.236.228; 4Р.236229; 4.Р236230; 4Р236231; 41236.236;
4.Р236237; 4Р.236238; 41236239; 4Р.236.154; 4Р236.157; 4Р236.166; 4Р236.169; 41236.172; 4Р236.175; 4Р236240; 4Р236244; 41237228; 41237229; 41237230; 41237231; 41.237.236;4.Р237.237; 4.Р.237.238; 41.237.239; 4Р237.154; 41.237.157; 41237.166; 41.237.169; 41237.172; 41.237.175; 41.237240; 41237.244; 41238.228; 41.238229; 41.238.230; 41.238.231; 41238-236; 41.238.237; 41238.238; 41.238239; 41238.154; 41.238.157; 41238.166; 41.238.169; 41238.172; 41238.175; 41.238.240; 41.238.244; 41.239.228; 41239.229; 41239230; 41.239.231; 41.239.236; 41.239.237; 41.239.238; 41.239.239; 41239.154; 41239.157; 41.239.166; 41239.169; 41.239.172; 41.239.175; 41.239240; 41239244; 41.154.228; 41.154229; 41.154.230; 41.154231; 41.154.236; 41.154237; 41.154238; 41.154.239; 41.154.154; 4. Р.154.157; 41.154.166; 41.154.169; 41.154.172; 41.154.175; 41.154.240; 41.154244; 41.157.228; 41.157.229; 41.157230; 41.157231; 41.157.236; 41.157237; 41.157238; 41.157239; 41.157.154; 41.157.157; 41.157.166; 41.157.169; 41.157.172; 41.157.175; 41.157240; 41.157.244; 41.166228; 41.166229; 41.166.230; 41.166.231; 41.166236; 41.166.237; 41.166238; 41.166239; 41.166.154; 41.166.157; 41.166.166; 41.166.169; 41.166.172; 41.166.175; 41.166240; 41.166244; 41.169228; 41.169229; 41.169230; 41.169231; 41.169.236; 41.169237; 41.169.238; 41.169239; 41.169.15½ 41.169.157; 41.169.166; 41.169.169; 41.169.172; 4.Р.169.175; 41.169240; 41.169244; 41.172228; 41.172.229; 41.172230; 41.172231; 41.172.236; 41.172237; 41.172238; 41.172239; 41.172.15½ 41.172.157; 41.172.166; 41.172.169; 41.172.172; 41.172.175; 41.172240; 4.Р.172.244; 41.175.228; 41.175229; 41.175230; 41.175.231; 41.175.236; 41.175237; 41.175.238; 41.175239; 41.175.154; 41.175.157; 41.175.166; 41.175.169; 41.175.172; 4.Р.175.175; 41.175240; 41.17524½ 41.240.228; 41240229; 41.240230; 41.240.231; 41240.236; 41240.237; 41240.238; 41.240239; 41240.154; 41240.157; 41240.166; 41.240.169; 41240.172;
- 87 008775
4.Р.240.175; 4.Ρ.240240; 4.Р.240.244; 4.Р.244228; 4.Р.244.229; 4.Р.244.230; 4Г.244.231;
4.Р.244.236; 4.Р.244.237; 4.Р.244.238; 4.Р.244.239; 4.Р.244.154; 4.Р.244.157; 4.Р.244.166;
4.Р.244.169; 4Х244Л72; 4.Ρ244.175; 4.Р.244.240; 4X244244;
Ргодгиеа οί 4.Ц
4X228.228; 4X228.229; 4X228.230; 4.11.228.231; 4Х.228.236; 4X228.237; 4Х.228.238; 4X228.239; 4Х .228.154; 4X228.157; 4.11.228.166; 4X1.228.169; 4Х.228.172; 4.11.228.175; 4X1228.240; 4X1.228.244; 4.11.229.228; 4X1.229.229; 4.11.229.230; 4.11.229.231; 4X1.229.236; 4X1.229.237; 4.11.229.238; 4.11.229.239; 4Х.229.154; 4.11.229.157; 4X229.166; 4X229.169; 4X229.172; 4.11.229,175; 4.11.229.240; 4.V.229244; 4Х 230.228; 4X1.230.229; 4.11.230.230; 4X1.230,231;
4.и.230.236; 4X1230237; 4X230238; 4X230.239; 4.11.230.154; 4X230.157; 4X230.166; 4X1.230.169; 4X230.172; 4.11.230.175; 4.11.230.240; 4X230.244; 4X231.228; 4. и.231.229; 4.11.231.230; 4.11.231.231; 4X1.231.236; 4X1.231.237; 4.11.231.238; 4X231239; 4X231.154; 4X1.231.157; 4.11.231.166; 4X1.231.169; 4X231.172; 4X231.175; 4X231.240; 4X231244; 4Х.236.228; 4Х.236.229; 4X236230; 4Х.236231; 4X236.236; 4X236237; 4X236.238; 4Х.236.239; 4X236.154; 4Х.236.157; 4X236.166; 4X236.169; 4Х.236.172; 4Х.236.175; 4X236240; 4Х.236244; 4X237228; 4Х.237.229; 4Х.237.230; 4Х.237231; 4Х.237236; 4Х.237237; 4X237238; 4Х.237.239; 4X237.154; 4X237.157; 4Х.237.166; 4Х.237.169; 4X237.172; 4X237.175; 4Х.237.240; 4X237244; 4X238228; 4Х.238229; 4X238.230; 4Х.238231; 4X238.236; 4X238237; 4Х.238.238; 4Х.238239; 4X238.154; 4Х.238.157; 4Х.238.166; 4Х.238.169; 4X238.172; 4X238.175; 4X238.240; 4X238244; 4Х.239.228; 4Х.239229; 4Х.239.230;4X239231; 4X239.236; 4Х.239237; 4X239.238; 4Х.239239; 4Х.239.154; 4Х.239.157; 4Х.239.166; 4Х.239.169; 4X239.172; 4Х.239.175; 4X239240; 4Х.239244; 4Х154.228;4Х.154.229; 4Х.154230; 4Х.154231; 4X154.236; 4Х.154237; 4X154238; 4X154.239; 4X154.154; 4Х.154.157; 4X154.166; 4Х.154.169; 4Х.154.172; 4Х.154.175; 4X154240; 4X154244; 4Х.157.228; 4Х.157.229; 4Х.157230; 4X157231; 4Х.157236; 4Х.157237; 4Х.157.238; 4Х.157.239; 4Х.157.154; 4Х.157.157; 4Х.157.166; 4Х.157.169; 4Х.157.172; 4X157.175; 4X157240; 4.Х157.244; 4.Х166.228; 4X166229; 4Х.166230; 4Х.166.231; 4X166236; 4X166237; 4X166.238; 4X166239; 4Х.166.154; 4Х.166.157; 4Х.166.166; 4X166.169; 4Х.166.172; 4Х.166.175; 4Χ.166240; 4X166244; 4X169228; 4X169.229; 4X169230; 4X169231; 4Х.169.236; 4Х.169237; 4Х.169.238; 4X169.239; 4X169.154; 4X169.157; 4Х.169.166; 4Х.169.169; 4Х.169.172; 4X169.175; 4X169240; 4X169.244; 4Х.172.228; 4X172.229; 4Х172230;4Х172.231; 4Х.172236; 4Х.172237; 4X172.238; 4X172239; 4X172.154; 4X172.157; 4X172.166; 4X172.169; 4X172.172; 4X172.175; 4X172240; 4X172.244; 4Х.175228; 4X175229; 4X175.230; 4X175.231; 4Х.175236; 4X175.237; 4.Х175238; 4X175239; 4X175.154; 4Х.175.157; 4X175.166; 4.Х175.169; 4Х.175.172; 4X175.175; 4Х.175240; 4X175244; 4X240228; 4X240229; 4X240230; 4X240231; 4X240236; 4X240.237; 4X240238; 4X240.239; 4X240.154; 4X240.157; 4X240.166; 4X240.169; 4X240.172; 4X240.175; 4X240.240; 4X240244; 4X244.228; 4X244.229; 4X244230; 4X244.231; 4X244236; 4X244237;
- 88 008775
4.11244.238; 4.11.244239; 41244.154; 41.244.157; 41244.166; 41244.169; 41244.172; 41.244.175; 41244.240; 41.244.244;
Рг οάηι%8 οί 4Л7
4.17.228.228; 4.17228.229; 4.^.228.230; 4.17.228.231; 4.17.228.236; 4.17228.237; 4.17.228.238; 4.17.228.239; 4Λ7.228.154; 4.17.228.157; 4.17.228.166; 4.17.228.169; 4.17228.172; 4Μ.228.175; 4.17.228.240; 4Μ.228.244; 4.17.229.228; 4.17229229; 4.17.229.230; 4.17.229.231; 4.17.229.236; 4.17.229.237; 4.17.229.238; 4.17229239; 4.17.229.154; 4.17.229.157; 4.17.229.166; 4.17.229.169; 4.17.229.172; 4.17.229.175; 4.17.229.240; 4.17.229.244; 4.17.230228; 4.17.230.229; 4.17.230230; 4.17.230.231; 4.17.230.236; 4.17230.237; 4.17230.238; 4.17.230239; 4.17.230.154; 4.17.230.157; 4.17230.166; 4.17.230.169; 4.17.230.172; 4.17.230.175; 4.17230240; 4.17230244; 4.17231.228; 4.ν7.231.229; 4.17.231230; 4.17.231.231; 4.17.231236; 4.17231.237; 4.17231.238; 4.17.231.239; 4.17.231.154; 4.17.231.157; 4.17.231.166; 4.17231.169; 4.17231.172; 4.17231.175; 4.17.231240; 4.17.231244; 4.17.236.228; 4.17.236.229; 4.17236.230; 4.17236.231; 4.17.236.236; 4.17.236.237; 4.17.236.238; 4.17.236.239; 4.17.236.154; 4.17.236.157; 4.17236.166; 4.17.236.169; 4.17236.172; 4.17.236.175; 4.17236240; 4.17.236244; 4.17237228; 4.17.237.229; 4.17237230; 4.17237.231; 4.17237.236; 4.17.237237; 4.17237238; 4.17237.239; 4.17237.154; 4.17237.157; 4.17237.166; 4.17.237.169; 4.17.237.172; 4.17.237.175; 4.17237240; 4.17237244; 4.17238228; 4.17.238229; 4.17.238230; 4.17.238.231; 4.17238236; 4.17238237; 4.17238.238; 4.17.238.239; 4.17238.154; 4.17.238.157; 4.17.238.166; 4.17.238.169; 4.17238.172; 4.17.238.175; 4.17238240; 4.17238244; 4.17.239.228; 4.17.239.229; 4.17.239.230; 4.17.239.231; 4.17239236; 4.17239.237; 4.17.239.238; 4.17.239.239; 4.17239.154; 4.17.239.157; 4.17239.166; 4.17239.169; 4.17.239.172; 4.17.239.175; 4.17.239240; 4.17.239244; 4.17.154228; 4.17.154.229; 4.17.154.230; 4.17.154.231; 4.17.154.236; 4.17.154237; 4.17.154.238; 4.17.154239; 4.17.154.154; 4.17.154.157; 4.17.154.166; 4.17.154.169; 4.17.154.172; 4.17.154.175; 4.17.154240; 4.17.154244; 4.17.157.228; 4.17.157229; 4.17.157.230; 4.17.157.231; 4.17.157.236; 4.17.157237; 4.17.157.238; 4.17.157239; 4.17.157.154; 4.17.157.157; 4.17.157.166; 4.17.157.169; 4.17.157.172; 4.17.157.175; 4.17.157.240; 4.17.157.244; 4.17.166.228; 4.17.166229; 4.17.166.230; 4.17.166231; 4.17.166.236; 4.17.166.237; 4.17.166.238; 4.17.166.239; 4.17.166.154; 4.17.166.157; 4.17.166.166; 4М.166.169; 4.17.166.172; 4.17.166.175; 4.17.166.240; 4.17.166.244; 4.17.169228; 4.17.169.229; 4.17.169230; 4.ΐν.169.231; 4.17.169236; 4.17.169237; 4.17.169.238; 4.17.169.239; 4.17.169.154; 4.17.169.157; 4.17.169.166; 4.17.169.169; 4.17.169.172; 4.17.169.175; 4.17.169240; 4.17.169.244; 4.17.172228; 4.17.172229; 4.17.172.230; 4.17.172.231; 4.17.172236; 4.17.172.237; 4.17.172.238; 4.17.172239; 4.17.172.154; 4.17.172.157; 4.17.172.166; 4.17.172.169; 4.17.172.172; 4.17.172.175; 4.17.172240; 4.17.172.244; 4.νν.175228; 4.17.175.229; 4.17.175230; 4.17.175231; 4.17.175.236; 4.17.175.237; 4.17.175238; 4.17.175239; 4.17.175.154; 4.17.175.157; 4.17.175.166; 4.17.175.169; 4.17.175.172; 4.17.175.175; 4.17.175.240; 4.17.175244; 4.17240.228; 4.17240.229; 4.17.240.230; 4.17240231; 4.17.240.236; 4.17240237; 4.17.240.238; 4.17240.239; 4.17.240.154; 4.17240.157; 4.17240.166; 4.17.240.169; 4.17240.172; 4.17240.175; 4.17240.240; 4.17240.244; 4.17244228; 4.17244229; 4.17244230; 4.17244231; 4.17244236; 4.17.244.237;
- 89 008775
4.ΥΛ244.238; 4.^.244.239; 4ΛΥ244.154; 4. νν.244.157; 4.^.244.166; 4ЛУ.244.169;
4. УУ.244.172; 4.1У.244.175; 4.^.244.240; 4.^.244.244;
РгсмЗгиеа οί 4. Υ
4.Υ.228.228; 4.Υ.228.229; 4.Υ.228.230; 4.Υ.228.231; 4.Υ.228.236; 4Ύ.228.237;
4.Υ.228.238; 4.Υ.228.239; 4.Υ.228.154; 4Ύ.228.157; 4.Υ.228.166; 4.Υ.228.169;
4.Υ.228.172; 4.Υ.228.175; 4.Υ.228.240; 4.Υ.228244; 4.Υ.229.228; 4.Υ.229.229;
4.Υ.229.230; 4.Υ.229.231; 4.Υ.229.236; 4.Υ.229.237; 4.Υ.229.238; 4.Υ.229.239;
4.Υ.229.154; 4.Υ.229.157; 4.Υ.229.166; 4.Υ.229.169; 4.Υ.229.172; 4.Υ.229.175;
4.Υ.229.240; 4.Υ.229.244; 4.Υ.230.228; 4.Υ.230.229; 4.Υ.230.230; 4.Υ.230.231;
4.Υ.230.236; 4.Υ.230.237; 4.Υ.230.238; 4.Υ.230.239; 4.Υ.230.154; 4.Υ.230.157;
4.Υ.230.166; 4.Υ.230.169; 4.Υ.230.172; 4.Υ230.175; 4.Υ.230240; 4.Υ.230.244;
4.Υ.231.228; 4.Υ.231.229; 4.Υ.231.230; 4.Υ.231.231; 4.Υ.231.236; 4.Υ.231.237;
4.Υ.231.238; 4Ύ.231.239; 4.Υ.231.154; 4.Υ.231.157; 4.Υ.231.166; 4.Υ.231.169;
4.Υ.231.172; 4Ύ.231.175; 4.Υ.231.240; 4.Υ.231.244; 4.Υ.236.228; 4.Υ.236229;
4.Υ.236.230; 4.Υ.236.231; 4.Υ.236.236; 4.Υ.236.237; 4.Υ.236.238; 4.Υ.236.239;
4. Υ.236.154; 4.Υ.236.157; 4.Υ236.166; 4.Υ.236.169; 4.Υ.236.172; 4.Υ.236.175;
4.Υ.236.240; 4.Υ.236.244; 4.Υ.237.228; 4.Υ.237.229; 4.Υ.237.230; 4.Υ.237.231;
4.Υ.237.236; 4.Υ.237.237; 4.Υ.237.238; 4.Υ.237.239; 4.Υ.237.154; 4.Υ.237.157;
4.Υ.237.166; 4. Υ.237.169; 4.Υ.237.172; 4.Υ.237.175; 4.Υ.237240; 4.Υ.237.244;
4.Υ.238.228; 4.Υ.238.229; 4.Υ.238.230; 4.Υ.238.231; 4.Υ.238.236; 4.Υ.238.237;
4.Υ.238.238; 4.Υ.238.239; 4.Υ.238.154; 4.Υ.238.157; 4.Υ.238.166; 4Υ.238.169;
4.Υ.238.172; 4.Υ.238.175; 4.Υ.238.24Ό; 4.Υ.238.244; 4.Υ.239.228; 4.Υ.239.229;
4.Υ.239.230; 4.Υ239.231; 4.Υ.239.236; 4.Υ.239.237; 4.Υ.239.238; 4.Υ.239.239;
4.Υ.239.154; 4.Υ.239.157; 4.Υ.239.166; 4.Υ.239.169; 4.Υ.239.172; 4.Υ.239.175;
4.Υ.239.240; 4.Υ.239.244; 4.Υ.154.228; 4.Υ.154.229; 4.Υ.154.230; 4.Υ.154.231;
4.Υ.154.236; 4.Υ.154.237; 4.Υ.154.238; 4.Υ.154.239; 4.Υ.154.154; 4.Υ.154.157;
4.Υ.154.166; 4Ύ.154.169; 4.Υ.154.172; 4.Υ.154.175; 4.Υ.154.240; 4.Υ.154.244;
4.Υ.157.228; 4.Υ.157.229; 4.Υ.157.230; 4X157.231; 4.Υ.157.236; 4X157.237;
4.Υ.157.238; 4X157.239; 4.Υ.157.154; 4.Υ.157.157; 4.Υ.157.166; 4.Υ.157.169;
4.Υ.157.172; 4.Υ.157.175; 4.Υ.157.240; 4.Υ.157.244; 4.Υ.166.228; 4.Υ.166.229;
4.Υ.166.230; 4.Υ.166.231; 4X166236; 4.Υ.166.237; 4.Υ.166.238; 4.Υ.166.239;
4.Υ.166.154; 4.Υ.166.157; 4.Υ.166.166; 4.Υ.166.169; 4.Υ.166.172; 4.Υ.166.175;
4. Υ.166.240; 4.Υ.166.244; 4X169228; 4.Υ.169.229; 4.Υ.169.230; 4. Υ.169.231;
4.Υ.169.236; 4.Υ.169.237; 4.Υ.169.238; 4.Υ.169.239; 4.Υ.169.154; 4.Υ.169.157;
4.Υ.169.166; 4X169.169; 4.Υ.169.172; 4.Υ.169.175; 4.Υ.169.240; 4.Υ.169.244;
4.Υ.172.228; 4.Υ.172.229; 4.Υ.Ι72.230; 4X172231; 4X172236; 4.Υ.172.237;
4.Υ.172.238; 4.Υ.172.239; 4.Υ.172.154; 4X172.157; 4.Υ.172.166; 4.Υ.172.169;
4.Υ.172.172; 4.УЛ72.175; 4X172240; 4.Υ.172.244; 4.Υ.175.228; 4.Υ.175.229;
4.Υ.175.230; 4.Υ.175.231; 4.Υ.175.236; 4.Υ.175.237; 4.Υ.175.238; 4.Υ.175.239;
4.Υ.175.154; 4X175.157; 4.Υ.175.166; 4.Υ.175.169; 4.Υ.175.172; 4.Υ.175.175;
4.Υ.175.240; 4.Υ.175.244; 4.Υ.240.228; 4.Υ.240.229; 4Υ.240.230; 4X240.231;
4.Υ.240.236; 4.Υ.240237; 4.Υ.240.238; 4.Υ.240.239; 4.Υ.240.154; 4.Υ.240.157;
4.Υ.240.166; 4.Υ.240.169; 4.Υ.240.172; 4.Υ.240.175; 4.Υ.240.240; 4.Υ.240.244;
4.Υ.244.228; 4.Υ.244.229; 4X244230; 4X244231; 4.Υ244.236; 4X244.237;
- 90 008775
4.Υ.244.238; 4.Υ.244.239; 4.Υ.244.154; 4.Υ.244.157; 4.Υ244.166; 4.Υ.244.169;
4. Υ.244.172; 4.Υ.244.175; 4.Υ.244.240; 4.Υ.244.244;
РгоДгида οί 5.В
5.В.228.228; 5.В.228.229; 5.В.228.230; 5.В.228.231; 5.В228.236; 53228.237;
5. В.228.238; 5.В.228.239; 5.В.228.154; 5.В.228.157; 5.В.228.166; 5.В.228.169; 5.В.228.172;
5.В.228.175; 5.В.228.240; 5.В228.244; 5.В.229.228; 5.В.229.229; 5.В.229230; 5.В.229.231; 5.В.229.236; 5.В.229.237; 5.В.229.238; 53.229239; 5.В.229.154; 53.229.157; 53.229.166; 53.229.169; 53.229.172; 53229.175; 53.229.240; 53.229.244; 53.230.228; 53.230.229;
5.В.230.230; 5.В.230.231; 5.В.230.236; 5.В.230.237; 5.В.230.238; 5.В.230.239; 5.В.230.154;
5.В.230.157; 5.В.230.166; 5.В230.169; 5.В.230.172; 5.В.230.175; 5.В.230.240; 5.В.230.244;
5.В.231.228; 5. В.231.229; 5.В231230; 5.В.231.231; 5.В.231.236; 5.В.231.237; 5.В.231.238;
5.В.231.239; 5.В.231.154; 5.В.231.157; 5.В.231.166; 5.В.231.169; 5.В.231.172; 5.В231.175;
5.В.231.240; 5.В.231.244; 5.В.236.228; 5.В.236.229; 5.В.236.230; 5.В.236.231; 5.В.236.236; 53.236.237; 53.236.238; 53.236.239; 53236.154; 53236.157; 53.236.166; 53.236.169; 53.236.172; 53.236.175; 53236.240; 53236.244; 53.237.228; 53.237.229; 53.237.230; 53.237.231; 53.237.236; 53237.237; 53237.238; 53.237.239; 53.237.154; 53.237.157; 53237.166; 53.237.169; 53237.172; 53237.175; 53.237240; 53.237.244; 53.238.228; 53.238.229; 5.В.238.230; 5.В238.231; 5.В238.236; 5.В.238.237; 5.В.23&238; 5.В.238.239;
5.В.238.154; 5.В.238.157; 5.В238.166; 5.В.238.169; 5.В.238.172; 5.В.238.175; 5.В.238.240;
5.В.238.244; 5.В.239.228; 5.В.239.229; 5.В.239.230; 5.В.239.231; 5.В.239.236; 53239237; 53.239.238; 53.239.239; 5.В239.154; 5.В.239.157; 5.В.239.166; 5.В.239.169; 5.В.239.172;
5.В.239.175; 5.Β.239240; 5.В239.244; 5.В.154.228; 5.В.154.229; 5.В.154230; 5.В.154.231;
5.В.154.236; 5.В.154.237; 5.В.154.238; 5.В.154.239; 5.В.154.154; 5.В.154.157; 5.В.154.166;
5.В.154.169; 5.В.154.172; 5.В.154.175; 5.В.154.240; 5.В.154.244; 5.В.157.228; 5.В.157.229;
5.В.157.230; 5.В.157.231; 5.В.157236; 5.В.157.237; 5.В.157.238; 5.В.157.239; 5.В.157.154;
5.В.157.157; 5.В.157.166; 5.В.157.169; 5.В.157.172; 5.В.157.175; 5.В.157.240; 5.В.157.244;
5.В.166.228; 5.В.166.229; 5.В.166.230; 5.В.166.231; 5.В.166.236; 5.В.166.237; 5.В.166.238; 53.166.239; 5.В.166.154; 5.В.166.157; 5.В.166.166; 5.В.166.169; 5.В.166.172; 5.В.166.175;
5.В.166.240; 5.В.166.244; 5.В.169.228; 5.В.169.229; 5.В.169.230; 5.В.169.231; 5.В.169236;
5.В.169.237; 5. В.169.238; 5.В.169.239; 5.В.169.154; 5.В.169.157; 5.В.169.166; 5.В.169.169;
5.В.169.172; 5.В.169.175; 5.Β.169240; 5.В.169.244; 5.В.172.228; 5.В.172229; 5.В.172.230; 5.В.172.231; 5.В.172.236; 53.172.237; 53.172.238; 53.172.239; 5.В.172.154; 5.В.172.157; 53.172.166; 53.172.169,53.172.172; 53.172.175; 53.172.240; 53.172244; 53.175.228; 53.175.229;53.175230; 5.В.175231; 5.В.175.236; 5.В.175.237; 5.В.175.238; 5.В.175.239;
5.В.175.154; 5. В.175.157; 5.В.175.166; 5.В.175.169; 5.В.175.172; 5.В.175.175; 5.Β.175240;
5.В.175.244; 5.В240.228; 53.240229; 5.В.240.230; 5.В.240.231; 5.В240.236; 5.В240237;
5.В.240.238; 5.В.240.239; 5.Β240.154; 5.В.240.157; 5.В.240.166; 5.В.240.169; 5.В.240.172; 5.В.240.175; 5.Β240240; 5.В.240.244; 5.В.244.228; 53244.229; 53.244230; 53244231; 53244.236; 53.244237; 53244.238; 53244.239; 5.Β244.154; 5.В.244.157; 5.В.244.166;
5.В.244.169; 53244.172; 53244.175; 53244.240; 53.244244;
Ггодгисэ о£ 5.Р
5.0.228228; 5.0.228229; 50.228.230; 50.228.231; 50228.236; 50.228.237; 50228.238; 50228239; 50.228.154; 50.228.157; 50.228.166; 50228.169; 50228.172; 50228.175; 50.228240; 50228.244; 50.229228; 50229.229;
- 91 008775
50.229.230; 5.0.229.231; 50.229.236; 5.0.229.237; 5.0.229.238; 5.0.229.239; 50.229.154; 5.0.229.157; 50.229.166; 5.Р.229.169; 50.229.172; 5.0.229.175; 50.229240; 5.Ό.229244; 50230228; 5.0.230.229; 5.0.230.230; 5.0.230.231; 5.0.230.236; 5.0.230237; 5.ϋ230238; 50.230.239; 5.ϋ.230.154; 5.0230.157; 50230.166; 5.0.230.169; 5.0230.172; 5.0.230.175; 5.0.230240; 5.Ρ.230244; 50.231.228; 5.0.231229; 5.ϋ231230; 5.Ρ.231231; 5.0231.236; 5.0231237; 50231.238; 5.Ρ.231239; 5.Ρ231.154; 5.0.231.157; 50.231.166; 50.231.169; 50.231.172; 50.231.175; 50231240; 50.231244; 5.0.236.228; 50236229; 50.236.230; 50.236.231; 50.236.236; 50236.237; 50.236.238; 50236239; 50.236.154; 50.236.157; 50.236.166; 50.236.169; 50.236.172; 50.236.175; 50.236240; 50.236244; 50237.228; 50237229; 50.237230; 50237231; 50237.236; 50.237.237; 50237.238; 50237.239; 50.237.154; 50237.157; 50.237.166; 50.237.169; 50237.172; 50237.175; 50237.240; 50237244; 50.238.228; 50.238.229; 50238.230; 50.238.231; 50.238.236; 50.238.237; 50.238238; 50.238.239; 50238.154; 50.238.157; 50.238.166; 50238.169; 50238.172; 50.238.175; 50238240; 50.238.244; 50239.228; 50239229; 50239.230; 50.239231; 50.239.236; 50239.237; 50.239.238; 50239239; 50239.154; 50.239.157; 50.239.166; 50239.169; 50.239.172; 50.239.175; 50.239240; 50.239244; 50.154228; 50.154.229; 50.154.230; 50.154.231; 50.154236; 50.154.237; 50.154238; 50.154.239; 50.154.154; 50.154.157; 50.154.166; 50.154.169; 50.154.172; 50.154.175; 50.154240; 50.154.244; 50.157228; 50.157229; 50.157.230; 50.157231; 50.157.236; 50.157.237; 50.157.238; 50.157.239; 50.157.154; 50.157.157; 50.157.166; 50.157.169; 50.157.172; 50.157.175; 50.157240; 50.157244; 50.166228; 50.166229; 50.166230; 50.166.231; 50.166.236; 50.166.237; 50.166238; 50.166.239; 50.166.154; 50.166.157; 50.166.166; 50.166.169; 50.166.172; 50.166.175; 50.166240; 50.166.244; 50.169228; 50.169.229; 50.169.230; 50.169.231; 50.169.236; 50.169237; 50.169238; 50.169239; 50.169.154; 50.169.157; 50.169.166; 50.169.169; 50.169.172; 50.169.175; 50.169240; 50.169.244; 50.172228; 50.172229; 50.172230; 50.172231; 50.172236; 50.172237; 50.172238; 50.172239; 50.172.154; 50.172.157; 50.172.166; 50.172.169; 50.172.172; 50.172.175;50.172240; 50.172244; 50.175228; 50.175.229; 50.175.230; 50.175.231; 50.175.236; 50.175.237; 50.175238; 50.175.239; 50.175.154; 50.175.157; 50.175.166; 50.175.169; 50.175.172; 50.175.175; 50.175.240; 50.175244; 50240.228; 50.240.229; 50240230; 50240231; 50240236; 50240.237; 50240.238; 50.240239; 50.240.154; 50240.157; 50240.166; 50.240.169; 50240.172; 50240.175; 50240240; 50240244; 50244.228; 50.244.229; 50244230; 50244231; 50.244236; 50244.237; 50244.238; 50244.239; 50244.154; 50244.157; 50244.166; 50244.169; 50244.172; 50.244.175; 50244240; 50244244;
Ргойги§?5 οί 5.Б
5.Ε.228.228; 5.Ε.228.229; 5.Ε.228.230; 5.Ε228231; 5.Ε228.236; 5Έ228.237; 5Έ228238; 5Έ228.239; 5.Ε.228.154; 5.Ε.228.157; 5.Ε228.166; 5.Ε.228.169; 5.Ε.228.172;
5.Ε228.175; 5.Ε.228240; 5Έ.228.244; 5Έ229228; 5Έ229.229; 5.Ε.229.230; 5.Ε229.231;
5.Ε229236; 5Ε229.237; 5.Ε.229.238; 5.Ε229.239; 5Έ229.154; 5.Ε.229.157; 5.Ε.229.166;
- 92 008775
5Έ.229.169; 5.Е.229.172; 5.Е.229.175; 5.Е.229.240; 5.Е.229.244; 5.Е.230.228; 5.Е.230.229;
5.Е.230.230; 5.Е.230.231; 5.Е.230.236; 5.Е.230.237; 5.Е.230.238; 5.Е.230.239; 5.Е.230.154; 5Έ.230.157; 5.Е.230.166; 5.Е.230.169; 5.Е.230.172; 5. Е.230.175; 5.Е.230.240; 5.Е.230.244;
5.Е.231.228; 5.Е.231.229; 5.Е.231.230; 5.Е231.231; 5.Е.231.236; 5.Е.231.237; 5.Е.231.238;
5.Е.231.239; 5.Е.231.154; 5.Е.231.157; 5Έ.231.166; 5.Е.231.169; 5.Е.231.172; 5.Е.231.175;
5.Е.231.240; 5.Е231244; 5.Е.236.228; 5.Е.236.229; 5.Е.236.230; 5.Е.236.231; 5.Е.236.236;
5.Е.236.237; 5.Е.236.238; 5.Е.236.239; 5.Е.236.154; 5.Е236.157; 5.Е.236.166; 5.Е.236.169;
5.Е.236.172; 5Έ.236.175; 5.Е.236.240; 5.Е.236.244; 5.Е.237.228; 5.Е.237229; 5.Е.237.230;
5.Е.237.231; 5.Е.237.236; 5.Е.237237; 5.Е.237.238; 5.Е.237.239; 5.Е.237.154; 5.Е.237.157;
5.Е.237.166; 5.Е.237.169; 5.Е.237.172; 5.Е.237.175; 5.Е.237.240; 5.Е.237.244; 5.Е.238.228; 5 .Е.238.229; 5Έ.238.230; 5.Е.238.231; 5Έ.238.236; 5.Е.238237; 5.Е.238.238; 5.Е238.239; 5 Ή.238.154; 5.Е.238.157; 5.Е.238.166; 5Έ238.169; 5.Е.238.172; 5.Е.238.175; 5.Е.238.240; 5Έ.238.244; 5.Е.239.228; 5.Е.239.229; 5.Е.239.230; 5Έ.239.231; 5.Е.239236; 5.Е.239237;
5.Е.239.238; 5.Е.239.239; 5.Е.239.154; 5. Е.239.157; 5.Е.239Д66; 5.Е.239.169; 5.Е.239.172;
5.Е.239.175; 5.Е.239.240; 5.Е.239.244; 5.Е.154.228; 5.Е.154.229; 5.Е.154.230; 5.Е.154.231;
5.ЕД54.236; 5.Е.154.237; 5.Е.154.238; 5.Е.154.239; 5.Е.154.154; 5Έ.154.157; 5Έ.154.166;
5.Е.154Д69; 5.ЕД54.172; 5Έ.154.175; 5Έ.154.240; 5Έ.154.244; 5Έ.157.228; 5.Е.157229; 5Έ.157.230; 5.Е.157.231; 5.Е.157.236; 5.Е.157.237; 5Έ.157.238; 5.Е.157.239; 5.Е.157.154;
5.Е.157.157; 5.Е.157.166; 5.Е.157.169; 5.Е.157.172; 5.Е.157.175; 5.Е.157.24О; 5.Е.157.244;
5.Е.166.228; 5.Е.166.229; 5.Е.166.230; 5Έ.166.231; 5.Е.166.236; 5.Е.166.237; 5.ЕД66.238;
5.Е.166.239; 5.Е.166.154; 5.ЕД66.157; 5.Е.166Д66; 5Έ.166.169; 5Έ.166.172; 5.Е.166.175;
5.ЕД66240; 5.Е.166.244; 5.Е.169.228; 5Έ.169.229; 5.Е.169.230; 5Έ.169.231; 5Έ.169.236;
5.Е.169.237; 5.Е.169.238; 5.Е.169.239; 5Έ.169.154; 5.ЕД69Д57; 5.Е.169.166; 5Έ.169.169;
5.Е.169Д72; 5.ЕД69Д75; 5.Е.169.240; 5.Е.169.244; 5.Е.172.228; 5Έ.172.229; 5.Е.172.230;
5.Е.172.231; 5.Е.172.236; 5.ЕД72.237; 5.Е.172.238; 5Έ.172.239; 5.Е.172.154; 5Έ .172.157;
5.Е.172.166; 5.ЕД72Д69; 5.ЕД72Д72; 5Έ.172.175; 5Έ172.240; 5.Ε.172.244; 5.ЕД75.228;
5.Е.175.229; 5.ЕД75.230; 5.Е.175231; 5Έ.175.236; 5.Е.175.237; 5.Е.175.238; 5.Е. 175239;
5.ЕД75Д54; 5.Е.175.157; 5.Е.175Д66; 5.Е.175Д69; 5.ЕД75Д72; 5Έ.175.175; 5.Е.175.24О;
5.ЕД75.244; 5.Е240.228; 5.Е.240.229; 5.Е.240.230; 5.Е.240.231; 5.Е.240.236; 5.Е.240.237;
5.Е.240.238; 5.Е.240.239; 5.Е.240Д54; 5.Е240.157; 5.Е.240.166; 5.Е.240.169; 5.Е.240.172;
5.Е.240.175; 5.Е.240.240; 5.Е.240.244; 5Έ.244.228; 5.Е.244.229; 5.Е.244.230; 5Έ.244.231;
5.Е.244.236; 5.Е.244.237; 5.Е.244.238; 5Έ.244239; 5.Е244Д54; 5. Е.244.157; 5.Е.244.166;
5.Е.244Д69; 5.Е.244.172; 5.Е244.175; 5.Е.244.240; 5.Е244.244;
ГЫгие? ΰί5&
5.0.228.228; 5.0.228229; 5.0228.230; 5.С228231; 5.0.228.236; 5.0.228.237; 5.0.228.238; 5.С.228.239; 5.0228.154; 5.0.228.157; 5.С.228Д66; 5.С.228.169; 5.0228.172; 5.0.228.175; 5.С228240; 5.С.228.244; 5.С.229228; 5.С229.229; 5.0229230; 5.С.229.231; 5.С229236; 5.0.229.237; 5.0229238; 5.0229239;
5.С.229.154; 5.С.229Д57; 5.С229.166; 5. С.229.169; 5.С.229.172; 5.0229.175;
5.С.229240; 5.0.229.244; 5.0230228; 5.0230.229; 5.0230230; 5Ό230231; 5.0230.236; 5.С.230237; 5.0230238; 5.6.230.239; 5.С230.154; 5.С.230.157; 5.0.230.166; 5.0.230.169; 5.С230Д72; 5.0.230.175; 5.0.230.240; 5.0.230.244;
5.С231228; 5.С.231.229; 5.0.231.230; 5.0.231.231; 5.0231.236; 5.0.231237; 5.0.231238; 5.0231.239; 5.0.231.154; 5.0.231.157; 5.0.231.166; 5.0.231.169; 5.0231.172; 5.0231.175; 5.0.231.240; 5.0.231244; 5.0.236.228; 5.0.236229;
- 93 008775
50.236230; 50236.231; 5.0236.236; 5.0.236237; 5.0.236238; 50.236239; 50.236.154; 50236.157; 50236.166; 50.236.169; 50236.172; 50236.175; 50.236240; 50236.244; 50237.228; 50.237.229; 50.237230; 50.237231; 50237236; 50237.237; 50237.238; 50237239; 50237.154; 50237.157; 50.237.166; 50237.169; 50237.172; 50.237.175; 50237240; 50.237244; 50238228; 50238.229; 50.238.230; 50238.231; 50238236; 50.238237; 50238.238; 50238.239; 50238.154; 50238.157; 50.238.166; 50.238.169; 50.238-172; 50.238.175; 50238240; 50238244; 50.239.228; 50.239229; 50.239230; 50.239.231; 50239.236; 50239237; 50.239238; 50.239239; 50.239.154; 50.239.157; 50239.166; 50.239.169; 50239.172; 50239.175; 50.239240; 50.239.244; 50.154.228; 50.154229; 50.154230; 50.154231; 50.154236; 50.154.237; 50.154.238; 50.154239; 50.154154; 50.154.157; 50.154.166; 50.154169; 50.154172; 50.154.175; 50.154240; 5.С.154.244; 50.157228; 50.157.229; 50.157.230; 50.157.231; 50.157.236; 50.157.237; 50.157.238; 50.157.239; 50.157.154; 50.157.157; 50.157.166; 50.157.169; 50.157.172; 50.157.175; 50.157240; 50.157244; 50.166228; 50.166.229; 50.166.230; 50.166231; 50.166236; 50.166.237; 50.166238; 50.166239; 50.166.154; 50.166.157; 50.166.166; 50.166.169; 50.166.172; 50.166.175; 50.166.240; 50.166244; 50.169.228; 50.169.229; 50.169.230; 50.169.231; 50.169.236; 50.169.237; 50.169.238; 50.169.239; 50.169.154; 50.169.157; 50.169.166; 50.169.169; 50.169.172; 50.169.175; 50.169240; 50.169244; 50.172228; 50.172229; 50.172.230; 50.172.231; 50.172.236; 50.172237; 50.172.238; 50.172.239; 50.172.154; 50.172.157; 50.172.166; 50.172.169; 50.172.172; 50.172.175; 50.172.240; 50.172244; 50.175228; 50.175229; 50.175.230; 50.175.231; 50.175.236; 50.175237; 50.175.238; 50.175239; 50.175.154; 50.175.157; 50.175.166; 50.175.169; 50.175.172; 50.175.175; 50.175.240; 50.175244; 50240.228; 50240.229;50240.230;50240.231; 50.240.236; 50.240.237; 50240.238; 50240239; 50.240.154; 50.240.157; 50240.166; 50240.169; 50240.172; 50240.175; 50.240.240; 50.240.244; 50.244228; 50244.229; 50244.230; 50244231; 50244.236; 50.244237; 50.244.238; 50244.239; 50244.154; 50244157; 50.244.166; 50244.169; 50.244.172; 50244175; 50244.240; 50244244;
Ргобгиез οί 5.1
5.1228.228; 5.1228.229; 5Д228230; 5.1228231; 51.228.236; 5.1228.237; 5.1228.238; 5.1228239; 5.1228.154; 5.1.228.157; 5Л.228.166; 51228.169; 51228.172; 5.1.228.175; 5.1228240; 5.1.228.244; 51229228; 5.1.229229; 5.1229230; 51229231; 5.1229236; 51229237; 51229.238; 5.1.229.239; 51229.154; 5.1229.157; 51229.166; 5.1.229.169; 5.1229.172; 5.1229.175; 5.1229240; 5.1.229244; 5.1230228; 5.1.230229; 51230230; 51230231; 5.1230236; 51230237; 51230238; 51230239; 51230.154; 5.1230.157; 51230.166; 51230.169; 51230.172; 51230.175; 51230240; 51230244; 51231228; 5.1231229; 51231230; 51231231; 5.1231236; 51231237; 51231238; 5.1231239; 5.1.231.154; 51231.157; 51231.166; 5.1.231.169; 51231.17¾ 54231.175; 5.1231240; 51231244; 51236228; 5.1236229; 5.1.236230; 51236.231; 51236236; 5.1.236.237; 53.236238; 5.1236239; 51236.154; 5.1236.157; 51236.166; 5.1236.169; 51236.172; 5.1.236.175; 5.1236240; 51236244; 5.1237228; 51237229; 51237230; 51237231;
- 94 008775
5.1.237.236; 5X237.237; 5.1237.238; 5.1.237.239; 5.1237.154; 5X237.157; 5.1.237.166; 5.1.237.169; 5.1237.172; 5.1237.175; 5.1237.240; 5.1237.244; 5X238.228; 5.1238.229; 5.1238.230; 5X238231; 5X238.236; 5.1.238237; 5X238238; 5X238239; 5X238.154; 5.1238.157; 5X238.166; 5X238.169; 5.1238.172; 5X238.175; 5X238240; 5.1238244; 5.1.239.228; 5.1239229; 5X239.230; 5.1239.231; 5.1239236; 5.1239237; 5X239238; 5X239.239; 53239.154; 5X239.157; 5.1239.166; 5X239.169; 5X239.172; 5X239.175; 5.1239.240; 5X239244; 5.1154228; 5X154229; 5X154.230; 5X154231; 5X154.236; 5.1.154237; 5X154238; 5X154239; 5X154.154; 5X154.157; 5X154.166; 5X154.169; 5.1154.172; 5X154.175; 5X154240; 5X154244; 5.1157228; 5X157229; 5X157.230; 5.1.157.231; 5.1157236; 5X157.237; 5X157.238; 5X157239; 5.1157.154; 5X157.157; 5.1.157.166; 5X157.169; 5X157.172; 5.1157.175; 5X157240; 5X157244; 5X166.228; 5.1.166.229; 5X166230; 5X166231; 5X166236; 5X166237; 5X166238; 5X166.239; 5.1.166.154; 5X166.157; 5X166.166; 5.1.166.169; 5X166.172; 5X166.175; 5X166240; 5.1.166.244; 5X169228; 5X169.229; 5.1.169.230; 5X169231; 5X169236; 5X169.237; 5X169238; 5X169239; 5X169.154; 5X169.157; 5X169.166; 5X169.169; 5X169.172; 5.1.169.175; 5X169240; 5X169.244; 5X172.228; 5X172229; 5X172230; 5X172.231; 5.1.172.236; 5X172237; 5X172238; 5.1.172.239; 5X172.154; 5X172.157; 5.1.172.166; 5X172.169; 5.1.172.172; 5X172.175; 5.1.172240; 5X172244; 5.1.175228; 5X175229; 5.1.175.230; 5X175231; 5.1.175236; 5X175237; 5X175238; 5X175239; 5X175.154; 5.1.175.157; 5X175.166; 5X175.169; 5.1.175.172; 5X175.175; 5X175240; 5X175244; 5.1.240.228; 5.1.240.229; 5X240.230; 5Д240.231; 5X240236; 5X240237; 5X240238; 5.1.240239; 5X240.154; 5X240.157; 5.1240.166; 5.1.240.169; 5.1240.172; 5.1240.175; 5.1.240240; 5.1.240.244; 5.1244.228; 5.1244229; 5X244230; 5.1244231; 5.1244.236; 5.1.244237; 5X244.238; 5X244.239; 5X244.154; 5.1244.157; 5.1244.166; 5X244.169; 5X244.172; 5X244.175; 5.1.244.240; 5X244.244;
Ргос1ги£5 οί 5.1
5.1228228; 53.228.229; 5X228230; 5-1228231; 5-1.228236; 53-228.237; 53-228238; 5X228.239; 5-1.228.154; 5X228.157; 5X228.166; 5X228.169; 53228.172; 5X228.175; 53.228240; 53-228244; 53.229228; 53229.229; 53.229230; 53229.231; 53-229236; 53229237; 53-229238; 53229.239; 53-229.154; 53.229.157; 53229.166; 53229.169; 53-229.172; 53229.175; 53.229240; 53229244; 5X230228; 53230.229; 53230230; 53.230231; 53.230236; 53230.237; 53-230.238; 53230239; 53230.154; 53230.157; 53.230.166; 53230.169; 53230.172; 53230.175; 53-230240; 53-230244; 53-231228; 53.231229; 53231230; 5X231.231; 53-231.236; 53231237; 53231238; 53.231239; 53.231.154; 53.231.157; 53-231.166; 53-231.169; 53231.172; 53231.175; 53-231240; 53.231.244; 53-236.228; 53-236.229; 53-236230; 53-236231; 53236.236; 5.].236.237; 53.236.238; 53.236.239; 53-236.154; 53236.157; 53.236.166; 53236.169; 53236.172; 53.236.175; 53-236.240; 53-236.244; 53-237228; 53.237.229; 53237.230; 53237.231; 5.1237236; 5.1237237; 53237238; 5.].237.239; 5X237.154; 53237.157; 53.237.166; 53237.169; 53-237.172; 53-237.175; 53237240; 53237244; 53238.228; 53238.229; 53238.230; 53.238.231; 53-238.236; 53-238237; 53238238; 53238.239; 53238.154; 53238.157; 5X238.166; 53-238.169; 5X238.172; 53-238.175; 53238240; 53-238.244; 53239.228; 53-239.229; 5X239.230; 53-239.231; 53-239236; 53-239.237; 53239.238; 53239.239; 53-239.154; 53239.157; 53239.166; 53-239.169; 53239.172; 5X239-175; 53239.240; 5X239.244; 53.154228; 5X154229; 5X154230; 5X154231; 53-154.236;
- 95 008775
5Д.154.237; 57.154.238; 57.154.239; 57-154.154; 5ДД54Д57; 57-154.166; 57.154.169; 57-154.17¾ 57-154.175; 57-154.240; 57-154244; 57-157228; 57-157229; 57.157230; 57-157.231; 57.157236; 57-157237; 57-157238; 5ДД57239; 57-157.154; 57.157.157; 57-157.166; 57.157.169; 57-157.172; 57-157.175; 57-157240; 57-157244; 57-166.228; 57-166229; 57-166230; 57-166.231; 57-166236; 57-166237; 57-166238; 57.166239; 57-166.154; 57-166.157; 57-166.166; 57-166.169; 57-166.172; 5Д.166.175; 57-166240; 57.166244; 57-169.228; 57-169229; 57.169230; 57-169231; 57-169.236; 57.169237; 57.169.238; 57-169.239; 57-169.154; 57-169.157; 57-169.166; 57-169.169; 57-169.172; 57-169.175; 57-169240; 57-169244; 57.172.228; 57-172.229; 57.172230; 57.172.231; 57-172.236; 57-172237; 57-172.238; 57-172.239; 57-172.154; 57-172-157; 57-172,166; 57-172.169; 57-172.172; 57-172.175; 57-172240; 57-172244; 5-1.175228; 57-175229; 57.175.230; 57-175231; 57-175.236; 57-175237; 57-175.238; 57-175.239; 57-175.154; 57-175.157; 57-175.166; 57.175.169; 57-175.172; 57-175.175; 57.175240; 57.175.244; 57-240.228; 57-240229; 57-240.230; 57-240.231; 57-240-236; 57-240237; 57240238; 57240.239; 57-240.154; 57-240.157; 57240.166; 57-240.169; 57240.172; 57240.175; 5-1-240240; 57240244; 57-244228; 57244.229; 57.244.230; 5./244231; 57-244236; 57244237; 57-244.238; 57-244.239; 57244.154; 57244.157; 57244.166; 57-244.169; 57.244.172; 57-244.175; 57-244240; 57244244;
Ргойгидз о£ 5Х
5X228228; 5X228.229; 5X228.230; 5X228,231; 5X228.236; 5Х.228.237;
5X228.238; 5X228.239; 5X228.154; 5Х228Д57; 5X228.166; 5Х.228.169; 5X228.172; 5Х.228.175; 5Х.228.240; 5X228.244; 5Х.229228; 5X229.229; 5Х.229.230; 5Х.229.231; 5Х.229236; 5X229237; 5X229.238; 5X229239; 5X229.154; 5X229.157; 5X229.166; 5X229.169; 5X229.172; 5X229.175; 5X229240; 5X229244; 5X230228; 5Х.230.229; 5X230.230; 5X230231; 5Х.2Э0.236; 5X230.237; 5X230.238; 5X230.239; 5X230.154; 5.1*230.157; 5Х.230.166; 5X230-169; 5Х.230.172; 5Х230Д75; 5Х.230.240; 5Χ.230244; 5.1*231228; 5.1*231229; 5X231.230; 5Х.231.231; 5X231236; 5X231237; 5X231238; 5.1*231239; 5Χ.231154; 5X231.157; 5X231.166; 5Х.231.169; 5Х231Д72; 5X231.175; 5Х.231.240; 5Х.231244; 5X236228; 5X236.229; 5X236.230; 5Х.236.231; 5.1*236.236; 5X236.237; 5X236.238; 5X236239; 5Х236Д54; 5Х.236.157; 5X236.166; 5X236.169; 5Х.236.172; 5Х.236.175; 5X236240; 5.1*236244; 5Х.237.228; 5X237.229; 5X237.230; 5Х.237.231; 5Х.237.236; 5Х.237237; 5.1*237.238; 5X237.239; 5X237.154; 5Х.237Д57; 5-1*237.166; 5X237.169; 5Х.237.172; 5X237.175; 5X237240; 5X237.244; 5X238228; 5Х.238.229; 5Х.238230; 5X238.231; 5X238.236; 5Х.238.237; 5X238238; 5X238.239; 5X238.154; 5Х.238Д57; 5X238.166; 5X238.169; 5Х.238Д72; 5Х238Д75; 5X238.240; 5X238.244; 5X239.228; 5.Х239.229; 5X239.230; 5Х.239231; 5X239.236; 5Х.239.237; 5X239.238; 5Х.239239; 5X239.154; 5X239.157; 5Х.239.166; 5X239.169; 5Х.239.172; 5X239.175; 5X239240; 5X239244; 5X154.228; 5X154.229; 5X154.230; 5X154231; 5X154.236; 5X154.237; 5X154.238; 5Х.154239; 5X154.154; 5X154.157; 5Х154Д66; 5X154.169; 5X154.172; 5X154.175; 5X154240; 5X154244; 5Х.157.228; 5Х.157229; 5X157.230; 5X157231; 5Х.157.236; 5X157.237; 5Х.157.238; 5X157.239; 5X157.154; 5X157.157; 5Х.157.166; 5X157.169; 5X157.172; 5Х.157.175; 5X157.240; 5X157244; 5X166.228; 5X166.229; 5X166.230; 5X166231; 5Х.166236; 5X166.237; 5X166.238; 5Х.166.239; 5X166.154; 5X166.157; 5X166.166; 5X166.169; 5X166.172; 5X166.175; 5X166240; 5X166244; 5X169.228; 5X169.229; 5X169230; 5X169.231; 5X169.236;
- 96 008775
51.169.237; 51.169.238; 51.169.239; 51.169.154; 51.169.157; 51.169.166; 51.169.169; 51.169.172; 51.169.175; 51.169.240; 51.169.244; 51.172228; 51.172.229; 51.172.230; 51.172231; 51.172.236; 51.172.237; 51.172.238; 51.172.239; 51.172.154; 51.172.157; 51.172.166; 51.172.169; 5.Ы72.172; 51.172.175; 51.172240; 51.172244; 51.175.228; 51.175.229; 51.175230; 5.Ы75231; 51.175236; 51.175.237; 51.175.238; 51.175.239; 51.175.154; 51.175.157; 51.175.166; 51.175.169; 51,175.172; 51.175.175; 51.175.240; 51.175244; 51240.228; 5X240.229; 51.240230; 51.240231; 51240236; 51240.237; 51.240.238; 51240.239; 51240.154; 51.240.157; 51240.166; 51240.169; 51.240.172; 51240.175; 51240.240; 51240.244; 51.244.228; 51.244229; 51244230; 51.244.231; 5X244.236; 51244.237; 5.1244238; 51.244239; 51244.154; 51244.157; 51244.166; 51244.169; 51244.172; 51244.175; 51244.240; 51.244244;
Гг<х1гц$8 οί 5.0
5.0228.228; 5.0.228.229; 5.0228.230; 5.0.228.231; 5.0.228.236; 5.0.228237; 5.0228.238; 5.0.228.239; 5.0228.154; 5.0.228.157; 5.0.228.166; 5.0.228.169; 5.0.228.172; 5.0.228.175; 5.0.228240; 5.0228244; 5.0.229.228; 5.0.229.229; 5.0.229.230; 5.0.229.231; 5.0.229.236; 5.0.229237; 5.0229238; 5.0.229239; 5.0.229.154; 5.0.229.157; 5.0229.166; 5.0.229.169; 5.0.229.172; 5.0229.175; 5.0.229240; 5.0.229.244; 5.0230228; 5.0230.229; 5.0.230.230; 5.0.230.231; 5.0.230.236; 5.0230.237; 5.0230.238; 5.0.230239; 5.0230.154; 5.0.230.157; 5.0.230.166; 5.0230.169; 5.0.230.172; 5.0.230.175; 5.0.230240; 5.0.230244; 5.0.231.228; 5.0231229; 5.0231.230; 5.0.231231; 5.0231236; 5.0.231.237; 5.0.231238; 5.0231239; 5.0231.154; 5.0.231.157; 5.0231.166; 5.0.231.169; 5.0.231.172; 5.0.231.175; 5.0.231.240; 5.0.231.244; 5.0.236228; 5.0.236229; 5.0236.230; 5.0.236.231; 5.0.236236; 5.0.236.237; 5.0.236.238; 5.0.236239; 5.0.236.154; 5.0.236.157; 5.0.236.166; 5.0.236.169; 5.0.236.172; 5.0.236.175; 5.0.236.240; 5.0.236.244; 5.0.237.228; 5.0237.229; 5.0.237230; 5.0.237.231; 5.0.237.236; 5.0237237; 5.0237.238; 5.0.237239; 5.0237.154; 5.0.237.157; 5.0237.166; 5.0237.169; 5.0237.172; 5.0.237.175; 5.0.237.240; 5.0237.244; 5.0238.228; 5.0238.229; 5.0238.230; 5.0238.231; 5.0.238.236; 5.0238.237; 5.0.238238; 5.0.238239; 5.0238.154; 5.0.238.157; 5.0.238.166; 5.0.238.169; 5.0.238.172; 5.0.238.175; 5.0.238.240; 5.0.238.244; 5.0.239228; 5.0.239229; 5.0.239230; 5.0239231; 5.0.239.236; 5.0.239237; 5.0.239238; 5.0.239239; 5.0.239.154; 5.0.239.157; 5.0239.166; 5.0.239.169; 5.0.239.172; 5.0239.175; 5.0.239.240; 5.0.239244; 5.0.154.228; 5.0.154.229; 5.0.154.230; 5.0.154.231; 5.0.154.236; 5.0.154.237; 5.0.154238; 5.0.154.239; 5.0.154.154; 5.0.154.157; 5.0.154.166; 5.0.154.169; 5.0.154.172; 5.0.154.175; 5.0.154240; 5.0.154244; 5.0.157.228; 5.0.157.229; 5.0.157.230; 5,0.157231; 5,0.157.236; 5.0.157237; 5.0.157.238; 5.0.157239; 5.0.157.154; 5.0.157.157; 5.0.157.166; 5.0.157.169; 5.0.157.172; 5.0.157.175; 5.0.157240; 5.0.157244; 5.0.166228; 5.0.166229; 5.0.166.230; 5.0.166231; 5.0.166.236; 5.0.166237; 5.0.166.238; 5.0.166239; 5.0.166.154; 5.0.166.157; 5.0.166.166; 5.0.166.169; 5.0.166.172; 5.0.166.175; 5.0.166.240; 5.0,166.244; 5.0.169228; 5.0.169.229; 5,0.169230; 5.0.169231; 5.0.169.236; 5.0.169237; 5.0.169.238; 5.0.169.239; 5.0.169.154; 5.0.169.157; 5.0.169.166; 5.0.169.169; 5.0.169.172; 5.0.169.175; 5.0.169240; 5.0.169244; 5.0.172228; 5.0.172229; 5.0.172.230; 5.0.172231; 5.0.172.236; 5.0.172237;
- 97 008775
5.0.172.238; 5.0.172.239; 5.0.172.154; 5.0.172.157; 5.0.172.166; 5.0.172.169; 5.0.172.172; 5.0.172.175; 5.0.172.240; 5.0.172.244; 5.0.175.228; 5.0.175.229; 5.0.175.230; 5.0.175.231; 5.0.175.236; 5.0.175.237; 5.0.175.238; 5.0.175.239; 5.0.175.154; 5.0.175.157; 5.0.175.166; 5.0.175.169; 5.0.175.172; 5.0.175.175; 5.0.175.240; 5.0.175.244; 5.0.240.228; 5.0.240229; 5.0.240.230; 5.0.240.231; 5.0.240.236; 5.0.240.237; 5.0.240.238; 5.0.240.239; 5.0.240.154; 5.0.240.157; 5.0.240.166; 5.0240.169; 5.0.240.172; 5.0.240.175; 5.0.240.240; 5.0.240.244; 5.0.244.228; 5.0244.229; 5.0.244.230; 5.0.244.231; 5.0.244.236; 5.0.244237; 5.0.244.238; 5.0.244.239; 5.0.244.154; 5.0.244.157; 5.0.244.166; 5.0.244.169; 5.0.244.172; 5.0244.175; 5.0.244.240; 5.0.244.244;
Ρτοάπι§8 οί 5.Ρ
5X228.228; 5Χ.228229; 5.Ρ.228.230; 5.Ρ.228231; 5.Ρ.228.236; 5.Ρ.228.237;
5.Ρ.228238; 5.Ρ.228.239; 5.Ρ.228.154; 5.Ρ.228.157; 5X228.166; 5.Ρ.228.169; 5.Ρ.228.172; 5X228.175; 5.Ρ.228.240; 5X228244; 5.Ρ.229.228; 5X229.229; 5.Ρ.229.230; 5.Ρ.229.231;
5.Ρ.229.236; 5.Ρ.229.237; 5.Ρ.229.238; 5.Ρ.229.239; 5X229.154; 5.Ρ.229.157; 5Χ.229.166;
5.Ρ.229.169; 5. Ρ.229.172; 5.Ρ.229.175; 5.Ρ.229.240; 5X229244; 5X230.228; 5.Ρ.230.229; 5X230.230; 5Χ.230231; 5X230236; 5X230237; 5.Ρ.230.238; 5Χ.230.239; 5Χ.230.154;
5.Ρ.230.157; 5.Ρ.230.166; 5.Ρ.230.169; 5.Ρ.230.172; 5.Ρ.230.175; 5.Ρ.230.240; 5.Ρ.230.244;
5. Ρ.231.228; 5.Ρ.231.229; 5X231.230; 5X231.231; 5.Ρ.231.236; 5X231.237; 5X231.238;
5.Ρ.231.239; 5.Ρ.231.154; 5Χ.231.157; 5.Ρ.231.166; 5X231.169; 5.Ρ.231.172; 5.Ρ.231.175; 5X231.240; 5.Ρ.231.244; 5X236.228; 5.Ρ.236.229; 5X236.230; 5.Ρ236.231; 5X236236;
5.Ρ.236237; 5Χ.236.238; 5.Р.236.2Э9; 5Χ.236.154; 5.Ρ236.157; 5.Ρ236.166; 5X236.169;
5.Ρ236.172; 5 Χ.236.175; 5.Ρ236.240; 5.Ρ.236244; 5.Ρ237228; 5.Ρ237.229; 5Χ.237.230; 5Χ.237.231; 5.Ρ.237.236; 5.Ρ237237; 5X237238; 5X237239; 5.Ρ237.154; 5X237.157; 5X237.166; 5Χ.237.169; 5X237.172; 5X237.175; 5X237.240; 5X237.244; 5X238.228; 5X238.229; 5Χ.238.230; 5X238.231; 5X238.236; 5X238.237; 5X238.238; 5X238.239; 5X238.154; 5.Ρ.238.157; 5X238.166; 5X238.169; 5X238.172; 5Χ.238.175; 5X238240; 5X238.244; 5X239228; 5.Ρ.239.229; 5Χ.239.230; 5X239.231; 5X239236; 5X239237; 5X239.238; 5Χ.239239; 5.Ρ.239.154; 5Χ.239.157; 5X239.166; 5X239.169; 5X239.172; 5X239.175; 5Χ.239.240; 5.Ρ.239244; 5Χ.154.228; 5Χ.154.229; 5Χ.154.230; 5Χ.154231; 5Χ.154.236; 5Χ.154.237; 5.Ρ.154238; 5.Ρ.154239; 5Χ.154.154; 5.Ρ.154.157; 5.Ρ.154.166; 5Χ.154.169; 5Χ.154.172; 5.Ρ.154.175; 5.Ρ.154240; 5Χ.154244; 5Χ.157.228; 5Χ.157229; 5Χ.157.230; 5Χ.157.231; 5Χ.157236; 5Χ.157237; 5Χ.157238; 5Χ.157.239; 5Χ.157.154; 5Χ.157.157; 5Χ.157.166; 5Χ.157.169; 5Χ.157.172; 5Χ.157.175; 5Χ.157.240; 5.Ρ.157244; 5Χ.166.228; 5.Ρ.166.229; 5Χ.166230; 5Χ.166.231; 5.Ρ.166.236; 5.Ρ.166.237; 5.Ρ.166238;
5.Ρ.166.239; 5.Ρ.166.154; 5Χ.166.157; 5Χ.166.166; 5.Ρ.166.169; 5Χ.166.172; 5Χ.166.175;
5.Ρ.166.240; 5Χ.166244; 5.Ρ.169228; 5Χ.169.229; 5Χ.169.230; 5.Ρ.169.231; 5Χ.169.236;
5.Ρ.169237; 5Χ.169238; 5Χ.169.239; 5Χ.169.154; 5.Ρ.169.157; 5.Ρ.169.166; 5Χ.169.169;
5.Ρ.169.172; 5Χ.169.175; 5.Ρ.169240; 5Χ.169.244; 5Χ.172.228; 5.Ρ.172.229; 5Χ.172.230; 5Χ.172231; 5Χ.172236; 5Χ.172.237; 5Χ.172.238; 5.Ρ.172239; 5.Ρ.172.154; 5Χ.172.157; 5Χ.172.166; 5Χ.172.169; 5Χ.172.172; 5Χ.172.175; 5.Ρ.172240; 5.Ρ.172244; 5Χ.175228;
5.Ρ.175.229; 5Χ.175.230; 5Χ.175.231; 5Χ.175.236; 5.Р.175.2Э7; 5Χ.175238; 5Χ.175239; 5Χ.175.154; 5.Ρ.175.157; 5Χ.175.166; 5.Ρ.175.169; 5Χ.175.172; 5Χ.175.175; 5Χ.175240;
5.Ρ.175244; 5.Ρ.240.228; 5X240.229; 5.Ρ.240.230; 5X240231; 5Χ.240236; 5X240237; 5X240.238; 5.Ρ.240.239; 5X240.154; 5X240.157; 5X240.166; 5X240.169; 5X240.172;
- 98 008775
5.Р.240.175; 5.Р.240.240; 5.Р240.244; 5.Р.244.228; 5.Р244.229; 5.Р.244.230; 5.Р.244.231;
5.Р.244.236; 5.Р.244.237; 5.Р244.238; 5.Р.244.239; 5.Р.244.154; 5.Р.244.157; 5.Р.244.166;
5.Р.244.169; 5.Р.244.172; 5.Р.244.175; 5.Р244.240; 5.Р.244.244;
Ргобги^ οί 5.Ц
50.228.228; 50.228.229; 50.228.230; 50.228.231; 50.228.236; 50.228.237; 50.228.238; 50.228.239; 50.228.154; 50.228.157; 50.228,166; 50.228.169; 50228.172; 50.228.175; 50.228.240; 50.228.244; 50.229228; 50229229; 50229230; 50.229231; 50.229236; 50.229237; 50.229238; 50.229.239; 50229.154; 50.229.157; 50.229.166; 50.229.169; 50.229.172; 50229.175; 50229240; 50229244; 50230228; 50230229; 50230230; 50230.231; 50230.236; 50.230237; 50230.238; 50.230239; 50.230.154; 50.230.157; 50230.166; 50.230.169; 50.230.172; 50.230.175; 50.230.240; 50.230244; 50231.228; 50.231.229; 50.231230; 50.231.231; 50.231236; 50.231.237; 50231238; 50.231239; 50231.154; 50.231.157; 50231.166; 50.231.169; 50.231.172; 50.231.175; 50.231240; 50.231244; 50236228; 50236229; 50.236.230; 50.236.231; 50.236236; 50.236.237; 50236.238; 50.236239; 50.236.154; 50.236.157; 50.236.166; 50.236.169; 50236.172; 50.236.175; 50.236240; 50.236244; 50237228; 50.237229; 50.237230; 50.237231; 50237.236; 50237.237; 50.237.238; 50237.239; 50237.154; 50237.157; 50.237.166; 50.237.169; 50.237.172; 50237.175; 50237240; 50237244; 50.238.228; 50.238.229; 50.238.230; 50238.231; 50238.236; 50238237; 50238.238; 50.238.239; 50.238.154; 50.238.157; 50238.166; 50238.169; 50238.172; 50238.175; 50.238240; 50.238244; 50.239228; 50.239229; 50239.230; 50239.231; 50.239236; 50239.237; 50.239238; 50.239239; 50239.154; 50239.157; 50.239.166; 50239.169; 50.239.172; 50239.175; 50239240; 50239244; 50.154.228; 50.154.229; 50.154230; 50.154.231; 50.154.236; 50.154.237; 50.154.238; 50.154239; 50.154.154; 50.154.157; 50.154.166; 50.154.169; 50.154.172; 50.154.175; 50.154240; 50.154244; 50.157.228; 50.157229; 50.157.230; 50.157231; 50.157236; 50.157237; 50.157.238; 50.157.239; 50.157.154; 50.157.157; 50.157.166; 50.157.169; 50.157.172; 50.157.175; 50.157.240; 50.157.244; 50.166228; 50.166.229; 50.166.230; 50.166.231; 50.166.236; 50.166.237; 50.166.238; 50.166.239; 50.166.154; 50.166.157; 50.166.166; 50.166.169;50.166.172; 50.166.175; 50.166240; 50.166244; 50.169.228; 50.169.229; 50.169230; 50.169.231; 50.169.236; 50.169.237; 50.169238; 50.169.239; 50.169.154; 50.169.157; 50.169.166; 50.169.169; 50.169.172; 50.169.175; 50.169240; 50.169244; 50.172.228; 50.172.229; 50.172.230; 50.172.231; 50.172236; 50.172237; 50.172238; 50.172239; 50.172.154; 50.172.157; 50.172.166; 50.172169; 50.172.172; 50.172.175; 50.172240; 50.172.244; 50.175.228; 50.175.229; 50.175,230; 50.175.231; 50.175236; 50.175.237; 50.175238; 50.175.239; 50.175.154; 50.175.157; 50.175.166; 50.175.169; 50.175.172; 50.175.175; 50.175240; 50.175244; 50.240.228; 50.240.229; 50.240230; 50240.231; 50.240.236; 50240.237; 50.240238; 50.240.239; 50240.154; 50.240.157; 50.240.166; 50240.169; 50.240.172; 50.240.175; 50.240240; 50240244; 50244228; 50244229; 50244.230; 50244231; 50.244.236; 50244237;
- 99 008775
5.и.244.238; 5.11244.239; 5.11.244.154; 5.11.244.157; 5.11244.166; 5.11.244.169; 5.11244.172; 5.11244.175; 5.11.244.240; 5.11.244.244;
Рго4гц§& о£ 5ЛУ
5.17.228.228; 5.17.228.229; 5.17.228230; 5.17.228.231; 5.17.228.236; 5.77.228.237; 5.17.228.238; 5.17.228239; 5.17228.154; 5.17.228.157; 5.17228.166; 5.17.228.169; 5.17.228.172; 5.17.228.175; 5.17.228.240; 5.77.228.244; 5.17.229.228; 5.17.229.229; 5.17.229.230; 5.77.229231; 5.17.229.236; 5.17.229.237; 5.17229238; 5.1Υ229.239; 5.17.229.154; 5.ν7.229.157; 5.77.229.166; 5.77.229.169; 5.17229.172; 5.ΐν.229.175;
5.ν7229.240; 5.77.229244; 5.17.230.228; 5.17.230.229; 5.17230.230; 5.17.230231; 5.17230236; 5.77.230237; 5.17230.238; 5.17.230239; 5.17.230.154; 5.17.230.157; 5.17.230.166; 5.77.230.169; 5.77230.172; 5.77.230.175; 5.17.230.240; 5.77230.244; 5.17231228; 5.17.231.229; 5.17.231.230; 5.17231.231; 5.17231.236; 5.17.231237; 5.17.231.238; 5.77.231.239; 5.1Ϋ.231.154; 5.77.231.157; 5.77231.166; 5.77231.169; 5.17231.172; 5.77.231.175; 5.17.231.240; 5.17.231244; 5.17236.228; 5.77236.229; 5.17236.230; 5.77.236.231; 5.17236236; 5.17.236237; 5.17.236.238; 5.77.236.239; 5.17236.154; 5.77.236.157; 5.17236.166; 5.17236.169; 5.17.236.172; 5.17.236.175; 5.17236.240; 5.17.236244; 5.17237228; 5.77237.229; 5.17.237230; 5.17.237.231; 5.77.237.236; 5.77.237.237; 5.17.237.238; 5.77.237.239; 5.17.237.154; 5.77.237.157; 5.77237.166; 5.ΐν.237.169; 5.17237.172; 5.77.237.175; 5.17237.240; 5.17.237.244; 5.17.238.228; 5.17.238229; 5.17.238.230; 5.77238.231; 5.17.238.236; 5.17.238.237; 5.77238.238; 5.77238239; 5.17238.154; 5.77238.157; 5.77.238.166; 5.77.238.169; 5.17.238.172; 5.77238.175; 5.17.238240; 5.17238244; 5.77.239228; 5.77239.229; 5.17.239.230; 5.17239231; 5.17239.236; 5.17239.237; 5.17.239.238; 5.17239.239; 5.17239.154; 5.17239.157; 5.17239.166; 5.17239.169; 5Λ7.239.172; 5.17.239.175; 5.17.239.240; 5.17239.244; 5.17.154228; 5.17.154.229; 5.17.154230; 5.77.154231; 5.17.154.236; 5.17.154237; 5.ΐν.154.238; 5.17.154239; 5.77.154.154; 5.17.154.157; 5.17.154.166; 5.17.154.169; 5.ν7.154.172; 5.ΐν.154.175; 5.17.154240; 5.17.154244; 5.17.157228; 5.77.157229; 5.17.157.230; 5.ν7.157.231; 5.17.157236; 5.ΐν.157.237; 5.17.157238; 5.17.157239; 5.17.157.154; 5.17.157.157; 5.77.157.166; 5.77.157.169;
5.ΐν.157.172; 5.17.157.175; 5.17.157.240; 5.1Ϋ.157244; 5.17.166.228; 5.17.166.229; 5.17.166.230; 5.17.166231; 5.17.166236; 5.17.166.237; 5.17.166238; 5.77.166.239; 5.17.166.154; 5.У7.166.157; 5.77.166.166; 5.17.166.169; 5.77.166.172; 5.17.166.175; 5.17.166240; 5.17.166.244; 5.17.169228; 5.17.169.229; 5.17.169230; 5Λ7.169.231; 5.77.169.236; 5.ΐν.169.237; 5Μ.169238; 5.17.169.239; 5.77.169.154; 5.ΐν.169.157; 5.77.169.166; 5.77.169.169; 5.17.169.172; 5.17.169.175; 5.17.169240; 5.77.169244; 5.17.172228; 5.17.172.229; 5.17.172.230; 5.17.172231; 5.17.172.236; 5.17.172237; 5.17.172.238; 5Λ7.172239; 5.17.172.154; 5.17.172.157; 5.17.172.166; 5.77.172.169; 5.17.172.172; 5.77.172.175; 5.17.172240; 5.17.172244; 5.17.175.228; 5.17.175229; 5.17.175230; 5.77.175231; 5Λ7.175236; 5.17.175.237; 5.77.175.238; 5.17.175239; 5.17.175.154; 5.77.175.157; 5.17.175.166; 5.νν.175.169; 5.77.175.172; 5.17.175.175; 5.17.175240; 5.77.175244; 5.17240.228; 5.17.240.229; 5.17240230; 5.17240.231; 5.17240236; 5.77240.237; 5.17.240.238; 5.77240239; 5.77240.154; 5.77.240.157; 5.77240.166; 5.77240.169; 5.77240.172; 5.17240.175; 5.17240240; 5.77240244; 5.77244.228; 5.17244.229; 5.17244230; 5.17244231; 5.17244236; 5.17244.237;
- 100 008775
5.νν.244.238; 5.1Υ.244.239; 5X7244.154; 5X7.244.157; 5X7.244.166; 5.17.244.169; 5.17244.172; 5.17.244.175; 5.17244240; 5.17.244.244;
Εϊοάπι$3 οί 5,Υ
5.Υ.228.228; 5.Υ.228.229; 5.Υ228.230; 5.Υ.228.231; 5.Υ.228.236; 5.Υ.228.237;
5.Υ.228.238; 5.Υ.228.239; 5.Υ.228.154; 5.Υ.228.157; 5.Υ228.166; 5.Υ.228.169;
5.Υ.228.172; 5.Υ.228.175; 5.Υ.228.240; 5.Υ.228.244; 5.Υ.229.228; 5.Υ229.229;
5.Υ.229.230; 5.Υ.229231; 5.Υ229.236; 5.Υ.229.237; 5.Υ229238; 5.Υ229.239;
5.Υ.229.154; 5.Υ.229.157; 5.Υ.229.166; 5.Υ.229.169; 5.Υ229.172; 5.Υ229.175;
5.Υ.229.240; 5.Υ.229.244; 5.Υ230.228; 5.Υ.230229; 5.Υ230.230; 5.Υ.230.231;
5.Υ.230.236; 5.Υ.230.237; 5.Υ.230238; 5.Υ230.239; 5.Υ.230.154; 5.Υ230.157;
5.Υ.230.166; 5.Υ.230.169; 5.Υ230.172; 5.Υ230.175; 5.Υ230.240; 5.Υ.230244;
5.Υ.231.228; 5.Υ.231229; 5.Υ231.230; 5.Υ.231.231; 5.Υ231.236; 5.Υ231.237;
5.Υ.231.238; 5.Υ.231.239; 5.Υ.231.154; 5.Υ231.157; 5.Υ.231.166; 5.Υ.231.169;
5.Υ.231.172; 5.Υ.231.175; 5.Υ.231240; 5.Υ.231.244; 5.Υ236228; 5.Υ236.229;
5.Υ236.230; 5.Υ.236.231; 5.Υ.236236; 5.Υ236.237; 5.Υ.236238; 5.Υ236.239;
5.Υ.236.154; 5.Υ.236.157; 5.Υ.236.166; 5.Υ.236.169; 5.Υ236.172; 5.Υ.236.175;
5.Υ.236240; 5.Υ.236.244; 5.Υ.237.228; 5.Υ237.229; 5.Υ.237.230; 5.Υ.237.231;
5.Υ.237.236; 5.Υ.237.237; 5.Υ.237.238; 5.Υ237.239; 5.Υ.237.154; 5.Υ.237.157;
5.Υ.237.166; 5.Υ.237.169; 5.Υ.237.172; 5.Υ.237.175; 5.Υ.237240; 5.Υ237.244;
5.Υ.238.228; 5.Υ.238229; 5.Υ.238.230; 5.Υ.238.231; 5.Υ.238.236; 5.Υ.238237;
5.Υ.238.238; 5.Υ.238239; 5.Υ.238.154; 5.Υ.238.157; 5.Υ.238.166; 5.Υ.238.169;
5.Υ.238.172; 5.Υ.238.175; 5.Υ.238240; 5.Υ238.244; 5.Υ.239.228; 5.Υ239.229;
5.Υ.239.230; 5.Υ.239.231; 5.Υ.239.236; 5.Υ.239.237; 5.Υ.239.238; 5.Υ.239239;
5.Υ.239.154; 5.Υ.239.157; 5.Υ239.166; 5.Υ239.169; 5.Υ.239.172; 5.Υ.239.175;
5.Υ.239.240; 5.Υ.239244; 5.Υ.154.228; 5.Υ.154.229; 5.Υ.154.230; 5.Υ.154.231;
5.Υ.154.236; 5.Υ.154.237; 5.Υ.154.238; 5.Υ.154.239; 5.Υ.154.154; 5.Υ.154.157;
5.Υ.154.166; 5.Υ.154.169; 5.Υ.154.172; 5.ΥΛ54.175; 5.Υ.154.240; 5.Υ.154.244;
5.Υ.157.228; 5.Υ.157.229; 5.Υ.157230; 5.Υ.157.231; 5.Υ.157.236; 5.Υ.157237;
5.Υ.157238; 5.Υ.157.239; 5.Υ.157.154; 5.Υ.157.157; 5.Υ.157.166; 5.Υ.157.169;
5.Υ.157.172; 5.Υ.157.175; 5.Υ.157.240; 5.Υ.157.244; 5.Υ.166.228; 5.Υ.166.229;
5.Υ.166.230; 5.Υ.166.231; 5.Υ.166.236; 5.Υ.166.237; 5.Υ.166.238; 5.Υ.166.239;
5.Υ.166.154; 5.Υ.166.157; 5.Υ.166.166; 5.Υ.166.169; 5.Υ.166.172; 5.Υ.166.175;
5.Υ.166.240; 5.Υ.166.244; 5.Υ.169228; 5.Υ.169.229; 5.Υ.169.230; 5.Υ.169231;
5.Υ.169.236; 5.Υ.169.237; 5.Υ.169.238; 5.Υ.169.239; 5.Υ.169.154; 5.Υ.169.157;
5.Υ.169.166; 5.Υ.169.169; 5.Υ.169.172; 5.Υ.169.175; 5.Υ.169.240; 5.Υ.169.244;
5.Υ.172.228; 5.Υ.172.229; 5.Υ.172230; 5.Υ.172.231; 5.Υ.172.236; 5.Υ.172237;
5.Υ.172.238; 5.Υ.172.239; 5.Υ.172.154; 5.Υ.172.157; 5.Υ.172.166; 5.Υ.172.169;
5.Υ.172.172; 5.Υ.172.175; 5.Υ.172240; 5.Υ.172.244; 5.Υ.175.228; 5.Υ.175.229;
5.Υ.175.230; 5.Υ.175231; 5.Υ.175.236; 5.Υ.175.237; 5.Υ.175.238; 5.Υ.175.239;
5.Υ.175.154; 5.Υ.175.157; 5.Υ.175.166; 5.Υ.175.169; 5.Υ.175.172; 5.Υ.175.175;
5.Υ.175.240; 5.ΥΛ75244; 5.Υ240.228; 5.Υ240.229; 5.Υ.240230; 5.Υ.240.231; 5.Υ.240.236; 5.Υ240.237; 5.Υ.240.238; 5.Υ.240239; 5.Υ.240.154; 5.Υ.240.157; 5.Υ240.166; 5.Υ.240.169; 5.Υ240.172; 5.Υ.240.175; 5.Υ240.240; 5.Υ.240.244; 5.Υ.244.228; 5.Υ.244.229; 5.Υ244230; 5.Υ.244.231; 5.Υ244.236; 5.Υ244.237;
- 101 008775
5.Υ.244.238; 5.Υ.244.239; 5. Υ.244.154; 5. Υ.244.157; 5.Υ.244;166; 5.Υ.244.169;
5. Υ.244.172; 5.Υ244.175; 5.Υ244240; 5.Υ.244.244;
Ргос1ги%8 οί 6.Β
6.Β.228.228; 6.Β.228.229; 63228.230; 63.228.231; 63.228.236; 6.Β.228.237;
6. Β.228.238; 6.Β.228.239; 6.Β.228.154; 6.Β.228.157; 63.228.166; 63.228.169; 6.Β228.172; 63.228.175; 63.228.240; 6.Β.228.244; 6.Β.229.228; 6.Β.229.229; 63.229.230; 63229.231;
6.Β.229.236; 63.229.237; 6.Β.229.238; 6.Β.229.239; 63.229.154; 6.В.229Л57; 63229.166;
6.Β.229.169; 6.Β.229.172; 6.Β229.175; 6.Β.229.240; 63.229.244; 63.230.228; 63230.229;
6.Β.230.230; 6.Β.230.231; 63.230.236; 6.Β.230.237; 63.230.238; 6.Β.230.239; 6.В.230.154;
6.Β.230.157; 63.230.166; 63.230.169; 6.Β.230.172; 63.230.175; 6.Β.230.240; 63.230.244;
6.Β.231.228; 6.Β.231.229; 63.231.230; 63.231231; 6.Β.231.236; 6.Β.231.237; 6.Β.231.238;
6.Β.231.239; 63231.154; 63.231.157; 6.Β.231.166; 63.231.169; 63.231.172; 6.Β.231.175;
6.Β.231.240; 63231244; 6.Β.236.228; 6.Β.236.229; 6.Β.236.230; 6.Β.236.231; 63.236236;
6.Β.236.237; 63.236.238; 6.Β.236.239; 6.Β.236.154; 63.236.157; 6.Β236.166; 63.236.169;
6.Β.236.172; 6.Β.236.175; 63236240; 6.Β.236244; 6.Β.237.228; 6.Β237.229; 63.237.230; 63.237.231; 6.Β237236; 63.237.237; 63.237.238; 6.Β.237.239; 6.Β.237.154; 63.237.157;
6.Β.237.166; 6.Β.237.169; 63.237.172; 63.237.175; 63.237.240; 6.Β.237.244; 63238228; 63.238.229; 6.Β.238.230; 63.238.231; 63.238.236; 6.Β.238.237; 63.238.238; 63238.239;
6.Β.238.154; 63.238.157; 63.238.166; 63.238.169; 63.238.172; 6.В.238.175; 63238.240;
6.В.238.244; 6.В.239.228; 6.В.239.229; 6.В.239.2Э0; 63.239.231; 63.239.236; 6.В.239.237;
6.В.239.238; 63.239.239; 63.239.154; 63.239.157; 6. В.239.166; 63.239.169; 6.В.239.172;
6.В.239.175; 6.В.239.240; 63.239.244; 63.154.228; 6.В.154.229; 63.154.230; 63.154.231; 63.154.236; 63.154.237; 63.154.238; 6.В.154.239; 6.В.154.154; 63.154.157; 63.154.166;
6.В.154.169; 63.154.172; 63.154.175; 63.154.240; 6.В.154.244; 63.157.228; 63.157.229; 63.157.230; 6.ВЛ57.231; 6.В.157.236; 63.157237; 6. В. 157238; 63.157.239; 63.157.154; 63.157.157; 63.157.166; 63.157.169; 6.В.157.172; 63.157.175; 63.157.240; 6.В.157.244; 63.166.228; 63.166.229; 63.166.230; 63.166231; 63.166236; 63.166.237; 6.В.166.238;
6.В.166239; б.В.166.154; 6.В.166.157; 6.ВЛ66.166; 6.ВЛ66Л69; 63.166.172; 63Л66Л75;
6.В.166.240; 63.166.244; 63.169.228; 63.169.229; 63.169.230; 63.169.231; 63.169.236; 63.169.237; 63.169.238; 63.169.239; 63.169.154; 63.169.157; 63.169.166; 63.169.169;
6.В.169.172; 63.169.175; 63.169.240; 63.169.244; 63.172.228; 63.172.229; 63.172.230; 63.172231; 63.172.236; 63.172.237; 63Л72.238; 63.172.239; 63.172.154; 63.172.157;
6.В.172.166; 63.172.169; 63.172.172; 63Л72.175; 63.172.240; 63.172.244; 63.175.228;
6.ВЛ75.229; 6.ВЛ75.230; 6.В.175.231; 63.175236; 63.175237; 63.175.238; 63Л75.239;
6.ВЛ75Л54; 63.175.157; 63.175.166; 63.175Л69; 63.175.172; 63.175.175; 63.175.240; 63Л 75.244; 63.240.228; 63.240.229; 63240230; 63240231; 63240.236; 63240.237;
6.В240238; 6.В240.239; 63240.154; 63240.157; 63240.166; 63240.169; 63240.172; 63240.175; 63240.240; 63240244; 63244228; 63.244229; 63.244230; 63.244.231; 63244236; 6.В.244.237; 6.Β244238; 63244239; 63244.154; 63244.157; 63244.166;
6.В.244.169; 63244.172; 63244.175; 63244240; 63244.244;
Ртойгиеж οί 6.Р
6.0.228.228; 6.Р228.229; 6.Р228.230; 6.0228231; 6.ϋ.228.236; 6.Р.228237;
6.0.228238; 6Ό22&239; 6,0.228.154; 6.0.228.157; 6.Р.228.166; 6.О.228Л69; 6.0.228.172; 6.0.228.175; 6.Ώ.228.240; 6.0.228.244; 6.0.229228; 6.0229.229;
- 102 008775
60.229.230; 60.229.231; 60229.236; 60.229.237; 60.229238; 60229.239; 60229.154; 60.229.157; 60229.166; 60.229.169; 60.229.172; 60.229.175; 60.229240; 60229.244; 60230228; 60.230229; 60.230.230; 60.230231; 60.230.236; 60.230.237; 60230.238; 60.230.239; 60.230.154; 60.230.157; 60.230.166; 60.230.169; 60230.172; 60230.175; 60230.240; 60.230244; 60.231228; 60.231.229; 60231.230; 60231.231; 60.231.236; 60231.237; 60231.238; 60.231.239; 60231.154; 60.231.157; 60.231.166; 60.231.169; 60.231.172; 60231.175; 60231240; 60231244; 60.236228; 60236.229; 60.236.230;60236231; 60236236; 60236237; 60.236238; 60.236.239; 60236.154;60236.157; 60236.166; 60.236.169; 60236.172; 60.236.175; 60.236.240;60236.244; 60237228; 60.237229; 60.237.230; 60.237231; 60237.236; 60237237; 60237238; 60.237239; 60237.154; 60237.157; 60.237.166; 60.237.169; 60237.172; 60237.175; 60237240; 60.237244; 60.238.228; 60.238.229; 60.238.230; 60.238231; 60.238236; 60.238.237; 60.238.238; 60.238.239; 60238.154; 60.238.157; 60238.166; 60.238.169; 60.238.172; 60.238.175; 60238240; 60.238.244; 60.239.228; 60.239.229; 60.239230; 60.239.231; 60239.236; 60.239237; 60.239.238; 60239.239; 60.239.154; 60.239.157; 60239.166; 60239.169; 60239.172; 60.239.175; 60.239240; 60.239244; 60.154.228; 60.154229; 60.154.230; 60.154.231; 60.154.236; 60.154237; 60.154.238; 60.154.239; 60.154.154; 60.154.157; 60.154.166; 60.154.169; 60.154.172; 60.154.175; 60.154.240; 60.154.244; 60.157.228; 60.157229; 60.157.230;60.157.231; 60.157.236; 60.157.237; 60.157.238; 60.157239; 60.157.154; 60.157.157; 60.157.166; 60.157.169; 60.157.172; 60.157.175; 60.157.240; 60.157.244; 60.166.228; 60.166229; 60.166230; 60.166231; 60.166236; 60.166.237; 60.166238; 60.166239; 60.166.154; 60.166.157; 60.166.166; 60.166.169; 60.166.172; 60.166.175; 60.166.240; 60.166.244; 60.169.228; 60.169.229; 60.169.230; 60.169.231; 60.169.236; 60.169.237; 60.169.238; 60.169.239; 60.169.154; 60.169.157; 60.169.166; 60.169.169; 60.169.172; 60.169.175; 60.169.240; 60.169244; 60.172.228; 60.172.229; 60.172.230; 60.172231; 60.172.236; 60.172237; 60.172238; 60.172.239; 60.172.154; 60.172.157; 60.172.166; 60.172.169; 60.172.172; 60.172.175; 60.172.240; 60.172244; 60.175.228; 60.175229; 60.175.230; 60.175231; 60.175236; 60.175.237; 60.175.238; 60.175239; 60.175.154; 60.175.157; 60.175.166; 60.175.169; 60.175.172; 60.175.175; 60.175240; 60.175.244; 60.240228; 60240.229; 60.240.230; 60240231; 60.240236; 60240237; 60.240.238; 60240.239; 60.240.154; 60.240.157; 60240.166; 60240.169; 60240.172; 60.240.175; 60240.240; 60240244; 60244.228; 60244.229; 60244.230; 60.244231; 60.244.236; 60244237; 60.244.238; 60244239; 60244.154; 60244.157; 60244.166; 60.244.169; 60.244.172; 60244.175; 60244.240; 60244.244;
Ргоскиеа οί 6.Е
6.Е228228; 6.Е.228229; 6.Е.228230; 6.Ε228231; 6Έ.228.236; 6Έ228.237;
6.Е.228.238; 6.Б228239; 6Έ.228.154; 6.Е.228.157; 6.Е.228.166; 6Έ228.169; 6.Е228.172;
6.Е228.175; 6.Е.228.240; 6.Е2282Ц; 6.Е229.228; 6.Е.229.229; 6.Е229230; 6.Е.229231;
6.Е229236; 6.Е.229.237; 6.Е229.238; 6.Е229.239; 6Е229.154; 6.Е.229.157; 6.Е229.166;
- 103 008775
6.Е.229.169; 6.Е.229.172; 6.Е.229.175; 6.Е.229.240; 6X229244; 6X230.228; 6.Е.230.229; 6Х.230.230; 6X230231; 6X230236; 6X230.237; 6X230238; 6X230.239; 6X230.154; 6X230.157; 6.Е.230.166; 6X230.169; 6X230.172; 6Έ.230.175; 6X230240; 6X230244; 6X231.228; 6Х.231.229; 6X231230; 6X231.231; 6X231236; 6X231.237; 6Х.231.238; 6X231.239; 6.Е.231.154; 6Έ231.157; 6Έ231.166; 6Έ.231.169; 6X231.172; 6Х.231.175; 6X231240; 6X231244; 6X236228; 6X236.229; 6X236230; 6X236231; 6X236.236; 6X236237; 6X236238; 6X236239; 6.Е.236.154; 6X236.157; 6X236.166; 6Х.236.169; 6X236.172; 6X236.175; 6X236.240; 6X236.244; 6.Е.237228; 6X237.229; 6X237230; 6Х.237.231; 6Х.237236; 6X237.237; 6X237238; 6X237239; 6X237.154; 6X237,157; 6X237.166; 6X237.169; 6X237.172; 6X237.175; 6X237240; 6X237.244; 6X238.228; 6X238.229; 6X238230; 6.Ε238.231; 6.Е.238.236; 6.Е.238237; 6Έ.238.238; 6.Е.238.239; 6. Е.238.154; 6. Е.238.157; 6.Е.238.166; 6X238.169; 6X238.172; 6X238.175; 6X238240; 6X238244; 6Х.239228; 6X239229; 6X239.230; 6X239231; 6X239236; 6Е.239.237; 6X239.238; 6X239239; 6X239.154; 6X239.157; 6Х.239.166; 6X239.169; 6Х.239Л72; 6X239.175; 6Х.239240; 6X239244; 6Х.154228; 6ХЛ54229; 6Е.154.230; 6.Е.154.231;
6.Е.154,236; 6.Е.154.237; 6.Е.154238; 6.Е.154239; 6.Е.154.154; 6Έ.154.157; 6.Е.154.166;
6.Е.154169; 6.Е.154.172; 6Έ.154.175; 6.Е.154240; 6.Е.154244; 6Έ.157.228; 6.Е.157.229;
6.Е.157.230; 6.Е.157.231; 6.Е.157.236; 6.Е.157.237; 6Е.157238; 6.Е.157.239; 6.Е.157.154;
6.Е.157.157; 6.Е.157.166; 6.Е.157.169; 6Έ.157.172; 6Έ.157.175; 6.Е.157.240; 6.Е.157.244;
6.Е.166.228; 6.Е.166.229; 6Х.166230; 6.Е.166.231; 62.166.236; 6.Е.166.237; 6.Е.166.238;
6.Е.166.239; 6.Е.166Л54; 6.Е.166.157; 6.Е.166.166; 6.Е.166.169; 6.Е.166.172; 6.ЕЛ66.175;
6.Е.166.240; 6.Е.166244; 6.Е.169.228; 6.Е.169.229; 6.Е.169230; 6Έ.169231; 6Х.169236;
6.Е.169.237; 6.Е.169.238; 6.Е.169.239; 6Έ.169.154; 6Έ.169.157; 6Έ.169.166; 6.Е.169.169;
6.Е.169.172; 6.Е.169.175; 6.Е.169240; 6Έ.169.244; 6.Е.172228; 6Έ.172.229; 6Έ.172230;
6.Е.172231; 6.Е.172236; 6Έ.172237; 6.Е.172238; 6Х.172239; 6Έ.172.154; 6.Е.172.157;
6.Е.172.166; 6.Е.172.169; 6Έ.172.172; 6.Е.172.175; 6Х.172240; 6Х.172.244; 6.Е.175.228;
6.Е.175.229; 6.Е.175.230; 6.Е.175.231; 6.Е.175236; 6Х.175237; 6.ЕЛ75.238; 6.Е.175.239;
6.Е.175Л54; 6Έ.175.157; б.Е.175.166; 6.Е.175.169; 6.Е.175.172; 6.ЕЛ75.175; 6.Ε.175240;
6.ЕЛ75.244; 6.Е.240.228; 6.Е.24О229; 6Έ240.230; 6Έ240231; 6Έ240236; 6.Ε240.237;
6.Е240.238; 6.Е.240.239; 6Έ240.154; 6Έ240.157; 6Έ.240.166; 6Έ.240.169; 6.Ε240.172; 6.Е240.175; 6.Е240.240; 6X240244; 6.Е244228; 6X244229; 6X244230; 6X244231; 6X244236; 6X244237; 6X244238; 6X244.239; 6X244.154; 6X244.157; 6.Е.244Л66; 6.Е.244.169; 6.Е244.172; 6X244.175; 6X244240; 6.Ε244244;
РгоДгидз о£ 60
60228.228; 6.С.228.229; 60.228.230; 60228231; 6.0.228236; 6.0228237; 60.228238; 60.228.239; 60.228.154; 60.228.157; 60228.166; 60.228.169; 60.228.172; 60228.175; 60228240; 60.228244; 60229228; 60229229; 60.229230; 60229231; 60229236; 60229.237; 60229238; 60229.239; 60.229.154; 6.0.229.157; 60229.166; 60229.169; 60229.172; 60229.175; 60229240; 60229244; 60230.228; 60.230.229; 60230.230; 60.230.231; 60.230236; 60.230.237; 60230238; 60.230239; 60230.154;60230.157; 60230.166; 60.230.169; 60230.172; 60.230.175; 60230.240; 60230244; 60231228; 60231.229; 60231230; 60.231231; 60231.236; 60.231.237; 60.231238; 60231.239; 60231.154; 60.231.157; 60231.166; 60231.169; 60.231.172; 60231.175; 60231240; 60.231244; 60236.228; 60236.229;
- 104 008775
б.С.236.230; 6.С236.231; 6.С.236.236; 6.0236.237; 6.0.236238; 6.0236239; 6.0236.154; 6.0236.157; 6.0236.166; 6. С 236.169; 6.0.236.172; 6.0236.175; 6.0.236.240; 6.0236.244; 6.0.237228; 6.0237.229; 6.0.237230; 6.0237.231; 6.0.237236; 6.0237.237; 6.0237238; 6.0237239; 6.0.237.154; 6.0237.157; 6.0237.166; 6.0237.169; 6.0237.172; 6.0237.175; 6.0.237240; 6.0237.244; 6.0.238.228; 6.0238.229; 6.С.238.230; 6.0238.231; 6.0.238.236; 6.0.238.237; 6.0238.238; 6.0238.239; 6.С.238.154; 6.С.238.157; 6.0.238.166; 6.0238.169; 6.0.238.172; 6.0238.175; 6.0.238240; 6.0238244; 6.0.239228; 6.0239.229; 6.0239.230; 6.0239.231; 6.0.239236; 6.0.239237; 6.0.239.238; 6.0239239; 6.0239.154; 6.0239.157; 6.0.239.166; 6.0.239.169; 6.0.239.172; 6.0239.175; 6.0.239.240; 6.0.239.244; 6.0.154228; 6.0.154.229; 6.0.154230; 6.0.154.231; 6.0.154236; 6.0.154.237; 6.0.154238; 6.0.154239; 6.0.154.154; 6.0.154.157; 6.0.154.166; 6.0.154.169; 6.0.154.172; 6.6.154.175; 6.0.154.240; 6.0.154.244; 6.0.157.228; 6.0.157.229; 6.0.157.230; 6.0.157231; 6.0.157.236; 6.0.157.237; 6.0.157.238; 6.0.157239; 6.0.157.154; 6.0.157.157; 6.0.157.166; 6.С.157.169; 6.0.157.172; 6.0.157.175; 6.0.157240; 6.0.157.244; 6.0.166.228; 6.0.166229; 6.0.166230; 6.0.166231; 6.0.166236; 6.0.166.237; 6.0.166.238; 6.0.166239; 6.0.166.154; 6.0.166.157; 6.0.166.166; 6.0.166.169; 6.0.166.172; 6.0.166.175; 6.0.166240; 6.0.166244; 6.0.169.228; 6.0.169229; 6.0.169.230; 6.0.169.231; 6.0.169.236; 6.0.169237; 6.0.169238; 6.0.169239; 6.0.169.154; 6.0.169.157; 6.0.169.166; 6.0.169.169; 6.0.169.172; 6.0.169.175; 6.0.169.240; 6.0.169244; 6.0.172.228; 6.0.172229; 6.0.172,230; 6.0.172.231; 6.0.172.236; 6.0.172237; 6.0.172.238; 6.0.172239; 6.0.172.154; 6.0.172.157; 6.0.172.166; 6.0.172.169; 6.0.172.172; 6.0.172.175; 6.0.172240; 6.0.172.244; 6.0.175.228; 6.0.175.229; 6.0.175230; 6.0.175231; 6.0.175.236; 6.0.175.237; 6.0.175.238; 6.0.175.239; 6.0.175.154; 6.0.175.157; 6.0.175.166; 6.0.175.169; 6.0.175.172; 6.0.175.175; 6.0.175.240; 6.0.175244; 6.0240228; 6.0240229; 6.0.240.230; 6.0240.231; 6.0240236; 6.0240237; 6.0240238; 6,0.240.239; 6.0.240.154; 6.0240.157; 6.0240.166; 6.0240.169; 6.0240.172; 6.0240.175; 6.0.240240; 6.0240244; 6.0.244.228; 6.6244229; 6.0244230; 6.0244231; 6.0.244.236; 6.0244237; 6.0.244.238; 6.0244239; 6.0244.154; 6.0244.157; 6.0244.166; 6.0244.169; 6.6244.172; 6.0244.175; 6.0244240; 6.6244244;
Ргос1ги£5 οί 6.1 .
61228.228; 6.1.228229; 61228.230; 61228231; 6.1228.236; 61228.237; 6.1.228238; 6.1.228239; 6.1.228.154; 6.1228.157; 6.1.228.166; 6,1228.169; 6,1228.172; 6.1228.175; 6.1.228240; 6.1228244; 6.1229228; 6.1.229.229; 61229.230; 61229231; 6.1.229.236; 6.1.229.237; 6.1229.238; 61229239; 61229.154; 6.1.229.157; 61229.166; 6.1.229.169; 6.1.229.172; 6.1229.175; 6.1229240; 6.1229244; 61230.228; 6.1230.229; 61230.230; 6.1.230.231; 6.1.230236; 6.1230237; 6.1230.238; 61230.239; 6.1230.154; 61230.157; 6.1.230.166; 61230.169; 6.1230.172; 6.1230.175; 61230.240; 6.1230244; 6.1231228; 6.1231.229; 6.1231230; 6.1.231231; 6.1231.236; 61231237; 61231238; 61231.239; 6.1.231,154; 61231.157; 6.1231.166; 6.1231.169; 61231.172; 6.1231.175; 6.1231.240; 6.1.231.244; 61236228; 61236229; 61236230; 61236231; 61236236; 6.1.236.237; 6.1236.238; 6.1236.239; 61236.154; 6.1236.157; 61236.166; 61236.169; 6.1236.172; 6.1236.175; 61236240; 6.1236.244; 6.1.237228; 61237229; 61237.230; 6.1237231;
- 105 008775
6.1,237236; 6X237.237; 61237.238; 61237239; 6.1.237.154; 61237.157; 6.1.237.166; 6.1.237.169; 61237.172; 6.1237.175; 6.1237.240; 61237244; 6.1.238.228; 6.1238229; 61.238230; 61238231; 6.1238236; 6.1238237; 61238.238; 61238.239; 61238.154; 61238.157; 6.1.238.166; 6.1238.169; 61238.172; 61.238.175; 6.1238.240; 61238.244; 61.239.228; 61239229; 6.1239230; 61239231; 61.239.236; 61.239.237; 6.1239238; 61239.239; 61239.154; 61239.157; 61239.166; 6.1239.169; 6.1.239.172; 61239.175; 61239240; 61239244; 61154228; 61154229; 61154.230; 61.154231; 61154236; 61154237; 61.154.238; 61154239; 61.154.154; 61154.157; 61154.166; 61154.169; 61154.172; 61.154.175; 61154.240; 61154244; 61.157.228; 61.157.229; 61157.230; 61157231; 61.157.236; 61157237; 61.157238; 61157.239; 61157.154; 61157.157; 61157.166; 61157.169; 6.1.157.172; 61.157.175; 61157.240; 61157.244; 61166228; 61166229; 61.166.230; 61166231; 61.166236; 61166.237; 61166.238; 61166.239; 61.166.154; 6X166.157; 61.166.166; 6X166.169; 61166.172; 61166.175; 61166.240; 6X166.244; 6X169228; 61.169229; 61169230; 61169231; 61169236; 61169237; 61.169.238; 6X169.239; 61169.154; 61169.157; 61.169.166; 61169.169; 6.1.169.172; 61.169.175; 61169240; 6.1.169244; 61.172228; 61172229; 61172.230; 61172.231; 6.1.172236; 61172.237; 61172238; 61.172239; 61172.154; 61172.157; 6X172.166; 61172.169; 61172.172; 61.172.175; 61.172240; 61172244; 61175.228; 61175229; 6.1.175230; 61175.231; 61175236; 61.175.237; 61175.238; 61175.239; 61.175.154; 61175.157; 61175.166; 61175.169; 61.175.172; 61175.175; 61175240; 61.175.244; 61240228; 6.1240.229; 61240230; 61240231; 61240236; 61240.237; 61.240.238; 6X240239; 61240.154; 6.Σ240.157; 61240.166; 61240.169; 6.1240.172; 61240.175; 61240240; 6.1240244; 6.1244228; 6.1244229; 61244230; 6X244.231; 61244.236; 6X244.237; 6X244.238; 6.1244239; 61244.154; 6X244.157; 61244.166; 61244.169; 6X244.172; 6X244.175; 61244240; 6.1244244;
Ргодтц^ οί 6.Т
61228.228; 61228229; 61228.230; 6Д228.231; 61228.236; 61228237; 61-228.238; 61.228.239; 61.228.154; 61228.157; 61228.166; 61-228.169; 61228.172; 61-228.175; 61228240; 61.228244; 61229228; 61229229; 61-229.230; 61229231; 61229236; 61229.237; 61.229238; 61-229239; 61229.154; 61-229.157; 61229.166; 61229.169; 61229.172; 61-229.175; 61229240; 61229244; 61.230228; 61230.229; 6-1-230.230; 61230231; 61230.236; 61230.237; 61-230238; 61-230239; 61230.154; 6Д.230.157; 61230.166; 61.230.169; 61.230.172; 61230.175; 61230240; 61230.244; 61.231.228; 61.231.229; 61231230; 61.231231; 61231236; 61-231.237; 61231.238; 61.231.239; 61231.154; 61.231.157; 61231.166; 61231.169; 61231.172; 61231.175; 61.231.240; 61231.244; 61236.228; 61236.229; 61236230; 61.236.231; 61236236; 6-1236.237; 61236238; 61-236.239; 61.236.154; 61236.157; 61236.166; 61236.169; 61.236.172; 61-236.175; 61236240; 61.236244; 61-237228; 61-237229; 61237.230; 61237.231; 61237236; 61.237.237; 61.237.238; 61237239; 61-237.154; 61237.157; 61-237.166; 61237.169; 61237.172; 61-237.175; 61237.240; 61237244; 61238.228; 61-238229; 61238.230; 61238.231; 61238.236; 61238.237; 61-238238; 61238.239; 61-238.154; 61.238.157; 61238.166; 61-238.169; 61238.172; 61238.175; 61238.240; 61-238244; 61-239.228; 61.239229; 61239.230; 61.239.231; 61239236; 61239.237; 61-239238; 61239.239; 61.239.154; 61239.157; 61239.166; 61239-169; 61239.172; 61-239.175; 61239.240; 61-239.244; 61-154.228; 61.154.229; 61-154230; 61.154.231; 61-154.236;
- 106 008775
6X154.237; 61-154.238; 6X154.239; 6X154.154; 6X154.157; 6X154.166; 6X154.169; 6X154.172; 61.154.175; 61-154.240; 6X154244; 6X157228; 6Д-157.229; 6X157.230; 61-157.231; 61-157236; 6Д.157.237; 6-1-157.238; 6.1.157.239; 6X157.154; 67-157.157; 61.157.166; 61.157.169; 6X157.172; 61.157.175; 6X157240; 6-1157.244; 61-166228; 61.166.229; 61.166.230; 61.166231; 61.166236; 6X166.237; 61.166238; 6-1166239; 61.166.154; 6X166.157; 61.166.166; 61.166.169; 61.166.172; 6-1-166.175; 61-166240; 61.166244; 61-169228; 61.169229; 61-169230; 6 7.169.231; 6X169236; 61-169237; 61.169238; 67-169239; 6X169.154; 67-169.157; 67-169.166; 61-169.169; 6-Χ169.172; 61.169.175; 61.169240; 6X169244; 61.172228; 6X172229; 6X172230; 6X172.231; 61-172.236; 61.172237; 61-172238; 67-172239; 61-172.154; 6X172.157; 67-172.166; 61-172.169; 61-172.172; 6X172.175; 6X172240; 6X172244; 6.]Λ75228·, 67-175.229; 6X175230; 61-175231; 61-175236; 67-175237; 6-Χ175238; 6X175239; 6X175.154; 61-175.157; 61.175.166; 67-175.169; 6X175.172; 61.175.175; 6-1-175240; 67-175.244; 67-240.228; 61240229; 61240230; 61-240231; 61240236; 6-1-240237; 61.240.238; 6X240.239; 61240.154; 61-240.157; 61-240.166; 61240.169; 6X240.172; 6-1240.175; 6X240240; 6-1240244; 6-1244228; 61244229; 6-1244230; 67244231; 6-1244236; 61-244.237; 61244238; 6-1244239; 61244.154; 61244.157; 6X244.166; 6X244.169; 61.244.172; 61244.175; 67-244240; 67-244.244;
Ргодги^а οΐ 61
61.228228; 6X228.229; 6Χ.228.230; 6X228.231; 6X228-236; 61.228237;
6X228.238; 6X228239; 61.228.154; 6X228.157; 6X228.166; 6.Χ228.169; 6Χ.228.172; 6Χ.228.175; 6X228.240; 61.228,244; 6X229.228; 6X229.229; 6Х.2292Э0; 6Χ.229.231; 61.229236; 61229237; 6.Χ229238; 6X229239; 6Χ.229.154; 61.229.157; 61.229.166; 61.229.169; 6Χ.229.172; 6X229.175; 6Χ.229240; 6Χ.229.244; 6Χ.230.228; 6X230229; 6X230.230; 6X230231; 6Χ.230.236; 6X230.237; 6X230238; 6Χ.230.239; 6X230.154; 61.230.157; 6Χ.230.166; 6X230.169; 6X230.172; 6X230.175; 6Χ.230240; 6Χ.230244; 6Χ.231228; 6X231229; 6Χ.231230; 6X231231; 61231.236; 61.231.237; 6Χ.231238; 6Χ.231.239; 6X231.154; 6X231157; 6X231.166; 6X231.169; 61.231.172; 6X231.175; 61.231.240; 6X231.244; 6X236.228; 6X236229; 6X236.230; 6.Χ236231; 6Χ.236236; 61.236.237; 6X236238; 6X236.239; 6X236.154; 6.1236.157; 6X236.166; 6X236.169; 6Χ.236.172; 6X236.175; 6X236240; 6X236,244; 61237.228; 6Χ.237.229; 6X237.230; 6Χ.237231; 6X237.236; 6Χ.237.237; 6X237.238; 6X237.239; 6X237.154; 6Χ.237.157; 6X237.166; 6X237.169; 6Χ.237.172; 6X237.175; 6X237.240; 6X237.244; 6X238228; 61.238229; 6X238.230; 6Х.238231; 6X238.236; 6.1238237; 6X238238; 6Х.238239; 6Х.238.154; 6X238.157; 6X238.166; 6Х.238.169; 6Х.238.172; 61.238.175; 6Х.238.240; 6X238.244; 6X239228; 6X239.229; 6Х.239.230; 6X239231; 6X239.236; 6Х.239.237; 6Х.239.238; 6Х.239239; 6X239.154; 6Х.239.157; 61239.166; 6X239.169; 6Х.239.172; 61.239.175; 6X239.240; 6X239244; 6X154228; 6X154229; 6Х.154230; 61.154231; 61.154236; 6X154237; 6X154238; 61154.239; 61.154.154; 61.154.157; 6X154.166; 6X154.169; 6X154.172; 6Х.154.175; 61.154.240; 6X154244; 61.157228; 61.157229; 6X157230; 61.157231; 6X157236; 61.157237; 6X157.238; 6X157239; 6X157.154; 61.157.157; 6X157.166; 6X157.169; 61.157.172; 61.157.175; 61.157.240; 61.157.244; 61.166.228; 61.166229; 6X166.230; 61.166.231; 61.166.236; 6X166.237; 61.166.238; 61.166239; 6X166.154; 6X166.157; 61.166.166; 61.166.169; 61.166.172; 61.166.175; 61.166.240; 6X166244; 6X169228; 61.169.229; 61.169230; 61.169.231; 61.169.236;
- 107 008775
6X.169.237; 6Х.169.238; 6Х.169.239; 6Х.169.154; 6Х.169.157; 6Х.169.166; 6Х.169.169;
б.Ь.169.172; 6Х.169.175; 6Х.169.240; 6Х.169244; 6Х.172.228; 6Х.172.229; 6X.172.230; 6Х.172231; 6Х.172.236; 6Х.172.237; 6Х.172.238; 6Х.172.239; 6Х.172.154; 6Х.172.157; 6X172.166; 6Х.172.169; 6Х.172.172; 6Х.172.175; 6Х.172.240; 6Х.172.244; 6X175228; 6Х.175229; 6Х.175230; 6Х.175.231; 6Х.175.236; 6Х.175.237; 6Х.175.238; 6Х.175239; 6Х.175.154; 6Х.175.157; 6Х.175.166; 6X175.169; 6Х.175.172; 6Х.175.175; 6Х.175240; 6Х.175244; 6X240.228; 6X240229; 6X240.230; 6X240.231; 6X240.236; 6X240237; 6X240.238; 6X240.239; 6X240.154; 6X240.157; 6X240.166; 6X240.169; 6Х.240.172; 6X240.175; 6X240.240; 6X240244; 6X244228; 6X244229; 6X244.230; 6X244231; 6Х.244.236; 6X244.237; 6X244238; 6X244239; 6X244.154; 6X244.157; 6X244166; 6X244169; 6X244172; 6X244.175; 6X244240; 6X244244;
РгоДш^а о£ 6.0
6.0228228; 6.0.228.229; 6.0228.230; 6.0.228231; 6.0228236; 6.0228237;
6.0.228.238; 6.0228.239; 6.0228.154; 6.0228.157; 6.0.228.166; 6.0228.169; 6.0228.17¾ 6.0.228.175; 6.0228240; 6.0228244; 6.0229228; 6.0.229.229; 6.0.229230; 6.0229231; 6.0.229.236; 6.0.229.237; 6.0229.238; 6.0.229239; 6.0.229.154; 6.0229.157; 6.0.229.166; 6.0.229.169; 6.0.229.172; 6.0.229.175; 6.0.229240; 6.0229.244; 6.0.230.228; 6.0.230.229; 6.0.230.230; 6.0.230.231; 6.0.230.236; 6.0230.237; 6.0.230238; 6.0.230239; 6.0.230.154; 6.0230.157; 6.0230.166; 6.0230.169; 6.0.230.172; 6.0.230.175; 6.0.230240; 6.0.230.244; 6.0231.228; 6.0231.229; 6.0231230; 6.0.231231; 6.0.231236; 6.0231.237; 6.0.231.238; 6.0.231.239; 6.0.231.154; 6.0.231.157; 6.0231.166; 6.0.231.169; 6.0.231.172; 6.0.231.175; 6.0.231240; 6.0.231244; 6.0236228; 6.0.236229; 6.0.236230; 6.0.236.231; 6.0.236236; 6.0.236237; 6.0236238; 6.0.236.239; 6.0.236.154; 6.0.236.157; 6.0.236.166; 6.0.236.169; 6.0236.172; 6.0.236.175; 6.0.236240; 6.0.236244; 6.0.237228; 6.0.237229; 6.0237230; 6.0.237231; 6.0.237236; 6.0.237.237; 6.0.237238; 6.0.237.239; 6.0237.154; 6.0.237.157; 6.0237.166; 6.0237.169; 6.0237.172; 6.0.237.175; 6.0237240; 6.0237.244; 6.0238228; 6.0238229; 6.0.238230; 6.0.238231; 6.0238236; 6.0238.237; 6.0238238; 6.0238239; 6.0238.154; 6.0.238.157; 6.0238.166; 6.0238.169; 6.0.238.172; 6.0238.175; 6.0.238240; 6.0.238244; 6.0239228; 6.0239.229; 6.0239230; 6.0239.231; 6.0239236; 6.0.239237; 6.0239238; 6.0239.239; 6.0.239.154; 6.0239.157; 6.0239.166; 6.0.239.169; 6.0239.172; 6.0239.175; 6.0239240; 6.0239244; 6.0.154228; 6.0.154229; 6.0.154230; 6.0.154231; 6.0.154.236; 6.0.154.237; 6.0.154.238; 6.0.154.239; 6.0.154.154; 6.0.154.157; 6.0.154.166; 6.0.154.169; 6.0.154.172; 6.0.154.175; 6.0.154240; 6.0.154244; 6.0.157228; 6.0.157.229; 6.0.157230; 6.0.157.231; 6.0.157236; 6.0.157.237; 6.0.157238; 6.0.157.239; 6.0.157.154; 6.0.157.157; 6.0.157.166; 6.0.157.169; 6.0.157.172; 6.0.157.175; 6.0.157240; 6.0.157.244; 6.0.166.228; 6.0.166229; 6.0.166230; 6.0.166231; 6.0.166236; 6.0.166237; 6.0.166238; 6.0.166.239; 6.0.166.154; 6.0.166.157; 6.0.166.166; 6.0.166.169; 6.0.166.172; 6.0.166.175; 6.0.166240; 6.0.166244; 6.0.169228; 6.0.169229; 6.0.169230; 6.0.169.231; 6.0.169236; 6.0.169237; 6.0.169238; 6.0.169.239; 6.0.169.154; 6.0.169.157; 6.0.169.166; 6.0.169.169; 6.0.169.172; 6.0.169.175; 6.0.169240; 6.0.169.244; 6.0.172.228; 6.0.172229; 6.0.172230; 6.0.172.231; 6.0.172236; 6.0.172237;
- 108 008775
6.0.172.238; 6.0.172239; 6.0.172.154; 6.0.172.157; 6.0.172.166; 6.0.172.169; 6.0.172.17¾ 6.0.172.175; 6.0.172240; 6.0.172244; 6.0.175.228; 6.0.175.229; 6.0.175.230; 6.0.175.231; 6.0.175236; 6.0.175237; 6.0-175.238; 6.0.175.239; 6.0.175.154; 6.0.175.157; 6.0.175.166; 6.0.175.169; 6.0.175.172; 6.0.175.175; 6.0.175.240; 6.0.175244; 6.0240.228; 6.0240229; 6.0240.230; 6.0240.231; 6.0240236; 6.0240237; 6.0240238;6.0240239; 6.0240.154; 6.0240.157; 6.0240.166; 6.0.240.169; 6.0240.172; 6.0.240.175; 6.0240240; 6.0240244; 6.0244228; 6.0244.229; 6.0244.230; 6.0244231; 6.0244.236; 6.0244.237; 6.0244238; 6.0244.239; 6.0244.154; 6.0244.157; 6.0244.166; 6.0244.169; 6.0244.172; 6.0244.175; 6.0244240; 6.0244244;
Ргойгида οί 6.Р
6.Р.228.228; 6-Р228.229; 6.Р.228.230; 6.Р.228231; 6.Р.228236; 6X228.237;
6.Р228238; 6 .Р.228.239; 6.Р228.154; 6.Р228.157; 6.Р.228.166; 6.Р.228.169; 6.Р.228.172;
6.Р228.175; 6.Р.228.240; 6.Ρ228244; 6.Р229228; 6.Р.229.229; 6.Р.229.230; 6.Р229231;
6.Р.229236; б.Р.229.237; 6.Р229238; 6.Р229.239; 6Ή.229.154; 6.Р.229.157; 6.Р.229.166;
6.Р229.169; 6.Р.229.172; 6.Р.229175; 6.Р229240; 6X229.244; 6.Р.230228; 6.Р.230.229; 6X230230; б.Р.230231; 6.Р230.236; 6.Р230237; 6.Р230.238; 6X230239; 6.Р.230.154;
6.Р230.157; 6.Р230.166; 6.Р230.169; 6.Р.230.172; 6.Р.230.175; 6.Ρ230240; 6.Р.230.244;
6.Р231228; 6.Р231229; 6.Р.231.230; 6.Р231.231; 6.Р.231.236; 6.Р.231237; б.Р.231.238;
6.Р231239; б.Р.231.154; 6.Р231.157; 6.Р231.166; 6Х231.169; 6.Р231.172; 6.Р231.175;
6.Р231240; 6.Р.231.244; 6.Р236228; 6X236.229; 6X236.230; 6.Р.236.231; 6Χ.236.236;
6.Р.236237; 6.Р236238; 6.Р.236.239; 6.Р236.154; 6.Р.236.157; 6.Р.236.166; 6.Р.236.169;
6.Р236.172; 6.Р.236.175; 6.Р236240; 6.Р236.244; 6X237.228; 6.Р237.229; 6.Р237230;
6.Р237231; 6X237.236; 6.Р.237237; 6.Р237.238; 6X237.239; 6.Р.237.154; 6.Р.237.157;
6.Р237.166; 6.Р237.169; 6.Р.237.172; 6.Р237.175; 6X237240; 6.Р.237244; 6X238.228;
6.Р.238.229; 6X238.230; 6.Р238231; 6.Р.238.236; 6X238.237; 6X238238; 6X238.239; 6X238.154; 6.Р238.157; 6.Р238.166; 6X238.169; 6X238.172; 6X238.175; 6X238.240;
6.Р238244; 6X239.228; 6.Р239229; 6.Р239230; 6X239.231; 6.Р239.236; 6.Р.239237;
6.Р.239.238; 6.Р.239.239; 6Р239.154; 6.Р239.157; 6X239.166; 6.Р.239.169; 6.Р239.172;
6.Р.239.175; 6X239240; 6.Р.239.244; 6, Р.154228; 6.Р.154.229; 6X154230; 6X154.231; 6X154236; 6X154.237; 6.Р.154238; 6.Р.154239; 6X154.154; 6X154.157; 6.Р.154.166;
6.Р.154.169; 6X154.172; 6.Р.154.175; 6X154240; 6.Р.154244; 6.Р.157228; 6X157.229; 6X157.230; 6.Р.157231; 6.Р.157.236; 6.Р.157237; 6X157238; 6.Р.157.239; 6X157.154;
6.Р.157.157; 6.Р.157.166; 6.Р.157.169; 6X157.172; 6.Р.157.175; 6X157240; 6X157244;
6.Р.166.228; 6X166.229; 6X166230; 6.Р.166231; 6X166236; 6.Р.166237; 6X166238;
6.Р.166239; 6X166.154; 6.Р.166.157; 6X166.166; 6X166.169; 6.Р.166.172; 6.Р.166.175; 6X166240; 6X166.244; 6X169.228; 6X169229; 6X169230; 6.Р.169231; 6X169236;
6.Р.169237; 6.Р.169.238; 6.Р.169239; 6X169.154; 6X169.157; 6X169.166; 6.Р.169.169; 6X169.172; 6X169.175; 6.Р.169.240; 6.Р.169244; 6X172228; 6.Р.172229; 6X172230; 6X172231; 6X172236; 6X172237; 6X172238; 6X172239; 6X172.154; 6X172.157; 6X172.166; 6X172.169; 6.Р.172.172; 6X172.175; 6X172.240; 6X172244; 6.Р.175.228;
6.Р.175.229; 6X175.230; 6.Р.175231; 6X175236; 6X175.237; 6X175238; 6.Р.175.239;
6.Р.175.154; 6Х.175.157; 6X175.166; 6X175.169;6X175.172; 6X175.175; 6X175240; 6X175244; 6X240.228; 6.Р240229; 6.Р240230; 6.Р240.231; 6X240236; 6.Ρ240237; 6X240.238; 6X240.239; 6.Р240.154; 6X240.157; 6.Р240.166; 6.Р240.169; 6.Р240.172;
- 109 008775
6.Р.240.175; 6.Р240.240; 6.Р240.244; 6.Ρ244228; 6Р.244229; 6.Р244230; 6Р.244.231; 6X244.236; 6X244237; 6X244.238; 6X244239; 6X244.154; 6X244.157; 6X244.166; 6X244.169; 6X244.172; 6X244.175; 6X244240; 6X244244;
Рго<3ги§8о£60
60.228228; 60228229; 60.228.230; 60228.231; 60.228236; 60.228237; 60228.238; 60228239; 60.228.154; 60.228.157; 60.228.166; 60.228.169; 60.228.172; 60228.175; 60.228.240; 60.228244; 60229228; 60229229; 60.229230; 60229231; 60229.236; 60.229237; 60229.238; 60229239; 60.229.154; 60.229.157; 60.229.166; 60.229.169; 60229.172; 60229.175; 60229240; 60.229244; 60230228; 60230229; 60230.230; 60230.231; 60.230.236; 60230237; 60230.238; 60230239; 60.230.154; 60230.157; 60.230.166; 60.230.169; 60230.172; 60.230.175; 60230240; 60.230244; 60.231228; 60.231229; 60231230; 60231.231; 60.231.236; 60231.237; 60.231238; 60231239; 60231.154; 60.231.157; 60.231.166; 60.231.169; 60.231.172; 60231.175; 60231.240; 60.231244; 60236228; 60.236229; 60.236.230; 60.236231; 60236.236; 60.236237; 60.236.238; 60236239; 60.236.154; 60.236.157; 60236.166; 60236.169; 60.236.172; 60236.175; 60236240; 60.236.244; 60237228; 60237229; 60237.230; 60237231; 60237.236; 60237.237; 60237.238; 60.237239; 60237.154; 60237.157; 60.237.166; 60.237.169; 60.237.172; 60.237.175; 60.237.240; 60.237.244; 60.238228; 60238.229; 60238230; 60238.231; 60238236; 60238237; 60238238; 60.238.239; 60.238.154; 60238.157; 60.238.166; 60238.169; 60.238.172; 60238.175; 60238240; 60238244; 60239228; 60.239229; 60.239230; 60.239231; 60239236; 60.239.237; 60239238; 60239239; 60239.154; 60.239.157; 60239.166; 60239.169; 60239.172; 60239.175; 60.239240; 60.239244; 60.154.228; 60.154229; 60.154230; 60.154231; 60.154236; 60.154.237; 60.154.238; 60.154239; 60.154.154; 60.154.157; 60.154.166; 60.154.169; 60.154.172; 60.154.175; 60.154240; 60.154244; 60.157228; 60.157229; 60.157.230; 60.157231; 60.157.236; 60.157.237; 60.157238; 60.157.239; 60.157.154; 60.157.157; 60.157.166; 60.157.169; 60.157.172; 60.157.175; 60.157240; 60.157.244; 60.166228; 60.166229; 60.166.230; 60.166.231; 60.166.236; 60.166237; 60.166.238; 60.166239; 60.166.154; 60.166.157; 60.166.166; 60.166.169; 60.166.172; 60.166.175; 60.166240; 60.166244; 60.169228; 60.169229; 60.169230; 60.169.231; 60.169236; 60.169.237; 60.169.238; 60.169239; 60.169.154; 60.169.157; 60.169.166; 60.169.169; 60.169.172; 60.169.175; 60.169240; 60.169244; 60.172228; 60.172229; 60.172.230; 60.172231; 60.172236; 60.172237; 60.172238; 60.172239; 60.172.154; 60.172.157; 60.172.166; 60.172.169; 60.172.172; 60.172.175; 60.172240; 60.172244; 60.175228; 60.175229; 60.175230; 60.175.231; 60.175236; 60.175237; 60.175238; 60.175.239; 60.175.154; 60.175.157; 60.175.166; 60.175.169; 60.175.172; 60.175.175; 60.175240; 60.175244; 60240.228; 60240229; 60240230; 60240231; 60240236; 60240.237; 60240.238; 60240239; 60240.154; 60240.157; 6.0240.166; 60240.169; 60.240.172; 60240.175; 60.240240; 60240.244; 60244228; 60244.229; 60244.230; 60244231; 60.244236; 60.244.237;
- 110 008775
60.244.238; 60.244.239; 60.244.154; 60.244.157; 60.244.166; 60.244.169;
60.244.172; 60.244.175; 60.244240; 60.244244;
Ргоски^а о£ 6ЛУ
6.νν.228.228; 6.Т/.228.229; 6.77.228.230; 6.77228.231; 6.77.228236; 6.77.228237;
6.^228.238; 6.77228239; 6.77228.154; 6.77228.157; 6.У/.228.166; 6.77228.169; 6.77.228.172; 6.77228.175; 6.77228240; 6.ΧΥ.228.244; 6.7(229.228; 6.\У.229.229; 6.77.229230; 6.77229.231; 6.77.229.236; 6.77.229.237; 6.7(229.238; 6.77.229239; 6.77.229.154; 6.77.229.157; 6.77229.166; 6.7(229.169; 6.77229.172; 6.77.229.175; 6.77.229240; 6.77.229244; 6.77.230.228; 6.7/230.229; 6.77230.230; 6.7/230.231; 6.77.230.236; 6.77.230.237; 6.77230238; 6.77230239; 6.77230.154; 6.77230,157; 6.7/230.166; 6.7^.230.169; 6.7^230.172; 6.77230.175; 6.Ш.230.240; 6.7/.230244; 6.7/.231.228; 6.77.231.229; 657.231.230; 6.7(231231; 6.77.231.236; 6.77.231.237; 6.77.231238; 6.7(231.239; 6.77.231.154; 6.77231.157; 6.77.231.166; 6.77.231.169; 657.231.172; 6.7/.231.175; 6.77.231240; 657231244; 6.77236.228; 6.77.236229; 6.77.236.230; 6.77.236.231; 6.77.236.236; 6.77.236237; 6.77.236.238; 6.7(236.239; 6.7(236.154; 6.77.236.157; 657.236.166; 6.7/236.169; 6.77.236.172; 6.7(236.175; . 6.77.236.240; 6.77.236244; 6.77.237228; 6.77237229; 6.57.237.230; 6.77.237.231; 6.77.237.236; 6.77.237237; 6.77.237238; 6.77237239; 6.77.237.154; 6.77.237.157; 6.77.237.166; 6.77.237.169; 6.77.237.172; 6.77237.175; 6.77.237.240; 6.77237.244; 6.77.238.228; 6.77.238229; 6.77.238.230; 6.77238.231; 6.77238.236; 6.77238237; 6.77.238.238; 6.77238.239; 6.77238.154; 6.77238.157; 6.77238.166; 6.77238.169; £. 1КТ Ι'ΤΟ* £ ΊΛ7 ООО 177С. £. 1АУ ООО ОЛП. £. 1А7 ООО ОЛЛ* £ ТАГ ООО 000. £. ТА7 ООО 000.
и. у▼ Ху и? ν ν гХиДО.х/ и*тν«х^льх/хи, и« ν▼ и.тт
6.77.239.230; 6.77.239231; 6.77239.236; 6.77239237; 6.77239.238; 6.77239239; 6.77.239.15¾ 6.77.239.157; 6.77239.166; 6.77239.169; 6.77239.172; 6.77239.175; 6.77.239240; 6.77239.244; 6.77.154228; 6.77.154.229; 6.77.154230; 6.77.154231; 6.77.154.236; 6.77.154.237; 6.77.154.238; 6.77.154.239; 6.77.154.154; 6.77.154.157; 6.77.154.166; 6.77.154.169; 6.77.154.172; 6.77.154.175; 6.77.154240; 6.77.154.244; 6.77.157228; 6.77.157229; 6.77.157230; 6.77.157231; 6.77.157236; 6.77.157.237; 6.77.157.238; 6.77.157.239; 6.77.157.154; 6.77.157.157; 6.77.157.166; 6.77.157.169; 6.77.157.172; 6.77.157.175; 6.77.157240; 6.77.157244; 6.77.166.228; 6.77.166.229; 6.77.166.230; 6.77.166.231; 6.77.166.236; 6.77.166.237; 6.77.166.238; 6.77.166.239; 6.77.166.154; 6.77.166.157; 6.77.166.166; 6.77.166.169; 6.77.166.172; 6.77.166.175; 6.77.166240; 6.77.16624¾ 6.77.169.228; 6.77.169.229; 6.77.169.230; 6.77.169.231; 6.77.169.236; 6.77.169237; 6.77.169.238; 6.7^.169.239; 6.77.169.154; 6.77.169.157; 6.77.169.166; 6.77.169.169; 6.77.169.172; 6.77.169.175; 6.77.169.240; 6.77.169.24¾ 6.77.172.228; 6.77.172229; 6.77.172.230; 6.77.172.231; 6.77.172.236; 6.77.172.237; 6.77.172.238; 6.77.17223¾ 6.77.172.154; 6.77.172.157; 6.77.172.166; 6.77.172.169; 6.77.172.172; 6.77.172.175; 6.77.172.240; 6.77.172.24¾ 6.77.175.228; 6.77.175229; 6.77.175.230; 6.77.175231; 6.77.175.236; 6.77.175.237; 6.77.175.238; 6.77.175239; 6.77.175.154; 6.77.175.157; 6.77.175.166; 6.77.175.169; 6.77.175.172; 6.77.175.175; 6.77.175240; 6.77.175244; 6.77240228; 6.77240229; 6.77240.230; 6.77240.231; 6.77240.236; 6.77240237; 6.77240238; 6.77240.239; 6.77240.154; 6.77240.157; 6.77240.166; 6.77240.169; 6.77240.172; 6.7/240.175; 6.77240240; 6.77240.244; 6.77.244228; 6.77244.229; 6.77.244.230; 6.77244231; 6.77244.236; 6.77.244.237;
- 111 008775
6.1X244.238; 6.1У.244.239; 65Χ.244.154; 6ЛХ.244.157; 6.Ж244.166; 6.1У.244.169; 6.1X244.172; 6.1X244.175; 6ЛХ.244.240; 6.1Х.244.244;
РгоДгидэ о£ 6. Υ
6.Υ.228.228; 6.Υ.228.229; 6.Υ.228.230; 6.Υ.228.231; 6.Υ.228.236; 6.Υ.228.237;
6.Υ.228.238; 6.Υ.228.239; 6.Υ.228.154; 6.Υ.228.157; 6.Υ.228.166; 6.Υ.228.169;
6.Υ.228.172; 6.Υ.228.175; 6.Υ.228.24Ο; 6.Υ.228.244; 6.Υ.229.228; 6.Υ.229.229;
6.Υ.229.230; 6.Υ.229.231; 6.Υ.229.236; 6.Υ.229.237; 6.Υ.229.238; 6.Υ.229.239;
6.Υ.229.154; 6.Υ.229.157; 6.Υ.229.166; 6.Υ.229.169; 6.Υ.229.172; 6.Υ.229.175;
6.Υ.229.240; 6.Υ.229.244; 6.Υ.230.228; 6.Υ.230.229; 6.Υ.230.230; 6.Υ.230.231;
6.Υ.230.236; 6.Υ.230.237; 6.Υ.230.238; 6.Υ.230.239; 6.Υ.230.154; 6.Υ.230.157;
6.Υ.230.166; 6.Υ.230.169; 6.Υ.230.172; 6.Υ.230.175; 6.Υ.230.240; 6.Υ.230.244;
6.Υ.231.228; 6.Υ.231.229; 6.Υ.231.230; 6.Υ.231.231; 6.Υ.231.236; 6. Υ.231.237;
6.Υ.231.238; 6.Υ.231.239; 6.Υ.231.154; 6.Υ.231.157; 6.Υ.231.166; 6.Υ.231.169;
6.Υ.231.172; 6.Υ.231.175; 6.Υ.231240; 6.Υ.231.244; 6.Υ.236.228; 6.Υ.236.229;
6.Υ.236.230; 6.Υ.236.231; 6.Υ.236.236; 6.Υ.236.237; 6.Υ.236.238; 6.Υ.236.239;
6.Υ.236.154; 6.Υ.236.157; 6.Υ.236.166; 6.Υ.236.169; 6.Υ.236.172; 6.Υ.236.175;
6.Υ.236.240; 6.Υ.236.244; 6.Υ.237.228; 6.Υ.237.229; 6.Υ.237.230; 6.Υ.237.231;
6.Υ.237.236; 6.Υ.237.237; 6.Υ.237.238; 6.Υ.237239; 6.Υ.237.154; 6.Υ.237.157;
6.Υ.237.166; 6.Υ.237.169; 6.Υ.237.172; 6.Υ.237.175; 6.Υ.237.240; 6.Υ.237.244;
6.Υ.238.228; 6.Υ.238.229; 6.Υ.238.230; 6.Υ.238.231; 6.Υ.238.236; 6.Υ.238.237;
6.Υ.238.238; 6.Υ238.239; 6.Υ238.154; 6.Υ.238.157; 6.Υ.238.166; 6.Υ.238.169;
6.Υ.238.172; 6.Υ.238.175; 6.Υ.238.24Ο; 6.Υ.238.244; 6.Υ.239.228; 6.Υ.239.229;
6.Υ.239.230; 6.Υ.239.231; 6.Υ.239.236; 6.Υ.239.237; 6.Υ.239.238; 6.Υ.239.239;
6.Υ.239.154; 6.Υ.239.157; 6.Υ.239.166; 6.Υ.239.169; 6.Υ.239.172; 6.Υ.239.175;
6.Υ.239.240; 6.Υ.239.244; 6.Υ.154228; 6.Υ.154.229; 6.Υ.154.230; 6.Υ.154.231;
6.Υ.154.236; 6.Υ.154.237; 6.Υ.154.238; 6.Υ.154.239; 6.Υ.154.154; 6.Υ.154.157;
6.Υ.154.166; 6.Υ.154.169; 6.Υ.154.172; 6.Υ.154.175; 6.Υ.154.240; 6.Υ.154.244;
6.Υ.157.228; 6.Υ.157.229; 6.Υ.157.23Ο; 6.Υ.157.231; 6.Υ.157.236; 6.Υ.157.237;
6.Υ.157.238; 6.Υ.157.239; 6.Υ.157.154; 6.Υ.157.157; 6.Υ.157.166; 6.Υ.157.169;
6.Υ.157.172; 6.Υ.157.175; 6.Υ.157.240; 6.Υ.157.244; 6.Υ.166.228; 6.Υ.166.229;
6.Υ.166.230; 6.Υ.166.231; 6.Υ.166.236; 6.Υ.166.237; 6.Υ.166.238; 6.Υ.166.239;
6.Υ.166.154; 6.Υ.166.157; 6.Υ.166.166; 6.Υ.166.169; 6.Υ.166.172; 6.Υ.166.175;
6.Υ.166.240; 6.Υ.166.244; 6.Υ.169.228; 6.Υ.169.229; 6.Υ.169.230; 6.Υ.169.231;
6.Υ.169.236; 6.Υ.169237; 6.Υ.169.238; 6.Υ.169.239; 6.Υ.169.154; 6.Υ.169.157;
6.Υ.169.166; 6.Υ.169.169; 6.Υ.169.172; 6.Υ.169.175; 6.Υ.169.240; 6.Υ.169.244;
6.Υ.172.228; 6.Υ.172.229; 6.Υ.172.23Ο; 6.Υ.172.231; 6.Υ. 172.236; 6.Υ.172.237;
6.Υ.172.238; 6.Υ.172.239; 6.Υ.172.154; 6.Υ.172.157; 6.Υ.172.166; 6.Υ.172.169;
6.Υ.172.172; 6.Υ.172.175; 6.Υ.172.240; 6.Υ.172244; 6.Υ.175.228; 6.Υ.175.229;
6.Υ.175.230; 6.Υ.175.231; 6.Υ.175.236; 6.Υ.175.237; 6.Υ.175.238; 6.Υ.175.239;
6.Υ.175.154; 6.Υ.175.157; 6Υ.175.166; 6.Υ.175.169; 6.Υ.175.172; 6.Υ.175.175;
6.Υ.175.240; 6.Υ.175.244; 6.Υ.240.228; 6.Υ.240.229; 6.Υ.240.230; 6.Υ.240.231;
6.Υ.240.236; 6.Υ.240.237; 6.Υ.240.238; 6.Υ.240.239; 6.Υ.240.154; 6.Υ.240.157;
6.Υ.240.166; 6.Υ.24Ο.169; 6.Υ.240.172; 6.Υ.240.175; 6.Υ.240.240; 6.Υ.240.244;
6.Υ.244.228; 6.Υ.244229; 6.Υ.244.230; 6.Υ.244.231; 6.Υ.244.236; 6.Υ.244.237;
6.Υ.244.238; 6.Υ.244.239; 6.Υ.244.154; 6.Υ.244.157; 6.Υ.244.166; 6.Υ.244.169;
6.Υ.244.172; 6.Υ.244.175; 6.Υ.244.240; 6.Υ.244.244;
- 112 008775
РгоРгидв οί 7. АН
7.АН.4.157; 7.АН.4.158; 7.АН.4.196; 7.АН.4.223; 7.АН.4.240; 7.АН.4.244; 7.АН.4.243;
7.АН.4.247; 7.АН.5.157; 7.АН.5.158; 7.АН.5.196; 7.АН.5.223; 7.АН.5.240; 7.АН.5.244;
7.АН.5.243; 7.АН.5.247; 7АН.7.157; 7. АН. 7.158; 7.АН.7.196; 7.АН.7.223; 7.АН.7.24О; 7АН-7.244; 7АН.7.243; 7.АН.7.247; 7.АН.15.157; 7АН.15.158; 7 АН. 15.196;
7АН. 15.223; 7АН.15.240; 7ΑΗ.15.244; 7.АН.15.243; 7ΑΗ.15.247; 7АН.16.157;
7.АН.16.158; 7АН.16.196; 7.АН.16.223; 7.АН. 16.240; 7АН.16.244; 7АН.16.243;
7.АН.16.247; 7.АН.18.157; 7АН.18.158; 7.АН.18.196; 7.АН.18.223; 7АН.18.240;
7.АН. 18.244; 7АН.18.243;7АН.18.247; 7.АН.26.157; 7.АН.26.158; 7АН.26.196;
7.АН.26.223; 7 АН.26.240; 7.АН.26.244; 7.АН.26.243; 7.АН.26.247; 7.АН.27.157;
7.АН.27.158; 7АН.27.196; 7.АН.27.223; 7.АН.27.240; 7.АН.27.244; 7.АН.27.243;
7.АЯ.27.247; 7.АН.29.157; 7.АН.29.158; 7. АН. 29.196; 7.АН.29.223; 7.АН.29.240;
7.АН.29.244; 7.АН.29.243; 7АН.29.247; 7. АН.54.157; 7АН.54.158; 7.АН.54.196;
7.АН.54.223; 7.АН.54.240; 7.АН.54.244; 7.АН.54.243; 7.АН.54.247; 7.АН.55.157;
7.АН.55.158; 7.АН.55.196;7.АН.55.223; 7.АН.55.24О; 7.АН.55.244; 7.АН.55.243; 7АН.55.247; 7АН.56.157; 7АН.56.158; 7.АН.56.196; 7.АН.56.223; 7АН.56.240;
7.АН.56.244; 7АН.56.243; 7.АН.56.247; 7.АН.157.157; 7.АН.157.158; 7АН.157.196;
7.АН. 157.223; 7.АН.157.240; 7. АН.157.244; 7АН.157.243; 7АН.157.247; 7.АН.196.157;
7.АН. 196.158; 7 АН196.196; 7.АН.196.223; 7АН.196.240; 7АН.196.244; 7.АН.196.243;
7.АН.196.247; 7.АН.223.157; 7.АН.223.158; 7.АН.223.196; 7.АН.223.223; 7.АН.223.240;
7.АН.223.244; 7АН.223.243; 7.АН.223.247; 7АН.24О.157; 7АН.24О.158; 7АН.240.196;
7.АН.240.223; 7 АН.240.240; 7.АН.240.244; 7 АН.240.243; 7АН.240.247; 7.АН.244.157;
7.АН.244.158; 7.АН.244.196; 7.АН.244.223; 7.АН.244.240; 7АН.244.244; 7АН.244.243;
7.АН.244.247; 7АН.247.157; 7.АН.247.158; 7.АН.247.196; 7.АН.247.223; 7.АН.247.240;
7.АН.247.244; 7.АН.247.243; 7.АН.247.247;
Ргойгиаа о! 7. АТ
7АР4.157; 7АГ.4.158; 7АГ.4.196; 7АР4.223; 7.А1.4.240; 7.АР4.244; 7.АР4.243;
7.А1.4.247; 7.АГ.5.157; 7 АЗ. 5.158; 7.АТ5.196; 7.АХ5.223; 7.ΑΙ5.240; 7.АР5.244;
7.АР5.243; 7.АР5.247; 7АГ.7.157; 7.АГ.7.158; 7АГ.7.196; 7АР7.223; 7АР7.240;
7.АР7.244; 7.АГ.7.243; 7.АР7.247; 7АР15.157; 7 .АР 15.158; 7.АТ. 15.196; 7. АР 15.223;
7. АГ. 15.240; 7ΑΓ.15.244; 7А1.15.243; 7.ΑΙ 15.247; 7АР16Л57; 7ΑΡ16.158; 7ΑΡ16.196;
7. АТ 16.223; 7. АР16.240; 7. АР 16.244; 7.АР16.243; 7ΑΙ.16.247; 7.АР18.157; 7.ΑΙ.18.158; 7АР18.196; 7.АР18.223; 7 АР18.240; 7. АР18.244; 7.АР18.243; 7АР18.247; 7ΑΡ26.157;
7.АР26.158; 7. АГ.26.196; 7.АР.26.223; 7.АГ.26.240; 7.АР26.244; 7АР26.243; 7.АР26.247;
7.АР27.157; 7.АР27.158; 7.АГ.27.196; 7.АР27.223; 7.АР27.240; 7.АР27.244; 7.АР27.243;
7.АР27.247; 7.ΑΓ.29.157; 7 ΑΡ29.158; 7.АЕ29.196; 7. АР29.223; 7ΑΙ.29.240; 7.АР29.244;
7.А129.243; 7.ΑΙ29.247; 7АТ54.157; 7.АР54.158; 7.ΑΙ54.196; 7ΑΙ54.223; 7.АР54.240;
7.АГ.54.244; 7АГ.54.243; 7.АГ.54.247; 7.АР55.157; 7.АР.55.158; 7.АР55.196; 7. АГ.55.223;
7.АР55.240; 7.АР55.244; 7.АР55.243; 7.АР55.247; 7.АР56.157; 7.АР56.158; 7.АР56.196;
7.АР56.223; 7.АР56.240; 7АР56.244; 7.А156.243; 7.АР56.247; 7АР157.157;
7.АР157.158; 7АР 157.196; 7. АР157.223; 7.АР157.240; 7.АГ.157.244; 7.АТ.157.243;
7.ΑΡ 157.247; 7.АР 196.157; 7.АР196.158; 7.Α1196.196; 7.АР196.223; 7.АР 196.240;
7.АР196.244; 7.АР 196.243; 7.ΑΙ196.247; 7.ΑΙ223.157; 7АР223.158; 7.АР223.196;
7.АР223.223; 7.АР223.240; 7.АГ.223.244; 7.АР223.243; 7.АР223.247; 7. АТ240.157;
7.АТ240.158; 7.АТ240.196; 7.АТ240.223; 7.АР240.240; 7.АТ240.244; 7.АТ24О.243;
7.АТ240.247; 7.АГ.244.157; 7.АР244.158; 7.АР244.196; 7АР244.223; 7.АР244.240;
- 113 008775
7.А1.244.244; 7.ΑΙ244.243; 7.А1.244.247; 7.ΑΧ247.157; 7.ΑΧ247.158; 7.ΑΧ247.196;
.ΑΧ247.223; 7.ΑΙ247.240; 7.ΑΧ247.244; 7 Α1247.243; 7.ΑΙ247.247;
РгоДги^э οί 7, ΑΝ
7.ΑΝ.4.157; 7.ΑΝ.4.158; 7.ΑΝ.4.196; 7.ΑΝ.4.223; 7.ΑΝ.4.240; 7.ΑΝ.4.244; 7.ΑΝ.4.243;
7. ΑΝ.4.247; 7. ΑΝ,5.157; 7. ΑΝ. 5.158; 7.ΑΝ.5.196; 7.ΑΝ.5.223; 7.ΑΝ.5.24Ο; 7.ΑΝ.5.244;
7.ΑΝ.5.243; 7.ΑΝ.5.247; 7.ΑΝ.7.157; 7.ΑΝ.7.158; 7.ΑΝ.7.196; 7.ΑΝ.7.223; 7.ΑΝ.7.240;
7.ΑΝ.7.244; 7.ΑΝ.7.243; 7.ΑΝ.7.247; 7.ΑΝ. 15.157; 7.ΑΝ.15.158; 7.ΑΝ.15.196;
7.ΑΝ.15.223; 7.ΑΝ.15.240; 7.ΑΝ.15.244; 7.ΑΝ.15.243;7.ΑΝ.15.247; 7.ΑΝ. 16.157;
7.ΑΝ.16.158; 7.ΑΝ.16.196; 7 .ΑΝ.16.223; 7.ΑΝ.16.240; 7.ΑΝ.16.244; 7.ΑΝ.16.243;
7.ΑΝ.16.247; 7.ΑΝ.18.157; 7ΑΝ.18.158; 7.ΑΝ.18.196; 7.ΑΝ.18.223; 7.ΑΝ. 18.240;
7.ΑΝ. 18.244; 7.ΑΝ.18.243; 7. ΑΝ.18,247; 7.ΑΝ.26.157; 7.ΑΝ.26.158; 7.ΑΝ.26.196;
7.ΑΝ.26.223; 7.ΑΝ.26.240; 7.ΑΝ.26.244; 7.ΑΝ.26.243; 7.ΑΝ.26.247; 7.ΑΝ.27.157;
7.ΑΝ.27.158; 7.ΑΝ.27.196; 7.ΑΝ.27.223; 7.ΑΝ.27.240; 7.ΑΝ.27.244; 7.ΑΝ.27.243;
7.ΑΝ.27.247; 7.ΑΝ.29.157; 7.ΑΝ.29.158; 7.ΑΝ.29.196; 7.ΑΝ.29.223; 7.ΑΝ.29.240;
7.ΑΝ.29.244; 7.ΑΝ.29.243; 7.ΑΝ.29.247; 7.ΑΝ.54.157; 7.ΑΝ.54.158; 7.ΑΝ.54.196;
7.ΑΝ.54.223; 7.ΑΝ.54.24Ο; 7.ΑΝ.54.244; 7.ΑΝ.54.243; 7.ΑΝ.54.247; 7.ΑΝ.55.157;
7.ΑΝ.55.158; 7.ΑΝ.55.196; 7.ΑΝ.55.223; 7.ΑΝ.55.240; 7.ΑΝ.55.244; 7.ΑΝ.55.243;
7.ΑΝ.55.247; 7.ΑΝ.56.157; 7ΑΝ.56.158; 7.ΑΝ.56.196; 7.ΑΝ.56.223; 7.ΑΝ.56.24Ο,
7.ΑΝ.56.244; 7.ΑΝ.56.243; 7ΑΝ.56.247; 7.ΑΝ. 157.157; 7.ΑΝ.157.158; 7.ΑΝ.157.196; 7ΑΝ.157.223; 7.ΑΝ.157.240; 7.ΑΝ.157.244; 7.ΑΝ.157.243; 7.ΑΝ.157.247; 7.ΑΝ.196.157;
7.ΑΝ.196.158; 7.ΑΝ.Ι96.196; 7.ΑΝ.196.223; 7.ΑΝ. 196.240; 7.ΑΝ.196.244; 7.ΑΝ.196.243;
7.ΑΝ.196.247; 7.ΑΝ.223.157; 7.ΑΝ.223.158; 7.ΑΝ.223.196; 7.ΑΝ.223.223; 7.ΑΝ.223.240;
7.ΑΝ.223.244; 7.ΑΝ.223.243; 7.ΑΝ.223.247; 7.ΑΝ.240.157; 7.ΑΝ.240.158; 7.ΑΝ.240.196;
7.ΑΝ.240.223; 7.ΑΝ.240.240; 7.ΑΝ.240.244; 7.ΑΝ.240.243; 7.ΑΝ.240.247; 7.ΑΝ.244.157;
7.ΑΝ.244.158; 7.ΑΝ.244.196; 7.ΑΝ.244.223; 7.ΑΝ.244.240; 7.ΑΝ.244.244; 7.ΑΝ.244.243;
7.ΑΝ.244.247; 7ΑΝ.247.157; 7.ΑΝ.247.158; 7.ΑΝ.247.196; 7.ΑΝ.247.223; 7.ΑΝ.247.240;
7.ΑΝ.247.244; 7.ΑΝ.247.243; 7 .ΑΝ.247.247;
Ргодгида οί 7. ΑΡ
7.ΑΡ.4.157; 7.ΑΡ4.158; 7.ΑΡ.4.196; 7.ΑΡ.4.223; 7.ΑΡ.4.240; 7.ΑΡ.4.244; 7.ΑΡ.4.243;
7.ΑΡ.4.247; 7.ΑΡ.5.157; 7.ΑΡ.5.158; 7.ΑΡ.5.196; 7.ΑΡ.5.223; 7.ΑΡ.5.240; 7.ΑΡ.5.244;
7.ΑΡ.5Ζ243; 7.ΑΡ.5.247; 7.ΑΡ.7.157;7.Α₽.7.158; 7.ΑΡ.7.196; 7.ΑΡ.7.223; 7.ΑΡ.7.240;
7.ΑΡ.7.244; 7ΑΡ.7.243; 7.ΑΡ.7.247; 7.ΑΡ.15.157; 7.ΑΡ.15.158; 7.ΑΡ.15.196; 7.ΑΡ.15.223;
7.ΑΡ.15.240; 7.ΑΡ.15.244; 7.ΑΡ. 15.243; 7. ΑΡ. 15.247; 7.ΑΡ.16.157; 7.ΑΡ.16.158;
7.ΑΡ.16.196; 7.ΑΡ.16.223; 7 ΑΡ. 16.240; 7.ΑΡ. 16.244; 7.ΑΡ.16.243; 7ΑΡ.16.247;
7.ΑΡ.18.157; 7.ΑΡ.18.158; 7ΑΡ.18.196; 7.ΑΡ.18.223; 7.ΑΡ.18.240; 7ΑΡ.18.244;
7.ΑΡ.18.243; 7.ΑΡ.18.247ί 7ΑΡ.26.157; 7.ΑΡ.26.158; 7.ΑΡ.26.196; 7.ΑΡ.26.223;
7.ΑΡ.26.240; 7.ΑΡ.26.244; 7ΑΡ.26.243; 7.ΑΡ.26.247; 7.ΑΡ.27.157; 7.ΑΡ.27.158;
7.ΑΡ.27.196; 7.ΑΡ.27.223; 7.ΑΡ.27.240; 7.ΑΡ.27.244; 7.ΑΡ.27.243; 7.ΑΡ.27.247;
7.ΑΡ.29.157; 7.ΑΡ.29.158; 7.ΑΡ.29.196; 7.ΑΡ.29.223; 7.ΑΡ.29.240; 7.ΑΡ.29.244;
7. ΑΡ.29.243; 7.ΑΡ.29.247; 7 ΑΡ.54.157; 7.ΑΡ.54.158; 7.ΑΡ.54.196; 7.ΑΡ.54.223; 7ΑΡ.54.240; 7ΑΡ.54.244; 7ΑΡ.54.243; 7ΛΡ.54.247; 7.ΑΡ.55.157; 7.ΑΡ.55.158; 7 .ΑΡ.55.196; 7ΑΡ.55.223; 7.ΑΡ.55.240; 7.ΑΡ.55.244; 7.ΑΡ.55.243; 7.ΑΡ.55.247;
7.ΑΡ.56.157; 7.ΑΡ.56.158; 7.ΑΡ.56.196; 7.ΑΡ.56.223; 7.ΑΡ.56.240; 7.ΑΡ.56.244;
7.ΑΡ.56.243; 7.ΑΡ.56.247; 7.ΑΡ.157.157; 7.ΑΡ.157.158; 7.ΑΡ.157.196; 7.ΑΡ.157.223;
7.ΑΡ.157.24Ο; 7.ΑΡ.157.244; 7.ΑΡ.157.243; 7.ΑΡ. 157.247; 7.ΑΡ.196.157; 7ΑΡ.196.158; 7ΑΡ.196.196; 7ΑΡ.196.223; 7.ΑΡ.196.240; 7.ΑΡ.196.244;7.ΑΡ. 196.243; 7.ΑΡ.196.247;
- 114 008775
7.АР.223.157; 7.АР.223.158; 7.АР.223.196; 7.АР.223.223; 7.АР.223.240; 7.АР.223.244;
7.АР.223.243; 7.АР.223.247; 7.АР.24О.157; 7.АР.24О.158; 7.АР.240.196; 7.АР.240.223;
7.АР.240.240; 7.АР.240.244; 7 АР.240.243; 7.АР.240.247; 7.АР.244.157; 7.АР.244.158;
7.АР.244.196; 7.АР.244.223; 7АР.244.240; 7.АР.244.244; 7.АР.244.243; 7.АР.244.247;
7.АР.247.157; 7.АР.247.158; 7АР.247.196; 7.АР.247.223; 7.АР.247.240; 7.АР.247.244;
7.АР.247.243; 7 .АР.247.247;
Ргодги^а οί 7. ΑΖ
7ΑΖ.4.157; 7.ΑΖ.4.158; 7ΑΖ.4.196; 7.ΑΖ.4.223; 7.ΑΖ.4.240; 7.ΑΖ.4.244; 7.ΑΖ.4.243;
7.ΑΖ.4.247; 7.ΑΖ.5.157; 7.ΑΖ.5.158; 7.ΑΖ.5.196; 7.ΑΖ.5.223; 7.ΑΖ.5.24Ο; 7.ΑΖ.5.244;
7.ΑΖ.5.243; 7.ΑΖ.5.247; 7ΑΖ.7.157; 7.ΑΖ.7.158; 7.ΑΖ.7.196; 7.ΑΖ.7.223; 7.ΑΖ.7.240;
7.ΑΖ.7.244; 7ΑΖ.7.243; 7.АА7.247; 7.ΑΖ.15.157; 7.ΑΖ. 15.158; 7.ΑΖ. 15.196; 7 ΑΖ. 15.223;
7.ΑΖ.15.240; 7.ΑΖ. 15.244; 7 .ΑΖ. 15.243; 7. ΑΖ. 15.247; 7.ΑΖ.16.157; 7.ΑΖ. 16.158;
7.ΑΖ.16.196; 7.ΑΖ. 16.223; 7.ΑΖ. 16.240; 7.ΑΖ. 16.244; 7 ΑΖ.16.243; 7. ΑΖ. 16.247;
7.ΑΖ.18.157; 7.ΑΖ.18.158; 7.ΑΖ. 18.196; 7.ΑΖ.18.223; 7.ΑΖ.18.240; 7.ΑΖ. 18.244;
7.ΑΖ.18.243; 7.ΑΖ.18.247; 7.ΑΖ.26.157; 7.ΑΖ.26.158; 7ΑΖ.26.196; 7ΛΖ.26.223; 7ΑΖ.26.240; 7ΑΖ.26.244; 7ΑΖ.26.243; 7.ΑΖ.26.247; 7ΑΖ.27.157; 7ΛΖ.27.158; 7ΑΖ.27.196; 7ΑΖ.27.223; 7ΑΖ.27.240; 7.ΑΖ.27.244; 7Α2.27.243; 7ΑΖ.27.247; 7ΑΖ.29.157; 7ΑΖ.29.158;7.ΑΖ.29.196; 7.ΑΖ.29.223; 7.ΑΖ.29.240; 7ΑΖ.29.244;
7.ΑΖ.29.243; 7ΑΖ.29.247; 7.Α2154.157; 7.ΑΖ.54.158; 7ΛΖ.54.196; 7ΑΖ.54.223;
7.ΑΖ.54.240; 7 ΑΖ.54.244; 7.ΑΖ.54.243; 7.ΑΖ.54.247; 7ΑΖ.55.157; 7ΑΖ.55.158;
7.ΑΖ.55.196; 7ΑΖ.55.223; 7ΑΖ.55.240; 7.ΑΖ.55.244; 7ΑΖ.55.243; 7.ΑΖ.55.247; 7ΑΖ.56.157; 7.ΑΖ.56.158; 7.ΑΖ.56.196; 7.ΑΖ.56.223; 7.ΑΖ.56.240; 7ΑΖ.56.244;
7.ΑΖ.56.243; 7ΑΖ.56.247;7.ΑΖΛ57.157; 7ΑΖ.157.158; 7ΑΖ.157.196; 7.ΑΖ.157.223;
7. ΑΖ. 157.240; 7.ΑΑ.157.244; 7. ΑΖ. 157.243; 7. ΑΖ.157.247; 7.ΑΖ.196.157; 7ΑΖ.196.158;
7.ΑΖ. 196.196; 7ΛΖ.196.223; 7.ΑΖ.196.240; 7.ΑΖ.196.244; 7.ΑΖ.196.243; 7ΑΖ.196.247;
7.ΑΖ.223.157; 7.ΑΖ.223.158; 7.ΑΖ.223.196; 7.ΑΖ.223.223; 7.ΑΖ.223.240; 7.ΑΖ.223.244;
7.ΑΖ.223.243; 7.ΑΖ.223.247; 7ΑΖ.240.157; 7ΑΖ.24Ο.158; 7.ΑΖ.240.196; 7.ΑΖ.240.223;
7.ΑΖ.240.240; 7.ΑΖ.240.244; 7.ΑΖ.240.243; 7ΑΖ.240.247; 7ΑΖ.244.157; 7.ΑΖ.244.Ι58; 7ΑΖ.244.196; 7.ΑΖ.244.223; 7.ΑΖ.244.240; 7.ΑΖ.244.244; 7.ΑΖ.244.243; 7.ΑΖ.244.247;
7.ΑΖ.247.157; 7ΑΖ.247.158; 7.ΑΖ.247.196; 7.ΑΖ.247.223; 7.ΑΖ.247.24Ο; 7ΑΖ.247.244; 7 .ΑΖ.247.243; 7ΑΖ.247.247;
РгоЛгиеа οΠ.ΒΡ
7ΒΡ.4.157; 7.ΒΡ.4.158; 7.ΒΡ.4.196; 7.ΒΕ.4.223; 7.ΒΡ.4.240; 7.ΒΡ.4.244; 7.ΒΡ.4.243;
7.ΒΡ.4.247; 7.ΒΡ.5.157; 7.ΒΡ.5.158; 7.ΒΡ.5.196; 7.ΒΡ.5.223; 7.ΒΡ.5.240; 7.ΒΡ.5.244;
7.ΒΡ.5.243; 7ΒΡ.5.247; 7.ΒΡ.7.157; 7.ΒΡ.7.158; 7.ΒΡ.7.196; 7ΈΡ.7.223; 7.ΒΡ.7.240;
7.ΒΡ.7.244; 7.ΒΡ.7.243; 7.ΒΡ.7.247; 7.ΒΡ.15.157; 7.ΒΡ.15.158; 7.ΒΡ.15.196; 7.ΒΡ. 15.223;
7.ΒΡ.15.240; 7.ΒΡ.15.244; 7.ΒΡ.15.243; 7.ΒΡ. 15.247; 7.ΒΡ.16.157; 7.ΒΡ.16.158;
7.ΒΡ.16.196; 7.ΒΡ.16.223; 7.ΒΡ.16.240; 7.ΒΡ.16.244; 7.ΒΡ.16.243; 7.ΒΡ.16.247;
7.ΒΡ.18.157; 7.ΒΡ.18.158; 7.ΒΡ.18.196; 7.ΒΡ.18.223; 7.ΒΡ.18.24Ο; 7ΒΡ.18.244;
7.ΒΡ.18.243; 7.ΒΡ.18.247; 7.ΒΡ.26.157; 7.ΒΡ.26.158;7.ΒΡ.26.196; 7.ΒΡ.26.223;
7.ΒΡ.26.24Ο; 7.ΒΡ.26.244; 7.ΒΡ.26.243; 7.ΒΡ.26.247; 7.ΒΡ.27.157; 7.ΒΡ.27.158; 7ΒΡ.27.196; 7.ΒΡ.27.223; 7.ΒΡ.27.240; 7ШР.27.244; 7.ΒΡ.27.243; 7.ΒΡ.27.247; 7ΒΡ.29.157; 7.ΒΡ.29.158; 7.ΒΡ.29.196; 7.ΒΡ.29.223; 7.ΒΕ29.240; 7.ΒΡ.29.244;
7.ΒΡ.29.243; 7.ΒΡ.29.247; 7.ΒΡ.54.157; 73Ρ.54.158; 7.ΒΡ.54.196; 7 .ΒΡ.54.223;
7.ΒΡ.54.24Ο; 7.ΒΡ.54.244; 7.ΒΡ.54.243; 7.ΒΡ.54.247; 7.ΒΡ.55.157; 7.ΒΡ.55.158;
7.ΒΡ.55.196; 7.ΒΡ.55.223; 7.ΒΡ.55.240; 7.ΒΡ.55.244; 7.ΒΡ.55.243; 7.ΒΡ.55.247;
- 115 008775
7.ВР.56.157; 7.ВР.56.158; 7.ВЕ56.196; 7.ВР.56.223; 7.ВР.56.240; 7.ВР.56.244;
7.ВР.56.243; 7.ВР.56.247; 7.ВР.157.157; 7.ВЕ157.158; 7.ВР.157.196; 7.ВР.157.223;
7.ВР.157.240; 7.ВР.157.244; 7.ВР.157.243; 7.ВЕ157.247; 7.ВР.196.157; 73Е196.158; 7.ВР.196.196; 7ΈΕ196.223; 7.ВР.196.240; 7.ВР.196.244; 7.ВЕ196.243; 7.ВГ. 196.247; 7.ВР.223.157; 7.ВР.223.158; 7.ВЕ223.196; 7.ВР.223.223; 7.ВЕ223.240; 73Е223.244; 7.ВР.223.243; 7.ВЕ223.247; 7.ВР.240.157; 7.ВЕ240.158; 7.ВР.240.196; 7.ВР.240.223; 7.ВР.240.240; 7.ВР.240.244; 7.ВР.240.243; 7.ВР.240.247; 7.ВР.244.157; 7.ВЕ244.158; 7.ВР.244.196; 7.ВЕ244.223; 7.ВР.244.240; 7.ВР.244.244; 7.ВР.244.243; 7.ВЕ244.247; 7.ВР.247.157; 7.ВР.247.158; 7.ВР.247.196; 7.ВР.247.223; 7.ВР.247.240; 7.ВЕ247.244; 7.ВР.247.243; 7.ВР.247.247;
РгснЗгида οί 7.С1
7.04.157; 7.0.4.158; 7.0.4.196; 7.04.223; 7.0.4.240; 7.0.4.244; 7.0.4.243; 7.04.247; 7.0.5.157; 7.0.5.158; 7.0.5.196; 7.0.5.223; 7.05.240; 7.05.244; 7.05,243; 7.0.5.247; 7.0.7.157; 7.0.7.158; 7.0.7.196; 7.07.223; 7.07.240; 7.07.244; 7.0.7.243; 7.0.7.247; 7.0.15.157; 7.015.158; 7.015.196; 7.015.223; 7.015.240; 7.0.15.244; 7.015.243; 7.0.15.247; 7.016.157; 7.016.158; 7.016.196; 7.016.223; 7.0.16.240; 7.016.244; 7.0.16.243; 7.016.247; 7.0.18.157; 7.018.158; 7.018.196; 7.0.18.223; 7.018.240; 7.0.18.244; 7.0.18.243; 7.018.247; 7.0.26.157; 7.026.158; 7.0.26.196; 7.026.223; 7.0.26.240; 7.026.244; 7.0.26.243; 7.0.26.247; 7.027.157; 7.0.27.158; 7.0.27.196; 7.0.27.223; 7.027.240; 7.0.27.244; 7.0.27.243; 7.027.247; 7.029.157; 7.029.158; 7.029.196; 7.029.223; 7.029.240; 7.029.244; 7.0.29.243; 7.0.29.247; 7.054.157; 7.0.54.158; 7.054.196; 7.054.223; 7.054.240; 7.0.54.244; 7.0.54.243; 7.054.247; 7.0.55.157; 7.055.158; 7.055.196; 7.055.223; 7.0.55.240; 7.055.244; 7.0.55.243; 7.055.247; 7.056.157; 7.056.158; 7.056.196; 7.0.56.223; 7.056.240; 7.056.244; 7.056.243; 7.056.247; 7.0157.157; 7.0157.158; 7.0.157.196; 7.0157.223; 7.0157.240; 7.0157.244; 7.0157.243; 7.0157.247; 7.0.196.157; 7.0196.158; 7.0196.196; 7.0196.223; 7.0196.240; 7.0196.244; 7.0.196.243; 7.0196.247; 7.0223.157; 7.0223.158; 7.0223.196; 7.0223.223; 7.0.223.240; 7.0.223.244; 7.0.223.243; 7.0223.247; 7.0240.157; 7.0240.158; 7.0.240.196; 7.0240.223; 7.0240.240; 7.0240.244; 7.0240.243; 7.0240.247; 7.0.244.157; 7.0.244.158; 7.0.244.196; 7.0244.223; 7.0.244.240; 7.0244.244; 7.0.244.243; 7.0.244.247; 7.0.247.157; 7.0.247.158; 7.0.247.196; 7.0247.223; 7.0.247.240; 7.0.247.244; 7.0.247.243; 7.0.247.247;
РгоДгиеа οί 7.СО
7.СО.4.157; 7.СО.4.158; 7.СО.4.196; 7.СО.4.223; 7.С0.4.240; 7.СО.4.244; 7.СО.4.243; 7.СО.4.247; 7.СО5.157; 7.СО.5.158; 7.СО5.196; 7.СО5.223; 7.СО.5.24О; 7.СО.5.244; 7.СО.5.243; 7.СО5.247; 7.СО.7.157; 7.СО.7.158; 7.СО.7.196; 7.СО.7.223; 7.СО.7.240; 7.СО.7.244; 7.СО.7.243; 7.СО.7.247; 7.СО.15.157; 7.СО.15.158; 7.СО.15.196; 7.СО.15.223; 7.СО. 15.240; 7.СО.15.244; 7.СО.15.243;7.СО.15.247; 7.СО.16.157; 7.СО.16.158; 7.С0.16.196; 7.СО.16.223; 7.СО.16.240; 7.СО.16.244; 7.СО.16.243; 7.СО.16.247; 7.С0.18.157; 7.СО.18.158; 7.СО.18.196; 7.СО.18.223; 7.СО.18.240; 7.СО.18.244; 7.СО. 18.243; 7.СО.18.247; 7.СО.26.157; 7.СО.26.158; 7.СО.26.196; 7.СО.26.223; 7.СО.26.240; 7.СО.26.244; 7.СО.26.243; 7.СО.26.247; 7.СО.27.157; 7.СО.27.158; 7.СО.27.196; 7.СО.27.223; 7.СО.27.240; 7.СО.27.244; 7.СО.27.243; 7.СО.27.247; 7. СО.29.157; 7.СО.29.158; 7.СО.29.196;7.С0.29.223; 7.СО.29.240; 7.СО.29.244; 7.СО.29.243; 7.СО.29.247; 7.СО.54.157; 7.СО.54.158; 7.СО.54.196;
- 116 008775
7.С0.54.223; 7.00.54.240; 7.СО.54.244; 7.СО.54.243; 7.СО.54.247; 7.СО.55.157; 7.СО.55.158; 7.СО.55.196; 7.СО.55.223; 7.С0.55.240; 7,00.55.244; 7.СО.55.243; 7.СО.55.247; 7.СО.56.157; 7.СО.56.158; 7.СО.56.196; 7.СО.56.223; 7.СО.56.240; 7.СО.56.244; 7.СО.56.243; 7.СО.56.247; 7.СО. 157.157; 7.СО.157.158; 7.СО.157Л96; 7.00.157,223; 7.СО.157.240; 7.СО.157.244; 7.СО.157.243; 7.С0.157.247; 7.СО.196.157; 7.00.196.158; 7.00.196,196; 7.ОО.196.223; 7.СО.196.240;7.СО.196.244; 7.СО.196.243; 7.ОО.196.247; 7.ОО.223.157; 7.СО.223.158; 7.ОО.223.196; 7.ОО.223.223; 7.СО.223.240; 7.СО.223.244; 7.СО.223.243; 7.ОО.223247; 7.00.240.157; 7.С0.240.158; 7.00.240.196; 7.00.240.223; 7.00.240.240; 7.С0.240.244; 7.00.240.243; 7.00.240.247; 7.ОО.244.157; 7.00.244.158; 7.СО.244.196; 7.СО.244.223; 7.СО.244.240; 7.ОО.244.244; 7.СО.244.243; 7.ОО.244.247; 7.СО.4.157; 7.СО.4.158; 7.00.4.196; 7.СО.4.223; 7.00.4.240; 7.СО.4.244;
7. СО.4.243; 7.СО.4.247;
Ргобги^ οί 8.АН
8.АН.4.157; 8.АН.4.158; 8.АН.4.196; 8.АН.4.223; 8.АН.4.240; 8.АН.4.244; 8.АН.4.243;
8. АН.4.247; 8.АН.5.157; 8.АН.5.158; 8.АН.5.196; 8.АН.5.223; 8.АН.5.24О; 8.АН.5.244;
8.АН.5.243; 8.АН.5.247; 8.АН.7.157; 8.АН.7.158; 8.АН.7.196; 8.АН.7.223; 8.АН.7.240;
8.АН.7.244; 8.АН.7.243; 8АН.7.247; 8.АН.15.157; 8.АН.15.158; 8.АН.15.196;
8.АН.15.223; 8.АН.15.240; 8АН.15.244; 8.АН.15.243; 8.АН.15.247; 8.АН.16.157;
8.АН.16.158; 8.АН.16.196; 8.АН.16.223; 8.АН.16.240; 8.АН.16.244; 8.АН.16.243;
8.АН. 16.247; 8.АН.18.157; 8АН.18.158; 8. АН Л 8.196; 8.АН.18.223; 8.АН.18.240;
8.АН.18.244; 8.АН.18.243; 8.АН.18.247; 8.АН.26.157; 8.АН.26.158; 8.АН.26.196;
8.АН.26.223; 8.АН.26.240; 8.АН.26.244; 8.АН.26.243; 8.АН.26.247; 8.АН.27.157;
8.АН.27.158; 8.АН.27.196; 8.АН.27.223; 8.АН.27.240; 8.АН.27.244; 8.АН.27.243;
8.АН.27.247; 8.АН.29.157; 8АН.29.158; 8.АН.29.196; 8.АН.29.223; 8.АН.29.24О;
8.АН.29.244; 8.АН.29.243; 8.АН29.247; 8.АН.54.157; 8.АН.54.158; 8.АН.54.196;
8.АН.54.223; 8.АН.54.24О; 8.АН.54.244; 8.АН.54.243; 8.АН.54.247; 8.АН.55.157;
8.АН.55.158; 8.АН.55.196; 8.АН.55.223; 8.АН.55.24О; 8.АН.55.244; 8.АН.55.243;
8.АН.55.247; 8.АН.56.157; 8.АН.56.158; 8.АН.56.196; 8.АН.56.223; 8.АН.56.240;
8.АН.56.244; 8.АН.56.243; 8АН.56.247; 8.АН.157.157; 8.АН.157.158; 8.АН.157.196;
8.АН.157.223; 8.АН.157.240; 8.АН.157.244; 8.АН.157.243; 8.АН.157.247; 8.АН.196.157;
8.АН.196.158; 8.АН.196.196; 8.АН.196.223; 8.АН.196.240; 8.АН.196.244; 8.АН.196.243;
8.АН.196.247; 8.АН.223.157; 8.АН.223.158; 8.АН.223.196; 8.АН.223.223; 8.АН.223.240;
8.АН.223.244; 8.АН.223.243; 8.АН.223.247; 8.АН.24О.157; 8.АН.240.158; 8.АН.240.196;
8.АН.24О.223; 8.АН.240.240; 8.АН.240.244; 8.АН.240.243; 8.АН.240.247; 8.АН.244.157;
8.АН.244.158; 8.АН.244.196; 8.АН.244.223; 8.АН.244.240; 8.АН.244.244; 8.АН.244.243; 8АН.244.247; 8.АН.247.157; 8.АН.247.158; 8.АН.247.196; 8АН.247.223; 8.АН.247.240;
8.АН.247.244; 8.АН.247.243; 8.АН.247.247;
Рго(1ги{?8 οί 8. АТ
8.АД.4.157; 8.АД.4.158; 8.АД.4.196; 8.АД.4.223; 8.АД.4.240; 8.ΑΙ.4.244; 8.АД.4.243;
8.АД.4.247; 8.АД.5.157; 8.АД.5.158; 8.АД.5.196; 8.ΑΙ5.223; 8.АД.5.240; 8.АД.5.244;
8.АД.5.243; 8.АД.5.247; 8.АД.7.157; 8.АД.7.158; 8.АД.7.196; 8.АД.7.223; 8.АД.7.240;
8.АД.7.244; 8.АД.7.243; 8.АД.7.247; 8.АД. 15.157; 8 АД. 15.158; 8АД.15.196; 8 .АД. 15.223;
8.АД.15.24О; 8.ΑΙ.15.244; 8.АД. 15.243; 8.АД.15.247; 8 .АД. 16.157; 8.ΑΙ16.158; 8АД.16.196; 8АД.16.223; 8 .АД. 16.240; 8ЛД.16.244; 8. АД.16.243; 8.АД. 16.247; 8.АД.18.157; 8АД.18.158; 8ЛД.18.196; 8.АД. 18.223; 8. АД. 18.240; 8АД.18.244; 8АД.18.243; 8ЛГ.18.247; 8.ΑΙ26.157;
8.ΑΙ26.158; 8.АД.26.196; 8.АД.26.223; 8.АД.26.240; 8.АД.26.244; 8.АД.26.243; 8.АД.26.247;
- 117 008775
80.27.157; 80.27,158; 80.27.196; 80.27.223; 8.0.27.240; 8.0.27.244; 8.0.27.243; 8.0.27.247; 8.0.29.157; 8.0.29.158; 8.029.196; 8.0.29.223; 80.29.240; 80.29.244; 8029.243; 8.0.29.247; 8.0.54.157; 8.0.54.158; 80.54.196; 80.54.223; 8.0.54.240; 80.54.244; 80.54.243; 80.54.247; 80.55.157; 80.55.158; 80.55.196; 80.55.223; 80.55.240; 80.55.244; 80.55.243; 8.0.55.247; 80.56.157; 80.56.158; 80.56.196; 8.0.56.223; 80.56.240; 8.0.56.244; 8.0.56.243; 8.0.56.247; 80.157.157; 80.157.158; 80.157.196; 80.157.223; 80.157.240; 80.157244; 80.157.243; 80.157.247; 80.196.157; 80.196.158; 8.0.196.196; 80.196.223; 80.196.240; 80.196.244; 80.196.243; 8.0.196.247; 80223.157; 80.223.158; 80.223.196; 80.223.223; 8.0.223.240; 80.223.244; 80223.243; 80.223.247; 80.240.157; 8.0.240.158; 80240.196; 80.240.223; 80.240.240; 80.240.244; 80.240.243; 80.240.247; 80244.157; 80.244.158; 80.244.196; 80.244.223; 80.244.240; 8.0.244.244; 80.244.243; 80.244.247; 80.247.157; 80.247.158; 8.0.247.196; 80.247.223; 80247.240; 80.247.244; 80.247.243; 80.247.247;
Ргобш^е οί 8. ΑΝ
804.4.157; 804.4.158; 804.4.196; 804.4.223; 804.4.240; 804.4.244; 804.4.243; 8.04.4.247; 804.5.157; 8.ΑΝ.5.158; 804.5.196; 804.5223; 8.ΑΝ.5.240; 804.5.244;
8.ΑΝ.5.243; 8.ΑΝ.5.247; 8.ΑΝ.7.157; 8.ΑΝ.7.158; 8.ΑΝ.7.196; 804.7223; 804.7.240;
8.ΑΝ.7.244; 804.7.243; 804.7.247; 8.ΑΝ.15.157; 804.15.158; 8.ΑΝ.15.196; 804.15.223; 804.15240; 804.15.244; 804.15.243; 804.15.247; 804.16.157; 8.04.16.158; 804.16.196; 804.16223; 804.16.240; 804.16244; 804.16243; 804.16.247; 804.18.157; 804.18.158; 804.18.196; 804.18.223; 804.18240; 804.18.244; 804.18243; 8.ΑΝ. 18.247; 80426.157; 8.ΑΝ.26.158; 80426.196; 8.04.26.223; 8.04.26.240; 8.ΑΝ.26.244; 8.ΑΝ.26.243; 8.04.26247; 8.ΑΝ.27.157;
8.ΑΝ.27.158; 8.0427.196; 804.27223; 804.27.240; 80427.244; 8.А14.27.243; 8.04.27.247; 8.ΑΝ.29.157; 804.29.158; 804.29.196; 804.29.223; 8.ΑΝ.29.240;
8.ΑΝ.29.244; 8.04.29.243; 804.29.247; 8.04.54.157; 804.54.158; 8.ΑΝ.54.196; 8.04.54.223; 8.ΑΝ.54.24Ο; 804.54.244; 8.04.54.243; 804.54.247; 8.04,55.157; 804.55.158; 804.55.196; 804.55.223; 8.ΑΝ.55.240; 8.ΑΝ.55.244; 8.ΑΝ.55.243; 804.55.247; 8.04.56.157; 804.56.158; 8.ΑΝ.56.196; 804.56.223; 804.56240; 8.04,56.244; 8.ΑΝ.56.243; 804.56247; 804.157.157; 804.157.158; 804.157.196; 804.157223; 804.157.240; 804.157.244; 8.04.157.243; 804.157247; 8.04.196.157; 804.196.158; 804.196.196; 804.196.223; 8.04.196.240; 8.А14.196.244; 8.04.196.243; 804.196.247; 804.223.157; 804223.158; 804.223.196; 8.ΑΝ223.223; 804.223.240;
8.ΑΝ.223.244; 8.04.223243; 804223.247; 8.04.240.157; 8.ΑΝ240.158; 8.ΑΝ.24Ο.196; 804.240.223; 8.04.240.240; 8.04240.244; 8.04.240.243; 8.ΑΝ.240.247; 804.244.157; 804.244.158; 8.04.244.196; 804244.223; 804.244.240; 804.244.244; 804.244.243;
8.ΑΝ.244.247; 804.247.157; 804247.158; 804.247.196; 804.247.223; 8.04.247.240; 804247.244; 8.04.247.243; 8.ΑΝ247.247;
Ргобгиуе οί 8. АР
8.АР.4.157; 8.АР.4.158; 8.АР.4.196; 80.4223; 8.АР.4.240; 80.4.244; 8АР.4.243;
8.АР.4.247; 80.5.157; 8.АР.5.158; 80.5.196; 8.АР.5.223; 8.ΑΡ.5240; 80.5.244; 80.5.243; 8.АР.5.247; 8.АР.7.157; 80.7.158; 80.7.196; 8.АР.7.223; 80.7.240;
8.АР.7.244; 80.7.243; 80.7.247; 80.15.157; 80.15.158; 80.15.196; 80.15223; 80.15240; 80.15.244; 80.15.243; 80.15.247; 80.16.157; 80.16.158; 80.16.196; 80.16.223; 80.16.240; 80.16.244; 80.16.243; 80.16.247;
- 118 008775
8.АР. 18.157; 8ЛР.18.158; 8.АР.18.196; 8ЛРЛ8.223; 8.АР.18.240; 8.АР.18.244; 8ЛР.18.243; 8.АР. 18.247; 8.АР.26.157; 8.АР.26.158; 8.АР.26.196; 8.АР.26.223;
8.АР.26.240; 8.АР.26.244; 8.АР.26.243; 8.АР.26.247; 8.АР.27.157; 8.АР.27.158;
8.АР.27.196; 8.АР.27.223; 8.АР.27.24О; 8.АРД7.244; 8.АР.27.243; 8.АР.27.247;
8.АР.29Л57; 8.АР.29.158; 8.АР.29.196; 8.АР.29.223; 8.АР.29.240; 8.АР.29.244;
8.АР.29.243; 8.АР.29.247; 8.АР.54.157; 8.АР.54.158; 8.АР.54.196; 8.АР.54.223;
8.АР.54.24О; 8.АР.54.244; 8.АР.54.243; 8.АР.54.247; 8.АР.55.157; 8.АР.55.158;
8.АР.55.196; 8.АР.55.223; 8ЛР.55.24О; 8.АР.55.244; 8.АР.55.243; 8.АР.55.247;
8.АР.56.157; 8.АР.56Л58; 8.АР.56.196; 8ЛР.56.223; 8.АР.56.240; 8.АР.56.244;
8.АР.56.243; 8.АР.56.247; 8.АР.157.157; 8.АР.157.158; 8ΉΡ.157.196; 8.АР.157.223;
8.АР.157.240; 8.АР.157.244; 8.АРЛ57.243; 8ЛР.157.247; 8.АР.196Л57; 8.АР.196Л58;
8.АР.196.196; 8.АР.196.223; 8.АРД96.240; 8.АР.196.244; 8.АР.196.243; 8.АР.196.247;
8.АР.223.157; 8.АР.223.158; 8.АР.223.196; 8.АР.223.223; 8.АР.223.24О; 8.АР.223.244;
8.АР.223.243; 8.АР.223.247; 8.АР.24О.157; 8.АР.24О.158; 8.АР.24О.196; 8.АР.240.223;
8.АР.24О.24О; 8.АР.240.244; 8.АР.24О.243; 8.АР.240.247; 8.АР.244.157; 8.АР.244.158;
8.АР.244.196; 8.АР.244.223; 8.АР.244.240; 8.АР.244.244; 8.АР.244.243; 8.АР.244.247;
8.АР.247.157; 8.АР.247.158; 8.АР.247.196; 8.АР.247.223; 8.АР.247.240; 8.АР.247.244;
8.АР.247.243; 8.АР.247.247;
РгоДш^а οί 8.ΑΖ
8.ΑΖ.4.157; 8.ΑΖ.4.158; 8ΑΖ.4.196; 8.ΑΖ.4.223; 8.ΑΖ.4.240; 8ΑΖ.4.244; 8.ΑΖ.4.243;
8.ΑΖ.4.247; 8.ΑΖ.5.157; 8.ΑΖ.5.158; 8.ΑΖ.5.196; 8.ΑΖ5.223; 8.ΑΖ.5.24Ο; 8ΛΖ.5Λ44;
8.ΑΖ.5.243; 8.ΑΖ.5.247; 8ΛΖ.7.157; 8.ΑΖ.7.158; 8.ΑΖ.7.196; 8.ΑΖ.7.223; 8ΑΖ.7.240;
8.ΑΖ.7.244; 8.ΑΖ.7.243; 8.ΑΖ.7.247; 8.ΑΖ.15.157; 8.ΑΖ.15.158; 8.ΑΖ. 15.196; 8.ΑΖ. 15.223;
8.ΑΖ.15.24Ο; 8.ΑΖ.15.244; 8.ΑΖ. 15.243; 8.ΑΖ.15.247; 8.ΑΖ.16.157; 8.ΑΖ.16.158;
8.ΑΖ.16.196; 8.ΑΖ.16.223; 8.ΑΖ. 16.240; 8.ΑΖ.16.244; 8.ΑΖ.16.243; 8.ΑΖ.16.247; 8ЛХ.18Л57; 8.ΑΖ.18.158; 8.ΑΖ.18196; 8.ΑΖ.18.223; 8.А2Л8.240; 8.ΑΖ.18244;
8.ΑΖ.18.243; 8.ΑΖ.18.247; 8.ΑΖ.26.157; 8.ΑΖ.26.158; 8.ΑΖ.26.196; 8.ΑΖ.26.223;
8.ΑΖ.26.240; 8.ΑΖ.26.244; 8.ΑΖ.26.243; 8ΛΖ.26.247; 8.ΑΖ.27.157; 8.ΑΖ.27.158;
8. ΑΖ.27.196; 8.ΑΖ.27.223; 8.ΑΖ.27.24Ο; 8.ΑΖ.27.244; 8.ΑΖ.27.243; 8.ΑΖ.27.247;
8.ΑΖ.29.157; 8.ΑΖ.29.158; 8.ΑΖ.29.196; 8.ΑΖ.29.223; 8.ΑΖ.29.240; 8.ΑΖ.29.244;
8.ΑΖ.29.243; 8.ΑΖ.29.247; 8.А2.54Л57; 8.ΑΖ.54.158; 8.ΑΖ.54.196; 8.ΑΖ.54.223;
8.ΑΖ.54.240; 8.ΑΖ.54.244; 8.ΑΖ.54.243; 8.ΑΖ.54.247; 8.ΑΖ.55.157; 8.ΑΖ.55.158;
8.ΑΖ.55.196; 8.ΑΖ.55.223; 8.ΑΖ.55240; 8.ΑΖ.55.244; 8.ΑΖ55.243; 8.ΑΖ.55.247;
8.ΑΖ.56.157; 8.ΑΖ.56.158; 8.ΑΖ.56.196; 8.ΑΖ.56.223; 8.ΑΖ.56.240; 8.ΑΖ.56.244;
8.ΑΖ.56.243; 8.ΑΖ.56.247; 8.ΑΖ. 157.157; 8ΛΖ.157.158; 8.ΑΖ.157.196; 8.ΑΖ.157.223;
8.ΑΖ.157.240; 8.ΑΖ.157.244; 8.ΑΖ.157.243; 8ΛΖ.157.247; 8.ΑΖ.196.157; 8.ΑΖ.196.158;
8.ΑΖ.Ι96.196; 8.ΑΖ. 196.223; 8.ΑΖ.196.240; 8.ΑΖ.196.244; 8.ΑΖ.196.243; 8.ΑΖ.196.247;
8.ΑΖ.223.157; 8.ΑΖ.223.158; 8.ΑΖ.223.196; 8.ΑΖ.223.223; 8.ΑΖ.223.240; 8.ΑΖ.223.244;
8.ΑΖ.223.243; 8.ΑΖ.223.247; 8.ΑΖ.240.157; 8.ΑΖ.240.158; 8.ΑΖ.240.196; 8.ΑΖ.240.223;
8.ΑΖ.240.240; 8.ΑΖ.240.244; 8.ΑΖ.240.243; 8.ΑΖ.240.247; 8.ΑΖ.244.157; 8.ΑΖ.244.158;
8.ΑΖ.244.196; 8.ΑΖ.244.223; 8.ΑΖ.244.240; 8.ΑΖ.244.244; 8.ΑΖ.244.243; 8.ΑΖ.244.247;
8.ΑΖ.247.157; 8.ΑΖ.247.158; 8.ΑΖ.247.196; 8.ΑΖ.247.223; 8.ΑΖ.247.240; 8.ΑΖ.247.244;
8.ΑΖ.247.243; 8.ΑΖ.247.247;
РгскЗгц§8 ο£ 8.ΒΡ
8.ΒΕ4.157; 8.ΒΡ.4.158; 8.ΒΡ.4.196; 8.ΒΡ.4.223; 8.ΒΕ4.240; 8.ΒΡ.4.244; 8.ΒΕ4.243;
8.ΒΡ.4.247; 8.ΒΕ5.157; 8.ΒΕ5.158; 8.ΒΕ5.196; 8.ΒΕ5.223; 8.ΒΡ.5.240; 8.ΒΕ5.244;
- 119 008775
8.ВЕ.5.243; 8.ВЕ5.247; 8.ВР.7.157; 8.ВР.7.158; 8ΈΡ.7.196; 8.ВЕ7.223; 8.ВР.7.240;
8.ВР.7.244; 8.ВР.7.243; 8.ВЕ7.247; 8.ΒΕΙ5.157; 83Ε15.158; 8.ΒΕ15.196; 8.ΒΕ15.223;
8.ΒΡ.15.240; 8ΒΕ15.244; 8.ΒΕ15.243; 8.ΒΕ15.247; 8.ΒΕ16.157; 8.ΒΡ. 16.158;
8.ΒΡ.16.196; 8.ΒΡ.16.223; 8.ΒΕ16.240; 8.ΒΡ.16.244; 8.ВЕ 16.243; 8.ВЕ16.247;
8.ВЕ18Л57; 8.ВЕ18.158; 8.ВЕ18.196; 8.ВЕ18.223; 8.ВЕ 18.240; 8.ВЕ18.244;
8.ВЕ18.243; 8ВЕ18.247; 8.ВЕ26.157; 8.ВЕ26Л58; 8.ВЕ26.196; 8.ВЕ26.223;
8.ВЕ26.240; 8.ВЕ26.244; 8.ВЕ26.243; 8.ВЕ26.247; 8.ВЕ27.157; 8.ВЕ27.158;
8.ВЕ27.196; 8.ВЕ27.223; 8.ВЕ27.240; 8.ВЕ27.244; 8.ВЕ27.243; 8.ВЕ27.247;
8.ВЕ29.157; 8.ВЕ29Л58; 8.ВЕ29.196; 8.ВЕ29.223; 8ΒΕ29.240; 8.ВЕ29.244;
8.ВЕ29.243; 8.ВР.29.247; 8.ВЕ54.157; 8.ВЕ54.158; 8.ВЕ54.196; 8ΒΕ54.223; 8ΒΕ54.240; 8.ВР.54.244; 8.ВР.54.243; 8.ВЕ54.247; 8ΒΕ55.157; 8.ВЕ55Л58;
8.ВЕ55Л96; 8ΒΕ55.223; 8.ВЕ55.240; 8.ВЕ55.244; 8ΒΕ55.243; 8.ВЕ55.247;
8.ВЕ56Л57; 8.ВЕ56.158; 8.ВР.56Л96; 8.ВЕ56.223; 8ΒΡ.56.240; 8.ВЕ56.244; 8ΒΡ.56.243; 8.ВЕ56.247; 8.ВЕ157.157; 8.ВЕ157Л58; 8.ВЕ 157.196; 8.ВЕ 157.223;
8.ВЕ 157.240; 8.ВЕ157.244; 8ВЕ157.243; 8ΒΡ.157.247; 8.ВЕ196Л57; 8.ΒΕΙ96Л58; 8ВЕ196.196; 8ΒΕ196.223; 8ВЕ 196.240; 8.ВР.196.244; 8.ВЕ196.243; 8.ВЕ 196.247; 8ΒΕ223.157; 8.ВЕ223Л58; 8.ВЕ223.196; 8.ВЕ223.223; 8ΒΕ223.240; 8.ВЕ223.244;
8.ВЕ223.243; 8 ВР.223.247; 8 .ВЕ240.157; 8.ВЕ24ОЛ58; 8.ВЕ240Л96; 8.ВЕ240.223;
8.ВЕ240.240; 8.ВЕ240.244; 8.ВЕ240.243; 8.ВЕ240.247; 8.ВЕ244.157; 8.ВЕ244.158;
8.ВЕ244Л96; 8ΒΕ244.223; 8.ВЕ244.240; 8.ВЕ244.244; 8.ВЕ244.243; 8.ВЕ244.247;
8.ВЕ247.157; 8.ВР.247.158; 8.ВЕ247.196; 8.ВЕ247.223; 8.ВЕ247.24О; 8.ВЕ247.244; 8ΒΡ.247.243; 8.ВР.247.247;
РгосЗгиеа о£ 8.С1
8.04.157; 8.О4Л58; 8.СГ4.196; 8.0.4.223; 8.С1.4.24О; 8.С1.4.244; 8.С1.4.243; 8.04.247; 8.0.5.157; 8.0.5.158; 8.0.5.196; 8.0.5.223; 8.С15.240; 8.05.244; 8.05.243; 8.С1.5.247; 8.07.157; 8.0.7.158; 8.07.196; 8.07.223; 8.07.240; 8.07.244; 8.07.243; 8.07.247; 8.О15Л57; 8.015.158; 8.015.196; 8.015.223; 8.0.15.240; 8.0.15.244; 8.0.15.243; 8.015.247; 8.0.16.157; 8.016.158; 8.016.196; 8.016.223; 8.0.16.240; 8.0.16.244; 8;О16.243; 8.016.247; 8.018.157; 8.018.158; 8.018.196; 8.0.18.223; 8018.240; 8.018.244; 8.018.243; 8.0.18.247; 8.026.157; 8.0.26.158; 8.0.26.196; 8.0.26.223; 8.026.240; 8.026.244; 8.0.26.243; 8.026.247; 8.О27Л57; 8.0.27.158; 8.0.27.196; 8.027.223; 8.027.240; 8.0.27.244; 8.027.243; 8.027.247; 8.0.29.157; 8.0.29.158; 8.0.29.196; 8.0.29.223; 8.0.29.240; 8.029.244; 8.029.243; 8.0.29.247; 8.0.54.157; 8.О.54Л58; 8.054.196; 8.054.223; 8.054.240; 8.0.54.244; 8.0.54.243; 8.0.54.247; 8.055.157; 80.55.158; 8.055Л96; 8.055.223; 8.055.240; 8.0.55.244; 8.0.55.243; 8.055.247; 8.0.56.157; 8.056.158; 8.056.196; 8.056.223; 8.0.56.240; 8.0.56.244; 8.056.243; 8.0.56.247; 8.0157.157; 8.0157.158; 8.0.157.196; 8.0.157.223; 80157.240; 8.0.157.244; 8.0.157.243; 8.0157.247; 8.0196.157; 8.0.196.158; 8.0196.196; 8.0196.223; 8.0196.240; 8.0196.244; 8.0196.243; 8.0.196.247; 8.0223.157; 8.0223.158; 8.0.223.196; 8.0223.223; 8.0223.240; 8.0.223.244; 8.0.223.243; 8.0.223.247; 8.0.240.157; 8.0.240.158; 8.О240Л96; 8.0.240.223; 8.0240.240; 8.0240.244; 8.0240.243; 8.0240.247; 8.0244.157; 8.О.244Л58; 8.0.244.196; 8.0244.223; 8.0244.240; 8.0.244.244; 8.0244.243; 8.0244.247; 8.0.247.157; 8.0.247.158; 8.0247.196; 8.0.247.223; 8.0.247.240; 8.0.247.244; 8.0.247.243; 8.С1.247.247;
РгоДгиаа οί 8.СО
- 120 008775
8. СОД. 157; 8.СО.4.158; 8.СО.4.196; 8.СО.4.223; 8.СОД.240; 8.СО.4.244; 8.СО.4.243;
8.СО.4.247; 8.СО.5.157; 8.СО.5.158; 8.СО.5.196; 8.СО.5.223; 8.С0.5.240; 8.СО.5.244; 8.00,5,243; 8.СО.5.247; 8.СО.7.157; 8.СО.7.158; 8.СО.7.196; 8.СО.7.223; 8.СО.7.240; 8.00.7,244; 8.СО.7.243; 8.СО.7.247; 8.СО.15.157; 8.СО.15.158; 8.СО.15.196;
8.СО.15.223; 8.С0.15240; 8.СО. 15.244; 8.С0.15.243; 8.СО.15.247; 8.00.16.157;
8.СО.16.158; 8.СО.16.196; 8.СО.16.223; 8.С0.16.240; 8.СО.16.244; 8.СО.16.243; 8.00.16.247; 8.00.18.157; 8.СО.18.158; 8.СО.18.196; 8.СО.18.223; 8.00.18.240; 8.00.18.244; 8.СО.18.243; 8.СО.18.247; 8.СО.26.157; 8.СО.26.158; 8.СО.26.196;
8.СО.26.223; 8.00.26.240; 8.СО.26.244; 8.СО.26.243; 8.СО.26.247; 8.СО.27.157; 8,00.27.158; 8.СО.27.196; 8.СО.27.223; 8.00.27.240; 8.СО.27.244; 8.СО.27.243;
8.СО.27.247; 8.00.29.157; 8.СО29.158; 8.00.29.196; 8.СО.29.223; 8.С0.29.240;
8.СО.29.244; 8.ОО.29.243; 8.СО.29.247; 8.00.54.157; 8.С0.54.158; 8.СО.54.196;
8.СО.54.223; 8.СО.54.240; 8.СО.54.244; 8.СО.54.243; 8.СО.54.247; 8.СО.55.157;
8.СО.55.158; 8.00.55.196; 8.СО.55.223; 8.00.55.240; 8.СО.55.244; 8.СО.55.243;
8.СО.55.247; 8.00.56.157; 8.СО.56.158; 8.СО.56.196; 8.СО.56.223; 8.С0.56.240; 8.ОО.56.244; 8.ОО.56.243; 8.С0.56.247; 8.С0.157.157; 8.С0.157.158; 8.С0.157.196;
8.СО.157.223; 8.00.157.240; 8.ОО.157.244; 8.СО.157.243; 8.СО.157.247; 8.СО.196.157;
8.СО.196.158; 8.СО.196.196; 8.СО.196.223; 8.С0.196.240; 8.СО.196.244; 8.00.196,243;
8.СО.196.247; 8.СО.223.157; 8.СО.223.158; 8.СО.223.196; 8.ОО.223.223; 8.00.223.240;
8.СО.223.244; 8.ОО.223.243; 8.СО.223.247; 8.00.240.157; 8.00.240.158; 8.СО.240.196;
8.СО.240.223; 8.00.240.240; 8.С0.240.244; 8.00.240.243; 8.СО.240.247; 8.СО.244.157;
8.С0.244.158; 8.СО.244.196; 8.ОО.244.223; 8.СО.244.240; 8.ОО.244.244; 8.ОО.244.243;
8.СО.244.247; 8.СО.247.157; 8.СО.247.158; 8.СО.247.196; 8.ОО.247.223; 8.СО247.240;
8. СО.247.244; 8.СО.247.243; 8.СО.247.247;
РгоДгидя οί 9.АН
9. АН.4.157; 9.АН.4.158; 9. АНД. 196; 9.АН.4.223; 9.АН.4.240; 9.АН.4.244; 9.АН.4.243;
9. АН.4.247; 9.АН.5.157; 9 .АН. 5.158; 9.АН.5.196; 9.АН.5.223; 9.АН.5.240; 9.АН.5.244;
9.АН.5.243; 9.АН.5.247; 9.АН.7.157; 9.АН.7.158; 9.АН.7.196; 9.АН.7.223; 9.АН.7.240;
9.АН.7.244; 9.АН.7.243; 9ЛН.7.247; 9.АН.15.157; 9.АН.15.158; 9.АН.15.196;
9.АН.15.223; 9.АН.15.240; 9. АН.15.244; 9.АН.15.243; 9 .АН. 15.247; 9.АН.16.157;
9.АН.16.158; 9.АН.16.196; 9.АН.16.223; 9.АН.16.24О; 9.АНЛ6.244; 9.АН.16.243;
9.АН.16.247; 9.АН.18.157; 9.АН.18.158; 9.АН.18.196; 9.АН.18.223; 9.АН.18.240;
9.АН.18.244; 9.АН.18.243; 9.АН. 18.247; 9.АН.26.157; 9.АН.26.158; 9.АН.26.196;
9.АН.26.223; 9.АН.26.240; 9.ΑΉ.26.244; 9.АН.26.243; 9.АН.26.247; 9.АН.27.157;
9.АН.27.158; 9.АН.27.196; 9.АН.27.223; 9.АН.27.240; 9.АН.27.244; 9.АН.27.243;
9.АН.27.247; 9.АН.29.157; 9.АН.29.158; 9. АН.29.196; 9.АН.29.223; 9.АН.29.240;
9.АН.29.244; 9.АН.29.243; 9.АН.29.247; 9.АН.54.157; 9.АН.54.158; 9.АН.54.196;
9.АН.54.223; 9.АН.54.240; 9.АН.54.244; 9.АН.54.243; 9.АН.54.247; 9.АН.55.157;
9.АН.55.158; 9.АН.55.196; 9.АН.55.223; 9.АН.55.240; 9.АН.55.244; 9.АН.55.243;
9.АН.55.247; 9.АН.56.157; 9.АН.56.158; 9.АН.56.196; 9.АН.56.223; 9.АН.56.240;
9.АН.56.244; 9.АН.56.243; 9АН.56.247; 9.АН.157.157; 9.АН.157.158; 9.АН.157.196;
9.АН. 157.223; 9.АН.157.240; 9.АН.157.244; 9.АН. 157.243; 9.АН.157.247; 9.АН.196.157;
9.АН.196.158; 9.АН.196.196; 9.АН.196.223; 9.АН.196.240; 9.АН.196.244; 9.АН.196.243;
9.АН.196.247; 9.АН.223.157; 9.АН.223.158; 9ΉΗ.223.196; 9.АН.223.223; 9.АН.223.240;
9.АН.223.244; 9. АН.223.243; 9.АН.223.247; 9.АН.240.157; 9.АН.240.158; 9.АН.240.196;
9.АН.240.223; 9.АН.240.240; 9.АН.240.244; 9.АН.240.243; 9.АН240.247; 9АН.244.157;
9.АН.244.158; 9.АН.244.196; 9.АН.244.223; 9.АН.244.240; 9.АН244.244; 9.АН.244.243;
- 121 008775
9.АН.244.247; 9.АН.247.157; 9.АН.247.158; 9.АН.247.196; 9.АН.247.223; 9.АН.247.24О;
9.АН.247.244; 9.АН.247.243; 9.АН.247.247;
РгосГгигз οί 9АТ .АГ. 4.157; 9.АД.4.158; 9.АДА 196; 9.А14.223; 9.АГ.4.24О; 9АД.4.244; 9А1.4.243;
9.АД.4.247; 9. АГ. 5.157; 9.ΑΙ.5.158; 9. АГ. 5.196; 9.А15.223; 9АД.5.240; 9.АГ.5.244; 9АД.5.243; 9АД.5.247; 9. АГ. 7.157; 9. АГ. 7.158; 9. АГ. 7.196; 9АД.7.223; 9.АД.7.24О;
9.АТ.7.244; 9. АГ.7.243; 9. АГ.7.247; 9. АГ. 15.157; 9.АГ.15.158; 9.АД. 15.196; 9. АТ. 15.223;
9.АД.15.240; 9.АГ. 15.244; 9 ΑΙ15.243; 9. АГ.15.247; 9.АД.16.157; 9.ΑΙ.16.158; 9.АД.16.196;
9. АГ. 16.223; 9.АГ.16.240; 9.АГ. 16.244; 9.АД.16.243; 9. АГ.16.247; 9.АГ.18.157; 9.АГ.18.158;
9.АГ, 18.196; 9. АГ. 18.223; 9АД.18.240; 9.АГ.18.244; 9. АГ.18.243; 9. АГ.18.247; 9.АТ.26.157;
9.АГ.26.158; 9. АД.26.196; 9.АГ.26.223; 9.АД.26.24О; 9.АД.26.244; 9.ΑΙ26.243; 9.АД.26.247;
9.АГ.27.157; 9.АД.27.158; 9.АГ.27.196; 9.АД.27.223; 9.АД.27.24О; 9.АД.27.244; 9.АД.27.243;
9.АД.27.247; 9.АД.29.157; 9.ΑΙ29.158; 9.АД.29.196; 9.АД.29.223; 9.АГ.29.240; 9.А129.244;
9.АД.29.243; 9.АД.29.247; 9.АД.54.157; 9.АД.54.158; 9.АД.54.196; 9.АД.54.223; 9.АД.54.24О;
9.АД.54.244; 9.АД.54.243; 9.А154.247;9.АД.55.157;9А155.158; 9.АД.55.196; 9.АД.55.223:
9.АД.55.240; 9.АД.55.244; 9.АГ.55.243; 9.ΑΙ.55.247; 9.АГ.56.157; 9.АД.56.158; 9. АТ.56.196;
9.АД.56.223; 9.АД.56.24О; 9.АГ.56.244; 9.АД.56.243; 9.ΑΙ56.247; 9.АГ.157.157;
9.АД.157.158; 9.АД.157.196; 9.АД.157.223; 9.А1157.240; 9.АД.157.244; 9.А1157.243;
9.АД.157.247; 9.АД.196.157; 9.АД.196.158; 9.АД.196.196;9.АД.196.223; 9.АД.196.240;
9.АД.196.244; 9.ΑΙ196.243; 9.АГ.196.247; 9.АД.223.157; 9.АД.223.158; 9.АД.223.196;
9.АД.223.223; 9.АД.223.240; 9.АГ.223.244; 9.АД.223.243; 9.АД.223.247; 9.АД.240.157;
9.АД.240.158; 9.АД.24О.196; 9.АД.240.223; 9.АГ.240.240; 9.ΑΙ.240.244; 9.АД.240.243;
9.АД.240.247; 9.АД.244.157; 9.АД.244.158; 9.АГ.244.196; 9.АД.244.223; 9.АД.244.240;
9.АД.244.244; 9.ΑΙ.244.243; 9.АД.244.247; 9.АД.247.157; 9.АД.247.158; 9АД.247.196;
9.ΑΓ.247.223; 9.АД .247.240; 9.АГ.247.244; 9.АД.247.243; 9.АД.247.247;
РгосГгисз οί 9. ΑΝ
9.ΑΝ.4.157; 9.ΑΝ.4.158; 9.ΑΝ.4.196; 9.ΑΝ.4.223; 9.ΑΝ.4.24Ο; 9.ΑΝ.4.244; 9ΑΝ.4.243;
9.ΑΝ.4.247; 9.ΑΝ.5.157; 9ΑΝ.5.158; 9.ΑΝ.5.196; 9.ΑΝ.5.223; 9.ΑΝ.5.240; 9.ΑΝ.5.244;
9.ΑΝ.5.243; 9.ΑΝ.5.247; 9.ΑΝ.7.157; 9.ΑΝ.7.158;9.ΑΝ.7.196; 9.ΑΝ.7.223; 9.ΑΝ.7.240;
9.ΑΝ.7.244; 9.ΑΝ.7.243; 9.ΑΝ.7.247; 9.ΑΝ.15.157; 9.ΑΝ.15.158; 9.ΑΝ.15.196;
9.ΑΝ.15.223; 9.ΑΝ.15.240; 9.ΑΝ.15.244; 9.ΑΝ. 15.243; 9 ΑΝ.15.247; 9.ΑΝ.16.157;
9.ΑΝ.16.158; 9.ΑΝ.16.196; 9.ΑΝ.16.223; 9.ΑΝ.16.24Ο; 9. ΑΝ.16.244; 9.ΑΝ.16.243;
9.ΑΝ.16.247; 9.ΑΝ.18.157; 9.ΑΝ.18.158; 9.ΑΝ.18.196; 9 ΑΝ.18.223; 9.ΑΝ.18.24Ο;
9.ΑΝ.18.244; 9ΑΝ.18.243; 9ΑΝ.18.247; 9.ΑΝ.26.157; 9ΑΝ.26.158; 9.ΑΝ.26.196;
9.ΑΝ.26.223; 9.ΑΝ.26.240; 9ΑΝ.26.244; 9.ΑΝ.26.243; 9ΑΝ.26.247; 9ΑΝ.27.157;
9.ΑΝ.27.158; 9.ΑΝ.27.196; 9.ΑΝ.27.223; 9.ΑΝ.27.240; 9.ΑΝ.27.244; 9.ΑΝ.27.243;
9.ΑΝ.27.247; 9ΑΝ.29.157; 9ΑΝ.29.158; 9.ΑΝ.29.196; 9.ΑΝ.29.223; 9.ΑΝ.29.240;
9.ΑΝ.29.244; 9ΑΝ.29.243; 9ΑΝ.29.247; 9.ΑΝ.54.157; 9ΑΝ.54.158; 9ΑΝ.54.196;
9.ΑΝ.54.223; 9ΑΝ.54.240; 9ΑΝ.54.244; 9.ΑΝ.54.243; 9ΑΝ.54.247; 9ΑΝ.55.157;
9.ΑΝ.55.158; 9ΑΝ.55.196; 9ΑΝ.55.223; 9.ΑΝ.55.240; 9.ΑΝ.55.244; 9.ΑΝ.55.243;
9.ΑΝ.55.247; 9ΑΝ.56.157; 9.ΑΝ.56.158; 9.ΑΝ.56.196; 9.ΑΝ.56.223; 9.ΑΝ.56.24Ο;
9.ΑΝ.56.244; 9ΑΝ.56.243; 9.ΑΝ.56.247; 9.ΑΝ. 157.157; 9ΑΝ.157.158;9.ΑΝ.157.196;
9.ΑΝ.157.223; 9.ΑΝ.157.240; 9.ΑΝ.157.244; 9.ΑΝ.157.243; 9.ΑΝ.157.247; 9.ΑΝ. 196.157;
9.ΑΝ.196.158; 9.ΑΝ.196.196; 9.ΑΝ.196.223; 9.ΑΝ.196.240; 9ΑΝ.196.244; 9.ΑΝ. 196.243; 9ΑΝ.196.247;9.ΑΝ.223.157; 9ΑΝ.223.158; 9ΑΝ.223.196; 9ΑΝ.223.223; 9.ΑΝ.223.240; 9ΑΝ.223.244; 9.ΑΝ.223.243; 9ΑΝ.223.247; 9ΑΝ.240.157; 9ΑΝ.240.158;9.ΑΝ.240.196;
- 122 008775
9.ΑΝ.240.223; 9.ΑΝ.240.240; 9.ΑΝ.240.244; 9.ΑΝ.240.243; 9.ΑΝ.240.247; 9.ΑΝ.244.157;
9.ΑΝ.244.158; 9.ΑΝ.244.196; 9.ΑΝ.244.223; 9.ΑΝ.244.240; 9.ΑΝ.244.244; 9.ΑΝ.244.243;
9.ΑΝ.244.247; 9.ΑΝ.247.157; 9.ΑΝ.247.158; 9.ΑΝ.247.196; 9.ΑΝ.247.223; 9.ΑΝ.247.240;
9.ΑΝ.247.244; 9.ΑΝ.247.243; 9.ΑΝ.247.247;
Рго<1ги§в о£ 9. АР
9.ΑΡ.4.157; 9.ΑΡ.4.158; 9.ΑΡ.4.196; 9.ΑΡ.4.223; 9.ΑΡ.4.240; 9.ΑΡ.4.244; 9.ΑΡ.4.243;
9.ΑΡ.4.247; 9.АР.5.157; 9.АР.5.158; 9.АР.5.196; 9.АР.5.223; 9.АР.5.240; 9.АР.5.244;
9.АР.5.243; 9.АР.5.247; 9.АР.7.157; 9.АР.7.158; 9.АР.7.196; 9.АР.7.223; 9.АР.7.240;
9.АР.7.244; 9.АР.7.243; 9.АР.7.247; 9.АР.15.157; 9.АР.15.158;9.АР.15.196; 9.АР.15.223;
9.АР. 15.240; 9.АР. 15.244; 9.АР.15.243; 9.АР.15.247; 9.АР.16.157; 9.АР.16.158;
9.АР. 16.196; 9.АР. 16.223; 9.АР.16.240; 9.АР.16.244; 9 ,АР.16.243; 9 .АР.16.247;
9.АР.18.157; 9.АР.18.158; 9.АР.18.196; 9.АР.18.223; 9.АР.18240; 9.АР.18.244;
9.АР.18.243; 9.АР.18.247; 9.АР.26.157; 9.АР.26.158; 9. АР.26.196; 9.АР.26.223;
9.АР.26.240; 9.АР.26.244; 9.АР.26.243; 9.АР.26.247; 9.АР.27.157; 9.АР.27.158;
9.АР.27.196; 9.АР.27.223; 9.АР.27.240; 9.АР.27.244; 9.АР.27.243; 9.АР.27.247;
9.АР.29.157; 9.АР.29.158; 9 АР.29.196; 9.АР.29.223; 9.АР.29.240; 9.АР.29.244;
9.АР.29.243; 9.АР.29.247; 9.АР.54.157; 9.АР.54.158; 9.АР.54.196; 9.АР.54.223;
9.АР.54.240; 9.АР.54.244; 9ЛР.54.243; 9.АР.54.247;9.АР.55.157; 9АР.55.158;
9.АР.55.196; 9.АР.55.223; 9.АР.55.240; 9.АР.55.244; 9.АР.55.243; 9.АР.55.247;
9.АР.56.157; 9.АР.56.158; 9.АР.56.196; 9.АР.56.223; 9.АР.56.240; 9.АР.56.244;
9.АР.56.243; 9.АР.56.247; 9.АР.157.157; 9.АР.157.158; 9.АР.157.196; 9.АР.157.223;
9.АР. 157.240; 9.АР.157.244; 9.АР.157.243; 9.АР.157.247; 9.АР. 196.157; 9.АР.196.158;
9.АР.196.196; 9.АР.196.223; 9.АР.196.240; 9АР.196.244; 9.АР.196.243; 9.АР.196.247;
9.АР.223.157; 9.АР.223.158; 9.АР.223.196; 9.АР.223.223; 9.АР.223.24О; 9.АР.223.244;
9.АР.223.243; 9.АР.223.247; 9.АР.240.157; 9.АР.240.158; 9.АР.240.196; 9.АР.240.223;
9.АР.240.240; 9.АР.240.244; 9.АР.240.243; 9.АР.240.247; 9.АР.244.157; 9.АР.244.158;
9.АР.244.196; 9.АР.244.223; 9.АР.244.240; 9.АР.244.244; 9.АР.244.243; 9.АР.244.247;
9.АР.247.157; 9.АР.247.158; 9.АР.247.196; 9.АР.247.223; 9.АР.247.240; 9.АР.247.244;
9.АР.247.243; 9.АР.247.247;
Ргодгиуд οί 9.ΑΖ
9.ΑΖ.4.157; 9.ΑΖ.4.158; 9.ΑΖ.4.196; 9.ΑΖ.4.223; 9.ΑΖ.4.240; 9.ΑΖ.4.244; 9.ΑΖ.4.243;
9.ΑΖ.4.247; 9.ΑΖ.5.157; 9.ΑΖ.5.158; 9.ΑΖ.5.196; 9.ΑΖ.5.223; 9.ΑΖ.5.240; 9.ΑΖ.5.244;
9.ΑΖ.5.243; 9.ΑΖ.5.247; 9.ΑΖ.7.157; 9.ΑΖ.7.158; 9.ΑΖ.7.196; 9.ΑΖ.7.223; 9.ΑΖ.7.240;
9.ΑΖ.7.244; 9ΑΖ.7.243; 9.ΑΖ.7.247; 9.ΑΖ.15.157; 9.ΑΖ.15.158; 9.ΑΖ.15.196; 9.ΑΖ. 15.223;
9.ΑΖ.15.24Ο; 9.ΑΖ.15.244; 9.ΑΖ.15.243; 9.ΑΖ.15.247; 9.ΑΖ.16.157; 9.ΑΖ.16.158;
9.ΑΖ.16.196; 9.ΑΖ.16.223; 9.ΑΖ.16.240; 9 .ΑΖ.16.244; 9.ΑΖ.16.243; 9.ΑΖ. 16.247;
9.ΑΖΛ8.157; 9.ΑΖ.18.158; 9.ΑΖ.18.196; 9.ΑΖ.18.223; 9.ΑΖ.18.240; 9.ΑΖ.18.244;
9.ΑΖ.18.243; 9.ΑΖ.18.247; 9.ΑΖ.26.157; 9ΑΖ.26.158; 9.ΑΖ.26.196; 9.ΑΖ.26.223;
9.ΑΖ.26.240,9.ΑΖ.26.244; 9.ΑΖ.26.243; 9.ΑΖ.26.247; 9.ΑΖ.27.157; 9.ΑΖ.27.158;
9.ΑΖ.27.196; 9.ΑΖ.27.223; 9.ΑΖ.27.240; 9.ΑΖ.27.244; 9.ΑΖ.27.243; 9.ΑΖ.27.247;
9.ΑΖ.29.157; 9.ΑΖ.29.158; 9.ΑΖ.29.196; 9.ΑΖ.29.223; 9.ΑΖ.29.240; 9.ΑΖ.29.244;
9.ΑΖ.29.243; 9.ΑΖ.29.247; 9.ΑΖ.54.157; 9ΛΖ.54.158; 9. ΑΖ.54.196; 9. ΑΖ. 54223;
9.ΑΖ.54.24Ο; 9.ΑΖ.54.244; 9.ΑΖ.54.243; 9 ,ΑΖ.54.247; 9.ΑΖ.55.157; 9.ΑΖ.55.158;
9.ΑΖ.55.196; 9ΑΖ.55.223; 9.ΑΖ.55.240; 9.А2Л5.244; 9.ΑΖ.55.243; 9.ΑΖ.55.247;
9.ΑΖ.56.157; 9.ΑΖ.56.158; 9.ΑΖ.56.196; 9ΑΖ56.223; 9.ΑΖ.56.24Ο; 9.ΑΖ.56.244;
9.ΑΖ.56.243; 9.ΑΖ.56.247; 9.ΑΖ.157.157; 9.ΑΖ.157.158; 9.ΑΖ.157.196; 9.ΑΖ.157.223;
- 123 008775
9.ΑΖ.157.240; 9.ΑΖ.157.244; 9.ΑΖ 157.243; 9.ΑΖ. 157.247; 9.ΑΖ.196.157; 9.ΑΖ.196.158;
9.ΑΖ.196.196; 9.ΑΖ.196.223; 9.ΑΖ.196.240; 9.ΑΖ.196.244; 9.ΑΖ.196.243; 9.ΑΖ.196.247;
9.ΑΖ.223.157; 9.ΑΖ.223.158; 9.ΑΖ.223Λ96; 9 ΑΖ.223.223; 9.ΑΖ.223.240; 9.ΑΖ.223.244;
9.ΑΖ.223.243; 9.ΑΖ.223.247; 9.ΑΖ.240.157; 9ΛΖ.240.158; 9.ΑΖ.24Ο.196; 9.ΑΖ.240.223;
9.ΑΖ.240.240; 9.ΑΖ.240.244; 9.ΑΖ.24Ο.243; 9.ΑΖ.240.247; 9.ΑΖ.244.157; 9.ΑΖ.244.158;
9.ΑΖ.244.196; 9.ΑΖ.244.223; 9.ΑΖ.244.240; 9.ΑΖ.244.244; 9.ΑΖ.244.243; 9.ΑΖ.244.247;
9.ΑΖ.247.157; 9.ΑΖ.247.158; 9.ΑΖ.247.196; 9.ΑΖ.247.223; 9.ΑΖ.247.240; 9.ΑΖ.247.244;
9.ΑΖ.247.243; 9.ΑΖ.247.247;
Ρτοάηι^8θί9.ΒΡ
9.ΒΡ.4.157; 9ΒΕ4.158; 9.ΒΡ.4.196; 9.ΒΡ.4.223; 9ΒΕ4.24Ο; 9.ΒΕ4.244; 9ΒΕ4.243; 9ΒΕ4.247; 9.ΒΕ5.157; 9.ΒΕ5.158; 9.ΒΕ5.196; 9.ΒΕ5.223; 9.ΒΕ5.240; 9.ΒΡ.5.244; 9.ΒΕ5.243;9.ΒΕ5.247; 9.ΒΕ7.157; 9ΒΕ7.158; 9.ΒΕ7.196; 9.ΒΕ7.223; 9.ΒΕ7.240; 9.ΒΕ7.244; 9ΒΕ7.243; 9.ΒΕ7.247; 9.ΒΕ15.157; 9.ΒΕ15.158; 9.ΒΕ15.196; 9.ΒΕ15.223; 9.ΒΕ15.240; 9.ΒΕ15.244; 9.ΒΕ15.243; 9.ΒΕ15.247; 9.ΒΕ16.157; 9.ΒΕ16.158; 9.ΒΕ16.196; 9.ΒΕΙ6.223; 9.ΒΕ 16.240; 9.ΒΕ16.244; 9.ΒΕ16.243; 9.ΒΕ16.247; 9.ΒΕ18.157; 9.ΒΕ18.158; 9.ΒΕ18.196; 9.ΒΕ18.223; 9.ΒΕ18.240; 9.ΒΕ18.244; 9.ΒΕ18.243; 9.ΒΕ18.247; 9.ΒΡ.26.157; 9.ΒΕ26.158; 9.ΒΕ26.196; 9.ΒΕ26.223; 9.ΒΕ26.240; 9.ΒΕ26.244; 9ΒΡ.26.243; 9.ΒΕ26.247; 9.ΒΕ27.157; 9.ΒΕ27.158; 9.ΒΕ27.196; 9.ΒΕ27.223; 9.ΒΡ.27.24Ο; 9.ΒΕ27.244; 9.ВЕ27.24Э; 9.ΒΕ27.247; 9.ΒΕ29.157; 9ΒΕ29.158; 9.ΒΡ.29.196; 9.ΒΡ.29.223; 9.ΒΕ29.240; 9.ΒΕ29.244; 9.ΒΕ29.243; 9.ΒΕ29.247; 9.ΒΕ54.157; 9.ΒΕ54.158; 9.ΒΕ54.196; 9.ΒΕ54.223; 9.ΒΕ54.240; 9.ΒΕ54.244; 9.ΒΕ54.243; 9.ΒΕ54.247; 9.ΒΕ55.157; 9.ΒΕ55.158; 9.ΒΕ55.196; 9.ΒΕ55.223; 9ΒΕ55.24Ο; 9ΒΕ55.244; 9.ΒΕ55.243; 9.ΒΕ55.247; 9.ΒΕ56.157; 9ΒΕ56.158; 9ΒΕ56.196; 9.ΒΕ56.223; 9ΒΕ56.240; 9ΒΕ56.244; 9.ΒΕ56.243; 9ΒΗ56.247; 9ΒΕ 157.157; 9ΒΕ157.158; 9ΒΕ157.196; 9ΒΕ157.223; 9ΒΕ157.240; 9ΒΕ157.244;9ΒΕ157.243; 9ΒΕ157.247; 9ΒΕ196.157; 9.ΒΕ196.158; 9ΒΕ 196.196; 9ВЕ19б.223;9ВЕ196.240; 9ΒΕ196.244; 9ΒΕ196.243; 9ΒΕ196.247; 9.ΒΕ223.157; 9ΒΕ223.158; 9ΒΕ223.196; 9ΒΕ223.223; 9ΒΕ223.240; 9ΒΕ223.244; 9.ΒΕ223.243; 9.ΒΕ223.247; 9.ΒΕ24Ο.157; 9ΒΕ240.158; 9ΒΕ240.196; 9ΒΕ240.223; 9.ΒΕ240.240; 9.ΒΕ240.244; 9ΒΕ24Ο.243; 9ΒΕ240.247; 9ΒΕ244.157; 9ΒΕ244.158; 9.ΒΕ244.196; 9ΒΕ244.223; 9.ΒΕ244.240; 9.ΒΕ244.244; 9ΒΕ244.243; 9ΒΕ244.247; 9.ΒΕ247.157; 9ΒΕ247.158; 9.ΒΕ247.196; 9.ΒΕ247.223; 9.ΒΕ247.240; 9ΒΕ247.244; 9.ΒΕ247.243; 9ΒΕ247.247;
Ргойгцдз οί 9.С1
9.04.157; 9.04.158; 9.0.4.196; 9.0.4.223; 9.0.4.240; 9.0.4.244; 9.0.4.243; 9.0.4.247; 9.0.5.157; 9.0.5.158; 9.0.5.196; 9.0.5.223; 9.05.240; 9.0.5.244; 905.243; 9.05.247; 9.0.7.157; 9.0.7.158; 9.0.7.196; 9.07.223; 9.0.7.240; 9.0.7.244; 9.0.7.243; 9.07.247; 9.0.15.157; 9.015.158; 9.015.196; 9.0.15.223; 9.015.240; 9.0.15.244; 9.0.15.243; 9.015.247; 9.016.157; 9.016.158; 9.0.16.196; 9.0.16.223; 9.0.16.240; 90.16.244; 9.016.243; 9.016.247; 9.018.157; 9.0.18.158; 9.0.18.196; 9.0.18.223; 9.018.240; 9.018.244; 9.0.18.243; 9.018.247; 9.0.26.157; 9.0.26.158; 9.0.26.196; 9.0.26.223; 9.026.240; 9.0.26.244; 9.026.243; 9.0.26.247; 9.0.27.157; 9.0.27.158; 9.0.27.196; 9.0.27.223; 9.0.27.240; 9.0.27.244; 9.0.27.243; 9.0.27.247; 9.0.29.157; 9.0.29.158; 9.0.29.196; 9.029.223; 9.0.29.240; 9.0.29.244; 9.0.29.243; 9.0.29.247; 9.0.54.157; 9.054.158; 9.054.196; 90.54.223; 90.54.240; 9.054.244; 9.0.54.243; 9.054.247; 9.0.55.157; 9.0.55.158; 9.0.55.196; 9.0.55.223;
- 124 008775
9.С1.55.240; 9.С1.55.244; 9.0.55.243; 9.0.55.247; 9.056.157; 9.0.56.158; 9.056.196; 9.056.223; 9.056.240; 9.0.56.244; 9.0.56.243; 9.056.247; 9.0157.157; 9.0.157.158; 9.0.157.196; 9.0.157.223; 9.0157.240; 9.0157.244; 9.0157.243; 9.0157.247; 9.0.196.157; 9.0.196.158; 9.0.196.196; 9.0.196.223; 9.0.196.240; 9.0196.244; 9.0196.243; 9.0.196.247; 9.0.223.157; 9.0223.158; 9.0223.196; 9.0.223.223; 9.0223.240; 9.0223.244; 9.0223.243; 9.0223.247; 9.0.240.157; 9.0.240.158; 9.0.240.196; 9.0.240.223; 9.0240.240; 9.0240.244; 9.0.240.243; 9.0.240.247; 9.0244.157; 9.0.244.158; 9.0.244.196; 9.0.244.223; 9.0244.240; 9.0.244.244; 9.0244.243; 9.0244.247; 9.0247.157; 9.0247.158; 9.0.247.196; 9.0.247.223; 9.0247.240; 9.0247.244; 9.0247.243; 9.0247.247;
РгосЗги^ о£ 9.СО
9. СО.4.157; 9.СО.4.158; 9.СО.4.196; 9.СО.4.223; 9.С0.4.240; 9.СО.4.244; 9.СО.4.243; 9.СО.4.247; 9.СО.5.157; 9.СО.5.158; 9.СО.5.196; 9.СО.5.223; 9.СО.5.240; 9.СО5.244; 9.СО.5.243; 9.СО.5.247; 9.СО.7.157; 9.СО.7.158; 9.СО.7.196; 9.СО.7.223; 9.СО.7.240; 9.СО.7.244; 9.СО.7.243; 9.СО.7.247; 9.СО.15.157; 9.СО.15.158; 9.СО.15.196; 9.СО.15.223; 9.СО.15.240;9.СО. 15.244; 9.СО.15.243; 9.СО.15.247; 9.СО.16.157; 9.СО.16.158; 9.СО.16.196; 9.СО.16.223; 9.С0.16.240; 9.СО.16.244; 9.СО.16.243; 9.СО.16.247; 9.СО.18.157; 9.СО.18.158; 9.СО.18.196; 9.СО.18.223; 9.СО.18.240; 9.СО.18.244; 9.СО.18.243; 9.СО. 18.247; 9.СО.26.157; 9.СО.26.158; 9.СО.26.196; 9.СО.26.223; 9.СО.26.240; 9.СО.26.244; 9.СО.26.243; 9.СО.26.247; 9.СО.27.157; 9.СО.27.158; 9.СО.27.196; 9.СО.27.223; 9.С0.27.240; 9.СО.27.244; 9.СО.27.243; 9.СО.27.247; 9.СО.29.157; 9.СО.29.158; 9.СО.29.196; 9.СО.29.223; 9.СО.29.240; 9.СО.29.244; 9.СО.29.243; 9.СО.29.247; 9.СО.54.157; 9.СО.54.158; 9.СО.54.196; 9.СО.54.223; 9.СО.54.240; 9.СО.54.244; 9.СО.54.243; 9.СО.54.247; 9.СО.55.157; 9.СО.55.158; 9.СО.55.196; 9.СО.55.223; 9.СО.55.240; 9.СО.55.244; 9.СО.55.243; 9.СО.55.247; 9.СО.56.157; 9.СО.56.158; 9.СО.56.196; 9.СО.56.223; 9.СО.56.240; 9.СО.56.244; 9.СО.56.243; 9.СО.56.247; 9.СО.157.157;9.СО.157.158; 9.СО.157.196; 9.СО.157.223; 9.СО.157.240; 9.СО.157.244; 9.СО.157.243; 9.СО.157.247; 9.СО.196.157; 9.СО.196.158; 9.СО.196.196; 9.СО.196.223; 9.СО.196.240; 9.СО.196.244; 9.СО.196.243; 9.СО.196.247; 9.СО.223.157; 9.СО.223.158; 9.СО.223.196; 9.СО.223.223; 9.С0.223.240; 9.СО.223.244; 9.СО.223.243; 9.СО.223.247; 9.С0.240.157; 9.СО.240.158; 9.С0.240.196; 9.СО.240.223; 9.С0.240.240; 9.СО.240.244; 9.СО.240.243; 9.СО.240.247; 9.СО.244.157; 9.СО.244.158; 9.СО.244.196; 9.СО.244.223; 9.С0.244.240; 9.СО.244.244; 9.СО.244.243; 9.СО.244.247; 9.СО.247.157; 9.СО.247.158; 9.СО.247.196; 9.СО.247.223; 9.С0.247.240;
9. СО.247.244; 9.СО.247.243; 9.СО.247.247;
Ргос1ги^8 о! ЮАН
10. АН.4.157; 10.АНД. 158; 10ЛН.4.196; Ю.АН.4.223; 10.АН.4.240; 10.АН.4.244;
10. АН.4.243; 10.АН.4.247; 1О.АН.5.157; 10.АН.5.158; 10.АН.5.196; Ю.АН.5.223;
10.АН.5.240; 10.АН.5.244; 10.АН.5.243; 10. АН.5.247; 10.АН.7.157; 10.АН.7.158;
10.АН.7.196; 10.АН.7.223; 10.АН.7.240; 10.АН.7.244; 10.АН.7.243; 10.АН.7.247;
10.АН.15.157; 1О.АН.15.158; 10.АН.15.196; 10.АНЛ5.223; 10.АН.15.240; 10.АН.15.244;
10.АН.15.243; 10.АН.15.247; 10.АН.16.157; 10.АН.16.158; 10.АН.16.196; Ю.АН.16.223;
10.АН.16.240; 10.АН.16.244; 10.АН.16.243; 10.АН.16.247; ЮАН. 18.157; 10.АН.18.158;
10.АН.18.196; 1О.АН.18.223; 10.АН.18.240; 10.АН.18.244; 10.АН.18.243; 10.АН.18.247;
10.АН.26.157; 10.АН.26.158; 10.АН.26.196; 10.АН.26.223; 10.АН.26.240; 10.АН.26.244;
10.АН.26.243; 10.АН.26.247; Ю.АН.27.157; 10.АН.27.158; 10.АН.27.196; 10.АН.27.223;
- 125 008775
10.АН.27.240; 10.АН.27.244; 10.АН.27.243; 10.АН.27.247; 10.АН.29.157; 10 АН.29.158; Ι0ΑΗ.29.196; 10ЛН.29.223; 10. АН.29.240; 10.АН.29.244; 10.АН.29.243; 10АН.29.247; 10АН.54.157; 10АН.54.158; 10АН.54.196; 10.АН.54.223; 10.АН.54.240; 10АН.54.244; 10АН.54.243; 10АН.54.247; 10АН.55.157; 10.АН.55.158; 10.АН.55.196; 10АН.55.223;
10.АН.55.240; 10АН.55.244; 10.АН.55.243; 10.АН.55.247; 1О.АН.56.157; 10ΑΗ56.Ι58;
10.АН.56.196; 10.АН.56.223; 10.АН.56.240; 10АН.56.244; 10.АН.56.243; 10АН.56.247; 10АН.157.157; ЮАН.157.158; 10.АН.157.196; 10.АН.157.223; 10.АН.157.240;
10.АН.157.244; 10АН.157.243; 10. АН.157.247; 10АН.196.157; 10АН.196.158;
10.АН.196.196; 10АН.196.223; 10. АН.196.240; 10АН.196.244; 10.АН. 196.243;
10.АН.196.247; 10АН.223.157; 10АН.223.158; 10.АН.223.196; 10.АН.223.223;
10.АН.223.240; 10.АН.223.244; ЮАН.223.243; 10.АН.223.247; 10.АН.240.157;
10.АН.240.158; 10.АН.240.196; 10.АН.240.223; 10.АН.240.240; Ю.АН.240.244; Ϊ0ΑΗ.240.243; 10.АН.240.247; 10. АН.244.157; 10.АН.244.158; 10.АН.244.196;
10.АН.244.223; 10.АН.244.240; 10. АН.244.244; 10.АН.244.243; 10.АН.244.247;
10.АН.247.157; 10.АН.247.158; 10.АН.247.196; 10.АН.247.223; 10.АН.247.240;
10.АН.247.244; 10.АН.247.243; 10АН.247.247;
Ргобгиеа οί 10АТ
100.4.157; ЮАД.4.158; 100.4.196; 100.4.223; 100.4.240; 100.4.244;
100.4.243; 100.4.247; 100.5.157; 100.5.158; 100.5.196; 100.5.223; 100.5.240; 10.0.5.244; 100.5.243; 10.0.5.247; 100.7.157; 100.7.158; 100.7.196; 100.7.223; 100.7.240; 100.7.244; 100.7.243; 100.7.247; 100.15.157; 100.15.158; 100.15.196; 100.15.223; 100.15.240; 100.15.244; 100.15.243; 100.15.247; 100.16.157; 100.16.158; 100.16.196; 100.16.223; 100.16.240; 100.16.244; 100.16.243; 100.16.247; 100.18.157; 100.18.158; 100.18.196; 100.18.223; 100.18.240; 100.18.244; 100.18.243; 100.18.247; 100.26.157; 100.26.158; 100.26.196; 100.26.223; 100.26.240; 100.26.244; 100.26.243; 100.26.247; 100.27.157; 100.27.158; 100.27.196; 10.0.27.223; 100.27.240; 100.27.244; 100.27.243; 100.27.247; 100.29.157; 10.0.29.158; 100.29.196; 100.29.223; 100.29.240; 100.29.244; 100.29.243; 100.29.247; 100.54.157; 100.54.158; 100.54.196; 100.54.223; 10.0.54.240; 100.54.244; 100.54.243; 100.54.247; 100.55.157; 100.55.158; 100.55.196; 100.55.223; 100.55.240; 100.55.244; 100.55.243; 100.55.247; 100.56.157; 100.56.158; 10Ο.56.Ϊ96; 100.56.223; 100.56.240; 100.56.244; 100.56.243; 100.56.247; 100.157.157; 100.157.158; 100.157.196; 100.157.223; 100.157.240; 100.157.244; 100.157.243; 100.157.247; 100.196.157; 100.196.158; 100.196.196; 100.196.223; 100.196.240; 100.196.244; 100.196.243; 100.196.247; 100.223.157; 100.223.158; 100.223.196; 100.223.223; 100.223.240; 100.223.244; 100.223.243; 100.223.247; 100.240.157; 100.240.158; 100.240.196; 100.240.223; 100.240.240; 100.240.244; 100.240.243; 100.240.247; 100.244.157; 100.244.158; 100.244.196; 100.244.223; 100.244.240; 100.244.244; 100.244.243; 100.244.247; 100.247.157; 100.247.158; 100.247.196; 100.247.223; 100,247.240; 100.247.244; 100.247.243; 100.247.247;
Ргобгида οί 10, ΑΝ
10.ΑΝ.4.157; 10.ΑΝ.4.158; 10.ΑΝ.4.196; 10ΑΝ.4.223; 10.ΑΝ.4.240; 10.ΑΝ.4.244;
10.ΑΝ.4.243; 10.ΑΝ.4.247; ΙΟ.ΑΝ.5.157; 10.ΑΝ.5.158; 10ΑΝ.5.196; 10.ΑΝ.5.223;
- 126 008775
10.ΑΝ.5.240; 10.ΑΝ.5.244; 10.ΑΝ.5.243; 10.ΑΝ.5.247; 10.ΑΝ.7.157; 10.ΑΝ.7.158; ΙΟ.ΑΝ.7.196; 10.ΑΝ.7.223; 10.ΑΝ.7.240; 10.ΑΝ.7.244; 10.ΑΝ.7.243; 10.ΑΝ.7.247;
10.ΑΝ.15.157; 10ΛΝ.15.158; 10.ΑΝ. 15.196; 10.ΑΝ.15.223; 10.ΑΝ. 15240; ΙΟ.ΑΝ.15.244;
10.ΑΝ.15.243; 10.ΑΝ.15.247; 10.ΑΝ.16.157; 10.ΑΝ.16.158; 1Ο.ΑΝ.16.196; 10.ΑΝ.16.223;
10.ΑΝ.16.240; 10.ΑΝ.16.244; 10.ΑΝ.16.243; 10.ΑΝ.16.247; 10.ΑΝ.18.157; 10.ΑΝ.18.158;
10.ΑΝ.18.196; 10ΛΝ. 18.223; 10.ΑΝ.18.240; 10.ΑΝ.18.244; 10.ΑΝ.18.243; 10.ΑΝ.18.247;
10.ΑΝ.26.157; 10.ΑΝ.26.158; 10.ΑΝ.26.196; 10ΑΝ.26.223; 10.ΑΝ.26.240; 10.ΑΝ.26.244;
10.ΑΝ.26.243; 10ΉΝ.26.247; 10.ΑΝ.27.157; 10.ΑΝ.27.158; 10.ΑΝ.27.196; 10.ΑΝ.27.223;
10.ΑΝ.27.240; 10.ΑΝ.27.244; 10.ΑΝ.27.243; 10.ΑΝ.27.247; 10.ΑΝ.29.157; 10.ΑΝ.29.158;
10.ΑΝ.29.196; 10.ΑΝ.29.223; 10.ΑΝ.29.240; 10.ΑΝ.29.244; 10.ΑΝ.29.243; 10.ΑΝ.29.247; 1Ο.ΑΝ.54.157; 10.ΑΝ.54.158; 10.ΑΝ.54.196; 10.ΑΝ.54.223; 10.ΑΝ.54.240; 10.ΑΝ.54.244;
10.ΑΝ.54.243; 10.ΑΝ.54.247; 10.ΑΝ.55.157; 10ΑΝ.55.158; 10.ΑΝ.55.196; 10.ΑΝ.55.223;
10.ΑΝ.55.240; 10.ΑΝ.55.244; 10.ΑΝ.55243; 10.ΑΝ.55.247; 10.ΑΝ.56.157; 10.ΑΝ.56.158;
10.ΑΝ.56.196; 10.ΑΝ.56.223; 10.ΑΝ.56.240; 10ΑΝ.56.244; 10.ΑΝ.56.243; 10.ΑΝ.56.247;
10.ΑΝ. 157.157; 10.ΑΝ.157.158; 10. ΑΝ. 157.196; 10.ΑΝ.157.223; 10. ΑΝ.157.240;
10. ΑΝ.157.244; 10.ΑΝ. 157.243; 10. ΑΝ.157.247; 10.ΑΝ.196.157; 10.ΑΝ.196.158;
10.ΑΝ.196.196; 10. ΑΝ.196.223; 10. ΑΝ.196.240; 10. ΑΝ. 196.244; 10. ΑΝ.196.243;
10. ΑΝ.196.247; 10.ΑΝ.223.157; 10.ΑΝ.223.158; 10.ΑΝ.223.196; 10.ΑΝ.223.223;
10.ΑΝ.223.240; 10.ΑΝ.223.244; 10.ΑΝ.223.243; 1Ο.ΑΝ.223.247; 10.ΑΝ.240.157;
10.ΑΝ.240.158; 10.ΑΝ.240.196; 1Ο.ΑΝ.24Ο.223; 10.ΑΝ.240.240; 10.ΑΝ.240.244;
10.ΑΝ.240.243; 10ΛΝ.240.247; 10.ΑΝ.244.157; 10.ΑΝ.244.158; 10.ΑΝ.244.196;
10.ΑΝ.244.223; 10.ΑΝ.244.240; 1Ο.ΑΝ.244.244; 10.ΑΝ.244.243; 10.ΑΝ.244.247;
10.ΑΝ.247.157; 10.ΑΝ.247.158; 1Ο.ΑΝ.247.196; 10.ΑΝ.247.223; 10.ΑΝ.247.240;
10.ΑΝ.247.244; 10.ΑΝ.247.243; 10.ΑΝ.247.247;
РгсиЗги^э οί 10.ΑΡ
10.ΑΡ.4.157; 10.ΑΡ.4.158; 10.ΑΡ.4.196; 10.ΑΡ.4.223; 10.ΑΡ.4.240; 10.ΑΡ.4.244;
10.ΑΡ.4.243; 10.ΑΡ.4.247; 10.ΑΡ.5.157; 1Ο.ΑΡ.5.158; 10.ΑΡ.5.196; 10ΛΡ.5.223; 1Ο.ΑΡ.5.24Ο; 10.ΑΡ.5.244; 10.ΑΡ.5.243; 10.ΑΡ.5.247; 10.ΑΡ.7.157; 10.ΑΡ.7.158; 1ОЛР.7.196; 10.ΛΡ.7.223; 10.ΑΡ.7.240; 10.ΑΡ.7.244; 10.ΑΡ.7.243; 10.ΑΡ.7.247; 10ЛР.15.157; 10.ΑΡ.15.158; 10.ΑΡ.15.196; 10.ΑΡ.15.223; 10.ΑΡ.15.240; 10.ΑΡ.15.244; Ι0.ΑΡ.15.243; 10.ΑΡ.15.247; 10.ΑΡ.16.157; 10.ΑΡ.16.158; 10.ΑΡ.16.196; 10.ΑΡ.16.223;
10.ΑΡ.16.240; 10.ΑΡ.16.244; 10.ΑΡ.16.243; 10.ΑΡ.16.247; 10.ΑΡ.18.157; 10.ΑΡ.18.158;
10.ΑΡ.18.196; 10.ΑΡ.18.223; 1Ο.ΑΡ.18.24Ο; 10.ΑΡ.18.244; 10.ΑΡ.18.243; 10.ΑΡ.18.247; 1ОЛР.26.157; 10.ΑΡ.26.158; 10.ΑΡ.26.196; 10.ΑΡ.26.223; 10.ΑΡ.26.240; 10.ΑΡ.26.244;
10.ΑΡ.26.243; 10.ΑΡ.26.247; 10.ΑΡ.27.157; 10.ΑΡ.27.158; 10.ΑΡ.27.196; 10.ΑΡ.27.223;
10.ΑΡ.27.240; 10.ΑΡ.27.244; 10.ΑΡ.27.243; 10.ΑΡ.27.247; 10.ΑΡ.29.157; 10.ΑΡ.29.158; 1Ο.ΑΡ.29.196; 10.ΑΡ.29.223; 10.ΑΡ.29.240; 10.ΑΡ.29.244; 10.ΑΡ.29.243; 10.ΑΡ.29.247; 1Ο.ΑΡ.54.157; 10.ΑΡ.54.158; 10.ΑΡ.54.196; 10.ΑΡ.54.223; 10.ΑΡ.54.240; 10.ΑΡ.54.244; 1Ο.ΑΡ.54.243; 10.ΑΡ.54.247; 10.ΑΡ.55.157; 10.ΑΡ.55.158; 10.ΑΡ.55.196; 10.ΑΡ.55.223; 1Ο.ΑΡ.55.24Ο; 10.ΑΡ.55.244; 1Ο.ΑΡ.55.243; 10.ΑΡ.55.247; 10.ΑΡ.56.157; 10.ΑΡ.56.158;
10.ΑΡ.56.196; 10.ΑΡ.56.223; 10.ΑΡ.56.240; 10.ΑΡ.56.244; 10.ΑΡ.56.243; 10.ΑΡ.56.247;
10.ΑΡ.157.157; 10.ΑΡ.157.158; 10.ΑΡ.157.196; 10.ΑΡ.157.223; 10.ΑΡ.157.240;
10.ΑΡ. 157.244; 10.ΑΡ.157243; 10.ΑΡ.157.247; 10ΛΡ.196.157; 10ΛΡ.196.158; 10ЛР.196.196; 10.ΑΡ.196.223; 10. ΑΡ.196.240; 10.ΑΡ.196.244; 10.ΑΡ.196.243;
10.ΑΡ. 196.247; 10.ΑΡ.223.157; 10.ΑΡ.223.158; 10.ΑΡ.223.196; 10.ΑΡ.223.223;
10.ΑΡ.223.240; 10ΛΡ.223.244; 10.ΑΡ.223.243; 10.ΑΡ.223.247; 10.ΑΡ.240.157;
10.ΑΡ.240.158; 10.ΑΡ.240.196; 10.ΑΡ.240.223; 10.ΑΡ.240.240; 10.ΑΡ.240.244;
- 127 008775
10.АР.240.243; 10.АР.240.247; 10.АР.244.157; 10.АР.244.158; 10.АР.244.196;
10. АР.244.223; 10.АР.244.240; 10.АР.244.244; 10.АР.244.243; 10.АР.244.247;
10.АР.247.157; 10.АР.247.158; 10.АР.247.196; 10.АР.247.223; 10.АР.247.240;
10.АР.247.244; 10.АР.247.243; 10.АР.247.247;
Ргодш^а οί 10, ΑΖ
10.ΑΖ4.157; 10.ΑΖ.4.158; 10.ΑΖ.4.196; 10.ΑΖ.4.223; 10ΑΖ.4.240; 10.ΑΖ.4.244;
10.ΑΖ.4.243; 10.ΑΖ.4.247; 10.ΑΖ.5.157; 10.ΑΖ.5.158; 10.ΑΖ.5.196; 1Ο.ΑΖ.5.223; 1Ο.ΑΖ.5.24Ο; 10.ΑΖ.5.244; 10.ΑΖ.5.243; 10.ΑΖ.5.247; 10.ΑΖ.7.157; 1Ο.ΑΖ.7.158;
10.ΑΖ.7.196; 10.ΑΖ.7.223; 10.ΑΖ7.240; 10.ΑΖ.7.244; 10.ΑΖ.7.243; 10.ΑΖ7.247;
10.ΑΖ.15.157; 10.ΑΖ.15.158; 10.ΑΖ.15.196; 10.ΑΖ.15.223; 10.ΑΖ.15.240; 10.ΑΖ.15.244;
10.ΑΖ.15.243; 10.ΑΖ.15.247; 10.ΑΖ16.157; 10.ΑΖ.16.158; 10.ΑΖ.16.196; 10.ΑΖ.16.223;
10.ΑΖ.16.240; 10.ΑΖ.16.244; 10.ΑΖ.16.243; 10.ΑΖ.16.247; 10.ΑΖ.18.157; 10.ΑΖ18.158;
10.ΑΖ18.196; 10.ΑΖ.18.223; 10.ΑΖ.18.240; 10.ΑΖ.18.244; 10.ΑΖ.18.243; 10.ΑΖ.18.247; 1Ο.ΑΖ.26.157; 10.ΑΖ.26.158; 10.ΑΖ.26.196; 10.ΑΖ.26.223; 10.ΑΖ.26.240; 10.ΑΖ.26.244;
10.ΑΖ.26.243; 10.ΑΖ.26.247; 10.ΑΖ.27.157; 1Ο.ΑΖ.27.158; 10.ΑΖ.27.196; 10.ΑΖ.27.223;
10.ΑΖ27.240; 10.ΑΖ.27.244; 10.ΑΖ.27.243; 10.ΑΖ.27.247; 10.ΑΖ.29.157; 10.ΑΖ.29.158;
10.ΑΖ.29.196; 10.ΑΖ.29.223; 10.ΑΖ.29.240; 10.ΑΖ.29.244; 10.ΑΖ.29.243; 10.ΑΖ.29.247;
10.ΑΖ.54.157; 10.ΑΖ.54.158; 10.ΑΖ.54.196; 10.ΑΖ54.223; 10.ΑΖ.54.240; 10.ΑΖ.54.244;
10.ΑΖ.54.243; 10.ΑΖ.54.247; 10.ΑΖ.55.157; 10.ΑΖ.55.158; 10.ΑΖ.55.196; 10.ΑΖ.55.223;
10.ΑΖ.55.240; 10.ΑΖ.55.244; 10.ΑΖ.55.243; 10.ΑΖ.55.247; 10.ΑΖ.56.157; 10.ΑΖ.56.158;
10.ΑΖ.56.196; 10.ΑΖ.56.223; 10.ΑΖ.56.240; 10.ΑΖ.56.244; 10.ΑΖ.56.243; 10.ΑΖ.56.247;
10.ΑΖ.157.157; 10.ΑΖ.157.158; 10.ΑΖ.157.196; 10.ΑΖ. 157.223; 10.ΑΖ. 157.240;
10. ΑΖ.157.244; 10.ΑΖ. 157.243; 10. ΑΖ.157.247; 10.ΑΖ.196.157; 10.ΑΖ.196.158;
10.ΑΖ.196.196; 10. ΑΖ. 196.223; 10. ΑΖ.196.240; 10.ΑΖ.196.244; 10.ΑΖ. 196.243;
10. ΑΖ.196.247; 10.ΑΖ.223.157; 10.ΑΖ.223.158; 10.ΑΖ223.196; 10.ΑΖ.223.223;
10.ΑΖ.223.240; 10.ΑΖ.223.244; 10.ΑΖ.223.243; 10.ΑΖ.223.247; 10.ΑΖ.240.157;
10.ΑΖ.240.158; 10.ΑΖ.240.196; 10.ΑΖ.240.223; 10.ΑΖ240.240; 10.ΑΖ.240.244;
10.ΑΖ.240.243; 10.ΑΖ.240.247; 10.ΑΖ.244.157; 10.ΑΖ244.158; 10.ΑΖ.244.196;
10.ΑΖ.244.223; 10.ΑΖ.244.240; 10.ΑΖ.244.244; 10.ΑΖ244.243; 10.ΑΖ.244.247;
10.ΑΖ.247.157; 10.ΑΖ.247.158; 10.ΑΖ.247.196; 10.ΑΖ.247.223; 10.ΑΖ.247.240;
10.ΑΖ.247.244; 10.ΑΖ.247.243; 10.ΑΖ.247.247;
Рго(1гц£8 οί 10.ΒΡ
10.ΒΡ.4.157; 10.ΒΡ.4.158; 10.ΒΡ.4.196; 10.ΒΡ.4.223; 10.ΒΕ4.240; 10.ΒΡ.4.244;
10.ΒΡ.4.243; 10.ΒΡ.4.247; 10ΈΕ5.157; 10.ΒΕ5.158; 10.ΒΡ.5.196; 10.ΒΡ.5.223;
10.ΒΡ.5.240; 10.ΒΡ.5.244; 10.ΒΡ.5.243; 10.ΒΕ5.247; 10.ΒΡ.7.157; 10.ΒΡ.7.158;
10.ΒΡ.7.196; 1Ο.ΒΡ.7.223; 10.ΒΡ.7.240; 10.ΒΕ7.244; 10.ΒΡ.7.243; 10.ΒΡ.7.247;
10.ΒΡ.15.157; 10.ΒΡ.15.158; 10.ΒΡ.15.196; 10.ΒΡ.15.223; 10.ΒΡ.15.240; 10.ΒΡ.15.244;
10.ΒΡ.15.243; 10.ΒΡ.15.247; 10.ΒΡ.16.157; 10.ΒΕ 16.158; 10.ΒΡ.16.196; 10.ΒΡ.16.223;
10.ΒΡ.16.240; 1Ο.ΒΡ.16.244; 10ΈΡ.16.243; 10.ΒΡ.16.247; 10.ΒΕ18.157; 10.ΒΕ18.158; 10ΈΡ.18.196; 1Ο.ΒΡ.18.223; 10.ΒΡ.18.240; 10.ΒΕ 18.244; 10.ΒΡ.18.243; 10.ΒΡ.18.247;
10.ΒΡ.26.157; 10.ΒΡ.26.158; 10.ΒΡ.26.196; 10.ΒΡ.26.223; 10.ΒΡ.26.240; 10.ΒΡ.26.244; 10ΒΡ.26.243; 10.ΒΡ.26.247; 10.ΒΡ.27.157; 10.ΒΕ27.158; 10.ΒΡ.27.196; 10.ΒΡ.27.223;
10.ΒΡ.27.240; 10.ΒΡ.27.244; 10ΒΡ.27.243; 10.ΒΕ27.247; 10.ΒΡ.29.157; 10.ΒΡ.29.158;
10.ΒΡ.29.196; 10.ΒΡ.29.223; 10.ΒΕ29.240; 10.ΒΡ.29.244; 10.ΒΡ.29.243; 10.ΒΡ.29.247;
10.ΒΡ.54.157; 10.ΒΡ.54.158; 10ΈΡ.54.196; 10.ΒΡ.54.223; 10.ΒΡ.54.240; 10.ΒΡ.54.244;
10.ΒΡ.54.243; 1Ο.ΒΡ.54.247; 10ΒΡ.55.157; 10.ΒΡ.55.158; 10.ΒΡ.55.196; 10.ΒΡ.55.223;
- 128 008775
10.ВР.55.240; 10.ВР.55.244; 10.ВР.55.243; 10.ВР.55.247; 10.ВЕ56-157; 10.ВЕ56.158;
10.ВЕ56.196; 10.ВЕ56.223; 10.ВЕ56.240; 10.ВЕ56.244; 10.ВЕ56.243; 1О.ВЕ56.247;
10.ВР.157.157; 1О.ВР.157.158; 1О.ВБ.157.196; 1О.ВР.157.223; 1О.ВЕ157.241);
10.ВР.157.244; 10.ВР. 157.243; 10.ВР.157.247; 10.ВР.196.157; 10.ВЕ196.158;
10.ВР.196.196; 10.ВР.196.223; 10.ВЕ196.240; 10.ВР.196.244; 10.ВЕ196.243;
10.ВР.196.247; 10.ВР.223.157; 10.ВР.223.158; 10.ВР.223.196; 10.ВЕ223.223;
10.ВБ.223.240; 10.ВР.223.244; 10.ВР.223.243; 10.ВР.223.247; 1О1Е24О.157; Ю.ВБ.240.158; 10.ВР.240.196; Ю.ВЕ240.223; 10.ВЕ240.240; 10.ВЕ240.244;
10.ВБ.240.243; 10.ВБ.240.247; 10.ВР.244.157; 10.ВР.244.158; 10.ВЕ244.196;
10.ВР.244.223; 10.ВР.244.240; 10.ВЕ244.244; Ю.ВБ.244.243; 1О.ВЕ244.247;
10.ВР.247.157; 10.ВР.247.158; 10.ВЕ247.196; 10.ВР.247.223; 10.ВЕ247.240;
10.ВР.247.244; 1О.ВР.247.243; 10.ВЕ247.247;
Ргобгидэ о£ 10.С1
10.0.4.157; 10.0.4.158; 10.0.4.196; 10.0.4.223; 10.0.4.240; 10.04.244;
10.С1.4.243; 10.0.4.247; 10.0.5.157; 10.0.5.158; 10.05.196; 10.05.223; 10.05.240; 10.0.5.244; 10.05.243; 10.05.247; 10.0.7.157; 10.07.158; 10.07.196; 10.0.7.223; 10.0.7.240,10.07.244; 10.07.243; 10.07.247; 10015.157; 10.015.158; 10.0.15.196; 10.015.223; 10.015.240; 10.0.15.244; 10.015.243; 10.015.247; 10.016.157; 10.016.158; 10.0.16196; 10.016.223; 10.016.240; 10.016.244; 10.0.16.243; 10.016.247; 10.018.157; 10.0.18.158; 10.018.196; 10.018.223; 10.0.18.240; 10.018.244; 10.018.243; 10.0.18.247; 10.026.157; 10.026.158; 10.0.26.196; 10.026.223; 10.0.26.240; 10.026.244; 10.026.243; 10.0.26.247; 10.0.27.157; 10.027.158; 10.0.27.196; 10.0.27.223; 10027.240; 10.027.244; 10.027.243; 10.027.247; 10.029.157; 10.029.158; 10.029.196; 10.0.29.223; 10.029.240; 10.029.244; 10.0.29.243; 100.29.247; 10.054.157; 10.054.158; 10.0.54.196; 10.0.54.223; 10.0.54.240; 10.0.54.244; 10.054.243; 10.054.247; 10.0.55.157; 10.055.158; 10.0.55.196; 10.0.55.223; 10055.240; 10.0.55.244; 10.0.55.243; 10.0.55.247; 10.0.56.157; 10.0.56158; 10.056.196; 10.056223; 10.0.56.240; 10.056.244; 10.0.56243; 10.056.247; 10.0157.157; 10.0157.158; 10.0.157.196; 10.0.157.223; 10.0157.240; 10.0.157.244; 10.0157.243; 10.0157.247; 10.0.196.157; 10.0196158; 10.0.196.196; 10.0.196.223; 10.0.196.240; 10, С1.196.244; 10.0.196.243; 10.0.196247; 10.0223.157; 10.0.223.158; 10.0.223.196; 10.С1.223.223; 10.0.223.240; 10.0.223.244; 100223.243; 10.0223.247; 10.0240.157; 10.0.240.158; 10.0240.196; 10,0.240.223; 10.0240.240; 10.0.240.244; 10.0240.243; 10.0.240.247; 10.0.244.157; 10.0244.158; 10.0244.196; 10.0.244.223; 10.0244.240; 10.0244.244; 10.0.244.243; 10.0244.247; 10.0.247.157; 10.0.247.158; 10.0247.196; 10.0247.223; 10.0247.240; 10.0.247.244; 10.0247.243; 10.0.247.247;
РгоДгида о( 10.СО
10.00.4.157; Ю.СО.4.158; 10.00.4.196; Ю.СО.4.223; 10.00.4.240; Ю.СО.4.244; Ю.СО.4.243; Ю.СО.4.247; 10.00.5.157; Ю.СО.5.158; Ю.СО.5.196; Ю.СО.5.223; Ю.СО.5.240; Ю.СО.5.244; 10.00.5.243; Ю.СО.5.247; Ю.СО.7.157; 10.С0.7.158; Ю.С0.7.196; 10.С0.7.223; 10.00.7.240; 10.СО.7.244; 10.С0.7.243; 10.С0.7.247; Ю.СО.15.157; 10.00.15.158; 10.00.15.196; 10.С0.15.223; 10.00.15.240; 10.С0.15.244;
10.С0.15.243; 10.00.15.247; Ю.СО.16157; Ю.СО.16.158; 10.С0.16196; 10.00.16223; 10.00.16.240; 10.00.16244; Ю.СО.16.243; 10.00.16.247; Ю.СО.18.157; Ю.СО.18.158;
10.(20.18.196; Ю.СО.18.223; 10.00.18.240; Ю.СО.18.244; Ю.СО.18.243; 10.00.18.247;
- 129 008775
1000.26.157; 1000.26.158; 1000.26.196; 10.00.26.223; 1000.26.240; 1000.26.244; 1000.26.243; Ю.СО.26.247; 10.СО.27.157; Ю.СО.27.158; 1000.27.196; 1000.27.223; 1000.27.240; Ю.СО.27.244; Ю.СО.27.243; 10.00.27.247; Ю.СО.29.157; 10.00.29.158; Ю.СО.29.196; Ю.СО.29.223; 10.00.29.240; Ю.СО.29.244; Ю.СО.29.243; 1О.СО.29.247; Ю.СО.54.157; 10.00.54.158; 10.00.54.196; 10.00.54.223; 10.00.54.240; 10.С0.54.244; Ю.СО.54.243; 10.00.54.247; 10.00.55.157; 10.00.55.158; 1000.55.196; 10.00.55.223; 10.00.55.240; 10.00.55.244; 10.00.55.243; 10.00.55.247; Ю.СО.56.157; 10.00.56.158; Ю.СО.56.196; 10.00.56.223; 1000.56.240; 10.00.56.244; 1000.56.243; 10.00.56.247; 1000.157.157; Ю.СО.157.158; 1000.157.196; 1000.157.223; 1000.157.240; 1000.157.244; 10.00.157.243; 10.00.157.247; Ю.СО.196.157; 10.00.196.158; 1000.196.196; 10.00.196.223; 1000.196.240; Ю.СО.196.244; 10.00.196.243; 1000.196.247; Ю.СО.223.157; 1000.223.158; Ю.СО.223.196; 10.00.223.223; 1000.223.240; 10.00.223.244; 1000.223.243; Ю.СО.223.247; 10.00.240.157; 1000.240.158; 10.00.240.196; 1000.240.223; 10.00.240.240; 10.00.240.244; 1000.240.243; 10.00.240.247; Ю.СО.244.157; 10.00.244.158; 10.00.244.196; 1000.244.223; 10.00.244.240; 1000.244.244; 1000.244.243; 10.00.244.247; 1000.247.157; Ю.СО.247.158; 1000.247.196; 10.00.247.223; 10.00.247.240; 1000.247.244; 1000.247.243; 10.00.247.247;
ргоЗгие? р£ 11-АЦ
11.АН.4.157; 11.АН.4.158; П.АН.4.196; 11.АН.4.223; 11.АН.4.24О; 11.АН.4.244;
11.АН.4.243; 11.АН.4.247; 11.АН.5.157; 11АН.5.158; 11.АН.5.196; 11.АН.5.223;
11.АН.5.240; 11.АН.5.244; 11.АН.5.243; 11.АН.5.247; 11.АН.7.157; 1БАН.7.158;
11.АН.7.196; 11. АН.7.223; 1БАН.7.24О; 11.АН.7.244; 11.АН.7.243; 11.АН.7.247; 11АН.15.157; 11.АН.15.158; 11.АН.15.196; 11.АН.15.223; 11.АН.15.240; 11ЛН.15.244;
11.АН.15.243; 11.АН.15.247; 11.АН.16.157; 11АН. 16.158; 11.АН.16.196; 11.АН.16.223; 11АН.16.240; 11АН.16.244; 11.АЯ16.243; 11.АН.16.247; 11.АН.18.157; 11АН.18.158; 11АН.18.196; 11АН.18.223; 11.АН.18.240; 11.АН.18.244; 11.АН.18.243; 11ЛН.18.247;
11.АН.26.157; 11.АН.26.158; 11.АН.26.196; 11.АН.26.223; 11. АН.26.240; 11.АН.26.244;
11. АН.26.243; 11ЛН.26.247; 11.АН.27.157; 11ЛН.27.158; П.АН.27.196; 11АН.27.223;
11.АН.27Д4О; 11.АН.27.244; 11.АН.27.243; 11.АН.27.247; 11.АН.29.157; 1БАН.29.158;
11.АН.29.196; П.АН.29.223; 11.АН.29.240; 11.АН.29.244; 11.АН.29.243; 11.АН.29.247;
11.АН.54.157; 11.АН.54.158; 11.АН.54.196; 11.АН.54.223; 1БАН.54.240; 11.АН.54.244;
11.АН.54.243; 11.АН.54.247; 11.АН.55.157; 11.АН.55.158; 11.АН.55.196; 11.АН.55.223;
11.АН.55.24О; 1БАН.55.244; 11.АН.55.243; 11.АН.55.247; 11.АН.56.157; 11.АН.56.158;
11.АН.56.196; 11.АН.56.223; 11.АН.56.240; 11.АН.56.244; 11.АН.56.243; 11.АН.56.247;
11.АН.157.157; 11ЛН.157.158; И.АН.157.196; 11.АН.157.223; 11.АН.157.240;
11.АН.157.244; 11.АН.157.243; 11. АН.157.247; 11.АН.196.157; 11.АН.196.158;
11.АН.196.196; 11.АН.196.223; 11. АН.196.240; 1 БАН. 196.244; 1 БАН. 196.243;
11.ΑΗ.Ι96.247; 11.АН.223.157; 11.АН.223.158; 11.АН.223.196; 11ЛН.223.223; 1БАН.223.24О; 11.АН.223.244; 11.АН.223.243; 1БАН.223.247; 11.АН.240.157;
11. АН.240.158; 11 АН.240.196; 1БАН.240.223; 11.АН.240.240; 1БАН.240.244;
11.АН.240.243; 1БАН.240.247; П.АН.244.157; 1БАН.244.158; 11.АН.244.196;
11. АН.244.223; 1БАН.244.240; 11. АН.244.244; 1 БАН.244.243; 11.АН.244.247; 1БАН.247.157; 1БАН.247.158; 11.АН.247.196; 11АН.247.223; 11.АН.247.240; П.АН.247.244; 11.АН.247.243; П.АН.247.247;
РгсмДги^з о£ 11. АТ
- 130 008775
11.АЛ.4.157; 11.АЛ.4.158; 11. АЛ .4.196; 11. АЛ .4.223; И. АЛ .4.240; 11.АЛ.4.244;
11. АЛ.4.243; 11.АД.4.247; 11.АЛ.5.157; 11.АЛ.5.158; 11.АЛ.5.196; И.АЛ.5.223; 11. АЛ.5.240,
11.АЛ.5.244; 11.АЛ.5.243; И.АЛ.5.247; 11.АЛ.7.157; 11.АЛ.7.158; И.АЛ.7.196; 11.АЛ.7.223;
11.АЛ.7.240; 11.АЛ.7.244; 11.АЛ.7.243; И.АЛ.7.247; 11.АЛ.15.157; 11.АЛ.15.158;
11.АЛ.15.196; 11Α3.15.223; 11.АЛ.15.240; 11АЛ.15.244; 11.АЛ. 15.243; 11.ΑΙ 15.247;
11.АЛ.16.157; 11.АЛ.16.158; 11.АЛ.16.196; 11АЛ.16.223; 11 АЛ.16.240; 11АЛ.16.244;
11.АЛ.16.243; 11.АЛ.16.247; 11.АЛ.18.157; 11АЛ.18.158; 11АЛ.18.196; 11.ΑΙ18.223;
11.АЛ.18.24О; 11.АЛ.18.244; ПАЗ. 18.243; 11 АЛ. 18.247; 11АЛ.26.157; 11.АЛ.26.158;
11.АЛ.26.196; 11.АЛ.26.223; 11.АЛ.26.240; ПАЛ.26.244; 11.АЛ.26.243; 11АЛ.26.247;
11.АЛ.27.157; 11АЛ.27.158; 11.АЛ.27.196; 11.АЛ.27.223; 11АЛ.27.240; 11.АЛ.27.244;
11. АЛ.27.243; 11 АЛ.27.247; 11.АЛ.29.157; 11.АЛ.29.158; 11АЛ.29.196; 11.АЛ.29.223;
11.АЛ.29.240; 11.АЛ.29.244; 11. АЛ.29 243; 11 АЛ.29.247; 11АЛ.54.157; 11.АЛ.54.158;
11.АЛ.54.196; 11. АЛ.54.223; 11.АЛ.54.240; 11.АЛ.54.244; 11 АЛ.54.243; 11.АЛ.54.247;
11.АЛ.55.157; 11 АЛ.55.158; 11. АЛ.55.196; 11. АЛ.55.223; 11 АЛ.55.240; 11 АЛ.55.244; 11АЛ.55.243; 11АЛ.55.247; 11АЛ.56.157; 11.АЛ.56.158; И АЛ.56.196; 11 АЛ.56.223;
11.АЛ.56.240; 11.АЛ.56.244; 11.АЛ.56.243; 11 АЛ.56.247; 11 АЛ. 157.157; 11 АЛ.157.158;
11.АЛ.157.196; 11.АЛ.157.223; ЦАЛ.157.240; 11.АЛ.157.244; 11АЛ.157.243;
11.АЛ.157.247; 11АЛ.196.157; 11 АЛ.196.158; 11.АЛ.196.196; 11. АЛ.196.223; 11АЛ.196.240; 11. АЛ.196.244; 11АЛ.196.243; 11АЛ.196.247; 11.А3.223.157; 11АЛ.223.158; 11.АЛ.223.196; ИАЛ.223.223; 11АЛ.223.24О; 11ΑΙ223.244;
11.АЛ.223.243; 11.АЛ.223.247; П.АЛ.240.157; 11АЛ.240.158; 11.АЛ.240.196;
11. АЛ.240.223; 11. АЛ.240.240; 11АЛ.240.244; 11.АЛ.240.243; 11. АЛ.240.247; 11АЛ.244.157; 11.АЛ.244.158; 11АЛ.244.196; 11.АЛ.244.223; И.АЛ.244,240; 11АЛ.244.244; 11.АЛ.244.243; 11АЛ.244.247; 11.АЛ.247.157; И.АЛ.247.158; 11АЛ.247.196; 11.АЛ.247.223; 11.АЛ.247.240; 11.АЛ.247.244; 11.АЛ.247.243; И АЛ.247.247;
РгскДгида о£ 11.ΑΝ
11ΑΝ.4.157; 11.ΑΝ.4.158; 11ΑΝ.4.196; 11.ΑΝ.4.223; 11.ΑΝ.4.24Ο; 11ΑΝ.4.244;
11.ΑΝ.4.243; 11ΑΝ.4.247; 11.ΑΝ.5.157; 11ΑΝ.5.158; 11.ΑΝΛ196; 11.ΑΝ.5.223; 11ΑΝ.5.24Ο; 11ΑΝ.5.244; 11ΑΝ.5.243; 11.ΑΝ.5.247; 11.ΑΝ.7.157; 11.ΑΝ.7.158; 11ΑΝ.7.196; 11.ΑΝ.7.223; 11.ΑΝ.7.24Ο; 11.ΑΝ.7.244; 11.ΑΝ.7.243; 11.ΑΝ.7.247;
11.ΑΝ. 15.157; 11.ΑΝ.15.158; 11 ΑΝ. 15.196; Π.ΑΝ. 15.223; 11.ΑΝ.15.240; ΠΑΝ. 15.244;
11.ΑΝ.15.243; 11. ΑΝ. 15.247; 11ΑΝ.16.157; 11ΑΝ.16.158; 11ΑΝ.16.196; 11ΑΝ.16.223; Π.ΑΝ.16.240; 11ΑΝ.16.244; 11ΑΝ.16.243; 11 .ΑΝ.16.247; 11 ΑΝ. 18.157; ΠΑΝ.18.158;
11.ΑΝ.18.196; 11ΑΝ.18.223; Π.ΑΝ.18.240; 11.ΑΝ.18.244; 11 ΑΝ. 18.243; 11ΑΝ.18.247; 11ΑΝ.26.157; 11.ΑΝ.26.158; 11ΑΝ.26.196; 11ΑΝ.26.223; 11ΑΝ.26.240; 11ΑΝ.26.244;
11.ΑΝ.26.243; 11.ΑΝ.26.247; 11ΑΝ.27.157; 11.ΑΝ.27.158; 11.ΑΝ.27.196; 11ΑΝ.27.223; 11ΑΝ.27.240; 11.ΑΝ.27.244; 11ΑΝ.27.243; 11.ΑΝ.27.247; 11.ΑΝ.29.157; 11.ΑΝ.29.158; Π.ΑΝ.29.196; 11ΑΝ.29.223; 11.ΑΝ.29.240; Ι1.ΑΝ.29.244; 11.ΑΝ.29.243; 11ΑΝ.29.247;
11.ΑΝ.54.157; 11.ΑΝ.54.158; 11.ΑΝ.54.196; 11.ΑΝ.54.223; 11ΑΝ.54.24Ο; 11ΑΝ.54.244; Π.ΑΝ.54.243; 11.ΑΝ.54.247; 11.ΑΝ.55.157; 11.ΑΝ.55.158; Ι1.ΑΝ.55.196; 11ΑΝ.55.223;
11.ΑΝ.55.24Ο; 11ΑΝ.55.244; 11.ΑΝ.55.243; 11ΑΝ.55.247; 11.ΑΝ.56.157; 11ΑΝ.56.158;
11.ΑΝ.56.196; 11ΑΝ.56.223; 11.ΑΝ.56.24Ο; 11.ΑΝ.56.244; 11.ΑΝ.56.243; 11ΑΝ.56.247;
11.ΑΝ.157.157; 11. ΑΝ.157.158; 11. ΑΝ.157.196; 11ΑΝ.157.223; 11. ΑΝ.157.240;
11.ΑΝ.157.244; 11. ΑΝ.157.243; 11. ΑΝ.157.247; 11ΑΝ.196.157; 11ΑΝ.196.158; 11ΑΝ.196.196; 11.ΑΝ.196.223; 11.ΑΝ.196.240; 11ΑΝ.196.244; 11ΑΝ.196.243;
11.ΑΝ.196.247; 11.ΑΝ.223.157; 11ΑΝ.223.158; 11 ΑΝ.223.196; 11.ΑΝ.223.223;
- 131 008775
11.ΑΝ.223.240; 11. ΑΝ.223.244; 11.ΑΝ.223.243; 11.ΑΝ.223.247; 11.ΑΝ.240.157;
11.ΑΝ.240.158; 11. ΑΝ.240.196; 11. ΑΝ.240.223; 11. ΑΝ.240.240; 11. ΑΝ.240.244;
11. ΑΝ.240.243; 11. ΑΝ.240.247; 11.ΑΝ.244.157; 11.ΑΝ.244.158; 11.ΑΝ.244.196;
11.ΑΝ.244.223; 11. ΑΝ.244,240; 11.ΑΝ.244.244; 11. ΑΝ.244.243; 11.ΑΝ.244.247;
11.ΑΝ.247.157; 11. ΑΝ.247.158; 11.ΑΝ.247.196; П.АК247.223; 11.ΑΝ.247.240;
11. ΑΝ.247.244; 11.ΑΝ.247.243; 11.ΑΝ.247.247;
θί Ν-ΑΡ
11.ΑΡ.4.157; 11АР.4Д58; Π.ΑΡ.4.196; 11.ΑΡ.4.223; 11.ΑΡ.4.240; 11.ΑΡ.4.244;
11.ΑΡ.4.243; 11.ΑΡ.4.247; 11.АР.5Д57; Π.ΑΡ.5.158; 11.ΑΡ.5.196; 11.ΑΡ.5.223;
11.ΑΡ.5.240; Π.ΑΡ.5.244; 11.ΑΡ.5.243; 11.ΑΡ.5.247; 11.ΑΡ.7.157; 11.ΑΡ.7.158;
11.ΑΡ.7.196; 11.ΑΡ.7.223; 11.ΑΡ.7.240; 11.ΑΡ.7.244; 11.ΑΡ.7.243; 11.ΑΡ.7.247;
11.ΑΡ.15.157; 11ΑΡ.15.158; 11АР.15Д96; 11.АРД5.223; 11.АРД5.240; 11.АРД5.244; Π. ΑΡ. 15.243; 11.АРД5.247; П.АРД6Д57; 1ΕΑΡ. 16.158; 11.АРД6.196; 11.ΑΡ.16.223;
11.ΑΡ, 16.240; 11.ΑΡ. 16.244; 11ΛΡ.16.243; 11.АРД6.247; 11.ΑΡ.18.157; 11.ΑΡ.18.158;
11.АРД8.196; 11.ΑΡ.18.223; 11ΑΡ.18.240; 11.ΑΡ.18.244; 11.ΑΡ.18.243; 11.ΑΡ.18.247;
11.ΑΡ.26.157; 11.ΑΡ.26.158; 11.ΑΡ.26.196; 11.ΑΡ.26.223; 11.ΑΡ.26.240; 11.ΑΡ.26.244;
11.ΑΡ.26.243; 11.ΑΡ.26.247; 11.ΑΡ.27.157; 11.АР.27Д58; 11.ΑΡ.27.196; 11.ΑΡ.27.223;
11.ΑΡ.27.240; 11.ΑΡ.27.244; 11.ΑΡ.27.243; 11.АРД7.247; Π.ΑΡ.29.157; 11.ΑΡ.29.158;
11.АР.29Д96; 11.ΑΡ.29.223; ПАР.29.240; ПАР .29.244; 11.ΑΡ.29.243; 11.ΑΡ.29.247;
11.ΑΡ.54.157; 11.ΑΡ.54.158; ПАР.54.196; 11.ΑΡ54.223; 11.ΑΡ.54.240; 11.ΑΡ.54.244;
11.ΑΡ.54.243; 11.ΑΡ.54.247; ПАР.55.157; 11.ΑΡ.55.158; 11.АР.55Л96; 11.ΑΡ.55.223;
11.ΑΡ.55.240; 11.ΑΡ.55.244; 11ΑΡ.55.243; Η.ΑΡ.55.247; 11.ΑΡ.56.157; 11.ΑΡ.56.158;
11.АР.56Д96; 11.ΑΡ.56.223; 11.ΑΡ.56.24Ο; 11.ΑΡ.56.244; 11.ΑΡ.56.243; Ц.АР.56.247; Π.ΑΡ.157.157; 11.АРД57.158; 11.ΑΡ.157.196; 11АРД57.223; 11.АРЛ57.240;
11.АРД57.244; П.АРД57.243; 11.ΑΡ.157.247; 11ΑΡ.196.157; 11.АРД96Д58;
11.АРЛ96Д96; 11.ΑΡ.Ι96.223; 11.ΑΡ.196.240; 11.ΑΡ. 196.244; Π.ΑΡ.196.243;
11.АРЛ96.247; 11.ΑΡ.223.157; 11.ΑΡ.223.158; 11АР.223Л96; 11.АРД23.223;
11.ΑΡ.223.240; 11.ΑΡ.223.244; 11.ΑΡ.223.243; 11 ΑΡ.223.247; Π.ΑΡ.240.157;
11.АР.240Л58; 11.ΑΡ.240.196; 11.ΑΡ.240.223; 11ΑΡ.240.240; 11.ΑΡ.240.244; Π.ΑΡ.240.243; 11.ΑΡ.240.247; 11.АР.244Л57; 11 ΑΡ.244,158; 11.ΑΡ.244.196;
11.ΑΡ.244.223; 11.ΑΡ.244.240; 11.ΑΡ.244.244; 11.ΑΡ.244.243; 11.ΑΡ.244.247;
11.АР.247Д57; 11.АР.247Д58; 11.АР.247Д96; 11ΑΡ.247.223; 11.ΑΡ.247.240;
11.ΑΡ.247.244; 11.ΑΡ.247.243; 11.ΑΡ.247.247;
РгоДги^е οί 11.ΑΖ
11.ΑΖ.4.157; 11ΑΖ.4.158; 11.ΑΖ.4.196; 11.ΑΖ.4.223; 11.ΑΖ.4.240; 11.ΑΖ.4.244;
11.ΑΖ.4.243; 11.ΑΖ.4.247; 11.ΑΖ.5.157; 11.ΑΖ.5.158; 11.ΑΖ.5.196; 11.ΑΖ.5.223;
11.ΑΖ.5.240; 11ΑΖ.5.244; 11ΑΖ5.243; 11.ΑΖ.5.247; 11.ΑΖ.7.157; 11.ΑΖ.7.158;
11.ΑΖ.7.196; 11.ΑΖ.7.223; 11.ΑΖ.7.240; 11.ΑΖ.7.244; 11.ΑΖ.7.243; 11.ΑΖ.7.247;
11.ΑΖ.15.157; 11.ΑΖ.15.158; 11.ΑΖ.15.196; 11.ΑΖ.15.223; 11.ΑΖ.15.240; 11.ΑΖ.15.244;
11.ΑΖ.15.243; 11.ΑΖ.15.247; 11.ΑΖ.16.157; 11.ΑΖ.16.158; 11.ΑΖ.16.196; 11ΑΖ.16.223;
11.ΑΖ.16Ζ240; 11.ΑΖ.16.244; 11.ΑΖ.16.243; Π.ΑΖ.16.247; 11.ΑΖ.18.157; 11.ΑΖ.18.158;
11.ΑΖ.18.196; 11ΑΖ.18.223; 11ΑΖ.18.240; Π.ΑΖ.18.244; 11ΑΖ.18.243; 11.ΑΖ.18.247; 11ΛΖ26.157; 11.ΑΖ.26.158; 11.ΑΖ.26.196; Π.ΑΖ.26.223; 11.ΑΖ.26.240; 11.ΑΖ.26.244;
11.ΑΖ.26.243; 11.ΑΖ.26.247; 11.ΑΖ.27Λ57; 11.ΑΖ.27.158; 11.ΑΖ.27.196; 11.ΑΖ.27.223;
11.ΑΖ.27.240; 11.ΑΖ.27.244; 11.ΑΖ.27.243; 11.ΑΖ.27.247; 11.ΑΖ.29.157; 11.ΑΖ.29.158;
11.ΑΖ29.196; 11.ΑΖ.29.223; 11.ΑΖ.29.240; Π .ΑΖ.29.244; 11.ΑΖ.29.243; 11.ΑΖ29.247;
- 132 008775
11.ΑΖ.54.157; 11.ΑΖ.54.158; 11.ΑΖ.54.196; 11.ΑΖ54.223; 11.ΑΖ.54.240; 11.ΑΖ.54.244;
11.ΑΖ.54.243; 11.ΑΖ.54.247; 11.ΑΖ.55.157; 11.ΑΖ.55.158; 11.ΑΖ.55.196; 11.ΑΖ.55.223;
11.ΑΖ.55.240; 11.ΑΖ.55.244; 11.ΑΑ55.243; 11.ΑΖ.55.247; 11.ΑΖ.56.157; 11.ΑΖ.56.158;
11.ΑΖ.56.196; 11.ΑΖ.56.223; 11.ΑΖ.56.240; 11.ΑΖ.56.244; 11.ΑΖ.56.243; 11.ΑΖ.56.247;
11.ΑΖ.157.157; 11.ΑΖ.157.158; 11.ΑΖ.157.196; 11.ΑΖ.157.223; 11.ΑΖ.157.240;
11.ΑΖ.157.244; 11.ΑΖ. 157.243; 11. ΑΖ. 157.247; 11.ΑΖ.196.157; 11ΑΖ.196.158;
11.ΑΖ.196.196; 11ΑΖ.196.223; 11.ΑΖ.196.240; 11.ΑΖ. 196.244; 11.ΑΖ.196.243;
11.ΑΖ.196.247; 11.ΑΖ.223.157; 11.ΑΖ.223.158; ΙΙ,ΑΖ.223.196; 11ΑΖ.223.223;
11.ΑΖ.223.240; 11.ΑΖ.223.244; 11.ΑΖ.223.243; 11.ΑΖ.223.247; 11ΑΖ.240.157;
11.ΑΖ.240.158; 11.ΑΖ.240.196; 11.ΑΖ.240.223; 11.ΑΖ.240.240; 11 ΑΖ.240.244;
11.ΑΖ.240.243; 11. ΑΖ.240.247; 11.ΑΖ.244.157; 11.ΑΖ.244.158; 11.ΑΖ.244.196;
11.ΑΖ.244.223; 11. ΑΖ.244.240; 11ΑΖ.244.244; 11.ΑΖ.244.243; 11.ΑΖ.244.247; 11ΑΖ.247.157; 11.ΑΖ.247.158; 11.ΑΖ.247.196; 11.ΑΖ.247.223; 11ΛΖ.247.240;
11.ΑΖ.247.244; 11.ΑΖ.247.243; 11.ΑΖ.247.247;
Ρτοάπι^δ οί 11.ΒΕ
11.ΒΡ.4.157; 11.ΒΡ.4.158; 11.ВР.4Л96; 11.ΒΡ.4.223; 11.ΒΡ.4.240; 11.ΒΡ.4.244;
11.ΒΡ.4.243; 113Ε4.247; 11.ΒΡ.5.157; 11.ВР.5Л58; 11.ΒΡ.5.196; 11.ΒΡ.5.223;
11.ΒΕ5.240; 11.ΒΡ.5.244; 11.ΒΡ.5.243; 11.ΒΡ.5.247; 11.ΒΡ.7.157; 11.ΒΡ.7.158;
11.ΒΕ7.196; 11.ΒΡ.7.223; 11.ΒΡ.7.240; 11.ΒΡ.7.244; 11.ΒΡ.7.243; 11.ΒΡ.7.247;
11.ВЕ.15Л57; 113Ε15.158; 11.ΒΡ.15.196; 11.ΒΡ. 15.223; 11.ΒΕ15.240; 11.ΒΕ15.244;
11.ВРЛ5.243; 11.ΒΡ.15.247; 11.ΒΡ.16.157; 11.ΒΡ.16.158; 11.ΒΡ.16.196; 11.ΒΡ.16.223;
11.ВРЛ6.240; 11.ΒΕ16.244; 11.ΒΕ16.243; 11.ΒΕ 16.247; 11.ΒΕ 18.157; 11.ΒΕ18.158;
11.ВРЛ8.196; 11.ΒΕ18.223; Π.ΒΕ18.240; 11.ΒΕ 18244; 11ΒΡ.18.243; 11.ΒΡ.18.247; 11.ΒΡ.26.157; 11.ВЕ26Л58; 11.ΒΡ.26.196; 11.ΒΕ26.223; 11.ΒΡ.26.240; 11.ΒΕ26.244; 11.ΒΕ26.243; 11.ΒΕ26.247; 11.ΒΕ27.157; Ц.ВЕ27Л58; 11ΈΡ.27.196; 11.ΒΕ27.223; 11.ΒΕ27.240; 11.ΒΡ.27.244; 11.ΒΕ27.243; 11.ΒΡ.27.247; 11.ΒΡ.29.157; 11.ΒΕ29.158; 11.ΒΕ29.196; 113Ε29.223; 11.ΒΡ.29.240; 11.ΒΡ.29.244; 11ΈΕ29.243; 11.ΒΡ.29.247; 11.ΒΡ.54.157; 11.ΒΕ54.158; 11.ВЕ54Л96; 11ΒΡ.54.223; 11.ΒΕ54.24Ο; 11.ΒΕ54.244; 11.ΒΡ.54.243; 11.ΒΡ.54.247; 11.ΒΡ.55.157; 11ΒΡ.55.158; 11.ВР55Л96; 11.ΒΕ55.223; 11.ΒΡ.55.240; 11.ΒΕ55.244; 11.ΒΡ.55.243; 11.ΒΡ.55.247; 11.ΒΕ56.157; 11.ΒΕ56.158; 11.ΒΡ.56.196; 11.ΒΡ.56.223; 11.ΒΡ.56.240; 11.ΒΡ.56.244; 11.ΒΡ.56.243; 11.ΒΡ.56.247; 11.ВЕ157Л57; 11.ВЕ157Л58; Π.ΒΡ.157.196; 11.ΒΗ157.223; 11.ΒΡ.157.24Ο; 11.ВРЛ57.244; 11.ΒΕ157.243; 11.ΒΕ157.247; 11.ΒΕ196.157; 11.ВРЛ96.158; 11.ΒΡ.196.196; 11.ΒΡ.196.223; 11.ΒΕ196.240; 11.ΒΕ196.244; ΙΙΈΡ. 196.243; .
11.ΒΡ.196.247; 11.ΒΕ223.157; 11.ΒΡ.223.158; 11.ΒΕ223.196; 11.ΒΕ223.223; 11.ΒΕ223.240; 11.ΒΕ223.244; 11.ΒΡ.223.243; 11.ΒΕ223.247; 11.ΒΡ.240.157; 11.ΒΕ240.158; 11.ΒΕ240.196; 11.ΒΡ.240.223; 11.ΒΕ240.240; 11.ΒΡ.240.244; 11.ΒΕ240.243; 11.ΒΡ.240.247; 11.ΒΡ.244.157; 11.ΒΕ244.158; 11.ΒΡ.244.196; 11.ΒΕ244.223; 11.ΒΡ.244.240; 11.ΒΡ.244.244; 11.ΒΕ244.243; 11.ΒΡ.244.247; 11.ВР.247Л57; 11.ΒΕ247.158; 11.ВЕ.247Л96; 11.ΒΕ247.223; 11.ΒΡ.247.240; 11.ΒΕ247.244; 11.ΒΡ.247.243; 11.ΒΕ247.247; .
РгоЛгиез οί 11.С1
11.04.157; 11.0.4.158; 11.0.4.196; 11.0.4.223; 11.0.4.240; 11.0.4.244;
11.0.4.243; 11.0.4.247; 11.0.5.157; 11.0.5.158; 11.0.5.196; 11.0.5.223; 11.0.5.240; 11.0.5.244; 11.0.5.243; 11.0.5.247; 11.0.7.157; 11.07.158; 11.0.7.196; 11.0.7.223; 11.0.7.240; 11.0.7.244; 11.07.243; 11.07.247; 11.015.157; 11.0.15.158;
- 133 008775
11.С1Д5Д96; 11.0.15.223; 11.015.240; 11.0.15.244; 11.015243; 11.0.15.247; 11.0.16.157; 11.016.158; 11.0.16.196; 11.0.16.223; 11.0.16.240; 11.0.16.244; 11.0.16.243; 11.016.247; 11.0.18.157; 11.0.18.158; 11.018.196; 11.018.223; 11.0.18.240; 11.0.18.244; 11.018243; 11.0.18.247; 11.026.157; 11.0.26.158; 11.026.196; 11.026.223; 11.0.26.240; 11.026244; 11.026243; 11.026247; 11.0.27.157; 11.027.158; 11.027.196; 11.027.223; 11.027.240; 11.0.27.244; 11.027.243; 11.027.247; 11.0.29.157; 11.0.29.158; 11.029.196; 11.0.29.223; 11.029.240; 11.029.244; 11.029243; 11.029.247; 11.054.157; 11.0.54.158; 11.0.54.196; 110.54.223; 11.054.240; 11.0.54.244; 11.0.54.243; 11.0.54.247; 11.0.55.157; 11.0.55.158; 11.0.55.196; 11.0.55.223; 11.055.240; 11.0.55.244; 11.0.55.243; 11.055.247; 11.056.157; 11.0.56.158; 110.56.196; 11.0.56.223; 11.0.56.240; 11.056.244; 11.0.56243; 11.0.56.247; 11.0.157.157; 11.0157.158; 11.0.157.196; 11.0157.223; 11.0.157.240; 11.0.157.244; 11.0.157.243; 11.0.157.247; 11.0.196.157; 11.0196.158; 11.0196.196; 11.0.196.223; 11.0.196,240; 11.0.196.244; 11.0.196.243; 11.0196.247; 11.0223.157; 11.0223.158; 11.0223.196; 11.0223.223; 11.С1.223.240; 11.0223.244; 11.0.223.243; 11.0223247; 11.0.240.157; 11.0240.158; 11.0.240.196; 11.СГ.240.223; 11.0.240.240; 11.0.240.244; 11.0240.243; 11.0240.247; 11.0.244.157; 11.0244.158; 11.0244.196; 11.0244223; 11.0244.240; 110244.244; 11.0.244.243; 11.0244.247; 11.0247.157; 11.0.247.158; 11.0247.196; 11.0247.223; 11.0.247.240; И.О247.244; 11.0.247.243; 11.0247.247;
Ггодгидб οί 11.СО
11.СО.4Д57; 11.СО.4.158; 11.СО.4.196; 11.СО.4.223; 11.00.4.240; 11.СО.4.244; 11.СО.4.243; 11.СО.4.247; 11.СО.5.157; 11.003.158; 11.СО.5.196; 11.00.5223; 11.00.5.240; Ц.СО.5.244; 11.СО.5.243; 11.СО.5.247; 11.СО.7.157; 11.СО.7.158; 11.СО.7.196; 11.СО.7.223; 11.СО.7240; П.СО.7.244; 11.СО.7.243; 11.СО.7.247; 11.СО.15.157; 11.00.15.158; 11.СО.15.196; 11.00.15223; 11.00.15.240; 11.00.15.244; 11.С0.15.243; 11.СО.15.247; 11.С0.16.157; 11.СО.16.158; 11.00.16.196; 11.00.16.223; 11.00.16.240; 11.СО.1&244; 11.СО.16.243; 11.СО.16.247; 11.00.18.157; 11.00.18.158; 11.00.18.196; 11.С0.18.223; 11.00.18.240; 11.00.18.244; 11.СО.18.243; 11.СО.18.247; 11.00.26.157; 11.СО.26.158; 11.00.26.196; 11.0026.223; 11.0026.240; 11.СО.26.244; 11.СО.26243; 11.СО.26.247; 11.СО.27.157; 11.СО.27.158; 11.СО27.196; 11.0027223; 11.0027240; 11.СО.27.244; 11.0027.243; 11.0027.247; 11.СО29Л57; 11.СО.29.158; 11.00.29.196; И.СО.29.223; 11.00.29.240; И.СО.29.244; 11.0029243; 11.00.29.247; 11.СО.54.157; 11.С0.54.158; 11.С0.54.196; 11.00.54223; 11.С0.54.240; 11.00.54244; 11.00.54243; 11.СО.54.247; 11.00.55.157; 11.СО.55.158; 11.С0.55.196; 11.00.55.223; 11.00.55.240; 11.СО.55.244; 11.С0.55.243; 11.СО.55247; 11.00.56.157; 11.00.56.158; 11.СО.56Л96; 11.00.56223; 11.00.56.240; 11.СО.56.244; 11.СО.56243; 11.00.56247; 11.00.157.157; 11.СО.157.158; 11.00.157.196; 11.00.157.223; 11.00.157.240; 11.00.157.244; 11.СОД57.243; 11.СО.157247; 11.С0.196.157; 11.00.196.158; 11.00.196.196; 11.СО.196.223; 11.00.196.240; 11.С0.196244; 11.00.196.243; 11.СОД96.247; 11.00223.157; 11.00.223.158; 11.00.223.196; 11.00.223223; 11. СО.223.240; 11.00223244; 11.СО223243; 11.00.223.247; 11.00.240.157; 11.С0.240Д58; 11.СО240.196; 11.00.240.223; 11.00.240.240; 11.00240244; 11.00.240.243; 11.00.240247; 11.00244.157; 11.00.244.158; 11.С0.244Л96; 11.С0.244.223; 11.С0.244.240; 11.СО.244.244; 11.00.244.243; 11.СО.244.247; 11.СО.247.157; 11.СО.247.158; 11.00.247.196; 11.00.247.223; 11.00.247.240; 11.СО247.244; 11.СО.247.243; 11.00.247.247;
- 134 008775
Рго4гц£3 ϋί ИАН .
12.АН.4.157; 12.АН.4.158; 12.АН.4.196; 12.АН.4.223; 12.АН.4.240; 12.АН.4.244;
12.АН.4.243; 12.АН.4.247; 12АН.5.157; 12.АН.5Л58; 12. АН. 5.196; 12.АН.5.223;
12.АН.5.240; 12.АН.5.244; 12АНЛ243; 12.АН.5.247; 12АН.7.157; 12.АН.7.158;
12.АН.7.196; 12.АН.7.223; 12.АН.7.240; 12.АН.7.244; 12. АН.7.243; 12.АН.7.247;
12.АН.15.157; 12.АНД5Д58; 12.АНД5Д96; 12.АНД5.223; 12.АН.15.240; 12.АН.15.244;
12.АН.15.243; 12.АН. 15.247; 12.АН.16.157; 12.АН.16.158; 12.АН.16.196; 12 АН. 16.223; 12 АНЛ 6.240; 12 АН. 16.244; 12. АНД6.243; 12. АН. 16.247; 12.АН.18.157; 12 АН. 18.158; 12АН.18.196; 12.АН.18.223; 12АН.18.240; 12.АН.18.244; 12.АН.18.243; 12.АН.18.247; 12АН.26.157; 12АН.26Д58; 12АН.26.196; 12.АН.26.223; 12.АН.26.240; 12АН.26.244; 12АН.26.243; 12АН.26.247; 12.АН27.157; 12.АН.27.158; 12.АН.27.196; 12АН.27.223; 12АН.27.240; 12АН.27.244; 12АН.27.243; 12.АН.27.247; 12.АН.29Д57; 12АН.29.158; 12АН.29Д96; 12.АН.29.223; 12.АН.29.240; 12.АН.29.244; 12.АН.29.243; 12АН.29.247;
12.АН.54.157; 12.АН.54.158; 12АН.54.196; 12.АН.54.223; 12.АН.54.240; 12АН.54.244; 12АН.54.243; 12.АН.54.247; 12АН.55.157; 12ΑΗ.55.158; 12.АН.55.196; 12.АН.55.223; 12АН.55.24О; 12.АН.55.244; 12.АН.55.243; 12.АН.55.247; 12.АН.56.157; 12.АН.56.158; 12АН.56.196; 12.АН.56.223; 12АН.56.240; 12.АН.56.244; 12.АН.56.243; 12АН.56.247; 12АН.157.157; 12.АН.157.158; 12АН.157.196; 12АН.157.223; 12АН.157.240;
12. АН.157.244; 12. АН.157.243; 12.АН.157247; 12.АН.196.157; 12.ΑΉ.196.158;
12.АНЛ96.196; 12АН.196.223; 12.АН.196.240; 12АН.196.244; 12АН.196.243;
12.АНЛ96.247; 12.АН.223.157; 12АН.223.158; 12АН.223.196; 12.АН.223.223;
12.АН.223.240; 12АН.223.244; 12ΑΗ.223.243; 12.АН.223.247; 12.АН.240Л57;
12.АН.24О.158; 12.АН.24О.196; 12АН.240.223; 12.АН.240.240; 12.АН.240.244;
12.АН.240.243; 12.АН.240.247; 12АН.244.157; 12.АН.244.158; 12.АН.244.196; 12АН.244.223; 12.АН.244.240; 12. АН.244.244; 12.АН.244.243; 12.АН.244.247; 12АН.247.157; 12.АН.247.158; 12АН.247.196; 12АН.247.223; 12.АН.247.240; 12АН.247.244; 12АН.247.243; 12.АН.247.247;
РгоДги^Б οί 12.АТ
12.АД.4.157; 12.АД.4Д58; Т2.АД4Л96; 12.АД.4.223; 12.АД.4.240; 12.АД.4.244;
12.АД.4.243; 12.АД.4.247; 12.АД.5.157; 12АД.5.158; 12. АД. 5.196; 12.АД.5.223; 12.АД.5.240;
12.АД.5.244; 12.АД.5.243; 12АД.5.247; 12.АД.7.157; 12АД.7.158; 12.АД.7.196; 12.АД.7.223;
12.АД.7.240; 12.АД.7.244; 12АД.7.243; 12АД.7.247; 12.АДЛ5Л57; 12АД.15Л58; 12АД.15.196; 12АД.15.223; 12АД.15.240; 12АД.15.244; 12.АД.15.243; 12.АД.15.247; 12АД.16.157; 12. АД. 16.158; 12.АД.16.196; 12.АДЛ6.223; 12.АД.16.240; 12.АД.16.244;
12.АД.16.243; 12. АГ. 16.247; 12АД.18.157; 12.АД.18.158; 12.АДЛ8.196; 12.АД.18.223;
12.АД.18.240; 12.АГ.18.244; 12АД.18.243; 12.АДД8.247; 12АД.26.157; 12.АД.26Л58;
12.АД.26Л96; 12.АД.26.223; 12.АД.26.240; 12.АД.26.244; 12АД.26.243; 12.АД.26.247;
12.АД.27.157; 12.АД.27.158; 12.АД.27.196; 12.АД.27.223; 12.АД.27.240; 12.АД.27.244;
12.АД.27.243; 12.АД.27.247; 12АД.29.157; 12.АД.29Л58; 12АД.29Л96; 12АД.29.223;
12.АД.29.240; 12.АД.29.244; 12АД.29.243; 12.АД.29.247; 12.АД.54.157; 12.АД.54.158;
12.АД.54.196; 12.АД.54.223; 12.АД .54.240; 12.АД.54.244; 12.АД.54.243; 12.АД.54.247;
12.АД.55Л57; 12.АД.55.158; 12.АД.55Л96; 12.АД.55.223; 12.АД.55.240; 12АД.55.244;
12.АД.55.243; 12.АД.55.247; 12АД.56.157; 12.АД.56.158; 12.АД.56.196; 12АД.56.223;
12.АД.56.240; 12АД.56.244; 12.АД.56.243; 12.АД.56.247; 12. АД.157.157; 12.АД.157.158;
12.АД.157.196; 12АД.157.223; 12АД.157.240; 12.АД.157.244; 12.АД.157.243;
12.АД.157.247; 12.АД.196Д57; 12АД.196.158; 12.АД.196.196; 12.АД.196.223;
- 135 008775
12АЛ.196.240; 12ΑΙ.196.244; 12.АГ.196.243; 12.А1196.247; 12.АГ.223.157;
12.А1223.158; 12.А1223.196; 12.АТ.223.223; 12.А1.223.240; 12.ΑΙ.223.244;
12.ΑΙ.223.243; 12.АТ.223.247; 12.АТ.240.157; 12.АТ.24О.158; 12.АГ.24О.196;
12.АД.240.223; 12.ΑΙ.240.240; 12. АТ.240.244; 12.АГ.24О.243; 12.ΑΙ240.247;
12.А1244.157; 12. АТ.244.158; 12. АЗ.244.196; 12.ΑΙ.244.223; 12.АТ.244.240;
12.ΑΙ.244.244; 12А1244.243; 12. АТ.244.247; 12.АГ.247.157; 12.ΑΙ247.158;
12. АД.247.196; 12.ΑΙ.247.223; 12.АТ.247.240; 12.АД.247.244; 12.АГ.247.243;
12.АД.247.247;
Ρτοάηι%8 οί 12.ΑΝ
12. ΑΝ.4.157; 12.ΑΝ.4.158; 12.ΑΝ.4.196; 12.ΑΝ.4.223; 12.ΑΝ.4.240; 12.ΑΝ.4.244;
12.ΑΝ.4.243; 12.ΑΝ.4.247; 12ΑΝ.5.157; 12.ΑΝ.5.158; 12. ΑΝ. 5.196; 12.ΑΝ.5.223;
12. ΑΝ.5.240; 12.ΑΝ.5.244; 12.ΑΝ.5.243; 12 ΑΝ.5.247; 12.ΑΝ.7.157; 12.ΑΝ.7.158;
12.ΑΝ.7.Ι96; 12.ΑΝ.7.223; 12ΑΝ.7.240; 12ΑΝ.7.244; 12.ΑΝ.7.243; 12.ΑΝ.7.247;
12.ΑΝ. 15.157; 12.ΑΝ.15.158; 12.ΑΝ.15.196; 12.ΑΝ.15.223; 12.ΑΝ.15.240; 12.ΑΝ.15.244;
12.ΑΝ.15.243; 12.ΑΝ.15.247; 12.ΑΝ.16.157; 12.ΑΝ.16.158; 12.ΑΝ.16.196; 12.ΑΝ.16.223;
12. ΑΝ. 16.240; 12.ΑΝ.16.244; 12.ΑΝ.16.243; 12.ΑΝ.16.247; 12ΑΝ.18.157; 12.ΑΝ.18.158;
12.ΑΝ.18.196; 12.ΑΝ.18.223; 12.ΑΝ.18.24Ο; 12.ΑΝ.18.244; 12.ΑΝ.18.243; 12.ΑΝ.18.247;
12.ΑΝ.26.157; 12.ΑΝ.26.158; 12.ΑΝ.26.196; 12.ΑΝ.26.223; 12.ΑΝ.26.240; 12.ΑΝ.26.244;
12.ΑΝ.26.243; 12.ΑΝ.26.247; 12.ΑΝ.27.157; 12.ΑΝ.27.158; 12.ΑΝ.27.196; 12.ΑΝ.27.223;
12.ΑΝ.27.240; 12.ΑΝ.27.244; 12.ΑΝ.27.243; 12.ΑΝ.27.247; 12.ΑΝ.29.157; 12.ΑΝ.29.158;
12.ΑΝ.29.196; 12.ΑΝ.29.223; 12.ΑΝ.29.240; 12.ΑΝ.29.244; 12 ΑΝ.29.243; 12.ΑΝ.29.247;
12.ΑΝ.54.157; 12ΑΝ.54.158; 12.ΑΝ.54.196; 12.ΑΝ.54.223; 12.ΑΝ.54.240; 12.ΑΝ.54.244;
12.ΑΝ.54.243; 12ΑΝ.54.247; 12.ΑΝ.55.157; 12ΑΝ.55.158; 12ΑΝ.55.196; 12.ΑΝ.55.223;
12.ΑΝ.55.240; 12.ΑΝ.55.244; 12.ΑΝ.55.243; 12ΑΝ.55.247; 12.ΑΝ.56.157; 12.ΑΝ.56.158;
12.ΑΝ.56.196; 12.ΑΝ.56.223; 12.ΑΝ.56.24Ο; 12.ΑΝ.56.244; 12.ΑΝ.56.243; 12ΑΝ.56.247;
12.ΑΝ.157.157; 12.ΑΝ.157.158; 12.ΑΝ.157.196; 12. ΑΝ.157.223; 12. ΑΝ.157.240;
12. ΑΝ.157.244; 12ΑΝ.157.243; 12.ΑΝ. 157.247; 12.ΑΝ.196.157; 12.ΑΝ.196.158;
12.ΑΝ.196.196; 12ΑΝ.196.223; 12ΑΝ.196.240; 12ΑΝ.196.244; 12.ΑΝ. 196.243;
12. ΑΝ.196.247; 12ΑΝ.223.157; 12.ΑΝ.223.158; 12.ΑΝ.223.196; 12.ΑΝ.223.223;
12.ΑΝ.223.240; 12ΑΝ.223.244; 12.ΑΝ.223.243; 12.ΑΝ.223.247; 12.ΑΝ.24Ο.157;
12.ΑΝ.240.158; 12ΑΝ.240.196; 12.ΑΝ.240.223; 12.ΑΝ.240.240; 12.ΑΝ.240.244;
12.ΑΝ.240.243; 12ΑΝ.240.247; 12ΑΝ.244.157; 12.ΑΝ.244.158; 12.ΑΝ.244.196;
12.ΑΝ.244.223; 12.ΑΝ.244.240; 12.ΑΝ.244.244; 12.ΑΝ.244.243; 12ΑΝ.244.247;
12.ΑΝ.247.157; 12ΑΝ.247.158; 12.ΑΝ.247.196; 12.ΑΝ.247.223; 12.ΑΝ.247.240;
12.ΑΝ.247.244; 12.ΑΝ.247.243; 12.ΑΝ.247.247;
РгоДшев οί 12. ΑΡ
12ΑΡ.4.157; 12.ΑΡ.4.158; 12.ΑΡ.4.196; 12.ΑΡ.4.223; 12.ΑΡ.4.240; 12.ΑΡ.4.244;
12.ΑΡ.4.243; 12.ΑΡ .4.247; 12ΑΡ.5.157; 12ΑΡ.5.158; 12.ΑΡ.5.196; 12.ΑΡ.5.223;
12.ΑΡ.5.240; 12ΑΡ.5.244; 12ΑΡ.5.243; 12.ΑΡ.5.247; 12.ΑΡ.7.157; 12ΑΡ.7.158; 12ΑΡ.7.196; 12ΑΡ.7.223; 12.ΑΡ.7.240; 12.ΑΡ.7.244; 12ΑΡ.7.243; 12.ΑΡ.7.247;
12.ΑΡ.15.157; 12ΑΡ.15.158; 12ΑΡ.15.196; 12.ΑΡ.15.223; 12.ΑΡ.15.240; 12ΑΡ.15.244; 12ΑΡ.15.243; 12.ΑΡ.15.247; 12ΑΡ.16.157; 12.ΑΡ.16.158; 12.ΑΡ.16.196; 12.ΑΡ.16.223;
12.ΑΡ.16.240; 12.ΑΡ.16.244; 12ΑΡ.16.243; 12ΑΡ.16.247; 12.ΑΡ.18.157; 12.ΑΡ.18.158;
12.ΑΡ.18.196; 12.ΑΡ.18.223; 12.ΑΡ.18.240; 12.ΑΡ.18.244; 12..ΑΡ. 18.243; 12.ΑΡ.18.247;
12.ΑΡ.26.157; 12.ΑΡ.26.158; 12.ΑΡ.26.196; 12.ΑΡ.26.223; 12.ΑΡ.26.240; 12.ΑΡ.26.244;
12.ΑΡ.26.243; 12.ΑΡ.26.247; 12ΑΡ.27.157; 12.ΑΡ.27.158; 12.ΑΡ.27.196; 12.ΑΡ.27.223;
- 136 008775
12.АР.27.240; Ι2.ΑΡ.27.244; 12ΉΡ.27.243; 12.АР.27.247; 12.АР.29.157; 12.АР.29.158;
12. АР .29.196; 12.АР.29.223; 12.АР.29.240; 12.АР.29.244; 12.АР.29.243; 12.АР.29.247;
12.АР.54.157; 12.АР.54.158; 12.АР.54.196; 12.АР.54.223; 12.АР.54.240; 12.АР.54.244;
12.АР.54.243; 12.АР.54.247; 12 АР.55.157; 12.АР.55.158; 12.АР.55.196; 12.АР.55.223;
12.АР.55.240; 12.АР.55.244; 12АР.55.243; 12.АР.55.247; 12.ΑΡ.56.Ι57; 12.АР.56.158;
12.АР.56.196; 12.АР.56.223; 12.АР.56.240; 12.АР.56.244; 12.АР.56.243; 12.АР.56.247;
12.АР.157.157; 12. АР.157.158; 12.АР.157.196; 12. АР.157.223; 12. АР. 157.240;
12. АР.157.244; 12. АР.157.243; 12. АР.157.247; 12.АР.196.157; 12.АР.196.158;
12.АР.196.196; 12. АР.196.223; 12. АР.196.240; 12. АР.196.244; 12. АР.196.243;
12.АР.196.247; 12.АР.223.157; 12.АР.223.158; 12.АР.223.196; 12.АР.223.223;
12.АР.223.240; 12.АР.223.244; 12.АР.223.243; 12.АР.223.247; 12.АР.240.157;
12.АР.240.158; 12.АР.240.196; 12.АР.240.223; 12.АР.240.240; 12.АР.240.244;
12.АР.240.243; 12.АР.240.247; 12.АР.244.157; 12.АР.244.158; 12. АР.244.196;
12.АР.244.223; 12.АР.244.240; 12.АР.244.244; 12ЛР.244.243; 12.АР.244.247;
12.АР.247.157; 12.АР.247.158; 12.АР.247.196; 12.АР.247.223; 12.АР.247.240;
12.АР.247.244; 12.АР.247.243; 12.АР.247.247;
Ρτοάπι^Β о£ 12. ΑΖ
12.ΑΖ.4.157; 12.ΑΖ.4.158; 12.ΑΖ.4.196; 12.ΑΖ.4.223; 12.ΑΖ.4.240; 12.ΑΖ.4.244;
12.ΑΖ.4.243; 12.ΑΖ.4.247; 12.ΑΖ.5.157; 12.ΑΖ.5.158; 12.ΑΖ.5.196; 12.ΑΖ.5.223;
12.ΑΖ.5.240; 12.ΑΖ.5.244; 12.ΑΖ.5.243; 12.ΑΖ.5.247; 12.ΑΖ.7.157; 12.ΑΖ.7.158;
12.ΑΖ.7.196; 12ΛΖ.7.223; 12.ΑΖ.7.240; 12.ΑΖ.7.244; 12.ΑΖ.7.243; 12.ΑΖ.7.247;
12.ΑΖ.15.157; 12.ΑΖ.15.158; 12.ΑΖ.15.196; 12.ΑΖ.15.223; 12.ΑΖ.15.240; 12.ΑΖ.15.244;
12.ΑΖ.15.243; 12.ΑΖ.15.247; 12.ΑΖ.16.157; 12.ΑΖ.16.158; 12.ΑΖ.16.196; 12. ΑΖ. 16.223;
12.ΑΖ.16.240; 12.ΑΖ.16.244; 12.ΑΖ.16.243; 12.ΑΖ.16.247; 12.ΑΖ.18.157; 12.ΑΖ.18.158;
12.ΑΖ.18.196; 12.ΑΖ.18.223; 12.ΑΖ.18.240; 12.ΑΖ.18.244; 12.ΑΖ.18.243; 12.ΑΖ.18.247;
12.ΑΖ.26.157; 12.ΑΖ.26.158; 12.ΑΖ.26.196; 12.ΑΖ.26.223; 12.ΑΖ.26.240; 12.ΑΖ.26.244;
12.ΑΖ.26.243; 12.ΑΖ.26.247; 12.ΑΖ.27.157; 12.ΑΖ.27.158; 12.ΑΖ.27.196; 12.ΑΖ.27.223;
12.ΑΖ.27.240; 12.ΑΖ.27.244; 12.ΑΖ.27.243; 12.ΑΖ.27.247; 12.ΑΖ.29.157; 12.ΑΖ.29.158;
12.ΑΖ.29.196; 12.ΑΖ.29.223; 12.ΑΖ.29.240; Ι2.ΑΖ.29.244; 12.ΑΖ.29.243; 12.ΑΖ.29.247;
12.ΑΖ.54.157; 12.ΑΖ.54.158; 12.ΑΖ.54.196; 12.ΑΖ.54.223; 12.ΑΖ.54.240; 12.ΑΖ.54.244;
12.ΑΖ.54.243; 12.ΑΖ.54.247; 12.ΑΖ.55.157; 12.ΑΖ.55.158; 12.ΑΖ.55.196; 12.ΑΖ.55.223;
12.ΑΖ.55.240; 12.ΑΖ.55.244; 12.ΑΖ.55.243; 12.ΑΖ.55.247; 12.ΑΖ.56.157; 12.ΑΖ.56.158;
12.ΑΖ.56.196; 12.ΑΖ.56.223; 12.ΑΖ.56.24Ο; 12.ΑΖ.56.244; 12.ΑΖ.56.243; 12.ΑΖ56.247;
12.ΑΖ. 157.157; 12.ΑΖ.157.158; 12.ΑΖ.157.196; 12. ΑΖ.157.223; 12.ΑΖ. 157.240;
12. ΑΖ.157.244; 12.ΑΖ. 157.243; 12.ΑΖ. 157.247; 12.ΑΖ.196.157; 12.ΑΖ.196.158;
12.ΑΖ.196.196; 12. ΑΖ.196.223; 12. ΑΖ.196.240; 12. ΑΖ.196.244; 12. ΑΖ.196.243;
12. ΑΖ. 196.247; 12.ΑΖ.223.157; 12.ΑΖ.223.158; 12.ΑΖ.223.196; 12.ΑΖ.223.223;
12.ΑΖ.223.240; 12.ΑΖ.223.244; 12.ΑΖ.223.243; 12.ΑΖ.223.247; 12.ΑΖ.240.157;
12.ΑΖ.240.158; 12.ΑΖ.240.196; 12.ΑΖ.240.223; 12.ΑΖ.240.240; 12.ΑΖ.240.244;
12.ΑΖ.240.243; Ι2.ΑΖ240.247; 12.ΑΖ.244.157; 12.ΑΖ.244.158; 12.ΑΖ.244.196;
12.ΑΖ.244.223; 12.ΑΖ.244.240; 12.ΑΖ.244.244; 12.ΑΖ.244.243; 12.ΑΖ.244.247;
12.ΑΖ.247.157; 12ΑΖ.247.158; 12.ΑΖ.247.196; 12.ΑΖ.247.223; 12.ΑΖ.247.240;
12.ΑΖ.247.244; 12.ΑΖ.247.243; 12.ΑΖ.247.247;
Ρταάη^3θ£12.ΒΡ
12.ΒΕ4.157; 12.ΒΕ4.158; 12.ΒΕ4.196; 12.ΒΡ.4.223; 12.ΒΕ4.240; 12.ΒΕ4.244;
12.ΒΡ.4.243; 12.ΒΕ4.247; 12.ΒΕ5.157; 12.ΒΕ5.158; 12.ΒΡ.5.196; 12.ΒΡ.5.223;
- 137 008775
12.ВР.5.240; 12.ВЕ5.244; 12.ВР.5.243; 12ΈΕ5.247; 12.ВЕ7.157; 12.ВЕ7Д58;
12.ВР.7Д96; 12.ВЕ7.223; 12.ВР.7.240; 12.ВР.7.244; 12.ВР.7.243; 12.ВР.7.247; 12.ВРД5.157; 12.ВР.15.158; 12.ВЕ15.196; 12.ΒΕ15.223; 12.ВЕ 15.240; 12.ВР.15.244; 12.ВР.15.243; 12.ВЕ 15.247; 12.ВЕ16.157; 12.ВЕ16.158; 12ΈΕ16.196; 12.ВЕ16.223; 12. ВГ.16.240; 12.ВЕ 16.244; 12.ВЕ16.243; 12.ВР.16.247; 12БЕ18.157; 12БЕ18Л58; 12.ВЕ18.196; 12.ВР.18.223; 12.ВЕ18.240; 12ВРД8.244; 12.ВР.18.243; 12ΈΕ18.247; 12.ВР.26.157; 12.ВР.26.158; 12.ВР.26Д96; 12ВЕ26.223; 12.ВР.26.240; 12.ВР.26.244; 12.ВР.26.243; 12.ВР.26.247; 12.ВР.27.157; 12.ВР.27.158; 12.ВР.27.196; 12.ВР.27.223; 12.ВР.27.240; 12.ВР.27.244; 12.ВР.27.243; 12ВР.27.247; 12.ВЕ29.157; 12.ВР.29.158; 12.ВЕ29.196; 12.ВР.29.223; 12.ВР.29.240; 12.ВР.29.244; 12.ВР.29.243; 12.ВР.29.247; 12.ВЕ54.157; 12.ВЕ54.158; 12.ВЕ54.196; 12.ВЕ54.223; 12ΈΒ.54.24Ο; 12ΒΕ54.244; 12.ВР.54.243; 12.ВЕ54.247; 12.ВР.55.157; 12.ВР.55.158; 12.ВР.55.196; 12.ВЕ55.223; 12.ВЕ55.240; Ι2.ΒΕ55.244; 12.ВР.55.243; 12.ВЕ55.247; 12.ВЕ56.157; 12.ВЕ56Д58; 12.ВР.56Д96; 12.ВР.56.223; 12.ВЕ56.240; 12.ВР.56.244; 12.ВЕ56.243; 12.ВЕ56.247; 12.ВР.157.157; 12.ВРД57.158; 12.ВР.157.196; 12.ВР.157.223; 12.ВР.157.240; 12.ВЕ157.244; 12.ВРД57.243; 12.ВР.157.247; 12.ВРД96.157; 12.ВРД96Д58; 12.ВРД96Д96; 12.ВРД96.223; 12.ВЕ 196.240; 12.ВЕ196.244; 12.ВРД96.243; 12.ВР. 196.247; 12.ВЕ223.157; 12.ВЕ223.158; 12.ВР.223.196; 12.ВЕ223.223;
12.В Р.223.240; 12. В Р.223.244; 12.ВЕ223.243; 12.ВР.223.247; 12.ВР.240Д57; 12.ВЕ240.158; 12.ВЕ240.196; 12.ВР.240.223; 12.ВЕ240.240; 12.ВР.240.244; 12.ВР.240.243; 12.ВЕ240.247; 12.ВЕ244.157; 12.ВР.244.158; 12.ВЕ244.196; 12.ВР.244.223; 12.ВР.244.24О; 12.ВР.244.244; 12.ВЕ244.243; 12.ВР.244.247; 12.ВЕ247.157; 12.ВР.247.158; 12.ВР.247.196; 12.ВЕ247.223; 12.ВЕ247.240; 12.ВР.247.244; 12.ВР.247.243; 12.ВЕ247.247; .
РгоДги^д οί 12.С1
1204.157; 12.0.4.158; 12.0.4.196; 12.0.4.223; 12.0.4.240; 12.0.4.244;
12.0.4.243; 12.С1.4.247; 12.05.157; 1205.158; 1205.196; 1205.223; 1205.240; 120.5.244; 1205.243; 1205.247; 120.7.157; 120.7.158; 120.7.196; 1207.223; 1207.240; 1207.244; 12.0.7.243; 120.7.247; 12015.157; 12015.158; 120.15.196; 12015.223; 12015.240; 12015.244; 12015.243; 12015.247; 120.16.157; 120.16.158; 120.16.196; 120.16.223; 12016.240; 12016.244; 12.0.16.243; 12016.247; 12018.157; 12.0.18.158; 12018.196; 12018.223; 12.0.18.240; 12018.244; 12018.243; 12018.247; 12026.157; 12026.158; 120.26.196; 12026.223; 120.26.240; 12026.244; 120.26.243; 12026.247; 12.0.27.157; 12027.158; 12027.196; 12027.223; 12027.240; 12027.244; 12.0.27.243; 120.27.247; 120.29.157; 120.29.158; 12029.196; 12029.223; 120.29.240; 12.029.244; 12029.243; 12029.247; 12054.157; 12054.158; 12.0.54.196; 120.54.223; 12054.240; 120.54.244; 12054.243; 12054.247; 12055.157; 120.55.158; 120.55.196; 12055.223; 12055.240; 12055.244; 120.55.243; 12055.247; 120.56.157; 12056.158; 120.56.196; 12056.223; 12.0.56.240; 120.56.244; 120.56.243; 120.56.247; 120157.157; 120157.158; 120157.196; 120.157.223; 120157.240; 120.157.244; 120.157.243; 120157.247; 120196.157; 120196.158; 120196.196; 120196.223; 120.196.240; 120196.244; 120.196.243; 120196.247; 120.223.157; 120.223.158; 120.223.196; 120.223.223; 120.223.240; 120.223.244; 120223.243; 120.223.247; 120240.157; 120.240.158; 120.240.196; 120.240.223; 120.240.240; 120.240.244; 120.240.243; 120.240.247; 120244.157; 120.244.158; 120244.196; 120.244.223; 120.244.240; 120244.244;
- 138 008775
12.01.244.243; 12.С1.244.247; 12.С1.247.157; 12.0.247.158; 12.0.247.196; 12.0.247.223; 12.01.247.240; 12.0247.244; 120247.243; 120247.247;
Ργο4γιι£5 ο£ 12.С0
12.СО.4.157; 12.С0.4.158; 12.СО.4.196; 12.С0.4.223; 12.СО.4.240; 12.СО.4.244;
12.СО.4.243; 12.СО.4.247; 12.СО.5.157; 1X00.5.158; 12.СО.5.196; 12.СОЛ223; 12.СО.5.240; 12.СО.5.244; 12.СО.5.243; 12.СО.5.247; 12.СО.7.157; 12.СО.7.158; 12.СО.7.196; 12.СО.7.223; 12.С0.7.240; 12.СО.7.244; 12.СО.7.243; 12.СО.7.247; 12.00.15.157; 12.СО.15.158; 12.00.15.196; 12.СО.15.223; 12.С0.15.240; 12.СО.15.244; 12.С0.15.243; 12.СО.15.247; 12.СО.16.157; 12.00.16.158; 12.СО.16.196; 12.СО.16.223; 12.00.16.240; 12.СО.16.244; 12.СО.16.243; 12.00.16.247; 12.СО.18.157; 12.СО.18.158; 12.СО.18.196; 12.СО.18.223; 12.00.18.240; 12.00.18.244; 12.СО.18.243; 12.СО.18.247; 12.СО.26.157; 12.СО.26.158; 12.СО.26.196; 12.СО.26.223; 12.00.26.240; 12.СО.26.244; 12.СО.26.243; 12.СО.26.247; 12.СО.27.157; 12.00.27.158; 12.00.27.196; 12.00.27.223; 12.00.27.240; 12.СО.27.244; 12.СО.27.243; 12.00.27.247; 12.СО.29.157; 12.00.29.158; 12.СО.29.196; 12.СО.29.223; 1X00.29.240; 12.00.29.244; 12.СО.29.243; 12.00.29.247; 12.СО.54.157; 12.00.54.158; 12.СО.54.196; 12.00.54.223; 12.00.54.240; 12СО.54.244; 12.СО.54.243; 12.СО.54.247; 12СО.55.157; 1200.55.158; 12.СО.55.196; 12.СО.55.223; 1200.55.240; 12.СО.55.244; 1200.55.243; 12СО.55.247; 12.СО.56.157; 1200.56.158; 12СО.56.196; 1200.56.223; 12.00.56.240; 1200.56.244; 1200.56.243; 12.СО.56.247; 12.00.157.157; 12.00.157.158; 12.СО.157.196; 1200.157.223; 1200.157.240, 12СО.157.244; 12.СО.157.243; 1200.157.247; 1200.196.157; 12.00.196.158; 12СО.196.196; 12.СО.196.223; 12.00.196.240; 1200.196.244; 12СО.196.243; 12.СО.196.247; 12СО.223.157; 12.СО.223.158; 12СО.223.196; 1200.223.223; 1X00.223.240; 12СО.223.244; 12.СО.223.243; 12СО.223.247; 1200.240.157; 12.00.240.158; 1200.240.196; 12.00.240.223; 1200.240.240; 12.00.240.244; 12.00.240.243; 12.00.240.247; 1200.244.157; 12СО.244.158; 12СО.244.196; 1200.244.223; 12.00.244.240; 12.СО.244.244; 12.00.244.243; 12.СО.244.247; 12.СО.247.157; 12.00.247.158; 1X00.247.196; 12.СО.247.223; 12.00.247.240; 12.СО.247.244; 12.СО.247.243; 12.00.247.247.
- 139 008775
Ргобги§ъ οί 13.¾
133.228228; 133.228.229; 133228.230; 133.228.231; 133,228236; 133.228.237; 133.228.238; 13.В.228.239; 133.228.154; 13.В228.157; 133.228.166; 133.228.169; 133.228.172; 133.228-175; 13.В.228.240; 13.В.228.244; 13.В.229.228; 133.229.229; 133.229.230; 13.В.229.231; 13.В.229.236; 133229.237; 133.229.238; 133.229.239; 133229.154; 133.229.157; 133.229.166; 133.229.169; 133.229.172; 133229.175; 133.229240; 133.229.244; 133.230.228; 133230229; 133.230.230; 133.230231; 133.230.236; 133230.237; 133.230.238; 13.В.230239; 13.В.230.154; 13.В.230.157;
13.В.230.166; 133.230.169; 13.В.230.172; 13.В.230.175; 133230240; 133.230244; 133231.228; 133231229; 133.231.230; 13.В231231; 133.231236; 13.В.231.237; 133.231.238; 13.В.231.239; 13.В.231.154; 13.В.231.157; 13.В.231.166; 13.В.231.169;
13.В.231.172; 13.В.231.175; 133.231.240; 133.231244; 13.В.236.228; 133236229; 133.236.230; 13.В.236.231; 133.236.236; 13.В.236.237; 133.236.238; 13.В.236239; 133.236.154; 13.В.236.157; 13.В.236.166; 133.236.169; 13.В.236.172; 133.236.175;
13.В.236.240; 133236.244; 13.В.237.228; 133.237229; 133237.230; 133.237.231; 133.237.236; 133237237; 133237238; 133237239; 133237.154; 133.237.157; 133.237.166; 133237.169; 133237.172; 133237.175; 133.237.240; 133237244; 133.238.228; 133.238.229; 133.238.230; 133238231; 133.238.236; 133238237; 133.238.238; 133238.239; 133.238.154; 133238.157; 133238.166; 133.238.169; 133.238.172; 133238.175; 133238240; 133238244; 133239.228; 133.239.229; 133.239230; 133.239.231; 133.239.236; 133239237; 133.239.238; 133.239239; 133239.154; 133239.157; 133.239.166; 133239.169; 133239.172; 133239.175; 133.239240; 133239.244; 133.154.228; 133.154229; 133.154.230; 133.154231; 133.154.236; 133.154.237; 133.154.238; 133.154239; 133.154.154; 133.154.157; 133.154.166; 133.154.169; 133.154.172; 133.154.175; 133.154240; 133.154244; 133.157.228; 133.157229; 133.157230; 133.157231; 133.157236; 133.157237; 133.157.238; 133.157.239; 133.157.154; 133.157.157; 133.157.166; 133.157.169; 133.157.172; 133.157.175; 133.157240; 133.157244; 133.166228; 133.166229; 133.166.230; 133.166.231; 133.166.236; 133.166237; 133.166238; 133.166239; 133.166.154; 133.166.157; 133.166.166; 133.166.169; 133.166.172; 133.166.175; 133.166240; 133.166.244; 133.169.228; 133.169229; 133.169.230; 133.169231; 133.169236; 133.169237; 133.169.238; 133.169239; 133.169.154; 133.169.157; 133.169.166; 133.169.169; 133.169.172; 133.169.175; 133.169.240; 133.169244; 133.172.228; 133.172229; 133.172.230; 133.172231; 133.172.236; 133.172237; 133.172.238; 133.172239; 133.172154; 133.172157; 133.172.166; 133.172.169; 133.172.172; 133.172175; 133.172.240; 133.172244; 133.175228; 133.175.229; 133.175.230; 133.175.231; 133.175,236; 133.175237; 133.175238; 133.175239; 133.175.154; 133.175.157; 133.175.166; 133.175.169; 133.175.172; 133.175.175; 133.175240; 133.175244; 133240228; 133.240229; 133.240230; 133.240231; 133.240236; 133240.237; 133.240.238; 133240239; 133.240.154; 133.240.157; 133240.166; 133.240.169; 133240.172; 133240.175; 133.240240; 133240244; 133.244.228; 133244229; 133244.230; 133244231; 133244.236; 133244237; 133244.238; 133.244.239; 133,244.154; 133244.157; 133244.166; 133.244.169; 133.244.172; 133244.175; 133244.240; 133244244;
- 140 008775
РгоДгида о£ 130
130.228.228; 130.228229; 130228230; 130.228.231; 130.228.236; 130.228237; 130.228.238; 13.0228.239; 130.228.154; 13.0.228.157; 13.0228.166; 130228.169; 13.0228.172; 130.228.175; 13.0.228.240; 13.0.228.244; 130229228; 13.0229229; 130229.230; 130.229231; 130.229.236; 13.0.229237; 130229.238; 130229.239; 130229.154; 130229.157; 130.229.166; 130.229.169; 130229.172; 130.229.175; 130.229.240; 130.229.244; 130230228; 130230.229; 130230230; 130.230.231; 130.230.236; 130.230.237; 130230238; 130.230.239; 130230.154; 130.230.157; 130.230.166; 130230.169; 130.230.172; 130.230.175; 130230240; 130.230.244; 130231228; 130.231.229; 130.231230; 130231231; 130.231.236; 130.231.237; 130.231.238; 130.231.239; 130231.154; 130231.157; 130231.166; 130.231.169; 130231.172; 130.231.175; 130231240; 130.231.244; 130236228; 130.236.229; 130.236230; 130236231; 130.236236; 130.236237; 130236238; 130.236.239; 130.236.154; 130236.157; 130.236.166; 130.236.169; 130236.172; 130.236.175; 130.236240; 130.236.244; 130.237228; 130237.229; 130237230; 130.237.231; 130.237236; 130.237.237; 130237238; 130.237.239; 130237.154; 130.237.157; 130237.166; 130.237.169; 130237.172; 130.237.175; 130237240; 130.237244; 130.238.228; 130.238.229; 130.238230; 130.238.231; 130238236; 130.238237; 130238.238; 130.238.239; 130238.154; 130238.157; 130238.166; 130.238.169; 130238.172; 130.238.175; 130238240; 130.238.244; 130239228; 130.239.229; 130.239.230; 130.239.231; 130.239236; 130239237; 130239238; 130.239.239; 130.239.154; 130.239.157; 130.239.166; 130239.169; 130239.172; 130.239.175; 130.239240; 130239244; 130.154.228; 130.154.229; 130.154230; 130.154.231; 130.154.236; 130.154237; 130.154.238; 130.154239; 130.154.154; 130.154.157; 130.154.166; 130.154.169; 130.154.172; 130.154.175; 130.154240; 130.154.24½ 130.157228; 130.157229; 130.157.230; 130.157.231; 130.157.236; 130.157.237; 130.157.238; 130.157239; 130.157.154; 130.157.157; 130.157.166; 130.157.169; 130.157.172; 130.157.175; 130.157.240; 130.157.24½ 130.166228; 130.166.229; 130.166230; 130.166231; 130.166.236; 130.166.237; 130.166238; 130.166239; 130.166.15½ 130.166.157; 130.166.166; 130.166.169; 130.166.172; 130.166.175; 130.166.240; 130.166244; 130.169.228; 130.169.229; 130.169230; 130.169.231; 130.169.236; 130.169237; 130.169238; 130.169239; 130.169.154; 130.169.157; 130.169.166; 130.169.169; 130.169.172; 130.169.175; 130.169240; 130.169.244; 130.172.228; 130.172.229; 130.172.230; 130.172.231; 130.172236; 130.172.237; 130.172238; 130.172.239; 130.172.154; 130.172.157; 130.172.166; 130.172.169; 130.172.172; 130.172175; 130.172240; 130.172244; 130.175228; 130.175.229; 130.175230; 130.175231; 130.175236; 130.175237; 130.175238; 130.175239; 130.175.154; 130.175.157; 130.175.166; 130.175.169; 130.175.172; 130.175.175; 130.175240; 130.17524½ 130240.228; 130240.229; 130240230; 130240.231; 130240.236; 130240.237; 130.240.238; 130.240.239; 130240.15½ 130240-157; 130240.166; 130.240.169; 130240.172; 130.240.175; 130240240; 13024024½ 130244228; 130244.229; 130.244.230; 130244.231; 130244236; 130.244237; 130244238; 130.244239; 130.244.154; 130244.157; 130244.166; 130.244.169; 130244.172; 130.244.175; 130.244240; 13024424½
Ргос1ги^8 οί 13.Е
- 141 008775
13.Е.228.228; 13.Е.228.229; 13.Е.228230; 13.Е228.231; 13.Е.228.236; 13.Е.228.237;
13.Е.228.238; 13.Е.228.239; 13.Е.228.154; 13.Е.228.157; 13.Е.228.166; 13.Е.228.169;
13.Е.228Л72; 13.Е.228.175; 13.Е228.240; 13.Е.228.244; 13Έ229.228; 13.Ε.229.229;
13.Ε.229.230; 13.Ε.229.231; 13.Ε.229.236; 13.Ε.229.237; 13.Ε.229.238; 13.Ε.229.239;
13.Ε.229.154; 13.Е.229Л57; 13.Ε.229.166; 13.Ε.229.169; 13Я.229.172; 13.Ε.229.175;
13.Ε.229.240; 13.Ε.229.244; 13.Ε230.228; 13.Ε.230.229; 13.Ε.230.230; 13.Ε.230.231;
13.Ε.230.236; 13.Ε.230.237; 13.Ε.230.238; 13.Ε.230.239; 13Έ.230.154; 13.Ε.230.157;
13.Е.230Л66; 13.Ε.230.169; 13.Ε230.172; 13.Ε.230.175; 13Έ.230.240; 13.Ε230.244;
13.Ε.231.228; 13.Έ.231.229; 13.Ε231.230; 13.Ε.231.231; 13Έ231.236; 13.Ε231.237;
13.Ε.231.238; 13.Ε.231.239; 13.Ε.231154; 13.Е.231Л57; 13Έ23Ε166; 13.Е.231Л69;
13.Е.231Д72; 13.Ε.231.175;13.Ε.231.240; 13.Ε.231.244; 13.Ε.236.228; 13.Ε.236.229;
13.Ε.236.230; 13.Ε.236.231; 13.Ε.236.236; 13.Ε.236.237; 13.Ε.236.238; 13.Ε.236.239;
13.Ε.236.154; 13.Е.236Л57; 13.Ε.236.166; 13.Ε.236.169; 13.Е.236Л72; 13.Ε.236.175;
13.Ε.236.240; 13.Ε.236.244; 13.Ε.237.228; 13.Ε.237.229; 13Έ.237.230; 13.Ε.237.231;
13.Ε.237236; 13.Ε.237.237; 13.Ε237.238; 13.Ε.237239; 13.Е.237Л54; 13.Ε.237.157;
13.Ε.237.166; 13.Ε.237.169; 13^.237.172; 13.Ε.237.175; 13.Ε237.240; 13.Ε237.244;
13.Ε.238.228; 13.Ε.238.229; 13Έ.238.230; 13.Ε.238231; 13.Ε.238.236; 13.Ε.238.237;
13.Ε.238.238; 13.Ε.238.239; 13.Ε.238.154; 13.Е.238Л57; 13.Ε.238.166; 13.Ε.238.169;
13.Ε.238.172; 13.Е.238Л75; 13.Ε.238.240; 13.Ε.238.244; 13Έ.239.228; 13.Ε.239.229;
13.Ε.239.230; 13.Ε.239.231; 13.Ε.239.236; 13.Ε.239.237; 13.Ε.239.238; 13.Ε.239239;
13.Ε.239.154; 13.Ε.239.157; 13.Ε239.166; 13.Е.239Л69; 13.Е.239Л72; 13.Ε239.175;
13.Ε.239.240; 13.Ε.239.244; 13.Ε.154.228; 13.Ε.154.229; 13.ЕЛ54.230; 1ЭК1М231;
13.ЕЛ54.236; 13.ЕЛ54.237; 13.Ε.154.238; 13.ЕЛ54.239; 13.Ε.154.154; 13.ЕЛ54Л57;
13.Ε.154.166; 13.Ε154.169; 13.ЕЛ54Л72; 13Έ.154.175; 13.Ε.154.240; 13.ЕЛ54244;
13.ЕЛ57.228; 13.ЕЛ57.229; 13.Ε.157.230; 13X157,231; 13.ЕЛ57.236; 13.ЕЛ57.237;
13.Ε.157.238; 13.ЕЛ57.239; 13.Е.157Л54; 13.ЕЛ57Л57; 13.Ε.157.166; 13.Ε.157.169;
13.ЕЛ57Л72; 13.Е.157Л75; 13.Ε .157.240; 13X157.244; 13.ЕЛ66.228; 13.ЕЛ66.229;
13.Ε.166.230; 13.Ε.166.231; 13.Ε.166.236; 13.ЕЛ66.237; 13.ЕЛ66.238; 13.Ε.166.239; 13X166.154; 13.Е.166Л57; 13.Е.166Л66; 13.Ε.166.169; 13.ЕЛ66Л72; 13.Ε.166.175;
13.Ε.166.240; 13.Ε.166.244; 13.ЕЛ69.228; 13.ЕЛ69.229; 13.ЕЛ69.230; 13X169231;
13.ЕЛ69.236; 13.ЕЛ69.237; 13.ЕЛ69.238; 13.ЕЛ69.239; 13.ЕЛ69Л54; 13.Ε.169.157;
13.ЕЛ69.166; 13.Е.169Л69; 13X169.172; 13.ЕЛ69Л75; 13.Ε.169.240; 13.Ε.169.244; 13.Ε.172.228; 13.ЕЛ72.229; 13Έ.172230; 13X172231; 13.Ε.172.236; 13£.172.237;
13.Ε.172.238; 1Э.Е.172239; 13X172.154; 13X172.157; 13.Ε.172.166; 13X172.169;
13.ЕЛ72Л72; 13.Е.172Л75; 13.Ε.172.240; 13Я.172.244; 13.ЕЛ75.228; 13Л175.229;
13.Ε.175.230; 13.ЕЛ75.231; 13.ЕЛ75.236; 13.ЕЛ75.237; 13.Ε.175.238; 13Л.175.239;
13.Ε.175.154; 13.ЕЛ75Л57; 13.Ε. 175Л66; 13.Ε.175.169; 13.ЕЛ75Л72; 13Ε.175.175;
13.Ε.175.240; 13.Ε.175.244; 13.Ε.24Ο.228; 13.Ε240.229; 13.Ε.240230; 13Έ240.231;
13.Ε.240.236; 13.Ε240.237; 13.Ε.240.238; 13.Ε.240.239; 13Έ.240.154; 13Έ240.157;
13.Ε.240.166; 13.Е.240Л69; 13.Е.240Л72; 13.Ε.24Ο.175; 13.Ε.240.240; 13.Ε.240.244;
13.Ε.244.228; 13.Ε.244.229; 13.Ε.244.230; 13.Ε244231; 13.Ε.244.236; 13Έ.244.237;
13.Ε.244.238; 13.Ε.244.239; 13.Ε.244.154; 13.Ε244.157; 13.Е.244Д66; 13.Ε.244.169;
13.Е.244Л72; 13.Ε.244.175; 13.Ε.244.240; 13.Ε244.244;
Ρτοάπι^ οί 13.С
- 142 008775
130228228; 130.228229; 130.228.230; 130.228.231; 130.228.236; 130.228.237; 130.228238; 130.228239; 13.0.228.154; 13.0.228.157; 13.0.228.166; 13.0228.169; 13.0.228.172; 130228.175; 13.0.228.240; 13.0.228.244; 13.0.229.228; 130229.229; 13.0.229.230; 13.0.229.231; 130.229.236; 13.0.229237; 13.0.229.238; 13.0229239; 13.0.229.154; 13.0229.157; 13.0.229.166; 13.0.229.169; 13.0.229.172; 13.0229.175; 13.0229240; 13.0.229244; 13.0230.228; 13.0.230229; 13.0.230.230; 13.0230.231; 13.0.230.236; 13.0.230.237; 13.0230.238; 13.0230239; 13.0.230.154; 13.0230.157; 130.230.166; 13.0.230.169; 13.0230.172; 13.0230.175; 13.0230.240; 13.0230.244; 130.231.228; 13.0231.229; 13.0231230; 13.0231231; 13.0231236; 13.0231.237; 130231238; 13.0.231.239; 13.0.231.154; 13.0231.157; 13.0.231.166; 13.0231.169; 13.0231.172; 13.0231.175; 13.0231240; 13.0231244; 13.0236228; 13.0236.229; 13.0236.230; 13.0236.231; 13.0236236; 13.0236237; 13.0236238; 13.0236.239; 13.0.236.154; 13.0.236.157; 13.0236.166; 13.0236.169; 130236.172; 13.0236.175; 13.0.236240; 130.236.244; 13.0237.228; 130237229; 130237.230; 130237.231; 130237.236; 130.237.237; 130237.238; 130237.239; 130237.154; 130237.157; 130237.166; 130.237.169; 130.237.172; 130237.175; 130237.240; 130237.244; 130.238228; 130.238229; 130.238.230; 130.238231; 130238.236; 130238237; 130.238.238; 130.238239; 130.238.154; 130.238.157; 130238-166; 130238.169; 130.238.17¾ 130.238.175; 130238240; 130.238244; 130.239228; 130239.229; 130.239230; 130239231; 130.239236; 130239237; 130239.238; 130239.239; 130.239.154; 130239.157; 130.239.166; 130.239.169; 130239.172; 130239.175; 130.239240; 130239.244; 130.154228; 130.154229; 130.151230; 130.154.231; 1Л Ζ*» < ЛЛЛ *Ι Λ /Л 4 ГГ-ί ЛА^. 1А Н ЛЛО. Ί О л**Ч Ί ₽ 4 ЛЛЛ. 4 0* ЛЕА 4 ЕЛ. · Л У» Ί ЕЛ С1“У_ ιο.υ.ι;«~ωο; холл.хэсию?;
130.154.166; 130.154.169; 130.154.172; 130.154.175; 130.151240; 130.154.244; 130.157228; 130.157229; 130.157230; 130.157231; 130.157236; 130.157.237; 130.157.238; 130.157.239; 130.157.151130.157.157; 130.157.166; 130.157.169; 130.157.172; 130.157.175; 130.157240; 130.157244; 130.166.228; 130.166.229; 130.166.230; 130.166231; 130.166.236; 130.166.237; 130.166.238; 130.166239; 130.166.154; 130.166.157; 130.166.166; 130.166.169; 130.166.172; 130.166.175; 130.166240; 130.166244; 130.169228; 130.169.229; 130.169.230; 130.169.231; 130.169.236; 130.169237; 130.169.238; 130.169.239; 130.169.154; 130.169.157; 130.169.166; 130.169.169; 130.169.172; 130.169.175; 130.169240; 130.169.244; 130.172228; 130.172.229; 130.172230; 130.172231; 130.172.236; 130.172.237; 130.172.238; 130.172239; 130.172.154; 130.172.157; 130.172.166; 130.172.169; 130.172.172; 130.172.175; 130.172.240; 130.172.244; 130.175.228; 130.175229; 130.175230; 130.175231; 130.175.236; 130.175.237; 130.175.238; 130.175.239; 130.175.154; 130.175.157; 130.175.166; 130.175.169; 130.175.172; 130.175.175; 130.175.240; 130.175244; 130240228; 130240.229; 130240.230; 130240231; 130.240.236; 130240237; 130.240.238; 130240.239; 130240.154; 130240.157; 130240.166; 130240.169; 130.240.17¾ 130.240.175; 130240240; 130240.244; 130.244228; 130.244229; 130.244.230; 130244231; 130.244236; 130244.237; 130244238; 130.244239; 130.244.154; 130244.157; 130.244.166; 130244.169; 130244.17¾ 130244.175; 130244240; 130244244;
Ргос1ги£8 οί 13.1
- 143 008775
13.1.228.228; 13.1.228.229; 131.228.230; 13X228.231; 13.1.228,236; 13.1228.237; 13.1.228.238; 13X228.239; 13.1228.154; 13X228.157; 13X228.166; 13X228.169; 13.1.228.172; 13.1.228.175; 13.1228.240; 13X228.244; 13X229.228; 13.1229.229; 13.1.229.230; 13.1229.231; 13X229.236; 13.1229.237; 13.1229238; 13.1229239; 13.1.229.154; 13.1229.157; 131229.166; 13.1229.169; 13.1229.17¾ 13.1229.175; 13.1229240; 13.1229.244; 131230228; 13.1.230.229; 131230230; 131230.231; 13.1230.236; 131230237; 131230.238; 131230.239; 13.1230.154; 13.1230.157; 13.1230.166; 13.1230.169; 131230.172; 13.1230.175; 131230240; 131230.244; 131231.228; 13.1231.229; 13.1.231.230; 13.1.231.231; 13.1231236; 13.1231.237; 13.1231.238; 13.1231239; 131231.154; 13.1231.157; 13X231.166; 131231.169; 131231.172; 13.1231.175; 131231240; 13.1231.244; 131236.228; 131236.229; 13.1236.230; 131236231; 131236236; 13.1236.237; 131236238; 13X236.239; 13.1236.154; 13.1236.157; 131236.166; 13.1236.169; 131236.172; 131236.175; 13.1.236.240; 13.1236244; 13.1237.228; 13.1237.229; 13.1.237.230; 131237231; 13.1237.236; 13.1237237; 131237238; 13,1237.239; 131237.154; 131237.157; 13.1237.166; 13.1237.169; 13.1237.172; 13.1237.175; 131237240; 13.1237.244; 13.1238.228; 13.1238.229; 13.1238.230; 13.1238.231; 131238236; 131238.237; 13.1238.238; 13.1238239; 13.1238.154; 13.1238.157; 131238.166; 131238.169; 13.1238.172; 13.1238.175; 13.1238.240; 13.1.238.244; 13.1239228; 131239.229; 13.1239.230; 131239231; 13.1239.236; 13.1239.237; 13.1239.238; 13.1.239.239; 131239.154; 13.1239.157; 13.1.239.166; 13.1239.169; 131239.172; 13.1239.175; 13.1239240; 131239244; 131154.228; 13.1.154.229; 131154.230; 13.1154.231; 131154.236; 13.1.154.237; 131154238; 13.1.154.239; 131154.154; 13.1.154.157; 13.1154.166; 13.1154.169; 131154.172; 13.1.154.175; 131154240; 131154.244; 13.1157.228; 131157229; 131157.230; 13.1.157.231; 131157.236; 131157237; 13.1157.238; 13.1157.239; 131157.154; 13.1157.157; 13.1157.166; 131157.169; 13.1157,172; 131157.175; 131157240; 13.1157244; 131166.228; 13.1166229; 13X166.230; 131166.231; 13.1166.236; 131166.237; 131166238; 131166.239; 13.1.166.154; 13.1.166.157; 131166.166; 13.1166.169; 131166.17¾ 13.1166.175; 13.1.166.240; 13.1.166.244; 131169228; 13.1169.229; 131169.230; 131169.231; 13.1169.236; 131169.237; 131169.238; 13.1.169239; 131169.154; 13.1169.157; 13.1.169.166; 131169.169; 13.1169.172; 131.169.175; 131169240; 13X169244; 13X172228; 13.1172229; 131172.230; 13.1172231; 131.172.236; 13.1172.237; 131.172.238; 131172.239; 131172.154; 131.172157; 13X172.166; 131.172.169; 13.1172172; 13.1172175; 131172.240; 13.1172244; 131175.228; 13.1175.229; 13.1175230; 131175231; 13.1.175.236; 13.1175.237; 131175.238; 13.1175.239; Ш.175.154; 131175.157; 131175.166; 13.1175.169; 13.1.175.172; 131175.175; 13.1.175240; 131175244; 13.1240228; 13.1240.229; 131240.230; 13.1240.231; 13.1.240236; 131240237; 13.1.240.238; 13.1240.239; 131240.154; 131240.157; 13.1240.166; 13.1240.169; 13.1240.172; 13.1240.175; 131240.240; 131240.244; 13.1244228; 131244.229; 131244230; 13.1244.231; 131244.236; 131244.237; 13.1244.238; 131244239; 13.1244.154; 131244.157; 13X244.166; 13.1244.169; 13.1.244.172; 131244.175; 131244240; 13.1244.244;
Ρτοάτυ.^ о£ 131
- 144 008775
13X228.228; 13X228.229; 13X228.230; 13X228.231; 13-1228236; 137228.237; 137228238; 137.228239; 137-228.154; 13X228.157; 137.228.166; 13X228.169; 137228.172; 137228.175; 137-228.240; 137228.244; 137229.228; 13X229229; 13X229.230; 13X229.231; 137229236; 13X229.237; 137229238; 13X229.239; 137229.154; 137.229.157; 137.229.166; 137229.169; 137-229.172; 137.229.175; 13X229240; 137.229244; 13X230.228; 137230229; 137.230230; 137230231; 13X230.236; 13X230237; 13X230238; 137230.239; 137230.154; 137230.157; 13X230.166; 137.230.169; 137230.172; 137-230.175; 137.230240; 137-230.244; 137-231.228; 137231.229; 137.231.230; 13X231.231; 13X231236; 13X231237; 137.231238; 137231.239; 137231.154; 13X231.157; 137231.166; 13X231.169; 137.231.172; 137231.175; 13X231240; 137231.244; 137236228; 137-236.229; 137-236.230; 137236231; 137.236.236; 13X236.237; 137236238; 137236239; 137-236-154; 13X236.157; 137.236.166; 137-236.169; 137.236.172; 137236.175; 13X236.240; 13X236244; 13X237.228; 137237229; 137237230; 13X237.231; 137237.236; 137237237; 13X237.238; 137237.239; 13X237.154; 13X237.157; 137-237.166; 137.237.169; 137237.172; 137-237.175; 137-237240; 13X237244; 137.238.228; 13X238.229; 137238230; 137-238.231; 13X238236; 13X238.237; 137-238.238; 13Χ23&239; 137-238.154; 137238.157; 137.238.166; 137.238.169; 137238.172; 137238.175; 13X238.240; 137.238.244; 137239.228; 13X239.229; 13X239.230; 137.239231; 13X239.236; 137239.237; 13X239238; 13X239.239; 137239.154; 137.239.157; 13X239.166; 137239-169; 137239.172; 13X239.175; 137.239.240; 137-239.244; 13X154.228; 13X154.229; 13X154.230; 13X154231; 1ΊΤ 1ЕИ ΠΟΖΤ. юнел 19Τ 1Ε4 П6О. 14Τ1Ε4 'ΜΑ. Τ 1СЛ 1 ЕЛ. 19Τ1ΕΛ 1 Ε»7· ; х<ърхи*йи£оо> х^.^Х0^х«Хх^ё> хо^хич^хи//
13X154.166; 137.154.169; 13X154.172; 13X154.175; 137.154240; 137-154244; 137-157.228; 137-157.229; 137.157.230; 13.1.157.231; 13X157.236; 13X157237; 137.157.238; 137.157.239; 137.157.154; 137-157.157; 137.157.166; 137.157.169; 137-157.172; 137.157.175; 137-157240; 137-157244; 137.166228; 137-166229; 137-166.230; 137-166231; 137-166236; 13X166.237; 137-166.238; 13X166.239; 137-166-154; 13X166.157; 137-166.166; 137.166.169; 137-166.17¾ 137-166.175; 137.166.240; 13X166244; 137-169228; 137-169.229; 137-169.230; 13X169.231; 13X169.236; 13X169.237; 13X169.238; 13X169239; 137-169.154; 13Χ-169.157; 137.169.166; 137-169.169; 137-169.172; 137.169.175; 137-169240; 137-169.244; 137-172.228; 137-172229; 13X172230; 137-172.231; 13X172236; 137-172237; 137.172238; 137-172.239; 137-172.154; 13X172.157; 137.172.166; 137-172.169; 137.172.172; 137.172.175; 137.172.240; 137-172.244; 137-175.228; 13X175.229; 137.175230; 137-175.231; 13X175.236; 137-175237; 137-175.238; 13X175.239; 137175.154; 137.175.157; 137-175.166; 137-175.169; 137.175.172; 13X175-175; 13X175240; 13X175.244; 13X240.228; 137-240.229; 13X240.230; 13X240.231; 137-240.236; 137240237; 13-1-240-238; 137240239; 137240.154; 137240.157; 137-240.166; 137240-169; 137240.172; 137.240.175; 137-240.240; 137240.244; 137244228; 137244.229; 137244.230; 137-244231; 137244.236; 13X244.237; 137-244238; 137244239; 137244.154; 137244.157; 137244.166; 137-244.169; 137244.172; 137-244.175; 137-244240; 137-244244;
РгоДгида οί 13.Б
- 145 008775
131.228.228; 131.228.229; 131.228.230; 13.1.228231; 131.228.236; 131.228.237; 131.228.238; 131.228.239; 131.228.154; 131.228.157; 131.228.166; 13.1228.169; 131.228.172; 131.228.175; 131.228X40; 131.228.244; 131.229.228; 131.229X29; 131229.230; 131.229231; 131229236; 131229237; 131229.238; 13.1229239; 131229.154; 131.229.157; 131.229.166; 131.229.169; 131.229.172; 13.1229.175; 131229.240; 13.1229244; 131.230228; 131.230.229; 13.1230.230; 131230231; 13.1.230.236; 13.1230.237; 13.1230.238; 13.1.230239; 13.1230.154; 13.1230.157; 13.1.230.166; 13.1230.169; 13.1230.172; 131.230.175; 13.1230.240; 13.1230244; 13.1231228; 131231229; 13.1.231230; 131231231; 13.1231.236; 13.1.231237; 131.231.238; 13.1231.239; 131.231.154; 13.1231.157; 13.1231.166; 131231.169; 13.1.231.172; 13.1231.175; 131.231240; 13.1.231.244; 131236.228; 131236229; 131.236.230; 13.1236.231; 13.1236236; 131.236237; 13.1236238; 13.1236239; 13.1.236.154; 13.1236.157; 13.1236.166; 131.236.169; 13.1236.172; 13.1236.175; 13.1.236.240; 131236244; 13.1237228; 13.1.237.229; 13.1237.230; 131.237231; 13.1.237.236; 131237.237; 13.1237238; 13.1.237.239; 131237.154; 13.1.237.157; 131237.166; 13.1237.169; 131.237.172; 13.1.237.175; 131237240; 13.1237.244; 13.1.238.228; 13.1238.229; 13.1238230; 13.1.238.231; 13.1.238.236; 131.238237; 13.1.238.238; 13.1238.239; 13.1238.154; 131.238.157; 13.1.238.166; 131238.169; 13.1.238.172; 131238.175; 13.1.238.240; 13.1238.244; 131239.228; 13.1239.229; 13.1239.230; 131239231; 13.1239236; 131.239237; 131239238; 131.239239; 131.239.154; 13.1239.157; 131239.166; 13.1.239.169; 13.1239.172; 13.1.239.175; 131.239.240; 13.1.239X44; 131.154.228; 13.1.154229; 131.154230; 13.1154231; 131.154.236; 13.1154237; 131.154.238; 13.1.154239; 131.154.154; 131.154.157; 131.154.166; 131.154.169; 131.154.172; 13.1.154.175; 131.154240; 131.154244; 13.1.157228; 131.157.229; 131.157.230; 13.1.157231; 131.157.236; 131.157237; 13.1.157.238; 13.1.157.239; 13.1.157.154; 13.1.157.157; 13.1.157.166; 131.157.169; 13.1.157.172; 13.1.157.175; 131.157.240; 131.157244; 131.166.228; 131.166229; 13.1.166.230; 13.1.166.231; 13.1.166.236; 13.1.166237; 131.166.238; 13.1166239; 13.1.166.154; 131.166.157; 13.1.166.166; 13.1.166.169; 13.1.166.172; 13.1.166.175; 13.1.166240; 131.166244; 13.1169228; 13.1.169.229; 13.1.169.230; 131.169231; 13.1.169.236; 131.169.237; 13.1.169.238; 131.169.239; 13.1.169.154; 13.1.169.157; 13.1.169.166; 13.1.169.169; 13.1169.172; 13.1.169.175; 13.1.169240; 13.1.169244; 13.1.172.228; 13.1.172.229; 131.172.230; 131.172231; 131.172.236; 131.172237; 13.1.172.238; 131.172239; 131.172.154; 13.1.172.157; 13.1.172.166; 131.172.169; 131.172.172; 131.172.175; 131.172.240; 13.1.172244; 131.175.228; 131.175229; 131.175.230; 13.1.175.231; 131.175.236; 131.175.237; 131.175.238; 131.175239; 13.1.175.154; 13.1.175.157; 13.1.175.166; 13.1.175.169; 13.1.175.172; 13.1.175.175; 13.1.175240; 13.1.175244; 13.1.240.228; 13.1240229; 13.1240.230; 131240231; 13.1.240236; 13.1240.237; 13.1240.238; 13.1240.239; 13.1240.154; 13.1240.157; 13.1.240.166; 13.1240.169; 13.1.240.172; 13.1240.175; 13.1.240.240; 131240244; 13.1244.228; 13.1.244.229; 13.1244.230; 13.1.244.231; 13.1.244.236; 13.1244237; 13.1244238; 13.1.244.239; 13.1244.154; 13.1244.157; 13.1.244.166; 13.1244.169; 13.1.244.172; 13.1244.175; 13.1244240; 13.1244.244;
РгоЛгиув οί 13.0
- 146 008775
13.0.228.228; 13.0.228.229; 13.0.228.230; 13.0.228231; 13.0.228236; 13.0.228.237; 13.0.228238; 13.0228.239; 13.0228.154; 13.0228.157; 13.0228.166; 13.0228.169; 13.0.228.172; 13.0228.175; 13.0.228.240; 13.0228.244; 13.0.229.228; 13.0.229.229; 13.0.229230; 13.0.229.231; 13.0.229236; 13.0.229237; 13.0229238; 13.0229239; 13.0.229.154; 13.0.229.157; 13.0229.166; 13.0.229.169; 13.0.229.172; 13.0.229.175; 13.0.229.240; 13.0.229.244; 13.0.230.228; 13.0.230229; 13.0.230.230; 13.0230.231; 13.0.230.236; 13.0.230237; 13.0.230238; 13.0.230.239; 13.0230.154; 13.0230.157; 13.0.230.166; 13.0.230.169; 13.0.230.172; 13.0.230.175; 13.0230.240; 13.0.230244; 13.0.231.228; 13.0.231229; 13.0.231230; 13.0.231.231; 13.0231.236; 13.0.231237; 13.0.231.238; 13.0231.239; 13.0.231.154; 13.0.231.157; 13.0231.166; 13.0.231.169; 13.0231.172; 13.0231.175; 13.0231240; 13.0.231244; 13.0236.228; 13.0.236229; 13.0.236230; 13.0236.231; 13.0236.236; 13.0.236237; 13.0236.238; 13.0236239; 13.0.236.154; 13.0236.157; 13.0236.166; 13.0.236.169; 13.0236.172; 13.0236.175; 13.0236240; 13.0236.244; 13.0237.228; 13.0237.229; 13.0237.230; 13.0237.231; 13.0.237.236; 13.0237.237; 13.0237238; 13.0237.239; 13.0.237.154; 13.0.237.157; 13.0237.166; 13.0237.169; 13.0237.172; 13.0237.175; 13.0237.240; 13.0237.244; 13.0.238228; 13.0238229; 13.0.238230; 13.0238.231; 13.0238236; 13.0238.237; 13.0238.238; 13.0238239; 13.0.238.154; 13.0.238.157; 13.0238.166; 13.0.238.169; 13.0.238.172; 13.0238.175; 13.0.238240; 13.0.238.244; 13.0.239.228; 13.0.239.229; 13.0.239230; 13.0239.231; 13.0239.236; 13.0239.237; 13.0.239.238; 13.0239.239; 13.0.239.154; 13.0.239.157; 13.0.239.166; 13.0.239.169; 13.0239.172; 13.0239.175; 13.0.239.240; 13.0.239244; 13.0.154228; 13.0.154229; 13.0.154.230; 13.0.154.231;
О 1ГЛ АП/. Л ЛАЯ -I Г» Λ Ί Д ПАП. 1А А Г Д ААЛ . А Л ΊΡΙ ΊΡί. ЧГ» 1Г1 1 ГГТ. ιοΛΑίοήκζοο; ходлхэыо/; ιολαχϊημοο; деллхзъхоу; делллядэ/;
13.0.154.166; 13.0.154.169; 13.0.154.172; 13.0.154.175; 13.0.154.240; 13.0.154.244; 13.0.157.228; 13.0.157.229; 13.0.157230; 13.0.157231; 13.0.157.236; 13.0.157.237; 13.0.157238; 13.0.157239; 13.0.157.154; 13.0.157.157; 13.0.157.166; 13.0.157.169; 13.0.157.172; 13.0.157.175; 13.0.157240; 13.0.157.244; 13.0.166228; 13.0.166229; 13.0.166.230; 13.0.166.231; 13.0.166236; 13.0.166.237; 13.0.166.238; 13.0.166239; 13.0.166.154; 13.0.166.157; 13.0.166.166; 13.0.166.169; 13.0.166.172; 13.0.166.175; 13.0.166.240; 13.0.166244; 13.0.169228; 13.0.169229; 13.0.169.230; 13.0.169231; 13.0.169.236; 13.0.169.237; 13.0.169238; 13.0.169.239; 13.0.169.154; 13.0.169.157; 13.0.169.166; 13.0.169.169; 13.0.169.172; 13.0.169.175; 13.0.169240; 13.0.169244; 13.0.172.228; 13.0.172.229; 13.0.172230; 13.0.172231; 13.0.172.236; 13.0.172.237; 13.0.172.238; 13.0.172239; 13.0.172.154; 13.0.172.157; 13.0.172.166; 13.0.172.169; 13.0.172.172; 13.0.172.175; 13.0.172240; 13.0.172244; 13.0.175.228; 13.0.175.229; 13.0.175.230; 13.0.175.231; 13.0.175.236; 13.0.175.237; 13.0.175.238; 13.0.175239; 13.0.175.154; 13.0.175.157; 13.0.175.166; 13.0.175.169; 13.0.175.172; 13.0.175.175; 13.0.175.240; 13.0.175.244; 13.0.240228; 13.0.240.229; 13.0240230; 13.0240231; 13.0240236; 13.0240.237; 13.0240238; 13.0240239; 13.0240.154; 13.0.240.157; 13.0.240.166; 13.0240.169; 13.0240.172; 13.0240.175; 13.0240240; 13.0240244; 13.0.244228; 13.0244.229; 13.0244.230; 13.0244.231; 13.0244236; 13.0244237; 13.0.244238; 13.0244.239; 13.0244.154; 13.0244157; 13.0244.166; 13.0.244.169; 13.0.244.172; 13.0.244.175; 13.0244.240; 13.0244244;
Ргобшуа о£ 13.Р
- 147 008775
13.Р228.228; 13.Р.228.229; 13.Р.228.230; 13.Р.228.231; 13.Р.228.236; 13.Р.228.237;
13.Р.228.238; 13.Р.228.239; 13.Р.228.154; 13.Р.228.157; 13.Р.228.166; 13.Р.228.169;
13.Р.228.172; 13.Р.228.175; 13.Р.228.240; 13.Р.228.244; 13.Р.229.228; 13.Р.229.229;
13.Р.229230; 13.Р.229231; 13Έ.229236; 13.Р.229.237; 13Έ.229.238; 13.Р.229.239;
13.Р.229.154; 13.Р.229.157; 13.Р.229.166; 13.Р229.169; 13.Р.229.172; 13.Р229.175;
13.Р.229.240; 13.Р.229244; 13.Р.230.228; 13.Р230.229; 13.Р.230.230; 13.Р.230.231;
13.Р.230.236; 13.Р.230237; 13.Р.230.238; 13.Р.230.239; 13.Р.230.154; 13.Р.230.157;
13.Р.230.166; 13.Р.230.169; 13.Р.230.172; 13.Р2Э0.175; 13Т.230.240; 13.Р.230.244;
13.Р.231.228; 13.Р.231229; 13.Р.231.230; 13.Р.231.231; 13.Р.231.236; 13.Р.2Э1.237;
13.Р231.238; 13.Р.231Д39; 13.Р.231.154; 13.Р.231.157; 13.Р.231.166; 13.Р.231.169;
13.Р 231.172; 13.Р.231.175; 13.Р.231.240; 13.Р231.244; 13.Р.236.228; 13.Р.236.229;
13.Р.236.230; 13.Р.236.231; 13.Р.236.236; 13.Р236.237; 13.Р.236.238; 13.Р.236.239;
13.Р.236.154; 13.Р.236.157; 13.Р.236.166; 13.Р.236.169; 13Έ.236.172; 13.Р.236.175;
13.Р.236.240; 13.Р.236.244; 13.Р.237228; 13.Р237.229; 13.Р.237.230; 13.Р.237.231;
13.Р237236; 13.Р.237.237; 13.Р237238; 13.Р237.239; 13.Р237.154; 13.Р.237.157;
13.Р.237.166; 13.Р.237.169; 13.Р.237.172; 13.Р237.175; 13.Р.237.240; 13.Р.237.244;
13.Р.238.228; 13.Р.238229; 13.Р.238230; 13.Р238.231; 13.Р.238.236; 13.Р.238.237;
13.Р.238.238; 13.Р.238.239; 13.Р.238.154; 13.Р.238.157; 13.Р.238.166; 13.Р238.169;
13.Р.238.172; 13.Р.238.175; 13.Р238240; 13.Р238244; 13.Р.239.228; 13.Р239.229;
13.Р239230; 13.Р239231; 13.Р.239236; 13.Р239.237; 13.Р.239.238; 13.Р.239.239;
13.Р.239.154; 13.Р.239.157; 13Г.239.166; 13.Р239.169; 13Έ.239.172; 13.Р.239.175;
13.Р.239.240; 13.Р.239.244; 13.Р.154228; 13Έ.154.229; 13.Р.154.230; 13.Р.154.231;
13.Р.154.236; 13.Р.154.237; 13.Р.154.238; 13.Р.154.239; 13.Р.154.154; 13.Р.154.157;
13.Р.154.166; 13.Р.154.169; 13.Р.154.172; 13.Р.154.175; 13.Р.154.240; 13.Р.154.244;
1Э.Р.157.228; 13.Р.157.229; 13.Р.157230; 13Έ.157.231; 13.Р.157.236; 13.Р.157.237;
13.Р.157.238; 13.Р.157.239; 13.Р.157.154; 1Э.Р.157.157; 13Т.157.166; 13.Р.157.169;
13.Р.157.172; 13.Р.157.175; 13.Р. 157240; 13Έ.157.244; 13Έ.166.228; 13.Р.166.229;
13.Р.166.230; 13.Р.166.231; 13.Р.166236; 13.Р.166.237; 13.Р.166.238; 13.Р.166.239;
13.Р.166.154; 13.Р.166.157; 13.Р.166.166; 13Έ.166.169; 13.Р.166.172; 13.Р.166.175;
13.Р.166.240; 13.Р.166.244; 13.Р.169.228; 13.Р.169.229; 13.Р.169.230; 13.Р.169.231;
13.Р.169.236; 13.Р.169.237; 13.Р.169238; 13.Р.169.239; 13Έ.169.154; 13.Р.169.157;
13.Р.169.166; 13.Р.169.169; 13.Р.169.172; 13.Р.169.175; 13.Р.169.240; 13.Р.169.244;
13.Р.172228; 13.Р.172229; 13.Р.172230; 13.Р.172.231; 13.Р.172.236; 13.Р.172.237;
13.Р.172.238; 13.РД72.239; 13.Р.172.154; 13.Р.172.157; 13.Р.172.166; 13.Р.172.169;
13.Р.172.172; 13.Р.172.175; 13.Ρ.172240; 13.Р.172.244; 13Έ.175.228; 13.Р.175.229;
13.Р.175.230; 13.Р.175.231; 13.Р.175.236; 13.Р.175.237; 13.Р.175.238; 13.Р.175.239;
13.Р.175.154; 13.Р.175.157; 13.Р.175.166; 13.Р.175.169; 13Έ.175.172; 13Έ.175.175;
13.Р.175.240; 13.Р.175244; 13.Р.240.228; 13.Р.240.229; 13Έ.240.230; 13.Р240.231;
13.Р .240.236; 13.Р.240.237; 13.Р240238; 13.Ρ240239; 13Έ.240.154; 13.Р.240.157;
13.Р.240.166; 13.Р.240.169; 13.Р.240.172; 13.Р240.175; 13Έ.240.240; 13.Р240.244;
13.Р244228; 13.Р.244.229; 13.Р.244.230; 13.Р.244.231; 13Έ.244.236; 13.Р.244.237;
13.Р.244.238; 13.Р.244.239; 13.Р.244.154; 13.Р.244.157; 13Έ.244.166; 13.Р244.169;
13.Р.244.172; 13.Р.244.175; 13.Р.244.240; 13.Р.244.244;
РгоДгиез οί 13.Ц
- 148 008775
130.228.228; 130.228229; 130228.230; 130.228.231; 130.228.236; 130.228237; 130.228238; 130.228.239; 130.228.154; 130.228.157; 130228.166; 130.228.169; 130.228.172; 130.228.175; 130.228240; 130228244; 130229.228; 130229229; 130.229230; 130229231; 130229.236; 130.229.237; 130229.238; 130.229.239; 130.229.154; 130229.157; 130229.166; 130.229.169; 130229.172; 130.229.175; 130.229240; 130229244; 130230.228; 130.230229; 130230.230; 130.230.231; 130.230.236; 130.230.237; 130.230238; 130.230.239; 130230.154; 130.230.157; 130.230.166; 130.230.169; 130230.172; 130230.175; 130230240; 130.230.244; 130.231.228; 130231229; 130231230; 130231.231; 130.231236; 130.231237; 130.231238; 130.231.239; 130231.154; 130.231.157; 130.231.166; 130231.169; 130.231.172; 130.231.175; 130231.240; 130231244; 130236228; 130236229; 130236.230; 130.236.231; 130236.236; 130.236237; 130236238; 130236239; 130.236.154; 130.236.157; 130236.166; 130236.169; 130236.172; 130.236.175; 130.236.240; 130.236244; 130237228; 130237.229; 130237230; 130237.231; 130.237.236; 130.237237; 130237.238; 130.237239; 130237.154; 130237.157; 130237.166; 130.237.169; 130237.172; 130237.175; 130237240; 130.237244; 130.238.228; 130238.229; 130238.230; 130.238.231; 130238236; 130.238.237; 130.238.238; 130238.239; 130.238.154; 130.238.157; 130238.166; 130.238.169; 130.238.172; 130.238.175; 130238240; 130.238244; 130.239228; 130.239.229; 130.239.230; 130239.231; 130.239236; 130.239237; 130239238; 130.239.239; 130.239.154; 130.239.157; 130239.166; 130239.169; 130239.172; 130239.175; 130.239.240; 130239244; 130.154.228; 130.154229; 130.154230; 130.154.231; 130.154236; 130.154237; 130.154238; 130.154239; 130.154.154; 130.154.157; 130.154.166; 130.154.169; 130.154.172; 13.11.154.175; 130.154240; 130.154.244; 130.157.228; 130.157229; 130.157.230; 130.157231; 130.157236; 130.157237; 130.157238; 130.157.239; 130.157.154; 130.157.157; 130.157.166; 130.157.169; 130.157.172; 130.157.175; 130.157240; 130.157244; 130.166228; 130.166.229; 130.166.230; 130.166.231; 130.166.236; 130.166237; 130.166238; 130.166.239; 130.166.154; 130.166.157; 130.166.166; 130.166.169; 130.166.172; 130.166.175; 130.166.240; 130.166244; 130.169.228; 130.169.229; 130.169230; 130.169.231; 130.169.236; 130.169.237; 130.169238; 130.169.239; 130.169.154; 130.169.157; 130.169.166; 130.169.169; 130.169.172; 130.169.175; 130.169240; 130.169244; 130.172.228; 130.172.229; 130.172.230; 130.172231; 130.172236; 130.172237; 130.172.238; 130.172.239; 130.172.154; 130.172.157; 130.172.166; 130.172.169; 130.172.172; 130.172.175; 130.172240; 130.172244; 130.175228; 130.175.229; 130.175.230; 130.175.231; 130.175236; 130.175237; 130.175.238; 130.175.239; 130.175.154; 130.175.157; 130.175.166; 130.175,169; 130.175.172; 130.175.175; 130.175240; 130.175.244; 130240.228; 130240.229; 130240230; 130240.231; 130.240.236; 130240.237; 130240.238; 130240239; 130240.154; 130240.157; 130.240.166; 130240.169; 130240.172; 130240.175; 130240240; 130.240.244; 130.244.228; 130.244.229; 130244230; 130244.231; 130244236; 130.244237; 130244.238; 130244.239; 130.244.154; 130244.157; 130.244.166; 130.244.169; 130.244.172; 130.244.175; 130244240; 130244.244;
РгскЗгиет; οί 13ЛУ
- 149 008775
13.17228.228; 13,^228,229; 13.17.228230; 13.17.228.231; 13.17.228.236; 13.17.228.237; 13.17.228238; 13.17.228239; 13.17228.154; 13.17.228.157; 13.17.228.166; 13.17.228.169; 13.17.228.172; 13.17.228.175; 13.17.228.240; 13.17228.244; 13.17.229228; 13.17.229.229; 13.17.229230; 13М229.231; 13.17.229.236; 13.17229.237; 13.17229238; 13.17.229239; 13.17.229.154; 13.17.229.157; 13.17.229.166; 13.17229.169; 13.17229,172; 13.17.229.175; 13.17.229240; 13.17.229.244; 13.17.230.228; 13.17230.229; 13.17230230; 13.17230.231; 13.17.230.236; 13.17.230.237; 13-17230.238; 13.17230.239; 13.17.230.154; 13.17.230.157; 13.17.230.166; 13.17230.169; 13.17.230.172; 13.17230.175; 13.17.230240; 13.17.230244; 13.17.231228; 13.17231.229; 13.17.231230; 13.17231.231; 13.17.231236; 13.17.231237; 13.17231238; 13.17231.239; 13.17.231.154; 13.17231.157; 13.17.231.166; 13.17.231.169; 13.17231.172; 13.17231.175; 13.17.231.240; 13.17231.244; 13.17.236228; 13.17.236.229; 13.17236230; 13.17236.231; 13.17.236.236; 13.17236237; 13.17236238; 13.17236.239; 13.17236.154; 13.17.236.157; 13.17.236.166; 13.17.236.169; 13.17236.172; 13.17.236.175; 13.17.236240; 13.17236244; 13.17237228; 13.17237.229; 13.17237230; 13.17237.231; 13.17.237236; 13.17.237237; 13.17237238; 13.17237239; 13.17237.154; 13.17237.157; 13.17.237.166; 13.17237.169; 13.17237.172; 13.17.237.175; 13.17.237240; 13.17237244; 13.17238228; 13.17238.229; 13.17.238230; 13.17.238231; 13.17238236; 13.17.238.237; 13.17238.238; 13.17238.239; 13.17.238.154; 13.17.238.157; 13.17.238.166; 13.17.238.169; 13.17238.172; 13.17238.175; 13.17238.240; 13.17.238.244; 13.17239.228; 13.17239.229; 13.17239230; 13.17239231; 13.17.239.236; 13.17.239237; 13.17239238; 13.17239.239; 13.17.239.154; 13.17239.157; 13.17239.166; 13.17239.169; 13.17239.172; 13.17239.175; 13.17.239240; 13.17239244; 13.17.154.228; 13.17.154.229; 13.17.154230; 13.17.154231; 13.17.154236; 13.17.154237; 13.17.154.238; 13.17.154.239; 13.17.154.154; 13.17.154.157; 13.17.154.166; 13.17.154.169; 13.17.154.172; 13.17.154.175; 13.17.154240; 13.17.154244; 13.17.157228; 13.17.157.229; 13.17.157.230; 13.17.157.231; 13.17.157236; 13.17.157.237; 13.17.157238; 13.17.157.239; 13.17.157.154; 13.17.157.157; 13.17.157.166; 13.17.157.169; 13.17.157.172; 13.17.157.175; 13.17.157.240; 13.17.157.244; 13.17.166228; 13.17.166.229; 13.17.166230; 13.17.166.231; 13.17.166.236; 13.17.166.237; 13.17.166238; 13.17.166.239; 13.17.166.154; 13.17.166.157; 13.17.166.166; 13.17.166.169; 13.17.166.172; 13.17.166.175; 13.17.166.240; 13.17.166.244; 13.17.169.228; 13.17.169.229; 13.17.169230; 13.17.169231; 13.17.169.236; 13.17.169.237; 13.17.169238; 13.17.169.239; 13.17.169.154; 13.17.169.157; 13.17.169.166; 13.17.169.169; 13.17.169.172; 13.17.169.175; 13.17.169240; 13.17.169.244; 13.17.172.228; 13.17.172229; 13.17.172.230; 13.17.172.231; 13.17.172.236; 13.17.172237; 13.ΐν.172.238; 13.17.172239; 13.17.172.154; 13.17.172.157; 13.17.172.166; 13'17.172.169; 13.17.172.172; 13.17.172.175; 13.17.172.240; 13.17.172.244; 13.17.175228; 13.17.175.229; 13.17.175230; 13.17.175.231; 13.17.175.236; 13.17.175.237; 13.17.175238; 13.17.175239; 13.17.175.154; 13.17.175.157; 13.17.175.166; 13.17.175.169; 13.17.175.172; 13.17.175.175; 13.17.175240; 13.17.175244; 13.17240.228; 13.17240.229; 13.17240230; 13.17240.231; 13.17240.236; 13.17240237; 13.17.240238; 13.17240.239; 13.17.240.154; 13.17240.157; 13.17240.166; 13.17240.169; 13.17.240.172; 13.17240.175; 13.17240240; 13.17240244; 13.17244.228; 13.17244.229; 13.17244230; 13.17.244.231; 13.17244236; 13.17244237; 13.17244.238; 13.17.244239; 13.17.244.154; 13.17.244.157; 13.17244.166; 13.17244.169; 13.17244.172; 13.17.244.175; 13.17244240; 13.17244244;
РгоДги^з οί 13.Υ
- 150 008775
13.Υ.228.228; 13.Υ.228.229; 13.Υ228.230; 13.Υ.228.231; 13.Υ.228.236; 13.Υ.228.237; 13X228238; 13.Υ.228.239; 13X228-154; 13X228.157; 13.Υ.228.166; 13.Υ.228.169; 13X228.172; 13.Υ.228.175; 13X228.240; 13.Υ.228.244; 13X229228; 13.Υ.229.229;
13.Υ.229.230; 13.Υ.229.231; 13X229.236; 13.Υ.229.237; 13.Υ.229238; 13.Υ.229.239;
13.Υ.229.154; 13X229.157; 13.Υ.229.166; 13X229.169; 13.Υ.229.172; 13.Υ.229.175;
13.Υ.229.240; 13.Υ.229.244; 13Υ.230.228; 13.Υ.230.229; 13.Υ.230.230; 13X230231;
13.Υ.230.236; 13.Υ.230237; 13.Υ.230.238; 13.Υ.230.239; 13X230.154; 13.Υ.230.157;
13.Υ.230.166; 13.Υ.230.169; 13.Υ.230.172; 13.Υ.230.175; 13.Υ.230.240; 13.Υ.230.244; 13X231.228; 13.Υ.231.229; 13.Υ.231.230; 13X231231; 13.Υ.231.236; 13.Υ.231.237;
13.Υ.231.238; 13.Υ.231.239; 13.Υ.231.154; 13.Υ.231.157; 13.Υ.231.166; 13.Υ.231.169; 13X231.172; 13.Υ.231.175; 13.Υ231.240; 13X231.244; 13.Υ.236.228; 13X236.229; 13X236230; 13.Υ.236231; 13X236.236; 13.Υ.236.237; 13X236238; 13Υ.236.239;
13.Υ.236.154; 13X236.157; 13.Υ.236.166; 13X236.169; 13.Υ.236.172; 13.Υ.236.175; 13X236.240; 13.Υ.236.244; 13.Υ.237.228; 13X237.229; 13.Υ.237.230; 13X237.231; 13X237.236; 13.Υ.237.237; 13.Υ.237238; 13.Υ.237.239; 13X237.154; 13X237.157;
13.Υ.237.166; 13.Υ.237.169; 13.Υ.237.172; 13.Υ.237.175; 13.Υ.237.240; 13.Υ.237.244;
13.Υ.238.228; 13.Υ.238.229; 13X238.230; 13.Υ.238.231; 13X238236; 13.Υ.238.237;
13.Υ.238.238; 13.Υ.238.239; 13.Υ.238.154; 13X238.157; 13.Υ.238.166; 13X238.169;
13.Υ.238.172; 13.Υ.238.175; 13.Υ.238.240; 13.Υ.238.244; 13X239228; 13.Υ.239.229; 13X239.230; 13.Υ.239231; 13X239.236; 13.Υ.239.237; 13.Υ.239.238; 13.Υ.239.239;
13.Υ.239.154; 13X239.157; 13.Υ.239.166; 13.Υ.239.169; 13X239.172; 13.Υ.239.175;
V ООП ЛАЛ. V ЛОЛ ЛА А. Ю X/ 4 БА ПЛО. νίΒΑ ЛОЛ. Ю х/ <1 СА ЛОЛ. \/1С4 ΠΛΊ . ία. χ*χαν«^Λ7; χα· χα« χ»χαχ.χαΐ/
13X154.236; 13.Υ.154.237; 13.Υ.154.238; 13X154.239; 13X154.154; 13X154.157; 13X154.166; 13.Υ.154.169; 13.Υ.154.172; 13X154.175; 13.Υ.154.240; 13.Υ.154.244; 13X157228; 13.Υ.157229; 13X157230; 13.Υ.157.231; 13.Υ.157236; 13X157.237; 13X157.238; 13.Υ.157.239; 13.Υ.157.154; 13X157.157; 13X157.166; 13X157.169; 13X157.172; 13.Υ.157.175; 13X157.240; 13.Υ.157.244; 13.Υ.166.228; 13.Υ.166.229;
13.Υ.166.230; 13.Υ.166231; 13X166.236; 13.Υ.166.237; 13X166238; 13.Υ.166.239;
13.Υ.166.154; 13.Υ.166.157; 13.Υ.166.166; 13.Υ.166.169; 13.Υ.166.172; 13.Υ.166.175; 13X166.240; 13.Υ.166.244; 13.Υ.169.228; 13X169.229; 13X169.230; 13.Υ.169.231;
13.Υ.169.236; 13.Υ.169.237; 13.Υ.169.238; 13.Υ.169.239; 13.Υ.169.154; 13.Υ.169.157;
13.Υ.169.166; 13.Υ.169.169; 13X169.172; 13.Υ.169.175; 13X169240; 13.Υ.169.244; 13X172.228; 13X172229; 13.Υ.172.230; 13X172231; 13X172236; 13X172237;
13.Υ.172.238; 13X172239; 13X172.154; 13X172.157; 13X172.166; 13X172.169;
13.Υ.172.172; 13X172.175; 13.Υ.172.240; 13X172244; 13X175.228; 13X175.229;
13.Υ.175230; 13.Υ.175.231; 13X175.236; 13X175.237; 13X175.238; 13.Υ.175.239; 13X175.154; 13X175.157; 13X175.166; 13X175.169; 13X175.172; 13X175.175; 13X175.240; 13X175244; 13X240.228; 13.Υ240.229; 13X240.230; 13X240231; 13X240.236; 13X240237; 13.Υ.240.238; 13.Υ.240.239; 13X240.154; 13X240.157;
13.Υ.240.166; 13.Υ240.169; 13X240.172; 13.Υ240.175; 13.Υ240240; 13X240244;
13.Υ.244.228; 13.Υ244229; 13.Υ244230; 13X244231; 13X244236; 13X244.237;
13.Υ244.238; 13.Υ244239; 13.Υ.244.154; 13X244.157; 13X244.166; 13.Υ244.169; 13X244.172; 13X244.175; 13.Υ244240; 13X244.244;
- 151 008775
Рго<1ги%5 οί 14.АН
14.АН.4.157; 14АН.4.158; 14.АН.4.196; 14.АН.4.223; 14.АН.4.240; 14.АН.4.244;
14.АН.4.243; 14.АН.4.247; 14.АН.5.157; 14.АН.5.158; 14.АН.5.196; 14АН.5.223;
14.АН.5.240; 14.АН.5.244; 14.АН.5.243; 14.АН.5.247; 14. АН,7.157; 14АН.7.158;
14.АН.7.196; 14.АН.7.223; 14.АН.7.240; 14.АН.7.244; 14.АН.7.243; 14АН.7.247;
14.АН.15.157; 14.АН.15.158; 14.АН.15.196; 14.АН. 15.223; 14.АН.15.240; 14.АН.15.244;
14.АН.15.243; 14.АН. 15.247; 14.АН.16.157; 14.АН. 16.158; 14АН.16.196; 14.АН.16.223;
14.АН.16.240; 14.АН.16.244; 14.АН.16.243; 14.АН. 16.247; 14.АН.18.157; 14АН.18.158;
14.АН.18.196; 14. АН.18.223; 14. АН.18.240; 14. АН. 18.244; 14. АН.18.243; 14. АН.18.247; 14АН.26.157; 14.АН.26.158; 14.АН.26.196; 14.АН.26.223; 14.АН.26.240; 14.АН.26.244; 14АН.26.243; 14.АН.26.247; 14.АН.27.157; 14.АН.27.158; 14АН.27.196; 14АН.27.223;
14.АН.27.240; 14.АН.27.244; 14.АН.27.243; 14.АН.27.247; 14.АН.29.157; 14.АН.29.158;
14.АН.29.196; 14АН.29.223; 14.АН.29.240; 14.АН.29.244; 14.АН.29.243; 14АН.29.247; 14АН.54.157; 14.АН.54.158; 14.АН.54.196; 14.АН.54.223; 14АН.54.240; 14АН.54.244;
14.АН.54.243; 14.АН.54.247; 14.АН.55.157; 14.АН.55.158; 14.АН.55.196; 14АН.55.223;
14.АН.55.240; 14.АН.55.244; 14АН.55.243; 14.АН.55.247; 14АН.56.157; 14.АН.56.158;
14.АН.56.196; 14.АН.56.223; 14.АН.56.240; 14.АН.56.244; 14АН.56.243; 14АН.56.247;
14.АН.157.157; 14.АН.157.158; 14. АН.157.196; 14.ЛН.157.223; 14.АН. 157.240; 14АН.157.244; 14 АН. 157.243; 14. АН.157.247; 14АН.196.157; 14.АН.196.158; 14АН.196.196; 14АН.196.223; 14. АН.196.240; 14АН.196.244; 14. АН.196.243;
14.АН.196.247; 14АН.223.157; 14АН.223.158; 14АН.223.196; 14.АН.223.223;
14.АН.223.24О; 14АН.223.244; 14.АН.223.243; 14.АН.223.247; 14.АН.240.157;
14.АН.240.158; 14.АН.240.196; 14.АН.240.223; 14.АН.240.240; 14.АН.240.244;
14.АН.240.243; 14АН.240.247; 14.АН.244.157; 14АН.244.158; 14.АН.244.196;
14.АН.244.223; 14АН.244.240; 14.АН.244.244; 14.АН.244.243; 14.АН.244.247; 14АН.247.157; 14АН.247.158; 14.АН.247.196; 14.АН.247.223; 14.АН.247.240;
14.АН.247.244; 14АН.247.243; 14.АН.247.247;
Ртобги^ οί 14.ΑΪ
14.АГ.4.157; 14.А14.158; 14.АГ.4.196; 14.А14.223; 14.АГ.4.240; 14.А14.244;
14.А1.4.243; 14.А14.247; 14.АГ.5.157; 14.ΑΙ5.158; 14.АГ.5.196; 14.АГ.5.223; 14.А1.5.240;
14.АД.5.244; 14.ΑΙ.5.243; 14.А15.247; 14.АГ.7.157; 14.АГ.7.158; 14.А1.7.196; 14.А17.223;
14.АХ7.240; 14.ΑΙ.7.244; 14.АГ.7.243; 14.ΑΙ7.247; 14.А3.15.157; 14.АГ.15.158;
14.АК15.196; 14 ΑΙ15.223; 14.ΑΙ15.240; 14. АГ.15.244; 14. АД.15.243; 14 .АД.15.247;
14.АГ.16.157; 14.АГ.16.158; 14.ΑΙ.16.196; 14.ΑΙ16.223; 14.АД.16.24О; 14.А116.244; 14АГ.16.243; 14.ΑΙ16.247; 14. АД. 18.157; 14.А1.18.158; 14.АД.18.196; 14.АГ. 18.223;
14.АД.18.24О; 14.ΑΙ18.244; 14.ΑΙ18.243; 14.АД.18.247; 14.АД.26.157; 14.АД.26.158;
14.АГ.26.196; 14.АД.26.223; 14.АД.26.240; 14.АД.26.244; 14.АД.26.243; 14.АД.26.247;
14.АГ.27.157; 14.ΑΙ27.158; 14.АД.27.196; 14.А1.27.223; 14.АГ.27.24О; 14.АГ.27.244;
14.АГ.27.243; 14.А1.27.247; 14ΑΙ29.157; 14.АГ.29.158; 14.АД.29.196; 14.АД.29.223;
14.АД.29.240; 14.ΑΙ.29.244; 14.АД.29.243; 14.АД.29.247; 14.А154.157; 14.АД.54.158;
14.АД.54.196; 14.ΑΙ54.223; 14.АД54.240; 14.ΑΙ54.244; 14.АД.54.243; 14.АД.54.247;
14.АГ.55.157; 14.ΑΙ55.158; 14.АД.55.196; 14.ΑΙ55.223; 14.АГ.55.240; 14.АД.55.244;
14.АД.55.243; 14.АД.55.247; 14.ΑΙ56.157; 14.АД.56.158; 14.АД.56.196; 14.АД.56.223; 14АГ.56.240; 14.АД.56.244; 14.АД.56.243; 14.АД.56.247; 14. АГ.157.157; 14.АД.157.158;
14.АД.157.196; 14.АГ. 157.223; 14. АД.157.240; 14.АГ.157.244; 14. АГ. 157.243;
14.АД.157.247; 14.ΑΙ.196.157; 14.АГ.196.158; 14.АГ.196.196; 14.АД. 196.223;
- 152 008775
14. АД.196.240; 14. АД. 196.244; 14.АД. 196.243; 14. АД.196.247; 14.АД.223.157;
14. АД.223.158; 14.АД.223.196; 14.ΑΡ223.223; 14.АД.223.240; 14ΑΓ.223.244;
14.АД.223.243; 14.АД.223.247; 14.АД.240.157; 14.АД.24О.158; 14.АД.24О.196;
14.АД.240.223; 14.АД.240.240; 14.АД.240.244; 14.АД.24О.243; 14.АД.240.247;
14.АД.244.157; 14.АД.244.158; 14.АД.244.196; 14.АД.244.223; 14.АД.244.240;
14.АД.244.244; 14.АД.244.243; 14.АД.244.247; 14.АД.247.157; 14.АД.247.158;
14. АД.247.196; 14.АД.247.223; 14.АД.247.24О; 14.АД.247.244; 14.АД.247.243;
14.АД.247.247;
РгоДгисБ о£ 14-ΑΝ
14.ΑΝ.4.157; 14.ΑΝ.4.158; 14ΑΝ.4.196; 14.ΑΝ.4.223; 14.ΑΝ.4.240; 14.ΑΝ.4.244;
14.ΑΝ.4.243; 14.ΑΝ.4.247; 14.ΑΝ.5.157; 14.ΑΝ.5.158; 14.ΑΝ.5.196; 14.ΑΝ.5.223;
14.ΑΝ.5.240; 14.ΑΝ.5.244; 14.ΑΝ.5.243; 14.ΑΝ.5.247; 14.ΑΝ.7.157; 14. ΑΝ. 7.158;
14.ΑΝ.7.196; 14.ΑΝ.7.223; 14.ΑΝ.7.240; 14.ΑΝ.7.244; 14.ΑΝ.7.243; 14.ΑΝ.7.247;
14.ΑΝ.15.157; 14.ΑΝ.15.158; 14.ΑΝ.15.196; 14.ΑΝ.15.223; 14.ΑΝ.15.240; 14ΛΝ. 15.244;
14.ΑΝ.15.243; 14.ΑΝ.15.247; 14.ΑΝ.16.157; 14.ΑΝ.16.158; 14.ΑΝ.16.196; 14.ΑΝ.16.223;
14. ΑΝ.16.240; 14. ΑΝ.16.244; 14. ΑΝ. 16.243; 14. ΑΝ. 16.247; 14.ΑΝ.18.157; 14.ΑΝ.18.158;
14.ΑΝ.18.196; 14.ΑΝ.18.223; 14.ΑΝ.18.24Ο; 14.ΑΝ.18.244; 14.ΑΝ.18.243; 14.ΑΝ.18.247;
14.ΑΝ.26.157; 14.ΑΝ.26.158; 14.ΑΝ.26.196; 14.ΑΝ.26.223; 14.ΑΝ.26.240; 14^.26.244;
14.ΑΝ.26.243; 14.ΑΝ.26.247; 14.ΑΝ.27.157; 14.ΑΝ.27.158; 14.ΑΝ.27.196; 14ΛΝ.27.223;
14.ΑΝ.27.240; 14.ΑΝ.27.244; 14.ΑΝ.27.243; 14.ΑΝ.27.247; 14.ΑΝ.29.157; 14.ΑΝ.29.158;
14.ΑΝ.29.196; 14.ΑΝ.29.223; 14.ΑΝ.29.240; 14.ΑΝ.29.244; 14.ΑΝ.29.243; 14ΛΝ.29.247;
14.ΑΝ.54.157; 14.ΑΝ.54.158; 14.ΑΝ.54.196; 14.ΑΝ.54.223; 14.ΑΝ.54.240; 14.ΑΝ.54.244;
14.ΑΝ.54.243; 14.ΑΝ.54.247; 14.ΑΝ.55.157; 14.ΑΝ.55.158; 14.ΑΝ.55.196; 14.ΑΝ.55.223;
14.ΑΝ.55.240; 14.ΑΝ.55.244; 14. ΑΝ.55.243; 14.ΑΝ.55.247; 14.ΑΝ.56.157; 14.ΑΝ.56.158;
14.ΑΝ.56.Ι96; 14.ΑΝ.56.223; 14.ΑΝ.56.24Ο; 14.ΑΝ.56.244; 14.ΑΝ.56.243; 14.ΑΝ.56.247;
14.ΑΝ.157.157; 14.ΑΝ.157.158; 14.ΑΝ.157.196; 14. ΑΝ.157.223; 14.ΑΝ. 157.240;
14. ΑΝ.157.244; 14.ΑΝ.157.243; 14.ΑΝ.157.247; 14.ΑΝ.196.157; 14.ΑΝ.196.158;
14.ΑΝ.196.196; 14.ΑΝ. 196.223; 14.ΑΝ. 196.240; 14.ΑΝ.196.244; 14.ΑΝ.196.243;
14.ΑΝ.196.247; 14.ΑΝ.223.157; 14. ΑΝ.223.158; 14.ΑΝ.223.196; 14.ΑΝ.223.223;
14.ΑΝ.223.240; 14.ΑΝ.223.244; 14.ΑΝ.223.243; 14.ΑΝ.223.247; 14.ΑΝ.240.157;
14.ΑΝ.240.158; 14.ΑΝ.240.196; 14.ΑΝ.240.223; 14.ΑΝ.240.240; 14.ΑΝ.240.244;
14.ΑΝ.24Ο.243; 14.ΑΝ.240.247; 14.ΑΝ.244.157; 14.ΑΝ.244.158; 14.ΑΝ.244.196; Ι4.ΑΝ.244.223; 14.ΑΝ.244.240; 14.ΑΝ.244.244; 14.ΑΝ.244.243; 14.ΑΝ.244.247;
14.ΑΝ.247.157; 14.ΑΝ.247.158; 14.ΑΝ.247.196; 14.ΑΝ.247.223; 14.ΑΝ.247.240;
14.ΑΝ.247.244; 14.ΑΝ.247.243; 14.ΑΝ.247.247;
Рго<1гидб οί 14, ΑΡ
14.ΑΡ.4.157; 14.ΑΡ.4.158; 14.ΑΡ.4.196; 14.ΑΡ.4.223; 14.ΑΡ.4.240; 14.ΑΡ.4.244;
14.ΑΡ.4.243; 14.ΑΡ.4.247; 14.ΑΡ.5.157; 14.ΑΡ.5.158; 14.ΑΡ.5.196; 14.ΑΡ.5.223;
14.ΑΡ.5.240; 14.ΑΡ.5.244; 14.ΑΡ.5.243; 14.ΑΡ.5.247; 14.ΑΡ.7.157; 14.ΑΡ. 7.158;
14.ΑΡ.7.196; 14.ΑΡ.7.223; 14.ΑΡ.7.24Ο; 14.ΑΡ.7.244; 14.ΑΡ.7.243; 14.ΑΡ.7.247;
14.ΑΡ.15.157; 14.ΛΡ.15.158; 14ΛΡ.15.196; 14.ΑΡ.15.223; 14.ΑΡ.15.240; 14.ΑΡ.15.244;
14.ΑΡ.15.243; 14.ΑΡ.15.247; 14.ΑΡ.16.157; 14.ΑΡ.16.158; 14.ΑΡ.16.196; 14.ΑΡ.16.223;
14.ΑΡ.16.240; 14.ΑΡ.16.244; 14.ΑΡ.16.243; 14.ΑΡ.16.247; 14.ΑΡ.18.157; 14.ΑΡ.18.158;
14.ΑΡ.18.196; 14.ΑΡ.18.223; 14.ΑΡ.18.240; 14.ΑΡ.18.244; 14ΉΡ.18.243; 14.ΑΡ.18.247;
14.ΑΡ.26.157; 14.ΑΡ.26.158; 14.ΑΡ.26.196; 14.ΑΡ.26.223; 14.ΑΡ.26.240; 14.ΑΡ.26.244;
14.ΑΡ.26.243; 14.ΑΡ.26.247; 14.ΑΡ.27.157; 14.ΑΡ.27.158; 14.ΑΡ.27.196; 14.ΑΡ.27.223;
- 153 008775
14.АР.27.240; 14.АР.27.244; 14.АР.27.243; 14АР.27.247; 14.АР.29.157; Ι4.ΑΡ.29.158;
14.АР.29Д96; 14.АР.29.223; 14.АР.29.240; 14.АР.29.244; 14.АР.29.243; 14.АР.29.247;
14.АР.54.157; 14.АР.54.158; 14.АР.54Д96; 14.АР.54.223; 14.АР.54.240; 14.АР.54.244;
14.АР.54.243; 14.АР.54.247; 14.АР.55.157; 14.АР.55.158; 14.АР.55Д96; 14.АР.55.223;
14.АР.55.240; 14.АР.55.244; 14.АР.55.243; 14АР.55.247; 14.АР.56.157; 14.АР.56.158;
14.АР.56.196; 14.АР.56.223; 14.АР.56.240; 14АР.56.244; 14.АР.56.243; 14.АР.56.247;
14.АР.157.157; 14.АРД57Д58; 14.АРД57.196; 14.АР.157.223; 14. АР.157.240;
14.АР. 157.244; 14. АР. 157.243; 14. АР.157.247; 14.АР.196.157; 14.АР.196.158;
14.АР.196.196; 14.АР. 196.223; 14.АР.196.240; 14. АР.196.244; 14.АРД96.243;
14.АР.196.247; 14.АР.223.157; 14.АР.223Д58; 14.АР.223Д96; 14.АР.223.223;
14.АР.223.240; 14.АР.223.244; 14.АР.223.243; 14.АР.223.247; 14АР.240.157;
14.АР.240Д58; 14.АР.240.196; 14.АР.240.223; 14.АР.240.240; 14.АР.240.244;
14.АР.240.243; 14.АР.240.247; 14. АР.244.157; 14.АР.244Д58; 14.АР.244Д96;
14.АР.244.223; 14.АР.244.240; 14.АР.244.244; 14.АР.244.243; 14.АР.244.247;
14.АР.247.157; 14.АР.247Д58; 14.АР.247Д96; 14.АР.247.223; 14.АР.247.240;
14.АР.247.244; 14.АР.247.243; 14.АР.247.247;
Ргос1ш§ц о£ 14. ΑΖ
14.ΑΖ.4.157; 14.ΑΖ.4.158; 14.ΑΖ4.196; 14.ΑΖ.4.223; 14.ΑΖ.4.240; 14.ΑΖ.4.244;
14.ΑΖ.4.243; 14.ΑΖ.4.247; 14.ΑΖ.5.157; 14.ΑΖ.5.158; 14.ΑΖ.5.196; 14.ΑΖ.5.223;
14.ΑΖ.5.240; 14.ΑΖ.5.244; 14.ΑΖ.5.243; 14.ΑΖ.5.247; 14.ΑΖ.7.157; 14.ΑΖ.7.158;
14.ΑΖ.7.196; 14.ΑΖ.7.223; 14.ΑΖ.7.240; 14.ΑΖ.7.244; 14.ΑΖ.7.243; 14.ΑΖ.7.247;
14.ΑΖ.15.157; 14.ΑΖ.15.158; 14.ΑΖ.15.196; 14.ΑΖ.15.223; 14.ΑΖ.15.240; 14 ΑΖ.15.244;
14.ΑΖ.15.243; 14.ΑΖ.15.247; 14.ΑΖ.16.157; 14.ΑΖ.16.158; 14.ΑΖ.16.196; 14.ΑΖ.16.223;
14.ΑΖ.16.240; Ι4.ΑΖ.16.244; 14.ΑΖ.16.243; 14 ΑΖ. 16.247; 14.ΑΖ.18.157; 14.ΑΖ.18.158;
14.ΑΖ.18.196; 14.ΑΖ.18.223; 14 ΑΖ. 18.240; 14.ΑΖ.18.244; 14.ΑΖ.18.243; 14ΛΖ.18.247;
14.ΑΖ.26.157; 14.ΑΖ.26.158; 14ΑΖ.26.196; 14.ΑΖ.26.223; 14.ΑΖ.26.240; 14ΑΖ.26.244;
14.ΑΖ.26.243; 14.ΑΖ.26.247; 14ΑΖ.27.157; 14.ΑΖ.27.158; 14.ΑΖ.27.196; 14ΑΖ.27.223;
14.ΑΖ.27.240; 14.ΑΖ.27.244; 14.ΑΖ.27.243; 14.ΑΖ.27.247; 14.ΑΖ.29.157; 14ΑΖ.29.158;
14. ΑΖ.29.196; 14.ΑΖ.29.223; 14 ΑΖ.29.240; 14.ΑΖ.29.244; 14.ΑΖ.29.243; 14ΑΖ.29.247;
14.ΑΖ.54.157; 14.ΑΖ.54.158; 14.ΑΖ.54.196; 14.ΑΖ.54.223; 14.ΑΖ.54.240; 14ΑΖ.54.244;
14.ΑΖ.54.243; 14.ΑΖ.54.247; 14ΑΖ.55.157; 14.ΑΖ.55.158; 14.ΑΖ.55.196; 14.ΑΖ.55.223;
14.ΑΖ.55.240; 14.ΑΖ.55.244; 14ΑΖ.55.243; 14.ΑΖ.55.247; 14.ΑΖ.56.157; 14.ΑΖ56.158; 14.ΑΖ.56.196; 14.ΑΖ.56.223; 14.ΑΖ.56.240; 14.ΑΖ.56.244; 14.ΑΖ.56.243; 14.ΑΖ.56.247; 14.ΑΖ.157.157; 14. ΑΖ. 157.158; 14.ΑΖ.157.196; 14.ΑΖ. 157.223; 14. ΑΖ.157.240; 14. ΑΖ.157.244; 14. ΑΖ. 157.243; 14ΑΖ.157.247; 14.ΑΖ.196.157; 14.ΑΖ.196.158; 14.ΑΖ.196.196; 14. ΑΖ.196.223; 14. ΑΖ.196.240; 14. ΑΖ.196.244; 14.ΑΖ. 196.243; 14.ΑΖ. 196.247; 14.ΑΖ.223.157; 14-ΑΖ.223.158; 14.ΑΖ.223.196; 14.ΑΖ.223.223; 14.ΑΖ.223.240; 14.ΑΖ.223.244; 14ΑΖ.223.243; 14.ΑΖ.223.247; 14.ΑΖ.240.157; 14.ΑΖ.24Ο.158; 14.ΑΖ.24Ο.196; 14ΑΖ.240.223; 14ΑΖ.240.240; 14.ΑΖ.240.244; 14.ΑΖ.240.243; 14.ΑΖ.24Ο.247; 14.ΑΖ.244.157; 14.ΑΖ.244.158; 14.ΑΖ.244.196; 14.ΑΖ.244.223; 14.ΑΖ.244.240; 14.ΑΖ.244.244; 14.ΑΖ.244.243; 14.ΑΖ.244.247; 14.ΑΖ.247.157; 14.ΑΖ.247.158; 14ΑΖ.247.196; 14.ΑΖ.247.223; 14.ΑΖ.247.240; 14.ΑΖ.247.244; 14.ΑΖ.247.243; 14ΑΖ.247.247;
РгоНгида οί 14.ΒΡ
14.ΒΡ.4.157; 14.ΒΡ.4.158; 14.ΒΡ.4.196; 14.ΒΡ.4.223; 14.ΒΡ.4.240; 14.ΒΡ.4.244; 14.ΒΡ.4.243; 14.ΒΡ.4.247; 14.ΒΡ.5.157; 14.ВР.5Д58; 14.ΒΡ.5.196; 14.ΒΡ.5.223;
- 154 008775
14.ВЕ5.240; 14.ВЕ5.244; 14.ВЕ5.243; 14.ВР.5.247; 14.ВР.7.157; 14.ВЕ7.158; 14.ВЕ7.196; 14.ВЕ7.223; 14.ВЕ7Х40; 14.ВЕ7.244; 14.ВР.7.243; 14.ВЕ7.247; 14.ВЕ15.157; 14.ВЕ15.158; 14.ВР.15.196; 14.ВЕ 15,223; 14.ВЕ15.240; 14.ВР.15.244; 14.ВЕ 15.243; 14.ВЕ15.247; 14.ΒΕΙ6.157; 14.ВЕ16.158; 14.ВЕ 16.196; 14.ВЕ16.223; 14.ВР. 16.240; 14.ВР.16.244; 14.ВЕ16.243; 14.ВР.16.247; 14.ВР. 18.157; 14.ВЕ18.158; 14.ВЕ18.196; 14.ВР.18.223; 14.ВЕ18.240; 14.ВР.18.244; 14.ВР.18.243; 14.ВЕ18.247; 14.ВЕ26.157; 14.ВР.26.158; 14.ВЕ26.196; 14.ВЕ26.223; 14.ВЕ26.240; 14.ВЕ26.244; 14.ВЕ26.243; 14.ВЕ26.247; 14.ВЕ27.157; 14.ВЕ27.158; 14.ВЕ27.196; 14.ВЕ27.223; 14.ВЕ27.240; 14.ВЕ27.244; 14.ВЕ27.243; 14.ВЕ27.247; 14.ВЕ29.157; 14.ВЕ29.158; 14.ВЕ29.196; 14.ВР.29.223; 14.ВЕ29.240; 14.ВЕ29.244; 14.ВР.29.243; 14.ВР.29.247; 14.ВЕ54.157; 14.ΒΕ54.158; 14.ВР.54.196; 14.ВЕ54.223; 14.ВЕ54.240; 14.ВЕ54.244; 14.ВЕ54.243; 14.ВЕ54.247; 14.ВР.55.157; 14.ВР.55.158; 14.ВЕ55.196; 14.ВЕ55.223; 14.ВЕ55.240; 14.ВР.55.244; 14.ВЕ55.243; 14.ВН55.247; 14.ВЕ56.157; 14.ВЕ56.158; 14.ВР.56.196; 14.ВР.56.223; 14.ВР.56.240; 14.ВЕ56.244; 14.ВР.56.243; 14.ВЕ56.247; 14.ВЕ157.157; 14.ВЕ157.158; 14.ВЕ157.196; 14.ВЕ157.223; 14.ВР.157.240; 14.ВЕ 157.244; 14.ВЕ157.243; 14.ВЕ157.247; 14.ВЕ196.157; 14.ВЕ196.158; 14.ВЕ196.196; 14.ВЕ196.223; 14. ВР.196.240; 14.ВЕ196.244; 14.ВЕ196.243; 14.ВР. 196.247; 14.ВЕ223.157; 14.ВЕ223.158; 14.ВЕ223.196; 14.ВЕ223.223; 14.ВЕ223.240; 14.ВЕ223.244; 14.ВЕ223.243; 14.ВЕ223.247; 14.ВЕ240.157; 14.ВЕ240.158; 14.ВЕ240.196; 14.ВЕ240.223; 14.ВЕ240.240; 14.ВЕ240.244; 14.ВР.240.243; 14.ВЕ240.247; 14.ВР.244.157; 14.ВЕ244.158; 14.ВЕ244.196; 14.ВР.244.223; 14.ВЕ244.240; 14.ВЕ244.244; 14.ВЕ244.243; 14.ВЕ244.247; 14.ВЕ247.157; 14.ВЕ247.158; 14.ВЕ247.196; 14.ВЕ247.223; 14.ВР.247.240; 14.ВЕ247.244; 14.ВР.247.243; 14.ВЕ247.247;
Ргойгидв οί 14.С1
14.04.157; 14.0.4.158; 14.0.4.196; 14.0.4.223; 14.0.4.240; 14.0.4.244;
14.04.243; 14.0.4.247; 14.0.5.157; 14.05.158; 14.05.196; 14.05.223; 14.0.5.240; 14.05.244; 14.05.243; 14.0.5.247; 14.07.157; 14.07.158; 14.07.196; 14.07.223; 14.07X40; 14.07.244; 14.07243; 14.07.247; 14.0.15.157; 14.015.158; 14.0.15.196; 14.0.15.223; 14.015.240; 14.0.15.244; 14.015.243; 14015.247; 14.016.157; 14.016.158; 14.016.196; 14.0.16.223; 14.016.240; 14.016.244; 14.016.243; 14.0.16.247; 14.018.157; 14.0.18.158; 14.018.196; 14.018.223; 140.18.240; 14.0.18.244; 14.018.243; 14.0.18.247; 14.026.157; 14.026.158; 14.026.196; 140.26.223; 14.026.240; 14.0.26.244; 14.0.26.243; 14.026.247; 140.27.157; 14.0.27.158; 140.27.196; 140X7.223; 14.027.240; 14.0.27.244; 140.27.243; 14.0.27.247; 140.29.157; 140.29.158; 14.029.196; 14.0.29.223; 140.29.240; 140.29.244; 14.029.243; 140.29.247; 14.054.157; 14.054.158; 140.54.196; 14.0.54.223; 14.054.240; 14.0.54.244; 140.54.243; 14.054.247; 140.55.157; 140.55.158; 140.55.196; 14.055.223; 14.055.240; 140.55.244; 140.55.243; 140.55.247; 14.056.157; 140.56.158; 14.056.196; 140.56.223; 140.56.240; 140.56.244; 14.056.243; 140.56.247; 14.0.157.157; 140.157.158; 14.0157.196; 140.157X23; 140.157.240; 140.157.244; 140.157.243; 14.0157.247; 14.0196.157; 14,0196.158; 14.0196.196; 14.0196.223; 14.0196.240; 140.196.244; 14.0196.243; 14.0196X47; 14.0223.157; 14.0223.158; 14.0223.196; 14.0223.223; 140.223,240; 140.223.244; 140.223X43; 14.0223.247; 140.240.157; 14.0240.158; 14.0240.196; 14.0240.223; 140.240X40; 14.0240.244; 140.240.243; 14.0240.247; 140.244.157; 140.244.158; 140.244.196; 14.0244.223; 14.0244.240; 14.0244.244;
- 155 008775
14.01.244.243; 14.01.244.247; Ι4.Ο.247.157; 14.0.247.158; 14.0.247.196; 14.0.247.223;
14.0.247.240; 14.0.247.244; 14.0.247.243; 14.0247.247;
Ргобгидз о£ 14.СО
14.СО.4.157; 14.СО.4.158; 14.00.4.196; 14.СО.4.223; 14.00.4.240; 14.СО.4.244;
14.СО.4.243; 14.СО.4.247; 14.СО.5.157; 14.СО.5.158; 14.СО.5.196; 14.СО.5.223;
14.00.5.240; 14.СО.5.244; 14.СО.5.243; 14.СО.5.247; 14.СО.7.157; 14.СО.7.158;
14.СО.7.196; 14.СО.7.223; 14.С0.7.240; 14.СО.7.244; 14.СО.7.243; 14.СО.7.247;
14.СО.15.157; 14.СО.15.158; 14.СО.15.196; 14.СО.15.223; 14.СО.15.240;14.СО.15.244;
14.СО.15.243; 14.СО.15.247; 14.СО.16.157; 14.СО.16.158; 14.СО.16.196; 14.СО.16.223; 14.00.16.240; 14.СО.16.244; 14.СО.16.243; 14.СО.16.247; 14.СО.18.157; 14.00.18.158; 14.СО.18.196; 14.СО.18.223; 14.00.18.240; 14.СО.18.244; 14.СО.18.243; 14.СО.18247; 14.00.26.157; 14.СО.26.158; 14.СО.26.196; 14.00.26.223; 14.00.26.240; 14.00.26244; 14.СО.26.243; 14.СО.26.247; 14.СО.27.157; 14.СО27.158; 14.СО.27.196; 14.СО.27.223; 14.00.27.240; 14.СО.27.244; 14.СО.27.243; 14.СОЛ7.247; 14.СО.29.157; 14.СО.29.158; 14.00.29.196; 14.СО.29.223; 14.00.29.240; 14.СО.29.244; 14.СО.29.243; 14.СО.29.247; 14.С0.54.157; 14.00.54.158; 14.00.54.196; 14.СО.54.223; 14.00.54.240; 14.СО.54.244; 14.СО.54.243; 14.СО.54.247; 14.СО.55.157; 14.00.55.158; 14.СО.55.196; 14.СО.55.223; 14.00.55.240; 14.СО.55.244; 14.СО.55.243; 14.СО.55.247; 14.СО.56.157; 14.00.56.158; 14,00,56.196; 14.00.56.223; 14.00.56.240; 14.СО.56.244; 14.СО.56.243; 14.00.56.247; 14.СО.157.157; 14.СО.157.158; 14.СО.157.196; 14.00.157.223; 14.00.157.240; 14.00.157.244; 14.СО.157.243; 14.00.157.247; 14.00.196.157; 14.СО.196.158; 14.00.196.196; 14.СО.196.223; 14.00.196.240; 14.СО.196.244; 14. СО.196.243; 14.СО.196.247; 14.СО.223.157; 14.СО.223.158; 14.СО.223.196; 14.СО.223.223; 14.00.223.240; 14.0Ο.2Ζ3.244; 14.00.223.243; 14.00.223.247; 14.00.240.157; 14.С0.240.158; 14.00.240.196; 14.00.240.223; 14.00.240.240; 14.00.240.244; 14.00.240.243; 14.00.240.247; 14.00.244.157; 14.00.244.158; 14.00.244.196; 14.С0.244.223; 14.00.244.240; 14.СО.244.244; 14.СО.244.243; 14.00.244.247; 14.00.4.157; 14.00.4.158; 14.СО.4.196; 14.СО.4.223; 14.00.4.240; 14.СО.4.244;
14.00.4.243; 14.СО.4.247;
Рекурсивные заместители
Выбранные заместители соединений по настоящему изобретению присутствуют в рекурсивной форме. В данном описании термин рекурсивный заместитель означает, что заместитель, обозначенный одним и тем же знаком, в различных случаях может иметь различные значения. Вследствие рекурсивной природы таких заместителей в любом варианте изобретения теоретически можно использовать множество соединений. Например, К' содержит заместитель Ку. Ку может означать К2, который в свою очередь может означать К3. Если К3 означает К3с, то необходимо выбрать второе значение К'. Специалистам в данной области медицинской химии представляется очевидным, что общее число таких заместителей значительно ограничено требуемыми свойствами соединения по настоящему изобретению. Такие свойства включают, например, без ограничения перечисленным, физические свойства, такие как молекулярная масса, растворимость или 1одР, биологические свойства, такие как активность в отношении к предназначенной мишени и практические свойства, такие как простота синтеза.
Например, без ограничения перечисленным, У3, Ку и К3 означают все рекурсивные заместители в данных вариантах воплощения настоящего изобретения. Обычно каждый из них может независимо встречаться в настоящем варианте воплощения настоящего изобретения 20, 19, 18, 17, 16, 15, 14, 13, 12, 11, 10, 9, 8, 7, 6, 5, 4, 3, 2, 1 или 0 раз. Более предпочтительно, каждый из них может независимо встречаться в данном варианте воплощения настоящего изобретения 12 или менее раз. Более предпочтительно, У3 встречается от 0 до 8 раз, Ку встречается от 0 до 6 раз и К3 встречается от 0 до 10 раз в данном варианте воплощения настоящего изобретения. Наиболее предпочтительно У3 встречается от 0 до 6 раз, Ку встречается от 0 до 4 раз и К3 встречается от 0 до 8 раз в данном варианте воплощения настоящего изобретения.
Рекурсивные заместители представляют собой важный аспект настоящего изобретения. Специалистам в данной области медицинской химии представляется очевидным многосторонность (универсальность) таких заместителей. В определенной степени общее число рекурсивных заместителей, присутствующих в данном варианте воплощения настоящего изобретения, определяется, как указано выше.
Защитные группы
В данном контексте варианты защитных групп включают пролекарственные звенья и химические защитные группы.
Реагенты для введения защитных групп выпускаются различными фирмами и широко используются для предотвращения побочных реакций защищенных групп в процессе синтеза, т.е. настоящем изобретении защитные группы используются для синтеза соединений по настоящему изобретению. В большинстве случаев выбор групп, предназначенных для защиты, и стадий, на которых необходимо вводить защитные группы (ЗГ), а также природа химических ЗГ зависит от механизма реакции, которую необходимо предотвратить (например, в кислых, щелочных, окислительных, восстановительных и других условиях) и от схемы синтеза. Нет необходимости использовать одинаковые ЗГ, обычно в соединение требуется ввести несколько различных ЗГ. Обычно ЗГ используют для защиты функциональных групп, таких как карбоксильная, гидроксильная или аминогруппа и, таким образом, предотвращают побочные реакции или повышают эффективность синтеза. Порядок удаления защитных групп с образованием свободных незащищенных групп зависит от направления синтеза и от условий реакции, которые обычно определяются специалистом в данной области техники.
Можно защищать различные функциональные группы соединений по настоящему изобретению. Например, группы для защиты -ОН групп (в составе гидроксильных, карбоксильных, фосфоновых или других функциональных
- 156 008775 групп) включены в вариант групп, образующих простые и сложные эфиры. Иркины, образующие простые и сложные эфиры обычно используют в качестве химических защитных групп в схемах синтеза, описанных ниже. Однако некоторые гидроксильные или тиозащитные группы не являются группами, образующими эфиры, как представляется очевидным специалистам в данной области техники, и могут включать амиды, описанные ниже.
Множество гидроксильных защитных групп и амидобразующих групп, а также соответствующие химические реакции отщепления таких групп описаны в книгах РнДесйте Огоирз т Огдатс СЬет1з1гу (Защитные группы в органической химии), Т11еос1ога А. Огеепе (.1о1тп А11еу & 8опз, 1пс., Ие\у Уогк, 1991, Ι8ΒΝ 0-471-62301-6) (книга Огеепе), Кос1епзк1 Ρΐτίΐίρ I. Рго1ес1т« Огоирз (Защитные группы), Оеогд ТЫеше Уег1а§ 81иИдаг1, Ие\у Уогк, 1994), которые включены в настоящее описание в качестве ссылок. Наиболее подробная информация представлена в главе 1, Защитные группы: краткое описание, стр. 1-20, главе 2, Гидроксильные защитные группы, стр. 21-94, главе 3 Диоловые защитные группы, стр. 95-117, главе 4 Карбоксильные защитные группы, стр. 118-154, главе 5 Карбонильные защитные группы,стр. 155-184. Описание защитных групп карбоновых кислот, фосфоновых кислот, сульфоновых кислот и других защитных групп для кислотных остатков представлены в книге Огеепе, как указано ниже. Такие группы включают, например, без ограничения перечисленным, сложные эфиры, амиды, гидразиды и т. п.
Защитные группы, образующие простые и сложные эфиры
Группы, образующие сложные эфиры, включают: (1) группы, образующие фосфонатные эфиры, такие какфосфонамидатные эфиры, фосфоротиоатные эфиры, фосфонатные эфиры и фосфонбисамидатные эфиры, (2) группы, образующие карбоксильные эфиры, и (3) группы, образующие серусодержащие эфиры, такие как сульфонат, сульфат и сульфинат.
Фосфонатные остатки в соединениях по настоящему изобретению могут представлять собой остатки пролекарства или могут не быть ими, т. е. они могут быть чувствительны или нечувствительны к гидролитическому или ферментативному отщеплению или модификации. Определенные фосфонатные звенья стабильны во всех или почти во всех условиях метаболизма. Например, диалкилфосфонат, в котором алкильные группы содержат 2 или более атома углерода, может обладать значительной устойчивостью т У1Уо вследствие очень медленного гидролиза.
Что касается остатков фосфонатных пролекарств, то множество пролекарств с различной структурой описано для фосфоновых кислот (Ргеешап апс1 Козз т Ргодгезз т МеФса1 Скеш1з1гу 34: 112-147 (1997)) и включены в объем настоящего изобретения. Примером варианта фосфонатной эфирной группы является фенильный карбоцикл в подструктуре А3 формулы:
где т1 равно 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 или 8 и фенилкарбоцикл замещен 0-3 группами К2. В данном варианте воплощения настоящего изобретения, где Υ1 означает О, образуется сложный эфир молочной кислоты. В другом варианте, если Υ1 означает Ν(Κ2), Ν(ΟΚ2) или Ν(Ν(Κ2)2, то образуется сложный эфир фосфоноамидата. К! может означать Н или С!-С12алкил. Например, подструктура А3 включена в настоящее изобретение, при этом заместителями являются Υ1, К1 и К2.
В случае эфирной функции защитная группа обычно связана с любой кислотной группой, такой как, например, без ограничения перечисленным, -СО2Н или -С(8)ОН группы, при этом образуется СО2КХ, где Кх определен в данном контексте. Кх, например, включает ряд эфирных групп, описанных в публикации АО 95/07920.
Примеры защитных групп включают
С3-С12 гетероцикл (описанный выше) или арил. Такие ароматические группы по выбору являются полициклическими или моноциклическими. Примеры включают фенил, спирил, 2- и 3-пирролил, 2- и 3-тиенил, 2- и 4имидазолил, 2-, 4- и 5-оксазолил, 3- и 4-изоксазолил, 2-, 4- и 5-тиазолил, 3-, 4- и 5-изотиазолил, 3- и 4-пиразолил, 1-, 2-, 3- и 4-пиридинил и 1-, 2-, 4- и 5-пиримидинил;
С3-С12 гетероцикл или арил, замещенные группой из ряда галоген, К1, К1-О-С1-С12 алкилен, СгС12алкокси, С^ NΟ2, ОН, карбокси, карбоксиэфир, тиол, тиоэфир, С1-С12галогеналкил (1-6 атомов галогена), С2-С12алкенил или С2С12алкинил. Такие группы включают 2-, 3- и 4-алкоксифенил (С1-С12алкил), 2-, 3- и 4-метоксифенил, 2-, 3- и 4этоксифенил, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- и 3,5-диэтоксифенил, 2- и 3-карбоэтокси-4-гидроксифенил, 2- и 3-этокси-4гидроксифенил, 2- и 3-этокси-5-гидроксифенил, 2- и 3-этокси-6-гидроксифенил, 2-, 3- и 4-О-ацетилфенил, 2-, 3- и 4диметиламинофенил, 2-, 3- и 4-метилмеркаптофенил, 2-, 3- и 4-галогенфенил (включая 2-, 3- и 4-фторфенил и 2-, 3- и 4-хлорфенил), 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- и 3,5-диметилфенил, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- и 3,5-бискарбоксиэтилфенил, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- и 3,5-диметоксифенил, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- и 3,5-дигалогенфенил (включая 2,4дифторфенил и 3,5-дифторфенил), 2-, 3- и 4-галогенфенил (1-5 атомов галогена, С!-С12алкил, включая 4трифторметилфенил), 2-,3- и 4-цианофенил, 2-, 3- и 4-нитрофенил, 2-, 3- и 4-галогеналкилбензил (1-5 атомов галогена, С1-С12алкил, включая 4-трифторметилбензил и 2-, 3- и 4-трихлорметилфенил и 2-, 3- и 4-трихлорметилфенил), 4Ν-метилпиперидинил, 3-Н-метилпиперидинил, 1-этилпиперазинил, бензил, алкилсалицилфенил (С!-С4алкил, включая 2-, 3-, 4-этилсалицилфенил), 2-, 3- и 4-ацетилфенил, 1,8-дигидроксинафтил (-С10Н6-ОН) и арилоксиэтил (С6С9арил (включая феноксиэтил)), 2,2'-дигидроксибифенил, 2-, 3- и 4-Н,№диалкиламинофенол, -С6Н4СН2-Н(СН3)2, триметоксибензил, триэтоксибензил, 2-алкилпиридинил
- 157 008775 карбоксифенила и С3-С6алкилен-С3-С6арил (включая бензил, -СН2-пирролил, -СН2-тиенил, -СН2-имидазолил, -СН2оксазолил, -СН2-изоксазолил, -СН2-тиазолил, -СН2-изотиазолил, -СН2-пиразолил, -СН2-пиридинил, -СН2пиримидинил), замещенный в арильном остатке 3-5 атомами галогена или 1 -2 атомами или группами, выбранными из ряда галоген, СгС12алкокси (включая метокси и этокси), циано, нитро, ОН, СгС12галогеналкил (1-6 атомов галогена, включая -СН2СС13), С1-12алкил (включая метил и этил), С2-С12алкенил или С2-С12алкинил, алкоксиэтил (С1С6алкил, включая -СН2-СН2-О-СН3 (метоксиэтил)), алкил, замещенный любой из групп, описанных выше для арила, прежде всего, ОН или 1-3 атомами галогена (включая -СН3, -СН(СН3)2, -С(СН3)3, -Сн2СН3, -(СН2)2СН3, -(СН2)3СН3, (СН2)4СН3, -(СН2)5СН3, -СН2СН2Р, -СН2СН2С1, -СН2СР3 и -СН2СС13, : -Ν-2-пропилморфолино, 2,3дигидро-6-гидроксиинден, сезамол, моноэфир катехола, -С1 Г-СЮрИП/'щ -СН2-8(О)(К1), -СН2-8(О)2К1, -СН2СН(ОС(О)СН2К1)-СН2(ОС(О)СН2К1), холестерил, энолпируват (НоОс-С(=СН2)-), глицерил;
моносахарид, содержащий 5 или 6 атомов углерода, дисахарид или олигосахарид (3-9 моносахаридных остатков);
триглицериды, такие как α-Ο-β-диглицериды, (где жирные кислоты, входящие в состав глицеридных липидов, в основном представляют собой пиродные насыщенные или ненасыщенные С6-26, С6-18 или С6-10 жирные кислоты, такие как линолевая, лауриновая, миристиновая, пальмитиновая, стеариловая, олеиновая, пальмитолеиновая, линоленовая и другие жирные кислоты), присоединенные к ацильной группе исходных соединений, описанных в данном контексте, через глицеридный кислород триглицерида;
фосфолипиды, присоединенные к карбоксильной группе через фосфат фосфолипида;
фталидил (представленный на фиг. 1 в статье С1ау1оп е1 а1., АпЩщстоЬ. Лдеп18 СЕешо. (1974) 5(6):670-671); циклические карбонаты, такие как (5-Ра-2-оксо-1,3-диоксолен-4-ил)метиловые эфиры (8акашо1о е1 а1., Сйеш.Рйагш. Ви11 (1984) 32(6)2241-2248), где К4 означает К1, или арил; и
Гидроксильные группы соединений по настоящему изобретению по выбору замещены одной из групп III, IV или V, описанных в публикации \ГО 94/21604, или группой изопропил.
В качестве следующих вариантов воплощения настоящего изобретения в табл. А приведены примеры защит-
ставлены также некоторые амидаты, которые напрямую связаны с -С(О)- и -Р(О)2. Сложные эфиры со структурами 1-5, 8-10 и 16, 17, 19-22 синтезируют при взаимодействии соединения, описанного в данном контексте, содержащего свободный гидроксил, с соответствующим галогенидом (хлорид или ацилхлорид и т.п.) и ^№дициклогексил-Ыморфолинкарбоксамидином (или другим основанием, таким как БВИ, триэтиламин, СзСО3, Ν,Ν-диметиланилин и т.п.) в ДМФ (или в другом растворителе, таком как ацетонитрил или Ν-метилпирролидон). Если защищаемое соединение является фосфонатом, то сложные эфиры структуры 5-7, 11, 12, 21 и 23-26 синтезируют при взаимодействии спирта или соли алкоксида (или соответствующих аминов в случае соединений, таких как 13, 14 и 15) с монохлорфосфонатом или дихлорфосфонатом (или другим активированным фосфонатом).
Таблица А
1. -0Η2-0(Ο)-Ν(Β,)2
10. -СН2-0-С(О)-С(СН3)3
2. -СН2-5(О)(В,)
11. -СН2-СС13
12.-С6Н5
4. -СН2-О-С(О)-СНг-СеН5
13. -ΝΗ-0Η2-0(Ο)Ο-0Η20Η3
5. 3-холестерил
14. -Ν(ΟΗ3)-ΟΗ2-0(Θ)0-ΟΗ2ΟΗ3
- 158 008775
# - хиральный центр означает (К), (8) или рацемат.
Другие эфиры, пригодные для использования в настоящем изобретении, описаны в Европейском патенте № 632048.
Защитные группы включают также двойной эфир, образующий функциональные группы, такие как А
-СН2ОС(О)ОСН3, О -СН28СОСН3, -СН2ОСОЫ(СН3)2 или алкил- или арилацилоксиалкильные группы следующей структуры: -СН(К или )О((СО)К ) или -СН(К или )((СО)ОК ) (присоединенные к кислороду кислотной группы), где К37 и К38 означают алкил, арил или алкиларильные группы (см. патент США № 4968788). В большинстве случаев К37 и К38 означают объемные группы, такие как разветвленные алкил, ортозамещенный арил, метазамещенный арил или их комбинации, включая нормальные, вторичные, изо- и третичные алкилы, содержащие
I- 6 атомов углерода. Примером является пивалоилоксиметильная группа. Данные крупны наиболее часто используют для получения пролекарств для перорального введения. Примерами таких пригодных используемых групп являются алкилацилоксиметиловые эфиры и их производные, включая -СН(СН2СН2ОСН3)ОС(О)С(СН3)3, О : -СН2ОС(О)С10Н15, -СН2ОС(О)С(СН3)3, -СН(СН2ОСН3)ОС(О)С(СН3)3, -СН(СН(СН3)2)
ОС(О)С(СН3)3, -СН2ОС(О)СН2СН(СН3)2, -СН2ОС(О)С6Нц, -СН2ОС(О)С6Н5, -СН2ОС(О)С10Н15, -СН2ОС(О)СН2СН3, -СН2ОС(О)СН(СН3)2, -СН2ОС(О)С(СН3)3 и -СН2ОС(О)СН2С6Н5.
При получении пролекарств обычно в качестве эфира выбирают один из эфиров, использованных для лекарственных средств на основе антибиотиков, прежде всего, циклические карбонаты, двойные эфиры или фталидиловые эфиры, ариловые или алкиловые эфиры.
В некоторых вариантах воплощения настоящего изобретения в качестве защищенной кислотной группы используют эфир кислотной группы и остаток гидроксилсодержащей функциональной группы. В других вариантах воплощения настоящего изобретения для защиты кислотной функциональной группы используют аминосоединения. Остатки подходящих гидроксильных или аминосодержащих функциональных групп описаны выше или в \λ'Ό 95/07920. Особый интерес представляют остатки аминокислот, эфиров аминокислот, полипептидов или арилспиртов. Типичные остатки аминокислот, полипептидов и эфиры по карбоксильной группе аминокислот описаны на стр.
II- 18 и в тексте \λ'Ό 95/07920 как группы Ь1 или Ь2. В \λ'Ό 95/07920 приведено подробное описание амидатов фосфоновых кислот, но следует понимать, что такие амидаты получают из любых кислотных групп, описанных в данном контексте, и остатков аминокислот, описанных в \λ'Ό 95/07920.
Типичные эфиры для защиты кислотных функциональных групп описаны также в \λ'Ό 95/07920, при этом следует понимать, что аналогичные эфиры могут быть получены из кислотных групп, описанных в данном тексте, а также из фосфоната, описанного в заявке '920. Типичные эфирные группы, по крайней мере, определены в \λ'Ό 95/07920 на стр. 89-93 (как К31 или К35), в таблице на стр. 105 и на стр. 21-23 (как К). Особый интерес представляют
- 159 008775 эфиры незамещенных арилов, такие как фенил или арилалкил, такие как бензил, или гидрокси-, галоген-, алкокси-, карбокси- и/или алкиловые эфиры карбоксизамещенных арил- или алкиларильных групп, прежде всего, фенил, ортоэтоксифенил или С!-С4алкиловый эфир карбоксифенильной группы (салицилат С!-С12алкиловые эфиры).
Защищенные кислотные группы, прежде всего, при использовании эфиров или амидов, как описано в νθ 95/07920, пригодны для получения пролекарств перорального назначения. Однако не обязательно, чтобы кислотная группа была защищена при использовании соединений по настоящему изобретению для получения пероральных составов. Когда соединения по настоящему изобретению содержат защищенные группы, прежде всего амидаты аминокислот или замещенные или незамещенные арилэфиры, то при системном или пероральном ведении они гидролизуются т νινο с образованием свободной кислоты.
Один или более кислотных гидроксилов содержат защитную группу. Если требуется защита более одного кислотного гидроксила, то используют одинаковые или различные защитные группы, например, эфиры могут быть одинаковыми или различными, или может быть использовано сочетание амидата и эфира.
Типичные гидроксизащитные группы, описанные в книге Стеепе (стр. 14-118) включают замещенные метиловые и алкиловые эфиры, замещенные бензиловые эфиры, силиловые эфиры, эфиры, включающие эфиры сульфоновых кислот и карбонаты. Например эфиры (метил, трет-бутил, аллил);
замещенные метиловые эфиры (метоксиметил, метилтиометил, трет-бутилтиометил, (фенилдиметилсилил)метоксиметил, бензилоксиметил, пара-метоксибензилоксиметил, (4-метоксифенокси)метил, гваяколметил, третбутоксиметил, 4-пентенилксиметил, силоксиметил, 2-метоксиэтоксиметил, 2, 2, 2-трихлорэтксиметил, бис(2-хлорэтокси)метил, 2-(триметилсилил)этоксиметил, тетрагидропиранил, 3-бромтетрагидропиранил, тетрагидротиопиранил,1-метоксициклогексил,4-метокситетрагидропиранил, 4-метокситетрагидротиопиранил, 4-метокситетрагидротиопиранил, 8,8-диоксидо, 1-[(2-хлор-4-метил)фенил]-4-метоксипиперидин-4-ил, 1,4-диоксан-2-ил, тетрагидрофуранил, тетрагидротиофуранил, 2,3,3а,4,5,6,7,7а-октагидро-7,8,8-триметил-4,7-метанбензофуран-2-ил), замещенные этиловые эфиры (1-этоксиэтил, 1-(-хлорэтокси)этил, 1-метил-1-метоксиэтил, 1-метил-1бензилоксиэтил, 1-метил-1-бензилокси-2-фторэтил, 2,2,2-трихлорэтил, 2-триметилсилилэтил, 2-(фенилселенил) этил);
парахлорфенил, параметоксифенил, 2,4-динитрофенил, бензил;
замещенные бензиловые эфиры (параметоксибензил, 3,4-диметоксибензил, ортонитробензил, паранитробензил, парагалогенбензил, 2,6-дихлорбензил, парацианобензил, парафенилбензил, 2- и 4-пиколил, 3-метил-2-пиколилΝ-оксид, дифенилметил, пара,пара'-динитробензилгидрил, 5-дибензосуберил, трифенилметил, α-нафтилдифенилметил, параметоксифенилдифенилметил, ди(параметоксифенил)фенилметил, три(параметоксифенил)метил, 4-(4'бромфенацилокси)фенилдифенилметил, 4,4',4-трис(4,5-дихлорфталимидофенил)метил, 4,4',4''-трис (левулиноилоксифенил)метил, 4,4',4-трис(бензоилоксифенил)метил, 3-(имидазол-1-илметил)бис(4',4-диметоксифенил)метил, 1,1бис(4-метоксифенил)-1'-пиренилметил, 9-антрил, 9-(9-фенил)ксантенил, 9-(9-фенил-10-оксо)антрил, 1,3бензодитиолан-2-ил, бензизотиазолил 8,8-диоксидо);
силиловые эфиры (триметилсилил, триэтилсилил, триизопропилсилил, диметилизопропилсилил, диэтилизопропилсилил, диметигексилсилил, трет-бутилдиметилсилил, трет-бутилдифенилсилил, трибензилсилил, три-параксилилсилил, трифенилсилил, дифенилметилсилил, трет-бутилметоксифенилсилил);
сложные эфиры (формиат, бензоилформиат, ацетат, хлорацетат, трифторацетат, дихлорацетат, трихлорацетат, метоксиацетат, трифенилметоксиацетат, фенокиацетат, парахлорфеноксиацетат, параполифенилацетат, 3фенилпропионат, 4-оксопентаноат (левулинат), 4,4-(этилендитио)пентаноат, пивалоат, адамантоат, кротонат, 4метоксикротонат, бензоат, парафенилбензоат, 2,4,6-триметилбензоат (мезитоат));
карбонаты (метил, 9-флуоренилметил, этил, 2,2,2-трихлорэтил, 2-(триметилсилил)этил,2-(фенилсульфонил) этил,2-(трифенилфосфонио)этил, изобутил, винил, аллил, паранитрофенил, бензил, параметоксибензил, 3,4диметоксибензил, ортонитробензил, паранитробензил, 8-бензилтиокарбонат, 4-этокси-1-нафтил, метилдитиокарбонат);
группы с ускоренным отщеплением (2-иодбензоат, 4-азидобутират, 4-нитро-4-метилпентаноат, орто(дибромметил)бензоат, 2-формилбензолсульфонат, 2-(метилтиометокси)этилкарбонат, 4-(метилтиометокси)бутират, 2-(метилтиометоксиметил)бензоат);
прочие эфиры (2,6-дихлор-4-метилфеноксиацетат, 2,6-дихлор-4-(1,1,3,3-тетраметилбутил)феноксиацетат2,4бис(1,1-диметилпропил)феноксиацетат, хлордифенилацетат, изобутират, моносукцинат, (Е)-2-метил-2-бутеноат (тиглоат), орто(метоксикарбонил)бензоат, параполибензоат, α-нафтоат, алкиловый эфир Ν,Ν,Ν'Ν'-тетраметилфосфородиамидат, Ν-фенилкарбамат, борат, диметилфосфинотиоил, 2,4-динитрофенилсульфенат); и сульфонаты (сульфат, метансульфонат (мезилат), бензилсульфонат, тозилат).
Типичные 1,2-диоловые защитные группы (обычно когда две ОН группы объединены с защитной функциональной группой) описаны в книге Сгеепе на стр.118-142 и включают циклические ацетаты и кетали (метилен, этилиден, 1-трет-бутилэтилиден, 1-фенилэтилиден, (4-метоксифенил)этилиден, 2,2,2-трихлорэтилиден, ацетонид (изопропилиден), циклопентилиден, циклогексилиден, циклогептилиден, бензилиден, параметоксибензилиден, 2,4диметоксибензилиден, 3,4-диметоксибензилиден, 2-нитробензилиден); циклические орто-эфиры (метоксиметилен, этоскиметилен, диметоксиметилен, 1-метоксиэтилиден, 1-этоксиэтилиден, 1,2-диметоксиэтилиден, а-метоксибензилиден, производное 1-(И,№диметиламино)этилидена, производное а-Щ,№диметиламино)бензилидена, 2оксациклопентилиден); производные силила (ди-трет-бутилсилиленовая группа, 1,3-(1,1,3,3-тетраизопропилдисилоксанилиден) и тетра-трет-бутоксидисилоксан-1,3-диилиден), циклические карбонаты, циклические боронаты, этилборонат и фенилборонат.
Более типично, 1,2-диоловые защитные группы включают группы, представленные в таблице В, еще более типично, эпоксиды, ацетониды, циклические кетали и арилацетали.
- 160 008775
АЛ о
Таблица В
Защитные группы для аминогруппы
Т А к9ох *о где Я9 означает СгС6алкил.
Другой набор защитных групп включает любые типичные защитные группы для аминогруппы, описанные в книге Стеепе на стр.315-385. Они включают карбаматы: (метил и этил, 9-флуоренилметил, 9-(2-сульфо)флуоренилметил, 9-(2,7-дибром)флуоренилметил, 2,7-ди-трет-бутил[9-(10,10-диоксо-10,10,10,10-тетрагидротиоксантил)]метил, 4-метоксифенацил);
замещенный этил: (2,2,2-трихлорэтил, 2-триметилсилилэтил, 2-фенилэтил, 1-(1-адамантил)-1-метилэтил, 1,1 диметил-2-галогенэтил, 1,1-диметил-2,2-дибромэтил, 1,1-диметил-2,2,2-трихлорэтил, 1-метил-1-(4-бифенилил)этил, 1-(3,5-ди-трет-бутилфенил)-1-метилэтил, 2-(2'- и 4'-пиридил)этил, 2-(К,Ы-дициклогексилкарбоксамидо)этил, третбутил, 1-адамантил, винил, аллил, 1-изопропилаллил, циннамил, 4-нитроциннамил, 8-хинолил, Ν-гидроксипиперидинил, алкилдитио, бензил, параметоксибензил, паранитробензил, парабромбензил, парахлорбензил, 2,4дихлорбензил, 4-метилсульфинилбензил, 9-антрилметил, дифенилметил);
группы с ускоренным отщеплением: (2-метилтиоэтил, 2-метилсульфонилэтил, 2-(паратолуолсульфонил)этил, [2-(1,3-дитианил)]метил, 4-метилтиофенил, 2,4-диметилтиофенил, 2-фосфониометил, 2-трифенилфосфониоизопропил, 1,1-диметил-2-цианоэтил, метахлорпараацилоксибензил, пара(дигидроксиборил)бензил, 5-бензизоксазолилметил, 2-(трифторметил)-6-хромонилметил);
группы, способные к фотолитическому отщеплению: (метанитрофенил, 3,5-диметоксибензил, ортонитробензил, 3,4-диметокси-6-нитробензил, фенил(ортонитрофенил)метил); производныемочевины(фенотиазинил-(10)карбонил, Ν'-паратолуолсульфониламинокарбонил, Ν-фениламинотиокарбонил);
прочие карбаматы: (трет-амил, 8-бензиловый эфир тиокарбаминовой кислоты, парацианбензил, циклобутил, циклогексил, циклопентил, циклопропилметил, парадецилоксибензил, диизопропилметил, 2,2-диметоксикарбонилвинил, орто-(П,№диметилкарбоксамидо)бензил, 1,1-диметил-3-(^№диметилкарбоксамидо)пропил, 1,1диметилпропинил, ди(2-пиридил)метил, 2-фуранилметил, 2-иодэтил, изоборнил, изобутил, изоникотинил, пара (пара'-метоксифенилазо)бензил, 1-метилциклобутил, 1-метилциклогексил, 1-метил-1-циклопропилметил, 1-метил-1(3,5-диметоксифенил)этил, 1-метил-1-(парафенилазофенил)этил, 1-метил-1-фенилэтил, 1-метил-1-(4-пиридил)этил, фенил, пара(фенилазо)бензил, 2,4,6-три-трет-бутилфенил, 4-(триметиламмоний)бензил, 2,4,6-триметилбензил);
амиды: (Ν-формил, Ν-ацетил, Ν-хлорацетил, Ν-трихлорацетил, Ν-трифторацетил, Ν-фенилацетил, Ν-3фенилпропионил, Ν-пиколиноил, Ν-3-пиридилкарбоксамид, Ν-бензоилфенилаланил, Ν-бензоил, Ν-парафенилбензоил);
амиды с ускоренным отщеплением: Ν-орто-нитрофенилацетил, Ν-орто-нитрофеноксиацетил, Ν-ацетоацетил, (№-дитиобензилоксикарбониламино)ацетил, №3-(парагидроксифенил)пропионил, №3-(ортонитрофенил)пропионил, №2-метил-2-(ортонитрофенокси)пропионил, №2-метил-2-(ортофенилазофенокси)пропионил, Ν-4-хлорбутирил, Ν-3метил-3-нитробутирил, Ν-ортонитроциннамоил, Ν-ацетилметионин, Ν-ортонитробензоил, Νорто(бензоилоксиметил)бензоил, 4,5-дифенил-3-оксазолин-2-он);
циклические имидные производные: (Ν-фталимид, Ν-дитиасукциноил, №2,3-дифенилмалеоил, Ν-2,5диметилпирролил, аддукт №1,1,4,4-тетраметилдисилилазациклопентана, 5-замещенный 1,3-диметил-1,3,5триазациклогексан-2-он, 5-замещенный 1,3-дибензил-1,3,5-триазациклогексан-2-он, 1-замещенный 3,5-динитро-4пиридонил);
Ν-алкил и Ν-ариламины: (Ν-метил, Ν-аллил, №[2-(триметилсилил)этокси|метил-3-ацетоксипропил,№(1изопропил-4-нитро-2-оксо-3-пирролин-3-ил), соли четвертичного аммония, Ν-бензил, №ди(4-метоксифенил)метил, Ν-5-дибензосуберил, Ν-трифенилметил, №(4-метоксифенил)дифенилметил, Ν-9-фенилфлуоренил, №2,7-дихлор-9флуоренилметилен, Ν-ферроценилметил, №2-пиколиламин-№-оксид);
иминовые производные: (Ν-1,1 -диметилтиометилен, Ν-бензилиден, Ν-параметоксибензилиден, Ν-дифенилметилен, №[(2-пиридил)мезитил]метилен, Ν(Ν',Ν'-диметиламинометилен, Ν,Ν'-изопропилиден, Ν-паранитробензилиден, Ν-салицилиден, Ν-5-хлорсалицилиден, №(5-хлор-2-гидроксифенил)фенилметилен, Ν-циклогексилиден);
производные енамина: (Щ5,5-диметил-3-оксо-1-циклогексенил));
Ν-металлопроизводные: (Ν-боран производные, производные Ν-дифенилбориновой кислоты, №[фенил(пентакарбонилхром- или вольфрам)]карбенил, хелаты Ν-меди или Ν-цинка);
производные Ν-Ν: (Ν-нитро, Ν-нитрозо, Ν-оксид);
производные Ν-Ρ: (Ν-дифенилфосфинил, Ν-диметилтиофосфинил, Ν-дифенилтиофосфинил, Ν-диалкилфосфорил, Ν-дибензилфосфорил, Ν-дифенилфосфорил);
производные Ν-81, производные Ν-8 и производные Ν-сульфенил: (Ν-бензолсульфенил, Νортонитробензолсульфенил, №2,4-динитробензолсульфенил, Ν-пентахлорбензолсульфенил, №2-нитро-4-метоксибензолсульфенил, Ν-трифенилметилсульфенил, Ν-3-нитропиридинсульфенил); и производные Ν-сульфонил (Νпаратолуолсульфонил, Ν-бензолсульфенил, №2,3,6-триметил-4-метоксибензолсульфонил, №2,4,6-триметоксибензолсульфонил, №2,6-диметил-4-метоксибензолсульфонил, Ν-пентаметилбензолсульфонил, №2,3,5,6-тетраметил- 161 008775
4-метоксибензилсульфонил, Ν-4-метоксибензолсульфонил, Ы-2,4,6-триметилбензолсульфонил, Ы-2,6-диметокси-4метилбензолсульфонил, №2,2,5,7,8-пентаметилхроман-6-сульфонил, Ν-метансульфонил, ΙΝ-β-триметилсилилэтансульфонил, Ν-9-антраценсульфонил, №4-(4',8'-диметоксинафтилметил)бензолсульфонил, Ν-бензилсульфонил, Ν-трифторметилсульфонил, Ν-фенацилсульфонил).
Защищенные аминогруппы включают карбаматы, амидины или амиды, -ЫНС(О))ОК*, -ЫНС(О)К* или -№СК^(К!)2. Другой защитной группой, также используемой в качестве пролекарства для аминогруппы и группы -ЫН(К5), является о
См., например, в статье А1ехап1ег I. е1 а1., (1996) I. Ме1. С1тет. 39:480-486.
Аминокислотные и полипептидные защитные группы и конъюгаты
Аминокислотная или полипептидная защитная группа соединения по настоящему изобретению характеризуется структурой К15КНС(К16)С(О)-, где К15 означает Н, остаток аминокислоты или полипептида, или К5 и К16 определены ниже.
К16 означает (низш.)алкил или (низш.)алкил(СгС6), замещенный группами из ряда амино, карбоксил, амид, эфир карбоновой кислоты, гидроксил, С6-С7-арил, гуанидинил, имидазолил, индолил, сульфгидрил, сульфоксид, и/или алкилфосфат. К16 также объединен вместе α-Ν-атомом аминокислоты с образованием остатка пролина (К16 = -СН2)3-). Однако К16 является в основном боковой группой природных аминокислот, такой как Н, -СН3, -СН(СН3)2, -СН2-СН(СН3)2, -СНСН3-СН2-СН3, -СН2-С6Н5, -СН2СН2-8-СН3, -СН2ОН, -СН(ОН)-СН3, -СН2-8Н, -СН2-С6Н4ОН, -СН2-СО-КН2, -СН2-СН2-СО-ЫН2, -СН2-СООН, -СН2-СН2-СООН, -(СН2)4-ЫН2 и -(СН2)3-ЫН-С(КН2)-КН2. К16 также включает 1-гуанидинопроп-3-ил, бензил, 4-гидроксибензил, имидазол-4-ил, индол-3-ил, метоксифенил и этоксифенил.
Другой набор защитных групп включает остаток аминосодержащего соединения, прежде всего аминокислоты, полипептида, защитной группы -ЫН8О2К, -ЫНС(О)К, -Л(К)2, ΝΙ12 или -ЛН(К)Н, причем карбоновая кислота взаимодействует с амином, то есть присоединяется к амину с образованием амида, например С(О)№.2. Фосфоновая кислота может взаимодействовать с амином с образованием фосфонамидата, например -Р(О)(ОК)(№.2).
Аминокислоты характеризуются структурой К17С(О)СН(К1б)NН-, где К17 означает -ОН, -ОК, остаток аминокислоты или остаток полипептида. Аминокислоты представляют собой соединения с небольшой молекулярной массой, приблизительно менее 1000, которые содержат по крайней мере одну амино или имино группу и по крайней мере одну карбоксильную группу. В основном, аминокислоты являются природными, т.е. могут быть обнаружены в биологических образцах, таких как бактерии или другие микробы, растения, животные или человек. Подходящими аминокислотами являются обычно альфа-аминокислоты, т.е. соединения, характеризующиеся одним амино или имино атомом азота, отделенным от атома углерода одной карбоксильной группы простым замещенным или незамещенным атомом углерода в альфа-положении. Особый интерес представляют гидрофобные остатки, такие как моно- или диалкил или ариламинокислоты, циклоалкиламинокислоты и т. п. Такие остатки вносят вклад в величину проницаемости внутрь клеток за счет увеличения коэффициента распределения лекарственного средства. Обычно остаток не содержит сульфгидрильного или гуанидинового заместителя.
Природные аминокислоты входят в состав растений, животных или микробных тканей, прежде всего белков. Полипептиды в большинстве случаев включают остатки природных аминокислот. К таким аминокислотам относятся глицин, аланин, валин, лейцин, изолейцин, серии, треонин, цистеин, метионин, глутаминовая кислота, аспарагиновая кислота, лизин, гидроксилизин, аргинин, гистидин, фенилаланин, тирозин, триптофан, пролин, аспарагин, глутамин и гидроксипролин. Существуют также необычные аминокислоты, такие как например, валанин, фенилглицин и гомоаргинин. В настоящем изобретении могут быть использованы некодируемые аминокислоты. Все аминокислоты, используемые в настоящем изобретении, могут быть как в форме Б-, так и в форме Ь-оптических изомеров. Используют также другие вещества, представляющие собой пептидомиметики. Общий обзор приведен в книге 8ра1о1а А.Р. 1п СйешЫгу апс1 ВюсйетЫгу оГ Атто АскР, Рер1к1ез апс1 РгоЗетз, В. ХУ’етЫет, есР., Магсе1 Беккет, Уогк, р. 267 (1983).
Если в качестве защитных групп используются отдельные остатки аминокислот или полипептидов, то они по выбору замещены в положении К3 заместителями А1, А2 или А3 формулы I, или замещены в положении К3 заместителями А!, А2 или А3 формулы II. Такие конъюгаты обычно получают при образовании амидной связи между карбоксильной группой аминокислоты (или например, С-концевой аминокислоты полипептида). Аналогичным образом, конъюгаты получают при взаимодействии К3 (формула I) или К3 (формула II) с аминогруппой аминокислоты или полипептида. В основном в данном контексте только одно из всех возможных положений в структуре соединений, подобных лекарствам, амидировано аминокислотой, какописано в данном контексте, хотя в объем настоящего изобретения включены аминокислоты, присоединенные к соединению в несколько положений. Обычно карбоксильная группа К3 амидирована аминокислотой. В основном, α-амино или α-карбоксильная группа аминокислоты или концевая аминогруппа или карбоксильная группа полипептида связана с функциональной группой в исходной структуре соединения. Для образования амидных связей с исходным соединением можно использовать карбокси или аминогруппы, содержащиеся в боковых цепях аминокислот или такие группы необходимо защитить для проведения синтеза конъюгатов, как описано ниже.
В отношении карбоксилсодержащих боковых цепей аминокислот или полипептидов следует понимать, что карбоксильная группа может быть по выбору заблокирована, например К1 можно этерифицировать группой К5 или амидировать этой группой. Аналогичным образом, боковые аминоцепи К16 по выбору блокируют группой К1 или замещают группой К5.
Такие эфирные или амидные связи с боковыми амино или карбокси группами, например, эфирные или амидные связи в исходной молекуле по выбору могут подвергаться гидролизу т νίν<> или т У11го в кислотных (рН<3) или
- 162 008775 в щелочных (рН>10) условиях. В другом варианте они достаточно устойчивы в желудочно-кишечном тракте человека, но гидролизуются под действием ферментов, присутствующих в крови или в клетках. Эфиры или амидаты аминокислот и полипептидов также применимы в качестве промежуточных соединений для получения исходных молекул, содержащих свободные амино или карбоксигруппы. Свободная кислота или основание исходного соединения, например, легко образуется из конъюгатов эфиров или аминокислот или полипептидов по настоящему изобретению путем обычного гидролиза.
Если остаток аминокислоты содержит один или более хиральных центров, то можно использовать любые Б, Ь, мезо, трео или эритро (если существуют) рацематы, скалематы или их смеси. В основном, если промежуточные соединения не предназначены для ферментативного гидролиза ( как в случае, когда амиды используют в качестве химических промежуточных соединений для получения свободных кислот или аминов), то следует использовать изомер Б. С другой стороны изомеры Ь являются более удобными, т.к. они могут подвергаться гидролизу как под действием ферментов, так и в других условиях, а также более эффективо переносятся системами транспорта аминокислот или дипептидилпроизводных в желудочно-кишечном тракте.
Примеры пригодных аминокислот, остатки которых могут быть представлены К' или Ку, включают глицин;
аминополикарбоновые кислоты, например аспарагиновая кислота, β-гидроксиаспарагиновая кислота, глутаминовая кислота, β-гидроксиглутаминовая кислота, α-метиласпарагиновая кислота, β-метилглутаминовая кислота, β,βдиметиласпарагиновая кислота, γ-гидроксиглутаминовая кислота, β,γ-дигидроксиглутаминовая кислота, βфенилглутаминовая кислота, γ-метиленглутаминовая кислота, 3-аминоадипиновая кислота, 2-аминопимелиновая кислота, 2-аминосубериновая кислота и 2-аминосебациновая кислота;
амиды аминокислот, такие как глутамин и аспарагин;
полиамино- или полиосновные монокарбоновые кислоты, такие как аргинин, лизин, β-аминоаланин, γаминобутирин, орнитин, цитрулин, гомоаргинин, гомоцитрулин, гидроксилизин, аллогидроксилизин и диаминомасляная кислота;
другие основные остатки аминокислот, такие как гистидин;
диаминодикарбоновые кислоты, такие как α,α'-диаминоянтарная кислота, α,α'-диаминоглутаминовая кислота, α,α'-диаминоадипиновая кислота, α,α'-диаминопимелиновая кислота, α,α'-диамино-β-гидроксипимелиновая кислота, α,α'-диаминосуберировая кислота, -α,α-диаминоазелаиновая кислота, α,α'-диаминосебациновая кислота;
иминокислоты, такие как пролин, гидроксипролин, аллогидроксипролин, γ-метилпролин, пипеколиновая кислота, 5-гидроксипипеколиновая кислота и азетидин-2-карбоновая кислота;
моно- или диалкил (обычно С1-С8 разветвленная или нормальная) аминокислота, такая как аланин, валин, лейцин, аллиглицин, бутирин, норвалин, норлейцин, гептилин, α-метилсерин, α-амино-α-метил-γ-гидроксивалериановая кислота, α-амино-α-метил-δ-гидроксивалериановая кислота, α-амино-α-метил-ε-гидроксикапроновая кислота, изовалин, α-метилглутамовая кислота, α-аминоизомасляная кислота, α-аминодиэтилуксусная кислота, αаминодиизопропилуксусная кислота, α-аминоди-н-пропилуксусная кислота, α-аминодиизобутилуксусная кислота, α-аминоди-н-бутилуксусная кислота, α-аминоэтилизопропилуксусная кислота, α-амино-н-пропилуксусная кислота, α-аминодиизоамилуксусная кислота, α-метиласпарагиновая кислота, α-метилглутаминоая кислота, 1-аминоциклопропан-1-карбоновая кислота, изолейцин, аллоизолейцин, трет-лейцин, β-метилтриптофан и α-амино-β-этилβ-фенилпропионовая кислота;
β-фенилсеринил;
алифатические α-амино-β-гидроксиаминокислоты, такие как серин, β-гидроксилейцин, β-гидроксинорлейцин, β-гидроксинорвалин и α-амино-β-гидроксистеариновая кислота;
α-амино, α-, γ-, δ- или ε-гидроксикислоты, такие как гомосерин, δ-гидроксинорвалин, γ-гидроксинорвалин и εгидроксинорлейцин; канавин и каналин; γ-гидроксиорнитин;
2-гексозаминовые кислоты, такие как Б-глюкозаминовая кислота или Б-галактозаминовая кислота;
α-амино-β-тиолы, такие как пеницилламин, β-тиолнорвалин или β-тиолбутирин;
другие серусодержащие остатки амино кислот включают цистеин, гомоцистин, β-фенилметионин, метионин, 8-аллил-Ь-цистеинсульфоксид, 2-тиолгистидин, цистатионин и тиоловые эфиры цистеина или гомоцистеина;
фенилаланин, триптофан и α-аминокислоты с циклическими заместителями, такие как фенил- или циклогексиламинокислоты, α-аминофенилуксусная кислота, α-аминоциклогексилуксусная кислота и α-аминоХциклогексилпропионовая кислота; аналоги и производные фенилаланина, включающие арил, (низш.)алкилы, гидрокси, гунидино, оксиалкилэфиры, нитро, серо- или галогензамещенный фенил (например, тирозин, метилтирозин и ортохлор-, парахлор-, 3,4-дихлор, орто-, мета- или параметил, 2,4,6-триметил, 2-этокси-5-нитро-, 2-гидрокси-5нитро- и паранитрофенилаланин); фурил-, тиенил-, пиридил-, пиримидинил-, пуринил- или нафтилаланины; и аналоги и производные триптофана, включающие кинуренин, 3-гидроксикинуренин, 2-гидрокситриптофан и 4карбокситриптофан;
α-аминозамещенные аминоксилотты, включающие саркозин (Ν-метилглицин), Ν-бензилглицин, Νметилаланин, Ν-бензилаланин, Ν-метилфенилаланин, Ν-бензилфенилаланин, Ν-метилвалин и Ν-бензилвалин; и α-гидрокси и замещенные α-гидрокс.иамииокислоты, включающие серин, треонин, аллотреонин, фосфосерин и фосфотреонин.
Полипептиды представляют собой полимеры аминокислот, в которых карбоксильная группа одного мономера аминокислоты связана с амино или имино группой следующего мономера аминокислоты амидной связью. Полипептиды включают дипептиды, полипептиды с низкой молекулярной массой (приблизительно 1500-5000) и белки. Белки по выбору содержат 3, 5, 10, 50, 75, 100 или более остатков, причем каждый конкретный белок, выделенный из различных источников, таких как человек, животные, растения или микробы, характеризуется гомологией аминокислотной последовательности. Белки включают ферменты (например, водородпероксидазу), наряду с иммуногенами, такими как КБИ, или
- 163 008775 антибиотиками или белками любого типа, против которых необходимо усилить иммунный ответ. Природа и идентичность полипептида могут значительно отличаться.
Амидаты полипептидов используют в качестве иммуногенов при повышении количества антител против полипептида (если он не является иммуногенным для животного, которому его ввели) или против эпитопов во фрагментов соединений по настоящему изобретению.
Антитела, способные связываться с исходным не содержащим пептидных фрагментов соединением, используют для выделения исходного соединения из смесей, например, для диагностики или получения исходного соединения. Конъюгаты исходного соединения и полипептида обычно являются более иммуногенными по сравнению с полипептидами, выделенными из тканей гомологичных животных, и следовательно, позволяют повысить иммуногенность полипептида, то есть способность к образованию антител против полипептида. Соответственно, полипептид или белок может быть иммуногенным в организме животного, что обычно используют для увеличения количества антител, например, у кроликов, мышей, лошадей или крыс. Полипептид по выбору содержит участок связывания с пептидолитическим ферментом, причем этот участок находится у пептидной связи между первым и вторым остатками, соседними с кислотным гетероатомом. Такие участки распознаются ферментом, т.е. пептидолитический фермент связывается только с определенной аминокислотной последовательностью.
Пептидолитические ферменты, используемые для расщепления полипептидных конъюгатов по настоящему изобретению, хорошо известны и включают карбоксипептидазы, которые расщепляют полипептиды по С-концевым фрагментам, и являются специфичными по отношению к определенным С-концевым поледовательностям. Требования к таким ферментам и к их субстратам хорошо известны. Например, дипептид (содержащий два остатка и свободную С-концевую карбоксильную группу) ковалентно связан через его α-аминогруппу с атомом фосфора или углерода соединения, описанного в данном контексте. В определенных вариантах воплощения настоящего изобретения фосфонатная группа, замещенная аминокислотой или пептидом, отщепляется соответственным пептидолитическим ферментом, при этом образуется карбоксильная группа соседнего остатка аминокислоты, которая подвергается автокаталитическому отщеплению по фосфоноамидатной связи.
Подходящие дипептидильные группы (обозначенные однобуквенным кодом) включают
АА, АК, ΑΝ,
ТО, тс, ТЕ, ТО, ТО, ΤΗ, ΤΙ, ΙΈ, ТК, ТМ, ТЕ, ТР, Т8, ТТ, ТУ, ΤΥ, ТУ, У Α, УК, УЛ,
УЛ, УС, УБ, УО, УС. У/Ή, У1, УБ, УК, УМ, УТ, УТ, У5, УТ, УУ, УУ, УУ,
ΥΑ, ΥΕ, ΥΝ, УО, УС, ΥΕ, УО, УС, ΥΗ, ΥΙ, Υ1. ΥΚ, УМ, ΥΡ, ΥΡ, Υ8, УТ, УУ, УУ,
УУ, УА, УК, ΥΝ, νϋ, УС, УЕ, УО, УС, УН, УЬ УЬ, УК, УМ, УР, УР, УЗ, ΥΓ, УУ, νγ и νν.
Тринентттдные остатки также используют в качестве защитных групп. Если требуется защитить фосфонатную группу, то последовательность -Х4-рго-Х5- (где X4 означает остаток любой аминокислоты, а X5 означает остаток аминокислоты, эфира пролина или водород) расщепляется карбоксипептидазой, присутствующей в полости кишечника, с образованием
АО, АС, АЕ, АО, АС, АН, ΑΙ, АЬ, АК, ΑΜ, АР, АР, А8, АТ, АУ, АУ, АУ, КА, КК, ΚΝ,
ВО, КС, ЕЕ, КО, ЕС, КН, ΕΙ, ЕЬ, КК, КМ, КР, КР. КЗ, КТ, КУ, ΚΥ, КУ, ΝΑ, ΝΚ, ΝΝ,
МО, N0, ΝΕ, N0, ΝΟ, ΝΗ, N1, ЛЬ, ΝΚ, ΝΜ, ΝΡ, ΝΡ, N3, ΝΤ, ЛУ, ΝΥ, ЛУ, ЛА, ОК, ϋΝ, ПЛ, ОС, ϋΕ, ϋΟ, ϋθ, ОН, ϋΐ, ЮЬ, ΟΚ, ϋΜ, ϋΡ, ΟΡ, ϋ8, ϋΤ, ОУ, ΟΥ, υν, СА, СК,
СЛ, СО, СС, СЕ, со, СС, СН, С1, СБ, СК, СМ, СР, СР, С5, СТ, СУ, СУ, СУ, ЕА, ЕЕ,
ЕЛ, Ей, ЕС, ЕЕ, ЕО, ЕС, ЕН, ЕЬ ЕЬ, ЕК, ЕМ, ЕР, ЕР, БЗ, ЕГ, БУ, ΕΥ, ЕУ, ОА, ОК,
0Ν, ЦЛ, ОС, ОБ, 00, ОС, ОН, 01, ОЬ, ОК, ОМ, ОР, ОР, 05, ОТ, ОУ. ΟΥ, 0Υ, СА,
СК, СЛ, СО, СС, СЕ, СО. СО, ОН, 01, ОЬ, ОК, ОМ, ОР, СР, 03, СТ, ОУ, ΟΥ, ον,
НА, НЕ, ΗΝ, НО, НС, НЕ, НО, НС, НН, НЬ НЬ, НК, НМ, НЕ, НР, Н5, НТ, НУ, Η Υ,
Ην, ΙΑ, ΙΚ, Ш, Ю, 1С, ΙΕ, 10,16, Ш, II, 1Ь, Ж, ΙΜ, ΙΡ, ΙΡ, 13, ΙΤ, 1У, ΙΥ, IV, ЬА, ЬК, 1X1,
ЬЛ, ЬС, БЕ, ЬО, ИЗ, ЬН, Ы, ББ, ЬК, ЬМ, ЬР, ЬР, БЗ, ЬТ, ЬУ, ЬУ, ЬУ, КА, КВ, ΚΝ,
КО, КС, КЕ, КО, КС, КН, И, КЬ, КК, КМ, КР, КР, КЗ, КТ, КУ, ΚΥ, КУ, МА, мк,
ΜΝ, МО, МС, МВ, МО, МО, ΜΗ, ΜΙ, МЬ, МК, ММ, МР, МР, М3, МТ, МУ, ΜΥ, МУ,
РА, РЕ, РЛ, НО, РС, ЕЕ, НО, РС. РН, ΡΙ, ЕЕ, НК, ЕМ, РР, РР, ГЗ, РТ, РУ, ΡΥ, РУ, РА,
РЕ, ΡΝ, Ρϋ, РС, РЕ, РО, РС, РН, ΡΙ, РЕ, РК, РМ, РР, РР, Р8, РГ, РУ, ΡΎ, РУ, ЗА, ЗЕ,
8Ν, 30, ЗС, 5Е, 30, ЗС, 5Н, 51, ЗЬ, 5К, 5М, 5Р, 5Р, 38, ЗТ, 5У, 3Υ, 8У, ТА, ТВ, ΤΝ,
X4 и свободной карбоксильной группы, которая в свою очередь предположительно подвергается автокаталитическому гидролизу с расщеплением фосфоноамидатной связи. Карбоксильная группа X5 по выбору этерифицирована бензильной группой.
Тип дипептида или трипептида выбирают с учетом известных свойств, связанных с транспортом, и/или чувствительности к пептидазам, которые могут влиять на транспорт к кишечной слизистой или другим типам клеток. Дипептиды и трипептиды, не содержащие α-аминогруппы, являются транспортными субстратами для переносчика пептидов, который обнаружен в щеточной мембране клеток кишечной каймы слизистой (Ва1 Ι.Ρ.Ρ., РЬагш.Нез. (1992), 9:969-978). Таким образом, пептиды-переносчики могут быть использованы для повышения биодоступности амидатных соединений. Ди- или трипептиды, включающие одну или более аминокислот в Б-конфигурации, совместимы с пептидным транспортом. Аминокислоты в Б-конфигурации могут быть использованы для снижения чувст
- 164 008775 вительности ди-и трипептидов к гидролизу протеазами, присутствующими в щеточной кайме, таким как аминопептидаза N. Кроме того, с другой стороны, ди- или трипептиды выбирают с учетом их относительной устойчивости к гидролизу протеазами, присутствующими в полости кишечника. Например, трипептиды или полипептиды, не содержащие остатков азр и/или д1и, являются неэффективными субстратами для аминопептидазы А, ди- или трипептиды, не содержащие в Ν-концевом фрагменте аминокислот с гидрофобной боковой цепью (гидрофобные аминоксилоты 1еи, 1уг, р11е, уа1, 1гр) являются неэффективными субстратами для эндопептидазы, а пептиды, не содержащие остаток пролина в предпоследнем положении С-концевого фрагмента со свободной карбоксильной группой, являются неэффективными субстратами для карбоксипептидазы Р. Аналогичным образом выбирают пептиды, которые относительно устойчивы или относительно чувствительны к гидролизу пептидазами из цитозоля, почек, печени, сыворотки и другими пептидазами. Такие нечувствительные к гидролизу полипептидамидаты являются иммуногенами или используются для связывания с белками для получения иммуногенов.
Фосфонатные аналоги известных экспериментальных или утвержденных лекарственных средств на основе ингибиторов протеазы
Известные экспериментальные или стверж,денные лекарственные средства на основе ингибиторов протеазы, которые можно модифицировать способами по настоящему изобретению, должны содержать по крайней мере одну функциональную группу, способную к связыванию, то есть к образованию связи с атомом фосфора в фосфонатной группе. Фосфонатные производные формул 1-УШ могут расщепляться т νινο на стадии проникновения к требуемому участку действия, например, внутри клетки. Один из механизмов действия внутри клетки может включать первое расщепление, например эстеразой, с образованием отрицательно заряженного связанного промежуточного соединения. Таким образом, отщепление терминального остатка эфира в формуле 1-УШ приводит к образованию нестабильного промежуточного соединения, из которого высвобождается отрицательно заряженное связанное промежуточное соединение.
После проникновения в клетку расщепление под действием внутриклеточных ферментов или модификация фосфонатного пролекарства может привести к внутриклеточному накоплению расщепленного или модифицированного соединения по механизму захвата. Затем расщепленное или модифицированное соединение оказывается связанным в клетке, то есть накапливается в клетке при существенном изменении заряда, полярности или другого изменения физических свойств, которые снижают скорость, с которой расщепленное или модифицированное соединение может выйти из клетки, по сравнению со скоростью, с которой соединение проникает в клетку в виде фосфонатного пролекарства. Существуют также и другие механизмы проявления терапевтического действия. Ферменты, способные осуществлять ферментативную активацию фосфонатных пролекарств по настоящему изобретению включают, без ограничения перечисленным, амидазы, эстеразы, микробные ферменты, фосфолипазы, холинэстеразы и фосфатазы.
В некоторых случаях, когда используют нуклеозидное лекарственное средство, например при использовании зидовудина и ряда других противоретровирусных агентов, известно, что лекарственное средство активируется т νινο путем фосфорилирования. Такая активация может происходить в настоящей системе путем ферментативного превращения связанного промежуточного соединения с помощью фосфокиназы в активный фосфонатдифосфат и/или с помощью фосфорилирования самого лекарственного средства после его высвобождения из связанного промежуточного соединения, как описано выше. В любом случае, исходное лекарственное средство нуклеозидного типа превращается с помощью модификации по настоящему изобретению в активные фосфорилированные соединения.
В связи с вышеизложенным, представляется очевидным, что многие различные лекарственные средства можно модифицировать согласно настоящему изобретению. Ряд таких лекарственных средств подробно описан в данном описании. Однако, следует понимать, что обсуждение семейств лекарственных средств и их отдельных членов в связи с модификацией по настоящему изобретению не ограничивается перечисленным и упоминается только для иллюстрации изобретения.
В другом примере, когда выбранное лекарственное средство содержит несколько реакционноспособных гидроксильных групп, можно снова получить смесь промежуточных соединений и конечных продуктов. В особом случае, когда все гидроксильные группы обладают примерно равной реакционной способностью, не следует ожидать, что образуется единственный, преобладающий продукт, так как каждый монозамещенный продукт образуется в равном количестве, при этом в меньшем количестве образуется также многозамещенный продукт. Однако в основном одна из гидроксильных групп более чувствительна к замещению, чем остальные (например, первичный гидроксил является более реакционноспособным по сравнению со вторичным гидроксилом, а гидроксил в незаторможенной конформации обладает большей реакционной способностью по сравнению с гидроксилом в заторможенной конформации. Следовательно, основным продуктом является монозамещенное соединение, в котором большинство гидроксильных групп модифицировано, а другие монозамещенные и многозамещенные продукты образуются в меньших количествах (минорные продукты).
Соединения формулы I, содержащие в качестве ядра 3-гидрокси-5-аминопентамид, включают индинавирподобные фосфонатные ингибиторы протеазы (1ЬРР1). Соединения по изобретению включают фосфонатные аналоги других известных ИП, содержащих в качестве ядра 3-гидрокси-5-аминопентамид, которым присвоены следующие названия: СОР-49689, СОР-53437, СОР-57813 (Νονατώ), Ь-689502, Ь-693549, Ь-748496, Ь-754394, МК-944а, ИбЬ63, ШЬ88 (Мегск), лазинавир (Впз1о1-Муегз 8цшЬЬ), ϋ-81749 (ЖИ/Рйгег), 8В-203386, 8КВ-108922 (8шййК1те Веесйаш).
о
Соединения формулы II, содержащие в качестве ядра 2-гидрокси-1,3-пропиламид или 2-гидрокси-1,3аминопропиламиносульфон, включают ампренавирподобные фосфонатные ингибиторы протеазы (ЛМЬРР1). Соединения по изобретению включают фосфонатные аналоги других известных ИП, содержащих в качестве ядра 2- 165 008775 гидрокси-3-амидопропиламид или 2-гидрокси-3-амидопропиламиносульфон, которым присвоены следующие названия: дроксинавир, телинавир, МбЪ51 (8еаг1е), ΡΜ556 (кО 95/29922, РЙ5145 (кО 96/31527, БРС-681, БРС-684 (БиΡοπΐ), УВ-11328 (Уег!ех), ТМС-114 (Т1Ъо1есЬ/1оЬп8оп & 1оЬпзоп). Соединения формулы II включают также аналоги фозампренавира, в котором 2-гидроксильная группа фосфорилирована, то есть содержащие в качестве ядра 2фосфат-1,3-аминопропиламиносульфон (патент США № 6436989).
Варианты изобретения включают также следующие аналоги формулы II, представленные формулами 11а-11д
описанные в виде формулы (I) в заявке кО 94/05639, опубликованной 17 марта 1994 г., стр.4, строка 15 стр.6, строка 27 стр.15, строка 21 стр.17, строка 33 и п.1; в патенте США № 5585397, опубликованном 17 декабря 1996 года, столбец 2, строка 45 столбец 3, строка 53 и столбец 8, строка 1 столбец 9, строка 12; в патенте США № 5783701, опубликованном 21 июля 1998 г., столбец 2, строка 43 столбец 3, строка 64, столбец 8, строка 13 столбец 9, строка 33 и п.1; в патенте США № 5856353, опубликованном 5 января 1999 г., столбец 2, строка 45 - столбец 3, строка 65, столбец 8, строка 14 столбец 9, строка 37 и п.1; в патенте США № 5977137, опубликованном 2 ноября 1999 г., столбец 2, строка 43 столбец 3, строка 65, столбец 8, строка 15 столбец 9, строка 38 и п.1; и в патенте США № 6004957, опубликованном 21 декабря 1999 г., столбец 2, строка 47 столбец 4, строка 3, столбец 8, строка 18 столбец 9, строка 41 и п.1.
Р он η , т I I
ТНР-К1—ΝΗ-αΤ~α^σ^-Ν—-5Ог—В цъ описанные в виде формулы (I) в заявке кО 96/33184, опубликованной 24 октября 1996 г., стр.4, строка 19 стр.6, строка 5, стр.17, строка 11 стр.19, строка 31 и п.1; в патенте США № 5723490, опубликованном 3 марта 1998 года, столбец 2, строка 49 столбец 3, строка 39, столбец 8, строка 66 столбец 10, строка 36 и п.1.
описанные в виде формулы (I) в заявке кО 96/33187, опубликованной 24 октября 1996 г., стр.4, строка 23 стр.6, строка 18, стр.18, строка 8 стр.21, строка 18 и пп.1 и 6; в патенте США № 5691372, опубликованном 25 ноября 1997 года, столбец 2, строка 43 столбец 3, строка 47, столбец 9, строка 21 столбец 11, строка 5 и пп.1 и 5 и в патенте США № 5990155, опубликованном 23 ноября 1999 года, столбец 2, строка 46 столбец 3, строка 55, столбец 9, строка 25 столбец 11, строка 13 и пп.1 и 3.
описанные в виде формулы (I) в заявке кО 99/33793, опубликованной 8 июля 1999 г., стр.4, строка 1 стр.7, строка 29, стр.17, строка 1 стр.20, строка 33 и п.1.
описанные в виде формулы (I) в заявке кО 99/33815, опубликованной 8 июля 1999 года, стр.4, строка 1 стр.7, строка 19, стр.12, строка 18 стр.16, строка 7 и п.1; в заявке кО 99/65870, опубликованной 23 декабря 1999 г., стр.4, строка 7 стр.8, строка 4, стр.12, строка 7 стр.16, строка 4 и п.1.
описанные в виде формулы (I) в заявке кО 00/47551, опубликованной 17 августа 2000 г., стр.4, строка 10 - стр.8, строка 29, стр.13, строка 14 -стр.17, строка 32 и п.1.
описанные в виде формулы (I) в заявке кО 00/76961, опубликованной 21 декабря 2000 г., стр.5, строка 1 стр.10, строка 24, стр.14, строка 28 стр.20, строка 21 и п.1.
- 166 008775 описанные в виде формулы (I) в заявке \¥О 99/33792, опубликованной 8 июля 1999 г., стр.4, строка 5 - стр.7, строка
35, стр.17, строка 10 - стр.21, строка 6 и п.1; в заявке \¥О 95/24385, опубликованной 14 сентября 1995 г., стр.4, строка 24 стр.7, строка 14, стр.16, строка 20 стр.19, строка 8 и пп.1 и 29 и в патенте США № 6127372, опубликованном 3 октября 2000 г., столбец 2, строка 58 столбец 4, строка 28, столбец 8, строка 66 столбец 10, строка 37 и п.1.
Соединения формулы III, содержащие в качестве ядра 2-гидрокси-3-аминопропиламид, включают ΚΝΣподобные фосфопатпые ингибиторы протеазы ('КИП.РРф. Соединения по изобретению включают фосфопатпые аналоги других известных ИП, содержащих в качестве ядра 2-гидрокси-3-амидопропиламид или 2-гидрокси-3амидопропиламиносульфон, которым присвоены следующие названия: ΚΝ-764 (ЗЕ-2147, ЛО-1776), ΚΝ-102, ΚΝ1227, ΚΝ-241, ΚΝ-272, ΚΜ-413, ΚΝΣ-549, ΚΝΣ-577, ΚΝΣ-727, ДЕ-2178 (1арап Епегду), РЕ3939 (ЕР587311), К-87366, Рк1Ы34 (8апкуо), νΡΡ-776 (8спррз РыйТпТе).
ΙΠ
Соединения формулы IV, содержащие в качестве ядра 2-гидрокси-4-аминобутиламин, включают ритонавирподобные фосфопатпые ингибиторы протеазы (КЕРРЕ и лопинавирподобные фосфопатпые ингибиторы протеазы (РЕРРЕ. Соединения по изобретению включают фосфопатпые аналоги других известных ИП, содержащих в качестве ядра 2-гидрокси-4-аминобутиламин, которым присвоены следующие названия: А-76928, А-80735, А-80987 (ЛЪЪоП ЬаЪога1опе8).
он
IV
Соединения формулы V, содержащие в качестве ядра ацилироваппый 1,3-диаминопропан, включают саквинавирподобные фосфопатпые ингибиторы протеазы (8ЬРИ) и пелфипавирподобпые фосфопатпые ингибиторы протеазы (МЕРРИ. Соединения по изобретению включают фосфопатпые аналоги других известных ИП, содержащих в качестве ядра ацилированный 1,3-диаминопропан, которым присвоены следующие названия: Ко-33-2910, Ко-33-4649 (НоГтап 1а КосЕе), ВМ8-182193, ВМ8-186318, ВМ8-187071 (Вп81о1-Муег8 8Чи1ЪЪ), 10-365 (Ищу. о! №18соп8т), Ь704325, Ь-738872, Ь-739594, Ь-743770 (Мегск & Со), ЬВ-71206 (ЬО СЬетка1 Ш.), ЬУ-296242, ЬУ-314163, ЬУ316683, ЬУ-326620 (Е11 Шу Со.), палинавир (ВюМеда/ВЦ, РЕ5640, РЕ6090 (№О 97/21100).
ОН
Соединения формулы VI, содержащие в качестве ядра 2-гидрокси-3-диазапропиламид, включают атазанавирподобные фосфопатпые ингибиторы протеазы (ЛТЕРРЦ Соединения по изобретению включают фосфопатпые аналоги других известных ИП, содержащих в качестве ядра 2-гидрокси-3-диазапропиламид, которым присвоены следующие названия: СОР-56603, СОР-53820, СОР-70726 (Мосаг118), ЛВТ-538 (ЛЪЪой ЕаЪога!опе8) и БО-35 (Шйопа1 Сапсег ЕыйТпТе).
он л44
VI
Соединения формулы VII, содержащие в качестве ядра сульфонамид 5,6-дигидро-4-гидрокси-2-пирона, включают типрапавирподобпые фосфопатпые ингибиторы протеазы (ТЕРРИ.
νπ
Соединения формулы VIII, содержащие в качестве ядра шести- или семичленное кольцо, циклический карбонил, сульфон или сульфонил, где Υ1 означает кислород, серу или замещенный азот, а М2 равно 1 или 2, включают циклические карбопилподобпые фосфопатпые ингибиторы протеазы (ССЕРРИ, например, формулы УШа-й
УШси
ΝΗ
ΝΗ
Ингибиторы протеазы, содержащие циклический карбонил без фосфонатной группы, описаны в патенте США № КЕ37781, 6503898, 5880295, 5811422, 5610294, 5559252 и 5506355, а также в патентных заявках, финансированных патентах, которые являются их эквивалентами с соответствующим приоритетом. Соединения СС^РРI включают
- 167 008775 также фосфонатные аналоги следующей формулы:
η описанные в виде формулы (I) в заявке АО 94/19329, опубликованной 1 сентября 1994 г., стр.4, строка 23 стр.21, строка 16 и п.1. В описание включены также патентные заявки и финансированные патенты, которые являются эквивалентами заявки АО 94/19329 или относятся к прнорнте'тным пунктам ее формулы.
Стереоизомеры
Соединения по изобретению, представленные формулами I и II, могут содержать хиральные центры, например хиральные атомы углерода или фосфора. Соединения по настоящему изобретению включают рацемические смеси всех стереоизомеров, включая энантиомеры, диастереомеры и атропизомеры. Кроме того, соединения по изобретению включают обогащенные или индивидуальные оптические изомеры, образованные по любому или всем асимметрическим, хиральным атомам. Иными словами, хиральные центры, описанные выше, представлены в виде хиральных изомеров или рацемических смесей. Все рацемические и диастереомерные смеси, а также индивидуальные оптические изомеры, выделенные или синтезированные, практически не содержащие их энантиомерных или диастереомерных компонентов, включены в объем изобретения. Рацемичесие смеси разделяют на их индивидуальные, практически чистые изомеры с помощью известных методов, таких как, например, разделение диастереомерных солей, полученных с использованием оптически активных компонентов, например, кислот или оснований, с последующим превращением в оптически активные соединения. Во многих случаях, требуемый оптический изомер синтезируют с помощью стереоспецифических реакций, а в качестве исходного материала используют соответствующий стереоизомер требуемого исходного соединения.
Соединения по настоящему изобретению в некоторых случаях могут также существовать в форме таутомерных изомеров. И хотя может быть изображена только одна делокализованная резонансная структура, все такие формы включены в объем изобретения. Например, таутомеры енамина могут существовать для систем пурина, пиримидина, имидазола, гуанидина, амидина и тетразола, и все возможные таутомерные формы включены в объем изобретения.
Соли и гидраты
Композиции по настоящему изобретению по выбору включают соли описанных в данном контексте соединений, прежде всего, фармацевтически приемлемые нетоксичные соли, содержащие, например, ΝίΓ, Ь1+, К+, Са+2 и Мд+2. Такие соли могут включать соли, образующиеся при комбинации соответствующих катионов, таких как ионы щелочных или щелочно-земельных металлов или ионы аммония и четвертичного амина, с анионом кислотного остатка, обычно карбоновой кислоты. Моновалентные соли предпочтительны, если требуется водорастворимая соль.
Соли металлов обычно получают при взаимодействии гидроксида металла с соединением по настоящему изобретению. Примеры солей металлов, полученных таким способом, включают соли, содержащие Ь1+, ΝίΓ и К+. Менее растворимую соль металла можно осадить из раствора более растворимой соли добавлением подходящего соединения металла.
Кроме того, соли можно получить при добавлении кислоты, то есть определенной органической и неорганической кислоты, например НС1, НВг, Н28О4, Н3РО4 или органических сульфоновых кислот, к основным фрагментам, обычно каминам, или к кислотным группам. И наконец, следует понимать, что композиции, описанные в данном контексте, включают соединения по изобретению в неионизированной, а также в цвиттерионной форме, и комбинации со стехиометрическим количеством воды, в виде гидратов.
В объем изобретения включены также соли исходных соединений с одной или более аминокислотами. Пригодными являются любые аминокислоты, описанные выше, прежде всего природные аминокислоты, входящие в состав белковых компонентов, хотя аминокислоты обычно содержат боковую цепь с основной или кислотной группой, например, лизин, аргинин или глутаминовая кислота, или с нейтральной группой, например глицин, серин, треонин, аланин, изолейцин или лейцин.
Способы ингибирования протеазы ВИЧ
Другой аспект изобретения относится к способам ингибирования активности протеазы ВИЧ, включающим стадию обработки образца, который предположительно содержит протеазу ВИЧ, соединением по изобретению.
Композиции по изобретению могут действовать в качестве ингибиторов протеазы ВИЧ, в качестве промежуточных производных таких ингибиторов или их можно использовать по другому назначению, как описано ниже. Ингибиры связываются с участками на поверхности или в полости молекулы фермента протеазы ВИЧ, которые характеризуются уникальной геометрической структурой, свойственной протеазе ВИЧ. Связывающиеся с протеазой ВИЧ композиции могут связываться с различной степенью обратимости. Соединения, связывающиеся практически необратимо, являются идеальными кандидатами в способе по изобретению. Если композиция содержит метку, то при практически необратимом связывании такую композицию можно использовать в качестве зонда для выявления протеазы ВИЧ. Соответственно, изобретение относится к способам выявления протеазы ВИЧ в образце, который предположительно содержат протеазу ВИЧ, причем способ включает стадии обработки образца, который предположительно содержит протеазу ВИЧ, композицией, включающей соединение по изобретению, связанное с меткой, и регистрация влияния образца на активность метки. Подходящими метками являются известные в диагностике соединения, включающие свободные радикалы, флуорофоры, радиоизотопы, ферменты, хемилюминестцентные группы и хромофоры. Введение метки в соединения, описанные в данном контексте, проводят обычным методом с использованием функциональных групп, таких как гидроксил, карбоксил, сульфгидрил или амино.
В данном контексте изобретения образцы, которые предположительно содержат протеазу ВИЧ, включают природные или искусственные материалы, такие как живые организмы, ткани или культуры клеток, биологические образцы (кровь, сыворотка, моча, цереброспинальная жидкость, слезы, мокроты, слюна, образцы ткани и т.п.), лабо
- 168 008775 раторные образцы, пищевые продукты, образцы воды или воздуха, биопродукты, такие как клеточные экстракты, прежде всего рекомбинантные клетки, продуцирующие требуемый гликопротеин и т. п. Обычно, образец предположительно содержит организм, продуцирующий протеазу ВИЧ, в большинстве случаев патогенный организм, такой как вирус иммунодефицита человека. Образцы могут содержаться в любой среде, включая воду и смеси органический растворитель/вода. Образцы включают живые организмы, такие как человек и искусственные материалы, такие как культуры клеток.
Стадия обработки по изобретению включает добавление композиции к образцу или стадия включает добавление к образцу предшественника композиции. Стадия добавления включает любой метод введения, как описано выше.
При необходимости после добавления композиции можно определять активность протеазы ВИЧ с использованием любого метода, включая прямые и косвенные методы определения активности протеазы ВИЧ. Включены все варианты количественных, качественных или полуколичественных методов определения активности протеазы ВИЧ. Обычно используют один из методов анализа, описанный выше, однако можно использовать любой другой метод, такой как регистрация физиологических свойств живого организма.
Организмы, содержащие протеазу ВИЧ, включают ВИЧ. Соединения по настоящему изобретению используют для лечения или профилактики инфекций ВИЧ у животных или человека.
Однако при анализе соединений, способных ингибировать протеазу ВИЧ, следует учитывать, что результаты ферментного анализа могут не соответствовать результатам анализа клеточных культур. Таким образом, основным методом анализа является анализ на основе клеток.
Методы анализа ингибиторов протеазы ВИЧ
Композиции по изобретению исследуют на наличие ингибирующей активности протеазы ВИЧ с использованием любого стандартного метода определения активности фермента. Обычно в данном контексте сначала ингибирующую протеазы ВИЧ активность композиций по изобретению определяют т νίίτο, а затем композиции, обладающие ингибирующей активностью, исследуют на наличие ингибирующей активности т νινο. Те соединения по изобретению, которые характеризуются величиной К; (константой ингибирования) т νίίτο приблизительно менее 5χ10-6 М и более типично приблизительно менее 1 х10-7 М, и предпочтительно приблизительно менее 1х10-8 М, являются перспективными для использования т νινο.
Фармацевтические композиции
Соединения по настоящему изобретению можно перерабатывать в смеси с стандартными носителями и эксципиентами, которые выбирают согласно установленной практике. Таблетки содержат экципиенты, глиданты, наполнители, связующие и т. п. Водные составы получают в стерильной форме и при необходимости доставки другим способом в отличии от перорального способа введения, в форме изотонического раствора. Все составы по выбору содержат окциниенты, описанные в справочнике 11апс1Ъ<><>1< ο! Р1таппасенйса1 Рхстр1еп1к (1986). Эксципиенты включают аскорбиновую кислоту и другие антиоксиданты, хелатные агенты, такие как ЭДТА, углеводы, такие как декстран, гидроксиалкилцеллюлоза, гидроксиалкилметилцеллюлоза, стеариновая кислота и т.п. Величина рН композиции изменяется в диапазоне от приблизительно 3 до приблизительно 11, но обычно от приблизительно 7 до 10.
Если существует возможность введения активных компонентов в отдельности, то предпочтительно их перерабатывают в фармацевтическую композицию. Композиции как для использования в ветеринарии, так и в медицине по настоящему изобретению включают по крайней мере один активный компонент, как описано выше, в смеси с одним или более приемлемых носителей и по выбору с другими терапевтическими компонентами. Носитель (носители) должны быть приемлемыми, то есть совместимыми с другими компонентами композиции быть физиологически безопасными для реципиента.
Составы включают композиции, пригодные для вышеупомянутых способов введения. Составы можно получать в виде стандартных лекарственных форм с использованием любого метода, известного в фармацевтике. В основном способы и составы описаны в книге Кеттд1<>п'к Р1таетасенйса1 8с1епсез (Маск РнЫМттр Οο., РаЫ<>п, РА). Такие методы включают стадию смешивания активного компонента с носителем, который содержит одно или более вспомогательных веществ. В основном составы получают путем равномерного и тщательного смешивания активного компонента с жидкими носителями или тонко измельченными твердыми носителями или с обоими видами носителей и затем при необходимости перерабатывают в форму продукта.
Композиции по настоящему изобретению, пригодные для перорального введения, могут быть представлены в виде дискретных форм, таких как капсулы, пакетики или таблетки, каждая из которых содержит предварительно определенное количество активного компонента, в виде порошка или гранул, в виде раствора или сустпензии в водной или неводной жидкости или в виде жидкой эфмульсии типа масло-в-воде или в виде жидкой эмульсии типа вода-в-масле. Активный компонент можно вводить также в виде шариков, электуария или пасты.
Таблетки получают методом прессования или формования, по выбору в смеси с одним или более вспомогательных веществ. Прессованные таблетки получают прессованием в подходящей машине активного компонента в свободно текущей форме, такой как порошок или гранулы, по выбору в смеси со связующим, замасливателем, инертным разбавителем, консервантом, ПАВ или диспергирующим агентом. Штампованные таблетки получают методом формования в подходящей машине смеси порошкообразного активного компонента, увлажненного инертным жидким разбавителем. Можно получать таблетки с покрытием или с насечкой и по выбору в форме состава, обеспечивающего медленное или контролируемое высвобождение активного компонента.
Для лечения инфекций глаза и других внешних тканей, таких как рот и кожа, составы предпочтительно наносят с виде мази или крема, содержащего активный компонент (компоненты) в количестве, например, от 0,075 до 20 мас./мас.% (включая активный компонент (компоненты)) в диапазоне от 0,1 до 20% с приростом 0,1 мас/мас.%, например 0,6 мас./мас.%, 0,7 мас/мас.%, и т.д.), предпочтительно от 0,2 до 15 мас/мас.%, и наиболее предпочтительно от 0,5 до 10 мас/мас.%. При получении мазей активные компоненты смешивают либо с вазелиновой основой для мазей, либо с смешиваемой с водой основой. В другом варианте при получении кремов активные компоненты смешивают с основой для кремов типа масло-в-воде.
При необходимости водная фаза основы для крема может включать, например, по крайней мере 30 мас./мас.%,
- 169 008775 полиосновного спирта, то есть спирта, содержащего две или более гидроксильных групп, такого как пропиленгликоль, бутан-1,3-диол, маннит, сорбит, глицерин и полиэтиленгликоль (включая ПЭГ 400) и их смеси. Композиции местного назначения могут включать соединение, которое ускоряет всасывание или проникновение активного компонента через кожу или другие участки, на которые оказывается действие. Примеры таких дермальных ускорителей проникновения включают диметилсульфоксид и его аналоги.
Масляную фазу для эмульсий по настоящему изобретению получают известным способом из известных компонентов. В то время как фаза может включать только эмульгатор (называемый также эмульгирующим агентом), желательно, чтобы фаза включала смесь по крайней мере одного эмульгатора с жиром или маслом или с обоими указанными компонентами.
Предпочтительно включать гидрофильный эмульгатор в смеси с липофильным эмульгатором, который действует в качестве стабилизатора. В этом случае также предпочтительно включать как масло, так и жир. Эмульгатор (эмульгаторы) в отсутствии или присутствии стабилизатора (стабилизаторов) называется эмульгирующим воском, а воск в смеси с маслом или жиром является эмульгирующей основой для мазей, которая образует маслянодисперсионную фазу составов для кремов.
Эмульгаторы и стабилизаторы эмульсий, пригодные для применения в составах по настоящему изобретению, включают твин 60, спан 80, цетостеариловый спирт, бензиловый спирт, миристиловый спирт, глицеринмоностеарат и лаурилсульфат натрия.
Выбор подходящих масел или жиров для состава зависит от требуемых косметических свойств. Крем предпочтительно должен представлять собой не слишком жирный, не оставляющий пятен и смываемый продукт пригодной консистенции, исключающей вытекание из тюбиков и других емкостей. Можно использовать моно- или диосновные алкиловые сложные эфиры с прямой или разветвленной цепью, такие как диизоадипат, изоцетилстеарат, пропиленгликолевый диэфир жирных кислот из кокосового масла, изопропилмиристат, децилолеат, изопропилпальмитат, бутилстеарат, 2-этилгексилпальмитат или смесь сложных эфиров с разветвленной цепью, известная под названием Сгос1ато1 САР, причем последние три соединения являются предпочтительными сложными эфирами. В зависимости от требуемых свойств указанные компоненты могут быть использованы в отдельности или в комбинации. В других случаях используют высокоплавкие липиды, такие как мягкий бесцве'тный парафин и/или вазелиновое масло или другие минеральные масла.
Фармацевтические составы по настоящему изобретению включают комбинацию по настоящему изобретению в смеси с одним или более фармацевтически приемлемых носителей или эксципиентов и по выбору с другими терапевтическими агентами. Фармацевтические составы, содержащие активный компонент, можно получать в любой форме, пригодной для предполагаемого способа введения. Например, для перорального введения можно получать таблетки, пилюли, пастилки, водные или масляные суспензии, диспергируемые порошки или гранулы, эмульсии, твердые и мягкие капсулы, сиропы или эликсиры. Композиции для перорального применения получают известными в данной области методами изготовления фармацевтических композиций, и в такие композиции для придания приятного вкуса можно дабавлять один или более агентов, включающих подсластители, ароматизаторы, красители и консерваторы. Приемлемыми таблетками являются таблетки, содержащие активный компонент в смеси с нетоксичным фармацевтически приемлемым эксципиентами, пригодным для получения таблеток. К таким эксципиентам относятся, например, инертные разбавители, такие как карбонат кальция или натрия, лактоза, фосфат кальция или натрия, гранулирующие и дезинтегрирующие агенты, такие как кукурузный крахмал или альгиновая кислота, связующие агенты, такие как крахмал, желатин или аравийская камедь, и замасливатели, такие как стеарат магния, стеариновая кислота или тальк. Таблетки могут быть без покрытия или на них наносят покрытие известными методами, включающими микроинкапсулирование для замедления дезинтеграции и всасывания в желудочно-кишечном тракте, чтобы обеспечить замедленное действие в течение продолжительного времени. Например, в качестве материала, обеспечивающего замедленное действие, можно использовать глицерилмоностеарат или глицерилдистеарат в отдельности или в смеси с воском.
Композиции для перорального применения могут быть представлены также в виде твердых желатиновых капсул, в которых активный компонент смешан с инертным твердым разбавителем, например с фосфатом кальция или каолином, или в виде мягких желатиновых капсул, в которых активный компонент смешан с водой или масляной средой, такой как арахисовое масло, вазелиновое масло или оливковое масло.
Водные суспензии по настоящему изобретению содержат активный компонент в смеси с наполнителями, пригодными для получения водных суспензий. Такие наполнители включают суспендирующий агент, такой как натрий карбоксиметилцеллюлоза, метилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза, альгинат натрия, поливинилпирролидон, трагакантовая камедь и аравийская камедь, а также диспергирующий или увлажняющий агенты, такие как природный фосфатид (например, лецитин), продукт конденсации алкиленоксида и жирных кислот (например, полиоксиэтиленстеарат),продукт конденсации этиленоксида с длинноцепным алифатическим спиртом (например, гептадекаэтиленоксиметанол), продукт конденсации этиленоксида с частичным эфиром жирных килот и гекситолангидрида (например, моноолеат полиоксиэтиленсорбита). Водная суспензия может также содержать один или более консервантов, таких как этил- или н-пропил-парагидроксибензоат, один или более красителей, один или более ароматизаторов и один или более подстастителей, таких как сахароза или сахарин.
Масляные суспензии получают суспендированием активного компонента в растительном масле, таком как арахисовое масло, оливковое масло, кунжутное масло или кокосовое масло, или в минеральном масле, таком как вазелиновое масло. Пероральные суспензии могут содержать загуститель, такой как пчелиный воск, твердый парафин или цетиловый спирт. Для придания препарату приятного вкуса можно добавлять подсластители, указанные выше, и ароматизаторы. В такие композиции в качестве стабилизатора можно добавлять антиоксидант, такой как аскорбиновая кислота.
Диспергируемые порошки и гранулы по изобретению, пригодные для получения водной суспензии, которую получают добавлением воды, включают активный компонент в смеси с диспергируемым или увлажняющим агентом и одним или более консервантом. Примеры пригодных диспергирующих или увлажняющих агентов, а также суспензирующих агентов приведены выше. Можно также добавлять дополнительные эксципиенты, например, подсласти
- 170 008775 тели, ароматизаторы и красители.
Фармацевтические композиции по изобретению могут быть также представлены в форме эмульсий масло-вводе. В качестве масляной фазы можно использовать растительное масло, такое как оливковое масло или арахисовое масло, минеральное масло, такое как вазелиновое масло или их смеси. Пригодные эмульгаторы включают природные камеди, такие как аравийская камедь или трагакантовая камедь, природные фосфатиды, такие как соевый лецитин, полные или частичные сложные эфиры жирных кислот и гекситолангидридов, такие как моноолеат сорбита, и продукты конденсации указанных частичных эфиров и этиленоксида, такие как моноолеат полиоксиэтиленсорбита. Эмульсия может также содержать подсластитель и ароматизатор. Для получения сиропов и эликсиров можно использовать подсластители, такие как глицерин, сорбит или сахароза. Такие составы могут также содержать успокоительное средство, консервант, ароматизатор или краситель.
Фармацевтические композиции по изобретению могут быть также представлены в форме стерильных препаратов для инъекции, такие как стерильные инъекционные водные или масляные суспензии. Суспензии получают известным методом с использованием приводных диспергирующих или увлажняющих агентов и суспендирующих агентов, упомянутых выше. Стерильный инъекционный препарат также представляет собой стерильный инъекционный раствор или суспензию в нетоксичном парентерально приемлемом разбавителе или растворителе, таком как раствор в 1,3-бутандиоле, или лиофилизированный порошок. Среди приемлемых носителей и растворителей можно упомянуть воду, раствор Рингера и изотонический раствор хлористого натрия. Кроме того, в качестве растворителя или суспендирующей среды можно использовать стандартные стерильные жирные (нелетучие) масла. С этой целью можно использовать любую смесь жирных масел, включая синтетические моно- или диглицериды.
Кроме того, для получения инъекционных препаратов аналогичным образом можно использовать жирные кислоты, такие как олеиновая кислота.
Количество активного компонента, который может быть смешан с материалом-носителем для получения пригодной однократной лекарственной формы, может изменяться в зависимости от субъекта, нуждающегося в лечении, и от конкретного способа введения. Например, состав пролонгированного действия, предназначенный для перорального введения человеку, может содержать приблизительно От 1 до 1000 мг активного материала, смешанного с соответствующим количеством материала-носителя, содержание которого варьирует приблизительно от 5 до 95% от общей массы композиции (мас./мас). Фармацевтическую композицию можно получить в форме, которая позволяет быстро отмерить количество для введения. Например, водный раствор, предназначенный для внутривенного введения, может содержать приблизительно от 3 до 500 мкг активного компонента в 1 мл раствора, чтобы обеспечивать пригодный объем для вливания со скоростью приблизительно 30 мл/ч.
Композиции, предназначенные для местного введения в глаз, могут также включать глазные капли, в которых активных компонент растворен или суспендирован в пригодном носителе, прежде всего в водном растворителе для активного компонента. Концентрация активного компонента в таких составах предпочтительно составляет от 0,5 до 20%, предпочтительно от 0,5 до 10% и наиболее предпочтительно приблизительно 1,5 мас.%.
Композиции, пригодные для местного введения в рот, включают лепешки, включающие активный компонент в ароматизированной основе, обычно в сахарозе и аравийской камеди или трагаканте, пастилки, включающие активный компонент в инертной основе, такой как желатин и глицерин или сахароза и аравийская камедь, а также составы для полоскания рта, включающие активный компонент в пригодном жидком носителе.
Композиции, предназначенные для ректального введения, могут быть представлены в форме суппозитория, полученного с использованием пригодной основы, например масла какао или салицилата.
Композиции, предназначенные для внутрилегочного или назального введения, могут быть представлены в форме частиц размером в диапазоне от 0,1 до 500 мкм, таким как 0,5, 1, 30, 35 мкм и т.п., причем такие составы вводят при быстром вдыхании через носовую полость или при вдыхании через рот, чтобы обеспечить доставку в альвеолярные мешочки. Пригодные составы включают водные или масляные растворы активного компонента. Составы, пригодные для введения в виде аэрозоля или сухого порошка, получают стандартными методами и их можно вводить в смеси с другими терапевтическими агентами, описанными выше для применения при лечении или профилактике инфекций ВИЧ, как описано ниже.
Композиции, предназначенные для вагинального введения, могут быть представлены в форме пессариев, тампонов, кремов, гелей, паст, пенок или спреев, содержащих наряду с активным компонентом носители, известные в данной области техники.
Композиции, предназначенные для парентерального введения, включают водные и неводные стерильные растворы для инъекции, которые могут содержать антиоксиданты, буферные вещества, бактериостатики и растворенные вещества, которые придают составу изотонические свойства в отношении крови предполагаемого реципиента, а также водные и неводные стерильные суспензии, которые могут включать суспендирующие агенты и загустители.
Композиции, могут быть представлены в виде контейнеров с однократной или многократными дозами, например, в виде запаяных ампул и флаконов и могут храниться в лиофилизированном виде. Непосредственно перед употреблением таких форм требуется лишь добавить стерильный жидкий носитель, например воду для инъекции. Приготовленные растворы и суспензии для инъекции готовят из стерильных порошков, гранул и таблеток, описанных выше. Предпочтительные стандартные лекарственные формы содержат суточную дозу или суточную субдозу активного компонента, как определено выше, или соответствующую часть указаных доз.
Следует понимать, что кроме компонентов, частично упомянутых выше, композиции (составы) по изобретению могут включать другие агенты, общепринятые в данной области техники, в зависимости от типа состава, например составы, предназначенные для перорального введения, могут включать ароматизаторы.
Кроме того, изобретение относится к ветеринарным композициям, содержащим по крайней мере один активный компонент, как определено выше, в смеси с ветеринарным носителем.
Ветеринарные носители являются материалами, которые пригодны для введения композиций, и могут быть твердыми, жидкими или газообразными материалами, которые либо инертны, либо пригодны для ветеринарного назначения, а также являются совместимыми с активным компонентом. Указанные ветеринарные композиции можно вводить пероральным, парентеральным или любым другим требуемым способом.
- 171 008775
Соединения по изобретению должны обеспечивать контролируемое высвобождение фармацевтических составов, содержащих в качестве активного компонента одно или более соединений по изобретению (композиции с контролируемым высвобождением), в которых контролируется и регулируется высвобождение активного компонента с целью снизить частоту введения доз или улучшить фармакокинетический или токсический профиль для данного активного компонента.
Эффективная доза активного компонента зависит по крайней мере от природы заболевания, предназначенного для лечения, токсичности, от типа назначения соединения, то есть от профилактических целей (более низкие дозы) или от лечебныго назначения против инфекции активного ВИЧ, способа доставки и фармацевтического состава. Такая эффективная доза определяется практикующим врачем-клиницистом с помощью стандартной методики по подбору дозировок. Следует ожидать, что доза составляет от приблизительно 0,0001 до приблизительно 100 мг/кг массы тела в сутки, в типичном случае от приблизительно 0,01 до приблизительно 10 мг/кг массы тела в сутки, более типично от приблизительно 0,01 до приблизительно 5 мг/кг массы тела в сутки, наиболее предпочтительно от приблизительно 0,05 до приблизительно 0,5 мг/кг массы тела в сутки. Например, предположительная суточная доза для взрослого человека массой приблизительно 70 кг составляет диапазон от 1 мг до 1000 мг, предпочтительно от 5 мг до 500 мг, причем дозу можно вводить в виде однократной дозы или многократных доз.
Пути введения
Одно или более соединений по изобретению (в данном контексте активные компоненты) вводят любым путем, пригодным для лечения заболевания. Пригодные пути включают пероральный, ректальный, назальный, местный (включая буккальный и подъязычный), вагинальный и парентеральный (включая подкожный, внутримышечный, внутривенный, внутрикожный, интратекальный и эпидуральный), и т.п. Следует понимать, что предпочтительный путь зависит, например, от состояния пациента. Преимущество соединений по настоящему изобретению заключается в их пероральной биодоступности и в возможности их дозирования пероральным способом.
Комбинированная терапия
Композиции по настоящему изобретению можно также применять в комбинации с другими активными компонентами. Такие композиции выбирают с учетом излечиваемого заболевания, перекрестной реакционной способности компонентов и фармакокинетических свойств комбинации. Например, при лечении инфекций вируса ВИЧ композиции по изобретению смешивают с другими противовирусными агентами, такими как ингибиторы протеазы, нуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы, ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы или ингибиторы интегразы ВИЧ.
Любое соединение по изобретению можно смешивать с одним или более других активных компонентов в единой лекарственной форме для одновременного или последовательного введения пациенту, инфицированному ВИЧ. Комбинированную терапию можно использовать для одновременного или последовательного курса лечения. При последовательном введении комбинацию можно вводить в два или более приемов. Второй и третий активные компоненты в комбинации могут обладать активностью против ВИЧ. Примеры активных компонентов, которые вводят в комбинации по настоящему изобретению, включают: ингибиторы протеазы, нуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы, ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы или ингибиторы интегразы ВИЧ.
Комбинированная терапия может обеспечивать синергию или синергетический эффект, то есть в том случае, если при использовании активных компонентов в смеси достигается больший эффект, чем сумма эффектов, которые наблюдаются при использовании каждого из активных компонентов в отдельности. Синергический эффект достигается в случае, если активные компоненты (1) переработаны в один состав и вводятся или доставляются одновременно в виде комбинированного состава, (2) доставляются поочередно или параллельно в виде отдельных составов или (3) вводятся по другому курсу лечения. Если активные компоненты доставляются поочередно, синергетический эффект достигается при последовательном введении или доставке соединений, например, в виде отдельных таблеток, пилюль или капсул, или при различных инъекциях из отдельных шприцов. В основном, в процессе поочередного лечения эффектиыную дозу каждого активного компонента вводят последовательно, то есть серийным способом, в то время как при комбинационной терапии, эффективные дозы одного или более активных компонентов вводятся в виде смеси. Синергический противовирусный эффект означает более высокое противовирусное действие по сравнению с ожидаемой чисто аддитивной величиной действия отдельных соединений, содержащихся в комбинации.
Метаболиты соединений по настоящему изобретению
В объем изобретения включены также продукты метаболизма т У1Уо соединений, описанных в данном контексте, такие соединения в той же степени являются новыми и не предопределяются предшествующим уровнем техники. Такие продукты могут образоваться, например, в результате окисления, восстановления, гидролиза, амидирования, этерификации и п.п. введенного соединения прежде всего в результате действия ферментов. В связи с этим изобретение включает новые и непредопределенные соединения, образующиеся в результате процесса, включающего контактирование соединения по изобретению с организмом млекопитающего в течение достаточного периода времени для образования его продукта метаболизма. Обычно такие продукты идентифицируют при введении радиоактивной метки (например, 14С или 3Н) в соединение по изобретению, введении такого соединения парентерально в детектируемой дозе (например, более приблизительно 0,5 мг/кг) животному, такому как крыса, мышь, морская свинка, обезьяна или человек, при наблюдении за реципиентом в течение достаточного времени для осуществления метаболизма (обычно от приблизительно 30 с до 30 ч) и выделении продуктов его превращения из мочи, крови и других биологических образцов. Такие продукты легко можно выделить благодаря включенной метке (другие можно выделить при использовании антител, связывающихся с эпитопами, которые остаются в метаболите). Структуру метаболитов определяют стандартными методами, например, с помощью МС- или ЯМР-анализа. В основном, анализ метаболитов осуществляют с использованием аналогичных стандартных методов исследования метаболитов, известных специалистам в данной области техники. Продукты конверсии, при условии, что они не были обнаружены ранее т У1Уо, могут быть использованы в диагностических целях при определении терапевтических доз соединений по изобретению, даже если не обладают ингибирующей активностью в отношении протеазы ВИЧ. Известны средства (рекомендации) и способы определения стабильности соединений в суррогатных секрециях желудочно
- 172 008775 кишечного тракта. Стабильные в желудочно-кишечном тракте соединения, как определено в данном контексте, означают соединения, в которых наблюдается деблокирование защитных групп менее, чем на 50% при инкубации в суррогатных секрециях из желудка или кишечника в течение 1 ч при 37°С. Такие соединения пригодны для применения в данном варианте воплощения изобретения. Следует обратить внимание на то, что эти соединения устойчивы в желудочно-кишечном тракте, но это не означает, что они не могут гидролизоваться т У1Уо. В типичном случае пролекарства устойчивы в пищеварительной системе, но могут в значительной степени гидролизоваться до исходного лекарственного средства в полостях пищеварительного тракта, печени, или других метаболических органах, либо внутри клеток.
Примеры способов получения соединений по настоящему изобретению
Данное изобретение предусматривает ряд способов получения соединений по настоящему изобретению. Композиции могут быть получены с применением любых подходящих методов органической химии. Многие из таких методов хорошо известны в данной области техники. Например, такие, как описанные в книгах Сотрепбшт оГ Огдатс 8уп1Ьебс Мебтобз (Сборник методов органического синтеза) (боЬп кйеу & 8опз, Ые\у Уогк); Т. 1, Нт Т. Натзоп апб 81иуеп Натзоп, 1971; Т. 2, Тап Т.Натзоп апб 81иуеп Натзоп, 1974; Т. 3, Ьошз 8. Небедиз апб Ьегоу кабе, 1977; Т. 4, Ьегоу С-. кабе, 1г., 1980; Т. 5, Ьегоу С-. кабе, 1г., 1984; и Т. 6, МбсЬае1 В. 8тйЬ; а также МагсН, I., Абуапсеб Огдатс СЬеш1з1гу, ТЫгб ебйюп (Современная органическая химия. Третье издание) (боЬп кйеу & 8опз, Ые\у Уогк, 1985), СотргеЬепзке Огдатс 8уп1Ьез1з. 8е1ес11У11у, 81га1еду & ЕГйтепсу т Мобегп Огдатс Сбтепнзйу (Полный курс органического синтеза. Селективность, стратегия и эффективность в современной органической химии, в 9 томах), Ваггу М. Тгоз!, Ебйог-т-СЫеГ(Регдатоп Ргезз, Ые\у Уогк, 1993).
Диалкилфосфонаты могут быть получены по методикам, описанным в статьях (,)наз1 е1 а1. (1974) 8уп1Ьез1з 490; 81о\уе11 е1 а1. (1990) Те1гаЬебгоп Ье!!. 3261; в патенте США № 5663159.
В целом синтез сложных эфиров фосфоната осуществляют конденсацией нуклеофильного амина или спирта с соответствующим активированным электрофильным фосфонатным предшественником, например, присоединение хлорфосфоната к 5'-гидроксипроизводному нуклеозида является хорошо известным способом получения моноэфиров нуклеозидфосфата. Активированный предшественник может быть получен несколькими хорошо известными способами. Хлорфосфонаты, пригодные для синтеза пролекарства, получают из замещенного 1,3-пропандиола (к1ззпег, е1 а1., (1992) б. Меб. СНет. 35:1650). Хлорфосфонаты получают путем окисления соответствующих хлорфосфоланов (Апбегзеп е1 а1., (1984) б. Огд. СНет. 49:1304), которые получают при взаимодействии замещенного диола с треххлористым фосфором. В другом варианте хлорфосфонат получают обработкой замещенных 1,3-диолов оксихлоридом фосфора (Ра!о1з е1 а1., (1990) б. СНет. 8ос. Регкт Тгапз. I., 1577). Хлорфосфонаты могут также образовываться т зйы из соответствующих циклических фосфитов (811уегЬигд е1 а1., (1996) ТеТгаНебгоп Ьей., 37:771-774), которые в свою очередь могут быть получены или из хлорфосфоланового, или из фосфорамидатного промежуточного соединения. Фторфосфорное промежуточное соединение, полученное или из пирофосфата, или из фосфорной кислоты, может также служить предшественником при получении циклических пролекарств (ка!апаЬе е1 а1., (1988) Те!гаЬебгоп Ьей., 29:5763-66). Внимание: фторфосфонаты могут быть высокотоксичными'
Фосфонатные пролекарства по настоящему изобретению можно также получить из свободной кислотыпредшественника по реакции Мицунобу (МйзипоЬи (1981) 8уп1Ьез1з, 1; СатрЬе11 (1992) б. Огд. СНет., 52:6331) и других кислотно-конденсирующих реагентов, с использованием, без ограничения перечисленным, карбодиимидов (А1ехапбег е1 а1. (1994) Со11ес1. С/есН. СНет. Соттип, 59:1853; Сазага е1 а1., (1992) Вюогд. Меб. СНет. Ье!!., 2:145; О11аз111 е1 а1., (1998) Те1гаЬебгоп Ьей. 29:1189) и солей бензотриазолилокситрис(диметиламино)фосфония (Сатрадпе е! а1., (1993) ТеТгаНебгоп Ьей., 34:6743).
Соединения, содержащие арилфосфонат, получают по реакции арилгалогенидов с фосфитпроизводными в присутствии Ы1+2-катализаторов (ВаШта/аг е! а1., (1980) б. Огд. СНет. 45:5425). Фосфонаты можно также получить из хлорфосфоната в присутствии палладиевого катализатора с использованием ароматических трифлатов (Ре1гак1з е! а1., (1987) б. Ат. СНет. 8ос. 109:2831; Ьи е! а1., (1987) 8уп1Ьез1з 726). Другой способ получения арилфосфонатных эфиров заключается в обработке арилфосфонатов в условиях анионной перегруппировки (Ме1ут (1981) ТеТгаНебгоп Ьей. 22:3375; Саз!ее1 е! а1., (1991) 8уп1Ьез1з 691). Для основного синтеза гетероарищб-фосфонатных связующих звеньев используют соли Ы-алкоксиарил-производных с производными щелочных металлов и циклических алкилфосфонатов (см. статью Кебтоге (1970) б.Огд.СЬет. 35:4114). Указанные выше методы можно расширить при использовании соединений, в которых группа к5 означает гетероцикл. Циклические 1,3-пропанил - пролекарства фосфонатов синтезируют также из фосфоновых дикислот и замещенных пропан-1,3-диолов с использованием конденсирующего агента, такого как 1,3-дициклогексилкарбодиимида (БСС) в присутствии основания (например, пиридина). Для синтеза циклических пролекарств фосфонатов можно также использовать другие конденсирующие агенты на основе карбодиимида, такие как 1,3-диизопропилкарбодиимидили водорастворимый реагент, гидрохлорид 1-(3диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида (ЕБС1).
Карбамоильную группу получают с использованием гидроксильной группы по известным методикам, включая рекомендации ЕШз, заявка США № 2002/0103378 А1 и Нарта, патент США № 6018049.
Схемы и примеры
Ряд типовых методов получения соединений по настоящему изобретению приводится ниже. Эти методы приводятся для того, чтобы проиллюстрировать природу процессов получения, без ограничения перечисленным.
Общие аспекты этих типовых методов описаны ниже и в разделе Примеры. Каждый из продуктов описанных ниже процессов при необходимости разделяют, выделяют и/или очищают перед использованием на последующих стадиях.
В основном для проведения реакции используют известные в данной области техники условия для проведения конкретной реакции, то есть температуру, продолжительность реакции, растворители, методы обработки и т. п. Цитированные ссылки на стандартный материал, а также документы, цитированные в данном описании, содержат подробное описание таких условий реакции. Обычно реакцию проводят при температуре от -100 до 200°С, в апротонном или протонном растворителе, а продолжительность реакции составляет от 10 с до 10 сут. Условия обработки обычно включают разложение любого непрореагировавшего реагента с последующим распределением в системе
- 173 008775 вода/органический растворитель (экстракцией) и отделение слоя, содержащего продукт.
Обычно реакции окисления и восстановления проводят при температуре, близкой к комнатной (приблизительно 20°С), хотя в большинстве случаев при использовании восстановления гидридом металла температуру понижают от 0 до -100°С, при восстановлении обычно используют апротонный растворитель, а для оксиления используют протонный или апротонный растворитель. Продолжительность реакции подбирают таким образом, чтобы достигнуть требуемой степени превращения.
Реакцию конденсации обычно проводят при температуре, близкой к комнатной, хотя при неравновесной, кинетически-контролируемой реакции конденсации обычно используют низкие температуры (от 0 до -100°С). При равновесной реакции используют протонный растворители, а для кинетически-контролируемой реакции - апротонный растворитель.
В ходе синтеза могут быть использованы также стандартные методики синтеза, известные в данной области химии, такие как удаление побочных продуктов реакции в виде азеотропной смеси и использование безводных условий реакции (например, в атмосфере инертного газа), при условии, если они применимы в данном конкретном случае.
Термины обработанный, обработка и т.п. означают контактирование, смешивание, проведение реакций, взаимодействие, введение в реакцию и другие термины, общепринятые в данной области техники для обозначения того, что одно или более химическое соединение обрабатывают таким образом, чтобы превратить его в одно или более других химических соедиинений. Выражение обработка соединения номер один соединением номер два является синонимом выражениям ввести соединение номер один в реакцию с соединением номер два, контактирование соединения номер один с соединением номер два, взаимодействие соединения номер один с соединением номер два и другим выражениям, общепринятым в практике органического синтеза, которые означают, что соединение номер один обрабатывают, вводят в реакцию, и т.д. с соединением номер два.
Обработка означает рациональный и обычный образ действия, посредством которого органические реактивы взаимодействуют. Если не указано иное, подразумеваются нормальные концентрации (от 0,01 до 10 М, более типично от 0,1 до 1 М), температуры (от -100 до 250°С, типично от -78 до 150°С, более типично от -78 до 100°С, еще более типично от 0 до 100°С), реакционные сосуды (типично стеклянные, пластмассовые, металлические), растворители, давления, газовые среды (обычно воздух для реакций, нечувствительных к присутствию кислорода и воды, или азот или аргон для чувствительных к кислороду и воде реакций) и т.д. Практическое знание аналогичных реакций, известных в технике органического синтеза, используется при выборе условий и оборудования для обработки в каком-либо отдельном процессе. Прежде всего, обладающий обычными познаниями в области органического синтеза специалист выбирает условия и аппаратуру, которая как ожидается, позволит успешно провести химические реакции описываемых процессов, основываясь на знаниях, имеющихся при существующем уровне техники.
Модификации каждой из типовых схем, приведенных выше и в разделе Примеры (далее типовые схемы) приводят к получению различных аналогов конкретных описанных материалов. Вышеприведенные ссылки, в которых описаны подходящие методы органической химии, можно использовать для проведения подобных модификаций.
В каждой из типовых схем может оказаться полезным разделять продукты реакции друг от друга и/или от исходных реагентов. Целевые продукты каждой стадии или последовательности стадий разделяют и/или очищают (далее разделяют) до требуемой степени гомогенности способами, принятыми в данной области техники. Обычно такое разделение включает в себя многофазную экстракцию, кристаллизацию из растворителя или смеси растворителей, перегонку, возгонку, или хроматографию. Хроматография может включать любое количество методик, включая, например, обращенно-фазовую хроматографию и нормально-фазовую хроматографию; эксклюзионную хроматографию; ионообменную хроматографию; методы и аппаратуру жидкостной хроматографии высокого, среднего и низкого давления; аналитическую хроматографию в малом масштабе; модельную хроматографию с подвижным слоем сорбента; препаративную тонкослойную или толстослойную хроматографию, а также методы тонкослойной хроматографии в малом масштабе и экспресс-хроматографии.
Другой класс методов разделения включает в себя обработку смеси реагентом, выбранным для связывания или обеспечения отделения целевого продукта от непрореагировавшего исходного реагента, побочного продукта реакции и т.п. Такие реагенты включают адсорбенты и абсорбенты, такие как активированный уголь, молекулярные сита, ионообменные среды и т.п. В другом варианте реагенты могут представлять собой кислоты в случае, если материал имеет основные свойства, щелочи, если материал имеет кислые свойства, связывающие реагенты, такие как антитела, связывающие белки, избирательно действующие комплексоны, такие как краун-эфиры, ион-экстрагирующие реагенты в системе жидкость/жидкость и т.д.
Выбор соответствующих методов разделения зависит от природы материалов, участвующих в реакции. Например, температура кипения и молекулярный вес при перегонке и возгонке, присутствие или отсутствие полярных функциональных групп при хроматографии, стабильность материалов в кислых и щелочных средах при многофазной экстракции и т.п. Имеющий квалификацию в данной области техники специалист применяет методы, которые с наибольшей вероятностью позволяют достигать требуемой степени разделения.
Отдельный стереоизомер, например энантиомер, в достаточной степени очищенный от своего стереоизомера может быть получен повторным растворением рацемической смеси с использованием такого метода, как образование диастереомеров с применением оптически активных растворяющих агентов (81егеосйет181гу оГ СагЪоп СотронпсЕ (Стереохимия соединений углерода) (1962) Е.Ь. Е11е1, Мс(.гга\с НШ; 1,ос111пн11ег С.Н., (1975) .1.С11го1па1одг., 113:(3) 283-302). Рацемические смеси хиральных соединений по настоящему изобретению могут быть разделены и выделены любым подходящим методом, включая: (1) образование диастереомерных солей, имеющих ионную природу, с хиральными соединениями и разделение методом фракционной кристаллизации, или другими методами, (2) образование диастереомерных соединений с хиральными модифицирующими реагентами, разделение диастереомеров и превращение в чистые стереоизомеры, и (3) разделение достаточно чистых или обогащенных стереоизомеров непосредственно в хиральных условиях.
По методу (1) диастереомерные соли могут быть получены при взаимодействии энантиомерно чистых хираль
- 174 008775 ных оснований, таких как бруцин, хинин, эфедрин, стрихнин, α-метил-Р-фенилэтиламин (амфетамин) и им подобных с асимметричными соединениями, содержащими кислотные функциональные заместители, такими как карбоновая и сульфоновая кислота. Соли диастереоизомеров можно разделить фракционной кристаллизацией или ионной хроматографией. В случае разделения оптических изомеров аминосоединений присоединение хиральных карбоновых или сульфоновых кислот, таких как камфорсульфоновая кислота, винная кислота, миндальная кислота, или молочная кислота, может привести к образованию диастереомерных солей.
В другом варианте, по методу (2) растворяемый субстрат реагирует с одним энантиомером хирального соединения и образует пару диастереомеров (Е11е1 Е. апй Айеп 8. (1994), 8йегеосЕет181гу ой Оьдащс Сотроипйз (Стереохимия органических соединений), .1о11п Айеу & 8опз, 1пс., р. 322). Диастереомерные соединения могут быть получены при взаимодействии асимметричных соединений с энантиомерно-чистыми хиральными модифицирующими реагентами, такими как производные ментила, с последующими разделением диастереомеров и гидролизом, при этом получают свободный энантиомерно-обогащенный ксантен. Способ определения оптической чистоты включает получение хиральных сложных эфиров, таких как ментиловый эфир, например, (-)ментил хлорформиат в присутствии основания, или эфира Мошера, а-метокси-а-(трифторметил)фенилацетата (йасоЪ III. (1982) I. Огд. СЬет. 47:4165), рацемической смеси, и анализ ЯМР-спектра на присутствие обоих атропизомерных диастереомеров. Стабильные диастереомеры атропизомерных соединений могут быть разделены и выделены с помощью нормально-фазовой хроматографии и обращенно-фазовой хроматографии, с использованием методов разделения атропизомерных нафтилизохинолинов (Ноуе Т., АО 96/15111). По способу (3) рацемическая смесь двух энантиомеров может быть разделена хроматографически с использованием хиральной неподвижной фазы (СЫга1 1лс|шй С11гота1одгар11у (Хиральная жидкостная хроматография) (1989) А.й. БоидЕ, Ей. СЬартап апй На11, Ыеу Уогк; ОкатоГо. (1990) 1. ой СЬготайодг. 513:375-378). Обогащенные или очищенные энантиомеры можно идентифицировать способами, применяемыми для выявления других хиральных молекул с асимметричными атомами углерода, такими как вращение плоскости поляризации света и круговой дихроизм.
Все вышеприведенные обсуждения терминов из литературы и патентов содержат точные ссылки непосредственно в местах, где они упоминаются. Конкретно процитированные разделы или страницы вышеуказанных работ сопровождаются уточненными ссылками. Изобретение описано достаточно подробно для того, чтобы дать возможность специалисту в данной области техники оценить и использовать предмет нижеприведенных вариантов воплощения изобретения. Очевидно, что в объем и сущность настоящего изобретения могут быть включены некоторые модификации способов и композиций по данному изобретению, упомянутых в нижеприведенных вариантах воплощения изобретения.
Примеры, основной раздел
Следующие примеры иллюстрируются схемами.
Некоторые примеры повторяются несколько раз. При описании повторных примеров условия реакции, такие как продолжительность реакции, температура, концентрация и т.п., а также выходы представлены в нормальных экснерименталвных диапазонах. Если при выполнении повторного примера использовали значительные модификации, то указаны только те модификации, при которых были получены результаты, значительно отличающиеся от описанных. Если при выполнении повторных примеров использовали другие исходные соединения, то эти соединения указаны. Если в описании повторного примера указан соответствующий аналог соединения, такой как соответствующий этиловому эфиру, то этот термин означает, что присутствует другая группа, в данном случае обычно метиловый эфир, то есть в соединении присутствует та же группа, но модифицированная, как указано в названии.
В ряде нижеприведенных схем термин ейс означает заместитель в химических структурах и термин на схемах. При использовании на иллюстрациях данный термин определен для каждой иллюстрации. Если термин ейс использован в схеме и не означает заместителя в химической структуре, он означает и т.п..
Саквинавирподобные фосфонатные ингибиторы протеазы (8БРР1)
Получение промежуточных эфиров фосфоновой кислоты.
Структуры промежуточных эфиров фосфоновой кислоты 1-6, а также структуры групп К1, К4 и К7 по настоящему изобретению показаны как Формулы 1.
Структуры компонентов К2ЫНСН(К3)СОИНК4 и К5ХСН2 показаны как формулы 2 и 2а, а структуры компонентов К6СООН показаны как формулы 3а, 3Ъ и 3с. Специфические стереоизомеры некоторых структур показаны как формулы 1, 2 и 3, однако все стереоизомеры использованы в синтезе соединений 1-6. Последующая химическая модификация соединений 1-6, как указано в данном описании, позволяет синтезировать конечные соединения по настоящему изобретению.
Промежуточные соединения 1-6 содержат фосфонатный фрагмент (К1О)2Р(О), соединенный с ядром молекулы с помощью различных связующих звеньев, обозначенных в присоединенных фрагментах схемах как 1шк. На иллюстрациях формулы 4 и 5 показаны примеры связующих звеньев, присутствующих в структурах 1-5, в которых ейс означает каркас молекулы, например, саквинавир.
- 175 008775
К6а означает К6, содержащий фосфонатный фрагмент;
К2а, К3а означает К2 или К3, содержащий фосфопатпый фрагмент;
К1 означает Н, алкил, галогеналкил, алкенил, аралкил, арил;
К7 означает алкил, СН28О2СН3, С(СН3)28О2СН3, СН2СОИН2, СН28СН3, имидаз-4-илметил, СН2ИНСОСГ3;
X означает 8, прямая связь.
СН2ИНАс,
Формулы 2 (Χ,ΝΗΑ4
СОИНА4
А20
В9=ОСНгРЬ 8-3-пиридил 5-4-пиридил ОСН2*4-пиридял
- 176 008775
Формулы 2а
Формулы 3а. Структуры фрагментов К6СООН
С23 С24
К7 = алкил, СН28О2СН3, С(СН3)28О2СН3, ^^ΟΝΗ2, СН28СН3, имидаз-4-илметил, СНN 1Ас,С11ЛНСОСФ.
- 177 008775
Формулы 3Ъ. Структуры фрагментов К6СООН
К7 = алкил, СН28О2СН3, С(СН3)28О2СН3, СН2СОИН2, СН28СН3, имидаз-4-илметил,СН2МНЛс, СН2ИНСОСР3.
Формулы 3с. Структуры фрагментов К6’СООН
Формулы 4. Примеры связующих звеньев, соединяющих каркас молекулы и фосфонатный фрагмент
- 178 008775
Формулы 5. Примеры связующего звена между структурой-каркасом и фосфонатным остатком. связующее звено (1тк) примеры
__β-ΟΡ1 О Ме 01,1 циклоаклил 11 1_/ ] Η |ύΐβ
56 57
ГР(ОКОВ1)2 ^-^(0)(01^)2
58 59
На схемах 1-69 показаны синтезы промежуточных фосфонатов по настоящему изобретению 1-4 и промежуточных соединений, необходимых для их синтеза. Ниже описан также синтез сложных эфиров фосфоновой кислоты 5 и 6, в которых фосфонатный остаток включен в состав групп К6СООН и Κ2ΝΗΟΗ(Κ3)ΟΟΝΗΚ4.
Защита реакционноспособных заместителей
В зависимости от используемых условий реакции, может потребоваться защитить некоторые реакционноспособные заместители от нежелательных реакций путем введения защитных групп перед синтезом и затем удаления защитных групп с использованием известных в данной области техники способов. Методы защиты функциональных групп и удаления защитных групп описаны, например, в книге РгоТесйсе Отоирз т ОгдаЫс 8уп1Ье818, Т.^. Огееп и Р.О.М \¥и1ы №11еу, второе издание, 1990. Примеры реакционноспособных заместителей, которые могут быть защищены, показаны на прилагаемых схемах как, например, [ОН], [8Н].
Получение промежуточных фосфонатов 1
На схеме 1 показан один метод для получения сложного эфира фосфоновой кислоты 1.6, в котором X означает простую связь. По этой схеме, амин К2ЫНСН(К3)СОКНК4 1.2 взаимодействует с эпоксидом 1.1 с образованием аминоспирта 1.3. Синтез эпоксида 1.1 описан ниже (схема 2). Получение аминоспиртов по реакции амина с эпоксидом описано, например, в книге Лйуапсей Ограшс Сйеш181гу, I. МагсР, МсОгахс Н111, 1968, стр. 334. Обычно, эквимолярные количества реагентов перемешивают в полярном растворителе, таком как спирт или диметилформамид, при нагревании от комнатной температуры до 100°С в течение 1-24 ч, при этом получают продукт 1.3. В этих условиях карбобензилоксизащитная ('сЬ/_; группа удаляется. Удаление сЬ/-грущ| описано, например, в книге РгоТесйсе Огоирз т ОгдаЫс 8уп1йе818, Т.^. Огееп и Р.О.М ХР’Щз, №11еу, второе издание, 1990, стр. 335. Реакцию можно проводить в условиях каталитического гидрирования в присутствии водорода или донора водорода, при взаимодействии с кислотой Льюиса, такой как хлорид алюминия или трибромид бора, или в условиях основного гидролиза, например, в присутствии гидроксида бария, растворенного в смеси воды и органического растворителя. Предпочтительно защищенный амин 1.3 превращают в свободный амин 1.4 путем гидрирования в присутствии катализатора 10% палладий на угле, в этаноле, как описано в патенте США № 5196438. Затем амин 1.4 взаимодействует с карбоновой кислотой 1.5 с образованием амида 1.6. Реакцию конденсации аминов 1.4 с карбоновой кислотой 1.5 можно проводить в различных условиях, например, как описано в книге Сошргейеп81Уе Ограшс ТгапзРогшайопз, К.С. Ьагоск, УСН, 1989, стр. 972ΙΤ. Карбоновую кислоту можно активировать превращением ее в имидозолид, смешанный ангидрид или активный сложный эфир, например сложный эфир с гидроксибензотриазолом или Ν-гидроксисукцимидом. В другом варианте, реагенты можно перемешивать в присутствии карбодиимида, таком как дициклогексилкарбодиимид или диизопропилкарбодиимид, при этом в качестве продукта получают амид 1.6. Предпочтительно эквимолярные количества амина и карбонорвой кислоты перемешивают в тетрагидрофуране приблизительно при -10°С, в присутствии дициклогексилкарбодиимида, как описано в патенте США № 5196438, для получения амида 1.6. Карбоновая кислота 1.5, используемая в вышеупомянутой реакции, получена при взаимодействии замещенной хинолин-2-карбоновой кислоты 1.7, в которой заместитель А означает группу 11пк-Р(О)(ОК1)2 или ее предшественник, такой как [ОН], [8Н], Вг, как описано ниже, с аминокислотой 1.8. Реакцию проводят в аналогичных условиях, как описано выше для синтеза амида 1.6. Предпочтительно, проводят реакцию хинолинкарбоновой кислоты 1.7 с Ν-гидроксисукцимидом и карбодиимидом, при этом получают сложный эфир гидроксисукцимида, который затем взаимодействует с аминокислотой 1.8 в диметилформамиде при комнатной температуре в течение 2-4 сут, как описано в патенте США № 5196438, при этом получают амид 1.5. Синтез замещенной хинолинкарбоновой кислоты 1.7 описан ниже на схемах 24-27.
На схеме 2 представлен синтез эпоксидов 1.1, использованных, как показано на схеме 1. Получение эпоксида
1.1, в котором К10 означает водород, описан в статье I. Мей. СРет., 1997, 40, 3979. Аналоги, в которых К10 означает один из заместителей, описанных на иллюстрации 2, получают, как показано на схеме 2. Замещенный фенилаланин 2.1 сначала превращают в бензилоксикарбонилпроизводное 2.2. Получение бензилоксикарбониламинов описано в книге РгоТесЦуе Огоирз т ОгдаЫс 8уп1Ье818, Т.^. Огееп и Р.О.М. \¥и18, ^йеу, второе издание, 1990, стр.335. Ами
- 179 008775 нокислота 2.1 реагирует с бензилхлорформиатом или дибензилкарбонатом в присутствии подходящего основания, такого как карбонат натрия или триэтиламин, с образованием защищенного амина 2.2. Для превращения карбоновой кислоты 2.2 в эпоксид 1.1, например, используют последовательность реакций, которая описана в статье .1. Мей. С11ст.. 1994, 37, 1758. Карбоновую кислоту сначала превращают в активированное производное, такое как хлорангидрид карбоновой кислоты 2.3, в котором X означает хлор, например, обработкой оксалилхлоридом или смешанным карбонатом, например, обработкой изобутилхлорформиатом, а затем полученное активированное производное взаимодействует с раствором диазометана в эфире, с образованием диазокетона 2.4. Реакцию проводят при добавлении раствора активированного производного карбоновой кислоты к раствору трех или более эквивалентов диазометана в эфире при 0°С. Диазокетон превращают в хлоркетон 2.5 при взаимодействии с безводным хлористым водородом в подходящем растворителе, таком как диэтиловый эфир, как описано в статье .1. Мей. Сйет.. 1997, 40, 3979. Последнее соединение затем восстанавливают, например, в присутствии эквимолярного количества боргидрида натрия в эфирном растворителе, таком как тетрагидрофуран при 0°С, при этом получают смесь хлоргидринов, из которых требуемый 28,38-диастереомер 2.6 выделяют методом хроматографии. Хлоргидрин 2.6 затем превращают в эпоксид 1.1 при обработке основанием, таким как гидроксид щелочного металла в спиртовом растворителе, например, как описано в статье .1. Мей. Сйет.. 1997, 40, 3979. Предпочтительно, реакцию соединения 2.6 с гидроксидом калия проводят в этаноле при комнатной температуре, при этом получают эпоксид 1.1.
На схеме 3 показан синтез амина К2ЫНСН(К3)СОХНК4 (1.2), который используют в описанной выше схеме (схема 1). По этой схеме карбоновую кислоту К2ИНСН(К3)СООН 3.1 сначала превращают в Ν-зашишенный аналог
3.2, например, при взаимодействии с бензилоксихлорформиатом и триэтиламином в тетрагидрофуране. Карбоксильную группу затем активируют, например, превращением ее вхлорангидридкарбоновой кислоты или смешанный ангидрид, или при взаимодействии с изобутилхлорформиатом, как описано в статье ΡΊιίηιίίΐ. 50, 532, 1996 и 8уп1Ьез1з, 1972, 453, и полученное активированное производное затем взаимодействует с амином ΙΐΝΐ Р. с образованием амида 3.4. После удаления защитных групп, например, как описано выше, получают свободный амин 1.2.
На схеме 4 показан альтернативный метод получения соединений 1, в которых X означает прямую связь. По этой схеме гидроксиметилзаттгищенный оксазолидинон 4.1 превращают в активированное производное 4.2, которое затем вступает в реакцию с амином К2ПНСН(К3)СОПНК4 (1.2), с образованием амида 4.3. Получение гидроксиметилзащещенного оксазолидинона 4.1 описано ниже (схема 5). Гидроксильную группу можно превратить в бромид, например, при взаимодействии с трифенилфосфином и четырехбромистым углеродом, как описано в статье .1. Ат. С1тет. 8ос, 92, 2139, 1970, или с метансульфонилоксипроизводным, при взаимодействии с метансульфонилхлоридом и основанием, или, предпочтительно, для превращения в 4-нитробензолсульфонилпроизводное 4.2, при взаимодействии в растворителе, таком как этилацетат или тетрагидрофуран, с 4-нитробензолсульфонилхлоридом и основанием, таким как триэтиламин или Ν-метилморфолин, как описано в заявке \¥О 9607642. Полученный нозилат 4.2 затем взаимодействует с амином 1.2 с образованием продукта замещения 4.3. Эквимолекулярные количества реагентов перемешивают в инертном растворителе, таком как диметилформамид, ацетонитрил или ацетон, по выбору, в присутствии органического или неорганического основания, такого как триэтиламин или углекислый натрий, при температуре от 0 до 100°С, при этом получают амин 4.3. Предпочтительно, реакцию проводят в метилизобутилкетоне при 80°С в присутствии углекислого натрия, как описано в заявке \¥О 9607642. Оксазолидиноновую группу, присутствующую в продукте 4.3, гидролизуютсобразованием гидроксиамина 4.4. Гидролиз проводят в присутствии водного раствора основания, такого как гидроксид щелочного металла, и по выбору, в присутствии органического сорастворителя. Предпочтительно, реакцию оксазолидинона 4.3 проводят с водным гидроксидом натрия в этаноле при температуре кипения растворителя, как описано в заявке \¥О 9607642, при этом получают амин 4.4. Этот продукт затем взаимодействует с карбоновой кислотой или ее активированным производным 1.5, получение которого описано выше, с образованием продукта 1.6. Реакцию получения амида проводят в условиях, которые описаны выше (схема 1).
На схеме 5 представлен синтез гидроксиметилоксазолидинонов 4.1, которые используются для получения сложных эфиров фосфоновой кислоты 1, как описано выше на схеме 4. По этой схеме фенилаланин или его замещенное производное 2.1, в котором К10 определено на иллюстрации 2, превращают во фталимидопроизводное 5.1. Превращение аминов во фталимидопроизводные описано, например, в книге РнДесйсе Огоирз т ОгдаЫс 8уп1Ьез1з, Т.^. Огееп и Р.О.М. \¥н1з. \¥йеу. второе издание, 1990, стр. 358. Амин взаимодействует со фталевым ангидридом, 2карбоэтоксибензоилхлоридом или Ν-карбоэтоксифталимидом, по выбору, в присутствие основания, такого как триэтиламин или углекислый натрий, с образованием защищенного амина 5.1. Предпочтительно, реакцию аминокислоты со фталевым ангидридом проводят в толуоле при температуре кипения растворителя, при этом образуется фталимидопродукт. Карбоновую кислоту затем превращают в активированное производное, такое как хлорангидрид кислоты 5.2, в котором X означает хлор. Превращение карбоновой кислоты в соответствующий хлорангидрид кислоты можно проводить при обработке карбоновой кислоты реагентом, таким как, например, хлористый тионил или оксалилхлорид в инертном органическом растворителе, таком как дихлорметан, по выбору, в присутствии каталитического количества третичного амида, такого как диметилформамид. Предпочтительно, для превращения карбоновой кислоты в хлорангидрид используют реакцию с оксалилхлоридом в присутствии каталитического количества диметилформамида в растворе толуола при комнатной температуре, как описано в заявке \¥О 9607642. Хлорангидрид 5.2, в котором X означает хлор, затем превращают в альдегид 5.3, в условиях реакции восстановления. Этот процесс описан, например, в книге Сотргейепмсе Огдашс ТгапзГогтайопз. К.С. Ьагоск, УСН, 1989, стр. 620. Это превращение можно осуществляют в условиях каталитического гидрирования, которое называется реакцией Розенмунда, или в условиях химического восстановления, например, боргидридом натрия, литийалюминий тритретбутоксигидридом или триэтилсиланом. Предпочтительно, гидрирование хлорангидрида 5.2, в котором X означает хлор, проводят в растворе толуола в присутствии катализатора 5% палладий на угле, в присутствии бутиленоксида, как описано заявке \¥О 9607642, при этом получают альдегид 5.3. Альдегид 5.3 затем превращают в производное цианогидрина 5.4. Превращение альдегидов в цианогидрины описано в книге РнДесйсе Огоирз т ОгдаЫс 8уп1Ьез1з, Т.^. Огееп и Р.О.М. \¥н1з. \¥йеу. второе издание, 1990, стр. 211. Например, альдегид 5.3 превращают в цианогидрин 5.4 при взаимодействии стриметилсилилцианидом в инертном растворителе, таком как дихлорметан, с последующей
- 180 008775 обработкой органической кислотой, такой как лимонная кислота, как описано в заявке \¥О 9607642, или используют другие методы, описанными в указанной книге. Цианогидрин затем подвергают кислотному гидролизу для превращения цианогруппы в соответствующую карбоксильную группу, при этом одновременно гидролизуется фталимидозаместитель с образованием аминокислоты 5.5. Гидролиз проводят в водных растворах неорганической кислоты. Например, субстрат 5.4 реагирует с водной соляной кислотой при температуре кипения растворителя, как описано в заявке \λ'Ό 9607642, при этом в качестве продукта образуется карбоновая кислота 5.5. Аминокислоту затем превращают в карбамат, например, в этилкарбамат 5.6. Превращение аминов в карбаматы описано в книге РгоТесНсе Сгоирз т ОгдаЫс 8уп1йез1з, Т.^. Сгееп и Р.С.М. \Ун1ы ^11еу, второе издание, 1990, стр. 317. Амин взаимодействует, например, с этилхлорформиатом, в присутствии основания, таком как карбонат калия, с образованием карбамата 5.6. Например, аминокислота 5.5 взаимодействует в водном растворе с этилхлорформиатом и достаточным количеством водного гидроксида натрия при нейтральном значении рН, как описано заявке \λ'Ό 9607642, собразованием карбамата 5.6. Последнее соединение затем превращают в оксазолидинон 5.7, например, при обработке водным гидроксидом натрия при комнатной температуре, как описано заявке \ГР 9607642. Полученную карбоновую кислоту превращают в метиловый эфир 5.8 в условиях стандартной этерификации. Превращение карбоновых кислот в сложные эфиры описано, например, в книге СотртеРепмсе Огуап1с ТгапзГогшайопз, Я. С. Ьагоск, УСН, 1989, стр. 966. Указанное превращение проводят с использованием катализируемой кислотой реакции между карбоновой кислотой и спиртом, или по реакции, катализируемой щелочью, между карбоновой кислотой и галогеналкилом, например, алкилбромидом. Например, карбоновую кислоту 5.7 превращают в метиловый эфир 5.8 обработкой метанолом при температуре кипения растворителя, в присутствии каталитического количества серной кислоты, как описано в заявке \УО 9607642. Карбометоксильную группу, присутствующую в соединении 5.8, далее восстанавливают для получения соответствующего карбинола 4.1. Восстановление сложных эфиров карбоновых кислот до карбинолов описано в книге СотртеРепмсе Отданы. ТгапзГогшайопз, Я.С. Ьагоск, УСН, 1989, стр. 550. Восстановление можно проводить с использованием восстановителей, таких как диметилсульфид бора, боргидрид лития, диизобутилалюминий гидрид, литий-алюминий гидрид и т.п. Например, сложный эфир 5.8 восстанавливают до карбинола 4.1 по реакции с боргидридом натрия в этиловом спирте при комнатной температуре, как описано в заявке ΑΌ 9607642.
Схема 1
1-1 1.3 1.4
Я10 означает Н, ОС2Н5, ОСН2С6Н5, ОСН2СН2морфолино, ОСН2СОморфолино; А означает [ОН], [8Н], [ΝΗ2], [Вг] и т.п. или 11пк-Р(О)(ОЯ1)2
Схема 2
Схема 3 соон
ΝΗ
Н2
3.1
- 181 008775
Схема 4
1.β
Схема 5
Схема 6
Методики, показанные на схемах 1 и 4, отражают ме'тоды синтеза соединений 1.6, в которых X означает простую связь, в которых заместитель А означает группу 11пк-Р(О)(ОК1)2 или ее предшественник, такой как [ОН], [8Н], Вг, как описано ниже. На схеме 6 показан синтез 1.6, в котором А означает предшественник 1тк-Р(О)(ОК!)2, в соединения 1. Ме'тоды превращения заместителя А в группу 1тк-Р(О)(ОК!)2 показаны ниже (схемы 24-69). В методиках, представленных выше на схемах 1, 4, и методиках, описанных ниже (схемы 24-69) для получения сложных эфиров фосфоновой кислоты 2-6, соединения, в которых группа А означает предшественник 11пк-Р(О)(ОК1)2, могут быть превращены в соединения, в которых А означает 11пк-Р(О)(ОК!)2, на любой соответствующей стадии последовательности реакций, или, как показано на схеме 6, при завершении последовательности реакций. Выбор соответствующей стадии для превращения А в группу 1тк-Р(О)(ОК!)2 осуществляется с учетом природы реакций, включенных в данную схему превращений, и стабильности различных компонентов субстрата, в данных условиях.
Схема 7
Н45Н = СвН65Н, 4-ГС6Н55Н, 2-нафтил-5Н;
- 182 008775
Схема 8
ЗП4 сомин4 ^ο)^)-<ΧΧίΐχν-Νζκ3 о й7 н НО н
На схеме 7 показан синтез соединений 1, в которых заместитель X означает серу, а группа А означает группу 1тк-Р(О)(ОК?)2 или ее предшественник, такой как [ОН], [8Н], Вг, как описано ниже.
В этой последовательности реакций, 2-бензоилоксикарбониламино-2-(2,2-диметил[1,3]диоксалан-4-ил)этиловый эфир метансульфоновой кислоты 7.1, полученный, как описано в статье I. Огд. С11ет, 2000, 65, 1623, взаимодействует с тиолом К.48Н 7.2, как показано выше, с образованием тиоэфира 7.3. Реакцию проводят в подходящем растворителе, таком как, например, пиридин, ДМФА или т.п., в присутствии неорганического или органического основания при температуре от 0 до 80°С в течение 1-12 ч, при этом получают тиоэфир 7.3. Предпочтительно, реакцию мезилата 7.1 с эквимолекулярным количеством тиола К'8Н проводят в смеси органического сорастворителя, не смешивающегося с водой, такого как толуол, и воды, в присутствии катализатора фазопереноса, такого как, например, тетрабутиламмонийбромид, и неорганического основания, такого как гидроксид натрия, при температуре приблизительно 50°С, при этом получают продукт 7.3. 1,3-Диоксолановую защитную группу, которая присутствует в соединении 7.3, затем удаляют гидролизом, катализируемым кислотой, или при замене реакционноспособного карбонильного соединения, при этом получают диол 7.4. Методы для превращения 1,3-диоксоланов в соответствующие диолы описаны в книге Рго1есйуе Огоирз т ОгдаЫс 8уп1йез1з, Т.А. Огееп и Р.С-.М. Аи1з, Айсу, второе издание, 1990, стр. 191. Например, 1,3-диоксолан 7.3 гидролизуют при взаимодействии с каталитическим количеством кислоты в смеси воды и органического растворителя. Предпочтительно, 1,3-диоксолан 7.3 растворяют в водном метаноле, содержащем соляную кислоту, и нагревают при приблизительно 50°С, при этом получают продукт 7.4.
Затем первичную гидроксильную группу в диоле 7.4 селективно ацилируют при взаимодействии с электроноакцепторным ацилгалогеном, таким как, например, пентафторбензоилхлорид или моно- или ди-бензоилхлориды. Реакцию проводят в инертном растворителе, таком как дихлорметан и т.п., в присутствии неорганического или органического основания. Предпочтительно, реакцию проводить с использованием эквимолярных количеств диола 7.4 и 4-нитробензоилхлорида в растворителе, таком как этилацетат, в присутствии третичного органического основания, такого как 2-пиколин, при комнатной температуре, при этом получают эфир оксикислоты 7.5. Затем эфир оксикислоты взаимодействует с сульфонилхлоридом, таким как метансульфонилхлорид, 4-толуолсульфонилхлорид и т.п., в присутствии основания, в апротонном полярном растворителе при низкой температуре, с образованием соответствующего эфира сульфоновой кислоты 7.6. Предпочтительно, реакцию проводят с использованием эквимолекулярных количеств карбинола 7.5 и метансульфонилхлорида в этилацетате, содержащем триэтиламин, при температуре приблизительно 10°С, при этом получают мезилат 7.6. Затем соединение 7.6 подвергают гидролитической циклизации с образованием оксирана 7.7. Мезилат или аналогичную уходящую группу, присутствующую в 7.6, замещают гидроксид ионом, и полученный карбинол, самопроизвольно превращается в оксиран 7.7 с отщеплением 4нитробензоата. Для осуществления этого превращения, эфир сульфоновой кислоты 7.6 взаимодействует с гидроксидом щелочного металла или гидроксидом тетраалкиламмония в водном органическом растворителе. Предпочтительно, реакцию мезилата 7.6 с гидроксидом калия проводят в водном диоксане при комнатной температуре в течение приблизительно 1 ч, при этом получают оксиран 7.7.
Затем оксиран 7.7 подвергают региоспецифической реакции раскрытия кольца при обработке вторичным амином 1.2, при этом образуется аминоспирт 7.8. Амин и оксиран взаимодействуют в протонном органическом растворителе, по выбору, в присутствии дополнительного количества воды, при температуре от 0 до 100°С, и в присутствии неорганического основания, в течение 1-12 ч, с образованием продукта 7.8. Предпочтительно, реакцию эквимолярных количеств реагентов 7.7 и 1.2 проводят в водном метаноле при температуре приблизительно 60°С в присутствиеи карбоната калия, в течение приблизительно 6 ч, при этом получают аминоспирт 7.8. Карбобензилокси(сЪ/)защитную группу в продукте 7.8 удаляют и получают свободный амин 7.9. Методы для удаления сЬ/мруии описаны, например, в книге РгоТесйте Огоирз т ОгдаЫс 8уп1йез1з, Т.А. Огееп и Р.О.М. Аи1з, Айсу, второе издание, 1990, стр. 335. Методы включают каталитическое гидрирование и кислотный или основной гидролиз.
Например, сйх-защищеппый амин 7.8 взаимодействует с гидридом щелочного металла или щелочноземельного металла в водном органическом или спиртовом растворителе с образованием свободного амина 7.9. Предпочтительно, ски-группу из 7.8 удаляют при взаимодействии с гидроксидом калия в спирте, таком как изопропиловый спирт, при температуре приблизительно 60, при этом получают амин 7.9. Затем полученный амин 7.9 ацилируют карбоновой кислотой или активированным производным 1.5 в условиях, описанных выше для превращения амина 1.4 в амид 1.6 (схема 1), с образованием конечного продукта - амида 7.10. В методиках, показанных на схеме 7, описан синтез соединений 1, в которых X означает серу, а заместитель А означает группу 11пк-Р(О)(ОК1)2 или его предшественник, такой как [ОН], [8Н], Вг, как описано ниже. На схеме 8 показан синтез соединений 7.10, в которых А означает предшественник группы 1тк-Р(О)(ОК.1)2, соединения 1. Методики для превращения заместителя А в группу 11пк-Р(О)(ОК1)2 показаны ниже (схемы 24-69).
На схемах 1-7 описан синтез соединений 1, в которых заместитель А означает группу 1тк-Р(О)(ОК.1)2 или ее предшественник, такой как [ОН], [8Н], Вг, как описано ниже. На схеме 8 описано превращение соединений 1, в которых А означает [О], [8Н], [ЫН], как описано ниже, в соединения 1, в которых А означает группу 11пк-Р(О)(ОК1)2. Методики для превращения крупны А в группу 11пк-Р(О)(ОК1)2 описаны ниже (схемы 24-69).
В этом и следующих примерах природа остатка эфира фосфоновой кислоты может изменяться посредством
- 183 008775 химических превращений до или после ее включения в структуру зсайЫб. Превращения и использованные для этого методы, описаны ниже (схема 54).
Получение промежуточных фосфонатов 2
На схеме 9 показан один метод получения соединений 2, в которых X означает простую связь, и в котором заместитель А означает группу 1тк-Р(О)(ОК1)2 или его предшественник, такой как [ОН], [8Н], [Вг], как описано ниже. По этой схеме гидроксиметилоксазолидинон 9.1, получение которого описано ниже, превращают в активированное производное, например в 4-нитробензолсульфонат 9.2. Для этого используют аналогичные условия, как описано выше (схемы 4) для превращения карбинола 4.1 в нозилат 4.2. Затем активированный сложный эфир 9.2 взаимодействует с амином 1.2 в тех же условиях, которые описаны выше для получения амина 4.3, с образованием амина оксазолидинона 9.3. Затем оксазолидиноновую группу гидролизуют при обработке водным спиртовым основанием и получают первичный амин 4.4. Например, при взаимодействии оксазолидинона 9.3 с водным раствором гидроксида натрия при кипячении с обратным холодильником, как описано в заявке УО 9607642, получают амин 9.4. Затем последнее соединение взаимодействует с карбоновой кислотой 9.6 с образованием амида 9.5. Для реакции конденсации используют аналогичные условия, как описано выше для получения амида 1.6.
Эфиры фосфоновой кислоты 2-6, которые включают группу К6СО, полученную ранее из карбоновых кислот, как показано на иллюстрации 2с, содержат карбаматную группу. Различные методы получения карбаматов описаны ниже (схема 55).
На схеме 10 показан альтернативный метод получения соединений 2, в которых X означает простую связь, а заместитель А означает группу 1тк-Р(О)(ОК1)2 или ее предшественник, такой как [ОН], [8Н], [Вг], как описано ниже. В этом методе оксиран 10.1, получение которого описано ниже, взаимодействует с амином 1.2, с образованием аминоспирта 10.2. Реакцию проводят при аналогичных условиях, которые описаны ранее для получения аминоспирта
1.3, (схема 1). Затем бензилоксикарбонилзащитную группу удаляют в соединении 10.2 и получают свободный амин
10.3. Для удаления бензольного заместителя используют аналогичные условия, како писано выше для удаления бензольного заместителя в соединении 1.3. Затем амин 10.3 взаимодействует с карбоновой кислотой 9.6 в вышеупомянутых условиях с образованием амида 9.5 (схема 9).
Методики, показанные на схемах 9 и 10, используют для получения соединений 9.5, в которых заместитель А означает группу 11пк-Р(О)(ОК1)2, или ее предшественник, такой как [ОН], [8Н], [Вг], как описано ниже. На схеме 11 показано превращение соединений 9.5, в которых А означает предшественник группы 11пк-Р(О)(ОК1)2, в соединения
2. Методики для превращения заместителя А в группу 1тк-Р(О)(ОК1)2 описаны ниже (схемы 24-69).
На схемах 12 и 13 показан синтез соединений 2, в котором X означает серу. Как показано в схеме 12, замещенный тиофенол 12.2, в котором заместитель является или 11пк-Р(О)(ОК1)2 или ее предшественником, такой как [О], [8Н], [Вг], как описано ниже, взаимодействует с 2-бензилоксикарбониламино-2-(2,2-диметил[1,3]диоксалан-4ил)этиловым эфиром метансульфоновой кислоты 12.1, получение которого описано в статье I. Огд. Сбеш, 2000, 65, 1623, при этом получают продукт замещения 12.3. Используют аналогичные условия, как описано выше, для получения тиоэфира 7.3. Ме'тоды синтеза замещенного тиофенола 12.2 описаны ниже (схемы 35-44). Затем тиоэфир 12.3 превращают с использованием ряда реакций, описанных выше (схема 7), для превращения тиоэфира 7.3 в амин 7.9. В данном ряде реакций используют аналогичные условия реакции, как описано выше (схема 7). Затем амин 12.4 взаимодействует с карбоновой кислотой или ее активированным производным 9.6, с образованием амида 12.5. Используют аналогичные условия, как описано выше для получения амида 9.5.
Методики, показанные на схеме 12, используют для синтеза соединений 12.5, в которых заместитель А означает группу 11пк-Р(О)(ОК1)2 или ее предшественник, такой как [ОН], [8Н], [Вг], как описано ниже. На схеме 13 показано превращение соединений 12.5, в которых А означает предшественник группы 11пк-Р(О)(ОК1)2, в соединения 2. Методики для превращения заместителя А в группу 11пк-Р(О)(ОК1)2 описаны ниже (схемы 24-69).
Схема 9
ОН цг
9.4 9.5
Схема 10
9.5
- 184 008775
Схема 11
11пк-Р(0)(ОР1)а
ΟΟΝΗΚ4
Схема 12
Схема 13
Получение промежуточных фосфонатов 3
На схемах 14-16 показан синтез эфиров фосфоновой кислоты 3, в которых X означает простую связь. Как изображено на схеме 14, оксиран 1.1, получение которого описано выше, взаимодействует с амином 14.1, в котором заместитель А означает группу 1шк-Р(О)(ОК?)2 или ее предшественник, такой как [ОН], [8Н], [Вг], как описано ниже, с образованием гидроксиамина 14.2. Для получения указанного соединения используют аналогичные условия, как указано выше, для получения амина 1.3. Методы для получения амина 14.1 описаны ниже (схемы 45-48). Затем в гидроксиамине 14.2 удаляют защитную группу и получают свободный амин 14.3. Для удаления бензольной защитной группы используют аналогичные условия, как описано выше для получения амина 1.4 (схема 1). Затем амин 14.3 взаимодействует с карбоновой кислотой или ее активизированным производным 9.6, с образованием амида 14.4, в условиях, описанных выше для получения амида 12.5.
На схеме 15 показан альтернативный метод для получения эфиров фосфоновой кислоты 14.4. В этой последовательности реакций, 4-нитробензолсульфонат 4.2, получение которого описано выше (схема 4), взаимодействует с амином 14.1, в котором заместитель А означает группу 11пк-Р(О)(ОК1)2 или ее предшественник, такой как [ОН], [8Н], [Вг], как описано ниже, с образованием амина 15.1. Реакцию проводят в тех же условиях, которые описаны выше для получения амида 4.3. Затем оксазолидиновую группу, присутствующую в продукте удаляют, по реакции, описанной выше для превращения оксазолидина 4.3 в гидроксиамин 4.4, с образованием гидроксиамина 15.2. Затем последнее соединение конденсируют, как описано выше, с карбоновой кислотой или ее активизированным производным 9.6, с образованием амида 14.4.
Методики, показанные на схемах 14 и 15, используют для получения соединений 14.4, в которых заместитель А означает группу 11пк-Р(О)(ОК1)2 или ее предшественник, такой как [ОН], [8Н], [Вг], как описано ниже. На схеме 16 показано превращение соединений 14.4, в которых А означает предшественник группы 11пк-Р(О)(ОК1)2, в соединения 3. Методики для превращения заместителя А в группу 11пк-Р(О)(ОК1)2 показаны ниже (схемы 24-69).
На схемах 17 и 18 показано получение эфиров фосфоновой кислоты 3, в которых X означает серу. Как показано на схеме 17, оксиран 7.7, синтез которого описан выше (схема 7), взаимодействует с амином 14.1. Реакцию размыкания кольца проводят в аналогичных условиях, как описано выше для получения аминоспирта 7.8 (схема 7). Затем бензилоксикарбонильную защитную группу удаляют с образованием свободного амина 17.2. Для удаления защитных групп используют аналогичные условия, как описано выше для превращения защищенного амина 7.8 в амин 7.9 (схема 7), затем полученный амин 17.2 конденсируют с карбоновой кислотой или ее активированным производным 9.6 в условиях, описанных выше, с образованием амида 17.3.
Методики, показанные на схеме 17, используют для получения соединения 17.3, в котором заместитель А означает группу 11пк-Р(О)(ОК1)2 или ее предшественник, такой как [ОН], [8Н], [Вг], как описано ниже. На схеме 18 показано превращение соединений 17.3, в которых А означает предшественник группы 11пк-Р(О)(ОК1)2, в соединения 3. Методики для превращения заместителя А в группу 11пк-Р(О)(ОК1)2 показаны ниже (схемы 24-69).
- 185 008775
Схема 14
1.1 В10 / 14.2 14.3
О и Ме
В6СОХ ! Ме
о ( /-Н3
9.6 Αύ* н он 14.4
Схема 15
15.2 14-4
Схема 17
7.7 17.1
- 186 008775
Схема 18
Получение промежуточных фосфонатов 4
На схеме 19 показан метод получения эфиров фосфоновой кислоты 4, в которых X означает прямую связь. В данной последовательности реакций оксиран 1.1, получение которого описано выше (схема 2), взаимодействует с декагидроизохинолинамином, в котором заместитель А означает или группу 1тк-Р(О)(ОК1)2, или его предшественник, такой как [ОН], [8Н], Вг, как описано ниже, при этом получают аминоспирт 19.2. Реакцию раскрытия цикла проводят в условиях, аналогичных описанным выше для получения аминоспирта 1.3. Получение производных декагидроизохинолина 19.1 описано ниже (схемы 48а-52). Защитную сЬ/ группу затем удаляют и получают свободный амин 19.3 в тех же условиях, которые описаны выше для получения амина 1.4 (схема 1). Амин 19.3 затем конденсируют с карбоновой кислотой или с ее активированным производным 9.6 в тех же условиях, которые описаны выше, при этом получают амид 19.4.
На схеме 20 показан другой способ получения фосфонатных промежуточных соединений 19.4. По этой методике 4-нитробенолсульфониловый эфир 4.2, получение которого описано выше (схема 4), взаимодействует с производным декагидроизохинолина 20.1, в котором заместитель А означает или группу 11пк-Р(О)(ОК1)2, или его предшественник, такой как [ОН], [8Н], Вг, как описано ниже. Реакцию замещения проводят в тех же условиях, которые описаны выше для получения амина 4.3 (схема 4). Оксазолидиноновый фрагмент, присутствующий в продукте 20.2, затем гидролизуют с использованием методики, описанной выше (схема 4), при этом получают свободный амин
20.3. Это соединение затем конденсируют с карбоновой кислотой или ее активированным производным 9.6 в тех же условиях, которые описаны выше, при этом получают амид 19.4.
Методики, показанные на схемах 19 и 20, отражают получение соединений 19.4, в которых заместитель А означает или группу 11пк-Р(О)(ОК1)2, или его предшественник, такой как [ОН], [8Н]Вг, как описано ниже. На схеме 21 показано превращение соединения 19.4, в котором А означает предшественник группы 11пк-Р(О)(ОК1)2, в соединения 4. Методики превращения заместителя А в группу 11пк-Р(О)(ОК1)2 описаны ниже (схемы 24-69).
На схемах 22 и 23 отражено получение эфиров фосфоновой кислоты 4, в которых X означает серу. Как показано на схеме 22, оксиран 7.7, полеченный как описано выше (схема 7), взаимодействует с производным декагидроизохинолина 19.1, в которых заместитель А означает или группу 1тк-Р(О)(ОК1)2, или его предшественник, такй как [ОН], [8Н], Вг, как описано ниже.
Реакцию проводят в тех же условиях, которые описаны выше для получения амина 7.8 (схема 7), при этом получают гидроксиамин 22.1. Защитную сЬ/ группу, присутствующую в продукте 22.1, затем удаляют в тех же условиях, которые описаны выше (схема 7), и получают свободный амин 22.2. Этот продукт затем конденсируют с карбоновой кислотой или ее активированным производным 9.6, при этом получают амид 22.3. Реакцию конденсации проводят в тех же условиях, которые описаны ранее.
Методики, показанные на схеме 22, отражают получение соединений 22.3, в которых заместитель А означает или группу 11пк-Р(О)(ОК1)2, или его предшественник, такой как [ОН], [8Н], Вг, как описано ниже. На схеме 23 показано превращение соединения 22.3, в котором А означает предшественник группы 11пк-Р(О)(ОК1)2, в соединения 4. Методики превращения заместителя А в группу 1тк-Р(О)(ОК1)2 описаны ниже (схемы 24-69).
Схема 19
Схема 20
- 187 008775
Схема 21
Схема 22
Схема 23
Схема 24
Получение хинолин-2-карбоновых кислот 1.7, содержащих фосфонатные фрагменты или их предшественники
Последовательность реакций, изображенная на схеме 1, требует использования в качестве реагента хинолин-2карбоновой кислоты 1.7, в которой А означает или группу 11пк-Р(О)(ОК1)2, или его предшественник, такой как [ОН], [8Н], Вг.
Ряд замещенных хинолин-2-карбоновых кислот с подходящими заместителями выпускается в промышленности, или описан в химической литературе. Например, получение 6-гидрокси-, 6-амино- и 6-бромхинолин-2карбоновых кислот описано, соответственно, в патенте БЕ 3004370, и в статьях I. Не1.СЕет., 1989, 26, 929, и I. 1,аЪе11ей Сотр. КайюрЕагт., 1998, 41, 1103, а получение 7-аминохннолин-2-карбоновой кислоты описано в статье I. Ат. СЕет. 8ос, 1987, 109, 620. Хинолин-2-карбоновые кислоты с подходящими заместителями могут быть также получены способами, известными специалистам в данной области техники. Синтез хинолинов с различными заместителями описан, например, в книге С1ет1з1гу о! Не1егосус11с Сотроипйз, т. 32, О. 1опез, ей., А11еу, 1977, р. 931Т. Хинолин-2-карбоновые кислоты могут быть также получены по реакции Фридландера, которая описана в статье С11ет1з1гу о! Не1егосус1ю Сотроипйз, т. 4, К.С. Е1йегйе1й, ей., А11еу, 1952, р. 204.
На схеме 24 показано получение хинолин-2-карбоновых кислот по реакции Фридландера и дальнейшие превращения полученных продуктов. По этой последовательности реакций замещенный 2-аминобензальдегид 24.1 взаимодействует с алкилпируватом 24.2 в присутствии органического или неорганического основания, при этом получают эфир хинолин-2-карбоновой кислоты 24.3. После гидролиза этого эфира, например, в присутствии водного раствора основания, получают соответствующую карбоновую кислоту 24.4. Карбоновая кислота 24.4, в которой X означает ΝΉ2, может быть превращена в соответствующие соединения 24.6, в которых Ζ означает ОН, 8Н или Вг. Последнее превращение осуществляют по реакции диазотирования. Превращение ароматических аминов в соответ
- 188 008775 ствующие фенолы и бромиды по реакции диазотирования описано, соответственно, в книге 8уи11те1лс Отдашс С1тет181гу (Синтетическая органическая химия), К.В. ХХадиег, Н.Б. Хоок, №Иеу, 1953, стр. 167 и 94; превращение аминов в соответствующие 'тиолы описано в статье 8н1Гнг 1,е11., 2000, 24, 123. Амин сначала превращают в соль диазония при взаимодействии с азотистой кислотой. Соль диазония, предпочтительно тетрафторборат диазония, затем нагревают в водном растворе, например, как описано в книге Отдашс Рипсйопа1 Огоир РгерагаИоп8 (Получение органических функциональных групп), Ъу 8.К. 8апт11ег ап1 ^. Хато, Лсабепнс Рге88, 1968, р. 83, при этом получают соответствующий фенол 24.6, X означает ОН. В другом варианте соль диазония взаимодействует в водном растворе с бромидом меди (I) и бромидом лития, как описано в книге Отданы. Рнпс1юпа1 Огоир Ргерагайоп8 (Получение органических функциональных групп), Ъу 8.К. 8апт11ег ап1 ^. 1<аго, ЛсайетК Рге88, 1968, р. 138, при этом получают соответствующее бромсодержащее соединение 24.6, Υ означает Вг. В другом варианте тетрафторборат диазония взаимодействует в ацетонитрильном растворе с сульфгидрильной формой ионообменной смолы, как описано в статье 8и1Гиг РеИ., 2000, 24, 123, при этом получают тиол 24.6, Υ означает 8Н. По выбору, вышеописанную реакцию диазотирования можно проводить с использованием эфиров карбоновых кислот 24.3 вместо самих карбоновых кислот 24.5.
Например, 2,4-диаминобензальдегид 24.7 (фирмы Лрт С11ет1са18) взаимодействует с одним молярным эквивалентом метилпирувата 24.2 в метаноле в присутствии основания, такого как пиперидин, при этом получают метиловый эфир 7-аминохинолин-2-карбоновой кислоты 24.8. После гидролиза в основных условиях этого продукта с использованием одного молярного эквивалента гидроксида лития в водном метаноле получают карбоновую кислоту 24.9. Замещенную амином карбоновую кислоту затем превращают в тетрафторборат диазония 24.10 при взаимодействии с нитритом натрия и тетрафторборной кислотой. Соль диазония нагревают в водном растворе и получают 7гидроксихинолин-2-карбоновую кислоту 24.11, Ζ означает ОН. В другом варианте тетрафторборат диазония нагревают в водно-органическом растворе с одним молярным эквивалентом бромида меди (I) и бромида лития, при этом получают 7-бромхинолин-2-карбоновую кислоту 24.11, X означает Вг. В другом варианте тетрафторборат диазония 24.10 взаимодействует в ацетонитрильном растворе с сульфгидрильной формой ионообменной смолы, как описано в статье 8и1Гиг Ьей., 2000, 24, 123, при этом получают 7-меркаптохинолин-2-карбоновую кислоту 24.11, Ζ означает 8Н.
С использованием вышеописанных методик, но с применением различных аминобензальдегидов 24.1 вместо 2,4-диаминобензальдегида 24.7 получают соответствующие амино-, гидрокси-, бром- или меркаптозамещенные хинолин-2-карбоновые кислоты 24.6. Хинолинкарбоновые кислоты и эфиры с различными заместителями могут быть превращены, как описано ниже (схемы 25-27) в производные, содержащие фосфонатный фрагмент.
На схеме 25 показано получение хинолин-2-карбоновых кислот, содержащих фосфонатный фрагмент, присоединенный кхинолиновому кольцу через атом кислорода или серы. По этой методике эфир аминозамещенной хинолин-2-карбоновой кислоты 25.1 превращают по реакции диазотирования, как описано выше (схема 24) в соответствующий фенол или тиол 25.2. Последнее соединение затем взаимодействует с диалкилгидроксиметилфосфонатом 25.3 в условиях реакции Мицунобу, при этом получают эфир фосфоновой кислоты 25.4. Получение ароматических эфиров по реакции Мицунобу описано, например, в книгах СотртеРеп81уе Отдашс ТгатГогтайош (Полный справочник органических превращений), Ъу К.С. Ьагоск, VСН, 1989, р. 448 и Лйуапсей Отданы. Сйет181гу (Современная органическая химия), РагТ В, Ъу Р.Л. Сагеу ап1 К.1. 8н1к1Ъегд, Р1епит, 2001, р. 153-4. При взаимодействии фенола или тиофенола со спиртовым компонентом в апротонном растворителе, таком как, например, тетрагидрофуран, в присутствии диалкилазодикарбоксилата и триарилфосфина, получают тиоэфир 25.5. После гидролиза в основных условиях эфирной группы, например, с использованием одного молярного эквивалента гидроксида лития в водном метаноле, получают карбоновую кислоту 25.6.
Например, метиловый эфир 6-амино-2-хинолинкарбоновой кислоты 25.7, полученный способом, описанным в статье I. Не!. С1тет., 1989, 26, 929, превращают по вышеописанной реакции диазотирования в метиловый эфир 6меркаптохинолин-2-карбоновой кислоты 25.8. Этот продукт взаимодействует с диалкиловым эфиром гидроксиметилфосфоновой кислоты 25.9 (фирмы Л1йпсй) в присутствии диэтилового эфира азодикарбоновой кислоты и трифенилфосфина в тетрагидрофурановом растворе, при этом получают тиоэфир 25.10. После гидролиза в основных условиях получают карбоновую кислоту 25.11.
С применением вышеописанных методик, но с использованием вместо метилового эфира 6-амино-2-хинолинкарбоновой кислоты 25.7 других эфиров аминохинолинкарбоновой кислоты 25.1 и/или других диалкиловых эфиров гидроксиметилфосфоновой кислоты 25.9, получают соответствующие эфиры фосфоновой кислоты 25.3.
На схеме 26 показано получение хинолин-2-карбоновых кислот, содержащих фосфонатные эфиры, присоединенные к хинолиновому кольцу через углеводородную цепь с насыщенной или ненасыщенной связью. В этой последовательности реакций бромзамещеппый эфир хинолинкарбоновой кислоты 26.1 конденсируют по катализируемой палладием реакции Хека с диалкиловым эфиром алкенилфосфоновой кислоты 26.2. Конденсация арилгалогенидов с олефинами по реакции Хека описана, например, в книге Лйуапсей Огдашс Сйет18!гу (Современная органическая химия), Р.Л. Сагеу ап1 К.1. 8ипйЪегд, Р1епит, 2001, р. 503ГГ. Бромистый арил и олефин конденсируют в полярном растворителе, таком как диметилформамид или диоксан, в присутствии в качестве катализатора палладия (0), такого как тетракис(трифенилфосфин)палладий (0), или палладия (II), такого как ацетат палладия (II), и по выбору в присутствии основания, такого как триэтиламин или карбонат калия. Таким образом, в результате конденсации бромсодержащего соединения 26.1 с олефином 26.2 по реакции Хека получают олефиновый эфир 26.3. После гидролиза, например, при взаимодействии с гидроксидом лития в водном метаноле, или при обработке эстеразой из печени свиньи, получают карбоновую кислоту 26.4. По выбору ненасыщенная карбоновая кислота 26.4 может быть восстановлена с образованием насыщенного аналога 26.5. Реакцию восстановления можно проводить химическим способом, например, с использованием диимида или диборана, какописано в книге Сотргейеп81Уе Огдашс ТгатГогтайот (Полный справочник органических превращений), Ъу К.С. Ьагоск, VСН, 1989, р. 5. Например, метиловый эфир 7бромхинолин-2-карбоновой кислоты 26.6, полученный как описано в статье I. ЬаЪе11ей Сотр. Кайюрйагт., 1998, 41, 1103, взаимодействует в диметилформамиде при 60°С с диалкиловым эфиром винилфосфоновой кислоты 26.7 (фирмы ЛМг1сй) в присутствии 2 мол.% тетракис(трифенилфосфин)палладия и триэтиламина, при этом получают конденсированный продукт 26.8. При взаимодействии этого продукта с гидроксидом лития в водном тетрагидрофуране получают карбоновую кислоту 26.9. Последний продукт затем взаимодействует с диимидом, полученным в резуль
- 189 008775 тате гидролиза в основных условиях диэтилового эфира азодикарбоновой кислоты, как описано в статье Апреу. СЕет. Щ. Ей., 4, 271, 1965, при этом получают насыщенный продукт 26.10.
С использованием вышеописанных методик, но с применением вместо метилового эфира 6-бром-2хинолинкарбоновой кислоты 26.6 других эфиров бромхинолинкарбоновой кислоты 26.1 и/или других диалкиловых эфиров алкенил фосфоновой кислоты 26.2, получают соответствующие эфиры фосфоновой кислоты 26.4 и 26.5.
На схеме 27 показано получение хинолин-2-карбоновых кислот 27.5, в которых фосфонатный фрагмент присоединен через атом азота и алкиленовую цепь. В этой последовательности реакций метиловый эфир аминохинолин2-карбоновой кислоты 27.1 взаимодействует с фосфонат-альдегидом 27.2 в условиях восстановительного аминирования, при этом получают аминоалкилпроизводное 27.3. Получение аминов по реакции восстановительного аминирования описано, например, в книгах Сотргейепыче Ограшс ТгапзГогтаИопз (Полный справочник органических превращений), Ъу К.С. Багоск, УСН, 1989, р. 421 и Айуапсей Ограшс СЕетЫгу (Современная органическая химия), Раг1 В, Г.А. Сагеу апй К.й. 8ипйЪегд, Р1епит, 2001, р. 269. По этой методике аминовый компонент и альдегидный или кетоновый компонент взаимодействуют в присутствии восстанавителя, такого как, например, боран, цианоборгидрид натрия, триацетоксиборгидрид натрия или гидрид диизобутилалюминия, по выбору в присутствии кислоты Льюиса, такой как тетраизопропоксид титана, как описано в статье й. Огр. СЕет., 55, 2552, 1990. После гидролиза эфира 27.4 получают свободную карбоновую кислоту 27.5.
Например, метиловый эфир 7-аминохинолин-2-карбоновой кислоты 27.6, полученный, как описано в статье .1. Атег. СЕет. 8ос, 1987, 109, 620, взаимодействует с диалкиловым эфиром формилметилфосфоновой кислоты 27.7 (фирмы Аигога) в метанольном растворе в присутствии боргидрида натрия, при этом получают алкилированный продукт 27.8. После гидролиза эфира, как описано выше, получают карбоновую кислоту 27.9.
С применением вышеописанных методик, но с использованием вместо формилметилового эфира фосфоновой кислоты 27.2 других формилалкилфосфонатов 26.1 и/или других аминохинолинов 27.1, получают соответствующие продукты 27.5.
Схема 25
НО(СН2)пР(О)(ОЯ1)2 (Н’О)2Р(О)(СН2)пХ—|]
Способ (Я’ОШОХСНУпХ
НОСН3Р(О)(ОЯ’)2
Схема 26
СН2=СН(СН2)11Р(0)(ОР1 )г
26.2 (В1О)гР(0)(СНг)г>СН=СН-|!
ОМе
26.3
- 190 008775
Схема 27
Схема 28
28.1 28.2 28.3 28.4 ОН 28.5
Схема 29
Получение производных фенилаланина 9.1 и 10.1, содержащих фосфонатные фрагменты или их предшественники
На схеме 28 показано получение гидроксиметилпроизводного оксазолидина 9.1, в котором заместитель А означает группу 11пк-Р(О)(ОК1)2 или ее предшественник, такой как [ОН], [8Н], Вк. В данной последовательности реакций замещенный фенилаланин 28.1, в котором А определен выше, превращают через промежуточные соединения
28.2- 28.9 в гидроксиметилпроизводное 9.1. Условия реакций для каждой стадии приведенной последовательности аналогичны тем, которые описаны выше для соответствующих стадий, показанных на схеме 5. Превращение заместителя А в группу 1тк-Р(О)(ОК?)2 можно осуществить на любой удобной стадии в последовательности реакций, или после введения реагента 9.1 в промежуточные соединения 9.5 (схема 9). Специальные примеры получения гидроксиметилоксазолидинона 9.1 показаны ниже (схемы 30-31).
На схеме 29 показано получение оксиранового промежуточного соединения 10.1, в котором заместитель А означает группу 11пк-Р(О)(ОК1)2 или ее предшественник, такого как [ОН], [8Н], Вг. В данной последовательности реакций замещенный фенилаланин 29.1, в котором А определен выше, превращают через промежуточные соединения
29.2- 29.6 в оксиран 10.1. Условия реакций для каждой стадии приведенной последовательности аналогичны тем, которые описаны выше для соответствующих стадий, показанных на схеме 2. Превращение заместителя А в группу 1тк-Р(О)(ОК?)2 можно осуществить на любой удобной стадии в последовательности реакций, или после введения реагента 10.1 в промежуточные соединения 9.5 (схема 10). Специальные примеры получения оксиранов 10.1 показаны ниже (схемы 32-34).
На схеме 30 показано получение гидроксилметилоксазолидинонов 30.9, в которых фосфонатный фрагмент присоединен непосредственно к фенильному кольцу. По данной методике бромзамещенный фенилаланин 30.1 превращают через последовательность реакций, показанных на схеме 28, в бромфенилоксазолидинон 30.2. Бромфенилпроизводное затем конденсируют в присутствии катализатора - соединения палладия (0) с диалкилфосфитом 30.3, при этом получают фосфонат 30.4. Реакция между бромистым арилом и диалкилфосфитами, в результате которой получают арилфосфонаты, описана в статьях 8упШе818, 56, 1981 и I. Мей. Сйеш., 1992, 35, 1371.
Реакцию проводят в инертном растворителе, таком как толуол или ксилол, при примерно 100°С в присутствии
- 191 008775 катализатора - соединения палладия (0), такого как тетракис(трифенилфосфин)палладий и четвертичного органического основания, такого как триэтиламин. Карбометоксизаместитель в конечном эфире фосфоновой кислоты 30.4 затем восстанавливают боргидридом натрия до соответствующего гидроксиметилпроизводного 30.5 с использованием вышеописанной методики (схема 28).
Например, 3-бромфенилаланин 30.6, полученный, как описано в статье Рер1. Кез., 1990, 3, 176, превращают через последовательность реакций, показанную на схеме 28, в метиловый эфир 4-(3-бромбензил)-2-оксооксазолидин-5карбоновой кислоты 30.7. Это соединение затем конденсируют с диалкилфосфитом 30.3 втолуольном растворе при перегонке с обратным холодильником в присутствии каталитического количества тетракис(трифенилфосфин) палладия(0) и триэтиламина, при этом получают эфир фосфоновой кислоты 30.8. После восстанавления карбометоксизаместителя боргидридом натрия, как описано выше, получают ытдроксиметилзамещеппый продукт 30.9.
С использованием вышеописанных методик, но с использованием вместо 3-бромфенилаланина 30.6 других бромфенилаланинов 30.1 и/или других диалкилфосфитов 30.3, получают соответствующие продукты 30.5.
На схеме 31 показано получение содержащих фосфонатный фрагмент гидроксиметилоксазолидинонов 31.9 и 31.12, в которых фосфонатная группа присоединена через гетероатом и углеводородную цепь. В данной последовательности реакций гидрокси- или тиозамещенный фенилаланин 31.1 превращают в бензиловый эфир 31.2 по обычной реакции этерификации, катализируемой кислотой. Гидрокси- или меркаптогруппу затем защищают. Защита фенилгидроксильной или тиоловой групп описана, соответственно, в книге РнЛесйче Огоирз т Ограшс 8уп1йез1з (Защитные крупны в органическом синтезе), Ъу Т.^. Огеепе апб Р.О.М. \¥н(з, ^Иеу, Зесопб Εάίΐίοη 1990, р. 10 и р. 277. Например, гидроксильный и тиоловый заместители можно защитить в виде триалкилсилилоксигруппы. Триалкилсилилгруппы вводят при взаимодействии фенола или тиофенола с хлортриалкилсиланом и основанием, таким как имидазол, например, как описано в книге РнЛесйсе Огоирз т Ограшс 8уп1йез1з (Защитные группы в органическом синтезе), Ъу Т.^. Огеепе апб Р.О.М. \¥н(з, ^Иеу, Зесопб ЕйШоп 1990, р. 10, р. 68-86. В другом варианте тиоловые заместители можно защитить путем их превращения в трет-бутиловый или адамантиповый тиоэфиры, или 4метоксибензиловые тиоэфиры, полученные при взаимодействии между тиолом и 4-метоксибензилхлоридом в присутствии гидроксида аммония, как описано в статье Ви11. СИет. 8ос. 1рп., 37, 433, 1974. Защищенные эфиры 31.3 затем взаимодействуют с фталевым ангидридом, как описано выше (схема 28), при этом получают фталимид 31.4. Бензиловый эфир затем удаляют, например, каталитическим гидрированием, или обработкой водным основанием, и при этом получают карбоновую кислоту 31.5. Это соединение затем превращают через ряд реакций, показанных на схеме 28, в карбометоксиоксазолидинон 31.6, с использованием на каждой стадии тех же условий, которые описаны выше (схема 28). С защищенной ОН или 8Н группы затем удаляют защитные группы. Удаление защитных групп в фенолах и тиофенолах описано в книге Рго(ес(1уе Огоирз т Ограшс 8уп(Иез1з (Защитные группы в органическом синтезе), Т.^. Огеепе апб Р.О.М. \¥н(з, ^И1еу, 8есопс1 ЕйШоп 1990. Например, защитные группы в триалкилсилиловых эфирах или тиоэфирах удаляют при обработке фторидом тетраалкиламмония в инертном растворителе, таком как тетрагидрофуран, как описано в статье I. Ат. СИет. 8ос, 94, 6190, 1972. Трет-бутиловые или адамантиловые тиоэфиры могут быть превращены в соответствующие тиолы при обработке трифторацетатом ртути (II) в водном растворе уксусной кислоты при комнатной температуре, как описано в статье СИет. РИагт. Ви11., 26, 1576, 1978. Полученный в результате фенол или тиол 31.7 затем взаимодействует с гидроксиалкилфосфонатом 31.20 в условиях реакции Мицунобу, как описано выше (схема 25), при этом получают простой эфир или тиоэфир 31.8. Последнее соединение затем восстановливают боргидридом натрия, как описано выше (схема 28), при этом получают гидроксиметильный аналог 31.9.
В другом варианте фенол или тиофенол 31.7 взаимодействует с диалкилбромалкилфосфонатом 31.10, при этом получают продукт алкилирования 31.11. Реакцию алкилирования проводят в полярном органическом растворителе, таком какдиметилформамид, ацетонитрил и т.п., по выбору в присутствии иодида калия, а также в присутствии неорганического основания, такого как карбонат калия или цезия, или органического основания, такого как диазобициклононен или диметиламинопиридин. После восстанавления простого эфира или тиоэфира борогидридом натрия получают гидроксиметилзамещенное соединение 31.12.
Например, 3-гидроксифенилаланин 31.13 (фирмы Р1ика) превращают в бензиловый эфир 31.14 по обычной реакции этерификации, катализируемой кислотой. При взаимодействии этого эфира стрет-бутилхлордиметилсиланом и имидазолом в диметилформамиде получают силиловый эфир 31.15. Защищенный эфир затем взаимодействует с фталевым ангидридом, как описано выше (схема 28), при этом получают соединение с фталимидной защитной группой 31.16. После гидролиза в основных условиях, например, при взаимодействии с гидроксидом лития в водном метаноле, получают карбоновую кислоту 31.17. Это соединение затем превращают через ряд реакций, показанных на схеме 28, в карбометоксизамещенный оксазолидинон 31.18. После удаления силильной защитной группы при обработке фторидом тетрабутиламмония в тетрагидрофуране при комнатной температуре получают фенол 31.19. Последнее соединение затем взаимодействует с диалкилгидроксиметилфосфонатом 31.20, диэтилазодикарбоксилатом и трифенилфосфином по реакции Мицунобу, как описано выше (схема 25), при этом получают фенольный эфир 31.21. После восстановления карбометокси-группы при взаимодействии с боргидридом натрия, как описано выше, получают карбинол 31.22.
С применением вышеописанных методик, но с использованием вместо 3-гидроксифенилаланина 31.13 других гидрокси- или меркаптозамещенных фенилаланинов 31.1 и/или других диалкилгидроксиалкилфосфонатов 31.20, получают соответствующие продукты 31.9.
В качестве еще одного примера способов, показанных на схеме 31, 4-меркаптофенилаланин 31.23, полученный как описано в статье I. Ат. СИет. 8ос, 1997, 119, 7173, превращают в бензиловый эфир 31.24 по обычной реакции этерификации, катализируемой кислотой. Меркаптогруппу затем защищают превращением в 8-адамантильную группу при взаимодействии с 1-адамантанолом и трифторуксусной кислотой при комнатной температуре, как описано в статье СИет. РИагт. Ви11., 26, 1576, 1978. Аминогруппу затем превращают в фталимидную группу, как показано выше, и после гидролиза эфирного фрагмента водным основанием получают карбоновую кислоту 31.27. Последнее соединение затем превращают через ряд реакций, показанных на схеме 28, в карбометоксиоксазолидинон 31.28. Адамантильную защитную группу затем удаляют при обработке тиоэфира 31.28 ацетатом ртути в трифторук
- 192 008775 сусной кислоте при 0°С, как описано в статье СРегп. РРагт. Ви11., 26, 1576, 1978, при этом получают тиол 31.29. При взаимодействии тиола с одним молярным эквивалентом диалкилбромэтилфосфоната 31.30 (фирмы А1бпсР) и карбонатом цезия в диметилформамиде при 70°С получают тиоэфир 31.31. Карбометоксигруппу затем восстанавливают боргидридом натрия, как описано выше, и получают карбинол 31.32.
С применением вышеописанных методик, но с использованием вместо 4-меркаптофенилаланинов 31.23 других гидрокси- или меркаптозамещенных фенилаланинов 31.10 и/или других диалкилбромалкилфосфонатов 31.20, получают соответствующие продукты 31.12.
На схеме 32 показано получение производных фенилаланина 32.3, в которых фосфонатная группа присоединена непосредственно к фенильному кольцу. По этой методике бромзамещенный фенилаланин 32.1 превращают через ряд реакций, показанных на схеме 29, в оксиран 32.2. Это соединение затем конденсируют с диалкилфосфитом 30.3 в присутствии катализатора - соединения палладия(0) в органическом основании, при этом получают фосфонатоксиран 32.3. Реакцию конденсации проводят в ранее описанных условиях (схема 30).
Например, 3-бромфенилаланин 32.4, полученный как описано в статье Рер1. Яез., 1990, 3, 176, превращают, как описано выше, в оксиран 32.5. При взаимодействии этого соединения в толуоле при кипячении с обратным холодильником с диалкилфосфитом 30.3 в присутствии тетракис(трифенилфосфин)палладия (0) и триэтиламина получают эфир фосфоновой кислоты 32.6.
С применением вышеописанных методик, но с использованием вместо 4-бромфенилаланинов 32.4 других бромзамещенных фенилаланинов 32.1 и/или других диалкилфосфитов 30.3, получают соответствующие продукты 32.3.
На схеме 33 показано получение соединения 33.4, в котором фосфонатная группа присоединена к фенильному кольцу через стирольный фрагмент. В данной последовательности реакций фенилаланин с винильным заместителем 33.1 превращают через ряд реакций, показанных на схеме 29, в оксиран 33.2. Это соединение затем конденсируют с диалкилбромфенилфосфонатом 33.3 в условиях реакции Хека, как описано выше (схема 26), при этом получают продукт конденсации 33.4.
Например, 4-винилфенилаланин 33.5, полученный как описано в патенте ЕР 206460, превращают, как описано выше, в оксиран 33.6. Это соединение затем конденсируют с диалкил-4-бромфенилфосфонатом 33.7, полученным как описано в статье I. СРет. 8ос. Регкт Тгапз., 1977, 2, 789, и с использованием в качестве катализатора тетракис(трифенилфосфин)палладия (0), при этом получают эфир фосфоновой кислоты 33.8.
С применением вышеописанных методик, но с использованием вместо 4-винилфенилаланинов 33.5 других винилзамещенных фенилаланинов 33.1 и/или других диалкилбромфенилфосфонатов 33.3, получают соответствующие продукты 33.4.
На схеме 34 показано получение производных фенилаланина, замещенных фосфонатной группой, в которых фосфонатная группа присоединена через алкиленовую цепь, содержащую гетероатом. По этой методике гидроксиметилзамещенный фенилаланин 34.1 превращают в сРх-защищенный метиловый эфир 34.2 с применением вышеописанных методик (схема 29). Продукт 34.2 затем превращают в галогенметилзамещенное соединение 34.3.
Например, карбинол 34.2 обрабатывают трифенилфосфином и четырехбромистым углеродом, как описано в статье I. Ат. СРет. 8ос, 108, 1035, 1986, и получают продукт 34.3, в котором Ζ означает Вг. Бромированное соединение затем взаимодействует с диалкилалкилфосфонатом, содержащим в концевом фрагменте заместитель у гетероатома 34.4. Реакцию проводят в присутствии основания, природа которого зависит от заместителя X. Например, если X означает 8Н, ΝΗ2 или МНалкил, можно применять неорганическое основание, такое как карбонат цезия, или органическое основание, такое как диазобициклононен или диметиламинопиридин. Если X означает ОН, то можно применять сильное основание, такое как гексаметилдисилилазид лития и т.п. По реакции конденсации получают эфир с фосфонатным заместителем 34.5, после гидролиза которого получают карбоновую кислоту 34.6. Последнее соединение через ряд реакций, показанных на схеме 29, превращают в эпоксид 34.7.
Например, защищенное производное фенилаланина 34.9, замещенное в положении 4 гидроксиметильной группой, синтезированное из 4-гидроксиметилфенилаланина 34.8, получение которого описано в журнале 8уп. Сотт., 1998, 28, 4279, превращают в бромпроизводное 34.10, как описано выше. Данный продукт затем взаимодействует с диалкил-2-аминоэтилфосфонатом 34.11, получение которого описано в статье в I. Огд. СРет., 2000, 65, 676, в присутствии карбоната цезия в диметилформамиде при комнатной температуре, при этом получают амин 34.12. Последнее соединение затем превращают с использованием последовательности реакций, показанных на схеме 29, в эпоксид 34.14.
С применением вышеописанных методик, но с использованием вместо карбинола 34.8 других карбинолов 34.1 и/или других фосфонатов 34.4, получают соответствующие продукты 34.7.
- 193 008775
Схема 30
Схема 31
Способ
Х=0, 3
31.1 31.2 31.3
Н0(СН2)пР(О)(0Я1>г
Вг(СНг)пР(ОКОВ1)г
31.10
ГД-Х(СНг)пР(ОХОА1)2 л ^СООМе —*
31.11
|ПР(О)(ОА1)2
- 194 008775
Схема 31. Пример 1
<1)а
ОСНгР^ХОНфг
Схема 31. Пример 2
байт
Схема 33
Схема 32
- 195 008775
Схема 34
Получение тиофенолов 12.2, содержащих фосфонатные группы
На схеме 35 показано получение тиофенолов, в которых фосфонатный фрагмент присоединен непосредственно к ароматическому кольцу. Поданной методике галогензамещенный тиофенол 35.1 защищают подходящим способом. Защита тиофенолов описана, например, в книге РгтДесйсе Огоирз т Огдатс 8уп1Ьез1з (Защитные группы в органическом синтезе), Ъу Т.А. Огеепе апй Р.О.М Аи(з, А11еу, 8есопй Еййюп 1990, р. 277ίΓ. При конденсации защищенного соединения 35.2 в присутствии катализатора на основе переходных металлов сдиалкилфосфитом 30.3 получают продукт 35.3. Затем в продукте удаляют защитные группы, при этом получают свободный тиофенол 35.4. Подходящие защитные группы по этой методике включают алкилгные группы, такие как трифенилметил и т.п. Применяют катализаторы - соединения палладия(0), и реакцию проводят в инертном растворителе, таком как бензол, толуол и т.п., как описано в статье I. Мей. СЕет., 35, 1371, 1992. Предпочтительно в 3-бромтиофенол 35.5 вводят 9флуоренилметильные защитные группы и получают соединение 35.6, как описано в книге Рго(ес(1уе Огоирз т Огдатс 8уп(1тез1з (Защитные группы в органическом синтезе), Т.А. Огеепе апй Р.О.М А’п1з, А11еу, 8есопй РйШоп 1991, р. 284, и образующийся продукт взаимодействует в толуоле с диалкилфосфитом в присутствии тетракис(трифенилфосфин)палладия (0) и триэтиламина, при этом получают соединение 35.7. После удалении защитных групп, например, при обработке водным раствором аммиака в присутствии органического сорастворителя, как описано в статье I. СЕет. 8ос. Сотт., 1501, 1986, получают тиол 35.8.
С применением вышеописанных методик, но с использованием вместо бромсодержащего соединения 35.5 других бромсодержащих соединений 35.2 и/или других фосфонатов 30.3, получают соответствующие тиолы 35.4.
На схеме 36 показан другой способ получения тиофенолов с непосредственно присоединенной фосфонатной группой. По данной методике зашищенный каким-либо удобным способом галогензамещенный тиофенол 36.2 металлируют при взаимодействии с магнием, или переметаллируют алкиллитием, при этом получают металлированное производное 36.3. Последнее соединение затем взаимодействует с диалкилгалогенфосфатом 36.4 с последующим удалением защитных групп, как описано ранее, при этом получают продукт 36.5.
Например, 4-бромтиофенол 36.7 превращают в 8-трифенилметилпроизводное (тритил) 36.8, как описано в книге Рго(ес(1уе Огоирз т Огдатс 8уп1Ьез1з (Защитные группы в органическом синтезе), Т.А. Огеепе апй Р.О.М А’п1з, А11еу, 8есопй Еййюп 1991, р. 287. Продукт затем превращают в литийсодержащее производное 36.9 при взаимодействии с бутиллитием в эфирном растворителе при низкой температуре, причем образующееся литийсодержащее соединение взаимодействует с диалкилхлордиэтилфосфатом 36.10, при этом получают фосфонат 36.11. После удаления тритильной группы, например, при обработке разбавленной соляной кислотой в уксусной кислоте, как описано в статье I. Огд. СЕет., 31, 1118, 1966, получают тиол 36.12.
С применением вышеописанных методик, но с использованием вместо бромсодержащего соединения 36.7 других галогенсодержащих соединений 36.2 и/или других галогендиалкилфосфатов 36.4, получают соответствующие
- 196 008775 тиолы 36.6.
На схеме 37 показано получение фосфонатзамещенных тиофенолов, в которых фосфонатная группа присоединена через связующее звено, содержащее один атом углерода. По данной методике защищенный подходящим способом метилзамещенный тиофенол 37.1 подвергают свободно-радикальному бромированию, при этом получают бромметилзамещенный продукт 37.1а. Это соединение взаимодействует с натрийдиалкилфосфитом 37.2, или триалкилфосфитом, при этом получают продукт замещения или перегруппировки 37.3, после удаления защитных групп в которых получают тиофенолы 37.4.
Например, 2-метилтиофенол 37.5 защищают превращением в бензоилпроизводное 37.6, как описано в книге Ргойесйтуе Огоирз т Огдашс 8упйЬез1з (Защитные группы в органическом синтезе), Ъу Т.А. Огеепе апй Р.О.М. Аийз, А11еу, 8есопй ЕйШоп 1991, р. 298. Продукт взаимодействует с Ν-бромсукцинимидом в этилацетате, при этом получают бромметилзамещенный продукт 37.7. Этот продукт взаимодействует с натрийдиалкилфосфитом 37.2, как описано в статье й. Мей. СЬет., 35, 1371, 1992, при этом получают продукт 37.8.
В другом варианте бромметилзамещенное соединение 37.7 можетбыть превращено в фосфонат 37.8 по реакции Арбузова, например, как описано в книге НапйЪ. ОгдапорЬозрЬогиз СЬет. (Руководство по химии фосфорорганических соединений), 1992, 115. По этой методике бромметилзамещенное соединение 37.7 нагревают с триалкилфосфатом Р(ОК1)3 при примерно 100°С, при этом получают фосфонат 37.8. После удаления защитных групп в соединении 37.8, например, при обработке водным раствором аммиака, как описано в статье й. Ат. СЬет. 8ос, 85, 1337, 1963, получают тиол 37.9.
С использованием вышеописанных методик, но с использованием вместо бромметилсоединения 37.7 других бромметилзамещенных соединений 37.2 получают соответствующие тиолы 37.4.
На схеме 38 показано получение тиофенолов, содержащих фосфонатную группу, связанную с фенильным ядром через атом кислорода или серы. По этой методике защищенный подходящим способом гидрокси- или тиозамещеппый тиофенол 38.1 взаимодействует с диалкилгидроксиалкилфосфонатом 38.2 в условиях реакции Мицунобу, например, как описано в статье Огд. Кеасй., 1992, 42, 335, при этом получают конденсированный продукт 38.3. После удаления защитных групп получают продукты 38.4, в которых связующим звеном являются атомы О или 8.
Например, субстрат - 3-гидрокситиофенол 38.5 превращают в монотритиловый эфир 38.6 при взаимодействии с одним молярным эквивалентом триэтилхлорида, как описано выше. Это соединение взаимодействует с диэтиловым эфиром азодикарбоновой кислоты, трифенилфосфином и диалкил-1-гидроксометилфосфонатом 38.7 в бензоле, как описано в журнале 8упйЬез1з, 4, 327, 1998, при этом получают эфир 38.8. После удаления защитной тритильной группы, как описано выше, получают тиофенол 38.9.
С применением вышеописанных методик, но с использованием вместо фенола 38.5 других фенолов или тиофенолов 38.1 и/или других фосфонатов 38.2, получают соответствующие тиолы 38.4.
На схеме 39 показано получение тиофенолов 39.4, содержащих фосфонатную группу, присоединенную к фенильному ядру через атом кислорода, серы или азота. По этой методике защищенный пригодным способом О-, 8или Ν-замещенный тиофенол 39.1 взаимодействует с активированным эфиром, например диалкилтрифторметансульфонатом 39.2 или диалкилгидроксиалкилфосфонатом, при этом получают конденсированный продукт 39.3. После удаления защитных групп получают тиол 39.4.
Например, при взаимодействии 4-метиламинотиофенола 39.5 с одним эквивалентом ацетилхлорида, как описано в книге РгоГесйте Огоирз т Огдашс 8уп1Ьез1з (Защитные группы в органическом синтезе), Ъу Т.А. Огеепе апй Р.О.М Аийз, А11еу, 8есопй ЕйШоп 1990, р. 298, получают продукт 39.6. Этот продукт затем взаимодействует, например, с диалкиловым эфиром трифторметансульфонилметилфосфоновой кислоты 39.7, получение которого описано в статье Тей. Ьей., 1986, 27, 1477, при этом получают продукт замещения 39.8. В предпочтительном варианте эквимолярные количества эфира фосфоновой кислоты 39.7 и амина 39.6 взаимодействуют в апротонном растворителе, таком как дихлорметан, в присутствии основания, такого как 2,6-лутидин, при комнатной температуре, при этом получают эфир фосфоновой кислоты 39.8. После удаления защитных групп, например, при обработке разбавленным водным раствором гидроксида натрия в течение двух мин, как описано в статье й. Атег. СЬет. 8ос, 85, 1337, 1963, получают тиофенол 39.9.
С использованием вышеописанных методик, но с использованием вместо тиоамина 39.5 других фенолов, тиофенолов или аминов 39.1 и/или других фосфонатов 39.2, получают соответствующие продукты 39.4.
На схеме 40 показано получение эфиров фосфоновой кислоты, присоединенных к тиофенольному ядру через гетероатом и углеводородную цепь по реакции нуклеофильного замещения с использованием диалкилбромалкилфосфоната 40.2. По этой методике .защиптенный пригодным способом гидрокси-, тио- или аминозамещенный тиофенол 40.1 взаимодействует с диалкилбромалкилфосфонатом 40.2, при этом получают продукт 40.3. После удаления защитных групп получают свободный тиофенол 40.4.
Например, 3-гидрокситиофенол 40.5 превращают в соединение 40.6, содержащее 8-тритильную группу, как описано выше. Это соединение затем взаимодействует, например, с диалкил-4-бромбутилфосфонатом 40.7, синтез которого описан в журнале 8упйЬез1з, 1994, 9, 909. Реакцию проводят в диполярном апротонном растворителе, например, диметилформамиде, в присутствии основания, такого как карбонат калия и, по выбору, в присутствии каталитического количества иодида калия, при примерно 50°С, при этом получают эфир 40.8. После удаления защитных групп, как описано выше, получают тиол 40.9.
С использованием вышеописанных методик, но с использованием вместо фенола 40.5 других фенолов, тиофенолов или аминов 40.1 и/или других фосфонатов 40.2, получают соответствующие продукты 40.4.
На схеме 41 показано получение эфиров фосфоновой кислоты, присоединенных к тиофенольному ядру через насыщенную или ненасыщенную углеводородную цепь. Связующую углеродную цепь получают по катализируемой палладием реакции Хека, в которой олефиновый эфир фосфоновой кислоты 41.2 конденсируют с ароматическим бромсодержащим соединением 41.1. После удаления защитных групп, или гидрирования двойной связи с последующим удалением защитных групп, получают, соответственно, ненасыщенный фосфонат 41.4, или его насыщенный аналог 41.6.
Например, 3-бромтиофенол превращают в 8-Рт-производное 41.7, как описано выше, и это соединение взаи
- 197 008775 модействует с диэтиловым эфиром 1-бутенилфосфоновой кислоты 41.8, получение которого описано в статье I. Меб. С11ет., 1996, 39, 949, в присутствии катализатора - соединения палладия(11), например, хлорида бис(трифенилфосфин)палладия(П), как описано в статье I. Меб. Сйет., 1992, 35, 1371. Реакцию проводят в апротонном диполярном растворителе, таком как, например, диметилформамид, в присутствии триэтиламина при примерно 100°С, при этом получают конденсированный продукт 41.9. После удаления защитных групп, как описано выше, получают тиол 41.10. По выбору, изначально образующийся ненасыщенный фосфонат 41.9 подвергают каталитическому гидрированию, с использованием в качестве катализатора, например, палладия на угле, при этом получают насыщенный продукт 41.11, после удаления защитных групп в котором получают тиол 41.12.
С использованием выше описанных методик, но с использованием вместо бромсодержащих соединений 41.7 других бромсодержащих соединений 41.1 и/или других фосфонатов 41.2, получают соответствующие продукты 41.4 и 41.6.
На схеме 42 показано получение эфиров фосфоновой кислоты с арильным связующим звеном 42.4 по катализируемой соединениями палладия(0) или палладия(11) реакции конденсации между бромбензолом и фенилбороновой кислотой, как описано в книге Сотргейепысе Огдашс ТгапзГогтайопз (Полный справочник органических превращений), Ьу К.С. Ьагоск, УСН, 1989, р. 57. Замещенную серой фенилбороновую кислоту 42.1 получают металлированием с последующим борированием защищенного бромзамещенного тиофенола, например, как описано в статье б. Огд. Сйет., 49, 5237, 1984. В результате реакции конденсации получают диарил 42.3, после удаления защитных групп в котором получают тиол 42.4.
Например, после введения защитных групп в 4-бромтиофенол при взаимодействии с третбутилхлордиметилсиланом в присутствии основания, такого как имидазол, как описано в книге РнДесйге Огоирз т Огдашс 8упШез1з (Защитные группы в органическом синтезе), Ьу Т.У. Огеепе апб Р.О.М. Ун1з, Убеу, 1991, р. 297, с последующим металлированием бутиллитием и борированием, как описано в журнале б. ОгдапошеГ Сйет., 1999, 581, 82, получают боронат 42.5. Этот продукт затем взаимодействует с диэтил-4-бромфенилфосфонатом 42.6, получение которого описано в статье б. Сйет. 8ос, Регкт Тгапз., 1977, 2, 789, в присутствии тетракис(трифенилфосфин)палладия (0) и неорганического основания, такого как карбонат натрия, при этом получают конденсированный продукт 42.7. После удаления защитных групп, например, с использованием фторида тетрабутиламмония в безводном тетрагидрофуране, получают тиол 42.8.
С применением вышеописанных методик, но с использованием вместо бороната 42.5 других боронатов 42.1 и/или других фосфонатов 42.2, получают соответствующие продукты 42.4.
На схеме 43 показано получение диалкиловых эфиров фосфоновой кислоты, в которых фосфонатный фрагмент присоединен к тиофенильной группе с помощью связующей цепи, содержащей ароматическое или гетероароматическое кольцо. По данной методике защищенный подходящим способом О-, 8- или Ν-замещенный тиофенол 43.1 взаимодействует с диалкилбромметилзамещенным арилфосфонатом или диалкилгетероарилфосфонатом 43.2, полученными, например, по реакции Арбузова между эквимолярными количествами бис(бромметил)замещенного ароматического соединения и триалкилфосфитом. После удаления защитных групп в продукте реакции 43.3 получают тиол 43.4.
Например, 1,4-димеркаптобензол превращают в монобензоиловый эфир 43.5 при взаимодействии с одномолярным эквивалентом хлористого бензоила в присутствии основания, такого как пиридин. Монозащищенный тиол 43.5 затем взаимодействует, например, с диэтил-4-(бромметил)фенилфосфонатом 43.6, получение которого описано в статье ТебгаЬЬебгоп, 1998, 54, 9341. Реакцию проводят в растворителе, таком как диметилформамид, в присутствии основания, такого как карбонат калия, при примерно 50°С. После удаления защитных групп в полученном таким образом тиоэфире 43.7, как описано выше, получают тиол 43.8.
С применением вышеописанных методик, но с использованием вместо тиофенола 43.5 других фенолов, тиофенолов или аминов 43.1 и/или других фосфонатов 43.2, получают соответствующие продукты 43.4.
На схеме 44 показано получение тиофенолов, содержащих фосфонатный фрагмент, образующий кольцо, сопряженное с тиофенольным фрагментом. По данной методике защищенный подходящим способом тиофенол 44.1, например, индолин (в котором Х-Υ означает (СН2)2), индол (Х-Υ означает СН=СН), или тетрагидрохинолин (Χ-Υ означает (СН2)3), взаимодействует с диалкилтрифторметансульфонилоксиметилфосфонатом 44.2 в присутствии органического или неорганического основания, в полярном апротонном растворителе, таком как, например, диметилформамид, при этом получают эфир фосфоновой кислоты 44.3. После удаления защитных групп, как описано выше, получают тиол 44.4. Получение тиозамещенных индолинов описано в патенте ЕР 209751. Тиозамещенные индолы, индолины и тетрагидрохинолины могут быть также получены из соответствующих гидроксизамещенных соединений, например, термической перегруппировкой диметилтиокарбамоиловых эфиров, как описано в статье б. Огд. Сйет., 31, 3980, 1966. Получение гидроксизамещенных индолов описано в статье 8уп., 1994, 10, 1018; получение гидроксизамещенных индолинов описано в статье ТеГ Рей., 1986, 27, 4565, а получение гидроксизамещенных тетрагидрохинолинов описано в статьях б. Неб. Сйет., 1991, 28, 1517 и б. Меб. Сйет., 1979, 22, 599. Тиозамещенные индолы, индолины и тетрагидрохинолины могут быть также получены из соответствующих амино- и бромсодержащих соединений, соответственно, диазотированием, как описано в 8и1Гиг Рейегз, 2000, 24, 123, или при взаимодействии литийорганического или магнийорганического производных с серой, как описано в книге Сотргейепз1уе Огдащс ТгапзГогтабопз (Полный справочник органических превращений), Л.К.Ка1п1/ку е1 а1., ебз, Регдатоп, 1995, т. 2, р. 707. Например, 2,3-дигидро-1Н-индол-5-тиол 44.5, получение которого описано в патенте ЕР 209751, превращают в бензоиловый эфир 44.6, как описано выше, и эфир затем взаимодействует с трифлатом 44.7 в условиях, описанных выше для получения соединения 39.8 (схема 39), при этом получают фосфонат 44.8. После удаления защитных групп, например, при взаимодействии с разбавленным водным раствором аммиака, как описано выше, получают тиол 44.9.
С применением вышеописанных методик, но с использованием вместо тиола 44.5 других тиолов 44.1 и/или других трифлатов 44.2, получают соответствующие продукты 44.4.
- 198 008775
Схема 35
Схема 36
Схема 37
Схема 38
Способ [ЗН|
хн
38.1 Х=О,3 . [8Н]
НОСНВР(О)(ОК1)2 I о
Η = Н. алкил ' ХСНАР(О)(ОВ1)г
38.3
ЗН
за.4 Х=Ю, 5
Пример
- 199 008775
Схема 39
Схема 40
Способ
Пример
Μβ'ΝΗ
39.5
Схема 41 }ЗН' Вг(СНг)пР(О)(ОН1) ό хн
40.1 X:
ТгОСН2Р(0)(ОН1)2
39.7
.. 'ΝΗ Ме
39.6
Х(СН2)пР(О)(0К1)2
0Η=0Η(0Η2)πΡ(0)(ΟΡ1}£ СН=СН(СН2)ПР(ОХОН1)2
41.4 (СНЙ^РЮКОН'), (СНЛнаРЮХОА1^
- 200 008775
Схема 42
Способ
Схема 43
Схема 44
Пример
3ΤΒϋΜ5
Получение производных трет-бутиламина, содержащих фосфонатные группы.
На схеме 45 показано получение трет-бутиламинов, в которых фосфонатный фрагмент присоединен непосредственно к трет-бутильной группе. Защищенный подходящим способом 2,2-диметил-2-аминоэтилбромид 45.1 взаимодействует с триалкилфосфитом 45.2 в условиях реакции Арбузова, как описано выше, при этом получают фосфонат 45.3, после удаления защитных групп в котором, как описано выше, получают соединение 45.4.
Например, сйх-ироизводное 2,2-диметил-2-аминоэтилбромида 45.6 нагревают с триалкилфосфитом при примерно 150°С, при этом получают продукт 45.7. После удаления защитных групп, как описано выше, получают свободный амин 45.8.
С применением вышеописанных методик, но с использованием других тризамещенных фосфитов, получают соответствующие амины 45.4.
На схеме 46 показано получение эфиров фосфоновой кислоты, присоединенных к трет-бутиламину через гетероатом и углеводородную цепь. По выбору защищенный спирт или тиол 46.1 взаимодействует с бромалкилфосфонатом 46.2, при этом получают продукт замещения 46.3. При необходимости после удаления защитных групп получают амин 46.4.
Например, сЬ/-производное 2-амин-2,2-диметилэтанола 46.5 взаимодействует с диалкил-4-бромбутилфосфонатом 46.6, полученным как описано в статье 8уп1йе818, 1994, 9, 909, в диметилформамиде, содержащем карбонат
- 201 008775 калия и иодид калия, при примерно 60°С, при этом получают фосфонат 46.7. После удаления защитных групп получают свободный амин 46.8.
С применением вышеописанных методик, но с использованием других спиртов и тиолов 46.1 и/или других бромалкилфосфонатов 46.2, получают соответствующие продукты 46.4.
На схеме 47 показано получение производных трет-бутиламина, содержащих фосфонатный фрагмент, присоединенный через углеводородную цепь, в которых углеводородная цепь может быть как насыщенной, так и ненасыщенной. По данной методике конечное ацетиленовое производное трет-бутиламина 47.1 взаимодействует в основных условиях с диалкилхлорфосфатом 47.2, как описано выше для получения соединения 36.5 (схема 36). После удаления защитных групп в конденсированном продукте 47.3 получают амин 47.4. После частичного или полного каталитического гидрирования этого соединения получают олефиновый или насыщенный продукты 47.5 и 47.6, со ответственно.
Например, 2-амино-2-метилпроп-1-ин 47.7, получение которого описано в патенте \¥О 9320804, превращают в Ν-фталимидо-производное 47.8 при взаимодействии с фталевым ангидридом, как описано в книге РнДесйсе Сгоирз т Огдашс 8\щ111еыз (Защитные группы в органическом синтезе), Ьу Τ.ν. Сгеепе апс1 Р.С.М. \¥н1з, №11еу, 1991, р. 358. Это соединение взаимодействует с диизопропиламидом лития в тетрагидрофуране при -78°С. Образующийся анион затем взаимодействует с диалкилхлорфосфатом 47.2, при этом получают фосфонат 47.9. После удаления защитных групп, например, при обработке гидразином, как описано в статье I. Огд. С11ет., 43, 2320, 1978, получают свободный амин 47.10. После частичного каталитического гидрирования, например, с использованием катализатора Линдлара, как описано в книге КеадепЗз 1'<>г Огдашс 8уп1Ье818 (Реагенты для органического синтеза), ЬГ. Г1е8ег апс1 М. Г1е8ег, т. 1, р. 566, получают олефинсодержащий фосфонат 47.11, а после обычного каталитического гидрирования, как описано в книге Огдашс Рнпс1юпа1 Сг<>нр Ргерагай<>118 (Получение органических функциональных групп), Ьу 8.К. 8апс11ег апс1 V. Каго, Асайеннс Ргезз, 1968, стр. 3, например с использованием в качестве катализатора 5% палладия на угле, получают насыщенный фосфонат 47.12.
С применением вышеописанных методик, но с использованием других ацетиленовых аминов 47.1 и/или других диалкилгалогенфосфатов получают соответствующие продукты 47.4, 47.5 и 47.6.
На схеме 48 показано получение трет-бутиламинофосфоната, в котором фосфонатный фрагмент присоединен через циклический амин. По данной методике аминоэтилзамещенный циклический амин 48.1 взаимодействует с ограниченным количеством бромалкилфосфоната 48.2, например, в условиях, описанных выше для получения соединения 40.3 (схема 40), при этом получают продукт замещения 48.3.
Например, 3-(1 -амин-1-метил)этилпирролидин48.4, получение которого описано в статье СРет. РРагт. Ви11., 1994, 42, 1442, взаимодействует с диалкил-4-бромбутилфосфонатом 48.5, полученным как описано в статье 8уп1Ье818, 1994, 9, 909, при этом получают продукт замещения 48.6.
С применением вышеописанных методик, но с использованием других циклических аминов 48.1, и/или других бромалкилфосфонатов 48.2 получают соответствующие продукты 48.3.
Схема 45
Способ
Ме. Ме [Η2Ν]'^'Βγ
45.1
Пример
Ме Мд
45.6
Ме, Ме
45.3
Ме. Ме
Η2ΝΥ^·ρ(°)(οκ1}2
45.4
45.2
Схема 46
Ме Μ#0Α1
Η2Ν'%'Ρ>ΟΒ1
45.8
Ме Ме
Η2Ν·^Χ''(θΗ2)πΡΙΟ)(ορ|1)2
46.4
Р(О)(ОА1)г
46.8
- 202 008775
Способ
Схема 47 м^Ме _0·Ρ<Ο)(Ο^ ____ [Η2Ν] (СН2)п-= 47.2 ’[Η2Ν]Ύ(0Η2)η_=—Р(О)(ОВ1)2 Η2ΝΧχθΗ2)π-=-Ρ(Ο)(ΟΗ’)ζ
47.3 474
47.1
Μβι,Μθ
Н2мХ-(СНг)„,г—Р(О)(ов1)г
Μθ4 ,Ме
Н2М'Х'(СНг)п-=^Р(О)(ОР1)г
Пример
47.6
47.5
Ме Ме
НгГГ''^
47.7 αρ(οχοΗ’)2Μβν Ые -----„ ^-рсохорРь
47.9 __^Ме Ме ____47.2 рЫЬЫН — ρΜιΝΗ
47.8 ρΙιΙΙι = фталимидо
Ме Ме
Η^'^'-^—ΡίΟχΟΗ1)!.
47,10
Ме. Ме н2МХ^Р(°)(ОА1)г
47.12
Схема 48
47.11
Способ
Вг(СНг)пР(О)(ОН1)г
48.2 м (СНг)п , ^ЬНСНгЬРСОХОВЪ ·’ ’ {ΟΗ2)πί
48.3
48.5
ВКСНгМРСОХОН’к
48.6 ;1>2
Получение декагидрохинолинов, содержащих фосфонатный фрагмент в положении 6
На схеме 48а показаны методы синтеза промежуточных соединений для получения декагидрохинолинов, содержащих фосфонатный фрагмент в положении 6. Приведены два метода получения промежуточного соединения 48а.4
По первому методу 2-гидрокси-6-метилфенилаланин 48а.1, получение которого описано в .1. Мей. СЕет., 1969, 12, 1028, превращают в защищенное производное 48а.2. Например, карбоновую кислоту сначала превращают в бензиловый эфир, а затем этот продукт взаимодействует с уксусным ангидридом в присутствии органического основания, такого как, например, пиридин, при этом получают продукт 48а.2, в котором К означает бензил. Это соединение обрабатывают в условиях бензилбромирования при взаимодействии сбромирующим агентом, например, Νбромсукцинимидом, при этом получают продукт 48а.3. Реакцию проводят в апротонном растворителе, таком как, например, этилацетат или четырех хлористый углерод при кипячении с обратным холодильником. Бромированное соединение 48а.3 затем обрабатывают кислотой, например, разбавленной соляной кислотой, для проведения гидролиза и циклизации, при этом получают тетрагидроизохинолин 48а.4, в котором К означает бензил.
В другом варианте тетрагидроизохинолин 48а.4 может быть получен из 2-гидроксифенилаланина 48а.5, получение которого описано в статье Сап. .1. Вюс11., 1971, 49, 877. Это соединение обрабатывают в условиях реакции Пикте-Шпенглера, например, как описано в статье СЕет. Кеу., 1995, 95,1797.
В типичном случае субстрат 48а.5 взаимодействует с водным раствором формальдегида, или его эквивалента, такого как параформальдегид или диметоксиметан, в присутствии соляной кислоты, например, как описано в статье .1. Мей. С1тет., 1986, 29, 784, при этом получают тетрагидроизохинолин 48а.4, в котором К означает Н. В результате каталитического гидрирования последнего соединения, например, с использованием в качестве катализатора платины, как описано в статье 1.Ашег.СЕеш.8ос. 69, 1250, 1947, или родия на оксиде алюминия, как описано в статье .1. Мей. С11ет., 1995, 38, 4446, получают гидроксизамещенный декагидроизохинолин 48а.6. Восстановление также можно проводить электрохимическим способом, как описано в журнале Тгапз. 8АЕ8Т 1984, 19, 189.
Например, тетрагидроизохинолин 48а.4 подвергают гидрированию в спиртовом растворе, в присутствии разбавленной неорганический кислоты, такой как соляная кислота, с применением в качестве катализатора 5% родия на оксиде алюминия. Давление гидрирования составляет примерно 5171 кН/м2 (750 рз1), реакцию проводят при примерно 50°С, и при этом получают декагидроизохинолин 48а.6.
После защиты карбоксильной и ΝΉ-групп, присутствующих в соединении 48а.6, например, превращением карбоновой кислоты в трихлорэтиловый эфир, как описано в книге РнЛесйхе Огоирз т Ограшс 8упШез18 (Защитные группы в органическом синтезе), Т.^. Огеепе апй Р.О.М. \¥н1з, №11еу, 1991, р. 240, и превращением ΝΉ в ΝΠ-сЪ/ группу, как описано выше, с последующим окислением с использованием, например, хлорхромата пиридиния и т.п., как описано в книге КеарепП Гог Ограшс 8уп1Ьез18 (Реагенты для органического синтеза), ЬР. Ргезег апй М. Ргезег, т.
- 203 008775
6, р. 498, получают .защищенный кетон 48а.9, в котором К означает трихлорэтил, а К1 означает сЬ/. При восстановлении кетона, например, с использованием боргидрида натрия, как описано в статье I. Атег. СРет. 8ос, 88, 2811, 1966, или литий три(трет-бутилалюминий)гидрида, как описано в статье I. Атег. СРет. 8ос, 80, 5372, 1958, получают спирт 48а.10.
Например, кетон восстанавливают при обработке боргидридом натрия в спиртовом растворителе, таком как изопропанол, при комнатной температуре, при этом получают спирт 48а.10. Спирт 48а.6 можно превратить в тиол 48а.13 и амин 48а.14 по реакциям замещения с подходящими нуклеофилами, со стереохимическим обращением. Например, спирт 48а.6 может быть превращен в активированный эфир, такой как эфир трифторметансульфоновой кислоты или метансульфоновой кислоты 48а.7, при обработке хлористым метансульфонилом и основанием. Мезилат 48а.7 затем обрабатывают серосодержащим нуклеофилом, например, тиоацетатом калия, как описано в статье Те!. Ье!!., 1992, 4099, или тиофосфатом натрия, как описано в статье Ас!а СРет. 8сапй., 1960, 1980, при этом происходит замещение мезилата, с последующим гидролизом в мягких основных условиях, например, при обработке водным раствором аммиака, при этом получают тиол 48а.13.
Например, мезилат 48а.7 взаимодействует с одним молярным эквивалентом тиоацетата натрия в полярном апротонном растворителе, таком как, например, диметилформамид, при комнатной температуре, при этом получают тиоацетат 48а.12, в котором К означает СОСН3. Этот продукт затем обрабатывают мягким основанием, например, водным раствором аммиака, в присутствии органического сорастворителя, такого как этанол, при комнатной температуре и получают тиол 48а.13.
Мезилат 48а.7 может быть обработан азотсодержащим нуклеофилом, например, фталимидом натрия или бис(триметилсилил)амидом натрия, как описано в книге СотргеРеп81Уе Огдатс Тгап8Тогта!юп8 (Полный справочник органических превращений), К.С. Ьагоск, р. 399, с последующим удалением защитных групп, как описано ранее, при этом получают амин 48а.14.
Например, при взаимодействии мезилата 48а.7, как описано в журнале Апде\т. СРет. 1п!. Ей., 7, 919, 1968, с одним молярным эквивалентом фталимида калия в диполярном апротонном растворителе, таком как, например, диметилформамид, при комнатной температуре, получают продукт замещения 48а.8, в котором ΝΙΚ'Κ1’ означает фталимидогруппу. После удаления фталимидогруппы, например, при обработке спиртовым раствором гидразина при комнатной температуре, как описано в статье I. Огд. СРет., 38, 3034, 1973, получают амин 48а.14.
Методики, описанные выше для превращения β-карбинола 48а.6 в α-тиол 48а.13 и α-амин 48а.14 могут быть также применены для α-карбинола 48а.10, при этом получают β-тиол и β-амин 48а.11.
На схеме 49 показано получение соединений, в которых фосфонатный фрагмент присоединен к декагидроизохинолину через гетероатом и углеводородную цепь. В данной методике спирт, тиол или амин 49.1 взаимодействует с бромалкилфосфонатом 49.2 в условиях, описанных выше для получения фосфоната 40.3 (схема 40), при этом получают продукт замещения 49.3. После удаления эфирной группы с последующим превращением кислоты в амид К'ИН и удаления Ν-защитных групп, как описано ниже (схема 53), получают амин 49.8.
Например, соединение 49.5, в котором карбоксильная группа защищена в виде трихлорэтилового эфира, как описано в книге Рго!ес!1уе Огоир8 т Огдашс 8уп!Ре818 (Защитные группы в органическом синтезе), Т.^. Огеепе апй Р.О.М. \Уи18, ^11еу, 1991, р. 240, а амин .защищен сЬ/-группой, взаимодействует с диалкил-3бромпропилфосфонатом 49.6, получение которого описано в статье I. Атег. СРет. 8ос, 2000, 122, 1554, при этом получают продукт замещения 49.7. После удаления защитных групп с эфирной группы с последующим превращением кислоты в амид Κ'ΝΠ и удаления Ν-защитных групп, как описано ниже (схема 53), получают амин 49.8.
С применением вышеописанных методик, но с использованием вместо α-тиола 49.5 других спиртов, тиолов или аминов 48а.6, 48а.10, 48а.11, 48а. 13, 48а. 14 в α- или β-конформации получают соответствующие продукты 49.4, с такой же конформацией боковой цепи, что и в О-, Ν- или 8-предшественниках.
На схеме 50 показано получение фосфонатов, присоединенных к декагидроизохинолиновому фрагменту через атом азота и углеводородную цепь. Эти соединения получают по реакции восстановления, например, как описано в книге СотргеРеп81Уе Огдашс Тгап8Тогта!юп8 (Полный справочник органических превращений), К.С. Ьагоск, р. 421.
По этой методике амины 48а.14 или 48а.11 взаимодействуют с фосфонат-альдегидом 50.1 в присутствии восстановителя, при этом получают алкилированный амин 50.2. После удаления защитных групп с эфирной группы с последующим превращением кислоты в амид К ΝΐΙ и удаления Ν-защитных групп, как описано ниже (схема 53), получают амин 50.3.
Например, .защищенный амин 48а.14 взаимодействует с диалкилформилфосфонатом 50.4, получение которого описано в патенте США 3784590, в присутствии цианоборгидрида натрия и в полярном органическом растворителе, таком как раствор уксусной кислоты в этаноле, как описано в журнале Огд. Ргер. Ргос. 1п!., 11, 201, 1979, при этом получают аминофосфонат 50.5. После удаления защитных групп с эфирной группы с последующим превращением кислоты в амид Κ'ΝΠ и удаления Ν-защитных групп, как описано ниже (схема 53), получают амин 50.6.
С применением вышеописанных методик, но с использованием вместо α-амина 48а.14 β-изомера 48а.11 и/или других альдегидов 50.1 получают соответствующие продукты 50.3, с такой же конформацией боковой цепи, что и в амине-предшественнике.
На схеме 51 показано получение декагидроизохинолин-фосфоната, в котором фосфонатный фрагмент присоединен через атом серы и углеводородную цепь. По данной методике тиолфосфонат 51.2 взаимодействует с мезилатом 51.1, при этом происходит замещение мезилатной группы с обращением стереоструктуры, при этом получают тиоэфир 51.3. После удаления защитной группы с эфирной группы с последующим превращением кислоты в третбутиламид и адаления Ν-защитных групп, как описано ниже (схема 53), получают амин 51.4.
Например, защищенный мезилат 51.5 взаимодействует с эквимолярным количеством диалкил-2-меркаптоэтилфосфоната 51.6, получение которого описано в статье Аи8!. I. СРет., 43, 1123, 1990. Реакцию проводят в полярном органическом растворителе, таком как этанол, в присутствии основания, такого как, например, карбонат калия, при комнатной температуре, при этом получают тиоэфир фосфоновой кислоты 51.7. После удаления защитных групп с эфирной группы с последующим превращением кислоты в трет-бутиламид и удаления Ν-защитных групп,
- 204 008775 как описано ниже (схема 53), получают амин 51.8.
С использованием вышеописанных методик, но с использованием вместо фосфоната 51.6 других фосфонатов
51.2 получают соответствующие продукты 51.4.
На схеме 52 показано получение декагидроизохинолин-фосфонатов 52.4, в котором фосфонатная группа присоединена через ароматическое или гетероароматическое кольцо. Эти соединения получают по реакции замещения гидрокси-, тио- или аминозамещенных субстратов 52.1 и с бромметилзамещенным фосфонатом 52.2. Реакцию проводят в апротонном растворителе в присутствии основания подходящей силы, в зависимости от природы реагента 52.1. Если X означает 8 или N4, применяют слабое органическое или неорагническое основание, такое как триэтиламин или карбонат калия. Если X означает О, требуется сильное основание, такое как гидрид натрия или гексаметилдисилилазид лития. В результате реакции замещения получают простой эфир, тиоэфир или амин 52.3. После удаления защитных групп с эфирной группы с последующим превращением кислоты в амид КΝΐ I и удалением Νзащитных групп, как описано ниже (схема 53), получают амин 52.4.
Например, .заптиптенный спирт 52.5 взаимодействует при комнатной температуре с диалкил-3-бромметилфенилметил-фосфонатом 52.6, получение которого описано выше (схема 43). Реакцию проводят в диполярном апротонном растворителе, таком как, например, диоксан или диметилформамид. Раствор карбинола обрабатывают одним эквивалентом сильного основания, например, гексаметилдисилилазида лития, и к образующейся смеси добавляют один молярный эквивалент бромметилфосфоната 52.6, при этом получают продукт 52.7. После удаления защитных групп с эфирной группы с последующим превращением кислоты в амид КΝΐ I и удалением Ν-защитных групп, как описано ниже (схема 53), получают амин 52.8.
С применением вышеописанных методик, но с использованием вместо β-карбинола 52.5 других карбинолов, тиолов или аминов 52.1 в α- или β-конфигурации, и/или вместо фосфоната 52.6 других фосфонатов 52.2, получают соответствующие продукты 52.4, с такой же конформацией боковой цепи, что и в исходном соединении.
На схемах 49-52 показано получение декагидроизохинолиновых эфиров, содержащих фосфонатную группу, присоединенную к декагидроизохинолиновому ядру.
На схеме 53 показано превращение последней группы соединений 53.1 (в которых группа В означает 11пкР(О)(ОК1)2, или по выбору защищенные предшественники их заместителей, такие как, например, ОН, 8Н, ΝΙ р) в соответствующие амиды Κ'ΝΠ 53.5.
Как показано на схеме 53, после удаления защитных групп в эфирах 53.1 получают соответствующие карбоновые кислоты 53.2. Методы, используемые для удаления защитных групп, выбирают, исходя из природы защитной группы К, природы Ν-защитной группы К2, а также природы заместителя, находящегося в положении 6. Например, если К означает трихлорэтил, то эфирную группу удаляют обработкой цинком в уксусной кислоте, как описано в статье й. Атег. С1ет. 8ос, 88, 852, 1966.
Затем осуществляют превращение карбоновой кислоты 53.2 в амид Ι/Νΐ I 53.4 при взаимодействии карбоновой кислоты, или ее активированного производного, с амином Β4ΝΉ2 53.3 и получают амид 53.4, в услових, описанных выше для получения амида 1.6. После удаления защитных групп с ΝΡ2 группы, как описано выше, получают свободный амин 53.5.
Схема 48а. Промежуточные соединения для получения декагидроизохинолинов, содержащих фосфонатный фрагмент
48а.1 48а.2 «а.3
48а,13 48а.12 48а.7
48а. 14 48а.8
Схема 49
- 205 008775
Вг(СН2)пР(О)(ОРфг
Вг(СН?}->Р(О1(ОН’|?
Схема 50
Схема 51
- 206 008775
Схема 52
Схема 53
Схема 54
Взаимопревращения фосфонатов К-Ипк-Р(О)(ОК1)2, К-11пк-Р(О)(ОК1)(ОИ) и К-1тк-Р(О)(ОИ)2 (11пк означает связующее звено)
На схемах 1-69 показано получение эфиров фосфоновой кислоты общей структуры К-11пк-Р(О)(ОК1)2, в которой группы К1, строение которых показано в виде Формул 1, могут быть одинаковыми или разными. Группы К1, присоединенные к эфирам фосфоновой кислоты 1-6, или их предшественникам, могут быть изменены с использованием известных химических модификаций. Реакции взаимопревращений эфиров фосфоновой кислоты показаны на схеме 54. Группа К на схеме 54 представляет собой подструктуру, к которой присоединен заместитель 1ткР(О)(ОК?)2, как в соединениях 1-6, так и в их предшественниках. Группа К1 может быть заменена с использованием методик, описанных ниже, как в соединениях-предшественниках, так и в эфирах 1-6. Способ, примененный для определенного превращения эфиров фосфоновой кислоты, зависит от природы заместителя К1. Получение и гидролиз эфиров фосфоновой кислоты описан в книге Огдатс РгозрЬогоиз Сошроипйз (Фосфорорганические соединения), С-.М. КомЯароП', Ь. Матег, еЙ8, ^Пеу, 1976, р. 9ГГ.
- 207 008775
Превращение диэфира фосфоновой кислоты 54.1 в соответствующий моноэфир фосфоновой кислоты 54.2 (схема 54, реакция 1) можно осуществить несколькими способами. Например, эфир 54.1, в котором К1 означает аралкильную группу, такую как бензил, может быть превращен в моноэфир 54.2 при взаимодействии с третичным органическим основанием, таким как диазобициклооктан (БАВСО) или хинуклидин, как описано в статье б. Огд. СНет., 1995, 60, 2946. Реакцию проводят в инертном углеводородном растворителе, таком как толуол или ксилол, при примерно 110°С. Превращение диэфира 54.1, в котором К1 означает арильную группу, такую как фенил, или алкенильную группу, такую как аллил, в моноэфир 54.2 можно осуществить при обработке эфира 54.1 основанием, таким как водный раствор гидроксида натрия в ацетонитриле или гидроксида лития в водном тетрагидрофуране.
Диэфиры фосфоновой кислоты 54.1, в которых одна из групп К1 означает аралкил, такой как бензил, а другая означает алкил, могут быть превращены в моноэфиры 54.2, в которых К1 означает алкил, путем гидрирования, например, с использованием в качестве катализатора палладия на угле. Диэфиры фосфоновой кислоты, в которых обе группы К1 означают алкенил, такой как аллил, могут быть превращены в моноэфир 54.2, в котором К1 означает алкенил, при обработке хлор-трис(трифенилфосфин)родием (катализатором Уилкинсона) в водном этаноле при кипячении с обратным холодильником, по выбору в присутствии диазобициклооктана, например, с использованием методики, описанной в статье б. Огд. СНет., 38, 3224, 1973, при этом происходит расщепление аллиловых эфиров карбоновых кислот.
Превращение диэфира фосфоновой кислоты 54.1, или моноэфира фосфоновой кислоты 54.2, в соответствующие фосфоновые кислоты 54.3 (схема 54, реакции 2 и 3) можно осуществить при взаимодействии диэфира или моноэфира с триметилсилилбромидом, как описано в статье б. СНет. 8ос, СНет. Сотт., 739, 1979. Реакцию проводят в инертном растворителе, таком как, например, дихлорметан, по выбору, в присутствии силилирующего агента, такого как бис(триметилсилил)трифторацетамид, при комнатной температуре. Моноэфир фосфоновой кислоты 54.2, в котором К1 означает аралкил, такой как бензил, может быть превращен в соответствующую фосфоновую кислоту 54.3 путем гидрирования над палладиевым катализатором, или при обработке хлористым водородом в эфирном растворителе, таком как диоксан. Моноэфир фосфоновой кислоты 54.2, в котором К1 означает алкенил, такой как, например, аллил, может быть превращен в фосфоновую кислоту 54.3 при взаимодействии с катализатором Уилкинсона в водном органическом растворителе, например, в 15% водном ацетонитриле, или в водном этаноле, например, с использованием методики, описанной в статье Не1у. Сбит. Ас!а., 68, 618, 1985. Катализируемое палладием гидрирование эфиров фосфоновой кислоты 54.1, в которых К1 означает бензил, описано в статье б. Огд. СНет., 24, 434, 1959.
Катализируемое платиной гидрирование эфиров фосфоновой кислоты 54.1, в которых К1 означает фенил, описано в журнале б. Атег. СНет. 8ос, 78, 2336, 1956.
Превращение моноэфира фосфоновой кислоты 54.2 в диэфир фосфоновой кислоты 54.1 (схема 54, реакция 4), в котором вновь введенная группа К1 означает алкил, аралкил, галогеналкил, такой как хлорэтил, или аралкил, может быть осуществлено по ряду реакций, в которых субстрат 54.2 взаимодействует с гидроксисоединением К'ОН в присутствии конденсирующего агента. Подходящими конденсирующими агентами являются агенты, используемые при получении эфиров карбоновых кислот, и включают карбодиимид, такой как дициклогексилкарбодиимид, в случае которого реакцию предпочтительно проводят в основном органическом растворителе, таком как пиридин, или гексафторфосфат (бензотриазол-1-илокси)трипирролидинофосфония (РУВОР, фирмы 81дта), в случае которого реакцию проводят в полярном растворителе, таком как диметилформамид, в присутствии третичного органического основания, такого как диизопропилэтиламин, или А1бп1Ыо1-2 (фирмы А1бгтсН), в случае которого реакцию проводят в основном растворителе, таком как пиридин, в присутствии триарилфосфина, такого как трифенилфосфин. В другом варианте превращение моноэфира фосфоновой кислоты 54.2 в диэфир 54.1 осуществляют с использованием реакции Мицунобу, как описано выше (схема 25). Субстрат взаимодействует с гидроксисоединением К'ОН в присутствии диэтилазодикарбоксилата и триарилфосфина, такого как трифенилфосфин. В другом варианте моноэфир фосфоновой кислоты 54.2 может быть превращен в диэфир фосфоновой кислоты 54.1, в котором введенная группа К1 означает алкенил или аралкил, при взаимодействии моноэфира с галогенидом [К Вг, в котором К1 означает алкенил или аралкил. Реакцию алкилирования проводят в полярном органическом растворителе, таком как диметилформамид или ацетонитрил, в присутствии основания, такого как карбонат цезия. В другом варианте моноэфир фосфоновой кислоты может быть превращен в диэфир по двухстадийной методике. На первой стадии моноэфир фосфоновой кислоты 54.2 превращают в хлорированный аналог КР(О)(ОК1)С1 при взаимодействии с хлористым тионилом или хлористым оксалилом и т.п., как описано в книге Огдатс РгозрНогоиз Сотроипбз (Фосфорорганические соединения), С-.М. Козо1ароГГ, Ь. Ма1ег, ебз, кбеу, 1976, р. 17, и полученный таким образом продукт КР(О)(ОК1)С1 затем взаимодействует с гидрокси-соединеним К1ОН в присутствии основания, такого как триэтиламин, при этом получают диэфир фосфоновой кислоты 54.1.
Фосфоновая кислота К-1тк-Р(О)(ОН)2 может быть превращена в моноэфир КР(О)(ОК1)(ОН) (схема 54, реакция 5) с использованием методов, описанных выше для получения диэфира фосфоновой кислоты К-11пк-Р(О)(ОК1)2 54.1, за исключением использования только 1 молярного эквивалента компонента К1ОН или К1Вг.
Фосфоновая кислота К-1тк-Р(О)(ОН)2 54.3 может быть превращена в диэфир К-1тк-Р(О)(ОК1)2 54.1 (схема 54, реакция 6) по реакции конденсации с гидрокси-соединением К1ОН в присутствии конденсирующего агента, такого как Ак1п(Нк>1-2 (фирмы А1бг1сН) и трифенилфосфина. Реакцию проводят в основном растворителе, таком как пиридин.
В другом варианте фосфоновая кислота 54.3 может быть превращена в эфиры фосфоновой кислоты 54.1, в которых К1 означает арил, по реакции конденсации с использованием, например, дициклогексилкарбодиимида в пиридине при примерно 70°С. В другом варианте фосфоновая кислота 54.3 может быть превращена в эфиры фосфоновой кислоты 54.1, в которых К1 означает алкенил, по реакции алкилирования. Фосфоновая кислота взаимодействует с бромалкенилом К1Вг в полярном органическом растворителе, таком как ацетонитрил при температуре кипения растворителя, в присутствии основания, такого как карбонат цезия, при этом получают эфир фосфоновой кислоты 54.1.
- 208 008775
Схема 55
РГННг
НОСОВ/
55.3
ΗΟΟΟΝΗΗ' (8)
ΗΟΟΟΝΗΗ'
55.4
ΗΟΟΟΝΗΗ
55.3
ΗΟΟΟΝΗΠ’ р
НОСОС1
55.6
ΗΟΟΟΝΗΗ’
55.7 η·νη2
ΗΟΟΟΝ3
55.16 птчНСОС!
55.17
Η’ΝΟΟ
НОСОС1
55.6
НОСОС1
55.6
НОСОС1
55.6
НОСОН
55.15
ΗΟΟΟΝΗΗ'
55.7
ΗΟΟΟΝΗΗ1
ΗΟΟΟΝΗΗ1
Получение эфиров фосфоновой кислоты 1-6, содержащих карбаматные фрагменты
Эфиры фосфоновой кислоты 1-6, в которых группу КСО обычно получают из синтонов карбоновых кислот С39-С49, содержащих карбаматный фрагмент, как проиллюстрировано формулами 3с. Получение карбаматов описано в книгах Сошргейепзгуе Огдашс I'ипсйошй Огоир ТгапзГоыпаОопз (Полный сборник превращений органических функциональных групп), К.Ка(п1/ку, ей., Регдатоп, 1995, т. 6, стр. 4161'1'и Огдашс 1'ипс(юпа1 Огоир Ргерагайопз (Получение органических функциональных групп), Ъу 8.К. 8апй1ег апй А. Каго, Лсайепнс Ргезз, 1986, р. 2601'1'.
На схеме 55 показаны различные методы, с помощью которых можно синтезировать карбаматную связь. Как показано на схеме 55, в общей реакции получения карбаматов карбинол 55.1 превращают в активированное производное 55.2, в котором Ьу означает уходящую группу, такую как галоген, имидазолил, бензотриазолил и т.п., как описано ниже. Активированное производное 55.2 затем взаимодействует с амином 55.3, при этом получают карбамат 55.4. В примерах 1-7 на схеме 55 показаны способы осуществления общей реакции. В примерах 8-10 показаны альтернативные методы получения карбаматов.
В примере 1 на схеме 55 показано получение карбаматов с использованием хлорформил производного карбинола 55.5. По этой методике карбинол 55.5 взаимодействует с фосгеном в инертном растворителе, таком как толуол, при примерно 0°С, как описано в статье Огд. 8уп. Со11. т. 3, 167, 1965, или с аналогичным реагентом, таким как трихлорметоксихлорформиат, как описано в статье Огд. 8уп. Со11. т. 6, 715, 1988, при этом получают хлорформиат 55.6. Последнее соединение затем взаимодействует с амином 55.3 в присутствии органического или неорганического основания, при этом получают карбамат 55.7. Например, хлорформил 55.6 взаимодействует с амином 55.3 в смешивающемся с водой растворителе, таком как тетрагидрофуран, в присутствии водного гидроксида натрия, как описано в статье Огд. 8уп. Со11. т. 3, 167, 1965, при этом получают карбамат 55.7. В другом варианте реакцию проводят в ди хлорметане в присутствии органического основания, такого как диизопропилэтиламин или диметиламинопиридин.
В примере 2 на схеме 55 показано взаимодействие хлорформиата 55.6 с имидазолом 55.7 с образованием имидазолида 55.8. При взаимодействии имидазолида с амином 55.3 получают карбамат 55.7. Получение имидазолида проводят в апротонном растворителе, таком как дихлорметан, при 0°С, а получение карбамата осуществляют в аналогичном растворителе при комнатной температуре, по выбору в присутствии основания, такого как диметиламинопиридин, как описано в статье 1. Мей. СЙтет., 1989, 32, 357.
В примере 3 на схеме 55 показано взаимодействие хлорформиата 55.6 с активированным гидрокси
- 209 008775 соединением КОН, при этом получают смешанный эфир угольной кислоты 55.10. Реакцию проводят в инертном органическом растворителе, таком как эфир или дихлорметан, в присутствии основания, такого как дициклогексиламин или триэтиламин. Гидроксильный компонент КОН выбирают из группы соединений 55.19-55.24, показанных на схеме 55, и аналогичных им соединений. Например, если компонент КОН означает гидроксибензотриазол 55.19, Ν-гидроксисукцинимид 55.20 или пентахлорфенол 55.21, то смешанный эфир угольной кислоты получают по реакции хлорформиата с гидроксисоединением в эфирном растворе в присутствии дициклогексиламина, как описано в статье Сап. I. СЕет., 1982, 60, 976. Аналогичную реакцию, в которой компонент КОН означает пентафторфенол 55.22, или 2-гидроксипиридин 55.23, можно провести в эфирном растворителе в присутствии триэтиламина, как описано в статьях 8уп., 1986, 303 и СЕет. Вег., 118, 468, 1985.
В примере 4 на схеме 55 показано получение карбаматов, в котором участвует алкилоксикарбонилимидазол
55.8. По этой методике при взаимодействии карбинола 55.5 с эквимолярным количеством карбонилдиимидазола
55.11 получают промежуточное соединение 55.8. Реакцию проводят в апротонном органическом растворителе, таком как дихлорметан или терагидрофуран. Ацилоксиимидазол 55.8 затем взаимодействует с эквимолярным количеством амина Ρ'ΝΙ Р, при этом получают карбамат 55.7. Реакцию проводят в апротонном органическом растворителе, таком как дихлорметан, как описано в статье Те!. Ье!!., 42, 2001, 5227, при этом получают карбамат 55.7.
В примере 5 на схеме 55 показано получение карбаматов через промежуточный алкоксикарбонилбензотриазол 55.13. По этой методике карбинол КОН взаимодействует при комнатной температуре с эквимолярным количеством бензотриазолкарбонилхлорида 55.12, при этом получают алкоксикарбонил 55.13. Реакцию проводят в органическом растворителе, таком как бензол или толуол, в присутствии третичного органического амина, такого как триэтиламин, как описано в статье 8уп., 1977, 704. Затем при взаимодействии этого продукта с амином К'ЦН2 получают карбамат 55.7. Реакцию проводят в толуоле или этаноле при температуре от комнатной до примерно 80°С, как описано в статье 8уп., 1977, 704.
В примере 6 на схеме 55 показан способ получения карбаматов, в котором карбонат (КО)2СО 55.14 взаимодействует с карбинолом 55.5, при этом получают промежуточный алкилоксикарбонил 55.15. При взаимодействии последнего соединения с амином Ρ'ΝΙΡ получают карбамат 55.7. Методика, в которой реагент 55.15 получают из гидроксибензотриазола 55.19, описана в статье 8уп., 1993, 908; методика, в которой реагент 55.15 получают из Νгидроксисукцинимида 55.20 описана в статье Те!. Ье!!., 1992, 2781; методика, в которой реагент 55.15 получают из 2гидроксипиридина 55.23, описана в статье Те!. Ье!!., 1991, 4251; методика, в которой реагент 55.15 получают из 4нитрофенола 55.24, описана в статье 8уп., 1993, 103. Реакцию между эквимолярными количествами карбинола КОН и карбоната 55.14 проводят в инертном органическом растворителе при комнатной температуре.
В примере 7 на схеме 55 показано получение карбаматов из алкоксикарбонилазидов 55.16. По этой методике алкилхлорформиат 55.6 взаимодействует с азидом, например, азидом натрия, и при этом получают алкоксикарбонилазид 55.16. При взаимодействии последнего соединения с эквимолярным количеством амина К'ЦН2 получают карбамат 55.7. Реакцию проводят при комнатной температуре в полярном апротонном растворителе, таком как диметилсульфоксид, например, как описано в статье 8уп., 1982, 404.
В примере 8 на схеме 55 показано получение карбаматов при взаимодействии между карбинолом КОН и хлорформилпроизводным амина. По этой методике, которая описана в книге 8уп!Ее!1с Огдатс СЕет1з!гу (Синтез в органической химии), К.Б. Аадпег, Н.Б. Ζоок, А11еу, 1953, р. 647, реагенты смешивают при комнатной температуре в апротонном растворителе, таком как ацетонитрил, в присутствии основания, такого кактриэтиламин, при этом получают карбамат 55.7.
В примере 9 на схеме 55 показано получение карбаматов по реакции между карбинолом КОН и изоцианатом 55.18. По этой методике, которая описана в книге 8уп!Ее!1с Огдатс СЕет1з!гу (Синтез в органической химии), К.Б. Аадпег, Н.Б. Ζоок, А11еу, 1953, р. 645, реагенты смешивают при комнатной температуре в апротонном растворителе, таком как эфир или дихлорметан и т.п., при этом получают карбамат 55.7.
В примере 10 на схеме 55 показано получение карбаматов по реакции между карбинолом КОН и амином Ρ'ΝΠτ. По этой методике, которая описана в статье СЕет. Ье!!., 1972, 373, реагенты смешивают при комнатной температуре в апротонном органическом растворителе, таком как тетрагидрофуран, в присутствии третичного основания, такого как триэтиламин, и селена. При пропускании монооксида углерода через раствор получают карбамат 55.7.
Получение промежуточных соединений 5 и 6, содержащих фосфонатные фрагменты, встроенные в группы К6СООН и К2\НСН(К3)СО\НК4
На схемах 1-55 показано получение соединений 1-4, в которых фосфонатный фрагмент присоединен к подструктуре эфира хинолин-2-карбоновой кислоты (схемы 1-8), фенилаланиновому или тиофенольному фрагменту (схемы 9-13), трет-бутиламиновому фрагменту (схемы 14-18) и декагидроизохинолиновому фрагменту (19-22).
Различные химические методы, использованные в данном описании (схемы 25-69) для получения фосфонатных групп могут с учетом соотвествующих модификаций, известных специалистам в данной области техники, быть использованы для введения фосфонатных эфирных групп в соединения К6СООН, как показано на иллюстрациях 3а, 3Ъ и 3с, а также в соединения К2ЦНСН(К3)СОКНК4, как показано на иллюстрации 2. Например, на схемах 56-61 показано получение фосфонатсодержащих аналогов феноксиуксусной кислоты С8 (иллюстрация 3а), на схемах 6265 - получение фосфонатсодержащих аналогов карбоновой кислоты С4, на схемах 66-69 - получение фосфонатсодержащих аналогов амина А12 (иллюстрация 2), а на схемах 70-75 - получение фосфонатсодержащих аналогов карбоновой кислоты С38. Полученные фосфонатсодержащие аналоги К6аСООН и К2аЦНСН(К3а)СОКНК4 могут быть затем использованы при осуществлении вышеописанных методик для получения соединений 5 и 6. Для введения фосфонатсодержащих аналогов К6аСООН и К2аЦНСН(К3а)СОКНК4 применяют те же самые методики, которые описаны выше для введения фрагментов К6СО и К2ЦНСН(К3)СОКНК4.
Получение диметилфеноксиуксусных кислот, содержащих фосфонатные фрагменты
На схеме 56 показаны два альтернативных метода, с помощью которых можно получать 2,6диметилфеноксиуксусные кислоты, имеющие в качестве заместителей фосфонатные фрагменты. Фосфонатная группа может быть введена в 2,6-диметилфенольный фрагмент, с последующим присоединением ацетогруппы, или фос
- 210 008775 фонатная группа может быть введена в предварительно полученное производное 2,6-диметилфеноксиуксусной кислоты. В первой последовательности реакций замешенный 2,6-диметилфенол 56.1, в котором заместитель В означает предшественник группы 1тк-Р(О)(ОЯ1)2 и в котором гидроксил фенольной группы может быть защищенным или незащищенным, в зависимости от типа реакции проводят, превращают в содержащее фосфонатную группу соединение 56.2. Способы превращения заместителя В в группу 11пк-Р(О)(ОЯ1)2 приведены в схемах 25-69.
После удаления защитных групп с защищенной фенольной гидроксигруппы, присутствующей в содержащем фосфонатную группу продукте 56.2, с использованием методов, описанных ниже, получают фенол 56.3.
Фенольный продукт 56.3 затем превращают в соответствующую феноксиуксусную кислоту 56.4 по двухстадийной методике. На первой стадии фенол 56.3 взаимодействует с эфиром бромуксусной кислоты 56.5, в которой Я означает алкильную или защитную группу. Методы защиты карбоновых кислот описаны в книге РпДесйсе Сгоирз т Огдашс 8уп1Рез1з (защитные группы в органическом синтезе), Т.^. Сгеепе апб Р.С.М. \¥н(з, №Иеу, 8есопб РбРюп, 1990, р. 2241'1'. Алкилирование фенолов с образованием фенольных эфиров описано, например, в книге СотргеРепз1Уе Огдашс ТгапзГогтайопз (Полный справочник органических превращений), Ъу Я.С. Ьагоск, УСН, 1989, р. 446ГГ. В типичном варианте фенол и алкилирующий агент взаимодействуют друг с другом в присутствии органического или неорганического основания, такого как, например, диазобициклононен (ΏΒΝ) или карбонат калия, в полярном органическом растворителе, таком как, например, диметилформамид или ацетонитрил.
В предпочтительном варианте, эквимолярные количества фенола 56.3 и этилового эфира бромуксусной кислоты взаимодействуют в присутствии карбоната цезия в диоксане при кипячении с обратным холодильником, например, как описано в патенте США 5914332, при этом получают эфир 56.6.
Полученный таким образом эфир 56.6 затем гидролизуют и получают карбоновую кислоту 56.4. Методы, ирименяемые для проведения этой реакции, зависят от природы группы Я. Если Я означает алкильную группу, такую как метил, то гидролиз можно осуществить при обработке эфира водным или водно-спиртовым основанием, или с использованием фермента эстеразы, такого как эстераза из печени свиньи. Если Я означает защитную группу, то методы гидролиза описаны в книге РнДесйсе Сгоирз т Огдашс 8уп(Рез1з (Защитные группы в органическом синтезе), Ъу Т.^. Сгеепе апб Р.С.М \¥н(з, ^Пеу, 8есопб Рбйвт, 1990, р. 224ГГ.
В предпочтительном варианте эфир 56.6, в котором Я означает этил, гидролизуют до карбоновой кислоты 56.4 при взаимодействии с гидроксидом лития в водном метаноле при комнатной температуре, как описано в патенте США 5914332.
В другом варианте замещенный соответствующим образом 2,6-диметилфенол 56.7, в котором заместитель В означает предшественник группы 11пк-Р(О)(ОЯ1)2, превращают в соответствующий эфир феноксиуксусной кислоты
56.8. Реакцию алкилирования проводят в тех же самых условиях, которые описаны выше для превращения фенола
56.3 в эфир 56.6. Фенолвный эфир 56.8 затем превращают, путем преобразования группы В в группу 11пк-Р(О)(ОЯ1)2 с последующим гидролизом эфира, в карбоновую кислоту 56.4. Группу В, присутствующую в эфире 56.4, превращают в группу 11пк-Р(О)(ОЯ1)2 до или после гидролиза эфира с образованием карбоновой кислоты, в зависимости от требуемых химических превращений.
На схемах 56-61 показано получение 2,6-диметилфеноксиуксусной кислоты, содержащей фосфонатные эфирные группы. Приведенные методики могут быть также применены для получения эфиров феноксиуксусной кислоты 56.8 с учетом необходимых модификаций, известных специалистам в данной области техники.
На схеме 57 показано получение 2,6-диметилфеноксиуксусных кислот, содержащих эфир фосфоновой кислоты, который присоединен к фенольной группе через углеводородную цепь, содержащую атом азота. Соединения
57.4 получают по реакции восстановительного алкилирования между 2,6-диметилфенолальдегидом 57.1 и эфиром аминоалкилфосфоновой кислоты 57.2. Получение аминов с использованием методики восстановительного аминирования описано, например, в книге СотргеРепз1Уе Огдашс ТгапзГогтабопз (Полный справочник органических превращений), Ъу Я.С. Ьагоск, УСН, 1989, р. 421. По этой методике амин 57.2 и альдегид 57.1 взаимодействуют друг с другом в присутствии восстанавителя, такого как, например, боран, цианоборгидрид натрия или гидрид диизобутилалюминия, при этом получают амин 57.3. Продукт аминирования 57.3 затем превращают в феноксиуксусную кислоту 57.4 с применением вышеописанных методик алкилирования и гидролиза эфира (схема 56). Например, эквимолярные количества 4-гидрокси-3,5-диметилбензальдегида 57.5 (фирмы А1бпсР) и диалкиламиноэтилфосфоната 57.6, получение которого описано в статье I. Огд. СРет., 2000, 65, 676, реагируют в присутствии цианоборгидрида натрия и уксусной кислоты, как описано, например, в статье I. Атег. СРет. 8ос, 91, 3996, 1969, при этом получают амин 57.3. Этот продукт затем превращают в уксусную кислоту 57.8, как описано выше.
С применением вышеописанных методик, но с использованием вместо альдегида 57.5 других альдегидов 57.1 и/или других аминоалкилфосфонатов 57.2 получают соответствующие продукты 57.4.
В этом и последующих примерах природа фосфонатной эфирной группы может быть изменена, как перед, так и после включения в каркасную структуру молекулы в ходе химических превращений. Эти превращения, а также способы их осуществления, описаны выше (схема 54).
На схеме 58 показано получение 2,6-диметилфенолов, содержащих фосфонатную группу, присоединенную к фенильному кольцу через насыщенную или ненасыщенную алкиленовую цепь. По этой методике по выбору защищенный бромзамещенный 2,6-диметилфенол 58.1 конденсируют по катализируемой палладием реакции Хека с диалкилалкенилфосфонатом 58.2. Конденсация бромистых арилов с олефинами по реакции Хека описана, например, в книге Абуапсеб Огдашс СРет1з1гу (Современная органическая химия), Раг1 В, Ь.А. Сагеу апб КЗ. 8ипбЪегд, Р1епит, 2001, р. 503. Бромистый арил и олефин конденсируют в полярном растворителе, таком как диметилформамид или диоксан, в присутствии в качестве катализатора соединения палладия (0) или палладия (II). По реакции конденсации продукт 58.3 превращают с использованием вышеописанных методик (схема 56) в соответствующую феноксиуксусную кислоту 58.4. В другом варианте при восстанавлении олефина 58.3 получают насыщенное производное 2,6диметилфенола 58.5. Методы восстановления двойной связи углерод-углерод описаны, например, в книге СотргеРепз1Уе Огдашс ТгапзГогтаНопз (Полный справочник органических превращений), Ъу Я.С. Ьагоск, УСН, 1989, р. 6. Эти методы включают каталитическое восстановление или химическое восстановление с использованием, например, диборана или диимида. По реакции восстановления продукт 58.5 превращают, как описано выше (схема 56) в соот
- 211 008775 ветствующую феноксиуксусную кислоту 58.6.
Например, 3-бром-2,6-диметилфенол 58.7, полученный как описано в статье Сап. I. С11ет., 1983, 61, 1045, превращают в трет-бутилдиметилсилиловый эфир 58.8 при взаимодействии с хлор-трет-бутилдиметилсиланом и основанием, таким как имидазол, как описано в книге Рго(ес(1уе Огоирз т Огдап1с 8уп1йе818 (Защитные группы в органическом синтезе), Ъу Т.^. Огеепе апС Р.О.М \Ун18, №Иеу, 8есопС ЕйШоп, 1990, р. 77.
Продукт 58.8 взаимодействует с эквимолярным количеством диалкилаллилфосфоната 58.9, например, диэтилаллилфосфонатом ((фирмы АЕ1пс1ы в присутствии примерно 3 мол.% хлорида бис(трифенилфосфин)палладия (II) в диметилформамиде при примерно 60°С, при этом получают конденсированный продукт 58.10. Силильную группу затем удаляют, например, при обработке эфира 58.10 раствором фторида тетрабутиламмония в тетрагидрофуране, как описано в статье I. Ат. С11ет. 8ос, 94, 6190, 1972, и получают фенол 58.11. Это соединение превращают с использованием вышеописанных методик (схема 56) в соответствующую феноксиуксусную кислоту 58.12. В другом варианте ненасыщенное соединение 58.11 восстанавливают, например, каталитическим гидрированием с использованием в качестве катализатора 5% палладия на угле, в спиртовом растворителе, таком как метанол, как описано, например, в книге НуСгодепайоп МеЙтосЕ (Способы гидрирования), Ъу Κ.Ν. Ку1апс1ег, Асайеннс Ргезз, 1985, глава 2, при этом получают насыщенный аналог 58.13. Это соединение превращают с использованием вышеописанных методик (схема 56) в соответствующую феноксиуксусную кислоту 58.14.
С применением вышеописанных методик, но с использованием вместо 3-бром-2,6-диметилфенола 58.7 других бромфенолов 58.1 и/или других диалкилалкенилфосфонатов 58.2, получают соответствующие продукты 58.4 и 58.6.
На схеме 59 показано получение содержащих фосфонатную группу 2,6-диметилфеноксиуксусных кислот 59.1, в которых фосфонатная группа присоединена к 2,6-диметилфеноксигруппе через углеродный цикл. По данной методике бромзамещенный 2,6-диметилфенол 59.2 превращают с использованием методов, показанных на схеме 56, в соответствующий эфир 2,6-диметилфеноксиуксусной кислоты 59.3. Последнее соединение затем взаимодействует по катализируемой палладием реакции Хека с циклоалкеноном 59.4, в котором п означает 1 или 2. Реакцию конденсации проводят в тех же самых условиях, которые описаны выше для получения соединения 58.3 (схема 58). Продукт
59.5 затем каталитически восстанавливают, как описано выше для восстановления соединения 58.3 (схема 58), при этом получают замещенный циклоалканон 59.6. Кетон затем подвергают восстановительному аминированию по реакции с диалкил-2-аминоэтилфосфонатом 59.7 и триацетоксиборгидридом натрия, как описано в статье I. Огд. С11ет., 61, 3849, 1996, и получают аминофосфонат 59.8. Реакцию восстановительного аминирования проводят в тех же условиях, которые описаны выше для получения амина 57.3 (схема 57). После гидролиза полученного эфира 59.8, как описано выше, получают феноксиуксусную кислоту 59.1.
Например, 4-бром-2,6-диметилфенол 59.9 (фирмы АШгтсЕ) превращают, как описано выше, в феноксиэфир 59.10. Последнее соединение затем конденсируют в диметилформамидном растворе при примерно 60°С с циклогексеноном 59.11 в присутствии тетракис(трифенилфосфин)палладия(0) и триэтиламина, при этом получают циклогексенон 59.12. Этот енон затем восстанавливают до насыщенного кетона 59.13 каталитическим гидрированием с использованием в качестве катализатора 5% палладия на угле. Насыщенный кетон затем взаимодействует с эквимолярным количеством диалкиламиноэтилфосфоната 59.14, полученного как описано в статье I. Огд. С11ет., 2000, 65, 676, в присутствии цианоборгидрида натрия, при этом получают амин 59.15. После гидролиза с использованием гидроксида лития в водном метаноле при комнатной температуре получают уксусную кислоту 59.16.
С применением вышеописанных методик, но с использованием вместо 4-бром-2,6-диметилфенола 59.9 других бромзамещенных 2,6-диметилфенолов 59.2 и/или других циклоалкенонов 59.4 и/или других диалкиламиноалкилфосфонатов 59.7, получают соответствующие продукты 59.1.
На схеме 60 показано получение 2,6-диметилфеноксиуксусных кислот, содержащих фосфонатную группу, присоединенную к фенильному кольцу через гетероатом и алкиленовую цепь. Эти соединения получают по реакции алкилирования, в которых по выбору защищенный гидрокси-, тио- или аминозамещенный 2,6-диметилфенол 60.1 взаимодействует в присутствии основания, такого как, например, карбонат калия, и по выбору в присутствии каталитического количества иодида, такого как иодид калия, с диалкилбромалкилфосфонатом 60.2. Реакцию проводят в полярном органическом растворителе, таком как диметилформамид или ацетонитрил, при температуре от комнатной до примерно 80°С. Продукт реакции алкилирования 60.3 затем превращают, как описано выше (схема 56) в феноксиуксусную кислоту 60.4.
Например, 2,6-диметил-4-меркаптофенол 60.5, полученный какописано в патенте ЕР 482342, взаимодействует в диметилформамиде при примерно 60°С с эквимолярным количеством диалкилбромбутилфосфоната 60.6, получение которого описано в статье 8упШе818, 1994, 9, 909, в присутствии примерно 5 молярных эквивалентов карбоната калия, при этом получают тиоэфир 60.7. Это соединение затем превращают с использованием вышеописанных методик (схема 56) в соответствующую феноксиуксусную кислоту 60.8.
С применением вышеописанных методик, но с использованием вместо 2,6-диметил-4-меркаптофенола 60.5 других гидрокси-, тио- или аминофенолов 60.1 и/или других диалкилбромалкилфосфонатов 60.2, получают соответствующие продукты 60.4.
На схеме 61 показано получение 2,6-диметилфеноксиуксусных кислот, содержащих фосфонатную эфирную группу, присоединенную через ароматическую или гетероароматическую группу. По данной методике по выбору защищенный гидрокси-, меркапто- или аминозамещенный 2,6-диметилфенол 61.1 взаимодействует в основных условиях с бис(галогенметил)арилом или гетероарилом 61.2. Эквимолярные количества фенола и галогенметила взаимодействуют друг с другом в полярном органическом растворителе, таком как диметилформамид или ацетонитрил в присутствии основания, такого как карбонат калия или цезия, или диметиламинопиридина, при этом получают эфир, тиоэфир или амин 61.3. Продукт 61.3 затем превращают с использованием вышеописанных методик (схема 56) в соответствующую феноксиуксусную кислоту 61.4. Последнее соединение затем вступает в реакцию Арбузова с триалкилфосфитом 61.5 при примерно 100°С, и при этом получают эфир фосфоновой кислоты 61.6.
Получение фосфонатов по реакции Арбузова описано, например, в НапСЪ. Огдапорйозрйогиз С11ет. (Руководство по химии фосфорорганических соединений), 1992, 115. Полученный в результате продукт 61.6 затем превращают в уксусную кислоту 61.7 гидролизом эфирного фрагмента с использованием вышеописанных методик (схема 56).
- 212 008775
Например, при взаимодействии 4-гидрокси-2,6-диметилфенола 61.8 (фирмы Л1йпсЬ) с одним молярным эквивалентом 3,5-бис(хлорметил)пиридина, получение которого описано в журнале Еиг. I. 1погд. СЬет., 1998, 2, 163, получают эфир 61.10. Реакцию проводят в ацетонитриле при комнатной температуре в присутствии пяти молярных эквивалентов карбоната калия. Продукт 61.10 затем взаимодействует с этиловым эфиром бромуксусной кислоты с использованием вышеописанных методик (схема 56), при этом получают эфир феноксиуксусной кислоты 61.11. Этот продукт нагревают при 100°С в течение 3 ч с тремя молярными эквивалентами триэтилфосфита 61.12 и получают эфир фосфоновой кислоты 61.13. После гидролиза эфирного фрагмента, как описано выше, например, при взаимодействии с гидроксидом лития в водном этаноле, получают феноксиуксусную кислоту 61.14.
С применением вышеописанных методик, но с использованием вместо бис(хлорметил)пиридина 61.9 других бис(галогенметил)ароматических или гетероароматических соединений 61.2 и/или различных гидрокси-, меркаптоили аминозамещенных 2,6-диметилфенолов 61.1 и/или других триалкилфосфитов 61.5, получают соответствующие продукты 61.7.
Схема 56
Схема 57
Способ
Н21Ч(СН2)пР(О)(ОН1)а
57.2
Схема 58 (в1о)гР(О)(СН2)пмнснг' Л (В1О)гР(О)(СН2)п+г (Н1О)2Р(0)(СН21п+
- 213 008775
Схема 59 ег)снг)4р(О)(он1)2
60.6 он Ме
60.5
Н8 Ме
Схема 60
Схема 61 (Н1О)гР(О)(СН2)пМН (А1О)гР(О)(СНг)|1ЛНг (А1О)гР(О)(СНг)2МН (Я’О)2Р(0)(СНг)2ЫНг (ΑΌ)2Ρ(Ο)(ΟΗ2)2ΝΗ
(н’о)2р(О}(снгй3
- 214 008775
Получение бензилкарбаматов, содержащих фосфонатные группы
На схеме 62 показано получение содержащих фосфонатную группу аналогов бензилкарбаматпроизводных аминокислот С4, в которых фосфонатный фрагмент присоединен к фенильному кольцу напрямую или через алкиленовую цепь. По данной методике ди-алкилгидроксиметилфенилалкилфосфонат 62.1 превращают в активированное производное 62.2, в котором Ьу означает уходящую группу, как описано выше (схема 55). Данный продукт затем взаимодействует с соответствующим образом защищенной аминокислотой 62.3, при этом получают карбамат 62.4. Реакцию проводят в условиях, описанных выше для получения карбаматов (схема 55). После удаления защитной группы в продукте 62.4 получают свободную карбоновую кислоту 62.5. Способы введения и удаления защитных групп в карбоновых кислотах описаны, например, в книге Ргойесйуе Огоирз т Огдашс 8уп1Ьез1з (Защитные группы в органическом синтезе), Т.А. Огеепе апй Р.О.М. Аийз, А11еу, 8есопй ЕйШоп, 1990, р. 2241'1'.
Например, как показано в примере 1 на схеме 62, диалкил-4-гидроксиметилфенилфосфонат 62.6, полученный как описано в патенте США 5569664, взаимодействует с фосгеном или его эквивалентом, как описано выше (схема 55), при этом получают хлористый формил 62.7. Это соединение затем взаимодействует в инертном растворителе, таком как дихлорметан или тетрагидрофуран, с трет-бутиловым эфиром аминокислоты 62.3 в присутствии основания, такого как триэтиламин, и при этом получают карбамат62.8. Превращение кислот в трет-бутиловые эфиры описано в книге РгойесДуе Огоирз т Огдашс 8уп1Ьез1з (Защитные группы в органическом синтезе), Ъу Т.А. Огеепе апй Р.О.М Аийз, А11еу, 8есопй ЕйШоп, 1990, р. 245ГГ. Этот эфир получают при взаимодействии карбоновой кислоты с изобутиленом и кислотным катализатором, или методом обычной этерификации с использованием трет-бутанола. Затем защитную трет-бутильную группу удаляют в продукте 62.8, например, по реакции с трифторуксусной кислотой при комнатной температуре в течение примерно одного ч, при этом получают карбоновую кислоту 62.9.
В качестве еще одного примера, в примере 2 на схеме 62 показано превращение диалкил-4-гидроксиметилбензилфосфоната 62.10, полученного как описано в статье й. Ат. СЬет. 8ос, 1996, 118, 5881, в производное гидроксибензотриазола 62.11. Реакцию проводят в тех же условиях, как описано выше (схема 55). Активированное производное затем взаимодействуете производным аминокислоты 62.3, как описано выше, при этом получают карбамат 62.12. После удаления защитных групп, как описано выше, получают карбоновую кислоту 62.13.
С применением вышеописанных методик, но с использованием вместо фосфонатов 62.6 и 62.10 других фосфонатов 62.1 и/или другиз производных аминокислот 62.3, получают соответствующие продукты 62.5.
На схеме 63 показано получение содержащих фосфонатную группу аналогов бензилкарбаматпроизводного аминокислоты С4, в которых фосфонатный фрагмент присоединен к фенильному кольцу через насыщенную или ненасыщенную алкиленовую цепь. По данной методике бромзамещенный бензиловый спирт 63.1 вступает в катализируемую палладием реакцию Хека, как описано выше (схема 26) с диалкилалкенилфосфонатом 63.2, при этом получают олефин 63.3. Этот продукт затем превращают в активированное производное 63.4, которое затем взаимодействует с производным аминокислоты 62.3, как описано выше, и после удаления защитной группы с карбоксильной группы получают карбамат 63.5. По выбору олефин - продукт конденсации - восстанавливают до насыщенного аналога 63.6. Реакцию восстановления проводят химическим методом, например, с использованием диимида или диборана, как описано в книге СотргеЬепз1Уе Огдашс ТгапзГогтайюпз (Полный справочник органических превращений), К.С. Ьагоск, УСН, 1989, р. 5. Продукт 63.6 затем превращают, как описано выше, в производное карбамата 63.8.
Например, 3-бромбензиловый спирт 63.9 конденсируют в ацетонитрильном растворе с диалкилаллилфосфонатом 63.10 (фирмы А1йпсЬ) в присутствии ацетата палладия, триэтиламина и три-о-толилфосфина, как описано в статье 8уп1Ьез1з, 1983, 556, при этом получают продукт 63.11. При взаимодействии этого продукта с карбонилдиимидазолом, как описано выше (схема 55), получают имидазолид 63.12. Этот продукт затем конденсируют с производным аминокислоты 62.3 и после удаления защитных групп получают продукт 63.13. В другом варианте эфир ненасыщенной фосфоновой кислоты 63.11 восстанавливают, например при взаимодействии с дибораном в тетрагидрофуране при комнатной температуре, как описано в книге СотргеЬепз1Уе Огдашс ТгапзГогтайюпз (Полный справочник органических превращений), К.С. Ьагоск, УСН, 1989, р. 5, при этом получают насыщенный аналог 63.14. Последнее соединение затем превращают, как описано выше, в карбаматпроизводное аминокислоты 63.15.
С применением вышеописанных методик, но с использованием вместо 3-бромбензилового спирта 63.9 других бромбензиловых спиртов 63.1 и/или других алкенилфосфонатов 63.2 и/или других производных аминокислот, получают соответствующие продукты 63.5 и 63.8.
На схеме 64 показано получение содержащих фосфонатную группу аналогов бензилкарбонатпроизводного аминокислоты С4, в которых фосфонатный фрагмент присоединен к фенильному кольцу через алкиленовую цепь, содержащую аминогруппу. По данной методике формилзамещенный бензиловый спирт 64.1 превращают с использованием методик, описанных выше на схемах 55 и 63, в карбаматпроизводное аминокислоты 64.2. Этот продукт затем вступает в реакцию восстановительного аминирования с диалкиламиноалкилфосфонатом 64.3, при этом получают фосфонат 64.4. Восстановительное аминирование карбонильных соединений описано выше (схема 27).
Например, 3-формилбензиловый спирт 64.5 превращают в производное карбамата 64.6. Этот продукт затем взаимодействует в этанольном растворе при комнатной температуре с диалкиламиноэтилфосфонатом 64.7, получение которого описано в статье й. Огд. СЬет., 2000, 65, 676, в присутствии цианоборогидрида натрия, при этом получают фосфонат 64.8.
С применением вышеописанных методик, но с использованием вместо 3-формилбензилового спирта 63.9 других формилбензиловых спиртов 64.1 и/или других аминоалкилфосфонатов 64.3, получают соответствующие продукты 64.4.
На схеме 65 показано получение содержащих фосфонатную группу аналогов бензилкарбонатпроизводных аминокислоты С4, в которых фосфонатный фрагмент присоединен к фенильному кольцу через алкиленовую цепь, содержащую О-, 8- или Ν-алкил. По данной методике хлорметилзамещенный бензиловый спирт 65.1 взаимодействует с диалкилгидрокси-, -меркапто- или -алкиламиноалкилфосфонатом 65.2. Реакцию алкилирования проводят между эквимолярными количествами реагентов в полярном органическом растворителе, таком как диметилформамид или ацетонитрил, в присутствии неорганического или органического основания, такого как диизопропилэтиламин, диметиламинопиридин, карбонат калия и т.д. Алкилированный продукт 65.3 затем превращают, какописано выше, в кар
- 215 008775 баматпроизводное аминокислоты 65.4.
Например, 4-хлорметилбензиловый спирт 65.5 (фирмы Л1йпсй) взаимодействует при примерно 60°С в ацетонитрильном растворе с диалкилгидроксипропилфосфонатом 65.6, получение которого описано в статье Ζ11. ОЪ8сйет 1<111т., 1974, 44, 1834, в присутствии диметиламинопиридина, при этом получают эфир 65.7. Этот продукт затем превращают, как описано выше, в карбаматпроизводное 65.8.
С применением вышеописанных методик, но с использованием вместо 4-(хлорметил)бензилового спирта 65.5 других хлорметилбензиловых спиртов 65.1 и/или других гидрокси-, меркапто- или алкиламинофосфонатов 65.2, получают соответствующие продукты 65.4.
Схема 62
Способ
«2.1
Пример 1
62.6
ЛЦОМон1),
Пример 2
62.10
62.11 61.12 61.13
Схема 63
- 216 008775
Схема 64
Способ
64.1
Пример
64.5
Н
64.3
Н^СНЖРдаИОА’к
Схема 65
Способ
ΗΧ(ΟΗ2)„Ρ(ΟΧΟΗ’)2
65.1
I Х = О, 3,Ы-*лкил
65.3 ·1)ζ
65.2
Пример
НЗ(СНг)эР(О)(ОН1)г
55.6
(сНаЪРГРХОВ’ь
Б5.5 65.7 «ЯЛ
Получение производных пиридинилоксиметилпиперидина, содержащих фосфонатные эфирные группы
На схеме 66 показано получение содержащих фосфонатную группу аналогов амина А12, в котором фосфонатный фрагмент присоединен к пиридиновому кольцу через гетероатом и алкиленовую цепь. По данной методике 2бром-4-гидроксиметилпиридин, получение которого описано в статье Сйет. РЕагт. Ви11., 1990, 38, 2446, вступает в реакцию нуклеофильного замещения с диалкилгидрокси-, -тио- или -аминоалкилзамещенным алкилфосфонатом 66.2. Получение простых эфиров пиридина, тиоэфиров и аминов по реакциям замещения 2-бромпиридинов спиртами, тиолами и аминами описано, например, в книге НебегосусИс Сотроипбз, т.3, К.А. ЛЬгатоуШсй, еб., У11еу, 1975, стр. 597, 191 и 41, соответственно. Эквимолярные количества реагентов смешивают в полярном растворителе, таком как диметилформамид, при примерно 100°С в присутствии основания, такого как карбонат калия. Продукт замещения 66.3 затем превращают в активированное производное 66.4, в котором Εν означает уходящую группу, такую как галоген, метансульфонилокси, п-толуолсульфонилокси и т.п. Превращение спиртов в хлориды и бромиды описано, например, в книге СошргеЕепзгуе Огдашс ТгапзГогтаббопз (Полный справочник органических превращений), К.С. Ьагоск, УСН, 1989, стр. 354ГГ и 356ГГ.
Например, бензиловые спирты превращают в хлорсодержащие соединения, в которых На означает хлор, при взаимодействии с трифенилфосфином и Ν-хлорсукцинимидом, как описано в статье б. Ат. Сйет. 8ос, 106, 3286, 1984. Бензиловые спирты превращают в бромированные соединения при взаимодействии с четырехбромистым углеродом и трифенилфосфином, как описано в статье б. Ат. Сйет. 8ос, 92, 2139, 1970. Спирты превращают в эфиры сульфоновой кислоты обработкой хлористым алкилом и хлористым сульфонилом и основанием, в растворителе, таком как дихлорметан или пиридин. В предпочтительном варианте карбинол 66.3 превращают в соответствующее хлорсодержащее соединение 66.4, в котором Εν означает С1, как описано выше. Этот продукт затем взаимодействует с производным пиперидинола 66.5. Получение соединения 66.5 описано в патенте США 5614533 и в статье б. Огд. Сйет., 1997, 62, 3440. Производное пиперидинола 66.5 обрабатывают в диметилформамиде сильным основанием, таким как гидрид натрия, а затем добавляют алкилирующий агент 66.4. В результате реакции получают эфир 66.6, а затем защитную ВОС-группу удаляют, при этом получают свободный амин 66.7. Удаление защитной ВОС-группы описано, например, в книге РгобесбАе Огоирз ίπ Огдашс 8упбйез1з (Защитные группы в органическом синтезе), Т.У. Огеепе апб Р.О.М Уибз, У11еу, 8есопб Еб1бюп, 1990, р. 328. Удаление защитных групп осуществляют при обработке ВОС-соединения безводной кислотой, например хлористым водородом или трифторуксусной кислотой, или взаимодействием с йодистым триметилсилилом или хлоридом алюминия. В предпочтительном варианте ВОС-группу удаляют обработкой субстрата 66.6 соляной кислотой, как описано в статье б. Огд. Сйет., 1997, 62, 3440.
Например, 2-бром-4-гидроксиметилпиридин 66.1, получение которого описано в статье Сйет. Рйагт. Ви11., 1990, 38, 2446, взаимодействует в диметилформамиде при примерно 80°С с эквимолярным количеством диалкилмеркаптоэтилфосфоната 66.8, полученного как описано в статье Ζ11. ОЬзсйет К1нт., 1973, 43, 2364, и карбонатом калия, при этом получают тиоэфир 66.9. При взаимодействии этого продукта с одним молярным эквивалентом хлористого метансульфонила в пиридине при 0°С получают мезилат 66.10. Это соединение затем взаимодействует с пиперидинолом 66.5 в выщеприведеииых условиях, при этом получают простой эфир 66.11. После удаления защитной ВОС-группы, как описано выше, получают амин 66.12.
С применением вышеописанных методик, но с использованием вместо меркаптоэтилфосфоната 66.8 других гидрокси-, меркапто- или алкиламинофосфонатов 66.2, получают соответствующие продукты 66.7.
- 217 008775
На схеме 67 показано получение содержащих фосфонатную группу аналогов амина А12, в котором фосфонатный фрагмент присоединен непосредственно к пиридиновому кольцу. По данной методике бромзамещенный 4гидроксиметилпиридин 67.1 конденсируют в присутствии палладиевого катализатора с диалкилфосфитом 67.2. Реакция между бромистыми арилами и диалкилфосфитами, в результате которой образуются арилфосфонаты, описана в статьях 8уп1Ъе818, 56, 1981 и I. Мей. СРет., 1992, 35, 1371. Реакцию проводят в инертном растворителе, таком как толуол или ксилол, при примерно 100°С, в присутствии в качестве катализатора соединения палладия(0), такого как тетракис(трифенилфосфин)палладий и третичного органического основания, такого как триэтиламин. Полученный пиридилфосфонат 67.3 затем превращают, как описано выше (схема 66) в активированное производное 67.4, и последнее соединение превращают, как описано выше, в амин 67.5.
Например, 3-бром-4-гидроксиметилпиридин 67.5, полученный как описано в журнале Вюогд. апй Мей. СРет. Бей., 1992, 2, 1619, взаимодействует с диалкилфосфитом 67.2, как описано выше, при этом получают фосфонат 67.7. Этот продукт затем превращают в хлорпроизводное при взаимодействии с трифенилфосфином и Ν-хлорсукцинимидом, а продукт превращают, как описано выше (схема 66), в амин 67.9.
С применением вышеописанных методик, но с использованием вместо производного 3-бромпиридина 67.6 других бромпиридинов 67.1 и/или других фосфитов, получают соответствующие продукты 67.5.
На схеме 68 показано получение содержащих фосфонатную группу аналогов амина А12, в котором фосфонатный фрагмент присоединен к пиридиновому кольцу через аминогруппу и алкильную цепь. По данной методике аминозамещенный 4-гидроксиметилпиридин 68.1 подвергают восстановительному аминированию в присуствии с диалкилформилалкилфосфонатом 68.2. Получение аминов восстановительным аминированием описано, например, в книгах СошргеНепап'е Огдатс Тгапз&гшайопз (Полный справочник органических превращений), Р.С. Багоек, УСЫ, стр. 421 и Лйуапеей Огдатс СРеш181гу (Современная органическая химия), Раг1 В, Р.Л. Сагеу апй II..I. ЗипйЪегд, Р1епит, 2001, р. 269. По этой методике аминовый компонент и альдегид или кетон взаимодействуют в присутствии восстановителя, такого как, например, боран, цианоборгидрид натрия, триацетоксиборгидрид натрия или гидрид диизобутилалюминия, по выбору, в присутствии кислоты Льюиса, такой как тетраизопропоксид титана, как описано в статье .1. Огд. СРет., 55, 2552, 1990. Амин 68.3 затем превращают, как описано выше, в производное пиперидина 68.5.
Например, 2-амино-4-гидрометилпиридин 68.6, полученный какописано в статье Ли81. .1. СРет., 1993, 46, 9897, взаимодействует в этанольном растворе с диалкилформилметил-фосфонатом 68.7, полученным, какописано в статье ΖΡ. ОЪ8сРег КЫт., 1987, 57, 2793, в присутствии цианоборгидрида натрия, при этом получают амин 68.8. Это соединение превращают в хлорпроизводное 68.9 при взаимодействии с хлористым водородом в эфире. Хлорсодержащий продукт затем превращают, как описано выше, в производное пиперидина 68.10.
С применением вышеописанных методик, но с использованием вместо производного 2-аминопиридина 68.6 других аминопиридинов 68.1 и/или других формилалкилфосфонатов 68.2 получают соответствующие продукты 68.5.
На схеме 69 показано получение содержащих фосфонатную группу аналогов амина А12, в котором фосфонатный фрагмент присоединен к пиридиновому кольцу через насыщенную или ненасыщенную алкильную цепь. По данной методике бромзамещенный 4-гидроксиметилпиридин 69.1 конденсируют с применением катализируемой палладием реакции Хека с диалкилалкенил-фосфонатом 69.2. Конденсирование бромистых арилов и олефинов описано выше (схема 26). Полученный продукт затем превращают, как описано выше, в производное пиперидина 69.5. По выбору, последнее соединение может быть восстановлено, например, как описано выше (схема 26), при этом получают насыщенный аналог 69.6.
Например, 3-бром-4-гидроксиметилпиридин 69.7, полученный как описано в статье Вюогд. Мей. СРет. Бей., 1992, 2, 1619, конденсируют с диалкилвинилфосфонатом 69.8, полученным, как описано в статье Зуп1Ре818, 1983, 556, при этом получают олефин 69.9. При взаимодействии этого продукта с одним молярным эквивалентом птолуолсульфонилхлорида в пиридине при комнатной температуре получают тозилат 69.10. Последнее соединение затем превращают, как описано выше, в производное пиперидина 69.11. По выбору, последнее соединение восстанавливают, например при взаимодействии с диимидом, и получают насыщенный аналог 69.12.
С применением вышеописанных методик, но с использованием вместо производного 3-бромпиридина 69.7 других бромпиридинов 69.1 и/или других алкенилфосфонатов 69.2, получают соответствующие продукты 69.5 и 69.6.
Схема 66
ΟΟΝΗΒ4 ,О—<ГЛ(-ВОС (а
N 3(012^(0)(0(1¾
66.11
- 218 008775
Схема 67
Схема 68
Схема 69 (СН2)2Р(0)(ОН1)2
68.10
ΝΗίΟΗ^ΡίΟΚΟΗ1
- 219 008775
Общая методика введения фосфонатных заместителей
Описанные в данной заявке способы введения фосфонатных фрагментов могут быть использованы с учетом соответствующих модификаций и различных химических субстратов. Например, вышеописанные способы введения фосфонатных групп в хинолин-2-карбоксильный фрагмент (схемы 24-27) осуществляют с использованием соответствующих модификаций, известных специалистам в данной области техники и которые были использованы для введения фосфонатных групп в фенилаланиновый, тиофенольный, трет-бутиламиновый и декагидроизохинолиновый фрагменты. Аналогичным образом, методы, описанные выше для введения фосфонатных групп в фенилаланиновый фрагмент (схемы 28-34), тиофенольный фрагмент (схемы 35-44), трет-бутиламиновый фрагмент (схемы 45-48), декагидроизохинолиновый фрагмент (схемы 48а-52), диметилфеноксиуксусные кислоты (схемы 56-61), бензилкарбаматы (схемы 62-65) и пиридины (схемы 66-69), осуществляют с использованием соответствующих модификаций, известных специалистам в данной области техники, для введения фосфонатных групп в хинолин-2-карбоновую кислоту.
Получение (пиридин-3-илокси)уксусных кислот, содержащих фосфонатные заместители
На схеме 70 показаны два альтернативных способа, которые можно использовать для получения (пиридин-Зилокси)уксусных кислот, содержащих фосфонатные фрагменты. Фосфонатная группа может быть введена в пиридильный фрагмент с последующим присоединением ацетогруппы, или фосфонатная группа может быть введена в предварительно полученное промежуточное соединени - (пиридин-3-илокси)уксусную кислоту. В первой последовательности реакций замещенный 3-гидроксипиридин 70.1, в котором заместитель В означает предшественник группы 11пк-Р(О)(ОК1)2, и в котором арилгидроксил может быть защищенным или незащищенпым, в зависимости от типа использованных реакций, превращают в содержащее фосфонатную группу соединение 70.2. Способы превращения заместителя В в группу 11пк-Р(О)(ОК1)2 показаны на схемах 25-75.
После удаления защитных групп с защищенной арилгидроксильной группы, присутствующей в содержащем фосфонатную группу продукте 70.2, с применением вышеописанных методов, получают фенол 70.3.
Продукт 70.3 затем превращают в соответствующую (пиридин-3-илокси)уксусную кислоту 70.4 с использованием двухстадийной методики. На первой стадии фенол 70.3 взаимодействует с эфиром бромуксусной кислоты 70.9, в которой К означает алкильную или защитную группу. Способы введения защитных групп карбоновых кислот описаны в книге Рго(ес(1уе Сгоирз т Огдашс 8уп1Ье818 (Защитные группы в органическом синтезе), Ьу Т.^. Сгеепе апй Р.С.М. \¥н(8, ^11еу, 8есопй Еййюп, 1990, р. 2241'1'. Алкилирование арилгидроксильных групп, в результате которого получают арильные простые эфиры, описаны, например, в книге Сотргейеп81Уе Огдашс ТгапзГогшайопз (Полный справочник органических превращений), Ьу К.С. Рагоск, УСН, 1989, стр. 44611. В типичном варианте арильный реагент и алкилирующий агент взаимодействуют в присутствии органического или неорганического основания, такого как, например, диазобициклононен (ΏΒΝ) или карбонат калия, в полярном органическом растворителе, таком как, например, диметилформамид или ацетонитрил.
В предпочтительном варианте эквимолярные количества фенола 70.3 и этилового эфира бромуксусной кислоты взаимодействуют в присутствии карбоната цезия в диоксане при температуре кипения растворителя, например, как описано в патенте США 5914332, при этом получают эфир 70.4.
После гидролиза полученного таким образом эфира 70.4 получают карбоновую кислоту 70.5. Методы, применяемые для проведения этой реакции, зависят от природы группы К. Если К означает алкильную группу, такую как метил, гидролиз проводят обработкой эфира водным или водно-спиртовым основанием, или с использованием фермента эстеразы, такого как эстераза из печени свиньи. Если К означает защитную группу, методы проведения гидролиза описаны в книге Рго(ес(1уе Сгоирз т Огдашс 8уп1Ье818 (Защитные группы в органическом синтезе), Ьу Т.^. Сгеепе апй Р.С.М. А’Щз, №11еу, 8есопй ЕйШоп, 1990, р. 22411. В предпочтительном варианте эфир 70.4, в котором К означает этил, гидролизуют до карбоновой кислоты 70.5 при взаимодействии с гидроксидом лития в водном метаноле при комнатной температуре, как описано в патенте США 5914332.
В другом варианте соответствующим образом замещенный 3-гидроксипиридин 70.6, в котором заместитель В означает предшественник группы 11пк-Р(О)(ОК1)2, превращают в соответствующий эфир уксусной кислоты 70.7. Условия реакции алкилирования аналогичны тем, которые описаны выше для превращения фенола 70.3 в эфир 70.4.
Эфир уксусной кислоты 70.7 затем превращают в карбоновую кислоту 70.5 с использованием вышеприведенной двухстадийной методики, включающей превращение группы В в группу 11пк-Р(О)(ОК1)2 с последующим гидролизом эфира уксусной кислоты. Группа В, присутствующая в эфире 70.7, может быть превращена в группу 1ткР(О)(ОК')2 или до или после гидролиза эфирного фрагмента до карбоксильной группы, в зависимости от типа требуемых химических превращений.
На схемах 70-75 показано получение (пиридин-3-илокси)уксусных кислот, содержащих фосфонатные эфирные группы. Приведенные методики могут быть также применены для получения эфиров уксусной кислоты 70.7 при использовании необходимых модификаций, известных специалистам в данной области техники.
На схеме 71 показано получение (пиридин-3-илокси)уксусных кислот, содержащих фосфонатную группу, присоединенную к пиридильному кольцу через насыщенную или ненасыщенную алкиленовую цепь. По данной методике по выбору защищенный галогензамещенный 3-гидроксипиридин 71.1 конденсируют по катализируемой палладием реакции Хека с диалкилалкенил-фосфонатом 71.2. Конденсация бромистых арилов с олефинами по реакции Хека описана, например, в книге Лйуапсей Огдашс СЬеш181гу (Современная органическая химия), Г .А. Сагеу апй К.1. 8ипс1Ьегд, Р1епит, 2001, р. 503. Арилгалогенид и олефин конденсируют в полярном растворителе, таком как диметилформамид или диоксан, в присутствии в качестве катализатора соединения палладия(0) или палладия(11). В ходе реакции конденсации продукт 71.3 превращают с использованием вышеописанной методики (схема 70) в соответствующую (пиридин-3-илокси)уксусную кислоту 71.4. В другом варианте олефин 71.3 восстанавливают и получают насыщенное производное 71.5. Методы восстановления двойных связей углерод-углерод описаны, например, в книге Сотрге11еп81уе Огдашс Тгапзйгтайопз (Полный справочник органических превращений), Ьу К.С. Еагоск, УСН, 1989, стр. 6. Методы включают каталитическое восстановление, или химическое восстановление с использованием, например, диборана или диимида. В ходе реакции восстановления продукт 71.5 превращают, как описано выше (схема 70), в соответствующую (пиридин-3-илокси)уксусную кислоту 71.6.
Например, 2-иод-5-гидроксипиридин 71.7, полученный как описано в статье I. Огд. СЬет., 1990, 55, 18, р. 5287,
- 220 008775 превращают в трет-бутилдиметилсилиловый эфир 71.8 при взаимодействии с хлор-трет-бутилдиметилсиланом и основанием, таким как имидазол, как описано в книге РнДесИсе Огоир8 ш Огдашс 8уп!Ье818 (Защитные группы в органическом синтезе), Т.УТ Огеепе апй Р.О.М. \¥и18, У31еу, 8есопй Еййюп, 1990, р. 77. Продукт 71.8 взаимодействует с эквимолярпым количеством диалкилаллилфосфоната 71.9, например, диэтилаллилфосфоната (фирмы Л1йпсЬ) в присутствии примерно 3 мол.% хлорида бис(трифенилфосфин)палладия(П) вдиметилформамиде при примерно 60°С, при этом получают конденсированный продукт 71.10. В другом варианте другие условия проведения этой реакции приведены в I. Мей. СРет., 1999, 42,4, р. 669. После удаления силильной группы, например, обработкой эфира
71.10 раствором фторида тетрабутиламмония в тетрагидрофуране, как описано в статье I. Лт. СРет. 8ос, 94, 6190,
1972, получают фенол 71.11. Это соединение превращают с использованием вышеописанных методик (схема 70) в соответствующую (пиридин-З-илокси)уксусную кислоту 71.12. В другом варианте, ненасыщенное соединение 71.11 восстанавливают, например, каталитическим гидрированием с применением в качестве катализатора 5% палладия на угле, в спиртовом растворителе, таком как метанол, как описано, например, в книге Нуйгодепайоп Ме1Ьой8 (Способы гидрирования), Ъу Ρ.Ν. Ку1апйег, Лсайетю Рге88, 1985, гл.2, при этом получают насыщенный аналог 71.13. Это соединение превращают с использованием вышеописанных методик (схема 70) в соответствующую (пиридин-Зилокси)уксусную кислоту 71.14.
С применением вышеописанных методик, но с использованием вместо 2-иод-5-гидроксипиридина 71.7 других иод- или бромгидроксипиридинов 71.1 и/или других диалкилалкенилфосфонатов 71.2, получают соответствующие продукты 71.4 и 71.6.
В этом и последующих примерах природа фосфонатной эфирной группы может изменяться как перед, так и после введения в каркас молекулы посредством химических превращений. Превращения, а также методы, с помощью которых их осуществляют, описаны выше (схема 54).
На схеме 72 показано получение содержащих фосфонатную группу аналогов (пиридин-3-илокси)уксусных кислот, в которых фосфонатный фрагмент присоединен к пиридиновоиу кольцу через гетероатом и алкильную цепь. Поданной методике замещенный соответствующим образом 2-галоген-5-гидроксипиридин (см. схему 71) подвергают реакции нуклеофильного замещения в присутствии диалкилгидрокси-, -тио- или аминоалкилзамещенного алкилфосфоната 72.2. Получение пиридиновых эфиров, тиоэфиров и аминов по реакции замещения 2-бромпиридинов спиртами, тиолами и аминами описано, например, в книге Не!егосус11с СотрошкП (Гетероциклические соединения), Vо1ише 3, К.Л. ЛЪгатоуйсЬ, ей., У31еу, 1975, р. 597, 191 и 41, соответственно. Эквимолярные количества реагентов смешивают в полярном растворителе, таком как диметилформамид, при примерно 100°С в присутствии основания, такого как карбонат калия. Продукт замешения 72.3 затем превращают в гидрокси-производное 72.4, а затем в фосфонат (пиридин-3-илокси)уксусной кислоты 72.5 с использованием вышеописанных методик (схема 70).
Например, 2-иод-5-гидроксипиридин 71.7 (схема 71) обрабатывают бромистым бензилом в присутствии основания, такого как карбонат калия, как описано в книге РгоТесИсе Огоир8 т Огдашс 8уп!Ье818 (Защитные группы в органическом синтезе), Т.^. Огеепе апй Р.О.М. \¥и18, ^йеу, ТЫгй Еййюп, 1999, р. 266, при этом получают соединение 72.6. При взаимодействии бензилового эфира 72.6 в диметилформамидном растворе при примерно 80°С с эквимолярным количеством диалкилмеркапто-этилфосфоната 72.7, полученного как описано в статье Ζ11. ОМсРек ИРшт.,
1973, 43, 2364, и карбоната калия получают тиоэфир 72.8. Бензильную группу затем удаляют каталитическим гидрированием с использованием в качестве катализатора 5% палладия на угле, в спиртовом растворе, таком как метанол, как описано, например, в книге Рго1ес11уе Огоир8 ш Огдашс 8уп1Ье818 (Защитные группы в органическом синтезе), Т.УР Огеепе апй Р.О.М. \Уи18, У31еу, ТЬ1гй Еййюп, 1999, р. 266ГГ, при этом получают гидрокси-соединение 72.9. Продукт 72.9 затем превращают в фосфонат (пиридин-3-илокси)уксусной кислоты 72.10 с использованием вышеописанных методик (схема 70).
С применением вышеописанных методик, но с использованием вместо меркаптоэтилфосфоната 72.7 других гидрокси-, меркапто- или алкиламинофосфонатов 72.2, а вместо пиридина 71.7 других галогенпиридинов 71.1, получают соответствующие продукты 72.5.
На схеме 73 показано получение содержащих фосфонатную группу аналогов (пиридин-3-илокси)уксусных кислот, в которых фосфонатный фрагмент напрямую присоединен к пиридиновоиу кольцу. По данной методике замещеппый соответствующим образом 2-бром-5-гидроксипиридин 73.1 конденсируют в присутствии палладивого катализатора с диалкилфосфитом 73.2. Реакция между бромистыми арилами и диалкилфосфитами, в результате которой получают арилфосфонаты, описана в статьях 8уп1Ье818, 70, 1981 и I. Мей. СРет., 1992, 35, 1371. Реакцию проводят в инертном растворителе, таком как толуол или ксилол, при примерно 100°С, в присутствии в качестве катализатора соединения палладия (0), такого как тетракис(трифенилфосфин)палладий, и третичного органического основания, такого как триэтиламин. Полученный пиридилфосфонат 73.3 затем превращают, как описано выше (схема 72), в фосфонат (пиридин-З-илокси)уксусной кислоты 73.5.
Например, 3-бром-5-гидроксипиридин 73.6 (фирмы 8упсЬет-ОНО) обрабатывают бромистым бензилом в присутствии основания, такого как карбонат калия, как описано в книге РнДесИсе Огоир8 т Огдашс 8уп1Ье818 (Защитные группы в органическом синтезе), Ъу Т.УГ Огеепе апй Р.О.М. \Уи18, У31еу, ТЫгй Еййюп, 1999, р. 266, при этом образуется соединение 73.7. После обработки продукта 73.7 диалкилфосфитом 73.2, как описано выше, получают фосфонат 73.8. Применяя вышеописанные условия (схема 72), соединение 73.8 превращают в несколько стадий в фосфонат (пиридин-3-илокси)уксусной кислоты 73.10.
С применением вышеописанных методик, но с использованием вместо производного 3-бромпиридина 73.6 других бромпиридинов 73.1 и/или других фосфитов, получают соответствующие продукты 73.5.
На схеме 74 показано получение (пиридин-З-илокси)уксусных кислот, содержащих фосфонатную группу, присоединенную к пиридильному кольцу через гетероатом и алкиленовую цепь. Эти соединения получают по реакции алкилирования, в которой гидрокси-, тио- или аминозамещенный 3-гидроксипиридин 74.1, содержащий заптиптепную гидрокси группу в положении 3, взаимодействует в присутствии основания, такого как, например, карбонат калия, и по выбору, в присутствии каталитического количества иодида, такого как иодид калия, с диалкилбромалкилфосфонатом 74.6. Реакцию проводят в полярном органическом растворителе, таком как диметилформамид или ацетонитрил, при температуре до примерно 80°С. Продукт реакции алкилирования 74.2 затем превращают, как опи
- 221 008775 сано выше для превращения соединения 72.3 в соединение 72.5 (схема 72), в кислоту 74.5.
В другом варианте защищенный пиридин 74.7 превращают в производное эфира уксусной кислоты 74.8 с использованием вышеописанных методик (схема 70). После удаления защитных групп в эфире уксусной кислоты 74.8 по методике, описанной в книге Рго(ес(1уе Огоирз т Огдашс 8уп1Ьез1з (Защитные группы в органическом синтезе), Т.^. Огеепе апй Р.О.М. \¥и1з, ^11еу, Т1нгй Ей1йоп, 1999, гл. 3, 6 и 7, образующийся продукт обрабатывают диалкилбромалкилфосфонатом 74.6 и получают соединение 74.4. Эфир 74.4 затем превращают в кислоту 74.5 с использованием вышеописанных методик (схема 70).
Например, 3-бензилокси-5-гидроксипиридин 74.10, полученный, как описано в статье Вюогд. апй Мей. СЫет. Рей., 1998, р. 2797, превращают в эфир 74.11 обработкой этиловым эфиром бромуксусной кислоты, как описано выше (схема 70). После удаления бензильной группы, например каталитическим гидрированием с применением в качестве катализатора 5% палладия на угле, в спиртовом растворителе, таком как метанол, как описано, например, в книге Нуйгодепайоп МеИойз (Способы гидрирования), Ъу Ρ.Ν. Ку1апйег, Асайетю Ргезз, 1985, гл.2, получают гидроксипиридин 74.12. Продукт 74.12 взаимодействует в диметилформамиде при примерно 60°С с 'эквимолярным количеством диалкилбромбутилфосфоната 74.14, получение которого описано в статье 8уп1Ьез1з, 1994, 9, 909, и в присутствии примерно 5 молярных эквивалентов карбоната калия, при этом получают фосфонат 74.13. Это соединение превращают с использованием вышеописанных методик (схема 70) в соответствующую кислоту 74.15.
С применением вышеописанных методик, но с использованием вместо пиридина 74.10 других гидрокси-, тиоили аминофенолов 74.1 и/или других диалкилбромалкилфосфонатов 74.6, получают соответствующие продукты 74.5.
На схеме 75 показано получение (пиридин-3-илокси)уксусных кислот, содержащих фосфонатную группу, присоединенную к пиридильному кольцу через углеводородную цепь, содержащую атом азота. Соединения 75.4 получают по реакции восстановительного алкилирования между 3-гидроксипиридилдиальдегидом 75.1 с защищенной гидроксильной группой, и аминоалкилфосфонатом 75.2. Получение аминов методом воссановительного аминирования описано, например, в книге СотргеРепз1се Огдашс ТгапзГопиайопз (Полный справочник органических превращений), Ъу К.С. Ьагоск, УСН, 1989, стр. 421. По этой методике амин 75.2 и альдегид 75.1 взаимодействуют в присутствии восстановителя, такого как, например, боран, цианоборгидрид натрия или гидриддиизобутилалюминия, при этом получают амин 75.3. В продукте аминирования 75.3 удаляют защитные группы по методике, описанной в книге РнДесйсе Огоирз т Огдашс 8упЙ1ез1з (Защитные группы в органическом синтезе), Т.^. Огеепе апй Р.О.М. \¥и(з, ^11еу, ТЫгй ЕйДюп, 1999, гл.3, и этот продукт затем превращают в производное (пиридин-3-илокси)уксусной кислоты 75.4, с использованием вышеописанных (схема 70) методик алкилирования и гидролиза эфира.
Например, при взаимодействии эфира 75.5 (фирмы ТС1-П8) с бромистым бензилом в присутствии основания, такого как карбонат калия, как описано в книге РнДесйсе Огоирз т Огдашс 8уп1Ьез1з (Защитные группы в органическом синтезе), Т.^. Огеепе апй Р.О.М. \¥и(з, №11еу, ТЫгй Еййюп, 1999, р. 266, получают соединение 75.6. Бензиловый эфир 75.6 затем превращают в альдегид 75.7 при взаимодействии с БЙВАБ (примеры см. в книге Сошргейепзн'е Огдашс ТгапзГопиайопз (Полный справочник органических превращений), Ъу К.С. Багоск, 2пй ЕлШюп, 1999, стр.1267).
Эквимолярные количества альдегида 75.7 и диалкиламиноэтилфосфоната 75.8, получение которого описано в статье й. Огд. СЫет., 2000, 65, 676, взаимодействуют в присутствии цианоборгидрида натрия и уксусной кислоты, как описано, например, в статье й. Атег. СЫет. 8ос, 91, 3996, 1969, при этом получают амин 75.9. После удаления бензильной группы каталитическим гидрированием с применением в качестве катализатора 5% палладия на угле, в спиртовом растворителе, таком как метанол, как описано в книге Нуйгодепайоп Мейтойз (Способы гидрирования), Ъу Ρ.Ν. Ку1апйег, Асайетю Ргезз, 1985, гл. 2, получают гидрокси-соединение 75.10. Продукт 75.10 затем превращают в уксусную кислоту 75.11, как описано выше (схема 70).
С применением вышеописанных методик, но с использованием вместо альдегида 75.7 других альдегидов 75.1 и/или других аминоалкилфосфонатов 75.2, получают соответствующие продукты 75.4.
Схема 70
В[ру1°Н1 (К’О)гР(О)-Нпк^.ОН__
ВгСНгСООН 70/1 70.3 70.8
В = Вг, С1,!, 8Н, ΝΗ2 ОН е(с
В = Вг,С1,1, [8Н], [МНз], [ОН] е1с
- 222 008775
Схема 71 ι
[°Н] <в1°Ьр<°>(снг)п (В1О)гР(О)(СНг)п^
71.2
Схема 72
I (Η’ω,ΡίΟΜΟΗ^η (Н’О)гР(О)(СН)2
72.7 )гР(О)ч^-^3
- 223 008775
Схема 73 Вг [ОН] (0А’)2Р(О)т<^5)ж10Н] (0Й1)гР(О)^у0Н (ОН1)2Р(О)^уО^СООН
Ψ — Ψ — V
73.3 73.4 73·5
73.1
НР(ОР1)г
73.г
Пример
Вгч. .ОН В1ЖЛ.ОВП (ОЯ1)гР(0)ч^.0Вп (ОН1)гР(О)х<^,ОН — V— V
73.2
73.6 73.7
733
73.9 (ΟΗ1)2Ρ(0)γ^Ο^ΟΟΟΗ
73.10
Схема 74
- 224 008775 (В1О)2Р(О)(СН2)П
ОНО^ЮЩ
О --- инг 7д (Α10>2Ρ(0χ0Η2)η ζ * 75.2
75.3
Схема 75 [ОН] (Р^гР^ИСНг)^
-----ь- Н
^СООН
76.4
Пример
МеО .ν
(0Ην(Ο)ν^4ΝΗ ъ N (О^)гР(О) о^соон _____
75.11
Ритонавир-подобные фосфонатные ингибиторы протеазы (К.ЬРР1)
Химическая модификация ритонавира Получение промежуточных эфиров фосфоновой кислоты
Структура промежуточных эфиров фосфоновой кислоты 1-7, а также структура групп К1 по настоящему изобретению показаны как формулы 2а. Структуры фрагментов К2СООН, К3СООН и К4 показаны в формулах 2а, 2Ь и 2с. Специфические стереоизомеры некоторых структур показаны как формулы 1 и 2, однако все стереоизомеры использованы в синтезе соединений 1-7. Последующая химическая модификация соединений 1-7, как указано в данном описании, позволяет синтезировать конечные соединения по данному изобретению.
Промежуточные соединения 1-7 содержат фосфонатный фрагмент, соединенный с ядром молекулы с помощью различных связующих звеньев, обозначенных в присоединенных фрагментах как 1шк. В формулах 3 и 4 показаны примеры связующих звеньев, присутствующих в соединениях 1-7, в которых е1с относится к каркасной стуктуре, например ритонавиру.
На схемах 1.1-28.1 показаны схемы синтезов содержащих фосфонатную группу промежуточных соединений по данному изобретению 1-5, а также промежуточных соединений, необходимых для их синтеза. Получение соединений 6 и 7, в которых фосфонатный фрагмент присоединен к группе К2СООН или К3СООН, также описано ниже.
Формулы 1. Структура промежуточных эфиров фосфоновой кислоты 1-7
К3а означает группу К3, содержащую фосфонатный фрагмент; К1 означает Н, алкил, алкенил, аралкил, арил.
- 225 008775
Формулы 2а. Структура компонентов К2СООН и К3СООН
алкил, СН28О2СН3, С(СН3)28О2СН3, СН2СОЫН2, СН28СН3, имидаз-4-илметил, СН2ЫНАс,
К4 означает СН2ЫНСОСГ3.
Формулы 2Ь. Структура компонентов К2СООН и К3СООН
К4 означает
35
алкил, СН28О2СН3, С(СН3)28О2СН3, СН2СОЫН2,
СН28СН3, имидаз-4-илметил,
СН2ЫНАс,
- 226 008775
СНЛНСОСН.
Формулы 2с. Структура компонентов К2СООН и К3СООН
К4 означает алкил, СН28О2СН3, С(СН3)28О2СН3, СН2СОКН2, СН28СН3, имидаз-4-илметил, СНЛНЛс,
СНЛНСОСН.
Формулы 3. Примеры связующих звеньев, соединяющих каркасную структуру и фосфонатный фрагмент примеры связующее звено (Ник)
несколько атомов углерода
Формулы 4. Примеры связующих звеньев, соединяющих каркасную структуру и фосфонатный фрагмент
- 227 008775
Защита реакционноспособных заместителей
В зависимости от использованных условий реакции может возникнуть необходимость в защите некоторых реакционноспособных заместителей от нежелательных реакций введением защитных групп перед проведением описанной последовательности реакций, а также в удалении защитных групп из заместителей после завершения реакций методами, известными специалистам в данной области техники. Введение защитных групп в функциональные группы и их удаление описаны, например, в книге Рго!ес!1Уе Огоир8 ш Огдашс 8уп!Ре818 (Защитные группы в органическом синтезе), Т.^. Огеепе апй Р.О.М. \¥и(8, №!1еу, 8есопй Еййюп, 1990. Реакционноспособные заместители, которые могут быть защищены, обозначены в представленных схемах, как, например, [ОН], [8Н].
Получение промежуточных фосфонатов 1
На схемах 1 и 2 показаны два метода получения содержащих фосфонатную группу промежуточных соединений 1, в которых фосфонатный фрагмент присоединен к изопропильной группе реагента - карбоновой кислоты 1.5. Выбор метода синтеза для какого-либо соединения осуществляют с учетом свойств заместителей, а также их устойчивости в требуемых условиях реакции.
Как показано на схеме 1,5-амино-2-дибензиламино-1,6-дифенилгексан-3-ол 1.1, получение которого описано в журнале Огд. Ргосе88 Ке8. Беу., 1994, 3, 94, взаимодействует с карбоновой кислотой К2СООН 1.2, или ее активированным производным, при этом получают амид 1.3. Получение амидов из карбоновых кислот и их производных описано, например, в книгах Огдашс Рипсйопа1 Огоир Ргерага!юп8 (Получение органических функциональных групп), Ьу 8.К. 8апй1ег апй Каго, Асайепнс Рге88, 1968, р. 274 и СотргеРеп81Уе Огдашс Тгап8Тогта!юп8 (Полный справочник органических превращений), Ьу К.С. Ьагоск, УСН, 1989, стр. 972ΤΤ. При взаимодействии карбоновой кислоты с амином в присутствии активирующего агента, такого как, например, дициклогексилкарбодиимид или диизопропилкарбодиимид, по выбору в присутствии гидроксибензотриазола, в апротонном растворителе, таком как, например, пиридин, диметилформамид или дихлорметан, получают амид.
В другом варианте карбоновая кислота может быть превращена в активированное производное, такое какхлорангидрид, ангидрид, имидазолид и т.п., которое затем взаимодействует с амином в присутствии органического основания, такого как, например, пиридин, при этом получают амид.
Превращение карбоновой кислоты в соответствующий хлорангидрид можно осуществить обработкой карбоновой кислоты таким реагентом, как, например, тионилхлорид или оксалилхлорид в инертном органическом растворителе, таком как дихлорметан.
В предпочтительном варианте, карбоновую кислоту 1.2 превращают в хлорангидрид, и последнее соединение взаимодействует с эквимолярным количеством амина 1.1 в апротонном растворителе, таком как, например, тетрагидрофуран, при комнатной температуре. Реакцию проводят в присутствии органического основания, такого как триэтиламин, и при этом получают амид 1.3.
Ν,Ν-дибензиламиноамид 1.3 затем превращают в св.ободный амин 1.4 методом дебензилирования. Удаление защитных групп в Ν-бензиламинахв описано, например, в книге Рго!ес!1Уе Огоир8 ш Огдашс 8уп!Ре818 (Защитные группы в органическом синтезе), Ьу Т.^. Огеепе апй Р.О.М \¥и(8, ^йеу, 8есопй Еййюп, 1990, р. 365. Это превращение может быть осуществлено в восстановительных условиях, например, с применением водорода или донора водорода, в присутствии палладиевого катализатора, или при обработке Ν-бензиламина натрием в жидком аммиаке, или в окислительных условиях, например, при обработке 3-хлорпероксибензойной кислотой и хлоридом железа (II).
В предпочтительном варианте Ν,Ν-дибензилпроизводное 1.3 превращают в амин 1.4 методом каталитического гидрирования с переносом водорода, например, при обработке формиатом аммония в метаноле с применением в качестве катализатора 5% палладия на угле при примерно 75°С в течение примерно 6 ч, например, как описано в патенте США 5914332.
Полученный таким образом амин 1.4 затем превращают в амид 1.6 путем взаимодействия с карбоновой кислотой 1.5, или ее активированным производным, в котором заместитель А означает или группу 1гпк-Р(О)(ОК1)2, или ее предшественник. Получение карбоновой кислоты 1.5 описано ниже, на схемах 13-15. Реакцию, идущую с образованием амида, проводят в аналогичных условиях, как описано выше для получения амида 1.3.
В предпочтительном варианте карбоновую кислоту превращают в хлорангидрид, и хлорангидрид взаимодействует с амином 1.4 в смеси растворителей, состоящей из органического растворителя, такого как этилацетат, и воды, в присутствии основания, такого как бикарбонат натрия, например, как описано в статье Огд. Ргосе88 Ке8. Беу., 2000, 4, 264, при этом получают амид 1.6.
На схеме 2 показан альтернативный способ получения содержащих фосфонатную группу диамидов 1. По этой методике 2-фенил-1-[4-фенил-2-(1-винилпропенил)[1,3,2]оксазоборинан-6-ил]этиламин 2.1, получение которого описано в патенте \¥О 9414436, взаимодействует с карбоновой кислотой К2СООН 1.2, или ее активированным производным, при этом получают амид 2.2. Реакцию проводят в аналогичных условиях, как описано выше для получения амида 1.3. В предпочтительном варианте эквимолярные количества хлорангидрида, полученного из карбоновой кислоты 1.2, взаимодействуют с амином 2.1 в полярном апротонном растворителе, таком как тетрагидрофуран или диметилформамид, при температуре от комнатной до примерно -60°С в присутствии органического или неорганического основания, при этом получают амид 2.2. При взаимодействии этого продукта с карбоновой кислотой 1.5, или ее активированным производным, получают амид 1.6. Реакцию, идущую с образованием амида, проводят в аналогичных условиях, как описано выше для получения амида 1.3. В предпочтительном варианте при взаимодействии кислоты 1.5 с амином 2.2 в присутствии гидроксибензотриазола и Ы-этил-Ы'-диметиламинопропилкарбодиимида в тетрагидрофуране при комнатной температуре, как описано в патенте США 5484801, получают амид 1.6.
На схемах 1 и 2 показано получение соединений 1.6, в которых А означает группу 11пк-Р(О)(ОК1)2, или ее предшественник, такой как, например, по выбору защищенный ОН, 8Н, ΝΙΙ, как описано ниже. На схеме 3 показано превращение соединения 1.6, в котором А означает ОН, 8Н, ПН, как описано ниже, в соединения 1, в которых А означает группу 1гпк-Р(О)(ОК1)2. Методики превращения группы А в группу 11пк-Р(О)(ОК1)2 описаны ниже (схемы 16-26).
В этом и последующих примерах природа фосфонатной эфирной группы может изменяться, или до или после ее введения в структуру-каркас путем химических превращений. Эти превращения, а также методы их осуществле
- 228 008775 ния, описаны ниже (схема 27).
Схема 1.1
Схема 2.1
Схема 3.1
Получение промежуточных фосфонатов 2
На схемах 4 и 5 показаны два способа получения содержащих фосфонатную группу промежуточных соединений 2. Выбор способа синтеза для какого-либо соединения осуществляют с учетом свойств заместителей, а также их устойчивости в требуемых условиях реакции.
Как показано на схеме 4, трибензилпроизводное фенилаланина 4.1, в котором заместитель А означает или группу 1лпк-Р(О)(ОК1)2, или ее предшественник, как описано ниже, взаимодействует с анионом 4.2, полученным из ацетонитрила, при этом получают кетонитрил 4.3. Получение трибензил-производных фенилаланина 4.1 описано ниже на схемах 16-18. Анион ацетонитрила получают обработкой ацетонитрила сильным основанием, таким как, например, гексаметилдисилилазид лития или гидрид натрия, в инертном органическом растворителе, таком как тетрагидрофуран или диметоксиэтан, как описано, например, в патенте США 5491253. Раствор аниона ацетонитрила 4.2 в апротонном растворителе, таком как тетрагидрофуран, диметоксиэтан и т.п., затем добавляют к раствору эфира 4.1 при низкой температуре и при этом получают конденсированный продукт 4.3.
В предпочтительном варианте раствор примерно двух молярных эквивалентов ацетонитрила, полученного путем добавления примерно двух молярных эквивалентов амида натрия к раствору ацетонитрила в тетрагидрофуране при -40°С, добавляют к раствору одного молярного эквивалента эфира 4.1 в тетрагидрофуране при -40°С, как описано в статье б. Огд. СНет., 1994, 59, 4040, при этом получают кетонитрил 4.3. При взаимодействии вышеописанного кетонитрила 4.3 с металлорганическим бензилпроизводным 4.4, таким как бензилпроизводное реактива Гриньяра или бензиллитий, получают кетоенамин 4.5. Реакцию проводят в инертном апротонном органическом растворителе, таком как диэтиловый эфир, тетрагидрофуран и т.п., при температуре от -80°С до комнатной.
В предпочтительном варианте, кетонитрил 4.3 взаимодействует с тремя молярными эквивалентами хлорида бензилмагния в тетрагидрофуране при комнатной температуре и при этом, после остановки реакции при добавлении органической карбоновой кислоты, такой как лимонная кислота, как описано в статье б. Огд. СНет., 1994, 59, 4040, получают кетоенамин 4.5.
Кетоенамин 4.5 затем восстанавливают в две стадии, через кетоамин 4.6, и получают аминоспирт 4.7. Превращение кетоенамина 4.5 в аминоспирт 4.7. можно проводить в одну стадию, или в две стадии, с выделением или без выделения промежуточного кетоамина 4.6, как описано в патенте США 5491253.
Например, при восстановлении кетоенамина 4.5 борсодержащим восстановителем, таким как боргидрид натрия, цианоборгидрид натрия и т.п., в присутствии кислоты, такой как метансульфоновая кислота, как описано в
- 229 008775 статье I. Огд. СЕет., 1994, 59, 4040, получают кетоамин 4.6. Реакцию проводят в эфирном растворителе, таком как, например, тетрагидрофуран или метил-трет-бутиловый эфир. Последнее соединение затем восстанавливают боргидридом натрия в трифторуксусной кислоте, как описано в патенте США 5491253, при этом получают аминоспирт 4.7. В другом варианте, кетоенамин 4.5 восстанавливают до аминоспирта 4.7 без выделения промежуточного кетоамина 4.6. По данной методике, описанной в патенте США 5491253, кетоенамин 4.5 взаимодействует с боргидридом натрия в метансульфоновой кислоте, в эфирном растворителе, таком как диметоксиэтан и т. п. Реакционную смесь затем обрабатывают останавливающим реакцию агентом, таким как триэтаноламин, и процесс продолжают после добавления боргидрида натрия и растворителя, такого как диметилформамид или диметилацетамид и т.п., при этом получают аминоспирт 4.7.
Аминоспирт 4.7 превращают в амид 4.9 при взаимодействии с кислотой К3СООН 4.8, или ее активированного производного, при этом получают амид 4.9. Эту реакцию проводят в аналогичных условиях, как описано выше для получения амидов 1.3 и 1.6. После удаления защитных групп в дибензиламиде 4.9 получают свободный амин 4.10. Реакцию дебензилирования проводят в тех же условиях, которые описаны выше для удаления защитных групп в дибензиламине 1.3, и при этом получают амин 1.4 (схема 1).
Амин 4.10 затем взаимодействует с карбоновой кислотой К2СООН 1.2, или ее активированным производным, при этом получают амид 4.11. Эту реакцию проводят в аналогичных условиях, как описано выше для получения амидов 1.3 и 1.6.
В другом варианте амид 4.11 можно получить с применением последовательности реакций, показанной на схеме 5.
В этой последовательности реакций трибензил-производное аминокислоты 4.1 превращают с применением последовательности реакций, показанных на схеме 4, в дибензиламин 4.7. Это соединение затем превращают в защищенное производное, например, трет-бутоксикарбонил (ВОС)-производное 5.1. Способы превращения аминов в ВОС-производные описаны в книге Рго!есйуе Огоирз ίπ Огдатс 8уп!Еез1з (Защитные группы в органическом синтезе), Ъу Т.А. Огеепе апй Р.О.М. Аи!з, А11еу, 8есопй Еййюп, 1990, р. 327. Например, амин может взаимодействовать с ди-трет-бутоксикарбонилангидридом (ВОС-ангидридом) и основанием, или с 2-(трет-бутоксикарбонилоксиимино)2-фенилацетонитрилом (ВОС- (')Νκ и т.п.
В предпочтительном варианте, амин взаимодействует с примерно 1,5 молярными эквивалентами ВОСангидрида и избытком карбоната калия в метил-трет-бутиловом эфире при комнатной температуре, например, как описано в патенте США 5914332, при этом получают ВОС-зашищенный продукт 5.1.
После отщепления Ν-бензильных защитных групп в амиде 5.1 получают свободный амин 5.2. Для проведения этого превращения используют аналогичные условия, как описано выше для получения амина 1.4 (схема 1).
В предпочтительном варианте Ν,Ν-дибензилпроизводное 5.1 превращают в амин 5.2 каталитическим гидрированием с переносом водорода, например, обработкой формиатом аммония в метаноле с использованием в качестве катализатора 5% палладия на угле, при примерно 75°С в течение примерно 6 ч, например, как описано в патенте США 5914332.
При взаимодействии амина 5.2 с карбоновой кислотой К2СООН 1.2, или ее активированным производным, получают амид 5.3. Эту реакцию проводят в аналогичных условиях, как описано выше для получения амидов 1.3 и 1.6, при этом получают амид 5.3.
Последнее соединение затем превращают в амин 5.4 путем удаления ВОС-защитной группы. Удаление ВОСзащитной группы описано, например, в книге Рго!есйуе Огоирз т Огдатс 8уп1Еез1з (Защитные группы в органическом синтезе), Т.А. Огеепе апй Р.О.М. Аи!з, А11еу, 8есопй Еййюп, 1990, р. 328. Удаление защитных групп осуществляют при обработке воссоединения безводными кислотами, например, хлористым водородом, или трифторуксусной кислотой, или при взаимодействии с триметилсилилиодидом или хлоридом алюминия.
В предпочтительном варианте ВОС-группу удаляют обработкой субстрата 5.3 трифторуксусной кислотой в дихлорметане при комнатной температуре, например, как описано в патенте США 5914332, при этом получают свободный амин 5.4.
При взаимодействии полученного таким образом свободного амина с карбоновой кислотой К3СООН 4.8, или ее активированным производным, получают амид 4.11. Эту реакцию проводят в аналогичных условиях, как описано выше для получения амидов 1.3 и 1.6.
На схемах 4 и 5 показано получение соединений 4.11, в которых А означает или группу 1тк-Р(О)(ОК1)2, или ее предшественник, такой как, например, по выбору защищенный ОН, 8Н, ΝΉ, как описано ниже. На схеме 6 показано превращение соединений 4.11, в которых А означает ОН, 8Н, ΝΉ, как описано ниже, в соединения 2.1. Методики превращения группы А в группу 11пк-Р(О)(ОК1)2 описаны ниже, (схемы 16-26).
- 230 008775
Промежуточные фосфонаты 3 могут быть получены двумя альтернативными способами, показанными на схемах 7 и 8. Выбор пути синтеза для какого-либо соединения осуществляют с учетом свойств заместителей, а также их устойчивости в требуемых условиях реакции.
Как показано на схеме 7,4-дибензиламино-3-оксо-5-фенилпентаннитрил 7.1, получение которого описано в статье I. Огд. СТет., 1994, 59, 4040, взаимодействует с замещенным галогенидом бензилмагния 7.2, в котором группа В означает заместитель, при необходимочти защищенный, который может быть превращен входе или после осуществления последовательности реакций, показанных на схеме 7, в фрагмент 11пк-Р(О)(ОВ1)2. Примерами заместителя В являются Вг, [ОН], [8Н], |ΝΠ2| и т.п.; методики превращения этих групп в фосфонатную группу показаны ниже на схемах 16-26. Для проведения реакции между галогенидом бензилмагния и кетонитрилом используют аналогичные условия, как описано выше для получения кетоенамина 4.5 (схема 4).
В предпочтительном варианте, кетонитрил 7.1 взаимодействует с тремя молярными эквивалентами замещенного хлорида бензилмагния 7.2 в тетрагидрофуране при комнатной температуре, при этом после остановки реакции при добавлении органической карбоновой кислоты, такой как лимонная кислота, как описано в статье I. Огд. СТет., 1994, 59, 4040, получают кетоенамин 7.3.
Полеченный таким образом кетоенамин 7.3 затем превращают через промежуточные продукты 7.4, 7.5, 7.6 и
7.7 в диацилированный карбинол 7.8. Каждую стадию превращения кетоенамина 7.3 в диацилированный карбинол
7.8 проводят в аналогичных условиях, как описаны выше (схема 4) для превращения кетоенамина 4.5 в диацилированный карбинол 4.11.
Диацилированный карбинол 7.8 затем превращают в эфир фосфоновой кислоты 3 с использованием методик, показанных ниже на схемах 16-26.
В другом варианте эфиры фосфоновой кислоты 3 могут быть получены по реакциям, показанным на схеме 8. По этой методике амин 7.5, получение которого описано выше (схема 7), превращают в ВОС-производное 8.1. Для введения ВОС-груииы используют аналогичные условия, как описано выше для защиты амина 5.1 (схема 5).
В предпочтительном варианте, при взаимодействии амина с примерно 1,5 молярными эквивалентами ВОСангидрида и избытком карбоната калия в метил-трет-бутиловом эфире при комнатной температуре, например, как описано в патенте США 5914332, получают ВОС-заптиптенный продукт 8.1.
ВОС-.заптиптенный амин 8.1 затем превращают через промежуточные соединения 8.2, 8.3 и 8.4 в диацилированный карбинол 8.5. Для проведения этой последовательности реакций используют аналогичные условия, как описано выше для превращения ВОС-защищенного амина 5.1 в диацилированный карбинол 5.4 (схема 5).
Диацилированный карбинол 8.5 затем превращают в эфир фосфоновой кислоты 3 с использованием методик, показанных ниже на схемах 16-26.
Схема 6
- 231 008775
Схема 7
7.8 3
Схема 8
В = [ОН]. [ЗН]. |ИНг] е1с
Получение промежуточных фосфонатов 4
На схеме 9 показано получение промежуточных фосфонатов 9.2, в которых заместитель А, означающий фосфонатный эфирный фрагмент или его предшественник, присоединен к одному из атомов азота в остатке мочевины в составе карбоновой кислоты 9.1. Получение карбоновой кислоты 9.1 описано ниже на схемах 24-25. По этой методике при взаимодействии амина 1.4, полученного как описано на схеме 1, с карбоновой кислотой 9.1 получают амид
9.2. Реакцию между амином 1.4 и карбоновой кислотой 9.1, или ее активированным производным, проводят в тех же общих условиях, которые описаны выше для получения амида 1.6 (схема 1). В предпочтительном варианте после смешивания реагентов в присутствии гидроксибензотриазола и карбодиимида, как описано в патенте США 5484801, получают амид 9.2.
На схеме 9 показано получение соединений 9.2, в которых заместитель А означает или группу 11пк-Р(О)(ОК1)2 или ее предшественник, такой как [ОН], [8Н], [ΝΉ], как описано ниже. На схеме 10 показано превращение соединений 9.2, в которых А означает [ОН], [8Н], [ΝΉ], в соединенияе 4, в которых группа А превращена в группу 1ткР(О)(ОК?)2. Способы осуществления этого превращения показаны ниже, на схемах 16-26.
Схема 9
- 232 008775
Схема 10
рг
Получение промежуточных фосфонатов 5
На схеме 11 показано получение промежуточных фосфонатов 11.2, в которых заместитель А, означающий фосфонатный эфирный фрагмент или его предшественник, присоединен к валиновому фрагменту карбоновой кислоты 11.1. Получение карбоновой кислоты 11.1 описано ниже, на схеме 26. Реакцию между амином 1.4 и карбоновой кислотой 11.1, или ее активированным производным, проводят в тех же общих условиях, которые описаны выше для получения амида 1.3 (схема 1). В предпочтительном варианте реагенты смешивают в присутствии гидроксибензотриазола и карбодиимида, как описано в патенте США 5484801, при этом получают амид 11.2. На схеме 11 показано получение соединения 11.2, в котором заместитель А означает или группу 11пк-Р(О)(ОК1)2 или ее предшественник, такой как [ОН], [8Н], [ΝΉ], НА, как описано ниже. На схеме 12 показано превращение соединения 11.2, в котором А означает [ОН], [8Н], [ΝΉ], Вг, в соединения 5.1, в котором группа А превращена в группу 1тк-Р(О)(ОК?)2. Способы осуществления этого превращения показаны ниже, на схемах 16-26.
Схема 11
Схема 12
Получение карбоновых кислот 1.5, в которых фосфонатный фрагмент присоединен к изопропильной группе
На схеме 13 показано получение карбоновых кислот 1.5, в которых заместитель А, присоединенный к изопропильной группе, означает группу 11пк-Р(О)(ОК1)2 или ее предшественник, такой как [ОН], [8Н], [ΝΉ], Вг. В ходе последовательности реакций, показанных на схеме 13, группа А может быть, на соответствующей стадии, превращена в группу 1тк-Р(О)(ОК?)2, согласно методам, известным специалистам в данной области техники. В другом варианте карбоновая кислота 1.5, в которой А означает 1тк-Р(О)(ОК?)2, может быть присоединена к диамиду 1.6, как описано выше (схемы 1 и 2), перед превращением группы А в группу 11пк-Р(О)(ОК1)2.
Как показано на схеме 13, замещенное производное изобутирамида 13.1 превращают в соответствующий тиоамид 13.2. Превращение амидов в тиоамиды описано в книге 8упйЬейс Огдашс СЬет1з1гу (Синтез в органической химии), К.В. Аадпег апй Н.Б. Хоок, А11еу, 1953, р.827. При взаимодействии амида с серусодержащим реагентом, таким как пентасульфид фосфора или реактив Лоуссона, как описано в книге Кеадепйз Гог Огдашс 8уп1Ьез1з, Ъу 1,.к. Иезег апй М. к1езег, А11еу, т. 13, стр. 38, получают тиоамид 13.2. В предпочтительном варианте амид 13.1 взаимодействует с пентасульфидом фосфора в эфирном растворе при комнатной температуре, как описано в патенте США 5484801, при этом получают амид 13.2. При взаимодействии последнего соединения с 1,3-дихлорацетоном 13.3 получают замещенный тиазол 13.4. Получение тиазолов при взаимодействии тиоамида и хлоркетона описано, например в книге НейегосусЬс СЬет1зйгу (Химия гетероциклических соединений), Ъу Т.А. ОйсЬпзй, Ьопдтап, 1997, р. 321. В предпочтительном варианте эквимолярные количества реагентов смешивают в ацетонитриле при температуре кипения растворителя, в присутствии сульфата магния, как описано в патенте США 5484801, при этом получают тиазол 13.4. При взаимодействии хлорметилтиазола 13.4 с метиламином получают замещенный метиламин 13.6. Получение аминов по реакции аминов с галогеналкилами описано, например, в книге СотргеЬепзгуе Огдашс ТгапзГогтайюпз (Полный справочник органических превращений), Ъу К.С. Ьагоск, УСН, 1989, стр. 397. В типичном варианте реагенты взаимодействуют в полярном растворителе, таком как алканол или диметилформамид и т.п. В предпочтительном варианте хлорсодержащее соединение 13.4 взаимодействует с избытком водного метиламина при комнатной температуре, как описано в патенте США 5484801, при этом получают амин 13.6. Этот амин затем превращают в производное мочевины 13.8 при взаимодействии с активированным производным валинкарбаминовой кислоты 13.7, в котором X означает уходящую группу, такую как алканоилокси или 4-нитрофенокси. Получение производных мочевины при взаимодействии производных карбаминовой кислоты с аминами описано в статье СЬет. Кеу., 57, 47, 1957. Подходящие производные карбаминовой кислоты получают при взаимодействии амина с алкил
- 233 008775 или арилхлорформиатом, например, как описано в патенте \¥О 9312326. В предпочтительном варианте реакцию проводят с использованием производного карбаминовой кислоты 13.7, в котором X означает 4-нитрофенокси, и амина 13.8; реакцию проводят при примерно 0°С в инертном растворителе, таком как дихлорметан, в присутствии органического основания, такого как диметиламинопиридин или Ν-метилморфолин, как описано в патенте США 5484801, при этом получают производное мочевины 13.8. После гидролиза эфирной группы, присутствующей в производном мочевины 13.8, получают соответствующую карбоновую кислоту 1.5. Методы гидролиза для превращения эфиров в карбоновые кислоты описаны, например, в книге СотргеРепз1Уе Огдашс ТгапзГогтаИопз (Полный справочник органических превращений), Ъу Я.С. Ьагоск, УСН, 1989, стр. 981. Данные методы включают использование ферментов, таких как эстераза из печени свиньи, и химические методы, такие как применение гидроксидов щелочных металлов в смесях водных органических растворителей. В предпочтительном варианте метиловый эфир гидролизуют обработкой гидроксидом лития в водном диоксане, как описано в патенте США 5848801 и получают карбоновую кислоту 1.5.
На схеме 14 показано получение карбоновой кислоты 9.1, в которой группа А, присоединенная к фрагменту амина, означает группу 11пк-Р(О)(ОЯ1)2 или ее предшественник, такой как [ОН], [8Н], [ΝΠ], Вг. Во ходе последовательности реакций, показанных на схеме 14, группа А может быть, на соответствующей стадии, превращена в группу 11пк-Р(О)(ОЯ1)2, согласно методам, известным специалистам в данной области техники. В другом варианте карбоновая кислота 9.1, в которой А означает 11пк-Р(О)(ОЯ1)2, может быть присоединена к диамидам 9.2, как описано выше (схема 9), перед превращением группы А в группу 11пк-Р(О)(ОЯ1)2.
Как показано на схеме 14, при взаимодействии 4-хлорметил-2-изопропилтиазола 14.1, полученного как описано в патенте \¥О 9414436, с амином 14.2, в котором А определен выше, получают амин 13.6. Реакцию алкилирования проводят в тех же условиях, которые описаны выше для получения амина 13.6. Этот продукт затем превращают через промежуточный эфир 14.4 в карбоновую кислоту 9.1. Превращение амина 14.3 в карбоновую кислоту 9.1 проводят в тех же условиях, которые описаны выше (схема 13) для аналогичных химических стадий.
На схеме 15 показано получение карбоновых кислот 11.1, в которых группа А, присоединенная к фрагменту валина, означает или группу 11пк-Р(О)(ОЯ1)2 или ее предшественник, такой как [ОН], [8Н], [ПН], Вг. Во ходе проведения последовательности реакций, показанных на схеме 15, группа А может быть, на соответствующей стадии, превращена в группу 11пк-Р(О)(ОЯ1)2, согласно методам, известным специалистам в данной области техники. В другом варианте карбоновая кислота 11.1, в которой А означает 11пк-Р(О)(ОЯ1 )2, может быть присоединена к диамидам
11.2, как описано выше (схема 11), перед превращением группы А в группу 11пк-Р(О)(ОЯ1)2.
Как показано на схеме 15, (2-изопропилтиазол-4-илметил)метиламин 15.1, полученный как описано в патенте \¥О 9414436, взаимодействует с замещенным производным валина 15.2, в котором группа А определена выше. Методы получения производных валина 15.2 описаны ниже, на схеме 26. После гидролиза образующегося эфира 15.3, как описано выше, получают карбоновую кислоту 11.1.
Схема 13
Схема 14
Схема 15
Получение содержащих фосфонатные фрагменты производных фенилаланина 4.1
На схеме 16 показано получение производных фенилаланина, содержащих фосфонатные фрагменты, присоединенные к фенильному кольцу через гетероатом и алкиленовую цепь. Указанные соединения получают по реакци- 234 008775 ям алкилирования или конденсации гидрокси- или меркаптозамещенных производных фенилаланина 16.1.
По данной методике гидрокси- или меркаптозамещенное производное фенилаланина превращают в бензиловый эфир 16.2. Превращение карбоновых кислот в эфиры описано, например, в книге СотргеЕепз1Уе Огдащс ТгапзГогтайопз (Нотный справочник органических превращений), Ъу К.С. Ьатоск, УСН, 1989, стр. 966. Данное превращение может быть осуществлено с использованием катализируемой кислотой реакции между карбоновой кислотой и бензиловым спиртом, или с использованием катализируемой основанием реакции между карбоновой кислотой и галогенбензилом, например хлористым бензилом. Гидрокси- или меркаптозаместитель, присутствующий в бензиловом эфире 16.2, затем защищают. Способы защиты фенолов и тиолов описаны, соответственно, например, в книге Рго(ес(1уе Огоирз т Огдашс 8уп(Еез1з (Защитные группы в органическом синтезе), Т.^. Огеепе апй Р.О.М. \¥и(з, ^11еу, 8есопй ЕйЕюп, 1990, р. 10, р. 277. Например, подходящие защитные группы для фенолов и тиофенолов включают трет-бутилметилсилил или трет-бутилдифенилсилил. Тиофенолы могут быть также защищены 8адамантильными группами, как описано в книге Рго(ес(1уе Огоирз т Огдашс 8уп(Еез1з (Защитные группы в органическом синтезе), Т.^. Огеепе апй Р.О.М. \¥н(з, ^11еу, 8есопй ЕйЕюп, 1990, р. 289. Защищенный гидрокси- или меркаптоэфир 16.3 затем взаимодействует с бензилом или замещенным галогенбензилом и основанием, например, как описано в патенте США 5491253, при этом получают Ν,Ν-дибензилпроизводное 16.4. Например, при взаимодействии амина 16.3 при примерно 90°С с двумя молярными эквивалентами хлористого бензила в водном этаноле, содержащем карбонат калия, получают трибензилированный продукт 16.4, как описано в патенте США 5491253. Защитную группу в О- или 8-заместителе затем удаляют. Удаление О- или 8-защитных групп описано в книге РгойесЕуе Огоирз т Огдашс 8уп(Еез1з (Защитные группы в органическом синтезе), Ъу Т.^. Огеепе апй Р.О.М. \¥н(з, №11еу, 8есопй Ей1йоп, 1990, р. 10, р. 277. Например, силильные защитные группы удаляют обработкой фторидом тетрабутиламмония и т.п. в растворителе, таком как тетрагидрофуран, при комнатной температуре, как описано в статье й. Ат. СЕет. 8ос, 94, 6190, 1972. 8-адамантильные группы могут быть удалены обработкой трифторацетатом ртути в уксусной кислоте, как описано в статье СЕет. РЕагт. Ви11., 26, 1576, 1978. Образующийся фенол или тиофенол 16.5 затем взаимодействует в различных условиях, при этом получают защищенные производные фенилаланина 16.9, 16.10 или 16.11, содержащие фосфоиатиые фрагменты, присоедииеииые через гетероатом и алкиленовую цепь.
На этой стадии фенол или тиофенол 16.5 взаимодействует с диалкилбромалкилфосфонатом 16.6, при этом получают продукт 16.9. Реакцию алкилирования между соединениями 16.5 и 16.6 проводят в присутствии органического или неорганического основания, такого как, например, диазобициклононен, карбонат цезия или карбонат калия. Реакцию проводят при температуре от комнатной до примерно 80°С в полярном органическом растворителе, таком как диметилформамид или ацетонитрил, при этом получают простой эфир или тиоэфир 16.9.
Например, как показано в примере 1 на схеме 16, производное гидроксизамещенного фенилаланина, такое как тирозин 16.2 превращают, как описано выше, в бензиловый эфир 16.13. Последнее соединение затем взаимодействует с одним молярным эквивалентом хлор-трет-бутилдиметилсилана в присутствии основания, такого как имидазол, как описано в статье й. Ат. СЕет. 8ос, 94, 6190, 1972, при этом получают силильный эфир 16.14. Это соединение затем превращают, как описано выше, в трибензилированное производное 16.15. После удаления силильной защитной группы путем обработки соединения 16.15 раствором фторида тетрабутиламмония в тетрагидрофуране при комнатной температуре, как описано в статье й. Аш. СЕет. 8ос, 94, 6190, 1972, получают фенол 16.16. При взаимодействии последнего соединения в диметилформамиде при примерно 60°С с одним молярным эквивалентом диалкил-3бромпропилфосфоната 16.17 (фирмы А1йпсЕ) в присутствии карбоната цезия получают алкилироваииый продукт 16.18.
С применением вышеописанных методик, но с использованием вместо гидроксизамещенного производного фенилаланина 16.12 других гидрокси- или тиозамещенных производных фенилаланина 16.1 и/или других бромалкилфосфонатов 16.6, получают соответствующие эфиры или тиоэфиры 16.9.
В другом варианте, гидрокси- или меркаптозамещенное производное трибензилфенилаланина 16.5 взаимодействует с диалкилгидроксиметилфосфонатом 16.7 в условиях реакции Мицунобу, при этом получают эфир или тиоэфир 16.10. Получение ароматических эфиров по реакции Мицунобу описано, например, в книгах СотргеЕепз1Уе Огдашс ТгапзГогтайопз (Полный справочник органических превращений), Ъу К.С. Ьагоск, УСН, 1989, стр. 448 и Айуапсей Огдашс СЕеинзИу (Современная органическая химия), Раг1 В, Ъу Р.А. Сагеу апй К.й. 8ипйЪегд, Р1епит, 2001, р. 153-4. При взаимодействии фенола или тиофенола со спиртовым компонентом в апротонном растворителе, таком как, например, тетрагидрофуран, в присутствии диалкилазодикарбоксилата и триарилфосфина получают эфир или тиоэфир 16.10. Например, как показано в примере 2 на схеме 16, 3-меркаптофенилаланин 16.19, полученный как описано в патенте \¥О 0036136, превращают, как описано выше, в бензиловый эфир 16.20. Образующийся эфир затем взаимодействует в тетрагидрофурановом растворе с одним молярным эквивалентом хлористого 4метоксибензила в присутствии гидроксида аммония, как описано в статье Ви11. СЕет. 8ос. йрп., 37, 433, 1974, при этом получают 4-метоксибензиловый тиоэфир 16.21. Это соединение затем превращают, как описано выше для получения соединения 16.4, в трибензилпроизводное 16.22. После удаления 4-метоксибензильной группы при взаимодействии тиоэфира 16.22 с трифторацетатом ртути и анизолом в трифторуксусной кислоте, как описано в статье й. Огд. СЕет., 52, 4420, 1987, получают тиол 16.23. Последнее соединение затем взаимодействует в условиях реакции Мицунобу с диэтилгидроксиметилфосфонатом 16.7, диэтилазодикарбоксилатом и трифенилфосфином, например, как описано в статье 8уп(Еез1з, 4, 327, 1998, при этом получают тиоэфир 16.24.
С применением вышеописанных методик, но с использованием вместо меркаптозамещенного производного фенилаланина 16.19 других гидрокси- или меркаптозамещенных производных фенилаланина 16.1 и/или других диалкилгидроксиметилфосфонатов 16.7, получают соответствующие продукты 16.10.
В другом варианте, гидрокси- или меркаптозамещенное производное трибензилфенилаланина 16.5 взаимодействует с активированным производным диалкилгидроксиметилфосфоната 16.8, в котором Ьу означает уходящую группу. При взаимодействии указанных компонентов в полярном апротонном растворителе, таком как, например, диметилформамид или диоксан, в присутствии органического или неорганического основания, такого как триэтиламин или карбонат цезия, получают эфир или тиоэфир 16.11.
Например, как показано в примере 3 на схеме 16, 3-гидроксифенилаланин 16.25 (фирмы Р1ика) превращают, с
- 235 008775 использованием вышеописанных методик, в трибензилированное соединение 16.26. Последнее соединение взаимодействует в диметилформамиде при примерно 50°С, в присутствии карбоната калия, с диэтилтрифторметансульфонилоксиметилфосфонатом 16.27, полученным как описано в статье Теб. Ьебб., 1986, 27, 1477, и при этом получают эфир 16.28.
С применением вышеописанных методик, но с использованием вместо гидроксизамещенного производного фенилаланина 16.25 жругих гидрокси- или меркаптозамещенных производных фенилаланина 16.1 и/или других диалкилтрифторметансульфонилоксиметилфосфонатов 16.8, получают соответствующие продукты 16.11.
На схеме 17 показано получение производных фенилаланина, содержащих фосфонатные фрагменты, присоединенные к фенильному кольцу через алкиленовую цепь, содержащую атом азота. Эти соединения получают по реакции восстановительного алкилирования между формилзамещенным трибензилпроизводным фенилаланина 17.3 и диалкиламиноалкилфосфонатом 17.4.
По этой методике гидроксиметилзамещенный фенилаланин 17.1 превращают в трибензилпроизводное 17.2 при взаимодействии с тремя эквивалентами галогенированного бензила, например, хлористого бензила, в присутствии органического или неорганического основания, такого как диазобициклононен или карбонат калия. Реакцию проводят в полярном растворителе, по выбору в присутствии воды. Например, при взаимодействии аминокислоты 17.1 с тремя эквивалентами хлористого бензила в водном этаноле, содержащем карбонат калия, как описано в патенте США 5491253, получают продукт 17.2. При окислении последнего соединения получают соответствующий альдегид
17.3. Превращение спиртов в альдегиды описано, например, в книге Сотргейепз1уе Огдашс ТгапзГогтабюпз (Полный справочник органических превращений), Ьу К.С. Ьагоск, УСН, 1989, стр. 604ГГ. В типичном варианте, спирт взаимодействует с окислителем, таким как хлорхромат пиридиния, карбонат серебра, или диметилсульфоксид/уксусный ангидрид, при этом получают альдегид 17.3.
Например, при взаимодействии карбинола 17.2 с фосгеном, диметилсульфоксидом и триэтиламином, как описано в статье б. Огд. Сйет., 43, 2480, 1978, получают альдегид 17.3. Это соединение взаимодействует с диалкиламиноалкилфосфонатом 17.4 в присутствии подходящего восстановителя, при этом получают амин 17.5. Получение аминов методом восстановительного аминирования описано, например, в книгах Сотргейепз1уе Огдашс ТгапзГогтабюпз (Полный справочник органических превращений), К.С. Ьагоск, УСН, 1989, стр.421 и Абνаπсеб Огдашс С1тет1збгу (Современная органическая химия), Рагб В, Ь.А. Сагеу апб К.б. 8ипбЬегд, Р1епит, 2001, р. 269. По этой методике аминовый и альдегидный или кетоновый компоненты взаимодействуют в присутствии восстановителя, такого как, например, боран, цианоборгидрид натрия, триацетоксиборгидрид натрия или гидрид диизобутилалюминия, по выбору, в присутствии кислоты Льюиса, такой как тетраизопропоксид титана, как описано в статье б. Огд. Сйет., 55, 2552, 1990.
Например, 3-(гидроксиметил)фенилаланин 17.6, полученный как описано в статье Ас1а Сйет. 8сапб. 8ег. В, 1977, В31, 109, превращают, как описано выше, в формилпроизводное 17.7. При взаимодействии этого соединения с диалкиламиноэтилфосфонатом 17.8, полученным, как описано в статье б. Огд. Сйет., 2000, 65, 676, в присутствии цианоборгидрида натрия, получают алкилированный продукт 17.9.
С применением вышеописанных методик, но с использованием вместо 3-(гидроксиметил)фенилаланина 17.6 других гидроксиметилфенилаланинов 17.1 и/или других аминоалкилфосфонатов 17.4, получают соответствующие продукты 17.5.
На схеме 18 показано получение производных фенилаланина, в которых фосфонатный фрагмент присоединен напрямую к фенильному кольцу. По данной методике бромзамещенный фенилаланин 18.1 превращают, как описано выше (схема 17) в трибензилированное производное 18.2. После конденсации этого продукта в присутствии катализатора - соединения палладия(0) с диалкилфосфитом 18.3 получают эфир фосфоновой кислоты 18.4. Получение арилфосфонатов по реакции конденсации между бромистыми арилами и диалкилфосфитами описано в статье б. Меб. Сйет., 35, 1371, 1992.
Например, 3-бромфенилаланин 18.5, полученный как описано в статье Рерб. Кез., 1990, 3, 176, превращают, как описано выше (схема 17) в трибензилированное соединение 18.6. При взаимодействии этого соединения в толуольном растворе, при кипячении с обратным холодильником, с диэтилфосфитом 18.7, триэтиламином и тетракис(трифенилфосфин)палладием(0), как описано в статье б. Меб. Сйет., 35, 1371, 1992, получают эфир фосфоновой кислоты 18.8.
С применением вышеописанных методик, но с использованием вместо 3-бромфенилаланина 18.5 других бромфенилаланинов 18.1 и/или других диалкилфосфитов 18.3, получают соответствующие продукты 18.4.
- 236 008775
Схема 16
Способ
НООС
16.7
Пример 3
Пример 1
НОСНгР(О)(0А1)г
8СНгР(О)(ОА1}2
16.24
16.26
Схема 17
- 237 008775
Получение эфиров фосфоновой кислоты 3
На схеме 19 показано получение соединений 3, в которых фосфонатный эфирный фрагмент присоединен напрямую к фенильному кольцу. По этой методике кетонитрил 7.1, полеченный как описано в статье I. Огд. СРет., 1994, 59, 4080, взаимодействует с галогенидом бромбензилмагния 19.1. Образующийся кетоенамин 19.2 затем превращают в диацилироваш1ый бромфенилкарбинол 19.3. Для превращения кетоенамина 19.2 в карбинол 19.3 используют аналогичные условия, как описано выше (схема 4) для превращения кетоенамина 4.5 в карбинол 4.12. При взаимодействии продукта 19.3 с диалкилфосфитом 18.3 в присутствии катализатора - соединения палладия(0), получают эфир фосфоновой кислоты 19.4. Реакцию конденсации проводят в аналогичных условиях, как описано выше (схема 18) для получения эфира фосфоновой кислоты 18.4.
Например, кетонитрил 7.1 взаимодействует в тетрагидрофурановом растворе при -40°С с тремя молярными эквивалентами бромида 4-бромбензилмагния 19.5, получение которого описано в статье Те1гаРейгоп, 2000, 56, 10067, при этом получают кетоенамин 19.6. Последнее соединение затем превращают в бромфенилкарбинол 19.7 с использованием вышеописанной последовательности реакций (схема 4) для превращения кетоенамина 4.5 в карбинол 4.12. Образующееся бромсодержащее соединение 19.7 затем взаимодействует с диэтилфосфитом 18.3 и триэтиламином в толуольном растворе при кипячении с обратным холодильником, в присутствии тетракис(трифенилфосфин) палладия(0), как описано в статье I. Мей. СРет., 35, 1371, 1992, при этом получают фосфонат 19.8.
С применением вышеописанных методик, но с использованием вместо бромида 4-бромбензилмагния 19.5 других галогенидов бромбензилмагния 19.1 и/или других диалкилфосфитов 18.3, получают соответствующие эфиры фосфоновой кислоты 19.4.
На схеме 20 показано получение соединений 3, в которых фосфонатный эфирный фрагмент присоединен к ядру молекулы через фенильное кольцо. По этой методике бромид бромфенилзамещенного бензилмагния 20.1, полученный из соответствующего бромметилсодержащего соединения с магнием, взаимодействует с кетонитрилом 7.1. Это превращение проводят в тех же условиях, которые описаны выше (схема 4). Продукт реакции присоединения Гриньяра затем превращают, с использованием последовательности реакций описанной выше (схема 4), в диацилированный карбинол 20.2. После конденсации последнего соединения в присутствии катализатора - соединения палладия(0), с диалкилфосфитом 18.3 получают фенилфосфонат 20.3. Реакцию конденсации проводят по аналогичной методике, как описано выше для получения фосфоната 19.8.
Например, при взаимодействии бромистого 4-(4-бромфенил)бензила, полученного как описано в БЕ 2262340, с магнием получают бромид 4-(4-бромфенил)бензилмагния 20.4. Этот продукт затем взаимодействует с кетонитрилом 7.1, как описано выше, и после проведения последовательности реакций, показанных на схеме 4, получают диацилированный карбинол 20.5. Последнее соединение взаимодействует, как описано выше (схема 18), с диалкилфосфитом
18.3, и при этом получают фенилфосфонат 20.6.
С применением вышеописанных методик, но с использованием вместо 4-(4-бромфенил)бензилбромида 20.4 других бромфенилбензилбромидов 20.1 и/или других диалкилфосфитов 18.3, получают соответствующие продукты
20.3.
На схеме 21 показано получение эфиров фосфоновой кислоты 3, в которых фосфонатный эфирный фрагмент присоединен через гетероатом и метиленовую группу. По этой методике замещенный гетероатомом бензиловый спирт 21.1 защищают и получают производное 21.2. Способы защиты фенилгидроксила, тиола и аминогрупп описаны, соответственно, в книге РнДесйее Отоир8 т Огдашс Зуп1Ре818 (Защитные группы в органическом синтезе), Т.У. Стеепе апй Р.С-.М. \МпГ8, Уйеу, Зесопй ЕйШоп, 1990, р. 10, р. 277, р. 309. Например, гидроксильный и тиоловый заместители могут быть защищены в виде триалкилсилилоксигрупп. Триалкилсилильные группы могут быть введены при взаимодействии фенола или тиофенола с хлортриалкилсиланом, например, как описано в книге РнДесйее Сгоир8 т Огдашс Зуп1Ре818 (Защитные группы в органическом синтезе), Т.У. Сгеепе апй Р.С.М. \¥н18, Уйеу, Зесопй ЕйШоп, 1990, р. 10, р. 68-86. В другом варианте тиоловые заместители могут быть защищены путем их превращения в третбутиловые или адамантиловые тиоэфиры, как описано в книге РнДесйсе Сгоир8 т Огдашс Зуп1Ре818 (Защитные группы в органическом синтезе), Ъу Т.У. Сгеепе апй Р.С.М. \ΜιιΛ8, Уйеу, Зесопй ЕйШоп, 1990, р. 289. Аминогруппы можно защитить, например, дибензилированием. Превращение аминов в дибензиламины, например, обработкой бромистым бензилом в полярном растворителе, таком как ацетонитрил или водный этанол, в присутствии основания, такого как триэтиламин или карбонат натрия, описано в книге Рго1ес11уе Сгоир8 т Огдашс Зуп1Ре818 (Защитные группы в органическом синтезе), Ъу Т.У. Сгеепе апй Р.С.М. \ΜιιΛ8, Уйеу, Зесопй ЕйШоп, 1990, р. 364. Образующийся .заптиптенный бензиловый спирт 21.1 превращают в галогенпроизводное 21.2, в котором На означает хлор или бром. Превращение спиртов в хлориды и бромиды описано, например, в книге СотргеРеп8где Огдашс ТгатГоппайот (Полный справочник органических превращений), Ъу К.С. Ьагоск, УСН, 1989, стр. 354ΙΤи 356ΙΤ. Например, бензиловые спирты 21.2 могут быть превращены в хлорированные соединения 21.3, в которых На означает хлор, при взаи
- 238 008775 модействии с трифенилфосфином и Ν-хлорсукцинимидом, как описано в статье I. Ат. СИет. 8ос, 106, 3286, 1984. Бензиловые спирты могут быть превращены в бромированные соединения при взаимодействии с четырехбромистым углеродом и трифенилфосфином, как описано в статье I. Ат. СИет. 8ос., 92, 2139, 1970. Образующийся защищенный бензилгалогенид 21.3 затем превращают в соответствующий галогенид бензилмагния 21.4 при взаимодействии с металлическим магнием в эфирном растворителе, или по обменной реакции Гриньяра, при обработке галогенидом алкилмагния. Образующийся замешенный галогенид бензилмагния 21.4 затем превращают, с использованием описанной выше последовательности реакций (схема 4) для получения диацилированного карбинола 4.11, в карбинол 21.5, в котором заместитель ХН подходящим образом защищен.
После удаления защитной группы получают фенол, тиофенол или амин 21.6. Удаление защитных групп в фенолах, тиофенолах и аминах описано, соответственно, в книге РнЛесйсе Огоирз т Огдашс 8уп!Иез1з (Защитные группы в органическом синтезе), Ъу Т.^. Огеепе апб Р.О.М. \¥и1з, ^11еу, 8есопс1 ЕйШоп, 1990, р. Например, удаление защитных групп в триалкилсилильных эфирах или тиоэфирах осуществляют при обработке фторидом тетраалкиламмония в инертном растворителе, таком как тетрагидрофуран, как описано в статье I. Ат. СИет. 8ос, 94, 6190, 1972. Трет-бутиловые и адамантиловые тиоэфиры могут быть превращены в соответствующие тиолы при обработке трифторацетатом ртути в водной уксусной кислоте при комнатной температуре, как описано в статье СИет. РИагт. Ви11., 26, 1576, 1978. Ν,Ν-дибензиламины могут быть превращены в незащищенные амины каталитическим восстановлением в присутствии палладиевого катализатора, как описано выше (схема 1). Образующийся фенол, тиофенол или амин 21.6 затем превращают в эфир фосфоновой кислоты 21.7 при взаимодействии с акитивированным производным диалкилгидроксиметилфосфоната 16.27, в котором Ьу означает уходящую группу. Реакцию проводят в тех же условиях, которые описаны выше для превращения соединения 16.5 в соединение 16.11 (схема 16).
Например, при взаимодействии 3-гидроксибензилового спирта 21.8 (фирмы АМпсИ) с хлортриизопропилсиланом и имидазолом в диметилформамиде, как описано в статье Те!. Ьей., 2865, 1964, получают силиловый эфир 21.9. При взаимодействии этого соединения с четырехбромистым углеродом и трифенилфосфином в дихлорметане, как описано в статье I. Ат. СИет. 8ос, 109, 2738, 1987, получают бромированный продукт 21.10. Этот продукт затем взаимодействует с магнием в эфире, при этом получают реактив Гриньяра 21.11, который затем вступает в ряд реакций, показанных на схеме 4, при этом получают карбинол 21.12. Триизопропилсилильную защитную группу затем удаляют при обработке эфира 21.12 фторидом тетрабутиламмония в тетрагидрофуране, как описано в статье I. Огд. СИет., 51, 4941, 1986. Образующийся фенол 21.13 затем взаимодействует с диалкилтрифторметансульфонилоксиметилфосфонатом 16.27, полеченным как описано в статье Те!. Ьей., 1986, 27, 1477, в диметилформамидном ратворе при 60°С в присутствии карбоната цезия, при этом получают фосфонат 21.14.
С применением вышеописанных методик, но с использованием вместо 3-гидроксибензилового спирта 21.8 других гидрокси-, меркапто- и аминозамещенных бензиловых спиртов 21.1 и/или других диалкилтрифторметансульфонилоксиметилфосфонатов 16.27 получают соответствующие продукты 21.7.
Схема 19
- 239 008775
Схема 20
Схема 21
Пример
Получение содержащих фосфонатный фрагмент карбоновых кислот 1.5
На схеме 22 показано получение карбоновых кислот 1.5, в которых А означает Вг, и способы превращения бромзаместителей в различные заместители, содержащие фосфонатный фрагмент.
Поданной методике в последовательности реакций, показанной на схеме 13, вместо производного изобутирамида 13.1 используют 3-бром-2-метилпропанамид 22.1, при этом получают метиловый эфир 2-{3-[2-(2-бром-1метилэтил)тиазол-4-илметил]-3-метилуреидо}-3-метилмасляной кислоты 22.2. Для проведения различных реакций требуются те же условия, которые описаны выше (схема 13). Бромзамещенный эфир 22.2 затем подвергают различным превращениям с целью введения заместителей, содержащих фосфонатные фрагменты. Например, эфир 22.2 взаимодействует с триалкилфосфитом 22.3 по реакции Арбузова, при этом получают эфир фосфоновой кислоты
22.4. Получение фосфонатов по реакции Арбузова описано, например в НапйЪ. ОгдапорБозрЬогиз СБет. (Руководство по химии фосфорорганических соединений), 1992, 115. Реакцию проводят с нагреванием субстрата при температурах от 100 до 150°С в присутствии избытка триалкилфосфита. После гидролиза метильной эфирной группы в эфире фосфоновой кислоты 22.4 с использованием вышеописанных методик (схема 13) получают карбоновую кислоту 22.5.
Например, как показано в примере 1 на схеме 22, бромированное соединение 22.2 нагревают при 120°С с десятимолярным избытком трибензилфосфита 22.6, и получают бензилфосфонат 22.7. После гидролиза метилового эфи- 240 008775 ра, как описано выше, получают 2-(3-{2-[2-(бис-бензилоксифосфорил)-1-метилэтил]тиазол-4-илметил}-3-метилуреидо)-3-метилмасляную кислоту 22.8.
В другом варианте бронированный эфир 22.2 окисляют до соответствующего альдегида 22.9. Методики окисления бронированных соединений до соответствующего альдегида описаны, например, в книге Сотргейепзке Огдашс ТгапзГогтайопз ('Полный справочник органических превращений), Ьу К.С. Ьагоск, УСН, 1989, р. 599. Данное превращение может быть осуществлено при взаимодействии альдегида с диметилсульфоксидом, по выбору в присутствии соли серебра, как описано в журнале СНет. Кеу., 67, 247, 1967. В другом варианте при взаимодействии бромированного соединения с триметиламиноксидом, как описано в статье Вег., 94, 1360, 1961, получают метиловый эфир 3-метил-2-{3-метил-3-[2-(1-метил-2-оксоэтил)тиазол-4-илметил]уреидо}масляной кислоты 22.9. Альдегид затем взаимодействует с диалкиламиноалкил-фосфонатом 22.10, по реакции восстановительного аминирования, при этом получают аминофосфонат 22.11. Реакцию восстановительного аминирования проводят в аналогичных условиях, как описано выше для получения аминофосфоната 17.5 (схема 17). После гидролиза метильной эфирной группы, присутствующей в продукте 22.11, как описано выше, получают карбоновую кислоту 22.12.
Например, как показано в примере 2 на схеме 22, бромированное соединение 22.2 нагревают при 80°С в диметилсульфоксидном растворе, в присутсвии одного молярного эквивалента тетрафторбората серебра и триэтиламина, как описано в статье б. СНет. 8ос. Сотт., 1338, 1970, и получают альдегид 22.9. Восстановительным аминированием продукта в присутствии диалкиламиноэтилфосфоната 22.13, получение которого описано в статье б. Огд. СНет., 2000, 65, 676, и триацетоксиборгидрида натрия, затем получают аминофосфонат 22.14. После гидролиза метилового эфира, как описано выше, получают карбоновую кислоту 22.15.
В другом варианте, бромированное соединение 22.2 взаимодействует с диалкилтиоалкилфосфонатом 22.16, при этом происходит замещение брома, и образуется тиоэфир 22.17. Получение тиоэфиров при взаимодействии бромированных соединений с тиолами описано, например, в книге 8уп(Нейс Огдатс СНепнзйу (Синтез в органической химии), К.В. кадпег, Н.Б. Хоок, кбеу, 1953, р. 787. Реагенты смешивают в присутствии подходящего основания, такого как гидроксид натрия, диметиламинопиридин, карбонат калия и т.п., в полярном органическом растворителе, таком как диметилформамид или этанол, при этом получают тиоэфир 22.17. После гидролиза этого продукта, как описано выше, получают карбоновую кислоту 22.18.
Например, как показано в примере 3 на схеме 22, при взаимодействии бромированного соединения 22.2 с диалкилтиоэтилфосфонатом 22.19, получение которого описано в статье Айз!. б. СНет., 43, 1123, 1990, и диметиламинопиридином в диметилформамидном растворе при комнатной температуре получают тиоэфир 22.20. После проведения гидролиза метильной эфирной группы, как описано выше, получают карбоновую кислоту 22.21.
На схеме 23 показано получение карбоновых кислот 23.7, в которых фосфонатный фрагмент присоединен к изопропильной группе через фенильное кольцо и гетероатом. По этой методике гидрокси- или меркаптозаместитель в молекуле фенилбутанамида 23.1 .защищают. Методы защиты гидроксильных и тиоловых групп описаны выше (схема 21). Защищенный амид 23.2 затем вступает в ряд реакций, показанных на схеме 13, и таким образом получают О- или 8-защищенный эфир 23.3. Затем защитную группу удаляют. Способы удаления защитной группы в фенолах или тиофенолах описаны выше (схема 16). Образующийся фенол или тиофенол 23.4 затем взаимодействует с диалкилбромалкилфосфонатом 23.5, при этом получают эфиры или тиоэфиры 23.6. Условия алкилирования фенолов или тиофенолов приведены выше (схема 16). После гидролиза эфирной группы, присутствующей в продукте 23.6, как описано выше, получают соответствующую карбоновую кислоту 23.7.
Например, 3-(4-гидроксифенил)масляную кислоту 23.8, полученную, как описано в статье б. Меб. СНет., 1992, 35, 548, превращают в хлорангидрид при взаимодействии с хлористым тионилом. При взаимодействии хлорангидрида с избытком раствора аммиака в водно-этанольном растворе получаютамид 23.9. Это соединение превращают в трет-бутилдиметилсилилпроизводное 23.10 при обработке трет-бутилхлордиметилсиланом и имидазолом в дихлорметане. Образующийся амид 23.10 затем вступает в ряд реакций, показанных на схеме 13, и таким образом получают эфир 23.11. После десилилирования при обработке фторидом тетрабутиламмония в тетрагидрофуране получают фенол 23.12. При взаимодействии этого соединения с диалкилбромэтилфосфонатом 23.13 (фирмы А1бгтсН) и карбонатом калия в диметилформамиде при 80°С получают эфир 23.14. После гидролиза эфирной группы при обработке водно-метанольным раствором гидроксида лития получают карбоновую кислоту 23.15.
С применением вышеописанных методик, но с использованием вместо амида 23.9 других гидрокси- или тиозамещенных амидов 23.1 и/или других бромалкилфосфонатов 23.5, получают соответствующие продукты 23.7.
На схемах 24 и 25 показано получение карбоновых кислот 9.1, в которых фосфонатный фрагмент присоединен к аминовому фрагменту. По этой методике хлорметилтиазол 14.1 взаимодействует с диалкиламиноалкилфосфонатом 24.1, при этом получают замещенный амин 24.2. Получение аминов при взаимодействии аминов с галогенированными алкилами описано, например, в книге СошргеНепз1уе Огдатс ТгапзГогтайопз (Нотный справочник органических превращений), Ьу К.С. Ьагоск, УСН, 1989, р. 397. В типичном варианте при взаимодействии компонентов в полярном растворителе, таком как алканол или диметилформамид и т.п., получают замещенный амин 24.2. Последнее соединение затем превращают в карбоновую кислоту 24.3 через ряд реакций, показанных на схеме 14.
Например, при взаимодействии хлорметилтиазола 14.1 при 50°С в ацетонитрильном растворе, содержащем карбонат калия, с одним молярным эквивалентом диалкиламинометилфосфоната 24.4, полученным, как описано в статье Вюогд. СНет., 2001, 29, 77, получают замещенный амин 24.5. Этот продукт затем превращают, с использованием реакций, показанных на схеме 14, в карбоновую кислоту 24.6.
С применением вышеописанных методик, но с использованием вместо диалкиламиноалкилфосфоната 24.4 других диалкиламиноалкилфосфонатов 24.1, получают соответствующие продукты 24.3.
На схеме 25 показано получение карбоновых кислот 9.1, в которых фосфонатный фрагмент присоединен к аминовому фрагменту через насыщенную или ненасыщенную алкильную цепь и фенильное кольцо. По этой методике, при взаимодействии хлорметилтиазола 14.1 саллиламином 25.1, с использованием вышеописанных методик (схема 24), получают аллил-(2-изопропилтиазол-4-илметил)амин 25.2. Аминоэфир затем превращают, с использованием ряда реакций, показанных на схеме 14, в метиловый эфир 2-[3-аллил-3-(2-изопропилтиазол-4-илметил)уреидо]3-метилмасляной кислоты 25.3. При конденсации этого соединения с диалкилбромзамещенным фенилфосфонатом
- 241 008775
25.4 в условиях катализируемой палладием реакции Хека получают конденсированный продукт 25.5. Конденсация арилгалогенидов с олефинами по реакции Хека описана, например, в книге АСуапсеС Огдашс Сйет181гу (Современная органическая химия), Раг1 В, Р.А. Сагеу апС К.!. 8нпс1Ъегд, Р1епит, 2001, р. 503ГГ. Конденсацию бромистого арила с олефином проводят в полярном растворителе, таком как диметилформамид или диоксан, в присутствии в качестве катализатора соединения палладия(0), такого как тетракис(трифенилфосфин)палладий(0), или соединения палладия (II), такого как ацетат палладия(11), и по выбору в присутствии основания, такого как триэтиламин или карбонат калия. После гидролиза метилового эфира, как описано выше, получают карбоновую кислоту 25.6. По выбору, двойную связь, присутствующую в продукте 25.6, восстанавливают и получают дигидро-аналог 25.7. Двойную связь восстанавливают в присутствии палладиевого катализатора, такого как, например, 5% палладий на угле, в растворителе, таком как метанол или этанол, и при этом получают продукт 25.7.
Например, при взаимодействии аллилзамещенной мочевины 25.3 с диалкил-4-бромфенилфосфонатом 25.8, полученным как описано в статье I. С1тет. 8ос, Регкт Тгапз., 1977, 2, 789, в присутствии тетракис(трифенилфосфин) палладия(0) и триэтиламина, получают эфир фосфоновой кислоты 25.9. После гидролиза эфира, как описано выше, получают карбоновую кислоту 25.10. Гидрированием, как описано выше, получают насыщенный аналог 25.11.
С применением вышеописанных методик, но с использованием вместо 4-бромфенилфосфоната 25.8 других бромфенилфосфонатов 25.4, получают соответствующие продукты 25.6 и 25.7.
На схеме 26 показано получение карбоновых кислот 11.1, в которых фосфонатный фрагмент присоединен к подстуктуре валина. По этой методике, метиловый эфир 2-амино-4-бром-3-метилмасляной кислоты 26.1, полученный как описано в патенте США 5346898, взаимодействует с хлорформиатом, например, 4-нитрофенилхлорформиатом, при этом получают активированное производное 26.2, в котором X означает уходящую группу. Например, при взаимодействии аминоэфира 26.1 с 4-нитрофенилхлорформиатом в дихлорметане при 0°С, как описано в патенте США 5484801, получают продукт 26.2, в котором X означает 4-нитрофенокси. Последнее соединение взаимодействует с (2-изопропилтиазол-4-илметил)метиламином 26.3, полученным как описано в патенте США 5484801, в присутствии основания, такого как триэтиламин или диметиламинопиридин, в инертном растворителе, таком как дихлорметан или тетрагидрофуран, при этом получают метиловый эфир 4-бром-2-[3-(2-изопропилтиазол-4-илметил)-3-метилуреидо]-3-метилмасляной кислоты 26.4. Бромированное соединение 26.4 затем окисляют и получают альдегид 26.5. При окислении бромированных соединений получают соответствующие альдегиды, как описано выше (схема 22). В типичной методике бромированное соединение нагревают при 80°С в диметилсульфоксидном растворе, по выбору в присутствии соли серебра, такой как перхлорат серебра или тетрафторборат серебра, как описано в статье I. Ат. С1тет. 8ос, 81, 4113, 1959, при этом получают метиловый эфир 2-[3-(2-изопропилтиазол-4-илметил)3-метилуреидо]-3-метил-4-оксомасляной кислоты 26.5. Альдегид затем подвергают восстановительному аминированию в присутствии диалкиламиноалкилфосфоната 26.6 и получают амин 26.7. Получение аминов по реакции восстановительного аминирования описано выше (схема 22). При взаимодействии эквимолярных количеств альдегида 26.5 и амина 26.6 в присутствии борсодержащего восстановителя, такого как, например, триацетоксиборгидрид натрия, получают амин 26.7. После гидролиза метилового эфира, как описано выше, получают карбоновую кислоту 26.8.
Например, метиловый эфир 2-[3-(2-изопропилтиазол-4-илметил)-3-метилуреидо]-3-метил-4-оксомасляной кислоты 26.5 взаимодействует с диалкиламиноэтилфосфонатом 26.9 и цианоборгидридом натрия, при этом получают амин 26.10. После гидролиза метилового эфира, как описано выше, получают карбоновую кислоту 26.11.
С применением вышеописанных методик, но с использованием вместо диалкиламиноэтилфосфоната 26.9 других аминоалкилфосфонатов 26.6, получают соответствующие продукты 26.8.
В другом варианте, бромзамещенный метиловый эфир 26.4 затем взаимодействует с диалкилмеркаптоалкилфосфонатом 26.12, при этом получают тиоэфир 26.13. Получение тиоэфиров при взаимодействии бронированных соединений с тиолами описано, например, в книге 8уп111е1тс Огдашс Сйет181гу (Синтез в органической химии), К.В. А'адпег, Н.Б. Хоок, ^41еу, 1953, р. 787. Реагенты смешивают в присутствии подходящего основания, такого как гидроксид натрия, диметиламинопиридин, карбонат калия или цезия и т.п., в полярном органическом растворителе, таком как диметилформамид или этанол, и получают тиоэфир 26.13. После гидролиза метилового эфира, как описано выше, получают карбоновую кислоту 26.14.
Например, при взаимодействии бронированного соединения 26.4 с диалкилмеркаптоэтилфосфонатом 26.15, получение которого описано в статье АнзР I. С11ет., 43, 1123, 1990, в диметилформамидном растворе, в присутствии карбоната цезия, получают простой тиоэфир 26.16. После гидролиза метилового эфира, как описано выше, получают карбоновую кислоту 26.17.
С применением вышеописанных методик, но с использованием вместо диалкилмеркаптоэтилфосфоната 26.15 других меркаптоалкилфосфонатов 26.12, получают соответствующие продукты 26.14.
- 242 008775
Схема 22
(Н1О)2Р(О)(СН,) (Р’ОЪРЛЭКСНаЪИНа (ЩОиРГОИСНШМН
ΡΌΙ,ΡίΟΜΟΗ,Ι,ΝΗ (В1О)гР(О)(СНг)гЗН (Р1О)2Р(ОКСН2)2
- 243 008775
Схема 23
Схема 24 (οΗ^ΡίοχοηΉ
СООН (ΗΌ)2Ρ(Ο)0Η2ΝΗ2
- 244 008775
Схема 25
Ме
Схема 26
Способ СООМе х По Ме ° Г^Ме
26.1 Вг 26.2
Ме ΝΗ
Ме
28.5
н
Ν-γΝ^-СООМе
Зг
Р1О)2Р(О)(СН2)„К1Н2
28.7 ® н _^,Ы,^.СООМе %
о
26.4 нг}„зн 26.12
26.13
Ме н
ΝγΝ^,ΟΟΟΜθ ° |^Ме 5<СН2)„Р(О)(ОВ1)2
Ме
26.14 н
N___N___СООН
Т £
Ме μ
ΝγΝ^,ΟΟΟΜβ θ [''''Ме
СН2ЫН(СН2)пР{0)(ОВ’)2
- 245 008775
Взаимопревращения фосфонатов типа К-11пк-Р(О)(ОК1)2, К-11пк-Р(О)(ОК1)(ОИ) и К-1шк-Р(О)(ОИ)2
На схемах 1-26 представлены схемы синтеза эфиров фосфоновой кислоты общей структуры Я-11пк-Р(О)(ОЯ1)2, в которой группы Я1 могут быть одинаковыми или различными, а их структура определена в формулах 1. Группы Я1, присоединенные к эфирам фосфоновой кислоты 1-7, или к их предшественникам, можно изменять с использованием известных химических реакций. Реакции взаимопревращений фосфонатов представлены на схеме 27. Группа Я на схеме 27 представляет подструктуру, к которой присодинено звено 11пк-Р(О)(ОЯ1)2, либо в соединениях 1-7, либо в их предшественниках. Группу Я1 можно изменять с использованием описанных ниже методик, либо в соединениях предшественника, либо в эфирах 1-7. Способы, используемые для превращений данного фосфоната, зависят от природы заместителя Я1. Синтез и гидролиз эфиров фосфоновой кислоты описан в книге Огдашс РРозрРогоиз Сотроипбз (Органические соединения фосфора) С.М. Козо1ароГГ, Ь. Мауег ебз. ^Пеу, 1976, р. 9ГГ.
Превращение диэфира фосфоновой кислоты 27.1 в соответствующий моноэфир фосфоновой кислоты 27.2 (схема 27, реакция 1) может быть выполнено с помощью ряда методов. Например, эфир 27.1, в котором Я1 означает аралкильную группу, такую как бензил, может быть превращен в моноэфир 27.2 при взаимодействии с третичным органическим основанием, таким как диазабициклооктан (БАВСО) или хинуклидин, как описано в работе б.Огд.СРет., 60, 2946 (1995). Реакцию проводят в инертном углеводородном растворителе, таком как толуол или ксилол, при приблизительно 110°С.
Превращение диэфира 27.1, в котором Я1 означает арильную группу, такую как фенил, или алкенильную группу, такую как аллил, в моноэфир 27.2, осуществляют при обработке эфира 27.1 основанием, таким как водный раствор гироксида натрия в ацетонитриле или гидроксид лития в водном растворе тетрагидрофурана.
Диэфиры фосфоновой кислоты 27.1, в которых одна из групп Я1 означает аралкил, такой как бензил, и другая означает алкил, может быть превращен в моноэфиры 27.2, в которых Я1 означает алкил, с помощью гидрирования, например, с использованием в качестве катализатора палладия на угле. Диэфиры фосфоновой кислоты, в которых обе группы Я1 означают алкенил, такой как аллил, могут быть превращены в моноэир 27.2, в котором Я1 означает алкенил, при обработке хлортрис(трифенилфосфин)родием (катализатор Уилкинсона) в водном растворе этанола при кипячении с обратным холодильником, по выбору в присутствии диазабициклооктана, например, с использованием методики, описанной в работе б.Огд.СРет., 38, 3224 (1973), для отщепления аллиловых эфиров карбоновых кислот.
Превращение диэфира фосфоновой кислоты 27.1 или моноэфира фосфононовой кислоты 27.2 в соответствующую фосфоновую кислоту 27.3 (схема 27, реакции 2 и 3) может быть осуществлено при взаимодействии диэфира или моноэфира с триметилсилилбромидом, как описано в работе 1.СРет.8ос, СРет.Сотт., 739 (1979). Реакцию проводят в инертном растворителе, таком как, например, дихлорметан, по выбору в присутствии силилирующего агента, такого как бис(триметилсилил)трифторацетамид, при температуре окружающей среды. Моноэфир фосфоновой кислоты 27.2, в котором Я1 означает аралкил, такой как бензил, может быть превращен в соответствующую фосфоновую кислоту 27.3 путем гидрирования в присутствии катализатора - палладия, или при обработке хлористым водородом в эфирном растворителе, таком как диоксан. Моноэфир фосфоновой кислоты 27.2, в котором Я1 значает алкенил, такой как, например, аллил, может быть превращен в фосфоновую кислоту 27.3 с использованием катализатора Уилкинсона в водно-органическом растворителе, например, в 15% водном растворе ацетонитрила или водноэтанольной смеси, например, с использованием методики, описанной в работе Не1у. СР1т. Ас!а., 68, 618 (1985). Гидрирование эфиров фосфоновой кислоты 27.1, в которых Я1 означает бензил, катализируемое палладием, описано в работе б.Огд.СРет., 24, 434 (1959). Гидрирование эфиров фосфоновой кислоты 27.1, в которых Я1 означает фенил, катализируемое платиной, описано в работе 1.Атег.СРет.8ос, 78, 2336 (1956).
Превращение моноэфира фосфоновой кислоты 27.2 в диэфир фосфоновой кислоты 27.1 (схема 27, реакция 4), в котором введенная группа Я1 означает алкил, аралкил, галогеналкил, такой хлорэтил, или аралкил, может быть проведено с помощью ряда реакций, в которых субстрат 27.2 взаимодействуеи с гидрокси-соединением Я*ОН в присутствии конденсирующего агента. Подходящими конденсирующими агентами являются агенты, используемые в синтезе эфиров карбоновых кислот, и включающие карбодиимиды, такие как дициклогексилкарбодиимид, при этом реакцию предпочтительно проводят в основном органическом растворителе, таком как пиридин, или гексафторфосфат (бензотриазол-1-илокси)трипирролидинофосфония (РУВОР, Сигма), при этом реакцию проводят в полярном растворителе, таком как диметиформамид в присутствии третичного органического основания, такого как диизопропилэтиламин, или олдритиол-2 (А1бпсР), при этом реакцию проводят в основном растворителе, таком как пиридин, в присутствии триарилфосфина, такого как трифенилфосфин. В другом варианте, превращение моноэфира фосфоновой кислоты 27.2 в диэфир 27.1 можно проводить с использованием реакции Мицунобу, как описано выше (схема 16). Субстрат взаимодействует с гидроксисоединением Я'ОН, в присутствии диэтилового эфира азодикарбоновой кислоты и триарилфосфина, такого как трифенилфосфин. В другом варианте, моноэфир фосфоновой кислоты 27.2 может быть превращен в диэфир фосфоновой кислоты 27.1, в котором введенная группа Я1 означает алкенил или аралкил, при взаимодействии моноэфира с галогенидом Я'Вг, в котором Я1 означает алкенил или аралкил. Реакцию алкилирования проводят в полярном органическом растворителе, таком как диметилформамид или ацетонитрил в присутствии основания, такого как карбонат цезия. В другом варианте, моноэфир фосфоновой кислоты может быть превращен в диэфир фосфоновой кислоты по двух-стадийной методике. На первой стадии моноэфир фосфоновой кислоты 27.2 превращают в хлорсодержащий аналог ЯР(О)(ОЯ1)С1 при взаимодействии с тионилхлоридом или оксалилхлоридом или т.п., как описано книге Огдашс РРозрРогоиз Сотроипбз (Органические соединения фосфора), С.М. Козо1ароГГ, Ь. Мауег, ебз, ^11еу, 1976, р. 17, и полученный таким образом продукт ЯР(О)(ОЯ1)С1 взаимодействует с гидроксисоединением Я1 ОН в присутствии основания, такого как триэтиламин, при этом получают диэфир фосфоновой кислоты 27.1.
Фосфоновую кислоту Я-1тк-Р(О)(ОН)2 можно превратить в моноэфир фосфоновой кислоты ЯР(О)(ОЯ1)(ОН) (схема 27, реакция 5) с помощью описанных выше методов синтеза диэфира фосфоновой кислоты Я-11пк-Р(О)(ОЯ1)2 27.1, но при использовании только одного молярного количества компонента Я'ОН или Я'Вг.
Фосфоновую кислоту Я-1тк-Р(О)(ОН)2 27.3 можно превратить в диэфир фосфоновой кислоты Я-1ткР(О)(ОЯ*)2 27.1 (схема 27, реакция 6) методом конденсации с гидроксисоединением Я1 ОН в присутствии конденси
- 246 008775 рующего агента, такого как олдритиол-2 (А1йпсЬ) и трифенилфосфина. Реакцию проводят в основном растворителе, таком как пиридин. В другом варианте, фосфоновую кислоту 27.3 можно превратить в эфиры фосфоновой кислоты 27.1, в которых К1 означает арил, по реакции конденсации с использованием, например, дициклогексилкарбодиимида в пиридине при приблизительно 70°С. В другом варианте, фосфоновую кислоту 27.3 можно превратить в эфиры фосфоновой кислоты 27.1, где К1 означает алкенил, методом алкилирования. Фосфоновая кислота взаимодействует с алкенилбромидом К1 Вг в полярном органическом растворителе, таком раствор ацетонитрила, при кипячении с обратным холодильником в присутствии основания, такого как карбонат цезия, при этом получают эфир фосфоновой кислоты 27.1.
Схема 26
Пример 2
Схема 27
В-Ппк—|£-ОН ОН 27.3
Н-Ппк— ДэН ОН 27.3 о
Н-Нпк—#-ОК1
Общая применимость методов введения фосфонатных заместителей
Описанные выше методики превращения различных функциональных групп в фосфонатные остатки широко известны. Например, описанные выше методы введения фосфонатных групп в остаток фенилаланина звено, можно, с соответствующими модификациями, известными специалистам в данной области техники, применять для введения фосфонатных групп в соединения триазола 1.5, 9.1 и 11.1, а также для синтеза эфиров фосфоновой кислоты 3. Аналогичным образом, описанные выше методы введения фосфонатных групп в соединения триазола 1.5, 9.1 и 11.1, можно, с соответствующими модификациями, известными специалистам в данной области техники, применять для введения фосфонатных групп в промежуточные производные фенилаланина 4.1, а также для синтеза соединений 3.
Эфиры фосфоновой кислоты 1-7, содержащие остатки карбаматов
Эфиры фосфоновой кислоты 1-7, в которых группы К2СО или К3СО формально являются производными карбоновой кислоты 14-16, 19, 21, 22, 25, 34, 51 или 52, как показано в формулах 2а, 2Ъ и 2с, и содержат остаток карбамата. Получение карбаматов описано в книге СошргеЬепшуе Огдашс кипсйюпа1 Огоир ТгапзГогтайюпз (Превращения функциональных групп в современной органической химии), А.К. Ка1п1/к\·, ей., Регдатоп, 1995, уо1. 6, р. 416ГГ, и в книге Огдашс кипсйюпа1 Огоир Ргерагайюпз (Превращения органических функциональных групп), Ъу 8.К. 8апй1ег апй А. Каго, Асайеннс Ргезз, р. 260ГГ (1986).
На схеме 28 показаны различные способы, с помощью которых можно синтезировать карбаматное связующее звено. Как представлено на схеме 28, согласно общей реакции получения карбаматов, карбинол 28.1 превращают в активированное производное 28.2, в котором Ьу означает уходящую группу, такую как галоген, имидазолил, бензт риазолил и т. п., как описано ниже.
Затем активированное производное 28.2 взаимодействует с амином 28.3, при этом получают карбамат 28.4. В примерах 1-7 на схеме 28 описаны методы проведения общей реакции. В примерах 8-10 показаны альтернативные
- 247 008775 методы получения карбаматов.
На схеме 28 в примере 1 представлено получение карбаматов с использованием хлорформильного производного карбинола 28.5. Согласно данной методике карбинол 28.5 взаимодействует с фосгеном в инертном растворителе, таком как толуол, при приблизительно 0°С, как описано в работе Огд.8уп.Со11., уо1.3, 167 (1965), или с аналогичным реагентом, таким как трихлорметоксихлороформиат, как описано в работе Огд.8уп.Со11., уо1.6, 715 (1988), при этом получают хлороформиат 28.6. Последнее соединение затем взаимодействует амином 28.3 в присутствии органического или неорганического основания, при этом получают карбамат 28.7. Например, хлороформильное производное
28.6 взаимодействует с амином 28.3 в смешиваемом с водой растворителе, таком как тетрагидрофуран, в присутствии водного раствора гидроксида натрия, как описано в работе Огд.8уп.Со11., уо1.3, 167 (1965), при этом получают карбамат 28.7. В другом варианте, реакцию проводят в дихлорметане в присутствии органического основания, такого как диизопропилэтиламин или диметиламинопиридин.
На схеме 28, пример 2, представлена реакция соединения хлороформиата 28.6 с имидазолом 28.7, при этом получают имидазолид 28.8. Имидазолид затем взаимодействует с амином 28.3, при этом получают карбамат 28.7. Получение имидазолида проводят в апротонном растворителе, таком как дихлорметан, при 0°С, и получение карбамата проводят в аналогичном растворителе при температуре окружающей среды, по выбору в присутствии основания, такого как диметиламинопиридин, как описано в работе Й.Мей.СРет., 32, 357 (1989). На схеме 28, пример 3, представлена реакция хлороформиата 28.6 с активированным гидрокси-соединением КОН, при этом получают смешанный эфир угольной кислоты 28.10. Реакцию проводят в инертном органическом растворителе, таком как эфир или дихлорметан, в присутствии основания, такого как дициклогексиламин или триэтиламин. Гидроксисоединение КОН выбирают из группы соединений 28.19-28.24, представленных на схеме 28, и аналогичных соединений. Например, компонент КОН означает гидроксибензтриазол 28.19, Ν-гидроксисукцинимид 28.20 или пентахлорфенол 28.21, смешанный эфир угольной кислоты 28.10 получают при взаимодействии хлороформиата с гидроксисоединением в эфирном растворителе в присутствии дициклогексиламина, как описано в работе Сап.й.СРет., 60, 876 (1982). Аналогичную реакцию, в которой компонент КОН означает пентафторфенол 28.22 или 2-гидроксипиридин 28.23, можно проводить в эфирном растворителе в присутствии триэтиламина, как описано в работе 8уп., 303 (1986) и СРет.Вег., 118, 468 (1985).
На схеме 28, пример 4, показан синтез карбаматов, в котором используют алкилоксикарбонилимидазол 28.8. Согласно данной методике, карбинол 28.5 взаимодействует с эквимольным количеством карбонилдиимидазола 28.11, при этом получают промежуточное соединение 28.8. Реакцию проводят в апротонном органическом растворителе, таком как дихлорметан или тетрагидрофуран. Затем ацилоксиимидазол 28.8 взаимодействует с эквимолярным количеством амина [/'ΝΙΓ, при этом получают карбамат 28.7. Реакцию проводят в апротонном органическом растворителе, таком как дихлорметан, как описано в работе Те!. Ье!!, 42, 5227 (2001), при этом получают карбамат 28.7.
На схеме 28, пример 5, представлено получение карбаматов через промежуточное соединение - алкоксикарбонилбензтриазол 28.13. Согласно данной методике, карбинол КОН взаимодействует при температуре окружающей среды с эквимолярным количеством бензтриазолкарбонилхлорида 28.12, при этом получают алкоксикарбонил 28.13. Реакцию проводят в органическом растворителе, таком как бензол или толуол, в присутствии третичного органического амина, такого как триэтиламин, как описано в работе 8уп., 704 (1977). Затем продукт взаимодействует с амином Ζ'ΝΙ Г, при этом получают карбамат 28.7. Реакцию проводят в толуоле или этаноле при температуре от температуры окружающей среды до приблизительно 80°С, как описано в работе 8уп., 704 (1977).
На схеме 28, пример 6, представлен процесс получения карбаматов, в котором карбонат (КО)2СО 28.14 взаимодействует с карбинолом 28.5, при этом получают промежуточное соединение алкоксикарбонил 28.15. Затем последний реагент взаимодействует с амином [/'ΝΙΓ, при этом получают карбамат 28.7. Методика, согласно которой реагент 28.15 получают из гидроксибензтриазола 28.19, описана в работе 8уп!Ре818, 908 (1993); методика, согласно которой реагент 28.15 получают из Ν-гидроксисукцинимида 28.20, описана в работе Те!.Ье!!., 2781 (1992); методика, согласно которой реагент 28.15 получают из 2-гидроксипиридина 28.23 описана в работе Те!.Ье!!., 4251 (1991); методика, согласно которой реагент 28.15 получают из 4-нитрофенола 28.24, описана в работе 8уп., 103 (1993). Реакцию между эквимолярными количествами карбинола КОН и карбоната 28.14 проводят в инертном органическом растворителе при температуре окружающей среды.
На схеме 28, пример 7, представлен синтез карбаматов из алкоксикарбонилазидов 28.16. Согласно данной методике, алкилхлороформиат 28.6 взаимодействует с азидом, например азидом натрия, при этом получают алкоксикарбонилазид 28.16. Затем последнее соединение взаимодействует с эквимолярным количеством амина ΙΧ'ΝΙΠ, при этом получают карбамат 28.7. Реакцию проводят при температуре окружающей среды в полярном апротонном растворителе, таком как диметилсульфоксид, например, как описано в работе 8уп., 404 (1982).
На схеме 28, пример 8, представлено получение карбаматов при взаимодействии карбинола КОН с хлороформильным производным амина. Согласно данной методике, описаной в работе 8уп1Ре!1с Огдашс СРет181гу (Синтез в органической химии), К.В. Уадпег, Н.Б. Хоок, У11еу, 1953, р.647, реагенты взаимодействует при температуре окружающей среды в апротонном растворителе, таком как ацетонитрил, в присутствии основания, такого как трэтиламин, при этом получают карбамат 28.7.
На схеме 28, пример 9, представлено получение карбаматов при взаимодействии карбинола с КОН и изоцианатом 28.18. Согласно данной методике, описанной в работе 8уп1Ре!ю Огдашс СРет181гу (Синтез в органической химии), К.В. Уадпег, Н.Б.Хоок, У11еу, 1953, р.645, реагенты взаимодействует при температуре окружающей среды в апротонном растворителе, таком как эфир или дихлорметан и т.п., при этом получают карбамат 28.7.
На схеме 28, пример 10, представлено получение карбаматов при взаимодействии карбинола с КОН и амином ΙΧ'ΝΙΠ. Согласно данной методике, описанной в работе СРет.Ье!!., 373 (1972), реагенты взаимодействует при температуре окружающей среды в апротонном органическом растворителе, таком как тетрагидрофуран, в присутствии третичного основания, такого как триэтиламин, и селена. Монооксид углерода пропускают через раствор и проводят реакцию, при этом получают карбамат 28.7.
- 248 008775
Схема 28
Общая реакция
Н’ИНа
НОСОЬ
НОН28.2
283
ΗΟΟΟΝΗΗ'
N
ΗΟΟΟΝΗΗ'
28.4
носоон
ΗΟΟΟΝΗΗ
ΗΟΟΟΝΗΗ·
28.7
Получение промежуточных фосфонатов 6 и 7, содержащих фосфонатные остатки, включенные в группы К2СООН и К3СООН
ΗΟΟΟΝΗΗ·
28.7
ΗΟΟΟΝΗΗ·
28.7
Η’ΝΗϋ ВОСОМзАГГ
28.18 Ζ®·3
ΗΟΟΟΝΗΗ'
28.7
ΗΟΟΟΝΗΗ'
28.7
НОСОС1
28.6
28.6
НОСОС1
28.6
ΗΟΟΟΝΗΗ'
ΗΟΟΟΝΗΗ·
ΗΟΟΟΝΗΗ'
С помощью химических превращениий, описанных на схемах 1-28, получают соединения 1-5, в которых остаток эфира фосфоновой кислоты присоединен к тиазольной подструктуре (схемы 1-3, 9-10 и 11-12), к остатку фенилаланина (схемы 4-6) и бензильному остатку (схемы 7-8).
Различные химические методы, использованные для получения фосфонатных групп, можно, при соответствующих модификациях, известных специалистам в данной области техники, использовать для введения групп эфиров фосфоновой кислоты в соединения К2СООН и К3СООН, как показано в Формулах 2а, 2Ь и 2с. Полученные фосфонатсодержащие аналоги, обозначенные как К2аСООН и К3аСООН, затем можно, с использованием описанных выше методик, использовать для получения соединений 6 и 7. Методики, необходимые для введения фосфонатсодержащих аналогов К2аСООН и К3аСООН, аналогичны описанным выше (схемы 4, 5 и 28) для введения звеньев К2СО и К3СО.
Индинавирподобные фосфонатные ингибиторы протеазы (ИПФИП) Получение промежуточных эфиров фосфоновой кислоты 1-24
Структуры промежуточных эфиров фосфоновой кислоты 1-22 и структуры групп К1, К4, К8, К9, К11, X и X' по настоящему изобретению представлены формулами 1-3. Структуры компонентов К2К3NН представлены формулами 4; структуры аминов К7NНСН(Кб)СОNНК4 представлены как структуры А1-А16 - в формулах 4. Структуры групп К^СЩ представлены формулами 5, а структуры компонентов К10СО представлены формулами 6. Структуры компонентов К7NНСН(Кб)СООН представлены формулами 10.
Определенные стереоизомеры некоторых структур приведены в формулах 1-10; однако, для синтеза соединений 1-24 используют все стереоизомеры. Последовательные химические модификации соединений 1-24, как описано в настоящем контексте, позволяют провести синтез конечных соединений по настоящему изобретению.
Промежуточные соединения 1-24 включают фосфонатный остаток (К'О)2Р(О), присоединенное к ядру через различные связующие звенья, обозначенные как 1тк (связующее звено) в присоединенных структурах. В формулах 7, 8 и 9 приведены примеры связующих звеньев, присутствующих в структурах 1-24.
На схемах 1-207 представлен синтез промежуточных соединений фосфонатов по настоящему изобретению 122, а также необходимых промежуточных соединений, необходимых для их синтеза. Получение эфиров фосфоновой кислоты 23 и 24, в которых фосфонатный остаток включен в одну из групп К2, К3, К5, К10 или К11, также описано ниже. Для соединений 2, 6, 23 и 24, в которых две группы одинаковы, в формулах 4 указано, что эти группы могут быть независимыми или идентичными.
- 249 008775
К1 означает
СН2С6Н3(СН3)22,6
Н, алкил, галогеналкил, алкенил, аралкил,
Формулы 2 ζ·5 арил К4 = СН(СН3)3; СН2СР3; СН2С6Н4(СН3)-2;
- 250 008775
К11 означает фенил, алкил
К1 означает Н, алкил, галогеналкил, алкенил, аралкил, арил К4 = СН(СН3)3; СН2СР3; СН2С6Н4(СН3)-2; СН2С6Н3(СН3)22,6 К9 означает морфолино или метокси
Формулы 3
Кха означает Кх, содержащий фосфонат
К1 означает Н, алкил, галогеналкил, алкенил, аралкил, арил
К8 означает алкил, СН28О2СН3, С(СН3)28О2СН3, СН2СС^2, СН28СН3, имидаз4-илметил, Ο^Ν^ο, С11Л'НСО(Т3
К9 означает морфолино, алкокси
К11 означает фенил, алкил
X, X' означает 8, простая связь
Формулы 4. Структура соединений К2К3NН
Ο^-ΝΗΒ4 а· в'мнсо,.
яМнса,,
ΗΝ.
х=мн.сн2
А19
Д50 А21
- 251 008775
Формулы 5. Структура групп К5ХСН2
ЗОС 30ά
л ж
зон 301
Формулы 6. Структура компонентов К10СО
Формулы 7. Структура связующих звеньев
- 252 008775
Формулы 8. Примеры связующих звеньев
Формулы 9. Примеры связующих звеньев (Н1О)2Р(О)СН=СНСН2
МНСОСН2₽(О)(ОН1)2
- 253 008775
Формулы 10. Структура компонентов К7NНСН(Кб)СΟΟН
С!5
С12
С14
С13
он
ОМе
С16
Защита реакционноспособных заместителей
Перед проведением описанной последовательности реакций в зависимости от условий реакции модет оказаться необходимым защитить определенные реакционноспособные заметители от нежелательных реакций, а затем удалить защитные группы с этих заметителей, как известноеп специалистам в данной области техники. Введение и удаление защитных групп описаны, например, в книге Ргобесбгуе Огоирз ш Огдашс 8упбйезбз (Защитные группы в органическом синтезе),Т.У. Огеепе апб Р.О.М. Уибз, У11еу, 8есопб Еббббоп, 1990. Реакционноспособные заметители, которые необходимо защищать, приведены на соответствующих схемах в виде, например, [ОН], [8Н].
Получение промежуточных соединений эфиров фосфоновой кислоты 1, в которых X означает простую связь.
Промежуточные эфиры фосфоновой кислоты 1, в которых группа А присоединена к аминоинданольному остатку, получают по методике, которая показана на схемах 1 и 2.
По данной методике, пропионовую кислоту 1.1 или ее активированное производное, взаимодействует с аминоиндольным соединением 1.2, в котором заместитель А означает или группу 1бпк-Р(О)(ОК1)2 или ее предшественник, такой как [ОН], [8Н], [ΝΉ], Вг, при этом получают амид 1.3. Получение аминоинданольных производных 1.2 описано на схемах 133-137.
Получение амидов из карбоновых кислот и их производных описано, например, в книге Огдашс Рипсбюпа1 Огоир Ргерагабюпз (Превращение органических функциональных групп), 8.К. 8апббег апб У. Каго, Асабетбс Ргезз, 1968, р. 274. Карбоновая кислота взаимодействует с амином в присутствии активирующего агента, такого как, например, дициклогексилкарбодиимид или диизопропилкарбодиимид, по выбору, в присутствии, например, гидроксибензтриазола, в апротонном растворителе, таком как, например, пиридин, ДМФА или дихлорметан, при этом получают амид.
В другом варианте, карбоновую кислоту можно сначала превратить в активированное производное, такое как хлорангидрид или ангидрид, и затем ввести в реакцию с амином, в присутствии органического основания, такого как, например, пиридин, при этом получают амид.
Превращение карбоновой кислоты в соответствующий хлорангидрид проводят при обработке карбоновой кислоты реагентом, таким как, например, тионилхлорид или оксалилхлорид в инертном органическом растворителе, таком как дихлорметан.
Предпочтительно, карбоновая кислота 1.1 взаимодействует с эквимолярным количеством амина 1.2 в присутствии дициклогексилкарбодиимида и гидроксибентриазола, в апротонном растворителе, таком как, например, тетрагидрофуран, приблизительно при температуре окружающей среды, при этом получают амид 1.3. Затем амид взаимодействует с 2-(8)-глицидилтозилатом 1.4 или с его аналогом, таким как например, 2-(8)-глицидилпаранитробензолсульфонат, как описано в работе Теб. Ьебб., 35, 673 (1994). Реакцию проводят следующим образом: амид 1.3 сначала превращают в α-анион при обработке сильным основанием, таким как гидрид натрия, трет-бутоксид калия и т.п. Затем анион взаимодействует с эпоксидом 1.4 или его аналогом, как описано выше, в инертном растворителе, таком как, например, диметилформамид, диоксан и т.п. Реакцию проводят при температуре от 0 до -100°С, при этом получают алкилированный продукт 1.5. Предпочтительно, эквимолярные количества амида 1.3 и эпоксида 1.4 растворяют в тетрагидрофуране при приблизительно -50°С и добавляют небольшой избыток гексаметилдисилилазида лития, как описано в патенте УО 9612492 и в работе Теб. Ьебб., 35, 673 (1994). Температуру поднимают до приблизи
- 254 008775 тельно -25°С для стереоспецифического алкилирования и превращения в эпоксид 1.5. Полученный таким образом эпоксид 1.5 обрабатывают)! условиях региоспецифичной реакции с раскрытием цикла в присутствии амина 1.6, при этом получают гидроксиамин 1.7. Получение гидроксиаминов при взаимодействии амина с эпоксидом описано, например, в книге Огдашс Бипс!юпа1 Огоир Ргерагайопз (Превращение органических функциональных групп), 8.К. 8апй1ег апй ^. Каго, Асайетю Ргезз, 1968, р. 357. Для повышения эффективности реакции с раскрытием цикла амин и эпоксид взаимодействуют в полярном органическом растворителе, таком как, например, диметилформамид или спирт.
Предпочтительно, тквимолярные количества амина 1.6 и эпоксида 1.5 нагревают в изопропаноле с обратным холодильником в течение приблизительно 24 ч, при этом получают гидроксиамин 1.7, например, как описано в патенте \¥О 9628439 и работе Те!. Бей., 35, 673 (1994).
Затем в гидроксиамине 1.7 удаляют защитные ацетонидные группы и получают соединение 1.8, в котором А означает либо группу 11пк-Р(О)(ОК1)2, либо ее предшественник, такой как [ОН], [8Н], |ΝΠ|, Вг. Аце'тонидные защитные группы удаляют при обработке кислотой, например уксусной кислотой или разбавленной соляной кислотой, по выбору в присутствии воды или смешиваемого с водой органического растворителя, такого как, например, тетрагидрофуран или спирт. Предпочтительно, ацетонидную защитную группу удаляют при обработке ацетонида 1.76 н. раствором соляной кислоты в изопропаноле при температуре окружающей среды, как описано в патенте \¥О 9612492, при этом получают инданол 1.8.
Реакции, представленные на схеме 1, используют для получения соединений 1.8, в которых А означает либо группу 11пк-Р(О)(ОК1)2, либо ее предшественник, такой как [ОН], [8Н], |ΝΠ|, Вг. На схеме 2 изображено превращение соединений 1.8, в которых А означает [ОН], [8Н], [ΝΠ], Вг, в соединение 1, в которых А означает группу 1ткР(О)(ОК')2. Согласно данной методике, содинения 1.7 превращают, с помощью описанных ниже методик, схемы 133-197, в соединения 2.1. После удаления защитных групп путем удаления ацетонидных защитных групп, как описано выше, получают промежуточные эфиры фосфоновой кислоты 1, в которых X означает простую связь.
В предыдущих и последующих схемах превращение различных заместителей в группу 11пк-Р(О)(ОК1)2 можно проводить на любой удобной стадии последовательности реакций или на последней стадии. Выбор соответствующей стадии для введения фосфонатного заместителя осуществляют с учетом необходимых химических методик и устойчивости субстрата в указанных условиях синтеза. Может оказаться необходимым защитить реакционноспособные группы, например, гидроксильные, в процессе введения группы 11пк-Р(О)(ОК1)2. В предыдущих или последующих примерах природа остатка эфира фосфоновой кислоты может быть изменена с помощью химических модификаций либо до включения в основной фрагмент структуры зсайЫй, либо после ее включения. Методы превращения описаны ниже (схема 199).
Схема 1
Схема 2
Нпк-Р(О)(ОН1)г
2.1 2η3αν
Синтез промежуточных эфиров фосфоновой кислоты 1, в которых X означает серу
На схемах 3 и 4 представлен синтез эфиров фосфоновой кислоты 1, в которых X означает серу. Как представлено на схеме 3, метиловый эфир 2-аллил-3-гидроксипропионовой кислоты 3.1, полученный, как описано в работе Те!. Бе!!., 2429 (1973), превращают в бензиловый эфир 3.2. Превращение спиртов в бензиловые эфиры описано в книге Рго!ес!туе Огоирз т Огдашс 8уп!1ез1з (Защитные группы в органическом синтезе) ,Т.^. Огеепе апй Р.О.М.
- 255 008775 λΥπΐδ, Жйеу, 8есопд ЕдЛюп, 1990, р. 47. Реакцию проводят при обработке карбинола бепзилгалогепидом в присутствии основания, такого как гидроксид калия, оксид серебра, гидрид натрия и т.п., в органическом или водноорганическом растворителе, по выбору в присутствии катализатора фазового перемноса. Предпочтительно, карбинол 3.1 взаимодействует с бензилбромидом и оксидом серебра в диметилформамиде при температуре окружающей среды в течение 48 ч, при этом получают продукт 3.2. Затем бензиловый эфир обрабатывают в условиях реакции эпоксидирования, при этом получают эпоксид 3.3. Превращение олефинов в эпоксиды описано в книге СотргеИепз^е Огдатс ТгапзГогтайопз (Превращения в современной органической химии), К.С. Ьагоск, УСН, 1989, р. 456. Реакцию проводят с использованием перкислоты, такой как перуксусная кислота, метахлорпербензойная кислота или моноперфталевая кислота, по выбору в присутствии основания, такого как карбонат калия или бикарбонат натрия, или с использованием трет-бутилгидропероксида, по выбору в присутсвии хирального агента, такого как диэтиловый эфир винной кислоты. Предпочтительно, эквимолярные количества олефина и метахлорпербензойной кислоты взаимодействуют в дихлорметане в присутствии бикарбоната натрия, как описано в работе Те!. Ье!!., 849, 1965, при этом получают эпоксид 3.3. Затем полученное соединение взаимодействует с амином 1.6, при этом получают гидроксиамин 3.4. Реакцию проводят, как описано выше для синтеза гидроксиамина 1.7. Затем гидроксильную группу защищают в виде силильного эфира 3.5, в котором ОТВЭ означает трет-бутилдиметилсилилокси. Получение силильных эфиров описано в книге Рго!ес!1Уе Огоирз т Огдатс 8уп!Иез1з (Защитные группы в органическом синтезе),Т.Ж. Огеепе апд Р.О.М. АУи!з, АУПеу, 8есопд ЕдШоп, 1990, Р. 77. Реакцию проводят при обработке карбинола трет-бутилхлордиметилсиланом и основанием, таким как имидазол, диметиламинопиридин или 2,6-лутидин, в органическом растворителе, таком как дихлорметан или диметилформамид. Предпочтительно, эквимолярные количества карбинола, трет-бутилхлордиметилсилана и имидазола взаимодействуют в диметилформамиде при температуре окружающей среды, при этом получают силильный эфир 3.5. Затем бензильные группы удаляют, при этом получают карбинол 3.6. Удаление бензильных защитных групп описано в книге Рго!ес!1Уе Огоирз т Огдатс 8уп!Иез1з (Защитные группы в органическом синтезе),Т.Ж. Огеепе апд Р.О.М. АУи!з, АУПеу, 8есопд Едйюп, 1990, р.49. Превращение проводят в условиях каталитического гидрирования в присутствии палладиевого катализатора, в присутствии водорода или агента передачи водорода, или в условиях электролитического восстановления, при обработке триметилсилилиодидом, или с использованием кислоты Льюиса, такой как трифторид бора или хлорид олова, или окислением с использованием хлорида железа или диоксида рутения. Предпочтительно, бензильные группы удаляют при взаимодействии субстрата с 5% палладием на угле и формиата аммония в метаноле при кипячении с обратным холодильником в метаноле, как описано в работе 8уп!Иез1з, 76 (1985). Полученный карбинол 3.6 затем превращают в эфир мезилата 3.7 при взаимодействии с одним молярным эквивалентом метансульфонилхлорида или ангидрида, в органическом растворителе, таком как дихлорметан, и в присутствии основания, такого как диметиламинопиридин или диизопропилэтиламин. Затем продукт 3.7 взаимодействует с тиолом К58Н, при этом получают тиоэфир 3.9. Получение тиоэфиров алкилированием тиолов описано в книге 8уп!Ье!ю Огдатс СИет1з!гу (Синтетическая органическая химия), К.В. АУадпег, Н.Э. 7оок, АУйеу, 1953, р.787. Реакцию проводят при обработке тиола основанием, таким как гидроксид натрия, карбонат калия или диазабициклононеном, в растворителе, таком как этанол или диоксан, в присутствии мезилата 3.7, при этом получают продукт 3.9. Остаток метилового эфира, присутствующий в последнем соединении, затем подвергают гидролизу, при этом получают карбоновую кислоту 3.10. Превращение проводят в условиях гидролиза, например, с использованием гидроксида щелочного металла в водно-органическом растворителе, или с помощью ферментов, например, эстеразы из печени свиньи, как описано в работе ЛАгп.СЬет.8ос, 104, 7294 (1982). Предпочтительно эфирную группу гидролизуют при обработке эфира 3.9 с использованием 1 молярного эквивалента гидроксида лития в водном растворе метанола при температуре окружающей среды, при этом получают карбоновую кислоту 3.10. Последнее соединение затем взаимодействует, как описано выше, с ацетонидом аминоинданола 1.3, при этом получают амид 3.11. Затем проводят удаление ацетонидной группы, как описано выше, с помощью соответствующего десилилирования, при этом получают гидроксиамид 3.12.
Реакции, представленные на схеме 3, используют для получения соединений 3.12, в которых А означает группу 11пк-Р(О)(ОК1)2 или ее предшественник, такой как [ОН], [8Н], [Ν4], Вг. На схеме 4 представлено превращение соединений 3.11, в которых А означает [ОН], [8Н], [Ν4], Вг, в эфиры фосфоновой кислоты 1, в которых X означает серу. Согласно данной методике, соединения 3.11 превращают в соединения 4.1, с использоваием описанных ниже методик, схемы 133-197. Затем ацетонидные защитные группы удаляют, как описано выше, при этом получают промежуточные эфиры фосфоновой кислоты 1, в которых X означат серу.
Схема 3
- 256 008775
Получение промежуточных эфиров фосфоновой кислоты 2, в которых X означает простую связь
На схемах 5 и 6 приведено получение эфиров фосфоновой кислоты 2, в которых X означает простую связь. Как представлено на схеме 5, замещенный эфир фенилпропионовой кислоты 5.1, в котором заместитель А означает либо группу 1тк-Р(О)(ОК1)2, либо ее предшественник, такой как [ОН], [8Н], [ΝΉ], Вг, взаимодействует с глицидилтозилатом 1.4, при этом получают алкилированный продукт 5.2. Получение фенилпропионовых эфиров 5.1 описано ниже (схемы 138-143). Реакцию проводят, как описано выше, для получения оксирана 1.5. Затем продукт 5.2 взаимодействует с амином ΙΠΙΡ’ΝΙ I (1.6), при этом получают гидроксиамин 5.3. Реакцию проводят, как описано выше, для получения гидроксиамина 1.7. Затем защищают вторичную гидроксигруппу, например, превращением ее в третбутилдиметилсилиловый эфир 5.4, в условиях, описанных выше для получения силилового эфира 3.5. Затем метиловый эфир гидролизуют, при этом получают карбоновую кислоту 5.5 в условиях, описанных выше, для гидролиза метилового эфира 3.9. Затем карбоновую кислоту конденсируют с амином 1.6, при этом получают амид 5.6. Реакцию проводят в условиях, описанных выше для получения амида 1.3. Продукт десилилируют, например, обработкой 1М раствором фторида тетрабутиламмония в тетрагидрофуране, как описано в работе 1.Лш.СЕеш.8ос, 94, 6190 (1972), при этом получают карбинол 5.7.
Реакции, представленные на схеме 5, используют для получения соединений 5.7, в которых заместитель А означает либо группу 1тк-Р(О)(ОК1)2, либо ее предшественник, такой как [ОН], [8Н], [ΝΉ], Вг, как описано в настоящем контексте. На схеме 6 изображено превращение соединений 5.7, в которых А означает [ОН], [8Н], [ΝΉ], Вг, в эфиры фосфоновой кислоты 2, в которых X означает простую связь. Согласно данной методике, соединения 5.7 превращают в соединения 2, по описанным ниже методикам, схемы 133-197.
Схема 5
Схема 6
О О
5.7 2 2ρΡην
оме
Схема 7
Схема 8
3.7
7.3
7.2 7.3 θ
- 257 008775
Получение промежуточных эфиров фосфоновой кислоты 2, в которых X означает серу
На схемах 7 и 8 изображено получение эфиров фосфоновой кислоты 2, в которых X означает серу. Как представлено на схеме 7, мезилат 3.7 взаимодействует с тиофенолом 7.1, в котором заместитель А означает либо группу 1тк-Р(О)(ОК1)2, либо ее предшественник, такой как [ОН], [8Н], [ΝΉ], Вг, при этом получают тиоэфир 7.2. Реакцию проводят в условиях, аналогичных описанным выше для получения тиоэфира 3.9. Получение тиофенолов 7.2 описано на схемах 144-153. Затем продукт 7.2 превращают в аминоамид 7.3, с использованием последовательности реакций, описанных выше для превращения эфира 5.4, в аминоамид 5.7.
Реакции, представленные на схеме 7, используют для получения соединений 7.3, в которых заместитель А означает группу 1тк-Р(О)(ОК1)2, или ее предшественник, такой как [ОН], [8Н], [ΝΉ], Вг. На схеме 8 изображено превращение соединений 7.3, в которых А означает [ОН], [8Н], [ΝΉ], Вг, в эфиры фосфоновой кислоты 2, в которых X означает серу. Согласно данной методике, соединения 7.3 превращают в соединения 2, с использованием описанных ниже методик, схемы 133-197.
Получение промежуточных эфиров фосфоновой кислоты 3, в которых X означает простую связь
На схемах 9 и 10 представлено получение эфиров фосфоновой кислоты 3, в которых X означает простую связь. Как представлено на схеме 9, метиловый эфир 9.1 взаимодействует, как описано выше (схема 1), с эпоксидом 1.4, при этом получают алкилированный эфир 9.2. Затем продукт взаимодействует с амином 9.3, в котором заместитель А означает либо группу 11пк-Р(О)(ОК1)2, либо ее предшественник, при этом получают гидроксиамин 9.4. Получение производных трет-бутиламина 9.3 описано ниже (схемы 154-158). Затем гидроксиамин превращают в аминоамид 9.5, с использованием последовательности реакций, описанных выше для превращения аминоэфира 5.3 в аминоамид 5.7.
Реакции, представленные на схеме 9, используют для получения соединений 9.5, в которых заместитель А означает группу 11пк-Р(О)(ОК1)2, или ее предшественник, такой как [ОН], [8Н], [ΝΉ], Вг. На схеме 10 изображено превращение соединений 9.5, в которых А означает [ОН], [8Н], [ΝΉ], Вг, в эфиры фосфоновой кислоты 3, в которых X означает простую связь. Согласно данной методике, соединения 9.5 превращают в соединения 3, с использованием описанных ниже методик, схемы 133-197.
Получение промежуточных эфиров фосфоновой кислоты 3, в которых X означает серу
На схемах 11 и 12 представлено получение эфиров фосфоновой кислоты 3, в которых X означает серу. Как представлено на схеме 11, бензилзамещенный оксиран 3.3 взаимодействует, как описано выше, с замещенным третбутиламином 9.3, при этом получают гидроксиамин 11.1. Затем продукт превращают в аминоамид 11.2, с использованием последовательности реакций, представленных на схеме 5, для превращения гидроксиамина 5.3 в аминоамид 5.7.
Реакции, представленные на схеме 11, используют для получения соединений 11.2, в которых заместитель А означает группу 11пк-Р(О)(ОК1)2, или его предшественник, такой как [ОН], [8Н], [ΝΉ], Вг. На схеме 12 изображено превращение соединений 11.2, в которых означает [ОН], [8Н], [ΝΉ], Вг, в эфиры фосфоновой кислоты 3, в которых X означает серу. Согласно данной методике, соединения 11.2 превращают в соединения 3, с использованием описанных ниже методик, схемы 133-197.
Схема 9
Схема 10
Схема 11
- 258 008775
Схема 12
Получение промежуточных эфиров фосфоновой кислоты 4, в которых X означает простую связь
На схемах 13 и 14 представлено получение эфиров фосфоновой кислоты 4, в которых X означает простую связь. Как представлено на схеме 13, оксиран 9.2 взаимодействует, как описано выше (схема 1), с производным пиридилпиперазина 13.1, при этом получают гидроксиамин 13.2. Получение производных пиридилпиперазина 13.1 описано на схемах 159-164. Затем продукт превращают в амид 13.3, как описано выше (схема 5) в амид 13.3.
Реакции, представленные на схеме 13, используют для получения соединений 13.3, в которых заместитель А означает группу 11пк-Р(О)(ОК1)2, или ее предшественник, такой как [ОН], [8Н], [ΝΉ], Вг. На схеме 12 изображено превращение соединений 13.3, в которых А означает [ОН], [8Н], [ΝΉ], Вг, в эфиры фосфоновой кислоты 4, в которых X означает простую связь. Согласно данной методике, соединения 13.3 превращают в соединения 4, с использованием описанных ниже методик, схемы 133-197.
Получение промежуточных эфиров фосфоновой кислоты 4, в которых X означает серу
На схемах 15 и 16 представлено получение эфиров фосфоновой кислоты 4, в которых X означает серу. Как представлено на схеме 15, беизилзамещеииый оксиран 3.3 взаимодействует, как описано выше, с производным пиридилпиперазина 13.1, при этом получают гидроксиамин 15.1. Затем продукт превращают в аминоамид 15.2, как описано выше (схема 5).
Реакции, представленные на схеме 15, используют для получения соединений 15.2, в которых заместитель А означает группу 11пк-Р(О)(ОК1)2, или ее предшественник, такой как [ОН], [8Н], [ΝΉ], Вг. На схеме 16 изображено превращение соединений 15.2, в которых А означает [ОН], [8Н], [ΝΉ], Вг, в эфиры фосфоновой кислоты 4, в которых X означает серу. Согласно данной методике, соединения 15.2 превращают в соединения 4, с использованием описанных ниже методик, схемы 133-197.
Получение промежуточных эфиров фосфоновой кислоты 5, в которых X означает простую связь
На схемах 17 и 18 представлено получение эфиров фосфоновой кислоты 5, в которых X означает простую связь. Как представлено на схеме 17, оксиран 9.2 взаимодействует, как описано на схеме 1, с производным декагидроизохинолина 17.1, при этом получают гидроксиамин 17.2. Полуение производных декагидроизохинолина 17.1 описано на схемах 192-197. Затем продукт превращают в амид 17.3, как описано выше (схема 3) в амид 17.3.
Реакции, представленные на схеме 17, используют для получения соединений 17.3, в которых заместитель А означает группу 11пк-Р(О)(ОК1)2, или ее предшественник, такой как [ОН], [8Н], [ΝΉ], Вг. На схеме 18 изображено превращение соединений 17.3, в которых А означает [ОН], [8Н], [ΝΉ], Вг, в эфиры фосфоновой кислоты 5, в которых X означает простую связь. Согласно данной методике, соединения 17.3 превращают в соединения 5, с использованием описанных ниже методик, схемы 133-197.
Получение промежуточных эфиров фосфоновой кислоты 5, в которых X означает серу
На схемах 19 и 20 представлено получение эфиров фосфоновой кислоты 5, в которых X означает серу. Как представлено на схеме 19, бензилзамещенный оксиран 3.3 взаимодействует, как описано выше, с производным декагидроизохинолина 17.1, при этом получают гидроксиамин 19.1. Затем продукт превращают в аминоамид 19.2, как описано выше (схема 5).
Реакции, представленные на схеме 19, используют для получения соединений 19.2, в которых заместитель А означает группу 11пк-Р(О)(ОК1)2, или ее предшественник, такой как [ОН], [8Н], [ΝΉ], Вг. На схеме 20 изображено превращение соединений 19.2, в которых А означает [ОН], [8Н], [ΝΉ], Вг, в эфиры фосфоновой кислоты 5, в которых X означает серу. Согласно данной методике, соединения 19.2 превращают в соединения 5, с использованием описанных ниже методик, схемы 133-197.
Схема 13
- 259 008775
Схема 14
Схема 15
Схема 16 (Н1О)аР(О)-йпк
ΝΒ®Η3
Ο
Ο^ΝΗΑ4
15.2
ΝΒΖΗ3
Ο
Ο^ΝΗΗ4
Схема 17
- 260 008775
Схема 20
Получение промежуточных эфиров фосфоновой кислоты 6, в которых X означает простую связь
На схемах 21 и 22 представлено получение эфиров фосфоновой кислоты 6, в которых X означает простую связь. Как представлено на схеме 21, глицидилтозилат 1.4 взаимодействует, как описано на схеме 5, с анионом диметоксифенилового эфира пропионовой кислоты 21.1, при этом получают алкилированный продукт21.2. Получение производных диметоксифенилового эфира пропионовой кислоты 21.1 описано на схеме 186. Затем продукт превращают в амид 21.3, как описано выше (схема 5).
Реакции, представленные на схеме 21, используют для получения соединений 21.3, в которых заместитель А означает группу 1пк-Р(О)(ОК?)2, или ее предшественник, такой как [ОН], [8Н], [ΝΉ], Вг. На схеме 22 изображено превращение соединений 21.3, в которых А означает [ОН], [8Н], [ΝΉ], Вг, в эфиры фосфоновой кислоты 6, в которых X означает простую связь. Согласно данной методике, соединения 21.3 превращают в соединения 6, по описанным ниже методикам, схемы 133-197.
Получение промежуточных эфиров фосфоновой кислоты 6, в которых X означает серу
На схемах 23 и 24 представлено получение эфиров фосфоновой кислоты 6, в которых X означает серу. Как представлено на схеме 23, мезилат 3.7 взаимодействует, как описано на схеме 3, с диметоксифенилмеркаптаном 23.1, при этом получают тиоэфир 23.2. Получение замещенных тиолов 23.1 описано ниже на схемах 170-173. Затем продукт превращают в аминоамид 23.3, как описано выше (схема 5).
Реакции, представленные на схеме 23, используют для получения соединений 23.3, в которых заместитель А означает группу 11пк-Р(О)(ОК1)2, или ее предшественник, такой как [ОН], [8Н], [ΝΉ], Вг. На схеме 24 изображено превращение соединений 23.3, в которых А означает [ОН], [8Н], [ΝΉ], Вг, в эфиры фосфоновой кислоты 6, в которых X означает серу. Согласно данной методике, соединения 23.3 превращают в соединения 6, с использованием описанных ниже методик, схемы 133-197.
Получение промежуточных эфиров фосфоновой кислоты 7, в которых X означает простую связь
На схемах 25 и 26 представлено получение эфиров фосфоновой кислоты 7, в которых X означает простую связь. Как представлено на схеме 25, оксиран 9.2 взаимодействует, как описано выше (схема 1), с амином 1.6, при этом получают гидроксиамин 25.1. Затем продукт превращают в силиловый эфир 25.2 с использованием методик, описанных на схеме 3. Затем метиловый эфир гидролизуют, при этом получают карбоновую кислоту 25.3, и полученное соединение конденсируют с производным трет-бутиламина 25.4, с использованием методик, описанных на схеме 1, при этом получают амид 25.5. Получение производных трет-бутиламина 25.4 описано на схемах 154-157. Затем соединение десилилируют и получают гидроксиамид 25.6.
Реакции, представленные на схеме 25, используют для получения соединений 25.6, в которых заместитель А означает группу 1шк-Р(О)(ОК?)2, или ее предшественник, такой как [ОН], [8Н], [ΝΉ], Вг. На схеме 26 изображено превращение соединений 25.6, в которых А означает [ОН], [8Н], [ΝΉ], Вг, в эфиры фосфоновой кислоты 7, в которых X означает простую связь. Согласно данной методике, соединения 25.6 превращают в соединения 7, по описанным ниже методикам, схемы 133-197.
Получение промежуточных эфиров фосфоновой кислоты 7, в которых X означает серу
На схемах 27 и 28 представлено получение эфиров фосфоновой кислоты 7, в которых X означает серу. Как представлено на схеме 27, карбоновую кислоту 3.10 конденсируют, как описано на схеме 3, с производным третбутиламина 25.4, при этом получают амид 27.1. Затем продукт десилилируют, как описано выше, при этом получают амид 27.2.
Реакции, представленные на схеме 27, используют для получения соединений 27.2, в которых заместитель А означает группу 1шк-Р(О)(ОК?)2, или ее предшественник, такой как [ОН], [8Н], [ΝΉ], Вг. На схеме 28 изображено превращение соединений 27.2, в которых А означает [ОН], [8Н], [ΝΉ], Вг, в эфиры фосфоновой кислоты 7, в которых X означает серу.
Согласно данной методике, соединения 27.2 превращают в соединения 7 с использованием описанных ниже методик, схемы 133-197.
Получение промежуточных эфиров фосфоновой кислоты 8, в которых X означает простую связь
На схемах 29 и 30 представлено получение эфиров фосфоновой кислоты 8, в которых X означает простую связь. Как представлено на схеме 29, силилированную карбоновую кислоту 25.3 конденсируют, как описано выше (схема 1), с амином 29.1, при этом получают амид 29.2, из которого после десилилирования получают гидроксиамид 29.3.
Получение производных этаноламина 29.1 описано на схемах 174-178. Реакции, представленные на схеме 29, используют для получения соединений 29.3, в которых заместитель А означает группу 1шк-Р(О)(ОК?)2, или ее предшественник, такой как [ОН], [8Н], [ΝΉ], Вг. На схеме 30 изображено превращение соединений 29.3, в которых А означает [ОН], [8Н], [ΝΉ], Вг, в эфиры фосфоновой кислоты 8, в которых X означает простую связь. Согласно данной методике, соединения 29.3 превращают в соединения 8 по описанным ниже методикам, схемы 133-197.
Получение промежуточных эфиров фосфоновой кислоты 8, в которых X означает серу
На схемах 31 и 32 представлено получение эфиров фосфоновой кислоты 8, в которых X означает серу. Как представлено на схеме 31, карбоновую кислоту 3.10 конденсируют, как описано выше, с производным этаноламина 29.1, при этом получают амид. Затем продукт десилилируют, как описано выше, при этом получают гидроксиамид 31.1.
- 261 008775
Реакции, представленные на схеме 31, используют для получения соединений 31.1, в которых заместитель А означает группу 11пк-Р(О)(ОК1)2, или ее предшественник, такой как [ОН], [8Н], [ΝΉ], Вг. На схеме 32 изображено превращение соединений 31.1, в которых А означает [ОН], [8Н], [ΝΉ], Вг, в эфиры фосфоновой кислоты 8, в которых X означает серу. Согласно данной методике, соединения 31.1 превращают в соединения 8 с использованием описанных ниже методик, схемы 133-197.
Получение промежуточных эфиров фосфоновой кислоты 9, в которых X означает простую связь
На схемах 33 и 34 представлено получение эфиров фосфоновой кислоты 9, в которых X означает простую связь. Как представлено на схеме 33, силилированную карбоновую кислоту 25.3 конденсируют, как описано выше (схема 1), с хроманамином 33.1, при этом получают соответствующий амид, из которого после десилилирования получают гидроксиамид 33.2. Получение хроманаминов 33.1 описано на схемах 179-181а.
Реакции, представленные на схеме 33, используют для получения соединений 33.2, в которых заместитель А означает группу 11пк-Р(О)(ОК1)2, или ее предшественник, такой как [ОН], [8Н], [ΝΉ], Вг. На схеме 34 изображено превращение соединений 33.2, в которых А означает [ОН], [8Н], [ΝΉ], Вг, в эфиры фосфоновой кислоты 9, в которых X означает простую связь. Согласно данной методике, соединения 33.2 превращают в соединения 9 по описанным ниже методикам, схемы 133-197.
Схема 21
Схема 22
21.3
Схема 23
О
3,7 23.2 23.3
Схема 24
Схема 25
- 262 008775
Схема 26
Схема 27
Схема 28 (δ ΐ5
Η N 2α3ην
2α £α3αν
2Ипк-Р(0)(ОН1)г
Схема 29
Схема 30
- 263 008775
Получение промежуточных эфиров фосфоновой кислоты 9, в которых X означает серу
На схемах 35 и 36 представлено получение эфиров фосфоновой кислоты 9, в которых X означает серу. Как представлено на схеме 35, карбоновую кислоту 3.10 конденсируют, как описано выше, с хроманамином 33.1, при этом получают амид, затем продукт десилилируют, как описано выше, при этом получают амид 35.1.
Реакции, представленные на схеме 35, используют для получения соединений 35.1, в которых заместитель А означает группу 11пк-Р(О)(ОК1)2, или ее предшественник, такой как [ОН], [8Н], [ЫН], Вг. На схеме 36 изображено превращение соединений 35.1, в которых А означает [ОН], [8Н], [ЫН], Вг, в эфиры фосфоновой кислоты 9, в которых X означает серу. Согласно данной методике, соединения 35.1 превращают в соединения 9 с использованием описанных ниже методик, схемы 133-197.
Получение промежуточных соединений эфиров фосфоновой кислоты 10, в которых X означает простую связь
На схемах 37 и 38 представлено получение эфиров фосфоновой кислоты 10, в которых X означает простую связь. Как представлено на схеме 37, силилированную карбоновую кислоту 25.3 конденсируют, как описано выше (схема 1), с производным фенилаланина 37.1, при этом получают соответствующий амид, из которого после десилилирования получают гидроксиамид 37.2. Получение производных фенилаланина 37.1 описано на схемах 182-185.
Реакции, представленные на схеме 37, используют для получения соединений 37.2, в которых заместитель А означает группу 1тк-Р(О)(ОК?)2, или ее предшественник, такой как [ОН], [8Н], [ЫН], Вг. На схеме 38 изображено превращение соединений 37.2, в которых А означает [ОН], [8Н], [ЫН], Вг, в эфиры фосфоновой кислоты 10, в которых X означает простую связь. Согласно данной методике, соединения 37.2 превращают в соединения 10 по описанным ниже методикам, схемы 133-197.
Получение промежуточных эфиров фосфоновой кислоты 10, в которых X означает серу
На схемах 39 и 40 представлено получение эфиров фосфоновой кислоты 10, в которых X означает серу. Как представлено на схеме 39, карбоновую кислоту 3.10 конденсируют, как описано выше, с производным фенилаланина 37.1, при этом получают амид, затем продукт десилилируют, как описано выше, при этом получают амид 39.1.
Реакции, представленные на схеме 39, используют для получения соединений 39.1, в которых заместитель А означает группу 1тк-Р(О)(ОК?)2, или ее предшественник, такой как [ОН], [8Н], [ЫН], Вг. На схеме 40 изображено превращение соединений 39.1, в которых А означает [ОН ], [8Н], [ЫН], Вг, в эфиры фосфоновой кислоты 10, в которых X означает серу.
Согласно данной методике, соединения 39.1 превращают в соединения 10 с использованием описанных ниже методик, схемы 133-197.
Получение промежуточных соединений эфиров фосфоновой кислоты 11, в которых X означает простую связь
На схемах 41 и 42 представлено получение эфиров фосфоновой кислоты 11, в которых X означает простую связь. Как представлено на схеме 41, силилированную карбоновую кислоту 25.3 взаимодействует, как описано выше (схема 1), с карбоксамидом декагидроизохинолина 41.1, полученным, как описано на схеме 158, при этом получают соответствующий амид, из которого после десилилирования получают гидроксиамид 41.2.
Реакции, представленные на схеме 41, используют для получения соединений 41.2, в которых заместитель А означает группу 1пк-Р(О)(ОК?)2, или ее предшественник, такой как [ОН], [8Н], [ЫН], Вг. На схеме 42 изображено превращение соединений 41.2, в которых А означает [ОН], [8Н], [ЫН], Вг, в эфиры фосфоновой кислоты 11, в которых X означает простую связь. Согласно данной методике, соединения 41.2 превращают в соединения 11 по описанным ниже методикам, схемы 133-197.
Получение промежуточных эфиров фосфоновой кислоты 11, в которых X означает серу
На схемах 43 и 44 представлено получение эфиров фосфоновой кислоты 11, в которых X означает серу. Как представлено на схеме 43, карбоновую кислоту 3.10 конденсируют, как описано выше, с карбоксамидом дексагидроизохинолина 41,1, при этом получают соответствующий амид, затем продукт десилилируют, как описано выше, при этом получают амид 43.1.
Реакции, представленные на схеме 43, используют для получения соединений 43.1, в которых заместитель А означает группу 1тк-Р(О)(ОК?)2, или ее предшественник, такой как [ОН], [8Н], [ЫН], Вг. На схеме 44 изображено превращение соединений 43.1, в которых А означает [ОН], [8Н], [ЫН], Вг, в эфиры фосфоновой кислоты 11, в которых X означает серу. Согласно данной методике, соединения 43.1 превращают в соединения 11 с использованием описанных ниже методик, схемы 133-197.
Схема 35
9Н
3.10 35.1
- 264 008775
Схема 36
Схема 37
25.3 37.1 37.2
Схема 38
Схема 39
3.10 39.1
Схема 40
Схема 41
Схема 42
- 265 008775
Схема 43
Схема 44
Получение промежуточных эфиров фосфоновой кислоты 12, в которых X означает простую связь
На схемах 45 и 46 представлено получение эфиров фосфоновой кислоты 12, в которых X означает простую связь. Как представлено на схеме 45, силилированную карбоновую кислоту 25.3 конденсируют, как описано выше (схема 1), с производным декагидроизохинолина 45.1, при этом получают соответствующий амид, из которого после десилилирования получают гидроксиамид 45.2. Получение производных декагидроизохинолина 45.1 описано на схемах 192-197.
Реакции, представленные на схеме 45, используют для получения соединений 45.2, в которых заместитель А означает группу 11пк-Р(О)(ОК1)2, или ее предшественник, такой как [ОН], [8Н], [ΝΉ], Вг. На схеме 46 изображено превращение соединений 45.2, в которых А означает [ОН], [8Н], [ΝΉ], Вг, в эфиры фосфоновой кислоты 12, в которых X означает простую связь. Согласно данной методике, соединения 45.2 превращают в соединения 12 по описанным ниже методикам, схемы 133-197.
Получение промежуточных соединений эфиров фосфоновой кислоты 12, в которых X означает серу
На схемах 47 и 48 представлено получение эфиров фосфоновой кислоты 12, в которых X означает серу. Как представлено на схеме 47, карбоновую кислоту 3.10 конденсируют, как описано выше, с производным декагидроизохинолина 45.1, при этом получают соответствующий амид, затем продукт десилилируют, как описано выше, при этом получают амид 47.1.
Реакции, представленные на схеме 47, используют для получения соединений 47.1, в которых заместитель А означает группу 11пк-Р(О)(ОК1)2, или ее предшественник, такой как [ОН], [8Н], [ΝΉ], Вг. На схеме 48 изображено превращение соединений 47.1, в которых А означает [ОН], [8Н], [ΝΉ], Вг, в эфиры фосфоновой кислоты 12, в которых X означает серу. Согласно данной методике, соединения 47.1 превращают в соединения 12 с использованием описанных ниже методик, схемы 133-197.
Получение промежуточных эфиров фосфоновой кислоты 13, в которых X и X' означают простые связи
На схемах 49 и 50 изображено получение эфиров фосфоновой кислоты 12, в которых X и X' означают простые связи. Как представлено на схеме 49 ВОС-защищенную аминокислоту 49.1 превращают в соответсвующий альдегид 49.2. Известен ряд методов превращения карбоновых кислот и их производных в соответствующие альдегиды, например, как описано в книге СотргеЬеп81Уе Огдашс Тгап8ГогтаИоп8 (Превращения в современной органической химии), К.С.Ьагоск, УСН, 1989, стр. 619-627. Превращение проводят прямым восстановлением карбоновой кислоты, например, с использованием гидрида диизобутилалюминия, как описано в работе ЬОеп.СЬет. И88К, 34, 1021, 1964, или с использованием реагентов на основе алкилборана, например, как описано в работе I. Огд. С11ет., 37, 2942, 1972. В другом варианте, карбоновую кислоту превращают в амид, такой как №метокси-№метиламид, и затем последний восстанавливают с помощью гидрида лития-алюминия, например, как описано в работе Й.Мей. С11ет., 1994, 37, 2918, при этом получают альдегид. В другом варианте, карбоновую кислоту восстанавливают до соответствующего карбинола, который затем окисляется до альдегида. Восстановление кабоновых кислот в карбинолы описано, например, в книге СотргеЬеп81Уе Огдатс ТгатГогтайот (Превращения в современной органической химии), К.С.Ьагоск, УСН, 1989, р. 548ГГ. Восстановительную реакцию проводят с использованием восстановительных агентов, таких как боран, как описано в работе ^.Λш.СЬеш.8ос. 92, 1637, 1970, или гидрид лития-алюминия, как описано в работе Огд.Кеас. 6, 649, 1951. Полеченный карбинол затем превращают в альдегид в условиях реакции окисления. Окисление карбинола в соответствующий альдегид описано, например, в книге СотргеЬеп81Уе Огдашс ТгагаГогтаΙί<>ιΐ8 (Превращения в современной органической химии), К.С.Ьагоск, УСН, 1989, р.604ГГ. Превращение проводят с использованием окислительных агентов, таких как хлорхромат пиридиния, как описано в работе ЬОгд.СРет. 50, 262, 1985, или карбонат серебра, как описано в работе Сотр!.Кепй.8ег.С, 267, 900, 1968, или диметилсульфоксид/уксуспый ангидрид, как описано в работе ^.Лш.СЬеш.8ос, 87, 4214, 1965. Предпочтительно, используют методику, описанную в патенте ЕР 708085. Затем карбоновая кислота 49.1 взаимодействует с эквимолярными количествами изобутилхлороформиата и триэтиламина в тетрагидрофуране, при этом получают смешанный ангидрид, который затем восстанавливают обработкой боргидридом натрия в водном растворе тетрагидрофурана при температуре окружающей среды, при этом получают карбинол 49.2. Затем карбинол окисляют до альдегида 49.3 при взаимодействии с оксалилхлоридом и диметилсульфоксидом в дихлорметане при -60°С, как описано в патенте ЕР 708085. Для превращения альдегида в гидроксиэфир 49.5, этиловый эфир 3-иодпропионовой кислоты 49.4 взаимодействует с цинк-медной парой, полученной, как описано в работе Огд.8уп.Со11., 5, 855, 1973, и продукт взаимодействует с изопропоксиоксидом трихлортитана, как описано в патенте ЕР 708085. Полученный реагент затем обрабатывают альдегидом 49.3 в дихлорметане при -20°С, при этом получают гидроксиэфир 49.5. Затем гидроксиэфир циклизуют с об
- 266 008775 разованием лактона 49.6 обработкой уксусной кислотой в толуоле при 100°С, как описано в патенте ЕР 708085. Известен ряд других способов получения лактона 49.6, например, как описано в работах Й.Огд.СЕет., 1985, 50, 4615, Й.Огд.СЕет., 1995, 60, 7927 и Й.Огд.СЕет., 1991, 56, 6500. Затем лактон 49.6 взаимодействует с замещениям бензилиодидом 49.7, при этом получают алкилированный продукт 49.8. Получение бензилгалогенидов 49.7 описано ниже, схемы 165-169. Реакцию алкилирования проводят в апротонном органическом растворителе, таком как диметилформамид или тетрагидрофуран, в присутствии сильного основания, такого как гидрид натрия или гексаметилдисилилазид лития. Предпочтительно, лактон сначала взаимодействует с бис(триметилсилил)амидом лития в смеси тетрагидрофурана и 1,3-днметнлтетрагидропиримидннона, и затем добавляют этиловый эфир 3-иодпропионовой кислоты, как описано в патенте ЕР 708085, при этом получают алкилированный лактон 49.8. Затем лактон превращают в соответствующую гидроксикислоту 49.9 при взаимодействии щелочного гидролиза, например, обработкой гидроксидом лития в водном растворе диметоксиэтана, как описано в патенте ЕР 708085. Затем гидроксикислоту превращают в трет-бутилдиметилсилиловый эфир 49.10 по реакции с избытком хлор-трет-бутилдиметилсилана и имидазола в диметилформамиде, с последующим щелочным гидролизом, с использованием карбоната калия в водном растворе метанол/тетрагидрофуран, как описано в патенте ЕР 708085, при этом получают силиловый эфир 49.10. Затем карбоновую кислоту конденсируют, как описано выше (схема 5), с амином К2К3ИН, при этом получают амид 49.11. Защитную группу ВОС удаляют, при этом получают свободный амин 49.12. Удаление защитных групп ВОС описано, например, в книге Рго!ес!1Уе Огоирз т Огдашс 8уп!Еез1з (Защитные группы в органическом синтезе), Т.А.Огеепе, Р.О.М.Аи!з, Айеу, 8есопй Еййюп, 1990, р.328. Удаление защитных групп можно проводить обработкой ВОС-содержащего соединения безводными кислотами, например, соляной кислотой или трифторуксусной кислотой, или при взаимодействии с триметилсилилиодидом или хлоридом алюминия. Предпочтительно защитную группу ВОС удаляют обработкой субстрата 3М раствором соляной кислоты в этилацетате, как описано в работе Югд.СЕет., 43, 2285, 1978, при этом также происходит удаление силильной защитной группы, с образованием гидроксиамина 49.12. Затем последнее соединение конденсируют с карбоновой кислотой К10СООН или с ее аналогом, при этом получают амид или карбамат 49.13. Получение амидов при взаимодействии между аминов с амидами описано выше (схема 1). Соединения, в которых группа К10 означает алкокси, являются карбаматами; получение карбаматов описано ниже (схема 198).
Реакции, представленные на схеме 49, используют для получения соединений 49.13, в которых заместитель А означает группу 11пк-Р(О)(ОК1)2, или ее предшественник, такой как [ОН], [8Н], [ΝΉ], Вг. На схеме 50 изображено превращение соединений 49.13, в которых А означает [ОН], [8Н], [ΝΉ], Вг, в эфиры фосфоновой кислоты 13, в которых X и X' означают простые связи. Согласно данной методике, соединения 49.13 превращают в соединения 13 по описанным ниже методикам, схемы 133-197.
Получение промежуточных эфиров фосфоновой кислоты 13, в которых X означает простую связь, а X1 означает серу
На схемах 51 и 52 представлено получение эфиров фосфоновой кислоты 13, в которых X означает простую связь, а X' означает серу. Согласно данной методике ВОС-содержащий мезилат метилового эфира серила 51.1, получение которого описано в работе 8уп1е!!., 1997, 169, взаимодействует с тиолом 51.2, в условиях, описанных на схеме 3, при этом получают тиоэфир 51.3. Затем группу метилового эфира превращают в соответствующий альдегид 51.4. Восстановление эфиров в альдегиды описано, например, в книге СотргеЕепз1Уе Огдашс ТгаизГоппайоиз (Превращения в современной органической химии), К.С.Йагоск, УСН, 1989, стр. 621. Превращение выполняют при обработке гидридом диизобутилалюминия, гидридом натрия-алюминия, гидридом три-трет-бутоксиалюминиялития и т.п.. Предпочтительно, эфир 51.3 восстанавливают до альдегида 51.4 при взаимодействии с стехиометрическим количеством гидрида диизобутилалюминия в толуоле при -80°С, как описано в 8уп., 617, 1975. Затем альдегид превращают в диамид 51.5 с использованием последовательности реакций и условий реакции, описанных выше (схема 49) для превращения альдегида 49.3 в диамид 49.13.
Реакции, представленные на схеме 51, используют для получения соединений 51.5, в которых заместитель А означает группу 11пк-Р(О)(ОК1)2, или ее предшественник, такой как [ОН], [8Н], [ΝΉ], Вг. На схеме 52 изображено превращение соединений 51.5, в которых А означает [ОН], [8Н], [ΝΉ], Вг, в эфиры фосфоновой кислоты 13, в которых X означает простую связь, а X' - серу. Согласно данной методике, соединения 51.5 превращают в соединения 13 по описанным ниже методикам, схемы 133-197. Получение промежуточных эфиров фосфоновой кислоты 13, в которых X и X' означают серу.
На схемах 53, 54 и 55 представлено получение эфиров фосфоновой кислоты 13, в которых X и X' означают серу. Как представлено на схеме 53, альдегид 51.4 взаимодействует с дианионом Ν-метилметакриламида 53.1, при этом получают гидроксиамид 53.2. Дианион получают обработкой Ν-метилметакриламида двумя эквивалентами алкиллития, например н-бутиллития, в органическом растворителе, таком как тетрагидрофуран или диметоксиэтан, как описано в работе Й.Огд.СЕет., 1986, 51, 3921. Затем дианион взаимодействует с альдегидом в присутствии триизопропоксида хлортитана, при этом получают олефиновый амид 53.2. Продукт циклизуют с образованием метиленлактона 53.3 при нагревании в инертном растворителе, таком как ксилол, при температуре кипения с обратным холодильником, как описано в работе Й.Огд.СЕет., 1986, 51, 3921. Затем метиленлактон взаимодействует с тиолом 53.4, при этом получают тиоэфир 53.5. Получение тиолов 53.4 описано ниже, схемы 170-173. Добавление тиолов к метиленлактонам, аналогичным соединению 53.3, описано в работе Й.Огд.СЕет., 1986, 51, 3921. Эквимолярные количества реагентов смешивают в спиртсодержащем растворителе, таком как метанол, приблизительно при 60°С в присутствии третичного основания, такого как триэтиламин, при этом получают продукт присоединения 53.5. Последнее соединение подвергают основному гидролизу, например, при взаимодействии с гидроксидом лития, как описано выше (схема 49), при этом получают оксикислоту 53.6. Продукт силилируют, получают силилированный карбинол 53.7, который затем превращают, как описано на схеме 49, с образованием диамида 53.8.
На схеме 54 приведен другой способ получения диамидов 53.8. Согласно данной методике анион лактона 54.1, полученный как промежуточное соединение при превращении альдегида 51.4 в диамид 51.5 (схема 51), взаимодействует с формальдегидом или с его аналогом, при этом получают гидроксиметилсодержащее соединение 54.2. Получение аниона лактонов, аналогичных соединению 54.1, и их алкилирование описано выше на схеме 49. Предпочти
- 267 008775 тельно анион получают по реакции лактона в растворителе, состоящим из смеси тетрагидрофурана и 1,3диметилтетрагидропиримидинона, с бис(триметилсилил)амидом лития, как описано в патенте ЕР 708085, и формальдегидом, полученном при пиролизе параформальдегидом, который затем помещают в поток инертного газа. Гидроксиметилсодержащий продукт затем превращают в соответствующий мезилат 54.3 при взаимодействии с метансульфонилхлоридом в дихлорметане, содержащем третичное основание, такое как триэтиламин или диметиламинопиридин, и затем мезилат взаимодействует с тиолом 53.4, с использованием методики, описанной выше, для получения тиоэфира 51.3, при этом получают тиоэфир 53.5. Затем продукт превращают, как описано выше, в диамид 53.8.
Реакции, представленные на схемах 53 и 54, используют для получения соединений 53.8, в которых заместитель А означает группу 11пк-Р(О)(ОК1)2, или ее предшественник, такой как [ОН], [8Н], [ΝΉ], Вг. На схеме 55 изображено превращение соединений 53.8, в которых А означает [ОН], [8Н], [ΝΉ], Вг, в эфиры фосфоновой кислоты 13, в которых X и X' означают серу. Согласно данной методике, соединения 53.8 превращают в соединения 13 по описанным ниже методикам, схемы 133-197.
Схема 45
Схема 46
Схема 47
Схема 48
Схема 49
- 268 008775
Схема 50
ΟΟΝΑ2η3 соьнме
53Л
СОЫРГРР
Схема 51
СО2Ме ΒΟΟΗΝ
Схема 52
Схема 53
Схема 54
- 269 008775
Схема 55
53.8 13
Получение промежуточных эфиров фосфоновой кислоты 13, в которых X означает серу, а X' - простую связь
На схемах 56 и 57 представлено получение эфиров фосфоновой кислоты 13, в которых X означает серу, а X' простую связь. Согласно данной методике ВОС-защищенный альдегид 49.3 превращают, как описано на схеме 53, в метиленлактон 56.1. Затем лактон взаимодействует с тиолом 53.4 и с основанием, как описано на схеме 53, при этом получают тиоэфир 56.2. Затем тиоэфир превращают, как описано на схеме 53, в диамид 56.3.
Реакции, представленные на схеме 56, используют для получения соединений 56.3, в которых заместитель А означает группу 11пк-Р(О)(ОК1)2, или ее предшественник, такой как [ОН], [8Н], [ΝΉ], Вг. На схеме 57 изображено превращение соединений 56.3, в которых А означает [ОН], [8Н], [ΝΉ], Вг, в эфиры фосфоновой кислоты 13, в которых X означает серу, а X' - простую связь. Согласно данной методике, соединения 56.3 превращают в соединения 13 по описанным ниже методикам, схемы 133-197.
Получение промежуточных эфиров фосфоновой кислоты 14, в которых X и X' означают простые связи
На схемах 58 и 59 представлено получение эфиров фосфоновой кислоты 14, в которых X и X' означают простые связи. Согласно данной методике лактон 49.6 взаимодействует, как описано на схеме 49, с замещенным бензил иодидом 58.1, при этом получают алкилированное соединение 58.2. Получение бензилиодидов 58.1 описано на схемах 187-191. Затем продукт превращают, как описано на схеме 49, в диамид 58.3.
Реакции, представленные на схеме 58, используют для получения соединений 58.3, в которых заместитель А означает группу 1тк-Р(О)(ОК!)2, или ее предшественник, такой как [ОН], [8Н], [ΝΠ], Вг. На схеме 59 изображено превращение соединений 58.3, в которых А означает [ОН], [8Н], |ΝΙ 1|, Вг, в эфиры фосфоновой кислоты 14, в которых X и X' означают простые связи. Согласно данной методике, соединения 58.3 превращают в соединения 14 с использованием описаииых ниже методик, схемы 133-197.
Получение промежуточных эфиров фосфоновой кислоты 14, в которых X означает простую связь, а X' означает серу
На схемах 60 и 61 представлено получение эфиров фосфоновой кислоты 14, в которых X означает простую связь, а X' означает серу. Согласно данной методике лактон 54.1 взаимодействует, как описано на схеме 49, с замещенным бензилиодидом 58.1, при этом получают алкилированное соединение 60.1. Затем продукт превращают, как описано на схеме 49, в диамид 60.2.
Реакции, представленные на схеме 60, используют для получения соединений 60.2, в которых заместитель А означает группу 1тк-Р(О)(ОК!)2, или ее предшественник, такой как [ОН], [8Н], [ПН], Вг. На схеме 61 изображено превращение соединений 60.2, в которых А означает [ОН], [8Н], [ЛН], Вг, в эфиры фосфоновой кислоты 14, в которых X означает простую связь, а X' означает серу. Согласно данной методике, соединения 60.2 превращают в соединения 14 с использованием описанных ниже методик, схемы 133-197.
Получение промежуточных эфиров фосфоновой кислоты 14, в которых X и X' означают серу
На схемах 62, 63 и 64 представлено получение эфиров фосфоновой кислоты 14, в которых X и X' означают серу. Как представлено на схеме 62, метиленлактон 53.3 взаимодействует, как описано на схеме 53, с замещеииым тиофенолом 62.1, при этом получают продукт присоединения 62.2. Получение замещеииых тиофенолов 62.1 описано ниже, схемы 144-153. Затем продукт превращают, как описано на схеме 53, в диамид 62.3.
На схеме 63 представлен другой способ получения диамида 62.3. Согласно данной методике мезилат 54.3 взаимодействует, как описано на схеме 54, с тиолом 62.1, при этом получают продукт алкилирования 63.1. Затем продукт превращают, как описано на схеме 53, в диамид 62.3.
Реакции, представленные на схемах 62 и 63, используют для получения соединений 62.3, в которых заместитель А означает группу 11пк-Р(О)(ОК!)2, или ее предшественник, такой как [ОН], [8Н], [ПН], Вг. На схеме 64 изображено превращение соединений 62.3, в которых А означает [ОН], [8Н], [ПН], Вг, в эфиры фосфоновой кислоты 14, в которых X и X1 означают серу. Согласно данной методике, соединения 62.3 превращают в соединения 14 с использованием описанных ниже методик, схемы 133-197.
Получение промежуточных эфиров фосфоновой кислоты 14, в которых X означает серу, а X1 означает простую связь
На схемах 65 и 66 представлено получение эфиров фосфоновой кислоты 14, в которых X означает серу, а X' простую связь. Согласно данной методике, метиленлактон 56.1 взаимодействует, как описано на схеме 53, с замещенным тиофенолом 62.1, при этом получают тиоэфир 65.1. Затем продукт превращают, как описано на схеме 53, в диамид 65.2.
Реакции, представленные на схеме 65, используют для получения соединений 65.2, в которых заместитель А означает группу 1тк-Р(О)(ОК!)2, или ее предшественник, такой как [ОН], [8Н], [ΝΟ], Вг. На схеме 66 изображено превращение соединений 65.2, в которых А означает [ОН], [8Н], [ЛН], Вг, в эфиры фосфоновой кислоты 14, в которых X означает серу, а X' - простую связь. Согласно данной методике, соединения 65.2 превращают в соединения 14 с использованием описаииых ниже методик, схемы 133-197.
Получение промежуточных эфиров фосфоновой кислоты 15, в которых X и X' означают простые связи
На схемах 67 и 68 представлено получение эфиров фосфоновой кислоты 15, в которых X и X' означают простые связи. Согласно данной методике, ВОС-защищенное производное фенилаланина 67.1 превращают в соответст
- 270 008775 вующий альдегид 67.2, с использованием методик, описанных выше (схема 49). Получение производных фенилаланина 67.1 описано ниже (схемы 182-184). Затем альдегид превращают в лактон 67.3 с использованием методик, описанных на схеме 49. Последнее соединение алкилируют, как описано на схеме 49, с помощью реагента К5СН21 (67.4), при этом получают алкилированный продукт 67.5. Затем продукт превращают, как описано на схеме 49, в диамид 67.6.
Реакции, представленные на схеме 67, используют для получения соединений 67.6, в которых заместитель А означает группу 1тк-Р(О)(ОК1)2, или ее предшественник, такой как [ОН], [8Н], [ПН], Вг. На схеме 68 изображено превращение соединений 67.6, в которых А означает [ОН], [8Н], [ПН], Вг, в эфиры фосфоновой кислоты 15, в которых X и X' означают простые связи. Согласно данной методике, соединения 67.6 превращают в соединения 15 с использованием описанных ниже методик, схемы 133-197.
Схема 56
- 271 008775
Схема 62
Схема 64
Схема 65
Схема 66
Схема 67
- 272 008775
Получение промежуточных эфиров фосфоновой кислоты 15, в которых X означает простую связь, а X' - серу
На схемах 69 и 70 представлено получение эфиров фосфоновой кислоты 15, в которых X означает простую связь, а X' - серу. Согласно данной методике, мезилат 51.1 взаимодействует, как описано на схеме 51, с производным тиофенола 69.1. Получение производных тиофенола 69.1 описано ниже (схемы 144-153). Затем продукт превращают в соответствующий альдегид 69.3 как описанно на схеме 51, и продукт превращают в лактон 69.4, как описано на схеме 49, затем лактон алкилируют, как описано на схеме 49, с помощью реагента К5СН21 (67.4), при этом получают алкилированный продукт 69.5. Затем продукт превращают, как описано на схеме 49, в диамид 69.6.
Реакции, представленные на схеме 69, используют для получения соединений 69.6, в которых заместитель А означает группу 11пк-Р(О)(ОК1)2, или ее предшественник, такой как [ОН], [8Н], [ΝΗ], Вг. На схеме 70 изображено превращение соединений 69.6, в которых А означает [ОН], [8Н], [ΝΗ], Вг, в эфиры фосфоновой кислоты 15, в которых X означает простую связь, а X' - серу. Согласно данной методике, соединения 69.6 превращают в соединения 15 с использованием описанных ниже методик, схемы 133-197.
Получение промежуточных эфиров фосфоновой кислоты 15, в которых X и X' означают серу
На схемах 71, 72 и 73 представлено получение эфиров фосфоновой кислоты 15, в которых X и X' означают серу. Как представлено на схеме 71, альдегид 69.3 превращают, как описано на схеме 53, в метиленлактон 71.1. Затем лактон взаимодействует, как описано на схеме 53, стиолсодержащим реагентом 71.2, при этом получают тиоэфир
71.3. Затем продукт превращают, как описано на схеме 53, в диамид 71.4.
На схеме 72 представлен другой способ получения диамида 71.4. Согласно данной методике лактон 69.4 взаимодействует, как описано на схеме 54, с формальдегидом или его аналогом, при этом получают гидроксиметилсодержащий продукт 72.1. Затем продукт превращают в тиоэфир 71.3 с помощью мезилирования, за которым следует взаимодействие мезилата с тиолом 71.2 с использованием методик, описанных на схеме 53. Соединение 71.3 превращают, как описано на схеме 53, в диамид 71.4.
Реакции, представленные на схемах 71 и 72, используют для получения соединений 71.4, в которых заместитель А означает группу 1тк-Р(О)(ОК?)2, или ее предшественник, такой как [ОН], [8Н], [ЫН], Вг. На схеме 73 изображено превращение соединений 71.4, в которых А означает [ОН], [8Н], [ЫН], Вг, в эфиры фосфоновой кислоты 15, в которых X и X' означают серу. Согласно данной методике, соединения 71.4 превращают в соединения 15 с использованием описанных ниже методик, схемы 133-197.
Получение промежуточных соединений эфиров фосфоновой кислоты 15, в которых X означает серу, а X' означает простую связь
На схемах 74 и 75 представлено получение эфиров фосфоновой кислоты 15, в которых X означает серу, а X' простую связь. Согласно данной методике, альдегид 67.2 превращают, как описано на схеме 53, в метиленлактон
74.1. Затем лактон взаимодействует, как описано на схеме 53, с тиолом 71.2, при этом получают тиоэфир 74.2. Затем продукт превращают, как описано на схеме 53, в диамид 74.3.
Реакции, представленные на схеме 74, используют для получения соединений 74.3, в которых заместитель А означает группу 1тк-Р(О)(ОК?)2, или ее предшественник, такой как [ОН], [8Н], [ЫН], Вг. На схеме 75 изображено превращение соединений 74.3, в которых А означает [ОН], [8Н], [ЫН], Вг, в эфиры фосфоновой кислоты 15, в которых X означает серу, а X' - простую связь. Согласно данной методике, соединения 74.3 превращают в соединения 15 с использованием описанных ниже методик, схемы 133-197.
Получение промежуточных эфиров фосфоновой кислоты 16, в которых X и X1 означают простые связи
На схемах 76 и 77 представлено получение эфиров фосфоновой кислоты 16, в которых X и X' означают простые связи. Согласно данной методике, лактон 49.6 взаимодействует, как описано на схеме 49, с йодсодержащим соединением 67.4, при этом получают лактон 76.1. Затем лактон превращают в карбоновую кислоту 76.2, как описано на схеме 49. Затем карбоновую кислоту конденсируют, как описано на схеме 1, с производным аминоинданола 1.2, при этом получают амид 76.3. Затем последнее соединение превращают, как описано на схеме 49, в диамид 76.4.
Реакции, представленные на схеме 76, используют для получения соединений 76.4, в которых заместитель А означает группу 1тк-Р(О)(ОК?)2, или ее предшественник, такой как [ОН], [8Н], [ЫН], Вг. На схеме 77 изображено превращение соединений 76.4, в которых А означает [ОН], [8Н], [ЫН], Вг, в эфиры фосфоновой кислоты 16, в которых X и X' означают простые связи. Согласно данной методике, соединения 76.4 превращают в соединения 16 с использованием описанных ниже методик, схемы 133-197.
Получение промежуточных эфиров фосфоновой кислоты 16, в которых X означает простую связь, а X' - серу
На схемах 78 и 79 представлено получение эфиров фосфоновой кислоты 16, в которых X означает простую связь, а X' - серу. Согласно данной методике, лактон 54.1 взаимодействует, как описано на схеме 49, с иодсодержащим соединением 67.4, при этом пролучают алкилированное соединение 78.1. Полученный материал превращают, как описано на схеме 49, в карбоновую кислоту 78.2, которую затем превращают, как описано на схеме 76, в диамид
78.3.
Реакции, представленные на схеме 78, используют для получения соединений 78.3, в которых заместитель А означает группу 1тк-Р(О)(ОК?)2, или ее предшественник, такой как [ОН], [8Н], [ЫН], Вг. На схеме 79 изображено превращение соединений 78.3, в которых А означает [ОН], [8Н], [ЫН], Вг, в эфиры фосфоновой кислоты 16, в которых X означает простую связь, а X' - серу. Согласно данной методике, соединения 78.3 превращают в соединения 16 с использованием описанных ниже методик, схемы 133-197.
Получение промежуточных эфиров фосфоновой кислоты 16, в которых X и X' означают серу
На схемах 80, 81 и 82 представлено получение эфиров фосфоновой кислоты 16, в которых X и X' означают серу. Как представлено на схеме 80, метиленлактон 53.3 взаимодействует с тиолом 71.2, при этом получают тиоэфир
80.1. Затем соединение превращают, как описано на схеме 49, в силилзамещенную карбоновую кислоту 80.2. Затем полеченный материал превращают, как описано на схеме 76, в диамид 80.3.
На схеме 81 представлен другой способ получения соединений 80.2. Согласно данной методике, мезилат 54.3 взаимодействует, как описано на схеме 54, с тиолом 71.2, при этом получают тиоэфир 80.1. Затем продукт превращают, как описано на схеме 54, в диамид 80.3.
Реакции, представленные на схемах 80 и 81, используют для получения соединений 80.3, в которых замести
- 273 008775 тель А означает группу 11пк-Р(О)(ОК1)2, или ее предшественник, такой как [ОН], [8Н], [ΝΉ], Вг. На схеме 82 изображено превращение соединений 80.3, в которых А означает [ОН], [8Н], [ΝΉ], Вг, в эфиры фосфоновой кислоты 16, в которых X и X' означают серу. Согласно данной методике, соединения 80.3 превращают в соединения 16 с использованием описанных ниже методик, схемы 133-197.
Получение промежуточных соединений эфиров фосфоновой кислоты 16, в которых X означает серу, а X' означает простую связь
На схемах 83 и 84 представлено получение эфиров фосфоновой кислоты 16, в которых X означает серу, а X' простую связь. Согласно данной методике, метиленлактон 53.3 взаимодействует, как описано на схеме 53, с тиолом
71.2. При этом получают тиоэфир 83.1. Затем продукт превращают, как описано на схеме 76, в диамид 83.2.
Реакции, представленные на схеме 83, используют для получения соединений 83.2, в которых заместитель А означает группу 11пк-Р(О)(ОК1)2, или ее предшественник, такой как [ОН], [8Н], [ΝΉ], Вг. На схеме 84 изображено превращение соединений 83.2, в которых А означает [ОН], [8Н], [ΝΉ], Вг, в эфиры фосфоновой кислоты 16, в которых X означает серу, а X' - простую связь. Согласно данной методике, соединения 83.2 превращают в соединения 16 с использованием описанных ниже методик, схемы 133-197.
Схема 69
¢9.5 69.6
Схема 70
Схема 71 п-Нпк-Р(0)(ОЯ1)2
Схема 73
Ипк-Р^ХОЙ1^
- 274 008775
Схема 74
- 275 008775
Схема 80
Получение промежуточных эфиров фосфоновой кислоты 17, в которых X и X' означают простые связи
На схемах 85 и 86 представлено получение эфиров фосфоновой кислоты 17, в которых X и X' означают простые связи. Согласно данной методике, карбоновую кислоту 76.2 конденсируют, как описано на схеме 1, с производным аминохромана 33.1 при этом получают амид 85.1. Затем продукт превращают, как описано на схеме 49, в диамид 85.2.
Реакции, представленные на схеме 85, используют для получения соединений 85.2, в которых заместитель А означает группу 11пк-Р(О)(ОК1)2, или ее предшественник, такой как [ОН], [8Н], [ΝΉ], Вг. На схеме 86 изображено превращение соединений 85.2, в которых А означает [ОН], [8Н], [ΝΉ], Вг, в эфиры фосфоновой кислоты 17, в которых X и X' означают простые связи. Согласно данной методике, соединения 85.2 превращают в соединения 17 с использованием описанных ниже методик, схемы 133-197.
Получение промежуточных эфиров фосфоновой кислоты 17, в которых X означает простую связь, а X' - серу
На схемах 87 и 88 представлено получение эфиров фосфоновой кислоты 17, в которых X означает простую связь и X' - серу. Согласно данной методике, карбоновую кислоту 78.2 конденсируют с амином 33.1, при этом получают амид 87.1. Затем продукт превращают, как описано на схеме 49, в диамид 87.2.
Реакции, представленные на схеме 87, используют для получения соединений 87.2, в которых заместитель А означает группу 11пк-Р(О)(ОК1)2, или ее предшественник, такой как [ОН], [8Н], [ΝΉ], Вг. На схеме 88 изображено превращение соединений 87.2, в которых А означает [ОН], [8Н], [ΝΉ], Вг, в эфиры фосфоновой кислоты 17, в которых X означает простую связь, а X' - серу. Согласно данной методике, соединения 87.2 превращают в соединения 17 с использованием описанных ниже методик, схемы 133-197.
Получение промежуточных эфиров фосфоновой кислоты 17, в которых X и X' означают серу
На схемах 89 и 90 представлено получение эфиров фосфоновой кислоты 17, в которых X и X' означают серу. Как представлено на схеме 89, карбоновую кислоту 80.2 конденсируют, как описано на схеме 1, с хроманамином 33.1, при этом получают амид 89.1. Затем продукт превращают, как описано на схеме 49, в диамид 89.2.
Реакции, представленные на схеме 89, используют для получения соединений 89.2, в которых заместитель А
- 276 008775 означает группу 11пк-Р(О)(ОЯ1)2, или ее предшественник, такой как [ОН], [8Н], [КН], Вг. На схеме 90 изображено превращение соединений 89.2, в которых А означает [ОН], [8Н], |ΝΙ 1( Вг, в эфиры фосфоновой кислоты 17, в которых X и X' означают серу. Согласно данной методике, соединения 89.2 превращают в соединения 17 с использованием описанных ниже методик, схемы 133-197.
Получение промежуточных эфиров фосфоновой кислоты 17, в которых X означает серу, а X' означает простую связь
На схемах 91 и 92 представлено получение эфиров фосфоновой кислоты 17, в которых X означает серу, а X' простую связь. Согласно данной методике, карбоновую кислоту 91.1, которая является промежуточным соединением превращения лактона 83.1 в диамид 83.2 (схема 83), конденсируют, как описано на схеме 1, с хроманамином 33.1, при этом получают амид 91.2. Затем продукт превращают, как описано на схеме 49, в диамид 91.3.
Реакции, представленные на схеме 91, используют для получения соединений 91.3, в которых заместитель А означает группу 11пк-Р(О)(ОЯ1)2, или ее предшественник, такой как [ОН], [8Н], [NΠ], Вг. На схеме 92 изображено превращение соединений 91.3, в которых А означает [ОН], [8Н], ^11( Вг, в эфиры фосфоновой кислоты 17, в которых X означает серу, а X' - простую связь. Согласно данной методике, соединения 91.3 превращают в соединения 17 с использованием описанных ниже методик, схемы 133-197.
Получение промежуточных эфиров фосфоновой кислоты 18, в которых X и X' означают простые связи
На схемах 93 и 94 представлено получение эфиров фосфоновой кислоты 18, в которых X и X1 означают простые связи. Согласно данной методике, карбоновую кислоту 76.2 конденсируют, как описано на схеме 1, с производным этаноламина 29.1, при этом получают амид 93.1. Затем продукт превращают, как описано на схеме 49, в диамид 93.2.
Реакции, представленные на схеме 93, используют для получения соединений 93.2, в которых заместитель А означает группу 11пк-Р(О)(ОЯ1)2, или ее предшественник, такой как [ОН], [8Н], [NΠ], Вг. На схеме 94 изображено превращение соединений 93.2, в которых А означает [ОН], [8Н], ^11( Вг, в эфиры фосфоновой кислоты 18, в которых X и X' означают простые связи. Согласно данной методике, соединения 93.2 превращают в соединения 18 с использованием описанных ниже методик, схемы 133-197.
Получение промежуточных эфиров фосфоновой кислоты 18, в которых X и Х'означают серу
Схема 85
Схема 86
Схема 89
- 277 008775
Схема 90
Схема 91
Схема 92
Схема 93
Схема 94
Схема 95
Схема 96
- 278 008775
На схемах 97 и 98 представлено получение эфиров фосфоновой кислоты 18, в которых X и X' означают серу. Как представлено на схеме 97, карбоновую кислоту 80.2 конденсируют, как описано на схеме 1, с производным этаноламина 29.1, при этом получают амид 97.1. Затем продукт превращают, как описано на схеме 49, в диамид 97.2.
Реакции, представленные на схеме 97, используют для получения соединений 97.2, в которых заместитель А означает группу 11пк-Р(О)(ОК1)2, или ее предшественник, такой как [ОН], [8Н], [ΝΉ], Вг. На схеме 98 изображено превращение соединений 97.2, в которых А означает [ОН], [8Н], [ΝΉ], Вг, в эфиры фосфоновой кислоты 18, в которых X и X' означают серу. Согласно данной методике, соединения 97.2 превращают в соединения 18 с использованием описанных ниже методик, схемы 133-197.
Получение промежуточных соединений эфиров фосфоновой кислоты 18, в которых X означает серу, а X' означает простую связь
На схемах 99 и 100 представлено получение эфиров фосфоновой кислоты 18, в которых X означает серу, а Х' простую связь. Согласно данной методике, карбоновую кислоту 91.1 конденсиурют, как описано на схеме 1, с производным этаноламина 29.1, при этом получают амид 99.1. Затем продукт превращают, как описано на схеме 49, в диамид 99.2.
Реакции, представленные на схеме 99, используют для получения соединений 99.2, в которых заместитель А означает группу 11пк-Р(О)(ОК1)2, или ее предшественник, такой как [ОН], [8Н], [ΝΉ], Вг. На схеме 100 изображено превращение соединений 99.2, в которых А означает [ОН], [8Н], [ΝΉ], Вг, в эфиры фосфоновой кислоты 18, в которых X означает серу, а X' - простую связь. Согласно данной методике, соединения 99.2 превращают в соединения 18 с использованием описанных ниже методик, схемы 133-197.
Получение промежуточных эфиров фосфоновой кислоты 19, в которых X и X' означают простые связи
На схемах 101 и 102 представлено получение эфиров фосфоновой кислоты 19, в которых X и X' означают простые связи. Согласно данной методике, карбоновую кислоту 76.2 конденсируют, как описано на схеме 1, с производным фенилаланина 37.1, при этом получают амид 101.1. Затем продукт превращают, как описано на схеме 49, в диамид 101.2.
Реакции, представленные на схеме 101, используют для получения соединений 101.2, в которых заместитель А означает группу 11пк-Р(О)(ОК1)2, или ее предшественник, такой как [ОН], [8Н], [ΝΉ], Вг. На схеме 102 изображено превращение соединений 101.2, в которых А означает [ОН], [8Н], [ΝΉ], Вг, в эфиры фосфоновой кислоты 19, в которых X и X' означают простые связи. Согласно данной методике, соединения 101.2 превращают в соединения 19 с использованием описанных ниже методик, схемы 133-197.
Получение промежуточных эфиров фосфоновой кислоты 19, в которых X означает простую связь, а X' - серу
На схемах 103 и 104 представлено получение эфиров фосфоновой кислоты 19, в которых X означает простую связь, а X' - серу. Согласно данной методике, карбоновую кислоту 78.2 конденсиурют, как описано на схеме 1, с амином 37.1, при этом получают амид 103.1. Затем продукт превращают, как описано на схеме 49, в диамид 103.2.
Реакции, представленные на схеме 103, используют для получения соединений 103.2, в которых заместитель А означает группу 11пк-Р(О)(ОК1)2, или ее предшественник, такой как [ОН], [8Н], [ΝΉ], Вг. На схеме 104 изображено превращение соединений 103.2, в которых А означает [ОН], [8Н], [ΝΉ], Вг, в эфиры фосфоновой кислоты 19, в которых X означает простую связь, а X' - серу. Согласно данной методике, соединения 103.2 превращают в соединения 19 с использованием описанных ниже методик, схемы 133-197.
Получение промежуточных эфиров фосфоновой кислоты 19, в которых X и X' означают серу
На схемах 105 и 106 представлено получение эфиров фосфоновой кислоты 19, в которых X и X' означают серу. Как представлено на схеме 105, карбоновую кислоту 80.2 конденсируют, как описано на схеме 1, с производным фенилаланина 37.1, при этом получают амид 105.1. Затем продукт превращают, как описано на схеме 49, в диамид
105.2.
Реакции, представленные на схеме 105, используют для получения соединений 105.2, в которых заместитель А означает группу 11пк-Р(О)(ОК1)2, или ее предшественник, такой как [ОН], [8Н], [ΝΉ], Вг. На схеме 106 изображено превращение соединений 105.2, в которых А означает [ОН], [8Н], [ΝΉ], Вг, в эфиры фосфоновой кислоты 19, в которых X и X' означают серу. Согласно данной методике, соединения 105.2 превращают в соединения 19 с использованием описанных ниже методик, схемы 133-197.
Схема 97
Схема 98
- 279 008775 воснм
Схема 99 □сн-г-А
Схема 100
Схема 101
Схема 102
Схема 103
- 280 008775
Схема 104
Схема 105
Схема 106
105.2 19
Получение промежуточных эфиров фосфоновой кислоты 19, в которых X означает серу, а
X' означает простую связь
На схемах 107 и 108 представлено получение эфиров фосфоновой кислоты 19, в которых X означает серу, а X' - простую связь. Согласно данной методике, карбоновую кислоту 91.1 конденсируют, как описано на схеме 1, с производным фенилаланина 37.1, при этом получают амид 107.1. Затем продукт превращают, как описано на схеме 49, в диамид 107.2.
Реакции, представленные на схеме 107, используют для получения соединений 107.2, в которых заместитель А означает группу 11пк-Р(О)(ОК1)2, или ее предшественник, такой как [ОН], [8Н], [ΝΉ], Вг. На схеме 108 изображено превращение соединений 107.2, в которых А означает [ОН], [8Н], [ΝΉ], Вг, в эфиры фосфоновой кислоты 19, в которых X означает серу, а X' - простую связь. Согласно данной методике, соединения 107.2 превращают в соединения с использованием описанных ниже методик, схемы 133-197.
Получение промежуточных эфиров фосфоновой кислоты 20, в которых X и X' означают простые связи.
На схемах 109 и 110 представлено получение эфиров фосфоновой кислоты 20, в которых X и X' означают простые связи. Согласно данной методике, карбоновую кислоту 76.2 конденсируют, как описано на схеме 1, с производным трет-бутиламина 41.1, при этом получают амид 109.1. Затем продукт превращают, как описано на схеме 49, в диамид 109.2.
Реакции, представленные на схеме 109, используют для получения соединений 109.2, в которых заместитель А означает группу 1тк-Р(О)(ОК?)2, или ее предшественник, такой как [ОН], [8Н], [ЫН], Вг. На схеме 110 изображено превращение соединений 109.2, в которых А означает [ОН], [8Н], [ПН], Вг, в эфиры фосфоновой кислоты 20, в которых X и X' означают простые связи. Согласно данной методике, соединения 109.2 превращают в соединения 20 с использованием описанных ниже методик, схемы 133-197.
Получение промежуточных эфиров фосфоновой кислоты 20, в которых X означает простую связь, а X' - серу
На схемах 111 и 112 представлено получение эфиров фосфоновой кислоты 20, в которых X означает простую связь, а X' - серу. Согласно данной методике, карбоновую кислоту 78.2 конденсируют, как описано на схеме 1, с амином 41.1, при этом получают амид 111.1. Затем продукт превращают, как описано на схеме 49, в диамид 111.2.
Реакции, представленные на схеме 111, используют для получения соединений 111.2, в которых заместитель А означает группу 1тк-Р(О)(ОК?)2, или ее предшественник, такой как [ОН], [8Н], [ПН], Вг. На схеме 112 изображено превращение соединений 111.2, в которых А означает [ОН], [8Н], [НН], Вг, в эфиры фосфоновой кислоты 20, в которых X означает простую связь, а X' - серу. Согласно данной методике, соединения 111.2 превращают в соединения с использованием описанных ниже методик, схемы 133-197.
Получение промежуточных эфиров фосфоновой кислоты 20, в которых X и X' означают серу
На схемах 113 и 114 представлено получение эфиров фосфоновой кислоты 20, в которых X и X' означают серу.
- 281 008775
Как представлено на схеме 113, карбоновую кислоту 80.2 конденсируют, как описано на схеме 1, с производным трет-бутиламина 41.1, при этом получают амид 113.1. Затем продукт превращают, как описано на схеме 49, в диамид
113.2.
Реакции, представленные на схеме 113, используют для получения соединений 113.2, в которых заместитель А означает группу 11пк-Р(О)(ОК1)2, или ее предшественник, такой как [ОН], [8Н], [КН], Вг. На схеме 114 изображено превращение соединений 113.2, в которых А означает [ОН], [8Н], [ЛН], Вг, в эфиры фосфоновой кислоты 20, в которых X и X' означают серу. Согласно данной методике, соединения 113.2 превращают в соединения 20 с использованием описанных ниже методик, схемы 133-1997.
Получение промежуточных эфиров фосфоновой кислоты 20, в которых X означает серу, а
X' означает простую связь
На схемах 115 и 116 представлено получение эфиров фосфоновой кислоты 20, в которых X означает серу, а Х' - простую связь. Согласно данной методике, карбоновую кислоту 91.1 конденсируют, как описано на схеме 1, с производным трет-бутиламина 41.1, при этом получают амид 115.1. Затем продукт превращают, как описано на схеме 49, в диамид 115.2.
Реакции, представленные на схеме 115, используют для получения соединений 115.2, в которых заместитель А означает группу 11пк-Р(О)(ОК1)2, или ее предшественник, такой как [ОН], [8Н], [МН], Вг. На схеме 116 изображено превращение соединений 115.2, в которых А означает [ОН], [8Н], [ЛН], Вг, в эфиры фосфоновой кислоты 20, в которых X означает серу, а X' - простую связь. Согласно данной методике, соединения 115.2 превращают в соединения 20 с использованием описанных ниже методик, схемы 133-197.
Получение промежуточных эфиров фосфоновой кислоты 21, в которых X и X' означают простые связи
На схемах 117 и 118 представлено получение эфиров фосфоновой кислоты 21, в которых X и X' означают простые связи. Согласно данной методике, карбоновую кислоту 76.2 конденсируют, как описано на схеме 1, с производным декагидроизохинолина 45.1, при этом получают амид 117.1. Затем продукт превращают, как описано на схеме 49, в диамид 117.2.
Реакции, представленные на схеме 117, используют для получения соединений 117.2, в которых заместитель А означает группу 11пк-Р(О)(ОК1)2, или ее предшественник, такой как [ОН], [8Н], |ΝΙΙ|, Вг. На схеме 118 изображено превращение соединений 117.2, в которых А означает [ОН], [8Н], [^¾ Вг, в эфиры фосфоновой кислоты 21, в которых X и X' означают простые связи. Согласно данной методике, соединения 117.2 превращают в соединения 21 с использованием описанных ниже методик, схемы 133-197.
Получение промежуточных эфиров фосфоновой кислоты 21, в которых X означает простую связь, а X' - серу
На схемах 119 и 120 представлено получение эфиров фосфоновой кислоты 21, в которых X означает простую связь и X' - серу. Согласно данной методике, карбоновую кислоту 78.2 конденсируют, как описано на схеме 1, с амином 45.1, при этом получают амид 119.1. Затем продукт превращают, как описано на схеме 49, в диамид 119.2.
Реакции, представленные на схеме 119, используют для получения соединений 119.2, в которых заместитель А означает группу 11пк-Р(О)(ОК1)2, или ее предшественник, такой как [ОН], [8Н], [NΗ], Вг. На схеме 120 изображено превращение соединений 119.2, в которых А означает [ОН], [8Н], [^¾ Вг, в эфиры фосфоновой кислоты 21, в которых X означает простую связь и X' - серу. Согласно данной методике, соединения 119.2 превращают в соединения 21 с использованием описанных ниже методик, схемы 133-197.
Схема 107
1073!
Схема 108
107.2 19
- 282 008775
Схема 109
- 283 008775
Схема 115
Схема 116
Схема 117
Схема 120
Получение промежуточных эфиров фосфоновой кислоты 21, в которых X и X' означают серу
На схемах 121 и 122 представлено получение эфиров фосфоновой кислоты 21, в которых X и X' означают серу. Как представлено на схеме 121, карбоновую кислоту 80.2 конденсируют с амином 45.1, при этом получают амид 121.1. Затем продукт превращают, как описано на схеме 49, в диамид 121.2.
Реакции, представленные на схеме 121, используют для получения соединений 121.2, в которых заместитель А означает группу 11пк-Р(О)(ОК1)2, или ее предшественник, такой как [ОН], [8Н], [ΝΉ], Вг. На схеме 122 изображено превращение соединений 121.2, в которых А означает [ОН], [8Н], [ΝΉ], Вг, в эфиры фосфоновой кислоты 21, в которых X и X' означают серу. Согласно данной методике, соединения 121.2 превращают в соединения 21 с использованием описанных ниже методик, схемы 133-197.
Получение промежуточных соединений эфиров фосфоновой кислоты 21, в которых X означает серу, а
X' означает простую связь
На схемах 123 и 124 представлено получение эфиров фосфоновой кислоты 21, в которых X означает серу, а X' - простую связь. Согласно данной методике, карбоновую кислоту 91.1 конденсируют, как описано на схеме 1, с амином 45.1, при этом получают амид 123.1. Затем продукт превращают, как описано на схеме 49, в диамид 123.2.
- 284 008775
Реакции, представленные на схеме 123, используют для получения соединений 123.2, в которых заместитель А означает группу 11пк-Р(О)(ОК1)2, или ее предшественник, такой как [ОН], [8Н], [ΝΉ], Вг. На схеме 124 изображено превращение соединений 123.2, в которых А означает [ОН], [8Н], [ΝΉ], Вг, в эфиры фосфоновой кислоты 21, в которых X означает серу, а X' - простую связь. Согласно данной методике, соединения 123.2 превращают в соединения с использованием описанных ниже методик, схемы 133-197.
Получение промежуточных эфиров фосфоновой кислоты 22, в которых X и X' означают простые связи
На схемах 125 и 126 представлено получение эфиров фосфоновой кислоты 22, в которых X и X' означают простые связи. Согласно данной методике, карбоновую кислоту 76.2 конденсируют, как описано на схеме 5, с амином 1.6, при этом получают амид 125.1. Защитную группу ВОС затем удаляют, как описано на схеме 49, при этом получают амин 125.2. Затем последнее соединение кондесируют с карбоновой кислотой 125.3, при этом получают амид
125.4. Получение реагентов на основе карбоновых кислот 125.3 описано на схеме 191.
Реакции, представленные на схеме 125, используют для получения соединений 125.4, в которых заместитель А означает группу 11пк-Р(О)(ОК1)2, или ее предшественник, такой как [ОН], [8Н], [ΝΉ], Вг. На схеме 126 изображено превращение соединений 125.4, в которых А означает [ОН], [8Н], [ΝΉ], Вг, в эфиры фосфоновой кислоты 22, в которых X и X' означают простые связи. Согласно данной методике, соединения 125.4 превращают в соединения 22 с использованием описанных ниже методик, схемы 133-197.
Получение промежуточных эфиров фосфоновой кислоты 22, в которых X означает простую связь и X' - серу
На схемах 127 и 128 представлено получение эфиров фосфоновой кислоты 22, в которых X означает простую связь, а X' - серу. Согласно данной методике, карбоновую кислоту 78.2 конденсируют, как описано на схеме 5, с амином 1.6, при этом получают амид 127.1. Защитную группу ВОС затем удаляют, как описано на схеме 49, при этом получают амин 127.2. Затем последнее соединение конденсируют, как описано на схеме 1, с карбоновой кислотой 125.3, при этом получают амид 127.3.
Реакции, представленные на схеме 127, используют для получения соединений 127.3, в которых заместитель А означает группу 11пк-Р(О)(ОК1)2, или ее предшественник, такой как [ОН], [8Н], [ΝΉ], Вг. На схеме 128 изображено превращение соединений 127.3, в которых А означает [ОН], [8Н], [ΝΉ], Вг, в эфиры фосфоновой кислоты 22, в которых X означает простую связь, а X' - серу. Согласно данной методике, соединения 127.3 превращают в соединения с использованием описанных ниже методик, схемы 133-197.
Получение промежуточных эфиров фосфоновой кислоты 22, в которых X и X' означают серу
На схемах 129 и 130 представлено получение эфиров фосфоновой кислоты 22, в которых X и X' означают серу. Как представлено на схеме 129, карбоновую кислоту 80.2 конденсируют, как описано на схеме 5, с амином 1.6, при этом получают амид 129.1. Защитную группу ВОС затем удаляют, как описано на схеме 49, при этом получают амин
129.2. Затем последнее соединение конденсируют, как описано на схеме 1, с карбоновой кислотой 125.3, при этом получают амид 129.3.
Реакции, представленные на схеме 129, используют для получения соединений 129.3, в которых заместитель А означает группу 11пк-Р(О)(ОК1)2, или ее предшественник, такой как [ОН], [8Н], [ΝΉ], Вг. На схеме 130 изображено превращение соединений 129.3, в которых А означает [ОН], [8Н], [ΝΉ], Вг, в эфиры фосфоновой кислоты 22, в которых X и X' означают серу. Согласно данной методике, соединения 129.3 превращают в соединения 22 с использованием описанных ниже методик, схемы 133-197.
Получение промежуточных соединений эфиров фосфоновой кислоты 22, в которых X означает серу и X' означает простую связь
На схемах 131 и 132 представлено получение эфиров фосфоновой кислоты 22, в которых X означает серу и X' означают простую связь. Согласно данной методике, карбоновую кислоту 91.1 конденсируют, как описано на схеме 5, с амином 1.6, при этом получают амид 131.1. Защитную группу ВОС затем удаляют, как описано на схеме 49, при этом получают амин 131.2. Затем последнее соединение конденсируют, как описано на схеме 1, с карбоновой кислотой 125.3, при этом получают амид 131.3.
Реакции, представленные на схеме 131, используют для получения соединений 131.3, в которых заместитель А означает группу 11пк-Р(О)(ОК1)2, или ее предшественник, такой как [ОН], [8Н], [ΝΉ], Вг. На схеме 132 изображено превращение соединений 131.3, в которых А означает [ОН], [8Н], [ΝΉ], Вг, в эфиры фосфоновой кислоты 22, в которых X означает серу и X' - простую связь. Согласно данной методике, соединения 131.3 превращают в соединения 22 с использованием описанных ниже методик, схемы 133-197.
Схема 125
125.4
Схема 126
Схема 127
- 285 008775
А5
Схема 128
А® н
ΟΑΝ ν н о
СОР1А2П3
127.3 (р'О)2Р(О)11пк
Схема 129
Схема 130
ЗА®
^ЗА11 Аа11
80.2 1.6 * 129.1
О А®
хон О А®
К®
н N Ν Н О
ΟΝΗ2^3
------► О
СОЫАгЯ3 (Πν^Ο^Ν
Р н о (Н1О)аР<О)Нпк 22
Схема 131
Схема 132
ЗА®
ΟΟΝΗ2Ρ3
131.3 (А1О)гР(О)11пк
О Аа
ΟΟΝΠ2Α3
8Н®
О А® и
Получение производных аминоинданола 1.2, включающих остатки фосфоната
На схеме 133 представлено получение различных замещенных производных 3-аминоиндан-1,2-диола, получение которого описано в работе Й.Мей.СЬет., 1991, 34, 1228. Спирты, тиолы, амины и бромсодержащие соединения, представленные на схеме 133, можно превратить в фосфонатсодержащие реагенты 1.2, как описано ниже, схемы 134-137. Реагенты 1.2 используют для получения эфиров фософоновой кислоты 1 и 16. Для изменения заместителей в положении 1 исходное вещество 133.1 превращают защищенное соединение 133.2. Например, аминоспирт 133.1 обрабатывают 2-метоксипропеном в присутствии кислотного катализатора, такого как паратолуолсульфоновая кислота, в растворителе, таком как тетрагидрофуран, как описано в заявке АО 9628439, при этом получают ацетонидсодержащий продукт 133.2.
Аминогруппу, содержащуюся в 133.2, защищают, при этом получают промежуточное соединение 133.3, в котором К12 означает защитную группу, устойчивую в условиях соответствующих реакций. Например, К12 может озна
- 286 008775 чать карбобензилокси (сЪ/р трет-бутоксикарбонил (ВОС) и т.п., как описано в книге Рго!ес!1Уе Огоирз т Огдашс 8уп1йе818 (Защитные группы в органическом синтезе), Т.^. Огеепе, Р.О.М. \¥и(8, ^11еу, 8есопС ЬйШоп 1990, р. 309.
Свободную гидроксильную группу, присутствующую в Ν-замещенном ацетониде 133.3, затем превращают в пригодную уходящую группу, такую как, например, трифторметилсульфонилокси, паратолуолсульфонилокси или предпочтительно, метансульфонилокси. Данное превращение проводят при обработке соединения 133.3 небольшим избытком соответствующего хлорангидрида или ангидрида в присутствии органического основания.
Например, при обработке соединения 133 метансульфонилхлоридом и пиридином в дихлорметане при температуре окружающей среды получают мезилат 133.4.
α-Мезилатную группу в продукте 133.4 затем подвергают реакции нуклеофильного замещения азотом, серой или кислородом для введения различных гетероатомов с обращением стереохимической конформации.
Например, мезилат 133.4 взаимодействует с нуклеофильным азотом, таким как фталимид калия или бис(триметилсилил)амид натрия, как описано в книге Сотргейеп81уе Огдашс Тгап81<>гта(1оп8 (Превращения в современной органической химии), К.С., Ьагоск, УСН, р. 399, при этом получают амин 133.9. Предпочтительно, мезилат 133.4 взаимодействует, как описано в работе Апде\у.С11ет.1п(.Ес1., 7, 919, 1968, с одним молярным эквивалентом фталимида калия в диполярном апротонном растворителе, таком как, например, диметилформамид, при температуре окружающей среды, при этом получают продукт замещения 133.5, в котором ΝΙΧ'Ρ1’ означает фталимидо. Удаление фталимидной группы, например, при обработке спиртовым раствором гидразина при температуре окружающей среды, как описано в работе З.Огд.Ытет., 38, 3034, 1973, приводит к получению β-амина 133.9.
Мезилат 133.4 обрабатывают нуклеофильной серой, например, тиоацетатом калия, как описано в работе Те!. ЬеИ., 1992, 4099, или тиофосфатом натрия, как описано в работе Ас1а С1тет. 8сапС., 1960, 1980, для замещения мезилатной группы, после чего проводят гидролиз в мягких основных условиях, например, при обработке водным раствором бикарбоната натрия или водным раствором аммиака, при этом получают β-тиол 133.12.
Предпочтительно, мезилат 133.4 взаимодействует с одним молярным эквивалентом тиоацетата калия в полярном апротонном растворителе, таком как, например, диметилформамид, при температуре окружающей среды, при этом получают тиоацетат 133.8. Затем продукт обрабатывают в мягких условиях основанием, таким как, например, водный раствор аммиака, в пристутствии органического сорастворителя, такого как этанол, при температуре окружающей среды, при этом получают β-тиол 133.12.
Мезилат 133.4 превращают в β-карбинол 133.7 при обработке нуклеофильным кислородом. Превращение эфиров сульфоновой кислоты и их производных в соответствующие карбинолы описано, например, в книге, Сотрге11еп81ке Огдашс Тгап8!огта!юп8 (Превращения в современной органической химии), К.С., Ьагоск, УСН, р.481. Например, мезилат может взаимодействовать с супероксидом калия в присутствии краун-эфира, такого как 18-краун-6, как описано в работе Те!. Ье!!., 3183, 1975, при этом получают β-карбинол 133.7.
Карбинол 133.3 превращают также в β-бромсодержащее содинение 133.6. Методы превращения карбинолов в бромсодержащие соединения описаны, например, в книге, Сотргейеп81уе Огдашс Тгап8!огта!юп8 (Превращения в современной органической химии), К.С., Ьагоск, УСН, р.356.
Например, α-карбинол 133.3 взаимодействует с гексабромэтаном и трифенилфосфином в апротонном растворителе, таком как этилацетат, как описано в работе 8уп., 139, 1983, при этом получают β-бромсодержащее соединение 133.6.
Согласно описанным выше методикам превращения α-карбинола 133.3 в в-ориентироваиный амин 133.9, тиол 133.12 и бромсодержащее соединение 133.6, β-карбинол 133.7 превращают в α-ориентированный амин или тиол
133.11 или бромсодержащее соединение 133.10.
На схемах 134-137 представлено получение производных аминоинданола, включающих группу 1ткР(О)(ОК1)2, полученную из промежуточных соединений, синтез которых описан выше (схема 133).
На схеме 134 изображено получение эфиров фосфоновой кислоты, присоединенных к ядру аминоинданола через углеводородную цепь или гетероатом О, 8 или Ν. Согласно данной методике, гетерозамещенный инданол 134.1 взаимодействует с бромалкилфосфонатом 134.2, в присутствии подходящего основания. Выбор основания, необходимого для данного превращения, зависит от природы гетероатома X. Например, если X означает N или 8, то следует использовать избыток неорганического основания, такого как, например, карбонат калия, в присутствии органического расторителя, такого как диметилформамид. Реакцию проводят в интервале оттемпературы окружающей среды до приблизительно 80°С, при этом получают продукты замещения 134.3. Если X означает О, то используют эквимолярное количество сильного основания, такого как, например, гексаметилдисилазид лития и т.п., в присутствии растворителя, такого как тетрагидрофуран. После удаления защитной группы К12 получают амид 134.4.
Напрмер, β-тиол 133.12 взаимодействует с эквимолярным количеством диалкилового эфира 4-бромбутилфосфоновой кислоты 134.5, синтез которого описан в работе 8уп!Ье818, 1999, 9, 909, в диметилформамиде, содержащем избыток карбоната калия, при приблизительно 60°С, при этом получают тиоэфир фосфоновой кислоты 134.6. После удаления защитных групп получают амин 134.7. При использовании описанных выше методик, но при замене тиола 133.12 на различные карбинолы, тиолы или амины 134.1, и/или различные бромалкилфосфонаты 134.2, можно получать соответствующие продукты 134.4.
На схеме 135 изображено получение производных аминоинданола, в которых остаток эфира фосфоновой кислоты присоединен через атом азота и углеводородную цепь. Согласно данному методу, аминоинданол 135.1 взаимодействует с формилзамещенным эфиром фосфоновой кислоты в условиях восстановительного аминирования. Получение аминов в условиях восстановительного аминирования описано, например, в книге Сотргейеп81уе Огдашс Тгап8!огта!юп8 (Превращения в современной органической химии), К.С., Ьагоск, УСН, р.421. Согласно данной методике, амин 135.1 и альдегид 135.2 взаимодействуют в присутствии восстановительного агента, такого как, например, боран, цианоборгидрид натрия или гидрид дииизобутилалюминия, при этом получают амин 135.3. После удаления защитной группы К12 получают амин 135.4.
Например, эквимолярные количества амина 133.11 и диалкилформилфосфоната 135.5, полученного, как описано в патенте США 3784590, взаимодействуют в присутствии цианоборгидрида натрия и уксусной кислоты, как
- 287 008775 описано, например, в работе .1.Ат.С11ет.8ос., 91, 3996, 1969, при этом получают продукт 135.6, из которого после удаления защитных групп получают амин 135.7. Согласно описанным выше методикам, но при замене α-амина
133.11 на β-амин 133.9 и/или на различные формилзамещенные фосфинаты 135.2, можно получать соответствующие продукты 135.4.
На схеме 136 представлено получение фосфонатов аминоинданола, в которых остаток фосфоновой кислоты присоединен к ядру через гетероатом и один атом углерода. Согласно данной методике, карбинол, тиол или амин
136.1 взаимодействуют с диалкиловым эфиром трифторметилсульфонилоксифосфоновой кислоты 136.2 в присутствии подходящего основания, при этом получают продукт алкилирования 136.3. После удаления защиты в продукте 136.3 получают амин 136.4. Выбор основания для данной реакции между соединениями 136.1 и 136.2 зависит от природы гетероатома X. Например, если X означает N или 8, то следует использовать избыток неорганического основания, такого как, например, карбонат калия, карбонат цезия или т.п., в присутствии органического растворителя, такого как диметилформамид. Реакцию проводят в интервале от температуры окружающей среды до приблизительно 80°С, при этом получают продукты замещения 136.3. Если X означает О, то используют эквимолярное количество сильного основания, такого как, например, гексаметилдисилазид лития, гидрид натрия и т.п., в присутствии растворителя, такого как тетрагидрофуран.
Например, α-карбинол 133.3 взаимодействует с одним эквивалентом гексаметилдисилазида лития в тетрагидрофуране, затем добавляют эквимолярное количество диалкилового эфира трифторметилсульфонилоксиметилфософновой кислоты 136.5, синтез которого описан в работе Теб.Ьеб!., 1986, 27, 1497, при этом получают эфир 136.6. После удаления защитной группы К12 получают амин 136.7.
С использованием описанных выше методик, но при замене α-карбинола 133.3 на различные карбинолы, тиолы или амины 136.1, и/или на различные диалкиловые эфиры трифторметилсульфонилоксиметилфосфоновой кислоты 136.2, можно получить соответсвтующие продукты 136.4.
На схеме 137 представлено получение эфиров аминоинданолфосфоновой кислоты, в которых остаток эфира фосфоновой кислоты присоединен непосредственно к аминоинданольному ядру.
Согласно данной методике, производное броминданола 137.1 взаимодействует с диалкилфосфитом натрия в подходящем апротонном растворителе, таком как диметилформамид или Ν-метилпирролидинон. Удаление бромзаместителя приводит к образованию фосфоната 137.3. После удаления защитной группы К12 получают амин 137.4.
Например, эквимолярные количества α-бромсодержащего соединения 133.10 и диалкилфосфита натрия 137.2 растворяют в диметилформамиде и полученную смесь нагревают при приблизительно 60°С, как описано в работе б. Меб. СЬет., 35, 1371, 1992, при этом получают β-фосфонат 137.5.
В другом варианте, соединение фосфоната 137.5 получают по реакции Арбузова между бромсодержащим соединением 133.10 и триал килфосфитом Р(ОК')3. Согласно данной методике, как описано в работе НапбЬ. ОгдапорЬозрЬогиз Сйет., 1992, 115, смесь реагентов нагревают при температуре приблизительно 100°С, при этом получают продукт 137.5. После удаления защиты в последнем соединении получают амин 137.6.
С использованием описанных выше методик, но с при замене α-бромсодержащего соединения 133.10 на βбромсодержащее соединение 133.6 и/или различные фосфиты 137.2 получают соответствующие фосфонаты 137.4.
Получение промежуточных соединений фенилпропионовой кислоты 5.1, включающих остатки фосфоната
Производные фенилпропионовой кислоты, включающие заместитель 11пк-Р(О)(ОК1)2, получают согласно реакциям, представленным на схемах 139-143 с использованием в качестве исходного вещества различных замещенных фенилпропионовых кислот. Производные фенилпропионовой кислоты 5.1 используют для получения эфиров фосфоновой кислоты 2, в которых X означает простую связь.
Замешенные фенилпропионовые кислоты, необходимые для реакций, представленных на схемах 139-143, являются комерческими препаратами; синтез различных замещенных фенилпропионовых кислот подробно описан. Для получения замещенных фенилпропионовых кислот, которые не являются коммерческими препаратами и синтез которых не был описан ранее, используются хорошо известные способы. Примеры методов синтеза замещенных фенилпропионовых кислот из коммерческих исходных веществ представлены на схеме 138.
Например, различные замещенные бензальдегиды 138.1 взаимодействуют по реакции Виттига с карбоэтоксиметилентрифенилфосфораном 138.2, как описано в книге У11б С11ет1з1гу, А.У.боЬпзоп, Асабеинс Ргезз, 1966, р.132, при этом получают соответствующие эфиры коричной кислоты 138.3. Эквимолярные количества реагентов 138.1 и
138.2 нагревают в инертном растворителе, таком как диоксан или диметилформамид при приблизительно 50°С, при этом получают продукт 138.3. После восстановления двойной связи в продукте 138.3 получают насыщенный эфир 138.6, (X = Н), из которого после гидролиза получают промежуточное соединение фенилпропионовой кислоты 138.10.
Способы восстановления двойных связей углерод-углерод описаны, например, в книге С<>трге11епз1У'е Огдашс ТгаизГогтаНоиз (Превращения в современной органической химии), К.С., Ьагоск, УСН, р.6. Типичные доступные методы восстановления включают каталитическое гидрирование, например, с использованием в качестве катализатора палладия, как описано в книге Нубгодепабюп МебЬобз (Методы гидрирования), Γ.Ν. Ку1апбег, Асабетнс Ргезз, Эе\г Уогк, 1985, гидроборирование-протонолиз, как описано в работе б.Ат.С11ет.8ос, 81, 4108, 1959, или восстановление с помощью диимида, как описано в работе ТО^СЬет., 52, 4665, 1987. Выбор метода восстановления осуществяют специалисты в данной области техники в зависимости от природы групп заместителей, присоединенных к эфиру коричной кислоты 138.3.
В другом варианте, эфиры коричной кислоты 138.3 получают с использованием в качестве катализатора палладия по реакции Хека между соответственно замещенным бромбензолом 138.5 и этиловым эфиром акриловой кислоты 138.4. Согласно данной методике, замещенный бромбензол 138.5 взаимодействует с этиловым эфиром акриловой кислоты в присутствии катализатора на основе палладия (II), как описано в работе б.Меб.Сйет., 35, 1371, 1992, при этом получают эфир коричной кислоты 138.3. Эквимолярные количества рагентов 138.4 и 138.5 растворяют в полярном апротонном растворителе, таком как диметилформамид или тетрагидрофуран при приблизительно 60°С в присутствии приблизительно 3 мол.%, например, хлорида бис(трифенилфосфин)палладия(11) и триэтиламина,
- 288 008775 при этом получают продукт 138.3.
В другом варианте, производные замещенных фенилпропионовых кислот получают из соответственно замещенных метилбензолов 138.7. Согласно данной методике, метилбензол 138.7 подвергают свободно-радикальному бромированию, например, по реакции с эквимолярным количеством Ν-бромсукцинимида, как описано в работе СНет.Кеу., 63, 21, 1963, при этом получают производное бромметила 138.8. Затем последнее соединение конденсируют с солью эфира малоновой кислоты, например, с динатриевой солью диэтилового эфира малоновой кислоты 138.9, как описано в книге 8уп(Не(1с Огдатс СЕет1з!гу (Синтезы в органической химии), К.В.кадпег, Н.Э./.оок, к11еу, 1953, р.489, при этом получают продукт замещения 138.6 (^СООЕ!). Затем последнее соединение подвергают гидролизу и декарбоксилированию, например, при обработке водным раствором щелочи или разбавленным водным раствором кислоты, при этом получают фенилпропионовую кислоту 138.10.
На схеме 139 представлен синтез фосфонатсодержащих фенилпропионовых кислот, в которых остаток фосфоната присоединен к фенильному кольцу через ароматическую группу. Согласно данной методике, проводят защиту карбоксильной группы в бромзамещенном производном фенилпропионовой кислоты 139.1. Ме'тоды защиты карбоновых кислот описаны, например, в книге Рго!ес!1Уе Огоирз т Огдатс 8уп!Нез1з (Защитные группы в органическом синтезе), Т.к. Огеепе, Р.О.М. ки!з, к11еу, 8есопб Ебйюп 1990, р.224. Затем продукт 139.2 подвергают обмену галогенметил, например, по реакции с алкиллитием, при этом получают продукт 139.3, в котором М означает литий. Затем последний продукт подвергают конденсации, катализируемой палладием(11) или палладием(0), как описано в книге СотргеНепз1уе Огдатс ТгапзГогтайопз (Превращения в современной органической химии), К.С., кагоск, УСН, 1989, р.57. Соединение 139.3 сначала превращают в бороновую кислоту 139.4 по реакции с триалкилборатом, и продукт бороновой кислоты конденсируют с диалкиловым эфиром бромфенилфосфоновой кислоты 139.5, при этом получают продукт 139.6. После удаления защитных групп получают промежуточное соединение фософнатзамещенной фенилпропионовой кислоты 139.7.
Например, 4-бромфенилпропионовую кислоту 139.8, полученную, как описано в патенте США 4032533, превращают в хлорангидрид, например, при обработке тионилхлоридом, оксалилхлоридом и т.п. Затем хлорангидрид конденсируют с 3-метил-3-оксетанметанолом 139.9 (А1бг1сН) в присутствии третичного органического основания, такого как пиридин, в растворителе, таком как дихлорметан, при этом получают эфир 139.10. Затем данный продукт подвергают перегруппировке при обработке эфиратом трифторидбора в дихлорметане при приблизительно -15°С, как описано в книге Рго!ес!1уе Огоирз т Огдатс 8уп1Ьез1з (Защитные группы в органическом синтезе), Т.к. Огеепе, Р.О.М. ки!з, к11еу, 8есопб Ебйюп 1990, р.268, при этом получают ортоэфир 139.11, известный под названием эфир ОВО. Затем последний продукт конденсируют с 1 молярным эквивалентом н-бутиллития в растворителе, таком как эфир, при приблизительно -80°С, при этом получают производное лития, которое конденсируют с триалкилборатом, как описано в работе .(.ОгдапотеГСНеш., 1999, 581, 82, при этом получают боронат 139.12. Полученный продукт конденсируют в пристутсвии каталитического количества тетракис(трифенилфосфин)палладия(0) и неорганического основания, такого как карбонат натрия, с диалкиловым эфиром 4-бромфенилфосфоновой кислоты 139.13, полученного, как описано в работе .(.СНет.8ос, Регкт Тгапз., 1977, 2, 789, при этом получают продукт конденсации 139.14. После удаления защитных групп, например, при обработке водным раствором в пиридине эфира птолуолсульфоната, как описано в работе Сап..(.СНет., 61, 712, 1983, получают карбоновую кислоту 139.15.
С использованием описанных выше методик, но при замене 4-бромфенилпропионовой кислоты 139.8 на различные бромфенилпропионовые кислоты 139.1 и/или различные диалкиловые эфиры бромфенилфосфоновой кислоты 139.5, получают соответствующие продукты 139.7.
На схеме 140 представлен синтез фенилпропионовых кислот, в которых эфир фосфоновой кислоты присоединен к фенильному кольцу через гетероатом. Согласно данной методике, подходящую защищенную гидрокси-, тиоили аминозамещенную фенил пропионовую кислоту 140.1 конденсируют с производным гидроксиметилового эфира диалкилфосфоновой кислоты 140.2, в котором Бу означает уходящую группу, такую как метансульфонилокси и т.п. Реакцию проводят в полярном апротонном растворителе в присутствии органического или неорганического основания, при этом получают продукт замещения 140.3. После удаления защитных групп получают карбоновую кислоту
140.4.
Например, триэтоксиэтиловый эфир 3-гидроксифенилпропионовой кислоты 140.5, полученный при взаимодействии 3-гидроксифенилпропионовой кислоты (Е1ика) с трихлорэтанолом и дициклогексилкарбодиимидом,как описано в работе .1.Ат.СНет.8ос., 88, 852, 1966, конденсируют с диалкиловым эфиром трифторметансульфонилоксиметилфосфоновой кислоты 140.6, полученным, как описано в работе Те!.Ее!!., 1986, 27, 1477, при этом получают эфир 140.7. Эквимолярные количества реагентов смешивают в полярном растворителе, таком как диметилформамид, в присутствии основания, такого как карбонат калия, при приблизительно 50°С, при этом получают продукт 140.7. После удаления группы трихлорэтилового эфира, например, при обработке цинком в уксусной кислоте при 0°С, как описано в работе .1.Ат.СНет.8ос., 88, 852, 1966, получают карбоновую кислоту 140.8. С использованием описанных выше методик, но при замене фенола 140.5 на различные фенолы, тиолы или амины 140.1, и/или различные фосфонаты 140.2, получают соответствующие продукты 140.4.
На схеме 141 представлен синтез фенилпропионовых кислот, в которых остаток фосфоната присоединен через цепь, содержащую гетероатом. Согласно данной методике, карбоксилзащищенную галогенметилзамещенную фенилпропионовую кислоту 141.1 конденсируют с диалкил-, гидрокси-, тио- или аминозамещенным алкилфосфонатом
141.2. Реакцию проводят в присутствии основания в полярном апротонном растворителе, таком как диоксан или Νметилпирролидинон. Выбор основания, используемого в реакции, зависит от природы реагента 141.2. Например, если X означает О, то следует использовать сильное основание, такое как, например, гексаметилдисилилазидлития или трет-бутоксид калия. Если X означает 8, ΝΉ или Ν-алкил, то следует использовать неорганическое основание, такое как карбонат цезия и т. п.
Например, 4-бромметилфенилпропионовую кислоту, полученную, как описано в патенте США 4032533, превращают в метоксиметиловый эфир 141.5 при взаимодействии метоксиметилхлорида и триэтиламина в диметилформамиде, как описано в работе .(.СНет.8ос, 2127, 1965. Эквимолярные количества эфира 141.5 и диалкиловго эфира 2-аминоэтилфосфоновой кислоты 141.6, полученного, как описано в работе .(.Огд.СНеш., 2000, 65, 676, конденси
- 289 008775 руют в диметилформамиде при приблизительно 80°С в присутствии карбоната калия, при этом получают продукт замещения 141.7. После удаления защитных групп, например, при обработке триметилсилилбромидом и следовыми количествами метанола, как описано в работе Л1йпсЫтюа Лс1а, 11, 23, 1978, получают карбоновую кислоту 141.8. С использованием описанных выше методик, но при замене амина 141.6 на различные амины, спирты или тиолы 141.2, и/или различные галогенметилзамещенные фенилпропионовые кислоты 141.1, получают соответствующие продукты
141.4.
На схеме 142 представлен синтез эфиров фосфоновой кислоты, присоединенных к фенильному кольцу через ато кислорода или серы, по реакции Мицунобу. Согласно данной методике, защищенная гидрокси- или тиозамещенная фенилпропионовая кислота 142.1 взаимодействует диалкиловым эфиром гидрокиалкилфосфоновой кислоты
142.2. Реакцию конденсации между соединениями 142.1 и 142.2 проводят в присутствии триарилфосфина и диэтилового эфира азодикарбоновой кислоты, как описано в работе Огд. КеасК, 1992, 42, 335. После удаления защитных групп в продукте 142.3 получают карбоновую кислоту 142.4.
Например, 3-меркаптофенилпропионовую кислоту (Арт СБетюа1з) превращают в трет-бутиловый эфир 142.5 при обработке карбонилдиимидазолом, трет-бутинолом и диазабициклоундеценом, как описано в работе 8уп1Ьез1з, 833, 1982. Эфир взаимодействует с диалкиловым эфиром гидроксиметилфосфоновой кислоты 142.6, полученной, как описано в работе 8уп1Ьез1з, 4, 327, 1998, в присутствии трифенилфосфина, триэтиламина и диэтилового эфира азодикарбоновой кислоты, при этом получают тиоэфир 142.7. Трет-бутильную группу удаляют при обработке муравьиной кислотой при температуре окружающей среды, как описано в работе Й.Огд.СБет., 42, 3972, 1977, при этом получают карбоновую кислоту 142.8. С использованием описанных выше методик, но при замене тиола 142.5 на различные фенолы или тиолы 142.1, и/или различные гидроксиалкиловые эфиры фосфоновой кислоты 142.2, получают соответствующие продукты 142.4.
На схеме 143 представлен синтез фенилпропионовых кислот, присоединенных к эфиру фосфоновой кислоты через ароматическое или гетероароматическое кольцо. Продукты 143.3 получают согласно реакции алкилирования, в которой бромметиларил или гетероариловый эфир фосфоновой кислоты 143.1 взаимодействует с карбоксилзащищенной гидрокси-, тио- или аминозамещенной фенилпропионовой кислотой 140.1. Реакцию проводят в присутствии основания, природу которого определяют природой заместителя X в реагенте 140.1. Например, если X означает О, то используют сильное основание, такое как гексаметилдисилазид лития или гидрид натрия. Если X означает 8 или Ы, то используют органическое или неорганическое основание, такое как диизопропилэтиламин или карбонат цезия. После удаления защитных групп в алкилированном продукте 143.2 получают карбоновую кислоту 143.3.
Например, 3-(4-аминофенил)пропионовую кислоту (А1йпсБ) конденсируют с трет-бутилхлордиметилсиланом и имидазолом в диметилформамиде, как описано в книге Рго1ес11те Огоирз т Огдашс 8уп11тез1з (Защитные группы в органическом синтезе), Т.А. Огеепе, Р.О.М. Аи1з, А11еу, 8есопй Еййюп 1990, р.262, при этом получают силиловый эфир 143.4. Полученное соединение взаимодействует с эквимолярным количеством диалкилового эфира 4бромметилбензилфосфоновой кислоты 143.5, полученной, как описано в работе Те1.1,е11., 1998, 54, 9341, в присутствии карбоната цезия в диметилформамиде при температуре окружающей среды, при этом получают продукт 143.6. Силиловый эфир удаляют при обработке фторидом тетрабутиламмония в тетрагидрофуране при температре окружающей среды, как описано в работе Й.Ат.СБет.8ос, 94, 6190, 1972, при этом получают карбоновую кислоту 143.7.
С использованием описанных выше методик, но при замене амина 143.4 на различные фенолы, меркаптаны или амины 140.1, и/или различные галогенметиловые эфиры фосфоновой кислоты 143.1, получают соответствующие продукты 143.3.
Схема 133
133.1 н|£ = защитная группа 133д 133.5
Χ = 8,ΝΗ
133.10 133.11 133.12
- 290 008775
Схема 134
134.7
ВгЮНЩРЮИОН’Ъ
134.6
Схема 135
Метод
136.2
136.1
Схема 136
Пример МСуР. РН
ТЮСНгР(0)(ОН’)г
133.3
136.5
Схема 137
- 291 008775
Схема 138
1СООН]
139.4
Схема 139
СООН1
(ОН)г
- 292 008775
Схема 140
Метод
ХСННР(О)(ОН1)г
ОСН2Р(О)(ОН1)2 .4 № Нили алкай ίνΟΗΗΡ(Ο)(ΟΑ1)2
ОСН2Р(О)(ОН‘)г
ΤΚΧΗοΡίΟχΟΠ1),
Схема 141
Х(СНг)пР(О)(0Н1)2
141Л
ΝΗ(ΟΗ2)2Ρ(Ο)(ΟΗ1)2 соон
Х(СН2)ПР(О)(ОН')2
СОМОМ
МОМ = ОСНгОСН3
141.5
141.7
Схема 142
141.8
Метод
НОСНВРСОХОН1^
142.2 л,ХСННР(ОКОН’)г
О ^ХСННР{О>(ОН1)2 с
СООН
Х = О, 3
142.1
Пример соон соон
142.3
142.4
НОСН2Р(О)(ОН1)2
СООВи*
142.5
142Έ
^.ЗСН2Р(О)(0Н*)г к,СООВи1
142.7
Схема 143
6СН2Р(О)(ОН’|г
СООН
142.8
- 293 008775
Получение фосфонатсодержащих производных тиофенола 7.1
На схемах 144-153 представлено получение фосфопатсодержаших производных тиофенола 7.1, которые используют при синтезе промежуточных соединений эфиров фосфоновой кислоты 2, 14 и 19, в которых X означает серу, и промежуточного соединения 15, в которых X' означает серу.
На схеме 144 представлен синтез производных тиофенола, в которых остаток эфира фосфоновой кислоты присоединен напрямую к фенольному кольцу. Согласно данной методике, галогензамещенный тиофенол 144.1 защищают с образованием продукта 144.2. Защита тиофенолов и удаление защитных групп описана в книге Рго!есйуе Огоирз т Огдашс 8уп1Иез1з ('Защитные группы в органическом синтезе), Т.'МЗ Огеепе, Р.О.М. ^и!з, ^11еу, 8есопд Ебйюп 1990, р.277. Например, тиольные заместители защищают как триалкилсилилокси группы. Триалкилсилильные группы вводят при взаимодействии тиофенола с хлортриалкилсиланом и основанием, таким как имидазол. В другом варианте, тиольные заместители защищают путем превращения их в трет-бутиловые или адамантиловые тиоэфиры, или в 4-метоксибензиловые тиоэфиры, которые получают при взаимодействии тиола с 4-метоксибензилхлоридом в присутствии гидроксида аммония, как описано в работе Ви11.СИет.8ос.1рп., 37, 433, 1974. Затем продукт конденсируют в присутствии палладиевого катализатора с диалкилфосфитом 144.3, при этом получают эфир фософновой кисоты 144.4. Получение арилфосфонатов конденсацией арилгалогенидов с диалкилфосфитами описано в работе Д.Меб.СИет., 35, 1371, 1992. Затем группу, тиолзащитную группу, удаляют, как описано выше, при этом получают тиол 144.5.
Например, 3-бромтиофенол 144.6 превращают в 9-производное флуоренилметила (Гш) 144.7 при взаимодействии 9-флуоренилметилхлорида и диизопропилэтиламина в диметилформамиде, как описано в работе 1п!.1. Рер!. Рго!ет Кез., 20, 434, 1982. Затем продукт конденсируют с диалкилфосфитом 144.3, при этом получают эфир фосфоновой кислоты 144.8. Получение арилфосфонатов путем конденсации арилбромидов с диалкилфосфитами описано в работе Д.Меб.СИет., 35, 1371, 1992. Содинение 144.7 конденсируют в толуоле при кипячении с обратным холодильником с диалкилфосфитом 144.3, триэтиламином и тетракис(трифенилфосфин)палладием(0), как описано в работе Д.Меб.СИет., 35, 1371, 1992, при этом получают эфир фосфоновой кислоты 144.8. Затем защитную группу Гт удаляют при обработке продукта пиперидином в диметилформамиде при температуре окружающей среды, как описано в работе ^.СИет.8οс.СИет.Сοшш., 1501, 1986, при этом получают тиол 144.9.
С использованием описанных выше методик, но при замене 3-бромтиофенола 144.6 на различные тиофенолы
144.1 и/или различные диалкилфосфиты 144.3, получают соответствующие продукты 144.5.
На схеме 145 представлен другой способ получения тиофенолов с напрямую присоединенной фосфонатной группой. Согласно данной методике подходящий защищенный галогензамещенный тиофенол 145.2 металлируют, например, при взаимодействии с магнием, или трансметаллируют реагентом на основе алкиллития, при этом получают металлированное производное 145.3. Последнее соединение конденсируют с галогендиалкилфосфитом 145.4, при этом получают продукт 145.5, из которого после удаления защитных групп получают тиофенол 145.6.
Например, 4-бромтиофенол 145.7 превращают в 8-трифенилметильное (тритил) производное 145.8, как описано в книге Рго!есйуе Огоирз т Огдашс 8уп1Иез1з (Защитные группы в органическом синтезе), Т.'МЗ Огеепе, Р.О.М. ^и!з, ^11еу, 1991, р.287. Продукт превращают в производное лития 145.9 при взаимодействии с бутиллитием в эфирном растворителе при низкой температуре, и полученное литийсодержащее вещество конденсируют с диалкилхлорфосфитом 145.10, при этом получают эфир фосфоновой кислоты 145.11. После удаления тритильной группы, например, при обработке разбавленной соляной кислотой в уксусной кислоте, как описано в работе Д.Огд.СИет., 31, 1118, 1966, получают тиол 145.12.
С использованием описанных выше методик, но при замене бромсодержащего соединения 145.7 на различные галогенсодержащие соединения 145.1 и/или различные диалкилфосфиты 145.4, получают соответствующие тиолы
145.6.
На схеме 146 представлен синтез фосфонатзамещенных тиофенолов, в которых фосфонатная группа присоединена через 1 атом углерода. Согласно данной методике, подходящий защищенный метилзамещенный тиофенол
146.1 подвергают свободно-радикальному бромированию, при этом получают бромметилсодержащий продукт 146.2. Соединение конденсируют с диалкилфосфитом натрия 146.3 или триалкилфосфитом, при этом получают продукт замещения или перегруппировки 146.4, из которого после удаления защитных групп получают тиофенол 146.5.
Например, 2-метилтиофенол 146.5 защищают путем превращения в производное бензоила 146.7, как описано в книге Рго!есйуе Огоирз т Огдашс 8уп!Иез1з (Защитные группы в органическом синтезе), Т.^. Огеепе, Р.О.М. ^и!з, ^11еу, 1991, р.298. Продукт конденсируют с Ν-бромсукцинимидом в этилацетате, при этом получают бромметилсодержащий продукт 146.8. Полученное соединение конденсируют с диалкилфосфитом натрия 146.3, как описано в работе РМеб.СИет., 35,1371, 1992, при этом получают продукт 146.9.
В другом варианте бромметилсодержащее соединение 146.8 превращают в эфир фосфоновой кислоты 146.9 по реакции Арбузова, например, как описано в работе НапдЪ. ОгдапорИозрИогиз СИет., 1992, 115. Согласно данной методике бромметилсодержащее соединение 146.8 нагревают с триалкилфосфатом Р(ОК*)3 при приблизительно 100°С, при этом получают эфир фосфоновой кислоты 146.9. После удаления защитных групп в фосфонате 146.9, например, при обработке водным раствором аммиака, как описано в работе 1.Ат.СИет.8ос, 85, 1337, 1963, получают тиол 146.10.
С использованием описанных выше методик, но при замене бромметилсодержащего соединения 146.8 на различные бромметилсодержащие соединения 146.2 получают соответствующие тиолы 146.5.
На схеме 147 представлен синтез тиофенолов, содержащих остаток эфиров фосфоновой кислоты, присоединенных к фенильному ядру через атом кислорода или серы. Согласно данной методике подходящий защищенный гидрокси- или тиозамещенный тиофенол 147.1 конденсируютсдиалкиловым эфиром гидроксиалкилфосфоновой кислоты 147.2 в условиях реакции Мицунобу, например, как описано в работе Огд.Кеас!., 1992, 42, 335, при этом получают продукт конденсации 147.3. После удаления защитных групп получают О- или 8-связанные продукты 147.4.
Например, 3-гидрокситиофенол 147.5 превращают в монотритильный эфир 147.6 по реакции с одним эквивалентом тритилхлорида, как описано выше. Полученное соединение конденсируют с диэтиловым эфиром азодикарбоновой кислоты, трифенилфосфином и диалкиловым эфиром 1-гидроксиметилфосфоновой кислоты 147.7 в бензо
- 294 008775 ле, как описано в работе 8уп1Ре818, 4, 327, 1998, при этом получают эфир 147.8. После удаления защитных тритильных групп, как описано выше, получают тиофенол 147.9. С использованием описанных выше методик, но при замене фенола 147.5 на различные фенолы или тиофенолы 147.1, получают соответствующие тиолы 147.4.
На схеме 148 представлен синтез тиофенолов 148.4, содержащих остаток эфира фосфоновой кислоты, присоедененного к фенильному ядру через атом кислорода, серы или азота. Согласно данной методике подходящий защищенный О, 8 или Ν-замещенный тиофенол 148.1 конденсируют с активированным эфиром, например, с трифторметансульфонатом 148.2, или с диалкиловым эфиром гидроксиалкилфосфоновой кислоты, при этом получают продукт конденсации 148.3. После удаления защитных групп получают тиол 148.4.
Например, 4-метиламинотиофенол 148.5 конденсируют в дихлорметане с одним эквивалентом ацетилхлорида и основанием, таким как пиридин, как описано в книге Рго!ес!1Уе Огоир8 т Огдашс 8уп!Ре818 (Защитные группы в органическом синтезе), Т.У. Огеепе, Р.О.М. Уи!8, У11еу, 1991, р.298, при этом получают 8-ацетилсодержащий продукт 148.6. Полученное вещество конденсируют с диалкиловым эфиром трифторметансульфонилоксиметилфосфоновой кислоты 148.7, получение которого описано в работе Те!.Ьей., 1986, 27, 1477, при этом получают продукт замещения 148.8. Предпочтительно, эквимолярные количества эфира фосфоновой кислоты 148.7 и амина 148.6 конденсируют в апротонном растворителе, таком как дихлорметан, в присутствии основания, такого как 2,6лутидин, при температуре окружающей среды, при этом получают эфир фосфоновой кислоты 148.8. После удаления защитных групп, например, при обработке разбавленным водным раствором гидроксида натрия в течение 2 мин, как описано в работе Й.Ат.СРет.8ос, 85, 1337, 1963, при этом получают тиофенол 148.9.
С использованием описанных выше методик, но при замене тиоамина 148.5 на различные фенолы, тиофенолы или амины 148.1 и/или различные эфиры фосфоновой кислоты 148.2 получают соответствующие продукты 148.4.
На схеме 149 представлен синтез эфиров фосфоновой кислоты, присоединенных к тиофенольному ядру через гетероатом и несколько атомов углерода с использованием реакции нуклеофильного замещения диалкилового эфира бромалкилфосфоновой кислоты 149.2. Согласно данной методике подходящий защищенный гидрокси-, тио- или аминозамещенный тиофенол 149.1 конденсируют с диалкиловым эфиром бромалкилфосфоновой кислоты 149.2, при этом получают продукт 149.3. После удаления защитных групп получают свободный тиофенол 149.4.
Например, 3-гидрокситиофенол 149.5 превращают в 8-тритильное соединение 149.6, как описано выше. Полученное соединение конденсируют с диалкиловым эфиром 4-бромбутилфосфоновой кислоты 149.7, синтез которого описан в работе 8уп!Ре818, 1994, 9, 909. Реакцию проводят в диполярном апротонном растворителе, например в диметилформамиде, в присутствии основания, такого как карбонат калия, и по выбору в присутствии каталитического количества иодида калия, при приблизительно 50°С, при этом получают эфир 149.8. После удаления защитных групп, как описано выше, получают тиол 149.9.
С использованием описанных выше методик, но при замене фенола 149.5 на различные фенолы, тиофенолы или амины 149.1 и/или различные эфиры фосфоновой кислоты 149.2 получают соответствующие продукты 149.4.
На схеме 150 представлен синтез эфиров фосфоновой кислоты, присоединенных к тиофенольному ядру через ненасыщенные или насыщенные углеводородные цепи. Углеводородные связующие группы получают согласно катализируемой палладием реакций Хека, при которой олефиновый эфир фосфоновой кислоты 150.2 конденсируют с ароматическим бромпроизводным 150.1. Конденсация арилгалогенидов с олефинами, согласно реакции Хека, описана, например, в книге Айуапсей Огдашс СРет18!гу (Современная органическая химия), Р.А.Сагеу, К..1.8нпйЬегд, Р1епит, 2001, р.503ТТ, и в работе Асс.СРет.Ке8., 12, 146, 1979. Арилбромид и олефин конденсируют в полярном растворителе, таком как диметилформамид или диоксан в присутствии катализатора на основе палладия (0), такого как тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) или на основе палладия(11), такого как ацетат палладия(11), и по выбору в присутствии основания, такого как триэтиламин, или карбонат калия, при этом получают продукт конденсации 150.3. После удаления защитных групп или гидрирования двойной связи, за которым следует удаление защитных групп, получают ненасыщенный эфир фосфоновой кислоты 150.4 или насыщенный аналог 150.6, соответственно.
Например, 3-бромтиофенол превращают в производное 8-Рт 150.7, как описано выше, и полученное соединение конденсируют с диалкиловым эфиром 1-бутенилфосфоновой кислоты 150.8, получение которого описано в работе Й.Мей.СРет., 1996, 39, 949, в присутствии катализатора на основе палладия(11), например, хлорид бис(трифенилфосфин)палладия(П), как описано в работе Й.Мей.СРет., 1992, 35, 1371. Реакцию проводят в апротонном диполярном растворителе, таком как, например, диметилформамид, в присутствии триэтиламина при приблизительно 100°С, при этом получают продукт конденсации 150.9. После удаления защитных групп, как описано выше, получают тиол 150.10. По выбору изначально полученный ненасыщенный эфир фосфоновой кислоты 150.9 подвергают каталитическому или химическому восстановлению, например, с использованием диимида, как описано на схеме 138, при этом получают насыщенный продукт 150.11, из которого после удаления защитных групп получают тиол 150.12.
С использованием описанных выше методик, но при замене бромпроизводного 150.7 на различные бромпроизводные 150.1 и/или различные эфиры фосфоновой кислоты 150.2 получают соответствующие продукты 150.4 и
150.6.
На схеме 151 представлен синтез присоединенного к арильной группе эфира фосфоновой кислоты 151.4 с использованием катализируемой палладием(0) или палладием(11) реакции конденсации бромбензола и фенилбороновой кислоты, как описано в книге СотргеРеп81Уе Огдашс Тгап8Тогта!юп8 (Превращения в современной органической химии), К.С., Ьагоск, УСН, 1989, р.57. Серозамещенную фенилбороновую кислоту 151.1 получают по реакциям металлирования-боронирования, применяемым к защищенным бромзамещенным тиофенолам, например, как описано в работе Й.Огд.СРет., 49, 5237, 1984. По реакции конденсации получают диарилсодержащий продукт 151.3, из которого после удаления защитных групп получают тиол 151.4.
Например, введение защитных групп в 4-бромтиофенол при взаимодействии с трет-бутилхлордиметилсиланом, в присутствии основания, такого как имидазол, как описано в книге Рго!ес!1уе Огоир8 т Огдашс 8уп1Ре818 (Защитные группы в органическом синтезе), Т.У. Огеепе, Р.О.М. Уи!8, У11еу, 1991, р.297, за которым следует металлирование с помощью бутиллития и боронирование, как описано в работе Й.Огдапоте!.СРет., 1999, 581, 82, приводит к получению бороната 151.5. Полученное соединение конденсируют с диалкиловым эфиром 4
- 295 008775 бромфенилфосфоновой кислоты 151.6, получение которого описано в работе Й.СЕет.8ос, Регкш Тгапз., 1977, 2, 789, в присутствии тетракис(трифенилфосфин)палладия(0) и неорганического основания, такого как карбонат натрия, при этом получают продукт конденсации 151.7. После удаления защитных групп, например, при использовании фторида тетрабутиламмония в безводном тетрагидрофуране, получают тиол 151.8.
С использованием описаииых выше методик, но при замене бороната 151.5 на различные бороиаты 151.1 и/или различные эфиры фосфоновой кислоты 151.2 получают соответствующие продукты 151.4.
На схеме 152 представлен синтез диалкиловых эфиров фосфоновой кислоты, в которых остаток эфиров фосфоновой кислоты присоединен к тиофенильной группе через цепь, включающую ароматическое или гетероароматическое кольцо. Согласно данной методике, подходящий .защищенный О, 8 или Ν-замещенный тиофенол 152.1 конденсируют с диалкиловым эфиром бромметилзамещенной арил- или гетероарилфосфоновой кислоты 152.2, полученного, например, по реакции Арбузова, между эквимолярными количествами бис(бромметил)замещенным ароматическим соединением и триалкилфосфитом. Затем при удалении защитных групп в продукте реакции 152.3 получают тиол 152.4.
Например, 1,4-димеркаптобензол превращают в эфир монобензойной кислоты 152.5 при взаимодействии с одним молярным эквивалентом бензоилхлорида в присутствии основания, такого как пиридин. Затем монозащищенный тиол 152.5 конденсируют с диалкиловым эфиром 4-(бромметил)фенилфосфоновой кислоты 152.6, получение которого описано в работе Те1таЕейгоп, 1998, 54, 9341. Реакцию проводят в растворителе, таком как диметилформамид, в присутствии основания, такого как карбонат калия, при приблизительно 50°С. Посде удаления защитных групп из тиоэфира 152.7, как описано выше, получают тиол 152.8.
При использовании описаииых выше методик, но при замене тиофенола 152.5 на различные феиолы, тиофенолы или амииы 152.1 и/или различные эфиры фосфоновой кислоты 152.2 получают соответствующие продукты 152.4.
На схеме 153 представлен синтез фосфонатсодержащих тиофенолов, в которых присоедииеииый остаток эфира фосфоновой кислоты образует кольцо с остатком тиофенола.
Согласно данной методике, подходящий .защищенный тиофенол 153.1, например, индолин (в котором X-Υ означает (СН2)2), индол (^-У означает СН=СН) или тетрагидрохинолин (^-У означает (СН2)3) конденсируют с диалкиловым эфиром трифторметансульфонилоксиметилфосфоновой кислоты 153.2 в присутствии органического или неорганического основания в полярном апротонном растворителе, таком как, например, диметилформамид, при этом получают эфир фосфоновой кислоты 153.3. После удаления защитных групп, как описано выше, получают тиол 153.4. Получение тиозамещенных индолинов описано в Европейском патенте 209751. Тиозамещенные иидолы, индолины и тетрагидрохинолины получают также из соответствующих гидроксизамещенных соединений, например, с помощью термической перегруппировки эфиров диметилтиокарбаминовой кислоты, как описано в работе Й.Огд.СЕет., 31, 3980, 1966. Получение гидроксизамещенных индолов описано в работе 8уп., 1994, 10, 1018; получение гидроксизамещенных индолинов описано в работе Тек.Ьей., 1986, 27, 4565, и получение гидроксизамещенных тетрагидрохинолинов описано в работах .ШеКСЕет., 1991, 28, 1517 и Й.Мей.СЕет., 1979, 22, 599. Тиозамещенные индолы, индолины и тетрагидрохинолины получают также из соответствующих амино- или бромсодержащих соединений по реакции диазотирования, как описано в работе 8и1Гиг Ьейегз, 2000, 24, 123, или по реакции с производным литийорганического соединения или магнийорганического соединения с серой, как описано в книге СотргеЕепзще Огдашс Енпс1юпа1 Огоир Ргерагайопз (Синтез функциональных групп в современной органической химии), А.К.Какп1гкуеЕа1.,ейз. Регдатоп, 1995, 2, р.707.
Например, 2,3-дигидро-1Н-индол-5-тиол 153.5, получение которого описано в Европейском патенте 209751, превращают в эфир бензойной кислоты 153.6, как описано выше, и полученный эфир конденсируют с трифторметансульфонатом 153.7, в условиях, описанных выше для получения эфиров фосфоновой кислоты 148.8 (схема 148), при этом получают эфир фосфоновой кислоты 153.8. После удаления защитных групп, например, при взаимодействии с разбавленным водным раствором аммиака, как описано выше, получают тиол 153.9.
С использованием описаииых выше методик, но при замене тиола 153.5 на различные тиолы 153.1 и/или различные трифлаты 153.2, получают соответствующие продукты 153.4.
Схема 144
Метод
- 296 008775
Схема 145 [ЗН]
-к нвр^ион1^
Метод
Схема 147
Метод
145.
Схема 146
Ттрифенилметил
ЗСРЬз
0^(0)(0^)2
ΝθΡ(0)(ΟΚ’)2·
146.3 1СННР(О)(ОЙ1)2
НОСНгР^ХОА1^
147.7
Схема 148
ХСНЙРЮХОН1^
- 297 008775
Схема 149
Метод
Схема 150
Схема 151
О(СНг)4Р(О)(ОН1)2
СН=СН(СН2)ПР(О)(ОК1)2 (СНЛнаРЮМОН1*,
- 298 008775
Схема 152
Р(О)(ОА’)2
Схема 153
133 л
153.8 ,3; СНяСН
X ТГОСНВР(О)(ОВ1)2
153.2 Ф
152.5
Метод
Пример
РГ1С08
Получение производных трет-бутиламина 9.3 и 25.4, включающих остатки эфиров фосфоновой кислоты
На схемах 154-158 представлен синтез производных трет-бутиламина 9.3 и 25.4, в которых заместитель А означает группу Р(О)(ОК?)2 означает группу или ее предшественник, такой как [ОН], [8Н], Вг, который используют для получения промежуточных соединений эфиров фосфоновой кислоты 3, 7, 11, и 20.
На схеме 154 представлено получение трет-бутиламинов, в которых остаток эфира фосфоновой кислоты непосредственно присоединен к трет-бутильной группе.
Подходящий .защищенный 2,2-диметил-2-аминоэтилбромид 154.1 конденсируют с триалкилфосфитом 154.2 в условиях реакции Арбузова, как описано на схеме 137, при этом получают эфир фосфоновой кислоты 154.3, из которого после удаления защитных групп получают амин 154.4.
Например, еЪг-защищенное производное 2,2-диметил-2-аминоэтилбромида 154.6 нагревают с триалкилфосфитом при приблизительно 150°С, при этом получают продукт 154.7. После удаления защитных групп получают свободный амин 154.8. Удаление карбобензилоксизаместителей приводит к получению соответствующих аминов, как описано в книге Рго!есИуе Огоирз т Огдашс 8уп1йе818 (Защитные гриппы в органическом синтезе), Т.^. Огеепе, Р.С-.М. \Ун18, №!1еу, 8есопй Εάίΐίοπ 1990, р.335. Превращение проводят с использованием каталитического гидрирования в присутствии водорода или донора водорода и палладиевого катализатора. В другом варианте, сЪг-группу удаляют при обработке субстрата триэтилсиланом, триэтиламином и каталитическим количеством хлорида палладия (II), как описано в работе СЕеш.Вег., 94, 821, 1961, или с использованием триметилсилилиодида в ацетонитриле при температуре окружающей среды, как описано в работе .1.С11ет.8ос, Регкт Тгапз., I, 1277, 1988. сЪг-Группу удаляют также при обработке кислотой Льюиса, такой как трибромид бора, как описано в работе Й.Огд.СЕет., 39, 1247, 1974, или хлоридом алюминия, как описано в работе Те1.1,е11., 2793, 1979.
С использованием описанных выше методик, но с применением различных триалкилфосфитов получают соответствующие амины 154.4.
На схеме 155 представлен синтез эфиров фосфоновой кислоты, присоединенных к трет-бутиламину через гетероатом и углеводородную цепь. Защищенный спирт или тиол 155.1 конденсируют с диалкиловым эфиром бромалкилфосфоновой кислоты 155.2, при этом получают продукт замещения 155.3. После удаления защитных групп (при необходимости) получают амин 155.4.
Например, сЪг-производное 2-амино-2,2-диметилэтанола 155.5 конденсируют с диалкиловым эфиром 4бромбутилфосфоновой кислоты 155.6, полученным как описано в работе 8уп1йе818, 1994, 9, 909, в диметилформамиде, содержащим карбонат калия и каталитическое количество иодида калия при приблизительно 60°С, при этом получают эфир фосфоновой кислоты 155.7. Удаление защитных групп с помощью гидрирования над катализатором на основе палладия приводит к получению свободного амина 155.8.
С использованием описанных выше методик, но с применением различных спиртов или тиолов 155.1 и/или различных эфиров бромалкилфосфоновой кислоты 155.2 получают соответствующие эфир и тиоэфир 155.4.
- 299 008775
На схеме 156 представлен синтез присоединенных к углероду производных трет-бутиламинфосфоновой кислоты, в которых углеводородная цепь является насыщенной или ненасыщенной. Согласно данной методике последнее ацетиленпроизводное трет-бутиламина 156.1 взаимодействует в основных условиях с диалкилхлорфосфитом
156.2, при этом получают ацетиленовый эфир фосфоновой кислоты 156.3. После удаления защитных групп в продукте конденсации 156.3 получают амин 156.4. После частичного или полного каталитического гидрирования полученного соединения получают олефиновые и насыщенные продукты 156.5 и 156.6, соответственно.
Например, 2-амино-2-метилпроп-1-ин 156.7, получение которого описано в заявке АО 9320804, превращают в производное Ν-фталимида 156.8 при взаимодействии с фталевым ангидридом, как описано в книге Рго1ес1тке Сгоир8 т Огдашс 8уп1Ье818 ('Защитные группы в органическом синтезе), Т.А. Сгеепе, Р.С.М. Ан(8, А11еу, 1991, р.358. Полученное соединение взаимодействует с диизопропиламидом лития в тетрагидрофуране при -78°С. Затем полученный анион взаимодействует с диалкилхлорфосфитом 156.2, при этом получают эфир фосфоновой кислоты 156.9. После удаления защитных групп, например, при обработке гидразином, как описано в работе Й.Огд.СЬет., 43, 2320, 1978, получают свободный амин 156.10. После частичного каталитического гидрирования, например, с использованием катализатора Линдлара, как описано в книге Кеадеп1(8 1ог Огдашс 8уп!Ье818 (Реагенты для органического синтеза), Р.Г. Г1е8ег, М. В1е8ег, ν. 1, р.566, получают олефиновый эфир фосфоновой кислоты 156.11, и после обычного каталитического гидрирования, как описано в книге Огдашс Рипс(юпа1 Сгоир Ргерагайоп8 (Синтез органических функциональных групп), 8.К.8апй1ег, А.Каго, 1968, р.3, например, с использованием 5% палладия на угле в качестве катализатора, получают насыщенный эфир фосфоновой кислоты 156.12.
С использованием описанных выше методик, но с применением различных ацетиленаминов 156.1 и/или различных диалкилгалогенфосфитов, получают соответствующие продукты 156.4, 156.5 и 156.6.
На схеме 157 представлен синтез эфиров трет-бутиламинфосфоновой кислоты, в которых остаток эфира фосфоновой кислоты присоединен через циклический амин. Согласно данной методике аминопропилзамещеный циклический амин 157.1 взаимодействует с ограниченным количеством эфира бромалкилфосфоновой кислоты 157.2, например, в условиях, описанных выше (схема 149), при этом получают продукт замещения 157.3.
Например, 3-(1-амино-1-метил)этилпирролидин 157.4, получение которого описано в работе СЬет.РЬагт.Ви11., 1994, 42, 1442, взаимодействует с одним молярным эквивалентом диалкилового эфира 4-бромбутилфосфоновой кислоты 157.5, полученного, как описано в работе 8уп1Ье818, 1994, 9, 909, при этом получают продукт замещения 157.6. С использованием описанных выше методик, но при замене 3-(1-амино-1-метил)этилпирролидина 157.4 на различные циклические амины 157.1 и/или различные эфиры бромалкилфосфоновой кислоты 157.2, получают соответствующие продукты 157.3.
На схеме 158 представлен синтез амидов 9.3, которые используют для получения эфиров фосфоновой кислоты
3. Согласно данной методике, карбоновые кислоты 158.1, структуры которых изображены в виде формул 10, соединения С1-16, превращают в ВОС-замещенные производные 155.8. Методы превращения аминов в ВОС-производные описаны в книге Рг<>1есйуе Сгоир8 т Огдашс 8уп1Ье818 (Защитные группы в органическом синтезе), Т.А. Сгеепе, Р.С.М. Аи(8, А11еу, 8есопс1 Есййоп 1990, р.327. Например, амин взаимодействует с ди-трет-бутоксикарбонилангидридом (ВОС-ангидрид) и основанием, или с 2-(трет-бутоксикарбонилоксиимино)-2-фенилацетонитрилом (ВОС-ОИ) и т.п. Затем карбоновую кислоту 158.2 конденсируют, как описано на схеме 1, с производными трет-бутиламина 25.4 или с их предшественниками, получение которых описано на схемах 154-157, при этом получают амид 158.3. ВОС Группу удаляют, при этом получают амин 9.3. Удаление защитных ВОС групп описано, например, в книге РнЛесйуе Сгоир8 т Огдашс 8уп1Ье818 (Защитные группы в органическом синтезе), Т.А. Сгеепе, Р.С.М. А’и(8, А11еу, 8есопс1 ЕйШоп 1990, р.328. Удаление защитных групп проводят при обработке ВОС соединения безводными кислотами, например соляной или трифторуксусной кислотой, или при взаимодействии с триметилсилилиодидом или хлоридом алюминия.
Получение производных пиридина 13.1, содержащих в качестве заместителей эфиры фосфоновой кислоты
На схемах 159-163 описано получение производных хлорметил- или формилпиридина, содержащих остатки эфиров фосфоновой кислоты. На схеме 164 изображено превращение упомянутых выше соединений в производные пиперазина 13.1, которые используют для получения эфиров фосфоновой кислоты 4.
На схеме 159 представлен синтез хлорметилзамещенных пиридинов, в которых остаток эфиров фосфоновой кислоты напрямую присоединен к пиридиновому кольцу. Согласно данной методике, галогензамещенный метилпиридин 159.1 взаимодействует с диалкилфосфитом 159.2, при этом получают эфир фосфоновой кислоты 159.3. Реакцию конденсации проводят в присутствии катализатора на основе палладия (0), например, как описано в работе Й.Мей.СЬет., 35, 1371, 1992. Затем продукт 159.3 превращают в производное хлорметила 159.4 по реакции хлорирования. Хлорирование бепзилметилвных групп описано в книге СотргеЬеп8Не Огдашс Тгап81огтайоп8 (Превращения в современной органической химии), К.С., Ьагоск, УСН, 1989, р.313, при этом используют ряд свободнорадикальных хлорирующих агентов.
Например, 3-бром-5-метилпиридин 159.5 (СЬетРастЕю взаимодействует с 'эквимолярным количеством диалкилфосфита натрия 13.2 в присутствии тетракис(трифенилфосфин)палладия(0) и триэтиламина в толуоле при кипячении с обратным холодильником, при этом получают эфир фосфоновой кислоты 159.6. Затем последнее соединение хлорируют, например, с использованием одного молярного эквивалента дихлоридафенилиодония, как описано в работе .РОгд.СЬет., 29, 3692, 1964, при этом получают хлорметилсодержащее соединение 159.7.
С использованием описанных выше методик, но при замене бромметилпиридина 159.5 на различные галогенметилииридишт 159.1 и/или различные диалкилфосфиты 159.2, получают соответствующие продукты 159.4.
На схеме 160 изображено получение хлорметилпиридинов, содержащих остаток эфира фосфоновой кислоты, присоединенный к пиридиновому кольцу через углерод-углеродную цепь. Согласно данной методике, бис(хлорметил)пиридин 160.1 взаимодействует с диалкилфосфитом натрия 146.3, с использованием, например, методик, описанных в работе З.МесРСЬет., 35, 1371, 1992, при этом получают продукт замещения 160.2. Например, 3,5-бис (хлорметил )пиридин 160.3, получение которого описано в работе Енг.Ппогд.СЬет., 1998, 2, 163, взаимодействует с одним молярным эквивалентом диалкилфосфита натрия 146.3 в тетрагидрофуране при температуре окружающей средыг, при этом получают продукт 160.4.
- 300 008775
С использованием описанных выше методик, но при замене бис(хлорметил)содержащего соединения 160.3 на различные бис(хлорметил)пиридины 160.1 и/или различные диалкилфосфиты натрия 146.3, получают соответствующие продукты 160.2.
На схеме 161 представлено получение пиридинальдегидов, содержащих остаток эфиров фосфоновой кислоты, присоединенный к пиридиновому ядру через насыщенную или ненасыщенную углеводородную цепь. Согласно данной методике, подходящий защищенный галогензамещенный пиридинкарбоксальдегид 161.1 конденсируют согласно катализируемой палладием реакции Хека, как представлено на схеме 150, с диалкиловым эфиром алкенилфосфоновой кислоты 161.2. Методы защиты альдегидов описаны в книге РгсДесйде Сгоир8 т Огдашс 8уп1Ре818 (Защитные группы в органическом синтезе), ТА. Сгеепе, Р.С.М. АнС, А11еу, 1991, р.175. Защищенный альдегид 161.1 взаимодействует с олефиновым эфиром фосфоновой кислоты 161.2 в присутствии катализатора на основе палладия (0), при этом получают продукт конденсации 161.3. После удаления защитной группы в альдегиде получают продукт 161.6. В другом варианте ненасыщенное соединение 161.3 восстанавливают получением насыщенного аналога 161.5, из которого после удаления защитных групп получают насыщенный аналог 161.7. Методы восстановления двойной углерод-углеродной связи описаны, например, в книге СошргеРеп81Уе Огдашс Тгап8Гогта1юп8 (Превращения в современной органической химии), К.С., Ьагоск, УСН, 1989, р.6. Данные методы включают каталитическое восстановление и химическое восстановление, причем в последнем используют диборан или диимид.
Например, 5-бромпиридин-3-карбоксальдегид 161.8 (СРетРашйс) превращают в диметилацеталь при взаимодействии с раствором хлорида аммония в метаноле, как описано в работе Й.Огд.СРеш., 26,11156,1961. Затем ацеталь 161.9 взаимодействует с диалкиловым эфиром бутенилфосфоновой кислоты 161.10, получение которого описано в работе З.Мей.СРет., 1996, 39, 949, в присутствии хлорида бис(трифенилфосфин)палладия (II), как описано в работе Й.Мей.СРеш., 1992, 35, 1371, при этом получают продукт конденсации 161.11. После удаления защитных групп, например, при обработке муравьиной кислотой в пентане, как описано в работе 8уп1Ре818, 651, 1983, получают свободный альдегид 161.13. Полеченный продукт восстанавливают, например, при взаимодействии с диимидом, как описано в работе Й.Огд.СРеш., 30, 3965, 1965, при этом получают насыщенный продукт 161.12. С использованием описанных выше методик, но при замене альдегида 161.8 на различные альдегиды 161.1 и/или различные эфиры фосфоновой кислоты 161.2, получают соответствующие продукты 161.6 и 161.7.
На схеме 162 представлен синтез пиридинальдегидов, содержащих остаток эфиров фосфоновой кислоты, присоединенный к пиридину через гетероатом и углеводородную цепь. Согласно данной методике 2- или 4галогензамещенные пиридинальдегиды 162.1 взаимодействует с диалкиловыми эфирами гидрокси- или тиоалкилфосфоновой кислоты 162.2. Получение алкоксипиридинов при взаимодействии алкоксидов с галогенпиридинами описано, например, в работе Й.Ат.СРет.8ос, 82, 4414, 1960. Получение пиридинтиоэфиров при взаимодействии галогенпиридинов с тиолами описано, например, в книге СРеш181гу оТ Не1егосус11с Сотроипй8, Рупйте апй 1Ϊ8 Пепса11де8 (Химия гетероциклических соединений, пиридина и их производных), Е.КПпд8Ъегд, Ей, раг1 4, р.358. Спирты и тиолы превращают в соли металлов, например, в соли натрия или калия, и затем они взаимодействуют с галогенпиридинами при повышенных температурах, по выбору в присутствии катализатора - порошка меди, при этом получают эфир или тиоэфир 162.3. Например, раствор 2-бромпиридин-5-альдегида 162.4 в тетрагидрофуране, полученного, как описано в работе Те1.Рей., 2001, 42, 4841, кипятят с обратным холодильником с эквимолярным количеством диалкилового эфира 2-меркаптоэтилфосфоновой кислоты 162.5, получение которого описано в работе Ли81.Й.СРет., 43, 1123, 1990, в присутствии карбоната натрия, при этом получают тиоэфир 162.6.
С использованием описанных выше методик, но при замене галогенальдегида 162.4 на различные галогенальдегиды 162.1 и/или различные эфиры гидрокси- или тиоалкилфосфоновой кислоты 162.2, получают соответствующие продукты 162.3.
На схеме 163 представлен синтез пиридинальдегидов 163.3, в которых остаток эфира фосфоновой кислоты присоединен к пиридиновому ядру через цепь, содержащую атомы азота. Согласно данной методике, пиридиндикарбоксальдегид 163.1 взаимодействует с диалкиловым эфиром аминоалкилфосфоновой кислоты 163.2 в присутствии восстанавливающего агента для ускорения реакции восстановительного аминирования, при этом получают продукт 163.3. Получение аминов с помощью восстановительного аминирования альдегидов описано, например, в книге Лйдапсей Огдашс СРеш181гу (Современная органическая химия), Р.А.Сагем, К..1.8нпйЪегд, Р1епит, 2001, раг1 В, р.269. Реагенты смешивают в инертном растворителе, таком как спирт или эфир, и затем обрабатывают восстанавливающим агентом, таким как, например, цианоборгидрид натрия или триацетоксиборгидрид натрия, при этом получают амин 163.3.
Например, эквимолярные количества пиридин-3,5-дикарбоксальдегида 163.4, полученного как описано в работе Те1.Ре11., 1994, 35, 6191, и диалкилового эфира 2-аминоэтилфосфоновой кислоты 163.5, полученного, как описано в работе Й.Огд.СРеш., 2000, 65, 676, взаимодействуют с цианоборгидридом натрия в изопропаноле, содержащим уксусную кислоту, при температуре окружающей среды, при этом получают амин 163.6.
С использованием описанных выше методик, но при замене дикарбоксальдегида 163.4. на различные дикарбоксальдегиды 163.1 и/или различные эфиры аминоалкилфосфоновой кислоты 163.2, получают соответствующие продукты 163.3.
На схеме 164 представлено включение формил- или хлорметилпиридинов, синтез которыхописан выше, в пиперазиновый реагент 13.1. Соединения 164.2, в которых Ζ означает хлорметил, взаимодействует с монозащищенными производными пиперазина 164.1, получение которых описано в заявке АО 9711698, при этом получают продукт алкилирования 164.3. Получение аминов по реакциям алкилирования описано, например, в книге СошргеРеп81Уе Огдашс Тгап8Гогта1юп8 (Превращения в современной органической химии), К.С., Ьагоск, УСН, р.397. Эквимолярные количества реагентов 164.1 и галогенметил пиридины 164.2, смешивают в органическом растворителе, таком как спирт или диметилформамид, в присутствии основания, такого как триэтиламин или карбонат калия, при этом получают продукты алкилирования 164.3. Алкилирование производных пиперазина с помощью 3-хлорметилпиридина описано в заявке АО 9628439. В другом варианте амин 164.1 взаимодействует с альдегидом 164.2, при этом получают продукт 164.3 согласно реакции восстановительного алкилирования. Получение аминов согласно реакции восстановительного аминирования описано на схеме 163. Согласно данной методике, амин и альдегид взаи- 301 008775 модействуют в присутствии восстанавливающего агента, такого как, например, боран, цианоборгидрид натрия или гидрид диизобутилалюминия, по выбору в присутствии кислоты Льюиса, такой как тетраизопропоксид титана, как описано в работе б.Огд.СРет., 55, 2552, 1990. Реакция восстановительного алкилирования между 3пиридинкарбоксальдегидом и замещенным пиперазином описана в заявке \¥О 9628439. После удаления защитных групп в продукте 164.3 получают свободный амин 13.3.
Схема 154
Метод
Ме. Мв [НаЫ]'^'61'
154.1
Пример
Ме Ме ЛгмХ*
154.6
Р(ОН1)?
15432
Ме. Ме
154.3
Ме. Ме ^εΝΚζΡ(°)(°α1)2
154.4
Метод р;ор1)з г 1542 ΛζΝ
154.7
Схема 155
ОК1
ОР1
НгМ'^Р'ОА1
154.8
Вг(СН2)пР(О)(ОНЪ Ме Ме [НгмХ^И х = о,з
155.1
Ме. Ме
155.2 меме —;--* X дснЭпРРХО^г [НгМ]Хх'(СНг)пР(0)(ОА1)г Х
155.3
155.4
Пример
ΒΓίΟΗ^ΡίΟΝΟΡ1^
ОН εόζΝ
155.5
Ме Ме 155·6 Ме Ме 155.8 <^ΝΗ'Χ''·'Χλ'^^
165.7
Схема 156
РрХОВ’к
Метод „ Αί εΐΡίοχοΑ1^
Ме Ме [НаМ] (СН2)п-= 156.2 ГНвМ снг)п-^—Р(О)(ОА1)г МехуМе ----*16&3 ^^(СНгЬ-^-КОХОВ1^
156.4
156.1
Ме Ме
НгЛсНа),,-^—Р(0)(ОК1)г
156,5
Пример
Ме Ме
НгМ^ЛсНги^ОКОй1^
156.6
С1Р(О)(ОА1)2 „ .. ..
г Ме Ме Ме^Ме ____Ме Ме ____ ρΚίΝΝΗ><^ί^ίρ»ιΙ|1ΝΗ'^^Ρ(ΟΧθη1)2 Η^^'^ΡίΟχΟΗ’),,
156.7 156.8 рМИ = фталимиде 156.9 156.10
Ме Ме
Ηί,Ν'^'Ξ;
ΗΧχ^Ρ(θ)(θΑ^
156.11
Ме. Ме НгМКх—Р(°)(ОН\
156.12
Схема 157
- 302 008775
Схема 158
Ме
15932
ΗΡ(Ο)(ΟΒ1)2(Πι0>2(Ο)Ρ
159.2 №Ρ(Ο)(ΟΑ1)2
146.3
Пример
С!
Метод
СП^СН(СН2)пР(О)(ОА1)2
Метод
На . σ N
159.1
Пример
О N
159.5
Метод сг
160.1
Схема 159
НЗ(СН2)гР(О)(ОН',)г
СНО
162Л (Н1О)а(О)Р(СН2)г
Вт
162.4
?7 А%^н ?7 Α®^Ν Ме . —А Η2Ν Ме 7 ηνΝ'Βθο ГЖ-ΝΗ
ёоон Соон 25.4 °^®-л МеЖМе Ο^ΝΗ
158.1 158.2 158.3 9.3
Метод (Η1
НР(О)(ОН1)й
Схема 160
ЫаРГОХОА’Ь
Схема 161 (Н’ОЬРГОХСНг)»Схема 162
СНО
НХ(СНг)пР(О)(ОН1)2
- 303 008775
Схема 163
Η2Ν(0Η2)ηΡ(0)(0Η1)2 _ асно
163.3
Метод онс^ Д
ГГ
163.1
Пример
ОНС^ж^СНО
163.4
163.5 ^ГГ
163.6
Схема 164
Получение диметоксибензилгалогенидов 49.7, содержащих остатки эфиров фосфоновой кислоты
На схемах 165-169 представлено получение диметоксибензилгалогенидов 49.7, содержащих остатки эфиров фосфоновой кислоты, которые используют при синтезе эфиров фосфоновой кислоты 6 и 13.
На схеме 165 представлен синтез диметоксибензиловых спиртов, в которых остаток эфира фосфоновой кислоты присоединен или непосредственно к фенильному кольцу, или через насыщенную или ненасыщенную алкиленовую цепь. Согласно данной методике, бромзамещенный диметоксибензиловый спирт конденсируют в присутствии палладиевого катализатора с диалкиловым эфиром алкенилфосфоновой кислоты 165.2, при этом получают продукт конденсации 165.3. Реакцию проводят в условиях, представленных на схеме 150. Затем продукт 165.3 восстанавливают, например, при обработке диимидом, как описано на схеме 150, при этом получают насыщенный аналог соединения 165.4. В другом варианте бромсоединение 165.1 конденсируют в присутствии палладиевого катализатора, как представлено на схеме 144, с диалкилфосфитом 165.5, при этом получают эфир фосфоновой кислоты 165.6.
Например, 4-бром-3,5-диметоксибензиловый спирт 165.7, получение которого описано в работе Й.Мей.СЬет., 1977, 20, 299, конденсируют с диалкиловым эфиром аллилфосфоновой кислоты 165.8 (Л1йпсЬ) в присутствии хлорида бис(трифенилфосфин)палладия(11), как описано в работе Й.Мей.СЬет., 1992, 35, 1371. Реакцию проводят в апротонном диполярном растворителе, таком как, например, диметилформамид, в присутствии триэтиламина при приблизительно 100°С, при этом получают продукт конденсации 165.9. Продукт восстанавливают, например, при обработке диимидом, как описано в работе Й.Огд.СЬет., 52, 4665, 1987, при этом получают насыщенное соединение 165.10.
С использованием описанных выше методик, но при замене диметоксибромбензилового спирта 165.7 на различные бензиловые спирты 165.1 и/или различные эфиры алкенилфосфоновой кислоты 165.2, получают соответствующие продукты 165.3 и 165.4.
В другом примере 3-бром-4,5-диметоксибензиловый спирт 165.11, получение которого описано в работе Й.Огд.СЬет., 1978, 43, 1580, конденсируют в растворе толуола при кипячении с обратным холодильником с диалкилфосфитом 165.5, триэтиламином и тетракис(трифенилфосфин)палладием(0), как описано в работе Й.Мей.СЬет., 35, 1371, 1992, при этом получают фениловый эфир фосфоновой кислоты 165.12.
С использованием описанных выше методик, но при замене диметоксибромбензилового спирта 165.11 на различные бензиловые спирты 165.1 и/или различные диалкилфосфиты 165.5, получают соответствующие продукты 165.6.
На схеме 166 представлен синтез диметоксибензиловых спиртов, содержащих остатки эфиров фосфоновой кислоты, присоединенные через амидную группу. Согласно данной методике, карбоксизамещенный диметоксибензиловый спирт 166.1 конденсируют, как представлено на схеме 1, с диалкиловым эфиром аминоалкилфосфоновой кислоты 166.2, при этом получают амид 166.3. Например, 2,6-диметокси-4-(гидроксиметил)бензойпую кислоту 166.4, получение которой описано в работе Сйет.РИагт.ВиП., 1990, 38, 2118, конденсируют в диметилформамиде в присутствии дициклогексилкарбодиимида с диалкиловым эфиром аминоэтилфосфоновой кислоты 166.5, получение которой описано в работе Й.Огд.СЬет., 2000, 65, 676, при этом получают амид 166.6. С использованием описаппых выше методик, но при замене диметоксибензойпой кислоты 166.4 на различные бепзойпые кислоты 166.1 и/или различные аминоалкилфосфиты 166.2, получают соответствующие продукты 166.3.
На схеме 167 представлен синтез диметоксибензиловых спиртов, содержащих остатки эфиров фосфоновой кислоты, присоединенных через аминоалкильную или амидную группы. Согласно данной методике, аминозамещенный диметоксибензиловый спирт 167.1 взаимодействует в условиях воостановительного аминирования, как описано на схеме 163, с диалкиловым эфиром формилалкилфосфоновой кислоты 167.2, при этом получают аминоалкилпродукт
167.3. В другом варианте аминозамещеный диметоксибензиловый спирт 167.1 конденсируют, как описано на схеме 1, с диалкиловым эфиром карбоксиалкилфосфоновой кислоты 167.4, при этом получают амид 167.5. Например, 3амино-4,5-диметоксибензиловый спирт 167.6, получение которого описано в работе Ви11.СЬет.8ос.1рп., 1972, 45, 3455, взаимодействует в присутствии триацетоксиборгидрида натрия с диалкиловым эфиром формилметилфосфоновой кислоты 167.7, как представлено на схеме 135, при этом получают аминоэтиловый эфир фосфоновой кислоты 167.8.
С использованных выше методик, но при замене амина 167.6 на различные амипы 167.1 и/или различные формилалкилфосфиты 167.2, получают соответствующие продукты 167.3.
- 304 008775
В качестве другого примера 4-амино-3,5-диметоксибензиловый спирт 167.9, получение которого описано в работе Ви11.С11ет.8ос..1рп., 1972, 45, 3455, конденсируют в присутствии дициклстексилкарбодиимида с диалкиловым эфиром фосфоноуксусной кислоты 167.10 (А1йпсЫ), при этом получают амид 167.11.
С использованием описанных выше методик, но при замене амина 167.6 на различные амины 167.1 и/или различные карбоксиалкиловые эфиры фосфоновой кислоты 167.4, получают соответствующие продукты 167.5.
На схеме 168 представлен синтез диметоксибензиловых спиртов, содержащих остатки эфиров фосфоновых кислот, присоединенных через алкоксигруппу. Согласно данной методике, диметоксигидроксибензиловый спирт 168.1 взаимодействует с диалкиловым эфиром алкилфосфоновой кислоты 168.2, содержащим уходящую концевую группу, при этом получают алкоксипродукт 168.3. Реакцию алкилирования проводят в полярном органическом растворителе, таком как диметилформамид, в присутствии основания, такого как диметиламинопиридин или карбонат цезия.
Например, 4-гидрокси-3,5-диметоксибензиловый спирт 168.4, получение которого описано в работе Й.Мей.СЫеш., 1999, 43, 3657, взаимодействует в диметилформамиде при 80°С с эквимолярным количеством диалкилового эфира бромпропилфосфоновой кислоты 168.5, получение которого описано в работе .1.Ат.С11ет.8<>с, 2000, 122, 1554, и карбоната цезия, при этом получают алкилированный продукт 168.6.
С использованием описанных выше методик, но при замене фенола 168.4 на различные фенолы 168.1 и/или различные алкиловые эфиры фосфоновой кислоты 168.2, получают соответствующие продукты 168.3.
В другом примере, 4,5-диметокси-3-гидроксибензиловый спирт 168.7, полученый, как описано в работе Й.Огд.СЫет., 1989, 54, 4105, взаимодействует, как описано выше, с диалкиловым эфиром трифторметансульфонилоксиметилфосфоновой кислоты 168.8, полученным, как описано в работе Те!.Бе!!., 1986, 27, 1477, при этом получают алкилированный продукт 168.9.
С использованием описанных выше методик, но при замене фенола 168.7 на различные фенолы 168.1 и/или различные алкиловые эфиры фосфоновой кислоты 168.2, получают соответствующие продукты 168.3.
На схеме 169 представлено превращение бензиловых спиртов 169.1, в которых заместитель А означает группу 11пк-Р(О)(ОК1)2 или ее предшественник, полученный, как описано выше, в соответствующие галогениды 169.2. Превращение спиртов в хлориды, бромиды и иодиды описано, например, в книге С<>трге11епз1уе Огдашс ТгапзГогта!юпз (Превращения в современной органической химии), К.С., Багоск, УСН, 1989, р.354ГГ, р.356ГГ и р.358ГГ. Например, бензиловые спирты превращают в хлорсоединения, в которых На означает хлор, при взаимодействии с трифенилфосфином и Ν-хлорсукцинимидом, как описано в работе .1.Лт.С11ет.8ос, 106, 3286, 1984. Бензиловые спнрття превращают в бромсоединения при взаимодействии с четырехбромистым углеродом и трифенилфосфином, как описано в работе ^.Аш.Сйеш.8ос, 92, 2139, 1970. Бензиловые спирття превращают в иодиды при взаимодействии с иодидом натрия и эфиратом трифторида бора, как описано в работе Те!. Бей., 28, 4969, 1987, или при взаимодействии с дифосфортетраиодидом, как описано в работе Те!.Бей., 1801, 1979. Бензилхлориды или бромиды превращают в соответствующие иодиды при взаимодействии с иодидом натрия в ацетоне или метаноле, например, как описано в Европейском патенте ЕР 708085.
Получение диметокситиофенолов 23.1, содержащих остатки эфиров фосфоновой кислоты
На схемах 170-173 изображено получение диметокситиофенолов 23.1, содержащих остатки эфиров фосфоновой кислоты, которые используют для синтеза эфиров фосфоновой кислоты 6 и 13.
На схеме 170 представлен синтез производных диметокситиофенола, содержащих остатки эфиров фосфоновой кислоты, присоединенных через амидную группу. Согласно данной методике, диметоксиаминозамещенную бензойную кислоту 170.1 превращают в соответствующий тиол 170.2. Превращение аминов в соответствующие тиолы описано в работе 8и1Гиг.Бе!!., 2000, 24, 123. Сначала амин превращают в соль диазония при взаимодействии с азотистой кислотой. Соль диазония, предпочтительно, тетрафторборат диазония, взаимодействует в ацетонитриле с ионобменной смолой сульфгидрильной форме, как описано в работе 8и1Гиг.Бей., 2000, 24, 123, при этом получают тиол
170.2. Затем продукт конденсируют, как описано выше, с диалкиловым эфиром аминоалкилфосфоновой кислоты
170.3, при этом получают амид 170.4. Например, 5-амино-2,3-диметоксибензойную кислоту 170.5, получение которой описано в патенте Японии ,1Р 02028185, превращают, как описано выше, в 2,3-диметокси-5-меркаптобензойную кислоту 170.6. Затем продукт конденсируют, как описано на схеме 1, в присутствии дициклогексилкарбодиимида с диалкиловым эфиром аминопропилфосфоновой кислоты 170.7 (Асгоз), при этом получают амид 170.8.
С использованием описанных выше методик, но при замене амина 170.5 на различные амины 170.1 и/или различные эфиры аминоалкилфосфоновой кислоты 170.3, получают соответствующие продукты 170.4.
На схеме 171 представлен синтез производных диметокситиофенола, содержащих остаток эфиров фосфоновой кислоты, присоединенный через насыщенную или ненасыщенную алкиленовую цепь. Согласно данной методике, бромдиметоксианилин 171.1 превращают, как описано на схеме 170, в соответствующий тиофенол 171.2. Затем тиольную группу защищают, при этом получают производное 171.3. Присоединение и удаление защитных групп для тиольных групп описано в книге Рго!есйуе Огоирз т Огдашс 8уп!1ез1з (Защитные группы в органическом синтезе), Т.^. Огеепе, Р.О.М. ^и!з, ^31еу, 8есопй Еййюп 1990, р.277. Например, тиольные заместители защищают триалкилсилилоксигруппами. Триалкилсилилгруппы вводят при взаимодействии тиофенола с хлортриалкилсиланом и основанием, таким как имидазол. В другом варианте, такие заместители защищают превращением в трет-бутил- или адамантилтиоэфиры, или 4-метоксибензилтиоэфиры, полученные при взаимодействии между тиолом и 4метоксибензилхлоридом в присутствии гидроксида аммония, как описано в работе Βи11.Сйеш.8ос.^рη., 37, 433, 1974. Затем продукт 171.3 конденсируют в присутствии палладиевого катализатора, как описано на схеме 165, с диалкиловым эфиром алкенилфосфоновой кислоты 171.4, при этом получают алкенилсодержащий продукт 171.5. После удаления защитных групп получают тиол 171.6. После восстановления двойной связи, например, при взаимодействии с диимидом, как описано в работе ЙОгд.СЬет., 52, 4665, 1987, получают насыщенный продукт 171.7.
Например, 4-бром-3,5-диметоксианилин 171.8, полученный, как описано в заявке \¥О 9936393, превращают по реакции диазотирования в 4-бром-3,5-диметокситиофенол 171.9. Затем продукт превращают в производное 8бензоила 171.10 при взаимодействии с бензоилхлоридом в пиридине, и полученный продукт конденсируют, как описано на схеме 165, с диалкиловым эфиром бутенилфосфоновой кислоты 171.11, получение которого описано в работе БМей.Сйет., 1996, 39, 949, при этом получают эфир фосфоновой кислоты 171.12. После удаления защитных
- 305 008775 групп, например, при обработке водным раствором аммиака при температуре окружающей среды, как описано в работе .1.Ат.С11ет.8ос, 85, 1337, 1963, получают тиол 171.13. Двойную связь восстанавливают диимидом, при этом получают насыщенный аналог 171.14.
С использованием описанных выше методик, но при замене амина 171.8 на различные амины 171.1 и/или различные эфиры алкенилфосфоновой кислоты 171.4, получают соответствующие продукты 171.6 и 171.7.
На схеме 172 представлен синтез производных диметокситиофенола, содержащих остатки эфиров фосфоновой кислоты, присоединенных к фенильному кольцу напрямую. Согласно данной методике, защищенный бромдиметокситиофенол 172.1, полученный, например, из соотвествующего анилина, как описано выше, конденсируют в присутствии палладиевого катализатора, как описано на схеме 165, с диалкилфосфитом 172.2. После удаления защитных групп в продукте получают эфир фосфоновой кислоты 172.4. Например, 3-бром-4,5-диметоксианилин 172.5, полученный, как описано в патенте Германии БЕ 2355394, превращают, как описано выше на схемах 165 и 171, в 8бензоил-3-бром-4,5-диметокситиофенол 172.6. Полученное соединение конденсируют в толуоле при кипячении с обратным холодильником с диалкилфосфитом 172.2, триэтиламином и тетракис(трифенилфосфин)палладием(0),как описано в работе Й.Мей.СБет., 35, 1371, 1992, при этом получают фениловый эфир фосфоновой кислоты 172.7. После удаления защитных групп, как описано на схеме 171, получают тиол 172.8.
С использованием описанных выше методик, но при замене защищенного тиола 172.6 на различные тиолы 172.1, получают соответствующие продукты 172.4.
На схеме 173 представлен синтез производных диметокситиофенола, содержащих остатки эфиров фософоновой кислоты, присоединенных к фенильному кольцу через алкоксигруппу. Согласно данной методике, диметоксиаминофенол 173.1 превращают через диазосоединение в соответствующий тиофенол 173.2. Затем тиофенольную группу защищают и продукт 173.3 алкилируют, как представлено на схеме 168, с помощью диалкилового эфира бромалкилфосфоновой кислоты 173.4. После удаления защитных групп в продукте 173.5 получают тиофенол 173.6.
Например, 5-амино-2,3-диметоксифенол 173.7, полученный, как описано в заявке АО 9841512, превращают с помощью реакции диазотирования, как описано выше, в тиофенол 173.8, и продукт защищают при взаимодействии с одним молярным эквивалентом бензоилхлорида в пиридине, при этом получают 8-бензоилпродукт 173.9. Последнее соединение взаимодействует в растворе диметилформамида при 80°С с диалкиловым эфиром бромэтилфосфоновой кислоты 173.10 (А1йпсБ) и карбонатом цезия, при этом получают эфир этоксифосфоновой кислоты 173.11. После удаления защитных групп, как описано на схеме 171, получают тиол 173.12. С использованием описанных выше методик, но при замене тиола 173.8 на различные тиолы 173.2 и/или различные бромалкиловые эфиры фосфоновой кислоты 173.4, получают сответствующие продукты 173.6.
Схема 165
Метод
ОМе ,
Г СН2=СН(СН2)пР(О)(ОН’)г ОМе
165.5
ОМе
Пример 1
ОН 165.10
ОН1 ΌΗ1
Пример 2
Г 1ГОВ1 он о
165.11 165.12
Схема 166
Метод
ОМе
Д ЗСООН(Н1О)2Р(О)(СНг)пМН2
Пример
- 306 008775
Схема 167
Метод
167.6
Пример 2
Схема 168
168.5
168.8 /^-ΝΗ00(0Η2)ηΡ(Ο)(ΟΠ1)!>
I ЭМе °Н 167.5
Пример 1 (В1О)2Р(О)(СН2)зВг аКф°<сн2)зР(О)(0В1)2
ОН
168.6
ОМе ,Х.ОМе (к1о)2Р(О)сн2от1 ][ Ύ
- ''Л<:^ОСН2Р(О)(ОН1)2 *н
168.9
Схема 169
- 307 008775
Схема 170 (Н1О)2Р(0)(СНа)пМНг ...
_____|χ3ϊ^ΟΜθ ‘ ^ОМе
00ΝΗ(0Η,)ηΡ(0)(ΟΗ')2
Метод
Схема 171
СН=СН(СН2)2Р(0)(ОВ1)2
ОМе
Схема 172
- 308 008775
Метод
ОМе
Схема 173
173.1
173.11 173.12
Получение производных этаноламина 29.1, содержащих остатки эфиров фосфоновой кислоты
На схемах 174-178 предсталено получение производных этаноламина 29.1, которые используют для получения эфиров фосфоновой кислоты 18 и 8.
На схеме 174 представлен синтез производных этаноламина, в которых остаток эфира фосфоновой кислоты присоединен через алкильную цепь. Согласно данной методике, этаноламин 174.1 защищают, при этом получают производное 174.2. Затем продукт взаимодействует с диалкиловым эфиром алкилфосфоновой кислоты 174.3, в котором алкильная группа включена в уходящую группу Ьу. Реакцию алкилирования проводят в полярном органическом растворителе, таком как ацетонитрил или диметилформамид, в присутствии сильного основания, такого как гидрид натрия или гексаметилдисилазидлития, при этом получают эфир 174.4. Затем защитную группу удаляют, при этом получают амин 174.5. Ведение и удаление защитных групп аминов описано в книге Рго1ес1туе Огоирз т Огдашс 8уп1Еез1з (Защитные гриппы в органическом синтезе), Т.^. Огеепе, Р.О.М. \¥и1з, №11еу, 8есопй Еййюп 1990, р.309. Затем аминосоединение 174.5 конденсируют, как описано на схеме 1, с аминокислотой 174.6 при этом получают амид 17 4.7.
Например, эквимолярные количества фталимида и этаноламина взаимодействуют в толуоле при 70°С, как описано в работе Й.Огд.СЕет., 43, 2320,1978, при этом получают производное фталимида 174.8, в котором РЕ1Е означает фталимидо. Затем продукт взаимодействует в тетрагидрофуране с гидридом натрия и эквимолярным количеством диалкилового эфира трифторметилсульфонилоксиметилфосфоновой кислоты 174.9, получение которого описано в работе Те1.1,е11., 1986, 27, 1497, при этом получают эфир 174.10. Затем фталимидную группу удаляют при обработке продукта 174.10 раствором гидразина в этаноле при температуре окружающей среды, как описано в работе Й.Огд.СЕет., 43, 2320, 1978, при этом получают амин 174.11. Затем продукт конденсируют в присутствии дициклогексилкарбодиимида с аминокислотой 174.6, при этом получают амид 174.12.
С использованием описанных выше методик, но при замене эфира метилфосфоновой кислоты 174.9 на различные эфиры алкилфосфоновой кислоты 174.3, получают соответствующие продукты 174.7.
На схеме 175 приведен синтез производных этаноламина, в которых остаток эфира фосфоновой кислоты присоединен через алкиленовую цепь, содрежащую атом азота. Согласно данной методике, этаноламин 174.1 и аминокислоту 174.6 конденсируют, как описано на схеме 1, при этом получают амид 175.1. Затем продукт алкилируют с помощью бромалкилальдегида 175.2, при этом получают эфир 175.3. Реакцию алкилирования проводят в полярном органическом растворителе, таком как ацетонитрил или диоксан, в присутствии сильного основания, такого кактретбутоксид калия или гидрид натрия, при приблизительно 60°С. Затем полученный альдегид конденсируют в условиях восстановительного аминирования, как описано на схеме 135, с диалкиловым эфиром аминофосфоновой кислоты
175.4, при этом получают амин 175.5.
Например, амид 175.1 взаимодействует, как описано выше, с бромацетальдегидом 175.6, при этом получают эфир 175.7 Затем продукт взаимодействует в этаноле с диалкиловым эфиром аминоэтилфосфоновой кислоты 175.8 (Аигога) и триацетосиборгидридом натрия, при этом получают амин 175.9.
С использованием описанных выше методик, но при замене бромацетальдегида 175.6 на различные бромалкилальдегиды 175.2 и/или различные аминоалкиловые эфиры фосфоновой кислоты 175.4, получают соответствующие продукты 175.5.
На схеме 176 представлено получение производных этаноламина, в которых остатки эфиров фосфоновой кислоты присоединены через фенильное кольцо. Согласно данной методике, бромэтиламин 176.1 и аминокислоту
- 309 008775
174.6 конденсируют, как описано на схеме 1, при этом получают амид 176.2. Затем продукт взаимодействует с диалкиловым эфиром гидроксиалкилзамещенной фенилфосфоновой кислоты 176.3, при этом получают эфир 176.4. Реакцию алкилирования проводят в полярном органическом растворителе, таком как диметилсульфоксид или диоксан, в присутствии основания, такого как бис(триметилсилил)амид лития, гидрид натрия или пиперидидлития. Например, амид 176.2 конденсируют в диметилформамиде с диалкиловым эфиром 4-(2-гидроксиэтил)фенилфосфоновой кислоты 176.5, полученный, как описано в работе .1.Ат.С11ет.8ос, 1996, 118, 5881, и гидридом натрия, при этом получают продукт 176.6.
С использованием описанных выше методик, но при замене гидроксиэтилового эфира фенилфосфоновой кислоты 176.5 на различные эфиры фосфоновой кислоты 176.3, получают соответствующие продукты 176.4.
На схеме 177 представлено получение производных этаноламина, в которых остатки эфиров фосфоновой кислоты присоединены через алкиленовую цепь. Согласно данной методике, аминокислоту 174.6 конденсируют с бромалкоксизамещенным этиламином 177.1, при этом получают амид 177.2. Затем продукт подвергают реакции Арбузова с триалкилфосфитом Р(ОК1)3. Согласно данной методике, описанной в работе НапСЪ. Огдапорйо8рйоги8 СТет., 1992, 115, реагенты нагревают приблизительно при 100°С, при этом получают продукт 177.4.
Например, аминокислоту 174.6 конденсируют, как описано на схеме 1, в ацетонитриле, содержащем дициклогексилкарбодиимид, с 2-бромэтоксиэтиламином 177.5, полеченным, как описано в работе Уор.КЫш.Текй., 1974, 34, 6, при этом получают амид 177.6. Затем продукт нагревают при 120°С с избытком триалкилфосфита 177.3, при этом получают эфир фосфоновой кислоты 177.7.
С использованием описанных выше методик, но при замене бромэтоксиэтиламина 177.5 на различные бромалкилэтиламины 177.1, получают соответствующие продукты 177.4.
На схеме 178 представлено получение аминов 29.1. В ВОС-защищенных производных этаноламина 178.1, в которых группа А означает группу 1гпк-Р(О)(ОК.1)2 или ее предшественник, полеченный, как описано на схемах 174177, удаляют защитные группы, при этом получают амины 29.1. Удаление защитных ВОС групп описано, например, в книге Рго!ес!1уе Огоир8 т Огдашс 8уп!йе818 (Защитные группы в органическом синтезе), Т.^. Огеепе, Р.О.М. \¥н(8, ^11еу, 8есопС Е<й!юп 1990, р.328. Удаление защитных групп проводят при обработке ВОС-содержащего соединения безводными кислотами, например соляной кислотой в этилацетате или трифторуксусной кислотой, или при взаимодействии с триметилсилилиодидом или хлоридом алюминия.
Получение эфиров хроманфосфоновой кислоты 33.1
На схемах 179-181а представлено получение эфиров хроман фосфоновой кислоты 33.1, которые используют для получения эфиров фософоновой кислоты 17 и 9.
На схеме 179 представлено получение (2-метил-3а,9Ъ-дигидро-4Н-хромено[4,3-С]оксазол-4-ил)метанола 179.6, (2-метил-3а,9Ъ-дигидро-4Н-хромено[4,3-С]оксазол-4)-карбальдегида 179.7 и (2-метил-3а,9Ъ-дигидро-4Н-хромено[4,3С]оксазол-4)-карбоновой кислоты 179.8, которые используют для получения эфиров фософновой кислоты 33.1. Согласно данной методике, (2Н-хромен-2-ил)метанол 179.1, полученный, как описано в работе .1.С11ет.8ос, (Б), 344, 1973, превращают, как описано выше (схема 1), в трет -бутилдиметилсилиловый эфир 179.2. Затем продукт взаимодействует, как описано в работе ,Ше1.С11ет., 1975, 12, 1179, с цианатом серебра и иодом в эфире, при этом получают продукт присоединения 179.3. Полученное соединение затем нагревают в метаноле, при этом получают производное карбамата 179.4. Полученное соединение нагревают в ксилоле с обратным холодильником, как описано в работе .1.11е1.С11ет., 1975, 12, 1179, при этом получают производное оксазолина 179.5. Затем силильную группу удаляют при взаимодействии с фторидом тетрабутиламмония в тетрагидрофуране, при этом получают карбинол 179.6. При окислении карбинола получают альдегид 179.7. Превращение спиртов в альдегиды описано, например, в книге Сотрге1теп81У'е Огдашс Тгап8Гота!1оп8 (Превращения в современной органической химии), К.С., Багоск, УСН, 1989, р.604ГГ. Спирт взаимодействует с окисляющим агентом, таким как хлорохромат пиридиния, карбонат серебра, диметилсульфоксид/уксусный ангидрид или диметилсульфоксид-дициклогексилкарбодиимид. Реакцию проводят в инертном апртонном расторителе, таком как дихлорметан или толуол. При окислении альдегида 179.7 получают карбоновую кислоту 179.8. Окисление альдегидов в карбоновые кислоты описано в книге С<>трге11еп81Уге Огдашс Т^ап8Го^ша!^оп8 (Превращения в современной органической химии), К.С., Багоск, УСН, 1989, р.838ГГ. Превращение проводят при обработке окисляющими агентами, такими как перманганат калия, тетраоксид рутения, триоксид хрома в уксусной кислоте или, предпочтительно, с использованием оксида серебра, как описано в работе 73, 2590, 1951.
На схеме 180 представлено получение производных хромана, в которых остаток эфира фосфоновой кислоты присоединен через аминоалкильную цепь. Согласно данной методике, альдегид 179.7 взаимодействует в условиях восстановительного аминирования, как описано на схеме 175, с диалкиловым эфиром аминоалкилфосфоновой кислоты 180.1, при этом получают амин 180.2. Затем группу оксазолина гидролизуют, например, при взаимодействии с водным раствором гидроксида калия, как описано в работе .1.11е1.С11ет., 1975, 12, 1179, при этом получают гидроксиамин 180.3.
Например, альдегид 179.7 взаимодействует в этаноле с диалкиловым эфиром аминометилфосфоновой килоты
180.4 (МетсНт) и триацетоксиборгидридом натрия, при этом получают амин 180.5. Затем оксазолин гидролизуют, как описано выше, при этом получают гидроксиамин 180.6.
С использованием описанных выше методик, но при замене эфира аминометил фосфоновой кислоты 180.4 на различные эфиры фосфоновой кислоты 180.1, получают соответствующие продукты 180.3.
На схеме 181 представлено получение производных хромана, в которых остаток эфира фосфоновой кислоты присоединен через амидную группу. Согласно данной методике, карбоновую кислоту 179.8 конденсируют, как описано на схеме 1, с диалкиловым эфиром аминоалкилфосфоновой кислоты 180.1, при этом получают амид 181.1. После гидролиза оксазолиновой группы, как описано выше, получают гидроксиамин 181.2.
Например, карбоновую кислоту 179.8 конденсируют с диалкиловым эфиром аминопропилфосфоновой кислоты 181.3 (Асго8), при этом получают амид 181.4, из которого при гидролизе получают гидроксиамин 181.5.
С использованием описанных выше методик, но при замене эфира аминопропилфосфоновой кислоты 181.3 на различные эфиры фосфоновой кислоты 180.1, получают соответствующие продукты 181.2.
- 310 008775
На схеме 181а представлено получение производных хромана, в которых остаток эфира фосфоновой кислоты присоединен через тиоалкильную группу. Согласно данной методике, карбинол 179.6 превращают в бромпроизводное 181а.1. Превращение спиртов в бромиды описано, например, в книге СотргеНепзы-'е Огдашс ТгапзГогтайопз (Превращения в современной органической химии), К.С., Ьагоск, УСН, 1989, р.356ГГ.
Например, спирт взаимодействует с трифенилфосфином и четырехбромистым углеродом, триметилсилилбромидом, тионилбромидом и т.п. Затем бромпроизводное взаимодействует с диалкиловым эфиром тиоалкилфосфоновой кислоты 181а.2, при этом происходит замещение бромида и образование тиоэфира 181а.3. Реакцию проводят в полярном органическом растворителе, таком как этанол, в присутствии основания, такого как карбонат калия. После удаления изоксазолиновой группы получают гидроксиамин 181а.4.
Например, бромсоединение 181а.1 взаимодействует в этаноле с диалкиловым эфиром тиоэтилфосфоновой кислоты 181а.5, полученное, как описано в работе /.Н.ОЬзсНегКНшт., 1973, 43, 2364, и карбонатом калия, при этом получают тиоэфир 181а.6. После гидролиза, как описано выше, получают гидроксиамин 181а.7.
С использованием описанных выше методик, но при замене эфира тиоэтилфосфоновой кислоты 181а.5 на различные эфиры фосфоновой кислоты 181а.2, получают соответствующие продукты 181а.4.
Схема 174
Метод НгН-^ОН-----[НгМ]^ОН (В22ВДСН^^2Ы]/^.О(СНг)пР(О)(ОВ1)г
174.1 174.2 174.4
Пример
ВОСНЫ^СООН о н!1н'^>о<СНг)пР(О>(ОР,1)г а* >- Β00ΗΝγ^м-^°(сн2>пр(О)(оп1)2 174.6 Н
---- Н 174.7
Η2Ν'^'0Η
174.1
174.5 (Н1О)2Р(О)СН2ОТТ
ΡΗ1ΗΝ—- ---—► О “ОН 174.9 ^|3_Од1_
174.8 ° °В
174.10
ΒΟΟΗΝ,,ΟΟΟΗ НаМжх^ОСН2Р(О)(ОА1)Е |[я |
174.11
174.6 1 О
ΒΟΟΗΝ^Α ^Хх.ОСНгР(ОКОВ1)2
А8 Н
174.12
Схема 175
Метод
ΒΟΟΗΝ^-ΟΟΟΗ ϊθ
θ ΒΟΟΗΝ ХХСНе)пСНО н,и'--СН- „ - восннА^он й
174.6 н Вг(СН2)лСНО В 1753
175.1
174.1
17Б.2
175.4 (н1О>2Р(0)(снг)тмн2воснм
и-*^о-(СН2)п+1МН(СН2)тР(0)(он1)2 п
175.5
Пример 0 ΒΟΟΗΝ^Α.κ(^χ^ΟΗ ВгСНрСНО ΒΟΟΗΝ жх^,ОСН2СНО рЗ Н (К1Щ2Р(ОХСН2)2МН2
175.1 175.7 175.8
175.7 βοοην^Α ж^сч(СНа)2МН(СН2)гр(ОКОп1)г я8 н
175.9
- 311 008775
Схема 176
Метод
ΒΟΟΗΝ
Пример
Метод
Пример воснм^А Η α° Ρ'!
174.6
Схема 178
Схема 179
Схема 180
ΟΗ2ΝΗ(ΟΙ42)πΡ(0)(ΟΡ )ξ
179.7
Η2ΝΗ(0Η2)ηΡ(0)(ΟΗ,)2
Η2ΝΗΟΗ2Ρ(Ο)(ΟΗ’)2
180.5
Схема 177 ^снн у^мнссн^схои^п
ВгССНгЬСХСН^Нг —
177.1 177.2 17
ΒΟΟΗΝ
ΝΗ(ΟΗΖΙ20(ΟΗ2)2Ρ(ΟΧΟΡ1,):
Η2ΝΗ0Η2Ρ(Ο)(ΟΗ1)2
- 312 008775
Схема 181
Метод
Схема 181а '° (^о^омсн^ен :1)г ‘СН2Вг 181а’2
181а.1
179.6 νη2 ,ОН
Ο·^ΌΗ25(0Η2)ηΡ(0)(Οίΐ’)2
181а.4
Пример
Получение производных фенилаланина 37.1, содержащих остатки эфиров фосфоновой кислоты
На схемах 182-185 представлено получение фосфонатсодержащих производных фенилаланина 37.1, которые используют для получения промежуточных эфиров фосфоновой кислоты 10 и 19.
На схеме 182 представлено получение производных фенилаланина, содержащих остатки эфиров фосфоновой кислоты, присоединенные к фенольному кольцу через гетероатом и алкиленовую цепь. Соединения получают алкилированием или конденсацией гидрокси- или меркаптозамещенных производных фенилаланина 182.1.
Согласно данной методике, гидрокси- или меркаптозамещенный фенилаланин превращают в бензиловый эфир 182.2. Превращение карбоновых кислот в эфиры описано, например, в книге СотргеЕепзгуе Огдашс Тгапз&гтайопз (Превращения в современной органической химии), К.С., Ьагоск, УСН, 1989, р.966. Превращение проводят при катализируемом кислотой взаимодействии карбоновой кислоты и бензилового спирта, или при катализируемом основанием взаимодействия карбоновой кислоты и бензилгалогенидом, например бензилхлоридом. Затем проводят защиту гидрокси- или меркаптозаместителя в бензиловом эфире 182.2. Методы защиты фенолов и тиолов описаны, соответственно, например, в книге РнДесйсе Огоирз т Огдашс 8уп1йе818 (Защитные группы в органическом синтезе), Т.^. Огеепе, Р.О.М. \¥н18, ^11еу, 8есопс1 Есййоп 1990, р.10, р.277. Например, подходящие защитные группы для фенолов и тиофенолов включают трет-бутилдиметилсилил или трет-бутилдифенилсилил. Тиофенолы защищают также с помощью 8-адамантильных групп, как описано в книге РгоГесНсе Огоир8 т Огдашс 8упШе818 (Защитные группы в органическом синтезе), Т.^. Огеепе, Р.О.М. \¥н18, ^Пеу, 8есопс1 Есййоп 1990, р.289. Затем защищенный гидрокси- или меркаптоэфир 182.3 превращают в ВОС-содержащее производное 182.4. Затем защитную группу в Оили 8-заместителе удаляют. Удаление О или 8 защитных групп описано в книге РгоГесйсе Огоир8 т Огдашс 8уп1Ье818 (Защитные группы в органическом синтезе), Т.^. Огеепе, Р.О.М. \МпГ8, ^11еу, 8есопс1 ЕйШоп 1990, р.10, р.277. Например, силильные защитные группы удаляют при обработке фторидом тетрабутиламмония в растворителе, таком как тетрагидрофуран, при температуре окружающей среды, как описано в работе .1.Ат.С11ет.8ос, 94, 6190, 1972. 8-адамантильные группы удаляют при обработке трифторацетатом ртути в уксусной кислоте, как описано в работе С11ет.Р11агт.Вн1Е, 26, 1576, 1978. Полученный фенол или тиофенол 182.5 затем взаимодействует в различных условиях с образованием защищенных производных фенилаланина 182.9, 182.10 или 182.11, содержащих остатки эфиров фосфоновой кислоты, присоединенные через гетероатом и алкиленовую цепь.
На данной стадии фенол или тиофенол 182.5 взаимодействует с диалкиловым эфиром бромалкилфосфоновой кислоты 182.6, при этом получают эфир или тиоэфир 182.9. Реакцию алкилирования проводят в присутствии органического или неорганического основания, такого как, например, диазабициклононен, карбонат цезия или карбонат калия. Реакцию проводят в интервале от температуры окружающей среды до приблизительно 80°С в полярном органическом растворителе, таком как диметилформамид или ацетонитрил, при этом получают эфир или тиоэфир 182.9.
- 313 008775
После удаления бензильных защитных групп, например, при каталитическом гидрировании на палладиевом катализаторе, получают карбоновую кислоту 182.12. После аналогичного удаления защитных групп из бензиловых эфирах
182.10 и 182.11, получение которых описано выше, получают соответствующие карбоновые кислоты.
Например, как представлено на схеме 182, пример 1, гидроксизамещенное производное фенилаланина, такое как тирозин 182.13, превращают, как описано выше, в бензиловый эфир 182.14. Затем последнее соединение взаимодействует с 1 молярным эквивалентом хлор-трет-бутилдиметилсиланом в присутствии основания, такого как имидазол, как описано в работе 6.Ат.С11ет.8ос, 94, 6190, 1972, при этом получают силиловый эфир 182.15. Полученное соединение превращают, как описано выше, в ВОС-содержащее производное 182.16. Затем силильную защитную группу удаляют при обработке силилового эфира 182.16 раствором в тетрагидрофуране фторида тетрабутиламмония при температуре окружающей среды, как описано в работе ^.Аш.СЬеш.8οс, 94, 6190, 1972, при этом получают фенол 182.17. Затем последнее соединение взаимодействует в диметилформамиде при приблизительно 60°С с 1 молярным эквивалентом диалкилового эфира 3-бромпропилфосфоновой кислоты 182.18 (А1бпсЬ) в присутствии карбоната цезия, при этом получают продукт алкилирования 182.19. После дебензилирования получают карбоновую кислоту 182.20.
С использованием описанных выше методик, но при замене гидроксизамещенного производного фенилаланина 182.13 на различные гидрокси- или тиозамещенные производные фенилаланина 182.1, и/или различные бромалкиловые эфиры фосфоновой кислоты 182.6, получают соответствующие эфиры или тиоэфиры 182.12.
В другом варианте, гидрокси- или меркаптозамещенное производное фенилаланина 182.5 взаимодействует с диалкиловым эфиром гидроксиметилфосфоновой кислоты 182.7 в условиях реакции Мицунобу, при этом получают эфир или тиоэфир 182.10. Получение ароматических эфиров и тиоэфиров по реакции Мицунобу описано, например, в книгах Сотргейепзше Огдашс Т гапзГогтайопз (Превращения в современной органической химии), К.С., Ьагоск, УСН, 1989, р.448 и Абуапсеб Огдашс СЬеш^зб^у (Современная органическая химия), Р.А. Сагеу, К.6. 8ипбЬегд, Р1епит, 2001, р. 153-4. Фенол или тиофенол и спирт взаимодействуют в апротонном растворителе, таком как, например, тетрагидрофуран, в присутствии диалкилового эфира азодикарбоновой кислоты и триарилфосфина, при этом получают эфир или тиоэфир 182.10.
Например, как представлено на схеме 182, пример 2, 3-меркаптофенилаланин 182.21, полученный, как описано в заявке УО 0036136, превращают, как описано выше, в бензиловый эфир 182.22. Затем полученный эфир взаимодействует в тетрагидрофуране с 1 молярным эквивалентом 4-метоксибензилхлоридом в присутствии гидроксида аммония, как описано в работе Βи11.СЬеш.8οс.^рп., 37, 433, 1974, при этом получают 4-метоксибензилтиоэфир 182.23. Полученное производное превращают в ВОС-замещенное производное 182.24. Затем 4-метоксибензильную группу удаляют при взаимодействии тиоэфира 182.24 с трифторацетатом ртути и анизолом в трифторуксусной кислоте, как описано в работе б.Огд.Сйет., 52, 4420, 1987, при этом получают тиол 182.25. Последнее соединение взаимодействует в условиях реакции Мицунобу с диалкиловым эфиром гидроксиметилфосфоновой кислоты 182.7, диэтилазодикарбоксилатом и трифенилфосфином, например, как описано в работе 8упбЬез1з, 4, 327, 1998, при этом получают тиоэфир 182.26. Затем удаляют бензилэфирную защитную группу, при этом получают карбоновую кислоту 182.27.
С использованием описанных выше методик, но при замене меркаптозамещенного производного фенилаланина 182.21 на различные гидрокси- или меркаптозамещеииые фенилаланины 182.1 и/или различные диалкиловые эфиры гидроксиметилфосфоновой кислоты 182.7, получают соответствующие продукты 182.10.
В другом варианте, гидрокси- или меркаптозамещенное защищенное производное фенилаланина 182.5 взаимодействует с активированным производным диалкилового эфира гидроксиметилфосфоновой кислоты 182.8, в котором Ьу означает уходящую группу. Реагенты взаимодействуют в полярном апротонном растворителе, таком как, например, диметилформамид или диоксан, в присутствии органического или неорганического основания, такого как триэтиламин или карбонат цезия, при этом получают эфир или тиоэфир 182.11.
Например, как представлено на схеме 182, 3-гидроксифенилаланин 182.28 (Р1ика) превращают, с использованием описанных выше методик, в защищенное соединение 182.29. Последнее соединение взаимодействует в диметилформамиде при приблизительно 50°С в присутствии карбоната калия с диэтиловым эфиром трифторметансульфонилоксиметилфосфоновой кислоты 182.30, полученного, как описано в работе Теб.Ьебб., 1986, 27, 1477, при этом получают эфир 182.31. После дебензилирования получают карбоновую кислоту 182.32.
С использованием описанных выше методик, но при замене гидроксизамещенного производного фенилаланина 182.28 на различные гидрокси- или меркаптозамещеииые фенилаланины 182.1 и/или различные диалкиловые эфиры трифторметансульфонилоксиметилфосфоновой кислоты 182.8, получают соответствующие продукты 182.11.
На схеме 183 представлено получение производных фенилаланина, содержащих остатки эфиров фосфоновой кислоты, присоединенные к фенильному кольцу через алкиленовую цепь, содержащую атом азота. Соединения получают при помощи восстановительного алкилирования между формилзамещенным защищенным производным фенилаланина 183.3 и диалкиловым эфиром аминоалкилфосфоновой кислоты 183.4.
Согласно данной методике, гидроксиметилзамещенный фенилаланин 183.1 превращают, как описано выше, в ВОС-защищенный бензиловый эфир 183.2. Затем последнее соединение окисляют, при этом получают соответствующий альдегид 183.3. Превращение спиртов в альдегиды описано, например, в книге С<>трге11епз1У'е Огдашс Т^апзГο^шаб^οпз (Превращения в современной органической химии), К.С., Ьагоск, УСН, 1989, р.604ГГ. Обычно, спирт взаимодействует с окислителем, таким как хлорформиат пиридиния, карбонат серебра или диметилсульфоксид/уксусиый ангидрид, при этом получают альдегид 183.3. Например, карбинол 183.2 взаимодействует с фосгеном, диметилсульфоксидом и триэтиламином, как описано в работе б.Огд.Сйет., 43, 2480, 1978, при этом получают альдегид 183.3. Полученное соединение взаимодействует с диалкиловым эфиром аминоалкилфосфоновой кислоты
183.4 в присутствии подходящего восстановителя, при этом получают амин 183.5 Получение аминов при помощи восстановительного аминирования описано, например, в книгах С<>трге11епз1У'е Огдашс ТгапзГотаб1опз (Превращения в современной органической химии), К.С., Ьагоск, УСН, р.421 и Абуапсеб Огдашс СЬеш^зб^у (Современная органическая химия), Р.А.Сагеу, К.б.8ипбЬегд, Р1епнт, 2001, р.269. Согласно данной методике, амин и альдегид или кетон взаимодействуют в присутствии восстановителя, такого как, например, боран, цианоборгидрид натрия, три
- 314 008775 ацетоксиборгидрид натрия или гидрид диизобутилалюминия, по выбору в присутствии кислоты Льюиса, такой как тетраизопропоксидтитана, как описано в работе I.Огд.СРет., 55,2552, 1990. Затем бензильную защитную группу удаляют, при этом полчают карбоновую кислоту 183.6.
Например, 3-(гидроксиметил)фенилаланин 183.7, полученный, как описано в работе Ас!а СРет. 8сапй. 8ег.В, 1977, В31, 109, превращают, как описано выше, в формилпроизводное 183.8. Затем полученное соединение взаимодействует с диалкиловым эфиром аминоэтилфосфоновой кислоты 183.9, полученным, как описано в работе Й.Огд.СРет., 2000, 65, 676, в присутствии цианоборгидрида натрия, при этом получают алкилированный продукт 183.10, из которго после удаления защитных групп получают карбоновую кислоту 183.11.
С использованием описанных выше методик, но при замене 3-(гидроксиметил)фенилаланина 183.7 на различные гидроксиметилфенилаланины 183.1 и/или различные эфиры аминоалкилфосфоновой кислоты 183.4, получают соответствующие продукты 183.6.
На схеме 184 представлен синтез производных фенилаланина, в которых остатки эфиров фосфоновой кислоты присоединены непосредственно к фенильному кольцу. Согласно данной методике, бромзамещенный фенилаланин
184.1 превращают, как описано выше (схема 182), в защищенное производное 184.2. Затем продукт конденсируют в присутствии катализатора на основе палладия (0) с диалкилфосфитом 184.3, при этом получают эфир фосфоновой кислоты 184.4. Получение эфиров арилфосфоновой кислоты при помощи реакции конденсации арилбромидов и диалкилфосфитов описано в работе Й.Мей.СРет., 35, 1371, 1992. После удаления в продукте защитных групп получают карбоновую кислоту 184.5.
Например, 3-бромфенилаланин 184.6, полученный, как описано в работе Рер!.Ке8., 1990, 3, 176, превращают, как описано выше (схема 182), в защищенное соединение 184.7. Полученное соединение взаимодействует в растворе толуола при кипячении с обратным холодильником с диэтилфосфитом 184.8, триэтиламином и тетракис(трифенилфосфин)палладия(0), как описано в работе Й.Мей.СРет., 35, 1371, 1992, при этом получают эфир фосфоновой кислоты 184.9. После дебензилирования получают карбоновую кислоту 184.10.
С использованием описанных выше методик, но при замене 3-бромфенилаланина 184.6 на различные бромфенилаланины 184.1 и/или различные диалкилфосфиты 184.3, получают соответствующие продукты 184.5.
На схеме 185 представлено получение производных аминокислот 37.1, которые используют для получения эфиров фосфоновой кислоты 10 и 19. Согласно данной методике, ВОС-защищенные производные фенилаланина 185.1, в которых заместитель А означает группу 11пк-Р(О)(ОК1)2 или ее предшественник, получение которого описано на схемах 182-184, превращают в эфиры или амиды 185.2, в которых К9 означает морфолино или алкокси. Превращение проводят конденсацией кислоты, как описано на схеме 1, с морфолином или алканолем в присутствии карбодиимида. После удаления защитных групп в продукте 185.2 получают с-вободный амин 185.3, например, как представлено на схеме 3. Затем амин 185.3 конденсируют, как описано на схеме 1, с аминокислотой 174.6, при этом получают амид 185.4. После удаления защитной ВОС группы, как описано на схеме 49, получают амин 37.1.
Получение эфиров диметоксифенилпропионовой кислоты 21.1, содержащих остатки эфиров фосфоновой кислоты
На схеме 186 представлено получение производных диметоксифенилпропионовой кислоты 21.1, которые используют для получения эфиров фосфоновой кислоты 6. Согласно данной методике, произодное диметоксибензилового спирта 186.1, в котором заместитель А означает группу 11пк-Р(О)(ОК1)2 или ее предшественник, получение которого представлено на схемах 165-168, превращают в соответствующий альдегид 186.2. Окисление проводят, как описано на схеме 175. Затем альдегид подвергают реакции Виттига с метиловым эфиром трифенилфосфоранилиденуксусной кислоты 138.2, как описано на схеме 138, при этом получают производное эфира коричной кислоты 186.3. Затем восстанавливают двойную связь, как описано на схеме 138, при этом получают эфир фенилпропионовой кислоты 21.1. В другом варианте, производное диметоксибензилбромида 186.4, получение которого описано на схеме 169, взаимодействует, как описано на схеме 138, с диметиловым эфиром малоновой кислоты 186.5, при этом получают производное эфира малоновой кислоты 186.6, которое затем превращают, как представлено на схеме 138, в эфир 21.1.
Получение фосфонатсодержащих бензилиодидов 58.1 и бензилкарбаматов 125.3
На схемах 187-191 представлены методы получения производных бензилиодидов 58.1, которые используют при синтезе эфиров фосфоновой кислоты 14, и бензилкарбаматов 125.3, которые исползуют для получения эфиров фосфоновой кислоты 22.
На схеме 187 представлено получение бензальдегидфосфонатов 187.3, в которых остаток эфира фосфоновой кислоты присоединен через алкиленовую цепь, содержащую атом азота. Согласно данной методике, бензилдиальдегид 187.1 взаимодействует с 1 молярным эквивалентом диалкилового эфира аминоалкилфосфоновой кислоты 187.2 в условиях восстановительного аминирования, как описано на схеме 135, при этом получают эфир фосфоновой кислоты 187.3. Например, бензол-1,3-диальдегид 187.4 взаимодействует с диалкиловым эфиром аминопропилфосфоновой кислоты 187.5 (Асго8) и триацетоксиборгидридом натрия, при этом получают продукт 187.6.
С использованием описанных выше методик, но при замене бензол-1,3-дикарбоксальдегида 187.4 на различные бензилдиальдегиды 187.1 и/или различные эфиры фосфоновой кислоты 187.2, получают соответствующие продукты 187.3.
На схеме 188 представлено получение эфиров бензальдегидфосфоновой кислоты, напрямую присоединенных к бензольному кольцу или присоединенных через насыщенную или ненасыщенную углеводородную цепь. Согласно данной методике, бромбензальдегид 188.1 конденсируют над палладиевым катализатором, как описано на схеме 150, с диалкиловым эфиром алкенилфосфонвой кислоты 188.2, при этом получают эфир алкенилфосфоновой кислоты 188.3. По выбору продукт восстанавливают, как описано на схеме 150, при этом получают эфир насыщенной фосфоновой кислоты 188.4. В другом варианте, бромбензальдегид конденсируют, как описано на схеме 144, с диалкилфосфитом 188.5, при этом получают формилфенилфосфонат 188.6. Например, как указано в примере 1, 3бромбензальдегид 188.7 конденсируют с диалкиловым эфиром пропенилфосфоновой кислоты 188.8 (А1йпсР), при этом получают пропенил 188.9. По выбору, продукт восстанавливают, как представлено на схеме 150, при этом получают пропиловый эфир фосфоновой кислоты 188.10.
- 315 008775
С использованием описанных выше методик, но при замене 3-бромбензальдегида 188.7 на различные бромбензальдегиды 188.1 и/или на различные эфиры алкенилфосфоновой кислоты 188.2, получают соответствующие продукты 188.3 и 188.4.
В другом варианте, как представлено в примере 2, 4-бромбензальдегид 188.11 конденсируют, как описано на схеме 144, с диалкилфосфитом 188.5, при этом получают эфир 4-формилфенилфосфоновой кислоты 188.12.
С использованием описанных выше методик, но при замене 4-бромбензальдегида 188.11 на различные бромбензальдегиды 188.1, получают соответствующие продукты 188.6.
На схеме 189 представлено получение формилфениловых эфиров фосфоновой кислоты, в которых остаток эфира фосфоновой кислоты присоединен через алкиленовую цепь, содержащую 2 гетероатома О, 8 или Ν. Согласно данной методике, формилфенокси-, фенилтио- или фениламиноспирт, алкантиол или алкиламин 189.1 взаимодействует с эквимолярным количеством диалкилового эфира галогеналкилфосфоновой кислоты 189.2, при этом получают фенокси-, фенилтио- или фениламинофосфонат 189.3. Реакцию алкилирования проводят в полярном органическом растворителе, таком как диметилформамид или ацетонитрил, в присутствии основания. Выбор основания зависит от природы нуклеофила 189.1. Если Υ означает О, то используют сильное основание, такое как гидрид натрия или гексаметилдисилилазид лития. Если Υ означает 8 или Ν, то используют основание, такое как карбонат цезия или диметиламинопиридин. Например, 2-(4-формилфенилтио)этанол 189.4, полученный, как описано в работе
Масгото1еси1ез, 1991, 24, 1710, взаимодействует в ацетонитриле при 60°С с 1 молярным эквивалентом диалкилового эфира иодметилфосфоновой кислоты 189.5 (Бапсаз!ег), при этом получают эфир 189.6.
С использованием описанных выше методик, но при замене карбинола 189.4 на различные карбинолы, тиолы или амины 189.1 и/или различные эфиры галогеналкилфосфоновой кислоты 189.2, получают соответствующие продукты 189.3.
На схеме 190 представлено получение формилфениловых эфиров фосфоновой кислоты, в которых остаток эфира фосфоновой кислоты присоединен к бензольному кольцу через ароматическое или гетероароматическое кольцо. Согласно данной методике, формилбензолбороновую кислоту 190.1 конденсируют в пристутствии палладиевого катализатора с 1 молярным эквивалентом дибромарена 190.2, в котором группа Аг означает ароматическую или гетероароматическую группу. Конденсация арилборонатов с арилбромидами с образованием диарильных соединений описана в книге Ра11абшт Кеадеп!з апд Са!а1уз!з (Реагенты и катализаторы на основе палладия), I. Тзиц, \М11еу 1995, р.218. Компоненты взаимодействуют в полярном растворителе, таком как диметилформамид, в присутствии катализатора на основе палладия(0) и бикарбоната натрия. Продукт 190.3 затем конденсируют, как описано выше (схема 144) сдиалкилфосфитом 190.4, при этом получают эфир фосфоновой кислоты 190.5.
Например, 4-формилбензолбороновую кислоту 190.6 конденсируют с 2,5-дибромтиофеном 190.7, при этом получают фенилтиофен 190.8. Полученное соединение затем конденсируют сдиалкилфосфитом 190.4, при этом получают тиениловый эфир фосфоновой кислоты 190.9.
С использованием описанных выше методик, но при замене дибромтиофена 190.7 на различные дибромарены
190.2 и/или различные формилфениловые эфиры бороновой кислоты 190.1, получают соответствующие продукты
190.5.
На схеме 191 представлено получение бензиловых эфиров карбаминовой кислоты 125.3 и бензилиодидов 58.1, которые используют для получения эфиров фосфоновой кислоты 22 и 4, соответственно. Согласно данной методике, замешенные бензальдегиды 191.1, полученные, как описано на схемах 187-190, превращают в соответствующие бензиловые спирты 191.2. Восстановление альдегидов с образованием спиртов описано в книге СотргеИепзтуе Огдашс ТгапзТоппайопз (Превращения в современной органической химии), К.С., Багоск, УСН, 1989, р.527П'. Превращение проводят с использованием восстановителей, таких как боргидрид натрия, три-трет-бутоксигидридлития-алюминия, гидриддиизобутилалюминия и т.п. Затем полученный бензиловый спирт взаимодействует с аминоэфиром 191.3, при этом получают карбамат 191.4. Реакцию проводят в условиях, описанных ниже, схема 198. Например, бензиловый спирт взаимодействует с карбонилдиимидазолом, при этом получают промежуточный бензилоксикарбонилимидазол, и промежуточное соединение взаимодействует с аминоэфиром 191.3, при этом получают карбамат 191.4. Затем метиловый эфир гидролизуют, как представлено на схеме 3, при этом получают карбоновую кислоту 125.3. В другом варианте, бензиловый спирт 191.2 превращают с использованием методик, описанных на схеме 169, в иодид 58.1.
- 316 008775
Схема 182
Пример 3
Схема 183
Метод
- 317 008775
Схема 184
Схема 186
186.5
186.4 «ХЮМе ΜθΟ 'СООМе
СООМе
ООМе
186.6
Схема 187
Метод
СНО
187.2
0Η2ΝΗ(0Η2)ηΡ(Ο)(ΟΡ1)2 сно
187.3
сно
187.4
Η2Ν(0Η2)3Ρ(Ο)(ΟΒ1)2
187.5*
СН2МН(СН2)зР(0)(ОН1)г ф
сно
187.6
- 318 008775
Схема 188
Схема 189
Схема 190
Метод
СНО
190.1
190.2
Вг-Аг-Вг
СНО
190.3 г'впр(о)(ов[)г
190.4
г-Р(О)(ОВ’)2
СНО
Пример
В(ОНЬ
190.8
190.5
- 319 008775
сно
191.1
Схема 191
СО2Мй ςρΛΛ'·’’
125.3
СН2!
58.1
Получение фосфонатзамещенных декагидрохинолинов 17.1
На схемах 192-97 показано получение производных декагидроизохинолина 17.1, в которых заместитель А означает либо группу 1тк Р(О)(ОК1)2, либо ее предшественник, такой как [ОН], [8Н], Вг.
Соединения используют для получения промежуточных эфиров фосфоновой кислоты 5.12 и 21.
На схеме 192 показаны методы синтеза промежуточных соединений для получения декагидрохинолинов, содержащих фосфонатные заместители в положении 6. Показаны два метода получения промежуточного производного бензола 192.4.
Согласно первому методу 2-гидрокси-6-метилфенилаланин 192.1, получение которого описано в статье I. Мей. СБет., 1969, 12, 1028, превращают в защищенное производное 192.2. Например, карбоновую кислоту сначала превращают в бензиловый эфир, а полученный продукт вводят в реакцию с уксусным ангидридом в присутствии органического основания, такого как, например, пиридин, при этом получают продукт 192.2, где К означает бензил. Данное соединение взаимодействует с бромирующим агентом, например, Ν-бромсукцинимидом, в условиях реакции бромирования бензилпроизводных, при этом получают продукт 192.3. Реакцию проводят в апротонном растворителе, таком как, например, этилацетат или четыреххлористый углерод, при кипячении с обратным холодильником. Бромированное соединеие 192.3 затем обрабатывают кислотой, например разбавленной соляной кислотой, в условиях гидролиза и циклизации и получают тетрагидроизохинолин 192.4, где К означает бензил.
В другом варианте тетрагидроизохинолин 192.4 получают из 2-гидроксифенилаланина 192.5, получение которого описано в статье Сап. I. ВюсБ., 1971, 49, 877. Проводят замещение данного соединения в условиях реакции Пикте-Спенглера, как описано, напрмер, в статье СБет. Кеу., 1995, 95, 1797.
Как правило, субстрат 192.5 заимодействует с водным раствором формальдегида или эквивалентного соединения, такого как параформальдегид или диметоксиметан, в присутствии соляной кислоты, как описано, например, в статье I. Мей. СБет., 1986, 29, 784, при этом получают тетрагидроизохинолин 192.4, где К означает Н. После катали тического гидрирования последнего продукта с использованием, например, платинового катализатора, как описано в статье I. Лш. СБет. 8ос, 69, 1250, 1947, или с использованием в качестве катализатора нанесенного родия на оксиде алюминия, как описано в статье I. Мей. СБет., 1995, 38, 4446, получают гидроксизамещенный декагидроизохинолин
192.6. Восстановление также проводят электрохимическим способом, как описано в статье Тгап8 8ЛЕ8Т 1984, 19, 189.
Например, проводят гидрирование тетрагидроизохинолина 192.4 в спиртовом растворителе, в присутсвии разбавленной неорганической кислоты, такой как соляная кислота, и 5% родия на оксиде алюминия в качестве катализатора. Давление реакции гидрирования составляет 750 фунтов на кв. дюйм, при проведении реакции при температуре приблизительно 50°С получают декагидроизохинолин 192.6.
Защиту карбоксильной и ΝΉ групп, присутствующих в соединении 192.6 проводят, например, превращением карбоновой кислоты в трихлорэтиловый эфир, как описано в РгоТесИсе Огоир8 ш Огдашс 8уп!Бе818, Т.^. Огееп апй Р.О.М. \Р'’и18, ^11еу, 1991, р. 240, и превращением ΝΉ крупны в Ν-сЬ/ производное, как описано выше, с последующим окислением при использовании, например, хлорхромата пиридиния и т.п., как описано в Кеадеп!8 Рог Огдашс 8ш1Ье818, Р.Р. Е1е8ег апй М. Р1е8ег, Уо1ите 6, р. 498, при этом получают защищеппый кетон 192.9, где К означает трихлорэтил, а К1 означает сЬ/. При восстановлении кетона, например, с использованием боргидрида натрия, как описано в статье I. Лш. СБет. 8ос, 88, 2811, 1966, или три-трет-бутоксиалюминийгидрида лития, как описано в статье I. Лш. СБет. 8ос, 80, 5372, 1958, получают спирт 192.10.
Например, кетон восстанавливают при обработке боргидридом натрия в спиртовом растворителе, таком как изопропанол, при комнатной температуре, при этом получают спирт 192.10. Спирт 192.6 превращают в тиол 192.13 и амин 192.14 с использовванием реакций замещения с подходящимим нуклеофилами, при этом происходит обращение стереохимической конфигурации. Например, спирт 192.6 превращают в активированный эфир, такой кактрифторметансульфонилоксиэфир или эфир метансульфоновой кислоты 192.7, при обработке метансульфонилхлоридом в присутствии основания. Мезилат 192.7 затем обрабатывают серусодержащим нуклеофилом, таким как, например, тиоацетат калия, как описано в статье Те!. Бей., 1992, 4099, или тиофосфат натрия, как описано в статье Лс!а СБет. 8сапй., 1960, 1980, в условиях замещения мезилата с последующим щелочным гидролизом в мягких условиях, например, при обработке водным раствором аммиака, при этом получают тиол 192. 13.
Например, при взаимодействии мезилата 192.7 с одним молярным эквивалентом тиоацетата натрия в полярном апротонном растворителе, таком как, например, диметилформамид, при комнатной температуре получают тиоацетат 192.12, где К означает СОСН3. Продукт затем обрабатывают при комнатной температуре слабым основанием, таким как, например, водный раствор аммиака, в присутствии органического сорастворителя, такого как этанол, при этом получают тиол 192.3.
Мезилат 192.7 обрабатывают азотсодержащим нуклеофилом, например фталимидом натрия или бис(триметилсилил)амидом натрия, как описано в сборнике С<>тргеБе1181У'е Огдашс Тгап8!огта!юп8, К.С. Ьагоск, р. 399, с последующим удалением защищенных групп, как описано ранее, при этом получают амин 192.14.
Например, при взаимодействии мезилата 192.7, как описано в статье Лпде^. СБет. 1п!. Ей., 7, 919, 1968, с одним молярным эквивалентом фталимида калия в биполярном апротонном растворителе, таком как, например, диме
- 320 008775 тилформамид, при комнатной температуре получают продукт замещения 192.8, где ΝΙΠΝΗ1’ означает фталимидо. После удаления фталимидной группы, например, при обработке спиртовым раствором гидразина при комнатной температуре, как описано в статье I. Огд. СЕет., 38, 3034, 1973, получают амин 192.14.
Описанные выше методики превращения β-карбинола 192.16 в α-тиол 192.13 и α-амин 192,14 могут быть использованы также для превращения α-карбинола 192.10 в β-тиол и β-амин 192,11.
На схеме 193 показано получение соединений, в которых фосфонатный остаток присоединен к декагидроизохинолину через гетероатом и углеводородную цепь. Согласно данной методике спирт, тиол или амин 193.1 взаимодействует с бромалкилфософнатом 193.2 при условиях, описанных выше для получения фосфоната 155.4 (схема 155), при этом получают продукт замещения 193.3. После удаления эфирной группы с последующим превращением кислоты в Ρ'ΝΠ амид и удалением Ν-защитной группы, как описано ниже (схема 197), получают амин 193.4.
Например, тиол 193.5, где группа карбоновой кислоты защищена превращением в трихлорэтиловый эфир, как описано в Рго!ес!1уе Огоирз т Огдашс 8уп1йез1з, Т.А. Огееп апй Р.О.М. Аи!з, А11еу, 1991, р. 240, а амин .защитен сЬ/ группой, взаимодействует с диалкил-3-бромпропилфосфонатом 193.6, получение которого описано в статье I. Аш. СЕет. 8ос, 2000, 122, 1554, при этом получают продукт замещения 193,7. После удаления защитной эфирной группы с последующим превращением карбоновой кислоты в Ρ'ΝΠ амид и удаления Ν-защитной группы, как описано ниже (схема 197), получают амин 193.8.
При использовании описанных выше методик, но с применением вместо α-тиола 193.5 спиртов, тиолов или аминов 192.6, 192.10, 192.11, 192.13, 192.14 в α- или β-конфигурации получают соответствующие продукты 193.4 в той же самой конфигурации, что и у О-, Ν- или 8-предшественников.
К1 = защитная группа
Схема 192
«2.11 192.3 192.4 |
в н ффР к н Рф
192.10 192.0 192.6 ί
? н?н ίοΛΠΑ —фр - О
192.13 «2.12 192.7 1
Д н^2 фр - Р Д №аНь ίφ π Н
192 Л 4 192.8
Схема 193
Метод
Х(СН2)ПР(О)(ОЯ1)2
ВгГСНгкРГОИОН1
Х(СН2)„Р(0)(ОА'
Пример
Вг(СНг)зР(О)(ОН11г
- 321 008775
Схема 194
Метод
О .μΝ·^·(ΟΗο)ηΡ(Ο)(ΟΗ1), (СН2)пР(О)(ОА1)г
Аг = защитная группа
Цгчттмдп
На схеме 194 показано получение фосфонатов, присоединенных к остатку декагидроизохинолина через атом азота и углеводородную цепь. Соединения получают по методике восстановительного аминирования, например, как описано в сборнике СошргеРеп81Уе Огдашс ТгашГогтайош, К.С. Ьагоск, р. 421.
Согласно данной методике при взаимодействии аминов 192.14 или 192.11 с альдегидом фосфоновой кислоты 194.1 в присутствии восстанавливающего агента получают алкилированный амин 194.2. После удаления защитной эфирной группы с последующим превращением кислоты в К4ЫН амид и удаления Ы-защитной группы, как описано ниже (схема 197), получают амин 194.3.
Например, защищенное аминосоединение 192,14 взаимодействует с диалкилформилфосфонатом 194.4, получение которого описано в патенте США 3 784 590, в присутствии цианоборгидрида натрия и полярного органического растворителя, такого как этанолуксусная кислота, как описано в статье Огд. Ргер. Ргос. Ιπΐ., 11, 201, 1979, при этом получают аминофосфонат 194.5. После удаления защитной эфирной группы с последующим превращением кислоты в К4ЫН амид и удаления Ы-защитной группы, как показано на схеме 197, получают амин 194.6.
С применением описанных выше методик, но с использованием вместо α-амина 192.14Р-изомера 192.11 и/или других альдегидов 194.1, получают соответствующие продукты 194.3 с той же самой конфигурацией боковой цепи, как и у предшественников амина.
На схеме 195 показано получение фосфоната декагидроизохинолина, в котором фосфонатный остаток присоединен через атом серы и углеводородную цепь. Согласно данной методике диалкилмеркаптоалкилфосфонат 195.2 взаимодействует с мезилатом 195.1 в условиях замещения мезилатной группы с обращением стереохимической конфигурации, при этом получают тиоэфир 195.3. После удаления защитной эфирной группы с последующим превращением кислоты в К4ЫН амид и удаления Ы-защиной группы, как показано на схеме 197, получают амин 195.4.
Например, .защищенный мезилат 195.5 взаимодействует с эквимолярным количеством диалкил-2-меркаптоэтилфосфонатом 195.6, получение которого описано в Ан8Г I. СРет., 43, 1123, 1990. Реакцию проводят в полярном органическом растворителе, таком как этанол, в присутствии основания, такого как, например, карбонат калия, при комнатной температуре, при этом получают тиоэфир фосфоната 195.7. После удаления защитной эфирной группы с последующим превращением кислоты в К4ЫН амид и удаления Ы-защитной группы, как показано на схеме 197, получают амин 195.8.
При применении описанных выше методик, но с использованием вместо фосфоната 195.6 других фосфонатов 195.2, получают соответствующие продукты 195.4.
На схеме 196 показано получение фосфонатов декагидроизохинолинов 196.4, в которых фосфонатная группа присоединена через ароматическое или гетероароматическое кольцо. Соединения получают по реакции замещения между гидрокси-, тио- или аминозамещенными субстратами 196.1 и бромметилзамещенным арилфофонатом 196.2. Реакцию проводят в апротонном растворителе в присутствии основания, которое выбирают в зависимости от природы реагента 196.1. Если X означает 8 или ЫН, используют слабое органическое или неорганическое основание, такое как триэтиламин или карбонат калия. Если X означает О, используют сильное основание, такое как гидрид натрия или гексаметилдисилилазид лития. При проведении реакции замещения получают эфир, тиоэфир или аминосоединенин 196.3. После удаления защитной эфирной группы с последующим првращением кислоты в К4ЫН амид и удаления Ы-защитной группы, как показано на схеме 197, получают амин 196.4.
Например, спирт 196.5 взаимодействует при комнатной температуре с диалкил-3-бромметилбензилфосфонатом 196.6, получение которого описано выше (схема 143). Реакцию проводят в биполярном апротонном растворителе, таком как, например, диоксан или диметилформамид. Раствор карбинола обрабатывают одним эквивалентом сильного основания, такого как, например, гексаметилдисилазидлития, и в полученную смесь добавляют один молярный эквивалент бромметилфосфоната 196.6, при этом получают продукт 196.7. После удаления защитной эфирной группы с последующим превращением кислоты в К4ЫН амид и удаления Ы-защитной группы, как показано на схеме 197, получают амин 196.8.
С применением описанных выше методик, но с использованием вместо β-карбинола 196.5 других карбинолов, тиолов или аминов 196.1 в а- или β-конфигурации и/или с использованием вместо фосфоната 196.6 других фосфонатов 196.2, получают соотвествующие продукты 196.4 с той же самой конфигурацией боковой цепи, как и у исходного соединения 196.1.
На схемах 193-196 показано получение эфиров декагидроизохинолина, содержащих фосфонатную группу, присоединенную к декагидроизохинолиновому ядру.
На схеме 197 показано превращение последней группы в соединения 197.1 (в которых группа А означает 1ткР(О)(ОК1)2) или по выбору защищенных групп-предшественников, таких как, например, ОН, 8Н или ЫН2, в соответ
- 322 008775 ствующие Ρ'ΝΙ I амиды 17.1.
Как показано на схеме 197, после удаления защитных эфирных групп в соединении 197.1 получают соответствующие карбоновые кислоты 197.2. Выбор методик, используемых для удаления защитных групп, зависит от природы защитной группы К, природы Ν-защитной группы К2 и природы заместителя в положении 6. Например, если К означает трихлорэтил, эфирную группу удаляют при обработке цинком в уксусной кислоте, как описано в статье .1. Аш. СЕет. 8ос, 88, 852, 1966. Затем проводят превращение карбоновой кислоты 197.2 в К4NΠ амид 197.4, как показано на схеме 1, при взаимодействии карбоновой кислоты или ее активированного производного с амином Ρ'ΝΙΓ (197.3) получают амид 197.4. После удаления защитной группы ΝΡ2, как описано выше, получают свободный амин
17.1. Получение карбаматов.
Эфиры фосфоновой кислоты 13-20, в которых К10 означает алкокси, и эфиры фосфоновой кислоты 22 содержат карбаматную связь. Получение карбаматов описано в сборнике СотргеЕепзгуе Огдашс Рипсйопа1 Огоир ТгапзГогта11опз, А.К. Какпкгку, ей., Регдтоп, 1995, Уо1. 6, р. 416ГГ и в сборнике Огдашс Рипсйопа1 Огоир Ргерагакюпз, 8.К. 8апй1ег апй ^. Каго, Асайенис Ргезз, 1986, р. 260ГГ.
На схеме 198 показаны различные методы синтеза карбаматной связи. Как показано на схеме 198, в основных реакциях получения карбаматов карбинол 198.1 превращают в активированное производное 198.2, в котором Ьу означает уходящую группу, такую как галоген, имидазолил, бензотризолил и т.п., как описано ниже. При взаимодействии активированного производного 198.2 с амином 198.3 получают карбаматный продукт 198.4. В примерах 1-7 на схеме 198 показаны методы проведения основной реакции. В примерах 8-10 показаны другие методы получения карбаматов.
На схеме 198, пример 1, показано получение карбаматов с использованием хлорформилпроизводного карбинола 198.1. Согласно данной методике карбинол взаимодействует с фосгеном в инертном растворителе, таком как толуол, при температуре 0°С, как описано в статье Огд. 8уп. Со11. Уо1. 3, 167, 1965, или с аналогичным реагентом, таким как трихлорметоксихлорформиат, как описано в статье Огд. 8уп. Со11. Уо1. 6, 715, 1988, при этом получают хлорформиат 198.6. Последнее соединение затем взаимодействует с амиииым компонентом 198.3 в присутствии органического или неорганического основания, при этом получают карбамат 198.7. Например, при взаимодействии хлорформильного соединения 198.6 с амином 198.3 в смешивающимся с водой растворителе, таком как тетрагидрофуран, в присутствии водного раствора гидроксида натрия, как описано в статье Огд. 8уп. Со11. Уо1. 3, 167, 1965, получают карбамат 198.7. В другом варианте реакцию проводят в дихлорметане в присутствии органического основания, такого как диизопропилэтиламин или диметиламинопиридин.
На схеме 198, пример 2, показана реакция хлорформиатного соединения 198.6 с имидазолом для получения имидазолида 198.8. Имидазолидный продукт затем взаимодействует с амином 198.3, при этом получают карбамат
198.7. Получение имидазолида проводят в апротонном растворителе, таком как дихлорметан, при 0°С, а карбамат получают в аналогичном растворителе при комнатной температуре, по выбору в присутствии основания, такого как диметиламинопиридин, как описано в статье .1. Мей. СЕет., 1989, 32, 357.
На схеме 198, пример 3, показана реакция хлорформиата 19.6 с активированным гидроксильным соединением КОН, при этом получают смешанный эфир угольной кислоты 198.10. Реакцию проводят в инертном органическом растворителе, таком как эфир или дихлорметан, в присутствии основания, такого как дициклогексиламин или триэтиламин. Гидроксильный компонент КОН выбирают из группы соединений 198.19-198.24, показанных на схеме 198, и подобных соединений. Например, если компонент КОН означает гидроксибензотриазол 198.19, Νгидроксисукцинимид 198.20 или пентахлорфенол 198.21, то смешанный эфир угольной кислоты 198.10 получают по реакции хлорформиата с гидроксильным соединением в эфирном растворителе в присутствии дициклогексиламина, как описано в статье Сап. .1. СЕет., 1982, 60, 976. Подобную реакцию, в которой компонент КОН означает пентафторфенол 198.22 или 2-гидроксипиридин 198.23, проводят в эфирном растворителе в присутствии триэтиламина, как описано в статье 8уп., 1986, 303 и в статье СЕет. Вег., 118, 468, 1985.
На схеме 198, пример 4, показано получение карбаматов с использованием алкилоксикарбонилимидазола
198.8. Согласно данной методике при взаимодействии карбинола 198.5 с эквимоияриым количеством карбонилдиимидазола 198.11 получают промежуточное соединение 198.8. Реакцию проводят в апротонном органическом растворителе, таком как дихлорметан или тетрагидрофуран. Затем при взаимодействии ацилоксиимидазола 198.8 с эквимолярным количеством амина ΙΤΝΙГ получают карбамат 198.7. Реакцию проводят в апротонном органическом растворителе, таком как дихлорметан, как описано в статье Тек. Ьекк., 42, 2001, 5227, при этом получают карбамат 198.7.
На схеме 198, пример 5, показано получение карбаматов из промежуточного алкоксикарбонилбензотриазола 198.13. Согласно данной методике при взаимодействии карбинола КОН с эквимолярным количеством бензотриазолкарбонилхлорида 198.12 при комнатной температуре получают аикоксикарбоиииьиый продукт 198.13. Реакцию проводят в органическом растворителе, таком как бензол или толуол, в присутствии третичного органического амина, такого как триэтиламин, как описано в статье 8уп., 1977, 704. После взаимодействия продукта с амином ΙΤΝΙГ получают карбамат 198.7. Реакцию проводят в толуоле или этаноле, в диапазоне температур от комнатной до приблизительно 80°С, как описано в статье 8уп., 1977, 704.
На схеме 198, пример 6, показано получение карбаматов, при котором карбонат (КО)2СО 198.14 взаимодействует с карбинолом 198.5, при этом получают промежуточный алкилоксикарбонил 198.15. После взаимодействия последнего реагента с амином Ρ'ΝΙΓ получают карбамат 198.7. Методика получения реагента 198.15 из гидроксибензотриазола 198.19, описана в статье 8упкЕез1з, 1993, 908; методика получения реагента 198.15 из Ν-гидроксисукцинимида 198.20, описана в статье Тек. Бекк., 1992, 2781; методика получения реагента 198.15 из 2-гидроксипиридина 198.23, описана в статье Тек. Бекк., 1991, 4257; методика получения реагента 198.15 из 4-нитрофенола 198.24 описана в статье 8уп., 1993, 199. Реакцию эквимолярных количеств карбинола КОН и карбоната 198.14 проводят в инертном органическом растворителе при комнатной температуре.
На схеме 198, пример 7, показано получение карбаматов из алкоксикарбонилазидов 198.16. Согласно данной методике при взаимодействии алкилхлорформиата 198.6 с азидом, например азидом натрия, получают алкоксикарбонилазид 198.16. Затем при взаимодействии последнего соединения с эквимолярным количеством амина Ρ'ΝΙΓ получают карбамат 198.7. Реакцию проводят при комнатной температуре в полярном апротонном растворителе, та
- 323 008775 ком как диметилсульфоксид, например, как описано в статье 8уп., 1982, 404.
На схеме 198, пример 8, показано получение карбаматов по реакции между карбинолом КОН и хлорформилпроизводным амина 198.17. Согласно данной методике, описанной в статье 8уп1Ьейс Огдашс СЬеш1зйгу, К.В. Аадпег, Н.Б. Хоок, А11еу, 1953, р. 647, реагенты смешивают при комнатной температуре в апротонном растворителе, таком как ацетонитрил, в присутствии основания, такого кактриэтиламин, при этом получают карбамат 198.7.
На схеме 198, пример 9, показано получение карбаматов по реакции между карбинолом КОН и изоцианатом 198.18. Согласно данной методике, описанной в статье 8упйЬейю Огдашс СЬеш1зйгу, К.В. Аадпег, Н.Б. Хоок, А11еу, 1953, р. 645, реагенты смешивают при комнатной температуре в апротонном растворителе, таком как эфир или дихлорметан и т.п., при этом получают карбамат 198.7.
На схеме 198, пример 10, показано получение карбаматов по реакции между карбинолом КОН и амином Β'ΝΙΕ. Согласно данной методике, описанной в статье СЬет. 1,е11., 1972, 373, реагенты смешивают при комнатной температуре в апротонном органическом растворителе, таком как тетрагидрофуран, в присутствии третичного основания, такого как триэтиламин, и селена. Через раствор пропускают монооксид углерода, и при этом получают карбамат 198.7.
Схема 195 (СН2)„Р(О)(ОН1)2
χ\χΡ{Ο)(ΟΗΊ)2
Схема 196
- 324 008775
Схема 197
Метод
К2 = защитная группа
Схема 198
Основаная реакция
ΒΟΗ198.1
Примеры
ВОСОЬг
Η'ΝΗ2
ΗΟΟΟΝΗΗ'
198.4
198.2
198.3
Β'ΝΗ2198.3
ΒΟΟΟΝΗΒ1
НОС ОС!
198.
196.3
198.3 ι·
НОСОС1
198.6
ΗΟΟΟΝΗΗ'
198.7
ΗΟΟΟΝΗΗ'
198.7
ΗΟΟΟΝΗΗ'
198.7
ΗΟΟΟΝΗΗ'
198.7 η·νη2
ΗΟΟΟΝ3·
198.18
НОСОС1
198.8
НОСОС1
НОСОВ
198.15
ΗΟΟΟΝΗΗ'
ΗΟΟΟΝΗΗ'
ΗΟΟΟΝΗΗ'
198.7
ΗΟΟΟΝΗΗ'
Взаимопревращения фософнатов К-Ипк-Р(О)(ОК1)2, К-11пк-Р(О)(ОК1)(ОИ) и К-1тк-Р(О)(ОИ)2
На схемах 1-197 показано получение эфиров фосфоновой кислоты общей формулы К-11пк-Р(О)(ОК1)2, где группы К1, структуры которых показаны как формулы 1, могут быть одинаковыми или разными. Группы К1, присоединенные к эфирам фосфоновой кислоты 1-24 или к их предшественникам, могут быть изменены с использованием известных химических превращений. На схеме 199 показаны реакции взаимопревращений фосфонатов. Группа К на схеме 199 означает подструктуру, к которой присоединен заместитель 11пк-Р(О)(ОК1)2, либо в соединениях 1-24, либо в их предшественниках. Группа К1 в составе эфиров 1-24 или в их предшественниках может быть изменена с использованием методик, описанных ниже. Выбор методик для заданных превращений фософнатов зависит от природы заместителя К1. Получение и гидролиз эфиров фосфоновой кислоты описаны в сборнике Огдашс РЬо8рйоги8 СотроипЙ8, С. М. Ко8о1аро11, Ь. Мает еЙ8, А11еу, 1976, р.911.
Превращение диэфира фосфоновой кислоты 199.1 в соответствующий моноэфир фосфоновой кислоты 199.2 (схема 199, реакция 1) осуществляют согласно нескольким методикам. Например, эфир 199.1, где К1 означает аракильную группу, такую как бензил, превращают в моноэфир 199.2 по реакции стретичным органическим основанием, таким как диазабициклооктан (ДАВСО) или хинуклидин, как описано в статье I. Огд. СЬет., 1995, 60, 2946. Реакцию проводят в инертном углеводородном растворителе, таком как толуол или ксилол, при температуре приблизительно 110°С. Превращение диэфира 199.1, где К1 означает арильную группу, такую как фенил, или алкенильную
- 325 008775 группу, такую как аллил, в моноэфир 199.2 проводят при обработке эфира 199.1 основанием, таким как водный раствор гидроксида натрия, в ацетонитриле или гидроксиде лития в водном тетрагидрофуране. Диэфиры фосфоновой кислоты 199.1, где одна из групп К1 означает аралкил, такой как бензил, а другая означает алкил, превращают в моноэфиры 199.2, где К1 означает алкил, путем гидрирования, например, с использованием в качестве катализатаора палладия на угле. Диэфиры фосфоновой кислоты, в которых обе группы К1 означают алкенил, такой как аллил, превращают в моноэфир 199.2, в котором К1 означает алкенил, при обработке хлортрис(трифенилфосфин)родием (катализатор Уилкинсона) в водном этаноле при кипячении с обратным холодильником, по выбору в присутствии диазабициклооктана, например, с использованием методики, описанной в статье .1. Огд. СЫет., 28, 3224, 1973 для расщепления аллилкарбоксилатов. Превращение диэфира фосфоновой кислоты 199.1 или моноэфира фосфоновой кислоты 199.2 в соответсвующую фосфоновую кислоту 199.3 (схема 199, реакции 2 и 3) проводят при взаимодействии диэфира или моноэфира с триметилсилилбромидом, как описано в статье .1. СЫет. 8ос, СЫет. Сотт., 739, 1979. Реакцию проводят в инертном растворителе, таком как, например, дихлорметан, по выбору в присутствии силилирующего агента, такого как бис(триметилсилил)трифторацетамид при комнатной температуре. Моноэфир фосфоновой кислоты 199.2, в котором К1 означает аралкил, такой как бензил, превращают в соответствующую фосфоновую кислоту 199.3 в условиях гидрирования над палладиевым катализатором или при обработке хлористым водородом в эфирном растворителе, таком как диоксан. Моноэфир фософновой кислоты 199.2, в котором К1 означает алкенил, такой как, например, аллил, превращают в фософновую кислоту по реакции с катализатором Вилкинсона в водноорганическом растворителе, например, в 15% водном растворе ацетонитрила, или в водно-этанольном растворе с использованием, например, методики, описанной в статье Не1у. С1нт. Ас!а, 68, 618, 1985. Гидрирование над паладиевым катализатором эфиров фосфоновой кислоты 199.1, в которых К1 означает бензил, описан в статье .1. Огд. СЫет., 24, 434, 1959. Гидрирование над платиновым катализатором эфиров фосфоновой кислоты 199.1, в которых К1 означает фенил, описан в статье й. Аш. СЫет. 8ос, 78, 2336, 1956.
Превращение моноэфира фосфоновой кислоты 199.2 в диэфир фосфоновой кислоты 199.1 (схема 199, реакция 4), в котором вновь введенная группа К1 означает алкил, аралкил, галогеналкил, такой как хлорэтил или аралкил проводят по нескольким реакциям, в которых субстрат 199.2 взаимодействует с гидроксисоединением К1 ОН в присутствии конденсирующего агента. Подходящими конденсирующими агентами являются агенты, применяемые для получения эфиров карбоновых кислот, включающие карбодиимид, такой как дициклогексилкарбодиимид, в этом случае реакцию проводят предпочтительно в основном органическом растворителе, таком как пиридин или гексафторфосфат (бензотриазол-1-илокси)трипирролидинофосфония (РУВОР, 81дта), в этом случае реакцию проводят в полярном растворителе, таком как диметилформамид, в присутствии третичного органического основания, такого как диизопропилэтиламин, или А1йп!Ыо1-2 (А1йпсЫ), в этом случае реакцию проводят в основном растворителе, таком как пиридин, в присутствии триарилфосфина, такого как трифенилфосфин. В другом варианте превращение моноэфира фосфоновой кислоты 199.2 в диэфир 199.1 проводят по реакции Мицунобу, как описано выше (схема 142). Субстрат взаимодействует с гидроксисоединением К'ОН в присутствии диэтилазодикарбоксилата и триарилфосфина, такого как трифенилфосфин. В другом варианте моноэфир фосфоновой кислоты 199.2 превращают в диэфир фосфоновой кислоты 199.1, в котором введенная группа К1 означает алкенил или аралкил, по реакции моноэфира с галогенидом К1 Вг, в котором К1 означает алкенил или аралкил. Реакцию алкилирования проводят в полярном органическом растворителе, таком как диметилформамид или ацетонитрил, в присутствии основания, такого как карбонат цезия. В другом варианте моноэфир фосфоновой кислоты превращают в диэфир фосфоновой кислоты согласно двухстадийной методике. На первой стадии моноэфир фосфоновой кислоты 199.2 превращают в хлорированный аналог КР(О)(ОК1)С1 по реакции с тионилхлоридом или оксалилхлоридом и т.п., как описано в сборнике Огдашс РРозрРогиз Сотроипйз, О.М. Козо1ароГГ. Ь. Маегг, ейз., ^11еу, 1976, р.17, и затем полученный продукт КР(О)(ОК1)С1 взаимодействует с гидроксисоединением Р'ОН в присутствии основания, такого как триэтиламин, при этом получают диэфир фосфоновой кислоты 199.1.
Фосфоновую кислоту К-11пк-Р(О)(ОН)2 превращают в моноэфир фосфоновой кислоты КР(О)(ОК1)(ОН) (схема 199, реакция 5) согласно методам, описанным выше для получения диэфира фосфоновой кислоты К-11пк-Р(О)(ОК1)2
199.1, однако при этом используют только один молярный эквивалент соединения Р'ОН или Р'Вт.
Фосфоновую кислоту К-11пк-Р(О)(ОН)2 199.3 превращают в диэфир фосфоновой кислоты К-11пк-Р(О)(ОК1)2 199.1 (схема 199, реакция 6) по реакции конденсации с гидроксисоединением К'ОН в присутствии конденсирующего агента, такого как А1йп1Ыо1-2 (А1йпсЫ) и трифенилфосфина. Реакцию проводят в основном растворителе, таком как пиридин. В другом варианте фосфоновые кислоты 199.3 превращают в эфиры фосфоновой кислоты 199.1, где К1 означает арил, по реакции конденсации, например, в присутствии дициклогексилкарбодиимида в пиридине при температуре приблизительно 70°С. В другом варианте фосфоновые кислоты 199.3 превращают в эфиры фосфоновой кислоты 199.1, где К1 означает алкенил, по реакции алкилирования. При взаимодействии фосфоновой кислоты с алкилбромидом К1Вг в полярном органическом растворителе, таком как ацетонитрил, при температуре кипения растворителя в присутствии основания, такого как карбонат цезия, получают эфир фосфоновой кислоты 199.1.
Схема 199
О
А-Нпк— {(-ОН1
- 326 008775
Основные методы введения фосфонатных заместителей.
Методы введения фосфонатных остатков, описанные выше (схемы 133-193), с соответствующими модификациями, известными специалистам в данной области техники, можно использовать для превращения различных химических субстратов. Так, описанные выше методики введения фосфонатных остатков в инданолы (схемы 133-137) используют для введения фосфонатных остатков в фенилпропионовые кислоты, тиофенолы, трет-бутиламины, пиридины, бензилгалогениды, этаноламины, аминохроманы, фенилаланины и бензиловые спирты, а описанные методики введения фосфонатных остатков в упомянутые выше субстраты (схемы 138-192) используют для введения фосфонатных остатков в инданольные субстраты.
Получение промежуточных фосфонатов 23 и 24, содержащих фосфонатные остатки, введенные в К2, К3, К5, К10 или К11 группы
Химические превращения, описанные на схемах 1-192, используют для получения соединений 1-22, в которых остаток эфира фосфоновой кислоты присоединен к инданольному остатку (схемы 1-4, 76-84), фенильной группе (схемы 5-8, 21-24, 37-40, 49-52, 58-61, 67-68, 74, 75, 101-108, 125-132), трет-бутиламиногруппе (схемы 9-12, 25-28, 41-44, 109-116), остатку пиридина (схемы 13-16), остатку декагидроизохинолина (схемы 17-20, 45-48, 117-124), этаноламиногруппе (схемы 29-32, 93-100), остатку аминохромана (схемы 33-36, 85-92) и тиофенильной группе (схемы 53-57, 62-66, 69-73). Для введения остатков фосфоната в соединения К2К3ЫН, К58Н, К5СН21, К10СО, КИ8Н и К11СН2СН(ЫН2)СООН можно использовать различные химические методы для введения остатков фосфонатов в перечисленные выше фрагменты, с соответствующими модификациями, известными специалистам в данной области техники. I [оточенные фосфонатсодержащие аналоги, обозначенные как К2аК3аЫН, К5а8Н, К5аСН21, К10аСО, К11а8Н и К11аСН2СН(ЫН2)СООН, затем используют для получения соединений 23 и 24 в соответствии с описанными выше методиками. Для получения фосфонатсодержащих аналогов используют те же самые методики, как описано выше для получения соединений К2К3ЫН, К58Н, К5СН21, К10СО, К118Н и К11СН2СН(ЫН2)СООН.
Например, на схемах 200-204 и схемах 205-207 показано введение группы 1тк-Р(О)(ОК?)2 или ее предшественника, такого как [ОН], [ЫН2], [8Н], в амины К2К3ЫН А10а и А10в, изображенные как формулы 4, при этом получают амины 200.5 и 205.10 соответственно. Данные амины затем используют для получения соединений 23, в которых К2К3ЫН теперь означает К2аК3аЫН, приведенный в виде формул 3, и которые получают по методам, описанным на схемах 13 и 15, но при замене амина 13.1 на соединение 200.5 или 205.10 соответственно.
Получение пиперазинфуран производных 200.5, содержащих присоединенные фосфонатные остатки
На схемах 200-294 показано получение пиперазинфуранарилфосфонатов 200.5, которые используют для получения эфиров фосфоновой кислоты 23, в которой К2К3ЫН теперь означает К2аК3аЫН, как описано выше.
На схеме 200 показано получение пиперазинбиарилфосфонатов, в которых концевое арильное кольцо содержит фосфонатный остаток, присоединенный через связующее звено. На схемах 201-204 показаны способы получения реагентов 200.2. Фуран 200.1, полученный, как описано в АО 02/096359, обрабатывают арилбромидом 200.2 в присутствии палладиевого катализатора согласно методу, описанному ((гопотой/ е(. а1. (й. НейегосусПс СБет1з1гу, 1995, 35, р. 771), при этом получают 200.3. Продукт 200.3 затем вводят в несколько последовательных реакций в условиях, описанных в АО 02/096359, при этом получают пиперазин 200.5. Получение реагента 200.6, в котором К4 означает СН2СР3, также описано в АО 02/096359. В другом варианте проводят удаление защиты в аминах 164.1 при обработке трифторуксусной кислотой при комнатной температуре, как описано в статье Ιπΐ. й. Рер1. Ргойеш Кез., 12, 258, 1978, с последующей обработкой аллилхлорформиатом и основанием, таким как пиридин, как описано в Ргойес(1ое Огоирз ш Огдашс 8уп(Без1з, Т.А. Огеепе апй Р.О.М. Аийз, А11еу, ТЫгй ЕйБюп, 1999, р. 526-527, при этом получают соединение 200.6, в котором значение К4 определено формулами 1.
На схеме 201 показано получение фосфонатов 200.2, в которых фосфонатный остаток присоединен к фенильному кольцу через гетероатом и алкильную цепь. Многие галогенированные ароматические соединения являются коммерчески доступными препаратами или могут быть получены из простых ароматических соединений по реакции замещения в ароматическом кольце. Способы хлорирования или бромирования арильного кольца можно найти в книге Сотргейепз1ое Огдашс ТгапзГогтайюпз, К.С. Ьагоск, 2'1 ЕйБйоп, 1999, р. 619. Фенол, тиол или амин 201.1 взаимодействует с производным гидроксиметилдиалкилфосфоната 140.2, в котором Ьу означает уходящую группу, такую как метансульфонилокси и т.п. Реакцию проводят в полярном апротонном растворителе в присутствии органического или неорганического основания, при этом получают продукт замещения 201.2. Например, при взаимодействии фенолов 201.5 (А1йпсБ) или 201.9 (Аро11о-СБет) с диалкилтрифторметансульфонилоксиметилфосфонатом 140.6, полученным как описано в статье Тей. Рей., 1986, 27, 1477, получают эфирные продукты. Эквимолярные количества реагентов смешивают в полярном растворителе, таком как диметилформамид, в присутствии основания, такого как карбонат калия, при температуре приблизительно 50°С, при этом получают продукты 201.6 и 201.10 соответственно. В другом варианте при обработке амина 201.11 (Аро11о) или 201.7 (А1йпсБ) диалкилтрифторметансульфонилоксиметилфосфонатом 140.6 в присутствии основания, как описано выше, получают продукты 201.12 и 201.8 соответственно.
При использовании описанных выше методик, но с применением вместо фенолов и аминов других фенолов, тиолов или аминов 201.1 и/или других диалкилтрифторметилсульфонилоксиметилфосфонатов 140.2 получают соответствующие продукты 201.2.
На схеме 202 показано получение соединений, в которых фосфонатная группа присоединена через аминоалкильную цепь. Согласно данной методике альдегид 202.1 взаимодействует в условиях восстановительного аминирования, как показано на схеме 135, с диалкиламиноалкилфосфонатом 202.2, при этом получают амин 202.3.
Например, при взаимодействии альдегида 202.4 (А1йпсБ) в этаноле с диалкиламиноэтилфосфонатом 166.5, получение которого описано в статье й. Огд. СБет., 2000, 65, 676, и триацетоксиборгидридом натрия получают амин
202.5.
При использовании описанных выше методик, но с применением вместо альдегида 202.4 других альдегидов 202.1 и других фосфонатов 202.2 получают соответствующие продукты 202.3.
На схеме 203 показано получение арилгалогенидов, содержащих фософнатные группы, присоединенные через амидную группу. Согласно данной методике при конденсации карбоксизамещенного арилгалогенида 203.1 с диал
- 327 008775 киламиноалкилфосфонатом 202.2, как показано на схеме 1, получают амид 203.2.
Например, при конденсации 2-хлор-4-бромбензойной кислоты 203.4, получение которой описано в статье Вюогд. Мей. СЬет. 1,е11., 2001, 11, 10, р. 1257, с диалкиламиноэтилфосфонатом 166.5, получение которого описано в статье .1. Огд. СЬет., 2000, 65, 676, в диметилформамиде в присутствии дициклогексилкарбодиимида получают амид
203.5.
При использовании описанных выше методик, но с применением вместо бензойной кислоты 203.4 других бензойных кислот 203.1 и/или других аминоалкилфосфонатов 202.2 получают соответствующие продукты 203.2.
На схеме 204 показано получение арилгалогенидов, содержащих фосфонатные заместители, в которых фосфонатная группа присоединена через одну углеродную связь. Согласно данной методике сначала при метилировании бензойной кислоты 203.1 получают метиловый эфир 204.1, и затем при восстановлении восстанавливающим агентом получают спирт 204.2, как описано в статье .1. Огд. СЬет., 1987, 52, р. 5419. Затем после взаимодействия спирта 204.2 с гексабромэтаном в присутствии трифенилфосфина получают бромид 204.3, как описано в статье 8уп., 1983, р. 139. При взаимодействии бромида 204.3 с диалкилфосфитом натрия 204.5 или триалкилфосфитом натрия получают продукт 204.4. Например, кислоту 204.6 (Ьапсазйег) превращают в метиловый эфир 204.7 при нагревании с обратным холодильником в метаноле и концентрированной серной кислоте, а затем восстанавливают литийалюминий гидридом в ТГФ, при этом получают 204.8, как описано выше. При взаимодействии продукта 204.8 с гексабромэтаном в присутствии трифенилфосфина, как описано в статье 8уп., 1983, р. 139, получают бромид 204.9. Данное вещество взаимодействует с диалкилфосфитом натрия 204.5, как описано в статье .1. Мей. СЬет., 35, 1371, 1992, при этом получают продукт 204,10. В другом варианте бромметилпроизводное 204.9 превращают в фосфонат 204.10 по реакции Арбузова, описанной, например, в сборнике НапйЬ. ОгдапорЬозрЬогиз СЬет., 1992, 115. Согласно данной методике бромметилпроизводное 204.9 нагревают в смеси с триалкилфосфатом Р(ОК1)3 при температуре приблизительно 100°С, при этом получают фосфонат 204.10.
При использовании описанных выше методик, но с применением вместо кислоты 204.6 других кислот 203.1 и других фосфитов 204.5 получают соответствующие арилгалогениды 204.4.
Фосфонатсодержащие производные бромбензола получают, как описано на схемах 201-204, и затем превращают, как описано на схеме 200, в производные фенилфуранпиперазина 200.5.
Схема 200
Вг
140.2
Вг ^ЛСНгк^ОХОН’ь
(о^ьрсо-ссн^-у''^'
201.2
201.10
- 328 008775 х = Н, р, С1
У=СНО
Пример
сно
202.4
203.1
Х = Н,Р, С1
У = СО2Н
Вг
Пример
X = Н, Р, С1
У=СОгН
Схема 202 На|<(СН2)пР(О)(ОН1)2
202.2 нм(ОН1)гР(О)-(СН^п 202.3
166.5
202.5
11)2
Схема 203 НгМ,(СН2)пР(ОХОН1)г
202.2 НгЫ,(СН2)гР(ОХОН1)2
204.1
Вг
166.5
Схема 204
нон2
204.2
Вг (ОЯ1)2Р(О)~
Р(О)(ОВ')2
203.5
2045 _ ж^Вг МаР(ОН4)г ί ДГХ .
ВгН2С^ (ΙΓΟΜΟΙΡ204.3
204.4
Вг
Пример
Получение производных пиперазиноксазола 205.10, содержащих фосфонатные заместители
На схемах 205-207 показано получение пиперазиноксазолфосфонатов 205.10, которые используют для получения эфиров фосфоновой кислоты 23, в которых К2К3ПН теперь означает Κ2<ΙΚ3’<ΙΝΠ, как описано выше.
На схеме 205 показано получение пиперазиноксазолфосфонатов 205.10, в которых фосфонатный остаток присоединен к концевому арильному кольцу. Кислоту 205.1 превращают в амид Вейнреба, например, как описано в статье I. Мед. СИет., 1994, 37, 2918, и затем вводят в реакцию с метилпроизводным Григнарда, например, МеМдВг. Примеры данной методики приведены в сборнике Огд. Ргер. Ргос. 1п!1., 1993, 25, 15. Кетон 205.3 затем бромируют в условиях, описанных в сборнике СотргеИепзгуе Огдашс ТгапзГогтайопз, К.С. Ьагоск, 2пд Едйюп, 1999, р. 710-711. Например, при обработке соединения 205.3 бромом в уксусной кислоте получают 205.4. Превращение бромметилпроизводного 205.4 в производное пиперазина 205.10 через промежуточные соединения 205.5-205.9 проводят по методикам, описанным в заявке \¥О 02/096359 для родственных соединений, в которых К4 означает СН2СГ3, а А означает Н.
На схеме 206 показано получение бензойной кислоты, содержащей фосфонатные заместители, в которой фосфонатный остаток присоединен через алкиленовую цепь и гетероатом О, 8 или Ν. Согласно данной методике в бензойную кислоту 206.1 вводят подходящие защитные группы (см. Рго!есйуе Огоирз т Огдашс 8уп!Иез1з, Т.^. Огеепе апд Р.О.М. ^и!з, ^11еу, ТЫгд Едйюп, 1999, сИ5) и затем вводят в реакцию с эквимолярным количеством диалкилфосфоната 206.3, в котором На означает уходящую группу, например, галоген, при этом получают алкилфосфонат
- 329 008775
206.4. Реакцию алкилирования проводят в полярном органическом растворителе, таком как диметилформамид или ацетонитрил, в присутствии основания. Используемое основание зависит от природы нуклеофила 206.2. В случае, если Υ означает О, используют сильное основание, такое как гидрид натрия или гексаметилдисилазид лития. В случае, если Υ означает 8 или Ν, используют такое основание, как карбонат цезия или диметиламинопиридин. В соответствии с данной реакцией продукт 206.4 гидролизуют при обработке основанием, при этом получают кислоту
206.5.
Например, при взаимодействии бензойной кислоты 206.6 (А1йпсР) с диазометаном в эфире при 0°С или просто при кипячении с обратным холодильником в кислотном метаноле получают метиловый эфир 206.7. После обработки эфира в ацетонитриле при температуре 60°С одним молярным эквивалентом диалкилиодметилфосфоната 206.8 (Ьапса8!ег) получают эфир 206.9. Затем продукт 206.9 гидролизуют при обработке гидроксидом лития в водном ТГФ, при этом получают кислоту 206.10.
При использовании описанных выше методик, но с применением вместо бензойной кислоты 206.6 других кислот 206.1 и/или других галогеналкилфосфонатов 206.3, получают соответствующие продукты 206.5.
На схеме 207 показано получение эфиров фосфоновой кислоты, связанных с ядром бензойной кислоты через ненасыщенную или насыщенную углеводородную цепь. Связующую улеродную цепь получают по реакции Хека с использованием палладиевого катализатора, в которой олефиновый фосфонат 207.3 конденсируют с ароматическим бромосоединением 207.2. Конденсация арилгалогенидов с олефинами по реакции Хека описана, например, в сборнике Айуапсей Огдашс СРет181гу, Р.А. Сагеу апй К.1. 8ипйЬегд, Р1епит, 2001, р. 5031'1' и сборнике Асс. СРет. Ке8., 12, 146, 1979. Арилбромид и олефин конденсируют в полярном растворителе, таком как диметилформамид или диоксан, в присутствии катализатора на основе палладия (0), такого как тетракис(трифенилфосфин)палладий (0) или в присутствии катализатора на основе палладия (II), такого как ацетат палладия (II), и по выбору в присутствии основания, такого как триэтиламин или карбонат калия, при этом получают продукт конденсации 207.4. При удалении защитных групп или гидрирования двойной связи с последующим удалением защитных групп получают ненасыщенную фосфоновую кислоту 207.5 или насыщенный аналог 207.6, соответственно.
Например, 4-бром-3-фторбензойную кислоту (Аро11о) превращают в трет-бутиловый эфир 207.8 при обработке трет-бутанолом и ББС в присутствии диметиламинопиридина. Затем эфир 207.8 взаимодействует с диалкил-1пропенилфосфонатом 150.8, получение которого описано в статье I. Мей. СРет., 1996, 39, 949, в присутствии катализатора на сонове палладия(П), например, хлорида бис(трифенилфосфин)палладия(П), как описано в статье I. Мей. СРет., 1992, 35, 1371. Данную реакцию проводят в апротонном биполярном растворителе, таком как, например, диметилформамид, в присутствии триэтиламина при температуре приблизительно 100°С, при этом получают продукт конденсации 207.10. После удаления защитных групп, как описано в Рго!ес!1уе Огоир8 ш Огдашс 8уп!Ре818, Т.У. Огеепе апй Р.О.М. Уи!8, У11еу, ТР1гй Еййюп, 1999, р. 406-408, получают кислоту 207.11. По выбору кислоту 207.11 подвергают каталитическому или химическому восстановлению, например, с использованием диимида, как описано на схеме 138, при этом получают насыщенный продукт 207.12.
При использовании описанных выше методик, но с применением вместо кислоты 207.7 других кислот 207.1 и/или других фосфонатов 207.3, получают соответствующие продукты 207.5 и 207.6.
Затем фосфонатсодержащие бензойные кислоты, полученные, как описано на схемах 206 и 207, превращают с использованием методик, приведенных на схеме 205, в производные фенилоксазолпиперазина 205.10.
Схема 205
Х=Н, Р, С1
ΌΗ
205.2
205.3
205.1
205.4 ^2 = НилиМв Нз= НияиМе
О ^ΝΑΙΙοο
205.6 δΟΝΗΗ4
н Нз
205.7 δοΝΗΒ4
6ΟΝΗΓΪ*
205.9
205.10
6ΟΝΗΗ4
- 330 008775
Схема 206
На-(СН2)пР(О)(ОП’:
206.3 (А1ОЫО)Р
Схема 207
ЮН’)гР(О)(СН2)
- 331 008775
Нелфинавирподобные фосфонатные ингибиторы протеазы (ΝΕΡΡΙ) Получение промежуточных эфиров фосфоновой кислоты
На формулах 1 показаны промежуточные эфиры фосфоновой кислоты 1-4а по настоящему изобретению. Конечные соединения по настоящему изобретению получают с использованием химических модификаций, как описано в данном контексте. На формулах 2 показаны структуры аминокомпонентов К2NНСН(К3)СОNНВиι 6-20е. Несмотря на то что на схемах показаны только отдельные стереоизомеры некоторых аминов, для синтеза используют все стереоизомеры аминокомпонентов. На формулах 2 также показано, что кроме трет-бутиламинов 5 для синтеза фосфонатных промежуточных соединений по настоящему изобретению используют также соответствующие 2,2,2трифторэтил- и 2-метилбензиламиды.
На формулах 3 показаны структуры групп К4 в фрагментах 21-26. На формулах 4а-4с показаны структуры фрагментов карбоновой кислоты К5СООН, С1-С49.
Промежуточные соединения 1-4а содержат фосфонатный остаток, связанный с ядром через различные связующие группы, обозначенных как 11пк в структурах. На формулах 5 и 5а показаны примеры связующих звеньев 38-59, присутствующих в структурах 1 -4а, и в которых ебс означает структуру-каркас, например нелфинавир.
На схемах 1-50 показано получение промежуточных фосфонатов по настоящему изобретению и промежуточных соединений, необходимых для их синтеза.
Формулы 1. Структуры промежуточных эфиров фосфоновой кислоты
К1 означает Н, алкил, алкенил, арил, аралкил.
Формулы 2. Структуры аминофрагмента Η2ΝΙ1С11(К3)СОН1 ΙΒιι1 игр “ Βιι'ΝΗΟΟ^'*
1«
3-4-пиридил ОСН2-4-пиридил = ΟΟΝΗΟ(ΟΗ3)3 ΟΟΝΗΟΗ2ΟΡ3 СОМНСН2СвН4(СН3)-2
- 332 008775
К4 означает
СН2ШСОСР3.
К4 означает
С^НСОСРэ снгхв4=
Формулы 3. Структуры компонентов К4
22 23
X = Η, Р Υ = н, ОС2Н5, ОСН2СвН5
25
Формулы 4а. Структуры франментов К5СООН
алкил, СН28О2СН3, С(СН3)28О2СН3, С^СОЖ^ СН28СН3, имидаз-4-илметил,
Формулы 4Ь. Структуры фрагментов К5СООН
алкил, СН28О2СН3, С(СН3)28О2СН3, С^СОЖ^ СН28СН3, имидаз-4-илметил,
С^НЛс,
С^НЛс,
- 333 008775
Формулы 4с. Структуры фрагментов К5СООН
Формулы 5. Примеры связующего звена между каркасом и фосфопатпым остатком. связующее звено, Ник примеры
Формулы 5а. Примеры связующего звена между каркасом и фосфопатпым остатком.
- 334 008775
Введение защитных групп в реакционоспособные заместители
В зависимости от использованных условий может возникнуть необходимость в защите некоторых реакционоспособных заместителей от нежелательных реакциях введением защитных групп перед проведением описанной последовательности реакций, а также в удалении защитных групп из заместителей после завершения реакций согласно методам, известным специалистам в данной области техники. Введение и удаление защитных групп описаны, например, в РпЛесйсе Сгоирз ш Огдашс 8уп!Рез1з, Т.^. Сгеепе апб Р.С.М. \¥и1з, 8есопб Ебйюп, 1990. Реакционоспособные заместители, которые могут быть защищены, обозначены в прилагаемых схемах как, например, [ОН], [8Н].
Получение промежуточных фосфонатов 1, в которых X означает 8
На схемах 1 -3 показано получение фосфонатов 1, в которых X означает 8 и в которых группа 11пк-Р(О)(ОЯ1)2 присоединена к фрагменту бензойной кислоты.
На схеме 1 показано получение промежуточных фосфонатов 1 или их предшественников. 4-Амино-тетрагидрофуран-3-ол 60, получение которого описано в статье Те!. Ьей., 2000, 41, 7017, взаимодействует с карбоновой кислотой 61 или ее активированным производным, получение которого описано ниже, при этом получают амид 62.
Получение амидов по реакции карбоновых кислот и производных описано, например, в сборнике Огдашс Еипс11опа1 Сгоир РгерагаЕоп, 8.Я. 8апб1ег апб ^. Каго, Асабетю Ргезз, 1968, р. 274. При взаимодействии карбоновой кислоты с амином в присутствии активирующего агента, такого как, например, дициклогексилкарбодиимид, по выбору в присутствии, например, гидроксибензотриазола, в апротонном растворителе, таком как, например, пиридин, ДМФА или дихлорметан, получают амид.
В другом варианте карбоновая кислота может быть сначала превращена в активированное производное, такое как хлорангидрид или ангидрид, и затем при взаимодействии с амином в присутствии органического основания, такого как, например, пиридин, получают амид.
Предпочтительно карбоновую кислоту сначала превращают в хлорангидрид по реакции, например, с тионилхлоридом, оксалилхлоридом и т.п. Затем при взаимодействии хлорангидрида 61, в котором X означает С1, с эквимолярным количеством амина 60 в присутствии слабого неорганического основания, такого как бикарбонат натрия, в апротонном растворителе, таком как дихлорметан, при комнатной температуре, при этом получают амид 62.
Полученную гидроксильную группу в тетрагидрофурановом фрагменте превращают в уходящую группу, такую как п-толуолсульфонил или т.п., по реакции с сульфонилхлоридом в апротонном растворителе, таком как пиридин или дихлорметан.
Предпочтительно гидроксиамид 62 взаимодействует с эквимолярным количеством метансульфонилхлорида в пиридине при комнатной температуре, при этом получают эфир метансульфониловой кислоты 63. Продукт 63, содержащий пригодную уходящую группу, т.е. эфир сульфониловой кислоты, затем подвергают перегруппировке в присутствии кислотного катализатора, при этом получают изоксазолин 64. Реакцию перегруппировки проводят в присутствии ацилирующего агента, такого как ангидрид карбоновой кислоты, в присутствии сильного кислотного катализатора.
Предпочтительно мезилат 63 растворяют в ацилирующем агенте, таком как уксусный ангидрид, при температуре приблизительно 0°С в присутствии приблизительно 5 мол.% сильной кислоты, такой как серная кислота, при этом получают мезилат изоксазолина 64.
Уходящую группу, например мезилатную группу, затем вводят в реакцию замещения с амином.
При взаимодействии соединения 64 с амином 5, как показано на формулах 2, в протонном растворителе, таком как спирт, в присутствии органического или неорганического основания получают продукт замещения 65.
Предпочтительно мезилатное соединение 64 взаимодействует с эквимолярным количеством амина 5 в присутствии избытка неорганического основания, такого как карбонат калия, при комнатной температуре, при этом получают продукт 65.
Изоксазолин 65 затем взаимодействует с тиолом Я48Н 66, в котором Я4 означает фенил, 4-фторфенил или 2нафтиол, как показано на формулах 3, при этом получают тиоэфир 1. Реакцию проводят в полярном растворителе, таком как ДМФА, пиридин или спирт, в присутствии слабого органического или неорганического основания, при этом получают продукт 1.
Предпочтительно изоксазолин 65 взаимодействует в метаноле с эквимолярным количеством тиола Я48Н 66 в присутствии избытка основания, такого как бикарбонат калия, при комнатной температуре, при этом получают тиоэфир 1.
В другом варианте соединения 1 могут быть получены по реакциям, показанным на схеме 2. В данной последовательности реакций 2-бензоилоксикарбониламино-2-(2,2-диметил-[1,3]диоксолан-4-ил)этиловый эфир метансульфоновой кислоты 67, полеченный как описано в статье I. Огд. СРет., 2000, 65, 1623, взаимодействует с тиолом Я48Н 66, как определено выше, при этом получают тиоэфир 68.
Реакцию проводят в подходящем растворителе, таком как, например, пиридин, ДМФА и т.п., в присутствии неорганического или органического основания при температуре от 0 до 80°С в течение от 1 до 12 ч, при этом получают соединение 68.
Предпочтительно мезилат 67 взаимодействует с эквимолярным количеством тиола Я48Н 66 в смеси органического растворителя, несмешивающегося с водой, такого как толуол, и воды в присутствии межфазного катализатора переноса фаз, такого как, например, бромид тетрабутиламмония, и неорганического основания, такого как гидроксид натрия, при температуре приблизительно 50°С, при этом получают продукт 68.
1,3-диоксаланзащитную группу, присутствующую в соединении 68, удаляют в условиях катализируемого кислотой гидролиза или по реакции обмена с реакционоспособным карбонилпроизводным, при этом получают диол 69. Способы превращения 1,3-диоксоланов в соответствующие диолы описаны в РпЛесйсе Сгоирз ш Огдашс 8уп1Ре818, Т.^. Сгеепе апб Р.С.М. \Уи1з, 8есопб Ебйюп, 1990, р. 191. Например, производное 1,3-диоксолана 68 гидролизуют в присутствии каталитического количества кислоты в смеси воды и органического растворителя.
Предпочтительно 1,3-диоксолан 68 растворяют в водно-метанольной смеси, содержащей соляную кислоту, и затем нагревают при температуре приблизительно 50°С, при этом получают продукт 69. Затем первичную гидроксильную группу диола 69 селективно ацилируют по реакции с электроно-акцепторным ацилгалогенидом, таким
- 335 008775 как, например, пентафторбензоилхлорид или моно- или динитробензоилхлориды. Реакцию проводят в инертном растворителе, таком как дихлорметан и т.п., в присутствии неорганического или органического основания.
Предпочтительно, эквимолярные количества диола 69 и 4-нитробензоилхлорида взаимодействуют в растворителе, таком как этилацетат, в присутствии третичного органического основания, такого как 2-пиколин, при комнатной температуре, при этом получают эфир 70. Затем гидроксиэфир 70 взаимодйествует с сульфонилхлоридом, таким как метансульфонилхлорид, 4-толуолсульфонилхлорид и т.п., в присутствии основания в апротонном полярном растворителе при низкой температуре, при этом получают соответствующий эфир сульфониловой кислоты 71.
Предпочтительно эквимолярные количества карбинола 70 и метансульфонилхлорида взаимодействуют в этилацетате, содержащем триэтиламин, при температуре приблизительно 10°С, при этом получают мезилат 71. Затем соединение 71 подвергают гидролизу-циклизации, при этом получают оксиран 72.
Мезилат или аналогичную уходящую группу, присутсвующую в соединении 71, замещают на гидроксид ион и получают карбинол, который без выделения самопроизвольно превращается в оксиран 72 с отделением 4нитробензоата. Для проведения данного превращения эфир сульфониловой кислоты 71 взаимодействует с гидроксидом щелочного металла или гидроксидом тетраалкиламммония в водно-органическом растворителе.
Предпочтительно, мезилат 71 взаимодействует с гидроксидом калия в водном диоксане при комнатной температуре в течение приблизительно 1 ч, при этом получают оксиран 72.
Затем оксиран 72 вводят в регио-специфическую реакцию раскрытия цикла при обработке амином 5, при этом получают аминоспирт 73.
Амин и оксиран взаимодействуют в протонном органическом растворителе, по выбору в присуствии дополнительного количества воды, при температуре от 0 до 100° в присутствии неорганического основания в течение от 1 ч до 12 ч, при этом получают продукт 73.
Предпочтительно, эквимолярные количества реагентов 5 и 72 взаимодействуют в водном метаноле при температуре приблизительно 60°С в присутствии карбоната калия в течение 6 ч, при этом получают продукт 73.
После удаления карбобензилокси (сЬ/_| защитных групп в продукте 73 получают свободный амин 74. Способы удаления сЬ/ групп описаны, например, в Рго(есй\'е Сгоир8 т Огдашс 8упШе818, Т.А. Сгеепе апй Р. С. М. Ан(8, 8есопй РсШюп, р. 335. Способы включают каталитическое гидрирование и кислотный или щелочной гидролиз.
Например, сЬх-защищенный амин 73 взаимодействует с гидроксидом щелочного металла или щелочноземельного металла в водно-органическом или спиртовом растворителе, при этом получают свободный амин 74.
Предпочтительно, сЬ/ группу удаляют по реакции соединения 73 с гидроксидом калия в спирте, таком как изопропанол, при температуре приблизительно 60°С, при этом получают амин 74.
Полученный амин 74 затем ацилируют карбоновой кислотой или активированным производным 61 в условиях, описанных выше для превращения соединения 60 в соединение 62, при этом получают конечный амид 75.
На схемах 1 и 2 показаны реакции получения промежуточных соединений 1, в которых А означает либо группу 11пк-Р(О)(ОК1)2, либо ее предшественники, такие как ОН, 8Н, ПН, как описано в данном контексте.
На схеме 3 показано превращение соединений 75, в которых А означает ОН, 8Н, ПН в соединения 1, в которых А означает 11пк-Р(О)(ОК1)2. Способы таких превращений описаны ниже (схемы 20-48) для получения фосфонатсодержащих реагентов.
А означает 11пк-(Р)(ОК1)2 или А означает ОН, 8Н, НН е(с.
- 336 008775
Схема 2
Схема 3
Получение промежуточных фосфонатов 2, в которых X означает 8
На схеме 4 показан синтез фосфонатов 2, в которых группа 11пк-Р(О)(ОК1)2 присоединена к фенилтиоостатку.
Согласно данной последовательности реакций 4-аминотетрагидрофуран-3-ол 60, получение которого описано в статье Те!. Бе!Б, 2000, 41, 7017, взаимодействует с карбоновой кислотой или ее активированным производным К5СО® 76, в условиях, описанных выше для получения амида 62 (схема 1) при этом получают амид 77. Соединения 77 и аналогичные ацилированные продукты, описанные ниже, в которых карбоновая кислота К5СООН означает одно из производных карбоновых кислот С36-С49, как определено на формулах 4с, являются карбаматами. Способы получения карбаматов описаны ниже (схема 50). Затем амид 77 превращают с использованием последовательности реакций, показанных на схеме 4, в изоксазолин 80. Используют аналогичные условия проведения данной последовательности превращений, как описано для получения изоксазолина 65 на схеме 1.
Изоксазолин 80 затем взаимодействует с тиолом 66, в котором заместитель А означает либо группу 1ткР(О)(ОК1)2, либо ее предшественник, такой как ОН, 8Н, ΝΉ, как описано в данном тексте, при этом получают тиоэфир 81.
Используют аналогичные условия для данной реакции, как описано для получения тиоэфира 1 (схема 1).
В другом варианте тиоэфир 81 может быть получен с использованием последовательности реакций, показанных на схеме 5. В данной последовательности ранее описанный 1,3-диоксолан 67 взаимодействует с тиолом 66, в котором заместитель А означает либо группу 11пк-Р(О)(ОК1)2, либо ее предшественник, такой как ОН, 8Н, ΝΉ, как описано в данном контексте, при этом получают тиоэфир 82. Используют аналогичные условия для данной реакции, как описано выше для получения тиоэфира 68 (схема 2).
Полученный тиоэфир 82 затем превращают с использованием последовательности реакций, показанных на схеме 2, в соединение 81.
На схемах 4 и 5 показано получение промежуточных соединений 81, в которых А означает либо группу 1ткР(О)(ОК1)2, либо ее предшественник, такой как ОН, 8Н, ΝΉ, как описано в данном контексте.
На схеме 6 показано превращение соединений 81, в которых А означает ОН, 8Н, ΝΉ в соединения 2, в которых А означает 11пк-Р(О)(ОК1)2.
Способы проведения данных превращений показаны на схемах 20-48 при описании фосфонат содержащих реагентов.
- 337 008775
А=11пк-(Р)(ОК1)2 или А=ОН, 8Н, ЫН, е!с.
„ <4
ΒηΟγΝ^Αζ0 ° хОМв
Схема 5
8Н
А н
ВлО. .Ν П :
О %
. К
Ύνо ?н х —N 5 ГНЗ
Т СОМНВи’
А=11пк-(Р)(ОК1)2 или А=ОН, 8Н, ЫН, е!с.
Схема 6
Рн К2 ° '3 у-в3 Дж СОЫНВи*
А - ОН, 8Н, ЫН е1с
РН ^Н3 Эж СОЫНВи' О , 11пк-Р(О)(Ой’)2
Получение промежуточных фосфонатов 3, в которых X означает 8
Промежуточные фосфонаты 3, в которых X означает 8 и в которых группа 1тк-Р(О)(ОК?)2 присоединена к трет-бутильному фрагменту, получают, как показано на схемах 7 и 8.
Как показано на схеме 7, изоксазолины 79, получение которых описано выше, взаимодействуют с аминами 83 в условиях, описанных выше для превращения соединения 64 в соединение 65 (схема 1), при этом получают продукт 84.
Данное соединение затем превращают с использованием методов, описанных выше (схема 1), в соединение 85, в котором В означает либо группу 1тк-Р(О)(ОК?)2, либо ее предшественник, такой как ОН, 8Н, ЫН, как описано в данном контексте.
В другом варианте соединения 85 получают с помощью реакций, показанных на схеме 8. Согласно данному методу оксиран 72, получение которого описано выше (схема 2), взаимодействует с амином 83 с использованием условий проведения реакции, описанных выше для превращения соединения 72 в соединение 73 (схема 2), при этом получают гидроксиамин 86. Данное соединение затем превращают с использованием методики, описаннной выше, в соединение 85, в котором В означает либо группу 1тк-Р(О)(ОК?)2, либо ее предшественник, такой как ОН, 8Н, ЫН, как описано в данном контексте.
На схемах 7 и 8 показано получение промежуточных соединений 85, в которых А означает либо группу 1ткР(О)(ОК1)2, либо ее предшественник, такой как ОН, 8Н, ЫН, как описано в данном контексте.
- 338 008775
На схеме 9 показано превращение соединений 85, в которых А означает ОН, 8Н, ΝΉ, в соединения 3, в которых А означает 1тк-Р''О/ОК1ь.
Способы проведения данных превращений описаны ниже на схемах 20-48, на которых показан синтез фосфонатсодержащих реагентов.
Получение промежуточных фосфонатов 4, в которых X означает 8
Получение промежуточных фосфонатов 4, в которых группа 11пк-Р(О)(ОК1)2 присоединена к декагидроизохинолиновому фрагменту, показано на схемах 10-12.
Как показано на схеме 10, изоксазолинмезилат 79, получение которого описано выше (схема 4), взаимодействует с амином 88, получение которого описано ниже. Реакцию проводят с использованием методик, описанных выше для получения соединения 65 (схема 1).
Продукт реакции 89 затем превращают с использованием методик, описанных выше (схема 1), в соединение 90, в котором В означает либо группу 11пк-Р(О)(ОК1)2, либо ее предшественник, такой как ОН, 8Н, ΝΉ, как описано в данном контексте.
В другом варианте соединение 90 получают с помощью реакций, показанных на схеме 11. Согласно данной схеме реакции, оксиран 72, получение которого описано выше (схема 2), взаимодействует с амином 88 в условиях, описанных выше для получения соединения 73 (схема 2), при этом получают гидроксиамин 91. Данное соединение затем превращают с использованием реакций и условий, описанных выше для получения соединения 1 (схема 2), в соединение 90, в котором В означает либо группу 11пк-Р(О)(ОК1)2, либо ее предшественник, такой как ОН, 8Н, ΝΉ, как описано в данном контексте.
На схемах 10 и 11 показано получение промежуточных соединений 90, в которых В означает либо группу 11пкР(О)(ОК1)2, либо ее предшественник, такой как ОН, 8Н, ΝΉ, как описано в данном контексте.
На схеме 12 показано превращение соединений 90, в которых В означает ОН, 8Н, ΝΉ, в соединения 4, в которых А означает 1тк-Р(О)(ОК1)2.
Способы проведения данных превращений описаны ниже на схемах 20-48, на которых показаны превращения фосфонатсодержащих реагентов.
Получение промежуточных фосфонатов 1, в которых X означает прямую связь
Как показано на схеме 13, оксиран 92, в котором X означает Н, получение которого описано в статье .1. Мей. СЬет., 1997, 40, 1995 и в статье Вюогд. СЬет. Ьей., 5, 28885, 1995, взаимодействует с амином 5. Соединения взаимодействуют в условиях, описанных выше для получения соединения 73 (схема 2), при этом получают гидроксиамин 93. Данное соединение затем превращают с использованием методик, описанных выше для получения соединения 1 (схема 2), в соединение 94, в котором А означает либо группу 1тк-Р(О)(ОК?)2, либо ее предшественник, такой как ОН, 8Н, ΝΉ, как описано в данном контексте.
На схеме 14 показано превращение соединения 94, в котором А означает ОН, 8Н, ΝΉ, в соединение 1, в котором А означает 11пк-Р(О)(ОК1)2.
Способы проведения данных превращений описаны ниже на схемах 20-43, на которых показаны превращения фосфонатсодержащих реагентов.
Получение промежуточных фосфонатов 2, в которых X означает прямую связь
Получение соединений 2, в которых X означает прямую связь, а группа 1тк-Р(О)(ОК?)2 присоединена к фенильному кольцу показано на схемах 14а и 14в.
Согласно методике, показанной на схеме 14а, эпоксид 14а-1, полученный, как описано ниже (схема 45), взаимодействует с амином 5, в условиях, описанных выше для получения гидроксиамина 73 (схема 2), при этом получают гидроксиамин 14а-2.
Последнее соединение после удаления ВОС-защитной группы, как описано в Рго1ес11уе Огоирз т Огдатс 8уп111ез1з, Т. А. Огеепе апй Р. О. М. Аи1з, А11еу, ТЬ1гй Рййюп, 1999, р. 520-522, затем превращают при взаимодействии с карбоновой кислотой К5СООН или с ее активированным производным в амид 14а-3. Условия проведения данной реакции аналогичны условиям, описанным выше для получения амида 62 (схема 1).
На схеме 14а показано получение соединений 14а-3, в которых А означает либо группу 1тк-Р(О)(ОК?)2, либо ее предшественник, такой как ОН, 8Н, ΝΉ. На схеме 14в показано превращение соединений 14а-3, в которых А означает ОН, 8Н, ΝΉ2, в соединения 2, в которых А означает группу 1тк-Р(О)(ОК?)2. Способы проведения данного превращения описаны ниже на схемах 20-48, на которых показаны превращения фосфонатсодержащих реагентов.
В=11пк-(Р)(ОК1)2 или В=ОН, 8Н, ΝΉ, еГс.
- 339 008775
В=11пк-(Р)(ОК1)2 или В=ОН, 8Н, ΝΉ, е!с.
Схема 9
В=11пк-(Р)(ОК1)2 или В=ОН, 8Н, ΝΉ, е!с.
Схема 11
08 91
В=11пк-(Р)(ОК1)2 или В=ОН, 8Н, ΝΉ, е!с.
Схема 12
В = ОН, 8Н, ΝΗ е!с
- 340 008775
Схема 13
Л=11пк-(Р)(ОК1)2 или А=ОН, 8Н, ΝΉ, е!с.
Х=Н, [ОН]А=ОН, 8Н, ΝΉ, е!с.
Схема 14а
Схема 14в
Получение промежуточных фософнатов 3, в которых X означает прямую связь
Как показано на схеме 15, при взаимодействии оксирана 92, в котором X означает Н, с амином 83, в котором фосфонатная группа или ее предшественник присоединена к трет-бутильной группе, получают продукт 95. Условия данной реакции аналогичны описанным выше условиям получения соединения 73 (схема 2). Данное соединение затем превращают с использованием методик, описанных выше для получения соединения 1 (схема 2), в соединение 96, в котором В означает либо группу 11пк-Р(О)(ОК?)2, либо ее предшественник, такой как ОН, 8Н, ΝΉ, как описано в данном контексте.
На схеме 16 показано превращение соединения 96, в котором В означает ОН, 8Н, ΝΉ, в соединения 3, в которых В означает группу 1тк-Р(О)(ОК1)2.
Способы проведения данных превращений описаны ниже на схемах 20-48, на которых показаны превращения фосфонатсодержащих реагентов.
Получение промежуточных фосфонатов 4, в которых X означает прямую связь
Как показано на схеме 17, при взаимодействии оксирана 92 с амином 88, в котором фосфонатная группа или ее предшественник присоединена к декагидроизохинолиновому фрагменту, получают продукт 97. Условия данной реакции аналогичны описанным выше условиям получения соединения 73 (схема 2). Данное соединение затем пре
- 341 008775 вращают с использованием методик, описанных выше для получения соединения 1 (схема 2), в соединение 98, в котором В означает либо группу 1тк-Р(О)(ОК1)2, либо ее предшественник, такой как ОН, 8Н, ΝΉ, как описано в данном контексте.
На схеме 18 показано превращение соединения 98, в котором В означает ОН, 8Н, ΝΉ, в соединения 4, в которых В означает группу 1тк-Р(О)(ОК1)2.
Способы проведения данных превращений описаны ниже на схемах 20-48, на которых показаны превращения фосфонатсодержащих реагентов.
На схемах 13-18 показано получение соединений 1, 3 и 4, в которых X означает прямую связь, и которые содержат либо незамещенное фенильное кольцо, либо фенильное кольцо с защищенной гидроксильной группой в положении 4.
На схеме 19 изображен синтез соединений 1, 3 и 4, в которых X означает прямую связь, и которые содержат фенильное кольцо с различными заместителями в положении 4, как описано выше (формулы 3).
Согласно данной методике трет-бутиловый эфир [2-(4-гидроксифенил)-1-оксиранилэтил]карбаминовой кислоты 99, получение которого описано в патенте США 5 492 910, взаимодействует с подходящим алкилирующим агентом, таким как, например, этилйодид, бензилхлорид, бромэтилморфолин или бромацетилморфолин. Реакцию проводят в апротонном растворителе, таком как, например, дихлорметан или диметилформамид, в присутствии органиче ского или неорганического основания.
Предпочтительно гидроксисоединение 99 взаимодействует с эквимолярным количеством алкилирующего агента в дихлорметане в присутствии диизопропилэтиламина при комнатной температуре, при этом получают эфиры 100. Соединения 100 затем превращают в условиях, описанных выше для реакций, изображенных на схемах 13-18, в продукты 1, 3 и 4, в которых X означает прямую связь, и в которых К определено на схеме 19.
Схема 15
В=11пк-(Р)(ОК1)2 или В=ОН, 8Н, ΝΉ, е!с.
Схема 16
Х=Н, [ОН]В=ОН, 8Н, ΝΉ, е!с.
Схема 17
х
В=11пк-(Р)(ОК1)2 или В=ОН, 8Н, ΝΉ, е!с.
Схема 18
- 342 008775
В=ОН, 8Н, ΝΉ е! = Н, [ОН]
Схема 19
зов
Β=ΙίηΗΡ)(ΟΒ1}2 или В=ОН. 8Н, ΝΗ, вк. А=Ипк-(Р)(Ов’)г или А=ОН, 5Н, МН, е(с.
Не110Ь.С(1х5сЬете$ 19а, 19Ь
Получение тиофенолов К48Н, содержащих фосфонатные заместители
Различные методы получения тиолов описаны в книге ТЕе СЕет1з1гу оГ!Ее ТЕю1 Огоир, 8. Ра1а1, Ей., А11еу, 1974, Уо1. 14, Раг! 3, р. 42.
Введние/удаление 8И-защитных групп
На схемах 20-30 показано получения тиофенолов, содержащих фосфонатные остатки. Для защиты от нежелательных реакций может возникнуть необходимость введения 8Н-защитных групп и удаления их после завершения данных превращений. На схемах 8Н-защитные группы обозначены как [8Н]. Введение и удаление 8Н-защитных групп описано в целом ряде публикаций. Например, введение и удаление ряда 8Н-защитных групп описано в книге Рго!есйуе Огоирз т Огдашс 8уп!Еез1з, Ьу Т.А. Огеепе апй Р.О.М. Аи!з, А11еу, 1991, рр. 277-308. При выборе 8Нзащитной группы для заданной последовательности реакций требуется, чтобы данная защитная группа была устойчивой в используемых условиях проведения реакции, и чтобы данную защитную группу можно было удалить после завершения последовательности реакций, исключив протекание нежелательных реакций. В данном разделе описаны пригодные методы введения и удаления защитных групп.
На схеме 20 показано получение тиофенолов, в которых фосфонатный фрагмент присоединен непосредственно к ароматическому кольцу. Согласно данной методике в галогенированный тиофенол вводят защитную группу в соответствии с подходящей методикой.
Защищенное соединение 101 затем конденсируют в присутствии катализатора на основе переходного металла с диалкилфосфитом 102, при этом получают продукт 103. Затем после удаления защитных групп в продукте получают свободный тиофенол 104.
Подходящие защитные группы для данной методики включают алкильные группы, такие как трифенилметил и т. п. При этом используют катализатор на основе палладия(0), и реакцию проводят в инертном растворителе, таком как бензол, толуол и т.п., как описано в статье I. Мей. СЕет., 35, 1371, 1992. Предпочтительно 3-бром-тиофенол 105 защищают путем превращения в 9-флуоренилметнроизводное, как описано в книге Рго!ес!1уе Огоирз ш Огдатс 8уп!Еез1з, Ьу Т.А. Огеепе апй Р.О.М. Аи!з, А11еу, 1991, р. 284, и продукт 106 взаимодействует в толуоле с диалкилфосфитом в присутствии тетракис(трифенилфосфин)палладия(0) и триэтиламина, при этом получают продукт 108. Затем после удаление защитных групп, например при обработке водным раствором аммония в присутствии органического сорастворителя, как описано в статье I. СЕет. 8ос. СЕет. Сотт., 1501, 1986, получают тиол 109.
При использовании выше описанных методик, но с применением вместо бромсодержащего соединения 105 других бромсодержащих соединений 101, получают соответствующие тиолы 104.
На схеме 21 показан другой метод получения тиофенолов, содержащих непосредственно присоединенную фосфонатную группу. Согласно данной методике, подходящий защищенный галогенированный тиофенол 101 металлируют, например, с помощью взаимодействия с магнием или путем трансметаллирования с алкиллитиевым реагентом, при этом получают металлированное производное 110. При взаимодействии последнего соединения с галогендиалкилфосфатом 111 получают продукт 103.
Предпочтительно 4-бромтиофенол 112 превращают в 8-трифенилметил(тритильное) производное 113, как описано в книге Рго!ес!1уе Огоирз ш Огдашс 8уп!Еез1з, Ьу Т.А. Огеепе апй Р.О.М. Аи!з, А11еу, 1991, р. 287. Продукт затем превращают в литиевое производное 114 по реакции с бутиллитием в эфирном растворителе при низкой температуре, и полученное литиевое соединение взаимодействует с диалкилхлордиэтилфосфитом 115, при этом получают фосфонат 116. Затем после удаления тритильной группы, например, при обработке разбавленной соляной кислотой в уксусной кислоте, как описано в статье I. Огд. СЕет., 31, 1118, 1966, получают тиол 117.
При использовании вышеописанных методик, но с применением вместо галогенсодержащего соединения 112 других галогенсодержащих соединений 101, получают соответствующие тиолы 104.
На схеме 22 показано получение фосфонатзамещенных тиофенолов, в которых фосфонатная группа присоеденена через один атом углерода.
- 343 008775
Согласно данной методике, подходящий защищенный тиофенол с метильным заместителем вводят в реакцию свободно-радикального бромирования, при этом получают бромметильный продукт 118. Данное соединение взаимодействует с диалкилфосфитом натрия 119 или триалкилфосфитом, при этом происходит замещение или перегруппировка в продукте 120, из которого после удаления защиты получают тиофенолы 121.
Предпочтительно 2-метилтиофенол 123 защищают путем превращения в бензоильное производное 124, как описано в книге Ргокесйуе Огоирз т Огдашс 8упкЕез1з, Ъу Т.^. Огеепе апй Р.О.М. ^икз, ^Е1еу, 1991, р. 298. При взаимодействии продукта с Ν-бромсукцинимидом в этилацетате получают бромметильный продукт 125. Данное соединение взаимодействует с диалкилфосфитом натрия 119, как описано в статье .1. Мей. СЕет., 35, 1371, 1992, при этом получают продукт 126. В другом варианте бромметильное соединение 125 может быть превращено в фосфонат 126 с помощью реакции Арбузова, например, как описано в книге НапйЪ. ОгдапорЕозрЕогиз СЕет., 1992,115. Согласно данной методике бромметильное соединение 125 нагревают с триалкилфосфатом Р(ОК1)3 при температуре 100°С, при этом получают фосфонат 126. После удаления защитных групп в соединении 126, например, при обработке водным раствором аммония, как описано в статье .1. Атег. СЕет. 8ос, 85, 1337, 1963, получают тиол 127.
При использовании вышеописанных методик, но с применением вместо бромметильного соединения 125 других бромметильных соединений 118, получают соответствующие тиолы 121.
На схеме 23 показано получение тиофенолов, содержащих фосфонатную группу, связанную с фенильным ядром через атом кислорода или серы. Согласно данной методике подходящий защищенный тиофенол с гидроксиили тиозаместителями 128 взаимодействует с диалкилгидроксиалкилфосфонатом 129 в условиях реакции Мицунобу, например, как описано в статье Огд. Кеаск., 1992, 42, 335, при этом получают конденсированный продукт 130. Затем после удаления защитных групп получают продукты 131 с О- или 8-связующими звеньями.
Предпочтительно субстрат, например, 3-гидрокситиофенол 132, превращают в монотритиловый эфир 133 по реакции с одним эквивалентом тритилхлорида, как описано выше. Данное соединение взаимодействует с диэтилазодикарбоксилатом, трифенилфосфином и диалкил-1-гидроксиметилфосфонатом 134 в бензоле, как описано в статье 8упкЕез1з, 4, 327, 1998, при этом получают эфир 135. Затем после удаления защитной тритильной группы, как описано выше, получают тиофенол 136.
При использовании вышеописанных методик, но с применением вместо фенола 132 других фенолов или тиофенолов 128, получают соответствующие тиолы 131.
На схеме 24 показано получение тиофенолов, содержащих фосфонатную группу, присоединенную к фенильному ядру через атом кислорода, серы или азота. Согласно данной методике подходящий защищенный тиофенол 137 с О-, 8- или Ν-заместителями взаимодействует с активированным эфиром, например трифторметансульфонатомдиалкилгидроксиалкилфосфоната 138, при этом получают продукт конденсации 139. После удаления защитных групп получают тиол 140.
Например, субстрат 4-метиламинотиофенол 141 взаимодействует с одним эквивалентом ацетилхлорида, как описано в книге Ргокесйуе Огоирз т Огдашс 8упкЕез1з, Ъу Т.^. Огеепе апй Р.О.М. ^икз, №!1еу, 1991, р. 298, при этом получают продукт 142. Данное соединение затем взаимодействует, например, с диэтилтрифторметансульфонилметилфосфонатом 143, получение которого описано в статье Тек. Ьекк., 1986, 27, 1477, при этом получают продукт замещения 144.
Предпочтительно, эквимолярные количества фосфоната 143 и амина 142 взаимодействуют в апротонном растворителе, таком как дихлорметан, в присутствии основания, такого как 2,6-лутидин, при комнатной температуре, при этом получают фосфонат 144. Затем после удаления защитных групп, например, при обработке разбавленным раствором гидроксида натрия, в течение 2 мин, как описано в статье .1. Атег. СЕет. 8ос, 85, 1337, 1963, получают тиофенол 145.
При использовании вышеописанных методик, но с применением вместо тиоамина 142 других фенолов, тиофенолов или аминов 137 и/или других фосфонатов 138, получают соответствующие продукты 140.
На схеме 25 показано получение эфиров фосфоновой кислоты, связанных с тиофенольным ядром через гетероатом и углеводородную цепь, содержащую несколько атомов углерода, по реакции нуклеофильного замещения диалкилбромалкилфосфоната 146.
Согласно данной методике подходящий защищенный тиофенол 137 с гидрокси-, тио- или аминозаместителями взаимодействует с диалкилбромалкилфосфонатом 146, при этом получают продукт 147. Затем после удаления защиты получают свободный тиофенол 148.
Например, 3-гидрокситиофенол 149 превращают в 8-тритильное соединение 150, как описано выше. Затем данное соединение взаимодействует, например, с диалкил-4-бромбутилфосфонатом 151, получение которого описано в статье 8упкЕез1з, 1994, 9, 909. Реакцию проводят в биполярном апротонном растворителе, например диметилформамиде, в присутствии основания, такого как карбонат калия, по выбору в присутствии каталитического количества иодида калия, при температуре приблизительно 50°, при этом получают эфир 152. Затем после удаления защитных групп, как описано выше, получают тиол 153.
При использовании вышеописанных методик, но с применением вместо фенола 149 других фенолов, тиофенолов или аминов 137 и/или других фосфонатов 146, получают соответствующие продукты 148.
На схеме 26 показано получение эфиров фосфоновой кислоты, связанных с тиофенольным ядром через ненасыщенную или насыщенную углеводородную цепь. Связующую углеводродную цепь получают по реакции Хека с использованием палладиевого катализатора, в которой олефиновый фосфонат 155 конденсируют с ароматическим бромсодержащим соединением 154. Согласно данной методике подходящий защищенный бромированный тиофенол 154 взаимодействует с фосфонатом 155, содержащим иеиасыщеииые концевые группы, при этом получают продукт конденсации 156. После удаления защитных групп или гидрирования двойной связи с последующим удалением защитиых групп получают соответственно иеиасыщеииый фосфонат 157 или его насыщенный аналог 159.
Например, 3-бромтиофенол превращают в 8-Ет производное 160, как описано выше, и данное соединение взаимодействует с диэтил-1-бутенилфосфонатом 161, получение которого описано в статье .1. Мей. СЕет., 1996, 39, 949, в присутствии катализатора на основе палладия (II), например, хлорида бис(трифенилфосфин)палладия (II), как описано в статье I. Мей. СЕет., 1992, 35, 1371. Реакцию проводят в апротонном биполярном растворителе, таком
- 344 008775 как, например, диметилформамид, в присутствии триэтиламина при температуре приблизительно 100°, при этом получают продукт конденсации 162. Затем после удаления защитных групп, как описано выше, получают тиол 163. По выбору полученный исходный ненасыщенный фосфонат 162 подвергают каталитическому гидрированию с использованием, например, в качестве катализатора палладия на угле, при этом получают насыщенный продукт 164, из которого после удаления защитных групп получают тиол 165.
При использовании вышеописанных методик, но с применением вместо бром содержащего соединения 160 других бромсодержащих соединений 154 и/или других фосфонатов 155, получают соответствующие продукты 157 и 159.
На схеме 28 показано получение эфиров фосфоновой кислоты 169 с арильными связующими звеньями по реакции конденсации бромбензола и фенилбороновой кислоты с использованием катализатора на основе палладия (0) или палладия (II), как описано в книге Сотргейепзп'е Огдашс ТгапзГогтаЕопз, Ъу К.С. Ьагоск, УСН, 1989, р. 57.
Фенилбороновую кислоту 166 с серосодержащим заместителем получают по последовательности реакций металлирования-боронирования защищенного бромированного тиофенола, например, как описано в статье I. Огд. СЫет., 49, 5237, 1984. Затем по реакции конденсации получают диарильный продукт 168, из которого после удаления защиты получают тиол 169.
Например, при введении защитных групп в 4-бромтиофенол по реакции с трет-бутилхлордиметилсиланом в присутствии основания, такого как имидазол, как описано в книге Рго!ес!1Уе Огоирз т Огдашс 8уп1Ыез1з, Ъу Т.^. Огеепе апй Р.О.М. ^и!з, №11еу, 1991, р. 297, с последующим металлированием бутиллитием и боронированием, как описано в статье .1. Огдапоте!. СЫет., 1999, 581, 82, получают боронат 170. Данное соединение взаимодействует с диэтил-4-бромфенилфосфонатом 171, получение которого описано в статье I. СЫет. 8ос, Регкт Тгапз., 1977, 2, 789, в присутствии тетракис(трифенилфосфин)палладия (0) и неорганического основания, такого карбонат натрия, при этом получают продукт конденсации 172. Затем после удаления защитных групп, например, при использовании тетрабутиламмоний фторида в безводном тетрагидрофуране, получают тиол 173.
При использовании вышеописанных методик, но с применением вместо бороната 170 других боронатов 166 и/или других фосфонатов 167, получают соответствующие продукты 169.
На схеме 29 показано получение диалкилфосфонатов, в которых фосфонатный остаток присоединен к тиофенильной группе через цепь, содержащуюй ароматическое или гетероароматическое кольцо.
Согласно данной методике, подходящий защищенный тиофенол 137 с О-, 8- или ^заместителями взаимодействует с арил- или гетероарилфосфонатом 174, содержащим диалкилбромметильный заместитель, полученным, например, по реакции Арбузова эквимолярны количеств бис(бромметил)замщенным ароматического соединения и триалкилфосфитом. Затем удаляют защитные группы в продукте реакции 175, при этом получают тиол 176. Например, 1,4-димеркаптобензол превращают в эфир монобензоила 177 с помощью реакции с одним молярным эквивалентом бензоилхлорида в присутствии основания, такого как пиридин. Затем тиол 177, содержащий одну защитную группу, взаимодействует, например, с диэтил-4-(бромметил)фенилфосфонатом 178, получение которого описано в статье Те!гаЫейгоп, 1998, 54, 9341. Реакцию проводят в растворителе, таком какдиметилформамид, в присутствии основания, такого как карбонат калия, при температуре приблизительно 50°С. Удаляют защитные группы в полученном тиоэфире 179, как описано выше, при этом получают тиол 180.
При использовании вышеописанных методик, но с применением вместо тиофенола 177 других фенолов, тиофенолов или аминов 137 и/или других фосфонатов 174, получают соответствующие продукты 176.
На схеме 30 показано получение фосфонатсодержащих тиофенолов, в которых присоединенная фосфонатная цепь образует кольцо с тиофенольным фрагментом.
Согласно данной методике подходящий защищенный тиофенол 181, например, индолин (в котором X-Υ означает (СН2)2), индол (К-Υ означает СН=СН) или тетрагидрохинолин (^-У означает (СН2)3) взаимодействует с диалкилтрифторметансульфонилоксиметилфосфонатом 138 в присутствии органического или неорганического основания в полярном апротонном растворителе, таком как, например, диметилформамид, при этом получают эфир фосфоновой кислоты 182. После удаления защитных групп, как описано выше, получают тиол 183. Получение индолинов с тиозаместителями описано в ЕР 209751. Тиозамещенные индолы, индолины и тетрагидрохинолины также получают из соответствующих гидроксизамещенных соединений, например, при термической перегруппировке диметилтиокарбамоиловых эфиров, как описано в статье I. Огд. СЫет., 31, 3980, 1966. Получение гидроксизамещенных индолов описано в статье 8уп., 1994, 10, 1018; получение гидроксизамещенных индолинов описано в статье Те!. Ье!!., 1986, 27, 4565, а получение гидроксизамещенных тетрагидрохинолинов описано в статье I. Не!. СЫет., 1991, 28, 1517 и в статье I. Мей. СЫет., 1979, 22, 599. Тиозамещенные индолы, индолины и тетрагидрохинолины также получают из соответствующих амино- и бромсодержащих соединений, соответственно, по реакции диазотирования, как описано в статье 8и1Гиг Ьейегз, 2000, 24, 123 или по реакции литийорганического или магнийорганического производного с серой, как описано в Сошр^еЫеηз^νе Огдашс Г'ипсйопа1 Огоирз РгерагаЕопз, А.К. Ка1п1/ку е! а1., ейз., Регдатоп, 1995, Уо1. 2, р. 707.
Например, 2,3-дигидро-1Н-индол-5-тиол 184, получение которого описано в ЕР 209751, превращают в бензоиловый эфир 185, как описано выше, и затем эфир взаимодействует с трифлатом 143 в условиях, описанных выше для получения соединения 144 (схема 24), при этом получают фосфонат 186. Затем после удаления защитных групп, например, по реакции с разбавленным водным раствором аммиака, как описано выше, получают тиол 187.
При использовании выше описанных методик, но с применением вместо тиола 184 других тиолов 181 и/или других трифлатов 138, получают соответствующие продукты 183.
- 345 008775
Схема 20
Схема 21
Метод
[5Н]
НаРСОХОА^а
111 [ЗН1
103
5Н
104
Ι2 м
110
На
101
Пример
116
112
114
113
117
Схема 22
Метод
(О)(ОН1)г ΙΓ4 т О —
СН2Р(0)(ОА1)г
120
Ρ(θχθΒ1)2
121
118
Пример
ЗСОРЬ
119
ЗСОРЬ
Ν3Ρ(ΟΧΟΡ
126
Р(О)(ОН1)2
Р(О)(ОА1)г
- 346 008775
Схема 23
Схема 24
Метод [ЗН]
хн
ТЮСНЙР(О)(ОА1)2 (5Н] ό — ХСНВР(О)(ОА1)г
139
Η= Н,алкил
8Н ό ,
ХСНПР(О)(ОР1)г
140
137
145
144
141
142
Схема 25
Метод [ЗН] а хн
137
Х=О, 8,ΝΗ, Ν-алкил Пример
Вг(СНг)пР(О)(ОА1)г
146 [ЗН]
О —;
Х(СН2)ПР(О)(ОН’)2
147
ЗН
О ,
148
149
151
ЗТг
О(СНг)4Р(О)(ОН1)2
152
Тг=трифенплметил ¢5.
'^''О(СН2)4Р(О)(ОВ1)г
153
- 347 008775
Схема 26
Схема 28
Метод
Схема 29
Вг
174 '
Υ = Ο,Ν ί1)2
-X
Р(ОИОЧ1)2
Р(О)(ОВ1)г
-X
175
Пример
Х»0,8,
- 348 008775
Схема 30
Метод
ТЮСНАР(О)(ОВ1)2
138
181
Χ-Υ = (СНг)г,3; сн=сн Ηγ-Ρ(Ο)(ΟΗ’ [Ηει£Χγχ —182
183
Р(О)(ОН1>2
Пример
н
185
ТЮСН2Р(О)(ОИ1)г
143
ί1>2
Получение производных бензойной кислоты, содержащих фосфонатные остатки
На схеме 31 показан метод получения производных гидроксиметилбензойной кислоты, в которых фосфонатный фрагмент присоединен непосредственно к фенильному кольцу. Согласно данному методу подходящая защищенная бромгидроксиметилбензойная кислота 188 подвергается обменному галоген-металлированию, при этом получают металлорганическое промежуточное соединение 189. Данное соединение взаимодействует с хлордиалкилфосфитом 115, при этом получают эфир фенилфосфоновой кислоты 190, из которого после удаления защитных групп получают карбоновую кислоту 191.
Например, 4-бром-3-гидрокси-2-метилбензойную кислоту 192, полученную путем бромирования 3-гидрокси-2метилбензойной кислоты, как описано, например, в статье I. Атег. СРет. 8ос, 55, 1676, 1933, превращают в хлорангидрид, например, по реакции с тионилхлоридом. Затем хлорангидрид взаимодействует с 3-метил-3-гидроксиметилоксетаном 193, как описано в книге Рго1ес11те Огоир8 т Огдашс 8уп1Ре818, Ъу Т.^. Огеепе апй Р.О.М. \¥и18, ^Пеу, 1991, р. 268, при этом получают эфир 194. Данное соединение обрабатывают трифторидом бора при температуре 0°С, при этом происходит перегруппировка данного соединения в ортоэфир 195, известный как эфир ОВО. Данное соединение обрабатывают силилирующим агентом, например, трет-бутилхлордиметилсиланом, в присутствии основания, такого как имидазол, при этом получают силиловый эфир 196. Обменное галоген-металлирование проводят по реакции соединения 196 с бутиллитием и литийсодержащее промежуточное соединение затем конденсируют с хлордиалкилфосфитом 115, при этом получают фосфонат 197. После удаления защитных групп, например, при обработке 4-толуолсульфоновой кислотой в водном пиридине, как описано в статье Сап. I. СРет., 61, 712, 1983, удаляют и эфир ОВО, и силильную группу, при этом получают карбоновую кислоту 198.
При использовании вышеописанных методик, но с применением вместо бромсодержащего соединения 192 других бромсодержащих соединений 188, получают соответствующие продукты 191.
На схеме 32 показано получение производных гидроксиметилбензойной кислоты, в которых фосфонатный фрагмент присоединен через один атом углерода.
Согласно данному методу при взаимодействии подходящим образом защищенной диметилгидроксибензойной кислоты 199 с бромирующим агентом происходит бромирование бензольного кольца. При взаимодействии продукта 200 с диалкилфосфитом натрия 119 в результате замещения бромбензилпроизводного получают фосфонат 201.
Например, 2,5-диметил-3-гидроксибензойная кислота 203, получение которой описано в статье Сап. I. С Реш., 1970, 48, 1346, взаимодействует с избытком метоксиметилхлорида, как описано в Рго1есйте Огоир8 т Огдашс 8уп1Ре818, Ъу Т.^. Огеепе апй Р.О.М. \¥н18, 8есопс1 ЕсР11оп, 1990, р. 17, при этом получают эфир 204. Реакцию проводят в инертном растворителе, таком как дихлорметан, в присутствии органического основания, такого как Νметилморфолин или диизопропилэтиламин. Продукт 204 затем взаимодействует с бромирующим агентом, например, Ν-бромсукцинимидом, в инертном растворителе, таком как, например, этилацетат, при кипячении с обратным холодильником, при этом получают бромметиловый продукт 205. Данное соединение затем взаимодействует с диалкилфосфитом натрия 119 в условиях, описанных выше для получения соединения 120 (схема 22), при этом получают фосфонат 206. После удаления защитных групп, например, при быстрой обработке следовыми количествами неорганической кислоты в метаноле, как описано в статье I. 8ос. СРет. Сотт., 1974, 298, получают карбоновую кислоту 207.
При использовании вышеописанных методик, но с применением вместо метильного соединения 203 других метильных соединений 199 получают соответствующие продукты 202.
На схеме 33 показано получение фосфонатсодержащих гидроксиметилбензойных кислот, в которых фосфонатная группа присоединена через атом кислорода или серы.
Согласно данному методу подходящим образом защищенная гидрокси- или меркаптозамещенная гидроксиметилбензойная кислота 208 взаимодействует в условиях реакции Мицунобу с диалкилгидроксиметилфосфонатом 134, при этом получают продукт конденсации 209, из которого при удалении защитных групп получают карбоновую кислоту 210.
Например, 3,6-дигидрокси-2-метилбензойную кислоту 211, получение которой описано в книге Уакидаки /,а88р1, 1971, 91, 257, превращают в дифенилметиловый эфир 212 при обработке дифенилдиазометаном, как описано в Рго1ес11те Огоир8 т Огдашс 8уп!Ре818, Ъу Т.^. Огеепе апй Р.О.М. \Ми18, ^11еу, 1991, рр. 253. Продукт затем взаимодействует с одним эквивалентом силилирующего агента, такого как, например, трет-бутилхлордиметилсилан, в условиях, описанных выше для получения соединения 170, при этом получают моносилиловый эфир 213. Данное соединение затем взаимодействует с диалкилгидроксиметилфосфонатом 134 при условиях реакции Мицунобу, как описано выше для получения соединения 130 (схема 23), при этом получают продукт конденсации 214. Затем после удаления защитных групп, например, при обработке трифторуксусной кислотой при комнатной температуре, как
- 349 008775 описано в статье I. СРет. 8ос, С, 1191, 1966, получают фенолкарбоновую кислоту 215.
При использовании вышеописанных методик, но с применением вместо фенола 211 других фенолов или тиофенолов 208, получают соответствующие продукты 210.
На схеме 34 показано получение эфиров фосфоновой кислоты, присоединенных к фрагменту гидроксиметилбензойной кислоты через ненасыщенную или насыщенную углеводородную цепь.
Согласно данному методу диалкилалкенилфосфонат 216 конденсируют по реакции Хека на палладиевом катализаторе с подходящим образом защищенной бромированной гидроксиметилбензойной кислотой 217. Защитные группы в продукте 218 удаляют, при этом получают фосфонат 219, или продукт 218 можно обработать в условиях каталитического гирирования, при этом получают насыщенное соединение, из которого после удаления защитных групп получают соответствующую карбоновую кислоту 220.
Например, 5-бром-3-гидрокси-2-метилбензойную кислоту, полученную, как описано в заявке УО 9218490, превращают, как описано выше, в силиловый эфир ОВО 222. Данное соединение конденсируют, например, с диалкил-4-бутен-1-илфосфонатом 223, получение которого описано в статье I. Мей. СРет., 1996, 39, 949, в условиях, описанных выше для получения соединения 156 (схема 26), при этом получают продукт 224. Затем после удаления защитных групп или гидрирования/удаления защитных групп в данном соединении, как описано выше, получают соответственно ненасыщенный и насыщенный продукты 225 и 227.
При использовании вышеописанных методик, но с применением вместо бромсодержащего соединения 221 других бромсодержащих соединений 217 и/или других фосфонатов 216, получают соответствующие продукты 219 и 220.
На схеме 35 показано получение эфиров фосфоновой кислоты, связанных с фрагментом гидроксиметилбензойной кислоты через ароматическое кольцо.
Согласно данному методу подходящим образом защищенную бромированную гидроксиметилбензойную кислоту 217 превращают в соответствующую бороновую кислоту, как описано выше (схема 28). Продукт вступает в реакцию конденсирования Сузуки, как описано выше, с диалкилбромфенилфосфонатом 229. Затем после удаления защитных групп в продукте 230 получают диарилфосфонат 231.
Например, силилированный эфир ОВО 232, полученный как описано выше (схема 31), превращают в бороновую кислоту 233, как описано выше. Данное соединение конденсируют с диалкил-4-бромфенилфосфонатом 234, полученным как описано в статье I. СРет. 8ос. Регкт Тгап8., 1977, 2, 789, с использованием в качестве катализатора тетракис(трифенилфосфин)палладия(0), как описано выше для получения соединения 172 (схема 28), при этом получают диарилфосфонат 235. Затем после удаления защитных групп, как описано выше, получают бензойную кислоту 236.
При использовании вышеописанных методик, но с применением вместо бромсодержащего соединения 232 других бромсодержащих соединений 217 и/или других фосфонатов 229, получают соответствующие карбоновые кислоты 231.
Схема 31
С1Р(О)(ОН1)г
116 *
Р(О)(ОВ1)2
Р(О)(ОН1)г —
|ОН1'^Г'[СООН]
197
- 350 008775
Схема 32
Схема 33
НОСНгР(О)(ОП1)2 ^/Сн2р(°)(он1)2 [ОТЗ^'у'ДСООН]
Метод [ОН]
134
соон :1)а
209
210
Пример
212
211
213
Н00Н2Р(О)(ОН1)г ______1¾ ТВ0М50 дСДγΟΟΗΡή2-214
|’)2
215
- 351 008775
Схема 34
Получение трет-бутиламинопроизводных, содержащих фосфонатные остатки
На схеме 36 показано получение трет-бутиламинопроизводных, в которых фосфонатный фрагмент присоединен непосредственно к трет-бутильной группе. При взаимодействии подходящим образом защищенного 2,2диметил-2-аминоэтилбромида 237 с триалкилфосфитом в условиях реакции Арбузова, как описано выше, получают фосфонат 238.
Например, ск-производное 2.2-диметил-2-аминоэтилбромида 240 нагревают с триалкилфосфитом при температуре приблизительно 150°, при этом получают продукт 241. Затем после удаления защитных групп, как описано ранее, получают свободный амин 242.
При использовании вышеописанных методик, но с применением других тризамещенных фосфитов, получают соответствующие амины 239.
На схеме 37 показано получение эфиров фосфоновой кислоты, присоединенных к трет-бутиламину через гетероатом и углеводородную цепь.
По выбору защищенный спирт или тиол 243 взаимодействует с бромалкилфосфонатом 146, при этом получают
- 352 008775 продукт замещения 244. При необходимости после удаления защитных групп получают амин 245.
Например, сЬх-производное 2-амино-2,2-диметилэтанола 246 взаимодействует с диалкил-4-бромбутилфосфонатом 247, полученным, как описано в статье 8уп1Ье818, 1994, 9, 909, в диметилформамиде, содержащем карбонат калия и иодид калия, при температуре 60°, при этом получают фосфонат 248. После удаления защитных групп получают свободный амин 249.
При использовании вышеописанных методик, но с применением других спиртов или тиолов 243 и/или других бромалкилфосфонатов 146, получают соответствующие продукты 245.
На схеме 38 показано получение производных трет-бутиламинофосфоната с углеродным связующим звеном, в котором углеводородная цепь может быть ненасыщенной или насыщенной.
Согласно данной методике производное трет-бутиламина 250 с концевыми ацетиленовыми группами взаимодействует в щелочных условиях с диалкилхлорфосфитом 115, как описано выше для получения соединения 104 (схема 121). После удаления защитных групп в продукте конденсации 251 получают амин 252. При частичном или полном каталитическом гидрировании данного соединения получают олефиновые и насыщенные продукты 253 и 254, соответственно.
Например, 2-амино-2-метилпроп-1-ин 255, получение которого описано в АО 9320804, превращают в Νфталимидное производное 256 по реакции с ангидридом фталиевой кислоты, как описано в Рго1ес11\'е Сгоир8 т Огдашс 8уп1Ье818, Ьу Т.А. Сгеепе апй Р.С.М. А’и18, А11еу, 1991, рр. 358. Данное соединение взаимодействует с диизопропиламидом лития в тетрагидрофуране при температурет -78°С. Полученный в результате анион затем взаимодействует с диалкилхлорфосфитом 115, при этом получают фосфонат 257. Затем после удаления защитных групп, например, при обработке гидразином, как описано в статье I. Огд. СЬет., 43, 2320, 1978, получают свободный амин
258. При частичном каталитическом гидрировании с использованием, например, катализатора Линдлара, как описано в Кеадеп18 1ог Огдашс 8уп1Ье818, Ьу Ь. Г. Г1е8ег апй М. Г1е8ег, Уо1ите 1, р. 566, получают олефиновый фосфонат
259, а при стандартном каталитическом гидрировании, как описано в Огдашс Гнпсйопа1 Сгоир РгерагаИоп8, Ьу 8.К, 8апй1ег апй А. Каго, Лсайетю Рге88, 1968, р. 3, с использованием, например, 5% палладия на угле в качестве катализатора, получают насыщенный фосфонат 260.
При использовании вышеописанных методик, но с применением других ацетиленовых аминов 250, получают соответствующие продукты 252, 253 и 254.
На схеме 39 показано получение трет-бутиламинофосфонатов, в которых фосфонатный остаток присоединен через циклический амин.
Согласно данному методу, аминоэтилзамещенный циклический амин 261 взаимодействует с ограниченным количеством бромалкилфосфоната 146, например, в условиях, описанных выше для получения соединения 147 (схема 25), при этом получают продукт замещения 262.
Например, 3-(1-амино-1-метил)этилпирролидин 263, получение которого описано в статье СЬет. РЬагт. Ви11., 1994, 42, 1442, взаимодействует с диалкил-4-бромбутилфосфонатом 151, полеченным, как описано в статье 8уп1Ье818, 1994, 9, 909, при этом получают продукт замещения 264.
При использовании вышеописанных методик, но с применением других циклических аминов 261 и/или других бромалкилфосфонатов 146, получают соответствующие продукты 262.
Схема 36
Метод
ТАГ нуХщо>(°»’)г
237 238 ------*· 239
Схема 37
Метод
н2мХс'(СНг,пР(О)(Он1)г
245
Пример
249
- 353 008775
Схема 38
Схема 39
Метод
(СН2)П 1ΝΗ (СН2)т
Вг(СН2)пР(0)(ОР1)г
146 (сн2)п ,1 >-(ΟΗ2)ηΡ(Ο)(ΟΡ1)2
261
262
Пример
Вг(СН2)4Р(О)(ОА1)г н
151
Р(О)(ОА1)г
263 264
Получение декагидрохинолинов, содержащих фосфонатный фрагмент в положении 6
На формулах 6 представлены методы синтеза промежуточных соединений для получения декагидрохинолинов, содержащих остатки эфиров фосфоновой кислоты в положении 6. Описаны 2 метода получения промежуточного соединения 265.
В первом варианте, 2-гидрокси-6-метилфенилаланин 266, получение которого описано в работе б.Меб.СРет., 1969, 12, 1028, превращают в защищенное производное 267. Например, карбоновую кислоту сначала превращают в бензиловый эфир, и затем полученный продукт взаимодействует с уксусным ангидридом в присутствии органического основания, такого как, например, пиридин, при этом получают продукт 267, в котором Я означает бензил. Полученное соединение взаимодействует с бромирующим агентом, например, с Ν-бромсукцинимидом, при этом происходит бромирование бензольного кольца и образование продукта 268. Реакцию проводят в апротонном растворителе, таком как, например, этилацетат или четыреххлористый углерод, при кипячении с обратным холодильником. Затем бромированное соединение 268 обрабатывают кислотой, например, разбавленным раствором соляной кислоты, при этом происходит гидролиз и циклизация с образованием тетрагидроизохинолина 265, в котором Я означает бензил.
В другом варианте тетрагидроизохинолин 265 получают из 2-гидроксифенилаланина 269, получение которого описано в работе Сап.б.ВюсР., 1971, 49, 877. Полученное соединение обрабатывают в условиях реакции ПиктетаСпенглера, например, как описано в работе СРет.Яеу, 1995, 95, 1797.
Обычно субстрат 269 взаимодействует с водным раствором формальдегида или с его аналогом, таким как параформальдегид или диметоксиметан, в присутствии соляной кислоты, например, как описано в работе б.Меб.СРет., 1986, 29, 784, при этом получают тетрагидроизохинолин 265, в котором Я означает Н.
После каталитического гидрирования последнего соединения с использованием, например, платинового катализатора, как описано в работе 1.Атег.СРет.8ос., 69, 1250, 1947, или с использованием в качестве катализатора родия на оксиде алюминия, как описано в работе б.Меб.СРет., 1995, 38, 4446, получают гидроксизамещенный декагидроизохинолин 270. Восстановление также можно выполнить электрохимическим способом, как описано в работе Тгапз 8АЕ8Т, 1984, 19, 189.
Например, тетрагидроизохинолин 265 подвергают гидрированию в спиртовом растворителе в присутствии разбавленного раствора неорганической кислоты, такой как соляная кислота, и 5% родия на оксиде алюминия в качестве катализатора. Гидрирование проводят при давлении приблизительно 750 фунтов на кв. дюйм и реакцию проводят при приблизительно 50°С, при этом получают декагидроизохинолин 270.
- 354 008775
После введения защитных групп для карбоксильной группы и группы ΝΉ, присутствующих в соединении 270, например, с помощью превращения карбоновой кислоты в трихлорэтиловый эфир, как описано в книге Рго!есйуе Огоирз т Огдатс 8уп!Нез1з (Защитные группы в органическом синтезе), Т.к.Огееп, Р.О.М.ки!з, кбеу, 1991, р.240, и превращения группы ΝΉ в группу Ν-сЬ/, как описано выше, за которым следует окисление с использованием, например, хлорохромата пиридиния и т.п., как описано в книге Кеадеп!з Гог Огдатс 8уп!Нез1з (Реагенты для органического синтеза), ЬР.Р1езег, М.Р1езег, ν. 6, р.498, получают защищенный кетон 276, в котором К означает трихлорэтил и К! означает сЬ/. После восстановления кетона, например, с использованием боргидрида натрия, как описано в работе .1.Атег.СНеп1.8ос, 88, 2811, 1966, или гидрида лития три-трет-бутил алюминия, как описано в работе .1/Атег.СНет.8ос, 80, 5372, 1958, получают спирт 277.
Например, кетон восстанавливают при обработке боргидридом натрия в спиртовом растворителе, таком как например, изопропанол, при температуре окружающей среды, при этом получают спирт 277. Карбоксильная группа и группа ΝΉ в спирте 270 могут быть защищены, например, при превращении карбоновой кислоты в трихлорэтиловый эфир, как описано в книге Рго!ес!ке Огоирз т Огдатс 8уп(Нез1з (Защитные группы в органическом синтезе), Т.к.Огееп, Р.О.М.ки!з, к11еу, 1991, р.240, и при превращении группы ΝΉ в группу Ν-сЬ/, как описано выше. Затем защищенный спирт 270 может быть превращен в тиол 271 и амин 272, с помощью реакции замещения подходящими нуклеофилами, при этом превращение идет с обращением стереохимической конформации.
Например, спирт 270 можно превратить в активированный эфир, например, трифторметансульфониловый эфир или метансульфониловый эфир 273 при обработке метансульфонилхлоридом, как описано выше для получения соединения 63 (схема 1). Затем мезилат 273 обрабатывают серосодержащим нуклеофилом, например тиоацетатом калия, как описано в работе Те!.Ье!!., 1992, 4099, или тиофосфатом натрия, какописано в работе Ас!а СНет. 8сапб., 1960, 1980, при этом происходит замещение мезилата, за которым следует основной гидролиз в мягких условиях, например, при обработке водным раствором аммиака, при этом получают тиол 271.
Например, мезилат 273 взаимодействует с одним молярным эквивалентом тиоацетата натрия в полярном апротонном растворителе, таком как, например, диметилформамид, при температуре окружающей среды, при этом получают тиоацетат 274, в котором К2 означает СОСН3. Затем продукт обрабатывают основанием в мягких условиях, таким как водный раствор аммиака, в присутствии органического сорастворителя, такого как этанол, при температуре окружающей среды, при этом получают тиол 271.
Мезилат 273 можно обработать азотсодержащим нуклеофилом, например фталимидом натрия или бис(триметилсилил)амидом натрия, как описано в книге СотргеНепзюе Огдатс ТгапзГогтабопз (Превращения в современной органической химии), К.С.Ьагоск, р.399, при этом получают амин 272.
Например, мезилат 273 взаимодействует, как описано в работе Апде\у.СНет.1п(.Еб., 7, 919, 1968, с одним молярным эквивалентом фталимида калия в диполярном апротонном растворителе, таком как, например, диметилформамид, при температуре окружающей среды, при этом получают продукт замещения 275, в котором №аКЬ означает фталимидо. После удаления фталимидной группы, например, при обработке спиртовым раствором гидразина при температуре окружающей среды, как описано в работе .(.Огд.СНет., 38, 3034, 1973, получают амин 272.
Методики, описанные выше для превращения β-карбинола 270 в α-тиол 271 и α-амин 272, могут быть также применены к α-карбинолу 277 для получения β-тиола и β-амина 278.
Формулы 6. Промежуточные соединения для получения фосфонатсодержащих декагидроизохинолинов.
- 355 008775
На схеме 40 изображено получение соединений, в которых остаток эфиров фосфоновой кислоты присоединен к декагидроизохинолину через гетероатом и углеводородную цепь. Согласно данной методике спирт, тиол или амин 279 взаимодействуют с бромалкиловым эфиром фосфоновой кислоты 146 в условиях, описанных выше, для получения соединения 147 (схема 25), при этом получают продукт замещения 280. После удаления защитных групп из эфирной группы, за которым следует превращение кислоты в трет-бутиламид и удаление Ν-защитных групп, как описано ниже (схема 44), получают амин 281.
Например, соединение 282, в котором группа карбоновой кислоты защищена в виде трихлорэтилового эфира, как описано в книге Рго!есйуе Огоир8 т Огдашс 8уп!йе818 ('Защитные группы в органическом синтезе), Т.А'.Сггееп, Р.Сг.М.\¥н18, ^11еу, 1991, р.240, и амин .защищен в виде сЪг-группы взаимодействует с диалкиловым эфиром 3бромпропилфосфоновой кислоты 283, получение которого описано в работе .1.Атег.С11ет.8ос, 2000, 122, 1554, при этом получают продукт замещения 284. После удаления защитной группы эфирной группы, за которым следует превращение кислоты в трет-бутиламид и удаление Ν-защитных групп, как описано ниже (схема 44), получают амин 285.
С использованием описанных выше методик, но при замене α-тиола 282 на спирты, тиолы или амины 270, 272, 277 и 278, содержащих функциональные группы в α- или β-конформации, получают соответствующие продукты 281, в которых конформация боковой цепи аналогична О-, Ν- или 8- предшественникам.
На схеме 41 представлено получение эфиров фосфоновых кислот, присоединенных к остатку декагидроизохинолина через атом азота и углеводородную цепь. Соединение получают согласно реакции восстановительного аминирования, как описано, например, в книге С<>трге11еп81Уге Огдашс Т^ап8Го^ша!^оп8 (Превращения в современной органической химии), К.С.Ьагоск, р.421.
Согласно данной методике амины 272 или 278 взаимодействуют с фосфонатальдегидом 286 в присутствии восстановителя, при этом получают алкилированный амин 287. После удаления защитной группы эфирной группы, за которым следует превращение кислоты в трет-бутиламид и удаление Ν-защитных групп, как описано выше (схема 44), получают амин 288.
Например, защищенное аминосодержащее соединение 272 взаимодействует с диалкиловым эфиром формилфосфоновой кислоты 289, получение которой описано в патенте США 3784590, в присутствии цианоборгидрида натрия и в полярном органическом растворителе, таком как раствор уксусной кислоты в этаноле, как описано в работе Огд.Ргер.Ргос.1п!., 11, 201, 1979, при этом получают аминофосфонат 290. После удаления защитной группы эфирной группы, за которым следует превращение кислоты в трет-бутиламид и удаление Ν-защитных групп, как описано ниже (схема 44), получают амин 291.
С использованием описанных выше методик, но при замене α-амина 272 на β-изомер 278 и/или различные альдегиды 286 получают соответствующие продукты 288, в которых конформация боковой цепи аналогична конформации предшественника амина.
На схеме 42 представлено получение фосфоната декагидроизохинолина, в котором остаток эфира фосфоновой кислоты присоединен через атом серы и углеводородную цепь. Согласно данной методике тиолфосфонат 292 взаимодействует с мезилатом 293, при этом происходит замещение мезилатной группы с стереохимическом обращением и получают тиоэфир 294. После удаления защитной группы эфирной группы, за которым следует превращение кислоты в трет-бутиламид и удаление Ν-защитных групп, как описано ниже (схема 44), получают амин 295. Например, защищенный мезилат 273 взаимодействует с эквимолярным количеством диалкилового эфира 2-меркаптоэтил фосфоновой кислоты 296, получение которого описано в работе Аи8!.^.СЬеш., 43, 1123, 1990. Реакцию проводят в полярном органическом растворителе, таком как этанол в присутствии основания, такого как, например, карбонат калия, при температуре окружающей среды, при этом получают тиоэфир фосфоновой кислоты 297. После удаления защитной группы эфирной группы, за которым следует превращение кислоты в трет-бутиламид и удаление Νзащитных групп, как описано ниже (схема 44), получают амин 298.
С использованием описанных выше методик, но при замене эфира фосфоновой кислоты 296 на различные эфиры фосфоновой кислоты 292, получают соответствующие продукты 295.
На схеме 43 представлено получение декагидроизохинолиновых эфиров фосфоновой кислоты 299, в которых остаток эфира фосфоновой кислоты присоединен через ароматическое или гетероароматическое кольцо. Соединение получают согласно реакции замещения между гидрокси-, тио- или аминозамещенным субстратом 300 и бромметилзамещеииым эфиром фосфоновой кислоты 301. Реакцию проводят в апротонном растворителе в присутствии основания подходящей силы в зависимости от природы реагента 300. Если X означает 8 или ΝΉ, то используют слабое органическое или неорганическое основание, такое как триэтиламин или карбонат калия. Если X означает О, то используют сильное основание, такое как гидрид натрия или гексаметилдисилилазид лития. После реакции замещения получают эфир, тиоэфир или амин 302. После удаления защитной группы эфирной группы, за которым следует превращение кислоты в трет-бутиламид и удаление Ν-защитных групп, как описано ниже (схема 44), получают амин 299.
Например, защищенный спирт 303 взаимодействует при температуре окружающей среды с диалкиловым эфиром 3-бромметилфенилметилфосфоновой кислоты 304, получение которого описано выше (схема 29). Реакцию проводят в диполярном апротонном растворителе, таком как, например, диоксан или диметилформамид. Раствор карбинола обрабатывают одним эквивалентом сильного основания, такого как, например, гексаметилдисилазид лития, и к полученной смеси добавляют 1 молярный эквивалент эфира бромметилфосфоновой кислоты 304, при этом получают продукт 305. После удаления защитной группы эфирной группы, за которым следует превращение кислоты в третбутиламид и удаление Ν-защитных групп, как описано ниже (схема 44), получают амин 306.
С использованием описаииых выше методик, но при замене β-карбинола 303 на различные карбинолы, тиолы или амииы 300, содержащие функциональные группы в α- или β-положении, и/или вместо эфиров фосфоновой кислоты 304 различные эфиры фосфоновой кислоты 301, получают соответствующие продукты 299, в которых конформация боковой цепи аналогична конформации исходного вещества 300.
На схемах 43-44 представлено получение декагидроизохинолиновых эфиров, содержащих остаток эфира фос
- 356 008775 фоновой кислоты, присоединенный к декагидроизохинолиновому ядру.
На схеме 44 представлено превращение последней группы соединений 307 (в которых группа В означает йпкР(О)(ОК1)2 или ее предшественники) (в котором В означает по выбору защищенный предшественник группы 1шкР(О)(ОК1)2, такой как, например, ОН, 8Н, ЫН2) в соответствующие трет-бутиламиды 88.
Как представлено на схеме 44, после удаления защитных групп эфиров 307 получают соответствующие карбоновые кислоты 308. Методы удаления защитных групп выбирают в зависимости от природы защитной группы К, природы Ы-защитной группы К2, и природы заместителя в положении 6. Например, если К означает трихлорэтил, то эфирную группу удаляют при обработке цинком в уксусной кислоте, как описано в работе 1.Атег.Сйет.8ос, 88, 852, 1966. Превращение карбоновой кислоты 308 в трет-бутиламид 309 проводят при взаимодействии карбоновой кислоты или ее активированного производного с трет-бутиламином, как описано выше для получения соединения 62 (схема 1). После удаления группы ЫК2, как описано выше, получают свободный амин 88.
Схема 40
Метод
Вг1СН£)пР(0)(ОН1)г
ВЦСНакРЮХОН1),
Схема 41
Схема 42
Метод д
н
293
Н8(СН2)пР(0)(ОР1)2
292
Пример
273
148(014^(0)(0^)2
296
С13ССН
- 357 008775
Схема 43
Метод
299
Пример
С13ССН
Схема 44
307 308 309 310
Получение производных фенилаланина, содержащих остатки эфиров фосфоновых кислот
На схеме 45 представлено получение различных замещенных производных фенилаланина 311 в эпоксиды 14а1, включение которых в соединения 2 представлено на схеме 14а.
Ряд соединений 311 или 312, например, в которых X означает 2, 3 или 4-ОН или X означает 4-ΝΉ2, являются коммерческими препаратами. Получение различных соединений 311 или 312 описано в литературе. Например, получение соединений 311 или 312, в которых X означает 3-8Н, 4-8Н, 3-ΝΉ2, 3-СН2ОН или 4-СН2ОН, описаны соответственно в заявке АО 0036136, работах Й.Лтег.СЬет.8ос, 1997, 119, 7173, Не1у.СЫт.Лс1а., 1978, 58, 1465, Ас1а СЬет8сапй., 1977, В31, 109 и 8уп.Сот., 1998, 28, 4279. Разделение соединений 311 при необходимости можно провести подходящими методами, например, как описано в работе Кесеп1 Беу.8уп1Ь.Огд.СЬет., 1992, 2, 35.
Различные замещенные аминокислоты 312 защищают, например, при превращении в ВОС-содержащее производное 313 при обработке ВОС-ангидридом, как описано в работе Й.Мей.СЬет., 1998, 41, 1034. Затем продукт 313 превращают в метиловый эфир 314, например, при обработке эфирным раствором диазометана. Затем заместитель X в соединении 314 превращают, с использованием методов, описанных ниже, схемы 46-48, в группу А. Затем продукты 315 превращают через образование промежуточных соединений 316-319 в эпоксиды 14а-1. Метиловый эфир 315 сначала гидролизуют, например, при обработке 1 молярным эквивалентом водно-метанольного раствора гидроксида лития, или с помощью ферментативного гидролиза с использованием, например, эстеразы из печени свиньи, при этом получают карбоновую кислоту 316. Затем проводят превращение карбоновой кислоты 316 в эпоксид 14а-1, например, с использованием последовательности реакций, описанных в работе Й.Мей.СЬет., 1994, 37, 1758. Сначала карбоновую кислоту превращают в хлорангидрид, например, при обработке оксалилхлоридом, или в смешанный ангидрид, например, при обработке изобутилхлороформатом, и полученное таким образом активированное производное взаимодействует с эфирным раствором диазометана, при этом получают диазокетон 317. Затем диазокетон превращают в хлоркетон 318 при взаимодействии с безводным хлористым водородом в подходящем растворителе, таком как диэтиловый эфир. Затем последнее соединение восстанавливают, например, при использовании боргидрида натрия, при этом получают смесь хлоргидринов, из которой выделяют требуемый 28,38 диастереомер 319 с использованием хроматографии. Полученное вещество взаимодействует с раствором гидроксида калия в этаноле при температуре окружающей среды, при этом получают эпоксид 14а-1. По выбору описанные выше последовательности реакций могут быть применены к метиловому эфиру 314 с образованием эпоксида 14а-1, в котором А означает ОН, 8Н, ΝΉ, Ν-алкил или СН2ОН.
Методы получения соединений 314, в которых X означает предшественник заместителя 1тк-Р(О)(ОК1)2, представлены на схемах 46-48.
На схеме 46 представлено получение эпоксидов 322, содержащих остаток эфиров фосфоновой кислоты, присоединенный к фенильному кольцу через гетероатом О, 8 или Ν. Согласно данной методике фенол, тиол, амин или карбинол 314 взаимодействует с производным диалкилового эфира гидроксиметилфосфоновой кислоты 320. Реакцию проводят в присутствии основания, природа которого определяется природой заместителя X. Например, если X означает ОН, 8Н, ΝΉ2 или ΝΉ-алкил, используют неорганическое основание, такое как карбонат цезия, или органи
- 358 008775 ческое основание, такое как диазабициклононен. Если X означает СН2ОН, то используют основание, такое как гексаметилдисилилазид лития или т.п. После реакции конденсации получают фосфонатсодержащий эфир 321, который с использованием последовательности реакций, представленных на схеме 45, превращают в эпоксид 322.
Например, метиловый эфир 2-трет-бутоксикарбониламино-3-(4-гидроксифенил)пропионовой кислоты 323 (Г1ика) взаимодействует с диалкиловым эфиром трифторметансульфонилоксифосфоновой кислоты 138, полученного, как описано в работе Те!.Ьей, 1986, 27, 1477, в присутствии карбоната цезия в диметилформамиде при приблизительно 60°С, при этом получают эфир 324. Затем последнее соединение превращают с использованием последовательности реакций, представленных на схеме 45, в эпоксид 325.
С использованием описанных выше методик, но при замене соединений 323 на различные фенолы, тиолы, амины и карбинолы 314 и/или различные эфиры фосфоновой кислоты 320, получают соответствующие продукты 322.
На схеме 47 представлено получение остатка фосфоната, присоединенного к каркасу фенилаланина через гетероатом и цепь, содержащую несколько атомов углерода. Согласно данной методике замещенное производное фенилаланина 314 взаимодействует с диалкиловым эфиром бромалкилфосфоновой кислоты 146, при этом получают продукт 326. Условия проведения реакции аналогичны условиям, описанным выше для получения соединения 148 (схема 25). Затем продукт 326 превращают с использованием последовательности реакций, представлении на схеме 45, в эпоксид 327.
Например, защищенная аминокислота 328, полученная, как описано выше, схема 45, из 3-меркаптофенилаланина, получение которого описано в заявке \¥О 0036136, взаимодействует с диалкиловым эфиром 2бромэтилфосфоновой кислоты 329, полученным, как описано в работе 8уп!Иез1з, 1994, 9, 909, в присутствии карбоната цезия в диметилформамиде при приблизительно 60°С, при этом получают тиоэфир 330. Затем последнее соединение превращают с использованием последовательности реакций, представленных на схеме 45, в эпоксид 331.
С использованием описанных выше методик, но при замене соединения 328 на различные фенолы, тиолы и амины 314 и/или различные эфиры фосфоновой кислоты 146, получают соответствующие продукты 327.
На схеме 48 представлено получение фосфонатзамещенных производных фенилаланина, в которых остаток эфира фосфоновой кислоты присоединен через алкиленовую цепь, содержащую гетероатом.
Согласно данной методике защищенный гидроксиметилзамещенный фенилаланин 332 превращают в галогенметилзамещенное соединение 333. Например, карбинол 332 обрабатывают трифенилфосфином и четырехбромистым углеродом, как описано в работе 1.Атег.СИет.8ос., 108, 1035, 1986, при этом получают продукт 333, в котором Ζ означает Вг. Бромсодержащее соединение затем взаимодействует с диалкиловым эфиром замешенный по концевой группе на гетероатом алкилфосфоновой кислоты 334. Реакцию проводят в присутствии основания, природа которого определяется природой заместителя X. Например, если X означает 8Н, ΝΉ2 или ΝΉ-алкил, используют неорганическое основание, такое как карбонат цезия, или органическое основание, такое как диазабициклононен. Если X означает ОН, то используют сильное основание, такое как гексаметилдисилилазид лития или т. п. После реакции конденсации получают фософонатзамещенный эфир 335, который с использованием последовательности реакций, представленных на схеме 45, превращают в эпоксид 336.
Например, защищенное 4-гидроксиметилзамещенное производное фенилаланина 337, полученное из 4гидроксиметилфенилаланина, получение которого описано в работе 8уп.Сошш., 1998, 28, 4279, превращают в бромсодержащее производное 338, как описано выше. Затем продукт взаимодействует с диалкиловым эфиром 2аминоэтилфосфоновой кислоты 339, получение которого описано в работе Д.Огд.СИет., 2000, 65, 676, в присутствии карбоната цезия в диметилформамиде при температуре окружающей среды, при этом получают амин 340. Затем последнее соединение превращают с использованием последовательности реакций, представленных на схеме 45, в эпоксид 341.
С использованием описанных выше методик, но при замене соединений 337 на различные карбинолы 332 и/или различные эфиры фосфоновой кислоты 334, получают соответствующие продукты 336.
Схема 45 о
''х
311
X
312
313
X = ОН, ЗН, ΝΗ2,ΝΗ-μχμ£:ΗΙ2ΟΗ восмн^Аоснз
314
ΒΟΟΝΗ.
восмн^Л0СНз
318
316
317
319
14Э-1
- 359 008775
Схема 46
Метод восин^хУ
Схема 47
Метод
Пример
ΒΟΟΝΗ^Χ^ —-ОСНгР(О)(ОВ1>г
325
ЗОСЫН^Хд
330
331
- 360 008775
Метод Схема 48
ВОСМН-Д^ ““иДосн, (У СН22 ζ-авг 333 (Н'О)2Р(О)(СН2)„ХН
г- Чн2он 332 Х-0,8, ΝΗ 334
СН2Х(СНг)лР(О)(ОЯ1)2 (А1О)2Р(О)(СН2),Ш2
ΒΟΟΝΗ^,Χ?
340
341
Взаимопревращение фосфонатов К-11пк-Р(О)(ОК1)2, К-11пк-Р(О)(ОК1)(ОИ) и К-1тк-Р(О)(ОИ)2
На схемах 1-48 показано получение эфиров фосфоновой кислоты общей структуры К-11пк-Р(О)(ОК1)2, в которой группы К1, структура которых определена формулами 1, могут быть одинаковыми или различными.
Группы К1, присоединенные к эфирам фосфоновой кислоты 1-4а или к их предшественникам, могут быть изменены при помощи известных химических превращений. Реакции взаимопревращения фосфонатов показаны на схеме 49. Группа К на схеме 49 в соединениях 1-4а или в их предшестенниках представляет подструктуру, к которой присоединяется заместитель 1тк-Р(О)(ОК?)2. Группа К1 может быть изменена с использованием описанных ниже методик или в предшественниках, или в эфирах 1-4а. Способы, применявшиеся для данных превращений фосфонатов, зависят от природы заместителя К1. Получение и гидролиз эфиров фосфоновой кислоты описаны в Огдашс РРо8рРоги8 Сотроипй8, С. М. Ко8о1ароГГ, Б Маек, ей8, А11еу, 1976, р. 9ГГ.
Превращение диэфира фосфоновой кислоты 342 в соответствующий моноэфир фосфоновой кислоты 343 (схема 49, реакция 1) может быть выполнено рядом способов. Например, эфир 342, в котором К1 означает алкильную группу, такую как бензил, может быть превращен в моноэфир 343 при взаимодействии с третичным органическим основанием, таким как диазабициклооктан (ДАБЦО) или хинуклидин, как описано в I. Огд. СРет., 1995, 60, 2946. Реакцию проводят в инертном углеводородном растворителе, таком как толуол или ксилол, при температуре 110°С. Превращение диэфира 342, в котором К1 означает арильную группу, такую как фенил, или алкенильную группу, такую как аллил, в моноэфир 343 может быть проведено при обработке эфира 342 основанием, таким как водный гидроксид натрия в ацетонитриле или гидроксид лития в водном тетрагидрофуране. Диэфиры фосфоновой кислоты 343, в которых одна из групп К1 означает алкил, такой как бензил, а другая означает алкил, могут быть превращены в моноэфиры 343, в которых К1 означает алкил, гидрированием, например, с использованием в качестве катализатора палладия на угле. Диэфиры фосфоновой кислоты, в которых обе группы К1 означают алкенил, такой как аллил, могут быть превращены в моноэфиры 343, в которых группа К1 означает алкенил, при обработке хлортрис(трифенилфосфин)родием (катализатор А11кт8оп) в водном этаноле при кипячении с обратным холодильником, по выбору в присутствии диазабициклооктана, например, с использованием методики, описанной в I. Огд. СРет., 38, 3224, 1973, для расщепления аллил карбоксилатов.
Превращение диэфира фосфоновой кислоты 342 или моноэфира фосфоновой кислоты 343 в соответствующую фосфоновую кислоту 344 (схема 49, реакции 2 и 3) может быть выполнено при взаимодействии диэфира или моноэфира с триметилсилил бромидом, как описано в I. СРет. 8ос, СРет. Сотт., 739, 1979. Реакцию проводят в инертном растворителе, таком как, например, дихлорметан, по выбору в присутствии силилирующего агента, такого как бис(триметилсилил)-трифторацетамид, при температуре окружающей среды.
Моноэфир фосфоновой кислоты 343, в котором группа К1 означает аралкил, такой как бензил, может быть превращен в соответствующую фосфоновую кислоту 344 гидрированием над палладиевым катализатором, или при обработке хлористым водородом в эфирном растворителе, таком как диоксан. Моноэфир фосфоновой кислоты 343, в
- 361 008775 котором группа К1 означает алкенил, такой как, например, аллил, может быть превращен в соответствующую фосфоновую кислоту 344 при обработке катализатором Айкшзоп в водном органическом растворителе, например, в 15% водном ацетонитриле, или в водном этаноле, например, с использованием методики, описанной в Не1у. СЕ1т. Ас!а., 68, 618, 1985. Гидрогенолиз эфиров фосфоновой кислоты 342, в которых группа К1 означает бензил, в присутствии палладиевого катализатора, описан в I. Огд. СЕет., 24, 434, 1959. Гидрогенолиз эфиров фосфоновой кислоты 342, в которых группа К1 означает фенил, в присутствии палладиевого катализатора, описан в I. Атег. СЕет. 8ос, 78, 2336, 1956.
Превращение моноэфира фосфоновой кислоты 343 в диэфир фосфоновой кислоты 342 (схема 49, реакция 4), в котором вновь введенная группа К1 означает алкил, аралкил, галогеналкил, такой как хлорэтил, или аралкил, может быть выполнено при различных реакциях, в которых субстрат 343 взаимодействует с гидрокси соединением К'ОН в присутствии конденсирующего агента. Подходящими конденсирующими агентами являются агенты, используемые при получении эфиров карбоновой кислоты, включая карбодиимид, такой как дициклогексилкарбодиимид, при этом реакцию предпочтительно проводят в основном органическом растворителе, таком как пиридин, или гексафторфосфат(бензотриазол-1-илокси)трипирролидинофосфония (РУВОР, 81дта), при этом реакцию проводят в полярном растворителе, таком как диметилформамид, в присутствии третичного органического основания, такого как диизопропилэтиламин, или Л1йгйЫо1-2 (Л1йпсЕ), при этом реакцию проводят в основном растворителе, таком как пиридин, в присутствии триарил фосфина, такого как трифенилфосфин. В другом варианте превращение моноэфира фосфоновой кислоты 343 в диэфир фосфоновой кислоты 342 может быть выполнено по реакции МйзопоЬи, как описано выше (схема 16). Субстрат взаимодействует с гидрокси соединением К1ОН в присутствии диэтилового эфира азодикарбоновой кислоты и триарилфосфона, такого как трифенил фосфин. В другом варианте моноэфир фосфоновой кислоты 343 может быть превращен в диэфир фосфоновой кислоты 342, в котором введенная группа К1 означает алкенил или аралкил, при взаимодействии моноэфира с галогенидом К1Вг, в котором К1 означает алкенил или аралкил. Реакцию алкилирования проводят в полярном органическом растворителе, таком как диметилформамид или ацетонитрил, в присутствии основания, такого как карбонат цезия. В другом варианте моноэфир фосфоновой кислоты может быть превращен в диэфир фосфоновой кислоты по двухстадийной методике. На первой стадии моноэфир фосфоновой кислоты 343 превращают в хлорпроизводное КР(О)(ОК1)С1 при взаимодействии с тионилхлоридом или оксалилхлоридом, как описано в Огдашс РЕозрЕогиз Сотроипйз, О.М. КозоароГГ, I. Маей, ейз, Айеу, 1976, р.17, и затем полученный продукт КР(О)(ОК1)С1 взаимодействует с гидрокси соединением К'ОН в присутствии основания, такого как триэтиламин, при этом получают диэфир фосфоновой кислоты 342.
Фосфоновую кислоту К-1тк-Р(О)(ОН)2 можно превратить в моноэфир фосфоновой кислоты КР(О)(ОК1)(ОН) (схема 49, реакция 5) по методикам, описанным выше для получения диэфира фосфоновой кислоты К-1ткР(О)(ОК1)2 342, но используя только одну молярную пропорцию компонентов К1ОН или К1Вг.
Фосфоновую кислоту К-1шк-Р(О)(ОН)2 344 можно превратить в диэфир фосфоновой кислоты К-1тсР(О)(ОК1)2 342 (схема 49, реакция 6) с использованием реакции конденсирования с гидрокси соединением К1ОН в присутствии конденсирующего агента, такого как Л1йгйЫо1-2 (Л1йпсЕ) и трифенилфосфина. Реакцию проводят в основном растворителе, таком как пиридин. В другом варианте фосфоновую кислоту 344 можно превратить в эфиры фосфоновой кислоты 342, в которых К1 означает арил, с использованием реакции конденсирования, например, с дициклогексилкарбодиимидом в пиридине при приблизительно 70°С. В другом варианте фосфоновые кислоты 344 можно превратить в эфиры фосфоновой кислоты 342, в которых К1 означает алкенил, с использованием реакции алкилирования. Фосфоновая кислота взаимодействует с алкенилбромидом К1Вг в полярном органическом растворителе, таком как ацетонитрил при температуре кипячения с обратным холодильником в присутствии основания, такого как карбонат цезия, при этом получают эфир фосфоновой кислоты 342.
Получение карбаматов
Эфиры фосфоновых кислот 2-4а, в которых группу К5СО получают из производных угольной кислоты С38С49, структура которых показана на формулах 4с, называются карбаматы. Соединения имеют основную структуру КОСОКНК', в которой подструктура КОСО означает группу К5СО, как показано на формулах 4с, а заместитель К' означает подструктуру, к которой присоединяется амино группа. Получение карбаматов описано в СотргеЕепз1Уе Огдашс Гипс!юпа1 Огоир ТгапзГогтайопз, А.К. Ка1п1/ку, ей., Регдатоп, 1995, уо1. 6, р. 416ГГ и в Огдашс Гипс!юпа1 Огоир Ргерагайопз, 8.К. 8апй1ег апй А. Каго, Лсайепнс Ргезз, 1986, р. 260ГГ.
На схеме 50 показаны различные способы синтеза карбаматных связей. Как показано на схеме 50, в основной реакции получения карбаматов карбинол 345 превращают в активированное производное 346, в котором Ьу означает уходящую группу, такую как галоген, имидазолил, бензтриазолил и т.п., как описано ниже. Затем активированное производное 346 взаимодействует с амином 347, при этом получают карбамат 348. В примерах 1-7 на схеме 50 показаны способы проведения основной реакции. В примерах 8-10 показаны альтернативные способы получения карбаматов.
На схеме 50, в примере 1 показано получение карбаматов с использованием хлорформилпроизводного карбинола 349. По данной методике карбинол 349 взаимодействует с фосгеном в инертном растворителе, таком как толуол, при температуре 0°С, как описано в Огд. 8уп. Со11., уо1. 3, 167, 1965, или с аналогичным реагентом, таким как трихлорметокси хлорформиат, как описано в Огд. 8уп. Со11., уо1. 6, 715, 1988, при этом получают хлорформиат 350. Затем последнее соединение взаимодействует с амином 347 в присутствии органического или неорганического основания, при этом получают карбамат 351. Например, хлорформил 350 взаимодействует с амином 347 в перемешиваемом с водой растворителе, таком как тетрагидрофуран, в присутствии водного гидроксида натрия, как описано в Огд. 8уп. Со11., уо1. 3, 167, 1965, при этом получают карбамат 351. В другом варианте реакцию проводят в дихлорметане в присутствии органического основания, такого как диизопропилэтиламин или диметиламинопридин.
На схеме 50, в примере 2 показано взаимодействие хлорформиата 350 с имидазолом 351 с получением имидазолида 352. Затем имидазолид взаимодействует с амином 347, при этом получают карбамат 351. Получение имидазолида проводят в апротонном растворителе, таком как дихлорметан, при температуре 0°С, а получение карбамата проводят в аналогичном растворителе при температуре окружающей среды, по выбору в присутствии основания, такого как диметиламинопиридин, как описано в I. Мей. СЕет., 1989, 32, 357.
- 362 008775
На схеме 50, в примере 3 показано взаимодействие хлорформиата с активированным гидроксил соединением КОН, при этом получают смешанный эфир угольной кислоты 354. Реакцию проводят в инертном органическом растворителе, таком как эфир или дихлорметан, в присутствии основания, такого как дициклогексиламин или триэтиламин. Гидроксил КОН выбирают из ряда соединений 363-368, показанных на схеме 50, и аналогичных соединений. Например, если соединение КОН означает гидроксибензтриазол 363, Ν-гидроксисукцинимид 364 или пентахлорфенол 365, смешанный карбонат 354 получают при взаимодействии хлорформиата с гидроксил соединением в эфирном растворителе в присутствии дициклогексиламина, как описано в Сап. б. СЬет., 1982, 60, 976. Аналогичную реакцию, в которой соединение КОН означает пентафторфенол 366 или 2-гидроксипиридин 367, проводят в эфирном растворителе в присутствии триэтиламина, как описано в 8уп. 1986, 303, и в СЬет. Вег., 1985, 118, 468.
На схеме 50, в примере 4 показано получение карбаматов с использованием алкилоксикарбонилимидазола 352. По данной методике карбинол 349 взаимодействует с эквимолярным количеством карбонил имидазола 355, при этом получают промежуточное соединение 352. Реакцию проводят в апротонном органическом растворителе, таком как дихлорметан или тетрагидрофуран. Затем ацилоксиимидазол 352 взаимодействует с эквимолярным количеством амина КГЫН2, при этом получают карбамат 351. Реакцию проводят в апротонном органическом растворителе, таком как дихлорметан, как описано в Теб. Ьебб., 42, 2001, 5227, при этом получают карбамат 351.
На схеме 50, в примере 5 показано получение карбаматов через промежуточный алкоксикарбонилбензтриазол 357. По данной методике карбинол КОН взаимодействует при температуре окружающей среды с эквимолярным количеством бензтриазол карбонил хлорида 356, при этом получают алкоксикарбонил 357. Реакцию проводят в органическом растворителе, таком как бензол или толуол, в присутствии третичного органического амина, такого как триэтиламин, как описано в 8уп., 1977, 704. Затем полученный продукт взаимодействует с амином КГЫН2, при этом получают карбамат 351. Реакцию проводят в толуоле или этаноле при температуре оттемпературы окружающей среды до приблизительно 80°С, как описано в 8уп., 1977, 704.
На схеме 50, в примере 6 показано получение карбаматов с использованием карбоната (КО)2СО, 358, который взаимодействует с карбинолом 349 с получением промежуточного алкилоксикарбонила 359.
Затем последнее соединение взаимодействует с амином КЫН2, при этом получают карбамат 351. Методика, по которой реагент 359 получают из гидроксибензтриазола 363, описана в 8упбЬезбз, 1993, 908; методика, по которой реагент 359 получают из Ν-гидроксисукцинимида 364, описана в Теб. Ьебб., 1992, 2781; методика, по которой реагент 359 получают из 2-гидроксипиридина 3678.23, описана в Теб. Ьебб., 1991, 4251; методика, по которой реагент 359 получают из 4-нитрофенола 368, описана в 8уп., 1993, 199. Реакцию между эквимолярными количествами карбинола КОН и карбоната 358 проводят в инертном органическом растворителе при температуре окружающей среды.
На схеме 50, в примере 7 показано получение карбаматов из алкоксикарбонилазидов 360. По данной методике алкилхлорформиат 350 взаимодействует с азидом, например азидом натрия, при этом получают алкоксикарбонилазид 360. Затем последнее соединение взаимодействует с эквимолярным количеством амина КЫН2, при этом получают карбамат 351. Реакцию проводят при температуре окружающей среды в полярном апротонном растворителе, таком как диметилсульфоксид, например, как описано в 8уп., 1982, 404.
На схеме 50, в примере 8 показано получение карбаматов с использованием реакции между карбинолом КОН ихлорформилпроизводиым амина. По данной методике, которая описана в 8упбЬеббс Огдашс СЬеш^зб^у, К. В. Уадпег, Н. Б. Хоок, У11еу, 1953, р. 647, реагенты смешивают при температуре окружающей среды в апротонном растворителе, таком как ацетонитрил, в присутствии основания, такого как триэтиламин, при этом получают карбамат 351.
На схеме 50, в примере 9 показано получение карбаматов с использованием реакции между карбинолом КОН и изоцианатом 362. По данной методике, которая описана в 8упбЬеббс Огдашс СЬеш^зб^у, К.В. Уадпег, Н.Б. Хоок, У11еу, 1953, р. 645, реагенты смешивают при температуре окружающей среды в апротонном растворителе, таком как эфир или дихлорметан и т. п., при этом получают карбамат 351.
На схеме 50, в примере 10 показано получение карбаматов с использованием реакции между карбинолом КОН и амином К'ИНт. По данной методике, которая описана в СЬет. Ьебб. 1972, 373, реагеиты смешивают при температуре окружающей среды в апротонном органическом растворителе, таком как тетрагидрофуран, в присутствии третичного основания, такого как триэтиламин и селен. Через раствор пропускают монооксид углерода, при этом получают карбамат 351.
Схема 49
О
-----ί► Н-11пк—-Р-ОН1
ОН
343 а . р --------** Н-Ппк—н-ОН
ОН
344 , Р
--------»- Н-Нпк—|(-ОН
ОН
344
-------► К-Ипк—Н-ОВ1 'он1
342
-------->- Н-Ппк—((-ОН1 ОН
343
С О
--------А-Ппк— он1
342
- 363 008775
Схема 50
Общая реакция
НОН —косой Η'ΝΗ2 ΗΟΟΟΝΗΗ
345 346 347 348
Примеры
Н'МНг347
(1) нон------ —- НОСОС1 ΗΟΟΟΝΗΗ'
349 350 -й 351
Η'°4-ν7?Ν ™Η2
(2) НОН------ —* НОСОС1 Γ ------· ΗΟΟΟΝΗΗ'
ΗΟΟΟΝΗΗ'
351 (3) (4) (5)
349 350 0 352 347 351
ΗΟΟΟΝΗΗ'
351 (НОг)С=О ноч
349 358 (6) (7)
ΗΟΟΟΟΙ
350
ΗΟΟΟΝΗΗ·
351
Η'ΝΗ2
НОСОЫз----360 347
ΗΟΟΟΝΗΗ'
351 (8)
Η'ΝΟΟ
ΗΟΟΟΝΗΗ'
ΗΟΟΟΝΗΗ'
351
ΗΟΟΟΝΗΗ’
351
НОН-----►
349
ΗΉΗΟΟΟΙ НОН-------»349 361
Общая применимость способов введения фосфонатных заместителей
Описаппые выше способы получения фосфонатзамещенных тиолов, схемы 20-30, при соответствующих изменениях, известных специалистам в данной области, можно применить к способам получения фосфонатзамещенных бензойных кислот, трет-бутиламинов, декагидроизохинолинов и фенилаланинов.
Аналогично, препаративные методы, описанные выше для фосфонатзамещенных бензойных кислот, третбутиламинов, декагидроизохинолинов и фенилаланинов, схемы 31-48, при соответствующих изменениях, известных специалистам в данной области, можно применить к способам получения фосфонатзамещенных тиофенолов.
Получение соединений 1-4а с фосфонатными остатками, присоединенными к любому подструктурному компоненту
Химические превращения, описанные на схемах 1-50, показывают получение соединений 1-4, в которых остаток эфира фосфоновой кислоты присоединен к гидроксиметильной группе бензойной кислоты (схема 1-3), фенилтио остатку (схема 4-6), амин остатку (схема 7-9), остатку декагидроизохинолина (схема 10-12) и фенильному остатку (схема 10-14Ь).
Формулы 2-4 показывают различные химические подструктуры, которые могут быть замещены фосфонатсодержащими остатками. Например, на формулах 2 подструктуры 6, 7 и 8-20е могут быть замещены остатком декагидроизохинолина, а на формулах 3 подструктуры 21-26 могут быть замещены группой СН2XК4 в соединениях 1 -4. На формулах 4а-с показаны структуры соединений К5СООН, которые могут быть включены в эфиры фосфоновой кислоты 2-4. При использовании способов, описанных в данном контексте, для получения и включения фосфонатсодержащих остатков специалистами в данной области техники остатки эфиров фофоновой кислоты, описанные в данном контексте, могут быть включены в амины 6, 7 и 8-20, в К4 группы 21-26, в карбоновые кислоты или их функциональные аналоги со структурой С1-С49. Впоследствии, эфир фосфоновой кислоты, содержащий остатки, при использовании методик, описанных выше на схемах 1-14Ь, может быть включен в соединения, представленные формулой 4а (формулы 1), в которой одна из групп К2МНСК3, К4, К5 или Ви! содержит фосфонатную группу общей формулы 11пк-Р(О)(ОК1)2.
Лопинавирподобный фосфонат, ингибитор протеазы (ЬЬРР1) Получение промежуточных эфиров фосфоновой кислоты
В качестве формул 1 приведены структуры промежуточных эфиров фосфоновой кислоты 1 и 5 и структуры компонентов групп К1 по настоящему изобретению.
Структуры К2СООН и К3ООН компонентов С1-С49 проиллюстрированы формулами 2а, 2Ь и 2с. Некоторые структуры конкретных стереоизомеров приведены на формулах 1 и 2, все стереоизомеры используют в синтезе соединений 1-5. При использовании последовательности химических превращений в соединения 1-5, как описано в
- 364 008775 данном контексте, можно синтезировать конечные соединения по настоящему изобретению.
Промежуточные соединения 1-5 включают фосфонатные остатки, связанные с ядрами через различные связующие группы, обозначенные 11пк в присоедииеииых структурах. На формулах 4 и 5 показаны примеры связующих групп, представленных в структурах 1-5 и в которых екс относится, например, к лопинавиру.
На схемах 1-33 показан синтез промежуточных фосфонатов по настоящему изобретению, 1-3, и промежуточных соединений, необходимых для указанного синтеза. Получение эфиров фосфоновой кислоты 1 и 5, в которых фосфонатный остаток включен в различные члены групп К2СООН и К3ООН, также описан ниже.
Формулы 1. Промежуточные эфиры фосфоновой кислоты (Β’0)2Ρ(0)-Ι1η
К2а означает фосфонатсодержащую группу К2;
К3а означает фосфонатсодержащую группу К3;
К1 означает Н, алкил, галогеналкил, алкенил, аралкил, арил.
Формулы 2а. Структуры компонентов К2СООН и К3ООН
- 365 008775
К4 означает СΗ2NΗСΟСΓ3.
К4 означает ίΊΙ2ΝΙΙΜ.Κ.Τ3.
С22 С23 С24 алкил, СН28О2СН3, С(СН3)28О2СН3, СН^О^Е, СН28СН3, имидаз-4-илметил, СΗ2NΗΑс,
Формулы 2Ь. Структуры компонентов К2СООН и К3ООН
С35 С38 037 алкил, СН28О2СН3, С(СН3)28О2СН3, ^^ΝΕ, СН28СН3, имидаз-4-илметил, СΗ2NΗΑс,
Формулы 2с. Структуры компонентов К2СООН и К3ООН ,лЯ ^о
С38 С39
О О
ноЛ0'Ви‘ Η0''υ''()Ί
С42 С43
О но-^οΑγ8^ А. χθ° НО^О^
С46 С47
X Х°н ΗΟ'Ό' О Ме исАо^А
>> Ме
С40 С41
тй НоАг^ Α ,Οθ2 ΗΟ'Ό'λ , Рг
С44 С45
О Η<ΥΌ'Μ6 нсАо'е*
С48 С49
- 366 008775
Формулы 4. Примеры связующих групп между структурой-каркасом и фосфонат'ным остатком
Формулы 5. Примеры связующих групп между структурой-каркасом и фосфонат'ным остатком
Защита реакционноспособных заместителей
В зависимости от используемых условий реакции может возникнуть необходимость в защите реакционноспособных заместителей от нежелательных реакций введением защиты перед проведением описанной последовательности, и в удалении защитных групп из заместителей после нее, в соответствии с методиками, известными в данной области техники. Введение и удаление защиты функциональных групп описано, например, в Рго1ес11ое Огоирз т Огдашс 8уп1Ьез1з, Т.А. Огееп апй Р.О.М. Аийз, А11еу, 8есопй ейКюп 1990. Реакционноспособные заместители могут быть защищены, как показано на прилагаемых схемах, как например, [ОН], [8Н].
Защита промежуточных фосфонатов 1
На схемах 1 и 2 показаны два способа получения промежуточных фосфонатов 1. Выбор методики, которую необходимо использовать для получения данного соединения, проводят после рассмотрения представленных заместителей и их стабильности в требуемых условиях проведения реакции.
Как показано на схеме 1,5-амино-2-дибензиламино-1,6-дифенилгексан-3-ол, 1.1, получение которого описано в Огд. Ргосезз Кез. Беу., 1994, 3, 94, взаимодействует с карбоновой кислотой К2СООН или ее активированным производным 1.2 с получением амида 1.3. Получение амидов из карбоновых кислот и производных описано, например, в Огдашс Гипсйюпа1 Огоир РгерагаИопз, 8.К. 8апй1ег и А. Каго, АсайетК Ргезз, 1968, р.274, и СотргеРепзще Огдашс ТгапзГогтайопз, К.С. Ьагоск, УСН, 1989, р.972ГГ. Карбоновая кислота взаимодействует с амином в присутствии активирующего агента, такого как, например, дициклогексилкарбодиимид или диизопропилкарбодиимид, по выбору в присутствии гидроксибензтриазола, в непротонном растворителе, таком как, например, пиридин, ДМФА или дихлорметан, при этом получают амид.
- 367 008775
В другом варианте карбоновую кислоту сначала превращают в активированное производное, такое как хлорид, ангидрид, смешанный ангидрид, имидазолид и т.п., а затем взаимодействует с амином в присутствии органического основания, такого как, например, пиридин, при этом получают амид.
Превращение карбоновой кислоты в соответствующий хлорид можно осуществить обработкой карбоновой кислоты таким реагентом, как, например, тионил хлорид или оксалил хлорид в инертном органическом растворителе, таком как дихлорметан.
Предпочтительно карбоновую кислоту превращают в хлорид 1.2, X=С1, последнее соединение взаимодействует с эквимолярным количеством амина 1.1 в апротонном растворителе, таком как, например, тетрагидрофуран, при температуре окружающей среды. Реакцию проводят в присутствии органического основания, такого как, например, триэтиламин, при этом получают амид 1.3. Затем Ν,Ν-дибензиламино 1.3 превращают в свободный амин 1.4 с использованием методики дебензилирования. Удаление защитной группы из Ν-бензил аминов описано, например, в Рго!ес!1Уе Огоирз т Огдашс 8уп11ез1з, Т.^. Огееп апй Р.О.М. ^и!з, ^11еу, 8есопй еййюп 1990, р.365. Превращение можно проводить в условиях восстановления, например, с использованием водорода или водородного агентапереносчика, в присутствии палладиевого катализатора, или при обработке Ν-бензил амина натрием в жидком аммиаке, или в условиях окисления, например, при обработке 3-хлорпероксибензойной кислотой и хлоридом железа.
Предпочтительно Ν,Ν-дибензил 1.3 превращают в амин 1.4 через каталитический гидрогенолиз с использованием водородного переносчика, например, при обработке метанольным формиатом аммония и 5% палладием на угле в качестве катализатора, при приблизительно 75°С в течение приблизительно 6 ч, например, как описано в патенте США 5914332.
Полученный таким образом амин 1.4 превращают в амид 1.5 при взаимодействии с карбоновой кислотой 1.6 или ее активированным производным, в котором заместитель А означает группу 11пк-Р(О)(ОН1)2 или ее предшественник, такой как [ОН], [8Н], [ΝΉ], [СНО], Вг, как описано ниже. Получение карбоновой кислоты 1.6 описано ниже, схемы 9-14. Амидобразующую реакцию проводят при условиях, аналогичных описанным для получения амида 1.3.
Предпочтительно карбоновую кислоту 1.6 превращают в хлорид, и хлорид взаимодействует с амином 1.4 в смеси растворителей, состоящей из органического растворителя, такого как этилацетат, и воды, в присутствии основания, такого как бикарбонат натрия, например, как описано в Огд. Ргосезз Кез. Беу., 2000, 4, 264, при этом получают продукт 1.5.
В другом варианте амид 1.5 можно получить по методике, показанной на схеме 2. По данной методике 2-третбутоксикарбониламино-5-метнл-1,6-днфенилгексан-3-ол 2.1, получение которой рписано в патенте США 5491253, взаимодействует с карбоновой кислотой 1.6 или ее активированным производным, в котором заместитель А означает группу 11пк-Р(О)(ОК1)2 или ее предшественник. Реакцию проводят при условиях, аналогичных описанным выше для получения амидов 1.3 и 1.5.
Предпочтительно эквимолярные количества амина 2.1 и карбоновой кислоты 1.6 взаимодействуют в диметилформамиде в присутствии карбодиимида, такого как, например, 1-днметнламинопропил-3-этнлкарбоднимид, как описано, например, в патенте США 5914332, при этом получают амид 2.2.
Затем защитную группу трет-бутоксикарбонил (ВОС) удаляют из продукта 2.2, при этом получают амин 2.3. Удаление защитной группы ВОС описано, например, в Рго!ес!1уе Огоирз т Огдашс 8уп1йез1з, Т.^. Огееп апй Р.О.М. ^и!з, ^11еу, 8есопй еййюп 1990, р.328. Удаление защитных групп проводят обработкой соединения ВОС безводными кислотами, например, хлористоводородной или трифторуксусной кислотой, или при взаимодействии с иодидом триметилсилила или хлоридом алюминия.
Предпочтительно ВОС-группу удаляют обработкой субстрата 2.2 трифторуксусной кислотой в дихлорметане при температуре окружающей среды, например, как описано в патенте США 5914232, при этом получают свободный амин 2.3.
Затем амин 2.3 взаимодействует с кислотой К2СООН 2.4 или ее активированным производным с образованием амида 2.5. Реакцию проводят при условиях, аналогичных описанным выше для получения амидов 1.3 и 1.5.
Предпочтительно эквимолярные количества амина 2.3 и карбоновой кислоты 2.4 взаимодействуют в диметилформамиде в присутствии карбодиимида, такого как, например, 1-диметнламинопропил-3-этнлкарбоднимид, как описано, например, в патенте США 5914332, при этом получают амид 1.5.
На схемах 1 и 2 показаны реакции получения соединений 1.5, в котором заместитель А означает группу 1ткР(О)(ОК')2 или ее предшественник, такой как, например, [ОН], [8Н], [ΝΉ], как описано ниже. На схеме 3 показано превращение соединений 1.5, в котором заместитель А означает или ее предшественник, такой как, например, [ОН], [8Н], [ΝΉ], как описано ниже, в соединения 1, в котором заместитель А означает группу 11пк-Р(О)(ОК1)2. По данной методике соединения 1.5 превращают с использованием методик, описанных ниже, схемы 9-33, в соединения 1.
Защита промежуточных фосфонатов 2
На схемах 4 и 5 показаны два способа получения промежуточных фосфонатов 2. Выбор методики, которую необходимо использовать для получения данного соединения, проводят после рассмотрения представленных заместителей и их стабильности в требуемых условиях проведения реакции.
Как показано на схеме 4, трибензилат производное фенилаланина 4.1, в котором заместитель А означает группу 11пк-Р(О)(ОК1)2 или ее предшественник, как описано ниже, взаимодействует с анионом ацетонитрила, при этом получают кетонитрил 4.3. Получение трибензиловых производных фенилаланина 4.1 описано ниже, схемы 15-17. Анион ацетонитрила получают при обработке ацетонитрила сильным основанием, таким как, например, гексаметилдисилилазид лития или гидрид натрия, в органическом растворителе, таком как тетрагидрофуран или диметоксиэтан, как описано, например, в патенте США 5491253. Затем раствор аниона ацетонитрила 4.2 в апротонном растворителе, таком как тетрагидрофуран, диметоксиэтан и т.п., добавляют к раствору эфира 4.1 при низкой температуре, при этом получают конденсированный продукт 4.3.
Предпочтительно раствор приблизительно двух молярных эквивалентов ацетонитрила, полученный при добавлении приблизительно двух молярных эквивалентов амида натрия к раствору ацетонитрила в тетрагидрофуране при -40°С, добавляют к раствору одного молярного эквивалента эфира 4.1 в тетрагидрофуране при -40°С, как описано в .1. Огд. СЫет., 1994, 59, 4040, при этом получают кетонитрил 4.3.
- 368 008775
Затем описанный выше кетонитрил 4.3 взаимодействует с металлоорганическим бензильным реагентом, таким как реагент бензил Опдпагй или бензиллитий, при этом получают кетоенамин 4.5. Реакцию проводят в инертном апротонном растворителе, таком как диэтиловый эфир, тетрагидрофуран или т.п., при температуре от -80°С до температуры окружающей среды, при этом получают бензилированный продукт 4.5.
Предпочтительно, кетонитрил 4.3 взаимодействует с тремя молярными эквивалентами хлорида бензилмагния в тетрагидрофуране при температуре окружающей среды, затем реакцию останавливают и проводят обработку органической карбоновой кислотой, такой как лимонная кислота, как описано в .1. Огд. СЕет., 1994, 59, 4040, при этом получают кетоенамин 4.5.
Затем кетоенамин 4.5 восстанавливают, в две стадии, через кетоамин 4.6, при этом получают аминоспирт 4.7. Превращение соединения 4.5 в аминоспирт 4.7 можно осуществить в одну стадию или в две стадии, с выделением или без выделения промежуточного кетоамина 4.6, как описано в патенте США 5491253.
Например, кетоенамин 4.5 восстанавливают борсодержащим восстанавливающим агентом, таким как боргидрид натрия, цианоборгидрид натрия и т.п., в присутствии кислоты, такой как метансульфоновая кислота, как описано в й. Огд. СЕет., 1994, 59, 4040, при этом получают кетоамин 4.6. Реакцию проводят в эфирном растворителе, таком как, например, тетрагидрофуран или метиловый трет-бутиловый эфир. Затем продукт 4.6 восстанавливают боргидридом натрия-трифторуксусной кислотой, как описано в патенте США 5491253, при этом получают аминоспирт 4.7. В другом варианте кетоенамин 4.5 восстанавливают в аминоспирт 4.7 без выделения промежуточного кетоамина 4.6. По данной методике, как описано в патенте США 5491253, кетоенамин 4.5 взаимодействует с боргидридом натрияметансульфоновой кислотой в эфирном растворителе, таком как диметоксиэтан и т. п. Затем реакционную смесь обрабатывают останавливающим реакцию агентом, таким как триэтаноламин, и методику продолжают добавлением боргидрида натрия и растворителя, такого как диметилформамид или диметилацетамид или т.п., при этом получают аминоспирт 4.7.
Аминоспирт 4.7 превращают в амид 4.8 при взаимодействии с кислотой К2СООН 2.4 или с ее активированным производным, при этом получают амид 4.8. Указанную реакцию проводят в аналогичных условиях, как описано выше для получения амидов 1.3 и 1.5. Затем из дибензилированного амида 4.8 удаляют защитные группы, при этом получают свободный амин 4.9. Условия реакции дебензилирования аналогичны условиям, описаниям выше для удаления защиты из дибензил амина 1.3 при получении амина 1.4 (схема 1). Затем амин 4.9 взаимодействует с карбоновой кислотой К3СООН 4.10, как описано формулами 2а-2с, или с ее активированным производным, при этом получают амид 4.11. Указанную реакцию проводят в аналогичных условиях, как описано выше для получения амидов 1.3 и 1.5.
В другом варианте амид 4.11 можно получить в ходе последовательности реакций, показанной на схеме 5.
По данной последовательности производное трибензилированной аминокислоты 4.1 превращают через последовательность реакций, показанной на схеме 4, в дибензилированный амин 4.7. Затем полученное соединение превращают в защищенное производное, например трет-бутоксикарбонил (ВОС) производное 5.1. Способы превращения аминов в ВОС производное описаны в РгокескАе Огоирз т Огдашс 8упкЕез1з, Т.^.Огееп и Р.О.М ^икз, ^Пеу, 8есопй Ей1к1оп 1990, р. 327. Например, амин может взаимодействовать с ди-трет-бутоксикарбонилангидридом (ВОС ангидрид) и основанием, или с 2-(трет-бутоксикарбонилоксиимино)-2-фенилацетонитрилом (ВОС-ОЩ и т.п.
Предпочтительно амин 4.7 взаимодействует с 1,5 молярными эквивалентами ВОС ангидрида и избытком карбоната калия в метил трет-бутиловом эфире, при температуре окружающей среды, например, как описано в патенте США 5914332, при этом получают ВОС-защищенный продукт 5.1.
Затем из амида 5.1 удаляют Ν-бензил защитные группы, при этом получают свободный амин 5.2. Условия для указанного превращения аналогичны условиям, описаниям выше для получения амина 1.4 (схема 1).
Предпочтительно Ν,Ν-дибензил 5.1 превращают в амин 5.2 через каталитический гидрогенолиз с использованием водородного переносчика, например, при обработке метанольным формиатом аммония и 5% палладием на угле в качестве катализатора, при приблизительно 75°С в течение приблизительно 6 ч, например, как описано в патенте США 5914332.
Затем амин 5.2 взаимодействует с карбоновой кислотой К3СООН или с ее активированным производным, при этом получают амид 5.3. Указанную реакцию проводят в аналогичных условиях, как описано выше для получения амидов 1.3 и 1.5 (схема 1). ВОС-защищенный амид 5.3 превращают в амин 5.4 при удалении ВОС-защитных групп. Условия для указанного превращения аналогичны условиям, описаниям выше для получения амина 2.3 (схема 2). Удалить защитные группы можно при обработке ВОС соединения безводными кислотами, например хлористоводородной или трифторуксусной кислотой, или при взаимодействии с триметилсилил иодидом или хлоридом алюминия.
Предпочтительно ВОС-группу удаляют обработкой субстрата 5.3 трифторуксусной кислотой в дихлорметане при температуре окружающей среды, например, как описано в патенте США 5914232, при этом получают свободный амин 5.4.
Затем свободный амин взаимодействует с карбоновой кислотой К2СООН 2.4 или ее активированным производным с образованием амида 4.11. Реакцию проводят при условиях, аналогичных описаниям выше для получения амидов 1.3 и 1.5.
На схемах 4 и 5 показаны реакции получения соединений 4.11, в котором заместитель А означает группу 1шкР(О)(ОК!)2 или ее предшественник, такой как, например, ОН, 8Н, ИН, как описано ниже. На схеме 6 показано превращение соединений 4.11, в котором заместитель А означает ОН, 8Н, ИН, как описано ниже, в соединения 2. По данной методике соединения 4.11 превращают с использованием методик, описанных ниже, схемы 9-33, в соединения 2.
- 369 008775
Схема 1
Схема 2
Схема 3
Схема 4
Схема 5
Схема 6
- 370 008775
Получение промежуточных фосфонатов 3
Промежуточные эфиры фосфоновой кислоты 3 можно получить двумя альтернативными способами, показанными на схемах 7 и 8. Выбор способа, применяемого для данного соединения, делают после рассмотрения присутствующих заместителей и их стабильности в условиях проводимой реакции.
Как показано на схеме 7,4-дибензиламино-3-оксо-5-фенилпентаненитрил 7.1, получение которого описано в .1. Огд. СЬет., 1994, 59, 4040, взаимодействует с замещенным галогенидом бензилмагния 7.2, в котором группа В означает заместитель, защищенный если необходимо, который можно превратить после последовательности реакций, показанных на схеме 7, в заместитель 1шк-Р(О)(ОК?)2. Примеры заместителя В включают Вг, [ОН], [8Н], [ΝΕ], [СНО] и т.п., методики превращения указанных групп в фосфонатные остатки показаны на схемах 9-33.
Условия взаимодействия галогенида бензилмагния 7.2 с кетонитрилом 7.1 аналогичны условиям, описанным выше для получения кетоенамина 4.5 (схема 4). Предпочтительно кетонитрил 7.1 взаимодействует с тремя молярными эквивалентами замещенного хлорида бензилмагния 7.2 в тетрагидрофуране при приблизительно 0°С с получением, после остановки реакции обработкой органической карбоновой кислотой, такой как лимонная кислота, как описано в й. Огд. СЬет., 1994, 59, 4040, кетоенамина 7.3.
Затем кетоенамин 7.3 превращают, через промежуточные соединения 7.4, 7.5, 7.6 и 7.7 в диацилированный карбинол 7.8. Условия на каждой стадии превращения кетоенамина 7.3 в диацилироваппый карбинол 7.8 аналогичны описанным выше (схема 4) для превращения кетоенамина 4.5 в диацилироваппый карбинол 4.11. Затем диацилированный карбинол 7.8 превращают в эфир фосфоновой кислоты 3 с использованием методик, показанных на схемах 9-33.
В другом варианте эфиры фосфоновой кислоты 3 можно получить с помощью реакций, показанных на схеме 8. По данной методике амин 7.4, получение которой описано выше (схема 7), превращают в ВОС-производное 8.1. Условия введения ВОС-групп аналогичны описаппым выше для превращения амина 4.7 в ВОС-заттгищенный продукт 5.1 (схема 5).
Предпочтительно амин 7.4 взаимодействует с приблизительно 1,5 молярными эквивалентами ВОС-ангидрида и избытком карбоната калия в метил трет-бутиловом эфире, при температуре окружающей среды, например, как описано в патенте США 5914332, при этом получают ВОС-.защищенный продукт 8.1.
Затем ВОС-.защищенный амин 8.1 превращают, через промежуточные соединения 8.2, 8.3 и 8.4 в диацилированный карбинол 7.8. Условия для указанной последовательности реакций аналогичны описаппым выше для превращения ВОС-защищенного амина 5.1 в диацилироваппый карбинол 4.11 (схема 5).
Затем диацилироваппый карбинол 7.8 превращают в эфир фосфоновой кислоты 3 с использованием методик, показанных на схемах 18-20.
Получение диметилфеноксиуксусных кислот, содержащих фосфонатные остатки
На схеме 9 показаны два альтернативных способа получения 2,6-диметилфеноксиуксусных кислот, содержащих фосфонатные остатки. Фосфонатную группу можно вводить в 2,6-диметилфенольный остаток, затем присоединяя группу уксусной кислоты, или фосфонатную группу можно вводить в уже образованное производное 2,6диметилфеноксиуксусной кислоты. В первой последовательности замещеппый 2,6-диметилфенол 9.1, в котором заместитель В означает предшественник группы 1тк-Р(О)(ОК?)2 и в котором фенольный гидроксил может быть или может не быть защищенным, в зависимости от проведенных реакций, превращают в фосфонатсодержащее соединение 9.2. Способы превращения заместителя В в группу 1шк-Р(О)(ОК?)2 описапы ниже на схемах 9-33.
Защитную фенольную гидроксильную группу, присутствующую в фосфонатсодержащем продукте 9.2, удаляют с использованием описанных ниже методик, при этом получают фенол 9.3. -стадийной методике. На первой стадии фенол 9.3 взаимодействует с эфиром бромуксусной кислоты 9.5, в которой К означает алкил или защитную группу. Способы защиты карбоновых кислот описапы в Рго1есйте Огоирз т Огдашс 8уп1Ьез1з, Т.А.Огееп и Р.О.М А’и1з, А11еу, 8есопй ЕйШоп 1990, р. 2241'1. При алкилировании фенолов получают феноловые эфиры, как описано, например, в СотргеЬепзАе Огдашс ТгапзГогтайюпз, К.С. Ьагоск, УСН, 1989, р. 44611. Обычно фенол взаимодействует с алкилирующим агентом в присутствии органического или неорганического основания, такого как, например, диазабициклононен, (ΏΒΝ) или карбонат калия, в полярном органическом растворителе, таком как, например, диметилформамид или ацетонитрил.
Предочтительно, эквимолярные количества фенола 9.3 и этилбромацетата взаимодействуют в присутствии карбоната цезия, в диоксане при температуре кипячения с обратным холодильником, например, как описано в патенте США 5914332, при этом получают эфир 9.6.
Затем эфир 9.6 гидролизуют, при этом получают карбоновую кислоту 9.4. Способы проведения указанных реакций зависят от природы группы К. Если К означает алкил, такой как метил, гидролиз проводят обработкой эфира водным или водно-спиртовым основанием, или с использованием фермента эстеразы, такой как эстераза из печени свиньи. Если К означает защитную группу, гидролиз проводят способами, описаппыми в Рго1есйуге Огоирз т Огдашс 8уп1Ьез1з, Т.А.Огееп и Р.О.М Аийз, А11еу, 8есопй ЕйШоп 1990, р. 224ГГ.
Предочтительно, эфир 9.6 гидролизуют в карбоновую кислоту 9.4 при обработке гидроксидом лития в водном метаноле при температуре окружающей среды, как описано в патенте США 5914332.
В другом варианте, соответственно замещеппый 2,6-диметилфенол 9.7, в котором заместитель В означает предшественник группы 11пк-Р(О)(ОК1)2, превращают в соответствующий эфир феноксиуксусной кислоты 9.8. Условия проведения алкилирования аналогичны условиям, описаппым выше для превращения фенола 9.3 в эфир 9.6.
Затем эфир 9.8 превращают в карбоновую кислоту 9.4, превращая группу В в группу 11пк-Р(О)(ОК1)2 и гидролизуя эфир. Группу В, присутствующую в эфире 9.4, можно превратить в группу 11пк-Р(О)(ОК1)2 до или после гидролиза эфирного остатка в группу карбоновой кислоты, в зависимости от требуемых химических превращений.
На схемах 9-14 показано получение 2,6-диметилфеноксиуксусной кислоты, содержащей фосфонатные группы. Приведеппые методики можно также использовать при получении эфиров фепоксиуксуспых кислот 9.8, с соответствующими изменениями, сделанными специалистами в данной области техники.
На схеме 10 показано получение 2,6-диметилфеноксиуксусной кислоты, содержащей эфир фосфоновой кислоты, присоедипеппый к фенольной группе через углеродную цепь, содержащую атом азота. Соединения 10.4 получа
- 371 008775 ют восстановительным алкилированием 2,6-диметилфенольного альдегида 10.1 и эфира аминоалкилфосфоновой кислоты 10.2. Методики получения аминов восстановительным аминированием описаны, например, в СотргеРепзПе Огдашс ТгапзГогтайопз, Я.С. Ьагоск, УСН, 1989, р. 421. По данной методике амин 10.2 и альдегид 10.1 взаимодействуют в присутствии восстанавливающего реагента, такого как, например, боран, цианоборгидрид натрия или гидрид диизобутилалюминия, при этом получают амин 10.3. Затем аминированный продукт 10.3 превращают в феноксиуксусную кислоту 10.4, используя описанные выше методики алкилирования и гидролиза эфира (схема 9). Например, эквимолярные количества 4-гидрокси-3,5-диметилбензальдегида 10.5 (А1бпсР) и диалкил аминоэтилфосфоната 10.6, полученного, как описано в I. Огд. СРет., 2000, 65, 676, взаимодействуют в присутствии цианоборгидрида натрия и уксусной кислоты, как описано, например, в I. Атег. СРет. 8ос, 91, 3996, 1969, при этом получают амин 10.3. Затем полученный продукт превращают в уксусную кислоту 10.8, как описано выше. Используя описанные выше методики, но с применением вместо альдегида 10.5 других альдегидов 10.1 и/или других аминоалкил фосфонатов 10.2, получают соответствующие продукты 10.4.
В этом и последующих примерах природа группы эфира фосфоновой кислоты может изменяться до или после введения в каркас путем химических превращений. Указанные превращения и способы их осуществления описаны ниже (схема 21).
На схеме 11 показано получение 2,6-диметилфенолов, содержащих фосфоновую группу, связанную с фенильным циклом через насыщенную или ненасыщенную алкиленовую цепь. По данной методике необязательно защищенный 2,6-диметилфенол 11.1 конденсируют по реакции Неск с палладиевым катализатором с диалкилалкенилфосфонатом 11.2. Конденсирование арилбромидов с олефинами по реакции Неск описано, например, в Абуапсеб Огдашс СРет1з!гу, Сагеу 1'пб Я.б. 8ипбЬегд, Р1епит, 2001, р. 503. Арилбромид и олефин конденсируют в полярном растворителе, таком как диметилформамид или диоксан, в присутствии палладия(0) или палладия(2) в качестве катализатора. После реакции конденсирования продукт 11.3 превращают, с использованием методик, описанных выше (схема 9), в соответствующую феноксиуксусную кислоту 11.4. В другом варианте олефиновый продукт 11.3 восстанавливают, при этом получают насыщенное производное 2,6-диметилфенола 11.5. Способы восстановления двойных связей углерод-углерод описано, например, в СотргеРепз1Уе Огдашс ТгапзГогтаЬопз, Я.С. Ьагоск, УСН, 1989, р. 6. Способы включают каталитическое восстановление или химическое восстановление с использованием, например, диборана или диимида. После реакции восстановления продукт 11.5 превращают, как описано выше (схема 9), в соответствующую феноксиуксусную кислоту 11.4.
Например, 3-бром-2,6-диметилфенол 11.7, полученный как описано в Сап. б. СРет., 1983, 61, 1045, превращают в трет-бутилдиметилсилиловый эфир 11.8 при взаимодействии с хлор-трет-бутилдиметилсилан и основанием, таким как имидазол, как описано в Рто1ес11се Сгоирз ш Огдашс 8уп1Рез1з, Т.^.Сгееп и Р.С.М \¥и1з, №!1еу, 8есопб Ебйюп 1990, р. 77. Продукт 11.8 взаимодействует с эквимолярным количеством диалкилаллилфосфоната 11.9, например, диэтил аллилфосфоната (А1бпсР) в присутствии приблизительно 3 мол.% хлорида бис(трифенилфосфин) палладия(11), в диметилформамиде при приблизительно 60°С, при этом получают конденсированное соединение
11.10. Силильную группу удаляют, например, обработкой эфира 11.10 раствором фторида тетрабутиламмония в тетрагидрофуране, как описано в б. Ат. СРет. 8ос, 94, 6190, 1972, при этом получают фенол 11.11. Полученное соединение превращают, с использованием методик, описанных выше (схема 9), в соответствующую феноксиуксусную кислоту 11.12. В другом варианте ненасыщенное соединение 11.11 восстанавливают, например, каталитическим гидрированием с использованием 5% палладия на угле в качестве катализатора, в спиртовом растворе, таком как метанол, как описано, например, в НубгодепаЬоп Мейюбз, Ρ.Ν. Яу1апбег, Асабетю Ргезз, 1985, СР. 2, при этом получают насыщенный аналог 11.13. Полученное соединение превращают, с использованием методик, описанных выше (схема 9), в соответствующую феноксиуксусную кислоту 11.14.
Используя описанные выше методики, но с применением вместо 3-бром-2,6-диметилфенола 11.7 других бромфенолов 11.1 и/или других диалкилалкенил фосфонатов 11.2, получают соответствующие продукты 11.4 и 11.6.
На схеме 12 показано получение фосфонатсодержащей 2,6-диметилфеноксиуксусной кислоты 12.1, в которой фосфонатная группа присоединена к 2,6-диметилфеноксигруппе через карбоциклоческий цикл. По данной методике бромзамещенный 2,6-диметилфенол 12.2 превращают, с использованием методик, показанных на схеме 9, в соответствующий эфир 2,6-диметилфеноксиуксусной кислоты 12.3. Затем полученный продукт взаимодействует по реакции Неск с палладиевым катализатором с циклоалкеноном 12.4, в котором п равно 1 или 2. Реакцию конденсирования проводят в условиях, аналогичных описанным выше для получения соединения 11.3 (схема 11). Соединение 12.5 восстанавливают каталитически, как описано для восстановления соединения 11.3 (схема 11), при этом получают замещенный циклоалканон 12.6. Затем кетон подвергают восстановительному аминированию при взаимодействии с диалкил 2-аминоэтилфосфонатом 12.7 и триацетоксиборгидридом натрия, как описано в б. Огд. СРет., 61, 3849, 1996, при этом получают амин фосфонат 12.8. Реакцию восстановительного аминирования проводят в условиях, аналогичных описанным выше для получения амина 10.3 (схема 10). Полученный эфир 12.8 гидролизуют, как описано выше, при этом получают феноксиуксусную кислоту 12.1.
Например, 4-бром-2,6-диметилфенол 12.9 (А1бпсР) превращают, как описано выше, в фенокси эфир 12.10. Полученное соединение конденсируют в диметилформамиде при приблизительно 60°С, с циклогексеноном 12.11 в присутствии тетракис(трифенилфосфин)палладия(0) и триэтиламина, при этом получают циклогексенон 12.12. Затем енон восстанавливают до насыщенного кетона 12.13 каталитическим гидрированием с использованием 5% палладия на угле в качестве катализатора. Насыщенный кетон взаимодействует с эквимолярным количеством диалкил аминоэтилфосфоната 12.14, полученного, как описано, в б. Огд. СРет., 2000, 65, 676, в присутствии цианоборгидрида натрия, при этом получают амин 12.15. Полученное соединение гидролизуют с использованием гидроксида лития в водном метаноле при температуре окружающей среды, при этом получают уксусную кислоту 12.16.
Используя описанные выше методики, но с применением вместо 4-бром-2,6-диметилфенола 12.9, других бромзамещенных 2,6-диметилфенолов 12.2 и/или других циклоалкенонов 12.4, и/или других диалкил аминоалкилфосфонатов 12.7, получают соответствующие продукты 12.1.
На схеме 13 показано получение 2,6-диметилфеноксиуксусных кислот, содержащих фосфоновую группу, присоединенную к фенильному циклу через гетероатом и алкиленовую цепь. Соединения, полученные по реакции алки
- 372 008775 лирования, в которых присутствует необязательно защищенный группой гидрокси, тио или амино 2,6-диметилфенол
13.1, взаимодействует, в присутствии основания, такого как, например, карбонаткалия, и необязательно в присутствии каталитического количества иодида, такого как иодид калия, с диалкил бромалкил фосфонатом 13.2. Реакцию проводят в полярном органическом растворителе, таком как диметилформамид или ацетонитрил при температуре от температуры окружающей среды до приблизительно 80°С. Затем продукт реакции алкилирования 13.3 превращают, как описано выше (схема 9) в феноксиуксусную кислоту 13.4.
Например, 2,6-диметил-4-меркаптофенол 13.5, полученный какописано в ЕР 482342, взаимодействует в диметилформамиде при приблизительно 60°С с эквимолярным количеством диалкил бромбутил фосфоната 13.6, получение которого описано в 8уп(Нез1з, 1994, 9, 909, в присутствии приблизительно 5 эквивалентов карбоната калия, при этом получают тиоэфир 13.7. Полученное соединение превращают с использованием описанных выше методик (схема 9) в соответствующую феноксиуксусную кислоту 13.8.
Используя описанные выше методики, но с применением, вместо 2,6-диметил-4-меркаптофенола 13.5, других гидрокси, тио или аминофенолов 13.1 и/или других диалкил бромалкилфосфонатов 13.2 получают соответствующие продукты 13.4.
На схеме 14 показано получение 2,6-диметилфеноксиуксусных кислот, содержащих группу эфира фосфоновой кислоты, присоединенную через ароматическую или гетероароматическую группу. По данной методике необязательно .защищенный гидрокси, меркапто или аминозамещенный 2,6-диметилфенол 14.1 взаимодействует, в основных условиях, с бис(галогенметил)арилом или гетероарилом 14.2. Эквимолярные количества фенола и галогенметила взаимодействуют в полярном растворителе, таком какдиметилформамид или ацетонитрил, в присутствии основания, такого как карбонат калия или цезия, или диметиламинопиридин, при этом получают эфир, тиоэфир или амино 14.3. Полученный продукт 14.3 превращают, с использованием описанных выше методик (схема 9), в феноксиуксусный эфир 14.4. Затем последнее соединение обрабатывают по реакции Арбузова триалкилфосфитом 14.5 при приблизительно 100°С, при этом получают эфир фосфоновой кислоты 14.6. Получение фосфонатов по реакции Арбузова описано, например, в НапбЬ. ОгдапорНозрНогизСНеш., 1992, 115. Полученный продукт 14.6 превращают в уксусную кислоту 14.7 гидролизом эфирного остатка, с использованием описанной выше методики (схема 9).
Например, 4-гидрокси-2,6-диметилфенол 14.8 (А1бг1сН) взаимодействует с одним молярным эквивалентом 3,5бис(хлорметил)пиридина, получение которого описано в Еиг. б. бпогд. СНет., 1998,2, 163, при этом получают эфир 14.10. Реакцию проводят в ацетонитриле при температуре окружающей среды в присутствии пяти молярных эквивалентов карбоната калия. Затем продукт 14.10 взаимодействует с этилбромацетатом, с использованием описанных выше методик (схема 9), при этом получают феноксиуксусный эфир 14.11. Полученный продукт нагревают при 100°С в течение 3 ч с тремя молярными эквивалентами триэтилфосфита 14.12, при этом получают эфир фосфоновой кислоты 14.13. При гидролизе остатка эфира уксусной кислоты, как описано выше, например, при взаимодействии с гидроксидом лития в водном этаноле, получают феноксиуксусную кислоту 14.14.
Используя описанные выше методики, но с применением вместо бис(хлорметил)пиридина 14.9 других бис(галогенметил)ароматических или гетероароматических соединений 14.2, и/или других гидрокси, меркапто или аминозамещенных 2,6-диметилфенолов 14.1 и/или других триалкилфосфитов 14.5 получают соответствующие продукты 14.7.
Схема 7
7.1
Βη/Ι,^Λ^ΟΝ
(У —7Л в=вг,[он1,|ан],[кгу5И
7.3
Схема 8
- 373 008775
Схема 9
Метод
Пример
Метод (А1О)2Р(О)(СН2)п1
Схема 10
Схема 11 соо
НгМ(СН2)пР(О)(ОА1)2
10.2 1О)2Р(О)(СН2)П1 (РгО)2Р(0)-11Пк
соон
Ме
10.4
Н2к1(СН2)2Р(О)(ОВ1)2 (Н1О)2Р(О)(СН2)„СН=СН4сн,=сн(сн2)„р(око а1 )2
- 374 008775
Схема 12
Пример
12.7
12.16
Метод
12.15
Схема 13
ВКСНгМРСОХОН’к
X»0,3θΝΗ, Ν-алкил Ме Мв 131 1М 13.4
Пример ¥ ¥ (Н1О)2Р(О)(СНг)4 у^он __►
Ме В^СН^.РСОХОНфг
Схема 14
(ЕЮ)2Р(0
Р(ОЕ»)з
14.12
- 375 008775
Получение фенилаланиновых производных 4.1, включающих фосфонатные остатки или их предшественников
На схемах 15-17 показаны различные способы получения фосфонатсодержащих аналогов фенилаланина. Полученные соединения используют, как показано выше (схема 4), для получения соединений 2.
На схеме 15 показано получение фенилаланиновых производных, включающих фосфонатные остатки, присоединенные к фенильному циклу через гетероатом и алкиленовую цепь. Указанные соединения получают при реакциях алкилирования или конденсации гидрокси- или меркаптозамещенных фенилаланиновых производных 15.5.
По данной методике гидрокси- или меркаптозамещенный фенилаланин 15.1 превращают в бензиловый эфир
15.2. Превращение карбоновых кислот в эфиры описано, например, в СотргеБепз1Уе Огдашс ТгапзГогтайюпз, К.С. Ьагоск, УСН, 1989, р. 966. Превращение можно проводить по кислотно-каталитической реакции при взаимодействии карбоновой кислоты и бензилового спирта, или посредством основно-каталитической реакции между карбоновой кислотой и бензилгалогенидом, например, бензилхлоридом. Затем защищают присутствующие в бензиловом эфире
15.2 гидроксил или меркаптозаместители. Методы защиты фенолов и тиолов описаны, соответственно, например, в Рго1ес11уе Огоирз ίπ Огдашс 8упйБез1з, Т.А.Огееп и Р.О.М. Аийз, А11еу, 8есопй ЕйБюп 1990, р. 10, р. 277. Например, подходящие защитные группы ОН и 8Н включают трет-бутилдиметилсилил или трет-бутилдифенилсилил. В другом варианте защитная группа 8Н включает 4-метоксибензил и 8-адамантил. Затем защищенные гидрокси- или меркаптоэфир 15.3 взаимодействует с бензилом или замещенным бензилгалогенидом и основанием, например, как описано в патенте США 5491253, при этом получают Ы,Ы-дибензил 15.4. Например, амин 15.3 взаимодействует при приблизительно 90°С с двумя молярными эквивалентами бензилхлорида в водном этаноле, содержащем карбонат калия, при этом получают трибензилированный продукт 15.4, как описано в патенте США 5491253. Затем удаляют защитные группы из заместителей О или 8. Удаление защитных групп О или 8 описано в Рго1ес11уе Огоирз т Огдашс 8уп111ез1з, Т.А.Огееп и Р.О.М Аийз, А11еу, 8есопй ЕйБюп 1990, р. 10, р. 277. Например, силильные защитные группы удаляют при обработке фторидом тетрабутиламмония и т.п., в растворителе, таком как тетрагидрофуран при температуре окружающей среды, как описано в й. Ат. СБет. 8ос, 94, 6190, 1972. 8-адамантилвные защитные группы удаляют при обработке трифторацетатом ртути в трифторуксусной кислоте, как описано в СБет. РБагт. Ви11., 26, 1576, 1978.
Полученный фенол или тиофенол 15.5 обрабатывают при различных условиях с получением защищенных производных фенилаланина 15.6, 15.7 или 15.8, содержащих фосфонатные остатки, присоединненые через гетероатом и алкиленовую цепь.
В одном варианте фенол 15.5 взаимодействует с диалкилбромалкилфосфонатом 15.9, при этом получают продукт 15.6. Реакцию алкилирования между соединениями 15.5 и 15.9 проводят в присутствии органического или неорганического основания, такого как, например, диазабициклононен, карбонат цезия или карбонат калия. Реакцию проводят при температуре от температуры окружающей среды до приблизительно 80°С, в полярном органическом растворителе, таком как диметилформамид или ацетонитрил, при этом получают тиоэфир 15.6.
Например, как показано на схеме 15 в примере 1, гидроксизамещенное производное фенилаланина, такое как тирозин 15.12, превращают, как описано выше, в бензиловый эфир 15.13. Затем последнее соединение взаимодействует с одним молярным эквивалентом хлор-трет-бутилдиметилсилана в присутствии основания, такого как имидазол, как описано в й. Ат. СБет. 8ос, 94, 6190, 1972, при этом получают силиловый эфир 15.14. Указанное соединение превращают, как описано выше, в трибензилированное производное 15.15. Силильную защитную группу удаляют при обработке соединения 15.15 раствором фторида тетрабутиламмония в тетрагидрофуране при температуре окружающей среды, как описано в й. Ат. СБет. 8ос., 94, 6190, 1972, при этом получают фенол 15.16. Затем последнее соединение взаимодействует в диметилформамиде при приблизительно 80°С с одним молярным эквивалентом диалкил-бромалкилфосфоната 15.17 (А1йпсБ), в присутствии карбоната цезия, при этом получают алкилированный продукт 15.18.
Используя описанные выше методики, но с применением вместо 4-гидроксифенилаланина 15.12 других гидрокси или тиозамещенных производных фенилаланина 15.1, и/или других бромалкил фосфонатов 15.9, получают соответствующие эфиры или тиоэфиры 15.6.
В другом варианте гидрокси- или меркаптозамещенные трибензилированные производные фенилаланина 15.5 взаимодействуют с диалкил гидроксиметилфосфонатом 15.10 в условиях реакции МБзопоБи, при этом получают тиоэфир 15.7. Получение ароматических эфиров по реакции МБзопоБи описано, например, в СотргеБепз1Уе Огдашс ТгапзГогтайюпз, К.С. Ьагоск, УСН, 1989, р. 448 и в Айуапсей Огдашс СБет1зйгу, Раг1 В, Г.А. Сагеу апй К.й. 8ипйБегд, Р1епит, 2001, р. 153-4. Фенол или тиофенол взаимодействуют со спиртом в апротонном растворителе, таком как, например, тетрагидрофуран, в присутствии диалкил азодикарбоксилата и триарилфосфина.
Например, как показано на схеме 15 в примере 2,3-меркаптофенилаланин 15.19, полученный как описано в АО 0036136, превращают, как описано выше, в бензиловый эфир 15.20. Затем последнее соединение взаимодействует в растворе тетрагидрофурана с одним молярным эквивалентом 4-метоксибензилхлорида в присутствии гидроксида аммония, как описано в Ви11. СБет. 8ос. йрп., 37, 433, 1974, при этом получают 4-метоксибензиловый эфир 15.21. Указанное соединение превращают, как описано выше для получения трибензилированного фенилаланина производного 15.4, в трибензил производное 15.22. 4-Метоксибензильную группу удаляют при обработке тиоэфира 15.22 трифторацетатом ртути и анизолом в трифторуксусной кислоте, как описано в й. Огд. СБет., 52, 4420, 1987, при этом получают тиол 15.23. Затем последнее соединение взаимодействует в условиях реакции МБзопоБи с диалкилгидроксиметилфосфонатом 15.24, диэтилазодикарбоксилатом и трифенилфосфином, например, как описано в 8уп1Без1з, 4, 327, 1998, при этом получают тиоэфир 15.25.
Используя описанные выше методики, но с применением вместо меркаптозамещенного производного фенилаланина 15.19 других гидрокси или меркаптозамещенных фенилаланинов 15.1, и/или других диалкилгидроксиметил фосфонатов 15.10, получают соответствующие продукты 15.7.
В другом варианте гидрокси- или меркаптозамещенное трибензилированное производное фенилаланина 15.5 взаимодействует с активированным производным диалкил гидроксиметилфосфоната 15.11, в котором Ьу означает уходящую группу. Указанные соединения взаимодействуют в полярном апротонном растворителе, таком как, на
- 376 008775 пример, диметилформамид или диоксан, в присутствии органического или неорганического основания, такого как триэтиламин или карбонат цезия, при этом получают эфир или тиоэфир 15.8. Например, как показано на схеме 15 в примере 3, 3-гидроксифенилаланин 15.26 (Г1ика) превращают, с использованием описанных выше методик, в трибензилированное соединение 15.27. Затем последнее соединение взаимодействует в диметилформамиде при приблизительно 50°С в присутствии карбоната калия с диэтиловым эфиром трифторметансульфонилоксиметилфосфоновой кислоты 15.28, полеченным, как описано в Те!. Ье!!., 1986, 27, 1477, при этом получают эфир 15.29.
Используя описанные выше методики, но с применением вместо гидроксизамещенного производного фенилаланина 15.26 других гидрокси- или меркаптозамещенных фенилаланинов 15.1, и/или других диалкилил трифторметансульфонилоксиметилфосфонатов 15.11, получают соответствующие продукты 15.8.
На схеме 16 показано получение фенилаланиновых производных, включающих фосфонатные остатки, присоединенные к фенильному циклу через алкиленовую цепь, содержащую атом азота. Указанные соединения получают при реакциях восстановительного алкилирования формилзамещенных трибензилированных фенилаланиновых производных 16.1 и диалкил аминоалкилфосфоната 16.2.
По данной методике гидроксиметилзамещенный фенилаланин 16.3 превращают в трибензилированное производное 16.4 при взаимодействии с тремя эквивалентами бензил галогенида, например, бензилхлорида, в присутствии органического или неорганического основания, такого как, например, диазабициклононен или карбонат калия. Реакцию проводят в полярном растворителе, и по выбору дополнительно в присутствии воды. Например, аминокислота
16.3 взаимодействует с тремя эквивалентами бензилхлорида в водном этаноле, содержащем карбонат калия, как описано в патенте США 5491253, при этом получают продукт 16.4. Последнее соединение окисляют с получением соответствующего альдегида 16.1. Превращение спиртов в альдегиды описано, например, в СотргеИепзЕе Огдашс ТгапзГогтадопз, К.С. Ьагоск, УСН, 1989, р. 6041'1'. Обычно спирт взаимодействует с окисляющим агентом, таким как хлорформиат пиридиния, карбонат серебра или диметилсульфоксид/уксусный ангидрид, при этом получают альдегид 16.1. Например, карбинол 16.4 взаимодействует с фосгеном, диметилсульфидом и триэтиламином, как описано в I. Огд. СИет., 43, 2480, 1978, при этом получают альдегид 16.1. Полученное соединение взаимодействует с диалкил аминоалкилфосфонатом 16.2 в присутствии подходящего восстанавливающего агента, при этом получают амин 16.5. Амины получают по реакции восстановительного аминирования, как описано выше (схема 10).
Например, 3-(гидроксиметил)фенилаланин 16.6, полеченный, как описано в Ас!а СИет. 8сапд. 8ег. В, 1977, В31, 109, превращают, как описано выше, в формилпроизводное 16.8. Затем указанное соединение в этаноле при температуре окружающей среды взаимодействует с одним молярным эквивалентом диалкил аминоалкилфосфоната 16.9, полученного, как описано в I. Огд. СИет., 200, 65, 676, в присутствии цианоборгидрида натрия, при этом получают алкилированный продукт 16.10.
Используя описанные выше методики, но с применением вместо 3-(гидроксиметил)фенилаланина 16.6 других гидроксиметил фенилаланинов 16.3, и/или других аминоалкил фосфонатов 16.2, получают соответствующие продукты 16.5.
На схеме 17 показано получение фенилаланиновых производных, в которых фосфонатные остатки присоединены прямо к фенильному циклу. По данной методике соответствующий защищенный бромзамещенный фенилаланин 17.2 конденсируют в присутствии катализатора на основе палладия(0) с диалкилфосфитом 17.3, при этом получают эфир фосфоновой кислоты 17.4. Получение арилфосфонатов по реакции конденсирования арил бромидов и диалкил фосфитов описано в I. Мед. СИет., 35, 1371, 1992.
Например, 3-бромфенилаланин 17.5, полеченный как описано в Рер!. Кез., 1990, 3, 176, превращают, как описано выше (схема 15) в трибензилированное соединение 17.6. Затем указанное соединение взаимодействует в растворе толуола при кипячении с обратным холодильником с диэтилфосфитом 17.7, триэтиламином и тетракис(трифенилфосфин)палладием(0), как описано в I. Мед. СИет., 35, 1371, 1992, при этом получают фосфонат 17.8.
Используя описанные выше методики, но с применением вместо 3-бромфенилаланина 17.5 других бромфенилаланинов 17.1 и/или других диалкил фосфитов 17.3, получают соответствующие продукты 17.4.
- 377 008775
Метод
Схема 15
ХСНгР(О)(ОН’)2
Пример (Β’0»Ρί0)ΌΗ2ίν
НгМх^СООВп Βη2Ν^ΟΟΟΒη Βγ^Ν^ΟΟΟΒπ
Н2И^СООН НгЫч^СООВп
15.14
Βη2Ν^ΟΟΟΒπ
15.15
15.16
15.12 13.13
ΒγΙΟΗ^ΡΙΟΝΟΗ^
15.17* (^О)2Р(ОЦСН2)3О
15.18
Пример 2
16.3
Схема 16
16.6
Пример
СООВп
СООВп
Пример
Схема 17
ВпгМ^СООВп
СНгНЖСНгШОХОН^
СНаМЯСНг^ОМОВ1^
Н^ОХОНба1^
17.3 ’
17.4 η2ν^.οοοη
Βπ2ΝνΟΟΟΒη Βη2Ν^_ΟΟΟΒη
ВТ
17.δ
17.7
- 378 008775
Получение эфиров фосфоновой кислоты общей структуры 3
На схеме 18 показан синтез соединений 3, в котором остаток эфира фосфоновой кислоты присоединяют непосредственно к фенильному кольцу. По этой методике, кетонитрил 7.1, полученный, как описано в статье I. Огд. СЬет., 1994, 59, 4080, взаимодействует с бромбензилмагнийгалогенидом 18.1, как описано выше (схема п). Затем полученный кетоенамин 18.2 превращают в диацелированный бромфенилкарбинол 18.3. Условия, требуемые для превращения кетоенамина 18.2 в карбинол 18.3, аналогичны условиям, описанным выше (схема 7) для превращения кетоенамина 7.3 в карбинол 7.8. Затем продукт 18.3 взаимодействует с диалкилфосфитом 17.3 в присутствии катализатора на основе палладия(0), при этом получают эфир фосфоновой кислоты 3. Условия реакции конденсации аналогичны условиям, описанным выше (схема 17) для получения эфира фосфоновой кислоты 17.8. Например, кетонитрил 7.1 взаимодействует в растворе тетрагидрофурана при 0°С с тремя молярными эквивалентами 4-бромбензилмагнийбромида 18.4, получение которого описано в статье Те1гаЕейгоп, 2000, 56, 10067, при этом получают кетоенамин
18.5. Затем последнее соединение превращают в диацелированный бромфенилкарбинол 18.6, используя последовательность реакций, описанных выше (схема 7) для превращения кетоенамина 7.3 в карбинол 7.8. Затем полученное бромпроизводное 18.6 взаимодействует с диэтилофосфитом 18.7 и триэтиламином в растворе толуола при кипячении с обратным холодильником, в присутствии тетракис(трифенилфосфин)палладия(0), как описано в статье I. Мей. СЬет., 35, 1371, 1992, при этом получают фосфонат 18.8. С использованием методик, описанных выше, но при замене 4-бромбензилмагнийбромида 18.4 на другие бромбензилмагнийгалогениды 18.1 и/или другие диалкилфосфиты
17.3 получают соответствующие эфиры фосфоновой кислоты 3.
На схеме 19 показан синтез соединений 3, в котором остаток эфира фосфоновой кислоты присоединяют к ядру молекулы через фенильное кольцо. По этой методике бромфенилзамещенный бензилмегнийбромид 19.1, полученный по реакции соответствующего бромметилпроизводного взаимодействием его с магнием, взаимодействует с кетонитрилом 7.1. Условия, требуемые для этого превращения, аналогичны условиям, описанным выше (схема 7). Затем продукт, полученный по реакции присоединения Гриньяра, превращают, используя последовательность реакций, описанных выше (схема 7), в диацелированный карбинол 19.2. Затем последнее соединение конденсируют в присутствии катализатора на основе палладия (0) с диалкилфосфитом 17.3, при этом получают фенилфосфонат 3. Методика реакции конденсации аналогична методике, описанной выше для получения фосфоната 17.4. Например, 4(4-бромфенил)бензилбромид, полученный, как описано в заявке БЕ 2262340, взаимодействует с магнием, при этом получают 4-(4-бромфенил)бензилмагнийбромид 19.3. Затем продукт 19.3 взаимодействует с кетонитрилом 7.1, как описано выше, при этом получают диацилированный карбинол 19.4 после последовательности превращений, показанных на схеме 7. Затем последнее соединение взаимодействует, как описано выше (схема 17), с диэтилфосфитом
17.3, при этом получают фенилфосфонат 19.5. По методикам, описанным выше, но при замене 4-(4-бромфенил) бензилбромида 19.3 на другие бромфенилбензилбромиды 19.1 и/или другие диалкилфосфиты 17.3 получают соответствующие продукты 3.
На схеме 20 показан синтез эфиров фосфоновой кислоты 3, в котором фосфонатную группу присоединяют через гетероатом и метиленовую группу. По этой методике, в гетерозамещенный бензиловый спирт 20.1 вводят защитную группу, при этом получают его производное 20.2. Способы защиты фенилгидроксильной, тиольной и аминогрупп описаны в книге Рг<>1ес11У'е Сгоир8 т Огдашс 8уп1Ье818, Т.А. Сгеепе и Р.С.М. А’н18, А11еу, второе издание, 1990, стр. 10, стр. 277, 309, соответственно. Например, гидроксильные и тиольные группы можно защитить, превращая их в триалкилсилилоксигруппы. Триалкилсилилгруппы вводят путем взаимодействия фенола или тиофенола с хлортриалкилсиланом, например, как описано в книге Рг<>1ес11У'е Сгоир8 т Огдашс 8уп1Ье818, Т.А. Сгеепе и Р.С.М. А’н18, А11еу, второе издание, 1990, стр. 10, стр. 68-86. В другом варианте, тиольные заместители можно защитить превращением их в трет-бутил- или адамантилтиоэфиры, как описано в книге Рго1есйуге Сгоир8 т Огдашс 8еп111е818, Т.А. Сгеепе и Р.С.М. А’н18, А11еу, второе издание, 1990, стр. 289. Аминогруппы можно защитить, например, дибензилированием. Превращение аминов в дибензиламины, например, обработкой бензилбромидом в полярном растворителе, таком как ацетонитрил или водный этанол, в присутствии основания, такого как триэтиламин или карбонат натрия, описано в книге Рго1есйуге Сгоир8 т Огдашс 8уп1Ье818, Т.А. Сгеепе и Р.С.М А’н18, А11еу, второе издание, 1990, стр. 364. Полученный защищенный бензиловый спирт 20.2, превращают в галогенпроизводное 20.3, в котором На означает хлор или бром. Превращение спиртов в хлориды и бромиды описано, например, в книге Сотрге1теп81У'е Огдашс Тгап81огшаИоп8, К.С. Рагоск, УСН, 1989, стр. 35411 и стр. 35611. Например, бензиловые спирты 20.2 можно превратить в хлорпроизводные 20.3, в которых На означает хлор, при взаимодействии с трифенилфосфином и Ν-хлорсукцимидом, как описано в статье I. Ат. СЬет. 8ос, 106, 3286, 1984. Бензиловые спирты можно превратить в бромпроизводные при взаимодействии с тетрабромидом углерода и трифенилфосфином, как описано в статье I. Ат. СЬет. 8ос, 92, 2139, 1970. Затем полученный защищенный бензилгалогенид 20.3 превращают в соответствующий бензилмагнийгалогенид 20.4 при взаимодействии с металлическим магнием в эфирном растворителе, или, по реакции обмена Гриньяра, обработкой алкилмагнийгалогенидом. Затем полученный замещенный бензилмагнийгалогенид 20.4 превращают, используя последовательность реакций, описанных выше (схема 7) для получения 7.8, в карбинол 20.5, в котором заместитель ХН соответствующим образом защищен. Затем защитную группу удаляют, при этом получают фенол, тиофенол или амин 20.6. Удаление защитных групп в фенолах, тиофенолах и аминах описано в книге Рго1есЙУ'е Сгоир8 т Огдашс 8уп1йе818, Т.А. Сгеепе и Р.С.М. А’н18, А11еу, второе издание, 1990. Например, удалить защитную группу в триалкилсилилэфирах или тиоэфирах можно обработкой тетраалкиламмонийфторидом в инертном растворителе, таком как тетрагидрофуран, как описано в статье I. Ат. СЬет. 8ос, 94, 6190, 1972. Трет-бутил- или адамантилтиоэфиры можно превратить в соответствующие тиолы обработкой трифторацетатом ртути в водной уксусной кислоте при комнатной температуре, как описано в статье СЬет. РЬагт. Ви11., 26, 1576, 1978. Ν,Ν-Дибензиламины можно превратить в незащищенные амины каталитическим восстановлением в присутствии палладиевого катализатора, как описано выше (схема 1). Затем полученные фенол, тиофенол или амин 20.6 превращают в эфир фосфоновой кислоты 3, при взаимодействии с актививированным производным диалкилгидроксиметилфосфоната 15.11, в котором Εν означает уходящую группу. Реакцию проводят в аналогичных условиях, как описано выше для алкилирования фенола 15.5, при этом получают эфир или тиоэфир 15.8 (схема 15). Например, 3гидроксибензиловый спирт 20.7 (А1йпсЕ) взаимодействует с хлортриизопропилсиланом и имидазолом в диметил
- 379 008775 формамиде, как описано в статье Те!. Ьей., 2865, 1964, при этом получают силиловый эфир 20.8. Полученное соединение взаимодействует с тетрабромидом углерода и трифеиилфосфииом в дихлорметане, как описано в статье I. Ат. Сйет. 8ос, 109, 2738, 1987, при этом получают бромпроизводиое 20.9. Полученное соединение взаимодействует с магнием в эфире, при этом получают реактив Гриньяра 20.10, который затем подвергают ряду превращений, показанных иа схеме 7, после которых получают карбинол 20.11. Затем триизопропилсилилзащитиую группу удаляют обработкой эфира 20.11 тетрабутиламмоиийфторидом в тетрагидрофураие, как описано в статье I. Огд. Сйет., 51, 4941, 1986. Затем полученный фенол 20.12 взаимодействует в растворе диметилформамида с диалкилтрифторметансульфоиилоксиметилфосфоиатом 15.28, полученным, как описано в статье 8упШе818, 4, 327, 1998, в присутствии основания, такого как диметиламииопиридии, как описано выше (схема 15), при этом получают фосфоиат 20.13. По методикам, описанным выше, ио при замене 3-гидроксибеизилового спирта 20.7 иа гидрокси-, меркапто- или амииозамещенные бензиловые спирты 20.1 и/или другие производные диалкилгидроксиметилфосфоната 15.11, получают соответствующие продукты 3.
Схема 18
Схема 19
ИНСОВ2
НР(О)(ОЯ1)2
17.3 нрсокон1^
18.7
Схема 20
19.5 ынсоя2
- 380 008775
Взаимопревращения фосфонатов К-Ипк-Р(О)(ОК1)2, К-11пк-Р(О)(ОК1)(ОН) и К-1тк-Р(О)(ОИ)2
На схемах 1-33 показаны синтезы эфиров фосфоновой кислоты общей структуры К-11пк-Р(О)(ОК1)2, в которой группы К1, структуры которых определены на формулах 1, могут быть аналогичными или отличаться. Группы К1, входящие в состав эфиров фосфоновой кислоты 1-5 или их предшественников, можно заменять, используя известпые химические превращения. Взаимные превращения фосфонатов показаны на схеме 21. Группа К на схеме 21 означает подструктуру, к которой присоединен заместитель 1тк-Р(О)(ОК1)2, в соединениях 1-5 или их предшественниках. Группу К1 можно заменить в эфирах 1 -5 или их предшественниках, используя методики, описанные ниже. Методы, которые можно использовать для превращения данного фосфоната, зависят от природы заместителя К1. Получение и гидролиз эфиров фосфоновой кислоты описаны в книге Огдашс РБо8рБоги8 Сотроипй8, О.М. Ко8о1ароГГ, Ь Мае1г, ей8, ^Пеу, 1976, стр. 9ГГ.
Превращение диэфира фосфоновой кислоты 21.1 в соответствующий моноэфир фосфоновой кислоты 21.2 (схема 21, реакция 1) можно осуществить рядом методов. Например, эфир 21.1, в котором К1 означает арилалкилгруппу, такую как бензил, можно превратить в моноэфир 21.2, при взаимодействии с третичным органическим основанием, таким как диазобициклооктан (БЛВСО) или хинуклидин, как описано в статье I. Огд. СБет., 1995, 60, 2946. Реакцию проводят в инертном углеводородном растворителе, таком как толуол или ксилол, приблизительно при 110°С. Диэфир 21.1, в котором К означает арил, такой как фенил или алкенил, такой как аллил, можно превратить в моноэфир 21.2 обработкой эфира 21.1 основанием, таким как водпый гидроксид натрия в ацетонитриле или гидроксид лития в водном тетрагидрофуране. Диэфиры фосфоновой кислоты 21.1, в которых одна из групп К1 означает арилалкил, такой как бензил, а другая означает алкил, можно превратить в моноэфиры 21.2, в которых К1 означает алкил, каталитическим гидрированием, например, в присутствии палладия на угле. Диэфиры фосфоновой кислоты, в которых обе группы К1 означают алкенил, такой как аллил, можно превратить в моноэфиры 21.2, в которых К1 означает алкенил, обработкой хлортрис(трифенилфосфин)родием (катализатор Вилкинсона) в водном этаноле при кипячении с обратным холодильником, по выбору, в присутствии диазобициклооктана, например, используя методику, описанную в статье I. Огд. СБет., 38, 3224, 1973 для расщепления аллилкарбоксилатов.
Превращение диэфира фосфоновой кислоты 21.1 или моноэфира фосфоновой кислоты 21.2 в соответствующую фосфоновую кислоту 21.3 (схема 21, реакции 2 и 3) можно осуществить взаимодействием диэфира или моноэфира с триметилсилилбромидом, как описано в статье I. СБет. 8ос, СБет. Сотт., 739, 1979. Реакцию проводят в инертном растворителе, таком как, например, дихлорметан, по выбору, в присутствии силилирующего агента, такого как бис(триметилсилил)трифторацетамид, при комнатной температуре. Моноэфир фосфоновой кислоты 21.2, в котором К1 означает арилалкил, такой как бензил, можно превратить в соответствующую фосфоновую кислоту 21.3 каталитическим гидрированием в присутствии палладия, или обработкой хлористым водородом в эфирном растворителе, таком как диоксан. Моноэфир фосфоновой кислоты 21.2, в котором К1 означает алкенил, такой как, например, аллил, можно превратить в фосфоновую кислоту 21.3 взаимодействием с катализатором Вилкинсона в водном органическом растворителе, таком как, например, 15% ацетонитрил в воде, или в водном этаноле, например, используя методику, описанную в статье Не1у. СЫш. Лс!а., 68, 618, 1985. Каталитический гидрогенолиз на палладии эфиров фосфоновой кислоты 21.1, в которых К1 означает бензил, описан в статье I. Огд. СБеш., 24 434, 1959. Каталитическое гидрирование в присутствии платины эфиров фосфоновой кислоты 21.1, в которых К1 означает фенил, описан в I. Лшег. СБеш. 8ос, 78, 2336, 1956.
Превращение моноэфира фосфоновой кислоты 21.2 в диэфир фосфоновой кислоты 21.1 (схема 21, реакция 4), в котором вводимая группа К1 означает алкил, арилалкил, галогеналкил, такой как хлорэтил или арилалкил, можно осуществить рядом методов, в которых субстрат 21.2 взаимодействует с гидроксисоединением К*ОН в присутствии конденсирующего агента. Подходящими связующими агентами являются соединения, которые используют для получения эфиров карбоновых кислот, такие как карбодиимид, такой как дициклогексилкарбодиимид, когда реакцию предпочтительно проводят в основном органическом растворителе, таком как пиридин; или гексафторфосфонат (бензотриазол-1-илокси)трипирролидинофосфония (РУВОР, 81дша), когда реакцию проводят в полярном растворителе, таком как диметилформамид, в присутствии третичного органического основания, такого как диизопропилэтиламин; или Л1йп1Бю1-2 (Л1йпсБ), когда реакцию проводят в основном растворителе, таком как пиридин, в присутствии триарилфосфина, такого как трифенилфосфин. В другом варианте, превращение моноэфира фосфоновой кислоты 21.2 в диэфир 21.1 можно осуществить по реакции Мицуноби, как описано выше (схема 15). Субстрат взаимодействует с гидроксисоединением К*ОН в присутствии диэтилазодикарбоксилата и триарилфосфина, такого как трифенилфосфин. В другом варианте, моноэфир фосфоновой кислоты 21.2 можно превратить в диэфир фосфоновой кисоты 21.1, в котором введенная группа К1 означает алкенил или арилалкил, взаимодействием моноэфира с галогенидом К'Вг, в котором К1 означает алкенил или арилалкил. Реакцию алкилирования проводят в полярном органическом растворителе, таком как диметилформамид или ацетонитрил, в присутствии основания, такого как карбонат цезия. В другом варианте, моноэфир фосфоновой кислоты можно превратить в диэфир фосфоновой кислоты синтезом в две стадии. На первой стадии, моноэфир фосфоновой кислоты 21.2 превращают в хлорпроизводное КР(О)(ОК1)С1 взаимодействием с тионилхлоридом или оксалилхлоридом и т.п., как описано в книге Огдашс РБо8рБоги8 Сошроипй8, О.М. Ко8о1ароГГ, Ь. Маеи, ей8, ^11еу, 1976, стр. 17, и, на второй стадии, полученный продукт КР(О)(ОК1)С1 взаимодействует с гидроксисоединением К1 ОН в присутствии основания, такого как триэтиламин, при этом получают диэфир фосфоновой кислоты 21.1.
Фосфоновую кислоту К-1тк-Р(О)(ОН)2 можно превратить в моноэфир фосфоновой кислоты КР(О)(ОК1)(ОН) (схема 21, реакция 5) с использованием методов, описанных выше для получения диэфира фосфоновой кислоты К11пк-Р(О)(ОК1)2 21.1, за исключением того, что используют только один молярный эквивалент соединения К*ОН или К1Вг.
Фосфоновую кислоту К-1тк-Р(О)(ОН)2 21.3 можно превратить в диэфир фосфоновой кислоты К-1ткР(О)(ОК1)221.1 (схема 21, реакция 6), используя реакцию конденсации, при взаимодействии с гидроксисоединением К'ОН, в присутствии конденсирующего агента, такого как Л1йп!Бю1-2 (Л1йпсБ) и трифенилфосфин. Реакцию проводят в основном растворителе, таком как пиридин. В другом варианте, фосфоновые кислоты 21.3 можно превратить в эфиры фосфоновой кислоты 21.1, в которых К! означает арил, используя реакцию конденсации, например, в присут
- 381 008775 ствии дициклогексилкарбодиимида в пиридине приблизительно при 70°С. В другом варианте, фосфоновые кислоты
21.3 можно превратить в эфиры фосфоновой кислоты 21.1, в которых К1 означает алкенил, используя реакцию алкилирования. Фосфоновая кислота взаимодействует с алкенилбромидом К1Вг в полярном органическом растворителе, таком как раствор ацетонитрила, при температуре кипения растворителя в присутствии основания, такого как карбонат цезия, при этом получают эфир фосфоновой кислоты 21.1.
Эфиры фосфоновой кислоты 1-5, содержащие карбаматные остатки
Эфиры фосфоновой кислоты 1-5, в которых группы К2СО или К3СО обычно получают из синтонов карбоновых кислот С38 - С49, как показано на формулах 2с, содержат карбаматный остаток. Получение карбаматов описано в книге СотргеЕепзтуе Огдашс Гипс!юпа1 Огоир ТгапзГогтайопз, Л. К. Ка1п1/кт, ей., Регдатоп, 1995, т. 6, стр. 416ГГ, и в книге Огдашс Гипс!юпа1 Огоир Ргерагайопз, 8. К. 8апй1ег апй А. Кага, Лсайеннс Ргезз, 1986, стр. 260ГГ.
На схеме 22 показаны различные методы синтеза карбаматов. Как показано на схеме 22, по общей реакции получения карбаматов, карбинол 22.1 превращают в активированное производное 22.2, в котором Ьу означает уходящую группу, такую как галоген, имидазолил, бензтриазолил и т.п., как описано ниже. Затем активированное производное 22.2 взаимодействует с амином 22.3, при этом получают карбамат 22.4. На схеме 22 (примеры 1-7) показаны методы, с помощью которых проводят общую реакцию получения карбаматов. В примерах 8-10 описаны другие способы получения карбаматов.
На схеме 22 (пример 1) показан синтез карбаматов с использованием хлорформилпроизводного карбинола
22.5. По этой методике карбинол 22.5 взаимодействует с фосгеном в инертном растворителе, таком как толуол, приблизительно при 0°С, как описано в статье Огд. 8уп. Со11., т. 3, 167, 1965, или с аналогичным реактивом, таким как трихлорметоксихлорформиат, как описано в статье Огд. 8уп. Со11., т. 6, 715, 1988, при этом получают хлорформиат
22.6. Затем последнее соединение взаимодействует с амином 22.3 в присутствии органического или неорганического основания, при этом получают карбамат 22.7. Например, хлорформил 22.6 взаимодействует с амином 22.3 в растворителе, смешивающимся с водой, таком как тетрагидрофуран, в присутствии водного гидроксида натрия, как описано в статье Огд. 8уп. Со11., т. 3, 167, 1965, при этом получают карбамат 22.7. В другом варианте, реакцию проводят в дихлорметане в присутствии органического основания, такого как диизопропилэтиламин или диметиламинопиридин.
На схеме 22 (пример 2) хлорформиат 22.6 взаимодействует с имидазолом 22.7, при этом получают имидазолид 22.8. Затем имидазолид взаимодействует с амином 22.3, при этом получают карбамат 22.7. Получение имидазолида проводят в апротонном растворителе, таком как дихлорметан, при 0°С, а получение карбамата проводят в аналогичном растворителе при комнатной температуре, по выбору, в присутствии основания, такого как диметиламинопиридин, как описано в статье I. Мей. СЕет., 1989, 32, 357.
На схеме 22 (пример 3) хлорформиат 22.6 взаимодействует с активированным гидроксисоединением КОН, при этом получают смешанный эфир угольной кислоты 22.10. Реакцию проводят в инертном органическом растворителе, таком как эфир или дихлорметан, в присутствии основания, такого как дициклогексиламин или триэтиламин. Гидроксисоединение КОН выбирают из группы соединений 22.19-22.24, показанных на схеме 22, или используют аналогичные соединения. Например, если соединением КОН является гидроксибензотриазол 22.19, Νгидроксисукцимид 22.20 или пентахлорфенол 22.21, смешанный карбонат 22.10 получают взаимодействием хлорформиата с гидроксисоединением в эфирном растворителе в присутствии дициклогексиламина, как описано в статье Сап. I. СЕет., 1982, 60, 976. Подобную реакцию, когда соединением КОН является пентафторфенол 22.22 или 2гидроксипиридин 22.23, можно проводить в эфирном растворителе в присутствии триэтиламина, как описано в статьях 8уп., 1986, 303, и СЕет. Вег. 118, 468, 1985.
На схеме 22 (пример 4) показан синтез карбаматов, в котором используют алкилоксикарбонилимидазол 22.8. По этой методике карбинол 22.5 взаимодействует с эквимолярным количеством карбонилдиимидазола 22.11, при этом получают промежуточное соединение 22.8. Реакцию проводят в апротонном органическом растворителе, таком как дихлорметан или тетрагидрофуран. Затем ацилоксиимидазол 22.8 взаимодействует с эквимолярным количеством амина Ρ'ΝΙ 12, при этом получают карбамат 22.7. Реакцию проводят в апротонном органическом растворителе, таком как дихлорметан, как описано в статье Те!. Ье!!., 42, 2001, 5227, при этом получают карбамат 22.7.
На схеме 22 (пример 5) показан синтез карбаматов с использованием промежуточного соединения алкоксикарбонилбензтриазола 22.13. По этой методике карбинол КОН взаимодействует при комнатной температуре с эквимолярным количеством бензтриазолкарбонилхлорида 22.12, при этом получают алкоксикарбонил 22.13. Реакцию проводят в органическом растворителе, таком как бензол или толуол, в присутствии третичного органического амина, такого как триэтиламин, как описано в статье 8уп., 1977, 704. Затем полученный продукт взаимодействует с амином Ρ'ΝΙ 12, при этом получают карбамат 22.7. Реакцию проводят в толуоле или этиловом спирте, при температуре от комнатной до приблизительно 80°С, как описано в статье 8уп., 1977, 704.
На схеме 22 (пример 6) показан синтез карбаматов, в котором карбонат (КО)2СО 22.14 взаимодействует с карбинолом 22.5, при этом получают промежуточное соединение алкилоксикарбонил 22.15. Затем последнее соединение взаимодействует с амином Ρ'ΝΙ 12, при этом получают карбамат 22.7. Методика, по которой реагент 22.15 получают из гидроксибензотриазола 22.19, описана в 8уп1Еез1з, 1993, 908; методика, по которой реагент 22.15 получают из Ν-гидроксисукцимида 22.20, описана в Те!. Ье!!., 1992, 2781; методика, в которой реагент 22.15 получают из 2гидроксипиридина 22.23, описана в Те!. к.ей., 1991, 4251; методика, в которой реагент 22.15 получают из 4нитрофенола 22.24, описана в 8уп., 1993, 103. Реакцию между эквимолярными количествами карбинола КОН и карбоната 22.14 проводят в инертном органическом растворителе при комнатной температуре.
На схеме 22 (пример 7) показан синтез карбаматов из алкоксикарбонилазидов 22.16. По этой методике, алкилхлорформиат 22.6 взаимодействует с азидом, например с азидом натрия, при этом получают алкоксикарбонилазид 22.16. Затем последнее соединение взаимодействует с эквимолярным количеством амина Ρ'ΝΙ 12, при этом получают карбамат 22.7. Реакцию проводят при комнатной температуре в полярном апротонном растворителе, таком какдиметилсульфоксид, например, как описано в статье 8уп., 1982, 404.
На схеме 22 (пример 8) показан синтез карбаматов с использованием реакции между карбинолом КОН и хлоформилпроизводным амина. По этой методике, которая описана в книге 8уп1Ее!ю Огдашс СЕет1з1гу, К.В. Аадпег,
- 382 008775
Н.Б. Хоок, У11еу, 1953, стр. 647, реагенты перемешивают при комнатной температуре в апротонном растворителе, таком как ацетонитрил, в присутствии основания, такого как триэтиламин, при этом получают карбамат 22.7.
На схеме 22 (пример 9) показан синтез карбаматов с использованием реакции между карбинолом КОН и изоцианатом 22.18. По этой методике, которая описана в книге 8уп1Еекю Огдашс СЕетгзкту, К.В. Уадпег, Н.Б. Хоок, У11еу, 1953, стр. 645, реагенты перемешивают при комнатной температуре в апротонном растворителе, таком как эфир или дихлорметан и т.п., при этом получают карбамат 22.7. На схеме 22 (пример 10) показан синтез карбаматов с использованием реакции между карбинолом КОН и амином Η'ΝΙ Г. По этой методике, которая описана в СЕет. Ьекк., 1972, 373, реагенты перемешивают при комнатной температуре в апротонном органическом растворителе, таком как тетрагидрофуран, в присутствии третичного основания, такого кактриэтиламин, и селена. Монооксид углерода пропускают через раствор, при этом получают карбамат 22.7.
Схема 21
Общая реакция
Β-ΙίηΙΐ-^-ΟΗ он
21.3
Схема 22
ΗΟΟΟΝΗΗ
22.7
ΡΟΟΟΝΗΑ'
22.7
Η-ΙΙηΚ-ι^ΟΗ
21.3 яосои
ΒΟΟΟΝΗΗ'
- 383 008775
Получение промежуточных фосфонатов 4 и 5, содержащих фосфонатные остатки, включенные в группы
К2СООН и К3СООН
Химические превращения, показанные на схемах 1-22, относят к синтезу соединений 1-3, в котором фосфонатэфирный остаток присоединяют к подструктуре диметилфеноксиацетила (К3) (схемы 1-3), остатку фенилаланина (схемы 4-6), и остатку бензила (схемы 7, 8). Различные химические методы получения фосфонатных групп, показанные на схемах 9-22, можно, с использованием соответствующих модификаций, известных в данной области техники, применить к введению фосфонатных групп в соединения К2СООН и К3СООН, как показано на формулах 2а, 2Ъ, и 2с. Затем полученные производные К2аСООН и К3аСООН, содержащие фосфонатную группу, можно по описанным выше методикам, использовать для получения соединений 4 и 5. Методики, требуемые для получения производных К2аСООН и К3аСООН, содержащих фосфонатную группу, аналогичны методикам, описанным выше (схемы 4, 5 и 22) для введения остатков К2СО и К3СО. Например, на схемах 23-27 показаны методы получения гидроксиметилзамещенных бензойных кислот (структура С25, формулы 2Ъ), содержащих фосфонатные остатки; на схемах 28-30 показано получение производных тетрагидропиримидинаминокислот (структура С27, схема 2Ъ), содержащих фосфонатэфирные остатки; и на схемах 31-33 показан синтез производных бензилкарбаматаминокислот (структура С4, формулы 2а), содержащих фосфонатэфирные остатки. Затем подученные фосфонатэфирные синтоны можно ввести в соединения 4 и 5.
На схеме 23 показан метод получения гидроксиметилбензойных кислот, в котором фосфонатный остаток присоединяют непосредственно к фенильному кольцу. По этому методу, в соответственно защищенной бромгидроксиметилбензойной кислоте 23.1 заменяют галоген на металл, при этом получают металлорганическое промежуточное соединение 23.2. Полученное соединение взаимодействует с хлордиалкилфосфитом 23.3, при этом получают эфир фенилфосфоновой кислоты 23.4, который после удаления защитной группы превращается в карбоновую кислоту 23.5.
Например, 4-бром-3-гидроки-2-метилбензойную кислоту 23.6, полученную бромированием 3-гидрокси-2метилбензойной кислоты, как описано, например, в статье I. Атег. СРет. 8ос, 55, 1676, 1933, превращают в хлорангидрид, например, взаимодействием с тионилхлоридом. Затем хлорангидрид взаимодействует с 3-метил-3гидроксиметилоксетаном 23.7, как описано в книге РнДесйсе Огоир8 т Огдашс 8уп!Ре818, Т.^. Огеепе и Р.О.М. \¥н18, ^11еу, 1992, стр. 268, при этом получают эфир 23.8. Последнее соединение обрабатывают трифторидом бора при 0°С, при этом происходит перегруппировка в ортоэфир 23.9, называемый ОВО-эфиром. Полученное соединение обрабатывают силилирующим реагентом, например, трет-бутилхлордиметилсиланом, в присутствии основания, такого как имидазол, при этом получают силиловый эфир 23.10. Замену галогена на металл проводят по реакции 23.10 с бутиллитием, и затем промежуточное литийсодержащее соединение конденсируют с хлордиалкилфосфитом 23.3, при этом получают фосфонат 23.11. Удаление защитной группы проводят, например, при обработке 4толуолсульфоновой кислотой в водном пиридине, как описано в статье Сап. I. СРет., 61, 712, 1983, при этом удаляется ОВО-эфирная группа и силильная группа с образованием карбоновой кислоты 23.12.
По методикам, описанным выше, но при замене бромзамещенного соединения 23.6 на другие бромзамещенные соединения 23.1, получают соответствующие продукты 23.5.
На схеме 24 показан синтез производных гидроксиметилбензойной кислоты, в котором фосфонатный остаток присоединяют через метиленовую группу. По этому методу, соответственно защищенная диметилгидроксибензойная кислота 24.1 взаимодействует с бромирующим реагентом в условиях, аналогичных бромированию бензойной кислоты. Продукт 24.2 взаимодействует с диалкилфосфитом натрия 24.3, как описано в статье I. Мей. СРет., 1992, 35, 1371, при этом происходит замещение брома с образованием фосфоната 24.4. Затем, после удаления защитной группы карбоксильной группы, получают карбоновую кислоту 24.5.
Например, 2,5-диметил-3-гидроксибензойная кислота 24.6, получение которой описано в статье Сап. I. СРет., 1970, 48, 1346, взаимодействует с избытком метоксиметилхлорида, как описано в книге РнДесйсе Огоир8 т Огдашс 8уп1Ре818, Т.^. Огеепе апй Р.О.М \¥н18, второе издание, 1990, стр. 17, при этом получают эфир 24.7. Реакцию проводят в инертном растворителе, таком как дихлорметан, в присутствии органического основания, такого как Νметилморфолин или диизопропилэтиламин. Затем продукт 24.7 взаимодействует с бромирующим агентом, например, с Ν-бромсукцимидом, в инертном растворителе, таком как, например, этилацетат, при кипячении с обратным холодильником, при этом получают бромметилированный продукт 24.8. Затем полученное соединение взаимодействует с диалкилфосфитом натрия 24.3 в тетрагидрофуране, как описано выше, при этом получают фосфонат 24.9. Затем, после удаления защитной группы, например, при кратковременной обработке метанолом, содержащим следовое количество неорганической кислоты, как описано в статье I. СРет. 8ос. СРет. Сотт., 1974, 298, получают карбоновую кислоту 24.10. По методикам, описанным выше, но при замене метилированного соединения 24.6 на другие метилированные соединения 24.1, получают соответствующие продукты 24.5.
На схеме 25 показан синтез фосфонатсодержащих гидроксиметилбензойных кислот, в котором фосфонатную группу присоединяют через атом серы или кислорода. Поэтому методу, соответственно защищенная гидрокси- или меркаптозамещенная гидроксиметилбензойная кислота 25.1 взаимодействует в условиях реакции Мицуноби с диалкилгидроксиметилфосфонатом 25.2, при этом получают конденсированный продукт 25.3; после удаления защитной группы получают карбоновую кислоту 25.4.
Например, 3,6-дигидрокси-2-метилбензойную кислоту 25.6, получение которой описано в статье Уакидаки /.а881н, 1971, 91, 257, превращают в дифенилметиловый эфир 25.7 при обработке дифенилдиазометаном, как описано в книге Рго1ес11У'е Огоир8 т Огдашс 8уп1Ре818, Т.^. Огеепе и Р.О.М. \¥н18, ^б1еу, 1991, стр. 253. Затем полученный продукт взаимодействует с одним эквивалентом силилирующего реагента, такого как, например, третбутилхлордиметилсилан, как описано в книге РнДесйсе Огоир8 т Огдашс 8уп1Ре818, Т.^. Огеепе и Р.О.М \¥н18, ^11еу, второе издание, 1990, стр. 77, при этом получают моносилилиров.анный эфир 25.8. Затем полученное соединение взаимодействует с диалкилгидроксиметилфосфонатом 25.2 в условиях реакции Мицуноби, как описано выше (схема 15), при этом получают конденсированный продукт 25.9. Затем удаляют защитную группу, например, при обработке трифторуксусной кислотой при комнатной температуре, как описано в статье I. СРет. 8ос, С, 1191, 1966, получают фенолкарбоновую кислоту 25.10.
- 384 008775
По методикам, описанным выше, но при замене фенола 25.6 на другие фенолы или тиофенолы 25.1, получают соответствующие продукты 25.4.
На схеме 26 показан синтез эфиров фосфоновой кислоты, в котором фосфонатный остаток присоединяют к остатку гидроксиметилбензойной кислоты через ненасыщенные или насыщенные углеродные связи. По этому методу, диалкилалкенилфосфонат 26.2 конденсируют в условиях реакции Хека, катализируемой палладием, с соответственно защищенной бромзамещенной гидроксиметилбензойной кислотой 26.1. После удаления защитной группы в продукте 26.3 можно получить фосфонат 26.4, а если продукт 26.3 подвергнуть каталитическому гидрированию, можно получить насыщенное соединение, из которого, при удалении защитной группы, получают соответствующую карбоновую кислоту 26.5.
Например, 5-бром-3-гидрокси-2-метилбензойную кислоту 26.6, полученную, как описано в заявке кО 9218490, превращают, как описано выше, в силилированный эфир ОВО 26.7. Последнее соединение конденсируют, например, с диалкил-4-бутен-1-илфосфонатом 26.8, получение которого описано в статье б. Меб. СНет., 1996, 39, 949, в условиях, описанных выше (схема 11), при этом получают продукт 26.9. После удаления защитной группы в полученном продукте или гидрирования, при котором также происходит удаление защитной группы, как описано выше, получают ненасыщенные и насыщенные продукты 26.10 и 26.11, соответственно.
По методикам, описанным выше, но при замене бромзамещенного соединения 26.6 на другие бромзамещенные соединения 26.1 и/или другие фосфонаты 26.2, получают соответствующие продукты 26.4 и 26.5.
На схеме 27 показан синтез эфиров фосфоновой кислоты, в которых фосфонатный остаток связан с остатком гидроксиметилбензойной кислоты через ароматическое кольцо. По этому методу, соответственно защищенную бромзамещенную гидроксиметилбензойную кислоту 27.1 превращают в соответствующую бороновую кислоту 27.2 при металлировании с бутиллитием и борированием, как описано в статье б. ОгдапошеГ. СНет., 1999, 581, 82. Полученный продукт взаимодействует с диалкилбромфенилфосфонатом 27.3 в условиях реакции конденсации Сузуки. Затем удаляют защитную группу в продукте 27.4 и получают диарилфосфонат 27.5.
Например, силилированный ОВО-эфир 27.6, полученный, как описано выше (схема 23), превращают в бороновую кислоту 27.7, как описано выше. Последнее соединение конденсируют с диалкил-4-бромфенилфосфонатом 27.8, полученным, как описано в статье б. СНет. 8ос. Регкт Тгапз., 1977, 2, 789, используя тетракис(трифенилфосфин) палладий(0) в качестве катализатора, в присутствии бикарбоната натрия, как описано, например, в книге Ра11абшт геадепГз апб саЫузГз, б. Тзиц, кйеу 1995, стр. 218, при этом получают диарилфосфонат 27.9. Затем, после удаления защитной группы, как описано выше, получают бензойную кислоту 27.10.
По методикам, описанным выше, но при замене бромзамещенного соединения 27.6 на другие бромзамещенные соединения 27.1 и/или другие фосфонаты 27.3, получают соответствующие карбоновые кислоты 27.5.
На схеме 28 показан синтез аналогов тетрагидропиримидинкарбоновой кислоты С27, в котором фосфонатный остаток присоединяют через алкиленовою цепь, содержащую гетероатомы О, 8 или Ν. По этому методу, аминокислоту 28.1, в которой К4 определен на Формулы 2Ь, превращают в соответствующий фенилкарбамат 28.2. Получение фенилкарбаматов описано в статьях ТеГ Рей., 1977, 1936 и б. СНет. 8ос, С, 1967, 2015. Субстрат-амин взаимодействует с фенилхлорформиатом в присутствии неорганического или органического основания, такого как карбонат калия или триэтиламин, в органическом, водном или водно-органическом растворителе, таком как дихлорметан, тетрагидрофуран или вода, или пиридин. Предпочтительно, аминокислота 28.1 взаимодействует с фенилхлорформиатом в воде, содержащей гидроксид лития, хлорид лития и оксид алюминия, при значении рН около 9,5, как описано в статье Огд. Ргосезз Кез. ^еν., 2000, 4, 264, при этом получают фенилкарбамат 28.2. Затем полученное соединение взаимодействует с ди(3-хлорпропил)амином 28.3, полученным, как описано в ТеГ 1995, 51, 1197, при этом получают амид 28.4. Получение амидов по реакции эфиров с амидами описано, например, в книге СотргеНепзюе Огдатс ТгапзГогтабопз, К.С. Ьагоск, УСН, 1989, стр. 987. Реакцию замещения проводят обработкой субстрата амином, по выбору, в присутствии основания, такого как метоксид натрия и т.п., при этом получают амид 28.4. Предпочтительно, карбамат 28.2 и амин 28.3 перемешивают в тетрагидрофуране в присутствии гидроксида натрия или гидроксида лития, при этом получают амид 28.4. Затем последнее соединение (по выбору, без выделения) превращают в хлорпропилзамещенный тетрагидропиримидин 28.5 при взаимодействии с сильным основанием, таким как тетробутоксид калия в тетрагидрофуране, как описано в статье Огд. Ргосезз. Кез. ^еν., 2000, 4, 264. Затем соединение 28.5 взаимодействует с диалкилгидрокси- меркапто- или алкиламинозамещенным алкилфосфонатом 28.6, при этом получают продукт замещения 28.7. Реакцию проводят в полярном органическом растворителе, таком как диметилформамид или ацетонитрил, в присутствии основания, такого как гидрид натрия, гексаметилдисилазид лития, карбонат калия или т. п., по выбору, в присутствии каталитического количества иодида калия, при этом получают эфир, тиоэфир или амин 28.7.
В другом варианте хлорпропилзамещенный тетрагидропиримидин 28.5 превращают в соответствующий пропиламин 28.8. Превращение галогенпроизводных соединений в амины описано, например, в книге СотргеНепзюе Огдатс ТгапзГотаГ1опз, К.С. Ьагоск, УСН, 1989, стр. 397ГГ, или в книге 8уп(Не11с Огдатс СНет1з1гу, К.В. кадпег, Н.Б. Хоок, к11еу, 1953, стр. 665ГГ. Хлорпроизводное взаимодействует с гидроксидом аммония, безводным аммиаком или гексаметилентетрамином, или с амидом щелочного металла, с таким как амид натрия, при этом получают амин. Предпочтительно, хлорпроизводное взаимодействует со фталимидом калия, и затем фталимидопродукт расщепляют при обработке гидразином, как описано в книге 8уп(Не11с Огдатс СНет1з1гу, К.В. кадпег, Н.Б. Хоок, кйеу, 1953, стр. 679, при этом получают амин 28.8. Затем полученный продукт взаимодействует с диалкилформилалкилфосфонатом 28.9 в условиях восстановительного аминирования, при этом получают фосфонат 28.10.
Например, как показано на схеме 28 (пример 1), 3-метил-2-феноксикарбониламиномасляная кислота 28.11, полученная, как описано в статье Огд. Ргосезз. Кез. Р)е\··'., 2000, 4, 264, взаимодействует с ди(3-хлорпропил)амином в условиях, описанных выше, при этом получают 2-[3,3-бис-(3-хлорпропил)уреидо]-3-метилмасляную кислоту 28.4. Затем полученный продукт взаимодействует с гидроксидом натрия с последующей обработкой третбутоксидом калия в тетрагидрофуране, как описано в статье Огд. Ргосезз Кез. ^еν., 2000, 4, 264, при этом получают продукт циклизации 2-[3-(3-хлорпропил)-2-оксотетрагидропиримидин-1-ил]-3-метилмасляную кислоту 28.13. Затем последнее соединение взаимодействует в растворе диметилформамида приблизительно при 70°С с диалкил-2-мер
- 385 008775 каптоэтилфосфонатом 28.14, полученным, как описано в ΖΗ. ОЬ8сРе1. КЫш., 1973, 43, 2364, карбонатом калия и каталитическим количеством иодида калия, при этом получают эфир фосфоновой кислоты 28.13.
По методикам, описанным выше, но при замене валинкарбамата 28.11 на другие карбаматы 28.2 и/или другие гетерозамещенные алкилфосфонаты 28.6, получают соответствующие продукты 28.7.
На схеме 28 (пример 2) показана реакция хлорпропилтетрагидропиримидинпроизводного 28.13 с фталимидом калия 28.16. Эквимолярные количества реагентов перемешивают в диметилформамиде приблизительно при 80°С в присутствии каталитического количества иодида калия, при этом получают 2-{3-[3-(1,3-диоксо-1,3-дигидроизоиндол-2-ил)пропил]-2-оксо-тетрагидроп иримидин-1-ил}-3-метилмасляную кислоту 28.17. Затем полученный продукт взаимодействует с диалкилформилфенилфосфонатом 28.19 (Ер811оп) в условиях восстановительного аминирования, как описано выше (схема 10), при этом получают эфир фосфоновой кислоты 28.20.
По методикам, описанным выше, но при замене валинкарбамата 28.11 на другие карбаматы 28.2 и/или другие формилзамещенные алкилфосфонаты 28.9, получают соответствующие продукты 28.10.
На схеме 29 показан синтез аналогов тетрагидропиримидинкарбоновой кислоты С27, в котором фосфонатный остаток присоединяют через алкиленовую цепь. По этой методике, аминокислота 29.1 взаимодействует в условиях реакции алкилирования с пропанолпроизводным 29.2, в котором Ьу означает уходящую группу, такую как галоген или сульфонил. Реакцию проводят в водном или водно-органическом растворе в присутствии основания, такого как гидроксид натрия, карбонат калия и т.п., при этом получают продукт 29.3. Затем полученное соединение окисляют в соответствующий альдегид 29.4. Превращение спиртов в альдегиды описано, например, в книге СотргеРеп81Уе Огдашс Тгап8&гта!1оп8, К.С. Ьагоск, УСН, 1989, стр. 6041'1'. Как правило, спирт взаимодействует с окислителем, таким как пиридинхлорхромат, карбонат серебра или диметилсульфоксид/уксусный ангидрид. Реакцию проводят в инертном апротонном растворителе, таком как пиридин, дихлорметан или толуол. Предпочтительно, спирт 29.3 взаимодействует с одним молярным эквивалентом пиридинхлорхромата в дихлорметане при комнатной температуре, при этом получают альдегид 29.4. Затем полученное соединение взаимодействует с диалкиламиноалкилфосфонатом 29.5 в условиях восстановительного аминирования, описанных выше (схема 10), при этом получают эфир фосфоновой кислоты 29.6. Затем последнее соединение взаимодействует с фосгеном или карбонилдиимидазолом и т.п., при этом получают тетрагидропиримидин 29.7. Эквимолекулярные количества реагентов перемешивают в инертном полярном растворителе, таком как тетрагидрофуран или диметилформамид при комнатной температуре, при этом происходит циклизация.
Например, 2-(3-гидроксипропиламино)-3-метилмасляную кислоту, полученную, как описано в статье Тох1со1. Арр1. РРагт., 1995, 131, 73, окисляют, как описано выше, при этом получают 3-метил-2-(3-оксопропиламино)масляную кислоту 29.9. Затем полученный продукт взаимодействует с диалкиламиноэтилфосфонатом 29.10, получение которого описано в статье в I. Огд. СРет., 2000, 65, 676, в условиях восстановительного аминирования, при этом получают продукт 29.11. Затем последнее соединение взаимодействует с одним молярным эквивалентом карбонилдиимидазола в дихлорметане, как описано в патенте США № 5914332, при этом получают тетрагидропиримидин 29.12.
По методикам, описанным выше, но при замене валинпроизводного 29.8 на другие аминокислоты 29.3 и/или другие аминозамещенные алкилфосфонаты 29.5, получают соответствующие продукты 29.7.
На схеме 30 показан синтез аналогов тетрагидропиримидинкарбоновой кислоты С27, в котором фосфонатный остаток присоединяют через адкиленовую цепь. По этой методике, тетрагидропиримидинпроизводное аминокислоты, полученные, как описано в патенте США № 5914332, превращают в карбоксилзащищенное соединение 30.2. Введение защитной группы и удаление защитной группы карбоксильных групп описаны в книге Рго!ес!1уе Огоир8 ш Огдашс 8уп1Ре818, Т.У. Огеепе и Р.О.М. Уи!8, У11еу, второе издание, 1990, стр. 2241 Например, карбоксильную группу защищают присоединением к ней бензильной группы или превращением карбоновой кислоты в бензилзамещенный эфир, который можно удалить гидрированием, или защищают превращением карбоновой кислоты в третбутиловый эфир, который можно удалить при обработке безводной кислотой. Затем карбоксилзащищенное производное 30.2 взаимодействует с диалкилбромалкилфосфонатом 30.3 в присутствии сильного основания, такого как гидрид натрия, третбутоксид калия, гексаметилдисилазид лития и т.п., в полярном растворителе, таком как диметилформамид, при этом получают алкилированный продукт 30.4. Затем удаляют защитную группу в карбоксильном соединении, при этом получают карбоновую кислоту 30.5.
Например, 3-метил-2-(3-метил-2-оксотетрагидропиримидин-1-ил)масляную кислоту 30.6, полученную как описано в статье Огд. Ргосе88 Ке8. Беу., 200, 4, 264, превращают в бензиловый эфир 30.7 при взаимодействии с бензиловым спиртом, дициклогексилкарбодиимидом и диметиламинопиридином в дихлорметане, как описано в статье I. СРет. 8ос. СРет. Сотт., 1982, 1132. Затем полученный продукт обрабатывают одним молярным эквивалентом гексаметилдисилазида лития в диметилформамиде, а образующийся анион взаимодействует с одним молярным эквивалентом диалкил-3-бромпропилфосфоната 30.8 (А1йпсР), при этом получают алкилированный продукт 30.9. Затем бензиловый эфир превращают в карбоновую кислоту 30.10, каталитическим гидрированием в присутствии палладия, как описано в статье Огд. Кеас!., VII, 263, 1953.
По методикам, описанным выше, но при замене валинпроизводного 30.6 на другие аминокислоты 30.1 и/или другие бромзамещенные алкилфосфонаты 30.3, получают соответствующие продукты 30.5.
На схеме 31 показан синтез фосфонатсодержащих производных карбоновой кислоты С4 (Формулы 2а), в котором фосфонатную группу присоединяют через алкиленовую цепь и гетероатом О, 8 или Ν. По этой методике, замещенный бензиловый спирт 31.1 взаимодействует с диалкилбромалкилфосфонатом 31.2, при этом получают эфир, тиоэфир или амин 31.3. Алкилирование проводят в полярном органическом растворителе, таком как диметилформамид или ацетонитрил, в присутствии основания, такого как карбонат калия, по выбору, в присутствии каталитического количества иодида калия. Затем бензиловый спирт 31.3 превращают в формилпроизводное 31.4, в котором Ьу означает уходящую группу, как описано выше (схема 22). Затем формиатпроизводное 31.4 взаимодействует с карбоксизащищенной аминокислотой 31.5 с использованием методик, описанных выше для получения карбаматов (схема 22), при этом получают карбамат 31.6. Затем карбоксизащитную группу удаляют, при этом получают карбоновую кислоту 31.7. Карбоксизащитную группу в аминокислоте 31.5 выбирают таким образом, чтобы в условиях ее
- 386 008775 удаления не отщеплялся бензилкарбаматный остаток в субстрате 31.6.
Например, 3-метиламинобензиловый спирт 31.8 взаимодействует в растворе диметилформамида приблизительно при 70°С с одним молярным эквивалентом диалкилбромэтилфосфоната 31.9 (А1с1пс11) и карбонатом калия, при этом получают амин 31.10. Затем полученный продукт взаимодействует с одним молярным эквивалентом карбонилдиимидазола в тетрагидрофуране, при этом получают имидазолид 31.11. Затем последнее соединение взаимодействует с трет-бутилэфиром валина 31.12, в пиридине при комнатной температуре, при этом получают карбамат 31.13. Затем трет-бутилэфирную группу удаляют обработкой эфира 31.13 трифторуксусной кислотой при 0°С, как описано в статье I. Аш. С1тет. 8ос, 99, 2353, 1977, при этом получают карбоновую кислоту 31.14.
По методикам, описанным выше, но при замене бензилового спирта 31.8 различные на другие бензиловые спирты 31.1 и/или другие бромзамещеииые алкилфосфоиаты 31.2, получают соответствующие продукты 31.7.
На схеме 32 показан синтез фосфонатсодержащих производных карбоновой кислоты С4 (формулы 2а), в котором фосфонатную группу присоединяют через насыщенную или ненасыщенную алкиленовую цепь. По этой методике, бромзамещеииый бензиловый спирт 32.1 конденсируют в присутствии палладиевого катализатора, с диалкилалкенилфосфонатом 32.2. Реакция конденсации арилбромидов с олефинами описана выше (схема 11). Затем полученный конденсированный продукт 32.3 превращают в карбамат 32.5 с использованием последовательности реакций, показанных выше (схемы 31) для превращения бензилового спирта 31.3 в карбамат 31.7. В другом варианте, ненасыщенное соединение 32.3 восстанавливают диимидом или дибораном, как описано в книге С<>трге11еп81У'е Огдашс Тгап8Гогтайоп8, К.С. Ьагоск, УСН, 1989, стр. 8, при этом получают насыщенный аналог 32.4. Затем последнее соединение превращают, как описано выше, в карбамат 32.6.
Например, 4-бромбензиловый спирт 32.7 конденсируют с диэтилвинилфосфонатом, полученным, как описано в статье 8уп!йе818, 1983, 556, в присутствии приблизительно 3 мол.% ацетата палладия(11), триэтиламина и три(отолил)фосфина в ацетонитриле приблизительно при 100°С в закрытой пробирке, как описано в 8уп1Ье818, 1983, 556, при этом получают продукт конденсации 32.9. Затем полученный продукт превращают, как описано выше, в ненасыщенный и насыщенный карбаматы 32.10 и 32.11.
По методикам, описанным выше, но при замене 4-бромбензилового спирта 32.7 на другие бензиловые спирты 32.1 и/или различные диалкилалкеиилфосфоиаты 32.2, получают соответствующие продукты 32.5 и 32.6.
На схеме 33 показан синтез фосфонатсодержащих производных карбоновой кислоты С4 (формулы 2а), в котором фосфонатную группу присоединяют через фенильное кольцо. По этой методике, бензальдегид бороновой кислоты 33.1 конденсируют, используя методики, описанные выше (схемы 27), с диалкилбромфенилфосфонатом 33.2, при этом получают дифенилпроизводное 33.3. Затем альдегидную группу восстанавливают, при этом получают соответствующий бензиловый спирт 33.4. Восстановление альдегидов до спиртов описано, например, в книге Огдашс Рипс!юпа1 Огоир Ргерага!юп8, 8.К.8апсйег и Каго, Асайенис Рге88, 1968. Превращение можно провести с использованием восстановителей, таких как боргидрид натрия, литий-алюминий три-тетрабутоксигидрид, диборан и т.п. Предпочтительно, альдегид 33.3 восстанавливают до карбинола 33.4 при взаимодействии с боргидридом натрия в этиловом спирте при комнатной температуре. Затем полученный бензиловый спирт превращают, используя методики, описанные выше (схема 31), в карбамат 33.5. Например, 3-формилфенилбороновую кислоту 33.6 (Р1ика) конденсируют с диалкил-4-бромфенилфосфонатом 33.7, полученным, как описано в статье I. Огдапоте!. Спет., 1999, 581, 62, в присутствии тетракис(трифенилфосфин)палладия и бикарбоната натрия, как описано в книге Ра11ас1шт Кеадеп(8 апс1 Са1а1у8!8, I. Т8иц, ^11еу 1995, стр. 218, при этом получают дифенилпроизводное 33.8. Альдегидную группу восстанавливают и получают карбинол 33.9, а затем последнее соединение превращают, как описано выше, в карбамат 33.10.
По методикам, описанным выше, но, при замене бензальдегида 33.6 на другие бензальдегиды 33.1 и/или другие диалкилбромфеиилфосфоиаты 33.2, получают соответствующие продукты 33.4.
Схема 23
- 387 008775
Схема 24 , СН2Р(О)(ОН1)г СНгР(О)(ОВ’)2
Ν9Ρ(Ο)(ΟΗ1)2 гч ___| Л [СООН] [ΟΗΙ-^γ^ΙΟΟΟΗ]
Ме
24.5
Метод №Р(О)(ОР11,0
Схема 25
Схема 26 ;оон
О^Р(О)(ОВ1)2
-ОСНРЬа--ХСНгР(О)(ОН’)2 [СООН]
НОСНгРСОХОН1^
25.2
СНг=СН(СН2)пР(О)(ОЧ|)2 СН=СН(СН2]пР(О)(ОН')2
СН=СН(СН2)пР(О)(ОВ’)2 (РЧ [СООН]
СНг)л+гР(О)(ОВ’)а
- 388 008775
Схема 27
Схема 28
Метод О
ΟΙ(ΟΗ2)3ΝΗ(ΟΗ2)3ΟΙ он [•'''Ж01 но Т°'РП~ЙЛ* но ΝγΝ-^« Я4 О В' о
28.2 28.4 (П1О)2Р(О)(СН2)„ХН
28.6 •С1 - ‘
Х.0,8, ЫН,
Ы-алкил
Н ΝγΝ·-^·Χ'(0Η2)„Ρ(Ο)(ΟΑ1)2 6 28.7
ι!
ι-χ-сно о
(Н1О)2Р(0)(СНг)2ЗН
28.14
Пример 2
- 389 -
Схема 29
Схема 30
.осои
Схема 31 [НООС1-. ΝΗ2 н4 |ПР(О)(ОН1>2 Г^Х(СНг)пР(ОМОН1)2 31.5
- 390 008775
Схема 32
Схема 33
Общие методы введения фосфонатных заместителей
Методы, описанные в данном контексте для превращения промежуточных фофсфонатов, в основном могут быть использованы с соответствующими модификациями для различных субстратов, таких как карбоновые кислоты, изображенные на формулах 2а, 2Ъ и 2с. Таким образом, описанные выше методы введения фосфонатных групп в остаток дифенилметоксиуксусной кислоты (схемы 9-14) можно, с соответствующими модификациями, известными специалистам в данной области техники, применять для введения фосфонатных групп в синтон фенилаланина для получения эфиров фосфоновой кислоты 3. Аналогичным образом, методы, описанные выше для введения фосфонатных групп в остаток фенилаланина (схемы 15-17), гидроксиметилзамещенных бензойных кислот (схемы 23-27), аналогов тетрагидропиримидина (схемы 28-30) и бензилкарбаматов (схемы 31-33) можно, с соответсвующими модификациями, известными специалистам в данной области техники, применять для введения фосфонатных групп в остаток диметилфеноксиуксусной кислоты.
Атазанавирподобные фосфонатные ингибиторы протеазы (АТЬРР1) Получение промежуточных эфиров фосфоновой кислоты
Структуры промежуточных эфиров фосфоновой кислоты 1-7 и структуры групп X, К1, К7 и К8 по настоящему изобретению представлены на формулах 1. Структуры компонентов К2СООН и К5СООН представлены на формулах 2а, 2в и 2с, структуры компонентов К^СН представлены на формулах 3. Структуры компонентов К4 представлены на формулах 4. Специфические стереоизомеры некоторых структур приведены на формулах 1-4; однако для синтеза соединений 1-7 используют все стереоизомеры. Последовательные химические модификации соединений 1-7, как описано в данном контексте, позволяют осуществить синтез конечных соединений по настоящему изобретению.
Промежуточные соединения 1-7 включают фосфонатный остаток (К*О)2Р(О), присоединенный к ядру через различные связующие звенья, обозначенные как 1тк в присоединенных структурах. В формулах 5 и 6 представлены примеры связующих звеньев, присутствующие в структуах 1-7. Термин е!с в формулах 3, 5 и 6 означает структуру-каркас атазанавира.
На схемах 1-56 представлен синтез промежуточных фосфонатов по настоящему изобретению 1-5 и промежуточные соединения, необходимые для их синтеза. Получение эфиров фосфоновой кислоты 6 и 7, в которых фосфонатный остаток включен в группы К2СООН и К5СООН, также описано ниже.
- 391 008775
Формулы 1. Структуры эфиров фосфоновой кислоты 1-7.
||пк-Р(О)(ОА’)а
1|пк-Р(О)ЮК’)2
1|пк-Р(О)(ОН1)г
К2а означает К2, содержащий фосфонат;
К1 означает Н, алкил, галогеналкил, алкенил, аралкил, арил;
К7, К8 означает Н, алкил;
X означает простую связь, серу; К5а означает К5, содержащий фосфонат;
Формулы 2а. Структуры компонентов К2СООН и К5СООН
К6 означает алкил, СН28О2СН3, С(СН3)28О2СН3, ^^ΝΕ, СН28СН3, имидаз-4-илметил, ε^ΝΕΆο,
СП2Ш1СОСЕ3
- 392 008775
Формулы 2Ъ. Структуры компонентов К2СООН и К5СООН
К6 означает алкил, СН28О2СН3, С(СН3)28О2СН3, СН иАН, СН28СН3, имидаз-4-илметил, ΝΙ 1Ас, ΝΙ 1СО(ТГ.
Формулы 2с. Структуры компонентов К2СООН и К5СООН
Формулы 3. Структуры групп К3ХСН2
В3ХСН2= з СНге1с
В
Υ = Η, Г ексНгС
Υ=Η, осгн51 оснгсвн6 еюНгС
Формулы 4. Структуры групп К4
К4 означает алкил, (СН2)парил, (СН2)пциклоалкил,
- 393 008775
Формулы 5. Примеры связующих звеньев между структурой-каркасом и фосфонатным остатком связующее звено, 1шк примеры прямая связь .1
Формулы 6. Примеры связующих звеньев между структурой-каркасом и фосфонатным остатком связующее звено, 1шк примеры один атом углерода
35 36
амид
- 394 008775
Защита реакционноспособных заместителей
В зависимости от используемых условий реакции может возникнуть необходимость в защите реакционноспособных заместителей от нежелательных реакций введением защитной группы перед проведением описанной последовательности реакций, и в удалении защитных групп из заместителей после завершения реакций, согласно методикам, известным специалистам в данной области техники, введение и удаление защитных групп для функциональных групп описано, например, в книге Ргойесййуе Огоирз ш Огдашс 8упйБезйз, Т.А. Огееп апй Р.О.М. Аийз, А11еу, 8есопй ейййюп, 1990. Рекационноспособные заместители могут быть защищены, как обозначено на прилагаемых схемах, например, [ОН], [8Н].
Получение промежуточных соединений эфира фосфоновой кислоты 1, в которых X означает простую связь
На схемах 1 и 2 показано получение эфиров фосфоновой кислоты 1, в которых X означает простую связь. Как показано на схеме 1, оксиран 1.1 взаимодействует с производим Вос-защищенного гидразина 1.2, при этом получают аминоспирт 1.3. Получение оксирана 1.1, в котором Υ определена на схеме 1, описано ниже (схема 3). Получение производного гидразина К4ЫНЫНВос описано ниже (схема 4). Реакцию между оксираном 1.1 и гидразином 1.2 проводят в полярном органическом растворителе, таком как диметилформамид, ацетонитрил или, предпочтительно, низший спирт. Например, эквимолярные количества реагентов смешивают в изопропаноле и нагревают при приблизительно 80°С в течение приблизительно 16 ч, как описано в заявке АО 9740029, при этом получают аминоспирт 1.3. Затем сйи-защитную группу удаляют, при этом получают свободный амин 1.4. Удаление сРх-защилных групп с образованием соответствующих аминов описано в книге Ргойесййуе Огоирз т Огдашс 8упйБезйз, Т.А. Огеепе апй Р.О.М. Аийз, А11еу, 8есопй Еййййоп 1990, р.335. Реакцию проводят с использованием каталитического гидрирования в присутствии водорода или донора водорода и палладиевого катализатора. В другом варианте сЬ/-группу можно удалить при обработке субстрата триэтилсиланом, триэтиламином в присутствии каталитического количества хлорида палладия (II), как описано в статье СБет. Вег., 94, 821, 1961, или при использовании триметилсилилиодида в ацетонитриле при температуре окружающей среды, как описано в работе .1. СБет. 8ос, Регкт Тгапз. I, 1277, 1988. СЬи-группу можно также удалить при обработке кислотой Льюиса, такой как трибромид бора, как описано в работе й. Огд. СБет., 39, 1247, 1974, или алюминий хлорид, как описано в Тей. Ьейй., 2793, 1979. Предпочтительно, защищенный амин 1.3 превращают в свободный амин 1.4 путем гидрирования с использованием в качестве катализатора 10% палладия на угле в этаноле, как описано в патенте США 5196438.
Полученный амин 1.4 затем взаимодействует с карбоновой кислотой 1.5, при этом получают амид 1.6. Получение амидов карбоновых кислот и их производных описано, например, в книге Огдашс Ьипсййопа1 Огоир Ргерагайюпз, 8.К. 8апййег апй А. Каго, Асайетйс Ргезз, 1968, р. 274 и СотргеБепзйуе Огдашс Тгапзйогтайюпз, К.С. Ьагоск, УСН, 1989, р.972ГГ Карбоновые кислоты взаимодействуют с аминами в присутствии активирующего агента, такого как, например, дициклогексилкарбодиимид или диизопропилкарбодиимид, по выбору в присутствии, например, гидроксибензотриазола, Ы-гидроксисукцинимида или Ы-гидроксипиридона в апротонном растворителе таком как, например, пиридин, ДМФА или дихлорметан, при этом получают амид.
В другом варианте карбоновая кислота вначале может быть преращена в активированное производное, такое как хлорангидрид, имидазол и т.п., которое затем взаимодействует с амином в присутствии органического основания, такого как, например, пиридин, при этом получают амид.
Превращение карбоновой кислоты в соответсвтвующий хлорангидрид проводят при обработке карбоновой кислоты реагентом, таким как, например, тионилхлорид или оксалилхлорид в инертном органическом растворителе, таком как дихлорметан. Предпочтительно, реакцию проводят, используя эквимолярные количества амина и карбоновой кислоты, в тетрагидрофуране при приблизительно -10°С в присутствии дициклогексилкарбодиимида, как описано в патенте США 5196438, при этом получают аминоамид 1.6. Аминоамид затем взаимодействует с реагентом АСК7К8ОСОХ (1.7), в котором заместитель Аозначает группу (К?О)2Р(О)-1тк или ее предшественник [ОН], [8Н], [ЫН], Вг, как описано ниже, и в котором X означает уходящую группу, при этом получают карбамат 1.8. Реагент АСК7К8ОСОХ получают из соответствующего спирта А-СК7К8ОН, используя методики, описанные ниже (Схема 20). Получение реагента А-СК7К8ОСОХ описано на схемах 21-26. Получение карбамата при взаимодействии спиртов с аминами описано на схеме 20.
Вос-защитные группы для аминогруппы в карбамате 1.8 удаляют и получают свободный амин 1.9. Удаление Вос-защитных групп описано, например, в Ргойесййуе Огоирз йп Огдашс 8упйБезйз, Ьу Т.А. Огеепе апй Р.О.М. Аийз, Ай1еу, 8есопй Еййййоп 1990, р.328. Реакцию проводят, обрабатывая Вос-защищенное соединение безводными кислотами, такими как, хлористый водород или трифторуксусная кислота, или муравьиная кислота, или при взаимодействии с триметилсилилиодидом или хлоридом алюминия.
Предпочтительно, Вос-группу удаляют обработкой субстрата 1.8 хлористым водородом в тетрагидрофуране, например, как описано в работе Огд. Ргосезз Кез. Беу., 2002, 6, 323. Полученный амин 1.9 затем взаимодействует с карбоновой кислотой или с ее активированным производным 1.10, при этом получают амид 1.11, используя условия, описанные выше для получения амида 1.6.
Например, амин 1.9 взаимодействует с карбоновой кислотой 1.10, где X означает ОН, в присутствии водорастворимого карбодиимида, такого как 1-(3-диметиламинопропил )-3-этилкарбодиимид, гидроксибензотриазола и триэтиламина, как описано в й. Мей. СБет., 41, 1988, 3387, при этом получают амид 1.11.
На схеме 1 показано получение соединений 1.11, в которых группа А означает либо группу 1йпк-Р(О)-(ОК1)2, либо ее предшественник [ОН], [8Н], Вг, как описано ниже. На схеме 2 показано превращение соединений 1.11, в которых А означает предшественник группы 1йпк-Р(О)-(ОК1)2, в соединения 1. Методики превращения заместителя А в группу 1йпк-Р(О)-(ОК1)2 представлены ниже (схемы 21-56). Согласно методам, представленным выше (схема 1), и методам получения эфиров фосфоновой кислоты 1-7, представленных ниже (схемы 3-19), соединения, в которых группа А является предшественником группы 1йпк-Р(О)-(ОК1)2, можно на любой подходящей стадии последовательности реакций или, как показано на схеме 2, на последней стадии последовательности реакций превращать в соединения, в которых А является группой 1йпк-Р(О)-(ОК1)2. Выбор подходящей стадии для превращения группы А в группу 1йпк-Р(О)-(ОК1)2, осуществляют с учетом природы реакций, включенных в процесс, и стабильности различных производных субстрата в выбранных условиях реакции.
- 395 008775
На схеме 3 показано получение эпоксидов 1.1, использованных выше на схеме 1. Получение эпоксида 1.1, в котором К7 означает Н, описано в I. Огд. СРет., 1994, 59, 3656. Аналоги, в которых К7 означает один из заместителей, определенных в формулах 3, получают по методике, представленной на схеме 3. Замещенный фенилаланин 3.1 вначале превращают в бензилоксикарбонил (сЪ/_) производное 3.2. Превращение бензилоксикарбониламинов описано в книге Рг<Дес11де Сгоир8 ίπ Огдашс 8уп1Ре818, Ъу Т.А. Сгеепе апй Р.С.М. А’н18, А11еу, 8есопй ЕйДюп 1990, р.335. Аминокислота 3.1 взаимодействует с бензилхлорформиатом или дибензилкарбонатом в присутствии подходящего основания, такого как карбонат натрия или триэтиламин, при этом получают зашищенный амин 3.2. Превращение карбоновой кислоты 3.2 в эпоксид 1.1 проводят, например, используя последовательность реакций, которая описана в статьях й. Мей. СРет., 1994, 37, 1758 и й. Огд. СРет., 1994, 59, 3656. Карбоновую кислоту вначале превращают в активированное производное, такое как хлорангидрид 3.3, в котором X означает С1, например, обработкой оксалилхлоридом, или смещанный ангидрид, например, обработкой изобутилхлорформиатом. Полученное таким образом активированное производное взаимодействует в растворе диазометана в эфире, при этом получают диазокетон 3.4. Реакцию проводят добавлением раствора активированного производного карбоновой кислоты к эфирному раствору трех или более молярных эквивалентов диазометана при 0°С. Диазокетон 3.4 превращают в хлоркетон 3.5 при взаимодействии с безводным хлористым водородом в подходящем растворителе, таком как диэтиловый эфир, как описано в работе й. Огд. СРет., 1994, 59, 3656. Последнее соединение затем восстанавливают, например, используя эквимолярное количество боргидрида натрия в эфирном растворителе, таком как тетрагидрофуран, при 0°С, при этом получают смесь хлоргидринов, из которой выделяют минорный диастереомер 3.6 хроматографическим методом. Хлоргидрин 3.6 затем превращают в эпоксид 1.1 при обработке основанием, таким как гидроксид щелочного металла в спиртовом растворе, например как описано в й. Мей. СРет., 1997, 40, 3979. Предпочтительна методика, по которой соединение 3.6 взаимодействует с гидроксидом калия в этаноле при температуре окружающей среды, при этом получают эпоксид 1.1. Методики получения аналогов оксирана 1.1, в которых аминогруппа защищена соответственно в виде трет-бутоксикарбонильного и трифторацетильного производного, как описано в работах й. Мей. СРет., 1994, 37, 1758 и й. Мей. СРет., 1994, 39, 3203.
На схеме 4 показано получение производных гидразина 1.2, в которых К4 означает СН2-арил, СН2-алкил, СН2циклоалкил, как показано в формулах 4. Общая методика получения Вос-защищенных производных гидразина из соответствующего альдегида КСНО (4.1) представлена на схеме 4. Альдегид взаимодействует с трет-бутилкарбазатом 4.2 в растворителе, таком как алканол, углеводород, такой как толуол, или в полярном органическом растворителе, таком как диметилформамид, при этом получают замещенный гидразон 4.3. Предпочтительно использовать методику получения гидразона 4.3, по которой эквимолярные количества реагентов нагревают в смеси толуола и изопропанола, как описано в работе Огд.Ргосе88 Ке8. Бед., 2002, 6, 323. Продукт затем восстанавливают до соответсвующего производного гидразина 4.4.
Превращение проводят с использованием химического восстановления, например, в присутствии боргидрида натрия, цианоборгидрида натрия или триацетоксиборгидрида натрия или т.п., или каталитического восстановления в присутствии палладиевого катализатора и водорода или донора водорода, такого как формиат аммония. Предпочтительно используют методику, по которой гидразон 4.3 восстанавливают до гидразина 4.4 гидрированием при температуре и давлении окружающей среды в присутствии гидроксида палладия на угле, как описано в работе Огд.Ргосе88 Ке8. Бед., 2002, 6, 323.
Получение производных гидразина 1.2, которые содержат диарильный остаток, представлено на схеме 4, пример 1. По этой методике формилзамещенный фенилборонат 4.5 (Ьапса81ег 8уп!Ре818) превращают путем конденсации с арил- или гетероарилбромидом 4.6 в присутствии палладиевого катализатора в альдегид 4.7. Взаимодействие арилбромидов с арилборонатами описано, например, в книгах Ра11айшт Кеадеп18 апй Са1а1д818, Ъу Й.Т8ир, А11еу 1995, р.218 и СотргеРеп81де Огдашс Тгап8Гогта1йоп8, Ъу К.С. Ьагоск, УСН, 1989, р.57. Обычно реагенты 4.5 и 4.6 смешивают в апротонном растворителе, таком как диметилформамид, в присутствии катализатора палладия (0), такого как тетракис(трифенилфосфин)палладий, и основания, такого как бикарбонат натрия или ацетат калия, при этом получают конденсированный продукт реакции 4.7. Это соединение затем взаимодействует с защищенным производным гидразина, таким как трет-бутоксикарбонилгидразин (трет-бутоксикарбазат) 4.2, при этом получают гидразон 4.8. Взаимодействие между эквимолярными количествами альдегида и защищенного гидразина проводят в спиртовом растворителе, таком как этанол, при температуре кипения растворителя, например как описано в заявке АО 9740029, при этом получают гидразон 4.8. Последнее соединение затем восстанавливают, например, используя водород в присутствии палладиевого катализатора, как описано в АО 9740029, или используя цианоборгидрид натрия и птолуолсульфокислоту в тетрагидрофуране, как описано в работе й. Мей. СРет., 1998, 41, 3387, при этом получают замещенный гидразин 1.2. Другие реагенты 1.2, в которых К4 определен в формулах 4, получают из соответствующих альдегидов, используя методики, представленные на схеме 4.
На схеме 4, пример 2, показано получение фосфонатсодержащих пиридилфенил производных гидразина 4.11, которые используют для получения эфиров фосфоновой кислоты 3а. По этой методике фосфонатзамещенный пиридилбензальдегид 4.9, получение которого описано ниже (схемы 40 и 41), взаимодействует, как описано выше, с третбутилкарбазатом 4.2, при этом получают гидразон 4.10. Это соединение затем восстанавливают в присутствии гидроксила палладия в качестве катализатора, как описано выше, при этом получают гидразин 4.11.
На схеме 4, пример 3, показано получение фосфонатсодержащих билфенилпроизводных гидразина 4.13, которые используют для получения эфиров фосфоновой кислоты 3в. По этой методике фосфонатзамещенный фенилбензальдегид 4.12, получение которого описано ниже (схемы 42-44), превращают, как описано выше в примере 2, в гидразин 4.13.
На схеме 4, пример 4, показано получение фосфонатсодержащих фенил производных гидразина 4.15, которые используют для получения эфиров фосфоновой кислоты 3й. По этой методике фосфонатзамещенный фенилбензальдегид 4.14, получение которого описано ниже (схемы 45-48), превращают, как описано выше в примере 2, в гидразин 4.15.
На схеме 4, пример 5, показано получение фосфонатсодержащих циклогексил производных гидразина 4.17, которые используют для получения эфиров фосфоновой кислоты 3с. По этой методике фосфонатзамещенный циклогексанкарбоксальдегид 4.16, получение которого описано ниже (схемы 49-52), превращают, как описано выше в примере 2, в гидразин 4.17.
- 396 008775
Схема 1
Υ означает Н, ОС2Н5, ОС2Н5С6Н5, О(СН2)2морфолино, ОСН2СОморфолино. Схема 2
о к® ОН В4 О (А10}2Р(О)-11пк-СН7<I А^йЛп5 о
и ОН В* О ν·^Ά^·ν.νΑΒ5 ϊ Н
Схема 3
Υ
1.11
Υ
Схема 4
Общая схема реакции ΒΟΟΝΗΝΗ, вено- —
4.1
Пример 1
4.2
ВСН-ΝΝΗΒΟΟ
4.3 βοη2νηνηβοο
4.4 ~В(ОН)2
И сно
4.6
4.6
ΈΟΟ
1¾ βοονηνη2
4.2
ОНО
4.7
4.5 Ага арил, гетероарил
ΒΟΟΝΗΝΗϋ +- Нпк-Р(О)(ОВ1)5
Пример 4 инвос онс
Нпкпохов’ь
- 397 008775
Получение промежуточных эфиров фосфоновой кислоты 1, в которых X означает серу
На схемах 5 и 6 показано получение эфиров фосфоновой кислоты 1, в которых X означает серу. В этой последовательности реакций 2-бензоилоксикарбониламино-2-(2,2-диметил[1,3]диоксолан-4-ил)этиловый эфир метансульфоновой кислоты 5.1, полученный, как описано в работе б. Огд. СРет, 2000, 65, 1623, взаимодействует с тиолом Я38Н 5.2, определенным выше, при этом получают тиоэфир 5.3.
Реакцию проводят в органическом растворителе, таком как, например, пиридин, ДМФА, толуол и т.п., обычно в присутствии воды, в присутствии неорганического или органического основания в интервале температур от 0 до 80°С в течение 1-12 ч. Предпочтительно использовать методику, по которой мезилат 5.1 взаимодействует с эквимолярным количеством тиола Я38Н 5.2 в смеси вода - несмешивающийся с водой органический растворитель, такой как толуол, в присутствии катализатора фазового переноса, такого как, например, тетрабутиламмоний бромид, и неорганического основания, такого как гидроксид натрия, при приблизительно 50°С. как описано в работе б. Огд. СРет, 1994, 59, 3656, при этом получают продукт 5.3. Затем удаляют 1,3-диоксолановую защитную группу, присутствующую в соединении 5.3, кислотным гидролизом или по реакции обмена с активированным карбонильным соединением, при этом получают диол 5.4. Методики превращения 1,3-диоксоланов в соответствующие диолы описаны в книге Рго1ес11уе Сгоирз т Огдашс 8уп!Рез1з, Ьу Т.’Мб Сгеепе апб Р.С.М. \¥и(з, ^беу, 8есопб Еббюп 1990, р. 191. Например, соединение 1,3-диоксолана 5.3 гидролизуют в присутствии каталитического количества кислоты в водноорганической смеси растворителей. Предпочтительно использовать методику, по которой 1,3-диксолан 5.3 растворяют в водно-метанольной смеси, содержащей соляную кислоту, и нагревают при приблизительно 50°С, при этом получают диол 5.4.
Первичную гидроксильную группу в диоле 5.4 затем селективно активируют взаимодействием с электронноакцептором, таким как, например, динитробензоилхлорид или хлорангидрид п-толуолсульфокислоты. Реакцию проводят в инертном растворителе, таком как пиридин, дихлорметан и т.п., в присутствии неорганического или органического основания. Предпочтительно использовать методику, по которой эквимолярные количества диола 5.4 и хлорангидрида п-толуолсульфокислоты взаимодействуют в растворителе, таком как пиридин, в присутствии третичного органического основания, такого как 2-пиколин, при температуре окружающей среды, как описано в работе б. Огд. СРет, 2000, 65, 1623, при этом получают эфир п-толуолсульфокислоты 5.5.
Последнее соединение затем взаимодействует с производным гидразина 1.2, при этом получают гидразин 5.6. Реакцию замещения проводят в апротонном полярном растворителе, таком как диметилформамид, ацетонитрил, диоксан и тому подобное, в присутствии органического или неорганического основания, при этом получают продукт 5.6. Предпочтительно использовать методику, по которой эквимолярные количества реагентов смешивают в диметилформамиде при приблизительно 80°С в присутствии карбоната калия, при этом получают гидразин 5.6. Защитную сЬх-группу затем удаляют и получают амин 5.7. Удаление ^-заместителей и получение соответствующих аминов описано в книге Рго(ес(1уе Сгоирз 1п Огдашс 8уп!Рез1з, Ьу Т.^. Сгеепе апб Р.С.М. \¥и(з, ^беу, 8есопб Еббюп 1990, р.335. Превращение осуществляют, используя каталитическое гидрирование в присутствии водорода или донора водорода и палладиевого катализатора. В другом варианте, сЬх-группу можно удалить при обработке субстрата триэтилсиланом, триэтиламином и каталитическим количеством хлорида палладия (II), как описано в работе СРет. Вег., 94, 821, 1961, или при использовании триметилсилилиодида в ацетонитриле при температуре окружающей среды, как описано в работе б. СРет. 8ос, Регкт Тгапз. I, 1277, 1988. Также сЬ/-группу можно удалить при обработке субстрата кислотой Льюиса, такой как трибромид бора, как описано в работе б.Огд. СРет., 39, 1247, 1974, или хлорид алюминия, как описано в Те!. Ье!!., 2793, 1979. Предпочтительно использовать методику, по которой защитную сЬ/-группу удаляют гидрированием субстрата 5.6 в присутствии катализатора 5% палладия на угле, при этом получают амин 5.7. Амин затем конденсируют с аминокислотой 5.8, при этом получают амин 5.9. Реакцию проводят в аналогичных условиях, как было описано выше для получения амида 1.6.
Амин затем взаимодействует с реагентом А-СЯ7Я8ОСОX (1.7), в котором заместитель А означает группу (Я1О)2Р(О)-11пк или ее предшественник, такой как [ОН], [8Н], [ΝΕ], Вг, как описано ниже, и в которой заместитель X означает уходящую группу, при этом получают карбамат 5.10. Реагент А-СЯ7Я8ОСОX получают из соответствующего спирта А-СЯ7Я8ОН, используя методики, описанные ниже (Схема 20). Получение реагента А-СЯ7Я8ОСОX описано на схемах 21-26. Получение карбаматов при взаимодействии спиртов с аминами описано ниже на схеме 20.
Защитную Вос-группу удаляют в продукте 5.10 и получают гидразин 5.11. Условия удаления Вос-группы аналогичны условиям, описанным выше (схема 1). Продукт затем ацилируют, используя карбоновую кислоту или ее активированное производное, 1.10 в аналогичных условиях, как описано выше (схема 1), при этом получают продукт 5.12. На схеме 5 показано получение соединений 5.11, в которых группа А означает или группу 11пк-Р(О)-(ОЯ1)2, или ее предшественник, такой как [ОН], [8Н], Вг, как описано ниже. На схеме 6 показано превращение соединений 5.12, в которых А означает предшественник группы 1гпк-Р(О)-(ОЯ1)2, в соединения 1. Методики превращения заместителя А в группу 1гпк-Р(О)-(ОЯ1)2 представлены ниже (схемы 21-56).
- 398 008775
Схема 5
Схема 6
Получение промежуточных эфиров фосфоновой кислоты 2, в которых X означает простую связь
На схемах 7 и 8 показано получение эфиров фосфоновой кислоты 2, в которых X означает простую связь. Как показано на схеме 7, сЕи-защищенный оксиран 7.1, в котором заместитель А означает или группу 11пк-Р(О)-(ОК1)2, или ее предшественник, такой как [ОН], [8Н], Вг, взаимодействует с производным гидразина 1.2, при этом получают продукт 7.3 с раскрытым циклом. Используют аналогичные условия реакции, как описано для получения производного гидразина 1.3 (схема 1). Получение замещенныхоксиранов 7.1 описано ниже на схеме 9. Продукт 7.3 затем превращают в продукт 7.8, используя последовательность реакций, представленную на схеме 7. Для проведения реакций компонентов используют аналогичные условия, как описано для аналогичной реакции на схеме 1.
На схеме 7 показано получение соединений 7.8, в которых заместитель А означает или группу 1тк-Р(О)-(ОК1)2, или ее предшественник, такой как [ОН], [8Н], Вг, как описано ниже. На схеме 8 показано превращение соединений 7.8, в которых А означает предшественник группы 11пк-Р(О)-(ОК1)2, в соединения 2. Методики превращения заместителя А в группу 11пк-Р(О)-(ОК1)2 представлены ниже (схемы 21-56).
На схеме 9 показано получение оксиранов 7.1. В этой последовательности реакций замещенный фенилаланин 9.1, в котором заместитель А означает или группу 11пк-Р(О)-(ОК1)2, или ее предшественник, такой как [ОН], [8Н], Вг, как описано ниже, превращают в сЪ/-защищенное производное 9.2, используя аналогичные условия, описанные выше для получения сЕх-проитводных 3.2 (схема 3). Последнее соединение затем превращают в продукт 7.1, используя последовательность реакций, представленных на схеме 3. Для проведения реакций компонентов используют аналогичные условия, как описано на схеме 3.
Получение промежуточных эфиров фосфоновой кислоты 2, в которых X означает серу
На схемах 10 и 11 показано получение эфиров фосфоновой кислоты 2, в которых X означает серу. Как показано на схеме 10, мезилат 5.1 взаимодействует с замешенным тиофенолом 10.1, в котором заместитель А означает или группу 1тк-Р(О)-(ОК1)2, или ее предшественник, такой как [ОН], [8Н], Вг, как описано ниже (схемы 30-39), при этом получают тиоэфир 10.2. Используют аналогичные условия, как описано выше для получения тиоэфира 5.3, схема 5. Продукт 10.2 затем превращают в диацилированный тиоэфир 10.3, используя серию реакций, показанную на схеме
5. Для проведения реакций компонентов используют аналогичные условия, как описано на схеме 3.
На схеме 10 показано получение соединений 10.3, в которых заместитель А означает или группу 1тк-Р(О)(ОК1)2, или ее предшественник, такой как [ОН], [8Н], Вг, как описано ниже. На схеме 11 показано превращение соединений 10.3, в которых А означает предшественник группы 11пк-Р(О)-(ОК1)2, в соединения 2. Методики превращения заместителя А в группу 1тк-Р(О)-(ОК1)2 представлены ниже (схемы 21-56). Получение промежуточных эфиров фосфоновой кислоты 3, в которых X означает простую связь.
На схемах 12 и 13 показано получение эфиров фосфоновой кислоты 3а, в которых X означает простую связь. Как показано на схеме 12, оксиран 1.1 взаимодействует с Вос-защищенным производным фенилгидразина 12.1, в котором заместитель А означает или группу 11пк-Р(О)-(ОК1)2, или ее предшественник, такой как [ОН], [8Н], Вг, как описано ниже. Получение производного гидразина 12.1 описано на схемах 4, 40 и 41. Реакцию проводят в аналогичных условиях, как описано выше для получения производного гидразина 7.3, схема 7. Продукт 12.2 превращают в диацилированное соединение 12.3, используя последовательность реакций, представленную на схеме 7 для превращения гидразина 7.3 в диацилированное соединение 7.8. Для проведения реакций компонентов используют аналогичные условия, как описано на схеме 7.
На схеме 12 показано получение эфиров фосфоновой кислоты 12.3, в которых заместитель А означает или группу 1тк-Р(О)-(ОК1)2, или ее предшественник, такой как [ОН], [8Н], Вг, как описано ниже. На схеме 13 показано превращение соединений 12.3, в которых А означает предшественник группы 11пк-Р(О)-(ОК1)2, в соединения 3а. Методики превращения заместителя А в группу 1тк-Р(О)-(ОК1)2 представлены ниже (схемы 21-56).
Эфиры фосфоновой кислоты 3Е, 3с и 3д, в которых X означает простую связь, получают, используя методики, представленные на схемах 12 и 13, но используют вместо производных гидразина 12.1, производные гидразина 4.13,
- 399 008775
4.17 и 4.15, полученные, как описано на схемах 42-52. Получение промежуточных эфиров фосфоновой кислоты 3, в которых X означает серу.
На схемах 14 и 15 показано получение эфиров фосфоновой кислоты 3а, в которых X означает серу. Как показано на схеме 14, эфир п-толуолсульфокислоты 5.5 взаимодействует с производным фенилгидразина 12.1, в котором заместитель А означает или группу 11пк-Р(О)-(ОК1)2, или ее предшественник, такой как [ОН], [8Н], Вг, как описано ниже, при этом получают производное гидразина 14.1. Для этой реакции используют аналогичные условия, как описано выше для получения гидразина 5.6, схема 5. Продукт 14.1 затем превращают в диацилироваппый продукт 14.2, используя серию реакций, показанную на схеме 5. Для проведения реакций компонентов используют аналогичные условия, как описано на схеме 5.
На схеме 14 показано получение соединений 14.2, в которых заместитель А означает или группу 11пк-Р(О)(ОК1)2, или ее предшественник, такой как [ОН], [8Н], Вг, как описано ниже. На схеме 15 показано превращение соединений 14.2, в которых А означает предшественник группы 11пк-Р(О)-(ОК1)2, в соединения 3а, в которых X означает 8. Методики превращения заместителя А в группу 1тк-Р(О)-(ОК1)2 представлены ниже 'схемы 21-56).
Эфиры фосфоновой кислоты 3в, 3с и 3й, в которых X означает 8, получают, используя методики, представленные на схемах 12 и 13, но вместо производных гидразина 12.1 используют производные гидразина 4.13, 4.17 и 4.15, полученные, как описано на схемах 42-52.
Схема 7
Схема 8
Схема 9
НгЫ^СООН сЬгШ^^сОоН
ΛζΝΗ
9.1
7.1
9.2
Схема 10
Схема 11
- 400 008775
Схема 12
-А
Схема 14
ОН Д ЛгННДДД.ВОС С г и
- Д12.2
Схема 13 ,ВОС ' ХЗН3
14.1
Схема 15
Получение промежуточных соединений эфира фосфоновой кислоты 4, в которых X означает простую связь
На схемах 16 и 17 показано получение эфиров фосфоновой кислоты 4, в которых X означает простую связь. Как показано на схеме 16, амин 1.4, полученный как описано на схеме 1, взаимодействует с карбоновой кислотой или ее производным К2СОХ 7.5, при этом получают амид 16.1. используют аналогичные условия реакции амидирования, как описано выше для получения амида 1.11 (схема 1). Затем в продукте удаляют Вос-защитные группы, используя методику, описанную выше (схема 1), при этом получают гидразин 16.2. Этот продукт затем конденсируют с аминокислотой 1.5 по методике, описанной для получения амида 1.6, при этом получают амид 16.3. Полученный продукт затем взаимодействует с ацилирующим агентом А-СК7К8ОСОХ 1.7, в котором А и X описаны выше на схеме 1, при этом получают карбамат 16.4.
На схеме 16 показано получение эфиров фосфоновой кислоты 16.4, в которых заместитель А означает или группу 11пк-Р(О)-(ОК1)2, или ее предшественник, такой как [ОН], [8Н], Вк, как описано ниже. На схеме 17 показано превращение соединений 16.4, в которых А означает предшественник группы 1тк-Р(О)-(ОК1)2, в соединения 4. Методики превращения заместителя А в группу 1тк-Р(О)-(ОК1)2 представлены ниже (схемы 21-56).
Получение промежуточных эфиров фосфоновой кислоты 4, в которых X означает серу
На схемах 18 и 19 показано получение эфиров фосфоновой кислоты 4, в которых X означает серу. Как показано на схеме 18, амин 5.7, полученный, как описано на схеме 5, взаимодействует с карбоновой кислотой или ее производным 7.5, при этом получают амид 18.1. Реакцию проводят в аналогичных условиях, как описано выше для получения амида 1.11. Затем в продукте 18.1, содержащем Вос-группу, удаляют защитную группу, используя методику, описанную выше (схема 1), при этом получают амин 18.2. Этот продукт затем конденсируют с аминокислотой 1.5 по методике, описанной выше для получения амида 1.6, при этом получают амид 18.3. Последнее соединение затем взаимодействует с ацилирующим агентом А-СК7К8ОСОХ 1.7, в котором А и X описаны выше на схеме 1, при этом получают карбамат 18.4.
На схеме 18 показано получение фосфонатов 18.4, в которых заместитель А означает или группу 1тк-Р(О)(ОК1)2, или ее предшественник, такой как [ОН], [8Н], Вг, как описано ниже. На схеме 19 показано превращение соединений 18.4, в которых А означает предшественник группы 11пк-Р(О)-(ОК1)2, в соединения 4. Методики превращения заместителя А в группу 1тк-Р(О)-(ОК1)2 представлены ниже (схемы 21-56).
Получение промежуточных эфиров фосфоновой кислоты 5, в которых X означает простую связь
На схемах 19а и 19Ь показано получение эфиров фосфоновой кислоты 5, в которых X означает простую связь. Как показано на схеме 19а, амин 1.6 взаимодействует с производным хинолин-2-карбоновой кислоты 19а.1, в котором заместитель А означает или группу 1тк-Р(О)-(ОК1)2, или ее предшественник, такой как [ОН], [8Н], Вг, при этом получают амид 19а.2. Реакцию проводят по методике, описанной выше для получения амида 1.6 (схема 1). Затем в продукте удаляют Вос-защитные группы, используя методику, описанную выше (схема 1), при этом получают амин
- 401 008775
19а.3. Этот продукт затем взаимодействует, как описано выше, с карбоновой кислотой К5СООН или ее активированным производным 19а.4, при этом получают амид 19а.5.
На схеме 19а показано получение эфиров фосфоновой кислоты 19а.5, в которых заместитель А означает или группу 1тк-Р(О)-(ОК!)2, или ее предшественник, такой как [ОН], [8Н], Вг, как описано ниже. На схеме 19Ъ показано превращение соединений 19а.5, в которых А означает предшественник группы 1тк-Р(О)-(ОК!)2, в соединения 4. Методики превращения заместителя А в группу 1тк-Р(О)-(ОК!)2 представлены ниже (схемы 21-56). Получение производных хинолинкарбоновых кислот 19а.1 описано ниже (схемы 53-56).
Получение промежуточных эфиров фосфоновой кислоты 5, в которых X означает серу
На схемах 19с и 19й показано получение эфиров фосфоновой кислоты 5, в которых X означает серу. Как показано на схеме 19с, амин 5.9 взаимодействует, как описано выше, с производным хинолинкарбоновой кислоты 19а.1, при этом получают амид 19с.1. Затем Вос-защитные группы удаляют, используя методику, описанную выше, при этом получают амин 19с.2. Этот продукт затем взаимодействует, как описано выше, с карбоновой кислотой К5СООН или ее активированным производным 19а.4, при этом получают амид 19с.3.
На схеме 19с показано получение эфиров фосфоновой кислоты 19с.3, в которых заместитель А означает или группу 11пк-Р(О)-(ОК!)2, или ее предшественник, такой как [ОН], [8Н], Вг, как описано ниже. На схеме 19й показано превращение соединений 19с.3, в которых А означает предшественник группы 1тк-Р(О)-(ОК!)2, в соединения 5. Методики превращения заместителя А в группу 1тк-Р(О)-(ОК!)2 представлены ниже (схемы 21-56). Получение производных хинолинкарбоновых кислот 19а.1 описано ниже (схемы 53-56).
Схема 16
Схема 17
Схема 18
Схема 19
- 402 008775
Схема 19а
Схема 19Ъ
(Н10)гР(О)-Ппк
Схема 19с
Схема196
Получение карбаматов
Эфиры фосфоновой кислоты 1 и 4 и эфиры фосфоновой кислоты 1-7, в которых группы К2СО или К5СО обычно получают из карбоновых кислот С38-С49 (формулы 2с) содержат карбаматную связь. Получение карбаматов описано в книгах Сотрге11еп81се Огдашс Рипс!1опа1 Огоир Тгап8Гота!1оп8, А.К. Ка1п1/кг еск, Регдатоп, 1995, Уо1. 6, р.416ГГ и Огдашс Рипс!юпа1 Огоир Ргерага!юп8, Ъу 8.К. 8ап<йег апб ^. Каго, Асас1ет1с Рге88, 1986, р.260ГГ.
На схеме 20 представлены различные способы, с помощью которых можно синтезировать карбаматную связь. Как представлено на схеме 20, согласно общей реакции получения карбаматов, карбинол 20.1 превращают в активированное производное 20.2, в котором Ьу означает уходящую группу, такую как галоген, имидазолил, бензотриазолил и т.п., как описано ниже. Затем активированное производное 20.2 взаимодействует с амином 20.3, при этом получают карбамат 20.4. В примерах 1-7 на схеме 20 описаны методы проведения общей реакции. В примерах 8-10 показаны альтернативные методы получения карбаматов.
На схеме 20 в примере 1 представлено получение карбаматов с использованием хлорформильного производного карбинола 20.5. По данной методике карбинол 20.5 взаимодействует с фосгеном в инертном растворителе, таком как толуол, при приблизительно 0°С, как описано в работе Огд. 8уп. Со11. Уо1.3, 167, 1965, или с аналогичным реагентом, таким как трихлорметоксихлорформиат, как описано в работе Огд. 8уп. Со11. Уо1.6, 715, 1988, при этом получают хлорформиат 20.6. Последнее соединение затем взаимодействует с амином 20.3 в присутствии органического или неорганического основания, при этом получают карбамат 20.7. Например, хлорформильное производное 20.6 взаимодействует с амином 20.3 в смешиваемом с водой растворителе, таком как тетрагидрофуран, в присутствии водного раствора гидроксида натрия, как описано работе Огд. 8уп. Со11. Уо1.3, 167, 1965, при этом получают карбамат 20.7. В другом варианте реакцию проводят в дихлорметане в присутствии органического основания, такого как диизопропилэтиламин или диметиламинопиридин.
На схеме 20 в примере 2 представлена реакция хлорформиата 20.6 с имидазолом, при этом получают имидазолид 20.8. Имидазолид затем взаимодействует с амином 20.3, при этом получают карбамат 20.7. Получение имидазолида проводят в апротонном растворителе, таком как дихлорметан, при 0°С, и получение карбамата проводят в аналогичном растворителе при температуре окружающей среды, обычно в присутствии основания, такого как диметиламинопиридин, как описано в работе I. Меб. С11ет., 1989, 32, 357.
На схеме 20 в примере 3 представлена реакция хлорформиата 20.6 с активированным гидрокси-соединением КОН, при этом получают смешанный эфир угольной кислоты 20.10. Реакцию проводят в инертном органическом растворителе, таком как эфир или дихлорметан, в присутствии основания, такого как дициклогексиламин или триэтиламин. Гидроксисоединение КОН выбирают из группы соединений 20.19-20.24, представленных на схеме 20, и
- 403 008775 аналогичных соединений. Например, если компонент КОН означает гидроксибензотриазол 20.19, Ν-гидроксисукцинимид 20.20 или пентахлорфенол 20.21, смешанный карбонат 20.10 получают при взаимодействии хлорформиата с гидроксисоединением в эфирном растворителе в присутствии дициклогексиламина, как описано в работе Сап. I. СБеш., 1982, 60, 976. Аналогичную реакцию, в которой компонент КОН означает пентафторфенол 20.22 или 2-гидроксипиридин 20.23 можно проводить в эфирном растворителе в присутствии триэтиламина, как описано в работе 8уп., 1986, 303 и СБеш. Вег. 118, 468, 1985.
На схеме 20 в примере 4 представлено получение карбаматов с использованием алкилоксикарбонилимидазола 20.8. По этой методике карбинол 20.5 взаимодействует с эквимолярным количеством карбонилдиимидазола 20.11, при этом получают промежуточное соединение 20.8. Реакцию проводят в апротонном органическом растворителе, таком как дихлорметан или тетрагидрофуран. Затем ацилоксиимидазол 20.8 взаимодействует с эквимолярным количеством амина КГЫН2, при этом получают карбамат 20.7. Реакцию проводят в апротонном органическом растворителе, таком как дихлорметан, как описано в работе Те!. Ье!1., 42, 2001, 5227, при этом получают карбамат 20.7.
На схеме 20 в примере 5 представлено получение карбаматов через промежуточное соединение алкоксикарбонилбензотриазол 20.13. По этой методике карбинол КОН взаимодействует с эквимолярным количеством бензотриазолкарбонилхлорида 20.12 при температуре окружающей среды, при этом получают алкоксикарбонилпроизводное 20.13. Реакцию проводят в органическом растворителе, таком как бензол или толуол, в присутствии третичного органического амина, такого как триэтиламин, как описано в работе 8уп., 1977, 704. Продукт затем взаимодействует с амином К'МН2, при этом получают карбамат 20.7. Реакцию проводят в толуоле или этаноле при температуре оттемпературы окружающей среды до приблизительно 80°С, как описано в работе 8уп., 1977, 704.
На схеме 20 в примере 6 показано получение карбаматов, при этом карбонат (КО)2СО 20.14 взаимодействует с карбинолом 20.5, при этом получают промежуточный алкилоксикарбонил 20.15. Последний затем взаимодействует с амином К'ЫН2, при этом получают карбамат 20.7. Методика, согласно которой реагент 20.15 получают из гидроксибензотриазола 20.19 описана в работе 8уп!Бе818, 1993, 908; методика, согласно которой реагент 20.15 получают из Ν-гидроксисукцинимида 20.20, описана в работе Те!. Ье!!., 1992, 2781; методика, согласно которой реагент 20.15 получают из 2-гидроксипиридина 20.23, описана в работе Те!. Ье!1., 1991, 4251; методика, согласно которой реагент 20.15 получают из 4-нитрофенола 20.24, описана в работе 8уп., 1993, 103. Реакцию между эквимолярными количествами карбинола КОН и карбоната 20.14 проводят в инертном органическом растворителе при температуре окружающей среды.
На схеме 20 в примере 7 представлено получение карбаматов из алкоксикарбонилазидов 20.16. По этой методике алкилхлорформиат 20.6 взаимодействует с азидом, например азидом натрия, при этом получают алкоксикарбонилазид 20.16. Последнее соединение затем взаимодействует с эквимолярным количеством амина Η'ΝΙΓ, при этом получают карбамат 20.7. Реакцию проводят при температуре окружающей среды в полярном апротонном растворителе, таком как диметилсульфоксид, например, как описано в работе 8уп., 1982, 404.
На схеме 20 в примере 8 представлено получение карбаматов при взаимодействии карбинола КОН с хлорформил производным амина 20.17. По этой методике, описанной в работе 8уп1Бе!ю Огдашс СБеш18!гу, К.В. ^адпег, Н.Б. Х.оок, ^11еу, 1953, р.647, реагенты вводят в реакцию при температуре окружающей среды в апротонном растворителе, таком как ацетонитрил, в присутствии основания, такого кактриэтиламин, при этом получают карбамат 20.7.
На схеме 20 в примере 9 представлено получение карбаматов при взаимодействии карбинола КОН с изоцианатом 20.18. По этой методике, описанной в работе 8уп1Бе!1с Огдашс СБеш181гу, К.В. ^адпег, Н.Б. Хоок, ^11еу, 1953, р647, реагенты вводят в реакцию при температуре окружающей среды в апротонном растворителе, таком как эфир или дихлометан и т.п., при этом получают карбамат 20.7.
На схеме 20 в примере 9 представлено получение карбаматов при взаимодействии карбинола КОН с амином Η'ΝΙΙτ. По этой методике, описанной в работе СБеш. кей. 1972, 373, реагепты вводят в реакцию при температуре окружающей среды в апротонном органическом растворителе, таком как тетрагидрофуран в присутствии третичного основания, такого как триэтиламин, и селена. Через раствор пропускают монооксид углерода, при этом получают карбамат 20.7.
- 404 008775
Схема 20
Общая реакция .Ν
20.3
20.3
1'
ΒΟΟΟΝΗΒ'
20.7 . Α'ΝΗ, 1 -------»- ΒΟΟΟΝΗΗ1
20.3 20.7 ™Н2 „ ΒΟΟΟΝΗΒ’
20.7
ΒΟΟΟΝΗΗ·
20.7
ΒΟΟΟΝΗΒ'
20.7
ΒΟΟΟΝ3 ΚΉΗ=
20.16
НОСОВ
20.15
ВОСОС1
20.6
ΒΟΟΟΝΗΒ·
20.7
ΒΟΟΟΝΗΒ'
Получение реагентов А-СК7К8ОСОХ
Реагенты Α-СК7К8ОСОX 1.7 получают из соответствующих карбинолов А-СК7К8ОН, используя методики, представленные выше на схеме 20. Примеры получения карбинолов А-СК7К8ОН и их производных 1.7 представлены ниже на схемах 21-26. Методы активирования для превращения карбинолов А-СК7К8ОН в реагепты А-СК7К8ОСОX взаимозаменяемы для различных спиртов А-СК7К8ОН.
На схеме 21 представлено получение фосфонатсодержащих реагентов 21.2, в которых фосфонатная группа присоединена через алкиленовую цепь. Согласно этой методике, диалкилгидроксиалкилфосфонат 21.1 взаимодействует с фосгеном или аналогичным соединением, при этом получают хлорформиат 21.2, как описано выше на схеме 20 в примере 1. Реакцию проводят в инертном органическом растворителе, таком как дихлорметан или толуол при температуре от приблизительно 0°С до температуры окружающей среды.
Например, как показано на схеме 21 в примере 1, диалкилгидроксиметилфосфонат 21.3 (А1йпсЬ) взаимодействует с избытком фосгена в толуоле при 0°С, как описано в работе Огд. 8уп. Со11. Уо1.3, 197, 1965, при этом получают хлорформилпроизводное 21.4.
На схеме 21 в примере 2 представлено аналогичное превращение диалкилгидроксиэтилфосфоната 21.5 (А1йпсЬ) в хлорформиатпроизводное 21.6. Реакцию проводят в условиях, описаппых выше для получения хлорформиата 21.4.
На схеме 21 в примере 3 представлено аналогичное превращение диалкилфосфонозамещенноготрет-бутанола 21.5, полученного, какописано в патенте Гг. 2462440, в хлорформиатпроизводное 21.8. Реакцию проводят в условиях, описаппых выше для получения хлорформиата 21.4.
С использованием вышеуказанных методик, но при замене фосфонатов 21.3, 21.5 или 21.7, на другие диалкилгидроксиалкилфосфонаты 21.1 получают соответствующие продукты 21.2.
На схеме 22 представлено получение фосфонатсодержащих реагентов 22.2, в которых фосфонатная группа присоединена через фенильное кольцо. Согласно этой методике, диалкилгидроксиалкилфенилфосфонат 22.1 превращают, как описано выше, в активированное хлорформилпроизводное 22.2 по методике, представленной выше на схеме 20.
Например, диалкил-4-гидроксиметилфенилфосфонат 22.3 (А1йпсЬ) взаимодействует в тетрагидрофуране с эквимолярным количеством 2-пиридилкарбоната 22.4, полученного, как описано в работе Тей. Ьей., 1991, 4251, при этом получают продукт 22.5.
Применяя вышеуказанные методики, но с использованием вместо диалкилгидроксифенилфосфоната 22.3 других диалкилгидроксфенилфосфонатов 22.1 получают соответствующие продукты 22.2.
На схеме 23 представлено получение фосфонатсодержащих реагентов 23.4, в которых фосфонатная группа присоединена через алкиленовую цепь, содержащую гетероатом О, 8 или Ν. Согласно этой методике, диалкилгидрокси-, тио- или алкиламиноалкилфосфонат 23.1 алкилируют при взаимодействии с бромалканолом 23.2. Реакцию
- 405 008775 алкилирования проводят при температуре от температуры окружающей среды до приблизительно 70°С в полярном органическом растворителе, таком как диметилформамид, диоксан или ацетонитрил, в присутствии основания. В случаях, когда X означает кислород, используют сильное основание, такое как гексаметилдисилилазид лития или трет-бутоксид калия. В случаях, когда X означает серу или алкиламиногруппу, используют неорганическое основание, такое как карбонат калия или карбонат цезия. Продукт 23.3 затем превращают в активированное производное 23.4, используя любую из методик, представленных на схеме 20.
Например, как показано на схеме 23 в примере 1, диалкил-2-меркаптоэтилфосфонат 23.5, полученный, как описано в Ζ11. ОЬзсЕе1 КЕ1т., 1973, 43, 2364, взаимодействует с одним молярным эквивалентом бромэтанола 23.6 в диметилформамиде при 60°С в присутствии карбоната цезия, при этом получают тиоэфир 23.7. Это соединение затем взаимодействует с пентафторфенилкарбонатом 23.8 (ИиогосЕет) в растворе диметилформамида при температуре окружающей среды в присутствии триэтиламина, при этом получают пентафторфеноксикарбонилпроизводного 23.9.
В качестве следущего примера метода (схема 23) представлен пример 2, в котором диалкилметиламинометилфосфонат 23.10 (Лз1пЕх 1пс.) взаимодействует в диметилформамиде при 70°С с одним молярным эквивалентом 5бром-2-гидрокси-2-метилпентаном 23.11, полученным, как описано в I. Мей. СЕет., 1994, 37, 2343, и карбонатом калия, при этом получают амин 23.12. Продукт затем превращают, как описано выше, в пентафторфенилформиат 23.13.
Применяя вышеуказанные методики, но с использованием вместо диалкил-2-меркаптоэтилфосфоната 23.5 или диалкилметиламинометилфосфоната 23.10 других гидрокси-, меркапто- или аминоалкилфосфонатов 23.1 и/или других бромалканолов 23.2 и/или используя другие методы активации, получают соответствующие продукты 23.4.
На схеме 24 показано получение фосфонатсодержащих реагентов 24.4, в которых фосфонатная группа присоединена через алкиленовую цепь, содержащую Ν-алкильную группу. Согласно этой методике, диал килформилал килфосфонат 24.1 взаимодействует с алкиламиноалканолом 24.2 в условиях восстановительного аминирования, при этом получают продукт 24.3. Получение аминов с использованием методики восстановительного аминирования описно, например, в СотргеЕепз1Уе Огдашс ТгапзГогтайопз, Ьу К.С. Ьагоск, УСН, р.421 и Лйуапсей Огдатс СЕет1з!гу, РагТ В, Ьу Г.Л. Сагеу апй К.1. 8ипйЬегд, Р1епит, 2001, р.269. В ходе этой реакции амин и альдегид или кетон взаимодействуют в присутствии восстанавливающего агента, такого как, например, боран, цианоборгидрид натрия, триацетоксиборгидрид натрия или диизобутилалюминий гидрид, по выбору в присутствии кислоты Льюиса, такой как тетраизопропоксид титана, как описано в работе I. Огд. СЕет., 55, 2552, 1990. Реакцию восстановления можно проводить также гидрированием в присутствии палладиевого катализатора и водорода или донора водорода. Продукт реакции 24.3 затем превращают в активированное производное 24.4, по любой из методик, представленных выше на схеме 20.
Как показано на схеме 24 в примере 1, диалкилформилметилфосфонат 24.5 (Аигога) взаимодействует с метиламиноэтанолом 24.6 в присутствии цианоборгидрида натрия, при этом получают продукт 24.7. Это соединение затем взаимодействует с эквимолярным количеством хлоркарбонилбензотриазола 20.13 в толуоле при 80°С в присутствии одного молярного эквивалента триэтиламина, как описано в работе 8уп., 1977, 704, при этом получают продукт 24.8.
В качестве следущего примера методов (схема 24) представлен пример 2, в котором альдегид 24.5 взаимодействует с 2-гидрокси-2-метил-3-метиламинопропаном 24.10 в условиях восстановительного аминирования, при этом получают амин 24.11. Последнее соединение затем взаимодействует с фосгеном или аналогичным реагентом, как описано выше, пр этом получают хлорформилпроизводное 24.12.
Применяя вышеуказанные методики, но с использованием вместо фосфонатов 24.5 других фосфонатов 24.1 и/или вместо различных аминоалканолов 24.6-24.10 других аминоалканолов 24.2 и/или используя другие методы активации, представленные на схеме 20, получают соответствующие продукты 24.4.
На схеме 25 показано получение фосфонатсодержащих реагентов 25.2, в которых фосфонатная группа присоединена через алкиленовую цепь, включающую ацетиленовую связь. Согласно этой методике, диалкилгидроксиалкинилфосфонат 25.1 превращают по одной из методик, представленных на схеме 20, в активированное формилпроизводное 25.2.
Например, диалкилгидроксипропинилфосфонат 25.3, полученный, как описано в работе I. Огд. СЕет., 1987, 52, 4810, взаимодействует с одномолярным эквивалентом ди(сукцинимидилокси)карбонатом 25.4, полученным, как описано в работе Те!. Рей., 1992, 2781, в дихлорметане при температуре окружающей среды, при этом получают продукт 25.5.
Применяя вышеуказанные методики, но с использованием вместо диалкилгидроксипропинилфосфоната 25.3 других диалкилгидроксиалкинилфосфонатов 25.1, получают соответствующие продукты 25.2.
На схеме 26 показано получение фосфонатсодержащих реагентов 26.2, в которых фосфонатная группа присоединена через алкиленовую цепь, содержащую олефиновую связь. Согласно этой методике, диалкилгидроксиалкенилфосфонат 26.1 превращают по одной из методик, представленных на схеме 20, в активированное формилпроизводное 26.2.
Например, диалкилпропенилфосфонат 26.3, полученный, как описано в ΖЕ. ОЬзсЕе1 К1пт., 1974, 44, 18343, взаимодействует с фосгеном в толуоле при 0°С, как описано в работе Огд. 8уп. Со11. Уо1.3, 167, 1965, при этом получают хлорформилпроизводное 26.4.
Применяя вышеуказанные методики, но с использованием вместо диалкилгидроксипропенилфосфоната 26.3 других диалкилгидроксиалкенилфосфонатов 25.1, получают соответствующие продукты 26.2.
- 406 008775
Схема 21
Метод (Я1О)2Р(О)(СН2)ПСВ7 А3ОН
21.1
Пример 1 (В1О)2Р(О)СН2ОН
21.3 (Β1Ο)2Ρ(Ο)(0Η2)η0Η7Β8Ο0Οίν
21.2 (В10)2Р(0)СН20С0С1
21.4
Пример 2 (В’СОгРРХСНгкОН
21.5 (В1О)гР(О)(СНг)гОСОС1
21.6
Пример 3 (В1О)2Р(О)СН2С(СН3)2ОН (В10)гР(О)СКгС(СНз)г0СОС1
21-8
Схема 22
Метод
θΟΟΟίν
Схема 23
Метод (Н1О)гР(О)(СНг)пХН
23.1
X = О, ε,Ν-алкил
Вг(СНа)п1СН7В8ОН (Н1О)2Р(ОХСН2)пХ(СН2)тСН7В8ОН
23.3
23.2 (В1О)2Р(О)(СН2)пХ(СН2)тСЯ7В8000кУ
23.4
Пример 1 (А1О)гР(О)СНг8Н Вг<СН2>2°Н
23.5
23.6 . ГСбГбО)2СО (А1О)2РСО)СН28(СН2)гОН в
23.7
23.8
О
23.9
Пример 2 >Р1пср(п?сы-мигм3 Вг(СН2)зСг(СНз)20Н(В1О)2Р(0)СН2М(СН3)(СН2)зС(СНз)2ОН
23.10 2311 23.12 (А1О)2Р{О)СН2МСН3ХСН2)3С(СН3)2ОООС6Р5
23.13
- 407 008775
Схема 24 МвТОД АкуИН^Нг^СВ’Н^ОН (А1О)гР(О)(СНг)пСНО —ΞΤ* (В»О)2Р(ОКСНг)пСНгМ(а1ку1)(СНг)п1СЯ’'НвСЖ
24.2 243
24.1 (Я<ОкР(О)(СН2)1КСН1Ы(аку1КСНг)тСН7В®ОС<Х«
24.4
СНэННЩ-ОН ^10крр)(с|^н(садснк0н
24.7 МЛЗ
Пример 1 (Β1Ο)2Ρ(Ο)0Αϊ0ΗΟ
Схема 25
24.8
Пример 2
СН3МНСН2(СЦэ)гОН (В’ОД^СН2РНО у* (В’ОМ^ЯСНаСН^СНйСНйСНЛОН
24Л 24.11 (К10]гР(0)СНаСНгМ(СНэ)СНг{СН3)2ОСОС1
24.12
Схема 26
Получение производных оксирана 7.1
Производные оксирана 7.1 получают химическим превращением различных замещенных производных фенилаланина. Согласно методикам, описанным ниже, фосфонатный остаток можно ввести в молекулу на любой подходящей стадии последовательности реакций синтеза или после превращения промежуточных соединений в эфиры фосфоновой кислоты 2.
На схеме 27 показано получение оксиранов 27.5, в которых фосфонатный остаток присоединен непосредственно к бензольному кольцу. Согласно этой методике, бромзамещенный фенилаланин 27.1 превращают в сЬ/защищенное производное, используя методики, представленные выше на схеме 3. Защищенный продукт 27.3 затем превращают с использованием последовательности реакций, показанных на схеме 3, в оксиран 27.3. Последнее соединение затем взаимодействует с диалкилфосфитом 27.4 в присутствии палладиевого катализатора, при этом получают эфир фосфоновой кислоты 27.5. Получение арилфосфонатов путем конденсации арилбромидов с диалкилфосфитами описано в работе I. Мей. СЬет., 35, 1371, 1992.
Например, 4-бромфенилаланин 27.6, полученный, как описано в работе Вю1ес11. Ьей., 1994, 16, 373, превращают, как описано выше (схема 3), в оксиран 27.7. Это соединение затем взаимодействует в растворе толуола при кипячении с обратным холодильником с диалкилфосфитом 27.4, триэтиламином и тетракис(трифенилфосфин)палладием(0), как описано в работе I. Мей. СЬет., 35, 1371, 1992, при этом получают фосфонат 27.8.
Применяя вышеуказанные методики, но с использованием вместо 4-бромфенилаланина 27.6 других бромзамещенных фенилаланинов 27.1 и/или других диалкилфосфитов, получают соответствующие продукты 27.5.
На схеме 28 показано получение оксиранов 28.4, в которых фосфонатный остаток присоединен через алкиленовую цепь. Согласно этой методике, карбобензилокси(сЬ7)-защищенный бромзамещенный фенилаланин 27.2, полученный, как описано выше, конденсируют с диалкилалкенилфосфонатом 28.1 в присутствии палладиевого катализатора, при этом получают продукт 28.2. Получение арилалкенилфосфонатов при конденсации арилбромидов и алкенилфосфонатов описано в 8уп., 1983, 556. Реакцию проводят в органическом полярном растворителе, таком как диметилформамид или ацетонитрил, в присутствии катализатора палладия (II), третичного основания, такого как триэтиламин, и фосфина, такого как трифенилфосфин и т.п., при этом получают арилалкенилфосфонат 28.2. По- 408 008775 следнее соединение восстанавливают, например, по реакции с диимидом, как описано в книге Айуапсей Огдашс СЕеш1зкгу, Рагк В, Ъу Г.А. Сагеу апй К.й. 8ипйЪегд, Р1епиш, 2001, р.262, при этом получают иасыщеииый продукт 28.3. Последнее соединение затем превращают в результате последовательности реакций, представленных на схеме 3, в оксиран 28.4.
Например, сЬх-защищеииый 3-бромфенилаланин 28.5, полученный, как описано в работе Рерк. Кез., 1990, 3, 176, конденсируют с диалкилвинилфосфонатом 28.6 в растворе ацетонитрила при 100°С в закрытой пробирке в присутствии ацетата палладия(П), три-(о-толил)фосфина и триэтиламина, как описано в работе 8уп., 1983, 556, при этом получают продукт 28.7. Этот продукт затем взаимодействует с диимидом, полученным при обработке двунатриевой соли азодикарбоновой кислоты уксусной кислотой, как описано в работе .1. Аш. СЕет. 8ос, 83, 3725, 1961, при этом получают иасыщеииый продукт 28.8. Этот продукт затем превращают, используя методики, представлеииые на схеме 3, в оксиран 28.9.
Применяя вышеуказанные методики, но с использованием вместо производного 3-бромфенилаланина 28.5 других бромзамещенных фенилаланинов 27.2 и/или других алкенилфосфонатов 28.1, получают соответствующие продукты 28.4.
На схеме 29 показано получение оксиранов 29.9, в которых фосфонатная группа присоединена через алкиленовую цепь и атом кислорода или серы. Согласно этой методике, замещенный фенилаланин 29.1 превращают в метиловый эфир 29.2 обычно по реакции этерификации, катализируемой кислотой. Гидрокси- или меркаптозаместитель затем защищают, при этом получают производное 29.3. Защитные группы для фенилгидроксильной и меркаптогрупп описаны, соответственно, в Ргокесйуе Огоирз т Огдашс 8упкЕез1з, Ъу Т.У. Огеепе апй Р.О.М. Уикз, У11еу, 8есопй Ей1к1оп 1990, р. 10 и р.277. Например, гидроксил- и тиолзаместители можно защитить в виде триалкилсилилоксигрупп. Триалкилсилильные группы вводят при взаимодействии фенола или тиофенола с хлортриалкилсиланом в присутствии основания, такого как имидазол, например, как описано в Ргокесйуе Огоирз т Огдашс 8уп1Еез1з, Ъу Т.У. Огеепе апй Р.О.М. Уикз, У11еу, 8есопй Ей1кюп 1990, р. 10, р.68-86. В другом варианте, тиольные заместители можно защитить превращением в трет-бутиловые, 9-флуоренилметиловые или адамантиловые тиоэфиры или 4метоксибензиловые тиоэфиры, которые получают при взаимодействии тиола и 4-метоксибензилхлорида в присутствии хлорида аммония, как описано в работе Ви11. СЕеш. 8ос. йрп., 37, 433, 1974. Защищенное соединение 29.3 затем превращают в сЬх-производиое 29.4, используя методику, представленную выше (схема 3). О- или 8-защитные группы затем удаляют и получают фенол или тиол 29.5. Удаление защитных групп в фенолах и тиофенолах описано в Ргокесйуе Огоирз т Огдашс 8уп1Еез1з, Ъу Т.У. Огеепе апй Р.О.М. Уикз, У11еу, 8есопй Ей1кюп 1990. Например, триалкилсилиловые эфиры и тиоэфиры гидролизуют при обработке тетраалкиламмонийфторидом в инертном растворителе, таком как тетрагидрофуран, как описано в работе й. Аш. СЕеш. 8ос., 94, 6190, 1972. Трет-бутиловый или адамантиловый тиоэфиры можно превратить в соответствующие тиолы при обработке трифторацетатом ртути в водном растворе уксусной кислоты при температуре окружающей среды, как описано в работе СЕеш. РЕагт. Ви11., 26, 1576, 1978, или используя ацетат ртути в трифторуксусной кислоте. Полученный фенол или тиофенол 29.5 затем взаимодействует с диалкилгалоген- или алкилсульфонилоксиалкилфосфонатом 29.6, при этом получают эфир или тиоэфир 29.7. Реакцию алкилирования проводят при температуре от температуры окружающей среды до приблизительно 80°С в полярном органическом растворителе, таком как диметилформамид или ацетонитрил, в присутствии органического или неорганического основания, такого как диметиламинопиридин, триэтиламин, карбонат калия или карбонат цезия. Метиловый эфир затем гидролизуют, например, при обработке гидроксидом лития в водном тетрагидрофуране, при этом получают карбоновую кислоту 29.8. Последнее соединение затем превращают в оксиран 29.9, используя реакции, приведенные на схеме 3.
Например, как показано на схеме 29 в примере 1, 4-меркаптофенилаланин 29.10, полученный, как описано в работе й. Ашег. СЕеш. 8ос, 1997, 119, 7173, взаимодействует с метанолом при кипячении с обратным холодильником в присутствии п-толуолсульфокислоты, при этом получают метиловый эфир 29.11. Тиольный заместитель затем защищают превращением в 8-адамантилпроизводное 29.12, например при взаимодействии с адамантанолом в трифторуксусной кислоте, как описано в работе СЕеш. РЕагт. Ви11., 26, 1576, 1978. Аминогруппу в продукте 29.12 затем защищают превращением в сЪ/-производное 29.13, используя методику, представленную на схеме 3. Удаление 8защитной группы, например при обработке тиоэфира 29.13 трифторацетатом ртути в уксусной кислоте, как описано в работе СЕеш. РЕагт. Ви11., 26, 1576, 1978, приводит к образованию тиофенола 29.14. Последнее соединение затем взаимодействует с диалкилбромалкилфосфонатом, например диалкилбромэтилфосфонатом 29.15 (А1йпсЕ), в растворе диметилформамида в присутствии основания, такого как карбонат цезия, и по выбору в присутствии каталитического количества иодида калия, при этом получают тиоэфир 29.16. Метиловый эфир затем гидролизуют, как описано выше, и полученную карбоновую кислоту 29.17 превращают посредством реакций, представленных на схеме 3, в оксиран 29.18.
В качестве следущего примера методов (схема 29) представлен пример 2, в котором 3-гидроксифенилаланин 29.19 (Ийка) превращают в метиловый эфир 29.20 и затем защищают гидроксильную группу в феноле при взаимодействии с одним молярным эквивалентом трет-бутилхлордиметилсилана и имидазола в диметилформамиде, как описано в работе й. Ашег. СЕеш. 8ос, 94, 6190, 1972, при этом получают силиловый эфир 29.21. После превращения в сЕх-производиое 29.22, как описано выше, проводят десилилирование с использованием тетрабутиламмонийфторида в тетрагидрофуране, как описано в й. Ашег. СЕеш. 8ос, 94, 6190, 1972, при этом получают фенол 29.23. Гидроксильная группа в феноле затем взаимодействует с диалкилтрифторметансульфонилоксиметилфосфонатом 29.24, полученным, как описано в Тек. Ьекк., 1986, 27, 1477, в растворе диметилформамида в присутствии основания, такого как триэтиламин, при этом получают эфир 29.25. Метиловый эфир затем гидролизуют, как описано выше, и полученную карбоновую кислоту 29.26 превращают с использованием последовательности реакций, представленных на схеме 3, в оксиран 29.27. Применяя вышеуказанные методики, но с использованием вместо бромэтилфосфоната 29.15 или трифторметансульфонилоксиметилфосфоната 29.24 других бромалкил- или трифторметансульфонилоксиалкилфосфонатов 29.6 и/или других производных фенилаланина 29.1, получают соответствующие продукты 29.9.
- 409 008775
Схема 27
Метод
Η2Ν^ΟΟΟΗ СЬгЫН^СООН ΟΒζΝΗ^Α3, нр(0)(0Н1)сьгын.
ХЭ'вг х> 1^ВГ 27.4
27.1 27.2 27.3 27.5
Пример СЬгМН^М^1 НР(0)(ОВ>2
Н2М^СООН ΟΒζΝΗ^/^
’ό. 27.6 Ό.Γ 27.7 ЧХо,. д^он’ 27.8 О
Схема 28
Метод
ΟόζΝΗ..^ΟΟΟΗ СЬгЫН^СООН СЬгЫН^-СООН
1>ВГ Τβ-(ΟΗ2)Π4£Ρ(ΟΧΟΗ’)2 'ШЯ1О)гР(О)(СН2)Г1СН=СН2%^ МСН^РРХОВ^4·^
272 28.1 28.2 28.3
Пример
(СНг^РрКОН1^ сьгын^соон οοζνη^οοοη сьгмн^соон
28.5 28.7 28.8
О
- 410 008775
Схема 29
η2ν^οοοη Η2Ν^ΟΟΟΜο Н/^СООМе
'О*' Ί> ΥΥ!
29.1 Х = 0,8 29.2 29.3
СЬгЫН^СООМе
29.4
СЬгИН^СООМе
29.5
1л(СН;>)пР(О)(ОН1)2
СЬгЫН^СООМе 'ТГ^-^СНгЬПОХОЯЪя
29.7
η2ν^χοοη НгГк^СООМе НгЫ^,СООМе
От ΥΥ *
дат = адамантил
29.10 29.11 29.12
СЬгЫН^СООМе СЬгШ^СООМе
Пример 2
29.13 29.14
Н2М^СООН Η2Ν^,ΟΟΟΜβ Н^СООМе СЬгЫН^СООМе СЫИН^СООМе
29.19
СЬгЫН
ТГОСН2Р(О)(0Й<)г
29.24
29.20 2921 29.22 о 29.23
-СООМе СЬгМН^-СООН СЬгМН^х^·
29.25
- 411 008775
Получение фосфонатсодержащих производных тиофенола 10.1
На схемах 30-39 представлено получение фосфонатсодержащих производных тиофенола 10.1, которые используют, как описано выше (схемы 10 и 11) для получения промежуточных эфиров фосфонатов 2.
На схеме 30 показано получение производных тиофенола, в которых фосфонатный остаток присоединен непосредственно к фенильному кольцу. Согласно этой методике, галогензамещенный тиофенол 30.1 .защищают, как описано выше (схема 29), при этом получают замещенный продукт 30.2. Полеченный продукт затем конденсируют с диалкилфосфитом 30.3 в присутствии палладиевого катализатора. Получение арилфосфонатов при конденсации арилгалогенидов с диалкилфосфитами описано выше (схема 29). Защитную группу в тиоле затем удаляют, как описано выше, при этом получают тиол 30.4.
Например, 3-бромтиофенол 30.5 преращают в 9-флуоренилметнл-(Еш) производное 30.6 при взаимодействии с 9-флуоренилметилхлоридом и диизопропиламином в диметилформамиде, как описано в работе 1п!. .1. Рер!. Рго!ет Кез., 20, 434, 1982. Продукт затем взаимодействует с диалкилфосфитом 30.3, как описано для получения фосфоната 27.8 (схема 27), при этом получают эфир фосфоната 30.7. Ет-защитную группу затем удаляют при обработке продукта пиперидином в диметилформамиде при температуре окружающей среды, как описано в работе .1. СЫет. 8ос, СЫет. Сотт., 1501, 1986, при этом получают тиол 30.8.
Применяя вышесказанные методики, но с использованием вместо 3-бромтиофенола 30.5 других тиофенолов 30.1 и/или других диалкилфосфитов 30.3, получают соответствующие продукты 30.4.
На схеме 31 показан другой вариант получения тиофенолов, содержащих фосфонатную группу, присоединенную непосредственно к фенильному кольцу. Согласно этой методике галогензамещенный тиофенол 31.2, содержащий соответсвующую защитную группу, металлируют, например, при взаимодействии с магнием или по реакции трансметаллирования с алкиллитием, при этом получают металлированное производное 31.3. Последнее соединение взаимодействует с галогендиалкилфосфитом 31.4, при этом получают продукт 31.5; после удаления защитной группы получают тиофенол 31.6.
Например, 4-бромтиофенол 31.7 превращают в 8-трифенилметил (тритил) производное 31.8, как описано в книге Рго!ес!1уе Огоирз т Огдашс 8уп11ез1з, Ъу Т.^. Огеепе апй Р.О.М. ^и!з, №Иеу, 1991, р. 287. Продукт превращают в литиевое производное 31.9 при взаимодействии с бутиллитием в эфирном растворителе при низкой температуре, затем полученное литиевое соединение взаимодействует с дналкнлхлордналкнлфосфитом 31.10, при этом получают фосфонат 31.11. После удаления тритильной группы, например при обработке разбавленным раствором хлористоводородной кислоты в уксусной кислоте, как описано в работе .1. Огд. СЫет., 31, 1118, 1966, получают тиол 31.12.
Применяя вышеуказанные методики, но с использованием вместо бромсодержащего соединения 31.7 других галогенсодержащих соединений 31.2 и/или других галогендиалкилфосфитов 31.4, получают соответствующие тиолы 31.6.
На схема 32 показано получение фосфонатсодержащих тиофенолов, в которых фосфонатная группа присоединена через один атом углерода. Согласно этой методике, соответсвующим образом защищенный метнлзамещенный тиофенол бромируют в условиях свободно-радикальной реакции, при этом получают бромметильный продукт 32.1. Это соединение взаимодействует с диалкилфосфитом натрия 32.2 или триалкилфосфитом, при этом получают продукт замещения или перегруппировки 32.3, и после удаления защитных групп получают тиофенол 32.4.
Например, 2-метнлтнофенол 32.5 защищают превращением в бензоильное производное 32.6, как описано в книге Рго!ес!1уе Огоирз т Огдашс 8уп11ез1з, Ъу Т.^. Огеепе апй Р.О.М. ^и!з, №Иеу, 1991, р.298. Продукт взаимодействует с Ν-бромс.укцинимидом в этилацетате, при этом получают брометильный продукт 32.7. Это соединение взаимодействует с диалкилфосфитом натрия 32.2, как описано в работе .1. Мей. СЫет., 35, 1371, 1992, при этом получают продукт 32.8. В другом варианте, бромметильное соединение 32.7 превращают в фосфонат 32.8 по реакции Арбузова, например как описано в НапйЪ. ОгдапорЫозрЫогиз СЫет., 1992, 115. Согласно этой методике, бромметильное соединение 32.7 нагревают с триалкилфосфонатом Р(ОК')з при приблизительно 100°С, при этом получают фосфонат 32.8. После удаления защитных групп в фосфонате 32.8, например при обработке водным раствором аммиака, как описано в работе .1. Атег. СЫет. 8ос, 85, 1337, 1963, получают тиол 32.9.
Применяя вышеуказанные методики, но с использованием вместо бромметильного соединения 32.7 других бромметильных соединений 32.1 получают соответствующие тиолы 32.4.
На схеме 33 показано получение фосфонатсодержащих тиофенолов, в которых фосфонатная группа присоединена к фенильному кольцу через атом кислорода или серы. Согласно этой методике, соответствующий защищенный гидрокси- или тиозамещенный тиофенол 33.1 взаимодействует с диалкилгидроксиалкилфосфонатом 33.2 в условиях реакции Мицунобу, например, как описано в работе Огд. Кеас!., 1992, 42, 335, при этом получают продукт 33.3. После удаления защитных групп получают О- или 8-связанный продукт 33.4.
Например, субстрат 3-гидрокситиофенол 33.5 превращают в монотритиловый эфир 33.6 при взаимодействии с одним эквивалентом тритилхлорида, как описано выше. Это соединение взаимодействует с диэтилазодикарбоксилатом, трифенилфосфином и диалкил-Егидроксиметилфосфонатом 33.7 в бензоле, как описано в работе 8уп11ез1з, 4, 327, 1998, при этом получают эфир 33.8. После удаления защитной тритильной группы, как описано выше, получают тиофенол 33.9.
Применяя вышеуказанные методики, но с использованием вместо фенола 33.5 других тиофенолов 33.1 или других диалкилфосфонатов 33.2 получают соответствующие тиолы 33.4.
На схеме 34 показано получение фосфонатсодержащих тиофенолов 34.4, в которых фосфонатная группа присоединена к фенильному кольцу через атом кислорода, серы или азота. Согласно этой методике, соответствующий защищенный О-, 8- или Ν-замещенный тиофенол 34.1 взаимодействует с активированным эфиром, например с трифторметансульфонатом диалкилгидроксиалкилфосфоната 34.2, при этом получают продукт 34.3. После удаления защитных групп получают тиол 34.4.
Например, 4-метиламинотиофенол 34.5 взаимодействует с одним эквивалентом ацетилхлорида, как описано в книге Рго!ес!1уе Огоирз т Огдашс 8уп11ез1з, Ъу Т.^. Огеепе апй Р.О.М. ^и!з, №11еу, 1991, р.298, при этом получают продукт 34.6. Это соединение затем взаимодействует, например, с диалкилтрифторметансульфонилметилфосфонатом 34.7, получение которого описано в работе Те!. Бей., 1986, 27, 1477, при этом получают продукт
- 412 008775 замещения 34.8. Предпочтительно использовать методику, в которой эквимолярные количества фосфоната 34.7 и амина 34.6 взаимодействуют в апротонном растворителе, таком как дихлорметан, в присутствии основания, такого как 2,6-лутидин, при температуре окружающей среды, при этом получают продукт 34.8. После удаления защитных групп, например, при обработке разбавленным водным раствором гидроксида натрия в течение 2 мин, как описано в работе I. Атег. СИет. 8ос, 85, 1337, 1963, получают тиол 34.9.
Применяя вышеуказанные методики, но с использованием вместо тиоамина 34.5 других фенолов, тиофенолов или аминов 34.1 и/или других фосфонатов 34.2, получают соответствующие продукты 34.4.
На схеме 35 показано получение фосфонатных эфиров, присоединенных к тиофенольному ядру через гетероатом или несколько атомов углерода (углеводородная цепь), с использованием реакции нуклеофильного замещения диалкилбромалкилфосфоната 35.2. Согласно этой методике соответсвующий защищенный гидрокси-, тио- или аминозамещенный тиофенол 35.1 взаимодействует с диалкилбромалкилфосфонатом 35.2, при этом получают продукт 35.3. После удаления защитных групп получают свободный тиофенол 35.4.
Например, 3-гидрокситиофенол 35.5 превращают в 8-тритилпроизводное 35.6, как описано выше. Это соединение затем взаимодействует, например, с диалкил-4-бромбутилфосфонатом 35.7, синтез которого описан в работе 8уп1Иез1з, 1994, 9, 909. Реакцию проводят в диполярном апротонном растворителе, например диметилформамиде, в присутствии основания, такого как карбонат калия, и по выбору в присутствии каталитического количества иодида калия при приблизительно 50°С, при этом получают продукт 35.8. После удаления защитных групп, как описано выше, получают тиол 35.9.
Применяя вышеуказанные методики, но с использованием вместо фенола 35.5 других фенолов, тиофенолов или аминов 35.1 и/или других фосфонатов 35.2, получают соответствующие продукты 35.4.
На схеме 36 показано получение фосфонатных эфиров, присоединенных к тиофенольному ядру через ненасыщенную или насыщенную углеводородную цепь. Эту связующую цепь получают по реакции Хека на палладиевом катализаторе, в ходе этой реакции олефиновый фосфонат 36.2 взаимодействует с ароматическим бромсодержащим соединением 36.1. Конденсация арилгалогенидов с олефинами по реакции Хека описана, например, в Адуапсед Огдашс СИет1з1гу, Еу Р.А. Сагеу апд К.1. 8ипдЪегд, Р1епит, 2001, р. 50311'и Асс. СИет. Кез., 12, 146, 1979. Конденсацию арилбромида и олефина проводят в полярном раствортеле, таком как диметилформамид или диоксан, в присутствии палладиевого(0) катализатора, такого как тетракис(трифенилфосфин)палладий (0) или палладиевого (II) катализатора, такого как ацетат палладия (II), и по выбору в присутствии основания, такого как триэтиламин или карбонат калия. Удаление защитной группы или гидрирование двойной связи с последующим удалением защитной группы приводит, соответственно, к получению ненасыщенного фосфоната 36.4 или насыщенного аналога 36.6.
Например, 3-бромтиофенол превращают в 8-Рт-производное 36.7, как описано выше, и это соединение взаимодействует с диалкил-1-бутенилфосфонатом 36.8, получение которого описано в работе I. Мед. СИет., 1996, 39, 949, в присутствии палладиевого(П) катализатора, например хлорид бис(трифенилфосфин)палладия(П), как описано в работе I. Мед. СИет., 1992, 35, 1371. Реакцию проводят в апротонном диполярном расторителе, таком как, например, диметилформамид, в присутствии триэтиламина при приблизительно 100°С, при этом получают конденсированный продукт 36.9. Удаление защитных групп, как описано выше, приводит затем к получению тиола 36.10. По выбору, образовавшийся вначале ненасыщенный фосфонат 36.9 восстанавливают, например, используя диимид, как описано выше, при этом получают насыщенный продукт 36.11, из которого после удаления защитных групп получают тиол 36.12.
Применяя вышеуказанные методики, но с использованием вместо бромсодержащего соединения 36.7 других бромсодержащих соединений 36.1 и/или других фосфонатов 36.2, получают соответствующие продукты 36.4 и 36.6.
На схеме 37 показано получение арилсвязанных фосфонатных эфиров 37.4 при конденсации бромбензола и фенилбороновой кислоты в присутствии палладиевого(0) или палладиевого(П) катализаторе, как описано в книге СотргеИепз1Уе Огдашс ТгапзГогтаЕопз, Еу К.С. Ьагоск, УСН, 1989, р. 57. Серозамещенную фенилбороновую кислоту 37.1 получают с использованием последовательности реакций металлирования и борирования защищенного бромзамещенного тиофенола, например, как описано, в работе I. Огд. СИет., 49, 5237, 1984. Реакция конденсации приводит к получению диарилпроизводного 37.3, после удаления защитных групп в котором получают тиол 37.4.
Например, 4-бромтиофенол защищают при взаимодействии с трет-бутилхлордиметилсиланом в присутствии основания, такого как имидазол, как описано в книге Рго!ес!1Уе Огоирз т Огдашс 8уп!Иез1з, Еу Т.^. Огеепе апд Р.О.М. ^и!з, №11еу, 1991, р.297, затем металлируют в присутствии бутиллития и борируют, как описано в I. Огдапоте!. СИет., 1999, 581, 82, при этом получают боронат 37.5. Это соединение взаимодействует с диэтил-4бромфенилфосфонатом 37.6, получение которого описано в работе I. СИет. 8ос, Регкт Тгапз., 1977, 2, 789, в присутствии тетракис(трифенилфосфин)палладия(0) и неорганического основания, такого как карбонат натрия, при этом получают продукт 37.7. После удаления защитных групп, например, при обработке фторидом тетрабутиламмония в безводном тетрагидрофуране получают тиол 37.8.
Применяя вышеуказанные методики, но с использованием вместо бороната 37.5 других боронатов 37.1 и/или других фосфонатов 37.2, получают соответствующие продукты 37.4.
На схеме 38 показано получение диалкилфосфонатов, в которых фосфонатный остаток присоединен к тиофенильной группе через цепь, содержащую ароматическое или гетероароматическое кольцо. Согласно этой методике, соответсвующий защищенный О-, 8- или Ν-замещенный тиофенол 38.1 взаимодействует с диалкилбромметилзамещенным арил- или гетероарилфосфонатом 38.2, полученным, например, по реакции Арбузова при взаимодействии эквимолярных количеств бис(бромметил)замещенного ароматического соединения и триалкилфосфита. После удаления защитных групп в продукте реакции 38.3 получают тиол 38.4. Например, 1,4-димеркаптобензол превращают в монобензоиловый эфир 38.5 при взаимодействии с одним молярным эквивалентом бензоилхлорида в присутствии основания, такого как пиридин. Монозащищенный тиол 38.5 затем взаимодействует, например, с диэтил-4(бромметил)фенилфосфонатом 38.6, получение которого описано в работе ТейаИедгоп, 1998, 54, 9341. Реакцию проводят в растворителе, таком как диметилформамид, в присутствии основания, такого как карбонат калия, при приблизительно 50°С. В полученном тиоэфире 38.7 удаляют защитные группы, как описано выше, при этом получают тиол 38.8.
- 413 008775
Применяя вышеуказанные методики, но с использованием вместо тиофенола 38.5 других фенолов, тиофенолов или аминов 38.1 и/или других фосфонатов 38.2, получают соответствующие продукты 38.4.
На схеме 39 показано получение фосфонатсодержащих тиофенолов, в которых присоединяемая фосфонатная группа образует кольцо с тиофенольной группой.
Согласно этой методике, соответствующий защищенный тиофенол 39.1, например индолин (в котором X-Υ означает (СН2)2), индол ^-Υ означает СН=СН) или тетрагидрохинолин ^-Υ означает (СН2)3), взаимодействует с диалкилтрифторметансульфонилоксиметилфосфонатом 39.2 в присутствии органического или неорганического основания, в полярном апротонном растворителе, таком как, например, диметилформамид, при этом получают эфир фосфоната 39.3. После удаления защитных групп, как описано выше, получают тиол 39.4. Получение серозамещенных индолинов описано в патенте ЕР 209751. Тиозамещенные иидолы, иидолииы и тетрагидрохинолины можно также получить из соответствующих гидроксизамещенных соединений, например, при термической перегруппировке диметилтиокарбамоиловых эфиров, как описано в работе б. Огд. СЬет., 31, 3980, 1966. Получение гидроксизамещенных индолов описано в работе 8уп., 1994, 10, 1018; получение гидроксизамещенных индолинов описано в работе Теб. Ьебб., 1986, 27, 4565, и получение гидроксизамещенных тетрагидрохинолинов описано в работах б. Неб. Сйет., 1991, 28, 1517 и б. Меб. СЬет., 1979, 22, 599. Тиозамещенные индолы, иидолииы и тетрагидрохииолииы можно также получить из соответствующих амино- и бромсоединений, соответственно, по реакции диазотирования, как описано в работе 8и1Гиг Ьеббегз, 2000, 24, 123, или при взаимодействии литийорганического или магнийорганического произодного с серой, как описано в Сотргейепзд'е Огдашс Еипсбюпа1 Огоир Ргерагабюпз, А.К. Ка1п1/ку е1а1., ебз, Регдатоп, 1995, Уо1. 2, р. 707. Например, 2,3-дигидро-1Н-индол-5-тиол 39.5, получение которого описано в патенте ЕР 209751, превращают в бензоиловый эфир 39.6, как описано выше, и эфир затем взаимодействует с трифторметансульфонатом 39.7 в условиях, описанных выше для получения фосфоната 34.8 (схема 34), при этом получают фосфонат 39.8. После удаления защитных групп, например при взаимодействии с разбавленным водным раствором аммиака, как описано выше, получают тиол 39.9.
Применяя вышеуказанные методики, но с использованием вместо тиола 39.5 других тиолов 39.1 и/или других трифлатов 39.2, получают соответствующие продукты 39.4.
Схема 30
Схема 31
Схема 32
Метод
№Р(О)(ОН1)г
СН2Вг
32.1
32.2
32.3
ЗН
)г С
32.4
11)г
Пример
32.9
- 414 008775
Схема 33
Схема 34
Схема 35
Метод [ЗН] ,
Вг(СН2)пР(О)(0Р*)2
35.2
Х(СН2)ЛР(ОХОЙ1)2
ΧίΟΗζΙηΡίΟχΟΑ1^
35.4
5Тг , Щг
ΒΓίΟΗ^ΡίΟχΟΒ1^ X ί а зн
0(СН2)4Р(О)(0К1)2
35.5
35.8
Схема 36
35.9
- 415 008775
Схема 37
Метод
8ΤΒϋΜ8
Пример
Схема 39
Ρίοχοη1
37.7
Схема 38
Пример
Пример
39.7
Н ТЮСН2Р(0)(ОН1)г г- --0° -^со
ЗЭ.5 39.6 ___
39.8
Получение фенилпиридилальдегидов 4.9, содержащих фосфонатные группы
На схемах 40 и 41 показаны методы получения 4-(2-пиридил)бензальдегидов 4.9, содержащих фосфонатные группы, которые используют для получения промежуточных эфиров фосфоновой кислоты 3а.
На схеме 40 показано получение бензальдегидов, замещенных в положении 4 группой бромзамещенного 2пиридина, и превращение бромзамещенных соединений в различные фосфонаты, присоединенные к пиридиновому кольцу или напрямую или через насыщенную или ненасыщенную алкиленовую цепь, или через гетероатом и алки леновую цепь.
Согласно этой методике, 4-формилфенилборонат 40.1 (Ьапса81ег 8уп1Ре818) конденсируют с дибромпиридином
40.2, при этом получают бромпиридилбензальдегид 40.3. Эквимолярные количества реагентов взаимодействуют в присутствии палладиевого катализатора, как описано выше (схема 4). Бромпиридин 40.3 затем взаимодействует с диалкилфосфитом 40.4 в присутствии палладиевого катализатора, как описано выше (схема 27), при этом получают эфир пиридилфосфоновой кислоты 40.5. Получение арилфосфонатов при конденсации арилбромидов и диалкилфосфитов описано в работе й. Мей. СРет., 35, 1371, 1992.
В другом варианте, бромпиридин 40.3 конденсируют с диалкилалкенилфосфонатом 40.6 в присутствии палладиевого катализатора, при этом, используя методики, описанные выше (схема 28), получают алкенилфосфонат 40.9. Олефиновую связь в продукте затем восстанавливают и получают насыщенный аналог 40.8. Реакцию восстановления проводят в присутствии катализатора, например, используя палладий на угле и водород или донор водорода, или химическим способом, например, используя диимид, полученный при обработке двунатриевой соли азодикарбоновой кислоты уксусной кислотой, как описано в работе й. Ат. СРет. 8ос, 83, 3725, 1961.
В другом варианте, бромпиридин 40.3, в котором атом брома находятся либо в 4, либо в 6 положении, превращают при взаимодействии с диалкилгидрокси-, меркапто- или аминоалкилфосфонатом 40.7 в эфир, тиоэфир или амин 40.10. Получение пиридиновых эфиров.тиоэфиров и аминов по реакциям замещения 2- или 4-бромпиридинов спиртами, тиолами и аминами описано, например в Не1егосус11с Сотроипй8, Уо1ите 3, К.А. АЪгатодйсР, ей., А11еу, 1975, р.597, 191, 41, соответственно. Эквимолярные количества реагентов взаимодействуют в полярном растворителе, таком как диметилформамид, при приблизительно 100°С в присутствии основания, такого как карбонат калия, при этом происходит реакция замещения.
- 416 008775
На схеме 40 в примере 1 показана конденсация 4-формилфенилбороновой кислоты 40.1 с 2,5дибромпиридином 40.11, используя методики, описанные выше, получают 4-(5-бром-2-ииридил)бензальдегид 40.12. Это соединение затем конденсируют, как описано выше, с диалкилфосфитом 40.4, при этом получают пиридилфосфонат 40.13.
Применяя вышеуказанные методики, но с использованием вместо 2,5-дибромпиридина 40.11 других дибромпиридинов 40.2 и/или других диалкилфосфитов 40.4, получают соответствующие продукты 40.5.
В другом варианте, представленном на схеме 40 в примере 2, фенилбороновую кислоту 40.1 конденсируют, как описано выше, с 2,4-дибромпиридином 40.14, при этом получают 4-(4-бром-2-пиридил)бензальдегид 40.15. Продукт затем взаимодействует с диалкилмеркаптоэтилфосфонатом 40.16, получение которого описано в ΖΗ. ОЪ8сйе1 КЫш., 1973, 43, 2364, при этом получают тиоэфир 40.17. Эквимолярные количества реагентов взаимодействуют в диметилформамиде при 80°С в присутствии карбоната калия, при этом происходит реакция замещения.
Применяя вышеуказанные методики, но с использованием вместо диалкилмеркаптоэтилфосфоната 40.16 других диалкилгидрокси-, меркапто- или аминоалкилфосфонатов 40.7, получают соответствующие продукты 40.10.
В другом варианте, представленном на схеме 40 в примере 3, 4-(5-бром-2-пиридил)бензальдегид 40.12 конденсируют с диалкилвинилфосфонатом 40.18, в присутствии палладиевого катализатора, как описано выше, при этом получают ненасыщенный фосфонат 40.19. По выбору продукт можно восстановить до насыщенного аналога 40.20, например, используя диимид, как описано выше.
Применяя вышеуказанные методики, но с использованием вместо бромальдегида 40.12 других бромальдегидов 40.3 и/или вместо диалкилвинилфосфоната 40.18 других диалкилалкенилфосфонатов 40.6, получают соответствующие продукты 40.8 и 40.9.
На схеме 41 показано получение 4-(2-пиридил)бензальдегидов, содержащих фосфонатную группу, присоединенную через алкиленовую цепь, содержащую атом азота. Согласно этой методике, формилзамещенный 2бромпиридин 41.2 конденсируют, как описано выше (схема 40), с 4-(гидроксиметил)фенилбороновой кислотой 41.1, полученной, как описано в Ма^ото^си^, 2001, 34, 3130, при этом получают 4-(2-пиридил)бензиловый спирт 41.3. Продукт затем взаимодействует с диалкиламиноалкилфосфонатом 41.4 в условиях восстановительного аминирования. Получение аминов по реакции восстановительного аминирования альдегидов описано выше (схема 24). Полученный бензиловый спирт 41.5 затем окисляют и получают соответствующий бензальдегид 41.6. Преращение спиртов в альдегиды описано, например, в СотргейепБ^е Огдашс Т^ап8Го^ша!^оп8, Ъу К.С. Ьагоск, УСН, 1989, р.604ГГ. Обычно, спирт взаимодействует с окисляющим агентом, таким как хлорхромат пиридиния, карбонат серебра или смесь диметилсульфоксид/уксусный ангидрид.
Реакцию проводят в инертном апротонном растворителе, таком как дихлорметан или толуол. Предпочтительно спирт 41.5 окисляют до альдегида 41.6 при взаимодействии с хлорхроматом пиридиния в дихлорметане.
Например, фенилбороновую кислоту 41.1 конденсируют с 2-бромпиридин-4-карбоксальдегидом 41.7, получение которого описано в работе Те!. Ье!Т, 2001, 42, 6815, при этом получают 4-(4-формил-2-ииридил)бензиловый спирт 41.8. Альдегид затем подвергают восстановительному аминированию при взаимодействии с диалкиламиноэтилфосфонатом 41.9, полученным, как описано в работе, Т Огд. Сйет., 2000, 65, 676, и в присутствии восстанавливающего агента, при этом получают амин 41.10. Последнее соединение затем окисляют, например, при обработке хлорхроматом пиридиния, при этом получают альдегидфосфонат 41.11.
Применяя вышеуказанные методики, но с использованием вместо бромпиридинальдегида 41.7 других альдегидов 41.2 и/или других диалкиламиноалкилфосфонатов 41.4, получают соответствующие продукты 41.6.
Схема 40
II ^-(сн2и2р(О)(он’)2
- 417 008775
Схема 41
Получение бифенилальдегидов 4.12, содержащих фосфонатные группы
На схемах 42-44 показаны методы получения бифенилальдегидов 4.12, содержащих фосфонатную группу, которые используют для синтеза эфиров фосфоновой кислоты 3Ь.
На схеме 42 показано получение бифенилальдегидов, содержащих фосфоновую группу, в которых фосфонатная группа присоединена к фенильному кольцу или напрямую, или через насыщенную или ненасыщенную алкиленовую цепь. Согласно этой методике, 4-формилбензолбороновая кислота 42.1 и дибромбензол 42.2 взаимодействуют в присутствии палладиевого катализатора, как описано выше, при этом получают бромбифенилальдегид 42.3. Альдегид затем конденсируют, как описано выше, с диалкилфосфитом 42.4, при этом получают эфир фосфоновой кислоты 42.5. В другом варианте, бромальдегид 42.3 конденсируют с диалкилалкенилфосфонатом 42.6, с использованием методик, описаппых выше, при этом получают алкенилфосфонат 42.8. По выбору, последнее соединение восстанавливают до получения насыщенного аналога 42.7.
Например, как показано на схеме 42 в примере 1, 4-формилбензолбороновую кислоту 42.1 конденсируют с 1,3дибромбензолом 42.9, при этом получают 3'-бром-4-формилбифенил 42.10. Это соединение затем взаимодействует, как описано выше, с диалкилфосфитом 42.4, при этом получают эфир бифенилфосфоновой кислоты 42.11.
Применяя вышеуказанные методики, но с использованием вместо 1,3-дибромбензола 42.9 других дибромбензолов 42.2 и/или других диалкилфосфитов 42.4, получают соответствующие продукты 42.5.
На схеме 42 приведен пример 2, согласно которому 4'-бромбифенил-4-альдегид 42.12 конденсируют с диалкил пропенилфосфонатом 42.13 (А1йпсБ) в присутствии палладиевого катализатора, при этом получают пропенилфосфонат 42.15. По выбору продукт восстанавливают, например, каталитическим гидрированием над палладиевым катализатором, и получают насыщенный продукт 42.16.
Применяя вышеуказанные методики, но с использованием вместо 4-бромбифенилальдегида 42.12 других бромфенилальдегидов и/или других алкенилфосфонатов 42.6, получают соответствующие продукты 42.7 и 42.8.
На схеме 43 показано получение бифенилфосфонатов, в которых фосфонатная группа присоединена через один атом углерода или гетероатом О, 8 или Ν и алкиленовую цепь. Согласно этой методике, бромтолуол 43.2 конденсируют с 4-формилбензолбороновой кислотой 43.1, при этом получают метилзамещенный бифенилальдегид 43.3. Продукт затем подвергают свободно-радикальному бромированию и получают бромметильное соединение 43.4. Превращение ароматических метильных групп в соответствующий бензилбромид описано в СошргеБеп81Уе Огдашс Тгап8Гогша!юп8, Ьу К.С. Ьагоск, УСН, 1989, р.313. Превращение проводят, например, используя бром, Νбромсукцинимид, четырехбромистый углерод или бромтрихлорметан. Реакцию проводят в инертном органическом растворителе, таком как четыреххлористый углерод, этилацетат и т.п., при температуре кипения растворителя, по выбору в присутствии инициатора, такого как дибензоила пероксид. Предпочтительно превращение метилпроизводного 43.3 в бромметилпроизводное 43.4 проводят в присутствии одного молярного эквивалента Ν-бромсукцинимида при кипячении с обратным холодильником в четыреххдористом углероде. Бромметилпроизводное затем взаимодействует с диалкилфосфонатом натрия 43.5, при этом получают фосфонат 43.6. Реакцию замещения проводят в инертном растворителе, таком как тетрагидрофуран, при температуре от температуры окружающей среды до температуры кипения растворителя, как описано в работе I. Мей. СБеш., 1992, 35, 1371.
В другом варианте бромметилпроизводное 43.4 взаимодействует с диалкилгидрокси-, меркапто- или аминоалкилфосфонатом 43.7, при этом получают соответствующий эфир, тиоэфир или аминоалкилфосфонат 43.8. Реакцию проводят в полярном органическом растворителе, таком как диметилформамид, ацетонитрил и т.п., при температуре от температуры окружающей среды до 80°С в присутствии неорганического или органического основания. Для получения эфиров 43.8, в которых X означает О, использую сильное основание, такое как гидрид натрия или трет
- 418 008775 бутоксид калия. Для получения тиоэфиров или аминов 43.8 используют основание такое, как карбонат цезия, диметиламинопиридин или диизопропилэтиламин.
На схеме 43, пример 1, показана реакция конденсации 4-формилбензолбороновой кислоты 43.1 с 3бромтолуолом 43.9, при этом получают 3'-метилбифенил-4-альдегид 43.10. Это соединение затем взаимодействует с Ν-бромсукцинимидом, как описано выше, при этом получают бромметилпроизводное 43.11. Продукт взаимодействует с диалкилфосфонатом натрия 43.5, при этом получают эфир фосфоновой кислоты 43.12.
Применяя вышеуказанные методики, но с использованием вместо 3-бромтолуола 43.9 других бромтолуолов
43.2, получают соответствующие продукты 43.6.
На схеме 43, пример 2, показана реакция свободно-радикального бромирования 4-метилбифенил-4-альдегида и получения 4'-бромметилбифенил-4-альдегида 43.14. Продукт затем взаимодействует в растворе ацетонитрила при 70°С с одним молярным эквивалентом диалкиламиноэтилфосфоната 43.15, получение которого описано в работе .1. Огд. СЬет., 2000, 65, 676, и карбонатом цезия, при этом получают амин 43.16.
Применяя вышеуказанные методики, но с использованием вместо аминоэтилфосфоната 43.15 других гидрокси-, меркапто- или аминоалкилфосфонатов 43.7, и/или других бифенилальдегидов 43.3, получают соответствующие продукты 43.8.
На схеме 44 показано получение бифенилфосфонатов 44.3, в которых фосфонатная группа присоединена через гетероатом и алкиленовую цепь. Согласно этой методике гидрокси-, меркапто- или аминозамещенный бифенилальдегид 44.1 взаимодействует с диалкилбромалкилфосфонатом 44.2, при этом получают продукт алкилирования 44.3. Реакцию проводят между эквимолярными количествами реагентов в полярном органическом растворителе, таком как диметилформамид и т.п., при температуре от температуры окружающей среды до 80°С в присутствии основания, такого как карбонат калия, и по выбору в присутствии каталитического количества неорганического иодида, такого как иодид калия.
Например, 3'-гидроксибифенил-4-альдегид 44.4 взаимодействует с диалкилбромэтилфосфонатом 44.5 (А1йпсЬ) и карбонатом калия в диметилформамиде при 80°С, при этом получают эфир 44.6.
Применяя вышеуказанные методики, но с использованием вместо 3'-гидроксибифенил-4-альдегида 44.4 других гидрокси-, меркапто- или аминобифенил-4-альдегидов 44.1, и/или других бромалкилфосфонатов 44.2, получают соответствующие продукты 44.3.
Получение бензальдегидов 4.14, содержащих фосфонатные группы.
На схемах 45-48 показаны методы получения бензальдегидфосфонатов 4.14, которые используют для синтеза эфиров фосфоновой кислоты 3 г.
На схеме 45 показано получение бензальдегидфосфонатов 45.3, в которых фосфонатная группа присоединена через алкиленовую цепь, содержащую атом азота. Согласно этой методике, бензолдиальдегид 45.1 взаимодействует с одним молярным эквивалентом диалкиламиноалкилфосфоната 45.2 в условиях восстановительного аминирования, как описано выше на схеме 24, при этом получают фосфонат 45.3.
Например, бензол-1,3-диальдегид 45.4 взаимодействует с диалкиламинопропилфосфонатом 45.5 (Асгоз) и триацетоксиборгидридом натрия, при этом получают продукт 45.6.
Применяя вышеуказанные методики, но с использованием вместо бензол-1,3-дикарбоксальдегида 45.4 других бензолдиальдегидов 45.1, и/или других фосфонатов 45.2, получают соответствующие продукты 45.3.
На схеме 46 показано получение бензальдегидфосфонатов, в которых фосфонатная группа присоединена напрямую к бензольному кольцу или через насыщенную или ненасыщенную углеродводородную цепь. Согласно этой методике, бромбензальдегид 46.1 конденсируют с диалкилалкенилфосфонатом 46.2 над палладиевым катализатором, как описано выше, при этом получают алкенилфосфонат 46.3. По выбору продукт восстанавливают, как описано выше, и получают насыщенный эфир фосфоновой кислоты 46.4. В другом варианте, бромбензальдегид конденсируют, как описано выше, с диалкилфосфитом 46.5, при этом получают формилфенилфосфонат 46.6.
Например, как показано в примере 1,3-бромбензальдегид 46.7 конденсируют с диалкилпропенилфосфонатом 46.8, при этом получают пропенилпроизводное 46.9. По выбору продукт восстанавливают и получают пропилфосфонат 46.10.
Применяя вышеуказанные методики, но с использованием вместо 3-бромбензальдегида 46.7 других бромбензальдегидов 46.1, и/или других алкенилфосфонатов 46.2, получают соответствующие продукты 46.3 и 46.4.
В другом варианте, как показано в примере 2, 4-бромбензальдегид 46.11 конденсируют с диалкилфосфитом 46.5, при этом получают 4-формилфенилфосфонат 46.12.
Применяя вышеуказанные методики, но с использованием вместо 4-бромбензальдегида 46.11 других бромбензальдегидов 46.1, получают соответствующие продукты 46.6.
На схеме 47 показано получение формилфенилфосфонатов, в которых фосфонатная группа присоединена через алкиленовые цепи, содержащие два гетероатома О, 8 или Ν. Согласно этой методике, формилфенокси-, фенилтио- или фениламиноалканол, алкантиол или алкиламин 47.1 взаимодействует с эквимолярным количеством диалкилгалоидалкилфосфоната 47.2, при этом получают фенокси-, фенилтио- или фениламинофосфонат 47.3. Реакцию алкилирования проводят в полярном органическом растворителе, таком как диметилформамид или ацетонитрил, в присутствии основания. Тип используемого основания зависит от природы нуклеофила 47.1. В случае, когда Υ означает О, используют сильное основание, такое как гидрид натрия или гексаметилдисилазид лития. В случае, когда Υ означает О или Ν, используют основание, такое как карбонат цезия или диметиламинопиридин.
Например, 2-(4-формилфенилтио)этанол 47.4, полеченный, как описано в работе Масгото1еси1ез, 1991, 24, 1710, взаимодействует с одним молярным эквивалентом диалкилиодметилфосфоната 47.5 (Ьапсазйег) в ацетонитриле при 60°С, при этом получают эфир 47.6.
Применяя вышеуказанные методики, но с использованием вместо карбинола 47.4 других карбинолов, тиолов или аминов 47.1, и/или других галогеналкилфосфонатов 47.2, получают соответствующие продукты 47.3.
На схеме 48 показано получение формилфенилфосфонатов, в которых фосфонатная группа присоединена к бензольному кольцу через ароматическое или гетероароматическое кольцо. Согласно этой методике, 4формилбензолбороновую кислоту 43.1 конденсируют, как описано ранее, с одним молярным эквивалентом дибро
- 419 008775 марена 48.1, в котором группа Аг означает ароматическую или гетероароматическую группу. Продукт 48.2 затем конденсируют, как описано выше (схема 46) с диалкилфосфитом 40.4, при этом получают фосфонат 48.3.
Например, 4-формилбензолбороновую кислоту 43.1 конденсируют с 2,5-дибромтиофеном 48.4, при этом получают фенилтиофен 48.5. Это соединение затем взаимодействует с диалкилфосфитом 40.4, при этом получают тиенилфосфонат 48.6.
Применяя вышеуказанные методики, но с использованием вместо дибромтиофена 48.4 других дибромаренов 48.1, получают соответствующие продукты 48.3.
Схема 42
Схема 43
ΗΧίΟΗ^ηΡίΟχΟΡ^
43.7
Х»О, 8, ΝΗ,Ν-алклл .4
Пример 1
- 420 008775
Метод
Схема 44
Схема 45
Метод
Н2М(СН2)ПР(О)(ОН1)2 сно
45.1
Пример
СНО
сно
45.2
45.5
СНО
45.3
Н21Ч(СН2)3Р(О)(ОВ1)2
сно
Схема 46 )„Р(О)(ОН1)2
11)2
СНО
46.1
46.2
СНг=СН(СН2)пР(О)(ОА1
=СН(СН2)ПР(О)(ОН1)2
СНО
46.3
НР(О)(ОЙ1)2
46.5 [Р^Р(О)(ОА1)2
СНО
46.6
гР(О)(ОН1)г
СНО
46.4
Пример 1
СНО
46.7
Пример 2
Вг ф сно
46.11
Вг
46.8
СНг=СНСН2Р(О)(ОН1)2
СНО
46.9
СНжСНСНгР(О)(ОВ1)2
СНО
46.10 (СН^ОДОВ^
НР(О)(ОН1)й
46.5
46.12
- 421 008775
Схема 47
Схема 48
Получение циклогексанкарбоксальдегидов 4.16, содержащих фосфоновую группу
На схемах 49-52 показаны методы получения циклогексанкарбоксальдегидфосфонатов 4.16, которые используют для синтеза эфиров фосфоновой кислоты 3с.
На схеме 49 представлено получение циклогексилфосфонатов, в которых фосфонатная группа присоединена через атома азота и алкиленовую цепь. Согласно этой методике, циклогесандикарбоксальдегид 49.1 взаимодействует с одним молярным эквивалентом диалкиламиноалкилфосфоната 49.2 в условиях восстановительного аминирования, как описано выше, при этом получают фосфонат 49.3.
Например, циклогексан-1,3-диальдегид 49.4, получение которого описано в работе .1. Масгото1. 8сй. СБет., 1971, 5, 1873, взаимодействует с диалкиламинопропилфосфонатом 49.5 (Асгоз) и одним молярным эквивалентом триацетоксиборгидрида натрия, при этом получают фосфонат 49.6.
Применяя вышеуказанные методики, но с использованием вместо циклогексан-1,3-диальдегида 49.4 других циклогександиальдегидов 49.1, и/или других аминоалкилфосфонатов 49.2, получают соответствующие продукты
49.3.
На схеме 50 представлено получение циклогексилфосфонатов, в которых фосфонатная группа присоединена через винильную или этиленовую группу и фенильное кольцо. Согласно этой методике, винилзамещенный циклогексанкарбоксальдегид 50.1 конденсируют в присутствии палладиевого катализатора, как описано выше (схема 36), с диалкилбромфенилфосфонатом 50.2, при этом получают фосфонат 50.3. По выбору продукт восстанавливают и получают этиленсвязанный аналог 50.4. Реакцию восстановления проводят в присутствии катализатора, например, используя водород в присутствии палладиевого катализатора, или химическим методом, например, используя диимид.
Например, 4-винилциклогексанкарбоксальдегид 50.5, получение которого описано в заявке АО 9935822, конденсируют с диалкил-3-бромфенилфосфонатом 50.6, полученным, как описано в работе .1. СБет. 8ос, Регкт Тгапз., 1977, 2, 789, при этом получают конденсированный продукт 50.7. Продукт затем восстанавливают диимидом, полученным при обработке двунатриевой соли азодикарбоновой кислоты уксусной кислотой, как описано в работе .1. Аш. СБет. 8ос, 83, 3725, 1961, при этом получают насыщенный продукт 50.8.
Применяя вышеуказанные методики, но с использованием вместо 4-винилциклогексанкарбоксальдегида 50.5 других винилциклогексанкарбоксальдегидов 50.1, и/или других бромфенилфосфонатов 50.2, получают соответствующие продукты 50.3 и 50.4.
На схеме 51 представлено получение циклогексилфосфонатов, в которых фосфонатная группа присоединена через алкиленовую цепь, содержащую атом кислорода. Согласно этой методике, гидроксиметилзамещенный циклогексанкарбоксальдегид 51.1 взаимодействует в присутствии сильного основания, такого как гидрид натрия или третбутоксид лития, с одним молярным эквивалентом диалкилбромалкилфосфоната 51.2, при этом получают фосфонат
51.3. Реакцию алкилирования проводят в полярном органическом растворителе, таком как диметилформамид, тетра
- 422 008775 гидрофуран или ацетонитрил, от температуры окружающей среды до приблизительно 60°С.
Например, 3-(гидроксиметил)циклогексанкарбоксальдегид 51.4, полученный как описано в заявке АО 0107382, обрабатывают одним молярным эквивалентом гидрида натрия в тетрагидрофуране при 50°С и одним молирным эквивалентом диалкилбромэтилфосфоната 51.5 (А1йпсР), при этом получают продукт алкилирования 51.6.
Применяя вышеуказанные методики, но с использованием вместо 3-(гидроксиметил)циклогексанкарбоксальдегида 51.4 других гидроксиметилциклогексанкарбоксальдегидов 51.1, и/или других бромалкилфосфонатов 51.2, получают соответствующие продукты 51.3.
На схеме 52 представлено получение циклогексилфосфонатов, в которых фосфонатная группа присоединена напрямую к кольцу циклогексана. Согласно этой методике, гидроксизамещенный циклогексанкарбоксальдегид 52.1 превращают в соответствующее бромпроизводное 52.2. Превращение спиртов в соответствующие бромиды описано, например, в СотргеРеп81де Огдашс Тгап8Гогтайоп8, Ъу К.С. Ьагоск, УСН, 1989, р.354ГГ и р.356ГГ. Превращение проводят при обработке спирта бромистоводородной кислотой или при взаимодействии с гексабромэтаном и трифенилфосфином, как описано в работе 8уп!Ре818, 139, 1983. Полученное бромпроизводноее 52.2 затем подвергают реакции Арбузова при обработке триалкилфосфитом 52.3 при приблизительно 100°С. Получение фосфонатов по реакции Арбузова описано в НапйЪ. ОгдапорРо8рРоги8 СРет., 1992, 115.
Например, 4-гидроксициклогексанкарбоксальдегид 52.5 взаимодействует с одним молярным эквивалентом гексабромэтана и трифенилфосфина в дихлорметане, при этом получают 4-бромциклогесанкарбоксальдегид 52.6. Продукт нагревают при 100°С в смеси с триалкилфосфитом 52.3 и получают циклогексилфосфонат 52.7.
Применяя вышеуказанные методики, но с использованием вместо 4-(гидроксиметил)циклогексанкарбоксальдегида 52.5 других гидроксизамещенных циклогексанкарбоксальдегидов 52.1, получают соответствующие продукты 52.4.
Получение хинолин-2-карбоновых кислот 19а.1, содержащих фосфонатные группы или их предшественник
На схемах 19а-19й используют хинолин-2-карбоновую кислоту 19а.1, в которой заместитель А означает 1ткР(О)(ОК')2 или ее предшественник [ОН], [8Н], Вг.
Некоторые соответственно замещенные хинолин-2-карбоновых кислот являются коммерческими препаратами или описаны в химической литературе. Например, получение 6-гидрокси-, 6-амино- и 6-бромхинолин-2-карбоновых кислот описано, соответственно, в БЕ 3004370, .1. Не!. СРет., 1989, 26, 929 и 3. БаЪе11ей Сотр. КайюрРагт., 1998,41,1103, получение 7-аминохинолин-2-карбоновой кислоты описано в работе 3. Ат. СРет. 8ос, 1987, 109, 620. Соответственно замещенные хинолин-2-карбоновые кислоты можно получать по методикам, известным специалистам в данной области техники. Синтез различных замещенных хинолинов описан, например, в СРет181ту оГ Не!егосус11с Сотроипй8, Уо1. 32, С. Йопе8, ей., А11еу, 1977, р. 93ГГ. Хинолин-2-карбоновые кислоты можно получать по реакции Фридландера, которая описана в СРет18!гу оГ Не!егосус11с Сотроипй8, Уо1.4, К.С. Е1йегйе1й, ей., А11еу, 1952, р.204.
На схеме 53 показано получение хинолин-2-карбоновых кислот по реакции Фридландера и дальнейшие превращения полученных продуктов. Согласно этой последовательности реакций, замещенный 2-аминобензальдегид 53.1 взаимодействует с эфиром алкилпировиноградной кислоты 53.2 в присутствии органического или неорганического основания, при этом получают замещенный эфир хинолин-2-карбоновой кислоты 53.3. Гидролиз этого эфира, например, водным раствором основания приводит затем к получению соответствующей карбоновой кислоты 53.4. Карбоновая кислота 53.4, в которой X означает ЫН2, может быть превращена в соответствующие соединения 53.6, в которых Ζ означает ОН, 8Н или Вг. Последнее превращение проводят по реакции диазотирования. Превращение ароматических аминов в соответствующие фенолы и бромиды по реакции диазотирования описано, соответственно, в 8уп1Ре!ю Огдашс СРет18!гу, К.В. Аадпег, Н.Б. Ζоок, А11еу, 1953, р.167 и р.94; превращение аминов в соответствующие тиолы описано в работе 8и1Гиг Бей., 2000, 24, 123. Амин сначала превращают в соль диазония по реакции с азотистой кислотой. Соль диазония, предпочтительно тетрафторборат диазония, затем нагревают в водном растворе, например, как описано в Огдашс Бипсйопа1 Сгоир Ргерагайоп8, Ъу 8.К. 8апй1ег апй А. Каго, Асайетю Рге88, 1968, р.83, при этом получают соответствующий фенол 53.6, в котором X означает ОН, в другом варианте, соль диазония взаимодействует в водном растворе с бромидом меди и бромидом лития, как описано в Огдашс Бипсйопа1 Сгоир Ргерага!юп8, Ъу 8.К. 8апй1ег апй А. Каго, Асайетю Рге88, 1968, р.138, при этом получают соответствующее бромпроизводное 53.6, в котором Υ означает Вг. В другом варианте, тетрафторборат диазония взаимодействует в ацетонитриле в смесис с ионообменной смолой, содержащей сульфгидрильные ионы, как описано в работе 8и1Гиг Бей., 2000, 24, 123, при этом получают тиол 53.6, в котором Υ означает 8Н. По выбору в реакциях диазотирования, описанных выше, вместо карбоновых кислот 53.5 можно использовать эфиры карбоновых кислот 53.3.
Например, 2,4-диаминобензальдегид 53.7 (Арт СРетюаБ) взаимодействует с одним молярным эквивалентом метилпирувата 53.2 в метаноле в присутствии основания, такого как пиперидин, при этом получают метил-7аминохинолин-2-карбоксилат 53.8. Щелочной гидролиз этого продукта с использованием одного молярного эквивалента гидроксида лития в водном метаноле приводит к получению карбоновой кислоты 53.9. Аминозамещенную карбоновую кислоту затем превращают в тетрафторборат диазония 53.10 по реакции с нитритом натрия и тетрафторборной кислотой. Соль диазония нагревают в водном растворе и получают 7-гидроксихинолин-2-карбоновую кислоту 53.11, в которой Ζ означает ОН. В другом варианте тетрафторборат диазония нагревают в водном органическом растворе с одним молярным эквивалентом бромида меди и бромида лития и получают 7-бромхинолин-2карбоновую кислоту 53.11, в которой X означает Вг. В другом варианте тетрафторборат диазония 53.10 взаимодействует в ацетонитриле в смеси с сульфгидрильной формой ионно-обменной смолы, как описано в работе 8и1Гиг Бей., 2000, 24, 123, при этом получают 7-меркаптохинолин-2-карбоновую кислоту 53.11, в которой Ζ означает 8Н.
Применяя вышеуказанные методики, но с использованием вместо 2,4-диаминобензальдегида 53.7 других аминобензальдегидов 53.1, получают соответствующие амино-, гидрокси-, бром- или меркаптозамещенные хинолин-2карбоновые кислоты 53.6. Различные замещенные хинолинкарбоновые кислоты и эфиры можно превращать, как описано ниже (схемы 54-56), в фосфонатсодержащие производные.
- 423 008775
Метод
Схема 49
СНО
49.3
Н2М(СН2)пР(О)(Ов’)2
ΟΗ2ΝΗ(0Η2)2Ρ(Ο)(ΟΗ1)2
49.5
Схема 50 )„Р(О)(ОВ1)2
Метод
Н2Ы(СН2)3Р(О)(ОН’)2
Схема 51
СНО
51.1
51.2
Вг(СН2)пР(О)(ОВ1)2
СНО
51.3 )ПР(О)(ОВ1)2
Пример
он г
ВгССНгЫОХОН1).
Схема 52
СНО СНО
52.1 52.2
Пример
ОН Вг
Схема 53
- 424 008775
На схеме 54 показано получение хинолин-2-карбоновых кислот, содержащих фосфонатный остаток, присоединенный к хинолиновому кольцу через атом кислорода или серы. Согласно этой методике, аминозамещенный эфир хинолин-2-карбоновой кислоты 54.1, превращают по реакции диазотирования, как описано выше (схема 53), в соответствующий фенол или тиол 54.2. Последнее соединение затем взаимодействует с диалкилгидроксиметилфосфонатом 54.3 в условиях реакции Мицунобу, при этом получают эфир фосфоновой кислоты 54.4. Получение ароматических эфиров по реакции Мицунобу описано, например, в СотргеЕепзтуе Огдашс ТгапзГогтайопз, Ьу К.С. Ьагоск, УСН, 1989, р.448 и Лйуапсей Огдашс СЕет1з!гу, Раг! В, Ьу Г.Л. Сагеу апй К.1. 8ипйЬегд, Р1епит, 2001, р. 153-4. Фенол или тиофенол взаимодействуют с спиртовым компонентом в апротонном растворителе, таком как, например, тетрагидрофуран, в присутствии диалкилазодикарбоксилата и триарилфосфина, при этом получают тиоэфир 54.5. Основный гидролиз эфирной группы, например, в присутствии одного молярного эквивалента гидроксида лития в водном метаноле, приводит к получению карбоновой кислоты 54.6.
Например, метиловый эфир 6-амино-2-хинолинкарбоновой кислоты 54.7, полученный как описано в работе I. Не!. СЕет., 1989, 26, 929, превращают по реакции диазотирования, описанной выше, в метиловый эфир 6меркаптохинолин-2-карбоновой кислоты 54.8. Это вещество взаимодействует с диалкилгидроксиметилфосфонатом
54.9 (Л1йпсЕ) в присутствии диэтилазодикарбоксилата и трифенилфосфина в растворе тетрагидрофурана, при этом получают тиоэфир 54.10. Основный гидролиз позволяет получить карбоновую кислоту 54.11.
Применяя вышеуказанные методики, но с использованием вместо 6-амино-2-хинолинкарбоновой кислоты 54.7 других эфиров аминохинолинкарбоновой кислоты 54.1, и/или других диалкилгидроксиметилфосфонатов 54.3, получают соответствующие эфиры фосфоновой кислоты 54.6.
На схеме 55 показано получение хинолин-2-карбоновых кислот, содержащих фосфонатный остаток, присоединенный к хинолиновому кольцу через насыщенную или ненасыщенную углеродводородную цепь. Согласно этой методике, бромзамещенный эфир хинолинкарбоновой кислоты 55.1 конденсируют в присутствии палладиевого катализатора по реакции Хека с диалкилалкенилфосфонатом 55.2. Конденсация арилгалогенидов с олефинами по реакции Хека описана, например, в Лйуапсей Огдашс СЕет1з1гу, Ьу Г.Л. Сагеу апй К.1. 8ипйЬегд, Р1епит, 2001, р.503ГГ. Арилбромид и олефин взаимодействуют в полярном растворителе, таком как диметилформамид или диоксан, в присутствии катализатора на основе палладия(0), такого как тетракис(трифенилфосфин)палладий(0), или катализатора на основе палладия(П), такого как ацетат палладия(П), по выбору в присутствии основания, такого как триэтиламин или карбонат калия. Таким образом, конденсация бромсодержащего соединения 55.1 и олефина 55.2 по реакции Хека приводит к образованию олефинового эфира 55.3. Гидролиз, например, по реакции с гидроксидом лития в водном метаноле или обработкой эстеразой из печени свиньи, приводит к образованию карбоновой кислоты 55.4. По выбору ненасыщенную карбоновую кислоту 55.4 можно восстановить и получить насыщенный аналог 55.5. Реакцию восстановления можно провести химическим способом, например, используя диимид, как описано в СотргеЕепз1Уе Огдашс ТгапзГогтайопз, Ьу К.С. Ьагоск, УСН, 1989, р.5.
Например, метиловый эфир 7-бромхинолин-2-карбоновой кислоты 55.6, полученный как описано в работе I. ЬаЬе11ей Сотр. КайюрЕагт., 1998, 41, 1103, взаимодействует в диметилформамиде при 60°С с диалкилвинилфосфонатом 55.7 (Л1йпсЕ) в присутствии 2 мол.% тетракис(трифенилфосфин)палладия и триэтиламина, при этом получают конденсированный продукт 55.8. Продукт затем взаимодействует с гидроксидом лития в водном тетрагидрофуране и получают карбоновую кислоту 55.9. Последнее соединение взаимодействует с диимидом, полученным основным гидролизом диэтилазодикарбоксилата, как описано в работе Лиде\у. СЕет. 1п!. Ей., 4, 271, 1965, и получают насыщенный продукт 55.10.
Применяя вышеуказанные методики, но с использованием вместо метилового эфира 6-бром-2-хинолинкарбоновой кислоты 55.6 других эфиров бромхинолинкарбоновой кислоты 55.1, и/или других диалкилалкенилфосфонатов 55.2, получают соответствующие эфиры фосфоновой кислоты 55.4 и 55.5.
На схеме 56 показано получение хинолин-2-карбоновых кислот 56.5, содержащих фосфонатный остаток, присоединенный к хинолиновому кольцу через атома азота и алкиленовую цепь. Согласно этой методике, метиловый эфир аминохинолин-2-карбоновой кислоты 56.1 взаимодействует с фосфонатальдегидом 56.2 в условиях восстановительного аминирования, при этом получают аминоалкил 56.3. Получение аминов по реакции восстановительного аминирования описано, например, в СотргеЕепз1Уе Огдашс ТгапзГогтайопз, Ьу К.С. Ьагоск, УСН, 1989, р.421 и Лйуапсей Огдашс СЕет1з!гу, Раг! В, Ьу Ь.Л. Сагеу апй К.1. 8ипйЬегд, Р1епит, 2001, р.269. Согласно этой методике, амин взаимодействует с альдегидом или кетоном в присутствии восстанавливающего агента, такого как, например, боран, цианоборгидрид натрия, триацетоксиборгидрид натрия или диизобутилалюминий гидрид, по выбору в присутствии кислоты Льюиса, такой как тетраизопропоксид титана, как описано в работе I. Огд. СЕет., 55, 2552, 1990. Эфир 56.4. затем гидролизуют и получают свободную карбоновую кислоту 56.5.
Например, метиловый эфир 7-аминохинолин-2-карбоновой кислоты 56.6, полученный как описано в работе I. Атег. СЕет. 8ос, 1987, 109, 620, взаимодействует с диалкилформилметилфосфонатом 56.7 (Аигога) в метаноле в присутствии боргидрида натрия, при этом получают продукт алкилирования 56.8. Эфир затем гидролизуют, как описано выше, и получают карбоновую кислоту 56.9.
Применяя вышеуказанные методики, но с использованием вместо формилметилфосфоната 56.2 других формилалкилфосфонатов и/или других аминохинолинов 56.1, получают соответствующие продукты 56.5.
Взаимопревращения фосфонатов типа К-11пк-Р(О)(ОК1)2, К-11пк-Р(О)(ОК1)(ОИ) и К-1шк-Р(О)(ОИ)2
На схемах 1-56 представлены схемы синтеза эфиров фосфоновой кислоты общей структуры К-11пк-Р(О)(ОК1)2, в которой группы К1 могут быть одинаковыми или различными, а их структура определена в формулах 1. Группы К1, присоединенные к эфирам фосфоновой кислоты 1-7, или к их предшественникам, можно изменять с использованием известных химических реакций. Реакции взаимопревращения фосфонатов представлены на схеме 57. В соединениях 1-7 либо в их предшественниках группа К на схеме 57 представляет подструктуру, к которой присоединено звено К11пк-Р(О)(ОК1)2. В соединениях предшественниках либо в эфирах 1-7 группу К1 можно изменять с использованием описанных ниже методик. Способы, используемые для превращений данного фосфоната, зависят от природы заместителя К1. Синтез и гидролиз эфиров фосфоновой кислоты описан в книге Огдашс РЕозрЕогоиз Сотроипйз, О.М. Козо1ароГГ, Ь. Маегг, ейз, А11еу, 1976, р. 9ГГ.
- 425 008775
Превращение диэфира фосфоновой кислоты 57.1 в соответствующий моноэфир фосфоновой кислоты 57.2 (схема 57, реакция 1) может быть выполнено с помощью ряда методов. Например, эфир 57.1, в котором К1 означает аралкильную группу, такую как бензил, превращают в моноэфир 57.2 при взаимодействии с третичным органическим основанием, таким как диазабициклооктан (БАВСО) или хинуклидин, как описано в работе б. Огд. СНет., 1995, 60, 2946. Реакцию проводят в инертном углеводородном растворителе, таком как толуол или ксилол, при приблизительно 110°С.
Превращение диэфира 57.1, в котором К1 означает арильную группу, такую как фенил, или алкенильную группу, такую как аллил, в моноэфир 57.2, осуществляют при обработке эфира 57.1 основанием, таким как водный гидроксид натрия в ацетонитриле или гидроксид лития в водном тетрагидрофуране.
Диэфиры фосфоновой кислоты 57.1, в которых одна из групп К1 означает аралкильную группу, такую как бензил, и другая означает алкил, могут быть превращены в моноэфиры 57.2, в которых К1 означает алкил, при гидрировании, например, с использованием в качестве катализатора палладия на угле. Диэфиры фосфоновой кислоты, в которых обе группы К1 означают алкенил, такой как аллил, могут быть превращены в моноэфир 57.2, в котором К1 означает алкенил, при обработке хлортрис(трифенилфосфин)родием (катализатор Вилкинсона) в водном этаноле при кипячении с обратным холодильником, по выбору в присутствии диазабициклооктана, например, с использованием методики, описанной в работе б. Огд. СНет., 1973, 38, 3224 для расщепления аллиловых эфиров карбоновых кислот.
Превращение диэфира фосфоновой кислоты 57.1 или моноэфира фосфоновой кислоты 57.2 в соответствующую фосфоновую кислоту 57.3 (схема 57, реакции 2 и 3) осуществляют при взаимодействии диэфира или моноэфира с триметилсилилбромидом, как описано в работе б. СНет. 8ос, СНет. Сотт., 739, 1979. Реакцию проводят в инертном растворителе, таком как, например, дихлорметан, по выбору в присутствии силилирующего агента, такого как бис(триметилсилил)трифторацетамид, при температуре окружающей среды. Моноэфир фосфоновой кислоты 57.2, в котором К1 означает аралкил, такой как бензил, может быть превращен в соответствующую фосфоновую кислоту 57.3 при гидрировании в присутствии катализатора на основе палладия, или при обработке хлористым водородом в эфирном растворителе, таком как диоксан. Моноэфир фосфоновой кислоты 57.2, в котором К1 означает алкенил, такой как, например, аллил, может быть превращен в фосфоновую кислоту 57.3 с использованием катализатора Вилкинсона в водно-органическом растворителе, например, в 15% водном ацетонитриле или водно-этанольной смеси, например с использованием методики, описанной в работе Нек. СНщт. Ас1а., 68, 618, 1985. Гидрирование эфиров фосфоновой кислоты 57.1, в которых К1 означает бензил, катализируемое палладием, описано в работе б. Огд. СНет., 24, 434, 1959. Гидрирование эфиров фосфоновой кислоты 57.1, в которых К1 означает фенил, катализируемое платиной, описано в работе б. Аш. СНет. 8ос, 78, 2336, 1956.
Превращение моноэфира фосфоновой кислоты 57.2 в диэфир фосфоновой кислоты 57.1 (схема 57, реакция 4), в котором введенная группа К1 означает алкил, аралкил, галогеналкил, такой как хлорэтил, или аралкил, проводят по ряду реакций, в которых субстрат 57.2 взаимодействует с гидроксисоединением К1ОН в присутствии конденсирующего агента. Подходящими конденсирующими агентами являются агенты, используемые в синтезе эфиров карбоновых кислот, и включающие карбодиимиды, такие как дициклогексилкарбодиимид, при этом реакцию предпочтительно проводят в основном органическом растворителе, таком как пиридин или гексафторфосфат (бензотриазол-1илокси)трипирролидинофосфония (РУВОР, Сигма), при этом реакцию проводят в полярном растворителе, таком как диметилформамид, в присутствии третичного органического основания, такого как диизопропилэтиламин или а1бг1ГН1о1-2 (А1бпсН), при этом реакцию проводят в основном растворителе, таком как пиридин, в присутствии триарилфосфина, такого как трифенилфосфин. В другом варианте, превращение моноэфира фосфоновой кислоты 57.2 в диэфир 57.1 можно проводить с использованием реакции Мицунобу, как описано выше (схема 54). Субстрат взаимодействует с гидроксисоединением К1ОН в присутствии диэтилового эфира азодикарбоновой кислоты и триарилфосфина, такого как трифенилфосфин. В другом варианте, моноэфир 57.2 превращают в диэфир фосфоновой кислоты 57.1, в котором введенная группа К1 означает алкенил или аралкил, при взаимодействии моноэфира с галогенидом К1Вг, в котором К1 означает алкенил или аралкил. Реакцию алкилирования проводят в полярном органическом растворителе, таком как диметилформамид или ацетонитрил в присутствии основания, такого как карбонат цезия. В другом варианте моноэфир превращают в диэфир фосфоновой кислоты по двухстадийной методике. На первой стадии моноэфир фосфоновой кислоты 57.2 превращают в хлорсодержащий аналог КР(О)(ОК1)С1 при взаимодействии с тионилхлоридом или оксалилхлоридом или т.п., как описано в книге Огдашс РНозрНогонз Сотроипбз, О.М. Козо1ароГГ, Ь. Мае1г, ебз, кбеу, 1976, р.17, и полученный продукт КР(О)(ОК1)С1 взаимодействует с гидроксисоединением К1ОН в присутствии основания, такого как триэтиламин, при этом получают диэфир фосфоновой кислоты 57.1.
Фосфоновую кислоту К-1тк-Р(О)(ОН)2 можно превратить в моноэфир фосфоновой кислоты КР(О)(ОК1)(ОН) (схема 57, реакция 5) с помощью описанных выше методов синтеза диэфира фосфоновой кислоты К-1бпк-Р(О)(ОК1)2 57.1, но при использовании только одного молярного эквивалента компонентов К1ОН или К1Вг.
Фосфоновую кислоту К-11пк-Р(О)(ОН)2 57.3 можно превратить в диэфир фосфоновой кислоты К-11пк-Р(О)(ОК1)2 57.1 (схема 57, реакция 6) методом конденсации с гидроксисоединением К1ОН в присутствии конденсирующего агента, такого как а1бп(Нк>1-2 (А1бпсН) и трифенилфосфина. Реакцию проводят в основном растворителе, таком как пиридин. В другом варианте, фосфоновую кислоту 57.3 можно превратить в эфиры фосфоновой кислоты 57.1, в которых К1 означает арил, методом конденсации с использованием, например, дициклогексилкарбодиимида в пиридине при приблизительно 70°С. В другом варианте, фосфоновую кислоту 57.3 можно превратить в эфиры фосфоновой кислоты 57.1, в которых К1 означает алкенил, методом алкилирования. Фосфоновая кислота взаимодействует с алкенилбромидом К1Вг в полярном органическом растворителе, таком как раствор ацетонитрила при кипячении с обратным холодильником, в присутствии основания, такого как карбонат цезия, при этом получают эфир фосфоновой кислоты 57.1.
Общие методы введения фосфонатных заместителей
Методы введения фофсфонатных заместителей (схемы 21-56), описанные в этом разделе, с соответствующими модификациями, известными специалистам в данной области техники, широко применяют для различных химических субстратов. Таким образом, описанные выше методы введения фосфонатных групп в карбинолы (схемы 21-26) можно применять для введения фосфонатных групп в оксираны, тиофенолы, альдегиды и хинолины, а методы введения фосфонатных групп в оксираны, тиофенолы, альдегиды и хинолины (схемы 27-56) можно применять для введения фосфонатных групп в карбинолы.
- 426 008775
Схема 54
Схема 55
Метод
Схема 56
Метод
(Н11
(Β’ι
Б6.3
Ме
Пример
Схема 57
- 427 008775
Получение промежуточных фосфонатов 6 и 7, содержащих фосфонатные остатки, включенные в группы К2СООН и К5СООН
С помощью химических превращений, описанных на схемах 1-56, получают соединения 1-5, в которых остаток эфира фосфоновой кислоты присоединен к остатку карбинола (схемы 21-26), оксирана (схемы 27-29), тиофенола (схемы 30-39), альдегида (схемы 40-52) и хинолина (схемы 53-56). Различные химические методы, использованные для получения фосфонатных групп, можно, при соответствующих модификациях, известных специалистам в данной области техники, использовать для введения фосфонатных групп в соединения К2СООН и К5СООН, как показано в формулах 2а, 2в и 2с. Полученные фосфонатсодержащие аналоги, обозначенные как К2аСООН и К5аСООН, можно использовать для получения соединений 6 и 7, по описанным выше методам. Методики, необходимые для введения фосфонатсодержащих аналогов К2аСООН и К5аСООН, аналогичны описанным выше (схемы 1, 5, 7 и 10) для введения звеньев К2СО и К5СО.
Типранавирподобные фосфонатные ингибиторы протеазы (ТЬРРГ)
В формулах 1 представлены конечные соединения по настоящему изобретению. Связующее звено (1тк) является частью структуры, которая соединяет два субстрата, один из которых является структурой-каркасом, представленной выше, а другой является остатком фосфоната, содержащим соответствующие группы К и К0, как определено ниже. Связующее звено представляет собой по крайней мере одну непрерывную цепь атомов, отличных от водорода, обычно их количество не превышает 25 атомов, более предпочтительно цепь включает менее 10 атомов (исключая водород). Связующее звено получают с использованием различных функциональных групп, таких как гетероатом, углерод, алкилен, арил и т.д. В формулах 2 представлены промежуточные фосфонаты по настоящему изобретению, которые используют для получения конечных продуктов, см. формулы 1. На формулах 3 представлены некоторые примеры, описанные ниже, связующих звеньев, содержащихся в структурах, представленных в формулах 1 и 2. Группы К и К0 могут означать остатки эфиров природных и синтетичесих аминокислот, присоединенных через атом азота аминогруппы или, в другом варианте, одна из групп может быть замещена на арил, алкил, аралкил и т. д. группу, присоединенную через атом кислорода. В другом варианте, одна из групп может означать арил, алкил, аралкил и т.д. группу, присоединенную через атом кислорода, а другая группа означает эфир молочной кислоты (лактат).
Формулы 1
Формулы 2
К1 означает Н, алкил, галогеналкил, алкенил, аралкил, арил.
- 428 008775
(«,Ο^Ο
Взаимопревращения фосфонатов
Конечные продукты, описанные выше, синтезируют согласно методикам, представленным на схемах 1-16. Промежуточные эфиры фосфоновой кислоты представлены в формулах 2, и эти соединения могут быть использованы для получения конечных продуктов (представленных в формулах 1 специалистами в данной области техники с применением известных методик для синтеза замещенных фосфонатов. Эти методы аналогичны методам, описанным для синтеза амидов. Получение амидов на основе карбоновых кислот и их производных описано, например, в книге Огдашс Еипсбюпа1 Огоир Ргерагабюпз, Ьу 8.К. 8апб1ег апб У. Каго, Асабетю Ргезз, 1968, р. 274. Другие методы представлены ниже на схеме 16 для синтеза диэфиров фосфоновой кислоты и в ряде случаев могут быть использованы для синтеза фосфорсодержащих амидов.
В иижеприведеииых схемах показано превращение различных заместителей в группу 1тк-Р(О)(ОК1)2, где группа К1 определена в формулах 2, или даже в конечный вариант Р(О)КК0, как определено выше, причем указанные превращения можно проводить на любой подходящей стадии последовательности реакций или на конечной стадии. Выбор подходящей стадии для введения фосфонатного заместителя осуществляют с учетом типа химического процесса и устойчивости используемых субстратов. При введении группы 1тк-Р(О)(ОК1)2 или Р(О)КК° может возникнуть необходимость в защите функциональных групп, например, гидроксил- или аминогруппы.
В следующих примерах природа группы эфира фосфоновой кислоты Р(О)(ОК1)2 может изменяться либо до, либо после включения в структуру-каркас путем химических превращений. Превращения и методы, которыми они достигаются, описаны ниже (схема 16). Примеры, представленные в формулах 1-3, характеризуются специфической стереохимией. Однако методики пригодны для синтеза всех возможных стереоизомеров и разделение возможных изомеров можно осуществлять на любой стадии последовательности реакций после введения стереоцентра. Выбор этой стадии определяется специалистом в данной области в зависимости от эффективности разделения изомеров.
Защита реакционноспособных заместителей
В зависимости от используемых условий реакции может возникнуть необходимость в защите некоторых реакционноспособных заместителей от нежелательных реакций введением защитной группы перед проведением описываемой последовательности, а также в удалении защитных групп из заместителей после завершения реакций согласно методам, известным специалисту в данной области техники. Введение защитных групп и их удаление описано, например, в книге Ргобесб1Уе Огоирз т Огдашс 8уп1Ьез1з (Защитные группы в органическом синтезе), Ьу Т.У. Огеепе апб Р.О.М. Уибз, У11еу, ТЫгб Еб1бюп 1999. Реакционноспособные заместители, которые могут быть защищены, обозначены в прилагаемых схемах как, например, [ОН], [8Н] и т.д.
Получение промежуточных фосфонатов, представленных в формулах 2
На схемах 1-3 показан синтез конечных молекул типа 1, формулы 2, в которых А означает Вг, С1, [ОН], [ΝΉ] или группу 11пк-Р(О)(ОК1)2. Методы, описанные в работе б. Меб. СЬет. 1998, 41, р.3467, используют для получения соединения типа 1 из соединения типа 1.2, в котором А означает водород. Превращение соединения 1.1 в 1.2 проводят по методикам, описанным в работе Вюогд. Меб. СЬет. 1999, 7, р.2775, для синтеза аналогичных соединений. Получение соединения 1.1 показано на схемах 13-14. Например, кислоту 1.1 превращают через амид Вейнреба в кетон 1.2. Кетон 1.2 затем обрабатывают метиловым эфиром 3-оксомасляной кислоты, как описано в работе б. Меб. СЬет. 1998, 41, р.3467, при этом получают пирон 1.3. Смесь К и 8 изомеров можно или использовать в последующих превращениях, или, в другом варианте, разделить на этой стадии методом хиральной хроматографии. Конденсация 3-нитробензальдегида с пироном 1.3, катализируемая хлоридом алюминия, описана в работе б. Меб. СЬет.
1998, 41, р.3467-3476, при этом получают нитропирон 1.4. Нитропирон 1.4 после обработки триэтилалюминием в присутствии бромида меди (1)/диметилсульфида, как описано в работе б. Меб. СЬет. 1998, 41, р.3467-3476, превращают в дигидропирон 1.5. После защиты гидроксильной группы в дигидропиране 1.5 подходящей защитной группой, как описано в книге Ргобесб1Уе Огоирз ш Огдашс 8упбЬез1з, Ьу Т.У. Огеепе апб Р.О.М. Уибз, У11еу, ТЫгб Еб1бюп
1999, р. 2491'1', получают гидроксилзащищенное соединение 1.6. Например, обработка реактивом 8ЕМС1 в присутствии основания, например, карбоната калия, приводит к получению защищенного 8ЕМ эфира соединения 1.6. Каталитическое гидрирование нитрогруппы, как описано в работе б. Меб. СЬет. 1998, 41, р.3467-3476, приводит к получению ариламина 1.7, который затем конденсируют с 5-трифторметилпиридин-2-сульфонилхлоридом в присутствии пиридина, как описано в работе б. Меб. СЬет. 1998, 41, р.3467-3476, при этом получают сульфонамид 1.8. Наконец, после удаления защитной группы, как описано в книге Ргобесбгуе Огоирз т Огдашс 8упбЬез1з, Ьу Т.У. Огеепе апб
- 429 008775
Р.С.М. Аи(8, А11еу, ТЫгй ВйШоп 1999, р. 24911, получают продукт 1.9. Например, продукт с защитной 8ЕМ группой, обозначенный выше, обрабатывают ТВАГ и получают десилилированный продукт 1.9 (6К, 3К/8). Диастереоизомеры затем разделяют хроматографией на силикагеле.
На схеме 2 также представлен синтез конечных молекул типа 1, формулы 2, в которых А означает Вг, С1, [ОН], [ΝΉ] или группу 11пк-Р(О)(ОК1)2, но продукты, полученные в этом примере, характеризуются абсоютной конфигурацией (6К, 3К). Кетон 1.2, полученный по схеме 1, превращают в дигидропирон 2.2, как описано в работе Бгид8 о1 111е ГнНте, 1998, 23(2), р. 146. Этот двухстадийный процесс включает взаимодействие кетона с диоксалоном 2.1, полученным, как описано в работе Бгид8 о1 111е ГиШге, 1998, 23(2), р. 146, в присутствии Т1(ОВи)С13, с последующей обработкой основанием, таким как трет-бутоксид калия. Обработка дигидропирона 2.2 по тем же методикам, как показано на схеме 1 при превращении соединения 1.5 в 1.9, приводит к получению конечного продукта 1.9 в хиральной форме (6К, 3К). Например, гидрокильную группу пирона 2.2 сначала защищают, как описано в книге Рго1есйуге Сгоир8 т Огдашс 8уп1Ье818, Ьу Т.А. Сгеепе апй Р.С.М. А’н18, А11еу, ТЫгй Еййюп 1999, р. 24911, и получают соединение 2.3, затем удаляют дибензильные группы в соединении 2.3 каталитическим гидрированием, как описано в книге Рго1есЙУ'е Сгоир8 т Огдашс 8упЫе818, Ьу Т.А. Сгеепе апй Р.С.М. А’н18, А11еу, ТЫгй Еййюп 1999, р. 579, и получают амин 1.7. Амин 1.7 затем превращают в соединение 1.9, как показано на схеме 1.
На схемах 1-2 показано получение соединений 1.9, в которых заместитель А является либо группой 1шкР(О)(ОК')2, либо ее предшественником, таким как [ОН], [8Н], [ΝΉ], Вг и т.д. На схеме 3 показано превращение соединений 1.9, в которых А означает [ОН], [8Н], [ΝΉ], Вг и т.д., в фосфонатные эфиры 1. Согласно этой методике соединения 1.9 превращают по методикам, описанные ниже, схемы 10-15, в соединения 1.
- 430 008775
На схеме 4 показан синтез конечных молекул типа 2, формулы 2, в которых А означает Вг, С1, [ОН], [ΝΉ] или группу 11пк-Р(О)(ОК1)2. Кислоту 4.1, полученную, как описано ниже (схема 15), превращают в соединение 4.2, используя методики, представленные на схемах 1 или 2.
На схеме 4 показано получение соединений 4.2, в которых заместитель А является либо группой 1ткР(О)(ОК1)2, либо ее предшественником, таким как [ОН], [8Н], [ΝΉ], Вг и т.д. На схеме 5 показано превращение соединений 4.2, в которых А означает [ОН], [8Н], [ΝΉ], Вг и т.д., в фосфонаты 2. Согласно этой методике, соединения 4.2 превращают, используя методики, описанные ниже, схемы 10-15, в соединения 2.
Схема 4
Схема 5
На схемах 6-7 показан синтез конечных молекул типа 3, формулы 2, в которых А означает Вг, С1, [ОН], |ΝΙ 1| или группу 1тк-Р(О)(ОК?)2. Амин 6.1, полеченный, как описано в работе Бгид8 оГ 111е Ри!иге, 1998, 23(2), р146 или в заявке и8 5852195, превращают в сульфонамид 6.2, используя методики, представленные на схемах 1 или 2 для получения соединения 1.8 из 1.7. Синтез сульфонилхлоридов 6.3 показан ниже на схемах 11-12.
На схеме 6 показано получение соединений 6.2, в которых заместитель А означает либо группу 1ткР(О)(ОК1)2, либо ее предшественник, такой как [ОН], [8Н], [ΝΕ], Вг и т.д. На схеме 7 показано превращение соединений 6.2, в которых А означает [ОН], [8Н], [ΝΕ], Вг и т.д. в фосфонаты 3. Согласно этой методике, соединения 6.2 превращают, используя методики, описанные ниже, схемы 10-15, в соединения 3.
Схема 6
На схеме 8 показан синтез конечных молекул типа 4, формулы 2, в которых А означает Вг, С1, [ОН], [ЫН] или группу 1тк-Р(О)(ОК?)2. Амин 6.1, полеченный, как описано в работе Бгид8 оГ 111е Ри!иге, 1998, 23(2), р.146 или и8 5852195, превращают в сульфонамид 8.1 при обработке соединением 8.2, используя методики, представленные на схемах 1 или 2. Синтез сульфонилхлоридов 8.2 представлен ниже на схеме 10.
На схеме 8 показано получение соединений 8.1, в которых заместитель А является либо группой 1ткР(О)(ОК1)2, либо ее предшественником, таким как [ОН], [8Н], [МН], Вг и т.д. На схеме 9 показано превращение соединений 8.1, в которых А означает [ОН], [8Н], [НН], Вг и т.д. в фосфонаты 4. Согласно этой методике, соединения 8.1 превращают, используя методики, описанные ниже, схемы 10-15, в соединения 4.
- 431 008775
Получение фосфонатных реагентов, используемых для синтеза соединений 1-4
На схеме 10 представлено получение фосфонатсодержащих производных 8.2, в которых фосфонатная группа присоединена через гетероатом, используемых для получения промежуточных фосфонатов 4. Пиридиловый эфир 10.1 (Асгоз) сначала восстанавливают до спирта 10.2. Это превращение включает восстановление эфира литийалюминий гидридом или другим восстанавливающим агентом в инертном растворителе, таком как ТГФ или диоксан. Спирт 10.2 затем превращают в бромид 10.3 в условиях типичной реакции замещения гидроксильной группы атомом брома, описанной в книге СотргеБепзйуе Огдашс Тгапзйогтаййопз, К.С. Ьагоск, 2пй еййййоп, р.693-697. Например, после обработки соединения 10.2 четырехбромистым углеродом и трифенилфосфином в ТГФ или диоксане получают бромид 10.3. При обработке бромида 10.3 тиол-, амино- или гидроксилалкилфосфонатом 10.6 получают фосфонат 10.4. Реакцию проводят в присутствии основания в полярном апротонном растворителе, таком как диоксан или Ыметилпирролидинон. Природа основания, используемого в реакции, зависит от природы реагента 10.6. Например, если X означает О, то используют сильное основание, такое как, например, гексаметилдисилилазид лития или третбутоксид калия. Если X означает 8, ЫН или Ы-алкил, то используют неорганическое основание, такое как карбонат цезия или т.п. Хлорид 10.4 затем обрабатывают КН8 в метаноле, как описано в работе йизйиз ЕйеЬйдз Аппа1еп СБетйе, 1931, р.105, или тиомочевиной с последующей обработкой гидроксидом калия, как описано в работе Нейегосус1ез, 1984, р.117, при этом получают α-сульфид 10.5. В случае необходимости реакционноспособные группы, содержащиеся в фосфонатном остатке, например, аминогруппы, защищают, используя методы известные специалистам в данной области. α-Сульфид 10.5 затем превращают в сульфонилхлорид 8.2 при обработке хлором в НС1, как описано в работе 8упйБезйз, 1987, 4, р. 409 или в работе й. Мей. СБет., 1980, 12, р. 1376.
Например, пиридилбромид 10.3, описанный выше, обрабатывают аминофосфонатом 10.7, полученным как описано в работе й. Огд. СБет., 2000, 65, р. 676, в присутствии карбоната калия и ДМФА, при этом получают фосфонат 10.8. Введение сЬк-защитпой группы (по аминогруппе) проводят при обработке соединения 10.8 бензилхлорформиатом в присутствии триэтиламина, при этом получают сЬк-карбамат 10.9. Дальнейшая обработка соединения
10.9 тиомочевиной в этаноле при кипячении с обратным холодильником и последующей обработкой гидроксидом калия в воде приводит к получению тиола 10.10. Тиол 10.10 затем обрабатывают хлором в НС1 (водная), при этом получают сульфонилхлорид 10.11. Применяя описанные выше методики, но с использованием вместо аминоалкилфосфоната 10.7 других алкилфосфонатов 10.6, получают соответствующие продукты 8.2.
В другом варианте (пример 2), представлено получение фосфонатов, в которых фосфонатная группа присоединена через атом кислорода. Пиридилбромид 10.3, описанный выше, обрабатывают гидроксилфосфонатом 10.12, полученным, как описано в работе 8упйБезйз, 1998, 4, р.327, в присутствии карбоната калия и ДМФА, при этом получают фосфонат 10.13. Дальнейшая обработка соединения 10.13, как описано выше, для превращения соединения 10.8 в продукт 10.11 приводит к получению сульфонилхлорида 10.16. Применяя описанные выше методики, но с использованием вместо гидроксиалкилфосфоната 10.12 других алкилфосфонатов 10.6, получают соответствующие продукты 8.2.
Схема 10
- 432 008775
На схемах 11-12 представлено получение фосфонатсодержащих производных 6.3, которые используются для получения промежуточных эфиров фосфоновой кислоты 3. На схеме 11 изображены соединения типа 6.3, в которых связующим звеном является гетероатом кислорода, серы или азота. Пиридил галогенид 11.1 обрабатывают диалкилгидрокси-, тио- или аминозамещенным алкилфосфонатом 10.6 и получают продукт 11.3. Реакцию проводят в присутствии основания в полярном апротонном растворителе, например, диоксане или Ν-метилпирролидиноне. Выбор основания, используемого в реакции, зависит от природы реагента 10.6. Например, если X означает О, используется сильное основание, такое как гексаметилдисилазид лития или трет-бутоксид калия. Если X означает 8, ΝΗ или Ν-алкил, используется неорганическое основание, например карбонат цезия. При образовании соединения 11.3 пиридин превращается в α-хлоропиридин 11.4 при обработке хлором при высокой температуре в закрытом сосуде, как описано в работе Кес1.Тгау.СЕ1ш. Рауз-Ваз 1939, 58, р709 или более предпочтительно, α-хлоросоединение получают при обработке соединения 11.3 бутиллитием в гексане и МсуМСЙГдОГ! с последующим добавлением источника хлора, например гексахлорэтана, как описано в работе СЕеш. Соттип. 2000, 11, р951. Хлорид 11.4 затем превращают в тиол 11.4, как описано выше (схема 10). Тиол 11.5 превращают в сульфонил хлорид 6.3, как показано на схеме 10.
Например, обрабатывая бромопиридин (Арро1о) 11.6 амином 10.7 в присутствии карбоната цезия в тетрагидрофуране или другом растворителе при кипячении с обратным холодильником, получают амин 11.7. Затем амин превращают в сульфонилхлорид 11.9 через промежуточный хлорид 11.8, как показано на схеме 10. Применяя вышеописанную методику, но используя вместо аминоалкилфосфоната 10.7 другие алкилфосфонаты - 10.6, и вместо пиридина 11.6 другие пиридин галогениды 11.1, получают соответственно продукты 6.3.
В другом варианте, бромпиридин 11.6 (Арро1о) обрабатывают тиолом 11.10, полученным как описано в работе ХЕ. ОЪзсЕег КЕ1ш 1973, 43, р2364, в присутствии карбоната цезия в тетрагидрофуране или другом растворителе при кипячении с обратным холодильником и получают тиол 11.11. Затем тиол превращают в сульфонилхлорид 11.12, как описано выше для превращения соединения 11.7 в 11.9. Применяя вышеописанную методику, но используя вместо тиолалкилфосфоната 11.10 другой алкилфосфонат 10.6 и вместо пиридина 11.6 другой пиридин галогенид 11.1, получают соответственно продукт 6.3.
На схеме 12 приведены соединения типа 6.3, в которых фосфонат присоединен через ненасыщенную или насыщенную углеводородную цепь. В данной методике соединение бромпиридина 11.1 обрабатывают в присутствии палладиевого катализатора в условиях конденсации Хека алкеном 12.1 и получают конденсированный алкен 12.2. Конденсация арилгалогенидов с олефинами по реакции Хека описана, например, в работе Айуапсей Огдашс СЕеш1зкгу, Ъу Р.А. Сагеу, К.й. 8ипйЪегд, Р1епиш, 2001, р. 5031Т и в работе Асс. СЕеш. Кез., 12, 146, 1979. Арилбромид и олефин конденсируют для получения продукта конденсации 12.2 в полярном растворителе, например диметилформамиде или диоксане, в присутствии катализатора на основе палладия (0), например тетракис(трифенилфосфин) палладия(0) или на основе палладия(11), например ацетата палладия (II) и по выбору в присутствии основания, например триэтиламина или карбоната калия. По выбору продукт 12.2 восстановливают до насыщенного фосфоната 12.4. Методика восстановления двойной связи углерод-углерод описана, например, в книге СошргеЕепз1Уе Огдашс ТгапзЕогшакюпз, Ъу К.С.Ьагоск, УСН, 1989, р.6. Методики включают каталитическое восстановление и химическое восстановление, в последнем случае используют, например, диборан или диимид. По реакции Хека или по реакции восстановления пиридил производные 12.2 и 12.4 превращают в сульфонилхлориды 12.3 и 12.5 соответственно, используя методику, представленную на схеме 11 для превращен соединения 11.3 в соединение 6.3.
Например, пиридин 11.6 (А1йлсЕ) взаимодействует с диалкилпропенилфосфонатом 12.6, получение которого описано в работе Й.Мей. СЕеш., 1996, 39, 949, в присутствии хлорида бис(трифенилфосфин-палладия) (II), как описано в работе й. Мей. СЕеш., 1992, 35, 1371, при этом получают продукт конденсации 12.7. Продукт 12.7 затем восстанавливают, например по реакции с диимидом, как описано в работе й. Огд. СЕеш., 30, 3965, 1965, получают насыщенный продукт 12.9. Превращение продуктов 12.7 и 12.9 в сульфонилхлориды 12.8 и 12.10 соответственно проводят по методике, описанной выше для превращения пиридина 11.7 в соединение 11.9. По вышеописанной методике, но используя вместо пиридингалогенида 11.6 другие пиридины 11.1 и/или вместо соединений 12.6 других фосфонатов 12.1, получают соответствующие продукты 12.3 и 12.5.
На|
Схема 11
На|-Вг,С1 ХЙ7.РО<ОР'|2 .СЕз ЛЛ’
11.1
Х-*>РО(ОЯ,)2 ,13 х=он, νη2, зн
10.6 ’СКОРЦЬ хСР3
10.7
Пример 1
11.6
11.8
Пример 2
11Л
НЗ^Р0(0Н,)2
11.10 н
11.9
11.12
- 433 008775
На схемах 13-14 показано получение фосфонатсодержащих соединений 1.1, которые используются для получения соединений типа 1 (формулы 2). На схеме 13 показано получение фосфоната 1.1, в котором фосфонат присоединен через гетероатом, например 8, О или Ν. Арилгалогенид 13.1, содержащий гидроксил, амино или тиольную группу, обрабатывают одним эквивалентом фосфонаталкилирующего агента 13.2, в котором Ьу означает группу, такую как мезил, трифторометансульфонил, Вг, I, С1, тозил и т.д. в присутствии основания, например карбоната калия или цезия, в диметилформамиде и получают соединение 13.3. Продукт 13.3 затем превращают в алкен 13.4 по реакции конденсации Хека в присутствии палладия с метилакрилатом, как показано выше на схеме 12. Акрилат восстанавливают, как показано на схеме 12, а затем эфир гидролизуют, обрабатывая основанием, например гидроксидом лития или натрия, и получают кислоту 1.1.
Например, галогенид 13.6 (А1йпсР) обрабатывают трифлатфосфонатом 13.7, полученным как описано в работе Те!. Ьей. 1986, 27, р 1497 и карбонатом калия в диметилформамиде и получают эфир 13.8. Затем эфир обрабатывают метилакрилатом по реации конденсации Хека, как описано в работе I. Мей. СРет. 1992, 35, р.1371 и получают алкен 13.9. Соединение 13.9 восстанавливают, обрабатывая диимидом, как описано в работе Вюогд Мей. СРет. 1999, 7, р2775 и получают насыщенный арильный эфир 13.10. При обработке соединения 13.10 гидроксидом лития в смеси тетрагидрофурана и воды получают кислоту 13.11. С применением вышеописанной методики, но используя вместо арилгалогенида 13.6 других арилгалогенидов 13.1 и/или вместо соединения 13.7 других фосфонатов 13.2, получают соответствующий продукт 1.1.
На схеме 14 показано получение фосфонатов 1.1, в которых связь осуществляется через углеродную связь и гетероатом азота. Арилгалогенид, содержащий карбонильную группу, обрабатывают одним эквивалентом аминоалкилфосфоната 14.2 в условиях восстановительного аминирования и получают амин 14.3. Получение аминов путем восстановительного аминирования описано, например, в книге СотргеРеп81Уе Огдашс Тгап8&гта11оп8, К.С. Ьагоск, 2пй ейййоп, р. 835. В данной методике аминовый компонент и альдегидный компонент взаимодействуют в присутствии восстанавливающего агента, например борана, цианоборгидрида натрия или гидрида диизобутилалюминия, с образованием продукта 14.3. Амин 14.3 затем превращают в алкен 14.4 по реакции конденсации Хека с метилакрилатом в присутствии палладия, как описано выше, схема 13. Акрилат затем восстанавливают, как показано на схеме 13 и получают продукт 14.5, затем эфир гидролизуют, обрабатывая основанием, например гидроксидом лития или натрия и получают кислоту 1.1.
Например, галогенид 14.6 (А1йпсР) обрабатывают амино фосфонатом 10.7, полученным как описано выше, в метаноле в течение 30 мин. Через 30 мин добавляют боргидрид натрия и получают амин 14.7. Амин 14.7 затем обрабатывают метилакрилатом по реакции конденсации Хека, как описано выше, и получают алкен 14.8. Алкен 14.8 восстанавливают, как показано на схеме 13, и получают насыщенный эфир 14.9. После обработки соединения 14.9 гидроксидом лития в тетрагидрофуране и воде получают кислоту 14.10. Используя вышеописанную процедуру, но применяя вместо арилгалогенида 14.6 другие арилгалогениды 14.1 и/или другой аминофосфонат 14.2 вместо соединения 10.7, получают продукт 1.1.
- 434 008775
Схема 13
(Н,О)2ОР
Пример 1
НО
[Ηι0)20ΡΌ (ΗιΟ)2ΟΡ''Ό
Схема 14 (^ОкОРЧ7)
Пример 1
10.7
ОНО
На схеме 15 показано получение фосфонатсодержащих производных 4.1, которые применяются для получения промежуточных эфиров фосфоновой кислоты 2, формулы 2. Спирт 15.1, полученный как описано в работе I. Огд СБет. 1994, 59, р3445, обрабатывают этиленгликолем в присутствии каталитических количеств томентозовой кислоты в бензоле при нагревании с обратным холодильником и получают 1,3-диоксалон 15.2. Диоксалон затем обрабатывают четырехбромистым углеродом и трифенилфосфином в ацетонитриле или в других условиях, как описано в книге СошргеБеп81Уе Огдашс Тгап8Гогта!юп, К.С.Ьагоск, 2пй еййюп8, р693-697, и получают бромид 15.3. Бромид 15.3 затем обрабатывают диалкилгидрокси-, тио- или амипозамещеппым алкилфосфонатом 10.6 и получают продукт 15.4. Реакцию проводят в присутствии основания, в полярном апротонном растворителе, например, диоксане или Νметилпирролидиноне. Тип основания, используемого в реакции, зависит от природы реагента 10.6. Например, если X означает О, используют сильное основание, например, гексаметилдисилазид лития или третбутоксид калия. Если X означает 8, ΝΉ или Ν-алкил, используют неорганическое основание, например, карбонат цезия и т.п. После получения соединения 15.4 диоксалон удаляют, как описано в книге Рго!ес!1уе Огоир8 т Огдатс 8уп!Бе818 Т.^.Огеепе Р.О.М. №и1!8, №11еу, ТБггй Еййюп 1999 р.317.
Например, описанное выше соединение 15.5 обрабатывают спиртом 10.12, подученным как показано на схеме 10, в диметилформамиде в присутствии карбоната калия при приблизительно 80°С и получают фосфонат 15.7. В другом варианте бромид 15.5 затем нагревают с обратным холодильником в присутствии эквимолярного количества диалкил-2-меркаптоэтилфосфоната 11.10, получение которого описано в работе Ли8!. I. СБеш., 43, 1123, 1990, в присутствии карбоната натрия и получаюттиоэфир 15.9. После обработки соединений 15.7 и 15.9 водпым раствором НС1 в тетрагидрофуране получают кетоны 15.8 и 15.10, соответственно. По описанной выше методике, но используя вместо соединений 10.12 и 11.10 других алкилфосфонатов 10.6, получают соответственно продукт 4.1.
- 435 008775
Общие методы получения фосфонатзамещенных соединений
Описанную методику введения фосфонатных остатков (схемы 10-15) с соответствующими модификациями, известными специалистам в данной области, можно использовать для получения различных химических соединений. Так, например, описанный выше метод введения фосфонатных групп в пиридиновое кольцо соединения 11.1, можно также использовать для введения фосфонатных остатков в арильные кольца соединений 13.1 и 14.1 и наоборот.
Взаимопревращение фосфонатов К-Ипк-Р(О)(ОК1)2, К-11пк-Р(О)(ОК1)(ОН) и К-1тк-Р(О)(ОИ)2
На приведенных выше схемах показано получение фосфонатов общей структуры К-11пкР(О)(ОК1)2, в которых группы К1 определены формулами 2, а группа К означает структуру-каркас. Группа К1, присоединенная к эфиру фосфоновой кислоты ((формулы 2) может быть заменена с использованием известных химических превращений. Реакции превращения фосфонатов, присоединенных через связующее звено к структуре-каркасу (К), как показано на схеме 16. Превращения могут осуществляться в соединениях-предшественниках или конечных продуктах с использованием методов, описанных ниже. Методы, применяемые для превращения форсфонатов, зависят от природы заместителя К1. Получение и гидролиз эфиров фосфоновой кислоты описаны в книге Огдашс РИозрИогиз Сотроипдз, О.М. Козо1ароГГ, Ь. Маек, едз, ^11еу, 1976, р. 9ГГ.
Превращение диэфира фосфоновой кислоты 16.1 в соответствующий моноэфир фосфоновой кислоты 16.2 (схема 16, реакция 1) выполняют различными методами. Например, эфир 16.1, в котором К1 означает аралкильную группу, например бензил, превращают в моноэфир 16.2 при взаимодействии с третичным органическим основанием, например диазобициклооктаном (БАВСО) или хинуклидом, как описано в работе I. Огд. СИет., 1995, 60, 2946. Реакцию проводят в инертном углеводородном растворителе, например, тоуоле или ксилоле, при температуре около 110°. Превращение диэфира 16.1, в котором К1 означает арильную группу, например фенил, или алкенильную группу, например аллил, в моноэфир 16.2 проводитят при обработке эфира 16.1 основанием, например водным раствором гидроксида натрия в ацетонитриле или гидроксида лития в воде и тетрагидрофуране. Диэфир 16.2, в котором одна из групп К1 означает аралкил, такой как бензил, а другая означает алкил, превращают в моноэфир 16.2, в котором группа К1 означает алкил, при гидрировании, например с использованием в качестве катализатора палладия на угле. Диэфир фосфоновой кислоты, в котором обе группы К1 означают алкенил, например аллил, превращают в моноэфир 16.2, в котором К1 означает алкенил, при обработке хлортрис(трифенилфосфин)родием (катализатор Вилкинсона) в водно-спиртовом растворе при кипячении с обратным холодильником, по выбору в присутствии диазобициклооктана, например, с использованием методики, описанной в работе I. Огд. СИет., 38 3224, 1973 для расщепления аллилкарбоксилатов.
Превращение диэфира фосфоновой кислоты 16.1 или моноэфира фосфоновой кислоты 16.2 в соответствующую фосфоновую кислоту 16.3 (схема 16, реакции 2 и 3) осуществляют по реакции диэфира или моноэфира с триметилсилилбромидом, как описано в работе I. СИет. 8ос, СИет. Сошш., 739, 1979. Реакцию проводят в инертном растворителе, например дихлорметане, по выбору в присутствии силилирующего агента, например бис(триметилсилил) трифторацетамида, при комнатной температуре. Моноэфир фосфоновой кислоты 16.2, в котором К1 означает ароматический алкил, например бензил, может быть превращен в соответствующую фосфоновую кислоту 16.3 по реакции гидрирования над палладиевым катализатором или при обработке хлористым водородом в эфирном растворителе, например диоксане. Моноэфир фосфоновой кислоты 16.2, в котором К1 означает алкенил, например аллил, может быть превращен в фосфоновую кислоту 16.3 по реакции с катализатором Вилкинсона в водно-органическом растворителе, например в 15% водном растворе ацетонитрила или в смеси вода-этанол, например с использованием методики, описанной в работе Не1у. СИгш. Ас1а., 68, 618, 1985. Гидрирование эфира фосфоновой кислоты 16.1, в котором К1 означает бензил, над палладиевым катализатором описано в работе I. Огд. СИет., 24, 434, 1959. Гидрирование над платиновым катализатором эфира фосфоновой кислоты 16.1, в котором К1 означает фенил, описано в работе I. Атег.
- 436 008775
СЬет. 8ос, 78, 2336, 1956.
Превращение моноэфира фосфоновой кислоты 16.2 в диэфир фосфоновой кислоты 16.1 (схема 16, реакция 4), в котором вновь введенная группа К1 означает алкил, ароматический алкил, галогеналкил, например хлорэтил, или ароматический алкил, осуществляют по ряду реакций, в которых субстрат 16.2 реагирует с гидроксильным соединением К1ОН в присутствии конденсирующего агента. Подходящими конденсирующими агентами являются соединения, используемые для получения эфиров карбоновых кислот и включающие карбодиимид, например дициклогексилкарбодиимид, в этом случае реакцию предпочтительно проводят в основном органическом растворителе, например пиридине или гексафторфосфат(бензотриазол-1-илокси)трипирролидинофосфонии (РΥΒОР, 81дта), в этом случае реакцию предпочтительно проводят в полярном растворителе, например диметилформамиде, в присутствии третичного органического основания, такого как диизопропилэтиламин или а1йпйЬю1-2 (А1йпсЬ), в этом случае реакцию проводят в основном растворителе, например пиридине, в присутствии триарилфосфина, например трифенилфосфина. В другом варианте превращение моноэфира фосфоновой кислоты 16.1 в диэфир 16.1 осуществляют по реакции Мицунобу. Субстрат взаимодействует с гидроксильным соединением К'ОН в присутствии диэтилазодикарбоксилата и триарилфосфина, например трифенилфосфина. В другом варианте моноэфир фосфоновой кислоты 16.2 превращают в диэфир фосфоновой кислоты 16.1, в котором вновь введенная группа К1 означает алкенил или ароматический алкил, по реакции моноэфира с галогенидом К1 Вг, в котором К1 означает алкенил или аралкил. Реакцию алкилирования проводят в полярном органическом растворителе, например диметилформамиде или ацетонитриле, в присутствии основания, например, карбоната цезия.
В другом варианте моноэфир фосфоновой кислоты превращают в диэфир фосфоновой кислоты по двухстадийной методике. На первой стадии моноэфир фосфоновой кислоты 16.2 превращают в хлорпроизводное КР(О)(ОК1)С1 по реакции с тионилхлоридом или оксалилхлоридом и т.п., как описано в книге Огдашс РЬозрЬогиз Сотроипйз, О.М. Козо1ароГГ, Ь. Маегг, ес1з, А11еу, 1976, р.17 и получеппый продукт КР(О)(ОК1)С1 затем вводят в реакцию с гидроксильным соединением К1ОН в присутствии основания, например триэтиламина, в результате получают диэфир фосфоновой кислоты 16.1. Фосфоноую кислоту К-1шк-Р(О)(ОН)2 превращают в моноэфир фосфоновой кислоты КР(О)(ОК1)(ОН) (схема 16, реакция 5) методом, описапым выше для получения диэфира фосфоновой кислоты К-11пк-Р(О)(ОК1)2 16.1, за исключением того, что в данном случае компоненты К'ОН или К1 Вг используют в одномолярном соотношении. Фосфоновую кислоту К-1тк-Р(О)(ОН)2 16.3 превращают в диэфир фосфоновой кислоты К-11пк-Р(О)(ОК1)2 16.1 (схема 16, реакция 6) по реакции конденсации с гидроксильным соединением К'ОН в присутствии конденсирующего агента, например а1йпйЫо1-2 (А1йпсЬ) в трифенилфосфине. Реакцию проводят в основном растворителе, например пиридине. В другом варианте фосфоновую кислоту 16.3 превращают в эфиры фосфоновой кислоты 16.1, в которых К1 означает арил, по реакции конденсации, например, с участием дициклогексилкарбодиимида в пиридине при 70°С. В другом варианте фосфоновую кислоту 16.3 превращают в эфиры фосфоновой кислоты 16.1, в которых К1 означает алкенил, по реакции алкилирования. Фосфоновая кислота взаимодействует с алкенилбромидом К'Вг в полярном органическом растворителе, например в ацетонитриле при нагревании с обратным холодильником в присутствии основания, например карбоната цезия, при этом получают эфир фосфоновой кислоты 16.1.
о Η-ΙίηΚ—Е^-ОН1 16.1 οη1 Схема 16 1 О Н4)пк—[(-ОН1 ОН 16.2
.0 2 О
Н-Нпк—Р-ОН1 _ Ън1 —----— Н4[пк— Н-ОН ОН
16.1 16.3
о В-Нпк—[(-ОН1 - 3 о А-Нпк—|(-ОН
он ОН
16.2 16.3
о В4|пк—[(-ОН1 - 4 .0 Н-Ипк—Р-ОН1
ОН он1
16.2 16.1
Р 5 /9 .
Н-Ипк— Р-ОН - Н-Ппк—А—ОН1
ОН Ън
16.3 16.2
О Н-|[пк—[(—ОН - 6 0 Н-Нпк—[(—ОН1
Ън он1
16.3 16.1
Ампрепавирподобпые фосфопатпые ингибитоы протеазы (АМЬРР1) Получение промежуточных эфиров фосфоновой кислоты 1-13
Структура промежуточных эфиров фосфоновой кислоты 1 -13 и структура групп К1, К5 и X по настоящему изобретению представлена формулами 1-2. Структура компонента ΙΑΝΙЕ показана в формулах 3, структура компонента К3-С1 показана в формулах 4, структура группы К4СООН показана в формулах 5а-с, структура аминного компонента К':'С1 ΕΝΙЕ показана в формулах 6.
Специфические стереоизомеры некоторых структур показаны в формулах 1-6, однако, все стереоизомеры используются в синтезе соединений 1-13. Соответствующие химические модификации соединений 1-10, как описано в данном контексте, позволяют получить конечное соединение по настоящему изобретению.
- 437 008775
Промежуточные соединения 1-10, включающие фосфонатный остаток (К1О)2Р(О), присоединяют к ядру через различные связующие звенья, обозначенные в присоединяемой структуре как 1тк. В формулах 7 и 8 показаны примеры связующих звеньев, присутствующих в структурах 1-10.
На схемах 1-99 показано получение промежуточных фосфонатов по настоящему изобретению 1-10 и промежуточных соединений, необходимых для их получения. Ниже также описано получение эфиров фосфоновой кислоты 11, 12 и 13, в которых фосфонатный остаток включен в одну из групп К4, К3 или К2, соответственно.
Формулы 1 апк-Р(О}(ОА’Х
К1 означает алкил, галогеналкил, алкенил, аралкил, арил;
X означает 8 или прямую связь;
К5 означает алкил, СН28О2СН3, С(СН3)28О2СН3, СН2СОКН2, СН28СН3, имидаз-4-илметил, (ΊΙΛ'ΙΙΛο, СН2КНСОСГ3 или третбутил.
К1 означает алкил, галогеналкил, алкенил, аралкил, арил;
X означает 8 или прямую связь;
К5 означает алкил, СН28О2СН3, С(СН3)28О2СН3, СН2СОКН2, СН28СН3, имидаз-4-илметил, (ΊΙΛ'ΙΙΛο, СН2КНСОСГ3, третбутил.
- 438 008775
Формулы 3. Структуры, содержащие компонент [Φ-ΝΙ12
Формулы 4. Структуры, содержащие компонент Я3-С1
Формулы 5а. Структуры компонента Я4СООН
Я5 означает алкил, СН28О2СН3, С(СН3)28О2СН3, СН2СОNΠ2, СН28СН3, имидаз-4-илметил, СН2NΠАс, С1ΓΝΙ 1СОС1;3, третбутил.
Формулы 5в. Структура компонентов Я4СООН
- 439 008775
К5 означает алкил, СН28О2СН3, С(СН3)28О2СН3, ΕΊΕΕΌΝΙΕ, СН28СН3, имидаз-4-илметил,
С1ΕΝΙ1СОСЕ3, трет-бутил
СЙЕШАс,
Формулы 5с. Структура компонентов К4СООН
ΗΟ'^Ό'Λ^^| 0 Е1 н<АсА-с
сза С39 С40
0
С42 С43 С44
С46 ДЛ С47 ноЛо,ме С48
Формулы 6. Структура компонентов К':'С1 ΕΝΙЕ
X = Е, Вг, С1; Υ = Н, Е, Вг, С1
Формулы 7
- 440 008775
Формулы 8
Р(0)(ОН’)5 Р(О)(ОВ')2 Р(0)(ОВ’)г
арил ΙίΊ ΙίΊ А
V
(Гт А
θ^γΜ-οΗ т А
О 1 З'ИО ΝΗβΙΟ
ЦИКЛ ^Ρ(ΟΚΟΗ')8 а»
ЫНе1о
Р(О)(ОА’)г
ΝΗθΙΟ
Защита реакционноспособных заместителей
В зависимости от использованных условий может возникнуть необходимость в защите некоторых реакционноспособных заместителей от нежелательных реакций введением защитной группы перед проведением описанной последовательности реакций, а также в удалении защитной группы из заместителей после завершения реакций согласно методам, известным специалистам в данной области науки. Введение защитных групп и их удаление описано, например, в книге Рго!ес!1Уе Сгоирз т Огдашс 8уп!Рез1з, Т.^. Сгеепе, Р.С.М. ^и!з, ^беу, 8есопб Еббюп 1990, ТРйб Ебйюп 1999. Реакционноспособные заместители, которые могут быть защищены, обозначены в прилагаемых схемах, например [ОН], [8Н] и т.д.
Получение промежуточных эфиров фосфоновой кислоты 1, в которых X означает прямую связь
Промежуточные эфиры фосфоновой кислоты 1, в которых группа А присоединена к остатку арила, группа Я4СООН не содержит вторичного амина, а заместителем А является группа 11пк-Р(О)(ОЯ1)2 или ее предшественник, такой как [ОН], [8Н], [NΠ], Вг и т.д., получают, как показано на схемах 1-2. Эпоксид 1.1, в котором заместителем А является или группа 1тк-Р(О)(ОЯ1)2 или ее предшественник, например [ОН], [8Н], [NΠ], Вг, получают как описано ниже на схемах 56-59. При обработке эпоксида 1.1 амином 1.2 получают аминоспирт 1.3. Получение аминоспиртов по реакции амина и эпоксида описано, например в книге Абуапсеб Огдашс СРет1з1гу, б. МагсР, МсСга^ Н61, 1968, р.334. В типичной методике эквимолярные количества реагентов смешивают в полярном растворителе, например спирте или диметилформамиде, в интервале температур от комнатной до приблизительно 100°С в течение 1-24 ч и получают продукт 1.3. Аминоспирт 1.3 затем обрабатывают ацилирующим агентом 1.4 и получают продукт 1.5. Ацилирующим агентом обычно является хлорформиат или сульфонилхлорид, как показано в формулах 4. Условия конденсации аминов с сульфонилхлоридами описаны в книге Рго!есбуе Сгоирз т Огдашс 8уп!Рез1з, Т.^.Сгеепе, Р.С.М. ^и!з, ^беу, ТЫгб Ебйюп 1999, р.603-615, условия конденсации хлорформиатов описаны в той же книге, р494ГГ. Предпочтительно амин 1.3 обрабатывают сульфонилхлоридом 1.4 в присутствии основания, например пиридина, карбоната калия и т.д., в смеси ТГФ и воды и получают продукт 1.5. В продукте 1.5 удаляют защитные группы, как описано в книге Рго!есбуе Сгоирз т Огдашс 8уп!Рез1з, Т.^. Сгеепе, Р.С.М. ^и!з, ^беу, ТР1гб Еббюп 1999, р.503ГГ. Предпочтительно ВОС-амин обрабатывают ТФУ в апротонном растворителе, например ТГФ. Превращение в амид 1.8 осуществляют в стандартных условиях конденсации кислоты 1.7 и амина. Получение амидов из карбоксильных кислот и их производных описано, например, в книге Огдашс Гипс!юпа1 Сгоире Ргерагабопз, 8.Я. 8апб1ег, ^. Каго, Асабетю Ргезз, 1968, р.274. Карбоновая кислота взаимодействует с амином в присутствии активирующего агента, например дициклогексилкарбодиимида или диизопропилкарбодиимида, по выбору в присутствии, например, гидроксибензотриазола, в апротонном растворителе, например пиридине, ДМФА или дихлорметане, с образованием амида.
В другом варианте карбоновую кислоту сначала превращают в активированное производное, такое как хлорангидрид или ангидрид, а затем это производное взаимодействует с амином в присутстсвии органического основания, например пиридина, и получают амид. Превращение карбоновой кислоты в соответствующий хлорангидрид проводят при обработке карбоновой кислоты реагентами, такими как тионилхлорид или оксалилхлорид, в инертном орга ническом растворителе, например дихлорметане.
Предпочтительно карбоновая кислота 1.7 взаимодействует с эквимолярным количеством амина 1.6 в присутствии дициклогексилкарбодиимида и гидроксибензотриазола в апротонном растворителе, например тетрагидрофуране, при комнатной температуре, при этом получают амид 1.8. Соединение 1.8 и аналогичные продукты ацилирования, описанные ниже, в которых карбоновая кислота Я4СООН является одним из производных карбоновой кислоты С38С49, как показано в формулах 5с, являются карбаматами. Методики получения карбаматов описаны ниже, схема 98.
- 441 008775
На схеме 2 показан альтернативный метод синтеза промежуточных эфиров фосфоновой кислоты 1, в которых группа А присоединена к арильному остатку, группа К4СООН не содержит вторичного амина и заместителем А является либо группа 1шк-Р(О)(ОК?)2, либо ее предшественник - [ОН], [8Н], [ИН], Вг и т.д. Оксазолидинон 2.1, полученный как описано на схемах 60-62, сначала активируют, как показано для соединения 2.2, а затем обрабатывают амином 1.2, при этом получают вторичный амин 2.3. Гидроксильную группу активируют превращением в бромопроизводное, например по реакции с трифенилфосфином и четырехбромистым углеродом, как описано в работе 1.Аш. Сйет. 8ос, 92, 2139, 1970 или в метансульфонилоксипроизводное по реакции с метансульфонилхлоридом и основанием или предпочтительно в 4-нитробензосульфонилоксипроизводное 2.2 по реакции в растворителе, например, этилацетате или тетрагидрофуране с 4-нитробензосульнилхлоридом и основанием, например триэтиламином или Ν-метилморфолином, как описано в АО 9607642. Продукт 2.2 затем взаимодействует с амиииым компонентом 1.2, при этом получают замещеииый продукт 2.3. Эквимолярные количества взаимодействующих соединений смешивают в инертном растворителе, например диметилформамиде, ацетонитриле или ацетоне, по выбору в присутстсвии органического или неорганического основания, например триэтиламина или карбоната натрия, при температуре 0-100°С и получают амин 2.3. Предпочтительно реакцию проводят в метилизобутилкетоне при 80°С в присутствии карбоната натрия, как описано в АО 9607642. При обработке амина 2.3 хлоридом К3 1.4, как показано на схеме 1, получают продукт 2.4. Оксазолидиноновую группу, присутствующую в продукте 2.4, затем гидролизуют и получают гидроксиамин 2.5. Реакцию гидролиза проводят в присутствии водного раствора основания, например гидроксида щелочного металла, по выбору в присутствии органического сорастворителя. Предпочтительно оксазолидинон 2.4 взаимодействует с гидроксидом натрия в смеси воды и спирта при нагревани с обратным холодильником, как описано в АО 9607642, при этом получают амин 2.5. Этот продукт затем взаимодействует с карбоновой кислотой К'СООН или ее активированным производным 1.7, при этом получают продукт 1.8. Реакцию образования амида проводят в аналогичных условиях, как описано выше (схема 1).
Схема 1
Схема 2
XI 1.4
2.1 2.2 2Л
Уо и* он н2 н 9 ? В4СООН Η'γ·Ν'γΑ^Ν,Η5
XI ------- и 1.7 ч
2.4 2_5 1.8
На схеме 3 показано получение промежуточных соединений эфиров фосфоновой кислоты 1, в которых группа А присоединена к арильному остатку, группа К4СООН содержит вторичный амин и в котором заместителем группы А является или группа 11пк-Р(О)(ОК1)2 или ее предшественник, например [ОН], [8Н], [ΝΕ], Вг и т.д. Дибензиламин 3.2 получают из эпоксида 3.1 и амина 1.2 по реакции, аналогичной описанной на схеме 1 для получения соединения 1.3. Эпоксид 3.1 получают, как описано ниже на схеме 56а. Амин 3.2 затем превращают в амин 3.4, как описано в патенте и8 6391919. Предпочтительно сначала амин защищают в виде ВОС-карбамата, а затем обрабатывают гидроксидом палладия на угле (20%) в метаноле в среде водорода при высоком давлении и получают амин 3.4. При обработке соединения 3.4 кислотой К4СООН 1.7, которая содержит вторичный или первичный амин, в стандартных условиях образования амидной связи, как описано выше на схеме 1, получают амид 3.5. Предпочтительно кислоту 1.7, ЕБС и нгидроксибензотриазол в ДМФА обрабатывают амином 3.4 и получают амид 3.5. При удалении группы ВОС, как описано в книге Рго!ес!1уе Огоир8 т Огдашс 8уп1йе818, Т.А. Огеепе, Р.О.М. Аи!8, А11еу, ТЫтб Ебйюп 1999, р.520-525, получают амин 3.6. Предпочтительно ВОС-амин 3.5 обрабатывают НС1 в диоксане и воде и получают свободный амин 3.6. Амин 3.6 затем обрабатывают ацилирующим агентом, например кислотой, хлорформиатом или сульфонилхлоридом, при этом получают конечный продукт 1.8. Стандартные условия конденсации аминов с кислотами или сульфонилхлоридами показаны выше на схеме 1. Предпочтительно амин 3.6 обрабатывают нитросульфонилхлоридом в ТГФ и воде в присутствии основания, например карбоната калия, и получают сульфонамида 1.8.
- 442 008775
На схемах 1-3 показано получение соединения 1.8, в котором заместителем А является или группа 1ткР(О)(ОК1)2 или ее предшественник, например [ОН], [8Н], [ЫН], Вг и т.д. На схеме 4 показано превращение соединения 1.8, в котором группа А означает [ОН], [8Н], [ЫН], Вг и т.д., в эфир фосфоновой кислоты 1, в котором X означает прямую связь. Согласно данной методике 1.8 превращают в соединение 1 с использованием методик, описанных ниже на схемах 47-99. На предыдущих и последующих схемах аминозамещенный сульфонамид представлен как нитросульфонамидный реагент. Таким образом, по возможности, для получения конечного амина вводится дополнительная стадия восстановления нитрогруппы, как описано в книге СотргеБепзйуе Огдашс ТгапзГогтайопз, К.С. Ьагоск, 2-пй Еййййоп, 1999, р.821ГГ.
Схема 3
3.4
Схема 4
1.8 1
Схема 5 показывает альтернативный метод получения соединения 1, в котором группа А присоединена к арильному остатку, группа К4СООН содержит первичный или вторичный амин и в котором заместителем А является либо группа 1йпк-Р(О)(ОК1)2, либо ее предшественник, например [ОН], [8Н], [ЫН], Вг и т.д. Амин 3.4 (схема 3) обрабатывают аминокислотой 5.1 в типичных условиях образования амидной связи и получают амид 5.2, как описано выше на схеме 1. Предпочтительно кислоту 5.1 сначала обрабатывают ЕБС и н-гидроксибензотриазолом в ДМФА, а затем в ДМФА добавялют амин 3.4 и Ы-метилморфолин, при этом получают амид 5.2. При восстановлении амида в тех же условиях каталитического гидрирования, которые описаны выше на схеме 3, получают свободный амин 5.3. Амин затем обрабатывают хлорацетилхлоридом и получают хлорпроизводное 5.4. Предпочтительно обработку хлорацетилхлоридом проводят в смеси этилацетата и воды в присутствии основания, например гидрокарбоната калия. Хлорпроизводное 5.4 обрабатывают соляной кислотой в диоксане и этилацетате и получают соль амина 5.5. Соль 5.5 затем обрабатывают нитросульфонилхлоридом 1.4 в ТГФ и воде в присутствии основания, например карбоната калия и получают сульфонамид 5.6. В другом варианте свободный амин 5.5 обрабатывают хлороформиатом
1.4 в присутствии основания, например триэтиламина и получают карбамат. Методика получения карбаматов также описана ниже на схеме 98. Соединение 5.6 затем обрабатывают амином 5.7 и получают вторичный амин 5.8. Предпочтительно хлорид нагревают с обратным холодильником в присутствии амина 5.7 в ТГФ.
На схеме 5 показано получение соединения 5.8, в котором заместителем А является либо группа 1йпкР(О)(ОК1)2, либо предшественник, например [ОН], [8Н], [ЫН], Вг и т.д. На схеме 6 показано превращение соединения 5.8, в котором группа А означает [ОН], [8Н], [ЫН], Вг и т.д., в эфир фосфоновой кислоты 1, в котором X означает прямую связь. Согласно данной методике соединение 5.8 превращают в соединение 1 с использованием методик, описанных ниже на схемах 47-99.
На предыдущих и последующих схемах превращение различных заместителей в группу 1йпк-Р(О)(ОК1)2 осуществляют на любой подходящей стадии синтеза или на конечной стадии. Выбор подходящей стадии для введения фосфонатного заместителя осуществляют с учетом последовательности химических реакции и стабильности субстратов в данных условиях. При введении группы 1йпк-Р(О)(ОК1)2 может возникнуть необходимость в защите ракционных групп, например гидроксильных групп.
В предыдущих и последующих примерах природу группы эфира фосфоновой кислоты можно изменять или до или после введения этой группы в структуру-каркас. Типы превращений и методов, с помощью которых осуществляются превращения, описаны ниже (схема 99).
- 443 008775
Схема 5
Схема 6
Получение промежуточных эфиров фосфоновой кислоты 1, в которых X означает серу
Промежуточные эфиры фосфоновой кислоты 1, в которых X означает серу, группа К4СООН не содержит аминогруппы и в котором заместителем А является либо группа 1тк-Р(О)(ОК1)2, либо ее предшественник, например [ОН], [8Н], [ΝΉ], Вг и т.д. получают, как показано на схемах 7-9.
На схеме 7 показан один из методов получения соединения 1, в котором заместитель X означает серу, а группа А - либо 11пк-Р(О)(ОК1)2, либо ее предшественник, такой как [ОН], [8Н], Вг и т.д. В данной последовательности реакций 2-бензоилоксикарбониламино-2-(2,2-диметил[1,3]диоксолан-4-ил)этиловый эфир метансульфоновой кислоты 7.1, который получают как описано в работе Й.Огд.СЬеш, 2000, 65, 1623, взаимодействует с тиолом 7.2 и получают тиоэфир 7.3. Получение тиола 7.2 описано на схемах 63-72. Реакцию проводят в подходящем растворителе, например пиридине, ДМФА и т.п., в присутствии неорганического или органического основания при температуре 0-80°С в течение 1-12 ч, при этом получают тиоэфир 7.3. Предпочтительно мезилат 7.1 взаимодейстует с эквимолярным количеством тиола в смеси несмешивающегося с водой органического растворителя, например толуола, и воды в присутствии катализатора переноса фаз, например тетрабутиламмонийбромида и неорганического основания, например гидроксида натрия, при 50°С, при этом получают продукт 7.3. Защитную группу 1,3-диоксолан, присутстсвующую в соединении 7.3, затем удаляют гидролизом, катализируемым кислотой, или по реакции обмена с карбонильным соединением и получают диол 7.4. Методы преврашения 1,3-диоксоланов в соответствующие диолы описаны в книге Рго1ес1ту'е Сгоир8 т Огдашс 8уп!Ье818, Т.А.Сгеепе, Р.С.М. А’н18, 8есопй Рййюп, 1990, р191. Например, 1,3диоксолановое производное 7.3 гидролизуют в присутствии каталитического количества килоты в смеси воды и органического растворителя. Предпочтительно 1,3-диоксолан 7.3 растворяют в водном метаноле, содержащем соляную кислоту, нагревают до приблизительно 50°С и получают продукт 7.4. Первичную гидроксильную группу в диоле 7.4 затем селективно ацилируют по реакции с электрон-акцепторным ацилгалогенидом, например пентафторбензоилхлоридом или моно- или ди-нитробензоилхлоридом. Реакцию проводят в инертном растворителе, например дихлор метане и т.п., в присутствии неорганического или органического основания.
Предпочтительно эквимолярные количества диола 7.4 и 4-нитробензоилхлорида взаимодействуют в растворителе, например этилацетате, в присутствии третичного органического основания, например 2-пиколина, при комнатной температуре, при этом получают гидроксиэфир 7.5. Гидроксиэфир затем взаимодействует с сульфонилхлоридом, например метансульфонилхлоридом, 4-толуолсульфонилхлоридом и т.п., в присутствии основания в апртонном полярном растворителе при низкой температуре, при этом получают соответствующий сульфонилэфир 7.6. Предпочтительно эквимолярные количества карбинола 7.5 и метансульфонилхлорида взаимодействуют в этилацетате, содержащем триэтиламин, при приблизительно 10°С, при этом получают мезилат 7.6. Соединение 7.6 затем обрабатывают в условиях реакции гидролиза-циклизации и получают оксиран 7.7. Мезилан или аналогичная уходящая группа, присутствующая в соединении 7.6, замещается на гидроксидион и полученный карбинол, без выделения из смеси самопроизвольно превращается в оксиран 7.7 с отделением 4-нитробензоата. При этом сульфонилэфир 7.6 взаимодействует с гидроксидом щелочного металла или гидроксидом тетраалкиламмония в водно-органической среде. Предпочтительно, мезилат 7.6 взаимодействует гидроксидом калия в смеси вода-диоксан при комнатной температуре в течение 1 ч, при этом получают оксиран 7.7.
Оксиранпроизводное 7.7 затем обрабатывают в условиях региоспецифичной реакции с раскрытием цикла в присутствии вторичного амина 1.2, при этом получают аминоспирт 7.8. Амин и оксиран взаимодействуют в протонном органическом растворителе, по выбору в присутствии воды, при температуре 0-100°С и в присутствии неорганического основания в течение 1-12 ч, при этом получают продукт 7.8. Предпочтительно эквимолярные количества реагентов 7.7 и 1.2 взаимодействуют в смеси вода-метанол при температуре приблизительно 60°С в присутстсвии карбоната калия в течении 6 ч, при этом получают аминоспирт 7.8. Свободный амин затем замещают при обработке
- 444 008775 кислотой, хлорформиатом или сульфонилхлоридом, как показано выше на схеме 1, при этом получают амин 7.9. Карбобензилокси (сЪ/_| защитную группу в продукте 7.9 затем удаляют и получают свободный амин 7.10. Методы удаления сЪ/ групп описаны, например в книге РнДесйсе Огоир8 т Огдашс 8уп1Ре818, Т.^. Огеепе, Р.О.М. \¥н18, 8есопй Рй111оп, р.335. Методы включают каталитическое гидрирование и кислый или щелочной гидролиз. Например, амин с защитной сЪ/ группой 7.9 взаимодействует с гидроксидом щелочного или щелочно-земельного металла в водно-органическом или спиртовом растворителе, при этом поучают свободный амин 7.10. Предпочтительно сЪ/группу удаляют по реакции соединения 7.9 с гидроксидом калия в спирте, например изопропаноле, при приблизительно 60°С и получают амин 7.10. Полеченный амин 7.10 затем ацилируют карбоновой кислотой или активированным производным соединения 1.7, условия реакции описаны выше на схеме 1, и получают продукт 7.11.
Схема 7
На схеме 8 показано получение соединения 1, в котором заместитель X означает серу, группа А означает либо группу 11пк-Р(О)(ОК1)2, либо ее предшественник, например [ОН], [8Н], Вг. и т.д. В данной последовательности реакций 4-аминотетрагидрофуран-3-ол 8.1, получение которого описано в работе Те!. РеИ., 2000, 41, 7017, взаимодействует с карбоновой кислотой или ее активированным производным К'СООН 1.7 в условиях, описанных выше на схеме 1 для получения амидов, при этом образуется амид 8.2. Амид 8.2 затем превращают в изоксазолиновое соединение 8.5, используя последовательность реакций, показанную на схеме 8. Гидроксильную группу в тетрагидрофурановом остатке соединения 8.2 превращают в уходящую группу, например п-толуолсульфонил и т.п., по реакции с сульфонилхлоридом в апротонном растворителе, например пиридине или дихлорметане. Предпочтительно гидроксиламид 8.2 взаимодействует с эквимолярным количеством метансульфонилхлорида в пиридине при комнатной температуре при этом получают эфир метансульфоновой кислоты 8.3. Продукт 8.3, содержащий пригодную сульфонилэфирную уходящую группу, затем подвергают катализируемому кислотой превращению и получают изоксазолин 8.4. Реакцию проводят в присутствии ацилирующего агента, например ангидрида карбоновой кислоты, в присутствии в качестве катализатора сильной кислоты. Предпочтительно мезилат 8.3 растворяют в ацилирующем агенте, например, уксусном ангидриде, при температуре приблизительно 0°С в присутстсвии 5 мол.% сильной кислоты, например серной, и получают изоксазолимезилат 8.4. Уходящую группу, например мезилат, затем обрабатывают в условиях реакции замещения с амином. Соединение 8.4 взаимодействует с амином 1.2, как показано в формулах 3, в протонном растворителе, например спирте, в присутствии органического или неорганического основания, при этом получают продукт замещения 8.5. Предпочтительно мезилат 8.4 взаимодействует с эквимолярным количеством амина 1.2 в присутствии избытка неорганического основания, например карбоната калия, при комнатной температуре, при этом получают продукт 8.5. Продукт 8.5 затем обрабатывают К3’С1, формулы 6, как показано выше на схеме 1 и получают амин 8.6. Соединение 8.6 затем взаимодействует с тиолом 7.2 при этом получают тиоэфир 7.11. Реакцию проводят в полярном растворителе, например ДМФА, пиридине или спирте, в присутствии слабого органического или неорганического основания и получают продукт 7.11. Предпочтительно изоксазолин 8.6 взаимодействует в метаноле с эквимолярым количеством тиола 7.2 в присутствии избытка основания, например бикарбоната калия, при комнатной температуре, при этом получают тиоэфир 7.11.
На схемах 7-8 показано получение соединений 7.11, в которых X означает серу и заместитель А означает либо группу 11пк-Р(О)(ОК1)2, либо ее предшественник, например [ОН], [8Н], Вг и т.д., как описано ниже. На схеме 9 показано превращение соединения 7.11, в котором А означает предшественник группы 1шк-Р(О)(ОК?)2, в соединение 1, в котором X означает серу. Методика превращения заместителя А в группу 11пк-Р(О)(ОК1)2 показана ниже (схемы 4799).
На схемах 9а-9в показано получение эфиров фосфоновой кислоты 1, в которых X означает серу, группа К|СООН не содержит аминогруппы и заместитель А означает либо группу 1шк-Р(О)(ОК?)2, либо ее предшественник, например [ОН], [8Н], [ΝΉ], Вг и т.д. Амин 7.10, полученный согласно схеме 7, обрабатывают сЪ/-защищенным амином 5.1, в условиях, описанных на схеме 5, для получения из соединения 5.2 сЪ/-замещенного амина 9а. 1. При удалении сЪ/-группы, как показано на схеме 5, получают соединение 9а.2, которое затем обрабатывают хлорацетилхло
- 445 008775 ридом, как показано на схеме 5, и получают хлорид 9а.3. Хлорид 9а.3 затем обрабатывают· амином 5.7 и получают амин 9а.4, как показано на схеме 5.
На схеме 9а показано получение соединения 9а.4, в котором заместитель А означает либо группу 1ткР(О)(ОК')2, либо ее предшественник, например [ОН], [8Н], [ЫН], Вг и т.д. На схеме 9в показано превращение соединения 9а.4, в котором А означает [ОН], [8Н], [ЫН], Вг и т.д., в эфир фосфоновой кислоты 1, в котором X означает серу. Согласно методике соединение 9а.4 превращают в соединение 1, используя методику, описанную ниже на схемах 47-99.
Схема 8
Схема 9
Схема 9а
Схема 9в
Получение промежуточных эфиров фосфоновой кислоты 2 и 3, в которых X означает прямую связь
На схемах 10-12 показано получение эфиров фосфоновой кислоты 2 и 3, в которых X означает прямую связь и группа К4СООН не содержит первичную или вторичную аминогруппу. Как показано на схеме 10, эпоксид 10.1, полученный как описано в работе Й.Мей. СРет 1994, 37, 1758, взаимодействует с аминами 10.2 или 10.5, в которых заместитель А означает либо группу 11пк-Р(О)(ОК1)2, либо ее предшественник, например [ОН], [8Н], [ЫН], Вг и т.д.,
- 446 008775 с образованием аминов 10.3 и 10.6, соответственно. Реакцию проводят в условиях, аналогичных описанным выше на схеме 1 для получения амина 1.3. Получение аминов 10.2 описано на схемах 73-75, а аминов 10.5 - на схемах 76-78. Продукты 10.3 и 10.6 затем превращают в аминоамиды 10.4 и 10.7, соответственно, используя последовательность реакций, описанную выше на схеме 1 для превращения амина 1.3 в амид 1.8.
Получение аминов 10.4 и 10.7 в другом варианте показано на схеме 11, на которой сульфонилэфир 11.1, полученный, как описано в работе СБ1Ш1а 1996, 50, 532, обрабатывают в условиях, описаппых на схеме 2, аминами 10.2 или 10.5 и получают амипы 11.2 или 11.3, соответственно. Полученные амипы затем превращают в амиды 10.4 и 10.7, соответственно, как описано выше на схеме 2.
На схемах 10 и 11 показано получение соединений 10.4 и 10.7, в которых заместитель А означает или группу 1тк-Р(О)(ОК1)2 или ее предшественник, например, [ОН], [8Н], [ΝΉ], Вг и т.д. На схеме 2 показано превращение этих соединений 10.4 и 10.7, в которых А означает [ОН], [8Н], [ΝΉ], Вг и т.д., в эфиры фосфоновой кислоты 2 и 3, соответственно, в которых X означает прямую связь. Согласно данной методике амипы 10.4 и 10.7 превращают в соединения 2 и 3, соответственно, используя методику, описанную ниже на схемах 47-99.
Схема 10
10.6 10.7
Схема 11
Схема 12
10.4
10.7 3
На схемах 13 и 14 показано получение эфиров фосфоновой кислоты 2 и 3, в которых X означает прямую связь и группа К4СООН содержит амин. Эпоксид 13.1, полученный как описано в патенте и8 6391919В1, или в работе Й.Огд. СБеш. 1996, 61, 3635, взаимодействует, как описано выше (схема 1), с аминами 10.2 или 10.5, в которых заместитель А означает группу 11пк-Р(О)(ОК1)2 или ее предшественник, например, [ОН], [8Н], [ΝΉ], Вг и т.д., при этом получают аминоспирты 13.2 и 13.4, соответственно. Эти амипы затем превращают в продукты 13.3 и 13.5 соответственно, как показано на схеме 3 для превращения соединения 3.2 в 3.4 и на схеме 5 для превращения соединения 3.4 в 5.8.
На схеме 13 показано получение соединений 13.3 и 13.5, в которых заместитель А означает группу 1тк- 447 008775
Р(О)(ОК1)2 или ее предшественник, например, [ОН], [ΝΉ], [8Н], Вг и т.д. На схеме 14 показано превращение соединений 13.3 и 13.5, в которых А означает [ОН], [8Н], [ΝΉ], Вг и т.д., в эфиры фосфоновой кислотыы 2 и 3, в которых X означает прямую связь. Согласно данной методике соединения 13.3 и 13.5 превращают в соединения 2 и 3 соответственно, используя методику, описанную ниже на схемах 47-99.
Схема 13
Схема 14
1ЭЛ
Получение промежуточных эфиров фосфоновой кислоты 2 и 3, в которых X означает серу
Промежуточные эфиры фосфоновой кислоты 2 и 3, в которых группа А присоединена к арильному остатку через серу и группа К4СООН не содержит аминогруппу, получают, как показано на схемах 15-17. На схеме 15, эпоксид
15.1 получают из мезилата 7.1 в условиях, показанных на схеме 7 для получения соединения 7.7 из соединения 7.1, за исключением включения тиофенола в тиол 7.2. Эпоксид 15.1 затем обрабатывают амином 10.2 или амином 10.5, в котором заместитель А означает группу 11пк-Р(О)(ОК1)2 или ее предшественник, например [ОН], [8Н], [ΝΉ], Вг и т.д., как описано на схеме 7, при этом получают амины 15.2 и 15.4. При дальнейшем превращении аминов 152.2 и
15.4 по схеме 4 поучают спирты 15.3 и 15.5, соответственно. В другом варианте на схеме 16 показано получение соединений 15.3 и 15.5 с использованием мезилата 8.4. Амины 10.2 и 10.5 взаимодействуют с мезилатом 8.4 в условиях, показанных на схеме 8, при этом получают амины 16.1 и 16.2, соответственно. При дальнейшей модификации соединений 16.1 и 16.2 в условиях, описанных на схеме 8, получают спирты 15.3 и 15.5, соответственно.
На схемах 15-16 показано получение соединений 15.3 и 15.5, в которых заместитель А означает группу 1ткР(О)(ОК1)2 или ее предшественник, например [ОН], [8Н], [ΝΉ], Вг и т.д. На схеме 17 показано превращение соединений 15.3 и 15.5, в которых А означает [ОН], [8Н], [ΝΉ], Вг и т.д., в эфиры фосфоновой кислоты 2 и 3, в которых X означает серу. Согласно данной методике соединения 15.3 или 15.5 превращают в соединения 2 и 3, используя методику, описанную ниже на схемах 47-99.
Схема 15
- 448 008775
155
На схемах 18-19 показан синтез эфиров фосфоновой кислоты 2 и 3, в котором группу А присоединяют к сере, связанной с остатком арила, а К4СООН-группа содержит аминогруппу. Амины 15.2 и 15.4, в которых заместитель А означает группу 11пк-Р(О)(ОК1)2 или ее предшественник, такой как [ОН], [8Н], [МН], [Вг] и т.п., полученные, как показано на схеме 15, превращают в аналогичных условиях, описанных на схеме 7 для получения амина 7.10 из соединения 7.8 и на схеме 9а для получения соединения 9а.4 из соединения 7.10, в соединения 18.1 и 18.2, соответст венно.
На схеме 18 показан синтез соединний 18.1 и 18.2, в которых заместитель А означает группу 11пк-Р(О)(ОК1)2 или ее предшественник, такой как [ОН], [8Н], [ПН], [Вг] и т.п. На схеме 19 показано превращение соединений 18.1 и 18.2, в которых А означает [ОН], [8Н], [ПН], [Вг] и т.п., в эфиров фосфоновой кислоты 2 и 3, соответственно, в которых X означает серу. По этой методике, соединения 18.1 и 18.2 превращают, используя методики, описанные ниже (схемы 47-99), в соединения 2 и 3.
Схема 18
18.1
18.2
- 449 008775
Схема 19
ΙηΚ-Ρ(ΟΧΟΗ1)ϊ
Получение промежуточных эфиров фосфоновой кислоты 4, в которых X означает простую связь
На схемах 20-22 показан синтез эфиров фосфоновой кислоты 4, в которых X означает простую связь и группа К не содержат первичную или вторичную аминогруппу. Как показано на схеме 20, амин 20.1 взаимодействует с сульфонилхлоридом 20.2, в котором заместитель А означает группу 11пк-Р(О)(ОК1)2 или ее предшественник, такой как [ОН], [8Н], [ЫН], [Вг] и т.п., при этом получают продукт 20.3. Реакцию проводят в аналогичных условиях, как описано выше на схеме 1 для получения сульфамида 1.5. Амин 20.1 получают при обработке эпоксида 10.1 амином 1.2, как описано выше на схеме 1 для получения соединения 1.3. Получение сульфонилхлорида 20.2 показано на схемах 92-97. Затем продукт 20.3 превращают в продукт 20, используя последовательность реакций, описанных выше (схема 1) для превращения амида 1.5 в амид 1.8.
Другой вариант получения продукта 20.4 показан на схеме 21, в котором амин 11.1 обрабатывают в условиях, описанных на схеме 2, амином 1.2, при этом получают амин 21.1. Затем амин 21.1 взаимодействует с сульфонилхлоридом 20.2, в котором заместитель А означает группу 1тк-Р(О)(ОК1)2 или ее предшественник, такой как [ОН], [8Н], [ЫН], [Вг] и т.п., как показано на схеме 2, при этом получают продукт 21.2. Затем продукт 21.2 превращают, как описано выше (схема 2), в сульфонамид 20.4.
На схемах 20 и 21 показан синтез соединения 20.4, в котором заместитель А означает группу 11пк-Р(О)(ОК1)2 или ее предшественник, такой как [ОН], [8Н], [ЫН], [Вг] и т.п. На схеме 22 показано превращение соединения 20.4, в котором А означает [ОН], [8Н], [ЫН], [Вг] и т.п., в соответствующие эфиры фосфоновой кислоты 4, в которых X означает простую связь. По этой методике, амины 20.4 превращают, используя методики, описанные ниже (схемы 47-99), в соединения 4.
Схема 20
Схема 21
Схема 22
На схеме 23 показан синтез эфиров фосфоновой кислоты 4, в которых X означает простую связь и группа К4СООН содержит аминогруппу. Амин 23.1, полученный из эпоксида 13.1 и амина 1.2, как показано на схеме 13 для синтеза соединения 13.2 из соединения 13.1, взаимодействует с сульфонилхлоридом 20.2, в котором заместитель А означает группу 1тк-Р(О)(ОК1)2 или ее предшественник, такой как [ОН], [8Н], [ЫН], [Вг] и т.п., как показано на схе
- 450 008775 ме 1 для синтеза соединения 1.5, при этом получают продукт 23.2. Затем продукт 23.2 восстанавливают до амина 23.3 в условиях, описанных на схеме 3 для получения соединения 3.4 из соединения 3.3.
Затем полученный амин превращают, как описано на схеме 5, в хлорид 23.4. Хлорид обрабатывают амином 5.7, как показано на схеме 5 для получения соединения 5.8 из соединения 5.7, при этом получают амин 23.5.
На схеме 23 показан синтез соединения 23.5, в котором заместитель А означает группу 11пк-Р(О)(ОК1)2 или ее предшественник, такой как [ОН], [8Н], [ЫН], [Вг] и т.п. На схеме 24 показано превращение соединения 23.5, в котором А означает [ОН], [8Н], [ЫН], [Вг] и т.п., в эфиры фосфоновой кислоты 4, в которых X означает простую связь. По этой методике соединение 23.5 превращают, используя методики, описанные ниже (схемы 47-99), в соединение 4.
Схема 23
23.1 зол
Схема 24
Получение промежуточных эфиров фосфоновой кислоты 4, в которых X означает серу
Промежуточный эфир фосфоновой кислоты 4, в котором группа А присоединена к сере, связанной с остатком арила, и группа К4СООН не содержит аминогруппу, получают, как показано на схемах 25-27. Амин 25.1, полученный из эпоксида 15.1 и амина 1.2, как показано на схеме 15, обрабатывают сульфонамидом 20.2, в котором заместитель А означает группу 11пк-Р(О)(ОК1)2 или ее предшественник, такой как [ОН], [8Н], [ЫН], [Вг] и т.п., используя условия, описанные на схеме 7, при этом получают сульфонамид 25.2. Затем сульфонамид 25.2 превращают, как показано на схеме 7 для превращения соединения 7.9 в соединение 7.10 и на схеме 9а для превращения соединения
7.10 в соединение 9а.4, в продукт 25.3. В другом варианте, на схеме 26 показано взаимодействие амина 8.5, полученного по схеме 8, с соединением 20.2 в условиях, описанных на схеме 8 для получения соединения 8.6 из соединения
8.5, с образованием сульфонамида 26.1. После дальнейших превращений в условиях, описанных на схеме 8 для получения соединения 7.11, получают сульфонамид 25.3.
На схемах 25-26 показан синтез сульфонамидов 25.3, в которых заместитель А означает группу 11пк-Р(О)(ОК1)2 или ее предшественник, такой как [ОН], [8Н], [ЫН], [Вг] и т.п. На схеме 27 показано превращение соединения 25.3, в котором А означает [ОН], [8Н], [ЫН], [Вг] и т.п., в эфиры фосфоновой кислоты 4, в которых X означает серу. По этой методике, соединение 25.3 превращают, используя методики, описанные ниже (схемы 47-99), в соединение 4.
Синтез промежуточного эфира фосфоновой кислоты 4, в котором группа А присоединена к сере, связанной с остатком арила, и группа К4СООН содержит аминогруппу, показан на схемах 28-29. Амин 25.2 (схема 25), в котором заместитель А означает группу 11пк-Р(О)(ОК1)2 или ее предшественник, такой как [ОН], [8Н], [ЫН], [Вг] и т.п., превращают в соединение 28.1, как показано на схеме 7 для получения амина 7.10 из соединения 7.9 и схеме 9а для получения соединения 9а.4 из соединения 7.10.
На схеме 28 показан синтез сульфамидов 28.1, в котором заместитель А означает группу 11пк-Р(О)(ОК1)2 или ее предшественник, такой как [ОН], [8Н], [ЫН], [Вг] и т.п. На схеме 29 показано превращение соединения 28.1, в котором А означает [ОН], [8Н], [ЫН], [Вг] и т.п., в фосфонат 4, в котором X означает серу. По этой методике, соединение
28.1 превращают, используя методики, описанные ниже (схемы 47-99), в соединение 4.
Схема 25
- 451 008775
Схема 26
Схема 27
25.3 4
Схема 28
Схема 29
28.1
Получение промежуточных эфиров фосфоновой кислоты 5, в которых X означает простую связь
На схеме 30 показан синтез эфиров фосфоновой кислоты 5, в которых X означает простую связь и группа К не содержит первичную или вторичную аминогруппу. Как показано на схеме 30, амин 23.1 (схема 23) взаимодействует со спиртом 30.1, в котором заместитель А означает группу 11пк-Р(О)(ОК1)2 или ее предшественник, такой как [ОН], [8Н], [ΝΉ], [Вг] и т.п, при этом получают карбамат 30.2. Реакцию проводят в условиях, описанных ниже (схема 98) для получения карбаматов из аминов и спиртов. Получение соединения 30.1 показано на схемах 83-86. Затем в карбамате 30.2 удаляют защитные группы в условиях, описанных на схеме 3 для удаления бензиловых групп, с образованием соединения 30.3. Затем при обработке соединения 30.3 кислотой К4СООН 1.7 с использованием условий, описанных на схеме 1, получают амид 30.4.
На схеме 30 показан синтез соединения 30.4, в котором заместитель А означает группу 11пк-Р(О)(ОК1)2 или ее предшественник, такой как [ОН], [8Н], [ΝΉ], [Вг] и т.п. На схеме 31 показано превращение соединений 30.4, в которых А означает [ОН], [8Н], [ΝΉ], [Вг] и т.п., в соответствующие эфиры фосфоновой кислоты 5, в которых X означает простую связь. По этой методике, амины 30.4 превращают, используя методики, описанные ниже (схемы 47-99), в соединения 5.
На схеме 32 показан синтез эфиров фосфоновой кислоты 5, в котором X означает простую связь и группа К4СООН содержит аминогруппу. Карбамат 30.2, в котором заместитель А означает группу 11пк-Р(О)(ОК1)2 или ее предшественник, такой как [ОН], [8Н], [ΝΉ], [Вг] и т.п, превращают в хлорид 32.1 в условиях, описанных на схеме 9а. Затем хлорид 32.1 обрабатывают амином 5.7, как описано на схеме 9а для превращения соединения 7.10 в соединение 9а.3, при этом получают амин 32.2.
На схеме 32 показан синтез соединения 32.2, в котором заместитель А означает группу 11пк-Р(О)(ОК1)2 или ее предшественник, такой как [ОН], [8Н], [ΝΉ], [Вг] и т.п. На схеме 33 показано превращение соединения 32.2, в котором А означает [ОН], [8Н], [ΝΉ], [Вг] и т.п., в эфиры фосфоновой кислоты 5, в которых X означает простую связь. По этой методике, соединение 32.2 превращают, используя методики, описанные ниже (схемы 47-99), в соединение 5.
- 452 008775
Схема 30
Схема 31
зол
Б
Схема 32
Схема 33
Получение промежуточных эфиров фосфоновой кислоты 5, в которых X означает серу
Промежуточный эфир фосфоновой кислоты 5, в котором группа А присоединена к сере, связанной с остатком арила, получают, как показано на схемах 34-36. Амин 25.1, полученный, как показано на схеме 25, обрабатывают спиртом 30.1, в котором заместитель А означает группу 11пк-Р(О)(ОК1)2 или ее предшественник, такой как [ОН], [8Н], [ПН], [Вг] и т.п., в условиях, описанных ниже (схема 98), при этом получают карбамат 34.1. Затем карбамат
34.1 превращают, как описано на схеме 7 для превращения соединения 7.9 в соединение 7.11, в продукт 34.2. В другом варианте, амин 8.5, полеченный, как показано на схеме 8, может взаимодействовать со спиртом 30.1 в условиях, описанных на схеме 98, с образованием карбамата 35.1. После дальнейших превращений в условиях, описанных на схеме 8, за исключением присоединения тиофенола, получают сульфонамид 34.2.
На схемах 34-35 показан синтез сульфонамида 34.2, в котором заместитель А означает группу 11пк-Р(О)(ОК1)2 или ее предшественник, такой как [ОН], [8Н], ЩИ], [Вг] и т.п. На схеме 36 показано превращение соединения 34.2, в котором А означает [ОН], [8Н], [ПН], [Вг] и т.п., в фосфонаты 5, в которых X означает серу. По этой методике, соединение 34.2 превращают, используя методики, описанные ниже (схемы 47-99), в соединение 5.
Синтез промежуточного эфира фосфоновой кислоты 4, в котором группа А присоединена к сере, связанной с остатком арила, и группа К4СООН содержит аминогруппу, показан на схемах 37-38. Карбамат 34.1 (схема 35), в котором заместитель А означает группу 11пк-Р(О)(ОК1)2 или ее предшественник, такой как [ОН], [8Н], [ПН], [Вг] и т.п, превращают в соединение 37.1, как описано на схеме 7 для получения амина 7.10 из соединения 7.9 и схеме 9а для получения соединения 9а.4 из соединения 7.10.
На схеме 37 показан синтез сульфонамидов 37.1, в которых заместитель А означает группу 11пк-Р(О)(ОК1)2 или ее предшественник, такой как [ОН], [8Н], [КН], [Вг] и т.п. На схеме 38 показано превращение соединения 37.1, в котором А означает [ОН], [8Н], [ПН], [Вг] и т.п., в фосфонат 5, в котором X означает серу. По этой методике, соединение 37.1 превращают, используя методики, описанные ниже (схемы 47-99), в соединение 5.
Схема 34
- 453 008775
5.
β4ΛνΧ^νΛοΧ>^Ρ(0)(0Α’)2 Н он Н2
34.2
Схема 37
Схема 38
Получение промежуточных эфиров 6 и 7, в которых X означает простую связь.
На схемах 39-40 показан синтез эфиров фосфоновой кислоты 6 и 7, в которых X означает простую связь. Как показано на схеме 39, эпоксид 13.1, полученный, как описано на схеме 13, превращают в хлорид 39.1, как описано на схеме 3 для получения соединения 3.4 и схеме 5 для превращения соединения 3.4 в соединение 5.6. Затем хлорид
39.1 взаимодействует с амином 39.2 или 39.4, в котором заместитель А означает группу 11пк-Р(О)(ОК1)2 или ее предшественник, такой как [ОН], [8Н], [ΝΉ], [Вг] и т.п., при этом получают амины 39.3 и 39.5, соответственно. Реакцию проводят в аналогичных условиях, описанных выше (схема 5) для получения амина 5.8 из соединения 5.6. Получение аминов 39.2 и 39.4, в которых заместитель А означает группу 11пк-Р(О)(ОК1)2, показано на схемах 79-80 и схемах 81-82, соответственно.
На схеме 39 показан синтез соединений 39.3 и 39.5, в которых заместитель А означает группу 1тк-Р(О)(ОК1)2 или ее предшественник, такой как [ОН], [8Н], [ΝΉ], [Вг] и т.п. На схеме 40 показано превращение соединений 39.3 и
39.5, в которых А означает [ОН], [8Н], [ЛИ], [Вг] и т.п., в эфиры фосфоновой кислоты 6 и 7, соответственно, в которых X означает простую связь. По этой методике, амины 39.3 и 39.5 превращают, используя методики, описанные ниже (схемы 47-99), в соединения 6 и 7, соответственно.
Схема 39
- 454 008775
Схема 40
Получение промежуточных эфиров фосфоновой кислоты 6 и 7, в которых X означает серу.
Промежуточные эфиры фосфоновой кислоты 6 и 7, в которых группа А присоединена к сере, связанной с остатком арила, получают, как показано на схемах 41-42. Амин 25.1 (схема 25) превращают в хлорид 41.1, как описано на схеме 7 для получения соединения 7.10 из соединения 7.8 и схеме 9а для превращения соединения 7.10 в соединение 9а.3. Затем хлорид 41.1 обрабатывают· амином 39.2 или амином 39.4, в которых заместитель А означает группу 1тк-Р(О)(ОК1)2 или ее предшественник, такой как [ОН], [8Н], [КН], [Вг] и т.п., как описано на схеме 5, при этом получают амины 41.2 и 41.3, соответственно.
На схеме 41 показан синтез соединений 41.2 и 41.3, в которых заместитель А означает группу 1тк-Р(О)(ОК1)2 или ее предшественник, такой как [ОН], [8Н], [МН], [Вг] и т.п. На схеме 42 показано превращение соединения 41.2 в соединение 41.3, в котором А означает [ОН], [8Н], [НН], [Вг] и т.п., в эфиры фосфоновой кислоты 6 и 7, в которых X означает серу. По этой методике соединения 41.2 или 41.3 превращают, используя методики, описанные ниже (схемы 47-99), в соединения 6 и 7.
Схема 41
25.1 41.1 413!
41.3
Схема 42
41.3 7
Получение промежуточных эфиров фосфоновой кислоты 8-10, в которых X означает простую связь
На схемах 43-44 показан синтез эфиров фосфоновой кислоты 8-10, в которых X означает простую связь. Как показано на схеме 43, амин 43.1, полученный из соединения 10.1 или 21.2 взаимодействует с кислотой 43.2, 43.4 или
43.6, в которой заместитель А означает группу 1тк-Р(О)(ОК1)2 или ее предшественник, такой как [ОН], [8Н], [НН], [Вг] и т.п., при этом получают амид 43.3, 43.5 и 43.7, соответственно. Реакцию проводят в аналогичных условиях, как описано выше (схема 1) для получения амида 1.8. Амин 43.1 получают из эпоксида 10.1, используя условия, описанные на схеме 1, при замене соединения 1.1 на соединение 10.1. Амин 43.1, полученный из соединения 21.2 в условиях, описанных на схеме 2, исключая замену соединения 2.1 на соединение 21.2. Получение кислоты 43.2 описано на схемах 47-51, кислоты 43.4 описано на схемах 87-91 и кислоты 43.6 описано на схемах 52-55.
На схеме 43 показан синтез соединений 43.3, 43.5 и 43.7, в которых заместитель А означает группу 1ткР(О)(ОК1)2 или ее предшественник, такой как [ОН], [8Н], [НН], [Вг] и т.п. На схеме 44 показано превращение соединений 43.3, 43.5 и 43.7, в которых А означает [ОН], [8Н], [НН], [Вг] и т.п., в эфиры фосфоновой кислоты 8, 9 и 10, соответственно, в которых X означает простую связь. По этой методике амины 43.3, 43.5 и 43.7 превращают, исполь
- 455 008775 зуя методики, описанные ниже (схемы 47-99), в соединения 8, 9 и 10, соответственно. Схема 43
43.1 «3-2
Схема 44
Получение промежуточных эфиров фосфоновой кислоты 8-10, в которых X означает серу
Промежуточные эфиры фосфоновой кислоты 8-10, в которых группа А присоединена к сере, связанной с остатком арила, получают, как показано на схемах 45-46. По схеме 45 эпоксид 15.1 получают из мезилата 7.1, используя условия, описанные на схеме 7, при замене тиола 7.2 на тиофенол 7.2. Затем эпоксид 15.1 превращают в амин
45.1 в условиях, описанных на схеме 7 для получения соединения 7.10 из соединения 7.7. Затем амин 45.1 обрабатывают кислотами 43.2, 43.4 или 43.6, в которых заместитель А означает группу 1тк-Р(О)(ОК1)2 или ее предшественник, такой как [ОН], [8Н], [ЫН], [Вг] и т.п., как показано на схеме 7, при этом получают амиды 45.2, 45.3 и 45.4, со ответственно.
На схеме 45 показан синтез соединений 45.2, 45.3 и 45.4, в которых заместитель А означает группу 1ткР(О)(ОК1)2 или ее предшественник, такой как [ОН], [8Н], [ЫН], [Вг] и т.п. На схеме 46 показано превращение соединений 45.2, 45.3 и 45.4, в котором А означает [ОН], [8Н], [ЫН], [Вг] и т.п., в эфиры фосфоновой кислоты 8, 9 и 10, соответственно, в которых X означает серу. По этой методике, соединения 45.2, 45.3 и 45.4 превращают используя методики, описанные ниже (схемы 47-99), в соединения 8, 9 и 10 соответственно.
Схема 45
- 456 008775
Схема 46
Получение фосфонатсодержащих гидроксиметилбензойных кислот 43.2
На схемах 47-51 показаны методы молучения фосфонатсодержащих гидроксиметилбензойных кислот 43.2, которые используют при получении эфиров фосфоновой кислоты 8.
На схеме 47 показан метод получения гидроксиметилбензойных кислот, в котором фосфонатный остаток присоединяют непосредственно к фенильному кольцу. По этому методу, в соответственно защищенной бромгидроксиметилбензойной кислоте 47.1, заменяют галоген на металл, при этом получают промежуточное металлорганическое соединение 47.2. Полученное соединение взаимодействует с хлордиалкилфосфитом 47.3 с образованием эфира фенилфосфоновой кисоты 47.4, после удаления в котором защитной группы получают карбоновую кислоту 47.5.
Например, 4-бром-3-гидрокси-2-метилбензойная кислота 47.6, полученная бромированием 3-гидрокси-2метилбензойной кислоты, как описано, например, статье б. Аш. Сйет. 8ос, 55, 1676, 1933, превращают в хлорангидрид, например, при взаимодействии с тионилхлоридом. Затем полученный хлорангидрид взаимодействует с 3-метил3-гидроксиметилоксетаном 47.7, как описано в книге РгобесбАе Огоирз т Огдашс 8уп1Ьез1з, Т.У. Огеепе апб Р.О.М. Уибз, У11еу, 1991, стр. 268, при этом получают эфир 47.8. Полученное соединение обрабатывают трифторидом бора при 0°С, при этом происходит перегруппировка в ортоэфир 47.9, называемый ОВО-эфиром. Полученное соединение обрабатывают силилирующим реагентом, таким как, например, трет-бутилхлордиметилсилан, в присутствии основания, такого как имидазол, при этом получают силилэфир 47.10. Замену галогена на металл проводят при взаимодействии субстрата 47.10 с бутиллитием, и затем промежуточное литийорганическое соединение конденсируют с хлордиалкилфосфитом 47.3, при этом получают фосфонат 47.11. Защитную группу удаляют, например, при обработке 4-толуолсульфоновой кислотой в водном пиридине, как описано в статье Сап. б. Сйет, 61, 712, 1983, при этом удаляют ОВО-эфирная группа и силилгруппа с образованием карбоновой кислоты 47.12.
По методикам, описанным выше, но при замене бромпроизводного 47.6 на другие бромпроизодные 47.1 получают соответствующие продукты 47.5.
На схеме 48 показан синтез производных гидроксиметилбензойной кислоты, в котором фосфонатный остаток присоединяют через одну углеродную связь. По этому методу, соответственно защищенная диметилгидроксибензойная кислота 48.1 взаимодействует с бромирующим агентом, при этом происходит бромирование бензила. Полученное соединение 48.2 взаимодействует с диалкилфосфитом натрия 48.3, как описано в статье б. Меб. Сйет., 1992, 35,1371, при этом происходит замещение бромбензила с образованием фосфоната 48.4. После удаления карбоксизащитной группы получают карбоновую кислоту 48.5.
Например, 2,5-диметил-3-гидроксибензойная кислота 48.6, получение которой описано в статье Сап. б. Сйет., 1970, 48, 1346 взаимодействует с избытком метоксиметилхлорида, как описано в книге РгобесбАе Огоирз т Огдашс 8уп1Ьез1з, Т.У. Огеепе апб Р.О.М. Уибз, второе издание, 1990, стр. 17, при этом получают эфир 48.7. Реакцию проводят в инертном растворителе, таком как дихлорметан, в присутствии органического основания, такого как Νметилморфолин или диизопропилэтиламин. Затем продукт 48.7 взаимодействует с бромирующим агентом, таким как, например, Ν-бромсукцинимид, в инертном растворителе, таком как, например, этилацетат, при кипячении с обратным холодильником, при этом получают бромметилпроизводное 48.8. Затем полученное соединение взаимодействует с диалкилфосфитом натрия 48.3 в тетрагидрофуране, как описано выше, при этом получают фосфонат 48.9. Затем, после удаления защитной группы, например, при кратковременной обработке метанолом, содержащим следовое количество неорганической кислоты, как описано в статье б. Сйет. 8ос. Сйет. Сотт., 1974, 298, получают карбоновую кислоту 48.10.
По методикам, описанным выше, но при замене метилпроизводного 48.6 на другие метил производные 48.1 получают соответствующие продукты 48.5.
На схеме 49 показан синтез фосфонатсодержащих гидроксиметилбензойных кислот, в котором фосфонатную группу присоединяют через атом серы или кислорода. По этому методу, соответственно защищенная гидрокси- или меркаптозамещенная гидроксиметилбензойная кислота 49.1 взаимодействует в условиях реакции Мицунобу с диалкилгидроксиметилфосфонатом 49.2, при этом получают конденсированное соединение 49.3, после удаления в котором защитной группы получают карбоновую кислоту 49.4.
- 457 008775
Например, 3,6-дигидрокси-2-метилбензойпую кислоту 49.5, получение которой описано в статье Уакидаки Ζίΐ881ιί, 1971, 91, 257, превращают в дифенилметиловый эфир 49.6 при обработке дифенилдиазометаном, как описано в книге Рго!ес!1уе Огоир8 т Огдашс 8уп1Бе818, Т.^. Огеепе апй Р.О.М. \¥п18, №!1еу, 1991, стр. 253. Затем полученный продукт взаимодействует с одним эквивалентом силилирующего реагента, такого как, например, третбутилхлордиметилсилан, как описано в книге Рго!ес!1уе Огоир8 ш Огдашс 8уп1Бе818, Т.^. Огеепе апй Р.О.М. \¥п18, №11еу, второе издание, 1990, стр. 77, при этом получают моносилилэфир 49.7. Затем полученное соединение взаимодействует с диалкилгидроксиметилфосфонатом 49.2 в условиях реакции Мицунобу. Получение ароматических эфиров по реакции Мицунобу описано, например, в книге СошргеБеп81Уе Огдашс Тгап8Гогша!юп8, К. С. Ьагоск, УСН, 1989, стр. 448 и в книге Лйуапсей Огдашс СБеш181гу, часть В, Р.Л. Сагеу апй К. I. 8ипйЬегд, Р1епиш, 2001, стр.153154. Фенол или тиофенол и спиртовой компонент взаимодействуют в апротонном растворителе, таком как, например, тетрагидрофуран, в присутствии диалкилазодикарбоксилата и триарилфосфина, при этом получают эфир или тиоэфир. Методика также описана в статье Огд. Кеас!., 1992, 42, 335-656. В результате вышеописанного взаимодействия получают конденсированный продукт 49.8. После удаления защитной группы, например, при обработке трифторуксусной кислотой при комнатной температуре, как описано в статье I. СБеш. 8ос, С, 1191, 1966, получают фенолкарбоновую кислоту 49.9.
По методикам, описаппым выше, но при замене фенола 49.5 на другие фенолы или тиофенолы 49.1 получают соответствующие продукты 49.4.
На схеме 50 показан синтез эфиров фосфоновой кислоты, присоединенных к остатку гидроксиметилбензойной кислоты через ненасыщенные или насыщенные углеводородные цепи. По этому методу, диалкилалкенилфосфонат
50.2 конденсируют в условиях реакции Хека, катализируемой палладием, с соответственно защищенпой бромзамещенной гидроксиметилбензойпой кислотой 50.1. Конденсация арилгалогенидов с олефинами по реакции Хека описана, например, в книге Лйуапсей Огдашс СБеш18!гу, Р.Л. Сагеу апй К.1. 8ипйЬегд, Р1епиш, 2001, стр. 503ГГ и в статье Лсс. СБеш. Ке8., 12, 146, 1979. Арилбромид и олефин конденсируют в полярном растворителе, таком как диметилформамид или диоксан, в присутствии катализатора на основе палладия(0), такого как тетракис(трифенилфосфин)палладий(0), или катализатора на основе палладия (II), такого как ацетат палладия(11), и, по выбору, в присутствии основания, такого как триэтиламин или карбонат калия. После удаления защитной группы в продукте 50.3 получают фосфонат 50.4; последнее соединение гидрируют в присутствии катализатора, при этом получают насыщенную карбоновую кислоту 50.5.
Например, 5-бром-3-гидрокси-2-метилбензойную кислоту 50.6, полученную, как описано в заявке \¥О 9218490, превращают, как описано выше, в силилированный ОВО-эфир 50.7, как описано выше. Полученное соединение конденсируют, например, с диалкил-4-бутен-1-илфосфонатом 50.8, получение которого описано в статье I. Мей. СБеш., 1996, 39, 949, в условиях, описанных выше, при этом получают продукт 50.9. Затем, после удаления защитной группы или гидрирования с удалением защитной группы в полученном соединении, как описано выше, получают ненасыщенный и насыщенный продукты 50.10 и 50.11, соответственно.
По методикам, описаппым выше, но при замене бромпроизводного 50.6 на другие бромпроизводные 50.1 и/или другие фосфонаты 50.2, получают соответствующие продукты 50.4 и 50.5.
На схеме 51 показан синтез эфиров фосфоновой кислоты, связанных с остатком гидроксиметилбензойной кислоты через ароматическое кольцо. По этому методу, соответственно защищенную бромзамещенную гидроксиметилбензойпую кислоту 51.1 превращают в соответствующую бороновую кислоту 51.2 в условиях металлирования бутиллитием и борирования, как описано в статье I. Огдапоше!. СБеш., 1999, 581, 82. Полученный продукт конденсируют с диалкилбромфенилфосфонатом 51.3 в условиях реакции Сузуки. Затем в продукте 51.4 удаляют защитную группу и получают диарилфосфонат 51.5.
Например, силилироваппый ОВО-эфир 51.6, полученный, как описано выше (схема 47), из 5-бром-3гидроксибензойной кислоты, получение которой описано в статье I. ЬаЬе11ей. Сотр. КайюрБагш., 1992, 31, 175, превращают в бороновую кислоту 51.7, как описано выше. Полученное соединение конденсируют с диалкил-4бромфенилфосфонатом 51.8, полученным, как описано в статье I. СБеш. 8ос. Регкт Тгап8., 1977, 2, 789, в присутствии катализатора тетракис(трифенилфосфин)палладий (0) и бикарбоната натрия, как описано, например, в книге Ра11айшш геадеп!8 апй са!а1у8!8, I. Тзиц, №11еу, 1995, стр. 218, при этом получают диарилфосфонат 51.9. После удаления защитной группы, как описано выше, получают бензойную кислоту 51.10.
По методикам, описаппым выше, но при замене бромпроизводного 51.6 на другие бромпроизводные 51.1 и/или другие фосфопаты 51.3, получают соответствующие карбоновые кислоты 51.5.
Схема 47
- 458 008775
Метод
1ЧаР(О)(ОН')а
Схема 48 :н2Р(0)(оя’)а
Схема 50
СООН
50.4
Схема 49
- 459 008775
Метод
Схема 51
Б1.2 51.4 51.5
Получение хинолин-2-карбоновых кислот 43.6, содержащих фосфонатный остаток
На схемах 43-46 показан синтез эфиров фосфоновой кислоты 10 с использованием хинолин-2-карбоновой кислоты 43.6, в которой заместитель А означает эфирную группу 1тк-Р(О)(ОК1)2 или ее предшественник, такой как [О], [8Н], [Вг] и т.д. Соответственно замещенные хинолин-2-карбоновые кислоты коммерчески доступны или описаны в химической литературе. Например, получение 6-гидрокси-, 6-амино- и 6-бромхинолин-2-карбоновых кислот описано в патенте БЕ 3004370, в статье I. Не!. СЬет., 1989, 26, 929 и в статье I. ЬаЬеПей Сотр. Кайюрйагт., 1998, 41, 1103, соответственно, а получение 7-аминохинолин-2-карбоновой кислоты описано в статье I. Аш. СЬет. 8ос, 1987, 109, 620. Соответственно замещенные хинолин-2-карбоновые кислоты можно получить, используя методики, известные в данной области техники. Синтез различных замешенных хинолинов описан, например, в книге СНепы81ту о1 Не!егосус11с Сошроипй8, т. 32, С. Йопе8, ей., А11еу, 1977, стр. 9311. Хинолин-2-карбоновые кислоты можно получить по реакции Фридлендера, которая описана в книге СПет181ту о1 Не1егосус11с Сошроипй8, т. 4, К.С. Е1йег11е1й, ей., А11еу, 1952, стр. 204.
На схеме 52 показан синтез хинолин-2-карбоновых кислот по реакции Фридлендера и последующие превращения полученных продуктов. В этой последовательности реакций замешенный 2-аминобензальдегид 52.1 взаимодействует с алкилпируватэфиром 52.2 в присутствии органического или неорганического основания, при этом получают замешенный эфир хинолин-2-карбоновой кислоты 52.3. Затем полученный эфир гидролизуют, например, с использованием водного основания, при этом получают соответствующую карбоновую кислоту 52.4. Затем полученную карбоновую кислоту 52.4, в которой X означает ΝΉ2, можно превратить в соответствующие соединения 52.6, в которых Ζ означает ОН, 8Н или Вг. Последние превращения проводят с использованием реакции диазотирования. Превращение ароматических аминов в соответствующие фенолы и бромиды с использованием реакции диазотирования описано в книге 8уп1Ьейс Огдашс СЬеш^8ΐ^у, К.В. Аадпег, Н.Б. Ζоок, А11еу, 1953, стр. 167 и 94, соответственно; превращение аминов в соответствующие тиолы описано в статье 8и11иг Ьей., 2000, 24, 123. Сначала амин превращают в соль диазония при взаимодействии с азотистой кислотой. Затем соль диазония, предпочтительно тетрафторборат диазония, нагревают в водном растворе, например, как описано в книге Огдашс 1лшс1юпа1 Сгоир Ргерага11оп8, 8.К. 8апй1ег апй А. Кага, Асайеннс Рге88, 1968, стр. 83, при этом получают соответствующий фенол 52.6, в котором Υ означает ОН. В другом варианте, соль диазония взаимодействует в водном растворе с бромидом меди и бромидом лития, как описано в книге Огдашс 1лшс1юпа1 Сгоир Ргерага14оп8, 8.К. 8апй1ег апй А. Каго, Асайеннс Рге88, 1968, стр. 138, с образованием соответствующего бромпроизводного 52.6, в котором Υ означает Вг. В другом варианте, тетрафторборат диазония взаимодействует в растворе ацетонитрила с сульфгидрилом ионнообменной смолы, как описано в статье 8и11иг Ьей., 2000, 24, 123, при этом получают тиол 52.6, в котором Υ означает 8Н. По выбору, реакции диазотирования, описанные выше, можно проводить с использованием эфиров карбоновой кислоты
52.3 вместо карбоновых кислот 52.5.
Например, 2,4-диаминобензальдегид 52.7 (Арт СНеткаВ) взаимодействует с 1 молярным эквивалентом метилпирувата 52.2 в метаноле в присутствии основания, такого как пиперидин, при этом получают метил-7аминохинолин-2-карбоксилат 52.8. Затем проводят гидролиз продукта в щелочной среде с использованием 1 молярного эквивалента гидроксида лития в водном метаноле, при этом получают карбоновую кислоту 52.9. Затем аминозамещенную карбоновую кислоту превращают в тетрафторборат диазония 52.10 при взаимодействии с нитритом натрия и тетрафторборной кислотой. Соль диазония нагревают в водном растворе, при этом получают 7гидроксихинолин-2-карбоновую кислоту 52.11, в которой Ζ означает ОН. В другом варианте, тетрафторборат диазония нагревают в водном органическом растворе с 1 молярным эквивалентом бромида меди и бромида лития, при этом получают 7-бромхинолин-2-карбоновую кислоту 52.11, в которой Ζ означает Вг. В другом варианте, тетрафторборатдиазония 52.10 взаимодействует в растворе ацетонитрила с сульфгидрильной формой ионнообменной смолы, как описано в статье 8и11иг Ьей., 2000, 24, 123, при этом получают 7-меркаптохинолин-2-карбоновую кислоту 52.11, в которой Ζ означает 8Н.
По методикам, описанным выше, но при замене 2,4-диаминобензальдегида 52.7 на другие аминобензальдегиды 52.1 получают соответствующие амино-, гидрокси-, бром- или меркаптозамещенные хинолин-2-карбоновые кислоты 52.6. Затем замещенные хинолинкарбоновые кислоты и эфиры можно превратить, как описано на схемах 53-55, в фосфонатсодержащие производные.
На схеме 53 показан синтез хинолин-2-карбоновых кислот, содержащих фосфонатный остаток, присоединенный к кольцу хинолина через атом кислорода или серы. По этой методике, аминозамещенный эфир хинолин-2карбоновой кислоты 53.1 превращают по реакции диазотирования, как описано выше (схема 52), в соответствующий фенол или тиол 53.2. Затем последнее соединение взаимодействует с диалкил гидрокси метилфосфонатом 53.3 в
- 460 008775 условиях реакции Мицунобу, при этом получают эфир фосфоновой кислоты 53.4. Получение ароматических эфиров по реакции Мицунобу описано, например, в книге СотргеНепзюе Огдатс ТгапзГогтаРопз, К.С. Ьагоск, УСН, 1989, стр. 448, и в книге Абνапсеб Огдатс СНет1з1гу, часть В, Р.А. Сагеу апб К.б. 8ипбЬегд, Р1епнт, 2001, стр. 153-4. Фенол или тиофенол и спиртовой компонент взаимодействуют в апротонном растворителе, таком как, например, тетрагидрофуран, в присутствии диалкилазодикарбоксилата и триарилфосфина, при этом получают эфир или тиоэфир 53.4. Затем эфир в условиях основного гидролиза, например, при взаимодействии с одним молярным эквивалентом гидроксида лития в водном метаноле, превращается в карбоновую кислоту 53.5. Затем полученный продукт конденсируют с соответственно защищенным производным аминокислоты 53.6, при этом получают амид 53.7. Реакцию проводят в аналогичных условиях, как описано выше, схема 1. Затем защитную эфирную группу удаляют, при этом получают карбоновую кислоту 53.8.
Например, метил-6-амино-2-хинолинкарбоксилат 53.9, полученный, как описано в статье б. Ней СНет., 1989, 26, 929, превращают по реакции диазотирования, описанной выше, в метил-6-меркаптохинолин-2-карбоксилат 53.10. Полученное соединение взаимодействует с диалкилгидроксиметилфосфонатом 53.11 (А1бг1сН) в присутствии диэтилазодикарбоксилатаитрифенилфосфинаврастворететрагидрофурана, при этом получают тиоэфир 53.12. Затем в условиях основного гидролиза получают карбоновую кислоту 53.13. Затем последнее соединение превращают, как описано выше, в производное аминокислоты 53.16.
По методикам, описанным выше, но, при замене метил-6-амино-2-хинолинкарбоксилата 53.9 на другие эфиры аминохинолинкарбоновой кислоты 53.1 и/или другие диалкилгидроксиметилфосфонаты 53.3, получают соответствующие эфиры фосфоновой кислоты 53.8.
На схеме 54 показан синтез хинолин-2-карбоновых кислот, содержащих фосфонатный остаток, присоединенный к кольцу хинолина через насыщенную или ненасыщенную углеводородную цепь. В этой последовательности реакций бромзамещенный эфир хинолинкарбоновой кислоты 54.1 конденсируют в условиях реакции Хека, катализируемой палладием, с диалкилалкенилфосфонатом 54.2. Конденсация арилгалогенидов с олефинами по реакции Хека описана, например, в книге Абνаηсеб Огдатс СНенизИу·, Р.А. Сагеу апб К.б. 8ипбЬегд, Р1епнт, 2001, стр. 503ГГ. Арилбромид и олефин конденсируют в полярном растворителе, таком как диметилформамид или диоксан, в присутствии катализатора на основе палладия(0), таком как тетракис(трифенилфосфин)палладий(0), или катализатора на основе палладия(11), такого как ацетат палладия(Н), и, по выбору, в присутствии основания, такого как карбонат калия или триэтиламин. Таким образом, при конденсации Хека бромпроизводного 54.1 и олефина 54.2 образуется олефиновый эфир 54.3. Затем в условиях гидролиза, например, при взаимодействии с гидроксидом лития в водном метаноле, или при обработке эстеразой из печент свиньи, образуется карбоновая кислота 54.4. Затем последнее соединение превращают, какописано выше, в гомолог 54.5. По выбору, ненасыщенную карбоновую кислоту 54.4 можно восстановить с образованием насыщенного аналога 54.6. Реакцию восстановления можно проводить химическим путем, например, с использованием диимида или диборана, как описано в книге СотргеНепзте Огдатс ТгапзГотаГ1опз, К.С. Ьагоск, УСН, 1989, стр.5, или каталитическим способом. Затем продукт 54.6 превращают, как описано выше (схема 53) в производное аминокислоты 54.7.
Например, метил-7-бромхинолин-2-карбоксилат 54.8, полученный, как описано в статье б. ЬаЬе11еб Сотр. КабюрНапи., 1998, 41, 1103, взаимодействует в диметилформамиде при 60°С с диалкилвинилфосфонатом 54.9 (А1бг1сН) в присутствии 2 мол.% тетракис(трифенилфосфин)палладия и триэтиламина, при этом получают конденсированный продукт 54.10. Затем полученный продукт взаимодействует с гидроксидом лития в водном тетрагидрофуране, при этом получают карбоновую кислоту 54.11. Последнее соединение взаимодействует с диимидом, полученным при основном гидролизе диэтилазокарбоксилата, как описано в статье Апдеу. СНет. 1пй Еб., 4, 271, 1965, при этом получают насыщенный продукт 54.12. Затем последнее соединение превращают, как описано выше, в производное аминокислоты 54.13. Ненасыщенный продукт 54.11 аналогично превращают в аналог 54.14.
По методикам, описанным выше, но при замене метил-6-бром-2-хинолинкарбоксилата 54.8 на другие эфиры бромхинолинкарбоновой кислоты 54.1 и/или другие диалкилалкенилфосфонаты 54.2 получают соответствующие эфиры фосфоновой кислоты 54.5 и 54.7.
- 461 008775
Схема 53
Метод
Схема 54 (Н’ОШОИаШгЛ (А’ОШОЦСНАХ
СН’ОШОМСНЙпХ
На схеме 55 показан синтез производных хинолин-2-карбоновой кислоты 55.5, в котором фосфонатную группу присоединяют через атом азота и алкиленовую цепь. В этой последовательности реакций метиламинохинолин-2карбоксилат 55.1 взаимодействует с фосфонатальдегидом 55.2 в условиях восстановительного аминирования, при этом получают аминоалкилпроизводное 55.3. Получение аминов по реакции восстановительного аминирования описано, например, в книге СотргеРеп81де Огдашс Тгап8Гогтайоп8, К.С. Ьагоск, УСН, стр. 421, и в книге Айдапсей Огдашс СРет181гу, часть В, Ь.А. Сагеу апй К.й. 8ипйЪегд, Р1епит, 2001, стр. 269. По этой методике, амин и альдегид или кетон взаимодействуют в присутствии восстановителя, такого как, например, боран, цианоборгидрид натрия, триацетоксиборгидрид натрия или диизобутилалюминийгидрид, по выбору, в присутствии кислоты Льюиса, такой как тетраизопропоксид титана, как описано в статье 3. Огд. СРет., 55, 2552, 1990. Затем полученный эфир 55.3 гидролизуют, при этом получают свободную карбоновую кислоту 55.4. Последнее соединение превращают, как описано выше, в производное аминокислоты 55.5.
Например, метил-7-аминохинолин-2-карбоксилат 55.6, полученный, как описано в статье 3. Ат. СРет. 8ос, 1987, 109, 620, взаимодействует с диалкилформилметилфосфонатом 55.7 (Аигога) в растворе метанола в присутствии боргидрида натрия, при этом получают алкилированный продукт 55.8. Затем эфир гидролизуют, как описано выше,
- 462 008775 при этом получают карбоновую кислоту 55.9. Последнее соединение превращают, как описано выше, в производное аминокислоты 55.10. По методикам, описанным выше, но, при замене формилметилфосфоната 55.7 на другие формилалкилфосфонаты 55.2 и/или другие аминохинолины 55.1, получают соответствующие продукты 55.5.
Схема 55
Метод
(н’о^охсну^м
Пример
Получение производных фенилаланина 1.1, содержащих фосфонатные остатки
На схеме 56 показано превращение различных замещенных производных фенилаланина 56.1 в эпоксиды 1.1, введение которых в соединения 1 показано на схемах 1 и 3. Ряд соединений 56.1 или 56.2, например, те, в которых X означает 2, 3 или 4-ОН, или те, в которых X означает 4-ЫН2, коммерчески доступны. Получение различных соединений 56.1 или 56.2 описано в литературе. Например, получение соединений 56.1 или 56.2, в которых X означает 3-8Н, 4-8Н, 3-ЫН2, 3-СН2ОН или 4-СН2ОН, описано в заявке АО 0036136, статье й. Аш. СБет. 8ос, 1997, 119, 7173, статье Не1у. СБйш. Асйа, 1978, 58, 1465, статье Асйа СБет. 8сапй., 1977, В31, 109 и статье 8уп. Сот., 1998, 28, 4279, соответственно. При необходимости соединения 56.1 получают с использованием обычных методов, например, как описано в статье Кесепй Беу. 8упйБ. Огд. СБет., 1992, 2, 35.
Различные замещенные аминокислоты 56.2 защищают, например, превращением их в ВОС-производные 56.3 при обработке ВОС-ангидридом, как описано в статье й. Мей. СБет., 1998, 41, 1034. Затем продукт 56.3 превращают в метиловый эфир 56.4, например, при обработке диазометаном в эфире. Заместитель X в соединении 56.4 превращают в группу А с использованием методов, описанных ниже (схемы 57-59). Продукты 56.5 превращают последовательно в промежуточные соединения 56.6-56.9, а затем в эпоксиды 1.1. Сначала метиловый эфир 56.5 гидролизуют, например, при обработке одним молярным эквивалентом гидроксида лития в водном метаноле или подвергают ферментативному гидролизу с использованием, например, эстеразы из печени свиньи, при этом получают карбоновую кислоту 56.6. Затем карбоновую кислоту 56.6 превращают в эпоксид 1.1, например, с использованием последовательности реакций, которая описана в статье й. Мей. СБет., 1994, 37, 1758. Сначала карбоновую кислоту превращают в хлорангидрид, например, при обработке оксалилхлоридом, или в смешанный ангидрид, например, при обработке изобутилхлорформиатом, и полученное активированное производное взаимодействует с диазометаном в эфире, при этом получают диазокетон 56.7. Диазокетон превращают в хлоркетон 56.8 при взаимодействии с безводным хлористым водородом в подходящем растворителе, таком как диэтиловый эфир. Затем последнее соединение восстанавливают, например, с использованием боргидрида натрия, при этом получают смесь хлоргидринов, из которой выделяют требуемый 28,38-диастереомер 56.9 выделяют методом хроматографии. Полученное соединение взаимодействует с гидроксидом калия в этаноле при комнатной температуре, при этом получают эпоксид 1.1. По выбору, описанный выше ряд реакций можно применять для метилового эфира 56.4 для получения эпоксида 1.1, в котором А означает ОН, 8Н, ЫН, Ы-алкил или СН2ОН.
Методы превращения соединений 56.4, в которых X означает предшественник группы 1йпк-Р(О)(ОК1)2, показаны на схемах 57-59.
На схеме 56а показано превращение различных замещенных производных фенилаланина 56а.1 в эпоксиды 3.1, введение которых в соединения 1 показано на схемах 3. Используя аналогичные реагенты, описанные выше (схема 56), соединение 56.2 превращают в эпоксид 56а.6, как описано в статье й. Огд. СБет, 1996, 61, 3635. Аминокислоту 56.2 превращают в трибензиловый эфир 56а.3 при обработке бензилбромидом в этаноле в присутствии карбоната калия. Затем заместитель X в соединении 56а.3 превращают, используя методы, описанные ниже (схемы 57-59), в группу А в соединении 56а.4. В выше описанных методах амин защищают введением ВОС-защитной группы. Однако аналогичные методики применимы и к аминам, защищенным другими защитными группами, такими как дибензил. Полученные продукты 56а.4 превращают в промежуточные соединения 56а.5, а затем в эпоксиды 3.1. Эфир 56а.4 восстанавливают литий-алюминий гидридом до спирта, который затем окисляют до альдегида 56а.4 при обработке пиридинтриоксидом серы в ДМСО и триэтиламине. Затем альдегид 56а.4 превращают в эпоксид 3.1 при обработке хлорметилбромидом и избытком лития в ТГФ при -65°С. Полученную смесь изомеров разделяют методом хроматографии. На схеме 57 лоазан синтез эпоксидов 57.4, содержащих фосфонатную группу, связанную с фенильным кольцом через гетероатом О, 8 или Ы. По этой методике, фенол, тиол, амин или карбинол 57.1 взаимодействует с производным диалкилгидроксиметилфосфоната 57.2. Реакцию проводят в присутствии основания, природа которого зависит от природы заместителя X. Например, если X означает ОН, 8Н, ЫН2 или ЫН-алкил, можно использовать неорганическое основание, такое как карбонат цезия или органическое основание, такое как диазобициклононен. Если X означает СН2ОН, можно использовать основание, такое как гексаметилдисилазид лития или аналогичное.
- 463 008775
Полученный по реакции конденсации фосфонатзамещенный эфир 57.3, который используют в последовательности реакций, показанных на схеме 56 или схеме 56а, превращают в эпоксид 57.4.
Например, метиловый эфир 2-трет-бутоксикарбониламино-3-(4-гидроксифенил)пропионовой кислоты 57.5 (Ийка) взаимодействует с диалкилтрифторметансульфонилоксифосфонатом 57.6, колочениям как описано в статье Тек. Ьекк., 1986, 27, 1477, в присутствии карбоната цезия в диметилформамиде приблизительно при 60°С, при этом получают эфир 57.5. Затем последнее соединение превращают, используя последовательность реакций, показанных на схеме 56, в эпоксид 57.8. По методикам, описаниям выше, но при замене соединения 57.5 на другие фенолы, тиолы, амииы и карбинолы 57.1 и/или другие фосфоиаты 57.2 получают соответствующие продукты 57.4.
На схеме 58 показан синтез, в котором фосфонатный остаток присоединяют к структуре-каркасу, фенилаланину, через гетероатом и несколько атомов лерода. По этой методике, производное замещенного фенилаланина 58.1 взаимодействует с диалкилбромалкилфосфонатом 58.2, при этом получают продукт 58.3. Реакцию проводят в полярном органическом растворителе, таком как диметилформамид или ацетонитрил, в присутствии подходящего основания, такого как гидрид натрия или карбонат цезия. Затем продукт превращают, используя последовательность реакций, показанных на схеме 56, в эпоксид 58.4.
Например, защищенная аминокислота 58.5, полученная, как описано выше (схема 56), из 3-меркаптофенилаланина, получение которого описано в заявке УО 0036136, взаимодействует с диалкил-2-бромэтилфосфонатом 58.6, полученным, как описано в статье 8уп1Еез1з, 1994, 9, 909, в присутствии карбоната цезия в диметилформамиде приблизительно при 60°С, при этом получают тиоэфир 58.7. Затем последнее соединение превращают, используя последовательность реакций, показанных на схеме 56, в эпоксид 58.8.
По методикам, описаниям выше, но при замене соединения 58.5 на другие фенолы, тиолы и амииы 58.1 и/или другие фосфоиаты 58.2 получают соответствующие продукты 58.4.
На схеме 59 показан синтез фосфонатзамещенных производных фенилаланина, в которых фосоиатиый остаток присоединяют через алкиленовую цепь, содержащую гетероатом.
По этой методике, .защищенный гидроксиметилзамещенный фенилаланин 59.1 превращают в галогенметилзамещенное соединение 59.2. Например, карбинол 59.1 обрабатывают трифенилфосфином и четырехбромистым углерода, как описано в статье .1. Аш. СЕеш. 8ос, 108, 1035, 1986, при этом получают продукт 59.2, в котором Ζ означает Вг. Затем бромпроизводное взаимодействует с диалкил-гетерозамещенным по концевому гетероатому алкилфосонатом 59.3. Реакцию проводят в присутствии основания, природа которого зависит от природы заместителя X. Например, если X означает 8Н, ΝΙГ или NΠ-алкил, можно использовать неорганическое основание, такое как карбонат цезия, или органическое основание, такое как диазобициклононен. Если X означает ОН, можно использовать сильное основание, такое как гексаметилдисилазид лития, или т. п. Полученный по реакции конденсации фосфонатзамещеииый эфир 59.4, который используют в последовательности реакций, показанных на схеме 56, превращают в эпоксид 59.5.
Например, производное защищенного 4-гидроксиметилзамещенного фенилаланина 59.6, полученное из 4гидроксиметилфенилаланина, получение которого описано в статье 8уп. Сотт., 1998, 28, 4279, превращают в бромпроизводное 59.7, как описано выше. Затем продукт взаимодействует с диалкил-2-аминоэтилфосфонатом 59.8, получение которого описано в статье .1. Огд. СЕеш., 2000, 65, 676, в присутствии карбоната цезия в диметилформамиде при комнатной температуре, при этом получают амин 59.9. Затем последнее соединение превращают, используя последовательность реакций, показанных на схеме 56, в эпоксид 59.10.
По методикам, описаниям выше, но при замене соединения 59.6 на другие карбинолы 59.1 и/или другие фосфонаты 59.3, получают соответствующие продукты 59.5.
Схема 56
Схема 57
восын сНа
57.4
11)г
57Λ (СНВР(0)(ОВ1)г
Метод
1к>СНКР(ОХОН1)2
87Л
57.7 восмн^Лд
ОСНгР(О)1ОВ1)а
57.8
- 464 008775
Схема 56а
56.1 56.2 56а.З 55а.4 х > он, ен, νη2,ын-алия,ондон
Схема 58
СНд
Схема 59
Метод (Н’ОЗкРЮХСН^/!
(Н’ОЬРСОХСНгУЧ
ИСНгШОХОЯ’Ь
Получение производных фенилаланина 2.1, содержащих фосфонатный остаток или его предшественник
На схеме 60 показан синтез производного гидроксиметилоксазолидина 2.1, в котором заместитель А означает или группу 11пк-Р(О)(ОК1)2, или ее предшественник, такой как [ОН], [8Н], Вг и т.п. В этой последовательности реакций замещенный фенилаланин 60.1, в котором заместитель А определен выше, превращают последовательно в промежуточные соединения 60.2-60.9, а затем в гидроксиметилпродукт 2.1. По этой методике, фенилаланин или его замещенное производное 60.1, превращают в фталимидопроизводное 60.2. Превращение аминов в фталимидопроизводные описано, например, в книге Рго!ес!1Уе Огоирз ίπ Огдашс 8уп1йез1з, Т.^. Огеепе апй Р.О.М. ^и!з, ^11еу, второе издание, 1990, стр. 358. Амин взаимодействует с фталевым ангидридом, 2-карбоэтоксибензоилхлоридом или Νкарбоэтоксифталимидом, по выбору, в присутствии основания, такого как триэтиламин или карбонат натрия, при этом получают защищенный амин 60.2. Предпочтительно, аминокислота взаимодействует с фталевым ангидридом в толуоле при кипячении с обратным холодильником с образованием фталимида. Затем карбоновую кислоту превращают в активированное производное, такое как хлорангидрид 60.3, в котором X означает С1. Превращение карбоновой кислоты в соответствующий хлорангидрид можно проводить при обработке карбоновой кислоты реагентом, таким как, например, тионилхлорид или оксалилхлорил, в инертном органическом растворителе, таком как дихлорметан, по выбору, в присутствии каталитического количества третичного амида, такого как диметилформамид. Предпочтительно, карбоновую кислоту превращают в хлорангидрид при взаимодействии с оксалилхлоридом и ката
- 465 008775 литическим количеством диметилформамида в растворе толуола при комнатной температуре, как описано в заявке \λ'Ό 9607642. Затем хлорангидрид 60.3, в котором X означает С1, превращают в альдегид 60.4 в условиях реакции восстановления. Эта методика описана, например, в книге СотргеИепз1Уе Огдашс ТгапзГотаЬопз, К.С. Ьагоск, УСН, 1989, стр. 620. Превращение можно проводить каталитическим гидрированием в условиях реакции Розенмунда или, используя химическое восстановление, например, борогидридом натрия, литий-алюминий три-третбутоксигидридом или триэтилсиланом. Предпочтительно, хлорангидрид 60.3, в котором X означает С1, гидрируют в растворе толуола в присутствии катализатора 5% палладий на угле, бутиденоксида, как описано в заявке \¥О 9607642, при этом получают альдегид 60.4. Затем альдегид 60.4 превращают в производное циангидрина 60.5. Превращение альдегидов в циангидрины описано в книге Рго!ес!1Уе Огоирз т Огдашс 8уп!Иез1з, Т.^. Огеепе апд Р.О.М. ^и!з, ^11еу, второе издание, 1990, стр. 211. Например, альдегид 60.4 превращают в циангидрин 60.5 при взаимодействии с триметилсилилцианидом в инертном растворителе, таком как дихлорметан, и последующей обработкой органической кислотой, такой как лимонная кислота, как описано в заявке \¥О 9607642, или другими методами, описанными там же. Затем циангидрин подвергают кислотному гидролизу, при этом ционогруппа превращается в соответствующую карбоксигруппу и одновременно гидролизуется фталимидозаместитель, при этом получают аминокислоту 60.6. Гидролиз проводят в присутствии водной неорганической кислоты. Например, субстрат 60.5 взаимодействуете водной соляной кислотой при кипячении с обратным холодильником, как описано в заявке \¥О 9607642, при этом получают карбоновую кислоту 60.6. Затем аминокислоту превращают в карбамат, такой как, например, этилкарбамат 60.7. Превращение аминов в карбаматы описано в книге Рго!ес!1Уе Огоирз т Огдашс 8уп!Иез1з, Т.^. Огеепе апд Р.О.М. ^и!з, ^11еу, второе издание, 1990, стр. 317. Амин взаимодействует с хлорформиатом, таким как, например, этилхлорформиат, в присутствии основания, такого как карбонат калия, при этом получают карбамат 60.7. Например, аминокислота 60.6 взаимодействует в водном растворе с этилхлорформиатом и достаточным количеством водного гидроксида натрия для получения нейтрального рН, как описано в заявке \¥О 9607642, при этом получают карбамат 60.7. Затем последнее соединение превращают в оксазолидинон 60.8, например, при обработке водным гидроксидом натрия при комнатной температуре, как описано в заявке \¥О 9607642. Полученную карбоновую кислоту превращают в метиловый эфир 60.9 в условиях стандартной реакции этерификации. Превращение карбоновых кислот в эфиры описано, например, в книге СотргеИепз1Уе Огдашс ТгапзГогтаЬопз, К.С. Ьагоск, УСН, 1989, стр. 966. Превращение можно проводить при взаимодействии карбоновой кислоты со спиртом в условиях кислотного катализа, или при взаимодействии карбоновой кислоты с алкилгалогенидом, таким как, например, алкилбромид в условиях основного катализа. Например, карбоновую кислоту 60.8 превращают в метиловый эфир 60.9 при обработке метанолом при температуре кипения растворителя в присутствии каталитического количества серной кислоты, как описано в заявке \¥О 9607642. Затем карбометоксигруппу, содержащуюся в соединении 60.9, восстанавливают, при этом получают соответствующий карбинол 2.1. Восстановление эфиров карбоновых кислот до карбинолов описано в книге СотргеИепз1Уе Огдашс ТгапзГотаЬопз, К.С. Ьагоск, УСН, 1989, стр. 550. Превращение можно проводить в присутствии восстановителей, таких как борандиметилсульфид, боргидрид лития, диизобутилгидрид алюминия, литий-алюминийгидрид и т.п. Например, эфир 60.9 восстанавливают до карбинола 2.1 при взаимодействии с боргидридом натрия в этаноле при комнатной температуре, как описано в заявке \¥О 9607642.
Заместитель А в группу 11пк-Р(О)(ОК1)2 превращают на любой стадии в последовательности реакций, или после того, как реагент 2.1 ввели в промежуточные соединения 1. Характерные примеры получения гидроксиметилоксазолидинона 2.1 показаны ниже (схемы 61-62).
На схеме 61 показан синтез гидроксиметилоксазолидинонов 61.9, в котором фосфонатный остаток присоединяют непосредственно к фенильному кольцу. По этой методике, бромзамещенный фенилаланин 61.1 превращают, используя последовательность реакций, показанных на схеме 60, в бромфенилоксазолидинон 61.2. Затем бромфенилпроизводное взаимодействует с диалкилфосфитом 61.3 в присутствии катализатора на основе палладия (0), при этом получают фосфонат 61.4. Реакция между арилбромидом и диалкилфосфитами с образованием арилфосфонатов описана в статьях 8уп1Иез1з, 56, 1981 и I. Мед. СИет., 1992, 35, 1371. Реакцию проводят в инертном растворителе, таком как толуол или ксилол, приблизительно при 100°С в присутствии катализатора на основе палладия (0), такого как тетракис(трифенилфосфин)палладия, и третичного органического основания, такого как триэтиламин. Затем карбоксиметоксизаместитель в полученном эфире фосфоновой кислоты 61.4 восстанавливают боргидридом натрия с образованием гидроксиметилпроизводного 61.5, используя методики, описанные выше (схема 60).
Например, 3-бромфенилаланин 61.6, полеченный, как описано в статье Рер!. Кез., 1990, 3, 176, превращают, используя последовательность реакций, показанных на схеме 60, в метиловый эфир 4-(3-бромбензил)-2оксооксазолидин-5-карбоновой кислоты 61.7. Затем полученное соединение конденсируют с диалкилфосфитом 61.3 в растворе толуола при кипячении с обратным холодильником в присутствии каталитического количества тетракис(трифенилфосфин)палладия(0) и триэтиламина, при этом получают эфир фосфоновой кислоты 61.8. Затем карбометоксизаместитель восстанавливают боргидридом натрия, как описано выше, с образованием гидроксиметилпроизводного 61.9.
По методикам, описанным выше, но, при замене 3-бромфенилаланина 61.6 на другие бромфенилаланины 61.1 и/или другие диалкилфосфиты 61.3, получают соответствующие продукты 61.5.
На схеме 62 показан синтез фосфонатсодержащих гидроксиметилоксазолидинонов 62.9 и 62.12, в котором фосфонатную группу присоединяют через гетероатом и углеводородную цепь. В этой последовательности реакций гидрокси- или тиозамещенный фенилаланин 62.1 превращают в бензиловый эфир 62.2 в условиях стандартной реакции этерификации, катализируемой кислотой. Затем гидроксил- или меркаптогруппу защищают. Способы защиты фенилгидрокси- и тиогрупп описаны в книге Рго!ес!1уе Огоирз т Огдашс 8уп!Иез1з, Т.^. Огеепе апд Р.О.М. ^и!з, ^11еу, второе издание, 1990, стр. 10 и стр. 277, соответственно. Например, гидрокси- и тиозаместители можно защитить, превращая их в триалкилсилилоксигруппы. Триалкилсилилгруппы получают по реакции фенола или тиофенола с хлортриалкилсиланом и основанием, таким как имидазол, например, как описано в книге Рго!ес!1уе Огоирз т Огдашс 8уп!Иез1з, Т.^. Огеепе апд Р.О.М. ^и!з, ^11еу, второе издание, 1990, стр. 10, стр. 68-86. В другом варианте, тиозаместители можно защитить, превращая их в трет-бутил- или адамантилтиоэфиры, или в 4-метоксибензилтиоэфиры, полученные по реакции между тиолом и 4-метоксибензилхлоридом в присутствии гидроксида аммония,
- 466 008775 как описано в статье Ви11. СРет. 8ос. ,1рп., 37, 433, 1974. Затем защищенный эфир 62.3 взаимодействует с фталевым ангидридом, как описано выше (схема 60), при этом получают 62.4. Затем бензиловую группу удаляют, например, в условиях фталимид каталитического гидрирования или при обработке водным основанием, при этом получают карбоновую кислоту 62.5. Полученное соединение превращают, используя последовательность реакций, показанных на схеме 60, в карбометоксиоксазолидинон 62.6, используя в каждом превращении аналогичные условия, описанные выше (схема 60). Затем удаляют защитную ОН- или 8Н-группу. Удаление защитной группы в фенолах и тиофенолах описано в книге Рго!есйуе Огоир8 т Огдашс 8уп1Ре818, Т.^. Огеепе апй Р.О.М. \¥н18, ^йеу, второе издание, 1990, стр. Например, в триалкилсилилэфирах или тиоэфирах можно удалить защитную группу при обработке тетраалкиламмонийфторидом в инертном растворителе, таком как тетрагидрофуран, как описано в статье I. Ат СРет. 8ос., 94, 6190, 1972. Трет-бутил- или адамантилтиоэфиры можно превратить в соответствующие тиолы при обработке трифторацетатомртути в водной уксусной кислоте при комнатной температуре, как описано в статье СРет. РРагт. Ви11., 26, 1576, 1978. Затем полученный фенол или тиол 62.7 взаимодействует с гидроксиалкилфосфонатом 62.20 в условиях реакции Мицунобу, как описано выше (схема 49), при этом получают эфир или тиоэфир 62.8. Затем последнее соединение восстанавливают боргидридом натрия, как описано выше (схема 60), при этом получают гидроксиметилпроизодное 62.9.
В другом варианте, фенол или тиофенол 62.7 взаимодействуют с диалкилбромалкилфосфонатом 62.10, при этом получают продукт алкилирования 62.11. Реакцию алкилирования проводят в полярном органическом растворителе, таком какдиметилформамид, ацетонитрил и т.п., по выбору, в присутствии иодида калия, и в присутствии неорганического основания, такого как карбонат калия или цезия, или органического основания, такого как диазобициклононен или диметиламинопиридин. Затем полученный эфир или тиоэфир восстанавливают боргидридом натрия, при этом получают гидроксиметилпроизводное 62.12.
Например, 3-гидроксифенилаланин 62.13 (Ийка) превращают в бензиловый эфиру 62.14 в условиях стандартной реакции этерификации, катализируемой кислотой. Затем эфир взаимодействует с третбутилхлордиметилсиланом и имидазолом в диметилформамиде, при этом получают силилэфир 62.15. Затем защищенный эфир взаимодействует с фталевым ангидридом, как описано выше (схема 60), при этом получают фталимидозащищенное соединение 62.16. Затем при гидролизе в щелочной среде, например, гидроксидом лития в водном метаноле, получают карбоновую кислоту 62.17. Полученное соединение превращают, используя последовательность реакций, показанных на схеме 60, в карбометоксизамещенный оксазолидинон 62.18. Затем силилзащитную группу удаляют при обработке тетрабутиламмонийфторидом в тетрагидрофуране при комнатной температуре, при этом получают фенол 62.19. Последнее соединение взаимодействует с диалкилгидроксиметилфосфонатом 62.20, диэтилазодикарбоксилатом и трифенилфосфином по реакции Мицунобу. Получение ароматических эфиров по реакции Мицунобу описано, например, в книгах СотргеРеп81Уе Огдашс Тгап8(огтайоп8, К.С. Ьагоск, УСН, 1989, стр. 448, Айуапсей Огдашс СРет181ту, часть В, Г.А. Сагеу апй К.1. 8ипйЪегд, Р1епит, 2001, стр. 153-154 и в статье Огд. Кеас!., 1992, 42, 335. Фенол или тиофенол и спиртовой компонент взаимодействуют в апротонном растворителе, таком как, например, тетрагидрофуран, в присутствии диалкилазодикарбоксилата и триарилфосфина, при этом получают тиоэфир или эфир. Методика также описана в статье Огд. КеасР, 1992, 42, 335-656. После взаимодействия, описанного выше, получают фениловый эфир 62.21. Затем карбометоксигруппу восстанавливают боргидридом натрия, как описано выше, при этом получают карбинол 62.22.
По методикам, описанным выше, но при замене 3-гидроксифенилаланина 62.13 на другие гидрокси- или меркаптозамещенные фенилаланины 62.1 и/или другие диалкилгидроксиалкилфосфонаты 62.20, получают соответствующие продукты 62.9.
В одном из примеров, показанных на схеме 62, 4-меркаптофенилаланин 62.23, полученный, как описано в статье I. Ат. СРет. 8ос, 1997, 119, 7173, превращают в бензиловый эфир 62.24 в условиях стандартной реакции этерификации, катализируемой кислотой. Затем меркаптогруппу защищают превращением ее в 8-адамантантилгруппу, при взаимодействии с 1-адамантанолом и трифторуксусной кислотой при комнатной температуре, как описано в статье СРет. РРагт. Ви11., 26, 1576, 1978. Аминогруппу превращают в фталимидогруппу, как описано выше, эфирный заместитель гидролизуют водным основанием, при этом получают карбоновую кислоту 62.27. Затем последнее соединение превращают, используя последовательность реакций, показанных на схеме 60, в карбометоксиоксазолидинон 62.28. Затем защитную адамантилгруппу удаляют при обработке тиоэфиром 62.28 в присутствии ацетата ртути в трифторуксусной кислоте при 0°С, как описано в статье СРет. РРагт. Ви11., 26, 1576, 1978, при этом получают тиол 62.29. Затем тиол взаимодействут с одним молярным эквивалентом диалкилбромэтилфосфонатом 62.30 (А1йпсР) и карбонатом цезия в диметилформамиде при 70°С, при этом получают тиоэфир 62.31. Затем карбометоксигруппу восстанавливают боргидридом натрия, как описано выше, с образованием карбинола 62.32.
По методикам, описанным выше, но, при замене 4-меркаптофенилаланина 62.23 на другие гидрокси- или меркаптозамещенные фенилаланины 62.1 и/или другие диалкилбромалкилфосфонаты 62.10, получают соответствующие продукты 62.12.
Схема 60
- 467 008775
Схема 61
Схема 62
Метод
х=о,з
62.1
62.6
62.4
62.2
62Д
Вг(СНг)пР(0)(ОЯ1)г
62.10
52.23 62^4 62,25 62.26 62.27
- 468 008775
Получение фосфонатсодержащих производных тиофенола 7.2
На схемах 63-83 показан синтез фосфонатсодержащих производных тиофенола 7.2, которые используют, как описано выше (схемы 7-9), при получении промежуточных эфиров фосфоновой кислоты, в которых X означает серу.
На схеме 63 показан синтез производных тиофенола, в которых фосфонатный остаток присоединяют непосредственно к фенильному кольцу. По этой методике, галогензамещенный тиофенол 63.1 защищают, при этом получают продукт 63.2. Способы защиты тиофенольных групп описаны в книге Рго!есйуе Огоирз ш Огдашс 8уп!Еез1з, Т.А. Огеепе апй Р.О.М. Аи!з, А11еу, второе издание, 1990, стр. 277. Например, тиольные заместители можно заищитить превращением их в триалкилсилилоксигруппы. Триалкилсилилоксигруппы получают при взаимодействии тиофенола с хлортриалкилсиланом и основанием, таким как имидазол, например, как описано в книге Рго!есйуе Огоирз ш Огдашс 8уп!Еез1з, Т.А. Огеепе апй Р.О.М. Аи!з, А11еу, второе издание, 1990, стр. 10, стр. 68-86. В другом варианте, тиольные заместители можно защитить превращением их в трет-бутил- или адамантилтиоэфиры, или 4метоксибензилтиоэфиры, полученные при взаимодействии тиола с 4-метоксибензилхлоридом в присутствии гидроксида аммония, как описано в статье Ви11. СЕет. 8ос. 1рп., 37, 433, 1974. Затем полученный продукт конденсируют в присутствии триэтиламина и тетракис(трифенилфосфин)палладия(0), как описано в статье I. Мей. СЕет., 35, 1371, 1992, с диалкилфосфитом 63.3, при этом получают эфир фосфоновой кислоты 63.4. Затем тиолзащитную группу удаляют, как описано выше, при этом получают тиол 63.5. Например, 3-бромтиофенол 63.6 превращают в 9-флуоренилметил(Рт)производное 63.7 при взаимодействии с 9-флуоренилметилхлоридом и диизопропилэтиламином в диметилформамиде, как описано в статье 1п!. I. Рер!. Рго!еш Кез., 20, 434, 1982. Затем полученный продукт взаимодействует с диалкилфосфитом 63.3, как описано выше, при этом получают эфир фосфоновой кислоты 63.8. Затем Рт-защитную группу удаляют при обработке полученного продукта пиперидином в диметилформамиде при комнатной температуре, какописано в статье I. СЕет. 8ос, СЕет. Сотт., 1501, 1986, при этом получают тиол 63.9.
По методикам, описанным выше, но при замене 3-бромтиофенола 63.6 на другие тиофенолы 63.1 и/или различные диалкилфосфиты 63.3 получают соответствующие продукты 63.5.
На схеме 64 показан другой метод получения тиофенолов, к которым непосредственно присоединяют фосфонатную группу. По этой методике, соответственно .зашищенный галогензамещенный тиофенол 64.2 металлируют, например, при взаимодействии с магнием или при трансметаллировании алкиллитийреагентом, при этом получают металлированное производное 64.3. Последнее соединение взаимодействует с галогендиалкилфосфитом 64.4, при этом получают продукт 64.5; затем, после удаления защитной группы, получают тиофенол 64.6.
Например, 4-бромтиофенол 64.7 превращают в 8-трифенилметил(тритил)производное 64.8, как описано в книге Рго!ес!1уе Огоирз т Огдашс 8уп!Еез1з, Т.А. Огеепе апй Р.О.М. Аи!з, А11еу, 1991, стр. 287. Полеченный продукт превращают в литийпроизводное 64.9 при взаимодействии с бутиллитием в эфирном растворителе при низкой температуре, полученное литийпроизводное взаимодействует с диалкилхлорфосфитом 64.10, при этом получают фосфонат 64.11. Затем, после удаления тритилгруппы, например, при обработке разбавленной соляной кислотой в уксусной кислоте, как описано в статье I. Огд. СЕет., 31, 1118, 1966, получают тиол 64.12.
По методикам, описанным выше, но при замене бромпроизводного 64.7 на другие галогенпроизводные 64.1 и/или другие галогендиалкилфосфиты 64.4 получают соответствующие 'тиолы 64.6.
На схеме 65 показан синтез фосфонатзамещенных тиофенолов, в котором фосфонатную группу присоединяют через одну углеродную связь. По этой методике, соответственно зашищенный метилзамещенный тиофенол 65.1 подвергают свободнорадикальному бромированию, при этом получают бромметилпроизводное 65.2. Полученное соединение взаимодействует с диалкилфосфитом натрия 65.3 или триалкилфосфитом, при этом получают продукт замещения или перегруппировки 65.4, после удаления в котором защитной группы получают тиофенол 65.5.
Например, 2-метилтиофенол 65.6 защищают превращением его в бензоилпроизводное 65.7, как описано в книге Рго!ес!1уе Огоирз т Огдашс 8уп!Еез1з, Т.А. Огеепе апй Р.О.М. Аи!з, А11еу, 1991, стр. 298. Полученный продукт взаимодействует с Ν-бромсукцинимидом в этилацетате, при этом получают бромметилпроизводное 65.8. Полученный продукт взаимодействует с диалкилфосфитом натрия 65.3, как описано в статье I. Мей. СЕет., 35, 1371, 1992, при этом получают продукт 65.9. В другом варианте, бромметилпроизводное 65.8 превращают в фосфонат 65.9 в условиях реакции Арбузова, например, как описано в статье НапйЬ. ОгдапорЕозрЕогиз СЕет., 1992, 115. По этой методике, бромметилпроизводное 65.8 нагревают с триалкилфосфатом Р(ОК1)3 при приблизительно 100°С, при этом получают фосфонат 65.9. Затем удаляют защитную группу в фосфонате 65.9, например, при обработке водным аммиаком, как описано в статье I. Лт. СЕет. 8ос, 85, 1337, 1963, при этом получают тиол 65.10.
По методикам, описанным выше, но при замене бромметилпроизводного 65.8 на другие бромметилпроизводные 65.2, получают соответствующие тиолы 65.5.
На схеме 66 показан синтез тиофенолов, содержащих фосфонатную группу, связанную с ядром фенила через кислород или серу. По этой методике, соответственно защищенный гидрокси- или тиозамещенный тиофенол 66.1 взаимодействует с диалкилгидроксиалкилфосфонатом 66.2 в условиях реакции Мицунобу, например, как описано в статье Огд. Кеас!., 1992, 42, 335, при этом получают конденсированный продукт 66.3. Затем, после удаления защитной группы, получают О- или 8-замещенные продукты 66.4.
Например, 3-гидрокситиофенол 66.5, превращают в монотритилэфир 66.6 при взаимодействии с одним эквивалентом тритилхлорида, как описано выше. Полученное соединение взаимодействует с диэтилазодикарбоксилатом, трифенилфосфином и диалкил-1-гидроксиметилфосфонатом 66.7 в бензоле, как описано в статье 8уп!Еез1з, 4, 327, 1998, при этом получают эфир 66.8. Затем, после удаления защитной тритилгруппы, как описано выше, получают тиофенол 66.9.
По методикам, описанным выше, но при замене фенола 66.5 на другие фенолы или тиофенолы 66.1, получают соответствующие тиолы 66.4.
- 469 008775
Схема 63
Схема 64
Схема 65
Метод (вт
65.2 <1Ъ
Пример
Вг
СНа
65.1 :Н2Р(О)(ОН’)г СНгР(О)(0Й1)г
65.5
МаР(О)(ОН’)а
65.3
Схема 66 гн
66.9
На схеме 67 показан синтез тиофенолов 67.4, содержащих фосфонатную группу, связанную с ядром фенила через кислород, серу или азот. По этой методике, соответственно защищеный О-, 8- или Ν-замещеииый тиофенол 67.1 взаимодействует с активированным эфиром, таким как, например, трифторметансульфоновый эфирдиалкилгидроксиалкилфосфоновой кислоты 67.2, при этом получают конденсированный продукт 67.3. Затем, после удаления защитной группы, получают тиол 67.4.
Например, 4-метиламинотиофенол 67.5 взаимодействует в растворе дихлорметана с одним эквивалентом ацетилхлорида и основания, такого как пиридин, как описано в книге Рго!ес!1Уе Огоир8 т Огдашс 8уп!йе818, Т.А.
- 470 008775
Огеепе апй Р.О.М. Уи18, Уйеу, 1991, стр. 298, при этом получают 8-ацетилпроизводное 67.6. Затем полученный продукт взаимодействует с диалкилтрифторметансульфонилметилфосфонатом 67.7, получение которго описано в статье Те1. 1,ей., 1986, 27, 1477, при этом получают замещенный продукт 67.8. Предпочтительно, эквимолекулярные количества фосфоната 67.7 и амина 67.6 взаимодействуют в апротонном растворителе, таком как дихлорметан, в присутствии основания, такого как 2,6-лутидин, при комнатной температуре, с образованием фосфоната 67.8. Затем, после удаления защитной группы, например, при обработке разбавленным водным гидроксидом натрия в течение двух минут, как описано в статье I. Ат. СРет. 8ос, 85, 1337, 1963, получают тиофенол 67.9.
По методикам, описанным выше, но, при замене тиоамина 67.5 на другие фенолы, тиофенолы или амины 67.1 и/или другие фосфонаты 67.2, получают соответствующие продукты 67.4.
На схеме 68 показан синтез эфиров фосфоновой кислоты, связанных с ядром тиофенола через гетероатом и несколько атомов углерода, с использованием реакции нуклеофильного замещения с диалкилбромалкилфосфонатом 68.2. По этой методике, соответственно .защищенный гидрокси-, тио- или аминозамещенный тиофенол 68.1 взаимодействует с диалкилбромалкилфосфонатом 68.2, при этом получают продукт 68.3. Затем, после удаления защитной группы, получают свободный тиофенол 68.4.
Например, 3-гидрокситиофенол 68.5 превращают в 8-тритилпроизводное 68.6, как описано выше. Затем полученное соединение взаимодействует, например, с диалкил-4-бромбутилфосфонатом 68.7, синтез которого описан в статье 8уп1Ре818, 1994, 9, 909. Реакцию проводят в полярном апротонном растворителе, таком как, например, диметилформамид, в присутствии основания, такого как карбонат калия, и, по выбору, в присутствии каталитического количества иодида калия, приблизительно при 50°С, при этом получают эфир 68.8. Затем, после удаления защитной группы, как описано выше, получают тиол 68.9.
По методикам, описанным выше, но при замене фенола 68.5 на другие фенолов, тиофенолы или амины 68.1 и/или другие фосфонаты 68.2 получают соответствующие продукты 68.
На схеме 69 показан синтез эфиров фосфоновой кислоты, связанных с ядром тиофенола через ненасыщенные и насыщенные углеводородные цепи. Углеродную связь получают в условиях реакции Хека, катализируемой палладием, при конденсации олефинового фосфоната 69.2 с ароматическим бромпроизводным 69.1. Конденсация арилгалогенидов с олефинами по реакции Хека описана, например, в книге Айуапсей Огдашс СРет181гу, Г.А. Сагеу апй К.й. 8ипйЪегд, Р1епит, 2001, стр. 50311' и в статье Асе. СРет. Ке8., 12,146, 1979. Арилбромид и олефин конденсируют в полярном растворителе, таком как диметилформамид или диоксан, в присутствии катализатора на основе палладия (0), такого как тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) или катализатора на основе палладия(11), такого как ацетат палладия(11), и, по выбору, в присутствии основания, такого кактриэтиламин или карбонат калия, при этом получают конденсированный продукт 69.3. После удаления защитной группы получают ненасыщенный фосфонат 69.4, а при последующем гидрировании двойной связи получают его насыщенный аналог 69.6.
Например, 3-бромтиофенол превращают в 8-Рт-производное 69.7, как описано выше, полученное соединение взаимодействует с диалкил-1-бутенилфосфонатом 69.8, получение которого описано в статье I. Мей. СРет., 1996, 39, 949, в присутствии катализатора на основе палладия(11), такого как, например, хлорид бис(трифенилфосфин) палладия(11), как описано в статье I. Мей. СРет, 1992, 35, 1371. Реакцию проводят в апротонном полярном растворителе, таком как, например, диметилформамид, в присутствии триэтиламина, приблизительно при 100°С, при этом получают конденсированный продукт 69.9. Затем, после удаления защитной группы, как описано выше, получают тиол 69.10. По выбору, полученный ненасыщенный фосфонат 69.9 восстанавливают, например, при взаимодействии с диимидом, как описано выше, при этом получают насыщенный продукт 69.11, после удаления в котором защитной группы, получают тиол 69.12.
По методикам, описанным выше, но при замене бромпроизводного 69.7 на другие бромпроизводные 69.1 и/или другие фосфонаты 69.2 получают соответствующие продукты 69.4 и 69.6.
Схема 67
Метод
0ί5Ί·ωοΗΗΡ(οχοΒ’)2
I хн
Х=О.5, ΝΗ, Ν-алкил
67.1 [5Н] '0 —
ХСННРРКОВ1^
67.3
ЗН ό
ХСНВР(О)(ОА1)г
67.4
Пример
ЙАс
ТЮСНгР(О)(Он’)г(|^
67.8
- 471 008775
Схема 68
Метод
Схема 69 (СН2)4Р(О}(ОВ1)г
На схеме 70 показано получение арилсвязанных эфиров фосфоновой кислоты 70.4 по реакции конденсации бромбензола с фенилбороновой кислотой в присутствии катализатора на основе палладия(0) или палладия(11), как описано в книге СотргеРепзгуе Огдашс ТгапзГогтайопз, Я. С. Ьагоск, УСН, 1989, стр. 57. Серозамещенную фенилбороновую кислоту 70.1 получают металлированием и последующим борированием бромзамещенного тиофенола, например, как описано в статье б. Огд. СРет., 49, 5237, 1984. В результате реакции конденсации получают диарилпроизводное 70.3, после удаления в котором защитной группы, получают тиол 70.4.
Например, 4-бромтиофенол защищают при взаимодействии с трет-бутилхлордиметилсиланом в присутствии основания, такого как имидазол, как описано в книге Рго!ес!1Уе Сгоирз т Огдашс 8уп!Рез1з, Т.^. Сгеепе апб Р.С.М. ^и!з, ^11еу, 1991, стр. 297, затем, после металлирования полученного соединения при взаимодействии с бутиллитием и последующего борирования, как описано в статье б. Огдапоте!. СРет., 1999, 581, 82, получают боронат 70.5. Полученное соединение взаимодействует с диалкил-4-бромфенилфосфонатом 70.6, получение которого описано в статье б. СРет. 8ос, Регкт Тгапз., 1977, 2, 789, в присутствии тетракис(трифенилфосфин)палладия(0) и неорганического основания, такого как карбонат натрия, при этом получают конденсированное соединение 70.7. Затем удаляют защитную группу, например, при взаимодействии с фторидом тетрабутиламмония в безводном тетрагидрофуране, при этом получают тиол 70.8.
По методикам, описанным выше, но при замене бороната 70.5 на другие боронаты 70.1 и/или другие фосфонаты 70.2 получают соответствующие продукты 70.4.
- 472 008775
На схеме 71 показан синтез диалкилфосфонатов, в котором фосфонатный остаток присоединяют к тиофенильной группе через цепь, которая содержит ароматическое или гетероароматическое кольцо. По этой методике, соответственно защищенный О-, 8- или Ы-замещенный тиофенол 71.1 взаимодействует с бромметилзамещенным арилили гетероарилдиалкилфосфонатом 71.2, полученным, например, в условиях реакции Арбузова между эквимолекулярными количествами бис(бромметил)замещенного ароматического соединения и триалкилфосфита. Затем в полученном продукте 71.3 удаляют защитную группу, при этом получают тиол 71.4. Например, 1,4-димеркаптобензол превращают в монобензоиловый эфир 71.5 при взаимодействии с одним молярным эквивалентом бензоилхлорида в присутствии основания, такого как пиридин. Затем монозащищенный тиол 71.5 взаимодействует с диалкил-4(бромметил)фенилфосфонатом 71.6, получение которого описано в статье Те!гаРейгоп, 1998, 54, 9341. Реакцию проводят в растворителе, таком как диметилформамид, в присутствии основания, такого как карбонат калия, приблизительно при 50°С. В полученном тиоэфире 71.7 удаляют защитную группу, как описано выше, при этом получают тиол 71.8.
По методикам, описанным выше, но, при замене тиофенола 71.5 на другие фенолы, тиофенолы или амины 71.1 и/или другие фосфонаты 71.2, получают соответствующие продукты 71.4.
На схеме 72 показан синтез фосфонатсодержащих тиофенолов, в которых фосфонатный остаток присоединяют к гетероароматическому кольцу в тиофеноле.
По этой методике, соответственно защищенный тиофенол 72.1, например, индолин (в котором X-Υ означает (СН2)2), индол ^-Υ означает СН=СН) или тетрагидрохинолин ^-Υ означает (СН2)3), взаимодействует с диалкилтрифторметансульфонилоксиметилфосфонатом 72.2 в присутствии органического или неорганического основания в полярном апротонном растворителе, таком как, например, диметилформамид, при этом получают эфир фосфоновой кислоты 72.3. Затем, после удаления защитной группы, как описано выше, получают тиол 72.4. Получение тиозамещенных индолинов описано в патенте ЕР 209751. В другом варианте, тиозамещенные индолы, индолины и тетрагидрохинолины можно получить из соответствующих гидроксизамещенныхсоединений, например, термической перегруппировкой диметилтиокарбамоилэфиров, как описано в статье 3. Огд. СРет., 31, 3980, 1966. Получение замещенных гидроксизамещенных индолов описано в статье 8уп., 1994, 10, 1018; получение гидроксизамещенных индолинов описано в статье Те!. Ье!!., 1986, 27, 4565, а получение гидроксизамещенных тетрагидрохинолинов описано в статье 3. Не!. СРет., 1991, 28, 1517 и в статье 3. Мей. СРет., 1979, 22, 599. В другом варианте, тиозамещенные индолы, индолины и тетрагидрохинолины можно получить из соответствующих амино- и бромпроизводных в условиях реакции диазотирования, как описано в статье 8и1Гиг Ье!!ег8, 2000, 24, 123, или по реакции литийорганического производного или магнийпроизводного с серой, как описано в книге СотргеРеп8где Огдашс !'ипсйопа1 Сгоир Ргерага!юп8, А.К. Ка1п1/ку е! а1, ей8, Регдатоп, 1995, ч. 2, стр. 707. Например, 2,3-дигидро-1Н-индол-5-тиол 72.5, получение которого описано в патенте ЕР 209751, превращают в бензоиловый эфир 72.6, как описано выше, затем полученный эфир взаимодействует с трифторметансульфонатом 72.7 в полярном органическом растворителе, таком как диметилформамид, в присутствии основания, такого как карбонат калия, при этом получают фосфонат 72.8. Затем удаляют защитную группу, например, при взаимодействии с разбавленным водным аммиаком, как описано выше, при этом получают тиол 72.9.
По методикам, описанным выше, но при замене тиола 72.5 на другие тиолы 72.1 и/или другие трифлаты 72.2 получают соответствующие продукты 72.4.
Схема 70
Метод
70.5
РСОКОН’Ъ
70.7
Схема 71
Д-В(ОН)г
Пример
- 473 008775
Получение фосфонатсодержащих аналогов изобутиламина 10.2
На схемах 73-75 показан синтез фосфонатсодержащих аналогов изобутиламина, которые используют при получении эфиров фосфоновой кислоты 2.
На схеме 73 показан синтез фосфонатов, которые присоединяют к изобутиламину через амидную связь. По этой методике, аминокислоту 73.1 защищают, при этом получают продукт 73.2. Способы защиты аминогрупп описаны в книге Ргойесййуе Огоирз т Огдашс 8упйЬезйз, Т.А. Огеепе апй Р.О.М. Аийз, А11еу, второе издание, 1990, 309. Аминогруппы защищают, например, превращением их в карбаматы, такие как трет-бутоксикарбамат (ВОС) производное, или при взаимодействии с фталевым ангидридом, при этом получают фталимидо(рЬйЬ) производное. Затем аминозащищенная аминокислота 73.2 взаимодействует с диалкиламиноалкилфосфонатом 73.3, при этом получают амид 73.4. Получение амидов из карбоновых кислот и их производных описано, например, в книгах Огдашс 1'ипсйюпа1 Огоир Ргерагайюпз, 8.К. 8апййег апй А. Каго, Асайенис Ргезз, 1968, стр. 274 и СотргеЬепзйуе Огдашс ТгапзГогтайюпз, К.С. Ьагоск, УСН, 1989, стр. 972Г. Карбоновая кислота взаимодействует с амином в присутствии активирующего агента, такого как, например, дициклогексилкарбодиимид или диизопропилкарбодиимид, по выбору, в присутствии, например, гидроксибензотриазола, Ν-гидроксисукцинимида или Ν-гидроксипиридона, в апротонном растворителе, таком как, например, пиридин, ДМФА или дихлорметан, при этом получают амид. В другом варианте, карбоновую кислоту превращают в активированное производное, такое как хлорангидрид, ангидрид, смешанный ангидрид, имидазолид и т.п., затем полученное соединение взаимодействует с амином в присутствии органического основания, такого как, например, пиридин, при этом получают амид. Затем удаляют защитную группу и получают амин 73.5.Спсобы удаление защитных групп в аминах описано в книге Ргойесййуе Огоирз т Огдашс 8упйЬезйз, Т.А. Огеепе апй Р.О.М. Аийз, А11еу, второе издание, 1990, стр. 309ГГ. Например, ВОС-группы удаляют при обработке кислотами, такими как трифторуксусная кислота, а фталамидогруппы удаляют при взаимодействии с гидразингидратом.
Например, 2-метил-4-аминомасляная кислота 73.6 (Асгоз) взаимодействует с фталевым ангидридом в толуоле при кипячении с обратным холодильником, как описано в книге Ргойесййуе Огоирз т Огдашс 8уп1Ьезйз, Т.А. Огеепе апй Р.О.М. Аийз, А11еу, второе издание, 1990, стр. 358, при этом получают фталимидопроизводное 73.7. Полученный продукт конденсируют с диалкиламиноэтилфосфонатом 73.8, получение которого описано в статье .1. Огд. СЬет., 2000, 65, 676, в присутствии дициклогексилкарбодиимида, при этом получают амид 73.9. Защитную группу удаляют при взаимодействии полученного продукта с гидразином в этаноле при комнатной температуре, как описано в книге Ргойесййуе Огоирз т Огдашс 8уп1Ьезйз, Т.А. Огеепе апй Р.О.М. Аийз, А11еу, второе издание, 1990, стр. 358, при этом получают амин 73.10.
По методикам, описаппым выше, но при замене кислоты 73.6 на другие кислоты 73.1 и/или другие амипы 73.3, получают соответствующие амиды 73.5.
На схеме 74 показан синтез изобутиламинофосфонатов, в котором фосфонат присоединяют через ароматическое кольцо. По этой методике, 2-метилбут-3-ениламин 74.1, получеппый как описано в статье Огд. Ргер. Ргос. 1пй. 1976, 8, 75, конденсируют в присутствии катализатора на основе палладия, как описано выше (схема 50), с диалкилбромфенилфосфонатом 74.2, при этом получают олефин 74.3. По выбору, продукт восстанавливают, при этом получают насыщенный аналог 74.4. Восстановление проводят при катализе, например, катализатором на основе палладия, или химическим способом, например, при взаимодействии с диимидом.
Например, амин 74.1 конденсируют с диалкил-4-бромфенилфосфонатом 74.5, получеппым как описано в статье .1. Огдапотей. СЬет., 1999, 581, 62, при этом получают продукт 74.6. Затем при каталитическом гидрировании в этаноле в присутствии катализатора, содержащего 5% палладия, получают насыщенное соединение 74.7.
По методикам, описаппым выше, но при замене фосфоната 74.5 на другие фосфонаты 74.2 получают соответствующие продукты 74.3 и 74.4.
На схеме 75 показан синтез иобутиламинофосфонатов, в котором фосфонатную группу присоединяют через алкиленовую цепь. По этой методике, бромамин 75.1 защищают, как показано на схеме 73, при этом получают производное 75.2. Затем полученное соединение взаимодействует с триалкилфосфитом 75.3 в условиях реакции Арбузова, как показано на схеме 65, при этом получают фосфонат 75.4. Затем удаляют защитную группу и получают амин 75.5.
Например, 4-бром-2-метилбутиламин 75.6, получеппый, как описано в статье Тей, 1998, 54, 2365, превращают, как описано выше, в фталимидопроизводное 75.7. Затем получеппый продукт нагревают при 110°С с триалкилфосфитом 75.3, при этом получают фосфонат 75.8, который взаимодействует с гидразином в этаноле с образованием амина 75.9.
По методикам, описаппым выше, но при замене бромида 75.6 на другие бромиды 75.1 и/или другие фосфиты 75.3 получают соответствующие продукты 75.5.
Схема 72
Метод „ н у-РРКОН'Ъ у-Р(О)(ОН\ тюснтаов'к [Η8)-θ^^ _____
72.1 Х-У=:(СНг)г,з; 722 ;СН=СН 72.3 72.4
Пример
Н Н . Г1
г гтч
72.5 72.6 72.8 72Л
- 474 008775
Схема 73
Метод
Схема 75
Метод
Пример ;Н,СООН
73.9
Схема 74
Получение циклопентилметиламинофосфонатов
На схемах 76-78 показан синтез циклопентилметиламинофосфонатов, которые используют, как описано на схемах 10-12, при получении эфиров фосфоновой кислоты 3.
На схеме 76 показан синтез фосфонатов, которые присоединяют непосредственно к циклопентиловому кольцу или через алкоксисвязь. По этой методике, гидроксизамещенный циклопентилметиламин 76.1 защищают, полученное защищенное производное 76.2 превращают в соответствующий бромид 76.3, например, при обработке четырехбромистым углеродом и трифенилфосфином, как показано на схеме 59. Затем бромзамещенное соединение взаимодействуетстриалкилфосфитом 76.4 по реакции Арбузова, как описано выше, при этом получают фосфонат 76.5, в котором затем удаляют защитную группу, при этом получают амин 76.6. В другом варианте, защищенный амин 76.2 взаимодействует с диалкилбромалкилфосфонатом 76.7 с образованием эфира 76.8. Реакцию алкилирования проводят приблизительно при 100°С в полярном органическом растворителе, таком как диметилформамид, в присутствии основания, такого как гидрид натрия или гексаметилдисилазид лития. Затем в полученном продукте удаляют защитную группу, при этом получают амин 76.9.
Например, 3-аминометилциклопентанол 76.10, полученный, как описано в статье Теб., 1999, 55, 10815, превращают, как описано выше, в фталимидопроизводное 76.11. Затем полученный продукт превращают, как описано выше, в бромзамещенный аналог 76.12. Последнее соединение взаимодействует приблизительно при 120°С с триаклилфосфитом 76.4, при этом получают фосфонат 76.13, в котором затем удаляют защитную группу при взаимодействии с гидразином и получают амин 76.14.
По методикам, описанным выше, но при замене бромида 76.12 на другие бромиды 76.3 и/или другие фосфиты
76.4 получают соответствующие продукты 76.6.
- 475 008775
В другом варианте, 2-аминометилциклопентанол 76.15, полученный, как описано в статье Те!., 1999, 55, 10815, превращают в фталимидопроизводное 76.16. Затем полученный продукт взаимодействует в растворе диметилформамида с эквимолекулярным количеством диалкилбромалкилфосфоната 76.17, полученным, как описано в статье .1. Аш. СЫет. 8ос, 2000, 122, 1554, и гидридом натрия, при этом получают эфир 76.18. Затем, после удаления защитной группы, как описано выше, получают амин 76.19.
По методикам, описанным выше, но при замене карбинола 76.15 на другие карбинолы 76.1 и/или другие фосфонаты 76.7 получают соответствующие продукты 76.9.
На схеме 77 показан синтез циклопентилметиламинов, в котором фосфонатную группу присоединяют через амидную группу. По этой методике, карбоксиалкилзамещенный цнклопентилметнламин77.1 защищают, при этом получают производное 77.2. Затем продукт конденсируют, как описано выше (схема 1), с диалкиламиноалкил фосфонатом 77.3 при этом получают амид 77.4. Затем, после удаления защитной группы, получают амин 77.5.
Например, 3-аминометилциклопентанкарбоновую кислоту 77.6, полученную, как описано в статье .1. СЫет. 8ос. Регкт 2, 1995, 1381, превращают в ВОС-производное 77.7, при взаимодействии с ВОС-ангидридом в водном гидроксиде натрия, как описано в статье Ргос. Ν!. Асай. 8сг, 69, 730, 1972. Затем полученный продукт конденсируют в присутствии дициклогексилкарбодиимида с диалкиламинопропилфосфонатом 77.8, при этом получают амид 77.9. Затем удаляют ВОС-группу, например, при обработке хлористым водородом в этилацетате, при этом получают амин 77.10.
По методикам, описанным выше, но при замене карбоновой кислоты 77.6 на другие карбоновые кислоты 77.1 и/или другие фосфонаты 77.3 получают соответствующие продукты 77.5.
На схеме 78 показан синтез циклопентилметиламинов, в котором фосфонатную группу присоединяют через аминоалкилгруппу. По этой методике, более активную аминогруппу в аминозамещенном циклопентилметиламине 78.1 защищают, при этом получают производное 78.2. Затем полученный продукт конденсируют в условиях реакции восстановительного аминирования, как показано на схеме 55, с диалкилформилалкилфосфонатом 78.3, при этом получают амин 78.4, после удаления в котором защитной группы, получают амин 78.5.
Например, 2-аминометнлцнклопентиламин 78.6, полученный, как описано в заявке \¥О 9811052, взаимодействует с одним молярным эквивалентом фталевого ангидрида при нагревании в тетрагидрофуране при кипячении с обратным холодильником, при этом получают фталамидопроизводное 78.7. Последнее соединение взаимодействует в присутствии цианоборгидрида натрия, с диалкилформилметилфосфонатом 78.8, полученным, как описано в статье Ζ11. ОЬзсЫег КЫ1ш., 1987, 57, 2793, при этом получают продукт 78.9. После удаления в котором защитной группы, как описано выше, получают амин 78.10.
По методикам, описанным выше, но, при замене диамина 78.6 на другие диамины 78.1 и/или другие фосфонаты 78.3, получают соответствующие продукты 78.5.
Схема 76
- 476 008775
Схема 77
Получение фосфонатзамещенных фторбензиламинов 39.2
На схемах 79 и 80 показан синтез фосфонатзамещенных 3-фторбензиламинов 39.2, которые используют при получении эфиров фосфоновой кислоты 6.
На схеме 79 показан синтез фторбензиламинов, в котором фосфонатный остаток присоединяют через амидную или аминоалкиловую связь. По этой методике, более акитвную аминогруппу в аминозамещенном 3-фторбензиламине 79.1 .защищают. Затем продукт 79.2 конденсируют с диалкилкарбоксиалкилфосфонатом 79.3, при этом получают амид 79.4, в котором затем удаляют защитную группу, и получают свободный амин 79.5. В другом варианте, монозащищенный диамин 79.2 конденсируют в условиях реакции восстановительного аминирования, с диалкилформилалкилфосфонатом 79.6, при этом получают амин 79.7, в котором затем удаляют защитную группу и получают бензиламин 79.8.
Например, 4-амино-3-фторбензиламин 79.9, полеченный, как описано в заявке АО 9417035, взаимодействует в растворе пиридина с одним молярным эквивалентом уксусного ангидрида, при этом получают ацетиламинопроизводное 79.10. Полученный продукт взаимодействует с диалкилкарбоксиэтилфосфонатом 79.11 (Ер811оп) и дициклогексилкарбодиимидом, при этом получают амид 79.12. Затем удаляют защитную группу, например, при взаимодействии с 85% гидразином, как описано в статье I. Огд. Сйет., 43,4593, 1978, при этом получают амин 79.13.
По методикам, описанным выше, но при замене диамина 79.9 на другие диамииы 79.1 и/или другие фосфонаты 79.3 получают соответствующие продукты 79.5.
В другом варианте, монозащищенный диамин 79.10 взаимодействует, как описано выше, с диалкилформилфосфонатом 79.13 (Аигога) и цианоборгидридом натрия, при этом получают продукт аминирования 79.14. Затем удаляют защитную группу и получают амин 79.15.
По методикам, описанным выше, но при замене диамина 79.10 на другие диамииы 79.2 и/или другие фосфонаты 79.6 получают соответствующие продукты 79.8.
На схеме 80 показан синтез фторбензиламинов, в котором фосфонатный остаток присоединяют непосредственно к бензольному кольцу или через насыщенную или ненасыщенную алкиленовую связь. По этой методике, бромзамещеииый 3-фторбензиламин 80.1 защищают. Полеченный продукт 80.2 конденсируют в условиях реакции Хека, катализируемой палладием, как показано на схеме 50, с диалкилалкенилфосфонатом 80.3, при этом получают олефин 80.4, в котором затем удаляют защитную группу и получают амин 80.5. По выбору, двойную связь восста навливают, например, в условиях каталитического гидрирования в присутствии катализатора на основе палладия, при этом получают насыщенный аналог 80.9. В другом варианте, затищенный бромбензиламин 80.6 конденсируют, как показано на схеме 61, в присутствии катализатора на основе палладия, с диалкилфосфитом 80.6, при этом получают фосфонат 80.7. Затем удаляют защитную группу и получают амин 80.8.
Например, 2-бром-5-фторбензиламин 80.10 (Е8рг1х Рте Сйеш^са18) превращают, как описано выше, в Νацетилпроизводное 80.11. Продукт конденсируют в растворе диметилформамида с диалкилвинилфосфонатом 80.12 (Р1ика) в присутствии ацетата палладия (II) и триэтиламина, при этом получают конденсированный продукт 80.13. Затем удаляют защитную группу и получают амин 80.14, после гидрирования последнего соединения получают насыщенный аналог 80.15.
По методикам, описанным выше, но при замене бромпроизводного 80.10 на другие бромпроизводные 80.1 и/или другие фосфонаты 80.3 полчают соответствующие продукты 80.5 и 80.9.
В другом варианте, .зашитттенный амин 80.11 конденсируют в толуоле при 100°С с диалкилфосфитом 80.6 в присутствии тетракис(трифенилфосфин)палладия и третичного органического основания, такого как триэтиламин, при этом получают фосфонат 80.16. Затем удаляют защитную группу и получают амин 80.17.
По методикам, описанным выше, но при замене бромпроизводного 80.11 на другие бромпроизводные 80.2 и/или другие фосфиты 80.6 получают соответствующие продукты 80.8.
- 477 008775
Схема 79
Метод
(В’О^РЙОХСНЩгСОИ
Пример 2 )„Р(О)(ОК1)2 (Β1Ο)2Ρ(Ο){0Η2)2αθΝ
МНАс (Р.’0>ЕР(ОХСНг>гСООН
79.11
МНАс
Метод
Схема 80
80.« сн^снгсндяохон1).
НР(0Х0Н')4
80.6 .,Р(0)(ОТ1
НР(О)(ОА\ ΝΗΑο '
80.11
Получение фосфонатсодержащих фторбензиламинов 39.4
На схемах 81 и 82 показан синтез фосфонатзамещенных 3-фторбенизиламинов 39.4, которые используют при получении эфиров фосфоновой кислоты 7.
На схеме 81 показан синтез 3-фторбенизиламинов, в котором фосфонатную группу присоединяют через амидную связь. По этой методике, 3-фторбенизиламин 81.1 (А1Га Аезаг) превращают в ВОС-производное 81.2. Затем полученный продукт конденсируют с диалкиламиноалкилфосфонатом 81.3, при этом получают амид 81.4, в котором затем удаляют защитную группу и получают амин 81.5.
Например, ВОС-защищенную аминокислоту 81.2 конденсируют в присутствии дициклогексилкарбодиимида с диалкиламиноэтилфосфонатом 81.6 (1пйегсБт), при этом получают амид 81.7. Затем удаляют защитную группу и получают амин 81.8.
По методикам, описанным выше, но при замене амина 81.6 на другие амины 81.3, получают соответствующие продукты 81.5.
На схеме 82 показан синтез фторбензиламинопроизводных, в котором фосфонатную группу присоединяют через алкиловую или алкоксиловую цепь. По этой методике, гидроксиалкилзамещенный 3-фторбенизиламин 82.1 превращают в ВОС-производное 82.2. Затем полученное соединение взаимодействует с диалкилбромалкилфосфонатом 82.3, при этом получают эфир 82.4. Реакцию алкилирования проводят в полярном органическом растворителе, таком как Ы-метилпирролидон в присутствии сильного основания, такого как бис(триметилсилил)амид натрия. Затем в полученном соединении удаляют защитную группу и получают амин 82.5. В другом варианте, Ы-за.щищенный карбинол 82.2 превращают в соответствующий бромид 82.6, например, при взаимодействии с Ы-бромацетамидом и
- 478 008775 трифенилфосфином. Затем бромпроизводное взаимодействует с триалкилфосфитом в условиях реакции Арбузова, как описано выше, при этом получают фосфонат 82.8, в котором затем удаляют защитную группу и получают амин 82.9.
Например, 2-амино-2-(3-фторфенил)этанол 82.10, полученный, как описано в патенте БЕ 4443892, превращают в ВОС-производное 82.11. Затем последнее соединение взаимодействует в диметилформамиде при 100°С с диалкилбромэтилфосфонат 82.12 (А1бпсН) и гидридом натрия, при этом получают эфир 82.13. Затем удаляют ВОС-группу и получают амин 82.14.
По методикам, описанным выше, но, при замене карбинола 82.10 на другие карбинолы 82.1 и/или другие фосфонаты 82.3 получают соответствующие продукты 82.5.
В другом варианте, ВОС-защищенный карбинол 82.11 взаимодействует с четарехбромистым углеродом и трифенилфосфином, при этом получают бромпроизводное 82.15. Полученное соединение нагревают при 120°С с избытком триалкилфосфита 82.7, при этом получают фосфонат 82.16. Затем удаляют защитную группу и получают амин 82.17.
По методикам, описанным выше, но, при замене карбинола 82.11 на другие карбинолы 82.2, и/или другие фосфонаты 82.7 получают соответствующие продукты 82.9.
Схема 81
Метод с_______ β!·3 СОМНЮН^РЮХОН1^
81.4
81.1
Пример
Р
ооон
814 (в’О)гР(О}СНгЫН2
ЫНВОС -------»-
81.2
Схема 82
Метод
(СНг^(О)(ОН’)2 (СЦЙтР(О)(ОИ'Ь
СНгМг
82.9
82.14
82.10
82.13
Получение фосфонатсодержащих трет-бутанолпроизводных 30.1
На схемах 83-86 показан синтез трет-бутанолпроизводных 30.1, которые используют при получении эфиров фосфоновой кислоты 5.
На схеме 83 показано получение производных трет-бутанола, в которых фосфонат присоединен через алкиленовую цепь. По данной методике бромалкилкарбинол 83.1 взаимодействует с триалкилфосфитом 83.2 по реакции Арбузова, при этом получают фосфонат 83.3. Например, 4-бром-2-метилбутан-2-ол 83.4, полученный, как описано в Вюогд. Меб. СНет. Ьей., 2001, 9, 525, и триалкилфосфит 83.2 нагревают при приблизительно 120°С, при этом получают фосфонат 83.5.
С использованием описанной выше методики, но других соединений брома 83.1 вместо соединения брома 83.4 и/или других фосфитов 83.2, получают соответствующие соединения 83.3.
На схеме 84 показано получение производных трет-бутанола, в которых фосфонат присоединен через амидную связь. По данной методике карбоновую кислоту 84.1 конденсируют с диалкиламино-алкилфосфонатом 84.2, при этом получают амид 84.3. Реакцию проводят в условиях, описанных ранее (схема 1) для получения амидов.
Например, эквимолярные количества 3-гидрокси-3-метилмасляной кислоты 84.4 (Р1ика) и диалкиламиноэтилфосфоната 84.5, получение которых описано в б. Огд. СНет., 2000, 65, 676, вводят в реакцию с тетрагидрофураном в присутствии дициклогексилкарбодиимида, при этом получают амид 84.6.
С использованием описанной выше методики, но других кислот 84.1 вместо карбоновой кислоты 84.4 и/или других аминов 84.2, получают соответствующие соединения 84.3.
На схеме 85 показано получение производных трет-бутанола, в которых фосфонат присоединен через гетероа- 479 008775 том и алкиленовую цепь. По данной методике гидрокси-, меркапто- или аминозамещенный карбинол 85.1 взаимодействует с диалкилбромалкилфосфонатом 85.2 по реакции Арбузова, при этом получают простой эфир, тиоэфир или продукты амино 85.3. Реакцию проводят в полярном органическом растворителе в присутствии подходящего основания, такого как гидрид натрия или карбонат цезия. Например, 4-меркапто-2-метилбутан-2-ол 85.4, полученный, как описано в Вюогд. Мей. СБеш. Ьей., 1999, 9, 1715, в тетрагидрофуране, содержащем карбонат цезия, вводят в реакцию с диалкилбромбутилфосфонатом 85.5, полеченным, как описано в 8уп1Бе818, 1994, 9, 909, при этом получают тиоэфир 85.6.
С использованием описанной выше методики, но других спиртов, тиола или аминов 85.1 вместо тиола 85.4 и/или других бромидов 85.2, получают соответствующие соединения 85.3.
На схеме 86 показано получение производных трет-бутанола, в которых фосфонат присоединен через атом азота и алкиленовую цепь. По данной методике гидроксиальдегид 86.1 взаимодействует с диалкиламиноалкилфосфонатом 86.2 в условиях восстановительного аминирования, как описано выше (схема 55), при этом получают амин 86.3.
Например, 3-гидрокси-3-метилбутиральдегид 86.4 и диалкиламиноэтилфосфонат 86.5, получение которых описано в I. Огд. СБеш., 2000, 65, 676, взаимодействуют в присутствии триацетоксиборгидрида, при этом получают амин 86.6.
С использованием описанной выше методики, но других альдегидов 86.1 вместо альдегида 86.4 и/или других аминов 86.2, получают соответствующие соединения 86.3.
Схема 82
Пример 2
Схема 83
Схема 84 (П1О)2Р(О)(СН2)тННг Ме^е (СНг)пСООН 84Л НО'Хч(СНг)пСОМН(СН2)тР(0)(ОК,)2
I 84.3
Метод
Ме Ме
Н<Х
84.1
Пример
Меч Ме (й’О)2Р(О)(СН2)2^2 Μθ ν Μθ
НСгЧн2СООН 84.5 * ΗΟ^Η^ΟΝΗίϋΗ^ΡίΟΚΟΠ1^ . 84.6
84.4
84.5
Метод
Схема 85
Ме Ме Ме Ме
Нс/^СН^ХН в5·2 * ΗΟ-^ΟΗ^ΧίΟΗ^ΡίΟχΟΕΙ1^
85.1 85.3
Х = О, 8, ΝΗ
85.2
Пример (П1О)2Р(О)(СН2)4Вг
Ме Ме ______МеМе
85.4 85.6
- 480 008775
Схема 86
Метод (А’ОаРРХСНгкМНг
МеМе
НОА-(СНг)П4,МН(СН2)тР{О)(ОН1)2
86.3
Пример (В1О)гР(О)(СНг>2МНг
Ме Ме _ г Ме Ме ΪΕ-ΟΑ1 ноХчХСН0 86.5 НОХ^М''\АОЯ1
Н
864 86.6
Получение фосфонатсодержащих бензиловых эфиров карбаминовой кислоты 43.4
На схемах 87-91 показаны способы получения бензиловых эфиров карбаминовой кислоты 43.4, которые применяются при получении эфиров фосфоновой кислоты 9. Бензиловые спирты получают при восстановлении соответствующих бензальдегидов, получение которых показано на схемах 87-90.
На схеме 87 показано получение бензальдегид фосфонатов 87.3, в которых фосфонатная группа присоединена через алкиленовую цепь, включающей атом азота. По данной методике бензол диальдегид 87.1 взаимодействует с одним молярным эквивалентом диалкиламиноалкилфосфоната 87.2 в условиях восстановительного аминирования, как описано выше на схеме 55, при этом получают фосфонат 87.3.
Например, бензол-1,3-диальдегид 87.4 взаимодействует с диалкиламинопропилфосфонатом 87.5 (Асго8) и триацетоксиборгидридом натрия, при этом получают продукт 87.6.
С использованием описанной выше методики, но других бензольных диальдегидов 87.1 вместо бензол-1,3дикарбоксальдегида 87.4 и/или других фосфонатов 87.2, получают соответствующие соединения 87.3.
На схеме 88 показано получение бензальдегида эфира фосфоновой кислоты, присоединенного непосредственно к бензольному кольцу или присоединенного через насыщенную или ненасыщенную углеродную цепь. По данной методике бромбензальдегид 88.1 конденсируют, как описано выше, с диалкилалкенилфосфонатом 88.2, при этом получают алкенил фосфонат 88.3. По выбору продукт восстанавливают, при этом получают насыщенный эфир фосфоновой кислоты 88.4. В другом варианте бромбензальдегид конденсируют, как описано выше, с диалкил фосфитом 88.5, при этом получают формилфенилфосфонат 88.6.
Например, как показано в примере 1, 3-бромбензальдегид 88.7 конденсируют с диалкилпропенилфосфонатом 88.8 (А1йпсЬ), при этом получают пропенил 88.9. По выбору продукт восстанавливают, например, с использованием диимида, при этом получают пропилфосфонат 88.10.
С использованием описанной выше методики, но при замене 3-бромбензальдегида 88.7 на другие бромбензальдегиды 88.1 и/или другие алкенилфосфонаты 88.2, получают соответствующие продукты 88.3 и 88.4.
В другом варианте, как прказано в примере 2,4-бромбензальдегид конденсируют в присутствии палладиевого катализатора с диалкилфосфитом 88.5, при этом получают 4-формилфенилфосфонат 88.12.
С использованием описанной выше методики, но при замене 4-бромбензальдегида 88.11 на другие бромбензальдегиды 88.1, получают соответствующие продукты 88.6.
На схеме 89 показано получение формилфенилфосфонатов, в которых фосфонатный остаток присоединен через алкиленовые цепи, включающие два гетероатома О, 8 или Ν. По данной методике формилфенокси, фенилтио или фениламино алканол, алкантиол или алкиламин 89.1 взаимодействует с эквимолярным количеством диалкилгалогеналкилфосфонатом 89.2, при этом получают фенокси, фенилтио или фениламино 89.3. Реакция алкилирования проходит в полярном органическом растворителе, таком как диметилформамид или ацетонитрил, в присутствии основания. Применяемое основание зависит от природы нуклеофила 89.1. В случае, если Υ означает О, применяют сильное основание, такое как гидрид натрия или гексаметилдисилазид лития. В случае, если Υ означает 8 или Ν, применяют такое основание, как карбонат цезия или диметиламинопиридин.
Например, 2-(4-формилфенилтио)этанол 98.4, полученный, как описано в Мас^ошо1еси1е8, 24, 1710, 1991, в ацетонитриле при 0°С взаимодействует с одним молярным эквивалентом диалкилиод-метилфосфонатом 89.5 (Ьапса81ег), при этом получают простой эфир 89.6.
С использованием описанной выше методики, но других карбинолов, тиолов или аминов 89.1 вместо карбинола 89.4 и/или других галогеналкил фосфонатов 89.2, получают соответствующие соединения 89.3.
На схеме 90 показано получение формилфенилфосфонатов, в которых фосфонатная группа связана с бензольным циклом через ароматическое или гетероароматическое кольцо. По данной методике формилбензолбороновую кислоту 90.1 конденсируют в присутствии палладиевого катализатора с одним молярным эквивалентом дибромарена 90.2, в котором группа Аг означает ароматическую или гетероароматическую группу. При конденсировании арил боронатов с арил бромидами получают соединения диарила, как описано в РаПайшт Кеадеп18 апй Са1а1у8(8, I. Т8ир, А11еу, 1995, р.218. Компоненты взаимодействуют в полярном растворителе, таком как диметилформамид в присутствии катализатора на основе палладия(0) и бикарбоната натрия. Затем продукт 90.3 конденсируют, как описано выше (схема 50) с диалкил фосфитом 90.4, при этом получают фосфонат 90.5.
Например, 4-формилбензолбороновую кислоту 90.6 конденсируют с 2,5-дибромтиофеном 90.7, при этом получают фенилтиофен 90.8. Полученный продукт затем конденсируют с диалкил фосфитом 90.4, при этом получают тиенил фосфонат 90.9.
С использованием описанной выше методики, но других дибромаренов 90.2, вместо дибромтиофена 90.7 и/или других формилфенил боронатов 90.1, получают соответствующие соединения 90.5.
На схеме 91 показаны способы получения бензиловых эфиров карбаминовой кислоты 43.4, которые применяются при получении эфиров фосфоновой кислоты 9. По данной методике замещенные бензальдегиды 91.1, полученные, как показано на схемах 87-90, превращают в соответствующие бензольные спирты 91.2. При восствновлении альдегидов получают спирты, как описано в СотртеЬ^^уе Огдашс Т^аη81о^шаΐ^оη8, К.С. Ьагоск, УСН, 1989, р. 52711.
- 481 008775
Превращение проводится с использованием восстанавливающих агентов, таких как боргидрид натрия, гидрид тричетвертичный бутокси литий алюминия и т.п. Полученный бензиловый спирт затем взаимодействует с аминоэфиром 91.3, при этом получают карбамат 91.4. Реакцию проводят при условиях, описанных ниже, схема 98. Например, бензиловый спирт взаимодействует с карбонилдиимидазолом, при этом получают промежуточный бензилоксикарбонил имидазол, а затем промежуточный продукт взаимодействует с аминоэфиром 91.3, при этом получают карбамат 91.4. Затем метиловый эфир гидролизуют, при этом получают карбоновую кислоту 43.4.
Схема 87 ,СНО СНгНН(СНг)пР(О)(ОН1)г
НгМ(СНг)пР(ОИОЯ1)гГ1
СНО
87.3
87.2
Пример
сно 1 ΟΗ2ΝΗ{ΟΜ2)οΡ(ΟΜΟΒ1)2
и) Н2М(СН2)3Р(О)(ОВ’)г ή
V 87.5 * V
сно сно
87.4 87.6
Схема 88
Метод
НР(0)(ОН1)г
Схема 89
- 482 008775
Схема 90
Схема 91
Получение фосфонатсодержащих хлоридов бензолсульфокислоты 20.2
На схемах 92-97 показаны способы получения сульфонил хлоридов 20.2, которые применяют при получении эфиров фосфоновой кислоты 4. Сульфоновые кислоты и/или сульфонил галогениды получают при окислении соответствующих тиолов, какописано в 8уп!Ре!1с Огдашс СРет18!гу, К.В. Хоок, ^Пеу, 1953, р.813, и в Те!. 1965, 21, 2271. Например, фосфонатсодержащие тиолы, которые получают, как показано на схемах 63-72, превращают в соответствующие сульфоновые кислоты окислением бромином в водном органическом растворителе, как описано в I. Ат. СРет. 8ос, 1937, 59, 811, или окислением гидрогенпероксидом, как описано в Кес. Тгау. СРт., 1935, 54, 205, или при взаимодействии с кислородом а растворе алкалина, как описано в Те!. Ье!., 1963, 1131, или при использовании супероксида калия, как описано в Аи8!. I. СРет., 1984, 37, 2231. На схемах 92-96 показано получение фосфонатзамещенных бензолсульфоновых кислот, на схеме 97 показано превращение сульфоновых кислот в соответствующие сульфонил хлориды. В другом варианте, произведенные промежуточные тиолы могут быть непосредственно превращены в сульфонил хлориды, как показано на схеме 97а.
На схеме 92 показано получение различных замещенных бензолсульфоновых кислот, в которых фосфонатная группа присоединена непосредственно к бензольному кольцу. По данной методике бромзамещенный бензолтиол 92.1 защищают, как описано выше. Затем защиттенный продукт взаимодействует, в присутствии палладиевого катализатора, с диалкил фосфитом 92.3, при этом получают соответствующий фосфонат 92.4. Затем удаляют защитную тиоловую группу, при этом получают тиол 92.5, полученное соединение окисляют, при этом получают сульфоновую кислоту 92.6.
Например, 4-бромбензолтиол 92.7 превращают в 8-адамантил производное 92.8 при взаимодействии с 1адамантолом в трифторуксусной кислоте, как описано в СРет. РРагт. Ви11., 1978, 26, 1576. Затем продукт вводят в реакцию с диалкил фосфитом и палладиевым катализатором, как описано ранее, при этом получают фосфонат 92.9. Адамантиловую группу удаляют при взаимодействии с ацетатом ртути в трифторуксусной кислоте, как описано в СРет. РРагт. Ви11., 1978, 26, 1576, при этом получают тиол 92.10. Полученный продукт взаимодействует с водным раствором брома, при этом получают сульфоновую кислоту 92.11.
С использованием описанной выше методики, но других тиолов 92.1, вместо тиола 92.7 и/или других диалкил фосфитов 92.3, получают соответствующие соединения 92.6.
На схеме 93 показано получение различных аминозамещенных бензолсульфоновых кислот, в которых фосфонатная группа присоединена через алкоксигруппу. По данной методике гидроксиаминозамещенная бензолсульфоновая кислота 93.1 взаимодействует с диалкилбромалкилфосфонатом 93.2, при этом получают эфир 93.3. Реакцию проводят в полярном растворителе, таком как диметилформамид, в присутствии основания, такого как карбонат калия. Выход продукта 93.3 увеличивают обработкой неочищенного реакционного продукта разбавленным водным основанием, чтобы гидролизовать любые сульфоновые эфиры, которые получены.
Например, 3-амино-4-гидроксибензолсульфоновая кислота 93.4 (Ийка) взаимодействует с диалкил бромпропил фосфонатом 93.5, полученным как описано в I. Ат. СРет. 8ос, 122, 1554, 2000, в диметилформамиде, содержащем карбонат калия, затем добавляют воду, при этом получают эфир 93.6.
С использованием описанной выше методики, но других фенолов 93.1, вместо фенола 93.4 и/или других фосфонатов 93.2, получают соответствующие соединения 93.3.
На схеме 94 показано получение различных метоксизамещенных бензолсульфоновых кислот, в которых фосфонатная группа присоединена через амидную группу. По данной методике метоксиаминозамещенная бензолсульфоновая кислота 94.1 взаимодействует, как описано ранее для получения амидов, с диалкилкарбоксиалкилфосфонатом 94.2, при этом получают амид 94.3.
Например, 3-амино-4-метоксибензолсульфоновая кислота 94.4 (Асго8) взаимодействует в растворе диметилформамида с диалкилфосфоноуксусной кислотой 94.2 (А1йпсР) и дициклогексил карбодиимидом, при этом получают амид 94.6.
С использованием описанной выше методики, но других аминов 94.1, вместо амина 94.4 и/или других фосфонатов 94.2, получают соответствующие соединения 94.3.
На схеме 95 показано получение различных замещенных бензолсульфоновых кислот, в которых фосфонатная
- 483 008775 группа присоединена через насыщенную или ненасыщенную алкиленовую группу. По данной методике галогензамещенную бензолсульфоновую кислоту 95.1 конденсируют в присутствии палладиевого катализатора по реакции Неск с диалкилалкенилфосфонатом 95.2, при этом получают фосфонат 95.3. По выбору продукт восстанавливают, например, каталитическим гидрированием над палладиевым катализатором, при этом получают насыщенный аналог соединения 95.4.
Например, 4-амино-3-хлорбензолсульфоновая кислота 95.5 (Асгоз) взаимодействует в растворе Ν-метилпирролидинона при 80°С с диалкилвинилфосфонатом 95.6 (А1бпсЬ), хлоридом бис(ацетонитрил)палладия(11), ацетатом натрия и хлоридом тетрафенилфосфония, как описано в Апд. Сйет. 1пб. Еб. Епд1., 1998, 37, 481, при этом получают олефиновый продукт 95.7. После каталитического гидрирования с использованием в качестве катализатора 5% палладия на угле получают насыщенный аналог соединения 95.8.
С использованием описанной выше методики, но других хлоридов 95.1 вместо хлор соединения 95.5, и/или других фосфонатов 95.2, получают соответствующие соединения 95.3 и 95.4.
На схеме 96 показано получение различных бензолсульфоновых кислот, в которых фосфонатная группа присоединена через амидную связь. По данной методике амино карбокси, замещенный бензолтиолом 96.1 конденсируют с диалкиламиноалкилфосфонатом 96.2, при этом получают амид 96.3. Затем продукт окисляют, как описано выше, при этом получают соответствующую сульфоновую кислоту 96.4.
Например, 2-амино-5-меркаптобензойная кислота 96.5, полученная как описано в Р11ап11а/1е, 28, 433, 1973, взаимодействует с диалкиламиноэтилфосфонатом 96.6 и дициклогексил карбодиимидом, при этом получают амид 96.7. Продукт затем окисляют водным гидроген пероксидом, при этом получают сульфоновую кислоту 96.8.
С использованием описанной выше методики, но других кислот 96.1, вместо карбоновой кислоты 96.5 и/или других фосфонатов 96.2, получают соответствующие соединения 96.4.
На схеме 97 показано превращение бензолсульфоновых кислот в соответствующие сульфонил хлориды. Превращение сульфоновых кислот в сульфонил хлориды описано в 8уп1Ьеб1с Огдашс СЬеш^зб^у, К.В. Уадпег, Н.Б. Хоок, У11еу, 1953, р.821. Преобразование проводится при использовании таких реагентов, как тионилхлорид или пентахлорид фосфора.
Например, как показано на схеме 97, различно замещенные фосфонатсодержащие бензолсульфоновые кислоты, полученные как описано выше, обрабатывают тионилхлоридом, оксалилхлоридом, пентахлоридом фосфора, оксихлоридом фосфора и т.п., при этом получают соответствующие сульфонилхлориды 97.2.
На схеме 97а показано превращение тиолов в соответствующие сульфонил хлориды, которые можно применять в любых промеж/точных тиолах на схемах 92-96. Тиол окисляют, как описано в 8упбЬез1з 1987, 4, 409, или б. Меб. СЬет. 1980, 12, 1376, при этом получают непосредственно сульфонилхлорид. Например, при обработке защищенного тиола 97а.1, полученного из соединения 96.7 с использованием стандартных защитных групп для аминов, как описано в Огееп апб Уибз, третье издание, сЬ7, НС1 и хлорином получают сульфонил хлорид 97а.2. В другом варианте при обработке соединения 92.10 при тех же условиях получают сульфонилхлорид 97а.3.
Схема 92
Схема 93
Схема 94 (н’о)гР(О)(сн2)г,соон
Метод
А
94.2
В = ОМе, Г1Нг, Н (Α1Ο)2Ρ(Ο)(0Ηί)„0ΟΝ в
аоэн
94.3
Пример цаН 5О3Н
94.1
(Н1О)2р{О)СНгСООН (η'Ο)2Ρ(0)0Η20ΟΝ
94.6
5О3Н
- 484 008775
Схема 95
Схема 96 'ОкНОЦСНг^Нг
А
Метод
А
Пример Н (й1О)гР(О)(СНг)лЦНС
96.3
ЗН , (Η’ο^ΡίοχοΗΑΝΗ
Η
Схема 97
------► (Н1О)2Р(О)Нпк—у- П
974!
Эфиры фосфоновой кислоты 1-4, в которых К4 из карбоновых кислот, показанные в формулах 5с, и эфиры фосфоновой кислоты 5 и 9 содержат карбаматную связь. Получение карбаматов описано в СошргеЕепзгуе Огдашс Рипскюпа1 Огоир ТгапзГогшайопз, А.К. Ка1п1/ко, ей., Регдашоп, 1995, уо1. 6, р. 4'611, и в Огдашс Гипс1юпа1 Огоир Ргерагайопз, Ъу 8.К. 8апй1ег и У. Каго, Асайешю Ргезз, 1986, р. 260ГГ.
На схеме 98 приведены различные способы синтеза карбаматной связи. Как показано на схеме 98, при проведении общей реакции получения карбаматов карбинол 98.1 превращают в активированное производное 98.2, в котором Ьу означает уходящую группу, такую как галоген, имидазолил, бензтриазолил и т. п., как описано ниже. Затем активированное производное 98.2 взаимодействует с амином 98.3, при этом получают карбамат 98.4. В примерах 1-7 на схеме 98 приведены способы проведения общей реакции получения карбаматов. В примерах 8-10 представлены другие способы получения карбаматов.
На схеме 98, в примере 1 показано получение карбаматов с использованием хлорформилпроизводного карбинола 98.1. По данной методике карбинол взаимодействует с фосгеном в инертном растворителе, таком как толуол, при температуре приблизительно 0°С, как описано в Огд. 8уп. Со11. уо1 3, 167, 1965, или с аналогичным реагентом, таким как трихлорметокси хлорформиат, как описано в Огд. 8уп. Со11. уо1 6, 715, 1988, при этом получают хлорформиат 98.6. Затем последнее соединение взаимодействует с амином 98.3 в присутствии органического или неорганического основания, при этом получают карбамат 98.7. Например, хлорформил 98.6 взаимодействует с амином 98.3 в
- 485 008775 смешиваемом с водой растворителе, таком как тетрагидрофуран, в присутствии водного гидроксида натрия, как описано в Огд. 8уп. Со11. уо1 3, 167, 1965, при этом получают карбамат 98.7. В другом варианте реакцию проводят в дихлорметане в присутствии органического основания, такого как диизопропилэтиламин или диметиламинопиридин.
На схеме 98, в примере 2 показано взаимодействие хлорформиата 98.6 с имидазолом с получением имидазолида 98.8. Затем имидазолид взаимодействует с амином 98.3, при этом получают карбамат 98.7. Получение имидазолида проводят в апротонном растворителе, таком как дихлорметан, при температуре 0°С, а получение карбамата проводят в аналогичном растворителе при температуре окружающей среды, по выбору в присутствии основания, такого как диметиламинопиридин, как описано в .1. Мей. СЫет., 1989, 32, 357.
На схеме 98, в примере 3 показано взаимодействие хлорформиата с активированным гидроксил соединением КОН, при этом получают смешанный эфир угольной кислоты 98.10. Реакцию проводят в инертном органическом растворителе, таком как эфир или дихлорметан, в присутствии основания, такого как дициклогексиламин или триэтиламин. Гидроксил КОН выбирают из ряда соединений 98.19-98.24, показанных на схеме 98, и аналогичных соединений. Например, если соединение КОН означает гидроксибензтриазол 98.19, N-гидроксисукцннимид 98.20 или пентахлорфенол 98.21, смешанный карбонат 98.10 получают при взаимодействии хлорформиата с гидроксил соединением в эфирном растворителе в присутствии дициклогексиламина, как описано в Сап. .1. СГет., 1982, 60, 976. Аналогичную реакцию, в которой соединение КОН означает пентафторфенол 98.22 или 2-гидроксипириднн 98.23, проводят в эфирном растворителе в присутствии триэтиламина, как описано в 8уп. 1986, 303, и в СЫет. Вег., 1985, 118, 468.
На схеме 98, в примере 4 показано получение карбаматов с использованием алкилоксикарбонилимидазола 98.8. По данной методике карбонил 98.5 взаимодействует с эквимолярным количеством карбонил имидазола 98.11, при этом получают промежуточное соединение 98.8. Реакцию проводят в апротонном органическом растворителе, таком как дихлорметан или тетрагидрофуран. Затем ацилоксиимидазол 98.8 взаимодействует с эквимолярным количеством амина ^ΝΉ^, при этом получают карбамат 98.7. Реакцию проводят в апротонном органическом растворителе, таком как дихлорметан, как описано в Те!. Бе!!., 42, 2001, 5227, при этом получают карбамат 98.7.
На схеме 98, в примере 5 показано получение карбаматов через промежуточный алкоксикарбонилбензтриазол 98.13. По данной методике карбинол КОН взаимодействует при температуре окружающей среды с эквимолярным количеством бензтриазол карбонил хлорида 98.12, при этом получают алкоксикарбонил 98.13. Реакцию проводят в органическом растворителе, таком как бензол или толуол, в присутствии третичного органического амина, такого как триэтиламин, как описано в 8уп., 1977, 704. Затем полученный продукт взаимодействует с амином Γ'ΝΙ Е, при этом получают карбамат 98.7. Реакцию проводят в толуоле или этаноле при температуре оттемпературы окружающей среды до приблизительно 80°С, как описано в 8уп., 1977, 704.
На схеме 98, в примере 6 показано получение карбаматов с использованием карбоната (КО)2СО, 98.14, который взаимодействует с карбинолом 98.5 с получением промежуточного алкилоксикарбонила 98.15. Затем последнее соединение взаимодействует с амином Ε'ΝΙ Е, при этом получают карбамат 98.7. Методика, по которой реагент 98.15 получают из гидроксибензтриазола 98.19, описана в 8уп1йез1з, 1993, 908; методика, по которой реагент 98.15 получают из N-гидроксисукцннимида 98.20, описана в Те!. Ье!!., 1992, 2781; методика, по которой реагент 98.15 получают из 2-гидроксипириднна 98.23, описана в Те!. Бей., 1991, 4251; методика, по которой реагент 98.15 получают из 4нитрофенола 98.24, описана в 8уп., 1993, 199. Реакцию между эквимолярными количествами карбинола КОН и карбоната 98.14 проводят в инертном органическом растворителе при температуре окружающей среды.
На схеме 98, в примере 7 показано получение карбаматов из алкоксикарбонилазидов 98.16. По данной методике алкилхлорформиат 98.6 взаимодействует с азидом, например азидом натрия, при этом получают алкоксикарбонилазид 98.16. Затем последнее соединение взаимодействует с эквимолярным количеством амина Ε'ΝΙ Е, при этом получают карбамат 98.7. Реакцию проводят при температуре окружающей среды в полярном апротонном растворителе, таком как диметилсульфоксид, например, как описано в 8уп., 1982, 404.
На схеме 98, в примере 8 показано получение карбаматов с использованием реакции между карбинолом КОН и хлорформилпроизводным амина 98.17. По данной методике, которая описана в 8уп11е!1с Огдашс С11епнз11У, К.В. Еадпег, Н.Б. Ζоок, Е11еу, 1953, р. 647, реагенты смешивают при температуре окружающей среды в апротонном растворителе, таком как ацетонитрил, в присутствии основания, такого как триэтиламин, при этом получают карбамат 98.7.
На схеме 98, в примере 9 показано получение карбаматов с использованием реакции между карбинолом КОН и изоцианатом 98.18. По данной методике, которая описана в 8уп!1е!1с Огдашс Сйеш^з!^у, К.В. Еадпег, Н.Б. Ζоок, Е11еу, 1953, р. 645, реагенты смешивают при температуре окружающей среды в апротонном растворителе, таком как эфир или дихлорметан и т. п., при этом получают карбамат 98.7.
На схеме 98, в примере 10 показано получение карбаматов с использованием реакции между карбинолом КОН и амином Ε'ΝΙ Е. По данной методике, которая описана в СЫет. Бе!!. 1972, 373, реагенты смешивают при температуре окружающей среды в апротонном органическом растворителе, таком как тетрагидрофуран, в присутствии третичного основания, такого как триэтиламин и селен. Через раствор пропускают монооксид углерода, при этом получают карбамат 98.7.
- 486 008775
Схема 98
ΗΟΟΟΝΗΗ'
98.4
ΗΟΟΟΝΗΗ
А ОСО МНИ'
9Β.7 η
Α'θγΝ.^Ν О ад.
ΗΟΟΟΝΗΠ
№.7
Β'ΝΗ2
------»- ΗΟΟΟΝΗΗ
98.3 ' 98.7
ΒΟΟΟΝΗΗ’
98.7 (6) {НО2)С=О
ПОН-----—·- НОСОВ
98.5 98.14 98.16
(7) ВОН· (8) (9) (10)
98.5
Η’ΝΗΟΟΟΙ НОН------->
98.5 98·17
Η'ΝΟΟ ВОН-Й5Г
98.5
ВОСОС1 -
98.6
ΗΟΟΟΝΗΗ’
98.7
ΗΟΟΟΝΗΗ'
98.7
ΒΟΟΟΝΗΗ’
98.7
ΒΟΟΟΝΗΗ’
98.7 β·νη2
АОСОЫз-------*- ΒΟΟΟΝΗΗ’
98.16 98.3 98.7
Взаимопревращения фосфонатов типа К-11пк-Р(О)(ОК1)2, К-11пк-Р(О)(ОК1)(ОН) и К-1шк-Р(О)(ОН)2
На схемах 1-97 представлены схемы синтеза эфиров фосфоновой кислоты общей структуры К-11пк-Р(О)(ОК1)2, в которой группы К1 могут быть одинаковыми или различными, а их структура определена в формулах 1 и 2. Группы К1, присоединенные к эфирам фосфоновой кислоты 1-13, или к их предшественникам, можно изменять с использованием известных химических реакций. Реакции взаимопревращений фосфонатов представлены на схеме 99. Группа К на схеме 99 представляет подструктуру, к которой присодинено звено 11пк-Р(О)(ОК1)2, либо в соединениях 1-13, либо в их предшественниках. Группу К1 можно изменять с использованием описанных ниже методик, либо в соединениях предшественника, либо в эфирах 1-13. Способы, используемые для превращений данного фосфоната, зависят от природы заместителя К1. Синтез и гидролиз эфиров фосфоновой кислоты описан в книге Огдашс РРо8рРогои8 Сотроипй8 (Фосфорорганические соединения) С.М. Ко8о1ароГГ, Ь. Мауег ей8. А11еу, 1976, р. 9ГГ.
Превращение диэфира фосфоновой кислоты 99.1 в соответствующий моноэфир фосфоновой кислоты 99.2 (схема 99, реакция 1) может быть выполнено с помощью ряда методов. Например, эфир 99.1, в котором К1 означает аралкильную группу, такую как бензил, может быть превращен в моноэфир 99.2 при взаимодействии с третичным органическим основанием, таким как диазабициклооктан (БАВСО) или хинуклидин, как описано в работе 3.Огд.СРет., 60, 2946 (1995). Реакцию проводят в инертном углеводородном растворителе, таком как толуол или ксилол, при приблизительно 110°С. Превращение диэфира 99.1, в котором К1 означает арильную группу, такую как фенил, или алкенильную группу, такую как аллил, в моноэфир 99.2, осуществляют при обработке эфира 99.1 основанием, таким как водный раствор гироксида натрия в ацетонитриле или гидроксид лития в водном тетрагидрофуране.
Диэфиры фосфоновой кислоты 99.1, в которых одна из групп К1 означает аралкил, такой как бензил, и другая означает алкил, могут быть превращены в моноэфиры 99.2, в которых К1 означает алкил, с помощью гидрирования, например, с использованием в качестве катализатора палладия на угле. Диэфиры фосфоновой кислоты, в которых обе группы К1 означают алкенил, такой как аллил, могут быть превращены в моноэфир 99.2, в котором К1 означает алкенил, при обработке хлортрис(трифенилфосфин)родием (катализатор Уилкинсона) в водном растворе этанола при кипячении с обратным холодильником, по выбору в присутствии диазабициклооктана, например, с использованием методики, описанной в работе Й.Огд.СРет., 38,3224 (1973), для расщепления аллиловых эфиров карбоновых кислот.
- 487 008775
Превращение диэфира фосфоновой кислоты 99.1 или моноэфира фосфононовой кислоты 99.2 в соответствующую фосфоновую кислоту 99.3 (схема 99, реакции 2 и 3) осуществляют при взаимодействии диэфира или моноэфира с триметилсилилбромидом, как описано в работе 1.СИет.8ос., СИет.Сοшш., 739 (1979). Реакцию проводят в инертном растворителе, таком как, например, дихлорметан, по выбору в присутствии силилирующего агента, такого как бис(триметилсилил)трифторацетамид, при температуре окружающей среды. Моноэфир фосфоновой кислоты 99.2, в котором К1 означает аралкил, такой как бензил, превращают в соответствующую фосфоновую кислоту 99.3 путем гидрирования в присутствии паладиевого катализатора, или при обработке хлористым водородом в эфирном растворителе, таком как диоксан. Моноэфир фосфоновой кислоты 99.2, в котором К1 значает алкенил, такой как, например, аллил, быть превращают в фосфоновую кислоту 99.3 с использованием катализатора Уилкинсона в водноорганическом растворителе, например, в 15% водном растворе ацетонитрила или водно-этанольной смеси, например, с использованием методики, описанной в работе Не1у. СЫт. Ас!а., 68, 618 (1985). Гидрирование эфиров фосфоновой кислоты 99.1, в которых К1 означает бензил, катализируемое палладием, описано в работе Д.Огд.СИет., 24, 434 (1959). Гидрирование эфиров фосфоновой кислоты 99.1, в которых К1 означает фенил, катализируемое платиной, описано в работе 1.Атег.СИет.8ос, 78, 2336(1956).
Превращение моноэфира фосфоновой кислоты 99.2 в диэфир фосфоновой кислоты 99.1 (схема 99, реакция 4), в котором вновь введенная группа К1 означает алкил, аралкил, галогеналкил, такой хлорэтил, или аралкил, проведят с помощью ряда реакций, в которых субстрат 99.2 взаимодействует с гидроксисоединением К'ОН в присутствии конденсирующего агента. Подходящими конденсирующими агентами являются агенты, используемые в синтезе эфиров карбоновых кислот, и включающие карбодиимиды, такие как дициклогексилкарбодиимид, при этом реакцию предпочтительно проводят в основном органическом растворителе, таком как пиридин, или гексафторфосфат (бензотриазол-1-илокси)тринирролидинофосфония (РУВОР, Сигма), в этом случае реакцию проводят в полярном растворителе, таком как диметиформамид в присутствии третичного органического основания, такого как диизопропилэтиламин, или олдритиол-2 (А1дпсИ), в этом случае реакцию проводят в основном растворителе, таком как пиридин, в присутствии триарилфосфина, такого как трифенилфосфин. В другом варианте, превращение моноэфира фосфоновой кислоты 99.2 в диэфир 99.1 можно проводить с использованием реакции Мицунобу, как описано выше на схеме 49. Субстрат взаимодействует с гидроксисоединением К'ОН в присутствии диэтилазодикарбоксилата и триарилфосфина, такого как трифенилфосфин. В другом варианте моноэфир фосфоновой кислоты 99.2 превращают в диэфир фосфоновой кислоты 99.1, в котором введенная группа К1 означает алкенил или аралкил, при взаимодействии моноэфира с галогенидом К1 Вг, в котором К1 означает алкенил или аралкил. Реакцию алкилирования проводят в полярном органическом растворителе, таком как диметилформамид или ацетонитрил в присутствии основания, такого как карбонат цезия. В другом варианте, моноэфир фосфоновой кислоты может быть превращен в диэфир фосфоновой кислоты по двухстадийной методике. На первой стадии моноэфир фосфоновой кислоты 99.2 превращают в хлорсодержащий аналог КР(О)(ОК1)С1 при взаимодействии с тионилхлоридом или оксалилхлоридом или т.п., как описано книге Огдашс РИозрИогоиз Сотроипдз (Фосфорорганические соединения), О.М.Козо1ароГГ, Ь.Мауег, едз, ^11еу, 1976, р. 17, и полеченный продукт КР(О)(ОК1)С1 затем взаимодействует с гидроксисоединением К1ОН в присутствии основания, такого как триэтиламин, при этом получают диэфир фосфоновой кислоты 99.1.
Фосфоновую кислоту К-1тк-Р(О)(ОН)2 можно превратить в моноэфир фосфоновой кислоты КР(О)(ОК1)(ОН) (схема 99, реакция 5) с помощью описанных выше методов синтеза диэфира фосфоновой кислоты К-11пк-Р(О)(ОК1)2 99.1, но при использовании только одного молярного количества компонента К1ОН или К1Вг.
Фосфоновую кислоту К-11пк-Р(О)(ОН)2 99.3 превращают в диэфир фосфоновой кислоты К-11пк-Р(О)(ОК1)2 99.1 (схема 99, реакция 6) методом конденсации с гидроксисоединением К1ОН в присутствии конденсирующего агента, такого как олдритиол-2 (А1дпсИ) и трифенилфосфина. Реакцию проводят в основном растворителе, таком как пиридин. В другом варианте, фосфоновую кислоту 99.3 превращают в эфиры фосфоновой кислоты 99.1, в которых К1 означает арил, по реакции конденсации с использованием, например, дициклогексилкарбодиимида в пиридине при приблизительно 70°С. В другом варианте, фосфоновую кислоту 99.3 превращают в эфиры фосфоновой кислоты 99.1, где К1 означает алкенил, методом алкилирования. Фосфоновая кислота взаимодействует с алкенилбромидом К1Вг в полярном органическом растворителе, таком раствор ацетонитрила, при кипячении с обратным холодильником в присутствии основания, такого как карбонат цезия, при этом получают эфир фосфоновой кислоты 99.1.
Схема 99
о в-«пк—£-оя1 — 1 о А-Ипк—г^оп’ о Р-Впк—Ι^-ΟΗ1 Ън1 -----В-Впк—Дон
Ън1 он Ън
99.1 99.2 99.1 99.3
О А-1(пк—Р-ОН1 ОН 3 ► Мпк—Д ОН ОН О Р-Ппк—ιξΟΗ1 — ------->. В41пк Дон1 Ъв1
99.2 99.3 99.2 99.1
О Н-Ипк— Р-ОН — 5 О ► А-Ипк—(ί-ΟΗ1 Н-Впк—[(-ОН 6 о -------В-Нпк—|?-ОН1
Ън Ън он
99.3 99.2 99.3 99.1
Общие методы введения фосфонатных заместителей
Для получения различных химических субстратов используют методики, описанные для введения фосфонатных остатков (схемы 47-97), с незначительными модификациями, известными для специалистов в данной области техники.
Таким образом, методы, описанные выше для введения фосфонатных групп в гидроксиметилбензойные кислоты (схемы 47-51) применимы для введения фосфонатных остатков в хинолины, тиофенолы, изобутиламины, циклофениламины, трет-бутанолы, бензиловые спирты, фенилаланины, бензиламины и бензолсульфокислоты. Методы, описанные для введения фосфонатных заместителей в вышеназванные субстраты (схемы 52-97) применимы для
- 488 008775 введения фосфонатных остатков в субстраты гидроксиметилбензойной кислоты.
Получение промежуточных фосфонатов 11-13, содержащих фософнатные остатки, включенные в группы К2, К3 или К4
С помощью химических превращений, описанных на схемах 1-99, получают соединения 1-10, в которых остаток эфира фосфоновой кислоты присоединен к подструктурам, описанным выше.
Различные химические методы, использованные для получения фосфонатных групп, можно, при соответствующих модификациях, известных специалистам в данной области техники, использовать для введения групп эфиров фосфоновой кислоты в соединения К4СООН, К3С1, Π2ΝΙ12. Полеченные фосфонатсодержащие аналоги, обозначенные как К4аСООН и К3аС1 и МН^К^, затем, с использованием описанных выше методик, используют для получения соединений 11, 12 и 13. Методики, необходимые для использования фосфонатсодержащих аналогов, аналогичны описанным выше для использования соединений Π2ΝΙ12, К3С1 и К4СООН.
ΚΝΙ-подобные фосфонатые ингибиторы протеазы (ΚΝΙΣΡΡΙ) Получение промежуточных эфиров фосфоновой кислоты 1-12
Структуры промежуточных эфиров фосфоновой кислоты 1-2 и структуры групп К1, К2, К3, К7, К9, X и Υ по настоящему изобретению представлены в формулах 1 и 2. Структуры компонентов К^^ИН и К4К5ИН показаны в формулах 4а и 4Ь. Структуры компонентов К8СООН представлены в формулах 3а, 3Ь и 3с. Структуры групп К^СЩ представлены в формулах 5. Определенные стереоизомеры некоторых структур приведены в формулах 1-5; однако для синтеза соединений 1-12 используют все стереоизомеры. Последовательные химические модификации соединений 1-12, как описано в настоящем контексте, позволяют получить конечные соединения по настоящему изобрете нию.
Промежуточные соединения 1-12 включают фосфонатный остаток (К1О)2Р(О), присоединенный к ядру через различные связующие звенья, обозначенные как 1тк (связующее звено) в присоединенных структурах. В формулах 6 и 7 приведены примеры связующих звеньев, присутствующих в структурах 1-12.
На схемах 1-103 представлен синтез промежуточных соединений фосфонатов по настоящему изобретению 110, а также промежуточных соединений, необходимых для их синтеза. Получение эфиров фосфоновой кислоты 11 и 12, в которых фосфонатный остаток включен в группы К8СООН и также описано ниже.
Формулы 1
(Н1О)2Р(0)-1
К1 означает Н, алкил, галогеналкил, алкенил, аралкил, арил;
К2, К3 означает Н, Н; Н, метил; метил, метил; Н, С1;
К7 означает алкил, СН28О2СН3, С(СН3)28О2СН3, СН2СΟNΉ2, СН28СН3, имидаз-4-илметил, СНЛНЛс, С^^НСОСГ^
X означает 8 или прямую связь;
Υ означает 8, СН2.
- 489 008775
Формулы 2
К7 означает алкил, СН28О2СН3, С(СН3)28О2СН3, СН2СОNΉ2, СН^СОСРз
К8а означает фосфонатсодержащий К8;
К10а, к111' означают фосфонатсодержащий К10 или К11; К1 означает Н, алкил, галогеналкил, алкенил, аралкил, арил;
К2, К3 означает Н, Н; Н, метил; метил, метил; Н, С1;
К9 означает Н, метил;
X означает 8 или прямая связь;
Υ означает 8, СН2.
Формулы 3а. Структуры компонентов К8СООН
СН28СН3, имидаз-4-илметил, СН2NΉАс,
- 490 008775
Я7 означает
СЦИПСОСЦ
Формулы 3Ъ. Структуры компонентов Я8СООН
1) Я7 означает алкил, СН28О2СН3, С(СН3)28О2СН3, СН^ОМ^, СН28СН3, имидаз-4-илметил,
СЦИПСОСЦ
Формулы 3с. Структуры компонентов Я8СООН
Формулы 4а. Структуры компонентов Я10Я11NΠ
алкил, СН28О2СН3,
С(СН3)28О2СН3, СЦСОИПт,
СН28СН3, имидаз-4-илметил,
С^ННАс,
С^ННАс,
- 491 008775
Формулы 5. Структуры групп К^СЩ
Формулы 6. Примеры связующих звеньев между структурой-каркасом и фосфонат'ным остатком примеры о , „ связующее звено, Ппк
гетероатомы несколько атомов углерода
Формулы 7. Примеры связующих звеньев между структурой-каркасом и фосфонатным остатком
- 492 008775
Защита реакционноспособных заместителей
Перед проведением описанной последовательности реакций в зависимости от условий реакции модет оказаться необходимым защитить определенные реакционноспособные заметители от нежелательных реакций, а затем удалить защитные группы после завершения реакций, как известно специалистам в данной области техники. Введение и удаление защитных групп описаны, например, в книге Рго!ес!1Уе Огоир8 т Огдашс 8уп!Ре818 (Защитные группы в органическом синтезе), Т.У. Огеепе апй Р.О.М. Ун(8, У11еу, 8есопй Еййюп, 1990. Реакционноспособные заметители, которые необходимо защищать, приведены на соответствующих схемах в виде, например, [ОН], [8Н] и т.п.
Получение промежуточных эфиров фосфоновой кислоты 1, в которых X означает простую связь
На схемах 1 и 2 приведено получение эфиров фосфоновой кислоты 1, в которых X означает простую связь. Как представлено на схеме 1, ВОС-защищенная циклическая аминокислота 1.1 реагирует с амином 1.2, при этом получают амид 1.3. Карбоновой кислотой 1.1 является кислота, в которой Υ означает СН2, а К2 и К3 означают Н2 (коммерческий продукт фирмы ВасРет). Получение карбоновой кислоты 1.1, в которой Υ означает 8, а К2 и К3 означают СН3, описано в работе Те!. А8ут., 13, 2002, 1201; получение карбоновой кислоты 1.1 в которой Υ означает 8, К2 означает Н, К3 означает СН3, описано в патенте ТР 60190795; получение карбоновой кислоты 1.1 в которой Υ означает 8, а К2 и К3 означают Н, описано в патенте ЕР 0574135; получение карбоновой кислоты 1.1 в которой Υ означает СН2, К2 означает Н, К3 означает С1, описано в патенте ЕР 587311.
Получение амидов из карбоновых кислот и их производных описано, например, в книгах Огдатс Рипс!юпа1 Огоир Ргерага!юп8 (Получение органических функциональных групп), Ъу 8.К. 8апй1ег апй У. Каго, Асайетю Рге88, 1968, р. 274 и СотргеРеп81Уе Огдашс Тгап8!огта!юп8 (Полный справочник органических превращений), Ъу К.С. Ьагоск, УСН, 1989, р. 9721Т. Карбоновая кислота взаимодействует с амином в присутствии активирующего агента, такого как, например, дициклогексилкарбодиимид или диизопропилкарбодиимид, по выбору, в присутствии, например, гидроксибензотриазола, Ы-гидроксисукцинимида или Ы-гидроксипиридона, в апротонном растворителе, таком как, например, пиридин, ДМФА или дихлорметан, при этом получают амид.
В другом варианте, карбоновую кислоту можно сначала превратить в активированное производное, такое как хлорангидрид, ангидрид, смешанный ангидрид, имидазолид и т. п., которое затем реагирует с амином в присутствии органического основания, такого как, например, пиридин, при этом получают амид.
Превращение карбоновой кислоты в соответствующий хлорангидрид проводят при обработке карбоновой кислоты реагентом, таким как, например, тионилхлорид или оксалилхлорид в инертном органическом растворителе, таком как дихлорметан, по выбору в присутствии каталитического количества диметилформамида. Предпочтительно, карбоновая кислота 1.1 взаимодействует с эквимолярным количеством амина 1.2 в тетрагидрофуране в присутствии дициклогексилкарбодиимида и Ы-гидроксисукцинимида, например, как описано в патенте ЕР 574135, при этом получают амид 1.3. Затем ВОС-защитную группу удаляют, при этом получают свободный амин 1.4. ВОС-защитную группуудаляют, например, как описано в книге Рго!ес!1уе Огоир8 т Огдашс 8уп!Ре818 (Защитные группы в органическом синтезе), Т.У. Огеепе апй Р.О.М. Уи!8, Уйеу, 8есопй Еййюп, 1990, р. 328. Удаление защитных групп производят при обработке ВОС-защищенного соединения безводными кислотами, например, хлористым водородом или трифторуксусной кислотой, или реакцией с триметилсилилиодидом или хлоридом алюминия. ВОС-защитную группу в соединении 1.3, предпочтительно удалять обработкой 8М метансульфоновой кислотой в ацетонитриле, как описано в работе Те!. А8ут., 13, 2000, 1201, при этом получают амин 1.4. Затем полученное соединение реагирует с карбоновой кислотой 1.5, при этом получают амид 1.6. Получение карбоновых кислот 1.5 описано ниже (схемы 41, 42). Реакцию проводят в условиях, описанных выше, аналогичных условиям получения амида 1.3. Предпочтительно в растворе тетрагидрофурана при комнатной температуре в присутствии дициклогексилкарбодиимида и Ыгидроксибензотриазола, например как описано в патенте ЕР 574135, взаимодействуют эквимолярные количества амина 1.4 и карбоновой кислоты 1.6, при этом получают амид 1.6. Затем ВОС-защитную группу удаляют в продукте
1.6, при этом получают амин 1.7, используют условия, описанные выше, аналогичные условиям удаления ВОСзащитной группы в соединение 1.3. ВОС-группу в субстрате 1.6, предпочтительно удаляют обработкой 4М раствором хлористого водорода в диоксане при 0°С, например как описано в патенте ЕР 574135, при этом получают амин
1.7. Затем амин реагирует с карбоновой кислотой 1.8 или ее активированным производным, в котором заместитель А означает группу 11пк-Р(О)(ОК1)2 или ее предшественники, такие как [ОН], [8Н], [ЫН2], Вг и др., как описано в контексте, при этом получают амид 1.9. Получение карбоновых кислот 1.8 описано ниже на схемах 45-49. Реакцию между амином 1.7 и карбоновой кислотой 1.8 проводят в условиях, описанных выше, аналогичных условиям получения амидов 1.3 и 1.6.
Реакции, представленные на схеме 1, используют для получения соединений 1.9, в которых заместитель А означает либо группу 11пк-Р(О)(ОК1)2, либо ее предшественник, такой как [ОН], [8Н], [ЫН2], Вг и т.п., как описано в контексте.
На схеме 2 изображено превращение соединений 1.9, в которых А означает предшественник заместителя 1шкР(О)(ОК')2, в соединения 1. Реакции превращения заместителей [ОН], [8Н], [ЫН2], Вг и др. в заместитель 1ткР(О)(ОК')2 описаны ниже на схемах 45-101.
В предыдущих и последующих схемах превращение различных заместителей в группу 11пк-Р(О)(ОК1)2 можно проводить на любой пригодной стадии последовательности реакций или на последней стадии. Выбор соответствующей стадии для введения фосфонатного заместителя осуществляют с учетом необходимых химических методик и устойчивости субстрата в указанных условиях синтеза.
Фосфонатные эфиры 5-12, в которых заместитель К8СО получают с использованием одной из карбоновых кислот С38-С49, как показано в формулах 3с, содержат карбаматную связь. Различные методы получения карбаматных групп описаны ниже на схеме 102. В предшествующих и последующих примерах природу фосфонатной группы можно изменять до и после включения в структуру-каркаса. Превращения и методы их выполнения описаны ниже (схема 103).
Получение промежуточных эфиров фосфоновой кислоты 1, в которых X означает серу
На схемах 3 и 4 представлено получение промежуточных эфиров фосфоновой кислоты 1, в которых X означает серу. Как представлено на схеме 3, амин 1.3, полученный как представлено на схеме 1, взаимодействует с карбоно
- 493 008775 вой кислотой 3.1, при этом получают амид 3.2. Получение карбоновой кислоты 3.1 описано ниже на схемах 43 и 44. Реакцию карбоновой кислоты 3.1 и амина 1.3 проводят в условиях, аналогичных описанным выше для получения амида 1.6. Затем в амиде 3.2 удаляют ВОС-защитную группу, при этом получают амин 3.3. Реакцию проводят в условиях, аналогичных представленным на схеме 1 для удаления ВОС-защитных групп. Затем амин 3.3 реагирует с карбоновой кислотой 1.8 или ее активированными производными, в которых заместитель А означает 1тк-Р(О)(ОК1)2 или ее предшественники, такие как [ОН], [8Н], [ΝΉ2], Вг и др., как описано в контексте, при этом получают амид 3.4. Реакцию проводят в условиях, аналогичных описанным выше для получения амида 1.9.
На схеме 3 показано получение соединений 3.4, в которых заместитель А означает группу 1тк-Р(О)(ОК1)2 или ее предшественники, такие как [ОН], [8Н], [ΝΉ2], Вг и т.д., как описано в контексте.
На схеме 4 представлено превращение соединений 3.4, в которых А означает предшественник заместителя 1гпк-Р(О)(ОК1)2, в соединения 1. Реакции превращения заместителей [ОН], [8Н], [ΝΉ2], Вг и т.д., в заместитель ИпкР(О)(ОК1)2 описаны выше на схемах 45-101.
Схема 1
Схема 2
Схема 3
Схема 4
Получение промежуточных эфиров фосфоновой кислоты 2, в которых X означает прямую связь
На схемах 5 и 6 представлено получение промежуточных эфиров фосфоновой кислоты 2, в которых X означает прямую связь. Как представлено на схеме 5, амин 1.7, полученный как представлено на схеме 1, взаимодействует с карбоновой кислотой 5.1 или ее активированными производными, в которых заместитель А означает 1тк-Р(О)(ОК1)2 или ее предшественники, такие как [ОН], [8Н], [ΝΉ2], Вг и др., как описано в контексте, при этом получают амид 5.2. Получение карбоновой кислоты 5.1 описано ниже на схемах 50-56. Реакцию проводят в условиях, аналогичных описанным выше для получения амида 1.9.
На схеме 5 показано получение соединений 5.2, в которых заместитель А означает группу 1тк-Р(О)(ОК1)2 или ее предшественник, такой как [ОН], [8Н], [ΝΉ2], Вг и т.д., как описано в контексте.
На схеме 6 представлено превращение соединений 5.2, в которых А означает предшественник заместителя 1гпк-Р(О)(ОК1)2, в соединения 2. Реакции превращения заместителей [ОН], [8Н], [ΝΉ2], Вг и т.д., в заместитель ИпкР(О)(ОК1)2 описаны выще на схемах 45-101.
Получение промежуточных эфиров фосфоновой кислоты 2, в которых X означает серу
На схемах 7 и 8 представлено получение промежуточных эфиров фосфоновой кислоты 2, в которых X означает серу. Как представлено на схеме 7, амин 3.3, полученный как представлено на схеме 3, взаимодействует с карбоновой кислотой 5.1 или ее активированным производным, в котором заместитель А означает 1тк-Р(О)(ОК1)2 или ее предшественник, такой как [ОН], [8Н], [ΝΉ2], Вг и др., как описано в контексте, при этом получают амид 7.1. Полу
- 494 008775 чение карбоновой кислоты 5.1 описано ниже на схемах 50-56. Реакцию получения амида проводят в условиях, аналогичных описанным выше для получения амида 1.9.
На схеме 7 показано получение соединений 7.1, в которых заместитель А означает группу 1тк-Р(О)(ОК1)2 или ее предшественник, такой как [ОН], [8Н], [Ν^], Вг и т.д., как описано в контексте.
На схеме 8 представлено превращение соединений 7.1, в которых А означает предшественник заместителя 11пк-Р(О)(ОК1)2, в соединения 2. Реакции превращения заместителей [ОН], [8Н], [Ν^], Вг и т.д., в заместитель ИпкР(О)(ОК1)2 описаны ниже на схемах 45-101.
Схема 5
Схема 6
Схема 7
Схема 8
Получение промежуточных эфиров фосфоновой кислоты 3, в которых X означает простую связь
На схемах 9 и 10 представлено получение промежуточных эфиров фосфоновой кислоты 3, в которых X означает простую связь. Как представлено на схеме 9, амин 1.7, полеченный как представлено на схеме 1, взаимодействует с карбоновой кислотой 9.1 или ее активированным производным, в котором заместитель А означает группу 1ткР(О)(ОК1)2, или ее предшественник, такой как [ОН], [8Н], [Ν^], Вг и т.д., как описано в контексте, при этом получают амид 9.2. Реакцию проводят в условиях, аналогичных описанным выше для получения амида 1.9. Получение карбоновой кислоты 9.1 описано ниже на схемах 57-60.
На схеме 9 показано получение соединения 9.2, в которых заместитель А означает группу 1тк-Р(О)(ОК1)2, или ее предшественник, такой как [ОН], [8Н], [Ν^], Вг и т.д., как описано в контексте.
На схеме 10 изображено превращение соединений 9.2, в которых заместитель А означает предшественник заместителя 1тк-Р(О)(ОК1)2, в соединения 3. Методики превращения заместителей [ОН], [8Н], [Ν^], Вг и т.д. в заместитель 1тк-Р(О)(ОК1)2 описаны ниже на схемах 45-101.
Получение промежуточных эфиров фосфоновой кислоты 3, в которых X означает серу
На схемах 11 и 12 представлено получение промежуточных эфиров фосфоновой кислоты 3, в которых X означает серу. Как представлено на схеме 11, амин 3.3, полученный как представлено на схеме 3, взаимодействует с карбоновой кислотой 9.1 или ее активированным производным, в котором заместитель А означает группу 1ткР(О)(ОК1)2, или ее предшественник, такой как [ОН], [8Н], [Ν^], Вг и т.д., как описано в контексте, при этом получают амид 11.1. Реакцию проводят в условиях, аналогичных описанным выше для получения амида 1.9. Получение карбоновой кислоты 9.1 описано ниже на схемах 57-60.
Реакции, представленные на схеме 11, используют для получения соединений 11.1, в которых заместитель А означает группу 11пк-Р(О)(ОК1)2, или ее предшественник, такой как [ОН], [8Н], [Ν^], Вг и т.д., как описано в кон тексте.
На схеме 12 изображено превращение соединений 11.1, в которых заместитель А означает предшественник заместителя 1тк-Р(О)(ОК1)2, в соединения 3. Методики превращения заместителей [ОН], [8Н], [Ν^], Вг и т.д. в заместитель 1тк-Р(О)(ОК1)2 описаны ниже на схемах 45-101.
Схема 9
1.7 9.2
- 495 008775
Схема 10
Схема 11
Схема 12
11.1 3
Получение промежуточных эфиров фосфоновой кислоты 3, в которых X означает простую связь
На схемах 13 и 14 представлено получение промежуточных эфиров фосфоновой кислоты 4, в которых X означает простую связь. Как представлено на схеме 13, амин 1.7, полученный как представлено на схеме 1, взаимодействует с карбоновой кислотой 13.1 или ее активированным производным, в котором заместитель А означает группу 11пк-Р(О)(ОК1)2, или ее предшественник, такой как [ОН], [8Н], [ΝΉ2], Вг и т.д., как описано в контексте, при этом получают амид 13.2. Реакцию проводят в условиях, аналогичных описанным выше для получения амида 1.9. Получение карбоновой кислоты 13.1 описано ниже на схемах 61-66.
Реакции, представленные на схеме 13, используют для получения соединений 13.2, в которых заместитель А означает группу 1тк-Р(О)(ОК?)2, или ее предшественник, такой как [ОН], [8Н], [ΝΉ2], Вг и т.д., как описано в кон тексте.
На схеме 14 изображено превращение соединений 13.2, в которых заместитель А означает предшественник заместителя 1тк-Р(О)(ОК?)2, в соединения 4. Методики превращения заместителей [ОН], [8Н], [ΝΉ2], Вг и т.д. в заместитель 1тк-Р(О)(ОК?)2 описаны ниже на схемах 45-101.
Получение промежуточных эфиров фосфоновой кислоты 4, в которых X означает серу
На схемах 15 и 16 представлено получение промежуточных эфиров фосфоновой кислоты 4, в которых X означает серу. Как представлено на схеме 15, амин 3.3, полученный как представлено на схеме 3, взаимодействует с карбоновой кислотой 13.1 или ее активированным производным, в котором заместитель А означает группу 1ткР(О)(ОК1)2, или ее предшественник, такой как [ОН], [8Н], [ΝΉ2], Вг и т.д., как описано в контексте, при этом получают амид 15.1. Реакцию проводят в условиях, аналогичных описанным выше для получения амида 1.9. Получение карбоновой кислоты 13.1 описано ниже на схемах 61-66.
Реакции, представленные на схеме 15, используют для получения соединений 15.1, в которых заместитель А означает группу 11пк-Р(О)(ОК1)2, или ее предшественник, такой как [ОН], [8Н], [ΝΉ2], Вг и т.д., как описано в кон тексте.
На схеме 6 изображено превращение соединений 15.1, в которых заместитель А означает предшественник заместителя 1тк-Р(О)(ОК?)2, в соединения 4. Методики превращения заместителей [ОН], [8Н], [ΝΉ2], Вг и т.д. в заместитель 1тк-Р(О)(ОК?)2 описаны ниже на схемах 45-101.
Получение промежуточных эфиров фосфоновой кислоты 5, в которых X означает простую связь
На схемах 17 и 18 представлено получение промежуточных эфиров фосфоновой кислоты 5, в которых X означает простую связь. Как представлено на схеме 17, амин 1.4, полученный как представлено на схеме 1, взаимодействует с карбоновой кислотой 17.1 или ее активированным производным, в котором заместитель А означает группу 1тк-Р(О)(ОК?)2, или ее предшественник, такой как [ОН], [8Н], [ΝΉ2], Вг и т.д., как описано на схемах 67-71. Реакцию получения амида проводят в условиях, аналогичных описанным выше для получения амида 1.6. Затем ВОСзащитную группу в продукте 17.2 удаляют, при этом получают амин 17.3. Реакцию удаления защитной группы проводят в условиях, аналогичных описанным выше на схеме 1. Затем, полученный амин 17.3 взаимодействует с карбоновой кислотой К8СООН или ее активированным производным 17.4, при этом получают амин 17.5. Для карбоновых кислот К8СООН, изображенных в формулах 3а и 3Ъ, реакцию проводят в условиях, аналогичных описанным выше для получения амида 1.9 (схема 1); для карбоновых кислот К8СООН, изображенных в формулах 3с, реакцию проводят в условиях, аналогичных описанным ниже (схема 102) для получения карбаматов.
Реакции, представленные на схеме 17, используют для получения соединений 17.5, в которых заместитель А означает группу 11пк-Р(О)(ОК1)2, или ее предшественник, такой как [ОН], [8Н], [ΝΉ2], Вг и т.д., как описано в кон тексте.
На схеме 18 изображено превращение соединений 17.5, в которых заместитель А означает предшественник заместителя 1тк-Р(О)(ОК?)2, в соединения 5. Методики превращения заместителей [ОН], [8Н], [ΝΉ2], Вг и т.д. в заместитель 1тк-Р(О)(ОК?)2 описаны ниже на схемах 45-101.
Получение промежуточных эфиров фосфоновой кислоты 5, в которых X означает серу
На схемах 19 и 20 представлено получение промежуточных эфиров фосфоновой кислоты 5, в которых X означает серу. Как представлено на схеме 19, амин 1.4, полученный как представлено на схеме 1, взаимодействует с карбоновой кислотой 19.1 или ее активированным производным, при этом получают амид 19.2. Получение карбоновых кислот 19.1, в которых группа А означает группу 1тк-Р(О)(ОК/)2, или ее предшественник, такой как [ОН], [8Н], [ΝΉ2], Вг и т.д., представлено на схемах 72-83. Реакцию получения амида проводят в условиях, аналогичных описанным выше, для получения амида 1.6. ВОС-защитную группу в продукте 19.2 удаляют и получают амин 19.3. Уда- 496 008775 ление защитных групп проводят в аналогичных условиях, как описано на схеме 1. Затем, полученный амин 19.3 взаимодействует с карбоновой кислотой К8СООН или ее активированным производным 19.4, при этом получают амид 19.4. Для карбоновых кислот К8СООН, изображенных в формулах 3а и 3Ь, реакцию проводят в условиях, аналогичных описанным выше для получения амида 1.9 (схема 1); для карбоновых кислот К8СООН, изображенных в формулах 3с, реакцию проводят в условиях, аналогичных описанным ниже (схема 102) для получения карбаматов.
Реакции, представленные на схеме 19, используют для получения соединений 19.4, в которых заместитель А означает группу 1йпк-Р(О)(ОК1)2, или ее предшественник, такой как [ОН], [8Н], [ЫН2], Вг и т.д., как описано в контексте.
На схеме 20 изображено превращение соединений 19.4, в которых А означает предшественник заместителя 1йпк-Р(О)(ОК1)2, в соединения 5. Методики превращения заместителей [ОН], [8Н], [ЫН2], Вг и т.д. в заместитель 1йпкР(О)(ОК1)2 описаны ниже на схемах 45-101.
Схема 13
Схема 14
Схема 15
Схема 16
Схема 17
Схема 18
н4
1
воснм^
он ί/π3
17.2
в*
(К10)гР<О)-11пк
ОН
Схема 19
Оу1Аб
N Т Йг ку Н3
17.5
- 497 008775
Схема 20
19.4 5
Получение промежуточных эфиров фосфоновой кислоты 6, в которых X означает простую связь
На схемах 21 и 22 представлено получение промежуточных эфиров фосфоновой кислоты 6, в которых X означает простую связь. В этой реакции карбоновая кислота 21.1, в котором группа А означает заместитель 1ткР(О)(ОЯ')2, или его предшественник, такой как [ОН], [8Н], | ШНэ!, Вг и т.д., как описано в контексте, взаимодействует с амином 1.2, при этом получают амид 21.2. Получение карбоновой кислоты 21.1 описано ниже на схемах 98-101. Реакцию проводят в условиях, аналогичных представленным на схеме 1, для получения амида 1.3. Затем в продукте 21.2 удаляют защитную группу, используют процедуры, описанные выше, для удаления ВОС групп, при этом получают амин 21.3. Затем амин 21.3 взаимодействует с карбоновой кислотой 1.5, при этом получают амид 21.4, реакцию проводят в условиях, описанных выше для получения амида 1.6. Затем ВОС-защитную группу в амиде 21.4 удаляют, при этом получают амин 21.5, который затем ацилируют карбоновой кислотой 17.4, при этом получают амид 21.6.
Реакции, представленные на схеме 21, используют для получения соединений 21.6, в которых заместитель А означает группу 11пк-Р(О)(ОЯ1)2, или ее предшественник, такой как [ОН], [8Н], [МВД, Вг и т.д., как описано в контексте.
На схеме 22 изображено превращение соединений 21.6, в которых заместитель А означает предшественник заместителя 1тк-Р(О)(ОЯ1)2, в соединения 6. Методики превращения заместителей [ОН], [8Н], [МН2], Вг и т.д. в заместитель 1тк-Р(О)(ОЯ1)2 описаны ниже на схемах 45-101.
Получение промежуточных эфиров фосфоновой кислоты 6, в которых X означает серу
На схемах 23 и 24 представлено получение промежуточных эфиров фосфоновой кислоты 6, в которых X означает серу. Как представлено на схеме 23, амин 21.3, полученный как представлено на схеме 21, взаимодействует с карбоновой кислотой 3.1, при этом получают амид 23.1. Реакцию проводят в аналогичных условиях, представленных на схеме 1, для получения амида 1.3. Продукт 23.1 превращают после удаления защитной группы и ацилирования, в амид 23.2, как представлено на схеме 21 для превращения соединения 21.4 в соединение 21.6.
Реакции, представленные на схеме 23, используют для получения соединений 23.2, в которых заместитель А означает группу 11пк-Р(О)(ОЯ1)2, или ее предшественник, такой как [ОН], [8Н], [МВД, Вг и т.д., как описано в контексте.
На схеме 24 изображено превращение соединений 23.2, в которых А означает предшественник заместителя 11пк-Р(О)(ОЯ1)2, в соединения 6. Методики превращения заместителей [ОН], [8Н], [МВД, Вг и т.д. в заместитель 1ткР(О)(ОЯ*)2 описаны ниже на схемах 45-101.
Получение промежуточных эфиров фосфоновой кислоты 7, в которых X означает простую связь
На схемах 25 и 26 представлено получение промежуточных эфиров фосфоновой кислоты 7, в которых X означает простую связь. Как представлено на схеме 25, карбоновая кислота 1.1 взаимодействует с амином 25.1, в котором заместитель А означает группу 1тк-Р(О)(ОЯ1)2, или ее предшественник, такой как [ОН], [8Н], [МВД, Вг и т.д., как описано в контексте, при этом получают амид 25.2. Реакцию проводят в условиях, аналогичных описанным выше для получения амида 1.3. Получение аминов 25.1 описано ниже на схемах 84-87. Затем амид 25.2 превращают в соединение 25.3 с использованием последовательности реакций, представленных на схеме 21, для превращения соединения 21.2 в соединение 21.6.
Реакции, представленные на схеме 25, используют для получения соединений 25.3, в которых заместитель А означает группу 11пк-Р(О)(ОЯ1)2, или ее предшественник, такой как [ОН], [8Н], [МВД], Вг и т.д., как описано в контексте.
На схеме 25 изображено превращение соединений 25.3, в которых А означает предшественник заместителя 11пк-Р(О)(ОЯ1)2, в соединения 7. Методики превращения заместителей [ОН], [8Н], [МВД, Вг и т.д. в заместитель 1ткР(О)(ОЯ*)2 описаны ниже на схемах 45-101.
Получение промежуточных эфиров фосфоновой кислоты 7, в которых X означает серу
На схемах 27 и 28 представлено получение промежуточных эфиров фосфоновой кислоты 7, в которых X означает серу. Как представлено на схеме 27, защитную группу в ВОС-защищенном амине 25.2 удаляют, используя условия, описанные выше, при этом получают свободный амин 27.1. Затем амин 27.1 реагирует, как описано выше, с карбоновой кислотой 3.1, при этом получают амид 27.2. Затем полученное соединение превращают, как описано выше (схема 23) в продукт 27.3.
Реакции, представленные на схеме 27, используют для получения соединений 27.3, в которых заместитель А означает группу 11пк-Р(О)(ОЯ1)2, или ее предшественник, такой как [ОН], [8Н], [МВД, Вг и т.д., как описано в контексте.
На схеме 28 изображено превращение соединений 27.3, в которых А означает предшественник заместителя 11пк-Р(О)(ОЯ1)2, в соединения 7. Методики превращения заместителей [ОН], [8Н], [МВД, Вг и т.д. в заместитель 1ткР(О)(ОЯ*)2 описаны ниже на схемах 45-101.
- 498 008775
Схема 21
Схема 22
Схема 23
Схема 24
Схема 25
Схема 26
Получение промежуточных эфиров фосфоновой кислоты 8, в которых X означает простую связь
На схемах 29 и 30 представлено получение промежуточных эфиров фосфоновой кислоты 8, в которых X означает простую связь. Как представлено на схеме 29, карбоновая кислота 1.1 взаимодействует с амином 29.1, в кото- 499 008775 ром заместитель А означает группу 1тк-Р(О)(ОК1)2, или ее предшественник, такой как [ОН], [8Н], [ΝΉ2], Вг и т.д., как описано в контексте, при этом получают амид 29.2. Реакцию проводят в условиях, аналогичных описанным выше для получения амида 1.3. Получение аминов 29.1 описано ниже на схемах 86-88. Затем амид 29.2 превращают в соединение 29.3 с использованием последовательности реакций, представленных на схеме 21, для превращения амида 21.2 в соединение 21.6.
Реакции, представленные на схеме 29, используют для получения соединений 29.3, в которых заместитель А означает группу 11пк-Р(О)(ОК1)2, или ее предшественник, такой как [ОН], [8Н], [ΝΉ2], Вг и т.д., как описано в контексте.
На схеме 30 изображено превращение соединений 29.3, в которых А означает предшественник заместителя 11пк-Р(О)(ОК1)2, в соединения 8. Методики превращения заместителей [ОН], [8Н], [ΝΉ2], Вг и т.д. в заместитель 1ткР(О)(ОК1)2 описаны ниже на схемах 45-101.
Получение промежуточных эфиров фосфоновой кислоты 8, в которых X означает серу
На схемах 31 и 32 представлено получение промежуточных эфиров фосфоновой кислоты 8, в которых X означает серу. Как представлено на схеме 31, ВОС-защитную группу в амине 29.2 удаляют, используя условия, описанные выше, при этом получают свободный амин 31.1. Затем амин 31.1 реагирует, как описано выше, с карбоновой кислотой 3.1, при этом получают амид 31.2. Затем полученное соединение превращают, как описано выше (схема 23) в продукт 31.3.
Реакции, представленные на схеме 31, используют для получения соединений 31.3, в которых заместитель А означает группу 11пк-Р(О)(ОК1)2, или ее предшественник, такой как [ОН], [8Н], [ΝΉ2], Вг и т.д., как описано в контексте.
На схеме 32 изображено превращение соединений 31.3, в которых А означает предшественник заместителя 11пк-Р(О)(ОК1)2, в соединения 8. Методики превращения заместителей [ОН], [8Н], [ΝΉ2], Вг и т.д. в заместитель 1ткР(О)(ОК1)2 описаны ниже на схемах 45-101.
Получение промежуточных эфиров фосфоновой кислоты 9, в которых X означает простую связь
На схемах 33 и 34 представлено получение промежуточных эфиров фосфоновой кислоты 9, в которых X означает простую связь. Как представлено на схеме 33, карбоновая кислота 1.5 взаимодействует с амином 33.1, в котором заместитель А означает группу 1тк-Р(О)(ОК')2, или ее предшественник, такой как [ОН], [8Н], [ΝΉ2], Вг и т.д., как описано в контексте, при этом получают амид 33.2. Реакцию проводят в условиях, аналогичных описанным выше для получения амида 1.6, представленных на схеме 1. Получение аминов 33.1 описано ниже на схемах 91-97. Затем амид 33.2 превращают в соединение 33.3 с использованием последовательности реакций, представленных на схеме 21, для превращения амида 21.4 в соединение 21.6.
Реакции, представленные на схеме 33, используют для получения соединений 33.3, в которых заместитель А означает группу 11пк-Р(О)(ОК1)2, или ее предшественник, такой как [ОН], [8Н], [ΝΉ2], Вг и т.д., как описано в контексте.
На схеме 34 изображено превращение соединений 33.3, в которых А означает предшественник заместителя 11пк-Р(О)(ОК1)2, в соединения 9.
Методики превращения заместителей [ОН], [8Н], [ΝΉ2], Вг и т.д. в заместитель 1тк-Р(О)(ОК1)2 описаны ниже на схемах 45-101.
Получение промежуточных эфиров фосфоновой кислоты 9, в которых X означает серу
На схемах 35 и 36 представлено получение промежуточных эфиров фосфоновой кислоты 9, в которых X означает серу. Как представлено на схеме 35, амин 33.2 превращают в соединение 35.1, используя методики, описанные выше, для превращения соединения 21.3 в 23.2 (схема 23).
Реакции, представленные на схеме 35, используют для получения соединений 35.1, в которых заместитель А означает группу 11пк-Р(О)(ОК1)2, или ее предшественник, такой как [ОН], [8Н], [ΝΉ2], Вг и т.д., как описано в контексте.
На схеме 36 изображено превращение соединений 35.1, в которых А означает предшественник заместителя 11пк-Р(О)(ОК1)2, в соединения 9. Методики превращения заместителей [ОН], [8Н], [ΝΉ2], Вг и т.д. в заместитель 1ткР(О)(ОК1)2 описаны ниже на схемах 45-101.
Получение промежуточных эфиров фосфоновой кислоты 10, в которых X означает простую связь
На схемах 37 и 38 представлено получение промежуточных эфиров фосфоновой кислоты 10, в которых X означает простую связь. Как представлено на схеме 37, карбоновая кислота 1.5 взаимодействует с амином 37.1, в котором заместитель А означает группу 1тк-Р(О)(ОК1)2, или ее предшественник, такой как [ОН], [8Н], [ΝΉ2], Вг и т.д., как описано в контексте, при этом получают амид 37.2. Реакцию проводят в условиях, аналогичных описанным выше для получения амида 1.6. Получение аминов 37.1 описано ниже на схемах 91-97. Затем продукт 37.2 превращают в соединение 37.3 с использованием последовательности реакций, представленных на схеме 21, для превращения амида 21.4 в соединение 21.6.
Реакции, представленные на схеме 37, используют для получения соединений 37.3, в которых заместитель А означает группу 11пк-Р(О)(ОК1)2, или ее предшественник, такой как [ОН], [8Н], [ΝΉ2], Вг и т.д., как описано в контексте.
На схеме 38 изображено превращение соединений 37.3, в которых А означает предшественник заместителя 11пк-Р(О)(ОК1)2, в соединения 10. Методики превращения заместителей [ОН], [8Н], [ΝΉ2], Вг и т.д. в заместитель 11пк-Р(О)(ОК1)2 описаны ниже на схемах 45-101.
Получение промежуточных эфиров фосфоновой кислоты 10, в которых X означает серу
На схемах 39 и 40 представлено получение промежуточных эфиров фосфоновой кислоты 10, в которых X означает серу. Как представлено на схеме 39, амин 37.1 превращают в продукт 39.1, как описано выше (схема 23), для превращения соединения 21.3 в соединение 23.2.
Реакции, представленные на схеме 39, используют для получения соединений 39.1, в которых заместитель А означает группу 11пк-Р(О)(ОК1)2, или ее предшественник, такой как [ОН], [8Н], [ΝΉ2], Вг и т.д., как описано в контексте.
- 500 008775
На схеме 40 изображено превращение соединений 39.1, в которых А означает предшественник заместителя 11пк-Р(О)(ОК1)2, в соединения 10. Методики превращения заместителей [ОН], [8Н], [ИН2], Вг и т.д. в заместитель 11пк-Р(О)(ОК1)2 описаны ниже на схемах 45-101.
Схема 29
Схема 31
Схема 32
Схема 33
Схема 34
Схема 35
Схема 36
Схема 37
- 501 008775
ΝΗΟ(ΟΗ^)2ΟΗ2Α <сЬ
Η
37.1
Схема 38
Схема 39 :-Р(О)ЮР|’)2
Схема 40
Получение ВОС-защищенных производных аминогидроксифенилмасляной кислоты 1.5
Получение производных масляной кислоты 1.5, в которых К6 означает фенил, описано, например в работах Тек. Азуш., 2002, 13, 1201, Еиг. й. Мей. СЕеш., 2000, 35, 887, СЕеш. РЕагт. Ви11., 2000, 48, 1310, й. Мей. СЕеш., 1994, 37, 2918, Й.СЕеш. Кез., 1999, 282 и й. Мей. СЕеш., 1993, 36, 211. Аналоги 1.5 с заместителем К6, представленные в формулах 5, получают с использованием аналогичных последовательностей реакций.
На схемах 41 и 42 представлены два альтернативных способа получения соединений 1.5. ВОС-защищенную аминокислоту 41.1 превращают в соответствующий альдегид 41.3, как представлено на схеме 41. Многочисленные методы превращения карбоновых кислот и их производных в соответствующие альдегиды описаны, например, в СошргеЕепзАе Огдашс ТгапзГогшайопз, К.С. Ьагоск, УСН, 1989, р. 619-627. Превращение проводят прямым восстановлением карбоновых кислот, например гидридомдиизобутилалюминия, как описано в работе й. Оеп. СЕеш. И88К., 34, 1021, 1964, или с использованием алкилборановых реагентов, например, как описано в работе й. Огд. СЕеш., 37, 2942, 1972. В другом варианте карбоновые кислоты превращают в амиды, такие как Ν-метокси Ν-метиламид, который восстанавливают гидридомлитияалюминия, например, как описано в работе й. Мей. СЕеш., 1994, 37, 2918, при этом получают альдегид 41.3. В другом варианте карбоновые кислоты восстанавливают в соответствующие карбинолы 41.2. Восстановление карбоновых кислот в карбинолы описано, например, в СошргеЕепзгуе Огдашс ТгапзГогтайопз, К.С. Ьагоск, УСН, 1989, р. 548ГГ. Реакцию восстановления проводят в присутствии восстанавливающих агентов, таких как боран, как описано в работе й. Аш. СЕеш. 8ос, 92, 1637, 1970, или гидридалитияалюминия, как описано в Огд. Кеас, 6, 649, 1951. Затем полученный карбинол 41.2 превращают в альдегид 41.3 реакцией окисления. Окисление карбинола в соответствующий альдегид описано, например, в СошргеЕепзАе Огдашс ТгапзГогшайопз, К.С. Ьагоск, УСН, 1989, р. 604ГГ. Превращение проводят, используя окислители, такие как хлорхромат пиридиния, как описано в работе й. Огд. СЕеш., 50, 262, 1985, или карбонат серебра, как описано в работе Сошрк. Кепй. 8ег. С, 267, 900, 1968, или диметилсульфоксид/уксусный ангидрид, как описано в работе й. Аш. СЕеш. 8ос, 87,4214,1965. Предпочтительно, карбинол 41.2 превращают в альдегид 41.3 окислением пиридинтриоксидом серы в диметилсульфоксиде, как описано в Еиг. й. Мей.СЕеш; 35, 2000, 887. Альдегид 41.3 превращают в цианогидрин 1.4. Превращение альдегида в соответствующий цианогидрин проводят по реакции с цианидами щелочных металлов, такими как цианид калия, в водноорганических средах. Предпочтительно, раствор альдегида в этилацетате взаимодействует с водиым раствором цианида калия, как описано в работе Еиг. й. Мей.СЕеш; 35, 2000, 887, при этом получают цианогидрин 41.4. По выбору раствор альдегида в метаноле сначала обрабатывают водным раствором бисульфита натрия, а бисульфит-аддукт, полученный ίιι зйи, затем взаимодействует с водным раствором цианида натрия, как описано в работе й. Мей.СЕеш., 37, 1994, 2918, при этом получают цианогидрин 41.4. Полученные соединения затем гидролизуют, при этом получают оксикислоту 41.5. Гидролиз проводят в кислой среде; например, цианогидрин 41.4. нагревают в смеси конц. соляной кислоты и диоксана, как описано в работе Еиг. й. Мей.СЕеш; 35, 2000, 887, по выбору, в присутствии анизола, как описано в работе й. Мей.СЕеш; 37, 1994, 2918, при этом получают окискислоту, из которой выделяют (28), (38) изомер 41.5. Затем вводят ВОС-защитную группу, например, при взаимодействии аминокислоты
41.5 с ВОС-ангидридом в водном тетрагидрофуране, содержащем триэтиламин, как описано в работе Еиг. й. Мей.СЕеш; 35, 2000, 887.
В другом варианте, ВОС защищенные аминогидроксифенилмасляные кислоты 1.5 получают с использованием последовательности реакций представленных на схеме 42. В этой последовательности эфир Ν,Ν-дибензиламинокислоты 42.1, полученный как описано в работе Тек, 1995, 51, 6397, превращают, используя методики, описаииые выше на схеме 41, в соответствующий альдегид 42.2. Затем, полученное соединение взаимодействует с силилметилпроизводным Гриньяра, например, схлоридом изопропоксидиметилсилилметилмагния 42.3, при этом получают карбинол 42.4. Предпочтительно, альдегид и приблизительно два молярных эквивалента реактива Гриньяра взаимодействуют в растворе тетрагидрофурана при 0°С, как описано в работе Тек. Азуш., 2002, 13, 1201. Затем силилкарбинол 42.4 взаимодействуете водным хлоридом аммония, как описано в работе Тек. Азуш., 2002, 13, 1201, при этом получают диол 42.5. Затем Ν-бензиловые группы удаляют, при этом получают свободный амин 42.6. Удаление Ν’бензиловых групп описано, например, т Ргокесйуе Огоир т Огдашс 8уп1Еез1з, Ъу Т.У. Огеепе апй Р.О.М. Уикз, У11еу, 8есопй Ейй1йоп 1990, р. 365. Бензиловые группы удаляют каталитическим гидрированием в присутствии водорода или доноров водорода, например, восстановлением с использованием натрия в аммиаке, обработкой трихлорэтилхлорформиатом кислоты или окислением, например, используя четырехокись рутения или 3хлорпероксибензойную кислоту и хлорида железа (II). Предпочтительно, бензиловую группу удаляют гидрировани
- 502 008775 ем соединения 42.5 в этаноле при приблизительно 50°С в присутствии катализатора, 5% палладия на угле, как описано в работе Те!. Лзут., 2002, 13, 1201, при этом получают амин 42.6. Затем вводят ВОС-защитную группу, используя реакции, описанные выше, полученный продукт 42.7 окисляют, при этом получают карбоновую кислоту 1.5. Окисление карбинолов в соответствующие карбоновые кислоты описаны в СотргеЕепзтуе Огдашс ТгапзГотайопз, К.С. Ьагоск, УСН, 1989, р. 835. Превращение осуществляют окислителями, такими как трихлористый хром в уксусной кислоте, перманганат калия, четырехокись рутения или оксид серебра. Предпочтительно, превращение проводят с использованием хлорита натрия и гипохлорида натрия в водном ацетонитриле в фосфатном буферном растворе при рН 6,7 в присутствии каталитического количества 2,2,6,6-тетраметилпиперидин-1-оксил, как описано в работе Те!. Лзут., 2002, 13, 1201, при этом получают карбоновую кислоту 1.5.
Получение ВОС-защищенных производных аминогидроксиарилтиомасляной кислоты 3.1
На схемах 43 и 44 представлены два альтернативных метода получения ВОС-защищенных аминогидроксиарилтиомасляных кислот 3.1. Как представлено на схеме 43, метиловый эфир Ν,Ν-дибензилсерина, полученный как описано в работе I. Огд. СЕет., 1986, 63, 1709, превращают в эфир метансульфоновой кислоты 43.2. Карбинол взаимодействует с метансульфонилхлоридом и триэтиламином в толуоле, как описано в I. Огд. СЕет., 65, 2000, 1623, при этом получают мезилат 43.2. Затем полученное соединение взаимодействует с тиофенолом К68Н в присутствии основания, при этом получают тиоэфир 43.4. Реакцию замещения проводят в органическом растворителе, таком как диметилформамид или водно-органической смеси в присутствии органического основания, такого как триэтиламин или диметиламинопиридин или неорганического основания, такого как карбонат калия и т. п. Предпочтительно, реагенты смешивают в растворе толуола в присутствии водного гидроксида натрия и катализатора переноса фаз, такого как тетрабутиламмоний бромид, как описано в работе I. Огд. СЕет., 65, 2000, 1623, при этом получают продукт 43.4. Затем эфир превращают в соответствующий альдегид 43.5, используя методики, описанные выше (схема 41). Затем альдегид превращают с помощью последовательности реакций, представленных на схеме 41, в ВОСзашишенные аминогидроксиарилтиомасляные кислоты 3.1.
В другом варианте, как представлено на схеме 44, альдегид 43.5 превращают с помощью последовательности реакций, представленных на схеме 42, в продукт 3.1. Реакции в этой последовательности проводят в аналогичных условиях, описанных для аналогичных реакций, представленных на схеме 42.
Получение фосфонатсодержащих гидроксиметилбензойных кислот 1.8
На схемах 45-49 представлены методы получения фосфонатсодержащих гидроксиметилбензойных кислот 1.8, которые используют для получения эфиров фосфоновой кислоты 1.
На схеме 45 представлен метод получения гидроксиметилбензойных кислот, в которых фосфонатый остаток присоединен непосредственно к фенильному кольцу. Согласно этому методу, соответственно защищенная бромгидроксиметилбензойная кислота 45.1 подвергается галоген-метиловому обмену, при этом получают металлорганическое промежуточное соединение 45.2. Полученное соединение взаимодействует с хлордиалкилфосфитом 45.3, при этом получают эфир фенилфосфоновой кислоты 45.4, который после удаления защитной группы превращают в карбоновую кислоту 45.5.
Например, 4-бром-3-гидрокси-2-метилбензойную кислоту 45.6 полученную бромированием 3-гидрокси-2метилбензойной кислоты, как описано, например, в работе I. Лт. СЕет. 8ос, 55, 1676, 1933, превращают в хлорангидрид, например, по реакции с тионилхлоридом. Затем хлорангидрид взаимодействует с 3-метил-3-гидроксиметилоксетаном 45.7, как описано в Рго!ес!1Уе Огоирз ш Огдашс 8уп1Еез1з, Т.А. Огеепе и Р.О.М. Аи!з, А11еу, 1991, рр 268, при этом получают эфир 45.8. Полученное соединение обрабатывают трифторидом бора при 0°С, при этом получают ортоэфир 45.9, известный как ОВО-эфир. Это соединение обрабатывают силилирующим агентом, например третбутилхлордиметилсиланом, в присутствии основания, таким как имидазол, при этом получают силиловый эфир
45.10. Замену галогена на металл проводят по реакции субстрата 45.10 с бутиллитием, затем литийсодержащее промежуточные производные конденсируют с хлордиалкилфосфитом 45.3, при этом получают фосфонат 45.11. Удаление защитной группы, например, обработкой 4-толуолсульфокислотой в водном пиридине, как описано в работе Сап. I. СЕет., 61, 712, 1983, приводит к удалению ОВО-эфира и силильной группы, при этом получают карбоновую кислоту 45.12.
Используя реакции, описанные выше, но при замене бромсодержащего соединения 45.6 на различные бромсодержащие соединения 45.1, получают соответствующие соединения 45.5.
На схеме 46 представлен метод получения гидроксиметилбензойных кислот, в которых фосфонатный остаток присоединен через одну углеродую связь.
Согласно этому методу соответственно защищенная диметилгидроксибензойная кислота 46.1 взаимодействует с бромирующим агентом, при этом происходит бромирование в бензиловом остатке. Продукт 46.2 взаимодействует с диалкилфосфитом натрия 46.3, как описано в работе I. Мей. СЕет., 1992, 35, 1371, при этом происходит замещение бензилбромида, и образуется фосфонат 46.4. Затем удаляют защитную группу с карбоксильной группы, при этом получают карбоновую кислоту 46.5.
Например, 2,5-диметил-3-гидроксибензойная кислота 46.6, полученная, как описано в работе Сап. I. СЕет., 1970, 48, 1346, взаимодействует с избытком метоксиметилхлорида, как описано в Рго!ес!1уе Огоирз т Огдашс 8уп1Ее818, Т.А. Огеепе и Р.О.М. Аи!з, второе издание, 1990, р. 17, при этом получают эфир 46.7. Реакцию проводят в инертном растворителе, таком как дихлорметан, в присутствии органического основания, такого как Νметилморфолин или диизопропилэтиламин. Затем продукт 46.7 взаимодействует с бромирующим агентом, например, Ν-бромсукцинимидом в инертном растворителе, таком как, например, этилацетат при кипячении с обратным холодильником, при этом получают бромметилпроизводные 46.8. Затем полученное соединение взаимодействует с диалкилфосфитом натрия 46.3 в тетрагидрофуране, как описано выше, при этом получают фосфонат 46.9. Затем удаляют защитную группу, например, быстрой обработкой следовыми количествами неорганической кислоты в метаноле, как описано в работе I. СЕет. 8ос. СЕет. Сошш., 1974, 298, при этом получают карбоновую кислоту 46.10. Используя реакции, описанные выше, но при замене метилпроизводного 46.6 на различные метилпроизводные 46.1, получают соответствующие соединения 46.5.
На схеме 47 представлен метод получения фосфонатсодержащих гидроксиметилбензойных кислот, в которых
- 503 008775 фосфонатная группа присоединина через атом кислорода или серы.
Согласно этому методу, соответственно защищенная гидрокси- или меркаптозамещенная гидроксиметилбензойная кислота 47.1 взаимодействует в условиях реакции Мицунобу, с диалкилгидроксиметилфосфонатом 47.2, при этом получают продукт 47.3, который после удаления защитной группы превращают в карбоновую кислоту 47.4.
Например, 3,6-дигидрокси-2-метилбензойная кислота 47.5, полученная, как описано в работе йакидаки /,а88к1, 1971, 91, 257, превращают в дифенилметиловый эфир при 47.6 обработке дифенилдиазометаном, как описано в Рго(есйуе Сгоир8 т Огдашс 8уп!Ье818, Т.А. Сгеепе и Р.С.М. А’и18, А11еу, 1991, рр. 253. Затем продукт взаимодействует с одним эквивалентом силилирующего агента, такого как, например, третбутилхлордиметилсилан, как описано в Рго(есйуе Сгоир8 т Огдашс 8уп1Ье818, Т.А. Сгеепе и Р.С.М. А’и18, А11еу, второе издание 1990, р. 77, при этом получают моносилиловый эфир 47.7. Затем полученное соединение реагирует с диалкилгидроксиметилфосфонатом 47.2 в условиях реакции Мицунобу. Получение ароматических эфиров по реакцией Мицунобу описано, например, в СотргеЬеп8Пе Огдашс Тгап81огта!юп, Ьу К.С. Ьагоск, УСН, 1989, р. 448, и в Айуапсей Огдашс ΡΊ^ι^Ιιν, Раг! В, Ьу Г.А.Сагеу апй К.й. 8ипйЬегд, Р1епит, 2001, р. 153-4 и в Огд. Кеас!., 1992, 42, 335. Фенол или тиофенол и спиртсодержащее соединение взаимодействуют в апротонном растворителе, таком как, например, тетрагидрофуран, в присутствие диалкилазодикарбоксилата и триарилфосфина, при этом получают эфиры или тиоэфиры. Реакция также описана в Огд. Кеас!., 1992, 42, 335-656. В результате получают конденсированный продукт 47.9. После удаления защитной группы, например, обработкой трифторуксусной кислотой при комнатной температуре, как описано в работе I. СЬет. 8ос, С, 1191, 1966, при этом получают фенолсодержащую карбоновую кислоту 47.9. Используя реакции, описанные выше, но при замене фенола 47.5 на различные фенолы или тиофенолы 47.1 получают соответствующие соединения 47.4.
На схеме 48 представлено получение фосфонатных эфиров, присоединенных к остатку гидроксиметилбензойной кислоты через насыщенные и ненасыщенные углеродные цепи. Согласно этому методу диалкилалкенилфосфонат48.2 конденсируют по реакциии Хека в присутствии палладиевого катализатора с соответственно защищенной бромзамещенной гидроксиметилбензойной кислотой 48.1. Конденсация арилгалогенидов с олифинами по реакции Хека описана, например в Айуапсей Огдашс ΡΊ^ι^Ιιν, Г.А. Сагеу апй К.й. 8ипйЬегд, Р1епнт, 2001, р. 50311 и в Асс. СЬет. Ке8., 12, 146, 1979. Арилбромид и олефин конденсируют в полярном растворителе, таком как диметилформамид или диоксан, в присутствии катализатора на основе палладия(0), такого как тетракис(трифенилфосфин) палладий(0) или на основе палладия(11), такого как ацетат палладия(11), по выбору в присутствии основания, такого как триметиламин или карбонат калия. Удаляя защитную группу из продукта 48.3, получают фосфонат 48.4; полученное соединение гидрируют в присутствии катализатора, при этом получают насыщенную карбоновую кислоту 48.5.
Например, 5-бром-3-гидрокси-2-метилбензойную кислоту 48.6, полученную как описано в заявке АО 9218490, превращают, как описано выше, в силиловый эфир ОВО-эфира 48.7. Полученное соединение конденсируют, например, с диалкил-4-бутен-1-илфосфонатом 48.8, полученным как описано в работе I. Мей. СЬет., 1996, 39, 949, реакцию проводят в условиях, описанных выше, при этом получают продукт 48.9.
Удаляя защитную группу или гидрируя и удаляя защитную группу в полученном соединении, как описано выше, получают ненасыщенные или насыщенные продукты 48.10 и 48.11, соответственно.
Используя реакции, описанные выше, но при замене бромсодержащего соединения 48.6 на различные бромсодержащие соединения 48.1 и/или различные фосфонаты 48.2, получают соответствующие соединения 48.4 и 48.5.
На схеме 49 представлено получение фосфонатных эфиров, присоединенных к остатку гидроксиметилбензойной кислоты через ароматическое кольцо. Согласно этому методе соответственно защищенную бромзамещенную гидроксиметилбензойную кислоту 49.1 превращают в соответствующую кислоту, 49.2, содержащую остаток бороновой кислоты с использованием металлирования бутиллитием и бромирования, как описано в работе I. ОгдапотеГ СЬет., 1999, 581, 82. Продукт конденсируют с диалкилбромфенилфосфонатом 49.3 по реакции конденсации Сузуки. Зетам удаляют защитную группу в продукте 49.4, при этом получают диарилфосфонат 49.5.
Например, силилированный ОВО-эфир 49.6, полученный как описано выше (схема 45) из 5-бром-3гидроксибензойной кислоты, полученной как описано в работе I. ЬаЬе11ей. Сотр. КаИорЬагт., 1992, 31, 175, превращают, как описано выше, в бороновую кислоту 49.7. Полученный материал конденсируют с диалкил- 4-бромфенилфосфонатом 49.8, полученным как описано в работе I. СЬет. 8ос. Регкш Тгап8., 1977, 2, 789, используя тетракис (трифенилфосфин)палладий (0) в качестве катализатора, в присутствии бикарбоната натрия, как описано, например, в РаПайшт геадеп!8 апй са!а1у8!8, I. Т8ир, А11еу, 1995, р 218, при этом получают диарилфосфонат 49.9. Затем удаляют защитную группу, как описано выше, при этом получают бензойную кислоту 49.10.
Используя реакции, описанные выше, но при замене бромсодержащего соединения 49.6 на различные бромсодержащие соединения 49.1 и/или различные фосфонаты 49.3 получают соответствующие карбоновые кислоты 49.5.
Схема 41
ИЧ .Ч —”5 ДЧ А »?ч
-Ш'ХЮаН н/у0**»
ВОС он ВОС О ВОС он ОН ВОС ОН
41.1 41.2 41.3 41.4 41.5 1.5
Схема 42 ψΡι1
42.1 422 42.4 42.6 42.6
- 504 008775
Схема 43
Схема 44
Схема 49
Получение диметилфеноксиуксусных кислот 5.1, содержащих фосфонатные остатки
Получение диметилфеноксиуксусных кислот 5.1, содержащих фосфонатные остатки, которые используют для получения эфиров фосфоновой кислоты 2, представлено на схемах 50-56.
На схеме 50 представлены два альтернативных метода получения 2,6-диметилфеноксиуксусных кислот, содержащих фосфонатные остатки. Фосфонатную группу вводят в остаток 2,6-диметилфенола с последующим введением ацетатной группы, или фосфонатную группу вводят в предварительно полученные промежуточные производные 2,6-диметилфеноксиуксусной кислоты. В первой последовательности реакций замещенный 2,6-диметилфенол 50.1, в котором заместитель В означает предшественник группы 1тк-Р(О)(ОК1)2, и в которой фенольный гидроксил может быть защищенным или не защищенным, в зависимости от условий реакции, превращают в фосфонатсодержащее соединение 50.2. Реакции превращения заместителя в группу 1тк-Р(О)(ОК1)2 представлены на схемах 46-101.
Затем удаляют защитную группу с фенольной гидроксильной группы в фосфонатсодержащем продукте 50.2, используя методики, описанные ниже, при этом получают фенол 50.3.
Затем фенольный продукт 50.3 превращают в соответствующую феноксиуксусную кислоту 50.4 в две стадии. На первой стадии, фенол 50.3 взаимодействует с эфиром бромуксусной кислоты 50.4, в которой К означает алкильную группу или защитпитную группу. Методы защиты карбоновых кислот описаны в РгоГесПуе Огоирз т Огдашс 8уп1Ьез1з, Т.к. Огеепе и Р.О.М. киГз, второе издание, 1990, р. 224ГГ. Получение фенольных эфиров по реакции алкилирования фенолов описано, например, в СотргеНепз1У'е Огдашс ТгапзГогтайопз, К.С. Ьагоск, УСН, 1989, р. 446ГГ. Обычно, фенол и алкилирующий агент взаимодействуют в присутствие органического или неорганического основания, такого как, например, диазабициклононен (БВЫ) или карбонат калия в полярном органическом растворителе, таком как, например, диметилформамид или ацетонитрил.
Предпочтительно эквимолярные количества фенола 50.3 и этилбромацетата взаимодействуют в присутствии карбоната цезия в диоксане при кипячении с обратным холодильником, например, как описано в патенте США 5914332, при этом получают эфир 50.5.
Затем, полученный эфир 50.5 гидролизуют, при этом получают карбоновую кислоту 50.6. Методы, использованные для этой реакции зависят от природы группы К. Если К означает алкильную группу, такую как метил, гидролиз проводят при обработке эфира основанием в водном или в водно-спиртовом растворе, или при обработке ферментом с эстеразной активностью, таким как эстераза из печени свиньи. Если К означает защищитную группу, то гидролиз проводят методами описаными в Рго1ес11уе Огоирз т Огдашс 8уп1Ьез1з, Т.к. Огеепе и Р.О.М. киГз, второе издание, 1990, р. 224ГГ. Предпочтительно, эфир 50.5, в котором К означает этил, гидролизуют до карбоновой кислоты 50.6 по реакции с гидроксидом лития в водном метаноле при комнатной температуре, как описано в патенте США 5914332.
В другом варианте, соответственно замещенный 2,6-диметилфенол 50.8, в котором заместитель В означает предшественник группы 11пк-Р(О)(ОК1)2, превращают в соответствующий феноксиуксусный эфир 50.7. Реакцию алкилирования проводят в условиях, аналогичных описанным выше для превращения фенола 50.3 в эфир 50.5.
Затем фенольный эфир 50.7 обрабатывают, превращая группу В в группу 11пк-Р(О)(ОК1)2, и после гидролиза эфира получают карбоновую кислоту 50.6. Группу В, которая присутствует в эфире 50.6, превращают в группу 11пкР(О)(ОК1)2, до или после гидролиза эфирного остатка, с образованием карбоксильной группы, этот метод также за
- 505 008775 висит от типа химической реакции.
На схемах 51-56 представлено получение 2,6-диметилфеноксиуксусных кислот, содержащих фосфонатные группы. Представленные методики также можно использовать для получения феноксиуксусных эфиров кислот 50.7 с незначительными модификациями, известными для специалистов в данной области техники.
На схеме 51 представлено получение 2,6-диметилфеноксиуксусных кислот, содержащих остаток фосфоната, который присоединен к фенольной группе через углеводородную цепь, включающую атом азота. Соединения 51.4 получают по реакции восстановительного алкилирования между 2,6-диметилфенолальдегидом 51.1 и аминоалкилфосфонатом 51.2. Получение аминов по реакции восстановительного аминирования описано, например, в СотргеЫепзп'е Огдашс Тгапз&гшайопз, К.С. Ьагоск, УСН, р. 421. Согласно данной методике, амин 51.2 и альдегид 51.1 взаимодействуют в присутствии восстанавливающего агента, такого как, например, боран, цианоборгидрид натрия или гидриддиизобутилалюминия, при этом получают амин 51.3. Затем продукт аминирования 51.3 превращают в феноксиуксусную кислоту 51.4, используя реакции алкилирования и гидролиза эфира, описанные выше (схема 50). Например, эквимолярные количества 4-гидрокси-3,5-днметнлбезальдегида 51.5 (А1ТпсЫ) и диалкиламиноэтилфосфоната 51.6, полученного, как описано в работе .1. Огд. СЫеш., 2000, 65, 676, взаимодействуют в присутствии цианоборгидрида натрия и уксусной кислоты, как описано, например, в работе .1. Аш. СЫеш. 8ос, 91, 3996, 1969, при этом получают амин 51.7. Затем продукт превращают в уксусную кислоту 51.8, как описано выше.
Используя реакции, описанные выше, но при замене альдегида 51.5 на различные альдегиды 51.1 и/или различные аминоалкилфосфонаты 51.2 получают соответствующие соединения 51.4.
На схеме 52 представлено получение 2,6-диметилфенолов, содержащих фосфонатную группу, связанную с фенильным кольцом через насыщенную или ненасыщенную алкиленовую цепь. Согласно этому методу по выбору защищенный бромзамещенный 2,6-диметилфенол 52.1 конденсируют по реакции Хека в присутствии палладиевого катализатора с диалкилалкенилфосфонатом 52.2. Конденсацию арилбромидов с олифинами по реакции Хека описана, например в Айуапсей Огдашс Сйеш1з!гу, Е.А. Сагеу апй К.й. 8ипйЪегд, Р1епиш, 2001, р. 503. Арилбромид и олефин конденсируют в полярном растворителе, таком как диметилформамид или диоксан, в присутствии катализатора на основе палладия(0) или палладия(11). Далее по реакции конденсации, продукт 52.3 превращают, используя методики, описанные выше (схема 50), в соответствующую феноксиуксусную кислоту 52.4. В другом варианте, олефин 52.3 восстанавливают до насыщенного 2,6-днметнлфенолпроизводного 52.5. Реакции восстановления двойной связи углерод-углерод описано, например, в СотргеЫепзн'е Огдашс Тгапз&гшайопз, К.С. Ьагоск, УСН, 1989, р. 6. Методика включает каталитическое или химическое восстановление, например, дибораном или диимидом. После реакции восстановления, продукт 52.5 превращают, как описано выше (схема 50), в соответствующую феноксиуксусную кислоту 52.6.
Например, 3-бром-2,6-диметилфенол 52.7, полученный, как описано в Сап. .1. СЫеш., 1983, 61, 1045, превращают в трет-бутилдиметилсилиловый эфир 52.8 по реакции с хлор-трет-бутилдиметилсиланом и основанием, таким как имидазол, как описано в Рго!ес!1уе Огоирз т Огдашс 8уп!1ез1з, Т.Е. Огеепе и Р.О.М. Еи!з, второе издание, 1990, р. 77. Продукт 52.8 взаимодействует с эквимолярным количеством диалкилаллилфосфоната 52.9, например диэтилалилфосфоната (А1ТпсЫ), в присутствии приблизительно 3 мол.% хлорида бис(трифенилфосфин)палладня(II) в диметилформамиде при приблизительно 60°С, при этом получают конденсированный продукт 52.10. Силильную группу удаляют, например, при обработке эфира 52.10 раствором тетрабутиламмоний фторида в тетрагидрофуране, как описано в .1. Аш. СЫеш. 8ос, 94, 6190, 1972, при этом получают фенол 52.11. Полученное соединение превращают, по методикам, описанным выше (схема 50), в соответствующую феноксиуксусную кислоту 52.12. В другом варианте, ненасыщенное соединение 52.11 восстанавливают, например, каталитическим гидрированием, используя в качестве катализатора 5% палладий на угле в спиртовом растворителе, таком как метанол, как описано, например, в Нуйгодепайоп МеИойз, Ъу Η.Ν. Ку1апйег, Асайешю Ргезз, 1985, С11. 2, при этом получают насыщенный аналог 52.13. Полученное соединение, используя методики, описанные выше (схема 50), превращают в соответствующую феноксиуксусную кислоту 52.14.
Используя реакции, описанные выше, но, при замене 3-бром-2,6-диметилфенола 52.7 на различные бромфенолы 52.1 и/или различные диалкилалкениллфосфонаты 52.2, получают соответствующие соединения 52.4 и 52.6.
На схеме 53 представлено получение фосфонатсодержащих 2,6-днметнлфеноксиуксусных кислот 53.1, в которых фосфонатную группу присоединяют к 2,6-диметилфеноксигруппе через карбоциклическое кольцо. Согласно этому методу бромзамещенный 2,6-днметнлфенол 53.2 превращают, используя методики, представленные на схеме 50, в соответствующий 2,6-днметилфеноксиуксусный эфир 53.3. Затем полученное соединение взаимодействуют по реакции Хека в присутствии палладиевого катализатора с циклоалкеноном 53.4, в котором п означает 1 или 2. Реакцию конденсации проводят в условиях аналогичных, описанным выше для получения ненасыщенного фосфоната
52.3 (схема 52). Затем продукт 53.5 подвергают каталитическому восстанавлению, как описано выше для восстановления фосфоната 52.3 (схема 52), при этом получают замещенный циклоалканон 53.6. Затем кетон подвергают восстановительнму аминированию при взаимодействии с диалкил-2-аминоалкилфосфонатом 53.7 и триацетоксиборгидридом натрия, как описано в работе .1. Огд. СЫеш., 61, 3849, 1996, при этом получают аминофосфонат 53.8. Реакцию восстановительного аминирования проводят в условиях, аналогичных описанным выше для получения амина 51.3 (схема 51). Затем полученный эфир 53.8 гидролизуют, как описано выше, при этом получают феноксиуксусную кислоту 53.1.
Например, 4-бром-2,6-днметнлфенол 53.9 (А1йпсЫ) превращают, как описано выше, в феноксиэфир 53.10. Затем полученное соединение конденсируют, в растворе диметилформамида примерно при 60°С, с циклогексеноном
53.11, в присутствии тетракнс(трифенилфосфин)палладня(0) и триэтиламина, при этом получают циклогексенон
53.12. Затем енон восстанавливают до насыщенного кетона 53.13 каталитическим гидрированием, используя в качестве катализатора 5% палладий на угле. Затем насыщенный кетон взаимодействует с эквимолярным количеством диалкиламинэтилфосфонатом 53.14, полученным, как описано в работе .1. Огд. СЫеш., 2000, 65, 676, в присутствии цианоборгидрида натрия, при этом получают амин 53.15. Затем продукт гидролизуют, используя гидроксид лития в водном метаноле при комнатной температуре, при этом получают уксусную кислоту 53.16.
Используя реакции, описанные выше, но при замене 4-бром-2,6-диметилфенола 53.9 на различные бромзаме
- 506 008775 щенные 2,6-диметилфенолы 53.2 и/или различные циклоалкеноны 53.4, и/или различные диалкиламиноалкилфосфонаты 53.7 получают соответствующие соединения 53.1.
На схеме 54 показано получение 2,6-диметилфеноксиуксусных кислот, включающих фосфонатную группу, присоединенную к фенильному кольцу через гетероатом и алкиленовую цепь. Соединения получают по реакции алкилирования, при этом по выбору защищенный гидрокси-, тио- или аминозамещенный 2,6-диметилфенол 54.1 взаимодействует в присутствии основания, такого как карбонат калия и по выбору в присутствии каталитического количества иодида, такого как иодид калия, с диалкилбромалкилфосфонатом 54.2. Реакцию проводят в полярном органическом растворителе, таком как диметилформамид или ацетонитрил при температуре от комнатной до приблизительно 80°С. Продукт алкилирования 54.3 затем превращают, как описано выше (схема 50), в феноксиуксусную кислоту 54.4.
Например, 2,6-диметил-4-меркаптофенол 54.5, полученный, как описано в патенте ЕР 482342, взаимодействует в диметилформамиде при приблизительно 60°С с эквимолярным количеством диалкилбромбутилфосфоната 54.6, получение которого описано в 8упйБезйз, 1994, 9, 909, в присутствии приблизительно 5 молярных эквивалентов карбоната калия, при этом получают тиоэфир 54.7. Это соединение превращают с использованием описанных выше методик (схема 50), в соответствующую феноксиуксусную кислоту 54.8.
С использованием вышеописанных методик, но при замене 2,6-диметил-4-меркаптофенола 54.5 на другие гидрокси-, тио- или аминофенолы 54.1 и/или другие диалкилбромалкилфосфонаты 54.2, получают соответствующие продукты 54.4.
На схеме 55 показано получение 2,6-диметилфеноксиуксусных кислот, включающих фосфонатную группу, присоединенную через ароматическую или гетероароматическую группу. Согласно данной методике по выбору защищенный гидрокси-, меркапто- или аминозамещенный 2,6-диметилфенол 55.1 взаимодействует в присутствии основания с бис(галогенметил)арил- или гетероарилпроизводным 55.2. Эквимолярные количества фенола и галогенметилпроизводного взаимодействуют в полярном органическом растворителе, таком как диметилформамид или ацетонитрил, в присутствии основания, такого как карбонат калия или цезия, или диметиламинопиридин, при этом получают эфир, тиоэфир или аминопродукт 55.3. Продукт 55.3 затем превращают, как описано выше (схема 50), в феноксиуксусный эфир 55.4. Последнее соединение затем подвергают реакции Арбузова при взаимодействии с триалкилфосфитом 55.5 при приблизительно 100°С, при этом получают фосфонат 55.6. Получение фосфонатов по реакции Арбузова описано, например, в НапйЪ. ОгдапорБозрБогиз СБет., 1992,115. Полученный продукт 55.6 затем превращают в уксусную кислоту 55.7 в условиях гидролиза эфирного остатка, как описано выше (схема 50).
Например, 4-гидрокси-2,6-диметилфенол 54.8 (А1йпсБ) взаимодействует с одним молярным эквивалентом 3,5бис(хлорметил)пиридина, получение которого описано в Еиг.Ипогд.СБет., 1998, 2, 163, при этом получают эфир 55.10. Реакцию проводят в ацетонитриле при комнатной температуре в присутствии пяти молярных эквивалентов карбоната калия. Продукт 55.10 затем взаимодействует с этилбромацетатом с использованием описанных выше методик (схема 50), при этом получают феноксиуксусный эфир 55.11. Этот продукт нагревают при приблизительно 100°С в течение 3 ч с тремя молярными эквивалентами триэтилфосфита 55.12, при этом получают фосфонат 55.13. После гидролиза остатка уксусного эфира, как описано выше, например, по реакции с гидроксидом лития в водном этаноле получают феноксиуксусную кислоту 55.14.
С использованием вышеописанных методик, но при замене бис(хлорметил)пиридина 55.9 на другие бис(галогенметил) ароматические или гетероароматические соединения 55.2 и/или другие гидрокси-, меркапто- или аминозамещенные 2,6-диметилфенолы 55.1 и/или другие триалкилфосфиты 55.5, получают соответствующие продукты 55.7.
На схеме 56 показано получение диметилфеноксиуксусных кислот, включающих фосфонатную группу, присоединенную через амидную группу. Согласно данной методике карбоксизамещенный 2,6-диметилфенол 56.1 взаимодействует с диалкиламиноалкилфосфонатом 56.2, при этом получают амид 56.3. Реакцию образования амида проводят в аналогичных условиях, как описано выше для получения амидов 1.3 и 1.6. Продукт 56.3 затем превращают, как описано выше (схема 50), в феноксиуксусную кислоту 56.4.
Например, 3,5-диметил-4-гидроксибензойная кислота 56.5 (А1йпсБ) взаимодействует с диалкиламиноэтилфосфонатом 56.6, получение которого описано в Й.Огд.СБет., 2000, 65, 676, в тетрагидрофуране в присутствии дициклогексилкарбодиимида, при этом получают амид 56.7. Продукт затем превращают с использованием описанных выше методик (схема 50) в соответствующую феноксиуксусную кислоту 56.8.
С использованием вышеописанных методик, но при замене 3,5-диметил-4-гидроксибензойной кислоты 56.5 на другие карбоксизамещенные 2,6-диметилфенолы 56.1 и/или другие диалкиламиноалкилфосфонаты 56.2 получают соответствующие продукты 56.4.
Схема 56
Метод ноосДТМе^М(СН^Р(О),°н^ °ν уДн 55Д * (Н’О^ОХСНг)!^ ме
Пример
56.5 56.7 56.8
- 507 008775
Получение хинолин-2-карбоновых кислот 9.1, содержащих фосфонатные остатки
На схемах 9-12 показана последовательность реакций для получения фосфонатов 3 с использованием хинолин2-карбоновой кислоты 9.1, в которой заместитель А означает группу 11пк-Р(О)(ОК1)2 или ее предшественник, такой как [ОН], [8Н], Вг и т.п. Ряд подходящим образом замешенных хинолин-2-карбоновых кислот явялются комерческими препаратами, или их получение описано в литературе. Например, получение 6-гидрокси-, 6-амино- и 6бромхинолин-2-карбоновых кислот описано соответственно в патенте БЕ 3004370, в статье б.Не!.СЬеш., 1989, 26, 929 и в статье ,1.1,аЬе11еб Сошр.КабюоЬагш., 1998, 41, 1103, а получение 7-аминохинолин-2-карбоновой кислоты описано в статье б.Аш.СЬеш.8ос., 1987, 109, 620. Подходящим образом замещенные хинолин-2-карбоновые кислоты можно также получить согласно методикам, известным специалистам в данной области техники. Синтез различных замешенных хинолинов описан, например, в сборнике СЬеш18!ту оГ Не!егосус11с Сошроипб8, ν.32, О.бопе8, еб., А11еу, 1977, р 99ГГ. Хинолин-2-карбоновые кислоты можно получить по реакции Фридландера, как описано в сборнике СНеш18!гу оГ Не!егосусИс Сошроипб8, ν.4, К.С. Е1бегйе1б, еб., А11еу, 1952, р 204.
На схеме 57 показано получение хинолин-2-карбоновых кислот по реакции Фридландера и дальнейшее превращение полученных продуктов. Согласно данной последовательности реакций замещенный 2-аминобензальдегид 57.1 взаимодействует с алкиловым эфиром пировиноградной кислоты 57.2 в присутствии органического или неорганического основания, при этом получают замещенный эфир хинолин-2-карбоновой кислоты 57.3. После гидролиза эфирного остатка, например, в присутствии водного основания получают соответствующую карбоновую кислоту
57.4. Карбоновую кислоту 57.4, в которой X означает Ν^, затем превращают в соответствующие соединения 57.6, в которых Ζ означает ОН, 8Н или Вг. Последнее превращение осуществляют по реакции диазотирования. Превращение ароматических аминов в соответствующие фенолы и бромиды по реакции диазотирования описано соответственно в 8уп!йейс Огдашс Сйеш181ту, К.В.Аадпег, Н.БХоок, А11еу, 1953, р 167 и 94; превращение аминов в осответствующие тиолы описано в 8и1Гиг 1,е11., 2000, 24, 123. Сначала амин превращают в соль диазония по реакции с азотистой кислотой. Затем соль диазония, предпочтительно тетрафторборат диазония нагревают в водном растворе, например, как описано в Огдашс Рипс!юпа1 Огоир Ргерага!юп8, 8.К.8апб1ег апб А.Каго, Асабеинс Рге88, 1998, р 83, при этом получают соответствующий фенол 57.6, в котором Υ означает ОН. В другом варианте, соль диазония взаимодействует в водном растворе с бромидом меди и бромидом лития, как описано в Огдашс Рипс!юпа1 Огоир Ргерага!юп8, 8.К.8апб1ег апб А.Каго, Асабешю Рге88, 1998, р 138, при этом получают соответствующее бромпроизводное
57.6, в котором Υ означает Вг. В другом варианте, тетрафторборат диазония взаимодействует в растворе ацетонитрила с ионообменной смолой в сульфгидрильной форме, как описано в 8и1Гиг Ьей., 2000, 24, 123, при этом получают тиол 57.6, в котором Υ означает 8Н. По выбору описанную выше реакцию диазотирования проводят с использованием эфиров карбоновых кислот 57.3 вместо карбоновых кислот 57.5.
Например, 2,4-диаминобензальдегид 57.7 (Арт С1еш1са18) взаимодействует с одним молярным эквивалентом метилового эфира пировиноградной кислоты 57.2 в метаноле в присутсвии основания, такого как пиперидин, при этом получают метил-7-аминохинолин-2-карбоксилат 57.8. После щелочного гидролиза продукта с использованием одного молярного эквивалента гидроксида лития в водном метаноле получают карбоновую кислоту 57.9. Затем аминозамещенную карбоновую кислоту превращают с тетрафторборат диазония 57.10 по реакции с нитритом натрия и тетрафторборной кислотой. Соль диазония нагревают в водном растворе, при этом получают 7-гидроксихинолин-2карбоновую кислоту 57.11 (Ζ означает ОН). В другом варианте, соль диазония нагревают в водном органическом растворе с одним молярным эквивалентом бромида меди и бромида лития, при этом получают 7-бромхинолин-2карбоновую кислоту 57.11 (Ζ означает Вг). В другом варианте тетрафторборат диазония 57.10 взаимодействует в растворе ацетонитрила с ионнообменной смолой в сульфгидрильной форме, как описано в 8и1Гиг Ьей., 2000, 24, 123, при этом получают 7-меркаптохинолин-2-карбоновую кислоту 57.11, Ζ означает 8Н.
С использованием вышеописанных методик, но при замене 2,4-диаминобензальдегида 57.7 на другие аминобензальдегиды 57.1 получают амино-, гидрокси-, бром- или меркаптозамещенные хинолин-2-карбоновые кислоты
57.6. Различные замешенные хинолинкарбоновые кислоты и эфиры превращают, как описано в данном контексте (схемы 58-60), в фосфонатсодержащие производные.
На схеме 58 представлено получение хинолин-2-карбоновых кислот, содержащих фосфонатную группу, связанную с хинолиновым кольцом через атом кислорода или серы. Соглано этому методу аминозамещенный эфир хинолин-2-карбоновой кислоты 58.1 превращают по реакции диазотирования, как описано выше (схема 57), в соответствующий фенол или тиол 58.2. Последнее соединение взаимодействует с диалкилгидроксиметилфосфонатом
58.3 в условиях реакции Мицунобу, при этом получают фосфонат 58.4. Получение ароматических эфиров по реакции Мицунобу описано, например, в Сотрге11еп81е'е Огдашс Тгап8Гогшайоп8, К.С. Ьагоск, УСН, 1989, р. 448 и в Абтапсеб Огдашс Сйеш18!ту, раг! В, Р.А. Сагеу апб К.1. 8ипбЪегд, Р1епиш, 2001, р. 153-4. Фенол или тиофенол и спиртовый компонент взаимодействуют в апротонном растворителе, таком как тетрагидрофуран, в присутствии диалкилазодикарбоксилата итриалкилфосфина, при этом получают эфир или тиоэфир 58.4. После щелочного гидролиза эфирной группы, например, с использованием одного молярного эквивалента гидроксида лития в водном метаноле получают карбоновую кислоту 58.5. Затем продукт конденсируют с соответствующим образом защищенным производным аминокислоты 58.6, при этом получают амид 58.7. Реакцию проводят в аналогичных условиях, как описано выше для получения амида 1.6 (схема 1). Эфирную защитную группу удаляют и получают карбоновую кислоту 58.8.
Например, метиловый эфир 6-амино-2-хинолинкарбоновой кислоты 58.9, полеченный, как описано в
б.Не!.Сйеш., 1989, 26, 929, превращают по реакции диазотирования, описанной выше, в метиловый эфир 6меркаптохинолин-2-карбоновой кислоты 58.10. Этот материал взаимодействует с диалкилгидроксиметилфосфонатом 58.11 ('А1бпс1ы в присутствии диэтилазодикарбоксилата и трифенилфосфина в терагидрофуране, при этом получают тиоэфир 58.12. После щелочного гидролиза получают карбоновую кислоту 58.13. Последнее соединение превращают, как описано выше, в производное аминокислоты 58.16.
С использованием вышеописанных методик, но при замене метилового эфира 6-амино-2-хинолинкарбоновой кислоты 58.9 на другие эфиры аминохинолинкарбоновой кислоты 58.1 и/или другие диалкилгидроксиметилфосфонаты 58.3 получают соответствующие фосфоиаты 58.8.
На схеме 59 представлено получение хинолин-2-карбоновых кислот, содержащих фосфонатную группу, при
- 508 008775 соединенную к хинолиновому кольцу через насыщенную или ненасыщенную углеводородную цепь. Согласно данной последовательности реакций бромзамещенный эфир хинолинкарбоновой кислоты 59.1 конденсируют по реакции Хека над палладиевым катализатором с диалкилалкенилфосфонатом 59.2. Конденсация арилгалогенидов с олефинами по реакцим Хека описана, например, в Лйуапсей Огдашс СБеш181гу, Р.Л. Сагеу апй К.1. 8ипйЬегд, Р1епиш, 2001, р. 503ίΓ. Арилбромид и олефин конденсируют в полярном растворителе, таком как диметилформамид или диоксан, в присутствии катализатора на основе палладия(0), такого как тетракис(трифенилфосфин)палладий (0) или катализатора на основе палладия(11), такого как ацетат палладия (II), и по выбору в присутствии основания, такого как триэтиламин или карбонат калия. Затем по реакции конденсации Хека с использованием бромсоединения 59.1 и олефина 59.2 получают олефиновый эфир 59.3. После гидролиза, например, при взаимодействии с гидроксидом лития в водном метаноле или при обработке эстеразой из печени свиньи получают карбоновую кислоту 59.4. Последнее соединение превращают, как описано выше, в гомолог 59.5. По выбору ненасыщенную карбоновую кислоту 59.4 восстанавливают до насыщенного аналога 59.6. Реакцию восстановления проводят химическим методом, например, с использованием диимида или диборана, как описано, например, в СошргеБеп81Уе Огдашс Тгап8Гогта!юп8, К.С. Ьагоск, УСН, 1989, р.5 или каталитическим методом. Затем продукт 59.6 превращают, какописано выше (схема 58), в соответствующее производное аминокислоты 59.7.
Например, метиловый эфир 7-бромхинолин-2-карбоновой кислоты 59.8, полеченный как описано в 1.ЬаЬе11ей Сошр.КайюрБагт., 1998, 41, 1103, взаимодействует в диметилформамиде при 60°С с диалкилвинилфосфонатом 59.9 (Л1йпсБ) в присутствии 2 мол.% тетракис(трифенилфосфин)палладия и триэтиламина, при этом получают конденсированный продукт 59.10. Затем продукт взаимодействует с гидроксидом лития в водном тетрагидрофуране, при этом получают карбоновую кислоту 59.11. Последнее соединение взаимодействует с диимидом, полученным после щелочного гидролиза диэтилазодикарбоксилата, как описано в Лпде^.СБеш.1п!.Ей., 4, 271, 1965, при этом получают пасыщеппый продукт 59.12. Последнее соединение затем превращают, как описано выше, в производное аминокислоты 59.13. Непасыщеппый продукт 59.11 аналогичным способом превращают в аналог 59.14.
С использованием вышеописанных методик, но при замене метилового эфира 6-бром-2-хинолинкарбоновой кислоты 59.8 на другие эфиры бромхинолинкарбоновой кислоты 59.1 и/или другие диалкилалкенилфосфонаты 59.2, получают соответствующие фосфонаты 59.5 и 59.7.
На схеме 60 показано получение производных хинолин-2-карбоновых кислот 60.5, в которых фосфонатная группа присоединена через атом азота и алкиленовую цепь. Согласно данной методике метиловый эфир аминохинолин-2-карбоновой кислоты 60.1 взаимодействует с фосфонатальдегидом 60.2 в условиях восстановительного аминирования, при этом получают аминоалкилпроизводное 60.3. Получение аминов по реакции восстановительного аминирования описано, например, в СошргеБеп81Уе Огдашс Тгап8(огта!юп8, К.С. Ьагоск, УСН, р.421 и в Лйуапсей Огдашс СБеш181гу, Р.Л. Сагеу апй К.1. 8ипйЬегд, Р1епиш, 2001, р. 269. Согласно данной методике аминокомпонент и альдегид или кетон взаимодействуют в присутствии восстановливающего агента, такого как, например, боран, цианоборгидрид натрия, триацетоксиборгидрид натрия или гидриддиизобктилалюминия, по выбору в присутствии кислоты Льюиса, такой как тетраизопропоксид титана, как описано в Й.Огд.СБеш., 55, 2552, 1990. Полеченный эфир
60.3 затем гидролизуют и получают свободную карбоновую кислоту 60.4. Последнее соединение затем превращают, как описано выше, в производное аминокислоты 60.5.
Например, метиловый эфир 7-аминохинолин-2-карбоновой кислоты 60.6, полученный как описано в I. Лш. СБеш. 8ос, 109, 620, 1987, взаимодействует с диалкилформилметилфосфонатом 60.7 (Лигога) в метаноле в присутствии боргидрида натрия, при этом получают алкилированный продукт 60.8. Затем эфир гидролизуют, как описано выше, и получают карбоновую кислоту 60.9. Последнее соединение затем превращают, как описано выше, в производное аминокислоты 60.10.
С использованием вышеописанных методик, но при замене формилметилфосфоната 60.7 на другие формилалкилфосфонаты 60.2 и/или другие амипохиполипы 60.1, получают соответствующие продукты 60.5.
Получение производных 5-гидроксиизохинолина 13.1, содержащих фосфонатные остатки
На схемах 61-65 показаны методы получения производных 5-гидроксиизохинолина 13.1, которые используют для получения промежуточных фосфонатов 4.
Ряд подходящим образом замещенных 5-гидроксиизиохинолинов являются коммерческими препаратами, или их получение описано в литературе. Например, получение замещенных 5-гидроксиизохинолинов описано, например, в Не!егосус11с Сошроипй8, ν 38, раг! 3, Е.М.Сорро1а, Н.Р.8сБи8!ег, ей8., ^Пеу, 1995, р 2291'1' и в Не!егосусБс СБеш18!гу, Т.Ь. (й1с11П81, Ьопдшап, 1992, р 1621'1'.
На схеме 61 показаны методы получения замещенных 5-гидроксиизохинолинов. Как показано в методе 1, различные замешенные 3-гидроксибензальдегиды или 3-гидроксифепилке'топы 61.1 взаимодействуют с замешенными или незамещенными 2,2-диалкоксиэтиламинами 61.2 по реакции Померанца-Фритча. Реагепты смешивают в углеводородном растворителе, таком как толуол, при температуре кипения растворителя и после удаления воды в виде азеотропной смеси получают имин 61.3. Последнее соединение затем подвергают катализируемой кислотой циклизации, например, как описано в Не!егосус1ю СБеш18!гу, Т.Ь. Си1с11П8Р Ьопдшап, 1992, р 164, при этом получают замещенный 5-гидроксиизохинолин 61.4.
На схеме 61, метод 2, показано получение различных замещенных 5-гидроксиизохинолинов из соответствующих аминозамещенных соединений. Согласно данному методу подходящим образом защищенный аминозамещенный 5-гидроксиизохинолин 61.5 подвергают реакции диазотирования, при этом получают тетрафторборатдиазония в условиях, как описано выше на схеме 57. Соль диазония затем превращают, как описано выше, в соответствующее гидрокси-, меркапто- или галогенпроизводное 61.7.
На схеме 62 показано получение изохинолин-5-оксиуксусных кислот 62.2 и их превращение в соответствующие производные аминокислоты 13.1. Согласно этой методике субстрат, 5-гидроксиизохинолин 62.1, в котором заместитель А означает группу 1гпк-Р(О)(ОК1)2 или ее предшественник, такой как [ОН], [8Н], Вг и т.п., как описано в данном контексте, превращают в соответствующую арилоксиуксусную кислоту 62.2. Методы, использоваппые для данного превращения, описаны выше (схема 50) для превращения производных 2,6-диметоксифенола в соответствующие феноксиуксусные кислоты. Затем продукт 62.2 превращают, как описано выше (схема 57), в производное
- 509 008775 аминокислоты 13.1.
На схемах 63-65 показано получение производных 5-гидроксиизохинолина, содержащих фосфонатные заместители. Полученные хинолинолы затем превращают, как описано выше, в аналоги производных аминокислоты 13.1.
На схеме 63 показано получение производных 5-гидроксиизохинолина, в которых фосфонатный остаток присоединен через амидную связь. Согласно данному методу аминозамещенный 5-гидроксиизохинолин 63.1 взаимодействует с диалкилкарбоксиалкилфосфонатом 63.2, при этом получают амид 63.3. Реакцию проводят в аналогичных условиях, как описано для получения амидов 1.3 и 1.6.
Например, 8-амино-5-гидроксиизохинолин 63.4, получение которого описано в 8уп.Сошш., 1986, 16, 1557, взаимодействует в тетрагидрофуране с одним молярным эквивалентом диалкил-2-карбоксиэтилфосфоната 63.5 (Ер811оп) и дициклогексилкарбодиимидом, при этом получают амид 63.6.
С использованием вышеописанных методик, но при замене 8-аминохинолинола 63.4 на другие аминохинолинолы 63.1 и/или другие диалкилкарбоксиалкилфосфонаты 63.2, получают соответствующие продукты 63.3.
На схеме 64 показано получение производных 5-гидроксиизохинолина, в которых фософнатный остаток присоединен через улеродную связь или через углеродную связь и гетероатом. Согласно данному методу в метилзамещенный 5-гидроксиизохинолин 64.1 вводят защитные группы и продукт 64.2 взаимодействует со свободнорадикальным бромирующим агентом, например, Ы-бромсукцинимидом, как описано в СРет.Кед., 63, 21, 1963, при этом получают бромметилпроизводное 64.3. Последнее соединение взаимодействует с триалкилфосфитом (К1О)3Р в условиях реакции Арбузова, как описано на схеме 55, при этом получают фосфонат 64.4, после удаления защитных групп в котором получают фенол 64.5.
В другом варианте защищенное бромметилпроизводное 64.5 взаимодействует с диалкилгидрокси-, меркаптоили аминозамещенным алкилфосфонатом 64.6, при этом получают продукт алкилирования 64.7. Реакцию замещения проводят в полярном органическом растворителе, таком как диметилформамид, ацетонитрил и т.п., в присутствии основания, такого как гидрид натрия или гексаметилдисилазид лития, в случае субстратов, в которых X означает О, или карбонат калия в случае субстратов, в которых X означает 8 или Ы. Затем удаляют защитную группу в продукте 64.7 и получают фенол 64.8.
Например, 5-гидрокси-1-метилизохинолин 64.9, полученный как описано в Й.Мей.СРет., 1968, 11, 700, взаимодействует с уксусным ангидридом в пиридине, при этом получают 5-ацетокси-1-метилизохинолин 64.10.
Последнее соединение взаимодействует с Ы-бромсукцинимидом при температуре кипения этилацетата, при этом получают 5-ацетокси-1-бромметилизохинолин 64.11. Затем продукт взаимодействует с пятью молярными эквивалентами триалкилфосфита при 120°С, при этом получают фосфонат 64.12. Ацетоксигруппу гидролизуют по реакции с бикарбонатом натрия в водном метаноле, как описано в Й.Ат.СРет.8ос, 93, 746, 1971, при этом получают фенол 64.13.
С использованием вышеописанных методик, но при замене 5-гидрокси-1-метилизохинолина 64.9 на другие гидроксиметилизохинолины 64.1, получают соответствующие продукты 64.5.
Как показано на схеме 64, пример 2, 5-гидрокси-3-метилизохинолин 64.14, полученный как описано в Й.Мей.СРет., 1998, 41, 4062, взаимодействует с одним молярным эквивалентом трет-бутилхлордиметилсилана и имидазолом в дихлорметане, при этом получают силиловый эфир 64.15. Продукт бромируют, как описано выше, и получают 3-бромметил-5-трет-бутилдиметилсилилоксиизохинолин 64.1 6. Бромметилпроизводное затем взаимодействует в диметилформамиде при 60°С с одним молярным эквивалентом диалкилмеркаптоэтилфосфоната 64.17, полученного как описано в /11.ОЬ8с11е1 КЫш., 1973, 43, 2364, и карбонатом калия, при этом получаюттиоэфир 64.18, после удаления защиты в котором, например, при обработке 1 М фторидом тетрабутиламмония в тетрагидрофуране, получают фенол 64.19.
С использованием вышеописанных методик, но при замене 5-гидрокси-3-метилизохинолина 64.11 на другие гидроксиметилизохинолины 64.1 и/или другие гетерозамещенные алкилфосфонаты 64.6, получают соответствующие продукты 64.8.
На схеме 65 показано получение производных 5-гидроксиизохинолина, включающих фосфонатный остаток, присоединенный через гетероатом и алкиленовую цепь. Согласно данной методике фенольную гидроксильную группу в 5-гидроксиизохинолин-1-оне 65.1 (Асго8) защищают. Защита фенольных гидроксильных групп описана, например, в Рго!ес!1де Сгоир8 т Огдашс 8уп!Ре818, Т.А. Сгеепе и Р.С.М. Аи!8, второе издание, 1990, р.143ГГ. Затем продукт 65.2 превращают в броманалог 65.3, например, по реакции с оксибромидом фосфора, как описано в Не!егосусИс Сотроипй8, ν 38, раг! 2, Е.М.Сорро1а, Н.Е.8сРи8!ег, ей8., А11еу, 1995, р 13ГГ. Затем бромпроизводное взаимодействует с диалкилгидрокси-, меркапто- или аминозамещенным алкилфосфонатом 65.4, про этом получают продукт замещения 65.5. Реакция замещения 2-галогенизохинолинов нуклеофилами с образованием эфиров, тиоэфиров и аминов описана в Не!егосус11с СРет181гу, Т.1,.(й1с11П8Г Ьопдтап, 1992, р 165. Реакцию проводят в органическом растворителе, таком как диметилформамид, толуол и т.п., в присутствии основания, такого как гидрид натрия или карбонат калия. Фенольную гидроксильную группу деблокируют, при этом получают фенол 65.6.
Например, 5-гидроксиизохинолин-1-он 65.1 взаимодействует с одним молярным эквивалентом бензоилхлорида в пиридине, при этом получают эфир 65.7. Последнее соединение обрабатывают оксибромидом фосфора при температуре кипения толуола, при этом получают 5-бензоилокси-1-бромизохинолин 65.8. Этот материал взаимодействует с диалкил-3-гидроксипропилфосфонатом 65.9, полученным, как описано в /Р.ОЪ8сРе1 К11Ш1., 1974, 44, 1834, и гидридом натрия в тетрагидрофуране, при этом получают эфир 65.10. После удаления защитных групп, например, при обработке водно-спиртовым раствором бикарбоната натрия, получают фенол 65.11.
С использованием вышеописанных методик, но при замене диалкил-3-гидроксипропилфосфоната 65.9 на другие диалкилгидрокси-, меркапто- или аминозамещенные алкилфосфонаты 65.4, получают соответствующие продукты 65.6.
На схеме 66 показано получение 5-гидроксиизохинолинов, в которых остаток фосфоната присоединен через насыщенную или ненасыщенную алкиленовую цепь. Согласно данной методике бромзамещенный 5гидроксиизохинолин 66.1 защищают, как описано выше. Продукт 66.2 конденсируют в присутствии палладиевого катализатора с диалкилакенилфосфонатом 66.3. Конденсация арилбромидов и алкенов описана выше (схема 52).
- 510 008775
Затем в продукте 66.4 удаляют защитные группы и получают фенол 66.5. По выбору соединение 66.5 восстанавливают, например, при обработке диимидом или дибораном, при этом получают насыщенный аналог 66.6.
Например, 5-гидроксиизохинолин 66.7 взаимодействует с бромом в четыреххлористом углероде, при этом получают 8-бром-5-гидроксиизохинолин 66.8. Продукт обрабатывают уксусным ангидридом в пиридине, при этом получают 5-ацетокси-8-бромизохинолин 66.9. Этот материал конденсируют с диалкилпропенилфосфонатом 66.10 (А1йпсЬ), в присутствии приблизительно 3 мол.% хлорида бис(трифенилфосфин)палладия(11) и триэтиламина в диметилформамиде при приблизительно 60°С, при этом получают продукт 66.11. После удаления ацетилзащитных групп, например, при обработке разбавленным воднометанольным аммиаком, как описано в Й.СЬет.8ос, 2137, 1964, получают фенол 66.12. Продукт по выбору восстанавливают и получают насыщенный аналог 66.13. Реакцию восстановления проводят химическим методом, например, с использованием диимида или диборана, как описано в СотргеЬепзйуе Огдашс ТгапзГогтайюпз, К.С. Ьагоск, УСН, 1989, р.5, или каталитически методом.
С использованием вышеописанных методик, но при замене 8-бром-5-гидроксиизохинолина 66.8 на другие бромзамещеппые 5-гидроксиизохинолины 66.1 и/или на другие диалкилалкепилфосфопаты 66.3, получают соответствующие продукты 66.5 и 66.6.
Схема 65
65.10
Схема 66
Получение производных фенилаланина 17.1, содержащих остатки фосфонатов
На схемах 67-71 показано получение фосфонатсодержащих производных фенилаланина 17.1, которые используют для получения промежуточных фосфонатов 5.
На схеме 67 показано получение производных фенилаланина, включающих фосфонатные остатки, присоединенные к фенильному кольцу через гетероатом и алкиленовую цепь. Соединения получают по реакции алкилирования или конденсации гидрокси- или меркаптозамещенных производных фенилаланина 67.1.
Согласно данной методике гидрокси- или меркаптозамещенный фенилаланин превращают в бензиловый эфир 67.2. Превращение карбоновых кислот в эфиры описано, например, в СотргеЬепзйуе Огдашс ТгапзГогтайопз, К.С. Ьагоск, УСН, 1989, р.966. Превращение проводят по катализируемой кислотой реакции между карбоновой кислотой и бензиловым спиртом, или по катализируемой основанием реакции между карбоновой кислотой и бензилгалогенидом, например бензилхлоридом. Гидрокси- и меркаптогруппы, присутствующие в бензиловом эфире 67.2, .защищают. Методы защиты фенолов и тиолов описапы соответственно, например, в Ргойесййуе Огоирз т Огдашс 8упйЬезйз, Т.А. Огеепе и Р.О.М. Аийз, второе издание, 1990, р.10 и 277. Например, пригодные защитные группы для фенолов и тиофенолов включают трет-бутилдиметилсилил или трет-бутилдифенилсилил. Тиофенолы можно также защищать 8-адамантильными группами, как описано в Ргойесййуе Огоирз т Огдашс 8уп1Ьезйз, Т. А. Огеепе и Р.О.М. Аийз, второе издание, 1990, р.289. Защищенный гидрокси- или меркаптоэфир 67.3 затем превращают в ВОС-производное
- 511 008775
67.4. Затем удаляют защитные группы О- или 8-заметителей. Удаление О- или 8-защитных групп описано в Рго!есйуе Сгоирз т Огдашс 8уп!Рез1з, Т.^. Сгеепе и Р.С.М. ^и!з, второе издание, 1990, р.277. Например, силильные защитные группы удаляют при обработке фторидом тетрабутиламмония и т.п. в растворителе, таком как тетрагидрофуран, при комнатной температуре, как описано в б. Ат. СРет. 8ос, 94, 6190, 1972. 8-Адамантильные группы удаляют при обработке триафторацетатом ртути в уксусной кислоте, как описано в СРет.РРагт.Ви11., 26, 1576, 1978. Полученный фенол или тиофенол 67.5 затем взаимодействует в различных условиях, при этом получают защищенные производные фенилаланина 67.9, 67.10 или 67.11, содержащие фософнатные группы, присоединенные через гетероатом и алкиленовую цепь.
На этой стадии фенол или тиофенол 67.5 взаимодействует с диалкилбромалкилфосфонатом 67.6, при этом получают эфир или тиоэфир 67.9. Реакцию алкилирования проводят в присутствии органического или неорганического основания, такого как, например, диазабициклононен, карбонат цезия или карбонат калия. Реакцию проводят при температуре от комнатной до приблизительно 80°С в полярном органическом растворителе, таком как диметилформамид или ацетонитрил, при этом получают эфир или тиоэфир 67.9. После удаления бензильных защитных групп, например, каталитическим гидрированием над палладиевым катализатором получают карбоновую кислоту 67.12. Бензиловые эфиры 67.10 и 67.11, получение которых описано выше, деблокируют в аналогичных условиях и получают соответствующие карбоновые кислоты.
Например, как показано на схеме 67, пример 1, гидроксизамещенное производное фенилаланина, такое как тирозин 67.13, превращают, как описано выше, в бензиловый эфир 67.14. Последнее соединение затем взаимодействует с одним молярным эквивалентом хлор-трет-бутилдиметилсилана в присутствии основания, такого как имидазол, как описано в б. Ат. СРет. 8ос, 94, 6190, 1972, при этом получают силиловый эфир 67.15. Это соединение затем превращают, как описано выше, в ВОС-производное 67.16. После удаления защитной силильной группы при обработке силилового эфира 67.16 раствором фторида тетрабутиламмония в тетрагидрофуране при комнатной температуре, как описано в б. Ат. СРет. 8ос., 94, 6190, 1972, получают фенол 67.17. Последнее соединение затем взаимодействует с одним молярным эквивалентом диалкил-3-бромпропилфосфоната 67.18 (А1бпсР) в диметилформамиде при приблизительно 60°С в присутствии карбоната цезия, при этом получают алкилированный продукт 67.19. После дебензилирования получают карбоновую кислоту 67.20.
С использованием вышеописанных методик, но при замене производного гидроксизамещенного фенилаланина
67.13 на другие гидрокси- или тиозамещенные производные фенилаланина 67.1 и/или другие бромалкилфосфонаты
67.6, получают соответствующие эфиры или тиоэфиры 67.12.
В другом варианте гидрокси- или меркаптозамещенное производное трибензилированного фенилаланина 67.5 взаимодействует с диалкигидроксиметилфосфонатом 67.7 в условиях реакции Мицунобу, при этом получают эфир или тиоэфир 67.10. Получение ароматических простых эфиров по реакции Мицунобу описано, например, в СотргеРепз1Уе Огдашс ТгапзГогтайопз, Я.С. Ьагоск, УСН, 1989, р.448 и в Абуапсеб Огдашс СРет1з!гу, Б.А. Сагеу апб Я. б. 8ипбЪегд, Р1епит, 2001, р. 153-154. Фенол или тиофенол и спиртовой компонент взаимодействуют в апротонном растворителе, таком как, например, тетрагидрофуран, в присутствии диалкилазодикарбоксилата и триарилфосфина, при этом получают эфир или тиоэфир 67.10.
Например, как показано на схеме 67, пример 2,3-меркаптофенилаланин 67.21, полученный как описано в заявке \УО 0036136, превращают, как описано выше, в бензиловый эфир 67.22. Полученный эфир затем взаимодействует с одним молярным эквивалентом 4-метоксибензилхлорида в тетрагидрофуране в присутствии гидроксида аммония, как описано в Ви11.СРет.8ос.брп., 37, 433, 1974, при этом получают 4-метоксибензиловый тиоэфир 67.23. Это соединение превращают, как описано выше для получения соединения 67.4, в ВОС-защищенное производное 67.24. Затем 4-метоксибензильную группу удаляют по реакции тиоэфира 67.24 с трифторацетатом ртути и анизолом в трифторуксусной кислоте, как описано в б.Огд.СРет., 52, 4420, 1987, при этом получают тиол 67.25. Последнее соединение взаимодействует в условиях реакции Мицунобу с диалкилгидроксиметилфосфонатом 67.7, диэтилазодикарбоксилатом и трифенилфосфином, например, как описано в 8уп!Рез1з, 4,327,1998, при этом получают тиоэфир 67.26. Затем после удаления защитной бензильной группы получают карбоновую кислоту 67.27.
С использованием вышеописанных методик, но при замене меркаптозамещенного производного фенилаланина 67.21 на другие производные гидрокси- или меркаптозамещенные производные фенилаланина 67.1 и/или другие диалкилгидроксиме'дилфосфонаты 67.7, получают соответствующие продукты 67.10.
В другом варианте гидрокси- или меркаптозамещенное производное трибензилированного фенилаланина 67.5 взаимодействует с активированным производным диалкилгидроксиметилфосфоната 67.8, в котором Ьу означает уходящую группу. Компоненты взаимодействуют в полярном апротонном растворителе, таком как, например, диметилформамид или диоксан, в присутствии органического или неорганического основания, такого как триэтиламин или карбонат цезия, при этом получают эфир или тиоэфир 67.11.
Например, как показано на схеме 67, пример 3,3-гидроксифенилаланин 67.28 (Б1ика) превращают с использованием описанных выше методик в защищенное соединение 67.29. Последнее соединение взаимодействует с диэтилтрифторметансуьфонилоксиметилфосфонатом 67.30, полученным как описано в Те!.Ьей., 1986, 27, 1477, в диметилформамиде при приблизительно 50°С в присутствии карбоната калия, при этом получают эфир 67.31. После дебензилирования получают карбоновую кислоту 67.32.
С использованием вышеописанных методик, но при замене гидроксизамещенного производного фенилаланина 67.28 на другие гидрокси- или меркаптозамещенные производные фенилаланина 67.1 и/или другие диалкилтрифторметансульфонилоксиметилфосфонаты 67.8, получают соответствующие продукты 67.11.
На схеме 68 показано получение производных фенилаланина, включающих фосфонатные остатки, присоединенные к фенильному кольцу через алкиленовую цепь, включающую атом азота. Соединения получают по реакции восстановительного алкилирования между формилзамещенным трибензилированным производным фенилаланина
68.3 и диалкиламиноалкилфосфонатом 68.4.
Согласно данной методике гидроксиметилзамещенный фенилаланин 68.1 превращают, как описано выше, в ВОС-защищенный бензиловый эфир 68.2. Последнее соединение затем окисляют до соответствующего альдегида 68.3. Превращение спиртов в альдегиды! описано например в СотргеРепзгуе Огдашс ТгапзГогтайопз, Я.С. Ьагоск,
- 512 008775
УСН, р.604П'. Обычно спирт взаимодействует с окислителем, таким как хлорхромат пиридиния, карбонат серебра или диметилсульфоксид/уксусный ангидрид, при этом получают альдегид 68.3. Например, карбинол 68.2 взаимодействует с фосгеном, диметилсульфоксидом и триэтиламином, как описано в Й.Огд.СРет., 43, 2480, 1978, при этом получают альдегид 68.3. Это соединение взаимодействует с диалкиламиноалкилфосфонатом 68.4 в присутствии пригодного восстанавливающего агента, при этом получают амин 68.5. Получение аминов по реакции восстановительного аминирования, описано, например, в СотргеРеп81Уе Огдашс Тгап8&гта!1оп8, К.С. Ьагоск, УСН, 1989, р.421, и в Айуапсей Огдашс СРет181гу, И.А. Сагеу апй К.1. 8ипйЪегд, Р1епит, 2001, р.269. Согласно данной методике аминокомпонент и альдегид или кетон взаимодействуют в присутствии восстанавливающего агента, такого как, например, боран, цианоборгидрид натрия, триацетоксиборгидрид натрия или гидриддиизобутилалюминия, по выбору в присутствии кислоты Льюиса, такой как тетраизопропоксид титана, как описано Й.Огд.СРет., 55, 2552, 1990. После удаления защитной бензильной группы получают карбоновую кислоту 68.6.
Например, 3-(гидроксиметил)фенилаланин 68.7, полученный, как описано в Ас!а СРет.8сапй.8ег.В, 1977, В31, 109, превращают, как описано выше, в формилпроизводное 68.8. Это соединение затем взаимодействует с диалкиламиноэтилфосфонатом 68.9, полученным как описано /.Огд.СРет., 2000, 65, 676, в присутствии цианоборгидрида натрия, при этом получают этилированный продукт 68.10, в котором затем удаляют защитные группы и получают карбоновую кислоту 68.11.
С использованием вышеописанных методик, но при замене 3-(гидроксиметил)фенилаланина 68.7 на другие гидроксиметилфенилаланины 68.1 и/или другие аминоалкилфосфонаты 68.4, получают соответствующие продукты
68.6.
На схеме 69 показано получение производных фенилаланина, в которых остаток фосфоната присоединен непосредственно к фенильному кольцу. Согласно данному методу бромзамещенный фенилаланин 69.1 превращают, как описано выше (схема 68), в защищенное производное 69.2. Продукт затем конденсируют в присутствии катализатора на основе палладия(0) с диалкилфосфитом 69.3 и получают фосфонат 69.4. Получение арилфосфонатов по реакции конденсации между арилбромидами и диалкилфосфитами описано в /.Мей.СРет., 35, 1371, 1992. В продукте удаляют защитные группы и получают карбоновую кислоту 69.5.
Например, 3-бромфенилаланин 69.6, полученный как описано в Рер!.Ке8., 1990, 3, 176, превращают, как описано выше (схема 68), в защищенное соединение 69.7. Это соединение взаимодействует в толуоле при температуре кипения растворителя с диэтилфосфитом 69.8, триэтиламином и тетракис(трифенилфосфин)палладием(11), как описано в Й.Мей.СРет., 35, 1371, 1992, при этом получают фосфонат 69.9. После дебензилирования получают карбоновую кислоту 69.10.
С использованием вышеописанных методик, но при замене 3-бромфенилаланина 69.6 на другие бромфенилаланины 69.1 и/или другие диалкилфосфиты 69.3, получают соответствующие продукты 69.5.
На схемах 70 и 71 показано два метода превращения соединений 70.1, в которых заместитель А означает группу 11пк-Р(О)(ОК1)2 или ее предшественник, такой как [ОН], [8Н], Вг и т.п., в гомологи 17.1, которые используют для получения промежуточных фосфонатов 5.
Как показано на схеме 70, ВОС-замещенное производное фенилаланина 70.1 превращают с использованием методик, описанных выше на схеме 41, в альдегид 70.2. Затем альдегид превращают через цианогидрин 70.3 в гомолог 17.1. В этом случае используют последовательность реакций и условия, аналогичные описанным на схеме 41 для превращения ВОС-защищенной аминокислоты 41.1 в гомолог 1.5.
В другом варианте, как показано на схеме 71, в ВОС-защищенной аминокислоте 70.1 удаляют защитные группы и получают амин 71.1. Продукт затем превращают, как показано на схеме 42, в дибензилированный продукт 71.2. Последнее соединение превращают гомолог 17.1 с использованием аналогичных последовательности реакций и условий, как показано на схеме 42 для превращения дибензилированной аминокислоты 42.1 в оксикислоту 1.5.
Схема 70
Получение фосфонатсодержащих производных тиофенола 19.1
На схемах 72-83 показано получение фосфонатсодержащих производных тиофенола 19.1, которые используют, как описано выше (схемы 19 и 20), для получения промежуточных фосфонатов 5, в которых X означает серу. На схемах 72-81 описан синтез тиофенольных компонентов, на схемах 82 и 83 описаны методы введения остатков тиофенола в реагенты 19.1.
На схеме 72 показано получение производных тиофенола, в которых фосфонатный остаток присоединен непосредственно к фенильному кольцу. Согласно данному методу галогензамещенный тиофенол 72.1 защищают, как описано выше (схема 67), при этом получают зашишенный продукт 72.2. Затем продукт конденсируют с диалкилфосфитом 72.3 в присутствии палладиевого катализатора, при этом получают фосфонат 72.4. Получение арилфосфонатов по реакции конденсации арилгалогенидов с диалкилфосфитами, как описано выше (схема 69). Затем тиолзащитную группу удаляют, как описано выше, и получают тиол 72.5.
Например, 3-бромтиофенол 72.6 превращают в 9-флуоренилметил (Ит) производное 72.7 по реакции с 9флуоренилметилхлоридом и диизопропилэтиламином в диметилформамиде, как описано в 1п!.Й.Рер!.Рео!ет Ке8., 20,
- 513 008775
434, 1982. Продукт затем взаимодействует с диалкилфосфитом 72.3, как описано для получения фосфоната 69.4 (схема 69), при этом получают фосфонат 72.8. Затем Рт-защитную группу удаляют при обработке продукта пиперидином в диметилформамиде при комнатной температуре, как описано в 1.СРет.8ос, СРет.Сотт., 1501, 1986, при этом получают тиол 72.98.
С использованием вышеописанных методик, но при замене 3-бромтиофенола 72.6 на другие тиофенолы 72.1 и/или другие диалкилфосфиты 72.3, получают соответствующие продукты 72.5.
На схеме 73 показан альтернативный метод получения тиофенолов, содержащих напрямую присоединенную фосфонатную группу. Согласно данному методу пригодным способом защищенный галогензамещенный тиофенол
73.2 металлируют, например, по реакции с магнием или по реакции трансметаллирования с алкиллитийсодержащим реагентом, при этом получают металлированное производное 73.3. Последнее соединение взаимодействует с галогендиалкилфосфитом 73.4, при этом получают продукт 73.5, после удаления защитных групп в котором получают тиофенол 73.6.
Например, 4-бромтиофенол 73.7 превращают в 8-трифенилметил (тритил) производное 73.8, как описано в Рго!ес!1Уе Огоир8 т Огдашс 8уп!Ре818, Т.У. Огеепе и Р.О.М. Уи!8, 1991, р.287. Продукт превращают в производное лития 73.9 по реакции с бутиллитием в эфирном растворителе при низкой температуре, и полученное литийорганическое соединение взаимодействует с диалкилхлорфосфитом 73.10, при этом получают фосфонат 73.11. После удаления тритильных групп, например, при обработке разбавленной соляной кислотой в уксусной кислоте, как описано в Й.Огд.СРет., 31, 1118, 1966, при этом получают тиол 73.12.
С использованием вышеописанных методик, но при замене бромсоединения 73.7 на другие галогенсодержащие соединения 73.1 и/или другие галогендиалкилфосфит'ы 73.4, получают соответствующие продукты 73.6.
На схеме 74 показано получение фосфонатзамещенных тиофенолов, в которых фосфонатная группа присоединена через одну углеродную связь. Согласно данному методу пригодным образом защищенный метилзамещенный тиофенол 74.1 подвергают свободнорадикальному бромированию с образованием бромметилпроизводного 74.2. Это соединение взаимодействует с диалкифосфитом натрия 74.3 или триалкилфосфитом, при этом получают продукт замещения или перегруппировки 74.4, из которого после удаления защитных групп получают тиофенол 74.5.
Например, 2-метилтиофенол 74.6 защищают превращением в бензоилпроизводное 74.7, как описано в Рго!есйуе Огоир8 ш Огдашс 8уп!Ре818, Т.У. Огеепе и Р.О.М. Уи!8, 1991, р.298. Продукт взаимодействует с Ыбромсукцинимидом в этилацетате, при этом получают бромметилпроизводное 74.8. Этот материал взаимодействует с диалкилфосфитом натрия 74.3, как описано в Й.Мей.СРет., 35, 1371, 1992, при этом получают продукт 74.9. В другом варианте бромметилпроизводное 74.8 превращают в фосфонат 74.9 по реакции Арбузова, например, как описано в НапйЪ.ОгдапорРо8рРоги8 СРет., 1992, 115. Согласно данной методике бромметилпроизводное 74.8 нагревают в смеси с триалкилфосфатом Р(ОК')3 при приблизительно 100°С и получают фосфонат 74.9. После удаления защитных групп в фосфонате 74.9, например, при обработке водным аммиаком, как описано в I. Ат. СРет. 8ос, 85, 1337, 1963, этом получают тиол 74.10.
С использованием вышеописанных методик, но при замене бромметилпроизводного 74.8 на другие бромметилпроизводные 74.2 получают соответствующие тиолы 74.5.
На схеме 75 показано получение тиофенолов, в которых фосфонатная группа присоединена к фенильному ядру через атом кислорода или серы. Согласно данному методу пригодным образом защищенный гидрокси- или тиозамешенный тиофенол 75.1 взаимодействует с диалкилгидроксиалкилфосфонатом 75.2 в условиях реакции Мицунобу, например, как описано в Огд.Кеас!., 1992, 42, 335, при этом получают конденсированный продукт 75.3. После удаления защитных групп получают продукты с О- и 8-связями 75.4.
Например, субстрат, 3-гидрокситиофенол 75.5 превращают в монотритильный эфир 75.6 по реакции с одним молярным эквивалентом тритилхлорида, как описано выше. Это соединение взаимодействует с диэтилазодикарбоксилатом, трифенилфосфином и диалкил-1-гидроксиметилфосфонатом 75.7 в бензоле, как описано в 8уп!Ре818, 4, 327, 1998, при этом получают эфир 75.8. После удаления тритильных защитных групп, как описано выше, получают тиофенол 75.9.
С использованием вышеописанных методик, но при замене фенола 75.5 на другие фенолы или тиофенолы 75.1 получают соответствующие тиолы 75.4.
На схеме 76 показано получение тиофенолов 76.4, в которых фосфонатная группа присоединена к фенильному ядру через атом кислорода, серы или азота. Согласно данному методу пригодным образом защищенный О-, 8- или Ы-замещенный тиофенол 76.1 взаимодействует с активированным эфиром, например с трифторметансульфонатом
76.2 диалкилгидроксиалкилфосфоната, при этом получают конденсированный продукт 76.3. После удаления защитных групп получают тиол 76.4.
Например, 4-метиламинотиофенол 76.5 взаимодействует в растворе дихлорметана с одним эквивалентом ацетилхлорида и основанием, таким как пиридин, как описано в Рго!ес!1уе Огоир8 т Огдашс 8уп!Ре818, Т.У. Огеепе и Р.О.М. Уи!8, 1991, р.298, при этом получают 8-ацетилпроизводное 76.6. Этот материал затем взаимодействует с диалкилтрифторметансульфонилметилфосфонатом 76.7, получение которого описано в Те!.Ье!!., 1986, 27, 1477, при этом получают продукт замещения 76.8. Предпочтительно, эквимолярные количества фосфоната 76.7 и амина 76.6 взаимодействуют в апротонном растворителе, таком как дихлорметан, в присутствии основания, такого как 2,6лутидина, при комнатной температуре, при этом получают фосфонат 76.8. После удаления защитных групп, например, при обработке разбавленным водным раствором гидроксида натрия в течение 2 мин, как описано в I. Ат. СРет. 8ос, 85, 1337, 1963, получают тиофенол 76.9.
С использованием вышеописанных методик, но при замене тиоамина 76.5 на другие фенолы, тиофенолы или амины 76.1 и/или другие фосфонаты 76.2, получают соответствующие продукты 76.4.
На схеме 77 показано получение фосфонатов, которые присоединены к тиофенольному ядру через гетероатом и несколько атомов углерода, с использованием реакции нуклеофильного замещения в диалкилбромалкилфосфонате 77.2. Согласно данному методу пригодным образом защищенный гидрокси-, тио- или аминозамещенный тиофенол 77.1 взаимодействует с диалкилбромалкилфосфонатом 77.2, при этом получают продукт 77.3. После удаления защитных групп получают свободный тиофенол 77.4.
- 514 008775
Например, 3-гидрокситиофенол 77.5 превращают в 8-тритилпроизводное 77.6, как описано выше. Это соединение затем взаимодействует, например, с диалкил-4-бромбутилфосфонатом 77.7, синтез которого описан в 8уп1Иез1з, 1994, 9, 909. Реакцию проводят в диполярном апротонном растворителе, например, диметилформамиде, в присуствии основания, такого как карбонат калия, и по выбору в присутствии каталитического количества иодида калия при приблизительно 50°С, при этом получают эфир 77.8. После удаления защитных групп, как описано выше, получают тиол 77.9.
С использованием вышеописанных методик, но при замене фенола 77.5 на другие фенолы, тиофенолы или амины 77.1 и/или другие фосфонаты 77.2, получают соответствующие продукты 77.4.
На схеме 78 показано получение фосфонатов, которые присоединены к тиофенольному ядру через ненасыщенные или ненасыщенные углеводородные цепи. Углеродная связь образуется по реакции Хека с использованием катализатора на основе палладия, при которой олефиновый фосфонат 78.2 конденсируют с ароматическим бромпроизводным 78.1. Конденсация арилгалогенидов с олефинами по реакцим Хека описана, например, в Адуапсед Огдашс СИет1з1гу, Р.А. Сагеу апд К.1. 8ипдЕегд, Р1епит, 2001, р. 503ГГ и Асс.СИет.Кез., 12, 146, 1979. Арилбромид и олефин конденсируют в полярном растворителе, таком как диметилформамид или диоксан, в присутствии катализатора на основе палладия(0), такого как тетракис(тирфенилфосфин)палладий(0) или катализатора на основе палладия(П), такого как ацетат палладия (II) и по выбору в присутствии основания, такого как триэтиламин или карбонат калия, при этом получают конденсированный продукт 78.3. После удаления защитных групп или гидрирования двойной связи с последующим удалением защитных групп получают ненасыщенный фосфонат 78.4 или насыщенный аналог
78.6, соответственно.
Например, 3-бромтиофенол превращают в 8-Рт-производное 78.7, как описано выше, и полученное соединение взаимодействует с диалкил-1-бутенилфосфонатом 78.8, получение которого описано в ,!.Мед.СИет., 39, 949, 1996, в присутствии катализатора на основе палладия(П), такого как, например, хлорид бис(трифенилфосфин)палладия (II), как описано в Д.Мед.СИет., 35, 1371, 1992. Реакцию проводят в апротонном диполярном растворителе, таком как, например, диметилформамид, в присутствии триэтиламина при приблизительно 100°С, при этом получают конденсированный продукт 78.9. После удаления защитных групп, как описано выше, получают тиол 78.10. По выбору образовавшийся ненасыщенный фосфонат 78.9 подвергают восстановлению, например, с использованием диимида, как описано выше, при этом получают насыщенный продукт 78.11, а после удаления защитных групп получают тиол 78.12.
С использованием вышеописанных методик, но при замене бромпроизводного 78.7 на другие бромпроизводные 78.1 и/или другие фосфонаты 78.2, получают соответствующие продукты 78.4 и 78.6.
На схеме 79 показано получение арилсвязанных фосфонатов 79.4 по реакции конденсации, катализируемой палладием (0) или палладием (II), между бромбезолом и фенилбороновой кислотой, как описано СотргеИепз1Уе Огдашс ТгапзГотабопз, К.С. Ьагоск, УСН, 1989, р.57. Серосодержащую фенилбороновую кислоту 79.1 получают с использованием последовательности реакций металлирования-боронирования защищенного бромзамещенного тиофенола, например, как описано в Д.Огд.СИет., 49, 5237, 1984. После реакции конденсации получают диарилпроизводное 79.3, в котором удаляют защитные группы и получают тиол 79.4.
Например, после введения защитных групп в 4-бромтиофенол по реакции с трет-бутилхлордиметилсиланом в присутствии основания, такого как имидазол, как описано в Рго!ес!1уе Огоирз т Огдашс 8уп1Иез1з, Т. ^. Огеепе и Р.О.М. ^и!з, 1991, р.297, с последующим металлированием в присутствии бутиллития и боронированием, как описано в 1.Огдапоте!.СИет., 1999, 581, 82, получают боронат 79.5. Этот материал взаимодействует с диалкил-4бромфенилфосфонатом 79.6, получение которого описано в 1.СИет.8ос, Регкт Тгапз, 1977, 2, 789, в присутствии тетракис(трифенилфосфин)палладия (0) и неогранического основания, такого как карбонат натрия, при этом получают конденсированный продукт 79.7. После удаления защитных групп, например, с использованием фторида тетрабутиламмония в безводном тетрагидрофуране получают тиол 79.8.
С использованием вышеописанных методик, но при замене бороната 79.5 на другие боронаты 79.1 и/или другие фосфонаты 79.2, получают соответствующие продукты 79.4.
На схеме 80 показано получение диалкилфосфонатов, в которых фосфонатная группа присоединена к тиофенильной группе через цепь, включающую ароматическое или гетероароматическое кольцо. Согласно данному методу пригодным образом защищенный О-, 8- или Ν-замещенный тиофенол 80.1 взаимодействует с диалкилбромметилзамещенным арил- или гетероарилфосфонатом 80.2, полеченным, например, по реакции Арбузова между эквимолярными количествами бис(бромметил)замещенным ароматическим соединением и триалкилфосфитом. В полученном продукте 80.3 удаляют защитные группы и получают тиол 80.4. Например, 1,4-димеркаптобензол превращают в монобензоиловый эфир 80.5 по реакции с одним молярным эквивалентом бензоилхлорида в присутствии основания, такого как пиридин. Монозащищенный тиол 80.5 затем взаимодействует с диалкил-4-(бромметил)фенилфосфонатом
80.6, получение которого описано в Те!гаИедгоп, 1998, 54, 9341. Реакцию проводят в растворителе, таком как диметилформамид в присутствии основания, такого как карбонат калия при приблизительно 50°С. В полученном тиоэфире 80.7 удаляют защитные группы, как описано выше, и получают тиол 80.8.
С использованием вышеописанных методик, но при замене тиофенола 80.5 на другие фенолы, тиофенолы или амины 80.1 и/или другие фосфонаты 80.2, получают соответствующие продукты 80.4.
На схеме 81 показано получение фосфонатсодержащих тиофенолов, в которых фосфонатная группа образует кольцо с тиофенольным остатком. Согласно данному методу пригодным образом защищенный тиофенол 81.1, например, индолин (в котором X-Υ означает (СН2)2), индол (К-Υ означает СН=СН) или тетрагидрохинолин (К-Υ означает (СН2)3). взаимодействует с диалкилтрифторметансульфонилоксиметилфосфонатом 81.2 в присутствии органического или неорганического основания в полярном апротонном растворителе, таком как, например, диметилформамид, при этом получают фосфонат 81.3. После удаления защитных групп получают тиол 81.4. Получение тиозамещенных индолинов описано в патенте ЕР 209751. Тиозамещенные индолы, индолины и тетрагидрохинолины можно также получить из соответствующих гидроксизамещенных соединений, например, с использованием термической перегруппировки диметилтиокарбамоильных эфиров, как описано в Д.Огд.СИет., 31, 3980, 1966. Получение гидроксизамещенных индолов описано в 8уп., 1994, 10, 1018; получение гидроксизамещенных индолинов описано в
- 515 008775
ТеГ.Ьей., 1986, 27, 4565, и получение гидроксизамещенных тетрагидроиндолинов описано в .ШеГСНет., 1991, 28, 1517, и в б.Меб.Сйет., 22, 599, 1979. Тиозамещенные индолы, индолины и тетрагидроиндолины можно также получить из соответствующих амино- и бромпроизводных, соответственно, по реакции диазотирования, как описано в 8и1Гиг Ьейегз, 2000, 24, 123, или по реакции модицифированного литийорганического или магнийорганического соединения с серой, как описано в СотргеНепзше Огдашс Рнпс(к>па1 Огоир Ргерагайопз, А.К. Ка(п(/ку е( а1., Регдатоп, 1995, ν 2, р.707.
Например, 2,3-дигидро-1Н-индол-5-тиол 81.5, получение которого описано в патенте ЕР 209751, превращают в бензоиловый эфир 81.6, как описано выше, и затем эфир взаимодействует с трифторметансульфонатом 81.7 в условиях, описанных выше, для получения фосфоната 76.8 (схема 76), при этом получают фосфонат 81.8. После удаления защитных групп, например, при взаимодействии с разбавленным водным аммиаком, как описано выше, получают тиол 81.9.
С использованием вышеописанных методик, но при замене тиоола 81.5 на другие тиолы 81.1 и/или другие трифлаты 81.2, получают соответствующие продукты 81.4.
На схемах 82 и 83 показаны альтернативные ме'тоды превращения тиофенолов 82.1 в которых заместитель А означает группу 11пк-Р(О)(ОК1)2 или ее предшественник, такой как [ОН], [8Н], Вг и т.п., полученных, как описано выше (схемы 72-81), в которых заместитель А означает группу 11пк-Р(О)(ОК1)2 или ее предшественник, такой как [ОН], [8Н], Вг и т.п., в гомологи 19.1, которые используют для получения промежуточных фосфонатов 5, в которых X означает серу.
Как показано на схеме 82, тиофенол 82.1 взаимодействует с мезилатэфиром 43.2 в условиях, как описано для получения тиоэфира 43.4, при этом получают соответствующий тиоэфир 82.2. Последнее соединение затем превращают с оксикислоту 19.1, с использованием аналогичных последовательности реакций и условий, как описано выше (схема 43), для превращения тиоэфира 43.4 в оксикислоту 3.1.
В другом варианте, как показано на схеме 83, альдегид 82.3 превращают, как показано на схеме 44, в диол 83.1. Последнее соединение затем превращают, как показано на схеме 44, в оксикислоту 19.1.
Схема 81
Метод
81.1
Х-У-(СН2)2,8;СН=СН
ТЮСНВР(О)(ОВ1|г
81.2 .
Ну-Р{О)(ОН1Ь
81.3
Пример
Схема 82
Схема 83
ОН ’ ОН
8Ζ3 83.1 18.1
Получение производных трет-бутиламина 25.1, содержащих фосфонатные группы
На схемах 84-87 показано получение производных трет-бутиламина 25.1, в которых заместитель А означает группу 1тк-Р(О)(ОК1)2 или ее предшественник, такой как [ОН], [8Н], Вг и т.п. и которые используют для получения промежуточных фосфонатов 7.
На схеме 84 показано получение трет-бутиламинов, в которых фосфонатный остаток напрямую присоединен к трет-бутильной группе. Соответствующим образом .защищенный 2,2-диметил-2-аминоэтилбромид 84.1 взаимодействует с триалкилфосфитом 84.2 в условиях реакции Арбузова, как описано выше, при этом получают фосфонат 84.3, из которого после удаления защитных групп, как описано ранее, получают соединение 84.4.
Например, ск-производное 2,2-диметил-2-аминоэтилбромида 84.6 нагревают в смеси с триалкилфосфитом при приблизительно 150°С, при этом получают продукт 84.7. После удаления защитных групп, как описано ранее, получают свободный амин 84.8.
С использованием вышеописанных методик, но с применением других тризамещенных фосфитов, получают соответствующие амины 84.4.
На схеме 85 показано получение фосфонатов, присоединенных к трет-бутиламину через гетероатом и углеводородную цепь. По выбору .защищенный спирт или тиол 85.1 взаимодействует с бромалкилфосфонатом 85.2, при этом получают продукт замещения 85.3. При необходимости удаляют защитные группы и получают амин 85.4.
Например, ск-производное 2-амино-2,2-диметилэтанола 85.5 взаимодействует с диалкил-4-бромбутилфосфонатом 85.6, полученным, как описано в 8уп1Ьезгз, 1994, 9, 909, в диметилформамиде, содержащем карбонат калия
- 516 008775 и каталитическое количество иодида калия, при приблизительно 60°С, при этом получают фосфонат 85.7. После удаления защитных групп при гидрировании над палладиевым катализатором получают амин 85.8.
С использованием вышеописанных методик, но при применении других спиртов и тиолов 85.1 и/или других бромалкилфосфонатов 85.2, получают соответствующие эфир и тиоэфир 85.4.
На схеме 86 показано получение углеродсвязанных производных трет-бутиламинофосфонатов, в которых углеводородная цепь может быть ненасыщенной или насыщенной. Согласно данному методу производное третбутиламина, содержащее концевую ацетиленовую группу, 86.1 взаимодействует в щелочных условиях с диалкилхлорфосфитом 86.2, при этом получают ацетиленовый фосфонат 86.3. В конденсированном продукте 86.3 удаляют защитные группы и получают амин 86.4. После частичного или полного каталитического гидрирования указанного соединения получают олефиновые и насыщенные продукты 86.5 и 86.6, соответственно.
Например, 2-амино-2-метилпроп-1-ин 86.7, получение которого описано в заявке УО 9320804, превращают в Ν-фталимидопроизводное 86.8 по реакции с фталевым ангидридом, как описано в Ргобесбгуе Огоирз т Огдашс 8уп11тез1з, Т.У. Огеепе и Р.О.М. Уибз, 1991, р.358. Указанное соединение взаимодействует с диизопропиламидом лития в тетрагидрофуране при -78°С. Полученный анион затем взаимодействует с диалкилхлорфосфитом 86.2, при этом получают фосфонат 86.9. После удаления защитных групп, например, при обработке гидразином, как описано в ,1.Огд.С11ет., 43, 2320, 1978, получают свободный амин 86.10. После частичного каталитического гидрирования, например, с использованием катализатора Линдлара, как описано в Кеадепбз Гог Огдашс 8уп1Ьез1з, Ь.Е. Кезег апб М.Кезег, ν 1, р 566, получают олефиновый фосфонат 86.11, а после обычного каталитического гидрирования, как описано в Огдашс Еипсбюпа1 Огоир Ргерагабюпз, 8.К.8апб1ег апб У.Каго, Асабенис Ргезз, 1968, р 3, например, с использованием 5% палладия на угле в качестве катализатора, получают насыщенный фосфонат 86.12.
С использованием вышеописанных методик, но при применении других ацетиленовых аминов 86.1 и/или других диалкилгалогенфосфитов, получают соответствующие продукты 86.4, 86.5 и 86.6.
На схеме 87 показано получение трет-бутиламинофосфонатов, в которых фосфонатный остаток присоединен через циклический амин. Согласно данному методу аминоэтилзамещенный циклический амин 87.1 взаимодействует с ограниченным количеством бромалкилфосфоната 87.2 в условиях, например, описанных выше (схема 78), при этом получают продукт замещения 87.3.
Например, 3-(1-амино-1-метил)этилпирролидин 87.4, получение которого описано в СЬеш.РЬа^ш.Ви11., 1994, 42, 1442, взаимодействует в одним молярным эквивалентом диалкил-4-бромбутилфосфоната 87.5, полученным как описано в 8уп1Ьез1з, 1994, 9, 909, при этом получают продукт замещения 87.6.
С использованием выше описанных методик, но при замене 3-(1-амино-1-метил)этилпирролидина 87.4 на другие циклические амины 87.1 и/или другие бромалкилфосфоиатты 87.2, получают соответствующие продукты 87.3.
Схема 86
Метод
Ме. Ме ПшДсгЫп- С,Р<О)(О^ > ~= 86Л [НатДсНг)^ — Р(О)(ОН’)г Ме Ме___
86.1 06.3 86Л
Ме Ме _ Ме. .Ме
НгТГАСЬУи- =—Р(О)(ОН1)г НгЫ'Х'(СН₽)п(г-Р(О)(ОВ1Ь
86Л 86.6
Пример
Ме Ме______Ме Ме Ме.Ме ______Ме Ме ______в ρΙ1β1Ν6Γ^= 86,2 рМЬЫНГ4·— Р(О)(ОН1)г η2Ν'^'·^Ξ—Ρ(Ο)(ΟΗ1)ί
86.7 86.8 ρίΛίι = фтмигадо 86.9 86.10
Ме. Ме _ /Ле
86.11 86.12
Схема 87
Метод
Получение фосфонатсодержащих метилзамещенных бензиламинов 29.1
На схемах 88-90 показано получение фосфонатсодержащих 2-метил- и 2,6-диметилбензиламинов 29.1, в которых заместитель А означает группу 11пк-Р(О)(ОК1)2 или ее предшественник, такой как [ОН], [8Н], Вг и т.п. и которые используют для получения промежуточных фосфонатов 8, как описано на схемах 29-32. Ряд различных замещенных 2-метил- и 2,6-диметилбензиламинов является комерческими препаратами или их синтез опубликован. Кроме того, замещенные бензиламины получают с использованием различных методов, известных специалистам в данной об
- 517 008775 ласти техники. Например, замещенные бензиламины получают при восстановлении соответствующих замещенных бензамидов, например, с использованием диборана или литий-алюминий гидрида, как описано, например, СошргеЕепзАе Огдашс ТгапзГогшайопз, К.С. Ьагоск, УСН, 1989, р.432ГГ.
На схеме 88 показано получение 2-метил- или 2,6-диметилбензиламинов, включающих фосфонатный остаток, напрямую присоединенный к бензольному кольцу, или присоединенный через насыщенную или ненасыщенную алкиленовую цепь. Согласно данному методу бромзамещенный 2-метил- или 2,6-диметилбензиламин 88.1 защищают и получают аналог 88.2. Защита аминов описана, например, в Ргокесйуе Огоирз ш Огдашс 8упкЕез1з, Т.У. Огеепе и Р.О.М. Уикз, второе издание, 1990, р.309ГГ. Например, амин 88.1 защищают в виде производного амида или карбамата. Защищенный амин взаимодействует с диалкилфосфитом 88.3, в присутствии палладиевого катализатора, как описано выше (схема 69), при этом получают фосфонат 88.4. После удаления защитных групп получают свободный амин 88.5. В другом варианте защищенный бромзамещенный бензиламин 88.2 конденсируют с диалкилалкенилфософнатом 88.6 в условиях реакции Хека, как описано выше (схема 59), при этом получают алкенилпроизводное 88.7. Затем удаляют аминозащитную группу и получают свободный амин 88.8. По выбору олефиновую двойную связь восстанавливают, например, с использованием диборана или диимида, или с использованием каталитического гидрирования, как описано выше (схема 59), при этом получают иасыщеииый аналог 88.9.
Например, 4-бром-2,6-диметилбензиламин 88.10 (Тгапз Уог1й СЕеш1са1з) превращают в ВОС-производное 88.11, как описано выше, и продукт конденсируют с диалкилфосфитом 88.3 в присутствии триэтиламина и тетракис(трифенилфосфин)палладия (0), как описано в /.Мей.СЕеш., 35, 1371, 1992, при этом получают фосфонат 88.12. После удаления защитных групп, например, при обработке трифторуксусной кислотой, получают сободный амин 88.13.
С использованием вышеописанных методик, но при замене 4-бром-2,6-диметилбензиламина 88.10 на другие бромбензиламины 88.1 получают соответствующие продукты 88.5.
Дополнительный пример методов, представленных на схеме 88, включает превращение 4-бром-2метилбензиламина 88.14 (Тгапз Уог1й СЕешюа1з) в ВОС-производное 88.15. Последнее соединение взаимодействует с диалкилвинилфосфонатом 88.16 (А1йпсЕ) в присутствии 2 мол.% тетракис(трифенилфосфин)палладия и триэтиламина, при этом получают конденсированный продукт 88.17.
После удаления защитных групп получают амин 88.18, при восстановлении которого диимидом получают насыщенный аналог 88.19.
С использованием вышеописанных методик, но при замене 4-бром-2-метилбензиламина 88.14 на другие бромбензиламины 88.1 и/или другие алкенилфосфонаты 88.6, получают соответствующие продукты 88.8 и 88.9.
На схеме 89 показано получение 2-метил- или 2,6-диметилбензиламинов, включающих фосфонатный остаток, присоединенный к бензольному кольцу через амидную связь. Согласно данному методу аминогруппу в карбоксизамещенном 2-метил- или 2,6-диметилбензиламине 89.1 защищают и получают продукт 89.2. Последнее соединение затем взаимодействует с диалкиламиноалкилфосфонатом 89.3, при этом получают амид 89.4. Реакцию проводят, как описано выше для получения амидов 1.3 и 1.6. Аминозащитную группу удаляют и получают свободный амин 89.5.
Например, 4-карбокси-2-метилбензиламин 89.6, полученный как описано в СЕеш.РЕагт.Ви11., 1979, 21, 3039, превращают в ВОС-производное 89.7. Этот материал затем взамодействует в растворе тетрагидрофурана с одним молярным эквивалентом диалкиламиноэтилфосфоната 89.8 в присутствии дициклогексилкарбодиимида и гидроксибензотриазола, при этом получают амид 89.9. После удаления защитных групп, например, по реакции с метансульфоновой кислотой в ацетонитриле получают амин 89.10.
С использованием вышеописанных методик, но при замене 4-карбокси-2-метилбензиламина 89.6 на другие карбоксизамещенные бензиламины 89.1 и/или другие амииоанкинфосфоиаты 89.3, получают соответствующие продукты 89.5.
На схеме 90 показано получение 2-метил- или 2,6-диметилбензиламинов, включающих фосфонатный остаток, присоединенный к бензольному кольцу через гетероатом и алкиленовую цепь. Согласно данному методу аминогруппу в гидрокси- или меркаптозамещенном метилбензиламине 90.1 защищают и получают проиводное 90.2. Этот материал затем взаимодействует с диалкилбромалкилфосфонатом 90.3, при этом получают эфир или тиоэфир 90.4. Реакцию проводят в полярном органическом растворителе, таком как диметилформамид или Ν-метилпирролидинон, в присутствии основания, такого как диазабициклононан или карбонат цезия. Затем аминозащитную группу удаляют и получают продукт 90.5.
Например, 2,6-диметил-4-гидроксибензиламин 90.6, полученный, как описано выше из 2,6-диметил-4гидроксибензойной кислоты, получение которой описано в Й.Огд.СЕеш., 1985, 50, 2867, защищают преращением в ВОС-производное 90.7. Последнее соединение затем взаимодействует с одним молярным эквивалентом диалкилбромэтилфосфонатом 90.8 (А1йпсЕ) и карбонатом цезия в диметилформамиде при 80°С, при этом получают эфир 90.9. После удаления защитных групп получают амин 90.10.
С использованием выше описаииых методик, но при замене 4-гидрокси-2,6-диметилбензиламина 90.6 на другие гидрокси- и меркаптозамещенные бензиламины 90.1 и/или другие броманкинфосфоиаты 90.3, получают соответствующие продукты 90.5.
- 518 008775
Схема 89
ВЦСНгШОДОН1).,
Схема 90
Пример
Метод
902
В = Н. МеХ=О, 5
90.1
90.3 (НаМ
МО
90.4
(СН2)2Р(О)(О11)2
Получение фосфонатзамещенных декагидрохинолинов 33.1
На схемах 91-97 показан синтез декагидроизохинолинпроизводных 33.1, в которых заместитель А означает группу 11пк-Р(О)(ОК1)2 или ее предшественник, такой как [ОН], [8Н], [КН], [Вг] и т.п. Полученные соединения используют при получении промежуточных эфиров фосфоновой кислоты 9 (схемы 33-36).
На схеме 91 показаны методы синтеза промежуточных соединений для получения декагидрохинолинов, в которых фосфонатные остатки находятся в 6 положении. Показаны два метода получения промежуточного бензолпроизводного 91.4.
По первому методу, 2-гидрокси-6-метилфенилаланин 91.1, получение которого описано в статье .1. Мей. СЬет., 1969, 12, 1028, превращают в защищенное производное 91.2. Например, карбоновую кислоту превращают в бензиловый эфир, затем полученный продукт взаимодействует с уксусным ангидридом в присутствии органического основания, такого как, например, пиридин, при этом получают продукт 91.2, в котором К означает бензил. Полученное соединение взаимодействует с бромирующим агентом, таким как, например, Ν-бромсукцинимид, при этом происходит бромирование бензила с образованием продукта 91.3. Реакцию проводят в апротонном растворителе, таком как, например, этилацетат или четыреххлористый углерод, при кипячении с обратным холодильником. Затем бромированное соединение 91.3 обрабатывают кислотой, такой как, например, разбавленная соляная кислота, при этом происходит гидролиз и циклизация с образованием тетрагидроизохинолина 91.4, в котором К означает бензил.
В другом варианте, тетрагидроизохинолин 91.4 можно получить из 2-гидроксифенилаланина 91.5, получение которого описано в статье Сап. .1. ВюсЬ., 1971, 49, 877. Полученное соединение взаимодействует в условиях реакции Пиктет-Спенглера, например, как описано в статье СЬет. Кеу., 1995, 95, 1797.
Как правило, субстрат 91.5 взаимодействует с водным формальдегидом или аналогичным соединением, таким как параформальдегид или диметоксиметан, в присутствии соляной кислоты, например, как описано в статье .1. Мей. СЬет., 1986, 29, 784, при этом получают тетрагидроизохинолин 91.4, в котором К означает Н. Затем при каталитиче ском гидрировании последнего соединения с использованием, например, платинового катализатора, как описано в статье .1. Ат. СЬет. 8ос, 69,1250,1947, или катализатора родий на оксиде алюминия, как описано в статье .1. Мей. СЬет., 1995, 38, 4446, получают гидроксизамещенный декагидроизохинолин 91.6. Восстановление можно проводить
- 519 008775 электрохимическим способом, как описано в статье Тгапз 8ЛЕ8Т 1984, 19, 189.
Например, тетрагидроизохинолин 91.4 гидрируют в спиртовом растворителе в присутствии разбавленной неорганической кислоты, такой как соляная кислота, и катализатора 5% родий на оксиде алюминия. Гидрирование проводят при давлении приблизительно 750 рз1 и при температуре приблизительно 50°С, при этом получают декагидроизохинолин 91.6.
Карбоксильную группу и ЫН-группу, которые содержатся в соединении 91.6, защищают, например, превращением карбоновой кислоты в трихлорэтиловый эфир, как описано в книге Рго!есйуе Огоирз т Огдашс 8уп!Еез1з, Т. А. Огеепе апй Р.О.М. Аи!з, А11еу, 1991, стр. 240, и превращением ΝΙ 1-группы в Ы-сЬζ-группу, как описано выше, затем полученное соединение окисляют, например, пиридинхлорхроматом и т.п., как описано в книге Кеадеп!з Гог Огдашс 8уп!Еез1з, Ι,.Ι'. 1тезег апй М. 1тезег, ч. 6, стр. 498, при этом получают защищенный кетон 91.9, в котором К означает трихлорэтил и К! означает сЬ/. Затем кетон восстанавливают, например, боргидридом натрия, как описано в статье I. Лт. СЕет. 8ос, 88, 2811, 1966, или литий-алюминий три-трет-бутилгидридом, как описано в статье I. Лт. СЕет. 8ос, 80, 5372, 1958, при этом получают спирт 91.10.
Например, кетон восстанавливают при обработке боргидридом натрия в спиртовом растворителе, таком как изопропиловый спирт, при комнатной температуре, при этом получают спирт 91.10. Спирт 91.6 можно превратить в тиол 91.13 и амин 91.14 в условиях реакции замещения в присутствии подходящего нуклеофила, при этом происходит обращение стереоизомеров. Например, спирт 91.6 превращают в активированный эфир, такой как трифторметансульфониловый эфир или эфир метансульфоновой кислоты 91.7, при обработке метансульфонилхлоридом и основанием. Затем мезилат 91.7 обрабатывают нуклеофилом, содержащим серу, таким как, например, тиоацетат калия, как описано в статье Те!. Ье!!., 1992,4099, или тиофосфат натрия, как описано в статье Лс1а СЕет. 8сапй., 1960, 1980, при этом происходит замещение мезилата, затем проводят слабоосновной гидролиз, например, при обработке водным аммиаком, при этом получают тиол 91.13.
Например, мезилат 91.7 взаимодействует с одним молярным эквивалентом тиоацетата натрия в полярном апротонном растворителе, таком как, например, диметилформамид, при комнатной температуре, при этом получают тиоацетат 91.12, в котором К означает СОСН3. Затем полученный продукт обрабатывают слабым основанием, таким как, например, водный аммиак, в присутствии органического сорастворителя, такого как этанол, при комнатной температуре, при этом получают тиол 91.13.
Мезилат 91.7 можно обработать нуклеофилом, содержащим азот, таким как, например, фталимид натрия или бис(триметилсилил)амид натрия, как описано в книге СотргеЕепз1Уе Огдашс ТгаизГогтайоиз, К.С. Ьагоск, стр. 399, затем, после удаления защитной группы, как описано выше, получают амин 91.14.
Например, мезилат 91.7 взаимодействует, как описано в статье Апдеу. СЕет. 1п!. Ей., 7, 919, 1968, с одним молярным эквивалентом фталимида калия, в полярном апротонном растворителе, таком как, например, диметилформамид, при комнатной температуре, при этом получают продукт замещения 91.8, в котором ΝΗ^Η1’ означает фталимидогруппу. Затем удаляют фталимидогруппу, например, при обработке спиртовым раствором гидразина при комнатной температуре, как описано в статье I. Огд. СЕет., 38, 3034, 1973, при этом получают амин 91.14. β Методики, описанных выше для преварщения β-карбинола 91.6 в α-тиол 91.13 и α-амин 91.14, можно применить для превращения α-карбинола 91.10 β-тиол и βамин 91.11.
На схеме 92 показан синтез соединений, в котором фосфонатный остаток присоединяют к декагидроизохинолину через гетероатом и углеродную цепь. По этой методике, спирт, тиол или амин 92.1 взаимодействует с бромалкилфосфонатом 92.2 в условиях, описанных выше для получения фосфоната 90.4 (схема 90), при этом получают продукт замещения 92.3. Эфирную группу удаляют, затем превращают кислоту в К4К5Ы-амид и удаляют Νзащитную группу, как показано на схеме 96, при этом получают амин 92.8.
Например, соединение 92.5, в котором карбоксильную группу защищают превращением ее в трихлорэтиловый эфир, как описано в книге Рго!ес!1уе Огоирз ш Огдашс 8уп!Еез1з, Т.А. Огеепе апй Р.О.М. Аи!з, А11еу, 1991, стр. 240, и амин защищают введением сЬ/-группы, взаимодействует с диалкил-3-бромпропилфосфонатом 92.6, получение которого описано в статье I. Лт. СЕет. 8ос, 2000, 122, 1554, при этом получают продукт замещения 92.7. Эфирную группу удаляют, затем превращают кислоту в К4К5Ы-амид и удаляют Ν-защитную группу, как показано на схеме 96, при этом получают амин 92.8. По методикам, описанным выше, но, при замене α-тиола 92.5 на спирты, тиолы или амины 91.6, 91.10, 91.11, 91.13, 91.14 α- или β-ориентации, получают соответствующие продукты 92.4, в которых положение боковой цепи аналогично положению в О-, Ν- или 8-предшественниках.
На схеме 93 показан синтез фосфонатов, связанных с декагидроизохинолиновым остатком через атом азота и углеводородную цепь. Соединения получают в условиях реакции восстановительного аминирования, например, как описано в книге СотргеЕепз1Уе Огдашс ТгапзГотаЬопз, К.С. Ьагоск, стр. 421. По этой методике, амины 91.14 или
91.11 взаимодействуют с фосфонатальдегидом 93.1 в присутствии восстановителя, при этом получают алкилированный амин 93.2. Эфирную группу удаляют, затем превращают кислоту в К4К5Ы-амид и удаляют Ы-защнтную группу, как показано на схеме 96, при этом получают амин 93.3.
Например, защищенное аминопроизводное 91.14 взаимодействует с диалкилформилфосфонатом 93.4, получение которого описано в патенте США № 3784590, в присутствии цианоборгидрида натрия и полярного органического растворителя, такого как уксусная кислота в этаноле, как описано в статье Огд. Ргер. Ргос. 1п!., 11, 201, 1979, при этом получают аминофосфонат 93.5. Эфирную группу удаляют, затем превращают кислоту в К4К5Ы-амид и удаляют Ы-защнтную группу, как показано на схеме 96, при этом получают амин 93.6.
По методикам, описанным выше, но, при замене α-амина 91.14 на β-изомер 91.11 и/или другие альдегиды 93.1, получают соответствующие продукты 93.3, в которых положение боковой аналогично положению в предшествующем амине.
На схеме 94 показан синтез декагидроизохинолинфосфонатов, в котором фосфонатный остаток присоединяют через атом серы и углеводородную цепь. По этой методике, тиофосфонат 94.2 взаимодействует с мезилатом 94.1, при этом происходит замещение мезилатной группы с обращением стереоизомеров, при этом получают тиоэфир 94.3. Эфирную группу удаляют, затем превращают кислоту в К4К5Ы-амин и удаляют Ν-защитную группу, как пока
- 520 008775 зано на схеме 96, при этом получают амин 94.4.
Например, защищенный мезилат 94.5 взаимодействует с эквимолекулярным количеством диалкил-2-меркаптоэтилфосфоната 94.6, получение которого описано в статье АнзГ .1. СБет., 43, 1123, 1990. Реакцию проводят в полярном органическом растворителе, таком как этанол, в присутствие основания, такого как, например, карбонат калия, при комнатной температуре, при этом получают тиоэфир фосфоновой кислоты 94.7. Эфирную группу удаляют, затем превращают кислоту в К4К5Ы-амид и удаляют ЬТ-защитную группу, как показано на схеме 96, при этом получают амин 94.8.
По методикам, описанным выше, но при замене фосфоната 94.6 на другие фосфонаты 94.2 получают соответствующие продукты 94.4. На схеме 95 показан синтез декагидроизохинолинфосфонатов 95.4, в котором фосфонатную группу присоединяют через ароматическое или гетероароматическое кольцо. Соединения получают в условиях реакции замещения между гидрокси-, тио- или аминозамещенными субстратами 95.1 и бромметилзамещенным фосфонатом 95.2. Реакцию проводят в апротонном растворителе в присутствии основания подходящей силы, в зависимости от природы реагента 95.1. Если X означает 8 или ЫН, используют слабое органическое или неорганическое основание, такое как триэтиламин или карбонат калия. Если X означает О, используют сильное основание, такое как гидрид натрия или гексаметилдисилазид лития. Затем проводят реакцию замещения и получают эфир, тиоэфир или амин 95.3. Эфирную группу удаляют, затем превращают кислоту в К4К5Ы-амид и удаляют Ы-защитную группу, как показано на схеме 96, при этом получают амин 95.4.
Например, заптищенный спирт 95.5 взаимодействует при комнатной температуре с диалкил-3-бромметилфенилметилфосфонатом 95.6, получение которого описано выше (схема 80). Реакцию проводят в полярном апротонном растворителе, таком как, например, диоксан или диметилформамид. Раствор карбинола обрабатывают одним эквивалентом сильного основания, такого как, например, гексаметилдисилазид лития, и полученную смесь добавляют к одному молярному эквиваленту бромметилфосфоната 95.6, при этом получают продукт 95.7. Эфирную группу удаляют, затем превращают кислоту в К4К5Ы-амид и удаляют Ы-защитную группу, как показано на схеме 96, при этом получают амин 95.8.
По методикам, описанным выше, но при замене β-карбинола 95.5 на другие карбинолы, тиолы или амины 95.1 α- или β-ориентации и/или при замене фосфоната 95.6 на другие фосфонаты 95.2 получают соответствующие продукты 95.4, в которых положение боковой аналогично положению в исходном соединении 95.1.
На схемах 92-95 показан синтез декагидроизохинолинэфиров, содержащих фосфонатную группу, связанную с ядром декагидроизохинолина.
На схеме 96 показано превращение соединений 96.1 (в которых группа В означает группу йпк-РЮ/ОК'в или, по выбору, ее защищенный 'ммещенный предшественник, такой как [ОН], [8Н], |ЫН2|) в соответствующие К|К5Ы-амиды 96.5.
Как показано на схеме 96, эфиры 96.1 защищают, при этом получают соответствующие карбоновые кислоты 96.2. Методы удаления защитной группы выбирают в зависимости от природы защитной группы К, природы Ызащитной группы К2 и природы заместителя в 6 положении. Например, если К означает трихлорэтил, эфирную группу удаляют при обработке цинком в уксусной кислоте, как описано в статье .1. Ат. СБет. 8ос, 88, 852,1966. Затем карбоновую кислоту 96.2 превращают в К4К5Ы-амид 96.4 при взаимодействии карбоновой кислоты или ее активированного производного с К4К5ЫН-амином 96.3, при этом получают амид 96.4 в условиях, описанных выше для получения амида 1.6. Затем удаляют защиту ЫК2-группы, как описано выше, при этом получают свободный амин 96.5.
Схема 95
Схема 96
Метод
н н
96.4
К2 означает защитную группу.
- 521 008775
Получение фосфонатсодержащих трет-бутиламидов 37.1
На схеме 97 показано синтез амидов 37.1, в которых заместитель А означает группу 11пк-Р(О)(ОК1)2 или ее предшественник, такой как [ОН], [8Н], [ΝΉ], [Вг] и т.п., которые используют при получении промежуточных эфиров фосфоновой кислоты 10 (схемы 37-40). По этой методике, ВОС-защищенная декагидроизохинолинкарбоновая кислота 97.1 взаимодействует с трет-бутилпроизводным 25.1, в котором заместитель А означает группу 1тк-Р(О)(ОК1)2 или ее предшественник, такой как [ОН], [8Н], [ΝΉ], [Вг] и т.п., при этом получают амид 97.2. Реакцию проводят, как описано выше для получения амидов 1.3 и 1.6. Затем удаляют ВОС-защитную группу, при этом получают амин 37.1.
Получение фосфонатсодержащих тиазолидинов 21.1
На схемах 98-101 показан синтез производных тиазолидина 37.1, в которых заместитель А означает группу 11пк-Р(О)(ОК1)2 или ее предшественник, такой как [ОН], [8Н], [ΝΉ], [Вг] и т.п., которые используют при получении промежуточных эфиров фосфоновой кислоты 6. Получение аналогов пеницилламина 98.5, в котором К означает алкил, описано в статье I. Огд. СРет., 1986, 51, 5153 и в статье I. ЬаЪеЦей. Сотр. КайюсРет., 1987, 24, 1265. Превращение аналогов пеницилламина 98.5 в соответствующие тиазолидины 98.7 описано в статье I. Мей. СРет., 1999, 42, 1789 и в статье I. Мей. СРет., 1989, 32, 466. Вышеназванные методики и их применение для получения аналогов тиазолидинов 98.7 показаны на схеме 98.
По этой методике, метилкетон 98.2 взаимодействует с метилизоцианоацетатом 98.1, при этом получают аминоакрилат 98.3.
Реакцию конденсации проводят в присутствии основания, такого как бутиллитий или гидрид натрия, в растворителе такого, как тетрагидрофуран при температуре от -80 до 0°С, при этом получают после обработки водным хлоридом аммония Ν-формилакрилатэфир 98.3. Затем последнее соединение взаимодействует с пентасульфидом фосфора или реагентом Лавессона и т.п., при этом получают тиазолинпроизводное 98.4. Реакцию проводят в апротонном растворителе, таком как бензол, например, как описано в статье I. Огд. СРет., 1986, 51, 5153. Затем тиазолинпроизводное 98.4 обрабатывают разбавленной кислотой, такой как, например, разбавленная соляная кислота, при этом получают аминотиол 98.5. Полученное соединение взаимодействует с водным формальдегидом при значении рН 5, например, как описано в статье I. Мей. СРет., 1999, 42, 1789, при этом получают тиазолидин 98.6. Затем полученный продукт превращают, как описано выше, в ВОС-защищенный аналог 98.7.
Некоторые примеры использования реакций, показанных на схеме 98 для получения функционально замещенных тиазолидинов 98.7, описаны ниже.
На схеме 98 (пример 1) показан синтез ВОС-защищенного гидроксиметилтиазолидина 98.11. По этой методике, метилизоцианоацетат 98.1 взаимодействует с гидроксиацетоном 98.8 в присутствии основания, такого как гидрид натрия, при этом получают аминоакрилатпроизводное 98.9. Затем полученный продукт взаимодействует с пентасульфидом фосфора, как описано выше, при этом получают тиазолидин 98.10. Затем последнее соединение превращают, как описано выше, в тиазолидинпроизводное 98.11.
На схеме 98 (пример 2), показан синтез бромфенилзамещенных тиазолидинов 98.14. В этой последовательности реакций, метилизоцианоацетат 98.1 конденсируют, как описано выше, с бромацетофеноном 98.12, при этом получают аминоциннаматпроизводное 98.13. Затем последнее соединение превращают, как описано выше, в тиазолидинпроизводное 98.14.
На схеме 98 (пример 3) показан синтез ВОС-за.щищенных тиазолидин-5-карбоновых кислот 98.18. По этой методике, метилизоцианоацетат 98.1 взаимодействует, как описано выше, с трихлорэтилпируватом 98.15, при этом получают аминоакрилатпроизводное 98.16. Затем полученное соединение превращают, как описано выше, в диэфир тиазолидина 98.17. Затем трихлорэтиловый эфир расщепляют, например, при обработке цинком в водном тетрагидрофуране при значении рН 4.2, как описано в статье I. Ат. СРет. 8ос, 88, 852, 1966, при этом получают 5карбоновую кислоту 98.18.
На схеме 98 (пример 4), показан синтез ВОС-защищенной тиазолидин-4-карбоновой кислоты, содержащей остаток фосфоната. По этой методике, метилизоцианоацетат 98.1 конденсируют, как описано выше, с диалкил-2оксопропилфосфонатом 98.19 (А1йпсР); затем полученный продукт 98.20 превращают, как описано выше, в соответствующий 4-карбометокситиазолидин. Затем гидролизуют метиловый эфир, например, при взаимодействии с одним эквивалентом гидроксида лития в водном тетрагидрофуране, при этом получают карбоновую кислоту 98.21.
На схеме 99 показан синтез ВОС-защищенной тиазолидин-4-карбоновой кислоты, содержащей фосфонатную группу, присоединенную через атом кислорода и алкиленовую цепь. По этой методике, гидроксиметилтиазолидин
98.11 взаимодействует с диалкилбромалкилфосфонатом 99.1, при этом получают эфир 99.2. Гидроксиметилпроизводное 98.11 обрабатывают в растворе диметилформамида сильным основанием, таким как гидрид натрия или гексаметилдисилазид лития, и добавляют эквимолекулярное количество бромпроизводного 99.1. Затем полученный продукт 99.2 обрабатывают водным основанием, как описано выше, при этом гидролизуется метиловый эфир и получают карбоновую кислоту 99.3.
Например, гидроксиметилтиазолидин 98.11 взаимодействует с гидридом натрия и диалкилбромэтилфосфонатом 99.4 (А1йпсР) в диметилформамиде при 70°С, при этом получают фосфонат 99.5. Затем гидролизуют метиловый эфир и получают карбоновую кислоту 99.6.
По методикам, описанным выше, но при замене диалкилбромэтилфосфоната 99.4 на другие бромалкилфосфонаты 99.1 получают соответствующие продукты 99.3.
На схеме 100 показан синтез ВОС-защищенной тиазолидин-4-карбоновой кислоты, содержащей фосфонатную группу, присоединенную через фенильную группу. По этой методике, бромфенилзамещенный тиазолидин 98.14 конденсируют, как описано выше (схема 46) в присутствии палладиевого катализатора, с диалкилфосфитом 100.1, при этом получают фенилфосфонатпроизводное 100.2. Затем метиловый эфир гидролизуют, при этом получают карбоновую кислоту 100.3.
Например, ВОС-защищенный 5-(4-бромфенил)тиазолидин 100.4 конденсируют с диалкилфосфитом 100.1, при этом получают продукт 100.5, который затем гидролизуют и получают карбоновую кислоту 100.6.
По методикам, описанным выше, но при замене 4-бромфенилтиазолидина 100.4 на другие бромфенилтиазолидины 98.14 получают соответствующие продукты 100.3.
- 522 008775
На схеме 101 показан синтез ВОС-защищенной тиазолидин-4-карбоновой кислоты, содержащей фосфонатную группу, присоединенную через амидную связь. По этой методике, тиазолидин-5-карбоновая кислота 98.18 взаимодействует с диалкиламиноалкилфосфонатом 101.1, при этом получают амид 101.2. Реакцию проводят, как описано выше для получения амидов 1.3 и 1.6. Затем метиловый эфир гидролизуют и получают карбоновую кислоту 101.3.
Например, карбоновая кислота 98.18 взаимодействует в растворе тетрагидрофурана с эквимолекулярным количеством диалкиламинопропилфосфонатом 101.4 (Асгоз) и дициклогексилкарбодиимидом, при этом получают амид 101.5. Затем метиловый эфир гидролизуют, при этом получают карбоновую кислоту 101.6.
По методикам, описанным выше, но при замене диалкиламинопропилфосфоната 101.4 на другие аминоалкилфосфопаты 101.1 получают соответствующие продукты 101.3.
Схема 99
Метод
Схема 100
Схема 101 (СН2)2Р(0)(0Н
Метод
С00СН3Н2Ы(СНг)пР(0)(ОА1Ь СООСНЭ
Ц, СОгН 101‘ ^ϊΛοΟΝΗΟΗ^ΡΙοχΟΗ1^
98.18 101-2
Пример
ΟΟΟΟΗ3Η2Ν(ΟΗ2)3Ρ(0)(ΟΗ1), СООСНз _ПС 1 ^-эЛхУгН 'ЪжЩСНг^РКОН’к
98.18 101·5 соон ί'5ΛΟΟΝΗ(ΟΗί)ι,Ρ(0)(ΟΒ1)
101.3
СООН ^5ЛСОМН(СНг)аР(0)(ОВ1)
101.6
Получение карбаматов
Эфиры фосфоновой кислоты 5-12, в которых К8СО-группы формально получены из карбоновых кислот С38С49 (формулы 2с), содержат карбаматную связь. Получение карбаматов описано в книге СотргеЫепз1уе Огдашс Еипс!юпа1 Огоир Тгапзкогшайопз, А.К. Ка1п1/ку, ей., Регдашоп, 1995, ч. 6, стр. 41611' и в книге Огдашс Еипс!юпа1 Огоир Ргерагайопз, 8. К. 8апй1ег апй Е. Каго, Асайешю Ргезз, 1986, стр. 2601'1'.
На схеме 102 показаны различные методы синтеза карбаматной связи. Как показано на схеме 102, по общей реакции получения карбаматов, карбинол 102.1 превращают в активированное производное 102.2, в котором Ьу означает уходящую группу, такую как галоген, имидазолил, бензотриазолил и т.п. Затем активированное производное 102.2 взаимодействует с амином 102.3, при этом получают карбамат 102.4. На схеме 102 (примеры 1-7) показаны методы проведения общей реакции. В примерах 8-10 показаны другие методы получения карбаматов.
На схеме 102 (пример 1) показан синтез карбаматов с использованием хлорформилпроизводного карбинола 102.5. По этой методике, карбинол 102.5 взаимодействует с фосгеном в инертном растворителе, таком как толуол, приблизительно при 0°С, как описано в статье Огд. 8уп. Со11. Уо1. 3, 167, 1965, или с аналогичным реагентом, таким как трихлорметоксихлорформиат, как описано в статье Огд. 8уп. Со11. Уо1. 6, 715, 1988, при этом получают хлорформиат 102.6. Затем последнее соединение взаимодействует с амином 102.3 в присутствии органического или неорганического основания, при этом получают карбамат 102.7. Например, хлорформилпроизводное 102.6 взаимодействует с амином 10:2.3 в растворителе, смешивающимся с водой, таким как тетрагидрофуран, в присутствии водного гидроксида натрия, как описано в статье Огд. 8уп. Со11. Уо1. 3,167, 1965, при этом получают карбамат 102.7. В дру гом варианте, реакцию проводят в дихлорметане в присутствии органического основания, такого как диизопропилэтиламин или диметиламинопиридин.
На схеме 102 (пример 2) показано взаимодействие хлорформиата 102.6 с имидазолом, при этом получают ими
- 523 008775 дазолид 102.8. Затем имидазолид взаимодействует с амином 102.3, при этом получают карбамат 102.7. Получение имидазолида проводят в апротонном растворителе, таком как дихлорметан, при 0°С, а получение карбамата проводят в аналогичном растворителе при комнатной температуре, по выбору, в присутствии основания, такого как диметиламинопиридин, как описано в статье .1. Мей. СЬет., 1989, 32, 357.
На схеме 102 (пример 3) показано взаимодействие хлорформиата 102.6 с активированным гидроксисоединением КОН, при этом получают смешанный карбонат 102.10. Реакцию проводят в инертном органическом растворителе, таком как эфир или дихлорметан, в присутствии основания, такого как дициклогексил амин или триэтиламин. Гидроксикомпонент КОН выбирают из группы соединений 102.19-102.24, показанных на схеме 102 и аналогичных соединений. Например, если компонент КОН означает гидроксибензотриазол 102.19, Ν-гидроксисукцинимид 102.20, или пентахлорфенол 102.21, смешанный карбонат 102.10 получают при взаимодействии хлорформиата с гидроксипроизводпым в эфирном растворителе в присутствии дициклогексиламина, как описано в статье Сап. .1. СЬет., 1982, 60, 976. Аналогичную реакцию, в которой компонент КОН означает пентафторфенол 102.22 или 2гидроксипиридин 102.23, можно проводить в эфирном растворителе в присутствии триэтиламина, как описано в статье 8уп., 1986, 303 и статье СЬет. Вег. 118 468, 1985.
На схеме 102 (пример 4) показан синтез карбаматов, в котором используют алкилоксикарбонилимидазол 102.8. По этой методике, карбинол 102.5 взаимодействует с эквимолекулярным количеством карбонилдиимидазола 102.11, при этом получают промежуточное соединение 102.8. Реакцию проводят в апротонном органическом растворителе, таком как дихлорметан или тетрагидрофуран. Затем ацилоксиимдазол 102.8 взаимодействует с 'эквимолекулярным количеством амина ΙΓΝΙ12, при этом получают карбамат 102.7. Реакцию проводят в апротонном органическом растворителе, таком как дихлорметан, какописано в статье Тей. Ьейй., 42, 2001, 5227, при этом получают карбамат 102.7.
На схеме 102 (пример 5) показан синтез карбаматов с использованием промежуточного соединения алкоксикарбонилбензотриазола 102.13. По этой методике, карбинол КОН взаимодействует при комнатной температуре с эквимолекулярным количеством бензотриазолкарбонилхлорида 102.12, при этом получают алкоксикарбонилпроизводное 102.13. Реакцию проводят в органическом растворителе, таком как бензол или толуол, в присутствии третичного органического амина, такого как триэтиламин, как описано в статье 8уп., 1977, 704. Затем получеппый продукт с амином Γ'ΝΠ2, при этом получают карбамат 102.7. Реакцию проводят в толуоле или этаноле при температуре от комнатной до приблизительно 80°С, как описано в статье 8уп., 1977, 704.
На схеме 102 (пример 6) показан синтез карбаматов, в котором карбонат (КО)2СО 102.14, взаимодействует с карбинолом 102.5, при этом получают промежуточное алкилкарбонилпроизводное 102.15. Затем полученное соединение взаимодействует с амином Γ'ΝΙ 12, при этом получают карбамат 102.7. Методика, по которой получают реагент 102.15 из гидроксибензтриазола 102.19, описана в статье 8упйЬезйз, 1993, 908; методика, по которой получают реагент 102.15 из Ν-гидроксисукцинимида 102.20, описана в статье Тей. Ьейй., 1992, 2781; методика, по которой получают реагент 102.15 из 2-гидроксипиридина 102.23, описана в статье Тей. Ьейй., 1991, 4251; методика, по которой получают реагент 102.15 из 4-нитрофенола 102.24, описана в статье 8уп. 1993, 103. Реакцию между эквимолекулярными количествами карбинола КОН и карбоната 102.14 проводят в инертном органическом растворителе при комнатной температуре.
На схеме 102 (пример 7) показан синтез карбаматов из алкоксикарбонилазидов 102.16. По этой методике, алкилхлорформиат 102.6 взаимодействует с азидом, таким как, например, азид натрия, при этом получают алкоксикарбонилазид 102.16. Затем последнее соединение взаимодействует с эквимолекулярным количеством амина Γ'ΝΙ 12, при этом получают карбамат 102.7. Реакцию проводят при комнатной температуре в полярном апротонном растворителе, таком как диметилсульфоксид, например, как описано в статье 8уп., 1982, 404.
На схеме 102 (пример 8) показан синтез карбаматов с использованием реакции между карбинолом КОН и хлорформилпроизводного амина 102.17. По этой методике, которая описана в книге 8упйЬеййс Огдашс СЬетйзйгу, К. В. Аадпег, Н.Б. Хоок, Ай1еу, 1953, стр. 647, реагенты перемешивают при комнатной температуре в апротонном растворителе, таком как ацетонитрил, в присутствии основания, такого как триэтиламин, при этом получают карбамат 102.7.
На схеме 102 (пример 9) показан синтез карбаматов с использованием реакции между карбинолом КОН и изоцманатом 102.18. По этой методике, которая описана в книге 8упйЬеййс Огдашс СЬетйзйгу, К.В. Аадпег, Н.Б. Хоок, Ай1еу, 1953, стр. 645, реагепты перемешивают при комнатной температуре в апротонном растворителе, таком как эфир или дихлорметан и т.п., при этом получают карбамат 102.7.
На схеме 102 (пример 10) показан синтез карбаматов с использованием реакции между карбинолом КОН и амином Γ'ΝΠ2. По этой методике, которая описана в статье СЬет. Ьейй. 1972, 373, реагепты перемешивают при комнатной температуре в апротонном органическом растворителе, таком как тетрагидрофуран, в присутствии третичного основания, такого как триэтиламин, и селена. Затем монооксид углерода пропускают через раствор, при этом получают карбамат 102.7.
Взаимопревращения фосфонатов К-1йпк-Р(О)(ОК1)2, К-11пк-Р(О)(ОК1)(ОИ) и К-1тк-Р(О)(ОИ)2
На схемах 1-102 показан синтез эфиров фосфоновой кислоты общей структуры К-1йпк-Р(О)(ОК1)2, в которых группы К1, структуры которых определены в формулах 1, могут быть аналогичные или другие. Группы К1, присоединенные к эфирам фосфоновой кислоты 1-12, или их предшественники можно заменять, используя известные химические превращения. Реакции взаимопревращения фосфонатов показаны на схеме 103. На схеме 103 группа К означает подструктуру, к которой присоединяют заместитель К-1йпк-Р(О)(ОК1)2, в соединениях 1-12 или их предшественниках. Группу К1 можно заменять, используя методики, описанные ниже, в предшествующих соединениях или в эфирах 1-12. Методы, которые используют для данного превращения фосфоната, зависят от природы заместителя К1. Получение и гидролиз эфиров фосфоновой кислоты описапы в книге Огдашс РЬозрЬогиз Сотроипйз, О.М. Козо1ароГГ, Г. Маейг, ейз, Ай1еу, 1976, стр. 9ГГ.
Превращение диэфира фосфоновой кислоты в соответствующий моноэфир фосфоновой кислоты 103.2 (схема 103, реакция 1) можно осуществить рядом методов. Например, эфир 103.1, в котором К1 означает арилалкилгруппу, такую как бензил, можно превратить в моноэфир 103.2 при взаимодействии с третичным органическим основанием, таким как диазобициклооктан (БАВСО) или хинуклидин, как описано в статье .1. Огд. СЬет., 1995, 60, 2946. Реакцию
- 524 008775 проводят в инертном углеводородном растворителе, таком как толуол или ксилол, приблизительно при 110°С. Превращение диэфира 103.1, в котором Я1 означает арилгруппу, такую как фенил, или алкенилгруппу, такую как, аллил, в моноэфир 103.2 можно провести при обработке эфира 103.1 основанием, таким как водный гидроксид натрия в ацетонитриле или гидроксид лития в водном тетрагидрофуране. Диэфиры фосфоновой кислоты 103.1, в которых одна группа Я1 означает арилалкил, такой как бензил, а другая группа Я1 означает алкил, можно превратить в моноэфир 103.2, в котором Я1 означает алкил, при гидрировании, например, в присутствии катализатора палладий на угле. Диэфиры фосфоновой кислоты, в которых обе группы Я1 означает алкенил, такой как аллил, можно превратить в моноэфир 103.2, в котором Я1 означает алкенил, при обработке хлортрис(трифенилфосфин)родием (катализатор Вилкинсона) в водном этаноле при кипячении с обратном холодильником, по выбору, в присутствии диазобициклооктана, например, используя методику, описанную в статье б. Огд. СРет., 38, 3224, 1973 для расщепления аллилкарбоксилатов.
Превращение диэфира фосфоновой кислоты 103.1 или моноэфира фосфоновой кислоты 103.2 в соответствующую фосфоновую кислоту 103.3 (схема 103, реакции 2 и 3) можно провести при взаимодействии диэфира или моноэфира с триметилсилилбромидом, как описано в статье б. СРет. 8ос, СРет. Сотт., 739, 1979. Реакцию проводят в инертном растворителе, таком как, например, дихлорметан, по выбору, в присутствии силилирующего агента, такого как бис(триметилсилил)трифторацетамид, при комнатной температуре. Моноэфир фосфоновой кислоты 103.2, в котором Я1 означает арилалкил, такой как бензил, можно превратить в соответствующую фосфоновую кислоту 103.3 гидрированием на палладиевом катализаторе или при обработке хлористым водородом в эфирном растворителе, таком как диоксан. Моноэфир фосфоновой кислоты 103.2, в котором Я1 означает алкенил, такой как, например, аллил, можно превратить в фосфоновую кислоту 103.3 при взаимодействии с катализатором Вилкинсона в водном органическом растворителе, таком как, например, 15% ацетонитрил в воде, или в водном этаноле, например, используя методику, описанную в статье Не1у. СЫш. Ас1а., 68, 618, 1985. Гидрирование эфиров фосфоновой кислоты 103.1, в которых Я1 означает бензил, катализируемое палладием, описано в статье б. Огд. СРет., 24, 434, 1959. Гидрирование эфиров фосфоновой кислоты 103.1, в которых Я1 означает фенил, катализируемое платиной, описано в статье б. Ат. СРет. 8ос, 78, 2336, 1956.
Превращение моноэфира фосфоновой кислоты 103.2 в диэфир фосфоновой кислоты 103.1 (схема 103, реакция 4), в котором введенная группа Я1 означает алкил, арилалкил, галогеналкил, такой как хлоретил или арилалкил, можно провести с использованием ряда реакций, в которых субстрат 103.2 взаимодействует с гидроксипроизводным Я1ОН в присутствии конденсирующего агента. Подходящими связующими агентами являются соединения, которые используют для получения эфиров карбоновых кислот, такие как карбодиимид, такой как дициклогексилкарбодиимид, когда реакцию предпочтительно проводят в основном органическом растворителе, таком как пиридин; или (бензотриазол-1-илокси)трипирролидинофосфоний гексафторфосфонат (РУВОР, 8удта), когда реакцию проводят в полярном растворителе, таком как диметилформамид, в присутствии третичного органического основания, такого как диизопропилэтиламин; или А1бп!Рю1-2 (А1бпсР), когда реакцию проводят в основном растворителе, таком как пиридин, в присутствии триарилфосфина, такого как трифенилфосфин. В другом варианте, превращение моноэфира фосфоновой кислоты 103.2 в диэфир 103.1 можно осуществить по реакции Мицунобу, как описано выше (схема 47). Субстрат взаимодействует с гидроксисоединением Я1ОН в присутствии диэтилазодикарбоксилата и триарилфосфина, такого как трифенилфосфин. В другом варианте, моноэфир фосфоновой кислоты 103.2 можно превратить в диэфир фосфоновой кисоты 103.1, в котором введенная группа Я1 означает алкенил или арилалкил, взаимодействием моноэфира с галогенидом Я1 Вг, в котором Я1 означает алкенил или арилалкил. Реакцию алкилирования проводят в полярном органическом растворителе, таком как диметилформамид или ацетонитрил, в присутствии основания, такого как карбонат цезия. В другом варианте, моноэфир фосфоновой кислоты можно превратить в диэфир фосфоновой кислоты синтезом в две стадии. На первой стадии, моноэфир фосфоновой кислоты 103.2 превращают в хлорпроизводное ЯР(О)(ОЯ1)С1 взаимодействием с тионилхлоридом или оксалилхлоридом и т.п., как описано в книге Огдашс РРозрРогиз Сотроипбз, С.М. Козо1ароГГ, Ь. Маегг, ебз, ^11еу, 1976, стр. 17, и, на второй стадии, полученный продукт ЯР(О)(ОЯ1)С1 взаимодействует с гидроксисоединением Я1 ОН в присутствии основания, такого как триэтиламин, при этом получают диэфир фосфоновой кислоты 103.1.
Фосфоновую кислоту Я-1тк-Р(О)(ОН)2 можно превратить в моноэфир фосфоновой кислоты ЯР(О)(ОЯ1)(ОН) (схема 103, реакция 5) с использованием методов, описанных выше для получения диэфира фосфоновой кислоты Я11пк-Р(О)(ОЯ1)2 103.1, при взаимодействии с соединениями Я*ОН или Я'Вг в эквимолярных количествах.
Фосфоновую кислоту Я-11пк-Р(О)(ОН)2 103.3 можно превратить в диэфир фосфоновой кислоты Я-1ткР(О)(ОЯ')2 103.1 (схема 103, реакция 6), используя реакцию конденсации, при взаимодействии с гидроксипроизводным Я'ОН, в присутствии конденсирующего агента, такого как А1бп!Ыо1-2 (А1бпсР) и трифенилфосфин. Реакцию проводят в основном растворителе, таком как пиридин. В другом варианте, фосфоновые кислоты 103.3 можно превратить в эфиры фосфоновой кислоты 103.1, в которых Я1 означает арил, используя реакцию конденсации, например, в присутствии дициклогексилкарбодиимида в пиридине приблизительно при 70°С. В другом варианте, фосфоновые кислоты 103.3 можно превратить в эфиры фосфоновой кислоты 103.1, в которых Я1 означает алкенил, используя реакцию алкилирования. Фосфоновая кислота взаимодействует с алкенилбромидом Я1 Вг в полярном органическом растворителе, таком как раствор ацетонитрила, при температуре кипения растворителя в присутствии основания, такого как карбонат цезия, при этом получают эфир фосфоновой кислоты 103.1.
- 525 008775
Схема 102
ΗΟΟΟΝΗΗ'
ΗΟΟΟΝΗΗ1
102.7
Η'ΝΗΟΟΟ (β)
Ο) (10)
Схема 103
ΗΟΟΟΝΗΗ'
102.7
ΗΟΟΟΝΗΗ'
ΗΟΟΟΝΗΗ·
102.7
ΗΟΟΟΝΗΗ·
Общее применение методов введения фосфонатных заместителей
Методики, показанные на схемах 45-101, введения фосфонатных остатков с использованием соответствующих модификаций, известных в данной области техники, применяют для введения фосфонатных остатков в другие химические субстраты. Методы, описанные выше, введения фосфонатных групп в гидроксиметилбензойные кислоты (схемы 45-52) применяют для введения фосфопатпых остатков в субстраты: диметоксифенол, хинолин, фенилаланин, тиофенол, трет-бутиламин, бензиламин, декагидроизохинолин или тиазолидин, а методы введения фосфонатных остатков в субстраты: диметоксифенол, хинолин, фенилаланин, тиофенол, трет-бутиламин, бензиламин, декагидроизохинолин или тиазолидин (схемы 53-101) применяют для введения фосфопатпых остатков в карбинолсубстраты.
- 526 008775
Получение промежуточных фосфонатов 11 и 12, содержащих фосфонатные остатки, входящие в группы К8СО и Κ10Κ11Ν
На схемах 1-103 показано получение соединений 1-10, в которых фосфонатэфирный остаток присоединяют к остатку бензойной кислоты (схемы 46-52), остатку диметилфенола (схемы 53-56), остатку хинолинкарбоксиамида (схемы 57-61), остатоку 5-гидроксиизохинолина (схемы 62-66), остатку фенилаланина (схемы 67-71), остатку тиофенола (схемы 72-83), остатку трет-бутиламина (схемы 84-87), остатку бензиламина (схемы 88-90), остатку декагидроизохинолина (схемы 91-97) или остатку тиазолидина (схемы 98-101). Различные химические методы получения фосфонатных групп, с использованием соответствующих модификаций, известных в данной области техники, применяют для введения фосфонатэфирных групп в соединения К8СООН и К10КпПН, как показано на формулах 3а, 3Ь, 3с и 4. Затем полученные фосфонатсодержащие аналоги, обозначенные как К8аСООН и К1ОаК11аЫН, можно, применяя методики, описанные выше, использовать для получения соединений 11 и 12. Методики, требуемые для использования фосфонатсодержащих аналогов К8аСООН и К1ОаК11аЫН для получения соединений 11 и 12, аналогичны методикам, описанным выше для применения реагентов К8СООН и К10КпПН.
Циклические карбонилфосфонаты ингибиторы протеазы (ССРР1)
Схемы часть В
Схемы 1 и 2 описаны ниже в примерах.
Схема 1
Схема 2
- 527 008775
Пример часть В.
Пример 1. Схема 1. Пример, дибензиловый эфир [4-(7-бепзил-3,6-бисбепзилокси-4,5-дигидрокси-1,1-диоксо116-тиенап-2-илметил)фепоксиметил]фосфоповой кислоты (7).
Циклический сульфид 1, полученный с использованием методик, описанных К1ш и др. в статье 3. Мей. СРет. 1996, 39, 3431-3434 и В18сРоГЬегдег в заявке АО 96/14314, Сйеай 8с1епсе8. При обработке сульфида 1 4бензилоксибензальдегидом получают бензиловый эфир 2, как описано в статье 3. Мей. СРеш. 1996, 39, 3431-3434. Затем полученное соединение алкилируют повторно, при этом получают бензальдегид 3, который затем обрабатывают избытком бензилбромида, при этом получают полностью замещенный продукт 4. Затем сульфид превращают в сульфон 5 при обработке озоном, как описано в статье 3. Мей. СРеш. 1996, 39, 3431-3434. Полученный сульфон 5 обрабатывают ТРА, при этом получают фенол 6, который затем алкилируют бисбензилоксифосфорилметилэфиром трифторметансульфоновой кислоты в присутствии основания, такого как, например, карбонат цезия, при этом получают дибензиловый эфир фосфоновой кислоты 7.
Метааналог, дибензиловый эфир [3-(7-бепзил-3,6-бисбепзилокси-4,5-дигидрокси-1,1-диоксо-116-тиенап-2-илметил)феноксиметил]фосфоновой кислоты и ортоаналог, дибензиловый эфир [2-(7-бепзил-3,6-бисбепзилокси-4,5дигидрокси-1,1-диоксо-116-тиенап-2-ил-метил)фепоксиметил]фосфоповой кислоты получают по схеме 1, но при замене 4-бензилоксибензальдегида на 3-бензилоксибензальдегид и 2-бензилоксибензальдегид, соответственно.
Пример 2. Схема 2. Дибензиловый эфир [3-(7-бепзил-3,6-бисбепзилокси-4,5-дигидрокси-1,1-диоксо-116тиенап-3-илметил)фепоксиметил]фосфоповой кислоты (13).
Сульфид 8 получают с использованием методики, описанной К1гп и др. в статье 3. Мей. СРеш. 1996, 39, 34313434, затем сульфид 8 обрабатывают бензилбромидом в присутствии гидрида натрия, при этом получают бензиловый эфир 9. Затем полученное соединение повторно обрабатывают 3-трет-бутилоксибензальдегидом в присутствии гидрида натрия, при этом получают бензиловый эфир 10. При обработке озоном бензилового эфира 10 получают сульфон 11, как описано в статье 3. Мей. СРеш. 1996, 39, 3431-3434, который затем обрабатывают ТРА, при этом получают фенол 12 (Сгееп). Фенол 12 обрабатывают бисбензилоксифосфорилметилэфиром в присутствии основания, такого как, например, карбонат цезия, при этом получают дибензиловый эфир фосфоновой кислоты 13.
Парааналог, дибензиловый эфир [3-(2,7-дибепзил-6-бепзилокси-4,5-дигидрокси-1,1-диоксо-116-тиенап-3-илметил)феноксиметил]фосфоновой кислоты, и ортоаналог, дибензиловый эфир [3-(2,7-дибепзил-6-бепзилокси-4,5дигидрокси-1,1-диоксо-116-тиенап-3-ил-метил)фепоксиметил]фосфоповой кислоты, получают с использованием аналогичных методик, показанных на схеме 2, но при замене 3-трет-бутилоксибензилхлорида на 4-третбутилоксибензилхлорид и 2-трет-бутилоксибензилхлорид. Бензилхлориды получают из соответствующих коммерчески доступных бензиловых спиртов при обработке тионилхлоридом, как описано в статье 1оиг. СРеш. 8ос. (1956), 2455-2461.
Схемы, раздел С.
Схемы 1-4 описаны в примерах.
- 528 008775
Схема 2
Схема 3
7 14
- 529 008775
Схема 4
Примеры, раздел С.
Пример 1. Схема 1.
Пример. Дибензиловый эфир {4-[1,3-бис-(3-карбамоилбензил)-5-гидрокси-2-оксо-6-фенетилгексагидропиримидин-4-илметил]феноксиметил}фосфоновой кислоты (6).
Тетрагидропиримидин 2 получают из коммерческого /,-1)-Т\т('Т1Ш)-О11 1 методом, описанным Бе Бисса для превращения Ζ-РЕе в аналогичный тетрагидропиримидинон (статья I. Меб. СНеш. (1997) т. 40, стр. 1707-1719). Двузамещенную мочевину 3 получают бис-алкилированием при обработке избытком метацианобензилбромида (статья I. Меб. СНет. (1997) т. 40, стр. 1707-1719). При удалении МЕМ-группы и трет-бутилового эфира в стандартных условиях, например, при использовании ТФУ (Огееп) получают диол 4. При обработке диола 4 пероксидом водорода в ДМСО получают карбоксамид 5. При алкилировании соединения 5 бис-бензилоксифосфорилметиловым эфиром трифторметансульфоновой кислоты в присутствии основания (например, карбоната цезия) получают дибензилфосфонат 6.
Метаанолог, дибензиловый эфир {3-[1,3-бис-(3-карбамоилбензил)-5-гидрокси-2-оксо-6-фенетилгексагидропиримидин-4-илметил] феноксиметил} фосфоновой кислоты, и парааналог, дибензиловый эфир {2-[1,3-бис-(3карбамоилбензил)-5-гидрокси-2-оксо-6-фенетилгексагидропиримидин-4-илметил]феноксиметил} фосфоновой кислоты, получают по схеме 1, но при замене Ζ-^-Ту^(ТВυ)-ОН на Ζ-^-мета-Ту^(ТВυ)-ОН и Ζ-^-орто-Ту^(ТВυ)-ОН, соответственно. Ζ-^-мета-Ту^(ТВυ)-ОН-и Ζ-^-орто-Ту^(ТВυ)-ОН-аминокислоты получают из иезашишеииых аминокислот. Таким образом, Б-мета-Туг-ОН и Ζ-Б-орто-Туг-ОН (см. схему Эббота 1) обрабатывают дибензилдикарбонатом в присутствии основания, например, триэтиламина, при этом получаютзащищенные аминокислоты Ζ-Б-метаТуг-ОН- и Ζ-Б-орто-Туг-ОН, соответственно. При дальнейшей обработке Ζ-Б-мета-Туг-ОН и Ζ-Б-орто-Туг-ОН третбутилхлоридом в присутствии основания, например, пиридина, получают Ζ-^-мета-Ту^(ТВυ)-ОН- и Ζ-Б-ортоТуг(ТВи)-ОН, соответственно (Огееп).
Пример 2.
Схема 2. Пример. Дибензиловый эфир (4-{2-[6-бензил-1,3-бис-(3-карбамоилбензил)-5-(2-метоксиэтоксиме
- 530 008775 токси)-2-оксогексагидропиримидин-4-ил]этил}феноксиметил)фосфоновой кислоты (13).
Аллиловый спирт 8 получают из ВОС-РБе 7 по методикам, описаппым Бе Биса и др. для превращения Ζ-РБе в соответствующий Ζ-аллиловый спирт (статья I. Мей. СБеш. (1997) т. 40, стр. 1707-1719). Аллиловый спирт 8 обрабатывают хлоридом 4-метоксибензилмагния, при этом получают алкен 9 (статья I. Мей. СБеш. (1997) т. 40, стр. 17071719). Хлорид 4-метоксибензилмагния получают из 4-метоксибензилхлорида по методу, описанному Уап Сашреп и др. (I. Лш. СБеш. 8ос. (1948) т. 70, стр. 2296. Тетрагидропиримидинон 10 получают из алкена 9 в результате последовательности реакций, описанных Бе Бисса и др. (статья I. Мей. СБеш. (1997) т. 40, стр. 1707-1719). Карбоксамид 11 получают при обработке нитрила 10 пероксидом водорода в ДМСО (статья 8уп!Бе818 (1989) стр. 949-950). Карбоксамид 11 обрабатывают триметилсилилбромидом, при этом получают фенол 12 (Огееп), который затем алкилируют с использованием бис-бензилоксифосфорилметилового эфира трифторметансульфоновой кислоты в присутствии основания (например, карбоната цезия), при этом получают дибензилфосфонат 13.
Ортоаналог, дибензиловый эфир (2-{2-[6-бензил-1,3-бис-(3-карбамоилбензил)-5-(2-метоксиэтоксиметокси)-2оксогексагидропиримидин-4-ил]этил}феноксиметил)фосфоновой кислоты, и метааналог, дибензиловый эфир (3-{2[6-бензил-1,3-бис-(3-карбамоилбензил)-5-(2-метоксиэтоксиметокси)-2-оксогексагидропиримидин-4-ил]этил}феноксиметил)фосфоновой кислоты, получают согласно методикам, указанным на схеме 2, но при замене хлорида 4метоксибензилмагния на хлорид 2-метоксибензилмагния и хлорид 3-метоксибензилмагния, соответственно. Реактив Гриньяра получают из коммерческих бензилхлоридов по методике Уап Сашреп и др. (I. Лшег. СБеш. 8ос. (1948) т. 70, стр. 2296).
Пример 3. Схема 3. Пример. Дибензиловый эфир {3-[6-бензил-3-(3-карбамоилбензил)-5-гидрокси-2-оксо-4фенетилтетрагидропиримидин-1-илметил]феноксиметил}фосфоновой кислоты (24).
Азид 14 получают из ВОС-РБе согласно методикам, описанным Бе Бисса и др. для превращения СВΖ-РБе в аналогичный СВΖ-азид (статья I. Мей. СБеш. (1997) т. 40, стр. 1707-1719). При каталитическом гидрировании азида амин 15 (статья I. Мей. СБеш. (1997) т. 40, стр. 1707-1719). При восстановительном аминировании амина в присутствии 3-цианобензальдегида (патент США 6313110) получают вторичный амин 16. При обработке 4н. НС1 получают первичный амин 17 (Огееп). При восстановительном аминировании 3-бензилоксибензальдегида получают бензиловый эфир 18 (патент США 6313110). При обработке бензилового эфира 18 МЕМ-хлоридом в присутствии основания (например, БШЛ) получают продукт с МЕМ-защитной группой 19 (статья I. Мей. СБеш. (1997) т. 40, стр. 17071719). При обработке диамина 19 в присутствии СБ! получают тетрагидропиримидинон 20. При обработке нитрила 20 ДМСО и пероксидом водорода (статья 8уп!Бе818 (1989) стр. 949-950) получают карбоксамид 21. При каталитической гидрировании получают фенол 22 (Огееп), который затем алкилируют бис-бензилоксифосфорилметиловым эфиром трифторметансульфоновой кислоты в присутствие основания (например, карбоната цезия) получают дибензиловый эфир фосфоновой кислоты 23. При удалении МЕМ-группы трифторуксусной кислотой получают продукт 24 (Огееп).
Ортосоединение, дибензиловый эфир {2-[6-бензил-3-(3-карбамоилбензил)-5-гидрокси-2-оксо-4-фенетилтетрагидропиримидин-1-илметил]феноксиметил}фосфоновой кислоты, и парасоединение, дибензиловыйэфир{4-[6бензил-3-(3-карбамоилбензил)-5-гидрокси-2-оксо-4-фенетилтетрагидропиримидин-1-илметил]феноксиметил}фосфоновой кислоты, получают при использовании методик, указанных в схеме 3, но при замене 3-бензилоксибензальдегида на 2-бензилоксибензальдегид и 4-бензилоксибензальдегид, соответственно.
Пример 3. Схема 4.
Пример. Дибензиловый эфир {3-[4-бензил-3-(3-карбамоилбензил)-5-гидрокси-2-оксо-6-фенетилтетрагидропиримидин-1-илметил]феноксиметил}фосфоновой кислоты (33).
Вторичный амин 25 получают восстановительным аминированием амина 15 (схема 3) в присутствии 3бензилоксибензальдегида (патент США 6313110). При обработке ВОС-амина 25 трифторуксусной кислотой получают первичный амммин 26 (Огееп), из которого после второй стадии восстановительного аминирования в присутствии 3-цианобензальдегида получают бис-замещенный амин 27 (патент США 6313110). При обработке бензилового эфира 27 МЕМ-хлоридом в присутствии основания (например, БШЛ) получают продукт с МЕМ-защитными группами 28 (статья I. Мей. СБеш. (1997) т. 40, стр. 1707-1719). При обработке диамина 28 в присутствии СБ1 получают тетрагидропиримидинон 29. При обработке нитрила 29 ДМСО и пероксидом водорода (статья 8уп!Бе818 (1989) стр. 949-950) получают карбоксамид 30. При каталитическом гидрировании получают фенол 31 (Огееп), который затем алкилируют бис-бензилоксифосфорилметиловым эфиром трифторметансульфоновой кислоты в присутствии основания (например, карбоната цезия) и получают дибензиловый эфир фосфоновой кислоты 32. При удалении МЕМгруппы трифторуксусной кислотой получают продукт 33 (Огееп).
Пример 5. Ортоаналог, дибензиловый эфир {2-[4-бензил-3-(3-карбамоилбензил)-5-гидрокси-2-оксо-6-фенетилтетрагидропиримидин-1-илметил]феноксиметил}фосфоновой кислоты, и парааналог, дибензиловый эфир {4-[4бензил-3-(3-карбамоилбензил)-5-гидрокси-2-оксо-6-фенетилтетрагидропиримидин-1-ил метил] феноксиметил} фосфоновой кислоты, получают при использовании методик, указанных в схеме 4, но при замене 3бензилоксибензальдегида на 2-бензилоксибензальдегид и 4-бензилоксибензальдегид, соответственно.
Схемы, раздел Б.
Схемы 1-6 описаны в примерах.
- 531 008775
Схема 1
13
- 532 008775
Схема 4
Схема 5
- 533 008775
Схема 6
О
Примеры раздела Б.
Пример 1. Схема 1.
Пример. трет-Бутиловый эфир [2-(2-бензилоксифенил)-1-оксиранилэтил]карбаминовой кислоты (8).
Коммерческий препарат БЬ-о-тирозина 1 (фирмы Ииса) обрабатывают оксидазой Ь-аминокислот и кислородом по методике 8ип и др. (статья .1. Мей. СБет. (1998) т. 41, стр. 1034-1041), при этом получают Б-о-тирозин 2. При взаимодействии с ди-трет-бутилдикарбонатом в присутствии основания получают аминокислоту с защитной ВОСгруппой 3 (статья .1. Мей. СБет. (1998) т. 41, стр. 1034-1041). Кислоту 3 с защитной ВОС-группой обрабатывают бензилбромидом в приутствии карбоната калия, при этом получают бензиловый эфир 4 (статья .1. Мей. СБет. (1998) т. 41, стр. 1034-1041). Для получения требуемых эпоксидов фенилаланина используют четырехстадийную методику получения соответствующего эпоксида фенилаланина (статья .1. Мей. СБет. (1994) т. 37, стр. 1758-1768). Таким образом, кислоту 4 обрабатывают изобутилхлороформиатом в присутствии Ы-метилморфолина, при этом получают смешанный ангидрид, который затем обрабатывают диазометаном, при этом полуают α-диазокетон 5 (см. схему 1). Кетон 5 обрабатывают НС1, при этом получают α-хлоркетон 6. Затем α-хлоркетон 6 восстанавливают боргидридом натрия, при этом получают хлорспирт 7. Затем 28, 3К-диастереомер выделяют хроматографией и обрабатывают основанием (например, гидроксидом калия), при этом получают эпоксид 8.
Коммерческий препарат БЬ-метатирозина 9 (фирмы А1йпсБ) обрабатывают α-химотрипсином, при этом получают Б-мета-тирозин 10 (й. К. ЫейБ. СБет. 8ос. (1984) т. 103, вып.4, стр. 110-111) (схема 2). Затем тирозин 10 обрабатывают, как описано для Б-о-тирозина (схема 1), при этом получают метабензилоксиэпоксид 11.
Кислоту ВОС-Б-Туг(В/1)-ОН (коммерческий препарат, фирма ВасБет) обрабатывают по четырехстадийной методике, указанной в схеме 1, при этом получают парабензилоксиэпоксид 13, указанный на схеме 3.
Пример 2. Схема 3.
Пример. Дибензиловый эфир {4-[1-бензил-6-гидрокси-2,4-бис-(4-гидрокси-3-метоксибензил)-3-оксо[1,2,4] триазепан-5-илметил]феноксиметил} фосфоновой кислоты.
ВОС-защищенный бензилгидразин 12 получают конденсацией ВОС-карбазата с бензальдегидом с последующим каталитическим гидрированием (статья й. СБет. 8ос. Регкт Тгапз. I (1975), стр. 1712-1720). При обработке эпоксида 13 ВОС-защищенным бензилгидразином 12 получают спирт 14 (статья й. Мей. СБет. (1996) т. 39, стр. 392397). При бензилировании вторичного спирта бензилхлоридом в присутствии основания (Огееп) получают бензиловый эфир 15. При удалении защитных ВОС-групп трифторуксусной кислотой получают диамин 16 (Огееп). При циклизации в присутствии СБ1 получают циклический триазациклогептанон 17 (статья й. Мей. СБет. (1996) т. 39, стр. 392-397). При алкилировании по атомам азота с использованием [2-(4-хлорметил-2-метоксифеноксиметокси) этил]триметилсилана (полученного по методике, описанной в статье й. Мей. СБет. (1996) т. 39, стр. 392-397) получают бис-замещенный триазациклогептанон 18 (статья й. Мей. СБет. (1996) т. 39, стр. 392-397). При каталитическом гидрировании получают незащищенный фенол 19 (Огееп), который алкилируют с использованием бис-бензилоксифосфорилметилового эфира трифторметансульфоновой кислоты в присутствии основания (например, карбоната цезия), при этом получают дибензиловый эфир фосфоновой кислоты 20. При удалении силильных защитных групп с использованием триметилсилилхлорида или раствором безводной НС1 в метаноле получают дибензиловый эфир фосфоновой кислоты 21 (статья й. Мей. СБет. (1996) т. 39, стр. 392-397).
- 534 008775
Метазамещенный аналог, дибензиловый эфир {3-[1-бензил-6-гидрокси-2,4-бис-(4-гидрокси-3-метоксибензил)3-оксо[1,2,4]триазепан-5-илметил]феноксиметил}фосфоновой кислоты, или ортоаналог, дибензиловый эфир {2-[1бензил-6-гидрокси-2,4-бис-(4-гидрокси-3-метоксибензил)-3-оксо[1,2,4]триазепан-5-илметил]феноксиметил}фосфоновой кислоты получают аналогичными методами, но при замене парабензилоксиэпоксида 13 на мета- и ортозамещенные бензилоксиэпоксиды, 11 и 8, соответственно.
Пример 3. Схема 4.
Пример. Дибензиловый эфир {4-[5-бензил-6-гидрокси-2,4-бис-(4-гидрокси-3-метоксибензил)-3-оксо[1,2,4] триазепан-1-илметил] феноксиметил} фосфоновой кислоты (30).
Гидразин 23 получают из парабензилоксибензальдегида 22 при обработке ВОС-карбазатом с последующим каталитическим гидрированием (статья б. СНет. 8ос. Регкт Тгапз. I (1975), стр. 1712-1720). ВОС-эпоксид 25 получают из соответствующего СВ/.-'>иоксида 24 при гидрогенолизе в присутствии катализатора с последующей обработкой ВОС-ангидридом (Огееп). СВХ-Эпоксид 24 получают по методике 8Нат и др. (статья б. Меб. СНет. (1996) т. 39, стр. 392-397). При обработке эпоксида 25 гидразином 23 получают спирт 26. Спирт 26 обрабатывают бензилбромидом в присутствии основания (например, карбоната цезия, при этом получают дибензилпроизводное 27 (Огееп). При удалении защитных ВОС-групп трифторуксусной кислотой получают диамин 28 (Огееп). Затем диамин 28 обрабатывают, как указано на схеме 1, при этом получают дибензиловый эфир фосфоновой кислоты 29. При удалении силильных защитных групп с использованием триметилсилилхлорида или раствором безводного НС1 в метаноле получают дибензиловый эфир фосфоновой кислоты 30 (статья б. Меб. СНет. (1996) т. 39, стр. 392-397).
Соответствующие мета- и ортоаналоги получают аналогичным методом, указанным на схеме 4, но при замене парабензилоксибензальдегида на мета- или ортобензилоксибензальдегид, соответственно.
Пример 4. Схема 5. Дибензиловый эфир {3-[1,5-дибензил-4-(4-гидрокси-3-метоксибензил)-3-оксо-6-(2-триметилсиланилэтоксиметокси)[1,2,4]триазепан-2-илметил]феноксиметил}фосфоновой кислоты (36).
8ЕМ-защищенный триазациклогептанон 31 получают по методике, описанной 8Нат и др. (статья б. Меб. СНет. (1996) т. 39, стр. 392-397). При региоспецифичном алкилировании триазациклогептанона метабензилоксибензилхлоридом и гидридом натрия в ДМФА получают соединение 32, которое затем снова алкилируют в аналогичных условиях, при этом получают бис-замещенное соединение 33 (статья б. Меб. СНет. (1996) т. 39, стр. 392-397). При каталитическом гидрировании получают фенол 34 (Огееп). При алкилировании с использованием бис-бензилоксифосфорилметилового эфира трифторметансульфоновой кислоты в стандартных условиях получают дибензиловый эфир 35.
При удалении силильных защитных групп с использованием триметилсилилхлорида или раствором безводного НС1 в метаноле получают дибензиловый эфир фосфоновой кислоты 36 (статья б. Меб. СНет. (1996) т. 39, стр. 392397).
Ортоаналог, дибензиловый эфир {2-[1,5-дибензил-4-(4-гидрокси-3-метоксибензил)-3-оксо-6-(2-триметилсиланилэтоксиметокси)[1,2,4]триазепан-2-илметил]феноксиметил} фосфоновой кислоты, и парааналог, дибензиловый эфир {4-[ 1,5-дибензил-4-(4-гидрокси-3-метоксибензил)-3-оксо-6-(2-триметилсиланилэтоксиметокси)[1,2,4] триазепан-2-илметил]феноксиметил} фосфоновой кислоты, получают аналогичным способом, но при замене метабензилоксибензилхлорида на на ортобензилоксибензилхлорид и парабензилоксибензилхлорид, соответственно. Ортобензилоксибензилхлорид получают из ортобензилоксибензальдегида с восстановлением борогидридом натрия с последующей обработкой метансульфонилхлоридом (статья б. Меб. СНет. (1996) т. 39, стр. 392-397).
Пример 5. Схема 6. Дибензиловый эфир {3-[1,5-дибензил-6-гидрокси-2-(4-гидрокси-3-метоксибензил)-3-оксо [1,2,4]триазепан-4-илметил]феноксиметил} фосфоновой кислоты (41).
8ЕМ-защищенный триазациклогептанон 31 получают по методике, описанной 8Нат и др. (статья б. Меб. СНет. (1996) т. 39, стр. 392-397). При региоспецифичном алкилировании триазациклогептанона 8ЕМ-защищенным бензилхлоридом и гидридом натрия в ДМФА получают соединение 37, которое затем алкилируют метабензилоксибензилхлоридом в аналогичных условиях, при этом получают бис-замещенное соединение 38 (статья б. Меб. СНет. (1996) т. 39, стр. 392-397). При каталитическом гидрировании получают фенол 39 (Огееп). При алкилировании с использованием бис-бензилоксифосфорилметилового эфира трифторметансульфоновой кислоты в стандартных условиях получают дибензиловый эфир 40. При удалении силильных защитных групп с использованием триметилсилилхлорида или раствором безводного НС1 в метаноле получают продукт дибензиловый эфир фосфоновой кислоты 41 (статья б. Меб. СНет. (1996) т. 39, стр. 392-397).
Ортоаналог, дибензиловый эфир {2-[1,5-дибензил-6-гидрокси-2-(4-гидрокси-3-метоксибензил)-3-оксо[1,2,4] триазепан-4-илметил]феноксиметил}фосфоновой кислоты, и парааналог, дибензиловый эфир {4-[1,5-дибензил-6гидрокси-2-(4-гидрокси-3-метоксибензил)-3-оксо[1,2,4]триазепан-4-илметил]феноксиметил} фосфоновой кислоты, получают аналогичным способом, но при замене метабензилоксибензилхлорида на ортобензилоксибензилхлорид и парабензилоксибензилхлорид, соответственно.
Схемы. Общий раздел.
Ниже и в разделе Примеры описаны общие аспекты иллюстративных методов. Перед использованием в последующих процессах каждый из описанных ниже продуктов по выбору отделяют, выделяют и/или очищают.
Термины обрабатывают, обработка и т. п. означают контактирование, смешивание, взаимодействие, т. е. создание условий для взаимодейстия, контактирования и другие термины, принятые среди специалистов, т. е. указанные термины означают обработку одного или более химических веществ, при которой происходит превращение в другое химическое соединение. Термин обработка одного соединения другим соединением является синонимом термина взаимодействие первого соединения со вторым соединением, контактирование первого соединения со вторым соединением, и т. п., известных специалистам в области органического синтеза для обозначения обработки, взаимодействия или реакции одного соединения с другим соединением.
Термин обработка означает определенный и обычный способ, при котором органические соединения взаимодействуют друг с другом. Если не указано особо, при реакции используют обычные концентрации (от 0,01 до 10 М, обычно от 0,1 до 1 М), величины температуры (от -100 до 250°С, обычно от -78 до 150°С, более предпочтительно от -78 до 100°С и наиболее предпочтительно от 0 до 100°С, реакционные сосуды (обычно стеклянные, пластиковые, металлические), растворители, величины давления, в атмосфере воздуха для реакций, не чувствительных к кислоро
- 535 008775 ду и влаге и в атмосфере азота или аргона для реакций, чувствительных к кислороду или влаге) и т. п. Прежде всего, специалист в данной области органического синтеза может выбрать стандартные условия и оборудование для эффективного проведения химических реакций с учетом описанных в литературе данных.
С помощью модификаций каждой из схем, приведенных выше и в примерах (в данном контексте примеры в схемах), можно получать различные аналоги соединений. В таких модификациях можно использовать цитированные выше публикации, в которых описаны пригодные методы синтеза.
В каждом примере на схемах может оказаться целесообразным отделять продукты реакции друг от друга и/или от исходных соединений. Требуемые продукты реакции, полученные на каждой стадии или в результате последовательности стадий, отделяют и/или очищают (в данном контексте отделяют) до требуемой степени гомогенности с помощью известных в данной области техники методов. Обычно такие методы выделения включают многофазную экстракцию, кристаллизацию из растворителя или смеси растворителей, перегонку, возгонку и хроматографию. Хроматография может включать определенное число методов, включающих, например, эксклюзионную или ионообменную хроматографию, жидкостную хроматографию высокого, среднего или низкого давления, аналитическую или препаративную тонкослойную или толстослойную хроматографию, а также методы аналитической тонкослойной и экспресс-хроматографии.
Другой класс методов очистки включает обработку смеси реагентом, который выбирают для связывания требуемого продукта реакции или его превращения в другие соединения, чтобы упростить процесс отделения требуемого продукта от непрореагировавшего исходного материала, побочных продуктов реакции и т. п. Такие реагенты включают адсорбенты или сорбенты, такие как активированный уголь, молекулярные сита, ионообменные среды и т. п. В другом варианте реагенты могут быть кислотами в случае оснований, основаниями в случае кислот, связывающие реагенты такие как антитела, связывающие белки, селективные хелатирующие реагенты, такие как краунэфиры, ионоэкстрагирующие реагенты жидкость/жидкость ([.-IX) и т. п.
Выбор соответствующих методов выделения зависит от природы соединений, входящих в состав смеси. Например, температура кипения и молекулярая масса при перегонке и возгонке, присутствие или отсугствие полярных функциональных групп при хроматографии, устойчивость соединений в кислой и щелочной среде при многофазной экстракции и т. п. Для специалиста в данной области техники представляется очевидным использование указанных методов с высокой степенью эффективности.
Все цитированные выше публикации и патенты полностью включены в настоящее описание в качестве ссылок на тех страницах, где они цитируются. Цитированные разделы и страницы в сказанных книгах и сборниках также включены в данное описание в качестве ссылок. Настоящее изобретение описано достаточно подробно и таким образом для специалиста в данной области техники становится очевидным создание и использование предмета изобретения, который описан в следующих вариантах воплощения настоящего изобретения. Очевидно также, что возможны определенные модификации способов и композиций, описанных в следующих вариантах воплощения, не выходя за пределы объема и сущности изобретения.
Схема 1001
о В-Нпк—[('-ОН1 — он1 1 О Н-Нпк—Р-ОН1 ОН
27.1 27.2
.р , 2 О
Н-Нпк р-он’ ► Н-Нпк—р-он
он1 он
27.1 27.3
Н-1гпк—Р-ОА1 ОН 3 О ► В-Ипк—Р-он он
27.2 27.3
о Н-Нпк—£-ОН1 — 4 о В-Нпк—[(-ОН1
ОН он1
27.2 27.1
Н-йпк—[(-ОН — 5 О ► В-Ппк—[(—ОН1
Ън Ън
27.3 27.2
Я-ΙΐηΙ/—ιί—ПН ' 6 о ► В-Ппк £-ОН1
Ън Ъв1
27.3 27.1
На схеме 1001 показаны взаимопревращения отдельных производных фосфоновой кислоты: кислот -Р(О)(ОН)2, моноэфиров -Р(О)(ОК1)(ОН) и диэфиров -Р(О)(ОК1)2, где группы К1 выбираются независимо и определены ранее в данном контексте, в которых атом фосфора присоединен через атом углерода (химическая связь, то есть связующее звено линкер), который в свою очередь связан с остальной частью молекулы, например, лекарственным средством или промежуточным продуктом (К). Группы К1, присоединенные к эфирам фосфоновых кислот (схема 1001), могут быть изменены с использованием стандартных методов химических превращений. Взаимопревращения проводят с использованием соединений-предшественников или конечных продуктов методами, описанными ниже. Методы, используемые для указанных превращений фосфоновой кислоты зависят от природы заместителя К1. Получение и гидролиз эфиров фосфоновой кислоты описаны в книге Огдашс РРо8рРоги8 Сотроипй8 (Фосфор-органические соединения), О.М. Ко8о1ароГГ, Ь. Мает ей8, У11еу (1976) стр. 911.
Превращение диэфира фосфоновой кислоты 27.1 в соответствующий моноэфир фосфоновой кислоты 27.2 (схема 1001, реакция 1) осуществляют несколькими методами. Например, эфир 27.1, в котором К1 означает арилал
- 536 008775 кильную группу, такую как бензил, превращают в моноэфир 27.2 по реакции с третичным органическим основанием, таким как диазабициклооктан (БАВСО) или хинуклидин, как описано в статье .1. Огд. СЕеш. (1995) 60:2946. Реакцию проводят в инертном углеводородном сорбенте, таком как толуол или ксилол, при температуре около 110°С. Превращение диэфира 27.1, в котором К1 означает арил, такой как фенил, или алкенил, такой как аллил, в моноэфир
27.2 проводят при обработке эфира 27.1 основанием, таким как водный гидроксид натрия в ацетонитриле или гидроксид лития в водном тетрагидрофуране. Диэфиры фосфоновой кислоты 27.2, в которых одна из групп К1 означает арилалкил, такой как бензил, а другая означает алкил, превращают в моноэфиры 27.2, в которых К1 означает алкил, с использованием гидрирования, например, при использовании в качестве катализатора палладия на угле. Диэфиры фосфоновых кислот, в которых обе группы К1 означают алкенил, такой как аллил, превращают в в моноэфир 27.2, где К1 означает алкенил, при обработке хлортрис(трифенилфосфин)родием (катализатор Вилкинсона) в водном этаноле при кипячении с обратным холодильником, по выбору в присутствии диазабициклооктана, например, при использования методики расщепления аллиловых эфиров карбоновых кислот, описанной в статье .1. Огд. СЕеш. (1973) 38:3224.
Превращение диэфира фосфоновой кислоты 27.1 или моноэфира фосфоновой кислоты 27.1 в соответствующую фосфоновую кислоту 27.3 (схема 1001, реакции 2 и 3) проводят при взаимодествии диэфира или моноэфира с триметилсилилбромидом, как описано в статье .1. СЕеш. 8ос, СЕеш. Сошш., 739, 1979. Реакцию проводят в инертном растворителе, таком как, например, дихлорметан, по выбору в присутствии силилирующего агента, такого как бис(триметилсилил)трифторацетамид, при температуре окружающей среды. Моноэфир фосфоновой кислоты 27.2, в котором К1 означает собой арилалкил, такой как бензил, превращают в соответствующую фосфоновую кислоту 27.3 гидрированием на палладиевом катализаторе или при обработке хлористым водородом в эфирном растворителе, таком как диоксан. Моноэфир фосфоновой кислоты 27.2, в котором К1 означает алкенил, такой как, например, аллил, превращают в фосфоновую кислоту 27.3 по реакции с катализатором Вилкинсона в водно-органическом растворителе, например, в 15% водном ацетонитриле или в водном этаноле, например, при использовании методики, описанной в статье Не1у. СЕ1ш. Аска. (1985) 68:618. Катализируемое палладием гидрирование эфиров фосфоновой кислоты 27.1, в которых К1 означает бензил, описано в статье .1. Огд. СЕеш. (1959) 24:434. Катализируемое платиной гидрирование эфиров фосфоновой кислоты, в которых К1 означает фенил, описано в статье .1. Аш. СЕеш. 8ос. (1956) 78:2336.
Превращение моноэфира фосфоновой кислоты 27.2 (схема 1001, реакция 4), в котором вновь введенная К1группа означает алкил, арилалкил или галоалкил, такой как хлорэтил, осуществляют с использованием ряда реакций, в которых субстрат 27.2 взаимодейтсвует с гидроксисоединением К!ОН в присутствии конденсирующего агента. Подходящими конденсирующими агентами являются агенты, которые используются для получения эфиров карбоновых кислот, они включают карбодиимид, такой как дициклогексилкарбодиимид, в этом случае реакцию обычно проводят в основном органичеком растворителе, таком как пиридин или гексафторфосфат (бензотриазол-1илокси)трипирролидинофосфония (РУВОР, фирмы 81дша), в этом случае реакцию проводят в полярном растворителе, таком как диметилформамид, в присутствии третичного органического основания такого как диизопропилэтиламин или А1йпкЕю1-2 (А1йпсЕ), в этом случае реакцию проводят в присутствии основного растворителя, такого как пиридин, в присутствии триарилфосфина, такого как трифенилфосфин. В другом варианте превращение моноэфира фосфоновой кислоты 27.1 в диэфир 27.1 проводят по реакции Мицунобу. Субстрат взаимодействует с гидроксисоединением К!ОН в присутствии диэтилового эфира азодикарбоновой кислоты и триарилфосфина, такого как трифенилфосфин. В другом варианте моноэфир фосфоновой кислоты 27.2 превращают в диэфир фосфоновой кислоты 27.1, в котором вводимая К!-группа означает алкенил или арилалкил, при взаимодействии моноэфира с галогенидом К!Вг, в котором К1 означает алкенил или арилалкил. Реакцию алкилирования проводят в органическом полярном растворителе, таком как диметилформамид или ацетонитрил, в присутствии основания, такого как карбонат цезия. В другом варианте моноэфир фосфоновой кислоты превращают в диэфир фосфоновой кислоты с использованием двухстадийной методики. На первой стадии моноэфир 27.2 превращают в хлорсодержащий аналог -Р(О)(ОК!)С1 при взаимодействии с тионилхлоридом или оксалилхлоридом и т. п., как описано в книге Огдашс РЕозрЕогиз Сошроипйз 1, О.М. Козо1ароГГ, Ь. Маент ейз, У11еу (1976) стр. 17, и полученный продукт -Р(О)(ОК!)С1 затем взаимодействует с гидроксисоединением К!ОН в присутствии основания такого как триэтиламин, при этом получают диэфир фосфоновой кислоты 27.1.
Из фосфоновой кислоты -Р(О)(ОН)2 получают моноэфир фосфоновой кислоты -Р(О)(ОК!)(ОН) (схема 1001, реакция 5) с использованием методов, описанных выше для получения диэфира фосфоновой кислоты -Р(О)(ОК!)2 27.1, но при использовании только одного молярного эквивалента соединения К!ОН или К!Вг.
Из фосфоновой кислоты -Р(О)(ОН)2 27.3 получают диэфир фосфоновой кислоты -Р(О)(ОК!)2 27.1 (схема 1001, реакция 6) по реакции конденсации с гидроксисоединением К!ОН в присутствии конденсирующего агента, такого как А1йпкЕо1-2 (фирмы А1йпсЕ) и трифенилфосфина. Реакцию проводят в основном растворителе, таким как пиридин. В другом варианте фосфоновые кислоты 27.3 превращают в эфиры фосфоновых кислот 27.1, в которых К1 означает арил, такой как фенил, при использовании конденсирующих агентов, например, в присутствии фенола и дициклогексилкарбодиимида в пиридине при температуре приблизительно 70°С. В другом варианте фосфоновые кислоты
27.3 превращают в эфиры фосфоновых кислот 27.1, в которых К1 означают алкенил, по реакции алкилирования. Фосфоновая кислота взаимодействует с алкенилбромидом К!Вг в полярном органическом растворителе, таком как ацетонитрил при температуре кипения растворителя в присутствии основания, такого как карбонат цезия, при этом получают эфир фосфоновой кислоты 27.1.
Амииоанкинфосфоиатиые соединения 809:
являются примером группы соединений, в которую входят соединения 811, 813, 814, 816 и 818. Некоторые методы получения варианта воплощения, соединения 809, представлены на схеме 1002. В коммерческий препарат
- 537 008775 фосфоновой кислоты 810 вводят защитные группы, при этом получают карбамат 811. Фосфоновую кислоту 811 превращают в карбамат 812 при обработке в присутствии КОН и БСС или других общепринятых конденсирующих реагентов. При взаимодействии фосфоновой кислоты 811 эфирами аминокислоты 820 получают бисамидат 817. При превращении кислоты 811 в бисфенилфосфонат с последующим гидролизом получают монофосфоновую кислоту 814 (СЬ/ означает С6Н5СН2С(О)-), из которой затем получают амидат монофосфоновой кислоты 815. Карбаматы 813, 816 и 818 гидрируют, при этом получают соответствующие им амины.
Соединения 811, 813, 814, 816 и 818 используют в качестве промежуточных продуктов при получении фосфонатных соединений по настоящему избретению.
Получение бисамидатов, моноамидатов, диэфиров и моноэфиров карбоалкоксизамещенных фосфоновых кислот
Существует ряд методов превращения фосфоновых кислот в амидаты и эфиры. Одна группа методов заключается в превращении фосфоновой кислоты в очищенное активированное промежуточное соединение, такое как фосфорилхлорид, или в превращении фосфоновой кислоты т 811п в активированное соединение с последующим взаимодействием с амином или гидроксисоединением.
Превращение фосфоновых кислот в фосфорилхлориды осуществляют по реакции с тионилхлоридом, как описано, например, в статье I. Сеп. СИеш. И88К, (1983) 53, 480, в статье Ζ1. ОЬ8сИе1. КЫш. (1958) 28, 1063 или в статье I. Огд. СИеш. (1994) 59, 6144, или по реакции с оксалилхлоридом, как описано в статье I. Аш. СИеш. 8ос. (1994) 116, 3251 или в статье I. Огд. СИеш. (1994) 59, 6144, или по реакции с пентахлоридом фофора, как описано в статье I. Огд. СИеш. (2001) 66, 329 или в статье I. Мей. СИеш. (1995) 38, 1372. Затем полченные фосфорилхлориды обрабатывают аминами или гидроксисоединениями в присутствии основания, при этом получают амидаты или эфиры.
При обработке карбонилдиимидазолом фосфоновые кислоты превращают в активированные имидазолилпроизводные, как описано в статье I. СИеш. 8ос, СИеш. Сошш. (1991) 312 или в статье Ыис1ео81йе8 Ыис1еоййе8 (2000) 19, 1885. Активированные сульфонилоксипроизводные получают по реакции фосфоновых кислот с трихлорметилсульфонилхлоридом, как описано в статье I. Мей. СИеш. (1995) 38, 4958, или с триизопропилбензолсульфонилхлоридом, как описано в статье Те!. Ье!!. (1996) 7857 или в статье Вюогд. Мей. СИеш. Ье!!. (1998) 8, 663. Затем активированные сульфонилоксипроизводные обрабатывают с аминами или гидроксисоединениями, при этом получают амидаты или эфиры. В другом варианте фосфоновую кислоту и амино- или гидроксиреагент смешивают в присутствии диимидного конденсирующего реагента. Получение амидатов и эфиров фосфоновой кислоты по реакции конденсации в присутствии дициклогексилкарбодиимида описано, например, в статье /.СИеш. 8ос, СИет. Сошш. (1991) 312, в статье I. Мей. СИеш. (1980) 23, 1299 или в статье Со11. С/есИ. СИеш. Сошш. (1987), 52, 2792. Использование этилдиметиламинопропилкарбодиимида для активации и конденсации фосфоновых кислот описано в статье Те!. Рей. (2001) 42, 8841 или в статье Ыис1ео81йе8 Ыис1еоййе8 (2000) 19, 1885.
Для получения амидатов и эфиров из фосфоновых кислот описан ряд дополнительных конденсирующих агентов, которые включают А1йп111к>1-2 и РУВОР и ВОР, как описано в статье I. Огд. СИеш. (1995) 60, 5214 или в статье I. Мей. СИеш. (1997)40,3842, мезитилен-2-сульфонил-3-нитро-1,2,4-триазол (М8ЫТ), как описано в статье I. Мей. СИеш. (1996) 39, 4958, дифенилфосфорилазид, как описано в статье I. Огд. СИеш. (1984) 49, 1158, 1 -(2,4,6,триизопропилбензолсульфонил-3-нитро-1,2,4-триазол (ТР8ЫТ), как описано в Вюогд. Мей. СИеш. Ье!!. (1998) 8, 1013, гексафторфосфат бромтрис(диметиламино)фосфония (ВгоР), как описано в Те!. Ьей. (1996) 37, 3997, 2-хлор5,5-диметил-2-оксо-1,3,2-диоксафосфинан, как описано в статье Ыис1ео81йе8 Ыис1ео!1йе8 (1995) 14, 871, и дифенилхлорфосфат, как описано в статье I. Мей. СИеш. (1988) 31, 1305.
Фосфоновые кислоты превращают в амидаты и эфиры с использованием реакции Мицунобу, при которой фосфоновую кислоту и амин или реагент, содержащий гидроксильную группу, смешивают в присутствии триарилфосфина и диалкилазодикарбоксилата. Указанная методика описана в статье Огд. Ье!!. (2001) 3, 643 или в статье I. Мей. СИеш. (1997) 40, 3842.
Эфиры фосфоновых кислот получают так же при взаимодействии фосфоновых кислот и галогенсодержащих соединений в присутствии подходящего основания. Указанный метод описан, например, с статье Апа1. СЬет. (1987) 59, 1056, в статье ф СИеш. 8ос. Регкш Тгап8., I (1993) 19, 2303, в статье I. Мей. СИеш. (1995) 38, 1372 или в статье Те!. Ье!!. (2002) 43, 1161.
На схемах 1-4 показаны превращение эфиров фосфоновой кислоты и фосфоновых кислот в карбоалкоксизамещенныефосфоробисамидаты (схема 1), фосфорамидаты (схема 2), моноэфирф фосфоновой кислоты (схема 3) и диэфиры фосфоновой кислоты (схема 4).
Схема 1 иллюстрирует различные ме'тоды превращения диэфиров фосфоновой кислоты 1.1 в фосфорбисамидаты 1.5. Диэфир 1.1, полеченный, как описано ранее, гидролизуют либо до моноэфира 1.2, либо до фосфоновой кислоты 1.6. Методы, использованные для оказанных превращений, описаны выше. Моноэфир 1.2 превращают в моноамидат 1.3 по реакции с аминоэфиром 1.9, где группа К2 означает Н или алкил, а группа К4 означает остаток алкилена, такой как, например, СНСН3, СНРг1, СН(СН2РИ), СН2СН(СН3) и т. п., или группу, присутствующую в природных или модифицированных аминокислотах, а группа К5 означает алкил. Реагенты смешивают в присутствии конденсирующего агента, такого как карбодиимид, например дициклогексилкарбодиимид, как описано в статье I. Ат. СИеш. 8ос. (1957) 79, 3575, по выбору в присутствии активирующего агента, такого как дигидроксибензотриазол, при этом получают амидат 1.3. Образование амидата происходит также в присутствии конденсирующих агентов, таких как ВОР, как описано в статье I. Огд. СИеш., (1995) 60, 5214, А1йп1Ию1, РΥΒОР и т. п., используемых для получения амидов и эфиров. В другом варианте реагенты 1.2 и 1.9 превращают в моноамидаты 1.3 с использованием реакции Мицунобу. Получение амидатов с использованием реакции Мицунобу описано в статье I. Мей. СИеш. (1995) 38, 2742. Эквимолярные количества реагирующих веществ смешивают в инертном растворителе, таком как тетрагидрофуран, в присутствии триарилфосфина и диалкилазодикарбоксилата. Полученный эфир моноамидата 1.3 превращают в амидат фосфоновой кислоты 1.4. Как описано ранее, условия, в которых проводят реакцию гидролиза, зависят от природы группы К1. Затем амидат фосфоновой кислоты 1.4 реагирует с аминоэфиром 1.9, как описано выше, при этом получают бисамидат 1.5, в котором заместители, содержащие аминогруппы, могут быть одинаковыми или различными.
- 538 008775
Пример этой метоики приведен на схеме 1, пример 1. Согласно этой методике, дибензиловый эфир фосфоновой кислоты 1.14 взаимодействует с диазабициклооктаном (БАВСО) в толуоле при нагревании с обратным холодильником, как описано в статье I. Огд. СИет., (1995) 60, 2946, при этом получают монобензиловый эфир фосфоновой кислоты 1.15. Затем проводят реакцию указанного продукта с равными молярными количествами этилового эфира аланина 1.16 и дициклогексилкарбодиимида в пиридине, при этом получают амидат 1.17. Затем удаляют бензильную группу, например, гидрированием в присутствии палладиевого катализатора, при этом получают монокислоту 1.18. Затем проводят реакцию Мицунобу указанного соединения с этиловым эфиром лейцина 1.19, трифенилфосфином и диэтилазодикарбоксилатом, как описано в статье I. Мед. СИет. (1995) 38, 2742, при этом получают бисамидат 1.20.
При использовании описанных выше методик, но при замене этилового эфира лейцина 1.19 или этилового эфира аланина 1.16 на другие аминоэфиры 1.9, получают соответствцющие продукты 1.5.
В другом варианте, при использовании реакций, описанных выше, из фосфоновой кислоты 1.6 получают бисамидат 1.5. Реакцию проводят в одну стадию, и в этом случае заместители при атомах азота продукте 1.5 являются одинаковыми, или в две стадии, в этом случае заместители при атомах азота могут быть различными.
Пример указанного метода приведен на схеме 1, пример 2. В указанном способе фосфоновая кислота 1.6 взаимодействует с избытком этилового эфира фенилаланина 1.21 и дициклогексилкарбодиимидом, как описано, например, в статье I. СИет. 8ос, СИет. Сошш. (1991), 1063, при этом получают бисамидат 1.22.
При использовании описанных выше методик, но при замене этилого эфира фенилаланина на различные аминоэфиры 1.9, получали соответствующие продукты 1.5.
В других вариантах фосфоновую кислоту 1.6 превращают в моно или бис-активированное производное 1.7, в которых Ьу означает удаляемую группу, такую как хлор, имидазолил, триизопропилбензолсульфонилокси и т. п. Превращение фосфоновых кислот в хлориды 1.7 (Ьу означает С1) осуществляют при взаимодействии с тионилхлоридом или оксалилхлоридом и т. п., как описано в книге Огдашс РИозрИогиз Сотроипдз, О.М. Козо1ароГГ, Ь. Маеп, едз, ^11еу (1976) 17. Превращение фосфоновых кислот в моноимидазолиды 1.7 (Ьу означает имидазолил) описано в статье I. Мед. СИет. (2002) 45, 1284 и в статье I. СИет. 8ос, СИет. Сошш. (1991), 312. В другом варианте фосфоновую кислоту активируют по реакции с триизопропилбензолсульфонилхлоридом, как писано в статье Ыис1еоз1дез Ыис1ео!1дез (2000) 10, 1885. Затем проводят реакцию активированного продукта с аминоэфиром 1.9 в присутствии основания, при этом получают бисамидат 1.5. Реакцию проводят в одну стадию, и в этом случае заместители при атомах азота в продукте 1.5 одинаковые, или в две стадии, через помежуточное смоединение 1.11, при этом заместители при атомах азота могут быть различными.
Примеры этих методов приведены на схеме 1, примеры 3 и 5. Согласно методике, показанной на схеме 1, пример 3, проводят реакцию фосфоновой кислоты 1.6 с десятью молярными эквивалентами тионилхлорида, как описано в Ζ11. ОЕзсИе1 КЫш. (1958) 28, 1063, при этом получают дихлорпроизводное 1.23. Затем проводят реакцию указанного продукта при кипячении с обратным холодильником в полярном апротонном растворителе, таком как ацетонитрил, и в присутствии основания, такого как триэтиламин, с бутиловый эфир серина 1.24, при этом получают бисамидат 1.25.
При использовании описанных выше методик, но при замене бутилового эфира серина 1.24 на другие аминоэфиры 1.9, получают соответствующие продукты 1.5.
Согласно методике, показанной на схеме 1, пример 5, проводят реакцию фосфоновой кислоты 1.6, как описано в статье I. СИет. 8ос, СИет. Сошш. (1991), 312, с карбонилдиимидазолом, при этом получают имидазолид 1.32. Затем проводят реакцию продукта в ацетонитриле при комнатной температуре с одним молярным эквивалентом этилового эфира аланина 1.33, при этом получают продукт с замещением одной группы 1.34. Затем проводят реакцию последнего продукта с карбонилдиимидазолом, при этом получают активированное промежуточное соединение 1.35, которое в аналогичных условиях обрабатывают этиловым эфиром Ν-метилаланина 1.33а, при этом получают бисамидат 1.36.
С применением описанных выше методик, но при использовании вместо этилового эфира аланина 1.33 или Νметилаланината 1,33а других аминоэфиров 1.9, получают соответствующие продукты 1.5.
При использовании методик, описанных выше, из моноэфира 1.2 также получают промежуточный моноамидат 1.3, сначала превращая моноэфир в активированное производное 1.8, в котором Ьу означает удаляемую группу, такую как галоген, имидазолил и т. п. Затем продукт 1.8 обрабатывают аминоэфиром 1.9 в присутствии основания, такого как пиридин, при этом получают промежуточный моноамидат 1.3. Затем при удалении группы К1 и взаимодействии последнего продукта с аминоэфиром 1.9, как описано выше, получают бисамидат 1.5.
Пример данной методики, при которой фосфоновую кислоту активируют превращением в хлорпроизводное 1.26, приведен на схеме 1, пример 4. Согласно этой методике монобензиловый эфир фосфоновой кислоты 1.15 взаимодействует в дихлорметане с тионилхлоридом, как описано в статье Те!. Ье!!. (1994) 35, 4097, при этом получают фосфорилхлорид 1.26. Затем проводят реакцию полученного продукта в растворе ацетонитрила при комнатной температуре с одним молярным эквивалентом этилового эфира 3-амино-2-метилпронионовой кисоты 1.27, при этом получают моноамидат 1.28. Последнее соединение гидрируют в этилацетате в присутствие катализатора (5% палладия на угле), при этом получают монокислоту 1.29. Продукт обрабатывают по методике конденсации Мицунобу с эквивалентными количествами бутилового эфира аланина 1.30, трифенилфосфина, диэтилазодикабоксилата и триэтиламина в тетрагидрофуране, при этом получают бисамидат 1.31.
С применением описанных выше методик, но при использовании вместо этилового эфира 3-амино-2метилпропионовой кислоты 1.27 или бутилово эфира аланина 1.30 других моноэфиров 1.9, получают соответствующие продукты 1.5.
Активированное производное фофоновой кислоты 1.7 превращают в бисамидат 1.5 также через диаминосоединение 1.10. Превращение производных активированных производных фосфоновой кислоты, таких как фосфорилхлориды, в соответствующие амино-аналоги 1.10 по реакции с аммиаком, описано в книге Огдашс РИозрИогиз Сотроипдз, О.М. Козо1ароГГ, Ь. Маегг, едз, ^11еу (1976). Диаминосоединение 1.10 затем обрабатывают при повышенной температуре с галогенэфиром 1.12 в полярном органическом растворителе, таком какдиметилформамид, в присутст
- 539 008775 вии основания, такого как диметиламинопиридин или карбонат калия, при этом получают бисамидат 1.5. Пример этой методики приведен на схеме 1, пример 6. Согласно этой методике дихлорфосфонат 1.23 обрабатывают аммиаком, при этом получают диамид 1.37. Реакцию проводят в водном, водно-спиртовом или спиртовом растворе, при нагревании с обратном холодильником. Затем полученное диамино-соединение обрабатывают двумя молярными эквивалентами этилового эфира 2-бром-3-метилмасляной кислоты 1.38 в полярном органическом растворителе, таком как Ы-метилпирролидинон при температуре ~150°С в присутствии основания, такого как карбонат калия, и, по выбору, в присутствии каталитических количеств иодида калия, при этом получают бисамидат 1.39.
С применением описанных выше методик, но при использовании вместо этилового эфира 2-бром-3метилмасляной кислоты 1.38 других галогенэфиров 1.12, получают соответствующие продукты 1.5.
Методики, указанные на схеме 1, применимы также для получения бисамидатов, в которых остаток аминоэфира включает различные функциональные группы. На схеме 1, пример 7 показано получение бисамидатных производных из тирозина. Согласно этой методике моноимидазолид 1.32 обрабатывают пропиловым эфиром тирозина 1.40, как описано в примере 5, при этом получают моноамидат 1.41. Продукт обрабатывают· карбонилдиимидазолом, при этом получают имидазолид 1.42, и этот материал обрабатывают еще одним молярным эквивалентом пропилового эфира тирозина, при этом получают бисамидат 1.43.
С применением описанных выше методик, но при использовании вместо пропилового эфира тирозина 1.40 других аминоэфиров 1.9, получают соответствующие продукты 1.5. Аминоэфиры, используемые в двухстадийной описанной выше методике, могут быть одинаковыми или различными, таким образом получают бисамидаты с оди наковыми или различными заместителями аминогруппы.
На схеме 2 показаны методы получения моноамидатов фосфоновой кислоты. Согласно одной методике, моноэфир фосфоновой кислоты 1.1 превращают, как описано на схеме 1, в активированное производное 1.8. Затем указанное соединение обрабатывают, как описано выше, аминоэфиром 1.9 в присутствии основания, при этом получают моноамидат 2.1. Методика показана на схеме 2, пример 1. Согласно данной методике монофенилфосфонат 2.7 обрабатывают, например, тионилхлоридом, как описано в статье I. Оеп. СЕет. И88К (1983) 32, 367, при этом получают хлорпроизводное 2.8. Затем продукт обрабатывают, как описано на схеме 1, этиловым эфиром аланина 2.9, при этом получают амидат 2.10.
С применением описанных выше методик, но при использовании вместо этилового эфира аланина 2.9 различных аминоэфиров 1.9, получают соответствующие продукты 2.1.
В другом варианте моноэфир фосфоновой кислоты 1.1 конденсируют, как описано на схеме 1, с аминоэфиром 1.9, при этом получают амидат 2.1. Затем при необходимости заместитель К1 изменяют, обрабатывая эфир на первой стадии в условиях расщепления, при этом получают фосфоновую кислоту 2.2. Методики этого превращения зависят от природы группы К1 и описаны выше. Фосфоновую кислоту затем превращают в этерифицированный амидат 2.3 при обработке гидроксисодержащим соединением К3ОН, где группа К3 означает арил, гетероарил, алкил, циклоалкил, галогеналкил и т. п. при использовании методик конденсации (карбодиимид, А1йп1Ею1-2, РΥВΟР, реакция Мицонобу и т. п.), описанных на схеме 1 для конденсации аминов и фосфоновых кислот.
Схема 1
Н-11пк—(£овп
ОВп
1.14
Схема 1 Пример 1 ^ΝθΚ(Μβ)οθί>ε(
Я-Пвк—[фн 1Л6> Η-Мс—ρΙ-Ν-φί—, ОВп ОВп 'СООЕ)
1.15 1.17
НгЫСЩСНаРфСОгй И-Ппк—
СООЕ1
1.20
К-йпК°Н СООЕ1
1.18
1.19
- 540 008775
Схема 1. Пример 2
НаМСН(Вп)СОгЕ1 рпу-соов
А-Нпк—£-ОН 1-21 > В-Ппк-—(ί—ΝΗ
ОН ΝΗ
Вл—(
СООЕ1
1.22
Схема 1. Пример 3
1.6
А-Ипк—ί^-ΟΒη ОН
1.15
Р
А-Кпк—РХ~ОН
ΝΗ \-СОаЕ1
Ме
159 о
Н-Ппк—Р^-ОВп — 1ЧН
СОгЕ! Ме
1.28
Н2ЫСН(М^С^Ви
1.30
Схема 1. Пример 4
НгМСНаСН^СОг©
Р 157
А-Нпк—₽у-ОВП---►
С1
1.26
Ме О )—СОгВц
РМ1Пк—ί(-ΝΗ С У-согЕ» Ш
1.31
Схема 1. Пример 5
Η2ΝΟΗ(Μθ)0Ο2ΕΙ ---*- Н-Ппк—ф-ОН 1т
1.32
Меч о )>—СО2Е1 —*· Й-1!пк—|^-ΝΗ --1.33
ОН
1.34
О
Н-Нпк—[('ОН
ОН
1.6
М© о Αόο2εϊ Мпк—Ρ^-ΝΗ
1т
155 ме
МеМНСН(Ме)СОйа Р / С°гЕ1
----► Р-Впк—I»—ΝΗ
Ν-Ме Ме—(
СО2Е1
1.36
1.33а
Схема 1. Пример 6
О
А-йпк—#-С1
С1
1.23
О ΒιΟΗ(ΡήθΟ₽Ε1 РНпк—Ρ-ΝΗ2 -----— 'мна 1-38 1.37
Ргк рУ-СОгЕ1 В-Ппк—ρ(-ΝΗ со2Е1
139
Схема 1. Пример 7
Примеры этого метода приведены на схеме 2, примеры 2 и 3. В последовательности реакций, указанной в примере 2, монобензиловый эфир фосфоновой кислоты 2.11 превращают при взаимодействии с этиловым эфиром аланина при использовании методов, описанных выше, в моноамидат 2.12. Затем в растворе этилацетата бензильную группу удаляют каталитическим гидрированием (5% палладий на угле), при этом получают амидат фосфоновой кислоты 2.13. Затем продукт в растворе дихлорметана при комнатной температуре обрабатывают 1-(диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимидом и трифторэтанолом 2.14 в эквимолярных количествах, как описано, например, в Те!. 1,ей. (2001) 42, 8841 при этом получают эфир амидата 2.15.
В последовательности реакций, указанной на схеме 2, пример 3, моноамидат 2.13 конденсируют в растворе тетрагидрофурана при комнатной температуре с эквимолярными количествами дициклогексилкарбодиимида и 4гидрокси-М-метилпиперидина 2.16, при этом получают эфир амидата 2.17.
С применением описанных выше методик, но при использовании вместо этилового эфира аланина 2.12 различных монокислот 2.2 и вместо трифторэтанола 2.14 или 4-гидрокси-М-метилпиперидина 2.16 различных гидроксилсодержащих соединений Я3ОН, получают соответствующие продукты 2.3.
В другом варианте активированный эфир фосфоновой кислоты 1.8 обрабатывают аммиаком, при этом получают амидат 2.4. Затем, как описано на схеме 1, продукт обрабатывают галогенэфиром 2.5 в присутствии основания, при этом получают амидат 2.6. При необходимости природу группы Я1 изменяют при использовании методик, описанных выше, при этом получают продукт 2.3. Указанный метод показан на схеме 2, пример 4. В указанной последо
- 541 008775 вательности реакций монофенилфосфорилхлорид 2.18 обрабатывают· аммиаком, как описано на схеме 1, при этом получают аминопроизводное 2.19. Затем материал обрабатывают в растворе Ν-метилпирролидинона при 170°С бутиловым эфиром 2-бром-3-фенилпропионовой кислоты 2.20 и карбонатом калия, при этом получают амидат 2.21. С применением описанных выше методик, но при использовании вместо бутилового эфира 2-бром-3-фенилпропионовой кислоты 2.20 различных галогенэфиров 2.5, получают соответствующие продукты 2.6.
Мопоамидаты 2.3 получают также из дважды активированных производных фосфоновой кислоты 1.7. Согласно указанной методике, примеры которой описапы в статье 8уп1ейй. (1998) 1, 73, промежуточное соединение 1.7 обрабатывают ограниченным количеством аминоэфира 1.9, при этом получают монозамещенный продукт 1.11. Последнее соединение обрабатывают гидроксилсодержащим соединением К3ОН в полярном органическом растворителе, таком как диметилформамид, в присутствии основания, такого как диизопропилэтиламин, при этом получают эфир моноамидата 2.3.
Метод показан на схеме 2, пример 5. Согласно этому методу фосфорилдихлорид 2.22 обрабатывают в присутствии одного молярного эквивалента этилового эфира Ν-метилтирозина 2.23 в дихлорметане, при этом получают моноамидат 2.24. Затем продукт обрабатывают фенолом 2.25 в диметилформамиде в присутствии карбоната калия, при этом получают эфир амидат 2.26.
С применением описаппых выше методик, но при использовании вместо этилового эфира Ν-метилтирозина 2.23 или фенола 2.25 аминоэфиров 1.9 и/или гидроксилсодержащих соединений К3ОН, получают соответствующие продукты 2.3.
Схема 2
Схема 2. Пример 1
Схема 2. Пример 2
Схема 2 Пример 3
Схема 2 Пример 4
- 542 008775
НО ТУ Схема 2 Пример 5
а н 1 о %О>В Н-йпк—(<-С1 РЬОН
Н-|1Пк—Р-С! л—ά Ν-Μθ 225 у Н-м»
ЧС| 2.23 ч=/ сОаВ
2.22 2.24 226
На схеме 3 показаны методы получения диэфиров карбоалкоксизамещенных фосфоновых кислот, в которых одна из эфирных групп включает карбоалкоксизаместитель. Согласно одной методике моноэфир фосфоновой кислоты 1.1, полученный, как описано ранее, конденсируют по одному из методов, описанных выше, с гидроксиэфиром 3.1, в котором присутствуют группы К4 и К5, как описанно на схеме 1. Например, чквимоляриые количества реагентов конденсируют в присутствии карбодиимида, такого как дициклогексилкарбодиимид, как описано в статье Аи8!. I. СНеш. (1963) 609, по выбору в присутствии диметиламинопиридина, как оисано в статье Те!. (1999) 55, 12997. Реакцию проводят в инертном растворителе при комнатной температуре.
Методика показана на схеме 3, пример 1. Согласно этому методу монофенилфосфонат 3.9 конденсируют в дихлорметане в присутствии дициклогексилкарбодиимида с этиловым эфиром 3-гидрокси-2-метилпропионовой кислоты 3.10, при этом получают смешанный диэфир 3.11.
С применением описанных выше методик, но при использовании вместо этилового эфира 3-гидрокси-2метилпропионовой кислоты 3.10 различных гидроксиэфиров 3.1, получают соответствующие продукты 3.2.
Превращение моноэфира фофоновой кислоты 1.1 в смешанный диэфир 3.2 проводят также с использованием реакции конденсации Мицунобу с гидроксиэфиром 3.1, как описано в Огд. 1,ей. (2001), 643. Согласно данному методу реагеиты 1.1 и 3.1 смешивают в полярном растворителе, таком как тетрагидрофуран, в присутствии триарилфосфина и диалкилазодикарбоксилата, при этом получают смешанный диэфир 3.2. Заместитель К1 изменяют при расщеплении с использованием методов, описанных ранее, при этом получают монокислоту 3.3. Затем продукт концентрируют, например, с использованием методов, описанных выше, с гидроксисоединением К3ОН, при этом получают диэфир 3.4.
Методика показана на схеме 3, пример 2. Согласно этому методу моноаллилфосфонат 3.12 конденсируют в тетрагидрофуране в присутствии трифенилфосфина и диэтилазодикарбоксилата с этиллактатом 3.13, при этом получают смешанный диэфир 3.14. Продукт взаимодействует с хлоридом трис(трифенилфосфин)родия (катализатор Вилкинсона) в ацетонитриле, как описано ранее, при этом происходит удаление аллильных групп и образуется монокислота 3.15. Последнее соединение конденсируют в пиридине при комнатной температуре и в присутствии дициклогексилкарбодиимида с одним молярным эквивалентом 3-гидроксипиридина 3.16, при этом получают смешанный диэфир 3.17.
С применением описанных выше методик, но при использовании вместо этиллактата 3.13 или 3гидроксипиридина других гидроксиэфиров 3.1 и/или других гидроксисоединений К3ОН, получают соответствующие продукты 3.4.
Смешаииые диэфиры 3.2 получают также из моноэфиров 1.1 через активированные моноэфиры 3.5. Согласно этой методике моноэфир 1.1 превращают в активированное соединение 3.5 при взаимодействии, например, с пентахлоридом фосфора, как описано в статье I. Огд. СНеш. (2001) 66, 329, или с тионилхлоридом или оксалилхлоридом (Εν означает С1), или с триизопропилбензолсульфонилхлоридом в пиридине, как описано в Nис1ео8^бе8 апб Nис1ео!1бе8 (2000) 19, 1885, или с карбонилдиимидазолом, как описано в I. Меб. СНеш (2002) 45, 1284. Затем проводят реакцию полученного активированного моноэфира с гидроксиэфиром 3.1, как описано выше, при этом получают смешанный диэфир 3.2.
Методика показана на схеме 3, пример 3. В этой последовательности реакций монофениловый эфир фосфоновой кислоты 3.9 в ацетонитриле при 70°С обрабатывают десятью эквивалентами тионилхлорида, при этом получают фосфорилхлорид 3.19. Затем проводят реакцию продукта с этиловым эфиром 4-карбамоил-2-гидроксимасляной кислоты 3.20 в дихлорметане, содержащем триэтиламин, при этом получают смешанный диэфир 3.21.
С применением описанных выше методик, но при использовании вместо этилового эфира 4-карбамоил-2гидроксимасляной кислоты 3.20 различных гидроксиэфиров 3.1 получают соответствующие продукты 3.2.
Смешанные диэфиры фосфоновых кислот получают также с использованием других методов пути введения греппы К3О в промежуточные продукты 3.3, в которых гидроксиэфириый остаток уже включен. По этой методике промежуточную монокислоту 3.3 превращают в активированное производное 3.6, в котором Εν означает уходящую группу, такую как хлор, имидазол и т. п., как описано выше. Затем проводят реакцию активированного промежуточного продукта с гидроксисоединением К3ОН в присутствии основания, при этом получают смешанный диэфир 3.4.
Метод показан в схеме 3, пример 4. В данной последоваельности реакций монокислота фосфоновой кислоты 3.22 взаимодействует с трихлорметансульфонилхлоридом в коллидине, содержащем тетрагидрофуран, как описано в статье I. Меб. СНеш. (1995) 38, 4648, при этом получают трихлорметансульфонилокси-продукт 3.23. Затем проводят реакцию этого соединения с 3-(морфолинометил)фенолом 3.24 в дихлорметане с добавлением триэтиламина, при этом получают смешанный диэфир 3.25.
С применением описанных выше методик, но при использовании вместо 3-(морфолинометил)фенола 3.24 различных карбинолов К3ОН, получают соответствующие продукты 3.4.
Эфиры фосфоновых кислот 4.3 получают также с использованием реакций алкилирования моноэфиров 1.1. Реакцию между монокислотой 1.1 и галогенэфиром 3.7 проводят в полярном растворителе в писутствии основания, такого как диизопропилэтиламин, как описано в статье Апа1. СНет. (1987) 59, 1056, или триэтиламин, как опиано в статье I. Меб. СНеш. (1995) 38, 1372, или в неполярном растворителе, таком как бензол, в присутствии 18-краун-6, как описано в 8уп. Сотт. (1995), 25, 3565.
Метод показан на схеме 3, пример 5. По данной методике монокислота 3.26 вступает в реакцию с этиловым
- 543 008775 эфиром 2-бром-3-фенилропионовой кислоты 3.27 и диизопропилэтиламином в диметилформамиде при 80°С, при этом получают смешанный диэфир 3.28.
С применением описанных выше методик, но при использовании вместо этилового эфира 2-бром-3фенилропионовой кислоты 3.27 различных галогенэфиров 3.7, получают соответствующие продукты 3.4.
Схема 3 но-н^-сооя5 согн® На-Р^-СООН® ,О ^•ОВ1 Р
Схема 3. Пример 3
Схема 3. Пример 1
Н0СН2СН(Ме)СО2Е(
Схема 3. Пример 2
Схема 3. Пример 4
О
А-Нпк—Р.-ОН ОСНуЗРз
3.26
Схема 3. Пример 5
БгсН(Вп)СОгЕ1 Р ——р-ипк—Р'ОСН(Вп)СоаЕ1 осн2се3
3.27
3.28
На схеме 4 показаны методы получения диэфиров фосфоновой кислоты, в которых оба эфирных заместителя содержат алкоксигруппы.
Соединения получают непосредственно или опосредованно из фосфоновой кислоты 1.6. В одном варианте проводят реакцию фосфоновой кислоты с гидроксиэфиром 4.2 в условиях, описанных в предыдущих схемах 1-3, таких как реакция конденсации с использованием дициклогексилкарбодиимида или т. п. или реакция Мицунобу, при этом получают диэфир 4.3, в котором эфирные заместители идентичны.
Данный метод показан на схеме 4, пример 1. По данной методике проводят реакцию фосфоновой кислоты 1.6 с тремя молярными эквивалентами бутиллактата 4.5 в присутствии А1йп1Рк>1-2 и трифенилфосфина в пиридине при температуре ~70°С, при этом получают диэфир 4.6.
С применением описанной выше методики, но при использовании вместо бутиллактата 4.5 различных гидроксиэфиров 4.2, получают соответствующие продукты 4.3.
В другом варианте диэфиры 4.3 получают алкилированием фосфоновой кислоты 1.6 галогенэфиром 4.1. Реакцию алкилирования проводят, как описано в схеме 3 для получения эфиров 3.4.
Данный метод показан на схеме 4, пример 2. Согласно данной методике проводят реакцию фосфоновой кисло
- 544 008775 ты 1.6 с избытком 3-бром-2-метилпропионовой кислоты 4.7 при температуре ~80°С в диметилформамиде, как описано в статье Апа1. Сйет. (1987) 59, 1056, при этом получают диэфир 4.8.
С применением описанной выше методики, но при использовании вместо 3-бром-2-метилпропионовой кислоты 4.7 различных галогенэфиров 4.1 получают соответствующие продукты 4.3.
Диэфиры 4.3 получают также по реакциям замещения активироваиых производных 1.7 фосфоновых кислот гидроксиэфирами 4.2. Реакцию замещения проводят в полярных растворителях в присутствии подходящих оснований, как описано на схеме 3. Реакцию замещения проводят в присутствии избытка гидроксиэфира, при этом получают диэфирный продукт 4.3, в котором эфирные заместители идентичны, или последовательно с ограниченными количествами разных гидроксиэфиров, при этом получают диэфиры 4.3, в которых эфирные заместители различаются. Ме'лоды показаны на схеме 3, примеры 3 и 4. Как видно в примере 3, фосфорилдихлорид 2.22 обрабатывают тремя молярными эквивалентами этилового эфира 3-гидрокси-2-(гидроксиметил)пропионовой кислоты 4.9 в тетрагидрофуране, содержащем карбонат калия, при этом получают диэфир 4.10.
С применением описанной выше методики, но при использовании вместо 3-гидрокси-2-(гидроксиметил)пропионовой кислоты 4.9 различных гидроксиэфиров 4.2, получают соответствующие продукты 4.3.
Схема 4, пример 4 представляет реакцию замещения между эквимолярными количествами фосфорилдихлорида 2.22 и этиловым эфиром 2-метил-3-гидроксипропионовой кислоты 4.11, при этом получают моноэфир 4.12. Реакцию проводят в ацетонитриле при 70°С в присутствии диизопропилэтиламина. Затем в тех же условиях проводят реакцию продукта 4.12 с одним молярным эквивалентом этиллактата 4.13, при этом получают диэфир 4.14.
С применением описанной выше методики, но при использовании вместо этилового эфира 2-метил-3гидроксипропионовой кислоты 4.11 и этиллактата 4.13, последовательности реакций с разными гидроксиэфирами 4.2, получают соответствующие продукты 4.3.
£
А-Ипк—|(-ОН
ОН
1.6
А-Ппк—ί(-ΟΗ
ОН
1.6
Схема 4. Пример 1
НОСН(СНз)СО2Ви о
А-|1пк—Й-ОСН(СНэ)СргВи
ОСН[СНз)СОгВи
4.6
Схема 4. Пример 2
Β«ΟΗ2ΟΗ(ΟΗ3)Οθ2ΕΙ О
Я-Впк—Р-ОСН2СН(СНз)СО2Е1
ОСНгСН(СНз)СОгЕ1
4.8
4.5
4.7
О
Й-Нпк—ДС!
С!
2.22
4.9 о НОСН2СН(СНз)СО2Е1 Р-Ипк—|(-С1 —“
2.22
Схема 4. Пример 3 {НОСН|г)гСНСО2Е(
Н-Ппк—[(-ОСН2СН(СН20Н)С02Е1 ΟΟΗίΟΗίΟΗϊΟΗΙΟΟϊΕΙ
4,10
Схема 4. Пример 4 р НОСН(СНз)СОгВ 0
Н-Ппк—1^-ОСН2СН(СНз)СО2Е1------► в-ппк—^-ОСЦгСН(СН3)СОгВ а 413 осн(СНз)со2Е1
4.12 4.14
- 545 008775
Схема 1002
С использованием аналогичных методик, но при замене эфиров аминокислот 820 на лактаты 821 (схема 1003) получают монофосфоновые лактаты 823. Лактаты 823 используют в качестве промежуточных продуктов для получения соединений фосфоновой кислоты по настоящему изобретению.
Схема 1003
Схема 1004
- 546 008775
Схема 1005 ?-он он он
1о орк
Пример 1. К раствору 2-амипоэтилфосфоповой кислоты (1,26 г, 10,1 ммоль) в 2н. ЫаОН (10,1 мл, 20,2 ммоль) добавляют бензилхлороформиат (1,7 мл, 12,1 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 сут, затем смесь распределяют между Е%О и водой. Водную фазу подкисляют 6н. НС1 до рН 2. Полученное бесцветное твердое вещество растворяют в МеОН (75 мл) и обрабатывают смолой Эо\уех 50ΑX8-200 (7г). Реакционную смесь перемешивают в течение 30 мин, затем фильтруют и упаривают при пониженном давлении, при этом получают карбамат 28 (2,37 г, 91%) в виде бесцветного твердого вещества (схема 1005).
К раствору карбамата 28 (2,35 г, 9,1 ммоль) в пиридине (40 мл) добавляют фенол (8,53 г, 90,6ммолль) и 1,3дициклогексилкарбодиимид(7,47 г, 36,2 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при температуре 70°С в течение 5 ч, затем смесь разбавляют СН3СЫ и фильтруют. Фильтрат концентрируют при пониженном давлении и разбавляют Е!ОАс. Органическую фазу промывают насыщенным раствором ЫН4С1, насыщенным раствором ЫаНСО3 и солевым раствором, затем сушат над Ыа28О4, фильтруют и упаривают при пониженном давлении. Неочищенный продукт два раза очищают хроматографией на силикагеле (элюент: 40-60%Е!ОАс/гексап), при этом получают фосфонат 29 (2,13 г, 57%) в виде бесцветного твердого вещества.
К раствору фосфоната 29 (262 мг, 0,637 ммоль) в 1РгОН (5 мл) добавляют ТФУ (0,05 мл, 0,637 ммоль) и 10% Рй/С (26 мг). Реакционную смесь перемешивают в атмосфере Н2 (баллон) в течение 1 ч, затем фильтруют через целит. Фильтрат упаривают при пониженном давлении, при этом получают амин 30 (249 мг, 100%) в виде бесцветного масла (схема 1005).
Схемы. Раздел А.
Примеры методов получения соединений по настоящему изобретению представлены ниже на схемах 1-7. Подробное описание методов представлено ниже в экспериментальной части.
Схема 1
- 547 008775
Схема 3
- 548 008775
Схема 4
Схема 5
ОН ОН
ВооНН^Л^С! ВосНМ^Х^С!
Схема 6
- 549 008775
Схемы. Раздел Б.
В другом варианте примеры методов получения соединений по настоящему изобретению представлены ниже на схемах 101-113.
Схема 101
- 550 008775
После обработки коммерческого эпоксида 1 азидом натрия (Вюогд. & Мей.СБеш.Ьей., 5, 459, 1995) получают промежуточный азид 2. Свободный гидроксил превращают в бензиловый эфир 3 при обработке его бензилбромидом в присутствии основания, такого как карбонат калия. Соединение 4 получают при восстановлении азидной группы трифенилфосфином, как описано в работе Вюогд. & Мей.СБеш.Ьей., 7, 1847, 1997. Превращение аминогруппы в ее сульфонамидное производное 5 проводят при обработке амина стехиометрическим количеством сульфонилхлорида. Региоспецифичное алкилирование проводят (как описано в работе Й.Мей.СБеш., 40, 2525,1997) с использованием азота сульфонамида и иодида 6 (Й.Мей.СБеш., 35, 2958, 1992), при этом получают соединение 7. После катализируемого ТФУ удаления защитной ВОС группы и взаимодействия с бисфуранилкарбонатом 8 (аналогичная конденсация описана в работе Й.Мей.СБеш., 39, 3278, 1996) получают соединение 9. После окончательного удаления защитных групп с помощью каталитического гидролиза получают соединение 10.
Схема 102
Сульфонамид 11 алкилируют с помощью иодида 6 (Й.Мей.СБеш., 35, 2958, 1992), при этом получают промежуточное соединение 12. После региоспецифического раскрытия эпоксида 1 (ДР-9124630) с помощью соединения 12 получают промежуточное соединение 13. После удаления защитной ВОС-группы и последующей обработки бисфуранилкарбонатом 8 получают промежуточное соединение 14, из которого после гидрирования получают соединение 10.
Схема 103
Эпоксид 1 превращают в аминогидроксильное производное 15 с помощью известных методик (Й.Мей.СБеш., 37, 1758, 1994). После сульфонилирования соединения 15 с использованием бензолсульфонилхлорида получают соединение 16. Введение боковой цепи с образованием промежуточного соединения 13 проводят с помощью алкилирования по азоту сульфонамида иодидом 6. Промежуточное соединение 13 превращают в соединение 10 с использованием схемы синтеза, представленной на схеме 102.
- 551 008775
Схема 104
18
Сульфонамид 5 алкилируют в основных условиях с использованием аллилбромида 17 (СЬет.РЬагт.Ви11., 30, 111, 1982), при этом получают промежуточное соединение 18. Аналогичное превращение описано в литературе (Й.Мей.СЬет., 40, 2525, 1997). После гидролиза ВОС-группы с помощью ТФУ и ацилирования полученного амина 19 с помощью бисфуранилкарбоната 8 получают соединение 20. После гидрирования с использованием катализатора Рй/С в атмосфере Н2 получают фосфоновую кислоту 21.
- 552 008775
Схема 105 (продолжение)
АЛ
Сульфонамид 5 превращают в соединение 22 с помощью гидролиза ВОС-группы с использованием ТФУ и ацилирования бисфуранилкарбонатом 8. Сульфонамид 22 алкилируют бромидом 23 (/.Мей.СЕеш., 40, 2525, 1997), при этом получают соединение 24, из которого после гидрирования получают катехол 25. После алкилирования фенольных групп с использованием дибензилгидроксиметилового эфира фосфоновой кислоты (Й.Огд.СЕеш., 53, 3457, 1988) получают региоизомерные соединения 26 и 27. Соединения 26 и 27 гидрируют с образованием фосфоновых кислот 28, 29 соответственно. Огделвиые циклические фосфоновые кислоты 30 и 31 получают в основных (например, NаН) условиях (патент США 5886179) с последующим гидрированием производных дибензилового эфира 26 и 27.
Схема 106
В данном варианте соединение 25 получают при взаимодействии эпоксида 32 и сульфонамида 33 с использованием условий, описаииых в патенте Японии 9124630.
25
Эпоксид 32 и сульфонамид 33 получают с использованием методик, описанных в указанном патенте. Схема 107
Соединение 34 получают из соединения 32 с использованием методики, описанной в работе /.Мей.СЕеш., 37, 1758, 1994. После восстановительного аминирования (аналогичное превращение описано в заявке УО 00/47551) соединения 34 с помощью альдегида 35 получают промежуточное соединение 36, которое превращают в соединение 25 с помощью сульфонилирования и гидрирования.
- 553 008775
Схема 108
О ι γ^βίν *а = н
После обработки эпоксида 32 сульфонамидами 37 и/или 38 в условиях, описанных в патенте Японии 9124630, получают соединения 26 и 27.
Схема 109
$
ΗΐγΡ^η η;Η2=Η
Я 27 Ρ2γΡ<§|η η;Ηι=Η
После восстановительного аминирования аминогидроксильного промежуточного соединения 34 с помощью альдегидов 39 и 40, как описано в заявке АО 00/47551, получают соединения 41 и 42, из которых после сульфонилирования в мягких условиях получают соединения 26 и 27.
Схема 110
- 554 008775
В другом варианте, в котором эпоксид 32 раскрывают с помощью бензиламинов 43 и 44 в условиях, описанных выше, получают соединения 41 и 42 соответственно. Аналогичные превращения описаны в патенте Японии 9124630.
Схема 111
4В 47
После восстановительного аминирования бромальдегида 45 (.(.ОгдапотеГСНет., РК; 122,123,1976) с использованием амина 34 получают соединение 46, из которого после сульфонилирования получают соединение 47. Бромсодержащее производное 47 превращают в эфир фосфоновой кислоты 48 в условиях реакции Михаэлиса-Арбузова (В^οο^д.Меб.СЬеш.^еΐΐ., 9, 3069, 1999). После окончательного гидрирования соединения 48 получают фосфоновую кислоту 49.
Схема 112
Промежуточное соединение 48 получают также, как показано на схеме 112. После восстановительного аминирования альдегида 52 с помощью амина 34 получают эфир фосфоновой кислоты 52, после сульфонилирования которого получают промежуточное соединение 48.
В другом варианте соединение 52 получают из эпоксида 32 согласно реакции с открытием цикла с использова- 555 008775 нием эфира аминофосфоновой кислоты 53 (схема 113).
Схема. Раздел В.
Реакции, представленные на схеме 9, описаны в примерах. Схема 9
31
Схема. Раздел Г.
Приведенные ниже схемы описаны в примерах.
- 556 008775
- 557 008775
Схемы. Раздел Д.
Реакции, представленные на схемах 1-3, описаны в примерах. Схема 1
Схема 2
- 558 008775
Схема 3
Схема. Раздел Е.
Реакции, представленные на схемах 1-5, описаны в примерах. Схема 1
Схема 2
Схема 3
- 559 008775
Схема 4
Схема 5
Схема. Раздел Ж.
Реакции, представленные на схемах 1-9, описаны в примерах. Схема 1
I. Р(ОЕ!)3/120°С; II. Н2/10%Рй-С; III. См. схема. Раздел 3, схема 13, соединение 48/ЫаВН3СЫ/НОАс/МеОН; IV. а. ТФУ; Ъ. Н-Ви4ЫР; V. бисфуранкарбонат/БМАР; VI. НСНО/ЫаВН3СЫ/НОАс/МеОН
- 560 008775
Схема 2
ΟΒη
I. а. ТМ8Вг; Ъ. 8ОС12/60°С; с. ВпОН/Е!3Ы; II. /п/НОАс; III. См. схема. Раздел 3, схема 13, соединение 48/ЫаВН3СЫ/НОАс/МеОН; IV. а. ТФУ; Ъ. Н-Ви4ЫР; V. бисфуранкарбонат/БМАР; VI. Н2/10%Рй-С; VIII. КЫНд/РРР3/олдритиол
Схема 3
15 16 0
20
I. а. ЫаН; Ъ. МТМС1; II. а. 8ОС12, Ъ. Р(ОЕ!)3/120°С; III. ТФУ; IV. См. схема. Раздел 3, схема 13, соединение 48/ЫаВН3СЫ/НОАс/МеОН; V. а. ТФУ; Ъ. п-Ви4ЫР; VI. бисфуранкарбонат/БМАР;
Схема 4
- 561 008775
I. ЫаВН4/ТГФ/Н2О; II. КОН/ЕЮН; III. а. изобутиламин/изопропанол/80°С; Ь. 4-метоксибензолсульфонилхлорид/ЕШ ГУ. ВВг3/СН2С12; У. Вос2О/ЫаНСО3; Уб. ТГОСН2РО(ОЕ1)2/Сз2СО3
Схема 5
I. а. ТФУ/СН2С12; Ь. бисфуранкарбонат/БМАР; II. Н2/10%Рб-С/ЕЮН; III. НСНО/ЫаВН3СЫ/НОАс/МеОН Схема 6
з»
I. а. ТМ8С1/Е13Ы; Ь. бисфуранкарбонат/БМАР; с. н-Ви4ЫР/НОАс; II. ТГОСН2РО(ОВп)2/Сз2СО3; III. Ζπ/НОАс
I. Н2/10%Рб-С; П.КЫН2/РРЬ3/олдритиол/диизопропилэтиламин/пиридин
- 562 008775
Схема 8
Схема 9
Схема. Раздел 3
Реакции, представленные на схемах 1-14, описаны в примерах.
Схема 1 он
-ыог
ОВп
Βη (1) АВиИНг, АРЮН, 80¾ И ОгГ1<> 5О2С1/ТЭЛ
- 563 008775
Схема 2
(1) В8А, СЫ3СЫг70оС (2) СВг0, Ру, от О’С До комнатной температуры
Схема 3
12а, О8 108577 (изомер А/В=1:1) 12Ъ, О8 108578 (изомер А) 12с, О8 108579 (изомер В) Схема 4
- 564 008775
Схема 5
10%Рс1/С,Н2
МеОН / НОАс
С8 17424
Схема 6
- 565 008775
Схема 7
Схема 8 он
ОСС, Ру, 70°С
НС1.Н2ьЛсО2|Рг
О-^^ОРК он н
Λ*ί>γΝ
МНСЬг
Р а / с, нг ЕЮН
30а В = Η.Θ8 77369
ЗОЬ В = Н,О8 77425
- 566 008775
Θ3 17389
Схема 10
(1) М5С1.ТЭА
ТГФ/СН2С12 (2) ίίΒτ, 45 МИН
толуол ночи
- 567 008775
Схема 12
Схема 13
Схема 14
- 568 008775
Схема. Раздел И.
Реакции, представленные на схемах 1-3, описаны в примерах. Схема 1
Схема 2
- 569 008775
Схема 3
Схема. Раздел К.
Реакции, представленные на схемах 1-4, описаны в примерах. Схема 1
- 570 008775
Схема 2
Схема 3
- 571 008775
Схема 4
Схема. Раздел Л. Реакции, представленные па схемах 1-9, описапы в примерах. Схема 1
Схема 2
Схема 3
Схема 4
- 572 008775
Схема 5
Схема 6
Схема 7
Схема 8
Схема 9
• ЗТхх.
ϋΜΑΡ
СНзСЫ, комнатная температура ψ он |ΓΎ°Η
Схема. Раздел М. Реакции, представленные на схемах 1-9, описаны в примерах.
- 573 008775
Схема 1. Синтез эфира Р1-фосфоновой кислоты
Схема 3. Синтез эфира Р2'-амино-Р1-фосфоновой кислоты
- 574 008775
Схема 4. Синтез бисамидатов
а, Ь, ί и к
Соединение Κι К2
16а СИу-Е1 О1у-Е1
16Ь (Йу-Ви С1у-Ви
16) РЬе-Ви РЬе-Ви
16к ΝΗΕί ΝΗΕί
Схема 5. Синтез моноамидатов
Соединение Κι К»
30а ОРЬ А1а-Ме
ЗОЬ ОРЬ А1а-Е1
30с ОРЬ (О)-А1а-1Рг
зм ОРЬ А1а-Ви
ЗОе ОВп А1а-Е1
Схема 6
- 575 008775
Схема 7. Синтез лактатов
Соединение Κι Βί
31а ОРЬ Ьас-ίΡτ
31Ь ОРЬ Ьас-Ег
31с ОРЬ Ьас-Ви
ЗИ ОРЬ (Ю-Ьас-Ме
31с ОРЬ (К)-Ъас-В:
Схема 8
Схема 9. Синтез бислактата
ОН
ΙΊΗ.„ .А
СН3
Η
- 576 008775
Примеры
Следующие примеры проиллюстрированы схемами.
Некоторые примеры выполнены повторно. В повторяемых примерах условия реакции, такие как время, температура, концентрация и другие, а также величины выхода, составляют нормальный диапазон экспериментальных условий. В повторяемых примерах, если проведены значительные изменения в методике, то такие изменения указывают только в случае, если результаты заметно отличаются от описанных. В примерах, в которых использованы другие исходные вещества, указаны соответствующие исходные вещества. Если в повторяемых примерах описан соответствующий аналог, например соответствующий этиловый эфир, это означает, что в данном случае, вместо например метилового эфира, используют этиловый эфир так, как описано для аналога.
Примеры, раздел А.
Пример 1. Диазокетон 1. К раствору Ν-трет-бутоксикарбонил-О-бензил-Ь-тирозина (11 г, 30 ммоль, Ийка) в сухом ТГФ (55 мл) при -25-30°С (температура раствора) добавляют изобутилхлорформиат (3,9 мл, 30 ммоль), затем медленно добавляют Ν-метилморфолин (3,3 мл, 30 ммоль). Смесь перемешивают в течение 25 мин, фильтруют при охлаждении и осадок промывают холодным ТГФ (0°С, 50 мл). Фильтрат охлаждают до -25°С и диазометан (около 50 ммоль, полученный из 15 г диазальда по методике А1йпс11ншса Асйа 1983,16, 3) в эфире (около 150 мл) выливают в раствор смешанного ангидрида. Реакционную смесь перемешивают в течение 15 мин и затем помещают в ледяную баню при 0°С, нагревают до комнатной температуры при перемешивании в течение ночи (15 ч). Растворитель упаривают при пониженном давлении и остаток растворяют в ЕЮАс, промывают водой, насыщенным ЫаНСО3, насыщенным раствором ЫаС1, сушат (над Мд8О4), фильтруют и упаривают, при этом получают твердое вещество бледножелтого цвета. Неочищенный продукт суспендируют в гексане, фильтруют и сушат, при этом получают диазокетон (10,9 г, 92%), который используют без очистки на следующей стадии.
Пример 2. Хлоркетон 2. К суспензии диазокетона 1 (10,8 г, 27 ммоль) в эфире (600 мл) при 0°С добавляют 4М соляную кислоту в диоксане (7,5 мл, 30 ммоль). Раствор вынимают из охлаждающей бани и нагревают до комнатной температуры при перемешивании в течение 1 ч. Растворитель упаривают при пониженном давлении до образования твердого остатка, который растворяют в эфире и пропускают через короткую колонку с силикагелем. Растворитель упаривают, при этом получают хлоркетон в виде твердого вещества (10,7 г, 97%).
Пример 3. Хлорспирт 3. К раствору хлоркетона 2 (10,6 г, 26 ммоль) в ТГФ (90 мл) добавляют воду (10 мл) и раствор охлаждают до 3-4°С (температура раствора). Затем добавляют по каплям в течение 10 мин раствор ЫаВН4 (1,5 г, 39 ммоль) в воде (5 мл). Смесь перемешивают в течение 1 ч при 0°С, и медленно добавляют насыщенный раствор КН8О4 до значения рН<4, после чего добавляют насыщенный раствор ЫаС1. Органический слой промывают· насыщенным раствором ЫаС1, сушат (над Мд8О4), фильтруют и упаривают при пониженном давлении. Неочищенный продукт состоит из смеси диастереомеров 70:30 (по результатам ВЭЖХ: мобильная фаза СН3СЫ/Н2О 77:25; скорость потока 1 мл/мин; регистрация при 254 нм; объем образца 20 мкл; колонка 5 мкм С18, 4,6x250 мм, Уапап; времена удерживания основного диастереомера 3 составляет 5,4 мин, минорного диастереомера 4 составляет 6,1 мин). Остаток дважды перекристаллизовывают из смеси ЕЮЛс/гексан, при этом получают хлорспирт 3 в виде твердого вещества белого цвета (4,86 г, чистота диастереомера более 99% по результатам ВЭЖХ).
Пример 4. Эпоксид 5. Раствор хлорспирта 3 (4,32 г, 10,6 ммоль) в смеси ЕЮН (250 мл) и ТГФ (100 мл) обрабатывают К2СО3 (4,4 г, 325 меш, 31,9 ммоль) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 20 ч. Реакционную смесь фильтруют и упаривают при пониженном давлении. Остаток распределяют между ЕЮАс и водой, органический слой промывают насыщенным раствором ЫаС1, сушат (над Мд8О4), фильтруют и упаривают при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищают хроматографией на колонке, заполненной силикагелем, при этом получают эпоксид, в виде твердого вещества белого цвета (3,68 г, 94%).
Пример 5. Сульфонамид 6. К суспензии эпоксида 5 (2,08 г, 5,6 ммоль) в 2-пропаноле (20 мл) добавляют изобутиламин (10,7 мл, 108 ммоль) и раствор кипятят с обратным холодильником в течение 30 мин. Раствор упаривают при пониженном давлении, неочищенный продукт растворяют в СН2С12 (20 мл) и охлаждают до 0°С. Добавляют Ν,Ν'-диизопропилэтиламин (1,96 мл, 11,3 ммоль), затем добавляют 4-метоксибензолсульфонилхлорид (1,45 г, 7 ммоль) в СН2С12 (5 мл) и раствор перемешивают при 0°С в течение 40 мин, нагревают до комнатной температуры и упаривают при пониженном давлении. Остаток распределяют между ЕЮАс и насыщенным раствором ЫаНСО3. Органический слой промывают насыщенным раствором ЫаС1, сушат (Мд8О4), фильтруют и упаривают при пониженном давлении. Сырой продукт перекристаллизовывают из смеси ЕЮАс/гексан, при этом получают сульфонамид в виде небольших игольчатых кристаллов белого цвета (2,79 г, 81%): Т.пл. 122-124°С (данные без поправки).
Пример 6. Карбамат 7. Раствор сульфонамида 6 (500 мг, 0,82 ммоль) в СН2С12 (5 мл) при 0°С обрабатывают трифторуксусной кислотой (5 мл). Раствор перемешивают при 0°С в течение 30 мин, охлаждающую баню удаляют и перемешивают в течение еще 30 мин. Легколетучие вещества отгоняют при пониженном давлении, остаток распределяют между СН2С12 и насыщенным раствором ЫаНСО3. Водную фазу экстрагируют дважды СН2С12 и объединенные органические экстракты промывают насыщенным раствором ЫаС1, сушат (Мд8О4), фильтруют и упаривают при пониженном давлении. Остаток растворяют в СН3СЫ (5 мл) и обрабатывают (3К,3аК,6а8)-гексагидрофуро[2,3-Ь] фуран-2-ил-4-нитрофенилкарбонатом (263 мг, 0,89 ммоль, поточенным по методике ОЬозЬ ей а1, .1. Мей. СЬет. 1996, 39, 3278) и Ν,Ν-диметиламинопиридином (197 мг, 1,62 ммоль). После перемешивания в течение 1,5 ч при комнатной температуре растворитель удаляют при пониженном давлении, и остаток распределяют между ЕйОАС и 5%-ной лимонной кислотой. Органическую фазу промывают· дважды 1% раствором К2СО3, затем промывают насыщенным раствором ЫаС1, сушат (Мд8О4), фильтруют и упаривают при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищают на колонке, заполненной силикагелем (ЕйОАс/гексан, 1:1), при этом получают карбамат в виде твердого вещества (454 мг, 83%): Т.пл. 128-129°С (МеОН, данные без поправки).
Пример 7. Фенол 8. Раствор карбамата 7 (1,15 г, 1,7 ммоль) в смеси ЕйОН (50 мл) и ЕйОАс (20 мл) обрабатывают 10% Рй/С (115 мг) и перемешивают в атмосфере Н2 (баллон) в течение 18 ч. Через реакционную смесь пропускают Ν2, фильтруют через фильтр с размером пор 0,45 мкм и раствор упаривают при пониженном давлении, при этом получают фенол в виде твердого вещества, содержащего остатки растворителя: Т.пл. 131-134°С (ЕйОАс/гексан, данные без поправки).
- 577 008775
Пример 8. Дибензилфосфонат 10. Раствор дибензил гидроксиметилфосфоната (527 мг, 1,8 ммоль) в СН2С12 (5 мл) обрабатывают 2,6-лутидином (300 мкл, 2,6 ммоль) и колбу с реакционной смесью охлаждают до -50°С (внешняя температура). Добавляют трифторметансульфоновый ангидрид (360 мкл, 2,1 ммоль) и реакционную смесь перемешивают в течение 15 мин, затем охлаждающую баню нагревают до 0°С в течение 45 мин. Реакционную смесь распределяют между эфиром и ледяной водой. Органический слой промывают холодной 1М Н3РО4, насыщенным раствором ЫаС1, сушат (над Мд8О4), фильтруют и упаривают при пониженном давлении, при этом получают трифлат 9 (697 мг, 91%) в виде масла, которое используется на следующей стадии без дополнительной очистки. К раствору фенола 8 (775 мг, 1,3 ммоль) в ТГФ (5 мл) добавляют Сз2СО3 (423 мг, 1,3 ммоль) и трифлат 9 (710 мг, 1,7 ммоль) в ТГФ (2 мл). После перемешивания реакционной смеси в течение 30 мин при комнатной температуре добавляют еще одну порцию Сз2СО3 (423 мг, 1,3 ммоль) и трифлата 9 (178 мг, 0,33 ммоль) в ТГФ (2 мл) и смесь перемешивают в течение 3,5 ч. Реакционную смесь упаривают при пониженном давлении и остаток распределяют между Е!ОАс и насыщенным раствором ЫаС1. Органический слой сушат (Мд8О4), фильтруют и упаривают при пониженном давлении. Неочищенный продукт пропускают через колонку с силикагелем (5% 2-пропанол/СН2С12), при этом получают дибензилфосфоната в виде масла, затвердевающего при хранении. Твердый продукт растворяют в Е!ОАс, добавляют эфир, и твердое вещество осаждается при комнатной температуре в течение ночи. После охлаждения до 0°С, продукт фильтруют, промывают холодным эфиром, при этом получают дибензилфосфонат в виде твердого вещества белого цвета (836 мг, 76%): 1Н ЯМР (СБС13) δ 7,66 (д, 2Н), 7,31 (з, 10Н), 7,08 (д, 2Н), 6,94 (д, 2Н), 6,76 (д, 2Н), 5,59 (д, 1Н), 5,15-4,89 (ш, 6Н), 4,15 (д, 2Н), 3,94-3,62 (ш, 10Н), 3,13-2,69 (ш, 7Н), 1,78 (ш, 1Н), 1,70-1,44 (ш, 2Н), 0,89-0,82 (2д, 6Н); 31Р ЯМР (СБС13^ 18,7; МС (Ε8Σ) 853 (М+Н).
Пример 9. Фосфоновая кислота 11. Раствор дибензилфосфоната 10 (0,81 г) растворяют в смеси Е!ОН/Е!ОАс (30мл/10мл), обрабатывают 10% Рд/С (80 мг) и перемешивают в атмосфере Н2 (баллон) в течение 1,5 ч. Реакционную смесь продувают Ν2, катализатор удаляют фильтрованием через целит. Фильтрат упаривают при пониженном давлении, остаток растворяют в МеОН и фильтруют через фильтр с размером пор 0,45 мкм. После упаривания фильтрата остаток растирают с эфиром и твердое вещество собирают путем фильтрования, при этом получают фосфоновую кислоту в виде твердого вещества белого цвета (634 мг, 99%): 1Н ЯМР (СБС13) δ 7,77 (д, 2Н), 7,19 (д, 2Н), 7,09 (д, 2Н), 6,92 (д, 2Н), 5,60 (д, 1Н), 4,95 (ш, 1Н), 4,17 (д, 2Н), 3,94 (ш, 1Н), 3,89 (з, 3Н), 3,85-3,68 (ш, 5Н), 3,42 (дд, 1Н), 3,16-3,06 (ш, 2Н), 2,96-2,84 (ш,3Н), 2,50 (ш, 1Н), 2,02 (ш, 1Н), 1,58 (ш, 1Н), 1,40 (дд, 1Н), 0,94 (д, 3Н), 0,89 (д, 3Н); 31Р ЯМР (СБС13^ 16,2; МС (Ε8Σ) 671 (М-Н).
Пример 10. Диэтилфосфонат 13. Трифлат 12 получают из диэтилового эфира гидроксиметилфосфоновой кислоты (2г, 11,9 ммоль), 2,6-лутидина (2,1 мл, 17,9 ммоль) и трифторметансульфонового ангидрида (2,5 мл, 14,9 ммоль), как описано для соединения 9. К раствору фенола 8 (60 мг, 0,10 ммоль) в ТГФ (2 мл) добавляют Сз2СО3 (65 мг, 0,20 ммоль) и трифлат 12 (45 мг, 0,15 ммоль) в ТГФ (0,25 мл). После перемешивания реакционной смеси в течение 2 ч при комнатной температуре добавляют еще одну порцию трифлата (0,15 ммоль) в ТГФ (0,25 мл). Через 2 часа реакционную смесь распределяют между Е!ОАс и насыщенным раствором ЫаС1. Органический слой сушат (над Мд8О4), фильтруют и упаривают при пониженном давлении. Неочищенный продукт хроматографирует на колонке с силикагелем (Е!ОАс), при этом получают остаток, который очищают хроматографией на колонке с силикагелем (5% 2-пропанол/СН2С12), при этом получают диэтилфосфонат в виде пены: *Н ЯМР (СБС13) δ 7,66 (д, 2Н), 7,10 (д, 2Н), 6,94 (д, 2Н), 6,82 (д, 2Н), 5,60 (д, 1Н), 4,97 (д, 2Н), 4,23-4,13 (ш, 6Н), 3,93-3,62 (ш, 10Н), 3,13-2,68 (ш, 7Н), 1,84-1,44 (ш, 3Н), 1,31 (!, 6Н), 0,88-0,82 (2д, 6Н); 31Р ЯМР (СБС13) δ 17,7; МС (Ε8Σ) 729 (М+Н).
Пример 11. Дифенилфосфонат 14. К раствору соединения 11 (100 мг, 0,15 ммоль) и фенола (141 мг, 1,5 ммоль) в пиридине (1,5 мл) добавляют Ν,Ν-диизопропилкарбодиимид (50 мкл, 0,38 ммоль). Раствор перемешивают в течение 31 ч при комнатной температуре и в течение 20 ч при 50°С. Растворитель упаривают при пониженном давлении, и остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем (Е!ОАС), при этом получают дифенилфосфонат 14 (16 мг) в виде пены: 31Р ЯМР δ (СБС13^ 10,9; МС (Е8Ц 847 (М+Ыа).
Пример 12. Бис-Рос-фосфонат 15. К раствору соединения 11 (50 мг, 0,74 ммоль) и изопропилхлорметилкарбоната (29 мг, 0,19 ммоль) в ДМФА (0,5 мл) добавляют триэтиламин (26 мкл, 0,19 ммоль) и раствор нагревают при 70°С (температура в бане) в течение 4,5 ч. Реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении и остаток очищают с помощью препаративной тонкослойной хроматографии (2% 2-пропанол/СН2С12), при этом получают соединение 15 (7 мг): 1Н ЯМР (СБС13) δ 7,71 (д, 2Н), 7,15 (д, 2Н), 7,01 (д, 2Н), 6,93 (д, 2Н), 5,80-5,71 (ш, 4Н), 5,67 (д, 1Н), 5,07-4,87 (ш, 4Н), 4,35 (д, 2Н), 4,04-3,68 (ш, 10Н), 3,13 (дд, 1Н), 3,04-2,90 (ш, 5Н), 2,79 (дд, 1Н), 1,88-1,50 (ш, 3Н + пик Н2О), 1,30 (ш, 12Н), 0,93 (д, 3Н), 0,88 (д, 3Н); 31Р ЯМР δ (СБС13) 19,6.
Пример 13. Синтез бисамдатов 16а-). Типичная методика на примере бисамидата 161. Раствор фосфоновой кислоты 11 (100 мг, 0,15 ммоль) и гидрохлорида бутилового эфира (8)-2-аминомасляной кислоты (116 мг, 0,59 ммоль) растворяют в пиридине (5 мл) и растворитель удаляют при пониженном давлении при 40-60°С. Остаток обрабатывают раствором РИ3Р (117 мг, 0,45 ммоль) и 2,2'-диниридилдисульфида (98 мг, 0,45 ммоль) в пиридине (1 мл), смесь перемешивают в течение 20 ч при комнатной температуре. Растворитель упаривают при пониженном давлении и остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем (от 1 до 5% 2-пропанол/СН2С12). Очищенный продукт суспендируют в эфире и эфир упаривают при пониженном давлении, при этом получают бисамидат 161' (106 мг, 75%) в виде твердого вещества белого цвета: 1Н ЯМР (СБС13) δ 7,72 (д, 2Н), 7,15 (д, 2Н), 7,01 (д, 2Н), 6,87 (д, 2Н), 5,67 (д, 1Н), 5,05 (ш, 1Н), 4,96 (д, 1Н), 4,19-3,71 (ш перекрывающийся с з, 18Н), 3,42 (!, 1Н),3,30 (!, 1Н), 3,20 (дд, 1Н), 3,20-2,97 (ш, 4Н), 2,80 (дд, 2Н), 1,87-1,54 (ш, 19Н), 1,42-1,35 (4Н), 0,97-0,88 (ш, 18Н); 31Р ЯМР (СБС13) 6 20,3; МС (Е8Ц 955 (М+Н).
- 578 008775 'АЬа, 2-аминомасляная кислота.
Соединение В,
16а н
16Ь н
16с Ме
166 Ме
16е Е1
161 Е1
16д ίΒυ
16Г ιΒιι
16ί Вп
16] Вп
й2 Аминокислота
Е1 61у
Ви С1у
ΕΙ А1а
Ви А1а
Е1 АЬа1
Ви АЬа1
Е1 Ьеи
Ви Ьеи
Е1 РПе
Ви РЬе
Пример 14. Диазокетон 17. К раствору Ν-трет-бутоксикарбонилпарабром-Ь-фенилаланина (9,9 г, 28,8 ммоль, 8уп1Ре!есР) в сухом ТГФ (55 мл) при -25-30°С (температура в бане) добавляют изобутилхлорформиат (3,74 мл, 28,8 ммоль), затем медленно добавляют Ν-метилморфолин (3,16 мл, 28,8 ммоль). Смесь перемешивают в течение 25 мин, фильтруют в охлажденном виде, осадок промывают холодным (0°С) ТГФ (50 мл). Фильтрат охлаждают до -25°С, и диазометан (около 50 ммоль, полученный из 15 г диазальда по методике А1йпсРшнса Ас1а 1983, 16, 3) в эфире (около 150 мл) выливают в раствор смешанного ангидрида. Реакционную смесь перемешивают в течение 15 мин и затем помещают в баню со льдом при 0°С, нагревают до комнатной температуры при перемешивании в течение ночи (в течение 15 ч). Растворитель упаривают при пониженном давлении и остаток суспендируют в эфире, промывают водой, насыщенным ЫаНСО3, насыщенным раствором ЫаС1, сушат (Мд8О4), фильтруют и упаривают, при этом получают твердое вещество светло-желтого цвета. Неочищенный твердый продукт суспендируют в гексане, фильтруют и сушат, при этом получают диазокетон 17 (9,73 г, 90%), который используют непосредственно на следующей стадии.
Пример 15. Хлоркетон 18. К раствору диазокетона 17 (9,73 г, 26 ммоль) в эфире (500 мл) при 0°С добавляют 4М НС1 в диоксане (6,6 мл, 26 ммоль). Раствор перемешивают в течение 1 ч при 0°С и добавляют 4М НС1 в диоксане (1 мл). Через 1 ч растворитель удаляют при пониженном давлении, при этом получают хлоркетон 18 в виде твердого вещества белого цвета (9,79 г, 98%).
Пример 16. Хлорспирт 19. Раствор хлоркетона 18 (9,79 г, 26 ммоль) в ТГФ (180 мл) и воде (16 мл) охлаждают до 0°С (температура смеси). Твердый ЫаВТ4 (2,5 г, 66 ммоль) добавляют порциями в течение 15 мин, поддерживая температуру смеси менее 5°С. Смесь перемешивают в течение 45 мин и медленно добавляют насыщенный раствор КН8О4 до значения рН<3. Реакционную смесь распределяют между ЕЮАс и водой. Водный слой экстрагируют ЕЮАс и объединенные органические экстракты промывают насыщенным солевым раствором, сушат (Мд8О4), фильтруют и упаривают при пониженном давлении. Остаток растворяют в ЕЮАс и пропускают через короткую колонку с силикагелем, и затем растворитель удаляют. Твердый остаток перекристаллизовывают из смеси ЕЮАс/гексан, при этом получают хлорспирт 19 в виде твердого вещества белого цвета (3,84 г).
Пример 17. Эпоксид 21. Частично суспендированный хлорспирт 19 (1,16 г, 3,1 ммоль) в ЕЮН (50 мл) обрабатывают К2СО3 (2 г, 14,5 ммоль) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 4 ч. Реакционную смесь разбавляют ЕЮАс, фильтруют и растворители удаляют при пониженном давлении. Остаток распределяют между ЕЮАс и насыщенным раствором ЫаС1, органический слой сушат (Мд8О4), фильтруют и упаривают при пониженном давлении, при этом получают эпоксид 21 в виде твердого кристаллического вещества белого цвета (1,05 г, 92%).
Пример 18. Сульфонамид 22. К раствору эпоксида 21 (1,05 г, 3,1 ммоль) в 2-пропаноле (40 мл) добавляют изобутиламин (6 мл, 61 ммоль) и раствор нагревают с обратным холодильником в течение 30 мин. Раствор упаривают при пониженном давлении, неочищенный продукт растворяют в СН2С12 (20 мл) и охлаждают до 0°С. К смеси добавляют триэтиламин (642 мкл, 4,6 ммоль), затем добавляют 4-метоксибензолсульфонилхлорид (634 мг, 3,4 ммоль) в СН2С12 (5 мл) и раствор перемешивают при 0°С в течение 2 ч, в этот период времени к раствору добавляют еще порцию триэтиламина (1,5 ммоль) и 4-метоксибензолсульфонилхлорид (0,31 ммоль). Через 1,5 ч реакционную смесь упаривают при пониженном давлении. Остаток распределяют между ЕЮАс и холодной 1М Н3РО4. Органический слой промывают насыщенным раствором ЫаНСО3, насыщенным раствором ЫаС1, сушат (Мд8О4), фильтруют и растворитель упаривают при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищают на колонке с силикагелем (СН2С12/ЕЮАс, 15:1), при этом получают 1,67 г твердого вещества, которое затем перекристаллизовывают из смеси ЕЮАс/гексан, при этом получают сульфонамид 22 в виде кристаллического вещества белого цвета (1,54 г, 86%).
Пример 19. Силиловый эфир 23. К раствору сульфонамида 22 (1,53 г, 2,6 ммоль) в СН2С12 (12 мл) при 0°С добавляют Ν,Ν-диизопропилэтиламин (0,68 мл, 3,9 ммоль), затем добавляют трет-бутилдиметилсилиловый эфир трифторметансульфоновой кислоты (0,75 мл, 3,3 ммоль). Реакционную смесь перемешивают в течение 1 ч при 0°С, затем нагревают до комнатной температуры и перемешивают в течение 17 ч. Затем добавляют дополнительное количество
- 579 008775
N, N-днизопропилэтнламина (3,9 ммоль) и трет-бутилдиметилсилилового эфира трифторметансульфоновой кислоты (1,6 ммоль), перемешивают в течение 2,5 ч, кипятят с обратным холодильником в течение 3 ч и перемешивают при комнатной температуре в течение 12 ч. Реакционную смесь распределяют между Е!ОАс и холодной 1М Н3РО4. Органический слой промывают' насыщенным раствором Ш11СО3, насыщенным раствором №С1, сушат (Мд8О4), фильтруют и упаривают при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищают хроматографией на силикагеле (гексан/эфир, 2:1), при этом получают силиловый эфир 23 в виде масла (780 мг, 43%).
Пример 20. Фосфонат 24: К раствору соединения 23 (260 мг, 0,37 ммоль), триэтиламина (0,52 мл, 3,7 ммоль) и диэтилфосфита (0,24 мл, 1,85 ммоль) в толуоле (2 мл) после продувания аргоном добавляют (Р1 3Р)4Рй (43 мг, 10 мол.%). Реакционную смесь нагревают при 110°С (температура в бане) в течение 6 ч, затем охлаждают до комнатной температуры и перемешивают в течение 12 ч. Растворитель упаривают при пониженном давлении и остаток распределяют между эфиром и водой. Водный слой экстрагируют эфиром и объединенные органические экстракты промывают насыщенным раствором №С1, сушат (Мд8О4), фильтруют и растворитель упаривают при пониженном давлении. Остаток очищают хроматографией на силикагеле (этилацетат/гексан, 2:1), при этом получают диэтилфосфонат 24 (153 мг, 55%).
Пример 21. Фосфоновая кислота 26. К раствору соединения 24 (143 мг) в МеОН (5 мл) добавляют 4н. НС1 (2 мл). Раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 9 ч и упаривают при пониженном давлении. Остаток растирают с эфиром и твердое вещество собирают фильтрованием в виде порошка белого цвета, при этом получают гидрохлорид 25 (100 мг, 92%). К раствору X (47 мг, 0,87 ммоль) в СН3СN (1 мл) при 0°С добавляют ТМ8Вг (130 мкл, 0,97 ммоль). Реакционную смесь нагревают до комнатной температуры и перемешивают в течение 6,5 ч, добавляя дополнительную порцию ТМ8Вг (0,87 ммоль), затем перемешивают в течение 16 ч. Раствор охлаждают до 0°С и реакцию останавливают несколькими каплями ледяной воды. Растворители упаривают при пониженном давлении и остаток растворяют в нескольких мл МеОН и обрабатывают пропиленоксидом (2 мл). Смесь нагревают до слабого кипячения и упаривают. Остаток растирают с ацетоном, и фосфоновую кислоту 26 собирают фильтрованием в виде твердого белого вещества (32 мг, 76%).
Пример 22. Фосфонат 27. К суспензии соединения 26 (32 мг, 0,66 ммоль) в СН3СN (1 мл) добавляют бис(триметилсилил)ацетамид (100 мкл, 0,40 ммоль) и раствор перемешивают в течение 30 мин при комнатной температуре. Растворитель упаривают при пониженном давлении и остаток растворяют в СН3СN (1 мл). К этому раствору добавляют (3К,3аК,6а8)-гексагидрофуро[2,3-Ъ]фуран-2-иловый эфир 4-нитрофенилугольной кислоты (20 мг,
O, 069 ммоль, полученный по методике ОЫозЫ е! а1, .1. Мей. СЫеш. 1996, 39, 3278), N,N-днизопропилэтиламин (35 мкл, 0,20 ммоль) и N,N-днметнламинопириднн (в каталитическом количестве). Раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 22 ч, разбавляют водой (0,5 мл) и перемешивают с ионообменной смолой 1К 120 (325 мг, в II' форме) до рН<2. Смолу удаляют фильтрованием, промывают метанолом и фильтрат концентрируют при пониженном давлении. Остаток растворяют в воде, обрабатывают твердым NаНСО3 до рН=8 и упаривают досуха. Остаток растворяют в воде и очищают методом обращенно-фазовой хроматографии на колонке С18 (элюент вода, затем 5%, 10% и 20% раствор МеОН в воде), при этом получают двунатриевую соль соединения 27 (24 мг) в виде твердого вещества бледно-желтого цвета: 1Н ЯМР (Б2О) δ 7,72 (й, 2Н), 7,52 (йй, 2Н), 7,13 (йй, 2Н), 7,05 (й, 2Н), 5,58 (й, 1Н), 4,87 (ш, 1Н), 3,86-3,53 (ш перекрывается с з, 10Н), 3,22 (йй, 1Н), 3,12-2,85 (6Н), 2,44 (ш, 1Н), 1,83 (ш, 1 Н), 1,61 (ш, 1Н), 1,12 (йй, 1Н), 0,77 (ш, 6Н); 31Р ЯМР (Б2О) δ 11,23; МС (Ε8Ι) 641 (М-Н).
Пример 23. Диэтилфосфонат 28. К раствору соединения 25 (16 мг, 0,028 ммоль) в СН3СN (0,5 мл) прибавляют (3К,3аК,6а8)гексагидрофуро[2, 3-Ъ]фуран-2-иловый эфир 4-нитрофенилугольной кислоты (9 мг, 0,031 ммоль), Ν,Νдиизопропилэтиламин (20 мкл, 0,11 ммоль) и N,N-днметнламинопириднн (в каталитическом количестве). Раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 48 ч, затем концентрируют при пониженном давлении. Остаток распределяют между Е!ОАс и насыщенным раствором ΝτΙ 1СО3. Органический слой промывают насыщенным раствором NаНСО3, насыщенным раствором №С1, сушат (Мд8О4), фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Продукт очищают хроматографией с силикагелем (2-пропанол/СН2С12, 2,5-5%). Затем остаток очищают с помощью препаративной тонкослойной хроматографии (5% МеОН/ СН2С12) и затем очищают на колонке с силикагелем (10% 2-пропанол/СН2С12), при этом получают диэтилфосфонат 28 (7 мг) в виде пены: 1Н ЯМР (СБС13) δ 7,727,66 (ш, 4Н), 7,32-7,28 (2Н), 6,96 (й, 2Н), 5,60 (й, 1Н), 4,97 (ш, 2Н), 4,18-4,01 (ш, 4Н), 3,94-3,60 (ш перекрывается с з, 10Н), 3,15-2,72 (ш, 7Н), 1,78 (ш, 1Н), 1,61 (ш+Н2О, ~3Н), 1,28 (!, 6Н), 0,86 (ш, 6Н); 31Р ЯМР (СБС13) δ 18,6; МС (Ε8Ι) 699 (М+Н).
Пример 24 (проспективный).
Дифенилфосфонат 14 обрабатывают водным раствором гидроксида натрия и получают монофенилфосфонат 29 по методике, описанной в статье .1. Мей. СЫеш. 1994, 37, 1857. Затем монофенилфосфонат 29 превращают в моноамидат 30 при взаимодействии с эфиром аминокислоты в присутствии РЫ3Р и 2,2'-днпириднлднсульфида, как описано для синтеза бисамидата 161'. В другом варианте, моноамидат 30 получают при обработке соединения 29 эфиром аминокислоты и БСС. Условия конденсации данного типа приведены в Ви11. СЫеш. 8ос. йрп. 1988, 61,4491.
Пример 25. Диазокетон 1. К раствору N-трет-бутоксикарбонил-О-бензил-^-тнрозина (25 г, 67 ммоль, Е1ика) в сухом ТГФ (150 мл) при -25-30°С (температура в бане) добавляют изобутилхлорформиат (8,9 мл, 69 ммоль), затем медленно добавляют Ν-метилморфолин (37,5 мл, 69 ммоль). Смесь перемешивают в течение 40 мин и добавляют диазометан (170 ммоль, полученный из 25 г 1-метнл-3-нитро-1-нитрозогуаниднна по методике А1йпсЫшюа Ас!а 1983, 16, 3) в эфире (400 мл), полученный раствор выливают в раствор смешанного ангидрида. Реакционную смесь перемешивают в течение 15 мин, затем нагревают до комнатной температуры и перемешивают в течение ночи. Реакционную смесь продувают Ν2 в течение 30 мин, промывают водой, насыщенным NаНСО3, насыщенным раствором №С1, сушат (Мд8О4), фильтруют и упаривают, при этом получают твердое вещество бледно-желтого цвета. Неочищенный твердый продукт суспендируют в гексане, фильтруют и сушат, и получают диазокетон (26,8 г, 99%), который используют непосредственно на следующей стадии.
Пример 26. Хлоркетон 2. К суспензии диазокетона 1 (26,8 г, 67 ммоль) в смеси эфир/ТГФ (750 мл, 3:2) при 0°С добавляют 4 М НС1 в диоксане (16,9 мл, 67 ммоль). Раствор перемешивают в течение 2 ч при 0°С. Растворитель упа
- 580 008775 ривают при пониженном давлении, и получают хлоркетон в виде твердого вещества (27,7 г, 97%).
Пример 27. Хлорспирт 3. К раствору хлоркетона 2 (127,1 г, 67 ммоль) в ТГФ (350 мл) добавляют воду (40 мл), и раствор охлаждают до 3-4°С (температура смеси). Затем порциями добавляют ЫаВР4 (6,3 г, 168 ммоль). Смесь перемешивают в течение 1 ч при 0°С и растворители отгоняют. Смесь разбавляют этилацетатом и медленно добавляют насыщенный раствор КН8О4 до значения рН<4, затем добавляют насыщенный раствор ЫаС1. Органический слой промывают' насыщенным раствором ЫаС1, сушат (Мд8О4), фильтруют и упаривают при пониженном давлении. Неочищенный продукт содержит смесь диастереомеров, 70:30 (по результатам ВЭЖХ: мобильная фаза СН3СЫ/Н2О, 77:25; скорость потока 1 мл/мин; регистрация при 254 нм; объем образца 20 мкл; колонка 5 мкм С18, 4,6x250 мм, фирмы Уапап; времена удерживания основного диастереомера 3, 5,4 мин, минорного диастереомера 4, 6,1 мин). Остаток дважды перекристаллизовывают из смеси Е!ОАС/гексан, при этом получаютхлорспирт 3 в виде твердого вещества белого цвета (12,2 г, чистота диастереомеров более 99% по результатам ВЭЖХ).
Пример 28. Эпоксид 5. К раствору хлорспирта 3 (12,17 г, 130 ммоль) в Е!ОН (300 мл) добавляют раствор КОН/Е!ОН (0,71 н., 51 мл, 36 ммоль). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1,5 ч. Реакционную смесь упаривают при пониженном давлении. Остаток распределяют между Е!ОАс и водой, органический слой промывают пасыщеппым раствором N1(6'1, сушат (Мд8О4), фильтруют и упаривают при пониженном давлении, при этом получают эпоксид в виде твердого вещества белого цвета (10,8 г, 97%).
Пример 29. Сульфонамид 6. К суспензии эпоксида 5 (10,8 г, 30 ммоль) в 2-пропаноле (100 мл) добавляют изобутиламин (129,8мл, 300 ммоль) и раствор кипятят с обратным холодильником в течение 1 ч. Раствор упаривают при пониженном давлении и получают неочищенное твердое вещество (42 ммоль), которое растворяют в СН2С12 (200 мл) и охлаждают до 0°С. Добавляют трилэтиламин (11,7 мл, 84 ммоль), затем добавляют 4-метоксибензолсульфонилхлорид (8,68 г, 42 ммоль) и раствор перемешивают при 0°С в течение 40 мин, нагревают до комнатной температуры и упаривают при пониженном давлении. Остаток распределяют между Е!ОАс и насыщенным раствором ЫаНСО3. Органический слой промывают пасыщеппым раствором ЫаС1, сушат (Мд8О4), фильтруют и упаривают при пониженном давлении. Неочищенный продукт перекристаллизовывают из смеси Е!ОАс/гексан и получают сульфонамид в виде небольших игольчатых кристаллов белого цвета (2,79 г, 81%); Т.пл. 122-124°С (данные без поправки).
Пример 30. Карбамат 7. Раствор сульфонамида 6 (6,29 мг, 10,1 ммоль) в СН2С12 (20 мл) обрабатывают трифторуксусной кислотой (10 мл). Раствор перемешивают в течение 3 ч. Легколетучие вещества упаривают при пониженном давлении, остаток распределяют между Е!ОЛс и 0,5н. ЫаОН. Органическую фазу промывают· 0,5н. ЫаОН (2 раза), водой (2 раза) и насыщенным раствором ЫаС1, сушат (Мд8О4), фильтруют и упаривают при пониженном давлении. Остаток растворяют в СН3СЫ (60 мл), охлаждают до 0°С и обрабатывают (3К,3аК,6а8)-гексагидрофуро[2,3-Ь] фуран-2-иловым эфиром 4-нитрофенилугольной кислоты (298,5 мг, 10 ммоль, полученным по методике ОБо8Б е! а1, I. Мей. СБеш. 1996, 39, 3278) и Ν,Ν-диметиламинопиридином (2,4 г, 20 ммоль). После перемешивания в течение 1 часа при 0°С растворитель упаривают при пониженном давлении, и остаток распределяют между Е!ОАс и 5%-ной лимонной кислотой. Органическую фазу промывают дважды 1% раствором К2СО3, затем промывают· насыщенным раствором №С1, сушат (Мд8О4), фильтруют и упаривают при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищают хроматографией на силикагеле (Е!ОАс/гексан, 1:1), при этом получают карбамат в виде твердого вещества (5,4 г, 83%): Т.пл. 128-129°С (МеОН, данные без поправки).
Пример 31. Фенол 8. Раствор карбамата 7 (5,4 г, 8,0 ммоль) в смеси Е!ОН (260 мл) и Е!ОАс (130 мл) обрабатывают 10% Рй/С (540 мг) и перемешивают в атмосфере Н2 (баллон) в течение 3 ч. Затем реакционную смесь перемешивают с целитом в течение 10 мин и пропускают через слой целита. Фильтрат упаривают при пониженном давлении и получают фенол в виде твердого вещества (4,9 г), содержащего остатки растворителя; Т.пл. 131-134°С (Е!ОАс/гексан, данные без проверки).
Пример 32. Дибензилфосфонат 10. Раствор дибензилгидроксиметилового эфира фосфоновой кислоты (3,1 г,
10,6 ммоль) в СН2С12 (30 мл) обрабатывают 2,6-лутидином (1,8 мл, 15,6 ммоль) и колбу с реакционной смесью охлаждают до -50°С (внешняя температура). Добавляют трифторметансульфоновый ангидрид (2,11 мл, 12,6 ммоль) и реакционную смесь перемешивают в течение 15 мин, затем баню нагревают до 0°С в течение 45 мин. Реакционную смесь распределяют между эфиром и ледяной водой. Органический слой промывают холодной 1М Н3РО4, насыщенпым раствором №С1, сушат (Мд8О4), фильтруют и упаривают при пониженном давлении, и получают трифлат 9 (3,6 г, 80%) в виде масла, которое используется на следующей стадии без дополнительной очистки. К раствору фенола 8 (3,61 г, 6,3 ммоль) в ТГФ (90 мл) добавляют С82СО3 (4,1 г, 12,6 ммоль) и трифлат 9 (4,1 г, 9,5 ммоль) в ТГФ (10 мл). После перемешивания реакционной смеси в течение 30 мин при комнатной температуре добавляют дополнительную порцию С82СО3 (6,96 г, 3 ммоль) и трифлат 9 (1,26 г, 3 ммоль), смесь перемешивают в течение 3,5 ч. Реакционную смесь упаривают при пониженном давлении и остаток распределяют между Е!ОАс и пасыщеппым раствором №С1. Органический слой сушат (Мд8О4), фильтруют и упаривают при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищают хроматографией на силикагеле (5% 2-пропанол/СН2С12), получают дибензилфосфонат в виде масла, затвердевающего при хранении. Продукт растворяют в Е!ОЛс, добавляют эфир и твердое вещество осаждают при комнатной температуре при выдерживании в течение ночи. После охлаждения до 0°С, продукт фильтруют, промывают холодным эфиром и получают дибензилфосфонат в виде твердого вещества белого цвета (3,43 г, 64%): 1Н ЯМР (СБС13) δ 7,66 (й, 2Н), 7,31 (8, 10Н), 7,08 (й, 2Н), 6,94 (й, 2Н), 6,76 (й, 2Н), 5,59 (й, 1Н), 5,15-4,89 (ш, 6Н), 4,15 (й, 2Н), 3,94-3,62 (ш, 10Н), 3,13-2,69 (ш, 7Н), 1,78 (ш, 1Н), 1,70-1,44 (ш, 2Н), 0,89-0,82 (2й, 6Н); 31Р ЯМР (СБС13) δ 18,7; МС (Е8Г) 853 (М+Н).
Пример 33. Фосфоновая кислота 11. Раствор дибензилфосфоната 10 (3,43 г) растворяют в смеси Е!ОН/Е!ОАс (150мл/50мл), обрабатывают 10% Рй/С (350 мг) и перемешивают в атмосфере Н2 (баллон) в течение 3 ч. Реакционную смесь перемешивают с целитом и катализатор удаляют фильтрованием через целит. Фильтрат упаривают при пониженном давлении и остаток растворяют в МеОН, фильтруют через фильтр с размером пор 0,45 мкм. После упаривания фильтрата остаток растирают с эфиром и твердое вещество собирают фильтрованием, при этом получают фосфоновую кислоту в виде твердого вещества белого цвета (2,6 г, 94%): 1Н ЯМР (СБС13) δ 7,77 (й, 2Н), 7,19 (й, 2Н), 7,09 (й, 2Н), 6,92 (й, 2Н), 5,60 (й, 1Н), 4,95 (ш, 1Н), 4,17 (й, 2Н), 3,94 (ш, 1Н), 3,89 (8, 3Н), 3,85-3,68 (ш, 5Н), 3,42 (йй,
- 581 008775
1Н), 3,16-3,06 (ш, 2Н), 2,96-2,84 (ш, 3Н), 2,50 (ш, 1Н), 2,02 (ш, 1Н), 1,58 (ш, 1Н), 1,40 (йй, 1Н), 0,94 (й, 3Н), 0,89 (й, 3Н); 31Р ЯМР (СБС13) δ 16,2; МС (Е81) 671 (М-Н).
Примеры, раздел Б.
В данной заявке раздел Б отсутствует. Примеры, раздел В.
Пример 1. Дифенилфосфонат 31. К раствору фосфоновой кислоты 30 (11 г, 16,4 ммоль) и фенола (11 г, 117 ммоль) в пиридине (100 мл) добавляют 1,3-дициклогексилкарбодиимид (13,5 г, 65,5 ммоль). Раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 5 мин и затем при 70°С в течение 2 ч. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, разбавляют этилацетатом (100 мл) и фильтруют. Фильтрат упаривают при пониженном давлении для удаления пиридина. Остаток растворяют в этилацетате (250 мл) и подкисляют до рН=4 путем добавления НС1 (0,5 н.) при 0°С. Смесь перемешивают при 0°С в течение 0,5 ч, фильтруют и органические фазы отделяют, промывают солевым раствором, сушат над Мд8О4, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают на силикагеле, при этом получают дифенилфосфонат 31 в виде твердого вещества (9 г, 67%). 31Р ЯМР (СБС13) δ 12,5.
Пример 2. Монофенилфосфонат 32. К раствору дифенилфосфоната 31 (9,0 г, 10,9 ммоль) в ацетонитриле (400 мл) добавляют ЫаОН (1 н., 27 мл) при 0°С. Реакционную смесь перемешивают при 0°С в течение 1 ч и затем обрабатывают смолой Помех (50АХ8-200, 12 г). Реакционную смесь перемешивают при 0°С в течение 0,5 ч и затем фильтруют. Фильтрат концентрируют при пониженном давлении и упаривают совместно с толуолом.
Остаток растворяют в этилацетате и добавляют гексан для осаждения монофенилфосфоната 32 (8,1 г, 100%). 31Р ЯМР (СБС13) δ 18,3.
Пример 3. Моноамидат 33а (К! означает Ме, К2 означает п-Ви): В колбу, содержащую монофенилфосфонат 32 (4,0 г, 5,35 ммоль) добавляют в атмосфере азота гидрохлорид н-бутилового эфира Ь-аланина (4,0 г, 22 ммоль), 1,3дициклогексилкарбодиимид (6,6 г, 32 ммоль) и наконец пиридин (30 мл). Реакционную смесь перемешивают при 6070°С в течение 1 ч, затем охлаждают до комнатной температуры и разбавляют этилацетатом. Смесь фильтруют и фильтрат концентрируют при пониженном давлении. Остаток распределяют между этилацетатом и НС1 (0,2 н.) и органический слой отделяют. Фазу этилацетата промывают водой, насыщенным раствором ЫаНСО3, сушат (Мд8О4), фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают на силикагеле (предварительно обработанном 10% МеОН/СН3СО2Е!, элюент 40% СН2С12/СН3СО2Е! и СН3СО2Е!), при этом получают два изомера 33а (общий выход 51%). Изомер А (1,1 г): 1Н ЯМР (СОС13) δ 0,88 (ш,9Н), 1,3 (ш, 2Н), 1,35 (й, I = 7 Гц, 3Н), 1,55 (ш, 2Н), 1,55-1,7 (ш, 2Н), 1,8 (ш, 1Н), 2,7-3,2 (ш, 7Н), 3,65-4,1 (ш, 9Н), 3,85 (8, 3Н), 4,2 (ш, 1Н), 4,3 (й, I = 9,6 Гц, 2Н), 5,0 (ш, 2Н), 5,65 (й, I = 5,4 Гц, 1Н), 6,85 (й, I = 8,7 Гц, 2Н), 7,0 (й, I = 8,7 Гц, 2Н), 7,1-7,3 (ш, 7Н), 7,7 (й, I = 8,7 Гц, 2Н); 31Р ЯМР (СБС13^ 20,5. Изомер В (1,3 г): 1Н ЯМР (СБС13) δ 0,88 (ш, 9Н), 1,3 (ш, 2Н), 1,35 (й, I = 7 Гц, 3Н), 1,55 (ш, 2Н), 1,55-1,7 (ш, 2Н), 1,8 (ш, 1Н), 2,7-3,2 (ш, 7Н), 3,65-4,1 (ш, 9Н), 3,85 (8, 3Н), 4,2-4,35 (ш, 3Н), 5,0 (ш, 2Н), 5,65 (й, I = 5,4 Гц, 1Н), 6,85 (й, I = 8,7 Гц, 2Н), 7,0 (й, I = 8,7 Гц, 2Н), 7,1-7,3 (ш, 7Н), 7,7 (й, I = 8,7 Гц, 2Н); 31Р ЯМР (СБС13) δ 19,4.
Пример 4. Моноамидат 33Ь (К! означает Ме, К2 означает ί-Рг) синтезируют по методике, описанной для соединения 33а (выход 77%). Изомер А: 1Н ЯМР (СБС13) δ 0,9 (2й, I = 6,3 Гц, 6Н), 1,2 (й, I = 7 Гц, 6Н), 1,38 (й, I = 7 Гц, 3Н), 1,55-1,9 (ш, 3Н), 2,7-3,2 (ш, 7Н), 3,65-4,1 (ш, 8Н), 3,85 (8, 3Н), 4,2 (ш, 1Н), 4,3 (й, I = 9,6 Гц, 2Н), 5,0 (ш, 2Н), 5,65 (й, I = 5,4 Гц, 1Н), 6,85 (й, I = 8,7 Гц, 2Н), 7,0 (й, I = 8,7 Гц, 2Н), 7,1-7,3 (ш, 7Н), 7,7 (й, I = 8,7 Гц, 2Н); 31Р ЯМР (СБС13) δ 20,4. Изомер В: 1Н ЯМР (СБС13) δ 0,9 (2й, I = 6,3 Гц, 6Н), 1,2 (й, I = 7 Гц, 6Н), 1,38 (й, I = 7 Гц, 3Н), 1,55-
1,9 (ш, 3Н), 2,7-3,2 (ш, 7Н), 3,65-4,1 (ш, 8Н), 3,85 (8, 3Н), 4,2 (ш, 3Н), 4,3 (й, I = 9,6 Гц, 2Н), 5,0 (ш, 2Н), 5,65 (й, I = 5,4 Гц, 1Н), 6,85 (й, I = 8,7 Гц, 2Н), 7,0 (й, I = 8,7 Гц, 2Н), 7,1-7,3 (ш, 7Н), 7,7 (й, I = 8,7 Гц, 2Н); 31Р ЯМР (СБС13) δ 19,5.
Примеры, раздел Г.
Пример 1. Циклический ангидрид 1 (6,57 г, 51,3 ммоль) обрабатывают по методике, описанной в статье Вгомп е! а1., I. Ашег. СИеш. 8ос. 1955, 77, 1089-1091, при этом получают аминоспирт 3 (2,00 г, 33%). Характеристики промежуточного производного 2: 1Н ЯМР (СБ3ОБ) δ 2,40 (8, 2Н), 1,20 (8, 6Н).
Пример 2. Аминоспирт 3 (2,0 г, 17 ммоль) перемешивают в смеси 1:1 ТГФ/вода (30 мл). Добавляют бикарбонат натрия (7,2 г, 86 ммоль), затем добавляют Вос-ангидрид (4,1 г, 19 ммоль). Реакционную смесь перемешивают в течение 1 ч, состав смеси контролируют методом тонкослойной хроматографии с использованием в качестве элюента смеси 5% метанол/ДХМ, пластинки проявляют нингидрином до завершения реакции. Смесь распределяют между водой и этилацетатом. Органический слой высушивают и концентрируют, хроматографируют на силикагеле (гексан/этилацетат, 1:1), получают две фракции - верхнюю и нижнюю, в каждой фракции содержится продукт с соответствующей молекулярной массой. По данным ЯМР требуемый продукт 4 содержится в нижней фракции (0,56 г, 14%). 1Н ЯМР (СБСд3) δ 3,7 (!, 2Н), 1,45 (!, 2Н), 1,4 (8, 9Н), 0,85 (8, 6Н). МС (Е81): 240 (М+23).
Пример 3. Гидрид натрия (60% эмульсия в масле) добавляют к раствору спирта 4 (1,1 г, 5,2 ммоль) в сухом ДМФА, помещенному в трехгорлую колбу, в атмосфере сухого азота. Через короткое время добавляют при перемешивании в течение 1,5 ч трифлат 35 (2,4 г, 5,7 ммоль). По данным масс-спектрометрии смесь содержит исходное соединение (240, М+23), в связи с этим добавляют еще 100 мг 60% эмульсии гидрида натрия и приблизительно 1 г трифлата и перемешивают в течение еще 1 ч. Реакцию останавливают добавлением насыщенного раствора ЫаНСО3 и смесь распределяют между этилацетатом и водой. Органический слой промывают солевым раствором и высушивают над Мд8О4, затем хроматографируют на силикагеле (элюент гексан: этилацетат, 1:1), при этом получают соединение 5 (0,445 г, 15%). По данным ЯМР имеются примеси в виде исходного спирта 4. 1Н ЯМР (СБС13) δ 7,28 (8, 10Н), 2,94 (й, 2Н), 1,44 (!, 2Н), 1,40 (8, 9Н), 0,83 (8, 6Н). МС (Е81): 514 (М+23).
Пример 4. Эфир фосфоновой кислоты 5 (0,445 г, 0,906 ммоль) перемешивают в смеси с 20% трифторуксусной кислотой в ДХМ (5 мл). По данным ТСХ реакция завершена через 1 ч. В реакционную смесь добавляют толуол до образования азеотропной смеси и пропускают через колонку с силикагелем (10% метанол в ДХМ). Затем продукт растворяют в этилацетате и встряхивают с насыщенным раствором бикарбоната натрия с водой (1:1), сушат солевым раствором и над сульфатом магния, при этом получают свободный амин 6 (30 мг, 8,5%).1Н ЯМР (СБС13) δ 7,30 (8, 10Н), 5,00 (ш, 4Н), 3,67 (й, 2Н), 3,47 (!, 2Н) 2,4-2,6 (Ьг8), 1,45 (!, 2Н), 0,82 (8, 6Н). МС (Е81): 393 (М+23).
- 582 008775
Пример 5. Амин 6 (30 мг, 0,08 ммоль) и эпоксид 7 (21 мг, 0,08 ммоль) растворяют в 2 мл изопропанола и нагревают с обратным холодильником в течение 1 ч, контролируя состав реакции методом ТСХ (10% МеОН/ДХМ). Затем прибавляют еще приблизительно 20 мг эпоксида 7 и продолжают кипячение с обратным холодильником в течение 1 ч. Охлаждают до комнатной температуры, разбавляют этилацетатом, встряхивают с водой и солевым раствором, сушат над сульфатом магния. Хроматографируют на силикагеле (элюент вначале 5%, а затем 10% МеОН в Е!ОАс), при этом получают амин 8 (18 мг, 36%). 1Н ЯМР (СБС13) δ 7,30 (з, 10Н), 7,20-7,14 (т, 5Н), 5,25-4,91 (т, 4Н), 3,71 (й, 2Н), 3,64 (т, 1Н), 3,54 (!, 2Н), 3,02-2,61 (т, 5Н), 2,65-2,36 (йй, 2Н)(!, 2Н), 1,30 (з, 9Н), 0,93 (з, 9Н), 0,83 (!, 2Н). МС (Е81): 655 (М+1).
Пример 6. Амин 8 (18 мг, 0,027 ммоль) растворяют в 1 мл ДХМ, затем добавляют хлорангидрид 9 (6 мг, 0,2 ммоль) и добавляют триэтиламин (0,004 мл, 0,029 ммоль). Состав смеси контролируют методом ТСХ. При завершении реакции смесь разбавляют ДХМ, встряхивают с 5% лимонной кислотой, насыщенным раствором бикарбоната натрия, солевым раствором и сушат над Мд8О4. Очищают на силикагеле (гексан/ЕЮАс, 1:1), при этом получают сульфонамид 10 (10,5 мг, 46%). 1Н ЯМР (СБС13) δ 7,69 (й, 2Н), 7,30 (з,10Н), 7,24-7,18 (т, 5Н), 5,00 (т, 4Н), 4,73 (й, 1Н), 4,19 (з, 1Н), 3,81 (т, 1Н), 3,80 (з, 3Н), 3,71 (й, 2Н), 3,57 (!, 2Н), 3,11-2,95 (т, 5Н), 2,75 (т, 1Н), 1,25 (з, 1Н), 0,90 (з, 6Н). МС (Е81): 847 (М+Ыа+).
Пример 7. Сульфонамид 10 (10,5 мг, 0,013 ммоль) перемешивают при комнатной температуре в 20% ТФУ/ДХМ. Полноту удаления Вос-защитных групп контролируют методом ТСХ (гексан/ЕЮАс, 1:1) и МС, затем добавляют толуол до получения азеотропной смеси. Трифторацетат амина растворяют в ацетонитриле (0,5 мг) и добавляют карбонат 11 (4,3 мг, 0,0014 ммоль), затем добавляют БМЛР (4,6 мг, 0,038 ммоль). Перемешивают при комнатной температуре, контролируя завершение реакции методом ТСХ (гексан/ЕЮАс, 1:1). Растворитель упаривают и остаток снова растворяют в Е!ОАс, встряхивают с насыщенным раствором ЫаНСΟ3. Органический слой промывают водой и солевым раствором. Затем сушат над Мд8О4. Очищают на силикагеле (гексан/ЕЮАс, 1:1), при этом получают соединение 12 (7,1 мг, 50%). 1Н ЯМР (СБС13) δ 7,75 (й, 2Н), 7,24-7,35 (15Н), 6,98 (й, 2Н), 5,62 (й, 1Н), 5,04 (т, 4Н), 4,97 (т, 1Н), 4,03 (т, 1Н), 3,85 (з, 3Н), 3,61-3,91 (9Н), 3,23-3,04 (5Н), 2,85 (т, 1Н), 2,74 (т, 1Н), 1,61 (й, 2Н), 1,55 (т, 1Н), 1,36 (т, 1Н), 0,96 (й, 6Н). МС (Е81): 903 (М+23).
Пример 8. Соединение 12 (6,1 мг, 0,007 ммоль) растворяют в 1 мл смеси Е!ОН/Е!ОЛс, 3:1. Затем добавляют палладиевый катализатор (10% на С, 1 мг), смесь вакуумируют и заполняют водородом из баллона (при давлении 1 атм). Эту операцию повторяют три раза. Реакционную смесь перемешивают в течение 2 ч, завершение реакции определяют методами ТСХ и МС. Реакционную смесь фильтруют через целит и промывают Е!ОН, все растворители упаривают, при этом получают конечный продукт 13 (5 мг, 100%). 1Н ЯМР (СБ3ОБ) δ 7,79 (й, 2Н), 7,16-7,24 (5Н), 7,09 (й, 2Н), 5,58 (й, 1Н), 4,92 (т, 1Н), 3,97 (т, 1Н), 3,92 (йй, 1Н), 3,89 (з, 3Н), 3,66-3,78 (8Н), 3,40 (й, 1Н), 3,37 (йй, 1Н), 3,15 (т, 1Н), 3,12 (йй, 1Н), 2,96 (й, 1Н), 2,87 (т, 1Н), 2,74 (т, 1Н),2,53(т, 1Н), 1,70 (т, 2Н), 1,53 (т, 1Н), 1,32 (т, 1Н), 1,04 (й, 6Н). МС (Е81): 723 (М+23).
Пример 9. Аминоспирт 14 (2,67 г, 25,9 ммоль) растворяют в ТГФ при перемешивании и добавляют Восангидрид (6,78 г, 31,1 ммоль). При этом происходит нагревание смеси и выделение газа. Добавляют ТЭА (3,97 мл,
28,5 ммоль) и реакционную смесь перемешивают в течение ночи. Утром реакцию останавливают добавлением насыщенного раствора ЫаНСΟ3. Органический слой отделяют и встряхивают с водой, сушат солевым раствором и над Мд8О4, при этом получают соединение 15, которое используют без дополнительной очистки (выход 100%) (наблюдается присутствие примесей): 1Н ЯМР (СБС13) δ 3,76 (!, 1Н), 3,20 (й, 2Н), 2,97 (й, 2Н), 1,44 (з, 9Н), 0,85 (з, 6Н).
Пример 10. Раствор спирта 15 (500 мг, 2,45 ммоль) в сухом ТГФ охлаждают при перемешивании в атмосфере сухого Ν2. Затем добавляют н-бутиллитий в гексане (1,29 мл, 2,71 ммоль) по методике описанной в статье Те!гаЕейгоп. 1995, 51, № 35, 9737-9746. Трифлат 35 (1,15 г, 2,71 ммоль) осторожно добавляют с помощью тарированного шприца. Смесь перемешивают в течение 4 ч, затем реакцию останавливают добавлением насыщенного раствора ЫаНСΟ3. Смесь распределяют между водой и Е!ОАс. Органический слой сушат солевым раствором и над Мд8О4, затем хроматографируют на силикагеле (гексан/Е!ОАс, 1:1), при этом получают фосфонат 16 (445 мг, 38%). 1Н ЯМР (СБС13) δ 7,37 (т, 10Н), 5,09 (т, 4Н), 3,73-3,75 (т, 2Н), 3,24 (з, 2Н), 3,02 (й, 2Н), 1,43 (з, 9Н), 0,86 (з, 6Н).
Пример 11. Фосфонат 16 (249 мг, 0,522 ммоль) перемешивают в 20% ТФУ/ДХМ в течение 1 ч. Затем добавляют толуол до образования азеотропной смеси. Остаток снова растворяют в Е!ОАс, встряхивают со смесью вода/насышенный раствор ЫаНСΟ3 (1:1). Органический слой сушат солевым раствором и над Мд8О4, растворитель удаляют и получают амин 17 (143 мг, 73%). 1Н ЯМР (СБС13) δ 7,30 (з, 10Н), 5,05 - 4,99 (т, 4Н), 3,73 (й, 2Н), 3,23 (з, 2Н), 2,46 (Ьгз, 2Н), 0,80 (з, 6Н). 31Р ЯМР (СБС13) δ 23,77 (з).
Пример 12. Амин 17 (143 мг, 0,379 ммоль) и эпоксид 7 (95 мг, 0,360 ммоль) растворяют в 3 мл изопропанола и нагревают при 85°С в течение 1 ч. Охлаждают до комнатной температуры в течение ночи, на следующее утро опять нагревают при 85°С в течение 1 ч. Смесь разбавляют Е!ОАс, встряхивают с водой, сушат солевым раствором и над Мд8О4, концентрируют. Остаток хроматографируют на силикагеле от 5% до 10% МеОН в ДХМ, при этом получают соединение 18 (33 мг, 14%).
Пример 13. Соединение 18 (33 мг, 0,051 ммоль) и хлорсульфонил производное 9 (11 мг, 0,054 ммоль) смешивают в 2 мл ДХМ, затем добавляют ТЭА (0,0075 мл, 0,054 ммоль) и перемешивают в течение 5 ч. По данным ТСХ (смесь Е!ОАс/гексан, 1:1) реакция не завершена. Смесь помещают на ночь в холодильник. Утром вынимают из холодильника и после перемешивания в течение 2 ч, данные ТСХ показывают, что реакция завершена. Смесь обрабатывают 5% лимонной кислотой, насыщенным раствором ЫаНСΟ3 и сушат солевым раствором и над Мд8О4. Смесь концентрируют и хроматографируют на колонке Мопз!ег Р1ре!!е (элюент гексан/Е!ОАс, 1:1, затем гексан/Е!ОАс, 7:3), при этом получают соединение 19 (28 мг, 67%). 1Н ЯМР (СБС13) δ 7,37 (й, 2Н), 7,20 (т, 15Н), 6,90 (й, 2Н), 5,07-4,93 (т, 4Н), 4,16 (Ьгз, 1Н), 3,80 (з, 3Н), 3,75-3,37 (т, 4Н), 3,36 (й, 1Н), 3,20-2,93 (т, 6Н), 2,80-2,75 (йй, 1Н).
Пример 14. Соединение 19 (28 мг, 0,35 ммоль) перемешивают в 4 мл ДХМ и добавляют 1 мл ТФУ. Перемешивают в течение 45 мин, данные ТСХ и МС свидетельствуют о полноте удаления защитных групп. Затем добавляют толуол до образования азеотропной смеси. Остаток растворяют в 1 мл СН3СЫ, охлаждают до 0°С. Добавляют карбонат-бис-фуранпаранитрофенола 11 (12 мг, 0,038 ммоль), диметиламинопиридин (приблизительно 1 мг,0,008 ммоль)
- 583 008775 и диизопропилэтиламин (0,018 мл, 0,103 ммоль). Смесь перемешивают и выдерживают при комнатной температуре до завершения реакции по данным ТСХ (Е!ОАс/гексан, 1:1). Реакционную смесь концентрируют и остаток распределяют между насыщенным раствором ЫаНСО3 и Е!ОАс. Органический слой сушат солевым раствором и над Мд8О4, хроматографируют на силикагеле (гексан/Е!ОАс), при этом получают соединение 20 (20 мг, 67%). 1Н ЯМР (СБС13) δ 7,76 (й, 2Н), 7,34-7,16 (ш, 15Н), 7,07 (й, 2Н), 5,56 (й, 1Н), 5,09 (ш, 4Н), 4,87 (ш, 1Н), 4,01 (ш, 1Н), 3,91 (ш, 2Н), 3,87 (8, 3Н), 3,86 (ш, 1Н), 3,69 (ш, 1Н), 3,67 (ш, 1Н), 3,60 (й, 2Н), 3,28 (ш, 1Н), 3,25 (й, 2Н), 3,32 (й, 1Н), 3,13 (ш, 1Н), 3,02 (ш, 1Н), 2,85 (й, 1Н), 2,83 (ш, 1Н), 2,52 (ш, 1Н), 1,47 (ш, 1Н), 1,31 (ш, 1Н), 0,98 (8, 3Н), 0,95 (8, 3Н).
Пример 15. Соединение 20 (7 мг, 0,008 ммоль) обрабатывают аналогично тому, как описано в примере 8, и получают соединение 21 (5 мг, 90%). 1Н ЯМР (СБС13) δ 7,80 (й, 2Н), 7,25-7,16 (ш, 5Н), 7,09 (й, 2Н), 5,58 (й, 1Н), 4,92 (ш, 1Н), 3,99 (ш, 1Н), 3,92 (ш, 1Н), 3,88 (8, 3Н), 3,86 (ш, 1Н), 3,77 (ш, 1Н), 3,75 (ш, 1Н), 3,73 (ш, 1Н), 3,71 (ш, 1Н), 3,68 (ш, 1Н), 3,57 (й, 1Н), 3,41 (й, 1Н), 3,36 (ш, 1Н), 3,29 (й, 1Н), 3,25 (й, 2Н), 3,18 (ш, 1Н), 3,12 (ш, 1Н), 3,01 (й, 1Н), 2,86 (ш, 1Н), 2,53 (ш, 1Н), 1,50 (ш, 1Н), 1,33 (ш, 1Н), 1,02 (8, 3Н), 0,99 (8, 3Н).
Пример 16. Соединение 15 (1,86 г, 9,20 ммоль) обрабатывают трифлатом 22 аналогично тому, как описано в примере 10, и получают соединение 23 (0,71 г, 21,8%). 1Н ЯМР (СБС13): δ 5,21 (Ъг8, 1Н), 4,16-4,07 (ш, 4Н), 3,71-3,69 (й, 2Н), 3,24 (8, 2Н), 1,43 (8, 9Н), 1,34-1,28 (ш, 6Н), 0,86 (8, 6Н).
Пример 17. Соединение 23 (151 мг, 0,427 ммоль) растворяют в 10 мл ДХМ и добавляют 1,0 мл ТФУ. Реакционную смесь перемешивают до завершения реакции. Затем добавляют толуол до образования азеотропной смеси и остаток растворяют в ТГФ и обрабатывают гранулами основной смолы Помех. Затем смолу отфильтровывают и растворитель упаривают, при этом получают соединение 24 (100 мг, 92%). 1Н ЯМР (СБС13): δ 4,15-4,05 (ш, 4Н), 3,723,69 (й, 2Н), 3,27 (8, 2Н), 1,30-1,26 (ш, 6Н), 0,81 (8, 6Н).
Пример 18. Соединение 24 (100 мг, 0,395 ммоль) обрабатывают аналогично тому, как описано в примере 12, и получают соединение 25 (123 мг, 60%). 1Н ЯМР (СБС13) δ 7,26-7,13 (ш, 5Н), 4,48-4,83 (й, 1Н), 4,17-4,06 (ш, 4Н), 3,75 (й, 2Н), 3,56 (Ъг8, 1Н), 3,33 (8, 2Н), 2,93-2,69 (ш, 4Н), 2,44-2,55 (йй, 2Н), 1,32 (ш, 6Н), 0,916 (8,6Н).
Пример 19. Соединение 25 (88 мг, 0,171 ммоль) обрабатывают аналогично тому, как описано в примере 13, и получают соединение 26 (65 мг, 55%). 1Н ЯМР (СБС13) δ 7,26-7,13 (ш, 5Н), 4,48-4,83 (й, 1Н), 4,17-4,06 (ш, 4Н), 3,75 (й, 2Н), 3,56 (Ъг8, 1Н), 3,33 (8, 2Н), 2,93-2,69 (ш, 4Н), 2,44-2,55 (йй, 2Н), 1,32 (ш, 6Н), 0,916 (8, 6Н).
Пример 20. Соединение 26 (65 мг, 0,171 ммоль) обрабатывают аналогично тому, как описано в примере 14, и получают соединение 27 (49 мг, 70%). 1Н ЯМР (СБС13) δ 7,75 (й, 2Н), 7,25-7,24 (ш, 4Н), 7,18 (ш, 1Н), 6,99 (й, 2Н), 5,63 (й, 1Н), 5,01 (ш, 1Н), 4,16 (ш, 4Н), 3,94 (ш, 1Н), 3,88 (ш, 1Н), 3,88 (8, 3Н), 3,84 (ш, 1Н), 3,81 (ш, 1Н), 3,74 (ш, 2Н), 3,70 (ш, 1Н), 3,69 (ш, 1Н), 3,43 (ш, 1Н), 3,24 (ш, 1Н), 3,22 (ш, 2Н), 3,21 (ш, 2Н), 3,12 (ш, 1Н), 3,02 (ш, 1Н), 2,86 (ш, 1Н), 2,72 (ш, 1Н), 1,54 (ш, 1Н), 1,38 (ш, 1Н), 1,35 (ш, 6Н), 1,00 (8, 3Н), 0,96 (8, 3Н).
Пример 21. Амин 28, защищенный Вос, (103 мг, 0,153 ммоль) растворяют в ДХМ (5 мл). Раствор перемешивают и охлаждают до 0°С. Раствор ВВг3 (0,1 М) в ДХМ (0,92 мл, 0,92 ммоль) добавляют по каплям в течение 10 мин и реакционную смесь продолжают перемешивать при 0°С в течение 20 мин. Смесь нагревают до комнатной температуры и продолжают перемешивать в течение 2 ч. Затем смесь охлаждают до 0°С и останавливают реакцию добавлением по каплям МеОН (1 мл). Реакционную смесь упаривают и остаток суспендируют в метаноле, который затем упаривают при пониженном давлении. Эту процедуру повторяют, заменяя метанол на Е!ОАс и затем на толуол, при этом получают гидробромид свободного амина 29 (107 мг, выход > 100%), который затем используют без дополнительной очистки.
Пример 22. Гидробромид амина 29 (50 мг, 0,102 ммоль) суспендируют в 2 мл СН3СЫ при перемешивании и затем охлаждают до 0°С. Добавляют сначала БМАР(25 мг, 0,205 ммоль), а затем карбонат 11. Смесь перемешивают при 0°С в течение 1,5 ч и затем перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. К реакционной смеси добавляют несколько капель уксусной кислоты, затем смесь концентрируют и повторно разбавляют этилацетатом, встряхивают с 10% лимонной кислотой и насыщенным раствором ЫаНСО3. Органический слой сушат солевым раствором и над Мд8О4, затем хроматографируют на силикагеле, при этом получают дифенол 30 (16 мг, 28%). 1Н ЯМР (СБ3ОБ) δ 7,61 (й, 2Н), 7,01 (й, 2Н), 6,87 (й, 2Н), 6,62 (й, 2Н), 5,55 (й, 1Н), 4,93 (ш, 1Н), 3,92 (ш, 2Н), 3,79 (ш, 5Н), 3,35 (ш, 1Н), 3,07 (ш, 2Н), 2,88 (ш, 3Н), 2,41 (ш, 1Н), 2,00 (ш, 1Н), 1,54 (ш, 1Н), 1,31 (йй, 1Н), 0,89-0,82 (йй, 6Н).
Пример 23. Готовят раствор дифенола 30 (100 мг, 0,177 ммоль) в СН3СЫ и сушат над К2СО3. В реакционную смесь добавляют трифлат (0,084 мл, 0,23 ммоль) и затем С82СО3 (173 мг, 0,531 ммоль). Реакционную смесь перемешивают в течение 1 ч. Данные ТСХ (5% изопропанол/ДХМ) показывают наличие 2 пятен и отсутствие исходного вещества. Растворитель упаривают и остаток распределяют между Е!ОАс и водой. Органический слой промывают насыщенным раствором ЫаНСО3, сушат солевым раствором и над Мд8О4. Смесь хроматогрфируют на колонке с силикагелем (3% изопропанола в ДХМ). Верхнее пятно соответствует соединению 31 (90 мг, 46%) - продукт бисалкилирования. Для соединения, соответствующего нижнему пятну, требуется дальнейшая очистка на пластинках с силикагелем, при этом получают чистый продукт моноалкилированияя 32 (37 мг, 26%). Другие возможные продукты алкилирования не наблюдаются. 1Н ЯМР (СБС13): соединение 31: δ 7,57 (й, 2Н), 7,37 (ш, 10Н), 7,03 (й, 2Н), 6,99 (й, 2Н), 6,73 (й, 2Н), 5,69 (й, 1Н), 5,15-5,09 (ш, 4Н), 5,10 (ш, 1Н), 4,32 (й, 2Н), 4,02 (й, 1Н), 3,82 (ш, 1Н), 3,81 (ш, 1Н), 3,93-3,81 (ш, 2Н), 3,74 (й, 1Н), 3,06 (ш, 1Н), 3,00 (ш, 1Н), 2,96 (ш, 1Н), 2,91 (ш, 1Н), 2,77 (ш, 1Н), 2,64 (ш, 1Н), 2,47 (ш, 1Н), 1,82 (ш, 2Н), 1,79 (ш, 1Н), 0,94-0,86 (йй, 6Н), соединение 32: δ 7,68 (й, 2Н), 7,33-7,35 (ш, 20Н), 7,11 (й, 2Н), 6,96 (й, 2Н), 6,80 (й, 2Н), 5,26 (й, 1Н), 5,11 (ш, 8Н), 5,00 (ш, 1Н), 4,23 (й, 2Н), 4,19 (й, 2Н), 3,93 (ш, 1Н), 3,82-3,83 (ш, 3Н), 3,68-3,69 (ш, 2Н), 3,12-2,75 (ш, 7Н), 1,82 (ш, 1Н), 1,62-1,52 (й, 2Н), 0,89-0,86 (йй, 6Н).
Пример 24. Ссылка: I. Мей. СРеш. 1992, 35, 10, 1681-1701.
К раствору фосфоната 32 (100 мг, 0,119 ммоль) в сухом диоксане добавляют С82СО3 (233 мг, 0,715 ммоль), затем добавляют гидрохлорид 2-(диметиламино)этилхлорида (69 мг, 0,48 ммоль). Смесь перемешивают при комнатной температуре и состав смеси контролируют ТСХ. При обнаружении непрореагировавшего исходного вещества добавляют еще одну порцию С82СО3 (233 мг, 0,715 ммоль) и гидрохлорида 2-(диметиламино)этилхлорида (69 мг, 0,48 ммоль), смесь перемешивают в течение ночи при 60°С. Утром, при завершении реакции по данным ТСХ, смесь охлаждают до комнатной температуры, фильтруют и концентрируют. Требуемый амин 33 (40 мг, 37%) очищают на
- 584 008775 силикагеле. При хранении это вещество разлагается, так как при ТСХ (15% МеОН в ДХМ) на силикагеле наблюдаются пятна в нижней части пластины.
Пример 25. Амин 33 (19 мг, 0,021 ммоль) растворяют в 1,5 мл ДХМ. Раствор помещают в баню со льдом и перемешивают. Добавляют метансульфоновую кислоту (0,0015 мл, 0,023 ммоль) и реакционную смесь перемешивают в течение 20 мин. Смесь нагревают до комнатной температуры и перемешивают в течение 1 ч. Конечный продукт аминомезилат 34 (20 мг, 95%), осаждают гексаном. 1Н ЯМР (СБ3ОБ): δ 7,69 (й, 2Н), 7,35 (т, 10Н), 7,15 (т, 4Н), 6,85 (т, 2Н), 5,49 (й, 1Н), 5,10 (т, 4Н), 4,83 (т, 1Н), 4,62 (й, 2Н), 4,22 (т, 2Н), 3,82 (т, 1Н), 3,56 (т, 1Н), 3,48 (т, 2Н), 3,35 (т, 1Н), 2,99 (т, 1Н), 2,95 (т, 1Н), 2,84 (8, 6Н), 2,78 (т, 1Н), 2,75 (т, 1Н), 2,70 (т, 1Н), 2,40 (т, 1Н), 1,94 (т, 1Н), 1,43 (т, 1Н), 1,27 (т, 1Н), 0,77 (йй, 6Н).
Примеры, раздел Д.
Схема 1
Пример 1. К раствору фенола 3 (336 мг, 0,68 ммоль) в ТГФ (10 мл) добавляют С82СО3 (717 мг, 2,2 ммоль) и трифлат (636 мг, 1,5 ммоль) в ТГФ (3 мл). Затем реакционную смесь перемешивают в течение 30 мин при комнатной температуре, распределяют между Е!ОАс и водой. Органическую фазу сушат над Ыа28О4, фильтруют и упаривают при пониженном давлении. Неочищенный продукт хроматографируют на силикагеле (элюент 40-50% Е!ОАс/гексан), при этом получают дибензилфосфонат 4 (420 мг, 80%) в виде бесцветного масла.
Пример 2.
К раствору дибензилфосфоната 4 (420 мг, 0,548 ммоль) в СН2С12 (10 мл) добавляют ТФУ (0,21 мл, 2,74 ммоль). Затем смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч, добавляют дополнительное количество ТФУ (0,84 мл, 11 ммоль) и смесь перемешивают в течение 3 ч. Смесь упаривают при пониженном давлении и остаток распределяют между Е!ОАс и 1М ЫаНСО3. Органическую фазу сушат над Ыа28О4, фильтруют и упаривают при пониженном давлении, при этом получают амин 5 (325 мг, 89%).
Пример 3.
К раствору карбоната (79 мг, 0,27 ммоль), амина 5 (178 мг, 0,27 ммоль) и СН3СЫ (10 мл) добавляют БМАР (66 мг, 0,54 ммоль) при 0°С. Затем реакционную смесь нагревают до комнатной температуры и перемешивают в течение 16 ч, затем смесь концентрируют при пониженном давлении. Остаток хроматографируют на силикагеле (элюент 6090% Е!ОАс/гексан), при этом получают смесь карбамата 6 и исходного карбоната. Затем смесь очищают ВЭЖХ на обращенно-фазовой колонке С18 (элюент 60% СН3СЫ/вода), при этом получают карбамат 6 (49 мг, 22%) в виде бесцветного масла. 1Н ЯМР (300 МГц, СБС13) δ 7,68 (й, 2Н), 7,22 (т, 15Н), 6,95 (й, 2Н), 5,62 (й, 1Н), 5,15 (й!, 4Н), 5,00 (т, 2Н), 4,21 (й, 2Н), 3,88 (т, 4Н), 3,67 (т, 3Н), 3,15 (т, 2Н), 2,98 (т, 3Н), 2,80 (т, 2Н), 1,82 (т, 1Н), 1,61 (т, 1Н), 0,93 (й, 3Н), 0,88 (й, 3Н).
- 585 008775
Пример 4.
К раствору карбамата 6 (21 мг, 0,026 ммоль) в ЕГОН/ЕГОАс (2 мл/1 мл) добавляют 10% Рб/С (11 мг). Затем реакционную смесь перемешивают в течение 2 ч в атмосфере Н2 (баллон) и фильтруют через целит. Фильтрат упаривают при пониженном давлении, при этом получают фосфоновую кислоту 7 (17 мг, 100%) в виде бесцветного твердого вещества. 1Н ЯМР (300 МГц, СВ3ОБ) δ 7,73 (б, 2Н), 7,19 (ш, 5Н), 7,13 (б, 2Н), 5,53 (б, 1Н), 4,26 (б, 2Н), 3,86 (ш, 1Н), 3,64 (ш, 5Н), 3,38 (б, 1Н),3,13(б, 1Н), 3,03 (бб, 1Н), 2,86 (ш, 3Н), 2,48 (ш, 1Н), 1,97 (ш, 1Н), 1,47 (ш, 1Н), 1,28 (ш, 2Н), 1,13 (Г, 1Н), 0,88 (б, 3Н), 0,83 (б, 3Н).
Схема 2
Пример 5.
К раствору фенола 8 (20 мг, 0,036 ммоль) и трифлата (22 мг, 0,073 ммоль) в ТГФ (2 мл) добавляют Сз2СО3 (29 мг, 0,090 ммоль). Затем реакционную смесь перемешивают в течение 30 мин при комнатной температуре, распределяют между ЕГОАс и водой. Органическую фазу сушат над Ыа28О4, фильтруют и упаривают при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищают препаративной тонкослойной хроматографией (элюент 80% ЕГОАс/гексан), при этом получают диэтилфосфонат 9 (21 мг, 83%) в виде бесцветного масла. 1Н ЯМР (300 МГц, СБС13) δ 7,73 (б, 2Н), 7,25 (ш, 5Н), 7,07 (б, 2Н), 5,64 (б, 1Н), 5,01 (ш, 2Н), 4,25 (ш, 6Н), 3,88 (ш, 4Н), 3,70 (ш, 3Н), 2,97 (ш, 6Н), 1,70 (ш, 4Н), 1,38 (Г, 6Н), 0,92 (б, 3Н), 0,88 (б, 3Н). 31Р ЯМР (300 МГц, СБС13) δ 18,1.
Схема 3
Пример 6
К раствору фосфоновой кислоты 10 (520 мг, 2,57 ммоль) в СН3СЫ (5 мл) добавляют тионилхлорид (0,75 мл,
10,3 ммоль) и нагревают до 70°С в масляной бане. Затем реакционную смесь перемешивают в течение 2 ч при 70°С, ее концентрируют и добавляют толуол до образования азеотропной смеси. К раствору неочищенного хлорангидрида в толуоле (5 мл) добавляют тетразол (18 мг, 0,26 ммоль) при 0°С. К этой смеси добавляют фенол (121 мг, 1,28 ммоль) и триэтиламин (0,18 мл, 1,28 ммоль) в толуоле (3 мл) при 0°С. Затем реакционную смесь нагревают до комнатной температуры и перемешивают в течение 2 ч, добавляют этиллактат (0,29 мл, 2,57 ммоль) и триэтиламин (0,36 мл, 2,57 ммоль) в толуоле (2,5 мл). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 16 ч,
- 586 008775 затем распределяют между ЕйОАс и насыщенным раствором ЫН4С1. Органический слой промывают насыщенным раствором ЫН4С1, 1 М ЫаНСО3, солевым раствором и сушат над Ыа28О4, фильтруют и упаривают при пониженном давлении. Неочищенный продукт хроматографируют на силикагеле (элюент 20-40% ЕйОАс/гексан), при этом получают два диастереомера фосфоната 11 (66 мг, 109 мг, общий выход 18%) в виде бесцветного масла.
Пример 7А.
К раствору изомера А фосфоната 11 (66 мг, 0,174 ммоль) в ЕйОН (2 мл) добавляют 10% Рй/С (13 мг). Затем реакционную смесь перемешивают в атмосфере Н2 (баллон) в течение 6 ч и смесь фильтруют через целит. Фильтрат упаривают при пониженном давлении, при этом получают изомер А спирта 12 (49 мг, 98%) в виде бесцветного масла.
Пример 7Б.
К раствору изомера В фосфоната 11 (110 мг, 0,291 ммоль) в ЕйОН (3 мл) добавляют 10% Рй/С (22 мг). Затем реакционную смесь перемешивают в атмосфере Н2 (баллон) в течение 6 ч и смесь фильтруют через целит. Фильтрат упаривают при пониженном давлении, при этом получают изомер В спирта 12 (80 мг, 95%) в виде бесцветного масла.
Пример 8А.
К раствору изомера А спирта 12 (48 мг, 0,167 ммоль) в СН2С12 (2 мл) добавляют 2,6-лутидин (0,03 мл, 0,250 ммоль) и трифторметансульфоновый ангидрид (0,04 мл, 0,217 ммоль) при -40°С (в бане с сухим льдом и СН3СЫ). Затем реакционную смесь перемешивают в течение 15 мин при -40°С, нагревают до 0°С и распределяют между Ей2О и 1 М Н3РО4. Органический слой промывают' трижды 1 М Н3РО4, сушат над Ыа28О4, фильтруют и упаривают при пониженном давлении, при этом получают изомер А трифлата 13 (70 мг, 100%) в виде масла бледно-желтого цвета.
Пример 8Б. К раствору изомера В спирта 12 (80 мг, 0,278 ммоль) в СН2С12 (3 мл) добавляют 2,6-лутидин (0,05 мл, 0,417 ммоль) и трифторметансульфоновый ангидрид (0,06 мл, 0,361 ммоль) при -40°С (в бане с сухим льдом и СН3СЫ). Затем реакционную смесь перемешивают в течение 15 мин при -40°С, нагревают до 0°С и распределяют между Ей2О и 1 М Н3РО4. Органический слой промывают трижды 1 М Н3РО4, сушат над Ыа28О4, фильтруют и упаривают при пониженном давлении, при этом получают изомер В трифлата 13 (115 мг, 98%) в виде масла бледножелтого цвета.
Пример 9А.
К раствору фенола (64 мг, 0,111 ммоль):
и изомера А трифлата 13 (70 мг, 0,167 ммоль) в ТГФ (2 мл) добавляют Сз2СО3 (72 мг, 0,222 ммоль). Затем реакционную смесь перемешивают в течение 30 мин при комнатной температуре, распределяют между ЕйОАс и водой. Органическую фазу сушат над Ыа28О4, фильтруют и упаривают при пониженном давлении. Неочищенный продукт хроматографируют на силикагеле (элюент 60-80% ЕйОАс/гексан), при этом получают смесь продуктов. Затем смесь очищают методом обращенно-фазовой ВЭЖХ на колонке С18 (элюент 55% СН3СЫ/вода), при этом получают изомер А фосфоната 14 (30 мг, 32%) в виде твердого бесцветного вещества. 1Н ЯМР (300 МГц, СБС13) δ 7,71 (й, 2Н), 7,26 (т, 6Н), 7,00 (т, 5Н), 5,65 (й, 1Н), 5,14 (т, 1Н), 5,00 (т, 2Н), 4,54 (йй, 1Н), 4,44 (йй, 1Н), 4,17 (т, 2Н), 3,96 (йй, 1Н), 3,86 (т, 5Н), 3,72 (т, 3Н), 3,14 (т, 1Н), 2,97 (т, 4Н), 2,79 (т, 2Н), 1,83 (т, 1Н), 1,62 (т, 3Н), 1,50 (й, 3Н), 1,25 (т, 3Н), 0,93 (й, 3Н), 0,88 (й, 3Н). 31Р ЯМР (300 МГц, СБС13) δ 17,4.
Пример 9В. К раствору фенола (106 мг, 0,183 ммоль):
и изомера В трифлата 13 (115 мг, 0,274 ммоль) в ТГФ (2 мл) добавляют Сз2СО3 (119 мг, 0,366 ммоль). Затем реакционную смесь перемешивают в течение 30 мин при комнатной температуре, распределяют между ЕйОАс и водой.
- 587 008775
Органическую фазу сушат над Ш28О|, фильтруют и упаривают при пониженном давлении, неочищенный продукт хроматографируют на силикагеле (элюент 60-80% ЕкОАс/гексан), при этом получают смесь продуктов. Затем смесь очищают методом обращенно-фазовой ВЭЖХ на колонке С18 (элюент 55% СНзСN/вода), при этом получают изомер В фосфоната 14 (28 мг, 18%) в виде твердого бесцветного вещества. !Н ЯМР (300 МГц, СБС13) δ 7,71 (й, 2Н), 7,26 (ш, 6Н), 6,94 (ш, 5Н), 5,66 (й, 1Н), 5,17 (ш, 1Н), 4,99 (ш, 2Н), 4,55 (ш, 1Н), 4,42 (ш, 1Н), 4,16 (ш, 2Н), 3,97 (ш, 1Н), 3,85 (ш, 5Н), 3,72 (ш, 3Н), 3,13 (ш, 1Н), 2,97 (ш, 4Н), 2,80 (ш, 2Н), 1,83 (ш, 1Н), 1,60 (ш, 6Н), 1,22 (ш, 3Н), 0,93 (й, 3Н), 0,88 (й, 3Н). 31Р ЯМР (300 МГц, СБС13) δ 15,3.
Разделение диастереомеров соединения 14
Анализ проводят на аналитической колонке А11кесЕ Есопозй, условия приведены ниже, на колонку наносят приблизительно 0,5 мг соединения 14. Анализируемый продукт представляет собой смесь основного и минорного диастереомеров, в которых углеродный атом эфира молочной кислоты находится в К и 8 конфигурации. Образцы, содержащие до 2 мг, соединений наносят на аналитическую колонку, а образцы, содержащие большее количество (до 50 мг соединения 14), наносят на полупрепаративную колонку А11кесЕ Есопозй, условия приведены ниже.
Полученные фракции диастереомеров высушивают досуха на роторном испарителе, подключенном к вакуумной системе, затем сушат на вакуумном насосе в высоком вакууме. Перед последней стадией для облегчения удаления следов растворителя хроматографические растворители заменяют двумя порциями ДХМ, в итоге получают рых лую пену.
Разделение основной массы диастереомеров проводят в н-гептане, которым заменяют гексан из соображений техники безопасности.
Растворение образца. Несмотря на то что ниже описаны смеси достаточно полярных растворителей, образец можно растворять в мобильной фазе, в которую добавляют минимальное количество этанола для повышения раство римости.
Условия проведения ВЭЖХ на аналитической колонке согласно фиг. 1
Колонка: А11кесЕ Есопозй, 5 мкм, 4,6 х 250 мм
Подвижная фаза: гексан/изопропанол (90:10)
Скорость потока: 1,5 мл/мин
Продолжительность анализа: 50 мин
Детектор: УФ при 242 нм
Температура: окружающей среды
Объем пробы: 100 мкл
Приготовление образца: приблизительно 5 мг/мл, растворяют в смеси гексан/этанол (75:25)
Время удерживания: соединения 14 (А) приблизительно 22 мин соединения 14 (В) приблизительно 29 мин менее полярные примеси приблизительно 19 мин
Условия проведения ВЭЖХ на колонке согласно фиг. 2
Колонка: А11кесЕ Есопозй, 10 мкм, 22 х 250 мм
Подвижная фаза: н-гептан/изопропанол (84:16)
Скорость потока: 10 мл/мин
Продолжительность анализа: 65 мин
Детектор: УФ при 257 нм
Температура: окружающей среды
Количество пробы: приблизительно 50 мг
Растворение: 2 мл мобильной фазы плюс приблизительно 0,75 мл этанола
Времена удерживания: соединения 14 (А) приблизительно 41 мин соединения 14 (В) приблизительно 54 мин менее полярные примеси - не наблюдаются
Примеры, раздел Е
Пример 1. Фосфоновая кислота 2. К раствору соединения 1 (А. Е1оЕг ек а1, .1. Мей. СЕеш., 42, 12, 1999, 26332640) (4,45 г, 17 ммоль) в СН2С12 (50 мл) при комнатной температуре добавляют бромтриметилсилан (1,16 мл, 98,6 ммоль). Раствор перемешивают в течение 19 ч. Легколетучие компоненты упаривают при пониженном давлении и выделяют фосфоновую кислоту 2 (3,44 г, 100%) в виде масла. !Н ЯМР (СБС13): δ 7,30 (ш, 5Н), 4,61 (з, 2Н), 3,69 (й, 2Н).
Пример 2. Соединение 3. К раствору фосфоновой кислоты 2 (0,67 г, 3,3 ммоль) в СН3СN (5 мл) добавляют тионилхлорид (1 мл, 13,7 ммоль) и раствор нагревают при 70°С в течение 2,5 ч. Легколетучие компоненты удаляют при пониженном давлении и остаток высушивают в вакууме, при этом получают фосфонилдихлорида в виде масла. Неочищенный промежуточный хлорид растворяют в СН2С12 (20 мл) и охлаждают в бане с ледяной водой. Затем по каплям добавляют этиллактат (1,5 мл, 13,2 ммоль) и триэтиламин (1,8 мл, 13,2 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 4 ч и разбавляют дополнительным количеством СН2С12 (100 мл). Органический раствор промывают 0,1 н. НС1, насыщенным в.одиым раствором ΝοΙ 1СО3 и солевым раствором, сушат (Мд8О4), фильтруют и упаривают при пониженном давлении. Неочищенный продукт хроматографируют на силикагеле, при этом получают соединение 3 (0,548 г, 41%) в виде масла. !Н ЯМР (СБС13): δ 7,30 (ш, 5Н), 5,00-5,20 (ш, 2Н), 4,65 (ш, 2Н), 4,20 (ш, 4Н), 3,90 (й, 2Н), 1,52 (к, 6Н), 1,20 (к, 6Н).
Пример 3. Спирт 4. Раствор соединения 3 (0,54 г, 1,34 ммоль) в ЕкОН (15 мл) обрабатывают 10% Рй/С (0,1 г) в атмосфере Н2 (100 фунтов на кв. дюйм) в течение 4 ч. Смесь фильтруют и фильтрат обрабатывают свежим 10% Рй/С (0,1 г) в атмосфере Н2 (1 атм) в течение 18 ч. Смесь фильтруют и фильтрат упаривают, при этом получают спирт 4 (0,395 г, 94%) в виде масла. !Н ЯМР (СБС13): δ 4,90-5,17 (ш, 2Н), 4,65 (ц, 2Н), 4,22 (ш, 4Н), 1,55 (к, 6Н), 1,21 (к, 6Н); 31Р ЯМР (СБС13): 22,8.
Пример 4. Трифлат 5. К раствору спирта 4 (122,8 мг, 0,393 ммоль) в СН2С12 (5 мл) при -40°С добавляют 2,6
- 588 008775 лутидин (0,069 мл, 0,59 ммоль) и трифторметансульфоновый ангидрид (0,086 мл, 0,51 ммоль). Затем реакционную смесь перемешивают в течение 2 ч при 0°С и распределяют между СН2С12 и насыщенным раствором ЫаНСО3. Органический слой промывают 0,1н. НС1, насыщенным раствором ЫаС1, сушат (Мд8О4), фильтруют и упаривают при пониженном давлении. Неочищенный продукт 5 (150 мг, 87%) используют на следующей стадии без дополнительной очистки. 1Н ЯМР (СБС13): δ 5,00-5,20 (т, 2Н), 4,93 (й, 2Н), 4,22 (т, 4Н), 1,59 (т, 6Н), 1,29 (!, 6Н).
Пример 5. Фосфонат 6. К раствору фенола 8 (см. раздел А, схемы 1 и 2) (32 мг, 0,055 моль) и трифлата 5 (50 мг, 0,11 ммоль) в ТГФ (1,5 мл) при комнатной температуре добавляют С82СО3 (45,6 мг, 0,14 ммоль). Реакционную смесь перемешивают в течение 2,5 ч и затем распределяют Е!ОАс и насыщенным раствором ЫаНСО3. Органический слой промывают' 0,1н. НС1, насыщенным раствором ЫаС1, сушат (Мд8О4), фильтруют и упаривают при пониженном давлении. Неочищенный продукт хроматографируют на силикагеле (элюент 30-70% Е!ОАс/гексан), при этом получают фосфонат 6 (41 мг, 84%) в виде твердого вещества. 1Н ЯМР (СБС13) δ 7,71 (й, 2Н), 7,13 (й, 2Н), 7,00 (й, 2Н), 6,90 (й, 2Н), 5,65 (й, 1Н), 4,90-5,22 (т, 3Н), 4,40 (т, 2Н), 4,20 (т, 4Н), 3,90 (8, 3Н), 3,65-4,00 (т, 5Н), 2,70-3,20 (т, 6Н), 1,521,87 (т, 12Н), 1,25 (т, 6Н), 0,85-0,90 (т, 6Н); 31Р ЯМР (СБС13) δ 20,0.
Пример 6. Соединение 7: К раствору фосфоновой кислоты 2 (0,48 г, 2,37 ммоль) в СН3СЫ (4 мл) добавляют тионилхлорид (0,65 мл, 9,48 ммоль) и раствор нагревают при 70°С в течение 2,5 ч. Легколетучие компоненты удаляют при пониженном давлении и остаток высушивают в вакууме, при этом получают фосфонилдихлорид в виде масла. Неочищенный промежуточный хлорид растворяют в СН2С12 (5 мл) и охлаждают в бане с ледяной водой. Затем по каплям добавляют этилгликолят (0,9 мл, 9,5 ммоль) и триэтиламин (1,3 мл, 9,5 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч и разбавляют дополнительным количеством СН2С12 (100 мл). Органический раствор промывают· 0,1н. НС1, насыщенным водным раствором ЫаНСО3, насыщенным водным раствором ЫаС1, сушат (Мд8О4), фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Неочищенный продукт хроматографируют на силикагеле, при этом получают соединени 7 (0,223 г, 27%) в виде масла. 1Н ЯМР (СБС13): δ 7,30 (т, 5Н), 4,65 (т, 6Н), 4,25 (ц, 4Н), 3,96 (й, 2Н), 1,27 (!, 6Н); 31Р ЯМР (СБС13) δ 24,0.
Пример 7. Спирт 8. Раствор соединения 7 (0,22 г, 0,65 ммоль) в Е!ОН (8 мл) обрабатывают 10% Рй/С (0,04 г) в атмосфере Н2 (1 атм) в течение 4 ч. Смесь фильтруют и фильтрат упаривают, при этом получают спирт 8 (0,156 г, 96%) в виде масла. 1Н ЯМР (СБС13): δ 4,66 (т, 4Н), 4,23 (ц, 4Н), 4,06 (й, 2Н), 1,55 (!, 6Н), 1,26 (!, 6Н); 31Р ЯМР (СБС13): δ 26,8.
Пример 8. Трифлат 9. К раствору спирта 8 (156 мг, 0,62 ммоль) в СН2С12 (5 мл) при -40°С добавляют 2,6лутидин (0,11 мл, 0,93 ммоль) и трифторметансульфоновый ангидрид (0,136 мл, 0,8 ммоль). Затем реакционную смесь перемешивают в течение 2 ч при 0°С и распределяют между СН2С12 и насыщенным раствором ЫаНСО3. Органический слой промывают 0,1н. НС1, насыщенным раствором ЫаС1, сушат (Мд8О4), фильтруют и упаривают при пониженном давлении. Неочищенный продукт 9 (210 мг, 88%) используют на следующей стадии без дополнительной очистки. 1Н ЯМР (СБС13): δ 4,90 (й, 2Н), 4,76 (й, 4Н), 4,27 (ц, 4Н), 1,30 (!, 6Н).
Пример 9. Фосфонат 10. Раствор фенола 8 (30 мг, 0,052 моль) и трифлата 9 (30 мг, 0,078 ммоль) в ТГФ (1,5 мл) при комнатной температуре обрабатывают С82СО3 (34 мг, 0,1 ммоль). Реакционную смесь перемешивают в течение
2,5 ч и затем распределяют между Е!ОАс и насыщенным раствором ЫаНСО3. Органический слой промывают 0,1н. НС1, насыщенным раствором ЫаС1, сушат (Мд8О4), фильтруют и упаривают при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищают хроматографией на силикагеле (элюент 30-70% Е!ОАс/гексан), при этом получают непрореагировавший фенол (хх) (12 мг, 40%) и фосфонат 10 (16,6 мг, 38%) в виде твердого вещества. 1Н ЯМР (СБС13) δ 7,71 (й, 2Н), 7,13 (й, 2Н), 7,00 (й, 2Н), 6,90 (й, 2Н), 5,65 (й, 1Н), 5,00 (т, 2Н), 4,75 (т, 4Н), 4,48 (й, 2Н), 4,23 (ц, 4Н), 3,90 (8, 3Н), 3,65-4,00 (т, 5Н), 2,70-3,20 (т, 6Н), 2,23 (Ъ.8., 2Н), 1,52-1,87 (т, 4Н), 1,25 (!, 6Н), 0,85-0,90 (т, 6Н); 31Р ЯМР (СБС13) δ 22,0.
Пример 10. Соединение 11. К раствору фосфониевой кислоты 2 (0,512 г, 2,533 ммоль) в СН3СЫ (5 мл) добавляют тионилхлорид (0,74 мл, 10 ммоль) и раствор нагревают при 70°С в течение 2,5 ч. Легколетучие компоненты удаляют при пониженном давлении и остаток высушивают в вакууме, при этом получают фосфонилдихлорид в виде масла. Неочищенный промежуточный хлорид растворяют в толуоле (8 мл) и охлаждают в бане с ледяной водой. Затем добавляют вначале каталитическое количество тетразола (16 мг, 0,21 ммоль), а затем раствор триэтиламина (0,35 мл, 2,53 ммоль) и фенола (238 мг, 2,53 ммоль) в толуоле (5 мл). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 3 ч. Затем по каплям добавляют раствор этилгликолята (0,36 мл, 3,8 ммоль) и триэтиламина (0,53 мл, 3,8 ммоль) в толуоле (3 мл). Раствор перемешивают в течение 18 ч при комнатной температуре и распределяют между Е!ОАс и 0,1 н. НС1. Органический раствор промывают насыщенным водным раствором ЫаНСО3, насыщенным раствором ЫаС1, сушат (Мд8О4), фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Неочищенный продукт хроматографируют на силикагеле, при этом получают соединение 11 (0,16 г, 18%) и побочный продукт бифенилфосфонат (130 мг) (0,223 г, 27%). 1Н ЯМР (СБС13): δ 7,15-7,40 (т, 10Н), 4,58-4,83 (т, 4Н), 4,22 (Я, 2Н), 4,04 (йй, 2Н), 1,24 (!, 3Н).
Пример 11. Спирт 12. Раствор соединения 11 (0,16 г, 0,44 ммоль) в Е!ОН (5 мл) обрабатывают 10% Рй/С (0,036 г) в атмосфере Н2 (1 атм) в течение 22 ч. Смесь фильтруют и фильтрат упаривают, при этом получают спирт 12 (0,112 г, 93%) в виде масла. 1Н ЯМР (СБС13): δ 7,15-7,36 (т, 5Н), 4,81 (йй, 1Н), 4,55 (йй, 1Н), 4,22 (ц, 2Н), 4,12 (т, 2Н), 3,78 (Ъ.8., 1Н), 1,26 (!, 6Н); 31Р ЯМР (СБС13): δ 22,9.
Пример 12. Трифлат 13. К раствору спирта 12 (112 мг, 0,41 ммоль) в СН2С12 (5 мл) при -40°С добавляют 2,6лутидин (0,072 мл, 0,62 ммоль) и трифторметансульфоновый ангидрид (0,09 мл, 0,53 ммоль). Реакционную смесь перемешивают в течение 3 ч при 0°С и распределяют между СН2С12 и насыщенным раствором ЫаНСО3. Органический слой промывают 0,1 н. НСЕ, насыщенным раствором ЫаС1, сушат (Мд8О4), фильтруют и упаривают при пониженном давлении. Неочищенный продукт хроматографируют на силикагеле (30% Е!ОАс/гексан), при этом получают трифлат 13 (106 мг, 64%). 1Н ЯМР(СБС13): δ 7,36 (т, 2Н), 7,25 (т, 3Н), 4,80-5,10 (т, 3Н), 4,60 (йй, 1Н), 4,27 (ц, 2Н), 1,28 (!, 3Н); 31Р ЯМР (СБС13): δ 11,1.
Пример 13. Фосфонат 14. Раствор фенола 8 (32 мг,0,052 моль) и трифлата 13 (32 мг, 0,079 ммоль) в СН3СЫ (1,5 мл) при комнатной температуре обрабатывают С82СО3 (34 мг, 0,1 ммоль). Реакционную смесь перемешивают в тече
- 589 008775 ние 1 ч и затем распределяют между ЕбОАс и насыщенным раствором NаНСΟ3. Органический слой промывают насыщенным раствором №С1, сушат (Мд8О4), фильтруют и упаривают при пониженном давлении. Неочищенный продукт хроматографируют на силикагеле (элюент 70% ЕбОАс/гексан), при этом получают фосфоната 14 (18 мг, 40%). 1Н ЯМР (СБС13) δ 7,71 (б, 2Н), 6,75-7,35 (ш, 11Н), 5,65 (б, 1Н), 5,00 (ш, 2Н), 4,50-4,88 (ш, 3Н), 4,20 (ц, 2Н), 3,84 (з, 3Н), 3,65-4,00 (ш, 5Н), 2,70- 3,20 (ш, 6Н), 1,52-1,87 (ш, 6Н), 1,25 (б, 3Н), 0,85-0,90 (ш, 6Н); 31Р ЯМР (СБС13) δ 17,9, 17,7.
Пример 14. Пиперидин 16. Раствор соединения 15 (3,1 г, 3,673 ммоль) в МеОН (100 мл) обрабатывают 10% Рб/С (0,35 г) в атмосфере Н2 (1 атм) в течение 18 ч. Смесь фильтруют и фильтрат упаривают, при этом получают фенол 16 (2 г, 88%). 1Н ЯМР (СБ3ОБ) δ 7,76 (б, 2Н), 7,08 (б, 2Н), 7,04 (б, 2Н), 6,65 (б, 2Н), 5,59 (б, 1Н), 4,95 (ш, 1Н), 3,98 (з, 3Н), 3,65-4,00 (ш, 5Н), 3,30-3,50 (ш, 3Н), 2,80-3,26 (ш, 5Н), 2,40-2,70 (ш, 3Н), 1,35-2,00 (ш, 7Н), 1,16 (ш, 2Н); МС (Е81) 620 (М+Н).
Пример 15. Формамид 17. Пиперидин 16, полученный выше, (193 мг, 0,3118 ммоль) в ДМФА (4 мл) обрабатывают при комнатной температуре муравьиной кислотой (0,035 мл, 0,936 ммоль), триэтиламином (0,173 мл, 1,25 ммоль) и ЕБС1 (179 мг, 0,936 ммоль). Смесь перемешивают в течение 18 ч и распределяют между ЕбОАс и насыщенным раствором NаНСΟ3. Органический слой промывают· насыщенным раствором №С1, сушат (Мд8О4), фильтруют и упаривают при пониженном давлении. Неочищенный продукт хроматографируют на силикагеле (ЕбОАс/гексан), при этом получают формамид 17 (162 мг, 80%). 1Н ЯМР (СБС13) δ 7,96 (з, 1Н), 7,68 (б, 2Н), 7,04 (б, 2Н), 6,97 (б, 2Н), 6,76 (б, 2Н), 5,63 (б, 1Н), 5,37 (Ъз, 1Н), 5,04 (ш, 1Н), 4,36 (ш, 1Н), 3,93 (з, 3Н), 3,52-3,95 (ш, 7Н), 2,70-3,20 (ш, 8Н), 1,48-2,00 (ш, 7Н), 1,02 (ш, 2Н).
Пример 16. Дибензиловый эфир фосфоновой кислоты 18. Раствор фенола 17 (123 мг, 0,19 ммоль) и дибензилового эфира трифторметансульфонилоксиметанфосфоновой кислоты ΥΥ (120 мг, 0,28 ммоль) в СН3СN (1,5 мл) при комнатной температуре обрабатывают Сз2СО3 (124 мг, 0,38 ммоль). Реакционную смесь перемешивают в течение 3 ч и распределяют между СН2С12 и насыщенным раствором №НСО3. Органический слой промывают 0.1н. НС1, насыщенным раствором №С1, сушат (над Мд8О4), фильтруют и упаривают при пониженном давлении. Неочищенный продукт хроматографируют на силикагеле (10% МеОН/СН2С12), при этом получают фосфонат 18 (154 мг, 88%): Ή ЯМР (СБС13) δ 7,96 (з, 1Н), 7,68 (б, 2Н), 7,35 (ш, 10Н), 7,10 (б, 2Н), 6,97 (б, 2Н), 6,80 (б, 2Н), 5,63 (б, 1Н), 4,96-5,24 (ш, 6Н), 4,37 (ш, 1Н), 4,20 (б, 2Н), 3,84 (з, 3Н), 3,52-3,95 (ш, 7Н), 2,55-3,20 (ш, 8Н), 1,48-2,00 (ш, 7Н), 1,02 (ш, 2Н); 31Р ЯМР (СБС13) δ 20,3.
Пример 17. Фосфоновая кислота 1. Раствор фосфоната 18 (24 мг, 0,026 ммоль) в МеОН (3 мл) обрабатывают 10% Рб/С (5 мг) в атмосфере Н2 (1 атм) в течение 4 ч. Смесь фильтруют и фильтрат упаривают, при этом получают фосфоновую кислоту 19 в виде твердого вещества (18 мг, 93%). 1Н ЯМР (СБ3ОБ): δ 8,00 (з, 1Н), 7,67 (б, 2Н), 7,18 (б, 2Н), 7,09 (б, 2Н), 6,90 (б, 2Н), 5,60 (б, 1Н), 4,30 (ш, 1Н), 4,16 (б, 2Н), 3,88 (з, 3Н), 3,60-4,00 (ш, 7Н), 3,04-3,58 (ш, 5Н), 2,44-2,92 (ш, 5Н), 1,28-2,15 (ш, 5Н), 1,08 (ш, 2Н); 31Р ЯМР (СБС13) δ 16,3.
Пример 18. Диэтилфосфонат 20. Раствор фенола 17 (66 мг, 0,1 ммоль) и диэтиловый эфир трифторметансульфонилоксиметанфосфоновой кислоты XΥ (46 мг, 0,15 ммоль) в СН3СN (1,5 мл) при комнатной температуре обрабатывают Сз2СО3 (66 мг, 0,2 ммоль). Реакционную смесь перемешивают в течение 3 ч и распределяют между СН2С12 и насыщенным раствором NаНСΟ3. Органический слой промывают 0,1н. НС1, насыщенным раствором №С1, сушат (Мд8О4), фильтруют и упаривают при пониженном давлении. Неочищенный продукт хроматографируют на силикагеле (10% МеОН/СН2С12), при этом получают непрореагировавшее соединение 17 (17 мг, 26%) и диэтилфосфонат 20 (24,5 мг, 41%): 1Н ЯМР (СБС13) δ 8,00 (з, 1Н), 7,70 (б, 2Н), 7,16 (б, 2Н), 7,00 (б, 2Н), 6,88 (б, 2Н), 5,66 (б, 1Н), 4,98-5,10 (ш, 2Н), 4,39 (ш, 1Н), 4,24 (ш, 5Н), 3,89 (з, 3Н), 3,602-3,98 (ш, 7Н), 2,55-3,16 (ш, 8Н), 1,502,00 (ш, 7Н), 1,36 (б, 6Н), 1,08 (ш, 2Н); 31Р ЯМР (СБС13) δ 19,2.
Пример 19. Ν-метилпиперидиндиэтилфосфонат 21. Раствор соединения 20 (22,2 мг, 0,0278 ммоль) в ТГФ (1,5 мл) при 0°С обрабатывают раствором борана в ТГФ (1М, 0,083 мл). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч, до полного потребления исходного вещества по данным ТСХ. Реакционную смесь охлаждают в бане с ледяной водой и реакцию останавливают добавлением избытка метанола (1 мл). Раствор концентрируют в вакууме, неочищенный продукт хроматографируют на силикагеле (МеОН/ЕбОАс), при этом получают соединение 21 (7 мг, 32%). 1Н ЯМР (СБС13) δ 7,70 (б, 2Н), 7,16 (б, 2Н), 7,00 (б, 2Н), 6,88 (б, 2Н), 5,66 (б, 1Н), 4,98-5,10 (ш, 2Н), 4,24 (ш, 4Н), 3,89 (з, 3Н), 3,602-3,98 (ш, 7Н), 2,62-3,15 (ш, 9Н), 2,26 (з, 3Н), 1,52-2,15 (ш, 10Н), 1,36 (б, 6Н); 31Р ЯМР (СБС13) δ 19,3.
Примеры, раздел Ж.
Пример 1. Соединение 1. К раствору 4-нитробензилбромида (21,6 г, 100 ммоль) в толуоле (100 мл) добавляют триэтилфосфит (17,15 мл, 100 ммоль). Смесь нагревают при 120°С в течение 14 ч. Раствор упаривают при пониженном давлении, при этом получают масло коричневого цвета, которое очищают экспресс-хроматографией (гексан/ЕбОАс, от 2:1 до 100% ЕбОАс), при этом получают соединение 1.
Пример 2. Соединение 2. К раствору соединения 1 (1,0 г) в этаноле (60 мл) добавляют 10% Рб-С (300 мг). Смесь гидрируют в течение 14 ч. Добавляют целит и смесь перемешивают в течение 5 мин. Смесь фильтруют через слой целита, промывают этанолом. После концентрирования получают соединение 2.
Пример 3. Соединение 3. К раствору соединения 2 (292 мг, 1,2 ммоль) и альдегида (111 мг, 0,2 ммоль) в метаноле (3 мл) добавляют уксусную кислоту (48 мкл, 0,8 ммоль). Смесь перемешивают в течение 5 мин и добавляют цианборгидрид натрия (25 мг, 0,4 ммоль). Смесь перемешивают в течение 14 ч и удаляют метанол при пониженном давлении. Добавляют воду и экстрагируют ЕбОАс. Органический слой промывают 0,5 н. раствором ШОН (1 раз), водой (2 раза) и солевым раствором (1 раз), сушат над Мд8О4. Продукт очищают экспресс-хроматографией (СН2С12/МеОН, 100:3), при этом получают соединение 3.
Пример 4. Соединение 4. К раствору соединения 3 (79 мг, 0,1 ммоль) в СН2С12 (5 мл) добавляют трифторуксусную кислоту (1 мл). Смесь перемешивают в течение 2 ч, растворитель упаривают при пониженном давлении. В результате совместного упаривания с ЕбОАс и СН2С12 получают масло. Масло растворяют в ТГФ (1 мл) и добавляют фторид тетрабутиламмония (0,9 мл, 0,9 ммоль). Смесь перемешивают в течение 1 ч и растворитель удаляют. Про
- 590 008775 дукт очищают экспресс-хроматографией (СН2С12/МеОН, 100:7), при этом получают соединение 4.
Пример 5. Соединение 5. К раствору соединения 4 (0,1 ммоль) в ацетонитриле (1 мл) при 0°С добавляют БМАР (22 мг, 0,18 ммоль), затем добавляют бисфуранкарбонат (27 мг, 0,09 ммоль). Смесь перемешивают в течение ч при 0°С и разбавляют Е!ОАс. Органический слой промывают· 0,5н. раствором ШО11 (2 раза), водой (2 раза) и солевым раствором (1 раз), сушат над Мд8О4. Продукт очищают экспресс-хроматографией (СН2С12/МеОН от 100:3 до 100:5), при этом получают соединение 5 (50 мг). 1Н ЯМР (СБС13) δ 7,70 (2Н, б, I = 8,9 Гц), 7,11 (2Н, б, I = 8,5 Гц), 6,98 (2Н, б, I = 8,9 Гц), 6,61 (2Н, б, I = 8,5 Гц), 5,71 (1Н, б, I = 5,2 Гц), 5,45 (1Н, ш), 5,13 (1Н, ш), 4,0 (6Н, ш), 3,98-3,70 (4Н, ш), 3,86 (3Н, 8), 3,38 (2Н, ш), 3,22 (1Н, ш), 3,02 (5Н, ш), 2,8 (1Н, ш), 2,0-1,8 (3Н, ш), 1,26 (6Н, !, I = 7,0 Гц), 0,95 (3Н, б, I = 6,7 Гц), 0,89 (3Н, б, I = 6,7 Гц).
Пример 6. Соединение 6. К раствору соединения 5 (30 мг, 0,04 ммоль) в МеОН (0,8 мл) добавляют 37% формальдегид (30 мкл, 0,4 ммоль), затем добавляют уксусную кислоту (23 мкл, 0,4 ммоль). Смесь перемешивают в течение 5 мин и добавляют цианоборгидрид натрия (25 мг, 0,4 ммоль). Реакционную смесь перемешивают в течение 14 ч и разбавляют Е!ОАс. Органическую фазу промывают· 0,5н. раствором ШО11 (2 раза), водой (2 раза) и солевым раствором, сушат над Мд8О4. Продукт очищают экспресс-хроматографией (СН2С12/МеОН, 100:3), при этом получают соединение 6 (11 мг): 1Н ЯМР (СБС13) δ 7,60 (2Н, б, I = 8,9 Гц), 7,17 (2Н, ш), 6,95 (2Н, б, I = 8,9 Гц), 6,77 (2Н, б, I =
8,5 Гц), 5,68 (1Н, б, I = 5,2 Гц), 5,21 (1Н, ш), 5,09 (1Н, ш), 4,01 (6Н, ш), 3,87 (3Н, 8), 3,8-3,3 (4Н, ш), 3,1-2,6 (7Н, ш), 2,90 (3Н, 8), 1,8 (3Н, т), 1,25 (6Н, ш), 0,91 (6Н, ш).
Пример 7. Соединение 7. К раствору соединения 1 (24,6 г, 89,8 ммоль) в ацетонитриле (500 мл) добавляют ТМ8Вг (36 мл, 269 ммоль). Реакционную смесь перемешивают в течение 14 ч и упаривают при пониженном давлении. Смесь упаривают совместно с МеОН (2 раза), с толуолом (2 раза), с Е!ОАс (2 раза) и СН2С12, при этом получают твердое вещество желтого цвета (20 г). К суспензии этого вещества (15,8 г, 72,5 ммоль) в толуоле (140 мл) добавляют ДМФА (1,9 мл), затем добавляют тионилхлорид (53 мл, 725 ммоль). Реакционную смесь нагревают при 60°С в течение 5 ч и упаривают при пониженном давлении. Смесь упаривают совместно с толуолом (2 раза), Е!ОАс и СН2С12 (2 раза), при этом получают твердое вещество коричневого цвета. К раствору этого вещества в СН2С12 при 0°С добавляют бензиловый спирт (29 мл, 290 ммоль) и затем медленно добавляют пиридин (35 мл, 435 ммоль). Реакционную смесь нагревают до 25°С и перемешивают в течение 14 ч. Растворители удаляют при пониженном давлении. Смесь разбавляют Е!ОАс и промывают водой (3 раза) и солевым раствором (1 раз), сушат над Мд8О4. После концентрирования образуется темное масло, которое очищают экспресс-хроматографией (гексан/Е!ОАс, от 2:1 до 1:1) при этом получают соединение 7.
Пример 8. Соединение 8. К раствору соединения 7 (15,3 г) в уксусной кислоте (190 мл) добавляют цинковую пыль (20 г). Смесь перемешивают в течение 14 ч и добавляют целит. Суспензию фильтруют через слой целита и промывают Е!ОАс. Раствор упаривают досуха при пониженном давлении. Смесь разбавляют Е!ОАс и промывают 2 н. раствором №ОН (2 раза), водой (2 раза) и солевым раствором (1 раз), сушат над Мд8О4. После концентрирования при пониженном давлении получают соединение 8 в виде масла (15 г).
Пример 9. Соединение 9. К раствору соединения 8 (13,5 г, 36,8 ммоль) и альдегида (3,9 г, 7,0 ммоль) в метаноле (105 мл) добавляют уксусную кислоту (1,68 мл, 28 ммоль). Смесь перемешивают в течение 5 мин и добавляют цианоборгидрид натрия (882 мг, 14 ммоль). Смесь перемешивают в течение 14 ч и метанол упаривают при пониженном давлении, добавляют воду и экстрагируют Е!ОАс. Органическую фазу промывают· 0,5н. раствором ШО11 (1 раз), водой (2 раза) и солевым раствором (1 раз), сушат над Мд8О4.
Продукт очищают экспресс-хроматографией (СН2С12/МеОН, 100:3), при этом получают соединение 9 (6,0 г).
Пример 10. Соединение 10. К раствору соединения 9 (6,2 г, 6,8 ммоль) вСН2С12(100 мл) добавляют трифторуксусную кислоту (20 мл). Смесь перемешивают в течение 2 ч и растворитель упаривают при пониженном давлении. В результате совместного упаривания с Е!ОАс и СН2С12 получают масло. Масло растворяют в ТГФ (1 мл) и добавляют фторид тетрабутиламмония (0,9 мл, 0,9 ммоль). Смесь перемешивают в течение 1 ч и растворитель удаляют. Продукт очищают экспресс-хроматографией (СН2С12/МеОН, 100:7), при этом получают соединение 10.
Пример 11. Соединение 11. К раствору соединения 10 (5,6 ммоль) в ацетонитриле (60 мл) при 0°С добавляют БМАР (1,36 г, 11,1 ммоль), затем добавляют бисфуранкарбонат (1,65 г, 5,6 ммоль). Смесь перемешивают в течение 3 при 0°С и разбавляют Е!ОАс. Органический слой промывают 0,5 н. раствором Να(')Ι I (2 раза), водой (2 раза) и солевым раствором (1 раз), сушат над Мд8О4. Продукт очищают экспресс-хроматографией (СН2С12/МеОН, от 100:3 до 100:5), при этом получают соединение 11 (3.6 г). 1Н ЯМР (СБС13) δ 7,70 (2Н, б, I = 8,9 Гц), 7,30 (10Н, ш), 7,07 (2Н, ш), 6,97 (2Н, б, I = 8,9 Гц), 6,58 (2Н, б, I = 8,2 Гц), 5,70 (1Н, б, I = 5,2 Гц), 5,42 (1Н, ш), 5,12 (1Н, ш), 4,91 (4Н, ш), 4,03,7 (6Н, ш), 3,85 (3Н, 8), 3,4 (2Н, ш), 3,25 (1Н, ш), 3,06 (2Н, б, I = 21 Гц), 3,0 (3Н, ш), 2,8 (1Н, ш), 1,95 (1Н, ш), 1,82 (2Н, т), 0,91 (6Н, т).
Пример 12. Соединение 12. К раствору соединения 11 (3,6 г) в этаноле (175 мл) добавляют 10% Рб-С (1,5 г). Смесь гидрируют в течение 14 ч, добавляют целит и смесь перемешивают в течение 5 мин. Смесь фильтруют через слой целита, промывают этанолом. После концентрирования при пониженном давлении получают соединение 12 в виде твердого вещества белого цвета (2,8 г): 1Н ЯМР (БМ8О-б6) δ 7,68 (2Н, ш), 7,08 (2Н, ш), 6,93 (2Н, ш), 6,48 (2Н, ш), 5,95 (1Н, ш), 5,0 (2Н, ш), 3,9-3,6 (6Н, ш), 3,82 (3Н, 8), 3,25 (3Н, ш), 3,05 (4Н, ш), 2,72 (2Н, б, I = 20,1 Гц), 2,0-1,6 (3Н, т), 0,81 (6Н, т).
Пример 13. Соединение 13. Соединение 12 (2,6 г, 3,9 ммоль) и гидрохлорид этилового эфира Е-аланина (3,575 г, 23 ммоль) упаривают совместно с пиридином (2 раза). Смесь растворяют в пиридине (20 мл) и добавляют диизопропилэтиламин (4,1 мл, 23 ммоль). К этой смеси добавляют раствор А1бпб1к>1 (3,46 г, 15,6 ммоль) и трифенилфосфина (4,08 г, 15,6 ммоль) в пиридине (20 мл). Реакционную смесь перемешивают в течение 20 ч и затем растворители удаляют при пониженном давлении. Смесь разбавляют этилацетатом и промывают· 0,5н. раствором ШО11 (2 раза), водой (2 раза) и солевым раствором (1 раз), сушат над Мд8О4. После концентрирования при пониженном давлении получают масло желтого цвета, которое очищают экспресс-хроматографией (СН2С12/МеОН, от 100:5 до 100:10), при этом получают соединение 13 (750 мг): 1Н ЯМР (СБС13) δ 7,71 (2Н, б, б = 8,8 Гц), 7,13 (2Н, ш), 6,98 (2Н, б, б = 8,8 Гц), 6,61 (2Н, б, б = 8,0 Гц), 5,71 (1Н, б, б = 5,2 Гц), 5,54 (1Н, ш), 5,16 (1Н, ш), 4,15 (6Н, ш), 4,1-3,6 (6Н, ш),
- 591 008775
3,86 (3Н, з), 3,4-3,2 (3Н, ш), 3,1-2,8 (8Н, ш), 2,0 (1Н, ш), 1,82 (2Н, ш), 1,3 (12Н, ш), 0,92 (6Н, ш).
Пример 14. Соединение 14. К раствору 4-гидроксипиперидина (19,5 г, 193 ммоль) в ТГФ при 0°С добавляют раствор гидроксида натрия (160 мл, 8,10 г, 203 ммоль) и затем ди-трет-бутилдикарбонат (42,1 г, 193 ммоль). Смесь нагревают до 25°С и перемешивают в течение 12 ч. Затем удаляют ТГФ при пониженном давлении и водную фазу экстрагируют ЕГОАс (2 раза). Объединенные органические экстракты промывают водой (2 раза) и солевым раствором, сушат над Мд8О4. После концентрирования получают соединение 14 в виде твердого вещества белого цвета (35 г).
Пример 15. Соединение 15. К раствору спирта 14 (5,25 г, 25 ммоль) в ТГФ (100 мл) добавляют гидрид натрия (1,2 г, 30 ммоль, 60%). Суспензию перемешивают в течение 30 мин и добавляют хлорметилметилсульфид (2,3 мл,
27,5 ммоль). Исходный продукт 14 присутствует в реакционной смеси после инкубирования в течение 12 ч. Затем добавляют диметилсульфоксид (50 мл) и еще одну порцию хлорметил метилсульфида (2,3 мл, 27,5 ммоль). Смесь перемешивают в течение 3 ч и удаляют ТГФ при пониженном давлении. Реакцию останавливают добавлением воды и экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают водой и солевым раствором, сушат над Мд8О4. После очистки экспресс-хроматографией (гексан/ЕГОАс, 8:1) получают соединение 15 (1,24 г).
Пример 16. Соединение 16. К раствору соединения 15 (693 мг, 2,7 ммоль) в СН2С12 (50 мл) при -78°С добавляют раствор сульфурилхлорида (214 мкл, 2,7 ммоль) в СН2С12 (5 мл). Реакционную смесь выдерживают при -78°С в течение 3 ч, затем растворители удаляют, и получают твердое вещество белого цвета. Это вещество растворяют в толуоле (7 мл) и добавляют триэтилфосфит (4,5 мл, 26,6 ммоль). Реакционную смесь нагревают в течение 12 ч при 120°С. Растворитель и избыток реагента удаляют при пониженном давлении и получают соединение 16.
Пример 17. Соединение 17. К раствору соединения 17 (600 мг) в СН2С12 (10 мл) добавляют трифторуксусную кислоту (2 мл). Смесь перемешивают в течение 2 ч и концентрируют при пониженном давлении, при этом получают масло. Масло разбавляют хлористым метиленом и добавляют смолу в щелочной форме. Суспензию фильтруют и органический слой концентрируют, при этом получают соединение 17.
Пример 18. Соединение 18. К раствору соединения 17 (350 мг, 1,4 ммоль) и альдегида (100 мг, 0,2 ммоль) в метаноле (4 мл) добавляют уксусную кислоту (156 мкл, 2,6 ммоль). Смесь перемешивают в течение 5 мин и добавляют цианоборгидрид натрия (164 мг, 2,6 ммоль). Смесь перемешивают в течение 14 ч и метанол удаляют при пониженном давлении, добавляют воду и экстрагируют ЕГОАс. Органическую фазу промывают 0,5н. раствором ЫаОН (1 раз), водой (2 раза) и солевым раствором (1 раз), сушат над Мд8О4.
Продукт очищают экспресс-хроматографией (СН2С12/МеОН, 100:3), при этом получают соединение 18 (62 мг).
Пример 19. Соединение 19. К раствору соединения 18 (62 мг, 0,08 ммоль) в ТГФ (3 мл) добавляют уксусную кислоту (9 мкл, 0,15 ммоль) и фторид тетрабутиламмония (0,45 мл, 1,0 н., 0,15 ммоль). Смесь перемешивают в течение 4 ч и растворитель удаляют. Продукт очищают экспресс-хроматографией (СН2С12/МеОН, 100:5), при этом получают масло. К раствору масла в СН2С12 (2 мл) добавляют трифторуксусную кислоту (2 мл). Смесь перемешивают в течение 1 ч и концентрируют при пониженном давлении. После совместного упаривания с ЕГОАс и СН2С12 получают соединение 19.
Пример 20. Соединение 20. К раствору соединения 19 (55 мг, 0,08 ммоль) в ацетонитриле (1 мл) при 0°С добавляют БМАР (20 мг, 0,16 ммоль), затем добавляют бисфуранкарбонат (24 мг, 0,08 ммоль). Смесь перемешивают в течение 3 ч при 0°С и разбавляют ЕГОАс. Органический слой промывают 0,5н. раствором ЫаОН (2 раза), водой (2 раза) и солевым раствором (1 раз), сушат над Мд8О4. Продукт очищают экспресс-хроматографией (СН2С12/МеОН, от 100:3 до 100:5), при этом получают соединение 20 (46 мг). 1Н ЯМР (СБС13) δ 7,70 (2Н, б, б = 8,9 Гц), 7,01 (2Н, б, б =
8,9 Гц), 5,73 (1Н, б, б = 5,1 Гц), 5,51 (1Н, ш), 5,14 (1Н, ш), 4,16 (1Н, ш), 4,06 (1Н, ш), 3,94 (3Н, ш), 3,86 (3Н, з), 3,80 (1Н, ш), 3,75 (2Н, б, б = 9,1 Гц), 3,58 (1Н, ш), 3,47 (1Н, ш), 3,30 (1Н,ш), 3,1-2,6 (8Н, ш), 2,3 (2Н, ш), 2,1-1,8 (5Н, ш), 1,40 (2Н, ш), 1,36 (6Н, Г, б = 7,0 Гц), 0,93 (3Н, б, б = 6,7 Гц), 0,86 (3Н, б, б = 6,7 Гц).
Пример 21. Соединение 21. Соединение 21 получают из Вос-4-нитро-Т-фенилаланина (Р1ика) по методике, описанной для соединения 2 в разделе А, схема 1.
Пример 22. Соединение 22. К раствору хлоркетона 21 (2,76 г, 8 ммоль) вТГФ (50 мл) и воде (6 мл) при 0°С (температура смеси) несколькими порциями добавляют твердый ЫаВН4 (766 мг, 20 ммоль) в течение 15 мин, поддерживая температуру смеси менее 5°С. Смесь перемешивают в течение 1,5 ч при 0°С и растворитель удаляют при пониженном давлении. Реакцию останавливают добавлением насыщенного раствора КН8О3 и экстрагируют ЕГОАс. Органический слой промывают водой и солевым раствором, сушат над Мд8О4. После концентрирования получают твердое вещество, которое перекристаллизовывают из смеси ЕГОАс/гексан (1:1), при этом получают хлорспирт 22 (1,72 г).
Пример 23. Соединение 23. К суспензии хлорспирта 22 (1,8 г, 5,2 ммоль) в ЕГОН (50 мл) добавляют раствор КОН в этаноле (8,8 мл, 0,71н., 6,2 ммоль). Смесь перемешивают в течение 2 ч при комнатной температуре и этанол упаривают при пониженном давлении. Реакционную смесь разбавляют ЕГОАс и промывают водой (2 раза), насыщенным раствором ЫН4С1 (2 раза), водой и солевым раствором, сушат над Мд8О4. После концентрирования при пониженном давлении получают эпоксид 23 (1,57 г) в виде твердого кристаллического вещества белого цвета.
Пример 24. Соединение 24. К раствору эпоксида 23 (20 г, 65 ммоль) в 2- пропаноле (250 мл) добавляют изобутиламин (65 мл) и раствор кипятят с обратным холодильником в течение 90 мин. Реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении и упаривают совместно с МеОН, СН3СЫ и СН2С12, при этом получают твердое вещество белого цвета. К раствору этого вещества в СН2С12 (300 мл) при 0°С добавляют триэтиламин (19 мл, 136 ммоль), затем добавляют 4-метоксибензолсульфонилхлорид (14,1 г, 65 ммоль) в СН2С12 (50 мл). Реакционную смесь перемешивают при 0°С в течение 30 мин и нагревают при перемешивании до комнатной температуры в течение 2 ч. Реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении и разбавляют ЕГОАс. Органическую фазу промывают насыщенным раствором ЫаНСО3, водой и солевым раствором, сушат над Мд8О4. После концентрирования при пониженном давлении получают соединение 24 (37,5 г) в виде твердого вещества белого цвета.
Пример 25. Соединение 25. К раствору соединения 24 (37,5 г, 68 ммоль) в СН2С12 (100 мл) при 0°С добавляют раствор трибромборана в СН2С12 (340 мл, 1,0 н., 340 ммоль). Реакционную смесь выдерживают в течение 1 ч при
- 592 008775
0°С, затем нагревают до комнатной температуры при перемешивании в течение 3 ч. Смесь охлаждают до 0°С, медленно добавляют метанол (200 мл). Смесь перемешивают в течение 1 ч и растворители удаляют при пониженном давлении, при этом получают масло коричневого цвета. Масло упаривают совместно с ЕйОАс и толуолом, при этом получают соединение 25 в виде твердого вещества коричневого цвета, которое затем высушивают в вакууме в течение 48 ч.
Пример 26. Соединение 26. К раствору соединения 25 в ТГФ (80 мл) добавляют насыщенный раствор бикарбоната натрия (25 мл), затем раствор Вос2О (982 мг, 4,5 ммоль) в ТГФ (20 мл). Реакционную смесь перемешивают в течение 5 ч. ТГФ удаляют при пониженном давлении, водную фазу экстрагируют ЕйОАс. Органическую фазу промыкают водой (2 раза) и солевым раствором (1 раз), сушат над Мд8О4. Прдукт очищают экспресс-хроматографией (гексан/ЕйОАс, 1:1), при этом получают соединение 26 (467 мг).
Пример 27. Соединение 27. К раствору соединения 26 (300 мг, 0,56 ммоль) в ТГФ (6 мл) добавляют Сз2СО3 (546 мг, 1,68 ммоль), затем добавляют раствор трифлата (420 мг, 1,39 ммоль) в ТГФ (2 мл). Реакционную смесь перемешивают 1,5 ч. Смесь разбавляют ЕйОАс и промывают водой (3 раза) и солевым раствором (1 раз), сушат над М«8О|. Продукт очищают экспресс-хроматографией (гексан/ЕйОАс, от 1:1 до 1:3), при этом получают соединение 27 (300 мг).
Пример 28. Соединение 28. К раствору соединения 27 (300 мг, 0,38 ммоль) в СН2С12 (2 мл) добавляют трифторуксусную кислоту (2 мл). Смесь перемешивают в течение 2,5 ч и концентрируют при пониженном давлении. Смесь разбавляют ЕйОАс и промывают 0,5н. раствором ЫаОН (3 раза), водой (2 раза) и солевым раствором (1 раз) и сушат над Мд8О4. После концентрирования получают твердое вещество белого цвета. К раствору этого вещества в ацетонитриле (3 мл) при 0°С добавляют БМЛР (93 мг, 0,76 ммоль), затем бисфуранкарбонат (112 мг, 0,38 ммоль). Смесь перемешивают в течение 3 ч при 0°С и разбавляют ЕйОАс. Органический слой промывают 0,5 н. раствором ЫаОН (2 раза), водой (2 раза) и солевым раствором (1 раз), сушат над Мд8О4. Продукт очищают экспресс-хроматографией (СН2С12/МеОН, от 100:3 до 100:5) и получают соединение 28 (230 мг): 1Н ЯМР (СБС13) δ 8,16 (2Н, й, й = 8,5 Гц), 7,73 (2Н, й, й = 9,2 Гц), 7,42 (2Н, й, й = 8,5 Гц), 7,10 (2Н, й, й = 9,2 Гц), 5,65 (1Н, й, й = 4,8 Гц), 5,0 (2Н, т), 4,34 (2Н, й, й = 10 Гц), 4,25 (4Н, т), 4,0-3,6 (6Н, т), 3,2-2,8 (7Н, т), 1,82 (1Н, т), 1,6 (2Н, т), 1,39 (6Н, й, й = 7,0 Гц), 0,95 (6Н, т).
Пример 29. Соединение 29. К раствору соединения 28 (50 мг) в этаноле (5 мл) добавляют 10% Рй-С (20 мг). Смесь гидрируют в течение 5 ч. Добавляют целит и смесь перемешивают в течение 5 мин. Смесь фильтруют через слой целита. После концентрирования при пониженном давлении получают соединение 29 (50 мг): Ή ЯМР (СБС13) δ 7,72 (2Н, й, й = 8,8 Гц), 7,07 (2Н, 2Н, й, й = 8,8 Гц), 7,00 (2Н, й, й = 8,5 Гц), 6,61 (2Н, й, й = 8,5 Гц), 5,67 (1Н, й, й = 5,2 Гц), 5,05 (1Н, т), 4,90 (1Н, т), 4,34 (2Н, й, й = 10,3 Гц), 4,26 (4Н, т), 4,0-3,7 (6Н, т), 3,17 (1Н, т), 2,95 (4Н,т), 2,75 (2Н, т), 1,82 (1Н, т), 1,65 (2Н, т), 1,39 (6Н, й, й = 7,0 Гц), 0,93 (3Н, й, й = 6,4 Гц), 0,87 (3Н, й, й = 6,4 Гц).
Пример 30. Соединение 30. К раствору соединения 29 (50 мг, 0,07 ммоль) и формальдегида (52 мкл, 37%, 0,7 ммоль) в метаноле (1 мл) добавляют уксусную кислоту (40 мкл, 0,7 ммоль). Смесь перемешивают в течение 5 мин и добавляют цианоборгидрид натрия (44 мг, 0,7 ммоль). Смесь перемешивают в течение 14 ч, и метанол удаляют при пониженном давлении, добавляют воду и экстрагируют ЕйОАс. Органическую фазу промывают 0,5н. раствором ЫаОН (1 раз), водой (2 раза) и солевым раствором (1 раз) и сушат над Мд8О4. продукт очищают экспрессхроматографией (СН2С12/МеОН, 100:3) и получают соединение 30 (40 мг): 1Н ЯМР (СБС13) δ 7,73 (2Н, й, й = 8,9 Гц),
7,10 (4Н, т), 6,66 (2Н, й, й = 8,2 Гц), 5,66 (1Н, й, й = 5,2 Гц), 5,02 (1Н, т), 4,88 (1Н, т), 4,32 (2Н, й, й = 10,1 Гц), 4,26 (4Н, т), 3,98 (1Н, т), 3,85 (3Н, т), 3,75 (2Н, т), 3,19 (1Н, т), 2,98 (4Н, т), 2,93 (6Н, з), 2,80 (2Н, т), 1,82 (1Н, т), 1,62 (2Н, т), 1,39 (6Н, й, й = 7,0 Гц), 0,90 (6Н, т).
Пример 31. Соединение 31. К суспензии соединения 25 (2,55 г, 5 ммоль) в СН2С12 (20 мл) при 0°С добавляют триэтиламин (2,8 мл, 20 ммоль), затем добавляют ТМ8С1 (1,26 мл, 10 ммоль). Смесь перемешивают при 0°С в течение 30 мин, нагревают до 25°С и перемешивают в течение еще 1 ч. После концентрирования получают твердый продукт желтого цвета. Это вещество растворяют в ацетонитриле (30 мл) и охлаждают до 0°С. К этому раствору прибавляют БМАР (1,22 г, 10 ммоль) и бисфуранкарбонат (1,48 г, 5 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при 0°С в течение 2 ч и в течение еще 1 ч при 25°С, удаляют ацетонитрил при пониженном давлении. Смесь разбавляют ЕйОАс и промывают 5% лимонной кислотой (2 раза), водой (2 раза) и солевым раствором (1 раз), сушат над Мд8О4. После концентрирования получают твердый продукт желтого цвета. Это вещество растворяют в ТГФ (40 мл) и добавляют уксусную кислоту (1,3 мл, 20 ммоль) и фторид тетрабутиламмония (8 мл, 1,0н., 8 ммоль). Смесь перемешивают в течение 20 мин и упаривают ТГФ при пониженном давлении. Продукт очищают экспресс-хроматографией (гексан/ЕйОАс, 1:1) и получают соединение 31 (1,5 г).
Пример 32. Соединение 32. К раствору соединения 31 (3,04 г, 5,1 ммоль) в ТГФ (75 мл) добавляют Сз2СО3 (3,31 г, 10,2 ммоль), затем раствор трифлата (3,24 г, 7.65 ммоль) в ТГФ (2 мл). Реакционную смесь перемешивают 1,5 ч и удаляют ТГФ при пониженном давлении. Смесь разбавляют ЕйОАс и промывают водой (3 раза) и солевым раствором (1 раз), сушат над Мд8О4. Продукт очищают экспресс-хроматографией (гексан/ЕйОАс, от 1:1 до 1:3) и получают соединение 32 (2,4 г): 1Н ЯМР (СБС13) δ 8,17 (2Н, й, й = 8,5 Гц), 7,70 (2Н, й, й = 9,2 Гц), 7,43 (2Н, й, й = 8,5 Гц), 7,37 (10Н, т), 6,99 (2Н, й, й = 9,2 Гц), 5,66 (1Н, й, й = 5,2 Гц), 5,15 (4Н, т), 5,05 (2Н, т), 4,26 (2Н, й, й = 10,2 Гц), 3,93,8 (4Н, т), 3,75 (2Н, т), 3,2-2,8 (7Н, т), 1,82 (1Н, т), 1,62 (2Н, т), 0,92 (6Н, т).
Пример 33. Соединение 33. К раствору соединения 32 (45 мг) в уксусной кислоте (3 мл) добавляют цинк (200 мг). Смесь перемешивают в течение 5 ч, добавляют целит, смесь фильтруют и промывают ЕйОАс. Раствор концентрируют досуха и разбавляют ЕйОАс. Органический слой промывают 0,5н. раствором ЫаОН, водой и солевым раствором, сушат над Мд8О4. Продукт очищают экспресс-хроматографией (СН2С12/изопропанол, 100:5) при этом получают соединение 33 (25 мг): 1Н ЯМР (СБС13) δ 7,67 (2Н, й, й = 8,8 Гц), 7,36 (10Н, т) 6,98 (4Н, т), 6,60 (2Н, й, й = 8,0 Гц), 5,67 (1Н, й, й = 4,9 Гц), 5,12 (4Н, т), 5,05 (1Н, т), 4,90 (1Н, т), 4,24 (2Н, й, й = 10,4 Гц), 4,0-3,6 (6Н, т), 3,95 (4Н, т), 3,12 (1Н, т), 2,75 (2Н, т), 1,80 (1Н, т), 1,2 (2Н, т), 0,9 (6Н, т).
Пример 34. Соединение 34. К раствору соединения 32 (2,4 г) в этаноле (140 мл) добавляют 10% Рй-С (1,0 г). Смесь гидрируют в течение 14 ч. Добавляют целит, и перемешивают смесь в течение 5 мин. Суспензию фильтруют через слой целита и промывают пиридином. После концентрирования при пониженном давлении получают соедине
- 593 008775 ние 34: 1Н ЯМР (БМ8О-й6) δ 7,67 (2Н, й, I = 8,9 Гц), 7,14 (2Н, й, I = 8,9 Гц), 6,83 (2Н, й, I = 8,0 Гц), 6,41 (2Н, й, I = 8,0 Гц), 5,51 (1Н, й, I = 5,2 Гц), 5,0-4,8 (2Н, т), 4,15 (2Н, й, I = 10,0 Гц), 3,9-3,2 (8Н, т), 3,0 (2Н, т), 2,8 (4Н, т), 2,25 (1Н, т), 1,4 (2Н, т), 0,8 (6Н, т).
Пример 35. Соединение 35. Соединение 34 (1,62 г, 2,47 ммоль) и гидрохлорид бутилового эфира Ь-аланина (2,69 г, 14,8 ммоль) упаривают совместно с пиридином (2 раза). Смесь растворяют в пиридине (12 мл) и добавляют диизопропилэтиламин (2,6 мл, 14,8 ммоль). К этой смеси добавляют раствор А1йп1Рв>1 (3,29 г, 14,8 ммоль) и трифенилфосфин (3,88 г, 14,8 ммоль) в пиридине (12 мл). Реакционную смесь перемешивают в течение 20 ч и затем растворители удаляют при пониженном давлении. Смесь разбавляют этилацетатом и промывают 0,5н. раствором ЫаОН (2 раза), водой (2 раза) и солевым раствором, сушат над Мд8О4. После концентрирования при пониженном давлении получают масло желтого цвета, которое очищают экспресс-хроматографией (СН2С12/МеОН, от 100:5 до 100:15) и получают соединение 35 (1,17 г): 1Н ЯМР (СБС13) δ 7,70 (2Н, й, I = 8,6 Гц), 7,05 (2Н, й, I = 8,6 Гц), 6,99 (2Н, й, I = 8,0 Гц), 6,61 (2Н, й, I = 8,0 Гц), 5,67 (1Н, й, I = 5,2 Гц), 5,05 (1Н, т), 4,96 (1Н, т), 4,28 (2Н, т), 4,10 (6Н, т), 4,0-3,6 (6Н, т), 3,12 (2Н, т), 2,92 (3Н, т), 2,72 (2Н, т), 1,82 (1Н, т), 1,75-1,65 (2Н, т), 1,60 (4Н, т), 1,43 (6Н, т), 1,35 (4Н, т), 0,91 (12Н, т).
Пример 36. Соединение 37. Соединение 36 (100 мг, 0,15 ммоль) и гидрохлорид бутилового эфира Ь-аланина (109 мг, 0,60 ммоль) упаривают совместно с пиридином (2 раза). Смесь растворяют в пиридине (1 мл) и добавляют диизопропилэтиламин (105 мкл, 0,6 ммоль). К этой смеси добавляют раствор А1йп1Рю1 (100 мг, 0,45 ммоль) и трифенилфосфин (118 мг, 0,45 ммоль) в пиридине (1 мл). Реакционную смесь перемешивают в течение 20 ч и затем растворители удаляют при пониженном давлении. Смесь разбавляют этилацетатом и промывают водой (2 раза) и солевым раствором, сушат над Мд8О4. После концентрирования при пониженном давлении получают масло, которое очищают экспресс-хроматографией (СН2С12/МеОН, от 100:5 до 100:15) и получают соединение 37 (21 мг): 1Н ЯМР (СБС13) δ 7,71 (2Н, й, I = 8,8 Гц), 7,15 (2Н, й, I = 8,2 Гц), 7,01 (2Н, й, I = 8,8 Гц), 6,87 (2Н, й, I = 8,2 Гц), 5,66 (1Н, й, I = 5,2 Гц), 5,03 (1Н, т), 4,95 (1Н, т), 4,2-4,0 (8Н, т), 3,98 (1Н, т), 3,89 (3Н, 8), 3,88-3,65 (5Н, т), 3,15 (1Н, т), 2,98 (4Н, т), 2,82 (2Н, т), 1,83 (1Н, т), 1,63 (4Н, т), 1,42 (6Н, т), 1,35 (4Н, т), 0,95 (12Н, т).
Пример 37. Соединение 38. Соединение 36 (100 мг, 0,15 ммоль) и гидрохлорид этилового эфира Ь-лейцина (117 мг, 0,60 ммоль) упаривают совместно с пиридином (2 раза). Смесь растворяют в пиридине (1 мл) и добавляют диизопропилэтиламин (105 мкл, 0,6 ммоль). К этой смеси добавляют раствор А1йп1Рю1 (100 мг, 0,45 ммоль) и трифенилфосфин (118 мг, 0,45 ммоль) в пиридине (1 мл). Реакционную смесь перемешивают в течение 20 ч и затем растворители удаляют при пониженном давлении. Смесь разбавляют этилацетатом и промывают водой (2 раза) и солевым раствором, сушат над Мд8О4. После концентрирования при пониженном давлении получают масло, которое очищают экспресс-хроматографией (СН2С12/МеОН, от 100:5 до 100/15) и получают соединение 38 (12 мг): 1Н ЯМР (СБС13) δ 7,72 (2Н, й, I = 8,5 Гц), 7,14 (2Н, й, I = 8,0 Гц), 7,00 (2Н, й, I = 8,5 Гц), 6,86 (2Н, й, I = 8,0 Гц), 5,66 (1Н, й, I = 5,2 Гц), 5,05 (1Н, т), 4,95 (1Н, т), 4,2-4,0 (8Н, т), 4,0-3,68 (6Н, т), 3,88 (3Н, 8), 3,2-2,9 (5Н, т), 2,80 (2Н, т), 1,80 (1Н, т), 1,65 (4Н, т), 1,65-1,50 (4Н, т), 1,24 (6Н, т), 0,94 (18Н, т).
Пример 38. Соединение 39. Соединение 36 (100 мг, 0,15 ммоль) и гидрохлорид бутилового эфира Ь-лейцина (117 мг, 0,60 ммоль) упаривают совместно с пиридином (2 раза). Смесь растворяют в пиридине (1 мл) и добавляют диизопропилэтиламин (105 мкл, 0,6 ммоль). К этой смеси добавляют раствор А1йп1Рю1 (100 мг, 0,45 ммоль) и трифенилфосфин (118 мг, 0,45 ммоль) в пиридине (1 мл). Реакционную смесь перемешивают в течение 20 ч и затем растворители упаривают при пониженном давлении. Смесь разбавляют этилацетатом и промывают водой (2 раза) и солевым рассолом и сушат над Мд8О4, концентрируют при пониженном давлении с образованием масла, которое очищают экспресс-хроматографией (СН2С12/МеОН, от 100:5 до 100:15), получают соединение 39 (32 мг): *Н ЯМР (СБС13) δ 7 ,72 (2Н, й, I = 8,8 Гц), 7,15 (2Н, й, I = 8,0 Гц), 7,0 (2Н, й, I = 8,8 Гц), 6,89 (2Н, й, I = 8,0 Гц), 5,66 (1Н, й, I =
4,3 Гц), 5,07 (1Н, т), 4,94 (1Н, т), 4,2-4,0 (8Н, т), 3,89 (3Н, 8), 4,0-3,6 (6Н, т), 3,2-2,9 (5Н, т), 2,8 (2Н, т), 1,81 (1Н, т), 1,78-1,44 (10Н, т), 1,35 (4Н, т), 0,95 (24Н, т).
Пример 39. Соединение 41.
Соединение 40 (82 мг, 0,1 ммоль) и гидрохлорид изопропилового эфира Ь-аланина (92 мг, 0,53 ммоль) упаривают совместно с пиридином (2 раза). Смесь растворяют в пиридине (1 мл) и добавляют диизопропилэтиламин (136 мкл, 0,78 ммоль). К этой смеси добавляют раствор А1йп1Рк>1 (72 мг, 0,33 ммоль) и трифенилфосфин (87 мг, 0,33 ммоль) в пиридине (1 мл). Реакционную смесь перемешивают в течение 20 ч при 75°С и затем растворители удаляют при пониженном давлении. Смесь разбавляют этилацетатом и промывают водой (2 раза) и солевым раствором и сушат над Мд8О4. после концентрирования при пониженном давлении получают масло, которое очищают экспрессхроматографией (СН2С12/МеОН, от 100:1 до 100:3) и получают соединение 41 (19 мг): 1Н ЯМР (СБС13) 8 7,71 (2Н, й, й = 8,9 Гц), 7,2-7,35 (5Н, т), 7,15 (2Н, т), 7,01 (2Н, й, й = 8,9 Гц), 6,87 (2Н, т), 5,65 (1Н, й, й = 5,4 Гц), 5,05-4,93 (2Н, т), 4,3 (2Н, т), 4,19 (1Н, т), 3,98 (1Н, т), 3,88 (3Н, 8), 3,80 (2Н, т), 3,70 (3Н, т), 3,18 (1Н, т), 2,95 (4Н, т), 2,78 (2Н, т), 1,82 (1Н, т), 1,62 (2Н, т), 1,35 (3Н, т), 1,27-1,17 (6Н, т), 0,93 (3Н, й, й = 6,4 Гц), 0,88 (3Н, й, й = 6,4 Гц).
Пример 40. Соединение 42. Соединение 40 (100 мг, 0,13 ммоль) и гидрохлорид бутилового эфира Ь-глицина (88 мг, 0,53 ммоль) упаривают совместно с пиридином (2 раза). Смесь растворяют в пиридине (1 мл) и добавляют диизопропилэтиламин (136 мкл, 0,78 ммоль). К этой смеси добавляют раствор А1йп!Рю1 (72 мг, 0,33 ммоль) и трифенилфосфин (87 мг, 0,33 ммоль) в пиридине (1 мл). Реакционную смесь перемешивают в течение 20 ч при 75°С, и затем растворители удаляют при пониженном давлении. Смесь разбавляют этилацетатом и промывают водой (2 раза) и солевым раствором, сушат над Мд8О4. После концентрирования при пониженном давлении получают масло, которое очищают экспресс-хроматографией (СН2С12/МеОН, от 100:1 до 100:3) и получают соединение 42 (18 мг): 1Н ЯМР (СБС13) δ 7,71 (2Н, й, й = 9,2 Гц), 7,35-7,24 (5Н, т), 7,14 (2Н, т), 7,00 (2Н, й, й = 8,8 Гц), 6,87 (2Н, т), 5,65 (1Н, й, й = 5,2 Гц), 5,04 (1Н, т), 4,92 (1Н, т), 4,36 (2Н, т), 4,08 (2Н, т), 3,95 (3Н, т), 3,88 (3Н, 8), 3,80 (2Н, т), 3,76 (3Н, т), 3,54 (1Н, т), 3,15 (1Н, т), 2,97 (4Н, т), 2,80 (2Н, т), 1,82 (1Н, т), 1,62 (4Н, т), 1,35 (2Н, т), 0,9 (9Н, т).
Примеры, раздел З.
Пример 1. Сульфонамид 1. К суспензии эпоксида (20 г, 54,13 ммоль) в 2-пропаноле (250 мл) добавляют изобутиламин (54 мл, 541 ммоль) и раствор кипятят с обратным холодильником в течение 30 мин. Раствор упаривают при
- 594 008775 пониженном давлении, растворяют неочищенный продукт в СН2С12 (250 мл) и охлаждают до 0°С, добавляют трилэтиламин (15,1 мл, 108,26 ммоль), затем добавляют 4-нитробензолсульфонилхлорид (12 г, 54,13 ммоль) и перемешивают раствор при 0°С в течение 40 мин, нагревают до комнатной температуры в течение 2 ч и упаривают при пониженном давлении. Остаток распределяют между этилацетатом и насыщенным раствором NаНСОз. Органический слой промывают насыщенным раствором Ν^, сушат над Nа28О4, фильтруют и упаривают при пониженном давлении. Неочищенный продукт перекристаллизовывают из смеси Е!ОАс/гексан и получают сульфонамид в виде твердого вещества грязно-белого цвета (30,59 г, 90%).
Пример 2. Фенол 2. Раствор сульфонамида 1 (15,58 г, 24,82 ммоль) в Е!ОН (450 мл) и СН2С12 (60 мл) обрабатывают 10% Рд/С (6 г). Суспензию перемешивают в атмосфере Н2 (баллон) при комнатной температуре в течение 24 ч. Реакционную смесь фильтруют через слой целита и концентрируют при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищают колоночной хроматографией на силикагеле (6% МеОН/СН2С12) и получают фенол (11,34 г, 90%) в виде твердого вещества белого цвета.
Пример 3. Дибензилфосфонат 3. К раствору фенола 2 (18,25 г, 35,95 ммоль) в СНзСN (200 мл) добавляют Сз2СО3 (23,43 г, 71,90 ммоль) и трифлат (19,83 г, 46,74 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч и растворитель удаляют при пониженном давлении. Остаток распределяют между Е!ОАс и насыщенным раствором №01 Органический слой сушат над Nа28О4, фильтруют и упаривают при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищают колоночной хроматографией на силикагеле (Е!ОАс/гексан, 2:1) и получают дибензилфосфонат (16,87 г, 60%) в виде твердого вещества белого цвета.
Пример 4. Амин 4. Раствор дибензилфосфоната (16,87 г, 21,56 ммоль) в СН2С12(60 мл) при 0°С обрабатывают трифторуксусной кислотой (30 мл). Раствор перемешивают в течение 30 мин при 0°С и затем нагревают до комнатной температуры в течение еще 30 мин. Летучие компоненты удаляют при пониженном давлении и остаток распределяют между Е!ОАс и 0,5н. NаОН. Органический слой промывают 0,5 н. ШОН (2 раза), водой (2 раза), насыщенным раствором №□ и сушат над Nа28О4, фильтруют и упаривают при пониженном давлении, получают амин (12,94 г, 88%) в виде твердого вещества белого цвета.
Пример 5. Карбонат 5. К раствору (8)-(+)-3-гидрокситетрагидрофурана (5,00 г, 56,75 ммоль) в СН2С12 (80 мл) добавляют триэтиламин (11,86 мл, 85,12 ммоль) и бис(4-нитрофенил)карбонат (25,90 г, 85,12 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 24 ч и распределяют между СН2С12 и насыщенным раствором NаНСОз. Слой с СН2С12 сушат над №^□4, фильтруют и концентрируют. Неочищенный продукт очищают колоночной хроматографией на силикагеле (Е!ОАс/гексан, 2:1) и получают карбонат (8,62 г, 60%) в виде масла бледно-желтого цвета, затвердевающего при охлаждении.
Пример 6. Карбамат 6. Используют два метода.
Метод 1. К раствору соединения 4 (6,8 г, 9,97 ммоль) и соединения 5 (2,65 г, 10,47 ммоль) в СНзСN (70 мл) при 0°С добавляют 4-(диметиламино)пиридин (2,44 г, 19,95 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при 0°С в течение 3 ч и концентрируют. Остаток растворяют в Е!ОАс и промывают раствором 0,5н. NаОН, насыщенным раствором NаНСОз, Н2О и сушат над Nа28О4, фильтруют и концентрируют. Неочищенный продукт очищают колоночной хроматографией на силикагеле (3% 2-пропанол/СН2С12) и получают карбамат (3,97 г, 50%) в виде твердого вещества бледно-желтого цвета.
Метод 2. К раствору соединения 4 (6,0 г, 8,80 ммоль) и соединения 5 (2,34 г, 9,24 ммоль) в СНзСN (60 мл) при 0°С добавляют 4-(диметиламино)ниридин (0,22 г, 1,76 ммоль) и Ν,Ν-диизопропилэтиламин (3,07 мл, 17,60 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при 0°С в течение 1 ч и нагревают при комнатной температуре в течение ночи. Растворитель удаляют при пониженном давлении. Неочищенный продукт растворяют в Е!ОАс и промывают раствором 0,5 н. NаОН, насыщенным раствором NаНСОз, Н2О и сушат над Nа28О4, фильтруют и концентрируют. Неочищенный продукт очищают колоночной хроматографией на силикагеле (3% 2-пропанол/СН2С12) и получают карбамат (3,85 г, 55%) в виде твердого вещества бледно-желтого цвета.
Пример 7. Фосфоновая кислота 7. К раствору соединения 6 (7,52 г, 9,45 ммоль) в МеОН (350 мл) добавляют 10% Рд/С (3 г). Суспензию перемешивают в атмосфере Н2 (баллон) при комнатной температуре в течение 48 ч. Реакционную смесь фильтруют через слой целита, концентрируют при пониженном давлении и сушат в вакууме, при этом получают фосфоновую кислоту (5,24 г, 90%) в виде твердого вещества белого цвета.
Пример 8. СЕ/-амид 8. К раствору соединения 7 (5,23 г, 8,50 ммоль) в СНзСN (50 мл) добавляют Ν,ϋбис(триметилсилил)ацетамид (16,54 мл, 68 ммоль) и затем нагревают при 70°С в течение 3 ч. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и концентрируют. Остаток упаривают совместно с толуолом и сушат в вакууме, при этом получают промежуточный силилированный продукт, который используется на следующей стадии без дополнительной очистки. К раствору этого продукта в СН2С12 (40 мл) при 0°С добавляют пиридин (1,72 мл, 21,25 ммоль) и бензилхлорформиат (1,33 мл, 9,35 ммоль). Реакционную смесь перемешивают в течение 1 ч при 0°С и нагревают до комнатной температуры в течение ночи, добавляют раствор МеОН (50 мл) и 1% водный раствор НС1 (150 мл) при 0°С, перемешивают в течение 30 мин, добавляют СН2С12, и смесь разделяют на две фазы. Органический слой сушат над Nа28О4, фильтруют, концентрируют и упаривают совместно с толуолом, сушат в вакууме и получают СЕ/-амид (4,46 г, 70%) в виде твердого вещества грязно-белого цвета.
Пример 9. Дифенилфосфонат 9. Раствор соединения 8 (4,454 г, 5,94 ммоль) и фенола (5,591 г, 59,4 ммоль) в пиридине (40 мл) нагревают до 70°С и прибавляют 1,3-дициклогексилкарбодиимид (4,903 г, 23,76 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при 70°С в течение 4 ч и охлаждают до комнатной температуры. Добавляют Е!ОАс и побочный продукт - 1,3-дициклогексилмочевину отфильтровывают. Фильтрат концентрируют и растворяют в СНзСN (20 мл) при 0°С. Смесь обрабатывают ионообменной смолой НО^ЕЛ 50\М х 8-400 и перемешивают в течение 30 мин при 0°С. Смолу отфильтровывают, фильтрат концентрируют. Неочищенный продукт очищают колоночной хроматографией на силикагеле (4% 2-пропанол/СН2С12) и получают дифенилфосфонат (2,947 г, 55%) в виде твердого вещества белого цвета.
Пример 10. Монофосфоновая кислота 10. К раствору соединения 9 (2,945 г, 3,27 ммоль) в СНзСN (25 мл) при 0°С добавляют 1н. ШОН (8,2 мл, 8,2 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при 0°С в течение 1 ч. К смеси добавляют ионообменную смолу НО^ЕН 50\Е х 8-400 и перемешивают в течение 30 мин при 0°С. Смолу отфильтро
- 595 008775 вывают, фильтрат концентрируют и упаривают совместно с толуолом. Неочищенный продукт растирают в смеси Е!ОАс/гексан (1:2) и получают монофосфоновую кислоту (2,427 г, 90%) в виде твердого вещества белого цвета.
Пример 11. СНх-монофосфоамидат 11. Раствор соединения 10 (2,421 г, 2,93 ммоль) и гидрохлорид изопропилового эфира Ь-аланина (1,969 мг, 11,73 ммоль) в пиридине (20 мл) нагревают до 70°С и добавляют 1,3дициклогексилкарбодиимид (3,629 г, 17,58 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при 70°С в течение 2 ч и охлаждают до комнатной температуры. Растворитель удаляют при пониженном давлении, и остаток распределяют между Е!ОАс и 0,2н. НС1. Слой с Е!ОАс промывают 0,2н. НС1, Н2О, насыщенным раствором ЫаНСО3 и сушат над Ыа28О4, фильтруют и концентрируют. Неочищенный продукт очищают колоночной хроматографией насиликагеле(4%2-пропанол/СН2С12) и получают моноамидат(1,569г, 57%) в виде твердого вещества белого цвета.
Пример 12. Монофосфоамидат 12. К раствору соединения 11 (1,569 г, 1,67 ммоль) в Е!ОАс (80 мл) добавляют 10% Рй/С (0,47 г). Суспензию перемешивают в атмосфере Н2 (баллон) при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь фильтруют через слой целита. Фильтрат концентрируют и неочищенный продукт очищают колоночной хроматографией на силикагеле (СН2С12, затем от 1 до 8% 2-пропанол/СН2С12) и получают монофосфоамидат 12а (1,12 г, 83%, С8 108577, смесь диастереомеров А/В, 1:1) в виде твердого вещества белого цвета: 1Н ЯМР (СБС13) δ 7,45 (йй, 2Н), 7,41-7,17 (ш, 7Н), 6,8 (йй, 2Н), 6,67 (й, I = 8,4 Гц, 2Н), 5,16 (Ъг 8, 1Н), 4,95 (ш, 1Н), 4,37-4,22 (ш, 5Н), 3,82-3,67 (ш, 7Н), 2,99-2,70 (ш, 6Н), 2,11-1,69 (ш, 3Н), 1,38 (ш, 3Н), 1,19 (ш, 6Н), 0,92 (й, I = 6,3 Гц, 3Н), 0,86 (й, I = 6,3 Гц, 3Н); 31Р ЯМР (СБС13) δ 20,5, 19,6. Соединение 12Ъ (29 мг, 2%, С8 108578, диастереомер А) в виде твердого вещества белого цвета: 1Н ЯМР (СБС13) δ 7,43 (й, I = 7,8 Гц, 2Н), 7,35-7,17 (ш, 7Н), 6,89 (й, I = 8,4 Гц, 2Н),
6,67 (й, I = 8,4 Гц, 2Н), 5,16 (Ъг 8, 1Н), 4,96 (ш, 1Н), 4,38-4,32 (ш, 4Н), 4,20 (ш, 1Н), 3,82-3,69 (ш, 7Н), 2,99-2,61 (ш, 6Н), 2,10 (ш, 1Н), 1,98 (ш, 1Н), 1,80 (ш, 1Н), 1,38 (й, I = 7,2 Гц, 3Н), 1,20 (й, I = 6,3 Гц, 6Н), 0,92 (й, I = 6,3 Гц, 3Н), 0,86 (й, I = 6,3 Гц, 3Н); 31Р ЯМР (СБС13) δ 20,5. Соединение 12с (22 мг, 1,6%, С8 108579, диастереомер В) в виде твердого вещества белого цвета: 1Н ЯМР (СБС13) δ 7,45 (й, I = 8,1 Гц, 2Н), 7,36-7,20 (ш, 7Н), 6,87 (й, I = 8,7 Гц, 2Н),
6,67 (й, I =8,4 Гц, 2Н), 5,15 (Ъг8, 1Н), 4,95 (ш, 1Н), 4,34-4,22 (ш, 5Н), 3,83-3,67 (ш, 7Н), 2,99-2,64 (ш, 6Н), 2,11-1,68 (ш, 3Н), 1,33 (й, I = 6,9 Гц, 3Н), 1,20 (й, I = 6,0 Гц, 6Н), 0,92 (й, I = 6,3 Гц, 3Н), 0,86 (й, I = 6,3 Гц, 3Н); 31Р ЯМР (СБС13) δ 19,6.
Пример 13. Сульфонамид 13: К суспензии эпоксида (1,67 г, 4,52 ммоль) в 2-пропаноле (25 мл) добавляют изобутиламин (4,5 мл, 45,2 ммоль) и раствор кипятят с обратным холодильником в течение 30 мин, упаривают при пониженном давлении и неочищенный твердый продукт растворяют в СН2С12 (20 мл), охлаждают до 0°С. Добавляют вначале триэтиламин (1,26 мл, 9,04 ммоль), а затем обрабатывают 3-нитробензолсульфонилхлоридом (1,00 г, 4,52 ммоль). Раствор перемешивают при 0°С в течение 40 мин, нагревают до комнатной температуры в течение 2 ч и упаривают при пониженном давлении. Остаток распределяют между Е!ОАс и насыщенным раствором ЫаНСО3. Органический слой промывают насыщенным раствором ЫаС1, сушат над Ыа28О4, фильтруют и упаривают при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищают колоночной хроматографией на силикагеле (Е!ОАс/гексан, 1:1) и получают сульфонамид (1,99 г, 70%) в виде твердого вещества белого цвета.
Пример 14. Фенол 14. Сульфонамид 13 (1,50 г, 2,39 ммоль) суспендируют в НОАс (40 мл) и концентрированной НС1 (20 мл), кипятят с обратным холодильником в течение 3 ч. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и концентрируют при пониженном давлении. Неочищенный продукт распределяют между 10% МеОН/СН2С12 и насыщенным раствором ЫаНСО3. Органический слой промывают раствором ЫаНСО3, Н2О, сушат над Ыа28О4, фильтруют и концентрируют, при этом получают твердое вещество желтого цвета. Неочищенный продукт растворяют в СНС13 (20 мл) и обрабатывают триэтиламином (0,9 мл, 6,45 ммоль), затем добавляют Вос2О (0,61 г, 2,79 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 6 ч. Продукт распределяют между СНС13 и Н2О. Слой с СНС13 промывают раствором ЫаНСО3, Н2О, сушат над Ыа28О4, фильтруют и концентрируют. Неочищенный продукт очищают колоночной хроматографией на силикагеле (1-5% МеОН/СН2С12) и получают фенол (0,52 г, 45%) в виде твердого вещества бледно-желтого цвета.
Пример 15. Дибензилфосфонат 15. К раствору фенола 14 (0,51 г, 0,95 ммоль) в СН3СЫ (8 мл) добавляют С82СО3 (0,77 г, 2,37 ммоль) и трифлат (0,8 г, 1,90 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1,5 ч и растворитель удаляют при пониженном давлении. Остаток распределяют между Е!ОАс и насыщенным раствором ЫаС1. Органический слой сушат над Ыа28О4, фильтруют и упаривают при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищают колоночной хроматографией на силикагеле (3% МеОН/СН2С12) и получают дибензилфосфонат (0,62 г, 80%) в виде твердого вещества белого цвета.
Пример 16. Амин 16. Раствор дибензилфосфоната 15 (0,61 г, 0,75 ммоль) в СН2С12 (8 мл) при 0°С обрабатывают трифторуксусной кислотой (2 мл). Раствор перемешивают в течение 30 мин при 0°С и затем нагревают до комнатной температуры в течение 30 мин. Летучие компоненты удаляют при пониженном давлении и остаток распределяют между Е!ОАс и 0,5н. ЫаОН. Органический слой промывают 0,5н. ЫаОН (2 раза), водой (2 раза), насыщенным раствором ЫаС1 и сушат (Ыа28О4), фильтруют и упаривают при пониженном давлении, получают амин (0,48 г, 90%), который используют без дополнительной очистки.
Пример 17. Карбамат 17. Раствор амина 16 (0,48 г, 0,67 ммоль) в СН3СЫ (8 мл) при 0°С обрабатывают (3К,3аК,6а8)-гексагидрофуро[2,3-Ъ]фуран-2-ил-4-нитрофенилкарбонатом (0,2 г, 0,67 ммоль, полеченный по методике СРо8р е! а1. I. Мей. СРеш. 1996, 39, 3278) и 4-(диметиламино)пиридином (0,17 г, 1,34 ммоль). После перемешивания в течение 2 ч при 0°С, растворитель удаляют при пониженном давлении и остаток распределяют между Е!ОАс и 0,5н. ЫаОН. Органический слой промывают 0,5н. ЫаОН (2 раза), 5% лимонной кислотой (2 раза), насыщенным раствором ЫаНСО3, сушат над Ыа28О4, фильтруют и упаривают при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищают колоночной хроматографией на силикагеле (3% 2-пропанол/СН2С12) и получают карбамат (0,234 г, 40%) в виде твердого вещества белого цвета.
Пример 18. Анилин 18. К раствору карбамата 17 (78 мг, 0,09 ммоль) в 2 мл НОАс добавляют порошкообразный цинк. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1,5 ч и фильтруют через слой целита.
Фильтрат концентрируют и упаривают совместно с толуолом. Неочищенный продукт очищают колоночной хроматографиией на силикагеле (5% 2-пропанол/СН2С12) и получают анилин (50 мг, 66%) в виде твердого вещества
- 596 008775 белого цвета.
Пример 19. Фосфоновая кислота 19: К раствору анилина (28 мг, 0,033 ммоль) в МеОН (1 мл) и НОАс (0,5 мл) добавляют 10% Рй/С (14 мг). Суспензию перемешивают в атмосфере Н2 (баллон) при комнатной температуре в течение 6 ч. Реакционную смесь фильтруют через тонкий слой целита. Фильтрат концентрируют и упаривают совместно с толуолом, сушат в вакууме и получают фосфоновую кислоту (15 мг, 68%, 08 17424) в виде твердого вещества белого цвета. 1Н ЯМР (БМ8О-й6) δ 7,16-6,82 (т, 8Н), 5,50 (й, 1Н), 4,84 (т, 1Н), 3,86-3,37 (т, 9Н), 2,95-2,40 (т, 6Н), 1,98 (т, 1Н), 1,42-1,23 (т, 2Н), 0,84 (й, й = 6,3 Гц, 3Н), 0,79 (й, й = 6,3 Гц, 3Н). МС (Е81) 657 (М-Н).
Пример 20. Фенол 21. Суспензию аминогидробромида 20 (22,75 г, 44 ммоль) в СН2С12 (200 мл) при 0°С обрабатывают триэтиламином (24,6 мл, 176 ммоль) и затем медленно добавляют хлортриметилсилан (11,1 мл, 88 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при 0°С в течение 30 мин и нагревают до комнатной температуры в течение 1 ч. Растворитель удаляют при пониженном давлении и получают твердое вещество желтого цвета. Неочищенный продукт растворяют в СН2С12 (300 мл) и обрабатывают· триэтиламином (18,4 мл, 132 ммоль) и Вос2О (12 г, 55 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Продукт распределяют между СН2С12 и Н2О. Слой с СН2С12 промывают· раствором ЫаНСО3, Н2О, сушат над Ыа28О4, фильтруют и концентрируют. Неочищенный продукт растворяют в ТГФ (200 мл) и обрабатывают 1,0 М ТВА1' (102 мл, 102 ммоль) и НОАс (13 мл). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч и концентрируют при пониженном давлении. Остаток распределяют между СН2С12 и Н2О, сушат над Ыа28О4, фильтруют и концентрируют. Неочищенный продукт очищают колоночной хроматографией на силикагеле (1-3% 2-пропанол/СН2С12) и получают фенол (13,75 г, 58%) в виде твердого вещества белого цвета.
Пример 21. Дибензилфосфонат 22. К раствору фенола 21 (13,70 г, 25,48 ммоль) в ТГФ (200 мл) добавляют Сз2СО3 (16,61 г, 56,96 ммоль) и трифлат (16,22 г, 38,22 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч и растворитель удаляют при пониженном давлении. Остаток распределяют между ЕйОАс и насыщенным раствором ЫаС1. Органический слой сушат над Ыа28О4, фильтруют и упаривают при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищают колоночной хроматографией на силикагеле (3% МеОН/СН2С12) и получают дибензилфосфонат (17,59 г, 85%) в виде твердого вещества белого цвета.
Пример 22. Амин 23. Раствор дибензилфосфоната 22 (17,58 г, 21,65 ммоль) в СН2С12 (60 мл) при 0°С обрабатывают трифторуксусной кислотой (30 мл). Раствор перемешивают в течение 30 мин при 0°С и затем нагревают до комнатной температуры в течение еще 1,5 ч. Летучие компоненты удаляют при пониженном давлении и остаток распределяют между ЕйОАс и 0,5н. ЫаОН. Органический слой промывают 0,5н. ЫаОН (2 раза), водой (2 раза), насыщенным раствором ЫаС1 и сушат над Ыа28О4, фильтруют и упаривают при пониженном давлении, получают амин (14,64 г, 95%), который используется далее без дополнительной очистки.
Пример 23. Карбамат 24. Раствор амина 23 (14,64 г, 20,57 ммоль) в СН3СЫ (200 мл) при 0°С обрабатывают (3К,3аК,6а8)-гексагидрофуро[2,3-Ь]фуран-2-ил-4-нитрофенилкарбонатом (6,07 г, 20,57 ммоль, подученный по методике ОЬозЬ ей а1. й. Мей. СЬет. 1996, 39, 3278) и 4-(диметиламино)пиридином (5,03 г, 41,14 ммоль). После перемешивания в течение 2 ч при 0°С растворитель удаляют при пониженном давлении и остаток распределяют между ЕйОАс и 0,5н. ЫаОН. Органический слой промывают· 0,5н. ЫаОН (2 раза), 5% лимонной кислотой (2 раза), насыщенным раствором ЫаНСО3, сушат над Ыа28О4, фильтруют и упаривают при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищают колоночной хроматографией на силикагеле (3% 2-пропанол/СН2С12) и получают карбамат (10 г, 56%) в виде твердого вещества белого цвета.
Пример 24. Фосфоновая кислота 25. К раствору соединения карбамата 24 (8 г, 9,22 ммоль) в ЕйОН (500 мл) добавляют 10% Рй/С (4 г). Суспензию перемешивают в атмосфере Н2 (баллон) при комнатной температуре в течение 30 ч. Реакционную смесь фильтруют через слой целита. Целитную пасту суспендируют в пиридине и перемешивают в течение 30 мин и затем фильтруют. Этот процесс повторяют дважды. Объедипеппый фильтрат концентрируют при пониженном давлении и получают фосфоновую кислоту (5,46 г, 90%) в виде твердого вещества грязно-белого цвета.
Пример 25. СЬ/-амид 26. К раствору соединения 25 (5,26 г, 7,99 ммоль) в СН3СЫ (50 мл) добавляют Ы,Обис(триметилсилил)ацетамид (15,6 мл, 63,92 ммоль) и затем нагревают при 70°С в течение 3 ч. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и концентрируют. Остаток упаривают совместно с толуолом и сушат в вакууме, получают промежуточный силилированный продукт, который используется на следующей стадии без дополнительной очистки. К раствору этого продукта в СН2С12 (40 мл) при 0°С добавляют пиридин (1,49 мл, 18,38 ммоль) и бензилхлорформиат (1,25 мл, 8,79 ммоль). Реакционную смесь перемешивают в течение 1 ч при 0°С и нагревают до комнатной температуры в течение ночи, добавляют раствор МеОН (50 мл) и 1% водный раствор НС1 (150 мл) при 0°С и перемешивают в течение 30 мин. Затем добавляют СН2С12, смесь разделяют на две фазы. Органический слой сушат над Ыа28О4, фильтруют, концентрируют и упаривают совместно с толуолом, сушат в вакууме и получают сЬ/амид (4,43 г, 70%) в виде твердого вещества грязно-белого цвета.
Пример 26. Дифенилфосфонат 27. Раствор соединения 26 (4,43 г, 5,59 ммоль) и фенола (4,21 г, 44,72 ммоль) в пиридине (40 мл) нагревают до 70°С и добавляют 1,3-дициклогексилкарбодиимид (4,62 г, 22,36 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при 70°С в течение 36 ч и охлаждают до комнатной температуры, добавляют ЕйОАс и побочный продукт 1,3-дициклогексилмочевину отфильтровывают. Фильтрат концентрируют и растворяют в СН3СЫ (20 мл) при 0°С. Смесь обрабатывают смолой НОАЕХ 50А х 8-400 и перемешивают в течение 30 мин при 0°С. Смолу отфильтровывают и фильтрат концентрируют. Неочищенный продукт очищают колоночной хроматографией на силикагеле (от 2:1 ЕйОАс/гексан до ЕйОАс) и получают дифенилфосфонат (2,11 г, 40%) в виде твердого вещества бледно-желтого цвета.
Пример 27. Монофосфоновая кислота 28. К раствору соединения 27 (2,11 г, 2,24 ммоль) в СН3СЫ (15 мл) при 0°С добавляют 1н. ЫаОН (5,59 мл, 5,59 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при 0°С в течение 1 ч. К смеси добавляют смолу БОАЕХ 50А х 8-400 и перемешивают в течение 30 мин при 0°С. Смолу отфильтровывают, фильтрат концентрируют и упаривают совместно с толуолом. Неочищенный продукт растирают в смеси ЕйОАс/гексан (1:2) и получают монофосфоновую кислоту (1,75 г, 90%) в виде твердого вещества белого цвета.
Пример 28. СЬ/-мопофосфоамидат 29. Раствор соединения 28 (1,54 г, 1,77 ммоль) и гидрохлорид изопропило
- 597 008775 вого эфира Ь-аланина (2,38 г, 14,16 ммоль) в пиридине (15 мл) нагревают до 70°С и добавляют 1,3-дициклогексилкарбодиимид (2,20 г, 10,62 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при 70°С в течение ночи и охлаждают до комнатной температуры. Растворитель удаляют при пониженном давлении и остаток распределяют между ЕкОАс и 0,2н. НС1. Слой с ЕкОАс промывают 0,2н. НС1, Н2О, иасыщеиным раствором ЫаНСО3 и сушат над Ыа28О4, фильтруют и концентрируют. Неочищенный продукт очищают колоночной хроматографией на силикагеле (3% МеОН/ СН2С12) и получают монофосфоамидат (0,70 г, 40%) в виде твердого вещества грязно-белого цвета.
Пример 29. Монофосфоамидат 30а-Ъ. К раствору соединения 29 (0,70 г, 0,71 ммоль) в ЕкОН (10 мл) добавляют 10% Рй/С (0,3 г). Суспензию перемешивают в атмосфере Н2 (баллон) при комнатной температуре в течение 6 ч. Реакционную смесь фильтруют через тонкий слой целита. Фильтрат концентрируют и неочищенный продукт очищают колоночной хроматографией на силикагеле (7-10% МеОН/СН2С12) и получают моноамидат 30а (0,106 г, 18%, О8 77369, смесь диастереомеров, 1:1) в виде твердого вещества белого цвета: !Н ЯМР (СБС13) δ 7,71 (й, .1 = 8,7 Гц, 2Н), 7,73-7,16 (ш, 5Н), 7,10-6,98 (ш, 4Н), 6,61 (й, й = 8,1 Гц, 2Н), 5,67 (й, й = 4,8 Гц, 1Н), 5,31-4,91 (ш, 2Н), 4,44 (ш, 2Н), 4,20 (ш, 1Н), 4,00-3,61 (ш, 6Н), 3,18-2,74 (ш, 7Н), 1,86-1,64 (ш, 3Н), 1,38 (ш, 3Н), 1,20 (ш, 6Н), 0,93 (й, й = 6,6 Гц, 3Н), 0,87 (й, й = 6,6 Гц, 3Н); 31Р ЯМР (СБС13) δ 19,1, 18; МС (Е81) 869 (М+Ыа). Соединение 30Ъ (0,200 г, 33%, О8 77425, смесь диастереомеров, 1:1) в виде твердого вещества белого цвета: !Н ЯМР (СБС13) δ 7,73 (йй, й = 8,7 Гц, й = 1,5 Гц, 2Н), 7,36-7,16 (ш, 5Н), 7,09-7,00 (ш, 4Н), 6,53 (й, й = 8,7 Гц, 2Н), 5,66 (й, й = 5,4 Гц, 1Н), 5,06-4,91 (ш, 2Н), 4,40 (ш, 2Н), 4,20 (ш, 1Н), 4,00-3,61 (ш, 6Н), 3,14 (ш, 3Н), 3,00-2,65 (ш, 6Н), 1,86-1,60 (ш, 3Н), 1,35 (ш, 3Н), 1,20 (ш, 9Н), 0,92 (й, й = 6,6 Гц, 3Н), 0,87 (й, й = 6,6 Гц, 3Н); 31Р ЯМР (СБС13) δ 19,0, 17,9; МС (Е81) 897 (М+Ыа).
Пример 30. Синтез бисамидатов 32. Раствор фосфоновой кислоты 31 (100 мг, 0,15 ммоль) и гидрохлорида этилового эфира Ь-валина (108 мг, 0,60 ммоль) растворяют в пиридине (5 мл) и растворитель удаляют при пониженном давлении при 40-60°С. Остаток обрабатывают раствором РЕ3Р (117 мг, 0,45 ммоль) и 2,2'-дипиридилдисульфида (98 мг, 0,45 ммоль) в пиридине (1 мл), затем добавляют Ы,Ы-диизопропилэтиламин (0,1 мл, 0,60 ммоль). Реакционную смесь перемешивают в течение двух суток при комнатной температуре. Растворитель удаляют при пониженном давлении и остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем, получают бисамидат (73 мг, 53%, О8 17389) в виде твердого вещества белого цвета: !Н ЯМР (СБС13) δ 7,72 (й, й = 8,7 Гц, 2Н), 7,15 (й, й = 8,1 Гц, 2Н), 7,00 (й, й = 8,7 Гц, 2Н), 6,86 (й, й = 8,1 Гц, 2Н), 5,66 (й, й = 4,8 Гц, 1Н), 5,05 (ш, 1Н), 4,95 (й, й = 8,7 Гц, 1Н), 4,23-4,00 (ш, 4Н), 3,97-
3,68 (ш, 11Н), 3,39-2,77 (ш, 9Н), 2,16 (ш, 2Н), 1,82-1,60 (ш, 3Н), 1,31-1,18 (ш, 6Н), 1,01-0,87 (ш, 18Н); 31Р ЯМР (СБС13) δ 21,3; МС (Е81) 950 (М+Ыа).
Пример 31. Трифлат 34. К раствору фенола 33 (2,00 г, 3,46 ммоль) в ТГФ (15 мл) и СН2С12 (5 мл) добавляют Ыфенилтрифторметансульфонимид (1,40 г, 3,92 ммоль) и карбонат цезия (1,40 г, 3,92 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи и концентрируют. Неочищенный продукт распределяют между СН2С12 и насыщенным раствором ЫаС1, сушат над Ыа28О4, фильтруют и концентрируют. Неочищенный продукт очищают колоночной хроматографией на силикагеле (3% МеОН/СН2С12) и получают трифлат (2,09 г, 85%) в виде твердого вещества белого цвета.
Пример 32. Альдегид 35. К суспензии трифлата 34 (1,45 г, 2,05 ммоль), ацетата палладия(П) (46 мг, 0,20 ммоль) и 1,3-бис(дифенилфосфино)пропана (84 мг, 0,2 ммоль) в ДМФА (8 мл) в атмосфере СО (баллон) медленно добавляют триэтиламин (1,65 мл, 11,87 ммоль) и триэтилсилан (1,90 мл, 11,87 ммоль). Реакционную смесь нагревают при 70°С в атмосфере СО (баллон) и перемешивают в течение ночи. Смесь концентрируют при пониженном давлении и распределяют между СН2С12 и Н2О. Органический слой сушат над Ыа28О4, фильтруют и концентрируют. Неочищенный продукт очищают колоночной хроматографией на силикагеле (4% 2-пропанол/СН2С12) и получают альдегид (0,80 г, 66%) в виде твердого вещества белого цвета.
Пример 33. Замещенный бензиловый спирт 36. К раствору альдегида 35 (0,80 г, 1,35 ммоль) в ТГФ (9 мл) и Н2О (1 мл) при -10°С добавляют ЫаВН4 (0,13 г, 3,39 ммоль). Реакционную смесь перемешивают в течение 1 ч при -10°С и удаляют растворитель при пониженном давлении. Остаток растворяют в СН2С12 и промывают ЫаН8О4, Н2О, сушат над Ыа28О4, фильтруют и концентрируют. Неочищенный продукт очищают колоночной хроматографией на силикагеле (6% 2-пропанол/СН2С12) и получают спирт (0,56 г, 70%) в виде твердого вещества белого цвета.
Пример 34. Замещенный бензилбромид 37. К раствору спирта 36 (77 мг, 0,13 ммоль) в ТГФ (1 мл) и СН2С12 (1 мл) при 0°С добавляют триэтиламин (0,027 мл, 0,20 ммоль) и метансульфонилхлорид (0,011 мл, 0,14 ммоль). Реакционную смесь перемешивают в течение 30 мин при 0°С и нагревают до комнатной температуры в течение 3 ч, добавляют бромид лития (60 мг, 0,69 ммоль) и перемешивают смесь в течение 45 мин. Смесь концентрируют и остаток распределяют между СН2С12 и Н2О, сушат над Ыа28О4, фильтруют и концентрируют. Неочищенный продукт очищают колоночной хроматографией на силикагеле (2% МеОН/СН2С12) и получают бромид (60 мг, 70%).
Пример 35. Диэтилфосфонат 38. Раствор бромида 37 (49 мг, 0,075 ммоль) и триэтилфосфита (0,13 мл, 0,75 ммоль) в толуоле (1,5 мл) нагревают до 120°С и перемешивают в течение ночи. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и концентрируют при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищают колоночной хроматографией на силикагеле (6% МеОН/СН2С12) и получают диэтилфосфонат (35 мг, 66%, О8 191338) в виде твердого вещества белого цвета. !Н ЯМР (СБС13) δ 7,72 (й, й = 8,7 Гц, 2Н), 7,27-7,16 (ш, 4Н), 7,00 (й, й = 8,7 Гц, 2Н), 5,66 (й, й = 5,1 Гц, 1Н), 5,00 (ш, 2Н), 4,04-3,73 (ш, 13Н), 3,13-2,80 (ш, 9Н), 1,82-1,64 (ш, 3Н), 1,25 (к, й = 6,9 Гц, 6Н), 0,92 (й, й = 6,3 Гц, 3Н), 0,88 (й, й = 6,3 Гц, 3Н); 31Р ЯМР (СБС13) δ 26,4; МС (Е81) 735 (М+Ыа).
Пример 36. Ы-трет-Бутоксикарбонил-О-бензил-Ь-серин 39. К раствору Вос-Ь-серина (15 г, 73,09 ммоль) в ДМФА (300 мл) при 0°С добавляют ЫаН (6,43 г, 160,80 ммоль, 60% в минеральном масле) и перемешивают в течение 1,5 ч при 0°С.
Затем добавляют бензилбромид (13,75 г, 80,40 ммоль), реакционную смесь нагревают до комнатной температуры и перемешивают в течение ночи. Растворитель удаляют при пониженном давлении и остаток растворяют в Н2О. Неочищенный продукт распределяют между Н2О и Ек2О. Водную фазу подкисляют 3н. НС1 до рН<4 и трижды экстрагируют ЕкОАс. Объединенные органические экстракты (ЕкОАс) промывают Н2О, сушат над Ыа28О4, фильтруют и концентрируют, получают Ы-трет-бутоксикарбонил-О-бензил-Ь-серин (17,27 г, 80%).
Пример 37. Диазокетон 40. К раствору Ы-трет-бутоксикарбонил-О-бензил-Ь-серина 39 (10 г, 33,86 ммоль) в су
- 598 008775 хом ТГФ (120 мл) при -15°С добавляют 4-метилморфолин (3,8 мл, 34,54 ммоль), затем медленно добавляют изобутилхлорформиат (4,40 мл, 33,86 ммоль). Реакционную смесь перемешивают в течение 30 мин и в раствор смешанного ангидрида выливают диазометан (приблизительно 50 ммоль, полеченный из 15 г реактива 1)1а/а1й по методике Л1йпсБ1шюа Лс!а 1983, 16, 3) в эфире (приблизительно 150 мл). Реакционную смесь перемешивают в течение 15 мин и затем помещают в баню со льдом при 0°С и перемешивают в течение 1 ч. Смесь нагревают до комнатной температуры и перемешивают в течение ночи. Растворитель удаляют при пониженном давлении, и остаток растворяют в Е!ОАс, промывают· водой, насыщенным раствором NаНСОз, насыщенным раствором №С1, сушат над №28О4, фильтруют и упаривают. Неочищенный продукт очищают колоночной хроматографией на силикагеле (Е!ОАс/гексан) и получают диазокетон (7,5 г, 69%) в виде масла желтого цвета.
Пример 38. Хлоркетон 41. К суспензии диазокетона 40 (7,50 г, 23,48 ммоль) в эфире (160 мл) при 0°С добавляют 4н. НС1 в диоксане (5,87 мл, 23,48 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при 0°С в течение 1 ч. Растворитель удаляют при пониженном давлении, при этом получают хлоркетон, который используется на следующей стадии без дополнительной очистки.
Пример 39. Хлорспирт 42. К раствору хлоркетона 41 (7,70 г, 23,48 ммоль) в ТГФ (90 мл) добавляют воду (10 мл) и раствор охлаждают до 0°С. Раствор NаВН4 (2,67 г, 70,45 ммоль) в воде (4 мл) добавляют по каплям в течение 10 мин. Смесь перемешивают в течение 1 ч при 0°С и к ней медленно добавляют раствор насыщенного КН8О4 до значения рН<4, после чего добавляют раствор насыщенного №С1. Органический слой промывают· пасыщеппым раствором №С1, сушат над №28О4, фильтруют и упаривают при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищают колоночной хроматографией на силикагеле (Е!ОАс/гексан, 1:4) и получают хлорспирт (6,2 г, 80%) в виде смеси диастереомеров.
Пример 40. Эпоксид 43. Раствор хлорспирта 42 (6,20 г, 18,79 ммоль) в Е!ОН (150 мл) обрабатывают 0,71 М КОН (1,27 г, 22,55 ммоль) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакционную смесь упаривают при пониженном давлении и остаток распределяют между Е!ОАс и водой. Органический слой промывают насыщенным раствором №С1, сушат над №28О4, фильтруют и упаривают при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищают на колонке, заполненной силикагелем (Е!ОАс/гексан, 1:6), и получают требуемый эпоксид 43 (2,79 г, 45%) и смесь диастереомеров 44 (1,43 г, 23%).
Пример 41. Сульфонамид 45. К суспензии эпоксида 43 (2,79 г, 8,46 ммоль) в 2-пропаноле (30 мл) добавляют изобутиламин (8,40 мл, 84,60 ммоль) и раствор кипятят с обратным холодильником в течение 1 ч. Раствор упаривают при пониженном давлении, неочищенное твердое вещество растворяют в СН2С12 (40 мл) и охлаждают до 0°С, добавляют триэтиламин (2,36 мл, 16,92 ммоль), затем 4-метоксибензолсульфонилхлорид (1,75 г, 8,46 ммоль). Раствор перемешивают при 0°С в течение 40 мин, нагревают до комнатной температуры и упаривают при пониженном давлении. Остаток распределяют между Е!ОАс и пасыщеппым раствором NаНСОз. Органический слой промывают· насыщенным раствором №С1, сушат над №28О4, фильтруют и упаривают при пониженном давлении. Неочищенный продукт используют на следующей стадии без дополнительной очистки.
Пример 42. Силиловый эфир 46. Раствор сульфонамида 45 (5,10 г, 8,46 ммоль) в СН2С12 (50 мл) обрабатывают триэтиламином (4,7 мл, 33,82 ммоль) и ТМ8ОТГ (3,88 мл, 16,91 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч и распределяют между СН2С12 и насыщенным раствором ШНСО3. Водную фазу дважды экстрагируют СН2С12 и объединенные органические экстракты промывают насыщенным раствором №С1, сушат над №28О4, фильтруют и упаривают при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищают на колонке с силикагелем (Е!ОАс/гексан, 1:6) и получают силиловый эфир в виде вязкого масла (4,50 г, 84%).
Пример 43. Спирт 47. К раствору силилового эфира 46 (4,5 г, 7,14 ммоль) в МеОН (50 мл) добавляют 10% Рй/С (0,5 г). Суспензию перемешивают в атмосфере Н2 (баллон) при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь фильтруют через слой целита и концентрируют при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищают колоночной хроматографией на силикагеле (3% МеОН/СН2С12) и получают спирт (3,40 г, 85%) в виде твердого вещества белого цвета.
Пример 44. Альдегид 48. К раствору спирта 47 (0,60 г, 1,07 ммоль) в СН2С12 (6 мл) при 0°С добавляют реагент Бе88 Маг1т (0,77 г, 1,82 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при 0°С в течение 3 ч и распределяют между СН2С12 и раствором NаНСОз. Органический слой промывают· Н2О, сушат над №28О4, фильтруют и концентрируют. Неочищенный продукт очищают колоночной хроматографией на силикагеле (Е!ОАс/гексан, 1:4) и получают альдегид (0,45 г, 75%) в виде твердого вещества бледно-желтого цвета.
Пример 45. Сульфонамид 50. К суспензии эпоксида (2,00 г, 5,41 ммоль) в 2-пропаноле (20 мл) добавляют амин 49 (4,03 г, 16,23 ммоль) (получен в 3 стадии из 4-(аминометил)пиперидина по методике Вюогд. Мей. СБеш. Ье!!., 2001, 11, 1261). Реакционную смесь нагревают до 80°С и перемешивают в течение 1 ч. Раствор упаривают при пониженном давлении и неочищенный продукт растворяют в СН2С12 (20 мл) и охлаждают до 0°С, добавляют триэтиламин (4,53 мл, 32,46 ммоль), затем 4-метоксибензолсульфонилхлорид (3,36 г, 16,23 ммоль). Раствор перемешивают при 0°С в течение 40 мин, нагревают до комнатной температуры в течение 1,5 ч и упаривают при пониженном давлении. Остаток распрделяют между Е!ОАс и насыщенным раствором ШНСО3. Органический слой промывают· насыщенным раствором №С1, сушат над №28О4, фильтруют и упаривают при пониженном давлении. Неочищеппый продукт очищают колоночной хроматографией на силикагеле (3% 2-пропанол/СН2С12) и получают сульфонамид (2,50 г, 59%).
Пример 46. Амин 51. Раствор сульфонамида 50 (2,50 г, 3,17 ммоль) в СН2С12 (6 мл) при 0°С обрабатывают трифторуксусной кислотой (3 мл). Раствор перемешивают в течение 30 мин при 0°С и затем нагревают до комнатной температуры в течение еще 1,5 ч. Летучие компоненты удаляют при пониженном давлении, и остаток распределяют между Е!ОАс и 0,5н. ШОН. Органический слой промывают 0,5н. ШОН (2 раза), водой (2 раза) и насыщенным раствором №С1, сушат над №28О4, фильтруют и упаривают при пониженном давлении, получают амин (1,96 г, 90%), который используют без дополнительной очистки.
Пример 47. Карбамат 52. К раствору амина 51 (1,96 г, 2,85 ммоль) в СНзСN (15 мл) при 0°С обрабатывают (3К,3аК,6а8)-гексагидрофуро[2,3-Ь]фуран-2-ил-4-нитрофенилкарбонатом (0,84 г, 2,85 ммоль, получают по методике ОБо8Б е! а1. I. Мей. СБеш. 1996, 39, 3278.) и 4-(диметиламино)пиридином (0,70 г, 5,70 ммоль). После перемешивания
- 599 008775 в течение 2 ч при 0°С, растворитель удаляют при пониженном давлении, и остаток распределяют между Е!ОАс и 0,5н. ЫаОН. Органический слой промывают 0,5н. ЫаОН (2 раза), 5% лимонной кислотой (2 раза), насыщенным раствором ЫаНСО3, сушат над Ыа28О4, фильтруют и упаривают при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищают колоночной хроматографией на силикагеле (3% 2-пропанол/СН2С12) и получают карбамат (1,44 г, 60%) в виде твердого вещества белого цвета.
Примеры, раздел И.
Пример 1. Карбонат 2. К раствору (К)-(+)-3-гидрокситетрагидрофурана (1,23 г, 14 ммоль) в СН2С12 (50 мл) добавляют триэтиламин (2,9 мл, 21 ммоль) и бис(4-нитрофенил)карбонат (4,7 г, 15,4 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 24 ч и распределяют между СН2С12 и насыщенным раствором ЫаНСО3. Слой с СН2С12 сушат над Ыа28О4, фильтруют и концентрируют. Неочищенный продукт очищают на колонке с силикагелем (Е!ОАс/гексан, 2:1) и получают карбонат (2,3 г, 65%) в виде масла бледно-желтого цвета, затвердевающего при хранении.
Пример 2. Карбамат 3. К раствору соединения 1 (0,385 г, 0,75 ммоль) и соединения 2 (0,210 г, 0,83 ммоль) в СН3СЫ (7 мл) при комнатной температуре добавляют Ν,Ν-диизопропилэтиламин (0,16 мл, 0,90 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 44 ч. Растворитель удаляют при пониженном давлении. Неочищенный продукт растворяют в Е!ОАс и промывают насыщенным раствором ЫаНСО3, солевым раствором, сушат над Ыа28О4, фильтруют и концентрируют. Неочищенный продукт очищают колоночной хроматографией на силикагеле (Е!ОАс/гексан, 1:1) и получают карбамат (0,322 г, 69%) в виде твердого вещества белого цвета. Т.пл. 98-100°С (данные без поправки).
Пример 3. Фенол 4. К раствору соединения 3 (0,31 г, 0,49 ммоль) в Е!ОН (10 мл) и Е!ОАс (5 мл) добавляют 10% Рй/С (30 мг). Суспензию перемешивают в атмосфере Н2 (баллон) при комнатной температуре в течение 15 ч. Реакционную смесь фильтруют через слой целита, фильтрат концентрируют при пониженном давлении и сушат в вакууме, получают фенол (0,265 г) с количественным выходом.
Пример 4. Диэтилфосфонат 5. К раствору фенола 4 (100 мг, 0,19 ммоль) в ТГФ (3 мл) добавляют С82СО3 (124 мг, 0,38 ммоль) и трифлат (85 мг, 0,29 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 4 ч, растворитель удаляют при пониженном давлении. Остаток распределяют между Е!ОАс и насыщенным раствором ЫаС1. Органический слой сушат над Ыа28О4, фильтруют и упаривают при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищают колоночной хроматографией на силикагеле (5% 2-пропанол/СН2С12) и получают диэтилфосфонат (63 мг, 49%, С8 16573) в виде твердого вещества белого цвета: 1Н ЯМР (СБС13) δ 7,65 (й, I = 8,7 Гц, 2Н), 7,21 (й, I = 8,7 Гц, 2Н), 6,95 (й, I = 9 Гц, 2Н), 6,84 (й, I = 8,4 Гц, 2Н), 5,06 (Ьг 8, 1Н), 4,80 (й, I = 7,5 Гц, 1Н), 4,19 (ш, 6Н), 3,83 (8, 3Н), 3,80-3,70 (ш, 6Н), 3,09-2,72 (ш, 6Н), 2,00 (ш, 1Н), 1,79 (ш, 2Н), 1,32 (!, I = 7,5 Гц, 6Н), 0,86 (й, I = 6,6 Гц, 3Н), 0,83 (й, I = 6,6 Гц, 3Н); 31Р ЯМР (СБС13) δ 17,8.
Пример 5. Дибензилфосфонат 6. К раствору фенола 4 (100 мг, 0,19 ммоль) в ТГФ (3 мл) добавляют С82СО3( 137 мг, 0,42 ммоль) и трифлат (165 мг, 0,39 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 6 ч и растворитель удаляют при пониженном давлении. Остаток распределяют между Е!ОАс и насыщенным раствором ЫаС1. Органический слой сушат над Ыа28О4, фильтруют и упаривают при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищают колоночной хроматографией на силикагеле (5% 2-пропанол/СН2С12) и получают дибензилфосфонат (130 мг, 84%, С8 16574) в виде твердого вещества белого цвета: 1Н ЯМР (СБС13) 6 7,65 (й, I = 9 Гц, 2Н), 7,30 (ш, 10Н), 7,08 (й, I = 8,4 Гц, 2Н), 6,94 (й, I = 9 Гц, 2Н), 6,77 (й, I = 8,7 Гц, 2Н), 5,16-5,04 (ш, 5Н), 4,80 (й, I = 8,1 Гц, 1Н), 4,16 (й, I = 10,2 Гц, 2Н), 3,82 (8, 3Н), 3,75-3,71 (ш, 6Н), 3,10-2,72 (ш, 6Н), 2,00 (ш, 1Н), 1,79 (ш, 2Н), 0,86 (й, I = 6,6 Гц, 3Н), 0,83 (й, I = 6,6 Гц, 3Н); 31Р ЯМР (СБС13) δ 18,8.
Пример 6. Фосфоновая кислота 7. К раствору соединения 6 (66 мг, 0,08 ммоль) в Е!ОН (3 мл) добавляют 10% Рй/С (12 мг). Суспензию перемешивают в атмосфере Н2 (баллон) при комнатной температуре в течение 15 ч. Реакционную смесь фильтруют через слой целита. Фильтрат концентрируют при пониженном давлении и растирают с Е!ОАс, и получают фосфоновую кислоту (40 мг, 78%, С8 16575) в виде твердого вещества белого цвета.
Пример 7. Карбонат 8. К раствору (8)-(+)-3-гидрокситетрагидрофурана (2 г, 22,7 ммоль) в СН3СЫ (50 мл) добавляют триэтиламин (6,75 мл, 48,4 ммоль) и Ν,Ν'-дисукцинимидилкарбонат (6,4 г, 25 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 5 ч и концентрируют при пониженном давлении. Остаток распределяют между Е!ОАс и Н2О. Органический слой сушат над Ыа28О4, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищают колоночной хроматографией на силикагеле (Е!ОАс в качестве элюента), затем перекристаллизовывают из смеси Е!ОАс/гексан и получают карбонат (2,3 г, 44%) в виде твердого вещества белого цвета.
Пример 8. Карбамат 9. К раствору соединения 1 (0,218 г, 0,42 ммоль) и соединения 8 (0,12 г, 0,53 ммоль) в СН3СЫ (3 мл) при комнатной температуре добавляют Ν,Ν-диизопропилэтиламин (0,11 мл, 0,63 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч. Растворитель удаляют и остаток распределяют между Е!ОАс и насыщенным раствором ЫаНСО3. Органический слой промывают солевым рассолом, сушат над Ыа28О4, фильтруют и концентрируют. Неочищенный продукт очищают колоночной хроматографией на силикагеле (Е!ОАс/гексан, 1:1) и получают карбамат (0,176 г, 66%) в виде твердого вещества белого цвета.
Пример 9. Фенол 10. К раствору соединения 9 (0,176 г, 0,28 ммоль) в Е!ОН (10 мл) добавляют 10% Рй/С (20 мг). Суспензию перемешивают в атмосфере Н2 (баллон) при комнатной температуре в течение 4 ч. Реакционную смесь фильтруют через слой целита. Фильтрат концентрируют и сушат в вакууме, и получают фенол (0,151 г, С8 10) с количественным выходом.
Пример 10. Диэтилфосфонат 11. К раствору фенола 10 (60 мг, 0,11 ммоль) в ТГФ (3 мл) добавляют С82СО3 (72 мг, 0,22 ммоль) и трифлат (66 мг, 0,22 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 4 ч и растворитель удаляют при пониженном давлении. Остаток распределяют между Е!ОАс и насыщенным раствором ЫаС1. Органический слой сушат над Ыа28О4, фильтруют и упаривают при пониженном давлении. Органический слой очищают колоночной хроматографией на силикагеле (5% 2-пропанол/СН2С12) и получают диэтилфосфонат (38 мг, 49%, С8 11) в виде твердого вещества белого цвета.
- 600 008775
Примеры, раздел К.
Пример 1. Трифлат 1. К раствору соединения А (4 г, 6,9 ммоль) в ТГФ (30 мл) и СН2С12 (10 мл) добавляют Сз2СО3 (2,7 г, 8 ммоль) и Ы-фенилтрифторметансульфонимид (2,8 г, 8,0 ммоль) и перемешивают при комнатной температуре в течение 16 ч. Реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении. Остаток распределяют дважды между СН2С12 и насыщенным солевым раствором. Органический слой сушат над сульфатом натрия и используют на следующей стадии без дополнительной очистки.
Пример 2. Альдегид 2. Раствор неочищенного трифлата 1 (около 6,9 ммоль) в ДМФА (20 мл) дегазируют (высокий вакуум в течение 5 мин, продувают аргоном, методику повторяют три раза). К раствору быстро пдобавляют Рй(ОЛс)2 (120 мг, 266 мкмоль) и бис(дифенилфосфино)пропан (БРРР, 220 мг, 266 мкмоль) и нагревают до 70°С. В реакционную смесь быстро вводят монооксид углерода и перемешивают при комнатной температуре, затем медленно добавляют ТЭА (5,4 мл, 38 ммоль) и триэтилсилан (3 мл, 18 ммоль). Реакционную смесь перемешивают в течение 16 ч при 70°С, затем охлаждают до комнатной температуры, концентрируют при пониженном давлении, распределяют между СН2С12 и насыщенным солевым раствором. Органический слой концентрируют при пониженном давлении и очищают на колонке с силикагелем, получают альдегид 2 (2,1 г, 51%) в виде твердого вещества белого цвета.
Пример 3. Соединения 3а-3е. Пример методики для соединения 3с. Раствор альдегида 2 (0,35 г, 0,59 ммоль), гидрохлорида изопропилового эфира Ь-аланина (0,2 г, 1,18 ммоль), ледяной уксусной кислоты (0,21 г, 3,5 ммоль) в 1,2-дихлорэтане (10 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 16 ч, затем добавляют цианборогидрид натрия (0,22 г, 3,5 ммоль) и метанол (0,5 мл). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакционную смесь промывают раствором бикарбоната натрия, насыщенным солевым раствором и хроматографируют на колонке с силикагелем, получают соединение 3с (0,17 г, 40%). 1Н ЯМР (СБС13) δ 7,72 (й, 2Н), 7,26 (й, 2Н), 7,20 (й, 2Н), 7,0 (й, 2Н), 5,65 (й, 1Н), 4,90-5,30 (т, 3Н), 3,53-4,0 (т перекрывание с з, 13Н), 3,31 (ц, 1Н), 2,70-3,20 (т, 7Н), 1,50-1,85 (т, 3Н), 1,25-1,31 (т, 9Н), 0,92 (й, 3Н), 0,88 (й, 3Н); МС: 706 (М+1).___________
Соединение »1
За Ме
ЗЬ Ме
Зс Ме
зс Ме
Зе ΪΡγ
В2 Аминокислота
Ме А1а
Е1 А1а
ίΡΓ А1а
Вп А1а
Е1 Уа1
Пример 4. Сульфонамид 1. К раствору очищенного амина А (1 г, 3 ммоль) в СН2С12 добавляют ТЭА (0,6 г, 5,9 ммоль) и 3-метоксибензолсульфонилхлорид (0,6 г, 3 ммоль). Полученный раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 5 ч и упаривают при пониженном давлении. Остаток хроматографируют на колонке с силикагелем и получают сульфонамид 1 (1,0 г, 657%).
Пример 5. Амин 2. К раствору сульфонамида 1 (0,85 г, 1,6 ммоль) в СН2С12 (40 мл), охлажденному до 0°С, добавляют ВВг3 в СН2С12 (10 мл 1н. раствора, 10 ммоль). Раствор перемешивают при 0°С в течение 10 мин и затем нагревают до комнатной температуры, перемешивают в течение 1,5 ч. Реакцию останавливают добавлением СН3ОН, концентрируют при пониженном давлении, добавляют СН3СЫ до образования азеотропной смеси (повторяют трижды). Неочищенный амин 2 используют на следующей стадии без дополнительной очистки.
Пример 6. Карбамат 3. Раствор неочищенного амина 2 (0,83 ммоль) в СН3СЫ (20 мл) обрабатывают (3К,3аК,6а8)-гексагидрофуро[2,3-Ь]фуран-2-ил-4-нитрофенилкарбонатом (245 мг, 0,83 ммоль, получают по методике ОЕозЕ е! а1. I. Мей. СЕет. 1996, 39, 3278) и Ы,Ы-диметиламинопиридином (202 мг, 1,7 ммоль). После перемешивания в течение 16 ч при комнатной температуре растворитель удаляют при пониженном давлении и остаток трижды распределяют между СН2С12 и насыщенным раствором ЫаНСΟ3. Органический слой упаривают при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищают колоночной хроматографией на силикагеле и получают карбамат 3 (150 мг, 33%) в виде твердого вещества.
Пример 7. Диэтилфосфонат 4. К раствору карбамата 3 (30 мг, 54 мкмоль) в ТГФ (5 мл) добавляют Сз2СО3 (54 мг, 164 мкмоль) и трифлат # (33 мг, 109 мкмоль). После перемешивания реакционной смеси при комнатной температуре в течение 30 мин вводят новую порцию Сз2СО3 (20 мг, 61 мкмоль) и трифлата (15 мг, 50 мкмоль), смесь перемешивают в течение 1 ч. Реакционную смесь упаривают при пониженном давлении и остаток распределяют между СН2С12 и водой. Органический слой сушат (над Ыа28Ο4), фильтруют и упаривают при пониженном давлении. Неочищенный продукт хроматографируют на колонке с силикагелем и повторно очищают методом ВЭЖХ (50% 0^^-50% Н2О на колонке С18) и получают диэтилфосфонат 4 (15 мг, 39%). 1Н ЯМР (СБС13) δ 7,45 (т, 3Н), 7,177,30 (т, 6Н), 5,64 (й, 1Н), 5,10 (й, 1Н), 5,02 (ц, 1Н), 4,36 (й, 2Н), 4,18-4,29 (2ц перекрывание, 4Н), 3,60-3,98 (т, 7Н), 2,70-3,10 (т, 7Н), 1,80-1,90 (т, 1Н), 1,44-1,70 (т, 2Н + Н2О), 1,38 (!, 6Н), 0,94 (й, 3Н), 0,90 (й, 3Н); 31Р ЯМР (СБС13): δ 18,7 част./млн.; МС: 699 (М+Н).
Пример 8. Дибензилфосфонат 5. К раствору карбамата 3 (100 мг, 182 мкмоль) в ТГФ (10 мл) добавляют Сз2СО3 (180 мг, 550 мкмоль) и трифлат дибензилгидроксиметилфосфоната, раздел А, схема 2, соединение 9 (150 мг, 360 мкмоль). После перемешивания реакционной смеси при комнатной температуре в течение 1 ч реакционную смесь упаривают при пониженном давлении и остаток распределяют между СН2С12 и водой. Органический слой сушат (над Ыа28Ο4), фильтруют и упаривают при пониженном давлении. Остаток очищают методом ВЭЖХ (50% СН3СЫ 50% Н2О на колонке С18) и получают дибензилфосфонат (5 мг, 39%). 1Н ЯМР (СБС13): δ 7,41 (й, 2Н), 7,35 (з, 10Н), 7,17-7,30 (т, 6Н), 7,09-7,11 (т, 1Н), 5,64 (й, 1Н), 4,90-5,15 (т, 6Н), 4,26 (й, 2Н), 3,81-3,95 (т, 4Н), 3,64-3,70 (т, 2Н), 2,85-3,25 (т, 7Н), 1,80-1,95 (т, 1Н), 1,35-1,50 (т, 1Н), 0,94 (й, 3Н), 0,91 (й, 3Н); 31Р ЯМР (СБС13): δ 19,4 част./млн;
- 601 008775
МС: 845 (М+Νη), 1666 (2М+№).
Пример 9. Фосфоновая кислота 6. Раствор дибензилфосфоната 5 (85 мг, 0,1 ммоль) растворяют в МеОН (10 мл) и обрабатывают 10% Рй/С (40 мг), перемешивают в атмосфере Н2 (баллон) в течение ночи. Реакционную смесь продувают Ν2 и катализатор отфильтровывают через целит. Фильтрат упаривают при пониженном давлении и получают фосфоновую кислоту 6 (67 мг, выход количественный). 1Н ЯМР (СБ3ОБ): δ 7,40-7,55 (ш, 6Н), 7,10-7,35 (ш, 3Н), 5,57 (й, 1Н), 4,32 (й, 2Н), 3,90-3,95 (ш, 1Н), 3,64-3,78 (ш, 5Н), 3,47 (ш, 1Н), 2,85-3,31 (ш, 5Н), 2,50-2,60 (ш, 1Н), 2,00-2,06 (ш, 1Н), 1,46-1,60 (ш, 1Н), 1,30-1,34 (ш, 1Н), 0,90 (й, 3Н); 31Р ЯМР (СБзОБ): 16,60 част./млн; МС (Ε8Ι): 641 (М-Н).
Пример 10. Сульфонамид 1. К раствору неочищенного амина А (0,67 г, 2 ммоль) в СН2С12 (50 мл) добавляют ТЭА (0,24 г, 24 ммоль) и неочищенный 3-ацетокси-4-метоксибензолсульфонилхлорид (0,58г, 2,1 ммоль, получен по методике Кга)/1 е! а1., Мопа!зЫ. СЫеш. 1952, 83, 1042-1043) и раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 4 ч, упаривают при пониженном давлении. Остаток хроматографируют на колонке с силикагелем и получают сульфонамид 1 (0,64 г, 54%). МС: 587 (М+Νη), 1150 (2М+№).
Фенол 2. Сульфонамид 1 (0,64 г, 1,1 ммоль) обрабатывают МеОН, насыщенным ΝΉ3 (15мл) при комнатной температуре в течение 15 мин, затем упаривают при пониженном давлении. Остаток очищают на колонке с силикагелем и получают фенол 2 (0,57 г, 96%).
Пример 11. Дибензилфосфонат 3а. К раствору фенола 2 (0,3 г, 0,57 ммоль) в ТГФ (8 мл) добавляют Сз2СО3 (0,55 г, 1,7 ммоль) и трифлат дибензилгидроксиметилфосфоната (0,5 г, 1,1 ммоль). После перемешивания реакционной смеси при комнатной температуре в течение 1 ч реакцию останавливают водой и распределяют между СН2С12 и насыщенным водным раствором хлорида аммония. Органический слой сушат (над Ш28Од, фильтруют и упаривают при пониженном давлении. Остаток очищают на колонке с силикагелем (40% Е!ОАс/60% гексан) и получают дибензилфосфонат 3а (0,36 г, 82%). 1Н ЯМР (СБС13): δ 7,20-7,40 (ш, 17Н), 6,91 (й, 1Н), 5,10-5,25 (2ц (аЪ) перекрывание, 4Н), 4,58-4,70 (ш, 1Н), 4,34 (й, 2Н), 3,66-3,87 (ш+з, 5Н), 2,85-3,25 (ш, 6Н), 1,80-1,95 (ш, 1Н), 1,58 (з, 9Н), 0,86-0,92 (2й, 6Н).
Пример 12. Диэтилфосфонат 3Ъ. К раствору фенола 2 (0,15 г, 0,28 ммоль) в ТГФ (4 мл) добавляют Сз2СО3 (0,3 г, 0,92 ммоль) и трифлат диэтилгидроксиметилфосфоната (0,4 г, 1,3 ммоль). После перемешивания реакционной смеси при комнатной температуре в течение 1 ч реакцию останавливают водой и смесь распределяют между СН2С12 и насыщенным водным раствором ΝτΙ 1СО3. Органический слой сушат (над Ш38Од, фильтруют и упаривают при пониженном давлении. Остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем (1% СН3ОН-СН2С12) и получают диэтилфосфонат 3Ъ (0,14 г, 73%).
Пример 13. Амин 4а. Раствор соединения 3а (0,35 г, 0,44 ммоль) в СН2С12 (10 мл) обрабатывают· ТФУ (0,75 г,
6,6 ммоль) при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь упаривают при пониженном давлении, добавляют СН3СN до образования азеотропной смеси (повторяют дважды), высушивают и получают амин 4а, который используют на следующей стадии без дополнительной очистки.
Пример 14. Амин 4Ъ. Раствор соединения 3Ъ (60 мг, 89 мкмоль) в СН2С12 (1 мл) обрабатывают ТФУ (0,1 мл, 1,2 ммоль) при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь упаривают при пониженном давлении, добавляют СН3СN до образования азеотропной смеси (повторяют дважды), высушивают и получают амин 4Ъ (68 мг), который используют на следующей стадии без дополнительной очистки.
Пример 15. Карбамат 5а. Ледяной раствор неочищенного амина 4а (0,44 ммоль) в СН3СN (10 мл) обрабатывают (3К,3аК,6а8)-гексагидрофуро[2,3-Ъ]фуран-2-ил-4-нитрофенилкарбонатом (120 мг, 0,4 ммоль) и Ν,Ν-диметиламинопиридином (БМАР, 110 мг, 0,88 ммоль). Через 4 ч добавляют еще одну порцию БМАР (0,55 г, 4,4 ммоль). После перемешивания в течение 1,5 ч при комнатной температуре, растворитель удаляют при пониженном давлении, и остаток распределяют между СН2С12 и насыщенным раствором ΝτΙ 1СО3. Органический слой упаривают при пониженном давлении. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле и получают карбамат 5а (220 мг), содержащий небольшое количество п-нитрофенола. Продукт 5а повторно очищают методом ВЭЖХ (50% СН3СN/50% Н2О) и получают чистый карбамат 5а (176 мг, 46%, 2 стадии). 1Н ЯМР (СБС13): δ 7,20-7,36 (ш, 1Н), 6,94 (й, 1Н), 5,64 (й, 1Н), 5,10-5,25 (2ц (аЪ) перекрывание, 4Н), 4,90-5,10 (ш, 1Н), 4,90 (й, 1Н), 4,34 (й, 2Н), 3,82-3,91 (ш+з, 6Н), 3,63-3,70 (ш, 3Н), 2,79-3,30 (ш, 7Н), 1,80-1,90 (ш, 1Н), 1,40-1,50 (ш, 1Н), 0,94 (й, 3Н), 0,89 (й, 3Н). 31Р ЯМР (СБС13): 17,2 част./млн.
Пример 16. Карбамат 5Ъ. Ледяной раствор неочищенного амина 4Ъ (89 мкмоль) в СН3СN (5 мл) обрабатывают (3К,3аК,6а8)-гексагидрофуро[2,3-Ъ]фуран-2-ил-4-нитрофенилкарбонатом (26 мг, 89 мкмоль) и Ν,Ν-диметиламинопиридином (БМАР, 22 мг, 0,17 ммоль). Через 1 ч при 0°С добавляют еще одну порцию БМАР (10 мг, 82 мкмоль). После перемешивания в течение 2 ч при комнатной температуре растворитель удаляют при пониженном давлении, и остаток распределяют между СН2С12 и насыщенным раствором NаНСО3. Органический слой упаривают при пониженном давлении. Остаток очищают методом ВЭЖХ (колонка С18, 45% СН3СN / 55% Н2О) и получают чистый карбамат 5Ъ (18,8 мг, 29%, 3 стадии). 1Н ЯМР (СБС13): δ 7,38 (й, 2Н), 7,20-7,36 (ш, 6Н), 7,0 (й, 1Н), 5,64 (й, 1Н), 4,96-5,03 (ш, 2Н), 4,39 (й, 2Н), 4,20-4,31 (2ц перекрывание, 4Н), 3,80-4,00 (з перекрывание с ш, 7Н), 3,60-3,73 (ш, 2Н), 3,64-3,70 (ш, 2Н), 2,85-3,30 (ш, 7Н), 1,80-1,95 (ш, 1Н), 1,55-1,75 (ш, 1Н), 1,35-1,50 (з перекрываются с ш, 7Н), 0,94 (й, 3Н), 0,88 (й, 3Н). 31Р ЯМР (СБС13): 18,1 част./млн.
Пример 17. Фосфоновая кислота 6. Раствор дибензилфосфоната 5а (50 мг, 58 мкмоль) растворяют в МеОН (5 мл) и Е!ОАс (3 мл), обрабатывают 10% Рй/С (25 мг), перемешивают в атмосфере Н2 (баллон) при комнатной температуре в течение 8 ч. Катализатор отфильтровывают. Фильтрат концентрируют и повторно растворяют в МеОН (5 мл), обрабатывают 10% Рй/С (25 мг), перемешивают в атмосфере Н2 (баллон) при комнатной температуре в течение ночи. Катализатор отфильтровывают, фильтрат упаривают при пониженном давлении и получают фосфоновую кислоту 6 (38 мг, выход количественный). 1Н ЯМР (СБ3ОБ): δ 7,42 (ш, 1Н), 7,36 (з, 1Н), 7,10- 7,25 (ш, 6Н), 5,58 (й, 1Н), 4,32 (й, 2Н), 3,90 (з, 3Н), 3,60-3,80 (ш, 6Н), 3,38 (й, 1Н), 2,85-3,25 (ш, 5Н), 2,50-2,60 (ш, 1Н), 1,95-2,06 (ш, 1Н), 1,461,60 (ш, 1Н), 1,30-1,40 (ш, 1Н), 0,93 (й, 3Н), 0,89 (й, 3Н); 31Р ЯМР (СБ3ОБ): 14,8 част./млн.; МС (Ε8Ι): 671 (М-Н).
Пример 18. Амин 7. К раствору диэтилфосфоната 3Ъ (80 мг, 0,118 ммоль) в СН2С12, охлажденному до 0°С, добавляют ВВг3 в СН2С12 (0,1 мл 1М раствора, 1 ммоль). Раствор перемешивают при 0°С в течение 10 мин и затем на
- 602 008775 гревают до комнатной температуры и перемешивают в течение 3 ч. Реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении. Остаток повторно растворяют в СН2С12, содержащим небольшое количество СН3ОН, концентрируют, добавляют СН3СМ до образования азеотропной смеси (повторяют трижды). Неочищенный амин 7 используют на следующей стадии без дополнительной очистки.
Пример 19. Карбамат 8. Ледяной раствор неочищенного амина 7 (0,118 ммоль) в СН3СМ (5 мл) обрабатывают (3Я,3аЯ,6а8)-гексагидрофуро[2,3-Ъ]фуран-2-ил-4-нитрофенилкарбонатом (35 мг, 0,118 ммоль) и М,М-диметиламинопиридином (БМАР, 29 мг, 0,24 ммоль), нагревают до комнатной температуры. Через 1 ч при комнатной температуре добавляют еще одну порцию БМАР (20 мг, 0,16 ммоль). После перемешивания в течение 2 ч при комнатной температуре, растворитель удаляют при пониженном давлении и остаток распределяют между СН2С12 и насыщенным раствором МаНСО3. Органический слой упаривают при пониженном давлении. Остаток очищают методом ВЭЖХ на колонке С18 (СН3СМ / 55% Н2О) и получают карбамат 8 (11,4 мг, 13,4%) в виде твердого вещества грязно-белого цвета. 1Н ЯМР (СБС13): δ 7,20-7,40 (т, 7Н), 7,00 (б, 1Н), 5,64 (б, 1Н), 5,00-5,31 (т, 2Н), 4,35 (б, 2Н), 4,19-4,30 (2ц перекрывание, 4Н), 3,80-4,00 (т, 4Н), 3,68-3,74 (т, 2Н), 3,08-3,20 (т, 3Н), 2,75-3,00 (т, 4Н), 1,80-1,90 (т, 1Н), 1,551,75 (т, 1Н), 1,38 (!, 6Н), 0,91 (2б перекрывание, 6Н). 31Р ЯМР (СБ3ОБ): 19,5 част./млн.
Примеры, раздел Л.
Пример 1. Монофенилмонолактат 3. Смесь монокислоты 1 (0,500 г, 0,7 ммоль), спирта 2 (0,276 г, 2,09 ммоль) и дициклогексилкарбодиимида (0,431 г, 2,09 ммоль) в сухом пиридине (4 мл) нагревают в масляной бане при 70°С и нагревают в течение 2 ч. Реакцию контролируют методом ТСХ (81О2, в качестве элюента 70% этилацетат в гексане, Яг продукта 0,68, проявление в УФ). Реакционную смесь охлаждают до температуры окружающей среды в охлаждающей бане и разбавляют дихлорметаном (25 мл). Данные ТСХ показывают наличие исходного вещества. Разбавленную реакционную смесь фильтруют, чтобы удалить твердую фазу. Фильтрат затем охлаждают до 0°С и подкисляют 0,1 н. НС1 (10 мл). Смесь при рН 4 перемешивают в течение 10 мин и выливают в делительную воронку, слои разделяют. Нижний органический слой собирают и сушат над сульфатом натрия. Осушитель отфильтровывают, фильтрат концентрируют на роторном испарителе (<30°С, водяная баня) и получают масло. Неочищенный маслообразный продукт очищают на предварительно обработанной колонке с силикагелем (деактивированной 10% МеОН в дихлорметане с последующей промывкой 60% этилацетатом в дихлорметане). Продукт элюируют 60% этилацетатом в дихлорметане и получают монофенилмонолактат 3 в виде пены белого цвета (0,497 г, 86% выход). *Н ЯМР (СБС13) δ 7,75 (б, 2Н), 7,40-7,00 (т, 14Н), 5,65 (б, 1Н), 5,20-4,90 (т, 4Н), 4,70 (б, 1Н), 4,55-4,50 (т, 1Н), 4,00-3,80 (т, 4Н), 3,80-3,60 (т, 3Н), 3,25-2,75 (т, 7Н), 1,50 (б, 3Н), 1,30-1,20 (т, 7Н), 0,95 (б , 3Н), 0,85 (б , 3Н). 31Р ЯМР (СБС13) δ 16,2, 13,9.
Пример 2. Монофенилмоноамидат 5. Смесь монокислоты 1 (0,500 г, 0,70 ммоль), гидрохлорида амина 4 (0,467 г, 2,78 ммоль) и дициклогексилкарбодиимида (0,862 г, 4,18 ммоль) в сухом пиридине (8 мл) нагревают на масляной бане при 60°С и нагревают в течение 1 ч (при дальнейшем нагревании при указанной температуре продукт разлагается). Состав смеси контролируют методом ТСХ (81О2, в качестве элюента 70% этилацетат в гексане, Яг продукта 0,39, проявление в УФ). Реакционную смесь охлаждают до температуры окружающей среды в охлаждающей бане и разбавляют этилацетатом (15 мл), при этом выпадает осадок белого цвета. Реакционную смесь фильтруют, чтобы удалить твердую фазу, и фильтрат концентрируют до состояния масла на роторном испарителе. Масло разбавляют дихлорметаном (20 мл) и промывают 0,1 н. НС1, (2 раза по 20 мл), водой (1 раз 20 мл), разбавленным раствором бикарбоната натрия (1 раз 20 мл). Органический слой сушат над сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют до состояния масла на роторном испарителе. Неочищенный маслообразный продукт растворяют в дихлорметане (10 мл). К раствору медленно добавляют гексан до помутнения раствора, перемешивают смесь в течение нескольких мин, контролируя методом ТСХ отсутствие продукта в органическом слое (дихлорметан/гексан). Органический слой декантируют и твердый продукт очищают на колонке с силикагелем, предварительно обработанной 10% метанолом в этилацетате с последующей промывкой 50% этилацетатом в гексане. Продукт 5 элюируют 50% этилацетатом в гексане и после удаления растворителей получают пену белого цвета (0,255 г, выход 44%). *Н ЯМР (СБС13) δ 7,75 (б, 2Н), 7,40-7,15 (т, 10Н), 7,15-7,00 (!, 2Н), 5,65 (б, 1Н), 5,10-4,90 (т, 3Н), 4,50-4,35 (т, 2Н), 4,25-4,10 (т, 1Н), 4,00-3,60 (т, 8Н), 3,20-2,75 (т, 7Н), 1,40-1,20 (т, 11Н), 0,95 (б, 3Н), 0,85 (б ,3Н). 31Р ЯМР (СБС13) δ 19,1, 18,0.
Пример 3. Бисамидат 8. Раствор трифенилфосфина (1,71 г, 6,54 ммоль) и А1бп1Рю1 (1,44 г, 6,54 ммоль) в сухом пиридине (5 мл) перемешивают не менее 20 мин при комнатной температуре и добавляют в раствор дикислоты 6 (1,20 г, 1,87 ммоль) и гидрохлорида амина 7 (1,30 г, 7,47 ммоль) в сухом пиридине (10 мл). К этому раствору добавляют диизопропилэтиламин (0,97 г, 7,48 ммоль) и содержимое перемешивают при комнатной температуре в течение 20 ч. Состав смеси контролируют методом ТСХ (81О2, этилацетат/гексан/метанол 5:5:1, Яг продукта 0,29, проявление в УФ). Реакционную смесь концентрируют на роторном испарителе и растворяют в дихлорметане (50 мл). Органический слой промывают солевым раствором (25 мл). Водный слой повторно экстрагируют дихлорметаном (1x50 мл). (Объединенные органические экстракты сушат над сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют на роторном испарителе, при этом получают масло. Неочищенное масло очищают на колонке с силикагелем, используя в качестве элюента 4% изопропанол в дихлорметане. (Объединенные органические фракции, содержащие продукт, могут содержать примесь остаточного амина. В этом случае фракции концентрируют на роторном испарителе и снова очищают хроматографией на силикагеле, используя в качестве элюента градиент от этилацетат/гексан (1:1) до этилацетат/гексан/метанол (5:5:1), при этом получают продукт 8 в виде пены (0,500 г, выход 30%).
Пример 4. Дикислота 6. В раствор дибензилфосфоната 9 (8,0 г, 9,72 ммоль) в этаноле (160 мл) и этилацетате (65 мл) в атмосфере азота при комнатной температуре добавляют 10% Рб/С (1,60 г, 20 мас.%). Смесь перемешивают и дегазируют в вакууме и ее продувают несколько раз водородом. Затем смесь продувают Н2 (баллон) при атмосферном давлении. Состав смеси контролируют методом ТСХ (81О2, дихлорметан/метанол/гидроксид аммония 7:2,5:0,5, Яг продукта 0,05, проявление в УФ), и по данным ТСХ реакция завершается через 4-5 ч. Реакционную смесь отфильтровывают через слой целита, чтобы удалить Рб/С, и промывают осадок на фильтре смесью этанол/ этилацетат (50 мл). Фильтрат концентрируют на роторном испарителе, затем упаривают совместно с этилацетатом (3 раза по 50 мл) для удаления этанола. Полутвердую дикислоту 6, несодержащую этанол, используют на следующей
- 603 008775 стадии без дополнительной очистки.
Пример 5. Дифенилфосфонат 10. К раствору дикислоты 6 (5,6 г, 8,71 ммоль) в пиридине (58 мл) при комнатной температуре добавляют фенол (5,95 г, 63,1 ммоль). К этой смеси добавляют при перемешивании дициклогексилкарбодиимид (7,45 г, 36,0 ммоль). Образующуюся мутную желтую смесь нагревают на масляной бане при 70-80°С. Состав смеси контролируют методом ТСХ (81О2, дихлорметан/метанол/гидроксид аммония 7:2,5:0,5, Кг дикислоты 0,05, проявление в УФ, анализируют до исчезновения исходного материала; 81О2, 60% этилацетат в гексане, Кг дифенила 0,40, проявление в УФ), по данным ТСХ реакция завершается через 2 ч. В реакционную смесь добавляют изопропилацетат (60 мл) для осаждения осадка белого цвета. Образующуюся суспензию фильтруют через целит для удаления осадка и промывают осадок на фильтре изопропилацетатом (25 мл). Фильтрат концентрируют на роторном испарителе. К образующемуся желтому маслу добавляют предварительно подготовленную смесь воды (58 мл) и 1н. НС1 (55 мл), затем изопропилацетат (145 мл). Смесь перемешивают в течение 1 ч на бане со льдом. После разделения слоев водный слой снова экстрагируют этилацетатом (2 раза по 50 мл). Объединенные органические экстракты сушат над сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют на роторном испарителе. Неочищенный продукт в виде масла очищают хроматографией на колонке с силикагелем, используя 50% этилацетат в гексане в качестве элюента, получают продукт 10 в виде пены белого цвета (3,52 г, выход 51%). 1Н ЯМР(СОС13Ю 7,75(6, 2Н), 7,40-7,20 (ш, 15Н),
7,10 (б, 2Н), 5,65 (б, 1Н), 5,10-4,90 (ш, 2Н), 4,65 (б, 2Н), 4,00-3,80 (ш, 4Н), 3,75-3,65 (ш, 3Н), 3,25-2,75 (ш, 7Н), 1,901,75 (ш, 1Н), 1,70-1,60 (ш, 1Н), 1,50-1,40 (ш, 1Н), 0,90 (б , 3Н), 0,85 (б , 3Н). 31Р ЯМР (СБС13): δ 10,9.
Пример 6. Монофенил 1. К раствору дифенила 10 (3,40 г, 4,28 ммоль) в ацетонитриле (170 мл) при 0°С добавляют 1н. раствор гидроксида натрия (4,28 мл). Состав смеси контролируют методом ТСХ (81О2, дихлорметан/метанол/гидроксид аммония, 7:2,5:0,5, Кг дифенила 0,65, проявление в УФ, анализируют до исчезновения исходного материала; Кг монофенила 0,80, проявление в УФ). При необходимости допонительно добавляют 1н. ЫаОН для завершения реакции. К содержимому смеси при 0°С добавляют смолу Боуех Н' (Боуех 50кХ8-200) (4,42 г) и перемешивают в течение 30 мин, при этом рН смеси достигает значения 1 (определяют с использованием индикатоной бумаги). Смесь фильтруют для удаления смолы Боуех и фильтрат концентрируют на роторном испарителе (водяная баня < 40°С). Оставшийся раствор упаривают совместно с толуолом для удаления воды (3 х 50 мл). Пену белого цвета растворяют в этилацетате (8 мл), затем медленно в течение 30 мин добавляют гексан (16 мл), при этом выпадает осадок. Предварительно готовят раствор гексан/этилацетат, 2:1 (39 мл), добавляют к осадку и перемешивают. Продукт 1 отфильтровывают и промывают предварительно подготовленным раствором гексан/этилацетат 2:1 (75 мл) и сушат в вакууме, получают порошок белого цвета (2,84 г, выход 92%). 1Н ЯМР (СБ3ОБ) δ 7,80 (б, 2Н), 7,40-7,30 (ш, 2Н), 7,20-7,15 (ш, 11Н), 5,55 (б, 1Н), 4,50 (б, 2Н), 3,95-3,85 (ш, 1Н), 3,80-3,60 (ш, 5Н), 3,45 (Ьб, 1Н), 3,25-3,15 (ш, 2Н), 3,00-2,80 (ш, 3Н), 2,60-2,45 (ш, 1Н), 2,10-1,95 (ш, 2Н), 1,85-1,60 (ш, 2Н), 1,50-1,40 (ш, 1Н), 1,40-1,30 (ш, 1Н), 0,95 (б, 3Н), 0,85 (б, 3Н). 31Р ЯМР (СБзОБ) δ 13,8. Продукт монофенил 1 чувствителен к силикагелю. При контакте с силикагелем продукт 1 превращается в неизвестное соединение, характеризующееся химическим сдвигом в 31 Р ЯМР, равном 8 част./млн. Однако конечный продукт, монофенил 1, можно регенерировать обработкой этого соединения
2,5 М ЫаОН в ацетонитриле при 0°С в течение 1 ч с последующей обработкой смолой Боуех Н' по методике, описанной выше.
Пример 7. Дибензилфосфонат 9. К раствору фенола 11 (6,45 г, 11,8 ммоль) в тетрагидрофуране (161 мл) при комнатной температуре добавляют трифлат 12 (6,48 г, 15,3 ммоль), добавляют карбонат цезия (11,5 г, 35,3 ммоль) и смесь перемешивают, состав смеси контролируют методом ТСХ (81О2, 5% метанол в дихлорметане в качестве элюента, Кг дибензила 0,26, проявление в УФ или нингидрином при нагревании). Для завершения реакции добавляют еще одну порцию Сз2СО3. К реакционной смеси добавляют воду (160 мл) и смесь экстрагируют этилацетатом (2 х 160 мл). Объединенные органические экстракты сушат над сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют на роторном испарителе, получают вязкое масло. Неочищенный продукт очищают на колонке с силикагелем, в градиенте от 100% дихлорметана до 1% метанола в дихлорметане, при этом получают продукт 9 в виде пены белого цвета (8,68 г, выход 90%). 1Н ЯМР (СБС13) δ 7,75 (б, 2Н), 7,40-7,20 (ш, 16Н), 6,95 (б, 2Н), 5,65 (б, 1Н), 5,20-4,90 (ш, 6Н), 4,25 (б, 2Н), 4,00-3,80 (ш, 4Н), 3,75-3,65 (ш, 3Н), 3,20-2,75 (ш, 7Н), 1,90-1,75 (ш, 1Н), 1,30-1,20 (ш, 1Н), 0,90 (б , 3Н), 0,85 (б , 3Н). 31Р ЯМР (СБС13) δ 19,1.
Пример 7а. Гидроксифенилсульфонамид 14. К раствору метоксифенилсульфонамида 13 (35,9 г, 70,8 ммоль) в дихлорметане (3,5 л) при 0°С добавляют трибромид бора (1МВ ДХМ, 40,1 мл, 425 ммоль). Реакционную смесь нагревают до комнатной температуры, перемешивают в течение 2 ч, состав смеси контролируют методом ТСХ (81О2, 10% метанол в дихлорметане в качестве элюента, Кг дибензила 0,16, проявление в УФ). К смеси при 0°С медленно добавляют пропиленоксид (82 г, 1,42 ммоль) и метанол (200 мл), смесь концентрируют на роторном испарителе и получают вязкое масло. Неочищенный продукт очищают на колонке с силикагелем, используя 10% метанол в дихлорметане, при этом получают продукт 14 в виде пены (22 г, выход 80%). 1Н ЯМР (БМ8О) δ 7,60 (б, 2Н), 7,30-7,20 (ш, 5Н), 6,95 (б, 2Н), 3,90-3,75 (ш, 1Н), 3,45-3,20 (ш, 5Н), 3,00-2,55 (ш, 5Н), 2,50-2,40 (ш, 1Н), 1,95-1,85 (ш, 1Н), 0,85 (б, 3Н), 0,80 (б , 3Н).
Пример 8. Цис-фуранкарбамат 16. К раствору амина 14 (20,4 г, 52,0 ммоль) в ацетонитриле (600 мл) при комнатной температуре добавляют диметиламинопиридин (13,4 г, 109 ммоль), затем добавляют цис-фуран-пнитрофенилкарбонат 15 (14,6 г, 49,5 ммоль). Полученный раствор перемешивают при комнатной температуре не менее 48 ч, состав смеси контролируют методом ТСХ (81О2, 10% метанол в дихлорметане в качестве элюента, Кг цис-фурана 0,34, проявление в УФ). Реакционную смесь концентрируют на роторном испарителе и неочищенный продукт очищают на хроматографией на колонке с силикагелем в градиенте от 60% этилацетата в гексане до 70% этилацетата в гексане, при этом получают продукт 16 в виде твердого вещества (18,2 г, выход 64%). 1Н ЯМР (БМ8О) δ 10,4 (Ьз, 1Н), 7,60 (б, 2Н), 7,30-7,10 (ш, 6Н), 6,95 (б, 2Н), 5,50 (б, 1Н), 4,85 (ш, 1Н), 3,85 (ш, 1Н), 3,70 (ш, 1Н), 3,653,50 (ш, 4Н), 3,30 (б, 1Н), 3,05-2,95 (ш, 2Н), 2,80-2,65 (ш, 3Н), 2,50-2,40 (ш, 1Н), 2,00-1,90 (ш, 1Н), 1,45-1,20 (ш, 2Н), 0,85 (б , 3Н), 0,80 (б , 3Н).
Примеры, раздел М.
Пример 1. Монобензилфосфонат 2. Раствор дибензилфосфоната 1 (150 мг, 0,175 ммоль) растворяют в толуоле
- 604 008775 (1 мл), обрабатывают· БАВСО (20 мг, 0,178 ммоль) и кипятят с обратным холодильником в атмосфере Ν2 (баллон) в течение 3 ч. Растворитель удаляют и остаток растворяют в водном растворе НС1 (5%). Водный слой экстрагируют этилацетатом и органический экстракт высушивают над сульфатом натрия. После упаривания получают монобензилфосфонат 2 (107 мг, 80%) в виде порошка белого цвета. 1Н ЯМР (СБ3ОБ) δ 7,75 (б, б = 5,4 Гц, 2Н), 7,42-7,31 (ш, 5Н), 7,16 (б, б = 5,4 Гц, 2Н), 7,01 (б, б = 5,4 Гц, 2Н), 6,86 (б, б = 5,4 Гц, 2Н), 5,55 (б, б = 3,3 Гц, 1Н), 5,14 (б, б = 5,1 Гц, 2Н), 4,91 (ш, 1Н), 4,24-3,66 (ш перекрывание с 8, 11Н), 3,45 (ш, 2Н), 3,14-2,82 (ш, 6Н), 2,49 (ш, 1Н), 2,01 (ш, 1Н), 1,51-1,34 (ш, 2Н), 0,92 (б, б = 3,9 Гц, 3Н), 0,87 (б, б = 3,9 Гц, 3Н); 31Р ЯМР (СБ3ОБ) δ 20,5; МС (Е81) 761 (М-Н).
Пример 2. Монобензилэтилфосфонат 3. К раствору монобензилфосфоната 2 (100 мг, 0,13 ммоль) в сухом ТГФ (5 мл) при комнатной температуре в атмосфере Ν2 добавляют РН3Р (136 мг, 0,52 ммоль) и этанол (30 мкл, 0,52 ммоль). После охлаждения до 0°С добавляют БЕАБ (78 мкл, 0,52 ммоль). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 20 ч. Растворитель удаляют при пониженном давлении и остаток очищают хроматографией на силикагеле (от 10% до 30% этилацетат/гексан), при этом получают монобензилэтилфосфонат 3 (66 мг, 64%) в виде твердого вещества белого цвета. 1Н ЯМР (СБС13) δ 7,70 (б, б = 8,7 Гц, 2Н), 7,43-7,34 (ш, 5Н), 7,14 (б, б = 8,4 Гц, 2Н), 7,01 (б, б = 8,7 Гц, 2Н), 6,84 (б, б = 8,4 Гц, 2Н), 5,56 (б, б = 5,4 Гц, 1Н), 5,19 (б, б = 8,7 Гц, 2Н), 5,00 (ш, 2Н), 4,22-3,67 (ш перекрывание с 8, 13Н), 3,18-2,76 (ш, 7Н), 1,82-1,54 (ш, 3Н), 1,33 (!, б = 7,0 Гц, 3Н), 0,92 (б, б = 6,6 Гц, 3Н), 0,88 (б, б = 6,6 Гц, 3Н); 31Р ЯМР (СБС13) δ 19,8; МС (Е81) 813 (М+Να).
Пример 3. Моноэтилфосфонат 4. Раствор монобензилэтилфосфоната 3 (60 мг) растворяют в Е!ОАс (2 мл), обрабатывают 10% Рб/С (6 мг) и перемешивают в атмосфере Н2 (баллон) в течение 2 ч. Катализатор удаляют фильтрованием через целит. Фильтрат упаривают при пониженном давлении, остаток растирают с эфиром и твердое вещество собирают фильтрованием, при этом получают моноэтилфосфонат 4 (50 мг, 94%) в виде твердого вещества белого цвета. 1Н ЯМР (СБ3ОБ) δ 7,76 (б, б = 8,7 Гц, 2Н), 7,18 (б, б = 8,4 Гц, 2Н), 7,01 (б, б = 8,7 Гц, 2Н), 6,89 (б, б = 8,4 Гц, 2Н), 5,58 (б, б = 5,4 Гц, 1Н), 5,90 (ш, 1Н), 4,22-3,67 (ш перекрывание с 8, 13Н), 3,18-2,50 (ш, 7Н), 1,98 (ш, 1Н), 1,56 (ш, 2Н), 1,33 (!, б = 6,9 Гц, 3Н), 0,92 (б, б = 6,6 Гц, 3Н), 0,87 (б, б = 6,6 Гц, 3Н); 31Р ЯМР (СБ3ОБ) δ 18,7; МС (Е81) 700 (МН).
Пример 4. Монофенилэтилфосфонат 5. К раствору фосфоновой кислоты 11 (800 мг, 1,19 ммоль) и фенола (1,12 г, 11,9 ммоль) в пиридине (8 мл) добавляют этанол (69 мкл, 1,19 ммоль) и 1,3-дициклогексилкарбодиимид (1 г, 4,8 ммоль). Раствор перемешивают при 70°С в течение 2 ч. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, разбавляют этилацетатом (10 мл) и фильтруют. Фильтрат упаривают при пониженном давлении для удаления пиридина. Остаток растворяют в этилацетате и отделяют органический слой, его промывают солевым раствором, сушат над Мд8О4, фильтруют и концентрируют. Остаток очищают хроматографией на силикагеле, при этом получают монофенилэтилфосфонат 5 (600 мг, 65%) в виде твердого вещества белого цвета. 1Н ЯМР (СБС13) δ 7,72 (б, б = 9 Гц, 2Н), 7,36-7,18 (ш, 5Н), 7,15 (б, б = 8,7 Гц, 2Н), 6,98 (б, б = 9 Гц, 2Н), 6,87 (б, б = 8,7 Гц, 2Н), 5,64 (б, б = 5,4 Гц, 1Н), 5,00 (ш, 2Н), 4,34 (ш, 4Н), 3,94-3,67 (ш перекрывание с 8, 9Н), 3,18-2,77 (ш, 7Н), 1,82-1,54 (ш, 3Н), 1,36 (!, б = 7,2 Гц, 3Н), 0,92 (б, б = 6,6 Гц, 3Н), 0,87 (б, б = 6,6 Гц, 3Н); 31Р ЯМР (СБС13) δ 16,1; МС (Е81) 799 (М+Να).
Пример 5. Сульфонамид 6. К суспензии эпоксида 5 (3 г, 8,12 ммоль) в 2-пропаноле (30 мл) добавляют изобутиламин (8 мл, 81,2 ммоль) и раствор перемешивают при 80°С в течение 1 ч. Раствор упаривают при пониженном давлении и неочищенный продукт растворяют в СН2С12 (40 мл), охлаждают до 0°С, добавляют ТЭА (2,3 мл, 16,3 ммоль), затем добавляют 4-нитробензолсульфонилхлорид (1,8 г, 8,13 ммоль) в СН2С12 (5 мл) и раствор перемешивают в течение 30 мин при 0°С, нагревают до комнатной температуры и упаривают при пониженном давлении. Остаток распределяют между Е!ОАс и иасышеииым раствором ΝαΙ 1СО3. Органическую фазу промывают· иасышеииым раствором ΝαΡ1, сушат над Nа28О4, фильтруют и упаривают при пониженном давлении. Неочищенный продукт перекристаллизовывают из смеси Е!ОАс/гексан, при этом получают сульфонамид 6 (4,6 г, 91%) в виде твердого вещества грязно-белого цвета. МС (Е81) 650 (М+№).
Пример 6. Фенол 7. Раствор сульфонамида 6 (4,5 г, 7,1 ммоль) в СН2С12 (50 мл) при 0°С обрабатывают ВВг3 (1М в СН2С12, 50 мл). Раствор перемешивают, нагревая смесь от 0°С до комнатной температуры, в течение 48 ч. Аккуратно добавляют СН3ОН (10 мл). Растворитель упаривают при пониженном давлении и остаток распределяют между Е!ОАс и иасышеииым раствором NаНСОз. Органический слой промывают· ΝαΡ1, сушат над Nа28О4, фильтруют и упаривают при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищают хроматографией на силикагеле (10% МеОН/СН2С12), при этом получают фенол 7 (2,5 г, 80%) в виде твердого вещества грязно-белого цвета. МС (Е81) 528 (М+Н).
Пример 7. Карбамат 8. Раствор сульфонамида 7 (2,5 г, 5,7 ммоль) в СНзСN (100 мл) обрабатывают протонсодержащей губкой (3 г, 14 ммоль), затем обрабатывают при 0°С (3К,3аК,6а8)-гексагидрофуро[2,3-Ъ]фуран-2-ил-4нитрофенилкарбонатом (1,7 г, 5,7 ммоль). После перемешивания в течение 48 ч при комнатной температуре реакционную смесь упаривают при пониженном давлении и остаток распределяют между Е!ОАс и 10% НС1. Органический слой промывают· иасышеииым раствором ΝαίΊ, сушат над Nа28О4, фильтруют и упаривают при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищают хроматографией на силикагеле (10% МеОН/СН2С12), при этом получают карбамат 8 (2,1 г, 62%) в виде твердого вещества белого цвета. МС (Е81) 616 (М+Να).
Пример 8. Диэтилфосфонат 9. К раствору карбамата 8 (2,1 г, 3,5 ммоль) в СНзСN (50 мл) добавляют С82СО3 (3,2 г, 9,8 ммоль) и диэтилтрифлат (1,6 г, 5,3 ммоль). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1
ч. После удаления растворителя остаток распределяют между Е!ОАс и иасышеииым раствором ΝαίΊ. Органический слой сушат над Nа28О4, фильтруют и упаривают при пониженном давлении. Неочишеииый продукт очищают хроматографией на силикагеле (от 1 до 5% МеОН/СН2С12), при этом получают диэтилфосфонат 9 в виде твердого вещества белого цвета. 1Н ЯМР (СБС13) δ 8,35 (б, б = 9 Гц, 2Н), 7,96 (б, б = 9 Гц, 2Н), 7,13 (б, б = 8,4 Гц, 2Н), 6,85 (б, б = 8,4 Гц, 2Н), 5,63 (б, б = 5,1 Гц, 1Н), 5,18-5,01 (ш, 2Н), 4,27-4,17 (ш, 6Н), 3,94-3,67 (ш, 7Н), 3,20-2,73 (ш, 7Н), 1,92-1,51 (ш, 3Н), 1,35 (!, б = 7,2 Гц, 6Н), 0,88-0,85 (ш, 6Н); 31Р ЯМР (СБС13) δ 19,2; МС (Е81) 756 (М+Να).
Пример 9. Амин 10. Раствор диэтилфосфоната 9 (1 г) в Е!ОН (100 мл) обрабатывают 10% Рб/С (300 мг) и перемешивают в атмосфере Н2 (баллон) в течение 3 ч. Реакционную смесь продувают Ν2, и удаляют катализатор фильтрованием через целит. После упаривания фильтрата остаток растирают с эфиром и твердое вещество собирают
- 605 008775 фильтрованием, при этом получают амин 10 (920 мг, 96%) в виде твердого вещества белого цвета. 1Н ЯМР (СЭС13) δ 7,41 (б, Ί = 8,4 Гц, 2Н), 7,17 (б, Ί = 8,4 Гц, 2Н), 6,88 (б, Ί = 8,4 Гц, 2Н), 6,68 (б, Ί = 8,4 Гц, 2Н), 5,67 (б, Ί = 5,1 Гц, 1Н), 5,13-5,05 (ш, 2Н), 4,42 (з, 2Н), 4,29-4,20 (ш, 6Н), 4,00-3,69 (ш, 7Н), 3,00-2,66 (ш, 7Н), 1,80-1,69 (ш, 3Н), 1,38 (ш, 6Н), 0,94 (б, Ί = 6,4 Гц, 3Н), 0,86 (б, Ί = 6,4 Гц, 6Н); 31Р ЯМР (ΟΏΟ13) δ 19,4; МС (Е81) 736 (М+№).
Соединение П1 Р2
16а С1у-Е1 С1у-Е1
16Ь ΘΙγ-Βυ О1у-Ви
16} РЬе-Ви РНе-Ви
16к ΝΗΕ1 ΝΗΕΙ
Пример 10. Синтез бисамидатов 16а. Фосфоновую кислоту 11 (100 мг, 0,15 ммоль) и гидрохлорид этилового эфира Ь-аланина (84 мг, 0,6 ммоль) растворяют в пиридине (5 мл), удаляют растворитель при пониженном давлении при 40-60°С. Остаток обрабатывают раствором РЬ3Р (118 мг, 0,45 ммоль) и 2,2'-дипиридилдисульфида (99 мг, 0,45 ммоль) в пиридине (1 мл), смесь перемешивают в течение 20 ч при комнатной температуре. Растворитель удаляют при пониженном давлении, и остаток очищают хроматографией на силикагеле (от 1% до 5% 2-нронанол/СН2С12). Очищенный продукт суспендируют в эфире и упаривают при пониженном давлении, при этом получают бисамидат 16а (90 мг, 72%) в виде твердого вещества белого цвета: 1Н ЯМР (СОС13) δ 7,72 (б, 5 = 8,7 Гц, 2Н), 7,15 (б, 5 = 8,7 Гц, 2Н), 7,01 (б, Ί = 8,7 Гц, 2Н), 6,87 (б, Ί = 8,7 Гц, 2Н), 5,68 (б, Ί = 5,1 Гц, 1Н), 5,05 (ш, 1Н), 4,25 (б, Ί = 9,9 Гц, 2Н), 4,19 (ц, 4Н), 3,99-3,65 (ш перекрывание с з, 13Н), 3,41 (ш, 1Н), 3,20-2,81 (ш, 7Н), 1,85-1,60 (ш, 3Н), 1,27 (б, Ί = 7,2 Гц, 6Н), 0,93 (б, Ί = 6,3 Гц, 3Н), 0,89 (б, Ί = 6,3 Гц, 3Н); 31Р ЯМР (ΟΏΟ13) δ 21,8; МС (Е81) 843 (М+Н).
Пример 11. Синтез бисамидатов 16Ъ. Фосфоновую кислоту 11 (100 мг, 0,15 ммоль) и гидрохлорид нбутилового эфира Ь-аланина (101 мг, 0,6 ммоль) растворяют в пиридине (5 мл), удаляют растворитель при пониженном давлении при 40-60°С. Остаток обрабатывают раствором РЬ3Р (118 мг, 0,45 ммоль) и 2,2'-дипиридилдисульфида (99 мг, 0,45 ммоль) в пиридине (1 мл), смесь перемешивают в течение 20 ч при комнатной температуре. Растворитель удаляют при пониженном давлении и остаток очищают хроматографией на силикагеле (от 1 до 5% 2пропанол/СН2С12). Очищенный продукт суспендируют в эфире и упаривают при пониженном давлении, при этом получают бисамидат 16Ъ (100 мг, 74%) в виде твердого вещества белого цвета: 1Н ЯМР (СЭС13) δ 7,72 (б, Ί = 9 Гц, 2Н), 7,15 (б, Ί = 9 Гц, 2Н), 7,01 (б, Ί = 9 Гц, 2Н), 6,87 (б, Ί = 9 Гц, 2Н), 5,67 (б, Ί = 5,4 Гц, 1Н), 5,05 (ш, 1Н), 4,96 (ш, 1Н), 4,25 (б, Ί = 9,9 Гц, 2Н), 4,11 (б, Ί = 6,9 Гц, 4Н), 3,99-3,71 (ш перекрывание с з, 13Н), 3,41 (ш, 1Н), 3,20-2,80 (ш, 7Н), 1,87-1,60 (ш, 7Н), 1,42 (ш, 4Н), 0,96-0,88 (ш, 12Н); 31Р ЯМР (ΟΏΟ13) δ 21,8; МС (Е81) 890 (М+Н).
Пример 12. Синтез бисамидатов 16ф Фосфоновую кислоту 11 (100 мг, 0,15 ммоль) и гидрохлорид н-бутилового эфира Ь-фенилаланина (155 мг, 0,6 ммоль) растворяют в пиридине (5 мл), удаляют растворитель при пониженном давлении при 40-60°С. Остаток обрабатывают раствором РЬ3Р (118 мг, 0,45 ммоль) и 2,2'- дипиридилдисульфида (99 мг, 0,45 ммоль) в пиридине (1 мл), смесь перемешивают в течение 36 ч при комнатной температуре. Растворитель удаляют при пониженном давлении и остаток очищают хроматографией на силикагеле (от 1% до 5% 2пропанол/СН2С12). Очищенный продукт суспендируют в эфире и упаривают при пониженном давлении, при этом получают бисамидат 16Ϊ (106 мг, 66%) в виде твердого вещества белого цвета: 1Н ЯМР (СЭС13) δ 7,72 (б, Ί = 8,7 Гц, 2Н), 7,31-7,10 (ш, 12 Н), 7,01 (б, Ί = 9 Гц, 2Н), 6,72 (б, Ί = 8,7 Гц, 2Н), 5,67 (б, Ί = 5,1 Гц, 1Н), 5,05 (ш, 1Н), 4,96 (ш, 1Н), 4,35-3,98 (ш, 7Н), 3,90-3,61 (ш перекрывание с з, 10Н), 3,19-2,78 (ш, 11Н), 1,87-1,25 (ш, 11Н), 0,96-0,88 (ш, 12Н); 31Р ЯМР (ΟΏΟ13) δ 19,3; МС (Е81) 1080 (М+Н).
Пример 13. Синтез бисамидатов 16к. Фосфоновую кислоту 11 (80 мг, 0,12 ммоль) и этиламин (0,3 мл, 2М в ТГФ, 0,6 ммоль) растворяют в пиридине (5 мл) и удаляют растворитель при пониженном давлении при 40-60°С. Остаток обрабатывают раствором РЬ3Р (109 мг, 0,42 ммоль) и 2,2'-дипиридилдисульфида (93 мг, 0,42 ммоль) в пиридине (1 мл), перемешивают в течение 48 ч при комнатной температуре. Растворитель удаляют при пониженном давлении и остаток очищают хроматографией на силикагеле (от 1% до 5% 2-пропанол/СН2С12). Очищенный продукт суспендируют в эфире, и упаривают при пониженном давлении, при этом получают бисамидат 16к (60 мг, 70%) в виде твердого вещества белого цвета: 1Н ЯМР (ΟΏΟ13) δ 7,72 (б, Ί = 8,7 Гц, 2Н), 7,15 (б, Ί = 8,7 Гц, 2Н), 7,01 (б, Ί = 8,7 Гц, 2Н), 6,87 (б, Ί = 8,7 Гц, 2Н), 5,67 (б, Ί = 5,1 Гц, 1Н), 5,05-4,95 (ш, 2Н), 4,15 (б, Ί = 9,6 Гц, 2Н), 3,99-3,72 (ш перекрывание с з, 9Н), 3,18-2,81 (ш, 11Н), 2,55 (Ъг, 1Н), 1,85-1,65 (ш, 3Н), 1,18 (б, Ί = 7,2 Гц, 6Н), 0,93 (б, Ί = 6,3 Гц, 3Н), 0,89 (б, Ί = 6,3 Гц, 3Н); 31Р ЯМР (ΟΏΟ13) δ 21,6; МС (Е81) 749 (М+№).
- 606 008775
Пример 14. Моноамидат 30а (К1 означает ОРР, К2 означает А1а-Ме): В колбу помещают монофенилфосфонат 29 (75 мг, 0,1 ммоль), гидрохлорид метилового эфира Ь-аланина (4,0 г, 22 ммоль) и 1,3-дициклогексилкарбодиимид (84 мг, 0,6 ммоль), затем в атмосфере Ν2 добавляют пиридин (1 мл). Смесь перемешивают при 60-70°С в течение 2 ч, затем охлаждают до комнатной температуры и разбавляют этилацетатом. Смесь фильтруют и фильтрат упаривают. Остаток распределяют между этилацетатом и НС1 (0,2н.), этилацетатный слой промывают· водой и Ш11СО3, сушат над №28О4, фильтруют и концентрируют. Остаток очищают хроматографией на силикагеле (этилацетат/гексан 1:5), при этом получают соединение 30а (25 мг, 30%) в виде твердого вещества белого цвета: 1Н ЯМР (СБС13) δ 7,72 (й, I = 8,7 Гц, 2Н), 7,73-7,24 (т, 5Н), 7,19-7,15 (т, 2Н), 7,01 (й, I = 8,7 Гц, 2Н), 6,90-6,83 (т, 2Н), 5,65 (й, I = 5,1 Гц, 1Н), 5,01 (т, 2Н), 4,30 (т, 2Н), 3,97-3,51 (т перекрывание с 8, 12Н), 3,20-2,77 (т, 7Н), 1,81 (т,1Н), 1,58 (т, 3Н), 0,92 (й, I = 6,3 Гц, 3Н), 0,88 (й, I = 6,3 Гц, 3Н); 31Р ЯМР (СБС13) δ 20,4 и 19,3; МС (Е8Т) 856 (М+№).
Пример 15. Моноамидат 30Ъ (К! означает ОРР, К2 означает А1а-Е!): синтезируют по аналогичной методике (выход 35%). 1Н ЯМР (СБС13) δ 7,72 (й, I = 8,7 Гц, 2Н), 7,73-7,24 (т, 5Н), 7,19-7,15 (т, 2Н), 7,01 (й, I = 8,7 Гц, 2Н), 6,90-6,83 (т, 2Н), 5,65 (й, I = 5,4 Гц, 1Н), 5,01 (т, 3Н), 4,30-3,67 (т перекрывание с 8, 12Н), 3,18-2,77 (т, 7Н), 1,811,35 (т, 6Н), 1,22 (т, 3Н), 0,92 (й, I = 6,3 Гц, 3Н), 0,88 (й, I = 6,3 Гц, 3Н); 31Р ЯМР (СБС13) δ 20,4 и 19,3; МС (Е8Т) 870 (МШа).
Пример 16. Моноамидат 30с (К1 означает ОРР, К2 означает (Б)-А1а-1Рг): синтезируют по аналогичной методике (выход 52%). Изомер А. 1Н ЯМР (СБС13) δ 7,72 (й, I = 8,7 Гц, 2Н), 7,73-7,24 (т, 5Н), 7,19-7,15 (т, 2Н), 7,01 (й, I = 8,7 Гц, 2Н), 6,90-6,83 (т, 2Н), 5,66 (т, 1Н), 5,01 (т, 3Н), 4,30-3,67 (т перекрывание с 8, 14Н), 3,18-2,77 (т, 7Н), 1,81-1,35 (т, 6Н), 1,23 (т, 6Н), 0,92 (й, I = 6,3 Гц, 3Н), 0,88 (й, I = 6,3 Гц, 3Н); 31Р ЯМР (СБС13) δ 20,4; МС (Е8Т) 884 (М+Νη). Изомер В. 1Н ЯМР (СБС13) δ 7,72 (й, I = 8,7 Гц, 2Н), 7,73-7,24 (т, 5Н), 7,19-7,15 (т, 2Н), 7,01 (й, I = 8,7 Гц, 2Н), 6,906,83 (т, 2Н), 5,66 (т, 1Н), 5,01 (т, 3Н), 4,30-3,67 (т перекрывание с 8, 14Н), 3,18-2,77 (т, 7Н), 1,81-1,35 (т, 6Н), 1,23 (т, 6Н), 0,92 (й, I = 6,3 Гц, ЗН), 0,88 (й, I = 6,3 Гц, 3Н); 31Р ЯМР (СБС13) δ 19,3; МС (Е8Т) 884 (М+Νη).
Пример 17. Моноамидат 30й (К! означает ОРР, К2 означает А1а-Ви): синтезируют по аналогичной методике (выход 25%). 1Н ЯМР (СБС13) δ 7,72 (й, I = 8,7 Гц, 2Н), 7,73-7,24 (т, 5Н), 7,19-7,15 (т, 2Н), 7,01 (й, I = 8,7 Гц, 2Н), 6,90-6,83 (т, 2Н), 5,65 (й, I = 5,4 Гц, 1Н), 5,01 (т, 3Н), 4,30-3,67 (т перекрывание с 8, 16Н), 3,18-2,77 (т, 7Н), 1,811,35 (т, 8Н), 1,22 (т, 3Н), 0,92 (й, I = 6,3 Гц, 3Н), 0,88 (й, I = 6,3 Гц, 3Н); 31Р ЯМР (СБС13) δ 20,4 и 19,4; МС (Е8Т) 898 (МШа).
Пример 18. Моноамидат 30е (К1 означает ОВп, К2 означает А1а-Е!). В колбу помещают монобензилфосфонат 2 (76 мг, 0,1 ммоль), гидрохлорид метилового эфира Ь-аланина (4,0 г, 22 ммоль) и 1,3-дициклогексилкарбодиимид (84 мг, 0,6 ммоль), затем в атмосфере Ν2 добавляют пиридин (1 мл). Смесь перемешивают при 60-70°С в течение 2 ч, затем охлаждают до комнатной температуры и разбавляют этилацетатом. Смесь фильтруют и фильтрат упаривают. Остаток распределяют между этилацетатом и НС1 (0,2 н.), этилацетат'иый слой промывают· водой и №НСО3, сушат над №28О4, фильтруют и концентрируют. Остаток очищают хроматографией на силикагеле (этилацетат/гексан, 1:5), при этом получают соединение 30е (25 мг, 30%) в виде твердого вещества белого цвета: 1Н ЯМР (СБС13) δ 7,72 (й, I = 8,7 Гц, 2Н), 7,38-7,34 (т, 5Н), 7,13 (й, I = 8,7 Гц, 2Н), 7,00 (й, I = 8,7 Гц, 2Н), 6,86-6,80 (т, 2Н), 5,65 (й, I = 5,4 Гц, 1Н), 5,15-5,01 (т, 5Н), 4,30-3,67 (т перекрывание с 8, 14Н), 3,18-2,77 (т, 7Н), 1,81-1,35 (т, 6Н), 1,22 (т, 3Н), 0,92 (й, I = 6,3 Гц, 3Н), 0,88 (й, I = 6,3 Гц, 3Н); 31Р ЯМР (СБС13) δ 23,3 и 22,4; МС (Е8Т) 884 (М+№).
Соединение «1 в2
31а ОРИ ЬасчРг
31Ь ОРИ Бас-Е1
31с ОРМ Бас-Ви
31Й ОРИ (Р)-Бас-Ме
31е ОРИ (А)-Бас-Е1
Пример 19. Монолактат 31а (К! означает ОРР, К2 означает Ьас-1Рг): В колбу помещают монофенилфосфонат 29 (1,5 г, 2 ммоль), изопропил-(8)-лактат (0,88 мл, 6,6 ммоль) и 1,3-дициклогексилкарбодиимид (1,36 г, 6,6 ммоль), затем в атмосфере Ν2 добавляют пиридин (15 мл). Смесь перемешивают при 60-70°С в течение 2 ч, затем охлаждают до комнатной температуры и разбавляют этилацетатом. Смесь фильтруют и фильтрат упаривают. Остаток промывают этилацетатом, объединенные органические экстракты промывают ΝΙβΕΙ солевым раствором и водой, сушат над №28О4, фильтруют и концентрируют. Остаток очищают хроматографией на силикагеле (этилацетат/СН2С12 1:5), при этом получают соединение 31а (1,39 г, 81%) в виде твердого вещества белого цвета. Изомер А. 1Н ЯМР (СБС13) δ 7,72 (й, I = 8,7 Гц, 2Н), 7,73-7,19 (т, 5Н), 7,15 (й, I = 8,4 Гц, 2Н), 7,00 (й, I = 8,7 Гц, 2Н), 6,92 (й, I = 8,4 Гц, 2Н), 5,65 (й, I = 5,4 Гц, 1Н), 5,15-5,00 (т, 4Н), 4,56-4,44 (т, 2Н), 3,96-3,68 (т перекрывание с 8, 9Н), 3,13-2,78 (т, 7Н), 1,81-1,23 (т, 6Н), 1,22 (т, 6Н), 0,92 (й, I = 6,6 Гц, 3Н), 0,88 (й, I = 6,6 Гц, 3Н); 31Р ЯМР (СБС13) δ 17,4; МС (Е8Т) 885 (М+№). Изомер В. 1Н ЯМР (СБС13) δ 7,72 (й, I = 8,7 Гц, 2Н), 7,73-7,19 (т, 5Н), 7,14 (й, I = 8,4 Гц, 2Н), 7,00 (й, I = 8,7 Гц, 2Н), 6,88 (й, I = 8,4 Гц, 2Н), 5,64 (й, I = 5,4 Гц, 1Н), 5,15-5,00 (т, 4Н), 4,53-4,41 (т, 2Н), 3,96-3,68 (т перекрывание с 8, 9Н), 3,13-2,78 (т, 7Н), 1,81-1,23 (т, 6Н), 1,22 (т, 6Н), 0,92 (й, I = 6,6 Гц, 3Н), 0,88 (й, I = 6,6 Гц, 3Н); 31Р ЯМР (СБС13) δ 15,3; МС (Е8Г) 885 (М+№).
Пример 20. Монолактат 31Ъ (К! означает ОРР, К2 означает Ьас-Е!): синтезируют по аналогичной методике (выход 75%). 1Н ЯМР (СБС13) δ 7,72 (й, I = 8,7 Гц, 2Н), 7,73-7,14 (т, 7Н), 6,99 (й, I = 8,7 Гц, 2Н), 6,88 (й, I = 8,7 Гц, 2Н), 5,63 (т, 1Н), 5,19-4,95 (т, 3Н), 4,44-4,40 (т, 2Н), 4,17-4,12 (т, 2Н), 3,95-3,67 (т перекрывание с 8, 9Н), 3,15-2,77 (т,
- 607 008775
7Н), 1,81-1,58 (т, 6Н), 1,23 (т, 3Н), 0,91 (й, I = 6,6 Гц, 3Н), 0,87 (й, I = 6,6 Гц, 3Н); 31Р ЯМР (СБС13) δ 17,5 и 15,4; МС (Е81) 872 (МШа).
Пример 21. Монолактат 31с (К1 означает ОРЕ, К2 означает Ьас-Ви): синтезируют по аналогичной методике (выход 58%). Изомер А. 1Н ЯМР (СБС13) δ 7,72 (й, I = 8,7 Гц, 2Н), 7,73-7,19 (т, 5Н), 7,14 (й, I = 8,4 Гц, 2Н), 7,00 (й, I = 8,7 Гц, 2Н), 6,90 (й, I = 8,4 Гц, 2Н), 5,63 (й, I = 5,4 Гц, 1Н), 5,15-5,00 (т, 3Н), 4,56-4,51 (т, 2Н), 4,17-4,10 (т, 2Н), 3,95-3,67 (т перекрывание с з, 9Н), 3,10-2,77 (т, 7Н), 1,81-1,23 (т, 10Н), 1,23 (т, 6Н), 0,91 (й, I = 6,6 Гц, 3Н), 0,87 (й, I = 6,6 Гц, 3Н); 31Р ЯМР (СБС13) δ 17,3; МС (Е81) 899 (М+Ыа). Изомер В. 1Н ЯМР (СБС13) δ 7,72 (й, I = 8,7 Гц, 2Н), 7,73-7,19 (т, 5Н), 7,14 (й, I = 8,4 Гц, 2Н), 7,00 (й, I = 8,7 Гц, 2Н), 6,90 (й, I = 8,4 Гц, 2Н), 5,64 (й, I = 5,4 Гц, 1Н), 5,155,00 (т, 3Н), 4,44-4,39 (т, 2Н), 4,17-4,10 (т, 2Н), 3,95-3,67 (т перекрывание с з, 9Н), 3,10-2,77 (т, 7Н), 1,81-1,23 (т, 10Н), 1,23 (т, 6Н), 0,91 (й, I = 6,6 Гц, 3Н), 0,87 (й, I = 6,6 Гц, 3Н); 31Р ЯМР (СБС13) δ 15,3; МС (Е81) 899 (МШа).
Пример 22. Монолактат 31й (К1 означает ОРЕ, К2 означает (К)-Ьас-Ме). К раствору монофенилфосфоната 29 (100 мг, 0,13 ммоль) в 10 мл ТГФ при перемешивании при комнатной температуре в атмосфере Ν2 добавляют метил(8)-лактат (54 мг, 0,52 ммоль) и РЕ3Р (136 мг, 0,52 ммоль), затем добавляют БЕАБ (82 мкл, 0,52 ммоль). Через 2 ч растворитель удаляют при пониженном давлении и неочищенную смесь очищают хроматографией на силикагеле (этилацетат/гексан 1:1), при этом получают соединение 31й (33 мг, 30%) в виде твердого вещества белого цвета. 1Н ЯМР (СБС13) δ 7,72 (й, I = 8,7 Гц, 2Н), 7,73-7,14 (т, 7Н), 6,99 (й, I = 8,7 Гц, 2Н), 6,88 (й, I = 8,7 Гц, 2Н), 5,63 (т, 1Н), 5,19-4,95 (т, 3Н), 4,44-4,40 (т, 2Н), 3,95-3,64 (т перекрывание с з, 12Н), 3,15-2,77 (т, 7Н), 1,81-1,55 (т, 4Н), 0,91 (й, I = 6,6 Гц, 3Н), 0,87 (й, I = 6,6 Гц, 3Н); 31Р ЯМР (СБС13) δ 17,4 и 15,3; МС (Е81) 857 (МШа).
Пример 23. Монолактат 31е [К1 означает ОРЕ, К2 означает (К)-Ьас-Е!). К раствору монофенилфосфоната 29 (50 мг, 0,065 ммоль) в 2,5 мл ТГФ при перемешивании при комнатной температуре в атмосфере Ν2 добавляют этил-(з)лактат (31 мг, 0,52 ммоль) и РЕ3Р (68 мг, 0,26 ммоль), затем добавляют БЕАБ (41 мкл, 0,52 ммоль). Через 2 ч растворитель удаляют при пониженном давлении и неочищенную смесь очищают хроматографией на силикагеле (этилацетат/гексан 1:1), при этом получают соединение 31е (28 мг, 50%) в виде твердого вещества белого цвета. 1Н ЯМР (СБС13) δ 7,72 (й, I = 8,7 Гц, 2Н), 7,73-7,14 (т, 7Н), 6,99 (й, I = 8,7 Гц, 2Н), 6,85 (т, 2Н), 5,63 (т, 1Н), 5,19-4,95 (т, 3Н), 4,44 - 4,40 (т, 2Н), 4,17-4,12 (т, 2Н), 3,95-3,67 (т перекрывание с з, 9Н), 3,15-2,77 (т, 7Н), 1,81-1,58 (т, 6Н), 1,23 (т, 3Н), 0,91 (й, I = 6,6 Гц, 3Н), 0,87 (й, I = 6,6 Гц, 3Н); 31Р ЯМР (СБС13) δ 17,5 и 15,4; МС (Е81) 872 (МШа).
Пример 24. Монолактат 32 (К1 означает ОВп, К2 означает (8)-Ьас-Вп). К раствору монобензилфосфоната 2 (76 мг, 0,1 ммоль) в 0,5 мл ДМФА при перемешивании при комнатной температуре в атмосфере Ν2 добавляют бензил(з)-лактат (27 мг, 0,15 ммоль) и РуВОР (78 мг, 0,15 ммоль), затем добавляют Б1ЕА (70 мкл, 0,4 ммоль). Через 3 ч растворитель удаляют при пониженном давлении и неочищенную смесь очищают хроматографией на силикагеле (этилацетат/гексан 1:1), при этом получают соединение 32 (46 мг, 50%) в виде твердого вещества белого цвета. 1Н ЯМР (СБС13) δ 7,72 (й, I = 8,7 Гц, 2Н), 7,38-7,44 (т, 10Н), 7,13 (й, I = 8,4 Гц, 2Н), 6,99 (й, I = 8,7 Гц, 2Н), 6,81 (т, 2Н), 5,63 (й, I = 5,1 Гц, 1Н), 5,23-4,92 (т, 7Н), 4,44-4,22 (т, 2Н), 3,96-3,67 (т перекрывание с з, 9Н), 3,15-2,77 (т, 7Н), 1,81-1,58 (т, 6Н), 0,93 (й, I = 6,3 Гц, 3Н), 0,88 (й, I = 6,3 Гц, 3Н); 31Р ЯМР (СБС13) δ 20,8 и 19,6; МС (Е81) 947 (М^а).
Пример 25. Монолактат 33 (К1 означает ОВп, К2 означает (К)-Ьас-Вп). К раствору монобензилфосфоната 2 (76 мг, 0,1 ммоль) в 5 мл ТГФ при перемешивании при комнатной температуре в атмосфере Ν2 добавляют бензил-(з)лактат (72 мг, 0,4 ммоль) и РЕ3Р (105 мг, 0,4 ммоль), затем добавляют БЕАБ (60 мкл, 0,4 ммоль). Через 20 ч растворитель удаляют при пониженном давлении и неочищенную смесь очищают хроматографией на силикагеле (этилацетат/гексан, 1:1), при этом получают соединение 33 (44 мг, 45%) в виде твердого вещества белого цвета. 1Н ЯМР (СБС13) δ 7,72 (й, I = 8,7 Гц, 2Н), 7,38-7,44 (т, 10Н), 7,13 (т, 2Н), 6,99 (й, I = 8,7 Гц, 2Н), 6,81 (т, 2Н), 5,63 (т, 1Н), 5,23-4,92 (т, 7Н), 4,44-4,22 (т, 2Н), 3,96-3,67 (т перекрывание с з, 9Н), 3,15-2,77 (т, 7Н), 1,81-1,58 (т, 6Н), 0,93 (й, I = 6,3 Гц, 3Н), 0,88 (й, I = 6,3 Гц, 3Н); 31Р ЯМР (СБС13) δ 20,8 и 19,6; МС (Е81) 947 (М^а).
Пример 26. Монофосфоновая кислота 34. Монобензиллактат 32 (20 мг) растворяют в смеси Е!ОН/Е!ОАс (3 мл/1 мл), обрабатывают 10% Рй/С (4 мг) и перемешивают в атмосфере Н2 (баллон) в течение 1,5 ч. Катализатор удаляют фильтрованием через целит. Фильтрат упаривают при пониженном давлении, остаток растирают с эфиром и твердое вещество собирают фильтрованием, при этом получают монофосфоновую кислоту 33 (15 мг, 94%) в виде твердого вещества белого цвета. 1Н ЯМР (СБ3ОБ) δ 7,76 (й, I = 8,7 Гц, 2Н), 7,118 (й, I = 8,7 Гц, 2Н), 7,08 (й, I = 8,7 Гц, 2Н), 6,90 (й, I = 8,7 Гц, 2Н), 5,69 (й, I = 5,7 Гц, 1Н), 5,03-4,95 (т, 2Н), 4,20 (т, 2Н), 3,90-3,65 (т перекрывание с з, 9Н), 3,41 (т, 2Н), 3,18-2,78 (т, 5Н), 2,44 (т, 1Н), 2,00 (т, 1Н), 1,61-1,38 (т, 5Н), 0,93 (й, I = 6,3 Гц, 3Н), 0,88 (й, I =
6,3 Гц, 3Н); 31Р ЯМР (СБ3ОБ) δ 18,0; МС (Е81) 767 (М+Ыа).
Пример 27. Монофосфоновая кислота 35. Монобензиллактат 33 (20 мг) растворяют в Е!ОН (3 мл), обрабатывают 10% Рй/С (4 мг) и перемешивают в атмосфере Н2 (баллон) в течение 1 ч. Катализатор удаляют фильтрованием через целит. Фильтрат упаривают при пониженном давлении, остаток растирают с эфиром и твердое вещество собирают фильтрованием, при этом получают монофосфоновую кислоту 35 (15 мг, 94%) в виде твердого вещества белого цвета. 1Н ЯМР (СБ3ОБ) δ 7,76 (й, I = 8,7 Гц, 2Н), 7,18 (й, I = 8,7 Гц, 2Н), 7,08 (й, I = 8,7 Гц, 2Н), 6,90 (й, I = 8,7 Гц, 2Н), 5,69 (й, I = 5,7 Гц, 1Н), 5,03-4,95 (т, 2Н), 4,20 (т, 2Н), 3,90-3,65 (т перекрывание с з, 9Н), 3,41 (т, 2Н), 3,18-2,78 (т, 5Н), 2,44 (т, 1Н), 2,00 (т, 1Н), 1,61-1,38 (т, 5Н), 0,93 (й, I = 6,3 Гц, 3Н), 0,88 (й, I = 6,3 Гц, 3Н); 31Р ЯМР (СБ3ОБ) δ 18,0; МС (Е81) 767 (МШа).
Пример 28. Синтез бислактата 36. Фосфоновую кислоту 11 (100 мг, 0,15 ммоль), изопропил-(8)-лактат (79 мг, 0,66 ммоль) растворяют в пиридине (1 мл) и растворитель удаляют при пониженном давлении при 40-60°С. Остаток обрабатывают раствором РЕ3Р (137 мг, 0,53 ммоль) и 2,2'-дипиридилдисульфидом (116 мг, 0,53 ммоль) в пиридине (1 мл), перемешивают при комнатной температуре в течение 20 ч. Растворитель удаляют при пониженном давлении и остаток очищают хроматографией на силикагеле (от 1% до 5% 2-пропанол/СН2С12). Очищенный продукт суспендируют в эфире и удаляют растворитель при пониженном давлении, при этом получают бислактат 36 (42 мг, 32%) в виде твердого вещества белого цвета. 1Н ЯМР (СБС13) δ 7,72 (й, I = 8,7 Гц, 2Н), 7,14 (й, I = 8,7 Гц, 2Н), 7,01 (й, I = 8,7 Гц, 2Н), 6,89 (й, I = 8,7 Гц, 2Н), 5,66 (й, I = 5,1 Гц, 1Н), 5,05 (т, 3Н), 4,25 (й, I = 9,9 Гц, 2Н), 4,19 (ц, 4Н), 3,99-3,65 (т
- 608 008775 перекрывание с 8, 9Н), 3,41 (ш, 1Н), 3,20-2,81 (ш, 7Н), 1,85-1,60 (ш, 3Н), 1,58 (ш, 6Н), 1,26 (ш, 12Н), 0,93 (й, I = 6,3 Гц, 3Н), 0,89 (й, I = 6,3 Гц, 3Н); 31Р ЯМР (СБС13) δ 21,1; МС (Е8Г) 923 (М+Ыа).
Пример 29. Производное трифлата 1. Раствор соединения 8 (4 г, 6,9 ммоль), карбоната цезия (2,7 г, 8 ммоль) и Ы-фенилтрифторметансульфонимид (2,8 г, 8 ммоль) в смеси ТГФ/СН2С12 (30мл-10 мл) инкубируют в течение ночи. Реакционную смесь обрабатывают и концентрируют досуха, при этом получают неочищенное производное трифлата 1.
Альдегид 2. Неочищенный трифлат 1 (4,5 г, 6,9 ммоль) растворяют в ДМФА (20 мл) и раствор дегазируют (в высоком вакууме в течение 2 мин, пропускают Аг, процедуру повторяют трижды). Добавляют Рй(ОАс)2 (0,12 г, 0,27 ммоль) и бис(дифенилфосфино)пропан (йррр, 0,22 г, 0,27 ммоль) и раствор нагревают до 70°С. Через раствор быстро пропускают монооксид углерода, затем выдерживают в атмосфере монооксида углерода при давлении 1 атм. К этому раствору медленно добавляют ТЭА (5,4 мл, 38 ммоль) и триэтилсилан (3 мл, 18 ммоль). Раствор перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Реакционную смесь обрабатывают и очищают хроматографией на силикагеле, при этом получают альдегид 2 (2,1 г, 51%). (Но8!е!1ег, е! а1. I. Огд. СРеш., 1999, 64, 178-185).
Лактат-пролекарство 4. Соединение 4 получают по описанной выше методике для соединений 3а-е путем восстановительного аминирования соединений 2 и 3 в присутствии ЫаВН3СЫ в 1,2-дихлорэтане и НОАс.
СО, Рй(ОАс)2
ΝβΒΓ^ΟΝ, НОАс СЮНгСНаС!
фррдМФА, 70°С
Пример 30. Получение соединения 3. Диэтиловый эфир (циано(диметил)метил)фосфоновой кислоты 5. Раствор ЫаН (3,4 г, 60% дисперсия в масле, 85 ммоль) в ТГФ (30 мл) охлаждают до -10°С, затем добавляют диэтиловый эфир (цианометил)фосфоновой кислоты (5 г, 28,2 ммоль) и иодметан (17 г, 112 ммоль). Полученный раствор перемешивают при -10°С в течение 2 ч, затем при 0°С в течение 1 ч, обрабатывают и очищают, получая диметилпроизводное соединения 5 (5 г, 86%).
Диэтиловый эфир (2-амино-1,1-диметилэтил)фосфоновой кислоты 6. Соединение 5 восстанавливают до аминопроизводного соединения 6 по описанной методике (I. Мей. СРеш. 1999,42, 5010-5019). Раствор соединения 5 (2,2 г, 10,7 ммоль) в этаноле (150 мл) и водном 1н. НС1 (22 мл) гидрируют при давлении 1 атмосфера в присутствии Р!О2 (1,25 г) при комнатной температуре в течение ночи. Катализатор отфильтровывают через слой целита. Фильтрат концентрируют досуха, при этом получают неочищенный продукт 6 (2,5 г, в виде гидрохлорида).
2-Амино-1,1-диметилэтил фосфоновая кислота 7. Раствор соединения 6 (2,5 г) в СН3СЫ (30 мл) охлаждают до 0°С, обрабатывают ТМ8Вг (8 г, 52 ммоль) в течение 5 ч. Реакционную смесь перемешивают с метанолом в течение
1,5 ч при комнатной температуре, концентрируют, повторно добавляют метанол, концентрируют досуха, при этом получают продукт 7, который используют на следующей стадии без дополнительной очистки.
Лактатфенил(2-амино-1,1-диметилэтил)фосфонат 3. Соединение 3 синтезируют по методике, описанной в предыдущем разделе для синтеза лактатфенил-2-аминоэтилфосфоната. В соединение 7 вводят защитные СЪ/-группы, затем проводят реакцию в присутствии тионилхлорида при 70°С. СЪ/-дихлорпроизводное взаимодействует с фенолом в присутствии БГРЕА. После удаления одной фенольной группы полученное соединение конденсируют с этилЬ-лактатом и получают производное Ы-СЪ/-2-амино-1,1-диметилэтилфосфоната. Гидрирование Ы-СЬ/ производного при давлении 1 атм в присутствии 10% Рй/С и 1 экв. ТФУ приводит к получению соединения 3 в виде трифторацетата.
- 609
Примеры, раздел Н.
Схема 1
ΒοοΝΗ
Р0(ОН)2/С, На
ЕЮН/ЕЮАс, от 0е* С до комнатной температуры
Воо20 / Ыа2СО3
Н2О /Диоксан
ττο^ρ^χοΒη^
Сз2СО3, СН3с№ (1) ТФУ,СНгС12; (2) О~ 8°гс|
ТЭА,СНгС1г
Схема 2
Ρΰ/С, Нг
МеОН, * комнатная температура
(1) ТФУ,СН2С1г (2) МС-^^-ЗОгС1
ТЭА, СНгС12
- 610 008775
Схема 3 (1)ТФУ, СНгС1а
Ра/С, На МеОН, Еомватаая теине] (1) ТФУ, СНгС!г 1 (2) ЕзС-^^-5ОаС1
ТЭА,СНаС!2
Схема 4 ►
ΗΟ.Ν=\ (2) <ЬГ5Ог ТЭА) СН2С12
- 611 008775
Схема 5
(2) Морфолин, МаВНзСМ НОАс, ЕЮАс
Пример 1. СЕ/-амид 1. К суспензии эпоксида (34 г, 92,03 ммоль) в 2-пропаноле (300 мл) добавляют изобутиламин (91,5 мл, 920 ммоль) и раствор нагревают с обратным холодильником в течение 1 ч. Раствор упаривают при пониженном давлении, затем неочищенное твердое вещество сушат в вакууме, получают амин (38,7 г, 95%), который растворяют в СН2С12 (300 мл) и охлаждают до 0°С. Затем добавляют триэтиамин (18,3 мл, 131 ммоль), бензилхлорформиат (13,7 мл, 96,14 ммоль), раствор перемешивают в течение 30 мин при 0°С, нагревают до комнатной температуры в течение ночи, затем раствор упаривают при пониженном давлении. Остаток распределяют между Е!ОАс и 0,5 М Н3РО4. Органическую фазу промывают насыщенным раствором NаНСОз, солевым раствором, сушат над №28О4, фильтруют и упаривают при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищают на колонке с силикагелем (элюент: Е!ОАс/гексан, 1:2), получают СЕ/-амид (45,37 г, 90%) в виде твердого вещества белого цвета.
Пример 2. Амин 2. К раствору СЕ/-амида 1 (45,37 г, 78,67 ммоль) в СН2С12 (160 мл) при 0°С добавляют трифторуксусную кислоту (80 мл). Полеченный раствор перемешивают в течение 30 мин при 0°С, затем нагревают до комнатной температуры в течение 30 мин. Летучие соединения упаривают при пониженном давлении, остаток распределяют между Е!ОАс и 0,5н. NаОН. Органическую фазу промывают 0,5н. ШОН (2 раза), водой (2 раза), насыщенным раствором №61, сушат над Nа28О4, фильтруют и упаривают при пониженном давлении, получают амин (35,62 г, 95%) в виде твердого вещества белого цвета.
Пример 3. Карбамат 3. К раствору амина 2 (20,99 г, 44,03 ммоль) в СНзСN (250 мл) при 0°С добавляют (3К, 3аК, 6а8)-гексагидрофуро[2,3-Е]фуран-2-иловый эфир 4-нитрофенилугольной кислоты (13,00 г, 44,03 ммоль, препарат получают по методике, описанной ОИозИ е! а1. I. Мед. СИет. 1996, 39, 3278), Ν,Ν-диизопропилэтиламин (15,50 мл, 88,06 ммоль) и 4-диметиламинопиридин (1,08 г, 8,81 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при 0°С в течение 30 мин, затем нагревают до комнатной температуры в течение ночи. Растворитель упаривают при пониженном давлении и остаток распределяют между Е!ОАс и 0,5 н. NаОН. Органическую фазу промывают 0,5н. №ОН (2 раза), 5% лимонной кислотой (2 раза), насыщенным раствором NаНСОз, сушат над Nа28О4, фильтруют и упаривают при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищают на колонке с силикагелем (элюент: 3% 2-пропанол/СН2С12), получают карбамат (23,00 г, 83%) в виде твердого вещества белого цвета.
Пример 4. Амин 4. К раствору соединения 3 (23,00 г, 36,35 ммоль) в Е!ОН (200 мл) и Е!ОАс (50 мл) добавляют 20% Рд(ОН)2/С (2,30 г). Суспензию перемешивают в атмосфере Н2 (баллон) при комнатной температуре в течение 3 ч. Затем реакционную смесь фильтруют через слой целита. Фильтрат концентрируют, сушат в вакууме, получают амин (14,00 г, 94%) в виде твердого вещества белого цвета.
Пример 5. Фенол 5. К раствору амина 4 (14,00 г, 34,27 ммоль) в Н2О (80 мл) и 1,4-диоксане (50 мл) при 0°С добавляют ^^Оз (5,09 г, 47,98 ммоль) и ди-трет-бутилдикарбонат (8,98 г, 41,13 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при 0°С в течение 2 ч, затем нагревают до комнатной температуры в течение 30 мин. Остаток распределяют между Е!ОАс и Н2О. Органический слой сушат над Nа28О4, фильтруют и концентрируют. Неочищенный продукт очищают на колонке с силикагелем (элюент: 3% МеОН/СН2С12), получают фенол (15,69 г, 90%) в виде твердого вещества белого цвета.
Пример 6. Дибензилфосфонат 6. К раствору фенола 5 (15,68 г, 30,83 ммоль) в СН3СN (200 мл) добавляют Сз2СО3 (15,07 г, 46,24 ммоль) и трифлат (17,00 г, 40,08 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч, неорганическую соль удаляют фильтрованием, затем раствор упаривают при пониженном давлении. Остаток распределяют между Е!ОАс и насыщенным №€1 Органический слой сушат над Nа28О4, фильтруют и упаривают при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищают на колонке с силикагелем (элюент: 3% 2-пропанол/СН2С12), получают дибензилфосфонат (15,37 г, 73%) в виде твердого вещества белого цвета.
Пример 7. Сульфонамид 7. К раствору дибензилфосфоната 6 (0,21 г, 0,26 ммоль) в СН2С12 (0,5 мл) при 0°С добавляют трифторуксусную кислоту (0,25 мл). Раствор перемешивают в течение 30 мин при 0°С и затем нагревают до комнатной температуры в течение 30 мин. Реакционную смесь разбавляют толуолом и концентрируют при пониженном давлении. Остаток упаривают совместно с толуолом (2 раза), хлороформом (2 раза) и сушат в вакууме, по
- 612 008775 лучают аммоний трифлат, который растворяют в СН2С12 (3 мл) и охлаждают до 0°С. Затем добавляют триэтиламин (0,15 мл, 1,04 ммоль) с последующим добавлением бензолсульфонилхлорида (47 мг, 0,26 ммоль). Раствор перемешивают в течение 1 ч при 0°С и продукт распределяют между СН2С12 и насыщенным раствором ЫаНСО3. Органическую фазу промывают· насыщенным раствором ЫаС1 сушат над Ыа28О4, фильтруют и упаривают при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищают на колонке с силикагелем (элюент: 3% 2-пропанол/СН2С12), получают сульфонамид 7 (0,12 г, 55%, 08 191477) в виде твердого вещества белого цвета: 1Н ЯМР (СБС13) δ 7,79 (йй, 2Н), 7,61-7,56 (т, 3Н), 7,38-7,36 (т, 10Н), 7,13 (й, 18,-1 Гц, 2Н), 6,81 (й, 18,-1 Гц, 2Н), 5,65 (й, 1=5,4 Гц, 1Н), 5,18 (т, 4Н), 5,05 (т, 1Н), 4,93 (й, 1=8,7 Гц, 1Н), 4,20 (й, 1=10,2 Гц, 2Н), 4,0-3,67 (т, 7Н), 3,15-2,8 (т, 7Н), 1,84 (т, 1Н), 1,65-1,59 (т, 2Н), 0,93 (й, 16,6 Гц, 3Н), 0,88 (й, 1=6,3 Гц, 3Н); 31Р ЯМР (СБС13) δ 20,36.
Пример 8. Фосфоновая кислота 8. К раствору соединения 7 (70 мг, 0,09 ммоль) в МеОН (4 мл) добавляют 10% Рй/С (20 мг). Суспензию перемешивают в атмосфере Н2 (баллон) при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь фильтруют через слой целита. Фильтрат концентрируют и сушат в вакууме, получают фосфоновую кислоту (49 мг, 90%, 08 191478) в виде твердого вещества белого цвета: 1Н ЯМР (СБ3ОБ) δ 7,83 (йй, 2Н), 7,65-7,56 (т, 3Н), 7,18 (й, 18,-1 Гц, 2Н), 6,91 (й, й=7,8 Гц, 2Н), 5,59 (й, й=5,4 Гц, 1Н), 4,96 (т, 1Н), 4,15 (й, 1=9,9 Гц, 2Н), 3,953,68 (т, 6Н), 3,44 (йй, 2Н), 3,16 (т, 2Н), 2,99-2,84 (т, 4Н), 2,48 (т, 1Н), 2,02 (т, 1Н), 1,6 (т, 1Н), 1,37 (т, 1Н), 0,93 (й, 1=6,3 Гц, 3Н), 0,87 (й, 1=6,3 Гц, 3Н); 31Р ЯМР (СБ3ОБ) δ 17,45.
Пример 9. Сульфонамид 9. К раствору дибензилфосфоната 6 (0,24 г, 0,31 ммоль) в СН2С12 (0,5 мл) при 0°С добавляют трифторуксусную кислоту (0,25 мл). Раствор перемешивают в течение 30 мин при 0°С, затем нагревают до комнатной температуры в течение 30 мин. Реакционную смесь разбавляют толуолом и концентрируют при пониженном давлении. Остаток упаривают совместно с толуолом (2 раза), хлороформом (2 раза) и сушат в вакууме, получают аммоний трифлат, который растворяют в СН2С12 (3 мл) и охлаждают до 0°С. К смеси добавляют триэтиламин (0,17 мл, 1,20 ммоль), затем обрабатывают 4-цианобензолсульфонилхлоридом (61,4 мг, 0,30 ммоль). Раствор перемешивают в течение 1 ч при 0°С, продукт распределяют между СН2С12 и насыщенным раствором ЫаНСО3. Органическую фазу промывают насыщенным ЫаС1, сушат над Ыа28О4, фильтруют и упаривают при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищают на колонке с силикагелем (элюент: 3% 2-пропанол/СН2С12), получают сульфонамид 9 (0,20 г, 77%, 08 191717) в виде твердого вещества белого цвета: 1Н ЯМР (СБС13) δ 7,90 (й, 1=8,4 Гц, 2Н), 7,83 (й, й=7,8 Гц, 2Н), 7,36 (т, 10Н), 7,11 (й, 18,-1 Гц, 2Н), 6,82 (й, й=8,7 Гц, 2Н), 5,65 (й, й=5,4 Гц, 1Н), 5,2-4,9 (т, 5Н), 4,8 (й, 1Н), 4,2 (й, 1=9,9 Гц, 2Н), 3,99 (т, 1Н), 3,94 (т, 3Н), 3,7 (т, 2Н), 3,48 (Ьгоай, 8, 1Н), 3,18-2,78 (т, 7Н), 1,87 (т, 1Н), 1,66-1,47 (т, 2Н), 0,91 (й, 1=6,3 Гц, 3Н), 0,87 (й, 1=6,3 Гц, 3Н); 31Р ЯМР (СБС13) δ 20,3.
Пример 10. Сульфонамид 10. К раствору дибензилфосфоната 6 (0,23 г, 0,29 ммоль) в СН2С12 (0,5 мл) при 0°С добавляют трифторуксусную кислоту (0,25 мл). Раствор перемешивают в течение 30 мин при 0°С, затем нагревают до комнатной температуры в течение 30 мин. Реакционную смесь разбавляют толуолом и концентрируют при пониженном давлении. Остаток упаривают совместно с толуолом (2 раза), хлороформом (2 раза) и сушат в вакууме, получают аммоний трифлат, который растворяют в СН2С12 (3 мл) и охлаждают до 0°С. Затем добавляют триэтиламин (0,16 мл, 1,17 ммоль) с последующим добавлением 4-трифторметилбензолсульфонилхлорида (72 мг, 0,29 ммоль). Раствор перемешивают в течение 1 ч при 0°С, продукт распределяют между СН2С12 и насыщенным раствором ЫаНСО3. Органическую фазу промывают насыщенным ЫаС1, сушат над Ыа28О4, фильтруют и упаривают при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищают на колонке с силикагелем (элюент: 3% 2-пропанол/СН2С12), получают сульфонамид 10(0,13 мг, 50%, 08 191479) в виде твердого вещества белого цвета: 1Н ЯМР (СБС13) δ 7,92 (й, 1=8,1 Гц, 2Н), 7,81 (й, 1=8,1 Гц, 2Н), 7,36 (т, 10Н), 7,12 (й, 18,-1 Гц, 2Н), 6,81 (й, 18,-1 Гц, 2Н), 5,65 (й, 1=5,1 Гц, 1Н), 5,20-4,89 (т, 6Н), 4,20 (й, 1=9,9 Гц, 2Н), 3,95 (т, 1Н), 3,86 (т, 3Н), 3,71 (т, 2Н), 3,19-2,78 (т, 7Н), 1,86 (т, 1Н), 1,65 (т, 2Н), 0,93 (й, 1=6,3 Гц, 3Н), 0,88 (й, 1=6,3 Гц, 3Н); 31Р ЯМР (СБС13) δ 20,3.
Пример 11. Фосфоновая кислота 11. К раствору соединения 10 (70 мг, 0,079 ммоль) в МеОН (4 мл) добавляют 10% Рй/С (20 мг). Суспензию перемешивают в атмосфере Н2 (баллон) при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь фильтруют через слой целита. Фильтрат концентрируют и сушат в вакууме, получают фосфоновую кислоту (50 мг, 90%, 08 191480) в виде твердого вещества белого цвета: 1Н ЯМР (СБ3ОБ) δ 8,03 (йй, 2Н), 7,90 (йй, 2Н), 7,17 (й, 1=8,1 Гц, 2Н), 6,91 (й, й=7,8 Гц, 2Н), 5,59 (й, й=5,7 Гц, 1Н), 4,94 (т, 1Н), 4,15 (й, 1=10,2 Гц, 2Н), 3,943,72 (т, 6Н), 3,48 (т, 1Н), 3,2-3,1 (т, 3Н), 3,0-2,9 (т, 2Н), 2,47 (т, 1Н), 2,06 (т, 1Н), 1,56 (т, 1Н), 1,37 (т, 1Н), 0,93 (й, 1=6,3 Гц, 3Н), 0,88 (й, 1=6,3 Гц, 3Н); 31Р ЯМР (СБ3ОБ) δ 17,5.
Пример 12. Сульфонамид 12. К раствору дибензилфосфоната 6 (0,23 г, 0,29 ммоль) в СН2С12 (0,5 мл) при 0°С добавляют трифторуксусную кислоту (0,25 мл). Раствор перемешивают в течение 30 мин при 0°С, затем нагревают до комнатной температуры в течение 30 мин. Реакционную смесь разбавляют толуолом и концентрируют при пониженном давлении. Остаток упаривают совместно с толуолом (2 раза), хлороформом (2 раза) и сушат в вакууме, получают аммоний трифлат, который растворяют в СН2С12 (3 мл) и охлаждают до 0°С. Затем добавляют триэтиламин (0,16 мл, 1,17 ммоль) с последующим добавлением 4-фторбензолсульфонилхлорида (57 мг, 0,29 ммоль). Раствор перемешивают в течение 1 ч при 0°С, продукт распределяют между СН2С12 и насыщенным раствором ЫаНСО3. Органическую фазу промывают насыщенным ЫаС1, сушат над Ыа28О4, фильтруют и упаривают при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищают на колонке с силикагелем (элюент: 3% 2-пропанол/СН2С12), получают сульфонамид (0,13 г, 55%, 08 191482) в виде твердого вещества белого цвета: 1Н ЯМР (СБС13) δ 7,81 (т, 2Н), 7,38 (т, 10Н), 7,24 (т, 2Н), 7,12 (й, 1=8,1 Гц, 2Н), 6,82 (й, 18,-1 Гц, 2Н), 5,65 (й, й=5,4 Гц, 1Н), 5,17 (т, 4Н), 5,0 (т, 1Н), 4,90 (й, 1Н), 4,20 (й, 1=9,9 Гц, 2Н), 3,97 (т, 1Н), 3,86 (т, 3Н), 3,73 (т, 2Н), 3,6 (Ьгоай, 8, 1Н), 3,13 (т, 1Н), 3,03-2,79 (т, 6Н), 1,86 (т, 1Н), 1,66-1,58 (т, 2Н), 0,92 (й, й=6,6 Гц, 3Н), 0,88 (й, й=6,6 Гц, 3Н); 31Р ЯМР (СБС13) δ 20,3.
Пример 13. Фосфоновая кислота 13. К раствору соединения 12 (70 мг, 0,083 ммоль) в МеОН (4 мл) добавляют 10% Рй/С (20 мг). Суспензию перемешивают в атмосфере Н2 (баллон) при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь фильтруют через слой целита. Фильтрат концентрируют и сушат в вакууме, получают фосфоновую кислоту (49 мг, 90%, 08 191483) в виде твердого вещества белого цвета: 1Н ЯМР (СБ3ОБ) δ 7,89 (т, 2Н), 7,32 (т, 2Н), 7,18 (й, 18,-1 Гц, 2Н), 6,9 (й, 1=8,1 Гц, 2Н), 5,59 (й, 1=5,1 Гц, 1Н), 4,94 (т, 1Н), 4,16 (й, 1=9,9 Гц, 2Н), 3,94 (т, 1Н), 3,85-3,7 (т, 5Н), 3,43 (йй, 1Н), 3,15-2,87 (т, 5Н), 2,48 (т, 1Н), 2,03 (т, 1Н), 1,59-1,36 (т, 2Н), 0,93 (й, 1=6,3 Гц,
- 613 008775
3Н), 0,87 (й, 1=6,3 Гц, 3Н); 31Р ЯМР (СБ3ОБ) δ 17,5.
Пример 14. Сульфонамид 14. К раствору дибензилфосфоната 6 (0,21 г, 0,26 ммоль) в СН2С12 (0,5 мл) при 0°С добавляют трифторуксусную кислоту (0,25 мл). Раствор перемешивают в течение 30 мин при 0°С, затем нагревают до комнатной температуры в течение 30 мин. Реакционную смесь разбавляют толуолом и концентрируют при пониженном давлении. Остаток упаривают совместно с толуолом (2 раза), хлороформом (2 раза) и сушат в вакууме, получают аммоний трифлат, который растворяют в СН2С12 (3 мл) и охлаждают до 0°С. Затем добавляют триэтиламин (0,15 мл, 1,04 ммоль) с последующим добавлением4-трифторметоксибензолсульфонилхлорида (69 мг, 0,26 ммоль). Раствор перемешивают в течение 1 ч при 0°С, продукт распределяют между СН2С12 и насыщенным раствором ЫаНСО3. Органическую фазу промывают насыщенным ЫаС1, сушат над Ыа28О4, фильтруют и упаривают при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищают на колонке с силикагелем (элюент: 3% 2-пропанол/СН2С12), получают сульфонамид (0,17 г, 70%, О8 191508) в виде твердого вещества белого цвета: !Н ЯМР (СБС13) δ 7,84 (й, .1=9 Гц, 2Н), 7,36 (ш, 12Н), 7,12 (й, й=8,7 Гц, 2Н), 6,81 (й, й=8,7 Гц, 2Н), 5,65 (й, й=5,4 Гц, 1Н), 5,16 (ш, 4Н), 5,03 (ш, 1Н), 4,89 (й, 1Н), 4,2 (й, 1=9,9 Гц, 2Н), 3,97 (ш, 1Н), 3,85 (ш, 3Н), 3,7 (ш, 2Н), 3,59 (Ъгоай, з, 1Н), 3,18 (ш, 1Н), 3,1-3,0 (ш, 3Н), 2,96-2,78 (ш, 3Н), 1,86 (ш, 1Н), 1,66-1,5 (ш, 2Н), 0,93 (й, .16,6 Гц, 3Н), 0,88 (й, й=6,6 Гц, 3Н); 31Р ЯМР (СБС13) δ 20,3.
Пример 15. Фосфоновая кислота 15. К раствору соединения 14 (70 мг, 0,083 ммоль) в МеОН (4 мл) добавляют 10% Рй/С (20 мг). Суспензию перемешивают в атмосфере Н2 (баллон) при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь фильтруют через слой целита. Фильтрат концентрируют и сушат в вакууме, получают фосфоновую кислоту (50 мг, 90%, О8 192041) в виде твердого вещества белого цвета: !Н ЯМР (СБ3ОБ) δ 7,95 (йй, 2Н), 7,49 (йй, 2Н), 7,17 (йй, 2Н), 6,92 (йй, 2Н), 5,58 (й, й=5,4 Гц, 1Н), 4,89 (ш, 1Н), 4,17 (й, 19 Гц, 2Н), 3,9 (ш, 1Н), 3,82-3,7 (ш, 5Н), 3,44 (ш, 1Н), 3,19-2,9 (ш, 5Н), 2,48 (ш, 1Н), 2,0 (ш, 1Н), 1,6 (ш, 1Н), 1,35 (ш, 1Н), 0,93 (й, 16,0 Гц, 3Н), 0,88 (й, .16,0 Гц, 3Н); 31Р ЯМР (СБ3ОБ) δ 17,4.
Пример 16. Сульфонамид 16. К раствору дибензилфосфоната 6 (0,59 г, 0,76 ммоль) в СН2С12 (2,0 мл) при 0°С добавляют трифторуксусную кислоту (1,0 мл). Раствор перемешивают в течение 30 мин при 0°С, затем нагревают до комнатной температуры в течение 30 мин. Реакционную смесь разбавляют толуолом и концентрируют при пониженном давлении. Остаток упаривают совместно с толуолом (2 раза), хлороформом (2 раза) и сушат в вакууме, получают аммоний трифлат, который растворяют в СН2С12 (3 мл) и охлаждают до 0°С. Затем добавляют триэтиламин (0,53 мл, 3,80 ммоль) с последующим добавлением гидрохлорида 3-пиридинилсульфонилхлорида (0,17 г, 0,80 ммоль, препарат получают по методике, описанной в статье Кагашап К. ек а1., .1. Аш. СЕеш. 8ос. 1992, 114, 4889). Раствор перемешивают в течение 30 мин при 0°С, затем нагревают до комнатной температуры в течение 30 мин. Продукт распределяют между СН2С12 и насыщенным раствором ЫаНСО3. Органическую фазу промывают насыщенным ЫаС1, сушат над Ыа28О4, фильтруют и упаривают при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищают на колонке с силикагелем (элюент: 4% 2-пропанол/СН2С12), получают сульфонамид (0,50 г, 80%, О8 273805) в виде твердого вещества белого цвета: !Н ЯМР (СБС13) δ 9,0 (й, 1=1,5 Гц, 1Н), 8,8 (йй, 1Н), 8,05 (й, й=8,7 Гц, 1Н), 7,48 (ш, 1Н), 7,36 (ш, 10Н),7,12 (й, .18,4 Гц, 2Н), 6,82 (й, 1=9,0 Гц, 2Н), 5,65 (й, 1=5,1 Гц, 1Н), 5,18 (ш, 4Н), 5,06 (ш, 1Н), 4,93 (й, 1Н), 4,21 (й, .18,4 Гц, 2Н), 3,97 (ш, 1Н), 3,86 (ш, 3Н), 3,74 (ш, 2Н), 3,2 (ш, 1Н), 3,1-2,83 (ш, 5Н), 2,76 (ш, 1Н), 1,88 (ш, 1Н), 1,62 (ш, 2Н), 0,92 (й, 1=6,3 Гц, 3Н), 0,88 (й, 1=6,3 Гц, 3Н); 31Р ЯМР (СБС13) δ 20,3.
Пример 17. Фосфоновая кислота 17. К раствору соединения 16 (40 мг, 0,049 ммоль) в МеОН (3 мл) и АсОН (1 мл) добавляют 10% Рй/С (10 мг). Суспензию перемешивают в атмосфере Н2 (баллон) при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь фильтруют через слой целита. Фильтрат концентрируют и сушат в вакууме, получают фосфоновую кислоту (28 мг, 90%, О8 273845) в виде твердого вещества белого цвета: !Н ЯМР (СБ3ОБ) δ 8,98 (з, 1Н), 8,77 (Ъгоай, з, 1Н), 8,25 (йй, 1Н), 7,6 (ш, 1Н), 7,15 (ш, 2Н), 6,90 (ш, 2Н), 5,6 (й, й=5,4 Гц, 1Н), 4,98 (ш, 1Н), 4,15 (й, 2Н), 3,97-3,7 (ш, 6Н), 3,45-2,89 (ш, 6Н), 2,50 (ш, 1Н), 2,0 (ш, 1Н), 1,6-1,35 (ш, 2Н), 0,9 (ш, 6Н).
Пример 18. Сульфонамид 18. К раствору дибензилфосфоната 6 (0,15 г, 0,19 ммоль) в СН2С12 (0,60 мл) при 0°С добавляют трифторуксусную кислоту (0,30 мл). Раствор перемешивают в течение 30 мин при 0°С, затем нагревают до комнатной температуры в течение 30 мин. Реакционную смесь разбавляют толуолом и концентрируют при пониженном давлении. Остаток упаривают совместно с толуолом (2 раза), хлороформом (2 раза) и сушат в вакууме, получают аммоний трифлат, который растворяют в СН2С12 (2 мл) и охлаждают до 0°С. Затем добавляют триэтиламин (0,11 мл, 0,76 ммоль) с последующим добавлением 4-формилбензолсульфонилхлорида (43 мг, 0,21 ммоль). Раствор перемешивают в течение 30 мин при 0°С, затем нагревают до комнатной температуры в течение 30 мин. Продукт распределяют между СН2С12 и насыщенным раствором ЫаНСО3. Органическую фазу промывают насыщенным ЫаС1, сушат над Ыа28О4, фильтруют и упаривают при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищают на колонке с силикагелем (элюент: 3% 2-пропанол/СН2С12), получают сульфонамид (0,13 г, 80%, О8 278114) в виде твердого вещества белого цвета: !Н ЯМР (СБС13) δ 10,1 (з, 1Н), 8,04 (й, 1=8,1 Гц, 2Н), 7,94 (й, 1=8,1 Гц, 2Н), 7,35 (ш, 10Н), 7,13 (ш, 1=8,1 Гц, 2Н), 6,82 (й, 1=8,1 Гц, 2Н), 5,65 (й, й=5,4 Гц, 1Н), 5,17 (ш, 4Н), 5,06 (ш, 1Н), 4,93 (ш, 1Н), 4,2 (й, 1=9,9 Гц, 2Н), 3,94 (ш, 1Н), 3,85 (ш, 3Н), 3,7 (ш, 2Н), 3,18-2,87 (ш, 5Н), 2,78 (ш, 1Н), 1,86 (ш, 1Н), 1,67-1,58 (ш, 2Н), 0,93 (й, .16,6 Гц, 3Н), 0,88 (й, й=6,6 Гц, 3Н); 31Р ЯМР (СБС13) δ 20,3.
Пример 19. Фосфоновая кислота 19. К раствору соединения 18 (0,12 мг, 0,15 ммоль) в ЕкОАс (4 мл) добавляют 10% Рй/С (20 мг). Суспензию перемешивают в атмосфере Н2 (баллон) при комнатной температуре в течение 6 ч. Реакционную смесь фильтруют через слой целита. Фильтрат концентрируют и сушат в вакууме, получают фосфоновую кислоту (93 мг, 95%) в виде твердого вещества белого цвета.
Пример 20. Фосфиновые кислоты 20 и 21. Соединение 19 (93 мг, 0,14 ммоль) растворяют в СН3СЫ (2 мл) и добавляют к Ы,О-бис(триметилсилил)ацетамиду (В8А, 0,28 г, 1,4 ммоль). Реакционную смесь нагревают с обратным холодильником в течение 1 ч, затем охлаждают до комнатной температуры и концентрируют. Остаток упаривают совместно с толуолом и хлороформом и сушат в вакууме, получают полутвердое вещество, которое растворяют в ЕкОАс (2 мл). Морфолин (60 мкл, 0,9 ммоль), АсОН (32 мкл, 0,56 ммоль) и ЫаВН3СЫ (17 мг, 0,28 ммоль) добавляют к реакционной смеси и перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Реакцию останавливают Н2О, смесь перемешивают в течение 2 ч, фильтруют и концентрируют. Неочищенный продукт очищают ВЭЖХ, получают
- 614 008775 фосфоновую кислоту 20 (10 мг, О8 278118) в виде твердого вещества белого цвета: 1Н ЯМР (СБ3ОБ) δ 7,80 (й, 1=7,8 Гц, 2Н), 7,56 (й, 1=7,5 Гц, 2Н), 7,17 (й, 1=7,8 Гц, 2Н), 6,91 (й, 1=7,5 Гц, 2Н), 5,59 (й, 1=5,1 Гц, 1Н), 5,06 (ш, 1Н), 4,7 (8, 2Н), 4,15 (й, 1=10,2 Гц, 2Н), 3,92 (ш, 1Н), 3,82-3,7 (ш, 5Н), 3,43 (йй, 1Н), 3,11-2,89 (ш, 6Н), 2,50 (ш, 1Н), 2,0 (ш, 1Н), 1,6-1,35 (ш, 2Н), 0,93 (й, 1=6,3 Гц, 3Н), 0,88 (й, 1=6,3 Гц, 3Н); 31Р ЯМР (СБзОБ) δ 17,3. Фосфоновая кислота 21 (15 мг, О8 278117) в виде твердого вещества белого цвета: 1Н ЯМР (СБ3ОБ) δ 7,8-7,7 (ш, 4Н), 7,20 (й, 1=8,4 Гц, 2Н), 6,95 (й, 1=8,4 Гц, 2Н), 5,62 (й, 1=5,1 Гц, 1Н), 5,00 (ш, 1Н), 4,42 (8, 2Н), 4,20 (йй, 2Н), 3,98-3,68 (ш, 9Н), 3,3-2,92 (ш, 11Н), 2,6 (ш, 1Н), 2,0 (ш,1Н), 1,6 (ш, 2Н), 0,92 (й, 1=6,6 Гц, 3Н), 0,88 (й, 1=6,6 Гц, 3Н); 31Р ЯМР(СО3ОБ) δ 16,2.
Схема 6
Схема 7 (1) ТФУ/снгаг (2)
ТЭА / СНгС12
(1)ТФУ/СН2С12 .
ТЭА/СНгС1г
(1)ТФУ/СНгС12
ТЭА / СН2С12
тСРВА, СН2С1д
- 615 008775
Схема 8
{1) ТФУ/ ¢1¾¾ (2>0ΙΟ25^θ-ΟΗΟ
ТЭА/СН2С12
Морфолин, МаВНзСЫ НОАс, ЕЮАс, комкжтшш температур*
(1) ТФУ/СН2С1^ (2) ТЭА / СНаС^ ВпО-^^-ВОгС!
Зв
- 616 008775
НСНО/НОАс ΝθΒΗ3ΟΝ, ЕЮАс
Пример 21. Фосфоновая кислота 22. К раствору дибензилфосфоната 6 (5,00 г, 6,39 ммоль) в ЕЮН (100 мл) добавляют 10% Рй/С (1,4 г). Суспензию перемешивают в атмосфере Н2 (баллон) при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь фильтруют через слой целита. Фильтрат концентрируют и сушат в вакууме, получают фосфоновую кислоту (3,66 г, 95%) в виде твердого вещества белого цвета.
Пример 22. Дифенилфосфонат 23. Раствор соединения 22 (3,65 г, 6,06 ммоль) и фенола (5,70 г, 60,6 ммоль) в пиридине (30 мл) нагревают до 70°С, затем добавляют 1,3-дициклогексилкарбодиимид (5,00 г, 24,24 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при 70°С в течение 2 ч и охлаждают до комнатной температуры. Затем добавляют ЕЮАс и побочный продукт 1,3-дициклогексилмочевину удаляют фильтрованием. Фильтрат концентрируют и растворяют при 0°С в СН3СЫ (20 мл). К смеси добавляют ионообменную смолу НОА’ЕХ 50\Е х 8-400, затем перемешивают в течение 30 мин при 0°С. Смолу удаляют фильтрованием, затем фильтрат концентрируют. Неочищенный продукт очищают на колонке с силикагелем (элюент: 3% 2-пропанол/СН2С12), получают дифенилфосфонат (2,74 г, 60%) в виде твердого вещества белого цвета.
Пример 23. Монофосфоновая кислота 24. К раствору соединения 23 (2,74 г, 3,63 ммоль) в СН3СЫ (40 мл) при 0°С добавляют 1н. ЫаОН (9,07 мл, 9,07 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при 0°С в течение 1 ч. Затем добавляют ионообменную смолу НОА’ЕХ 50\Е х 8-400 и реакционную смесь перемешивают в течение 30 мин при 0°С. Смолу удаляют фильтрованием, затем фильтрат концентрируют и повторно упаривают совместно с толуолом. Неочищенный продукт растирают с ЕЮАс/гексан (1:2), получают монофосфоновую кислоту (2,34 г, 95%) в виде твердого вещества белого цвета.
Пример 24. Монофосфолактат 25. Раствор соединения 24 (2,00 г, 2,95 ммоль) и этилового эфира (8)-(-)молочной кислоты (1,34 мл, 11,80 ммоль) в пиридине (20 мл) нагревают до 70°С, затем добавляют 1,3
- 617 008775 дициклогексилкарбодиимид (2,43 г, 11,80 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при 70°С в течение 2 ч и охлаждают до комнатной температуры. Растворитель удаляют при пониженном давлении. Остаток суспендируют в Е!ОАс, затем 1,3-дициклогексилмочевину удаляют фильтрованием. Продукт распределяют между Е!ОАс и 0,2н. НС1. Слой Е!ОАс промывают· 0,2н. НС1, Н2О, насыщенным раствором №С1, сушат над №28О4, фильтруют и концентрируют. Неочищенный продукт очищают на колонке с силикагелем (элюент: 3% 2-пропанол/СН2С12), получают монофосфолактат (1,38 г, 60%) в виде твердого вещества белого цвета.
Пример 25. Монофосфолактат 26. К раствору соединения 25 (0,37 г, 0,48 ммоль) в СН2С12 (0,80 мл) при 0°С добавляют трифторуксусную кислоту (0,40 мл). Раствор перемешивают в течение 30 мин при 0°С, затем нагревают до комнатной температуры в течение 30 мин. Реакционную смесь разбавляют толуолом и концентрируют при пониженном давлении. Остаток упаривают совместно с толуолом (2 раза), хлороформом (2 раза) и сушат в вакууме, получают аммоний трифлат, который растворяют в СН2С12 (3 мл) и охлаждают до 0°С. Затем добавляют триэтиламин (0,27 мл, 1,92 ммоль) с последующим добавлением бензолсульфонилхлорида (84 мг, 0,48 ммоль). Раствор перемешивают в течение 30 мин при 0°С, затем нагревают до комнатной температуры в течение 30 мин. Продукт распределяют между СН2С12 и 0,2н. НС1. Органическую фазу промывают· насыщенным раствором №С1, сушат над №28О4, фильтруют и упаривают при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищают на колонке с силикагелем (элюент: 3% 2-пропанол/СН2С12), получают монофосфолактат (0,33 г, 85%, О8 192779, соотношение диастереомеров, 1:1) в виде твердого вещества белого цвета: 1Н ЯМР(СБС13) 6 7,78 (йй, 2Н), 7,59 (ш, 3Н), 7,38-7,18 (ш, 7Н), 6,93 (йй, 2Н), 5,66 (ш, 1Н), 5,18-4,93 (ш, 3Н), 4,56-4,4 (ш, 2Н), 4,2 (ш, 2Н), 4,1-3,7 (ш, 6Н), 3,17 (ш, 1Н), 3,02-2,8 (ш, 6Н), 1,84 (ш, 1Н), 1,82-1,5 (ш, 5Н), 1,27 (ш, 3Н), 0,93 (й, 1=6,3 Гц, 3Н), 0,88 (й, 1=6,3 Гц, 3Н); 31Р ЯМР (СБС13) δ 17,4, 15,3.
Пример 26. Монофосфолактат 27. К раствору соединения 25 (0,50 г, 0,64 ммоль) в СН2С12 (1,0 мл) при 0°С добавляют трифторуксусную кислоту (0,5 мл). Раствор перемешивают в течение 30 мин при 0°С, затем нагревают до комнатной температуры в течение 30 мин. Реакционную смесь разбавляют толуолом и концентрируют при пониженном давлении. Остаток упаривают совместно с толуолом (2 раза), хлороформом (2 раза) и сушат в вакууме, получают аммоний трифлат, который растворяют в СН2С12 (4 мл) и охлаждают до 0°С. Затем добавляют триэтиламин (0,36 мл, 2,56 ммоль) с последующим добавлением 4-фторбензолсульфонилхлорида (0,13 г, 0,64 ммоль). Раствор перемешивают в течение 30 мин при 0°С, затем нагревают до комнатной температуры в течение 30 мин. Продукт распределяют между СН2С12 и 0,2 н. НС1. Органическую фазу промывают· насыщенным раствором №С1, сушат над Ш28О|, фильтруют и упаривают при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищают на колонке с силикагелем (элюент: 3% 2-пропанол/СН2С12), получают монофосфолактат (0,44 г, 81%, О8 192776, соотношение диастереомеров, 3:2) в виде твердого вещества белого цвета: 1Н ЯМР (СБС13) 6 7,80 (ш, 2Н), 7,38-7,15 (ш, 9Н), 6,92 (ш, 2Н), 5,66 (ш, 1Н), 5,2-4,9 (ш, 3Н), 4,57-4,4 (ш, 2Н), 4,2 (ш, 2Н), 4,1-3,7 (ш, 6Н), 3,6 (Ъгоай, з, 1Н), 3,17 (ш, 1Н), 3,02-2,75 (ш, 6Н), 1,85 (ш, 1Н), 1,7-1,5 (ш, 5Н), 1,26 (ш, 3Н), 0,93 (й, 1=6,3 Гц, 3Н), 0,88 (й, 1=6,3 Гц, 3Н); 31Р ЯМР (СБС13) δ 17,3, 15,2.
Пример 27. Монофосфолактат 28. К раствору соединения 25 (0,50 г, 0,64 ммоль) в СН2С12 (1,0 мл) при 0°С добавляют трифторуксусную кислоту (0,5 мл). Раствор перемешивают в течение 30 мин при 0°С, затем нагревают до комнатной температуры в течение 30 мин. Реакционную смесь разбавляют толуолом и концентрируют при пониженном давлении. Остаток упаривают совместно с толуолом (2 раза), хлороформом (2 раза) и сушат в вакууме, получают аммоний трифлат, который растворяют в СН2С12 (3 мл) и охлаждают до 0°С. Затем добавляют триэтиламин (0,45 мл, 3,20 ммоль) с последующим добавлением гидрохлорида 3-пиридннилсульфонилхлорида (0,14 г, 0,65 ммоль). Раствор перемешивают в течение 30 мин при 0°С, затем нагревают до комнатной температуры в течение 30 мин. Продукт распределяют между СН2С12 и Н2О. Органическую фазу промывают· насыщенным раствором №С1, сушат над №28О4, фильтруют и упаривают при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищают на колонке с силикагелем (элюент: 4% 2-пропанол/СН2С12), получают монофосфолактат (0,41 г, 79%, О8 273806, соотношение диастереомеров, 1:1) в виде твердого вещества белого цвета: 1Н ЯМР (СБС13) δ 9,0 (з, 1Н), 8,83 (йй, 1Н), 8,06 (й, й=7,8 Гц, 1Н), 7,5 (ш, 1Н), 7,38-7,15 (ш, 7Н), 6,92 (ш, 2Н), 5,66 (ш, 1Н), 5,18-4,95 (ш, 3Н), 4,6-4,41 (ш, 2Н), 4,2 (ш, 2Н), 4,0 (ш, 1Н), 3,95-3,76 (ш, 6Н), 3,23-2,8 (ш, 7Н), 1,88 (ш, 1Н), 1,7-1,5 (ш, 5Н), 1,26 (ш, 3Н), 0,93 (й, й=6,6 Гц, 3Н), 0,83 (й, й=6,6 Гц, 3Н); 31Р ЯМР (СБС13) δ 17,3, 15,3.
Пример 28. Монофосфолактат 29. К раствору соединения 28 (0,82 г, 1,00 ммоль) в СН2С12 (8 мл) при 0°С добавляют шСРВА (1,25 экв.). Раствор перемешивают в течение 1 ч при 0°С, затем нагревают до комнатной температуры в течение 6 ч. Реакционную смесь распределяют между СН2С12 и насыщенным раствором ШНСО3. Органическую фазу промывают насыщенным раствором №С1, сушат над №28О4, фильтруют и упаривают при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищают на колонке с силикагелем (элюент: 10% 2-пропанол/СН2С12), получают монофосфолактат (0,59 г, 70%, О8 273851, соотношение диастереомеров, 1:1) в виде твердого вещества белого цвета: 1Н ЯМР (СБС13) δ 8,63 (йй, 1Н), 8,3 (йй, 1Н), 7,57 (ш, 1Н), 7,44 (ш, 1Н), 7,38-7,13 (ш, 7Н), 6,92 (ш, 2Н), 5,66 (ш, 1Н), 5,2-5,05 (ш, 2Н), 4,57-4,4 (ш, 2Н), 4,2 (ш, 2Н), 4,0-3,73 (ш, 6Н), 3,2 (ш, 2Н), 3,0 (ш, 4Н), 2,77 (ш, 1Н), 1,92 (ш, 1Н), 1,7-1,49 (ш, 5Н), 1,26 (ш, 3Н), 0,91 (ш, 6Н); 31Р ЯМР (СБС13) δ 17,3, 15,3.
Пример 29. Монофосфолактат 30. К раствору соединения 28 (71 мг, 0,087 ммоль) в СНС13 (1 мл) добавляют МеОТ1 (18 мг, 0,11 ммоль). Раствор перемешивают при комнатной температуре течение 1 ч. Реакционную смесь концентрируют и повторно упаривают совместно с толуолом (2 раза), СНС13 (2 раза) и сушат в вакууме, получают монофосфолактат (81 мг, 95%, О8 273813, соотношение диастереомеров, 1:1) в виде твердого вещества белого цвета: 1Н ЯМР (СБС13) δ 9,0 (йй, 1Н), 8,76 (ш,2Н), 8,1 (ш, 1Н), 7,35-7,1 (ш, 7Н), 6,89 (ш, 2Н), 5,64 (ш, 1Н), 5,25-5,0 (ш, 3Н), 4,6-4,41 (ш, 5Н), 4,2 (ш, 2Н), 3,92-3,72 (ш, 6Н), 3,28 (ш, 2Н), 3,04-2,85 (ш, 3Н), 2,62 (ш, 1Н), 1,97 (ш, 1Н), 1,62-1,5 (ш, 5Н), 1,25 (ш, 3Н), 0,97 (ш, 6Н); 31Р ЯМР (СБС13) δ 17,4, 15,4.
Пример 30. Дибензилфосфонат 31. К раствору соединения 16 (0,15 г, 0,18 ммоль) в СНС13 (2 мл) добавляют МеОТ1 (37 мг, 0,23 ммоль). Раствор перемешивают при комнатной температуре течение 2 ч. Реакционную смесь концентрируют и повторно упаривают совместно с толуолом (2 раза), СНС13 (2 раза) и сушат в вакууме, получают дибензилфосфонат (0,17 г, 95%, О8 273812) в виде твердого вещества белого цвета: 1Н ЯМР (СБС13) δ 9,0 (йй, 1Н), 8,73 (ш, 2Н), 8,09 (ш, 1Н), 7,35 (ш, 10Н), 7,09 (й, й=8,4 Гц, 2Н), 6,79 (й, 1=8,1 Гц, 2Н), 5,61 (й, й=4,2 Гц, 1Н), 5,2-4,96
- 618 008775 (ш, 6Н), 4,54 (8, 3Н), 4,2 (йй, 2Н), 3,92-3,69 (ш, 6Н), 3,3 (ш, 2Н), 3,04-2,6 (ш, 5Н), 1,97 (ш, 1Н), 1,6 (ш, 2Н), 0,98 (ш, 6Н); 31Р ЯМР (СБС13) δ 20,4.
Пример 31. Дибензилфосфонат 32. К раствору соединения 16 (0,15 г, 0,18 ммоль) в СН2С12 (3 мл) при 0°С добавляют шСРВА (1,25 экв.). Раствор перемешивают в течение 1 ч при 0°С, затем нагревают до комнатной температуры в течение ночи. Реакционную смесь распределяют между 10% 2-пропанол/СН2С12 и насыщенным раствором ЫаНСО3. Органическую фазу промывают насыщенным раствором ЫаС1, сушат над Ыа28О4, фильтруют и упаривают при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищают на колонке с силикагелем (элюент: 10% 2пропанол/СН2С12), получают дибензилфосфонат (0,11 г, 70%, С8 277774) в виде твердого вещества белого цвета: 1Н ЯМР (СБС13) δ 8,64 (ш, 1Н), 8,27 (й, 1=6,9 Гц, 1Н), 7,57 (й, 1=8,4 Гц, 1Н), 7,36 (ш, 11Н), 7,10 (й, 1=8,4 Гц, 2Н), 6,81 (й, 1=8,7 Гц, 2Н), 5,65 (й, 1=5,4 Гц, 1Н), 5,22-5,02 (ш, 6Н), 4,21 (йй, 2Н), 3,99-3,65 (ш, 6Н), 3,2 (ш, 2Н), 3,03-2,73 (ш, 5Н),
1,90 (ш, 1Н), 1,66-1,56 (ш, 2Н), 0,91 (ш, 6Н); 31Р ЯМР (СБС13) δ 20,3.
Пример 32. Фосфоновая кислота 33. К раствору дибензилфосфоната 32 (0,1 г, 0,12 ммоль) в МеОН (4 мл) добавляют 10% Рй/С (20 мг). Суспензию перемешивают в атмосфере Н2 (баллон) при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакционную смесь фильтруют через слой целита. Фильтрат концентрируют и очищают ВЭЖХ, получают фосфоновую кислоту (17 мг, С8 277775) в виде твердого вещества белого цвета: 1Н ЯМР (СБ3ОБ) δ 8,68 (8, 1Н), 8,47 (й, 1=6,0 Гц, 1Н), 7,92 (й, 1=7,8 Гц, 1Н), 7,68 (ш, 1Н), 7,14 (ш, 2Н), 6,90 (й, 1=7,8 Гц, 2Н), 5,58 (й, 1=5,4 Гц, 1Н), 5,00 (ш, 1Н), 4,08 (й, 1=9,9 Гц, 2Н), 3,93-3,69 (ш, 6Н), 3,4-2,9 (ш, 7Н), 2,5 (ш, 1Н), 2,04 (ш, 1Н), 1,6-1,35 (ш, 2Н), 0,92 (ш, 6Н); 31Р ЯМР (СБ3ОБ) δ 15,8.
Пример 33. Монофосфолактат 34. К раствору соединения 25 (2,50 г, 3,21 ммоль) в СН2С12 (5,0 мл) при 0°С добавляют трифторуксусную кислоту (2,5 мл). Раствор перемешивают в течение 30 мин при 0°С, затем нагревают до комнатной температуры в течение 30 мин. Реакционную смесь разбавляют толуолом и концентрируют при пониженном давлении. Остаток упаривают совместно с толуолом (2 раза), хлороформом (2 раза) и сушат в вакууме, получают аммоний трифлат, который растворяют в СН2С12 (30 мл) и охлаждают до 0°С. Затем добавляют триэтиламин (1,79 мл, 12,84 ммоль) с последующим добавлением 4-формилбензолсульфонилхлорида (0,72 г, 3,53 ммоль) и раствор перемешивают при 0°С в течение 1 ч. Продукт распределяют между СН2С12 и 5% НС1. Органическую фазу промывают Н2О, насыщенным раствором ЫаС1, сушат над Ыа28О4, фильтруют и упаривают при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищают на колонке с силикагелем (элюент: 3% 2-пропанол/СН2С12), получают монофосфолактат (2,11 г, 77%, С8 278052, соотношение диастереомеров, 1:1) в виде твердого вещества белого цвета: 1Н ЯМР (СБС13) δ 10,12 (8, 1Н), 8,05 (й, 1=8,7 Гц, 2Н), 7,95 (й, 1=7,5 Гц, 2Н), 7,38-7,15 (ш, 7Н), 6,94 (ш, 2Н), 5,67 (ш, 1Н), 5,18-
4,91 (ш, 3Н), 4,57-4,4 (ш, 2Н), 4,2 (ш, 2Н), 4,0-3,69 (ш, 6Н), 3,57 (Ьгоай, 8, 1Н), 3,19-2,8 (ш, 7Н), 1,87 (ш, 1Н), 1,69-1,48 (ш, 5Н), 1,25 (ш, 3Н), 0,93 (й, 1=6,3 Гц, 3Н), 0,88 (й, 1=6,3 Гц, 3Н); 31Р ЯМР (СБС13) δ 17,3, 15,2.
Пример 34. Монофосфолактат 35. К раствору соединения 34 (0,60 г, 0,71 ммоль) и морфолина (0,31 мл, 3,54 ммоль) в Е!ОАс (8 мл) добавляют НОАс (0,16 мл, 2,83 ммоль) и ЫаВН3СЫ (89 мг, 1,42 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 4 ч. Продукт распределяют между Е!ОАс и Н2О. Органическую фазу промывают солевым раствором, сушат над Ыа28О4, фильтруют и концентрируют. Неочищенный продукт очищают на колонке с силикагелем (элюент: 6% 2-пропанол/СН2С12), получают монофосфолактат (0,46 г, 70%, С8 278115, соотношение диастереомеров, 1:1) в виде твердого вещества белого цвета: 1Н ЯМР (СБС13) δ 7,74 (й, 1=8,4 Гц, 2Н), 7,52 (й, 1=8,4 Гц, 2Н), 7,38-7,15 (ш, 7Н), 6,92 (ш, 2Н), 5,66 (ш, 1Н), 5,2-5,0 (ш, 2Н), 4,57-4,4 (ш, 2Н), 4,2 (ш, 2Н), 3,97-3,57 (ш, 12Н), 3,2-2,78 (ш, 7Н), 2,46 (Ьгоай, 8, 4Н), 1,87 (ш, 1Н), 1,64-1,5 (ш, 5Н), 1,25 (ш, 3Н), 0,93 (й, 1=6,3 Гц, 3Н), 0,88 (й, 1=6,3 Гц, 3Н); 31Р ЯМР (СБС13) δ 17,3, 15,3.
Пример 35. Монофосфолактат 37. К раствору соединения 25 (0,50 г, 0,64 ммоль) в СН2С12 (2,0 мл) при 0°С добавляют трифторуксусную кислоту (1 мл). Раствор перемешивают в течение 30 мин при 0°С, затем нагревают до комнатной температуры в течение 30 мин. Реакционную смесь разбавляют толуолом и концентрируют при пониженном давлении. Остаток упаривают совместно с толуолом (2 раза), хлороформом (2 раза) и сушат в вакууме, получают аммоний трифлат, который растворяют в СН2С12 (3 мл) и охлаждают до 0°С. Затем добавляют триэтиламин (0,45 мл, 3,20 ммоль) с последующим добавлением 4-бензилоксибензолсульфонилхлорида (0,18 г, 0,64 ммоль, препарат получают по методике, описанной То|а Е. е! а1., Еиг. I. Мей. СИеш. 1991, 26, 403). Раствор перемешивают в течение 30 мин при 0°С, затем нагревают до комнатной температуры в течение 30 мин. Продукт распределяют между СН2С12 и 0,1 н. НС1. Органическую фазу промывают насыщенным раствором ЫаС1, сушат над Ыа28О4, фильтруют и концентрируют. Неочищенный продукт очищают на колонке с силикагелем (элюент: 4% 2-пропанол/СН2С12), получают монофосфолактат (0,51 г, 85%) в виде твердого вещества белого цвета.
Пример 36. Монофосфолактат 38. К раствору соединения 37 (0,48 г, 0,52 ммоль) в Е!ОН (15 мл) добавляют 10% Рй/С (0,10 г). Суспензию перемешивают в атмосфере Н2 (баллон) при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь фильтруют через слой целита. Фильтрат концентрируют и неочищеный продукт очищают на колонке с силикагелем (элюент: 5% 2-пропанол/СН2С12), получают монофосфолактат (0,38 г, 88% С8 273838, соотношение диастереомеров, 1:1) в виде твердого вещества белого цвета: 1Н ЯМР (СОС13) δ 8,86 (йй, 1Н), 7,42-7,25 (ш, 9Н), 6,91 (ш, 4Н), 5,73 (й, 1=5,1 Гц, 1Н), 5,42 (ш, 1Н), 5,18 (ш, 2Н), 4,76-4,31 (ш, 2Н), 4,22 (ш, 2Н), 4,12-3,75 (ш, 6Н), 3,63 (Ьгоай, 8, 1Н), 3,13 (ш, 3Н), 2,87 (ш, 1Н), 2,63 (ш, 1Н), 2,4 (ш, 1Н), 2,05 (ш, 2Н), 1,9 (ш, 1Н), 1,8 (ш, 1Н), 1,6 (ш, 3Н), 1,25 (ш, 3Н), 0,95 (й, 1=6,6 Гц, 3Н), 0,85 (й, 1=6,6 Гц, 3Н); 31Р ЯМР (СБС13) δ 17,1, 15,7.
Пример 37. Монофосфолактат 40. К раствору соединения 25 (0,75 г, 0,96 ммоль) в СН2С12 (2,0 мл) при 0°С добавляют трифторуксусную кислоту (1 мл). Раствор перемешивают в течение 30 мин при 0°С, затем нагревают до комнатной температуры в течение 30 мин. Реакционную смесь разбавляют толуолом и концентрируют при пониженном давлении. Остаток упаривают совместно с толуолом (2 раза), хлороформом (2 раза) и сушат в вакууме, получают аммоний трифлат, который растворяют в СН2С12 (4 мл) и охлаждают до 0°С. Затем добавляют триэтиламин (0,67 мл, 4,80 ммоль) с последующим добавлением 4-(4'-бензилоксикарбонилпиперазинил)бензолсульфонил-хлорида (0,48 г, 1,22 ммоль), препарат получают по методике, описанной То|а Е. е! а1., Лг/пешт. Гог8сИ. 1994, 44, 501). Раствор перемешивают при 0°С в течение 1 ч, затем нагревают до комнатной температуры в течение 30 мин. Продукт распределяют между 10% 2-пропанол/СН2С12 и 0,1н. НС1. Органическую фазу промывают насыщенным раствором
- 619 008775
МаС1, сушат над Ма28О4, фильтруют и концентрируют. Неочищенный продукт очищают на колонке с силикагелем (элюент: 3% 2-пропанол/СН2С12), получают монофосфолактат (0,63 г, 60%) в виде твердого вещества белого цвета.
Пример 38. Монофосфолактат 41. К раствору соединения 40 (0,62 г, 0,60 ммоль) в МеОН (8 мл) и Е!ОАс (2 мл) добавляют 10% Рб/С (0,20 г). Суспензию перемешивают в атмосфере Н2 (баллон) при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь фильтруют через слой целита. К фильтрату добавляют 1,2 экв. ТФУ, упаривают совместно с СНС13 и сушат в вакууме, получают монофосфолактат (0,55 г, 90%) в виде твердого вещества белого цвета.
Пример 39. Монофосфолактат 42. К раствору соединения 41 (0,54 г, 0,53 ммоль) и формальдегида (0,16 мл, 5,30 ммоль) в Е!ОАс (10 мл) добавляют НОАс (0,30 мл, 5,03 ммоль) и МаВН3СМ (0,33 г, 5,30 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Продукт распределяют между Е!ОАс и Н2О. Органическую фазу промывают солевым раствором, сушат над Ма28О4, фильтруют и концентрируют. Неочищенный продукт очищают на колонке с силикагелем (элюент: 6% 2-пропанол/СН2С12), получают монофосфолактат (97,2 мг, 20%, С8 277937, соотношение диастереомеров, 1:1) в виде твердого вещества белого цвета: 1Н ЯМР(СБС13) δ 7,64 (б, 6=9,0 Гц, 2Н), 7,38-7,17 (т, 7Н), 6,95-6,88 (т, 4Н), 5,67 (т, 1Н), 5,2-4,96 (т, 2Н), 4,57-4,4 (т, 2Н), 4,2 (т, 2Н), 3,973,64 (т, 8Н), 3,49-3,37 (т, 4Н), 3,05-2,78 (т, 12Н), 1,88-1,62 (т, 3Н), 1,58 (т, 3Н), 1,25 (т, 3Н), 0,93 (б, 6=6,3 Гц, 3Н), 0,88 (б, 1=6,3 Гц, 3Н); 31Р ЯМР (СБС13) δ 17,3, 15,3.
Пример 40. Монофосфолактат 45. Раствор соединения 43 (0,12 г, 0,16 ммоль) и лактата 44 (0,22 г, 1,02 ммоль) в пиридине (1 мл) нагревают до 70°С и добавляют 1,3-дициклогексилкарбодиимид (0,17 г, 0,83 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при 70°С в течение 4 ч и охлождают до комнатной температуры. Растворитель удаляют при пониженном давлении. Остаток суспендируют в Е!ОАс, затем 1,3-дициклогексилмочевину удаляют фильтрованием. Продукт распределяют между Е!ОАс и 0,2 н. НС1. Слой Е!ОАс промывают 0,2н. НС1, Н2О, насыщенным раствором МаС1, сушат над Ма28О4, фильтруют и концентрируют. Неочищенный продукт очищают на колонке с силикагелем (элюент: 3% 2-пропанол/СН2С12), получают монофосфолактат (45 мг, 26%) в виде твердого вещества белого цвета.
Пример 41. Спирт 46. К раствору соединения 45 (40 мг, 0,042 ммоль) в Е!ОАс (2 мл) добавляют 20% Рб(ОН)2/С (10 мг). Суспензию перемешивают в атмосфере Н2 (баллон) при комнатной температуре в течение 3 ч. Реакционную смесь фильтруют через слой целита. Фильтрат концентрируют и сушат в вакууме, получают спирт (33 мг, 90%, С8 278809, соотношение диастереомеров, 3:2) в виде твердого вещества белого цвета: *Н ЯМР (СБС13) δ 7,72 (б, 1=8,7 Гц, 2Н), 7,39-7,15 (т, 7Н), 7,02-6,88 (т, 4Н), 5,66 (б, 1=4,5 Гц, 1Н), 5,13-5,02 (т, 2Н), 4,54-4,10 (т, 4Н), 4,00-3,69 (т, 11Н), 3,14 (т, 1Н), 3,02-2,77 (т, 6Н), 1,85-1,6 (т, 6Н), 0,94 (б, 1=6,3 Гц, 3Н), 0,89 (б, 1=6,3 Гц, 3Н); 31Р ЯМР (СБС13) δ 17,4, 15,9.
- 620 008775
Схема 13
(1) ТФУ/ СНгС12
-----------------<
(2) тэл/СНгС1г
Вп0-^^-5ОгС1
Рс1/С, Нг
ЕЮН, Комнатная температура
- 621 008775
Схема 15
Пример 42. Монобензилфосфонат 47. Раствор соединения 6 (2 г, 2,55 ммоль) и БАВСО (0,29 г, 2,55 ммоль) в толуоле (10 мл) нагревают с обратным холодильником в течение 2 ч. Растворитель удаляют при пониженном давлении. Остаток распределяют между ЕГОАс и 0,2 н. НС1. Слой ЕГОАс промывают Н2О, насыщенным раствором ЫаС1, сушат над Ыа28О4, фильтруют и концентрируют. Неочищенный продукт сушат в вакууме, получают монобензилфосфонат (1,68 г, 95%) в виде твердого вещества белого цвета.
Пример 43. Монофосфолактат 48. К раствору соединения 47 (2,5 г, 3,61 ммоль) и бензиловового эфира (8)-(-)молочной кислоты (0,87 мл, 5,42 ммоль) в ДМФА (12 мл) добавляют РуВор (2,82 г, 5,42 ммоль) и Ы,Ыдиизопропилэтиламин (2,51 мл, 14,44 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 3 ч, затем концентрируют. Остаток распределяют между ЕГОАс и 0,2н. НС1. Слой ЕГОАс промывают Н2О, насыщенным раствором ЫаС1, сушат над Ыа28О4, фильтруют и концентрируют. Неочищенный продукт очищают на колонке с силикагелем (элюент: 3% 2-пропанол/СН2С12), получают монофосфолактат (1,58 г, 51%) в виде твердого вещества белого цвета.
Пример 44. Монофосфолактат 49. К раствору соединения 48 (0,30 г, 0,35 ммоль) в СН2С12 (0,6 мл) при 0°С добавляют трифторуксусную кислоту (0,3 мл). Раствор перемешивают в течение 30 мин при 0°С, затем нагревают до комнатной температуры в течение 30 мин. Реакционную смесь разбавляют толуолом и концентрируют при пониженном давлении. Остаток упаривают совместно с толуолом (2 раза), хлороформом (2 раза) и сушат в вакууме, получают аммоний трифлат, который растворяют в СН2С12 (2 мл) и охлаждают до 0°С. Затем добавляют триэтиламин (0,20 мл, 1,40 ммоль) с последующим добавлением бензолсульфонилхлорида (62 мг, 0,35 ммоль). Раствор перемешивают при 0°С в течение 30 мин, затем нагревают до комнатной температуры в течение 30 мин. Продукт распределяют между СН2С12 и 0,1н. НС1. Органическую фазу промывают насыщенным раствором ЫаС1, сушат над Ыа28О4, фильтруют и концентрируют. Неочищенный продукт очищают на колонке с силикагелем (элюент: 3% 2пропанол/СН2С12), получают монофосфолактат (0,17 г, 53%) в виде твердого вещества белого цвета.
Пример 45. Метаболит Х 50. К раствору соединения 49 (80 мг, 0,09 ммоль) в ЕГОН (6 мл) и ЕГОАс (2 мл) добавляют 10% Рб/С (20 мг). Суспензию перемешивают в атмосфере Н2 (баллон) при комнатной температуре в течение 8 ч. Реакционную смесь фильтруют через слой целита. Фильтрат концентрируют, повторно упаривают совместно с СН3С1 и сушат в вакууме, получают метаболит Х 50 (61 мг, 95%, О8 224342) в виде твердого вещества белого цвета: 1Н ЯМР (СБ3ОБ) δ 7,83 (б, 6=6,9 Гц, 2Н), 7,65-7,58 (ш, 3Н), 7,18 (б, 6=7,8 Гц, 2Н), 6,90 (б, 1=7,8 Гц, 2Н), 5,59 (б, 1=4,8 Гц, 1Н), 5,0 (ш, 1Н), 4,27 (б, 1=10,2 Гц, 2Н), 3,95-3,68 (ш, 6Н), 3,45 (бб, 1Н), 3,18-2,84 (ш, 6Н), 2,50 (ш, 1Н), 2,02 (ш, 1Н), 1,6-1,38 (ш, 5Н), 0,93 (б, 1=6,3 Гц, 3Н), 0,88 (б, 1=6,3 Гц, 3Н); 31Р ЯМР (СБ3ОБ) δ 18,0.
Пример 46. Монофосфолактат 51. К раствору соединения 48 (0,28 г, 0,33 ммоль) в СН2С12 (0,6 мл) при 0°С добавляют трифторуксусную кислоту (0,3 мл). Раствор перемешивают в течение 30 мин при 0°С, затем нагревают до комнатной температуры в течение 30 мин. Реакционную смесь разбавляют толуолом и концентрируют при пониженном давлении. Остаток упаривают совместно с толуолом (2 раза), с хлороформом (2 раза) и сушат в вакууме, получают аммоний трифлат, который растворяют в СН2С12 (2 мл) и охлаждают до 0°С. Затем добавляют триэтиламин (0,18 мл, 1,32 ммоль) с последующим добавлением 4-фторбензолсульфонилхлорида (64 мг, 0,33 ммоль). Раствор перемешивают при 0°С в течение 30 мин, затем нагревают до комнатной температуры в течение 30 мин. Продукт распределяют между СН2С12 и 0,1н. НС1. Органическую фазу промывают насыщенным раствором ЫаС1, сушат над
- 622 008775
Ыа28О4, фильтруют и концентрируют. Неочищенный продукт очищают на колонке с силикагелем (элюент: 3% 2пропанол/СН2С12), получают монофосфолактат (0,16 г, 52%) в виде твердого вещества белого цвета.
Пример 47. Метаболит X 52. К раствору соединения 51 (80 мг, 0,09 ммоль) в ЕЮН (6 мл) и ЕЮАс (2 мл) добавляют 10% Рй/С (20 мг). Суспензию перемешивают в атмосфере Н2 (баллон) при комнатной температуре в течение 8 ч. Реакционную смесь фильтруют через слой целита. Фильтрат концентрируют, повторно упаривают совместно с СНС13 и сушат в вакууме, получают метаболит X (61 мг, 95%, 08 224343) в виде твердого вещества белого цвета: *Н ЯМР (СБ3ОБ) δ 7,9 (йй, 2Н), 7,32 (т, 2Н), 7,18 (йй, 2Н), 6,90 (йй, 2Н), 5,59 (й, й=5,4 Гц, 1Н), 5,0 (т, 1Н), 4,28 (й, 1=10,2 Гц, 2Н), 3,95-3,72 (т, 6Н), 3,44 (йй, 1Н), 3,15-2,85 (т, 6Н), 2,5 (т, 1Н), 2,02 (т, 1Н), 1,55-1,38 (т, 5Н), 0,93 (й, 1=6,3 Гц, 3Н), 0,88 (й, 1=6,3 Гц, 3Н); 31Р ЯМР (СБ3ОБ) δ 18,2.
Пример 48. Монофосфолактат 53. К раствору соединения 48 (0,20 г, 0,24 ммоль) в СН2С12 (0,6 мл) при 0°С добавляют трифторуксусную кислоту (0,3 мл). Раствор перемешивают в течение 30 мин при 0°С, затем нагревают до комнатной температуры в течение 30 мин. Реакционную смесь разбавляют толуолом и концентрируют при пониженном давлении. Остаток упаривают совместно с толуолом (2 раза), хлороформом (2 раза) и сушат в вакууме, получают аммоний трифлат, который растворяют в СН2С12 (2 мл) и охлаждают до 0°С. Затем добавляют триэтиламин (0,16 мл, 1,20 ммоль) с последующим добавлением гидрохлорида 3-пиридинилсульфонилхлорида (50 мг, 0,24 ммоль). Раствор перемешивают при 0°С в течение 30 мин, затем нагревают до комнатной температуры в течение 30 мин. Продукт распределяют между СН2С12 и Н2О. Органическую фазу промывают насыщенным раствором ЫаС1, сушат над Ыа28О4, фильтруют и концентрируют. Неочищенный продукт очищают на колонке с силикагелем (элюент: 4% 2-пропанол/СН2С12), получают монофосфолактат (0,11 г, 53%) в виде твердого вещества белого цвета.
Пример 49. Метаболит X 54. К раствору соединения 53 (70 мг, 0,09 ммоль) в ЕЮН (5 мл) добавляют 10% Рй/С (20 мг). Суспензию перемешивают в атмосфере Н2 (баллон) при комнатной температуре в течение 5 ч. Реакционную смесь фильтруют через слой целита. Фильтрат концентрируют, повторно упаривают совместно с СНС13 и сушат в вакууме, получают метаболит X (53 мг, 95%, 08 273834) в виде твердого вещества белого цвета: 1Н ЯМР (СБ3ОБ) 6 8,99 (8, 1Н), 8,79 (й, 1-1,2 Гц, 1Н), 8,29 (й, й=7,5 Гц, 1Н), 7,7 (т, 1Н), 7,15 (й, 18,-1 Гц, 2Н), 6,9 (й, й=7,8 Гц, 2Н), 5,59 (й, й=5,4 Гц, 1Н), 5,0 (т, 1Н), 4,28 (й, 1=9,9 Гц, 2Н), 3,97-3,70 (т, 6Н), 3,44 (йй, 1Н), 3,17-2,85 (т, 6Н), 2,5 (т, 1Н), 2,03 (т, 1Н), 1,65-1,38 (т, 5Н), 0,93 (й, 1=6,3 Гц, 3Н), 0,88 (й, 1=6,3 Гц, 3Н); 31Р ЯМР (СБ3ОБ) δ 17,8.
Пример 50. Монофосфолактат 55. К раствору соединения 48 (0,15 г, 0,18 ммоль) в СН2С12 (1 мл) при 0°С добавляют трифторуксусную кислоту (0,5 мл). Раствор перемешивают в течение 30 мин при 0°С, затем нагревают до комнатной температуры в течение 30 мин. Реакционную смесь разбавляют толуолом и концентрируют при пониженном давлении. Остаток упаривают совместно с толуолом (2 раза), хлороформом (2 раза) и сушат в вакууме, получают аммоний трифлат, который растворяют в СН2С12 (2 мл) и охлаждают до 0°С. Затем добавляют триэтиламин (0,12 мл, 0,88 ммоль) с последующим добавлением 4-бензилоксибензолсульфонилхлорида (50 мг, 0,18 ммоль). Раствор перемешивают при 0°С в течение 30 мин, затем нагревают до комнатной температуры в течение 30 мин. Продукт распределяют между СН2С12 и 0,1 н. НС1. Органическую фазу промывают насыщенным раствором ЫаС1, сушат над Ыа28О4, фильтруют и концентрируют. Неочищенный продукт очищают на колонке с силикагелем (элюент: 3% 2пропанол/СН2С12), получают монофосфолактат (0,11 г, 63%) в виде твердого вещества белого цвета.
Пример 51. Метаболит X 56. К раствору соединения 55 (70 мг, 0,07 ммоль) в ЕЮН (4 мл) добавляют 10% Рй/С (20 мг). Суспензию перемешивают в атмосфере Н2 (баллон) при комнатной температуре в течение 4 ч. Реакционную смесь фильтруют через слой целита. Фильтрат концентрируют, повторно упаривают совместно с СНС13 и сушат в вакууме, получают метаболит X (46 мг, 90%, 08 273847) в виде твердого вещества белого цвета: 1Н ЯМР (СБ3ОБ) δ
7,91 (8, 1Н), 7,65 (й, й=8,4 Гц, 2Н), 7,17 (й, 1=8,1 Гц, 2Н), 6,91 (т, 4Н), 5,59 (й, 1=5,1 Гц, 1Н), 5,0 (т, 1Н), 4,27 (й, 1=10,2 Гц, 2Н), 3,97-3,74 (т, 6Н), 3,4 (йй, 1Н), 3,17-2,8 (т, 6Н), 2,5 (т, 1Н), 2,0 (т, 1Н), 1,6-1,38 (т, 5Н), 0,93 (й, 1=6,3 Гц, 3Н), 0,88 (й, 1=6,3 Гц, 3Н); 31Р ЯМР (СБ3ОБ) δ 17,9.
Пример 52. Метаболит X 57. К суспензии соединения 29 (40 мг, 0,05ммоль) в СН3СЫ (1 мл), ДМСО (0,5 мл) и 1,0 М фосфатно-солевом буферном растворе (РВ8, 5 мл) добавляют эстеразу (200 мкл). Суспензию нагревают до 40°С в течение 48 ч. Реакционную смесь концентрируют, суспендируют в МеОН и фильтруют. Фильтрат концентрируют и очищают ВЭЖХ, получают метаболит X (20 мг, 57%, 08 277777) в виде твердого вещества белого цвета: *Н ЯМР (СБ3ОБ) δ 8,68 (8, 1Н), 8,47 (й, 16,0 Гц, 1Н), 7,93 (й, й=7,8 Гц, 1Н), 7,68 (т, 1Н), 7,15 (й, й=8,4 Гц, 2Н), 6,9 (й, 18,-1 Гц, 2Н), 5,59 (й, й=5,4 Гц, 1Н), 5,0 (т, 1Н), 4,23 (й, 1=10,5 Гц, 2Н), 3,97-3,68 (т, 6Н), 3,45 (йй, 1Н), 3,15-2,87 (т, 6Н), 2,46 (т, 1Н), 2,0 (т, 1Н), 1,6-1,38 (т, 5Н), 0,95 (й, й=6,6 Гц, 3Н), 0,92 (й, й=6,6 Гц, 3Н); 31Р ЯМР (СБ3ОБ) δ 17,2.
Пример 53. Метаболит X 58. К суспензии соединения 35 (60 мг, 0,07ммоль) в СН3СЫ (1 мл), ДМСО (0,5 мл) и 1,0 М фосфатно-солевом буферном растворе (РВ8, 5 мл) добавляют эстеразу (400 мкл). Суспензию нагревают до 40°С в течение 3 сут. Реакционную смесь концентрируют, суспендируют в МеОН и фильтруют. Фильтрат концентрируют и очищают ВЭЖХ, получают метаболит X (20 мг, 38%, 08 278116) в виде твердого вещества белого цвета: 1Н ЯМР (СБ3ОБ) δ 7,74 (й, й=6,9 Гц, 2Н), 7,63 (й, й=7,5 Гц, 2Н), 7,21 (й, й=8,4 Гц, 2Н), 6,95 (й, 1=8,1 Гц, 2Н), 5,64 (й, 1=5,1 Гц, 1Н), 5,0 (т, 2Н), 4,41 (т, 2Н), 4,22 (т, 2Н), 3,97-3,65(т, 12Н), 3,15-2,9 (т, 8Н), 2,75 (т, 1Н), 2,0 (т, 1Н), 1,8 (т, 2Н), 1,53 (й, й=6,9 Гц, 3Н), 0,88 (т, 6Н).
Пример 54. Монофосфолактат 59. К раствору соединения 34 (2,10 г, 2,48 ммоль) в ТГФ (72 мл) и Н2О (8 мл) при -15°С добавляют ЫаВН4 (0,24 г, 6,20 ммоль). Реакционную смесь перемешивают в течение 10 мин при -15°С. Реакцию останавливают 5% раствором ЫаН8О3 и смесь экстрагируют СН2С12 (3 раза). Объединенный органический слой промывают Н2О, сушат над Ыа28О4, фильтруют и концентрируют. Неочищенный продукт очищают хроматографией на силикагеле (элюент: 5% 2-пропанол/СН2С12), получают монофосфолактат (1,89 г, 90%, 08 278053, соотношение диастереомеров, 1:1) в виде твердого вещества белого цвета: *Н ЯМР (СБС13) δ 7,64 (т, 2Н), 7,51 (т, 2Н), 7,38-7,19 (т, 7Н), 6,92 (т, 2Н), 5,69 (й, .1-1,8 Гц, 1Н), 5,15 (т, 2Н), 4,76 (8, 2Н), 4,54 (й, 1=10,5 Гц, 1Н), 4,44 (т, 1Н), 4,2 (т, 2Н), 4,04-3,68 (т, 6Н), 3,06-2,62 (т, 7Н), 1,8 (т, 3Н), 1,62-1,5 (йй, 3Н), 1,25 (т, 3Н), 0,94 (й, 1=6,3 Гц, 3Н), 0,87 (й, 1=6,3 Гц, 3Н); 31Р ЯМР (СБС13) δ 17,4, 15,4.
Пример 55. Метаболит X 60. К суспензии соединения 59 (70 мг, 0,08 ммоль) в СН3СЫ (1 мл), ДМСО (0,5 мл) и 1,0 М фосфатно-солевом буферном растворе (РВ8, 5 мл) добавляют эстеразу (600 мкл). Суспензию нагревают до
- 623 008775
40°С в течение 36 ч. Реакционную смесь концентрируют, суспендируют в МеОН и фильтруют. Фильтрат концентрируют и очищают ВЭЖХ, получают метаболит X (22 мг, 36%, О8 278764) в виде твердого вещества белого цвета: 1Н ЯМР (СБ3ОБ) δ 7,78 (дд, 2Н), 7,54 (дд, 2Н), 7,15 (ш, 2Н), 6,9 (ш, 2Н), 5,57 (д, 1Н), 5,0 (ш, 2Н), 4,65 (ш, 4Н), 4,2 (ш, 2Н), 3,9-3,53 (ш, 6Н), 3,06-2,82 (ш, 6Н), 2,5 (ш, 1Н), 2,0 (ш, 2Н), 1,62-1,35 (ш, 3Н), 0,94 (ш, 6Н).
Схема 16
(2) №ΒΗ3ΟΝ, НОАс, еюас (3) 2% НЕ, СН3СЫ
НСНО, ИаВНзСГЦ НОАС, ЕЮАс, Комнатаая температура.
(1) НгЫ'Л^'Р(0)(0Н1г
В8А / 0Η30Ν (2) №ΒΗ3ΟΝ, НОАс’
ЕЮАс, Комнатная температура
с обратным
(2) Ν3ΒΗ30Ν, НСНО
- 624 008775
Схема 18
Пример 56. Фосфоновая кислота 63. Соединение 62 (0,30 г, 1,12 ммоль) растворяют в СН3СN (5 мл) и добавляют ^О-бис(триметилсилил)ацетамид (В8Л, 2,2 мл, 8,96 ммоль). Реакционную смесь нагревают с обратным холодильником в течение 2 ч, затем охлаждают до комнатной температуры и концентрируют. Остаток упаривают совместно с толуолом и хлороформом и сушат в вакууме, получают вязкое масло, которое растворяют в Е!ОЛс (4 мл) и охлаждают до 0°С. Затем добавляют альдегид 61 (0,20 г, 0,33 ммоль), АсОН (0,18 мл, 3,30 ммоль) и NаВН3СN (0,20 г, 3,30 ммоль). Реакционную смесь нагревают до комнатной температуры и перемешивают в течение ночи. Реакцию останавливают Н2О, смесь перемешивают в течение 30 мин, фильтруют и концентрируют. Неочищенный продукт растворяют в СН3СN (13 мл) и добавляют 48% водпый раствор НР (0,5 мл). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч и концентрируют. Неочищенный продукт очищают ВЭЖХ, получают фосфоновую кислоту (70 мг, 32%, О8 277929) в виде твердого вещества белого цвета: 1Н ЯМР (СБ3ОБ) δ 7,92 (йй, 2Н), 7,73 (й, 1=8,7 Гц, 2Н), 7,63 (йй, 2Н), 7,12 (й, 1=8,7 Гц, 2Н), 5,68 (й, 1=5,1 Гц, 1Н), 5,13 (ш, 1Н), 4,4 (ш, 2Н), 4,05-3,89 (ш, 8Н), 3,75 (ш, 1Н), 3,5 (ш, 1Н), 3,37 (ш, 1Н), 3,23-3,0 (ш, 3Н), 2,88-2,7 (ш, 2Н), 2,2 (ш, 1Н), 1,8 (ш, 2Н), 0,92 (й, 1=6,3 Гц, 3Н), 0,85 (й, 1=6,3 Гц, 3Н); 31Р ЯМР (СБ3ОБ) δ 14,5.
Пример 57. Фосфоновая кислота 64. К раствору соединения 63 (50 мг, 0,07 ммоль) и формальдегида (60 мг, 0,70 ммоль) в Е!ОАс (2 мл) добавляют НОАс (43 мкл, 0,70 ммоль) и NаВН3СN (47 мг, 0,7 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 26 ч. Реакцию останавливают Н2О, смесь перемешивают в течение 20 мин и концентрируют. Неочищенный продукт очищают ВЭЖХ, получают фосфоновую кислоту (15 мг, 29%, О8 277935) в виде твердого вещества белого цвета: 1Н ЯМР (СБ3ОБ) δ 7,93 (ш, 2Н), 7,75 (ш, 2Н), 7,62 (ш, 2Н),
7,11 (ш, 2Н), 5,66 (ш, 1Н), 5,13 (ш, 1Н), 4,4 (ш, 2Н), 4,05-3,89 (ш, 8Н), 3,75 (ш, 2Н), 3,09-2,71 (ш, 6Н), 2,2 (ш, 1Н), 1,9 (ш, 5Н), 0,92 (й, 1=6,3 Гц, 3Н), 0,85 (й, 1=6,3 Гц, 3Н); 31Р ЯМР (СБ3ОБ) δ 14,0.
Пример 58. Фосфоновая кислота 66. 2-Аминоэтилфосфоновую кислоту (2,60 г, 21,66 ммоль) растворяют в СН3СN (40 мл) и добавляют ^О-бис(триметилсилил)ацетамид (В8Л, 40 мл). Реакционную смесь нагревают с обратным холодильником в течение 2 ч, затем охлаждают до комнатной температуры и концентрируют. Остаток упаривают совместно с толуолом и хлороформом и сушат в вакууме, получают вязкое масло, которое растворяют в Е!ОАс (40 мл). Затем добавляют альдегид 65 (1,33 г, 2,25 ммоль), АсОН (1,30 мл, 22,5 ммоль) и NаВН3СN (1,42 г, 22,5 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Реакцию останавливают Н2О, смесь перемешивают в течение 1 ч, фильтруют и концентрируют. Остаток растворяют в МеОН и фильтруют. Неочищенный продукт очищают ВЭЖХ, получают фосфоновую кислоту (1,00 г, 63%) в виде твердого вещества белого цвета.
Пример 59. Фосфоновая кислота 67. Фосфоновую кислоту 66 (0,13 г, 0,19 ммоль) растворяют в СН3СN (4 мл) и добавляют ^О-бис(триметилсилил)ацетамид (В8Л, 0,45 мл, 1,90 ммоль). Реакционную смесь нагревают с обратным холодильником в течение 2 ч, затем охлаждают до комнатной температуры и концентрируют. Остаток упаривают совместно с толуолом и хлороформом и сушат в вакууме, получают вязкое масло, которое растворяют в Е!ОАс (3 мл). Затем добавляют формальдегид (0,15 мл, 1,90 ммоль), АсОН (0,11 мл, 1,90 ммоль) и NаВН3СN (63 мг, 1,90 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Реакцию останавливают Н2О, смесь перемешивают в течение 6 ч, фильтруют и концентрируют. Остаток растворяют в МеОН и фильтруют. Неочищенный продукт очищают ВЭЖХ, получают фосфоновую кислоту (40 мг, 30%, О8 277957) в виде твердого вещества белого цвета: 1Н ЯМР (СБ3ОБ) δ 7,78 (й, 1=8,4 Гц, 2Н), 7,4 (ш, 4Н), 7,09 (й, 1=8,4 Гц, 2Н), 5,6 (й, 1=5,1 Гц, 1Н), 4,33 (ш, 2Н), 3,95-3,65 (ш, 9Н), 3,5-3,05 (ш, 6Н), 2,91-2,6 (ш, 7Н), 2,0 (ш, 3Н), 1,5 (ш, 2Н), 0,93 (й, 1=6,3 Гц, 3Н), 0,87 (й, 1=6,3 Гц, 3Н); 31Р ЯМР (СБ3ОБ) δ 19,7.
Пример 60. Метаболит X 69. Монофосфолактат 68 (1,4 г, 1,60 ммоль) растворяют в СН3СN (20 мл) и Н2О (20 мл), добавляют 1,0н. ШОН (3,20 мл, 3,20 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1,5 ч и охлаждают до 0°С. Реакционную смесь подкисляют 2н. НС1 до рН=1-2 (1,6 мл, 3,20 ммоль). Растворитель удаляют при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищают ВЭЖХ, получают метаболит X (0,60 г, 49%, О8 273842) в виде твердого вещества белого цвета: 1Н ЯМР (ДМСО-й6) δ 7,72 (й, 1=8,7 Гц, 2Н), 7,33 (ш, 4Н), 7,09 (й, 1=9,0 Гц, 2Н), 5,52 (й, 1=5,7 Гц, 1Н), 5,1 (Ьгоай, 8, 1Н), 4,85 (ш, 1Н), 4,63 (ш, 1Н), 4,13 (ш, 2Н), 3,8 (ш, 5Н), 3,6 (ш, 4Н), 3,36 (ш, 1Н), 3,03 (ш, 4Н), 2,79 (ш, 3Н), 2,5 (ш, 1Н), 2,0 (ш, 3Н), 1,5-1,3 (ш, 5Н), 0,85 (й, 1=6,6 Гц, 3Н), 0,79 (й, 1=6,6 Гц, 3Н); 31Р ЯМР (ДМСО-Д) δ 21,9.
- 625 008775
Схема 19
Вос-Ь-валин
ОСС/ОМАР
Схема 20
- 626 008775
Схема 21
(2) тСРВА, СН2С1г (1) Дибензилдиизопропилфоосфорамидат, 1Н-тетразол, комнатная температура (1)В$АДЫ1СНКмп«чыше с обратным ХОДОЮТЬВИКОМ
(2) СЬгСГ, Пиридин от 0е С до комнатной
ЕЮН/ЕЮАс» (2) ΝθΗ0Ο3( Η2θ’
Пример 61. Монофосфолактат 70. К раствору соединения 59 (1,48 г, 1,74 ммоль) и Вос-Ь-валина (0,38 г, 1,74 ммоль) в СН2С12 (30 мл) при 0°С добавляют 1 ,3-дициклогексилкарбодиимид (0,45 г, 2,18 ммоль) и 4-диметиламинопиридин (26 мг, 0,21 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при 0°С в течение 1 ч, затем нагревают до комнатной температуры в течение 2 ч. Продукт распределяют между СН2С12 и 0,2н. НС1. Органический слой промывают Н2О, сушат над Ыа28О4, фильтруют и концентрируют. Неочищенный продукт очищают на колонке с силикагелем (элюент: 4% 2-пропанол/СН2С12), получают монофосфолактат (1,65 г, 90%) в виде твердого вещества белого цвета.
Пример 62. Монофосфолактат 71. К раствору соединения 70 (1,65 г, 1,57 ммоль) в СН2С12 (8 мл) при 0°С добавляют трифторуксусную кислоту (4 мл). Раствор перемешивают в течение 30 мин при 0°С, затем нагревают до комнатной температуры в течение 30 мин. Реакционную смесь разбавляюь толуолом и концентрируют при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищают на колонке с силикагелем (элюент: 10% 2-пропанол/СН2С12), получают монофосфолактат (1,42 г, 85%, С8 278635, соотношение диастереомеров , 2:3) в виде твердого вещества белого цвета. 1Н ЯМР (СБС13) δ 7,73 (ш, 2Н), 7,49 (й, 1=7,2 Гц, 2Н), 7,4-7,1 (ш, 7Н), 6,89 (ш, 2Н), 5,64 (ш, 1Н), 5,47 (ш, 1Н), 5,33-5,06 (ш, 4Н), 4,57-4,41 (ш, 2Н), 4,2 (ш, 2Н), 3,96-3,7 (ш, 7Н), 3,15-2,73 (ш, 7Н), 2,38 (ш, 1Н), 1,9 (ш, 1Н),
1,7 (ш, 1Н), 1,63-1,5 (ш, 4Н), 1,24 (ш, 3Н), 1,19 (ш, 6Н), 0,91 (й, 3Н), 0,89 (й, 3Н); 31Р ЯМР (СБС13) δ 17,3, 15,4.
Пример 63. Монофосфолактат 73. К раствору соединения 72 (0,43 г, 0,50 ммоль) и Вос-Ь-валина (0,11 г, 0,50 ммоль) в СН2С12 (6 мл) добавляют 1,3-дициклогексил карбодиимид (0,13 г, 0,63 ммоль) и 4-диметиламинопиридин (62 мг, 0,5 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Продукт распределяют между СН2С12 и 0,2н. НС1. Органический слой промывают Н2О, сушат над Ыа28О4, фильтруют и концентрируют. Неочищенный продукт очищают на колонке с силикагелем (элюент: 2% 2-пропанол/СН2С12), получают монофосфолактат (0,45 г, 85%) в виде твердого вещества белого цвета.
Пример 64. Монофосфолактат 74. К раствору соединения 73 (0,44 г, 0,42 ммоль) в СН2С12 (1 мл) при 0°С добавляют трифторуксусную кислоту (0,5 мл). Раствор перемешивают в течение 30 мин при 0°С, затем нагревают до комнатной температуры в течение 30 мин. Реакционную смесь разбавляюь толуолом и концентрируют при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищают на колонке с силикагелем (элюент: 10% 2-пропанол/СН2С12), получают монофосфолактат (0,40 г, 90%, С8 278785, соотношение диастереомеров, 1:1) в виде твердого вещества белого цвета. 1Н ЯМР (СБС13) δ 7,69 (й, 1=8,4 Гц, 2Н), 7,34-7,2 (ш, 7Н), 6,98 (й, 1=8,4 Гц, 2Н), 6,88 (ш, 2Н), 6,16 (ш, 1Н), 5,64 (ш, 1Н), 5,46 (ш, 1Н), 5,2-5,0 (ш, 2Н), 4,5 (ш, 2Н), 4,2 (ш, 3Н), 4,0-3,4 (ш, 9Н), 3,3 (ш, 1Н), 3,0-2,8 (ш, 5Н), 2,5 (ш, 1Н), 1,83 (ш, 1Н), 1,6-1,5 (ш, 5Н), 1,25 (ш, 3Н), 1,15 (ш, 6Н), 0,82 (й, 1=6,0 Гц, 3Н), 0,76 (й, 1=6,0 Гц, 3Н); 31Р ЯМР (СБС13) δ 17,3, 15,5.
Пример 65. СЪ/-амид 76. Соединение 75 (0,35 г, 0,69 ммоль) растворяют в СН3СЫ (6 мл) и добавляют Ы,О-бис (триметилсилил)ацетамид (В8А, 0,67 мл, 2,76 ммоль). Реакционную смесь нагревают с обратным холодильником в течение 1 ч, затем охлаждают до комнатной температуры и концентрируют. Остаток упаривают совместно с толуолом и хлороформом и сушат в вакууме, получают вязкое масло, которое растворяют в СН2С12 (3 мл), затем охлаждают до 0°С. Добавляют пиридин (0,17 мл, 2,07 ммоль) и бензилхлорформиат (0,12 мл, 0,83 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при 0°С в течение 1 ч, затем нагревают до комнатной температуры в течение ночи. Реакцию останавливают МеОН (5 мл) и 10% НС1 (20 мл) при 0°С и смесь перемешивают в течение 1 ч. Продукт экстрагируют СН2С12, промывают солевым раствором, сушат над Ыа28О4, фильтруют и концентрируют. Неочищенный продукт очищают на колонке с силикагелем (элюент: 3% 2-пропанол/СН2С12), получают СЪ/-амид (0,40 г, 90%) в виде твердого вещества белого цвета.
Пример 66. Дибензилфосфонат 77. К раствору соединения 76 (0,39 г, 0,61 ммоль) и 1Н-тетразола (54 мг, 0,92
- 627 008775 ммоль) в СН2С12 (8 мл) добавляют дибензилдиизопропилфосфорамидат (0,32 г, 0,92 ммоль) и перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Затем раствор охлаждают до 0°С, добавляют тСРВА, перемешивают в течение 1 ч при 0°С, затем нагревают до комнатной температуры в течение 1 ч. Реакционную смесь выливают в водный раствор Ма28О3 и МаНСО3 и экстрагируют СН2С12. Органический слой промывают Н2О, сушат над Ма28О4, фильтруют и концентрируют. Неочищенный продукт очищают на колонке с силикагелем (элюент: 3% 2-пропанол/СН2С12), получают дибензилфосфонат (0,42 г, 76%) в виде твердого вещества белого цвета.
Пример 67. Двунатриевая соль фосфоновой кислоты 78. К раствору соединения 77 (0,18 г, 0,20 ммоль) в Е!ОН (20 мл) и Е!ОАс (4 мл) добавляют 10% Рб/С (40 мг). Суспензию перемешивают в атмосфере Н2 (баллон) при комнатной температуре в течение 4 ч. Реакционную смесь фильтруют через слой целита. Фильтрат концентрируют и сушат в вакууме, получают фосфоновую кислоту (0,11 г, 95%), которую растворяют в Н2О (4 мл), затем добавляют МаНСО3 (32 мг, 0,38 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч и лиофилизируют в течение ночи, получают двунатривую соль фосфоновой кислоты (0,12 г, 99%, С8 277962) в виде твердого вещества белого цвета: 1 II. III. IV. V.Н ЯМР (Б2О) δ 7,55 (бб, 2Н), 7,2 (т, 5Н), 7,77 (бб, 2Н), 4,65 (т, 1Н), 4,24 (т, 1Н), 4,07 (т, 1Н), 3,78-2,6 (т, 12Н), 1,88-1,6 (т, 3Н), 0,75 (т, 6Н).
Схема 1
2
4
6
I. Н2/10% Рб-С/Е!ОАс-Е!ОН
II. ТГ2МРЬ/Сз2СО3
III. Ви38пСН=СН2/РбС12(РРР3)2/Ь1С1/ДМФА/90оС
IV. а. ТФУ/СН2С12; Ъ. бисфуранкарбонат/1-Рг2№1/БМАР
V. МаЮ4/ОзО4/Е!ОАс-Н2О.
Пример 1. Соединение 1 получают по методикам, описанным в разделе примеры
Пример 2. Соединение 2. К раствору соединения 1 (47,3 г) в Е!ОН/Е!ОАс (1000 мл/500 мл) добавляют 10% Рб/С (5 г). Смесь гидрируют в течение 19 ч. Затем добавляют целит и смесь перемешивают в течение 10 мин. Смесь фильтруют через слой целита и промывают этилацетатом. Смесь концентрируют, получают соединение 2 (42,1 г).
Пример 3. Соединение 3. К раствору соединения 2 (42,3 г, 81 ммоль) в СН2С12 (833 мл) добавляют Мфенилтрифторметансульфонимид (31,8 г, 89 ммоль) и карбонат цезия (28,9 г, 89 ммоль). Смесь перемешивают в течение 24 ч. Растворитель удаляют при пониженном давлении, затем добавляют этилацетат. Реакционную смесь промывают водой (3 раза) и солевым раствором (1 раз), сушат над Мд8О4. Продукт очищают экспресс-хроматографией (элюент: СН2С12/Е!ОАс, 13:1), получают соединение 3 (49,5 г) в виде порошка белого цвета.
Пример 4. Соединение 4. К раствору соединения 3 (25,2, 38,5 ммоль) в ДМФА (240 мл) добавляют хлорид лития (11,45 г, 270 ммоль) и дихлорбис(трифенилфосфин)палладий (II) (540 мг, 0,77 ммоль). Смесь перемешивают в течение 3 мин в высоком вакууме, затем реакционный сосуд заполняют азотом. К описанному выше раствору добавляют трибутилвинилолово (11,25 мл). Реакционную смесь нагревают при 90°С в течение 6 ч, затем охлаждают до 25°С. К раствору добавляют воду и смесь экстрагируют этилацетатом (3 раза). Объединенный органический слой промывают водой (6 раз) солевым раствором и сушат над Мд8О4. После концентрирования получают промежуточный продукт в виде масла. Полученное масло разбавляют дихлорметаном (40 мл), затем добавляют воду (0,693 мл,
38,5 ммоль) и БВБ (5,76 мл, 38,5 ммоль). Смесь перемешивают в течение 5 мин, продукт очищают экспрессхроматографией (элюент: гексан/Е!ОАс, 2,5:1), получают соединение 4 (18,4 г) в виде твердого вещества белого цвета.
Пример 5. Соединение 5. К раствору соединения 4 (18,4 г, 34,5 ммоль) в СН2С12(70 мл) при 0°С добавляют трифторуксусную кислоту (35 мл). Смесь перемешивают при 0°С в течение 2 ч, затем растворитель удаляют при пониженном давлении. Реакцию останавливают насыщенным раствором карбоната натрия, затем смесь экстрагируют этилацетатом (3 раза). Объединенный органический слой промывают насыщенным раствором карбоната натрия (1 раз), водой (2 раза), солевым раствором (1 раз), затем сушат над Мд8О4. После концентрирования получают промежуточный продукт в виде твердого вещества. К раствору полученного твердого вещества в ацетонитриле (220 мл) при 0°С добавляют бисфуранкарбонат (10,09 г, 34,2 ммоль), диизопропилэтиламин (12,0 мл, 69,1 ммоль) и БМАР (843 мг, 6,9 ммоль). Затем смесь нагревают до 25°С и перемешивают в течение 12 ч. Растворитель удаляют при пониженном давлении. Смесь разбавляют этилацетатом, затем промывают водой (2 раза), 5% соляной кислотой (2
- 628 008775 раза), водой (2 раза), 1 н. гидрооксидом натрия (2 раза), водой (2 раза) и солевым раствором (1 раз), затем сушат над Мд8О4. Продукт очищают экспресс-хроматографией (элюент: гексан/ЕйОАс, 1:1), получают соединение 5 (13,5 г).
Пример 6. Соединение 6. К раствору соединения 5 (13,5 г, 23 ммоль) в этилацетате (135 мл) добавляют воду (135 мл) и 2,5% тетраоксид осмия/трет-бутанол (17 мл). Периодат натрия (11,5 г) добавляют порциями в течение 2 мин. Смесь перемешивают в течение 90 мин, затем разбавляют этилацетатом. Органический слой отделяют и промывают водой (3 раза), солевым раствором (1 раз), затем сушат над Мд8О4. Продукт очищают экспрессхроматографией (элюент: гексан/ЕйОАс, 1:2), получают соединение 6 (12 г) в виде порошка белого цвета: 1Н ЯМР (СБС13) δ 9,98 (з, 1Н), 7,82 (т, 2Н), 7,75 (т, 2Н), 7,43 (т, 2Н), 6,99 (т, 2Н), 5,64 (т, 1Н), 5,02 (т, 2Н), 4,0-3,8 (т, 9Н), 3,2-2,7 (т, 7Н), 1,9-1,4 (т, 3Н), 0,94 (т, 6Н).
Схема 2
I. а. 8ОС12/толуол/60°С; Ъ. РБОН/пиридин
II. а. ЫаОН/ТГФ/Н2О; Ъ. НС1
III. Ъ. 8ОС12/толуол/60°С; с. этиловый эфир молочной кислоты/пиридин
IV. Н2/10% Рй-С/ЕйОАс
Схема 3
I. а. ТФУ/СН2С12; Ъ. бисфуранкарбонат/1-Рг2ЫЕ1/ОМАР
II. а. Ей381С1/имида.зол/ДМФА; Ъ. Н2/20% Рй(ОН)2-С/1РгОН
III. реагент Десс-Мартина/СН2С12
Схема 4
Га.ЫаВНзСЫ/НОАс/ЕйОАс; Ъ.2%НЕ/СН3СЫ;
II. НСНО/ЫаВН3СЫ/НОАс/ЕйОАс
Пример 8. Соединение 8. К суспензии соединения 7 (15,8 г, 72,5 ммоль) в толуоле (140 мл) добавляют ДМФА (1,9 мл), хлористый тионил (53 мл, 725 ммоль). Реакционную смесь нагревают при 60°С в течение 5 ч, затем упаривают при пониженном давлении. Смесь упаривают совместно с толуолом (2 раза), ЕйОАс и СН2С12 (2 раза), получают твердое вещество коричневого цвета. К раствору полученного твердого вещества коричневого цвета в СН2С12 при 0°С добавляют фенол (27,2 г, 290 ммоль) и медленно пиридин (35 мл, 435 ммоль). Реакционную смесь нагревают до 25°С и перемешивают в течение 14 ч. Растворитель удаляют при пониженном давлении. Смесь разбавляют ЕйОАс, промывают водой (3 раза), солевым раствором (1 раз), затем сушат над Мд8О4. После концентрирования получают промежуточный продукт в виде темного масла, который очищают экспресс-хроматографией (градиент гексан/ЕЮАс, от 4:1 до 1:1), получают соединение 8 (12,5 г).
Пример 9. Соединение 9. К раствору соединения 8 (2,21 г, 6 ммоль) в ТГФ (30 мл) добавляют 12 мл раствора
- 629 008775
1,0н. ШОП. Смесь перемешивают при 25°С в течение 2 ч, затем ТГФ удаляют при пониженном давлении. Смесь разбавляют водой и добавляют уксусную кислоту (343 мл, 6 ммоль). Водную фазу промывают ЕбОАс (3 раза), затем смесь подкисляют концентрированной НС1 до рН=1. Водную фазу экстрагируют ЕбОАс (3 раза). Объединенный органический слой промывают водой (1 раз) солевым раствором (1 раз), затем сушат над Мд8О4. После концентрирования при пониженном давлении получают соединение 9 (1,1 г) в виде твердого вещества.
Пример 10. Соединение 10. К суспензии соединения 9 (380 мг, 1,3 ммоль) в толуоле (2,5 мл) добавляют хлористый тионил (1 мл, 13 ммоль), ДМФА (1 капля). Реакционную смесь нагревают при 60°С в течение 2 ч. Растворитель и реагент удаляют при пониженном давлении. Смесь упаривают совместно с толуолом (2 раза) и СН2С12, получают твердое вещество белого цвета. К раствору полученного твердого вещества в СН2С12 (5 мл) при -20°С добавляют этиллактат (294 мкл, 2,6 ммоль) и пиридин (420 мкл, 5,2 ммоль). Реакционную смесь нагревают до 25°С и перемешивают в течение 12 ч. Реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении, получают твердое вещество желтого цвета, которое очищают экспресс-хроматографией, получают соединение 10 (427 мг).
Пример 11. Соединение 11. К раствору соединения 10 (480 мг) в ЕбОАс (20 мл) добавляют 10% Рб/С (80 мг). Реакционную смесь гидрируют в течение 6 ч. Смесь перемешивают с целитом в течение 5 мин, затем фильтруют через слой целита. После концентрирования при пониженном давлении получают соединение 11 (460 мг).
Пример 12. Соединение 12 получают по методикам, описанным в разделе Примеры.
Пример 13. Соединение 13. К раствору соединения 12 (536 мг, 1,0 ммоль) в СН2С12 (10 мл) добавляют трифторуксусную кислоту (2 мл). Смесь перемешивают в течение 2 ч, затем концентрируют при пониженном давлении. Жидкость упаривают совместно с СН2С12 (3 раза) и ЕбОАс (3 раза), получают твердое вещество коричневого цвета. К раствору полученного твердого вещества коричневого цвета в ацетонитриле (6,5 мл) при 0°С добавляют бисфуранкарбонат (295 мг, 1,0 ммоль), диизопропилэтиламин (350 мкл, 2,0 ммоль) и БМАР (24 мг). Затем смесь нагревают до 25°С и перемешивают в течение 12 ч. Смесь разбавляют ЕбОАс, затем промывают водой (2 раза), 0,5н. НС1 (2 раза), водой (2 раза), 0,5н. ШОП (2 раза), водой (2 раза) и солевым раствором (1 раз), затем сушат над Мд8О4. Продукт очищают экспресс-хроматографией (элюент: гексан/ЕбОАс, 1:1), получают соединение 13 (540 мг).
Пример 14. Соединение 14. К раствору соединения 13 (400 мг, 0,67 ммоль) в ДМФА (3 мл) добавляют имидазол (143 мг, 2,10 ммоль) и триэтилхлорсилан (224 мкл, 1,34 ммоль). Смесь перемешивают в течение 12 ч. Смесь разбавляют ЕбОАс, промывают водой (5 раз) и солевым раствором, затем сушат над Мд8О4. Продукт очищают экспресс-хроматографией (элюент: гексан/ЕбОАс, 2:1), получают твердое вещество белого цвета (427 мг). К раствору полученного твердого вещества в изопропаноле (18 мл) добавляют 20% гидрооксид палладия(11) на угле (120 мг). Смесь гидрируют в течение 12 ч. Смесь перемешивают с целитом в течение 5 мин, затем фильтруют через слой целита. После концентрирования при пониженном давлении получают соединение 14 (360 мг).
Пример 15. Соединение 15. К раствору соединения 14 (101 мг, 0,18 ммоль) в СН2С12 (5 мл) добавляют периодат Десс-Мартина (136 мг, 0,36 ммоль). Смесь перемешивают в течение 1 ч. Продукт очищают экспресс-хроматографией (элюент: гексан/ЕбОАс, 2:1), получают соединение 15 (98 мг).
Пример 16. Соединение 16. К раствору соединения 15 (50 мг, 0,08 ммоль) в ЕбОАс (0,5 мл) добавляют соединение 11 (150 мг, 0,41 ммоль). Смесь охлаждают до 0°С, добавляют уксусную кислоту (19 мкл, 0,32 ммоль) и цианоборгидрид натрия (10 мг, 0,16 ммоль). Затем смесь нагревают до 25°С и перемешивают в течение 14 ч. Смесь разбавляют ЕбОАс, промывают водой (3 раза) и солевым раствором, затем сушат над Мд8О4. После концентрирования получают промежуточный продукт в виде масла. К раствору полученного масла в ацетонитриле (2,5 мл) добавляют 48% НΓ/СН3СN (0,1 мл). Смесь перемешивают в течение 30 мин, затем разбавляют ЕбОАс. Органическую фазу промывают водой (3 раза) и солевым раствором (1 раз), затем сушат над Мд8О4. Продукт очищают экспрессхроматографией (элюент: СН2С12/1РгОН, 100:3), получают соединение 16 (50 мг): 1Н ЯМР (СБС13) δ 7,72 (б, 6=8,9 Гц, 2Н), 7,15-7,05 (ш, 7Н), 7,30 (б, 6=8,9 Гц, 2Н ), 6,64 (ш, 2Н), 5,73 (ш, 1Н), 5,45 (ш, 1Н), 5,13 (ш, 1Н), 4,93 (ш, 1Н), 4,223,75 (ш, 11Н), 3,4 (ш, 4Н), 3,35-2,80 (ш, 5Н), 2,1-1,8 (ш, 3Н), 1,40-1,25 (ш, 6Н), 0,94 (ш, 6Н).
Пример 17. Соединение 17. К раствору соединения 16 (30 мг, 0,04 ммоль) в ЕбОАс (0,8 мл) добавляют 37% формальдегид (26 мкл, 0,4 ммоль). Смесь охлаждают до 0°С, добавляют уксусную кислоту (20 мкл, 0,4 ммоль) и натрий цианоборгидрид (22 мг, 0,4 ммоль). Затем смесь нагревают до 25°С и перемешивают в течение 14 ч. Смесь разбавляют ЕбОАс, промывают водой (3 раза) и солевым раствором, затем сушат над Мд8О4. Продукт очищают экспресс-хроматографией (элюент: СН2С12/1РгОН, 100:3), получают соединение 17 (22 мг): 1Н ЯМР (СБС13) δ 7,63 (ш, 2Н), 7,3-6,9 (ш, 9Н), 6,79 (ш, 2Н ), 5,68 (ш, 1Н), 5,2 (ш, 1Н), 5,10 (ш, 1Н), 4,95 (ш, 1Н), 4,22 (ш, 2Н ), 4,2-3,7 (ш, 21Н), 2,0-1,7 (ш, 3Н), 1,4-1,2 (ш, 6Н), 0,93 (ш, 6Н).
- 630 008775
1.а.НСНО/100°С; Ъ.НС1/100°С; с.НВг/120°С; б.Вос2О/Nа2СО3 П.а.ТГ2№Н/С82СО3; Ъ.Ви38пСН=СН2/ЫС1/РбС12(РРЪ3)2/90°С;
III. а.NаIО4/О8О4; Н^аВН^
IV. а.СВг4/РРЪ3; Н.(ВпО)2РОН/С82СО3;
V. Н2/10% Рб-С;
УТа.РЮН/БСС; б.\'аО11; с.НС1;
У11. этиловый эфир молочной кислоты/ВОР
УШ. ТФУ/СН2С12
УШ. соединение 15/NаВН3СN/ΉОАс
Пример 18. Соединение 18. Соединения 18 является коммерческим препаратом фирмы А1бпсН.
Пример 19. Соединение 19. К соединению 18 (12,25 г, 81,1 ммоль) медленно добавляют 37% формальдегид (6,15 мл,
82,7 ммоль). Смесь нагревают при 100°С в течение 1 ч. Затем смесь охлаждают до 25°С, разбавляют бензолом и промывают водой (2 раза). После концентрирования при пониженном давлении, получают промежуточный продукт в виде масла желтого цвета. К полученному маслу добавляют 20% НС1 (16 мл), затем смесь нагревают при 100°С в течение 12 ч. Смесь подщелачивают 40% КОН при 0°С и экстрагируют Е!ОАс (3 раза). Объедииеииый органический слой промывают водой и солевым раствором, затем сушат над Мд8О4. После концентрирования получают промежуточный продукт в виде масла. К маслу добавляют 48% НВг (320 мл) и смесь нагревают при 120°С в течение 3 ч. Воду удаляют при 100°С при пониженном давлении, получают твердое вещество коричневого цвета. К раствору полученного твердого вещества в смеси вода/диоксан (200 мл/200 мл) при 0°С медленно добавляют карбонат натрия (25,7 г, 243 ммоль) и ди-трет-бутилдикарбонат (19,4 г, 89 ммоль). Смесь нагревают до 25°С и перемешивают в течение 12 ч. Диоксан отгоняют при пониженном давлении, остаток экстрагируют ЕЮ Ас (3 раза). Обтведииеииый органический слой промывают· водой (3 раза) и солевым раствором, затем сушат над Мд8О4. Продукт очищают экспресс-хроматографией (градиент гексан/Е!ОАс от 4:1 до 3:1), получают соединение 19 (13,6 г) в виде твердого вещества белого цвета.
Пример 20. Соединение 20. К раствору соединению 19 (2,49 г, 10 ммоль) в СН2С12 (100 мл) добавляют Νфенилтрифторметансульфонимид (3,93 г, 11 ммоль) и карбонат цезия (3,58 г, 11 ммоль). Смесь перемешивают в течение 48 ч. Растворитель удаляют при пониженном давлении и добавляют этилацетат. Реакционную смесь промывают водой (3 раза) и солевым раствором (1 раз), затем сушат над Мд8О4. Продукт очищают экспрессхроматографией (гексан/Е!ОАс 6:1), получают твердое вещество белого цвета (3,3 г). К раствору полученного твердого вещества (2,7 г, 7,1 ммоль) в ДМФА (40 мл) добавляют хлорид лития (2,11 г, 49,7 ммоль), дихлорбис(трифенилфосфин)палладий (II) (100 мг, 0,14 ммоль). Смесь перемешивают в течение 3 мин в высоком вакууме, затем реакционный сосуд заполняют азотом. К описанному выше раствору добавляют трибутилвинилолово (2,07 мл, 7,1 ммоль). Реакционную смесь нагревают при 90°С в течение 3 ч, затем охлаждают до 25°С. К раствору добавляют воду и смесь экстрагируют этилацетатом (3 раза). Обвединенный органический слой промывают· водой (6 раз), солевым раствором и сушат над Мд8О4. После концентрирования получают промежуточный продукт в виде масла. Полученное масло разбавляют СН2С12 (5 мл), затем добавляют воду (128 мкл, 7,1 ммоль) и БВИ (1 мл, 7,1 ммоль). Смесь перемешивают в течение 5 мин, продукт очищают экспресс-хроматографией (элюент: гексан/Е!ОАс, 9:1), получают соединение 20 (1,43 г) в виде твердого вещества белого цвета.
Пример 21. Соединение 21. К раствору соединения 20 (1,36 г, 5,25 ммоль) в этилацетате (16 мл) добавляют воду (16 мл) и 2,5% тетраоксид осмия/трет-бутанол (2,63 мл). Периодат натрия (2,44 г) добавляют порциями в течение 2 мин. Смесь перемешивают в течение 45 мин, затем разбавляют этил ацетатом. Органический слой отделяют и промывают водой (3 раза), солевым раствором (1 раз), затем сушат над Мд8О4. После концентрирования получают твердое вещество коричневого цвета. К раствору полученного твердого вещества в метаноле (100 мл) при 0°С добавляют боргидрид натрия. Смесь перемешивают в течение 1 ч при 0°С, реакцию останавливают концентрированным раствором Ν^Ο (40 мл). Метанол удаляют при пониженном давлении и остаток экстрагируют Е!ОАс (3 раза). Обтведииеииый органический слой промывают водой и солевым раствором, затем сушат над Мд8О4. Продукт очищают экспресс-хроматографией (элюент: гексан/Е!ОАс, 2:1), получают соединение 21 (1,0 г).
- 631 008775
Пример 22. Соединение 22. К раствору соединения 21 (657 мг, 2,57 ммоль) в СН2С12 (2 мл) добавляют раствор тетрабромуглерода (1,276 г, 3,86 ммоль) в СН2С12 (2 мл). К полученной смеси добавляют раствор трифенилфосфина (673 мг, 2,57 ммоль) в СН2С12 (2 мл) в течение 30 мин. Смесь перемешивают в течение 2 ч и концентрируют при пониженном давлении. После очистки экспресс-хроматографией (элюент: гексан/ЕйОАс, 9:1) получают промежуточный бромид (549 мг). К раствору полученного бромида (548 мг, 1,69 ммоль) в ацетонитриле (4,8 мл) добавляют дибензилфосфит (0,48 мл, 2,19 ммоль), карбонат цезия (828 мг, 2,54 ммоль). Смесь перемешивают в течение 48 ч и разбавляют ЕйОАс. Смесь промывают· водой (3 раза), солевым раствором, затем сушат над Мд8О4. Продукт очищают экспресс-хроматографией (градиент гексан/ЕйОАс, от 3:1 до 100% ЕйОАс), получают соединение 22 (863 мг).
Пример 23. Соединение 23. К раствору соединения 22 (840 мг) в этаноле (80 мл) добавляют 10% палладий на угле (200 мг). Смесь гидрируют в течение 2 ч. Затем смесь перемешивают с целитом в течение 5 мин и фильтруют через слой целита. После концентрирования при пониженном давлении получают соединение 23 (504 мг).
Пример 24. Соединение 24. К раствору соединения 23 (504 мг, 1,54 ммоль) в пиридине (10,5 мл) добавляют фенол (1,45 г, 15,4 ммоль) и БСС (1,28 г, 6,2 ммоль). Смесь нагревают при 65°С в течение 3 ч, затем пиридин удаляют при пониженном давлении. Смесь разбавляют ЕйОАс (5 мл), затем фильтруют и промывают ЕйОАс (2 раза по 5 мл). После концентрирования получают продукт в виде масла, который очищают экспресс-хроматографией (элюент: СН2С12/изопропанол, 100:3), получают промежуточный дифенилфосфонат (340 мг). К раствору полученного соединения (341 мг, 0,71 ммоль) в ТГФ (1 мл) добавляют 0,85 мл раствора 1,0 н. ЫаОН. Смесь перемешивают при 25°С в течение 3 ч, затем ТГФ удаляют при пониженном давлении. Смесь разбавляют водой и промывают ЕйОАс (3 раза), затем смесь подкисляют концентрированной НС1 до рН=1. Водную фазу экстрагируют ЕйОАс (3 раза).
Объедипеппый органический слой промывают· водой (1 раз) и солевым раствором (1 раз), сушат над Мд8О4. После концентрирования при пониженном давлении получают соединение 24 в виде твердого вещества (270 мг).
Пример 25. Соединение 25. К раствору соединения 24 (230 мг, 0,57 ммоль) в ДМФА (2 мл) добавляют этиловый эфир (8)-молочпой кислоты (130 мг, 1,14 ммоль), диизопропилэтиламин (400 мкл, 2,28 ммоль) и гексафторфосфатбензотриазол-1-илокситрис(диметиламино)фосфоний (504 мг, 1,14 ммоль). Смесь перемешивают в течение 14 ч разбавляют ЕйОАс. Органическую фазу промывают водой (5 раз) и солевым раствором (1 раз), затем сушат над М«8О|. Продукт очищают экспресс-хроматографией (элюент: СН2С12/изопропанол, 100:3), получают соединение 25 (220 мг).
Пример 26. Соединение 26. К раствору соединения 25 (220 мг) в СН2С12 (2 мл) добавляют трифторуксусную кислоту (1 мл). Смесь перемешивают в течение 2 ч и концентрируют при пониженном давлении. Смесь разбавляют ЕйОАс, промывают насыщенным раствором карбоната натрия, водой и солевым раствором, затем сушат над Мд8О4. После концентрирования получают соединение 26 (170 мг).
Пример 27. Соединение 27. К раствору соединения 15 (258 мг, 0,42 ммоль) в ЕйОАс (2,6 мл) добавляют соединение 26 (170 мг, 0,42 ммоль) и уксусную кислоту (75 мкл, 1,26 ммоль). Смесь перемешивают в течение 5 мин и добавляют цианоборгидрид натрия (53 мг, 0,84 ммоль). Затем смесь перемешивают в течение 14 ч. Смесь разбавляют ЕйОАс, промывают насыщенным раствором бикарбоната натрия, водой (3 раза) и солевым раствором, затем сушат над Мд8О4. После очистки экспресс-хроматографией (градиент СН2С12/1РгОН, от 100:4 до 100:6) получают промежуточный продукт (440 мг). К раствору полученного продукта (440 мг) в ацетонитриле (10 мл) добавляют 48% НЕ/СН3СЫ (0,4 мл). Смесь перемешивают в течение 2 ч, затем ацетонитрил удаляют при пониженном давлении. Остаток разбавляют ЕйОАс и промывают· водой (3 раза) и солевым раствором (1 раз), затем сушат над Мд8О4. Продукт очищают экспресс-хроматографией (элюент: СН2С12/йРгОН, 100:5), получают соединение 27 (120 мг): 1Н ЯМР (СБС13) δ 7,70 (т, 2Н), 7,27 (т, 2Н), 7,15 (т, 5Н), 6,95 (т, 3Н ), 5,73 (т, 1Н), 5,6-5,4 (т, 1Н), 5,16 (т, 1Н), 4,96 (т, 1Н), 4,22-3,60 (т, 13Н), 3,42 (т, 2Н), 3,4-2,6 (т, 11Н), 2,1-3,8 (т, 3Н), 1,39 (т, 3Н), 1,24 (т, 3Н), 0,84 (т, 6Н).
Схема 6
- 632 008775
I. ТЮСН2РО(ОВп)2/Сз2СО3
II. Н2/10% Рй-С
III. а. ТФУ/СН2С12; Ъ. СЪ/С1/ЫаОН
IV. а. 8ОС12/60°С; Ъ. РЕОН/пиридин
V. а. ЫаОН/ТФУ; Ъ. НС1; с 8ОС12/60°С;
й. этиловый эфир (8)-молочной кислоты/пиридин
VI. Н2/10% Рй-С/НОАс
VII. а. соединение 15/ЫаВН3СЫ/НОАс; Ъ. 2% НЕ/СН3СЫ
VIII. а. эстераза/1,0 РВ8 буфер/СН3СЫ/ДМСО
Пример 28. Соединение 28. К раствору соединения 19 (7,5 г, 30 ммоль) в ацетонитриле (420 мл) добавляют дибензил трифлат (17,8 г, 42 ммоль) и карбонат цезия (29,4 г, 90 ммоль). Смесь перемешивают в течение 2,5 ч, затем фильтруют. Ацетонитрил удаляют при пониженном давлении и остаток разбавляют ЕкОАс. Смесь промывают водой (3 раза), солевым раствором, затем сушат над Мд8О4. Продукт очищают экспресс-хроматографией (градиент гексан/ЕкОАс, от 2:1 до 1:1), получают соединение 28 (14,3 г).
Пример 29. Соединение 29. К раствору соединения 28 (14,3 г) в этаноле (500 мл) добавляют 10% палладий на угле (1,45 г). Смесь гидрируют в течение 2 ч. Затем смесь перемешивают с целитом в течение 5 мин и фильтруют через слой целита. После концентрирования при пониженном давлении получают соединение 29 (9,1 г).
Пример 30. Соединение 30. К раствору соединения 29 (9,1 г) в СН2С12 (60 мл) добавляют трифторуксусную кислоту (30 мл). Смесь перемешивают в течение 4 ч и концентрируют при пониженном давлении. Смесь упаривают совместно с СН2С12 (3 раза) и толуолом и сушат под высоким вакуумом, получают твердое вещество белого цвета. Твердое вещество белого цвета растворяют в 2,0н. ЫаОН (45 мл, 90 ммоль) и охлаждают до 0°С. К полученному раствору медленно добавляют раствор бензилхлорформиата (6,4 мл, 45 ммоль) в толуоле (7 мл). Смесь нагревают до 25°С и перемешивают в течение 6 ч. Полученный раствор подщелачивают 2,0н. раствором гидроксида натрия до рН=11. Водную фазу экстрагируют диэтиловым эфиром (3 раза) и охлаждают до 0°С. Описанную ранее водную фазу при 0°С подкисляют концентрированным раствором НС1 до рН=1. Водную фазу экстрагируют ЕкОАс (3 раза). Объединенный органический слой промывают солевым раствором и сушат над Мд8О4. После концентрирования получают соединение 30 (11,3 г) в виде твердого вещества белого цвета.
Пример 31. Соединение 31. К суспензии соединения 30 (11,3 г, 30 ммоль) в толуоле (150 мл) добавляют хлористый тионил (13 мл, 180 ммоль), ДМФА (несколько капель). Реакционную смесь нагревают при 60°С в течение 4,5 ч и упаривают при пониженном давлении. Смесь упаривают совместно с толуолом (2 раза), получают твердое вещество коричневого цвета. К раствору твердого вещества коричневого цвета в СН2С12 (120 мл) при 0°С добавляют фенол (11,28 г, 120 ммоль) и медленно пиридин (14,6 мл, 180 ммоль). Реакционную смесь нагревают до 25°С и перемешивают в течение 14 ч. Растворитель удаляют при пониженном давлении. Затем смесь разбавляют ЕкОАс, промывают водой (3 раза), солевым раствором (1 раз), затем сушат над Мд8О4. После концентрирования продукт в виде темного масла очищают экспресс-хроматографией (градиент гексан/ЕкОАс, от 3:1 до 1:1), получают соединение 31 (9,8 г).
Пример 32. Соединение 32. К раствору соединения 31 (9,8 г, 18,5 ммоль) в ТГФ (26 мл) добавляют 20,3 мл раствора 1,0н. ЫаОН. Смесь перемешивают при 25°С в течение 2,5 ч, затем ТГФ удаляют при пониженном давлении. Смесь разбавляют водой и промывают ЕкОАс (3 раза). Водную фазу охлаждают до 0°С и подкисляют концентрированным раствором НС1 до рН=1. Водную фазу экстрагируют ЕкОАс (3 раза). Объединенный органический слой промывают водой (1 раз), солевым раствором (1 раз), затем сушат над Мд8О4. После концентрирования при пониженном давлении получаюттвердое вещество (8,2 г). К суспензии полученного твердого вещества (4,5 г, 10 ммоль) в толуоле добавляют хлористый тионил (4,4 мл, 60 ммоль), ДМФА (0,2 мл). Смесь нагревают при 70°С в течение 3,5 ч. Растворитель и реагент удаляют при пониженном давлении. Затем смесь повторно упаривают совместно с толуолом (2 раза), получают твердое вещество белого цвета. К раствору полученного твердого вещества в СН2С12 (40 мл) при 0°С добавляют этиловый эфир (з)-молочной кислоты (2,3 мл, 20 ммоль), пиридин (3,2 мл, 40 ммоль). Смесь нагревают до 25°С и перемешивают в течение 12 ч. Реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении и разбавляют ЕкОАс. Органическую фазу промывают 1 н. раствором НС1, водой, солевым раствором, затем сушат над Мд8О4. Продукт очищают экспресс-хроматографией (градиент гексан/ЕкОАс, от 2:1 до 1:1), получают соединение 32 (4,1 г).
Пример 33. Соединение 33. К раствору соединения 32 (3,8 г, 6,9 ммоль) в ЕкОАс/ЕкОН (30 мл/30 мл) добавляют 10% палладий на угле (380 мг) и уксусную кислоту (400 мкл, 6,9 ммоль). Смесь гидрируют в течение 3 ч. Смесь перемешивают с целитом в течение 5 мин, затем фильтруют через слой целита. После концентрирования при пониженном давлении получают соединение 33 (3,5 г).
Пример 34. Соединение 34. К раствору соединения 15 (1,70 г, 2,76 ммоль) в ЕкОАс (17 мл) добавляют соединение 33 (3,50 г, 6,9 ммоль). Смесь перемешивают в течение 5 мин, охлаждают до 0°С, добавляют цианоборгидрид натрия (347 мг, 5,52 ммоль). Затем смесь перемешивают в течение 6 ч. Смесь разбавляют ЕкОАс, промывают насыщенным раствором бикарбоната натрия, водой (3 раза) и солевым раствором, затем сушат над Мд8О4. После очистки экспресс-хроматографией (элюент: СН2С12/1РгОН, 100:6), получают промежуточное соединение (3,4 г). К раствору полученного соединению (3,4 г) в ацетонитриле (100 мл) добавляют 48% НЕ/СН3СЫ (4 мл). Смесь перемешивают в течение 2 ч, затем ацетонитрил удаляют при пониженном давлении. Остаток разбавляют ЕкОАс, промывают насыщеиным раствором карбоната натрия, водой (3 раза) и солевым раствором (1 раз), затем сушат над Мд8О4. Продукт очищают экспресс-хроматографией (элюент: СН2С12/1РгОН, 100:5), получают соединение 34 (920 мг): !Н ЯМР (СБС13) δ 7,71 (ш, 2Н), 7,38-7,19 (ш, 5Н), 6,92 (ш, 3Н ), 6,75 (ш, 2Н), 5,73 (ш, 1Н), 5,57-5,35 (ш, 1Н), 5,16 (ш, 2Н), 4,5 (ш, 2Н), 4,2-3,6 (ш, 13Н), 3,25-2,50 (ш, 11Н), 2,0-1,8 (ш, 3Н), 1,5 (ш, 3Н), 1,23 (ш, 3Н), 0,89 (ш, 6Н).
Пример 35. Соединение 35. К раствору соединения 34 (40 мг) в СН3СЫ/ ДМСО (1 мл/0,5 мл) добавляют 1,0 М фосфатно-солевой буферный раствор (РВ8, 5 мл) и эстеразу (200 мкл). Смесь нагревают при 40°С в течение 48 ч. Смесь очищают обращенно-фазовой ВЭЖХ, получают соединение 35 (11 мг).
- 633 008775
Схема 7
I. а. 8ОС12/толуол/60°С; Ъ. Р(ОЕ!)3/толуол/120°С
II. а. соединение 14/ТПО: Ъ. NаВΗ4/Е!ΟΗ/ΗΟАс; с. ΗΡ/СΗ3СN
Пример 36. Соединение 36. Соединение 36 является коммерческим препаратом фирмы А1йпсР.
Пример 37. Соединение 37. К раствору соединения 36 (5,0 г, 40 ммоль) в хлороформе (50 мл) медленно добавляют тионилхлорид (12 мл). Смесь нагревают при 60°С в течение 2,5 ч. Смесь концентрируют при пониженном давлении и получают твердое вещество желтого цвета. К суспензии полученного твердого вещества (5,2 г, 37 ммоль) в толуоле (250 мл) добавляют триэтилфосфит (19 мл, 370 ммоль). Смесь нагревают при 120°С в течение 4 ч, концентрируют при пониженном давлении, при этом получают твердое вещество коричневого цвета. Полученное твердое вещество растворяют в Е!ОАС и подщелачивают 1н. ШОП. Органическую фазу отделяют, промывают водой (2 раза) и солевым раствором, сушат над Мд8О4. Неочищенный продукт очищают экспресс-хроматографией (элюент: СН2С12/1РгОН, 9:1), при этом получают соединение 37 (4,8 г).
Пример 38. Соединение 38. К раствору соединения 14 (100 мг, 0,16 ммоль) и соединения 37 (232 мг, 0,74 ммоль) в СН2С12 (1 мл) при -40°С медленно добавляюттрифлатангидрид (40 мкл, 0,24 ммоль). Смесь медленно нагревают до 25°С и перемешивают в течение 12 ч. Смесь концентрируют и разбавляют Е!ОН/Е!ОАс (2 мл:0,4 мл). К полученному раствору при 0°С добавляют порциями боргидрид натрия (91 мг). Смесь перемешивают при 0°С в течение 3 ч и разбавляют Е!ОАс. Смесь промывают насыщенным раствором бикарбоната натрия, водой, солевым раствором и сушат над Мд8О4. Неочищенный продукт очищают экспресс-хроматографией (эдюент: градиент СН2С12/ 1РгОН, от 100:5 до 100:10), при этом получают промежуточное соединение (33 мг). К раствору полученного промежуточного соединения в ацетонитриле (2,5 мл) добавляют 48% ΗΓ/СΗ3СN (0,1 мл). Смесь перемешивают в течение 30 мин и разбавляют Е!ОАс. Органическую фазу промывают· раствором 0,5н. гидроксида натрия, водой, солевым раствором и сушат над Мд8О4. Неочищенный продукт очищают обращенно-фазовой ВЭЖХ, при этом получают соединение 38 (12 мг): 1 II. III. IV. V.Н ЯМР (СБС13) δ 7,72 (2Н, й, 1=8,9 Гц), 7,02 (2Н, й, 1=8,9 Гц), 5,70 (1Н, т), 5,45 (1Н, т), 5,05 (1Н, т), 4,2-3,4 (19Н, т), 3,4-2,8 (5Н, т), 2,45-2,20 (4Н, т), 2,15-1,81 (5Н, т), 1,33 (6Н, т), 0,89 (6Н, т).
Схема 8
I. а. 8ОС12/толуол/60°С; Ъ. АгОН/пиридин
II. а. №ОН/ТФУ/Н2О; Ъ. НС1
III. Ъ. 8ОС12/толуол/60°С; с. этиловый эфир молочной кислоты/пиридии
IV. Н2/10% Рй-С/Е!ОАс/НОАс
V. а. соединение 6/Мд8О4; Ъ. ΗΟАс/NаСNВΗ3
Пример 39. Соединение 39 получают по методикам, описанным в предыдущем разделе Примеры.
Пример 40. Соединение 40. К суспензии соединения 39 (4,25 г, 16,4 ммоль) в толуоле (60 мл) добавляют тионилхлорид (7,2 мл, 99 ммоль), ДМФА (несколько капель). Реакционную смесь нагревают при 65°С в течение 5 ч и
- 634 008775 упаривают при пониженном давлении. Смесь повторно упаривают с толуолом (2 раза), при этом получают твердое вещество коричневого цвета. К раствору твердого вещества коричневого цвета в СН2С12 (60 мл) при 0°С добавляют 2,6-диметилфенол (8,1 г, 66 ммоль) и пиридин (8 мл, 99 ммоль). Реакционную смесь нагревают до 25°С и перемешивают в течение 14 ч. Растворитель удаляют при пониженном давлении. Смесь разбавляют ЕГОАс, промывают водой (3 раза), солевым раствором (1 раз) и сушат над Мд8О4. Неочищенный продукт очищают экспресс-хроматографией (элюент: градиент гексан/ЕГОАс, от 3:1 до 1:1), при этом получают соединение 40 (1,38 г).
Пример 41. Соединение 41. К раствору соединения 40 (1,38 г, 1,96 ммоль) в ТГФ (6 мл) добавляют 3,55 мл 1,0 н. ЫаОН. Смесь перемешивают при 25°С в течение 24 ч, ТГФ удаляют при пониженном давлении. Смесь разбавляют водой и промывают ЕГОАс (3 раза). Водную фазу охлаждают до 0°С и подкисляют концентрированной НС1 до рН=1. Водную фазу экстрагируют ЕГОАс (3 раза). Объединенный органический слой промывают водой (1 раз), солевым раствором (1 раз) и сушат над Мд8О4. Концентрируют при пониженном давлении, при этом получают соединение 41 в виде твердого вещества белого цвета (860 мг).
Пример 42. Соединение 42. К суспензии соединения 41 (1,00 г, 2,75 ммоль) в толуоле (15 мл) добавляют тионилхлорид (1,20 мл, 16,5 ммоль), ДМФА (3 капли). Смесь нагревают при 65°С в течение 5 ч. Растворитель и реагент удаляют при пониженном давлении. Смесь повторно упаривают с толуолом (2 раза), при этом получают твердое вещество коричневого цвета. К раствору полученного твердого вещества в СН2С12 (11 мл) при 0°С добавляют этиловый эфир (з)-молочной кислоты (1,25, 11 ммоль) и пиридин (1,33 мл, 16,6 ммоль). Смесь нагревают до 25°С и перемешивают в течение 12 ч. Реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении и разбавляют ЕГОАс. Органическую фазу промывают 1н. НС1, водой, солевым раствором и сушат над Мд8О4. Неочищенный продукт очищают экспресс-хроматографией (элюент: градиент гексан/ЕГОАс, от 1,5:1 до 1:1), при этом получают соединение 42 (470 мг).
Пример 43. Соединение 43. К раствору соединения 42 (470 мг) в ЕГОН (10 мл) добавляют 10% палладий на угле (90 мг) и уксусную кислоту (150 мкл). Смесь гидрируют в течение 6 ч. Смесь перемешивают с целитом в течение 5 мин, затем фильтруют через слой целита. Фильтрат концентрируют при пониженном давлении, при этом получают соединение 43 (400 мг).
Пример 44. Соединение 44. К раствору соединения 6 (551 мг, 0,93 ммоль) в 1,2-дихлорэтане (4 мл) добавляют соединение 43 (400 мг, 1,0 ммоль), Мд8О4 (1 г), смесь перемешивают в течение 3 ч и последовательно добавляют уксусную кислоту (148 мкл) и цианоборгидрид натрия (117 мг, 1,86 ммоль). Затем смесь перемешивают в течение 1 ч, смесь разбавляют ЕГОАс, промывают насыщенным раствором бикарбоната натрия, водой (3 раза), солевым раствором и сушат над Мд8О4. Неочищенный продукт очищают экспресс-хроматографией (элюент: градиент от ЕГОАс до ЕГОАс/ЕГОН, 9:1), при этом получают соединение 44. Соединение 44 растворяют в СН2С12 (25 мл) и добавляют трифторуксусную кислоту (100 мкл). Смесь концентрируют, при этом получают трифторацетат соединения 44 (560 мг). 1 II. III.Н ЯМР (СБС13) δ 7,74 (2Н, ш), 7,39 (2Н, ш), 7,20 (2Н, ш), 7,03 (5Н, ш), 5,68 (1Н, ш), 5,43 (1Н, ш), 5,01 (1Н, ш), 4,79 (1Н, ш), 4,35-4,20 (4Н, ш), 4,18-3,4 (11Н, ш), 3,2-2,6 (9Н, ш), 2,30 (6Н, ш), 1,82 (1Н, ш), 1,70 (2Н, ш), 1,40-1,18 (6Н, ш), 0,91 (6Н, ш).
Схема 9
I. Ь.8ОС12/толуол/60°С; с. пропиловый эфир (8)-молочной кислоты/пиридин
II. Н2/10% Рб-С/ЕГОАс/НОАс
III. а. соединение 6/Мд8О4; Ь. НОАс/ЫаСЫВН3
Пример 45. Соединение 45. К суспензии соединения 41 (863 мг, 2,4 ммоль) в толуоле 13 мл, добавляют тионилхлорид (1,0 мл, 14,3 ммоль), ДМФА (3 капли). Смесь нагревают при 65°С в течение 5 ч. Растворитель и реагент удаляют при пониженном давлении. Смесь повторно упаривают с толуолом (2 раза), при этом получают твердое вещество коричневого цвета. К раствору полученного твердого вещества в СН2С12 (10 мл) при 0°С добавляют пропиловый эфир (з)-молочной кислоты (1,2 мл, 9,6 ммоль) и триэтиламин (2,0 мл, 14,4 ммоль). Смесь нагревают до 25°С и перемешивают в течение 12 ч. Реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении и разбавляют
- 635 008775
Е!ОАс. Органическую фазу промывают водой, солевым раствором и сушат над Мд8О4. Неочищенный продукт очищают экспресс-хроматографией (элюент: градиент гексан/Е!ОАс, от 1,5:1 до 1:1), при этом получают соединение 45 (800 мг).
Пример 46. Соединение 46. К раствору соединения 45 (785 мг) в Е!ОН (17 мл) добавляют 10% палладий на угле (150 мг) и уксусную кислоту (250 мкл). Смесь гидрируют в течение 16 ч, перемешивают с целитом в течение 5 мин, затем фильтруют через слой целита. Фильтрат концентрируют при пониженном давлении, при этом получают соединение 46 (700 мг).
Пример 47. Соединение 47. К раствору соединения 6 (550 мг, 0,93 ммоль) в 1,2-дихлорэтане (4 мл) добавляют соединение 43 (404 мг, 1,0 ммоль), Мд8О4 (1 г). Смесь перемешивают в течение 3 ч, затем последовательно добавляют уксусную кислоту (148 мкл) и цианоборгидрид натрия (117 мг, 1,86 ммоль). Смесь перемешивают в течение 1 ч, затем смесь разбавляют Е!ОАс, промывают насыщенным раствором бикарбоната натрия, водой (3 раза), солевым раствором и сушат над Мд8О4. Неочищенный продукт очищают экспресс-хроматографией (элюент: градиент от Е!ОАс до Е!ОАс/Е!ОН, 9:1), при этом получают соединение 47.
Соединение 47 растворяют в СН2С12 (25 мл) и добавляют трифторуксусную кислоту (100 мкл). Смесь концентрируют, при этом получают трифторацетат соединения 47 (650 мг). 1 II. III. IV.Н ЯМР (СБС13) δ 7,74 (2Н, ш), 7,41 (2Н, ш), 7,25-7,1 (2Н, ш), 7,02 (5Н, ш), 5,65 (1Н, ш), 5,50 (1Н, ш), 5,0-4,75 (2Н, ш), 4,25-4,05 (4Н, ш), 4,0-3,4 (11Н, ш), 3,2-2,6
Пример 48. Соединение 48 получают по методикам, описанным в предыдущем разделе Примеры.
Пример 49. Соединение 49. К раствору соединения 48 (100 мг, 0,13 ммоль) в пиридине (0,75 мл) добавляют гидрохлорид метилового эфира Ь-аланина (73 мг, 0,52 ммоль), БСС (161 мг, 0,78 ммоль). Смесь нагревают при 60°С в течение 1 ч, разбавляют Е!ОАс, промывают 0,2н. НС1, водой, 5% раствором бикарбоната натрия, солевым раствором и сушат над Мд8О4. Неочищенный продукт очищают экспресс-хроматографией (элюент: СН2С12/1РгОН, 100:5), при этом получают соединение 49 (46 мг). 1Н ЯМР (СБС13) δ 7,73 (2Н, ш), 7,38-7,18 (7Н, ш), 7,03 (2Н, ш), 6,89 (2Н, ш), 5,68 (1Н, ш), 5,05 (1Н, ш), 4,95 (1Н, ш), 4,30 (3Н, ш), 4,0-3,6 (12Н, ш), 3,2-2,8 (7Н, ш), 1,84-1,60 (3Н, ш), 1,38 (3Н, т), 0,93 (6Н, т).
Пример 50. Соединение 50. К раствору соединения 48 (100 мг, 0,13 ммоль) в пиридине (0,75 мл) добавляют метиловый эфир (з)-молочной кислоты (41 мг, 0,39 ммоль), БСС (81 мг, 0,39 ммоль). Смесь нагревают при 60°С в течение 2 ч, пиридин удаляют при пониженном давлении. Смесь разбавляют Е!ОАс (5 мл) и фильтруют. Неочищенный продукт очищают экспресс-хроматографией (элюент: СН2С12/1РгОН, 100:5), при этом получают соединение 50 (83 мг). 1Н ЯМР (СБС13) δ 7,74 (2Н, ш), 7,38-7,14 (7Н, ш), 7,02 (2Н, ш), 6,93 (2Н, ш), 5,67 (1Н, ш), 5,18 (1Н, ш), 5,04 (1Н, ш), 4,92 (1Н, ш), 4,5 (2Н, ш), 4,0-3,68 (12Н, ш), 3,2-2,75 (7Н, ш), 1,82 (1Н, ш), 1,75-1,50 (5Н, ш), 0,93 (6Н, ш).
Схема 11
I. гексафторфосфат бензотриазол-1-илокситринирролидинофосфоний/КОН/^Р^2NΕ!
II. 15% ^/^^
III. соединение 48/ОВС/пиридин/60°С
IV. а. Н2/10% Рд-С; Е. NаВН3СN/НСНО/НОАс
- 636 008775
Пример 51. Соединение 51. К раствору бензилового эфира (з)-молочной кислоты (4,0 г, 20 ммоль) в ДМФА (40 мл) добавляют имидазол (2,7 г, 20 ммоль) и третбутилдиметилсилилхлорид (3,3 г, 22 ммоль). Смесь перемешивают в течение 14 ч и разбавляют Е!ОАс. Органическую фазу промывают' 1,0н. НС1 (2 раза), водой (2 раза) и солевым раствором (1 раз), сушат над Мд8О4. Остаток концентрируют, при этом получают промежуточный лактат (6,0 г). К раствору полученного промежуточного соединения в Е!ОАс (200 мл) добавляют 10% палладий на угле (700 мг). Смесь гидрируют в течение 2 ч. Смесь перемешивают с целитом в течение 5 мин, затем фильтруют через слой целита. Фильтрат концентрируют, при этом получают соединение 51 (3,8 г).
Пример 52. Соединение 52. К раствору соединения 51 (1,55 г, 7,6 ммоль) в СН2С12 (20 мл) добавляют 4бензилоксикарбонилпиперидинэтанол (2,00 г, 7,6 ммоль), гексафторфосфатбензотриазол-1-илокситрипирролидинофосфония (4,74 г, 9,1 ммоль) и диизопропилэтиламин (1,58 г, 9,1 ммоль). Смесь перемешивают в течение 14 ч и дихлорметан удаляют. Смесь разбавляют Е!ОАс, промывают солевым раствором и сушат над Мд8О4. Неочищенный продукт очищают экспресс-хроматографией (элюент: гексан/Е!ОАс, 10:1), при этом получают соединение 52 (1,50 г).
Пример 53. Соединение 53. К раствору соединения 52 (1,50 г) в СНзСЫ добавляют 58% ΉΕ/СНзСЫ (5 мл). Смесь перемешивают в течение 30 мин и ацетонитрил удаляют при пониженном давлении. Смесь разбавляют Е!ОАс, промывают водой и солевым раствором, сушат над Мд8О4. Неочищенный продукт очищают экспрессхроматографией (элюент: гексан/Е!ОАс, 1:1), при этом получают соединение 53 (1,00 г).
Пример 54. Соединение 54. К раствору соединения 48 (769 мг, 1,0 ммоль) в пиридине (6,0 мл) добавляют соединение 53 (1,0 г, 3,0 ммоль), БСС (618 мг, 3,0 ммоль). Смесь нагревают при 60°С в течение 2 ч и пиридин удаляют при пониженном давлении. Смесь разбавляют Е!ОАс (5 мл) и фильтруют. Неочищенный продукт очищают экспрессхроматографией (элюент: СН2С12/1РгОН, 100:4), при этом получают соединение 54 (630 мг).
Пример 55. Соединение 55. К раствору соединения 54 (630 мг, 0,58 ммоль) в Е!ОАс (30 мл) добавляют 10% палладий на угле (63 мг) и уксусную кислоту (80 мкл). Смесь гидрируют в течение 2 ч. Смесь перемешивают с целитом в течение 5 мин, затем фильтруют через слой целита. Фильтрат концентрируют, при этом получают промежуточное соединение. К раствору полученного промежуточного соединения в Е!ОАс (10 мл) добавляют 37% формальдегид (88 мкл, 1,18 ммоль) и уксусную кислоту (101 мкл, 1,77 ммоль). Смесь охлаждают до 0°С и добавляют цианоборгидрид натрия (74 мг, 1,18 ммоль). Смесь перемешивают при 25°С в течение 80 мин, затем разбавляют Е!ОАс. Смесь промывают' водой, солевым раствором и сушат над Мд8О4. Остаток концентрируют, при этом получают соединение 55 в виде твердого вещества белого цвета (530 мг). 1Н ЯМР (СБС13) δ 7,74 (2Н, т), 7,40-7,15 (7Н, т), 7,03 (2Н, т), 6,92 (2Н, т), 5,66 (1Н, т), 5,20-5,00 (3Н, т), 4,58-4,41 (2Н, т), 4,16 (2Н, т), 4,0-3,7 (9Н, т), 3,4-2,6 (14Н, т), 1,90-1,50 (13Н, т), 0,92 (6Н, т).
Схема 12
I. Р2МОН/ОСС/пиридин
Пример 56. Соединение 56 получают по методикам, описанным в предыдущем разделе Примеры.
Пример 57. Соединение 57. К раствору соединения 56 (100 мг, 0,12 ммоль) в пиридине (0,6 мл) добавляют Νгидроксиморфолин (50 мг, 0,48 ммоль), БСС (99 мг, 0,48 ммоль). Смесь перемешивают в течение 14 ч и пиридин удаляют при пониженном давлении. Смесь разбавляют Е!ОЛс и фильтруют. Неочищенный продукт очищают экспресс-хроматографией (элюент: СН2С12/1РгОН, 100:5), при этом получают соединение 57 (53 мг). Ή ЯМР (СБС13) δ 7,71 (2Н, й, 1=8,6 Гц), 7,15 (2Н, й, 1=7,6 Гц), 6,99 (2Н, й, 1=8,8 Гц), 6,90 (2Н, т), 5,67 (1Н, т), 5,18 (1Н, т), 5,05 (1Н,
- 637 008775
ш), 4,95 (1Н, ш), 4,58-4,38 (2Н, ш), 4,21 (2Н, ш), 4,02-3,80 (13Н, ш), 3,55-3,38 (2Н, ш), 3,2-2,78 (9Н, ш), 1,9-1,8 (1Н, ш), 1,8-0,95 (5Н, ш), 1,29 (3Н, ш), 0,93 (6Н, ш).
Пример 58. Соединение 58. К раствору соединения 56 (100 мг, 0,12 ммоль) в пиридине (0,6 мл) добавляют гидрохлорид N,N-диметнлгидроксиламина (47 мг, 0,48 ммоль), БСС (99 мг, 0,48 ммоль). Смесь перемешивают в течение 6 ч и пиридин удаляют при пониженном давлении. Смесь разбавляют Е!ОАс и фильтруют. Неочищенный продукт очищают экспресс-хроматографией (элюент: СН2С12/1РгОН, 100:5), при этом получают соединение 58 (35 мг). 1Н ЯМР (СБС13) δ 7,71 (2Н, й, 1=8,9 Гц), 7,15 (2Н, й, .18,2 Гц), 6,99 (2Н, й, й=8,4 Гц), 6,89 (2Н, ш), 5,65 (1Н, й, й=5,2 Гц), 5,15 (1Н, ш), 4,98 (2Н, ш), 4,42 (2Н, ш), 4,18 (2Н, ш), 4,0-3,6 (9Н, ш), 3,2-2,7 (13Н, ш), 1,92-1,45 (6Н, ш), 1,25 (3Н, ш), 0,90 (6Н, ш).
Схема 13
о Аг ---- Ο5ζΗΝ ^°Ζ - 1 °^Аг . Вт , и г/* СЬгНИ [ ОН Κι В1
60
9 /Аг 0 хАг
IV АсОН-Н2Н р.-°
I § Υ?
'ГТ- о вз о
К означает Ме, Ε!, ί-Рг; К! означает Н, Ме, Ε!, ί-Рг; Аг означает фенил, 2,6-днметнлфенил
I. а. СЬ/С1/ШО11: Ъ. 8ОС12/толуол/60°С; с. АгОН/пиридин
II. а. ^ОН/ГФУ/Н^; Ъ. НС1
ΙΙΙ. а. 8ОС12/толуол/60°С; Ъ. алкиловый эфир молочной кислоты/пиридин
IV. Н2/10% Рй-С^ЮАс/НОАс
V. а. соединение 6/Мд8О4; Ъ. НОАс/NаСNΒН3
В аминометилфосфоновую кислоту 59 вводят защитные группы и получают защищенное производное в виде бензилкарбамата кислоты.
Полученную фосфоновую кислоту обрабатывают тионилхлоридом, при этом получают дихлорпроизводное кислоты, которое взаимодейтвует с фенолом или 2,6-диметилфенолом, при этом получают соединение 60. Соединение 60 гидролизуют гидрооксидом натрия, подкисляют, при этом получают монокислоту 61. Монокислоту 61 обрабатывают тионилхлоридом, при этом получают монохлорпроизводное кислоты 61, которое взаимодействует с различными алкиловыми эфирами (з)-молочной кислоты, при этом получают соединение 62. Соединение 62 гидрируют 10% Рй/С в присутствии уксусной кислоты, при этом получают соединение 63. Соединение 63 взаимодействует с альдегидом 6 в присутствии Мд8О4, при этом получают имин, который восстанавливают цианоборгидридом натрия, при этом получают соединение 64.
Схема 14
- 638 008775
I. а. п-ВиЬ1; Ъ. соединение 15;
II. Н2/10% Рб-С/НОАс IV. РРР3/БЕАБ
2-Гидрокси-5-бромпиридин алкилируют, при этом получают соединение 65, методика синтеза описана в I. Меб. СРет., 1992, 35, 35-25. Соединение 65 обрабатывают н-бутиллитием, получают ариллитий, который взаимодействует с альдегидом 15, при этом получают соединение 66, методика синтеза описана в I. Меб. СРет., 1994, 37, 34-92. Соединение 66 гидрируют 10% Рб/С в присутствии уксусной кислоты, при этом получают соединение 67, методика синтеза описана в I. Меб. СРет., 2000, 43, 721. Соединение 68 получают из соединения 67 и соответствующего спирта по реакции Мицунобу, Вюогд. Меб. СРет. Ье!!.; 1999, 9, 27-47.
Схема 1
(9,854 г, 37 ммоль, Рер!есР), 4-диметиламинопиридина (4,52 г, 37 ммоль, А1бпсР) и дициклогексилкарбодиимида (15,30 г, 74,2 ммоль, А1бпсР) в метаноле (300 мл) перемешивают при 0°С в течение 2 ч, затем при комнатной температуре в течение 12 ч. Нерастворимые продукты реакции удаляютфильтрованием, фильтрат концентрируют при пониженном давлении. Полученный остаток многократно перетирают с Е!ОАс, очищают фильтрованием, при этом удаляют большую часть дициклогексилмочевины. Затем остаток очищают хроматографией на силикагеле. Получают метиловый эфир 2 (9,088 г, 88%): 1Н ЯМР (СБС13) δ 8,53 (б, 2Н, 1=5,7 Гц), 7,09 (б, 2Н, 1=5,7 Гц), 5,04 (Ъг, 1Н), 4,64 (Ъг, 1Н), 3,74 (з, 3Н), 3,16 (бб, 1Н, 1=13,5 Гц и 5,7 Гц), 3,02 (бб, 1Н, 1=13,5 Гц и 6,3 Гц), 1,42 (з, 9Н); МС (ЕЯ) 281 (М+Н).
Пример 2. 1-Хлор-3-(8)-(диметилэтоксикарбониламино)-4-(4-пиридил)-2-(з)-бутанол 3. Раствор диизопропиламина (37,3 мл, 266 ммоль, А1бпсР) в ТГФ (135 мл) перемешивают при -78°С и добавляют раствор н-бутиллития (102 мл 2,3 М раствора и 18 мл 1,4 М раствора, 260 ммоль, А1бпсР) в гексане. Полученную смесь выдерживают на ледяной бане в течение 10 мин, затем раствор перемешивают в течение 10 мин при комнатной температуре. Раствор повторно охлаждают до -78°С, затем к раствору при перемешивании добавляют в течение 20 мин раствор хлоруксусной кислоты (12,255 г, 130 ммоль, А1бпсР) в ТГФ (50 мл). Затем раствор перемешивают в течение 15 мин, полученный раствор дианиона при 0°С в течение 15 мин при перемешивании добавляют к раствору метилового эфира 2 (9,087 г, 32,4 ммоль) в ТГФ (100 мл). Полученную суспензию желтого цвета перемешивают при 0°С в течение 10 мин, затем охлаждают до -78°С. К суспензии быстро добавляют раствор уксусной кислоты (29 мл, 507 ммоль, А1бпсР) в ТГФ (29 мл), полученную суспензию перемешивают при -78°С в течение 30 мин, при 0°С в течение 30 мин и при комнатной температуре в течение 15 мин. Суспензию растворяют в насыщенном растворе МаНСО3 (750 мл) и Е!ОАс (500 мл). Водную фазу экстрагируют Е!ОАс (2 раза по 300 мл), объединенный органический слой промывают водой (750 мл, 2 раза) и насыщеным раствором МаС1 (250 мл). Полеченный раствор сушат (Мд8О4) и упаривают при пониженном давлении. Раствор остатка в ТГФ (170 мл) и воде (19 мл) перемешивают при 0°С, затем добавляют МаВН4 (3,375 г, 89,2 ммоль, А1бпсР). Через 30 мин раствор упаривают при пониженном давлении, остаток растворяют в Е!ОАс, подкисляют водным раствором МаН8О4, затем нейтрализуют насыщенным раствором МаНСО3. Водную фазу экстрагируют Е!ОАс (100 мл), обгвединенный органический слой промывают водой (500 мл) и насыщенным раствором МаС (100 мл). Полеченный раствор сушат (Мд8О4) и упаривают при пониженном давлении. Остаток очищают хроматографией на силикагеле, при этом получают хлоргидрин 3 и 4 (4,587 г, 47%) в виде смеси двух диастереомеров (3-4:1). Полученную смесь дважды перекристализовываютиз смеси Е!ОАс/гексан, при этом получают
- 639 008775 требуемый чистый диастереомер 3 (2,444 г, 25%) в виде кристаллов желтого цвета. 1Н ЯМР (СБС13) δ 8,53 (й, 2Н, 1=5,7 Гц), 7,18 (й, 2Н, 1=5,7 Гц), 4,58 (Ьг, 1Н), 3,94 (ш, 1Н), 3,87 (Ьг, 1Н), 3,75-3,54 (ш, 2Н), 3,05 (йй, 1Н, 1=13,8 и 3,9 Гц), 2,90 (йй, 1Н, 1=13,8 и 8,4 Гц), 1,36 (8, 9Н); МС (Е81) 301 (М+Н).
Пример 3. Эпоксид 5. Раствор хлоргидрина 3 (1,171 г, 3,89 ммоль) в этаноле (39 мл) перемешивают при комнатной температуре и добавляют 0,71 М раствор КОН в этаноле (6,6 мл). Через 1,5 ч смесь концентрируют при пониженном давлении, остаток растворяют в Е!ОАс (60 мл) и воде (60 мл). Водную фазу экстрагируют Е!ОАс (60 мл), объединенный органический слой промывают насыщенным раствором ЫаС1, сушат (Мд8О4) и концентрируют при пониженном давлении, при этом получают эпоксид (1,058 г, выход количественный): 1Н ЯМР (СБС13) δ 8,52 (й, 2Н, 1=6,0 Гц), 7,16 (й, 2Н, 1=6,0 Гц), 4,57 (й, 1Н, 1=7,8 Гц), 3,76 (Ьг, 1Н), 3,02-2,92 (ш, 2Н), 2,85-2,79 (ш, 2Н), 2,78-2,73 (ш, 1Н), 1,37 (8, 9Н); МС (Е81) 265 (М+Н).
Пример 4. Гидроксиамин 6. Раствор эпоксида 5, полученный по методике, описанной выше, и 1-ВиЫН2 (3,9 мл, 39,2 ммоль, А1йпсИ) в 58 мл ί-РгОН перемешивают при 65°С в течение 2 ч, затем раствор концентрируют при пониженном давлении. Остаток растворяют в толуоле, упаривают, повторно растворяют в толуоле и упаривают, при этом продукт очищают от остаточного количества ί-РгОН. 1Н ЯМР (СБС13) δ 8,51 (й, 2Н, 1=6,0 Гц), 7,18 (й, 2Н, 1=6,0 Гц), 4,70 (й, 1Н, 1=9,6 Гц), 3,86 (Ьг, 1Н), 3,46 (ς, 1Н, 1=5,8 Гц), 3,06 (йй, 1Н, 1=14,1 Гц и 3,9 Гц), 2,79 (йй, 1Н, 1=14,1 Гц и 9,0 Гц), 2,76-2,63 (ш, 3Н), 2,43 (ш, 2Н, 1=6,9 Гц), 1,73 (ш, 1Н, 1=6,6 Гц), 1,36 (8, 9Н), 0,93 (й, 3Н, 1=6,6 Гц), 0,92 (й, 3Н, 1=6,6 Гц); МС (Е81) 338 (М+Н).
Пример 5. Сульфамид 7. Раствор неочищенного соединения 6 и сульфонилхлорида параметоксибензола (890 мг, 4,31 ммоль, А1йпсИ) в СН2С12 (24 мл) перемешивают при 0°С в течение 2 ч и при комнатной температуре в течение 13 ч. Раствор промывают насыщенным раствором ЫаНСО3 и водную фазу экстрагируют СН2С12 (60 мл). Затем объединении органический слой сушат (Мд8О4) и концентрируют при пониженном давлении, остаток очищают хроматографией на силикагеле, при этом получают сульфамид 7 (1,484 г, 75%): 1Н ЯМР (СБС13) δ 8,51 (й, 2Н, 1=5,7 Гц), 7,73 (й, 2Н, 1=8,7 Гц), 7,21 (й, 2Н, 1=5,7 Гц), 7,00 (й, 2Н, 1=8,7 Гц), 4,68 (й, 1Н, 1=8,1 Гц), 4,08 (Ьг, 1Н), 3,88 (8, 3Н), 3,83 (Ьг, 2Н), 3,09 (й, 2Н, 1=5,1 Гц), 3,06-2,80 (ш, 4Н), 1,85 (ш, 1Н, 1=7,0 Гц), 1,34 (8, 9Н), 0,92 (й, 3Н, 1=6,3 Гц), 0,89 (й, 3Н, 1=6,6 Гц); МС (Е81) 508 (М+Н).
Пример 6. Бисфуранкарбамат 9. Раствор сульфамида 7 (1,484 г, 2,92 ммоль) и трифторуксусной кислоты (6,8 мл, 88,3 ммоль, А1йпсИ) в СН2С12 (18 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч. Затем раствор упаривают при пониженном давлении, остаток растворяют в ацетонитриле (10 мл) и толуоле (10 мл), затем упаривают досуха, процедуру повторяют дважды, при этом получают неочищенный трифторацетат амина. Раствор неочищенного амина, диметиламинопиридина (72 мг, 0,59 ммоль, А1йпсИ), диизопропилэтиламина (2,55 мл, 14,6 ммоль, А1йпсИ) в ацетонитриле перемешивают при 0°С, затем порциями добавляют бисфуранкарбонат 8 (907 мг, 3,07 ммоль, А/ат). Раствор перемешивают при 0°С в течение 1 ч, при комнатной температуре в течение 19 ч, затем концентрируют при пониженном давлении. Остаток растворяют в Е!ОАс (60 мл) и промывают насыщенным раствором ЫаНСО3 (60 мл). Затем водную фазу экстрагируют Е!ОАс (60 мл), объединенный органический слой промывают насыщенным раствором ЫаНСО3 (60 мл) и насыщенным раствором ЫаС1 (60 мл), сушат (Мд8О4) и концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают хроматографией на силикагеле, при этом получают карбамат 9 (1,452 г, 88%): 1Н ЯМР (СБС13) δ 8,50 (й, 2Н, 1=5,7 Гц), 7,72 (й, 2Н, 1=8,7 Гц), 7,19 (й, 2Н, 1=5,7 Гц), 7,01 (й, 2Н, 1=8,7 Гц), 5,65 (й, 1Н, 1=5,1 Гц), 5,12 (й, 1Н, 1=9,3 Гц), 5,02 (ς, 1Н, 1=6,7 Гц), 4,01-3,77 (ш, 4Н), 3,88 (8, 3Н), 3,76-3,63 (ш, 2Н), 3,18-2,76 (ш, 7Н), 1,95-1,77 (ш, 1Н), 1,77-1,56 (ш, 2Н), 1,56-1,41 (ш, 1Н), 0,94 (й, 3Н, 1=6,6 Гц), 0,90 (й, 3Н, 1=6,9 Гц); МС (Е81) 564 (М+Н).
1) Т(ОСН2РО(ОН)2(Ю)
9-------------------
2) ИаВН4, АсОН, ЕЮН
Схема 2
08192710
Пример 7. Тетрагидропиридиндиэтилфосфонат 11. Раствор пиридина 9 (10,4 мг, 0,018 ммоль) и трифлата 10 (8,1 мг, 0,027 ммоль) в ацетоне-й6 (0,75 мл) инкубируют при комнатной температуре в течение 9 ч, затем раствор концентрируют при пониженном давлении. 31Р ЯМР (ацетон-й3) δ 14,7; МС (Е81) 714 ('М''). Концентрированную неочищенную соль пиридиния растворяют в этаноле (2 мл) и перемешивают при комнатной температуре, затем в течение 4 ч порциями добавляют ЫаВН4(~ 10 мг, А1йпсИ). К полученной смеси добавляют раствор уксусной кислоты (0,6 мл, А1йпсИ) в этаноле (3 мл) до рН 3~4. Дополнительные порции ЫаВН4 и уксусной кислоты добавляют до завершения реакции. Затем смесь осторожно концентрируют при пониженном давлении, остаток растворяют в насыщенном растворе ЫаНСО3 (10 мл). Продукт экстрагируют Е!ОАс (3 раза по 10 мл), промывают насыщенным раствором ЫаС1, сушат (Мд8О4) и концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают хроматографией на силикагеле, при этом получают продукт 11 (8,5 мг, 64%). 1Н ЯМР (СБС13) δ 7,73 (й, 2Н, 1=8,7 Гц), 7,00 (й, 2Н, 1=8,7 Гц), 5,71 (й, 1Н, 1=5,1 Гц), 5,41 (Ьг, 1Н), 5,15-5,08 (ш, 1Н), 5,00 (Ьг, 1Н), 4,14 (άς, 4Н, 1=7,2 Гц), 4,06-3,94 (ш, 2Н), 3,88 (8, 3Н), 3,923,80 (ш, 2Н), 3,75 (йй, 1Н, 1=9,6 и 6,6 Гц), 3,79-3,61 (ш, 1Н), 3,24-2,94 (ш, 6Н), 2,85 (й, 2Н, 1=11,7 Гц), 2,88-2,76 (ш,2Н), 2,75-2,63 (ш, 1Н), 2,38-2,29 (ш, 1Н), 2,24-2,2,12 (ш, 2Н), 2,12-1,78 (ш, 4Н), 1,30 (!, 6Н, 1=7,1 Гц), 0,94 (й, 3Н, 1=6,6 Гц), 0,91 (й, 3Н, 1=6,3 Гц); 31Р ЯМР (СБС13) δ 24,6; МС (Е81) 740 (М+Ыа).
- 640 008775
Пример 8. Тетрагидропиридиндибензилфосфанат 13. Соединение 13 получают из пиридина 9 (10,0 мг, 0,018 ммоль) и трифлата 12 (9,4 мг, 0,022 ммоль) аналогично методике описанной для соединения 11. Продукт 13 очищают тонкослойной хроматографией, при этом получают дибензилфосфанат 13(8,8 мг, 59%). ^Н ЯМР (СБС13) δ 7,73 (й, 2Н, .18,7 Гц), 7,35 (з, 10Н), 7,00 (й, 2Н, й=8,7 Гц), 5,65 (й, 1Н2Н, 1=5,1 Гц), 5,39 (Ъг, 1Н), 5,15-4,92 (ш, 6Н), 4,03-3,77 (т, 6Н), 3,77-3,62 (т, 2Н), 3,56 (Ъг, 1Н), 3,24-2,62 (т, 9Н), 2,32 (й, 1Н, 1=13,5 Гц), 2,24-1,75 (т, 6Н), 0,94 (й, 3Н, .16,6 Гц), 0,89 (й, 3Н, .16,3 Гц); 31Р ЯМР (СБС13) δ 25,5; МС (Е8!) 842 (М+Н).
Пример 9. Фосфоновая кислота 14. Смесь дибензилфосфоната 13 (8,8 мг, 0,011 ммоль) и 10% Рй/С в ЕйОАс (2 мл) и ЕЮН (0,5 мл) перемешивают в атмосфере Н2 в течение 10 ч при комнатной температуре. Затем смесь фильтруют через слой целита, фильтрат упаривают досуха, при этом получают продукт 14 (6,7 мг, выход количественный). 1Н ЯМР (СБзОБ) δ 7,76 (й, 2Н, й=9,0 Гц), 7,10 (й, 2Н, й=9,0 Гц), 5,68 (й, 1Н, 1=5,1 Гц), 5,49 (Ъг, 1Н), 5,11 (ш, 1Н), 3,90 (з, 3Н), 4,04-3,38 (ш, 10Н), 3,22 (й, 2Н, 1=12,9 Гц), 3,18-3,00 (т, 2Н), 2,89-2,75 (ш, 2Н), 2,68-2,30 (т, 3Н), 2,21-1,80 (т, 4Н), 0,92 (й, 3Н, .16,3 Гц), 0,85 (й, 3Н, 3 6,3 Гц); 31Р ЯМР (СБзОБ) δ 6,29; МС (Е8!) 662 (М+Н).
Схема 4
Пример 10. Дифенилбензилоксиметилфосфанат 15. К раствору дифенилфосфита (46,8 г, 200 ммоль, А14псБ) в ацетонитриле (400 мл) при комнатной температуре добавляют карбонат калия (55,2 г, 400 ммоль), затем медленно добавляют бензилхлорметиловый эфир (42 мл, 300 ммоль около 60%, Ийка). Смесь перемешивают в течение ночи и концентрируют при пониженном давлении. Остаток растворяют в ЕЮАс, промывают водой, насыщенным раствором ЫаС1, сушат (Ыа28О4), фильтруют и упаривают. Неочищенный продукт очищают хроматографией на силикагеле, при этом получают бензиловый эфир (6,8 г, 9,6%) в виде бесцветной жидкости.
Пример 11. Монокислота 16. К раствору дифенилбензилоксиметилфосфоната 15 (6,8 г, 19,1 ммоль) в ТГФ (100 мл) при комнатной температуре добавляют 1н. ЫаОН в воде (21 мл, 21 ммоль). Затем раствор перемешивают в течение 3 ч. ТГФ удаляют при пониженном давлении, затем добавляют воду (100 мл). Водный раствор охлаждают до 0°С, нейтрализуют 3н. НС1 до рН 7, затем промывают ЕЮАс. Водный раствор повторно охлаждают до 0°С, подкисляют 3н. НС1 до рН 1, насыщают хлоридом натрия и экстрагируют ЕйОАс. Органический слой промывают солевым раствором, сушат (Ыа28О4), фильтруют и упаривают, затем повторно упаривают из толуола, при этом получают монокислоту (4,0 г, 75%) в виде бесцветной жидкости. 1Н ЯМР (СБС13) δ 7,28-7,09 (ш, 10Н), 4,16 (з, 2Н), 3,81 (й, 2Н); 31Р ЯМР (СБС13) δ 20,8.
Пример 12. Этиллактатфосфонат 18. К раствору монокислоты 16 (2,18 г, 7,86 ммоль) в безводном ацетонитриле (50 мл) в атмосфере азота медленно добавляют тионилхлорид (5,7 мл, 78 ммоль). Раствор перемешивают при 70°С на масляной бане в течение 3 ч, затем охлаждают до комнатной температуры и концентрируют. Остаток растворяют в безводном дихлорметане (50 мл), затем полученный раствор охлаждают до 0°С и перемешивают в атмосфере азота. К раствору при перемешивании добавляют этиловый эфир (8)-(-)-молочной кислоты (2,66 мл, 23,5 ммоль) и триэтиламин (4,28 мл, 31,4 ммоль). Затем раствор нагревают до комнатной температуры и перемешивают в течение 1 ч. Раствор разбавляют этилацетатом, промывают водой, солевым раствором, лимонной кислотой, повторно промывают
- 641 008775 солевым раствором, сушат (Мд8О4), фильтруют через слой целита, концентрируют при пониженном давлении, продукт очищают хроматографией на силикагеле (элюент: 30% этилацетат в гексане), при этом получают смесь двух диастереомеров. 1Н ЯМР (СБС13) δ 7,40-7,16 (ш, 20Н), 5,18-5,13 (ш, 2Н), 4,73 (з, 2Н), 4,66 (б, 2Н), 4,28-4,11 (ш, 5Н), 4,05 (б, 2Н), 3,95 (б, 2Н), 1,62 (б, 3Н), 1,46 (б, 3Н), 1,30-1,18 (ш, 6Н); 31Р ЯМР(СОС13^ 19,6; 17,7.
Пример 13. Этиллактатфосфонат со свободной гидроксильной группой 19. Этиллактатфосфонат 18 растворяют в ЕбОН (50 мл) в атмосфере азота и добавляют 10% Рб/С (суспензия приблизительно 20 мас. %), затем атмосферу азота заменяют на атмосферу водорода (1 атм) и суспензию перемешивают в течение 2 ч. Добавляют 10% Рб/С (суспензия 20 мас. %) и суспензию перемешивают в течение 5 ч. Затем добавляют целит и реакционную смесь фильтруют через слой целита, фильтрат концентрируют, при этом получают 1,61 г спирта (71% в расчете на монокислоту 16) в виде бесцветной жидкости. 1Н ЯМР (СБС13) δ 7,40-7,16 (ш, 10Н), 5,16-5,03 (ш, 2Н), 4,36-4,00 (ш, 8Н), 1,62 (б, 3Н), 1,46 (б, 3Н), 1,30-1,22 (ш, 6Н); 31Р ЯМР (СБС13) δ 22,3; 20,0.
Пример 14. Трифлат 20. К раствору этиллактатфосфоната со свободной гидроксильной группой 19 (800 мг, 2,79 ммоль) в безводном дихлорметане (45 мл), охлажденному до -40°С, в атмосфере азота добавляют трифлатангидрид (0,516 мл, 3,07 ммоль) и 2,6-лутидин (0,390 мл, 3,34 ммоль). Раствор перемешивают в течение 3 ч, затем нагревают до -20°С и перемешивают в течение 1 ч. Затем добавляют 0,1 экв. трифлатангидрида и 2,6-лутидин, смесь перемешивают в течение еще 90 мин. Реакционную смесь разбавляют ледяным дихлорметаном, промывают ледяной водой и ледяным солевым раствором, органический слой сушат (Мд8О4), фильтруют. Фильтрат концентрируют и очищают хроматографией на силикагеле (элюент: 30% этилацетат в гексане), при этом получают 602 мг (51%) трифлат диастереомеров в виде прозрачной розоватой жидкости. 1Н ЯМР (СБС13) δ 7,45-7,31 (ш, 4Н), 7,31-7,19 (ш, 6Н), 5,15-4,75 (ш, 6Н), 4,32-4,10 (4Н), 1,62 (б, 3Н), 1,50 (б, 3Н), 1,30-1,22 (ш, 6Н); 31Р ЯМР (СБС13) δ 10,3; 8,3.
Пример 15. Пролекарство на основе тетрагидропиридина 21: Раствор пиридина 9 (11,1 мг, 0,020 ммоль) и трифлата 20 (11,4 мг, 0,027 ммоль) в ацетоне-б6 (0,67 мл, А1бпсЬ) инкубируют при комнатной температуре в течение 7 ч, затем раствор концентрируют при пониженном давлении. 31Р ЯМР (ацетон-б6) δ 11,7, 10,9; МС (Е81) 838 (М+Н). Концентрированную неочищенную соль пиридиния растворяют в этаноле (1 мл), затем добавляют 2~3 капли раствора уксусной кислоты (0,6 мл, А1бпсЬ) в этаноле (3 мл). Раствор перемешивают при 0°С и добавляют ΝίΐΗΙ 14 (7-8 мг, А1бпсЬ). К реакционной смеси добавляют уксусную кислоту до рН 3-4. Дополнительные порции NаВН4 и уксусной кислоты добавляют до завершения реакции. Затем смесь осторожно концентрируют при пониженном давлении, остаток очищают обращенно-фазовой хроматографией на колонке С18, затем очищают препаративной обращеннофазовой ТСХ на пластине С18, при этом получают продукт 21 (13,6 мг, 70%) в виде смеси двух диастереомеров (2:3). 1Н ЯМР (ΓΊ)3ΓΝ) δ 7,78 (б, 2Н, 1=9,0 Гц), 7,48-7,42 (ш, 2Н), 7,35-7,27 (ш, 3Н), 7,10 (б, 2Н, 1=9,0 Гц), 5,86 (ш, 1Н), 5,60 (ш, 1Н), 5,48 (Ъг, 1Н), 5,14-5,03 (ш, 2Н), 4,29-4,13 (ш, 2Н), 3,89 (з, 3Н), 3,97-3,32 (ш, 12Н), 3,29 (Ъг, 0,4Н), 3,24 (Ъг, 0,6Н), 3,02-2,82 (ш, 4Н), 2,64-2,26 (ш, 3Н), 2,26-2,08 (ш, 1Н), 1,94-1,76 (ш, 3Н), 1,57 (б, 1.8Н, 1=6,9 Гц), 1,46 (б, 1.2Н, 1=6,9 Гц), 1,28 (б, 1,2Н, 1=6,9 Гц), 1,21 (б, 1.8Н, 1=7,2 Гц), 0,92-0,88 (ш, 6Н); 31Р ЯМР (СБ3СК) δ 14,4 (0,4Р),
13,7 (0,6Р); МС (Е81) 838 (М+Н).
Пример 16. Метаболит 22. К раствору пролекарства 21 (10,3 мг, 0,011 ммоль) в ДМСО (0,1 мл) и ацетонитриле (0,2 мл) добавляют 0,1 М фосфатно-солевой буфер (РВ8, 3 мл), интенсивно перемешивают, при этом получают суспензию. К полученной суспензии добавляют суспензию эстеразы из печени свиньи (0,05 мл, ЕСЗ. 1.1.1, 81дша). После инкубирования при 37°С в течение 1,5 ч смесь центрифугируют, супернатант отделяют и очищают ВЭЖХ, фракции, содержащие продукт, лиофилизируют, при этом получают продукт 22 (7,9 мг, 86%) в виде трифторацетата. 1 Н ЯМР (Б2О) δ 7,70 (б, 1Н), 7,05 (б, 2Н), 5,66 (б, 1Н),5,40(Ъг, 1Н), 5,02 (Ъг, 1Н),4,70(Ъг, 1Н), 3,99-3,89 (ш, 2Н), 3,81 (з, 3Н), 3,83-3,50 (ш, 8Н), 3,34-2,80 (ш, 7Н), 2,50-2,18 (ш, 3Н), 2,03 (ш, 1Н), 1,92-1,70 (ш, 3Н), 1,39 (б, 3Н), 0,94 (б, 3Н), 0,93 (б, 3Н); 31Р ЯМР (Б2О) δ 9,0, 8,8; МС (Е81) 734 (М+Н).
Схема 5
Пример 17. Трифлат 24. Трифлат 24 получают аналогично тому, как описано в методике для получения трифлата 20, но вместо этиллактатфосфоната со свободной гидроксильной группой 19 используют диметилгидроксиэтилфосфонат 23 (А1бпсЬ).
Пример 18. Тетрагидропиридин 25. Тетрагидропиридин 25 получают аналогично тому, как описано в методике для получения тетрагидропиридина 30, но вместо трифлата 29 используют трифлат 24. 1Н ЯМР (СБС13) δ 7,71 (б, 2Н), 7,01 (б, 2Н), 5,71 (б, 2Н), 5,43 (Ъз, 1Н), 5,07-4,87 (ш, 1Н), 4,16-3,46 (ш, 13Н), 3,34-3,18 (ш, 3Н), 3,16-2,80 (ш, 5Н), 2,52-1,80 (ш, 12Н), 1,28-1,04 (ш, 3Н + пик Н2О), 0,98-0,68 (ш, 6Н).
- 642 008775
Схема 6
1) 9
2) ЫаВН41 МеОН, АсОН *
3) Н2, РсКС, ЕЮН/ЕЮАс (1/4)
ΗΟΡ(ΟΒη)2
Ашшлбромид КаСОз, ΜβΟΝ
ОН
30: Н = Вл (05173848) 31: В = Н (03173850)
Пример 19. Дибензилфосфонат с двойной связью 27. К раствору аллилбромида (4,15 г, 34 ммоль, А1йпсЬ) и дибензилфосфита (6 г, 23 ммоль, А1йпсЬ) в ацетонитриле (25 мл) при перемешивании добавляют карбонат калия (6,3 г, 46 ммоль, порошкообразный, 325 меш, А1йпсЬ), при этом получают суспензию. Полученную суспензию нагревают до 65°С и перемешивают в течение 72 ч, затем охлаждают до комнатной температуры, разбавляют этилацетатом, фильтруют, промывают· водой, солевым раствором, сушат (Мд8О4) и концентрируют, при этом получают продукт, который используют на следующей стадии без дополнительной очистки.
Пример 20. Дибензилгидроксиэтилфосфонат 28. Дибензилфосфонат с двойной связью 27 растворяют в метаноле (50 мл), охлаждают до -78°С и перемешивают, затем через раствор пропускают озонированный воздух в течение 3 ч, при этом получают раствор бледно-синего цвета. Затем через раствор пропускают кислород в течение 15 мин, при этом раствор полностью обесцвечивается. К полученному раствору медленно небольшими порциями добавляют боргидрид натрия (5 г, избыток). После того как прекращается интенсивное выделение газа, раствор нагревают до комнатной температуры и концентрируют, затем разбавляют этилацетатом и подкисляют уксусной кислотой, продукт распределяют между этилацетатом и водой. Слой этилацетата промывают водой, затем солевым раствором и сушат (Мд8О4), фильтруют, концентрируют, продукт очищают хроматографией на силикагеле (элюент: градиент от 50% этилацетата в гексане до 100% этилацетата), при этом получают 2,76 г требуемого продукта. 1Н ЯМР (СБС13) δ 7,36 (т, 10Н), 5,16-4,95 (т, 4Н), 3,94-3,80 (йй, 2Н), 2,13-2,01 (йй, 2Н); 31Р ЯМР (СБС13) δ 31,6.
Пример 21. Дибензилфосфонат 30. Раствор спирта 28 (53,3 мг, 0,174 ммоль) и 2,6-лутидина (0,025 мл, 0,215 ммоль, А1йпс1ы в СН2С12 (1 мл) перемешивают при -45°С, затем добавляют трифторметансульфангидрид (0,029 мл, 0,172 ммоль, А1йпсЬ). Раствор перемешивают в течение 1 ч при -45°С и упаривают при пониженном давлении, при этом получают неочищенный трифлат 29. Раствор неочищенного трифлата 29, 2,6-лутидина (0,025 мл, 0,215 ммоль, А1йпсЬ) и пиридина 9 в ацетоне-й6 (1,5 мл, А1йпсЬ) инкубируют при комнатной температуре в течение 2 ч. Раствор концентрируют при пониженном давлении, при этом получают неочищенное производное пиридиния: 31Р ЯМР (ацетон-й6) δ 25,8; МС (Е81) 852 (М4).
К раствору неочищенной соли пиридиния в этаноле (2 мл) добавляют 7~8 капель раствора уксусной кислоты (0,4 мл, А1йпсЬ) в этаноле (2 мл). Получеппый раствор перемешивают при 0°С и добавляют ЫаВН4 (7-8 мг). Раствор подкисляют раствором уксусной кислоты до рН 3-4. Дополнительные порции ЫаВН4 и уксусной кислоты добавляют до завершения реакции. Через 4 ч смесь концентрируют, полученный остаток растворяют в насыщенном растворе ЫаНСО3 (10 мл). Продукт экстрагируют ЕйОАс (3 раза по 10 мл), сушат (Мд8О4) и концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают хроматографией на силикагеле, затем продукт очищают ВЭЖХ. Фракции, содержащие конечный продукт, лиофилизируют, при этом получают продукт 30 (1,35 мг, 26%) в виде трифторацетата. 1Н ЯМР (СБС13) δ 7,72 (й, 2Н, 1=8,7 Гц), 7,36 (Ьг, 10Н), 7,00 (й, 2Н, 1=8,7 Гц), 5,69 (й, 1Н, 1=5,1 Гц), 5,41 (Ьг, 1Н), 5,13-4,93 (т,6Н), 4,05-2,5 (т, 19Н), 3,88 (8, 3Н), 2,5-1,9 (т, 5Н), 1,90-1,74 (т, 2Н), 0,88 (й, 6Н, 1=6,1 Гц); 31Р ЯМР (СБС13) δ 25,8; МС (Е81) 856 (М+Н).
Пример 22. Фосфоновая кислота 31. Смесь дибензилфосфоната 30 (9,0 мг, 0,009 ммоль) и 10% Рй/С (5,2 мг, А1йпсЬ) в ЕйОАс (2 мл) и этаноле (0,5 мл) в атмосфере Н2 перемешивают в течение 3 ч при комнатной температуре. Затем смесь фильтруют через слой целита, к фильтрату добавляют каплю трифторуксусной кислоту (А1йпсЬ), смесь упаривают досуха, при этом получают продукт 31 (6,3 мг, 86%). 1Н ЯМР (СБ3ОБ) δ 7,76 (й, 2Н, 1=9,0 Гц), 7,11 (й, 2Н, 1=9,0 Гц), 5,69 (й, 1Н, 1=5,1 Гц), 5,54 (Ьг, 1Н), 5,09 (Ьг, 1Н), 4,05-3,84 (т, 4Н), 3,89 (8, 3Н), 3,84-3,38 (т, 9Н), 3,07 (йй, 2Н, 1=13,5 и 8,4 Гц), 2,9-2,31 (т, 5Н), 2,31-1,83 (т, 6Н), 0,92 (й, 3Н, 1=6,3 Гц), 0,85 (й, 3Н, 1=6,9 Гц); 31Р ЯМР (СБ3ОБ) δ 21,6; МС (Е81) 676 (М+Н).
- 643 008775
Схема 7
Буфер РВ8/ДМСО/МеСИ
Пример 23. Бензиловый эфир 32. К раствору диметилгидроксиэтилфосфоната (5,0 г, 32,5 ммоль, Асгозз) и бензилового эфира 2,2,2-трихлорацетимидокислоты (97,24 мл, 39,0 ммоль, А1бпсБ) в СН2С12 (100 мл) при 0°С в атмосфере азота добавляют трифторметансульфоновую кислоту (0,40 мл). Смесь перемешивают в течение 3 ч при 0°С, затем реакционную смесь нагревают до комнатной температуры и продолжают перемешивать в течение 15 ч, затем реакционную смесь разбавляют дихлорметаном, промывают насыщенным раствором бикарбоната натрия, солевым раствором, сушат (Мд8О4) и концентрируют при пониженном давлении. Очищают хроматографией на силикагеле (элюент: градиент от 60% ЕГОАс в гексане до 100% ЕГОАс), при этом получают 4,5 г (57%) бензилового эфира в виде бесцветной жидкости. 31Р ЯМР (СБС13) δ 31,5.
Пример 24. Дикислота 33. К охлажденному до 0°С раствору бензилового эфира 32 (4,5 г, 18,4 ммоль) в безводном ацетонитриле в атмосфера азота добавляют ТМ8бромид (9,73 мл, 74 ммоль). Реакционную смесь нагревают до комнатной температуры, перемешивают в течение 15 ч, затем несколько раз упаривают из смеси МеОН/вода, при этом получают дикислоту, которую используют на следующей стадии без дополнительной очистки. 31Р ЯМР (СБС13) δ 31,9.
Пример 25. Дифенилфосфонат 34. Дикислоту 33 (6,0 г, 27 ммоль) растворяют в толуоле и концентрируют при пониженном давлении (три раза). Затем растворяют в безводном ацетонитриле, перемешивают в атмосфере азота, затем медленно добавляют тионилхлорид (20 мл, 270 ммоль). Раствор нагревают при 70°С в течение 2 ч, затем охлаждают до комнатной температуры, концентрируют, остаток растворяют в безводном дихлорметане, охлажденном до -78°С, затем добавляют фенол (15 г, 162 ммоль) и триэтиламин (37 мл, 270 ммоль). Реакционную смесь нагревают до комнатной температуры и перемешивают в течение 15 ч, затем смесь разбавляют ледяным дихлорметаном, промывают ледяным раствором 1н. ЫаОН, ледяной водой, сушат (Мд8О4) и концентрируют при пониженном давлении. Полученный остаток используют на следующей стадии без дополнительной очистки. 1Н ЯМР (СБС13) δ 7,40-7,16 (б, 15Н), 4,55 (з, 2Н), 3,98-3,84 (ш, 2Н), 2,55-2,41 (ш, 2Н); 31Р ЯМР (СБС13) δ 22,1.
Пример 26. Монокислота 35. Монокислоту 35 получают в аналогичных условиях, как описано для получения монокислоты 16, но вместо бензилового эфира 15 используют дифенилфосфонат 34. 1Н ЯМР (СБС13) δ 7,38-7,16 (б, 10Н), 4,55 (з, 2Н), 3,82-3,60 (ш, 3Н), 2,33-2,21 (ш, 2Н); 31Р ЯМР (СБС13) δ 29,0.
Пример 27. Этиллактатфосфонат 36. Этиллактатфосфонат 36 получают в аналогичных условиях, как описано для получения этиллактатфосфоната 18, но вместо монокислоты 16 используют монокислоту 35. 31Р ЯМР (СБС13) δ 27,0, 25,6.
Пример 28. Этиллактатфосфонат со свободной гидроксильной группой 37. Этиллактатфосфонат со свободной гидроксильной группой 37 получают в аналогичных условиях, как описано для получения этиллактатфосфоната со свободной гидроксильной группой 19, но вместо этиллактатфосфоната 18 используют этиллактатфосфонат 36. 31Р ЯМР (СБС13) δ 28,9, 26,8.
Пример 29. Трифлат 38. Раствор спирта 37 (663 мг, 2,19 ммоль) и 2,6-лутидина (0,385 мл, 3,31 ммоль, А1бпсБ) в СН2С12 (5 мл) перемешивают при -45°С, затем добавляют ангидрид трифторметансульфоновой кислоты (0,48 мл, 2,85 ммоль, А1бпс11Г Раствор перемешивают в течение 1,5 ч при -45°С, разбавляют ледяной водой (50 мл), затем экстрагируют ЕГОАс (2 раза по 30 мл). Объединенные экстракты промывают ледяной водой (50 мл), сушат (Мд8О4) и концентрируют при пониженном давлении. При этом получают неочищенную смесь двух диастереомеров (910 мг, 96%, соотношение диастереомеров 1:3). 1Н ЯМР (ацетон-б6) δ 7,48-7,37 (ш, 2Н), 7,37-7,18 (ш, 3Н), 5,2-4,95 (ш, 3Н), 4,3-4,02 (ш, 2Н), 3,38-3,0 (ш, 1Н), 3,0-2,7 (ш, 2Н), 2,1-1,9 (ш, 1Н), 1,52 (б, 1Н), 1,4 (б, 2Н), 1,4-1,1 (ш, 3Н); 31Р ЯМР
- 644 008775 (ацетон-й6) δ 21,8 (0,75Р), 20,5(0,25Р).
Пример 30. Пролекарство 39. Раствор неочищенного трифлата 38 (499 мг, 1,15 ммоль) и пиридина 9 (494 мг, 0,877 ммоль) в ацетоне (5 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 16,5 ч. Затем раствор концентрируют при пониженном давлении, при этом получают неочищенную соль пиридиния, к раствору неочищенной соли пиридиния в этаноле (10 мл) добавляют 5 капель раствора уксусной кислоты (1 мл) в этаноле (5 мл). Затем раствор перемешивают при 0°С и добавляют NаВΗ4 (~10 мг, А1йпсР). Раствор подкисляют раствором уксусной кислоты до рН 3-4, дополиителвиые порции №ВН4 и уксусной кислоты добавляют до завершения реакции. Через 5,5 ч смесь концентрируют при пониженном давлении, полтчеииый остаток растворяют в ледяном насыщенном растворе ΝίΐНСО3 (50 мл). Продукт экстрагируют ледяной Е!ОАс (два раза по 30 мл), обм.едииеииый экстракт промывают· 50% насыщенным раствором Ш11СО3 (50 мл), сушат (Мд8О4) и концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают хроматографией на силикагеле, затем очищают обращенно-фазовой хроматографией на колонке С18. Затем фракции, содержащие продукт 39, объединяют, лиофилизируют, при этом получают смесь диастереомеров 2,5:1 (376 мг, 50%) в виде трифторацетатов. 1Н ЯМР (СБ3С№ТФУ) δ 7,78 (й, 2Н, 1=8,7 Гц), 7,52-7,42 (т, 2Н), 7,37-7,22 (т, 3Н), 7,10 (й, 2Н, 1=8,7 Гц), 5,78 (й, 1Н, 1=9,0 Гц), 5,64 (т, 1Н), 5,50 (Ъг, 1Н), 5,08 (т, 2Н), 4,31-4,12 (т, 2Н), 4,04-3,42 (т, 11Н), 3,90 (8, 3Н), 3,29 (т, 2Н), 3,23-3,16 (т, 1Н), 3,08-2,78 (т, 6Н), 2,76-2,27 (т, 5Н), 2,23-2,11 (т, 1Н), 2,08-1,77 (т, 3Н), 1,58 (й, 0,9Н, 1=7,2 Гц), 1,45 (й, 2,1 Н, 1=6,6 Гц), 1,32-1,20 (т, 3Н), 0,95-0,84 (т, 6Н); 31Р ЯМР (СБ3С№ТФУ) δ 24,1 и 23,8, 22,2 и 22,1; МС (ЕЯ) 852 (М+Н).
Пример 31. Метаболит 40. К раствору пролекарства 39 (35,4 мг, 0,037 ммоль) в ДМСО (0,35 мл) и ацетонитрила (0,70 мл) добавляют 0,1 М фосфатно-солевой буфер (РВ8, 10,5 мл), интенсивно перемешивают, при этом получают суспензию. К суспензии добавляют суспензию эстеразы из печени свиньи (0,175 мл, ЕСЗ. 1.1.1, 81§та). Затем суспензию инкубируют при 37°С в течение 6,5 ч, смесь фильтруют через мембранный фильтр с диаметром пор 0,45 мкм, фильтрат очищают ВЭЖХ. Объединенные фракции лиофилизируют, при этом получают продукт 40 в виде трифторацетата (28,8 мг, 90%). 1Н ЯМР (Б2О) δ 7,96 (й, 2Н, 1=8,7 Гц), 7,32 (й, 2Н, 1=8,7 Гц), 5,89 (й, 1Н, 1=5,1 Гц), 5,66 (Ъг, 1Н), 5,27 (т, 1Н), 4,97 (т, 1Н), 4,23-4,12 (т, 2Н), 4,08 (8, 3Н), 4,06-3,10 (т, 14Н), 3,03 (йй, 1Н, 1=14,1 и 6,6 Гц), 2,78-1,97 (т, 9Н), 1,66 (й, 3Н, 1=6,9 Гц), 1,03 (й, 3Н, 1=7,5 Гц), 1,01 (й, 3Н, 1=6,9 Гц); 31Р ЯМР (СБ3С№ТФУ) δ 20,0, 19,8; МС (Е8Т) 748 (М+Н).
Схема 8
РуВОР,
1)Ас20, Н28О4
48А: а ттог йта8!егеотег (08277932) 48В: а та]ог йта8!егеотег (08277933)
- 645 008775
Пример 32. Соединение 42. К дибензилфосфонату 41 (947 мг, 1,21 ммоль) добавляют БЛВСО (140,9 мг, 1,26 ммоль, Л1йпсБ) в 4,5 мл толуола, при этом получают монокислоту (890 мг, 106%). Неочищенную монокислоту (890 мг) сушат, упаривая дважды из толуола, затем растворяют при комнатной температуре в растворе этилового эфира (8)-молочной кислоты (0,3 мл, 2,65 ммоль, Л1йпсБ), руВОР (945 мг, 1,82 ммоль, Л1йпсБ) в ДМФА (5,3 мл). К полученной смеси добавляют диизопропилэтиламин (0,85 мл, 4,88 ммоль, Л1йпсБ), раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 4 ч и концентрируют при пониженном давлении в два раза. Полученный раствор разбавляют 5% водной НС1 (30 мл), затем продукт экстрагируют Е!ОЛс (3 раза по 30 мл). Объединенный экстракт сушат (Мд8О4) и концентрируют, остаток очищают хроматографией на силикагеле, при этом получают соединение 42 (686 мг, 72%) в виде смеси двух диастереомеров (соотношение диастереомеров 2:3). 1Н ЯМР (СБС13) δ 7,46-7,32 (ш, 5Н),
7,13 (й, 2Н, 1=8,1 Гц), 6,85 (!, 2Н, 1=8,1 Гц), 5,65 (ш, 1Н), 5,35-4,98 (ш, 4Н), 4,39 (й, 0,8Н, 1=10,2 Гц), 4,30-4,14 (ш, 3,2Н), 3,98 (йй, 1Н, 1=9,3 и 6,0 Гц), 3,92-3,78 (ш, 3Н), 3,78-3,55 (ш, 3Н), 3,16-2,68 (ш, 6Н), 1,85 (ш, 1Н), 1,74-1,55 (ш, 2Н), 1,56 (й, 1.8Н, 1=7,2 Гц), 1,49 (й, 1,2Н), 1,48 (8, 9Н), 1,30-1,23 (ш, 3Н), 0,88 (й, 3Н, 1=6,3 Гц), 0,87 (й, 3Н, 1=6,3 Гц); 31Р ЯМР (СБС13) δ 20,8 (0,4Р), 19,5 (0,6Р); МС (ЕЯ) 793 (М+Н).
Пример 33. Соединение 45. Раствор соединения 42 (101 мг, 0,127 ммоль) и трифторуксусной кислоты (0,27 мл,
3,5 ммоль, Л1йпсБ) в СН2С12 (0,6 мл) перемешивают при 0°С в течение 3,5 ч и концентрируют при пониженном давлении. Полученный остаток сушат в вакууме, при этом получают неочищенный амин в виде трифторацетата.
К раствору неочищенной соли амина и триэтиламина (0,072 мл, 0,52 ммоль, Л1йпсБ) в СН2С12 (1 мл), перемешиваемого при 0°С, добавляют сульфонилхлорид 42 (37 мг, 0,14 ммоль). Полученную смесь перемешивают при 0°С в течение 4 ч, при комнатной температуре в течение 0,5 ч, затем реакционную смесь разбавляют пасыщеппым раствором Ш11СО3 (20 мл) и экстрагируют Е!ОАс (1 раз, 20 мл, 2 раза по 15 мл). (Объедипеппые органические фракции промывают насыщенным раствором №С1, сушат (Мд8О4) и концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают хроматографией на силикагеле, при этом получают сульфонамид 45 (85 мг, 72%) в виде смеси двух диастереомеров (соотношение диастереомеров приблизительно 1:2). 1Н ЯМР (СБС13) δ 7,45-7,31 (ш, 7Н), 7,19 (й, 1Н, 1=8,4 Гц), 7,12 (й, 2Н, 1=7,8 Гц), 6,85 (ш, 2Н), 5,65 (й, 1Н, 1=5,4 Гц), 5,34-5,16 (ш, 2Н), 5,13-4,97 (ш, 2Н), 4,97-4,86 (ш, 1Н), 4,38 (й, 0,7Н, 1=10,8 Гц), 4,29-4,12 (ш, 3,3Н), 3,96 (йй, 1Н, 1=9,3 и 6,3 Гц), 3,89 (8, 3Н), 3,92-3,76 (ш, 3Н), 3,76-3,64 (ш, 2Н), 3,64-3,56 (Ьг, 1Н), 3,34-3,13 (ш, 1Н), 3,11-2,70 (ш, 6Н), 2,34 (8, 3Н), 1,86 (ш, 1Н, 1=7,0 Гц), 1,75-1,58 (ш, 2Н), 1,56 (й, 2Н, 1=7,2 Гц), 1,49 (й, 1Н, 1=7,2 Гц), 1,29-1,22 (ш, 3Н), 0,94 (й, 3Н, 1=6,6 Гц), 0,90 (й, 3Н, 1=6,9 Гц); 31Р ЯМР (СБС13) δ 20,7 (0,3Р), 19,5 (0,7Р); МС (ЕЯ) 921 (М+Н).
Пример 34. Соединение 46. Соединение 45 (257 мг, 0,279 ммоль) перемешивают в насыщенном растворе аммиака в этаноле (5 мл) при 0°С в течение 15 мин и концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают хроматографией на силикагеле, при этом получают соединение 46 (2,6 мг, 84%). 1Н ЯМР (СБС13) δ 7,48-7,34 (ш, 4Н), 7,22-7,05 (ш, 5Н), 7,01 (й, 1Н, 1=8,1 Гц), 6,87-6,80 (ш, 2Н), 5,68 (й, 1Н, 1=4,8 Гц), 5,32 (йй, 1,3Н, 1=8,7 и 1,8 Гц), 5,22 (й, 0,7Н, 1=9,0 Гц), 5,11-5,00 (ш, 3Н), 4,47-4,14 (ш, 4Н), 4,00 (йй, 1Н, 1=9,9 и 6,6 Гц), 3,93 (8, 3Н), 3,95-3,63 (ш, 5Н), 3,07-2,90 (ш, 4Н), 2,85-2,75 (ш, 1Н), 2,75-2,63 (ш, 2Н), 1,88-1,67 (ш, 3Н), 1,65-1,55 (ш, 2Н), 1,57 (й, 2Н, 1=6,9 Гц), 1,50 (й, 1Н, 1=7,2 Гц), 1,31-1,20 (ш, 3Н), 0,95 (й, 3Н, 1=6,6 Гц), 0,88 (й, 3Н, 1=6,3 Гц); 31Р ЯМР (СБС13) δ 20,7 (0,3Р), 19,6 (0,7Р); МС (ЕЯ) 879 (М+Н).
Пример 35. Соединение 47. Смесь соединения 46 (176 мг, 0,200 ммоль) и 10% Рй/С (9,8 мг, Л1йпсБ) в Е!ОАс (4 мл) и этаноле (1 мл) перемешивают в атмосфере Н2 в течение 3 ч при комнатной температуре. Затем смесь фильтруют через слой целита, фильтрат упаривают досуха, при этом получают соединение 47 (158 мг, 100%) в виде порошка белого цвета. 1Н ЯМР (СБС13) δ 7,30-7,16 (ш, 2Н), 7,12 (й, 2Н, 1=7,5 Гц), 7,01 (й, 1Н, 1=7,8 Гц), 6,84 (й, 2Н, 1=7,5 Гц), 5,66 (й, 1Н, 1=4,5 Гц), 5,13-4,97 (ш, 2Н), 4,38-4,10 (ш, 4Н), 3,93 (8, 3Н), 4,02-3,66 (ш, 6Н), 3,13-2,69 (ш, 7Н), 1,96-1,50 (ш, 3Н), 1,57 (й, 3Н, 1=6,6 Гц), 1,26 (!, 3Н, 1=7,2 Гц), 0,93 (й, 3Н, 1=6,0 Гц), 0,88 (й, 3Н, 1=6,0 Гц); 31Р ЯМР (СБС13) δ 20,1; МС (ЕЯ) 789 (М+Н).
Пример 36. Соединение 48А и 48В. Раствор руВОР (191 мг, 0,368 ммоль, Л1йпсБ) и диизопропилэтиламина (0,1 мл, 0,574 ммоль, Л1йпсБ) в ДМФА (35 мл) перемешивают при комнатной температуре, затем добавляют раствор соединения 47 (29 мг, 0,036 ммоль) в ДМФА (5,5 мл) в течение 16 ч. Затем раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 3 ч и концентрируют при пониженном давлении. Остаток растворяют в ледяной воде и экстрагируют Е!ОАс (1 раз, 20 мл, 2 раза по 10 мл). Объединенные экстракты сушат (Мд8О4) и концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают хроматографией на силикагеле, затем очищают препаративной ТСХ, при этом получают соединение 48 в виде смеси двух диастереомеров (1,0 мг, 3,6% и 3,6 мг, 13%). Изомер 48А: 1Н ЯМР (СБС13) δ 7,39 (ш, 1Н), 7,12 (Ьг, 1Н), 7,01 (й, 2Н, 1=8,1 Гц), 6,98 (Ьг, 1Н), 6,60 (й, 2Н, 1=8,1 Гц), 5,75 (й, 1Н, 1=5,1 Гц), 5,37-5,28 (ш, 2Н), 5,18 (ς, 1Н, 1=8,7 Гц), 4,71 (йй, 1Н, 1=14,1 и 7,5 Гц), 4,29 (ш, 3Н), 4,15-4,06 (ш, 1Н), 3,99 (8, 3Н), 4,05-3,6 (ш, 5Н), 3,35 (ш, 1Н), 3,09 (Ьг, 1Н), 2,90-2,78 (ш, 3Н), 2,2-2,0 (ш, 3Н), 1,71 (й, 3Н, 1=6,6 Гц), 1,34 (!, 3Н, 1=6,9 Гц), 1,01 (й, 3Н, 1=6,3 Гц), 0,95 (й, 3Н, 1=6,3 Гц); 31Р ЯМР (СБС13) δ 17,8; МС (ЕЯ) 793 (М+Νη); изомер 48В: 1Н ЯМР (СБС13) δ 7,46 (й, 1Н, 1=9,3 Гц), 7,24 (Ьг, 1Н), 7,00 (й, 2Н, 1=8,7 Гц), 6,91 (й, 1Н, 1=8,7 Гц), 6,53 (й, 2Н, 1=8,7 Гц), 5,74 (й, 1Н, 1=5,1 Гц), 5,44 (ш, 1Н), 5,35 (й, 1Н, 1=9,0 Гц), 5,18 (ς, 1Н, 1=7,2 Гц), 4,68 (йй, 1Н, 1=14,4 и 6,3 Гц), 4,23 (ш, 3Н),
4,10 (ш, 1Н), 4,04 (8, 3Н), 3,77-4,04 (ш, 6Н), 3,46 (йй, 1Н, 1=12,9 и 11,4 Гц), 3,08 (Ьг, 1Н), 2,85 (ш, 2Н), 2,76 (йй, 1Н, 1=12,9 и 4,8 Гц), 1,79-2,11 (ш, 3Н), 1,75 (й, 3Н, 1=6,6 Гц), 1,70 (ш, 2Н), 1,27 (!, 3Н, 1=6,9 Гц), 1,01 (й, 3Н, 1=6,6 Гц), 0,93 (й, 3Н, 1=6,6 Гц); 31Р ЯМР (СБС13) δ 15,4; МС (ЕЯ) 793 (М+Νη).
Пример 1.
2 к = сн3
К = СН(СНз)2
- 646 008775
Пример 1А. Диметиловый эфир фосфоновой кислоты 2 (К означает СН3). В реакционный сосуд в атмосфере азота вводят фосфоновую кислоту 1 (67 мг, 0,1 ммоль), метанол (0,1 мл, 2,5 ммоль), 1,3-дициклогексилкарбодиимид (83 мг, 0,4 ммоль) и пиридин (1 мл). Полученную смесь перемешивают при 60-70°С в течение 2 ч, затем охлаждают до комнатной температуры и разбавляют этилацетатом. Смесь фильтруют, затем фильтрат упаривают. Остаток разбавляют этилацетатом, объединенную органическую фазу промывают ΝΙ 1.4С'1, солевым раствором и водой, сушат над Nа28О4, фильтруют и концентрируют. Остаток очищают хроматографией на силикагеле (элюент: градиент изопропанол/СН2С12, от 1 до 7%), при этом получают соединение 2 (39 мг, 56%) в виде твердого вещества белого цвета. 1Н ЯМР (СБС13) δ 7,71 (д, 1=8,7 Гц, 2Н), 7,15 (д, 1=8,7 Гц, 2Н), 7,00 (д, 1=8,7 Гц, 2Н), 6,87 (д, 1=8,7 Гц, 2Н), 5,65 (д, 1=5,1 Гц, 1Н), 5,10-4,92 (ш, 4Н), 4,26 (д, 1=9,9 Гц, 2Н), 3,96-3,65 (ш, перекрывание з, 15Н), 3,14-2,76 (ш, 7Н), 1,81-1,55 (ш, 3Н), 0,91 (д, 1=6,6 Гц, 3Н), 0,88 (д, 1=6,6 Гц, 3Н); 31Р ЯМР (СБС13) δ 21,7; МС (Е8Ц 723 (М+Νη).
Пример 1В. Диизопропиловый эфир фосфоновой кислоты 3 (К=СН(СН3)2) получают аналогично тому, как описано выше, выход составил 60%. 1Н ЯМР (СБС13) δ 7,71 (д, 1=8,7 Гц, 2Н), 7,15 (д, 1=8,7 Гц, 2Н), 7,15 (д, 1=8,7 Гц, 2Н), 6,99 (д, 1=8,7 Гц, 2Н), 6,87 (д, 1=8,7 Гц, 2Н), 5,66 (д, 1=5,1 Гц, 1Н), 5,08-4,92 (ш, 3Н), 4,16 (д, 1=10,5 Гц, 2Н), 3,983,68 (ш, перекрывание з, 9Н), 3,16-2,78 (ш, 7Н), 1,82-1,56 (ш, 3Н), 1,37 (!, 1=6,3 Гц, 6Н), 0,93 (д, 1=6,6 Гц, 3Н), 0,88 (д, 1=6,6 Гц, 3Н); 31Р ЯМР (СБС13) δ 17,3; МС (Е8Ц 779 ^+^).
Пример 2.
Пример 2А. Монолактат 5а (К! означает ОРИ, К2 означает НЕа-Е!). В реакционный сосуд в атмосфере азота добавляют монофенилфосфонат 4 (250 мг, 0,33 ммоль), этиловый эфир 2-гидрокси-н-масляной кислоты (145 мг, 1,1 ммоль), 1,3-дициклогексилкарбодиимид (226 мг, 1,1 ммоль) и пиридин (2,5 мл). Полученную смесь перемешивают при 60-70°С в течение 2 ч, затем охлаждают до комнатной температуры и разбавляют этилацетатом. Смесь фильтруют и упаривают. Остаток разбавляют этилацетатом, объединенную
Соединение Κι Κι
5а ОРЬ шк-НЬа-Εΐ
5Ь ОРЬ (Л-НЪа-а
5с ОРЬ (5)-НЬа-1Ви
54 ОРЬ (5)-НЬа-Е1Мог
5е ОРЬ (Я)-НЬа-Е(
органическую фазу промывают ΝΙ 1.4С1, солевым раствором и водой, сушат над Nа28О4, фильтруют и концентрируют. Остаток очищают хроматографией на силикагеле (элюент: Е!ОАс/СН2С12, 1:1), при этом получают соединение 5а (150 мг, 52%) в виде твердого вещества белого цвета. 1Н ЯМР (СБС13) δ 7,70 (д, 1=8,7 Гц, 2Н), 7,37-7,19 (ш, 5Н), 7,14 (д, 1=8,7 Гц, 2Н), 7,00 (д, 1=8,7 Гц, 2Н), 6,91 (д, 1=8,7 Гц, 1Н), 6,86 (д, 1=8,7 Гц, 1Н), 5,65 (ш, 1Н), 5,10-4,95 (ш, 3Н), 4,57-4,39 (ш, 2Н), 4,26 (ш, 2Н), 3,96-3,68 (ш, перекрывание з, 9Н), 3,15-2,77 (ш, 7Н), 1,81-1,55 (ш, 5Н), 1,21 (ш, 3Н), 1,04-0,86 (ш, 6Н); 31Р ЯМР (СБС13) δ 17,5 и 15,1; МС (Е8Ц 885 (М+Νη).
Пример 2В. Монолактат 5Е (К1 означает ОРИ, К2 означает (8)-НЕа-Е!). В колбу помещают монофенилфосфонат 4 (600 мг, 0,8 ммоль), этиловый эфир (8)-2-гидрокси-н-масляной кислоты (317 мг, 2,4 ммоль) и 1,3дициклогексилкарбодиимид (495 мг, 2,4 ммоль), затем в атмосфере Ν2 добавляют пиридин (6 мл). Полученную смесь перемешивают при 60-70°С в течение 2 ч, затем охлаждают до комнатной температуры и разбавляют этилацетатом. Смесь фильтруют и фильтрат упаривают. Остаток разбавляют этилацетатом и объединенную органическую фазу промывают ΝΙ 1.4С1, солевым раствором и водой, сушат над Nа28О4, фильтруют и концентрируют. Остаток очищают хроматографией на силикагеле (Е!ОАс/СН2С12 1:1), при этом получают соединение 5Е (360 мг, 52%) в виде твердого вещества белого цвета. 1Н ЯМР (СБС13) δ 7,71 (д, 1=8,7 Гц, 2Н), 7,37-7,19 (ш, 5Н), 7,15 (д, 1=8,7 Гц, 2Н), 7,00 (д, 1=8,7 Гц, 2Н), 6,92 (д, 1=8,7 Гц, 1Н), 6,86 (д, 1=8,7 Гц, 1Н), 5,65 (ш, 1Н), 5,10-4,95 (ш, 3Н), 4,57-4,39 (ш, 2Н), 4,26 (ш, 2Н),
3,96-3,68 (ш, перекрывание з, 9Н), 3,15-2,77 (ш, 7Н), 1,81-1,55 (ш, 5Н), 1,23 (ш, 3Н), 1,04-0,86 (ш, 6Н); 31Р ЯМР (СБС13) δ 17,5 и 15,2; МС (Е8Ц 885 ^+^).
Пример 2С. Монолактат 5с (К1 означает ОРИ, К2 означает (8)-НЕа-!Ви): В колбу помещают монофенилфосфонат 4 (120 мг, 0,16 ммоль), трет-бутиловый эфир (8)-2-гидроксимасляной кислоты (77 мг, 0,48 ммоль) и 1,3дициклогексилкарбодиимид (99 мг, 0,48 ммоль), затем в атмосфере Ν2 добавляют пиридин (1 мл). Полученную смесь перемешивают при 60-70°С в течение 2 ч, затем охлаждают до комнатной температуры и разбавляют этилацетатом. Смесь фильтруют и фильтрат упаривают. Остаток разбавляют этилацетатом и объединенную органическую фазу промывают ΝΙ 1.4С1, солевым раствором и водой, сушат над Nа28О4, фильтруют и концентрируют. Остаток очищают хроматографией на силикагеле (Е!ОАс/СН2С12 1:1), при этом получают соединение 5с (68 мг, 48%) в виде твердого вещества белого цвета. 1Н ЯМР (СБС13) δ 7,71(д, 1=8,7 Гц, 2Н), 7,37-7,19 (ш, 5Н), 7,14 (д, 1=8,7 Гц, 2Н), 7,00 (д, 1=8,7 Гц, 2Н), 6,93 (д, 1=8,7 Гц, 1Н), 6,86 (д, 1=8,7 Гц, 1Н), 5,64 (ш, 1Н), 5,10-4,95 (ш, 3Н), 4,57-4,39 (ш, 2Н), 4,26 (ш, 2Н),
3,96-3,68 (ш, перекрывание з, 9Н), 3,15-2,77 (ш, 7Н), 1,81-1,55 (ш, 5Н), 1,44 (д, 1=11 Гц, 9Н), 1,04-0,86 (ш, 9Н); 31Р ЯМР (СБС13) δ 17,5 и 15,2; МС (Е8Ц 913 (М+Νη).
Пример 2Б. Монолактат 5д (К1 означает ОРИ, К2 означает (8)-Ьас-Е1Мог). В колбу помещают монофенилфосфонат 4 (188 мг, 0,25 ммоль), этилморфолиновый эфир (8)-молочной кислоты (152 мг, 0,75 ммоль) и 1,3дициклогексилкарбодиимид (155 мг, 0,75 ммоль), затем в атмосфере Ν2 добавляют пиридин (2 мл). Полученную смесь перемешивают при 60-70°С в течение 2 ч, затем охлаждают до комнатной температуры и разбавляют этилацетатом. Смесь фильтруют и фильтрат упаривают. Остаток промывают этилацетатом и объединенную органическую
- 647 008775 фазу промывают· Ν^Ο, солевым раствором и водой, сушат над Nа28О4, фильтруют и концентрируют. Остаток очищают хроматографией на силикагеле (изопропанол/СН2С12 1:9), при этом получают соединение 5б (98 мг, 42%) в виде твердого вещества белого цвета. 1Н ЯМР (СБС13) δ 7,72 (б, 6=8,7 Гц, 2Н), 7,34-7,20 (ш, 5Н), 7,15 (б, 6=8,7 Гц, 2Н), 7,00 (б, 1=8,7 Гц, 2Н), 6,92 (б, 1=8,7 Гц, 1Н), 6,87 (б, 1=8,7 Гц, 1Н), 5,65 (ш, 1Н), 5,21 -4,99 (ш, 3Н), 4,57-4,20 (ш, 4Н), 3,97-3,63 (ш, перекрывание 8, 13Н), 3,01-2,44 (ш, 13Н), 1,85-1,50 (ш, 6Н), 0,92 (б, 1=6,5 Гц, 3Н), 0,88 (б, 1=6,5 Гц, 3Н); 31Р ЯМР (СБС13) δ 17,4 и 15,3; МС (Е81) 934 (М).
Пример 2Е. Монолактат 5е (К1 означает ОРН, К2 означает (К)-НЪа-Е!). В колбу помещают монофенилфосфонат 4 (600 мг, 0,8 ммоль), этиловый эфир (К)-2-гидрокси-н-масляной кислоты (317 мг, 2,4 ммоль) и 1,3-дициклогексилкарбодиимид (495 мг, 2,4 ммоль), затем в атмосфере Ν2 добавляют пиридин (6 мл). Полученную смесь перемешивают при 60-70°С в течение 2 ч, затем охлаждают до комнатной температуры и разбавляют этилацетатом. Смесь фильтруют и фильтрат упаривают. Остаток разбавляют этилацетатом и обвединенную органическую фазу промывают NΉ4С1, солевым раствором и водой, сушат над Nа28О4, фильтруют и концентрируют. Остаток очищают хроматографией на силикагеле (Е!ОАс/СН2С12 1:1), при этом получают соединение 5е (345 мг, 50%) в виде твердого вещества белого цвета. 1Н ЯМР (СБС13) δ 7,70 (б, 1=8,7 Гц, 2Н), 7,37-7,19 (ш, 5Н), 7,15 (б, 1=8,7 Гц, 2Н), 7,00 (б, 1=8,7 Гц, 2Н), 6,92 (б, 1=8,7 Гц, 1Н), 6,86 (б, 1=8,7 Гц, 1Н), 5,65 (ш, 1Н), 5,10-4,95 (ш, 3Н), 4,57-4,39 (ш, 2Н), 4,26 (ш, 2Н),
3,96-3,68 (ш, перекрывание 8, 9Н), 3,15-2,77 (ш, 7Н), 1,81-1,55 (ш, 5Н), 1,23 (ш, 3Н), 1,04-0,86 (ш, 6Н); 31Р ЯМР (СБС13) δ 17,5 и 15,1; МС (Е81) 885 (М+Να).
Пример 3. Моноамидат 6. В колбу помещают монофенилфосфонат 4 (120 мг, 0,16 ммоль), гидрохлорид этилового эфира Ь-аланинмасляной кислоты (160 мг, 0,94 ммоль) и 1,3-дициклогексилкарбодиимид (132 мг, 0,64 ммоль), затем в атмосфере Ν2 добавляют пиридин (1 мл). Полученную смесь перемешивают при 60-70°С в течение 2 ч, затем охлаждают до комнатной температуры и разбавляют этилацетатом. Смесь фильтруют и фильтрат упаривают. Остаток разбавляют этилацетатом и обвединенную органическую фазу промывают· ΝΙ 1.4С1, солевым раствором и водой, сушат над Nа28О4, фильтруют и концентрируют. Остаток очищают хроматографией на силикагеле (изопропанол/СН2С12 1:9), при этом получают соединение 6 (55 мг, 40%) в виде твердого вещества белого цвета. 1Н ЯМР (СБС13) δ 7,72 (б, 1=8,7 Гц, 2Н), 7,37-7,23 (ш, 5Н), 7,16 (б, 1=8,7 Гц, 2Н), 7,00 (б, 1=8,7 Гц, 2Н), 6,90-6,83 (ш, 2Н), 5,65 (б, 1=5,1 Гц, 1Н), 5,10-4,92 (ш, 3Н), 4,28 (ш, 2Н), 3,96-3,68 (ш, перекрывание 8, 9Н), 3,15-2,77 (ш, 7Н), 1,81-1,55 (ш, 5Н), 1,23 (ш, 3Н), 1,04-0,86 (ш, 6Н); 31Р ЯМР (СБС13) δ 20,7 и 19,6; МС (Е81) 884 (М+Να).
Пример 4А. Соединение. К раствору монобензилфосфоната 7 (195 мг, 0,26 ммоль) в 1 мл ДМФА при комнатной температуре в атмосфере Ν2 при
перемешивании добавляют бензил-(8)-лактат (76 мг, 0,39 ммоль) и РуВОР (203 мг, 0,39 ммоль), затем БРЕА (181 мкл, 1 ммоль). Через 3 ч растворитель удаляют при пониженном давлении и полученную неочищенную смесь очищают хроматографией на силикагеле (этилацетат/гексан 1:1), при этом получают соединение 8 (120 мг, 50%) в виде твердого вещества белого цвета. 1Н ЯМР (СБС13) δ 7,71 (б, 1=8,7 Гц, 2Н), 7,38-7,34 (ш, 5Н), 7,12 (б, 1=8,7 Гц, 2Н), 6,99 (б, 1=8,7 Гц, 2Н), 6,81 (б, 1=8,7 Гц, 2Н), 5,64 (б, 1=5,4 Гц, 1Н), 5,24-4,92 (ш, 7Н), 4,28 (ш, 2Н), 3,96-3,67 (ш, перекрывание 8, 9Н), 3,16-2,76 (ш, 7Н), 1,95-1,62 (ш, 5Н), 0,99-0,87 (ш, 9Н); 31Р ЯМР (СБС13) δ 21,0 и 19,7; МС (Е81) 962 (М+Να).
Пример 4В. Соединение 9. К раствору соединения 8 (100 мг) в Е!ОН/Е!ОАс (9 мл/3 мл) добавляют 10% Рб/С (10 мг) и перемешивают в атмосфере Н2 (баллон) в течение 1,5 ч. Катализатор удаляют фильтрованием через целит. Фильтрат упаривают при пониженном давлении, остаток растирают с эфиром и твердое вещество собирают фильтрованием, при этом получают соединение 9 (76 мг, 94%) в виде твердого вещества белого цвета. 1Н ЯМР (СБ3ОБ) δ 7,76 (б, 1=8,7 Гц, 2Н), 7,18 (б, 1=8,7 Гц, 2Н), 7,08 (б, 1=8,7 Гц, 2Н), 6,90 (б, 1=8,7 Гц, 2Н), 5,59 (б, 1=5,4 Гц, 1Н), 5,034,95 (ш, 2Н), 4,28 (ш, 2Н), 3,90-3,65 (ш, перекрывание 8, 9Н), 3,41 (ш, 2Н), 3,18-2,78 (ш, 5Н), 2,44 (ш, 1Н), 1,96 (ш, 3Н), 1,61 (ш, 2Н), 1,18 (ш,3Н), 0,93 (б, 1=6,3 Гц, 3Н), 0,87 (б, 1=6,3 Гц, 3Н); 31Р ЯМР (СБ3ОБ) δ 18,3; МС (Е81) 782 (М+Να).
- 648 008775
Пример 5А. Соединение 11. К раствору соединения 10 (1 г, 1,3 ммоль) в 6 мл ДМФА при комнатной температуре в атмосфере Ν2 при перемешивании добавляют 3-гидроксибензальдегид (292 мг, 2,6 ммоль) и РуВОР (1 г, 1,95 ммоль), затем Б1ЕА (0,9 мл, 5,2 ммоль). Через 5 ч растворитель удаляют при пониженном давлении и полученную неочищенную смесь очищают хроматографией на силикагеле (этилацетат/гексан 1:1, при этом получают соединение 11 (800 мг, 70%) в виде твердого вещества белого цвета. 1Н ЯМР (СБС13) δ 9,98 (з, 1Н), 7,79-6,88 (т, 12Н), 5,65 (т, 1Н), 5,21-4,99 (т, 3Н), 4,62-4,16 (т, 4Н), 3,99-3,61 (т, перекрывание з, 9Н), 3,11-2,79 (т, 5Н), 1,85-1,53 (т, 6Н), 1,25 (т, 3Н), 0,90 (т, 6Н); 31Р ЯМР (СБС13) δ 17,9 и 15,9; МС (Е81) 899 (Μ+Να).
Пример 5В. Соединение 12. К раствору соединения 11 (920 мг, 1,05 ммоль) в 10 мл этилацетата при комнатной температуре в атмосфере Ν2 при перемешивании добавляют морфолин (460 мг, 5,25 ммоль) и уксусную кислоту (0,25 мл, 4,2 ммоль), затем цианоборгидрид натрия (132 мг, 2,1 ммоль). Через 20 ч растворитель удаляют при пониженном давлении и остаток разбавляют этилацетатом, объединенную органическую фазу промывают' NΉ4С1, солевым раствором и водой, сушат над Ыа28Ο4, фильтруют и концентрируют. Остаток очищают хроматографией на силикагеле (изоиропанол/СН2С12 6%), при этом получают соединение 12 (600 мг, 60%) в виде твердого вещества белого цвета. 1Н ЯМР (СБС13) δ 7,71 (й, 1=8,7 Гц, 2Н), 7,27 (т, 4Н), 7,15 (й, 1=8,7 Гц, 2Н), 6,95 (й, 1=8,7 Гц, 2Н), 6,89 (т, 2Н), 5,65 (т, 1Н), 5,21-5,02 (т, 3Н), 4,58-4,38 (т, 2Н), 4,21-4,16 (т, 2Н), 3,99-3,63 (т, перекрывание з, 15Н), 3,47 (з, 2Н), 3,18-2,77 (т, 7Н), 2,41 (з, 4Н), 1,85-1,53 (т, 6Н), 1,25 (т, 3Н), 0,90 (т, 6Н); 31Р ЯМР (СБС13) δ 17,4 и 15,2; МС (Е81) 971 (Μ+Να).
Пример 6А. Соединение 14. К раствору соединения 13 (1 г, 3 ммоль) в 30 мл ацетонитрила при комнатной температуре при перемешивании в атмосфере
Ν2 добавляют тионилхлорид (0,67 мл, 9 ммоль). Полученную смесь перемешивают при 60-70°С в течение 0,5 ч. После охлаждения до комнатной температуры растворитель удаляют при пониженном давлении, к остатку добавляют 30 мл ДХМ, затем Б1ЕА (1,7 мл, 10 ммоль) и гидрохлорид этилового эфира Ь-аланинмасляной кислоты (1,7 г, 10 ммоль) и ТЭА (1,7 мл, 12 ммоль). Через 4 ч инкубации при комнатной температуре растворитель удаляют при пониженном давлении, остаток разбавляют ДХМ и промывают солевым раствором и водой, сушат над ЬГа28О4, фильтруют и концентрируют. Остаток очищают хроматографией на силикагеле (гексан/Е!ОАс 1:1), при этом получают соединение 14 (670 мг, 50%) в виде масла желтого цвета. 1Н ЯМР (СБС13) δ 7,33-7,11 (т, 10Н), 5,70 (т, 1Н), 5,10 (з, 2Н), 4,13-3,53 (т, 5Н), 2,20-2,10 (т, 2Н), 1,76-1,55 (т, 2Н), 1,25-1,19 (т, 3Н), 0,85-0,71 (т, 3Н); 31Р ЯМР (СБС13) δ 30,2 и 29,9; МС (Е81) 471 (Μ+Να).
Пример 6В. Соединение 15. К раствору соединения 14 (450 мг) в Е!ОН (9 мл) добавляют 0,15 мл уксусной кислоты и 10% Рй/С (90 мг). Полученную смесь перемешивают в атмосфере Н2 (баллон) в течение 4 ч. После фильтрования через целит фильтрат упаривают при пониженном давлении, при этом получают соединение 15 (300 мг, 95%) в виде бесцветного масла. 1Н ЯМР (СБС13) δ 7,29-7,12 (т, 5Н), 4,13-3,53 (т, 5Н), 2,20-2,10 (т, 2Н), 1,70-1,55 (т, 2Н), 1,24-1,19 (т, 3Н), 0,84-0,73 (т, 3Н); 31Р ЯМР (СБС13) δ 29,1 и 28,5; МС (Е81) 315 (М+1).
- 649 008775
Пример 6С. Моноамидат 17. К раствору соединения 16 (532 мг, 0,9 ммоль) в 4 мл 1,2-дихлорэтана при перемешивании добавляют соединение 15 (300 мг, 0,96 ммоль) и Мд8О4 (50 мг), полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в атмосфере аргона в течение 3 ч, затем добавляют уксусную кислоту (1,3 мл, 23 ммоль) и цианоборгидрид натрия (1,13 г, 18 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в атмосфере аргона в течение 1 ч. Затем добавляют водный раствор ЫаНСО3 (50 мл), смесь экстрагируют этилацетатом и объединенные органические слои промывают солевым раствором и водой, сушат над Ыа28О4, фильтруют и концентрируют. Остаток очищают хроматографией на силикагеле (Е!ОН/Е!ОАс 1:9), при этом получают соединение 17 (600 мг, 60%) в виде твердого вещества белого цвета. 1Н ЯМР (СБС13) δ 7,73 (й, 1=8,7 Гц, 2Н), 7,33-7,13 (ш, 9Н), 7,00 (й, 1=8,7 Гц, 2Н), 5,65 (й, 1=5,4 Гц, 1Н), 5,11-4,98 (ш, 2Н), 4,22-3,68 (ш, перекрывание 8, 15Н), 3,20-2,75 (ш, 9Н), 2,21-2,10 (ш, 2Н), 1,88-1,55 (ш, 5Н), 1,29-1,19 (ш, 3Н), 0,94-0,70 (ш, 9Н); 31Р ЯМР (СБС13) δ 31,8 и 31,0; МС (Е8Г) 889 (М).
Пример 7.
Пример 7А. Соединение 19. К раствору соединения 18 (3,7 г, 14,3 ммоль) в 70 мл ацетонитрила при комнатной температуре при перемешивании в атмосфере Ы2 добавляют тионилхлорид (6,3 мл, 86 ммоль). Полученную смесь перемешивают при 60-70°С в течение 2 ч. После охлаждения до комнатной температуры растворитель удаляют при пониженном давлении, к остатку добавляют 150 мл ДХМ, затем ТЭА (12 мл, 86 ммоль) и 2-этоксифенол (7,2 мл, 57,2 ммоль). Через 20 ч инкубации при комнатной температуре растворитель удаляют при пониженном давлении, остаток разбавляют этилацетатом и промывают солевым раствором и водой, сушат над Ыа28О4, фильтруют и концентрируют. Остаток очищают хроматографией на силикагеле (ДХМ/Е!ОАс 9:1), при этом получают соединение 19 (4,2 г, 60%) в виде масла желтого цвета. 1Н ЯМР (СБС13) δ 7,32-6,83 (ш, 13Н), 5,22 (ш, 1Н), 5,12 (8, 2Н), 4,12-3,73 (ш, 6Н), 2,52-2,42 (ш, 2Н), 1,41-1,37 (ш, 6Н); 31Р ЯМР (СБС13) δ 25,4; МС (Е8Т) 522 (М+Ыа).
Пример 7В. Соединение 20. К раствору соединения 19 (3 г, 6 ммоль) в 70 мл ацетонитрила при 0°С по каплям добавляют 2н. ЫаОН (12 мл, 24 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение
1,5 ч. Затем растворитель удаляют при пониженном давлении и остаток разбавляют водой, экстрагируют этилацетатом. Водный слой подкисляют конц. НС1 до рН 1, затем экстрагируют этилацетатом, объединенные органические слои промывают солевым раствором и водой, сушат над Ыа28О4, фильтруют и концентрируют, при этом получают соединение 20 (2 г, 88%) в виде твердого вещества грязно-белого цвета. 1Н ЯМР (СБС13) δ 7,33-6,79 (ш, 9Н), 5,10 (8, 2Н), 4,12-3,51 (ш, 6Н), 2,15-2,05 (ш, 2Н), 1,47-1,33 (ш, 3Н); 31Р ЯМР (СБС13) δ 30,5; МС (Е8Т) 380 (М+1).
Пример 7С. Соединение 21. К раствору соединения 20 (1 г, 2,6 ммоль) в 20 мл ацетонитрила при комнатной температуре при перемешивании в атмосфере Ы2 добавляют тионилхлорид (1,1 мл, 15,6 ммоль). Полученную смесь перемешивают при 60-70°С в течение 45 мин. После охлаждения до комнатной температуры растворитель удаляют при пониженном давлении, к остатку добавляют 25 мл ДХМ, затем ТЭА (1,5 мл, 10,4 ммоль) и этиловый эфир (8)молочной кислоты (0,9 мл, 7,8 ммоль). Через 20 ч инкубации при комнатной температуре растворитель удаляют при пониженном давлении, остаток разбавляют ДХМ, промывают солевым раствором и водой, сушат над Ыа28О4, фильтруют и концентрируют. Остаток очищают хроматографией на силикагеле (ДХМ/Е!ОАс 3:1), при этом получают соединение 21 (370 мг, 30%) в виде масла желтого цвета. 1Н ЯМР (СБС13) δ 7,33-6,84 (ш, 9Н), 6,17-6,01 (ш, 1Н), 5,70 (ш, 1Н), 5,18-5,01 (ш, 3Н), 4,25-4,04 (ш, 4Н), 3,78-3,57 (ш, 2Н), 2,38-2,27 (ш, 2Н), 1,5-1,23 (ш, 9Н); 31Р ЯМР (СБС13) δ 29,2 и 27,3; МС (Е8Г) 502 (М+Ыа).
Пример 7Б. Соединение 22. К раствору соединения 21 (370 мг) в Е!ОН (8 мл) добавляют 0,12 мл уксусной кислоты и 10% Рй/С (72 мг). Полученную смесь перемешивают в атмосфере Н2 (баллон) в течение 4 ч. После фильтрования через целит фильтрат упаривают при пониженном давлении, при этом получают соединение 22 (320 мг, 96%) в виде бесцветного масла. 1Н ЯМР (СБС13) δ 7,27-6,86 (ш, 4Н), 5,98 (8, 2Н), 5,18-5,02 (ш, 1Н), 4,25-4,06 (ш, 4Н), 3,343,24 (ш, 2Н), 2,44-2,30 (ш, 2Н), 1,62-1,24 (ш, 9Н); 31Р ЯМР (СБС13) δ 28,3 и 26,8; МС (Е8Т) 346 (М+1).
Пример 8А. Соединение 24. Соединение 23 очищают в системе ВЭЖХ Бупашах 8Б-200. Подвижная фаза включает из смесь ацетонитрил/вода 65:35 об./об., скорость потока 70 мл/мин. Объем наносимого раствора составляет 4 мл. Детекцию производят с использованием флуоресцентного детектора при 245 нм, для количественной оценки используют площади пиков. Время удерживания для соединения 24, которое получают в виде масла желтого цвета, составляет 8,2 мин. 1Н ЯМР (СБС13) δ 7,36-7,19 (ш, 10Н), 5,88 (ш, 1Н), 5,12 (8, 2Н), 4,90-4,86 (ш, 1Н), 4,26-4,12 (ш, 2Н), 3,72-3,61 (ш, 2Н), 2,36-2,29 (ш, 2Н), 1,79-1,74 (ш, 2Н), 1,27 (!, 1=7,2 Гц, 3Н), 0,82 (!, 1=7,2 Гц, 3Н); 31Р ЯМР (СБС13) δ 28,3; МС (Е8Т) 472 (М+Ыа).
- 650 008775
Пример 8В. Соединение 25 очищают в тех же условиях, время удерживания соединения 25, которое получают виде масла желтого цвета, составляет 7,9 мин. *Н ЯМР(СБС13) δ 7,34-7,14 (т, 10Н), 5,75 (т, 1Н), 5,10 (8, 2Н), 4,964,91 (т, 1Н), 4,18-4,12 (т, 2Н), 3,66-3,55 (т, 2Н), 2,29-2,19 (т, 2Н), 1,97-1,89 (т, 2Н), 1,21 (ΐ, 1=7,2 Гц, 3Н), 0,97 (ΐ, 1=7,2 Гц, 3Н); 31Р ЯМР (СБС13) δ 26,2; МС (Е81) 472 (М+Ыа).
Пример 8С. Соединение 26. К раствору соединения 24 (1 г) в ЕЮН (20 мл) добавляют 0,3 мл уксусной кислоты и 10% Рй/С (200 мг). Полученную смесь перемешивают в атмосфере Н2 (баллон) в течение 4 ч. После фильтрования через целит фильтрат упаривают при пониженном давлении, при этом получают соединение 26 (830 мг, 99%) в виде бесцветного масла. 1Н ЯМР (СБС13) δ 7,46-7,19 (т, 5Н), 4,92-4,81 (т, 1Н), 4,24-4,21 (т, 2Н), 3,41-3,28 (т, 2Н), 2,542,38 (т, 2Н), 1,79-1,74 (т, 2Н), 1,27 (ΐ, 1=7,2 Гц, 3Н), 0,80 (ΐ, 1=7,2 Гц, 3Н); 31Р ЯМР (СБС13) δ 26,9; МС (Е81) 316 (М+1).
Пример 8Б. Соединение 27. К раствору соединения 25 (700 г) в ЕЮН (14 мл) добавляют 0,21 мл уксусной кислоты и 10% Рй/С (140 мг). Полученную смесь перемешивают в атмосфере Н2 (баллон) в течение 4 ч. После фильтрования через целит фильтрат упаривают при пониженном давлении, при этом получают соединение 27 (510 мг, 98%) в виде бесцветного масла. 1Н ЯМР (СБС13) δ 7,39-7,18 (т, 5Н), 4,98-4,85 (т, 1Н), 4,25-4,22 (т, 2Н), 3,43-3,28 (т, 2Н), 2,59-2,41 (т, 2Н), 1,99-1,85 (т, 2Н), 1,28 (ΐ, 1=7,2 Гц, 3Н), 1,02 (ΐ, 1=7,2 Гц, 3Н); 31Р ЯМР (СБС13) δ 24,2; МС (Е81) 316 (М+1).
Пример 8Е. Соединение 28. К раствору соединения 16 (1,18 г, 2 ммоль) в 9 мл 1,2-дихлорэтана при перемешивании добавляют соединение 26 (830 мг, 2,2 ммоль) и Мд8О4 (80 мг), полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в атмосфере аргона в течение 3 ч, затем добавляют уксусную кислоту (0,34 мл, 6 ммоль) и цианоборгидрид натрия (251 мг, 4 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в атмосфере аргона в течение 2 ч. Затем добавляют водный раствор ИаНСО3 (50 мл), смесь экстрагируют этилацетатом и объединенные органические слои промывают солевым раствором и водой, сушат над Ка28О4, фильтруют и концентрируют. Остаток очищают хроматографией на силикагеле (ЕЮН/ЕЮАс 1:9), при этом получают соединение 28 (880 мг, 50%) в виде твердого вещества белого цвета. 1Н ЯМР (СБС13) δ 7,71 (й, .1=8,7 Гц, 2Н), 7,35-7,16 (т, 9Н), 6,99 (й, .1=8,7 Гц, 2Н), 5,64 (й, й=5,4 Гц, 1Н), 5,03-4,85 (т, 3Н), 4,24-3,67 (т, перекрывание 8, 15Н), 3,14-2,70 (т, 9Н), 2,39-2,28 (т, 2Н), 1,85-1,51 (т, 5Н), 1,29-1,25 (т, 3Н), 0,93-0,78 (т, 9Н); 31Р ЯМР (СБС13) δ 29,2; МС (Е81) 912 (М+Иа).
Пример 81'. Соединение 29. К раствору соединения 16 (857 г, 1,45 ммоль) в 7 мл 1,2-дихлорэтана при перемешивании добавляют соединение 27 (600 мг, 1,6 ммоль) и Мд8О4 (60 мг), полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в атмосфере аргона в течение 3 ч, затем добавляют уксусную кислоту (0,23 мл, 3 ммоль) и цианоборгидрид натрия (183 мг, 2,9 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в атмосфере аргона в течение 2 ч. Затем добавляют водный раствор №НСО3 (50 мл), смесь экстрагируют этилацетатом и объединенные органические слои промывают солевым раствором и водой, сушат над На28О4, фильтруют и концентрируют. Остаток очищают хроматографией на силикагеле (ЕЮН/ЕЮАс 1:9), при этом получают соединение 29 (650 мг, 50%) в виде твердого вещества белого цвета. 1Н ЯМР (СБС13) δ 7,72 (й, .1=8,7 Гц, 2Н), 7,35-7,16 (т, 9Н), 7,00 (й, й=8,7 Гц, 2Н), 5,64 (й, й=5,4 Гц, 1Н), 5,03-4,90 (т, 3Н), 4,17-3,67 (т, перекрывание 8, 15Н), 3,16-2,77 (т, 9Н), 2,26-2,19 (т, 2Н), 1,94-1,53 (т, 5Н), 1,26-1,18 (т, 3Н), 1,00-0,87 (т, 9Н); 31Р ЯМР (СБС13) δ 27,4; МС (Е81) 912 (М+На).
- 651 008775
СОО'Л''
Пример 9А. Соединение 31. К раствору соединения 30 (20 г, 60 ммоль) в 320 мл толуола при комнатной температуре при перемешивании в атмосфере Ы2 добавляют тионилхлорид (17,5 мл, 240 ммоль) и несколько капель ДМФА. Полученную смесь перемешивают при 60-70°С в течение 3 ч. После охлаждения до комнатной температуры растворитель удаляют при пониженном давлении, к остатку добавляют 280 мл ДХМ, затем ТЭА (50 мл, 360 ммоль) и этиловый эфир (8)-молочной кислоты (17 мл, 150 ммоль). Через 20 ч инкубации при комнатной температуре растворитель удаляют при пониженном давлении, остаток разбавляют ДХМ и промывают солевым раствором и водой, сушат над Ыа28О4, фильтруют и концентрируют. Остаток очищают хроматографией на силикагеле (ДХМ/ЕкОАс 1:1), при этом получают соединение 31 (24 г, 92%) в виде масла желтого цвета. !Н ЯМР (СБС13) δ 7,33-7,18 (ш, 10Н), 5,946,63 (ш, 1Н), 5,70 (ш, 1Н), 5,12-4,95 (ш, 3Н), 4,24-4,14 (ш, 2Н), 3,72-3,59 (ш, 2Н), 2,35-2,20 (ш, 2Н), 1,58-1,19 (ш, 6Н); 31Р ЯМР (СБС13) δ 28,2 и 26,2; МС (ЕЯ) 458 (М+Ыа).
Пример 9В. Соединение 32. Соединение 31 очищают в системе ВЭЖХ Бупашах 8Б-200. Подвижная фаза включает смесь ацетонитрил/вода 60:40 об./об., скорость потока 70 мл/мин. Объем раствора наносимой на колонку фракции составляет 3 мл. Детекцию проводят с использованием флуоресцентного детектора при 245 нм, для количественной оценки используют площади пиков. Время удерживания для соединения 32, которое получают в виде масла желтого цвета, составляет 8,1 мин. !Н ЯМР (СБС13) δ 7,33-7,18 (ш, 10Н), 5,94-6,63 (ш, 1Н), 5,70 (ш, 1Н), 5,12-4,95 (ш, 3Н), 4,24-4,14 (ш, 2Н), 3,72-3,59 (ш, 2Н), 2,35-2,20 (ш, 2Н), 1,58-1,19 (ш, 6Н); 31Р ЯМР (СБС13) δ 28,2; МС (ЕЯ) 458 (М+Ыа).
Пример 9С. Соединение 33 очищают, как описано выше, время удерживания соединения 33, которое получают виде масла желтого цвета, составляет 7,9 мин. !Н ЯМР (СБС13) δ 7,33-7,18 (ш, 10Н), 5,94-6,63 (ш, 1Н), 5,70 (ш, 1Н), 5,12-4,95 (ш, 3Н), 4,24-4,14 (ш, 2Н), 3,72-3,59 (ш, 2Н), 2,35-2,20 (ш, 2Н), 1,58-1,19 (ш, 6Н); 31Р ЯМР (СБС13) δ 26,2; МС (ЕЯ) 458 (М+Ыа).
Пример 9Б. Соединение 34. К раствору соединения 33 (3,2 г) в ЕкОН (60 мл) добавляют 0,9 мл уксусной кислоты и 10% Рй/С (640 мг). Полученную смесь перемешивают в атмосфере Н2 (баллон) в течение 4 ч. После фильтрования через целит фильтрат упаривают при пониженном давлении, при этом получают соединение 34 (2,7 г, 99%) в виде бесцветного масла. !Н ЯМР (СБС13) δ 7,42-7,18 (ш, 5Н), 6,10 (з, 1Н), 5,15-5,02 (ш, 1Н), 4,24-4,05 (ш, 2Н), 3,253,16 (ш, 2Н), 2,36-2,21 (ш, 2Н), 1,61-1,58 (ш, 3Н), 1,35-1,18 (ш, 3Н); 31Р ЯМР (СБС13) δ 26,1; МС (ЕЯ) 302 (М+1).
Пример 9Е. Соединение 35. К раствору соединения 16 (8,9 г, 15 ммоль) в 70 мл 1,2-дихлорэтана при перемешивании добавляют соединение 34 (8,3 г, 23 ммоль) и Мд8О4 (80 мг), полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в атмосфере аргона в течение 2,5 ч, затем добавляют уксусную кислоту (3 мл, 52,5 ммоль) и цианоборгидрид натрия (1,9 г, 30 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в атмосфере аргона в течение 1,5 ч. Затем добавляют водный раствор ЫаНСО3 (100 мл), смесь экстрагируют этилацетатом и объединенные органические слои промывают солевым раствором и водой, сушат над Ыа28О4, фильтруют и концентри
- 652 008775 руют. Остаток очищают хроматографией на силикагеле (Е!ОН/Е!ОАс 1:9), при этом получают соединение 35 (8,4 г, 64%) в виде твердого вещества белого цвета. *Н ЯМР (СБС13) δ 7,73 (б, 1=8,7 Гц, 2Н), 7,36-7,17 (т, 9Н), 7,00 (б, 1=8,7 Гц, 2Н), 5,64 (б, 1=5,1 Гц, 1Н), 5,07-4,97 (т, 3Н), 4,19-3,67 (т, перекрывание з, 13Н), 3,15-2,78 (т, 9Н), 2,25-2,19 (т, 2Н), 1,91-1,54 (т, 6Н), 1,24-1,20 (т, 3Н), 0,94-0,87 (т, 6Н); 31Р ЯМР (СБС13) δ 27,4; МС (Е8Ц 876 (М+1).
Разделение диастереоизомеров соединения 35
Анализ проводят на аналитической колонке Ба1се1 СР1га1се1 ОБ. Условия разделения описаны ниже. На колонку наносят приблизительно 3,5 мг свободного основания соединения 35. Указанная смесь содержит смесь основного и минорного диастереомеров в соотношении 3:1, в которой углерод эфира молочной кислоты находится в Я- и 8конфигурации (в соотношении 3:1).
В условиях, описанных ниже, производят два цикла хроматографии при нанесении 3,8 и 3,5 мг соединения 35. Полученные фракции, содержащие основной диастереомер, упаривают на роторном испарителе, подключенном к вакуумной системе. Хроматографические растворители заменяют на две порции этилацетата, а затем на одну порцию смеси этилацетат/трифторуксусная кислота (приблизительно 95:5) с последующим высушиванием в высоком вакууме для удаления остатков растворителей. При этом получают трифторацетат основного диастереомера в виде смолообразного твердого вещества.
Фракцию, содержащую минорный диастереомер, очищают для биологических исследований при нанесении 11 мг на аналитическую колонку Баюе1 СЫга1се1 ОБ с использованием условий, описанных ниже. Минорный диастереоизомер соединения 35 выделяют в виде трифторацетата, как описано выше.
Затем проводят препаративное выделения (на колонку наносят приблизительно 350 мг соединения 35) с использованием полупрерпаративной колонки Баюе1 СР1га1се1 ОБ и предколонки, условия фракционирования описаны ниже. Для растворения смеси диастереомеров соединения 35 в соотношении 3:1 к гептану добавляют минимальное количество изопропилового спирта и полученные фракции хранят в холодильнике до удаления подвижной фазы.
Условия проведения ВЭЖХ на колонке согласно фиг. 3
Колонка : СЫга1се1 ОБ, 10 мкм, 4,6x250 мм
Подвижная фаза: гептан/этиловый спирт 20:80 (начальный элюент)
100%-ный этиловый спирт (конечный элюент)
Примечание: конечный элюент подают после завершения элюции первого пика
Скорость потока: 1,0 мл/мин
Время хроматографического цикла: определяется по ходу элюции
Детекция: УФ при 250 нм
Температура: окружающей среды
Нанесение: ~4 мг на колонку
Подготовка образца: растворение прибл. в 1 мл смеси гептан/этиловый спирт 50:50
Время удерживания: минорный компонент 35 ~ 14 мин основной компонент 35 ~25 мин
Условия проведения ВЭЖХ на колонке согласно фиг. 4
Колонка: СР1га1се1 ОБ, 10 мкм, 4,6x250 мм
Подвижная фаза: гептан/этиловый спирт 65:35 (начальный элюент) гептан/этиловый спирт 57,5:42,5 (промежуточный элюент)
Примечание: промежуточный элюент подают после завершения элюции примесей гептан/этиловый спирт 20:80 (конечный элюент)
Примечание: конечную подвижную фазу подают после завершения элюции минорного диастереомера
Скорость потока: 1,0 мл/мин
Время хроматографического цикла: определяется по ходу элюции
Детекция: УФ при 250 нм
Температура окружающей среды
Нанесение: ~ 4 мг на колонку
Подготовка образца: растворение прибл. в 1 мл смеси гептан/этиловый спирт 50:50
Время удерживания: минорный компонент 35~14 мин основной компонент 35 ~ 40 мин
Условия проведения ВЭЖХ на колонке согласно фиг. 5
Колонки: СР1га1се1 ОБ, 20 мкм, 21x50 мм (предколонка)
СР1га1се1 ОБ, 20 мкм, 21x250 мм
Подвижная фаза: гептан/этиловый спирт 65:35 (начальный элюент) гептан/этиловый спирт 50:50 (промежуточный элюент)
Примечание: промежуточный элюент подают после завершения элюции пика минорного диастереомера гептан/этиловый спирт 20:80 (конечный элюент)
Примечание: конечный элюент подают после начала элюции пика основного диастереомера
Скорость потока: 10,0 мл/мин
Время хроматографического цикла: определяется по ходу элюции
Детекция: УФ при 260 нм
Температура: окружающей среды
Нанесение: ~ 300 мг на колонку
Подготовка образца: растворение прибл. в 3,5 мл смеси гептан/этиловый спирт 70:30
Время удерживания: минорный компонент 35 ~ 14 мин основной компонент 35 ~ 40 мин
- 653 008775
СО, Рс1(ОАс)2
ИаВНзСН, НОАс С1СН2СН2С1
ТМЗ-Вг
ΟΗ3ΟΝ
1.свг-с1
О
ΟΒΖΗΝ'^'^Γ’
2. ЗОС12, 70°С
3. РЬОН, ϋΙΡΕΑ тфу 54 еюос;
1. НаОН, СНзСМ βΒΖΗΝ V ор(1 Η2,10%Ρ6/Ο,
2. ВОР-реагент, тоОЬас ТФУ (1 эка.) ϋΙΡΕΑ, этиловый и эфир Ё-молочиой кислоты
Пример 29. Производное трифлата 1. Раствор соединения 8 (4 г, 6,9 ммоль), карбоната цезия (2,7 г, 8 ммоль) и сульфонимида Ν-фенилтрифторметана (2,8 г, 8 ммоль) в смеси ТГФ/СН2С12 (30 мл: 10 мл) выдерживают в течение ночи. Затем реакционную смесь обрабатывают в стандартных условиях и концентрируют досуха, при этом получают неочищенное производное трифлата 1.
Альдегид 2. Неочищенный трифлат 1 (4,5 г, 6,9 ммоль) растворяют в ДМФА (20 мл) и раствор дегазируют (высокий вакуум в течение 2 мин, продувание аргоном, повторяют три раза). Затем добавляют Рй(ОАс)2 (0,12 г, 0,27 ммоль), бис(дифенилфосфин)пропан (йррр, 0,22 г, 0,27 ммоль) и раствор нагревают до 70°С. Через раствор быстро пропускают монооксид углерода, затем подают монооксид углерода при давлении 1 атм. К этому раствору медленно добавляют ТЭА (5,4 мл, 38 ммоль) и триэтилсилан (3 мл, 18 ммоль). Полученный раствор перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь обрабатывают в стандартных условиях и очищают хроматографией на колонке с силикагелем, при этом получают альдегид 2 (2,1 г, 51%). (Ноз!е!1ег е! а1., I. Огд. СЫеш. (1999) т. 64, стр. 178-185).
Пролекарство лактат 4. Соединение 4 получают, как описано выше в примере 9Е (соединение 35), в условиях восстановительного аминирования между соединениями 2 и 3 в присутствии NаΒН3СN в 1,2-дихлорэтане и НОАс.
Пример 30. Получение соединения 3.
Диэтиловый эфир (цнано(днметил)метнл)фосфоновой кислоты 5. Раствор №П (3,4 г 60%-ной дисперсии в масле, 85 ммоль )в ТГФ (30 мл) охлаждают до -10°С, затем добавляют диэтиловый эфир (цианометил)фосфоновой кислоты (5 г, 28,2 ммоль) и иодметан (17 г, 112 ммоль). Полученный раствор перемешивают при -10°С в течение 2 ч, затем при 0°С в течение 1 ч, обрабатывают в стандартных условиях и очищают, при этом получают диметилпроизводное 5 (5 г, 86%).
Диэтиловый эфир (2-амино-1,1-диметилэтил)фосфоновой кислоты 6. Соединение 5 восстанавливают до производного амина 6 по описанной методике (I. Мей. СЫеш. (1999) т. 42, стр. 5010-5019). Раствор соединения 5 (2,2 г,
10,7 ммоль) в этаноле (150 мл) и 1 н. водном растворе НС1 (22 мл) гидрируют при 1 атм в присутствии Р!О2 (1,25 г) при комнатной температуре в течение ночи. Катализатор удаляют фильтрованием через слой целита. Фильтрат концентрируют досуха, при этом получают неочищенное соединение 6 (2,5 г в виде гидрохлорида).
2-Амино-1,1-днметилэтнлфосфоновая кислота 7. Раствор неочищенного соединения 6 (2,5 г) в СН3СN (30 мл) охлаждают до 0°С и обрабатывают· ТМЗВг (8 г, 52 ммоль) в течение 5 ч. Реакционную смесь перемешивают с метанолом при комнатной температуре в течение 1,5 ч, концентрируют, снова добавляют метанол и концентрируют досуха, при этом получают неочищенное соединение 7, которое ня следующей стадии без дополнительной очистки.
Лактат 0-фенил-(2-амино-1,1-днметилэтнл)фосфоната 3. Соединение 3 синтезируют, как описано в примере 9Б
- 654 008775 (соединение 34) для получения лактата о-фенил-2-аминоэтилфосфоната 34. В соединение 7 вводят защитные группы СВ/., затем проводят реакцию с тионилхлоридом при 70°С. СВ/.-тащищешюе дихлорпроизводное, обрабатываютфенолом в присутствии БГРЕА. После удаления одной фенольной группы с последующей конденсацией с этиловым эфиром Ь-молочной кислоты получают производное Ы-СВ/-2-амино-1,1-диметилэтилфосфоната. Ы-СВ/производное гидрируют при давлении 1 атм в присутствии 10% Рй/С и 1 экв. ТФУ, при этом получают соединение 3 в виде трифторацетата.
Схема 1
Пример 1. Моно-о-фенилаллилфосфонат 2. К раствору дихлорангидрида аллилфосфоновой кислоты (4 г, 25,4 моль) и фенола (5,2 г, 55,3 ммоль) в СН2С12 (40 мл) при 0°С добавляют ТЭА (8,4 мл, 60 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1,5 ч, затем разбавляют смесью гексан/этилацетат и промывают НС1 (0,3н.) и водой. Органическую фазу сушат над Мд8О4, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Остаток фильтруют через слой силикагеля (элюент гексан/этилацетат 2:1), при этом получают неочищенный дифенолаллилфосфонат 1 (7,8 г, содержит примесь избытка фенола) в виде масла. Его используют без дополнительной очистки. Неочищенный материал растворяют в СН3СЫ (60 мл) и при 0°С добавляют ЫаОН (4,4 н., 15 мл). Полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 3 ч, затем нейтрализуют до рН 8 уксусной кислотой и концентрируют при пониженном давлении для удаления большей части ацетонитрила. Остаток растворяют в воде (50 мл)и промывают в СН2С12 (3x25 мл). Водную фазу при 0°С подкисляют концентрированной НС1 и экстрагируют этилацетатом. Органическую фазу сушат над Мд8О4, фильтруют, упаривают и упаривают совместно с толуолом при пониженном давлении, при этом получают требуемый моно-о-фенилаллилфосфонат 2 (4,75 г, 95%) в виде масла.
Пример 2. Монолактаталлилфосфонат 4. К раствору моно-о-фенилаллилфосфоната 2 (4,75 г, 24 ммоль) в толуоле (30 мл) добавляют 8ОС12 (5 мл, 68 ммоль) и ДМФА (0,05 мл). Реакционную смесь перемешивают при 65°С в течение 4 ч, при этом, по данным 31Р ЯМР, реакция полностью завершена. Реакционную смесь упаривают и упаривают с толуолом при пониженном давлении, при этом получают монохлорид 3 (5,5 г) в виде масла. К раствору хлорида 3 в СН2С12 (25 мл) при 0°С добавляют этиловый эфир (з)-молочной кислоты (3,3 мл, 28,8 ммоль), затем ТЭА. Реакционную смесь перемешивают при 0°С в течение 5 мин, затем при комнатной температуре в течение 1 ч и концентрируют при пониженном давлении. Остаток распределяют между этилацетатом и НС1 (0,2н.), органическую фазу промывают' водой, сушат над Мд8О4, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают хроматографией на силикагеле, при этом получают требуемый монолактат 4 (5,75 г, 80%) в виде масла (смесь двух изомеров 2:1): 1Н ЯМР (СБС13) δ 7,1-7,4 (ш, 5Н), 5,9 (ш, 1Н), 5,3 (ш, 2Н), 5,0 (ш, 1Н), 4,2 (ш, 2Н), 2,9 (ш, 2Н), 1,6; 1,4 (й, 3Н), 1,25 (ш, 3Н); 31Р ЯМР (СБС13) δ 25,4, 23,9.
Пример 3. Альдегид 5. Через раствор аллилфосфоната 4 (2,5 г, 8,38 ммоль) в СН2С12 (30 мл) при -78°С пропускают озонированный воздух до образования раствора голубого цвета, затем пропускают азот до исчезновения голубого окрашивания. Затем при -78°С добавляют метилсульфид (3 мл). Смесь нагревают до комнатной температуры, перемешивают в течение 16 ч и концентрируют при пониженном давлении, при этом получают требуемый альдегид 5 (3,2 г, смесь с ДМСО 1:1): 1Н ЯМР (СБС13) δ 9,8 (ш, 1Н), 7,1-7,4 (ш, 5Н), 5,0 (ш, 1Н), 4,2 (ш, 2Н), 3,4 (ш, 2Н), 1,6;
1,4 (й, 3Н), 1,25 (ш, 3Н); 31Р ЯМР (СБС13) δ 17,7, 15,4.
Пример 4. Соединение 7. К раствору анилина 6 (описанного ранее) (1,62 г, 2,81 ммоль) в ТГФ (40 мл) добавляют уксусную кислоту (0,8 мл, 14 ммоль), затем альдегид 5 (1,3 г, 80%, 3,46 ммоль) и Мд8О4 (3 г). Смесь переме- 655 008775 шивают при комнатной температуре в течение 0,5 ч, затем добавляют ЫаВН3СЫ (0,4 г, 6,37 ммоль). Реакционную смесь перемешивают в течение 1 ч и фильтруют. Фильтрат разбавляют этилацетатом и промывают ЫаНСО3, сушат над Мд8О4, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают хроматографией на силикагеле, при этом получают соединение 6 (1,1 г, 45%) в виде смеси двух изомеров 3:2, которые разделяют методом ВЭЖХ (подвижная фаза: 70% СН3СЫ/Н2О скорость потока 70 мл/мин; детекция 254 нм, колонка 8 мкм С18, 41x250 мм, Уапап). Изомер А (0,39 г): 1Н ЯМР (СБС13) δ 7,75 (б, 2Н), 7,1-7,4 (ш, 5Н), 7,00 (ш, 4Н), 6,6 (б, 2Н), 5,65 (б, 1Н), 5,05 (ш, 2Н), 4,9 (б, 1Н), 4,3 (Ьг з, 1Н), 4,2 (ς, 2Н), 3,5-4,0 (ш, 6Н), 3,9 (з, 3Н), 2,6-3,2 (ш, 9Н), 2,3 (ш, 2), 1,6-1,9 (ш, 5Н), 1,25 (Г, 3Н), 0,9 (2б, 6Н), 31Р ЯМР (СБС13) δ 26,5; МС (Е8Ц 862 (М+Н). Изомер В (0,59 г): 1Н ЯМР (СБС13) δ 7,75 (б, 2Н), 7,1-7,4 (ш, 5Н), 7,00 (ш, 4Н), 6,6 (б, 2Н), 5,65 (б, 1Н), 5,05 (ш, 2Н), 4,9 (б, 1Н), 4,5 (Ьг з, 1Н), 4,2 (ς, 2Н), 3,5-4,0 (ш, 6Н), 3,9 (з, 3Н), 2,7-3,2 (ш, 9Н), 2,4 (ш, 2), 1,6-1,9 (ш, 2Н), 1,4 (б, 3Н), 1,25 (Г, 3Н), 0,9 (2б, 6Н), 31Р ЯМР (СБС13) δ 28,4; МС (Е8Ц 862 (М+Н).
Схема 2
Пример 5. Кислота 8. К раствору соединения 7 (25 мг, 0,029 ммоль) в ацетонитриле (1 мл) при 0°С добавляют ЫаОН (1н., 0,125 мл). Реакционную смесь перемешивают при 0°С в течение 0,5 ч и при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакцию останавливают уксусной кислотой и продукт очищают ВЭЖХ, при этом получают кислоту 8 (10 мг, 45%). 1Н ЯМР (СБ3ОБ) δ 7,8 (б, 2Н), 7,5 (б, 2Н), 7,4 (б, 2Н), 7,1 (б, 2Н), 5,6 (б, 1Н), 4,9 (ш, 3Н), 3,2-4,0 (ш, 6Н), 3,9 (з, 3Н), 2,6-3,2 (ш, 9Н), 2,05 (ш, 2), 1,4-1,7 (ш, 2Н), 1,5 (б, 3Н), 0,9 (2б, 6Н), 31Р ЯМР (СБ3ОБ) δ 20,6; МС (Е8Ц 758 (М+Н).
Пример 6. Дикислота 10. К раствору трифлата 9 (94 мг, 0,214 ммоль) в СН2С12 (2 мл) при -40°С добавляют раствор анилина 6 (100 мг, 0,173 ммоль) в СН2С12 (2 мл), затем 2,6-лутидин (0,026 мл). Реакционную смесь нагревают до комнатной температуры и перемешивают в течение 1 ч. Затем добавляют карбонат цезия (60 мг) и реакционную смесь перемешивают в течение еще 1 ч. Смесь разбавляют этилацетатом, промывают НС1 (0,2н.), сушат над Мд8О4, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают ВЭЖХ, при этом получают дибензилфосфонат (40 мг). К раствору указанного дибензилфосфоната в этаноле (3 мл) и этилацетате (1 мл) добавляют 10% Рб/С (40 мг). Смесь перемешивают в атмосфере водорода (баллон) в течение 4 ч. Реакционную смесь разбавляют метанолом, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Остаток промывают этилацетатом и сушат, при этом получают требуемую дикислоту 10 (20 мг). 1Н ЯМР (СБ3ОБ) δ 7,8 (б, 2Н), 7,3 (б, 2Н), 7,1 (2б, 4Н), 5,6 (б, 1Н),
4,9 (ш, 2Н), 3,4-4,0 (ш, 6Н), 3,9 (з, 3Н), 2,5-3,2 (ш, 9Н), 2,0 (ш, 2), 1,4-1,7 (ш, 2Н), 0,9 (2б, 6Н), 31Р ЯМР (СБ3ОБ) δ 22,1; МС (Е8Ц 686 (М+Н).
- 656 008775
Синтез соединения 19 показан на схеме 3. В результате конденсации 2-метил-2-нронансульфинамида с ацетоном получают сульфинилимин 11 (Ί. Огд. СЬеш. (1999) т. 64, стр. 12). При добавлении диметилметилфосфоната лития к соединению 11 получают соединение 12. После кислотного метанолиза соединения 12 получают амин 13. При введении аминозащитных С^-групп и удаления метильных групп получают фосфоновую кислоту 14, которую превращают в требуемое соединение 15, как описано ранее. Альтернативный метод синтеза соединения 14 указан также на схеме 3. Из коммерческого 2-амино-2-метил-1-нронанола получают азиридины 16, как описано в литературе (Ί. Огд. СЬеш.(1992) т. 57, стр. 5813 и 8уп. ЬебТ. (1997) т. 8, стр. 893). При раскрытии азиридинового кольца фосфитом получают соединение 17 (ТебгаЬебгоп Ьебб. (1980) т. 21, 1623). При удалении защитных групп (и, при необходимости, введении других защитных групп) в соединении 17 получают соединение 14. При восстановительном аминировании амина 15 и альдегида 18 получают соединение 19.
Пример 1. Этиловый эфир 2-{[2-(4-{2-(гексагидрофуро[2,3-Ъ]фуран-3-илоксикарбониламино)-3-гидрокси-4[изобутил-(4-метоксибензолсульфонил)амино]бутил}бензиламино)этил]феноксифосфиноилокси}нронионовой кислоты 2 (соединение 35, предыдущий пример 9Е).
- 657 008775
Раствор соединения 1 (2,07 г, 3,51 ммоль) и соединения 4 (1,33 г, 3,68 ммоль, смесь двух диастереомеров при асимметрическом атоме фосфора) растворяют в 14 мл (СН2С12)2, при этом получают прозрачный раствор. При добавлении к раствору Мд8О4 (100 мг) получают опалесцирующую смесь белого цвета. Раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 3 ч, затем добавляют уксусную кислоту (0,80 мл, 14,0 ммоль) и цианоборгидрид натрия (441 мг, 7,01 ммоль). Через 1 ч по даннным ТСХ наблюдают полное превращение исходных альдегидов. К реакционной смеси добавляют 200 мл насыщенного водного раствора Ш11СО3 и 400 мл СН2С12. Водный слой экстрагируют еще два раза СН2С12 (2x300 мл). (Объедииеииые органические экстракты сушат в вакууме и очищают хроматографией на колонке (Е!ОАс - 10% МеОН/Е!ОАс), при этом получают требуемый продукт в виде пены. Соединение, элюируемое с колонки в первой фракции, собирают и характеризуют как спирт 3 (810 мг, 39%). При добавлении ТФУ (3x1 мл) получают трифторацетат, который лиофилизируют из 50 мл смеси СН3С№Н2О 1:1, при этом получают 1,63 г (47%) продукта 2 в виде порошка белого цвета. 1Н ЯМР (ί.Ί')3ΒΝ) δ 8,23 (Ъг 8, 2Н), 7,79 (й, 1=8,4 Гц, 2Н), 7,45-
7,13 (т, 9Н), 7,09 (й, 1=8,4 Гц, 2Н), 5,86 (й, 1=9,0 Гц, 2Н), 5,55 (й, 1=4,8 Гц, 2Н), 5,05-4,96 (т, 1Н), 4,96-4,88 (т, 1Н), 4,30-4,15 (т, 4Н), 3,89 (8, 3Н), 3,86-3,76 (т, 4Н), 3,70-3,59 (т, 4Н), 3,56-3,40 (т, 2Н), 3,34 (й, 1=15 Гц, 1Н), 3,13 (й, 1=13,5 Гц, 1Н), 3,06-2,93 (т, 2Н), 2,92-2,80 (т, 2Н), 2,69-2,43 (т, 3Н), 2,03-1,86 (т, 1Н), 1,64-1,48 (т, 1Н), 1,53 и 1,40 (й, 1=6,3 Гц, 1=6,6 Гц, 3Н), 1,45-1,35 (т, 1Н), 1,27 и 1,23 (!, 1=6,9 Гц, 1=7,2 Гц, 3Н), 0,90 (!, 1=6,9 Гц, 6Н), 31Р ЯМР (ί'ΙΟ,ί'Ν) δ 24,47, 22,86. ЕЯ (М+Н)+ 876,4.
Пример 2
ΖΥ-1751-125
I
II. НОАс, ЫаСЫВНз о м м /°'Г-М'ОЕ1 Α2Ν^-·ρ/ = а'О о
ЕЮ '
Мд8О4, СНгС12
ΜΡ-1912-68
Этиловый эфир 2- {[2-(4- {2-(гексагидрофуро[2,3-Ъ] фуран-3-илоксикарбониламино)-3-гидрокси-4-[изобутил-(4-метоксибензолсульфонил)амино]бутил}бензиламино)этил]феноксифосфиноилокси} пропионовой кислоты (МЕ-1912-68).
Раствор соединений МЕ-1912-68 (0,466 г, 0,789 ммоль) и ΖΥ-1751-125 (0,320 г, 0,789 ммоль, смесь двух диастереомеров при асимметрическом атоме фосфора) растворяют в 3,1 мл (СН2С12)2, при этом получают прозрачный раствор. При добавлении к раствору Мд8О4 (20 мг) получают опалесцирующую смесь белого цвета. Раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 3 ч, затем добавляют уксусную кислоту (0,181 мл, 3,16 ммоль) и цианоборгидрид натрия (99 мг, 1,58 ммоль). Через 1,5 ч по данным ТСХ наблюдается полное превращение исходных альдегидных веществ. К реакционной смеси добавляют 50 мл насыщенного водного раствора №НСО3 и 200 мл СН2С12. Водный слой экстрагируют еще два раза СН2С12 (2x200 мл). (Объедииеииые органические экстракты сушат в вакууме и очищают хроматографией на колонке (Е!ОАс - смесь 10% МеОН/Е!ОАс), при этом получают требуемый продукт в виде пены. Соединение, элюируемое с колонки в первой фракции, собирают и характеризуют как спирт МЕ-1912-68Ъ (190 мг, 41%). При добавлении ТФУ (3x1 мл) получают трифторацетат, который лиофилизируют из 50 мл смеси СΗ3СN/Η2Ο 1:1, при этом получают 0,389 г (48%) продукта в виде порошка белого цвета. 1Н ЯМР (ΒΒ3ΒΝ) δ 8,39 (Ъг 8, 2Н), 7,79 (й, 1=8,7 Гц, 2Н), 7,40 (й, 1=7,5 Гц, 2Н), 7,34 (й, 1=8,1 Гц, 2Н), 7,26-7,16 (т, 2Н), 7,10 (й, 1=9 Гц, 3Н), 7,01-6,92 (т, 1Н), 5,78 (й, 1=9,0 Гц, 1Н), 5,55 (й, 1=5,1 Гц, 1Н), 5,25-5,03 (т, 1Н), 4,95-4,88 (т, 1Н), 4,30-4,15 (т, 4Н), 4,16-4,07 (т, 2Н), 3,90 (8, 3Н), 3,88-3,73 (т, 4Н), 3,72-3,60 (т, 2Н), 3,57-3,38 (т, 2Н), 3,32 (Ъг й, 1=15,3 Гц, 1Н),
3,13 (Ъг й, 1=14,7 Гц, 1Н), 3,05-2,92 (т, 2Н), 2,92-2,78 (т, 2Н), 2,68-2,48 (т, 3Н), 2,03-1,90 (т, 1Н), 1,62-1,51 (т, 1Н), 1,57 и 1,45 (й, 1=6,9 Гц, 1=6,9 Гц, 3Н), 1,36-1,50 (т, 1Н), 1,43-1,35 (т, 4Н), 1,33-1,22 (т, 3Н), 0,91 (!, 1=6,6 Гц, 6Н), 31Р ЯМР (ί.Ί')3ί.'Ν) δ 25,27, 23,56. ЕЯ (М+Н)+ 920,5.
- 658 008775
Пример 1. Моноэтилмонолактат 3: К раствору соединения 1 (96 мг, 0,137 ммоль) и этилового эфира молочной кислоты 2 (0,31 мл, 2,7 ммоль) в пиридине (2 мл) добавляют Ы,Ы-дициклогексилкарбодиимид (170 мг, 0,822 ммоль). Раствор перемешивают при 70°С в течение 18 ч. Смесь охлаждают до комнатной температуры и разбавляют дихлорметаном. Твердое вещество удаляют фильтрованием и фильтрат концентрируют. Остаток суспендируют в смеси диэтиловый эфир/дихлорметан и снова фильтруют. Фильтрат концентрируют и смесь очищают хроматографией на силикагеле (элюент ЕкОАс/гексан), при этом получают соединение 3 (43 мг, 40%) в виде пеиы: !Н ЯМР (СБС13) δ 7,71 (й, 2Н), 7,00 (й, 2Н), 6,88 (й, 2Н), 5,67 (й, 1Н), 4,93-5,07 (ш, 2Н), 4,15-4,39 (ш, 6Н), 3,70-3,99 (ш, 10Н), 2,76-3,13 (ш, 7Н), 1,55-1,85 (ш, 9Н), 1,23-1,41 (ш, 6Н), 0,90 (йй, 6Н); 31Р ЯМР (СБС13) δ 19,1, 20,2; МС (ЕЯ) 823 (М+Ыа).
Пример 2. Бис-2,2,2-трифторэтилфосфонат 6. К раствору соединения 4 (154 мг, 0,228 ммоль) и 222-трифторэтанола 5 (1 мл, 13,7 ммоль) в пиридине (3 мл) добавляют Ы,Ы-дициклогексилкарбодиимид (283 мг, 1,37 ммоль). Раствор перемешивают при 70°С в течение 6,5 ч. Смесь охлаждают до комнатной температуры и разбавляют дихлорметаном. Твердое вещество удаляют фильтрованием и фильтрат концентрируют. Остаток суспендируют в дихлорметане и снова фильтруют. Фильтрат концентрируют и смесь очищают хроматографией на силикагеле (элюент ЕкОАс/гексан), при этом получают соединение 6 (133 мг, 70%) в виде пеиы: !Н ЯМР (СБС13) δ 7,71 (й, 2Н), 7,21 (й, 2Н), 7,70 (й, 2Н), 6,88 (йй, 2Н), 5,66 (й, 1Н), 4,94-5,10 (ш, 3Н), 4,39-4,56 (ш, 6Н), 3,71-4,00 (ш, 10Н), 2,77-3,18 (ш, 7Н), 1,67-1,83 (ш, 2Н), 0,91 (йй, 4Н); 31Р ЯМР (СБС13) δ 22,2; МС (ЕЯ) 859 (М+Ыа).
Пример 3. Моно-2,2,2-трифторэтилфосфонат 7. К раствору соединения 6 (930 мг, 1,11 ммоль) в ТГФ (14 мл) и воде (10 мл) добавляют водный раствор ЫаОН (1 н., 2,2 мл). Раствор перемешивают при 0°С в течение 1 ч. Добавляют избыток смолы Помех (Н’) до рН 1. Смесь фильтруют и фильтрат концентрируют при пониженном давлении. Сконцентрированный раствор три раза перегоняют виде азеотропной смеси ЕкОАс/толуол и порошок белого цвета сушат в вакууме, при этом получают соединение 7 (830 мг, 100%). !Н ЯМР (СБС13) δ 7,71 (й, 2Н), 7,11 (й,2Н), 6,99 (й, 2Н), 6,85 (й, 2Н), 5,63 (й, 1Н), 5,26 (ш, 1Н), 5,02 (ш, 1Н), 4,40 (ш, 1Н), 4,14 (ш, 4Н), 3,60-3,95 (ш, 12Н), 2,62-3,15 (ш,
- 659 008775
15Н), 1,45-1,84 (т, 3Н), 1,29 (т, 4Н), 0,89 (й, 6Н); 31Р ЯМР (СБС13) δ 19,9; МС (Е81) 723 (Μ+Να).
Пример 4. Моно-2,2,2-трифторэтилмонолактат 8. К раствору соединения 7 (754 мг, 1 ммоль) и Ы,Ы-дицнклогексилкарбодиимида (1,237 г, 6 ммоль) в пиридине (10 мл) добавляют этиловый эфир молочной кислоты (2,26 мл, 20 ммоль). Раствор перемешивают при 70°С в течение 4,5 ч. Смесь концентрируют и остаток суспендируют в диэтиловом эфире (5 мл) и дихлорметане (5 мл), фильтруют. Твердое вещество несколько раз промывают' диэтиловым эфиром. Объединенный фильтрат концентрируют и неочищенный продукт очищают хроматографией на силикагеле (элюент: Е!ОАс и гексан), при этом получают соединение 8 (610 мг, 71%) в виде пены: Ή ЯМР (СБС13) δ 7,71 (й, 2Н), 7,16 (й, 2Н), 6,99 (й, 2Н), 6,88 (йй, 2Н), 5,66 (й, 1Н), 4,95-5,09 (т, 2Н), 4,19-4,65 (т, 6Н), 3,71-4,00 (т, 9Н), 2,76-
3,13 (т, 6Н), 1,57-1,85 (т, 7Н), 1,24-1,34 (т, 4Н), 0,91 (йй, 6Н); 31Р ЯМР (СБС13) δ 20,29, 21,58; МС (Е81) 855 (М+1).
Пример 1. Вос-защищенный гидроксиламин 1. Раствор трифлата диэтилового эфира гидроксиметилфосфоновой кислоты (0, 582 г, 194 ммоль) в дихлорметане (19,4 мл) обрабатывают триэтиламином (0,541 мл,3,88 ммоль), затем добавляют трет-бутил-Ы-гидроксикарбамат (0,284 г, 2,13 ммоль) и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Смесь распределяют между дихлорметаном и водой. Органическую фазу промывают' насыщенным раствором ΝαΘ1, сушат (Мд8О4) и упаривают при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищают хроматографией на силикагеле (этилацетат/гексан 1:1), при этом получают Вос-зашишенный гидроксиламин 1 (0,41 г, 75%) в виде масла: 1Н ЯМР (СБС13) δ 7,83 (з, 1Н), 4,21 (й, 2Н), 4,18 (ц, 4Н), 1,47 (з, 9Н), 1,36 (!, 6Н)); 31Р ЯМР (СБС13) δ 19,3.
Пример 2. Гидроксиламин 2. К раствору Вос-защищенного гидроксиламина 1: (0,305 г, 1,08 ммоль) в дихлорметане (2,40 мл) обрабатывают трифторуксусной кислотой (0,829 мл, 10,8 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1,5 ч при комнатной температуре и летучие вещества упаривают при пониженном давлении совместно с толуолом, при этом получают гидроксиламин 2 (0,318 г, 100%) в виде трифторацетата, который затем используют без дополнительной очистки: Ή ЯМР (СБС13) δ 10,87 (з, 2Н), 4,45 (й, 2Н), 4,24 (ц, 4Н), 1,38 (!, 6Н); 31Р ЯМР (СБС13) δ 16,9; МС (Е81) 184 (М+Н).
Пример 3. Оксим 4. К раствору альдегида 3 (96 мг, 0,163 ммоль) в 1,2-дихлорэтане (0,65 мл) добавляют гидроксиламин 2 (72,5 мг, 0,244 ммоль), триэтиламин (22,7 мкл, 0,163 ммоль) и Мд8О4 (10 мг). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч, затем смесь распределяют между дихлорэтаном и водой. Органическую фазу промывают насыщенным раствором ΝαΘ1, сушат (Мд8О4) и упаривают при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищают хроматографией на силикагеле (этилацетат/гексан 9:10), при этом получают О8277771, оксим 4 (0,104 г, 85%) в виде твердого вещества: 1Н ЯМР (СБС13) δ 8,13 (з, 1Н), 7,72 (й, 2Н), 7,51 (й, 2Н), 7,27 (й, 2Н), 7,00 (й, 2Н), 5,67 (й, 1Н), 5,02 (т, 2Н), 4,54 (й, 2Н), 4,21 (т, 4Н), 3,92 (т, 1Н), 3,89 (з, 3Н), 3,88 (т, 1Н), 3,97-3,71 (т, 2Н), 3,85-3,70 (т, 2Н), 3,16-2,99 (т, 2Н), 3,16-2,81 (т, 7Н), 1,84 (т, 1Н), 1,64-1,48 (т, 2Н), 1,37 (!, 6Н), 0,94-0,90 (йй, 6Н); 31Р ЯМР (СБС13) δ 20,0; МС (Е81) 756 (М+Н).
Схема 1 фн ΒΟΟΝΗΟΗ χΙ ? ?>ОН
ΌΕΙ ТЭА, ДХМ ΌΕΙ Н 1
ТФУ, ДХМ
О
ЪоЕТ
Η2Ν''°χχΚΌΕ»
О
- 660 008775
I. Этиловый эфир (8)-(-)молочной кислоты/гексафторфосфатбензотриазол-1-илокситрипирролидинфосфония/ ЫРЕА/ЕЮАс;
II. Н2/20% Рй-С/Е!ОАс-Е!ОН;
III. КОН/гексафторфосфат бензотриазол-1-илокситрипирролидинфосфония/^IРЕЛ/Е!ОЛс
Пример 1. Соединение 1 получают, как указано на предыдущих схемах.
Пример 2. Соединение 2. К раствору соединения 1 (5,50 г, 7,30 ммоль), гексафторфосфата бензотриазол-1илокситрипиррол идинофосфония (5,70 г, 10,95 ммоль) и этилового эфира (8)-(-)молочной кислоты (1,30 г, 10,95 ммоль) в ДМФА (50 мл) добавляют диизопропилэтиламин (5,08 мл, 29,2 ммоль). Смесь перемешивают в течение 7 ч, затем разбавляют Е!ОАс. Органическую фазу промывают Н2О (5 раз) и солевым раствором, сушат над Мд8О4 и концентрируют в вакууме. Отаток очищают хроматографией на силикагеле (СН2С12/изопропанол 100:4), при этом получают 3,45 г соединения 2.
Пример 3. Соединение 3. К смеси соединения 2 (3,45 г) в Е!ОН/Е!ОАс (300 мл:100 мл) добавляют 20% Рй/С (0,700 г). Смесь гидрируют в течение 1 ч. Затем добавляют целит и смесь перемешивают в течение 10 мин. Смесь фильтруют через слой целита и промывают этанолом. После концентрирования получают 2,61 г соединения 3.
Пример 4. Соединение 4. К раствору соединения 3 (1,00 г, 1,29 ммоль) в сухом диметилформамиде (5мл) добавляют бензиловый эфир 3-гидроксибензойной кислоты (0,589 г, 2,58 ммоль), гексафторфосфат бензотриазол-2илокситрипирролидинофосфония (1,34 г, 2,58 ммоль), затем добавляют диизопропилэтиламин (900 мкл, 5,16 ммоль). Смесь перемешивают в течение 14 ч, полученный остаток разбавляют Е!ОАс, промывают солевым раствором (3 раза) сушат над сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Отаток очищают хроматографией на силикагеле (смесь СН2С12/изопропанол, 100:3), при этом получают 67,3 г соединения 4: 1Н ЯМР (СБС13) δ 7,91 (й, 1=8,9 Гц, 2Н), 7,75 (ш, 2Н), 7,73-7,3 (ш, 13Н), 7,25 (ш, 2Н), 7,21-6,7 (ш, 6Н), 5,87 (ш, 1Н), 5,4-4,8 (ш, 6Н), 4,78-4,21 (ш, 4Н), 3,98 (8, 3Н), 2,1-1,75 (ш, 8Н), 1,55 (ш, 3Н), 1,28 (ш, 3Н), 0,99 (ш, 6Н).
Пример 5. Соединение 5. К раствору соединения 3 (1,40 г, 1,81 ммоль) в сухом диметилформамиде (5 мл) добавляют трет-бутиловый эфир (4-гидроксибензил)карбаминовой кислоты (0,80 г, 3,62 ммоль) и гексафторфосфат бензотриазол-1-илокситрипирролидинофосфония (1,74 г, 3,62 ммоль), затем добавляют диизопропилэтиламин (1,17 мл, 7,24 ммоль). Смесь перемешивают в течение 14 ч, полученный остаток разбавляют Е!ОАс, промывают солевым раствором (3 раза) сушат над сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают хроматографией на силикагеле (СН2С12/изопропанол 100:3,5), при этом получают 770 мг соединения 5: 1Н ЯМР (СБС13) δ 7,8 (й, 1=8,9 Гц, 2Н), 7,4 (ш, 2Н), 7,3-6,8 (ш, 8Н), 5,75 (ш, 1Н), 5,3-5,1 (ш, 2Н), 4,6-4,23 (ш, 4Н), 3,98 (8, 3Н), 3,7-2,6 (ш, 15Н), 2,2-1,8 (ш, 12Н), 1,72 (8, 3Н), 1,58 (ш, 3Н), 1,25 (ш, 3Н), 0,95 (ш, 6Н).
Пример 6. Соединение 6. К раствору соединения 3 (1,00 г, 1,29 ммоль) в сухом диметилформамиде (6 мл) добавляют 3-гидроксибензальдегид (0,320 г, 2,60 ммоль) и гексафторфосфат бензотриазол-1-илокситрипирролидинофосфония (1,35 г, 2,60 ммоль), затем добавляют диизопропилэтиламин (901 мкл, 5,16 ммоль). Смесь перемешивают в течение 14 ч, полученный остаток разбавляют Е!ОАс, промывают солевым раствором (3 раза) сушат над сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают хроматографией на силикагеле (СН2С12/изопропанол 100:5), при этом получают 880 мг соединения 6).
Пример 7. Соединение 7. К раствору соединения 3 (150 мг, 0,190 ммоль) в сухом диметилформамиде (1 мл) добавляют 2-этоксифенол (48,0 мкл, 0,380 ммоль), гексафторфосфат бензотриазол-1-илокситрипирролидинофосфония (198 мг, 0,380 ммоль), затем добавляют диизопропилэтиламин (132 мкл ,0,760 ммоль). Смесь перемешивают в течение 14 ч, полученный остаток разбавляют Е!ОАс, промывают солевым раствором (3 раза) сушат над сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают хроматографией на силикагеле (СН2С12/изопропанол 100:4), при этом получают 84,7 мг соединения 7: 1Н ЯМР (СБС13) δ 7,73 (й, 1=8,9 Гц, 2Н), 7,15 (ш, 2Н), 7,01-6,9 (ш, 8Н), 5,66 (ш, 1Н), 5,22-5,04 (ш, 2Н), 4,56-4,2 (ш, 6Н), 4,08 (ш, 2Н), 3,89 (ш, 3Н), 3,85-3,69 (ш, 6Н), 3,17-2,98 (ш, 7Н), 2,80 (ш, 3Н), 1,86 (ш, 1Н), 1,65 (ш, 2Н), 1,62-1,22 (ш, 6Н), 0,92 (ш, 6Н).
Пример 8. Соединение 8. К раствору соединения 3 (50,0 мг, 0,0650 ммоль) в сухом диметилформамиде (1 мл) добавляют 2-(1-метилбутил)фенол (21,2 мкл, 0,130 ммоль), гексафторфосфат бензотриазол-1-илокситрипирролидинофосфония (67,1 мг, 0,130 ммоль), затем добавляют диизопропилэтиламин (45,0 мкл, 0,260 ммоль). Смесь перемешивают в течение 14 ч, полученный остаток разбавляют Е!ОАс, промывают солевым раствором (3 раза) сушат над сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают обращеннофазной ВЭЖХ, при этом получают 8,20 мг соединения 8: 1Н ЯМР (СБС13) δ 7,73 (й, 1=8,9 Гц, 2Н), 7,25 (ш, 2Н), 7,21-6,89 (ш, 8Н), 5,7 (ш, 1Н), 5,29-4,9 (ш, 2Н), 4,56-4,2 (ш, 6Н), 3,89 (ш, 3Н), 3,85-3,69 (ш, 6Н), 3,17-2,89 (ш, 8Н), 2,85 (ш, 3Н), 2,31,65 (ш, 4Н), 1,55-1,35 (ш, 6Н), 0,92 (ш, 6Н).
Пример 9. Соединение 9. К раствору соединения 3 (50,0 мг, 0,0650 ммоль) в сухом диметилформамиде (1 мл) добавляют 4-Ы-бутилфенол (19,4 мг, 0,130 ммоль), гексафторфосфатбензотриазол-1-илокситрипирролидинофосфония (67,1 мг, 0,130 ммоль), затем добавляют диизопропилэтиламин (45,0 мкл, 0,260 ммоль). Смесь перемешивают в течение 14 ч, полученный остаток разбавляют Е!ОАс, промывают солевым раствором (3 раза) сушат над сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают обращеннофазной
- 661 008775
ВЭЖХ, при этом получают 9,61 мг соединения 9: 1Н ЯМР (СБС13) δ 7,8 (б, 1=8,9 Гц, 2Н), 7,4 (ш, 2Н), 7,3-6,8 (ш, 8Н), 5,75 (ш, 1Н), 5,3-4,59 (ш, 4Н), 4,3-3,4,1 (ш, 4Н), 3,9 (ш, 3Н), 3,3-2,59 (ш, 11Н), 2,25 (ш, 2Н), 1,85-1,5 (ш, 5Н), 1,4-1,1 (ш, 10Н), 0,95 (ш, 9Н).
Пример 10. Соединение 10. К раствору соединения 3 (50,0 мг, 0,0650 ммоль) в сухом диметилформамиде (1 мл) добавляют 4-октилфенол (26,6 мг, 0,130 ммоль), гексафторфосфатбензотриазол-1-илокситрипирролидинофосфония (67,1 мг, 0,130 ммоль), затем добавляют диизопропилэтиламин (45,0 мкл, 0,260 ммоль). Смесь перемешивают в течение 14 ч, полученный остаток разбавляют Е!ОАс, промывают солевым раствором (3 раза) сушат над сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают обращеннофазной ВЭЖХ, при этом получают 7,70 мг соединения 10: 1Н ЯМР (СБС13) δ 7,75 (б, 1=8,9 Гц, 2Н), 7,3 (ш, 2Н), 7,2-6,8 (ш, 8Н), 5,70 (ш, 1Н), 5,3-4,9 (ш, 4Н), 4,6-3,9 (ш, 4Н), 3,89 (ш, 3Н), 3,85-2,59 (ш, 12Н), 2,18-1,75 (ш, 10Н), 1,69-1,50 (ш, 8Н), 1,4-1,27 (ш, 6Н), 0,95 (ш, 9Н).
Пример 11. Соединение 11. К раствору соединения 3 (100 мг, 0,120 ммоль) в сухом диметилформамиде (1 мл) добавляют изопропанол (20,0 мкл, 0,240 ммоль), гексафторфосфат бензотриазол-1-илокситрипиррол идинофосфония (135 мг, 0,240 ммоль), затем добавляют диизопропилэтиламин (83,0 мкл, 0,480 ммоль). Смесь перемешивают в течение 14 ч, полученный остаток разбавляют Е!ОАс, промывают солевым раствором (3 раза) сушат над сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают хроматографией на силикагеле (СН2С12/изопропанол 100:4), при этом получают 12,2 мг соединения 11: 1Н ЯМР (СБС13) δ 7,71 (б, 1=8,9 Гц, 2Н), 7,15 (ш, 2Н), 7,0 (ш, 2Н), 6,89 (ш, 2Н), 5,65 (ш, 1Н), 5,03-4,86 (ш, 4Н), 4,34-4,19 (ш, 3Н), 3,89 (8, 3Н), 3,88 (ш, 1Н), 3,82 (ш, 2Н), 3,65 (ш, 4Н), 3,2-2,9 (ш, 11Н), 2,80 (ш, 3Н), 1,65 (ш, 2Н), 1,86 (ш, 1Н), 1,6 (ш, 3Н), 1,30 (ш, 3Н), 0,92 (ш, 6Н).
Пример 12. Соединение 12. К раствору соединения 3 (100 мг, 0,120 ммоль) в сухом диметилформамиде (1 мл) добавляют 4-гидрокси-1-метилпиперидин (30,0 мг, 0,240 ммоль), гексафторфосфат бензотриазол-1-илокситрипирролидинфосфония (135 мг, 0,240 ммоль), затем добавляют диизопропилэтиламин (83,0 мкл, 0,480 ммоль). Смесь перемешивают в течение 14 ч, полученный остаток разбавляют Е!ОАс, промывают солевым раствором (3 раза) сушат над сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают обращеннофазовой ВЭЖХ, при этом получают 50,1 мг соединения 12: 1Н ЯМР(СБС13) δ 7,73 (б, 1=8,9 Гц, 2Н), 7,18 (ш, 2Н), 7,0 (ш, 2Н), 6,9 (ш, 2Н), 5,67 (ш, 1Н), 5,2-4,9 (ш, 4Н), 4,30-4,11 (ш, 4Н), 3,98 (ш, 1Н), 3,89 (8, ЗН), 3,87 (ш, 1Н), 3,75 (ш, 2Н), 3,5-3,3 (ш, 4Н), 3,2-2,9 (ш, 14Н), 2,80 (ш, 3Н), 1,65 (ш, 2Н), 1,86 (ш, 1Н), 1,6 (ш, 3Н), 1,30 (ш, 3Н), 0,92 (ш, 6Н).
Схема 2
Схема 3
Схема 4
Пример 13
Соединение 13: К раствору соединения 4 (4,9 г) в Е!ОАс (150 мл) добавляют 20% Рб/С (0,90 г). Реакционную смесь гидрируют в течение 1 ч. Затем добавляют целит и смесь перемешивают 10 мин. Смесь фильтруют через слой целита и промывают этанолом. После концентрирования получают 4,1 г соединения 13: 1Н ЯМР (СБС13) δ 7,91 (б, 1=8,9 Гц, 2Н), 7,75 (ш, 2Н), 7,73-7,3 (ш, 8Н), 7,25 (ш, 2Н), 7,21-6,7 (ш, 6Н), 5,4-4,8 (ш, 6Н), 4,78-4,21 (ш, 4Н), 3,98 (8, 3Н), 2,1-1,75 (ш, 8Н), 1,55 (ш, 3Н), 1,28 (ш, 3Н), 0,99 (ш, 6Н).
Пример 14
Соединение 14. К раствору соединения 5 (0,770 г, 0,790 ммоль) в дихлорметане (10 мл) при охлаждении на ледяной бане добавляют трифторуксусную кислоту (5 мл), полученную смесь перемешивают при 25°С в течение 2 ч. Реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении и остаток упаривают совместно с Е!ОАс, при этом получают масло желтого цвета. К раствору полученного масла в Е!ОАс (10 мл) при охлаждении на ледяной бане и
- 662 008775 перемешивании добавляют формальдегид (210 мкл, 2,86 ммоль), уксусную кислоту (252 мкл, 4,30 ммоль), затем цианоборгидрид натрия (178 мг, 2,86 ммоль). Смесь перемешивают при 25°С в течение 2 ч.
Указанную смесь концентрируют, разбавляют ЕбОАс, промывают· Н2О (3 раза), солевым раствором, сушат над сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают обращеннофазовой ВЭЖХ, при этом получают 420 мг соединения 14: 1Н ЯМР (СБС13): δ 7,8 (б, 1=8,9 Гц, 2Н), 7,4 (ш, 2Н), 7,3-6,8 (ш, 8Н), 5,75 (ш, 1Н), 5,3-5,1 (ш, 2Н), 4,6-4,23 (ш, 4Н), 3,98 (з, 3Н), 3,7-2,6 (ш, 15Н), 2,2-1,8 (ш, 8Н), 1,72 (з, 3Н), 1,58 (ш, 3Н), 1,25 (ш, 3Н), 0,95 (ш, 6Н).
Пример 15. Соединение 15. К раствору соединения 6 (100 мг, 0,114 ммоль) в ЕбОАс (1 мл) добавляют 1метилпиперазин (63,2 мг, 0,570 ммоль), уксусную кислоту (34 мкл, 0,570 ммоль), затем цианоборгидрид натрия (14,3 мг, 0,228 ммоль). Смесь перемешивают при 25°С в течение 14 ч. Реакционную смесь концентрируют и разбавляют ЕбОАс, промывают Н2О (5 раз), солевым раствором (2 раза), сушат над сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают хроматографией на силикагеле (СН2С12/изопропанол 100:6,5), при этом получают 5,22 мг соединения 15: 1Н ЯМР (СБС13): δ 7,73 (б, 1=8,9 Гц, 2Н), 7,4-7,18 (ш, 8Н), 7,1-6,89 (ш, 2Н), 5,67 (ш, 1Н), 5,2-4,9 (ш, 4Н), 4,30-4,11 (ш, 4Н), 3,98 (ш, 1Н), 3,89 (з, 3Н), 3,87 (ш, 1Н), 3,75 (ш, 2Н), 3,5-3,3 (ш, 4Н), 3,2-2,9 (ш, 10Н), 2,80-2,25 (ш, 8Н), 1,65 (ш, 2Н), 1,86 (ш, 1Н), 1,6 (ш, 3Н), 1,30 (ш, 3Н), 0,92 (ш, 6Н).
1. Пиперидин-1-ол/ОСС/пиридин.
Схема 6
1. 8:Α2ΝΗ/ΗΟΑο/ΝβΒΗ3ΟΝ/ΕΙΟΑο Ь:2%НР/СН3СЫ
Пример 16. Соединение 16. К раствору соединения 3 (100 мг, 0,120 ммоль) в пиридине (600 мкл) добавляют пиперидин-1-ол (48,5 мг, 0,480 ммоль), затем Ν,Ν-дициклогексилкарбодиимид (99,0 мг, 0,480 ммоль). Смесь перемешивают в течение 6 ч. Реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении. Полученный остаток очищают хроматографией на силикагеле (СН2С12/метанол 100:5), при этом получают 17 мг соединения 16: 1Н ЯМР (СБС13): δ 7,73 (б, 1=8,9 Гц, 2Н), 7,16 (ш, 2Н), 7,0 (ш, 2Н), 6,9 (ш, 2Н), 5,68 (ш, 1Н), 5,17 (ш, 1Н), 5,04 (ш, 1Н), 4,5-4,2 (ш, 4Н), 3,90 (з, 3Н), 3,75 (ш, 2Н), 3,5-3,3 (ш, 4Н), 3,2-2,9 (ш, 10Н), 2,80 (ш, 3Н), 1,65 (ш, 2Н), 1,86 (ш, 1Н), 1,6 (ш, 3Н), 1,5-1,27 (ш, 9Н), 0,92 (ш, 6Н).
Пример 17. Соединение 18. К раствору соединения 17 (148 мг, 0,240 ммоль) в 4 мл метанола добавляют диэтиловый эфир (1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-6-илметил)фосфоновой кислоты (70,0 мг, 0,240 ммоль) и уксусную кислоту (43,0 мкл, 0,720 ммоль). Реакционную смесь перемешивают в течение 3 мин, затем добавляют цианоборгидрид натрия (75,3 мг, 1,20 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при 25°С в течение 14 ч. Реакционную смесь разбавляют ЕбОАс, промывают Н2О (3 раза), солевым раствором, сушат над сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают хроматографией на силикагеле (СН2С12/изопропанол 100:5), при этом получают 59 мг промежуточного продукта, содержащего ТЕ8-защитную группу. К ацетонитрилу (4 мл) добавляют 83 мкл 48% раствора НТ, при этом получают 2% раствор НТ. К промежуточному продукту, содержащему ТЕ8-защитную группу, (47 мг, 0,053 ммоль) добавляют 2% раствор НТ, полученный, как описано выше, и реакционную смесь перемешивают в течение 2 ч. Реакционную смесь концентрируют и остаток разбавляют ЕбОАс, сушат над сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают хроматографией на силикагеле (СН2С12/метанол 100:10), при этом получают 35,2 мг соединения 18: 1Н ЯМР (СБС13): δ 7,73 (б, 1=8,9 Гц, 2Н), 7,05 (ш, 2Н), 6,89 (ш, 2Н), 6,76 (ш, 1Н), 5,75 (ш, 1Н), 5,67 (ш, 1Н), 5,3 (ш, 2Н), 4,2-3,6 (ш, 12Н), 3,4-2,4 (ш, 11Н),
2,1-1,8 (ш, 6Н), 1,4-1,28 (ш, 8Н), 0,92 (ш, 6Н).
Схема 7
- 663 008775
I. Изопропанол/гексафторфосфат бензотриазол-1-илокситрипирролидинофосфония/Б1РЕА/ДМФ;
II. Н2/10%Рй-С/Е!ОАс-Е!ОН;
III. КЫН2/Алдритиол-2/РРР3/1Рг2ЫЕ1/пиридин.
Соединение 19 получают, как описано для получения соединения 2 при использовании монокислоты 1. Соединение 20 получают гидрированием соединения 19. Монокислоту 20 обрабатывают соответствующими аминоэфирами в присутствии олдритиола-2 и трифенилфосфина, при этом получают соединение 21.
II
АсОН-
к
Схема 8 ™^£юРЬ '0 оп
I. а.8ОС12/60 С; Ъ. Алкил-(8)-лактат/Е!3Ы; II. Н2/10%Рй-С/Е!ОАс-НОАс;
III. а. соединение 25/Мд8О4; Ъ.НОАс/ЫаВН3СЫ
Монокислоту 22 обрабатывают при 60°С тионилхлоридом, при этом получают монохлорпроизводное, которое обрабатывают соответствующим алкил-(8)-лактатом, при этом получают монолактат 23. Монолактат 23 гидрируют в присутствии 10%Рй-С и уксусной кислоты, при этом получают амин 24. Альдегид 25 обрабатывают амином 24 в присутствии Мд8О4, при этом получают промежуточный имин, который восстанавливают цианоборгидридом натрия, при этом получают соединение 26.
Схема 1
Реагенты и условия: 1. СН/С1, ЫаОН, толуол/Н2О, 100%; и. а. 8ОС12, ДМФА, толуол, 65°С; Ъ.РРОН, Е!3Ы, СН2С12, 71%; 1й. водн. ЫаОН, СН3СЫ, 79%; ΐν. а. 8ОС12, ДМФА, толуол, 65°С; Ъ. этиллактат, Е!3Ы, СН2С12, (5) 85%; этиловый эфир 2-гидроксимасляной кислоты, Е!3Ы, СН2С12, (6) 75%; ν. Н2, АсОН, 10% Рй/С, Е!ОН, 94%; νί.ίΐ. 7 + 8,
1,2-ДХЭ, Мд8О4; Ъ. ЫаВН3СЫ, АсОН, 50%; νΐΐ. эстераза из печени свиньи, 20% ДМСО/РВ8, 40°С, 25%.
Пример 1. Соединение 2. В трехгорлую колбу объемом 3 л, снабженную механической мешалкой и капельной воронкой, помещают 2-аминоэтиловый эфир фосфоновой кислоты (60,0 г, 480 ммоль), затем добавляют 2н. гидроксид натрия (480 мл, 960 ммоль) и колбу охлаждают до 0°С. Затем при интенсивном перемешивании по каплям добавляют бензилхлороформиат (102,4 г, 600 ммоль) в толуоле (160 мл). Реакционную смесь перемешивают при 0°С в течение 30 мин, затем при комнатной температуре в течение 4 ч. Затем добавляют 2н. гидроксид натрия (240 мл, 480 ммоль), затем бензилхлороформат (20,5 г, 120 ммоль) и реакционную смесь интенсивно перемешивают в течение 12 ч. Реакционную смесь промывают диэтиловым эфиром (3 раза). Водный слой подкисляют до рН 2 концентрирован
- 664 008775 ной НС1, при этом получают осадок белого цвета. К смеси добавляют этилацетат и концентрированную НС1 (80 мл, 960 ммоль). Водный слой экстрагируют этилацетатом, объединенный органический слой сушат (Мд8О4) и концентрируют, при этом получают воскообразное твердое вещество (124 г, 479 ммоль, 100%). *Н ЯМР (300 МГц, СБ3ОБ): δ 7,45-7,30 (т, 5Н, Аг), 5,06 (б, 1=14,7 Гц, 2Н, СН2РР), 3,44-3,31 (т, 2Н, МСН2СН2), 2,03-1,91 (т, 2Н, СН2СН2Р); 31Р ЯМР (121 МГц, СБзОБ): δ 26,3.
Пример 2. Соединение 3. К раствору соединения 2 (50,0 г, 193 ммоль) в толуоле (1,0 л) добавляют ДМФА (1,0 мл), затем тионилхлорид (56 мл, 768 ммоль).
Реакционную смесь нагревают при 65°С в потоке аргона в течение 3-4 ч. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и концентрируют. Остаток расворителя удаляют в высоком вакууме в течение 1 ч. Остаток растворяют в СН2С12( 1,0 л) и охлаждают до 0°С. Добавляют триэтиламин (161 мл, 1158 ммоль), затем фенол (54,5 г, 579 ммоль). Реакционную смесь нагревают до комнатной температуры в течение ночи, затем промывают 1,0н. НС1, насыщенным раствором МаНСО3, солевым раствором, сушат (Мд8О4), концентрируют и очищают (силикагель, Е!ОАс/гексан 1:1), при этом получают твердое вещество бледно-желтого цвета (56 г, 136 ммоль, 71%). 1Н ЯМР (300 МГц,СОС13): δ 7,40-7,10 (т, 15Н, Аг), 5,53 (Ъг з, 1Н,МН), 5,11 (Ъгз, 2Н, СН2РР), 3,72-3,60 (т, 2Н, МСН2СН2), 2,49-2,30 (т, 2Н, СН2СН2Р); 31Р ЯМР (121 МГц, СБС13): δ 22,9.
Пример 3. Соединение 4. К раствору соединения 3 (64 г, 155,6 ммоль) в ацетонитриле (500 мл) при 0°С добавляют 2,0 М гидроксид натрия. Реакционную смесь перемешивают при 0°С в течение 30 мин, затем при комнатной температуре в течение 2,5 ч. Реакционную смесь концентрируют до 100 мл и разбавляют Н2О (500 мл). Водный раствор промывают Е!ОАс (3x300 мл). Водный слой подкисляют концентрированной НС1 до рН 1, при этом получают осадок белого цвета. Смесь экстрагируют Е!ОАс (4x300 мл) и об'вединенный органический слой промывают солевым раствором и сушат (Мд8О4). После концентрирования получают твердое вещество белого цвета, которое перекристаллизовывают из горячего Е!ОАс (450 мл), при этом получают твердое вещество белого цвета (41,04 г, 122 ммоль, 79%). 1Н ЯМР (300 МГц,СБ3ОБ): δ 7,45-7,10 (т, 10Н, Аг), 5,09 (з, 2Н, СН2РР), 3,53-3,30 (т, 2Н, МСН2СН2), 2,25-2,10 (т, 2Н, СН2СН2Р); 31Р ЯМР (121 МГц, СБ3ОБ): δ 24,5.
Пример 4. Соединение 5. К раствору соединения 4 (28 г, 83 ммоль) в толуоле (500 мл) добавляют ДМФА (1,0 мл), затем тионилхлорид (36,4 мл, 499 ммоль). Реакционную смесь нагревают при 65°С в течение 2 ч, при этом получают раствор бледно-желтого цвета. Реакционную смесь концентрируют и сушат в высоком вакууме в течение 45 мин. Остаток растворяют в безводном СН2С12 (350 мл) и охлаждают до 0°С. Медленно добавляют триэтиламин (45,3 мл, 332 ммоль), затем по каплям этиллактат (18,8 мл, 166 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при 0°С в течение 30 мин, затем нагревают до комнатной температуры в течение ночи. Реакционную смесь разбавляют СН2С12, затем промывают 1н. НС1, насыщенным раствором МаНСО3, солевым раствором и сушат (Мд8О4). После концентририрования и очистки (силикагель, Е!ОАс/гексан от 1:5 до 1:0), получают масло бледно-желтого цвета (30,7 г, 71 ммоль, 85%) в виде смеси диастереоизомеров, которые разделяют ВЭЖХ (обращеннофазовая колонка С-18 Бспатах, 60% ацетонитрил/Н2О). Более полярный диастереомер: *Н ЯМР (300 МГц, СБС13): δ 7,40-7,10 (т, 10Н, Аг), 5,65 (з, 1Н, ЫН), 5,12 (з, 2Н, СН2РР), 5,10-5,00 (т, 1Н, ОСНС), 4,17 (ц, 1=6,9 Гц, 2Н, ОСН2СН3), 3,62 (б!, ^=20,4 Гц, 12=6,0 Гц, 2Н, МСН2СН2), 2,25 (б!, ^=18,0 Гц, 12=6,0 Гц, 2Н, СН2СН2Р), 1,60 (бб, ΐ!=Ι2=6,9 Гц, 3Н, СНСН3), 1,23 (!, 1=6,9 Гц, 3Н, ОСН2СН3); 31Р ЯМР (121 МГц, СБС13): δ 26,29. Менее полярный диастереомер: 1Н ЯМР (300 МГц, СБС13): δ 7,40-7,10 (т, 10Н, Аг), 5,87 (з, 1Н, МН), 5,13 (з, 2Н, СН2РР), 5,10-5,00 (бц, ΐ!=Ι2=6,9 Гц, 1Н, ОСНС), 4,22 (ц, 1=7,2 Гц, 2Н, ОСН2СН3), 3,68 (б!, ^=21,6 Гц, 12=6,9 Гц, 2Н, МСН2СН2), 2,40-2,20 (т, 2Н, СН2СН2Р), 1,49 (бб. ^=70, 2 Гц, 12=6,9 Гц, 3Н, СНСН3), 1,28 (!, 1=6,9 Гц, 3Н, ОСН2СН3); 31Р ЯМР (121 МГц, СБС13): δ 28,3.
Пример 5. Соединение 6. Этиловый эфир 2-гидроксимасляной кислоты получают следующим методом. К раствору Ь-2-аминомасляной кислоты (100 г, 970 ммоль) в 1,0н. Н28О4 (2 л) при 0°С в течение 2 ч добавляют МаМО2 (111 г, 1610 ммоль) в Н2О (400 мл). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 18 ч. Реакционную смесь экстрагируют Е!ОАс (4 раза) и объединенный органический слой сушат (Мд8О4) и концентрируют, при этом получают твердое вещество желтого цвета (41,5 г). Указанное твердое вещество растворяют в абсолютном этаноле (500 мл) и добавляют концентрированную НС1 (3,27 мл, 39,9 ммоль). Реакционную смесь нагревают до 80°С. Через 24 ч добавляют концентрированную НС1 (3 мл) и реакцию продолжают в течение 24 ч. Реакционную смесь концентрируют и продукт перегоняют, при этом получают бесцветное масло (31 г, 235 ммоль, 59%).
К смеси соединения 4 (0,22 г, 0,63 ммоль) в безводном ацетонитриле (3,0 мл) добавляют тионилхлорид (0,184 мл, 2,52 ммоль). Смесь нагревают при 65°С в течение 1,5 ч, при этом получают раствор бледно-желтого цвета. Реакционную смесь концентрируют и высушивают в высоком вакууме в течение 45 мин. Остаток растворяют в безводном СН2С12 (3,3 мл) и охлаждают до 0°С. Медленно добавляют триэтиламин (0,26 мл, 1,89 ммоль), затем по каплям добавляют этиловый эфир 2-гидроксимасляной кислоты (0,167 мл, 1,26 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при 0°С в течение 5 мин, затем нагревали до комнатной температуры в течение ночи. Реакционную смесь концентрируют, растворяют в Е!ОАс и промывают 1,0н. НС1, насыщенным раствором МаНСО3, солевым раствором и сушат (Мд8О4). После концентририрования и очистки (силикагель, Е!ОАс/гексан, 3:2) получают масло бледно-желтого цвета (0,21 г, 0,47 ммоль, 75%). Основной диастереомер: 1Н ЯМР (300 МГц, СБС13): δ 7,35-7,10 (т, 10Н, Аг), 5,91 (з, 1Н, МН), 5,12 (з, 2Н, СН2РР), 4,94-4,83 (т, 1Н, ОСНС), 4,27-4,12 (т, 2Н, ОСН2СН3), 3,80-3,50 (т, 2Н, МСН2СН2), 2,39-2,19 (т, 2Н, СН2СН2Р), 1,82-1,71 (т, 2Н, ОСН2СН3), 1,30-1,195 (т, 3Н, СНСН2СН3), 0,81 (!, 1=7,5 Гц, 3Н, СНСН2СН3); 31Р ЯМР (120 МГц, СБС13): δ 28,3. Минорный диастереомер: 1Н ЯМР (300 МГц, СБС13): δ 7,35-7,10 (т, 10Н, Аг), 5,74 (з, 1Н, МН), 5,11 (з, 2Н, СН2РР), 4,98-4,94 (т, 1Н, ОСНС), 4,27-4,12 (т, 2Н, ОСН2СН3), 3,80-3,50 (т, 2Н, МСН2СН2), 2,39-2,19 (т, 2Н, СН2СН2Р), 1,98-1,82 (т, 2Н, СНСН2СН3), 1,30-1,195 (т, 3Н, ОСН2СН3), 1,00 (!, 1=7,5 Гц, 3Н, СНСН2СН3); 31Р ЯМР (121 МГц, СБС13): δ 26,2.
Пример 6. Соединение 7. Смесь соединения 6 (0,53 г, 1,18 ммоль), уксусной кислоты (0,135 мл, 2,36 ммоль) и 10% палладия на активированном угле (0,08 г) в абсолютном этаноле (12 мл) перемешивают в атмосфере водорода (1 атм) в течение 3 ч. Реакционную смесь фильтруют через целит, концентрируют и обрабатывают в аналогичных условиях. Через 2 ч к реакционной смеси добавляют целит и перемешивают в течение 2 мин, затем фильтруют через слой целита, концентрируют и высушивают в высоком вакууме, при этом получают ацетат диастереомера в виде
- 665 008775 масла (0,42 г, 1,11 ммоль, 94%). 1Н ЯМР (300 МГц, СБС13): δ 7,40-7,10 (т, 5Н, Аг), 5,00-4,80 (т, 1Н, ОСНС), 4,28-
4,10 (т, 2Н, ОСН2СН2), 3,32-3,14 (т, 2Н, КСН2СН2), 2,45-2,22 (т, 2Н, СН2СН2Р), 1,97 (8, 3Н, Ас), 1,97-1,70 (т, 2Н, СНСН2СН3), 1,30-1,18 (т, 3Н, ОСН2СН3), 1,00 (ΐ, 1=7,5 Гц, 1Н, СНСН2СН3), 0,80 (ΐ, 1=7,5 Гц, 2Н, СНСН2СН3); 31Р ЯМР (121 МГц, СБС13): δ 27,6 (основной компонент, 1,85), 26,0 (минорный компонент 1,01).
Пример 7. Соединение 9. Раствор альдегида 8 (0,596 г, 1,01 ммоль) и соединения 7 (0,42 г, 1,11 ммоль) перемешивают в 1,2-дихлорэтане (4,0 мл) в присутствии Мд8О4 в течение 3 ч. Затем добавляют уксусную кислоту (0,231 мл, 4,04 ммоль) и цианоборгидрид натрия (0,127 г, 2,02 ммоль), реакционную смесь перемешивают в течение 50 мин при комнатной температуре. Реакцию останавливают добавлением насыщенного раствора ΝίΐΙ 1СО3, разбавляют ЕЮАс и интенсивно перемешивают в течение 5 мин. Добавляют солевой раствор и экстрагируют ЕЮАс (2 раза). Объединенные органические слои сушат (Мд8О4), концентрируют и очищают (силикагель, ЕЮАс, затем 10% ЕЮН/ЕЮАс), при этом получают бесцветную пену. Затем добавляют ацетонитрил (4 мл) и трифторуксусную кислоту (0,06 мл), концентрируют до объема 1 мл. Затем добавляют воду (10 мл) и лиофилизируют, при этом получают трифторацетат в виде порошка белого цвета (0,51 г, 0,508 ммоль, 50%). 1НЯМР (300 МГц, 6Ί)3ΟΝ): δ 7,79 (й, 1=8,4 Гц, 2Н, (8О2С(СН)2), 7,43-7,20 (т, 9Н, Аг), 7,10 (й, й=8,4 Гц, 2Н,(СН)2СОСН3), 5,85 (й, й=8,4 Гц, 1Н, ΝΉ), 5,55 (й, й=4,5 Гц, 1Н, ОСНО), 5,00-4,75 (т, 2Н, СН2СНОС(О), РОСНС), 4,39-4,05 (т, 2Н, 1’РС1 ΙΑ, ОСН2СН3), 3,89 (8, 3Н, ОСН3), 3,88-3,30 (т, 9Н), 3,15-2,84 (т,5Н), 2,65-2,42 (т, 3Н), 2,10-1,68 (т, 5Н), 1,65-1,15 (т, 5Н), 1,05-0,79 (т, 9Н); 31Р ЯМР (121 МГц, ΟΟ3ΟΝ): δ 24,8 (основной компонент, 1,85), 23,1 (минорный компонент 1,01).
Пример 8. Соединение 10. Соединение 9 (0,041 г, 0,041 ммоль) растворяют в ДМСО (1,9 мл) и к раствору добавляют фосфатно-солевой буфер, рН 7,4 (10 мл) и эстеразу печени свиньи ((фирмы 81дта, 0,2 мл). Реакционную смесь перемешивают при 40°С в течение 24 ч. Затем добавляют эстеразу (0,2 мл) и реакцию продолжают в течение 24 ч. Реакционную смесь концентрируют, ресуспендируют в метаноле и фильтруют. Фильтрат концентрируют, очищают обращеннофазовой хроматографией и лиофилизируют, при этом получают порошок белого цвета (8 мг, 0,010 ммоль, 25%). 1Н ЯМР (500 МГц, СБ3ОБ): δ 7,78 (й, 1=8,9 Гц, 2Н, (8О2С(СН)2), 7,43-7,35 (т, 4Н, Аг), 7,11 (й, 1=8,9 Гц, 2Н,(СН)2СОСН3), 5,62 (й, 15,2 Гц, 1Н, ОСНО), 4,96-4,77 (т, 2Н, СН2СНОС(О), РОСНС), 4,21 (Ьг 8, 2Н, РРСН^), 3,97-3,70 (т, 6Н), 3,90 (8, 3Н, ОСН3), 3,50-3,30 (т, 3Н), 3,26-3,02 (т, 2Н), 2,94-2,58 (т, 4Н), 2,09-1,78 (т, 5Н), 1,631,52 (т, 2Н), 1,05-0,97 (т, 3Н), 0,94 (й, й=6,7 Гц, 3Н), 0,88 (й, й=6,7 Гц, 3Н); 31Р ЯМР (121 МГц, СБ3ОБ): δ 20,8.
Схема 2 (стр. 1511) ! Я ю
ТЮ^Р(ОВп)2 —— но--^О^,Р(ОВп)2
12
я 13
Реагенты и условия: 1. этиленгликоль, Мд^Ви)2, ДМФА, 48%; ц. а. ТГЮ, 2,6-лутидин, СН2С12, -78°С; Ь. 13, С8СО3, С113ΟΝ, 0°С до комнатной температуры, 65%; ίίϊ. Н2, Рй/С, ЕЮН, 107%; ίν. БСС, РРОН, пиридин, 70°С; 31%; у.а. КаОН, С113ΟΝ, 0°С; Ь. БСС, этиллактат, пиридин, 70°С, 52%; νί. С113ΟΝ, ДМСО, РВ8, эстераза из печени свиньи, 38°С, 69%.
Пример 9. Соединение 12. К раствору соединения 11 (4,10 г, 9,66 ммоль) и безводного этиленгликоля (5,39 мл, 96,6 ммоль) в безводном ДМФА (30 мл) при 0°С добавляют порошкообразный трет-бутоксид магния (2,05 г, 12,02 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при 0°С в течение 1,5 ч, затем концентрируют. Остаток распределяют между ЕЮАс и Н2О и промывают 1 н. НС1, насыщенным раствором МаНСО3 и солевым раствором. Органический слой сушат (Мд8О4), концентририруют и очищают (силикагель, 4% МеОН/СН2С12), при этом получают бесцветное масло (1,55 г, 48%). 1Н ЯМР (300 МГц, СБС13): 6 7,37 (8, 10Н, Аг), 5,40-5,05 (т, 4Н, СН2РР), 3,84 (й, 1=8,1 Гц, 2Н, РСН2О), 3,70-3,60 (т, 4Н, ОСН2СН2О, ОСН2СН2О); 31Р ЯМР (121 МГц, СБС13): δ 22,7.
Пример 10. Соединение 14. К раствору соединения 12 (0,75 г, 2,23 ммоль) и 2,6-лутидина (0,78 мл, 6,69 ммоль) в СН2С12 (20 мл) при -78°С добавляют трифторметансульфоновый ангидрид (0,45 мл, 2,68 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при -78°С в течение 40 мин, затем разбавляют СН2С12 и промывают 1н. НС1, насыщенным раствором Ш11СО3, сушат (Мд8О4) и концентририруют, при этом получают масло желтого цвета, которое растворяют в
- 666 008775 безводном ацетонитриле (20 мл). К раствору, охлажденному до 0°С, добавляют фенол 13 (1,00 г, 1,73 ммоль). Затем добавляют карбонат цезия (0,619 г, 1,90 ммоль) и реакционную смесь перемешивают при 0°С в течение 2 ч, затем при комнатной температуре в течение 1,5 ч. Добавляют еще порцию карбоната цезия (0,200 г, 0,61 ммоль) и реакцию продолжают в течение 1,5 ч, затем фильтруют. Фильтрат концентрируют и очищают (силикагель, 3% МеОН/СН2С12), при этом получают смолу желтого цвета (1,005 г, 65%). 1Н ЯМР (300 МГц, СБС13): δ 7,71 (й, 1=8,7 Гц, 2Н, 8О2С(СН)2), 7,34 (8, 10Н, РЬСН2О), 7,11 (й, 1=8,1 Гц, 2Н, СН2С(СН)2(СН)2), 6,98 (й, 1=8,7 Гц, 2Н, (СН)2СОСН3), 6,78 (й, 1=8,7 Гц, 2Н, (СН)2СОСН2), 5,62 (й, 1=5,4 Гц, 1Н, ОСНО), 5,16-4,97 (т, 6Н), 4,05-3,65 (т, 12Н), 3,86 (8, 3Н, ОСН3), 3,19-2,66 (т, 7Н), 1,95-1,46 (т, 3Н), 0,92 (й, 1=6,6 Гц, 3Н, СН(СН3)2), 0,88 (й, 1=6,6 Гц, 3Н, СН(СН3)2); 31Р ЯМР (121 МГц, СБС13): δ 21,9.
Пример 11. Соединение 15. Смесь соединения 14 (0,410 г, 0,457 ммоль) и 10% палладия на угле (0,066 г) в этаноле (5,0 мл) перемешивают в атмосфере водорода (1 атм) в течение 16 ч. Добавляют целит и смесь перемешивают в течение 5 мин, затем фильтруют через целит и концентрируют, при этом получают пену (0,350 г, 107%). 1Н ЯМР (300 МГц, СБ3ОБ): δ 7,76 (й, 1=8,7 Гц, 2Н, 8О2С(СН)2), 7,15 (й, 1=8,4 Гц, 2Н, СН2С(СН)2(СН)2), 7,08 (й, 1=8,4 Гц, 2Н,(СН)2СОСН3), 6,82 (й, 1=8,4 Гц, 2Н,(СН)2СОСН2), 5,59 (й, 1=5,4 Гц, 1Н, ОСНО), 5,16-4,97 (маскируется СБ3ОН, 1Н), 4,09-4,02 (т, 2Н), 3,99-3,82 (т, 10Н), 3,88 (8, 3Н, ОСН3), 3,52-3,32 (т, 1Н), 3,21-2,75 (т, 5Н), 2,55-2,40 (т, 1Н), 2,10-1,95 (т, 1Н), 1,75-1,25 (т, 2Н), 0,93 (й, 1=6,3 Гц, 3Н, СН(СН3)2), 0,88 (й, 1=6,6 Гц, 3Н, СН(СН3)2); 31Р ЯМР (121 МГц, СБ3ОБ): δ 19,5.
Пример 12. Соединение 16. Соединение 15 (0,350 г, 0,488 ммоль) упаривают совместно с безводным пиридином (3x10 мл), каждый раз заполняя колбу Ы2. Остаток растворяют в безводном пиридине (2,5 мл) и добавляют фенол (0,459 г, 4,88 ммоль). Указанный раствор нагревают до 70°С, затем добавляют 1,3-дициклогексилкарбодиимид (0,403 г, 1,93 ммоль) и реакционную смесь нагревают при 70°С в течение 7 ч. Реакционную смесь концентрируют, упаривают совместно с толуолом и полученный остаток разбавляют ЕйОАс для осаждения 1,3дициклогексилмочевины. Смесь фильтруют, фильтрат концентрируют и полученный остаток очищают (силикагель, 2% МеОН/СН2С12, затем другая колонка: 75% ЕйОАс/гексан), при этом получают прозрачное масло (0,1324 г, 31%). 1Н ЯМР (300 МГц, СБС13): δ 7,71 (й, 1=8,7 Гц, 2Н, 8О2С(СН)2), 7,41-7,18 (т, 10Н, Аг) 7,14 (й, 1=8,4 Гц, 2Н, СН2С(СН)2(СН)2), 6,99 (й, 1=9,0 Гц, 2Н,(СН)2СОСН3), 6,83 (й, 1=8,4 Гц, 2Н,(СН)2СОСН2), 5,64 (й, 1=5,1 Гц, 1Н, ОСНО), 5,16-4,92 (т, 2Н), 4,32-3,62 (т, 12Н), 3,87 (8, 3Н, ОСН3), 3,22-2,73 (т, 7Н), 1,95-1,75 (т, 3Н), 0,93 (й, 1=6,6 Гц, 3Н, СН(СН3)2), 0,88 (й, 1=6,6 Гц, 3Н, СН(СН3)2); 31Р ЯМР (121 МГц, СБС13): δ 14,3.
Пример 13. Соединение 17. К раствору соединения 16 (0,132 г, 0,152 ммоль) в ацетонитриле (1,5 мл) при 0°С добавляют 1,0 М ЫаОН (0,38 мл, 0,381 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при 0°С в течение 2 ч, затем добавляют смолу Бо^ех 50 (Н+) до рН 1. Смолу удаляют фильтрованием, фильтрат концентрируют и промывают· ЕйОАс/гексаном (1:2, 25 мл), затем сушат в высоком вакууме, при этом получают прозрачную пленку (0,103 г, 85%). Указанную пленку упаривают совместно с безводным пиридином (3x5 мл), заполняют колбу Ы2, остаток растворяют в безводном пиридине (1 мл) и добавляют этиллактат (0,15 мл, 1,30 ммоль), реакционную смесь нагревают до 70°С. Через 5 мин добавляют 1,3-дициклогексилкарбодиимид (0,107 г, 0,520 ммоль) и реакционную смесь перемешивают при 70°С в течение 2,5 ч, затем добавляют дополнительную порцию 1,3-дициклогексилкарбодиимида (0,055 г, 0,270 ммоль) и реакцию продолжают в течение еще 1,5 ч. Реакционную смесь концентрируют и упаривают совместно с толуолом и разбавляют ЕйОАс для осаждения 1,3-дициклогексилмочевины. Смесь фильтруют и фильтрат концентрируют и полученный остаток очищают (силикагель, от 80 до 100% ЕйОАс/Нех), при этом получают пену белого цвета (0,0607 г, 52%). 1Н ЯМР (300 МГц, СБС13): δ 7,71 (й, 1=8,7 Гц, 2Н, 8О2С(СН)2), 7,39-7,16 (т, 5Н, Аг) 7,13 (й, 1=8,1 Гц, 2Н, СН2С(СН)2(СН)2), 6,99 (й, 1=9,0 Гц, 2Н, (СН)2СОСН3), 6,82 (й, 1=8,4 Гц, 2Н,(СН)2СОСН2), 5,64 (й, 1=5,1 Гц, 1Н, ОСНО), 5,16-4,92 (т, 3Н), 4,35-3,652 (т, 14Н), 3,87 (8, 3Н, ОСН3), 3,22-2,73 (т, 7Н), 1,95-1,80 (т, 3Н), 1,59 (й, 1=6,9 Гц, 1,5Н, ССНСН3), 1,47 (й, 1=7,2 Гц, 1,5Н, ССНСН3), 1,37-1,18 (т, 3Н), 0,92 (й, 1=6,6 Гц, 3Н, СН(СН3)2), 0,88 (й, 1=6,6 Гц, 3Н, СН(СН3)2); 31Р ЯМР (121 МГц, СБС13): δ 19,2, 17,2.
Пример 14. Соединение 18. Соединение 17 (11,5 мг, 0,013 ммоль) растворяют в ДМСО (0,14 мл) и ацетонитриле (0,29 мл). Медленно при перемешивании добавляют РВ8 (рН 7,4, 1,43 мл). Затем добавляют эстеразу из печени свиньи 'фирмы 81§та, 0,1 мл) и реакционную смесь осторожно перемешивают при 38°С. Через 24 ч еще раз добавляют эстеразу из печени свиньи (0,1 мл) и ДМСО (0,14 мл), реакционную смесь перемешивают при 38°С в течение 48 ч. Реакционную смесь концентрируют и добавляют метанол для осаждения фермента. Смесь фильтруют, концентрируют, очищают обращеннофазовой хроматографией и лиофилизируют, при этом получают порошок белого цвета (7,1 мг, 69%). 1Н ЯМР (300 МГц, СБ3ОБ): δ 7,76 (й, 1=8,7 Гц, 2Н, 8О2С(СН)2), 7,15 (й, 1=8,4 Гц, 2Н, СН2С(СН)2 (СН)2), 7,08 (й, 1=9,0 Гц, 2Н,(СН)2СОСН3), 6,83 (й, 1=8,7 Гц, 2Н,(СН)2СОСН2), 5,59 (й, 1=5,1 Гц, 1Н, ОСНО), 5,16-4,90 (маскируется СБ3ОН, 2Н), 4,19-3,65 (т, 12Н), 3,88 (8, 3Н, ОСН3), 3,50-3,27 (т, 1Н), 3,20-2,78 (т, 5Н), 2,55-2,40 (т, 1Н), 2,05-1,90 (т, 1Н), 1,75-1,30 (т, 2Н), 1,53 (й, 1=6,6 Гц, 3Н, ССНСН3), 0,93 (й, 1=6,6 Гц, 3Н, СН(СН3)2), 0,88 (й, 1=6,6 Гц, 3Н, СН(СН3)2); 31Р ЯМР (121 МГц, СБ3ОБ): δ 16,7.
Соединение 17 получают по другой методике, как описано ниже (схема 3).
Схема 3
Реагенты и условия: та. 14, БАВСО, толуол, нагревание с обратным холодильником, Ь. этиллактат, РуВОР, Б1ЕА, ДМФА, 59%; п.а.Н2, Рй/С, ЕйОН; Ь.РЬОН, РуВОР, Б1РЕА, ДМФА, 35%.
Пример 15. Соединение 9. К раствору соединения 6 (100 мг, 0,114 ммоль) в ЕйОАс (1 мл) добавляют 1метилпиперазин (63,2 мг, 0,570 ммоль), уксусную кислоту (34,0 мкл, 0,570 ммоль), затем цианоборгидрид натрия
- 667 008775 (14,3 мг, 0,228 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при 25°С в течение 14 ч. Реакционную смесь концентрируют и разбавляют ЕГОАс и промывают Н2О (5 раз), солевым раствором (2 раза), сушат над сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают хроматографией на силикагеле (СН2С12/изопропанол, 100:6,5), при этом получают 5,22 г соединения 15: 1Н ЯМР (СБС13): δ 7,73 (б, 1=8,9 Гц, 2Н), 7,4-7,18 (ш, 8Н), 7,1-6,89 (ш, 2Н), 5,67 (ш, 1Н), 5,2-4,9 (ш, 4Н), 4,30-4,11 (ш, 4Н), 3,98 (ш, 1Н), 3,89 (з, 3Н), 3,87 (ш, 1Н), 3,75 (ш, 2Н), 3,5-3,3 (ш, 4Н), 3,2-2,9 (ш, 10Н), 2,80-2,25 (ш, 8Н), 1,65 (ш, 2Н), 1,86 (ш, 1Н), 1,6 (ш, 3Н), 1,30 (ш, 3Н), 0,92 (ш, 6Н).
Пример 16. Соединение 17. Смесь соединения 19 (0,520 г, 0,573 ммоль) и 10% палладия на угле (0,055 г) в этаноле (10 мл) перемешивают в атмосфере водорода (1 атм) в течение 2 ч. Добавляют целит и смесь перемешивают в течение 5 мин, затем смесь фильтруют через целит и концентрируют, при этом получают пену белого цвета (0,4649 г, 99%). Остаток растворяют в безводном ДМФА (5,0 мл) и к указанному раствору добавляют фенол (0,097 г, 1,03 ммоль), диизопропилэтиламин (0,36 мл, 2,06 ммоль), затем гексафторфосфатбензотриазол-1-илокситрипирролидинофосфония (0,536 г, 1,03 ммоль). Реакционную смесь перемешивают в течение 20 ч, затем концентрируют, остаток растворяют в ЕГОАс, промывают 1н. НС1, Н2О, насыщенным раствором ЫаНСО3, солевым раствором, сушат (Мд8О4), концентририруют и очищают (силикагель, 2% МеОН/СН2С12), при этом получают пену белого цвета (0,180 г, 35 %).
Схема 4
2В 24
Реагенты и условия: 1.а.48% НВг, 120°С, 65%; Ь. Н2, Рб(ОН)2, ЕГОН, 100%; ΐΐ. СкС1, ЫаОН, толуол/Н2О, 0°С до комнатной температуры, 43%; Ь. 22, СзСО3, СН3СЫ, 99%; ш.а.Н2, Рб/С, АсОН, ЕГОАс/ЕГОН, 95%; Ь.24, ЫаВН(ОАс)3,
1,2-ДХЭ, 21%; ιν, 4% НР/СН3СЫ, 62%.
Пример 17. Соединение 21. Соединение 20 (11,5 г, 48,1 ммоль) в 48% НВг (150 мл) нагревают при 120°С в течение 4 ч, затем охлаждают до комнатной температуры и разбавляют ЕГОАс. Смесь нейтрализуют насыщенным раствором ЫаНСО3 и твердым ЫаНСО3, экстрагируют ЕГОАс, содержащим МеОН. Органический слой сушат (Мд8О4), концентрируют и очищают (силикагель, ЕГОАс/гексан, 1:2, содержащий 1% МеОН), при этом получают твердое вещество коричневого цвета (7,0 г, 65%). Полученное соединение (7,0 г, 31,1 ммоль) и 10% гидроксида палладия (2,1 г) в ЕГОН (310 мл) перемешивают в атмосфере водорода в течение 1 сут, затем фильтруют через целит и концентрируют, при этом получают твердое вещество грязно-белого цвета (4,42 г, 100%). 1Н ЯМР (300 МГц, СБС13): δ 7,01 (б, 1=7,8 Гц, 1Н, Аг), 6,64 (з, 1Н, Аг), 6,61 (б, 1=8,1 Гц, 2Н, Аг), 4,07 (з, 2Н, АгСН2Ы), 4,05 (з, 2Н, АгСН2Ы).
Пример 18. Соединение 22. К раствору соединения 21 (4,42 г, 32,7 ммоль) в 1,0 М ЫаОН (98 мл, 98,25 ммоль) при 0°С по каплям добавляют бензилхлороформиат (7,00 мл, 49,13 ммоль) в толуоле (7 мл). После завершения добавления реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь разбавляют ЕГОАс и экстрагируют ЕГОАс (3 раза). Объединенный органический слой сушат (Мд8О4), концентрируют и очищают (силикагель, 2% МеОН/СН2С12), при этом получают твердое вещество белого цвета (3,786 г, 43%). Полученное соединение (0,6546 г, 2,43 ммоль) растворяют в безводном ацетонитриле (10 мл) и добавляют соединение 23 (0,782 г, 2,92 ммоль), затем карбонат цезия (1,583 г, 4,86 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч, затем фильтруют, концентрируют и очищают (3% МеОН/СН2С12), при этом получают масло коричневатого цвета (1,01 г, 99%).
Пример 19. Соединение 25: К раствору соединения 22 (0,100 г, 0,238 ммоль) в ЕГОАс/ЕГОН (2 мл, 1:1) добавляют уксусную кислоту (14 мкл, 0,238 ммоль) и 10% палладия на угле (0,020 г) и смесь перемешивают в атмосфере водорода в течение 2 ч. К реакционной смеси добавляют целит и перемешивают в течение 5 мин, затем фильтруют через целит, концентрируют и высушивают в высоком вакууме, при этом получают пленку красноватого цвета (0,0777 г, 95%). Полученный амин (0,0777 г, 0,225 ммоль) и альдегид 24 (0,126 г, 0,205 ммоль) в 1,2-дихлорэтане (1,2 мл) перемешивают при 0° в течение 5 мин, затем добавляют триацетоксиборгидрид натрия (0,0608 г, 0,287 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при 0° в течение 1 ч, затем реакцию останавливают насыщенным раствором Ыа
- 668 008775
НСО3 и солевым раствором, экстрагируют ЕкОАс. Органический слой сушат (Мд8О4), концентрируют и очищают (силикагель, 2% МеОН/СН2С12), при этом получают пену коричневого цвета (38,7 мг, 21%). !Н ЯМР (300 МГц, СБС13): δ 7,74 (й, й=8,7 Гц, 2Н, Аг), 7,09 (й, й=8,7 Гц, 1Н, Аг), 7,05-6,72 (ш, 4Н, Аг), 5,71 (й, 1=5,1 Гц, 1Н), 5,22-5,07 (ш, 2Н), 4,22-4,17 (ш, 7Н), 4,16-3,69 (ш, 9Н), 3,82 (з, 3Н), 3,25-2,51 (ш, 7Н), 2,22-1,70 (ш, 3Н), 1,37 (к, 16,9 Гц, 6Н), 1,10-0,58 (ш, 21Н); 31Р ЯМР (121 МГц, СБС13): δ 19,5.
Пример 20. Соединение 26. К раствору соединения 25 (38,7 мг, 0,0438 ммоль) в ацетонитриле (0,5 мл) при 0°С добавляют 48% НЕ (0,02 мл). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч, затем реакцию останавливают насыщенным раствором ЫаНСО3 и смесь экстрагируют ЕкОАс. Органический слой отделяют, сушат (Мд8О4), концентрируют и очищают (силикагель, от 3 до 5% МеОН/СН2С12), при этом получают пленку красного цвета (21,2 мг, 62%). !Н ЯМР (300 МГц, СБС13): 6 7,73 (й, й=8,7 Гц, 2Н, Аг), 7,10 (й, й=8,7 Гц, 1Н, Аг), 6,97 (й, 1=8,70 Гц, 2Н), 6,90-6,76 (ш, 2Н), 5,72 (й, 1=5,1 Гц, 1Н), 5,41 (й, 1=9,0 Гц, 1Н), 5,15 (ц, 16,6 Гц, 1Н), 4,38-4,17 (ш, 7Н), 4,16-3,65 (ш, 9Н), 3,87 (з, 3Н), 3,20-2,82 (ш, 7Н), 2,75-1,79 (ш, 3Н), 1,37 (к, 16,9 Гц, 6Н), 0,90 (й, 16,6 Гц, 3Н), 0,88 (й, 16,6 Гц, 3Н); 31Р ЯМР (121 МГц, СБС13): δ 19,3.
Схема 5
ЫНВос
Реагенты и условия: Ϊ. Вос2О, ЫаОН, Н2О, 96%; п.а.НР(ОЕк)2, Ек3Ы, (РРЕ3)4Рй, 90°С, Ъ. ТМ8Вг, СН3СЫ, 65%; ΐΐΐ. Вос2О, ЫаОН, ТГФ/Н2О, 89%; ΐν. РЕОН, БСС, руг, 70°С, 71%; у.а.ЫаОН, СН3СЫ, 94%; Ъ. этиллактат, БСС, пиридин, 70°С, 80%; νт.а-ТФУ, СН2С12; Ъ. 24,АсОН, ЫаВН3СЫ, ЕкОН, 33%; νίί. 4% НЕ/СН3СЫ, 88%; νΐίί. НСНО, АсОН, ЫаВН3СЫ, ЕкОН, 67%; 1х. СН3СЫ, ДМСО, РВ8, эстераза из печени свиньи, 38°С, 21%.
Пример 21. Соединение 28. К раствору гидрохлорида 4-бромбензиламина (15,23 г, 68,4 ммоль) в Н2О (300 мл) добавляют гидроксид натрия (8,21 г, 205,2 ммоль), затем ди-трет-бутилдикарбонат (16,45 г, 75,3 ммоль). Реакционную смесь интенсивно перемешивают в течение 18 ч, затем разбавляют ЕкОАс (500 мл). Органический слой отделяют и водный слой экстрагируют ЕкОАс (200 мл). Объединенный органический слой сушат (Мд8О4), концентрируют и сушат в высоком вакууме, при этом получают твердое вещество белого цвета (18,7 г, 96%). !Н ЯМР (300 МГц, СБС13): δ 7,41 (й, й=8,4 Гц, 2Н), 7,12 (й, 1=8,3 Гц, 2Н), 4,82 (з, 1Н, ЫН), 4,22 (й, 1=6,1 Гц, 2Н), 1,41 (з, 9Н).
Пример 22. Соединение 29. Соединение 28 (5,00 г, 17,47 ммоль) упаривают совместно с толуолом. Затем добавляют диэтилфосфит (11,3 мл, 87,36 ммоль) и смесь упаривают совместно с толуолом (2 раза). Добавляют триэтиламин (24,0 мл, 174,7 ммоль) и смесь продувают аргоном в течение 10 мин, затем добавляют тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (4,00 г, 3,49 ммоль). Реакционную смесь нагревают с обратным холодильником в течение 18 ч, охлаждают, концентрируют и разбавляют ЕкОАс, промывают· 0,5н. НС1, 0,5 М ЫаОН, Н2О, солевым раствором и сушат (Мд8О4), концентрируют и очищают (силикагель, 70% ЕкОАс/гексан), при этом получают продукт с примесями в виде масла желтого цвета (6,0 г). Соединение растворяют в безводном ацетонитриле (30 мл) и охлаждают до 0°С. Затем добавляют бромтриметилсилан (11,5 мл, 87,4 ммоль) и реакционную смесь нагревают до комнатной температуры в течение 15 ч. Реакционную смесь концентрируют, растворяют в МеОН (50 мл) и перемешивают в течение 1,5 ч. Затем добавляют Н2О (1 мл), смесь перемешивают в течение 2 ч, затем концентрируют досуха, высушивают в высоком вакууме и растирают с Ек2О, содержащим МеОН, при этом получают твердое вещество белого цвета (3,06 г, 65%). !Н ЯМР (300 МГц, Б2О): δ 7,67 (йй, 1=12,9 и 7,6 Гц, 2Н), 7,45-7,35 (ш, 2Н), 4,10 (з, 2Н); 31Р ЯМР (121
- 669 008775
МГц, Б2О): δ 12,1.
Пример 23. Соединение 30. Соединение 29 (4,78 г, 17,84 ммоль) растворяют в Н2О (95 мл), содержащей борогидрид натрия (3,57 г, 89,20 ммоль). Добавляют ди-трет-бутилдикарбонат (7,63 г, 34,94 ммоль), затем ТГФ (25 мл). Прозрачную реакционную смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре, затем концентрируют до ~100 мл, промывают' ЕйОАс и подкисляют до рН 11н. НС1 и экстрагируют ЕйОАс (7 раз). Обвединенный органический слой сушат (Мд8О4), концентрируют и высушивают в высоком вакууме. При растирании с Ей2О получают порошок белого цвета (4,56 г, 89%). 1Н ЯМР (300 МГц, СБ3ОБ): δ 7,85-7,71 (ш, 2Н), 7,39-7,30 (ш, 2Н), 4,26 (з, 2Н), 1,46 (з, 9Н). 31Р ЯМР (121 МГц, СБзОБ): δ 16,3.
Пример 24. Соединение 31. Соединение 30 (2,96 г, 10,32 ммоль) упаривают совместно с безводным пиридином (3x10 мл). К этому остатку добавляют фенол (9,71 г, 103,2 ммоль) и смесь упаривают совместно с безводным пиридином (2x10 мл). Добавляют пиридин (50 мл) и раствор нагревают до 70°С. Через 5 мин добавляют 1,3дициклогексилкарбодиимид (8,51 г, 41,26 ммоль) и полученную смесь перемешивают при 70°С в течение 8 ч. Реакционную смесь охлаждают, концентрируют и упаривают совместно с толуолом. Полученный остаток разбавляют ЕйОАс и полученный осадок удаляют фильтрованием. Фильтрат концентрируют и очищают (силикагель, от 20 до 40% ЕйОАс/Нех, другая колонка от 30 до 40% ЕЮАс/гексан), при этом получают твердое вещество белого цвета (3,20 г, 71%). 1Н ЯМР (300 МГц, СБС13): δ 7,90 (йй, 1=13,8 и 8,2 Гц, 2Н), 7,41-7,10 (ш, 14Н), 5,17 (Ъгз, 1Н, ЫН), 4,35 (й, й=5,2 Гц, 2Н), 1,46 (з, 9Н); 31Р ЯМР (121 МГц, СБС13): δ 11,8.
Пример 25. Соединение 32. К раствору 31 (3,73 г, 8,49 ммоль) в ацетонитриле (85 мл) при 0°С добавляют 1 М ЫаОН (21,2 мл, 21,21 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при 0°С в течение 30 мин, затем нагревают до комнатной температуры в течение 4 ч. Реакционную смесь охлаждают до 0°С добавляют смолу Бо^ех 50 (Н+) до рН 2. Смолу удаляют фильтрованием, фильтрат концентрируют и остаток растирают с ЕйОАс/гексан (1:2), при этом получают порошок белого цвета (2,889 г, 94%). Указанное соединение (2,00 г, 5,50 ммоль) упаривают совместно с безводным пиридином (3x10 мл). Остаток растворяют в безводном пиридине (30 мл) и этил-8-лактате (6,24 мл, 55 ммоль) и реакционную смесь нагревают до 70°С. Через 5 мин добавляют 1,3-дициклогексилкарбодиимид (4,54 г, 22,0 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при 70°С в течение 5 ч, затем смесь охлаждают и концентрируют. Остаток растворяют в ЕйОАс и осадок удаляют фильтрованием. Фильтрат концентрируют и очищают (от 25 до 35% ЕйОАс/гексан, другая колонка 40% ЕйОАс/гексан), при этом получают бесцветное масло (2,02 г, 80%). 1Н ЯМР (300 МГц, СБС13): δ 7,96-7,85 (ш, 2Н), 7,42-7,35 (ш, 2Н), 7,35-7,08 (ш, 4Н), 5,16-5,00 (ш, 1Н), 4,93 (з, 1Н, ЫН), 4,37 (й, 1=5,5 Гц, 1Н), 4,21 (ц, й=7,3 Гц, 1Н), 4,11 (йц, й=5,7 и 2,2 Гц, 1Н), 1,62-1,47 (ш, 3Н), 1,47 (з, 9Н), 1,27 (й, й=7,3 Гц, 1,5Н), 1,17 (й, й=7,3 Гц, 1,5Н); 31Р ЯМР (121 МГц, СБС13): δ 16,1, 15,0.
Пример 26. Соединение 33. Соединение 32 (2,02 г, 4,36 ммоль) растворяют в СН2С12 (41 мл) и охлаждают до 0°С. К указанному раствору добавляют трифторуксусную кислоту (3,5 мл) и реакционную смесь перемешивают при 0°С в течение 1 ч, затем при комнатной температуре в течение 3 ч. Реакционную смесь концентрируют, упаривают совместно с ЕйОАс и разбавляют Н2О (400 мл). Смесь нейтрализуют слабоосновной смолой амберлит [1^-67, затем фильтруют, концентрируют, упаривают совместно с МеОН и сушат в высоком вакууме, при этом получают трифторацетат амина в виде полутвердого вещества (1,48 г, 94%). К раствору амина (1,48 г, 4,07 ммоль) в абсолютном этаноле (20 мл) при 0°С добавляют альдегид 24 (1,39г, 2,26 ммоль), затем уксусную кислоту (0,14 мл, 2,49 ммоль). Реакционную смесь перемешивают в течение 5 мин, затем добавляют цианоборгидрид натрия (0,284 г, 4,52 ммоль) и перемешивают при 0°С в течение 30 мин. Реакцию станавливают насыщенным раствором ЫаНСО3 и смесь разбавляют ЕйОАс и Н2О. Водный слой экстрагируют ЕйОАс (3 раза) и обвединенный органический слой сушат (Мд8О4), концентрируют и очищают (силикагель, от 2 до 4% МеОН/СН2С12), при этом получают пену белого цвета (0,727 г, 33%). 1Н ЯМР (300 МГц, СБС13): δ 7,98-7,86 (ш, 2Н), 7,71 (й, 18,6 Гц, 2Н), 7,49 (Ъг з, 2Н), 7,38-7,05 (ш, 5Н), 6,98 (й, 1=8,8 Гц, 2Н), 5,72 (й, 1=5,1 Гц, 1Н), 5,28-5,00 (ш, 2Н), 4,30-3,72 (ш, 12Н), 3,42-3,58 (ш, 1Н), 3,20-2,68 (ш, 7Н), 2,251,42 (ш, 6Н), 1,26 (й, й=7,2 Гц, 1,5Н), 1,17 (й, й=7,2 Гц, 1,5Н), 1,08-0,50 (ш, 21Н); 31Р ЯМР (121 МГц, СБС13): δ 16,1, 15,1.
Пример 27. Соединение 34. К раствору соединения 33 (0,727 г, 0,756 ммоль) в ацетонитриле (7,6 мл) при 0°С добавляют 48% НВ (0,152 мл) и реакционную смесь перемешивают при 0°С в течение 40 мин, затем разбавляют ЕйОАс и Н2О, добавляют насыщенный раствор ЫаНСО3 и водный слой экстрагируют ЕйОАс (2 раза). Объединенный органический слой сушат (Мд8О4), концентрируют и очищают (силикагель, от 4 до 5% МеОН/СН2С12) при этом получают бесцветную пену (0,5655 г, 88%). 1Н ЯМР (300 МГц, СБС13): δ 7,95-7,82 (ш, 2Н), 7,67 (й, 1=8,1 Гц, 2Н), 7,41 (Ъгз, 2Н), 7,38-7,05 (ш, 5Н), 6,95 (й, й=7,2 Гц, 2Н), 5,76 (й, й=7,9 Гц, 1Н), 5,67 (й, 1=5,0 Гц, 1Н), 5,32-4,98 (ш, 2Н), 4,253,75 (ш, 13Н), 3,25-2,70 (ш, 7Н), 2,15-1,76 (ш, 3Н), 1,53-1,41 (ш, 3Н), 1,25-1,08 (ш, 3Н), 0,87 (й, 1-4,2 Гц, 6Н); 31Р ЯМР (121 МГц, СБС13): δ 16,1, 15,0.
Пример 28. Соединение 35. К раствору соединения 33 (0,560 г, 0,660 ммоль) в абсолютном метаноле (13 мл) при 0°С добавляют 37% формальдегида (0,54 мл, 6,60 ммоль), затем уксусную кислоту (0,378 мл, 6,60 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при 0°С в течение 5 мин, затем добавляют цианоборгидрид натрия (0,415 г, 6,60 ммоль). Реакционную смесь нагревают до комнатной температуры в течение 2 ч, затем реакцию останавливают добавлением насыщенного раствора ЫаНСО3. Добавляют ЕйОАс и смесь промывают солевым раствором. Водный слой экстрагируют ЕйОАс (2 раза) и об'ведииеииый органический слой сушат (Мд8О4), концентрируют и очищают (силикагель, 3% МеОН/СН2С12), при этом получают пену белого цвета (0,384 г, 67%). 1Н ЯМР (300 МГц, СБС13): δ 7,957,82 (ш, 2Н), 7,71 (й, й=8,4 Гц, 2Н), 7,38 (Ъгз, 2Н), 7,34-7,10 (ш, 5Н), 6,98 (й, 1=8,8 Гц, 2Н), 5,72 (й, 1=5,0 Гц, 1Н), 5,50 (Ъгз, 1Н), 5,19-5,01 (ш, 2Н), 4,29-3,75 (ш, 10Н), 3,85 (з, 3Н), 3,35-2,70 (ш, 7Н), 2,23 (з, 3Н), 2,17-1,79 (ш, 3Н), 1,54 (й,
16,9 Гц, 1,5Н), 1,48 (й, 9 6,8 Гц, 1.5Н), 1,25 (й, й=7,2 Гц, 1,5Н), 1,16 (й, й=7,2 Гц, 1,5Н), 0,92 (й, 16,6 Гц, 3Н), 0,87 (й, 16,6 Гц, 3Н); 31Р ЯМР (121 МГц, СБС13): δ 16,0, 14,8.
Пример 29. Соединение 36. К раствору соединения 35 (44 мг, 0,045 ммоль) в ацетонитриле (1,0 мл) и ДМСО (0,5 мл) добавляют фосфатно-солевой буфер РВ8 (рН 7,4, 5,0 мл), при этом получают опалесцирующую суспензию белого цвета. Затем добавляют эстеразу из печени свиньи (200 мкл) и реакционную смесь перемешивают при 38°С в течение 48 ч. Затем добавляют новую порцию эстеразы (600 мкл) и реакцию продолжают в течение 4 сут. Реакцион
- 670 008775 ную смесь концентрируют, разбавляют МеОН и полученный осадок удаляют фильтрованием. Фильтрат концентрируют и очищают обрашеннофазовой ВЭЖХ и лиофилизируют, при этом получают порошок белого цвета (7,2 мг, 21%). 1Н ЯМР (300 МГц, С1)3О1)): δ 7,95 (Ьг з, 2Н), 7,76 (д, 1=8,4 Гц, 2Н), 7,64 (Ьг з, 2Н), 7,13 (д, 1=8,7 Гц, 2Н), 5,68 (д, 1=5,1 Гц, 1Н), 5,14 (Ег з, 1Н), 4,77 (Ег з, 1Н), 4,35-3,59 (ш, 8Н), 3,89 (з, 3Н), 3,45-2,62 (ш, 10Н), 2,36-1,86 (ш, 3Н), 1,44 (д, 1=6,3 Гц, 3Н), 0,92 (д, 1=6,6 Гц, 3Н), 0,84 (д, 1=6,6 Гц, 3Н); 31Р ЯМР (121 МГц, СП3ОП): δ 13,8.
Схема 1 η РСС, НО^>СО2Ме
Пиридин, 70°С
Схема 2
Схема 3
- 671 008775
1Н-тетразол, (1) дибензилдиизопропилфосфорамидит, комнатная температура (2) иодбензолдиацетат
(1) РсБС,На ЕЮН1 ЕЮАо (2) ЫаНСОз, Н2О
Схема 5
|Н-тетразол, (1) дибензипдиизопропилфос- форамвдит, комнатная температура.....
(2) иодбензолдиацетат
(1) Р0/С,Н2 ЕЮН/ЕЮ Ас (2) ЫаНСО3, Н2О
О I
Пример 1. Монофосфолактат 2. Раствор соединения 1 (0,11 г, 0,15 ммоль) и (8)-этилового эфира α-гидроксиизовалериановой кислоты (71 мг, 0,49 ммоль) в пиридине (2 мл) нагревают до 70°С и добавляют 1,3-дициклогексилкарбодиимид (0,10 г, 0,49 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при 70°С в течение 2 ч и охлаждают до комнатной температуры. Растворитель удаляют при пониженном давлении. Остаток суспендируют в Е!ОАс и 1,3дициклогексилмочевину удаляют фильтрованием. Продукт распределяют между Е!ОАс и 0,2н. НС1. Слой Е!ОАс промывают 0,2н. НС1, Н2О, иасышеииым раствором ΝαίΊ, сушат над Nа28О4, фильтруют и концентрируют. Неочищенный продукт очищают хроматографией на колонке с силикагелем (3% 2-пропанол/СН2С12), при этом получают монофосфолактат (35 мг, 28%, 08 192771, смесь диастереомеров 1:1) в виде твердого вещества белого цвета: 1Н ЯМР (СБС13): δ 7,71 (б, 1=8,7 Гц, 2Н), 7,36-7,14 (ш, 7Н), 6,99 (б, 1=8,7 Гц, 2Н), 6,94-6,84 (бб, 2Н), 5,65 (б, 1=5,4 Гц, 1Н), 5,00-4,85 (ш, 3Н), 4,55 (бб, 1Н), 4,41 (бб, 1Н), 4,22-4,07 (ш, 2Н), 3,96-3,68 (ш, 9Н), 3,12-2,74 (ш, 7Н), 2,29 (ш, 1Н), 1,85-1,57 (ш, 3Н), 1,24 (ш, 3Н), 1,05 (б, 1=6,6 Гц, 3Н), 0,98 (б, 1=6,6 Гц, 3Н), 0,9 (ш, 6Н); 31Р ЯМР (СБС13): δ 17,7, 15,1.
Пример 2. Монофосфолактат 3. Раствор соединения 1 (0,11 г, 0,15 ммоль) и (К)-этилового эфира α-гидроксиизовалериановой кислоты (71 мг, 0,49 ммоль) в пиридине (2 мл) нагревают до 70°С и добавляют 1,3-дициклогексилкарбодиимид (0,10 г, 0,49 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при 70°С в течение 2 ч и охлаждают до комнатной температуры. Растворитель удаляют при пониженном давлении. Остаток суспендируют в Е!ОАс и 1,3дициклогексилмочевину удаляют фильтрованием. Продукт распределяют между Е!ОАс и 0,2 н. НС1. Слой Е!ОАс промывают 0,2н. НС1, Н2О, иасышеииым раствором ΝαίΊ, сушат над Nа28О4, фильтруют и концентрируют. Неочищенный продукт очищают хроматографией на колонке с силикагелем (3% 2-пропанол/СН2С12), при этом получают монофосфолактат (35 мг, 28%, 08 192772, смесь диастереомеров 1:1) в виде твердого вещества белого цвета: 1Н ЯМР (СБС13): δ 7,71 (б, 1=8,7 Гц, 2Н), 7,35-7,13 (ш, 7Н), 6,98 (б, 1=8,7 Гц, 2Н), 6,93-6,83 (бб, 2Н), 5,64 (б, 1=5,4 Гц,
- 672 008775
1Н), 5,04-4,85 (ш, 3Н), 4,54 (йй, 1Н), 4,39 (йй, 1Н), 4,21-4,06 (ш, 2Н), 3,97-3,67 (ш, 9Н), 3,12-2,75 (ш, 7Н), 2,27 (ш, 1Н), 1,83-1,57 (ш, 3Н), 1,26 (ш, 3Н), 1,05 (й, 1=6,6 Гц, 3Н), 0,98 (й, 1=6,6 Гц, 3Н), 0,9 (ш, 6Н); 31Р ЯМР (СБС13): δ 17,7, 15,1.
Пример 3. Монофосфолактат 4. Раствор соединения 1 (0,10 г, 0,13 ммоль) и метил-2,2-диметил-3-гидроксипропионовой кислоты (56 мкл, 0,44 ммоль) в пиридине (1 мл) нагревают до 70°С и добавляют 1,3-дициклогексилкарбодиимид (91 мг, 0,44 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при 70°С в течение 2 ч и охлаждают до комнатной температуры. Растворитель удаляют при пониженном давлении. Остаток суспендируют в Е!ОАс и 1,3дициклогексилмочевину удаляют фильтрованием. Продукт распределяют между Е!ОАс и 0,2н. НС1. Слой Е!ОАс промывают 0,2н. НС1, Н2О, насыщенным раствором №С1, сушат над №28О4, фильтруют и концентрируют. Неочищенный продукт очищают хроматографией на колонке с силикагелем (3% 2-пропанол/СН2С12), при этом получают монофосфолактат (72 мг, 62%, О8 191484) в виде твердого вещества белого цвета: 1Н ЯМР (СБС13): δ 7,71 (й, 1=8,7 Гц, 2Н), 7,34 (ш, 2Н), 7,25-7,14 (ш, 5Н), 7,00 (й, 1=9,0 Гц, 2Н), 6,87 (й, 1=8,7 Гц, 2Н), 5,65 (й, 1=5,4 Гц, 1Н), 5,05 (ш, 2Н), 4,38 (й, 1=9,6 Гц, 2Н), 4,32-4,20 (ш, 2Н), 4,00 (ш, 2Н), 3,87-3,63 (ш, 12Н), 3,12-2,78 (ш, 7Н), 1,85-1,67 (ш, 3Н), 1,20 (ш, 6Н), 0,91 (й, 1=6,6 Гц, 3Н), 0,88 (й, 1=6,6 Гц, 3Н); 31Р ЯМР (СБС13): δ 16,0.
Пример 4. Лактат 5. К суспензии натриевой соли молочной кислоты (5 г, 44,6 ммоль) в 2-пропаноле (60 мл) добавляют гидрохлорид 4-(3-хлорпропил)морфолина (8,30 г, 44,6 ммоль). Реакционную смесь нагревают с обратным холодильником в течение 18 ч и охлаждают до комнатной температуры. Твердое вещество удаляют фильтрованием и фильтрат перекристаллизовывают из смеси Е!ОАс/гексан, при этом получают лактат (1,2 г, 12%).
Пример 5. Монофосфолактат 6. Раствор соединения 1 (0,10 г, 0,13 ммоль) и лактата 5(0,10 г, 0,48 ммоль) в пиридине (2 мл) нагревают до 70°С и добавляют 1,3-дициклогексилкарбодиимид (0,10 г, 0,49 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при 70°С в течение 2 ч и охлаждают до комнатной температуры. Растворитель удаляют при пониженном давлении. Остаток суспендируютв Е!ОАс и 1,3-днцнклогексилмочевинуудаляютфильтрованием. Продукт распределяют между Е!ОАс и 2НО. Слой Ε!ОАс промывают· насыщенным раствором №С1, сушат над №28О4, фильтруют и концентрируют. Неочищенный продукт очищают хроматографией на колонке с силикагелем (4% 2пропанол/СН2С12), при этом получают монофосфолактат (30 мг, 24%, О8 192781, смесь диастереомеров 1:1) в виде твердого вещества белого цвета: 1Н ЯМР (СБС13): δ 7,71 (й, 1=8,7 Гц, 2Н), 7,38-7,15 (ш, 7Н), 7,00 (й, 1=8,7 Гц, 2Н), 6,91 (ш, 2Н), 5,65 (й, 1=3,3 Гц, 1Н), 5,18-4,98 (ш, 3Н), 4,54 (йй, 1Н), 4,42 (йй, 1Н), 4,2 (ш, 2Н), 4,00-3,67 (ш, 16Н), 3,132,77 (ш, 7Н), 2,4 (ш, 5Н), 1,85-1,5 (ш, 5Н), 1,25 (ш, 2Н), 0,93 (й, 1=6,6 Гц, 3Н), 0,88 (й, 1=6,6 Гц, 3Н); 31Р ЯМР (СБС13): δ 17,4, 15,4.
Пример 6. Сульфонамид 8. К раствору дибензилфосфоната 7 (0,1 г, 0,13 ммоль) в СН2С12 (0,5 мл) при 0°С добавляют трифторуксусную кислоту (0,25 мл). Раствор перемешивают при 0°С в течение 30 мин, затем нагревают до комнатной температуры в течение еще 30 мин. Реакционную смесь разбавляют толуолом и концентрируют при пониженном давлении. Остаток упаривают совместно с толуолом (2 раза), хлороформом (2 раза) и сушат в вакууме, при этом получают трифлат аммония, который растворяют в СН2С12 (1 мл) и охлаждают до 0°С. Добавляют триэтиламин (72 мкл, 0,52 ммоль) и затем 4-метилпиперазинилсульфонилхлорид (25 мг, 0,13 ммоль). Раствор перемешивают при 0°С в течение 1 ч и продукт распределяют между СН2С12 и Н2О. Органическую фазу промывают насыщенным раствором №С1, сушат над №28О4, фильтруют и упаривают при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищают хроматографией на колонке с силикагелем (5% 2-пропанол/СН2С12), при этом получают сульфонамид 8 (32 мг, 30%, О8 273835) в виде твердого вещества белого цвета: 1Н ЯМР (СБС13): δ 7,35 (ш, 10Н), 7,11 (й, 1=8,7 Гц, 2Н), 6,81 (й, 1=8,7 Гц, 2Н), 5,65 (й, 1=5,4 Гц, 1Н), 5,2-4,91 (ш, 4Н), 4,2 (й, 1=10,2 Гц, 2Н), 4,0-3,69 (ш, 6Н), 3,4-3,19 (ш, 5Н), 3,07-2,75 (ш, 5Н), 2,45 (ш, 4Н), 2,3 (з, 3Н), 1,89-1,44 (ш, 7Н), 0,93 (ш, 6Н); 31Р ЯМР (СБС13): δ 20,3.
Пример 7. Фосфоновая кислота 9. К раствору соединения 8 (20 мг, 0,02 ммоль) в Е!ОАс (2 мл) и 2-пропаноле (0,2 мл) добавляют 10% Рй/С (5 мг). Суспензию перемешивают в атмосфере Н2 (баллон) при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь фильтруют через слой целита. Фильтрат концентрируют и высушивают в вакууме, при этом получают фосфоновую кислоту (10 мг, 64%) в виде твердого вещества белого цвета.
Пример 8. Дибензилфосфонат 11. К раствору соединения 10 (85 мг, 0,15 ммоль) и 1Н-тетразола (14 мг, 0,20 ммоль) в СН2С12 (2 мл) добавляют дибензилдиизопропилфосфорамидит (60 мкл, 0,20 ммоль) и перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Продукт распределяют между СН2С12 и Н2О, сушат над №28О4, фильтруют и концентрируют. Неочищенный продукт очищают хроматографией на колонке, при этом получают промежуточный дибензилфосфит (85 мг, 0,11 ммоль), который растворяют в СН3СN (2 мл) и обрабатывают иодбензолдиацетатом (51 мг, 0,16 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течени 3 ч и концентрируют. Остаток распределяют между Е!ОАс и NаНСО3. Органический слой промывают· Н2О, сушат над №28О4, фильтруют и концентрируют. Неочищенный продукт очищают хроматографией на колонке ссиликагелем (3% 2-пропанол/ СН2С12), при этом получают дибензилфосфонат (45 мг, 52%) в виде твердого вещества белого цвета.
Пример 9. Динатриевая соль фосфоновой кислоты 12: К раствору соединения 11 (25 мг, 0,03 ммоль) в Е!ОАс (2 мл) добавляют 10% Рй/С (10 мг). Суспензию перемешивают в атмосфере Н2 (баллон) при комнатной температуре в течение 4 ч. Реакционную смесь фильтруют через слой целита. Фильтрат концентрируют и высушивают в вакууме, при этом получают фосфоновую кислоту, которую растворют в Н2О (1 мл) и к указанному раствору добавляют ΝτНСО3 (2,53 мг, 0,06 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч и лиофилизируют в течение ночи, при этом получают динатриевую соль фосфоновой кислоты (19,77 мг, 95%, О8 273777) в виде твердого вещества белого цвета: 1Н ЯМР (СБ3ОБ): δ 7,81 (й, 1=9,0 Гц, 2Н), 7,35 (й, 1=8,1 Гц, 2Н), 7,27-7,09 (ш, 5Н), 5,57 (й, 1=5,1 Гц, 1Н), 5,07 (ш, 1Н), 4,87-4,40 (ш, 3Н), 3,93-3,62 (ш, 6Н), 3,45-2,6 (ш, 6Н), 2,0 (гп, 2Н), 1,55 (ш, 1Н), 0,95-0,84 (ш, 6Н).
Пример 10. Дибензилфосфонат 14. К раствору соединения 13 (0,80 г, 0,93 ммоль) и 1Н-тетразола (98 мг, 1,39 ммоль) в СН2С12 (15 мл) добавляют днбензилднизопропилфосфорамиднт (0,43 мл, 1,39 ммоль) и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Продукт распределяют между СН2С12 и Н2О, сушат над №28О4, фильтруют и концентрируют. Неочищенный продукт очищают хроматографией на колонке, при этом получают промежуточный дибензилфосфит (0,68 г, 67%). К раствору дибензилфофита (0,39 г, 0,35 ммоль) в СН3СN (5 мл) добавляют иодбензолдиацетат (0,17 г, 0,53 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при комнатной темпера- 673 008775 туре в течение 2 ч и концентрируют. Остаток распределяют между ЕбОАс и NаНСΟ3. Органический слой промывают· Н2О, сушат над Ш28О4, фильтруют и концентрируют. Неочищенный продукт очищают хроматографией на колонке с силикагелем (3% 2-пропанол/СН2С12), при этом получают дибензилфосфонат (0,35 г, 88%) в виде твердого вещества белого цвета.
Пример 11. Динатриевая соль фосфоновой кислоты 15: К раствору соединения 14 (0,39 г, 0,35 ммоль) в ЕбОАс (30 мл) добавляют 10% Рб/С (0,10 г). Суспензию перемешивают в атмосфере Н2 (баллон) при комнатной температуре в течение 4 ч. Реакционную смесь фильтруют через слой целита. Фильтрат концентрируют и высушивают в вакууме, при этом получают фосфоновую кислоту, которую растворют в Н2О (3 мл) и к указанному раствору добавляют ΝτΙ 1СО3 (58 мг, 0,70 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч и лиофилизируют в течение ночи, при этом получают динатриевую соль фосфоновой кислоты (0,31 г, 90%, 08 273811) в виде твердого вещества белого цвета: 1Н ЯМР (СБ3ОБ): δ 7,81 (б, 1=9,0 Гц, 2Н), 7,43-7,2 (ш, 7Н), 7,13 (б, 1=9,0 Гц, 2Н), 6,9 (ш, 2Н), 5,55 (б, 1=4,8 Гц, 1Н), 5,07 (ш, 2Н), 4,87 (ш, 1Н), 4,64-4,4 (ш, 4Н), 3,93-3,62 (ш, 9Н), 3,33-2,63 (ш, 5Н), 2,11 (ш, 1Н), 1,6-1,42 (ш, 4Н), 1,38-1,25 (ш, 7Н), 0,95 (б, 1=6,3 Гц, 3Н), 0,84 (б, 1=6,3 Гц, 3Н).
Примеры получения циклокарбонилподобных фосфонатных ингибиторов протеаз (ССРР1)
Фосфонамидатные пролекарства
Схема 1-2. Синтез структуры-каркаса.
Схема 3-10. Р2'-Бензиловые эфиры фосфоновых кислот.
Схема 11-13. Р2'-Алкиловые эфиры фосфоновых кислот.
Схема 14-17. Р2'-Бензиламиды фосфоновых кислот.
Схема 18-25. Р1-Фосфонаты.
Схема 50. Реагенты.
Получение соединения 1.1 из соединения 1 описано в статье I. Огд. СЬеш (1996) т. 61, стр. 444-450. Схема 2
Метиловый эфир 2-бензилоксикарбониламино-3-(4-трет-бутоксифенил)пропионовой кислоты (2.3).
Гидрохлорид Н-Б-Туг-О-ше 2.1 (25 г, 107,7 ммоль) растворяют в хлористом метилене (150 мл) и водном растворе бикарбоната натрия (22 г в 150 мл воды), затем охлаждают до 0°С. К полученному раствору медленно добавляют бензилхлороформиат (20 г, 118 ммоль). После завершения добавления полученный раствор нагревают до ком
- 674 008775 натной температуры и перемешивают в течение 2 ч. Органическую фазу отделяют, сушат над №28О4 и концентрируют при пониженном давлении, при этом получают неочищенный карбамат 2.2 (35 г). Неочищенный продукт СВХТуг-ОМе растворяют в хлористом метилене (300 мл) с добавлением концентрированной Н28О4. Через раствор пропускают газообразный изобутен в течение 6 ч. Затем реакционную смесь охлаждают до 0°С и нейтрализуют насыщеппым водпым раствором №НСО3. Органическую фазу отделяют, сушат, концентрируют при пониженном давлении и очищают хроматографией на колонке с силикагелем, при этом получают трет-бутиловый эфир 2.3 (25,7 г, 62%). Бензиловый эфир [2-(4-трет-бутоксифенил)-1-формилэтил]карбаминовой кислоты (2.4) (Статья I. О. С. (1997) т. 62, стр. 3884).
К раствору соединения 2.3 в хлористом метилене (60 мл) при перемешивании при -78°С в течение 15 мин добавляют БИЛЬ (82 мл 1,5 М раствора в толуоле, 123 ммоль). Полеченный раствор перемешивают при -78°С в течение 30 мин. Затем медленно добавляют раствор Е!ОН/36% НС1 (9:1, 15 мл). При 0°С и интенсивном перемешивании указанный раствор добавляют к водному раствору НС1 (600 мл, 1 н.). Затем слои разделяют и водный слой экстрагируют холодным хлористым метиленом. Объединенные органические фазы промывают холодным 1 н. водным раствором НС1, водой, сушат над №28О4 и концетрируют при пониженном давлении, при этом получают неочищенный альдегид 2.4 (20 г, 91%).
Бензиловый эфир [4-бензилоксикарбониламино-1-(4-трет-бутоксибензил)-5-(4-трет-бутоксифенил)-2,3-дигидроксипентил]карбаминовой кислоты (2.5).
К суспензии УС13(ТНБ)3 в хлористом метилене (150 мл) при комнатной температуре добавляют порошкообразный цинк (2,9 г, 44 ммоль). Полученный раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч. Затем в течение 10 мин добавляют раствор альдегида 2.4 (20 г, 56 ммоль) в хлористом метилене (100 мл). Полеченный раствор перемешивают при комнатной температуре в течение ночи, выливают в охлажденный до 0°С водный раствор Н28О4 (8 мл в 200 мл) и перемешивают при указанной температуре в течение 30 мин. Раствор в хлористом метилене отделяют и промывают 1н. НС1 до светло-голубого окрашивания промывающего раствора. Затем органический раствор концентрируют при пониженном давлении (в процессе концентрирования образуется твердое вещество) и разбавляют гексаном. Осадок собирают и тщательно промывают смесью гексан/хлористый метилен, при этом получают диол 2.5. Фильтрат концентрируют при пониженном давлении и очищают хроматографией на силикагеле, при этом дополнительно получают 1,5 г соединения 2.5 (общий 13 г, 65%).
Бензиловый эфир [ 1 -{5-[ 1 -бензилоксикарбониламино-2-(4-трет-бутоксифенил)этил]-2,2-диметил[1,3]диоксолан-4-ил}-2-(4-трет-бутоксифенил)этил]карбаминовой кислоты (2.6).
Диол 2.5 (5 г, 7 ммоль) растворяют в ацетоне (120 мл), 2,2-диметоксипропане (20 мл) и паратолуолсульфонате пиридиния (120 мг, 0,5 ммоль). Полеченный раствор нагревают с обратным холодильником в течение 30 мин, затем концентрируют при пониженном давлении почти досуха.
Полученную смесь распределяют между хлористым метиленом и насыщенным водпым раствором №НСО3, сушат, концентрируют при пониженном давлении и очищают хроматографией на колонке с силикагелем, при этом получают изопропилидензащищенный диол 2.6 (4,8 г, 92%).
4.8- Бис-(4-трет-бутоксибензил)-2,2-диметилгексагидро-1,3-диокса-5,7-диазаазулен-6-он (2.8).
Диол 2.6 растворяют в Е!ОЛс/Е!ОН (10 мл:2 мл) в приутствии 10% Рй/С и гидрируют при атмосферном давлении, при этом получают диаминопроизводное 2.7. К раствору неочищенного соединения 2.7 в 1,1,2,2-тетрахлорэтане при комнатной температуре добавляют 1,1-карбоксидиимидазол (1,05 г, 6,5 ммоль). Смесь перемешивают в течение 10 мин, затем полученный раствор по каплям добавляют к раствору 1,1',2,2'-тетрахлорэтана (150 мл) при нагревании с обратным холодильником. Через 30 мин реакционную смесь охлаждают до комнатной темпреатуры и промывают· 5% водным раствором лимонной кислоты, сушат над №28О4, концетрируют при пониженном давлении и очищают хроматографией на колонке с силикагелем, при этом получают производное цикломочевины 2.8 (1,92 г, 60% после двух стадий).
5,6-Дигидрокси-4,7-бис-(4-гидроксибензил)[1,3]диазепан-2-он (2.9).
Циклическую мочевину 2.8 (0,4 г, 0,78 ммоль) растворяют в дихлорметане (3 мл) и добавляют ТФУ (1 мл). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч, при этом образуется осадок твердого вещества белого цвета. Затем добавляют 2 капли воды и метанол (2 мл), гомогенный раствор перемешивают в течение 1 ч и концентрируют при пониженном давлении. Неочищенное твердое вещество, 2.9, сушат в течение ночи и далее используют без дополнительной очистки.
4.8- Бис-(4-гидроксибензил)-2,2-диметилгексагидро-1,3-диокса-5,7-диазаазулен-6-он (2.10).
Диол 2.9 (1,8 г, 5,03 ммоль) растворяют в ДМФА (6 мл) и 2,2-диметоксипропане (12 мл). Затем добавляют пТ8ОН (95 мг) и смесь перемешивают при 65°С в течение 3 ч. Затем подают вакуум для удаления воды, смесь перемешивают при 65°С в течение еще 1 ч. Затем избыток диметоксипропана упаривают и оставшийся раствор ДМФА охлаждают. Раствор ацетонида 2.10 используют в последующих реакциях без дополнительной очистки.
- 675 008775
Схема 3
3,4 3-5
3-Циано-4-фторбензилмочевина 3.1. К раствору мочевины 1.1 (1,6 г, 4,3 ммоль) в ТГФ добавляют гидрид натрия (0,5 г 60% дисперсии в масле, 13 ммоль). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 30 мин, затем добавляют 3-циано-4-фторбензилбромид 3.9 (1,0 г, 4,8 ммоль).
Полученный раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 3 ч, концентрируют при пониженном давлении, затем распределяют между СН2С12 и насыщенным солевым раствором с 1% лимонной кислотой. Органическую фазу отделяют, сушат над сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают на силикагеле (элюент: 15-25% этилацетат/гексан), при этом получают мочевину 3.1 (1,5 г, 69%) в виде вещества белого цвета.
Бензиловый эфир 3.2. К раствору соединения 3.1 (0,56 г, 1,1 ммоль) в ДМФА (5 мл) добавляют гидрид натрия (90 мг 60% дисперсии в масле, 2,2 ммоль) и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 30 мин, затем добавляют 4-бензилоксибензилхлорид 3.10 (0,31 г, 1,3 ммоль) и полученный раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 3 ч. Смесь концентрируют при пониженном давлении, затем распределяют между СН2С12 и насыщенным солевым раствором. Органическую фазу отделяют, сушат над сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают на силикагеле (элюент: 1-10% этилацетат/гексан), при этом получают соединение 3.2 (0,52 г, 67%) в виде вещества белого цвета.
Индазол 3.3. Бензиловый эфир 3.2 (0,51 г, 0,73 ммоль) растворяют в н-бутаноле (10 мл) и добавляют гидразингидрат (1 г, 20 ммоль). Смесь нагревают с обратным холодильником в течение 4 ч, затем охлаждают до комнатной температуры. Смесь концентрируют при пониженном давлении, остаток распределяют между СН2С12 и раствором 10% лимонной кислоты. Органическую фазу отделяют, концентрируют при пониженном давлении и очищают на колонке с силикагелем (элюент: 5% метанол/СН2С12), при этом получают индазол 3.3 (0,42 г, 82%) в виде твердого вещества белого цвета.
Вос-индазол 3.4. К раствору индазола 3.3 (0,4 г, 0,59 ммоль) в СН2С12 (10 мл) добавляют диизопропилэтиламин (0,19 г, 1,5 ммоль), БМАР (0,18 г, 1,4 ммоль) и ди-трет-бутилдикарбонат (0,4 г, 2 ммоль). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 3 ч, затем распределяют между СН2С12 и раствором 5% лимонной кислоты. Органическую фазу отделяют, сушат над сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают на силикагеле (элюент: 2% метанол/СН2С12), при этом получают соединене 3.4 (0,42 г, 71%).
Фенол 3.5. К раствору соединения 3.4 (300 мг, 0,3 ммоль) в этилацетате (10 мл) и метаноле (10 мл) добавляют 10% Рй/С (40 мг) и перемешивают в атмосфере водорода (баллон) в течение 16 ч. Катализатор удаляют фильтрованием и фильтрат концентрируют при пониженном давлении, при этом получают соединение 3.5 в виде порошка белого цвета, который используют без дополнительной очистки.
Дибензиловый эфир 3.6. К раствору соединения 3.5 (0,1 ммоль) в ТГФ (5 мл) добавляют дибензилтрифлат 3.11 (90 мг, 0,2 ммоль) и карбонат цезия (0,19 г, 0,3 ммоль). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 4 ч и затем концентрируют при пониженном давлении. Остаток распределяют между СН2С12 и насыщенным солевым раствором. Органическую фазу отделяют, сушат над сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют при понижен
- 676 008775 ном давлении. Остаток очищают на силикагеле (элюент: 20-40% этилацетат/гексан), при этом получают соединение
3.6 (70 мг, 59%). 1Н ЯМР (СБС13): δ 8,07 (д, 1Н), 7,20-7,43 (ш, 16Н), 7,02-7,15 (ш, 8Н), 6,80 (д, 2Н), 5,07-5,18 (ш, 4Н), 5,03 (д, 1Н), 4,90 (д, 1Н), 4,20 (д, 2Н), 3,74-3,78 (ш, 4Н), 3,20 (д, 1Н), 3,05 (д, 1Н), 2,80-2,97 (ш, 4Н), 1,79 (з,9Н), 1,40 (з, 18Н), 1,26 (з, 6Н); 31Р ЯМР (СБС13): δ 20,5 ррш.
Фосфоновая кислота 3.7. К раствору дибензилфосфоната 3.6 (30 мг) в Е!ОАс (10 мл) добавляют 10% Рд/С (10 мг) и смесь перемешивают в атмосфере водорода (баллон) в течение 3 ч. Катализатор удаляют фильтрованием и фильтрат концентрируют при пониженном давлении, при этом получают фосфоновую кислоту 3.7, которую используют без дополнительной очистки.
Фосфоновая кислота 3.8. К раствору неочищенной фосфоновой кислоты 3.7 в СН2С12 (2 мл) добавляют трифторуксусную кислоту (0,4 мл). Полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 4 ч. Смесь концентрируют при пониженном давлении и очищают препаративной ВЭЖХ (35% СН3СN/65% Н2О), при этом получают фосфоновую кислоту 3.8 (9,4 мг, 55%). 1Н ЯМР (СБ3ОБ)^ 7,71 (з, 1Н), 7,60 (д, 1Н), 6,95-7,40 (ш, 15Н), 4,65
Дибензилфосфонат 4.1. К раствору соединения 3.6 (30 мг, 25 мкмоль) в СН2С12 (2 мл) добавляют ТФУ (0,4 мл). Полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 4 ч. Смесь концентрируют при пониженном давлении и остаток очищают на силикагеле (элюент: 50% этилацетат/гексан), при этом получают соединение 4.1 (5 мг, 24%). 1Н ЯМР (СБС13): δ 6,96-7,32 (ш, 25Н), 6,95 (д, 2Н), 5,07-5,18 (ш, 4Н), 4,86 (д, 1Н), 4,75 (д, 1Н), 4,18 (д, 2Н), 3,40-3,62 (ш, 4Н), 3,25 (д, 1Н), 2,80-3,15 (ш, 6Н); 31Р ЯМР (СБС13): δ 20,5 ррш; МС: 852 (М+Н), 874 (М^а).
Схема 5
Диэтилфосфонат 5.1. К раствору фенола 3.5 (48 мг, 52 мкмоль) в ТГФ (5 мл) добавляют трифлат 5.3 (50 мг, 165 мкмоль) и карбонат цезия (22 мг, 0,2 ммоль). Полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 5 ч и концентрируют при пониженном давлении. Остаток распределяют между СН2С12 и насыщенным солевым раствором. Органическую фазу отделяют, сушат над сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают на силикагеле (элюент: 7% метанол/СН2С12), при этом получают соединение 5.1 (28 мг, 50%). 1Н ЯМР (СБС13): δ 8,06 (д, 1Н), 7,30-7,43 (ш, 7Н), 7,02-7,30 (ш, 7Н), 6,88 (д, 2Н), 5,03 (д, 1Н), 4,90 (д, 1Н), 4,10-4,25 (ш, 6Н), 3,64-3,80 (ш, 4Н), 3,20 (д, 1Н), 3,05 (д, 1Н), 2,80-2,97 (ш, 4Н), 1,79 (з, 9Н), 1,20-1,50 (ш, 30Н); 31Р ЯМР (СБС13): δ 18,5 ррш; МС: 1068 (М+Н), 1090 ^+^).
Диэтилфосфонат 5.2. К раствору соединения 5.1 (28 мг, 26 мкмоль) в СН2С12 (2 мл) добавляют ТФУ (0,4 мл) и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 4 ч. Реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении и остаток очищают на силикагеле, при этом получают соединение 5.2 (11 мг, 55%). 1Н ЯМР (СБС13+10% СБ3ОБ): δ 6,96-7,35 (ш, 15Н), 6,82 (д, 2Н), 4,86 (д, 1Н), 4,75 (д, 1Н), 4,10-4,23 (ш, 6Н), 3,40-3,62 (ш, 4Н), 2,80-3,20 (ш), 1,31 (!, 6Н); 31Р ЯМР (СБС13+10% СБ3ОБ): δ 19,80 ррш; МС: 728 (М+Н).
Схема 6
6.3 6.4
- 677 008775
8.7
6.8
3-Бензилоксибензилмочевина 6.1. К раствору мочевины 3.1 (0,87 г, 1,7 ммоль) в ДМФА добавляют гидрид натрия (60% дисперсия, 239 мг,6,0 ммоль) и затем мета-бензилоксибензилбромид 6.9 (0,60 г, 2,15 ммоль). Смесь перемешивают в течение 5 ч, затем разбавляют этилацетатом. Раствор промывают водой, солевым раствором, сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают на силикагеле (элюент: 25% этилацетат/гексан), при этом получают мочевину 6.1 (0,9 г, 75%).
Индазол 6.2. К раствору мочевины 6.1 (41 мг,59 мкмоль) в н-бутаноле (1,5 мл) добавляют гидразингидрат (100 мкл, 100 ммоль). Смесь нагревают с обратным холодильником в течение 2 ч, затем охлаждают. Смесь разбавляют этилацетатом, промывают раствором 10% лимонной кислоты, солевым раствором, насыщенным раствором ЫаНСО3 и снова солевым раствором. Органическую фазу сушат над сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении, при этом получают неочищенный продукт 6.2 (35 мг, 83%). (СИеш. Вю1. (1998) т. 5, стр. 597608).
ВОС-индазол 6.3. К раствору индазола 6.2 (1,04 г, 1,47 ммоль) в СН2С12 (20 мл) добавляют ди-трет-бутилдикарбонат (1,28 г, 5,9 ммоль), БМАР (0,18 г, 1,9 ммоль) и БГРЕА (1,02 мл, 9,9 ммоль). Смесь перемешивают в течение 3 ч, затем разбавляют этилацетатом. Раствор промывают 5% раствором лимонной кислоты, раствором ЫаНСО3, солевым раствором, сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают на силикагеле (элюент: 50% этилацетат/гексан), при этом получают соединение 6.3 (0,71 г, 49%).
Фенол 6.4. К раствору соединения 6.3 (20 мг, 0,021 ммоль) в МеОН (1 мл) и Е!ОАс (1 мл) добавляют катализатор 10% Рй/С (5 мг). Смесь перемешивают в атмосфере водорода (баллон) до завершения реакции. Катализаторудаляют фильтрованием и фильтрат концентрируют при пониженном давлении, при этом получают соединение 6.4 (19 мг, 100%).
Дибензилфосфонат 6.5. К раствору соединения 6.4 (0,34 г, 0,37 ммоль) в ацетонитриле (5 мл) добавляют С82СО3 (0,36 г, 1,1 ммоль) и трифлат 3.11 (0,18 мл, 0,52 ммоль). Реакционную смесь перемешивают в течение 1 ч. Реакционную смесь фильтруют и фильтрат концентрируют при пониженном давлении. Остаток растворяют в Е!ОАс, промывают водой, насыщенным раствором ЫаНСО3, солевым раствором, сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают на силикагеле (элюент: гексан/Е!ОАс 1:1), при этом получают соединение 6.5 (0,32 г, 73%).
Фосфоновая кислота 6.6. Соединение 6.5 (208 мг, 0,174 ммоль) обрабатывают, как описано при получении дифосфоновой кислоты фосфоната 3.7 из бензилфосфоната 3.6, но при использовании качестве растворителя МеОН, при этом получают соединение 6.6 (166 мг, 94%). Фосфоновая кислота 6.7: Соединение 6.6 (89 мг, 0,088 ммоль) обрабатывают, как указано на схеме 3 для получения соединения 3.8 из соединения 3.7. Остаток очищают препаративной ВЭЖХ (элюент: градиент от 90% метанол в 100 мМ растворе бикарбоната в ТЭА до 100% 100 мМ бикарбоната в ТЭА), при этом получают фосфоновую кислоту 6.7 (16 мг, 27%).
Бисамидат 6.8. Трифенилфосфин (112 мг, 0,43 ммоль) и адйп1Июд-2 (95 мг, 0,43 ммоль) смешивают в сухом пиридине (0.5 мл). В другой колбе в сухом пиридине (0,5 мл) суспендируют дикислоту 6.7 (48 мг, 0,71 ммоль), добавляют БГРЕА (0,075 мл, 0,43 ммоль) и гидрохлорид бутилового эфира Ь-Ада (78 мг, 0,43 ммоль), затем добавляют смесь трифенилфосфина и а1йп!Ию1-2. Реакционную смесь перемешивают в атмосфере азота в течение 24 ч, затем концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают препаративной ВЭЖХ (элюент: градиент от 5% до 95% ацетонитрила в воде). Затем полученный продукт очищают на силикагеле (элюент: СН2С12/МеОН 9:1), при этом получают соединение 6.8 (9 мг, 14%).
Схема 7
Диэтилфосфонат 7.1. Соединение 6.4 (164 мг, 0,179 ммоль) обрабатывают, как описано при получении соединения 6.5, но при замене трифлата 3.11 на трифлат 5.3, при этом получают соединение 7.1 (142 мг, 74%). Диэтилфосфонат 7.2: Соединение 7.1 (57 мг, 0,053 ммоль) обрабатывают, как описано при получении соединения 6.7 из соединения 6.6. Полученный остаток очищают на силикагеле (элюент: СН2С12/МеОН 9:1), при этом получают соединение 7.2 (13 мг, 33%).
- 678 008775
Схема 8
Дифенилфосфонат 8.1. К раствору соединения 6.6 (0,67 г, 0,66 ммоль) в пиридине (10 мл) добавляют фенол (0,62 г, 6,6 ммоль) и БСС (0,82 мг, 3,9 ммоль). Полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 5 мин, затем раствор нагревают при 70°С в течение 3 ч. Смесь охлаждают до комнатной температуры, затем разбавляют ЕГОАс и водой (2 мл). Полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 30 мин, затем концентрируют при пониженном давлении. Остаток растирают с СН2С12 и полученное твердое вещество белого цвета удаляют фильтрованием. Фильтрат концентрируют при пониженном давлении и полученный остаток очищают на силикагеле (элюент: 30% этилацетат/гексан), при этом получают соединение 8.1 (0,5 г, 65%). 1Н ЯМР (СБС13): δ 8,08 (б, 1Н), 7,41 (б, 1Н), 7,05-7,35 (ш, 22Н), 6,85 (б, 2Н), 6,70 (з, 1Н), 5,19 (б, 1Н), 5,10 (б, 1Н), 4,70 (б,2Н), 3,70-3,90 (ш,4Н), 3,20 (б, 1Н), 3,11 (б, 1Н), 2,80-2,97 (ш, 4Н), 1,79 (з, 9Н), 1,40 (з, 18Н), 1,30 (з, 6Н); 31Р ЯМР (СБС13):
δ 12,43 ррш.
Дифенилфосфонат 8.2. К раствору соединения 8.1 (0,5 г, 0,42 ммоль) в СН2С12 (4 мл) добавляют ТФУ (1 мл) и полученную смесь перемешивают при комнатной темдературе в течение 4 ч. Реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении, затем два раза упаривают в виде азеотропной смеси с СН3СЫ. Остаток очищают на силикагеле (элюент: 5% метанол/СН2С12), при этом получают дифенилфосфонат 8.2 (0,25 г, 71%). 1Н ЯМР (СБС13): δ 7,03-7,40 (ш, 21Н), 6,81-6,90 (ш, 3Н), 4,96 (б, 1Н), 4,90 (б, 1Н), 4,60-4,70 (ш, 2Н), 3,43-3,57 (ш, 4Н), 3,20 (б, 1Н), 2,802,97 (ш, 5Н); 31Р ЯМР (СБС13): δ 12,13 ррш; МС: 824 (М+Н).
Монофенол 8.3. Монофенол 8.3 (124 мг, 68%) получают при обработке дифенола 8.2 1н. ЫаОН в ацетонитриле при 0°С.
Моноамидат 8.4. К раствору соединения 8.3 (40 мг, 53 мкмоль), гидрохлорида н-бутиламидата (116 мг, 640 мкмоль) и РЯРРА (83 мг, 640 мкмоль) в пиридине (0,5 мл) добавляют раствор трифенилфосфина (140 мг, 640 мкмоль) и а1бпЙ1к>1-2 (120 мг, 640 мкмоль) в пиридине (0,5 мл). Полученный раствор перемешивают при 65°С в течение ночи, проводят стандартную обработку и два раза очищают препаративной ТСХ, при этом получают соединение 8.4 (1,8 мг). 6 4,96 (б, 1Н), 4,90 (б, 1Н), 4,30-4,6 (ш, 2Н), 3,9-4,2 (ш, 2Н), 3,6-3,70 (ш, 4Н), 3,2-3,3 (б, 1Н), 2,80-3,1 (ш, 4Н); МС: 875 (М+Н), 897 (М+Ыа).
Схема 9
Монолактат 9.1. Монолактат 9.1 получают из соединения 8.3, как описано выше для получения моноамидата
8.4, при замене гидрохлорида н-бутиламидата на н-бутиллактат. Схема 10
10.1
10.2
Дибензилфосфонат 10.1. Соединение 6.5 (16 мг, 0,014 ммоль) растворяют в СН2С12 (2 мл) и охлаждают до 0°С.
- 679 008775
Затем добавляют ТФУ (1 мл) и реакционную смесь перемешивают в течение 0,5 ч. Затем смесь нагревают до комнатной температуры в течение 2 ч. Реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении, затем упаривают в виде азеотропной смеси с толуолом. Остаток очищают на силикагеле (элюент: СН2С12/МеОН 9:1), при этом получают соединение 10.1 (4 мг, 32%).
Изопропиламиноиндазол 10.2. К соединению 10.1 (30 мг, 0,35 ммоль) добавляют ацетон, как описано в статье Непке и др. (б.Меб.Сйеш. (1997), т.40, №17, стр.2706-2725), при этом получают соединение 10.2 в виде неочищенного остатка. Остаток очищают на силикагеле (элюент: СН2С12/МеОН 93:7), при этом получают соединение 10.2 (3,4 мг, 10%).
Схема 11
11.13
Бензиловый эфир 11.1. К раствору соединения 3.1 (0,98 г, 1,96 ммоль) в ДМФА (5 мл) добавляют №И (0,24 г 60% дисперсии в масле, 6 ммоль) и выдерживают в течение 30 мин, затем добавляют иодид натрия (0,3 г, 2 ммоль) и бензоксипропилбромид (0,55 г, 2,4 ммоль), выдерживают при комнатной температуре в течение 3 ч. Затем реакционную смесь распределяют между хлористым метиленом и насыщенным раствором ШС1, сушат и очищают, при этом получают соединение 11.1 (0,62 г, 49%).
Аминоиндазол 11.2. Раствор соединения 11.1 (0,6 г, 0,92 ммоль) и гидразингидрата (0,93 г, 15,5 ммоль) в нбутаноле (10 мл) нагревают с обратным холодильником в течение 4 ч. Реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении, при этом получают неочищенное соединение 11.2 (~0,6 г).
Три-ВОС-аминоиндазол 11.3. Раствор неочищенного соединения 11.2, Б1РЕА (0,36 г, 2,8 ммоль), (ВОС)2О
- 680 008775 (0,73 г, 3,3 ммоль) и БМЛР (0,34 г, 2,8 ммоль) в хлористом метилене (10 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 5 ч, затем распределяют между хлористым метиленом и 5% раствором лимонной кислоты, сушат и очищают на колонке с силикагелем, при этом получают соединение 11.3 (0,51 г, 58%, 2 стадии).
3-Гидроксипропилцикломочевина 11.4. Раствор соединения 11.3 (0,5 г, 0,52 ммоль) в смеси этилацетат/этанол (30 мл:5 мл) гидрируют при давлении 1 атм в присутствии 10% Рй/С (0,2 г) в течение 4 ч. Катализатор удаляют фильтрованием и фильтрат концентрируют при пониженном давлении, при этом получают неочищенное соединение
11.4 (0,44 г, 98%).
Дибензилфосфонат 11.5. Раствор соединения 11.4 (0,5 г, 0,57 ммоль) и трифлата дибензилфосфоната 3.11 (0,37 г, 0,86 ммоль) в ТГФ (3 мл) охлаждают до -3°С, затем добавляют Н-ВиЬ1 (0,7 мл 2,5 М раствора в гексане, 1,7 ммоль). Через 2 ч реакционную смесь распределяют между хлористым метиленом и насыщенным раствором ΝαΘ1, концентрируют при пониженном давлении. Остаток растворяют в хлористом метилене (10 мл) и обрабатывают (ВОС)2О (0,15 г, 0,7 ммоль) в присутствии БМЛР (0,18 г, 0,57 ммоль) и Б1РЕА (0,18 г, 1,38 ммоль) при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь обрабатывают стандартным способом и очищают хроматографией на силикагеле, при этом получают соединение 11.5 (0,25 г, 43%).
Фосфоновая дикислота 11.7. Раствор соединения 11.5А (11 мг, 10,5 мкмоль) в этилацетате (2 мл) гидрируют при давлении 1 атм в присутствии 10% Рй/С (10 мг) в течение 6 ч. Катализатор удаляют фильтрованием и фильтрат концентрируют при пониженном давлении, при этом получают неочищенное соединение 11.6. Неочищенное соединение 11.6 растворяют в хлористом метилене (1 мл) и обрабатывают ТФУ (0,2 мл) при комнатной температуре в течение 4 ч. Реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении и очищают ВЭЖХ, при этом получают соединение 11.7 (2 мг, 30%). 1Н ЯМР (СБ3ОБ): δ 7,1-7,3 (т, 11Н), 7,0-7,1 (й, 2Н), 4,95 (й, 1Н), 3,95-4,1 (й, 1Н), 2,9-3,3 (т, 4Н), 2,3-2,45 (т, 1Н), 1,6-1,8 (т, 2Н). Р ЯМР (СБ3ОБ): δ 15,5 ррт; МС: 624 (М+1).
Дифенилфосфонат 11.8. Раствор соединения 11.6 (0,23 г, 0,23 ммоль), фенола (0,27 г, 2,8 ммоль) и БСС (0,3 г,
1.4 ммоль) в пиридине (1 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 5 мин, затем смесь нагревают при 70°С в течение 3 ч. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, концентрируют при пониженном давлении и очищают хроматографией на колонке с силикагелем, при этом получают соединение 11.8 (0,11 г, 41%).
Монофенилфосфонат 11.9. К раствору соединения 11.8 (0,12 г, 0,107 ммоль) в ацетонитриле (2 мл) при 0°С добавляют 1 н. водный раствор гидроксида натрия (0,2 мл) и выдерживают 1,5 ч, затем смесь подкисляют добавлением смолы Боуех (50ух8-200, 120 мг). Боуех удаляют фильтрованием и фильтрат концентрируют при пониженном давлении. Остаток два раза растирают со смесью 10% Е!ОАс/90% гексан, при этом получают соединение 11.9 (90 мг, 76%) в виде твердого вещества белого цвета.
Моноэтиллактат 11.10: Раствор соединения 11.9 (33 мг, 30 мкмоль), этиллактата (41 мг, 340 мкмоль) и БСС (31 мг, 146 мкмоль) в пиридине (0,3 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 5 мин, затем при 70°С в течение 1,5 ч. Реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении, распределяют между хлористым метиленом и насыщенным раствором и очищают хроматографией на силикагеле, при этом получают соединение
11.10 (18 мг, 50%).
Этиллактатфосфонат 11.11. К раствору соединения 11.10 (18 мг, 15,8 мкмоль) в хлористом метилене (0,8 мл) добавляют ТФУ (0,2 мл) и реакционную смесь выдерживают в течение 4 ч, затем концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают препаративной ТСХ, при этом получают соединение 11.11 (6 мг, 50%). ЯМР(СБС13+~10%СБ3ОБ): δ 7,0-7,3 (т, 16Н), 6,8-7,0 (т, 2Н), 4,9-5,0 (т, 1Н), 4,75 (й, 1Н), 4,1-4,2 (т, 2Н), 3,5-4,0 (т, 10Н), 2,18-2,3 (т, 1Н), 1,6-1,7 (т, 1Н), 1,47 и 1,41 (2й, 3 Н), 1,22 (!, 3Н). Р ЯМР (СБС13+~10%СБ3ОБ): δ 19,72 и 17,86 ррт.
Диэтилфосфонат 11.13. Соединение 11.13 (6 мг) получают из соединения 11.4 (30 мг, 34 мкмоль) и трифлата фосфоновой кислоты 5.3 (52 мг, 172 мкмоль) с последующей обработкой ТФУ, как описано выше на схеме 5. ЯМР (СБС13+~10%СБ3ОБ): δ 7,1 -7,32 (т, 11Н), 6,9-7,0 (й, 2Н),4,75(й, 1Н),4,1-4,2 (2ц, 4Н), 3,84-3,9 (т, 1Н), 3,4-3,8 (т, 8Н), 2,7-3,1 (т, 4Н), 2,1-2,5 (т, 1Н), 1,5-1,7 (т, 2Н), 1,25-1,35 (2!, 6Н). Р ЯМР (СБС13+~10%СБ3ОБ): δ 21,63 ррт. МС: 680 (М+1).
Схема 12
Бутиллактатфосфонат 12.2. Раствор соединения 11.9 (27 мг, 22 мкмоль), бутиллактата (31 мг, 265 мкмоль) и БСС (28 мг, 132 мкмоль) в пиридине (0,3 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 5 мин, затем нагревают при 70°С в течение 1,5 ч. Реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении, распределяют между хлористым метиленом и насыщенным раствором ΝαΟ, очищают препаративной ТСХ, при этом получают соединение 12.1 (12 мг). Раствор соединения 12.1 (12 мг) в хлористом метилене (0,8 мл) обрабатывают ТФУ (0,2 мл) в течение 4 ч, концентрируют. Остаток очищают препаративной ТСХ, при этом получают соединение 12.2 (3 мг, 16%). ЯМР (СБС13+~10%СБ3ОБ): δ 6,8-7,4 (т, 18Н), 6,4-6,6 (т), 4,9-5,05 (т, 1Н), 4,75 (й, 1Н), 4,1-4,2 (т, 2Н), 3,5-4,0 (т, 10Н), 3,1-3,25 (т, 2Н), 2,2-2,35 (т, 1Н), 1,8-1,9 (т, 1Н), 1,4 и 1,8 (т, 7Н), 1,22 (!, 3Н). Р ЯМР (СБС13+~10%СБ3ОБ): δ 19,69 и 17,86 ррт.
- 681 008775
Бензиловый эфир 13.1. Раствор соединения 3.1 (1 г, 2 ммоль) в ДМФА (5 мл) обрабатывают ΝίΐΙΙ (0,24 г 60% дисперсии в масле, 6 ммоль) в течение 30 мин, затем добавляют иодид натрия (0,3 г, 2 ммоль) и бензоксибутилбромид (0,58 г, 2,4 ммоль), выдерживают при комнатной температуре в течение 5 ч. Затем реакционную смесь распределяют между хлористым метиленом и насыщенным раствором №С1, сушат и очищают, при этом получают соединение 13.1 (0,58 г, 44%).
Аминоиндазол 13.2. Раствор соединения 11.1 (0,58 г, 0,87 ммоль) и гидразингидрата (0,88 г, 17,5 ммоль) в нбутаноле (10 мл) нагревают с обратным холодильником в течение 4 ч. Реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении, при этом получают неочищенное соединение 13.2 (0,56 г).
Три-ВОС-аминоиндазол 13.3: Раствор соединения 13.2 (0,55 г, 0,82 ммоль), БРРЕА (0,42 г, 3,2 ммоль), (ВОС)2О (0,71 г, 3,2 ммоль) и БМАР (0,3 г, 2,4 ммоль) в хлористом метилене (10 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 4 ч, затем распределяют между хлористым метиленом и 5% раствором лимонной кислоты, сушат и очищают на колонке с силикагелем, при этом получают соединение 13.3 (0,56 г, 71%, 2 стадии).
3-Гидроксибутилцикломочевина 13.4. Раствор соединения 11.3 (0,55 г, 0,56 ммоль) в смеси этилацетат/метанол (30 мл:5 мл) гидрируют при давлении 1 атм в присутствии 10% Рй/С (0,2 г) в течение 3 ч. Катализатор удаляют фильтрованием. Фильтрат концентрируют при пониженном давлении, при этом получают неочищенное соединение
13.4 (0,5 г, 98%).
Диэтилфосфонат 13.6. Раствор соединения 13.4 (5 мг, 56 мкмоль) и трифлата диэтилфосфоната 5.3 (30 мг, 100 мкмоль) в ТГФ (1 мл) охлаждают до -3°С, затем добавляют Н-ВиБ1 (80 мкл 2,5 М раствора в гексане, 200 мкмоль). Через 2 ч реакционную смесь распределяют между хлористым метиленом и насыщенным раствором №С1, концентрируют при пониженном давлении, при этом получают неочищенное соединение 13.5. Остаток растворяют в хлористом метилене (0,8 мл) и обрабатывают ТФУ (0,2 мл) в течение 4 ч, концентрируют при пониженном давлении и очищают ВЭЖХ, при этом получают соединение 13.6 (8 мг, 21%). ЯМР (СБС13): δ 7,1-7,4 (т, 11Н), 7,0-7,1 (т, 2Н), 4,81 (й, 1Н), 4,1-4,25 (т, 4Н), 3,85-3,95 (т, 1Н), 3,4-3,8 (т, 7Н), 3,3-3,4 (т, 1Н), 2,8-3,25 (т, 5Н), 2,0-2,15 (т, 1Н), 1,31,85 (т, 10Н). Р ЯМР (СБС13): δ 21,45 ррт.
Фосфоновая дикислота 13.8. Соединение 13.8 (4,5 мг) получают из соединения 13.4, как описано выше для получения соединения 11.7 из соединения 11.4 (схема 11). ЯМР (СБ3ОБ): δ 7,41 (8, 1Н), 7,1-7,4 (т, 10Н), 6,9-7,0 (т, 2Н), 4,75 (й, 1Н), 3,8-4,0 (т, 1Н), 3,4-3,8 (т, 8Н), 2,8-3,25 (т, 5Н), 2,1-2,25 (т, 1Н), 1,6-1,85 (т, 4Н). МС: 638 (М+1).
- 682 008775
Схема 14
трет-Бутиловый эфир 14.1. Раствор соединения 3.1 (0,5 г, 1 ммоль) в ДМФА (3 мл) обрабатывают ЫаН (80 мг 60% дисперсии в масле, 2 ммоль) в течение 10 мин, затем добавляют соединение 14.5 (0,25 г, 1,1 ммоль) и выдерживают при комнатной температуре в течение 1 ч. Затем реакционную смесь распределяют между хлористым метиленом и насыщенным раствором ЫаС1, сушат и очищают, при этом получают соединение 14.1 (0,4 г, 59%).
Производное аминоиндазола 14.3. Раствор соединения 14.1 (0,4 г, 0,58 ммоль) в хлористом метилене (5 мл) обрабатывают ТФУ (1 мл) при комнатной температуре в течение 1,5 ч, затем концентрируют при пониженном давлении, при этом получают неочищенное соединение 14.2. Неочищенное соединение 14.2 растворяют в н-ВиОН (5 мл), добавляют гидразингидрат (0,58 г, 11,6 ммоль) и смесь нагревают с обратным холодильником в течение 5 ч. Реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении и очищают хроматографией на силикагеле, при этом получают требуемый продукт 14.3 (0,37 г, количественный выход).
Диэтиловый эфир фосфоновой кислоты 14.4. Раствор соединения 14.3 (23 мг, 38 мкмоль) в хлористом метилене (3 мл) обрабатывают амипонронилдиэтилфосфопатом 14.6 (58 мг, 190 мкмоль), ОТРЕА (50 мг, 380 мкмоль) и ВуВОР (21 мг, 48 мкмоль) при комнатной температуре в течение 2 ч, затем концентрируют при пониженном давлении. Остаток растирают со смесью хлористый метилен/гексан. Твердое вещество очищают препаративной ТСХ, при этом получают соединение 14.4 (9 мг, 34%). ЯМР (СПС13+~10%СО3О):0 7,87(!, 1Н), 7,61 (Ъ, 1Н),7,51 (8, 1Н), 7,14-7,2 (ш, 10Н), 6,93-7,0 (ш, 4Н), 4,79 (й, 2Н), 3,99-4,04 (ш, 4Н), 3,38-3,65 (ш, 6Н), 2,60-3,2 (ш, 6Н), 1,70-1,87 (ш, 4Н), 1,25 (!, 6Н). Р ЯМР (СПС13+~ 10%СО3ОП): δ 32,7 ррш.
Диэтиловый эфир фосфоновой кислоты 14.5. Раствор соединения 14.3 (13 мг, 21 мкмоль) в хлористом метилене (2 мл) обрабатывают аминоэтилдиэтилфосфонатом щавелевой кислоты 14.7 (23 мг, 85 мкмоль), О^ЕА (22 мг, 170 мкмоль) и ВуВОР (12 мг, 25 мкмоль) при комнатной температуре в течение 2 ч, затем концентрируют при пониженном давлении. Остаток растирают со смесью хлористый метилен/гексан. Твердое вещество очищают препаративной ТСХ, при этом получают соединение 14.5 (5 мг, 30%). ЯМР (СПС13+~10%СП3ОП): δ 7,88 (Ъ, 1Н), 7,58 (Ъ, 1Н), 7,49 (8, 1Н), 7,14-7,2 (ш, 10Н), 6,90-7,0 (ш, 4Н), 4,75 (й, 2Н), 3,90-4,04 (ш, 4Н), 2,50-3,3 (ш, 6Н), 1,97-2,08 (ш, 2Н). Р ЯМР (СПС13+~ 10%СО3ОП): δ 30,12 ррш.
Схема 15
ВОР, ΟΙΡΕΑ ЕЮгС
14.3►
СН2С12 ДМФА ’ .орк НгМ ν Р'01ас-Е1
15.5°
ВОР, ΟΙΡΕΑ η Н
14.3 --:---► ΒΟ2ΟγΝ^·-Χ^Ν
СН2С12,ДМФА
Η2Ν·^-^'^ΝΗ-ΑΙβ-Ε1
15.6 0
15.2
16.4
Пролекарство моно-О-фенилэтиллактатфосфонат 15.1. Раствор соединения 14.3 (30 мг, 49 мкмоль) в хлори
- 683 008775 стом метилене/ДМФА (2 мл/0,5 мл) вводят в реакцию с О-фениламинопропилэтиллактатфосфонатом 15.5 (100 мг, 233 мкмоль), БЕРЕА (64 мг, 495 мкмоль) и реагентом ВОР (45 мг, 100 мкмоль) при комнатной температуре в течение 2 ч, затем концентрируют при пониженном давлении. Остаток растирают с хлористым метиленом/гексаном. Твердое вещество очищают хроматографией на силикагеле, при этом получают соединение 15.1 (28 мг, 64%). ЯМР(СБС13+~10%СБ3ОБ): δ 7,83 (Ъ, 1Н), 7,59 (Ъ, 1Н), 7,51 (з, 1Н), 7,14-7,2 (ш, 11Н), 6,90-7,0 (ш, 4Н), 4,75-4,87 (й+ц, 3Н), 4,10 (ς, 2Н), 3,3-3,61 (ш, 6Н), 2,60-3,2 (ш, 6Н), 1,92-2,12 (ш, 4Н), 1,30 (й, 3Н), 1,18 (к, 3Н). Р ЯМР (СБС13+~10%СБ3О): 30,71 ч./млн. МС: 903 (М+1).
Пролекарство О-фенилэтилаланинфосфонат 15.2. Раствор соединения 14.3 (30 мг, 49 мкмоль) в хлористом метилене/ДМФА (2 мл/0,5 мл) вводят в реакцию с аминопропилфенолэтил аланин фосфонатом 15.6 (80 мг трифторацетата, 186 мкмоль), БРРЕА (64 мг, 500 мкмоль) и реагентом ВОР (45 мг, 100 мкмоль) при комнатной температуре в течение 2 ч, затем концентрируют при пониженном давлении. Остаток растирают с хлористым метиленом/гексаном. Твердое вещество очищают препаративной ТСХ, при этом получают соединение 15.2 (12 мг, 27%). ЯМР (СБС13+~10%СБ3О): δ 7,91 (Ъ, 1Н), 7,61 (Ъ, 1Н), 7,52 (з, 1Н), 7,14-7,2 (ш, 11Н), 6,90-7,0 (ш, 4Н), 4,75 (й, 2Н), 3,82-4,1 (2ц, 3Н), 3,4-3,65 (ш, 6Н), 2,60-3,15 (ш, 6Н), 1,8-2,0 (ш, 4Н), 1,3 (й, 3Н). Р ЯМР (СБС13+~10%СБ3ОБ): 32,98 & 33,38 част./млн. МС: 902 (М+1).
Дибензилфосфонат 15.3. Раствор соединения 14.3 (30 мг, 49 мкмоль) в хлористом метилене/ДМФА (2 мл/0,5 мл) вводят в реакцию с аминопропилдибензилфосфонатом 15.7 (86 мгтрифторацетата, 200 мкмоль), 1'МРЕЛ (64 мг, 500 мкмоль) и реагентом ВОР (45 мг, 100 мкмоль) при комнатной температуре в течение 2 ч, затем концентрируют при пониженном давлении. Остаток растирают с хлористым метиленом/гексаном. Твердое вещество очищают препаративной ТСХ, при этом получают соединение 15.3 (20 мг, 44%). ЯМР (СБС13+~5%СБ3О): δ 7,50-7,58 (ш, 2Н), 7,14-7,3 (ш, 21Н), 6,90-7,0 (ш, 4Н), 4,7-5,1 (ш, 6Н), 3,6-3,8 (ш, 4Н), 3,3-3,55 (ш, 2Н), 2,60-3,15 (ш, 6Н), 1,8-2,0 (ш, 4Н). Р ЯМР (СБС13+~5%СБ3ОБ): 33,7 част./млн. МС: 907 (М+1).
Фосфоновая дикислота 15.4. Раствор соединения 15.3 (17 мг, 18,7 мкмоль) в этаноле (5 мл) гидрируют при давлении 1 атм в присутствии 10% Рй/С в течение 4 ч. Катализатор удаляют фильтрованием, фильтрат концентрируют при пониженном давлении, при этом получают требуемый продукт 15.4 (12 мг, 85%). ЯМР (СБ3О+~20%СБС13): δ 7,88 (Ъ, 1Н), 7,59 (Ъ, 1Н), 7,6 (з, 1Н), 7,1-7,25 (ш, 10Н), 6,90-7,1 (ш, 4Н), 4,8 (й, 2Н+вода), 3,63,8 (ш, 4Н), 3,4-3,5 (ш, 2Н), 1,85-2,0 (ш, 4Н).
16.2
16Л
16.4 16.5
Монобензилпроизводное 16.1. Раствор соединения 1.1 (0,8 г, 2,2 ммоль) в ДМФА (4 мл) вводят в реакцию с ЫаН (0,18 г, 60% дисперсия в масле, 4,4 ммоль) при комнатной температуре в течение 10 мин, а затем добавляют соединение 14.5 (0,5 г, 2,2 ммоль). Полученный раствор выдерживают при комнатной температуре в течение 2 ч, обрабатывают и затем очищают, при этом получают соединение 16.1 (0,48 г, 40%).
Производное 3-нитробензилциклической мочевины 16.2. Раствор соединения 16.1 (65 мг, 117 мкмоль) в ДМФА (0,5 мл) вводят в реакцию с ЫаН (15 мг, 60% дисперсия в масле, 375 мкмоль) при комнатной температуре в течение 10 мин, а затем добавляют 3-нитробензилбромид (33 мг, 152 мкмоль). Полученный раствор выдерживают при комнатной температуре в течение 1 ч, обрабатывают и затем очищают препаративной ТСХ, при этом получают соединение 16.2 (66 мг, 82%).
Диол 16.3. Раствор соединения 16.2 (46 мг, 61 мкмоль) в хлористом метилене (2 мл) обрабатывают ТФУ (0,4 мл) при комнатной температуре в течение 2 ч, затем концентрируют при пониженном давлении, при этом получают соединение 16.3. Указанный материал используют без дальнейшей очистки.
3-Аминобензилциклическая мочевина 16.4. Раствор соединения 16.3 (неочищенный) в этилацетате/этаноле (5 мл/1 мл) гидрируют при давлении 1 атм в присутствии 10% Рй/С в течение 2 ч. Катализатор удаляют фильтрованием, фильтрат концентрируют при пониженном давлении и очищают препаративной ТСХ, при этом получают соединение 16.4 (26 мг, 70%, за 2 стадии).
Диэтилфосфонат 16.5. Раствор соединения 16.4 (24 мг, 42 мкмоль) в хлористом метилене/ДМФА (2 мл/0,5 мл) вводят в реакцию с трифторацетатом аминопропилдиэтилового эфира фосфоновой кислоты 14.6 (39 мг, 127 мкмоль), БЙРЕА (27 мг, 210 мкмоль) и реагентом ВОР (28 мг, 63 мкмоль) при комнатной температуре в течение 2 ч, затем концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают препаративной ТСХ, при этом получают соединение
16.5 (20,7 мг, 63%). ЯМР (СБС13+~10%СБ3О): δ 7,62 (Ъ, 1Н), 7,51 (з, 1Н), 7,0-7,35 (ш, 12Н), 6,95 (й, 2Н), 6,85 (й, 2Н),
- 684 008775
4,6-4,71 (2б, 2Н), 3,95-4,1 (ш, 4Н), 3,3-3,55 (ш, 3Н), 2,60-2,8 (ш, 2Н), 2,95-3,15 (ш, 4Н), 1,85-2,0 (ш, 4Н), 1,25 (б, 6Н). Р ЯМР (СБС1з+~10%СВ3ОВ): 32,65 част./млн.
Схема 17
17.4
Производное парабензоксибензилциклической мочевины 17.1. Раствор соединения 16.1 (65 мг, 117 мкмоль) в ДМФА (0,5 мл) вводят в реакцию с ΝίΐΙ I (15 мг, 60% дисперсия в масле, 375 мкмоль) при комнатной температуре в течение 10 мин, а затем добавляют 4-бензоксибензилхлорид 3.10 (35 мг, мкмоль). Полученный раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении и затем очищают препаративной ТСХ, при этом получают соединение 17.1 (62 мг, 70%).
Диэтилфосфонат 17.3. Раствор соединения 17.1 (46 мг, 61 мкмоль) в хлористом метилене (2 мл) вводят в реакцию с ТФУ (0,4 мл) при комнатной температуре в течение 2 ч, затем концентрируют при пониженном давлении, при этом получают неочищенное соединение 17.2. Раствор неочищенного соединения 17.2 в этилацетате/этаноле (3 мл/2 мл) гидрируют при комнатной температуре при давлении 1 атм в присутствии 10% Рб/С (10 мг) в течение 5 ч. Катализатор удаляют фильтрованием, фильтрат концентрируют при пониженном давлении, при этом получают соединение 17.3 (неочищенное).
Диэтилфосфонатциклическая мочевина 17.4. Раствор соединения 17.3 (25 мг, 42 мкмоль) в хлористом метилене/ДМФА (2 мл/0,5 мл) вводят в реакцию с трифторацетатом аминопропилдиэтилового эфира фосфоновой кислоты
14.6 (40 мг, 127 мкмоль), Б1РЕА (27 мг, 210 мкмоль) и реагентом ВОР (28 мг, 63 мкмоль) при комнатной температуре в течение 2 ч, затем концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают препаративной ТСХ, при этом получают соединение 17.4 (14,6 мг, 44%). ЯМР (СБС13+~ 10%СБ3О): δ 7,82 (б), 7,62 (б, 1Н), 7,51 (з, 1Н), 7,05-7,35 (ш, 10Н), 6,8-6,95 (2б, 4Н), 6,85 (б, 2Н), 4,8 (б, 1Н), 4,65 (б, 1Н), 3,95-4,1 (ш, 4Н), 3,4-3,75 (ш, 6Н), 2,60-3,2 (ш), 1,85-2,0 (ш, 4Н), 1,25 (б, 6Н). Р ЯМР (СВС13+~10%СВ3ОБ): 32,72 част./млн.
Схема 18
3.10
Дибензилпроизводное 18.1. Раствор соединения 2.8 (0,4 г, 0,78 ммоль) в ДМФА (3 мл) вводят в реакцию с 60%
- 685 008775
ЫаН (0,13 г, 1,96 ммоль), 4-бензоксибензилхлоридом 3.10 (0,46 г, 1,96 ммоль) и иодидом натрия (60 мг, 0,39 ммоль) при комнатной температуре в течение 4 ч. Реакционную смесь распределяют между хлористым метиленом и насыщенным раствором ЫаНСО3. Органическую фазу отделяют, сушат над Ыа28О4, концентрируют при пониженном давлении и очищают хроматографией на силикагеле, при этом получают требуемый продукт 18.1 (0,57 г, 81%).
Производное диола 18.2 и производное дифенола 20.1. Раствор соединения 18.1 (0,57 г, 0,63 ммоль) в хлористом метилене (4 мл) вводят в реакцию с ТФУ (1 мл) при комнатной температуре в течение 20 мин, концентрируют при пониженном давлении и очищают хроматографией на силикагеле, при этом получают производное диола 18.2 (133 мг, 28%) и производное дифенола 20.1 (288 мг, 57,6%).
Производное монофосфоната 18.3. Раствор соединения 18.2 (130 мг, 0,17 ммоль) в ТГФ (10 мл) перемешивают с карбонатом цезия (70 мг, 0,21 ммоль) и трифлатом диэтилфосфоната 5.3 (52 мг, 0,17 ммоль) при комнатной температуре в течение 4 ч. Реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении и очищают, при этом получают соединение 18.3 (64 мг, 41%) и исходное непрореагировавшее соединение 18.2 (25 мг, 19%). Метоксипроизводное 18.4: Раствор соединения 18.3 (28 мг, 25 мкмоль) в ТГФ (2 мл) вводят в реакцию с карбонатом цезия (25 мг, 76 мкмоль) и иодметаном (избыток 10 экв.) при комнатной температуре в течение 5 ч. Реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении и распределяют между хлористым метиленом и насыщенным раствором ЫаНСО3. Органическую фазу отделяют, концентрируют при пониженном давлении и остаток очищают препаративной ТСХ, при этом получают соединение 18.4 (22 мг, 78%).
Диэтилфосфонат 18.5. Раствор соединения 18.4 (22 мг, 24 мкмоль) в этилацетате/этаноле (2 мл/2 мл) гидрируют при давлении 1 атм в присутствии 10% Рб/С в течение 3 ч. Катализатор удаляют фильтрованием, фильтрат концентрируют при пониженном давлении, при этом получают требуемый продукт 18.5 (18 мг, выход количественный). ЯМР(СБС13+~10%СБ3О): δ 6,7-7,0 (ш, 12Н), 6,62-6,69 (ш, 4Н), 4,65 (б, 1Н), 4,50 (б, 1Н), 4,18-4,3 (ш, 6Н), 3,75 (з, 3Н),
3,3-3,4 (ш, 4Н), 2,8-3,0 (ш, 6Н), 1,30 (Г, 6Н). Р ЯМР (СВС13+~10%СВ3ОБ): 20,16 част./млн.
Схема 19
Диэтилфосфонат 19.1. Раствор соединения 18.3 (14 мг, 15,5 мкмоль) в этилацетате/этаноле (2 мл/1 мл) гидрируют при давлении 1 атм в присутствии 10% Рб/С (5 мг) в течение 3 ч. Катализатор удаляют фильтрованием, фильтрат концентрируют при пониженном давлении, при этом получают требуемый продукт 19.1 (10 мг, 90%). ЯМР (СБС13+~15%СО3О): δ 6,6-7,0 (т, 16Н), 4,5-4,65 (2б, 2Н), 4,1-4,3 (ш, 6Н), 2,7-3,0 (ш, 6Н), 1,29 (Г, 6Н). Р ЯМР (СВС13+~15%СВ3ОБ): 20,12 ч./млн.
Схема 20
Монофосфонат 20.2. Раствор соединения 20.1 (280 мг, 0,36 ммоль) в ТГФ (8 мл) перемешивают с карбонатом цезия (140 мг, 0,43 ммоль) и трифлатом диэтилфосфоната 5.3 (110 мг, 0,36 ммоль) при комнатной температуре в течение 4 ч. Реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении и очищают, при этом получают соединение 20.2 (130 мг, 39%) и исходное непрореагировавшее соединение 20.1 (76 мг, 27%).
Производное трифлата 20.3. Раствор соединения 20.2 (130 мг, 0,13 ммоль) в ТГФ (6 мл) перемешивают с карбонатом цезия (67 мг, 0,21 ммоль) и Ы-фенилтрифторметансульфонимидом (60 мг, 0,17 ммоль) при комнатной температуре в течение 4 ч. Реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении и очищают, при этом получают соединение 20.3 (125 мг, 84%).
Бензиловый эфир 20.4. К раствору Рб(ОАс)2 (60 мг, 267 мкмоль) и бррр (105 мг, 254 мкмоль) в ДМФА (2 мл) в атмосфере азота добавляют соединение 20.3 (120 мг, 111 мкмоль), а затем триэтилсилан (0,3 мл). Полученный рас
- 686 008775 твор перемешивают при комнатной температуре в течение 4 ч, затем концентрируют при пониженном давлении и остаток очищают хроматографией на силикагеле, при этом получают соединение 20.4 (94 мг, 92%).
Диэтилфосфонат 20.6. Раствор соединения 20.4 (28 мг, 30 мкмоль) в этилацетате/этаноле (2 мл/2 мл) гидрируют при давлении 1 атм в присутствии 10% Рй/С (5 мг) в течение 3 ч. Катализатор удаляют фильтрованием, фильтрат концентрируют при пониженном давлении, при этом получают требуемый продукт 20.5. Неочищенный продукт 20.5 повторно растворяют в хлористом метилене (2 мл) и обрабатывают ТФУ (0,4 мл) и каплей воды. После перемешивания при комнатной температуре в течение 1 ч реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении и очищают препаративной ТСХ на пластинке, при этом получают соединение 20.6 (18 мг, 85%, за 2 стадии). ЯМР δ 6,6-7,3 (т, 17Н), 4,65 (й, 1Н), 4,58 (й, 1Н), 4,18-4,3 (т, 6Н), 3,3-3,5 (т, 4Н), 2,8-3,1 (т), 1,34 (й, 6Н). Р ЯМР (СБС1з+~10%СВзОВ): 20,16 част./млн, МС: 705 (М+1).
Схема 21
άρρρ, РсЦОАс)2, ЕЬбНДМФА
Бис-(3-нитробензил)производное 21.1. Раствор соединения 2.8 (0,3 г, 0,59 ммоль) в ДМФА (2 мл) вводят в реакцию с 60% ЫаН (0,07 г, 1,76 ммоль), 3-нитробензилбромидом (0,38 г, 1,76 ммоль) и иодидом натрия (60 мг, 0,39 ммоль) при комнатной температуре в течение 3 ч. Реакционную смесь распределяют между хлористым метиленом и насыщенным раствором ЫаНСО3. Органическую фазу отделяют, сушат над Ыа28О4, концентрируют при пониженном давлении и очищают хроматографией на силикагеле, при этом получают требуемый продукт 21.1 (0,37 г, 82%).
Производное дифенола 21.2. Раствор соединения 21.1 (0,37 г, 0,47 ммоль) в хлористом метилене (4 мл) обрабатывают ТФУ (1 мл) при комнатной температуре в течение 3 ч, концентрируют при пониженном давлении и дважды упаривают в виде азеотропной смеси с СН3СЫ, при этом получают производное дифенола 21.2 (0,3 г, выход количественный). Производное монофосфоната 21.3: Раствор соединения 18.2 (0,28 г, 0,44 ммоль) в ТГФ (8 мл) перемешивают с карбонатом цезия (0,17 г, 0,53 ммоль) и трифлатом диэтилфосфоната 5.3 (0,14 г, 0,44 ммоль) при комнатной температуре в течение 4 ч. Реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении и очищают, при этом получают соединение 21.3 (120 мг, 35%) и мсходное непрореагировавшее соединение 21.2 (150 мг, 53%).
Метокси производное 21.4. Раствор соединения 21.3 (9 мг, 11 мкмоль) в ТГФ (2 мл) обрабатывают карбонатом цезия (15 мг, 46 мкмоль) и иодметаном (избыток 10 экв.) при комнатной температуре в течение 6 ч. Реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении и распределяют между хлористым метиленом и насыщенным раствором ЫаНСО3. Органическую фазу отделяют, сушат над сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении, остаток очищают препаративной ТСХ, при этом получают соединение 21.4 (9 мг).
Диэтилфосфонат 21.5. Раствор соединения 21.4 (9 мг, 11 мкмоль) в этилацетате/этаноле (2 мл/0,5 мл) гидрируют при давлении 1 атм в присутствии 10% Рй/С в течение 4 ч. Катализатор удаляют фильтрованием, фильтрат концентрируют при пониженном давлении, при этом получают требуемый продукт 21.5 (4,3 мг, 49%, за 2 стадии). ЯМР (СБС13+~ 10%СБ3О): δ 7,0-7,10 (т, 6Н), 6,8-6,95 (т, 4Н), 6,5-6,6 (т, 4Н), 6,4-6,45 (т, 2Н), 4,72 (й, 2Н), 4,18-4,3 (т, 6Н), 3,72 (8, 3Н), 3,4-3,5 (т, 4Н), 2,8-3,0 (т, 6Н), 1,34 (й, 6Н). Р ЯМР (СБС1з+~10%СП3ОП): 19,93 част./млн.
- 687 008775
Трифлат 21.6. Соединение 21.3 (0,1 г, 0,14 ммоль) в ТГФ (6 мл), карбонат цезия (0,07 мг, 0,21 ммоль) и Νфенилтрифторметансульфонимид (60 мг, 0,17 ммоль) перемешивают при комнатной температуре в течение 4 ч, концентрируют при пониженном давлении и обрабатывают по стандартной методике. Остаток очищают хроматографией на силикагеле, при этом получают соединение 21.6 (116 мг, 90%).
Диамин 21.7. Раствор соединения 21.6 (116 мг, 127 мкмоль) в ДМФА (2 мл), дррр (60 мг, 145 мкмоль) и Рд(ОАс)2 (30 мг, 134 мкмоль) перемешивают в атмосфере азота, а затем добавляют триэтилсилан (0,3 мл) и проводят реакцию при комнатной температуре в течение 4 ч. Реакционную смесь обрабатывают по стандартной методике и очищают, при этом получают соединение 21.7 (50 мг).
Диэтилфосфонат 21.8. Раствор неочищенного соединения 21.7 (50 мг) в ацетонитриле (1 мл) обрабатывают 48% НР (0,1 мл) в течение 4 ч. Реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении и очищают, при этом получают соединение 21.8 (10 мг, 11%, за 2 стадии). ЯМР (СБС13+~ 10%СБ3О): δ 7,05-7,30 (ш, 9Н), 6,8-6,95 (д, 2Н),
6,4-6,6 (ш, 6Н), 4,72 (д, 2Н), 4,18-4,3 (ш, 6Н), 3,4-3,5 (ш, 4Н), 2,8-3,0 (ш, 6Н), 1,34 (!, 6Н). Р ЯМР (СВС13+~10%СВ3ОБ): 19,83 част./млн.
Схема 22
ί· СЮ(О)ОРГ|МО2 Н. ШИИОЭТЕ1ЛДИЭТНЛ фосфонат
14.7, ЫРЕА
РО3Е12 РО3Е12
Ацетонид 22.1. Раствор соединения 21.2 (240 мг, 0,38 ммоль) в ацетоне/2,2-диметоксипропане (15 мл/5 мл) и толуолсульфоната пиридиния (10 мг) нагревают с обратным холодильником в течение 30 мин. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении. Остаток распределяют между хлористым метиленом и насыщенным водным раствором NаНСО3, сушат, концентрируют при пониженном давлении и очищают, при этом получают соединение 22.1 (225 мг, 88%).
Монометоксипроизводное 22.2. Раствор соединения 22.1 (225 мг, 0,33 ммоль) в ТГФ (10 мл) обрабатывают карбонатом цезия (160 мг, 0,5 ммоль) и иодметаном (52 мг, 0,37 ммоль) при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении и очищают препаративной хроматографией на колонке с силикагелем, при этом получают соединение 22.2 (66 мг, 29%) и исходный непрореагировавший материал
22.1 (25 мг, 11%).
Диэтилфосфонат 22.3. Раствор соединения 22.2 (22 мг, 32 мкмоль) в хлористом метилене (2 мл), БГРЕА (9 мг, 66 мкмоль) и паранитрофенилхлорформиат (8 мг, 40 мкмоль) перемешивают при комнатной температуре в течение 30 мин. Полученную реакционную смесь вводят в реакцию с 1'МРЕА (10 мг, 77 мкмоль) и аминоэтилдиэтилфосфонатом 14.7 (12 мг, 45 мкмоль) при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь промывают 5% раствором лимонной кислоты, насыщенным NаНСО3, сушат и очищают препаративной ТСХ, при этом получают соединение 22.3 (12 мг, 43%).
Диэтиловый эфир бис-(3-аминобензил)фосфоновой кислоты 22.5. Раствор соединения 22.3 (12 мг, 13 мкмоль) в этилацетате/трет-ВиОН (4 мл/2 мл) гидрируют при давлении 1 атм в присутствии 10% Рд/С (95 мг) при комнатной температуре в течение 5 ч. Катализатор удаляют фильтрованием, фильтрат концентрируют при пониженном давлении и очищают препаративной ТСХ, при этом получают соединение 22.4 (8 мг). Раствор соединения 22.4 (8 мг, 72%) в хлористом метилене (0,5 мл) обрабатывают ТФУ (0,1 мл) при комнатной температуре в течение 1 ч, концентрируют при пониженном давлении и затем дважды упаривают в виде азеотропной смеси с СН3СN, при этом получают соединение 22.5 (8,1 мг, 81%). ЯМР (СВС13+~10%СВ3ОБ): δ 7,2 (д, 1Н), 6,95-7,15 (ш, 6Н), 6,75-6,9 (ш, 5Н), 4,66 (д, 1Н), 4,46 (д, 1Н), 4,06-4,15 (ш, 4Н), 3,75 (з, 3Н), 3,6-3,7 (ш, 4Н), 2,6-3,1 (ш, 6Н), 2,0-2,1 (ш, 2Н), 1,30 (!, 6Н). Р ЯМР
- 688 008775 (СБС13+ ~ 10%СБ3ОБ): 29,53 ч./млн, МС: 790 (М+1).
Диэтиловый эфир бис-(3-аминобензил)фосфоновой кислоты 22.7. Соединение 22.7 получают из соединения
22.2 (22 мг, 32 мкмоль) и аминоэтилдиэтилфосфоната 22.8, как описано выше для получения соединения 22.5 из соединения 22.2. ЯМР (СВС13+~10%СВ3ОБ): δ 7,24 (й, 1Н), 6,8-7,12 (т, 11Н), 4,66 (й, 1Н), 4,45 (й, 1Н), 4,06-4,15 (т, 4Н), 3,75 (8, 3Н), 2,6-3,1 (т, 6Н), 1,30 (ΐ, 6Н). Р ЯМР (СБС13+ ~ 10%СБ3ОБ): 22,75 част./млн, МС: 776 (М+1).
Схема 23
.....%ОгЕ1
Диол 23.1. К раствору соединения 2.8 (2,98 г, 5,84 ммоль) в хлористом метилене (14 мл) добавляют ТФУ (6 мл). Полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч, добавляют метанол (5 мл) и дополнительное количество ТФУ (5 мл). Реакционную смесь перемешивают в течение еще 4 ч и затем концентрируют при пониженном давлении. Остаток промывают гексаном/этилацетатом (1:1) и сушат, при этом получают соединение 23.1 (1,8 г, 86%) в виде твердого вещества грязно-белого цвета.
Бензиловый эфир 23.3. К раствору соединения 23.1 (1,8 г, 5,03 ммоль) в ДМФА (6 мл) 2,2-диметоксипропана (12 мл) добавляют моногидрат паратолуолсульфоновой кислоты (0,095 г, 0,5 ммоль). Полученную смесь перемешивают при 65°С в течение 3 ч. Избыток 2,2-диметоксипропана удаляют при слабом кипячении. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и добавляют ТГФ (50 мл), бензилбромид (0,8 мл, 6,73 ммоль) и карбонат цезия (2,0 г, 6,13 ммоль). Полученную смесь перемешивают при 65°С в течение 16 ч. Реакцию останавливают добавлением при 0°С водного раствора уксусной кислоты (4%, 100 мл), экстрагируют этилацетатом. Органическую фазу сушат над сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают хроматографией на силикагеле, при этом получают требуемое моно-защищенное соединение 23.3 (1,21 г, 49%).
Бензиловый эфир 23.5. К раствору соединения 23.3 (0,65 г, 1,33 ммоль) и Ν-фенилтрифторметансульфонимида (0,715 г, 2 ммоль) в ТГФ (12 мл) добавляют карбонат цезия (0,65 г, 2 ммоль). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 3 ч. Реакционную смесь фильтруют через слой силикагеля и концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают хроматографией на силикагеле, при этом получают трифлат 23.4 (0,85 г). К раствору 1,3-бис(дифенилфосфино)пропана (0,275 г, 0,66 ммоль) в ДМФА (10 мл) в атмосфере аргона добавляют ацетат палладия(11) (0,15 г, 0,66 ммоль). Полученную смесь перемешивают в течение 2 мин и затем добавляют к трифлату 23.4. После перемешивания в течение 2 мин добавляют триэтилсилан и полученную смесь перемешивают в течение 1,5 ч. Растворитель удаляют при пониженном давлении и остаток очищают хроматографией на силикагеле, при этом получают соединение 23.5 (0,56 г, 89%).
Фенол 23.6. Раствор соединения 23.5 (0,28 г, 0,593 ммоль) в этилацетате (5 мл) и изопропиловом спирте (5 мл) обрабатывают 10% Рй/С (0,05 г) и перемешивают в атмосфере водорода (баллон) в течение 16 ч. Катализатор удаляютфильтрованием, фильтрат концентрируют при пониженном давлении, при этом получают соединение 23.6 (0,22 г, 97%) в виде твердого вещества белого цвета.
Дибензилфосфонат 23.7. К раствору соединения 23.6 (0,215 г, 0,563 ммоль) в ТГФ (10 мл) добавляют дибензилтрифлат 3.11 (0,315 г, 0,74 ммоль) и карбонат цезия (0,325 г, 1 ммоль). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч, затем разбавляют этилацетатом и промывают водой. Органическую фазу сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают хроматографией на силикагеле, при этом получают соединение 23.7 (0,31 г, 84%). Дифениловый эфир 23.8: Раствор соединения 23.7 (0,3 г, 0,457 ммоль) и бензилбромида (0,165 мл, 1,39 ммоль) в ТГФ (10 мл) обрабатывают трет-бутоксидом калия (1 М/ТГФ,
1,2 мл) в течение 0,5 ч. Смесь разбавляют этилацетатом и промывают 0,2н. НС1. Органическую фазу сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Остаток растворяют в этилацетате и обрабатывают 10% Рй/С (0,05 г) в атмосфере водорода (баллон) в течение 16 ч. Катализатор удаляют фильтрованием, фильтрат концентрируют при пониженном давлении. Остаток обрабатывают ТФУ (1 мл) в метаноле (5 мл) в те
- 689 008775 чение 1 ч, затем концентрируют при пониженном давлении. Остаток растворяют в пиридине (1 мл) и смешивают с фенолом (0,45 г, 4,8 ммоль) и 1,3-дициклогексилкарбодиимидом (0,38 г, 1,85 ммоль). Смесь перемешивают при 70°С в течение 2 ч, затем концентрируют при пониженном давлении. Остаток распределяют между этилацетатом и 0,2н. НС1. Органическую фазу сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют. Остаток очищают хроматографией на силикагеле, при этом получают соединение 23.8 (0,085 г, 24%).
Моноамидат 23.9. К раствору соединения 23.8 (0,085 г, 0,11 ммоль) в ацетонитриле (1 мл) добавляют гидроксид натрия (1н., 0,25 мл) при 0°С. После перемешивания при 0°С в течение 1 ч смесь подкисляют смолой Помех до рН=3 и фильтруют. Фильтрат концентрируют при пониженном давлении. Остаток растворяют в пиридине (0,5 мл) и смешивают с гидрохлоридом этилового эфира Ь-аланина (0,062 г, 0,4 ммоль) и 1,3-дициклогексилкарбодиимидом (0,125 г, 0,6 ммоль). Смесь перемешивают при 60°С в течение 0,5 ч, затем концентрируют при пониженном давлении. Остаток распределяют между этилацетатом и 0,2н. НС1. Органическую фазу сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют. Остаток очищают с помощью ВЭЖХ (колонка С-18, элюент: 65% ацетонитрил/вода), при этом получают соединение 23.9 (0,02 г, 23%). 1Н ЯМР (СБС13): δ 6,8-7,4 (ш, 24Н), 4,9 (ш, 2Н), 4,2-4,4 (ш, 3Н), 4,0-4,18 (ш, 2Н), 3,78 (ш, 1Н), 3,5-3,7 (ш, 4Н), 2,8-3,1 (ш, 6Н), 1,8 (Ьг8, 2Н), 1,4 (ш, 3Н), 1,2 (ш, 3Н). 31Р ЯМР (СБС13): й 20,9, 19,8, МС: 792 (М+1).
Ди-трет-бутиловый эфир 24.1. К раствору соединения 2.8 (0,51 г, 1 ммоль) и бензилбромида (0,43 г, 2,5 ммоль) в ТГФ (6 мл) добавляют трет-бутоксид калия (1 М/ТГФ, 2,5 мл). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 0,5 ч, затем разбавляют этилацетатом и промывают водой. Органическую фазу сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают хроматографией на силикагеле, при этом получают соединение 24.1 (0,62 г, 90%).
Диол 24.2. К раствору соединения 24.1 (0,62 г, 0,9 ммоль) в хлористом метилене (4 мл) добавляют ТФУ (1 мл) и воду (0,1 мл). Смесь перемешивают в течение 2 ч, затем концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают хроматографией на силикагеле, при этом получают соединение 24.2 (0,443 г, 92%).
Бензиловый эфир 24.3. Соединение 24.3 получают по методике, описанной на схеме 23 для получения соединения 23.3, выход 46%.
Трифлат 24.4. Соединение 24.4 получают по методике, описанной на схеме 23 для получения соединения 23.4, выход 95%.
Бензиловый эфир 24.5. Соединение 24.5 получают по методике, описанной на схеме 23 для получения соеди
- 690 008775 нения 23.5, выход 93%.
Фенол 24.6. Соединение 24.6 получают по методике, описанной на схеме 23 для получения соединения 23.6 из соединения 23.5, выход 96%.
Дибензилфосфонат 24.7. Соединение 24.7 получают по методике, описанной на схеме 23 для получения соединения 23.7, выход 82%.
Дикислота 24.8. Раствор соединения 24.7 (0,16 г, 0,207 ммоль) в этилацетате (4 мл) и изопропиловом спирте (4 мл) обрабатывают 10% Рй/С (0,05 г) и перемешивают в атмосфере водорода (баллон) в течение 4 ч. Катализатор удаляют фильтрованием, фильтрат концентрируют при пониженном давлении, при этом получают соединение 24.8 (0,125 г, 98%) в виде твердого вещества белого цвета.
Дифениловый эфир 24.9. К раствору соединения 24.8 (0,12 г, 0,195 ммоль) в пиридине (1 мл) добавляют фенол (0,19 г, 2 ммоль) и 1,3-дициклогексилкарбодиимид (0,206 г, 1 ммоль). Смесь перемешивают при 70°С в течение 2 ч, затем концентрируют при пониженном давлении. Остаток распределяют между этилацетатом и 0,2н. НС1. Органическую фазу сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют. Остаток очищают хроматографией на силикагеле, при этом получают соединение 24.9 (0,038 г, 25%).
Монолактат 24.11. Соединение 24.9 превращают через соединение 24.10 в соединение 24.11 по методике, описанной на схеме 23 для получения соединения 23.9, но при использовании вместо этилового эфира молочной кислоты этилового эфира Ь-аланина, выход 36%. 1Н ЯМР(СБС13): δ 6,9-7,4 (т, 24Н), 5,2 (т, 1Н), 4,9 (т, 2Н), 4,4-4,62 (т, 2Н), 4,15-4,25 (т, 2Н), 3,5-3,65 (т, 4Н), 2,9-3,1 (т, 6Н), 2,6 (Ъг8, 2Н), 1,55 (й, 1=8 Гц, 1.5Н), 1,45 (й, 1=8 Гц, 1,5Н), 1,1 (!, 1=8 Гц, 1,5Н), 1,05 (!, 1=8 Гц, 1,5Н). 31Р ЯМР (СБС13): й 17,6, 15,5, МС: 793 (М+1).
Схема 25
Дибензиловый эфир 25.1. Введение защитных групп в соединение 2.10 с использованием бензилбромида проводят аналогично тому, как описано на схеме 23, при этом получают соединение 25.1.
Бис-индазол 25.2. Реакцию алкилирования соединения 25.1 бромидом 25.9 проводят аналогично тому, как описано на схеме 23, при этом получают соединение 25.2, выход 96%.
Диол 25.3. Раствор соединения 25.2 (0,18 г, 0,178 ммоль) в этилацетате (5 мл) и изопропиловом спирте (5 мл) обрабатывают 20% Рй(ОН)2/С (0,09 г) и перемешивают в атмосфере водорода (баллон) в течение 24 ч. Катализатор удаляют фильтрованием, фильтрат концентрируют при пониженном давлении, при этом получают соединение 25.3 (выход количественный).
Диэтилфосфонат 25.4. К раствору соединения 25.3 (0,124 г, 0,15 ммоль) в ацетонитриле (8 мл) и ДМФА (1 мл) добавляют трет-бутоксид калия (0,15 мл, 1 М/ТГФ). Смесь перемешивают в течение 10 мин, при этом образуется прозрачный раствор. К реакционной смеси добавляют диэтилтрифлат 5.3 (0,045 г, 0,15 ммоль). После перемешивания в течение 0,5 ч реакционную смесь разбавляют этилацетатом и промывают 0,1 н. НС1. Органическую фазу сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают хроматографией на силикагеле, при этом получают соединение 25.4 (0,039 г, 55%)(с учетом регенирированного исходного материала: 0,064 г, 52%).
Бис-индазол 25.6. Смесь соединения 25.4 (0,027 г), этанола (1,5 мл), ТФУ (0,6 мл) и воды (0,5 мл) перемеши
- 691 008775 вают при 60°С в течение 18 ч. Смесь концентрируют при пониженном давлении и остаток очищают с помощью ВЭЖХ, при этом получают соединение 25.6 в виде трифторацетата (0,014 г, 51%). Ή ЯМР (СБ3ОБ): δ 8,1 (Ъгз, 2Н),
7,4-7,6 (ш, 6Н), 7,0 (й, 9=9 Гц, 2Н), 6,9 (ш, 4Н), 6,75 (й, 19 Гц, 2Н), 4,85 (ш, 2Н), 4,42 (й, 1=10 Гц, 2Н), 4,25 (ш, 4Н), 3,65 (ш, 2Н), 3,58 (Ъгз, 2Н), 3,2 (ш, 2Н), 2,9 (ш, 4Н), 1,4 (й, 3 8 Гц, 6Н). 31Р ЯМР (СБ3ОБ): δ 20,8, МС: 769 (М+1).
Диэтилфосфонат 25.7. Соединение 25.4 превращают в соединение 25.7 по методике, описанной на схеме 23 для превращения соединения 23.3 в соединение 23.5, выход 76%.
Бис-индазол 25.8. Соединение 25.7 (0,029 г) обрабатывают аналогично тому, как описано для соединения 25.4 при получении соединения 25.6, при этом получают соединение 25.8 в виде трифторацетата (0,0175 г, 59%). 1Н ЯМР (СБ3ОБ): δ 8,1 (Ъгз, 2Н), 7,2-7,6 (ш, 9Н), 7,1 (й, й=7 Гц, 2Н), 7,0 (й, 3 9 Гц, 2Н), 6,9 (й, 3 9 Гц, 2Н), 4,85 (ш, 2Н), 4,42 (й, 1=10 Гц, 2Н), 4,25 (ш, 4Н), 3,65 (ш, 2Н), 3,58 (Ъгз, 2Н), 3,25 (й, 1=14 Гц, 1Н), 3,15 (й, 1=14 Гц, 1Н), 3,0 (ш, 4Н), 1,4 (й, 9=8 Гц, 6Н). 31Р ЯМР (СБ3ОБ): δ 20,8, МС: 753 (М+1).
Получение алкилирующих и фосфонатных реагентов
Схема 50
3- Циано-4-фторбензилбромид 3.9. Коммерческий 2-фтор-4-метилбензонитрил 50.1 (10 г, 74 ммоль) растворяют в четыреххлористом углероде (50 мл) и затем обрабатывают· ЫВ8 (16 г, 90 ммоль) и АВВЫ (0,6 г, 3,7 ммоль). Смесь перемешивают при 85°С в течение 30 мин и затем охлаждают до комнатной температуры. Смесь фильтруют и фильтрат концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают на силикагеле (элюент: 5-20% этилацетат в гексане), при этом получают соединение З„9(8,8 г, 56%).
4- Бензилоксибензилхлорид 3.10 является коммерческим препаратом фирмы А1йпсБ.
Дибензилтрифлат 3.11. К раствору дибензилфосфита 50.2 (100 г, 381 ммоль) и формальдегида (37% в воде, 65 мл, 860 ммоль) в ТГФ (200 мл) добавляют ТЭА (5 мл, 36 ммоль). Полученную смесь перемешивают в течение 1 ч и затем концентрируют при пониженном давлении. Остаток растворяют в хлористом метилене и гексане (1:1, 300 мл), сушат над сульфатом натрия, фильтруют через слой силикагеля (600 г) и элюируют этилацетатом и гексаном (1:1). Фильтрат концентрируют при пониженном давлении. Остаток 50.3 (95 г) растворяют в хлористом метилене (800 мл), охлаждают до -78°С и добавляют пиридин (53 мл, 650 ммоль). К полученному охлажденному раствору медленно добавляют трифторметансульфоновый ангидрид (120 г, 423 ммоль). Полученную реакционную смесь перемешивают
- 692 008775 и медленно нагревают до -15°С в течение 5 ч. Реакционную смесь охлаждают до -50°С, разбавляют гексаном/этилацетатом (2:1, 500 мл), реакцию останавливают водной фосфорной кислотой (1 М, 100 мл) при температуре от -10°С до 0°С. Смесь разбавляют гексаном/этилацетатом (2:1, 1000 мл). Органическую фазу промывают· водой, сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают хроматографией на силикагеле, при этом получают дибензилтрифлат 3.11 (66 г, 41%) в виде бесцветного масла.
Диэтилтрифлат 5.3 получают, как описано в Те! Бей. 1986, 27, р1477-1480.
3-Бензилоксибензилбромид 6.9. К раствору трифенилфосфина (15,7 г, 60 ммоль) в ТГФ (150 мл) добавляют раствор четырехбромистого углерода (20 г, 60 ммоль) в ТГФ (50 мл). Образующийся осадок перемешивают в течение 10 мин, добавляют раствор 3-бензилоксибензилового спирта 50.4 (10 г, 46,7 ммоль). После перемешивания в течение 1,5 ч реакционную смесь фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Большую часть оксида трифенилфосфина удаляют при высаживании из этилацетата/гексана. Неочищенный продукт очищают хроматографией на силикагеле и высаживанием из гексана, при этом получают требуемый продукт 3-бензилоксибензилбромид
6.9 (10 г, 77%) в виде твердого вещества белого цвета.
трет-Бутил-3-хлорметиловый эфир бензойной кислоты 14.5. Раствор 3-хлорметилбензойпой кислоты (1 г, 5,8 ммоль) в бензоле (15 мл) нагревают с обратным холодильником, затем медленно добавляют Ν,Ν-диметилформа мид-ди-трет-бутилацетал (5 мл). Полученный раствор нагревают с обратным холодильником в течение 4 ч, концентрируют при пониженном давлении и очищают на колонке с силикагелем, при этом получают соединение 14.5 (0,8 г, 60%).
Аминопропилдиэтилфосфонат 14.6 является коммерческим препаратом фирмы Лсго8.
Аминоэтилдиэтилфосфонатоксалат 14.7 является коммерческим препаратом фирмы Лсго8. Аминопропилфенолэтиллактатфосфонат 15.5.
№СВ8-аминопропилдифенилфосфонат 50.8. Водный раствор 3-аминопропилфосфоновой кислоты 50.6 (3 г, 1,5 ммоль) в гидроксиде натрия (50 мл 1 н. раствора, 50 ммоль) обрабатывают СВХ-СЙ (4,1 г, 24 ммоль) при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь промывают хлористым метиленом и подкисляют смолой Помех 50мх8-200. Смолу отфильтровывают, фильтрат концентрируют досуха. Неочищенную Ν-СВХ-аминопропилфосфоновую кислоту 50.7 (5,8 ммоль) суспендируют в СН3СN (40 мл), добавляют тионилхлорид (5,2 г, 44 ммоль) и нагревают с обратным холодильником в течение 4 ч, концентрируют и дважды упаривают в виде азеотропной смеси с СН3СК Реакционную смесь повторно растворяют в хлористом метилене (20 мл), добавляют фенол (3,2 г, 23 ммоль) и охлаждают до 0°С. К полученному холодному раствору при 0°С добавляют ТЭА (2,3 г, 23 ммоль) и перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь концентрируют и очищают хроматографией на колонке с силикагелем, при этом получают соединение 50.8 (1,5 г, 62%). Монофенолпроизводное 50.9: Раствор соединения 50.8 (0,8 г, 1,88 ммоль) в СН3СN (5 мл) охлаждают до 0°С и обрабатывают водпым раствором 1н. ШОП (4 мл, 4 ммоль) в течение 2 ч. Реакционную смесь разбавляют водой, экстрагируют этилацетатом и подкисляют смолой Помех 50мх8-200. Водный раствор концентрируют досуха, при этом получают соединение 50.9 (0,56 г, 86%).
Монолактатпроизводное 50.10. Раствор неочищенного соединения 50.9 (0,17 г, 0,48 ммоль) в ДМФА (1 мл) вводят в реакцию с реагентом ВОР (0,43 г, 0,97 ммоль), этиловым эфиром молочной кислоты (0,12 г, 1 ммоль) и БРРЕЛ (0,31 г, 2,4 ммоль) при комнатной температуре в течение 4 ч. Реакционную смесь распределяют между хлористым метиленом и 5% водным раствором лимонной кислоты. Органический раствор отделяют, концентрируют и очищают препаративной ТСХ, при этом получают соединение 50.10 (0,14 г, 66%).
3-Аминопропиллактатфосфонат 15.5: Раствор соединения 50.10 (0,14 г, 0,31 ммоль) в этилацетате/этаноле (10 мл/2 мл) гидрируют при давлении 1 атм в присутствии 10% Рй/С (40 мг) в течение 3 ч. Катализатор отфильтровывают, фильтрат концентрируют досуха, при этом получают соединение 15.5 (0,14 г, выход количественный). ЯМР (СБС13): δ 8,0-8,2 (Ь, 3Н), 7,1-7,4 (ш, 5Н), 4,9-5,0 (ш, 1Н), 4,15-4,3 (ш, 2Н), 3,1-3,35 (ш, 2Н), 2,1-2,4 (ш, 4Н), 1,4 (й, 3Н), 1,3 (!, 3Н).
Аминопропилфенолэтиловый эфир аланинфосфоната 15.6. Соединение 15.6 (80 мг) получают при взаимодействии соединения 50.9 (160 мг, 0,45 ммоль) и гидрохлорида этилового эфира Б-аланина (0,11 г, 0,68 ммоль) в присутствии БРРЕЛ и реагента ВОР, при этом получают соединение 50.11, затем проводят гидрирование в присутствии 10% Рй/С и ТФУ, при этом получают соединение 15.6. ЯМР (СБС13+ ~10%СБ3ОБ): δ 8,0-8,2 (Ь), 7,25-7,35 (!, 2Н), 7,1-7,2 (ш, 3Н), 4,0-4,15 (ш, 2Н), 3,8-4,0 (ш, 1Н), 3,0-3,1 (ш, 2Н), 1,15-1,25 (ш, 6Н). Р ЯМР (СБС13+~10%СБ3ОБ): 32,1 & 32,4 част./млн.
Аминопропилдибензилфосфонат 15.7.
№ВОС-3-аминопропилфосфоновая кислота 50.13. Раствор 3-аминопропилфосфоновой кислоты 50.12 (1 г, 7,2 ммоль) в смеси ТГФ/вода (16 мл/16 мл) (1 н. водный раствор) обрабатывают реагентом (ВОС)2О (1,7 г, 7,9 ммоль) при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь концентрируют и распределяют между хлористым метиленом и водой. Водный раствор подкисляют смолой Помех 50мх8-200. Смолу отфильтровывают, фильтрат концентрируют, при этом получают соединение 50.13 (2,2 г, 92%). №ВОС-3-аминопропилдибензилфосфонат 50.14: Раствор соединения 50.13 (0,15 г, 0,63 ммоль) в СН3СN (10 мл), карбонат цезия (0,61 г, 1,88 ммоль) и бензилбромида (0,24 г, 1,57 ммоль) нагревают с обратным холодильником в течение ночи. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и разбавляют хлористым метиленом. Полученное твердое вещество белого цвета отфильтровывают, тщательно промывают хлористым метиленом. Органическую фазу концентрируют и очищают препаративной ТСХ, при этом получают соединение 50.14 (0,18 г, 70%). МС: 442 (М+Ш). Аминопропилдибензилфосфонат 15.7: Раствор соединения 50.14 (0,18 г) в хлористом метилене (1,6 мл) обрабатывают ТФУ (0,4 мл) в течение 1 ч. Реакционную смесь концентрируют досуха и дважды упаривают в виде азеотропной смеси с ΟΙΒ,ΟΝ, при этом получают соединение 15.7 (0,2 г, в виде трифторацетата). ЯМР (СБС13): δ 8,6 (Ь, 2Н), 7,9 (Ь, 2Н), 7,2-7,4 (ш, 10Н), 4,71-5,0 (2 аП|, 4Н), 3,0 (Ь, 2Н), 1,8-2 (ш, 4Н). 31Р ЯМР (СБС13): 32,0 част./млн. Р ЯМР (СБС13): -76,5 част./млн.
Аминометилдиэтилфосфонат 22.8 является коммерческим препаратом фирмы Лсго8.
Бромметил/тетрагидропиран/индазол 25.9 получают, какописано в I. Огд. СБеш. 1997, 62, р5627.
- 693 008775
Активность соединений ССРР1
Для полученных соединений определяли ингибирующую активность в отношении фермента (Κι), противовирусную активность (ЕС50) и цитотоксичность (СС50).
Биологические испытания для характеристики пролекарств ИП
Определение ферментативной активности протеазы ВИЧ-1 (К,)
Анализ основан на флуориметрическом определении расщепления синтетического субстрата-гексапептида протеазой ВИЧ-1 в определенном буферном растворе для анализа, как описано в статье М.У.Тобй апб О.К.МагзЬа11, 1пб.1.Рерб1бе Ргобет Кез. 36, 544 (1990).
Субстрат: (2-аминобензоил)ТЬг-11е-Ме-(п-нитро)Рйе-С-1п-Агд, предоставлен фирмой ВасЬеш СаНГопна, 1пс. (Тоггапсе, СА, №э по каталогу Н-2992).
Фермент: рекомбинантная протеаза ВИЧ-1, экспрессированная в Е.Со11, предоставлен фирмой ВасЬеш СаНГогта, 1пс. (Тоггапсе, СА, №э по каталогу Н-9040).
Буфер для анализа:
100 мМ ацетат аммония, рН 5,3;
М хлорид натрия;
мМ этилендиаминтетрауксусная кислота;
мМ дитиотреитол;
10% диметилсульфоксид.
Методика определения константы ингибирования К·
1. Готовят серию растворов, содержащих одинаковое количество фермента (от 1 до 2,5 нМ) и исследуемого ингибитора при различных концентрациях в буферном растворе для анализа.
2. Переносят растворы в белый 96-луночный планшет (по 190 мкл каждого раствора).
3. Преварительно инкубируют в течение 15 мин при 37°С.
4. Солюбилизируют субстрат в 100% диметилсульфоксиде при концентрации 800 мкМ. Инициируют реакцию добавлением по 10 мкл 800 мкМ субстрата в каждую лунку (конечная концентрация субстрата 40 мкМ).
5. Проводят кинетические измерения реакции в режиме реального времени при 37°С на флуориметре для 96луночных планшет С-егшт1 (Мо1еси1аг Беуюез, 8иппууа1е, СА) при λ возбуждения 330 нм и λ испускания 420 нм.
6. Определяют исходные скорости реакций при различных концентрациях ингибитора и рассчитывают величину Κι (в единицах пикомолярной концентрации) с использованием программного обеспечения Еп/1'111ег(Вюзо1б, СашЪпбде, ϋΚ) и алгоритма для конкурентного ингибирования сильного связывания, как описано в статье ЕгшойеГГ I., Ьт X. апб Тапд I., Вюсйешбзбгу 36, 12364(1997).
Определение активности против ВИЧ-1 (ЕС50) с использованием клеточных культур
Анализ основан на количественной оценке связанного с ВИЧ-1 цитопатогенного эффекта с использованием колориметрического определения жизнеспособности инфицированных вирусом клеток в присутствии или отсутствии исследуемых ингибиторов. Индуцированную ВИЧ-1 гибель клеток определяли с использованием метаболического субстрата 2,3-бис(2-метокси-4-нитро-5-сульфофенил)-2Н-тетразолий-5-карбоксанилида (ХТТ), который превращается только в интактных клетках в продукт со специфическими спектральными характеристиками, как описано в статье \Ге1з1о\у О.8., К1зег К., Тте Б.Ь, Вабег I., 8йоешакег К.Н. апб Воуб М.К., .Шаб.Сапсег 1пзб. (1989), 81, 577.
Методика определения величины ЕС50
1. Клетки МТ2 культивируют в среде КРМ1-1640, дополненной 5% фетальной сывороткой теленка и антибиотиками.
2. Клетки инфицируют диким штаммом ВИЧ-1, ШВ (Абуапсеб ВюбесЬпо1од1ез, Со1ишЪ1а, МБ) в течение 3 ч при 37°С с использованием вирусной суспензии с множественностью заражения, равной 0,01.
3. Готовят серию растворов, содержащих различные концентрации исследуемых ингибиторов путем 5-кратных серийных разведений в 96-луночном планшете (по 100 мкл в лунке). Инфицированные клетки переносят в 96луночный планшет (по 20000 клеток в 100 мкл в лунке). В качестве контроля используют необработанные инфицированные клетки и необработанные ложно инфицированные клетки.
4. Клетки инкубируют в течение 5 сут при 37°С.
5. Готовят раствор ХТТ (по 6 мл на планшет) в концентрации 2 мг/мл в фосфатно-солевом буферном растворе, рН 7,4. Раствор нагревают на водяной бане при 55°С в течение 5 мин. Затем добавляют 50 мкл метасульфата Νметилфеназония (5 мкг/мл) в 6 мл раствора ХТТ.
6. Из каждой лунки аналитического планшета отбирают по 100 мкл среды.
7. В каждую лунку добавляют по 100 мкл раствора субстрата ХТТ и инкубируют при 37°С в течение от 45 до 60 мин в СО2-инкубаторе.
8. В каждую лунку добавляют по 20 мкл 2% раствора тритона Х-100 для инактивации вируса.
9. В планшете определяют поглощение при 450 нм с вычитанием фона при 650 нм.
10. Строят график зависимости процента поглощения относительно необработанного контроля и рассчитывают величину ЕС50 как концентрацию лекарственного средства, при которой наблюдается защита от инфекции 50% инфицированных клеток.
Определение цитотоксичности с использованием клеточных культур (определение СС50)
Анализ основан на оценке цитотоксичного эффекта исследуемых соединений с использованием метаболического субстрата 2,3-бис(2-метокси-4-нитро-5-сульфофенил)-2Н-тетразолий-5-карбоксанилида (ХТТ), как описано в статье \Ге1з1о\у О.8., К1зег К., Тте Б.Ь, Вабег I., 8йоешакег К.Н. апб Воуб М.К., ,1.Ш11.Сапсег 1пзб. (1989), 81, 577.
Методика определения величины СС50
1. Клетки МТ2 культивируют в среде КРМ1-1640, дополненной 5% фетальной сывороткой теленка и антибиотиками.
2. Готовят серию растворов, содержащих различные концентрации исследуемых ингибиторов путем 5-кратных
- 694 008775 серийных разведений в 96-луночном планшете (по 100 мкл в лунке). Клетки переносят в 96-луночный планшет (по 20000 клеток в 100 мкл среды в лунке). В качестве контроля используют необработанные клетки.
3. Клетки инкубируют в течение 5 сут при 37°С.
4. Готовят раствор ХТТ (по 6 мл на планшет) в темноте в концентрации 2 мг/мл в фосфатно-солевом буферном растворе, рН 7,4. Раствор нагревают на водяной бане при 55°С в течение 5 мин. Затем добавляют 50 мкл метасульфата М-метилфеназония (5 мкг/мл) в 6 мл раствора ХТТ.
5. Из каждой лунки планшета отбирают по 100 мкл среды, в каждую лунку добавляют по 100 мкл раствора субстрата ХТТ и инкубируют при 37°С в течение от 45 до 60 мин в СО2-инкубаторе.
6. В каждую лунку добавляют по 20 мкл 2% раствора тритона Х-100 для остановки метаболического превращения ХТТ.
7. В планшете определяют поглощение при 450 нм с вычитанием фона при 650 нм.
8. Строят график зависимости поглощения относительно необработанного контроля и оценивают величину СС50 как концентрацию лекарственного средства, при которой наблюдается ингибирование клеточного роста на 50%. При этом следует учитывать, что поглощение изменяется в прямопропорциональной зависимости от клеточного роста.
Оценка устойчивости (кратность изменения 150У и 184У/Ь90У)
Анализ основан на определении различия в чувствительности к конкретному ингибитору протеазы ВИЧ между диким штаммом ВИЧ-1 и мутантным штаммом ВИЧ-1, включающим специфические мутации, связанные с устойчивостью к лекарственным средствам, в гене вирусной протеазы. Абсолютную чувствительность каждого вируса (ЕС50) к конкретному исследуемому соединению измеряли методом анализа цитопатогенного эффекта с использованием красителя ХТТ, как описано выше. Степень устойчивости к исследуемому соединению оценивали по кратности различия между величинами ЕС50 для дикого штамма и специфического мутантного штамма. Такой стандартный подход используют для оценки устойчивости ВИЧ к лекарственным средствам, как описано в различных публикациях (например, см. статьи Мадшге е! а1., Ап!1тюгоЪ.Адеп!з СРето1Рег. 46:731, 2002; Сопд е! а1., Ап!1тюгоЪ.Адеп!з СРето1Рег. 44:2319, 2000; Уапбатте апб Бе С1егсц в книге Ап!1У1га1 ТРегару (Противовирусная терапия), под.ред. Е.Бе С1егсц, стр.243, А8М Ргезз, \Маз1ттд1оп БС, 2001).
Штаммы ВИЧ-1, использованные для оценки устойчивости
В испытаниях на устойчивость использовали два штамма мутантных вирусов, содержащих мутацию П0У в гене протеазы: один штамм включал мутации М46I/I47V/I50V (обозначен П0У #1), а другой - Г.|0[/М46[/[50У (обозначен [50У #2). В испытаниях использовали также третий штамм, содержащий мутации I84V/^90М. Мутанты П0У #1 и К4У/Е90М конструировали гомогенной рекомбинацией трех перекрывающихся фрагментов ДНК: 1. линейная плазмида, содержащая провирусную ДНК ВИЧ-1 дикого типа (штамм НХВ2Б) с делециями генов протеазы и ОТ, 2. фрагмент ДНК, полученный амплификацией методом ПЦР и содержащий ген ОТ из штамма НХВ2Б (дикого типа),
3. фрагмент ДНК мутантного гена вирусной протеазы, полученный амплификацией методом ПЦР. Аналогичный подход описан в статье 8Р1 апб Ме11огз, Ап!1тюгоЪ.Адеп!з СРето1Рег. 41:2781-85, 1997, для конструирования мутантных вирусов из выделенных фрагментов ДНК. Смесь фрагментов ДНК доставляют в клетки 8ир-Т1 стандартным методом электропорации. Клетки культивируют в среде ЯРМГ1640, дополненной 10% фетальной сывороткой теленка и антибиотиками, до выявления рекомбинантного вируса (обычно в течение от 10 до 15 сут после электропорации). Супернатант клеточной культуры, содержащий рекомбинантный вирус, собирают и хранят в аликвотных фракциях. После определения последовательности гена протеазы и титра инфекционного вируса вирусный препарат используют в испытаниях на устойчивость к лекарственным средствам. Мутант П0У #2 является штаммом ВИЧ-1, устойчивым к ампренавиру и выделенным т сбго из штамма дикого типа ШВ в присутствии возрастающих концентраций ампренавира в течение периода > 9 месяцев с использованием аналогичной методики, описанной в статье Раг1а1еб1з е! а1., б.У1го1. 69: 5228-5235, 1995. Вирус, размножающийся в присутствии 5 мкМ ампренавира, выделяют из супернатанта инфицированных клеток и используют в испытаниях на устойчивость после определения титра и последовательности гена протеазы.
Пример 37. Активность исследуемых соединений.
Ингибирующая фермент активность (К;), противовирусная активность (ЕС50) и цитотоксичность (СС50) исследуемых соединений приведены в табл. 1.
944)03
- 695 008775
Таблица 1. Ингибирующая фермент активность (К,, противовирусная активность (ЕС50) и цитотоксичность (СС50) исследуемых соединений
Заместители в фенильном кольце (Р1) Соединение Заместители е фосфонатной группе Ингибирование протеазы ВИЧ-1 ΚΪ [пМ] Активность против ВИЧ- 1 В клеточной культуре ЕС50 [нМ] Цитотоксичность СС50 [мкМ]
отсутствуют Ампренавир отсутствуют 45,6 ±18.2 1612,2
отсутствуют 94-003 отсутствуют 1.46 ±0,58 1.410,3
фосфония 27 ди кислота 11,916.0 >100000 >100
28 диэтил 1,2 ±0,8 5,0±2,8 70
фосфонилметокси 11 ди кислота 2,1 ±0,2 4,80011,800 >100
13 диэтил 2,611,5 з,о±о 50
14 дибензил 12,71 1,9 2.310,4 35
16с бис(А1аэтмловый эфир) 15,4±0,85 105143 60
160 бис(А1абутиловый эфир) 18,7513,04 6,0±1,4
16е бис(АВАэтиловый эфир) 8,8±1,7 12,513,5
161 био(АВА- бутиловый эфир) 3.5± 1,4 4,811.8
16а бис(й!уэтиловый эфир) 29±8,2 330 1 230
16Ь био(С1убутиловый эфир) 4.911,8 17,5±10,5
160 бис(1_еи- ЭТИЛОВЫЙ Эфир) 29±9 6,810,4
16ή бис(1_еибутиловый Эфир) 31,7± 19,3 120142
161 бис(Рйеэтиловый эфир) 17±12
16] бис(РЬебутиловый эфир) 35±7
15 бис(РОС) 36 8251106
11 моноэтил, монокислота 0,45±0,15 700±0
- 696 008775
Определение перекрестной устойчивости
Анализ основан на определении различия в чувствительности к конкретному ингибитору протеазы ВИЧ в отношении дикого штамма ВИЧ-1 и рекомбинантного штамма ВИЧ-1, содержащего в гене вирусной протеазы специфическую мутацию (мутации), связанныую с устойчивостью к лекарственному средству. Абсолютную чувствительность каждого вируса к конкретному исследуемому соединению определяли с использованием анализа цитопатогенного эффекта на основе красителя ХТТ, как описано в примере В. Степень устойчивости определяли по кратности различия между величинами ЕС 50 для дикого штамма и определенного мутантного штамма.
Рекомбинантные штаммы ВИЧ-1 с мутациями устойчивости в гене протеазы
Один из метаитиых штаммов вируса 82Т/84У получали согласно программе МН А1Б8 Ке8еагсе апб КеГегепсе Кеадеп! Ргодгаш (КоскуШе, МБ). Основное количество метаитиых штаммов ВИЧ-1 конструировали гомогенной рекомбинацией трех перекрывающихся фрагментов ДНК: 1. линейная плазмида, содержащая провирусную ДНК ВИЧ-1 дикого типа (штамм НХВ2Б) с делециями генов протеазы и ОТ, 2. фрагмент ДНК, полеченный амплификацией методом ПЦР и содержащий ген ОТ из штамма НХВ2Б (дикоготипа), 3. фрагмент ДНК, полеченный амплификацией методом ОТ-ПЦР из образцов плазмы крови пациентов и содержащий ген вирусной протеазы, включающий специфические мутации, которые были отобраны в процессе противоретровирусной терапии с использованием различных ингибиторов протеазы. Дополнительные мутантные штаммы ВИЧ-1 конструировали по модифицированной методике на основе гомологичной рекомбинации только двух перекрывающихся фрагментов ДНК: 1. линейная плазмида, содержащая провирусную ДНК ВИЧ-1 дикого типа(штамм НХВ2Б) только с одной делецией гена протеазы и 2. фрагмент ДНК, полученный амплификацией методом ОТ-ПЦР из образцов плазмы крови пациентов, и содержащий ген вирусной протеазы со специфическими мутациями. Смесь фрагментов ДНК доставляют в клетки 8ирТ1 стандартным методом электропорации. Клетки культивируют в среде КРМ1-1640, дополненной 10% фетальной сывороткой теленка и антибиотиками, до выявления рекомбинантного вируса (обычно в течение от 10 до 15 сут после электропорации). Супернатант клеточной культуры, содержащий рекомбинантный вирус, собирают и хранят в аликвотных фракциях. После определения титра инфекционного вируса вирусный препарат используют в испытаниях на устойчивость к лекарственным средствам.
Пример 39. Перекрестная устойчивость исследуемых соединений.
Перекрестную устойчивость используемых на практике ингибиторов протеазы ВИЧ-1 сравнивали с перекрестной устойчивостью новых соединений по настоящему изобретению (табл. 2).
Таблица 2. Перекрестная устойчивость ингибиторов протеазы ВИЧ-1
Сое· ди некие ЕС„ [нМ|. ВИЧ-1 д/т* Кратность изменения в<
8К* 461 90М 461 84Д 101 46У5 4У 82А 46Ι 47У 50У ЮР 461 82Т8 4У
Апрен авир 20 1.25 14 2 38 4
Нелф и нави Р 14 13 11 11.5 2 3
Индии авир 15 4 10 15 пб 7
Ритон авир 15 34 18 20 13 47
Сакви навир 4 1 2.5 11 1 2.5
Лопин авир 8 н/о 9 н/о 19 11
Типра навир 80 н/о 1 0.4 0.5 5
94- 003 0.5 н/о 8 0.5 29 н/о
68 1650 3 16 1.2 0.4 3.3 1
68 10571 22 1.8 1 0.3 0.8 0.6
63 16587 15 1.5 1 0.5 2 1
юличины ЕСМ относительно ВИЧ· 1 д/т
30Ν50 8 821 880 54У 71У 828 ЮР 461 71У 82Т 90М 101 48У 71У 82Д 90М 48У5 4У 71У 828 101 84У 71У 738 90М Общее число устой· чиэых вирусов^
0.8 4 13 2.5 2 10 4
43 12 33 27 12 65 9
1 10 13 28 23 43 8
2 20 32 22 >50 42 Ю
1 3 2.5 12 45 40 4
н/о н/о 7.5 4.5 60 11 6
0.5 3.5 3 0.3 2 н/о 1
0.4 3.5 н/о н/о н/о 8 3
0.6 0.9 1 0.4 0.5 2 0
0.7 0.6 0.8 0,2 0.2 0,9 0
1 0.9 1 0.4 0.4 1 0
- 697 008775 н/о - не определено;
х - д/т означает дикого типа;
а - в вирусной протеазе присутствуют мутации, связанные с устойчивостью;
выделенные жирным шрифтом изменения представляют собой первичные мутации устойчивости;
Ъ - устойчивость соотвествует изменению величины ЕС50 для мутантного штамма в 5-раз или более по сравнению с вирусом дикого типа.
Примеры, раздел О
Инкубация в плазме и клетках РВМС после внутривенного и перорального введения пролекарства собакам породы гончих
Фармакокинетику фосфонатного пролекарства О877366 (Р1-шопоЬас-1Рг), его активного метаболита (метаболит X или О877568), и О88373 исследуют с использованием собак после внутривенного и перорального введения пролекарства.
Введение доз и отбор образцов
Стадию данных испытаний на живых животных проводят согласно закону об обращении с животными (и8БА Ашша1 ^ейаге Аск) и политике министерства здравоохранения по охране домашних и лабораторных животных от жестокого обращения (РиЪйс НеаИЕ 8еплсе Ройсу оп Нишапе Саге апй Изе ой ЬаЪогакогу Ашша1з), а также согласно рекомендациям по обращению с животными, представленным в руководстве по уходу за лабораторными животными и их использованию (Ошйе Рог Саге апй Изе ой ЬаЪогакогу Ап1ша1з, 7кЕ Ей1кюп, Кеуазей 1996). Все меры по разведению животных и испытаний с использованием живых животных проводят в организации, акредитованной в международном комитете по аттестации учреждений, занимающихся разведением лабораторных животных и их использованием (Аззоыайоп йог Аззеззшепк апй Асгеййайоп ой ЬаЪогакогу Ашша1 Саге - [п1егпайопа1 (аЬАС).
Каждому животному в группе из 4 самок гончих вводят болюсную инъекцию соединения О877366 (Р1шопоЬас-1Рг) внутривенно в дозе 1 мг/кг в виде состава, содержащего 40% ПЭГ 300, 20% пропиленгликоля и 40% 5%-ной декстрозы. Другой группе из 4 самок гончих вводят соединение О877366 через желудочный зонд в дозе 20 мг/кг в виде состава, содержащего 60% витамина-Е ТРО8, 30% ПЭГ 400 и 10% пропиленгликоля.
Образцы крови отбирают перед введением и через 5 мин, 15 мин, 30 мин, 1 ч, 2 ч, 4 ч, 8 ч, 12 ч и 24 ч после введения. Из каждого образца получают плазму 0,5-1 мл и хранят ее вплоть до использования при -70°С. Отбирают также образцы крови (по 8 мл) у каждого животного через 2, 8 и 24 ч после инъекции в пробирки (уасн1атег киЪез, Вескоп-Бюктзоп СРТ). Клетки РВМС выделяют из крови центрифугированием в течение 15 мин при 1500-1800 д. После центрифугирования фракцию, содержащую РВМС, переносят в коническую центрифужную пробирку объемом 15 мл и РВМС промывают' два раза фосфатно-солевым буферным раствором (РВ8), не содержащим Са2+ и Мд2+. Последнюю фракцию после промывки клеточного осадка хранят при -70°С вплоть до анализа.
Определение уровней пролекарства, метаболита X и соединения С-88373 в плазме и клетках РВМС
Для анализа плазмы образцы обрабатывают методом твердо-фазной экстракции (ТФЭ), описанным ниже. Картриджи для твердо-фазной экстракции 8реей1зк С18 (1 мл, 20 мг, 10 мкМ от Й.Т.Вакег) уравновешивают 200 мкл метанола с последующей обработкой 200 мкл воды. На каждый картридж наносят по 200 мкл образца плазмы и промывают два раза по 200 мкл деионизированной воды. Соединения элюируют из картриджей в две стадии при промывке на каждой стадии по 125 мкл метанола. В каждую лунку добавляют по 50 мкл воды и смешивают. Аликвотную часть смеси (25 мкл) наносят на колонку системы ЖХ/МС/МС ТЕегшоНптдап Т8(,) (,)иап1ит.
Для жидкостной хроматографии используют колонку С18 НуРипку (50x2,1 мм, 3,5 мм), ТЕегто-Нурегзй. В качестве мобильной фазы А используют 10% ацетонитрил в 10 мМ формиате аммония, рН 3,0. В качестве мобильной фазы В используют 90% ацетонитрил в 10 мМ формиате аммония 6 рН 4,6. Хроматографию проводят при скорости 250 мкл/мин в изократных условиях 40% мобильной фазы А и 60% мобильной фазы В. Уровни О877366, О88373 и метаболита X регистрировали в режиме положительной ионизации электроспреем. Предел обнаружения (ПО) в плазме для 877366, о88373 и О877568 (метаболита X) составлял 1 иМ.
Для анализа образцов РВМС к каждому осадку клеток РВМС добавляют буферный раствор РВ8 до конечного объема каждого боразца 500 мкл. Из каждого образца РВМС отбирают аликвотную часть (по 150 мкл) и смешивают с равным объемом метанола, затем добавляют 700 мкл 1% муравьиной кислоты в воде. Полученную смесь наносят на картридж для твердо-фазной экстракции 8реей1зк С18 (1 мл, 20 мг, 10 мкМ от Й.Т.Вакег), который предварительно уравновешивают, как описано выше. Соединения элюируют метанолом после трехкратной промывки картриджа 10% метанолом.
Растворитель упаривают в атмосфере азота и образец снова растворяют в 150 мкл 30% метанола. Аликвотную часть раствора (75 мкл) наносят на колонку для анализа в системе ЖХ/МС/МС. Предел обнаружения в суспензии РВМС составляет 0,1 нг/мл.
Расчет фармакокинетических параметров
Фармакокинетические параметры рассчитывают с использованием программы УУ’тЫопйп. Для всех фармакокинетических расчетов используют некомпартментализационный анализ. Внутриклеточную концентрацию соединений в клетках РВМС рассчитывают с использованием измеренных концентраций в суспензии РВМС с учетом известного объема клеток 0,2 пл/клетка (В.Ь.КоЫпз, КУ.8пшугаз, С.Кгш, Ы.В1зсЕойЬегдег апй А.Епй1апй, Апкгш1сгоЪ.Адепкз СЕешокЕег. (1988) 42, 612).
Зависимости концентрации от времени в плазме и РВМС
Зависимости концентрации соединений 877366, О877568 и О88373 в плазме и РВМС от времени сравнивают после внутривенного введения соединения О877366 собакам в дозе 1 мг/кг. Полеченные результаты свидетельствуют о том, что пролекарство эффективно доставляет активные компоненты (метаболит X и соединение О88373) в клетки, исходно чувствительные к репликации ВИЧ, а также о том, что активные соединения в таких клетках характеризуются более продолжительным периодом полупревращения, чем в плазме.
Фармакокинетические свойства соединения О877568 в клетках РВМС после перорального введения О877366 собакам сравнивают с двумя коммерческими препаратами ингибиторов протеазы ВИЧ-нелфинавиром и амренави
- 698 008775 ром (табл. 3). Полученные данные свидетельствуют о том, что активный компонент (С877568), высвобождающийся из фосфонатного пролекарства, находится в клетках РВМС более длительное время по сравнению с нелфинавиром и амренавиром.
Таблица 3. Сравнение действия соединения С877568 с нелфинавиром и ампренавиром в клетках РВМС после перорального введения собакам породы гончих
Соединение Доза *1/2 (ч) дис(2.24ч)
Нелфинавир 17,5 мг/кг 3,0 ч 33000 нМ-ч
Ампренавир 20 мг/кг 1,7ч 102000 нМ-ч
6577568 20 мг/кг 0577366 >20 ч 42200 нМ-ч
Примеры, раздел Н
Внутриклеточный метаболизм/Стабильность т νίΐτ<>.
1. Захват и продолжительность существования в клетках МТ2, находящихся в покое и стимулированных клетках РВМС.
Фосфонатные пролекарства на основе ингибитора протеазы (ИП) быстро захватываются клетками, при этом происходит их метаболическое превращение с образованием кислотных метаболитов, включая исходную фосфоновую кислоту. Благодаря присутствию заряда кислотные, метаболиты в клетках значительно более устойчивы по сравнению с незаряженными ИП. С целью оценки относительных внутриклеточных уровней различных пролекарств ИП три соединения - представители трех классов фосфонатных пролекарств ИП - бисамидатфосфонат, моноамидатфеноксифосфонат и монолактатфеноксифосфонат (фиг. 1), инкубируют при концентрации 10 мкМ в течение 1 ч в клетках МТ-2, стимулированных и находящихся в покое мононуклеары периферической крови (фаза нагрузки). После инкубации клетки промывают, ресуспендируют в среде для клеточных культур и инкубируют в течение 24 ч (фаза слежения). В определенные периоды времени клетки промывают, лизируют и лизаты анализируют методом ВЭЖХ при детекции в УФ. Обычно клеточные лизаты центрифугируют и 100 мкл супернатанта смешивают с 200 мкл 7,5 мкМ ампренавира (внутренний стандарт) в смеси 80% ацетонитрила/20% воды, затем 70 мкл наносят на колонку системы ВЭЖХ.
Условия ВЭЖХ
Аналитическая колонка: Ргой1ду ОБ8-3, 75x4,6 мм + предколонка С18 диагй при 40°С.
Градиент:
Мобильная фаза А: 20 мМ ацетат аммония в смеси 10% ацетонитрила/90% воды.
Мобильная фаза В: 20 мМ ацетат аммония в смеси 70% ацетонитрила/30% воды от 10 до 100% В в течение 4 мин, 100% В в течение 2 мин, 30% В в течение 2,5 мин, скорость потока 2,5 мл/мин.
Время цикла: 8 мин.
Детекция в УФ при 245 нм.
Концентрацию внутриклеточных метаболитов рассчитывают с учетом объема клетки 0,2 мкл/млн клеток для РВМС и 0,338 мкл/млн (0,676 мкл/мл) для клеток МТ-2.
Химические структуры выбранных фосфонатных пролекарств на основе ИП и внутриклеточных метаболитов
Таблица 4
С8 Να. П1 К2 ЕСзо (нМ)
8373 он он 4,800±1,800
16503 НЫСН(СН3)СООВи НЧСН(СН3)СООВи б.0±1.4
16571 ОРЬ №СН(СН3)СООЕ1 15±5
17394 ОРЬ ОСН(СН})СООЕ1 20±7
16576 ОРЬ ННСИ(СН2СНз)СООЕ1 12.6±4.8
Метаболит X он НИСН(СНз)СООН . >10,000
Метабожвт ЬХ он ОСН(СН3)СООЕ1 1750±354
Для всех трех соединений во всех видах клеток наблюдается значительная степень захвата и превращения (табл. 4). Захват в покоящихся клетках РВМС в 2-3 раза больше по сравнению со стимулированными клетками. Соединения С816503 и С8-16571 превращаются в метаболитХ и С8-8373. Соединение С8-17394 превращается в метаболит ЬХ. Величины кажущегося периода полупревращения приблизительно равны для всех метаболитов во всех типах клеток (7-12 ч). Наблюдается устойчивость существования общих кислотных метаболитов пролекарств на основе ИП в стимулированных (А), в покоящихся РВМС (В) и в клетках МТ-2 (С) (1 ч, нагрузка 10 мкМ, слежение 24 ч).
- 699 008775
2. Захват и устойчивость в стимулированных и покоящихся Т-клетках.
Так как мишенью ВИЧ в основном являются Т-лимфоциты, необходимо оценить степень захвата, метаболизма и устойчивости соединений в Т-клетках человека. Для оценки относительных внутриклеточных уровней различных пролекарств ИП соединения 08-16503, 16571 и 17394 инкубируют в концентрации 10 мкМ в течение 1 ч в покоящихся и стимулированных Т-клетках (фаза нагрузки). Пролекарства сравнивают в нелфинавиром, который не является пролекарством ИП. После инкубации клетки промывают, ресуспендируют в среде для клеточных культур и инкубируют в течение 4 ч (фаза слежения). В определенные периоды времени клетки промывают, лизируют и лизаты анализируют методом ВЭЖХ с детекцией в УФ. Подготовка образцов и анализ проводят по аналогичным методикам, описанным для клеток МТ-2, покоящихся и стимулированных клетое РВМС.
В табл. 5 показаны уровни общих кислотных метаболитов и соответствующих пролекарств в Т-клетках после фазы нагрузки/фазы слежения и последующей инкубации. Наблюдается значительный захват/метаболизм в Тлимфоцитах. При этом не наблюдается существенной разницы в захвате стимулированными и покоящимися Тлимфоцитами. Наблюдается значительно более высокая степень захвата фосфонатных ИП по сравнению с нелфинавиром. Соединение 0817394 характеризуется более высоким внутриклеточным уровнем по сравнению с соединениями 08 16571 и 0816503. Различные пролекарства проявляютмя различную степень превращения в кислотный метаболит. Соединение 08-17394 характеризуется самой высокой степенью превращения, а соединения 08-16503 и 08-16571 - несколько меньшей степенью превращения. В основном, метаболиты представляют собой смесь равных количеств метаболической монофосфоновой кислоты и соединени 08-8373, за исключением 08-17394, в этом случае метаболит ЬХ является устойчивым, а соединение 08-8373 не образуется.
Таблица 5. Внутриклеточные уровни метаболитов и исходных лекарственных средств после продолжительной инкубации, фазы нагрузки 1 ч/фазы слежения 4 ч (10 мкМ/0,7 млн клеток/1 мл) в присутствии 10 мкМ пролекарств ИП и нелфинавира в покоющихся и стимулированных Т-клетках
Соединение Время (ч) Продолжительная инкубация Импульс 1 ч/Рост 4 ч
Т-клетки в покое Стимулированные Тклетки Т-клетки в покое Стимулированные Т- клетки
Кислот- Пролекар- Кислот- Пролекар- Кислот- Пролекар- Кислот- Пролекар-
ный ство (мкМ) ный ство (мкМ) ный ство (мкМ) ный СТВО
метабо- метабо- метабо- метабо- (мкМ)
лит(мкМ) лит ЛИТ лит
(мкМ) (мкМ) (мкМ)
16503 0 1180 42 2278 0 2989 40 1323 139
2 3170 88 1083 116 1867 4 1137 31
4 5262 0 3198 31 1054 119 1008 0
16571 0 368 1392 187 1417 1042 181 858 218
2 947 841 1895 807 1170 82 1006 35
4 3518 464 6147 474 1176 37 616 25
17394 0 948 1155 186 1194 4480 14 2818 10
2 7231 413 3748 471 2898 33 1083 51
4 10153 167 3867 Ξ28 1548 39 943 104
Нелфин 0 101 86 886 1239
авир 2 856 846 725 770
4 992 1526 171 544
3. Захват клетками РВМС и метаболизм выбранных пролекарств ИП после инкубации в течение 1 ч в клетках МТ-2 при концентрации 10, 5 и 1 мкМ.
Для определения зависимости захвата клетками и метаболизма в клетках от концентрации используют один и тот же метод. Выбранные ИП инкубируют в 1 мл суспензии клеток МТ-2 (2,74 млн клеток/мл) в течение 1 ч при 37°С при различных концентрациях: 10, 5 и 1 мкМ. После завершения инкубации клетки дважды промывают средой для клеточных культур, лизируют и анализируют методом ВЭЖХ с детекцией в УФ. Используют аналогичные методики для получения образцов и анализа клеток МТ-2, покоящихся и стимулированных клеток РВМС. Внутриклеточные концентрации рассчитывают с учетом число клеток, опубликованного объема одной клетки 0,338 пл для клеток МТ-2, и концентрации анализируемых соединений в клеточных лизатах. Данные представлены в табл. 6.
Захват всех трех выбранных ИП в клетках МТ-2 не зависит от концентрации в диапазоне 1-10 мкМ. Метаболизм (превращение в кислотные метаболиты) зависит от концентрации в случае соединений 08-16503 и 08-16577 (3-х кратное увеличение при концентрации 1 мкМ по сравнению с 10 мкМ), но не зависит от концентрации в случае 08-17934 (монолактат). В случае соединений 08-16503 и 08-16577 превращение соответствующего метаболита X в 08-8373 не зависит от концентрации (превращение в метаболит ЬХ соединения 08-17394 не наблюдается).
- 700 008775
Таблица 6. Захват и метаболизм выбранных пролекарств ИП после инкубации в течение 1 ч в клетках МТ-2 при концентрации 10, 5 и 1 мкМ
Соединение Внеклеточная концентрация, мкМ Концентрация пролекарства и метаболитов в клетках, мкМ Превращение в кислотные метаболиты, %
Метаболит X С38373 Пролекарство Суммарная концентрация
С8-17394 10 5 1 1358 916 196 0 0 0 635 449 63 1993 1365 260 68 67 76
85-16576 10 5 1 478 250 65 238 148 36 2519 621 61 3235 1043 168 32 40 64
<35-16503 10 5 1 120 5В 12 86 60 18 1506 579 74 1712 697 104 12 17 29
* - Для соединения 0816576 метаболит X означает моноаминомасляную кислоту.
4. Захват и метаболизм выбранных пролекарств ИП клетками РВМС после инкубации в течение 1 ч в цельной крови человека при концентрации 10 мкМ.
Для оценки относительных внутриклеточных уровней различных пролекарств ИП в условиях стимуляции т У1уо соединения, представляющие три класса фосфонатных пролекарств ИП - бисамидатфосфонат (08-16503), моноамидатфеноксифосфонат (08-16571) и монолактатфеноксифосфонат (08-17394) инкубируют при концентрации 10 мкМ в течение 1 ч с цельной интактной кровью человека при 37°С. После завершения инкубации выделяют РВМС, затем их лизируют и анализируют методом ВЭЖХ с детекцией в УФ. Результаты анализа представлены в табл. 7. После инкубации в цельной крови наблюдается значительная степень захвата клетками/метаболизма в клетках. При этом нет существенного различия между захватом 08-16503 и 08-16571. Соединение 08-17394 характеризуется значительно более высоким внутриклеточным уровнем по сравнению с 08-16571 и 08-16503.
Степень превращения в кислотные метаболиты отличается для различных пролекарств после инкубации в течение 1 ч. Соединение 08-17394 характеризуется самой высокой степенью превращения, а 08-16503 и 08-16571 превращаются в меньшей степени. В основном метаболиты представляют собой эквимолярную смесь метаболита монофосфоновой кислоты и 08-8373 (исходной кислоты) за исключением 08-17394, при метаболизме которого образуется устойчивый метаболит ЬХ, а 08-8373 не образуется.
Таблица 7. Захват и метаболизм выбранных пролекарств ИП клетками РВМС после инкубации в течение 1 ч в цельной крови человека при концентрации 10 мкМ (средняя величина ± СО, Ν равно 3)
ОЗ# Внутриклеточная концентрация пролекарства и метаболитов, мкМ Основные внутриклеточные метаболиты
Кислотный метаболит Пролекарство, мкМ Суммарная концентрация, мкМ
16503 279 ±47 61 ±40 340 ±35 X, 03-8373
16571 319± 112 137±62 432 ±208 X, 05-8373
17394 629 ±303 69 ±85 698 ±301 БХ
* - виутрикле'точиый объем РВМС составляет 0,2 мкл/млн.
5. Распределение пролекарств на основе ИП в клетках РВМС.
Для сравнения распределения и устойчивости фосфонатных пролекарств на основе ИП и не-пролекарств на основе ИП, 08-16503, 08-17394 и нелфинавира, указанные соединения инкубируют при концентрации 10 мкМ в течение 1 ч с клетками РВМС (фаза нагрузки). После инкубации клетки промывают, ресуспендируют в среде для клеточных культур и инкубируют в течение еще 20 ч (фаза слежения). Через определенные периоды времени клетки промываюи и лизируют. Цитозольную фракцию отделяют от мебмранной фракции центрифугированием при 9000хд. Цитозольную фракцию и мембраны экстрагируют ацетонитрилом и анализируют методом ВЭЖХ с детекцией в УФ.
В табл. 8 приведены уровни всех кислотных метаболитов и соответствующих пролекарств в цитозольной и
- 701 008775 мембранной фракциях до и после фазы слежения в течение 22 ч. Оба пролекарства полностью превращаются в кислотные метаболиты (О8-8373 и X для О8-16503, и ЬХ для О8-17394 соответственно). Уровни кислотных метаболитов для фосфонатных пролекарств на основе ИП в цитозольной фракции в 2-3 раза выше по сравнению мембранной фракцией, определенные через 1 ч (фаза нагрузки), и в 10 выше через 22 ч (фаза слежения). Нелфинавир найден только в мембранной фракции. Степень захвата пролекарства О8-17394 в 3 раза выше по сравнению с пролекарством О8-16503 и в 30 раз выше по сравнению с нелфинавиром. В случае О8-16503 образуется эквимолярная смесь метаболита X и О8-8373 (исходная кислота), а в случае О8-17394 образуется только метаболит ХЬ.
Таблица 8. Захват и распределение в клетках метаболитов и интактных пролекарств после непрерывной инкубации и инкубации в фазе нагрузки 1 ч/фаза слежения 22 ч с покоящимися клетками РВМС при концентрации 10 мкМ пролекарств на основе ИП и нелфинавира
<35* Тип клеток Фракция Связанный о клешами ИП. пмоль/млн клеток
Фаза нагрузки 1 ч/фаза слежения 0 ч Фаза нагрузки 1 ч/фаза слежения 22 ч
Кислотные метаболи* ты Пролекарство Кислотные метаболиты Пролекар* СТ6О
65-16503 РВМС Мембранная фракция, 228 0 9 0
68-16503 РВМС цитозольная фракция 390 0 130 0
65-17394 РВМС Мембранная фракция, 335 0 26 0
65-17394 РВМС цитозольная фракция 894 0 249 0
Нелфинавир РВМС Мембранная фракция, 42 25
Нелфинавир РВМС цитозольная фракция 0 0
Степень захвата и распределение в клетках метаболитов и интактных пролекарств определяли в покоящихся клетках РВМС после инкубирования пролекарств на основе ИП и нелфинавира в концентрации 10 мкМ в фазе нагрузки в течение 1 ч и в фазе слежения в течение 22 ч.
6. Стабильность выбранных пролекарств на основе ИП в экстрактах клеток РВМС/плазме собаки/сыворотке человека.
Метаболизм и стабильность т уйго фосфонатных пролекарств на основе ИП определяли в экстракте клеток РВМС, плазме собак и сыворотке человека (табл. 9). Указанные биологические образцы (по 120 мкл) помещают в штатив на 8 пробирок, который устанавливают в алюминиевый блок/держатель, и инкубируют при 37°С в течение 5 мин. Аликвотные части (по 2,5 мкл) раствора, содержащего 1 мМ исследуемых соединений в ДМСО, помещают в чистые пробирки штатива на 8 пробирок, штатив в свою очередь помещают в алюминиевый блок/держатель. Аликвотные части (по 60 мкл) раствора 7,5 мкМ ампренавира (в качестве внутреннего стандарта для ВЭЖХ) в смеси 80% ацетонитрил/20% воды помещают в пять штативов на 8 пробирок и хранят их на льду или в холодильнике до использования. Ферментативную реакцию инициируют добавлением по 120 мкл биологического образца штатив с исследуемыми соединениями, при этом используют многоканальную пипетку. Штатив немедленно встряхивают на мешалке типа вортекс и из пробирок отбирают образец реакционной смеси (по 20 мкл), который переносят в штатив с пробирками для внутреннего стандарта/ΑСЫ. Такой образец используют в качестве образца в нулевое время (реальное время 1-2 мин). Затем через определенные периоды! времени отбирают образцы реакционной смеси (по 20 мкл) и переносят в соответствующие штативы Ι8/Λ6'Ν. Типичные периоды! отбора образцов составляют 6, 20, 60 и 120 мин. После завершения эксперимента в каждую пробирку с образцом добавляют по 80 мкл воды и штативы центрифугируют в течение 30 мин при 3000хд. Супернатанты анализируют методом ВЭЖХ в следующих условиях:
Колонка: 1пегзй ОБ8-3, 75x4,6 мм, 3 мкм, при 40°С.
Мобильная фаза А: 20 мМ ацетат аммония в 10% ацетонитрил/90% вода. Мобильная фаза В: 20 мМ ацетат аммония в 70% ацетонитрил/30% вода.
Градиент: от 20% фазы В до 100% фазы В в течение 4 мин, 100% фазы В в течение 2 мин, 20% фазы В в течение 2 мин.
Скорость потока: 2 мл/мин.
Детекция: УФ при 243 нм.
Время цикла: 8 мин.
Биологические образцы исследовали следующим образом.
Экстракт клеток РВМС получают из свежих клеток по модифицированной методике (Л.Ротроп, 1.Ье!еЬуге, I.Ь.1тЬасЕ, 8.КаЕп апй Б.ГагциЕаг, Лп!1УЙа1 СЕет1з!гу & СЕето1Еегару, 5, 91-98 (1994)). Краткое описание методики: клетки отделяют от культуральной среды центрифугированием (1000д в течение 15 мин при комнатной температуре). Остаток (примерно 100 мкл, 3,5х108 клеток) ресуспендируют в 4 мл буферного раствора (0,010 М НЕРЕ8, рН 7,4, 50 мМ хлорида калия, 5 мМ хлорида магния и 5 мМ й1-дитиотреитола) и обрабатывают ультразвуком. Лизат центрифугируют (9000д, 10 мин, 4°С) для отделения мембранной фракции. Верхний слой (0,5 мг белка/мл) хранят при -70°С. В реакционной смеси содержится клеточный экстракт, содержащий приблизительно 0,5 мг белка/мл.
Сыворотка человека (нормальную сыворотку человека получали на фирме Оеогде Ктд Вютейюа1 8уз!етз,
- 702 008775
1пс.). Концентрация белка в реакционной смеси составляет приблизительно 60 мг/мл.
Плазма собаки (нормальную сыворотку собаки (ЕБТА) получали на фирме Ре1 Гее/, 1пс.). Концентрация белка в реакционной смеси составляет приблизительно 60 мг/мл.
Таблица 9. Стабильность выбраппых пролекарств на основе ИП в экстракте клеток РВМС, плазме собак и сы воротке человек
се# Экстракт РВМС1, Т1/2, мин Плазма собаки, Т1/2, мин Сыворотка человека, Т1/2, мин ВИЧ ес50 (нМ)
16503 2 368 »400 6.0±1.4
16571 49 126 110 15 + 5
17394 15 144 49 20 ±7
Примеры, раздел Р
Таблица 10. Даппые по ингибированию Фермента и активность в клетках. Активность АРРР! формулы II
Кратность изменения в отношении штаммов 150У и 184У/Р90М >30 +++ >10 до <30 ++ >3 до £10 <3
СС50 [мкМ] <5 +++ >5 до < 50 ++ >5 до £ 50 + >50 - 703 008775
Соединение ΚΪ [пМ] ЕСЯ (НМ] Кратность изменения 150У{#П Кратность изменения 150У (#2) Кратность изменения 184ν/Ι_90Μ ССде [мкМ]
Саквинавир ++ +++ - +++
Нелфинавир 4- +++ - + +++
Индинавир + +++ - + +++
Ритонавир ++ +++ ++ ++ +++
Лопинаеир ++ +++ ++ +++ 4-+
Ампренавир + +++ +++ +-Г-Г ++
Атазанавир ++ +++ • +++ •
Типранавир ++ ++ - - +
94-003 +++ +++ +++ +++ ++ +
ТСМ114 +++ +++ 4-+ ++
Р-1-фосфоновая кислота и сложные эфиры
Р1 Н2 Κΐ [пМ] ЕСЯ (нМ) Кратность изменения 15№/ (#1) Кратность изменения 1й4УД90М ССЮ [мкМ]
он он +++ +
ОМе ОМе ++ +++
ОЕГ ΟΕΙ +++ +++ - - +
ОСН2СР3 ОСНгСР3 ++ •
О|Рг СНРг ++ +++ -
ОРЬ орь +++
ОМе ОРЬ ++ +++
ОЕ1 ОРЬ +++ +++
ОВп ОВп ++ +++ - • +
ОЕ1 ОВп ++ +++ ++
ОРос ОРос +
он ΟΕΐ ++
он ОРЬ +++ -
он ОВп + •
- 704 008775
Р1-фосфоновая кислота и сложные эфиры
В1 Н2 ΚΪ [пМ] ЕСЯ [нМ] Кратность изменения 1507 (#1) Кратность изменения 184У/1.90М ССМ [мкМ]
он ОН +++ +
ЕС ЕС ++-Ь +++
Р1-фосфоновая кислота (прямое присоединение атома фосфора) и сложные эфиры
Й1 А2 ΚΪ [пМ] ЕСИ (НМ] Кратность изменения Ι50ν {#1) Кратность изменения 1847/Ι.90Μ ССЯ [мкМ]
он ОН ++ •
ЕС ЕС +++ +++ ь •
Р1-СН2-фосфоновая кислота и сложные эфиры
Н1 Н2 ΚΙ [пМ] ЕСИ [НМ] Кратность Кратность ССт [мкМ]
изменения изменения
150М(#1) 184У/1_90М
ОЕ ОЕ +++ +++ +
Р1-Р-бисамидаты
- 705 008775
А1 П2 ΚΙ [пМ] ЕС» [НМ] Кратность изменения Ι5ον (#1) Кратность изменения 184У/1_90М ССИ [мкМ]
ΝΗΕΐ МНЕ! +++ -
6>У-Е1 (З1у-Е1 ++ ++
61у-Ви С1у-Ви +++ +++
А1а»Е1 А1а-Е1 ++ ++ -
/Ча-Ви А1а-Ви ++ +++ +
А1а-Е! А1а-Е1 +++ +++
А1а-Ви А1а-Ви +++ +++ ++ +
Уа1-Е? УаЬЕ! + +++ •
Ьеи-Εΐ Ьеи-Εί ++ +++
Ьеи-Ви Ьеи-Ви ++ ++ + +
РЬе-Εΐ РКе-Εϊ +++
РНе-Ви РИе-Ви +++
Р1-Р-бислактаты
Н1 Р2 ΚΪ [пМ] ЕС„ [НМ] Кратность изменения Ι5θν (#1> Кратность изменения 1β4ν/190Μ ССИ (мкМ]
ΘΙοΕΙ В1с-ЕГ +++ + •
Ьас-Εΐ 1_ас-Е1 ++ ++ - -
Ьас-|Рг ЬасчРг ++ +++ -
Р Х-Р-моноамидаты
- 706 008775
Α1 К2 К1 [пМ] ЕСИ [нМ] Кратность изменения ι&ον <#1) Кратность изменения 184УД90М ССК [мкМ]
ОРИ О1у-Ви ++ ++
ори А1а-Ме ++ +++
ори А1а-ЕТ +++ +++
ОРИ А1а*1Рг +++ -
ОРИ А1а4Рг +++ +++
ОРИ А1а-1Рг +·+ +++
ОРИ (0)А1а-1Рг ++ +++ *
ОРИ <0)А1а-1Рг +++ +++
ОРИ (О)А1а4Рг ++-г +++
ОРИ А1а-Ви ++ +++
ОРИ А1а-Ви ++ +++
ОРИ А1а-Ви ++ +++ -
ОРИ АЬа-Е1 +++
ОРИ АЬа-Εί +++
ОРИ АЬа-Е1 ++
ОРИ АЬа-Ви +++ + -
ОВп АЬа-Ви ++ -
ОВп АЬа-Εί +++ +4-+ -
он А1а-0Н +++
он А1а-Ви
Р1-Р-монолактаты (1)
ПТ П2 К1 [пМ] ЕСИ [нМ] Кратность изменения Ι50ν (#1) Кратность изменения Ι50ν (#2) Кратность изменения 184ν/150Μ сся, [мкМ]
ОРИ О1С-ЕТ +++ +++
ОРИ Ьэс-Ме ++
ОРИ 1ас-ЕТ +++ + +
ОРИ Ьас-Εΐ +++ +++ -
ОРИ 1ас-Ег ++ +++ •
ОРЬ ЕаснРг ++ +++ * -
- 707 008775
ΟΡΗ июирг +++ +++
ОРЬ 1_асчРг ++ +++
ΟΡΗ 1_ас-Ви ++ ++
ΟΡΗ 1_ас-Ви ++ ++
ΟΡΗ Ьас-Ви ++ ++
ΟΡΗ ΙθΟ-ΕίΜοί
ΟΡΗ 1_ас-РгМог
ΟΡΗ (П)1_ас-Ме +++ 4-++ • •
ΟΡΗ (А)1ас-Е1 +++ +++
0Ε1 1_ас-Ет ++
ОСН2СР, 1_ас-Е1 +4-
ΟΒη Ьас-Вп +·+ ++
ΟΒΠ (Я)1ас-Вп
он 1_ас-0Н +++ +
он (А)1_ас-0Н ++ +
Р1-Р-монолактаты (2)
А1 Р2 ΚΙ [пМ] ЕСИ [нМ] Кратность изменения Ι50ν (#1} Кратность изменения 1845/Д90М ССМ [мкМ]
ОРИ лЛс-НЬа-В ++ +++ +
ОРН (3)НЬа-Е£ + +++
ОРН (З)НЬа-гВи +++
ОН (З)НЬа-ОН ++
ОРН (Р)НЬа-Ег +++
ОРН (5)МеВи1-Е1 +++
ОРН (Р)МеВиЬЕ1 +++
ОРН ОьМеРго-Ме ++
ОРН (8)1_ас-Е1Мог
ОРН (8)Ьас-РгМог
ОРН (3)1_ас-Е1Р|р ++
- 708 008775
Р1-Р-монолактаты (3)
ΚΙ К2 Κι [пМ] ЕС50 [нМ] Кратность изменения 150У (#1) Кратность изменения 184У/К90М СС50 [мкМ]
ΟΡΕ—ο-ί-Βικ (5)Ьас-Е1 Ч--Н-
О₽Ь—р-п-Ос1 (3)Ьас-Е1 ++
ΟΡΗ—ρ-η-ΒυΙ (й)Еас-Е( +++
ОРЬ-т-СООВп (3)Ьас-Е1 ++
ОРЬ-т-СООН (5)Ьас-Е1 ++
ОИмп-ОДОН (Й)Ьас-Е1 ++ - -
ОРЬ-т-СНгЯНг (Й)Ьас-Е( ++
ОР11-ИСВДЯМС] (8)Ьас-Е1 +
ОРЬ-т-СНаМог (5)Ь1С-Е1 -н- - -
ОИня-СНгИр (5)Ьас-Е1 ++
ОРЬ-т· СН1ИМеС2ОМ (8)Еас-Е£ ++
ОРЬ-чт-ОЕХ (8)Ьас-Е( +++
ΟΝΜΪ2 (5)Ьас-Е1 ++
ΟΡίρ (5)Ьас-Е£ +
ОМог (5)Ьас-Е1 -
Р1 - С2Н4-Р-монолактаты
Н1 Я2 ΚΪ |пМ] ЕСМ |нМ] Кратность изменения 150У(#1) Кратность изменения 184ν/Ι90Μ СС50 [мкМ]
-ОСгНлОВп +++
ΟΕί он +++ -
ΟΡή 1_ас-Ег ++
он ОН ++
он Ьас ++
- 709 008775
Р1-С1ΓΝ-Р-диэфир и монолактат (1) н ен Г
О О сн2-мнснгсн21’-ов1 овг
К, *2 Κΐ [пМ] ЕСю [нМ] Кратность изменения Ι50ν (#1) Кратность изменения Ι50Υ (#2) Кратность изменения 184У/Ь90М СС50 [мхМ]
а а ++ +4+ -
н н ++ - 4*
РН Ьас-Е1 ++ - ++ -
РЬ Ьас-Е1 + 4 - -
РЬ Ьас-Εί + -
РЬ АЪа-Е1 4* + -
РЬоЕ( Ьас-Е1 ++ ++ - 44* -
Р11<1М Ьас-Е( +++ + +
РЬЙМ Ьас-Рг +++
н Еас ++
РЬ НЬа-Е1 ++ ++ -
РЬ НЬа-Е1 ++ ++ - +
РЬ НЬа-Εΐ +4 ++ -
н НЬа +
Р1-СН2№Р-диэфир и монолактат (2)
А1 А2 Κί [ПМ] ЕСИ [НМ] Кратность изменения 1507 (#1) Кратность изменения 184У/1_90М СС50 [мкМ]
Ρ1Ί Ьас-Е1 + ++ + +
Н н ++
Р1-С1 РХР-диэфир и монолактат (3)
Р1 А2 Κί (пМ] ЕС„ |НМ] Кратность изменений 150У (#1) Кратность изменения 1Β4ν/Ε90Μ ССИ [мкМ]
в Εΐ ++ +++
- 710 008775
Р1-Ы-Р1-фосфоновая кислота и эфиры (1)
ΚΙ Κί [пМ] ЕСзо [нМ] Кратность изменения Ι50Υ (#1) Кратность изменения 184У/Ь90М сс» [мкМ]
5 , ЛЛ Я КУчг - ++
-------С)— - ++
Ι-ΥΛ-СНг-Р-сн -
1_Сл'СНа’| 03 оа ++ +++ +
-
__ □ Ι-ΥΛ-ΟΙΐ-ί-ΟΗ -
Ι-^Β-σ^Η^ρ-οΜβ '—г ΓΗΛ. + ++
е ГЛ Н ++ +++ +
^-\\-С2Н^-ОРЬ -
*—{ Ι^τ-ΡΙ ^-Гм-СгН^-ОН -
___ (А 1-Ому^он -
УсгН, р~ои + +++ . +
Р1-Ы-Р1-фосфоновая кислота и эфиры (2)
К1 Κί [пМ] ЕСм [нМ] Кратность изменения Ι50ν (#1) Кратность изменения 134У/Ь90М СС50 [мхМ]
+ + +
мзИ?0 ++ +++ +
!~С>-Ь ++ +++
э<>Ь“ ++ ++ -
коЪ +++
++ +++ +
РюЪ +++ -
- +++ ++
^ΗΐίΟν* -
|Хй0Аов + +++ +++
-
+++ 4+ +
-
- 711 008775
Р1-ШР1-фосфоновая кислота и эфиры (3)
В1 ΚΪ [пМ] ес50 [НМ] —Кратность изменения Ι50Υ (#1) кратность изменения 184У/Ь90М ССзо [мкМ]
/=\ ° е ^4 >СНг-Р-ОВ °н ++ +++ +
/=\ . /А ΑΟΗ^-ΟΡΗ + ++ + +
, ШТ'УоеИг-р-ОРЬ + -н- + +
, /-А^ОСН2-Р-ОН ύ>= +
|£Ρ°°4η°η
1<£>Чгя
РΙ-Ν-Р 1-фосфоповая кислота и эфиры (4)
ОСНз
К1 ю [аМ] ЕСя [нМ] Кратность изменения 150У (#1) Кратность изменения 184У/Ь90М ССя [мкМ]
__ и ξ Ζ \νΗΟΗ2~р-он — он +-Н*
|/~\-νηο<2—р-оа '—< оа +++ +++
Ι^^-ΝΗΟ^-β-ΟΒη ++ +++ +
ч/=\ а ><\ /УмНСНо—р—ОРЬ ++ +++
4/=\ ί £4 А-М4сн2—р-όρη А1аИРг Ή- ++
5/==4 « 54 λ-ΝΗΟΗο—Р“ОРЬ А1аЯРг +++ +++
ΙΖ^Ύνηο^-ρ-ορ^ 7 ΙΛΟ-Θ +++ ++ -
- £ 0 УмнСгНд— р—ОРИ '— 1 ас-Е1 +++ ++
И^УиНСгНд-Р-ОН он Ή-
Ι^Ύνηο^-’Ρ-οη ид -Н-
Р1-Р-циклический монолактат
о
к, Κι Ка [пМ] ЕС;о [нМ] Кратность изменения Ι50Υ (#1) Кратность изменения 184У/Ь90М СС<о [мкМ]
д/о н/о
и/о н/о
- 712 008775
Р1'-Ы-Р1-фосфоновая кислота и эфиры
К1 К2 ΚΪ [ПМ] ВСя) [нМ] Кратность изменения 150У (#1) Кратность изменения 184УООМ СС50 [мкМ]
СН3 чф ++ +++ ++ +
ОН +++ - -
снгон чф +++ +44- - -
ОВп чф +++ 4-++ - -
он - ++ - -
ОВп Чф' - +++ -
- - + +
+ 4-+ + +
ОН чф> - -
-н- -
++ -
4γγ»<> Ή- ++
Ч^ЛСН, + -
Р1'-фосфоновая кислота и эфиры
К1 Κί [пМ] ЕС;о [нМ] кратность измененья Ι50ν (#П Кратность изменения 1«4У/Ь90М сся [мкМ]
++ +++ +++ +++
>Сон чк/4 +++ +++ +++ +++
++ + +++
5Со 3-ое1 1 ОЕ1 +++ +++ Ή-+
О -Х-о-^-овл ' 0Вп +++ +++ ++
Г^ЧнОН ++ ++ ++ ++
++ +++ +++ +++
Р2-монофуран-Р1-фосфоновая кислота и эфиры
- 713 008775
Другие Р-2-модификации Р1-фосфоновой кислоты и эфиров
К1 Е2 Κί [пМ] ес50 1нМ) Кратность изменения БОУ (#1) Кратность изменения 184УД-90М ССм [мкМ]
фенил + +++ 444- ++
ОХ фенол + ++ 44- +
ОН - - 4-+ -
9Х ОВп + ++ + -
-XV фенил + ++ 444· +
XV он + - ++ +
«се ОВп + ++ 444· +
ηοΌ4 фенил - -н- 44-
фенол + + -
ОН + - - -
л ОВп -н- ++ + -
Р2'-амино-Р1-фосфоновая кислота и эфиры
- 714 008775
£1 К2 ΚΪ [πΜ] ΕΟο [ιιΜ] Кратность изменения Ι50ν (#1) КрДТЯоСТЬ изменения 184У/Ь90М СС50 [мкМ]
ОН />-ΝΗ2 -Η- -Η- - -
кХ ρ-ΝΗι ++ - + - . ...
кХ ρ-ΝΗί ++ +++ -
ρ-ΝΟι Ή- +++ -
КХ р- ΝΗΡ.1 -Η- +++ -
кХ ρ-ΝΗί ++ +ЧЧ- - -
он т-ΝΗϊ ++ ++ -
КХ ш-ΝΗι ++ + -
кх βτ-ΝΗϊ ++ ++ -
КХ. ηι-ΝΗί ++ +++ - -
&х ,η-ΝΗι + ’ -Η- - -
Κίίώ'ΐΗι т-ΝΗί -Η- -Η-
ΚϋΰΧίι ζη-ΝΗί + ++
Р2'-замещенная Р1-фосфоновая кислота и эфиры (1)
- 715 008775
р-СМ ++ +44- -
р-Нр - -
ρ-ΡϊρМе - -
Р2'-замещенная Р1-фосфоновая кислота и эфиры (2)
К1 X К1 [пМ] ЕСИ [иМ] Кратность изменения Ι50ν (#1) Кратность изменения 1&4¥/Ь90М ССзо [мкМ]
т-Ру 4+ +4+
КХ т-Ру н-
т-Ру н* 4+ + -
т-Ру -н- ++
кХ т-Ру 4+
КХ. т-Ру-Ме* +
т-Ру-Ме1· 4+
кХ т-Ру-охйе Ή-
КХ т-Ру-охздс 44-
кх. т-Ру-οχΐάβ 4+ ++ -
КХ т-Ру-охМе +
&х> т-Ру-υχίώ: -
р-Ру-охЙе р-ОМо +4- -
^Х р-СНО +++
КХ р-СНО 44-4
Р-СН2 ОН 444 - -
кЛ Р-СН2ОН ++
КХ Р-СН2ОН +4
&х Р-СН2МИ- ++ - -
КХ р-СН2Мог -
Р-СН2 Мог -
Р2'-алкилсульфонил-Р1-фосфоновая кислота и эфиры (2)
К1 X Κΐ [пМ] ес50 [нМ] Кратность изменения 150У (#1) Кратность изменения 184У/Ь90М СС50 [мхМ]
МХ - -
+ ++
Р2'-карбонилзамещенная Р1-фосфоновая кислота и эфиры
- 716 008775
К1 X К1 [пМ] ЕСзо |иМ] Кратность изменения 150У (#1) Кратность изменения 184У/Ь90М ССИ [мкМ]
К9&. -
- ++
юс* +
Р2'-фосфоновая кислота и эфиры
К. Κί [пМ] ЕС» [нМ] Кратность изменения Ι50ν ί#Β кратность изменения 184У/Ь90М сс». [мкМ]
К>н +++ +++ - -
+++ + - -
++ -
++ +++ ++ ++
+ ++ +++ +++
+++ Г ни + +
Ъм· -| -|- _|з +++ +++ ++
++ ++ ++ +
+++ +++ +++ ++
1овп ++ +++ ++ ++
ξ-^^-ΟΜ. τίτΑΐ Ί^Τ +++ - -
<Ό°Μχ>Η ОН +++ ++ + -
+ ++ + +
К^^еов; + +++ ++
+ ++ + -
Р2'-Р-бисамидат, моноамидат и монолактат
Κι Вг КЗ [иМ] ЕС» [нМ] Кратность изменения βον ί#Β Кратность изменения 184У/Ь90М СС50 [мкМ]
А1а-Вн А1а-Ви + ++ + +
ОРЬ А1а-1Рг ++ ++
ОРЬ Ьас-ίΡτ + +
он А1а-ОН ++
- 717 008775
Р1-Ы-Р2'-фосфоновая кислота и эфиры
К! Кг Κί [пМ] ЕС» [нМ] Кратность изменения ВОУ (#11 КраТВосТЬ изменения ШУ/ЬЭОМ ССИ [мкМ]
νο2 фенол 444-
νη2 ОН ++ -
ΝΗι ОЕ1 + ++ ++
МН2 ОВп + +
ΝΜε2 ОЕ1 ++ +++ 44-
ОН ОН 44- -
ОН ОВп ++ ++
ОС2Н№1е2 ОН +44- +
ОС2Н4-ЫМе2 ОВп 44- 44-
Р1-Ы-Р2'-Р-бисамидат и моноамидат
Κι к2 Κί [пМ] ЕС» [нМ] Кратность изменения 150У ί#1) кратность изменения 184У/Ь90М сс» [мкМ]
А1а-Ви А1а-Вп + +
ОРЬ А1а-1Рг + -
ОРЬ А1а-1Рг ++ -
Р1-ЫЕй-Р2'-Р-бисамидат и моноамидат
Κι К2 Κΐ [пМ] ЕС» [нМ] Кратность изменения Ι50Υ (#1> Кратность изменения 184У/Ь90М сс» [мкМ]
ОРЬ А1а-1Рг +
ОРЬ А1а-1Рг + - -
Фосфонатное пролекарство ампренавира
Κι Кг Κί [иМ] ЕС50 [нМ] Кратность изменения 150У (#1) Кратность изменения 184У/10ОМ сс50 [мкМ]
4-+
Фосфонатное пролекарство 94-003
- 718 008775
К, Кг ΚΪ [пМ] ЕСэо [нМ] Кратность изменения Ι50ν (»1> Краткость изменения 184УД.90М ССзд [мкМ]
+44-
Фосфонатное пролекарство С8773366 (Р1-моно(8)Ьас-1Рг)
орк
Κι Вг Κί [пМ] ЕСзо [вМ] Краткость изменения Ι50Υ (#П Кратность изменения 184Υ/ΙΛ0Μ сс50 [мкМ]
+++
Пролекарство валина (Р1-моно(8)Ьас-Е!)
Кг ΚΪ ЩМ) ЕС» [яМ] Кратность изменения 150У (#1) Кратность изменения 184У/150М ССзо (мкМ}
++
Пролекарство валина С8278053 (Р1-моно(8)Ьас-Е!,Р2'-СН2ОН))
Κι Кг Κί 1пМ] ЕСзо |вМ] Кратность изменения 150У (#1) Кратность изменения 184У/Ь90М ССя (мкМ)
++
Таблица 11 Ферментативная и клеточная активность. Активность ССЬРР1. Формулы У111а
Ферментативный анализ Анализ с использованием клеток (МТ-4) ЕС^/нМ
Структура» К К| (нМ) ДУГ 1С«/ нМ 84У9 ОМ 1С50/ нМ ДУТ 84У9 ОМ 30Ν 82188 Р 48У54 У82А 48У54 У82$ 48Υ82 Α90Μ 46150У
Н (ШР-850) 0.033 3.0 91 165 819 82 82 73 45 88
р-ОН 0.029 3.0 12 149 143 79 32 39 19 55
р-ОВп >5 353 781 2123 5312 1548 N0 ΝΟ ΝΟ ΝΟ
р-ОСЦРОзВиз >5 276 2042 2697 4963 2119 Νϋ ΝΟ ΝΟ ΝΟ
ρ-ΟΟί>ΡΟ$Ε[ι >5 627 1474 2480 >600 0 1340 Νϋ ΝΟ ΝΟ ΝΟ
рОСМгРОзНз >5 551 1657 >1200 0 ΝΟ ΝΟ Νϋ ΝΟ ΝΟ ΝΟ
т-ОЦ 0-128 1.6 12 151 475 249 84 104
ш-ОВо 0.253 6.9 27 218 2422 82 709 ΝΟ ΝΟ 601
пьОСНзРОзВпз (К-Югивлдоц ) 134* 31 72 489 514 237 159 171 168 708
П1- ОСН2РО3В &2 0.177 18 43 898 >600 0 705 2597 ΝΟ ΝΟ 3121
т-ОСНаРОзЕЬ 1.93’ 70 169 665 3005 93 513 ΝΟ ΝΟ 837
т-ОСНзРОзИ 0.254 8.3 33 >Е200 0 НО νο ΝΟ ΝΟ ΝΟ ΝΟ
- 719 008775
ш-ОСШЮзРЬг 0.543 10 42 1349 Ϊ. о о 1541 2183 М> ΝΕ 3380
га-ОСНгРСЬНРЬ 0.644 17 65 1745 >600 0 ΝΠ ью ΝΏ ΝΕ ΝΒ
т-моно-А1а-Ви 0.858 6.6 39 1042 >600 0 425 790 ΝΕ> Νϋ 797
й1-моно-А1а-Е^ 35 68 1436 >600 0 219 734 ΝΕ) ΝΕ 1350
т-моно-Ьас-Ви 15 34 2663 >600 0 1089 Ш ΝΒ N0 ΝΠ
т-моно-Ьас-Εί 23 80 2609 >600 0 516 5923 ΝΠ ΝΏ >6000
ш-Ы$>А1а-Ви 1.279 18 103 1079 >600 0 2362 1854 ΝΏ ΝΟ 1536
ш.-Ь12-А1а-Ег 1.987 31 202 5620 >600 0 1852 ΝΒ ΝΏ ΝΒ ΝΒ
Структура, К к, (нМ) «τ 1С5 </ нМ 84У9 ОМ кы нМ νττ 84У90 М 30Ν 82138 0 48У5 4У82 А 48У54 У823 48У82А 90М 46Г50 V
Η (ΠΜΡ-850) 0.033 3.0 9.1 165 819 82 82 73 45 88
0х 0.091 ЗА 27 1548 >6000 >6000 ΝΠ ΝΟ ΝΡ МО
0.354 3.3 25 163 909 750 277 489
«Λ 0.157 1.6 10 188 476 666 240 319
сЛг^в* 0.СМ4 5.0 27 491 387 234 238 192
0362 7.3 70 5141 >6000 4480 N0 ΝΟ го мп
0.112 1.4 6.4 603 1276 678 208 209
<0.03 1.3 7.5 625 708 899 301 398
Структура, К1 Структура, К £ <нМ) УГГ 1Ся/ нМ 84 У9 ОМ 1¾ о' нМ УГГ 84У90 М 30Ν 8218 80 48У 54¥ 82А 48У5 4У82 8 48У8 2А90 М 46Ι50Υ
ссьн ТУ 15 174 3055 >6000 887 ΝΟ ΝΓ ΝΠ КП
СОМН(С^РОзП12 X 0.009 1.1 12 65 311 74 80 75 74 85
ссьи '“-СТ 18 299 2344 >6000 3360 Νϋ МП Νϋ N0
СОМН^СНгЪЮгВи <0.004 23 29 176 824 171 233 МП ΝΟ 195
СОзН Ъу' н 0.091 3.4 27 1548 >6000 >600 0 ΝΠ ΝΠ ΝΟ КП
СОВДСНЛРОаЕь ’Зс’’ И________ 0.157 1.6 10 188 476 666 240 319
- 720 008775
Ферментативный анализ Анализ с использованием клеток (МТ-4) ЕС^/нМ
Структура^К (нМ) \¥Т нМ 34У90 М 1С»/ нМ \¥Т 84У9О М 30Ν 821880 48Ύ5 4Υ82 А 48Υ5 4Ύ82 8 48Υ82 АРОМ 46150 V
СНз (ОМР-851) 0.033 3,8 9.4 54 918 69 33 30 22 17
ОН 0.65* 6.1 77 356 2791 669 294 КО КО 683
ОСНаРОзЕЬ 1.230* 23 157 356 >6000 145 175 ΝΠ ко 138
ОСНаРОзН1 0.809 59 137 1074 >6000 ΝΏ N0 КО ΝΟ ΝΟ
О-моио-Гас-Ег >2.0 93 553 >6000 >6000 ΝΟ ΝΟ ко ΝΟ ΝΟ
О-моно-Ьас-Вц >2.0 25 249 >6000 >6000 ΝΟ ΝΟ ко ΝΟ ΝΟ
СНаОН 0.017 2.8 31 253 1106 486 413 ко ΝΟ 524
СН2ОСН2РО}Е1г 2.8 13 123 119 3295 267 430 МО КО 789
СНаОСНаРОаЩ 42 205 1757 >4243 N0 ΝΟ ΝΟ ΝΌ N0
77546 277735
Ферментативный анализ Анализ с использованием клеток (МТ-4) ЕОо/нМ
К ΚΙ К2 К, (ЯМ) \ντ 1С$(/ дМ 84У9 ОМ κν вМ Ж 84ν9 ОМ 30Ν 82188 О 48Ύ5 4У82 А 48У5 4У82 3 48У8 2А90 Μ 46150 V
“* ‘— 0.033 3.0 9.1 165 819 82 82 73 45 88
0.374 5.8 43.3 193 2312 281 705 ΝΟ ΝΟ 772
и РЬ н 34 631 2492 >600 3360 ΝΟ Νϋ ΝΟ ΝΟ
он РЬ он 31 397 117 5609 756 2266 ΝΟ ΝΟ 928
он РЬ ОСН>РО1 9 40 33 791 92 807 1103 1429 53
π РЬ ОСН.РО, 0.656 3.9 48 107 2456 293 1438 1899 3292 5Μ
н Индазол и «0.01 2Л 13 11 22 <8 5.5 8 4 4.0
он Индазол он 0.012 0.6 3.5 >600 2728 7224 ΝΌ ΝΓ> 40 ΝΟ
ОН Ияпязлл ОСНоРОг 0.137 1.1 5.5 1698 1753 1998 ΝΟ ΝΟ ΝΟ ΝΟ
н Индазол ΟΟΗ,ΡΟι 0.028 1-4 6.2 57 40 08 28 26 32 2Ζ
- 721 008775
К ΚΙ К2 (вМ) чт ю, У нМ 84У9 ОМ 1СЯ/ вМ ЧТ 84У9 ОМ 30Ν 8218 8Ω 4845 4У82 А 48У5 4У82 8 48У 82А 90М 46Б0 V
о.азз 3.0 9.1 165 819 82 82 73 45 88
ОН РЬ ОСНзРОзЕ11 9 40 33 791 92 807 ПОЗ 1429 53
Н И1 ОСНаРОЛЙ? 0.656 3.9 48 107 2456 293 1438 1899 3292 589
ОСНз РЬ оаусьйг
ОН РЬ-рОН ОСНзРОзЕЬ <0.01 16 18 285 1912 211 986 Νϋ ΝΟ 1107
н йнзОН осн2радь 0.319 11 33 65 272 90 128 198 126 144
осн. РЬ-рОН остьтадь 0.045 1.8 17 29 146 23 67 106 48 68
он РПчпМНа ΖΝΗΕί ОСН^РОзШа 8.7 67 286 1902 562 789 1781 684 239
н РЬ-1пхХН7. ΟΟΗ,ΡΟ,Εί, 0.126 3.4 39 65 328 16 168 146 74 46
ОСН, РЬ-шРПЬ ОСВД’ОзИг <0.01 3.6 56 63 535 18 202 117 102 36
оси ПТруйбвде ΟΟΗ2ΡΟ3ΕΙ2 115 765 106 1019 970 480 352
ФерцартативныЙ анализ Анализ с исцйльзованййм клетох (МТ-4) ЕС^/нМ
к т к2 Я (нМ) ЧТ 1С5 (/ нМ 84 У9 ОМ 1С5 о/ нМ ЧТ 84Ύ9 ОМ 30Ν 82188 Ц 48Ό54 У82А 48У5 4Υ82 5 48У8 2А90 М 4Й50 V
0.033 3.0 9.1 165 819 82 82 73 45 88
н РЬчпИНг ОСН2РО,Есг 0.126 3.4 39 65 328 16 168 146 74 46
ОС Н, РЬ-тЫНг ОСН2РО3Е12 <0.01 3.6 56 63 535 18 202 117 102 36
ОС н. РЬ-тЫНз ОССН^РОзЕ и
ОС в. рь-шгад осоын (сладом и. 3 116 74 2265 77 262 214 215 184
ОС н, РЬ-шИНа ОСОЫН (СЩРОзЕ1г 9.9 85 58 2151 68 223 203 185 104
н РО-рОН ΟΟΜΌ,Εΐϊ 0.319 2.1 33 65 272 90 128 222 146 144
ОС н. а-рон ΟΟΗίΡΟ3Ει2 0.045 1.8 17 30 148 25 70 129 54 90
ОС и, РЬ-рОН ОСОИН (α^ΡΟ,Βΐί 6.6 49 33 495 31 74 51 55 223
0.033 3.0 9.1 165 819 82 82 73 45 88
н РЬ осцрадъ 0.656 3.9 48 107 2456 293 1438 1899 3292 589
н РЬ ОН 0.330 15 162 1261 >600 0 2952 >6000
н а ОСНгРОэВп, 0.125 7.4 158 1769 >600 0 3135 >6000
н а ОСН1РОзН2 0.386 9.7 210 >600 >600 ΝΏ ΝΟ
0 0
н и Моно-1ас-Е( 0.120 6.6 56 1726 >600 0 2793 >6000
Н РЬ Моно-Ак-Εί 5 50 310 2943 238 2851 1948 2450 1250
- 722 008775
Ферментативный ямилич Анализ с использованием клеток (МТ-4) ЕС^/кМ
ΚΙ К2 £ (вМ) λ¥Τ 1Сю нМ 84Υ 90 М 1С» нМ ν/τ 84У 90М 30Ν 82188 В 48У 54У 82Α 48У54 У828 48У82 Α90Μ 4615 ον
Фенил °ί 0.03 3.0 9.1 165 819 82 82 73 45 88
Фенил 0.42 6.6 85 1226 >600 869 774 ΝΒ ΝΒ 937
Фенил 0.37 5.8 43.3 193 2312 281 705 ΝΟ ΝΒ 772
Фенил оД. 109 >25 >6000 ΝΟ ΝΟ Νϋ ΝΟ ΝΒ ΝΟ
Фенил ОУ™
Фенил сХ*
Фенил
А 1.43 302 114 >6000 >600 ΝΟ ΝΟ ΝΟ ΝΒ ΝΟ
Ь'.ДХ ес >5 >25 ΝΟ 5949 ΝΟ ΝΟ ΝΟ ΝΟ ΝΏ ΝΒ
н-ДХ “ЙГ >5 130 348 2006 312] Νϋ ΝΟ ΝΒ ΝΒ ΝΤ>
Все публикации и опубликованные патенты, цитированные в данном контексте, включены в изобретение в качестве ссылок в той же степени, как если бы о включении каждой отдельной публикация или патента в качестве ссылки было отдельно упомянуто в тексте заявки.
Несмотря на то что определенные варианты воплощения изобретения подробно описаны в данном описании, для специалистов в данной области техники представляется очевидным, что возможны многочисленные модификации вариантов воплощения изобретения не выходя за пределы объема изобретения. Все такие модификации включены в объем пунктов формулы изобретения.

Claims (9)

1. Соединение формулы где А3 означает -ОС1 ЬР'ОНША -Р'О)К1К2 или -СН2Р'О)К1К2, где К! и К2 независимо выбраны из группы, состоящей из гидрокси, метокси, этокси, трифторэтокси, изопропокси, фенокси, бензилокси и О-пивалоилоксиметил;
или А3 означает -ОС1 кРЮИШЬ, где К1 и К2 независимо выбраны из группы, состоящей из О1у-Ей, А1а-Ей, АЬаЕй, Уа1-Ей, Ьеи-Ей, РЬе-Ви и РЬе-Ей;
или А3 означает -ОС1 кРЮНША или -ОСН2СН2ОСН2Р'О)К1К2, где К1 выбран из группы, состоящей из гидрокси, метокси, этокси, трифторэтокси, изопропокси, фенокси и бензилокси, а К2 выбран из группы, состоящей из О1сЕй, Ьас-Ме, Ьас-Ей, Ьас-йРг, Ьас-Ви, Ьас-ЕйМог, Ьас-Ме, Ьас-Ей, Ьас-Вп, Ьас-Вп, Ьас-ОН, НЬа-Ей, НЬа-йВи, НЬа-ОН, МеВий-Ей и БйМеРго-Ме;
или А3 означает -ОС112Р''ОЙЬК2, где К1 выбран из группы, состоящей из фенокси, бензилоксиэтокси, трифторэтокси и гидроксила, а К2 выбран из группы, состоящей из О1у-Ви, А1а-Ме, А1а-Ей, А1а-1Рг, (Б)А1а-йРг, А1а-Ви, АЬаЕй, АЬа-Ви и А1а-ОН;
или А3 отпачает-СЙ 12Ы112С112С1 ПРЮйДКу где К1 выбран из группы, состоящей из гидрокси, метокси, этокси, трифторэтокси, изопропокси, фенокси и бензилокси, а К2 выбран из группы, состоящей из О1с-Ей, Ьас-Ме, Ьас-Ей, Ьас-йРг, Ьас-Ви, Ьас-ЕйМог, Ьас-Вп, Ьас-ОН, НЬа-Ей, НЬа-йВи, НЬа-ОН, МеВий-Ей, БйМеРго-Ме, О1у-Ви, А1а-Ме, А1аЕй, А1а-1Рг, (Б)А1а-1Рг, А1а-Ви, АЬа-Ей, АЬа-Ви и А1а-ОН;
и его энантиомеры и диастереомеры, а также физиологически приемлемые соли, гидраты и пролекарства.
2. Соединение по п.1, где А3 означает -ОСН2Р(О)К1К2 или -ОСН2СН2ОСН2Р(О)К1К2, где К1 выбран из группы, состоящей из гидрокси, метокси, этокси, трифторэтокси, изопропокси, фенокси и бензилокси, а К2 выбран из группы, состоящей из О1с-Ей, Ьас-Ме, Ьас-Ей, Ьас-йРг, Ьас-Ви, Ьас-ЕйМог, Ьас-Ме, Ьас-Ей, Ьас-Вп, Ьас-Вп, Ьас-ОН, НЬа-Ей, НЬа-йВи, НЬа-ОН, МеВий-Ей и БйМеРго-Ме, причем эфир молочной кислоты находится в 'К)-конфигурации.
3. Соединение по п.1, где А3 означает -ОС112Р''ОЙЬК2 или -ОСН2СН2ОСН2Р'О)К1К2, где К1 выбран из группы, состоящей из гидрокси, метокси, этокси, трифторэтокси, изопропокси, фенокси и бензилокси, а К2 выбран из группы, состоящей из О1с-Ей, Ьас-Ме, Ьас-Ей, Ьас-йРг, Ьас-Ви, Ьас-ЕйМог, Ьас-Ме, Ьас-Ей, Ьас-Вп, Ьас-Вп, Ьас-ОН, НЬа-Ей, НЬа-йВи, НЬа-ОН, МеВий-Ей и БйМеРго-Ме, причем эфир молочной кислоты находится в (8)-конфигурации.
4. Соединение по п.1, где А3 означает -ОСН2Р(О)К1К2, где К1 и К2 независимо выбраны из группы, состоящей из гидрокси и этокси.
5. Соединение по п.4, где 1Д и К2 означают гидрокси или этокси.
6. Соединение формулы
- 723 008775 где К1 и К2 независимо выбраны из группы, состоящей из гидрокси, метокси, этокси, трифторэтокси, изопропокси, фенокси, бензилокси и О-пивалоилоксиметила.
7. Применение соединения по любому из пп.1-6 в качестве активного ингредиента при получении лекарственного средства для лечения инфекции ВИЧ.
8. Применение соединения по любому из пп.1-6 в качестве активного ингредиента при получении лекарственного средства для лечения нарушений, связанных с лейкоцитами.
9. Фармацевтическая композиция, содержащая соединение по любому из пп.1-6, приемлемые носители и эксципиенты.
EA200401436A 2002-04-26 2003-04-25 Ингибиторы протеазы вич для лечения инфекции вич и фармацевтическая композиция EA008775B1 (ru)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US37562202P 2002-04-26 2002-04-26
US37577902P 2002-04-26 2002-04-26
US37566502P 2002-04-26 2002-04-26
US37583402P 2002-04-26 2002-04-26
PCT/US2003/012901 WO2003090690A2 (en) 2002-04-26 2003-04-25 Cellular accumulation of phosphonate analogs of hiv protease inhibitor compounds and the compounds as such

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA200401436A1 EA200401436A1 (ru) 2005-04-28
EA008775B1 true EA008775B1 (ru) 2007-08-31

Family

ID=29273807

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA200401437A EA200401437A1 (ru) 2002-04-26 2003-04-25 Ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы для лечения вич инфекции, способ их получения (варианты), способ увеличения периода полупревращения ненуклеозидного соединения, обладающего активностью против ретровирусов, и способ получения фармацевтической композиции, обладающей специфичностью к лейкоцитам
EA200401436A EA008775B1 (ru) 2002-04-26 2003-04-25 Ингибиторы протеазы вич для лечения инфекции вич и фармацевтическая композиция

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA200401437A EA200401437A1 (ru) 2002-04-26 2003-04-25 Ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы для лечения вич инфекции, способ их получения (варианты), способ увеличения периода полупревращения ненуклеозидного соединения, обладающего активностью против ретровирусов, и способ получения фармацевтической композиции, обладающей специфичностью к лейкоцитам

Country Status (28)

Country Link
US (7) US7649015B2 (ru)
EP (4) EP1501841A2 (ru)
JP (5) JP4942915B2 (ru)
KR (2) KR100987815B1 (ru)
CN (4) CN101041669A (ru)
AT (1) ATE367394T1 (ru)
AU (4) AU2003231765B9 (ru)
BR (2) BR0309573A (ru)
CA (3) CA2481449A1 (ru)
CY (1) CY1108036T1 (ru)
DE (1) DE60315023T2 (ru)
DK (1) DK1509537T3 (ru)
EA (2) EA200401437A1 (ru)
ES (1) ES2290485T3 (ru)
HK (1) HK1073467A1 (ru)
HR (2) HRP20041113B1 (ru)
IL (2) IL164491A0 (ru)
IS (2) IS7555A (ru)
MX (2) MXPA04010528A (ru)
NO (2) NO20045152L (ru)
NZ (1) NZ535828A (ru)
PL (2) PL374522A1 (ru)
PT (1) PT1509537E (ru)
SI (1) SI1509537T1 (ru)
TW (2) TWI332956B (ru)
UA (1) UA80819C2 (ru)
WO (4) WO2003090690A2 (ru)
ZA (2) ZA200409376B (ru)

Families Citing this family (130)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20050239054A1 (en) * 2002-04-26 2005-10-27 Arimilli Murty N Method and compositions for identifying anti-HIV therapeutic compounds
ATE367394T1 (de) * 2002-04-26 2007-08-15 Gilead Sciences Inc Anreicherung in der zelle an phosphonat analoga von hiv protease inhibitor verbindungen und die verbindungen selbst
AU2003293155A1 (en) * 2002-11-27 2004-06-23 Elan Pharmaceutical, Inc. Substituted ureas and carbamates
KR20080032014A (ko) 2003-01-14 2008-04-11 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 복합 항바이러스 치료를 위한 조성물 및 방법
US20090247488A1 (en) * 2003-04-25 2009-10-01 Carina Cannizzaro Anti-inflammatory phosphonate compounds
WO2004096287A2 (en) * 2003-04-25 2004-11-11 Gilead Sciences, Inc. Inosine monophosphate dehydrogenase inhibitory phosphonate compounds
US7300924B2 (en) * 2003-04-25 2007-11-27 Gilead Sciences, Inc. Anti-infective phosphonate analogs
MXPA05011297A (es) 2003-04-25 2006-05-25 Gilead Sciences Inc Analogos antivirales de fosfonato.
WO2004096237A2 (en) * 2003-04-25 2004-11-11 Gilead Sciences, Inc. Phosphonate analogs for treating metabolic diseases
US7470724B2 (en) * 2003-04-25 2008-12-30 Gilead Sciences, Inc. Phosphonate compounds having immuno-modulatory activity
AU2004233897A1 (en) * 2003-04-25 2004-11-11 Gilead Sciences, Inc. Kinase inhibitor phosphonate conjugates
WO2005002626A2 (en) * 2003-04-25 2005-01-13 Gilead Sciences, Inc. Therapeutic phosphonate compounds
MXPA05011289A (es) * 2003-04-25 2006-01-24 Gilead Sciences Inc Compuestos de fosfato que tienen actividad inmunomoduladora.
US7452901B2 (en) * 2003-04-25 2008-11-18 Gilead Sciences, Inc. Anti-cancer phosphonate analogs
US7407965B2 (en) * 2003-04-25 2008-08-05 Gilead Sciences, Inc. Phosphonate analogs for treating metabolic diseases
CN101410120A (zh) * 2003-04-25 2009-04-15 吉里德科学公司 抗炎的膦酸酯化合物
WO2004096233A2 (en) * 2003-04-25 2004-11-11 Gilead Sciences, Inc. Nucleoside phosphonate conjugates
US20050261237A1 (en) * 2003-04-25 2005-11-24 Boojamra Constantine G Nucleoside phosphonate analogs
US7432261B2 (en) * 2003-04-25 2008-10-07 Gilead Sciences, Inc. Anti-inflammatory phosphonate compounds
US7491794B2 (en) * 2003-10-14 2009-02-17 Intermune, Inc. Macrocyclic compounds as inhibitors of viral replication
EP1680512A1 (en) 2003-10-24 2006-07-19 Gilead Sciences, Inc. Methods and compositions for identifying therapeutic compounds
WO2005044279A1 (en) * 2003-10-24 2005-05-19 Gilead Sciences, Inc. Purine nucleoside phosphonate conjugates
WO2005044308A1 (en) * 2003-10-24 2005-05-19 Gilead Sciences, Inc. Phosphonate analogs of antimetabolites
ATE424400T1 (de) * 2003-12-22 2009-03-15 Gilead Sciences Inc 4'-substituierte carbovir- und abacavir-derivate sowie verwandte verbindungen mit hiv- und hcv- antiviraler wirkung
BRPI0418031A (pt) * 2003-12-22 2007-04-17 Gilead Sciences Inc inibidores de quinase fosfonato-substituìdos
US20050153990A1 (en) * 2003-12-22 2005-07-14 Watkins William J. Phosphonate substituted kinase inhibitors
AU2004308974A1 (en) * 2003-12-22 2005-07-14 Gilead Sciences, Inc. Kinase inhibitor phosphonate conjugates
EP1711476A2 (en) * 2004-01-12 2006-10-18 Gilead Sciences, Inc. Pyrimidyl phosphonate antiviral compounds and methods of use
CA2562713A1 (en) * 2004-04-14 2005-12-15 Gilead Sciences, Inc. Phosphonate analogs of hiv integrase inhibitor compounds
ES2363160T3 (es) 2004-07-27 2011-07-22 Gilead Sciences, Inc. Conjugados de fosfonato nucelosidico como agentes anti-vih.
AU2011218664B2 (en) * 2004-07-27 2014-08-21 Gilead Sciences, Inc. Antiviral compounds
SI1799696T1 (sl) * 2004-09-17 2009-04-30 Idenix Pharmaceuticals Inc Fosfoindoli kot hiv inhibitorji
UA88325C2 (en) * 2004-09-17 2009-10-12 Айденикс Фармасьютикалз, Инк. Phosphoindoles as hiv inhibitors
BRPI0516132A (pt) 2004-10-07 2007-12-04 Vitae Pharmaceuticals Inc compostos, composição destes, método de antagonização de uma ou mais proteases aspárticas e método para tratar ou melhorar um distúrbio mediado por protease aspártica
CA2586363A1 (en) 2004-11-15 2006-05-26 Ceptyr, Inc. Protein tyrosine phosphatase inhibitors and methods of use thereof
ES2401285T3 (es) 2004-12-16 2013-04-18 The Regents Of The University Of California Fármacos con el pulmón como diana
KR101333627B1 (ko) 2005-02-25 2013-11-27 얀센 알 앤드 디 아일랜드 프로테아제 저해제 전구체 합성
EP2842559A3 (en) * 2005-04-08 2015-03-18 Chimerix, Inc. Compounds, compositions and methods for the treatment of viral infections and other medical disorders
WO2006110655A2 (en) * 2005-04-08 2006-10-19 Chimerix, Inc. Compounds, compositions and methods for the treatment of poxvirus infections
AR053845A1 (es) 2005-04-15 2007-05-23 Tibotec Pharm Ltd 5-tiazolilmetil[(1s,2r)-3-[[(2-amino-6-benzoxazolil)sulfonil)](2-metilpropil)amino]-2-hidroxi-1-(fenilmetil)propil]carbamato como mejorador de farmacos metabolizados por el citocromo p450
TWI471145B (zh) 2005-06-13 2015-02-01 Bristol Myers Squibb & Gilead Sciences Llc 單一式藥學劑量型
TWI375560B (en) * 2005-06-13 2012-11-01 Gilead Sciences Inc Composition comprising dry granulated emtricitabine and tenofovir df and method for making the same
MX2008001166A (es) 2005-07-25 2008-03-18 Intermune Inc Nuevos inhibidores macrociclicos de la replicacion del virus de hepatitis c.
AU2006272521A1 (en) * 2005-07-27 2007-02-01 Gilead Sciences, Inc. Antiviral phosphonate conjugates for inhibition of HIV
MX2008004754A (es) * 2005-10-11 2009-03-02 Intermune Inc Compuestos y metodos para inhibir la replicacion viral de hepatitis c.
TWI411607B (zh) 2005-11-14 2013-10-11 Vitae Pharmaceuticals Inc 天門冬胺酸蛋白酶抑制劑
TWI385173B (zh) 2005-11-28 2013-02-11 Tibotec Pharm Ltd 作為ｈｉｖ蛋白酶抑制劑之經取代的胺基苯基磺醯胺化合物
TWI432438B (zh) 2005-11-28 2014-04-01 Tibotec Pharm Ltd 作為ｈｉｖ蛋白酶抑制劑之經取代的胺基苯基磺醯胺化合物及衍生物
US20080317852A1 (en) * 2005-12-14 2008-12-25 Amar Lulla Pharmaceutical Combination
US20070167422A1 (en) * 2006-01-18 2007-07-19 Yu Kwok S Pharmaceutical compositions comprising 17-allylamino-17-demethoxygeldanamycin
WO2007126812A2 (en) * 2006-03-29 2007-11-08 Gilead Sciences, Inc. Process for preparation of hiv protease inhibitors
CA2658545A1 (en) * 2006-07-24 2008-01-31 Gilead Sciences, Inc. Bisfuranyl protease inhibitors
CL2007002689A1 (es) 2006-09-18 2008-04-18 Vitae Pharmaceuticals Inc Compuestos derivados de piperidin-1-carboxamida, inhibidores de la renina; compuestos intermediarios; composicion farmaceutica; y uso en el tratamiento de enfermedades tales como hipertension, insuficiencia cardiaca, fibrosis cardiaca, entre otras.
MX2009003410A (es) 2006-09-29 2009-07-17 Idenix Pharmaceuticals Inc Fosfoindoles enantiomericamente puros como inhibidores de vih.
WO2008077070A2 (en) * 2006-12-18 2008-06-26 University Of Massachusetts Crystal structures of hiv-1 protease inhibitors bound to hiv-1 protease
WO2008115894A1 (en) * 2007-03-16 2008-09-25 Sequoia Pharmaceuticals Benzofuran-derived hiv protease inhibitors
WO2008118849A2 (en) * 2007-03-23 2008-10-02 University Of Massachusetts Hiv-1 protease inhibitors
EP2177523A1 (en) * 2007-05-03 2010-04-21 Intermune, Inc. Novel macrocyclic inhibitors of hepatitis c virus replication
WO2008151306A1 (en) * 2007-06-05 2008-12-11 Arizona Board Of Regents, A Body Corporate Of The State Of Arizona, Acting For And On Behalf Of Arizona State University Synthesis of cyclodepsipeptide compounds having antineoplastic and/or antimicrobial activity
BRPI0813269A2 (pt) 2007-06-29 2014-12-30 Korean Res Inst Of Chemical Technology Inibidores de hiv transcriptase reversa
WO2009005693A1 (en) 2007-06-29 2009-01-08 Gilead Sciences, Inc. Novel hiv reverse transcriptase inhibitors
US8901487B2 (en) * 2007-07-20 2014-12-02 George Washington University Subcellular analysis by laser ablation electrospray ionization mass spectrometry
US8067730B2 (en) 2007-07-20 2011-11-29 The George Washington University Laser ablation electrospray ionization (LAESI) for atmospheric pressure, In vivo, and imaging mass spectrometry
US20100285446A1 (en) * 2007-07-20 2010-11-11 Akos Vertes Methods for Detecting Metabolic States by Laser Ablation Electrospray Ionization Mass Spectrometry
US7964843B2 (en) 2008-07-18 2011-06-21 The George Washington University Three-dimensional molecular imaging by infrared laser ablation electrospray ionization mass spectrometry
WO2009085797A1 (en) 2007-12-21 2009-07-09 Gilead Sciences, Inc. Processes for preparing hiv reverse transcriptase inhibitors
CN102670628B (zh) * 2008-01-25 2015-11-25 奇默里克斯公司 治疗病毒感染的方法
SG175692A1 (en) * 2008-04-15 2011-11-28 Intermune Inc Novel macrocyclic inhibitors of hepatitis c virus replication
US9273077B2 (en) 2008-05-21 2016-03-01 Ariad Pharmaceuticals, Inc. Phosphorus derivatives as kinase inhibitors
MX353308B (es) 2008-05-21 2018-01-08 Ariad Pharma Inc Derivados fosforosos como inhibidores de cinasa.
US8173621B2 (en) 2008-06-11 2012-05-08 Gilead Pharmasset Llc Nucleoside cyclicphosphates
EP2306826A4 (en) * 2008-06-26 2011-07-27 Vitae Pharmaceuticals Inc SALTS OF METHYL-2 - ((R)) - (3-CHLOROPHENYL) ((R) 1 - ((S) -2- (METHYLAMINO) -3 ((R) -TETRAHYDRO-2H-PYRAN-3-YL) propylcarbamoyl) piperidin-3-yl) methoxy) ETHYL CARBAMATE
JP5620376B2 (ja) 2008-07-08 2014-11-05 ギリアード サイエンシーズ， インコーポレイテッド Ｈｉｖ阻害剤化合物の塩
KR20110075019A (ko) * 2008-10-15 2011-07-05 인터뮨, 인크. 치료용 항바이러스성 펩티드
EA019295B1 (ru) 2008-12-23 2014-02-28 Джилид Фармассет, Ллс. Соединения пуриновых нуклеозидов и способ их получения
CL2009002207A1 (es) 2008-12-23 2011-02-18 Gilead Pharmasset Llc Compuestos derivados de 3-hidroxi-5-(9h-purin-9-il)tetrahidrofuran-2-il, inhibidor de la replicacion de arn viral dependiente de arn; composicion farmaceutica; uso para el tratamiento de hepatitis c.
EA201100851A1 (ru) 2008-12-23 2012-04-30 Фармассет, Инк. Аналоги нуклеозидов
AR075584A1 (es) * 2009-02-27 2011-04-20 Intermune Inc COMPOSICIONES TERAPEUTICAS QUE COMPRENDEN beta-D-2'-DESOXI-2'-FLUORO-2'-C-METILCITIDINA Y UN DERIVADO DE ACIDO ISOINDOL CARBOXILICO Y SUS USOS. COMPUESTO.
TWI583692B (zh) 2009-05-20 2017-05-21 基利法瑪席特有限責任公司 核苷磷醯胺
EP2270021A1 (en) 2009-06-18 2011-01-05 Centre National de la Recherche Scientifique Phosphonates synthons for the synthesis of phosphonates derivatives showing better bioavailability
WO2010151476A2 (en) 2009-06-25 2010-12-29 Gilead Sciences, Inc. Crystalline forms of (3r, 3as, 6ar) - hexahydrofuro [2,3-b] furan-3-yl (1s,2r) - (1-{4-[ (diethoxyphosphoryl) methoxy] pheny1}-3-hydroxy-4- [4-methoxy-n- (2-methylpropyl) benzenesul - fonamido] butan-2-yl) carbamate
US7924650B2 (en) * 2009-06-30 2011-04-12 Oracle America, Inc. Dynamically controlled voltage regulator for a memory
JP5721709B2 (ja) 2009-07-02 2015-05-20 ニューゲン セラピューティクス， インコーポレイテッド リンを含むキナゾリン化合物および使用方法
US8614200B2 (en) 2009-07-21 2013-12-24 Chimerix, Inc. Compounds, compositions and methods for treating ocular conditions
AR077692A1 (es) 2009-08-06 2011-09-14 Vitae Pharmaceuticals Inc Sales de 2-((r)-(3-clorofenil) ((r)-1-((s) -2-(metilamino)-3-((r)-tetrahidro-2h-piran-3-il) propilcarbamoil) piperidin -3-il) metoxi) etilcarbamato de metilo
DE102009041443A1 (de) * 2009-09-16 2011-03-31 Archimica Gmbh Salze des 6-Chlor-4-(cyclopropylethinyl)-1,4-dihydro-4-(trifluormethyl)-2H-3,1-benzoxazin-2-ons und deren Synthese, Aufreinigung und Anwendung als Vorstufen für Efavirenz
KR20120110090A (ko) * 2009-09-28 2012-10-09 에프. 호프만-라 로슈 리미티드 Ｃ형 간염 바이러스 복제의 신규한 마크로시클릭 저해제
WO2011041551A1 (en) * 2009-10-01 2011-04-07 Intermune, Inc. Therapeutic antiviral peptides
WO2011053812A1 (en) * 2009-10-30 2011-05-05 Chimerix, Inc. Methods of treating viral associated diseases
EP2534150B1 (en) 2010-02-12 2017-04-05 Chimerix, Inc. Methods of treating viral infection
EP2609923B1 (en) 2010-03-31 2017-05-24 Gilead Pharmasset LLC Process for the crystallisation of (s)-isopropyl 2-(((s)-(perfluorophenoxy)(phenoxy)phosphoryl)amino)propanoate
PL3290428T3 (pl) 2010-03-31 2022-02-07 Gilead Pharmasset Llc Tabletka zawierająca krystaliczny (S)-2-(((S)-(((2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-diokso-3,4-dihydropirymidyn-1(2H)-ylo)-4-fluoro-3-hydroksy-4-metylotetrahydrofuran-2-ylo)metoksy)(fenoksy)fosforylo)amino)propanian izopropylu
UA122959C2 (uk) 2010-03-31 2021-01-27 Гайлід Фармассет Елелсі Нуклеозидфосфорамідати
EP2563367A4 (en) 2010-04-26 2013-12-04 Chimerix Inc METHODS OF TREATING RETROVIRAL INFECTIONS AND ASSOCIATED DOSAGE REGIMES
US8884027B2 (en) 2010-10-22 2014-11-11 University Of Rochester Melampomagnolide B derivatives as antileukemic and cytotoxic agents
JP6069215B2 (ja) 2010-11-30 2017-02-01 ギリアド ファーマセット エルエルシー 化合物
CN102127030B (zh) * 2011-01-21 2013-05-22 天津大学 4-(取代-1,3-二炔基)-4-(三氟甲基)苯并-1,4-二氢噁嗪-2-酮类化合物及其制备方法和应用
CA2832504C (en) 2011-05-04 2019-10-01 Ariad Pharmaceuticals, Inc. Compounds for inhibiting cell proliferation in egfr-driven cancers
JP5951757B2 (ja) 2011-05-19 2016-07-13 ギリアード サイエンシーズ， インコーポレイテッド 抗ｈｉｖ剤を調製するためのプロセスおよび中間体
EP2732457A4 (en) 2011-07-14 2015-09-16 Univ George Washington COLLIMATION OF PANACES FOR MASS SPECTROMETRY WITH IONIZATION BY ELECTROPULVERIZATION IN LASER ABLATION
ES2467145T3 (es) * 2011-07-18 2014-06-12 Essilor International (Compagnie Générale d'Optique) Máquina para revestir un artículo óptico con una composición de revestimiento antisuciedad y procedimiento para utilizar la máquina
CN107898790B (zh) 2011-11-30 2024-06-21 埃默里大学 用于治疗或预防逆转录病毒和其它病毒感染的抗病毒jak抑制剂
CA3085086C (en) 2011-12-06 2023-08-08 Delta Faucet Company Ozone distribution in a faucet
JP6469567B2 (ja) 2012-05-05 2019-02-13 アリアド・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド Ｅｇｆｒ発動性がんの細胞増殖阻害用化合物
CN107312039B (zh) 2012-08-30 2019-06-25 江苏豪森药业集团有限公司 一种替诺福韦前药的制备方法
PT2970346T (pt) 2013-03-15 2018-11-09 Univ California Diésteres de fosfonato nucleosídico acíclico
US9611283B1 (en) 2013-04-10 2017-04-04 Ariad Pharmaceuticals, Inc. Methods for inhibiting cell proliferation in ALK-driven cancers
BR112016020233B1 (pt) 2014-03-14 2022-07-19 Alltech Inc. Composições de compostos seleno orgânicos e seus usos
WO2016039403A1 (ja) * 2014-09-11 2016-03-17 塩野義製薬株式会社 持続性ｈｉｖプロテアーゼ阻害剤
HUE059067T2 (hu) 2014-09-15 2022-10-28 Univ California Nukleotid analógok
EP3212196A4 (en) 2014-10-29 2018-07-11 Wisconsin Alumni Research Foundation Boronic acid inhibitors of hiv protease
AU2015370004B2 (en) 2014-12-26 2021-03-11 Emory University N4-hydroxycytidine and derivatives and anti-viral uses related thereto
WO2016187788A1 (en) 2015-05-25 2016-12-01 Merck Sharp & Dohme Corp. Fused tricyclic heterocyclic compounds useful for treating hiv infection
WO2017048252A1 (en) 2015-09-15 2017-03-23 Alltech, Inc. Compositions of selenoorganic compounds and methods of use thereof
US10377782B2 (en) 2015-09-15 2019-08-13 The Regents Of The University Of California Nucleotide analogs
SG11201803098VA (en) 2015-10-30 2018-05-30 Nbe Therapeutics Ag Anti-ror1 antibodies
EP3377066B1 (en) 2015-11-17 2021-04-07 Merck Sharp & Dohme Corp. Amido-substituted pyridotriazine derivatives useful as hiv integrase inhibitors
CN108463437B (zh) 2015-12-21 2022-07-08 德尔塔阀门公司 包括消毒装置的流体输送系统
CA3011815A1 (en) 2016-01-20 2017-07-27 The Scripps Research Institute Ror1 antibody compositions and related methods
CN107709288A (zh) * 2016-02-03 2018-02-16 四川海思科制药有限公司 一种磷酰胺衍生物及制备方法和用途
CN106045874B (zh) * 2016-05-20 2017-12-05 大连医科大学 二苯甲酮‐二酮酸类化合物，组合物及用途
JP2020500866A (ja) 2016-12-02 2020-01-16 メルク・シャープ・アンド・ドーム・コーポレーションＭｅｒｃｋ Ｓｈａｒｐ ＆ Ｄｏｈｍｅ Ｃｏｒｐ． Ｈｉｖインテグラーゼ阻害剤として有用な三環式複素環化合物
JOP20190130A1 (ar) 2016-12-02 2019-06-02 Merck Sharp & Dohme مركبات حلقية غير متجانسة رباعية الحلقات مفيدة كمثبطات إنزيم مدمج لفيروس نقص المناعة البشرية (hiv)
CN110678481B (zh) 2017-03-16 2023-10-31 伊沃芙生物制品公司 用于纯化白蛋白的方法
CN109305990B (zh) * 2017-07-28 2021-02-26 四川海思科制药有限公司 一种磷酸衍生物及制备方法和用途
CN109305989B (zh) * 2017-07-28 2021-02-26 四川海思科制药有限公司 一种磷酰胺衍生物及制备方法和用途
US10851125B2 (en) 2017-08-01 2020-12-01 Gilead Sciences, Inc. Crystalline forms of ethyl ((S)-((((2R,5R)-5-(6-amino-9H-purin-9-yl)-4-fluoro-2,5-dihydrofuran-2-yl)oxy)methyl)(phenoxy)phosphoryl(-L-alaninate
AU2018315127B2 (en) 2017-08-07 2021-12-23 Nbe-Therapeutics Ag Anthracycline-based antibody drug conjugates having high in vivo tolerability
SG11202004403QA (en) 2017-12-07 2020-06-29 Univ Emory N4-hydroxycytidine and derivatives and anti-viral uses related thereto
US11542288B2 (en) * 2020-06-01 2023-01-03 University Of Massachusetts Antiviral compounds

Citations (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0441192A2 (de) * 1990-02-07 1991-08-14 Bayer Ag Retroisostere Dipeptide, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Renininhibitoren in Arzneimitteln
WO1996014314A2 (en) * 1994-11-04 1996-05-17 Gilead Sciences, Inc. Thiepane compounds inhibiting and detecting hiv protease
US5670497A (en) * 1993-07-14 1997-09-23 Ciba-Geigy Corporation Cyclic hydrazine compounds
WO1998011906A1 (en) * 1996-09-17 1998-03-26 Amur Pharmaceuticals, Inc. Phospholipid drug derivatives
US5750493A (en) * 1995-08-30 1998-05-12 Raymond F. Schinazi Method to improve the biological and antiviral activity of protease inhibitors
US5914332A (en) * 1995-12-13 1999-06-22 Abbott Laboratories Retroviral protease inhibiting compounds
WO2000004033A1 (en) * 1998-07-18 2000-01-27 Glaxo Group Limited Calcium (3s) tetrahydro-3-furanyl(1s,2r)-3-[[(4-aminophenyl) sulfonyl] (isobutyl) amino] -1-benzyl-2- (phosphonooxy) propylcarbamate
US20010031773A1 (en) * 1999-03-31 2001-10-18 The Procter & Gamble Company Viral treatment
WO2002006292A1 (en) * 2000-07-19 2002-01-24 Bristol-Myers Sqibb Company Phosphate esters of bis-amino acid sulfonamides containing substituted benzyl amines
WO2002014344A2 (en) * 2000-08-15 2002-02-21 The University Of Kansas Amino acid-derived cyclic phosphonamides and methods of synthesizing the same

Family Cites Families (51)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IE63869B1 (en) 1986-11-06 1995-06-14 Res Dev Foundation Aerosols containing liposomes and method for their preparation
FR2611203B1 (fr) 1987-02-20 1989-06-09 Sturtz Georges Analogues gem-diphosphoniques d'amethopterine (methotrexate) et de derives deaza-n-10 amethopterine. leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
US5631370A (en) * 1988-01-20 1997-05-20 Regents Of The University Of Minnesota Optically-active isomers of dideoxycarbocyclic nucleosides
EP0533833B1 (en) 1990-06-13 1995-12-20 GLAZIER, Arnold Phosphorous produgs
EP0465297B1 (en) 1990-07-04 1996-01-31 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. 9-Purinyl phosphonic acid derivatives
US5177064A (en) 1990-07-13 1993-01-05 University Of Florida Targeted drug delivery via phosphonate derivatives
DE4111730A1 (de) 1991-04-10 1992-10-15 Knoll Ag Neue cytarabin-derivate, ihre herstellung und verwendung
EP0531597A1 (en) 1991-09-12 1993-03-17 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. Novel unsaturated acyclic phosphonate derivatives of purine and pyrimidine
US5610294A (en) 1991-10-11 1997-03-11 The Du Pont Merck Pharmaceutical Company Substituted cyclic carbonyls and derivatives thereof useful as retroviral protease inhibitors
GB9126144D0 (en) 1991-12-10 1992-02-12 British Bio Technology Compounds
FR2692265B1 (fr) 1992-05-25 1996-11-08 Centre Nat Rech Scient Composes biologiquement actifs de type phosphotriesters.
IS2334B (is) 1992-09-08 2008-02-15 Vertex Pharmaceuticals Inc., (A Massachusetts Corporation) Aspartyl próteasi hemjari af nýjum flokki súlfonamíða
EP0632048B1 (en) 1993-06-29 2001-03-21 Mitsubishi Chemical Corporation Phosphonate-nucleotide ester derivatives
US5446137B1 (en) * 1993-12-09 1998-10-06 Behringwerke Ag Oligonucleotides containing 4'-substituted nucleotides
US5854227A (en) 1994-03-04 1998-12-29 Hartmann; John F. Therapeutic derivatives of diphosphonates
EP0786455B1 (en) * 1994-09-26 2003-12-03 Shionogi & Co., Ltd. Imidazole derivative
US5705524A (en) * 1994-11-04 1998-01-06 Gilead Sciences, Inc. Thiepane compounds
EP0852233A4 (en) 1995-09-21 1999-09-15 Nippon Shinyaku Co Ltd CYCLOSPORIN PHOSPHATE DERIVATIVES AND MEDICINAL COMPOSITION
US5874577A (en) * 1996-04-03 1999-02-23 Medichem Research, Inc. Method for the preparing 9-12-(Diethoxyphosphonomethoxy)ethyl!adenine and analogues thereof
WO1998004569A1 (en) 1996-07-26 1998-02-05 Gilead Sciences, Inc. Nucleotide analogs
KR20000029952A (ko) 1996-08-13 2000-05-25 미우라 아끼라 포스포네이트뉴클레오티드화합물
US6436989B1 (en) 1997-12-24 2002-08-20 Vertex Pharmaceuticals, Incorporated Prodrugs of aspartyl protease inhibitors
JP2001527062A (ja) * 1997-12-24 2001-12-25 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド アスパルチルプロテアーゼインヒビターのプロドラッグ
US6312662B1 (en) * 1998-03-06 2001-11-06 Metabasis Therapeutics, Inc. Prodrugs phosphorus-containing compounds
WO1999062921A1 (en) 1998-06-01 1999-12-09 S & T Science And Technology Inc. Antiviral phosphorus derivatives of 4'-thio-5-ethyl-2'-deoxyuridine
US6319946B1 (en) * 1999-02-12 2001-11-20 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of aspartyl protease
AR031520A1 (es) * 1999-06-11 2003-09-24 Vertex Pharma Un compuesto inhibidor de aspartilo proteasa, una composicion que lo comprende y un metodo para tratar un paciente con dicha composicion
CA2381425A1 (en) 1999-08-24 2001-03-01 Cellgate, Inc. Enhancing drug delivery across and into epithelial tissues using oligo arginine moieties
GB9920872D0 (en) * 1999-09-04 1999-11-10 Glaxo Group Ltd Benzophenones as inhibitors of reverse transcriptase
IL131887A0 (en) 1999-09-14 2001-03-19 Dpharm Ltd Phospholipid prodrugs of anti-proliferative drugs
AU785355B2 (en) * 1999-12-03 2007-02-01 Regents Of The University Of California At San Diego, The Phosphonate compounds
EP1242431A1 (en) 1999-12-22 2002-09-25 Merck Frosst Canada &amp; Co. Aromatic phosphonates as protein tyrosine phosphatase 1b (ptp-1b) inhibitors
US6767900B2 (en) * 2000-02-29 2004-07-27 Mitsubishi Pharma Corporation Phosphonate nucleotide compound
MXPA02012160A (es) 2000-06-13 2003-04-25 Shionogi & Co Composiciones medicinales las cuales contienen derivados de propenona.
FR2810322B1 (fr) * 2000-06-14 2006-11-10 Pasteur Institut PRODUCTION COMBINATOIRE D'ANALOGUES DE NUCLEOTIDES ET NUCLEOTIDES (XiTP)
UA72612C2 (en) * 2000-07-06 2005-03-15 Pyrido[2.3-d]pyrimidine and pyrimido[4.5-d]pyrimidine nucleoside analogues, prodrugs and method for inhibiting growth of neoplastic cells
ES2627903T3 (es) 2000-07-21 2017-08-01 Gilead Sciences, Inc. Profármacos de análogos de nucleótidos de fosfonato y métodos para seleccionar y preparar los mismos
GEP20053601B (en) 2001-01-22 2005-08-10 Merck & Co Inc Nucleoside Derivatives as Inhibitors of RNA-Dependent RNA Viral Polymerase
GB0114286D0 (en) 2001-06-12 2001-08-01 Hoffmann La Roche Nucleoside Derivatives
KR20020097384A (ko) * 2001-06-20 2002-12-31 미쯔비시 도꾜 세이야꾸 가부시끼가이샤 기존의 약제에 내성변이를 가지는 바이러스에 유효한 약제
EP1402024B1 (en) * 2001-06-20 2007-08-22 Nuevolution A/S Templated molecules and methods for using such molecules
WO2003028737A1 (en) 2001-08-30 2003-04-10 Mitsubishi Pharma Corporation Anti-viral agents and in-vitro method for the identification of candidates able to inhibit binding of polymerase to epsilon
WO2003050129A1 (en) 2001-12-07 2003-06-19 Eli Lilly And Company Use of phosphonate nucleotide analogue for treating hepatitis b virus infections
CN101367834B (zh) 2001-12-21 2012-04-18 卫才公司 用于制备醇和酚的水溶性膦酰氧基甲基衍生物的方法
MXPA04007402A (es) 2002-02-01 2005-06-17 Ariad Gene Therapeutics Inc Compuestos que contienen fosforo y usos de los mismos.
ATE433961T1 (de) 2002-02-08 2009-07-15 Conforma Therapeutics Corp Ansamycine mit verbesserten pharmakologischen und biologischen eigenschaften
WO2003080078A1 (en) 2002-03-18 2003-10-02 Mitsubishi Pharma Corporation Treatment of pre-core hepatitis b virus mutant infections
ATE367394T1 (de) * 2002-04-26 2007-08-15 Gilead Sciences Inc Anreicherung in der zelle an phosphonat analoga von hiv protease inhibitor verbindungen und die verbindungen selbst
US20050239054A1 (en) * 2002-04-26 2005-10-27 Arimilli Murty N Method and compositions for identifying anti-HIV therapeutic compounds
MXPA05008736A (es) 2003-02-19 2005-10-05 Univ Yale Analogos de nucleosido antivirales y metodos para tratar infecciones virales, especialmente infecciones por vih.
AU2004233897A1 (en) 2003-04-25 2004-11-11 Gilead Sciences, Inc. Kinase inhibitor phosphonate conjugates

Patent Citations (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0441192A2 (de) * 1990-02-07 1991-08-14 Bayer Ag Retroisostere Dipeptide, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Renininhibitoren in Arzneimitteln
US5670497A (en) * 1993-07-14 1997-09-23 Ciba-Geigy Corporation Cyclic hydrazine compounds
WO1996014314A2 (en) * 1994-11-04 1996-05-17 Gilead Sciences, Inc. Thiepane compounds inhibiting and detecting hiv protease
US5750493A (en) * 1995-08-30 1998-05-12 Raymond F. Schinazi Method to improve the biological and antiviral activity of protease inhibitors
US5914332A (en) * 1995-12-13 1999-06-22 Abbott Laboratories Retroviral protease inhibiting compounds
WO1998011906A1 (en) * 1996-09-17 1998-03-26 Amur Pharmaceuticals, Inc. Phospholipid drug derivatives
WO2000004033A1 (en) * 1998-07-18 2000-01-27 Glaxo Group Limited Calcium (3s) tetrahydro-3-furanyl(1s,2r)-3-[[(4-aminophenyl) sulfonyl] (isobutyl) amino] -1-benzyl-2- (phosphonooxy) propylcarbamate
US20010031773A1 (en) * 1999-03-31 2001-10-18 The Procter & Gamble Company Viral treatment
WO2002006292A1 (en) * 2000-07-19 2002-01-24 Bristol-Myers Sqibb Company Phosphate esters of bis-amino acid sulfonamides containing substituted benzyl amines
WO2002014344A2 (en) * 2000-08-15 2002-02-21 The University Of Kansas Amino acid-derived cyclic phosphonamides and methods of synthesizing the same

Non-Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
ABDEL-MEGUID S. S. ET AL.: "Inhibition of human immunodeficiency virus-1 protease by a C2-symmetric phosphinate. Synthesis and crystallographic analysis", BIOCHEMISTRY 1993, UNITED STATES, vol. 32, no. 31, 1993, pages 7972-7980, XP002257745, ISSN: 0006-2960, scheme 1, formula 3, figure 1 *
CLERCQ DE E.: "NEW DEVELOPMENTS IN ANTI-HIV CHEMOTHERAPY", CURRENT MEDICINAL CHEMISTRY, BENTHAM SCIENCE PUBLISHERS BV, BE, vol. 8, no. 13, November 2001 (2001-11), pages 1543-1572, XP009012547, ISSN: 0929-8673, figure 18 *
DVORAKOVA, HANA ET AL.: "Synthesis of 2'-Aminomethyl Derivatives of 9-(2-(Phosphonomethoxy)ethyl) Nucleotide, Analogs as Potential Antiviral Agents", JOURNAL OF MEDICINAL CHEMISTRY, 39(17), 3263-3268, CODEN: JMCMAR; ISSN: 0022-2623, 1996, XP002273095, compounds 7,a,b; table 1 *
MENENDEZ-ARIAS L.: "Targeting HIV: antiretroviral therapy and development of drug resistance", TRENDS IN PHARMACOLOGICAL SCIENCES, ELSEVIER, AMSTERDAM, NL, vol. 23, no. 8, 1 August 2002 (2002-08-01), pages 381-388, XP004386181, ISSN: 0165-6147, Fig.1,3; Tab. 1, the whole document *

Also Published As

Publication number Publication date
US20060128692A1 (en) 2006-06-15
NZ535828A (en) 2007-10-26
CN1656109A (zh) 2005-08-17
CA2481449A1 (en) 2003-11-06
MXPA04010527A (es) 2004-12-13
ZA200409376B (en) 2005-11-30
IL164491A0 (en) 2005-12-18
US20070190523A1 (en) 2007-08-16
PL374968A1 (en) 2005-11-14
EP1509537B9 (en) 2007-11-14
CN1649885A (zh) 2005-08-03
EP1575486A4 (en) 2007-02-28
HRP20041113A2 (en) 2005-08-31
CN1313472C (zh) 2007-05-02
TW200404075A (en) 2004-03-16
KR100987815B1 (ko) 2010-10-18
IS7555A (is) 2004-11-25
PL374522A1 (en) 2005-10-31
TW200408645A (en) 2004-06-01
UA80819C2 (en) 2007-11-12
ATE367394T1 (de) 2007-08-15
EP1620445A2 (en) 2006-02-01
US20060115815A1 (en) 2006-06-01
WO2003090691A3 (en) 2006-02-09
IL164490A (en) 2010-11-30
JP2009112319A (ja) 2009-05-28
JP2005523922A (ja) 2005-08-11
AU2003291998A8 (en) 2004-11-23
CN101074242A (zh) 2007-11-21
KR20040108756A (ko) 2004-12-24
EP1501841A2 (en) 2005-02-02
EP1509537A2 (en) 2005-03-02
US7649015B2 (en) 2010-01-19
EP1575486A2 (en) 2005-09-21
AU2003231765A1 (en) 2003-11-10
DK1509537T3 (da) 2007-11-12
HRP20041113B1 (en) 2008-09-30
WO2003090690A3 (en) 2004-06-24
IL164490A0 (en) 2005-12-18
US20050209197A1 (en) 2005-09-22
NO20045152L (no) 2005-01-24
AU2003231765B9 (en) 2010-01-28
IS7556A (is) 2004-11-25
WO2004096818A2 (en) 2004-11-11
HK1073467A1 (en) 2005-10-07
KR20040108757A (ko) 2004-12-24
US20050197320A1 (en) 2005-09-08
MXPA04010528A (es) 2005-05-27
ES2290485T3 (es) 2008-02-16
DE60315023T2 (de) 2008-04-03
EA200401437A1 (ru) 2005-04-28
CN101041669A (zh) 2007-09-26
CA2481261C (en) 2011-11-01
WO2003090691A2 (en) 2003-11-06
PL211979B1 (pl) 2012-07-31
ZA200409377B (en) 2006-03-29
JP2005523912A (ja) 2005-08-11
BR0309573A (pt) 2005-02-01
US20070010489A1 (en) 2007-01-11
TWI332956B (en) 2010-11-11
CY1108036T1 (el) 2013-09-04
SI1509537T1 (sl) 2008-02-29
AU2003231765B2 (en) 2009-12-10
NO20045150L (no) 2005-01-26
WO2003090690A2 (en) 2003-11-06
US20040121316A1 (en) 2004-06-24
US7462608B2 (en) 2008-12-09
AU2003231766A1 (en) 2003-11-10
AU2003228707A1 (en) 2003-11-10
WO2004096818A3 (en) 2005-04-07
BR0309557A (pt) 2005-03-01
EP1509537B1 (en) 2007-07-18
JP2006524487A (ja) 2006-11-02
CA2481261A1 (en) 2003-11-06
NO336469B1 (no) 2015-08-31
IS2714B (is) 2011-01-15
EA200401436A1 (ru) 2005-04-28
AU2003291998A1 (en) 2004-11-23
WO2003091264A2 (en) 2003-11-06
JP2006508634A (ja) 2006-03-16
JP4942915B2 (ja) 2012-05-30
WO2003091264A3 (en) 2004-03-11
PT1509537E (pt) 2007-11-02
HRP20041114A2 (en) 2005-08-31
CA2481285A1 (en) 2003-11-06
DE60315023D1 (de) 2007-08-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA008775B1 (ru) Ингибиторы протеазы вич для лечения инфекции вич и фармацевтическая композиция
JP5767984B2 (ja) 抗ウイルス化合物
JP5069463B2 (ja) 抗ウイルス性ホスホネート類似物
EA019559B1 (ru) Антивирусное соединение, в частности ингибирующее вич, фармацевтическая композиция на его основе и способ ингибирования с его помощью
JP2005523912A5 (ru)
AU2004309379A1 (en) Method and compositions for identifying anti-HIV therapeutic compounds
BRPI0713961A2 (pt) compostos fosfinatos antivirais
AU2004260789B2 (en) Nucleobase phosphonate analogs for antiviral treatment
AU2004283710A1 (en) Inosine monophosphate dehydrogenase inhibitors as phosphonate derivatives
TW201751B (ru)
KR20060028632A (ko) 항염증 포스포네이트 화합물

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM

MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): RU