JP3116079B2

JP3116079B2 - ヌクレオチドの新規な製法

Info

Publication number: JP3116079B2
Application number: JP03514505A
Authority: JP
Inventors: ベミシッチー，ピューショーザム; アールブロードフエラー，ポール; ジーホーエル，ヘンリー; ジュニアサピノ，チェスター
Original assignee: インスティチュートオブオーガニックケミストリアンドバイオケミストリアカデミーオブサイエンスオブザチェコリパブリック; レガシュティヒティングブイゼットダブリュ
Priority date: 1990-08-10
Filing date: 1991-08-06
Publication date: 2000-12-11
Anticipated expiration: 2015-12-11
Also published as: ATE194142T1; US5591852A; EP0574386B1; EP0574386A1; DE69132276T2; AU8492891A; CA2088363C; WO1992002511A1; KR100221981B1; US5476938A; ES2149157T3; CA2088363A1; FI930552A0; JPH06503807A; EP0574386A4; KR930702349A; FI930552A; AU653552B2; DE69132276D1

Description

【発明の詳細な説明】〔技術分野〕本発明はヒドロキシホスホニルメトキシプロピルヌク
レオチドの新規な製法および該製法で製造される新規な
中間体に関する。

〔背景技術〕

３−ヒドロキシ−２−（ホスホニルメトキシ）プロピ
ル（HPMP）側鎖を有するヌクレオチド類似体は広い活性
スペクトルを有する強力な抗ウイルス化合物として報告
されている。この組に属する化合物の例には、HPMP−ア
デニン（HPMPA）、HPMP−グアニン（HPMPG）およびHPMP
−シトシン（HPMPC）が包含される。HPMP−置換ヌクレ
オチドはキラル中心を含有し、そして生物活性は一方の
鏡像体中に存し、他方には存しないと想定されてきた。
従って、入手容易でかつ安価な出発物質を用いて活性鏡
像体を選択的に生成し得る合成方法を開発するのが望ま
しい。

ブロンソン（Bronson）等（J.Med.Chem.,1989年、32:
1457）は、シトシンを３−Ｏ−ベンジル−２−Ｏ−
〔（ジエチルホスホニル）メチル〕−３−Ｏ−（メチル
スルホニル）グリセロールとカップリングさせ、次いで
脱保護して生成物を得ることを包含する（Ｓ）−HPMPC
の合成を報告している。グリセロール出発物質はキラル
（Ｒ）−グリセロールアセトナイドから誘導される。

ホリイ（Holy）等（Coll.Czech.Chem.Comm.,1989年,5
4:2470）は、（Ｒ）−グリセロールアセトナイドトシレ
ートを４−メトキシ−２−ピリミジノンと反応させ、得
られた生成物を１−〔（2,3−ジヒドロキシ）プロピ
ル〕シトシンに変換させることによる（Ｓ）−HPMPCの
合成を報告している。後者の化合物をクロロメチルホス
ホニルジクロライドと反応させ、そして生成物を塩基接
触作用による転位によって（Ｓ）−HPMPCに変換させ
る。

グリセロールアセトナイドはまた（Ｓ）−HPMPA〔ウ
ェブ（Webb）、「Nucleosides and Nucleotides」、198
9年、8:619〕およびHPMPG〔テリイ（Terry）等、Antivi
ral Res.,1988年、10:235〕の合成にも使用されてい
た。これらの操作はいずれも出発物質として高価なキラ
ルグリセロールアセトナイドの使用を必要とし、そして
中間体化合物のクロマトグラフィーによる精製を必要と
する多工程方法を包含している。

グリシドールをアデニン、シトシンまたはウラシルと
反応させて2,3−ジヒドロキシプロピル置換ヌクレオチ
ドを形成させる反応は、上田等によりJ.Heterocyclic C
hem.,1971年、8:827に報告されている。（±）−グリシ
ドールをチミンまたは５−フルオロウラシルと反応させ
るのは、セイター（Seiter）等によりBull.Chem.Soc.Jp
n.,1973年、46:1572に報告されている。先行技術には、
本発明に係る既知の方法にまさる顕著な改善をなしてい
るHPMP−ヌクレオチドの製法が開示されていないし、示
唆もされていない。

〔発明の開示〕

本発明によれば、ヒドロキシホスホノメトキシプロピ
ル（HPMP）ヌクレオシド抗ウイルス化合物の新規にして
改良された製法が提供される。本発明の方法は置換され
ていてもよいプリンまたはピリミジンベースを置換され
ていてもよいグリシドールと反応させ；先の工程でグリ
シドールを使用されているときは、このようにして形成
された中間体の第一ヒドロキシ基を保護し；この生成物
をメタンスルホネート誘導体と反応させ；そして種々の
保護基を除去して最終生成物を形成させる各工程を包含
している。

本発明の方法は入手容易なプリンおよびピリミジンベ
ースおよびグリシドールを出発物質としている。本発明
の方法によれば、異性体分離およびその次のクロマトグ
ラフィー精製の必要性をなくすことにより、材料および
労働コスト双方の経済性に利点を生じ；そして、先行技
術の方法とは異って、本発明の方法は最終生成物の大規
模の合成に適している。更に、本発明の方法は立体特異
性であり、そして、キラルグリシドールを出発物質とし
て、ラセミ化なしに生成物を生成させる。

（発明の構成）本発明に係るHPMP−型ヌクレオシド抗ウイルス性化合
物の製法は反応式（Ｉ）で示される。

反応式（Ｉ）において、Ｂはプリンまたはピリミジン
ベースであり;B′はプリンまたはピリミジンベースある
いは保護されたプリンまたはピリミジンベースであり;L
は通常の脱離基であり;R¹はヒドロキシ保護基であり；
そしてR²は１〜５個の炭素原子を有するアルキル基であ
る。

「プリンまたはピリミジンベース」には、限定される
ものではないが、アデニン、グアニン、チミン、ウラシ
ル、シトシン、キサンチン、ヒポキサンチン、８−ブロ
モグアニン、８−クロログアニン、８−アミノグアニ
ン、８−ヒドラジノグラニン、８−ヒドロキシグアニ
ン、８−メチルグアニン、８−チオグアニン、２−アミ
ノプリン、2,6−ジアミノプリン、５−エチルシトシ
ン、５−メチルシトシン、５−ブロモウラシル、５−ヨ
ードウラシル、５−エチルウラシル、５−プロピルウラ
シル、５−ビニルウラシルおよび５−ブロモビニルウラ
シルが包含される。

「保護されたプリンまたはピリミジン」とは、所望の
反応を妨げ得る官能基が塩基性条件下で安定な基でブロ
ックされているプリンまたはピリミジンベースを称す
る。例えば、シトシンの４−アミノ基がベンゾイル基で
ブロックされていてよい。

「脱離基」には、限定されるものではないが、ハライ
ド例えばクロライド、ブロマイドおよびアイオダイド；
メシレート；およびトシレートが包含される。「アルキ
ル」は、直鎖および有枝鎖炭素鎖双方を包含する。「ヒ
ドロキシ保護基」は例えばトリチル、アリルおよびベン
ゾイル基を包含する。

反応式（Ｉ）において、第Ｉ工程は式（III b）の化
合物の製造を包含する。プリンまたはピリミジンベース
Ｂ′を相当する陰イオンを発生させるためにまず塩基で
処理する。塩基は特に限定されるものではなく、金属水
素化物例えば水素化ナトリウムおよび水素化カリウム、
金属カーボネート例えば炭酸ナトリウムおよび炭酸カリ
ウム、ならびに金属アルコキサイド例えばカリウムｔ−
ブトキサイド；塩基は好ましくは接触量で使用される。

プリンまたはピリミジンベースが、反応性を有して本
発明の方法の反応条件下で望ましくない生成物を形成し
得る官能基を１個もしくはそれ以上含有している場合、
例えばシトシンおよびアデニンの４−アミノ基、および
グアニンの２−アミノおよび４−オキソ基の場合、この
ような官能基はヌクレオシド化学で普通に使用されてい
る保護基を用いて保護されていてもよい。例えば、アデ
ニンおよびシトシンの４−アミノ基はベンゾイルで保護
することができ、グアニンの４−オキソおよび２−アミ
ノ基はトリフェニルメチル基で保護することができる。
このような保護基の導入およびその次の除去の方法の選
択は当業者が周知である。

系中に生じた陰イオンＢ′⁻はグリシドール（II a）
と反応して式（III a）の2,3−ジヒドロキシヌクレオシ
ドを生じる。式（III a）の化合物の第１アルコールは
ホスホネート基を付加する前に保護する。しかし、本発
明の方法については、グリシドール反応剤は第１アルコ
ールが保護されているもの、すなわち式（II b）の化合
物であるのが好ましい。保護されたグリシドールとＢ′
との反応は、未保護のグリシドールを用いる反応よりも
高い収率で、相当する式（III b）の生成物を一貫して
生じる。ヒドロキシ保護基は例えばフェニル基が置換基
を有していないか、またはフェニル基の１個またはそれ
以上が例えばメトキシ；またはアリル、ベンジル等で置
換されているトリフェニルメチル−タイプであってよ
い。好ましくは、ヒドロキシ保護基はトリフェニルメチ
ル型化合物の群から選択される。

反応は不活性双極性非プロトン性有機溶媒例えばジメ
チルホルムアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリジノン（NM
PO）、ジメチルスルホキシドおよびヘキサメチルホスホ
ルアミド中所望の生成物の形成に好ましい温度で実施さ
れ；一般には反応温度は上昇され、約50〜150℃であっ
てよい。好ましくは、反応は約100℃乃至約120℃で実施
される。出発物質Ｂ′およびグリシドールはモル当量で
用いるか、あるいは一方もしくは他方の試薬を若干過剰
量、例えば他方に比して約２当量までで使用してもよ
い。好ましくは、Ｂ′はグリシドールの約1.3当量まで
の量で過剰に使用する。

本発明の方法の第２工程は、メタンホスホネート部分
を式（III b）の化合物の第二ヒドロキシ基に導入する
ことを包含している。この工程を実施するに先立って、
Ｂ′が保護されていない官能基を含有しているときは、
このものは随意保護されていてもよい。例えば、シトシ
ンの４−アミノ基はN,N−ジメチルホルムアミドまたは
そのアセタールで処理して相当するジメチルホルムアミ
ジノ誘導体に変換することができる。

それで、式（III b）の化合物はまず塩基で処理して
相当するアルコキサイド陰イオンを生じさせる。塩基は
金属水素化物例えば水素化ナトリウム、水素化カリウム
または水素化リチウム；および金属アルコキサイド例え
ばカリウムｔ−ブトキサイド、またはナトリウムメトキ
サイド等であってよい。次に、アルコキサイド陰イオン
を含有する反応混合物をメタンホスホネートLCH₂P
（Ｏ）（OR²）_２（IV）（式中、Ｌは脱離基であり、そ
してR²は先の定義のとおり１〜５個の炭素原子を有する
アルキル基である）で処理して式（Ｖ）の保護されたHP
MPヌクレオシドを与える。Ｌは好ましくはｐ−トルエン
スルホネート（トシレート）、メタンスルホネート（メ
シレート）およびトリフルオロメタンスルホネート（ト
リフレート）からなる群から選択され；そしてR²は好ま
しくは１〜３個の炭素原子を有するアルキル基例えばメ
チル、エチル、ｎ−プロピルおよびイソプロピルであ
る。

この方法の第３工程は、プリンまたはピリミジンベー
スのホスホン酸系保護基すなわちR²、ヒドロキシ保護
基、および存在しているときは、任意の保護基の除去を
包含している。ホスホネートは、トリアルキルシリルハ
ライド例えばトリメチルシリルブロマイドまたはトリメ
チルシリルアイオダイドで処理し、次いで任意に水を添
加することにより母体の酸に変換されることができる。
プリンまたはピリミジンベース上のヒドロキシ保護基お
よび存在しているときは、他の保護基を除去するのに使
用される方法は言うまでもなく保護基の性状に左右さ
れ；典型的な脱保護技術の例には酸または塩基接触加水
分解、水素添加または金属媒介脱保護があげられる。

本発明の方法の好ましい態様では、反対順序を出発物
質から最終生成物に至るまで形成される中間体化合物を
単離、精製することなく好都合に実施される。中間体の
費用のかかる労力強化の単離、精製の必要性がなくなる
ことは、先行技術の方法にまさる著しい改善を示してい
る。本発明の別の利点は、グリシドール反応剤の立体化
学が方法全体にわたって維持され、その結果所望の立体
配位を有する最終生成物がラセミ化なしで得られること
にある。

本発明の方法は広範囲のHPMP置換プリンおよびピリミ
ジン塩基の合成に適用可能であるが、特にヒドロキシホ
スホノメトキシプロピルシトシン（HPMPC）、特に
（Ｓ）−HPMPCの合成に適用し得る。（Ｓ）−HPMPCの製
造に適した本発明の好ましい態様を反応式（II）に具体
的に示す。

反応式（II）において、Trはトリフェニルメチルであ
り、そしてTsはトシルである。N⁴−ベンゾイルシトシン
（VI）を上昇した温度で非プロトン性極性有機溶媒中塩
基で処理することによりその陰イオン形態に変換され
る。適当な塩基は例えば水素化ナトリウム、カリウムｔ
−ブトキサイド、炭酸カリウムまたは炭酸ナトリウム等
であり、適当な溶媒は例えばジメチルホルムアミド、Ｎ
−メチル−２−ピロリジノン、ジメチルスルホキシド、
ヘキサメチルホスホールアミド等であり；そして典型的
な反応温度は約70℃乃至約150℃の範囲にある。次い
で、（Ｓ）−〔（トリフェニルメトキシ）メチル〕オキ
シランを上記反応溶液に加え、そして溶液を上昇した温
度に維持して（Ｓ）−N⁴−ベンゾイル−N¹−〔（２−ヒ
ドロキシ−３−トリフェニルメチル）プロピル〕−シト
シン（VII）の形成を行う。

上で得られた脱保護された（2,3−ジヒドロキシ）プ
ロピルシトシンを氷浴温度で金属水素化物例えば水素化
ナトリウムで処理し、次にジエチルトシルオキシメチル
ホスホネートで処理して化合物、（Ｓ）−N⁴−ベンゾイ
ル−N¹−〔〔（２−ジエチルホスホニルメチル）−３−
トリフェニルメチル〕プロピル〕シトシン（VIII）とす
る。

次に、トリチル保護基は、先に得られた化合物（VII
I）を酸性媒質例えば塩酸で約０〜５℃で処理すること
により、除去して式（IX）の化合物を提供する。広い範
囲の他の酸をこの工程を達成するのに使用することがで
き、例としては酢酸、ギ酸、トリフルオロ酢酸、臭化亜
鉛、酸性イオン交換樹脂が包含され、これらは列記した
もので小数例である。適当な反応温度および時間は当業
者によって容易に確定することができる。

脱トリチル化に次いで、得られた化合物（Ｘ）を室温
でトリアルキルシリルハライド例えばトリメチルシリル
ブロマイドで処理してジエチルホスホネートをホスホン
酸に変換させる。この後者の化合物を次に塩基例えば水
酸化アンモニウムで処理してベンゾイル保護基を除去
し、所望の最終生成物（Ｓ）−HPMPCとする。

（Ｓ）−HPMPCの別の好ましい製法を反応式（III）に
具体的に示す。

反応式（III）において、シトシンを塩基例えば先に
列挙したものの存在下に（Ｓ）−〔（トリフェニルメト
キシ）メチル〕オキシランとカップリングさせて式（X
I）のシトシン誘導体とする。次に、式（XI）の４−ア
ミノ基を、ジメチルホルムアミドまたはそのアセタール
で処理して、相当するジメチルホルムアミジン誘導体
（XII）に変換する。化合物（XII）を前述の如くジエチ
ルトシルオキシメチルホスホネートで塩基促進アルキル
化に付して、式（XIII）の化合物とする。化合物（XII
I）を酸性媒質中脱保護し、そしてその生成物を例えば
トリメチルシリルブロマイドで処理して（Ｓ）−HPMPC
とする。

反応式（IV）に具体的に示した如く、（Ｓ）−HPMPC
の他の好ましい製法において、式（XI）のシトシン誘導
体を塩基で処理し、次いでジエチルトシルオキシメチル
ホスホネートで処理して式（XV）の化合物とする。後者
の化合物を酸で処理してトリチル保護基を除去し、そし
て式（XIV）の化合物が得られ、このものを前述の如く
（Ｓ）−HPMPCに変換する。

本発明の別の特徴は、（Ｓ）−HPMPCの合成での新規
な中間体に関する。これらには、式（VII）、（VII
I）、（IX）、（Ｘ）、（XII）および（XV）の化合物が
包含される。

〔発明を実施するための最良の形態〕

本発明の方法を以下の実施例で更に詳しく説明する。
これらの実施例は本発明の範囲を制限するものと解すべ
きではない。

製造例I.（±）−トリフェニルメトキシメチルオキシラ
ントリメチルクロライド（18.816g、0.067モル）を無水
メチレンクロライド（54ml）中の（±）−グリシドール
（5g、0.067モル）およびトリエチルアミン（13.84g、
0.137モル）のかくはん溶液に加えた。室温で15時間か
くはんした後、反応液を水（２×10ml）および食塩水
（20ml）で洗滌した。有機相を無水Na₂SO₄で乾燥した後
蒸発させると黄色フォームが得られ、このものをシリカ
ゲル（ヘキサン中５％EtOAc）で精製すると標記化合物
（17.64％、82.6％）が固体として得られた。

¹H NMR（CDCl₃）:2.62（dd,J＝2.4および5.2Hz,1H）,
2.77（t,J＝4.5Hz,1H）,3.08−3.18（m,2H）,3.29−3.8
0（m,1H）,7.20−7.38（m,3H）,7.45−7.52（m,2H）．製造例II.（Ｓ）−トリフェニルメトキシメチルオキシ
ラン５入り３つ口丸底フラスコに、トリチルクロライド
（133.8g、0.48モル）およびメチレンクロライド（400m
l）を入れた。このものをN₂下０℃に冷却し、そしてト
リエチルアミン（70.7g、0.70モル）で処理した。０℃
で１時間かくはんした後、メチレンクロライド（100m
l）中（Ｒ）−グリシドール（88％ee、37.03g、0.5モ
ル）の溶液を0.75時間かけて加えた。得られた溶液を周
囲の温度に加温し、３時間かくはんした。次に、このも
のを濾過し、濾液を水（２×500ml）および食塩水（２
×500ml）で洗った。有機相をMgSO₄で乾燥し、濃縮する
とフォームとなり、このものをイソプロピルアルコール
から結晶化させると標記化合物（116.2g、76.5％）が灰
色がかった白色の粉末として得られた。

〔α〕_Ｄ＝−6.01（Ｃ＝１、MeOH）実施例1.（±）−N¹−〔（2,3−ジヒドロキシ）プロピ
ル〕シトシンの製造乾燥DMF（6ml）中のシトシン（0.55g、4.95ミリモ
ル）、（±）−グリシドール（0.404g、5.45ミリモル）
および無水炭酸カリウム（5mg、0.04ミリモル）を71℃
で３時間かくはんした。グリシドール（４）は反応混合
物のTLCによると完全に反応していた。DMFを高真空で留
去し、そして得られた黄色味をおびた濃厚な液体をシリ
カゲル（3g）に吸着させた。このものをシリカゲルカラ
ムの頂部にのせ、これを酢酸エチル中20％MeOHで溶離す
ると標記化合物とグリシドールから誘導される重合体と
の混合物が得られた。エタノールから結晶化させると標
記化合物（0.44g、52.3％）が固体として得られた。

融点:169〜171℃ UV:λ_max274nm（ε＝8,083）． ¹H NMR（DMSO−d₆）:3.11−3.47（m,3H）,3.55−3.75
（m,1H）,3.88（dd,J＝3.3および13.3Hz,1H）,4.71（t,
J＝5.8Hz,1H）,4.95（d,J＝5.3Hz,1H）,5.61（d,J＝7.1
Hz,1H）,7.00（bd,J＝23.7Hz,2H）,7.44（d,J＝7.1Hz,1
H）．分析値C₇H₁₁N₃O₃・0.5H₂Oに対する計算値： C,43.30;H,6.23;N,21.63 実測値:C,43.33;H,5.92;N,21.38 実施例2.（Ｓ）−N¹−〔（2,3−ジヒドロキシ）プロピ
ル〕シトシン実施例１に記載の如く、乾燥DMF（20ml）中無水炭酸
カリウム（40mg、0.289ミリモル）の存在下にシトシン
（2.2g、19.8ミリモル）と（Ｒ）−グリシドール（88％
ee、1.51ml、22.8ミリモル）との反応により、43.1％収
率で標記化合物（88％ee）が得られた。

実施例3.（±）−N¹−［（2,3−ジヒドロキシ）プロピ
ル］シトシンのトリチル化による（±）−N¹−［（２−
ヒドロキシ−３−トリフェニルメトキシ）プロピル］シ
トシンの製造（ａ）1.1当量グリシドールの使用乾燥DMF（5ml）中のシトシン（0.55g、4.95ミリモ
ル）、（±）−グリシドール（0.362ml、5.46モル）お
よび無水炭酸カリウム（5mg）の混合物を71℃で３時間
かくはんした。このものを室温に冷却し、そしてDMAP
（0.031g、0.25ミリモル）、乾燥ピリジン（0.783g、9.
9ミリモル）およびトリチルクロライド（1.48g、5.2ミ
リモル）で処理した。得られた反応混合物を80℃で３時
間、次いで室温で17時間攪拌した。このものを酢酸エチ
ル（60ml）で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム（２×15m
l）、水（15ml）および食塩水（15ml）で洗いそしてMgS
O₄で乾燥した。酢酸エチルを蒸発させるとぱりぱりのフ
ォーム（1.98g）が得られ、そしてシリカゲルでのクロ
マトグラフィー（酢酸エチル中10〜15％メタノール）で
精製すると結晶性固体として標記化合物（0.74g、35
％）が得られた。

融点:227〜228℃ UV:λ_max274nm（ε＝7,149）． ¹H NMR（DMSO−d₆）:2.81−2.98（m,2H）,3.26−3.42
（m,1H）,3.85−3.97（m,1H）,4.02（dd,J＝4.7および1
4.2Hz,1H）,5.23（d,J＝5.8Hz,1H）,5.54（d,J＝7.1Hz,
1H）,7.93（bd,2H）,7.1−7.29（m,16H）．（ｂ）1.5当量グリシドールの使用乾燥DMF（2.5ml）中のシトシン（0.275g、2.48ミリモ
ル）、（±）−グリシドール（0.281g、3.7ミリモル）
および無水炭酸カリウム（2.5mg、0.018ミリモル）を70
℃で1.5時間かくはんした。DMFを減圧で留去した。得ら
れた固体のPMRは、このものが89:11の比で（±）−N¹−
〔（2,3−ジヒドロキシ）プロピル〕シトシンおよびシ
トシンを含有していることを示した。

上記固体を乾燥ピリジン（4ml）に溶解し、そしてト
リチルクロライド（0.602g、2.14ミリモル）およびDMAP
（13mg）を室温で順次加えた。85℃で３時間かくはんし
次いで上記実施例３（ａ）に記載の如く処理すると、フ
ォーム状固体（0.88g）が得られた。メチレンクロライ
ドおよびトルエンから結晶させると標記化合物（0.360
g、34％）が得られた。母液を濃縮し、そしてシリカゲ
ルクロマトグラフィー（酢酸エチル中10％メタノール）
により精製すると標記化合物（60mg、5.7％）および
（±）−N¹−〔〔２−〔（２−ヒドロキシ−３−トリフ
ェニルメトキシ）プロピルオキシ〕−トリフェニル−メ
トキシ〕プロピル〕シトシン（以下本文でダイマーと称
する）（10mg、0.8％）が得られた。

（ｃ）２当量グリシドールの使用２当量の（±）−グリシドールを用いて上記実験をく
り返すと39.6％の収率で標記化合物および1.6％の収率
でダイマーが得られた。

実施例4.シトシンと（±）−トリフェニルメトキシメチ
ルオキシランとの反応による（±）−N¹−〔（２−ヒド
ロキシ−３−トリフェニルメトキシ）プロピル〕シトシ
ンの製造（ａ）接触量のNaHの使用シトシン（80mg、0.72ミリモル）を乾燥DMF（3ml）中
の80％NaHのかくはん懸濁液に加えた。室温で１時間後
に（±）−トリチルオキシメチル−オキシラン（0.19
g、0.6ミリモル）を反応混合物に加え、そしてかくはん
を106℃で５時間続けた。反応は反応混合物のTLCで指示
される如く完了した。このものを冷却し、そしてDMFを
真空で留去した。得られた固体を酢酸エチル（20ml）と
水（2ml）との間で分配した。有機相を分離し、水（5m
l）でもう一度洗い、そしてNaSO₄で乾燥した。酢酸エチ
ルを蒸発させると褐色の固体（0.28g）が得られ、この
ものをメチレンクロライド−トルエンから結晶化させる
と81.7％の収率で標記化合物（0.21g）が得られた。

（ｂ）１当量のNaHの使用無水DMF（4ml）中の（±）−トリチルオキシメチルオ
キシラン（0.190g、0.6ミリモル）、シトシン（67mg、
0.6ミリモル）および水素化ナトリウム（80％、18mg、
0.6ミリモル）を用いて上記の反応を実施すると、23.3
％の収率で標記化合物（60mg）が得られた。

（ｃ）NaHに代ってK₂CO₃の使用上記の操作に従って、無水DMF（3ml）中炭酸カリウム
（10mg、0.072ミリモル）の存在下に（±）−トリチル
オキシメチルオキシラン（0.19g、0.6ミリモル）および
シトシン（0.08g、0.72ミリモル）から82％の収率で標
記化合物が得られた。

実施例5.（±）−N⁴−ベンゾイル−N¹−〔（２−ヒドロ
キシ−３−トリフェニルメトキシ）プロピル〕シトシン（ａ）１当量のN⁴−ベンゾイルシトシンの使用実施例４の操作に従って、80％水素化ナトリウム（0.
571g、1.805ミリモル）の存在下にN⁴−ベンゾイルシト
シン（0.388g、1.803ミリモル）を（±）−トリチルオ
キシメチルオキシラン（0.57g、1.805ミリモル）で処理
し、ヘキサンEtOAc（1:3）を用いてシリカゲルでクロマ
トグラフィー処理すると72.9％の収率で結晶性固体とし
て標記化合物が得られた。

融点105−107℃ UV:λ_max259nm（ε＝23,500）,306nm（ε＝10,38
0）． ¹H NMR（CDCl₃）:3.05−3.18（m,1H）,3.21−3.33
（m,1H）,3.66−3.90（m,1H）,4.2（bs,1H）,4.35（d,J
＝13.6Hz,1H）,7.13−7.72（m,15H）,7.88（d,J＝7.5H
z,1H）,8.73（bs,1H）．分析値C₃₃H₂₉N₃O₄に対する計算値： C,74.56;H,5.50;N,7.90 実測値:C,74.02;H,5.67;N,7.63 （ｂ）1.2当量のN⁴−ベンゾイルシトシンの使用乾燥DMF中80％水素化ナトリウム（16mg、0.53ミリモ
ル）の存在下で上述の如く（±）−トリチルオキシメチ
ルオキシラン（0.762g、2.41ミリモル）をN⁴−ベンゾイ
ルシトシン（0.621g、2.89ミリモル）と反応させると85
％の収率で標記化合物が得られた。

実施例6.（Ｓ）−N⁴−ベンゾイル−N¹−［（３−アリル
オキシ−２−ヒドロキシ）プロピル］シトシンの製造室温で無水DMF（4.5ml）中でかくはんした水素化ナト
リウム（80％、12mg、0.4ミリモル）にN⁴−ベンゾイル
シトシン（0.466g、2.17ミリモル）を加えた。反応混合
物を１時間かくはんし、そして（Ｓ）−アリルオキシメ
チル−オキシラン（0.206g、1.8ミリモル）で処理し
た。次に、このものを６時間105℃に加熱し、冷却し、
そして真空濃縮した。得られた橙赤色ゴム状物質を水
（5ml）および酢酸エチル（20ml）で処理した。このも
のを５分間かくはんし、そして不溶性固体（0.145g、回
収率31.1％）を濾集し、N⁴−ベンゾイルシトシンと同定
した。濾液を分離ロートに移し、そして酢酸エチル層を
分離した。このものを次に水（３×5ml）で洗い、Na₂SO
₄で乾燥し、そして蒸発させると淡黄色の固体0.423gが
得られた。この物質をジエチルエーテルにスラリー化す
ると55.7％の収率で標記化合物（0.331g）が得られた。
エーテル濾液を蒸発させ、得られた明るい緑色を帯びた
ゴム状物質をシリカゲル（EtOAc中0.5％MeOH）でフラッ
シュ・クロマトグラフィー処理すると収率3.6％で標記
化合物が得られた。

融点:139〜141℃ 〔α〕_Ｄ＝−55.06（Ｃ＝1.155,MeOH）． UV:λ_max259nm（ε＝21,500）,305nm（ε＝10,12
0）． ¹H NMR（CDCl₃）:3.4−3.56（m,2H）,3.77（dd,J＝7.
6および13.5Hz,1H）,3.98（d,J＝5.7Hz,3H）,4.16−4.2
5（m,1H）,4.28（dd,J＝2.7および13.5Hz,1H）,5.10−
5.25（m,2H）,5.79−5.92（m,1H）,7.39−7.62（m,4
H）．分析値C₁₇H₁₉N₃O₄に対する計算値： C,61.97;H,5.85;N,12.79 実測値:C,61.82;H,6.05;N,12.77 実施例7.（±）−N⁴−ベンゾイル−N¹−〔（３−アリル
オキシ−２−ヒドロキシ）プロピル〕−シトシンの製造実施例６の操作に従って、（±）−アリルオキシメチ
ルオキシラン（9.02g、0.079ミリモル）、N⁴−ベンゾイ
ルシトシン（20.40g、0.095ミリモル）および乾燥DMF
（241ml）中の80％水素化ナトリウム（0.526g、0.018モ
ル）から、標記化合物が39.5％の収率で得られた。

実施例8.（Ｓ）−N⁴−ベンゾイル−N¹−〔（３−ベンジ
ルオキシ−２−ヒドロキシ）プロピル〕−シトシンの製
造乾燥DMF（4ml）中80％水素化ナトリウム（0.012g、0.
4ミリモル）およびN⁴−ベンゾイルシトシン（0.388g、
1.8ミリモル）から室温で１時間で製造したN⁴−ベンゾ
イルシトシンのナトリウム塩に乾燥DMF（0.5ml）中の
（Ｒ）−ベンジルオキシメチルオキシラン（0.296g、1.
8ミリモル）を加え、そして110℃で６時間かくはんし
た。反応のHPLCで確認したとおり反応が完了した。DMF
の大部分を減圧で留去した。得られたゴム状生成物を酢
酸エチル（20ml）と水（5ml）との間で分配した。酢酸
エチル層を分離し、水（３×10ml）で洗滌し、Na₂SO₄で
乾燥し、そして蒸発させると黄色生成物（0.595g）が得
られた。酢酸エチルで磨砕すると収率57.3％で標記化合
物（0.392g）が得られた。母液を濃縮し、そしてシリカ
ゲルでクロマトグラフィー処理（酢酸エチル）すると標
記化合物（50mg、7.3％）が得られた。

融点:138℃ 〔α〕_Ｄ＝−49.19（Ｃ＝1.425,MeOH）． UV:λ_max259nm（ε＝22,440）,306nm（ε＝10,22
0）． ¹H NMR（CDCl₃）:3.45−3.58（m,3H）,3.79（dd,J＝
7.1および13.3Hz,2H）,4.16−4.33（m,2H）,4.51（s,2
H）,7.2−7.6（m,8H）,7.69（d,J＝7.2Hz,1H）,7.89
（d,J＝7.4Hz,2H）,8.91（bs,1H）．分析値C₂₁H₂₁N₃O₄・0.9H₂Oに対する計算値： C,63.76;H,5.81;N,10.62 実測値:C,63.97;H,5.50;N,10.63 実施例9.（±）−N⁴−ベンゾイル−N¹−〔（３−ベンジ
ルオキシ−２−ヒドロキシ）プロピル〕−シトシンの製
造実施例８の操作に従って、乾燥DMF（85ml）中水素化
ナトリウム（純度80％、0.263g、8.1ミリモル）の存在
下に（±）−ベンジルオキシメチルオキシラン（6.0g、
0.0365モル）をN⁴−ベンゾイルシトシン（9.446g、0.04
39モル）で処理すると収率59.2％で標記化合物（8.2g）
が得られた。

融点:144−６℃ 実施例10.（±）−N¹−〔（２−ジエチルホスホニルメ
トキシ−２−トリフェニルメトキシ）−プロピル〕シト
シンの製造ワンポット合成：無水DMF（3ml）中シトシン（0.134
g、1.21ミリモル）および水素化ナトリウム（8mg、0.27
ミリモル）の混合物を室温でかくはんした。１時間後、
（±）−トリチルオキシメチルオキシラン（0.38g、1.2
ミリモル）を一度に加え、そして105℃で５時間かくは
んを続けた。（±）−N¹−〔（２−ヒドロキシ−３−ト
リチルオキシ）プロピル〕−シトシンの形成はそのHPLC
で認められた。

上記均質反応溶液を氷浴で冷却し、引き続いて80％水
素化ナトリウム（0.100g、3.3ミリモル）およびジエチ
ルトシルオキシメチルホスホネート（純度85％、0.682
g、1.8ミリモル）で処理した。０℃で0.5時間そして室
温で15時間かくはんした後、エタノール２、３滴を加え
て過剰の水素化ナトリウムを急冷した。溶媒を減圧で除
去し、そして得られた橙色残渣を酢酸エチル（30ml）と
水（5ml）との間で分配した。有機相を分離し、そして
飽和重炭酸ナトリウム（10ml）および食塩水（10ml）で
洗った。Na₂SO₄で乾燥した後、酢酸エチルを蒸発させる
と橙色生成物（0.550g）が得られ、このものをシリカゲ
ルでのクロマトグラフィー（CH₂Cl₂中10〜15％MeOH）で
精製するとフォーム状固体として標記化合物（0.26g、3
7.4％）が得られた。

¹H NMR（CDCl₃）:1.25（t,J＝7Hz,6H）,2.97−3.12
（m,1H）,3.33（dd,J＝３および10.5Hz,1H）,3.55−3.6
8（m,2H）,3.84−3.96（m,2H）,3.96−4.24（m,5H）,5.
63（d,J＝6.9Hz,1H）,7.0−7.6（m,18H）．実施例11.（±）−N¹−〔（２−ジメチルホスホニルメ
トキシ−３−トリフェニルメトキシ）プロピル〕−シト
シンの製造ジエチルホスホネートの代りにジメチルトシルオキシ
メチルホスホネートを用いて、実施例10の実験をくり返
すと、収率15.6％で標記化合物が得られた。

¹H NMR（CDCl₃）:3.0−3.1（m,1H）,3.27（dd,J＝2.8
および10.5Hz,1H）,3.51−4.26（m,10H）,4.17（dd,J＝
3.0および13.6Hz,1H）,5.69（d,J＝6.9Hz,1H）,7.0−7.
66（m,18H）．実施例12.（±）−N¹−〔（２−ジエチルホスホニルメ
トキシ−３−ヒドロキシ）プロピル〕−シトシンの製造実施例10の操作に従って、接触量の80％水素化ナトリ
ウム（13mg、0.44ミリモル）の存在下にシトシン（0.24
9g、2.24ミリモル）を（±）−トリチルオキシメチルオ
キシラン（0.590g、1.87ミリモル）で処理し、次いで系
中で中間体をジエチルトシルオキシメチルホスホネート
（純度85.1％、1.06g、2.80ミリモル）でアルキル化す
ると粗製の（±）−N¹−〔（２−ジエチルホスホニルメ
トキシ−３−トリチルオキシ）プロピル〕シトシン（1.
267g）が得られた。

上記ヌクレオチドに80％酢酸（20ml）を加え、95℃で
３時間かくはんした。水（20ml）を反応に加え、次に−
０℃に冷却した。沈澱したトリチルアルコールを濾集し
た。濾液を蒸発させ、得られた濃厚な生成物を水（３×
30ml）と共に、次にトルエン（３×30ml）と共に共蒸留
して酢酸を除去した。このものを次にシリカゲルカラム
にかけ、CH₂Cl₂中15％MeOHで溶離すると、ゴム状物質と
して標記化合物（0.147g、23.5％）が得られた。カラム
を更にCH₂Cl²中20％MeOHで溶離すると（±）−N¹−
〔（2,3−ジヒドロキシ）プロピル〕シトシン（20.2m
g、６％）が得られた。

¹H NMR（MeOH−d₄）:1.30（t,J＝7.1Hz,3H）,1.31
（t,J＝7.1Hz,3H）,3.5−3.63（m,1H）,3.67−3.92（m,
4H）,3.97−4.22（m,6H）,5.85（d,J＝7.2Hz,1H）,7.53
（d,J＝7.2Hz,1H）．実施例13.ホルムアミシジン法による（±）−N¹−
〔（２−ジエチルホスホニルメトキシ−３−ヒドロキ
シ）プロピル〕シトシンの製造乾燥DMF（3ml）中室温で１時間シトシン（0.134g、1.
21モル）および80％水素化ナトリウム（8mg、0.27ミリ
モル）から得られたシトシンのナトリウム塩と（±）−
トリチルオキシメチルオキシラン（0.38g、1.2ミリモ
ル）との混合物を110℃で５時間かくはんした。得られ
た（12）の溶液を室温に冷却し、そしてDMFジメチルア
セタール（0.286g、2.4ミリモル）を一度に加えた。次
に、このものを85℃で1.5時間かくはんし、そして減圧
で（11）の粗ジメチルホルムアミジン誘導体約1mlに濃
縮した。このものと無水DMF（3ml）中のジエチルトシル
オキシメチルホスホネート（0.909g、2.4ミリモル）を
０℃に冷却し、そして80％水素化ナトリウム（64mg、2.
13ミリモル）で処理した。得られた黄色反応混合物を０
℃で1.5時間、そして室温で14時間かくはんした。処理
後に得られた粗生成物は、（±）−N¹−〔（２−ジエチ
ルホスホニルメトキシ−３−トリチルオキシ）プロピ
ル〕シトシンおよびそのN⁴−ジメチルホルムアミジン誘
導体の混合物である。この混合物を80％酢酸（11ml）に
溶解し、そして３時間還流させた。処理後、黄色を帯び
たゴム状生成物（0.693g）が得られ、このものをシリカ
ゲル（EtOAc中15％MeOH）でのクロマトグラフィーによ
り精製すると収率43.6％で標記化合物（0.175g）が得ら
れた。

実施例14.（±）−N¹−〔（２−エチルハイドロジエン
ホスホニルメトキシ−３−ヒドロキシ）プロピル〕シト
シンの製造 2N水酸化ナトリウム溶液（4.5ml）を（±）−N¹−
［（２−ジエチルホスホニルメトキシ−３−ヒドロキ
シ）プロピル］シトシン（0.230g、0.69ミリモル）に加
えた。室温で1.25時間後の反応のTLCは出発物質が完全
に消費されたことを示した。反応をダウエックス（Dowe
x）50×８（H⁺）で酸性化し、そして濾過した。樹脂を
水20mlで洗った。合した濾液を蒸発させると収率77.3％
で標記化合物（0.163g）が得られた。

¹H NMR（D₂O）:1.26（t,J＝7.1Hz,3H）,2.52−2.68
（m,2H）,3.75−4.0（m,6H）,4.21（dd,J＝2.8および1
4.1Hz,1H）,6.19（d,J＝7.6Hz,1H）,7.88（d,J＝7.6Hz,
1H）． MS:C₁₀H₁₈N₃O₆P,308・1011に対する分子イオン（m/
e）：実測値:308.1009 実施例15.（Ｓ）−N⁴−ベンゾイル−N¹−〔（２−ヒド
ロキシ−３−トリフェニルメトキシ）プロピル〕−シト
シンの製造（ａ）乾燥DMF（1,000ml）中のN⁴−ベンゾイルシトシ
ン（100.1g、0.47モル）にN₂下100℃で80％水素化ナト
リウム（3.0g、0.10モル）を一度に加え、そしてスラリ
ーを0.25時間かくはんした。（Ｓ）−トリチルオキシメ
チルオキシラン（88％ee、125.1g、0.40モル）を加え、
そして更に110℃で４時間かくはんした。反応はそのHPL
Cで確認される如く完了した。反応混合物を濾過し、そ
して更に精製することなく次の反応に使用した。濾液は
HPLCを基にして標記化合物を溶液中90％含有していた。

（ｂ）別個の実験で、上記反応で得られた粗生成物を
シリカゲルクロマトグラフィー（CH₂Cl₂中の３〜５％Me
OH）で精製し、そして分析用の純粋な標記化合物が得ら
れた。

融点:105−７℃ UV:λ_max259nm（ε＝23,500）,306nm（ε＝10,38
0）． ¹H NMR（CDCl₃）:3.05−3.18（m,1H）,3.21−3.33
（m,1H）,3.66−3.90（m,1H）,4.2（bs,1H）,4.35（d,J
＝13.6Hz,1H）,7.13−7.72（m,15H）,7.88（d,J＝7.5H
z,1H）,8.73（bs,1H）．分析値C₃₃H₂₉N₃O₄に対する計算値： C,74.56;H,5.50;N,7.90 実測値:C,74.02;H,5.67;N,7.63 （ｃ）上記（ａ）に記載の反応を次の溶媒および条件
を用いてくり返すと標記化合物が得られた。

（１） NaH,NMPO,70〜80℃で２時間次いで100〜104℃
で3.5時間。

（２） NaH,18−クラウン−6,DMF,103℃,5時間。

（３） NaH,ベンジルトリエチルアンモニウムクロライ
ド,DMF,70℃で６時間、105℃で４時間。

（４） KOC（CH₃）₃,DMF,70℃で16時間次いで105℃で
８時間。

実施例16.（Ｓ）−N⁴−ベンゾイル−〔（ジエチルホス
ホニルメトキシ−３−トリフェニルメトキシ）−プロピ
ル〕シトシンの製造（ａ）実施例15（ａ）で得られたDMF中の粗製（Ｓ）
−N⁴−ベンゾイル−N¹−〔（２−ヒドロキシ−３−トリ
フェニルメトキシ）プロピル〕シトシンの溶液を５３
つ口丸底フラスコに入れ、そして０℃に冷却した。80％
水素化ナトリウム（32.4g、1.06モル）を二部分量で加
え、そして８℃の発熱を認めた。すぐに、ジエチルトシ
ルオキシメチルホスホネート（80％純度、215.6g、0.54
モル）を加え、そして反応を６時間のかくはん後に完了
させた。反応を酢酸エチル（２）で希釈し、水で急冷
し、水（２×１）および飽和NaHCO₃（１）で洗い、
MgSO₄で乾燥し、そして濃縮するとそのプロトンNMRスペ
クトルで指示されるとおり（Ｓ）−トリチルオキシメチ
ルオキシラン２％を伴う粗製の標記化合物（230.1g）が
得られた。この粗生成物を更に精製することなく次の操
作に用いた。

（ｂ）別個の実験で、小量の粗生成物をシリカゲルで
のカラムクロマトグラフィー（CH₂Cl₂中１〜３％MeOH）
で精製すると標記化合物の分析用試料が得られた。

¹H NMR（DMSO−d₆）:1.14（t,J＝7Hz,3H）,1.16（t,J
＝7Hz,3H）,2.94−2.98（m,1H）,3.24−3.31（m,1H）,
3.58−4.09（m,9H）,7.23−7.63（m,19H）,7.98（d,J＝
7Hz,3H）,11.19（bs,1H）．分析値C₃₈H₄₀N₃O₇P・0.5H₂Oに対する計算値： C,66.07;H,5.98;N,6.08 実測値:C,65.96;H,5.84;N,6.09 実施例17.（Ｓ）−N⁴−ベンゾイル−N¹−〔（２−ジエ
チルホスホニルメトキシ−３−ヒドロキシ）プロピル〕
シトシンの製造（ａ）塩化水素ガスを０〜５℃でメチレンクロライド
（1.2）中の粗（Ｓ）−N⁴−ベンゾイル−N¹−〔（２
−ジエチルホスホニル−３−トリフェニルメトキシプロ
ピル〕シトシン（230.1g、実施例16で得られた）の溶液
中に、HPLCで測定して出発物質が消費されるまで（約10
分）、泡立たせた。水（500ml）を加え、そして得られ
た二相混合物を５分間激しくかくはんした。有機相を分
離し、そして10％塩酸（２×250ml）で抽出した。合し
た水溶液を０〜５℃に冷却し、40％水酸化ナトリウム溶
液でpH＝８に調節し、次にCH₂Cl₂（２×500ml）で抽出
した。合したCH₂Cl₂溶液をMgSO₄で乾燥し、真空濃縮す
ると３工程後（Ｓ）−トリチルオキシメトキシ−オキシ
ランから収率55％で粘張性油として粗標記化合物（96.2
g）が得られた。

¹H NMR（DMSO−d₆）:1.16（t,J＝7Hz,3H）,1.18（t,J
＝Hz,3H）,3.44−3.57（m,2H）,3.68−3.80（m,3H）,3.
88−4.01（m,5H）,4.13（dd,J＝８および17Hz,1H）,4.8
8（t,J＝6Hz,1H）,7.27（br d,J＝7Hz,1H）,7.49（t,J
＝7Hz,2H）,7.60（t,J＝7Hz,1H）,7.98（d,J＝7Hz,3
H）,11.18（br s,1H）．分析値C₁₉H₂₆N₃O₇P・0.5H₂Oに対する計算値： C,50.89;H,6.07;N,9.37 実測値:C,50.99;H,6.03;N,9.32 （ｂ）次の試薬および条件で脱トリチル化を実施する
と適度乃至すぐれた収率で標記化合物が得られた。

（１） 80％酢酸、75℃、45分。

（２） 80％酢酸、100℃、30分。

（３） 80％酢酸、０〜５℃、３時間。

（４） 80％ギ酸、０〜５℃、30分。

（５） 95〜97％ギ酸、室温、５分。

（６）トリフルオロ酢酸、ｎ−ブタノールまたはイソ
プロピルアルコールまたはCH₂Cl₂、22時間（７） ZnBr₂、CH₂Cl₂、室温、10分〜３時間。

（８）アンバーリスト（Amberlyst）15（H⁺）、MeO
H、50℃、24分。

（９） HCl/MeOH洗滌で活性化したアンバーリスト15
（H⁺）、50℃、6.5時間。

（10） HCl/MeOHで活性化したダウェックス50×８
（H⁺）。

実施例18.（Ｓ）−N⁴−ベンゾイル−N¹−〔（３−ヒド
ロキシ−２−ホスホニルメトキシ）−プロピル〕シトシ
ンの製造アルゴン下に室温でメチレンクロライド（1.2）中
の（Ｓ）−N¹−〔（２−ジエトキシホスホニルメトキシ
−３−ヒドロキシ）プロピル−N⁴〕−ベンゾイルシトシ
ン（188g、0.428モル）の溶液をブロモトリメチルシラ
ン（200ml、1.52モル）で処理し、そして得られた混合
物を18時間かくはんした。次に、このものを真空濃縮し
て残渣とし、このものをメチレンクロライド（500ml）
に再溶解し、そして再濃縮すると茶褐色フォームとして
粗製過シリル化標記化合物（289g）が得られた。この物
を更に精製することなく次の工程に用いた。標記化合物
の分析用試料は、粗製フォームを水で処理し、これから
所望の標記化合物を晶出させることによって製造した。

¹H NMR（DMSO−d₆）:3.45−3.81（m,6H）,4.11（dd,J
＝４および13Hz,1H）,7.26（d,J＝7Hz,1H）,7.49（t,J
＝7Hz,2H）,7.61（t,J＝7Hz,1H）,7.98（d,J＝7Hz,2
H）,8.04（d,J＝7Hz,1H）．分析値C₁₅H₁₈N₃O₇P・0.5H₂Oに対する計算値： C,45.93;H,4.84;N,10.71 実測値:C,46.04;H,4.67;N,10.71 実施例19.（Ｓ）−N¹−〔（３−ヒドロキシ−２−ホス
ホニルメトキシ）プロピル〕シトシンの製造先の実施例で得られた粗製ペルシリル化（Ｓ）−N⁴−
ベンゾイル−N¹−［（３）−ヒドロキシ−２−ホスホニ
ルメトキシ）プロピル］シトシン（289g）を濃NH₄OH（8
50ml）に溶解し、室温で４時間かくはんした。水性反応
混合物をCH₂Cl₂（２×600ml）で抽出してベンズアミド
を大部分除去し、そして次に濾過し、そして水溶液のpH
が中性となるまで真空濃縮した。濃縮溶液を水で希釈し
て800mlの容量とし、そしてエタノール（600ml）を加え
た。生成物を、pHを濃HCl（65ml）を慎重に加えて3.0に
調節して沈澱させた。得られた濃厚スラリーを室温で１
時間かくはんし、次に０〜５℃に16時間保存した。固体
生成物を濾集し、水−エタノール（2:1、２×150ml）で
洗い、40℃で恒量となるまで真空乾燥すると、２工程後
（22S）から収率78％で（Ｓ）−HPMPC（105g）が得られ
た。この物は、キラルHPLCで測定して所望しない（Ｒ）
−異性体５％を含有していた。水性スラリーを40％NaOH
溶液でpH＝６に調節し、次いで濃HClでpH＝３で再沈澱
させることにより粗生成物を２度結晶化させることによ
り、所望しない（Ｒ）−異性体のレベルを2.4、90重量
％回収率に減少させた。

融点:260℃（分解）．〔α〕_Ｄ＝−86.65（Ｃ＝0.40,H₂O）． ¹H NMR（D₂O）:d3.59−3.67（m,2H）,3.79−3.94（m,
4H）,4.20（dd,J＝３および14Hz,1H）,6.17（d,J＝8Hz,
1H）,7.90（d,J＝8Hz,1H）．分析値C₈H₁₄N₃O₆・2H₂Oに対する計算値： C,30.48;H,5.75;N,13.33 実測値:C,30.30;H,5.70;N,13.25 実施例20.（±）−N¹−〔（３−ヒドロキシ−２−ホス
ホニルメトキシ）プロピル〕シトシンの製造（±）−HPMPCの合成を、（±）−トリチルオキシメ
チルオキシランおよびN⁴−ベンゾイルシトシンから出発
して５工程（実施例15、16、17、18および19）の後で、
42.4％収率で達成した。

実施例21.（Ｒ）−N¹−〔（３−ヒドロキシ−２−ホス
ホニルメトキシ）プロピル〕シトシンの製造（Ｓ）−HPMPCについて開示した方法に従って、
（Ｓ）−グリシドール（88％ee）およびN⁴−ベンゾイル
シトシンから標記化合物（Ｒ）−HPMPCを製造した。

実施例22.（±）−〔（３−ヒドロキシ−２−ホスホニ
ルメトキシ）プロピル〕ウラシルの製造 2N水酸化ナトリウム（4.5ml）中の（±）−N¹−
〔（２−ジエチルホスホニル−３−ヒドロキシ）−プロ
ピル〕シトシン（0.228g、0.68モル）の溶液を82℃に60
時間加熱した。反応はそのHPLCで指示される如く完了し
た。このものを室温でダウェックス50×８（H⁺）形態で
酸性化し、そして濾過し、それから樹脂を水（30ml）で
洗った。濾液を蒸発させると、固体として標記化合物
（0.157g、82.4％が得られた。

¹H NMR（D₂O）:3.16−3.29（m,1H）,2.55−4.17（m,9
H）,5.87（d,J＝7.9Hz,1H）,7.72（d,J＝7.9Hz,1H）．

フロントページの続き (72)発明者ベミシッチー，ピューショーザムアメリカ合衆国ニューヨーク州 13057 イーストシラキューズチルドンドライブ―１，507 (72)発明者ブロードフエラー，ポールアールアメリカ合衆国ニューヨーク州 13207 シラキューズウエールズレイロード 108 (72)発明者ホーエル，ヘンリージーアメリカ合衆国ニューヨーク州 13078 ジェームズビルゲーテスロードノース 4114 (72)発明者サピノ，チェスタージュニアアメリカ合衆国ニューヨーク州 13057 イーストシラキューズフエザントロード 6451 (56)参考文献Ｎｕｃｌｅｏｓｉｄｅｓ＆ｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅｓ；ｖｏｌ．９（Ｎｏ. ６）ｐ745−769（1990) ＪｏｕｒｎａｌｏｆＭｅｄｉｃｉｎａｌＣｈｅｍｉｓｔｒｙ；ｖｏｌ. 33（Ｎｏ．６）ｐ1797−1800（1990) ＣｏｌｌｅｃｔｉｏｎｏｆＣｚｅｃｈｏｓｌｏｖａｋＣｈｅｍｉｃａｌＣｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ；ｖｏｌ．54（Ｎｏ．９）ｐ2470−2501 （1989) (58)調査した分野(Int.Cl.⁷，ＤＢ名) C07D 239/47 C07D 473/00 C07F 9/6512 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)

Claims

(57)【特許請求の範囲】

【請求項１】式（Ｉ）（式中、Ｂはプリン又はピリミジン塩基である）の化合
物を製造する方法において、（ａ）塩基の存在下にＢ′を式（II a）の化合物と反応させて式（III a）の化合物を生成させ、次いでヒドロキシ基を保護して式（III
b）の化合物を生成させるかもしくは塩基の存在下にＢ′を式（II
b）の化合物と反応させて式（III b）の化合物を生成させ、（式（II b）、（III a）及び（III b）において、Ｂ′
はプリン又はピリミジン塩基であるか、又は適宜保護さ
れたプリン又はピリミジン塩基であり、R¹はヒドロキシ
保護基である）（ｂ）式（III b）の化合物と塩基とを反応させ、次に
式（IV）のホスホネートを反応させて式（Ｖ）の中間体（式中、Ｌは脱離基であり、そしてR²は炭素数１〜５を
有する低級アルキル基である）を生成させ、しかる後、（ｃ）R¹、R²およびプリンもしくはピリミジン塩基上の
保護基がある場合はこれを水素原子で置換せしめて式
（Ｉ）の生成物を生成せしめることを特徴とする上記製
造方法。
【請求項２】Ｂ′を式（II b）の化合物と反応させて式
（III b）の化合物を形成させる請求の範囲１記載の方
法。
【請求項３】式（III b）の化合物のR¹がトリフェニル
メチルである請求の範囲２記載の方法。
【請求項４】Ｂ′がシトシンまたはN⁴−保護シトシンで
ある請求の範囲２記載の方法。
【請求項５】N¹−［（３−ヒドロキシ−２−ホスホニル
メトキシ）プロピル］シトシンの製法において、（ａ）塩基の存在下にＢ′を式（II b）の化合物と反応
させて式（III b）の化合物を形成させ、ここでＢ′はシトシンまたはN⁴−保護シトシンであり、
そしてR¹はトリフェニルメチル型ヒドロキシ保護基であ
り；（ｂ）式（III b）の化合物を塩基で処理し、次いで式
（IV）のホスホネートで処理して式（Ｖ）の中間体を形成させ、ここでＬはトシレート、メシレー
トおよびトリフレートから選択される脱離基であり、そ
してR²は１〜５個の炭素原子を有する低級アルキル基で
あり；そして（ｃ）R¹、R²および存在するときはシトシンの保護基を
水素で置換してＢがシトシンである式（Ｉ）の化合物を
形成させる各工程を包含することを特徴とする上記製法。
【請求項６】Ｂ′がN⁴−ベンゾイルシトシンであり、そ
してR¹がトリフェニルメチルである請求の範囲５記載の
方法。
【請求項７】Ｂ′がシトシンである式（III b）の化合
物をジメチルホルムアミドジメチルアセタールと反応さ
せて式（XVI）（式中R¹は前記に定義のとおりである）の化合物を形成
させる工程を更に包含する請求の範囲５記載の方法。
【請求項８】式〔式中、R¹は前記に定義のとおりであり、そしてR³は水
素または−CH₂−Ｐ（Ｏ）（OR²）_２（ここでR²は１〜５
個の炭素原子を有する低級アルキルである）である〕を
有する化合物。
【請求項９】式（式中R¹およびR³は前記に定義のとおりである）を有す
る化合物。
【請求項１０】R¹がトリフェニルメチルである請求項８
記載の化合物。
【請求項１１】R¹がトリフェニルメチルである請求項９
記載の化合物。
【請求項１２】R₃水素である請求項８記載の化合物。
【請求項１３】R₃が−CH₂−Ｐ（Ｏ）（OR²）_２である請
求項８記載の化合物。
【請求項１４】化合物（II a）又は（II b）が、一方の
立体異性体のみであり、実質的に他方の立体異性体を含
まない請求の範囲１または５記載の方法。
【請求項１５】一方の立体異性体が（Ｒ）−クリシドー
ルである請求の範囲14記載の方法。
【請求項１６】一方の立体異性体が（Ｓ）−トリフェニ
ルメトキシメチルオキシランである請求の範囲14記載の
方法。
【請求項１７】生成物が（Ｓ）−N¹−［３−ヒドロキシ
−２−（ホスホニルメトキシ）プロピル］シトシンであ
る請求の範囲１または５記載の方法。
【請求項１８】塩基が水素化金属又は金属アルコキサイ
ドである請求の範囲１または５記載の方法。
【請求項１９】塩基が水素化ナトリウムである請求の範
囲18記載の方法。
【請求項２０】式（I a）又は（I b）（式中、Ｂはプリン又はピリミジン塩基である）の化合
物を製造する方法において、（ａ）塩基の存在下にＢ′を式（II b）の化合物と反応混合物中で反応させて中間体（III b）を生成さ
せ、次いで反応混合物から中間体（III b）を分離すること
なしに、中間体（III b）を式（IV）のホスホネートと反応させて式（Ｖ）の中間体を生成させ、（式中、Ｂ′はプリン又はピリミジン塩基又は適宜保護
されたプリン又はピリミジン塩基であり、R¹はヒドロキ
シ保護基であり、Ｌは脱離基であり、そしてR²は炭素数
１〜５を有するアルキル基から選ばれるホスホン酸保護
基である）しかる後、（ｂ）R¹ヒドロキシ保護基及び任意にR²又はＢ′の保護
基を水素で置換して式（I a）又は（I b）の生成物を生
成することを特徴とする上記方法。
【請求項２１】R¹を酸性媒質で処理して水素で置換する
請求項20記載の方法。
【請求項２２】式（III b）の化合物のR¹がトリフェニ
ルメチルでありそしてR²がエチル又はイソプロピルであ
る請求項20記載の方法。
【請求項２３】Ｂ′がシトシン又はN⁴−保護シトシンで
ある請求項20記載の方法。
【請求項２４】方法を不活性極性中性溶媒で実施する請
求項20記載の方法。
【請求項２５】Ｂ′がN⁴−ベンゾイルシトシンでありそ
してR¹がトリフェニルメチルである請求項20記載の方
法。
【請求項２６】Ｂ′がシトシンである式（III b）の化
合物をジメチルホルムアミドジメチルアセタールと反応
させて式（VXI）（式中、R¹はヒドロキシ保護基である）の化合物を生成
する工程を更に包含する請求項20記載の方法。
【請求項２７】化合物（II b）が（Ｓ）−トリフェニル
メトキシメチルオキシランである請求項20記載の方法。
【請求項２８】生成物が（Ｓ）−N¹−［３−ヒドロキシ
−２−（ホスホニルメトキシ）プロピル］シトシンであ
る請求項20記載の方法。
【請求項２９】塩基が水素化金属又は金属アルコサイド
である請求項20記載の方法。
【請求項３０】塩基が水素化ナトリウムである請求項29
記載の方法。
【請求項３１】溶媒がジメチルホルムアミドである請求
項24記載の方法。