CN102670628B - 治疗病毒感染的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了治疗人免疫缺陷病毒(HIV)和/或乙型肝炎病毒(HBV)感染的方法，其包括以治疗个体的所述HIV和/或HBV感染，以及至少基本抑制个体对所述抗病毒化合物的耐药性的产生的有效量给药本发明所述的化合物。本发明还提供了药物组合物。

Description

治疗病毒感染的方法
本申请是2009年1月23日递交的申请号为200980109790.4，发明名称为“治疗病毒感染的方法”的分案申请。
相关申请
本申请根据35U.S.C.§119(e)要求于2008年1月25日提交的序列号为61/023,633的美国临时专利申请，和于2008年10月1日提交的序列号为61/101,810的美国临时申请的优先权，每一申请的公开内容整体援引加入本文。
发明背景
1型人免疫缺陷病毒(HIV-1)编码病毒复制所需的3种酶：逆转录酶、蛋白酶和整合酶。用蛋白酶抑制剂和逆转录酶抑制剂的联合疗法长期用于有效治疗HIV，而整合酶抑制剂正开始起到显著的作用(参见Palella等人，N.Engl.J.Med.，338，853-860(1998)；Richman，Nature，410，995-1001(2001))。然而，经常由于耐药性的产生、对复杂给药方案的不顺应性、药代动力学相互作用、毒性和/或缺乏疗效而导致治疗失败。因此，亟需具有抗HIV突变株活性、具有较少的副作用并且允许简单的给药时间的新的疗法。
发明概述
本发明的第一方面在于治疗个体的人免疫缺陷病毒(HIV)和/或乙型肝炎病毒(HBV)感染的方法(在本发明的某些实施方案中，所述个体以前未被给药用于所述HIV或HBV感染的抗病毒活性剂)，所述方法包括：以治疗所述个体的所述病毒感染以及基本抑制所述个体对抗病毒化合物的耐药性的产生的有效量向所述个体给药本文所述式(I)-(III)和(V)-(X)的抗病毒化合物，或其药学可接受的盐、立体异构体、非对映异构体、对映异构体或外消旋物。
本发明的另一方面在于治疗个体的人免疫缺陷病毒(HIV)和/或乙型肝炎病毒(HBV)感染的方法，其中作为以前向所述个体给药用于所述HIV或HBV感染的至少一种抗病毒化合物的反应，所述个体已对至少一种抗病毒化合物产生耐药性或毒性反应，所述方法包括：以治疗所述个体的所述病毒感染以及抑制所述个体对抗病毒化合物的耐药性的进一步发展的有效量向所述个体给药本文所述式(I)-(III)和(V)-(X)的抗病毒化合物，或者其药学可接受的盐或立体异构体、非对映异构体、对映异构体或外消旋物。
上述方法还可以包括与所述抗病毒化合物同时向所述个体给药一种或多种其它抗病毒活性剂。
在上述某些实施方案中，所述个体是免疫受损的(例如由于所述病毒)。
在上述某些实施方案中，所述病毒是HBV(在其某些实施方案中，所述个体患有暴发性肝炎或暴发性肝功能衰竭)。
在上述某些实施方案中，所述个体被HBV和HIV二者感染，以治疗所述HBV和HIV二者的有效量给药所述抗病毒化合物。
在上述某些实施方案中，所述个体在子宫内，并且向在子宫内怀有所述个体的母亲给药所述活性化合物。
本发明的另一方面是本文所述式(I)-(III)和(V)-(X)的抗病毒化合物在实施本文所述的方法中的用途，和/或在制备用于实施本文所述的方法的药物中的用途。
本发明的另一方面是药物组合物，其包含：(a)本文所述式(I)-(III)和(V)-(X)的抗病毒化合物，或者其药学可接受的盐或立体异构体、非对映异构体、对映异构体或外消旋物；(b)一种或多种其它抗病毒活性剂(例如抗HIV或抗HBV抗病毒化合物)；以及(c)药学可接受的载体。
本文还记载了这样的发现，即本文所述的活性化合物与诸如HIV的病毒直接缔合或结合，这使得能够将所述活性化合物递送到活性化合物否则不可进入的细胞隔室或组织隔室(有时称为“特殊隔室(privilegedcompartment)”)中，并且将所述活性化合物用作杀微生物剂以(例如预防性地)抑制诸如HIV的病毒的传播。还描述了实施这样的方法的组合物和装置，以及如本文所述的活性化合物在实施这样的方法中的用途。
在某些实施方案中，在上述方法、装置或组合物中，所述一种或多种其它抗病毒剂可选自拉米夫定、阿巴卡韦、齐多夫定、司他夫定、扎西他滨、去羟肌苷、恩曲他滨、替诺福韦、地拉韦啶、依法韦仑、依曲韦林、奈韦拉平、氨普那韦、阿扎那韦、地瑞那韦、茚地那韦、洛匹那韦、奈非那韦、利托那韦、沙奎那韦、替拉那韦、马拉韦罗、恩夫韦肽和雷特格韦。
附图简述
图1表示用于比较目的的经受了抗逆转录病毒的患者在24周时对替诺福韦的病毒学应答。
图2表示与HDP-TFV(CMX157)相比的替诺福韦(TFV)的体外药效。
图3表示与HDP-TFV(CMX157)相比的TFV的体外药效，这次HDP-TFV的IC50乘以100以放大(scaling)。
发明详述
关于本文所提供的说明和方法，会更加详细地描述本发明的前述方面和其它方面。应当理解，本发明能够以不同的形式进行实施，而不应解释为限于本文所列的实施方案。恰恰相反，提供这些实施方案以使本公开内容详尽且完整，并且会向本领域技术人员充分表达本发明的范围。
在本发明的说明书中所用的术语仅用于描述具体实施方案的目的，而并非意图限制本发明。除非上下文清楚地指出，如本发明的实施方案的描述和所附权利要求中所用的单数形式“一种”还意图包括复数形式。此外，本文所用的“和/或”意指并且涵盖一个或多个相关的所列项目的任意和全部可能的组合。而且，当本文所用的术语“约”涉及诸如化合物的量、剂量、时间、温度等可测量的值时，其旨在涵盖指定量的20％、10％、5％、1％、0.5％或者甚至0.1％的变化。还应当理解，当术语“包含”和/或“包括”用于本说明书中时，其说明存在所陈述的特征、整数、步骤、操作、元件和/或组分，但是并不排除一种或多种其它特征、整数、步骤、操作、元件、组分和/或其组合的存在或增加。除非另外定义，本说明书中所用的包括技术术语和科学术语在内的全部术语具有与本发明所属领域的普通技术人员通常理解的含义相同的含义。
本文所引用的全部专利、专利申请和公开整体援引加入本文。在术语有冲突的情况下，以本说明书为准。
本文所用的“烷基”意指含有1-30个碳原子的直链或支链的烃。在某些实施方案中，烷基含有2-25、2-24、1-10或1-8个碳原子。在某些实施方案中，烷基含有1-6个碳原子。在某些实施方案中，烷基含有1-4个碳原子。在其它实施方案中，烷基含有1-5个碳原子，而在其它实施方案中，烷基含有1-4或1-3个碳原子。烷基的代表性实例包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、正己基、3-甲基己基、2，2-二甲基戊基、2，3-二甲基戊基、正庚基、正辛基、正壬基、正癸基等。其它实例或常用取代基通过本文所述实施例中所示的具体实施方案进行阐述。
本文所用的“烯基”意指含有2-30个碳并且含有至少一个由脱去两个氢所形成的碳-碳双键的直链或支链的烃。在某些实施方案中，烯基含有2-25、2-24、2-10、2-8个碳原子。在某些实施方案中，烯基含有2-6个碳原子。在其它实施方案中，烯基含有2-5个碳原子，而在其它实施方案中，烯基含有2-4或2-3个碳原子。“烯基”的代表性实例包括但不限于乙烯基、2-丙烯基、2-甲基-2-丙烯基、3-丁烯基、4-戊烯基、5-己烯基、2-庚烯基、2-甲基-1-庚烯基、3-癸烯基等。其它实例或常用取代基通过本文所述实施例中所示的具体实施方案进行阐述。
本文所用的“炔基”意指含有2-30个碳原子并且含有至少一个碳-碳三键的直链或支链的烃基。在某些实施方案中，炔基含有2-25、2-24、2-10或2-8个碳原子。在某些实施方案中，炔基含有2-6个碳原子。在其它实施方案中，炔基含有2-5个碳原子，而在其它实施方案中，炔基含有2-4或2-3个碳原子。炔基的代表性实例包括但不限于乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、3-丁炔基、2-戊炔基、1-丁炔基等。其它实例或常用取代基通过本文所述实施例中所示的具体实施方案进行阐述。
本文所用的术语“烷氧基”意指通过氧原子连接到母体分子部分的如前文所定义的烷基。在某些实施方案中，烷基含有1-30个碳原子。在其它实施方案中，烷基含有1-20、1-10或1-5个碳原子。在某些实施方案中，烷氧基含有1-8个碳原子。在某些实施方案中，烷氧基含有1-6个碳原子。在某些实施方案中，烷氧基含有1-4个碳原子。在其它实施方案中，烷氧基含有1-5个碳原子，而在其它实施方案中，烷氧基含有1-4或1-3个碳原子。烷氧基的代表性实例包括但不限于甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、叔丁氧基和正戊氧基。其它实例或常用取代基通过本文所述实施例中所示的具体实施方案进行阐述。
本文所用的“氨基酸残基”意指包括键合到伯氨基(-NH2)基团、羧酸(-COOH)基团、侧链和氢原子上的碳原子的化合物。例如，术语“氨基酸”包括但不限于甘氨酸、丙氨酸、缬氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、丝氨酸、苏氨酸、天冬氨酸和谷氨酸。在本发明中，在式I或Ia中，当R2为-NR’H并且R’为氨基酸残基时，N作为侧链连接到碳原子上。另外，本文所用的“氨基酸”还包括氨基酸的衍生物，如酯和酰胺及盐，以及其它衍生物，包括具有代谢为活性形式的药物性质(pharmacoproperties)的衍生物。其它实例或常用取代基通过本文所述实施例中所示的具体实施方案进行阐述。
本文所用的“环烷基”意指通过脱去单个氢原子而衍生自环烷烃的3-12个碳的单价饱和环烃基或二环烃基。在某些实施方案中，环烷基含有3-8个碳原子。在某些实施方案中，环烷基含有3-6个碳原子。环烷基可以任选地由烷基、烷氧基、卤素或羟基取代基取代。环烷基的代表性实例包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基和环辛基。其它实例或常用取代基通过本文所述实施例中所示的具体实施方案进行阐述。
本文所用的“杂烷基”、“杂烯基”或“杂炔基”意指例如含有一个或多个氧、硫、氮、磷或硅原子来代替碳原子的烷基、烯基或炔基。在某些实施方案中，杂烷基含有1-8个碳原子。在某些实施方案中，杂烯基和杂炔基独立地含有2-8个碳原子。在其它实施方案中，杂烷基、杂烯基和杂炔基独立地含有2-5个碳原子，而在其它实施方案中，杂烷基、杂烯基和杂炔基独立地含有2-4或2-3个碳原子。
术语“杂环”或“杂环基”表示含有1个、2个或3个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的3-、4-、5-、6-、7-或8-元的饱和或不饱和环。在某些实施方案中，杂环含有3、4、5或6个碳原子。代表性的杂环基包括但不限于呋喃基、噻吩基、吡咯基、哌啶基、1，4-二噁烷基、吗啉基、硫代吗啉基、吡咯烷基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、吡唑啉基、异噁唑基、异噻唑基和哌嗪基。
本文所用的术语“卤素”意指氟(F)、氯(Cl)、溴(Br)或碘(I)，并且术语“卤代(halo)”意指卤素基团：氟代(-F)、氯代(-Cl)、溴代(-Br)和碘代(-I)。
本文所用的术语“卤代烷基”意指含有至少一个由至少一个卤代(卤代如本文所定义)基团取代的碳原子的如本文所定义的直链或支链烷基。在某些实施方案中，卤代烷基含有1-30个碳原子。在某些实施方案中，卤代烷基含有1-8或1-6个碳原子。在其它实施方案中，卤代烷基含有1-4个碳原子。其它实例或常用取代基通过本文所述实施例中所示的具体实施方案进行阐述。
本文所用的术语“芳基”意指具有一个或多个芳环的单环碳环体系或二环碳环稠环体系。芳基的代表性实例包括薁基、茚满基、茚基、萘基、苯基、四氢萘基等。除非另外指出，术语“芳基”旨在包括取代和未取代的芳基。例如，芳基可以由一个或多个杂原子(例如氧、硫和/或氮)取代。其它实例或常用取代基通过本文所述实施例中所示的具体实施方案进行阐述。
通常，要通过本发明的方法进行治疗的个体为哺乳动物和灵长类个体(例如人、猴、猿、黑猩猩)。个体可以是雄性或雌性的，并且可以是任何年龄的，包括胎儿(即在子宫内)、新生儿、婴儿、少年、青年、成年和老年个体。因此，在某些情况下，个体可以是怀孕的雌性个体。治疗可以用于任何目的，包括对以前受到感染的个体的治疗性治疗，以及对未感染个体的预防性治疗(例如鉴定为具有高感染风险的个体)。
如本文所用，本文所用的“人免疫缺陷病毒”(或“HIV”)旨在包括其所有的亚型，包括HIV的A、B、C、D、E、F、G和O亚型以及HIV-2。
如本文所用，本文所用的“乙型肝炎病毒”(或“HBV”)旨在包括其所有的亚型(adw、adr、ayw和ayr)和/或基因型(A、B、C、D、E、F、G和H)。
如本文所用，本文所用的“多重核苷耐药性”意指预示或表明对于大部分或全部核苷和核苷酸逆转录酶抑制剂的降低的药效的基因型或表现型模式。基因型实例包括Q151M复合体、T69SXX复合体和多胸苷类似物(multiplethymidineanalog)相关的突变。表现型实例包括很少或没有NRTI测试为“敏感”的模式。
如本文所用，本文所用的“毒性反应”可以为对用抗病毒剂治疗的任何有害毒性反应和/或不期望的反应，其包括但不限于恶心、呕吐、皮疹、腹泻、肾毒性、线粒体毒性等及其组合。
本文所用的“治疗有效量”或“有效量”意指会对个体的至少一种临床症状提供某些缓解、减轻和/或减少的量。本领域技术人员应当理解，治疗效果不必是完全的或治愈的，而只要为个体提供某些益处。
除非另外指明，本文所示的结构还意图包括所有该结构的异构(例如对映异构、非对映异构和几何异构(或构象异构))形式；例如对每一不对称中心的R和S构型、(Z)和(E)双键异构体以及(Z)和(E)构象异构体。因此，本发明的化合物的单个立体异构体以及对映异构、非对映异构和几何异构(或构象异构)混合物均在本发明的范围内。除非另外指明，本发明化合物的全部互变异构形式在本发明的范围内。
本文所用的术语“治疗”意指逆转、缓和本文所述疾病或病症、延缓其发作或抑制其发展。在某些实施方案中，可以在已产生一种或多种症状后给予治疗。在其它实施方案中，可以在没有症状的情况下给予治疗。例如，可以在症状发作前向易感个体给予治疗(例如，根据症状历史和/或根据遗传因素或其它易感因素)。还可以在症状解决后继续治疗，例如以预防或延缓它们的复发。
本发明的活性化合物可以任选地与用于治疗本文所述的病毒感染的其它活性化合物和/或药剂联合给药。可以任选地同时给药其它化合物。本文所用的词语“同时(concurrently)”意味着在时间上足够接近以产生联合作用(即同时可以是同时发生地(simultaneously)，或者可以是在短时间内发生的互为之前或之后的两个或更多个事件)。
A.活性化合物
通常，用于实施本发明的活性化合物是式I的抗病毒化合物(或者更为具体地，在某些实施方案中是式Ia的化合物)，或者其药学可接受的盐或立体异构体、非对映异构体、对映异构体或外消旋物：
其中：
B为嘌呤或嘧啶碱基，包括但不限于：腺嘌呤、6-氯嘌呤、黄嘌呤、次黄嘌呤、鸟嘌呤、8-溴鸟嘌呤、8-氯鸟嘌呤、8-氨基鸟嘌呤、8-肼基鸟嘌呤、8-羟基鸟嘌呤、8-甲基鸟嘌呤、8-巯基鸟嘌呤、2-氨基嘌呤、2，6-二氨基嘌呤、胸腺嘧啶、胞嘧啶、5-氟胞嘧啶、尿嘧啶；5-溴尿嘧啶、5-碘尿嘧啶、5-乙基尿嘧啶、5-乙炔基尿嘧啶、5-丙炔基尿嘧啶、5-丙基尿嘧啶、5-乙烯基尿嘧啶、5-溴乙烯基尿嘧啶；
R1为H、甲基、乙基、-CH2OH、-CH2CH2OH、-CH(OH)CH3或C1-6卤代烷基；
R2为氟、羟基、-OR2a、-BH3、C1-C8烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、C1-8杂烷基、C2-8杂烯基、C2-8杂炔基或-NR’H；
R2a为C1-8烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、C1-8杂烷基、C2-8杂烯基、C2-8杂炔基、-P(＝O)(OH)2或-P(＝O)(OH)OP(＝O)(OH)2；
R’为C1-8烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、C1-8杂烷基、C2-8杂炔基、C2-8杂烯基、C6-10芳基或氨基酸残基；
R3为-O(CH2)mO(CH2)nCH3，其中m为2至5(在某些实施方案中为2或3)，并且n为11至21(在某些实施方案中为15或17)；并且
X为硒、硫或氧(在某些实施方案中为氧)。
碱基B的其它实例包括但不限于以下通式的化合物：
其中，
Y为N或CX；
X选自H、卤素、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、CN、CF3、N3、NO2、C6-10芳基、C6-10杂芳基和CORb；
Rb选自H、OH、SH、C1-6烷基、C1-6氨基烷基、C1-6烷氧基和C1-6硫代烷基；并且
R11选自H、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基和由C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基或C6-10芳基取代的羰基。B的实例还记载于美国专利第6,583,149号中，其整体援引加入本文。
碱基B的其它实例包括但不限于以下通式的化合物：
其中，
Z为NH2或羟基；
L2为共价键(即不存在)、-N(-R15)-、N(-R15)C(＝O)-、-O-、-S-、-S(＝O)-或-S(＝O)2-；
R13为H、C1-6烷基、C1-6杂烷基、C2-6烯基、C6-10芳基、C7-16芳基烷基、C3-10碳环基、C6-10杂环基或C7-16杂环基烷基；
R14为H、卤素、羟基、烷氧基、-O(CH2)xOC(＝O)OR15或OC(＝O)OR15，其中X为2或3至10、15或20；并且
R15为H、C1-6烷基、C1-6杂烷基、C2-6烯基、C6-10芳基、C7-16芳基烷基、C3-10环基、C6-10杂环基或C7-16杂环基烷基。
碱基B的其它实例包括但不限于以下通式的化合物：
R16和R17独立地选自氢、C1-6烷基或C3-6环烷基，或者N；R16和R17共同形成N3、C3-8杂环基，其中C3-6环烷基和C3-8杂环基可以任选地由一个或多个C1-5烷基取代。
用于实施本发明的示例性活性化合物(替诺福韦类似物)包括但不限于：
其中R3为O(CH2)2O(CH2)17CH3或O(CH2)3O(CH2)15CH3。
用于实施本发明的活性化合物(替诺福韦类似物)的其它实例包括但不限于：
其中，R3为O(CH2)2O(CH2)17CH3或O(CH2)3O(CH2)15CH3。
用于实施本发明的活性化合物(阿德福韦类似物)的其它实例包括但不限于：
其中，R3为O(CH2)2O(CH2)17CH3或O(CH2)3O(CH2)15CH3。
用于实施本发明的活性化合物(HPMPA类似物)的其它实例包括但不限于：
其中，R3为O(CH2)2O(CH2)17CH3或O(CH2)3O(CH2)15CH3。
用于实施本发明的活性化合物(PMEG类似物)的其它实例包括但不限于：
其中，R3为O(CH2)2O(CH2)17CH3或O(CH2)3O(CH2)15CH3。
因此，用于实施本发明的活性化合物包括脂质替诺福韦结合物，如式II的化合物(或者更具体地，在某些实施方案中是式IIa的化合物)，或者其药学可接受的盐或立体异构体、非对映异构体、对映异构体或外消旋物：
其中，m为2至5(在某些实施方案中为3)，并且n为11至21(在某些实施方案中为15或17)。
所述化合物的实例是式III的化合物(在本文中又称为CMX157)或者其药学可接受的盐或立体异构体、非对映异构体、对映异构体或外消旋物：
这样的化合物是已知的，并且记载于例如G.Painter等人的EvaluationofHexadecyloxypropyl-9-R-[2-(Phosphonomethoxy)Propyl]-Adenine，CMX157，asaPotentialTreatmentforHumanImmunodeficiencyVirusType1andHepatitisBVirusInfections，AntimicrobialAgentsandChemotherapy51，3505-3509(2007)；Hostetler的美国专利第7,034,014号和Hostetler的美国专利第6,716,825号中；和/或可通过对包括但不限于记载于PCT专利申请WO2005/79812Al(AnadysPharmaceuticals)和WO2008/10921A2(Gilead)中的已知技术进行修改来制备。
除了上文关于式I-III所述的化合物，本文所提供的方法和组合物中还可使用无环核苷酸膦酸酯的多种脂质衍生物如替诺福韦作为活性剂。在一实施方案中，所述活性剂具有以下结构：
其中，W1、W2和W3各自独立地为-O-、-S-、-SO-、-SO2、-O(C＝O)-、-(C＝O)O、-NH(C＝O)-、-(C＝O)NH-或-NH-；并且在一实施方案中各自独立地为O、S或-O(C＝O)-；
n为0或1；m为0或1；p为0或1；
R1为任选取代的烷基、烯基或炔基，例如C1-30烷基、C2-30烯基或C2-30炔基；或者在一实施方案中，R1为任选取代的C8-30烷基、C8-30烯基或C8-30炔基，或者R1为C8-24烷基、C8-24烯基或C8-24炔基(例如C17、C18、C19、C20、C21、C22、C23或C24烷基、烯基或炔基)；
R2和R3各自独立地为任选取代的C1-25烷基、C2-25烯基或C2-25炔基；
D可以是直接连接到如式V-X所示的亚甲基的替诺福韦，例如D是下式的基团：
(例如，替诺福韦通过膦酸酯的羟基直接连接到式V-X的亚甲基)。
在式V-X的某些实施方案中：
W1、W2和W3各自独立地为-O-、-S-或-O(CO)-；
n为0或1；m为0或1；p为0或1；
R1为任选取代的C12-24烷基或烯基(例如C12、C13、C14、C15、C16、C17、C18、C19、C20、C21、C22、C23或C24烷基或烯基)；
R2和R3各自独立地为任选取代的C1-24烷基或C2-24烯基或C2-24炔基。
D为直接连接到式V-X中所示的亚甲基的替诺福韦。
在另一实施方案中，所述活性化合物具有下列结构之一：其中R1为任选取代的C8-24烷基，例如C12-24烷基，D为直接连接到式V-X中所示的亚甲基的替诺福韦。
如上所述，可以以其药学可接受的盐的形式提供本文所公开的活性化合物。药学可接受的盐是保持母体化合物的期望生物活性的盐，并且不产生不期望的毒理效应。这样的盐的实例为：(a)与无机酸形成的酸加成盐，所述无机酸例如盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、硝酸等；和与有机酸形成的盐，所述有机酸例如乙酸、草酸、酒石酸、琥珀酸、马来酸、富马酸、葡糖酸、柠檬酸、苹果酸、抗坏血酸、苯甲酸、鞣酸、棕榈酸、藻酸、聚谷氨酸、萘磺酸、甲磺酸、对甲苯磺酸、萘二磺酸、聚半乳糖醛酸等；(b)由诸如氯、溴和碘的元素阴离子(elementalanion)形成的盐；(c)衍生自碱的盐，如铵盐，诸如锂盐、钠盐和钾盐的碱金属盐，诸如钙盐和镁盐的碱土金属盐，以及与诸如二环己胺和N-甲基-D-葡糖胺的有机碱形成的盐。
可以根据已知步骤或其对于本领域技术人员显而易见的变形来制备本文所述的活性化合物。参见，例如Painter等人的EvaluationofHexadecyloxypropyl-9-R-[2-(Phosphonomethoxy)Propyl]-Adenine，CMX157，asaPotentialTreatmentforHumanImmunodeficiencyVirusType1andHepatitisBVirusInfections，AntimicrobialAgentsandChemotherapy51，3505-3509(2007)和Almond等人的美国专利申请公开第2007/0003516号。
B.其它抗病毒剂/化合物
可用于实施本发明的其它抗病毒活性剂包括HIV-蛋白酶抑制剂、核苷逆转录酶抑制剂(该术语在本文中包括核苷酸逆转录酶抑制剂)、非核苷逆转录酶抑制剂、整合酶抑制剂、进入抑制剂、融合抑制剂、成熟抑制剂及其组合。许多实例是已知的，并且记载于例如Dahl等人的美国专利申请公开第2006/0234982号的表A中，并且记载于如下文所列的表A中。
其它实例包括但不限于整合酶抑制剂Isentress或雷特格韦(MK-0518：Merck)、CCR5抑制剂马拉韦罗或selzentry(以及K-427857，Pfizer)以及这些类型的其它抑制剂。
Buelow等人的美国专利第7,094,413号；Nair等人的美国专利第7,250,421号；Heneine等人的美国专利申请公开第2007/0265227号以及Cai等人的美国专利申请公开第2007/0072831号提供了其它实例。
例如，美国专利第5,519,021号中记载了非核苷逆转录酶抑制剂(“NNRTI”)6-氯-4-环丙基乙炔基-4-三氟甲基-1，4-二氢-2H3，1-苯并噁嗪-2-酮及其药学可接受的盐。本发明的实例包括依法韦仑。
例如，Liotta等人的美国专利第6,642,245号中记载了核苷逆转录酶抑制剂(“NRTI”)2-羟甲基-5-(5-氟胞嘧啶-1-基)-1，3-氧硫杂环戊烷(“FTC”)及其药学可接受的盐。本发明的实例包括恩曲他滨。
整合酶抑制剂包括但不限于下列文献中所记载的抑制剂：美国专利申请公开第2007/0072831号、WO02/30426、WO02/30930、WO02/30931、WO02/055079、WO02/36734、美国专利第6,395,743号；美国专利第6,245,806号；美国专利第6,271,402号；WO00/039086；WO00/075122；WO99/62513；WO99/62520；WO01/00578；Jing等人，Biochemistry，41，5397-5403，(2002)；Pais等人，J.Med.Chem.，45，3184-94(2002)；Goldgur等人，Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.，96，13040-13043(1999)；Espeseth等人，Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.，97，11244-11249，(2000)；WO2005/016927、WO2004/096807、WO2004/035577、WO2004/035576和US2003/0055071。
表A
表A-续
表A-续
表A-续
C.药物制剂和给药
各种组合物的药学可接受的载体及制备方法的实例包括但不限于Remington’sPharmaceuticalSciences，18thEd.，MackPublishingCo.(1990)中所记载的那些(还参见美国专利申请公开US2007/0072831)。
可以用根据普遍实践所选择的常规载体、稀释剂和赋形剂来配制本发明的化合物。片剂会含有赋形剂、助流剂、填充剂、粘合剂、稀释剂等。以无菌形式制备水性制剂，并且当意图通过除了口服给药以外的途径进行递送时，水性制剂通常会是等渗的。制剂任选地含有诸如在“HandbookofPharmaceuticalExcipients”(1986)中所列的赋形剂，并且包含抗坏血酸和其它抗氧化剂，诸如EDTA的螯合剂、诸如糊精的碳水化合物、羟烷基纤维素、羟烷基甲基纤维素、硬脂酸等。
可以通过任何适于待治疗的病状的途径来给药本发明的化合物及其生理学可接受的盐(下文中统称为活性成分)，适合的途径包括口服、直肠、鼻、局部(包括眼、含服和舌下)、阴道和胃肠外(包括皮下、肌内、静脉内、皮内、鞘内和硬膜外)。优选的给药途径可以随例如接受者的病状而变化。
尽管可以将活性成分单独给药，但是优选地将它们以药物制剂的形式提供。供兽用和人用的本发明的制剂均包含如上文所定义的至少一种活性成分，和其一种或多种药学可接受的载体(赋形剂、稀释剂等)，以及任选存在的其它治疗成分。从与制剂的其它成分相容并且对其接受者无害的意义来说，所述载体必须是“可接受的”。
所述制剂包括适于口服、直肠、鼻、局部(包括含服和舌下)、阴道或胃肠外(包括皮下、肌内、静脉内、皮内、鞘内和硬膜外)给药的那些制剂。所述制剂可以常规地以单位剂型提供，并且可以通过制药领域公知的任何方法进行制备。这样的方法包括使活性成分与构成一种或多种助剂的载体相结合的步骤。通常，通过以下步骤制备所述制剂：使活性成分与液体载体或磨碎的固体载体或这两者均匀并紧密地结合，然后视需要将产品成形。
适于口服给药的本发明的制剂可以以如下形式提供：作为离散单位(discreteunit)，如各自含有预定量的活性成分的胶囊剂、扁囊剂或片剂；作为散剂或颗粒剂；作为水性液体或非水性液体中的溶液或悬浮液；或者作为水包油液体乳剂或油包水液体乳剂。还可以作为大丸剂、煎膏剂或糊剂而提供所述活性成分。
可以通过任选地与一种或多种助剂进行压制或模制来制备片剂。压制片剂可以通过如下方法进行制备：在适合的机器中压制任选地与粘合剂、润滑剂、惰性稀释剂、防腐剂、表面活性剂或分散剂混合的自由流动形式的(如粉末或颗粒)活性成分。模制片剂可以通过如下方法进行制备：在适合的机器中模制用惰性液体稀释剂润湿的粉状化合物的混合物。任选地，可以将片剂包衣或划痕，并且可以将其配制以提供其中的活性成分的缓释或控释。
对于眼部或其它外部组织如口和皮肤的感染，在某些实施方案中，以局部软膏或乳膏的形式施用所述制剂，该局部软膏或乳膏所含活性成分的量为例如0.075-20％w/w(包括增量为0.1％w/w的在0.1％至20％范围内的活性成分，如0.6％w/w、0.7％w/w等)，在某些实施方案中为0.2-15％w/w，并且在其它实施方案中为0.5-10％w/w。当配制在软膏中时，可以与石蜡或水溶性软膏基质使用所述活性成分。或者，可以将所述活性成分配制在具有水包油乳膏基质的乳膏中。
若需要，所述乳膏基质的水相可以包含例如至少30％w/w的多元醇，即具有两个或更多个羟基的醇，如丙二醇、1，3-丁二醇、甘露醇、山梨醇、甘油和聚乙二醇(包括PEG400)及其混合物。局部制剂可以期望地包含促进活性成分通过皮肤或其它受感染区域的吸收或渗透的化合物。这样的皮肤渗透促进剂的实例包括二甲亚砜及相关的类似物。
本发明乳剂的油相可以由已知的成分以已知的方式组成。尽管该相可以只包含乳化剂(emulsifier，又称为乳化剂(emulgent))，但是其期望地包含至少一种乳化剂与脂肪或油，或者与脂肪和油二者的混合物。在某些实施方案中，包含亲水乳化剂以及充当稳定剂的亲脂乳化剂。在某些实施方案中，其包含油和脂肪二者。总之，包含或不包含稳定剂的乳化剂组成所谓的乳化蜡，并且所述蜡与油和脂肪组成形成乳膏制剂的油分散相的所谓的乳化软膏基质。
适用于本发明的制剂的乳化剂和乳液稳定剂包括Tween.TM.60、Span.TM.80、十八醇十六醇混合物、苄醇、肉豆蔻醇、单硬脂酸甘油酯和月桂基硫酸钠。
因为活性化合物在大部分可能用于药物乳剂制剂的油中的溶解性非常低，所以用于制剂的适合的油或脂肪的选择基于实现期望的装饰性(cosmeticproperties)。在某些实施方案中，乳膏应当优选地为不油腻、未着色且可洗的产品，并且具有合适的稠度以避免从试管或其它容器中渗漏。可以使用直链或支链的一元或二元烷基酯，如二异己二酸酯、硬脂酸异鲸蜡醇酯、椰油脂肪酸丙二醇二酯、肉豆蔻酸异丙酯、油酸癸酯、棕榈酸异丙酯、硬脂酸丁酯、棕榈酸2-乙基己酯，或者称为CrodamolCAP的支链酯共混物，其中后三种是优选的酯。取决于所需的性质，这些酯可以单独使用或组合使用。或者，可以使用诸如白软石蜡和/或液体石蜡的高熔点脂质或其它矿物油。
适于向眼部局部给药的制剂还包括滴眼剂，其中活性成分溶于或悬浮于适合的载体，特别是用于活性成分的水性溶剂中。在某些实施方案中，活性成分在这样的制剂中的浓度为0.5-20％。在某些实施方案中，活性成分存在的浓度为0.5-10％。在某些实施方案中，活性成分存在的浓度为约1.5％w/w。
适于在口中局部给药的制剂包括在调味基质中包含活性成分的锭剂(lozenge)，所述调味基质通常是蔗糖和阿拉伯胶或黄蓍胶；在惰性基质中包含活性成分的软锭剂(pastille)，所述惰性基质如明胶和甘油，或者蔗糖和阿拉伯胶；以及在合适的液体载体中包含活性成分的漱口剂。
可以作为具有适合基质的栓剂提供用于直肠给药的制剂，所述基质包括例如可可脂或水杨酸酯。
载体为固体的适于鼻腔粘膜给药的制剂包括粒度在例如20-500微米范围内(包括增量为5微米的在20-500微米范围内的粒度，如30微米、35微米等)的粗粉，其以吸收嗅剂(snuff)的方式进行给药，即通过从靠近鼻子的粉末容器中经鼻道快速吸入。例如作为鼻腔喷雾剂或作为滴鼻剂给药的载体为液体的合适制剂包括活性成分的水溶液或油溶液。适于气雾剂给药的制剂可以根据常规方法进行制备，并且可以与其它治疗剂，如治疗肺孢子虫性肺炎的喷他脒一同递送。
适于阴道给药的制剂可以作为除了活性成分之外，还含有例如本领域已知的合适载体的子宫托、环、棉塞、乳膏、凝胶、糊剂、泡沫或喷雾制剂而提供。
适于胃肠外给药的制剂包括水性和非水性无菌注射溶液，其可以含有抗氧化剂、缓冲剂、抑菌剂和使得制剂与预期接受者的血液等渗的溶质；以及水性和非水性无菌悬浮液，其可以含有助悬剂和增稠剂。所述制剂可以在单位剂量容器或多剂量容器，例如密封的安瓿和小瓶中提供，并且可以储存于冷冻干燥(冻干)的条件下，仅需在使用前立即添加无菌液体载体，例如注射用水。即时注射溶液和悬浮液可以从前述无菌散剂、颗粒剂和片剂进行制备。优选的单位剂量制剂是含有如上所述的日剂量或单位每日亚剂量的，或其适合的部分的活性成分的那些单位剂量制剂。
应当理解，除了上文具体提及的成分以外，本发明的制剂还可以包含与所述制剂的类型有关的本领域的其它常规试剂，例如，适于口服给药的制剂可以包含调味剂。
本发明还提供了兽用组合物，其包含至少一种如上文所定义的活性成分以及兽用载体。兽用载体是用于给药组合物的目的的物质，并且可以是在兽医领域惰性或可接受的，并且与活性成分相容的固体、液体或气体物质。这些兽用组合物可以通过口服、胃肠外或通过其它期望途径给药。
本发明的化合物可以用于提供含有作为活性成分的一种或多种本发明的化合物的控释药物制剂(“控释制剂”)，其中可以控制和调节活性成分的释放以允许较低频率的给药或改善本发明化合物的药代动力学或毒性特征。可以根据常规方法制备适于口服给药的控释制剂，其中的离散单位包含一种或多种本发明的化合物。控释制剂可以用于治疗或预防多种微生物感染，特别是由包括疟原虫、肺囊虫、孢疹病毒(CMV、HSV1、HSV2、VZV等)、逆转录病毒、腺病毒等在内的微生物种类引起的人细菌、人寄生原虫或人病毒感染。控释制剂可以用于治疗HIV感染和相关病状，如结核病、疟疾、肺孢子虫性肺炎、CMV视网膜炎、AIDS、AIDS相关综合症(ARC)和进行性全身淋巴结病(PGL)，和诸如多发性硬化的AIDS相关神经病状以及热带痉挛性轻截瘫。其它可以用本发明的控释制剂治疗的人逆转录病毒感染包括人T细胞亲淋巴细胞病毒感染和HIV-2感染。因此，本发明提供用于治疗或预防上述人或兽医病状以及微生物感染的药物制剂。
药代动力学促进剂
本发明的化合物可以与药代动力学促进剂(有时又称为“增强剂”)联合使用。本发明的一方面提供有效量的促进剂促进或“增强”本发明的化合物的药代动力学的用途。促进剂的有效量(例如促进本发明的活性化合物或其它活性化合物所需的量)是当与化合物单独使用时的特征相比，改善其药代动力学特征或活性所需的量。与未添加所述促进剂的情况相比，所述化合物具有更有效的药代动力学特征。优选地，用于促进所述化合物的药效的药代动力学促进剂的量为亚治疗的(例如低于通常用于治疗性治疗患者感染的增强剂的量的剂量)。本发明化合物的促进剂量对于治疗感染是亚治疗的，但是仍然高到足以实现本发明化合物代谢的调节，从而通过增加的生物利用度、增加的血中浓度、增加的半衰期、增加的到达峰值血浆浓度的时间、增加的/更快的HIV整合酶、RT或蛋白酶的抑制，和/或减少的系统性清除(systematicclearance)来增强它们在患者中的暴露。药代动力学促进剂的一个实例是RITONAVIRTM(AbbottLaboratories)。
组合
如上所述，本发明的组合物可以包含以与本领域已知方式类似的方式，与一种或多种(如1、2、3种)诸如在上文的B章节中所述的其它活性剂组合的在上文的A章节中所述的活性化合物。例如，Dahl等人的美国专利申请公开第2007/0099902号中记载了依法韦仑(NRTI)、恩曲他滨(NNRTI)和替诺福韦DF(NRTI)的组合。这样的组合的具体实例包括但不限于：CMX157(或药学可接受的盐)与以下成分的组合：
(a)FTC/依法韦仑；
(b)3TC/依法韦仑；
(c)AZT/3TC；
(d)FTC；
(e)3TC；
(f)FTC/Isentress；
(g)3TC/Isentress；
(h)PPL-100；
(i)FTC/TMC278；
(k)3TC/TMC278；
(l)FTC/TMC125；或
(m)3TC/TMC125。
D.特殊隔室感染的治疗
如上所述，还发现本发明的活性剂令人惊讶地与病毒颗粒缔合或结合。由于病毒颗粒转移到或渗透入活性治疗剂通常不可进入(因而当将这样的药剂向个体全身性给药时，产生基本未治疗的感染的“存储库”)的细胞隔室或组织隔室中，所以这种发现使得(a)治疗这样的特殊隔室中的感染，和(b)将活性剂用于预防性治疗或杀微生物性治疗(其中在感染发生前，活性剂与病毒的缔合或结合具有治疗益处)成为可能。
通常，特殊隔室为这样的细胞隔室或组织隔室：所述病毒在体内渗透入其中，所述活性剂在没有所述病毒的情况下不在体内有效地渗透入其中，并且当所述活性剂与所述病毒结合时，所述活性剂在体内被所述病毒携带入其中。例如，当特殊隔室是组织隔室时，其可以是脑(中枢神经系统)、淋巴或睾丸。细胞特殊隔室的实例包括但不限于树突细胞、小胶质细胞、单核细胞/巨噬细胞及其组合。可以如上所述地制备和实施治疗特殊隔室感染的组合物和方法。在下文中进一步详细讨论预防性组合物、装置和方法。
E.局部组合物和杀微生物方法
本发明可以采用局部组合物的形式，其含有本文所述的活性剂以用于抑制或防止病毒感染，例如用于预防用途。这样的组合物(含有除了本文所述的活性剂以外的活性剂)是已知的，并且记载于例如美国专利第6,545,007号中，其公开内容整体援引加入本文。
这样的组合物可以采用几种形式。因此，在一实施方案中，所述组合物为乳膏、洗液、凝胶或泡沫的形式，其施用到受感染的皮肤或上皮空腔(epithelialcavity)，并且优选地涂抹在有与体液接触的风险的整个皮肤或上皮表面。这样的制剂适于阴道或直肠给药，可以作为水性或油性悬浮液、溶液或乳液(液体制剂)而提供，其除了活性成分以外，还含有本领域已知适合的这样的载体。由于本领域技术人员已知的多种(科学的和经济的)原因，对于“单独的(stand-alone)”润滑剂(即未与安全套预包装的润滑剂)，通常优选凝胶和类似的水性制剂。这些制剂不仅用于防止HIV的性传播，还用于预防婴儿在通过产道时的感染。因此，可以在性交前、性交期间和分娩前即刻实施阴道给药。
为了本文公开的目的，向生殖器施用抗病毒润滑剂的一种方法包括以下步骤：从塑料或金属管、罐或类似容器中，或者从含有单剂量的这类组合物的密封塑料、金属或其它包装中取出少量(如一茶匙或几毫升)的凝胶、乳膏、软膏、乳液或类似制剂，并将组合物在性交前即刻涂抹在阴茎的整个表面。放置(emplacement)的替代方法包括：(1)在性交前片刻将所述组合物涂抹在阴道或直肠内的可及表面；以及(2)在阴茎上或阴道内放置已涂覆有抗病毒润滑剂或通过其它方法与抗病毒润滑剂接触的安全套、隔膜或类似装置。在优选的实施方案中，任何这些将抗病毒润滑剂涂抹在生殖器的整个表面的方法使得所述润滑剂在整个性交期间包覆了生殖器和上皮表面并保持与其的接触。
在一实施方案中，所述组合物与安全套结合使用以提高安全套的风险降低功效并向使用者提供最大保护。所述组合物既可以在生产期间被涂覆到安全套上，并装入常规防水塑料或铝箔包装(每个包装含有一个安全套)中，也可以由使用者在使用前即刻手动地施用到安全套的里面或外面。
本文所用的“安全套”是指屏障装置，其用于在性交期间在雄性和雌性生殖器之间提供防水物理屏障，并且在性交后移除。该术语包括覆盖阴茎的普通安全套；还包括在性交前插入阴道腔的所谓的“雌性安全套”。术语“安全套”不包括仅覆盖阴道腔中上皮膜的一部分的隔膜、宫颈帽或其它屏障装置。优选地，安全套应当由胶乳或合成塑料材料，如聚氨酯制成，因为这些材料提供高度的抗病毒保护。
在另一实施方案中，所述组合物为阴道内丸剂、直肠内丸剂或栓剂的形式。应当以如下方式将栓剂或丸剂插入阴道或直肠空腔：在所述栓剂或丸剂溶解或消蚀时，使得其以抗HIV剂的预防层包覆阴道壁或直肠壁。
在另一实施方案中，通过从阴道内装置中释放来局部施用所述组合物。可以容易地使诸如阴道环、阴道海绵、隔膜、宫颈帽、雌性安全套等的装置适于在插入后向阴道腔中释放所述组合物。
用于本发明的方法中的组合物还可以包含其它活性剂，如防止HIV感染的其它药剂以及保护个体以免受孕和遭受其它性传播疾病的试剂。因此，在另一实施方案中，用于本发明的组合物还包含一种或多种其它抗HIV剂、对除了HIV以外的病毒感染有效的杀病毒剂和/或杀精子剂。
在一具体实施方案中，所述组合物含有广泛使用的杀精表面活性剂壬苯醇醚。所得的组合物可以被视为“双功能”组合物，因为其具有在相对惰性的载体液体中提供两种不同期望功能的两种活性剂；壬苯醇醚会提供杀精避孕剂，而DABO会提供抗病毒性质。壬苯醇醚在至少某些使用者中可能引起某种程度的刺激；这是攻击并破坏围绕精子细胞和其它哺乳动物细胞的脂质双层膜的杀精表面活性剂，如壬苯醇醚和辛苯昔醇的令人遗憾但公知的副作用。
用于本发明的组合物还可以含有润滑剂，其有利于将组合物施用到皮肤和上皮组织的期望区域，并减少性交期间的摩擦。在丸剂或栓剂的情况下，可以将润滑剂施用到剂型的外部以利于插入。
在另一实施方案中，本发明提供用于抑制HIV的性传播的装置，其包括：(a)用于向阴道腔插入的屏障结构，和(b)包含如本文所述的活性剂的组合物。如上所述，充当屏障结构并能够适于施用抗HIV剂的优选装置包括阴道海绵、隔膜、宫颈帽或安全套(雄性或雌性)。
通常，可以使本发明的方法、组合物和装置适于以最符合性活动的时间安排的时间敏感方式来释放活性剂。当作为洗液或凝胶而局部施用组合物时，优选地在性活动前即刻施用。诸如装置和栓剂的其它施用模式可以设计为在延长的时间内，以预定的速率，取决于消费者的需要来释放活性剂。
参照以下实施例会更详细地描述本发明。然而，这些实施例仅用于示例目的而提供，而不应解释为对本发明范围的限制。
实施例1
图1表示用于比较目的的经历了抗逆转录病毒治疗的患者在24周时对替诺福韦的病毒学应答。数据来自M.Miller等人的JInfectDis.189：837(2004)。用TDF的单一疗法在未进行过治疗的病人中的病毒载量应答为-1.5log(Louie等人，Determiningtheantiviralactivityoftenofovirdisoproxilfumarateintreatment-naivechronicallyHIV-1-infectedindividuals，AIDS，17，1151(2003))。
图2-3表示在PHENOSENSETMHIV测定中，与HDP-TFV(CMX157)相比的替诺福韦(TFV)的体外药效(由MonogramBiosciences，Inc.，345OysterPointBlvd.，SouthSanFrancisco，CA94080-1913USA提供服务)。在图3中，将CMX157的IC50乘以100以放大。结果还显示在下表1中(其中，ABC为阿巴卡韦，FTC为恩曲他滨，ddI为去羟肌苷，3TC为拉米夫定，d4T为司他夫定，TFV为替诺福韦，并且ZDV为齐多夫定)。
下表2和3所示的数据表明，CMX157对所有主要HIV亚型(A至G、O和HIV-2)均具有活性，并且IC50为0.2-7.2纳摩尔。
表2.Chimerix化合物CMX157在PBMC中抗HIV-1亚型分离物的活性
表3.Chimerix化合物CMX157在PBMC中抗HIV-2分离物的活性
另外，这些数据表明CMX157对NRTI耐药性HIV的IC50为1.2-57nM，比替诺福韦效力强359倍(中位值，范围为295-472x)。
最后，下表4中所示的数据表明CMX157在大鼠中7天未观察到副作用的水平高达100mg/kg/天，为测试的最高剂量。
表4.将CMX157向大鼠口服给药后第1天和第7天的毒物动力学参数
a在给药后第0.5h、1h、2h、4h、12h和24h获得血浆，并且如材料与方法中所述对前药和代谢产物进行测定。在每个时间点利用来自每组的1个雄性和1个雌性的平均数据来估计药代动力学参数。AUC0-24：0-24h的AUC；t1/2elim：消除半衰期；ND：未测定。
(参见G.Painter等人的EvaluationofHexadecyloxypropyl-9-R-[2-(Phosphonomethoxy)Propyl]-Adenine，CMX157，asaPotentialTreatmentforHumanImmunodeficiencyVirusType1andHepatitisBVirusInfections，AntimicrobialAgentsandChemotherapy51，3505-3509(2007))。
实施例2
为了检测CMX157与病毒直接缔合的可能性，将浓缩的HIV-1IIIB(约9.7×1010个病毒颗粒)用500nMCMX157或TFV处理2小时。孵育后，将病毒球团化以除去未结合的化合物，用70％的冰冷甲醇溶解，并离心。将上清液利用LC/MS/MS(液相色谱/质谱)平行三份进行分析。通过梯度反相离子对色谱分析TFV、TFV一磷酸酯和TFV二磷酸酯进行分离，并通过正离子电喷雾进行检测。与病毒团缔合的CMX157的水平(≈37,000个分子/病毒粒)远高于与病毒团缔合的TFV的水平(≈100个分子/病毒粒)。
为了评价将纯化的病毒暴露于药物对TCID50的作用，将浓缩的HIV-1IIIB病毒(约9.7×1010个病毒颗粒)用1000nM、500nM、250nM或125nM的CMX157或TFV处理2小时。如表5所示，CMX157在该剂量范围内始终将病毒复制降低2-4倍，而TFV甚至在最高剂量下也没有明显的作用。
表5：经处理的HIV-1IIIB的TCID50测定(2小时)
*VC＝载体对照
为了测定化合物孵育对感染性丧失的时间依赖性，将浓缩的HIV-1IIIB用500nMCMX157处理1、15、30、60和120分钟。表6中总结了这些测定的TCID50结果。在离心前孵育1分钟后，CMX157降低了感染性。
表6：经处理的HIV-1IIIB的TCID50测定
*VC＝载体对照
在测定经CMX157处理的HIV-1IIIB有关感染性的剂量效应的第二个实验中，将浓缩的病毒用0.039-125nM的8个浓度的测试物质孵育15分钟，并通过XTT、RT和p24测量TCID50值。平行评价HDP-ACV以测定不具有HIV活性的类似结构的脂质-核苷酸在该测定中是否会具有任何作用。表7中总结了这些测定的TCID50结果。
利用较低浓度的测试物质对与HIV-1IIIB缔合的CMX157的评价获得表明3.9nM和更高的浓度导致减少的感染性的剂量反应。与NRTI在该体系中的预期RT终点相比，用于测量TCID50的XTT和p24终点获得更高倍数的感染性降低。当在评价的浓度下用HIV-1IIIB孵育时，HDP-ACV对感染性病毒没有影响。
表7：经处理的HIV-1IIIB的TCID50测定(15分钟)
*VC＝载体对照
总之，这些结果表明CMX157与HIV直接缔合，并且该缔合减少病毒复制。用低纳摩尔浓度的CMX157将HIV孵育短时间(1-15分钟)导致病毒在体外的产生减少。对TFV或脂质对照HDP-ACV未观察到对病毒复制的影响。CMX157可能通过这种细胞靶向机制而优于TFV，因为任何暴露于CMX157的HIV会随后将其自身的抗病毒剂携带入其随后进入的任何隔室或细胞类型中。
由本文的试验所提出的机制提出了CMX157脂质-TFV药物与HIV的直接缔合，以及随后的将CMX157通过病毒向受感染细胞的递送。本文所提供的数据证明，与TFV相比，与纯化的HIV直接缔合的CMX157的水平有明显差异(约300倍)。而且，用CMX157预孵育HIV抑制了HIV在未暴露于药物的细胞中的除了通过病毒自身以外的复制；用TFV预孵育HIV对随后的HIV复制没有抑制作用，这同低水平的与分离的病毒粒缔合的TFV是一致的。
这种机制与HIV病毒粒中天然内源逆转录(NERT)的抑制是不同的。对体外高水平的AZT-三磷酸酯(100μM)或奈韦拉平(NVP)以及体内NVP，已证明了NERT抑制(Zhang1996，Zhang2006)。尽管当用CMX157处理细胞时可以有NERT抑制的要素，但是这种机制很可能需要形成不应当在分离的病毒粒中出现的TFV-PP。
实施例3
在用24种不同的FDA批准的抗HIV抑制剂的双药物组合研究中评价CMX157的抗HIV-1活性。将每个双药物组合在分别用实验室适应毒株HIV-1IIIB或HIV-1Ba-L严重感染的CEMT-淋巴细胞或MAGI-CCR5细胞中测试3次。通过测量CEM细胞中病毒诱导的致细胞病变效应(CPE)或通过在实验终点时MAGI-CCR5细胞中的β-半乳糖苷酶报道基因诱导来评价病毒生长/抑制。还与抗病毒评价平行地评价每个双药物组合的细胞毒性。选择这些评价中所用的CMX157的浓度以测试大范围的浓度并在8个总浓度的限制下提供尽可能完整的剂量反应曲线。类似地，选择以下药物的浓度以在5个总浓度的限制下提供尽可能完整的剂量反应曲线：拉米夫定、阿巴卡韦、齐多夫定、司他夫定、扎西他滨、去羟肌苷、恩曲他滨、替诺福韦、地拉韦啶、依法韦仑、依曲韦林、奈韦拉平、氨普那韦、阿扎那韦、地瑞那韦、茚地那韦、洛匹那韦、奈非那韦、利托那韦、沙奎那韦、替拉那韦、马拉韦罗、恩夫韦肽和雷特格韦。与实施的每种测定平行地测试与RBV组合的d4T(司他夫定)的“阳性拮抗对照”。利用用于组合测定的统计学评价的PrichardandShipmanMacSynergyII三维模型实施每个双药物组合的药物相互作用分析。表8中总结了这些实验的结果，并且表9中提供了该结果的说明。
对于这些研究，将协同定义为产生大于50的协同量(synergyvolume)的药物组合。轻微协同活性和高度协同活性已分别在操作上定义为产生50-100以及＞100的协同量。加和药物相互作用的协同量在-50至50的范围内，而-50至-100的协同量被认为是轻微拮抗，并且＜-100的协同量为高度拮抗。当评价两种药物在50％抑制浓度(IC50)的相互作用时，测定每个双药物组合的3个实验的平均剂量反应，并且将这两种药物的IC50范围评价为界定IC50值的两个药物浓度(数据未显示)。如果特定药物的浓度之一产生50％±5％的平均百分比抑制，则该浓度加上任一边的两个浓度包括在IC50范围内。然后，将两种药物的IC50范围内的相互作用在操作上定义为：1)协同量＞20的相互作用被认为是协同的；2)协同量在-20至20的范围内的相互作用被认为是加和的；并且3)协同量＜20的相互作用被认为是拮抗的。
总之，确定CMX-157对用FDA批准的抗逆转录病毒药物实施的所有双药物组合均具有加和或协同相互作用。没有发现任何相互作用是拮抗的。当评价来自每个组合的两种药物在IC50范围的相互作用时，也获得对于所有组合的加和或协同相互作用的结论。相比之下，与利巴韦林组合的司他夫定的阳性拮抗对照获得了预期的拮抗相互作用。
表8与批准的抗逆转录病毒药物组合的CMX157在CEM和MAGI-CCR5细胞中的抗病毒功效(95％的置信值)
1MacSynergyII程序采用来自个体实验的原始数据，并计算每个药物-药物组合的正(协同)值或负(拮抗)值。将正值相加获得协同量，并且将负值相加获得拮抗量(每个实验均报道这两个值)。
2将来自多个实验(n＝3)的抗病毒协同图(95％)数据集组合并计算每个药物-药物浓度的算术平均值。将正值和负值各自相加以分别获得协同相互作用和拮抗相互作用的平均量。
3在MAGI-CCR5细胞中进行与马拉韦罗组合的CMX157的抗病毒功效结果。在CEM-SS细胞中进行所有其它评价。
表9对与批准的抗逆转录病毒药物组合的CMX157的抗病毒功效的MacSynergy分析说明
在对CMX157与24种FDA批准的抗逆转录病毒药物之间的抗病毒功效所检测的浓度范围内未观察到拮抗相互作用。在CMX157与扎西他滨之间观察到高度协同相互作用，并且在CMX157与以下药物之间观察到轻微协同相互作用：拉米夫定、恩曲他滨、地拉韦啶、依法韦仑、依曲韦林、氨普那韦、阿扎那韦、茚地那韦、洛匹那韦、奈非那韦、利托那韦、替拉那韦和马拉韦罗，这表明与这些药物可能的有益相互作用。CMX157与其余药物的相互作用产生严格的加和结果。相比之下，与利巴韦林组合的司他夫定的阳性拮抗对照在所有实验中表现出高度拮抗相互作用(CEM细胞中的平均拮抗量＝-330μM2％；并且MAGI-R5细胞中的平均拮抗量＝-111μM2％)。因此，这些数据的整体说明表明，该研究中评价的24种FDA批准的抗逆转录病毒药物的抗病毒作用的拮抗作用应当不是与在临床情况中使用CMX157有关的问题。
重要的是注意，在对CMX157所检测的药物浓度(10μM＝最高测试浓度)中没有协同细胞毒性的证据。这并非是预想不到的，因为在所评价的浓度范围内，这些药物均没有细胞毒性。需要所有药物的高得多的浓度(TC50浓度附近)以正确地检查潜在的协同细胞毒性相互作用。然而，重要的是要证明，在FDA批准的药物表现出有效的抗病毒性质的浓度下未观察到明显的协同细胞毒性。
实施例4
替诺福韦(TFV)的标志性突变(signaturemutation)为K65R，其通常与替诺福韦的2至4倍的IC50增加及对Viread无临床反应有关。设计为选择CMX157耐药性突变体的体外研究将野生型HIV-1用作最初接种物，并且将TFV用作阳性对照。利用渐增浓度的TFV或CMX157，通过HIV-1IIIR和HIV-1RF在CEM-SS细胞中的连续传代来进行这些研究。利用本领域技术人员已知的步骤，在每个传代中检测病毒生长后提高药物水平。每个传代完成时，将病毒基因组的逆转录酶编码区测序以鉴定任何可能出现在病毒池内的可能的耐药性相关突变。
如表10和11所示，在9代中都没有对CMX157的耐药性。相比之下，由TFV通过第8代选择了K65R。这些数据表明，与TFV相比，HIV可能更难以产生对CMX157的耐药性。
表10：HIV-1IIIB在CMX157中的传代
a当观察到基于RT活性的最大病毒水平时的感染后的天数
b少数＝突变为混合物中的少数群体；多数＝突变为多数群体；相等＝相等的峰高；
N/A＝不适用(未观察到病毒复制或者对RT进行测序)
表11：HIV-1IIIB在替诺福韦中的传代
a当观察到基于RT活性的最大病毒水平时的感染后的天数
b少数＝突变为混合物中的少数群体；多数＝突变为多数群体；相等＝相等的峰高；
N/A＝不适用(未观察到病毒复制或者未对RT进行测序)
以上是对本发明的例示，而不应解释为对其的限制。尽管描述了本发明的一些示例性实施方案，但是本领域技术人员会容易地理解，在不实质上偏离本发明的新的教导和优势的情况下，可以对所述示例性实施方案做出许多修改。因此，所有这些修改旨在被包括在权利要求所定义的本发明的范围内。因此，应当理解以上是对本发明的例示，而不应解释为限于所公开的具体实施方案，并且对所公开的实施方案以及其它实施方案的修改旨在被包括在所附权利要求的范围内。本发明由所附权利要求进行限定，并且权利要求的等效物被包括于其中。

Claims (7)

1.一种包含式III所示化合物
或其药学上可接受的盐以及扎西他滨的组合物在制备用于治疗患有人类免疫缺陷性病毒(HIV)传染病的患者并且至少基本上抑制对式III化合物产生与在所述患者体内人类免疫缺陷性病毒(HIV)中的K65R、E404D和/或G436E突变有关的耐药性的药物中的应用，所述药物是适于口服、直肠、鼻、局部、阴道或胃肠外给药的制剂形式，其中，所述患者在此之前并未使用过针对HIV传染病的抗病毒活性剂。
2.根据权利要求1所述的应用，其中，所述患者具有受损的免疫能力。
3.根据权利要求1所述的应用，其中，所述患者进一步感染有乙型肝炎病毒(HBV)。
4.根据权利要求3所述的应用，其中，在这里所说的式III化合物以有效治疗HBV和HIV的量使用。
5.根据权利要求1所述的应用，其中，所述的患者还位于子宫内并且，所述的式III化合物对在子宫内携带这一患者的母亲使用。
6.根据权利要求1-5任意其中一项所述的应用，其中，所述的患者是灵长类患者。
7.根据权利要求6所述的应用，其中，所述的患者是人类患者。
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Families Citing this family (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
PT2534150T (pt) 2010-02-12 2017-05-02 Chimerix Inc Métodos para tratar uma infecção viral
EP2563367A4 (en) * 2010-04-26 2013-12-04 Chimerix Inc METHODS OF TREATING RETROVIRAL INFECTIONS AND ASSOCIATED DOSAGE REGIMES
US8580294B2 (en) 2010-10-19 2013-11-12 International Partnership For Microbicides Platinum-catalyzed intravaginal rings
ES2874774T3 (es) 2011-12-22 2021-11-05 Geron Corp Análogos de guanina como sustratos de telomerasa y afectores de la longitud de los telómeros
EP2869823A4 (en) * 2012-07-03 2016-03-16 Chimerix Inc METHOD FOR THE TREATMENT OF RETROVIRUS INFECTIONS AND RELATED DOSING PLANS
CN107312039B (zh) 2012-08-30 2019-06-25 江苏豪森药业集团有限公司 一种替诺福韦前药的制备方法
US20150322413A1 (en) 2012-11-27 2015-11-12 Saint Louis University Hbv rnase h purification and enzyme inhibitors
PL2970346T3 (pl) 2013-03-15 2019-02-28 The Regents Of The University Of California Acykliczne diestry fosfonianowe nukleozydów
US10137031B2 (en) 2013-11-14 2018-11-27 International Partnership For Microbicides, Inc. Combination therapy intravaginal rings
CA2932423A1 (en) * 2013-12-05 2015-06-11 Chimerix, Inc. Branched chain acyclic nucleoside phosphonate esters and methods of synthesis and uses thereof
KR102589658B1 (ko) 2014-09-15 2023-10-13 더 리젠츠 오브 더 유니버시티 오브 캘리포니아 뉴클레오타이드 유사체
EP3875462A1 (en) 2015-09-15 2021-09-08 The Regents of The University of California Nucleotide analogs
CN107849074A (zh) * 2016-01-19 2018-03-27 四川海思科制药有限公司 一种核苷类似物的烷氧烷基酯前药及其应用
US11400186B2 (en) * 2016-05-12 2022-08-02 Merck Sharp & Dohme Llc Drug delivery system for the delivery of antiviral agents
WO2018191579A1 (en) 2017-04-14 2018-10-18 Contravir Pharmaceuticals, Inc. Combination therapy for treating viral infections
TW201912153A (zh) * 2017-08-30 2019-04-01 加拿大商愛彼特生物製藥公司 用於治療ｂ型肝炎的化合物、醫藥組合物及方法

Family Cites Families (161)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US1944530A (en) 1929-04-08 1934-01-23 Ig Farbenindustrie Ag Phosphoric acid esters
CA777769A (en) 1963-03-18 1968-02-06 H. Roy Clarence Substituted methylene diphosphonic acid compounds and detergent compositions
DE1248654B (de) 1964-11-11 1967-08-31 Albright & Wilson (Mf g) Limited, Oldbury, Warwickshire (Großbritannien) Verfahren zur Herstellung von Phosphonsäuren und deren Salzen
DE2009341C3 (de) 1970-02-27 1979-06-21 Max-Planck-Gesellschaft Zur Foerderung Der Wissenschaften E.V., 3400 Goettingen 3-Octadecyloxy-propanol-(l)-phosphorsäure-monocholinester und Verfahren zu dessen Herstellung
DE2943498C2 (de) 1979-10-27 1983-01-27 Henkel KGaA, 4000 Düsseldorf Verfahren zur Herstellung von 3-Amino-1-hydroxypropan-1,1-diphosphonsäure
EP0050327B1 (de) 1980-10-21 1984-06-20 Roche Diagnostics GmbH Neue schwefelhaltige Phospholipide, Verfahren zu deren Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
CS220713B1 (cs) 1981-06-02 1983-04-29 Antonin Holy Dialkylestery kyseliny p-toluensulfonyloxymethanfosfonové a způsob jejich přípravy
EP0088046B1 (de) 1982-02-17 1987-12-09 Ciba-Geigy Ag Lipide in wässriger Phase
US4562179A (en) 1982-04-19 1985-12-31 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Phospholipid derivatives, and pharmaceutical composition of the same
US5047533A (en) 1983-05-24 1991-09-10 Sri International Acyclic purine phosphonate nucleotide analogs
IT1196315B (it) 1984-10-29 1988-11-16 Gentili Ist Spa Procedimento per la preparazione di acidi difosfonici
IL77243A (en) 1984-12-21 1996-11-14 Procter & Gamble Pharmaceutical compositions containing geminal diphosphonic acid compounds and certain such novel compounds
JPS61152694A (ja) 1984-12-27 1986-07-11 Toyama Chem Co Ltd 新規な５−フルオロ−２′−デオキシウリジン−５′−ホスフエ−ト誘導体およびその塩
US6448392B1 (en) 1985-03-06 2002-09-10 Chimerix, Inc. Lipid derivatives of antiviral nucleosides: liposomal incorporation and method of use
US5223263A (en) 1988-07-07 1993-06-29 Vical, Inc. Liponucleotide-containing liposomes
GB8530603D0 (en) 1985-12-12 1986-01-22 Leo Pharm Prod Ltd Chemical compounds
DE3623397A1 (de) 1986-07-11 1988-01-14 Boehringer Mannheim Gmbh Neue diphosphonsaeurederivate, verfahren zu deren herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
CS264222B1 (en) 1986-07-18 1989-06-13 Holy Antonin N-phosphonylmethoxyalkylderivatives of bases of pytimidine and purine and method of use them
US5650510A (en) 1986-11-18 1997-07-22 Institute Of Organic Chemistry And Biochemistry Of The Academy Of Sciences Of The Czech Republic Antiviral phosphonomethoxyalkylene purine and pyrimidine derivatives
US5247085A (en) 1987-11-30 1993-09-21 Beecham Group P.L.C. Antiviral purine compounds
SU1548182A1 (ru) 1987-12-29 1990-03-07 Институт молекулярной биологии АН СССР 5 @ -Фосфонаты 3 @ -азидо-2 @ ,3 @ -дидезоксинуклеозидов, вл ющиес специфическими ингибиторами вируса СПИД в культуре лимфоцитов человека Н9/ШВ
US5817638A (en) 1988-07-07 1998-10-06 Nexstar Pharmaceuticals, Inc. Antiviral liponucleosides: treatment of hepatitis B
US6252060B1 (en) 1988-07-07 2001-06-26 Nexstar Pharmaceuticals, Inc. Antiviral liponucleosides: treatment of hepatitis B
CA2001401A1 (en) 1988-10-25 1990-04-25 Claude Piantadosi Quaternary amine containing ether or ester lipid derivatives and therapeutic compositions
US5411947A (en) 1989-06-28 1995-05-02 Vestar, Inc. Method of converting a drug to an orally available form by covalently bonding a lipid to the drug
US5194654A (en) 1989-11-22 1993-03-16 Vical, Inc. Lipid derivatives of phosphonoacids for liposomal incorporation and method of use
IL91362A0 (en) 1989-08-20 1990-03-19 Yissum Res Dev Co Bisphosphonates,process for preparing them and pharmaceutical compositions containing them
US5196409A (en) 1989-08-20 1993-03-23 Yissum, Research Development Company Of The Hebrew University Of Jerusalem Bisphosphonates, pharmaceutical compositions, and process for the treatment of irregularities in calcium metabolism
IT1241674B (it) 1989-10-12 1994-01-27 Boehringer Biochemia Srl Acidi gem-difosfonici, un processo per la loro preparazione e composizioni farmaceutiche che li contengono.
DE3934820A1 (de) 1989-10-19 1991-04-25 Boehringer Mannheim Gmbh Verwendung von lecithin-analoga als antivirale arzneimittel und neue derivate
US5463092A (en) 1989-11-22 1995-10-31 Vestar, Inc. Lipid derivatives of phosphonacids for liposomal incorporation and method of use
DE3942933A1 (de) 1989-12-23 1991-06-27 Boehringer Mannheim Gmbh Verwendung von alkylphospholipiden als antivirale arzneimittel und neue phospholipid-derivate
US5914331A (en) 1990-02-01 1999-06-22 Emory University Antiviral activity and resolution of 2-hydroxymethyl-5-(5-fluorocytosin-1-yl)-1,3-oxathiolane
CA2083961A1 (en) 1990-05-29 1991-11-30 Henk Van Den Bosch Synthesis of glycerol di- and triphosphate derivatives
JP3116079B2 (ja) 1990-08-10 2000-12-11 インスティチュート オブ オーガニック ケミストリ アンド バイオケミストリ アカデミー オブ サイエンス オブ ザ チェコ リパブリック ヌクレオチドの新規な製法
DE4026265A1 (de) 1990-08-20 1992-02-27 Boehringer Mannheim Gmbh Neue phospholipid-derivate von nucleosiden, deren herstellung sowie deren verwendung als antivirale arzneimittel
DE69129650T2 (de) 1990-09-14 1999-03-25 Acad Of Science Czech Republic Wirkstoffvorläufer von Phosphonaten
FI89365C (fi) 1990-12-20 1993-09-27 Leiras Oy Foerfarande foer framstaellning av nya farmakologiskt anvaendbara metylenbisfosfonsyraderivat
US5183815A (en) 1991-01-22 1993-02-02 Merck & Co., Inc. Bone acting agents
US5672697A (en) 1991-02-08 1997-09-30 Gilead Sciences, Inc. Nucleoside 5'-methylene phosphonates
US5300687A (en) 1991-07-18 1994-04-05 Ortho Pharmaceutical Corporation Trifluoromethylbenzylphosphonates useful in treating osteoporosis
US5879700A (en) 1991-10-15 1999-03-09 Hostetler; Karl Y. Nucleoside analogue phosphates for topical use
JP3141053B2 (ja) 1991-12-26 2001-03-05 アベンティス ファーマ株式会社 ビスホスホン酸誘導体
SK144694A3 (en) 1992-05-29 1995-06-07 Procter & Gamble Pharma Thio-substituted nitrogen containing heterocyclic phosphate compounds for treating calcium and phosphate metabolism
US5519021A (en) 1992-08-07 1996-05-21 Merck & Co., Inc. Benzoxazinones as inhibitors of HIV reverse transcriptase
ES2129485T3 (es) 1992-12-02 1999-06-16 Hoechst Ag Derivados de acidos guanidinoalquil-1,1-bisfosfonicos, procedimiento para su preparacion y su utilizacion.
US5512671A (en) 1993-02-16 1996-04-30 Wake Forest University Ether lipid-nucleoside covalent conjugates
US5484911A (en) 1993-04-01 1996-01-16 Health Research, Inc. Nucleoside 5'-diphosphate conjugates of ether lipids
US5817647A (en) 1993-04-01 1998-10-06 Merrell Pharmaceuticals Inc. Unsaturated acetylene phosphonate derivatives of purines
EP0702556B1 (en) 1993-06-10 2002-10-23 Wake Forest University (phospho)lipids for combatting hepatitis b virus infection
ATE199906T1 (de) 1993-06-29 2001-04-15 Mitsubishi Chem Corp Phosphonat-nukleotid ester-derivate
US5656745A (en) 1993-09-17 1997-08-12 Gilead Sciences, Inc. Nucleotide analogs
US5798340A (en) 1993-09-17 1998-08-25 Gilead Sciences, Inc. Nucleotide analogs
JPH09506333A (ja) 1993-09-17 1997-06-24 ギリアード サイエンシーズ，インコーポレイテッド 治療化合物の投薬方法
US5567592A (en) 1994-02-02 1996-10-22 Regents Of The University Of California Screening method for the identification of bioenhancers through the inhibition of P-glycoprotein transport in the gut of a mammal
CA2185699A1 (en) 1994-04-04 1995-10-12 William R. Freeman Use of phosphonylmethoxyalkyl nucleosides for the treatment of raised intraocular pressure
US6207646B1 (en) 1994-07-15 2001-03-27 University Of Iowa Research Foundation Immunostimulatory nucleic acid molecules
US6239116B1 (en) 1994-07-15 2001-05-29 University Of Iowa Research Foundation Immunostimulatory nucleic acid molecules
US6194388B1 (en) 1994-07-15 2001-02-27 The University Of Iowa Research Foundation Immunomodulatory oligonucleotides
US7135584B2 (en) 1995-08-07 2006-11-14 Wake Forest University Lipid analogs for treating viral infections
ATE395922T1 (de) 1994-08-29 2008-06-15 Univ Wake Forest Lipid-analoge zur behandlung von viralen infektionen
US5696277A (en) 1994-11-15 1997-12-09 Karl Y. Hostetler Antiviral prodrugs
US5627185A (en) 1994-11-23 1997-05-06 Gosselin; Gilles Acyclovir derivatives as antiviral agents
US5977061A (en) 1995-04-21 1999-11-02 Institute Of Organic Chemistry And Biochemistry Of The Academy Of Sciences Of The Czech Republic N6 - substituted nucleotide analagues and their use
EP0753523A1 (en) 1995-07-10 1997-01-15 Gador S.A. Amino-substituted bisphosphonic acids
US5885973A (en) 1995-12-27 1999-03-23 Gador, S.A. Bone mass anabolic composition comprising olpadronate
US5717095A (en) 1995-12-29 1998-02-10 Gilead Sciences, Inc. Nucleotide analogs
CA2195262C (en) 1996-01-18 2005-08-09 Masaru Ubasawa Phosphonate nucleotide compounds
FR2746801B1 (fr) 1996-03-27 1998-05-07 Ceca Sa Esters phosphoriques d'alkyl ou d'acyl dianhydro-1,4:3,6-d- glucitol, procede de preparation et utilisations
US5877166A (en) 1996-04-29 1999-03-02 Sri International Enantiomerically pure 2-aminopurine phosphonate nucleotide analogs as antiviral agents
US5922695A (en) 1996-07-26 1999-07-13 Gilead Sciences, Inc. Antiviral phosphonomethyoxy nucleotide analogs having increased oral bioavarilability
US5760013A (en) 1996-08-21 1998-06-02 National Science Council Thymidylate analogs and the use thereof
DE69737385T2 (de) 1996-12-19 2007-10-25 Kao Corp. Zusammensetzung für die beschichtung von zähnen
US6818629B2 (en) 1997-02-10 2004-11-16 Inspire Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical formulation comprising P1-(2'-deoxycytidine 5'-)P4-(uridine 5'-) tetraphosphate
US6686462B2 (en) 1997-02-28 2004-02-03 The Regents Of The University Of California Antiviral compounds and methods of administration
ATE432348T1 (de) 1997-06-06 2009-06-15 Univ California Inhibitoren von immunstimulatorischen dna sequenz aktivität
US6589940B1 (en) 1997-06-06 2003-07-08 Dynavax Technologies Corporation Immunostimulatory oligonucleotides, compositions thereof and methods of use thereof
US5935946A (en) 1997-07-25 1999-08-10 Gilead Sciences, Inc. Nucleotide analog composition and synthesis method
WO1999009139A1 (en) 1997-08-15 1999-02-25 Rubicon Laboratory, Inc. Retrovirus and viral vectors
NZ550116A (en) 1997-08-18 2008-03-28 Neurochem Int Ltd Phosphono-carboxylate compounds for treating amyloidosis
US6218371B1 (en) 1998-04-03 2001-04-17 University Of Iowa Research Foundation Methods and products for stimulating the immune system using immunotherapeutic oligonucleotides and cytokines
WO1999062513A1 (en) 1998-06-03 1999-12-09 Merck & Co., Inc. Hiv integrase inhibitors
AU4225499A (en) 1998-06-03 1999-12-20 Merck & Co., Inc. Hiv integrase inhibitors
US6562798B1 (en) 1998-06-05 2003-05-13 Dynavax Technologies Corp. Immunostimulatory oligonucleotides with modified bases and methods of use thereof
FR2781228B1 (fr) 1998-07-16 2000-09-29 Pf Medicament Phosphonates insatures derives d'indole
JP2002521489A (ja) 1998-07-27 2002-07-16 ユニバーシティ オブ アイオワ リサーチ ファウンデーション ＣｐＧオリゴヌクレオチドの立体異性体および関連する方法
EP1117433A1 (en) 1998-10-09 2001-07-25 Dynavax Technologies Corporation Anti hiv compositions comprising immunostimulatory polynucleotides and hiv antigens
WO2000036132A1 (en) 1998-12-14 2000-06-22 Merck & Co., Inc. Hiv integrase inhibitors
DE19859426A1 (de) 1998-12-22 2000-07-06 Hassan Jomaa Verwendung von phosphororganischen Verbindungen zur therapeutischen und prophylaktischen Behandlung von Infektionen
CN1178913C (zh) 1998-12-25 2004-12-08 盐野义制药株式会社 具有hiv整合酶抑制活性的芳族杂环化合物
AU763231B2 (en) 1999-06-02 2003-07-17 Shionogi & Co., Ltd. Novel processes for the preparation of substituted propenone derivatives
JP2003503386A (ja) 1999-06-25 2003-01-28 メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド １−（芳香族またはヘテロ芳香族置換）−３−（ヘテロ芳香族置換）−１，３−プロパンジオン類およびそれの使用
US6245806B1 (en) 1999-08-03 2001-06-12 Merck & Co., Inc. HIV integrase inhibitors
CA2380947C (en) 1999-08-19 2011-11-01 Dynavax Technologies Corporation Methods of modulating an immune response using immunostimulatory sequences and compositions for use therein
ES2218216T3 (es) 1999-09-24 2004-11-16 Shire Biochem Inc. Analogos de nucleosidos de dioxolano para el tratamiento o la prevencion de infecciones viricas.
EP1221955B9 (en) 1999-09-25 2005-11-30 University Of Iowa Research Foundation Immunostimulatory nucleic acids
NZ517928A (en) 1999-09-27 2004-09-24 Coley Pharm Gmbh Methods related to immunostimulatory nucleic acid-induced interferon
AU8009900A (en) 1999-10-13 2001-04-23 Merck & Co., Inc. Hiv integrase inhibitors
US6670341B1 (en) 1999-10-28 2003-12-30 Wake Forest University Health Sciences Compositions and methods for double-targeting virus infections and targeting cancer cells
US7026469B2 (en) 2000-10-19 2006-04-11 Wake Forest University School Of Medicine Compositions and methods of double-targeting virus infections and cancer cells
PT1233770E (pt) 1999-12-03 2008-04-24 Univ California At San Diego Compostos de fosfonato
EP1914237B1 (en) 1999-12-03 2014-06-18 The Regents of The University of California Phosphonate ester antiviral compounds
EP1118333A1 (en) 2000-01-18 2001-07-25 Eurand International S.P.A. Compositions with enhanced oral bioavailability
US20020136757A1 (en) * 2000-01-28 2002-09-26 Samuel Baron Methods and devices for preventing transmission of sexually transmitted diseases
WO2001054636A1 (en) * 2000-01-28 2001-08-02 Board Of Regents, The University Of Texas System Methods and devices for preventing transmission of sexually transmitted diseases
DK1301519T4 (da) 2000-07-21 2021-12-20 Gilead Sciences Inc Prodrugs af phosphonatnukleotidanaloger og fremgangsmåder til udvælgelse og fremstilling heraf
KR20030036922A (ko) 2000-10-12 2003-05-09 머크 앤드 캄파니 인코포레이티드 Ｈｉｖ 인테그라제 억제제로서 유용한 아자- 및폴리아자-나프탈레닐 카복스아미드
US20050010048A1 (en) 2000-10-12 2005-01-13 Linghang Zhuang Aza-and polyaza-naphthalenly ketones useful as hiv integrase inhibitors
US6919351B2 (en) 2000-10-12 2005-07-19 Merck & Co., Inc. Aza-and polyaza-naphthalenyl-carboxamides useful as HIV integrase inhibitors
DE60124577T2 (de) 2000-10-12 2007-09-27 Merck & Co., Inc. Aza- und polyaza-naphthalenylcarbonsäureamide als hiv-integrase-hemmer
US7288265B1 (en) 2000-10-16 2007-10-30 Lectec Corporation Treating viral infection at smallpox vaccination site
US7309696B2 (en) 2000-10-19 2007-12-18 Wake Forest University Compositions and methods for targeting cancer cells
WO2002040021A2 (en) 2000-11-17 2002-05-23 Idenix (Cayman) Limited Methods for inhibiting the transmission of hiv using topically applied substituted 6-benzyl-4-oxopyrimidines
US6605602B1 (en) 2001-09-28 2003-08-12 University Of Pittsburgh-Of The Commonwealth System Of Higher Education Method of treating BK virus nephropathy
CA2471968C (en) 2001-10-06 2013-07-23 Merial Limited Immunostimulatory nucleic acids and use thereof
CN1571671A (zh) 2001-10-23 2005-01-26 小野药品工业株式会社 含三氮杂螺[5.5]十一烷衍生物与细胞色素p450同工酶3a4抑制剂和/或p－糖蛋白抑制剂组合的药剂
US20040022873A1 (en) 2001-11-09 2004-02-05 Guilford F. Timothy Systemic administration of NAC as an adjunct in the treatment of bioterror exposures such as anthrax, smallpox or radiation and for vaccination prophylaxis, and use in combination with DHEA for the treatment of smallpox and other viruses
US20040071757A1 (en) 2001-11-20 2004-04-15 David Rolf Inhalation antiviral patch
TWI286476B (en) 2001-12-12 2007-09-11 Tibotec Pharm Ltd Combination of cytochrome P450 dependent protease inhibitors
US7094413B2 (en) 2002-01-24 2006-08-22 Sangstat Medical Corporation Combined therapy for treatment of HIV infection
JP2005523922A (ja) 2002-04-26 2005-08-11 ギリアード サイエンシーズ， インコーポレイテッド 非ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤
US20040157804A1 (en) 2002-10-16 2004-08-12 Gilead Sciences, Inc. Pre-organized tricyclic integrase inhibitor compounds
WO2004062600A2 (en) 2003-01-08 2004-07-29 Lectec Corporation Antiviral patch
JP4996241B2 (ja) 2003-01-14 2012-08-08 ギリアード サイエンシーズ， インコーポレイテッド 組み合わせ抗ウイルス治療のための組成物および方法
US20050261237A1 (en) 2003-04-25 2005-11-24 Boojamra Constantine G Nucleoside phosphonate analogs
WO2004096807A2 (en) 2003-04-28 2004-11-11 Tibotec Pharmaceuticals Ltd. Hiv integrase inhibitors
WO2004112718A2 (en) 2003-06-20 2004-12-29 Siga Technologies, Inc. Compounds, compositions and methods for treatment and prevention of orthopoxvirus infections and associated diseases
TW200510425A (en) 2003-08-13 2005-03-16 Japan Tobacco Inc Nitrogen-containing fused ring compound and use thereof as HIV integrase inhibitor
WO2005090370A1 (en) 2004-02-05 2005-09-29 The Regents Of The University Of California Pharmacologically active agents containing esterified phosphonates and methods for use thereof
TW200533358A (en) 2004-02-17 2005-10-16 Anadys Pharmaceuticals Inc Nucleoside phosphonate derivatives useful in the treatment of hiv infections
US20050187192A1 (en) 2004-02-20 2005-08-25 Kucera Pharmaceutical Company Phospholipids for the treatment of infection by togaviruses, herpes viruses and coronaviruses
WO2005087788A2 (en) 2004-03-04 2005-09-22 The Regents Of The University Of California Methods for preparation of nucleoside phosphonate esters
WO2006076015A2 (en) * 2004-04-30 2006-07-20 The Regents Of The University Of California 1-[2-(phosphonomethoxy)ethyl]-cytosine and analogs thereof
WO2005121378A2 (en) 2004-06-03 2005-12-22 Saint Louis University Methods and compositions for vaccination
UA93354C2 (ru) 2004-07-09 2011-02-10 Гилиад Сайенсиз, Инк. Местный противовирусный препарат
PL1811979T3 (pl) 2004-09-27 2009-04-30 Sigmoid Pharma Ltd Mikrokapsułki zawierające metyloksantynę i kortykosteroid
WO2006066074A2 (en) 2004-12-16 2006-06-22 The Regents Of The University Of California Lung-targeted drugs
US7250421B2 (en) 2005-01-31 2007-07-31 University Of Georgia Research Foundation, Inc. Diketo acids with nucleobase scaffolds: anti-HIV replication inhibitors targeted at HIV integrase
TW200714289A (en) 2005-02-28 2007-04-16 Genentech Inc Treatment of bone disorders
US20090156545A1 (en) 2005-04-01 2009-06-18 Hostetler Karl Y Substituted Phosphate Esters of Nucleoside Phosphonates
US20070003608A1 (en) 2005-04-08 2007-01-04 Almond Merrick R Compounds, compositions and methods for the treatment of viral infections and other medical disorders
JP2008535862A (ja) 2005-04-08 2008-09-04 キメリクス，インコーポレイテッド ポックスウイルス感染の治療のための化合物、組成物および方法
US20070072831A1 (en) 2005-05-16 2007-03-29 Gilead Sciences, Inc. Integrase inhibitor compounds
TWI471145B (zh) 2005-06-13 2015-02-01 Bristol Myers Squibb & Gilead Sciences Llc 單一式藥學劑量型
US9044509B2 (en) 2006-02-03 2015-06-02 The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Inhibition of HIV infection through chemoprophylaxis
CN100396689C (zh) 2006-03-07 2008-06-25 中国医学科学院医药生物技术研究所 一组具有抑制hiv-1/hbv病毒复制活性的替诺福韦单酯化合物
WO2007130783A2 (en) 2006-05-03 2007-11-15 Chimerix, Inc. Metabolically stable alkoxyalkyl esters of antiviral or antiproliferative phosphonates, nucleoside phosphonates and nucleoside phosphates
CA2653374A1 (en) 2006-07-07 2008-01-24 Manoj C. Desai Modulators of pharmacokinetic properties of therapeutics
WO2008007392A2 (en) 2006-07-12 2008-01-17 Matrix Laboratories Limited Process for the preparation of tenofovir
WO2008033466A2 (en) 2006-09-14 2008-03-20 Combinatorx (Singapore) Pre. Ltd. Compositions and methods for treatment of viral diseases
EP2125024B1 (en) 2007-03-23 2013-02-13 TO-BBB Holding B.V. Targeted intracellular delivery of antiviral agents
CA2685285A1 (en) 2007-04-27 2008-11-06 Chimerix, Inc. Methods of reducing nephrotoxicity in subjects administered with nucleoside phosphonates
WO2008133982A2 (en) 2007-04-27 2008-11-06 Lectec Corporation Adhesive patch with aversive agent
WO2008144743A1 (en) 2007-05-21 2008-11-27 Saint Louis University Screening tool for antiviral agents
US20090111774A1 (en) 2007-06-01 2009-04-30 Luitpold Pharmaceuticals, Inc. Pmea lipid conjugates
WO2009082819A1 (en) 2008-01-03 2009-07-09 Virochem Pharma Inc. Novel lupane derivatives
WO2009082818A1 (en) 2008-01-03 2009-07-09 Virochem Pharma Inc. Novel c-21-keto lupane derivatives preparation and use thereof
WO2011011519A1 (en) 2009-07-21 2011-01-27 Chimerix, Inc. Compounds, compositions and methods for treating ocular conditions
AU2010279678B2 (en) 2009-08-03 2015-09-10 Emergent Biodefense Operations Lansing Llc Composition and methods of treating viral infections and viral induced tumors
AU2010313273B2 (en) 2009-10-30 2015-04-02 Emergent Biodefense Operations Lansing Llc Methods of treating viral associated diseases
PT2534150T (pt) 2010-02-12 2017-05-02 Chimerix Inc Métodos para tratar uma infecção viral

Non-Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Combinations of Adefovir with Nucleoside Analogs Produce Additive Antiviral Effects against Hepatitis B Virus In Vitro;William E. Delaney IV et al.;《ANTIMICROBIAL AGENTS AND CHEMOTHERAPY》;20041130;第48卷(第10期);p.3702–3710 *
Design and Profiling of GS-9148, a Novel Nucleotide Analog Active against Nucleoside-Resistant Variants of Human Immunodeficiency Virus Type 1, and Its Orally Bioavailable Phosphonoamidate Virus Type 1, and Its Orally Bioavailable Phosphonoamidate;Tomas Cihlar et al.;《ANTIMICROBIAL AGENTS AND CHEMOTHERAPY》;20071231;第52卷(第2期);p.655–665 *
Evaluation of Hexadecyloxypropyl-9-R-[2-(Phosphonomethoxy)Propyl]- Hexadecyloxypropyl-9-R-[2-(Phosphonomethoxy)Propyl]-Adenine, CMX157, as a Potential Treatment for Human Immunodeficiency Virus Type 1 and Hepatitis B Virus Infections;George R. Painter et al.;《ANTIMICROBIAL AGENTS AND CHEMOTHERAPY》;20070723;第51卷(第10期);p.3505–3509 *
Tenofovir Disoproxil Fumarate: A Nucleotide Reverse Transcriptase Inhibitor for the Treatment of HIV Infection;Fung et al.;《CLINICALTHERAPEUTICSV》;20020806;第24卷(第10期);p.1515-1548 *
The Triple Combination of Tenofovir, Emtricitabine and Efavirenz Shows Synergistic Anti-HIV-1 Activity In Vitro;F. Myrick et al.;《 Program and Abstracts / Antiviral Research》;20071231;第74卷;p.83 *

Also Published As

Publication number Publication date
CN101977610A (zh) 2011-02-16
AU2009206673A1 (en) 2009-07-30
CA2713105A1 (en) 2009-07-30
JP5562255B2 (ja) 2014-07-30
AU2009206673B2 (en) 2015-04-23
EP2254582A4 (en) 2011-07-20
CN105055432A (zh) 2015-11-18
EP2254582A2 (en) 2010-12-01
ES2572631T3 (es) 2016-06-01
IL207170A0 (en) 2010-12-30
US8993542B2 (en) 2015-03-31
WO2009094190A3 (en) 2009-10-01
EP2254582B1 (en) 2016-01-20
US20110021464A1 (en) 2011-01-27
IL242518A (en) 2017-07-31
JP2011510077A (ja) 2011-03-31
HK1151237A1 (zh) 2012-01-27
WO2009094191A3 (en) 2009-10-01
MX2010008148A (es) 2010-10-20
HK1225316A1 (zh) 2017-09-08
WO2009094190A2 (en) 2009-07-30
CN102670628A (zh) 2012-09-19
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