MX2008001166A - Nuevos inhibidores macrociclicos de la replicacion del virus de hepatitis c. - Google Patents

Abstract

Las modalidades proporcionan compuestos de la Formula General (I) a la Formula General (VIII), asi como composiciones, que incluyen composiciones farmaceuticas, que comprenden un compuesto sujeto. Las modalidades ademas proporcionan metodos de tratamiento, que incluyen metodos para tratar la infeccion del virus de la hepatitis C y metodos para tratar la fibrosis de higado, los metodos generalmente comprenden administrar a un individuo que lo necesite una cantidad efectiva de un compuesto o composicion sujeto.

Description

NUEVOS INHIBIDORES MACROCICLICOS DE LA REPLICACION DEL VIRUS DE HEPATITIS C ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Campo de la Invención La presente invención se relaciona con compuestos, con los procesos para su síntesis, composiciones y métodos para el tratamiento de una infección por el virus de la hepatitis C (HCV). Descripción del arte relacionado La infección por virus de la hepatitis C (HCV) es la infección hematógena crónica más común en los Estados Unidos. Si bien el número de nuevas infecciones ha declinado, el peso que significa la infección crónica es sustancial, estimando los Centros para el Control de Enfermedades en 3,9 millones (1 ,8%) las personas infectadas en los Estados Unidos. La enfermedad hepática crónica ocupa el décimo lugar entre las primeras causas de muerte en adultos en los Estados Unidos, y es la causa de aproximadamente 25,000 muertes anuales, que equivalen a aproximadamente el 1 % de las muertes por toda causa. Los estudios indican que aproximadamente el 40% de las enfermedades hepáticas crónica están relacionadas con el HCV, lo que arroja un total estimado de 8,000 -10,000 muertes anuales. La enfermedad hepática terminal asociada al HCV es la indicación más frecuente de trasplante hepático en adultos. La terapia antiviral de la hepatitis crónica C registró una rápida evolución en la última década, observándose significativos adelantos en la eficacia del tratamiento. No obstante, incluso con la terapia combinada usando peginterferón alfa más ribavirina, en el 40% al 50% de los pacientes fracasa el tratamiento, es decir, son no respondedores o recidivantes. Estos pacientes carecen actualmente de una alternativa terapéutica efectiva. En particular, los pacientes que tienen fibrosis avanzada o cirrosis diagnosticada por biopsia están en riesgo significativo de desarrollar complicaciones de la enfermedad hepática avanzada, incluyendo ascitis, ictericia, hemorragias varicosas, encefalopatía e insuficiencia hepática progresiva, así como un marcado aumento del riesgo de carcinoma hepatocelular. La elevada prevalencia de la infección crónica por HCV tiene importantes consecuencias de salud pública por la carga futura que representa la enfermedad hepática crónica en los Estados Unidos. Los datos derivados de la Encuesta Nacional de Salud y Nutrición tional Health y Nutrition Examination Survey (NHANES lll) indican que entre fines de la década de 1960 hasta comienzos de la de 1980 se produjo un importante aumento de la tasa de nuevas infecciones por HCV, particularmente entre personas de 20 a 40 años de edad. Se calcula que el número de personas con infección HCV de larga data, de 20 años o más, podría aumentar a más del cuádruple entre 1990 y 2015, pasando de 750,000 a más de 3 millones. El aumento porcentual entre las personas infectadas de 30 a 40 años de edad sería aún mayor. Como el riesgo de la enfermedad hepática crónica por HCV guarda relación con la duración de la infección, aumentando progresivamente el riesgo de cirrosis en personas infectadas durante más de 20 años, esto puede acompañarse de un incremento sustancial de la morbilidad y mortalidad por cirrosis en los pacientes que se infectaron entre los años 1965-1985. El HCV es un virus ARN con cadena positiva con envoltura de la familia Flaviviridae. El genoma de la cadena simple de ARN del HCV tiene aproximadamente 9500 nucleótidos de longitud y posee un marco de lectura abierta (ORF) que codifica para una única gran poliproteína de alrededor de 3000 aminoácidos. En las células infectadas, esta proteína es clivada en múltiples sitios por proteasas celulares y virales, produciendo las proteínas estructurales y no estructurales (NS) del virus. En el caso del HCV, la generación de proteínas maduras no estructurales (NS2, NS3, NS4, NS4A, NS4B, NS5A y NS5B) es realizada por dos proteasas virales. La primera proteasa viral hace el clivaje en la unión NS2-NS3 de la poliproteína. La segunda proteasa viral es la serina proteasa contenida en la región N-terminal de la NS3 (denominada en la presente "proteasa NS3"). La proteasa NS3 media todos los eventos posteriores de clivaje en sitios 'corriente a bajo' respecto de la posición de NS3 en la poliproteína (es decir, sitios ubicados entre la terminación C de NS3 y la terminación C de la poliproteína). La proteasa NS3 exhibe actividad tanto en la forma cis, en el sitio de clivaje NS3-NS4, como en la forma trans, en los restantes sitios NS4A-NS4B, NS4B-NS5A y NS5A-NS5B. Se cree que la proteína NS4A desempeña múltiples funciones, actuando como un cofactor de la proteasa NS3 y, posiblemente, colaborando en la localización de la membrana de la NS3 y otros componentes de la replicasa viral. Aparentemente, la formación del complejo entre NS3 y NS4A es necesaria para el procesamiento de los eventos mediados por la NS3 y aumenta la eficiencia proteolítica en todos los sitios reconocidos por la NS3. La proteasa NS3 también exhibe actividades de nucleósido trifosfatasa y de ARN helicasa. La NS5B es una polimerasa ARN ARN dependiente que participa en la replicación del HCV ARN. Literatura METAVIR (1994) Hepatology 20:15-20; Brunt (2000) Hepatol. 31 :241-246; Alpini (1997) J. Hepatol. 27:371-380; Baroni et al. (1996) Hepatol. 23:1189-1199; Czaja et al. (1989) Hepatol. 10:795-800; Grossman et al. (1998) J.

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COMPENDIO DE LA INVENCIÓN Las presentes realizaciones proveen compuestos de la fórmula general (la) o (Ib): (la) (Ib) o una sal aceptable para uso farmacéutico, prodroga, o éster del mismo en donde: R1 es H o OC(=O)-R1a en donde R1a es un heteroarilo opcionalmente sustituido que comprende N en el sistema heteroarilo; R2 es hidroxilo o NHR5 ; R3 se selecciona del grupo formado por H, CH2R6, COR6 CO2R7, CSNH2, 2-tiazol opcionalmente sustituido, y R4 es hidrógeno o ciclopropilmetilo; R5 se selecciona del grupo formado por fenilo, CH2C(CF3)2OH, C3 alquilo, ciclopropilcarbonilo, SO2R8, CN, y R6 se selecciona del formado por R9, fenilo opcionalmente sustituido, ciclopropilo, ciclobutilo, furanilo opcionalmente sustituido, alquilo fluorado; y alquilo hidroxilado; R7 es ciclopentilo o C-i-Cß alquilo; R8 se selecciona del grupo formado por NR11R12, tert-butilo, cloropiridinilo, R9 se selecciona del grupo formado por tert-butilo, trifluorometilo, trifluoroetilo, y metilo trifluorometilo; R10 se selecciona del grupo formado por H, Ci a C3 alquilo, 3-propenilo, metilmetoxilo, y bencilo; R11 es H, metilo, C- alquilo o C1-4 alquilo fluorado elecciona del grupo formado por C1 a C3 alquilo, 3-propenilo, fenilo, clorofenilo, diclorofenilo, bencilo, piridinilo, CH2R 13 , , C-»?H_?2 DR16C RI17 y alquilo fluorado o R-11 y R12 tomados juntos pueden formar un anillo de 4 o 5 miembros opcionalmente sustituido con 2 átomos de flúor R13 es piridinilo o R14; R14 se selecciona del grupo formado por piridinilo, clorofenilo, naftilo, y anisolilo; R15 es NR11R12 o alquilo o cicloalquilo; R16 es piridinilo; R17 es H o metilo. R18 y R19 son cada uno en forma independiente H, halógeno, metilo o CF3 Otra realización provee un compuesto de la fórmula general (II) o una sal aceptable para uso farmacéutico, prodroga, o éster del mismo en donde: R3 se selecciona del grupo formado por H, CH2R6, COR6, C02R7', 2-tiazol opcionalmente sustituido R5 se selecciona del grupo formado por ciclopropilmetilo o SO2R8, R6 se selecciona del formado por R9, fenilo opcionalmente sustituido, ciclopropilo, ciclobutilo, furanilo opcionalmente sustituido, alquilo fluorado; y alquilo hidroxilado; R7 es ciclopentilo o Ci-Cß alquilo; R8 se selecciona del grupo formado por NR11R12, opcionalmente sustituido fenilo, y R10 se selecciona del grupo formado por H, C1 a C3 alquilo, 3-propenilo, metilmetoxilo, y bencilo; alquilo fluorado o Rn y R12 tomados juntos pueden formar un anillo de 4 o 5 miembros opcionalmente sustituido con 2 átomos de flúor R17 es H o metilo. R18 y R19 es en forma independiente H, halógeno, metilo o CF3 W se selecciona entre los grupos R )20 es H, CH3, alquilo, alquilo fluorado, S?2Ar, el enlace 12-13 es un enlace simple o doble. Las realizaciones preferidas proveen un compuesto que tiene la Fórmula lll o una sal aceptable para uso farmacéutico, prodroga, o éster del mismo en donde:el anillo B se selecciona entre Z es un enlace, O, o S; R1 es H, C-?-7 alquilo, C3-7 cicloalquilo, piridil, tioazolo, naftilo, heterociclo fusionado, fenilo, fenilo sustituido, benciloxi, o benciloxi sustituido; W se selecciona entre hidrógeno, halógeno, OCH3, SR3, NHR3, CH(R3)2, o o / ^^T"X^Ü^ R3 es H, C-?-8 alquilo, C3- cicloalquilo, C4-10 cicloalquil-alquilo, C?-6 alquilo, C4- 10 cicloalquil-alquilo, C7-10 arilalquilo, o Ce-12 heteroarilalquilo; R4 y R5 son cada uno en forma independiente grupos sustituidos o no sustituidos seleccionados entre H, C?-6 alquilo, C(O)R8, C(O)OR8, C3-7 cicloalquilo, alquil-C4-?o cicloalquilo, fenilo, bencilo, C(O)NR8R8, C(S)NR8R8, S(O)2R8, o (CO)CHR21NH(CO)R22; en donde R8 es un grupo sustituido o no sustituido seleccionado entre H, d-ß alquilo, C3-7 cicloalquilo, alquil-C3-7 cicloalquilo, C6 0 10 arilo, alquil-Ce 0 10 arilo, C3-7 cicloalquilo fusionado a Ce arilo o C& arilo heterociclilo, anillo tetrahidrofurano, anillo tetrahidropiranilo, bencilo, o fenilo; R21 es un grupo sustituido o no sustituido seleccionado entre C1-6 alquilo, C3- cicloalquilo, C4-?o cicloalquil-alquilo, fenilo, C6 0 10 arilo, piridil, pirimidil, pirazinilo, tienilo, furanilo, tiazolilo, oxazolilo, fenoxi, o tiofenoxi; R22 es un grupo sustituido o no sustituido seleccionado entre C-?-6 alquilo, C3- cicloalquilo, C4-10 cicloalquil-alquilo, o fenilo; Y tiene una fórmula seleccionada entre -C(O)NHS(O)2R1a, -C(O)NHS(O)2NR1aR1b, -C(O)NHR1a, -C(O)R1a, -C(O)NHC(O)R1a, C(O)NHS(O)2R1a, -C(O)NHS(O)R1a, o -C(O)OH; en donde R1a y R1b son cada uno en forma independiente grupos sustituidos o no sustituidos seleccionados entre H, CN, CF3, d-6 alquilo, C1-6 alquenilo, C?-6 alquinilo, C3- cicloalquilo, alquil-C3-?0 cicloalquilo, C6 o 10 arilo, alquil-Ce 0 10 arilo, alquenil-C60 10 arilo, heterociclo, anillo heteroaromático, o alquil-heteroarilo, alquil-heterociclo, o NR1aR1b forman una alquilamina secundaria cíclica sustituida o no sustituida de tres a seis miembros, o NR1aR1b es un heteroarilo seleccionado del grupo formado por: en donde R1c es H, halo, C-i-ß alquilo, C3-6 cicloalquilo, C-?-6 alcoxi, C3-6 cicloalcoxi, NO2, N(R1d)2) NH(CO)R1d, o NH(CO)NHR1d, en donde cada R1d es en forma independiente H, C-?-6 alquilo, o C3-6 cicloalquilo, o R1c es NH(CO)OR e, en donde R1e es C?-6 alquilo o C3-e cicloalquilo; y la línea de guiones representa un doble enlace optativo. Las realizaciones preferidas proveen un compuesto que tiene la Fórmula IV: (IV) o una sal aceptable para uso farmacéutico, prodroga, o éster del mismo en donde: W se selecciona entre hidrógeno, OCH3) SR3, NHR3, CH(R3)2, o R3 es H o C?_3 alquilo; R4 y R5 son en forma independiente grupos sustituidos o no sustituidos seleccionados entre H, C?-6 alquilo, C(0)R8, C(0)OR8, C3-7 cicloalquilo, alquil-C4-?0 cicloalquilo, fenilo, o bencilo; en donde R8 es un grupo sustituido o no sustituido seleccionado entre C?-6 alquilo, C3-7 cicloalquilo, alquil-C3-7 cicloalquilo, Cßo io arilo, o alquil-C6 o ?o arilo; Y tiene una fórmula seleccionada entre -C(O)NHS(O)2R , -C(0)NHS(0)2NR1aR1b, -C(0)NHR1a, -C(0)R1a, -C(0)NHC(O)R1a, C(0)NHS(O)2R1a, -C(O)NHS(O)R1a, o -C(O)OH; en donde R1a y R1b son cada uno en forma independiente grupos sustituidos o no sustituidos seleccionados entre H, CN, CF3, C-?-6 alquilo, C-i-ß alquenilo, C-i-ß alquinilo, C3- cicloalquilo, alquil-C3-?o cicloalquilo, Ce 0 10 arilo, alquil-Ce 0 10 arilo, alquenil-C6 o ?o arilo, heterociclo, o alquil-heterociclo, o NR1aR1b forman un anillo sustituido o no sustituido de tres a siete miembros, y la línea de guiones representa un doble enlace optativo. Las realizaciones preferidas proveen un compuesto que tiene la Fórmula V: o una sal aceptable para uso farmacéutico, prodroga, o éster del mismo en donde: R1 es H, C-?-7 alquilo, C3-7 cicloalquilo, piridil, tioazolo, naftilo, heterociclo fusionado, fenilo, fenilo sustituido, benciloxi, o benciloxi sustituido; R2 es H, C-?-6 alquilo, C3- cicloalquilo, C4-10 cicloalquil-alquilo, fenilo, fenilo sustituido, C-?-6 alcoxi, o C-?-6 alcoxi sustituido; R3 es H, C1-6 alquilo, C(O)R5, C(O)OR5, C(O)NR5R6, C(S)NR5R6, o S(O)2R5; R5 y R6 son cada uno en forma independiente seleccionado entre H, C-?-6 alquilo, C3-7 cicloalquilo, C4-10 cicloalquil-alquilo, C3-7 cicloalquilo fusionado a Cß arilo o e arilo heterociclilo, bencilo, fenilo, o fenilo sustituido; Y es una sulfonimida de la fórmula -C(O)NHS(O)2R4 un ácido carboxílico de la fórmula -C(O)OH; en donde R4 es C-?-6 alquilo, C3-7 cicloalquilo, C4-?o cicloalquil-alquilo, Cß arilo, o ß arilo sustituido; Z es un enlace, O, o S; y la línea de guiones representa un doble enlace optativo. En algunas realizaciones, el fenilo en R1 está sustituido con halo, C1-3 alquilo, C1-3 alquilo sustituido con hasta 3 fluoro, C-?-3 alcoxi, C1-3 alcoxi sustituido con hasta 3 fluoro, ciano, hidroxi, nitro, NH2, NHR2, o NR2R3, en donde R2 es H, C?-6 alquilo, C3-7 cicloalquilo, C4-?o cicloalquil-alquilo, fenilo, fenilo sustituido, C?-6 alcoxi, o C1-6 alcoxi sustituido; R3 es H, C1-6 alquilo, C(O)R5, C(O)OR5, C(O)NR5R6, C(S)NR5R6, o S(O)2R5; y R5 y R6 son cada uno en forma independiente seleccionado entre H, C1-6 alquilo, C3- cicloalquilo, C4-?0 cicloalquil-alquilo, C3-7 cicloalquilo fusionado a C6 arilo o Cß arilo heterociclilo, bencilo, fenilo, o fenilo sustituido. Las realizaciones preferidas proveen un compuesto que tiene la Fórmula VI: 1D 1 1 (VI) o una sal aceptable para uso farmacéutico, prodroga, o éster del mismo en donde: W se selecciona entre halógeno, OCH3, SR15, NHR15, o CHR3R15, en donde R15 es un grupo sustituido o no sustituido seleccionado entre H, C-i-s alquilo, C3-7 cicloalquilo, C4-10 cicloalquil-alquilo, C?-6 alquilo, C4.10 cicloalquilalquilo, C -?o arilalquilo, o Cß-12 heteroarilalquilo; R3 es H o C?-3 alquilo; R4 es H, C?-6 alquilo, C3-7 cicloalquilo, C4-10 cicloalquil-alquilo, fenilo sustituido o no sustituido, o bencilo sustituido o no sustituido; R5 es H, C1-6 alquilo, C(O)NR6R7, C(S)NR6R7, C(O)R8, C(O)OR8, S(O)2R8, o (CO)CHR21NH(CO)R22; R6 y R7 son cada uno en forma independiente H, C-?-6 alquilo, C3-7 cicloalquilo, C4-10 cicloalquil-alquilo, o fenilo sustituido o no sustituido, o R6 y R7 se toman junto con el nitrógeno al cual están unidos para formar indolinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, o morfolinilo; R8 es un grupo sustituido o no sustituido seleccionado entre C-?-6 alquilo, C3-7 cicloalquilo, C4-?0 cicloalquil-alquilo, C6 0 10 arilo, anillo tetrahidrofurano, o anillo tetrahidropiranilo; Y es una amida de la fórmula -C(O)NHR9, en donde R9 es un grupo sustituido o no sustituido seleccionado entre C1-6 alquilo, fenilo, ciano, C3-7 cicloalquilo, C4.10 cicloalquil-alquilo, C5.10 arilalquilo, o heteroarilalquilo, o Y es una acil sulfonamida de la fórmula -C(O)NHS(O)2R9 o una acil sulfonimida de la fórmula -C(O)NHS(O)R9, en donde R9 es un grupo sustituido o no sustituido seleccionado entre C1.6 alquilo, C3-7 cicloalquilo, C4-10 cicloalquil-alquilo, Cs-io arilalquilo, C6 o ?o arilo, o anillo heteroaromático; o Y es una acil sulfamida de la fórmula -C(O)NHS(O)2NR1aR1b, en donde R1a y R1b son cada uno en forma independiente grupos sustituidos o no sustituidos seleccionados entre H, C1-6 alquilo, C3-7 cicloalquilo, C4-10 cicloalquilalquilo, y C6010 arilo, o heterociclo, o NR1aR1b forman una alquilamina secundaria cíclica sustituida o no sustituida de tres a seis miembros, o NR1aR1 es un heteroarilo seleccionado del grupo formado por: — ^ — - ' ^ — M ^ en donde R1c es H, halo, C-?-6 alquilo, C3-6 cicloalquilo, C1-6 alcoxi, C3-6 cicloalcoxi, NO2, N(R1d)2, NH(CO)R1d, o NH(CO)NHR1d, en donde cada R1d es en forma independiente H, C1-6 alquilo, o C3-6 cicloalquilo, o R1c es NH(CO)OR1e, en donde R1e es C?-6 alquilo o C3-6 cicloalquilo; la línea de guiones representa un doble enlace optativo; R21 es un grupo sustituido o no sustituido seleccionado entre C1.6 alquilo, C3-7 cicloalquilo, C4.10 cicloalquil-alquilo, fenilo, Cß 0 10 arilo, piridil, pirimidil, pirazinilo, tienilo, furanilo, tiazolilo, oxazolilo, fenoxi, o tiofenoxi; y R22 es un grupo sustituido o no sustituido seleccionado entre C-i-ß alquilo, C3-7 cicloalquilo, C4-10 cicloalquil-alquilo, o fenilo. Las realizaciones preferidas proveen un compuesto que tiene la Fórmula Vil: (Vil) o una sal aceptable para uso farmacéutico, prodroga, o éster del mismo en donde: o es - , en on e es un grupo sust tu o o no sustituido seleccionado entre C-?-6 alquilo, C3-7 cicloalquilo, C4-10 cicloalquil-alquilo, fenilo, piridina, pirazina, pirimidina, piridazina, pirrol, furano, tiofeno, tiazol, oxazol, imidazol, ¡soxazol, pirazol, isotiazol, naftilo, quinolina, isoquinolina, quinoxalina, benzotiazol, benzotiofeno, benzofurano, indol, o bencimidazol; y R2 es un grupo sustituido o no sustituido seleccionado entre H, fenilo, piridina, pirazina, pirimidina, piridazina, pirrol, furano, tiofeno, tiazol, oxazol, imidazol, isoxazol, pirazol, isotiazol, naftilo, quinolina, isoquinolina, quinoxalina, benzotiazol, benzotiofeno, benzofurano, indol, o bencimidazol; R4 se selecciona entre H, d-ß alquilo, C3-7 cicloalquilo, C4-10 cicloalquil-alquilo, fenilo sustituido o no sustituido, o bencilo sustituido o no sustituido; R5 es H, C1-6 alquilo, C(O)NR6R7, C(S)NR6R7, C(O)R8, C(O)OR8, S(O)2R8, o (CO)CHR21NH(CO)R22; R6 y R7 son cada uno en forma independiente H, C1-6 alquilo, C3-7 cicloalquilo, C4.10 cicloalquil-alquilo, o fenilo sustituido o no sustituido; o R6 y R7 se toman junto con el nitrógeno al cual están unidos para formar indolinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, o morfolinilo; R8 es un grupo sustituido o no sustituido seleccionado entre C-?-6 alquilo, C3-7 cicloalquilo, C4-?o cicloalquil-alquilo, fenilo, C 0 10 arilo, C1-6 alcoxi, C-?-6 alquilo, anillo tetrahidrofurano, o anillo tetrahidropiranilo; V se selecciona entre O, S, o NH; W se selecciona entre O, NH, o CH2; Y es una amida de la fórmula -C(O)NHR9, en donde R9 es un grupo sustituido o no sustituido seleccionado entre C-?-6 alquilo, fenilo, ciano, C3-7 cicloalquilo, o C4-?o cicloalquil-alquilo, Cs-io arilalquilo, o heteroarilalquilo; o Y es una acil sulfonimida de la fórmula -C(O)NHS(O)R9, en donde R9 es un grupo sustituido o no sustituido seleccionado entre C-?-6 alquilo, C3-7 cicloalquilo, C4-10 cicloalquil-alquilo, C5--?o arilalquilo, C6 o ?o arilo, anillo heteroaromático; la línea de guiones representa un doble enlace optativo; R21 es un grupo sustituido o no sustituido seleccionado entre d-ß alquilo, C3- cicloalquilo, C4-10 cicloalquil-alquilo, fenilo, C6 0 10 arilo, piridil, pirimidil, pirazinilo, tienilo, furanilo, tiazolilo, oxazolilo, fenoxi, o tiofenoxi; y R22 es un grupo sustituido o no sustituido seleccionado entre C1-6 alquilo, C3- cicloalquilo, C -?0 cicloalquil-alquilo, o fenilo. Las realizaciones preferidas proveen un compuesto que tiene la Fórmula Vlll: (VIH) o una sal aceptable para uso farmacéutico, prodroga, o éster del mismo en donde: Q es un anillo de núcleo no sustituido o seleccionado entre: sustituido seleccionado entre d-6 alquilo, 03.7 cicloalquilo, C4-10 cicloalquil-alquilo, fenilo, piridina, pirazina, pirimidina, piridazina, pirrol, furano, tiofeno, tiazol, oxazol, ¡midazol, isoxazol, pirazol, isotiazol, naftilo, quinolina, isoquinolina, quinoxalina, benzotiazol, benzotiofeno, benzofurano, indol, o bencimidazol; y R2 es un grupo sustituido o no sustituido seleccionado entre H, fenilo, piridina, pirazina, pirimidina, piridazina, pirrol, furano, tiofeno, tiazol, oxazol, imidazol, isoxazol, pirazol, isotiazol, naftilo, quinolina, isoquinolina, quinoxalina, benzotiazol, benzotiofeno, benzofurano, indol, o bencimidazol; Z es una cadena de C5-7 saturada o insaturada que contiene uno o dos heteroátomos seleccionados entre O, S, o NR6; R4 es H, -6 alquilo, C3-7 cicloalquilo, C4.10 cicloalquil-alquilo, fenilo sustituido o no sustituido, o bencilo sustituido o no sustituido; R5 es H, d-6 alquilo, C(O)NR6R7, C(S)NR6R7, C(O)R8, C(O)OR8, S(O)2R8, o (CO)CHR21NH(CO)R22; R6 y R7 son cada uno en forma independiente H, C1-6 alquilo, C3-7 cicloalquilo, C4-10 cicloalquil-alquilo, o fenilo sustituido o no sustituido; o R6 y R7 se toman junto con el nitrógeno al cual están unidos para formar indolinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, o morfolinílo; R8 es un grupo sustituido o no sustituido seleccionado entre d-6 alquilo, C3-7 cicloalquilo, C4-10 cicloalquil-alquilo, fenilo, Cß 0 10 arilo, d-ß alquilo, anillo tetrahidrofurano, anillo tetrahidropiranilo; Y es una sulfonimida de la fórmula -C(O)NHS(O)2R9, en donde R9 es un grupo sustituido o no sustituido seleccionado entre C?-6 alquilo, C3-7 cicloalquilo, o C4.10 cicloalquil-alquilo, C6 0 10 arilo, d-ß alquilo, NR6R7, NR1aR1b, anillo heteroaromático, o Y es un ácido carboxílico o una sal aceptable para uso farmacéutico, solvato, o prodroga del mismo; en donde R1a y R1 son cada uno en forma independiente H, d-6 alquilo, C3-7 cicloalquilo, C4-10 cicloalquil-alquilo, Cßo io arilo o R1a y R1b son cada uno en forma independiente H, heterociclo, que es una molécula heterocíclica saturada o insaturada de cinco, seis o siete miembros, que contiene entre uno y cuatro heteroátomos seleccionados entre el grupo formado por nitrógeno, oxígeno, y azufre, o NR1aR1b es una alquilamina secundaria de tres a seis miembros, o NR1aR1b es un heteroarilo seleccionado del grupo formado por: en donde R1c es H, halo, C?-6 alquilo, C3-6 cicloalquilo, C?-6 alcoxi, C3-6 cicloalcoxi, NO2, N(R1d)2, NH(CO)R1d, ? H(CO)NHR1d, en donde cada R1d es en forma independiente H, d.6 alquilo, o C3-6 cicloalquilo, o R1c es NH(CO)OR1e, en donde R1e es C1-6 alquilo o C3-6 cicloalquilo; p= 0 o 1 ; V se selecciona entre O, S, o NH; W se selecciona entre O, NR15, o CHR15, en donde R15 es H, d-ß alquilo, C3-7 cicloalquilo, C4-10 cicloalquil-alquilo, o C 6 alquilo sustituido o no sustituido; las líneas de guiones representan un doble enlace optativo; R21 es un grupo sustituido o no sustituido seleccionado entre d-ß alquilo, C3-7 cicloalquilo, C4-10 cicloalquil-alquilo, fenilo, C6 0 10 arilo, piridil, pirimidil, pirazinilo, tienilo, furanilo, tiazolilo, oxazolilo, fenoxi, o tiofenoxi; y R22 es un grupo sustituido o no sustituido seleccionado entre C1.6 alquilo, C3-7 cicloalquilo, o -io cicloalquil-alquilo, o fenilo. Las realizaciones preferidas proveen un compuesto que tiene la fórmula general Villa: vy (Villa) o una sal aceptable para uso farmacéutico, prodroga, o éster del mismo en donde: R1 y R2 son cada uno en forma independiente H, halo, ciano, hidroxi, d-3 alquilo, o d-3 alcoxi; R5 es H, C(O)OR8 o C(O)NHR8; R8 es C-?-6 alquilo, C5-6 cicloalquilo, o 3-tetrahidrofurilo; R9 es d-3 alquilo, C3-4 cicloalquilo, o fenilo que está opcionalmente sustituido por hasta dos halo, ciano, hidroxi, d-3 alquilo, C?-3 alcoxi; R10 y R11 son cada uno en forma independiente H, C1.3 alquilo, o R10 y R11 se toman junto con el carbono al cual están unidos para formar ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, o ciciohexilo; W se selecciona entre O o NH; la línea de guiones representa un doble enlace optativo. Z es una cadena de C5-7 saturada o ¡nsaturada que contiene uno o dos heteroátomos seleccionados entre O, S, o NR6. Las realizaciones preferidas proveen un compuesto que tiene la fórmula general Vlllb: (Vlllb) o una sal aceptable para uso farmacéutico, prodroga, o éster del mismo en donde: R1 y R2 son cada uno en forma independiente H, halo, ciano, hidroxi, C1.3 alquilo, o C?-3 alcoxi; R5 es H, C(O)OR8 o C(0)NHR8; R8 es C1-6 alquilo, C -6 cicloalquilo, o 3-tetrahidrofurilo; R9 es C-?-3 alquilo, d-5 cicloalquilo, o fenilo que está opcionalmente sustituido por hasta dos halo, ciano, hidroxi, d-3 alquilo, o d-3 alcoxi; R10 y R11 son cada uno en forma independiente H, d-3 alquilo, o C4-5 cicloalquilo; W se selecciona entre O o NH; la línea de guiones representa un doble enlace optativo; y Z es una cadena de C5-7 saturada o insaturada que contiene uno o dos heteroátomos seleccionados entre O, S, o NR6. Las realizaciones preferidas proveen un compuesto que tiene la Fórmula Vlllc: (Vlllc) o una sal aceptable para uso farmacéutico, prodroga, o éster del mismo en donde: R1a y R1b son cada uno en forma independiente H, d-6 alquilo, C3-7 cicloalquilo, o d-io cicloalquil-alquilo, que están todos opcionalmente sustituidos entre una y tres veces con halo, ciano, nitro, C?-6 alcoxi, amido, o fenilo; o R1a y R1b son cada uno en forma independiente H y C 0 10 arilo que está opcionalmente sustituido con hasta tres halo, ciano, nitro, hidroxi, C?-6 alquilo, C3-7 cicloalquilo, C4-?o cicloalquil-alquilo, C2-6 alquenilo, C1-6 alcoxi, hidroxi-d-6 alquilo, C-?-6 alquilo opcionalmente sustituido con hasta 5 fluoro, o d-6 alcoxi opcionalmente sustituido con hasta 5 fluoro; o R1a y R1b son cada uno en forma independiente H o heterociclo, que es una molécula heterocíclica saturada o insaturada de cinco, seis o siete miembros, que contiene entre uno y cuatro heteroátomos seleccionados entre el grupo formado por nitrógeno, oxígeno y azufre; o NR1aR1b es una alquilamina secundaria de tres a seis miembros, que tiene opcionalmente entre uno y tres heteroátomos incorporados en el anillo, y que está opcionalmente sustituido entre una y tres veces con halo, ciano, nitro, C-i-ß alcoxi, amido, o fenilo; o NR1aR b es un heteroarilo seleccionado del grupo formado por: en donde R1c es H, halo, d-6 alquilo, C3-6 cicloalquilo, d-ß alcoxi, C3-6 cicloalcoxi, NO2) N(R1d)2, NH(CO)R1d, o NH(CO)NHR1d, en donde cada R1d es en forma independiente H, C1-6 alquilo, o C3-6 cicloalquilo; o R1c es NH(CO)OR1e en donde R1e es d-6 alquilo, o C3-6 cicloalquilo; W es O o NH; V se selecciona entre O, S, o NH; cuando V es O o S, W se selecciona entre O, NR15, o CHR15; cuando V es NH, W se selecciona entre NR15 o CHR15, donde R15 es H, C-i-ß alquilo, C3-7 cicloalquilo, C -?o cicloalquil-alquilo, o d-ß alquilo opcionalmente sustituido con hasta 5 fluoro; Q es una amina secundaria bicíclica con la estructura de: en donde R21 y R22 son cada uno en forma independiente H, halo, ciano, nitro, hidroxi, d-ß alquilo, C3.7 cicloalquilo, C4-10 cicloalquil-alquilo, C2-ß alquenilo, 1-6 alcoxi, hidroxi-C?-6 alquilo, C1-6 alquilo opcionalmente sustituido con hasta 5 fluoro, C1-6 alcoxi opcionalmente sustituido con hasta 5 fluoro, Cß o 10 arilo, piridil, pirimidil, tienilo, furanilo, tiazolilo, oxazolilo, fenoxi, tiofenoxi, S(O)2NR6R7, NHC(O)NR6R7, NHC(S)NR6R7, C(O)NR6R7, NR6R7, C(O)R8, C(O)OR8, NHC(O)R8, NHC(O)OR8, SOmR8 (m = 0, 1 o 2), o NHS(0)2R8; dicho tienilo, pirimidil, furanilo, tiazolilo y oxazolilo en la definición de R21 y R22 están opcionalmente sustituidos por hasta dos halo, ciano, nitro, hídroxi, d-6 alquilo, 03.7 cicloalquilo, C4-10 cicloalquil-alquilo, C2-ß alquenilo, d-ß alcoxi, hidroxi-C?-6 alquilo, C1.6 alquilo opcionalmente sustituido con hasta 5 fluoro, o C1-6 alcoxi opcionalmente sustituido con hasta 5 fluoro; dicho C6 o 10 arilo, piridil, fenoxi y tiofenoxi en la definición de R21 y R22 están opcionalmente sustituidos por hasta tres halo, ciano, nitro, hidroxi, C1-6 alquilo, 03.7 cicloalquilo, C4-10 cicloalquil-alquilo, C2-ß alquenilo, C?-6 alcoxi, hidroxi-C?-6 alquilo, C1.6 alquilo opcionalmente sustituido con hasta 5 fluoro, o C1-6 alcoxi opcionalmente sustituido con hasta 5 fluoro; en donde R10 y R11 son cada uno en forma independiente H, d-ß alquilo, C3.7 cicloalquilo, C -?0 cicloalquil-alquilo, C6 0 10 arilo, hidroxi-C?-6 alquilo, C1-6 alquilo opcionalmente sustituido con hasta 5 fluoro, (CH2)nNR6R7, o (CH2)nC(O)OR14 donde R14 es H, d-ß alquilo, C3- cicloalquilo, o C4-10 cicloalquil-alquilo, que están todos opcionalmente sustituidos entre una y tres veces con halo, ciano, nitro, hidroxi, C?-6 alcoxi, o fenilo; o R14 es Cß o io arilo que está opcionalmente sustituido con hasta tres halo, ciano, nitro, hidroxi, d-6 alquilo, C3-7 cicloalquilo, C4.10 cicloalquil-alquilo, C2-ß alquenilo, d.6 alcoxi, hidroxi-C?.6 alquilo, Ci-ß alquilo opcionalmente sustituido con hasta 5 fluoro, d-6 alcoxi opcionalmente sustituido con hasta 5 fluoro; dicho Cß 0 10 arilo, en la definición de R12 y R13 es opcionalmente sustituido por hasta tres halo, ciano, nitro, hidroxi, d-6 alquilo, C3-7 cicloalquilo, C4-10 cicloalquil-alquilo, C2-ß alquenilo, d-ß alcoxi, hidroxi-Ci-ß alquilo, C?-6 alquilo opcionalmente sustituido con hasta 5 fluoro, o d.6 alcoxi opcionalmente sustituido con hasta 5 fluoro; o R10 y R11 se toman junto con el carbono al cual están unidos para formar ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, o ciciohexilo; o R10 y R11 se combinan como O; en donde p = 0 o 1 ; en donde R12 y R13 son cada uno en forma independiente H, C1.6 alquilo, C3-7 cicloalquilo, C4-10 cicloalquil-alquilo, Cß 0 10 arilo, hidroxi-d-6 alquilo, d-ß alquilo opcionalmente sustituido con hasta 5 fluoro, (CH2)nNR6R7, (CH2)nC(O)OR14 donde R14 es H, C-?-6 alquilo, C3-7 cicloalquilo, o C -?0 cicloalquil-alquilo, que están todos opcionalmente sustituidos entre una y tres veces con halo, ciano, nitro, hidroxi, d. 6 alcoxi, o fenilo; o R14 es Cß o 10 arilo que está opcionalmente sustituido con hasta tres halo, ciano, nitro, hidroxi, d-ß alquilo, d-7 cicloalquilo, C4-10 cicloalquil-alquilo, C2-ß alquenilo, C1-6 alcoxi, hidroxi-d-ß alquilo, C1.6 alquilo opcionalmente sustituido con hasta 5 fluoro, C1-6 alcoxi opcionalmente sustituido con hasta 5 fluoro; dicho Ce o 10 arilo, en la definición de R12 y R13 es opcionalmente sustituido por hasta tres halo, ciano, nitro, hidroxi, C-i-ß alquilo, C3-7 cicloalquilo, C4-10 cicloalquil-alquilo, C2-ß alquenilo, Ci-ß alcoxi, hidroxi-d-6 alquilo, Ci-ß alquilo opcionalmente sustituido con hasta 5 fluoro, o C-i-ß alcoxi opcionalmente sustituido con hasta 5 fluoro; o R12 y R13 se toman junto con el carbono al cual están unidos para formar ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, o ciciohexilo; en donde R20 es H, d-ß alquilo, C3-7 cicloalquilo, C4-10 cicloalquil-alquilo, C6 0 10 arilo, hidroxi-C?-6 alquilo, C?-6 alquilo opcionalmente sustituido con hasta 5 fluoro, (CH2)nNR6R7, o (CH2)nC(O)OR14 donde R14 es H, d-ß alquilo, C3-7 cicloalquilo, o C4-?o cicloalquil-alquilo, que están todos opcionalmente sustituidos entre una y tres veces con halo, ciano, nitro, hidroxi, d-6 alcoxi, o fenilo; o R14 es Cß 0 10 arilo que está opcionalmente sustituido con hasta tres halo, ciano, nitro, hidroxi, C1-6 alquilo, d-7 cicloalquilo, C4-10 cicloalquil-alquilo, C2-ß alquenilo, d-6 alcoxi, hidroxi-d-6 alquilo, C?-6 alquilo opcionalmente sustituido con hasta 5 fluoro, o d-6 alcoxi opcionalmente sustituido con hasta 5 fluoro; dicho Cß 0 10 arilo, en la definición de R12 y R13 es opcionalmente sustituido por hasta tres halo, cíano, nitro, hidroxi, d-6 alquilo, C3-7 cicloalquilo, C4-10 cicloalquil-alquilo, C2-ß alquenilo, C?-6 alcoxi, hidroxiC-?-6 alquilo, C?-6 alquilo opcionalmente sustituido con hasta 5 fluoro, o C?-6 alcoxi opcionalmente sustituido con hasta 5 fluoro; en donde n = 0-4; en donde R6 y R7 son cada uno en forma independiente H, d-ß alquilo, C3-7 cicloalquilo, C4.10 cicloalquil-alquilo, o fenilo, dicho fenilo opcionalmente sustituido por hasta tres halo, ciano, nitro, hidroxi, C1-6 alquilo, C3-7 cicloalquilo, C4-10 cicloalquil-alquilo, C2-ß alquenilo, hidroxi-C?-6 alquilo, C1.6 alquilo opcionalmente sustituido con hasta 5 fluoro, o C1-6 alcoxi opcionalmente sustituido con hasta 5 fluoro; o R6 y R7 se toman junto con el nitrógeno al cual están unidos para formar indolinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, o morfolinilo; o R2 es R2aR2b cuando W = NH y V = O, en donde R2a es d-6 alquilo, C3- cicloalquilo, C4.10 cicloalquil-alquilo, fenilo, piridina, pirazina, pirimidina, piridazina, pirrol, furano, tiofeno, tiazol, oxazol, imidazol, isoxazol, pirazol, isotiazol, naftilo, quinolina, isoquinolina, quinoxalina, benzotiazol, benzotiofeno, benzofurano, indol, o bencimidazol, cada uno opcionalmente sustituido con hasta tres NR2cR2d, halo, ciano, nitro, hidroxi, d-6 alquilo, 03.7 cicloalquilo, C4-10 cicloalquil-alquilo, C2-ß alquenilo, d-ß alcoxi, hidroxi-C?-6 alquilo, C1-6 alquilo opcionalmente sustituido con hasta 5 fluoro, o C1-6 alcoxi opcionalmente sustituido con hasta 5 fluoro; R2b es H, fenilo, piridina, pirazina, pirimidina, piridazina, pirrol, furano, tiofeno, tiazol, oxazol, imidazol, ¡soxazol, pirazol, isotiazol, naftilo, quinolina, isoquinolina, quinoxalina, benzotiazol, benzotiofeno, benzofurano, indol, o bencimidazol, cada uno opcionalmente sustituido con hasta tres NR2cR2d, halo, ciano, nitro, hidroxi, d. 6 alquilo, C3-7 cicloalquilo, C4-10 cicloalquil-alquilo, C2-ß alquenilo, d_6 alcoxi, hidroxi-C1-6 alquilo, d-6 alquilo opcionalmente sustituido con hasta 5 fluoro, o d-6 alcoxi opcionalmente sustituido con hasta 5 fluoro; dichos R2c y R2d son cada uno en forma independiente H, C1-6 alquilo, C3-7 cicloalquilo, C4-10 cicloalquil-alquilo, o fenilo, dicho fenilo opcionalmente sustituido por hasta tres halo, ciano, nitro, hidroxi, Cl-6 alquilo, C3- cicloalquílo, C4-?0 cicloalquil-alquilo, C2-ß alquenilo, hidroxi-d-ß alquilo, d-6 alquilo opcionalmente sustituido con hasta 5 fluoro, o C1-6 alcoxi opcionalmente sustituido con hasta 5 fluoro; o R2c y R2d se toman junto con el nitrógeno al cual están unidos para formar indolinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, o morfolinilo; Z es una cadena de C5-7 saturada o insaturada que contiene uno o dos heteroátomos seleccionados entre O, S, o NR6. R4 es H, C1-6 alquilo, C3-7 cicloalquilo, C4-10 cicloalquil-alquilo, o fenilo, dicho fenilo opcionalmente sustituido por hasta tres halo, ciano, nitro, hidroxi, d-6 alquilo, C3-7 cicloalquilo, C4-10 cicloalquil-alquilo, C2-ß alquenilo, d-6 alcoxi, hidroxi-C-i-ß alquilo, C-i-ß alquilo opcionalmente sustituido con hasta 5 fluoro, o d-ß alcoxi opcionalmente sustituido con hasta 5 fluoro; R5 es H, C1-6 alquilo, C(O)NR6R7, C(S)NR6R7, C(O)R8, C(O)OR8, o S(O)2R8; R8 es C?_6 alquilo, C3-7 cicloalquilo, o C4-10 cicloalquil-alquilo, que están todos opcionalmente sustituidos entre una y tres veces con halo, ciano, nitro, hidroxi, d. 6 alcoxi, o fenilo; o R8 es Cß o 10 arilo que está opcionalmente sustituido con hasta tres halo, ciano, nitro, hídroxi, d.6 alquilo, C3-7 cicloalquilo, C4-10 cicloalquil-alquilo, C2-6 alquenilo, C?-6 alcoxi, hidroxi-C?-6 alquilo, d-6 alquilo opcionalmente sustituido con hasta 5 fluoro, o d.6 alcoxi opcionalmente sustituido con hasta 5 fluoro; y la línea de guiones representa un doble enlace optativo. Las realizaciones preferidas proveen un compuesto que tiene la Fórmula VI I Id: (Vllld) o una sal aceptable para uso farmacéutico, prodroga, o éster del mismo en donde: (a) R1a y R1b son cada uno en forma independiente H, d-6 alquilo, C3-7 cicloalquilo, o C4.10 cicloalquil-alquilo, que están todos opcionalmente sustituidos entre una y tres veces con halo, ciano, nitro, d-6 alcoxi, amido, o fenilo; o R1a y R1b son cada uno en forma independiente H o heteroarilo seleccionado entre el grupo formado por: en donde R1c es H, halo, d-6 alquilo, C3-6 cicloalquilo, C-i-ß alcoxi, C3-6 cícloalcoxi, NO2, N(R1d)2) NH(CO)R1d, o NH(CO)NHR1d, en donde cada R1d es en forma independiente H, C-i-ß alquilo, o C3-6 cicloalquilo; o NR1aR1b es una alquilamina secundaria de tres a seis miembros, que tiene opcionalmente entre uno y tres heteroátomos incorporados en el anillo, y que está opcionalmente sustituido entre una y tres veces con halo, ciano, nitro, d.6 alcoxi, amido, o fenilo; (b) R21 y R22 son cada uno en forma independiente H, halo, ciano, hidroxi, Ci-3 alquilo, o C?-3 alcoxi; (c) R5 es H, C(O)NR6R7, C(O)R8, o C(O)OR8; (d) R6 y R7 son cada uno en forma independiente H, d-6 alquilo, d-7 cicloalquilo, C4-10 cicloalquil-alquilo, o fenilo; (e) R8 es C?_6 alquilo, d-7 cicloalquilo, -io cicloalquil-alquilo, o 3-tetrahidrofurílo; y (f) la línea de guiones representa un doble enlace optativo. Las realizaciones preferidas proveen un compuesto que tiene la Fórmula Vllle: R NH (Vllle) o una sal aceptable para uso farmacéutico, prodroga, o éster del mismo en donde: R1 es d-6 alquilo, d-7 cicloalquilo, C4-?o cicloalquil-alquilo, fenilo, piridina, pirazina, pirimidina, piridazina, pirrol, furano, tiofeno, tiazol, oxazol, imidazol, isoxazol, pirazol, isotiazol, naftilo, quinolína, isoquinolina, quinoxalina, benzotiazol, benzotiofeno, benzofurano, indol, o bencimidazol, cada uno opcionalmente sustituido con hasta tres NR5R6, halo, ciano, nitro, hidroxi, C?-6 alquilo, C3-7 cicloalquilo, -io cicloalquil-alquilo, C2-ß alquenilo, d-ß alcoxi, h¡drox¡-d-6 alquilo, d-ß alquilo opcionalmente sustituido con hasta 5 fluoro, o d-6 alcoxi opcionalmente sustituido con hasta 5 fluoro; R2 es H, fenilo, piridina, pirazina, pirimidina, piridazina, pirrol, furano, tiofeno, tiazol, oxazol, imidazol, isoxazol, pirazol, ¡sotiazol, naftilo, quinolina, isoquinolina, quinoxalina, benzotiazol, benzotiofeno, benzofurano, indol, o bencimidazol, cada uno opcionalmente sustituido con hasta tres NR5R6, halo, ciano, nitro, hidroxi, d-6 alquilo, C3- cicloalquilo, C4-?o cicloalquil-alquilo, C2-ß alquenilo, d_6 alcoxi, hidroxi-C?-6 alquilo, d-6 alquilo opcionalmente sustituido con hasta 5 fluoro, o d-6 alcoxi opcionalmente sustituido con hasta 5 fluoro; R3 es H, C-?-6 alquilo, C3-7 cicloalquilo, C4-10 cicloalquil-alquilo o fenilo, dicho fenilo opcionalmente sustituido por hasta tres halo, ciano, nitro, hidroxi, d.6 alquilo, C3- cicloalquilo, C4-?o cicloalquil-alquilo, C -6 alquenilo, d-6 alcoxi, hidroxi- C-?-6 alquilo, d-6 alquilo opcionalmente sustituido con hasta 5 fluoro, o d-6 alcoxi opcionalmente sustituido con hasta 5 fluoro; Z es una cadena de C5-7 saturada o insaturada que contiene uno o dos heteroátomos seleccionados entre O, S, o NR6. R4 es C1-6 alquilo, C(O)NR5R6, C(S)NR5R6, C(O)R7, C(O)OR7, o S(O)2R7; R5 y R6 son cada uno en forma independiente H, C1-6 alquilo, C3-7 cicloalquilo, C4-10 cicloalquil-alquilo o fenilo, dicho fenilo opcionalmente sustituido por hasta tres halo, ciano, nitro, hidroxi, d-6 alquilo, C3- cicloalquilo, C4-10 cicloalquil-alquilo, C2-ß alquenilo, hídroxi-d-ß alquilo, o C1-6 alquilo opcionalmente sustituido con hasta 5 fluoro, C-?-6 alcoxi opcionalmente sustituido con hasta 5 fluoro; o R5 y R6 se toman junto con el nitrógeno al cual están unidos para formar indolinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, o morfolinilo; R7 es C-?-6 alquilo, C3-7 cicloalquilo, -io cicloalquil-alquilo, que están todos opcionalmente sustituidos entre una y tres veces con halo, ciano, nitro, hidroxi, d. 6 alcoxi, o fenilo; o R7 es Cß o 10 arilo que está opcionalmente sustituido con hasta tres halo, ciano, nitro, hidroxi, d-6 alquilo, C3- cicloalquilo, C4-10 cicloalquil-alquilo, C2-ß alquenilo, d-ß alcoxi, hidroxi-d-ß alquilo, d-6 alquilo opcionalmente sustituido con hasta 5 fluoro, o d.6 alcoxi opcionalmente sustituido con hasta 5 fluoro; R8 es C-?-3 alquilo, C3-4 cicloalquilo, o fenilo que está opcionalmente sustituido por hasta dos halo, ciano, hidroxi, d-3 alquilo, o C?-3 alcoxi; y la línea de guiones representa un doble enlace optativo; o una sal aceptable para uso farmacéutico del mismo. Las realizaciones preferidas proveen un compuesto de la fórmula (IX) o una sal aceptable para uso farmacéutico, prodroga, o éster del mismo en donde: (a) Z es un grupo configurado para unirse por medio de (un puente de) hidrógeno a una porción imidazol His57 de una proteasa NS3 y para unirse por medio de (un puente de) hidrógeno a un átomo de nitrógeno de Gly137 de la proteasa NS3; (b) P-T es un grupo configurado para formar una interacción no polar con al menos una porción de cavidad S1 ' de la proteasa NS3 seleccionada del grupo formado por Lys136, Gly137, Ser139, His57, Gly58, Gln41 , Ser42 y Phe43; (c) L es un grupo ligador constituido por entre 1 y 5 átomos seleccionados entre el grupo formado por carbono, oxígeno, nitrógeno, hidrógeno, y azufre; (d) P2 se selecciona del grupo formado por arilo no sustituido, arilo sustituido, heteroarilo no sustituido, heteroarilo sustituido, heterocíclico no sustituido y heterocíclico sustituido; estando P2 posicionado junto a L para formar una interacción no polar con al menos una porción de la cavidad S2 de la proteasa NS3 seleccionada entre el grupo formado por His57, Arg155, Val78, Asp79, GlndO y Asp81 ; (e) R5 se selecciona del grupo formado por H, C(O)NR6R7 y C(O)OR8; (f) R6 y R7 son cada uno en forma independiente H, C1-6 alquilo, C3- cicloalquilo, C4-10 alquilcicloalquilo o fenilo, dicho fenilo opcionalmente sustituido por hasta tres halo, ciano, nitro, hidroxi, d-6 alquilo, C3-7 cicloalquilo, C4-?0 alquilcicloalquilo, C2-ß alquenilo, h¡droxi-d-6 alquilo, d-6 alquilo opcionalmente sustituido con hasta 5 fluoro, d.6 alcoxi opcionalmente sustituido con hasta 5 fluoro; o R6 y R7 se toman junto con el nitrógeno al cual están unidos para formar indolinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, o morfolinilo; (g) R8 es C?_6 alquilo, C3-7 cicloalquilo, C4.10 alquilcicloalquilo, que están todos opcionalmente sustituidos entre una y tres veces con halo, ciano, nitro, hidroxi, d. 6 alcoxi, o fenilo; o R8 es Ce 0 10 arilo que está opcionalmente sustituido con hasta tres halo, ciano, nitro, hidroxi, C-i-ß alquilo, C3-7 cicloalquilo, C4-?0 alquilcicloalquilo, C2-6 alquenilo, C?-6 alcoxi, hidroxi-d-ß alquilo, d-6 alquilo opcionalmente sustituido con hasta 5 fluoro, d-6 alcoxi opcionalmente sustituido con hasta 5 fluoro; o R8 es d-6 alquilo opcionalmente sustituido con hasta dgrupos fluoro; o R8 es un anillo tetrahidrofurano unido a través de la posición C3 o C del anillo tetrahidrofurano; o R8 es a anillo tetrahidropiranilo unido a través de la posición del anillo tetrahidropiranilo; (h) Y es una cadena de C5-7 saturada o ¡nsaturada que contiene uno o dos heteroátomos seleccionados entre O, S, o NR9; y (i) R9 es H, C-?-6 alquilo, C3-7 cicloalquilo, d-io cicloalquil-alquilo, o fenilo sustituido o no sustituido. Las presentes realizaciones proveen un método para inhibir la actividad de NS3/NS4 proteasa que comprende poner en contacto una NS3/NS4 proteasa con un compuesto que se revela en la presente. Las presentes realizaciones proveen un método de tratar la hepatitis modulando la NS3/NS4 proteasa que comprende poner en contacto una NS3/NS4 proteasa con un compuesto que se revela en la presente. Las realizaciones preferidas proveen una composición farmacéutica que comprende: a) un compuesto preferido; y b) un vehículo aceptable para uso farmacéutico. Las realizaciones preferidas proveen un método para tratar una infección por el virus de hepatitis C en un individuo, donde el método comprende administrar al individuo una cantidad eficaz de una composición que comprende un compuesto preferido.

Las realizaciones preferidas proveen un método de tratar la fibrosis hepática en un individuo, donde el método comprende administrar al individuo una cantidad eficaz de una composición que comprende un compuesto preferido.

Las realizaciones preferidas proveen un método de incrementar la función hepática en un individuo afectado por una infección por el virus de hepatitis S, donde el método comprende administrar al individuo una cantidad eficaz de una composición que comprende un compuesto preferido.

Las realizaciones preferidas proveen un compuesto que tiene la Fórmula (1 ): Las realizaciones preferidas proveen un método de preparar el compuesto de la fórmula (1 ), que comprende entremezclar el compuesto (1a) con TBTU y DIEA. (1a) (1 ) Las realizaciones preferidas proveen un método de preparar un compuesto de fórmula (3), que comprende entremezclar un compuesto de (2) con (2) (3).

Las realizaciones preferidas proveen un método de preparar un compuesto de fórmula (7), que comprende entremezclar un compuesto fórmula (4) con un compuesto de fórmula (5) y un compuesto de fórmula (6): (4) (5) (6) (7). Las realizaciones preferidas proveen un método de preparar un compuesto de fórmula (7), que comprende entremezclar un compuesto de fórmula (6) con un compuesto de fórmula (5) y un compuesto de fórmula (8): Las realizaciones preferidas proveen un método de purificar un compuesto de fórmula (7), que comprende entremezclar un compuesto de fórmula (7) con un compuesto de fórmula (8) y un compuesto de fórmula (9) y tratar el (7) (8) (9). Las realizaciones preferidas proveen un método de preparar un compuesto de fórmula (11): que comprende: entremezclar (E)-1 ,4-dibromobut-2-eno, metanol, y malonato de dimetilo; hidrolizar el producto del mismo con un ácido; y hacer reaccionar el producto hidrolizado con amoníaco.

Las realizaciones preferidas proveen un método de preparar un compuesto de fórmula (14), que comprende entremezclar un compuesto de fórmula (11), un compuesto de fórmula (12), un compuesto de fórmula (13), y metanol: Cl ° Jl J °L + V N rN ° , H2p cMe CK ? -ci + (11) (12) (13) (14). Las realizaciones preferidas proveen un método de preparar un compuesto de fórmula (15), que comprende entremezclar un compuesto de fórmula (14), N,N-dimetilpiridin-4-amina, y anhídrido de boc: (14) (15). Las realizaciones preferidas proveen un método de preparar un compuesto de fórmula (15), que comprende: convertir una amida de fórmula (11) en un carbamato de fórmula (14): (11 ) (14); y agregar la funcionalidad boc al carbamato (14) para obtener un compuesto de fórmula (15): (14) (15). Las realizaciones preferidas proveen un método de preparar un compuesto de fórmula (19), que comprende entremezclar a dihalobuteno y un compuesto de fórmula (18): (18) (19) en donde X es un halógeno. Las realizaciones preferidas proveen un método de preparar un compuesto de fórmula (20), que comprende entremezclar hexametildisilazida de litio y compuesto (19): (19) (20) en donde X es un halógeno. Las realizaciones preferidas proveen un método de preparar un compuesto de fórmula (21): que comprende: entremezclar un compuesto de fórmula (20) y un ácido: tratar el producto resultante con anhídrido de boc.

Las realizaciones preferidas proveen un método de preparar un compuesto de fórmula (22), que comprende entremezclar un compuesto de fórmula (21) y yodoetano y una base: (21) (22).

Las realizaciones preferidas proveen un método de preparar un compuesto de fórmula (22), que comprende: entremezclar a dihalobuteno y un compuesto de fórmula (18) para formar un compuesto de fórmula (19): (18) (19) entremezclar hexametildisilazida de litio y el compuesto de fórmula (19) para formar un compuesto de fórmula (20): (19) (20) entremezclar el compuesto de fórmula (20) y un ácido y tratar el producto resultante con boc anhídrido y para formar un compuesto de fórmula (21): (20) (21 ) entremezclar el compuesto de fórmula (21) y yodoetano y una base para formar el compuesto de fórmula (22): (21 ) (22) en donde X es un halógeno. Las realizaciones preferidas proveen un método de preparar un compuesto de fórmula (23), que comprende entremezclar a 7-Bromo-1-hepteno y un compuesto de fórmula (18): (18) (23). Las realizaciones preferidas proveen un método de preparar un compuesto de fórmula (24), que comprende entremezclar un ácido y un compuesto de fórmula (23), y tratar el producto resultante con anhídrido de boc: Las realizaciones preferidas proveen un método de preparar un compuesto de fórmula (24), que comprende: entremezclar a 7-Bromo-1-hepteno y un compuesto de fórmula (18) para formar un compuesto de fórmula (23): (18) (23) entremezclar un ácido y el compuesto de fórmula (23), y tratar el producto resultante con boc anhídrido para formar el compuesto de fórmula (24): (23) (24). DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LAS REALIZACIONES Definiciones Como se usa aquí, el término "fibrosis hepática", que aquí se usa de manera intercambiable con "fibrosis de hígado", se refiere al crecimiento de tejido cicatrizal en el hígado que puede ocurrir en el contexto de una infección como hepatitis crónica. Los términos "individuo", "huésped", "sujeto", y "paciente" se usan aquí de manera intercambiable, y se refieren a un mamífero, que incluye, pero no se limita a, primates, incluyendo simios y humanos. Como se usa aquí, el término "función hepática" se refiere a la función normal del hígado, que incluye, pero no se limita a, una función de síntesis, que incluye, pero no taxativamente, la síntesis de proteínas tales como proteínas séricas (por ejemplo albúmina, factores de coagulación, fosfatasa alcalina, aminotransferasas (por ejemplo alanina transaminasa, aspartato transaminasa), 5'-nucleosidasa, ?-glutaminiltranspeptidasa, etc.), síntesis de bilirrubina, síntesis de colesterol, y síntesis de ácidos biliares; una función hepática metabólica, que incluye, pero no se limita a, metabolismo de carbohidratos, metabolismo de aminoácidos y de amonio, metabolismo hormonal, y metabolismo lipídico; detoxificación de drogas exógenas, ; una función hemodinámica, que incluye la hemodinamia esplénica y portal; y lo relacionado. El término "respuesta viral sostenida" (SVR; también llamada "respuesta sostenida" o "respuesta duradera"), como aquí se usa, se refiere a la respuesta de un individuo a un régimen de tratamiento por infección de HCV, en términos de titulo de HCV sérico. Generalmente, una "Respuesta viral sostenida" se refiere a RNA de HCV que no se encuentra detectable (por ejemplo menos de aproximadamente 500, menos de aproximadamente 200 o menos de aproximadamente 100 copias del genoma por mililitro de suero) en el suero del paciente durante un peryodo de al menos aproximadamente un mes, al menos aproximadamente dos meses, al menos aproximadamente tres meses, al menos aproximadamente cuatro meses, al menos aproximadamente cinco meses o al menos aproximadamente seis meses posteriores a la cesación del tratamiento. Los "pacientes con falla de tratamiento" como aquí se usa, generalmente se refiere a pacientes infectados con HCV que han fallado en la respuesta a la terapia para HCV, (llamados "no respondedores") o quienes inicialmente hayan respondido a terapia previa, pero en quienes la respuesta terapéutica no se mantuvo (llamados "recaídos"). La terapia previa generalmente puede incluir tratamiento con monoterapia con s-IFN o terapia combinada con a-IFN-, donde la terapia combinada puede incluir administración de s-IFN y un agente antiviral tal como ribavirina. Como aquí se usa, los términos "tratamiento", "tratado" y similares, se refieren a obtener un efecto farmacológico y/o fisiológico deseado. El efecto puede ser profiláctico en términos de prevenir completamente o parcialmente una enfermedad o sus síntomas y/o puede ser terapéutica en términos de una parcial o completa cura para una enfermedad y/o un efecto adverso atribuible a la enfermedad. "Tratamiento", como aquí se usa, cubre cualquier tratamiento de la enfermedad en un mamífero, particularmente en un humano, e incluye: (a) la prevención de ocurrencia de la enfermedad en un sujeto el cual puede estar predispuesto a la enfermedad pero que no ha sido diagnosticado como que la tiene; (b) la inhibición de la enfermedad, por ejemplo la detención de su desarrollo; y (c) alivio de la enfermedad, por ejemplo causando una regresión de la enfermedad. Los términos "individuo", "huésped", "sujeto", y "paciente" son usados aquí de manera intercambiable, y se refieren a un mamífero, que incluye, pero no se limita a, murinos, simios, humanos, animales mamíferos de granja, animales mamíferos de deporte, y mamíferos mascotas. Como aquí se usa, el término "agonista de receptor de Tipo I de Interferón" se refiere a cualquier ligando de origen natural o de origen no natural del receptor de Tipo I de interferón humano, el cual de liga a, y provoca una traducción de señal a través del receptor. Los agonistas de receptor de Tipo I de interferón incluyen interferones, que incluyen interferones de origen natural, interferones modificados, interferones sintéticos, interferones pegilados, proteínas de fusión que comprenden un interferón y una proteína heteróloga, interferones mezclados; anticuerpos específicos para una receptor de ¡nterferón; agonistas químicos no peptídicos; y similares. Como aquí se usa, el término "agonista de receptor de Tipo II de interferón" se refiere a cualquier ligando del receptor de Tipo II de interferón humano, de origen natural o de origen no natural, que se liga a, y que causa una traducción de señal a través del receptor. Agonistas de receptor de Tipo II de interferón incluye a ?-interferón humano nativo, especies de ?-IFN recombinante, especies glicosiladas de ?-IFN, especies pegiladas de ?-IFN, especies modificadas o variantes de ?-IFN, proteínas de fusión de ?-IFN, anticuerpos agonistas específicos para el receptor, agonistas no peptídicos, y similares. Como aquí se usa, el término "agonista de receptor de Tipo lll de ¡nterferón" se refiere a cualquier ligando de receptor a de IL-28 humano, de origen natural o de origen no natural ("IL-28R"), cuya secuencia de aminoácidos es descrita por Sheppard, et al., infra., que se liga a, y que causa una traducción de señal a través del receptor. Como aquí se usa, el término "agonista de receptor de ¡nterferón" se refiere a cualquier agonista de receptor de Tipo I de interferón, agonista de receptor de Tipo II de ¡nterferón, o agonista de receptor de Tipo lll de ¡nterferón. El término "evento de dosificación" como se usa aquí, se refiere a la administración de un agente antiviral a un paciente que lo necesite, el cual eventualmente puede abarcar una o mas descargas de una agente antiviral desde un dispositivo de administración de droga. Por lo tanto, el término "evento de dosis", como aquí se usa, incluye, pero no se limita a, la implementación de un dispositivo de administración continua, (por ejemplo una bomba u otro sistema de descargas inyectables controladas); una inyección subcutánea simple seguida de la ¡mplementación de un sistema de administración continua. "Administración continua" tal como aquí se usa, (por ejemplo en el contexto de "administración continua de una sustancia a un tejido) tiene el significado de referirse al movimiento de droga desde el sitio de administración, por ejemplo hacia dentro de un tejido en una forma que provea una administración de una cantidad deseada de sustancia dentro del tejido, durante un peryodo de tiempo seleccionado, donde aproximadamente la misma cantidad de droga se recibe por parte del paciente cada minuto durante el peryodo de tiempo seleccionado. "Descarga controlada" tal como aquí se usa, (por ejemplo en el contexto de "descarga controlada de droga") abarca la descarga de sustrato (por ejemplo, un agonista de receptor Tipo I o Tipo lll de interferón, por ejemplo de a-IFN) a una velocidad seleccionada o controlada de alguna manera, el intervalo, y/o la cantidad, la cual no está sustancialmente influida por el ambiente de uso. "Descarga controlada "abarca entonces, pero no necesariamente se limita a, una administración sustancialmente continua, y una administración siguiendo un patrón (por ejemplo, administración intermitente durante un peryodo de tiempo que se interrumpe por intervalos de tiempo regulares o irregulares). "Siguiendo un patrón" o "temporal" como se usan en el contexto de administración de droga, abarca la administración de la droga siguiendo un patrón, generalmente un patrón sustancialmente regular, sobre un peryodo de tiempo preseleccionado (por ejemplo una inyección de bolo ). Administración de droga "siguiendo un patrón" o "temporal" abarca la administración de droga a una velocidad o rango de velocidades crecientes, decrecientes, sustancialmente constantes, o pulsátiles (por ejemplo cantidad de droga por unidad de tiempo, o volumen de formulación de droga por unidad de tiempo), y posteriormente abarca una administración que es continua o sustancialmente continua, o crónica. El término "dispositivo de administración controlada de droga" abarca cualquier dispositivo donde la administración (por ejemplo la velocidad, tiempo de descarga) de una droga u otra sustancia deseada que está contenida en él esta controlada por o determinada por el dispositivo en si mismo, y o esta sustancialmente influenciada por el ambiente de uso, o se descarga a una velocidad que es reproducible dentro del ambiente de uso. Por "sustancialmente continuo" tal como se usa, por ejemplo, en el contexto de "infusión sustancialmente continua" o "administración sustancialmente continua" se entiende como la administración de droga en una manera que es sustancialmente ininterrumpida durante un peryodo de administración de droga preseleccionado, donde la cantidad de droga recibida por el paciente durante cualquier intervalos de 8 horas en el peryodo preseleccionado nunca cae a cero. Más aun, administración de droga "sustancialmente continua" puede además abarcar la administración de droga a una velocidad o rango de velocidades sustancialmente constante (por ejemplo, cantidad de droga por unidad de tiempo, o volumen de formulación de droga por unidad de tiempo) la cual es sustancialmente ininterrumpida durante un peryodo de tiempo preseleccionado. "Estado sustancialmente estacionario" como se usa en el contexto de un parámetro biológico que puede variar en función del tiempo, se entiende como el parámetro biológico que exhibe un valor sustancialmente constante en el curso del tiempo, tal como el área bajo la curva definida por el valor del parámetro biológico como función del tiempo durante cualquier peryodo de 8 horas durante el curso de tiempo (AUCdhr), y que no esta mas que aproximadamente un 20% por arriba o aproximadamente 20% por debajo, y preferiblemente, no mas de aproximadamente 15% por arriba y aproximadamente 15% por debajo, y mas preferiblemente no mas de 10% por arriba y 10% por abajo del área promedio bajo la curva del parámetro biológico durante un peryodo de 8 horas durante el curso del tiempo (AUCdhr). El AUCdhr promedio está definido como cociente (q) del área bajo la curva del parámetro biológico durante el curso completo de tiempo (AUCtotal), dividido por el numero de intervalos de d horas que hay en el tiempo total (total/3 días), esto es q= (AUCtotal)/(total/3dias). Por ejemplo, en el contexto de una concentración sérica de una droga, la concentración sérica de la droga se mantiene en un estado sustancialmente estacionario durante el curso de tiempo cuando el área bajo la curva de la concentración sérica de la droga en el tiempo, durante cualquier peryodo de d horas durante el curso de tiempo (AUCdhr) no es mas de aproximadamente 20% por arriba y 20% por debajo que el área promedio bajo la curva de la concentración sérica de la droga , durante un peryodo de d horas en el curso del tiempo (AUCdhr promedio), esto es, el AUCdhr no es mas de 20% por arriba o 20% por debajo que el AUCdhr promedio para la concentración sérica de la droga durante el curso del tiempo. Como aquí se usa, "enlace de hidrógeno" se refiere a una fuerza atractiva entre un átomo electronegativo (como oxígeno, nitrógeno, azufre o halógeno) y un átomo de hidrógenoo, el cual está ligado covalentemente a otro átomo electronegativo (como oxígeno, nitrógeno, azufre o halógeno). Ver, por ejemplo, Stryer et al, "Biochemistry", Quinta Edición 2002, Freeman & Co. N.Y. Típicamente, el enlace de hidrógeno es entre un átomo de hidrógeno y dos electrones no compartidos de otro átomo. Un enlace de hidrógeno entre hidrógeno y un átomo electronegativo ligado al hidrógeno no covalentemente puede estar presente cuando el átomo de hidrógeno esta a una distancia de aproximadamente 2,5 ángstrom a 3,3 ángstrom del átomo electronegativo unido no covalentemente, y el ángulo formado por los tres átomos (átomo electronegativo unido covalentemente al hidrógeno, hidrógeno, y átomo electronegativo unido no covalentemente al hidrógeno) se desvía de los 1d0 grados por aproximadamente 45° o menos. La distancia entre el átomo de hidrógeno y el átomo electronegativo unido no covalentemente al hidrógeno puede llamarse "longitud del enlace de hidrógeno" y el ángulo formado por los tres átomos (átomo electronegativo unido covalentemente al hidrógeno, hidrógeno, y átomo electronegativo unido no covalentemente al hidrógeno) puede nombrarse como "ángulo de enlace de hidrógeno". En algunos casos, se forman enlaces de hidrógeno más fuertes cuando la longitud de enlace de hidrógeno es mas corta; por lo tanto, en algunos casos, las longitudes de los enlaces de hidrógeno pueden estar en un rango de aproximadamente 2,7 ángstrom a aproximadamente 3,6 ángstrom, a aproximadamente 2,9 ángstrom a 3,4 ángstrom. En algunos casos se forman enlaces de hidrógeno más fuertes cuando el ángulo esta más cerca de la linealidad; por lo tanto, en algunos casos, los ángulos de enlace de hidrógeno, se puede desviar de los 130 grados por aproximadamente 25 grados o menos, o por aproximadamente 10 grados o menos. Como aquí se usa, "interacciones no polares" se refiere a la proximidad de moléculas no polares, o proximidad de moléculas o especies con baja polaridad, lo suficiente para interacciones de van der Waals entre las moléculas y/o lo suficiente para excluir moléculas polares de solvente tales como moléculas de agua. Ver, por ejemplo Stryer et. al. "Biochemistry", Quinta Edición 2002, Freeman & Co. N.Y. Típicamente, la distancia entre átomos (excluyen los átomos de hidrógeno), de especies no polares que ¡nteractúan puede estar en el rango de aproximadamente 2,9 ángstrom a aproximadamente 6 ángstrom. En algunos casos, el espacio que separa las especies no polares interactuantes es menor que el espacio que acomodaría a una molécula de agua. Como aquí se usa, una especie no polar o con baja polaridad se refiere a especies con bajo momento dipolar (típicamente momentos dipolares menores que el momento depilar del enlace O-H del agua y del enlace N-H del NH3) y/o especies que no están típicamente presentes en enlaces de hidrógeno o interacciones electrostáticas. Ejemplo de especies con baja polaridad son alquilo, alquenilo, y especies aril no sustituidas. Como aquí se usa, una proteasa de NS3 bolsillo S1 ' se refiere a una molécula de proteasa NS3 que interacciona con el aminoácido posicionado a un residuo de distancia hacia la terminación C del sitio de clivaje del polipéptido sustrato olivado por la proteasa NS3 (por ejemplo las moléculas de proteasa NS3 que interactúan con el aminoácido S en el polipéptido sustrato DLEWT-STWVLV). Ejemplos de especies incluyen, pero no se limitan a, átomos del esqueleto peptídico o de las cadenas laterales de los aminoácidos Lys136, Gly137, Ser139, His57, Glydd, Gln41 , Ser42, y Phe43, ver Yao et al. Estructura 1999, 7, 1353. Como aquí se usa, una proteasa NS3 de bolsillo S2, se refiere a una molécula de proteasa NS3 que interacciona con el aminoácido posicionado a dos residuos hacia terminación N del sitio de clivaje de un polipéptido sustrato clivado por la proteasa NS3 (por ejemplo las moléculas de proteasa NS3 que interaccionan con el aminoácido V en el polipéptido sustrato DLEVVTSTWVLV). Ejemplos de estas especies incluyen a, pero no se limitan a, átomos del esqueleto peptídico o de las cadenas laterales de los aminoácidos His57, Arg155, Val7d, Asp79, GlndO y Aspdl , ver Yao. et. al., Estructura 1999, 7, 1353. Como aquí se usa, un primer residuo "posicionado por" una segundo residuo se refiere a la orientación espacial del primer residuo que queda determinada por las propiedades del segundo residuo al cual el primer átomo o residuo se halla unido covalentemente. Por ejemplo, una fenil carbono puede posicionar un átomo de oxígeno unido al fenil carbono en una posición espacial tal que el átomo de oxígeno forma un enlace de hidrógeno con un residuo hidroxil en un sitio activo NS3. El término "alquilo" usado en la presente se refiere a un radical monovalente de cadena lineal o ramificada que comprende entre uno y veinte átomos de carbono, incluyendo, en un sentido no limitativo, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, ter-butilo, n-hexilo y semejantes. El término "halo" usado en la presente se refiere a flúor, cloro, bromo o iodo. El término "alcoxi" usado en la presente se refiere a un radical alquilo de cadena lineal o ramificada unido de forma covalente a la molécula emparentada a través de un enlace -O--. Los ejemplos de grupos alcoxi incluyen, en un sentido no limitativo, metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi, n-butoxi, sec-butoxi, t-butoxi y semejantes. El término "alquenilo" usado en la presente se refiere a un radical monovalente de cadena lineal o ramificada que comprende entre dos y veinte átomos de carbono que contienen un doble enlace de carbono incluyendo, en un sentido no limitativo, 1 -propenilo, 2-propenilo, 2-metil-1 -propenilo, 1 -butenilo, 2-butenilo y semejantes. El término "alquinilo" usado en la presente se refiere a un radical monovalente de cadena lineal o ramificada que comprende entre dos y veinte átomos de carbono que contienen un triple enlace de carbonos incluyendo, en un sentido no limitativo, 1 -propinilo, 1 -butinilo, 2-butinilo y semejantes.

El término "arilo" usado en la presente se refiere un radical aromático homocíclico, ya sea fusionado o no fusionado. Los ejemplos de grupos arilo incluyen, en un sentido no limitativo, fenilo, naftilo, bifenilo, fenantrenilo, naftacenilo y semejantes. El término "cicloalquilo" usado en la presente se refiere a un radical de sistema de anillos alifáticos saturados que contiene entre tres y veinte átomos de carbono incluyendo, en un sentido no limitativo, ciclopropilo, ciclopentilo, ciciohexilo, cicioheptilo y semejantes. El término "cicloalquenilo" usado en la presente se refiere un radical de sistema de anillos alifáticos que contienen entre tres y veinte átomos de carbono con al menos un doble enlace carbono-carbono en el anillo. Los ejemplos de grupos cicloalquenilo incluyen, en un sentido no limitativo, ciclopropenilo, ciclopentenilo, ciclohexenilo, cicloheptenilo y semejantes. El término "policicloalquilo" usado en la presente se refiere a un radical de sistema de anillos alifático saturado que contiene al menos dos anillos que están fusionados con o sin carbonos de cabeza de puente. Los ejemplos de grupos policicloalquilo incluyen, en un sentido no limitativo, biciclo.decanilo, biciclo.heptanilo, adamantilo, norbornilo y semejantes. El término "policicloalquenilo" usado en la presente se refiere a un radical de sistema de anillos alifáticos que contiene al menos dos anillos que están fusionados con o sin carbonos de cabeza de puente, donde al menos uno de los anillos tienen un doble enlace carbono-carbono. Los ejemplos de grupos policicloalquenilo incluyen, en un sentido no limitativo, norbornilenilo, 1 ,1'-biciclopentenilo y semejantes.

El término "hidrocarburo policíclico" usado en la presente se refiere a un radical de sistema de anillos donde todos los miembros del anillo son átomos de carbono. Los hidrocarburos policíclicos pueden ser aromáticos o pueden contener menos que la cantidad máxima de dobles enlaces no acumulativa. Los ejemplos de hidrocarburos policíclicos incluyen, en un sentido no limitativo, naftilo, dihidronaftilo, ¡ndenilo, fluorenilo y semejantes. El término "heterocíclico" o "heterociclilo" usado en la presente se refiere a un radical de sistema de anillos cíclico que contiene al menos un sistema de anillo en el cual uno o más átomos del anillo no son carbono, es decir, heteroátomos. Los heterociclos pueden ser no aromáticos o aromáticos. Los ejemplos de grupos heterocíclicos incluyen, en un sentido no limitativo, morfolinilo, tetrahidrofuranilo, dioxolanilo, pirolidinilo, oxazolilo, piranilo, piridilo, pirimidinilo, pirrolilo y semejantes. El término "heteroarilo" usado en la presente se refiere a un grupo heterocíclico, de uno o más anillos, derivados formalmente de un areno por sustitución de uno o más grupos metino y/o vinileno con heteroátomos trivalentes o divalentes, respectivamente, de manera tal como para mantener el sistema aromático en uno o más anillos. Los ejemplos de grupos heteroarilo incluyen, en un sentido no limitativo, piridilo, pirrolilo, oxazolilo, indolilo y semejantes. El término "arilalquilo" usado en la presente se refiere a uno o más grupos arilo unidos a un radical alquilo. Los ejemplos de grupos arilalquilo incluyen, en un sentido no limitativo, bencilo, fenetilo, fenpropilo, fenbutilo y semejantes. El término "cicloalquilalquilo" usado en la presente se refiere a uno o más grupos cicloalquilo unidos a un radical alquilo. Los ejemplos de cicloalquilalquilo incluyen, en un sentido no limitativo, ciclohexilmetilo, ciclohexiletilo, ciclopentilmetilo, ciclopentiletilo y semejantes. El término "heteroarilalquilo" usado en la presente se refiere a uno o más grupos heteroarilo unidos a un radical alquilo. Los ejemplos de heteroarilalquilo incluyen, en un sentido no limitativo, piridilmetilo, furanilmetilo, tiofeniletilo y semejantes. El término "heterociclilalquílo" usado en la presente se refiere a uno o más grupos heterociclilo unido a un radical alquilo. Los ejemplos de heterociclilalquilo incluyen, en un sentido no limitativo, morfolinilmetilo, morfoliniletilo, morfolinilpropilo, tetrahidrofuranilmetilo, pirrolidinilpropilo y semejantes. El término "ariloxi" usado en la presente se refiere a un radical arilo unido de forma covalente a la molécula emparentada a través de un enlace -O-. El término "alquiltio" usado en la presente se refiere a un radical alquilo de cadena lineal o ramificada unido de forma covalente a la molécula emparentada a través de un enlace -S~. Los ejemplos de grupos alcoxi incluyen, en un sentido no limitativo, metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi, n-butoxi, sec-butoxi, t-butoxi y semejantes. El término "ariltio" usado en la presente se refiere a un radical arilo unido de forma covalente a la molécula emparentada a través de un enlace -S-. El término "alquilamino" usado en la presente se refiere un radical nitrógeno con uno o más grupos alquilo unidos al mismo. Por lo tanto, monoalquilamino se refiere un radical nitrógeno con un grupo alquilo unido al mismo y dialquilamino se refiere a un radical nitrógeno con dos grupos alquilo unidos al mismo. El término "cianoamino" usado en la presente se refiere a un radical nitrógeno con un grupo nitrilo unidos al mismo.

El término "carbamilo" usado en la presente se refiere a RNHCOO--. El término "ceto" y "carbonilo" usado en la presente se refiere a C=0. El término "carboxi" usado en la presente se refiere a -COOH. El término "sulfamilo" usado en la presente se refiere a -S02NH2. El término "sulfonilo" usado en la presente se refiere a -SO2-. El término "sulfinilo" usado en la presente se refiere a -SO-. El término "tiocarbonilo" usado en la presente se refiere a C=S. El término "tiocarboxi" usado en la presente se refiere a CSOH. Tal como se usa en la presente, un radical índica una especie que tiene un solo electrón no apareado, de modo tal que la especie que contiene a dicho radical puede unirse de forma covalente a otra especie. Por ende, en este contexto, un radical no es necesariamente un radical libre. En su lugar, un radical indica una porción específica de una molécula más grande. El término "radical" se puede usar indistintamente con el término "grupo". Tal como se usa en la presente, un grupo sustituido deriva de la estructura emparentada no sustituida en la cual ha habido un intercambio de uno o más átomos de hidrógeno por otro átomo o grupo. Cuando se sustituye, el o los grupos sustituyentes comprende uno o más grupos seleccionados individual e independientemente entre d-C6 alquilo, CrC6 alquenilo, d-Cß alquinilo, C3-C6 cicloalquilo, C3-C6 heterocicloalquilo (por ejemplo, tetrahidrofurilo), arilo, heteroarilo, halo (por ejemplo, cloro, bromo, iodo y flúor), ciano, hidroxi, d-Cß alcoxi, ariloxi, sulfhidrilo (mercapto), d-Cß alquiltio, ariltio, mono- y di-(C Cdjalquilo amino, sales de amonio cuaternario, amino(C?-C6)alcoxi, h¡drox¡(d- C6)alquilamino, amino(C?-C6)alquiltio, cianoamino, nitro, carbamilo, ceto (oxi), carbonilo, carboxi, glicolilo, glicilo, hidrazino, guanilo, sulfamilo, sulfonilo, sulfinilo, tiocarbonilo, tiocarboxi y combinaciones de los mismos. Los grupos protectores que pueden formar los derivados protectores de los sustituyentes anteriores son conocidos por los especialistas en la técnica y se pueden consultar en referencias tales como Greene y Wuts Protective Groups in Organic Synthesis; John Wiley y Sons: Nueva York, 1999. cada vez que un sustituyente se describe como "opcionalmente sustituido" dicho sustituyente puede estar sustituido con los sustituyentes anteriores. Puede haber átomos de carbono asimétricos en los compuestos descritos. Todos tales isómeros, incluyendo los diastereómeros y enantiómeros, así como las mezclas de los mismos, se pretenden incluir en el alcance del compuesto descrito. En determinados casos, los compuestos pueden existir en sus formas tautoméricas. Se pretende incluir todas las formas tautoméricas en el alcance de la invención. Asimismo, cuando los compuestos contienen un grupo alquenilo o alquenileno, es posible encontrar los compuestos en las formas isoméricas cis y trans. Ambos isómeros cis y trans, así como las mezclas de isómeros cis y trans, están contemplados. Por consiguiente, la referencia en la presente a un compuesto incluye todas las formas isoméricas mencionadas a menos que el contexto claramente indique lo contrario. Se incluyen diversas formas en las realizaciones, incluyendo polimorfos, solvatos, hidratos, confórmeros, sales y derivados de prodrogas. Un polimorfo es una composición que tiene la misma fórmula química, pero una diferente estructura. Un solvato es una composición formada por solvatación (la combinación de moléculas de solvente con moléculas o iones de soluto). Un hidrato es un compuesto formado por incorporación de agua. Un confórmero es una estructura que es un isómero de conformación. La isomería de conformación es el fenómeno de moléculas con la misma fórmula estructural pero diferentes conformaciones (confórmeros) de átomos alrededor de un enlace que rota. Las sales de los compuestos se pueden preparar mediante métodos conocidos por los especialistas en la técnica. Por ejemplo, las sales de los compuestos se pueden preparar por reacción de la base o el ácido apropiado con un equivalente estequiométrico del compuesto. Una prodroga es un compuesto que sufre una biotransformación (conversión química) antes de exhibir sus efectos farmacológicos. Por ejemplo, una prodroga se puede considerar entonces como una droga que contiene grupos protectores especiales de una manera transitoria para alterar o para eliminar las propiedades indeseadas en la molécula emparentada. Por consiguiente, la referencia en la presente a un compuesto incluye todas las formas mencionadas previamente a menos que el contexto claramente indique de otra manera. Donde se proveen rangos de valores, se entiende que cada valor intermedio, hasta un décimo de la unidad del limite inferior a menos que el contexto dicte claramente otra cosa, el limite superior y el inferior del rango y todo otro valor establecido o intermedio en ese rango establecido es abarcado por las realizaciones. Los valores superior e inferior de estos rangos mas pequeños pueden incluirse independientemente en los rangos más pequeños y también están abarcados dentro de las realizaciones, sujetos a cualquier límite específicamente excluido del rango establecido. Donde el rango establecido incluya uno o ambos limites, los rangos que excluyen a ambos dos límites están también incluidos en las realizaciones. A menos que se defina de otra manera, todos los términos técnicos y científicos que aquí se usan, tienen el mismo significado que el entendido comúnmente por alguien de conocimiento ordinario en el arte, a quien las realizaciones pertenecen. Aunque cualquier método o material similar o equivalente a aquellos descritos aquí puedan ser también usados en la práctica o en las pruebas de las realizaciones, los métodos y materiales preferidos son ahora descritos. Todas las publicaciones aquí mencionadas, están incorporadas como referencias para exponer y describir los métodos y /o materiales en conexión con los cuales las publicaciones se citan. Debe notarse que como aquí y en las reivindicaciones del apéndice se usan las formas singulares "un", "y", y "el" incluyen referentes plurales, salvo que el contexto dicte claramente otra cosa. Así, por ejemplo, en referencia a "un método" se incluye una pluralidad de tales métodos y en referencia a "una dosis" se incluye referencia a una o mas dosis y equivalentes de ellas conocidas por los expertos en al arte, a así sucesivamente. Las presentes realizaciones proveen compuestos de las Fórmulas l-VIII, así como composiciones y formulaciones farmacéuticas que comprendan compuestos de las Fórmulas l-VIII. El compuesto de la invención es de utilidad para el tratamiento de una infección por HCV y otros trastornos, como se describirá más adelante. Composiciones Las presentes realizaciones proveen compuestos de la fórmula general (la) o (Ib) (la) (Ib) o una sal aceptable para uso farmacéutico, prodroga, o éster del mismo en donde: R1 es H o OC(=0)-R1a en donde R1a es un heteroarilo opcionalmente sustituido que comprende N en el sistema heteroarilo; R2 es hidroxilo o NHR5 ; R3 se selecciona del grupo formado por H, CH2R6, COR6 C02R7, CSNH2, 2-tiazol opcionalmente sustituido, y R4 es hidrógeno o metilciclopropilo; R5 se selecciona del grupo formado por fenilo, CH2C(CF3)2?H, alquilo, carbonilciclopropilo, S02R8, CN, y R6 se selecciona del formado por R9, fenilo opcionalmente sustituido, ciclopropilo, ciclobutilo, furanilo opcionalmente sustituido, alquilo fluorado; y alquilo hidroxilado; R7 es ciclopentilo o C?-C6 alquilo; R8 se selecciona del grupo formado por NR11R12, tert-butilo, cloropiridinilo, R9 se selecciona del grupo formado por tert-butilo, trifluorometilo, trifluoroetilo, y metiltrifluorometilo; R10 se selecciona del grupo formado por H, Ci a d alquilo, 3-propenilo, metilmetoxilo, y bencilo; R11 es H, metilo, d-4 alquilo o C?-4 alquilo fluorado R12 se selecciona del grupo formado por d a d alquilo, 3-propenilo, fenilo, N Q clorofenilo, diclorofenilo, bencilo, piridinilo, CH2R13, CH2R16R17, y alquilo fluorado o Rn y R12 tomados juntos pueden formar un anillo de 4 o 5 miembros opcionalmente sustituido con 2 átomos de flúor R13 es piridinilo o R14; R14 se selecciona del grupo formado por piridinilo, clorofenilo, naftilo, y anisolílo; R15 es NR11R120 alquilo o cicloalquilo; ; R16 es piridinilo; R17 es H o metilo. R18 y R19 es en forma independiente H, halógeno, metilo o CF3 Otra realización provee compuesto ot la fórmula general (II) 12 (II) o una sal aceptable para uso farmacéutico, prodroga, o éster del mismo en donde: R3 se selecciona del grupo formado por H, CH2R6, COR6, C02R7', 2-tiazol opcionalmente sustituido R5 se selecciona del grupo formado por metilciclopropilo o SO2R8, R6 se selecciona del formado por R9, fenilo opcionalmente sustituido, ciclopropilo, ciclobutilo, furanilo opcionalmente sustituido, alquilo fluorado; y alquilo hidroxilado; R7 es ciclopentilo o d-Cß alquilo; R8 se selecciona del grupo formado por NR11R12, opcionalmente sustituido fenilo, y R10 se selecciona del grupo formado por H, d a C3 alquilo, 3-propenilo, metilmetoxilo, y bencilo; R11 es H, metilo, C1-4 alquilo o C1-4 alquilo fluorado R12 se selecciona del grupo formado por d a C3 alquilo, 3-propenilo, fenilo, £ ? ^ l clorofenilo, diclorofenilo, bencilo, piridinilo, CH2R13, CH2R16R17, y alquilo fluorado o Rn y R12 tomados juntos pueden formar un anillo de 4 o 5 miembros opcionalmente sustituido con 2 átomos de flúor R17 es H o metilo. R18 y R19 es en forma independiente H, halógeno, metilo o CF3 W se selecciona entre los grupos R20 es H, CH3, alquilo, alquilo fluorado, S02Ar, el enlace 12-13 es un enlace simple o doble. Las presentes realizaciones proveen compuestos que tienen la fórmula general lll: (NI) o una sal aceptable para uso farmacéutico, prodroga, o éster del mismo en donde: el anillo B se selecciona entre ° Z es un enlace, O, o S; R1 es H, C?-7 alquilo, C3- cicloalquilo, piridil, tioazolo, naftilo, heterociclo fusionado, fenilo, fenilo sustituido, benciloxi, o benciloxi sustituido; W se selecciona entre hidrógeno, halógeno, OCH3, SR3, NHR3, CH(R3)2, o; R3 es H, C?-8 alquilo, C3- cicloalquilo, C4-?o cicloalquil-alquilo, C?-6 alquilo, C -?0 cicloalquil-alquilo, C7-?o arilalquilo, o d-12 heteroarilalquilo; R4 y R5 son cada uno en forma independiente grupos sustituidos o no sustituidos seleccionados entre H, d-ß alquilo, C(0)R8, C(0)OR8, C3-7 cicloalquilo, alquil-C4-?o cicloalquilo, fenilo, bencilo, C(0)NR8R8, C(S)NR8R8, S(0)2R8, o (CO)CHR2 NH(CO)R22; en donde R8 es un grupo sustituido o no sustituido seleccionado entre H, d-ß alquilo, -7 cicloalquilo, alquil-d-7 cicloalquilo, Cß 0 10 arilo, alquil-Ce 0 10 arilo, -7 cicloalquilo fusionado a Cß arilo o Cß arilo heterociclilo, anillo tetrahidrofurano, anillo tetrahidropiranilo, bencilo, o fenilo; R21 es un grupo sustituido o no sustituido seleccionado entre C-i-ß alquilo, C3- cicloalquilo, -io cicloalquil-alquilo, fenilo, C 0 10 arilo, piridil, pirimidil, pirazinilo, tienilo, furanilo, tiazolilo, oxazolilo, fenoxi, o tiofenoxi; R22 es un grupo sustituido o no sustituido seleccionado entre d-6 alquilo, -7 cicloalquilo, C4-10 cicloalquil-alquilo, o fenilo; Y tiene una fórmula seleccionada entre -C(0)NHS(0)2R1a, - C(0)NHS(0)2NR1aR1b, -C(0)NHR1a, -C(0)R1a, -C(0)NHC(0)R1a, C(0)NHS(0)2R1a, -C(0)NHS(0)R1a, o -C(0)OH; en donde R1a y R1b son cada uno en forma independiente grupos sustituidos o no sustituidos seleccionados entre H, CN, CF3, d-6 alquilo, C1-6 alquenilo, C?-6 alquinilo, C3-7 cicloalquilo, alquil-d-io cicloalquilo, C6 0 10 arilo, alquil-C6 0 10 arilo, alquenil-Cß o 10 arilo, heterociclo, anillo heteroaromático, o alquil-heteroarilo, alquil-heterociclo, o NR1aR1b forman una alquilamina secundaria cíclica sustituida o no sustituida de tres a seis miembros, o NR1aR1b es un heteroarilo seleccionado del grupo formado por: R1= en donde R1c es H, halo, d-ß alquilo, d-ß cicloalquilo, d-6 alcoxi, C3-6 cicloalcoxi, N02l N(R1d)2, NH(CO)R1d, o NH(CO)NHR1d, en donde cada R1d es en forma independiente H, d-6 alquilo, o d-ß cicloalquilo, o R1c es NH(CO)OR e, en donde R1e es d-6 alquilo o C3-ß cicloalquilo; y la línea de guiones representa un doble enlace optativo. Las presentes realizaciones proveen compuestos que tienen la fórmula general IV: (IV) o una sal aceptable para uso farmacéutico, prodroga, o éster del mismo en donde: W se selecciona entre hidrógeno, OCH3, SR3, NHR3, CH(R3)2, o R3 es H o C-?-3 alquilo; y R5 son en forma independiente grupos sustituidos o no sustituidos seleccionados entre H, C1-6 alquilo, C(0)R8, C(0)OR8, C3-7 cicloalquilo, alquil-C4-?o cicloalquilo, fenilo, o bencilo; en donde R8 es un grupo sustituido o no sustituido seleccionado entre d-ß alquilo, -7 cicloalquilo, alquil-d-7 cicloalquilo, do io arilo, o alquil-do 10 arilo; Y tiene una fórmula seleccionada entre -C(0)NHS(0)2R1a, -C(0)NHS(0)2NR1aR1b, -C(0)NHR1a, -C(0)R1a, -C(0)NHC(0)R1a, C(0)NHS(0)2R1a, -C(0)NHS(0)R1a, o -C(0)OH; en donde R1a y R1b son cada uno en forma independiente grupos sustituidos o no sustituidos seleccionados entre H, CN, CF3, d-ß alquilo, d-6 alquenilo, C?-6 alquinilo, C3-7 cicloalquilo, alquil-C3-?o cicloalquilo, C6 0 10 arilo, alquil-d 0 10 arilo, alquenil- o io arilo, heterociclo, o alquil-heterociclo, o NR1aR1b forman un anillo sustituido o no sustituido de tres a siete miembros, y la línea de guiones representa un doble enlace optativo. Las presentes realizaciones proveen compuestos que tienen la fórmula general V: (V) o una sal aceptable para uso farmacéutico, prodroga, o éster del mismo en donde: R1 es H, C?-7 alquilo, C3-7 cicloalquilo, piridil, tioazolo, naftilo, heterociclo fusionado, fenilo, fenilo sustituido, benciloxi, o benciloxi sustituido; R2 es H, C?-6 alquilo, -7 cicloalquilo, C4-10 cicloalquil-alquilo, fenilo, fenilo sustituido, d-6 alcoxi, o C-?-6 alcoxi sustituido; R3 es H, C1-6 alquilo, C(0)R5, C(0)OR5, C(0)NR5R6, C(S)NR5R6, o S(0)2R5; R5 y R6 son cada uno en forma independiente seleccionado entre H, d-6 alquilo, -7 cicloalquilo, -io cicloalquil-alquilo, C3-7 cicloalquilo fusionado a C arilo o d arilo heterociclilo, bencilo, fenilo, o fenilo sustituido; Y es una sulfonimida de la fórmula -C(0)NHS(0)2R4 un ácido carboxílico de la fórmula -C(0)OH; en donde R4 es d-6 alquilo, d-7 cicloalquilo, C4-10 cicloalquil-alquilo, C arilo, o C6 arilo sustituido; Z es un enlace, O, o S; y la línea de guiones representa un doble enlace optativo. En algunas realizaciones, el fenilo en R1 está sustituido con halo, C?-3 alquilo, C1-3 alquilo sustituido con hasta 3 fluoro, d-3 alcoxi, C1-3 alcoxi sustituido con hasta 3 fluoro, ciano, hidroxi, nitro, NH2, NHR2, o NR2R3, en donde R2 es H, C-?-6 alquilo, d-7 cicloalquilo, C4-?o cicloalquil-alquilo, fenilo, fenilo sustituido, d-6 alcoxi, o C?-6 alcoxi sustituido; R3 es H, C1-6 alquilo, C(0)R5, C(0)OR5, C(0)NR5R6, C(S)NR5R6, o S(0)2R5; y R5 y R6 son cada uno en forma independiente seleccionado entre H, C?-6 alquilo, -7 cicloalquilo, C4-?0 cicloalquil-alquilo, C3- cicloalquilo fusionado a C6 arilo o C6 arilo heterociclilo, bencilo, fenilo, o fenilo sustituido. En una realización, el benciloxi en R1 está sustituido con halo, C?. 3 alquilo, C1-3 alquilo sustituido con hasta 3 fluoro, C1-3 alcoxi, C1-3 alcoxi sustituido con hasta 3 fluoro, ciano, hidroxi, nitro, NH2, NHR2, o NR2R3, en donde R2 es H, C-?-6 alquilo, C3-7 cicloalquilo, C4-10 cicloalquil-alquilo, fenilo, fenilo sustituido, C-i-ß alcoxi, o d-ß alcoxi sustituido; R3 es H, C1-6 alquilo, C(0)R5, C(0)OR5, C(0)NR5R6, C(S)NR5R6, o S(0)2R5; y R5 y R6 son cada uno en forma independiente seleccionado entre H, d-ß alquilo, -7 cicloalquilo, C4-10 cicloalquil-alquilo, 03.7 cicloalquilo fusionado a Cß arilo o Cß arilo heterociclilo, bencilo, fenilo, o fenilo sustituido. En otra realización, el fenilo en R2 está sustituido con halo, ciano, nitro, hidroxi, d-6 alquilo, C3- cicloalquilo, C4-?0 cicloalquil-alquilo, -ß alquenilo, C-?-6 alcoxi, hidroxi-C-?-6 alquilo, C1-6 alquilo, d-6 alquilo sustituido con hasta d fluoro, C?-6 alcoxi, d-ß alcoxi sustituido con hasta d fluoro. En otra realización, el fenilo en R5 y R6 está sustituido con halo, ciano, nitro, hidroxi, C?-6 alquilo, d- cicloalquilo, C4-10 cicloalquil-alquilo, C2-6 alquenilo, C1-6 alcoxi, hidroxi-C?.6 alquilo, d-6 alquilo, C1-6 alquilo sustituido con hasta d fluoro, d-6 alcoxi, C-?-6 alcoxi sustituido con hasta 5 fluoro. En otra realización, el C6 arilo en R4 está sustituido con hasta tres halo. Las presentes realizaciones proveen compuestos que tienen la fórmula general VI: o una sal aceptable para uso farmacéutico, prodroga, o éster del mismo en donde: W se selecciona entre halógeno, OCH3, SR15, NHR15, o CHR3R15, en donde R15 es un grupo sustituido o no sustituido seleccionado entre H, d-s alquilo, -7 cicloalquilo, C4-10 cicloalquil-alquilo, C-i-ß alquilo, C4-10 cicloalquil-alquilo, C7-10 arilalquilo, o Cß-12 heteroarilalquilo; R3 es H o C-?-3 alquilo; R4 es H, C-?-6 alquilo, C3-7 cicloalquilo, C4--?o cicloalquil-alquilo, fenilo sustituido o no sustituido, o bencilo sustituido o no sustituido; R5 es H, d-ß alquilo, C(0)NR6R7, C(S)NR6R7, C(0)R8, C(0)OR8, S(0)2R8, o (CO)CHR21NH(CO)R22; R6 y R7 son cada uno en forma independiente H, d-6 alquilo, C3..7 cicloalquilo, C4.10 cicloalquil-alquilo, o fenilo sustituido o no sustituido, o R6 y R7 se toman junto con el nitrógeno al cual están unidos para formar indolinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, o morfolinilo; R8 es un grupo sustituido o no sustituido seleccionado entre C?-6 alquilo, -7 cicloalquilo, C4-10 cicloalquil-alquilo, C6 0 10 arilo, anillo tetrahidrofurano, o anillo tetrahidropiranilo; Y es una amida de la fórmula -C(0)NHR9, en donde R9 es un grupo sustituido o no sustituido seleccionado entre d-6 alquilo, fenilo, ciano, 03.7 cicloalquilo, C4-?0 cicloalquil-alquilo, C5.10 arilalquilo, o heteroarilalquilo, o Y es una acil sulfonamida de la fórmula -C(0)NHS(0)2R9 ° una acil sulfonimida de la fórmula -C(0)NHS(0)R9, en donde R9 es un grupo sustituido o no sustituido seleccionado entre d-6 alquilo, C3-7 cicloalquilo, C4-?0 cicloalquil-alquilo, C5-?0 arilalquilo, do 10 arilo, o anillo heteroaromático; o Y es una acil sulfamida de la fórmula -C(0)NHS(0)2NR1aR1b, en donde R1a y R1b son cada uno en forma independiente grupos sustituidos o no sustituidos seleccionados entre H, d-ß alquilo, -7 cicloalquilo, C4-10 cicloalquilalquilo, y Cßo io arilo, o heterociclo, o NR1aR1b forman una alquilamina secundaria cíclica sustituida o no sustituida de tres a seis miembros, o NR1aR1b es un heteroarilo seleccionado del grupo formado por: en donde R1c es H, halo, C?-6 alquilo, C3-6 cicloalquilo, C1-6 alcoxi, C3-6 cicloalcoxi, N02, N(R1d)2, NH(CO)R1d, o NH(CO)NHR1d, en donde cada R1d es en forma independiente H, d-ß alquilo, o C3-6 cicloalquilo, o R1c es NH(CO)OR1e, en donde R1e es d-6 alquilo o C3-6 cicloalquilo; la línea de guiones representa un doble enlace optativo; R21 es un grupo sustituido o no sustituido seleccionado entre C?-6 alquilo, 03.7 cicloalquilo, C4-10 cicloalquil-alquilo, fenilo, 0 10 arilo, piridil, pirimidil, pirazinilo, tienilo, furanilo, tiazolilo, oxazolilo, fenoxi, o tiofenoxi; y R22 es un grupo sustituido o no sustituido seleccionado entre C1-6 alquilo, C3.7 cicloalquilo, C4.10 cicloalquil-alquilo, o fenilo. Las presentes realizaciones proveen compuestos que tienen la fórmula general Vil: ?p 11 (Vil) o una sal aceptable para uso farmacéutico, prodroga, o éster del mismo en donde: Q es un anillo núcleo no sustituido o sustituido j 1 1 donde p es 0 o 1 , o Q es R1-R2, en donde R1 es un grupo sustituido o no sustituido seleccionado entre C-?-6 alquilo, d-7 cicloalquilo, C4.10 cicloalquil-alquilo, fenilo, piridina, pirazina, pirimidina, piridazina, pirrol, furano, tiofeno, tiazol, oxazol, imidazol, isoxazol, pirazol, isotiazol, naftilo, quinolina, isoquinolina, quinoxalína, benzotiazol, benzotiofeno, benzofurano, indol, o bencimídazol; y R2 es un grupo sustituido o no sustituido seleccionado entre H, fenilo, piridina, pirazina, pirimidina, piridazina, pirrol, furano, tiofeno, tiazol, oxazol, imidazol, isoxazol, pirazol, isotiazol, naftilo, quinolina, isoquinolina, quinoxalina, benzotiazol, benzotíofeno, benzofurano, indol, o bencimidazol; R4 se selecciona entre H, d-6 alquilo, C3-7 cicloalquilo, C4-10 cicloalquil-alquilo, fenilo sustituido o no sustituido, o bencilo sustituido o no sustituido; R5 es H, C1-6 alquilo, C(0)NR6R7, C(S)NR6R7, C(0)R8, C(0)OR8, S(0)2R8, o (CO)CHR21NH(CO)R22; R6 y R7 son cada uno en forma independiente H, C-?-6 alquilo, C3-7 cicloalquilo, C4.10 cicloalquil-alquilo, o fenilo sustituido o no sustituido; o R6 y R7 se toman junto con el nitrógeno al cual están unidos para formar indolinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, o morfolinilo; R8 es un grupo sustituido o no sustituido seleccionado entre C?-6 alquilo, d-7 cicloalquilo, C4-10 cicloalquil-alquilo, fenilo, C6 0 10 arilo, d-ß alcoxi, d-6 alquilo, anillo tetrahidrofurano, o anillo tetrahidropiranilo; V se selecciona entre O, S, o NH; W se selecciona entre O, NH, o CH2; Y es una amida de la fórmula -C(0)NHR9, en donde R9 es un grupo sustituido o no sustituido seleccionado entre d-ß alquilo, fenilo, ciano, d-7 cicloalquilo, o C4-10 cicloalquil-alquilo, C5-?o arilalquilo, o heteroarilalquilo; o Y es una acil sulfonimida de la fórmula -C(0)NHS(0)R9, en donde R9 es un grupo sustituido o no sustituido seleccionado entre d-6 alquilo, .7 cicloalquilo, C4-10 cicloalquil-alquilo, C5-10 arilalquilo, o 10 arilo, anillo heteroaromático; la línea de guiones representa un doble enlace optativo; R2 es un grupo sustituido o no sustituido seleccionado entre C1-6 alquilo, C3-7 cicloalquilo, C4-10 cicloalquil-alquilo, fenilo, 0 10 arilo, piridil, pirimidil, pirazinilo, tienilo, furanilo, tiazolilo, oxazolilo, fenoxi, o tiofenoxi; y R22 es un grupo sustituido o no sustituido seleccionado entre d-6 alquilo, d-7 cicloalquilo, C4-10 cicloalquil-alquilo, o fenilo. Las presentes realizaciones proveen compuestos que tienen la fórmula general VI: (Vlll) o una sal aceptable para uso farmacéutico, prodroga, o éster del mismo en donde: Q es un anillo de núcleo no sustituido o seleccionado entre: . dondde p es 00 o11 , o Q es R1-R2, en donde R1 es un grupo sustituido o no sustituido seleccionado entre C-?-6 alquilo, C3-7 cicloalquilo, C4-10 cicloalquíl-alquilo, fenilo, piridina, pirazina, pirimidina, piridazina, pirrol, furano, tiofeno, tiazol, oxazol, imidazol, isoxazol, pirazol, isotiazol, naftilo, quinolina, isoquinolina, quinoxalina, benzotiazol, benzotiofeno, benzofurano, indol, o bencimidazol; y R2 es un grupo sustituido o no sustituido seleccionado entre H, fenilo, piridina, pirazina, pirimidina, piridazina, pirrol, furano, tiofeno, tiazol, oxazol, imidazol, isoxazol, pirazol, isotiazol, naftilo, quinolina, isoquínolina, quinoxalina, benzotiazol, benzotiofeno, benzofurano, indol, o bencimidazol; Z es una cadena de C5-7 saturada o ¡nsaturada que contiene uno o dos heteroátomos seleccionados entre O, S, o NR6; R4 es H, C-?-6 alquilo, d-7 cicloalquilo, C4-10 cicloalquil-alquilo, fenilo sustituido o no sustituido, o bencilo sustituido o no sustituido; R5 es H, C1-6 alquilo, C(0)NR6R7, C(S)NR6R7, C(0)R8, C(0)OR8, S(0)2R8, o (CO)CHR21NH(CO)R22; R6 y R7 son cada uno en forma independiente H, d-ß alquilo, d-7 cicloalquilo, -10 cicloalquil-alquilo, o fenilo sustituido o no sustituido; o R6 y R7 se toman junto con el nitrógeno al cual están unidos para formar indolinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, o morfolinilo; R8 es un grupo sustituido o no sustituido seleccionado entre d-6 alquilo, 03.7 cicloalquilo, C4-10 cicloalquil-alquilo, fenilo, Ce 0 10 arilo, C?-6 alquilo, anillo tetrahidrofurano, anillo tetrahidropiranilo; Y es una sulfonimida de la fórmula -C(0)NHS(0)2R9, en donde R9 es un grupo sustituido o no sustituido seleccionado entre C1-6 alquilo, d-7 cicloalquilo, o C4-10 cicloalquil-alquilo, C6 0 10 arilo, d-6 alquilo, NR6R7, NR1aR1b, anillo heteroaromático, o Y es un ácido carboxílico o una sal aceptable para uso farmacéutico, solvato, o prodroga del mismo; en donde R1a y R1b son cada uno en forma independiente H, C1-6 alquilo, -7 cicloalquilo, C4-10 cicloalquil-alquilo, Ce 010 arilo o R1a y R1b son cada uno en forma independiente H, heterociclo, que es una molécula heterocíclica saturada o insaturada de cinco, seis o siete miembros, que contiene entre uno y cuatro heteroátomos seleccionados entre el grupo formado por nitrógeno, oxígeno, y azufre, o NR1aR1b es una alquilamina secundaria de tres a seis miembros, o NR1aR1 es un heteroarilo seleccionado del grupo formado por: en donde R1c es H, halo, d-6 alquilo, C3-6 cicloalquilo, C?-6 alcoxi, C3-6 cicloalcoxi, N02, N(R1d)2, NH(CO)R1d, o NH(CO)NHR1d, en donde cada R1d es en forma independiente H, d.6 alquilo, o d-6 cicloalquilo, o R1c es NH(CO)OR1e, en donde R1e es C1-6 alquilo o C3-6 cicloalquilo; p= 0 o 1 ; V se selecciona entre O, S, o NH; W se selecciona entre O, NR15, o CHR15, en donde R15 es H, d-6 alquilo, C3-7 cicloalquilo, C4-10 cicloalquil-alquilo, o d-ß alquilo sustituido o no sustituido; las líneas de guiones representan un doble enlace optativo; R21 es un grupo sustituido o no sustituido seleccionado entre d-ß alquilo, d-7 cicloalquilo, C4-10 cicloalquil-alquilo, fenilo, C6 0 10 arilo, piridil, pirimidil, pirazinilo, tienilo, furanilo, tiazolilo, oxazolilo, fenoxi, o tiofenoxi; y R22 es un grupo sustituido o no sustituido seleccionado entre d-6 alquilo, -7 cicloalquilo, o C4-10 cicloalquil-alquilo, o fenilo. Las presentes realizaciones proveen compuestos que tienen la fórmula general Villa: (Villa) o una sal aceptable para uso farmacéutico, prodroga, o éster del mismo en donde: R1 y R2 son cada uno en forma independiente H, halo, ciano, hidroxi, d-3 alquilo, o C-?-3 alcoxi; R5 es H, C(0)OR8 o C(0)NHR8; R8 es d-6 alquilo, -6 cicloalquilo, o 3-tetrahidrofurilo; R9 es C?-3 alquilo, C3-4 cicloalquilo, o fenilo que está opcionalmente sustituido por hasta dos halo, ciano, hidroxi, d-3 alquilo, d-3 alcoxi; R10 y R11 son cada uno en forma independiente H, d.3 alquilo, o R10 y R11 se toman junto con el carbono al cual están unidos para formar ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, o ciciohexilo; W se selecciona entre O o NH; la línea de guiones representa un doble enlace optativo. Z es una cadena de C5-7 saturada o insaturada que contiene uno o dos heteroátomos seleccionados entre O, S, o NR6. Las presentes realizaciones proveen compuestos que tienen la fórmula general Vlllb: (Vlllb) o una sal aceptable para uso farmacéutico, prodroga, o éster del mismo en donde: R1 y R2 son cada uno en forma independiente H, halo, ciano, hidroxi, C1-3 alquilo, o C-?-3 alcoxi; R5 es H, C(0)OR8 o C(0)NHR8; R8 es C-?-6 alquilo, Cs*ß cicloalquilo, o 3-tetrahidrofurilo; R9 es d-3 alquilo, -5 cicloalquilo, o fenilo que está opcionalmente sustituido por hasta dos halo, ciano, hidroxi, d-3 alquilo, o d.3 alcoxi; R10 y R11 son cada uno en forma independiente H, d-3 alquilo, o C4-5 cicloalquilo; W se selecciona entre O o NH; la línea de guiones representa un doble enlace optativo; y Z es una cadena de d-7 saturada o insaturada que contiene uno o dos heteroátomos seleccionados entre O, S, o NR6. Las presentes realizaciones proveen compuestos que tienen la fórmula general Vlllc: o una sal aceptable para uso farmacéutico, prodroga, o éster del mismo en donde: R1a y R1b son cada uno en forma independiente H, d.6 alquilo, d-7 cicloalquilo, o C4-10 cicloalquil-alquilo, que están todos opcionalmente sustituidos entre una y tres veces con halo, ciano, nitro, d-6 alcoxi, amido, o fenilo; o R1a y R1b son cada uno en forma independiente H y C6 0 10 arilo que está opcionalmente sustituido con hasta tres halo, ciano, nitro, hidroxi, C-?-6 alquilo, d-7 cicloalquilo, C -?0 cicloalquil-alquilo, C2-ß alquenilo, d-6 alcoxi, hidroxi-d-6 alquilo, C-?-6 alquilo opcionalmente sustituido con hasta 5 fluoro, o d-6 alcoxi opcionalmente sustituido con hasta d fluoro; o R1a y R1b son cada uno en forma independiente H o heterociclo, que es una molécula heterocíclica saturada o insaturada de cinco, seis o siete miembros, que contiene entre uno y cuatro heteroátomos seleccionados entre el grupo formado por nitrógeno, oxígeno y azufre; o NR1aR1b es una alquilamina secundaria de tres a seis miembros, que tiene opcionalmente entre uno y tres heteroátomos incorporados en el anillo, y que está opcionalmente sustituido entre una y tres veces con halo, ciano, nitro, C?-6 alcoxi, amido, o fenilo; o NR1aR1b es un heteroarilo seleccionado del grupo formado por: en donde R1c es H, halo, d-6 alquilo, d-ß cicloalquilo, C1-6 alcoxi, d-6 cicloalcoxi, N02, N(R1d)2, NH(CO)R1d, o NH(CO)NHR1d, en donde cada R1d es en forma independiente H, C?-6 alquilo, o C3-6 cicloalquilo; o R1c es NH(CO)OR1e en donde R1e es d-6 alquilo, o C3-6 cicloalquilo; W es O o NH; V se selecciona entre O, S, o NH; cuando V es O o S, W se selecciona entre O, NR15, o CHR15; cuando V es NH, W se selecciona entre NR15 o CHR15, donde R15 es H, d-6 alquilo, C -7 cicloalquilo, C4-?o cicloalquil-alquilo, o C?-6 alquilo opcionalmente sustituido con hasta d fluoro; Q es una amina secundaria bicíclica con la estructura de: en donde R21 y R22 son cada uno en forma independiente H, halo, ciano, nitro, hidroxi, C?-6 alquilo, C3-7 cicloalquilo, C4-10 cicloalquil-alquilo, C2-6 alquenilo, C-?-6 alcoxi, hidroxi-C?-6 alquilo, d-ß alquilo opcionalmente sustituido con hasta d fluoro, C?-6 alcoxi opcionalmente sustituido con hasta d fluoro, C6 0 10 arilo, piridíl, pirimidil, tienilo, furanilo, tiazolilo, oxazolilo, fenoxi, tiofenoxi, S(0)2NR6R7, NHC(0)NR6R7, NHC(S)NR6R7, C(0)NR6R7, NR6R7, C(0)R8, C(0)OR8, NHC(0)R8, NHC(0)OR8, SOmR8 (m = 0, 1 o 2), o NHS(0)2R8; dicho tienilo, pirimidil, furanilo, tiazolilo y oxazolilo en la definición de R21 y R22 están opcionalmente sustituidos por hasta dos halo, ciano, nitro, hidroxi, d-6 alquilo, d-7 cicloalquilo, -io cicloalquil-alquilo, -6 alquenilo, d-6 alcoxi, hidroxi-C?.6 alquilo, C?-6 alquilo opcionalmente sustituido con hasta d fluoro, o C1-6 alcoxi opcionalmente sustituido con hasta d fluoro; dicho 0 10 arilo, piridil, fenoxi y tiofenoxi en la definición de R21 y R22 están opcionalmente sustituidos por hasta tres halo, ciano, nitro, hidroxi, C-?-6 alquilo, C3- cicloalquilo, C4-10 cicloalquil-alquilo, -ß alquenilo, C-?-6 alcoxi, hidroxi-C?-6 alquilo, d-6 alquilo opcionalmente sustituido con hasta d fluoro, o d-6 alcoxi opcionalmente sustituido con hasta d fluoro; en donde R10 y R11 son cada uno en forma independiente H, C1-6 alquilo, C3-7 cicloalquilo, C -?o cicloalquil-alquilo, 0 10 arilo, hidroxi-C?-6 alquilo, C?-6 alquilo opcionalmente sustituido con hasta d fluoro, (CH2)nNR6R7, o (CH2)nC(0)OR14 donde R14 es H, d-6 alquilo, C3-7 cicloalquilo, o C -?0 cicloalquil-alquilo, que están todos opcionalmente sustituidos entre una y tres veces con halo, ciano, nitro, hidroxi, C-?-6 alcoxi, o fenilo; o R14 es C6 o 10 arilo que está opcionalmente sustituido con hasta tres halo, ciano, nitro, hidroxi, C-i-ß alquilo, C3- cicloalquilo, C4.10 cicloalquil-alquilo, -6 alquenilo, d-6 alcoxi, hidroxi-d-6 alquilo, C1.6 alquilo opcionalmente sustituido con hasta d fluoro, C1-6 alcoxi opcionalmente sustituido con hasta d fluoro; dicho C6 0 10 arilo, en la definición de R12 y R13 es opcionalmente sustituido por hasta tres halo, ciano, nitro, hidroxi, d-ß alquilo, d-7 cicloalquilo, d-io cicloalquil-alquilo, -ß alquenilo, d-6 alcoxi, hidroxi-C?-6 alquilo, C-i-ß alquilo opcionalmente sustituido con hasta d fluoro, o d-6 alcoxi opcionalmente sustituido con hasta d fluoro; o R10 y R11 se toman junto con el carbono al cual están unidos para formar ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, o ciciohexilo; o R10 y R11 se combinan como O; en donde p = 0 o 1 ; en donde R12 y R13 son cada uno en forma independiente H, C1-6 alquilo, d-7 cicloalquílo, d-io cicloalquil-alquilo, 0 10 arilo, hidroxi-d-6 alquilo, d.6 alquilo opcionalmente sustituido con hasta d fluoro, (CH2)nNR6R7, (CH2)nC(0)OR14 donde R14 es H, C-?-6 alquilo, C3- cicloalquilo, o C4-?o cicloalquil-alquilo, que están todos opcionalmente sustituidos entre una y tres veces con halo, ciano, nitro, hidroxi, d_ 6 alcoxi, o fenilo; o R14 es o 10 arilo que está opcionalmente sustituido con hasta tres halo, ciano, nitro, hidroxi, d-6 alquilo, C3- cicloalquilo, C4-10 cicloalquil-alquilo, C2-6 alquenilo, d-ß alcoxi, hidroxi-d-6 alquilo, d-ß alquilo opcionalmente sustituido con hasta d fluoro, d-ß alcoxi opcionalmente sustituido con hasta d fluoro; dicho o 10 arilo, en la definición de R12 y R13 es opcionalmente sustituido por hasta tres halo, ciano, nitro, hidroxi, C1.6 alquilo, d-7 cicloalquilo, C4-10 cicloalquil-alquilo, C2-ß alquenilo, C?-6 alcoxi, hidroxi-d-6 alquilo, C?-6 alquilo opcionalmente sustituido con hasta d fluoro, o C1-6 alcoxi opcionalmente sustituido con hasta d fluoro; o R12 y R13 se toman junto con el carbono al cual están unidos para formar ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, o ciciohexilo; en donde R20 es H, d-6 alquilo, d-7 cicloalquilo, C4-10 cicloalquil-alquilo, o 10 arilo, hidroxi-d-6 alquilo, C?-6 alquilo opcionalmente sustituido con hasta d fluoro, (CH2)nNR6R7, o (CH2)nC(0)OR14 donde R14 es H, d-6 alquilo, C3- cicloalquilo, o C4-10 cicloalquil-alquilo, que están todos opcionalmente sustituidos entre una y tres veces con halo, ciano, nitro, hidroxí, d-6 alcoxi, o fenilo; o R14 es C6 0 10 arilo que está opcionalmente sustituido con hasta tres halo, ciano, nitro, hidroxi, C1-6 alquilo, d-7 cicloalquilo, C4.10 cicloalquil-alquilo, -6 alquenilo, d-6 alcoxi, hidroxi-C?.6 alquilo, C1-6 alquilo opcionalmente sustituido con hasta d fluoro, o d-6 alcoxi opcionalmente sustituido con hasta d fluoro; dicho Cß 0 10 arilo, en la definición de R12 y R13 es opcionalmente sustituido por hasta tres halo, ciano, nitro, hidroxi, C1-6 alquilo, d-7 cicloalquilo, d-10 cicloalquil-alquilo, C2-ß alquenilo, C?-6 alcoxi, hidroxi-C1.6 alquilo, C1.6 alquilo opcionalmente sustituido con hasta d fluoro, o d-ß alcoxi opcionalmente sustituido con hasta d fluoro; en donde n = 0-4; en donde R6 y R7 son cada uno en forma independiente H, C1-6 alquilo, d-cicloalquilo, C -?0 cicloalquíl-alquilo, o fenilo, dicho fenilo opcionalmente sustituido por hasta tres halo, ciano, nitro, hidroxi, d-6 alquilo, d-7 cicloalquilo, C4.10 cicloalquil-alquilo, C2-6 alquenilo, hidroxi-d-6 alquilo, C?-6 alquilo opcionalmente sustituido con hasta d fluoro, o C1-6 alcoxi opcionalmente sustituido con hasta d fluoro; o R6 y R7 se toman junto con el nitrógeno al cual están unidos para formar indolinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, o morfolinilo; o R2 es R2aR2b cuando W = NH y V = O, en donde R a es C-?-6 alquilo, C3-7 cicloalquilo, C4-10 cicloalquil-alquilo, fenilo, piridina, pirazina, pirimidina, piridazina, pirrol, furano, tiofeno, tiazol, oxazol, imidazol, isoxazol, pirazol, isotiazol, naftilo, quinolina, isoquinolina, quinoxalina, benzotiazol, benzotiofeno, benzofurano, indol, o bencimidazol, cada uno opcionalmente sustituido con hasta tres NR2cR2d, halo, ciano, nitro, hidroxi, C1-6 alquilo, C3-7 cicloalquilo, C -?0 cicloalquil-alquilo, C -ß alquenilo, C-?-6 alcoxi, hidroxi-C1-6 alquilo, C-?-6 alquilo opcionalmente sustituido con hasta d fluoro, o C1-6 alcoxi opcionalmente sustituido con hasta d fluoro; R2b es H, fenilo, piridina, pirazina, pirimidina, piridazina, pirrol, furano, tiofeno, tiazol, oxazol, imidazol, isoxazol, pirazol, isotiazol, naftilo, quinolina, isoquinolina, quinoxalina, benzotiazol, benzotíofeno, benzofurano, indol, o bencimidazol, cada uno opcionalmente sustituido con hasta tres NR2cR2d, halo, ciano, nitro, hidroxi, Ci- 6 alquilo, d-7 cicloalquilo, d-io cicloalquil-alquilo, -6 alquenilo, C-i-ß alcoxi, hidroxi-d-6 alquilo, d-6 alquilo opcionalmente sustituido con hasta d fluoro, o d-6 alcoxi opcionalmente sustituido con hasta d fluoro; dichos R2c y R2d son cada uno en forma independiente H, d-ß alquilo, C3.7 cicloalquilo, C4-10 cicloalquil-alquilo, o fenilo, dicho fenílo opcionalmente sustituido por hasta tres halo, ciano, nitro, hidroxi, d-6 alquilo, d-7 cicloalquilo, C4-10 cicloalquil-alquilo, -ß alquenilo, hidroxi-d-ß alquilo, d-6 alquilo opcionalmente sustituido con hasta d fluoro, o C-i-ß alcoxi opcionalmente sustituido con hasta d fluoro; o R2c y R2d se toman junto con el nitrógeno al cual están unidos para formar indolinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, o morfolinilo; Z es una cadena de C5-7 saturada o insaturada que contiene uno o dos heteroátomos seleccionados entre O, S, o NR6. R4 es H, C-1.6 alquilo, C3-7 cicloalquilo, C4-10 cicloalquil-alquilo, o fenilo, dicho fenilo opcionalmente sustituido por hasta tres halo, ciano, nitro, hidroxi, C1.6 alquilo, C3-7 cicloalquilo, C4-10 cicloalquil-alquilo, -ß alquenilo, C1-6 alcoxi, hidroxi- C-?-6 alquilo, C1-6 alquilo opcionalmente sustituido con hasta d fluoro, o d-6 alcoxi opcionalmente sustituido con hasta d fluoro; R5 es H, d-ß alquilo, C(0)NR6R7, C(S)NR6R7, C(0)R8, C(0)OR8, o S(0)2R8; R8 es C-?-6 alquilo, C3-7 cicloalquilo, o C4-10 cicloalquil-alquilo, que están todos opcionalmente sustituidos entre una y tres veces con halo, ciano, nitro, hidroxi, d. 6 alcoxi, o fenilo; o R8 es C6 o 10 arilo que está opcionalmente sustituido con hasta tres halo, ciano, nitro, hidroxi, d-6 alquilo, d-7 cicloalquilo, C4-10 cicloalquil-alquilo, d-ß alquenilo, d-6 alcoxi, hidroxi-C?-6 alquilo, C1-6 alquilo opcionalmente sustituido con hasta d fluoro, o C1.6 alcoxi opcionalmente sustituido con hasta d fluoro; y la línea de guiones representa un doble enlace optativo. Las presentes realizaciones proveen compuestos que tienen la fórmula Vllld: (Vllld) o una sal aceptable para uso farmacéutico, prodroga, o éster del mismo en donde: (a) R1a y R1b son cada uno en forma independiente H, C1-6 alquilo, C3-7 cicloalquilo, o C4-10 cicloalquil-alquilo, que están todos opcionalmente sustituidos entre una y tres veces con halo, ciano, nitro, d-6 alcoxi, amido, o fenilo; o R1a y R1b son cada uno en forma independiente H o heteroarilo seleccionado entre el grupo formado por: en donde R1c es H, halo, d-6 alquilo, d-ß cicloalquilo, d-6 alcoxi, C3-6 cicloalcoxi, N02, N(R1d)2, NH(CO)R1d, o NH(CO)NHR1d, en donde cada R1d es en forma independiente H, d-6 alquilo, o -6 cicloalquilo; o NR1aR1b es una alquilamina secundaria de tres a seis miembros, que tiene opcionalmente entre uno y tres heteroátomos incorporados en el anillo, y que está opcionalmente sustituido entre una y tres veces con halo, ciano, nitro, C1-6 alcoxi, amido, o fenilo; (b) R21 y R22 son cada uno en forma independiente H, halo, ciano, hidroxi, d. 3 alquilo, o d-3 alcoxi; (c) R5 es H, C(0)NR6R7, C(0)R8, o C(0)OR8; (d) R6 y R7 son cada uno en forma independiente H, d.6 alquilo, C3-7 cicloalquilo, -io cicloalquil-alquilo, o fenilo; (e) R8 es C-?-6 alquilo, C3-7 cicloalquilo, C4-?o cicloalquil-alquilo, o 3-tetrahidrofurilo; y (f) la línea de guiones representa un doble enlace optativo. Las presentes realizaciones proveen compuestos que tienen la fórmula general Vllle: (Vllle) o una sal aceptable para uso farmacéutico, prodroga, o éster del mismo en donde: R1 es C-?-6 alquilo, C3- cicloalquilo, C4-?o cicloalquil-alquilo, fenilo, piridina, pirazina, pirimidina, piridazína, pirrol, furano, tiofeno, tíazol, oxazol, imidazol, isoxazol, pirazol, isotiazol, naftilo, quinolina, isoquinolina, quinoxalina, benzotiazol, benzotiofeno, benzofurano, indol, o bencimidazol, cada uno opcionalmente sustituido con hasta tres NR5R6, halo, ciano, nitro, hidroxi, d-6 alquilo, d-7 cicloalquilo, d-io cicloalquil-alquilo, -6 alquenilo, d-6 alcoxi, hidroxi-d.6 alquilo, C-?.6 alquilo opcionalmente sustituido con hasta d fluoro, o d-6 alcoxi opcionalmente sustituido con hasta d fluoro; R2 es H, fenilo, piridina, pirazina, pirimidina, piridazina, pirrol, furano, tiofeno, tiazol, oxazol, ¡midazol, isoxazol, pirazol, ¡sotiazol, naftilo, quinolina, isoquinolina, quinoxalina, benzotiazol, benzotiofeno, benzofurano, indol, o bencimídazol, cada uno opcionalmente sustituido con hasta tres NR5R6, halo, ciano, nitro, hidroxi, Cl-6 alquilo, d-7 cicloalquilo, C4-?o cicloalquil-alquilo, -6 alquenilo, d-6 alcoxi, hidroxi-C-?-6 alquilo, d-6 alquilo opcionalmente sustituido con hasta d fluoro, o d-6 alcoxi opcionalmente sustituido con hasta d fluoro; R3 es H, d-6 alquilo, d- cicloalquilo, C4-?0 cicloalquil-alquilo o fenilo, dicho fenilo opcionalmente sustituido por hasta tres halo, ciano, nitro, hidroxi, d-ß alquilo, d-7 cicloalquilo, C4-10 cicloalquil-alquilo, C2-6 alquenilo, C1-6 alcoxi, hidroxi-d-ß alquilo, C?-6 alquilo opcionalmente sustituido con hasta d fluoro, o d-6 alcoxi opcionalmente sustituido con hasta d fluoro; Z es una cadena de C5-7 saturada o insaturada que contiene uno o dos heteroátomos seleccionados entre O, S, o NR6. R4 es C-,.6 alquilo, C(0)NR5R6, C(S)NR5R6, C(0)R7, C(0)OR7, o S(0)2R7; R5 y R6 son cada uno en forma independiente H, d-6 alquilo, C3- cicloalquilo, C -?0 cicloalquil-alquilo o fenilo, dicho fenilo opcionalmente sustituido por hasta tres halo, ciano, nitro, hidroxi, d-6 alquilo, C3- cicloalquilo, C4-10 cicloalquil-alquilo, C2-6 alquenilo, hidroxi-C?-6 alquilo, o d-6 alquilo opcionalmente sustituido con hasta d fluoro, C-?.6 alcoxi opcionalmente sustituido con hasta d fluoro; o R5 y R6 se toman junto con el nitrógeno al cual están unidos para formar indolinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, o morfolinilo; R7 es d-6 alquilo, -7 cicloalquilo, C4-10 cicloalquil-alquilo, que están todos opcionalmente sustituidos entre una y tres veces con halo, ciano, nitro, hidroxi, C1. 6 alcoxi, o fenilo; o R7 es o 10 arilo que está opcionalmente sustituido con hasta tres halo, ciano, nitro, hidroxi, d-ß alquilo, d-7 cicloalquilo, C4-10 cicloalquil-alquilo, C2-ß alquenilo, C1-6 alcoxi, hidroxi-d-ß alquilo, d.6 alquilo opcionalmente sustituido con hasta d fluoro, o d.6 alcoxí opcionalmente sustituido con hasta d fluoro; R8 es C1.3 alquilo, -4 cicloalquilo, o fenilo que está opcionalmente sustituido por hasta dos halo, ciano, hidroxi, d-3 alquilo, o d-3 alcoxi; y la línea de guiones representa un doble enlace optativo. Las presentes realizaciones proveen compuestos que tienen la fórmula IX: o una sal aceptable para uso farmacéutico, prodroga, o éster del mismo en donde: (a) Z es un grupo configurado para unirse por medio de (un puente de) hidrógeno a una porción imidazol Hisd7 de una proteasa NS3 y para unirse por medio de (un puente de) hidrógeno a un átomo de nitrógeno de Gly137 de la proteasa NS3; (b) P-T es un grupo configurado para formar una interacción no polar con al menos una porción de cavidad S1' de la proteasa NS3 seleccionada del grupo formado por Lys136, Gly137, Ser139, Hisd7, Glydß, Gln41 , Ser42 y Phe43; (c) L es es un grupo ligador constituido por entre 1 y d átomos seleccionados entre el grupo formado por carbono, oxígeno, nitrógeno, hidrógeno, y azufre; (d) P2 se selecciona del grupo formado por arilo no sustituido, arilo sustituido, heteroarilo no sustituido, heteroarilo sustituido, heterocíclico no sustituido y heterocíclico sustituido; estando P2 posicionado junto a L para formar una interacción no polar con al menos una porción de la cavidad S2 de la proteasa NS3 seleccionada entre el grupo formado por Hisd7, Argl dd, Val7d, Asp79, GlndO y Aspdl ; (e) R5 se selecciona del grupo formado por H, C(0)NR6R7 y C(0)OR8; (f) R6 y R7 son cada uno en forma independiente H, d-6 alquilo, -7 cicloalquilo, C -?o alquilcicloalquilo o fenilo, dicho fenilo opcionalmente sustituido por hasta tres halo, ciano, nitro, hidroxi, d-ß alquilo, d-7 cicloalquilo, d-io alquilcicloalquilo, -6 alquenilo, hidroxi-d-6 alquilo, d-6 alquilo opcionalmente sustituido con hasta d fluoro, d-ß alcoxi opcionalmente sustituido con hasta 5 fluoro; o R6 y R7 se toman junto con el nitrógeno al cual están unidos para formar indolinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, o morfolinilo; (g) R8 es C?-6 alquilo, d-7 cicloalquilo, C4-10 alquilcicloalquilo, que están todos opcionalmente sustituidos entre una y tres veces con halo, ciano, nitro, hidroxi, d. 6 alcoxi, o fenilo; o R8 es 0 10 arilo que está opcionalmente sustituido con hasta tres halo, ciano, nitro, hidroxi, C1-6 alquilo, 03.7 cicloalquilo, C4-10 alquilcicloalquilo, d-ß alquenilo, d.6 alcoxi, hidroxi-d.6 alquilo, d-6 alquilo opcionalmente sustituido con hasta 5 fluoro, d-6 alcoxi opcionalmente sustituido con hasta d fluoro; o R8 es C-?-6 alquilo opcionalmente sustituido con hasta dgrupos fluoro; o R8 es un anillo tetrahidrofurano unido a través de la posición o C del anillo tetrahidrofurano; o R8 es a anillo tetrahidropiranilo unido a través de la posición C del anillo tetrahidropiranilo; (h) Y es una cadena de C5-7 saturada o ¡nsaturada que contiene uno o dos heteroátomos seleccionados entre O, S, o NR9; y (i) R9 es H, C-?-6 alquilo, C3-7 cicloalquilo, C4-10 cicloalquil-alquilo, o fenilo sustituido o no sustituido. Aquí también se proveen compuestos que contienen unidades configuradas para interactuar con regiones en particular, residuos aminoácido en particular, o átomos en particular de la proteasa NS3. Algunos compuestos que se proveen aquí contienen una o más unidades configuradas para formar una unión por puente hidrógeno con la proteasa NS3 en una región, residuo aminoácido, o átomo en particular. Algunos compuestos que se proveen aquí contienen una o más unidades configuradas para formar una interacción no polar con la proteasa NS3 en una región, residuo aminoácido, o átomo en particular. Por ejemplo, el compuesto con la Fórmula general IX puede contener una o más unidades que forman una unión por puente hidrógeno con un átomo de un péptido de la cadena principal o unidad de la cadena lateral situada en el bolsillo de la proteasa NS3 que se une al sustrato. En otro ejemplo, el compuesto con la Fórmula general IX puede contener una o más unidades que forman interacciones no polares con átomos de la cadena principal o de la cadena lateral del péptido o átomos situados en el bolsillo de la proteasa NS3 que se une al sustrato. En el compuesto de fórmula IX, la línea cortada entre los carbonos 13 y 14 puede ser una unión simple o una unión doble.

Según figura en el compuesto con la Fórmula general IX, Z se puede configurar para formar una unión por puente hidrógeno con un átomo de un péptido de la cadena principal o unidad de la cadena lateral situada en el bolsillo de la proteasa NS3 que se une al sustrato, que incluye, pero sin limitarse, unidad imidazol de Hisd7 de la proteasa NS3 y átomo de nitrógeno de Gly137 de la proteasa NS3. En algunos casos, Z se puede configurar para formar una unión por puente hidrógeno tanto con la unidad imidazol de Hisd7 de la proteasa NS3 como con el átomo de nitrógeno de Gly137 de la proteasa NS3. El grupo Pr del compuesto con la Fórmula general IX se puede configurar para formar una interacción no polar con los átomos de la cadena principal o de la cadena lateral del péptido o con los átomos situados en el bolsillo de la proteasa NS3 que se une al sustrato, que incluyen, pero sin limitarse, los residuos aminoácido que forman el bolsillo S1' de la proteasa NS3. Por ejemplo el grupo Pr puede formar una interacción no polar con por lo menos un aminoácido que se selecciona entre Lys136, Gly137, Ser139, Hisd7, Glydd, Gln41 , Ser42, y Fe43. El grupo P2 del compuesto con la Fórmula general IX se puede configurar para formar una interacción no polar con los átomos de la cadena principal o de la cadena lateral del péptido o con los átomos situados en el bolsillo de la proteasa NS3 que se une al sustrato, que incluyen, pero sin limitarse, los residuos aminoácido que forman el bolsillo S2 de la proteasa NS3. Por ejemplo el grupo P2 puede formar una interacción no polar con por lo menos un aminoácido que se selecciona entre Hisd7, Argl dd, Val73, Asp79, GlndO y Aspdl . El grupo P2 también se puede configurar para formar una unión por puente hidrógeno con los átomos de la cadena principal o de la cadena lateral del péptido o con los átomos situados en el bolsillo de la proteasa NS3 que se une al sustrato, que incluyen, pero sin limitarse, los residuos aminoácido que forman el bolsillo S2 de la proteasa NS3. Por ejemplo el grupo P2 puede formar una unión por puente hidrógeno con por lo menos un aminoácido que se selecciona entre Hisd7, Argl dd, Val7d, Asp79, GlndO y Aspdl . En algunos casos, P2 puede formar tanto una interacción no polar como una unión por puente hidrógeno con la cadena principal del péptido o con unidades de la cadena lateral o átomos situados en el bolsillo de la proteasa NS3 que se une al sustrato, donde dichos aminoácidos se seleccionan entre Hisd7, Argldd, Val7d, Asp79, GlndO y Aspdl . Dicha unión por puente hidrógeno y sin interacciones polares puede ocurrir con el mismo residuo aminoácido o con otros residuos aminoácido en el bolsillo S2 de la proteasa NS3. En algunas formas de realización, P2 se puede seleccionar entre el grupo que consiste en arilo no sustituido, arilo sustituido, heteroarilo no sustituido, heteroarilo sustituido, heterocíclíco no sustituido y heterocíclico sustituido. En algunas formas de realización, la posición del grupo P2 queda determinada por el conector L. Por ejemplo, P2 puede estar situado próximo al conector L para formar una interacción no polar con los átomos de la cadena principal o de la cadena lateral del péptido o con los átomos situados en el bolsillo de la proteasa NS3 que se une al sustrato, que incluyen, pero sin limitarse, los residuos aminoácido que forman el bolsillo S2 de la proteasa NS3. Por ejemplo el grupo P2 puede estar situado próximo a L para formar una interacción no polar con por lo menos un aminoácido que se selecciona entre Hisd7, Argl dd, Val73, Asp79, GlndO y Aspdl . En otro ejemplo, P2 puede estar situado próximo al conector L para formar una unión por puente hidrógeno con los átomos de la cadena principal o de la cadena lateral del péptido o con los átomos situados en el bolsillo de la proteasa NS3 que se une al sustrato, que incluyen, pero sin limitarse, los residuos aminoácido que forman el bolsillo S2 de la proteasa NS3. Por ejemplo el grupo P2 puede estar situado próximo a L para formar una unión por puente hidrógeno con por lo menos un aminoácido que se selecciona entre Hisd7, Argldd, Val7d, Asp79, GlndO y Aspdl . En algunos casos, P2 puede estar situado para formar tanto una interacción no polar como una unión por puente hidrógeno con un átomo de la cadena principal o de la cadena lateral del péptido o con átomos situados en el bolsillo de la proteasa NS3 que se une al sustrato, como por ejemplo un aminoácido que se selecciona entre Hisd7, Argldd, Val7d, Asp79, GlndO y Aspdl . Dicha unión por puente hidrógeno y sin interacciones polares puede ocurrir con el mismo residuo aminoácido o con otros residuos aminoácido en el bolsillo S2 de la proteasa NS3. Según figura en el compuesto con la Fórmula general IX, L puede ser un grupo conector que une a P2 a la cadena principal heterocíclíca del compuesto de fórmula IX. El conector L puede contener cualquiera de una variedad de átomos y unidades apropiados para situar a P2 en el bolsillo de la proteasa NS3 que se une al sustrato. En una forma de realización, L puede contener entre 1 y d átomos que se seleccionan entre el grupo que consiste en carbono, oxígeno, nitrógeno, hidrógeno, y azufre. En otra forma de realización, L puede contener entre 2 y d átomos que se seleccionan entre el grupo que consiste en carbono, oxígeno, nitrógeno, hidrógeno, y azufre. Por ejemplo, L puede contener un grupo con la fórmula -W-C(=V)-, donde V y W se seleccionan cada uno individualmente entre O, S o NH. Un ejemplo específico de grupos para L incluye, pero sin limitarse, éster, amida, carbamato, tioéster, y tioamida. El compuesto de fórmula IX también puede contener un grupo R5, donde el grupo R5 puede contener una unidad carboxilo. Los ejemplos de unidades carboxilo de R5 incluyen C(0)NR6R7 y C(O)OR8 donde R6 y R7 son cada uno en forma independiente H, d-ß alquilo, d-7 cicloalquilo, C4-10 alquilcicloalquilo o fenilo, dicho fenilo optativamente sustituido por hasta tres halo, ciano, nitro, hidroxi, d-6 alquilo, d-7 cicloalquilo, C4.10 alquilcicloalquilo, C2-ß alquenilo, hidroxi-C?-6 alquilo, d-6 alquilo optativamente sustituido con hasta d fluoro, d-6 alcoxi optativamente sustituido con hasta d fluoro; o R6 y R7 se toman juntos con el nitrógeno al cual están unidos para formar indolinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, o morfolinilo; y donde R8 es C1-6 alquilo, d-7 cicloalquilo, C4-10 alquilcicloalquilo, todos los cuales son optativamente sustituidos entre una y tres veces con halo, ciano, nitro, hidroxi, C1-6 alcoxi, o fenilo; o R8 es o 10 arilo que es optativamente sustituido por hasta tres halo, ciano, nitro, hidroxi, C1-6 alquilo, .7 cicloalquilo, C4.10 alquilcicloalquilo, -ß alquenilo, C1-6 alcoxi, hidroxi-d-6 alquilo, C-?.6 alquilo optativamente sustituido con hasta d fluoro,. C1-6 alcoxi optativamente sustituido con hasta d fluoro; o R8 es d-6 alquilo optativamente sustituido con hasta d grupos fluoro; o R8 es un anillo de tetrahidrofurano unido a través de la posición C3 o C4 del anillo de tetrahidrofurano; o R8 es un anillo tetrahidropiranilo unido a través de la posición C4 del anillo tetrahidropiranilo En algunas realizaciones, varias uniones del compuesto de fórmula IX pueden tener una quiralidad particular. Por ejemplo, en algunas realizaciones, el compuesto de fórmula IX tiene la estructura: P2 En realizaciones preferidas, L consiste de entre 2 y d átomos. En realizaciones preferidas, L comprende un grupo -W-C(=V)-, donde V y W se selecciona cada uno en forma individual entre O, S o NH. En realizaciones preferidas, L se selecciona del grupo formado por éster, amida, carbamato, tioéster, y tioamida. En realizaciones preferidas, P2 también se posiciona junto a L para formar una interacción de unión a hidrógeno con al menos una porción de la cavidad S2 de la proteasa NS3 seleccionada entre el grupo formado por Hisd7, Arg1 dd, Val7d, Asp79, GlndO y Aspdl . En realizaciones preferidas, P es En realizaciones preferidas, los compuestos de la fórmula IX tienen la estructura: Los compuestos de la Fórmula IX se pueden preparar de la misma manera general que los compuestos de las Fórmulas la - XI I le.

Las realizaciones de la presente proveen un método para inhibir la actividad proteasa NS3/NS4 que comprende poner una proteasa NS3/NS4 en contacto con un compuesto descrito en la presente. Las realizaciones de la presente proveen un método de tratamiento de hepatitis por modulación de una proteasa NS3/NS4 que comprende poner una proteasa NS3/NS4 en contacto con un compuesto descrito en la presente. Los ejemplos de compuestos de las Fórmulas la, Ib, II, lll, IV, V, VI, Vil, Vlll, Villa, Vlllb, Vlllc, Vllld, Vllle y IX se describen más adelante en las Tablas 1 a d y para los compuestos 100, 701-706, 801 , 922, 927, 2001-2011 , 2101 -2154, 2201-2252, 2301-2322, 2401 -2404, 2d01 -2d02 y 2601-2604. Los compuestos preferidos incluyen los compuestos 100-1032 y 2001-2322. Las realizaciones preferidas proveen un método de tratamiento de una infección por el virus de hepatitis C en un individuo, donde dicho método comprende administrar a dicho individuo una cantidad eficaz de una composición que comprende un compuesto preferido. Las realizaciones preferidas proveen un método de tratamiento de fibrosis hepática en un individuo, donde dicho método comprende administrar a dicho individuo una cantidad eficaz de una composición que comprende un compuesto preferido. Las realizaciones preferidas proveen un método para incrementar la función hepática en un individuo que sufre de una infección por el virus de hepatitis C, donde dicho método comprende administrar a dicho individuo una cantidad eficaz de una composición que comprende un compuesto preferido.

Las realizaciones de la presente proveen además composiciones, incluyendo composiciones farmacéuticas, que comprenden compuestos de las fórmulas generales la, Ib, II, lll, IV, V, VI, Vil, Vlll, Villa, Vlllb, Vlllc, Vllld, Vllle o IX, incluyendo sales, esteres u otros derivados de los mismos. Las realizaciones de la presente proveen además composiciones, incluyendo composiciones farmacéuticas, que comprenden compuestos de la fórmula general la, incluyendo sales, esteres u otros derivados de los mismos. Una composición farmacéutica de la invención comprende un compuesto de la invención y un excipiente adecuado para uso farmacéutico. En el arte se conoce una gran variedad de excipientes adecuados para uso farmacéutico, por lo que no necesitan tratar se detalladamente en la presente. Los excipientes adecuados para uso farmacéutico han sido ampliamente descriptos en una variedad de publicaciones, incluyendo, por ejemplo, A. Gennaro (2000) "Remington: The Science y Practíce de Pharmacy," 20th edition, Lippincott, Williams, & Wilquins; Pharmaceutical Dosage Forms y Drug Delivery Systems (1999) H.C. Ansel et al., eds., 7th ed., Lippincott, Williams, & Wilquins; y Handbook de Pharmaceutical Excipients (2000) A.H. Kibbe et al., eds., 3rd ed. Amer. Pharmaceutical Assoc. Los excipientes adecuados para uso farmacéutico, tales como vehículos, adyuvantes, transportadores o diluyentes, son fácilmente accesibles para el público. Además, las sustancias auxiliares adecuadas para uso farmacéutico, tales como agentes para regulación del pH o amortiguadores, agentes para la regulación de la tonicidad, estabilizantes, agentes humectantes y similares, son fácilmente accesibles para el público. En muchas realizaciones, el compuesto de la invención inhibe la actividad enzimática de una proteasa NS3 del virus de la hepatitis C (HCV). Se puede determinar fácilmente si un compuesto de la invención inhibe la proteasa NS3 HCV utilizando cualquier método conocido. Los métodos típicos comprenden la determinación de si una poliproteína HCV u otro polipéptido que comprende un sitio de reconocimiento NS3 es olivado por NS3 en presencia del agente. En muchas realizaciones, el compuesto de la presente inhibe la actividad enzimática NS3 en al menos un 10% aproximadamente, al menos un 1d% aproximadamente, al menos un 20% aproximadamente, al menos un 2d% aproximadamente, al menos un 30% aproximadamente, al menos un 40% aproximadamente, al menos un dO% aproximadamente, al menos un 60% aproximadamente, al menos un 70% aproximadamente, al menos un 80% aproximadamente o al menos un 90% aproximadamente o más, en comparación con la actividad enzimática de NS3 en ausencia del compuesto. En muchas realizaciones, el compuesto de la presente inhibe la actividad enzimática de una proteasa NS3 HCV con un valor de Ido menor que dO µM aproximadamente, por ejemplo, un compuesto de la presente inhibe una proteasa NS3 HCV con un valor de IC50 menor que 40 //M aproximadamente, menor que 2d µM aproximadamente, menor que 10 µM aproximadamente, menor que 1 µM aproximadamente, menor que 100 nM aproximadamente, menor que dO nM aproximadamente, menor que 60 nM aproximadamente, menor que dO nM aproximadamente, menor que 2d nM aproximadamente, menor que 10 nM aproximadamente o menor que 1 nM aproximadamente o menos. En muchas realizaciones, un compuesto de la presente inhibe la actividad enzimática de una helicasa NS3 del virus de hepatitis C (HCV). La determinación de si un compuesto de la presente inhibe una helicasa NS3 HCV puede efectuarse fácilmente usando cualquier método conocido. En muchas realizaciones, el compuesto de la presente inhibe la actividad enzimátíca NS3 en al menos un 10% aproximadamente, al menos un 1 d% aproximadamente, al menos un 20% aproximadamente, al menos un 2d% aproximadamente, al menos un 30% aproximadamente, al menos un 40% aproximadamente, al menos un d0% aproximadamente, al menos un 60% aproximadamente, al menos un 70% aproximadamente, al menos un d0% aproximadamente o al menos un 90% aproximadamente o más, en comparación con la actividad enzimática de NS3 en ausencia del compuesto. En muchas realizaciones, un compuesto de la presente inhibe la replicación viral del HCV. Por ejemplo, un compuesto de la presente inhibe la replicación viral del HCV en al menos un 10% aproximadamente, al menos un 1d% aproximadamente, al menos un 20% aproximadamente, al menos un 2d% aproximadamente, al menos un 30% aproximadamente, al menos un 40% aproximadamente, al menos un 60% aproximadamente, al menos un 60% aproximadamente, al menos un 70% aproximadamente, al menos un d0% aproximadamente o al menos un 90% o más, en comparación con la replicación viral del HCV en ausencia del compuesto. La determinación de si un compuesto de la presente inhibe la replicación viral del HCV puede efectuarse usando métodos conocidos en la técnica, incluyendo un ensayo de replicación viral in vitro. Tratamiento de una infección por virus de la hepatitis Los métodos y composiciones descriptos en la presente son, de modo general, útiles en el tratamiento de una infección por HCV. Se puede determinar si un método de la invención es o no efectivo para tratar una infección por HCV por una reducción de la carga viral, una reducción del tiempo hasta la seroconversión (virus no detectable en el suero del paciente), un aumento de la tasa de respuesta viral sostenida a la terapia, una reducción de la morbilidad o mortalidad en los resultados clínicos o por algún otro indicador de respuesta de la enfermedad. En general, una cantidad efectiva de un compuesto de la fórmula I y, optativamente, de uno o más agentes virales adicionales, es una cantidad que resulta efectiva para reducir la carga viral o alcanzar una respuesta viral sostenida ala terapia. Se puede determinar si un método de la invención es o no efectivo para tratar una infección por HCV midiendo la carga viral o midiendo un parámetro asociado con la infección por HCV, incluyendo, sin carácter limitativo, fibrosis hepática, aumentos de los niveles de transaminasa sérica y actividad necroinflamatoria en el hígado. Los indicadores de fibrosis hepática se tratan con detalle más adelante. El método incluye administrar una cantidad efectiva de un compuesto de la fórmula I, optativamente en combinación con una cantidad efectiva de uno o más agentes antivirales adicionales. En algunas realizaciones, una cantidad efectiva de un compuesto de la fórmula I y, optativamente, de uno o más agentes virales adicionales, es una cantidad que resulta efectiva para reducir los títulos virales a niveles indetectables, p. ej., a alrededor de 1000 a alrededor de dOOO, a alrededor de dOO a alrededor de 1000 o a alrededor de 100 a alrededor de dOO copias de genoma/ml de suero. En algunas realizaciones, una cantidad efectiva de un compuesto de la fórmula I y, optativamente, de uno o más agentes virales adicionales, es una cantidad que resulta efectiva para reducir la carga viral a menos de 100 copias de genoma/ml de suero.

En algunas realizaciones, una cantidad efectiva de un compuesto de las fórmulas la, Ib, II, lll, IV, V, VI, Vil, Vlll, Villa, Vlllb, Vlllc, Vllld, Vllle, o IX y, optativamente, de uno o más agentes virales adicionales, es una cantidad que resulta efectiva para alcanzar una reducción de 1 ,5-log; 2-log; 2,5-log; 3-log; 3,d-log; 4-log; 4,d-log o d-log del título viral en el suero del individuo. En muchas realizaciones, una cantidad efectiva de un compuesto de la fórmula I y, optativamente, de uno o más agentes virales adicionales, es una cantidad que resulta efectiva para alcanzar una respuesta viral sostenida, p. ej., HCV ARN no detectable o sustancialmente no detectable (p. ej., menos de alrededor de 500, menos de alrededor de 400, menos de alrededor de 200, o menos de alrededor de 100 copias de genoma por mililitro de suero) en el suero del paciente durante un período de al menos alrededor de un mes, de al menos alrededor de dos meses, de al menos alrededor de tres meses, de al menos alrededor de cuatro meses, de al menos alrededor de cinco meses, o de al menos alrededor de seis meses posteriores a la interrupción de la terapia. Como se señaló anteriormente, se puede determinar si un método de la invención es o no efectivo para tratar una infección por HCV midiendo un parámetro asociado con la infección por HCV, tal como la fibrosis hepática. Los métodos para determinar el grado de fibrosis hepática se tratan en detalle más adelante. En algunas realizaciones, el nivel de un marcador sérico de fibrosis hepática indica el grado de fibrosis hepática. Como ejemplo a título ilustrativo, se miden los niveles de alanina aminotransferasa (ALT) sérica, usando métodos estándar. En general, un nivel de ALT de menos de alrededor de 45 unidades internacionales se considera normal. En algunas realizaciones, una cantidad efectiva de un compuesto de las fórmulas la, Ib, II, lll, IV, V, VI, Vil, Vlll, Villa, Vlllb, Vlllc, Vllld, Vllle, o IX, y optativamente, de uno o más agentes virales adicionales, es una cantidad efectiva para reducir los niveles de ALT a menos de alrededor de 4d Ul/ml suero. Una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de las fórmulas la, Ib, II, lll, IV, V, VI, Vil, Vlll, Villa, Vlllb, Vlllc, Vllld, Vllle, o IX y, optativamente, de uno o más agentes virales adicionales, es una cantidad que resulta efectiva para reducir el nivel sérico de un marcador de fibrosis hepática en al menos alrededor del 10%, al menos alrededor del 20%, al menos alrededor del 2d%, al menos alrededor del 30%, al menos alrededor del 3d%, al menos alrededor del 40%, al menos alrededor del 4d%, al menos alrededor del d0%, al menos alrededor del dd%, al menos alrededor del 60%, al menos alrededor del 6d%, al menos alrededor del 70%, al menos alrededor del 7d%, o al menos alrededor del d0%, o más, en comparación con el nivel del marcador en un individuo no tratado o en un individuo tratado con placebo. Los métodos para medir marcadores séricos incluyen métodos inmunológicos, p. ej., ensayos de inmunoabsorción ligados a una enzima (ELISA), radioinmunoensayos y similares, usando un anticuerpo específico para un marcador sérico determinado. En muchas realizaciones, una cantidad efectiva de un compuesto de las fórmulas la, Ib, II, lll, IV, V, VI, Vil, Vlll, Villa, Vlllb, Vlllc, Vllld, Vllle, o IX y un agente antiviral adicional es una cantidad sinérgica. Como se utilizan en la presente, una "combinación sinérgica" o una "cantidad sinérgica" de un compuesto de las fórmulas la, Ib, II, lll, IV, V, VI, Vil, Vlll, Villa, Vlllb, Vlllc, Vllld, Vllle, o IX y de un agente antiviral adicional es una dosis combinada que es más efectiva en el tratamiento terapéutico o profiláctico de una infección por HCV que la mejoría incremental en el resultado del tratamiento que cabe predecir o esperar de la mera suma de (i) el beneficio terapéutico o profiláctico del compuesto de las fórmulas la, Ib, II, lll, IV, V, VI, Vil, Vlll, Villa, Vlllb, Vlllc, Vllld, Vllle, o IX administrado en la misma dosis como monoterapia y (ii) el beneficio terapéutico o profiláctico del agente antiviral adicional administrado en la misma dosis como monoterapia. En algunas realizaciones, una cantidad seleccionada de un compuesto de las fórmulas la, Ib, II, lll, IV, V, VI, Vil, Vlll, Villa, Vlllb, Vlllc, Vllld, Vllle, o IX y una cantidad seleccionada de un agente antiviral adicional son efectivas cuando se usan en terapia combinada para una enfermedad, pero la cantidad seleccionada del compuesto de las fórmulas la, Ib, II, lll, IV, V, VI, Vil, Vlll, Villa, Vlllb, Vlllc, Vllld, Vllle, o IX y/o la cantidad seleccionada del agente antiviral adicional es inefectiva cuando se usa como monoterapia para la enfermedad. Por lo tanto, las realizaciones abarcan (1 ) regímenes en los cuales una cantidad seleccionada del agente antiviral adicional potencia el beneficio terapéutico de una cantidad seleccionada del compuesto de las fórmulas la, Ib, II, lll, IV, V, VI, Vil, Vlll, Villa, Vlllb, Vlllc, Vllld, Vllle, o IX cuando se usa en terapia combinada para una enfermedad, donde la cantidad seleccionada del agente antiviral adicional no suministra beneficio terapéutico cuando se la usa como monoterapia para la enfermedad (2) regímenes en los cuales una cantidad seleccionada del compuesto de las fórmulas la, Ib, II, lll, IV, V, VI, Vil, Vlll, Villa, Vlllb, Vlllc, Vllld, Vllle, o IX potencia el beneficio terapéutico de una cantidad seleccionada del agente antiviral adicional cuando se usa en terapia combinada para una enfermedad, donde la cantidad seleccionada del compuesto de las fórmulas la, Ib, II, lll, IV, V, VI, Vil, Vlll, Villa, Vlllb, Vlllc, Vllld, Vllle, o IX no suministra beneficio terapéutico cuando se la usa como monoterapia para la enfermedad y (3) regímenes en los cuales una cantidad seleccionada del compuesto de fórmula I y una cantidad seleccionada del agente antiviral adicional suministran un beneficio terapéutico cuando se usan en terapia combinada para una enfermedad, donde cada una de las cantidades seleccionadas del compuesto de las fórmulas la, Ib, II, lll, IV, V, VI, Vil, Vlll, Villa, Vlllb, Vlllc, Vllld, Vllle, o IX y del agente antiviral adicional, respectivamente, no suministran beneficio terapéutico cuando se la usan como monoterapia para la enfermedad. Utilizado en la presente, una "cantidad sinérgicamente efectiva" de un compuesto de las fórmulas la, Ib, II, lll, IV, V, VI, Vil, Vlll, Villa, Vlllb, Vlllc, Vllld, Vllle, o IX y un agente antiviral adicional, y sus equivalentes gramaticales, deberá entenderse que incluye cualquier régimen abarcado por cualquiera de los puntos (1 )-(3) precedentes. Fibrosis Las realizaciones proveen métodos para tratar la fibrosis hepática (incluyendo formas de la fibrosis hepática resultantes o asociadas con una infección por HCV), que comprende administrar una cantidad terapéutica de un compuesto de Fórmula I, y opcionalmente uno o más agentes antivirales. Las cantidades efectivas de compuestos de Fórmula I, con y sin uno o más agentes antivirales adicionales, así como regímenes antivirales adicionales, tal como se describe más adelante. El hecho de que el tratamiento con un compuesto de Fórmula I y, optativamente, con uno o más agentes virales adicionales, es o no efectivo para reducir la fibrosis hepática se determina por cualquier número de técnicas bien establecidas para medir fibrosis hepática y función hepática. La reducción de la fibrosis hepática se determina analizando una biopsia de hígado. Un análisis de biopsia de hígado comprende evaluar dos componentes principales: necroinflamación, evaluado por "grado", como medida de la severidad y de la actividad de la enfermedad en curso, y las lesiones de fibrosis y de remodelación parenquimatosa o vascular, evaluadas como "estadio", que reflejan la progresión de la enfermedad a largo plazo. Ver, p. ej., Brunt (2000) Hepatol. 31 :241-246; y METAVIR (1994) Hepatology 20:16-20. Sobre la base del examen de la biopsia de hígado se asigna un puntaje. Hay una serie de sistemas estandarizados de puntajes que suministran una evaluación cuantitativa del grado y la severidad de la fibrosis. Incluyen las escalas de puntaje METAVIR, Knodell, Scheuer, Ludwig, e Ishak. La escala METAVIR se basa en el análisis de diversas características de una biopsia hepática, que incluyen fibrosis (fibrosis portal, fibrosis centrolobular, y cirrosis); necrosis (necrosis lobulillar y lobular, retracción acidófila y degeneración vacuolar); inflamación (inflamación del tracto portal, acumulaciones linfoides portales y distribución de la inflamación portal); alteraciones de los ductos biliares y el índice de Knodell (puntajes de necrosis periportal, necrosis lobular, inflamación portal, fibrosis, y actividad global de la enfermedad). Las definiciones de cada estadio de la escala METAVIR son las siguientes: puntaje: 0, sin fibrosis; puntaje: 1 , agrandamiento en estrella del tracto portal pero sin formación de tabiques; puntaje: 2, agrandamiento del tracto portal con formación de escasos tabiques; puntaje: 3, numerosos tabiques sin cirrosis; y puntaje: 4, cirrosis. La escala de Knodell, llamada también índice de Actividad de la Hepatitis, clasifica las muestras sobre la base de puntajes en cuatro categorías histológicas: I. Necrosis periportal y/o necrosis anastomótica; II. Degeneración intralobular y necrosis focal; lll. Inflamación portal; y IV. Fibrosis. En el sistema de estadios de Knodell, los puntajes son los siguientes: puntaje: 0, sin fibrosis; puntaje: 1 , fibrosis leve (expansión fibrosa portal); puntaje: 2, fibrosis moderada; puntaje: 3, fibrosis severa (fibrosis anastomótica); y puntaje: 4, cirrosis. A mayor puntaje, mayor severidad del daño tisular hepático. Knodell (1981 ) Hepatol. 1 :431. En la escala de Scheuer los puntajes son los siguientes: puntaje: 0, sin fibrosis; puntaje: 1 , tractos portales agrandados, fibróticos; puntaje: 2, tabiques periportales o portales-portales, pero con arquitectura conservada; puntaje: 3, fibrosis con alteración de la arquitectura, pero sin cirrosis aparente; puntaje: 4, cirrosis probable o definida. Scheuer (1991 ) J. Hepatol. 13:372. La escala de Ishak está descripta en Ishak (199d) J. Hepatol. 22:696-699. Estadio 0, sin fibrosis; Estadio 1 , expansión fibrosa de algunas áreas portales, con o sin tabiques fibrosos cortos; Estadio 2, expansión fibrosa de la mayoría de las áreas portales, con o sin tabiques fibrosos cortos; Estadio 3, expansión fibrosa de la mayoría de las áreas portales con anastomosis ocasionales portales a portales (P-P); Estadio 4, expansión fibrosa de las áreas portales con marcadas anastomosis (P-P) así como portales-centrales (P-C); Estadio d, anastomosis marcada (P-P y/o P-C) con nodulos ocasionales (cirrosis incompleta); Estadio 6, cirrosis, probable o definida. El beneficio de la terapia antifibrótica también se puede medir y evaluar usando la escala de Child-Pugh, que comprende un sistema de puntaje multicomponentes basado sobre las anomalías del nivel de bilirrubina sérica, nivel de albúmina sérica, tiempo de protrombina, presencia y severidad de ascitis y presencia y severidad de encefalopatía. En base a la presencia y severidad de la anormalidad de estos parámetros, los pacientes pueden ser clasificados en una de tres categorías de severidad creciente de la enfermedad clínica: A, B o C. En algunas realizaciones, una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la fórmula I y optativamente, de uno o más agentes virales adicionales, es una cantidad que produce una variación de una unidad o más en el estadio de la fibrosis, sobre la base de biopsias hepáticas antes y después de la terapia. En realizaciones en particular, una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la fórmula I y, optativamente, de uno o más agentes virales adicionales, reduce la fibrosis hepática en al menos una unidad en las escalas METAVIR, Knodell, Scheuer, Ludwig, o de Ishak. Para evaluar la eficacia del tratamiento con un compuesto de la fórmula I también se pueden usar índices secundarios o indirectos de función hepática. También se pueden medir como indicación de la eficacia de un método de tratamiento de la invención las evaluaciones morfométricas computarizadas semiautomatizadas del grado cuantitativo de fibrosis hepática basado en la tinción específica de colágeno y/o en marcadores séricos de fibrosis hepática. Entre los índices secundarios de función hepática se incluyen, sin carácter limitativo, niveles de transaminasas, tiempo de protrombina, bilirrubina, recuento de plaquetas, presión portal, nivel de albúmina y evaluación del puntaje de Child-Pugh. Una cantidad efectiva de un compuesto de la fórmula I y, optativamente, de uno o más agentes virales adicionales, es una cantidad que resulta efectiva para aumentar un índice de función hepática en al menos alrededor del 10%, al menos alrededor del 20%, al menos alrededor del 2d%, al menos alrededor del 30%, al menos alrededor del 3d%, al menos alrededor del 40%, al menos alrededor del 46%, al menos alrededor del dO%, al menos alrededor del dd%, al menos alrededor del 60%, al menos alrededor del 6d%, al menos alrededor del 70%, al menos alrededor del 7d%, o al menos alrededor del 80%, o más, en comparación con el índice de función hepática de un individuo no tratado o de un individuo tratado con placebo. Los expertos en el arte podrán medir fácilmente dichos índices de función hepática usando métodos estándar, muchos de los cuales se encuentran en el mercado y se emplean de rutina en ámbitos clínicos. También se pueden medir como indicación de la eficacia de un método de tratamiento de la invención marcadores séricos de fibrosis hepática. Los marcadores séricos de fibrosis hepática incluyen, sin carácter limitativo, hialuronato, péptido procolágeno lll N-terminal, dominio 7S de colágeno tipo IV, péptido procolágeno I C-terminal, y laminina. Marcadores bioquímicos adicionales de fibrosis hepática incluyen s-2-macroglobulina, haptoglobina, gama globulina, apolipoproteína A, y gama glutamil transpeptidasa. Una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la fórmula I y, optativamente, de uno o más agentes virales adicionales, es una cantidad que resulta efectiva para reducir el nivel sérico de un marcador de fibrosis hepática en al menos alrededor del 10%, al menos alrededor del 20%, al menos alrededor del 2d%, al menos alrededor del 30%, al menos alrededor del 3d%, al menos alrededor del 40%, al menos alrededor del 4d%, al menos alrededor del 60%, al menos alrededor del dd%, al menos alrededor del 60%, al menos alrededor del 6d%, al menos alrededor del 70%, al menos alrededor del 7d%, o al menos alrededor del 80%, o más, en comparación con el nivel del marcador en un individuo no tratado o de un individuo tratado con placebo. Los expertos en el arte podrán medir fácilmente dichos marcadores séricos de fibrosis hepática usando métodos estándar, muchos de los cuales se encuentran en el mercado y se emplean de rutina en ámbitos clínicos. Los métodos para medir marcadores séricos incluyen métodos inmunológicos, p. ej., ensayos de inmunoabsorción ligados a una enzima (ELISA), radioinmunoensayos y similares, usando un anticuerpo específico para un marcador sérico determinado.

Para evaluar la eficacia del tratamiento con un agonista del receptor de interferón y pirfenidona (o un análogo de la pirfenidona) se pueden usar pruebas cuantitativas de reserva de función hepática. Las mismas incluyen: depuración de verde indocianina (ICG), capacidad de eliminación de la galactosa (GEC), prueba de la aminopirina en el aire espirado (ABT), depuración de antipirina, depuración de monoetilglicina-xilidida (MEG-X), y depuración de cafeína. Como se emplea en la presente, una "complicación asociada con cirrosis del hígado" se refiere a un trastorno que es una secuela de una enfermedad hepática descompensada, que ocurre posteriormente y como resultado del desarrollo de una fibrosis hepática e incluye, sin carácter limitativo, desarrollo de ascitis, hemorragias por várices esofágicas, hipertensión portal, ictericia, insuficiencia hepática progresiva, encefalopatía, carcinoma hepatocelular, insuficiencia hepática que requiere trasplante de hígado y mortalidad por causa hepática. Una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la fórmula I y, optativamente, de uno o más agentes virales adicionales, es una cantidad que resulta efectiva para reducir la incidencia (p. ej., la probabilidad de que un individuo desarrolle) de un trastorno asociado con cirrosis del hígado en al menos alrededor del 10%, al menos alrededor del 20%, al menos alrededor del 26%, al menos alrededor del 30%, al menos alrededor del 3d%, al menos alrededor del 40%, al menos alrededor del 4d%, al menos alrededor del 60%, al menos alrededor del dd%, al menos alrededor del 60%, al menos alrededor del 66%, al menos alrededor del 70%, al menos alrededor del 7d%, o al menos alrededor del 80%, o más, en comparación con un individuo no tratado o de un individuo tratado con placebo.

Si el tratamiento con un compuesto de la fórmula I y, optativamente, con uno o más agentes virales adicionales, es o no efectivo para reducir la incidencia de un trastorno asociado con cirrosis del hígado puede ser fácilmente determinado por los expertos en el arte. La reducción de la fibrosis hepática aumenta la función del hígado. Por lo tanto, las realizaciones suministran métodos para aumentar la función del hígado que, de modo general, incluyen la administración de una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la fórmula I y, optativamente, de uno o más agentes virales adicionales. Las funciones del hígado incluyen, sin carácter limitativo, la síntesis de proteínas, tales como las proteínas del suero (p. ej., albúmina, factores de la coagulación, fosfatasa alcalina, aminotransferasas (p. ej., alanina transaminasa, aspartato transaminasa), d'-nucleosidasa, ?-glutaminiltranspeptidasa, etc.), síntesis de bilirrubina, síntesis de colesterol y síntesis de ácidos biliares; la función metabólica del hígado, incluyendo, sin carácter limitativo, el metabolismo de los carbohidratos, el metabolismo de los aminoácidos y el amoníaco, el metabolismo de las hormonas y el metabolismo de los lípidos; la detoxificación de drogas exógenas; la función hemodinámica, incluyendo la hemodinamia esplácnica y portal, y similares. Los expertos en el arte pueden evaluar fácilmente si una función hepática está o no aumentada usando pruebas bien establecidas de función hepática. La síntesis de marcadores de la función hepática, como albúmina, fosfatasa alcalina, alanina transaminasa, aspartato transaminasa, bilirrubina, y similares se puede evaluar midiendo el nivel de estos marcadores en suero, usando métodos inmunológicos y enzimáticos estándar. La circulación esplácnica y la hemodinamia portal se pueden medir con un catéter para determinar la presión y/o la resistencia portal usando los métodos estándar. Las funciones metabólicas se pueden medir dosando el nivel de amoníaco en el suero. Se puede determinar si las proteínas séricas normalmente segregadas por el hígado están o no dentro de los valores normales dosando los niveles de dichas proteínas, usando métodos inmunológicos y enzimáticos estándar. Los expertos en el arte conocen los límites normales de dichas proteínas séricas. Los siguientes son ejemplos con carácter ilustrativo. El nivel normal de alanina transaminasa es de alrededor de 4d Ul por mililitro de suero. Los límites normales de aspartato transaminasa son desde alrededor de d hasta alrededor de 40 unidades por litro de suero. La bilirrubina se dosa usando métodos estándar. Los niveles normales de bilirrubina son usualmente de menos de alrededor de 1 ,2 mg/dl. Los niveles de albúmina sérica se dosan usando métodos estándar. Los niveles normales de albúmina sérica están entre alrededor de 3d hasta alrededor de dd g/l. La prolongación del tiempo de protrombina se mide usando los métodos estándar. El tiempo de protrombina normal es de menos de alrededor de 4 segundos más prolongado que el control. Una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la fórmula I y, optativamente, de uno o más agentes virales adicionales, es una que es efectiva para aumentar la función hepática en y al menos alrededor del 10%, al menos alrededor del 20%, al menos alrededor del 30%, al menos alrededor del 40%, al menos alrededor del 60%, al menos alrededor del 60%, al menos alrededor del 70%, al menos alrededor del 80%, o más. Por ejemplo, una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la fórmula I y, optativamente, de uno o más agentes virales adicionales, es una cantidad efectiva para reducir el nivel elevado de un marcador sérico de función hepática en al menos alrededor del 10%, al menos alrededor del 20%, al menos alrededor del 30%, al menos alrededor del 40%, al menos alrededor del 60%, al menos alrededor del 60%, al menos alrededor del 70%, al menos alrededor del 80%, o más, o para reducir el nivel sérico del marcador de función hepática a sus límites normales. Una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la fórmula I y, optativamente, de uno o más agentes virales adicionales, es también una cantidad efectiva para aumentar un nivel reducido de un marcador sérico de función hepática en al menos alrededor del 10%, al menos alrededor del 20%, al menos alrededor del 30%, al menos alrededor del 40%, al menos alrededor del d0%, al menos alrededor del 60%, al menos alrededor del 70%, al menos alrededor del 60%, o más, o para aumentar el nivel del marcador sérico de función hepática a sus límites normales. Dosificaciones, Formulaciones, y Rutas de Administración En los métodos de la invención, el(los) agente(s) activo(s) (por ejemplo, compuesto de fórmula I, y, optativamente, uno o más agentes virales adicionales) se puede(n) administrar al huésped utilizando cualquier medio conveniente capaz de dar como resultado el efecto terapéutico que se desea. Así, el agente se puede incorporar en una variedad de formulaciones para administración terapéutica. Más en particular, los agentes de las formas de realización de la presente se pueden formular en composiciones farmacéuticas por combinación con vehículos o diluyentes apropiados aceptables para uso farmacéutico, y se pueden formular en preparados en formas sólida, semisólida, líquida o gaseosa, como por ejemplo tabletas, cápsulas, polvos, granulos, ungüentos, soluciones, supositorios, inyecciones, inhalantes y aerosoles. Formulaciones El(los) agente(s) activo(s) que se expusieron antes se puede(n) formular utilizando reactivos y métodos que se conocen bien. Las composiciones se proveen en formulación con excipiente(s) aceptable(s) para uso farmacéutico. En el arte se conoce una amplia variedad de excipientes aceptables para uso farmacéutico y no es necesario exponerlos aquí en detalle. Los excipientes aceptables para uso farmacéutico se han descrito ampliamente en una variedad de publicaciones, incluyendo, por ejemplo, A. Gennaro (2000) "Remington: The Science y Practice de Pharmacy", 20va edición, Lippincott, Williams, & Wilquins; Pharmaceutical Dosage Forms y Drug Delivery Systems (1999) H.C. Ansel et al., eds., 7ma ed., Lippincott, Williams, & Wilquins; y Handbook de Pharmaceutical Excipients (2000) A. H. Kibbe et al., eds., 3ra ed. Amer. Pharmaceutical Assoc. El público puede obtener fácilmente los excipientes aceptables para uso farmacéutico, como por ejemplo vehículos, coadyuvantes, vehículos o diluyentes. Más aún, el público puede obtener fácilmente las sustancias auxiliares aceptables para uso farmacéutico, como por ejemplo agentes para ajuste de pH y amortiguadores del pH, agentes para ajustar la tonicidad, estabilizantes, agentes humectantes etcétera. En algunas formas de realización, se fórmula un agente en una solución acuosa amortiguadora de pH. Las soluciones acuosas amortiguadoras de pH que son apropiadas incluyen, sin limitarse, soluciones amortiguadoras de pH al acetato, succinato, citrato, y fosfato con fuerzas que varían entre aproximadamente dmM y aproximadamente 100mM. En algunas formas de realización, la solución acuosa amortiguadora de pH incluye reactivos que proveen una solución isotónica. Dichos reactivos incluyen, sin limitarse, cloruro de sodio; y azúcares por ejemplo, manitol, dextrosa, sacarosa, etcétera. En algunas formas de realización, la solución acuosa amortiguadora de pH incluye además un tensioactivo no iónico como por ejemplo polisorbato 20 u 60. Opcionalmente las formulaciones pueden incluir además un conservante. Los conservantes apropiados incluyen, sin limitarse, un alcohol bencílico, fenol, clorobutanol, cloruro de benzalconio, etcétera. En muchos casos, la formulación se almacena a aproximadamente 4°C. Las formulaciones también se pueden liofilizar, en cuyo caso incluyen en general crioprotectores tales como sacarosa, trehalosa, lactosa, maltosa, manitol, etcétera. Las formulaciones liofilizadas se pueden almacenar durante largos períodos de tiempo, aún a temperaturas ambientes. Como tal, la administración de los agentes se puede conseguir de diferentes maneras, que incluyen administración oral, bucal, rectal, parenteral, intraperitoneal, ¡ntradérmica, subcutánea, intramuscular, transdérmica, ¡ntratraqueal, etc. En muchas formas de realización, la administración se realiza por inyección de un bolo, por ejemplo, inyección subcutánea de un bolo, inyección intramuscular de un bolo, etcétera. Las composiciones farmacéuticas de las formas de realización se pueden administrar por vía oral, parenteral o mediante un reservorio implantado. Se prefieren la administración oral o por inyección. La administración subcutánea de una composición farmacéutica de las formas de realización se consigue utilizando métodos y dispositivos estándar, por ejemplo, aguja y jeringa, un sistema de administración por catéter para inyección subcutánea, etcétera. Véase, por ejemplo, Patentes de los Estados Unidos Nos. 3,647,119; 4,766,173; 4,631 ,937; 4,311 ,137; y 6,017,326. Una combinación de un catéter para inyección subcutánea y un dispositivo para la administración de una composición farmacéutica de las formas de realización a un paciente a través del catéter se denomina aquí "un sistema de administración por catéter para inyección subcutánea". En muchas formas de realización, la administración subcutánea se realiza mediante la administración de un bolo utilizando aguja y jeringa. En formas de dosificación farmacéutica, los agentes se pueden administrar en la forma de sus sales aceptables para uso farmacéutico, o también se pueden utilizar solos o en una asociación apropiada, así como en combinación con otros compuestos que tienen actividad farmacéutica. Los siguientes métodos y excipientes se dan apenas como un ejemplo y de ninguna manera son limitantes. Para preparados orales, los agentes se pueden usar solos o en combinación con aditivos apropiados para hacer tabletas, polvos, granulos o cápsulas, por ejemplo, con aditivos convencionales, como por ejemplo lactosa, manitol, almidón de maíz o almidón de papa; con aglutinantes, como por ejemplo celulosa cristalina, derivados de celulosa, acacia, almidón de maíz o gelatinas; con desintegrantes, como por ejemplo almidón de maíz, almidón de papa o carboximetilcelulosa sódica; con lubricantes, como por ejemplo talco o estearato de magnesio; y si se desea, con diluyentes, agentes amortiguadores del pH, agentes humectantes, conservantes y agentes saborizantes. Los agentes se pueden formular en preparados para inyección disolviendo, suspendiendo o emulsionándolos en un solvente acuoso o no acuoso, como por ejemplo en aceites vegetales u otros similares, glicéridos de ácidos alifáticos sintéticos, esteres de ácidos alifáticos superiores o propilenglicol; y si se desea, con aditivos convencionales tales como solubilizantes, agentes isotónicos, agentes de suspensión, agentes emulsionantes, estabilizantes y conservantes.

Además, a los agentes se les puede dar forma de supositorios mezclándolos con una variedad de bases tales como bases emulsionadas o bases solubles en agua. Los compuestos de las formas de realización se pueden administrar por vía rectal mediante un supositorio. El supositorio puede incluir vehículos tales como manteca de cacao, carbowax y polietilenglicoles, que se funden a la temperatura corporal, aunque son sólidos a temperatura ambiente. Se pueden proveer formas de unidades de dosificación para administración oral o rectal tales como jarabes, elixires, y suspensiones donde cada unidad de dosificación, por ejemplo, cucharada de té, cucharada, tableta o supositorio, contiene una cantidad predeterminada de la composición que contiene uno o más inhibidores. De manera similar, las formas de unidades de dosificación para inyección o administración intravenosa pueden comprender el(los) inhibidor(es) en una composición como una solución en agua estérilo, solución salina normal u otro vehículo aceptable para uso farmacéutico. Según se usa aquí, el término "forma de dosificación unitaria", se refiere a unidades físicamente discretas apropiadas como unidades de dosificación para sujetos humanos y animales, donde cada unidad contiene una cantidad predeterminada de los compuestos de las formas de realización en una cantidad suficiente calculada para producir el efecto que se desea en asociación con un diluyente, vehículo o vehículo aceptable para uso farmacéutico. Las especificaciones para las formas novedosas de unidades de dosificación de las formas de realización de la presente dependen del compuesto en particular que se emplee y del efecto que se desea conseguir, y de la farmacodinámica que se asocia con cada compuesto en el huésped.

El público puede obtener fácilmente los excipientes aceptables para uso farmacéutico, como por ejemplo vehículos, coadyuvantes, vehículos o diluyentes. Más aún, el público puede obtener fácilmente las sustancias auxiliares aceptables para uso farmacéutico, como por ejemplo agentes para ajuste de pH y amortiguadores del pH, agentes para ajustar la tonicidad, estabilizantes, agentes humectantes etcétera. Otos aqentes antivirales o antifibróticos Como se describiera precedentemente, en algunas realizaciones el método de la invención comprenderá la administración de un inhibidor de NS3 que es un compuesto de la Fórmula la, Ib, II, lll, IV, V, VI, Vil, Vlll, Villa, Vlllb, Vlllc, Vllld, Vllle o IX, y opcionalmente uno o más agentes antivirales adicionales. En algunas formas de realización, el método incluye además la administración de uno o más agonista(s) del receptor de ¡nterferón. Los agonistas del receptor de interferón se describieron antes. En otras formas de realización, el método incluye además la administración de pirfenidona o un análogo de pirfenidona. La pirfenidona y los análogos de pirfenidona se describieron antes. Los agentes antivirales adicionales que son apropiados para utilizar en terapia de combinación incluyen, sin limitarse, análogos de nucleótidos y nucleósidos. Los ejemplos no limitantes incluyen azidotimidína (AZT) (zidovudine), y análogos y derivados de la misma; 2',3'-didesoxiinosina (DDI) (didanosina), y análogos y derivados de la misma; 2',3'-didesoxicitidina (DDC) (dídesoxicitidina), y análogos y derivados de la misma; 2'3,'-dideshidro-2',3'-didesoxitimid¡na (D4T) (stavudina), y análogos y derivados de la misma; combivir; abacavir; adefovir dipoxil; cidofovir; ribavirina; análogos de ribavirina; etcétera.

En algunas formas de realización, el método incluye además la administración de ribavirina. La ribavirina, 1- ?-D-ribofuranosil-1 H-1 ,2,4-triazol-3-carboxamida, que se puede obtener de ICN Pharmaceuticals, Inc., Costa Mesa, Calif., se describe en el Merck Index, undécima edición, como compuesto No. d199. Su fabricación y formulación se describe en la Patente de los Estados Unidos No. 4,211 ,771. Algunas formas de realización también contemplan el uso de derivados de la ribavirina (véase, por ejemplo, Patente de los Estados Unidos No. 6,277,630). La ribavirina se puede administrar por vía oral en forma de cápsulas o tabletas, o en la misma forma de administración o en otra diferente y por la misma ruta o por otra diferente que el agonista del receptor de ¡nterferón. Por supuesto, se contemplan otros tipos de administración de ambos medicamentos, a medida que se pueda disponer de ellos, como por ejemplo por spray nasal, transdérmica, intravenosa, por supositorio, mediante una forma de dosificación de liberación sostenida, etc. Cualquier forma de administración servirá siempre y cuando se suministren las dosificaciones correctas sin destruir el ingrediente activo. En algunas realizaciones, el método incluye además la administración de ritonavir. El ritonavir, ácido 10-hidroxi-2-metil-d-(1-metiletil)-1-1-metiletil)-4-t¡azolil-3,6-dioxo-8,11-b¡(fenilmetil)-2,4,7,12-tetraazatridecan-13-oico, d-tiazolilmetiléster (dR*, 8R*, 10R*, 11 R*, disponible de Abbott Laboratories, es un inhibidor de la proteasa del virus de inmunodeficiencia humana y también de las enzimas hepáticas citocromo P4d0 3A y P4d0 2D6 frecuentemente relacionadas con el metabolismo hepático de moléculas terapéuticas en el hombre. Debido a su fuerte efecto inhibidor sobre el citocromo P460 3A y el efecto inhibidor sobre la citocromo P4d0 2D6, ritonavir a dosis por debajo de la dosificación terapéutica normal se puede combinar con otros inhibidores de proteasas para lograr niveles terapéuticos del segundo inhibidor de proteasas reduciendo al mismo tiempo las unidades de dosificación requeridas, la frecuencia de dosificación o ambas. La coadministración de bajas dosis de ritonavir también se puede usar para compensar las interacciones de drogas que tienden a disminuir los niveles de un inhibidor de proteasa metabolizado por CYP3A. Su estructura, síntesis, elaboración y formulación se describen en la Patente de EE.UU. N°: d.641.206, Patente de EE.UU. N°: d.635.523, Patente de EE.UU. N°: d.64d.497, Patente de EE.UU. N°: d.d46.9d7 y Patente de EE.UU. N°: 6.232.333. El ritonavir se puede administrar por vía oral en la forma de cápsulas o tabletas o una solución oral, o en la misma forma de administración o una diferente, y en la misma ruta o una diferente, que el compuesto inhibidor de NS-3. Por supuesto, se contemplan otros tipos de administración de ambos medicamentos, a medida que se vuelven disponibles, tal como un spray nasal, transdérmica, intravenosa, por supositorios, en una forma de dosificación de liberación sostenida, etc. Cualquier forma de administración funcionará siempre que se administren las dosificaciones apropiadas sin destruir al ingrediente activo. En algunas realizaciones, se administra un agente antiviral adicional durante todo el transcurso del tratamiento con el compuesto inhibidor de NS3. En otras realizaciones, se administra un agente antiviral adicional por un período de tiempo que se superpone con el del tratamiento con el compuesto inhibidor de NS3, por ejemplo, el tratamiento con el agente antiviral adicional puede comenzar antes de iniciar el tratamiento con el compuesto inhibidor de NS3 y terminar antes que finalice el tratamiento con el compuesto inhibidor de NS3; el tratamiento con el agente antiviral adicional puede comenzar antes de iniciar el tratamiento con el compuesto inhibidor de NS3 y terminar después de finalizar el tratamiento con el compuesto inhibidor de NS3; el tratamiento con el agente antiviral adicional puede comenzar después de iniciar el tratamiento compuesto inhibidor de NS3 y terminar antes de finalizar el tratamiento con el compuesto inhibidor de NS3; o el tratamiento con el agente antiviral adicional puede comenzar antes de iniciar el tratamiento con el compuesto inhibidor de NS3 y terminar después de finalizar el tratamiento con el compuesto inhibidor de NS3. Métodos de Tratamiento Monoterapias Los compuestos inhibidores de NS3 descriptos en la presente pueden usarse en una terapia aguda o crónica para la enfermedad de HCV. En muchas realizaciones, el compuesto inhibidor de NS3 se administra por un período de entre aproximadamente 1 día y aproximadamente 7 días, o entre aproximadamente 1 semana y aproximadamente 2 semanas, o entre aproximadamente 2 semanas y aproximadamente 3 semanas, o entre aproximadamente 3 semanas y aproximadamente 4 semanas, o entre aproximadamente 1 mes y aproximadamente 2 meses, o entre aproximadamente 3 meses y aproximadamente 4 meses, o entre aproximadamente 4 meses y aproximadamente 6 meses, o entre aproximadamente 6 meses y aproximadamente d meses, o entre aproximadamente d meses y aproximadamente 12 meses, o durante al menos un año, y puede administrárselo durante períodos de tiempo más prolongados. El compuesto inhibidor de NS3 puede administrarse d veces por día, 4 veces por día, tres veces por día, dos veces por día, cada día, día por medio, dos veces por semana, tres veces por semana, cada semana, semana por medio, tres veces por mes, o una vez por mes. En otras realizaciones, el compuesto inhibidor de NS3 se administra como una infusión continua. En muchas realizaciones, se administra un compuesto inhibidor de NS3 de las realizaciones por vía oral. Respecto de los métodos descriptos previamente para tratar la enfermedad de HCV en un paciente, puede administrarse un compuesto inhibidor de NS3 como se describe en la presente, al paciente a una dosificación de entre aproximadamente 0,01 mg y aproximadamente 100 mg/kg de peso corporal del paciente por día, en entre 1 y d dosis divididas por día. En algunas realizaciones, el compuesto inhibidor de NS3 se administra a una dosificación de entre aproximadamente 0,6 mg y aproximadamente 7d mg/kg de peso corporal del paciente por día, en entre 1 y d dosis divididas por día. La cantidad de ingrediente activo que puede combinarse con materiales vehículo para producir una forma de dosificación puede variar dependiendo del huésped a tratar y el modo de administración particular. Una preparación farmacéutica típica puede contener entre aproximadamente d% y aproximadamente 9d% de ingrediente activo (p/p). En otras realizaciones, la preparación farmacéutica puede contener entre aproximadamente 20% y aproximadamente d0% de ingrediente activo. Aquellos entrenados en la técnica podrán apreciar fácilmente que los niveles de dosificación pueden variar en función del compuesto inhibidor de NS3 específico, la severidad de los síntomas y la susceptibilidad del sujeto ante los efectos colaterales. Las dosificaciones preferidas de un compuesto inhibidor de NS3 dado pueden ser determinadas fácilmente por aquellos entrenados en la técnica, empleando una variedad de medios. Un medio preferido consiste en medir la potencia fisiológica de un agonista de receptores de interferón dado. En muchas realizaciones, se administran múltiple dosis de un compuesto inhibidor de NS3. Por ejemplo, se administra un compuesto inhibidor de NS3 una vez por mes, dos veces por mes, tres veces por mes, semana por medio (qow), una vez por semana (qw), dos veces por semana (biw), tres veces por semana (tiw), cuatro veces por semana, cinco veces por semana, seis veces por semana, día por medio (qod), cada día (qd), dos veces por día (qid), o tres veces por día (tid), durante un período de tiempo que varía entre aproximadamente un día y aproximadamente una semana, entre aproximadamente dos semanas y aproximadamente cuatro semanas, entre aproximadamente un mes y aproximadamente dos meses, entre aproximadamente dos meses y aproximadamente cuatro meses, entre aproximadamente cuatro meses y aproximadamente seis meses, entre aproximadamente seis meses y aproximadamente ocho meses, entre aproximadamente ocho meses y aproximadamente 1 año, entre aproximadamente 1 año y aproximadamente 2 años, o entre aproximadamente 2 años y aproximadamente 4 años, o más. Terapias de combinación con ribavirina En algunas realizaciones, los métodos proporcionan terapias de combinación que comprenden la administración de un compuesto inhibidor de NS3 como se describió previamente, y una cantidad efectiva de ribavirina. La ribavirina puede administrarse en dosificaciones de aproximadamente 400 mg, aproximadamente dOO mg, aproximadamente 1000 mg, o aproximadamente 1200 mg por día. Una realización provee cualquiera de los métodos descriptos previamente, modificado para incluir la co-administración al paciente de una cantidad efectiva para el uso terapéutico de ribavirina, mientras dura el curso deseado de tratamiento con un compuesto inhibidor de NS3. Otra realización provee cualquiera de los métodos descriptos previamente, modificado para incluir la co-administración al paciente de entre aproximadamente dOO mg y aproximadamente 1200 mg de ribavirina por vía oral por día, mientras dura el curso deseado de tratamiento con un compuesto inhibidor de NS3. En otra realización, cualquiera de los métodos descriptos previamente puede modificarse para incluir la co-administración al paciente de (a) 1000 mg de ribavirina por vía oral por día si el paciente tiene un peso corporal menor que 7d kg o (b) 1200 mg de ribavirina por vía oral por día si el paciente tiene un peso corporal mayor o igual que 7d kg, donde la dosificación diaria de ribavirina se divide opcionalmente en 2 dosis mientras dura el curso deseado de tratamiento con un compuesto inhibidor de NS3. Terapias de combinación con levovirina En algunas realizaciones, los métodos proporcionan una terapia de combinación que comprende administrar un compuesto inhibidor de NS3 como se describió previamente, y una cantidad efectiva de levovirina. La levovirina generalmente se administra en una cantidad que varía entre aproximadamente 30 mg y aproximadamente 60 mg, entre aproximadamente 60 mg y aproximadamente 126 mg, entre aproximadamente 126 mg y aproximadamente 200 mg, entre aproximadamente 200 mg y aproximadamente 300 mg, entre aproximadamente 300 mg y aproximadamente 400 mg, entre aproximadamente 400 mg y aproximadamente 1200 mg, entre aproximadamente 600 mg y aproximadamente 1000 mg, o entre aproximadamente 700 y aproximadamente 900 mg por día, o aproximadamente 10 mg/kg de peso corporal por día. En algunas realizaciones, se administra la levovirina por vía oral en dosificaciones de aproximadamente 400, aproximadamente dOO, aproximadamente 1000, o aproximadamente 1200 mg por día, mientras dura el curso deseado del tratamiento con el compuesto inhibidor de NS3. Terapias de combinación con viramidina En algunas realizaciones, los métodos proporcionan una terapia de combinación que comprende administrar un compuesto inhibidor de NS3 como se describió previamente, y una cantidad efectiva de viramidina. La viramidina generalmente se administra en una cantidad que varía entre aproximadamente 30 mg y aproximadamente 60 mg, entre aproximadamente 60 mg y aproximadamente 12d mg, entre aproximadamente 126 mg y aproximadamente 200 mg, entre aproximadamente 200 mg y aproximadamente 300 mg, entre aproximadamente 300 mg y aproximadamente 400 mg, entre aproximadamente 400 mg y aproximadamente 1200 mg, entre aproximadamente 600 mg y aproximadamente 1000 mg, o entre aproximadamente 700 y aproximadamente 900 mg por día, o aproximadamente 10 mg/kg de peso corporal por día. En algunas realizaciones, la viramidina se administra por vía oral en dosificaciones de aproximadamente dOO, o aproximadamente 1600 mg por día, mientras dura el curso deseado del tratamiento con el compuesto inhibidor de NS3. Terapias combinadas con ritonavir En algunas realizaciones, los métodos proveen una terapia combinada que comprende administrar un compuesto inhibidor de NS3 según se describió previamente y una cantidad eficaz de ritonavir. El ritonavir generalmente se administra en una cantidad que varía en un rango entre aproximadamente 60 mg y aproximadamente 100 mg, entre aproximadamente 100 mg y aproximadamente 200 mg, entre aproximadamente 200 mg y aproximadamente 300 mg, entre aproximadamente 300 mg y aproximadamente 400 mg, entre aproximadamente 400 mg y aproximadamente 600 mg o entre aproximadamente 600 mg y aproximadamente 600 mg, dos veces por día. En algunas realizaciones, el ritonavír se administra por vía oral en dosificaciones de 300 mg aproximadamente o de 400 mg aproximadamente o de 600 mg aproximadamente dos veces por día durante el transcurso deseado del tratamiento con el compuesto inhibidor de NS3. Terapias combinadas con inhibidores de alfa-qlucosidasa Los inhibidores adecuados de a-glucosidasa incluyen cualquiera de los imino-azúcares descritos precedentemente, incluyendo derivados alquilo de cadena larga de los imino-azúcares descritos en la publicación de Patente de EE.UU. N°: 2004/0110795; inhibidores de s-glucosidasas asociadas al retículo endoplasmátíco; inhibidores de s-glucosidasas unidas a membrana; miglitol (Glyset®) y derivados activos y análogos de los mismos; y acarbosa (Precose®) y derivados activos y análogos de los mismos. En muchas realizaciones, los métodos proveen una terapia combinada que comprende administrar un compuesto inhibidor de NS3 según se describió previamente y una cantidad eficaz de un inhibidor de s-glucosidasa administrado por un período entre aproximadamente 1 día y aproximadamente 7 días o entre aproximadamente 1 semana y aproximadamente 2 semanas o entre aproximadamente 2 semanas y aproximadamente 3 semanas o entre aproximadamente 3 semanas y aproximadamente 4 semanas o entre aproximadamente 1 mes y aproximadamente 2 meses o entre aproximadamente 3 meses y aproximadamente 4 meses o entre aproximadamente 4 meses y aproximadamente 6 meses o entre aproximadamente 6 meses y aproximadamente d meses o entre aproximadamente d meses y aproximadamente 12 meses o al menos un año y se pueden administrar por períodos de tiempo más prolongados. El inhibidor de s-glucosidasa puede ser administrado 5 veces por día, 4 veces por día, tid (tres veces por día), bid, qd, qod, biw, tiw, qw, qow, tres veces por mes o una vez por mes. En otras realizaciones, el inhibidor de s-glucosidasa se administra como una infusión continua. En muchas realizaciones, el inhibidor de s-glucosidasa se administra por vía oral. Con relación a los métodos descritos precedentemente para el tratamiento de una infección por flavivirus, el tratamiento de una infección por HCV y el tratamiento de una fibrosis hepática que se produjo como resultado de una infección por HCV, los métodos proveen una terapia combinada que comprende administrar un compuesto inhibidor de NS3 según se describió previamente y una cantidad eficaz de un inhibidor de s-glucosidasa administrado al paciente a una dosificación que comprende entre aproximadamente 10 mg por día y aproximadamente 600 mg por día en dosis divididas, por ejemplo, entre aproximadamente 10 mg por día y aproximadamente 30 mg por día, entre aproximadamente 30 mg por día y aproximadamente 60 mg por día, entre aproximadamente 60 mg por día y aproximadamente 7d mg por día, entre aproximadamente 7d mg por día y aproximadamente 90 mg por día, entre aproximadamente 90 mg por día y aproximadamente 120 mg por día, entre aproximadamente 120 mg por día y aproximadamente 160 mg por día, entre aproximadamente 160 mg por día y aproximadamente 130 mg por día, entre aproximadamente 1d0 mg por día y aproximadamente 210 mg por día, entre aproximadamente 210 mg por día y aproximadamente 240 mg por día, entre aproximadamente 240 mg por día y aproximadamente 270 mg por día, entre aproximadamente 270 mg por día y aproximadamente 300 mg por día, entre aproximadamente 300 mg por día y aproximadamente 360 mg por día, entre aproximadamente 360 mg por día y aproximadamente 420 mg por día, entre aproximadamente 420 mg por día y aproximadamente 4d0 mg por día o entre aproximadamente 4d0 mg y aproximadamente 600 mg por día. En algunas realizaciones, los métodos proveen una terapia combinada que comprende administrar un compuesto inhibidor de NS3 según se describió previamente y una cantidad eficaz de un inhibidor de s-glucosidasa administrado en una dosificación de 10 mg aproximadamente tres veces por día. En algunas realizaciones, el inhibidor de s-glucosidasa se administra a una dosificación de 15 mg aproximadamente tres veces por día. En algunas realizaciones, el inhibidor de s-glucosidasa se administra a una dosificación de 20 mg aproximadamente tres veces por día. En algunas realizaciones, el inhibidor de s-glucosidasa se administra a una dosificación de 25 mg aproximadamente tres veces por día. En algunas realizaciones, el inhibidor de s-glucosidasa se administra a una dosificación de 30 mg aproximadamente tres veces por día. En algunas realizaciones, el inhibidor de s-glucosidasa se administra a una dosificación de 40 mg aproximadamente tres veces por día. En algunas realizaciones, el inhibidor de s-glucosidasa se administra a una dosificación de 50 mg aproximadamente tres veces por día. En algunas realizaciones, el inhibidor de s-glucosidasa se administra a una dosificación de 100 mg aproximadamente tres veces por día. En algunas realizaciones, el inhibidor de s-glucosidasa se administra a una dosificación que comprende entre aproximadamente 76 mg por día y aproximadamente 160 mg por día en dos o tres dosis divididas, cuando el individuo pesa 60 kg o menos. En algunas realizaciones, el inhibidor de s-glucosidasa se administra a una dosificación que comprende entre aproximadamente 76 mg por día y aproximadamente 300 mg por día en dos o tres dosis divididas, cuando el individuo pesa 60 kg o más. La cantidad de ingrediente activo (por ejemplo, un inhibidor de s-glucosidasa) que se puede combinar con materiales de vehículo para producir una forma de dosificación puede variar dependiendo del huésped a tratar y el modo particular de administración. Una típica preparación farmacéutica puede contener entre aproximadamente d% y aproximadamente 9d% de ingrediente activo (p/p). En otras realizaciones, la preparación farmacéutica puede contener entre aproximadamente 20% y aproximadamente d0% de ingrediente activo. Los especialistas apreciarán que los niveles de dosis pueden variar en función del inhibidor específico de s-glucosidasa, la severidad de los síntomas y la susceptibilidad del sujeto a los efectos secundarios. Los especialistas en la técnica pueden determinar fácilmente las dosificaciones preferidas para un inhibidor de s-glucosidasa dado mediante diversos medios. Un medio típico comprende medir la potencia fisiológica de un agente activo dado. En muchas realizaciones, se administran múltiples dosis de inhibidor de s-glucosidasa. Por ejemplo, los métodos proveen una terapia combinada que comprende administrar un compuesto inhibidor de NS3 según se describió previamente y una cantidad eficaz de un inhibidor de s-glucosidasa administrado una vez por mes, dos veces por mes, tres veces por mes, semana de por medio (qow), una vez por semana (qw), dos veces por semana (biw), tres veces por semana (tiw), cuatro veces por semana, cinco veces por semana, seis veces por semana, día por medio (qod), diariamente (qd), dos veces al día (qid) o tres veces al día (tid), sobre un período de tiempo que varía en un rango entre aproximadamente diariamente y aproximadamente una vez por semana, entre aproximadamente dos semanas y aproximadamente cuatro semanas, entre aproximadamente un mes y aproximadamente dos meses, entre aproximadamente dos meses y aproximadamente cuatro meses, entre aproximadamente cuatro meses y aproximadamente seis meses, entre aproximadamente seis meses y aproximadamente ocho meses, entre aproximadamente ocho meses y aproximadamente 1 año, entre aproximadamente 1 año y aproximadamente 2 años o entre aproximadamente 2 años y aproximadamente 4 años o más. Terapias de combinación con s-timosina En algunas realizaciones, los métodos proporcionan una terapia de combinación que comprende administrar un compuesto inhibidor de NS3 como se describió previamente, y una cantidad efectiva de s-timosina. La s-timosina (Zadaxin™) generalmente se administra por inyección subcutánea. La s-timosina puede administrarse tid, bid, qd, qod, biw, tiw, qw, qow, tres veces por mes, una vez por mes, en forma sustancialmente continua, o en forma continua mientras dura el curso deseado del tratamiento con el compuesto inhibidor de NS3. En muchas realizaciones, la s-timosina se administra dos veces por semana, mientras dura el curso deseado del tratamiento con el compuesto inhibidor de NS3. Las dosificaciones efectivas de s-timosina varían entre aproximadamente 0,d mg y aproximadamente d mg, por ejemplo, entre aproximadamente 0,6 mg y aproximadamente 1 ,0 mg, entre aproximadamente 1 ,0 mg y aproximadamente 1 ,5 mg, entre aproximadamente 1 ,5 mg y aproximadamente 2,0 mg, entre aproximadamente 2,0 mg y aproximadamente 2,5 mg, entre aproximadamente 2,5 mg y aproximadamente 3,0 mg, entre aproximadamente 3,0 mg y aproximadamente 3,5 mg, entre aproximadamente 3,6 mg y aproximadamente 4,0 mg, entre aproximadamente 4,0 mg y aproximadamente 4,d mg, o entre aproximadamente 4,d mg y aproximadamente 6,0 mg. En realizaciones particulares, la s-timosina se administra en dosificaciones que contienen una cantidad de 1 ,0 mg o 1 ,6 mg. La s-timosina puede administrarse por un período de tiempo que varía entre aproximadamente un día y aproximadamente una semana, entre aproximadamente dos semanas y aproximadamente cuatro semanas, entre aproximadamente un mes y aproximadamente dos meses, entre aproximadamente dos meses y aproximadamente cuatro meses, entre aproximadamente cuatro meses y aproximadamente seis meses, entre aproximadamente seis meses y aproximadamente ocho meses, entre aproximadamente ocho meses y aproximadamente 1 año, entre aproximadamente 1 año y aproximadamente 2 años, o entre aproximadamente 2 años y aproximadamente 4 años, o más. En una realización, la s-timosina se administra mientras dura el curso deseado del tratamiento con el compuesto inhibidor de NS3. Terapias de combinación con interferón (o inteferones) En muchas realizaciones, los métodos proporcionan una terapia de combinación que comprende administrar un compuesto inhibidor de NS3 como se describió previamente, y una cantidad efectiva de un agonista de receptores de interferón. En algunas realizaciones, se co-administra un compuesto de Fórmula la, Ib, II, lll, IV, V, VI, Vil, Vlll, Villa, Vlllb, Vlllc, Vllld, Vllle, o IX fórmula I y un agonista de receptores de interferón tipo I o lll en los métodos de tratamiento descriptos en la presente. Los agonistas de receptores de interferón tipo I apropiados para usar en la presente documentación incluyen cualquier s-interferón (s-IFN). En determinadas realizaciones, el s-interferón es un s-interferón PEGilado. En otras realizaciones determinadas, el s-interferón es un interferón consenso, tal como el interferón alfacon-1 INFERGEN®. En aún otras realizaciones, el s-interferón es un interferón consenso monoPEG(30 kD, lineal)-ilado. Las dosificaciones efectivas de un s-IFN varían entre aproximadamente 3 µg y aproximadamente 27 µg, entre aproximadamente 3 MU y aproximadamente 10 MU, entre aproximadamente 90 µg y aproximadamente 1d0 µg, o entre aproximadamente 1d µg y aproximadamente 90 µg. Las dosificaciones efectivas de s-IFN consenso Infergen® incluyen aproximadamente 3 µg, aproximadamente 6 µg, aproximadamente 9 µg, aproximadamente 12 µg, aproximadamente 15 µg, aproximadamente 1d µg, aproximadamente 21 µg, aproximadamente 24 µg, aproximadamente 27 µg, o aproximadamente 30 µg de droga por dosis. Las dosificaciones efectivas de s2a-IFN y s-2blFN varían entre 3 millones de unidades (MU) y 10 MU por dosis. Las dosificaciones efectivas de s2a-IFN PEGilado PEGASYS® contienen una cantidad de entre aproximadamente 90 µg y 270 µg, o aproximadamente 1d0 µg de droga por dosis. Las dosificaciones efectivas de s2b-IFN PEGilado PEG-INTRON® contienen una cantidad de entre aproximadamente 0,5 µg y 3,0 µg de droga por kg de peso corporal por dosis. Las dosificaciones efectivas de interferón consenso PEGilado (PEG-CIFN) contienen una cantidad de entre aproximadamente 16 µg y aproximadamente 90 µg, o entre aproximadamente 27 µg y aproximadamente 60 µg, o aproximadamente 45 µg de aminoácido CIFN por dosis de PEG-CIFN. Las dosificaciones efectivas de CIFN monoPEG(30 kD, lineal)-ilado contienen una cantidad de entre aproximadamente 45 µg y aproximadamente 270 µg, o entre aproximadamente 60 µg y aproximadamente 1d0 µg, o entre aproximadamente 90 µg y aproximadamente 120 µg de droga por dosis. El s-IFN puede administrarse diariamente, día por medio, una vez por semana, tres veces por semana, semana por medio, tres veces por mes, una vez por mes, en forma sustancialmente continua o en forma continua. En muchas realizaciones, el agonista de receptores de interferón Tipo I o Tipo lll, y/o el agonista de receptores de interferón Tipo II se administra por un período de entre aproximadamente 1 día y aproximadamente 7 días, o entre aproximadamente 1 semana y aproximadamente 2 semanas, o entre aproximadamente 2 semanas y aproximadamente 3 semanas, o entre aproximadamente 3 semanas y aproximadamente 4 semanas, o entre aproximadamente 1 mes y aproximadamente 2 meses, o entre aproximadamente 3 meses y aproximadamente 4 meses, o entre aproximadamente 4 meses y aproximadamente 6 meses, o entre aproximadamente 6 meses y aproximadamente d meses, o entre aproximadamente d meses y aproximadamente 12 meses, o al menos una vez al año, y puede administrarse por períodos de tiempo más prolongados. Los regímenes de dosificación pueden incluir administraciones tid, bid, qd, qod, biw, tiw, qw, qow, tres veces por mes, o mensuales. Algunas realizaciones proporcionan cualquiera de los métodos descriptos previamente, donde se administra la dosificación deseada de s-IFN al paciente por vía subcutánea, a través de una inyección en bolo qd, qod, tiw, biw, qw, qow, tres veces por mes, o mensual, o se administra al paciente por vía subcutánea diariamente empleando una administración sustancialmente continua o continua, mientras dura el tratamiento deseado. En otras realizaciones, se pueden realizar cualquiera de los métodos descriptos previamente, donde se administra la dosificación deseada de s-IFN PEGilado (PEG- s-IFN) al paciente por vía subcutánea a través de una administración en bolo qw, qow, tres veces por mes, o mensual, mientras dura el tratamiento deseado. En otras realizaciones, se co-administra un compuesto inhibidor de NS3 y un agonista de receptores de interferón Tipo II en los métodos de tratamiento de las realizaciones. Los agonistas de receptores de interferón Tipo II apropiados para usar en la presente documentación incluyen cualquier ?-interferón (?-IFN). Las dosificaciones efectivas de IFN-? pueden variar entre aproximadamente 0,6 µg/m2 y aproximadamente 500 µg/m2, comúnmente entre aproximadamente 1 ,5 µg/m2 y 200 µg/m2, dependiendo del tamaño del paciente. Esta actividad se basa en unidades internacionales de 106 (U) por cada 50 µg de proteína. El ?-IFN puede administrarse diariamente, día por medio, tres veces por semana, o en forma sustancialmente continua o continua. En realizaciones específicas de interés, el ?-IFN se administra a un individuo en una forma de dosificación individual de entre aproximadamente 25 µg y aproximadamente 500 µg, entre aproximadamente 50 µg y aproximadamente 400 µg, o entre aproximadamente 100 µg y aproximadamente 300 µg. En realizaciones particulares de interés, la dosis es de aproximadamente 200 µg de ?-IFN. En muchas realizaciones de interés, se administra ?1b-IFN. Cuando la dosificación es de 200 µg de ?-IFN por dosis, la cantidad de ?-IFN por peso corporal (asumiendo un rango de pesos corporales de entre aproximadamente 45 kg y aproximadamente 135 kg) está en el rango de entre aproximadamente 4,4 µg de ?-IFN por kg de peso corporal y aproximadamente 1 ,4d µg de ?-IFN por kg de peso corporal. El área superficial de un sujeto individual generalmente varía entre aproximadamente 1 ,33 m2 y aproximadamente 2,60 m2. Por consiguiente, en muchas realizaciones, la dosificación de ?-IFN varía entre aproximadamente 160 µg/m2 y aproximadamente 20 µg/m2. Por ejemplo, una dosificación de ?-IFN varía entre aproximadamente 20 µg/m2 y aproximadamente 30 µg/m2, entre aproximadamente 30 µg/m2 y aproximadamente 40 µg/m2, entre aproximadamente 40 µg/m2 y aproximadamente 60 µg/m2, entre aproximadamente 60 µg/m2 y aproximadamente 60 µg/m2, entre aproximadamente 60 µg/m2 y aproximadamente 70 µg/m2, entre aproximadamente 70 µg/m2 y aproximadamente dO µg/m2, entre aproximadamente dO µg/m2 y aproximadamente 90 µg/m2, entre aproximadamente 90 µg/m2 y aproximadamente 100 µg/m2, entre aproximadamente 100 µg/m2 y aproximadamente 110 µg/m2, entre aproximadamente 110 µg/m2 y aproximadamente 120 µg/m2, entre aproximadamente 120 µg/m2 y aproximadamente 130 µg/m2, entre aproximadamente 130 µg/m2 y aproximadamente 140 µg/m2, o entre aproximadamente 140 µg/m2 y aproximadamente 150 µg/m2. En algunas realizaciones, los grupos de dosificación varían entre aproximadamente 25 µg/m2 y aproximadamente 100 µg/m2. En otras realizaciones, los grupos de dosificación varían entre aproximadamente 25 µg/m2 y aproximadamente 60 µg/m2. En algunas realizaciones, se administra un agonista de receptores de interferón Tipo I o Tipo lll en un primer régimen de dosificación, seguido por un segundo régimen de dosificación. El primer régimen de dosificación de un agonista de receptores de interferón Tipo I o Tipo lll (también conocido como "régimen de inducción") generalmente comprende la administración de una mayor dosificación de agonista de receptores de interferón Tipo I o Tipo lll. Por ejemplo, en el caso del s-IFN consenso Infergen® (CIFN), el primer régimen de dosificación comprende la administración de CIFN a razón de aproximadamente 9 µg, aproximadamente 1d µg, aproximadamente 1d µg, o entre aproximadamente 27 µg. El primer régimen de dosificación puede comprender un único suceso de dosificación, o al menos dos o más sucesos de dosificación. El primer régimen de dosificación del agonista de receptores de ¡nterferón Tipo I o Tipo lll puede administrarse diariamente, día por medio, tres veces por semana, semana por medio, tres veces por mes, una vez por mes, en forma sustancialmente continua o continua. El primer régimen de dosificación del agonista de receptores de ¡nterferón Tipo I o Tipo lll se administra por un primer período de tiempo, donde este período de tiempo puede ser de al menos aproximadamente 4 semanas, al menos aproximadamente d semanas, o al menos aproximadamente 12 semanas. El segundo régimen de dosificación del agonista de receptores de interferón Tipo I o Tipo lll (también conocido como el "régimen de mantenimiento") generalmente comprende la administración de una menor cantidad del agonista de receptores de interferón Tipo I o Tipo lll. Por ejemplo, en el caso del CIFN, el segundo régimen de dosificación comprende la administración de CIFN a una dosis de al menos aproximadamente 3 µg, al menos aproximadamente 9 µg, al menos aproximadamente 1d µg, o al menos aproximadamente 1d µg. El segundo régimen de dosificación puede comprender un único suceso de dosificación, o al menos dos o más sucesos de dosificación.

El segundo régimen de dosificación del agonista de receptores de interferón Tipo I o Tipo lll puede administrarse diariamente, día por medio, tres veces por semana, semana por medio, tres veces por mes, una vez por mes, en forma sustancialmente continua o continua. En algunas realizaciones, cuando se administra un régimen de dosificación de "¡nducción'V'mantenimiento" de un agonista de receptores de interferón Tipo I o Tipo lll, se incluye una dosis "de cebado" de un agonista de receptores de interferón Tipo II (por ejemplo, ?-IFN). En estas realizaciones, se administra ?-IFN por un período de tiempo de entre aproximadamente 1 día y aproximadamente 14 días, entre aproximadamente 2 días y aproximadamente 10 días, o entre aproximadamente 3 días y aproximadamente 7 días, antes del inicio del tratamiento con el agonista de receptores de ¡nterferón Tipo I o Tipo lll. Este período de tiempo se conoce como fase "de cebado". En algunas de estas realizaciones, se continúa la administración del agonista de receptores de interferón Tipo II durante el período de tratamiento deseado con el agonista de receptores de interferón Tipo I o Tipo lll. En otras realizaciones, se interrumpe el tratamiento con el agonista de receptores de interferón Tipo II antes de finalizar el tratamiento con el agonista de receptores de interferón Tipo I o Tipo lll. En estas realizaciones, el tiempo de tratamiento total con el agonista de receptores de ¡nterferón Tipo II (incluyendo la fase "de cebado") es de entre aproximadamente 2 días y aproximadamente 30 días, entre aproximadamente 4 días y aproximadamente 26 días, entre aproximadamente d días y aproximadamente 20 días, entre aproximadamente 10 días y aproximadamente 1d días, o entre aproximadamente 12 días y aproximadamente 16 días. En aún otras realizaciones, se interrumpe el tratamiento con el agonista de receptores de interferón Tipo II una vez que comienza el tratamiento con el agonista de receptores de interferón Tipo I o Tipo lll. En otras realizaciones, el agonista de receptores de interferón Tipo I o Tipo lll se administra en un único régimen de dosificación. Por ejemplo, en el caso del CIFN, la dosis de CIFN está generalmente en un rango de entre aproximadamente 3 µg y aproximadamente 1 d µg, o entre aproximadamente 9 µg y aproximadamente 15 µg. La dosis de agonista de receptores de interferón Tipo I o Tipo lll generalmente se administra diariamente, día por medio, tres veces por semana, semana por medio, tres veces por mes, una vez por mes, o en forma sustancialmente continua. La dosis del agonista de receptores de interferón Tipo I o Tipo lll se administra por un período de tiempo que puede ser, por ejemplo, de entre al menos aproximadamente 24 semanas y al menos aproximadamente 4d semanas, o más prolongado. En algunas realizaciones, cuando se administra un único régimen de dosificación de un agonista de receptores de interferón Tipo I o Tipo lll, se incluye una dosis "de cebado" de un agonista de receptores de interferón Tipo II (por ejemplo, ?-IFN). En estas realizaciones, el ?-IFN se administra por un período de tiempo entre aproximadamente 1 día y aproximadamente 14 días, entre aproximadamente 2 días y aproximadamente 10 días, o entre aproximadamente 3 días y aproximadamente 7 días, antes de comenzar el tratamiento con el agonista de receptores de interferón Tipo I o Tipo lll. Este período de tiempo se conoce como fase "de cebado". En algunas de estas realizaciones, se continúa el tratamiento con el agonista de receptores de interferón Tipo II durante el período de tratamiento completo con el agonista de receptores de interferón Tipo I o Tipo lll. En otras realizaciones, el tratamiento con el agonista de receptores de interferón Tipo II se interrumpe antes de terminar el tratamiento con el agonista de receptores de interferón Tipo I o Tipo lll. En estas realizaciones, el tiempo total de tratamiento con el agonista de receptores de interferón Tipo II (incluyendo la fase "de cebado") es de entre aproximadamente 2 días y aproximadamente 30 días, entre aproximadamente 4 días y aproximadamente 25 días, entre aproximadamente d días y aproximadamente 20 días, entre aproximadamente 10 días y aproximadamente 1d días, o entre aproximadamente 12 días y aproximadamente 16 días. En aún otras realizaciones, el tratamiento con el agonista de receptores de interferón Tipo II se interrumpe una vez que comienza el tratamiento con el agonista de receptores de interferón Tipo I o Tipo lll. En otras realizaciones, se co-administra un compuesto inhibidor de NS3, un agonista de receptores de interferón Tipo I o lll, y un agonista de receptores de interferón Tipo II mientras dura el tratamiento deseado en los métodos descriptos en la presente. En algunas realizaciones, se co-administra un compuesto inhibidor de NS3, un s-interferón, y un ?-interferón mientras dura el tratamiento deseado en los métodos descriptos en la presente. En algunas realizaciones la invención proporciona métodos para usar una cantidad de un agonista de receptores de interferón Tipo I o Tipo lll, un agonista de receptores de interferón Tipo II, y un compuesto inhibidor de NS3, efectiva para el tratamiento de una infección de HCV en un paciente. Algunas realizaciones proporcionan métodos para usar una cantidad efectiva de un s-IFN, ?-IFN, y un compuesto inhibidor de NS3 en el tratamiento de una infección de HCV en un paciente. Una realización provee un método para usar una cantidad efectiva de un s-IFN consenso, un ?-IFN y un compuesto inhibidor de NS3 en el tratamiento de una infección de HCV en un paciente.

En general, se proporciona una cantidad efectiva de un interferón consenso (CIFN) y un ?-IFN apropiado para usar en los métodos de las realizaciones con una relación de dosificación de 1 µg CIFN: 10 µg de ?-IFN, donde el CIFN y el ?-IFN son especies no PEGiladas y no glicosiladas. En una realización, la invención provee cualquiera de los métodos descriptos previamente, modificado para usar una cantidad efectiva de un s-IFN consenso INFERGEN® y un ?-IFN en el tratamiento de una infección de HCV en un paciente, que comprende administrar al paciente una dosificación de INFERGEN® que contiene una cantidad de entre aproximadamente 1 µg y aproximadamente 30 µg de droga por dosis de INFERGEN®, por vía subcutánea qd, qod, tiw, biw, qw, qow, tres veces por mes, una vez por mes, o diariamente, en forma sustancialmente continua o continua, en combinación con una dosificación de ?-IFN que contiene una cantidad de entre aproximadamente 10 µg y aproximadamente 300 µg de droga por dosis de ?-IFN, por vía subcutánea qd, qod, tiw, biw, qw, qow, tres veces por mes, una vez por mes, o diariamente, en forma sustancialmente continua o continua, mientras dura el tratamiento deseado con un compuesto inhibidor de NS3. Otra realización provee cualquiera de los métodos descriptos previamente, modificado para usar una cantidad efectiva de un s-IFN consenso INFERGEN® y un ?-IFN, en el tratamiento de una infección viral en un paciente, que comprende administrar al paciente una dosificación de INFERGEN® que contiene una cantidad de entre aproximadamente 1 µg y aproximadamente 9 µg de droga por dosis de INFERGEN®, por vía subcutánea qd, qod, tiw, biw, qw, qow, tres veces por mes, una vez por mes, o diariamente, en forma sustancialmente continua o continua, en combinación con una dosificación de ?- IFN que contiene una cantidad de entre aproximadamente 10 µg y aproximadamente 100 µg de droga por dosis de ?-IFN, por vía subcutánea qd, qod, tiw, biw, qw, qow, tres veces por mes, una vez por mes, o diariamente, en forma sustancialmente continua o continua, mientras dura el tratamiento deseado con un compuesto inhibidor de NS3. Otra realización provee cualquiera de los métodos descriptos previamente, modificado para usar una cantidad efectiva de un s-IFN consenso INFERGEN® y un ?-IFN, en el tratamiento de una infección viral en un paciente, que comprende administrar al paciente una dosificación de INFERGEN® que contiene una cantidad de entre aproximadamente 1 µg de droga por dosis de INFERGEN®, por vía subcutánea qd, qod, tiw, biw, qw, qow, tres veces por mes, una vez por mes, o diariamente, en forma sustancialmente continua o continua, en combinación con una dosificación de ?-IFN que contiene una cantidad de entre aproximadamente 10 µg y aproximadamente 50 µg de droga por dosis de ?-IFN, por vía subcutánea qd, qod, tiw, biw, qw, qow, tres veces por mes, una vez por mes, o diariamente, en forma sustancialmente continua o continua, mientras dura el tratamiento deseado con un compuesto inhibidor de NS3. Otra realización provee cualquiera de los métodos descriptos previamente, modificado para usar una cantidad efectiva de un s-IFN consenso INFERGEN® y un ?-IFN, en el tratamiento de una infección viral en un paciente, que comprende administrar al paciente una dosificación de INFERGEN® que contiene una cantidad de entre aproximadamente 9 µg de droga por dosis de INFERGEN®, por vía subcutánea qd, qod, tiw, biw, qw, qow, tres veces por mes, una vez por mes, o diariamente, en forma sustancialmente continua o continua, en combinación con una dosificación de ?-IFN que contiene una cantidad de entre aproximadamente 90 µg y aproximadamente 100 µg de droga por dosis de ?-IFN, por vía subcutánea qd, qod, tiw, biw, qw, qow, tres veces por mes, una vez por mes, o diariamente, en forma sustancialmente continua o continua, mientras dura el tratamiento deseado con un compuesto inhibidor de NS3. Otra realización provee cualquiera de los métodos descriptos previamente, modificado para usar una cantidad efectiva de un s-IFN consenso INFERGEN® y un ?-IFN, en el tratamiento de una infección viral en un paciente, que comprende administrar al paciente una dosificación de INFERGEN® que contiene una cantidad de entre aproximadamente 30 µg de droga por dosis de INFERGEN®, por vía subcutánea qd, qod, tiw, biw, qw, qow, tres veces por mes, una vez por mes, o diariamente, en forma sustancialmente continua o continua, en combinación con una dosificación de ?-IFN que contiene una cantidad de entre aproximadamente 200 µg y aproximadamente 300 µg de droga por dosis de ?-IFN, por vía subcutánea qd, qod, tiw, biw, qw, qow, tres veces por mes, una vez por mes, o diariamente, en forma sustancialmente continua o continua, mientras dura el tratamiento deseado con un compuesto inhibidor de NS3. Otra realización provee cualquiera de los métodos descriptos previamente, modificado para usar una cantidad efectiva de un s-IFN PEGilado consenso y un ?-IFN en el tratamiento de una infección viral en un paciente, que comprende administrar al paciente una dosificación de un s-IFN PEGilado consenso (PEG-CIFN) que contiene una cantidad de entre aproximadamente 4 µg y aproximadamente 60 µg de peso de aminoácido CIFN por dosis de PEG-CIFN, por vía subcutánea qw, qow, tres veces por mes, o una vez por mes, en combinación con una dosificación semanal total de ?-IFN que contiene una cantidad de entre aproximadamente 30 µg y aproximadamente 1000 µg de droga por semana, en dosis divididas administradas por vía subcutánea qd, qod, tiw, biw, o administradas en forma sustancialmente continua o continua, mientras dura el tratamiento deseado con un compuesto inhibidor de NS3. Otra realización provee cualquiera de los métodos descriptos previamente, modificado para usar una cantidad efectiva de un s-IFN PEGilado consenso y un ?-IFN en el tratamiento de una infección viral en un paciente, que comprende administrar al paciente una dosificación de un s-IFN PEGilado consenso (PEG-CIFN) que contiene una cantidad de entre aproximadamente 13 µg y aproximadamente 24 µg de peso de aminoácido CIFN por dosis de PEG-CIFN, por vía subcutánea qw, qow, tres veces por mes, o una vez por mes, en combinación con una dosificación semanal total de ?-IFN que contiene una cantidad de entre aproximadamente 100 µg y aproximadamente 300 µg de droga por semana, en dosis divididas administradas por vía subcutánea qd, qod, tiw, biw, o en forma sustancialmente continua o continua, mientras dura el tratamiento deseado con un compuesto inhibidor de NS3. En general, una cantidad efectiva de slFN 2a o 2b o 2c e ?-IFN apropiada para usar en los métodos de las realizaciones se proporciona con una relación de dosificación de 1 millón de unidades (MU) s-IFN 2a o 2b o 2c: 30 µg de ?-IFN, donde el s-IFN 2a o 2b o 2c e IFN- son especies no PEGiladas y no glicosiladas. Otra realización provee cualquiera de los métodos descriptos previamente, modificado para usar una cantidad efectiva de s-IFN 2a o 2b o 2c e ?-IFN en el tratamiento de una infección viral en un paciente, que comprende administrar al paciente una dosificación de s-IFN- 2a, 2b o 2c que contiene una cantidad de entre aproximadamente 1 MU y aproximadamente 20 MU de droga por dosis de s-IFN- 2a, 2b o 2c por vía subcutánea qd, qod, tiw, biw, o diariamente, en forma sustancialmente continua o continua, en combinación con una dosificación de ?-IFN que contiene una cantidad de entre aproximadamente 30 µg y aproximadamente 600 µg de droga por dosis de ?-IFN, por vía subcutánea qd, qod, tiw, biw, o diariamente, en forma sustancialmente continua o continua, mientras dura el tratamiento deseado con un compuesto inhibidor de NS3. Otra realización provee cualquiera de los métodos descriptos previamente, modificado para usar una cantidad efectiva de s-IFN- 2a o 2b o 2c e ?-IFN en el tratamiento de una infección viral en un paciente, que comprende administrar al paciente una dosificación de s-IFN 2a, 2b o 2c que contiene una cantidad de aproximadamente 3 MU de droga por dosis de s-IFN 2a, 2b o 2c por vía subcutánea qd, qod, tiw, biw, o diariamente, en forma sustancialmente continua o continua, en combinación con una dosificación de ?-IFN que contiene una cantidad de entre aproximadamente 100 µg de droga por dosis de ?-IFN, por vía subcutánea qd, qod, tíw, biw, o diariamente, en forma sustancialmente continua o continua, mientras dura el tratamiento deseado con un compuesto inhibidor de NS3. Otra realización provee cualquiera de los métodos descriptos previamente, modificado para usar una cantidad efectiva de s-IFN 2a o 2b o 2c e ?-IFN en el tratamiento de una infección viral en un paciente, que comprende administrar al paciente una dosificación de s-IFN 2a, 2b o 2c que contiene una cantidad de entre aproximadamente 10 MU de droga por dosis de s-IFN- 2a, 2b o 2c por vía subcutánea qd, qod, tiw, biw, o diariamente, en forma sustancialmente continua o continua, en combinación con una dosificación de ?-IFN- que contiene una cantidad de entre aproximadamente 300 µg de droga por dosis de ?-IFN, por vía subcutánea qd, qod, tiw, biw, o diariamente, en forma sustancialmente continua o continua, mientras dura el tratamiento deseado con un compuesto inhibidor de NS3. Otra realización provee cualquiera de los métodos descriptos previamente, modificado para usar una cantidad efectiva de un s2a-IFN PEGilado PEGASYS® y un ?-IFN, en el tratamiento de una infección viral en un paciente, que comprende administrar al paciente una dosificación de PEGASYS® que contiene una cantidad de entre aproximadamente 90 µg y aproximadamente 360 µg de droga por dosis de PEGASYS®, por vía subcutánea qw, qow, tres veces por mes, o una vez por mes, en combinación con una dosificación semanal total de ?-IFN que contiene una cantidad de entre aproximadamente 30 µg y aproximadamente 1000 µg de droga por semana, administrada en dosis divididas por vía subcutánea qd, qod, tiw, o biw, o administradas en forma sustancialmente continua o continua, mientras dura el tratamiento deseado con un compuesto inhibidor de NS3. Otra realización provee cualquiera de los métodos descriptos previamente, modificado para usar una cantidad efectiva de un s2a-IFN PEGilado PEGASYS® y un IFN- , en el tratamiento de una infección viral en un paciente, que comprende administrar al paciente una dosificación de PEGASYS® que contiene una cantidad de aproximadamente 180 µg de droga por dosis de PEGASYS®, por vía subcutánea qw, qow, tres veces por mes, o una vez por mes, en combinación con una dosificación semanal total de ?-IFN que contiene una cantidad de entre aproximadamente 100 µg y aproximadamente 300 µg de droga por semana, administrada en dosis divididas por vía subcutánea qd, qod, tiw, o biw, o administradas en forma sustancialmente continua o continua, mientras dura el tratamiento deseado con un compuesto inhibidor de NS3.

Otra realización provee cualquiera de los métodos descriptos previamente, modificado para usar una cantidad efectiva de un s2b-IFN PEGilado PEG-INTRON® y un ?-IFN, en el tratamiento de una infección viral en un paciente, que comprende administrar al paciente una dosificación de PEG-INTRON® que contiene una cantidad de entre aproximadamente 0,76 µg y aproximadamente 3,0 µg de droga por kilogramo de peso corporal por dosis de PEG-INTRON®, por vía subcutánea qw, qow, tres veces por mes, o una vez por mes, en combinación con una dosificación semanal total de ?-IFN que contiene una cantidad de entre aproximadamente 30 µg y aproximadamente 1000 µg de droga por semana, administrada en dosis divididas por vía subcutánea qd, qod, tiw, o biw, o administradas en forma sustancialmente continua o continua, mientras dura el tratamiento deseado con un compuesto inhibidor de NS3. Otra realización provee cualquiera de los métodos descriptos previamente, modificado para usar una cantidad efectiva de un s2b-IFN- PEGilado PEG-INTRON® y un ?-IFN, en el tratamiento de una infección viral en un paciente, que comprende administrar al paciente una dosificación de PEG-INTRON® que contiene una cantidad de aproximadamente 1 ,5 µg de droga por kilogramo de peso corporal por dosis de PEG-INTRON®, por vía subcutánea qw, qow, tres veces por mes, o una vez por mes, en combinación con una dosificación semanal total de ?-IFN que contiene una cantidad de entre aproximadamente 100 µg y aproximadamente 300 µg de droga por semana, administrada en dosis divididas por vía subcutánea qd, qod, tiw, o biw, o administradas en forma sustancialmente continua o continua, mientras dura el tratamiento deseado con un compuesto inhibidor de NS3.

Una realización provee cualquiera de los métodos descriptos previamente, modificado para que comprenda la administración a un individuo que sufre una infección de HCV de una cantidad efectiva de un inhibidor de NS3; y un régimen de 9 µg de s-IFN consenso INFERGEN®, administrado por vía subcutánea qd o tiw, y ribavirina, administrada por vía oral qd, donde la duración de la terapia es de 48 semanas. En esta realización, la ribavirina se administra en una cantidad de 1000 mg para los individuos que pesan menos que 75 kg, y 1200 mg para los individuos que pesan 75 kg o más. Una realización provee cualquiera de los métodos descriptos previamente, modificado para que comprenda la administración a un individuo que sufre una infección de HCV de una cantidad efectiva de un inhibidor de NS3; y un régimen de 9 µg de s-IFN consenso INFERGEN®, administrado por vía subcutánea qd o tiw; 50 µg de 1b-IFN humano Actimmune®, administrado por vía subcutánea tiw; y ribavirina, administrada por vía oral qd, donde la duración de la terapia es de 4d semanas. En esta realización, la ribavirina se administra en una cantidad de 1000 mg para los individuos que pesan menos que 76 kg, y 1200 mg para los individuos que pesan 7d kg o más. Una realización provee cualquiera de los métodos descriptos previamente, modificado para que comprenda la administración a un individuo que sufre una infección de HCV de una cantidad efectiva de un inhibidor de NS3; y un régimen de 9 µg de s-IFN consenso INFERGEN®, administrado por vía subcutánea qd o tiw; 100 µg de ?1b-IFN humano Actimmune®, administrado por vía subcutánea tiw; y ribavirina, administrada por vía oral qd, donde la duración de la terapia es de 43 semanas. En esta realización, la ribavirina se administra en una cantidad de 1000 mg para los individuos que pesan menos que 7d kg, y 1200 mg para los individuos que pesan 76 kg o más. Una realización provee cualquiera de los métodos descriptos previamente, modificado para que comprenda la administración a un individuo que sufre una infección de HCV de una cantidad efectiva de un inhibidor de NS3; y un régimen de 9 µg de s-IFN consenso INFERGEN®, administrado por vía subcutánea qd o tiw; y 60 µg de 1b IFN humano Actimmune®, administrado por vía subcutánea tiw, donde la duración de la terapia es de 4d semanas. Una realización provee cualquiera de los métodos descriptos previamente, modificado para que comprenda la administración a un individuo que sufre una infección de HCV de una cantidad efectiva de un inhibidor de NS3; y un régimen de 9 µg de IFN-s consenso INFERGEN®, administrado por vía subcutánea qd o tiw; y 100 µg de ?1b-IFN humano Actimmune®, administrado por vía subcutánea tiw, donde la duración de la terapia es de 4d semanas. Una realización provee cualquiera de los métodos descriptos previamente, modificado para que comprenda la administración a un individuo que sufre una infección de HCV de una cantidad efectiva de un inhibidor de NS3; y un régimen de 9 µg de s-IFN consenso INFERGEN®, administrado por vía subcutánea qd o tiw; 25 µg de ?1 b-IFN- humano Actimmune®, administrado por vía subcutánea tiw; y ribavirina, administrada por vía oral qd, donde la duración de la terapia es de 43 semanas. En esta realización, la ribavirina se administra en una cantidad de 1000 mg para los individuos que pesan menos que 75 kg, y 1200 mg para los individuos que pesan 76 kg o más. Una realización provee cualquiera de los métodos descriptos previamente, modificado para que comprenda la administración a un individuo que sufre una infección de HCV de una cantidad efectiva de un inhibidor de NS3; y un régimen de 9 µg de s-IFN consenso INFERGEN®, administrado por vía subcutánea qd o tiw; 200 µg de ?1 b-FN- 1 b humano Actimmune®, administrado por vía subcutánea tiw; y ribavirina, administrada por vía oral qd, donde la duración de la terapia es de 4d semanas. En esta realización, la ribavirina se administra en una cantidad de 1000 mg para los individuos que pesan menos que 75 kg, y 1200 mg para los individuos que pesan 75 kg o más. Una realización provee cualquiera de los métodos descriptos previamente, modificado para que comprenda la administración a un individuo que sufre una infección de HCV de una cantidad efectiva de un inhibidor de NS3; y un régimen de 9 µg de s-IFN consenso INFERGEN®, administrado por vía subcutánea qd o tiw; y 25 µg de ?1 b-IFN humano Actimmune®, administrado por vía subcutánea tiw, donde la duración de la terapia es de 43 semanas. Una realización provee cualquiera de los métodos descriptos previamente, modificado para que comprenda la administración a un individuo que sufre una infección de HCV de una cantidad efectiva de un inhibidor de NS3; y un régimen de 9 µg de s-IFN consenso INFERGEN®, administrado por vía subcutánea qd o tiw; y 200 µg de ?1 b-IFN humano Actimmune®, administrado por vía subcutánea tiw, donde la duración de la terapia es de 4d semanas. Una realización provee cualquiera de los métodos descriptos previamente, modificado para que comprenda la administración a un individuo que sufre una infección de HCV de una cantidad efectiva de un inhibidor de NS3; y un régimen de 100 µg de s-IFN consenso monoPEG(30 kD, lineal)-ilado, administrado por vía subcutánea cada 10 días o qw, y ribavirina, administrada por vía oral qd, donde la duración de la terapia es de 43 semanas. En esta realización, la ribavirina se administra en una cantidad de 1000 mg para los individuos que pesan menos que 75 kg, y 1200 mg para los individuos que pesan 75 kg o más. Una realización provee cualquiera de los métodos descriptos previamente, modificado para que comprenda la administración a un individuo que sufre una infección de HCV de una cantidad efectiva de un inhibidor de NS3; y un régimen de 100 µg de s-IFN consenso monoPEG(30 kD, lineal)-ilado, administrado por vía subcutánea cada 10 días o qw; 50 µg de ?1 b-IFN humano Actimmune®, administrado por vía subcutánea tiw; y ribavirina, administrada por vía oral qd, donde la duración de la terapia es de 4d semanas. En esta realización, la ribavirina se administra en una cantidad de 1000 mg para los individuos que pesan menos que 7d kg, y 1200 mg para los individuos que pesan 7d kg o más. Una realización provee cualquiera de los métodos descriptos previamente, modificado para que comprenda la administración a un individuo que sufre una infección de HCV de una cantidad efectiva de un inhibidor de NS3; y un régimen de 100 µg de s-IFN consenso monoPEG(30 kD, lineal)-ilado, administrado por vía subcutánea cada 10 días o qw; 100 µg de ?1 b-IFN humano Actimmune®, administrado por vía subcutánea tiw; y ribavirina, administrada por vía oral qd, donde la duración de la terapia es de 4d semanas. En esta realización, la ribavirina se administra en una cantidad de 1000 mg para los individuos que pesan menos que 7d kg, y 1200 mg para los individuos que pesan 76 kg o más. Una realización provee cualquiera de los métodos descriptos previamente, modificado para que comprenda la administración a un individuo que sufre una infección de HCV de una cantidad efectiva de un inhibidor de NS3; y un régimen de 100 µg de slFN consenso monoPEG(30 kD, lineal)-ilado, administrado por vía subcutánea cada 10 días o qw; y dO µg de ?1 b-IFN humano Actimmune®, administrado por vía subcutánea tiw, donde la duración de la terapia es de 43 semanas. Una realización provee cualquiera de los métodos descriptos previamente, modificado para que comprenda la administración a un individuo que sufre una infección de HCV de una cantidad efectiva de un inhibidor de NS3; y un régimen de 100 µg de s-IFN consenso monoPEG(30 kD, lineal)-ilado, administrado por vía subcutánea cada 10 días o qw; y 100 µg de ?1 b-IFN humano Actimmune®, administrado por vía subcutánea tiw, donde la duración de la terapia es de 4d semanas. Una realización provee cualquiera de los métodos descriptos previamente, modificado para que comprenda la administración a un individuo que sufre una infección de HCV de una cantidad efectiva de un inhibidor de NS3; y un régimen de 150 µg de s-IFN consenso monoPEG(30 kD, lineal)-ilado, administrado por vía subcutánea cada 10 días o qw, y ribavirina, administrada por vía oral qd, donde la duración de la terapia es de 4d semanas. En esta realización, la ribavírina se administra en una cantidad de 1000 mg para los individuos que pesan menos que 75 kg, y 1200 mg para los individuos que pesan 75 kg o más. Una realización provee cualquiera de los métodos descriptos previamente, modificado para que comprenda la administración a un individuo que sufre una infección de HCV de una cantidad efectiva de un inhibidor de NS3; y un régimen de 150 µg de s-IFN- consenso monoPEG(30 kD, lineal)-ilado, administrado por vía subcutánea cada 10 días o qw; 60 µg de ?1 b-IFN humano Actimmune®, administrado por vía subcutánea tiw; y ribavirina, administrada por vía oral qd, donde la duración de la terapia es de 4d semanas. En esta realización, la ribavirina se administra en una cantidad de 1000 mg para los individuos que pesan menos que 7d kg, y 1200 mg para los individuos que pesan 7d kg o más. Una realización provee cualquiera de los métodos descriptos previamente, modificado para que comprenda la administración a un individuo que sufre una infección de HCV de una cantidad efectiva de un inhibidor de NS3; y un régimen de 160 µg de s-IFN consenso monoPEG(30 kD, lineal)-ilado, administrado por vía subcutánea cada 10 días o qw; 100 µg de ?1 b-IFN humano Actimmune®, administrado por vía subcutánea tiw; y ribavirina, administrada por vía oral qd, donde la duración de la terapia es de 43 semanas. En esta realización, la ribavirina se administra en una cantidad de 1000 mg para los individuos que pesan menos que 7d kg, y 1200 mg para los individuos que pesan 75 kg o más. Una realización provee cualquiera de los métodos descriptos previamente, modificado para que comprenda la administración a un individuo que sufre una infección de HCV de una cantidad efectiva de un inhibidor de NS3; y un régimen de 150 µg de s-IFN consenso monoPEG(30 kD, lineal)-ilado, administrado por vía subcutánea cada 10 días o qw; y dO µg de ?1 b-IFN humano Actimmune®, administrado por vía subcutánea tiw, donde la duración de la terapia es de 4d semanas. Una realización provee cualquiera de los métodos descriptos previamente, modificado para que comprenda la administración a un individuo que sufre una infección de HCV de una cantidad efectiva de un inhibidor de NS3; y un régimen de 150 g de s-IFN consenso monoPEG(30 kD, lineal)-ilado, administrado por vía subcutánea cada 10 días o qw; y 100 µg de ?1 b-IFN humano Actimmune®, administrado por vía subcutánea tiw, donde la duración de la terapia es de 43 semanas.

Una realización provee cualquiera de los métodos descriptos previamente, modificado para que comprenda la administración a un individuo que sufre una infección de HCV de una cantidad efectiva de un inhibidor de NS3; y un régimen de 200 µg de s-IFN consenso monoPEG(30 kD, lineal)-ilado, administrado por vía subcutánea cada 10 días o qw, y ribavirina, administrada por vía oral qd, donde la duración de la terapia es de 48 semanas. En esta realización, la ribavirina se administra en una cantidad de 1000 mg para los individuos que pesan menos que 7d kg, y 1200 mg para los individuos que pesan 7d kg o más. Una realización provee cualquiera de los métodos descriptos previamente, modificado para que comprenda la administración a un individuo que sufre una infección de HCV de una cantidad efectiva de un inhibidor de NS3; y un régimen de 200 µg de s-IFN consenso monoPEG(30 kD, lineal)-ilado, administrado por vía subcutánea cada 10 días o qw; 50 µg de ?1 b-IFN humano Actimmune®, administrado por vía subcutánea tiw; y ribavirina, administrada por vía oral qd, donde la duración de la terapia es de 48 semanas. En esta realización, la ribavirina se administra en una cantidad de 1000 mg para los individuos que pesan menos que 75 kg, y 1200 mg para los individuos que pesan 75 kg o más. Una realización provee cualquiera de los métodos descriptos previamente, modificado para que comprenda la administración a un individuo que sufre una infección de HCV de una cantidad efectiva de un inhibidor de NS3; y un régimen de 200 µg de s-IFN consenso monoPEG(30 kD, lineal)-ilado, administrado por vía subcutánea cada 10 días o qw; 100 µg de ?1 b-IFN humano Actimmune®, administrado por vía subcutánea tiw; y ribavirina, administrada por vía oral qd, donde la duración de la terapia es de 48 semanas. En esta realización, la ribavirina se administra en una cantidad de 1000 mg para los individuos que pesan menos que 75 kg, y 1200 mg para los individuos que pesan 7d kg o más. Una realización provee cualquiera de los métodos descriptos previamente, modificado para que comprenda la administración a un individuo que sufre una infección de HCV de una cantidad efectiva de un inhibidor de NS3; y un régimen de 200 µg de s-IFN consenso monoPEG(30 kD, lineal)-ilado, administrado por vía subcutánea cada 10 días o qw; y 60 µg de ?1 b-IFN humano Actimmune®, administrado por vía subcutánea tiw, donde la duración de la terapia es de 4d semanas. Una realización provee cualquiera de los métodos descriptos previamente, modificado para que comprenda la administración a un individuo que sufre una infección de HCV de una cantidad efectiva de un inhibidor de NS3; y un régimen de 200 µg de s-IFN consenso monoPEG(30 kD, lineal)-ilado, administrado por vía subcutánea cada 10 días o qw; y 100 µg de ?1 b-IFN humano Actimmune®, administrado por vía subcutánea tiw, donde la duración de la terapia es de 4d semanas. Cualquiera de los métodos descriptos previamente que comprende la administración de un inhibidor de NS3, un agonista de receptores de interferón Tipo I (por ejemplo, un slFN), y un agonista de receptores de interferón Tipo II (por ejemplo, un ?-IFN) puede aumentarse administrando una cantidad efectiva de un antagonista de s-TNF (por ejemplo, un antagonista de s-TNF distinto de pirfenidona o un análogo de pirfenidona). Los ejemplos no limitantes de antagonistas de s-TNF que son apropiados para usar en estas terapias de combinación incluyen ENBREL®, REMICADE®, y HUMIRA™.

Una realización provee un método para usar una cantidad efectiva de ENBREL®; una cantidad efectiva de s-IFN; una cantidad efectiva de ?-IFN; y una cantidad efectiva de un inhibidor de NS3 en el tratamiento de una infección de HCV en un paciente, que comprende administrar al paciente una dosificación ENBREL® que contiene una cantidad de entre aproximadamente 0,1 µg y aproximadamente 23 mg por dosis, entre aproximadamente 0,1 µg y aproximadamente 1 µg, entre aproximadamente 1 µg y aproximadamente 10 µg, entre aproximadamente 10 µg y aproximadamente 100 µg, entre aproximadamente 100 µg y aproximadamente 1 mg, entre aproximadamente 1 mg y aproximadamente d mg, entre aproximadamente 5 mg y aproximadamente 10 mg, entre aproximadamente 10 mg y aproximadamente 1d mg, entre aproximadamente 16 mg y aproximadamente 20 mg, o entre aproximadamente 20 mg y aproximadamente 23 mg de ENBREL®, por vía subcutánea qd, qod, tiw, biw, qw, qow, tres veces por mes, una vez por mes, o una vez mes por medio, o diariamente, en forma sustancialmente continua o continua, mientras dura el tratamiento deseado. Una realización provee un método para usar una cantidad efectiva de REMICADE®, una cantidad efectiva de s-IFN-; una cantidad efectiva de ?-IFN; y una cantidad efectiva de un inhibidor de NS3 en el tratamiento de una infección de HCV en un paciente, que comprende administrar al paciente una dosificación de REMICADE® que contiene una cantidad de entre aproximadamente 0,1 mg/kg y aproximadamente 4,d mg/kg, entre aproximadamente 0,1 mg/kg y aproximadamente 0,6 mg/kg, entre aproximadamente 0,d mg/kg y aproximadamente 1 ,0 mg/kg, entre aproximadamente 1 ,0 mg/kg y aproximadamente 1 ,5 mg/kg, entre aproximadamente 1 ,5 mg/kg y aproximadamente 2,0 mg/kg, entre aproximadamente 2,0 mg/kg y aproximadamente 2,5 mg/kg, entre aproximadamente 2,5 mg/kg y aproximadamente 3,0 mg/kg, entre aproximadamente 3,0 mg/kg y aproximadamente 3,d mg/kg, entre aproximadamente 3,5 mg/kg y aproximadamente 4,0 mg/kg, o entre aproximadamente 4,0 mg/kg y aproximadamente 4,5 mg/kg por dosis de REMICADE®, por vía intravenosa qd, qod, tiw, biw, qw, qow, tres veces por mes, una vez por mes, o una vez mes por medio, o diariamente, en forma sustancialmente continua o continua, mientras dura el tratamiento deseado. Una realización provee un método para usar una cantidad efectiva de HUMIRA™, una cantidad efectiva de s-IFN; una cantidad efectiva de ?-IFN; y una cantidad efectiva de un inhibidor de NS3 en el tratamiento de una infección de HCV en un paciente, que comprende administrar al paciente una dosificación de HUMIRA™ que contiene una cantidad de entre aproximadamente 0,1 µg y aproximadamente 3d mg, entre aproximadamente 0,1 µg y aproximadamente 1 µg, entre aproximadamente 1 µg y aproximadamente 10 µg, entre aproximadamente 10 µg y aproximadamente 100 µg, entre aproximadamente 100 µg y aproximadamente 1 mg, entre aproximadamente 1 mg y aproximadamente d mg, entre aproximadamente d mg y aproximadamente 10 mg, entre aproximadamente 10 mg y aproximadamente 1d mg, entre aproximadamente 15 mg y aproximadamente 20 mg, entre aproximadamente 20 mg y aproximadamente 25 mg, entre aproximadamente 25 mg y aproximadamente 30 mg, o entre aproximadamente 30 mg y aproximadamente 36 mg por dosis de a HUMIRA™, por vía subcutánea qd, qod, tiw, biw, qw, qow, tres veces por mes, una vez por mes, o una vez mes por medio, o diariamente, en forma sustancialmente continua o continua, mientras dura el tratamiento deseado. Terapias de combinación con pirfenidona En muchas realizaciones, los métodos proporcionan una terapia de combinación que comprende administrar un compuesto inhibidor de NS3 como se describió previamente, y una cantidad efectiva de pirfenidona o un análogo de pirfenidona. En algunas realizaciones, se co-administra un compuesto inhibidor de NS3, uno o más agonistas de receptores de interferón, y pirfenidona o un análogo de pirfenidona en los métodos de tratamiento de las realizaciones. En determinadas realizaciones, se co-administra un compuesto inhibidor de NS3, un agonista de receptores de interferón Tipo I, y pirfenidona (o un análogo de pirfenidona). En otras realizaciones, se co-administra un compuesto inhibidor de NS3, un agonista de receptores de interferón Tipo I, un agonista de receptores de interferón Tipo II, y pirfenidona (o un análogo de pirfenidona). Los agonistas de receptores de interferón Tipo I apropiados para usar en la presente documentación incluyen cualquiera seleccionado entre s-IFN, tal como interferón alfa-2a, interferón alfa-2b, interferón alfacon-1 , e s- IFN PEGilados, tales como interferón alfa-2a PEGilado, interferón alfa-2b PEGilado, e interferones consenso PEGilados, tales como interferón consenso monoPEG(30 kD, lineal)-ilado. Los agonistas de receptores de ¡nterferón Tipo II apropiados para usar en la presente documentación incluyen cualquier ?-interferón. La pirfenidona o el análogo de pirfenidona puede administrarse una vez por mes, dos veces por mes, tres veces por mes, una vez por semana, dos veces por semana, tres veces por semana, cuatro veces por semana, cinco veces por semana, seis veces por semana, diariamente, o en dosis diarias divididas que varían entre una vez al día d veces al día, por un período de tiempo que varía entre aproximadamente un día y aproximadamente una semana, entre aproximadamente dos semanas y aproximadamente cuatro semanas, entre aproximadamente un mes y aproximadamente dos meses, entre aproximadamente dos meses y aproximadamente cuatro meses, entre aproximadamente cuatro meses y aproximadamente seis meses, entre aproximadamente seis meses y aproximadamente ocho meses, entre aproximadamente ocho meses y aproximadamente 1 año, entre aproximadamente 1 año y aproximadamente 2 años, o entre aproximadamente 2 años y aproximadamente 4 años, o más. Las dosificaciones efectivas de pirfenidona o un análogo de pirfenidona específico incluyen una dosificación basada en peso en el rango de entre aproximadamente d mg/kg/día y aproximadamente 126 mg/kg/día, o una dosificación fija de entre aproximadamente 400 mg y aproximadamente 3600 mg por día, o entre aproximadamente dOO mg y aproximadamente 2400 mg por día, o entre aproximadamente 1000 mg y aproximadamente 1d00 mg por día, o entre aproximadamente 1200 mg y aproximadamente 1600 mg por día, administrada por vía oral en entre una y cinco dosis divididas por día. Se describen otras dosis y formulaciones de pirfenidona y análogos de pirfenidona específicos apropiados para usar en el tratamiento de enfermedades fibróticas en las Patentes de los EEUU N° 5310662, 5513729, 5716632 y 6090622. Una realización provee cualquiera de los métodos descriptos previamente, modificado para incluir una co-administración al paciente de una cantidad efectiva para el uso terapéutico de pirfenidona o un análogo de pirfenidona, mientras dura el curso de tratamiento deseado con el compuesto inhibidor de NS3.

Terapias de combinación con antagonistas de s-TNF En muchas realizaciones, los métodos proporcionan una terapia de combinación que comprende la administración de una cantidad efectiva de un compuesto inhibidor de NS3 como se describió previamente, y una cantidad efectiva de un antagonista de s-TNF, en una terapia de combinación para el tratamiento de una infección de HCV. Las dosificaciones efectivas de un antagonista de s-TNF varían entre 0,1 µg a 40 mg por dosis, por ejemplo, entre aproximadamente 0,1 µg y aproximadamente 0,5 µg por dosis, entre aproximadamente 0,5 µg y aproximadamente 1 ,0 µg por dosis, entre aproximadamente 1 ,0 µg por dosis y aproximadamente 5,0 µg por dosis, entre aproximadamente 5,0 µg y aproximadamente 10 µg por dosis, entre aproximadamente 10 µg y aproximadamente 20 µg por dosis, entre aproximadamente 20 µg por dosis y aproximadamente 30 µg por dosis, entre aproximadamente 30 µg por dosis y aproximadamente 40 µg por dosis, entre aproximadamente 40 µg por dosis y aproximadamente 60 µg por dosis, entre aproximadamente 50 µg por dosis y aproximadamente 60 µg por dosis, entre aproximadamente 60 µg por dosis y aproximadamente 70 µg por dosis, entre aproximadamente 70 µg y aproximadamente 80 µg por dosis, entre aproximadamente 80 µg por dosis y aproximadamente 100 µg por dosis, entre aproximadamente 100 µg y aproximadamente 150 µg por dosis, entre aproximadamente 150 µg y aproximadamente 200 µg por dosis, entre aproximadamente 200 µg por dosis y aproximadamente 250 µg por dosis, entre aproximadamente 250 µg y aproximadamente 300 µg por dosis, entre aproximadamente 300 µg y aproximadamente 400 µg por dosis, entre aproximadamente 400 µg y aproximadamente 600 µg por dosis, entre aproximadamente 500 µg y aproximadamente 600 µg por dosis, entre aproximadamente 600 µg y aproximadamente 700 µg por dosis, entre aproximadamente 700 µg y aproximadamente dOO µg por dosis, entre aproximadamente dOO µg y aproximadamente 900 µg por dosis, entre aproximadamente 900 µg y aproximadamente 1000 µg por dosis, entre aproximadamente 1 mg y aproximadamente 10 mg por dosis, entre aproximadamente 10 mg y aproximadamente 15 mg por dosis, entre aproximadamente 15 mg y aproximadamente 20 mg por dosis, entre aproximadamente 20 mg y aproximadamente 25 mg por dosis, entre aproximadamente 26 mg y aproximadamente 30 mg por dosis, entre aproximadamente 30 mg y aproximadamente 36 mg por dosis, o entre aproximadamente 36 mg y aproximadamente 40 mg por dosis. En algunas realizaciones, las dosificaciones efectivas de un antagonista de s-TNF se expresan como mg/kg de peso corporal. En estas realizaciones, las dosificaciones efectivas de un antagonista de s-TNF son de entre aproximadamente 0,1 mg/kg de peso corporal y aproximadamente 10 mg/kg de peso corporal, por ejemplo, entre aproximadamente 0,1 mg/kg de peso corporal y aproximadamente 0,5 mg/kg de peso corporal, entre aproximadamente 0,5 mg/kg de peso corporal y aproximadamente 1 ,0 mg/kg de peso corporal, entre aproximadamente 1 ,0 mg/kg de peso corporal y aproximadamente 2,5 mg/kg de peso corporal, entre aproximadamente 2,6 mg/kg de peso corporal y aproximadamente 5,0 mg/kg de peso corporal, entre aproximadamente 5,0 mg/kg de peso corporal y aproximadamente 7,5 mg/kg de peso corporal, o entre aproximadamente 7,5 mg/kg de peso corporal y aproximadamente 10 mg/kg de peso corporal. En muchas realizaciones, un antagonista de s-TNF se administra por un período de entre aproximadamente 1 día y aproximadamente 7 días, o entre aproximadamente 1 semana y aproximadamente 2 semanas, o entre aproximadamente 2 semanas y aproximadamente 3 semanas, o entre aproximadamente 3 semanas y aproximadamente 4 semanas, o entre aproximadamente 1 mes y aproximadamente 2 meses, o entre aproximadamente 3 meses y aproximadamente 4 meses, o entre aproximadamente 4 meses y aproximadamente 6 meses, o entre aproximadamente 6 meses y aproximadamente d meses, o entre aproximadamente d meses y aproximadamente 12 meses, o al menos un año, y puede administrarse durante períodos de tiempo más prolongados. El antagonista de s-TNF puede administrarse tid, bid, qd, qod, biw, tiw, qw, qow, tres veces por mes, una vez por mes, en forma sustancialmente continua, o en forma continua. En muchas realizaciones, se administran múltiples dosis de un antagonista de s-TNF. Por ejemplo, se administra un antagonista de s-TNF una vez por mes, dos veces por mes, tres veces por mes, semana por medio (qow), una vez por semana (qw), dos veces por semana (biw), tres veces por semana (tiw), cuatro veces por semana, cinco veces por semana, seis veces por semana, día por medio (qod), diariamente (qd), dos veces por día (bid), o tres veces por día (tid), en forma sustancialmente continua, o en forma continua, por un período de tiempo que varía entre aproximadamente un día y aproximadamente una semana, entre aproximadamente dos semanas y aproximadamente cuatro semanas, entre aproximadamente un mes y aproximadamente dos meses, entre aproximadamente dos meses y aproximadamente cuatro meses, entre aproximadamente cuatro meses y aproximadamente seis meses, entre aproximadamente seis meses y aproximadamente ocho meses, entre aproximadamente ocho meses y aproximadamente 1 año, entre aproximadamente 1 año y aproximadamente 2 años, o entre aproximadamente 2 años y aproximadamente 4 años, o más. En general, se administra un antagonista de sTNF y un inhibidor de NS3 en formulaciones separadas. Puede administrarse un antagonista de s-TNF y un inhibidor de NS3 en forma sustancialmente simultánea o con una separación de aproximadamente 30 minutos, aproximadamente 1 hora, aproximadamente 2 horas, aproximadamente 4 horas, aproximadamente d horas, aproximadamente 16 horas, aproximadamente 24 horas, aproximadamente 36 horas, aproximadamente 72 horas, aproximadamente 4 días, aproximadamente 7 días, o entre aproximadamente 2 semanas. Una realización provee un método para usar una cantidad efectiva de un antagonista de s-TNF- y una cantidad efectiva de un inhibidor de NS3 en el tratamiento de una infección de HCV en un paciente, que comprende administrar al paciente una dosificación de un antagonista de s-TNF que contiene una cantidad de entre aproximadamente 0,1 µg y aproximadamente 40 mg por dosis de un antagonista de s-TNF, por vía subcutánea qd, qod, tiw, o biw, o diariamente, en forma sustancialmente continua o continua, mientras dura el tratamiento deseado con un compuesto inhibidor de NS3. Una realización provee un método para usar una cantidad efectiva de ENBREL® y una cantidad efectiva de un inhibidor de NS3 en el tratamiento de una infección de HCV en un paciente, que comprende administrar al paciente una dosificación ENBREL® que contiene una cantidad de entre aproximadamente 0,1 µg y aproximadamente 23 mg por dosis, entre aproximadamente 0,1 µg y aproximadamente 1 µg, entre aproximadamente 1 µg y aproximadamente 10 µg, entre aproximadamente 10 µg y aproximadamente 100 µg, entre aproximadamente 100 µg y aproximadamente 1 mg, entre aproximadamente 1 mg y aproximadamente d mg, entre aproximadamente 5 mg y aproximadamente 10 mg, entre aproximadamente 10 mg y aproximadamente 16 mg, entre aproximadamente 15 mg y aproximadamente 20 mg, o entre aproximadamente 20 mg y aproximadamente 23 mg de ENBREL®, por vía subcutánea qd, qod, tíw, biw, qw, qow, tres veces por mes, una vez por mes, o una vez mes por medio, o diariamente, en forma sustancialmente continua o continua, mientras dura el tratamiento deseado con un compuesto inhibidor de NS3. Una realización provee un método para usar una cantidad efectiva de REMICADE® y una cantidad efectiva de un inhibidor de NS3 en el tratamiento de una infección de HCV en un paciente, que comprende administrar al paciente una dosificación de REMICADE® que contiene una cantidad de entre aproximadamente 0,1 mg/kg y aproximadamente 4,5 mg/kg, entre aproximadamente 0,1 mg/kg y aproximadamente 0,5 mg/kg, entre aproximadamente 0,5 mg/kg y aproximadamente 1 ,0 mg/kg, entre aproximadamente 1 ,0 mg/kg y aproximadamente 1 ,5 mg/kg, entre aproximadamente 1 ,5 mg/kg y aproximadamente 2,0 mg/kg, entre aproximadamente 2,0 mg/kg y aproximadamente 2,5 mg/kg, entre aproximadamente 2,6 mg/kg y aproximadamente 3,0 mg/kg, entre aproximadamente 3,0 mg/kg y aproximadamente 3,d mg/kg, entre aproximadamente 3,d mg/kg y aproximadamente 4,0 mg/kg, o entre aproximadamente 4,0 mg/kg y aproximadamente 4,6 mg/kg por dosis de REM I CADE®, por vía intravenosa qd, qod, tiw, biw, qw, qow, tres veces por mes, una vez por mes, o una vez mes por medio, o diariamente, en forma sustancialmente continua o continua, mientras dura el tratamiento deseado con uh compuesto inhibidor de NS3. Una realización provee un método para usar una cantidad efectiva de HUMIRA™ y una cantidad efectiva de un inhibidor de NS3 en el tratamiento de una infección de HCV en un paciente, que comprende administrar al paciente una dosificación de HUMIRA™ que contiene una cantidad de entre aproximadamente 0,1 µg y aproximadamente 3d mg, entre aproximadamente 0,1 µg y aproximadamente 1 µg, entre aproximadamente 1 µg y aproximadamente 10 µg, entre aproximadamente 10 µg y aproximadamente 100 µg, entre aproximadamente 100 µg y aproximadamente 1 mg, entre aproximadamente 1 mg y aproximadamente 5 mg, entre aproximadamente 5 mg y aproximadamente 10 mg, entre aproximadamente 10 mg y aproximadamente 1d mg, entre aproximadamente 15 mg y aproximadamente 20 mg, entre aproximadamente 20 mg y aproximadamente 25 mg, entre aproximadamente 25 mg y aproximadamente 30 mg, o entre aproximadamente 30 mg y aproximadamente 3d mg por dosis de a HUMIRA™, por vía subcutánea qd, qod, tiw, biw, qw, qow, tres veces por mes, una vez por mes, o una vez mes por medio, o diariamente, en forma sustancialmente continua o continua, mientras dura el tratamiento deseado con un compuesto inhibidor de NS3. Terapias de combinación con s-timosina En muchas realizaciones, los métodos proporcionan una terapia de combinación que comprende la administración de una cantidad efectiva de un compuesto inhibidor de NS3 como se describió previamente, y una cantidad efectiva de s-timosina, en una terapia de combinación para el tratamiento de una infección de HCV. Las dosificaciones efectivas de s-timosina varían entre aproximadamente 0,5 mg y aproximadamente d mg, por ejemplo, entre aproximadamente 0,d mg y aproximadamente 1 ,0 mg, entre aproximadamente 1 ,0 mg y aproximadamente 1 ,5 mg, entre aproximadamente 1 ,5 mg y aproximadamente 2,0 mg, entre aproximadamente 2,0 mg y aproximadamente 2,5 mg, entre aproximadamente 2,d mg y aproximadamente 3,0 mg, entre aproximadamente 3,0 mg y aproximadamente 3,5 mg, entre aproximadamente 3,5 mg y aproximadamente 4,0 mg, entre aproximadamente 4,0 mg y aproximadamente 4,5 mg, o entre aproximadamente 4,5 mg y aproximadamente 5,0 mg. En realizaciones particulares, timosina-s se administra en dosificaciones que contienen una cantidad de 1 ,0 mg o 1 ,6 mg. Una realización provee un método para usar una cantidad efectiva de s-timosina ZADAXIN™ y una cantidad efectiva de un inhibidor de NS3 en el tratamiento de una infección de HCV en un paciente, que comprende administrar al paciente una dosificación de ZADAXIN™ que contiene una cantidad de entre aproximadamente 1 ,0 mg y aproximadamente 1 ,6 mg por dosis, por vía subcutánea dos veces por semana, mientras dura el tratamiento deseado con el compuesto inhibidor de NS3. Terapias de combinación con un antagonista de s-TNF y un interferón Algunas realizaciones proporcionan un método para tratar una infección de HCV en un individuo que sufre una infección de HCV, donde el método comprende administrar una cantidad efectiva de un inhibidor de NS3, una cantidad efectiva de un antagonista de s-TNF, y una cantidad efectiva de uno o más interferones. Una realización provee cualquiera de los métodos descriptos previamente, modificado para usar una cantidad efectiva de ?-IFN y una cantidad efectiva de un antagonista de s-TNF en el tratamiento de una infección de HCV en un paciente, que comprende administrar al paciente una dosificación de IFN- que contiene una cantidad de entre aproximadamente 10 µg y aproximadamente 300 µg de droga por dosis de ?-IFN, por vía subcutánea qd, qod, tiw, biw, qw, qow, tres veces por mes, una vez por mes, o diariamente, en forma sustancialmente continua o continua, en combinación con una dosificación de un antagonista de s-TNF que contiene una cantidad de entre aproximadamente 0,1 µg y aproximadamente 40 mg por dosis de un antagonista de s-TNF, por vía subcutánea qd, qod, tiw, o biw, o diariamente, en forma sustancialmente continua o continua, mientras dura el tratamiento deseado con un compuesto inhibidor de NS3. Una realización provee cualquiera de los métodos descriptos previamente, modificado para usar una cantidad efectiva de ?-IFN y una cantidad efectiva de un antagonista de s-TNF en el tratamiento de una infección de HCV en un paciente, que comprende administrar al paciente una dosificación de IFN-p que contiene una cantidad de entre aproximadamente 10 µg y aproximadamente 100 µg de droga por dosis de ?-IFN, por vía subcutánea qd, qod, tiw, biw, qw, qow, tres veces por mes, una vez por mes, o diariamente, en forma sustancialmente continua o continua, en combinación con una dosificación de un antagonista de s-TNF que contiene una cantidad de entre aproximadamente 0,1 µg y aproximadamente 40 mg por dosis de un antagonista de s-TNF, por vía subcutánea qd, qod, tiw, o biw, o diariamente, en forma sustancialmente continua o continua, mientras dura el tratamiento deseado con un compuesto inhibidor de NS3. Otra realización provee cualquiera de los métodos descriptos previamente, modificado para usar una cantidad efectiva de ?-IFN y una cantidad efectiva de un antagonista de s-TNF en el tratamiento de una infección viral en un paciente, que comprende administrar al paciente una dosificación semanal total de ?-IFN que contiene una cantidad de entre aproximadamente 30 µg y aproximadamente 1000 µg de droga por semana, en dosis divididas administradas por vía subcutánea qd, qod, tiw, biw, o administradas en forma sustancialmente continua o continua, en combinación con una dosificación de un antagonista de s-TNF que contiene una cantidad de entre aproximadamente 0,1 µg y aproximadamente 40 mg por dosis de un antagonista de s-TNF, por vía subcutánea qd, qod, tiw, o biw, o diariamente, en forma sustancialmente continua o continua, mientras dura el tratamiento deseado con un compuesto inhibidor de NS3. Otra realización provee cualquiera de los métodos descriptos previamente, modificado para usar una cantidad efectiva de ?-IFN y una cantidad efectiva de un antagonista de s-TNF en el tratamiento de una infección viral en un paciente, que comprende administrar al paciente una dosificación semanal total de ?-IFN que contiene una cantidad de entre aproximadamente 100 µg y aproximadamente 300 µg de droga por semana, en dosis divididas administradas por vía subcutánea qd, qod, tiw, biw, o administradas en forma sustancialmente continua o continua, en combinación con una dosificación de un antagonista de s-TNF que contiene una cantidad de entre aproximadamente 0,1 µg y aproximadamente 40 mg por dosis de un antagonista de s-TNF, por vía subcutánea qd, qod, tiw, o biw, o diariamente, en forma sustancialmente continua o continua, mientras dura el tratamiento deseado con un compuesto inhibidor de NS3. Una realización provee cualquiera de los métodos descriptos previamente, modificado para usar una cantidad efectiva de un s-IFN consenso INFERGEN® y un antagonista de s-TNF en el tratamiento de una infección de HCV en un paciente, que comprende administrar al paciente una dosificación de INFERGEN® que contiene una cantidad de entre aproximadamente 1 µg y aproximadamente 30 µg de droga por dosis de INFERGEN®, por vía subcutánea qd, qod, tiw, biw, qw, qow, tres veces por mes, una vez por mes, o diariamente, en forma sustancialmente continua o continua, en combinación con una dosificación de un antagonista de s-TNF que contiene una cantidad de entre aproximadamente 0,1 µg y aproximadamente 40 mg por dosis de un antagonista de s-TNF, por vía subcutánea qd, qod, tiw, o biw, o diariamente, en forma sustancialmente continua o continua, mientras dura el tratamiento deseado con un compuesto inhibidor de NS3. Una realización provee cualquiera de los métodos descriptos previamente, modificado para usar una cantidad efectiva de un s-IFN consenso INFERGEN® y un antagonista de s-TNF en el tratamiento de una infección de HCV en un paciente, que comprende administrar al paciente una dosificación de INFERGEN® que contiene una cantidad de entre aproximadamente 1 µg y aproximadamente 9 µg de droga por dosis de INFERGEN®, por vía subcutánea qd, qod, tiw, biw, qw, qow, tres veces por mes, una vez por mes, o diariamente, en forma sustancialmente continua o continua, en combinación con una dosificación de un antagonista de s-TNF que contiene una cantidad de entre aproximadamente 0,1 µg y aproximadamente 40 mg por dosis de un antagonista de s-TNF, por vía subcutánea qd, qod, tiw, o biw, o diariamente, en forma sustancialmente continua o continua, mientras dura el tratamiento deseado con un compuesto inhibidor de NS3. Otra realización provee cualquiera de los métodos descriptos previamente, modificado para usar una cantidad efectiva de un s-IFN PEGilado consenso y una cantidad efectiva de un antagonista de s-TNF en el tratamiento de una infección viral en un paciente, que comprende administrar al paciente una dosificación de un s-IFN PEGilado consenso (PEG-CIFN) que contiene una cantidad de entre aproximadamente 4 µg y aproximadamente 60 µg de peso de aminoácido CIFN por dosis de PEG-CIFN, por vía subcutánea qw, qow, tres veces por mes, o una vez por mes, en combinación con una dosificación de un antagonista de s-TNF que contiene una cantidad de entre aproximadamente 0,1 µg y aproximadamente 40 mg por dosis de un antagonista de s-TNF, por vía subcutánea qd, qod, tiw, o biw, o diariamente, en forma sustancíalmente continua o continua, mientras dura el tratamiento deseado con un compuesto inhibidor de NS3. Otra realización provee cualquiera de los métodos descriptos previamente, modificado para usar una cantidad efectiva de un s-IFN PEGilado consenso y una cantidad efectiva de un antagonista de s-TNF en el tratamiento de una infección viral en un paciente, que comprende administrar al paciente una dosificación de un s-IFN PEGilado consenso (PEG-CIFN) que contiene una cantidad de entre aproximadamente 18 µg y aproximadamente 24 µg de peso de aminoácido CIFN por dosis de PEG-CIFN, por vía subcutánea qw, qow, tres veces por mes, o una vez por mes, en combinación con una dosificación de un antagonista de s-TNF que contiene una cantidad de entre aproximadamente 0,1 µg y aproximadamente 40 mg por dosis de un antagonista de s-TNF, por vía subcutánea qd, qod, tiw, o biw, o diariamente, en forma sustancialmente continua o continua, mientras dura el tratamiento deseado con un compuesto inhibidor de NS3. Otra realización provee cualquiera de los métodos descriptos previamente, modificado para usar una cantidad efectiva de s-IFN 2a o 2b o 2c y una cantidad efectiva de un antagonista de s-TNF en el tratamiento de una infección viral en un paciente, que comprende administrar al paciente una dosificación de s-IFN 2a, 2b o 2c que contiene una cantidad de entre aproximadamente 1 MU y aproximadamente 20 MU de droga por dosis de s-IFN 2a, 2b o 2c por vía subcutánea qd, qod, tiw, biw, o diariamente, en forma sustancialmente continua o continua, en combinación con una dosificación de un antagonista de s-TNF que contiene una cantidad de entre aproximadamente 0,1 µg y aproximadamente 40 mg por dosis de un antagonista de s-TNF, por vía subcutánea qd, qod, tiw, o biw, o diariamente, en forma sustancialmente continua o continua, mientras dura el tratamiento deseado con un compuesto inhibidor de NS3. Otra realización provee cualquiera de los métodos descriptos previamente, modificado para usar una cantidad efectiva de s-IFN- 2a o 2b o 2c y una cantidad efectiva de un antagonista de s-TNF en el tratamiento de una infección viral en un paciente, que comprende administrar al paciente una dosificación de s-IFN 2a, 2b o 2c que contiene una cantidad de entre aproximadamente 3 MU de droga por dosis de s-IFN 2a, 2b o 2c por vía subcutánea qd, qod, tiw, biw, o diariamente, en forma sustancialmente continua o continua, en combinación con una dosificación de un antagonista de s-TNF que contiene una cantidad de entre aproximadamente 0,1 µg y aproximadamente 40 mg por dosis de un antagonista de s-TNF, por vía subcutánea qd, qod, tíw, o biw, o diariamente, en forma sustancialmente continua o continua, mientras dura el tratamiento deseado con un compuesto inhibidor de NS3. Otra realización provee cualquiera de los métodos descriptos previamente, modificado para usar una cantidad efectiva de s-IFN 2a o 2b o 2c y una cantidad efectiva de un antagonista de s-TNF en el tratamiento de una infección viral en un paciente, que comprende administrar al paciente una dosificación de s-IFN 2a, 2b o 2c que contiene una cantidad de entre aproximadamente 10 MU de droga por dosis de s-IFN 2a, 2b o 2c por vía subcutánea qd, qod, tiw, biw, o diariamente, en forma sustancialmente continua o continua, en combinación con una dosificación de un antagonista de s-TNF que contiene una cantidad de entre aproximadamente 0,1 µg y aproximadamente 40 mg por dosis de un antagonista de s-TNF, por vía subcutánea qd, qod, tiw, o biw, o diariamente, en forma sustancialmente continua o continua, mientras dura el tratamiento deseado con un compuesto inhibidor de NS3. Otra realización provee cualquiera de los métodos descriptos previamente, modificado para usar una cantidad efectiva de s2s-IFN PEGilado PEGASYS® y una cantidad efectiva de un antagonista de s-TNF en el tratamiento de una infección viral en un paciente, que comprende administrar al paciente una dosificación de PEGASYS® que contiene una cantidad de entre aproximadamente 90 µg y aproximadamente 360 µg de droga por dosis de PEGASYS®, por vía subcutánea qw, qow, tres veces por mes, o una vez por mes, en combinación con una dosificación de un antagonista de s-TNF que contiene una cantidad de entre aproximadamente 0,1 µg y aproximadamente 40 mg por dosis de un antagonista de s-TNF, por vía subcutánea qd, qod, tiw, o biw, o diariamente, en forma sustancialmente continua o continua, mientras dura el tratamiento deseado con un compuesto inhibidor de NS3. Otra realización provee cualquiera de los métodos descriptos previamente, modificado para usar una cantidad efectiva de s2s-IFN PEGilado PEGASYS® y una cantidad efectiva de un antagonista de s-TNF en el tratamiento de una infección viral en un paciente, que comprende administrar al paciente una dosificación de PEGASYS® que contiene una cantidad de aproximadamente 180 µg de droga por dosis de PEGASYS®, por vía subcutánea qw, qow, tres veces por mes, o una vez por mes, en combinación con una dosificación de un antagonista de s-TNF que contiene una cantidad de entre aproximadamente 0,1 µg y aproximadamente 40 mg por dosis de un antagonista de s-TNF, por vía subcutánea qd, qod, tiw, o biw, o diariamente, en forma sustancialmente continua o continua, mientras dura el tratamiento deseado con un compuesto inhibidor de NS3. Otra realización provee cualquiera de los métodos descriptos previamente, modificado para usar una cantidad efectiva de un s2b-IFN PEGilado PEG-INTRON® y una cantidad efectiva de un antagonista de s-TNF en el tratamiento de una infección viral en un paciente, que comprende administrar al paciente una dosificación de PEG-INTRON® que contiene una cantidad de entre aproximadamente 0,75 µg y aproximadamente 3,0 µg de droga por kilogramo de peso corporal por dosis de PEG-INTRON®, por vía subcutánea qw, qow, tres veces por mes, o una vez por mes, en combinación con una dosificación de un antagonista de s-TNF que contiene una cantidad de entre aproximadamente 0,1 µg y aproximadamente 40 mg por dosis de un antagonista de s-TNF, por vía subcutánea qd, qod, tiw, o biw, o diariamente, en forma sustancialmente continua o continua, mientras dura el tratamiento deseado con un compuesto inhibidor de NS3. Otra realización provee cualquiera de los métodos descriptos previamente, modificado para usar una cantidad efectiva de un s2b-IFN- PEGilado PEG-INTRON® y una cantidad efectiva de un antagonista de s-TNF en el tratamiento de una infección viral en un paciente, que comprende administrar al paciente una dosificación de PEG-INTRON® que contiene una cantidad de aproximadamente 1 ,5 µg de droga por kilogramo de peso corporal por dosis de PEG-INTRON®, por vía subcutánea qw, qow, tres veces por mes, o una vez por mes, en combinación con una dosificación de un antagonista de s-TNF que contiene una cantidad de entre aproximadamente 0,1 µg y aproximadamente 40 mg por dosis de un antagonista de s-TNF, por vía subcutánea qd, qod, tiw, o biw, o diariamente, en forma sustancialmente continua o continua, mientras dura el tratamiento deseado con un compuesto inhibidor de NS3. Terapias de combinación con otros aqentes antivirales Otros agentes, tales como los inhibidores de la NS3 helicasa de HCV, también son drogas atractivas para las terapias de combinación, y se contemplan para usar en las terapias de combinación descriptas en la presente documentación. Las ribozimas, tales como Heptazyme™, y los fosforotioato oligonucleótidos, que son complementarios con secuencias de proteínas de HCV y que inhiben la expresión de las proteínas nucleares virales, también son apropiados para usar en las terapias de combinación descriptas en la presente documentación.

En algunas realizaciones, los agentes antívirales adicionales se administran durante el curso de tratamiento completo con el compuesto inhibidor de NS3 descripto en la presente, y coinciden el comienzo y el fin de los períodos de tratamiento. En otras realizaciones, los agentes antivirales adicionales se administran por un período de tiempo que se superpone con aquél del tratamiento con el compuesto inhibidor de NS3, por ejemplo, el tratamiento con el o los agentes antivirales adicionales comienza antes del inicio del tratamiento con el compuesto inhibidor de NS3 y termina antes de la finalización del tratamiento con el compuesto inhibidor de NS3; el tratamiento con los agentes antivirales adicionales comienza después del inicio del tratamiento con el compuesto inhibidor de NS3 y termina después de la finalización del tratamiento con el compuesto inhibidor de NS3; el tratamiento con los agentes antivirales adicionales comienza después del inicio del tratamiento con el compuesto inhibidor de NS3 y termina antes de la finalización del tratamiento con el compuesto inhibidor de NS3; o el tratamiento con los agentes antivirales adicionales comienza antes del inicio del tratamiento con el compuesto inhibidor de NS3 y termina después de la finalización del tratamiento con el compuesto inhibidor de NS3. El compuesto inhibidor de NS3 puede administrarse junto con (es decir, en forma simultánea en formulaciones separadas; en forma simultánea en la misma formulación; administrado en formulaciones separadas y con una separación de 48 horas, con una separación de 36 horas, con una separación de 24 horas, con una separación de 16 horas, con una separación de 12 horas, con una separación de 8 horas, con una separación de 4 horas, con una separación de 2 horas, con una separación de 1 hora, con una separación de 30 minutos, o con una separación de 15 minutos o menos) uno o más agentes antivirales adicionales. A modo de ejemplos no limitantes, puede modificarse cualquiera de los métodos descriptos previamente que comprenden un régimen con s-IFN, para reemplazar el régimen con s-IFN mencionado por un régimen de s-IFN consenso monoPEG(30 kD, lineal)-ilado, que comprende administrar una dosificación de un s-IFN consenso monoPEG(30 kD, lineal)-ilado que contiene una cantidad de 100 µg de droga por dosis, por vía subcutánea, una vez por semana, una vez cada 8 días, o una vez cada 10 días, mientras dura el tratamiento deseado con un compuesto inhibidor de NS3. A modo de ejemplos no limitantes, puede modificarse cualquiera de los métodos descriptos previamente que comprenden un régimen con s-IFN, para reemplazar el régimen con s-IFN mencionado por un régimen de s-IFN consenso monoPEG(30 kD, lineal)-ilado, que comprende administrar una dosificación de un s-IFN consenso monoPEG(30 kD, lineal)-ilado que contiene una cantidad de 160 µg de droga por dosis, por vía subcutánea, una vez por semana, una vez cada 8 días, o una vez cada 10 días, mientras dura el tratamiento deseado con un compuesto inhibidor de NS3. A modo de ejemplos no limitantes, puede modificarse cualquiera de los métodos descriptos previamente que comprenden un régimen con s-IFN, para reemplazar el régimen con s-IFN mencionado por un régimen de s-IFN consenso monoPEG(30 kD, lineal)-ilado, que comprende administrar una dosificación de un s-IFN consenso monoPEG(30 kD, lineal)-ilado que contiene una cantidad de 200 µg de droga por dosis, por vía subcutánea, una vez por semana, una vez cada 8 días, o una vez cada 10 días, mientras dura el tratamiento deseado con un compuesto inhibidor de NS3. A modo de ejemplos no limitantes, puede modificarse cualquiera de los métodos descriptos previamente que comprenden un régimen con s-IFN, para reemplazar el régimen con s-IFN mencionado por un régimen de Interferón alfacon-1 INFERGEN®, que comprende administrar una dosificación de Interferón alfacon-1 INFERGEN® que contiene una cantidad de 9 µg de droga por dosis, por vía subcutánea una vez al día o tres veces por semana, mientras dura el tratamiento deseado con un compuesto inhibidor de NS3. A modo de ejemplos no limitantes, puede modificarse cualquiera de los métodos descriptos previamente que comprenden un régimen con s-IFN, para reemplazar el régimen con s-IFN mencionado por un régimen de Interferón alfacon-1 INFERGEN®, que comprende administrar una dosificación de Interferón alfacon-1 INFERGEN® que contiene una cantidad de 1d µg de droga por dosis, por vía subcutánea una vez al día o tres veces por semana, mientras dura el tratamiento deseado con un compuesto inhibidor de NS3. A modo de ejemplos no limitantes, puede modificarse cualquiera de los métodos descriptos previamente que comprenden un régimen con ?-IFN, para reemplazar el régimen con ?-IFN mencionado por un régimen de ?-IFN, que comprende administrar una dosificación de ?-IFN que contiene una cantidad de 26 µg de droga por dosis, por vía subcutánea tres veces por semana, mientras dura el tratamiento deseado con un compuesto inhibidor de NS3. A modo de ejemplos no limitantes, puede modificarse cualquiera de los métodos descriptos previamente que comprenden un régimen con ?-IFN, para reemplazar el régimen con ?-IFN mencionado por un régimen de ?-IFN, que comprende administrar una dosificación de ?-IFN que contiene una cantidad de 50 µg de droga por dosis, por vía subcutánea tres veces por semana, mientras dura el tratamiento deseado con un compuesto inhibidor de NS3. A modo de ejemplos no limitantes, puede modificarse cualquiera de los métodos descriptos previamente que comprenden un régimen con ?-IFN, para reemplazar el régimen con ?-IFN mencionado por un régimen de ?-IFN, que comprende administrar una dosificación de ?-IFN que contiene una cantidad de 100 µg de droga por dosis, por vía subcutánea tres veces por semana, mientras dura el tratamiento deseado con un compuesto inhibidor de NS3. A modo de ejemplos no limitantes, puede modificarse cualquiera de los métodos descriptos previamente que comprenden un régimen de combinación con slFN y ?-IFN, para reemplazar el régimen de combinación con s-IFN y ?-IFN por un régimen de combinación con s-IFN y ?-IFN, que comprende: (a) administrar una dosificación de un s-IFN consenso monoPEG(30 kD, lineal)-ilado que contiene una cantidad de 100 µg de droga por dosis, por vía subcutánea, una vez por semana, una vez cada d días, o una vez cada 10 días; y (b) administrar una dosificación de ?-IFN que contiene una cantidad de 50 µg de droga por dosis, por vía subcutánea tres veces por semana; mientras dura el tratamiento deseado con un compuesto inhibidor de NS3. A modo de ejemplos no limitantes, puede modificarse cualquiera de los métodos descriptos previamente que comprenden un régimen con un antagonista de TNF, para reemplazar el régimen con un antagonista de TNF mencionado por un régimen con un antagonista de TNF, que comprende administrar una dosificación de un antagonista de TNF seleccionado del grupo que consiste en: (a) etanorcept en una cantidad de 26 mg de droga por dosis por vía subcutánea dos veces por semana, (b) infliximab en una cantidad de 3 mg de droga por kilogramo de peso corporal por dosis por vía intravenosa en las semanas 0, 2 y 6, y cada 8 semanas de allí en adelante, o (c) adalimumab en una cantidad de 40 mg de droga por dosis por vía subcutánea, una vez por semana o una vez cada 2 semanas; mientras dura el tratamiento deseado con un compuesto inhibidor de NS3. A modo de ejemplos no limitantes, puede modificarse cualquiera de los métodos descriptos previamente que comprenden un régimen de combinación con s-IFN y ?-IFN, para reemplazar el régimen de combinación con s-IFN y ?-IFN por un régimen de combinación con s-IFN y ?-IFN, que comprende: (a) administrar una dosificación de un s-IFN consenso monoPEG(30 kD, lineal)-ilado que contiene una cantidad de 100 µg de droga por dosis, por vía subcutánea, una vez por semana, una vez cada 8 días, o una vez cada 10 días; y (b) administrar una dosificación de ?-IFN que contiene una cantidad de 100 µg de droga por dosis, por vía subcutánea tres veces por semana; mientras dura el tratamiento deseado con un compuesto inhibidor de NS3. A modo de ejemplos no limitantes, puede modificarse cualquiera de los métodos descriptos previamente que comprenden un régimen de combinación con s-IFN y ?-IFN, para reemplazar el régimen de combinación con s-IFN y ?-IFN por un régimen de combinación con s-IFN y ?-IFN, que comprende: (a) administrar una dosificación de un s-IFN consenso monoPEG(30 kD, lineal)-ilado que contiene una cantidad de 150 µg de droga por dosis, por vía subcutánea, una vez por semana, una vez cada 8 días, o una vez cada 10 días; y (b) administrar una dosificación de ?-IFN que contiene una cantidad de 50 µg de droga por dosis, por vía subcutánea tres veces por semana; mientras dura el tratamiento deseado con un compuesto inhibidor de NS3. A modo de ejemplos no limitantes, puede modificarse cualquiera de los métodos descriptos previamente que comprenden un régimen de combinación con s-IFN y ?-IFN, para reemplazar el régimen de combinación con s-IFN- e ?-IFN por un régimen de combinación con s-IFN y ?-IFN, que comprende: (a) administrar una dosificación de un s-IFN consenso monoPEG(30 kD, lineal)-ilado que contiene una cantidad de 150 µg de droga por dosis, por vía subcutánea, una vez por semana, una vez cada 8 días, o una vez cada 10 días; y (b) administrar una dosificación de ?-IFN que contiene una cantidad de 100 µg de droga por dosis, por vía subcutánea tres veces por semana; mientras dura el tratamiento deseado con un compuesto inhibidor de NS3. A modo de ejemplos no limitantes, puede modificarse cualquiera de los métodos descriptos previamente que comprenden un régimen de combinación con s-IFN y ?-IFN, para reemplazar el régimen de combinación con s-IFN y ?-IFN por un régimen de combinación con s-IFN y ?-IFN, que comprende: (a) administrar una dosificación de un s-IFN consenso monoPEG(30 kD, lineal)-ilado que contiene una cantidad de 200 µg de droga por dosis, por vía subcutánea, una vez por semana, una vez cada 8 días, o una vez cada 10 días; y (b) administrar una dosificación de ?-IFN que contiene una cantidad de 60 µg de droga por dosis, por vía subcutánea tres veces por semana; mientras dura el tratamiento deseado con un compuesto inhibidor de NS3. A modo de ejemplos no limitantes, puede modificarse cualquiera de los métodos descriptos previamente que comprenden un régimen de combinación con s-IFN y ?-IFN, para reemplazar el régimen de combinación con s-IFN y ?-IFN por un régimen de combinación con s-IFN y ?-IFN, que comprende: (a) administrar una dosificación de un s-IFN consenso monoPEG(30 kD, lineal)-ilado que contiene una cantidad de 200 µg de droga por dosis, por vía subcutánea, una vez por semana, una vez cada 8 días, o una vez cada 10 días; y (b) administrar una dosificación de ?-IFN que contiene una cantidad de 100 µg de droga por dosis, por vía subcutánea tres veces por semana; mientras dura el tratamiento deseado con un compuesto inhibidor de NS3. A modo de ejemplos no limitantes, puede modificarse cualquiera de los métodos descriptos previamente que comprenden un régimen de combinación con s-IFN y ?-IFN, para reemplazar el régimen de combinación con s-IFN y ?-IFN por un régimen de combinación con s-IFN y ?-IFN, que comprende: (a) administrar una dosificación de Interferón alfacon-1 INFERGEN® que contiene una cantidad de 9 µg de droga por dosis, por vía subcutánea tres veces por semana; y (b) administrar una dosificación de ?-IFN que contiene una cantidad de 2d µg de droga por dosis, por vía subcutánea tres veces por semana; mientras dura el tratamiento deseado con un compuesto inhibidor de NS3. A modo de ejemplos no limitantes, puede modificarse cualquiera de los métodos descriptos previamente que comprenden un régimen de combinación con s-IFN y ?-IFN, para reemplazar el régimen de combinación con s-IFN y ?-IFN por un régimen de combinación con s-IFN y ?-IFN, que comprende: (a) administrar una dosificación de Interferón alfacon-1 INFERGEN® que contiene una cantidad de 9 µg de droga por dosis, por vía subcutánea tres veces por semana; y (b) administrar una dosificación de ?-IFN que contiene una cantidad de 50 µg de droga por dosis, por vía subcutánea tres veces por semana; mientras dura el tratamiento deseado con un compuesto inhibidor de NS3.

A modo de ejemplos no limitantes, puede modificarse cualquiera de los métodos descriptos previamente que comprenden un régimen de combinación con s-IFN y ?-IFN, para reemplazar el régimen de combinación con s-IFN y ?-IFN por un régimen de combinación con s-IFN y ?-IFN, que comprende: (a) administrar una dosificación de Interferón alfacon-1 INFERGEN® que contiene una cantidad de 9 µg de droga por dosis, por vía subcutánea tres veces por semana; y (b) administrar una dosificación de ?-IFN que contiene una cantidad de 100 µg de droga por dosis, por vía subcutánea tres veces por semana; mientras dura el tratamiento deseado con un compuesto inhibidor de NS3. A modo de ejemplos no limitantes, puede modificarse cualquiera de los métodos descriptos previamente que comprenden un régimen de combinación con s-IFN y ?-IFN, para reemplazar el régimen de combinación con s-IFN y ?-IFN por un régimen de combinación con s-IFN y ?-IFN, que comprende: (a) administrar una dosificación de Interferón alfacon-1 INFERGEN® que contiene una cantidad de 9 µg de droga por dosis, por vía subcutánea una vez al día; y (b) administrar una dosificación de ?-IFN que contiene una cantidad de 25 µg de droga por dosis, por vía subcutánea tres veces por semana; mientras dura el tratamiento deseado con un compuesto inhibidor de NS3. A modo de ejemplos no limitantes, puede modificarse cualquiera de los métodos descriptos previamente que comprenden un régimen de combinación con s-IFN y ?-IFN, para reemplazar el régimen de combinación con s-IFN y ?-IFN por un régimen de combinación con s-IFN y ?-IFN, que comprende: (a) administrar una dosificación de Interferón alfacon-1 INFERGEN® que contiene una cantidad de 9 µg de droga por dosis, por vía subcutánea una vez al día; y (b) administrar una dosificación de ?-IFN que contiene una cantidad de 50 µg de droga por dosis, por vía subcutánea tres veces por semana; mientras dura el tratamiento deseado con un compuesto inhibidor de NS3. A modo de ejemplos no limitantes, puede modificarse cualquiera de los métodos descriptos previamente que comprenden un régimen de combinación con s-IFN y ?-IFN, para reemplazar el régimen de combinación con s-IFN y ?-IFN por un régimen de combinación con s-IFN y ?-IFN, que comprende: (a) administrar una dosificación de Interferón alfacon-1 INFERGEN® que confiene una cantidad de 9 µg de droga por dosis, por vía subcutánea una vez al día; y (b) administrar una dosificación de ?-IFN que contiene una cantidad de 100 µg de droga por dosis, por vía subcutánea tres veces por semana; mientras dura el tratamiento deseado con un compuesto inhibidor de NS3. A modo de ejemplos no limitantes, puede modificarse cualquiera de los métodos descriptos previamente que comprenden un régimen de combinación con s-IFN y ?-IFN, para reemplazar el régimen de combinación con s-IFN y ?-IFN por un régimen de combinación con s-IFN y ?-IFN, que comprende: (a) administrar una dosificación de Interferón alfacon-1 INFERGEN® que contiene una cantidad de 15 µg de droga por dosis, por vía subcutánea tres veces por semana; y (b) administrar una dosificación de ?-IFN que contiene una cantidad de 25 µg de droga por dosis, por vía subcutánea tres veces por semana; mientras dura el tratamiento deseado con un compuesto inhibidor de NS3. A modo de ejemplos no limitantes, puede modificarse cualquiera de los métodos descriptos previamente que comprenden un régimen de combinación con s-IFN y ?-IFN, para reemplazar el régimen de combinación con s-IFN y ?-IFN por un régimen de combinación con s-IFN y ?-IFN, que comprende: (a) administrar una dosificación de Interferón alfacon-1 INFERGEN® que contiene una cantidad de 1 d µg de droga por dosis, por vía subcutánea tres veces por semana; y (b) administrar una dosificación de ?-IFN que contiene una cantidad de 60 µg de droga por dosis, por vía subcutánea tres veces por semana; mientras dura el tratamiento deseado con un compuesto inhibidor de NS3. A modo de ejemplos no limitantes, puede modificarse cualquiera de los métodos descriptos previamente que comprenden un régimen de combinación con s-IFN y ?-IFN, para reemplazar el régimen de combinación con s-IFN y ?-IFN por un régimen de combinación con s-IFN y ?-IFN, que comprende: (a) administrar una dosificación de Interferón alfacon-1 INFERGEN® que confiene una cantidad de 15 µg de droga por dosis, por vía subcutánea tres veces por semana; y (b) administrar una dosificación de ?-IFN que contiene una cantidad de 100 µg de droga por dosis, por vía subcutánea tres veces por semana; mientras dura el tratamiento deseado con un compuesto inhibidor de NS3. A modo de ejemplos no limitantes, puede modificarse cualquiera de los métodos descriptos previamente que comprenden un régimen de combinación con s-IFN y ?-IFN, para reemplazar el régimen de combinación con s-IFN y ?-IFN por un régimen de combinación con s-IFN y ?-IFN, que comprende: (a) administrar una dosificación de Interferón alfacon-1 INFERGEN® que contiene una cantidad de 15 µg de droga por dosis, por vía subcutánea una vez al día; y (b) administrar una dosificación de ?-IFN que contiene una cantidad de 25 µg de droga por dosis, por vía subcutánea tres veces por semana; mientras dura el tratamiento deseado con un compuesto inhibidor de NS3. A modo de ejemplos no limitantes, puede modificarse cualquiera de los métodos descriptos previamente que comprenden un régimen de combinación con s-IFN y ?-IFN, para reemplazar el régimen de combinación con s-IFN y ?-IFN por un régimen de combinación con s-IFN y ?-IFN, que comprende: (a) administrar una dosificación de Interferón alfacon-1 INFERGEN® que contiene una cantidad de 15 µg de droga por dosis, por vía subcutánea una vez al día; y (b) administrar una dosificación de ?-IFN que contiene una cantidad de 50 µg de droga por dosis, por vía subcutánea tres veces por semana; mientras dura el tratamiento deseado con un compuesto inhibidor de NS3. A modo de ejemplos no limitantes, puede modificarse cualquiera de los métodos descriptos previamente que comprenden un régimen de combinación con s-IFN y ?-IFN, para reemplazar el régimen de combinación con s-IFN y ?-IFN por un régimen de combinación con s-IFN y ?-IFN, que comprende: (a) administrar una dosificación de Interferón alfacon-1 INFERGEN® que contiene una cantidad de 15 µg de droga por dosis, por vía subcutánea una vez al día; y (b) administrar una dosificación de ?-IFN que contiene una cantidad de 100 µg de droga por dosis, por vía subcutánea tres veces por semana; mientras dura el tratamiento deseado con un compuesto inhibidor de NS3. A modo de ejemplos no limitantes, puede modificarse cualquiera de los métodos descriptos previamente que comprenden un régimen de combinación de s-IFN, ?-IFN y un antagonista de TNF, para reemplazar el régimen de combinación de s-IFN, ?-IFN y un antagonista de TNF mencionado por un régimen de combinación de s-IFN, ?-IFN y un antagonista de TNF, que comprende: (a) administrar una dosificación de un s-IFN consenso monoPEG(30 kD, lineal)-ilado que contiene una cantidad de 100 µg de droga por dosis, por vía subcutánea, una vez por semana, una vez cada 8 días, o una vez cada 10 días; (b) administrar una dosificación de ?-IFN que contiene una cantidad de 100 µg de droga por dosis, por vía subcutánea tres veces por semana; y (c) administrar una dosificación de un antagonista de TNF seleccionado entre (i) etanorcept en una cantidad de 25 mg por vía subcutánea dos veces por semana, (ii) infliximab en una cantidad de 3 mg de droga por kilogramo de peso corporal por vía intravenosa en las semanas 0, 2 y 6, y cada 8 semanas de allí en adelante, o (iii) adalimumab en una cantidad de 40 mg por vía subcutánea, una vez por semana o una vez semana por medio; mientras dura el tratamiento deseado con un compuesto inhibidor de NS3. A modo de ejemplos no limitantes, puede modificarse cualquiera de los métodos descriptos previamente que comprenden un régimen de combinación de IFN-s, ?-IFN y un antagonista de TNF, para reemplazar el régimen de combinación de s-IFN, ?-IFN y un antagonista de TNF mencionado por un régimen de combinación de s-IFN, ?-IFN y un antagonista de TNF, que comprende: (a) administrar una dosificación de un s-IFN consenso monoPEG(30 kD, lineal)-ilado que contiene una cantidad de 100 µg de droga por dosis, por vía subcutánea, una vez por semana, una vez cada 8 días, o una vez cada 10 días; (b) administrar una dosificación de ?-IFN que contiene una cantidad de 50 µg de droga por dosis, por vía subcutánea tres veces por semana; y (c) administrar una dosificación de un antagonista de TNF seleccionado entre (i) etanorcept en una cantidad de 25 mg por vía subcutánea dos veces por semana, (ii) infliximab en una cantidad de 3 mg de droga por kilogramo de peso corporal por vía intravenosa en las semanas 0, 2 y 6, y cada 8 semanas de allí en adelante, o (iii) adalimumab en una cantidad de 40 mg por vía subcutánea, una vez por semana o una vez semana por medio; mientras dura el tratamiento deseado con un compuesto inhibidor de NS3. A modo de ejemplos no limitantes, puede modificarse cualquiera de los métodos descriptos previamente que comprenden un régimen de combinación de s-IFN, ?-IFN y un antagonista de TNF, para reemplazar el régimen de combinación de s-IFN, ?-IFN y un antagonista de TNF mencionado por un régimen de combinación de s-IFN, ?-IFN y un antagonista de TNF, que comprende: (a) administrar una dosificación de un s-IFN consenso monoPEG(30 kD, lineal)-ilado que contiene una cantidad de 150 µg de droga por dosis, por vía subcutánea, una vez por semana, una vez cada 8 días, o una vez cada 10 días; (b) administrar una dosificación de ?-IFN que contiene una cantidad de 50 µg de droga por dosis, por vía subcutánea tres veces por semana; y (c) administrar una dosificación de un antagonista de TNF seleccionado entre (i) etanorcept en una canfidad de 25 mg por vía subcutánea dos veces por semana, (ii) infliximab en una cantidad de 3 mg de droga por kilogramo de peso corporal por vía intravenosa en las semanas 0, 2 y 6, y cada 8 semanas de allí en adelante, o (iii) adalimumab en una cantidad de 40 mg por vía subcutánea, una vez por semana o una vez semana por medio; mientras dura el tratamiento deseado con un compuesto inhibidor de NS3. A modo de ejemplos no limitantes, puede modificarse cualquiera de los métodos descriptos previamente que comprenden un régimen de combinación de s-IFN, ?-IFN y un antagonista de TNF, para reemplazar el régimen de combinación de s-IFN, ?-IFN y un antagonista de TNF mencionado por un régimen de combinación de s-IFN, ?-IFN y un antagonista de TNF, que comprende: (a) administrar una dosificación de un s-IFN consenso monoPEG(30 kD, lineal)-ilado que contiene una cantidad de 150 µg de droga por dosis, por vía subcutánea, una vez por semana, una vez cada 8 días, o una vez cada 10 días; (b) administrar una dosificación de ?-IFN que contiene una cantidad de 100 µg de droga por dosis, por vía subcutánea tres veces por semana; y (c) administrar una dosificación de un antagonista de TNF seleccionado entre (i) etanorcept en una cantidad de 25 mg por vía subcutánea dos veces por semana, (ii) ¡nfliximab en una cantidad de 3 mg de droga por kilogramo de peso corporal por vía intravenosa en las semanas 0, 2 y 6, y cada 8 semanas de allí en adelante, o (iii) adalimumab en una cantidad de 40 mg por vía subcutánea, una vez por semana o una vez semana por medio; mientras dura el tratamiento deseado con un compuesto inhibidor de NS3. A modo de ejemplos no limitantes, puede modificarse cualquiera de los métodos descriptos previamente que comprenden un régimen de combinación de s-IFN, ?-IFN y un antagonista de TNF, para reemplazar el régimen de combinación de s-IFN, ?-IFN y un antagonista de TNF mencionado por un régimen de combinación de s-IFN, ?-IFN y un antagonista de TNF, que comprende: (a) administrar una dosificación de un s-IFN consenso monoPEG(30 kD, lineal)-ilado que contiene una cantidad de 200 µg de droga por dosis, por vía subcutánea, una vez por semana, una vez cada 8 días, o una vez cada 10 días; (b) administrar una dosificación de ?-IFN que contiene una cantidad de 50 µg de droga por dosis, por vía subcutánea tres veces por semana; y (c) administrar una dosificación de un antagonista de TNF seleccionado entre (i) etanorcept en una cantidad de 2d mg por vía subcutánea dos veces por semana, (ii) infliximab en una cantidad de 3 mg de droga por kilogramo de peso corporal por vía intravenosa en las semanas 0, 2 y 6, y cada 8 semanas de allí en adelante, o (iii) adalimumab en una cantidad de 40 mg por vía subcutánea, una vez por semana o una vez semana por medio; mientras dura el tratamiento deseado con un compuesto inhibidor de NS3. A modo de ejemplos no limitantes, puede modificarse cualquiera de los métodos descriptos previamente que comprenden un régimen de combinación de s-IFN, ?-IFN y un antagonista de TNF, para reemplazar el régimen de combinación de s-IFN, ?-IFN y un antagonista de TNF mencionado por un régimen de combinación de s-IFN, ?-IFN y un antagonista de TNF, que comprende: (a) administrar una dosificación de un s-IFN consenso monoPEG(30 kD, lineal)-ilado que contiene una cantidad de 200 µg de droga por dosis, por vía subcutánea, una vez por semana, una vez cada 8 días, o una vez cada 10 días; (b) administrar una dosificación de ?-IFN que contiene una cantidad de 100 µg de droga por dosis, por vía subcutánea tres veces por semana; y (c) administrar una dosificación de un antagonista de TNF seleccionado entre (i) etanorcept en una cantidad de 25 mg por vía subcutánea dos veces por semana, (ii) inflixímab en una cantidad de 3 mg de droga por kilogramo de peso corporal por vía intravenosa en las semanas 0, 2 y 6, y cada 8 semanas de allí en adelante, o (iii) adalimumab en una cantidad de 40 mg por vía subcutánea, una vez por semana o una vez semana por medio; mientras dura el tratamiento deseado con un compuesto inhibidor de NS3. A modo de ejemplos no limitantes, puede modificarse cualquiera de los métodos descriptos previamente que comprenden un régimen de combinación de s-IFN, ?-IFN y un antagonista de TNF, para reemplazar el régimen de combinación de s-IFN, ?-IFN y un antagonista de TNF mencionado por un régimen de combinación de s-IFN, ?-IFN y un antagonista de TNF, que comprende: (a) administrar una dosificación de Interferón alfacon-1 INFERGEN® que contiene una cantidad de 9 µg de droga por dosis, por vía subcutánea tres veces por semana; (b) administrar una dosificación de ?-IFN que contiene una cantidad de 25 µg de droga por dosis, por vía subcutánea tres veces por semana; y (c) administrar una dosificación de un antagonista de TNF seleccionado entre (i) etanorcept en una cantidad de 25 mg por vía subcutánea dos veces por semana, (ii) infliximab en una cantidad de 3 mg de droga por kilogramo de peso corporal por vía intravenosa en las semanas 0, 2 y 6, y cada d semanas de allí en adelante, o (iii) adalimumab en una cantidad de 40 mg por vía subcutánea, una vez por semana o una vez semana por medio; mientras dura el tratamiento deseado con un compuesto inhibidor de NS3. A modo de ejemplos no limitantes, puede modificarse cualquiera de los métodos descriptos previamente que comprenden un régimen de combinación de s-IFN, ?-IFN y un antagonista de TNF, para reemplazar el régimen de combinación de s-IFN, ?-IFN y un antagonista de TNF mencionado por un régimen de combinación de s-IFN, ?-IFN y un antagonista de TNF, que comprende: (a) administrar una dosificación de Interferón alfacon-1 INFERGEN® que contiene una cantidad de 9 µg de droga por dosis, por vía subcutánea tres veces por semana; (b) administrar una dosificación de ?-IFN que contiene una cantidad de 50 µg de droga por dosis, por vía subcutánea tres veces por semana; y (c) administrar una dosificación de un antagonista de TNF seleccionado entre (i) etanorcept en una cantidad de 25 mg por vía subcutánea dos veces por semana, (¡i) infliximab en una cantidad de 3 mg de droga por kilogramo de peso corporal por vía intravenosa en las semanas 0, 2 y 6, y cada 8 semanas de allí en adelante, o (iii) adalimumab en una cantidad de 40 mg por vía subcutánea, una vez por semana o una vez semana por medio; mientras dura el tratamiento deseado con un compuesto inhibidor de NS3. A modo de ejemplos no limitantes, puede modificarse cualquiera de los métodos descriptos previamente que comprenden un régimen de combinación de s-IFN, ?-IFN y un antagonista de TNF, para reemplazar el régimen de combinación de s-IFN, ?-IFN y un antagonista de TNF mencionado por un régimen de combinación de s-IFN, ?-IFN y un antagonista de TNF, que comprende: (a) administrar una dosificación de Interferón alfacon-1 INFERGEN® que contiene una cantidad de 9 µg de droga por dosis, por vía subcutánea tres veces por semana; (b) administrar una dosificación de ?-IFN que contiene una cantidad de 100 µg de droga por dosis, por vía subcutánea tres veces por semana; y (c) administrar una dosificación de un antagonista de TNF seleccionado entre (i) etanorcept en una cantidad de 25 mg por vía subcutánea dos veces por semana, (ii) infliximab en una cantidad de 3 mg de droga por kilogramo de peso corporal por vía intravenosa en las semanas 0, 2 y 6, y cada 8 semanas de allí en adelante, o (iii) adalimumab en una cantidad de 40 mg por vía subcutánea, una vez por semana o una vez semana por medio; mientras dura el tratamiento deseado con un compuesto inhibidor de NS3. A modo de ejemplos no limitantes, puede modificarse cualquiera de los métodos descriptos previamente que comprenden un régimen de combinación de s-IFN, ?-IFN y un antagonista de TNF, para reemplazar el régimen de combinación de s-IFN, ?-IFN y un antagonista de TNF mencionado por un régimen de combinación de s-IFN, ?-IFN y un antagonista de TNF, que comprende: (a) administrar una dosificación de Interferón alfacon-1 INFERGEN® que confiene una cantidad de 9 µg de droga por dosis, por vía subcutánea una vez al día; (b) administrar una dosificación de ?-IFN que contiene una cantidad de 25 µg de droga por dosis, por vía subcutánea tres veces por semana; y (c) administrar una dosificación de un antagonista de TNF seleccionado entre (i) etanorcept en una cantidad de 25 mg por vía subcutánea dos veces por semana, (ii) infliximab en una cantidad de 3 mg de droga por kilogramo de peso corporal por vía intravenosa en las semanas 0, 2 y 6, y cada 8 semanas de allí en adelante, o (iii) adalimumab en una cantidad de 40 mg por vía subcutánea, una vez por semana o una vez semana por medio; mientras dura el tratamiento deseado con un compuesto inhibidor de NS3.

A modo de ejemplos no limitantes, puede modificarse cualquiera de los métodos descriptos previamente que comprenden un régimen de combinación de s-IFN, ?-IFN y un antagonista de TNF, para reemplazar el régimen de combinación de s-IFN, ?-IFN y un antagonista de TNF mencionado por un régimen de combinación de s-IFN, ?-IFN y un antagonista de TNF, que comprende: (a) administrar una dosificación de Interferón alfacon-1 INFERGEN® que contiene una cantidad de 9 µg de droga por dosis, por vía subcutánea una vez al día; (b) administrar una dosificación de ?-IFN que contiene una cantidad de 50 µg de droga por dosis, por vía subcutánea tres veces por semana; y (c) administrar una dosificación de un antagonista de TNF seleccionado entre (i) etanorcept en una canfidad de 25 mg por vía subcutánea dos veces por semana, (ii) infliximab en una cantidad de 3 mg de droga por kilogramo de peso corporal por vía intravenosa en las semanas 0, 2 y 6, y cada 8 semanas de allí en adelante, o (iii) adalimumab en una cantidad de 40 mg por vía subcutánea, una vez por semana o una vez semana por medio; mientras dura el tratamiento deseado con un compuesto inhibidor de NS3. A modo de ejemplos no limitantes, puede modificarse cualquiera de los métodos descriptos previamente que comprenden un régimen de combinación de s-IFN, ?-IFN y un antagonista de TNF, para reemplazar el régimen de combinación de s-IFN, ?-IFN y un antagonista de TNF mencionado por un régimen de combinación de s-IFN, ?-IFN y un antagonista de TNF, que comprende: (a) administrar una dosificación de Interferón alfacon-1 INFERGEN® que contiene una cantidad de 9 µg de droga por dosis, por vía subcutánea una vez al día; (b) administrar una dosificación de ?-IFN que contiene una cantidad de 100 µg de droga por dosis, por vía subcutánea tres veces por semana; y (c) administrar una dosificación de un antagonista de TNF seleccionado entre (i) etanorcept en una cantidad de 25 mg por vía subcutánea dos veces por semana, (ii) infliximab en una cantidad de 3 mg de droga por kilogramo de peso corporal por vía intravenosa en las semanas 0, 2 y 6, y cada 8 semanas de allí en adelante, o (iii) adalimumab en una canfidad de 40 mg por vía subcutánea, una vez por semana o una vez semana por medio; mientras dura el tratamiento deseado con un compuesto inhibidor de NS3. A modo de ejemplos no limitantes, puede modificarse cualquiera de los métodos descriptos previamente que comprenden un régimen de combinación de s-IFN, ?-IFN y un antagonista de TNF, para reemplazar el régimen de combinación de s-IFN, ?-IFN y un antagonista de TNF mencionado por un régimen de combinación de s-IFN, ?-IFN y un antagonista de TNF, que comprende: (a) administrar una dosificación de Interferón alfacon-1 INFERGEN® que contiene una cantidad de 15 µg de droga por dosis, por vía subcutánea tres veces por semana; (b) administrar una dosificación de ?-IFN que contiene una cantidad de 25 µg de droga por dosis, por vía subcutánea tres veces por semana; y (c) administrar una dosificación de un antagonista de TNF seleccionado entre (i) etanorcept en una cantidad de 25 mg por vía subcutánea dos veces por semana, (ii) infliximab en una cantidad de 3 mg de droga por kilogramo de peso corporal por vía intravenosa en las semanas 0, 2 y 6, y cada d semanas de allí en adelante, o (iii) adalimumab en una cantidad de 40 mg por vía subcutánea, una vez por semana o una vez semana por medio; mientras dura el tratamiento deseado con un compuesto inhibidor de NS3. A modo de ejemplos no limitantes, puede modificarse cualquiera de los métodos descriptos previamente que comprenden un régimen de combinación de s-IFN, ?-IFN y un antagonista de TNF, para reemplazar el régimen de combinación de s-IFN, ?-IFN y un antagonista de TNF mencionado por un régimen de combinación de s-IFN, ?-IFN y un antagonista de TNF, que comprende: (a) administrar una dosificación de Interferón alfacon-1 INFERGEN® que confiene una cantidad de 15 µg de droga por dosis, por vía subcutánea tres veces por semana; (b) administrar una dosificación de ?-IFN que contiene una cantidad de 50 µg de droga por dosis, por vía subcutánea tres veces por semana; y (c) administrar una dosificación de un antagonista de TNF seleccionado entre (i) etanorcept en una cantidad de 26 mg por vía subcutánea dos veces por semana, (ii) infliximab en una cantidad de 3 mg de droga por kilogramo de peso corporal por vía intravenosa en las semanas 0, 2 y 6, y cada 8 semanas de allí en adelante, o (iii) adalimumab en una canfidad de 40 mg por vía subcutánea, una vez por semana o una vez semana por medio; mientras dura el tratamiento deseado con un compuesto inhibidor de NS3. A modo de ejemplos no limitantes, puede modificarse cualquiera de los métodos descriptos previamente que comprenden un régimen de combinación de s-IFN, ?-IFN y un antagonista de TNF, para reemplazar el régimen de combinación de s-IFN, ?-IFN y un antagonista de TNF mencionado por un régimen de combinación de s-IFN, ?-IFN y un antagonista de TNF, que comprende: (a) administrar una dosificación de Interferón alfacon-1 INFERGEN® que contiene una cantidad de 15 µg de droga por dosis, por vía subcutánea tres veces por semana; (b) administrar una dosificación de ?-IFN que contiene una cantidad de 100 µg de droga por dosis, por vía subcutánea tres veces por semana; y (c) administrar una dosificación de un antagonista de TNF seleccionado entre (i) etanorcept en una cantidad de 25 mg por vía subcutánea dos veces por semana, (ii) infliximab en una cantidad de 3 mg de droga por kilogramo de peso corporal por vía intravenosa en las semanas 0, 2 y 6, y cada 8 semanas de allí en adelante, o (iii) adalimumab en una cantidad de 40 mg por vía subcutánea, una vez por semana o una vez semana por medio; mientras dura el tratamiento deseado con un compuesto inhibidor de NS3. A modo de ejemplos no limitantes, puede modificarse cualquiera de los métodos descriptos previamente que comprenden un régimen de combinación de s-IFN, ?-IFN y un antagonista de TNF, para reemplazar el régimen de combinación de s-IFN, ?-IFN y un antagonista de TNF mencionado por un régimen de combinación de s-IFN, ?-IFN y un antagonista de TNF, que comprende: (a) administrar una dosificación de Interferón alfacon-1 INFERGEN® que contiene una cantidad de 15 µg de droga por dosis, por vía subcutánea una vez al día; (b) administrar una dosificación de ?-IFN que contiene una cantidad de 25 µg de droga por dosis, por vía subcutánea tres veces por semana; y (c) administrar una dosificación de un antagonista de TNF seleccionado entre (i) etanorcept en una cantidad de 2d mg por vía subcutánea dos veces por semana, (ii) ¡nfliximab en una cantidad de 3 mg de droga por kilogramo de peso corporal por vía intravenosa en las semanas 0, 2 y 6, y cada d semanas de allí en adelante, o (iii) adalimumab en una cantidad de 40 mg por vía subcutánea, una vez por semana o una vez semana por medio; mientras dura el tratamiento deseado con un compuesto inhibidor de NS3. A modo de ejemplos no limitantes, puede modificarse cualquiera de los métodos descriptos previamente que comprenden un régimen de combinación de IFN-s, IFN- y un antagonista de TNF, para reemplazar el régimen de combinación de s-IFN, ?-IFN y un antagonista de TNF mencionado por un régimen de combinación de s-IFN, ?-IFN y un antagonista de TNF, que comprende: (a) administrar una dosificación de Interferón alfacon-1 INFERGEN® que contiene una cantidad de 1d µg de droga por dosis, por vía subcutánea una vez al día; (b) administrar una dosificación de ?-IFN que contiene una cantidad de 60 µg de droga por dosis, por vía subcutánea tres veces por semana; y (c) administrar una dosificación de un antagonista de TNF seleccionado entre (i) etanorcept en una cantidad de 25 mg por vía subcutánea dos veces por semana, (ii) infliximab en una cantidad de 3 mg de droga por kilogramo de peso corporal por vía intravenosa en las semanas 0, 2 y 6, y cada d semanas de allí en adelante, o (¡ii) adalimumab en una canfidad de 40 mg por vía subcutánea, una vez por semana o una vez semana por medio; mientras dura el tratamiento deseado con un compuesto inhibidor de NS3. A modo de ejemplos no limitantes, puede modificarse cualquiera de los métodos descriptos previamente que comprenden un régimen de combinación de s-IFN, ?-IFN y un antagonista de TNF, para reemplazar el régimen de combinación de IFN-s, ?-IFN y un antagonista de TNF mencionado por un régimen de combinación de s-IFN, ?-IFN y un antagonista de TNF, que comprende: (a) administrar una dosificación de Interferón alfacon-1 INFERGEN® que confiene una cantidad de 15 µg de droga por dosis, por vía subcutánea una vez al día; (b) administrar una dosificación de ?-IFN que contiene una cantidad de 100 µg de droga por dosis, por vía subcutánea tres veces por semana; y (c) administrar una dosificación de un antagonista de TNF seleccionado entre (i) etanorcept en una cantidad de 25 mg por vía subcutánea dos veces por semana, (ii) ¡nfliximab en una cantidad de 3 mg de droga por kilogramo de peso corporal por vía intravenosa en las semanas O, 2 y 6, y cada d semanas de allí en adelante, o (¡ii) adalimumab en una canfidad de 40 mg por vía subcutánea, una vez por semana o una vez semana por medio; mientras dura el tratamiento deseado con un compuesto inhibidor de NS3. A modo de ejemplos no limitantes, puede modificarse cualquiera de los métodos descriptos previamente que comprenden un régimen de combinación de s-IFN y un antagonista de TNF, para reemplazar el régimen de combinación de s-IFN y un antagonista de TNF mencionado por un régimen de combinación de s-IFN y un antagonista de TNF, que comprende: (a) administrar una dosificación de un s-IFN consenso monoPEG(30 kD, lineal)-ilado que contiene una cantidad de 100 µg de droga por dosis, por vía subcutánea, una vez por semana, una vez cada 8 días, o una vez cada 10 días; y (b) administrar una dosificación de un antagonista de TNF seleccionado entre (i) etanorcept en una cantidad de 25 mg por vía subcutánea dos veces por semana, (ii) infliximab en una cantidad de 3 mg de droga por kilogramo de peso corporal por vía intravenosa en las semanas 0, 2 y 6, y cada 8 semanas de allí en adelante, o (iii) adalimumab en una canfidad de 40 mg por vía subcutánea, una vez por semana o una vez semana por medio; mientras dura el tratamiento deseado con un compuesto inhibidor de NS3. A modo de ejemplos no limitantes, puede modificarse cualquiera de los métodos descriptos previamente que comprenden un régimen de combinación de s-IFN y un antagonista de TNF, para reemplazar el régimen de combinación de s-IFN y un antagonista de TNF mencionado por un régimen de combinación de s-IFN y un antagonista de TNF, que comprende: (a) administrar una dosificación de un s-IFN consenso monoPEG(30 kD, lineal)-ilado que contiene una cantidad de 150 µg de droga por dosis, por vía subcutánea, una vez por semana, una vez cada 8 días, o una vez cada 10 días; y (b) administrar una dosificación de un antagonista de TNF seleccionado entre (i) etanorcept en una cantidad de 25 mg por vía subcutánea dos veces por semana, (ii) ¡nfliximab en una cantidad de 3 mg de droga por kilogramo de peso corporal por vía intravenosa en las semanas 0, 2 y 6, y cada 8 semanas de allí en adelante, o (iii) adalimumab en una cantidad de 40 mg por vía subcutánea, una vez por semana o una vez semana por medio; mientras dura el tratamiento deseado con un compuesto inhibidor de NS3. A modo de ejemplos no limitantes, puede modificarse cualquiera de los métodos descriptos previamente que comprenden un régimen de combinación de s-IFN y un antagonista de TNF, para reemplazar el régimen de combinación de s-IFN y un antagonista de TNF mencionado por un régimen de combinación de s-IFN y un antagonista de TNF, que comprende: (a) administrar una dosificación de un s-IFN consenso monoPEG(30 kD, lineal)-ilado que contiene una cantidad de 200 µg de droga por dosis, por vía subcutánea, una vez por semana, una vez cada 3 días, o una vez cada 10 días; y (b) administrar una dosificación de un antagonista de TNF seleccionado entre (i) etanorcept en una cantidad de 25 mg por vía subcutánea dos veces por semana, (ii) infliximab en una cantidad de 3 mg de droga por kilogramo de peso corporal por vía intravenosa en las semanas 0, 2 y 6, y cada d semanas de allí en adelante, o (iii) adalimumab en una cantidad de 40 mg por vía subcutánea, una vez por semana o una vez semana por medio; mientras dura el tratamiento deseado con un compuesto inhibidor de NS3. A modo de ejemplos no limitantes, puede modificarse cualquiera de los métodos descriptos previamente que comprenden un régimen de combinación de s-IFN y un antagonista de TNF, para reemplazar el régimen de combinación de s- IFN y un antagonista de TNF mencionado por un régimen de combinación de s-IFN y un antagonista de TNF, que comprende: (a) administrar una dosificación de Interferón alfacon-1 INFERGEN® que contiene una cantidad de 9 µg de droga por dosis, por vía subcutánea una vez al día o tres veces por semana; y (b) administrar una dosificación de un antagonista de TNF seleccionado entre (i) etanorcept en una cantidad de 25 mg por vía subcutánea dos veces por semana, (ii) infliximab en una cantidad de 3 mg de droga por kilogramo de peso corporal por vía intravenosa en las semanas 0, 2 y 6, y cada d semanas de allí en adelante, o (¡ii) adalimumab en una canfidad de 40 mg por vía subcutánea, una vez por semana o una vez semana por medio; mientras dura el tratamiento deseado con un compuesto inhibidor de NS3. A modo de ejemplos no limitantes, puede modificarse cualquiera de los métodos descriptos previamente que comprenden un régimen de combinación de s-IFN y un antagonista de TNF, para reemplazar el régimen de combinación de s-IFN y un antagonista de TNF mencionado por un régimen de combinación de s-IFN y un antagonista de TNF, que comprende: (a) administrar una dosificación de Interferón alfacon-1 INFERGEN® que contiene una cantidad de 15 µg de droga por dosis, por vía subcutánea una vez al día o tres veces por semana; y (b) administrar una dosificación de un antagonista de TNF seleccionado entre (i) etanorcept en una cantidad de 25 mg por vía subcutánea dos veces por semana, (ii) ¡nfliximab en una canfidad de 3 mg de droga por kilogramo de peso corporal por vía intravenosa en las semanas 0, 2 y 6, y cada d semanas de allí en adelante, o (iii) adalimumab en una cantidad de 40 mg por vía subcutánea, una vez por semana o una vez semana por medio; mientras dura el tratamiento deseado con un compuesto inhibidor de NS3.

A modo de ejemplos no limitantes, puede modificarse cualquiera de los métodos descriptos previamente que comprenden un régimen de combinación de ?-IFN y un antagonista de TNF, para reemplazar el régimen de combinación de ?-IFN y un antagonista de TNF mencionado por un régimen de combinación de ?-IFN y un antagonista de TNF, que comprende: (a) administrar una dosificación de ?-IFN que contiene una cantidad de 25 µg de droga por dosis, por vía subcutánea tres veces por semana; y (b) administrar una dosificación de un antagonista de TNF seleccionado entre (i) etanorcept en una cantidad de 25 mg por vía subcutánea dos veces por semana, (ii) infliximab en una cantidad de 3 mg de droga por kilogramo de peso corporal por vía intravenosa en las semanas 0, 2 y 6, y cada d semanas de allí en adelante, o (iii) adalimumab en una canfidad de 40 mg por vía subcutánea, una vez por semana o una vez semana por medio; mientras dura el tratamiento deseado con un compuesto inhibidor de NS3. A modo de ejemplos no limitantes, puede modificarse cualquiera de los métodos descriptos previamente que comprenden un régimen de combinación de ?-IFN y un antagonista de TNF, para reemplazar el régimen de combinación de ?-IFN y un antagonista de TNF mencionado por un régimen de combinación de ?-IFN y un antagonista de TNF, que comprende: (a) administrar una dosificación de ?-IFN que contiene una canfidad de 50 µg de droga por dosis, por vía subcutánea tres veces por semana; y (b) administrar una dosificación de un antagonista de TNF seleccionado entre (i) etanorcept en una cantidad de 25 mg por vía subcutánea dos veces por semana, (ii) infliximab en una cantidad de 3 mg de droga por kilogramo de peso corporal por vía intravenosa en las semanas 0, 2 y 6, y cada 8 semanas de allí en adelante, o (iii) adalimumab en una cantidad de 40 mg por vía subcutánea, una vez por semana o una vez semana por medio; mientras dura el tratamiento deseado con un compuesto inhibidor de NS3. A modo de ejemplos no limitantes, puede modificarse cualquiera de los métodos descriptos previamente que comprenden un régimen de combinación de ?-IFN y un antagonista de TNF, para reemplazar el régimen de combinación de ?-IFN y un antagonista de TNF mencionado por un régimen de combinación de ?-IFN y un antagonista de TNF, que comprende: (a) administrar una dosificación de ?-IFN que contiene una cantidad de 100 µg de droga por dosis, por vía subcutánea tres veces por semana; y (b) administrar una dosificación de un antagonista de TNF seleccionado entre (i) etanorcept en una canfidad de 25 mg por vía subcutánea dos veces por semana, (ii) infliximab en una cantidad de 3 mg de droga por kilogramo de peso corporal por vía intravenosa en las semanas 0, 2 y 6, y cada 8 semanas de allí en adelante, o (iii) adalimumab en una cantidad de 40 mg por vía subcutánea, una vez por semana o una vez semana por medio; mientras dura el tratamiento deseado con un compuesto inhibidor de NS3. A modo de ejemplos no limitantes, puede modificarse cualquiera de los métodos descriptos previamente que incluye un régimen de s-IFN consenso monoPEG(30 kD, lineal)-ilado para reemplazar el régimen de s-IFN consenso monoPEG(30 kD, lineal)-ilado mencionado por un régimen de interferón alfa-2a PEGilado, que comprende administrar una dosificación de interferón alfa-2a PEGilado que contiene una cantidad de 180 µg de droga por dosis, por vía subcutánea, una vez por semana, mientras dura el tratamiento deseado con un compuesto inhibidor de NS3. A modo de ejemplos no limitantes, puede modificarse cualquiera de los métodos descriptos previamente que incluye un régimen de s-IFN consenso monoPEG(30 kD, lineal)-ilado, para reemplazar el régimen de s-IFN consenso monoPEG(30 kD, lineal)-ilado mencionado por un régimen de interferón alfa-2b PEGilado, que comprende administrar una dosificación de interferón alfa-2b PEGilado que contiene una cantidad de entre 1 ,0 µg y 1 ,5 µg de droga por kilogramo de peso corporal por dosis, por vía subcutánea una o dos veces por semana, mientras dura el tratamiento deseado con un compuesto inhibidor de NS3. A modo de ejemplos no limitantes, puede modificarse cualquiera de los métodos descriptos previamente para incluir la administración de una dosificación de ribavirina que contiene una cantidad de 400 mg, dOO mg, 1000 mg o 1200 mg de droga por vía oral por día, opcionalmente en dos o más dosis divididas por día, mientras dura el tratamiento deseado con un compuesto inhibidor de NS3. A modo de ejemplos no limitantes, puede modificarse cualquiera de los métodos descriptos previamente para incluir la administración de una dosificación de ribavirina que contiene (i) una cantidad de 1000 mg de droga por vía oral por día para los pacientes con un peso corporal menor que 75 kg o (ii) una cantidad de 1200 mg de droga por vía oral por día para los pacientes con un peso corporal de mayor o igual que 76 kg, opcionalmente en dos o más dosis divididas por día, mientras dura el tratamiento deseado con un compuesto inhibidor de NS3. A modo de ejemplos no limitantes, puede modificarse cualquiera de los métodos descriptos previamente para reemplazar el régimen con el inhibidor de NS3 mencionado por un régimen con un inhibidor de NS3, que comprende administrar una dosificación de entre 0,01 mg y 0,1 mg de droga por kilogramo de peso corporal por vía oral diariamente, opcionalmente en dos o más dosis divididas por día, mientras dura el tratamiento deseado con el compuesto inhibidor de NS3. A modo de ejemplos no limitantes, puede modificarse cualquiera de los métodos descriptos previamente para reemplazar el régimen con el inhibidor de NS3 mencionado por un régimen con un inhibidor de NS3, que comprende administrar una dosificación de entre 0,1 mg y 1 mg de droga por kilogramo de peso corporal por vía oral diariamente, opcionalmente en dos o más dosis divididas por día, mientras dura el tratamiento deseado con el compuesto inhibidor de NS3. A modo de ejemplos no limitantes, puede modificarse cualquiera de los métodos descriptos previamente para reemplazar el régimen con el inhibidor de NS3 mencionado por un régimen con un inhibidor de NS3, que comprende administrar una dosificación de entre 1 mg y 10 mg de droga por kilogramo de peso corporal por vía oral diariamente, opcionalmente en dos o más dosis divididas por día, mientras dura el tratamiento deseado con el compuesto inhibidor de NS3. A modo de ejemplos no limitantes, puede modificarse cualquiera de los métodos descriptos previamente para reemplazar el régimen con el inhibidor de NS3 mencionado por un régimen con un inhibidor de NS3, que comprende administrar una dosificación de entre 10 mg y 100 mg de droga por kilogramo de peso corporal por vía oral diariamente, opcionalmente en dos o más dosis divididas por día, mientras dura el tratamiento deseado con el compuesto inhibidor de NS3. A modo de ejemplos no limitantes, puede modificarse cualquiera de los métodos descriptos previamente que comprenden un régimen con un inhibidor de NSdB, para reemplazar el régimen con un inhibidor de NSdB mencionado por un régimen con un inhibidor de NSdB, que comprende administrar una dosificación de entre 0,01 mg y 0,1 mg de droga por kilogramo de peso corporal por vía oral diariamente, opcionalmente en dos o más dosis divididas por día, mientras dura el tratamiento deseado con un compuesto inhibidor de NS3. A modo de ejemplos no limitantes, puede modificarse cualquiera de los métodos descriptos previamente que comprenden un régimen con un inhibidor de NSdB, para reemplazar el régimen con un inhibidor de NSdB mencionado por un régimen con un inhibidor de NSdB, que comprende administrar una dosificación de entre 0,1 mg y 1 mg de droga por kilogramo de peso corporal por vía oral diariamente, opcionalmente en dos o más dosis divididas por día, mientras dura el tratamiento deseado con un compuesto inhibidor de NS3. A modo de ejemplos no limitantes, puede modificarse cualquiera de los métodos descriptos previamente que comprenden un régimen con un inhibidor de NSdB, para reemplazar el régimen con un inhibidor de NSdB mencionado por un régimen con un inhibidor de NSdB, que comprende administrar una dosificación de entre 1 mg y 10 mg de droga por kilogramo de peso corporal por vía oral diariamente, opcionalmente en dos o más dosis divididas por día, mientras dura el tratamiento deseado con un compuesto inhibidor de NS3. A modo de ejemplos no limitantes, puede modificarse cualquiera de los métodos descriptos previamente que comprenden un régimen con un inhibidor de NSdB, para reemplazar el régimen con un inhibidor de NSdB mencionado por un régimen con un inhibidor de NSdB, que comprende administrar una dosificación de entre 10 mg y 100 mg de droga por kilogramo de peso corporal por vía oral diariamente, opcionalmente en dos o más dosis divididas por día, mientras dura el tratamiento deseado con un compuesto inhibidor de NS3. Identificación del Paciente En ciertas realizaciones, el régimen específico de terapia con drogas utilizado en el tratamiento del paciente con HCV se selecciona de acuerdo a ciertos parámetros de la enfermedad exhibidos por el paciente, tales como la carga viral inicial, genotipo de la infección con HCV en el paciente, histología hepática y/o etapa de fibrosis hepática en el paciente. De esta manera, algunas realizaciones brindan cualquiera de los métodos descriptos anteriormente para el tratamiento de la infección con HCV en los cuales el método expuesto se modifica para tratar durante 43 semanas a un paciente al que le falló el tratamiento. Otras realizaciones brindan cualquiera de los métodos descriptos anteriormente para HCV en los cuales el método expuesto se modifica para tratar a un paciente que no responde, donde el paciente recibe una terapia durante el transcurso de 4d semanas. Otras realizaciones brindan cualquiera de los métodos descriptos anteriormente para el tratamiento de la infección con HCV en los cuales el método expuesto se modifica para tratar a un paciente con recaída, donde el paciente recibe una terapia durante el transcurso de 4d semanas. Otras realizaciones brindan cualquiera de los métodos descriptos anteriormente para el tratamiento de la infección con HCV en los cuales el método expuesto se modifica para tratar a un paciente que no había sido tratado infectado con el genotipo 1 del HCV, donde el paciente recibe una terapia durante el transcurso de 4d semanas.

Otras realizaciones brindan cualquiera de los métodos descriptos anteriormente para el tratamiento de la infección con HCV en los cuales el método expuesto se modifica para tratar a un paciente que no había sido tratado infectado con el genotipo 4 del HCV, donde el paciente recibe una terapia durante el transcurso de 48 semanas. Otras realizaciones brindan cualquiera de los métodos descriptos anteriormente para el tratamiento de la infección con HCV en los cuales el método expuesto se modifica para tratar a un paciente que no había sido tratado infectado con el genotipo 1 del HCV, donde el paciente tiene una alta carga viral (HVL), donde "HVL" se refiere a una carga viral de HCV mayor que 2 x 106 copias del genoma de HCV por mililitro de suero, y donde el paciente recibe una terapia durante el transcurso de 48 semanas. Una realización brinda cualquiera de los métodos descriptos anteriormente para el tratamiento de una infección con HCV, donde el método expuesto se modifica para incluir los pasos de (1 ) identificar a un paciente que posee una etapa avanzada o grave de fibrosis hepática medida según la escala Knodeil de 3 ó 4 y luego (2) administrar al paciente la terapia con drogas del método expuesto durante un peryodo de tiempo de entre aproximadamente 24 semanas y aproximadamente 60 semanas, o entre aproximadamente 30 semanas y aproximadamente un año, o entre aproximadamente 36 semanas y aproximadamente 50 semanas, o entre aproximadamente 40 semanas y aproximadamente 48 semanas, o al menos aproximadamente 24 semanas, o al menos aproximadamente 30 semanas, o al menos aproximadamente 36 semanas, o al menos aproximadamente 40 semanas, o al menos aproximadamente 48 semanas, o al menos aproximadamente 60 semanas.

Otra realización brinda cualquiera de los métodos descriptos anteriormente para el tratamiento de una infección con HCV, donde el método expuesto se modifica para incluir los pasos de (1 ) identificar a un paciente que posee una etapa avanzada o grave de fibrosis hepática medida según la escala Knodell de 3 ó 4 y luego (2) administrar al paciente la terapia con drogas del método expuesto durante un peryodo de tiempo de entre aproximadamente 40 semanas y aproximadamente 50 semanas, o aproximadamente 48 semanas. Otra realización brinda cualquiera de los métodos descriptos anteriormente para el tratamiento de una infección con HCV, donde el método expuesto se modifica para incluir los pasos de (1 ) identificar a un paciente que posee una infección con el genotipo 1 de HCV y una carga viral inicial mayor que 2 millones de copias del genoma viral por mililitro de suero del paciente y luego (2) administrar al paciente la terapia con drogas del método expuesto durante un peryodo de tiempo de entre aproximadamente 24 semanas y aproximadamente 60 semanas, o entre aproximadamente 30 semanas y aproximadamente un año, o entre aproximadamente 36 semanas y aproximadamente 50 semanas, o entre aproximadamente 40 semanas y aproximadamente 48 semanas, o al menos aproximadamente 24 semanas, o al menos aproximadamente 30 semanas, o al menos aproximadamente 36 semanas, o al menos aproximadamente 40 semanas, o al menos aproximadamente 48 semanas, o al menos aproximadamente 60 semanas. Otra realización brinda cualquiera de los métodos descriptos anteriormente para el tratamiento de una infección con HCV, donde el método expuesto se modifica para incluir los pasos de (1 ) identificar a un paciente que posee una infección con el genotipo 1 de HCV y una carga viral inicial mayor que 2 millones de copias del genoma viral por mililitro de suero del paciente y luego (2) administrar al paciente la terapia con drogas del método expuesto durante un peryodo de tiempo de entre aproximadamente 40 semanas y aproximadamente 50 semanas, o aproximadamente 4d semanas. Otra realización brinda cualquiera de los métodos descriptos anteriormente para el tratamiento de una infección con HCV, donde el método expuesto se modifica para incluir los pasos de (1 ) identificar a un paciente que posee una infección con el genotipo 1 de HCV y una carga viral inicial mayor que 2 millones de copias del genoma viral por mililitro de suero del paciente y una etapa de fibrosis hepática temprana o ausente, de 0, 1 , ó 2 medida según la escala Knodell y luego (2) administrar al paciente la terapia con drogas del método expuesto durante un peryodo de tiempo de entre aproximadamente 24 semanas y aproximadamente 60 semanas, o entre aproximadamente 30 semanas y aproximadamente un año, o entre aproximadamente 36 semanas y aproximadamente 50 semanas, o entre aproximadamente 40 semanas y aproximadamente 48 semanas, o al menos aproximadamente 24 semanas, o al menos aproximadamente 30 semanas, o al menos aproximadamente 36 semanas, o al menos aproximadamente 40 semanas, o al menos aproximadamente 48 semanas, o al menos aproximadamente 60 semanas. Otra realización brinda cualquiera de los métodos descriptos anteriormente para el tratamiento de una infección con HCV, donde el método expuesto se modifica para incluir los pasos de (1 ) identificar a un paciente que posee una infección con el genotipo 1 de HCV y una carga viral inicial mayor que 2 millones de copias del genoma viral por mililitro de suero del paciente y una etapa de fibrosis hepática temprana o ausente, de 0, 1 , ó 2 medida según la escala Knodell y luego (2) administrar al paciente la terapia con drogas del método expuesto durante un peryodo de tiempo de entre aproximadamente 40 semanas y aproximadamente 50 semanas, o aproximadamente 4d semanas. Otra realización brinda cualquiera de los métodos descriptos anteriormente para el tratamiento de una infección con HCV, donde el método expuesto se modifica para incluir los pasos de (1 ) identificar a un paciente que posee una infección con el genotipo 1 de HCV y una carga viral inicial menor o igual que 2 millones de copias del genoma viral por mililitro de suero del paciente y luego (2) administrar al paciente la terapia con drogas del método expuesto durante un peryodo de tiempo de entre aproximadamente 20 semanas y aproximadamente 50 semanas, o entre aproximadamente 24 semanas y aproximadamente 4d semanas, o entre aproximadamente 30 semanas y aproximadamente 40 semanas, o hasta aproximadamente 20 semanas, o hasta aproximadamente 24 semanas, o hasta aproximadamente 30 semanas, o hasta aproximadamente 36 semanas, o hasta aproximadamente 4d semanas. Otra realización brinda cualquiera de los métodos descriptos anteriormente para el tratamiento de una infección con HCV, donde el método expuesto se modifica para incluir los pasos de (1 ) identificar a un paciente que posee una infección con el genotipo 1 de HCV y una carga viral inicial menor o igual que 2 millones de copias del genoma viral por mililitro de suero del paciente y luego (2) administrar al paciente la terapia con drogas del método expuesto durante un peryodo de tiempo de entre aproximadamente 20 semanas y aproximadamente 24 semanas. Otra realización brinda cualquiera de los métodos descriptos anteriormente para el tratamiento de una infección con HCV, donde el método expuesto se modifica para incluir los pasos de (1 ) identificar a un paciente que posee una infección con el genotipo 1 de HCV y una carga viral inicial menor o igual que 2 millones de copias del genoma viral por mililitro de suero del paciente y luego (2) administrar al paciente la terapia con drogas del método expuesto durante un peryodo de tiempo de entre aproximadamente 24 semanas y aproximadamente 48 semanas. Otra realización brinda cualquiera de los métodos descriptos anteriormente para el tratamiento de una infección con HCV, donde el método expuesto se modifica para incluir los pasos de (1 ) identificar a un paciente que posee una infección con los genotipos 2 ó 3 de HCV y luego (2) administrar al paciente la terapia con drogas del método expuesto durante un peryodo de tiempo de entre aproximadamente 24 semanas y aproximadamente 60 semanas, o entre aproximadamente 30 semanas y aproximadamente un año, o entre aproximadamente 36 semanas y aproximadamente 50 semanas, o entre aproximadamente 40 semanas y aproximadamente 48 semanas, o al menos aproximadamente 24 semanas, o al menos aproximadamente 30 semanas, o al menos aproximadamente 36 semanas, o al menos aproximadamente 40 semanas, o al menos aproximadamente 4d semanas, o al menos aproximadamente 60 semanas. Otra realización brinda cualquiera de los métodos descriptos anteriormente para el tratamiento de una infección con HCV, donde el método expuesto se modifica para incluir los pasos de (1 ) identificar a un paciente que posee una infección con los genotipos 2 ó 3 de HCV y luego (2) administrar al paciente la terapia con drogas del método expuesto durante un peryodo de tiempo de entre aproximadamente 20 semanas y aproximadamente 50 semanas, o entre aproximadamente 24 semanas y aproximadamente 48 semanas, o entre aproximadamente 30 semanas y aproximadamente 40 semanas, o hasta aproximadamente 20 semanas, o hasta aproximadamente 24 semanas, o hasta aproximadamente 30 semanas, o hasta aproximadamente 36 semanas, o hasta aproximadamente 48 semanas. Otra realización brinda cualquiera de los métodos descriptos anteriormente para el tratamiento de una infección con HCV, donde el método expuesto se modifica para incluir los pasos de (1) identificar a un paciente que posee una infección con los genotipos 2 ó 3 de HCV y luego (2) administrar al paciente la terapia con drogas del método expuesto durante un peryodo de tiempo de entre aproximadamente 20 semanas y aproximadamente 24 semanas. Otra realización brinda cualquiera de los métodos descriptos anteriormente para el tratamiento de una infección con HCV, donde el método expuesto se modifica para incluir los pasos de (1) identificar a un paciente que posee una infección con los genofipos 2 ó 3 de HCV y luego (2) administrar al paciente la terapia con drogas del método expuesto durante un peryodo de tiempo de al menos aproximadamente 24 semanas. Otra realización brinda cualquiera de los métodos descriptos anteriormente para el tratamiento de una infección con HCV, donde el método expuesto se modifica para incluir los pasos de (1 ) identificar a un paciente que posee una infección con los genotipos 1 ó 4 de HCV y luego (2) administrar al paciente la terapia con drogas del método expuesto durante un peryodo de tiempo de entre aproximadamente 24 semanas y aproximadamente 60 semanas, o entre aproximadamente 30 semanas y aproximadamente un año, o entre aproximadamente 36 semanas y aproximadamente 50 semanas, o entre aproximadamente 40 semanas y aproximadamente 48 semanas, o al menos aproximadamente 24 semanas, o al menos aproximadamente 30 semanas, o al menos aproximadamente 36 semanas, o al menos aproximadamente 40 semanas, o al menos aproximadamente 48 semanas, o al menos aproximadamente 60 semanas. Otra realización brinda cualquiera de los métodos descriptos anteriormente para el tratamiento de una infección con HCV, donde el método expuesto se modifica para incluir los pasos de (1 ) identificar a un paciente que posee una infección con HCV caracterizada por cualquiera de los genofipos 5, 6, 7, 8 y 9 de HCV y luego (2) administrar al paciente la terapia con drogas del método expuesto durante un peryodo de fiempo de entre aproximadamente 20 semanas y aproximadamente 50 semanas. Otra realización brinda cualquiera de los métodos descriptos anteriormente para el tratamiento de una infección con HCV, donde el método expuesto se modifica para incluir los pasos de (1 ) identificar a un paciente que posee una infección con HCV caracterizada por cualquiera de los genotipos 5, 6, 7, 8 y 9 de HCV y luego (2) administrar al paciente la terapia con drogas del método expuesto durante un peryodo de tiempo de al menos aproximadamente 24 semanas y hasta aproximadamente 48 semanas. Sujetos Aptos para el Tratamiento Cualquiera de los regímenes de tratamiento anteriores se debe administrar a individuos a quienes se les ha diagnosticado una infección con HCV. Cualquiera de los regímenes de tratamiento anteriores se debe administrar a individuos en quienes han fallado tratamientos previos para la infección con HCV ("pacientes en quienes falló el tratamiento", incluyendo los que no responden y aquellos con recaídas). Los individuos a quienes se les ha diagnosticado una infección con el HCV son de particular interés en muchas realizaciones. Los individuos que están infectados con el HCV se identifican por poseer un ARN de HCV en su sangre, y/o que poseen un anficuerpo anti-HCV en su suero. Dichos individuos incluyen individuos ELISA-positivos al anti-HCV, e individuos con un ensayo de inmunotransferencia recombinante (RIBA) positivo. Dichos individuos también pueden, aunque no necesariamente, tener elevados niveles de ALT en suero. Los individuos con un diagnóstico clínico de infección con el HCV incluyen individuos que no habían sido tratados (p. ej., individuos que no habían sido tratados previamente contra el HCV, en particular aquellos que no habían recibido antes una terapia basada en s-IFN y/o ribavirina) e individuos en quienes fallaron tratamientos previos contra el HCV ("pacientes en quienes falló el tratamiento"). Los pacientes en quienes falló el tratamiento incluyen los que no responden (p. ej.., individuos en los cuales el título de HCV no se redujo significativa o suficientemente por un tratamiento previo contra el HCV, p. ej., una monoterapia previa con s-IFN, una terapia previa de combinación de s-IFN y ribavirina, o una terapia previa de combinación de s-IFN pegilado y ribavirina); y aquellos con recaídas (p. ej.., individuos que habían sido tratados previamente contra el HCV, p. ej., aquellos que habían recibido una monoterapia previa con s-IFN, una terapia previa de combinación de s-IFN y ribavirina, o una terapia previa de combinación de s-IFN pegilado y ribavirina, cuyo título de HCV decreció, y luego aumentó).

En realizaciones de interés particulares, los individuos tienen un título de HCV de al menos aproximadamente 105, al menos aproximadamente d x 105, o al menos aproximadamente 106, o al menos aproximadamente 2 x 106 copias del genoma de HCV por mililitro de suero. El paciente puede estar infectado con cualquier genotipo de HCV (genotipo 1 , incluyendo 1a y 1 b, 2, 3, 4, 6, etc. y subtipos (p. ej., 2a, 2b, 3a, etc.)), en particular con un genotipo difícil de tratar tal como el genotipo de HCV 1 y subtipos y cuasiespecies de HCV particulares. Son también de interés los individuos HCV-positivos (como se describieron anteriormente) que muestran fibrosis grave o cirrosis temprana (no descompensada, clase A de Child-Pugh o menos), o cirrosis más avanzada (descompensada, clase B o C de Child-Pugh) debida a una infección crónica con HCV y que son virémicos a pesar de un tratamiento antiviral previo con terapias basadas en s-IFN o que no pueden tolerar terapias basadas en s-IFN, o que fienen contraindicadas dichas terapias. En realizaciones de interés particulares, los individuos HCV-positivos con una fibrosis hepática en una etapa 3 ó 4 de acuerdo al sistema de medición METAVIR son aptos para tratamiento con los métodos de las presentes realizaciones. En otras realizaciones, los individuos aptos para el tratamiento con los métodos de las realizaciones son pacientes con cirrosis descompensada con manifestaciones clínicas, incluyendo pacientes con una cirrosis hepática muy avanzada, incluyendo aquellos que esperan un transplante de hígado. En aún otras realizaciones, los individuos aptos para el tratamiento con los métodos de las realizaciones incluyen pacientes con grados más leves de fibrosis incluyendo aquellos con fibrosis temprana (etapas 1 y 2 en los sistemas de medición METAVIR, Ludwig, y Scheuer; o etapas 1 , 2, ó 3 en el sistema de medición Ishak). Preparación de inhibidores de NS3 Los inhibidores de NS3 en las siguientes secciones pueden prepararse de acuerdo con los procedimientos y esquemas que se muestran en cada sección. La numeración de cada sección de preparación de inhibidor de NS3 solamente es para dicha sección específica y no debe considerarse como o confundirse con la misma numeración en otras secciones. METODOLOGÍA Los inhibidores de proteasa de HCV en las siguientes secciones se pueden preparar de acuerdo con los procedimientos y esquemas que se indican en cada sección. Algunos de los compuestos e intermediarios usados en las síntesis fueron descritos en otra parte. Por ejemplo, en el siguiente Esquema 1 de la Sección I, las síntesis de los intermediarios etiléster del ácido 1 (R)-íer-butoxicarbonílamino-2(S)-vinil-ciclopropancarboxílico (1a) y ácido 2(S)-ter-butoxicarbonilamino-non-d-enoico (1c), y las metátesis de cierre de anillo del tripéptido 4 se efectuaron de manera similar a como se describe en la Solicitud Internacional PCT/US2004/033970 (Publicación Internacional N°: WO 2005/037214) y PCT/CA00/00353 (Publicación N°: WO 00/69929). La numeración de cada una de las siguientes secciones de preparación de inhibidores de NS3 solamente son para dicha sección específica y no deben considerarse como o confundirse con la misma numeración en otras secciones.

PREPARACIÓN DE INHIBIDORES DE NS3: SECCIÓN I En esta sección se describe un esquema de síntesis general para la preparación de Inhibidores de NS3 que se ¡lustra en el Esquema 1 siguiente y se ejemplifica en la siguiente descripción de la síntesis del Compuesto 100: Esquema 1.

Síntesis del Compuesto 100: Compuesto 100 A. Paso 1 : Síntesis de ter-butiléster de ácido 2S-(1-Etoxicarbonil-2 -vinil- ciclopropilcarbamoil)-4R-h¡droxi-pirrolidin-1 -carboxílico (3) 1H 2 3 (1 R . 2S) A un recipiente cargado con carboxilato de etil-(1f?, 2S)/(1 S, 2R)-1-amino-2-vinilciclopropilo (1a, 1 ,0 g, 5,2 mmol), fra/?s-?/-(fer-Butox¡carbonil)-4-hidroxi-L-prolina (2, 1 ,3 g, 1 ,1 equiv), y HATU (2,7 g, 1 ,1 equiv) se agregaron 30 ml de DMF para formar una solución. Se enfrió a 0 °C en un baño de agua y hielo, seguido por adición lenta de una solución de DIEA (4,4 mL, 4 equiv) en DMF (1 d mL) con agitación. La reacción se dejó tomar la temperatura ambiente y se agitó durante la noche.

Después de 16 h, la reacción se completó según verificación por HPLC. Se diluyó con EtOAc (100 mL), se lavó con agua (3 x 40 mL), NaHCO#3 sat. (2 x 40 mL), y salmuera (2 x 40 mL), luego se secó sobre Na2SO4 y se concentró para dar un aceite de color cobre oscuro. El crudo se purificó sobre gel de sílice (eluyente: acetona/hexanos 3:7), dando 3 puro como un polvo espumoso tostado (770 mg, 32 %). Paso 2: Síntesis de etiléster del ácido lR-{2S-ter-Butoxicarbonilamino-non-8-enoil)-4R-hidroxi-pirrolidin-2S-carboniI-amino}-2S-viniI-ciclopropancarboxílico (9) El compuesto 3 (2,85 g, 7,7 mmol) se disolvió en 10 mL de HCl 4N (dioxano) y se dejó a temperatura ambiente durante 90 min para eliminar el grupo protector de Boc. Luego se concentró, se capturó en acetonitrilo y se concentró nuevamente dos veces. A este residuo marrón claro se agregó 1c (2,2 g, 8,1 mmol) y HATU (3,2 g, 8,5 mmol), seguido por dO ml de DMF bajo nitrógeno. La reacción se enfrió en un baño de agua y hielo durante 15 min, después de lo cual se agregaron 5 ml de solución en DMF de DIEA (6,4 mL, 30,9 mmol) a la reacción por goteo con agitación. El baño de hielo se dejó tomar lentamente la temperatura ambiente y la reacción se agitó durante la noche. Después de 18h, La TLC mostró que la reacción se había completado. La reacción se diluyó con EtOAc (300 mL) y se lavó con agua (3 x 150 mL), NaHCO#3 sat. (2 x 150 mL), salmuera (150 mL), se secó (Na2S04), y se eliminó el solvente. El crudo se purificó por cromarografía flash sobre gel de sílice en Biotage 40M (eluyente = 3 % a 5 % MeOH en DCM) para dar 9 como un sólido espumoso amarronado (3,6 g, 87 %). Paso 3: Síntesis de etiléster del ácido (1S, ?R, 6S, 14S, 18R)-14-ter- Butoxicarbonilamino-18-hidroxi-2,15-dioxo-3,16-diaza-triciclo3,0,0,4,nonadec-7-en-4-carboxílico (10) El compuesto 9 (2,6 g, 5,0 mmol) se disolvió en 500 mL DriSolve® DCE en un balón de 1 I para formar una solución. Se desgasificó mediante burbujeo de nitrógeno por 1 h. Luego se agregó el catalizador Hoveyda (0,2d equiv) a temperatura ambiente bajo nitrógeno. La reacción se colocó en un baño de aceite precalentado (60 C) y se agitó durante durante la noche. Después de 16 h, la reacción se había tornado de color marrón oscuro. TLC (DCM/EtOAc 1 :1 ) mostró conversión limpia a una nueva mancha Rf algo inferior. La reacción se concentró y se purificó sobre gel de sílice (Biotage 40 M, eluyente = DCM/EtOAc gradiente de 1 :1 a 1 :2), dando producto 10 como un polvo espumoso color tostado (0,64 g, 62 %). 1H NMR (CDCI3, 400 MHz) .61 ,21 (t, J = 7,0 Hz, 3H), 1 ,43 (s, 9H), 1 ,20-1 ,60 (m, 6H), 1 ,53-1 ,68 (m, 2H), 1 ,83-1 ,96 (m, 2H), 1 ,98-2,28 (m, 4H), 2,60 (m, 1 H), 3,13 (brs, 1 H), 3,68 (m, 1 H), 3,94 (m, 1 H), 4,01-4,19 (m, 2H), 4,48 (m, 1 H), 4,56 (brs, 1 H), 4,79 (m, 1 H), 6,26 (t, J = 9,4 Hz, 1 H), 5,36 (d, J = 7,8 Hz, 1 H), 5,53 (m, 1 H), 7,19 (brs, 1 H). MS m/e 494,0 (M++1 ). Paso 4: Síntesis de etiléster del ácido (1S, ?R, 6S, 14S, 18R)-14-ter- Butoxicarbonilamino-18-(1,3-dihidro-isoindol-2-carboniloxi)-2,15-dioxo-3,16- El intermediario macrocíclico 10 (110 mg, 0,22 mmol) se disolvió eon DCM (2,2 mL), seguido por adición de CDl (46 mg, 0,27 mmol) en una porción. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Después de 16 h, la reacción se completó según verificación por TLC (DCM/MeOH 9:1 ). Se agregó 2, 3-dihidro-1 H-isoindol (0,14 mL, 1 ,1 mmol) a la reacción por goteo, y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Después de 22h, La TLC mostró que la reacción se había completado. La reacción se diluyó con DCM (6 mL) y se lavó con HCl acuoso 1 N (2 x 2 mL), bicarbonato de sodio sat. (2 mL), salmuera (2 mL), se secó (Na2S?4), y se concentró. El crudo se purificó sobre gel de sílice (Biotage 40S, eluyente: 2 a 4 % MeOH en DCM), dando 11 como un polvo espumoso amarillo pálido (131 mg, 90 %).

B. Paso 5: Síntesis de ácido (1S. ?R, 6S, 14S, 18/?)-14-ter- Butoxicarbonilam¡no-18-(1,3-dihidro-isoindol-2-carboniloxi)-2,15- dioxo-3,16-diaza-triciclo3,0,0,4,nonadec-7-en-4-carboxílico El éster macrocíclico 11 (60 mg, 0,092 mmol) se disolvió en 0,9 mL de un solvente mezclado (THF/MeOH/H20 2:1 :1 ), seguido por adición de LiOH-H20 (23 mg, 6 equiv). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante durante la noche. Después de 1dh, TLC (DCM/MeOH 9:1 ) mostró una nueva mancha limpia con un Rf inferior. La reacción se concentró casi a sequedad y se perticionó entre HCl acuoso 1 N (15 mL) y DCM (20 mL). La capa acuosa se extrajo con DCM (2 x 10 mL). Las capas orgánicas se combinaron, se secaron sobre Na2S04 y se concentraron, dando el compuesto deseado como un polvo espumoso amarillo claro (50 mg, 67 %). 1H NMR (CDCI3, 500 MHz) d 1 ,21-1 ,44 (m, dH), 1 ,32 (s, 9H), 1 ,54-1 ,62 (m, 2H), 1 ,78-1 ,88 (m, 2H), 2,04-2,13 (m, 1 H), 2,16-2,23 (m, 1 H), 2,24-2,36 (m, 2H), 2,66-2,74 (m, 1 H), 3,87-3,90 (m, 1 H), 4,15 (d, J = 11 ,0 Hz, 1 H), 4,37-4,43 (m, 1 H), 4,61-4,77 (m, 5H), 5,1d (t, J = 10,3 Hz, 1 H), 5,24-5,31 (m, 1 H), 5,40-5,45 (m, 1 H), 5,56-5,66 (m, 1 H), 7,11-7,30 (m, 4H). MS m/e 611 ,0 (M++1 ). C. Paso 6: Síntesis de 14-ter-butoxicarbonilamino-4-(1-metilciclopropan- 1 -sulfonil)aminocarbonil-2,15-dioxo-3,16-diaza-triciclo3,0.04,nonadec-7° en-18-iléster de ácido (1S, 4R, 6S, 14S, 18R)-1,3-Dihidro-isoindol-2- carboxílico (Compuesto 100) El ácido macrocíclico (50 mg, 0,032 mmol) se disolvió en 0,d mL DriSolve® DCE, seguido por adición de CDl (15,1 mg, 1 ,1 equiv). La mezcla se agitó en un baño de arena a 60 °C por 15 min, y La TLC mostró que la reacción se había completado. Luego se agregó 1-met¡lciclopropan-1 -sulfonamida (11 ,1 mg, 1 ,0 equiv) a la reacción, seguido por DBU (13,7 mg, 1 ,1 equiv) a temperatura ambiente. La reacción se agitó a 50 °C durante 1 h, y LCMS mostró una reacción completa. El crudo se cargó directamente en una columna de sílice Biogage 12S, y se purificó por cromatografía flash (eluyente = 40% EtOAc en hexanos con 1 % ácido fórmico), dando el producto final deseado como un sólido blanco (35 mg, 53 %). 1H NMR (400 MHz, d6-Acetona) 610,54 (bs, 1 H), d,40 (br s, 1 H), 7,23-7,35 (m, 4 H), 6,16 (d, 1 H), 5,69 (q, 1 H) 5,46 (br s, 1 H) 5,00 (t, 1 H), 4,61-4,72 (m, d H), 4,46-4,51 (m, 1 H), 4,15-4,16 (m, 1 H), 3,d5-3,d9 (m, 1 H), 2,60-2,66 (m, 1 H), 2,35-2,62 (m, 3 H), 1 ,67-1 ,91 (m, 2 H), 1 ,72-1 ,75 (m, 1 H), 1 ,61-1 ,65 (m, 1 H), 1 ,19-1 ,58 (171, 21 H), 0,d2-0,90 (m, 2 H). MS m/z 727,3 (M+, APCI-). La 1-metilciclopropan-1 -sulfonamida utilizada en la síntesis precendente se preparó en una manera similar a la descrita en la Solicitud de Patente US No. 2004/0043602 A1. Otras ciclopropan-1 -sulfonamidas 1 -sustituidas descritas aquí también se prepararon en forma similar. Las isolindolinas sustituidas utilizadas se compraron de fuentes comerciales o se prepararon en una forma similar a la descrita en una solicitud de patente (WO 2006/037214 A2), con la excepción que el productos se aislaron como las sales clorhidrato. Un esquema general para la síntesis de isoindolinas en esta sección se muestra en el Esquema 2 a continuación.

Esquema 2 Síntesis de clorhidrato de 4-cloro-2.3-dihidro-1 H-¡soindol¡na Se agitó anhídrido 3-cloroftálico (6,00 g, 27,39 mmol) en formamida (dd mL) y se calentó a 12d °C por 6 h. Cuando la reacción se hubo completado, se retiró la fuente de calor y la mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se trató con agua (1d0 mL) y esta mezcla se agitó durante la noche. El precipitado, que se formó, se filtró, se lavó con agua y se secó al vacío durante la noche para dar el producto, un sólido cremoso (4,59 g, 92%).

Se trató 4-cloroisoindolina-1 ,3-diona (4,59 g, 25,2d mmol) con complejo BH3-THF (101 mL, 101 mmol) y la mezcla se calentó a reflujo durante 18 h. La solución se enfrió a temperatura ambiente luego a 0°C en un baño de hielo. Se agregó MeOH (70 mL) por goteo. El baño de hielo se retiró y la mezcla se calentó a temperatura ambiente. Se agregó HCl 6N (110 mL) y la mezcla luego se calentó a reflujo durante 1 h. La mezcla luego se enfrió y se concentró a aproximadamente la mitad del volumen y se lavó con DCM (2x). La fase acuosa luego se enfrió en un baño de hielo y se llevó a pH = 11 con pélets de NaOH. El producto amina luego se extrajo en EtOAc (3x) y los extractos combinados se secaron (MgS04), se filtraron y se concentraron para dar un aceite. El aceite se resuspendió en una mezcla de DCM-hexanos (2:1 ) y se burbujeó gas HCl en la solución fría por 15 minutos. Luego se agregó Et20 para potenciar la precipitación de las sales. Las sales precipitadas se recogieron por filtración y se lavaron con Et2? y se secaron para dar un sólido cristalino púrpura claro (2,54 g, 63%). 1H NMR (400 MHz, DMSO d6) 610,02 (bs, 2 H), 7,46-7,37 (m, 3 H), 4,69 (s, 2 H), 4,63 (s, 2 H). Clorhidrato de 5-trifluorometil-2,3-dih¡dro-1 H-isoindolina: 1H NMR (400 MHz, DMSO d6) 6 10,22 (bs, 2 H), 7,82 (s, 1 H), 7,74 (d, J = d Hz, 1 H), 7,64 (d, J = dHz, 1 H), 4,67 (s, 4 H). Clorhidrato de d-fluoro-2,3-dihidro-1 H-isoindolina: F . ^ CNHHCI 1H NMR (400 MHz, DMSO d6) 610,12 (bs, 2 H), 7,44 (dd, J = 4,8, 9 Hz, 1 H), 7,28 (dd, J = 2, 9 Hz, 1 H) 7,17-7,23 (m, 1 H), 6,76 (s, 4H). 4,7-Dicloro-2,3-dihidro-1 H-isoindolina: anhídrido 4,7-dicloroftálico (Synth. Commun. 1990, 20, 2139) (1 ,51 g, 6,95 mmol) en formamida (12 mL) se calentó a 128 °C por 6 h. Cuando la reacción se hubo completado, se retiró la fuente de calor y la mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se trató con agua (20 mL) y la mezcla resultante se agitó durante la noche. El precipitado que se formó se recogió por filtración, se lavó con agua fría y se secó al vacío durante la noche para dar el producto, un sólido cremoso (1 ,10 g. 73%).

La 4,7-Dicloroisoindolina-1 ,3-diona (1 ,10 g, d,09 mmol) se trató con Complejo BH3-THF (20 mL) y la mezcla se calentó at reflujo 13 h. La solución se enfrió a temperatura ambiente luego a 0 °C y MeOH (16 mL) se agregó por goteo. Después de completarse la adición de MeOH el baño de hielo se retiró y la mezcla se calentó a temperatura ambiente. Se agregó HCl 6N (25 mL) y luego la mezcla se calentó a reflujo durante 1h. La mezcla se concentró a aproximadamente la mitad del volumen y se lavó con diclorometano. La capa acuosa luego se enfrió en un baño de hielo y se trató con pélets de NaOH hasta alcanzar pH 11. El producto amina luego se extrajo en EtOAc, se secó (MgS04), se filtró y se concentró. El producto se aisló como un sólido rosado (432 mg, 45%). 1H NMR (400 MHz, CDCI3) .67,12 (s, 2 H), 4,32 (s, 4 H), 2,01 (bs, 1 H). 2,3-Dihidro-1 H-pirrolo-piridina: ( ?^ ^N Se preparó en una manera similar a la descrita en la patente (US 5,371 ,090). 1H NMR (400 MHz, CDCI3) .68,63 (s, 1 H), 8,44 (d, J = d,6 Hz, 1 H), 7,21 (d, J = d Hz, 1 H) 4,28 (s, 2H), 4,24 (s, 2H), 2,11 (bs, 1 H). Para ciertos inhibidores de NS3 mostrados en esta sección, se utilizan transformaciones químicas adicionales para obtener los productos finales. Las preparaciones de dichos dos ejemplos se describen para los compuestos 163 y 164 a continuación: Compuesto 153 A ácido (2R, 6S, 13aS, 14aR, 16aS, Z)-6-(íer-botoxicarbonilamino)-2-(4-fluoroisoindolina-2-carboniloxi)-d, 16-dioxo-1 , 2, 3, d, 6, 7, 8, 9, 10, 11 , 13a, 14, 14a, 15, 16, 16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrolo[1 ,2-a][1 ,4]dizaciclopentadecin- 14a-carboxílico (0,1 Og, 0,16 mmol) y TEA (0,024 mL, 0,18 mmol) en THF (5 mL) se agregó carboclorhidrato de etilo (0,016 mL, 0,17 mmol) a 0 °C. La reacción se agitó at 0 °C durante 2 hrs. Se agregó borohidruro de sodio (0,012 g, 0,32 mmol) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 días. Se agregaron agua (5 mL) y acetato de etilo (10 mL). La capa orgánica se separó, se lavó con salmuera y se secó sobre sulfato de sodio. Después de la eliminación del solvente, el residuo se purificó por cromatografía de columna (acetato de etilo) para dar el producto (0,060 g, 61 ,4%) como un sólido blanco. 1H NMR (400 MHz, a -DMSO) .88,47 (b, 1 H), 7,3d (m, 1 H), 7,10-7,20 (m, 2H), 7,03 (m, 1 H), 6,47 (m, 1 H), 5,28 (b, 1 H), 4,96 (m, 1 H), 4,67 (b, 4H), 4,56 (m, 1 H), 4,46 (m, 1 H), 4,26 (m, 1 H), 3,92 (m, 1 H), 3,66 (m, 2H), 3,16 (m, 1 H), 2,67 (m, 1 H), 2,21 (m, 2H), 1 ,80 (m, 1 H), 1 ,68 (m, 1 H), 1 ,30 (m, 8H), 1 ,11-1 ,20 (m, 9H), 0,85 (m, 1 H), 0,77 (m, 1 H).

Compuesto d 154 A una solución de cloruro de oxalilo 90,045 mL, 0,0d9 mmol) en DCM (5 mL) a -7d °C se agregó una solución de DMSO (0,015 g, 0,020 mmol) en DCM (2 mL) por goteo durante 2 minutos. La reacción se agitó a -7d °C durante 10 minutos y se agregó una solución de (2R, 6S, 13aS, 14af?, 16aS, Z)-6-(ter-botoxicarbonilamino)-14a-(hidroximetil)-5, 16-dioxo-1 , 2, 3, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 , 13a, 14, 14a, 15, 16, 16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrolo [1 ,2-a][1 ,4]dizaciclopentadecin-2-íl-4-fluoroisoindolina-2-carboxilato (0,050 g, 0,081 mmol) en DCM (2 mL). Después de agitar a -7d °C durante 40 min, se agregó TEA (0,051 mL, 0,37 mmol). La reacción se llevó a la temperatura ambiente, se agregó agua (d mL). La capa orgánica se separó, se lavó con salmuera y se secó sobre sulfato de sodio. Después de la eliminación del solvente, el residuo se disolvió en MeOH (d mL) y se agregaron hidróxido de amonio (0,085 g, 2,45 mmol) y ácido acético (0,014 mL, 0,26 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 minutos. Se agregó NaCNBH3 90,016 g, 0,24d mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. El MeOH se retiró. Se agregó DCM (20 mL) y bicarbonato de sodio saturado (5 mL). La capa orgánica se separó, se lavó con salmuera y se secó sobre sulfato de sodio. Después de la eliminación del solvente, el residuo se disolvió en DCM (d mL). Se agregó TEA (0,017 mL, 0,122 mmol) y seguido por el cloruro de ciclopropansulfonilo (0,016 g, 0,098 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante d hrs. El solvente se eliminó. El residuo se purificó por cromatografia de columna (acetato de etilo) para dar el producto (0,017 g, 28,2%) como un sólido blanco. 1H NMR (400 MHz, c -DMSO) .68,62 (m 1 H), 7,35 (m, 1 H), 7,02-7,20 (m, 4H), 5,66 (m, 1 H), 4,99 (m, 1 H), 4,97 (m, 1 H), 4,67 (m, 2H), 4,66 (s, 2H), 4,46 (m, 1 H), 4,24 (m, 1 H), 3,92 (m, 1 H), 3,67 (m, 1 H), 3,46 (m, 1 H), 2,74 (m, 1 h), 2,67 (m, 1 H), 2,22 (m, 2H), 1 ,84 (m, 1 H), 1 ,68 (m, 1 H), 1 ,08-1 ,36 (m, 20 H), 0,89 (m, 2H), 0,81 (m, 2H). La mayoría de los inhibidores de NS3 mostrados en la Tabla 1 a continuación se prepararon en una manera similar a la descrita para el Compuesto 100 y su precursor ácido, sustituyendo la isoindolina y ciclopropano sulfonamida con sus correspondientes aminas secundarias y el intermediario sulfonamida, respectivamente, durante el acoplamiento de carbamato y los pasos de acoplamiento de acilsulfonamida. Los compuestos amino P4 desprotegidos (por ejemplo compuestos 106 y 107; síntesis descritas en WO2005037214) se prepararon mediante la eliminación del grupo protector de Boc en solución 4 M HCl en dioxano. La síntesis para los compuestos con otros carbamato P4 y grupos amida (por ejemplo compuesto 116) se puede llevar a cabo en una manera similar a la descrita en procedimientos publicados (Solicitud Internacional Número: PCT/US2004/033970). Para derivados escuarato sirve como ejemplo el procedimiento general mostrado a continuación para la síntesis del Compuesto 241. u Compuesto 241 4-Cloroisoindolina-2 -carboxilato de (2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-6-(2-(azetidin-1-il)-3,4-dioxociclobut-1-enilamino)-14a-(ciclopropilsulfonilcarbamoil)-5,16-dioxo-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropapirrolo-]diazaciclopentadecin-2-ilo (compuesto 241) Una mezcla de 1 J (50 mg, 0,07303 mmol) y TEA (d. 0,726) (0,03054 ml, 0,2191 mmol) y 3,4-dietoxiciclobut-3-en-1 ,2-diona (0,01263 ml, 0,03764 mmol) se agitó 30 min a temperatura ambiente. Luego se agregó azetidina (0,0414 ml, 0,680 mmol) y se agitó d minutos. La solución se concentró y se purificó por cromatografía de fase reversa (Biotage Horizon, columna Flash 12+ usando un gradiente lineal 1d-8d% acetonitrilo/H20) para obtener compuesto 2 (20mg, 0,0265 mmol, 35% de rendimiento) como un sólido blanco.

Compuesto Estructura 1H-NMR/LCMS 175 MS m/z 707,5 (APCl-, M-1) MS m/z 694,3 (APCl-, M-1) 176 Compuesto Estructura 1H-NMR / LCMS 1 HNMR (400 MHz, d6- acetona); 0,87-0,88 (m, 4 H), 1,18-1,52 (m 10 H), 1,73-1,75 (m, 2 H), 2,04-2,09 (m, 2 H), 2,44-2,54 (m, 3 H), 2,62-2,69 (m, 1 H), 2,86-2,93 (m, 1 H), 241 4,02 (bs, 1 H), 4,40-4,49 (m, 4 H), 4,57-4,67 (m, 4 H), 4,71- 4,92(m,2H),5,10(m,2H), 5,46-5,50 (d, 2 H), 7,31-7,36 (m, 3 H). MS m/z 782,2 (APCl-, M-1) MS m/z 761,3 (APCl-, M-1) 242 PREPARACIÓN DE INHIBIDORES DE NS3: SECCIÓN II En el siguiente Esquema 3 se muestra un esquema de síntesis general de los inhibidores de NS3 en esta sección: Esquema 3 Los procedimientos de acoplamiento de acilsulfamida final son muy similares a los descritos en el paso de acoplamiento de aciisulfonamida (por ejemplo Paso 6, síntesis del Compuesto 100) en la Sección I. Los siguientes Inhibidores de NS3 se prepararon de esta manera. Los compuestos desprotegidos P4 (por ejemplo Compuestos 202 y 203) se prepararon por remoción del grupo protector de Boc en solución de HCl 4 M en 1 ,4-dioxano.

Compuesto Estructura 1H-NMR/LCMS 220 MS m/z 677 (APCI+, M+) 221 MS m/z 691 (APCI+, M+) 222 MSm/z 713(APCI+, M+) PREPARACIÓN DE INHIBIDORES DE NS3: SECCIÓN lll Los inhibidores de NS3 que se describen en esta sección se prepararon de una manera similar a la que se describirá más adelante para el compuesto 300 (Esquema 4), sustituyendo cíclopropansulfonamida con otras sulfonamidas apropiadas en el Paso E. Síntesis del Compuesto 300: Paso E Compuesto 300 Esquema 4 A. Paso A: Síntesis de (S)-2-(((1R,2S)-1-(etoxicarbonil)-2- vinilciclopropil)carbamoil)pirrolidin-1 -carboxilato de ter-butilo (1b). Se disolvieron ácido (S)-1-(ter-butoxicarbonil)pirrolidin-2-carboxílico (0,87 g, 4,0 mmol), sal clorhidrato de (1 R,2S) 1-amino-2-vinilciclopropancarboxilato de etilo (0,67 g, 3,5 mmol) y HATU (1 ,53 g, 4,0 mmol) en acetonitrilo (50 ml) y se enfrió a 0 °C. Se agregó DIEA (5,74 ml, 17,5 mmol) en acetonitrilo (50 ml) por goteo. La mezcla resultante se calentó hasta alcanzar temperatura ambiente. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 10 h, se concentró, se mezcló con EtOAc, se lavó con NaHC?3 saturado acuoso y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice (10% EtOAc en hexanos, 30% EtOAc en hexanos y luego 50% EtOAc en hexanos) para obtener el producto como un aceite amarillo claro (1 ,19 g, 96%). MS (ESI+): 375 (5) y 253 -10 (100). Paso B: Síntesis de (1R.2S) 1-((S)-1-((S)-2-(ter-butoxicarbonil)non-8-enoil)pirrolidin-5-carboxamido)-2-vinilciclopropancarboxilato de etilo (1d) El dipéptido 1b del Paso A (1 ,19 g, 3,38 mmol) se disolvió en HCl en dioxano (4,0 M, 13 ml, 51 mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante 90 min para eliminar el grupo protector Boc. Luego se concentró, se tomó en acetonitrilo y se concentró nuevamente dos veces. Este residuo marrón claro, ácido 2(S)-fer-butoxicarbonílamino-non-d-enoico (0,95 g, 3,3 mmol) y HATU (1 ,4 g, 3,6 mmol) se disolvieron en acetonitrilo y se enfriaron a 0 °C. Se agregó DIEA en acetonitrilo por goteo. La mezcla resultante se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó a temperatura ambiente durante 10 h. La mezcla resultante se concentró, se mezcló con EtOAc, se lavó con bicarbonato de sodio acuoso saturado, se secó con Na2S04 y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice (10% EtOAc y luego 30% EtOAc) para obtener el producto 1d como un aceite amarillento claro (1 ,5 g, 90%). MS (ESI+): 528 (5) y 406 -10 (100). Paso C: Síntesis de etiléster del ácido (1 S, AR, 6S, 14S) 14-ter- butoxicarbonilamino-2,15-dioxo-3,16-diaza-triciclo3,0,04,nonadec-7-en-4- carboxílico (1e) El producto del Paso B (1d, 0,61 g, 1 ,2 mmol) se disolvió en 1 ,2- dícloroetano (120 ml), luego se desgaseó y se llenó con nitrógeno gaseoso (1 atm). Se agregó el catalizador de 1a generación Hoveyda (0,036 g, 0,060 mmol). La mezcla resultante se volvió a desgasear y se llenó con nitrógeno gaseoso (1 atm), se calentó a 50 °C durante 16 h y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice (30% EtOAc en hexanos, 50% EtOAc en hexanos y luego 60% EtOAc en hexanos) para obtener el producto 1e como un sólido amarillento pálido (0,44 g, 76%). MS (ESI+): 478 (5) y 378 -10 (100). Paso D: Síntesis de ácido (1S, AR, 6S, 14S) 14-ter-butoxicarbonilamino-2,15-dioxo-3,16-diaza-triciclo3,0,04'nonadec-7-en-4-carboxílico (1f) El éster macrocíclico 1e del Paso C (1 ,0 g, 2,1 mmol) se disolvió primero en THF (3,0 ml), luego se agregó metanol (3,0 ml) y agua (1 ,5 ml), seguido de adición de L1OH-H2O (3 equiv). La mezcla resultante se agitó durante 4 h y se concentró hasta sequedad. El residuo se redisolvió primero en agua (10 ml), luego se acidificó con HCl acuoso (3,0 N, 2,2 ml, 6,6 mmol). La fase acuosa se extrajo con EtOAc (3 x 15 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron con. sulfato de sodio y se concentraron para obtener el producto ácido 1f (0,93 g, 99%). MS (ESI+): 450 (5) y 350 -10 (100). Paso E: Síntesis de (1S, ?R, 6S, 14S) 4-ciclopropansulfonilaminocarbonil-2,15-dioxo-3,16-diaza- triciclo3,0,04,nonadec-7-en-14-il-carbamato de ter- butilo (Compuesto 300) El producto de ácido macrocíclico 1f del Paso D (0,983 g, 2,19 mmol) se disolvió en 1 ,2-dicloroetano DriSolve® (15 ml). Luego se agregó carbonildiimidazol (0,479 g, 2,95 mmol). La mezcla resultante se agitó a 50 °C durante 2 h. La reacción se enfrió hasta rt y se agregó ciclopropansulfonamida (0,358 g, 2,95 mmol), seguido de adición de DBU (0,406 ml, 2,95 mmol). La mezcla de reacción se calentó nuevamente a 50 °C y se agitó durante 1 h. El análisis con LCMS mostró que se había completado la reacción. Se enfrió a temperatura ambiente y se agregó diclorometano (15 ml). La mezcla resultante se lavó con ácido clorhídrico acuoso (0,5 N, 5 ml) y agua. La capa orgánica se separó, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice (40% de EtOAc en hexanos, 60% de EtOAc en hexanos, 80% de EtOAc en hexanos y luego 100% de EtOAc) para obtener el producto deseado como un sólido blanco (Compuesto 300, 1 ,05 g, 87%). 1H NMR (d6-Acetona, 400 MHz) d 0,96-1 ,02 (m, 2 H), 1 ,08-1 ,13 (m, 1 H), 1 ,18-1 ,54 (m, 1d H), 1 ,69-1 ,73 (m, 1 H), 1 ,63-2,05 (m, 3 H), 2,19-2,23 (m, 2 H), 2,39-2,47 (m, 2 H), 2,61-2,92 (m, 2 H), 3,64-3,70 (m, 1 H), 4,01-4,06 (m, 1 H), 4,33-4,42 (m, 2 H), 4,97 (t, 1 H), 5,64-5,71 (m, 1 H), 5,93 (br d, 1 H), d,36 (br s, 1 H), 10,70 (br s, 1 H). MS (APCI+): 453,1 (MH+- Boc). \ El ácido (2S,4R)-1-(ter-butoxicarbonil)-4-etilpirrolidin-2-carboxílico se sintetizó de acuerdo con el siguiente esquema: Esquema 4a Paso 1 : Al bromuro de etilltrifenilfosfonio (8,17 g, 22 mmol) en THF (25 ml) se agregó una solución 1 M de f-butóxido de potasio en THF (22 ml) a temperatura ambiente. Después de agitar durante 1 h, se agregó una solución de la cetona 46a (2,9 g, 8,8 mmol), que se preparó de acuerdo con un procedimiento de la literatura a partir de ácido (2S,4R)-1-(ter-butoxicarbonil)-4-hidroxipirrolidin-2-carboxílico (J. Org. Chem. 2003, 68, 3923-3931 ) en THF (5 ml) y se agitó durante 3 h. La TLC (15% EtOAc-hexano) mostró una conversión completa. La mezcla de reacción se detuvo con agua helada (75 ml) y se extrajo con éter dietílico (2x50 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron (Na2S04), se concentraron y se purificaron por cromatografía en columna (10%, 20% EtOAc/hexano) para obtener 46b como un líquido amarillento claro, 2,85 g (95%). MS (APCI+): m/z 130,1 (M-Boc+1 ). Paso 2: A una solución del sililéter 46b (3 g, 8,7d mmol) en THF (60 ml) se agregó TBAF sólido, 3H20 (5,54 g, 17,57 mmol) y se agitó durante 16 h. La mezcla de reacción se concentró y se purificó por cromatografía en columna (25, 40% EtOAc-hexano) para dar 46c, 1 ,98 g (98%). MS (APCI+): m/z 128,1 (M-Boc+1 ). Paso 3: El alcohol 46c (1 ,98 g, 8,71 mmol) en CH2CI2 (174 ml, 0,2 M) se trató con lr(COD)PyPCy3PF6 (catalizador Crabtree) (0,21 g, 0,26 mmol) durante 24 h bajo H2. La mezcla de reacción se concentró para eliminar el solvente y se purificó por cromatografía en columna (40% EtOAc-Hexano) para dar 46d como un aceite anaranjado.1 ,94 g (97%). 1H NMR (400 MHz, CDCI3): 4,40 (br s, 1 H), 4,05 (m, 1 H), 3,65-3,56 (m, 2H), 3,55-3,48 (dd, 1 H), 3,02-2,90 (t, 1 H), 2,30-2,04 (m, 1 H), 1 ,72- 1 ,60 (m, 2H), 1 ,46 (s, 9H), 1 ,80-1 ,60 (m, 2H), 0,96 (t, 3H). MS (APCI+): m/z 130,1 (M-Boc+1 ). Paso4: Se prepararon dos soluciones oxidantes antes de conducir la reacción. La primera consistía de NaCI02 (0,99 g, 8,72 mmol) en 4 ml de agua (~2M). La segunda comprendía 0,26 ml de blanqueador (NaOCI) diluido con 4 ml de agua. El alcohol 46d (1 g, 4,36 mmol) se disolvió en una mezcla 3:2 (30 ml : 20 ml) de solución amortiguadora de CH3CN:NaH2P04 (pH 6,6, 0,67 M) y se calentó a 45°C.

La mezcla de reacción se trató con TEMPO (0,07 g, 0,44 mmol) seguido de la adición simultánea, por goteo, (sobre 1 h) de las 2 soluciones oxidantes. Después de agitar durante 15 h a 45 °C, la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se agregó por goteo una solución sat. de Na2S03 hasta que la mezcla de reacción es volvió incolora. La mezcla de reacción se concentró para eliminar el CH3CN bajo vacío y la mezcla resultante se alcalinizó hasta pH>10 con NaOH 1 M y se lavó dos veces con dietiléter. La solución se acidificó cuidadosamente con HCl 1 M a 0°C hasta pH <3 y se extrajo con EtOAc (2 X 20 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron (Na2S04) y se concentraron para dar el producto final deseado, 1 g (99%). MS (APCI-): m/z 242,1 (M-1 ). Los inhibidores de NS3 de la Tabla 3 se prepararon de una manera similar a la descrita para el compuesto 300 precedente, sustituyendo ciclopropansulfonamida con otras sulfonamidas apropiadas en el Paso E (Esquema 4) o sustituyendo ácido (S)-1-(ter-butoxicarboníl)pirrolidin-2-carboxílico con ácido (2S,4 )-1-(ter-butoxicarbonil)-4-etilpirrolidín-2-carboxílico en el Paso A (Esquema 4). Las sulfonamidas usadas se obtuvieron de fuentes comerciales o se pueden preparar hacienda burbujear amoníaco gaseoso anhidro a través de una solución de THF de los correspondientes cloruros de sulfonilo a -10 °C, seguido de filtración para eliminar la sal inorgánica y concentración para obtener el producto limpio, que en general se usó directamente en el siguiente paso sin una purificación adicional.

Tabla 3 PREPARACIÓN DE LOS INHIBIDORES DE NS3: SECCIÓN IV Los compuestos inhibidores de NS-3 que se describen en esta sección y que se resumen más adelante en la Tabla 4 se pueden sintetizar de una manera similar a la descrita en el Esquema 4 de la sección anterior, sustituyendo la sulfonamida en el ultimo paso de acoplamiento por una sulfamida. Las sulfamidas usadas se obtuvieron de fuentes comerciales o se prepararon a través de las Rutas A o B que se describen en el siguiente esquema. En la literatura se describen métodos similares a la Ruta A (por ejemplo Heteroatom Chemistry, 2001 , 12 (1), 1-5). El reactivo sulfamoilante a en la Ruta B se preparó de acuerdo con un procedimiento de la literatura (Winum, J-Y et al, Organic Letters, 2001 , 3, 2241-2243).

Ruta A: Ruta B: Esquema 5 Síntesis de N-ciclopropilsulfamida: A una solución agitada de ¡socianato de clorosulfonilo (1 ml, 11 ,5 mmol) en 20 ml de DCM DriSolve® se agregó t-butanol anhidro (1 ,1 ml, 1 equiv) a 0 °C. Después de agitar durante 90 min, se agrega la solución resultante de carbamatos-cloruro de sulfamoílo y 5 ml de TEA en 20 ml DCM por gotas a una solución de ciclopropilamina (0,66 g, 1 equiv) en 25 ml de DCM y 3 ml de TEA. La temperatura de reacción se mantuvo debajo de 5 °C durante la adición. El baño de hielo se retiró después de la adición y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. El análisis por TLC (Hex/EA 1 :1 ) presentó una gran mancha con mayor Rf. El análisis por LCMS mostró que se había formado el producto. La mezcla de reacción se diluyó luego con 100 ml de DCM y se lavó con HCl 0,1 N (2 x 200 ml) y salina (150 ml). La capa orgánica se secó sobre Na2S0 y se concentró, dando la sulfamida protegida con Boc como un sólido amarillento claro, 1 ,2 g. La 1H-NMR mostró que se trataba del producto deseado más una pequeña cantidad de impurezas. El producto crudo se recristaliza a partir de EA/Hex (rt a 0 °C), dando 0,64 g de producto puro como cristales blancuzcos. 1H NMR (CDCI3, 400 MHz) d 0,71-0,77 (m, 4 H), 1 ,51 (s, 9 H), 2,44 (m, 1 H), 5,58 (br s, 1 H), 7,42 (br s, 1 H). MS m/z 234,7 (APCl-, M-1 ). Para eliminar el grupo protector Boc, el producto anterior se disolvió en 10 ml de una mezcla 1 :1 (v/v) de DCM:TFA y se dejó reposar a temperatura ambiente durante 1 h. Luego se concentró en un equipo Rotovap y luego bajo vacío alto. El aceite espeso solidificó con el vacío alto, dando el producto del título como un sólido blancuzco. 1H NMR (CDCI3, 400 MHz) d 0,66-0,74 (m, 4 H), 2,57-2,58 (m, 1 H), 5,29 (br s, 2 H), 5,42 (br s, 1 H). Además, los siguientes intermediarios de sulfamida se prepararon de una manera similar a la descrita previamente para la síntesis de N-ciclopropilsulfamida, sustituyendo ciclopropilamina por las otras aminas correspondientes: El compuesto del título, (etil)metilsulfamida, se preparó en la misma forma descrita en el Ejemplo 17a, sustituyendo azetidine con (etil)metilamina (esquema que se muestra más abajo). 1H NMR (d6-acetona, 400 MHz) d 1 ,15 (t, 3 H), 2,72 (s, 3 H), 3,10 (q, 2 H), 5,8d (br s, 2 H). H l? o 1H NMR (500 MHz, d6-DMSO) d 6,68 (t, 1 H), 6,52 (br s, 2H), 5,90 - 5,78 (m, 1 H), 5,21 (d, 1 H), 5,07 (d, 1 H), 3,51 t, 2H). MS (APCI-) m/z 134,9 (M- MS (APCI-) m/z 184,9 (M-1 ).

Yo 1H NMR (500 MHz, d6-DMSO) d 10,84 (s, 1H), 8,15 (t, 1H), 7,36 ,22 (m, 5H), 4,12 (d, 2H), 1,39 (s, 9H). MS (APCI-) m/z 284,9 (M-1).

MS(APCI-) m/z 198,9 (M-1). 1H NMR (500 MHz, d6-DMSO) d 10,85 (s, 1H), 7,64 (br s, 1H), ,26 (dt, 5H), 3,09 (q, 2H), 2 ); MS (APCI-) m/z 298,9 (M-1).

MS(APCI-) m/z 238,9 (M-1). 1H NMR (500 MHz, d6-DMSO) d 11,52 (s, 1H), 10,73 (br s, 1H), 7,60 (d, H), 7,36 (s, 1H), 7,13 (dd, 1H), 1,34 (s, 9H); MS (APCI-) m/z 338,9 (M-1).

MS(APCI-) m/z 204,9 (M-1). 1H NMR (s, 1H), 9,74 (br s, 1H), 7,51 (d, 1H), 7,42 - 7,33 (m, 2H), 7,27 (t, 1H), 1,40 (s, 9H); MS (APCI-) m/z 304,9 MS(APCI-) m/z 204,9 (M-1). 1H NMR (500 MHz, d6-DMSO) d 11,43 (s, 1H), 10,57 (br s, 1H), 7,35 (t, 1H), 7,20 (s, 1H), 7,18 - 7,09 (m, 2H), 1,34 (s, 9H); MS (APCI-) m/z 304,9 MS(APCI-) m/z 188,9 (M-1).

NHBoc O ° 1H NMR (500 MHz, d6-DMSO) d 11,20 (s, 1H), 10,23 (br s, 1H), 7,24 - 7,13 (m, 1H), 7,20 (s, 1H), 7,18 - 7,09 (m, 4H), 1,35 (s, 9H); MS (APCI-) m/z 288,9 (M-1).

MS(APCI-) m/z 184,9 (M-1) 1H NMR (500 MHz, d6-DMSO) d 11,08 (s, 1H), 10,05 (br s, 1H), 7,12 (d, 2H), 7,05 (d, 2H), 2,25 (s, 3H), 1,35 (s, 9H); MS (APCI-) m/z 284,9 (M-1).

MS(APCI-) m/z 198,9 (M-1). 1H NMR (500 MHz, d6-DMSO) d 11,09 (s, 1H), 10,06 (br s, 1H), 7,15 (d, 2H), 7,08 (d, 2H), 2,55 (s, 2H), 1,35 (s, 9H), 1,14 (t, 3H); MS (APCI-) m/z 298,9 i'X MS(APCI-) m/z 200,9 (M-1). 1H NMR (500 MHz, d6-DMSO)d 11,23 (s, 1H), 10,24 (s, 1H), 7,21 (t, 1H), 6,77 - 6,72 (m, 2H), 6,67 (d, 1H), 3,72 (s, 3H), 1,34 (s, 9H); MS (APCI-) m/z 300,9 (M-1). 1H NMR (500 MHz, d6-DMSO) d 7,91 (s, 1H), 7,38 (d, 1H), 7,07 -6,98 (m, 4H), 6,90 (t, 1H), 3,80 (s, 3H); MS (APCI-) m/z 200,9 (M-1). 1H NMR (500 MHz, d6-DMSO) d 7,40 -7,34 (m, 2H), 7,21 (t, 2H), 7,02 (s, 2H), 3,35 (s, 3H); MS (APCI-) m/z 203,2 (M-1). 1H NMR (500 MHz, d6-DMSO) d 7,43 (d, 2H), 7,35 (d, 2H), 7,08 (s, 2H), 3,09 (s, 3H); MS (APCI-) m/z 219,2 (M-1 ). 1H NMR (500 MHz, d6-DMSO) d 6,48 (br s, 2H), 3,43 (br s, 1 H), 2,74 (d, 2H), 1 ,00 - 0,90 (m, 1 H), 0,44 - 0,36 (m, 2H), 0,18 - 0,12 (m, 2H); MS (APCI-) m/z 149,0 (M-1). 1H NMR (500 MHz, CDCI3) d 7,42 - 7,31 (m, 4H), 7,28 - 7,20 (m, 1 H), 7,00 (br s, 2H), 3,10 (s, 3H); MS (APCI-) m/z 185,2 (M-1 ). 1H NMR (500 MHz, CDCI3) d 7,37 - 7,20 (m, 5H), 3,44 (m, 2H), 2,91 (t, 2H), 2,85 (s, 3H); MS (APCI-) m/z 213,1 (M-1).

Tabla 4 Tabla 4 PREPARACIÓN DE INHIBIDORES DE NS3: SECCIÓN V Los inhibidores de NS3 descritos en esta sección y que se resumen en la siguiente Tabla 5 se pueden sintetizar en una manera similar a la descrita en en Esquema 4, Sección lll de sa síntesis del inhibidor , sustituyendo la sulfonamida en el último paso de acoplamiento por una amina. Síntesis del Compuesto A: Compuesto A El (1 S, ?R, 6S, 14S) 4-(ciclopropil(metil))aminocarbonil-2,15-dioxo-3,16-diaza- triciclo3,0,04 nonadec-7-en-14-ilo carbamato de terf-Butilo (Compuesto A) se sintetizó de acuerdo con los procedimientos que se describen a continuación: 1f El compuesto 1f (Esquema 4, Sección lll, 30 mg, 0,07 mmol) se captura en THF (DriSolve®, 0,5 mL) y luego se agrega carbonildiimidazol (CDl, 1 ,05 equiv.). La reacción se calienta a 50 °C y se agitó durante una hora a esta temperatura. A continuación, la amina (2 equiv.) se agrega seguida por DBU (2 equiv.). La reacción luego se agita a 50 °C durante la noche. La reacción luego se concentra y se vuelve a tomar en EtOAc (2 mL) y se lavó con 1 N NaOH, HCl 1 N, y salmuera antes de secar la capa orgánica sobre Na2S04. La solución de EtOAc luego se concentra para dar la amida deseada en buena pureza. MS (APCI-) m/z 501 ,2 (M-1 ). Los compuestos descritos en la Tabla 5 se prepararon en una manera similar a la descrita para el Compuesto A, sustituyendo la ciclopropil metilamina con las aminas correspondientes.

PREPARACIÓN DE INHIBIDORES DE NS3: SECCIÓN VI Los inhibidores de NS3 descritos en esta sección y que se resumen en la Tabla 6 se pueden sintetizar en una manera similar a la descrita para la síntesis del Compuesto A en Sección V precedente, sustituyendo el (1 S, ?R, 6S, 14S) ácido 14-tert-Butoxicarbonilamino-2,15-dioxo-3,16-diaza-(1 S, ?R, 6S, 14S, 18R)-14-tert-Butoxicarbonilamino-1d-(1 ,3-díh¡dro-isoindol-2-carbon¡loxil)-2,15-dioxo-3,16-diaza-triciclo3,0,04 nonadec-7-en-4-carboxílico (5a) instead. Por ejemplo: 5B El compuesto 5a (30 mg, 0,05 mmol) se captura en THF (DriSolve®, 0,3 mL) y luego se agrega carbonildiimidazol (CDl, 1 ,05 equiv.). La reacción se calienta a 50 °C y se agitó durante una hora a esta temperatura. A continuación, se agrega la amina (2 equiv.) seguido por DBU (2 equiv.). La reacción luego se agita a 50 °C durante la noche. La reacción luego se concentra y se vuelve a tomar en EtOAc (2 mL) y se lavó con NaOH 1 N, HCl 1 N, y salmuera antes de secar la capa orgánica sobre Na2S04. La solución de EtOAc luego se concentra para dar la amida deseada en buena pureza. MS (APCI-) m/z 662,1 (M-1 ).

La síntesis del Compuesto 5a ha sido descrita en detalla en otra fuente (Solicitud Internacional Nro. PCT/US2004/033970, Publicación Internacional Nro. WO2005/037214; Compuesto AR00291871 , Ejemplo 1-5); véase también la descripción de la síntesis del Compuesto 100 en Sección I. Tabla 6 PREPARACIÓN DE INHIBIDORES DE NS3: SECCIÓN Vil Los inhibidores de NS3 descritos en esta sección se pueden sintetizar en una manera similar a la descrita en el Esquema 4, Sección lll precedente, sustituyendo la sulfonamida en el último paso de acoplamiento con una amida o una urea. Además, en lugar de DBU, el el rendimiento de producto mejoró cuando la amida se desprotonizó con una base más fuerte (por ejemplo NaH) primero antes de agregar el intermediario ácido activado. En el último caso, se puede usar THF en lugar de DCE, y la reacción se conduce a temperatura ambiente.

Compuesto 701 1H NMR (d6-Acetona, 400 MHz) d 0,62-1 ,76 (m, 24 H), 2,40-2,48 (m, 3 H), 2,65-2,68 (m, 2 H), 3,84-3,87 (m, 1 H), 4,15-4,19 (m, 1 H), 4,45-4,48 (m, 1 H), 4,59-4,72 (m, 5 H), 5,08(t, 1 H), 5,43 (br s, 1 H), 5,64 (q, 1 H), 6,11-6,14 (m, 1 H), 7,24-7,36 (m, 4 H), 8,27 (br s, 1 H), 9,94 (br s, 1 H). MS (APCI-) m/z 676,2 (M- Compuesto 702 LCMS (APCI-) m/z 665,2 (M-1 ).

LCMS (APCl-, 665,2, M-1 ) Compuesto 704 HNMR (d6-acetona): 10,48 (s, 1 H), 9,60 (s, 1 H), 8,19 (s, 1 H), 7,55-7,57 (m, 2 H), 7,25-7,36 (m, 6 H), 7,06-7,10 (m, 1 H), 6,12 (br d, 1 H), 5,63-5,70 (m, 1 H), 5,45 (br s, 1 H), 5,15 (t, 1 H), 4,60-4,73 (m, 5 H), 4,48 (br d, 1 H), 4,15-4,19 (m, 1 H), 3,84-3,88 (m, 1 H), 2,66-2,76 (m, 1 H), 2,46-2,56 (m, 3 H), 1 ,78-1 ,89 (m, 3 H), 1 ,67-1 ,70 (m, 1 H), 1 ,21-1 ,55 (m, 16 H). LCMS (APCI+, 629,1 , MH-Boc) Compuesto 705 HNMR (d6-acetona): 11 ,07 (s, 1 H), 8,47 (s, 1 H), 7,88-7,90 (m, 2 H), 7,62-7,66 (m, 1 H), 7,54-7,58 (m, 2 H), 7,27-7,35 (m, 4 H), 6,16 (br d, 1 H), 5,61-5,68 (m, 1 H), 5,46 (br s, 1 H), 5,00 (t, 1 H), 4,60-4,72 (m, 5 H), 4,49 (br d, 1 H), 4,18-4,22 (m, 1 H), 3,88-3,92 (m, 1 H), 2,66-2,78 (m, 1 H), 2,44-2,52 (m, 3 H), 1 ,77-1 ,94 (m, 3 H), 1 ,23-1 ,58 (m, 17 H). LCMS (APCI+, Compuesto 706 MS m/z 702,4 (APCl-, M-1 ) PREPARACIÓN DE INHIBIDORES DE NS3: SECCIÓN Vlll Síntesis del Compuesto 801 : Compuesto 801 El Compuesto 801 se preparó siguiendo los mismos procedimientos descritos para los inhibidores en la Sección IV. La porción fenetil sulfamato también se preparó de la misma forma que la mayor parte de los intermediarios sulfamida descritos en la Sección IV. Un esquema de síntesis para preparar el Compuesto 801 es el que se muestra a continuación (Esquema 6). LCMS 631 ,3 (M-1. APCI-) PREPARACIÓN DE INHIBIDORES DE NS3: SECCIÓN IX Los compuestos que se describen en esta sección y se resumen en la Tabla 7 se pueden sintetizar como se describe en el siguiente Esquema 7 para el cual se ofrece la siguiente descripción de la síntesis del Compuesto 901 a modo de ejemplo. Los aldehidos y las cetonas empleados para la síntesis de los compuestos de la Tabla 7 se obtuvieron de fuentes comerciales.

HC l H? Esquema 7 Síntesis de (1S, ?R, 6S, 14S, 18 )-14-(3- (trifluorometil)bencilamino)-4-(ciclopropansulfonil)aminocarbonil-18-(4- fluoro-1,3-dihidro-isoindol-2-carboniloxil)-2,15-dioxo-3,16-diaza- tr¡ciclo3,0,04,nonadec-7-eno (901).

A una suspensión del Compuesto 107 de la Sección I de la síntesis de inhibidores (30,0 mg, 0,045 mmol) en DCE seco (0,5 ml) se agregó, sucesivamente, DIEA (1 ,10 equiv.) y 3-(trifluorometil)benzaldehído (1 ,10 equiv.) y la mezcla homogénea resultante se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. Se agregó, sucesivamente, HOAc (4,00 equiv.) y NaBH(OAc)3 (2,00 equiv.) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 h. La mezcla se diluyó con DCE seco (0,5 ml) y se trató con un exceso de Si?2-triam¡na (7 equiv., 1 ,76 mmol/g) y DIEA (2 equiv.). La mezcla se agitó durante 2 h y se cargó sobre una columna en pipeta con SÍO2. La columna se eluyó primero con CH2CI2, luego con EtOAc. La fracción de EtOAc se concentró y el sólido resultante se lavó exhaustivamente con hexanos secos y se secó bajo vacío para dar el compuesto del título (22 mg, 62%) en la forma de la base libre como un sólido blanco. La correspondiente sal monoclorhidrato se preparó de la siguiente manera. La base libre de amina anterior se trató con E2O (2 ml) seco y se agregó EtOAc por gotas hasta homogeneidad. A la solución se agregó HCl 4 M en dioxano (0,25 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos y se concentró. El sólido residual se lavó con Et.20 seco y se secó bajo vacío para dar la sal HCl de la amina como un polvo blanco: 1H NMR (DMSOd6, 400 MHz) d 0,97-1 ,13 (m, 4 H), 1 ,13-1 ,32 (m, 2 H), 1 ,42 (br, s, 4 H), 1 ,52-1 ,59 (m, 1 H), 1 ,60-1 ,67 (m, 1 H), 1 ,85 (br, s, 3 H), 2,11-2,21 (m, 1 H), 2,38-2,46 (m, 2 H), 2,88-2,97 (m, 1 H), 3,82-3,92 (m, 1 H), 3,97-4,09 (br, m, 2 H), 4,31 (br, s, 2 H), 4,54 (q, 1 H), 4,68 (s, 4 H), 5,15 (t, 1 H), 5,42 (s, 1 H), 5,62 (q, 1 H), 6,97-7,19 (m, 2 H), 7,25-7,37 (m, 1 H), 7,61 (br, t, 1 H), 7,74 (t, 2 H), 7,86 (br, s, 1 H), 9,12 (s, 1 H), 9,64 (br, s, 2 H), 11 ,09 (s, 1 H); MS calculado para C38H44F4N507S (m/z 790,29, MH+), observado m/z 790,3.

Otros compuestos que se describen en esta sección se sintetizan como se describe a continuación y para los cuales la siguiente descripción de la síntesis del Compuesto 927 sirve a modo de ejemplo. Las bromo-cetonas empleadas para la síntesis de estos compuestos se obtuvieron de fuentes comerciales.

? Compuesto 922 4-flup?-oisoindolin-2-carbp?ilatp de (2R,6S,13aS,-14aR,16aS,Z)-14a-(ciclopropilsulfonilcarbamoil)-5,16-dioxo-6-tioureido-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropirrol-]diazaciclopentadecin-2-ilo (compuesto 922) A una mezcla del Compuesto 7a (250 mg, 0,3742 mmol) en 5 ml de THF se agregó trietilamina (0,1043 ml, 0,7483 mmol) y la mezcla resultante se agitó vigorosamente durante 5 minutos para impedir la formación de grumos. A la reacción se agregó luego di(1 H-imidazol-1-il)metantiona (100,0 mg, 0,5612 mmol) y se continuó agitando vigorosamente la mezcla por una hora a temperatura ambiente. Se burbujeó amoníaco gaseoso en la solución por 30 minutos a una velocidad de aproximadamente 10 cm3 por minuto. Se selló el vial y se agitó durante 18 hs. El análisis con LC/MS indicó que se había completado la reacción. La solución se concentró y se purificó por cromatografía de fase reversa (columna Biotage Horizon, Flash 25+, usando un gradiente lineal de acetonitrilo/H20 15-85%) para obtener el compuesto 2 (200 mg, 0,290 mmol, 77% de rendimiento) como un sólido amarillo.

Compuesto 922 Compuesto 927 4-fluoroisoindolin-2-carboxilato de (2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(ciclopropilsulfonilcarbamoil)-5,16-dioxo-6-(4-feniltiazol-2-ilamino)-1, 2, 3, 5,6, 7,8,9, 10, 11, 13a, 14,14a, 15,16, 16a-hexadecahidrociclopropayrrolo-]diazaciclopentadecin-2-ilo (compuesto 927) Se calentó una mezcla de compuesto 922 (50 mg, 0,0724 mmol), NaHC03 (12,2 mg, 0,145 mmol) y 2-bromo-1-feniletanona (15,1 mg, 0,0760 mmol) en 1 ml de EtOH en un tubo sellado a 100° con agitación durante 30 minutos. El análisis con LCMS indicó que se había completado la reacción. Se concentró bajo vacío y se purificó por cromatografía de fase reversa (columna Biotage Horizon, Flash 12+, usando un gradiente lineal de acetonitrilo/H20 15-85%) para obtener el compuesto 3 (25 mg, 0,032 mmol, 44% de rendimiento) como un sólido blanco.

Compuesto Estructura LCMS (m/z) 4,87 (m, 1 H), 5,00- 5,05 (m, 1 H), 5,67- 5,76 (m, 2 H), 6,78 (d, 1 H), 6,88 (d, 1 H), 6,99-7,33 (m, 6 H), 7,61-7,69 (m, 2 H). MS m/z 805,3 (APCl-, M-1 ) PREPARACIÓN DE INHIBIDORES DE NS3: SECCIÓN X Los compuestos que se describen en esta sección y que se resumen en la Tabla 8 se pueden sintetizar como se describe en los siguientes Esquemas 8-10.

La siguiente descripción en Esquema 8 y experimento siguiente de la síntesis de compuestos 1020 y 1022 se ofrecen como ejemplos de compuestos con la sustitución 8-oxa.

Compuesto 1020 Compuesto 1022 ESQUEMA 8 Paso 1 : Síntesis de (1R, 2S) 1-((2S, 4 ?)-1-((S)-2-(fer-butoxicarbonilamino)-3-(pent-4-eniloxi)propanoil)-4-hidroxipirrolidin-2-carboxamido)-2-vinilciclopropancarboxilato de etilo (8b) A una mezcla de sal clorhidrato de (1 R, 2S) 1-((2S,4R)-4-hidroxipirrolidin-2-carboxamido)-2-vinilcíclopropancarboxilato de etilo (WO2005095403) (0,770 g, 2,45 mmol), ácido (S)-2-(fer-butoxicarbonilamino)-3-(pent-4-eniloxi)propanoico (WO2004094452) (0,68 g, 2,50 mmol) y HATU (1 ,025 g, 2,696 mmol) en tolueno (18 ml) y ACN (2 ml) se agregó DIEA (d 0,742) (1 ,281 ml, 7,352 mmol) a 0 °C. La reacción se calentó a rt y se agitó a temperatura ambiente durante 1 hr. Se agregó acetato de etilo (30 ml) y agua (20 ml) . La capa orgánica se separó y se lavó con solución salina, se secó sobre sulfato de sodio. Después de la eliminación del solvente, el residuo se purificó por cromatografía (acetato de etilo) para dar (1R, 2S) 1-((2S, 4R)-1-((S)-2-(ter-butoxicarbonilamino)-3-(pent-4-eniloxi)propanoil)-4-hidroxip¡rrolid¡n-2-carboxamido)-2-vin¡lciclopropancarboxilato de etilo como un sólido ceroso blanco (0,92 g, 71 ,7%). MS: Caled.: 523; Hallado:+ 524. Paso 2: Síntesis de (2R, 6S, 13aS, 14aR, 16aS, Z) 6-(ter-butoxicarbonilamino)-2-hidroxi-5, 16-dioxo-2, 3, 5, 6, 7, 9, 10, 11 , 13a, 14, 14a, 15, 16, 16a-tetradecahidro-1H-ciclopropa( )pirrol-2-5, oxadiazaciclopentadecin-14a-carboxilato de etilo (8c) Se desgaseó (1 R, 2S)-1-((2S, 4f?)-1-((S)-2-(fer-butoxicarbonilamino)-3-(pent-4-eniloxi)propanoil)-4-hidroxipirrolidin-2-carboxamido)-2-vinilciclopropancarboxilato de etilo (0,922 g, 1 ,76 mmol) en tolueno (176 ml) haciendo burbujear un flujo de nitrógeno a través de la reacción durante 1 hs a temperatura ambiente. Se agregó cloruro de (5-cloro-2-isopropoxibenziliden)(1 ,3-dimesitilimidazol¡din-2-il)rutenio(V) (0,0233 g, 0,0352 mmol) a la mezcla y la mezcla se calentó a 68 °C (baño de aceite) y se agitó a esta temperatura durante 3 hs. Después de la eliminación del solvente, el residuo se purificó por cromatografía (acetato de etilo) para dar (2R, 6S, 13aS, 14af?, 16aS, Z)-6-(fer-butoxicarbonilamino)-2-hidroxi-5, 16-dioxo-2, 3, 5, 6, 7, 9, 10, 11 , 13a, 14, 14a, 15, 16, 16a-tetradecahidro-1 H-ciclopropa(/)pirrol-2-5, oxadiazaciclopentadecin-14a-carboxilato de etilo como un sólido blancuzco (0,48 g, 55%). MS: Caled.: 495; Hallado:+ 496. 1H NMR (400 MHz, c -DMSO) ¿7,95 (s, 1 H), 6,73 (d, J=8 Hz, 1 H), 5,51 (m, 1 H), 5,27 (m, 1 H), 5,16 (d, J=4,0 Hz, 1 H), 4,34 (m, 1 H), 3,31 (m, 2H), 3,98 (m, 2H), 3,68 (m, 1 H), 3,57 (m, 2H), 3,51 (m, 1 H), 3,39 (m, 2H), 2,25-1 ,90 (m, 5H), 1 ,60 (m, 2H), 1 ,48 (m, 1 H), 1 ,31 (s, 9 H), 1 ,22 (m, 1 H), 1 ,08 (t, J=7,2 Hz, 3H). Paso 3: Síntesis de (2R, 6S, 13aS, 14a ?, 16aS, Z)-6-(fer-butoxicarbonilamino)-2-(4-fluoroisoindolin-2-carboniloxi)-5, 16-dioxo-2, 3, 5, 6, 7, 9, 10, 11, 13a, 14, 14a, 15, 16, 16a-tetradecahidro-1H-ciclopropa(/)pirrol-2-5, oxadiazaciclopentadecin-14a-carboxilato de etilo (8d) A una mezcla de (2R, QS, 13aS, 14a/?, 16aS, Z)-6-(ter- butoxicarbonilamino)-2-hidroxi-5, 16-dioxo-2, 3, 5, 6, 7, 9, 10, 11 , 13a, 14, 14a, 15, 16, 16a-tetradecahidro-1H-ciclopropa(/)pirrol-2-5, oxadiazaciclopentadecin-14a-carboxilato de etilo (0,14 g, 0,28 mmol) en tolueno (5 ml) se agregó di(1 -/-imidazol-1-il)metanona (0,060 g, 0,37 mmol) en una porción. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 hs. A la reacción luego se agregó la ?/-etíl-A/-isopropilpropan-2-amina (0,25 ml, 1 ,41 mmol), seguido de sales clorhidrato de 4-fluoroisoindolina (0,16 g, 0,5650 mmol). La reacción se agitó a 60 °C durante 6 hs. El solvente se eliminó. El residuo se particionó entre acetato de etilo (20 ml) y solución saturada de bicarbonato de sodio . La capa orgánica se separó y se secó sobre sulfato de sodio. Después de la eliminación del solvente, el residuo se purificó por cromatografía (hexano:acetato de etilo = 1 :3) para dar (2R, QS, 13aS, 14af?, 16aS, Z)-6-(ter-butoxicarbonilamino)-2-(4-fluoro¡so¡ndol¡n-2-carbonilox¡)-5, 16-dioxo-2, 3, 5, 6, 7, 9, 10, 11 , 13a, 14, 14a, 15, 16, 16a-tetradecahidro-1H-ciclopropa( )p¡rrol-2-5, oxadiazaciclopentadecin-14a-carboxilato de etilo como un sólido blanco (0,17 g, 90%). MS: Caled.: 658; Hallado:+ 659. Paso 4: Síntesis de ácido (2R, 6S, 13aS, 14aR, 16aS, Z)-6-(ter-butoxicarbonilamino)-2-(4-fluoroisoindolin-2-carboniloxi)-5, 16-dioxo-2, 3, 5, 6, 7, 9, 10, 11, 13a, 14, 14a, 15, 16, 16a-tetradecahidro-1H-ciclopropa(/)pirrol-2-5, oxadiazaciclopentadecin-14a-carboxílico (8e) A una mezcla de (2R, QS, 13aS, 14aR, 16aS, Z)-Q-(ter-butoxicarbonilamino)-2-(4-fluoroisoindolin-2-carboniloxi)-5,16-dioxo-2, 3, 5, 6, 7, 9, 10, 11 , 13a, 14, 14a, 15, 16, 16a-tetradecahídro-1/-/-ciclopropa(/)pirrol-2-5, oxadiazaciclopentadecin-14a-carboxílato de etilo (0,16 g, 0,25 mmol) en THF (2 ml) se agregó una solución 0,1 N de NaOH (6,22 ml, 0,62 mmol) en H20. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 26 hs. Se agregó agua (5 ml) y éter (15 ml). La capa acuosa se separó y acidificó con una solución saturada de sulfato ácido de potasio hasta pH = 2~3. La capa acuosa se extrajo con EA (2x15 ml), se lavó con salina y se secó sobre sulfato de sodio. Después de la eliminación del solvente, se obtuvo ácido (2R, QS, 13aS, 14aR, 16aS, Z)-6-(fer-butox¡carbonilamino)-2-(4-fluoro¡soindol¡n-2-carboniloxi)-5,16-dioxo-2, 3, 5, 6, 7, 9, 10, 11 , 13a, 14, 14a, 15, 16, 16a-tetradecahidro-1H-ciclopropa(/)pirrol-2-5, oxadiazaciclopentadecin-14a-carboxílico como un sólido blanco (0,13 g, 80%). MS: Caled.: 630; Hallado:+ 631. 1H NMR (400 MHz, c -DMSO) ¿12,33 (s, 1 H), 8,05 (d, J=19,6 Hz, 1 H), 7,32 (m, 1 H), 7,05-7,17 (m, 2H), 6,91 (m, 1 H), 5,49 (m, 1 H), 5,30 (m, 1 H), 5,25 (s, 1 H), 4,63 (s, 4H), 4,42 (m, 1 H), 4,34 (m, 1 H), 4,07 (m, 1 H), 3,77 (m, 1 H), 3,60 (m, 1 H), 3,44 (m, 2H), 2,13-2,30 (m, 4H), 1 ,46-1 ,55 (m, 3H), 1 ,38 (m, 1 H), 1 ,26 (m, 1 H), 1 ,13-1 ,14 (m, 10H). Paso 5: Síntesis de 4-fluoroisoindolin-2-carboxilato de (2/?, 6S, 13aS, 14a/?, 16aS, Z)-6-(íer-butoxicarbonilam¡no)-14a-(ciclopropilsulfonilcarbamoíl)-5, 16-dioxo-2, 3, 5, 6, 7, 9, 10, 11, 13a, 14, 14a, 15, 16, 16a-tetradecahidro-1H-ciclopropa( )pirrol-2-5, oxadiazaciclopentadecin-2-ilo (compuesto 1020) Al ácido (2R, QS, 13aS, 14aR, 16aS, Z)-6-(ter-butoxicarbonilamino)-2-(4-fluoroisoindolin-2-carboniloxi)-5,16-dioxo-2, 3, 5, 6, 7, 9, 10, 11 , 13a, 14, 14a, 15, 16, 16a-tetradecahidro-1/-/-ciclopropa( )pirrol-2-5, oxadiazaciclopentadecin-14a-carboxílico (0,085 g, 0,13 mmol) en tolueno (3 ml) se agregó di(1/- -imidazol-1-il)metanona (0,028 g, 0,18 mmol) a rt. La reacción se agitó a 60 °C durante 3 hs. Se agregó ciclopropansulfonamida (0,029 g, 0,24 mmol), seguido de adición de DBU (0,036 ml, 0,24 mmol). La reacción se agitó luego a temperatura ambiente durante 17 hs. Se agregó agua (5 ml) y se acidificó con sulfato ácido de potasio saturado hasta pH = 2-3. La mezcla se extrajo con acetato de etilo (20 ml), se lavó con salina y se secó sobre sulfato de sodio. Después de la eliminación del solvente, el residuo se purificó por cromatografía (hexano:acetato de etilo = 1 :3) para dar 4-fluoroisoindolin-2-carboxilato de (2R, QS, 13aS, 14af?, 16aS, Z)-6-(fer-butoxicarbonilamino)-14a-(ciclopropilsulfonilcarbamoil)-5,16-dioxo-2, 3, 5, 6, 7, 9, 10, 11 , 13a, 14, 14a, 15, 16, 16a-tetradecahidro-1H-ciclopropa( )pirrol-2-5, oxadiazaciclopentadecin-2-ilo como un sólido blanco (0,092 g, 93%). MS: Caled.: 733; Hallado:+ 734. 1H NMR (400 MHz, c -DMSO) ¿11 ,20 (s, 1 H), 8,28 (m, 1 H), 7,35 (m, 1 H), 7,12-7,20 (m, 2H), 7,00 (m, 1 H), 5,57 (m, 1 H), 5,35 (m, 1 H), 5,16 (m, 1 H), 4,67 (s, 4H), 4,41 (m, 2H), 4,15 (m, 1 H), 3,86 (m, 1 H), 3,62 (m, 1 H), 3,45 (m, 1 H), 3,31 (m, 1 H), 2,91 (m, 1 H), 2,33 (m, 4H), 1 ,68 (m, 2H), 1 ,49 (m, 3H), 1 ,11-1 ,26 (m, 14 H). Paso 6: Síntesis de 4-fluoroisoindolin-2 -carboxilato de (2/?, 6S, 13a/?, 14a/?, 16aS)-6-(fer-butoxicarbonilamino)-14a-(ciclopropilsulfonilcarbamoil)-5,16-dioxohexadecahidro-1 H-ciclopropa(/)pirrol-2-5, oxadiazaciclopentadecin-2-ilo (compuesto 1022) A una mezcla de 4-fluoroisoindolin-2-carboxilato de (2R, 6S, 13aS, 14aR, 16aS, Z)-6-(ter-butoxicarbonilamino)-14a-(ciclopropilsulfonilcarbamoil)-5, 16-dioxo-2, 3, 5, 6, 7, 9, 10, 11 , 13a, 14, 14a, 15, 16, 16a-tetradecahidro-1H-ciclopropa( )pirrol-2-5, oxadiazaciclopentadecin-2-ilo (0,028 g, 0,038 mmol) y Rh/AI (5 %) (0,0079 g, 0,0038 mmol) en acetato de etilo (5 ml) se cargó 1 atmósfera de hidrógeno y se agitó durante 16 hs. Se agregó agua (3 ml) y sulfato ácido de potasio saturado (3 ml) y se agitó durante 10 minutos. La fase orgánica se separó y la fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (10 ml), se lavó con salina y se secó sobre sulfato de sodio. Después de la eliminación del solvente, el residuo se purificó por cromatografía (hexano:acetato de etilo = 1 :4) para obtener 4-fluoroisoindolin-2-carboxilato de (2R, QS, 13aR, 14aR, 16aS)-6-(ter- butoxicarbonilamino)-14a-(ciclopropilsulfonilcarbamoil)-5,16-dioxohexadecahidro-1 --ciclopropa()pirrol-2,5-oxadiazaciclopentadecin-2-ilo como un sólido blanco (0,015 g, 53%). MS: Caled.: 735; Hallado:+736.1H NMR (400 MHz, CD2CI2) ¿9,65 (s, 1H), 7,22-7,28 (m, 2H), 6,96-7,08 (m, 2H), 5,55 (m, 1H), 5,39 (m, 1H), 4,74 y 4,69 (s, 4H), 4,54 (m, 1H), 3,97 (m, 1H), 3,84 (m, 1H), 3,77 (m, 1H), 3,67 (m, 1H), 3,55 (m, 1H), 3,47 (m, 1H), 2,92 (m, 1H), 2,65 (m, 1H), 2,35 (m, 1H), 1,06-1,68 (m, 25H). La siguiente descripción en el Esquema 9 y la parte experimental que sigue para la síntesis de los compuestos 1021 y 1023 se ofrecen como ejemplos de los compuestos con la sustitución 10-oxa.

Compuestos 1021 Compuestos 1023 Esquema 9 Paso 1 : Síntesis de (1/?, 2S)-1-((2S, 4/?)-1-((S)-5-(aliloxi)-2-(fer-butoxicarbonilamino)pentanoil)-4-hidroxipirrolidin-2-carboxamido)-2-vinilciclopropancarboxilato de etilo (9b) A una mezcla de sal clorhidrato de (1R, 2S)-1-((2S, 4R)- 4-hidroxipirrolidin-2-carboxamido)-2-vinilc¡clopropancarboxilato de etilo (WO2005095403) (2,44 g, 7,76 mmol), ácido (S)-5-(aliloxi)-2-(fer-butoxicarbonilamino)-pentanoico (WO2004094452) (2,02 g, 7,39 mmol) y HATU (3,09 g, 8,13 mmol) en tolueno (36 ml) y ACN (4 ml) se agregó DIEA (2,58 ml, 14,78 mmol) a 0 °C. La reacción se calentó a rt y se agitó a temperatura ambiente durante 1 hs. Se agregó acetato de etilo (30 ml) y agua (20 ml). La capa orgánica se separó y se lavó con solución salina, se secó sobre sulfato de sodio. Después de la eliminación del solvente, el residuo se purificó por cromatografía (acetato de etilo) para dar (1R, 2S)-1-((2S, 4R)-1-((S)-5-(al¡lox¡)-2-(fer-butoxicarbonilamino)pentanoil)-4-hidroxipirrolid¡n-2-carboxamido)-2-vinilciclopropancarboxilato de etilo como un sólido ceroso blanco (3,55 g, 92%). MS: Caled.: 523; Hallado:+ 524. Paso 2: Síntesis de (2/?, 6S, 13aS, 14a/?, 16aS, Z)-6-(íer-butoxicarbonilamino)-2-hidrox¡-5, 16-dioxo-2, 3, 5, 6, 7, 8, 9, 11, 13a, 14, 14a, 15, 16, 16a-tetradecahidro-1H-ciclopropa(e)pirrol-1-7, 1oxadiazaciclopentadecin-14a-carboxilato de etilo (9c) Se desgaseó (1R, 2S)-1-((2S, 4R)-1-((S)-5-(aliloxi)-2-(ter-butoxicarbonilamino)pentanoil)-4-hidroxipirrolid¡n-2-carboxamido)-2-vinilciclopropancarboxilato de etilo (3,55 g, 6,78 mmol) en tolueno (750 ml) haciendo burbujear un flujo de nitrógeno a través de la reacción durante 1 hs a temperatura ambiente. Se agregó cloruro de (5-cloro-2-isopropoxibenciliden)(1 , 3-dimesitilimidazolidin-2-il)rutenio(V) (0,090 g, 0,14 mmol) a la mezcla y la mezcla se calentó a 68 °C (baño de aceite) y se agitó a esta temperatura durante 4 hs. Después de la eliminación del solvente, el residuo se purificó por cromatografía (acetato de etilo:MeOH = 40:1 ) para obtener (2R, QS, 13aS, 14aR, 16aS, Z)-6-(ter-butoxicarbonilamino)-2-hidroxi-5, 16-dioxo-2, 3, 5, 6, 7, 8, 9, 11 , 13a, 14, 14a, 15, 16, 16a-tetradecahidro-1 H-ciclopropa(e)pirrol-1 -7, 1 oxadiazaciclopentadecin-14a-carboxilato de etilo como un sólido blancuzco (0,84 g, 25%). MS: Caled.: 495; Hallado:+496. 1H NMR (400 MHz, cf-DMSO) ¿8,42 (s, 1 H), 6,89 (d, J=7,6 Hz, 1 H), 5,48-5,60 (m, 2H), 5,10 (d, J=3,6 Hz, 1 H), 4,41 (s, 1 H), 4,27 (m, 2H), 4,17 (m, 1 H), 4,02 (m, 2H), 3,72 (m, 2H), 3,62 (m, 1 H), 3,35 (m, 1 H), 3,28 (m, 1 H), 2,42 (m, 1 H), 1 ,98 (m, 2H), 1 ,78 (m, 1 H), 1 ,62 (m, 1 H), 1 ,52 (m, 2H), 1 ,42 (m, 2H), 1 ,36 (s, 9 H), 1 ,13 (t, J=7,2 Hz, 3H). Paso 3: Síntesis de (2/?, 6S, 13aS, 14a/?, 16aS, Z)-6-(fer-butoxicarbonilamino)-2-(4-fluoroisoindolin-2-carboniloxi)-5, 16-dioxo-2, 3, 5, 6, 7, 8, 9, 11, 13a, 14, 14a, 15, 16, 16a-tetradecahidro-1H-ciclopropa(e)pirrol-1-7, 1oxadiazaciclopentadecin-14a-carboxilato de etilo (9d) Al (2R, QS, 13aS, 14aR, 16aS, Z)-6-(ter-butoxicarbonilamino)-2-h¡drox¡-5, 16-dioxo-2, 3, 5, 6, 7, 8, 9, 11 , 13a, 14, 14a, 15, 16, 16a-tetradecahidro-1H-ciclopropa(e)pirrol-1-7,1-oxadiazaciclopentadecin-14a-carboxilato de etilo (0,15 g, 0,31 mmol) en tolueno (5 ml) se agregó d¡(1H-im¡dazol-1-il)metanona (0,066 g, 0,40 mmol) en una porción. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 hs. A la reacción se le agregó luego la ?/-etil-?/-isopropilpropan-2-amina (0,27 ml, 1 ,55 mmol), seguido de sales clorhidrato de 4-fluoroisoindolina (0,17 g, 0,62 mmol). La reacción se agitó a 60 °C durante 3 hs. El solvente se eliminó. El residuo se particionó entre acetato de efilo (20 ml) y solución saturada de bicarbonato de sodio . La capa orgánica se separó y se secó sobre sulfato de sodio. Después de la eliminación del solvente, el residuo se purificó por cromatografía (hexano:acetato de etilo = 1 :3) para dar (2R, 6S, 13aS, 14aR, 16aS, Z)-6-(ter-butoxicarbonilamino)-2-(4-fluoroisoindolin-2-carboniloxi)-5,16-dioxo-2, 3, 5, 6, 7, 8, 9, 11 , 13a, 14, 14a, 15, 16, 16a-tetradecahidro-1H-ciclopropa(e)pirrol-1-7, 1oxadiazaciclopentadecin-14a-carboxilato de etilo como un sólido blanco (0,18 g, 86%). MS: Caled.: 658; Hallado:" 659.

Paso 4: Síntesis de ácido (2/?, 6S, 13aS, 14a/?, 16aS, Z)-6-(íer-butoxicarbonilamino)-2-(4-fluoroisoindolin-2-carboniloxi)-5, 16-dioxo-2, 3, 5, 6, 7, 8, 9, 11, 13a, 14, 14a, 15, 16, 16a-tetradecahidro-1H-ciclopropa(e)pirrol-1-7, 1oxadiazaciclopentadecin-14a-carboxílico (9e) Al (2R, 6S, 13aS, 14aR, 16aS, Z)-6-(ter-butoxicarbonilamino)-2-(4-fluoroisoindolin-2-carboniloxi)-5, 16-dioxo-2, 3, 5, 6, 7, 8, 9, 11 , 13a, 14, 14a, 15, 16, 16a-tetradecahidro-1 /-/-ciclopropa(e)pirrol-1-7, 1-oxadiazaciclopentadecin-14a-carboxilato de etilo (0,18 g, 0,27 mmol) en THF (2 ml) se agregó una solución 0,1 N de NaOH (6,64 ml, 0,62 mmol) en H20. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 26 hs. Se agregó agua (5 ml) y éter (15 ml). La capa acuosa se separó y acidificó con solución saturada de sulfato ácido de potasio hasta pH = 2~3. La capa acuosa se extrajo con EA (2x15 ml), se lavó con salina y se secó sobre sulfato de sodio. Después de la eliminación del solvente, se obtuvo ácido (2R, QS, 13aS, 14aR, 16aS, Z)-6-(fer-butox¡carbon¡lamino)-2-(4-fluoroisoindolin-2-carboniloxi)-5, 16-dioxo-2, 3, 5, 6, 7, 8, 9, 11 , 13a, 14, 14a, 15, 16, 16a-tetradecahidro-1/-/-ciclopropa(e)pirrol-1-7, 1oxadiazaciclopentadecin-14a-carboxílico como un sólido blanco (0,15 g, 92%). MS: Caled.: 630; Hallado:* 631. 1H NMR (400 MHz, c -DMSO) ¿12,29 (s, 1 H), 8,59 (d, J=13,2 Hz, 1 H), 7,36 (m, 1 H), 7,10-7,20 (m, 3H), 5,59 (m,1 H), 5,50 (m, 1 H), 5,30 (s, 1 H), 4,66 (s, 4H), 4,51 (m, 1 H), 4,41 (m, 1 H), 4,23 (m, 1 H), 3,94 (m,1 H), 3,74 (m, 1 H), 3,50 (m, 1 H), 3,37 (m, 2H), 2,35 (m, 1 H), 1 ,78 (m, 2H), 1 ,51 (m, 2H), 1 ,37 (m, 2H), 1 ,24 (m, 2H), 1 ,08 y 1 ,09 (s, 9H). Paso 5: Síntesis de 4-fluoroisoindolin-2 -carboxilato de (2/?, 6S, 13aS, 14a/?, 16aS, Z)-6-(íer-butoxicarbonilamino)-14a-(ciclopropilsulfonilcarbamoil)-5, 16= dioxo-2, 3, 5, 6, 7, 8, 9, 11, 13a, 14, 14a, 15, 16, 16a-tetradecahidro-1W-ciclopropa(e)pirrol-1-7, 1oxadiazaciclopentadecin-2-ilo (Compuesto 1021) Al ácido (2R, 6S, 13aS, 14aR, 16aS, Z)-6-(fer-butoxicarbonilamino)-2-(4-fluoroisoindolin-2-carboniloxi)-5, 16-dioxo-2, 3, 5, 6, 7, 8, 9, 11 , 13a, 14, 14a, 15, 16, 16a-tetradecahidro-1/-/-ciclopropa(e)pirrol-1-7,1-oxadiazaciclopentadecin-14a-carboxílico (0,10 g, 0,16 mmol) en tolueno (3 ml) se agregó di(1H-imidazol-1-il)metanona (0,036 g, 0,22 mmol) en rt. La reacción se agitó a 60 °C durante 3 hs. Se agregó ciclopropansulfonamida (0,035 g, 0,29 mmol), seguido de adición de DBU (0,043 ml, 0,29 mmol). La reacción se agitó luego a temperatura ambiente durante 17 hs. Se agregó agua (5 ml) y se acidificó con sulfato ácido de potasio saturado hasta pH = 2-3. La mezcla se extrajo con acetato de etilo (20 ml), se lavó con salina y se secó sobre sulfato de sodio. Después de la eliminación del solvente, el residuo se purificó por cromatografía (acetato de etilo) para obtener 4-fluoroisoindolin-2-carboxilato de (2R, QS, 13aS, 14aR, 16aS, Z)-6-(ter-butoxicarbonilamino)-14a-(ciclopropilsulfonilcarbamoil)-5,16-dioxo-2, 3, 5, 6, 7, 8, 9, 11 , 13a, 14, 14a, 15, 16, 16a-tetradecahidro-1/-/-ciclopropa(e)pirrol-1-7,1-oxadiazaciclopentadecin-2-ilo como un sólido blanco (0,064 g, 55%). MS: Caled.: 733; Hallado:* 734. 1H NMR (400 MHz, c -DMSO) ¿11 ,14 (s, 1 H), 8,68 y 8,59 (s, 1 H), 7,34 (m, 1 H), 7,08-7,25 (m, 3H), 5,64 (m,1 H), 5,30 (m, 2H), 4,67 (s, 4H), 4,43 (m, 2H), 4,27 (m, 1 H), 3,95 (m, 1 H), 3,74 (m, 1 H), 3,52 (m, 1 H), 3,37 (m, 2H), 2,91 (m, 1 H), 2,36 (m, 2H), 2,28 (m, 2H), 1 ,79 (m, 1 H), 1 ,52-1 ,70 (m, 3H), 1 ,24 (m, 2H), 1 ,19 (m, 1 H), 1 ,01-1 ,19 (m, 11 H). Paso 6: Síntesis de 4-fluoroisoindolin-2 -carboxilato de (2R, 6S, 13aR, 14aR, 16aS)-6-(ter-butoxicarbonilamino)-14a-(ciclopropilsulfonilcarbamoil)-5, 16-dioxohexadecahidro-1H-ciclopropa(e)pirrol-1-7, 1oxadiazaciclopentadecin-2-ilo (Compuesto 1023) A una mezcla de 4-fluoroisoindolin-2-carboxilato de (2R, QS, 13aS, 14aR, 16aS, Z)-6-(íer-butoxicarbonilamino)-14a-(ciclopropilsulfonilcarbamoil)-5, 16-dioxo-2, 3, 5, 6, 7, 8, 9, 11 , 13a, 14, 14a, 15, 16, 16a-tetradecahidro-1H- ciclopropa(e)pirrol-1-7,1-oxadiazaciclopentadecin-2-¡lo (0,022 g, 0,030 mmol) y Rh/AI (5%) (0,0062 g, 0,0030 mmol) en acetato de efilo (5 ml) se cargó 1 atmósfera de hidrógeno y se agitó durante 16 hs. Se agregó agua (3 ml) y sulfato ácido de potasio saturado (3 ml) y se agitó durante 10 minutos. La fase orgánica se separó y la fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (10 ml), se lavó con salina y se secó sobre sulfato de sodio. Después de la eliminación del solvente, el residuo se purificó por cromatografía (hexano:acetato de etilo = 1 :2) para obtener 4-fluoroisoindolin-2-carboxilato de (2R, QS, 13aR, 14aR, 16aS)-6-(fer-butoxicarbonilamino)-14a-(ciclopropilsulfonilcarbamoil)-5,16-dioxohexadecahidro-1H-ciclopropa(e)pirrol-1-7,1-oxadiazaciclopentadecin-2-ilo como un sólido blanco (0,011 g, 50%). MS: Caled.: 735; Hallado:* 736. 1H NMR (400 MHz, CD2CI2) ¿ 9,69 (s, 1 H), 7,18 (m, 1 H), 6,84-7,15 (m, 2H), 5,24 (m, 1 H), 5,04 (m, 1 H), 4,65 y 4,61 (s, 4H), 4,15 (m, 2H), 3,70 (m, 1 H), 3,44 (m, 2H), 3,34 (m, 1 H), 3,28 (m, 1 H), 2,84 (m, 1 H), 2,52 (m, 1 H), 2,35 (m, 1 H), 1 ,86 (m, 2H), 0,97-1 ,56 (m, 22H). La siguiente descripción en el Esquema 10 y la parte experimental que sigue para la síntesis de los compuestos 1027 y 1028 se ofrecen como ejemplos de compuestos con la sustitución 9-oxa.

IDT Compuesto 1027 Compuesto 1028 Esquema 10 Paso 1 : Síntesis de bromhidrato del ácido (S)-2-amino-4-bromobutanoico Se agitó clorhidrato de (S)-3-aminodihidrofuran-2(3/-/)-ona (10,30 g, 74,87 mmol) en 58 ml de HBr 30% p/p en HOAc a 65 °C durante 30 hs. El solvente se eliminó bajo presión reducida y el sólido resultante se suspendió en MTBE (200 ml) y se agitó durante 30 min. El sólido se recolectó por filtración y se lavó con MTBE (200 ml) y se secó para obtener bromhidrato del ácido (S)-2-amino-4-bromobutanoico como un sólido blanco (19,33 g, 98%). 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) ¿8,37 (s, 3H), 4,01 (m, 1 H), 3,65 (m, 2H), 2,33 (m, 2H).

Paso 2: Síntesis de ácido (S)-4-(but-3-eniloxi)-2-(ter-butoxicarbonilamino)° butanoico (10 Al but-3-en-1-ol (98,2 ml, 1141 ,0 mmol) en THF (50 ml) se agregó NaH (27,4 g, 684,6 mmol) por porciones. Una vez finalizada la emisión de hidrógeno gaseoso, se agregó bromhidrato del ácido (S)-2-amino-4-bromobutanoico (15,0 g, 57,1 mmol) en una porción. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 días. Se agregó agua (100 ml) y se eliminó todo el solvente. Se agregó agua (200 ml) y se extrajo con éter (400 ml). La capa acuosa se acidificó hasta pH = 3 y se extrajo con EA (2x200 ml), se secó sobre sulfato de sodio. Después de la eliminación del solvente, el residuo se purificó por cromatografía (hexano:acetato de etilo = 3:1 ) para obtener ácido (S)-4-(but-3-eniloxi)-2-(ter-butoxicarbonilamino)-butanoico como un aceite amarillo claro (1 ,0 g, 6%). MS: Caled.: 273; Hallado:+ 272. 1H NMR (400 MHz, c -DMSO) ¿12,44 (s, 1 H), 7,01 (d, J=8,0 Hz, 1 H), 5,81 (m, 1 H), 5,03 (m, 2H), 3,97 (m, 1 H), 3,41 (m, 4H), 2,25 (m, 2H), 1 ,88 (m, 1 H), 1 ,73 (m, 1 H), 1 ,38 (s, 9H). Paso 3: Síntesis de (1R, 2S)-1-((2S, 4R)-1-((S)-4-(but-eniloxi)-2-(íer-butoxicarbonilamino)butanoil)-4-hidroxipirrolidin-2-carboxamido)-2-vinilciclopropancarboxilato de etilo (10c) A una mezcla de la sal clorhidrato de (1 R, 2S)-1-((2S, 4R)- 4-hidroxipirrolidin-2-carboxamido)-2-vinilciclopropancarboxilato de etilo (WO2005095403) (1 ,21 g, 3,84 mmol), ácido (S)-4-(but-3-eniloxi)-2-(fer-butoxicarbonilamino)-butanoico (1 ,00 g, 3,66 mmol) y HATU (1 ,53 g, 4,03 mmol) en tolueno (18 ml) y ACN (2 ml) se agregó DIEA (1 ,28 ml, 4,03 mmol) a 0 °C. La reacción se calentó a rt y se agitó a temperatura ambiente durante 1 hs. Se agregó acetato de etilo (30 ml) y agua (20 ml). La capa orgánica se separó y se lavó con solución salina, se secó sobre sulfato de sodio. Después de la eliminación del solvente, el residuo se purificó por cromatografía (acetato de etilo) para obtener (1R, 2S)-1-((2S, 4R)-1-((S)-4-(but-eniloxi)-2-(fer-butoxicarbon¡lamino)butanoil)-4-hidroxipirrolidin-2-carboxamido)-2-vinilciclopropancarboxilato de etilo como un sólido ceroso blanco (1 ,7 g, 89%). MS: Caled.: 523; Hallado:* 524. Paso 4: Síntesis de (2R, 6S, 13aS, 14aR, 16aS, Z)-6-(fer-butoxicarbonilamino)° 2-hidroxi-5, 16-dioxo-2, 3, 5, 6, 7, 8, 10, 11, 13a, 14, 14a, 15, 16, 16a-tetradecahidro-1H-ciclopropa(/)pirrol-2-6, oxadiazaciclopentadecin-14a-carboxilato de etilo (10d) Se desgaseó (1R, 2S)-1-((2S, 4R)-1-((S)-4-(but-eniloxi)-2-(ter-butoxicarbonilamino)butanoil)-4-hidroxipirrolidin-2-carboxam¡do)-2-vinilciclopropancarboxilato de etilo (1 ,70 g, 3,25 mmol) en tolueno (450 ml) por burbujeo de un flujo de nitrógeno a través de la reacción durante 1 hs a temperatura ambiente. Se agregó cloruro de (5-cloro-2-isopropoxibenciliden)(1 , 3-dimesitilimidazolidin-2-il)rutenio(V) (0,043 g, 0,065 mmol) a la mezcla y la mezcla se calentó a 68 °C (baño de aceite) y se agitó a esta temperatura durante 3 hs. Después de la eliminación del solvente, el residuo se purificó por cromatografía (acetato de efilo) para obtener (2R, QS, 13aS, 14aR, 16aS, Z)-Q-(ter-butoxicarbonilamino)-2-hidroxi-5, 16-dioxo-2, 3, 5, 6, 7, 8, 10, 11 , 13a, 14, 14a, 15, 16, 16a-tetradecahidro-1H-ciclopropa(/)pirrol-2-6-oxadiazaciclopentadecin-14a-carboxilato de etilo como un sólido blancuzco (0,10 g, 6%). MS: Caled.: 495; Hallado:* 496. 1H NMR (400 MHz, cf-DMSO) ¿8,76 (s, 1 H), 6,73 (d, J=7,2 Hz, 1 H), 5,36-5,49 (m, 2H), 5,11 (d, J=3,6 Hz, 1 H), 4,41 (s, 1 H), 4,31 (m, 1 H), 4,21 (m, 1 H), 3,99 (m, 2H), 3,61 (m, 2H), 3,43 (m, 2H), 3,36 (m, 2H), 2,43 (m, 1 H), 2,22 (m, 2H), 1 ,87-2,01 (m, 3H), 1 ,79 (m, 1 H), 1 ,55 (m, 1 H), 1 ,52 (m, 1 H), 1 ,36 (s, 9 H), 0,86 (t, J=7,6 Hz, 3H). Paso 5: Síntesis de (2 ?, 6S, 13aS, 14aR, 16aS, Z)-6-(ter-butoxicarbonilamino) 2-(4-fluoroisoindolin-2-carbonilox¡)-5, 16-dioxo-2, 3, 5, 6, 7, 8, 10, 11, 13a, 14, 14a, 15, 16, 16a-tetradecahidro-1H-c¡clopropa( )pirrol-2-6, oxadiazaciclopentadecin-14a-carboxilato de etilo (10e) Al (2R, QS, 13aS, 14aR, 16aS, Z)-6-(ter-butoxicarbon¡lam¡no)-2-h¡droxi-5, 16-dioxo-2, 3, 5, 6, 7, 8, 10, 11 , 13a, 14, 14a, 15, 16, 16a-tetradecahidro-1H-ciclopropa( )pirrol-2-6, oxadiazaciclopentadecin-14a-carboxilato de etilo (0,096 g, 0,19 mmol) en tolueno (5 ml) se agregó di(1/-/-imidazol-1-il)metanona (0,041 g, 0,25 mmol) en una porción. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 hs. A la reacción se le agregó luego la ?/-etil-?/-isopropilpropan-2-amina (0,17 ml, 0,99 mmol), seguido de clorhidrato de 4-fluoroisoindolina (0,11 g, 0,38 mmol). La reacción se agitó a 60 °C durante 3 hs. El solvente se eliminó. El residuo se particionó entre acetato de etilo (20 ml) y solución saturada de bicarbonato de sodio . La capa orgánica se separó y se secó sobre sulfato de sodio. Después de la eliminación del solvente, el residuo se purificó por cromatografía (hexano:acetato de etilo = 1 :3) para obtener (2R, 6S, 13aS, 14aR, 16aS, Z)-Q-(ter-butoxicarbonilamino)-2-(4-fluoroisoindolin-2-carbonilox¡)-5, 16-dioxo-2, 3, 5, 6, 7, 8, 10, 11 , 13a, 14, 14a, 15, 16, 16a-tetradecahidro-1H-ciclopropa( )pirrol-2-6, oxadiazaciclopentadecin-14a-carboxilato de etilo como un sólido blanco (0,096 g, 75%). MS: Caled.: 658; Hallado:* 659. Paso 6: Síntesis de ácido (2R, 6S, 13aS, 14aR, 16aS, Z)-6-(fer-butoxicarbonilamino)-2-(4-fluoroisoindolin-2-carboniloxi)-5, 16-dioxo-2, 3, 5, 6, 7, 8, 10, 11, 13a, 14, 14a, 15, 16, 16a-tetradecahidro-1H-ciclopropa(/)pirrol-2-6-oxadiazaciclopentadecin-14a-carboxílico (10f) Al (2R, QS, 13aS, 14aR, 16aS, Z)-6-(íer-butoxicarbonilamino)-2-(4-fluoroisoindolin-2-carboniloxi)-5, 16-dioxo-2, 3, 5, 6, 7, 8, 10, 11 , 13a, 14, 14a, 15, 16, 16a-tetradecahidro-1/- -ciclopropa( )pirrol-2-6, oxadiazaciclopentadecin-14a-carboxilato de etilo (0,093 g, 0,14 mmol) en THF (2 ml) se agregó una solución 0,1 N de NaOH (3,53 ml, 0,35 mmol) en H20. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 días. Se agregó agua (5 ml) y éter (15 ml). La capa acuosa se separó y acidificó con una solución saturada de sulfato ácido de potasio hasta pH = 2-3. La capa acuosa se extrajo con EA (2x15 ml), se lavó con salina y se secó sobre sulfato de sodio. Después de la eliminación del solvente, se obtuvo ácido (2R, QS, 13aS, 14aR, 16aS, Z)-6-(fer-butoxicarbonilamino)-2-(4-fluoroisoindolin-2-carboniloxi)-5, 16-dioxo-2, 3, 5, 6, 7, 8, 10, 11 , 13a, 14, 14a, 15, 16, 16a-tetradecahidro-1/-/-ciclopropa( )pirrol-2-6, oxadiazaciclopentadecin-14a-carboxílico como un sólido blanco (0,074 g, 83%). MS: Caled.: 630; Hallado:* 631. 1H NMR (400 MHz, c -DMSO) ¿12,25 (s, 1 H), 8,77 (s, 1 H), 7,37 (m, 1 H), 7,07-7,21 (m, 3H), 5,34-5,44 (m, 2H), 5,29 (s, 1 H), 4,67 (s, 4H), 4,44 (m, 1 H), 4,20 (m, 1 H), 3,95 (m, 1 H), 3,68 (m, 1 H), 3,50 (m, 1 H), 3,43 (m, 2H), 3,32 (m, 1 H), 2,39 (m, 1 H), 2,33 (m, 2H), 2,16 (m, 2H), 1 ,85 (m, 1 H), 1 ,74 (m, 1 H), 1 ,53 (m, 1 H), 1 ,50 (m, 1 H), 1 ,23 y 0,96 (s, 9H). Paso 7: Síntesis de 4-fluoroisoindolin-2 -carboxilato de (2R, 6S, 13aS, 14aR, 16aS, Z)-6-(fer-butoxicarbonilamino)-14a-(ciclopropilsulfonilcarbamoil)-5, 16= dioxo-2, 3, 5, 6, 7, 8, 10, 11, 13a, 14, 14a, 15, 16, 16a-tetradecahidro-1H-ciclopropa(/)pirrol-2-6, oxadiazaciclopentadecin-2-ilo (Compuesto 1027) Al ácido (2R, QS, 13aS, 14aR, 16aS, Z)-6-(fer-butoxicarbonilamino)-2-(4-fluoroisoindolin-2-carboniloxi)-5, 16-dioxo-2, 3, 5, 6, 7, 8, 10, 11 , 13a, 14, 14a, 15, 16, 16a-tetradecahidro-1 -/-ciclopropa( )pirrol-2-6, oxadiazaciclopentadecin-14a-carboxílico (0,072 g, 0,11 mmol) en tolueno (3 ml) se agregó di(1H-imidazol-1-il)metanona (0,024 g, 0,15 mmol) en rt. La reacción se agitó a 60 °C durante 3 hs. Se agregó ciclopropansulfonamida (0,021 g, 0,17 mmol), seguido de adición de DBU (0,043 ml, 0,29 mmol). La reacción se agitó luego a temperatura ambiente durante 17 hs. Se agregó agua (5 ml) y se acidificó con sulfato ácido de potasio saturado hasta pH =2-3. La mezcla se extrajo con acetato de etilo (20 ml), se lavó con salina y se secó sobre sulfato de sodio. Después de la eliminación del solvente, el residuo se purificó por cromatografía (acetato de etilo) para obtener 4-fluoroisoindolin-2-carboxilato de (2R, 6S, 13aS, 14aR, 16aS, Z)-Q-(ter-butoxicarbonilamino)-14a-(ciclopropilsulfonilcarbamoil)-5, 16-dioxo-2, 3, 5, 6, 7, 8, 10, 11 , 13a, 14, 14a, 15, 16, 16a-tetradecahidro-1/-/-c¡clopropa(/)p¡rrol-2-6, oxadiazaciclopentadecin-2-ilo como un sólido blanco (0,057 g, 68%). MS: Caled.: 733; Hallado:* 734. 1H NMR (400 MHz, cf-DMSO) ¿11 ,08 (s, 1 H), 9,03 (d, J=10,8 Hz, 1 H), 7,34 (m, 1 H), 7,11-7,33 (m, 3H), 5,46 (m, 1 H), 5,30 (s, 1 H), 5,23 (m, 1 H), 4,67 (s, 4H), 4,42 (m, 1 H), 4,28 (m, 1 H), 3,95 (m, 1 H), 3,69 (m, 1 H), 3,56 (m, 1 H), 3,41 (m, 1 H), 3,32 (m, 1 H), 3,26 (m, 1 H), 2,91 (m, 1 H), 2,18-2,40 (m, 5H), 1 ,92 (m, 1 H), 1 ,75 (m, 1 H), 1 ,61 (m, 2H), 1 ,00-1 ,28 (m, 13H). Paso 8: Síntesis de 4-fluoroisoindolin-2 -carboxilato de (2R, 6S, 13aR, 14a/?, 16aS)-6-(fer-butoxicarbonilamino)-14a-(ciclopropilsulfonilcarbamoil)-5, 16-dioxohexadecahidro-1H-ciclopropa(/)pirrol-2-6, oxadiazaciclopentadecin-2-ilo (Compuesto 1028) A una mezcla de 4-fluoroisoindolin-2-carboxilato de (2R, QS, 13aS, 14aR, 16aS, Z)-6-(ter-butoxicarbon¡lamino)-14a-(ciclopropilsulfonilcarbamo¡l)-5, 16-dioxo- 2, 3, 5, 6, 7, 8, 10, 11 , 13a, 14, 14a, 15, 16, 16a-tetradecahidro-1H-ciclopropa( )pirrol-2-6, oxadiazaciclopentadecin-2-ilo (0,037 g, 0,050 mmol) y Rh/AI (5 %) (0,021 g, 0,010 mmol) en acetato de etilo (5 ml) se cargó 1 atmósfera de hidrógeno y se agitó durante 16 hs. Se agregó agua (3 ml) y sulfato ácido de potasio saturado (3 ml) y se agitó durante 10 minutos. La fase orgánica se separó y la fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (10 ml), se lavó con salina y se secó sobre sulfato de sodio. Después de la eliminación del solvente, el residuo se purificó por cromatografía (hexano:acetato de etilo = 1 :2) para obtener 4-fluoroisoindolin-2-carboxilato de (2R, QS, 13aR, 14aR, 16aS)-6-(fer-butoxicarbonilamino)-14a-(ciclopropilsulfonilcarbamoil)-5, 16-dioxohexadecahidro- 1/-/-ciclopropa(/)pirrol-2-6, oxadiazaciclopentadecin-2-ilo como un sólido blanco (0,014 g, 38%). MS: Caled.: 735; Hallado:* 736.1H NMR (400 MHz, c -DMSO) ¿11,08 (s, 1H), 8,79 (b, 1H), 7,34 (m, 1H), 7,10-7,20 (m, 3H), 5,28 (m, 1H), 4,66 (s, 4H), 4,41 (m, 1H), 4,20 (m, 1H), 3,94 (m, 1H), 3,74 (m, 1H), 3,42-3,47 (m, 2H), 2,97 (m, 1H), 0,79-2,38 (m, 28 H).

Compuesto 1009 Ccmpuesto 1010 Esquema 11 Paso 1: Síntesis de (S)-2-(íer-butoxicarbonilamino)-5-oxonon-8-enoato de metilo (11a) Al (S)-5-oxopirrolidin-1,2-dicarboxilato de 1 -ter-butil-2-metilo (1,00 g, 4,11 mmol) en THF (20 ml) se agregó bromuro de but-3-enilmagnesio (12,3 ml, 6,17 mmol) en THF a -78 °C. La mezcla de reacción se agitó a -78 °C durante 1 ,5 hs y se agregó sulfato ácido de potasio 10% (20 ml). La mezcla de reacción se vertió luego en una mezcla de salina (20 ml) y EA (40 ml). La capa orgánica se separó y se secó sobre sulfato de sodio. Después de la eliminación del solvente, el residuo se purificó por cromatografía (hexano:acetato de etilo = 4:1 ) para obtener el (S)-2-(fer-butoxicarbonilamino)-5-oxonon-8-enoato de metilo como un aceite incoloro (1 ,12 g, 97%). 1H NMR (400 MHz, cf-DMSO) ¿7,23 (d, J=7,6 Hz, 1 H), 5,79 (m, 1 H), 4,93-5,03 (m, 2H), 3,92 (m, 1 H), 3,61 (s, 3H), 2,48 (m, 4H), 2,20 (m, 2H), 1 ,88 (m, 1 H), 1 ,69 (m, 1 H), 1 ,38 (s, 9H). Paso 2: Síntesis de ácido (S)-2-(fer-butoxicarbonilamino)-5, 5-difluoronon-8-enoico (11b) Se trató una solución de (S)-2-(fer-butoxicarbonil)-5-oxonon-8-enoato de metilo (8,57 g, 28,63 mmol) en DCM (10 ml) con Deoxo-Flúor (8,97 ml, 48,67 mmol) a 0 °C. Se agregó etanol (0,33 ml, 5,725 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 20 hs. La mezcla de reacción se vertió en solución saturada de bicarbonato de sodio (20 ml) y se extrajo con DCM (2x20 ml). Las capas orgánicas se combinaron y se secaron sobre sulfato de sodio. Después de la eliminación del solvente, el residuo se disolvió en THF (30 ml) y agua (30 ml). Se agregó hidróxido de litio hidrato (1 ,80 g, 42,94 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hs. Se agregó éter (200 ml). La capa acuosa se separó, se acidificó con solución saturada de sulfato ácido de potasio hasta pH = 3, se extrajo con acetato de etilo (2x100 ml) y se secó sobre sulfato de sodio. Después de la eliminación del solvente, el residuo se purificó por cromatografía (hexano:acetato de etilo = 2:1 ) para obtener el ácido (S)-2-(ter-butoxicarbonilamino)-5, 5-difluoronon-8-enoico como un aceite amarillo claro (2,58 g, 29%). 1H NMR (400 MHz, cf-DMSO) ¿12,58 (s, 1 H), 7,17 (d, J=7,6 Hz, 1 H), 5,83 (m, 1 H), 4,98-5,10 (m, 2H), 3,91 (m, 1 H), 2,16 (m, 2H), 1 ,71-1 ,97 (m, 6H), 1 ,38 (s, 9H). Paso 3: Síntesis de (1/?, 2S)-1-((2S, 4R)-1-((S)-2-(fer-butoxicarbonilamino)-5, 5-difluoro-8-enoil)-4-hidroxipirrolidin-2-carboxamido)-2-vinilciclopropancarboxilato de etilo (11c) lidin-2-carboxamido)-2-vinilciclopropancarboxilato de etilo (WO2005095403) (0,30 g, 0,97 mmol), ácido (S)-2-(ter-butox¡carbonilam¡no)-5, 5-difluoronon-8-enoico (0,27 g, 0,88 mmol) y HATU (0,37 g, 0,97 mmol) en tolueno (9 ml) y ACN (1 ml) se agregó DIEA (0,31 ml, 1 ,76 mmol) a 0 °C. La reacción se calentó a rt y se agitó a temperatura ambiente durante 1 hs. Se agregó acetato de etilo (20 ml) y agua (20 ml). La capa orgánica se separó y se lavó con solución salina, se secó sobre sulfato de sodio. Después de la eliminación del solvente, el residuo se purificó por cromatografía (acetato de etilo) para dar (1R, 2S)-1-((2S, 4R)-1-((S)-2-(ter-butoxicarbonilamino)-5, 5-difluoro-8-enoil)-4-hidroxipirrolidin-2-carboxamido)-2- vinilciclopropancarboxilato de etilo como un sólido ceroso blanco (0,53 g, 89%). MS: Caled.: 557; Hallado:* 558. Paso 4: Síntesis de (2R, 6S, 13aS, 14aR, 16aS, Z)-6-(fer-butoxicarbonilamino)= 9, 9-difluoro-2-hidroxi-5, 16-dioxo-1, 2, 3, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 13a, 14, 14a, 15, 16, 16a-hexadecahidrociclopropa(e)pirrol-2-diazaciclopentadecin-14a-carboxilato de etilo (11d) Se desgaseó (1R, 2S)-1-((2S, 4R)-1-((S)-2-(íer-butoxicarbonilamino)-5, 5-d¡fluoro-8-eno¡l)-4-h¡droxipirrolidin-2-carboxamido)-2-vinilciclopropancarboxilato de etilo (0,53g, 0,78 mmol) en tolueno (130 ml) haciendo burbujear un flujo de nitrógeno a través de la reacción durante 1 hs a temperatura ambiente. Se agregó cloruro de (5-cloro-2-isopropoxibenciliden)(1 ,3-dimesitilimidazolidin-2-il)rutenio(V) (0,010 g, 0,016 mmol) a la mezcla y la mezcla se calentó a 68 °C (baño de aceite) y se agitó a esta temperatura durante 3 hs. Después de la eliminación del solvente, el residuo se purificó por cromatografía (acetato de etilo) para dar (2R, QS, 13aS, 14aR, 16aS, Z)-6-(ter-butoxicarbonilamino)-9, 9-difluoro-2-hidroxi-5, 16-dioxo-1 , 2, 3, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 , 13a, 14, 14a, 15, 16, 16a-hexadecahidrociclopropa(e)pirrol-2-diazac¡clopentadecin-14a-carboxilato de efilo como un sólido blancuzco (0,090g, 22%). MS: Caled.: 529; Hallado:* 530 Paso 5: Síntesis de (2R, 6S, 13aS, 14aR, 16aS, Z)-6-(fer-butoxicarbonilamino)-9, 9-difluoro-2-(4-fluoroisoindolin-2-carboniloxi)-5, 16-dioxo-1, 2, 3, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 13a, 14, 14a, 15, 16, 16a-hexadecahidrociclopropa(e)pirrol-2-diazaciclopentadecin-14a-carboxilato de etilo (11e) Al (2R, 6S, 13aS, 14aR, 16aS, Z)-6-(ter-butoxicarbonilamino)-9, 9-difluoro-2-hidrox¡-5, 16-dioxo-1 , 2, 3, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 , 13a, 14, 14a, 15, 16, 16a-hexadecahidrociclopropa(e)pirrol-2-diazaciclopentadecin-14a-carboxilato de etilo 0,088 g, 0,17 mmol) en tolueno (5 ml) se agregó di(1/-/-imidazol-1-il)metanona (0,035 g, 0,22 mmol) en una porción. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 hs. A la reacción se le agregó luego la ?/-etil-?/-isopropilpropan-2-amina (0,15 ml, 0,83 mmol), seguido de clorhidrato de 4-fluoroisoindolina (0,93 g, 0,33 mmol). La reacción se agitó a 60 °C durante 3 hs. El solvente se eliminó. El residuo se particionó entre acetato de etilo (20 ml) y solución saturada de bicarbonato de sodio. La capa orgánica se separó y se secó sobre sulfato de sodio. Después de la eliminación del solvente, el residuo se purificó por cromatografía (hexano:acetato de etilo = 1 :2) para dar (2R, QS, 13aS, 14aR, 16aS, Z)-6-(fer-butoxicarbonilamino)-9, 9-difluoro-2-(4-fluoroisoindolin-2-carboniloxi)-5, 16-dioxo-1 , 2, 3, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 , 13a, 14, 14a, 15, 16, 16a- hexadecahidrociclopropa(e)pirrol-2-diazaciclopentadecin-14a-carboxilato de etilo como un sólido blanco (0,090 g, 78%). MS: Caled.: 692; Hallado:* 693. Paso 6: Síntesis de ácido (2R, 6S, 13aS, 14aR, 16aS, Z)-6-(ter-butoxicarbonilamino)-9, 9-difluoro-2-(4-fluoroisoindolin-2-carboniloxi)-5, 16= dioxo-1 , 2, 3, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 13a, 14, 14a, 15, 16, 16a-hexadecahidrociclopropa(e)pirrol-2-diazaciclopentadecin-14a-carboxílico (Compuesto 1006) Al (2R, 6S, 13aS, 14aR, 16aS, Z)-6-(ter-butoxicarbonilam¡no)-9, 9-difluoro-2-(4-fluoroisoindolin-2-carboniloxi)-5, 16-dioxo-1 , 2, 3, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 , 13a, 14, 14a, 15, 16, 16a-hexadecahidrociclopropa(e)p¡rrol-2-d¡azaciclopentadecin-14a-carboxilato de etilo (0,088 g, 0,13 mmol) en THF (2 ml) se agregó solución 0,1 N de NaOH (3,2 ml, 0,32 mmol) en agua. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 días. Se agregó agua (5 ml) y éter (15 ml). La capa acuosa se separó y acidificó con una solución saturada de sulfato ácido de potasio hasta pH = 2-3. La capa acuosa se extrajo con EA (2x15 ml), se lavó con salina y se secó sobre sulfato de sodio. Después de la eliminación del solvente, se obtuvo ácido (2R, QS, 13aS, 14aR, 16aS, Z)-6-(íer-butoxicarbonilamino)-9, 9-difluoro-2-(4- fluoroiso¡ndolin-2-carboniloxi)-5, 16-dioxo-1 , 2, 3, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 , 13a, 14, 14a, 15, 16, 16a-hexadecahidrociclopropa(e)pirrol-2-diazaciclopentadecin-14a-carboxílico como un sólido blanco (0,083 g, 98%). MS: Caled.: 664; Hallado:* 665. 1H NMR (400 MHz, c -DMSO) ¿12,14 (s, 1 H), 8,71 (s, 1 H), 7,28 (m, 1 H), 7,05-7,15 (m, 3H), 5,43 (m, 1 H), 5,29 (m, 1 H), 5,25 (m, 1 H), 4,61 (s, 4H), 4,35 (m, 1 H), 4,22 (m, 1 H), 3,98 (m, 1 H), 3,63 (m, 1 H), 3,63 (m, 1 H), 2,07-2,27 9m, 4H), 1 ,85-2,03 (m, 3H), 1 ,65 (m, 2H), 1 ,42-1 ,50 (m, 3H), 1 ,02-1 ,18 (m, 10H). Paso 7: Síntesis de 4-fluoroisoindolin-2 -carboxilato de (2R, 6S, 13aS, 14aR, 16aS, Z)-6-(fer-butoxicarbonilamino)-14a-(ciclopropílsulfonilcarbamo¡l)-9, 9= difluoro-5, 16-dioxo-1, 2, 3, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 13a, 14, 14a, 15, 16, 16a-hexadecahidrociclopropa(e)pirrol-2-diazaciclopentadecin-2-ilo (Compuesto 1008) Al ácido (2R, QS, 13aS, 14aR, 16aS, Z)-6-(ter-butoxicarbon¡lamino)-9, 9-difluoro-2-(4-fluoroisoindolin-2-carboniloxi)-5, 16-dioxo-1 , 2, 3, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 , 13a, 14, 14a, 15, 16, 16a-hexadecahidrociclopropa(e)pirrol-2-diazaciclopentadecin-14a-carboxílico (0,079 g, 0,12 mmol) en tolueno (3 ml) se agregó di(1/-/-imidazol-1-il)metanona (0,029 g, 0,18 mmol) en rt. La reacción se agitó a 60 °C durante 3 hs. Se agregó ciclopropansulfonamida (0,025 g, 0,24 mmol), seguido de adición de DBU (0,036 ml, 0,24 mmol). La reacción se agitó luego a temperatura ambiente durante 17 hs. Se agregó agua (5 ml) y se acidificó con sulfato ácido de potasio saturado hasta pH = 2-3. La mezcla se extrajo con acetato de etilo (20 ml), se lavó con salina y se secó sobre sulfato de sodio. Después de la eliminación del solvente, el residuo se purificó por cromatografía (acetato de etilo) para obtener 4-fluoroisoindolin-2-carboxilato de (2R, QS, 13aS, 14aR, 16aS, Z)-6-(fer-butoxicarbonilamino)-14a-(ciclopropilsulfon¡lcarbamoil)-9, 9-difluoro-5, 16-dioxo-1 , 2, 3, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 , 13a, 14, 14a, 15, 16, 16a-hexadecahidrociclopropa(e)pirrol-2-diazaciclopentadecin-2-ilo como un sólido blanco (0,034 g, 37%). MS: Caled.: 767; Hallado:* 768. 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) ¿11 ,09 (s, 1 H), 9,07 (s, 1 H), 7,35 (m, 1 H), 7,11-7,25 (m, 3H), 5,58 (m, 1 H), 5,30 (m, 1 H), 5,18 (m, 1 H), 4,67 (s, 4H), 4,44 (m, 1 H), 4,34 (m, 1 H), 4,03 (m, 1 H), 3,73 (m, 1 H), 2,90 (m, 1 H), 2,40 (m, 1 H), 2,22 (m, 1 H), 1 ,99 (m, 4H), 1 ,61-1 ,71 (m, 4H), 0,98-1 ,24 (m, 16 H). Paso 8: Síntesis de 4-fluoroisoindolin-2 -carboxilato de (2R, 6S, 13aS, 14aR, 16aS, Z)-6-(íer-butox¡carbonilamíno)-14a-(ciclopropilsulfonilcarbamoíl)-9, 9-difluoro-5, 16-dioxooctadecahidrociclopropa(e)pirrol-2-diazaciclopentadecin-2-ilo (Compuesto 1010) A una mezcla de 4-fluoroisoindolin-2-carboxilato de (2R, QS, 13aS, 14aR, 16aS, Z)-6-(fer-butoxicarbonilam¡no)-14a-(ciclopropilsulfonilcarbamoil)-9, 9-difluoro-5, 16-dioxo-1 , 2, 3, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 , 13a, 14, 14a, 15, 16, 16a-hexadecahidrociclopropa(e)pirrol-2-diazaciclopentadecin-2-ilo (0,075 g, 0,098 mmol) y Rh/AI (5 %) (0,020 g, 0,0098 mmol) en acetato de etilo (10 ml) se cargó 1 atmósfera de hidrógeno y se agitó durante 16 hs. Se agregó agua (3 ml) y sulfato ácido de potasio saturado (3 ml) y se agitó durante 10 minutos. La fase orgánica se separó, se lavó con salina y se secó sobre sulfato de sodio. Después de la eliminación del solvente, el residuo se purificó por cromatografía (hexano:acetato de etilo = 1 :2) para obtener 4-fluoroisoindolin-2-carboxilato de (2R, QS, 13aS, 14aR, 16aS, Z)-6-(ter-butoxicarbon¡lamino)-14a-(c¡cloprop¡lsulfon¡lcarbamoil)-9,9-difluoro-5,16-dioxooctadecahidrociclopropa(e)pirrol-2-diazaciclopentadecin-2-ilo como un sólido blanco (0,024 g, 32%). MS: Caled.: 769; Hallado:* 770. 1H NMR (400 MHz, c -DMSO) ¿11 ,21 (s, 1 H), 9,08 (s, 1 H), 7,36 (m, 1 H), 7,10-7,18 (m, 3H), 5,30 (m, 1 H), 4,67 (s, 4H), 4,48 (m, 1 H), 4,45 (m, 1 H), 4,30 (m, 1 H), 3,76 (m, 1 H), 2,97 (m, 1 H), 2,42 (m, 1 H), 2,15 (m, 2H), 1 ,71-1 ,99 (m, 3H), 1 ,57 (m, 3H), 0,97-1 ,41 (m, 21 H).

Compuesto 1032 Esquema 12 Paso 1 : Síntesis de clorhidrato del ácido (S)-4-amino-2-(fer-butoxicarbonilamino)-butanoico (12a) Se agregó iodometano (2,18 ml, 35,01 mmol) a una mezcla de ácido (S)-2-(ter-butoxicarbon¡lam¡no)-3-c¡anopropanoico (5,00 g, 23,34 mmol) y DBU (3,67 ml, 24,51 mmol) en tolueno (20 ml) a temperatura ambiente. La reacción se agitó a 50 °C durante 2 días. Se agregó agua (20 ml), KHSO4 saturado (20 ml) y acetato de etilo (50 ml). La capa orgánica se separó, se lavó con salina y se secó sobre sulfato de sodio. Después de la eliminación del solvente, el residuo se purificó por cromatografía (hexano:acetato de etilo = 2:1 ) para obtener (S)-2-(ter-butoxicarbonilamino)-3-cianopropanoato de metilo como un sólido blanco (4,6 g, 86%). 1H NMR (400 MHz, c -DMSO) ¿7,64 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 4,39 (m, 1 H), 3,66 (s, 3H), 2,96 (dd, J=16,8 Hz y 5,1 Hz, 1 H), 2,85 (dd, J=16,8 Hz y 5,2 Hz, 1 H), 1 ,40 (s, 9H).

Se disolvió (S)-2-(fer-butoxicarbonil)-3-cianopropanoato de metilo (0,85 g, 3,72 mmol) en IPA frío (20 ml) que contiene HCl conc. (0,31 ml, 3,72 mmol) y se agregó Pt02 (0,085 g, 0,37 mmol). La mezcla se hidrogenó a 50 psi durante 2 hs y se filtró a través de Celite. El filtrado se concentró para dar el clorhidrato del ácido (S)-4-amino-2-(ter-butoxicarbonilamino)-butanoico como un sólido blanco (1 ,00 g, 100%). MS: Caled.: 232; Hallado:* 233. 1H NMR (400 MHz, cf-DMSO) ¿7,99 (s, 3H), 7,17 (d, J=7,6 Hz, 1 H), 4,16 (m, 1 H), 3,32 (s, 3H), 2,80 (m, 2H), 1 ,98 (m, 1 H), 1 ,84 (m, 1 H), 1 ,38 (s, 9H).

Paso 2: Síntesis de ácido (S)-4-(?/-(but-3-enil)-2-nitrofenilsulfonamido)-2-(fer-butoxicarbonilamino)-butanoico (12b) Al (S)-2-(ter-butoxicarbonil)-4-(cloroamino)butanoato de metilo (0,30 g, 1 ,12 mmol) en DCM (10 ml) se agregó DIEA (0,43 ml, 2,46 mmol) y cloruro de 2-nitrobencen-1 -sulfonilo (0,26 g, 1 ,17 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 hs. Luego se concentró, se disolvió en acetato de etilo (30 ml), que se lavó con agua, bicarbonato de sodio saturado y salina y se secó sobre sulfato de sodio. Después de la eliminación del solvente, se obtuvo (S)-2-(ter-butoxicarbonilamino)-4-(2-nitrofenilsulfonamido)-butanoato de metilo como un sólido amarillo (0,42 g, 90%). MS: Caled.: 417; Hallado:* 418. A una mezcla de (S)-2-(ter-butoxicarbonil)-4-(2-nitrofenilsulfonamido)butanoato de metilo (0,42 g, 1 ,01 mmol) en DMF (8 ml) se agregó K2C03 (0,28 g, 2,01 mmol). Esta mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 20 min, seguido de la adición de 4-bromobut-1-eno (0,21 ml, 2,01 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 días. Se agregó agua (10 ml) y se extrajo con éter (2x30 ml). Las capas combinadas de éter se lavaron con salina y se secaron sobre sulfato de sodio. Después de la eliminación del solvente, el residuo se purificó por cromatografía (hexano:acetato de etilo = 2:1 ) para obtener (S)-4-(?/-(but-3-enil)-2-nitrofenilsulfonamido)-2-(ter-butoxicarbonilamino)butanoato de metilo como un sólido espumoso amarillo claro (0,32 g, 67%). MS: Caled.: 471 ; Hallado:* 472. 1H NMR (400 MHz, a -DMSO) ¿7,98 (m, 2H), 7,85 (m, 2H), 7,38 (d, J=8,0 Hz, 1 H), 5,50 (m, 1 H), 5,04 (m, 2H), 3,99 (m, 1 H), 3,60 (s, 3H), 3,27 (m, 4H), 2,24 (m, 2H), 1 ,98 (m, 1 H), 1 ,92 (m, 1 H), 1 ,36 (s, 9H). Al (S)-4-(?/-(but-3-enil)-2-nitrofenilsulfonamido)-2-(íer-butoxicarbonil)butanoato de metilo (1 ,45 g, 3,08 mmol) en THF (10 ml) y H20 (5 ml) se agregó LiOH-H20 (0,32 g, 7,69 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hr. Se agregó agua (5 ml) y éter (15 ml). La capa acuosa se separó y se acidificó con solución saturada de sulfato ácido de potasio hasta pH = 3-4. La capa acuosa se extrajo con EA (20 ml), se lavó con salina y se secó sobre sulfato de sodio. Después de la eliminación del solvente, se obtuvo ácido (S)-4-(A/-(but-3-enil)-2-nitrofenilsulfonamido)-2-(fer-butoxicarbonilamino)-butanoico como un sólido espumoso marrón (1 ,38 g, 98%). MS: Caled.: 457; Hallado:* 458. 1H NMR (400 MHz, o^-DMSO) ¿12,57 (s, 1 H), 7,99 (m, 2H), 7,86 (m, 2H), 7,19 (d, J=8,0 Hz, 1 H), 5,68 (m, 1 H), 5,02 (m, 2H), 3,89 (m, 1 H), 3,22-3,40 (m, 4H), 2,25 (m, 2H), 1 ,90 (m, 1 H), 1 ,80 (m, 1 H), 1 ,38 (s, 9H). Paso 3: Síntesis de (1R, 2S)-1-((2S, 4R)-1-((S)-4-(?/-(but-3-enil)-2~ nitrofenilsulfonamido)-2-(fer-butoxicarbonilamino)butanoil)-4-hidroxipirrolidin-2-carboxamido)-2-vinilciclopropancarboxilato de etilo (12c) OH A una mezcla de la sal clorhidrato de (1R, 2S)-1-((2S, 4R)- 4-hidroxipirrolidin-2-carboxamido)-2-vinilciclopropancarboxilato de etilo (WO2005095403) (1 ,04 g, 3,32 mmol), ácido (S)-4-(?/-(but-3-enil)-2-nitrofenilsulfonamido)-2-(íer-butoxicarbonilamino)-butanoico (1 ,38 g, 3,02 mmol) y HATU (1 ,26 g, 3,32 mmol) en tolueno (36 ml) y ACN (4 ml) se agregó DIEA (2,05 ml, 6,03 mmol) a 0 °C. La reacción se calentó a rt y se agitó a temperatura ambiente durante 1 hr. Se agregó acetato de efilo (50 ml) y agua (20 ml). La capa orgánica se separó y se lavó con solución salina, se secó sobre sulfato de sodio. Después de la eliminación del solvente, el residuo se purificó por cromatografía (acetato de etilo) para obtener (1 R, 2S)-1-((2S, 4R)-1-((S)-4-(?/-(but-3-enil)-2-nitrofen¡lsulfonamido)-2-(ter-butoxicarbonilamino)butanoil)-4-hidrox¡pirrolidin-2-carboxamido)-2-vinilciclopropancarboxilato de etilo como un sólido espumoso blanco (1 ,63 g, 76%). MS: Caled.: 707; Hallado:* 708. Paso 4: Síntesis de 4-fluoroisoindolin-2 -carboxilato de (3R, 5S)-1 -((S)-4-(/V-(but-3-enil)-2-nitrofenilsulfonamido)-2-(fer-butoxicarbonilamino)butanoil)-5-((1R, 2S)-1-(etoxicarbonil)-2-vinilciclopropilcarbamoil)pirrolidin-3-ilo (12d) Al (1R, 2S)-1-((2S, 4R)-1-((S)-4-(?/-(but-3-enil)-2-nitrofenilsulfonamido)-2-(íer-butoxicarbonilamino)butanoil)-4-hidroxipirrolidin-2-carboxamido)-2- vinilciclopropancarboxilato de efilo (1 ,60 g, 2,26 mmol) en tolueno (20 ml) se agregó di(1/-/-imidazol-1-il)metanona (0,48 g, 2,94 mmol) en una porción. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 hs. A la reacción se le agregó luego la ?/-etil-?/-isopropilpropan-2-amina (1 ,97 ml, 11 ,30 mmol), seguido de clorhidrato de 4-fluoroisoindolina (1 ,27 g, 4,52 mmol). La reacción se agitó a 60 °C durante 3 hs. El solvente se eliminó. El residuo se particionó entre acetato de efilo (30 ml) y solución saturada de bicarbonato de sodio. La capa orgánica se separó y se secó sobre sulfato de sodio. Después de la eliminación del solvente, el residuo se purificó por cromatografía (hexano:acetato de etilo = 1 :2) para dar 4-fluoroisoindolin-2-carboxilato de (3R, 5S)-1-((S)-4-(?/-(but-3-enil)-2-nitrofenilsulfonam¡do)-2-(ter-butox¡carbonilamino) butanoil)-5-((1 R, 2S)-1 - (etoxicarbonil)-2-vinilciclopropilcarbamo¡l)pirrolidin-3-¡lo como un sólido blanco (1 ,65 g, 84%). MS: Caled.: 870; Hallado:* 871. Paso 5: Síntesis de (2R, 6S, 13aS, 14aR, 16aS, Z)-6-(fer-butoxicarbonilamino)-2-(4-fluoroisoindolin-2-carboniloxi)-9-(2-nitrofenilsulfonil)-5, 16-dioxo-1, 2, 3, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 13a, 14, 14a, 15, 16, 16a-hexadecahidrociclopropa(n)pirrol-1-4, triazaciclopentadecin-14a-carboxilato de etilo (12e) Se desgaseó 4-fluoroisoindolin-2-carboxilato de (3R, 5S)-1-((S)-4-(?/-(but-3-enil)-2-nitrofenilsulfonamido)-2-(fer-butoxicarbon¡lamino) butanoil)-5-((1 R, 2S)-1-(etoxicarbonil)-2-vinilciclopropilcarbamoil)pirrolidin-3-ilo (1 ,65 g, 1 ,89 mmol) en tolueno (400 ml) haciendo burbujear un flujo de nitrógeno a través de la reacción durante 1 hs a temperatura ambiente. Se agregó cloruro de (5-cloro-2-isopropoxibenciliden)(1 , 3-dimesitilimidazolidin-2-il)rutenio(V) (0,025 g, 0,038 mmol) a la mezcla y la mezcla se calentó a 68 °C (baño de aceite) y se agitó a esta temperatura durante 2 hs. Después de la eliminación del solvente, el residuo se purificó por cromatografía (hexano:acetato de etilo = 1 :1 ) para dar (2R, QS, 13aS, 14aR, 16aS, Z)-6-(ter-butox¡carbonilamino)-2-(4-fluoroiso¡ndol¡n-2-carboniloxi)-9-(2-nitrofenilsulfonil)-5, 16-dioxo-1 , 2, 3, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 , 13a, 14, 14a, 15, 16, 16a-hexadecahidrociclopropa(n)pirrol-1-4, triazaciclopentadecin-14a-carboxilato de etilo como un sólido blancuzco (1 ,45 g, 91%). MS: Caled.: 842; Hallado:* 843 Paso 6: ácido Síntesis de (2R, 6S, 13aS, 14aR, 16aS, Z)-6-(ter-butoxicarbonilamino)-2-(4-fluoroisoindolin-2-carboniloxi)-9-(2-nitrofenilsulfonil)-5, 16-dioxo-1, 2, 3, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 13a, 14, 14a, 15, 16, 16a-hexadecahidrociclopropa(n)pirrol-1-4, triazaciclopentadecin-14a-carboxílico (12f) Al (2R, QS, 13aS, 14aR, 16aS, Z)-6-(fer-butoxicarbonilamino)-2-(4-fluoroisoindolin-2-carboniloxi)-9-(2-nitrofenilsulfonil)-5, 16-dioxo-1 , 2, 3, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 , 13a, 14, 14a, 15, 16, 16a-hexadecahidrociclopropa(n)pirrol-1-4, triazaciclopentadecin-14a-carboxilato de etilo (1 ,45 g, 1 ,72 mmol) en THF (22 ml) se agregó una solución 0,4 N de NaOH (10,8 ml, 4,30 mmol) en agua. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 6 días. Se agregó agua (5 ml) y éter (15 ml). La capa acuosa se separó y acidificó con una solución saturada de sulfato ácido de potasio hasta pH = 2-3. La capa acuosa se extrajo con EA (2x30 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salina y se secaron sobre sulfato de sodio. Después de la eliminación del solvente, se obtuvo ácido (2R, QS, 13aS, 14aR, 16aS, Z)-6-(fer-butoxicarbonilamino)-2-(4-fluoroisoindolin-2-carboniloxi)-9-(2-nitrofenilsulfonil)-5, 16-dioxo-1 , 2, 3, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 , 13a, 14, 14a, 15, 16, 16a-hexadecahidrociclopropa(n)pirrol-1-4, triazaciclopentadecin-14a-carboxílico como un sólido blanco (1 ,40 g, 99%). MS: Caled.: 814; Hallado:* 815. 1H NMR (400 MHz, c -DMSO) ¿11 ,24 (s, 1 H), 8,84 (s, 1 H), 8,01 (m, 2H), 7,86 (m, 2H), 7,36 (m, 1 H), 7,10-7,26 (m, 3H), 5,49 (m, 1 H), 5,39 (m, 1 H), 5,27 (m, 1 H), 4,67 y 4,66 (s, 4H), 4,40 (m, 1 H), 4,27 (m, 1 H), 3,97 (m, 1 H), 3,66 (m, 1 H), 3,31-3,53 (m, 2H), 3,23 (m, 1 H), 2,96 (m, 1 H), 2,55 (m, 1 H), 2,25 (m, 2H), 1 ,99 (m, 2H), 1 ,91 (m, 2H), 0,96-1 ,69 (m, 11 H).

Paso 7: Síntesis de 4-fluoroisoindolin-2 -carboxilato de (2R, 6S, 13aS, 14aR, 16aS, Z)-6-(fer-butoxicarbonilamino)-14a-(ciclopropilsulfonilcarbamoil)-9-(2-nitrofenilsulfonil)-5, 16-dioxo-1, 2, 3, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 13a, 14, 14a, 15, 16, 16a-hexadecahidrociclopropa(n)pirrol-1-4-triazaciclopentadecin-2-ilo (Compuesto1030) fluoroisoindolin-2-carboniloxi)-9-(2-nitrofenilsulfonil)-5, 16-dioxo-1 , 2, 3, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 , 13a, 14, 14a, 15, 16, 16a-hexadecahidrociclopropa(n)pirrol-1-4, triazaciclopentadecin-14a-carboxílico (0,71 g, 0,87 mmol) en tolueno (10 ml) se agregó di(1H-imidazol-1-il)metanona (0,18 g, 1 ,13 mmol) a rt. La reacción se agitó a 60 °C durante 3 hs. Se agregó ciclopropansulfonamida (0,16 g, 1 ,31 mmol), seguido de adición de DBU (0,26 ml, 1 ,74 mmol). La reacción se agitó luego a temperatura ambiente durante 17 hs. Se agregó agua (5 ml) y se acidificó con sulfato ácido de potasio saturado hasta pH = 2-3. La mezcla se extrajo con acetato de efilo (20 ml), se lavó con salina y se secó sobre sulfato de sodio. Después de la eliminación del solvente, el residuo se purificó por cromatografía (acetato de etilo) para dar 4-fluoroisoindolin-2-carboxilato de (2R, QS, 13aS, 14aR, 16aS, Z)-6-(ter-butoxicarbonilamino)- 14a-(ciclopropilsulfonilcarbamoil)-9-(2-nitrofenilsulfonil)-5, 16-dioxo-1 , 2, 3, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 , 13a, 14, 14a, 15, 16, 16a-hexadecahidrociclopropa(n)pirrol-1-4, triazaciclopentadecin-2-ilo como un sólido blanco (0,41 g, 51%). MS: Caled.: 917; Hallado:* 918. 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) ¿10,99 (s, 1 H), 9,12 (s, 1 H), 8,04 (m, 1 H), 7,98 (m, 1 H), 7,87 (m, 2H), 7,33 (m, 2H), 7,08-7,21 (m, 2H), 5,48 (m, 1 H), 5,32 (m, 1 H), 5,27 (m, 1 H), 4,67 y 4,65 (s, 4H), 4,42 (m, 1 H), 4,33 (m, 1 H), 4,00 (m, 1 H), 3,70 (m, 1 H), 3,61 (m, 1 H), 3,43 (m, 1 H), 3,32 (m, 1 H), 3,03 (m, 1 H), 2,90 (m, 2H), 2,48 (m, 2H), 2,13 (m, 1 H), 1 ,99 (m, 2H), 1 ,63 (m, 1 H), 083-1 ,24 (m, 15 H). Paso 8: Síntesis de 4-f luoroisoindolin-2 -carboxilato de (2R, 6S, 13aS, 14aR, 16aS, Z)-6-(fer-butoxicarbonilamino)- 14a-(ciclopropilsulfonilcarbamoil)-5, 16= dioxo-9-(2, 2, 2-trifluoroetil)-1, 2, 3, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 13a, 14, 14a, 15, 16, 16a-hexadecahidrociclopropa(p)pirrol-1 -4, triazaciclopentadecin-2-ilo (Compuesto 1031) Al 4-fluoroisoindolin-2-carboxilato de (2R, QS, 13aS, 14aR, 16aS, Z)-6-(ter-butoxicarbonilamino)- 14a-(ciclopropilsulfonilcarbamoil)-9-(2-nitrofenilsulfonil)-5, 16-dioxo-1 , 2, 3, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 , 13a, 14, 14a, 15, 16, 16a-hexadecahidrociclopropa(A?)pirrol-1-4, triazaciclopentadecin-2-ilo (0,61 g, 0,445 mmol) en ACN (10 ml) se agregó K2C03 (0,19 g, 1 ,34 mmol) y bencentiol (0,11 g, 0,98 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 días. El solvente se eliminó y el residuo se disolvió en H20 (10 ml). La fase acuosa se extrajo con (2:1 = eter:EA, 3x30 ml). La capa acuosa se acidificó con sulfato ácido de potasio saturado hasta pH~5 y se extrajo con EA (30 ml), se secó sobre sulfato de sodio. Después de la eliminación del solvente, se obtuvo 4-fluoroisoindolin-2- carboxilato de (2R, QS, 13aS, 14aR, 16aS, Z)-6-(fer-butoxicarbonilamino)-14a-(ciclopropilsulfonilcarbamoil)-5, 16-dioxo-hexadecahidrociclopropa(n)pirrol-1 -4, triazaciclopentadecin-2-ilo como un sólido blanco (0,26 g, 70%). MS: Caled.: 732; Hallado:* 733.1H NMR (400 MHz, c -DMSO) ¿11,08 (s, 1H), 9,10 (s, 1H), 8,59 (b, 1H), 8,37 (b, 1H), 7,42 (m, 1H), 7,35 (m, 1H), 7,12-7,21 (m, 2H), 5,52 (m, 1H), 5,42 (m, 1H), 5,32 (m, 1H), 4,68 y 4,66 (s, 4H), 4,44 (m, 1H), 4,31 (m, 1H), 4,14 (m, 1H), 3,74 (m, 1H), 3,27 (m, 1H), 2,92 (m, 1H), 2,84 (m, 2H), 2,30-2,45 (m, 2H), 2,14 (m, 1H), 1,86-2,00 (m, 1H), 1,65 (m, 1H), 0,83-1,28 (m, 17H). Al 4-fluoroisoindolin-2-carboxilato de (2R, QS, 13aS, 14aR, 16aS, Z)-6-(fer-butoxicarbonilamino)-14a-(ciclopropilsulfonilcarbamoil)-5, 16-dioxo-hexadecahidrociclopropa(A7)pirrol-1-4, triazaciclopentadecin-2-ilo (0,080 g, 0,096 mmol) y DIEA (0,042 ml, 0,24 mmol) en THF (3 ml) se agregó 2,2,2-trifluorometansulfonato de trifluoroetilo (0,034 g, 0,15 mmol). La reacción se agitó a 50 °C durante 3 días. Se agregó agua (2 ml) y sulfato ácido de potasio saturado (1 ml) y se extrajo con EA (15 ml), se secó sobre sulfato de sodio. Después de la eliminación del solvente, el residuo se purificó por cromatografía (hexano:acetato de etilo = 1:1) para obtener 4-fluoroisoindolin-2-carboxilato de (2R, QS, 13aS, 14aR, 16aS, Z)-6-(íer-butoxicarbonilamino)- 14a-(ciclopropilsulfonilcarbamoil)-5, 16-dioxo-9-(2, 2, 2-trifluoroetil)-1, 2, 3, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 13a, 14, 14a, 15, 16, 16a-hexadecahidrociclopropa(n)pirrol-1-4, triazaciclopentadecin-2-ilo como un sólido blanco (0,025 g, 32%). MS: Caled.: 814; Hallado:* 815.1H NMR (400 MHz, c -DMSO) ¿11,06 (s, 1H), 9,11 (s, 1H), 7,36 (m, 1H), 7,11-7,18 (m, 3H), 5,49 (m, 1H), 5,31 (m, 1H), 5,15 (m, 1H), 4,67 y 4,65 (s, 4H), 4,47 (m, 1H), 4,34 (m, 1H), 3,89 (m, 1H), 3,70 (m, 1H), 3,20 (m, 2H), 2,91 (m, 1H), 2,70 (m, 1H), 2,40 (m, 3H), 2,18 (m, 3H), 1 ,80 (m, 1 H), 1 ,61 (m, 3H), 0,96-1 ,24 (m, 15 H).

Compuesto Estructura 1H-NMR/LCMS 1017 MSm/z 645,1 (APCI+, M+1) 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) d 11,12 & 11,11 (s, 1H), 9,00 (m, 1H), 7,34 (m, 1H), 7,08-7,32 (m, 3H), 5,59 (m,1H), 5,31 (m, 1H), 5,06 (m, 1H), 4,67 (s,4H), 4,28- 1018 4,45 (m, 3H), 3,90 (m, 1H), 3,71 (m, 1H), 3,58 (m,1H), 2,89 (m, 1H), 2,26-2,36 (m, 3H), 2,00 (m, 1H), 0,96-1,60 (m, 22H). MS m/z 748,0 (APCI+, M+1) Compuesto Estructura 1H-NMR/LCMS 2,48 (m, 2H), 2,13 (m,1H), 1,99 (m, 2H), 1,63(m, 1H), 083-1,24 (m, 15 H). MSm/z 918,1 (APCI+, M+1) 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) d 11,08 (s,1H), 9,10 (s, 1H), 8,59 (b, 1H), 8,37 (b, 1H), 7,42 (m, 1H), 7,35 (m,1H), 7,12-7,21 (m, 2H), 5,52 (m,1H), 5,42 (m,1H), 5,32 (m, 1H), 4,68 & 4,66 (s, 4H), 4,44 (m,1H), 4,31 (m, 1H), 1031 4,14 (m, 1H), 3,74 (m, 1H), 3,27 (m, 1 H), 2,92 (m,1H), 2,84 (m, 2H), 2,30-2,45 (m, 2H), 2,14 (m, 1H), 1,86-2,00 (m, 1H), 1,65 (m, 1H), 0,83-1,28 (m, 17H). MS m/z 733,2 (APCI+, M+1) Preparación de Inhibidores de NS3: Sección XI Los compuestos de Fórmula lll se pueden sintetizar de acuerdo a los métodos descritos a continuación. El método utilizado para preparar compuestos con la estructura general lll utilizaron intermediarios 1, 2, 4 y 9.

El método utilizado para preparar compuestos con la estructura general lll utilizaron intermediarios 1, 2, 4 y 9. Los intermediarios 1 y 4 se prepararon de acuerdo a los procedimientos descritos en la Solicitud Internacional PCT/CA00/00353 (Publicación No. WO 00/59929). El intermediario 4 también se adquirió de RSP Amino Acids. El intermediario 9 se preparó de acuerdo a los procedimientos descritos en (1. Khan et al, Bioorg. & Med. Chem. Lett., 1997, 7 (23), 3017-3022. 2. Solicitud internacional PCT/US02/39926, WO 03/053349). El intermediario 2 se sintetizó usando el siguiente procedimiento: McKenna, J. M. Tetrahedron Letters 2001 42, 5795 - 5800 y Ullman Chemistry el cual se describió en los siguientes procedimientos. Método: Slfi QR, H.3S, lS)f(1R.33.3R.1$ Ejemplo 13-1 : Compuesto AR00320573 Paso 1 : Síntesis de 3-(((1 R, 2S)-1-(etox¡carbonil)-2-v¡n¡lc¡cloprop¡l) carbamoil)-6-(3-clorofenox0-3, 4-dihidro¡soquinolin-2 (I H)-carboxilato de fer-butilo. 1 1 :1 (1 R , 2S, 3SX1R, 2S, 3R) A un recipiente cargado con carboxilato de etil-(1 R, 2S)-1-amino-2-vinilciclopropilo (1 , 1 ,0 g, 5,2 mmol), ácido 2-(ter-butoxicarbonil)-6-(3-clorofenoxi)-1 , 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolin-3-carboxílico (2,31 g, 1 ,1 equiv), y HATU (2,7 g, 1 ,1 equiv) se agregaron 30 ml de DMF para formar una solución. Se enfrió a 0°C en un baño de agua y hielo, seguido por la adición lenta de una solución de DIEA (4,4 mL, 4 equiv) en DMF (15 mL) con agitación. La reacción se dejó tomar la temperatura ambiente y se agitó durante la noche. Después de 16 h, la reacción se completó según verificación por HPLC. Se diluyó con EtOAc (100 mL), se lavó con agua (3 x 40 mL), NaHCO#3 sat. (2 x 40 mL), y salmuera (2 x 40 mL), luego se secó sobre Na2S04 y se concentró para dar un aceite de color cobre oscuro. El crudo se purificó en el instrumento Horizen Biotage usando una columna C-18 (eluyente: acetonitrilo/agua; gradiente de 20 % Acetonitrilo a 80 % Acetonitrilo sobre fracciones de 168 - 6 mL), dando 3 puro como una mezcla de diasteriómeros (647 mg, 23 %). MS m/e 442,1 (M* - Boc). Paso 1a: Síntesis de ácido 2-(fer-butoxicarbon¡l)-6-(3-clorofenoxi)-1 , 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolin-3-carboxílico.

Se mezclaron juntos 6-hidroxi-3, 4-dihidroisoquinolin-2, 3(1 H)-dicarboxilato de 2-íer-Butilo 3-metilo (200 mg, 0,65 mmol), bromuro de m-cloro-fenilo (103 mg, 0,54 mmol), 2, 2, 6, 6 - tetrametilheptano-3, 5-diona (TMHD, 10 mg, 0,054 mmol), Cs2C03 (326 mg, 1 ,00 mmol), y CuCl (27 mg, 0,27 mmol) en NMP (1 mL) y se calentaron a 120 °C durante 6 h. La reacción luego se diluyó con MTBE y se filtró sobre celite. El filtrado se lavó con HCl 1 N, NaOH 1 N, y salmuera. Los orgánicos se secaron sobre Na2S04 y se concentraron antes de carbarlos en una columna de sílice Biotage (12m) y eluyendo con 10 % Acetona/Hexanos para dar 6-(3-clorofenoxi)-3,4-d¡hidroisoquinolin-2,3 (1 H)-dicarboxilato de 2-ter-butilo 3-metilo como un aceite amarillo opaco (113 mg, 50 %). Este material luego se colocó en 1 mL de una mezcla de THF/H20 (3:1 ) y se agregó LiOH (70 mg, 1 ,62 mmol). La reacción se agitó durante la noche a temperatura ambiente, antes de concentrar y se detuvo con HCl 1 N. El producto luego se extrajo con EtOAc (3x). Los extractos combinados se secaron sobre Na2S04 y se concentraron para dar una espuma de color amarillo pálido (100 mg, 92 %). MS m/e 402,9 (M" - H). Paso 2: Síntesis de (1 R. 2S) 1-(2-((S)-2-(ter-butoxicarbonil) non-8-enoil)-6-(3-clorofenoxi)-1 ,2,3.4-tetrahidroisoquinolin-3-carboxamido)-2-vinilciclopropancarboxilato de etilo.

Se disolvió 3-(((1 R,2S)-1-(etoxicarbonil)-2-vinilciclopropil) carbamoil )-6-(3-clorofenoxi)-3, 4-dihidroisoquinolin-2 (I H)-carboxilato de íer-Butilo (647 mg, 1 ,20 mmol) en HCl 4 N (dioxano, 8 mL) y se dejó a temperatura ambiente durante 90 min para eliminar el grupo protector de Boc. Luego se concentró, se capturó en acetonitrilo y se concentró nuevamente dos veces. A este aceite amarillo se agregó 4 (357 mg, 1 ,1 equiv) y HATU (502 mg, 1 ,1 equiv), seguido por 5 mL de DMF. La reacción se enfrió en un baño de agua y hielo durante 15 min, después de lo cual se agregó DIEA (0,84 mL, 4 equiv) a la reacción lentamente con agitación. El baño de hielo se dejó tomar lentamente la temperatura ambiente y la reacción se agitó durante la noche. Después de 24h, la reacción se había tornado marrón oscuro. Su TLC de alícuotas muestra la reacción completa. La reacción se diluyó con EtOAc (100 mL) y se lavó con agua (3 x 120 mL), NaHC03 sat. (2 x 120 mL), salmuera (120 mL), se secó (Na2S04), y se concentró para dar 1-(2-((S)-2-(fer-butoxicarbonil) non-8-enoil)-6-(3-clorofenoxi)-1 , 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolin-3-carboxamido)-2-vinilciclopropancarboxilato de (1 R, 2S)-etilo como un aceite anaranjado (500 mg). El producto crudo se purificó en el instrumento Horizen Biotage usando una columna C-18 (eluyente: acetonitrilo/agua; gradiente de 20 % Acetonitrilo a 80 % Acetonitrilo sobre fracciones de 168 - 6 mL), dando (1 R, 2S) 1-(2-((S)-2-(ter-butoxicarbon¡l) non-8-enoil)-6-(3-clorofenoxi)-1 , 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolin-3-carboxamido)-2-vinilciclopropancarboxilato de etilo puro como una espuma color beige (125 mg, 15 %). MS m/e 594,1 (M* - Boc). Paso 3: Síntesis de (1aS, 9S, 19aR, Z) 9-(fer-butoxicarbonil)-15-(3-clorofenox¡)-10. 18-dioxo-1a. 4. 5. 6. 7. 8. 9. 10. 12, 17, 17a, 18, 19. 19a-tetradecahidro-1 H-11. 14-diaza-biciclo 1. hexadeca-1 (16), 2-dieno 12- ¡soquinolin-19a-carbox¡lato de etilo.

Se disolvió (1 R, 2S) 1-(2-((S)-2-(íer-butoxicarbonil) non-8-enoil)-6- (3-clorofenoxi)-1 , 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolin-3-carboxamido)-2-vinilciclopropancarboxilato de etilo (125 mg, 0,2 mmol) en 20 mL de DriSolve DCE para formar una solución, seguido por adición de catalizador de Nolan (5 mg, 0,3 equiv) a temperatura ambiente bajo nitrógeno. La solución se tornó purpúrea. La reacción se colocó en un baño de aceite precalentado (50°C) y se agitó durante la noche. Después de 16 h, la reacción se había tornado marrón oscura. La TLC (Acetona/Hexanos 1 :4) mostró conversión limpia a una nueva mancha Rf algo inferior. La reacción se concentró para dar una espuma púrpura (130 mg).

Se usó directamente en el paso siguiente sin purificación adicional. MS m/e 567,2 (M*- Boc). Paso 4: Síntesis de (1aS, 9S. 19aR, Z) 5-(3-clorofenoxi)-9-(ciclopentiloxicarbonil)-10. 18-dioxo-1a, 4. 5, 6, 7. 8. 9. 10. 12, 17, 17a, 18, 19, 19a-tetradecahidro-1 H-11 , 14-diaza-biciclo 1. hexadeca-1 (16), 2-dieno 12- ¡soquinol¡n-19a-carboxilato de etilo.

El (1aS, 9S, 19aR, Z) 9-(fer-butoxicarbonil)-15-(3-clorofenoxi)-10, 18-dioxo-1a, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 12, 17, 17a, 18, 19, 19a-tetradecahidro-1 H-11 , 14-diaza-biciclo 1. hexadeca-1 (16), 2-dieno 12- isoquinolin-19a-carboxilato de etilo crudo (130 mg, 0,2 mmol) se disolvió en 1 ,0 mL de una solución de 4 M HCI/Dioxano. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. En este momento la reacción se completó por LC/MS m/e 567 (M+ +1 ). La reacción se concentró a sequedad y se colocó en 1 mL de DCM. Luego se agregó DIEA ( 70 µL, 0,4 mmol) seguido por cloroformato de ciclopentilo ( 33 mg, 0,22 mmol). TLC (Acetona/Hexanos 1 :4) mostró que la reacción se había completado después de 1 h. La reacción se diluyó con 5 mL de DCM y se lavó con HCl 1 N y salmuera antes de secar los orgánicos con MgS04. Por concentración se obtuvo el producto (1aS, 9S, 19aR, Z) 15-(3-clorofenoxi)-9-(ciclopentiloxicarbonil)-10, 18-d¡oxo-1a, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 12, 17, 17a, 18, 19, 19a-tetradecahidro-1 H-11 , 14-diaza-biciclo 1. hexadeca-1(16), 2-dieno 12- isoquinolin-19a-carboxilato de etilo como una espuma color beige (138 mg). Se usó directamente en el paso siguiente sin purificación adicional. MS m/e 678 (M*+H). Paso 5: Síntesis de ácido (Z)-15-(3-clorofenoxi)-9-(c¡clopentilox¡carbonil)-10, 18-dioxo-1a, 4, 5. 6. 7. 8. 9. 10, 12, 17, 17a. 18. 19. 19a-tetradecahidro-1 H-11. 14-diaza-biciclo 1. hexadeca-1 (16), 2-dieno 12- isoquinol¡n-19a-carboxílico.

El (1aS, 9S, 19aR, Z) 15-(3-clorofenoxi)-9-(ciclopentiloxicarbonil)-10, 18-dioxo-1a, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 12, 17, 17a, 18, 19, 19a-tetradecahidro-1 H-11 , 14-diaza-biciclo 1. hexadeca-1 (16), 2-dieno 12- isoquinolin-19a-carboxilato de etilo crudo (138 mg, 0,2 mmol) se disolvió en 1 ,0 mL de una mezcla de THF:MeOH:H20 (2:1 :1 ). Se agregó hidróxido de litio monohidratado (50 mg, 1 ,2 mmol) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La reacción luego se concentró al vacío y se detuvo con 5 mL de HCl 1 N. El producto precipitó y se pudo filtrar dando un polvo blancuzco (118 mg). Se usó directamente en el paso siguiente sin purificación adicional. MS m/e 649 (M"-H).

Paso 6: Síntesis de (1aS, 9S, 19aR. Z) 15-(3-clorofenoxi)-19a- (ciclopropilsulfonilcarbamoil)-IO, 18-dioxo-1a, 4, 5, 6, 7, 8. 9. 10. 12. 17, 17a, 18, 19. 19a-tetradecahidro-1 H-11. 14-diaza-biciclo 1. hexadeca-1 (16). 2-dieno 12-isoquinolin-9-ilcarbamato de ciclopentilo.

El ácido (Z)-15-(3-clorofenoxi)-9-(ciclopentiloxicarbonil)-10, 18-dioxo-1a, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 12, 17, 17a, 18, 19, 19a-tetradecahidro-1 H-11 , 14-diaza-biciclo 1. hexadeca-1 (16), 2-dieno 12- isoquinolin-19a-carboxílico crudo (118 mg, 0,18 mmol) se disolvió en 1 ,0 mL de DCE y se agregó CDl (88 mg, 0,54 mmol). La reacción se calentó a 40°C durante 4 h. La TLC corrida en 10 % MeOH/CHCI3 mostró la conversión a una mancha Rf más alta. Se agregaron ciclopropil sulfonamida (65 mg, 0,54 mmol) y DBU (81 µL, 0,54 mmol) y la reacción se calentó a 50 °C y se agitó durante la noche. La reacción se concentró a un volumen de 400 µL y se cargó en un samplet Biotage tamaño 12, C-18 para purificación usando el LC Horizon (12 m, columna C-18) eluyendo con un gradiente desde 20 % acetonitrilo/agua a 80 % acetonitrilo/agua con 0,1 % TFA sobre fracciones de 168 - 6 mL. El producto eluye en fracciones de 29 - 34. Después de la concentración el producto es un sólido blanco. AR00320573 (34 mg, 25 %) 1H NMR (CD3OD, 500 MHz): .68,60 (br s, 1 H), 7,68 (br s, 1 H), 7,30-7,36 (m, 2H), 7,08-7,13 (m, 1 H), 6,96-7,03 (m, 2H), 6,90-6,95 (m, 2H), 5,67 (q, 1 H), 5,54 (q, 1 H), 5,14-5,33 (m, 2H), 4,96-5,33 (m, 1 H), 4,67-4,83 (m, 2H), 4,52-4,61 (m, 2H), 3,10-3,44 (m, 5H), 2,98-3,05 (m, 1 H), 2,84-2,89 (m, 1 H), 2,19-2,54 (m, 4H), 1 ,25-2,06 (m, 12H), 0,95-1 ,13 (m, 3H); MS m/e 752 (M"-H). Eiemplo 13-2: Compuesto 2005 El (1aS, 9S, 17aR, 19aR, Z) 15-(3-clorofenoxi)-19a-(ciclopropilsulfonilcarbamoil)-IO, 18-dioxo-1a, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 12, 17, 17a, 18, 19, 19a-tetradecahidro-1 H-11 , 14-diaza-biciclo 1. hexadeca-1 (15), 2-dieno 12-isoquinolin-9-ilcarbamato de ciclopentilo (Compuesto 2005) se sintetizó según el procedimiento descrito en el Ejemplo 13-1 y se separó como un diastereómero, (1 mg, 1 %) MS m/e 752 (M"-H), usando las siguientes condiciones de HPLC preparativa: Columna: YMC ODS-AQ, 20 x 250 mm, tamaño de partícula de 10-micrones, tamaño de poros de 120-angstrom Gradiente de Fase Móvil: 5 - 95% B en 45 minutos A: agua + 0,01% HFBA + 1 % IPA B: MeCN + 0,01% HFBA + 1% IPA Velocidad de flujo: 15 ml / min Temperatura: 25°C Longitud de onda: 220 nm Compuesto 2005 El (1aS, 9S, 17aS, 19aR, Z) 15-(3-clorofenoxi)-19a-(ciclopropilsulfonilcarbamoil)-IO, 18-dioxo-1a, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 12, 17, 17a, 18, 19, 19a-tetradecahidro-1 H-11 , 14-diaza-biciclo 1. hexadeca-1 (15), 2-dieno 12-isoquinolin-9-ilcarbamato de ciclopentilo (Compuesto 2005) se sintetizó según el procedimiento descrito en el Ejemplo 13-1 y se separó como un diastereómero, (5 mg, 4 %) MS m/e 752 (M'-H), usando las siguientes condiciones de HPLC preparativa: Columna: YMC ODS-AQ, 20 x 250 mm, tamaño de partícula de 10 micrones, tamaño de poros de 120-angstrom Gradiente de Fase Móvil: 5 - 95% B en 45 minutos A: Agua + 0,01 % HFBA + 1% IPA B: MeCN + 0,01 % HFBA + 1 % IPA Velocidad de flujo: 15 ml / min Temperatura: 25°C Longitud de onda: 220 nm Eiemplo 13-4: Compuesto 2002 El ácido Z)-15-(3-clorofenoxi)-9-(ciclopentiloxicarbonil)-10, 18-dioxo-1a, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 12, 17, 17a, 18, 19, 19a-tetradecahidro-1 H-11 , 14-diaza-biciclo 1. hexadeca-1 (16), 2-dieno 12- isoquinolin-19a-carboxílico (Compuesto 2002) se sintetizó según el procedimiento descrito en el Ejemplo 13-1. La purificación por carga de material crudo en un samplet Biotage tamaño 12, C-18 para purificación usando el LC Horizon (12 m, Columna C-18) eluyendo con un gradiente desde 20 % acetonitrilo/agua a 80 % acetonitrilo/agua con 0,1 % TFA sobre fracciones de 168 - 6 mL. El producto fue un sólido blanco después de la concentración. MS m/e 649 (M'-H).

Compuesto 2003 El (1aS, 9S, 19aR, Z) 15-(3-clorofenoxi)-19a-(metilsulfonilcarbamoil)-IO, 18-dioxo-1a, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 12, 17, 17a, 18, 19, 19a-tetradecahidro-1 H-11 , 14-diaza-biciclo 1. hexadeca-1 (15), 2-dieno 12-isoquinolin-9-ilcarbamato de ciclopentilo (Compuesto 2003) se sintetizó según el procedimiento descrito en el Ejemplo 13-1 , excepto que se utilizó metil sulfonamida en el paso 6 en lugar de ciclopropil sulfonamida. La purificación por carga del material crudo en una Columna de sílice Biotage tamaño 12 eluyendo con un gradiente 5 % de 15 % acetona/hexanos a 40 % acetona/hexanos dio producto eluyendo en fracción 64 usando tubos de ensayo de 13 mm y recogiendo por 30 segundos. El producto fue un sólido blanco (8 mg, 70 %) después de la concentración. MS m/e 727,3 (M"). Eiemplo 13-6: Compuesto 2004 El (1aS, 9S, 19aR, Z)-15-(3-clorofenoxi) 10, 18-dioxo-19a-(fenilsulfonilcarbamoil)-la, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 12, 17, 17a, 18, 19, 19a-tetradecahidro-1 H-11 , 14-diaza-biciclo 1. hexadeca-1(15), 2-dieno 12- isoquinolin-9-ilcarbamato de ciclopentilo (Compuesto 2004) se sintetizó según el procedimiento descrito en el Ejemplo 13-1 , excepto que se utilizó fenil sulfonamida en el paso 6 en lugar de ciclopropil sulfonamida. La purificación por carga de material crudo en un samplet Biotage tamaño 12, C-18 para purificación usando el LC Horizon (12 m, Columna C-18) eluyendo con un gradiente desde 20 % acetonitrilo/agua a 80 % acetonitrilo/agua con 0,1 % TFA sobre fracciones de 168 - 6 mL dio el producto en fracciones 28 - 31. El producto era un sólido blanco (8 mg, 60 %) después de la concentración. MS m/e 789,3 (M"). Ejemplo 13-7: Compuesto 2010 El (1aR, 9S, 19aR) 15-(3-clorofenoxi)-10, 18-dioxo-19a- (fenilsulfonilcarbamoil)-la, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 12, 17, 17a, 18, 19, 19a-hexadecahidro-1 H-2, 5-diaza-biciclo 1. hexadec-1 (15)-eno 4- isoquinolin-9-ilcarbamato de ciclopentilo (Compuesto 2010) se sintetizó según el procedimiento descrito en el Ejemplo 13-6, excepto que se agregó un paso de hidrogenación adicional para dar el macrociclo saturado.

Paso 7: Síntesis de (1aR, 9S. 19aR) 15-(3-clorofenoxi)-10,18-dioxo-19a -(fenilsulfonilcarbamoil)-la, 2. 3. 4, 5, 6, 7. 8. 9, 10, 12, 17, 17a, 18, 19. 19a-hexadecahidro-1 H-2, 5-diaza-bicic o 1. hexadec-1 (15)-eno - isoquino in-9-ilcarbamato de ciclopentilo.

El compuesto 2004 (6 mg, 0,007 mmol) se colocó en EtOAc (370 µL) y se agregó 0,1 equivalente de 5 % en peso de Rh/Al203. La reacción se evacuó y se llenó con H2 desde un balón 3 veces, antes de dejar la reacción en agitación a temperatura ambiente con balón de H2 fijado durante varios días. La reacción se cargó directamente en un samplet Biotage tamaño 12, C-18 para purificación usando el LC Horizon (12 m, Columna C-18) eluyendo con un gradiente desde 20 % acetonitrilo/agua a 80 % acetonitrilo/agua con 0,1 % TFA sobre fracciones de 168 - 6 mL. El producto (2 mg, 30 %) fue un residuo incoloro. MS m/e 791 ,3 (M'). Eiemplo 13-8: Compuesto 2007 El (1aS, 9S, 19aR, Z)-15-(3-clorofenoxi)-19a- (ciclopropilsulfonilcarbamoil)-IO, 18-dioxo-1a, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 12, 17, 17a, 18, 19, 19a-tetradecahidro-1 H-11 , 14-diaza-biciclo1.hexadeca-1 (15), 2-dieno12-¡soquinolin-9-ilcarbamato de fer-butilo (Compuesto 2007) se sintetizó a partir de (1aS, 9S, 19aR, Z) 9-(ter-butoxicarbonil)-15-(3-clorofenoxi)-10, 18-dioxo-1a, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 12, 17, 17a, 18, 19, 19a-tetradecahidro-1 H-11 , 14-diaza-biciclo 1. hexadeca-1 (16), 2-dieno 12- isoquinolin-19a-carboxilato de etilo, un intermediario cuya síntesis se describe en el Paso 3 de la síntesis del Ejemplo 13-1. Paso 4: Síntesis de ácido (1aR, 9S, 19aR)-9-(ter-butoxicarbonil)-15-(3-clorofenox¡)-10. 18-dioxo-1a. 2. 3. 4, 5, 6, 7. 8. 9, 10, 12, 17. 17a. 18. 19, 19a-hexadecahidro-1 H-2. 5-diaza-biciclo 1. hexadec-1 (15)-eno4-isoqu¡nolin-19a-carboxílico.

El (1aS, 9S, 19aR, Z) 9-(ter-butoxicarbonil)-15-(3-clorofenoxi)-10, 18-dioxo-1a, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 12, 17, 17a, 18, 19, 19a-tetradecahidro-1 H-11 , 14-diaza-biciclo 1. hexadeca-1(16), 2-dieno 12-isoquinolin-19a-carboxilato de etilo crudo (20 mg, 0,03 mmol) se disolvió en 0,4 mL de una mezcla de THF:MeOH:H20 (2:1 :1 ). Se agregó hidróxido de litio monohidratado (8 mg, 0,18 mmol) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La reacción luego se concentró al vacío y se detuvo con 5 mL de HCl 1 N. El producto precipitó y se pudo filtrar dando un polvo blancuzco (17 mg). Se usó directamente en el paso siguiente sin purificación adicional. MS m/e 637 (M"-H).Paso 5: Síntesis de (1aS, 9S, 19aR, Z)-15-(3-clorofenoxi)-19a-(ciclopropilsulfonilcarbamoil)-IO, 18-dioxo-1a, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 12, 17, 17a, 18, 19, 19a-tetradecahidro-1 H-11 , 14-diaza-biciclo 1. hexadeca-1 (16), 2-dieno 12-isoquinolin-9-ilcarbamato de íer-butilo. El ácido (1aR, 9S, 19aR)-9-(ter-butoxicarbonil)-15-(3-clorofenoxi)-10, 18-dioxo-1a, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 12, 17, 17a, 18, 19, 19a-hexadecahidro-1 H-2, 5-diaza-biciclo 1. hexadec-1 (15)-eno4-isoquinolin-19a-carboxílico crudo (17 mg, 0,03 mmol) se disolvió en 0,1 mL de DCE y se agregó CDl (14 mg, 0,09 mmol). La reacción se calentó a 40 °C durante 1 h. La TLC corrida en 10 % MeOH/CHC mostró la conversión a una mancha Rf más alta. Se agregaron ciclopropil sulfonamida (11 mg, 0,09 mmol) y DBU (14 µL, 0,09 mmol) y la reacción se calentó a 50 °C y se agitó durante la noche. La reacción se cargó en un samplet Biotage tamaño 12, C-18 para purificación usando el LC Horizon (12 m, Columna C-18) eluyendo con un gradiente desde 20 % acetonitrilo/agua a 80 % acetonitrilo/agua con 0,1 % TFA sobre fracciones de 168 - 6 mL. El producto es un sólido blanco (8 mg, 59 %) después de la concentración. MS m/e 739,5 (M'-H). Eiemplo 13-9: Compuesto 2008 El (1aS, 9S, 19aR, Z)-19a-(ciclopropilsulfonilcarbamoil)-10, 18-dioxo-15- (3-(trifluorometil) fenoxi)-1a, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 12, 17, 17a, 18, 19, 19a-tetradecahidro-1 H-11 , 14-diaza-biciclo1.hexadeca-1(15), 2-dieno 12-¡soquinolin-9-ilcarbamato de ter-butilo (Compuesto 2008) se sintetizó según el procedimiento descrito en el Ejemplo 13-8 excepto que se utilizó ácido 2-(ter-butoxicarbonil)-6-(3-(trifluorometil) fenoxi)-1 , 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolin-3-carboxílico en el primer paso de la síntesis en lugar de ácido 2-(ter-butoxicarbonil)-6-(3-clorofenoxi)-1 , 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolin-3-carboxílico. MS m/e 773,8 (M"-H). Paso 1 : Síntesis de ácido 2-(ter-butoxicarbonil)-6-(3-(trifluorometil) fenox¡)-1 , 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolin-3-carboxílico.

Se mezclaron juntos 6-hidroxi-3, 4-dihidroisoquinolin-2, 3(1 H)-dicarboxilato de 2-ter-butilo 3-metilo (200 mg, 0,65 mmol), bromuro de m-trifluorometil-fenilo (122 mg, 0,54 mmol), 2, 2, 6, 6 - tetrametilheptano-3, 5-diona (TMHD, 10 mg, 0,054 mmol), Cs2C03 (326 mg, 1 ,00 mmol), y CuCl (27 mg, 0,27 mmol) en NMP (1 mL) y se calentó a 120 °C durante 6 h. La reacción luego se diluyó con MTBE y se filtró sobre celite. El filtrado se lavó con HCl 1 N, NaOH 1 N, y salmuera. Los orgánicos se secaron sobre Na2S04 y se concentraron antes de cargar en una columna de sílice Biotage (12m) y eluyendo con 10 % Acetona/Hexanos para dar 6-(3-clorofenoxi)-3,4-dihidroisoquinolin-2, 3 (1 H)-dicarboxilato de 2-ter-butilo 3-metilo como un aceite amarillo opaco (141 mg, 58 %). Este material luego se colocó en 1 mL de una mezcla de THF/H20 (3:1 ) y se agregó LiOH (70 mg, 1 ,62 mmol). La reacción se agitó durante la noche a temperatura ambiente, antes de concentrar y se detuvo con HCl 1 N. El producto luego se extrajo con EtOAc (3x). Los extractos combinados se secaron sobre Na2S?4 y se concentraron para dar una espuma de color amarillo pálido (129 mg, 94 %). MS m/e 436,4 (M' - H). Eiemplo 13-10: Compuesto 2001 El (1aS, 9S, 19aR, Z) ácido 9-(ter-Butoxicarbonil)-10, 18-dioxo-1a, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 12, 17, 17a, 18, 19, 19a-tetradecahidro-1 H-11 , 14-diaza-biciclo 1. hexadeca-1 (15), 2-dieno 12- isoquinolin-19a-carboxílico (Compuesto 2001 ) se sintetizó según el procedimiento descrito en el Ejemplo 13-1 excepto que se utilizó ácido 2-(ter-butoxicarbonil)-1 ,2,3,4-tetrahidro¡soquinolin-3-carboxílico en el paso 1 en lugar de ácido 2-(ter-butoxicarbonil)-6-(3-clorofenoxi)-1 , 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolin-3-carboxílico. Como alternativa, en el Paso 4 del procedimiento descrito en el Ejemplo 13-1 el intermediario éster se hidrolizó directamente para dar el ácido carboxílico correspondiente mostrado precedentemente. Paso 4: Síntesis de ácido (1aS, 9S, 19aR, Z)-9-(ter-butoxicarbon¡l)-10, 18-dioxo-1a. 4. 5. 6. 7. 8. 9. 10. 12, 17. 17a. 18. 19. 19a-tetradecahidro-1 H-11 , 14-diaza-biciclo 1. hexadeca-1 (15), 2-dieno 12- ¡soquinolin-19a-carboxíl¡co.

El (1aS, 9S, 19aR, Z) 9-(ter-butoxicarbonil)-10, 18-dioxo-1a, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 12, 17, 17a, 18, 19, 19a-tetradecahidro-1 H-11 , 14-diaza-biciclo 1. hexadeca-1(15), 2-dieno 12- isoquinolin-19a-carboxilato de efilo crudo (86 mg, 0,16 mmol) se disolvió en 1 ,0 mL de una mezcla de THF:MeOH:H20 (2:1 :1 ). Se agregó hidróxido de litio monohidratado (40 mg, 0,96 mmol) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La reacción luego se concentró al vacío y se detuvo con 5 mL de HCl 1 N. El producto se extrajo en EtOAc. Los orgánicos se secaron sobre Na2S04 y se concentraron antes de cargar en una columna de sílice Biogage 12S y eluyendo con 35 % EtOAc/CHCI3 con 0,1 % AcOH para dar producto en fracciones 49 - 69 usando tubos de ensayo de 13 mm y recogiendo por 8s. El producto es un sólido blanco (20 mg, 23 %); 1H NMR (d-acetona, 500 MHz): 57,15 - 7,34 (m, 4H), 5,48-5,56 (m, 1 H), 5,24 (t, 1 H), 5,17 (d, 1 H), 5,04-5,10 (m, 1 H), 4,90-4,95 (m, 1 H), 4,76 (d, 1 H), 4,03-4,13 (m, 1 H), 3,21-3,29 (m, 1 H), 3,04-3,12 (m, 1 H), 2,75-2,94 (m, 2H), 2,22-2,39 (m, 2H), 0,78-2,19 (m, 20H); MS m/e 510,2 (M'-H). Eiemplo 13-11 : Compuesto 2009 El (1aS, 9S, 19aR, Z)-19a-(ciclopropilsulfonilcarbamoil)-10,18-dioxo-1a, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 12, 17, 17a, 18, 19, 19a-tetradecahidro-1 H-11 , 14-diaza-biciclo 1. hexadeca-1 (15),2-dieno12-isoquinolin-9-ilcarbamato de ter-Butilo (Compuesto 2009) se sintetizó según el procedimiento descrito en el Ejemplo 13-10 con un paso de acoplamiento adicional. Paso 5: Síntesis de (1aS, 9S, 19aR, Z)-19a-(cicloprop¡lsulfon¡lcarbamoil) -10,18-dioxo-1a. 4. 5, 6. 7. 8, 9. 10, 12. 17. 17a, 18, 19. 19a-tetradecahidro-1 H-11. 14-diaza-biciclo 1. hexadeca-1 (15),2-dieno12-isoquinolin-9-ilcarbamato de Ter-butilo. x El compuesto 1 (4 mg, 0,008 mmol) se disolvió en 0,1 mL de DCE y se agregó CDl (4 mg, 0,02 mmol). La reacción se calentó a 40 °C durante 4 h. La TLC corrida en 10 % MeOH/CHC mostró la conversión a una mancha Rf más alta. Se agregaron ciclopropil sulfonamida (3 mg, 0,02 mmol) y DBU (3 µL, 0,02 mmol) y la reacción se calentó a 50 °C y se agitó durante la noche. La reacción se cargó en un samplet Biotage tamaño 12 de C-18 para purificación usando el LC Horizon (12 m, Columna C-18) eluyendo con un gradiente desde 20 % acetonitrilo/agua a 80 % acetonitrilo/agua con 0,1 % TFA sobre fracciones de 168 - 6 mL. El producto es un residuo blanco (1 ,5 mg, 30%). MS m/e 613,2 (M'-H).

Eiemplo 13-12: Compuesto 2011 El ácido 1aR, 9S, 19aR)-9-(ter-butoxicarbonil)-10,18-dioxo-1a, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 12, 17, 17a, 18, 19, 19a-hexadecahidro-1 H-2, 5-diaza-biciclo1.hexadec-1(15)-eno4-isoquinolin-19a-carboxílico (Compuesto 2011 ) se sintetizó según el procedimiento descrito en el Ejemplo 13-10 con un paso de hidrogenación adicional. Paso 5: Síntesis de ácido (1aR, 9S, 19aR)-9-(ter-butoxicarbonil)-10,18-dioxo-1a, 2. 3, 4, 5, 6, 7. 8. 9. 10. 12. 17. 17a. 18. 19. 19a-hexadecahidro-1 H-2, 5-diaza-biciclo 1. hexadec-1 (15)-eno - isoquinolin-19a-carboxíl¡co.

El compuesto 2001 (5,1 mg, 0,01 mmol) se colocó en EtOAc (400 µL) y se agregó MeOH por goteo hasta que se disolvió el material de partida. Se agregó 0,1 equivalente de 5 % en peso Rh/Al203. La reacción se evacuó y se llenó con H2 de un balón 3 veces, antes de dejar la reacción en agitación a temperatura ambiente con balón de H2 fijado durante varios días. La reacción se cargó directamente en un samplet Biotage tamaño 12, de C-18 para purificación usando el LC Horizon (12 m, Columna C-18) eluyendo con un gradiente desde 20 % acetonitrilo/agua to 80 % acetonitrilo/agua con 0,1 % TFA sobre fracciones de 168 - 6 mL. El producto (1 ,4 mg, 27 %) fue un residuo incoloro. MS m/e 512,1 (M'-H). Eiemplo 13-13: X Compuesto 2006 Metodología Preparación de Inhibidores de NS3: Sección Xll Ciertos compuestos e intermediarios utilizados en la síntesis se han descripto en otras ocasiones. Por ejemplo, en el esquema siguiente, las síntesis de intermediarios etiléster del ácido 1(R)-ter-butoxicarbonilam¡no-2(S)-vinil-ciclopropancarboxílico (1a) y ácido 2(S)-ter-butoxicarbonilamino-non-8-enoico (1c), y la metasíntesis de cierre del anillo del tripéptido 1d se condujeron en una forma similar a la descrita en la Solicitud Internacional PCT/US2004/033970 (Publicación Internacional No. WO 2005/037214) y PCT/CA00/00353 (Publicación No. WO 00/59929), que se incorporan a la presente a modo de referencia. Ejemplo 14-1 : Compuesto 2137 Esquema 14-1 (El Compuesto 2137 está identificado como Compuesto 137 en el esquema siguiente) 1e Paso A: Síntesis de 2-(((1 R,2S)-1 -(etoxicarbonin-2-vinilcicloprop¡l)carbamo¡l)p¡rrolidin-1 -carboxilato de (S)-ter-butilo (1b) Se disolvieron ácido S)-1-(ter-butoxicarbonil)pirrolidin-2-carboxílico (0,87 g, 4,0 mmol), sal clorhidrato de 1-amino-2-vinilciclopropancarboxilato de (1 R,2S)-etilo (0,67 g, 3,5 mmol), y HATU (1 ,53 g, 4,0 mmol) en acetonitrilo (50 mL) y se enfriaron a 0 °C. se agregó por goteo DIEA (5,74 mL, 17,5 mmol) en acetonitrilo (50 mL). La mezcla resultante se dejó calentar a temperatura ambiente. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 10 h, se concentró, se mezcló con EtOAc, se lavó con NaHC03 saturado acuoso, y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice (10% EtOAc en hexanos, 30% EtOAc en hexanos, y luego 50% EtOAc en hexanos) para dar producto como un aceite amarillo pálido (1 ,19 g, 96%). MS (ESI+): 375 (5) y 253 -10 (100). Paso B: Síntesis de 1-((S)-1-((S)-2-(ter-butoxicarbonil)non-8-eno¡l)p¡rrol¡din-5-carboxamido)-2-vinilciclopropancarboxilato de (1 R,2S)-etilo (1d) El dipéptido 1b del Paso A (1 ,19 g, 3,38 mmol) se disolvió en HCl en dioxano (4,0 M, 13 mL, 51 mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante 90 min para eliminar el grupo protector de Boc. Luego se concentró, se capturó en acetonitrilo y se concentró nuevamente dos veces. Este residuo color marrón claro, ácido 2(S)-ter-butoxicarbonilamino-non-8-enoico (0,95 g, 3,3 mmol) y HATU (1 ,4 g, 3,6 mmol) se disolvieron en acetonitrilo y se enfriaron a 0 °C. Se agregó DIEA en acetonitrilo por goteo. La mezcla resultante se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó a temperatura ambiente durante 10 h. La mezcla resultante se concentró, se mezcló con EtOAc, se lavó con bicarbonato de sodio acuoso saturado, se secó con Na2S04, y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice (10% EtOAc y luego 30% EtOAc) para dar producto 1d como un aceite amarillo opaco (1 ,5 g, 90%). MS (ESI+): 528 (5) y 406 -10 (100). Paso C: Síntesis de etiléster del ácido (1 S, 4R, 6S, 14S) 14-ter-butoxicarbonilamino-2,15-dioxo-3,16-diaza-triciclo3,0,04,nonadec-7-en-4-carboxílico (1e) El producto del Paso B (1d, 0,61 g, 1 ,2 mmol) se disolvió en 1 ,2-dicloroetano (120 mL), luego se desgasificó y se llenó con gas nitrógeno (1 atm). Se agregó catalizador Hoveyda de primera generación (0,036 g, 0,060 mmol). La mezcla resultante se desgasificó y se llenó nuevamente con gas nitrógeno (1 atm), se calentó a 50 °C por 16 h, y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice (30% EtOAc en hexanos, 50% EtOAc en hexanos, y luego 60% EtOAc en hexanos) para dar producto 1e como un sólido amarillento pálido (0,44 g, 76%). MS (ESI+): 478 (5) y 378 -10 (100). Paso D: Síntesis de ácido (1S, 4R, QS, 14S) 14-ter-Butoxicarbonilamino-2,15-dioxo-3,16-d¡aza-tr¡ciclo3.0,0,4.nonadec-7-en-4-carboxílico (1f) El éster macrocíclico 1e del Paso C (1 ,0 g, 2,1 mmol) primero se disolvió en THF (3,0 mL), luego se agregaron metanol (3,0 mL) y agua (1 ,5 mL), seguido por adición de LiOH-H20 (3 equiv). La mezcla resultante se agitó durante 4 h y se concentró a sequedad. El residuo primero se redisolvió en agua (10 mL), luego se acidificó con HCl acuoso (3,0 N, 2,2 mL, 6,6 mmol). La parte acuosa se extrajo con EtOAc (3 x 15 mL). Las capas orgánicas combinadas se secaron con sulfato de sodio se se concentraron para dar el producto ácido 1f (0,93 g, 99%). MS (ESI+): 450 (5) y 350 -10 (100). Paso E: Síntesis de (1 S, 4R, 6S, 14S) 4-C¡clopropansulfonilam¡nocarbonil-2,15-dioxo-3,16-diaza- triciclo3,0,0,4,nonadec-7-en-14-il carbamato de ter-butilo (Compuesto 137) El ácido macrocíclico del producto 1f del Paso D (0,983 g, 2,19 mmol) se disolvió en DriSolve 1 ,2-dicloroetano (15 mL). Luego se agregó carbonildiimidazol (0,479 g, 2,95 mmol). La mezcla resultante se agitó a 50 °C por 2 h. La reacción se enfrió hasta alcanzar temperatura ambiente, y se agregó ciclopropansulfonamida (0,358 g, 2,95 mmol), seguido por adición de DBU (0,406 mL, 2,95 mmol). La mezcla de reacción se calentó nuevamente a 50 °C y se agitó durante 1 h. LCMS mostró una reacción completa. Se enfrió a temperatura ambiente, y se agregó diclorometano (15 mL). La mezcla resultante se lavó con ácido clorhídrico acuoso (0,5 N, 5 mL) y agua. La capa orgánica se separó, se secó con sulfato de sodio, y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice (40% EtOAc en hexanos, 60% EtOAc en hexanos, 80% EtOAc en hexanos, y luego 100% EtOAc) para dar el producto deseado como un sólido blanco (Compuesto 137, 1 ,05 g, 87%). 1H NMR (d6-Acetona, 400 MHz) d 0,96-1 ,02 (m, 2 H), 1 ,08-1 ,13 (m, 1 H), 1 ,18-1 ,54 (m, 18 H), 1 ,69-1 ,73 (m, 1 H), 1 ,83-2,05 (m, 3 H), 2,19-2,23 (m, 2 H), 2,39-2,47 (m, 2 H), 2,81-2,92 (m, 2 H), 3,64-3,70 (m, 1 H), 4,01-4,06 (m, 1 H), 4,33-4,42 (m, 2 H), 4,97 (t, 1 H), 5,64-5,71 (m, 1 H), 5,98 (br d, 1 H), 8,36 (br s, 1 H), 10,70 (br s, 1 H). MS (APCI+): 453,1 (MH*- Boc). Los compuestos en los siguientes ejemplos se prepararon de acuerdo a procedimientos similares a los descritos en el Ejemplo 1 precedente, sustituyendo ciclopropansulfonamida con otras sulfonamidas apropiadas en el Paso E, Esquema 14-1 en cambio. Las sulfonamidas utilizadas se compraron de fuentes comerciales o se prepararon haciendo burbujear gas de amoníaco anhidro a través de una solución de THF de los cloruros de sulfonilo correspondientes a -10°C, seguido por filtración para eliminar la sal inorgánica y concentración para dar el producto limpio, el cual usualmente se utilizó directamente sin purificación adicional. Eiemplo 14-2: El (1 S, 4R, QS, 14S) 4-bencensulfonilaminocarbonil-2,15-dioxo-3,16-diaza- triciclo3,0,0,4,nonadec-7-en-14-il carbamato de ter-Butilo se sintetizó siguiendo los mismos procedimientos descritos en el Ejemplo 1 , sustituyendo ciclopropansulfonamida con bencensulfonamida en el Paso E. 1H NMR (d6-Acetona, 400 MHz) d 1 ,22-1 ,55 (m, 19 H), 1 ,79-2,09 (m, 3 H), 2,21-2,37 (m, 4 H), 3,66-3,72 (m, 1 H), 4,03 (m, 1 H), 4,33-4,44 (m, 3 H), 5,24 (q, 1 H), 5,99 (br d, 1 H), 7,58-7,62 (m, 2 H), 7,69-7,73 (m, 1 H), 7,94-7,97 (m, 2 H), 8,36 (br s, 1 H), 11 ,10 (br s, 1 H). MS m/z 587,2 (APCl-, M-1 ). Eiemplo 14-3: El (1 S, 4R, QS, 14S) 4-(4-nitrobencensulfonil)aminocarbonil-2,15-d ¡oxo-3, 16-d ¡aza- triciclo3,0,04 nonadec-7-en-14-il carbamato de ter-Butilo se sintetizó siguiendo los mismos procedimientos descritos en el Ejemplo 1 , sustituyendo ciclopropansulfonamida con 4-nitrobencensulfonamida en el Paso E. 1H NMR (d6-Acetona, 400 MHz) d 1 ,23-1 ,59 (m, 19 H), 1 ,81-2,09 (m, 3 H), 2,23- 2,44 (m, 4 H), 3,66-3,72 (m, 1 H), 4,05 (m, 1 H), 4,32-4,46 (m, 3 H), 5,24 (q, 1 H), 6,01 (br d, 1 H), 8,21-8,24 (m, 2 H), 8,43-8,48 (m, 3 H). MS m/z 632,2 (APCl-, M- 1 ). Eiemplo 14-4: Compuesto 2103 El (1 S, 4R, QS, 14S)-4-metilsulfonilaminocarbonil-2,15-dioxo-3,16-diaza- tr¡ciclo3,0,04 nonadec-7-en-14-il carbamato de ter-Butilo se sintetizó siguiendo los mismos procedimientos descritos en el Ejemplo 1 , sustituyendo ciclopropansulfonamida con metilsulfonamida en el Paso E. 1H NMR (d6-Acetona, 400 MHz) d 1 ,26-1 ,55 (m, 18 H), 1 ,69-1 ,73 (m, 1 H), 1 ,83-2,09 (m, 3 H), 2,19-2,25 (m, 2 H), 2,39-2,44 (m, 1 H), 2,50-2,60 (m, 1 H), 3,16 (s, 3 H), 3,64-3,77 (m, 1 H), 3,95-4,03 (m, 1 H), 4,32-4,42 (m, 2 H), 4,98 (t, 1 H), 5,70 (q, 1 H), 6,00 (br d, 1 H), 8,36 (br s, 1 H), 10,74 (br s, 1 H). MS m/z 525,2 (APCl-, M-1). Ejemplo 14-5: Compuesto 2104 El (1 S, 4R, QS, 14S) 4-¡sopropilsulfonilaminocarbonil-2,15-dioxo-3,16-diaza- triciclo3,0,04 nonadec-7-en-14-il carbamato de ter-Butilo se sintetizó siguiendo los mismos procedimientos descritos en el Ejemplo 1 , sustituyendo ciclopropansulfonamida con isopropilsulfonamida en el Paso E. 1H NMR (d6-Acetona, 400 MHz) d 1 ,18-1 ,55 (m, 24 H), 1 ,71-1 ,74 (m, 1 H), 1 ,80-2,06 (m, 3 H), 2,19-2,26 (m, 2 H), 2,40-2,54 (m, 2 H), 3,60-3,73 (m, 2 H), 4,03-4,08 (m, 1 H), 4,32-4,42 (m, 2 H), 4,98 (t, 1 H), 5,66 (q, 1 H), 6,01 (br d, 1 H), 8,40 (br s, 1 H), 10,36 (br s, 1 H). MS m/z 553,3 (APCl-, M-1 ).

Eiemplo 14-6: Compuesto 2105 El (1 S, 4R, QS, 14S) 4-propilsulfonilaminocarbonil-2,15-dioxo-3,16-diaza- triciclo3,0,04 nonadec-7-en-14-il carbamato de ter-Butilo se sintetizó siguiendo los mismos procedimientos descritos en el Ejemplo 1 , sustituyendo ciclopropansulfonamida con propilsulfonamida en el Paso E. H NMR (d6-Acetona, 400 MHz) d 1 ,00 (t, 3 H), 1 ,18-1 ,55 (m, 18 H), 1 ,70-2,07 (m, 6 H), 2,21-2,25 (m, 2 H), 2,41-2,54 (m, 2 H), 3,17-3,25 (m, 1 H), 3,33-3,40 (m, 1 H), 3,64-3,70 (m, 1 H), 4,03-4,06 (m, 1 H), 4,32-4,42 (m, 2 H), 4,97 (t, 1 H), 5,68 (q, 1 H), 6,00 (br d, 1 H), 8,38 (br s, 1 H), 10,46 (br s, 1 H). MS m/z 553,3 (APCl-, M-1 ). Ejemplo 14-7: Compuesto 2106 El (1 S, 4R, QS, 14S) 4-(n-butilsulfonil)aminocarbonil-2,15-dioxo-3,16-diaza- triciclo3,0,04 nonadec-7-en-14-il carbamato de ter-Butilo se sintetizó siguiendo los mismos procedimientos descritos en el Ejemplo 1 , sustituyendo ciclopropansulfonamida con n-butilsulfonamida en el Paso E. 1H NMR (d6-Acetona, 400 MHz) d 0,93 (t, 3 H), 1 ,25-1 ,55 (m, 18 H), 1 ,65-1 ,74 (m, 3 H), 1 ,84-2,07 (m, 5 H), 2,20-2,26 (m, 2 H), 2,43-2,51 (m, 2 H), 3,18-3,26 (m, 1 H), 3,37-3,44 (m, 1 H), 3,64-3,70 (m, 1 H), 4,03-4,06 (m, 1 H), 4,32-4,43 (m, 2 H), 4,98 (t, 1 H), 5,68 (q, 1 H), 6,02 (br d, 1 H), 8,40 (br s, 1 H), 10,48 (br s, 1 H). MS m/z 567,3 (APCl-, M-1 ). Ejemplo 14-8: Compuesto 2107 El (1 S, 4R, QS, 14S) 4-tr¡fluorometilsulfonilaminocarbonil-2,15-d ioxo-3, 16-d ¡aza- tric¡clo3,0,04,nonadec-7-en-14-¡l carbamato de ter-Bufilo se sintefizó siguiendo los mismos procedimientos descritos en el Ejemplo 1 , sustituyendo ciclopropansulfonamida con trifluorometilsulfonamida en el Paso E. MS m/z 579,2 (APCl-, M-1 ). Eiemplo 14-9: Compuesto 2108 El (1 S, 4R, QS, 14S) 4-(3,5-diclorobencen)-sulfonilaminocarbonil-2,15-dioxo-3,16-diaza-triciclo3,0,04 nonadec-7-en-14-il carbamato de ter-butilo se sintetizó siguiendo los mismos procedimientos descritos en el Ejemplo 1 , sustituyendo ciclopropansulfonamida con 3,5-diclorobencensulfonamida en el Paso E. 1H NMR (d6-Acetona, 400 MHz) d 1 ,18-1 ,63 (m, 19 H), 1 ,82-2,11 (m, 3 H), 2,20-2,37 (m, 4 H), 3,67-3,73 (m, 1 H), 4,03-4,06 (m, 1 H), 4,32-4,50 (m, 3 H), 5,31 (q, 1 H), 6,00 (br d, 1 H), 7,85 (s, 3 H), 8,42 (br s, 1 H), 11 ,46 (br s, 1 H). MS m/z 655,2 (APCl-, M-1 ). Eiemplo 14-10: Y LJYX Compuesto 2109 El (1 S, 4R, QS, 14S) 4-(2-clorobencen)-sulfonilaminocarbonil- 2,15-dioxo-3,16-diaza- triciclo3,0,04 nonadec-7-en-14-il carbamato de ter-Butilo se sintetizó siguiendo los mismos procedimientos descritos en el Ejemplo 1 , sustituyendo ciclopropansulfonamida con 2-clorobencensulfonamida en el Paso E. 1H NMR (d6-Acetona, 400 MHz) d 1 ,18-1 ,55 (m, 19 H), 1 ,84-2,11 (m, 3 H), 2,22-2,42 (m, 4 H), 3,66-3,72 (m, 1 H), 4,00-4,06 (m, 1 H), 4,34-4,43 (m, 2 H), 4,55 (t, 1 H), 5,50 (q, 1 H), 5,97 (br d, 1 H), 7,55-7,72 (m, 3 H), 8,17 (dd, 1 H), 8,39 (br s, 1 H), 11 ,26 (br s, 1 H). MS m/z 621 ,2 (APCl-, M-1 ). Eiemplo 14-11 : Compuesto 2110 El (1 S, 4R, QS, 14S) 4-(3-clorobencen)-sulfonilaminocarbonil-2,15-dioxo-3,16-diaza- triciclo3,0,04 nonadec-7-en-14-il carbamato de ter-Butilo se sintetizó siguiendo los mismos procedimientos descritos en el Ejemplo 1 , sustituyendo ciclopropansulfonamida con 3-clorobencensulfonamida en el Paso E. 1H NMR (d6-Acetona, 400 MHz) d 1 ,18-1 ,59 (m, 19 H), 1 ,81-2,10 (m, 3 H), 2,21-2,37 (m, 4 H), 3,68-3,72 (m, 1 H), 4,03-4,06 (m, 1 H), 4,32-4,46 (m, 3 H), 5,29 (q, 1 H), 6,00 (br d, 1 H), 7,62-7,67 (m, 1 H), 7,74-7,76 (m, 1 H), 7,89-7,92 (m, 2 H), 8,40 (br s, 1 H), 11 ,28 (br s, 1 H). MS m/z 621 ,2 (APCl-, M-1 ). Eiemplo 14-12: Compuesto 2111 El (1 S, 4R, QS, 14S) 4-(2-bromobencen)-sulfonilaminocarbonil-2,15-dioxo-3,16-diaza- triciclo3,0,04 nonadec-7-en-14-¡l carbamato de ter-butilo se sintetizó siguiendo los mismos procedimientos descritos en el Ejemplo 1 , sustituyendo ciclopropansulfonamida con 2-bromobencensulfonamida en el Paso E. 1H NMR (d6-Acetona, 400 MHz) d 1 ,18-1 ,57 (m, 19 H), 1 ,84-2,12 (m, 3 H), 2,21-2,41 (m, 4 H), 3,66-3,72 (m, 1 H), 4,03-4,06 (m, 1 H), 4,34-4,43 (m, 2 H), 4,61 (t, 1 H), 5,53 (q, 1 H), 5,98 (br d, 1 H), 7,57-7,64 (m, 2 H), 7,82-7,85 (m, 1 H), 8,20-8,23 (m, 1 H), 8,39 (br s, 1 H), 11 ,28 (br s, 1 H). MS (APCI-) m/z 667,1 (60, M+1 ), 586,1 (100). Eiemplo 14-13: Compuesto 2112 El (1 S, 4R, QS, 14S) 4-(3-bromobencen)-sulfonilaminocarbonil-2,15-dioxo-3,16-diaza- triciclo3,0,04 nonadec-7-en-14-il carbamato de ter-Butilo se sintetizó siguiendo los mismos procedimientos descritos en el Ejemplo 1 , sustituyendo ciclopropansulfonamida con 3-bromobencensulfonamida en el Paso E. 1H NMR (d6-Acetona, 400 MHz) d 1 ,18-1 ,59 (m, 19 H), 1 ,81-2,10 (m, 3 H), 2,20-2,40 (m, 4 H), 3,66-3,72 (m, 1 H), 4,03-4,06 (m, 1 H), 4,32-4,46 (m, 3 H), 5,31 (q, 1 H), 5,99 (br d, 1 H), 7,56-7,60 (m, 1 H), 7,88-8,04 (m, 3 H), 8,40 (br s, 1 H), 11 ,29 (br s, 1 H). MS (APCI-) m/z 667,1 (M+1 ). Eiemplo 14-14: Compuesto 2113 El (1 S, 4R, 6S, 14S) 4-(3-fluorobencen)-sulfonilaminocarbonil-2,15-d ¡oxo-3, 16-diaza- tr¡ciclo3,0,04 nonadec-7-en-14-il carbamato de ter-Butilo se sintetizó siguiendo los mismos procedimientos descritos en el Ejemplo 1 , sustituyendo ciclopropansulfonamida con 3-fluorobencensulfonamida en el Paso E. 1H NMR (d6-Acetona, 400 MHz) d 1 ,20-1 ,59 (m, 19 H), 1 ,81-2,10 (m, 3 H), 2,22- 2.36 (m, 4 H), 3,66-3,72 (m, 1 H), 4,03-4,05 (m, 1 H), 4,32-4,48 (m, 3 H), 5,25 (q, 1 H), 5,98 (br d, 1 H), 7,48-7,53 (m, 1 H), 7,64-7,70 (m, 2 H), 7,78-7,81 (m, 1 H), 8.37 (br s, 1 H), 11 ,22 (br s, 1 H). MS (APCI-) m/z 605,2 (M-1 ).

Eiemplo 14-15: Compuesto 2114 El (1 S, 4R, QS, 14S) 4-(4-fluorobencen)-sulfonilaminocarbonil-2,15-d ioxo-3, 16-d iaza- tric¡clo3,0,04 nonadec-7-en-14-¡l carbamato de ter-Butilo se sintetizó siguiendo los mismos procedimientos descritos en el Ejemplo 1 , sustituyendo ciclopropansulfonamida con 4-fluorobencensulfonamida en el Paso E. 1H NMR (d6-Acetona, 400 MHz) d 1 ,20-1 ,57 (m, 19 H), 1 ,81-2,10 (m, 3 H), 2,21-2,37 (m, 4 H), 3,66-3,72 (m, 1 H), 4,03-4,05 (m, 1 H), 4,32-4,47 (m, 3 H), 5,23-5,30 (m, 1 H), 6,00 (br d, 1 H), 7,35-7,40 (m, 2 H), 8,00-8,04 (m, 2 H), 8,38 (br s, 1 H). MS (APCI-) m/z 605,2 (M-1 ). Eiemplo 14-16: Compuesto 2115 El (1 S, 4R, QS, 14S) 4-(2,4,6-triclorobencen)-sulfonilaminocarbonil-2,15-dioxo-3,16-diaza- triciclo3,0,04,nonadec-7-en-14-il carbamato de ter-Butilo se sintetizó siguiendo los mismos procedimientos descritos en el Ejemplo 1 , sustituyendo ciclopropansulfonamida con 2,4,6-triclorobencensulfonamida en el Paso E. 1H NMR (d6-Acetona, 400 MHz) d 1 ,18-1 ,62 (m, 19 H), 1 ,84-2,10 (m, 3 H), 2,22-2,42 (m, 4 H), 3,66-3,72 (m, 1 H), 4,03- 4,06 (m, 1 H), 4,34-4,38 (m, 2 H), 4,57 (t, 1 H), 5,53 (q, 1 H), 5,99 (br d, 1 H), 7,72 (s, 2 H), 8,43 (br s, 1 H), 11 ,42 (br s, 1 H). MS (APCI-) m/z 691 ,0 (M+1 ). Eiemplo 14-17: Compuesto 2116 El (1 S, 4R, QS, 14S) 4-(3-metoxibencen)-sulfonilaminocarbonil- 2,15-d ioxo-3, 16-d iaza- triciclo3,0,04 nonadec-7-en-14-il carbamato de ter-Butilo se sintetizó siguiendo los mismos procedimientos descritos en el Ejemplo 1 , sustituyendo ciclopropansulfonamida con 3-metoxibencensulfonamida en el Paso E. 1H NMR (d6-Acetona, 400 MHz) d 1 ,18-1 ,57 (m, 19 H), 1 ,81-2,09 (m, 3 H), 2,20- 2,34 (m, 4 H), 3,66-3,72 (m, 1 H), 3,90 (s, 3 H), 4,01-4,06 (m, 1 H), 4,32-4,41 (m, 2 H), 4,47 (t, 1 H), 5,26 (q, 1 H), 5,94 (br d, 1 H), 7,23-7,26 (m, 1 H), 7,46-7,53 (m, 3 H), 8,38 (br s, 1 H). MS (APCI-) m/z 617,3 (M+1 ). Eiemplo 14-18: Compuesto 2117 El (1 S, 4R, QS, US) 4-((2-clorofenil)metano)-sulfonilaminocarbonil-2,15-dioxo-3,16-diaza- triciclo3,0,04 nonadec-7-en-14-il carbamato de ter-Bufilo se sintetizó siguiendo los mismos procedimientos descritos en el Ejemplo 1 , sustituyendo ciclopropansulfonamida con (2-clorofenil)metansulfonamida en el Paso E. 1H NMR (d6-Acetona, 400 MHz) d 1 ,18-1 ,60 (m, 18 H), 1 ,75-2,18 (m, 6 H), 2,42-2,52 (m, 2 H), 3,58-3,64 (m, 1 H), 3,98-4,03 (m, 1 H), 4,31-4,38 (m, 2 H), 4,78 (d, 1 H), 4,91 (d, 1 H), 5,11 (t, 1 H), 5,74 (q, 1 H), 5,99 (br d, 1 H), 7,35-7,53 (m, 4 H), 8,36 (br s, 1 H). MS (APCI-) m/z 635,2 (M-1 ). Ejemplo 14-19: Compuesto 2118 El (1 S, 4R, 6S, US) 4-((3-clorofenil)metano)-sulfonilaminocarbonil-2,15-dioxo-3,16-d¡aza- carbamato de ter-Butilo se sintetizó siguiendo los mismos procedimientos descritos en el Ejemplo 1 , sustituyendo ciclopropansulfonamida con (3-clorofenil)metansulfonamida en el Paso E. 1H NMR (d6-Acetona, 400 MHz) d 1 ,18-1 ,58 (m, 18 H), 1 ,72-1 ,97 (m, 4 H), 2,08-2,16 (m, 2 H), 2,37-2,44 (m, 2 H), 3,59-3,64 (m, 1 H), 3,97 (m, 1 H), 4,30-4,35 (m, 2 H), 4,67 (s, 2 H), 5,06 (t, 1 H), 5,71 (q, 1 H), 5,97 (br d, 1 H), 7,34-7,45 (m, 4 H), 8,29 (br s, 1 H), 10,52 (br s, 1 H). MS (APCI-) m/z 635,2 (M-1 ). Eiemplo 14-20: Compuesto 2119 El (1 S, 4R, QS, US) 4-((4-clorofenil)metano)-suifonilaminocarbonil-2,15-dioxo-3,16-diaza- triciclo3,0,04,nonadec-7-en-14-il carbamato de ter-Butilo se sintetizó siguiendo los mismos procedimientos descritos en el Ejemplo 1 , sustituyendo ciclopropansulfonamida con (4-clorofenil)metansulfonamida en el Paso E. 1H NMR (d6-Acetona, 400 MHz) d 1 ,18-1 ,58 (m, 18 H), 1 ,73-1 ,97 (m, 4 H), 2,11-2,15 (m, 2 H), 2,37-2,44 (m, 2 H), 3,58-3,64 (m, 1 H), 3,94-3,97 (m, 1 H), 4,30-4,35 (m, 2 H), 4,65 (s, 2 H), 5,06 (t, 1 H), 5,72 (q, 1 H), 5,97 (br d, 1 H), 7,38-7,43 (m, 4 H), 8,28 (br s, 1 H), 10,40 (br s, 1 H). MS (APCI-) m/z 635,2 (M-1 ). Eiemplo 14-21 : Compuesto 2120 El (1 S, 4R, QS, 14S) 4-ciclopentansulfonilaminocarbonil-2,15-d ¡oxo-3, 16-d ¡aza- tr¡ciclo3,0,04 nonadec-7-en-14-¡l carbamato de ter-Butilo se sintefizó siguiendo los mismos procedimientos descritos en el Ejemplo 1 , sustituyendo ciclopropansulfonamida con ciclopentansulfonamida en el Paso E. 1H NMR (d6-Acetona, 400 MHz) d 1 ,18-2,07 (m, 30 H), 2,20-2,26 (m, 2 H), 2,39-2,50 (m, 2 H), 3,64-3,70 (m, 1 H), 3,92-4,06 (m, 2 H), 4,32-4,42 (m, 2 H), 4,96 (t, 1 H), 5,67 (q, 1 H), 5,99 (br d, 1 H), 8,37 (br s, 1 H), 10,48 (br s, 1 H). MS (APCI-) m/z 579,2 (M-1 ). Eiemplo 14-22: Compuesto 2121 El (1 S, 4R, QS, US) 4-ciclohexanosulfonilaminocarbonil-2,15-dioxo-3,16-diaza- tr¡ciclo3,0,04 nonadec-7-en-14-il carbamato de ter-Butilo se sintetizó siguiendo los mismos procedimientos descritos en el Ejemplo 1 , sustituyendo ciclopropansulfonamida con ciciohexanosulfonamida en el Paso E. 1H NMR (d6-Acetona, 400 MHz) d 1 ,18-2,24 (m, 34 H), 2,43-2,48 (m, 2 H), 3,30- 3,38 (m, 1 H), 3,64-3,70 (m, 1 H), 4,03-4,06 (m, 1 H), 4,32-4,42 (m, 2 H), 4,97 (t, 1 H), 5,67 (q, 1 H), 5,99 (br d, 1 H), 8,38 (br s, 1 H), 10,30 (br s, 1 H). MS (APCI-) m/z 593,3 (M-1 ).

Compuesto 2122 El (1 S, 4R, QS, US) 4-(2-metoxibencen)sulfonilaminocarbonil- 2,15-d ¡oxo-3, 16-d ¡aza- triciclo3,0,04 nonadec-7-en-14-¡l carbamato de ter-Butilo se sintetizó siguiendo los mismos procedimientos descritos en el Ejemplo 1 , sustituyendo ciclopropansulfonamida con 2-metoxibencensulfonamida en el Paso E. 1H NMR (d6-Acetona, 400 MHz) d 1 ,18-1 ,60 (m, 19 H), 1 ,81-2,14 (m, 3 H), 2,20- 2,30 (m, 4 H), 3,68-3,74 (m, 1 H), 3,95-3,97 (m, 1 H), 3,97 (s, 3 H), 4,38-4,46 (m, 2 H), 4,58-4,62 (m, 1 H), 5,41 (q, 1 H), 5,93 (br d, 1 H), 7,09 (t, 1 H), 7,19 (d, 1 H), 7,63 (t, 1 H), 7,91 (dd, 1 H), 8,30 (br s, 1 H). MS (APCI-) m/z 617,2 (M-1 ).

Compuesto 2123 4-(2,4-dicloro-6-metilbencen)sulfonilaminocarbonil-2,15-dioxo- 3,16-diaza- triciclo3,0,04 nonadec-7-en-14-il carbamato de 1 S, 4R, QS, US) ter- Butilo se sintetizó siguiendo los mismos procedimientos descritos en el Ejemplo 1 , sustituyendo ciclopropansulfonamida con 2,4-dicloro-6-metilbencensulfonamida en el Paso E. 1H NMR (d6-Acetona, 400 MHz) d 1 ,18-1 ,59 (m, 19 H), 1 ,81-2,09 (m, 3 H), 2,22-2,40 (m, 4 H), 2,77 (s, 3 H), 3,66-3,72 (m, 1 H), 4,01-4,06 (m, 1 H), 4,34- 4,43 (m, 2 H), 4,53 (t, 1 H), 5,50 (q, 1 H), 5,99 (br d, 1 H), 7,45 (s, 1 H), 7,56 (s, 1 H), 8,42 (br s, 1 H), 11 ,33 (br s, 1 H). MS (APCI-) m/z 669,1 (M-1 ). Eiemplo 14-25: Compuesto 2124 El (1 S, 4R, QS, 14S) 4-(2-fluorobencen)sulfonilaminocarbonil- 2,15-d ioxo-3, 16-d ¡aza- tr¡ciclo3,0,04,nonadec-7-en-14-¡l carbamato de ter-Bufilo se sintetizó siguiendo los mismos procedimientos descritos en el Ejemplo 1 , sustituyendo ciclopropansulfonamida con 2-fluorobencensulfonamida en el Paso E. 1H NMR (d6-Acetona, 400 MHz) d 1 ,18-1 ,59 (m, 19 H), 1 ,83-2,11 (m, 3 H), 2,21- 2,42 (m, 4 H), 3,67-3,73 (m, 1 H), 4,01-4,06 (m, 1 H), 4,34-4,48 (m, 3 H), 5,44 (q, 1 H), 5,97 (br d, 1 H), 7,33-7,42 (m, 2 H), 7,73-7,79 (m, 1 H), 7,96-7,77 (m, 1 H), 8,38 (br s, 1 H), 11 ,30 (br s, 1 H). MS (APCI-) m/z 605,2 (M-1 ). Eiemplo 14-26: Compuesto 2125 El (1 S, 4R, 6S, 14S) 4-((?j-2-fenileten)sulfonilaminocarbonil-2,15-d ioxo-3, 16-diaza- triciclo3,0,04 nonadec-7-en-14-¡l carbamato de ter-Butilo se sintetizó siguiendo los mismos procedimientos descritos en el Ejemplo 1 , sustituyendo ciclopropansulfonamida con (E)-2-feniletensulfonamida en el Paso E. 1H NMR (d6-Acetona, 400 MHz) d 1 ,18-1 ,54 (m, 18 H), 1 ,65-1 ,68 (m, 1 H), 1 ,81- 2,09 (m, 3 H), 2,18-2,26 (m, 2 H), 2,34-2,46 (m, 2 H), 3,65-3,71 (m, 1 H), 4,01-4,06 (m, 1 H), 4,32-4,42 (m, 2 H), 4,85 (t, 1 H), 5,44 (q, 1 H), 5,98 (br d, 1 H), 7,13 (d, 1 H), 7,47-7,50 (m, 3 H), 7,58 (d, 1 H), 7,69-7,71 (m, 2 H), 8,33 (br s, 1 H), 10,87 (br s, 1 H). MS (APCI-) m/z 613,2 (M-1 ). Eiemplo 14-27: Compuesto 2126 El (1 S, 4R, QS, US) 4-(2,5-diclorotiofeno-3-sulfonil)aminocarbonil-2,15-dioxo-3,16-diaza- triciclo3,0,04 nonadec-7-en-14-il carbamato de ter-Butilo se sintetizó siguiendo los mismos procedimientos descritos en el Ejemplo 1 , sustituyendo ciclopropansulfonamida con 2,5-diclorotiofeno-3-sulfonamida en el Paso E. 1H NMR (d6-Acetona, 400 MHz) d 1 ,18-1 ,54 (m, 18 H), 1 ,62-1 ,66 (m, 1 H), 1 ,83-2,09 (m, 3 H), 2,20-2,28 (m, 2 H), 2,37-2,45 (m, 2 H), 3,65-3,71 (m, 1 H), 4,01-4,06 (m, 1 H), 4,33-4,43 (m, 2 H), 4,63 (t, 1 H), 5,56 (q, 1 H), 6,00 (br d, 1 H), 7,28 (s, 1 H), 8,44 (br s, 1 H), 11 ,33 (br s, 1 H). MS (APCI-) m/z 661 ,1 (M-1 ). Eiemplo 14-28: Compuesto 2127 El (1 S, 4R, QS, US) 4-(2-feniletano)sulfonilaminocarbonil-2,15-dioxo-3,16-diaza-tr¡ciclo3,0,04 nonadec-7-en-14-ilcarbamato de ter-Butilo se sintetizó siguiendo los mismos procedimientos descritos en el Ejemplo 1 , sustituyendo ciclopropansulfonamida con 2-feniletansulfonamida en el Paso E. 1H NMR (d6-Acetona, 400 MHz) d 1 ,18-1 ,60 (m, 18 H), 1 ,74-1 ,78 (m, 1 H), 1 ,83-2,11 (m, 3 H), 2,20-2,26 (m, 2 H), 2,44-2,50 (m, 2 H), 2,98-3,07 (m, 2 H), 3,46-3,54 (m, 1 H), 3,65-3,74 (m, 2 H), 4,01-4,06 (m, 1 H), 4,32-4,44 (m, 2 H), 5,08 (t, 1 H), 5,63 (q, 1 H), 6,01 (br d, 1 H), 7,23-7,35 (m, 5 H), 8,38 (br s, 1 H), 10,60 (br s, 1 H). MS (APCI-) m/z 615,2 (M-1 ).

Eiemplo 14-29: Compuesto 2128 El (1 S, 4R, QS, 14S) 4-(4-cloropiridin-3-sulfonil)aminocarbonil-2,15-dioxo-3,16-diaza-tr¡ciclo3,0,04 nonadec-7-en-14-ilcarbamato de ter-Butilo se sintetizó siguiendo los mismos procedimientos descritos en el Ejemplo 1 , sustituyendo ciclopropansulfonamida con 4-cloropiridin-3-sulfonamida en el Paso E. MS (APCI-) m/z 623,2 (M-1 ). Eiemplo 14-30: Compuesto 2129 El (1 S, 4R, QS, 14S) 4-(4-clorobencen)sulfonilaminocarbonil-2,15-dioxo-3,16-diaza- triciclo3,0,04 nonadec-7-en-14-il carbamato de ter-Butilo se sintetizó siguiendo los mismos procedimientos descritos en el Ejemplo 1 , sustituyendo ciclopropansulfonamida con 4-clorobencensulfonamida en el Paso E.

MS (APCI+) m/z 523,1 (MH*-Boc).

Ejemplo 14-31 : Compuesto 2130 El (1 S, 4R, QS, 14S) 4-(naftalen-2-sulfonil)aminocarbon¡l-2,15-dioxo-3,16-diaza- triciclo3,0,04 nonadec-7-en-14-ilcarbamato de ter-Butilo se sintetizó siguiendo los mismos procedimientos descritos en el Ejemplo 1 , sustituyendo ciclopropansulfonamida con naftalen-2-sulfonamida en el Paso E. MS (APCI+) m/z 539,1 (MH*-Boc). Eiemplo 14-32: Compuesto 2131 El (1 S, 4R, QS, 14S) 4-(4-bromobencen)sulfonilaminocarbonil- 2,15-dioxo-3,16-diaza-triciclo3,0,04 nonadec-7-en-14-ilcarbamato de ter-Butilo se sintetizó siguiendo los mismos procedimientos descritos en el Ejemplo 1 , sustituyendo ciclopropansulfonamida con 4-bromobencensulfonamida en el Paso E. MS (APCI+) m/z 567,0 (MH*-Boc). Ejemplo 14-33: Compuesto 2132 El (1 S, 4R, QS, 14S) 4-(5-clorotiofeno-2-sulfonil)aminocarbonil-2,15-dioxo-3,16-diaza-triciclo3,0,04 nonadec-7-en-14-¡lcarbamato de ter-Butilo se sintetizó siguiendo los mismos procedimientos descritos en el Ejemplo 1 , sustituyendo ciclopropansulfonamida con 5-clorotiofeno-2-sulfonamida en el Paso E. MS (APCI-) m/z 628,2 (M-1 ). Eiemplo 14-34: Compuesto 2133 El (1 S, 4R, QS, 14S) 4-(4-metoxibencen)sulfonilaminocarbonil-2,15-d ioxo-3, 16-d ¡aza- triciclo3,0,04 nonadec-7-en-14-¡lcarbamato de ter-Butilo se sintetizó siguiendo los mismos procedimientos descritos en el Ejemplo 1 , sustituyendo ciclopropansulfonamida con 4-metoxibencensulfonamida en el Paso E. MS (APCI-) m/z 617,2 (M-1 ). Ejemplo 14-35: Compuesto 2134 El (1 S, 4R, QS, 14S) 4-(4-cianobencen)sulfonilaminocarbonil-2,15-dioxo-3,16-diaza-triciclo3,0,04 nonadec-7-en-14-ilcarbamato de ter-Butilo se sintetizó siguiendo los mismos procedimientos descritos en el Ejemplo 1 , sustituyendo ciclopropansulfonamida con 4-cianobencensulfonamida en el Paso E. MS (APCI-) m/z 612,2 (M-1 ). Eiemplo 14-36: Compuesto 2135 El (1 S, 4R, 6S, 14S) 4-fenilmetansulfonilaminocarbonil-2,15-dioxo-3,16-diaza- triciclo3,0,04 nonadec-7-en-14-ilcarbamato de ter-Butilo se sintetizó siguiendo los mismos procedimientos descritos en el Ejemplo 1 , sustituyendo ciclopropansulfonamida con fenilmetansulfonamida en el Paso E. MS (APCI-) m/z 601 ,2 (M-1 ). Eiemplo 14-37: Compuesto 2136 El (1 S, 4R, QS, 14S) 4-(fiofeno-2-sulfonil)aminocarbon¡l-2,15-dioxo-3,16-diaza- triciclo3,0,04 nonadec-7-en-14-ilcarbamato de ter-Butilo se sintetizó siguiendo los mismos procedimientos descritos en el Ejemplo 1 , sustituyendo ciclopropansulfonamida con tiofeno-2-sulfonamida en el Paso E. 1H NMR (500 MHz, d6-DMSO) d 11 ,70 (br s, 1 H), 8,76 (br s, 1 H), 8,04 (br s, 1 H), 7,73 (br s, 1H), 7,18 (br s, 1H), 7,00 (br s, 1H), 5,32 (q, 1H), 4,74 (t, 1H), 4,21 (t, 1H), 4,18-4,08 (m, 1H), 3,93 - 3,83 (m, 1H), 3,62 - 3,49 (m, 1H), 2,46 -2,30 (m, 1H), 2,19 - 2,04 (m, 3H), 2,03 - 1 ,79 (m, 2H), 1 ,77 - 1 ,59 (m, 2H), 1 ,51 - 1 ,40 (m, 2H), 1 ,41 - 1 ,21 (m, 14H), 1 ,21 - 1 ,05 (m, 2H). MS (APCI+) m/z 495,1 (MH*-Boc). Eiemplo 14-38: Compuesto 2138 El Compuesto 2138 (identificado en el esquema siguiente como Compuesto 138) se sintetizó de acuerdo al Esquema 14-2 que se muestra a continuación: Esquema 14-2 Compuesto 138 Paso A: Síntesis de (1S, 4R, QS, 14S) clorhidrato de f(Z)-14-amino-2.15-dioxo- 3.16-diaza- tr¡ciclo3,0,04nonadec-7-en-4-carbon¡l)-am¡da de ácido ciclopropansulfónico (2a).

El Compuesto 137 (tal como se lo identifica en el esquema precedente) (0,25 g, 0,45 mmol) se disolvió en 4 M HCl en 1 ,4-dioxano (1 ,1 mL, 4,4 mmol). La mezcla resultante se agitó durante 90 min y se concentró para dar 2a como un sólido amarillo claro (0,22 g, 100%). Paso B: Síntesis de (1 S, 4R, QS, 14S) ?/-((Z)-4-Ciclopropansulfonilaminocarbon¡l- 2,15-dioxo-3,16-diaza- tr¡c¡clo3.0.04,nonadec-7-en-14-¡l)-2-(4-metoxi-fenil)-acetamída (Compuesto 138). La sal cloruro ácido de amonio 2a (0,025 g, 0,051 mmol) se disolvió en diclorometano y THF (1 :1 , 3 mL). Se agregaron la resina TFP éster 2b (0,077 mmol) y DIEA (0,031 mL, 0,18 mmol). La mezcla resultante se agitó por 16 h y se filtró. El filtrado se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice (1% HCO2H y 40% AcOEt en hexanos, 1%HCO2H y 50% AcOEt en hexanos, 1% HC02H y 60% EtOAc en hexanos, 1% HC02H y 75% EtOAc en hexanos, y el 1% HC02H y 80% EtOAc en hexanos) para dar el producto deseado como un sólido blanco. MS (ESI+): 623 (60), 501 (80) y 408 (100). Eiemplo 14-39: Compuesto 2139 La (1 S, 4R, QS, 14S) ?/-((Z)-4-Ciclopropansulfonilaminocarbonil- 2,15-d ioxo-3, 16-d ¡aza- tr¡c¡clo3,0,04'nonadec-7-en-14-il)-4,4,4-tr¡fluoro-butiram¡da se sintetizó siguiendo los mismos procedimientos descritos en el Ejemplo 14-38, sustituyendo TFP éster de ácido 2-(4-metoxifenil)acético (2b, Esquema 14) con TFP éster de ácido 4,4,4-trifluorobutanoico en el Paso B en su lugar. MS (ESI+) m/z 577 (100). Eiemplo 14-40: Compuesto 2140 La (1 S, 4R, 6S, 14S) ?/-((Z)-4-Ciclopropansulfonilaminocarbonil-2,15-dioxo-3,16-diaza- tr¡ciclo3,0,04 nonadec-7-en-14-il)-2-p-tol¡l-acetamida se sintetizó siguiendo los mismos procedimientos descritos en el Ejemplo 14-38, sustituyendo TFP éster de ácido 2-(4-metoxifenil)acético (2b, Esquema 14) con TFP éster de ácido 2-p-tolilacético en el Paso B en su lugar. MS (ESI+) m/z 585 (100). Eiemplo 14-41 : Compuesto 2141 La (1 S, 4R, QS, 14S) ?/-((Z)-4-Ciclopropansulfonilaminocarbonil-2,15-dioxo-3,16-diaza- triciclo3,0,04 nonadec-7-en-14-il)-3,3-dimet¡l-butiramida se sintetizó siguiendo los mismos procedimientos descritos en el Ejemplo 14-38, sustituyendo TFP éster de ácido 2-(4-metoxifenil)acético (2b, Esquema 14) con TFP éster de ácido 3,3-dimetilbutanoico en el Paso B en su lugar. MS (ESI+) m/z 573 (100) y 551 (40). Eiemplo 14-42: Compuesto 2142 La (1 S, 4R, QS, 14S) ?/-((Z)-4-Ciclopropansulfonilaminocarbonil-2,15-dioxo-3,16-diaza-triciclo3,0,04'nonadec-7-en-14-il)-2-(4-trifluorometil-fenil)-acetamida se sintetizó siguiendo los mismos procedimientos descritos en el Ejemplo 14-38, sustituyendo TFP éster de ácido 2-(4-metoxifenil)acético (2b, Esquema 14) con TFP éster de ácido 2-(4-(trifluorometil)fenil)acético en el Paso B en su lugar. MS (ESI+) m/z 639 (100). Eiemplo 14-43: Compuesto 2143 La (1 S, 4R, QS, 14S) ?/-((Z)-4-Ciclopropansulfonilaminocarbonil-2,15-dioxo-3,16-diaza-triciclo3,0,04,nonadec-7-en-14-il)-2-(4-cloro-fenil)-acetamida se sintetizó siguiendo los mismos procedimientos descritos en el Ejemplo 14-38, sustituyendo TFP éster de ácido 2-(4-metoxifenil)acético (2b, Esquema 14) con TFP éster de ácido 2-(4-clorofenil)acético en el Paso B en su lugar. MS (ESI+) m/z 605 (100). Eiemplo 14-44: Compuesto 2144 La (1 S, 4R, QS, 14S) ?/-((Z)-4-Ciclopropansulfonilaminocarbonil- 2,15-dioxo-3,16-diaza-triciclo3,0,04 nonadec-7-en-14-il)-2-fenil-acetamida se sintetizó siguiendo los mismos procedimientos descritos en el Ejemplo 14-38, sustituyendo TFP éster de ácido 2-(4-metoxifenil)acético (2b, Esquema 14) con TFP éster de ácido 2-fenilacético en el Paso B en su lugar. MS (ESI+) m/z 593 (40), 571 (75) y 408 (100). Eiemplo 14-45: X ° Compuesto 2147 El (1 S, 4R, QS, 14S, 18R) 4-ciclopropilsulfonilaminocarbonil-2,15-dioxo-3,16-d¡aza-18-(2-met¡lpropil)-tr¡ciclo3,0,04 nonadec-7-en-14-¡lcarbamato de ter-Butilo se sintetizó de acuerdo a Esquema 14-3 mostrado a continuación (el Compuesto 2147 está identificado como Compuesto 147 en el siguiente Esquema 14-3): Esquema 14-3 Coaupuísto 147 Pasol : La Boc- vinil ciclopropil amina (68 mg, 0,27 mmol) se desprotegió con 50% TFA-CH2CI2 a 0°C, se concentró para eliminar los solventes y se secó bajo vacío. El ácido a (60 mg, 0,22 mmol) en CH3CN (2 ml) se enfrió a 0°C, y se agregó HATU (84 mg, 0,22 mmol), DIEA (110 mg, 0,88 mmol) seguido por amina en CH3CN (2 ml) y se agitó durante durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se concentró para eliminar el solvente, se disolvió en EtOAc (5 ml), se lavó con agua (10 ml). La capa orgánica separada se secó (Na2S?4), se concentró y se purificó por cromatografía de columna (20-50% EtOAc-Hexano) para dar compuesto b como un líquido amarillo claro (40 mg, 45%). MS (APCI+): m/z 309,2 (M- Boc+1 ) Paso 2: El producto Boc-amina b del Paso 1(40 mg, 0,098 mmol) se desprotegió con 50% TFA-CH2C2 a 0°C por 1 h. La amina se concentró y se secó bajo vacío. El ácido (29 mg, 0,11 mmol) en CH3CN (2 ml) se enfrió a 0 °C, y se agregó HATU (41 mg, 0,11 mmol)), DIEA (51 mg, 0,39 mmol) seguido por amina en CH3CN (2 ml) y se agitó durante durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se concentró, se disolvió en EtOAc (10 ml), se lavó con agua (1x10 ml). La capa orgánica se secó (Na2S?4), se concentró para dar compuesto c como un sólido amarillo claro (43 mg, 78%). MS (APCI+): m/z 462,2 (M- Boc) Paso 3: A una solución del Compuesto c (43 mg, 0,077 mmol) en CH2CI2 (0,01 M) se desgasificó bajo N2 por 2 h. Se agregó Catalizador de Hoveyda de primera generación (3 mg) y se calentó a reflujo durante la noche. La mezcla de reacción se concentró, se purificó por cromatografía de columna (5% MeOH-CH2CI2) para dar d como una espuma color marrón (31 mg, 76%). MS (APCI+): m/z 434,2 (M- Boc+1 ) Paso 4: A una solución de éster crudo d (31 mg, 0,058 mmol) en mezcla de THF:MeOH (2 : 1 ml) se agregó LÍOH.H2O (en 1 ml de agua) y se agitó durante 16h. LC-MS mostró que se había completado la hidrólisis. La mezcla de reacción se concentró para eliminar los solventes, se disolvió en EtOAc (5 ml) y se neutralizó con HCl 0,1 N. La capa orgánica se separó y la capa acuosa se lavó nuevamente con EtOAc (5 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron (Na2S04) y se concentró para dar e como un aceite color marrón (30 mg, 85%). Paso 5: Al ácido crudo e (30 mg, 0,059 mmol) en 1 ,2-dicloroetano (3 ml) se agregó CDl (29 mg, 0,18 mmol) y se agitó durante 2h a 50°C. Se agregó ciclopropil sulfonamida (29 mg, 0,24 mmol) seguido por DBU (36 mg, 0,24 mmol) y la agitación se continuó a la misma temperatura por 15h. La mezcla de reacción se diluyó con CH2CI2 (10 ml), se lavó con agua (20 ml). La capa orgánica se secó (Na2S04), se concentró y se purificó por TLC preparativa (5% Me0H-CH2CI2) para dar 6,3 mg (17%) del producto deseado Compuesto 2147. MS (APCI-): m/z 607,3 (M-1 ) Eiemplo 14-46: \ Compuesto 2145 El (1 S, 4R, 6S, 14S, 18R) 4-ciclopropilsulfonilaminocarbonil-2,15-dioxo-3,16-diaza-18-et¡l-triciclo3,0,04 nonadec-7-en-14-ilcarbamato de ter-Butilo se sintetizó según la manera descrita en la síntesis del Compuesto 2148 precedente, sustituyendo ácido (2S,4R)-1 -(ter-butoxicarbonil)-4-isobutilpirrolidin-2-carboxílico (a) con ácido (2S,4R)-1-(ter-butoxicarbonil)-4-etilp¡rrolid¡n-2-carboxílico en el Paso 1 coupling en su lugar. MS (APCI+): m/z 481 ,2 (M-Boc+1 ) Eiemplo 14-46a: \ El Ácido (2S,4R)-1 -(ter-butoxicarbon¡l)-4-etilpirrolidin-2-carboxíl¡co se sintetizó de acuerdo con el siguiente Esquema 14-4: Esquema 14-4 Paso 1 : A bromuro de etiltrifenilfosfonio (8,17 g, 22 mmol) en THF (25 ml) se agregó una solución 1 M de t-butóxido de potasio en THF (22 ml) a temperatura ambiente. Después de 1 h de agitación, se agregó una solución de la cetona 46a (2,9 g, 8,8 mmol), que se preparó de acuerdo con un procedimiento de la literatura a partir de ácido (2S,4R)-1-(ter-butoxicarbonil)-4-hidroxipirrolidin-2-carboxílico (J. Org. Chem. 2003, 68, 3923-3931 ), en THF (5 ml) y se agitó durante 3h. TLC (15% EtOAc-Hexano) mostró conversión completa. La mezcla de reacción se fraguó con agua helada (75 ml) y se extrajo con éter dietílico (2x50 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron (Na2S04), se concentraron y se purificaron por cromatografía de columna (10%, 20% EtOAc/Hexano) para dar 46b como un líquido amarillo claro, 2,85 g (95%). MS (APCI+): m/z 130,1 (M-Boc+1 ).

Paso 2: A una solución del éter de sililo 46b (3 g, 8,78 mmol) en THF (60 ml) se agregó TBAF,3H20 sólido (5,54 g, 17,57 mmol) y se agitó durante 16 h. La mezcla de reacción se concentró y se purificó por cromatografía de columna (25, 40% EtOAc-Hexano) para dar 46c, 1 ,98 g (98%). MS (APCI+): m/z 128,1 (M-Boc+1 ). Paso 3: El alcohol 46c (1 ,98 g, 8,71 mmol) en CH2CI2 (174 ml, 0,2 M) se trató con lr(COD)PyPCy3PF6 (catalizador Crabtree) (0,21 g, 0,26 mmol) por 24h bajo H2. La mezcla de reacción se concentró para eliminar el solvente y se purificó por cromatografía de columna (40% EtOAc-Hexano) para dar 46d como un aceite anaranjado, 1 ,94 g (97%). 1H NMR (400 MHz, CDCI3): 4,40 (br s, 1 H), 4,05 (m, 1 H), 3,65-3,56 (m, 2H), 3,55-3,48 (dd, 1 H), 3,02-2,90 (t, tH), 2,30-2,04 (m, 1 H), 1 ,72-1 ,60 (m, 2H), 1 ,46 (s, 9H), 1 ,80-1 ,60 (m, 2H), 0,96 (t, 3H). MS (APCI+): m/z 130,1 (M-Boc+1 ). Paso4: Dos soluciones oxidantes se prepararon antes de llevar a cabo la reacción. La primera consistió en NaCI02 (0,99 g, 8,72 mmol) en 4 ml de agua (~2M). La segunda consisitió en 0,26 ml de blanqueador (NaOCI) diluido con 4 ml de agua. El alcohol 46d (1 g, 4,36 mmol) se disolvió en una mezcla 3:2 (30 ml : 20 ml) de amortiguador CH3CN:NaH2P04 (pH 6,6, 0,67 M) y se calentó a 45°C. La mezcla de reacción se trató con TEMPO (0,07 g, 0,44 mmol) seguido por la adición por goteo simultánea (durante 1 h) de las 2 soluciones oxidantes. Después de agitar por 15h a 45°C, la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se agregó una solución saturada de Na2S03 por goteo hasta que la mezcla de reacción se volvió incolora. La mezcla de reacción se concentró para eliminar el CH3CN al vacío y la mezcla resultante se basificó a pH>10 con NaOH 1 M y se lavó dos veces con dietiléter. La solución se acidificó cuidadosamente con HCl 1 M a 0°C a pH <3 y se extrajo con EtOAc (2 X 20 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron (Na2S04) y se concentró para dar el producto final deseado,1 g (99%). MS (APCI-): m/z 242,1 (M-1 ). Eiemplo 14-46b: El ácido (2S,4R)-1-(ter-butoxicarbonil)-4-isobufilpirrolidin-2-carboxílico se preparó de la misma manera a la descrita en el Ejemplo 14-46a precedente, sustituyendo bromuro de etilgrifenilfosfonio en el Paso 1 con bromuro de isobutilltrifenilfosfonio en su lugar. MS (APCI+): 172,1 (M-Boc+1 ) Eiemplo 14-47: \> Compuesto 2146 (1 S, 4R, QS, US, 18R) 4-ciclopropilsulfonilam¡nocarbon¡l-2,15-d¡oxo-3,16-d¡aza-18-metox¡-tr¡ciclo3,0,04 nonadec-7-en-14-ilcarbamato de ter-butilo (identificado como Compuesto 146 en esquema 14-5 a continación) se sintetizó de acuerdo con el siguiente Esquema 14-5: Esquema 14-5 47c Compuesto 146 Paso 1 : A una solución del hidroximacrociclo 47a (200 mg, 0,405 mmol) en acetonitrilo (4 ml) se agregó Ag20 (94 mg, 0,405 mmol) seguido por Mel (0,3 ml). Después de agitar durante la noche, la mezcla de reacción se concentró y se purificó por cromatografía de columna (4% MeOH-CH2Cl2) para dar 47b como un sólido blanco,150 mg. MS (APCI+): m/z 408,2 (M-Boc +1 ) Paso 2: El éster crudo 47b (150 mg, 0,295 mmol) en una mezcla de THF:MeOH (2:1 ml) se agregó a LiOH.H20 (62 mg disuelto en 1 ml de H20) y se agitó durante 16h.. La mezcla de reacción se concentró para eliminar solventes, se diluyó con EtOAc (5 ml) y se neutralizó con 0.HCI 1 N. La capa orgánica se separó y la capa acuosa se lavó nuevamente con EtOAc (5 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron (Na2SÜ4) y se concentró para dar 47c (112 mg). MS (APCI+): m/z 380,1 (M- Boc) Paso 3: El ácido crudo 47c (112 mg, 0,234 mmol) en 1 ,2-dicloroetano (3 ml) se agregó a CDl (114 mg, 0,701 mmol) y se agitó a 50°C. Después de 3h, se agregó ciclopropil sulfonamida (170 mg, 1 ,40 mmol) seguido por DBU (213 mg, 1 ,40 mmol) y la agitación se continuó a la misma temperatura por 15h (durante la noche). La mezcla de reacción se diluyó con CH2CI2 (10 ml), se lavó con agua (50 ml). La capa orgánica se secó (Na2S04), se concentró y se purificó por cromatografía de columna (40% EtOAc-Hexano +1% HCO2H) para dar el producto final deseado Compuesto 2147 (110 mg, rendimiento general 47% para los 3 pasos precedentes). MS (APCI+): m/z 483,2 (M-Boc + 1 ). Eiemplo 14-48: Compuesto 2148 El (1 S, 4R, QS, 14S) 4-(naftalen-1-sulfonil)aminocarbonil-2,15-dioxo-3, 16-d ¡aza- triciclo3,0,04 nonadec-7-en-14-ilcarbamato de ter-Butilo se sintefizó siguiendo los mismos procedimientos descritos en el Ejemplo 1 , sustituyendo ciclopropansulfonamida con naftalen-1 -sulfonamida en el Paso E. 1H NMR (500 MHz, d6-DMSO) d 11 ,88 (br s, 1 H), 8,82 (br s, 1 H), 8,46 (d, 1 H), 8,29 (q, 2H), 8,13 (d, 1 H), 7,75 - 7,63 (m, 3H), 6,96 (d, 1 H), 5,08 (q, 1 H), 4,48 (t, 1 H), 4,26 - 4,12 (m, 2H), 3,94 - 3,85 (m, 1 H), 3,65 - 3,53 (m, 1 H), 2,35 - 1 ,78 (m, 7H), 1 ,76 - 1 ,54 (m, 2H), 1 ,49 - 1 ,05 (m, 17H). MS (APCI-) m/z 637,3 (M-1 ). Eiemplo 14-49: Compuesto 2149 El (1 S, 4R, QS, US) 4-(3- (trifluorometil)bencen)sulfonilaminocarbonil-2,15-dioxo-3,16-diaza-triciclo3,0,04 nonadec-7-en-14-ilcarbamato de ter-Butilo se sintetizó siguiendo los mismos procedimientos descritos en el Ejemplo 1 , sustituyendo ciclopropansulfonamida con 3-(trifluorometil)bencensulfonamida en el Paso E. MS (APCI-) m/z 655,2 (M-1 ). Eiemplo 14-50: Compuesto 2150 El (1 S, 4R, QS, US) 4-(5-cloro-2-fluorobencen)sulfonilaminocarbonil-2,15-dioxo-3,16-diaza- triciclo3,0,04 nonadec-7-en-14-ilcarbamato de ter-Butilo se sintetizó siguiendo los mismos procedimientos descritos en el Ejemplo 1 , sustituyendo ciclopropansulfonamida con 5-cloro-2-fluorobencensulfonamida en el Paso E. MS (APCI-) m/z 640,2 (M-1 ). Eiemplo 14-51 : Compuesto 2151 El (1 S, 4R, QS, US) 4-(3-cloro-2-fluorobencen)sulfonilaminocarbonil-2,15-dioxo-3,16-diaza- tric¡clo3,0,04 nonadec-7-en-14-ilcarbamato de ter-Butilo se sintefizó siguiendo los mismos procedimientos descritos en el Ejemplo 1 , sustituyendo ciclopropansulfonamida con 3-cloro-2-fluorobencensulfonamida en el Paso E. MS (APCI-) m/z 640,2 (M-1 ). Eiemplo 14-52: Compuesto 2152 El (1 S, 4R, 6S, 14S) 4-(3-cianobencen)sulfonilaminocarbonil-2,15-dioxo-3,16-diaza- tric¡clo3,0,04 nonadec-7-en-14-ilcarbamato de ter-butilo se sintetizó siguiendo los mismos procedimientos descritos en el Ejemplo 1 , sustituyendo ciclopropansulfonamida con 3-cianobencensulfonamida en el Paso E. MS (APCI-) m/z 612,2 (M-1 ). Eiemplo 14-53: Compuesto 2153 El (1 S, 4R, QS, 14S) 4-(2,4-diclorobencen)sulfonilaminocarbonil- 2,15-dioxo-3,16-diaza- triciclo3,0,04 nonadec-7-en-14-ilcarbamato de ter-butilo se sintefizó siguiendo los mismos procedimientos descritos en el Ejemplo 1 , sustituyendo ciclopropansulfonamida con 2,4-diclorobencensulfonamida en el Paso E. 1H NMR (d6-Acetona, 400 MHz) d 1 ,18-1 ,57 (m, 18 H), 1 ,80-2,11 (m, 4 H), 2,21-2,29 (m, 2 H), 2,35-2,46 (m, 2 H), 3,66-3,72 (m, 1 H), 4,01-4,06 (m, 1 H), 4,34.4,43 (m, 2 H), 4,54 (t, 1 H), 5,52 (q, 1 H), 5,98 (br d, 1 H), 7,63 (dd, 1 H), 7,74 (d, 1 H), 8,15 (d, 1 H), 8,43 (br s, 1 H), 11 ,36 (br s, 1 H). MS (APCI-) m/z 655,2 (M-1 ). Eiemplo 14-54: Compuesto 2154 El (1 S, 4R, QS, US) 4-(5-bromo-6-cloropiridin-3-sulfonil)aminocarbonil-2,15-dioxo-3,16-diaza- triciclo3,0,04 nonadec-7-en-14-ilcarbamato de ter-Butilo se sintetizó siguiendo los mismos procedimientos descritos en el Ejemplo 1 , sustituyendo ciclopropansulfonamida con 5-bromo-6-cloropiridin-3-sulfonamida en el Paso E. 1H NMR (d6-Acetona, 400 MHz) d 1 ,18-1 ,53 (m, 17 H), 1 ,61-1 ,64 (m, 1 H), 1 ,79-1 ,86 (m, 2 H), 1 ,92-2,12 (m, 2 H), 2,21-2,42 (m, 4 H), 3,67-3,73 (m, 1 H), 4,03-4,08 (m, 1 H), 4,31-4,52 (m, 3 H), 5,25 (q, 1 H), 6,00 (br d, 1 H), 8,39 (br s, 1 H), 8,50 (d, 1 H), 8,84 (d, 1 H), 11 ,56 (br s, 1 H). MS (APCI-) m/z 702,1 (M+1 ). Preparación de Inhibidores de NS3: Sección XIII Los compuestos en esta sección se pueden sintetizar de una forma similar a la descrita en Esquema 1 , Sección Xll de la síntesis de inhibidores, sustituyendo la sulfonamida en el último paso de acoplamiento con a sulfamida.

Las sulfamidas utilizadas se compraron de fuentes comerciales o se prepararon a través de las vías A o B descritas en el siguiente esquema. Métodos similares al de la Vía A fueron descritos en la literatura (por ejemplo Heteroatom Chemistry, 2001 , 12 (1), 1-5). El reactivo de sulfamoilación a en Vía B se preparó de acuerdo con un procedimiento de la literatura (Winum, J-Y et al, Organic Letters, 2001 , 3, 2241-2243). Esquema 15-1 V a A: c Ví B: Síntesis de N-Ciclopropilsulfamida A una solución agitada de isocianato de clorosulfonilo (1 mL, 11 ,5 mmol) en 20 mL de DriSolve DCM se agregó t-butanol anhidro (1 ,1 mL, 1 equiv) a 0 °C. Después de agitar por 90 min, la solución resultante de cloruro de carbamato de sulfamoilo y 5 mL TEA en 20 mL DCM se agregaron por goteo a una solución de ciclopropilo amina (0,66 g, 1 equiv) en 25 mL DCM y 3 mL TEA. La temperatura de la reacción se mantuvo bajo 5 °C durante la adición. El baño de hielo se retiró luego de la adición y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. TLC (Hex/EA 1 :1 ) mostró una mancha importante con Rf más alto. LCMS mostró que se había formado producto. La mezcla de reacción luego se diluyó con 100 mL DCM y se lavó con O.HCI 1 N (2 x 200 mL) y salmuera (150 mL). La capa orgánica se secó sobre Na2S04 y se concentró, dando la sulfamida Boc-protegido como un sólido amarillo claro, 1 ,2 g. 1H-NMR mostró que era el producto deseado más una pequeña cantidad de impurezas. El producto crudo se recristalizó a partir de EA/Hex (temperatura ambiente a 0 °C), dando 0,64 g de producto puro cristalino blancuzco. 1H NMR (CDCI3, 400 MHz) d 0,71-0,77 (m, 4 H), 1 ,51 (s, 9 H), 2,44 (m, 1 H), 5,58 (br s, 1 H), 7,42 (br s, 1 H). MS m/z 234,7 (APCl-, M-1 ). Para eliminar el grupo protector de Boc, el producto precedente se disolvió en 10 mL de mezcla 1 :1 (v/v) de DCM:TFA y se dejó reposar a temperatura ambiente durante 1 h. Luego se concentró en rotovap y luego en alto vacío. El aceite espeso solidificó en alto vacío, dando el producto del título como un sólido blancuzco. 1H NMR (CDCI3, 400 MHz) d 0,66-0,74 (m, 4 H), 2,57-2,58 (m, 1 H), 5,29 (br s, 2 H), 5,42 (br s, 1 H). Síntesis de Pirrolidinolsulfamida El compuesto del título se preparó de acuerdo a los mismos procedimientos descritos para la síntesis de la N-ciclopropilsulfamida precedente, sustituyendo ciclopropilo amina con pirrolidina. Para el producto del título Boc- protegido: 1H NMR (CDCI3, 400 MHz) d 1 ,49 (s, 9H), 1 ,92-1 ,95 (m, 4 H), 3,48-3,52 (m, 4 H), 7,02 (br s, 1 H). MS m/z 249(APCI-, M-1 ). Síntesis de Morfolinolsulfamida El compuesto del título se preparó de acuerdo a los mismos procedimientos descritos para la síntesis de la N-ciclopropilsulfamida precedente, sustituyendo ciclopropilo amina con morfolina. Para el producto del título Boc-protegido: 1H NMR (CDCI3, 400 MHz) d 1 ,50 (s, 9 H), 3,39 (t, 4 H), 3,76 (t, 4 H), 7,18 (br s, 1 H). MS m/z 265 (APCl-, M-1 ) Síntesis de Tiazol-2-ilaminosulfamida El compuesto del título se preparó de acuerdo a los mismos procedimientos descritos para la síntesis de la N-ciclopropilsulfamida precedente, sustituyendo ciclopropilo amina con 2-amino tiozol. Sin embargo, el intermediario Boc-protegido nunca se aisló debido a la pérdida del grupo protector durante el desarrollo de la reacción y los siguientes pasos de recristalización. El producto del título se aisló luego de cromatografía de columna en gel de sílice (Biotage 40 M, eluyente = 5-10 % MeOH en DCM). 1H NMR (d6-DMSO, 400 MHz) d 6,52 (br s, 2 H), 6,75 (d, 1 H), 7,19 (d, 1 H), 12,1 (br s, 1 H). MS m/z 180 (ESI+, MH*). Síntesis de 4-Meti -Piperizinosulfamida El compuesto del título se preparó de acuerdo a la Vía B en el Esquema 15-1. 4-Metil-piperizina (0,15 g, 1 ,50 mmol) se disolvió en 3 mL de DriSolve DCM en un RBFde 10 mL, seguido por adición del el reactivo de sulfamoilación a (0,45 g, 1 ,50 mmol). Después de aproximadamente 5 min de agitación el último reactivo se disolvió gradualmente para dar una solución traslúcida y casi incolora. Se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Después de 17h, La TLC mostró que la reacción se había completado (DCM:MeOH 9:1 con 1 % TEA). La reacción se concentró y el sólido crudo rosado resultante se flasheó en una columna de gel de sílice Biotage 40 S (eluyente = DCM:MeOH 10:1 con 1 % TEA), dando el producto del título Boc-protegido como un polvo blanco en rendimiento básicamente cuantitativo. 1H NMR (CDCI3, 400 MHz) d 1 ,48 (s, 9 H), 2,33 (s, 3 H), 2,52 (t, 4 H), 3,43 (t, 4 H). MS m/z 278 (APCl-, M-1 ). El grupo protector de Boc luego se retiró de la misma manera como se describe en la síntesis de N-ciclopropilsulfamida, y el producto del título resultante se utilizó directamente para los siguientes pasos de acoplamiento sin purificación adicional. Adicionalmente, los siguientes intermediarios sulfamida también se prepararon de acuerdo a los mismos procedimientos descritos para la síntesis de la N-ciclopropilsulfamida precedente, sustituyendo ciclopropilamina con las otras aminas correspondientes: 1H NMR (500 MHz, d6-DMSO) d 6,68 (t, 1H), 6,52 (br s, 2H), 5,90 - 5,78 (m, 1H), 5,21 (d, 1H), 5,07 (d, 1H), 3,51 t, 2H). MS (APCI-) m/z 134,9 (M- MS(APCI-) m/z 184,9 (M-1). 1H NMR (500 MHz, d6-DMSO) d 10,84 (s, 1H), 8,15 (t, 1H), 7,36 7,22 (m, 5H), 4,12 (d, 2H), 1 ,39 (s, 9H). MS (APCI-) m/z 284,9 (M-1 ).

MS(APCI-) m/z 198,9 (M-1). 1H NMR (500 MHz, d6-DMSO) d 10,85 (s, 1H), 7,64 (br s, 1H), 7,26 (dt, 5H), 3,09 (q, 2H), 2,76 (t, 2H), 1,42 (s, 9H); MS (APCI-) m/z 298,9 (M-1).

MS(APCI-) m/z 238,9 (M-1). 1H ?MR (500 MHz, d6-DMSO) d 11,52 (s, 1H), 10,73 (br s, 1H), 7,60 (d, 1H), 7,36 (s, 1H), 7,13 (dd, 1H), 1,34 (s, 9H); MS (APCI-) m/z 338,9 (M-1).

MS(APCI-) m/z 204,9 (M-1). 1H ?MR (500 MHz, d6-DMSO)d 11,16 (s, 1H), 9,74 (br s, 1H), 7,51 (d, 1H), 7,42 - 7,33 (m, 2H), 7,27 (t, 1H), 1,40 (s, 9H); MS (APCI-) m/z 304,9 (M-1).

MS(APCI-) m/z 204,9 (M-1). 1H ?MR (500 MHz, d6-DMSO) d 11,43 (s, 1H), 10,57 (br s, 1H), 7,35 (t, 1H), 7,20 (s, 1H), 7,18 - 7,09 (m, 2H), 1,34 (s, 9H); MS (APCI-) m/z 304,9 (M-1).

MS(APCI-) m/z 188,9 (M-1). 1H NMR (500 MHz, d6-DMSO)d 11,20 (s, 1H), 10,23 (brs, 1H), 7,24 -7,13 (m, 1H), 7,20 (s, 1H), 7,18 - 7,09 (m, 4H), 1,35 (s, 9H); MS (APCI-) m/z 288,9 (M- 1). O MS(APCI-) m/z 184,9 (M-1). 1H NMR (500 MHz, d6-DMSO) d 11,08 (s, 1H), 10,05 (br s, 1H), 7,12 (d, 2H), 7,05 (d, 2H), 2,25 (s, 3H), 1,35 (s, 9H); MS (APCI-) m/z 284,9 (M-1).

MS(APCI-) m/z 198,9 (M-1). 1H NMR (500 MHz, d6-DMSO) d 11,09 (s, 1H), 10,06 (br s, 1H), 7,15 (d, 2H), 7,08 (d, 2H), 2,55 (s, 2H), 1,35 (s, 9H), 1,14 (t, 3H); MS (APCI-) m/z 298,9 (M-1).

MS(APCI-) m/z 200,9 (M-1). 1H NMR (500 MHz, d6-DMSO) d 11,23 (s, 1H), 10,24 (s, 1H), 7,21 (t, 1H), 6,77 - 6,72 (m, 2H), 6,67 (d, 1H), 3,72 (s, 3H), 1,34 (s, 9H); MS (APCI-) m/z 300,9 (M-1). 1H NMR (500 MHz, d6-DMSO) d 7,91 (s, 1H), 7,38 (d, 1H), 7,07 - 6,98 (m, 4H), 6,90 (t, 1 H), 3,80 (s, 3H); MS (APCI-) m/z 200,9 (M-1 ). 1H NMR (500 MHz, d6-DMSO) d 7,40 -7,34 (m, 2H), 7,21 (t, 2H), 7,02 (s, 2H), 3,35 (s, 3H); MS (APCI-) m/z 203,2 (M-1). 1H NMR (500 MHz, d6-DMSO) d 7,43 (d, 2H), 7,35 (d, 2H), 7,08 (s, 2H), 3,09 (s, 3H); MS (APCI-) m/z 219,2 (M-1 ). 1H NMR (500 MHz, d6-DMSO) d 6,48 (br s, 2H), 3,43 (br s, 1 H), 2,74 (d, 2H), 1 ,00 - 0,90 (m, 1 H), 0,44 - 0,36 (m, 2H), 0,18 - 0,12 (m, 2H); MS (APCI-) m/z 149,0 (M-1 ). 1H NMR (500 MHz, CDCI3) d 7,42 - 7,31 (m, 4H), 7,28 - 7,20 (m, 1 H), 7,00 (br s, 2H), 3,10 (s, 3H); MS (APCI-) m/z 185,2 (M-1 ). 1H NMR (500 MHz, CDCI3) d 7,37 - 7,20 (m, 5H), 3,44 (m, 2H), 2,91 (t, 2H), 2,85 (s, 3H); MS (APCI-) m/z 213,1 (M-1 ). 1H NMR (500 MHz, CDCI3) d 3,67 (s, 2H), 2,47 (s, 3H), 2,00 (br s, 2H).

Eiemplo 15-1 : Compuesto 2201 El (1 S, 4R, QS, 14S) 4-(ciclopropilaminosulfonil)aminocarbonil-2,15-dioxo-3,16-diaza-tr¡ciclo3,0,04 nonadec-7-en-14-ilcarbamato de ter-Butilo se sintetizó siguiendo los mismos procedimientos descritos en el Ejemplo 1 de Sección Xll, sustituyendo ciclopropansulfonamida con N-ciclopropilsulfamida en el Paso E en su lugar. 1H NMR (d6-Acetona, 400 MHz) d 0,56-0,73 (m, 4 H), 1 ,23-1 ,56 (m, 18 H), 1 ,68-1 ,72 (m, 1 H), 1 ,83-2,09 (m, 3 H), 2,19-2,25 (m, 2 H), 2,37-2,45 (m, 3 H), 3,65-3,71 (m, 1 H), 4,02 (m, 1 H), 4,33-4,43 (m, 2 H), 5,02 (t, 1 H), 5,62 (q, 1 H), 6,00 (br d, 1 H), 6,74 (br s, 1 H), 8,31 (br s, 1 H). MS (APCI+) m/z 468,1 (MH+-BOC, 20), 349,1 (100).

Ejemplo 15-2: Compuesto 2202 El (1 S, 4R, QS, 14S) 4-(dimetilaminosulfonil)aminocarbonil-2,15-dioxo-3,16-diaza- tr¡ciclo3,0,04 nonadec-7-en-14-¡lcarbamato de ter-Butilo se sintetizó siguiendo los mismos procedimientos descritos en el Ejemplo 1 de Sección Xll, sustituyendo ciclopropansulfonamida con N,N-dimetilsulfamida en el Paso E en su lugar. 1H NMR (d6-Acetona, 400 MHz) d 1 ,25-1 ,54 (m, 18 H), 1 ,67-1 ,70 (m, 1 H), 1 ,83-2,09 (m, 3 H), 2,22-2,27 (m, 2 H), 2,36-2,40 (m, 1 H), 2,51-2,54 (m, 1 H), 2,84 (s, 6 H), 3,64-3,70 (m, 1 H), 4,04 (m, 1 H), 4,32-4,42 (m, 2 H), 4,98 (t, 1 H), 5,71 (q, 1 H), 6,03 (br d, 1 H), 8,36 (br s, 1 H), 10,45 (br s, 1 H). MS (APCI+) m/z 456,2 (MH+-Boc, 40), 349,2 (100). Eiemplo 15-3: Compuesto 2203 El (1 S, 4R, QS, 14S) 4-aminosulfonilaminocarbonil-2,15-dioxo-3,16-diaza-triciclo3,0,04 nonadec-7-en-14-ilcarbamato de ter-Butilo se sintetizó siguiendo los mismos procedimientos descritos en el Ejemplo 1 de Sección Xll, sustituyendo ciclopropansulfonamida con sulfamida en el Paso E en su lugar. 1H NMR (d6-Acetona, 400 MHz) D 1 ,19-1 ,67 (m, 19 H), 1 ,79-2,09 (m, 3 H), 2,15-2,43 (m, 4 H), 3,65-3,97 (m, 2 H), 4,34-4,40 (m, 2 H), 5,00-5,06 (m, 1 H), 5,61 (q, 1 H), 5,94 (br d, 1 H), 6,56 (br s, 2 H), 8,20 (br s, 1 H), 10,47 (br s, 1 H). MS (APCI-) m/z 526,2 (M- 1 )- Eiemplo 15-4: Compuesto 2204 El (1 S, 4R, QS, 14S) 4-(morfoline-4-sulfonil)aminocarbonil-2,15-dioxo-3,16-diaza- triciclo3,0,04,nonadec-7-en-14-il carbamato de ter-Bufilo se sintetizó siguiendo los mismos procedimientos descritos en el Ejemplo 1 de Sección Xll, sustituyendo ciclopropansulfonamida con morfolinosulfamida en el Paso E en su lugar. 1H NMR (d6-Acetona, 400 MHz) O 1 ,24-1 ,58 (m, 18 H), 1 ,68-1 ,72 (m, 1 H), 1 ,80-2,05 (m, 3 H), 2,19-2,27 (m, 2 H), 2,36-2,44 (m, 1 H), 2,53-2,55 (m, 1 H), 3,20-3,30 (m, 4 H), 3,63-3,68 (m, 5 H), 4,03 (m, 1 H), 4,31-4,41 (m, 2 H), 5,01 (t, 1 H), 5,73 (q, 1 H), 5,99 (br d, 1 H), 8,34 (br s, 1 H), 10,57 (br s, 1 H). MS (APCI+) m/z 498,1 (MH+-Boc, 45), 349,2 (100).

Eiemplo 15-5: Compuesto 2205 Se sintetizó (1 S, 4R, QS, 14S) 4-(ciclohexilaminosulfonil)-aminocarbonil-2,15-dioxo-3,16-d¡aza-triciclo3,0,04 nonadec-7-en-14-ilcarbamato de ter-Butilo siguiendo los mismos procedimientos descritos en el Ejemplo 1 de Sección Xll, sustituyendo ciclopropansulfonamida con N-c¡clohexilsulfamida en el Paso E en su lugar. 1H NMR (d6-Acetona, 400 MHz) p 1 ,14-1 ,58 (m, 24 H), 1 ,66-1 ,74 (m, 3 H), 1 ,83-2,07 (m, 5 H), 2,18-2,32 (m, 2 H), 2,38-2,47 (m, 2 H), 3,08-3,12 (m, 1 H), 3,64-3,70 (m, 1 H), 4,01 (m, 1 H), 4,33-4,42 (m, 2 H), 5,02 (t, 1 H), 5,63 (q, 1 H), 5,99 (br d, 1 H), 6,18 (br s, 1 H), 8,27 (br s, 1 H), 10,35 (br s, 1 H). MS (APCI+) m/z 510,2 (MH+-Boc, 15), 349,2 (100).

Compuesto 2206 El (1 S, 4R, QS, US) 4-(azetidinosulfonil)aminocarbonil-2,15-d ¡oxo-3, 16-diaza- triciclo3,0,04,nonadec-7-en-14-ilcarbamato de ter-Butilo se sintetizó siguiendo los mismos procedimientos descritos en el Ejemplo 1 de Sección Xll, sustituyendo ciclopropansulfonamida con N-azetidinosulfamida en el Paso E en su lugar. 1H NMR (d6-Acetona, 400 MHz) D 1 ,25-1 ,56 (m, 18 H), 1 ,74-1 ,78 (m, 1 H), 1 ,84-2,04 (m, 3 H), 2,13-2,26 (m, 4 H), 2,42-2,48 (m, 1 H), 2,52-2,64 (m, 1 H), 3,64-3,70 (m, 1 H), 3,90 (q, 2 H), 4,04-4,06 (m, 1 H), 4,16 (q, 2 H), 4,33-4,43 (m, 2 H), 5,09 (t, 1 H), 5,77 (q, 1 H), 6,04 (br d, 1 H), 8,41 (br s, 1 H), 10,49 (br s, 1 H). MS (APCI-) m/z 566,2 (M-1 ). Eiemplo 15-7: ^ Compuesto 2207 El (1 S, 4R, 6S, 14S) 4-(pirrolidinosulfonil)aminocarbonil-2,15-dioxo-3,16-diaza-triciclo3,0,04 nonadec-7-en-14-ilcarbamato de ter-butilo se sintetizó siguiendo los mismos procedimientos descritos en el Ejemplo 1 de Sección Xll, sustituyendo ciclopropansulfonamida con N-pirrolidinosulfamida en el Paso E en su lugar. 1H NMR (d6-Acetona, 400 MHz) P 1 ,25-1 ,54 (m, 18 H), 1 ,69-1 ,72 (m, 1 H), 1 ,83-2,09 (m, 7 H), 2,20-2,26 (m, 2 H), 2,36-2,41 (m, 1 H), 2,54-2,57 (m, 1 H), 3,18-3,24 (m, 2 H), 3,54-3,58 (m, 2 H), 3,64-3,70 (m, 1 H), 4,04-4,06 (m, 1 H), 4,33-4,42 (m, 2 H), 4,98 (t, 1 H), 5,68 (q, 1 H), 6,04 (br d, 1 H), 8,35 (br s, 1 H), 10,37 (br s, 1 H). MS (APCI-) m/z 580,3 (M-1 ). Eiemplo 15-8: Compuesto 2208 El (1 S, 4R, 6S, 14S) 4-((1-metilpiperazino)sulfonil)-aminocarbonil- 2,15-dioxo-3,16-diaza-triciclo3,0,04,nonadec-7-en-14-ilcarbamato de ter-Butilo se sintetizó siguiendo los mismos procedimientos descritos en el Ejemplo 1 de Sección Xll, sustituyendo ciclopropansulfonamida con N-(1-metilpiperazino)sulfamida en el Paso E en su lugar. 1H NMR (d6-Acetona, 400 MHz) P 1 ,24-1 ,58 (m, 18 H), 1 ,67-1 ,70 (m, 1 H), 1 ,82-2,07 (m, 3 H), 2,19-2,25 (m, 2 H), 2,37-2,42 (m, 1 H), 2,52-2,55 (m, 1 H), 2,99 (s, 3 H), 3,15-4,06 (m, 10 H), 4,32-4,42 (m, 2 H), 5,07 (t, 1 H), 5,82 (q, 1 H), 6,07 (br d, 1 H), 8,45 (br s, 1 H), 10,89 (br s, 1 H). MS (APCI-) m/z 609,3 (M-1 ).

Compuesto 2209 El (1 S, 4R, 6S, 14S) 4-(N,N-diisoprop¡lamino)sulfonil)-aminocarbonil-2,15-dioxo-3,16-diaza-tric¡clo3,0,04 nonadec-7-en-14-ilcarbamato de ter-Butilo se sintetizó siguiendo los mismos procedimientos descritos en el Ejemplo 1 de Sección Xll, sustituyendo ciclopropansulfonamida con N,N-diisopropilsulfamida en el Paso E en su lugar. 1H NMR (d6-Acetona, 400 MHz) p 1 ,25-1 ,54 (m, 30 H), 1 ,64-1 ,68 (m, 1 H), 1 ,79-2,09 (m, 3 H), 2,19-2,26 (m, 2 H), 2,32-2,50 (m, 2 H), 3,64-3,70 (m, 1 H), 3,94-4,01 (m, 3 H), 4,33-4,41 (m, 2 H), 4,98 (t, 1 H), 5,61 (q, 1 H), 8,31 (br s, 1 H), 10,31 (br s, 1 H). MS (APCI-) m/z 610,3 (M-1 ). Eiemplo 15-10: 4 N xx-rlr I Compuesto 2210 El (1S, 4R, QS, 14S) 4-(N-2-cianoetil-N-ciclopropilsulfamoil)-aminocarbonil-2,15-dioxo-3,16-diaza-tr¡ciclo3,0,04 nonadec-7-en-14-ilcarbamato de ter-Butilo se sintefizó siguiendo los mismos procedimientos descritos en el Ejemplo 1 de Sección Xll, sustituyendo ciclopropansulfonamida con N-2-cianoetil-N-ciclopropilsulfamida en el Paso E en su lugar. 1H NMR (d6-Acetona, 400 MHz) P 0,73-0,78 (m, 2 H), 0,97-1 ,01 (m, 2 H), 1 ,24-1 ,55 (m, 18 H), 1 ,70-1 ,74 (m, 1 H), 1 ,83-1 ,97 (m, 3 H), 2,20-2,26 (m, 2 H), 2,42-2,50 (m, 2 H), 2,54-2,58 (m, 1 H), 2,80 (t, 2 H), 3,49-3,57 (m, 1 H), 3,64-3,70 (m, 1 H), 3,96-4,03 (m, 2 H), 4,32-4,41 (m, 2 H), 5,00 (t, 1 H), 5,67 (q, 1 H), 6,00 (br d, 1 H), 8,36 (br s, 1 H), 10,68 (br s, 1 H). MS (APCI-) m/z 619,3 (M-1 ). Eiemplo 15-11 : Compuesto 2211 El (1 S, 4R, 6S, 14S) 4-(c¡clopropil(1-metilpiperidin-4-il)sulfamoil)-am¡nocarbonil-2,15-dioxo-3,16-diaza-triciclo3,0,04,nonadec-7-en-14-ilcarbamato de ter-butilo se sintetizó siguiendo los mismos procedimientos descritos en el Ejemplo 1 de Sección Xll, sustituyendo ciclopropansulfonamida con ciclopropil(1-metilpiperidin-4-il)sulfamida en el Paso E en su lugar. 1H NMR (d6-Acetona, 400 MHz) P 0,71-0,74 (m, 2 H), 0,88-1 ,00 (m, 2 H), 1 ,24-1 ,57 (m, 18 H), 1 ,68-1 ,72 (m, 1 H), 1 ,79-2,10 (m, 5 H), 2,21-2,50 (m, 6 H), 2,89 (s, 3 H), 3,11-3,19 (m, 2 H), 3,59- 3,79 (m, 4 H), 4,03 (m, 1 H), 4,24-4,39 (m, 3 H), 5,04 (t, 1 H), 5,66 (q, 1 H), 8,33 (br s, 1 H). MS (APCI-) m/z 663,4 (M-1 ). Eiemplo 15-12: Compuesto 2212 El (1 S, 4R, 6S, 14S) 4-(1-cianociclopropilsulfamoil)aminocarbonil-2,15-dioxo-3,16-diaza-triciclo3,0,04,nonadec-7-en-14-ilcarbamato de ter-butilo se sintetizó siguiendo los mismos procedimientos descritos en el Ejemplo 1 de Sección Xll, sustituyendo ciclopropansulfonamida con N-(1-cianociclopropil)sulfamida en el Paso E en su lugar. 1H NMR (d6-Acetona, 400 MHz) p 1 ,24-1 ,58 (m, 21 H), 1 ,63-1 ,73 (m, 2 H), 1 ,83-2,00 (m, 3 H), 2,11-2,48 (m, 4 H), 3,65-3,75 (m, 1 H), 3,96-4,03 (m, 1 H), 4,35-4,42 (m, 2 H), 5,02 (t, 1 H), 5,62 (q, 1 H), 6,01 (br d, 1 H), 7,89 (br s, 1 H), 8,25 (br s, 1 H), 10,75 (br s, 1 H). MS (APCI-) m/z 591 ,2 (M-1 ). Ejemplo 15-13: Compuesto 2213 El (1 S, 4R, QS, 14S) 4-metilsulfamoilaminocarbonil-2,15-dioxo- 3,16-diaza- triciclo3,0,04 nonadec-7-en-14-ilcarbamato de ter-butilo se sintetizó siguiendo los mismos procedimientos descritos en el Ejemplo 1 de Sección Xll, sustituyendo ciclopropansulfonamida con N-metilsulfamida en el Paso E en su lugar. 1H NMR (d6-Acetona, 400 MHz) P 1 ,24-1 ,54 (m, 18 H), 1 ,69-1 ,71 (m, 1 H), 1 ,83-1 ,97 (m, 3 H), 2,18-2,26 (m, 2 H), 2,36-2,48 (m, 2 H), 2,60 (d, 3 H), 3,65-3,71 (m, 1 H), 4,01 (m, 1 H), 4,33-4,42 (m, 2 H), 4,99 (t, 1 H), 5,64 (q, 1 H), 6,00 (br d, 1 H), 6,20 (br s, 1 H), 8,30 (br s, 1 H), 10,33 (br s, 1 H). MS (APCI-) m/z 540,2 (M- 1 )- Compuesto 2214 El (1 S, 4R, QS, 14S) 4-ciclobutilsulfamoilaminocarbonil-2,15-dioxo-3,16-diaza-triciclo3,0,04 nonadec-7-en-14-ilcarbamato de ter-butilo se sintetizó siguiendo los mismos procedimientos descritos en el Ejemplo 1 de Sección Xll, sustituyendo ciclopropansulfonamida con N-ciclobutilsulfamida en el Paso E en su lugar. 1H NMR (d6-Acetona, 400 MHz) p 1 ,20-1 ,68 (m, 21 H), 1 ,82-2,10 (m, 5 H), 2,18-2,28 (m, 4 H), 2,36-2,46 (m, 2 H), 3,64-3,70 (m, 1 H), 3,75-3,81 (m, 1 H), 3,97-4,01 (m, 1 H), 4,33-4,40 (m, 2 H), 5,05 (t, 1 H), 5,63 (q, 1 H), 5,97 (br d, 1 H), 6,64 (br d, 1 H), 8,20 (br s, 1 H), 10,21 (br s, 1 H). MS (APCI-) m/z 580,2 (M-1 ). Eiemplo 15-15: Compuesto 2215 El (1 S, 4R, 6S, 14S) 4-ciclopentilsulfamoilaminocarbonil-2,15-dioxo-3,16-diaza-tric¡clo3,0,04 nonadec-7-en-14-ilcarbamato de ter-butilo se sintetizó siguiendo los mismos procedimientos descritos en el Ejemplo 1 de Sección Xll, sustituyendo ciclopropansulfonamida con N-ciclopentilsulfamida en el Paso E en su lugar. 1H NMR (d6-Acetona, 400 MHz) P 1 ,24-1 ,71 (m, 24 H), 1 ,82-2,09 (m, 6 H), 2,19-2,24 (m, 2 H), 2,38-2,48 (m, 2 H), 3,55-3,59 (m, 1 H), 3,64-3,70 (m, 1 H), 3,98-4,00 (m, 1 H), 4,33-4,41 (m, 2 H), 5,03 (t, 1 H), 5,62 (q, 1 H), 5,97 (br d, 1 H), 6,24 (br d, 1 H), 8,25 (br s, 1 H), 10,27 (br s, 1 H). MS (APCI-) m/z 594,3 (M-1 ). Eiemplo 15-16: Compuesto 2216 El (1 S, 4R, QS, 14S) 4-etilsulfamoilaminocarbonil-2,15-dioxo-3,16-diaza-triciclo3,0,04 nonadec-7-en-14-ilcarbamato de ter-butilo se sintetizó siguiendo los mismos procedimientos descritos en el Ejemplo 1 de Sección Xll, sustituyendo ciclopropansulfonamida con N-efilsulfamida en el Paso E en su lugar. 1H NMR (d6-Acetona, 400 MHz) P 1 ,13-1 ,55 (m, 21 H), 1 ,67-1 ,70 (m, 1 H), 1 ,80-2,06 (m, 3 H), 2,17-2,25 (m, 2 H), 2,35-2,47 (m, 2 H), 2,95-3,00 (m, 2 H), 3,66-3,71 (m, 1 H), 3,98-4,03 (m, 1 H), 4,33-4,42 (m, 2 H), 5,00 (t, 1 H), 5,63 (q, 1 H), 5,99 (br d, 1 H), 6,23 (br s, 1 H), 8,27 (br s, 1 H). MS (APCI-) m/z 554,2 (M-1 ). Eiemplo 15-17: Compuesto 2217 El (1 S, 4R, QS, 14S) 4-propilsulfamoilaminocarbonil-2,15-dioxo- 3,16-diaza-triciclo3,0,04,nonadec-7-en-14-¡lcarbamato de ter-butilo se sintetizó siguiendo los mismos procedimientos descritos en el Ejemplo 1 de Sección Xll, sustituyendo ciclopropansulfonamída con N-propilsulfamida en el Paso E en su lugar. 1H NMR (d6-Acetona, 400 MHz) P 0,92 (t, 3 H), 1 ,18-1 ,62 (m, 20 H), 1 ,67- 1 ,71 (m, 1 H), 1 ,83-2,08 (m, 3 H), 2,17-2,25 (m, 2 H), 2,35-2,47 (m, 2 H), 2,86-2,91 (m, 2 H), 3,65-3,71 (m, 1 H), 3,98-4,03 (m, 1 H), 4,33-4,42 (m, 2 H), 5,00 (t, 1 H), 5,63 (q, 1 H), 6,00 (br d, 1 H), 6,23 (br s, 1 H), 8,28 (br s, 1 H). MS (APCI-) m/z 568,3 (M-1 ).

Compuesto 2218 El (1 S, 4R, QS, 14S) 4-isobutilsulfamoil aminocarbonil-2,15-dioxo- 3,16-diaza-triciclo3,0,04 nonadec-7-en-14-il carbamato de ter-butilo se sintetizó siguiendo los mismos procedimientos descritos en el Ejemplo 1 de Sección Xll, sustituyendo ciclopropansulfonamida con N-isobutilsulfamida en el Paso E en su lugar. 1H NMR (d6-Acetona, 400 MHz) P 0,91-0,94 (m, 6 H), 1 ,20-1 ,59 (m, 18 H), 1 ,68-1 ,71 (m, 1 H), 1 ,80-1 ,88 (m, 2 H), 1 ,94-2,05 (m, 2 H), 2,18-2,26 (m, 2 H), 2,36-2,48 (m, 2 H), 2,72 (t, 2 H), 3,65-3,71 (m, 1 H), 3,98-4,03 (m, 1 H), 4,33-4,42 (m, 2 H), 4,99 (t, 1 H), 5,64 (q, 1 H), 5,99 (br d, 1 H), 6,23 (br s, 1 H), 8,29 (br s, 1 H), 10,36 (br s, 1 H). MS (APCI-) m/z 582,3 (M-1 ). Eiemplo 15-19: Compuesto 2219 (1 S, 4R, QS, 14S) 4-(p¡peridin-1-sulfonil)aminocarbonil-2,15-dioxo-3,16-d¡aza-triciclo3,0,04,nonadec-7-en-14-il carbamato de ter-butilo se sintetizó siguiendo los mismos procedimientos descritos en el Ejemplo 1 de Sección Xll, sustituyendo ciclopropansulfonamida con N-piperidinosulfamida en el Paso E en su lugar. 1H NMR (d6-Acetona, 400 MHz) p 1 ,18-1 ,59 (m, 24 H), 1 ,66-1 ,70 (m, 1 H), 1 ,80-2,07 (m, 3 H), 2,20-2,26 (m, 2 H), 2,34-2,40 (m, 1 H), 2,49-2,52 (m, 1 H), 3,22-3,25 (m, 4 H), 3,66-3,70 (m, 1 H), 4,03-4,06 (m, 1 H), 4,32-4,41 (m, 2 H), 5,00 (t, 1 H), 5,70 (q, 1 H), 6,00 (br d, 1 H), 8,32 (br s, 1 H), 10,37 (br s, 1 H). MS (APCI-) m/z 594,3 (M-1 ). Eiemplo 15-20: Compuesto 2220 (1 S, 4R, 6S, 14S) 4-(2-etilpiperidin-1-sulfonil)-aminocarbonil-2,15-dioxo-3,16-diaza-triciclo3,0,04 nonadec-7-en-14-il carbamato de ter-butilo se sintetizó siguiendo los mismos procedimientos descritos en el Ejemplo 1 de Sección Xll, sustituyendo ciclopropansulfonamida con 2-etilpiperidinosulfamida en el Paso E en su lugar. 1H NMR (d6-Acetona, 400 MHz) P 0,86-0,89 (m, 3 H), 1 ,18-1 ,61 (m, 23 H), 1 ,65-1 ,85 (m, 4 H), 1 ,94-2,09 (m, 3 H), 2,18-2,24 (m, 2 H), 2,34-2,39 (m, 1 H), 2,45-2,50 (m, 1 H), 3,00-3,07 (m, 1 H), 3,62-3,81 (m, 3 H), 4,03-4,06 (m, 1 H), 4,28-4,40 (m, 2 H), 5,01-5,10 (m, 1 H), 5,49-5,65 (m, 1 H), 5,95 (br d, 1 H), 8,22 (br s, 1 H). MS (APCI-) m/z 622,3 (M-1). Eiemplo 15-21 : Compuesto 2221 El (1 S, 4R, 6S, 14S) 4-(2-metilcarboxilatopiperidin-1-sulfonil)am¡nocarbonil-2,15-dioxo-3,16-diaza-tric¡clo3,0,04 nonadec-7-en-14-il carbamato de ter-butilo se sintetizó siguiendo los mismos procedimientos descritos en el Ejemplo 1 de Sección Xll, sustituyendo ciclopropansulfonamida con 2-metilcarboxilato-piperidinosulfamida en el Paso E en su lugar. 1H NMR (d6-Acetona, 400 MHz) p 1 ,20-2,08 (m, 28 H), 2,18-2,50 (m, 4 H), 3,25-3,39 (m, 1 H), 3,57-3,83 (m, 2 H), 3,73 (s, 3 H), 3,98 (m, 1 H), 4,35-4,38 (m, 2 H), 4,54-4,79 (m, 1 H), 5,06-5,13 (m, 1 H), 5,59-5,66 (m, 1 H), 5,92 (br d, 1 H), 8,18 (br s, 1 H). MS (APCI-) m/z 652,4 (M-1 ). Eiemplo 15-22: Compuesto 2222 El (1 S, 4R, 6S, 14S) 4-(2-(pir¡din-3-¡l)piperidin-1-sulfon¡l)aminocarbonil-2,15-dioxo-3,16-diaza-triciclo3,0,04 nonadec-7-en-14-il carbamato de ter-butilo se sintetizó siguiendo los mismos procedimientos descritos en el Ejemplo 1 de Sección Xll, sustituyendo ciclopropansulfonamida con 2-(pir¡din-3-il)piperidinosulfamida en el Paso E en su lugar. MS (APCI-) m/z 671 ,3 (M-1 ). Eiemplo 15-23: Compuesto 2223 El (1 S, 4R, QS, US) 4-(2,6-dimetilpiperidin-1- sulfonil)aminocarbonil-2,15-dioxo-3,16-diaza-tric¡clo3,0,04,nonadec-7-en-14-il carbamato de ter-butilo se sintetizó siguiendo los mismos procedimientos descritos en el Ejemplo 1 de Sección Xll, sustituyendo ciclopropansulfonamida con (2,6-dimetil)piperid¡nosulfamida en el Paso E en su lugar. 1H NMR (d6-Acetona, 400 MHz) D 1 ,18-2,07 (m, 34 H), 2,15-2,43 (m, 4 H), 3,66-3,78 (m, 1 H), 3,94-3,97 (m, 2 H), 4,28-4,39 (m, 3 H), 5,08 (t, 1 H), 5,60 (q, 1 H), 5,91 (br d, 1 H), 8,18 (br s, 1 H). MS (APCI-) m/z 622,4 (M-1 ).

Compuesto 2224 El (1 S, 4R, 6S, 14S) 4-(fraps-2-fenilciclopropilsulfamoil)aminocarbonil-2,15-d ioxo-3, 16-diaza-triciclo3,0,04 nonadec-7-en-14-il carbamato de ter-butilo se sintetizó siguiendo los mismos procedimientos descritos en el Ejemplo 1 de Sección Xll, sustituyendo ciclopropansulfonamida con frar/s-(2-fenilcic!opropil)sulfamida en el Paso E en su lugar. 1H NMR (d6-Acetona, 400 MHz) P 1 ,12-1 ,98 (m, 24 H), 2,13-2,40 (m, 5 H), 2,48-2,55 (m, 1 H), 3,61-3,70 (m, 1 H), 3,99 (m, 1 H), 4,30-4,39 (m, 2 H), 4,88-5,01 (m, 1 H), 5,26-5,59 (m, 1 H), 5,95 (br d, 1 H), 6,90-7,30 (m, 6 H), 8,28 (br d, 1 H). MS (APCI-) m/z 643,2 (M). Eiemplo 15-25: Compuesto 2225 El (1 S, 4R, 6S, 14S) 4-(2-metilpiperidin-1-sulfonil)aminocarbonil-2,15-d¡oxo-3,16-diaza-triciclo3,0,04,nonadec-7-en-14-il carbamato de ter-butilo se sintetizó siguiendo los mismos procedimientos descritos en el Ejemplo 1 de Sección Xll, sustituyendo ciclopropansulfonamida con (2-metilpiperidino)-sulfam¡da en el Paso E en su lugar. 1H NMR (d6-Acetona, 400 MHz) P 1 ,18-2,08 (m, 31 H), 2,19-2,24 (m, 2 H), 2,33-2,50 (m, 2 H), 3,07-3,14 (m, 1 H), 3,62-3,81 (m, 2 H), 4,00-4,08 (m, 2 H), 4,28-4,40 (m, 2 H), 5,00-5,07 (m, 1 H), 5,60-5,66 (m, 1 H), 5,97 (br d, 1 H), 8,25 (br s, 1 H). MS (APCI-) m/z 608,3 (M-1 ).

Eiemplo 15-26: Compuesto 2226 El (1S, 4R, QS, 14S) 4-(4-clorofenil(metil)sulfamoil)-aminocarbonil-2,15-dioxo-3,16-d¡aza-triciclo3,0,04 nonadec-7-en-14-il carbamato de ter-butilo se sintetizó siguiendo los mismos procedimientos descritos en el Ejemplo 1 de Sección Xll, sustituyendo ciclopropansulfonamida con N,N-(4-clorofenil)(metil)sulfamida en el Paso E en su lugar. MS (APCI-) m/z 651 ,2 (M-1 ). Eiemplo 15-27: Compuesto 2227 El (1 S, 4R, QS, 14S) 4-(metil(fenil)sulfamoil)-aminocarbonil-2,15-d¡oxo-3,16-diaza-tr¡c¡clo3,0,04 nonadec-7-en-14-il carbamato de ter-Butilo se sintetizó siguiendo los mismos procedimientos descritos en el Ejemplo 1 de Sección Xll, sustituyendo ciclopropansulfonamida con N,N-(metil)(fenil)sulfamida en el Paso E en su lugar. 1H NMR (500 MHz, d6-DMSO) D 11 ,03 (br s, 1 H), 8,70 (br s, 1 H), 7,41 - 7,27 (m, 5H), 6,97 (d, 1 H), 5,63 (q, 1 H), 5,02 (t, 1 H), 4,24 - 4,09 (m, 2H), 3,90 - 3,79 (m, 1 H), 3,56 - 3,45 (m, 1 H), 3,28 (s, 3H), 2,44 - 2,31 (m, 1 H), 2,17 (q, 1 H), 2,11 - 1 ,96 (m, 2H), 1 ,87 - 1 ,58 (m, 5H), 1 ,52 - 1 ,44 (m, 1 H), 1 ,41 - 1 ,12 (m, 16H). MS (APCI-) m/z 616,3 (M-1 ).

Eiemplo 15-28: Compuesto 2228 El (1 S, 4R, QS, US) 4-(fenetilsulfamoil)-aminocarbonil-2,15-dioxo-3,16-diaza-tr¡ciclo3,0,04 nonadec-7-en-14-¡l carbamato de ter-Butilo se sintetizó siguiendo los mismos procedimientos descritos en el Ejemplo 1 de Sección Xll, sustituyendo ciclopropansulfonamida con fenetiisulfamida en el Paso E en su lugar. MS (APCI-) m/z 630,3 (M-1 ). Eiemplo 15-29: Compuesto 2229 El (1 S, 4R, 6S, 14S) 4-(4-fluorofenil(metil)sulfamoil)-aminocarbonil-2,15-dioxo-3,16-d¡aza-triciclo3,0,04 nonadec-7-en-14-il carbamato de ter-Butilo se sintetizó siguiendo los mismos procedimientos descritos en el Ejemplo 1 de Sección Xll, sustituyendo ciclopropansulfonamida con N,N-(4-fluorofenil)(metil)sulfamida en el Paso E en su lugar. MS (APCI-) m/z 634,3 (M-1 ). Ejemplo 15-30: Compuesto 2230 El (1 S, 4R, 6S, 14S) 4-(4-clorobencil(metil)sulfamoil)-aminocarbonil-2,15-dioxo-3,16-diaza-triciclo3,0,04,nonadec-7-en-14-il carbamato de ter-butilo se sintetizó siguiendo los mismos procedimientos descritos en el Ejemplo 1 de Sección Xll, sustituyendo ciclopropansulfonamida con N,N-(4-clorobencil)(metil)sulfamida en el Paso E en su lugar. MS (APCI-) m/z 664,2 (M- 1 )- Eiemplo 15-31 : Compuesto 2231 El (1 S, 4R, 6S, 14S) 4-(4-(dimetilamino)fenilsulfamoil)-aminocarbon¡l-2,15-dioxo-3,16-diaza-triciclo3,0,04 nonadec-7-en-14-il carbamato de ter-butilo se sintefizó siguiendo los mismos procedimientos descritos en el Ejemplo 1 de Sección Xll, sustituyendo ciclopropansulfonamida con (4-(dimetilamino)fenil)sulfamida en el Paso E en su lugar. MS (APCI-) m/z 630,2 (M-1 -metil). Eiemplo 15-32: Compuesto 2232 El (1S, 4R, QS, 14S) 4-bencilsulfamoilaminocarbonil-2,15-dioxo-3,16-diaza-triciclo3,0,04 nonadec-7-en-14-il carbamato de ter-butilo se sintetizó siguiendo los mismos procedimientos descritos en el Ejemplo 1 de Sección Xll, sustituyendo ciclopropansulfonamida con bencilsulfamida en el Paso E en su lugar. MS (APCI-) m/z 616,3 (M-1 ). Eiemplo 15-33: Compuesto 2233 El (1 S, 4R, 6S, 14S) 4-(2-clorofenilsulfamoil)-aminocarbonil-2,15-dioxo-3,16-diaza-triciclo3,0,04 nonadec-7-en-14-il carbamato de ter-butilo se sintetizó siguiendo los mismos procedimientos descritos en el Ejemplo 1 de Sección Xll, sustituyendo ciclopropansulfonamida con (2-clorofenil)sulfamida en el Paso E en su lugar. MS (APCI-) m/z 637,2 (M-1 ). Eiemplo 15-34: Compuesto 2234 El (1 S, 4R, QS, 14S) 4-(3,4-diclorofenilsulfamoil)-aminocarbonil- 2,15-dioxo-3,16-diaza-triciclo3,0,04 nonadec-7-en-14-il carbamato de ter-Butilo se sintetizó siguiendo los mismos procedimientos descritos en el Ejemplo 1 de Sección Xll, sustituyendo ciclopropansulfonamida con (3,4-diclorofenil)sulfamida en el Paso E en su lugar. MS (APCI-) m/z 671 ,2 (M-1 ). Eiemplo 15-35: Compuesto 2235 El (1 S, 4R, QS, US) 4-(4-(trifluorometil)fenilsulfamoil)-aminocarbonil-2,15-d¡oxo-3,16-diaza-triciclo3,0,04 nonadec-7-en-14-il carbamato de ter-Butilo se sintetizó siguiendo los mismos procedimientos descritos en el Ejemplo 1 de Sección Xll, sustituyendo ciclopropansulfonamida con (4-trifluorometilfenil)sulfamida en el Paso E en su lugar. MS (APCI-) m/z 670,2 (M-1 ). Eiemplo 15-36: Compuesto 2236 El (1 S, 4R, QS, 14S) 4-(2-metoxifenilsulfamoil)-am¡nocarbonil-2,15-dioxo-3,16-diaza-triciclo3,0,04 nonadec-7-en-14-il carbamato de ter-butilo se sintetizó siguiendo los mismos procedimientos descritos en el Ejemplo 1 de Sección Xll, sustituyendo ciclopropansulfonamida con (2-metoxifenil)sulfamida en el Paso E en su lugar. MS (APCI-) m/z 632,3 (M-1 ).

Compuesto 2237 El (1 S, 4R, QS, 14S) 4-(4-fluorofenilsulfamoil)-aminocarbonil-2,15-dioxo-3,16-diaza-triciclo3,0,04,nonadec-7-en-14-il carbamato de ter-butilo se sintetizó siguiendo los mismos procedimientos descritos en el Ejemplo 1 de Sección II, sustituyendo ciclopropansulfonamida con (4-fluorofenil)sulfamida en el Paso E en su lugar. MS (APCI-) m/z 620,3 (M-1 ). Eiemplo 15-38: Compuesto 2238 El (1 S, 4R, QS, 14S) 4-(allilsulfamoilaminocarbonil-2,15-dioxo-3,16-diaza-tr¡ciclo3,0,04 nonadec-7-en-14-il carbamato de ter-butilo se sintetizó siguiendo los mismos procedimientos descritos en el Ejemplo 1 de Sección Xll, sustituyendo ciclopropansulfonamida con allilsulfamida en el Paso E en su lugar. MS (APCI-) m/z 566,2 (M-1 ). Eiemplo 15-39: Compuesto 2239 El (1 S, 4R, QS, US) 4-((3-clorofenil)-sulfamoil)-aminocarbonil-2,15-dioxo-3,16-diaza-triciclo3,0,04,nonadec-7-en-14-il carbamato de ter-butilo se sintetizó siguiendo los mismos procedimientos descritos en el Ejemplo 1 de Sección Xll, sustituyendo ciclopropansulfonamida con (3-clorofenil)sulfamida en el Paso E en su lugar. MS (APCI-) m/z 637,1 (M-1 ).

Compuesto 2240 El (1 S, 4R, QS, 14S) 4-((3-metoxifenil)-sulfamoil)-aminocarbonil- 2,15-dioxo-3,16-diaza-triciclo3,0,04 nonadec-7-en-14-il carbamato de ter-butilo se sintetizó siguiendo los mismos procedimientos descritos en el Ejemplo 1 de Sección Xll, sustituyendo ciclopropansulfonamida con (3-metoxifenil)sulfamida en el Paso E en su lugar. MS (APCI-) m/z 632,2 (M-1 ). Eiemplo 15-41 : Compuesto 2241 El (1 S, 4R, QS, 14S) 4-((4-c¡anofen¡l)-sulfamoil)-aminocarbon¡l- 2,15-dioxo-3,16-diaza-triciclo3,0,04,nonadec-7-en-14-il carbamato de ter-bufilo se sintetizó siguiendo los mismos procedimientos descritos en el Ejemplo 1 de Sección Xll, sustituyendo ciclopropansulfonamida con (4-cianofenil)sulfamida en el Paso E en su lugar. MS (APCI-) m/z 627,2 (M-1 ).

Eiemplo 15-42: Compuesto 2242 El (1 S, 4R, QS, 14S) 4-((4-etilfenil)-sulfamoil)-aminocarbonil-2,15-dioxo-3,16-diaza-tric¡clo3,0,04 nonadec-7-en-14-il carbamato de ter-butilo se sintetizó siguiendo los mismos procedimientos descritos en el Ejemplo 1 de Sección Xll, sustituyendo ciclopropansulfonamida con (4-etilfenil)sulfamida en el Paso E en su lugar. MS (APCI-) m/z 630,3 (M-1 ). Eiemplo 15-43: Compuesto 2243 El (1 S, 4R, QS, 14S) 4-((4-metilfenil)-sulfamoil)-aminocarbonil-2,15-dioxo-3,16-diaza-triciclo3,0,04 nonadec-7-en-14-il carbamato de ter-butilo se sintetizó siguiendo los mismos procedimientos descritos en el Ejemplo 1 de Sección Xll, sustituyendo ciclopropansulfonamida con (4-metilfenil)sulfamida en el Paso E en su lugar. MS (APCI-) m/z 616,3 (M-1 ).

Ejemplo 15-44: Compuesto 2244 El (1 S, 4R, QS, 14S) 4-((4-metoxilfenil)-sulfamoil)-aminocarbonil-2,15-dioxo-3,16-diaza-triciclo3,0,04 nonadec-7-en-14-il carbamato de ter-butilo se sintetizó siguiendo los mismos procedimientos descritos en el Ejemplo 1 de Sección Xll, sustituyendo ciclopropansulfonamida con (4-metoxilfenil)sulfamida en el Paso E en su lugar. MS (APCI-) m/z 632,3 (M-1 ). Eiemplo 15-45: Compuesto 2245 El (1 S, 4R, 6S, 14S) 4-(ciclopropilmetilsulfamoil)-aminocarbonil-2,15-dioxo-3,16-diaza-triciclo3,0,04,nonadec-7-en-14-il carbamato de ter-butilo se sintetizó siguiendo los mismos procedimientos descritos en el Ejemplo 1 de Sección Xll, sustituyendo ciclopropansulfonamida con N- ((ciclopropil)metil)sulfamida en el Paso E en su lugar. 1H NMR (500 MHz, d6-DMSO) D 10,64 (s, 1 H), 8,72 (s, 1 H), 7,71 (t, 1 H), 6,97 (d, 1 H), 5,52 (q, 1 H), 5,00 (t, 1 H), 4,28 - 4,07 (m, 2H), 3,92 - 3,79 (m, 1 H), 3,61 - 3,48 (m, 1 H), 2,77 - 2,56 (m, 2 H), 2,45 - 2,33 (m, 1 H), 2,21 - 2,02 (m, 3H), 1 ,96 - 1 ,61 (m, 4H), 1 ,57 (t, 1 H), 1 ,50 - 1 ,06 (m, 17H), 0,96 - 0,83 (m, 1 H), 0,40 (q, 2H), 0,10 (q, 2H). MS (APCI-) m/z 580,3 (M-1 ). Eiemplo 15-46: Compuesto 2246 El (1 S, 4R, 6S, 14S) 4-fenilsulfamoilaminocarbonil-2,15-dioxo-3,16-diaza-triciclo3,0,04 nonadec-7-en-14-il carbamato de ter-butilo se sintetizó siguiendo los mismos procedimientos descritos en el Ejemplo 1 de Sección II, sustituyendo ciclopropansulfonamida con fenilsulfamida en el Paso E en su lugar.

MS (APCI-) m/z 602,3 (M-1 ). Eiemplo 15-47: Compuesto 2247 El (1 S, 4R, QS, US) 4-((4-clorofenil)lsulfamoil)-aminocarbonil- 2,15-dioxo-3,16-diaza-triciclo3,0,04 nonadec-7-en-14-il carbamato de ter-butilo se sintetizó siguiendo los mismos procedimientos descritos en el Ejemplo 1 de Sección Xll, sustituyendo ciclopropansulfonamida con (4-clorofenil)sulfamida en el Paso E en su lugar. 1H NMR (500 MHz, d6-DMSO) P 11 ,22 (br s, 1 H), 10,62 (s, 1 H), 8,72 (br s, 1 H), 7,34 (d, 2H), 7,12 (d, 2H), 5,23 (q, 1 H), 4,65 (t, 1 H), 4,22 - 4,10 (m, 2 H), 3,89 - 3,80 (m, 1 H), 3,60 - 3,49 (m, 1 H), 2,24 - 2,13 (m, 1 H), 2,13 - 2,02 (m, 3H), 1 ,92 - 1 ,78 (m, 2H), 1 ,76 - 1 ,59 (m, 2H), 1 ,48 (t, 2H), 1 ,44 - 1 ,04 (m, 17H). MS (APCI-) m/z 637,2 (M-1 ). Eiemplo 15-48: Compuesto 2248 El (1 S, 4R, QS, US) 4-metil(fenetil)sulfamoil aminocarbonil-2,15-dioxo-3,16-diaza-triciclo3,0,04 nonadec-7-en-14-il carbamato de ter-butilo se sintetizó siguiendo los mismos procedimientos descritos en el Ejemplo 1 de Sección Xll, sustituyendo ciclopropansulfonamida con N,N-metil(fenetil)sulfamida en el Paso E en su lugar. MS (APCI-) m/z 644,3 (M-1 ). Eiemplo 15-49: Compuesto 2249 El (1 S, 4R, 6S, 14S) 4-metil(cianometil)sulfamoil aminocarbonil-2,15-d¡oxo-3,16-diaza-triciclo3,0,04 nonadec-7-en-14-il carbamato de ter-butilo se sintetizó siguiendo los mismos procedimientos descritos en el Ejemplo 1 de Sección Xll, sustituyendo ciclopropansulfonamida con N,N-metil(cianometil)sulfamida en el Paso E en su lugar. MS (APCI-) m/z 579,3 (M-1 ).

Ejemplo 15-50 Compuesto 2250 El (1 S, 4R, 6S, 14S) 4-(2-metilpirrolidin-1-sulfonil)aminocarbonil-2,15-dioxo-3,16-diaza-triciclo3,0,04,nonadec-7-en-14-il carbamato de ter-butilo se sintetizó siguiendo los mismos procedimientos descritos en el Ejemplo 1 de Sección Xll, sustituyendo ciclopropansulfonamida con (2-metilpirrolid¡no)sulfamida en el Paso E en su lugar. 1H NMR (d6-Acetona, 400 MHz) p 1 ,17-2,06 (m, 29 H), 2,21-2,27 (m, 2 H), 2,36-2,42 (m, 1 H), 2,49-2,56 (m, 1 H), 3,13-3,36 (m, 1 H), 3,63-4,05 (m, 3 H), 4,30-4,44 (m, 3 H), 4,98 (t, 1 H), 5,67 (q, 1 H), 5,97 (br d, 1 H), 8,28 (br s, 1 H), 10,36 (br s, 1 H). MS (APCI-) m/z 594,3 (M-1 ).

Compuesto 2251 El (1 S, 4R, QS, US) 4-(2R-(metoximetil)pirrolidin-1-sulfonil)aminocarbonil-2,15-dioxo-3,16-diaza-triciclo3,0,04 nonadec-7-en-14-il carbamato de ter-butilo se sintetizó siguiendo los mismos procedimientos descritos en el Ejemplo 1 de Sección Xll, sustituyendo ciclopropansulfonamida con (2R-(metoximetil)pirrolidino)sulfamida en el Paso E en su lugar. 1H NMR (d6-Acetona, 400 MHz) P 1 ,25-2,09 (m, 26 H), 2,19-2,26 (m, 2 H), 2,38-2,42 (m, 1 H), 2,50-2,60 (m, 1 H), 3,09-3,15 (m, 1 H), 3,25-3,30 (m, 5 H), 3,40-3,43 (m, 1 H), 3,63-3,69 (m, 1 H), 4,03-4,06 (m, 1 H), 4,31-4,51 (m, 3 H), 4,99 (t, 1 H), 5,69 (q, 1 H), 6,00 (br d, 1 H), 8,35 (br s, 1 H), 10,42 (br s, 1 H). MS (APCI-) m/z 624,3 (M-1 ). Eiemplo 15-52: Compuesto 2252 carbamato de 1 S, 4R, QS, US) ter-Butilo 4-(2S-(metoximetil)pirrolidin-1-sulfonil)aminocarbonil-2,15-dioxo-3,16-diaza-triciclo3,0,04 nonadec-7-en-14-¡lo se sintefizó siguiendo los mismos procedimientos descritos en el Ejemplo 1 de Sección Xll, sustituyendo ciclopropansulfonamida con (2S-(metoximetil)pirrolidino)sulfamida en el Paso E en su lugar. 1H NMR (d6-Acetona, 400 MHz) p 1 ,20-1 ,55 (m, 18 H), 1 ,67-1 ,70 (m, 1 H), 1 ,78-2,07 (m, 7 H), 2,19-2,27 (m, 2 H), 2,35-2,42 (m, 1 H), 2,49-2,56 (m, 1 H), 3,27-3,34 (m, 5 H), 3,48-3,52 (m, 1 H), 3,64-3,70 (m, 1 H), 3,77-3,86 (m, 2 H), 4,02-4,04 (m, 1 H), 4,31-4,40 (m, 2 H), 4,99 (t, 1 H), 5,64-5,70 (m, 1 H), 5,96 (br d, 1 H), 8,30 (br s, 1 H), 10,53 (br s, 1 H). MS (APCI-) m/z 624,3 (M-1 ).

Preparación de Inhibidores de NS3: Sección XIV Los Inhibidores de NS3 en esta sección se pueden sintetizar de una forma similar a la descrita en Esquema 1 , Sección Xll de la síntesis de inhibidores, sustituyendo la sulfonamida en el último paso de acoplamiento con una amina en su lugar.

Ejemplo 16-1 : Compuesto 2302 El (1 S, 4R, QS, 14S) 4-(ciclopropil(metil))aminocarbonil-2,15-dioxo-3,16-diaza-triciclo3,0,04 nonadec-7-en-14-¡l carbamato de ter-butilo se sintetizó de acuerdo a los procedimientos que se describen a continuación: 1f Compuesto 1f (30 mg, 0,07 mmol) se coloca en THF (DriSolve, 0,5 mL) y luego se agrega carbonildiimidazol (CDl, 1 ,05 equiv.). La reacción se calienta a 50°C y se agita durante una hora a esta temperatura. Luego, se agrega la amina (2 equiv.) seguida por DBU (2 equiv.). La reacción luego se agita a 50 °C durante la noche. La reacción luego se concentra y se coloca en en EtOAc (2 mL) y se lava con NaOH 1 N, HCl 1 N, y salmuera antes de secar la la parte orgánica sobre Na2S04. La solución de EtOAc luego se concentra para dar la amida deseada en buena pureza. MS (APCI-) m/z 501 ,2 (M-1 ). Eiemplo 16-2: Compuesto 2301 El (1 S, 4R, QS, US) 4-(1 S-feniletanamino)carbonil-2,15-dioxo-3,16-diaza-triciclo3,0,04,nonadec-7-en-14-il carbamato de ter-butilo se sintetizó siguiendo los mismos procedimientos descritos en el Ejemplo 1 de Sección XIV, sustituyendo ciclopropilmetanamina con (S)-l-feniletanamina en su lugar. MS (APCI-) m/z 551 ,2 (M-1 ). Eiemplo 16-3: Compuesto 2303 El (1 S, 4R, 6S, 14S) 4-(ciclobutilamino)carbonil-2,15-dioxo-3,16-diaza-triciclo3,0,04 nonadec-7-en-14-il carbamato de ter-butilo se sintetizó siguiendo los mismos procedimientos descritos en el Ejemplo 1 de Sección XIV, sustituyendo ciclopropilmetanamina con ciclobutilamina en su lugar. MS (APCI-) m/z 501 ,1 (M-1 ). Eiemplo 16-4: Compuesto 2304 El (1 S, 4R, QS, 14S) 4-((4-fluorofenil)amino)carbonil-2,15-dioxo-3,16-diaza-triciclo3,0,04 nonadec-7-en-14-il carbamato de ter-butilo se sintetizó siguiendo los mismos procedimientos descritos en el Ejemplo 1 de Sección XIV, sustituyendo ciclopropilmetanamina con 4-fluoroanilina en su lugar. MS (APCI-) m/z 541 ,2 (M-1 ).

Compuesto 305 El (1 S, 4R, QS, 14S) 4-((tiofen-2-¡lmetanamino)carbon¡l-2,15-dioxo-3,16-diaza-triciclo3,0,04 nonadec-7-en-14-¡l carbamato de ter-butilo se sintetizó siguiendo los mismos procedimientos descritos en el Ejemplo 1 de Sección XIV, sustituyendo ciclopropilmetanamina con tiofen-2-ilmetanamina en su lugar. MS (APCI-) m/z 543,1 (M-1 ). Eiemplo 16-6: Compuesto 2306 El (1 S, 4R, 6S, 14S) 4-cianamidocarbonil-2,15-dioxo-3,16-diaza-triciclo3,0,04,nonadec-7-en-14-il carbamato de ter-butilo se sintetizó siguiendo los mismos procedimientos descritos en el Ejemplo 1 de Sección XIV, sustituyendo ciclopropilmetanamina con cianamida en su lugar. MS (APCI-) m/z 472,1 (M-1 ).

Ejemplo 16-7: Compuesto 2307 El (1 S, 4R, QS, US) 4-bencilaminocarbonil-2,15-dioxo-3,16-diaza-tric¡clo3,0,04 nonadec-7-en-14-il carbamato de ter-butilo se sintetizó siguiendo los mismos procedimientos descritos en el Ejemplo 1 de Sección XIV, sustituyendo ciclopropilmetanamina con bencilamina en su lugar. MS (APCI+) m/z 439,2 (M-Boc+1 ). Eiemplo 16-8: Compuesto 2308 El (1 S, 4R, 6S, 14S) 4-((4-clorofenil)metanamino)-carbonil-2,15-dioxo-3,16-diaza-triciclo3,0,04,nonadec-7-en-14-il carbamato de ter-butilo se sintetizó siguiendo los mismos procedimientos descritos en el Ejemplo 1 de Sección XIV, sustituyendo ciclopropilmetanamina con (4-clorofenil)metanamina en su lugar. MS (APCI-) m/z 572,1 (M-1 ).

Ejemplo 16-9: Compuesto 2309 El (1 S, 4R, QS, 14S) 4-((2-clorobencenamino)-carbonil-2,15-dioxo-3,16-diaza-triciclo3,0,04 nonadec-7-en-14-il carbamato de ter-butilo se sintetizó siguiendo los mismos procedimientos descritos en el Ejemplo 1 de Sección XIV, sustituyendo ciclopropilmetanamina con 2-clorobencenamina en su lugar. MS (APCI-) m/z 558,2 (M-1 ). Eiemplo 16-10: Compuesto 2310 El (1 S, 4R, QS, 14S) 4-((3-carboxilicacidfenil)metanamino)-carbonil-2,15-dioxo-3,16-diaza- triciclo3,0,04 nonadec-7-en-14-ilo carbamato de ter-Bufilo se sintetizó siguiendo los mismos procedimientos descritos en el Ejemplo 1 de Sección XIV, sustituyendo ciclopropilmetanamina con 3-(aminometil)benzoic acid en su lugar. MS (APCI-) m/z 581 ,2 (M-1 ). Ejemplo Compuesto 2311 El (1 S, 4R, 6S, 14S) 4-(1R-feniletanamino)-carbonil-2,15-dioxo-3,16-diaza- triciclo3,0,04 nonadec-7-en-14-il carbamato de ter-Butilo se sintetizó siguiendo los mismos procedimientos descritos en el Ejemplo 1 de Sección XIV, sustituyendo ciclopropilmetanamina con (R)-l-feniletanamina en su lugar. MS (APCI-) m/z 551 ,2 (M-1 ). Eiemplo 16-12: Compuesto 2312 El (1 S, 4R, QS, 14S) 4-(3-metoxibencenamino)-carbonil-2,15-dioxo-3,16-diaza-triciclo3,0,04 nonadec-7-en-14-il carbamato de ter-bufilo se sintetizó siguiendo los mismos procedimientos descritos en el Ejemplo 1 de Sección XIV, sustituyendo ciclopropilmetanamina con 3-metoxibencenamina en su lugar. MS (APCI-) m/z 553,2 (M-1 ). Eiemplo 16-13: Compuesto 2313 El (1 S, 4R, QS, 14S) 4-(2-metoxibencenamino)-carbonil-2,15-dioxo-3,16-diaza-triciclo3,0,04 nonadec-7-en-14-il carbamato de ter-butilo se sintetizó siguiendo los mismos procedimientos descritos en el Ejemplo 1 de Sección XIV, sustituyendo ciclopropilmetanamina con 2-metoxibencenamina en su lugar. MS (APCI-) m/z 553,2 (M-1 ). Eiemplo 16-14: Compuesto 2314 El (1 S, 4R, QS, 14S) 4-(2-metilpropan-1-amino)-carbonil-2,15-dioxo-3, 16-d ¡aza- tr¡c¡clo3,0,04 nonadec-7-en-14-¡l carbamato de ter-Bufilo se sintefizó siguiendo los mismos procedimientos descritos en el Ejemplo 1 de Sección XIV, sustituyendo ciclopropilmetanamina con 2-metilpropan-1 -amina en su lugar. MS (APCI-) m/z 503,2 (M-1 ). Eiemplo 16-15: Compuesto 2315 carbamato de 1 S, 4R, QS, US) ter-Butilo 4-(2,2-dimetilpropan-1-amino)-carbonil-2,15-dioxo-3,16-diaza- triciclo3,0,04,nonadec-7-en-14-ilo se sintetizó siguiendo los mismos procedimientos descritos en el Ejemplo 1 de Sección XIV, sustituyendo ciclopropilmetanamina con 2,2-dimetilpropan-1 -amina en su lugar. MS (APCI-) m/z 517,2 (M-1 ).

Ejemplo 16-16: Compuesto 2316 El (1 S, 4R, 6S, 14S) 4-(p-toluidino)carbonil-2,15-dioxo-3,16-diaza-triciclo3,0,04,nonadec-7-en-14-il carbamato de ter-butilo se sintetizó siguiendo los mismos procedimientos descritos en el Ejemplo 1 de Sección XIV, sustituyendo ciclopropilmetanamina con p-toluidina en su lugar. MS (APCI-) m/z 537,2 (M-1 ). Eiemplo 16-17: Compuesto 2317 El (1 S, 4R, QS, 14S) 4-(3-clorobencenamino)carbonil-2,15-dioxo- 3,16-diaza-tr¡ciclo3,0,04 nonadec-7-en-14-il carbamato de ter-butilo se sintefizó siguiendo los mismos procedimientos descritos en el Ejemplo 1 de Sección XIV, sustituyendo ciclopropilmetanamina con 3-clorobencenamina en su lugar. MS (APCI-) m/z 558,2 (M-1 ).

Compuesto 2318 El (1 S, 4R, QS, 14S) 4-ciclopropanaminocarbonil-2,15-dioxo-3,16-d¡aza-tric¡clo3,0,04 nonadec-7-en-14-il carbamato de ter-butilo se sintetizó siguiendo los mismos procedimientos descritos en el Ejemplo 1 de Sección XIV, sustituyendo ciclopropilmetanamina con ciclopropanamina en su lugar. MS (APCI-) m/z 487,2 (M-1 ). Eiemplo 16-19: Compuesto 2319 El (1 S, 4R, QS, 14S) 4-(propan-1-amino)carbonil-2,15-dioxo-3,16-diaza-triciclo3,0,04 nonadec-7-en-14-il carbamato de ter-butilo se sintetizó siguiendo los mismos procedimientos descritos en el Ejemplo 1 de Sección XIV, sustituyendo ciclopropilmetanamina con propan-1 -amina en su lugar. MS (APCI+) m/z 391 ,1 (M-Boc+1 ). Eiemplo 16-20 Compuesto 2320 El (1 S, 4R, QS, 14S) 4-(2-feniletanamino)carbonil-2,15-dioxo-3,16-diaza- triciclo3,0,04 nonadec-7-en-14-il carbamato de ter-Butilo se sintetizó siguiendo los mismos procedimientos descritos en el Ejemplo 1 de Sección XIV, sustituyendo ciclopropilmetanamina con 2-feniletanamina en su lugar. MS (APCI-) m/z 551 ,2 (M-1 ). Eiemplo 16-21 : Compuesto 2321 El (1 S, 4R, QS, 14S)4-((3-metilcarboxilato)fenil)-metanamino)carbonil-2,15-dioxo-3,16-diaza- tr¡c¡clo3,0,04 nonadec-7-en-14-il carbamato de ter-Bufilo se sintefizó siguiendo los mismos procedimientos descritos en el Ejemplo 1 de Sección XIV, sustituyendo ciclopropilmetanamina con 3-(aminometil)benzoato de metilo en su lugar. MS (APCI-) m/z 595,2 (M-1 ). Eiemplo 16-22: Compuesto 2322 El (1 S, 4R, QS, 14S) 4-cianometanaminocarbonil-2,15-dioxo-3,16-diaza-triciclo3,0,04 nonadec-7-en-14-il carbamato de ter-butilo se sintetizó siguiendo los mismos procedimientos descritos en el Ejemplo 1 de Sección XIV, sustituyendo ciclopropilmetanamina con 2-aminoacetonitrilo en su lugar. MS (APCI-) m/z 486,2 (M-1 ).

Preparación de Inhibidores de NS3: Sección XV Los Inhibidores de NS3 en esta sección se pueden sintetizar con una forma similar a la descrita en Esquema 1 , Sección Xll de la síntesis de inhibidores, sustituyendo la sulfonamida en el último paso de acoplamiento con una sulfinamida en su lugar. Eiemplo 17-1 : Compuesto 2401 El (1 S, 4R, 6S, 14S) 4-((SJ-2-metilpropan-2-sulfin¡l)-aminocarbonil-2,15-d¡oxo-3,16-diaza-tr¡c¡clo3,0,04 nonadec-7-en-14-il carbamato de ter-butilo se sintetizó siguiendo los mismos procedimientos descritos en la síntesis del Compuesto 2137 (Ejemplo 1 , Sección Xll), sustituyendo ciclopropansulfonamida con (S)-2-metilpropan-2-sulfinamida en el último paso de acoplamiento en lugar . 1H NMR (d6-Acetona, 400 MHz) P 1 ,25-1 ,53 (m, 9 H), 1 ,20 (s, 9 H), 1 ,40 (s, 9 H), 1 ,65-1 ,68 (m, 1 H), 1 ,82-2,06 (m, 3 H), 2,19-2,34 (m, 3 H), 2,46-2,50 (m, 1 H), 3,64-3,70 (m, 1 H), 3,97-3,99 (m, 1 H), 4,33-4,41 (m, 2 H), 4,89-4,94 (m, 1 H), 5,58(q, 1 H), 5,93 (br d, 1 H), 8,33 (br s, 1 H), 9,57 (br s, 1 H). MS (APCI-) m/z 551 ,2 (M-1 ). El siguiente Esquema nombra al Compuesto 2401 como Compuesto 401. 1 f Compuesto 401 Ejemplo 17-2: Compuesto 2402 El (1 S, 4R, 6S, 14S) 4-((S)-4-metilbencensulfinil)-aminocarbonil-2,15-dioxo-3,16-diaza-triciclo3,0,04 nonadec-7-en-14-il carbamato de ter-butilo se sintetizó siguiendo los mismos procedimientos descritos en la síntesis del Compuesto 2401 , sustituyendo (S)-2-metilpropan-2-sulfinamida con (S)-4-metilbencensulfinamida en su lugar. 1H NMR (d6-Acetona, 400 MHz) P 1 ,20-1 ,56 (m, 18 H), 1 ,62-1 ,65 (m, 1 H), 1 ,77-1 ,88 (m, 4 H), 2,03-2,10 (m, 1 H), 2,28-2,33 (m, 2 H), 2,43 (s, 3 H), 3,54-3,60 (m, 1 H), 3,88-3,91 (m, 1 H), 4,28-4,33 (m, 2 H), 5,16 (t, 1 H), 5,64(q, 1 H), 5,93 (br d, 1 H), 7,41 (d, 2 H), 7,56 (d, 2 H), 8,16 (br s, 1 H), 9,96 (br s, 1 H). MS (APCI-) m/z 585,2 (M-1 ). Eiemplo 17-3: Compuesto 2403 El (1 S, 4R, QS, US) 4-((R)-4-metilbencensulfinil)-aminocarbonil- 2,15-dioxo-3,16-diaza-tric¡clo3,0,04 nonadec-7-en-14-il carbamato de ter-butilo se sintetizó siguiendo los mismos procedimientos descritos en la síntesis del Compuesto 2401 , sustituyendo (S)-2-metilpropan-2-sulfinamida con (R)-4- mefilbencensulfinamida en lugar . 1H NMR (d6-Acetona, 400 MHz) p 1 ,20-1 ,49 (m, 18 H), 1 ,62-2,10 (m, 6 H), 2,24-2,31 (m, 2 H), 2,44 (s, 3 H), 3,49-3,55 (m, 1 H), 3,77-3,83 (m, 1 H), 4,29-4,34 (m, 2 H), 5,00 (t, 1 H), 5,56-5,63 (m, 1 H), 5,88 (br d, 1 H), 7,43 (d, 2 H), 7,60 (d, 2 H), 8,24 (br s, 1 H), 9,98 (br s, 1 H). MS (APCI-) m/z 585,2 (M-1 ).

Compuesto 2404 El (1 S, 4R, QS, 14S) 4-((RJ-2-metilpropan-2-sulf¡n¡l)-aminocarbonil-2,15-dioxo-3,16-diaza-triciclo3,0,04 nonadec-7-en-14-il carbamato de ter-butilo se sintetizó siguiendo los mismos procedimientos descritos en la síntesis del Compuesto 2401 , sustituyendo (S)-2-metilpropan-2-sulfinamida con (R)-2-metilpropan-2-sulfinamida en su lugar. 1H NMR (d6-Acetona, 400 MHz) p 1 ,20-1 ,46 (m, 27 H), 1 ,65-1 ,68 (m, 1 H), 1 ,80-2,09 (m, 3 H), 2,22-2,48 (m, 4 H), 3,67-3,73 (m, 1 H), 3,94-3,99 (m, 1 H), 4,33-4,43 (m, 2 H), 4,91 (t, 1 H), 5,59 (q, 1 H), 5,95 (br d, 1 H), 8,38 (br s, 1 H), 9,69 (br s, 1 H). MS (APCl) m/z 551 ,2 (M-1 ). Preparación de Inhibidores de NS3: Sección XVI Los Inhibidores de NS3 en esta sección se pueden sintetizar con una forma similar a la descrita en la síntesis del Compuesto 2302 (Ejemplo 1 , Sección Síntesis de Inhibidores XV), sustituyendo el ácido (1S, 4R, QS, 14S) 14-ter-Butoxicarbonilamino-2,15-dioxo-3,16-diaza-triciclo3,0,04 nonadec-7-en-4-carboxílico (1f) en el paso de acoplamiento con ácido (1 S, 4R, QS, 14S, 18R)-14- ter-Butoxicarbonilamino-18-(1 ,3-dih¡dro-isoindol-2-carboniloxil)-2,15-dioxo-3,16-diaza-triciclo3,0,04 nonadec-7-en-4-carboxílico (5a) en su lugar.

Compuesto 2501 El (1 S, 4R, 6S, 14S, 18R) 14-ter-butoxicarbonilamino-4-ciclopropilmetanaminocarbonil-2,15-dioxo-3,16-diaza-tric¡clo3,0,04 nonadec-7-en-18-iléster de ácido 1 ,3-dihidro-isoindol-2-carboniloxíl¡co se sintetizó de acuerdo a los procedimientos que se describen a continuación: SB Se coloca Compuesto 5a (30 mg, 0,05 mmol) en THF (DriSolve, 0,3 mL) y luego se agrega carbonildiimidazol (CDl, 1 ,05 equiv.). La reacción se calienta a 50 °C y se agita durante una hora a esta temperatura. Luego, se agrega la amina (2 equiv.) seguida por DBU (2 equiv.). La reacción luego se agita a 50 °C durante la noche. La reacción luego se concentra y se coloca en en EtOAc (2 mL) y se lava con NaOH 1 N, HCl 1 N, y salmuera antes de secar la parte orgánica sobre Na2S04. La solución de EtOAc luego se concentra para dar la amida deseada en buena pureza. MS (APCI-) m/z 662,1 (M-1). La síntesis del Compuesto 5a fue descrita por nosotros en detalle en otra ocasión (Solicitud internacional No. PCT/US2004/033970, Publicación Internacional No. WO2005/037214; Compuesto AR00291871 , Ejemplo 1-5). Eiemplo 18-2: Compuesto 2502 El (1 S, 4R, QS, 14S, 18R) 14-ter-butoxicarbonilamino-4-((S)-1-feniletanamino)carbonil-2,15-dioxo-3,16-diaza- triciclo3,0,04 nonadec-7-en-18-iléster de ácido 1 ,3-Dihidro-isoindol-2-carboniloxílico se sintetizó siguiendo los mismos procedimientos descritos en la síntesis del Compuesto 2501 , sustituyendo ciclopropilmetanamina con (S)-l-feniletanamina en lugar . MS (APCI-) m/z 712,2 (M-1 ). Preparación de Inhibidores de NS3: Sección XVII Ejemplo 19-1 : Compuesto 2601 (1 S, 4R, 6S, 14S, 18R) 14-íer-butoxicarbonilamino-4-(^S -2-metilpropan-2-sulfinil)aminocarbonil-2,15-dioxo-3,16-diaza-triciclo3,0,04 nonadec-7-en-18-iléster de ácido 1 ,3-dihidro-isoindol-2-carboniloxílico se sintetizó con una forma similar a la descrita en la síntesis del Compuesto 2401 (Ejemplo 1 , Sección Síntesis de Inhibidores XV), sustituyendo el ácido (1 S, 4R, QS, 14S) 14-ter-Butoxicarbonilamino-2,15-dioxo-3,16-diaza-triciclo3,0,04 nonadec-7-en-4-carboxílico (1f) en el paso de acoplamiento con ácido (1 S, 4R, QS, 14S, 18R)-14-ter-Butoxicarbonilamino-18-(1 ,3-dihidro-isoindol-2-carboniloxil)-2,15-dioxo-3,16-diaza-triciclo3,0,04 nonadec-7-en-4-carboxílico (5a) en su lugar. 1H NMR (d6-Acetona, 400 MHz) P 1 ,15-1 ,55 (m, 26 H), 1 ,69-1 ,88 (m, 3 H), 2,35-2,52 (m, 3 H), 2,65-2,68 (m, 1 H), 3,84-3,87 (m, 1 H), 4,14-4,18 (m, 1 H), 4,47 (d, 1 H), 4,60-4,72 (m, 5 H), 4,97 (t, 1 H), 5,44 (br s, 1 H), 5,60 (q, 1 H), 6,10 (br d, 1 H), 7,24-7,36 (m, 4 H), 8,30 (br s, 1 H), 9,49 (br s, 1 H). MS (APCI-) m/z 712,2 (M-1 ). El siguiente Esquema nombra al Compuesto 2601 como Compuesto 601. 5a Compuesto 601 Eiemplo 19-2: Compuesto 2602 El (1 S, 4R, QS, US, 18R) 14-ter-butoxicarbonilamino-4-((S)-4-metilbencensulfinil)aminocarbon¡l-2,15-dioxo-3,16-diaza-triciclo3,0,04 nonadec-7-en-18-iléster de ácido 1 ,3-dihidro-isoindol-2-carboniloxílico se sintetizó con una forma similar a la descrita en la síntesis del Compuesto 2601 , sustituyendo la (S)-2-metilpropan-2-sulfinamida en el acoplamiento con (S)-4-metilbencensulfinamida en su lugar. 1H NMR (d6-Acetona, 400 MHz) P 1 ,18-1 ,54 (m, 16 H), 1 ,59-1 ,88 (m, 4 H), 2,21-2,44 (m, 6 H), 2,58-2,66 (m, 1 H), 3,77-3,80 (m, 1 H), 4,09-4,14 (m, 1 H), 4,38 (br d, 1 H), 4,49 (t, 1 H), 4,56-4,70 (m, 4 H), 5,21 (t, 1 H), 5,36 (br s, 1 H), 5,66 (q, 1 H), 6,08 (br d, 1 H), 7,21-7,35 (m, 4 H), 7,42 (d, 2 H), 7,55 (dd, 2 H), 8,13 (br s, 1 H). MS (APCI-) m/z 746,2 (M-1 , 60), 608,1 (100). Eiemplo 19-3: Compuesto 2603 El (1 S, 4R, 6S, 14S, 18R) 14-ter-butoxicarbonilamino-4-((R)-4-metilbencensulfiníl)aminocarbonil-2,15-dioxo-3,16-diaza- triciclo3,0,04,nonadec-7-en-18-iléster de ácido 1 ,3-dihidro-isoindol-2-carboniloxílico se sintetizó con una forma similar a la descrita en la síntesis del Compuesto 2601 , sustituyendo la (S)-2-metilpropan-2-sulfinamida en el acoplamiento (R)-4-metilbencensulfinamida en su lugar. 1H NMR (d6-Acetona, 400 MHz) P 1 ,18-1 ,56 (m, 17 H), 1 ,73-1 ,87 (m, 3 H), 1 ,97-2,09 (m, 1 H), 2,27-2,54 (m, 6 H), 3,72-3,76 (m, 1 H), 4,12-4,16 (m, 1 H), 4,33 (br d, 1 H), 4,52 (t, 1 H), 4,59-4,68 (m, 4 H), 5,03 (t, 1 H), 5,28 (br s, 1 H), 5,62 (q, 1 H), 6,08 (br d, 1 H), 7,23-7,36 (m, 4 H), 7,43 (d, 2 H), 7,59 (d, 2 H), 8,24 (br s, 1 H). MS (APCI-) m/z 746,3 (M-1 , 70), 608,1 (100).

Compuesto 2604 El (1 S, 4R, 6S, 14S, 18R) M-ter-butoxicarbonilamino^-^Rj^-metilpropan-2-sulfinil)am¡nocarbon¡l-2,15-dioxo-3,16-diaza- triciclo3,0,04 nonadec-7-en-18-iléster de ácido 1 ,3-dihidro-isoindol-2-carboniloxílico se sintefizó con una forma similar a la descrita en la síntesis del Compuesto 2601 , sustituyendo la (S)-2-metilpropan-2-sulfinamida en el acoplamiento con (R)-2-metilpropan-2-sulfinamida en su lugar. 1H NMR (d6-Acetona, 400 MHz) p 1 ,04-1 ,51 (m, 26 H), 1 ,70-1 ,73 (m, 1 H), 1 ,86-1 ,90 (m, 2 H), 2,38-2,46 (m, 3 H), 2,58-2,62 (m, 1 H), 3,87-3,90 (m, 1 H), 4,16-4,20 (m, 1 H), 4,46 (d, 1 H), 4,58-4,72 (m, 5 H), 4,93 (t, 1 H), 5,45 (br s, 1 H), 5,63 (q, 1 H), 6,10 (br d, 1 H), 7,23-7,36 (m, 4 H), 8,31 (br s, 1 H). MS (APCI-) m/z 712,2 (M-1 ). Eiemplo 20 (Preparación de Azalactona): Método para preparar el compuesto (1): Se agregó el compuesto (1a) (2,000 g, 3,181 mmol) (Check KF en 20 ml de DMA, después de concentrar en 100 ml de tolueno) con TBTU (1 ,124 g, 3,499 mmol) a un recipiente de 250 ml. Luego se agregó DIEA (d 0,742) (1 ,164 ml, 6,681 mmol) y se agitó la mezcla por 1 hora. La reacción se monitoreó periódicamente por HPLC, usando una máquina de acetato con el método L35:95. Después de 1 hora, la reacción pareció haberse completado. Cuando se completó, se precipitó el compuesto (1) con agua, se lo aisló y se lo secó para las reacciones de análisis. Después de secar durante la noche, se aislaron 1 ,72 g (88,54% de rendimiento) (m/e 610,28 (100,0%), 611 ,28 (36,4%), 612,29 (6,1 %), 612,28 (2,0%), 613,29 (1 ,2%); C, 62,94, H, 6,44, F, 3,11 , N 9,17, O 18,34). Se hace una referencia adicional a Burk, M. J.; Alien, J. G. J. Org. Chem. 1997, 62, 7054, que se incorpora por completo en la presente documentación a modo de referencia. Eiemplo 21 (preparación y cristalización de formas de sales): (2) (3) El compuesto amorfo (2) (49,90 g, 63,92 mmol) se tomó en 700 ml de 95:5 EtOAc:MeOH y se disolvió. La solución resultante se filtró cuidadosamente a través de GFF, en un recipiente de fondo redondo y 3 cuellos de 2 litros, equipado con una sonda de temperatura, un agitador superior, un manto calentador y un brazo lateral concentrador, y luego se secó con 200 ml de 95:5 MeOH: EtOAc.

Todos los volúmenes se basaron en el compuesto real en el producto en bruto, aproximadamente 45 g x 20 volúmenes = 900 ml en total. Se agregó metanolato de sodio (15,35 ml, 67,12 mmol). La potencia de los equivalentes básales se determinó agregando la potencia del lote con el área porcentual de impurezas acidas (del compuesto (2)) = 93,75. La reacción pasó de amarilla a anaranjada después de agregar las últimas canfidades de NaOMe. El contenido de agua se determinó con un análisis de Karl-Fisher (KF), KF = 615 ppm. La solución de reacción se concentró por destilación. Se eliminaron aproximadamente 315 ml de solvente a aproximadamente 30°C de temperatura interna al vacío. La KF después de la concentración fue de 425 ppm. Mientras la solución aún estaba tibia, se agregó agua (13,82 ml, 767,1 mmol) y se permitió que la mezcla se enfriara a temperatura ambiente. Se agregó agua a 43°C. La temperatura cayó hasta 40°C. El sólido precipitó después de aproximadamente 15 minutos de agitación, primero lentamente, y luego se tornó espeso y difícil de agitar a los lados, pero con una agitación más rápida se obtuvo una pasta blanca fluida, que se agitó durante la noche. Se tomó una muestra de centrífuga, y el filtrado presentó una densidad de 7 mg/ml, lo que totalizó una pérdida de 4 g. El sólido se lavó con EtOAc, se secó y se verificó por HPLC. El nivel de ácido fue de 0,97. El sólido se filtró a través de una tela de filtro de polipropileno y se lavó con 2 volúmenes de EtOAc (90 ml). Después de secar al aire por aproximadamente 10 minutos, se transfirió el sólido a una placa de secado, y se lo colocó en un horno al vacío durante un fin de semana a 57°C. Se verificó el destilado, y la pérdida fue de 4,02 g. El material fue 98,8% puro, con 0,83% de ácido (pureza por área porcentual).

Después 4 días, se retiró el material (41 ,9 g) del horno, y sobre la base de un rendimiento teórico de 46,65 g (basado en la potencia del material inicial), el rendimiento de masa fue de 90%. Se perdió una cantidad adicional, de aproximadamente 2-3%, en la destilación, debido a choques. La NMR reveló que el material tenía niveles traza de EtOAc, y el análisis del solvente residual por cromatografía gaseosa permitió hallar EtOAc a 3742 ppm y EtOH a1279 ppm.

Eiemplo 22 (preparación de fluoroisoindoleno): (4) (5) (6) A una solución de imida a 4,3°C (compuesto (6)) en THF (1500 ml) en un reactor de 50 I con agitación mecánica, se agregó BF30Et2 (compuesto (5)) lentamente (un período de adición de aproximadamente 15 minutos) con un embudo de adición. Una vez que la temperatura se hubo estabilizado a 4,8°C (aproximadamente 40 minutos), se agregó BH3 en THF (compuesto (4)) lentamente en 4 porciones: 1 ) 4800 ml (período de adición de 20 minutos) 2) 4800 ml (período de adición de 15 minutos) 3) 4800 ml (período de adición de 10 minutos) 4) 2500 ml (período de adición de 20 minutos) La reacción emitió gas, pero pareció ser estable, por lo que se eliminó el baño de hielo. Después 20 minutos, la solución resultante se calentó con un baño de vapor a 30°C por aproximadamente 10 minutos. La solución se dejó reposar por aproximadamente 15 minutos, para permitir la estabilización de la temperatura en virtud de la reacción exotérmica, y luego se calentó a reflujo durante la noche a 60°C bajo N2. Después de 1 hora, se observó un sólido blanco en la solución, y después de 2 horas de reflujo, se tomó una muestra para el análisis (punta de pipeta diluida en 1 ml de MeCN +2-3 gotas de HCl concentrado). El producto deseado fue el componente más importante. La reacción se agitó a 61 °C durante la noche. Se tomó una muestra después de otras 2 horas, y ésta indicó que la reacción ya no estaba progresando. Se retiró el calentamiento, se dejó enfriar la reacción a temperatura ambiente, y luego se redujo la temperatura hasta 11 ,5°C. Se agregó metanol con un embudo de adición (lentamente), y la temperatura aumentó hasta 16,4°C con emisión vigorosa de gas. Se continuó la adición para que la temperatura no aumentara sobre 18,0°C. Después de agregar los primeros 1500 ml, la reacción no siguió siendo exotérmica. Una vez que se hubo completado la adición, se concentraron los contenidos de la reacción al vacío (rotovap por 4 horas). Una vez que todo el material estuvo en el bulbo tarado de 20 I, se realizó una medición de % en peso por HPLC. La reducción produjo 414,2 g de producto (91 % de rendimiento, 4,9% en peso de 8421 g). Eiemplo 23 (preparación alternativa de fluoroisoindoleno): (5) (8) (6) (7) Se enfrió una pasta de 3-fluoroftalicimida (compuesto (6)) en 40 ml de THF a 4°C en un baño de hielo/agua. Se agregó eterato de BF3 (23,0 ml, 2,0 equiv.) (compuesto (5)) a la pasta durante 2 minutos. Una vez completada la adición de eterato de BF3, se entibió la solución a temperatura ambiente y se la agitó por 1 hora adicional. La pasta se diluyó en gran medida, y puede transferirse convenientemente con una jeringa. Esta pasta se conoce en la presente documentación como pasta A. A una pasta de NaBH4 en THF (250 ml) (compuesto (8)) en un frasco de fondo redondo y 3 cuellos de 1 I, equipado con un condensador, una entrada de N2, una sonda de temperatura y agitación mecánica, se agregó cuidadosamente eterato de BF3 (57,6 ml, 5,0 equiv.) con un embudo de adición, a -20°C durante 20 minutos. Esta pasta se conoce en la presente documentación como pasta B. Luego se retiró el baño y se entibió la pasta B a temperatura ambiente durante aproximadamente 45 minutos, se agitó por 1 hora y se calentó a 35-38°C. Se agregó la pasta A a la pasta B en 12 porciones, con una jeringa de 5 ml durante 25 minutos, con el cuidado de controlar la emisión de gas después de agregar cada porción de pasta A. Después de que se estabilizara la temperatura de la mezcla, se la calentó a reflujo a 63,4°C. El reflujo se prolongó por 24 horas, momento en el cual la reacción estuvo completa, lo que se verificó por HPLC. La mezcla se enfrió a 0°C en un baño de hielo, y se agregaron 150 ml de MeOH lentamente para fraguar el exceso de borano, después de lo cual se retiró el baño de hielo y se entibió la mezcla a temperatura ambiente. Se filtró la mezcla y se lavó la torta húmeda con 40 ml de MeOH. No hubo producto contenido en la torta húmeda, tal como se verificó por HPLC. El filtrado contenía 10,51 g de producto de acuerdo con el ensayo de HPLC. El filtrado se concentró para obtener un producto en bruto sólido (84,35% de rendimiento). Ejemplo 24 (método para purificar fluoroisoindoleno): Paso 1 (8) (9) (10) (7) El compuesto (7) se mezcló con 90 ml de diclorometano (DCM) y se enfrió a 2,7°C (usando un baño de hielo/agua) en un recipiente de 500 ml, equipado con una barra agitadora, una salida de N2 y una sonda de temperatura. Se agregó una solución de anhídrido de Boc (compuesto (8)) en diclorometano (30 ml) al recipiente de reacción, lentamente durante 10 minutos. Una vez completada la adición, se agregó TMEDA (compuesto (9), como se ilustra sobre la flecha de la reacción) lentamente durante 15 minutos. La temperatura se mantuvo debajo de los 15°C, y la mezcla se agitó durante la noche. La reacción se enfrió posteriormente a 3,0°C. Se agregó lentamente una solución de HCl (2 N, 200 ml) a la reacción, mientras se mantenía la temperatura de la reacción en 10°C o menos. Después de agitar por 10 minutos, se transfirió la mezcla a un embudo de separación de 1 I. Después de agitar, se observó una separación de fases. Se retiró la capa orgánica y se extrajo nuevamente la capa acuosa con DCM (50 ml). Se retiró la capa orgánica y se combinaron las dos capas orgánicas. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con solución salina (150 ml). Se verificó la remoción completa de la sal de TMEDA-HCI mediante un análisis de NMR de la capa orgánica combinada. La capa orgánica se concentró al vacío para obtener un aceite. Para contribuir en la remoción de todo el DCM residual, se diluyó el aceite en bruto en 160 ml de acetato de etilo, y se retiraron 120 ml de la mezcla de acetato de etilo-aceite por evaporación, usando el rotovap.

El resto de la solución de la mezcla de acetato de etilo-aceite se llevó al siguiente paso con una dilución adicional. Paso 2 La mezcla de acetato de etilo-aceite del Compuesto (10) se enfrió a 2°C en un baño frío, y se agregó lentamente HCl 4 M en dioxano (durante aproximadamente 20 minutos). Se retiró el baño frío y se permitió que la mezcla se entibiara y se agitara durante la noche. Se observó un sólido blanco después de 30-40 minutos. Después de 15 horas, se tomó una muestra para el análisis. Un análisis de HPLC de la muestra demostró que la reacción estaba completa. Se agregó éter de metil t-butilo (MTBE) (183 ml) a la suspensión para precipitar más producto. Después de 1 hora, se tomó una muestra de la mezcla y se centrifugó. El análisis de esta muestra de centrifugado por HPLC demostró que el centrifugado contenía 2,29 mg/ml de P2. El análisis de otra muestra después de 3 horas de agitación demostró que el filtrado contenía casi la misma cantidad de P2. La mezcla de reacción se filtró a través de GF/F (embudo Buchner), y la torta se lavó dos veces con MTBE (porción de 50 ml para cada lavado). De acuerdo con el análisis de HPLC, la torta húmeda contenía dos impurezas (impureza 1 : 8,9% de área porcentual; impureza 2: 0,44% de área porcentual). El sólido se mezcló con 200 ml de acetato de ¡sopropilo (¡PAc) por 3 horas a temperatura ambiente. Se tomó una muestra y se centrifugó. El análisis del sólido centrifugado demostró que la impureza 1 estaba disminuida (2,1 % de área porcentual) y la impureza 2 estaba completamente eliminada. Se agregaron 100 ml de iPAc a la mezcla, y se agitó la mezcla por otras 2 horas. La HPLC demostró que el sólido aún contenía aproximadamente 0,8% de área porcentual de impureza 1. Se filtró la mezcla y se mezcló la torta húmeda (que contenía 0,7% de área porcentual de impureza 1 ) nuevamente con 150 ml de iPAc a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se filtró a través de GF/F (embudo Buchner), y la torta se lavó dos veces con ¡PAc (porción de 50 ml para cada lavado). La torta húmeda se analizó por HPLC (>99,5% de área porcentual de compuesto (10)). La torta húmeda se secó en un horno al vacío a 40°C durante la noche para obtener un sólido blanquecino como producto (9,15 g, 58,0% de rendimiento general). Eiemplo 25 (método para preparar ciclopropano 1,1,2-sustituido): (11) Formación de malonato de ciclopropilo: Se cargó un recipiente de cuatro cuellos de 5 I con (E)-1 ,4-dibromobut-2-eno (182 g, 850,9 mmol), metanol (450 ml) y malonato de dimetilo (102,4 ml, 893,4 mmol), y se lo entibió a 22°C en un baño de agua hasta que se hubiera disuelto todo el dibromobuteno. Luego se agregó lentamente metanolato de sodio (408,6 ml, 1787 mmol) a la reacción. Después de la adición de 50 ml de metanolato de sodio, se agregó hielo en el baño de agua para controlar la temperatura de la reacción, y luego se ajustó la velocidad de la adición para mantener la temperatura entre 30°C y 33°C. Una vez completada la adición (aproximadamente 20 minutos), se retiró el hielo y se colocó la reacción en un baño de agua tibia para mantener una temperatura de entre 30 y 34°C. Después de 1 hora, se determinó que la reacción estaba completa por TLC, en función de la ausencia de 1 ,4-dibromobuteno (gel de sílice EMD 60 F254, con un grosor de capa de 250 µm, placas de vidrio, 9:1 hexanos/EtOAc, después de colorear con p-anisaldehído, el 1 ,4-dibromobuteno fue un punto activo UV que se tomó un color púrpura claro a rf = 0,7; el producto apareció como un punto azul/verde a rf = 0,3, justo sobre el malonato de dimetilo, que fue un punto azul/rosa a rf = 0,2). Luego se agregó ácido sulfúrico (12,52 g, 127,6 mmol) en incrementos para neutralizar cualquier exceso de base, y una vez que el pH fue menor que 7, se agregó acetato de potasio (4 g, 40,76 mmol) para llevar el pH nuevamente hasta 7. Luego se concentró la reacción para eliminar el metanol y proporcionar un aceite y sales de sodio. Luego se agregó agua (800 ml), seguida por EtOAc (1 litro), y se transfirió la reacción a un embudo de separación. Se separaron las capas y se lavó la capa orgánica con solución salina (50 ml), luego se concentró para obtener un aceite. Este aceite se tomo en metanol (300 ml) y se concentró para eliminar el EtOAc residual. Aminación: El recipiente de 3 litros que contenía el malonato de ciclopropilo preparado previamente se cargó con amoníaco (1094 ml, 7658 mmol), y la reacción se cubrió con una sonda de temperatura y se ventiló para permitir la evolución de gas. Luego se calentó la reacción hasta una temperatura interna de 40°C. Después de 12 horas, se enfrió la reacción en un baño de hielo hasta una temperatura interna de 10°C, luego se retiró la tapa y se evaluó la reacción por TLC, como se describió previamente. La TLC demostró una mezcla de malonato de ciclopropilo y monoamida, que favorecía ligeramente la amida (1 :1 hexanos/EtOAc, después de colorear con p-anisaldehído, el malonato de ciclopropilo apareció como un punto azul/verde a rf = 0,9, la monoamida deseada apareció como un punto marrón a rf = 0,5, la bis-amida apareció como un punto marrón a rf = 0,1 ). Después 20 horas, la intensidad del malonato de ciclopropilo había disminuido en la TLC, y se observó un precipitado, probablemente la bis-amida. Después de 30 horas, se observó más precipitado, y el malonato de ciclopropilo era tenue, aunque aún podía observarse claramente. Sin embargo, la TLC indicó que la bis-amida aumentaba (1 :1 hexanos/EtOAc, coloración con p-anisaldehído, la bis-amida aparece como un punto marrón basal, del mismo color que la mono-amida), por lo que se continuó el procesamiento de la reacción. Procesamiento: La reacción se enfrió a 10°C (temperatura interna) y se retiró el tapón. La reacción se filtró a través de un papel de filtro GF-F para eliminar los sólidos, de los que se confirmó que eran la bis-amida, y luego se concentró en el rotovap para proporcionar un sólido amarillo. El sólido se mezcló con 10:1 EtOAc/heptano, (300 ml) y se filtró para proporcionar una primera cosecha, que se secó bajo un vacío intenso a 40°C por 2 horas (se obtuvieron 69,9 g). Se concentraron los licores para proporcionar sólidos amarillos, que también se mezclaron en 10:1 EtOAc/heptano, (100 ml) y se filtraron para proporcionar una segunda cosecha, que se secó al vacío a 40°C por 2 horas (se obtuvieron 33,5 g). El filtrado se concentró para obtener un sólido gomoso, y se tomó en EtOAc (aproximadamente 50 ml) y se calentó para disolver los sólidos. Se agregó heptano (aproximadamente 5 ml) y se agitó la solución a temperatura ambiente por 8 horas. Se cristalizó la reacción, se aislaron los cristales amarillos y se los secó por 30 minutos bajo un vacío intenso, a 40°C por 30 minutos, para proporcionar un producto pegajoso (20,8 g). Total de las tres cosechas = 124,2 g, u 86% de rendimiento. La NMR de las dos primeras cosechas fue similar, mientras que la tercera cosecha presentó cantidades de malonato de ciclopropilo presente, aproximadamente 25%. Las tres cosechas se combinaron y se tomaron en EtOAc (700 ml), se calentó a 55°C, se filtró y se concentró el filtrado hasta aproximadamente 1/2 volumen, momento en el cual se formaron cristales. La solución se calentó a 55°C, momento en el cual se tornó homogénea, y se agregó heptano (70 ml). Al agregar el heptano, la solución se tornó turbia, y se agregó más heptano hasta que la turbidez era apenas persistente. La solución se calentó hasta que fue homogénea, luego se dejó enfriar a temperatura ambiente y se agitó por 20 horas, luego se enfrió en un baño de hielo por 1 hora, se recolectaron los cristales en un papel de filtro y se secó en el horno a 40°C por 30 minutos (cristales blancos, se obtuvieron 90,5 g). Los licores se concentraron hasta aproximadamente 1/4 de volumen, y los cristales resultantes se recolectaron en papel de filtro para obtener una segunda cosecha (cristales blancos, se obtuvieron 12,0 g) (rendimiento total: 71%). Paso 2 H (11) (12) (13) (14) Reacción: Se cargó un recipiente de 22 litros abierto a la atmósfera con (1 R.2R) 1-carbamil-2-vinilciclopropancarboxilato de metilo (270 g, 1596 mmol) (compuesto (11)), metanol (10 volúmenes, 2,7 litros) y 2,3,4,6,7,8,9,10-octahidropirimido[1 , 2-ajazepina (541 ml, 3591 mmol) (compuesto (13)), y luego se lo enfrió en un baño de hielo a 12°C. Luego se agregó 1 ,3,5-tricloro-1 ,3,5-triazinan-2,4,6-triona (130 g, 559 mmol) (compuesto (12)) en porciones de aproximadamente 5 g, durante un período de tiempo de aproximadamente 45 minutos, para mantener la temperatura a no más de aproximadamente 2-3 grados Celsius de la temperatura inicial. Una vez completada la adición, se retiró el baño de hielo y se permitió que la reacción se entibiara a 26°C (1 hora). Sin embargo, la TLC indicó la presencia de material inicial (gel de sílice EMD 60 F254, con un grosor de capa de 250 µm, placas de vidrio, 1 :1 hexanos/EtOAc, 1 :1 hexanos/EtOAc, coloreado con anisaldehído, SM aparece como un punto marrón a rf = 0,5, el intermediario de N-cloro aparece como un punto rosa a rf = 0,8), por lo que se agregó más compuesto (12) (15 g) en cuatro porciones a 26°C. La TLC indicó la ausencia de material inicial, y solamente se observó un punto, correspondiente a la cloroamida (algo marcado). Luego se calentó la solución a reflujo y se la monitoreó por TLC. Después de 2 horas, la TLC indicó ia presencia de producto y una traza del intermediario de N-cloro (1 :1 hexanos/EtOAc, después de colorear con anisaldehído, el producto apareció como un punto azul oscuro a rf = 0,8). Después de 2,5 horas, no se observó más intermediario de N-cloro, y la reacción se enfrió a temperatura ambiente y se procesó al día siguiente. Procesamiento: La reacción se concentró para obtener un aceite que contenía un precipitado por evaporación en un rotovap, luego se tomó en EtOAc (2,4 I) y se lavó sucesivamente con NaOH (1 N, 1 ,5 I), HCl (1 N, 1 ,5 I) y solución salina (200 ml). La capa de NaOH se extrajo nuevamente con 750 ml de EtOAc, y la misma solución de EtOAc se usó para extraer nuevamente las capas de HCl y solución salina. Las capas orgánicas se combinaron y concentraron a presión reducida para proporcionar el producto en bruto (compuesto (14)) como un aceite ámbar (246 g, 77% de rendimiento). Se tuvo cuidado de evitar la adición de compuesto (12) en exceso, ya que puede reaccionar con el producto para formar un subproducto de sobre-oxidación.

Paso 3 3) NH4CI (15) (14) Se cargó un recipiente de cuatro cuellos de cinco litros, equipado con una sonda de temperatura, con el compuesto (14) (242 g, 1215 mmol) en THF (1 ,25 litros), N,N-d¡metilpiridin-4-amina (29,7 g, 243 mmol) y anhídrido boc (345 g, 1579 mmol, aproximadamente 1 ,3 equivalentes) en THF (750 ml). La solución se calentó a reflujo por 2 horas, momento en el cual la TLC (gel de sílice EMD 60 F254, con un grosor de capa de 250 µm, placas de vidrio, 3:1 hexanos/EtOAc, el compuesto (14) apareció como un punto azul a rf = 0,45, el producto apareció como un punto azul a rf = 0,25) indicó que todo el compuesto (14) se había consumido y había sido convertido limpiamente en producto. Luego se enfrió la reacción en un baño de agua a 3°C (temperatura interna). Se agregó metanol (1 ,25 litros) y metanolato de sodio (83,3 ml, 364 mmol) durante un período de 10 minutos, y se agitó la reacción por 2 horas a 3°C. La TLC después de 1/2 hora reveló la presencia de tres compuestos: el intermediario de bis carbamato, el carbamato de metilo formado por la hidrólisis del carbamato de Boc, y el carbamato de Boc deseado, formado por la hidrólisis del carbamato de metilo (3:1 hexanos/EtOAc, coloreado con anisaldehído). El carbamato de metilo apareció como un punto azul a rf = 0,25, el bis carbamato apareció como un punto azul a rf = 0,45, el carbamato de Boc apareció como un punto amarillo justo sobre el bis-carbamato, a rf = 0,5).

La reacción se procesó transfiriendo la mezcla a un recipiente de fondo redondo de 3 I que contenía cloruro de amonio (19,5 g, 364 mmol), y concentrando hasta obtener un aceite. El aceite se almacenó durante la noche. Luego se agregó agua (500 ml) al residuo, a lo que siguió EtOAc (1 ,5 litros), y el aceite oscuro se agitó por 15 minutos para disolver todo el material. La mezcla homogénea se transfirió posteriormente a un embudo de separación de 4 litros y se agregó HCl (1 M, 1 litro). Se separaron las capas, y la capa orgánica se lavó con una cantidad mínima de solución salina (100 ml). La capa acuosa se extrajo nuevamente con EtOAc (600 ml), y los extractos orgánicos combinados se concentraron para obtener un aceite oscuro (309 g). La NMR reveló aproximadamente 6% molar de EtOAc, o aproximadamente 2% en peso de EtOAc. La capa acuosa se extrajo nuevamente una segunda vez con EtOAc (600 ml), pero se obtuvo muy poco producto (menos de 2 g) y se lo descartó. La potencia del material producido se determinó por HPLC contra una referencia, y se determinó que era de 85%, (con un rendimiento de 88,6%, un peso en bruto de 105%).

Eiemplo 26 (método alternativo para preparar ciclopropano 1,1,2-sustituido): Paso 1 (síntesis del complejo de Ni quiral) N-bencilprolina (BP) BPB Gly-Ni-BPB SOL11012 SOL11013 SOL11034 (16) (17) (18) (S)-BPB (SOL11013) Se disolvió (S)-Bn-Pro-OH (98,0 g, 0,48 mol) (compuesto (16)) y N-metilimidazol (86,2 g, 1 ,05 mol) en DCM (500 ml), y se enfrió a 0°C. Se agregó cloruro de metansulfonilo (57,4 g, 0,50 mol) en 10 minutos, y se mantuvo la temperatura entre -10°C y +7°C. La mezcla se agitó a 0°C por 90 minutos. Se agregó 2-aminobenzofenona (84,7 g, 0,43 mol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente por 90 minutos, luego se calentó a reflujo por 5 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, se lavó con cloruro de amonio acuoso y agua. La capa orgánica se secó (Na2S04), luego se trató con carbón activado y se filtró a través de un tapón de cellite. Se evaporó. El residuo oleoso anaranjado se cristalizó a partir de etanol para obtener el producto como un sólido amarillo (115 g, 70%). (S)-BPB-compleio de Ni-Glv (SOL11034) A una solución agitada de SOL11013 (28,4 g, 73,7 mmol) (compuesto (17)) en metanol (210 ml) se agregó Ni (NO)3 (42,9 g, 148 mmol) y glicina (27,7 g, 369 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla se calentó a 37°C. Se agregó rápidamente una solución de KOH (29 g, 516 mmol) en metanol (100 ml). Luego se calentó la mezcla a 55°C por 90 minutos. Se enfrió a 0°C, luego se fraguó mediante la adición de ácido acético (30 ml; reacción exotérmica a 30°C). Luego se agregó lentamente el mismo volumen de agua, y se agitó la mezcla durante la noche. Los sólidos rojos se aislaron por filtración y se disolvieron en DCM. El agua remanente se separó. La capa orgánica se secó (Na2S04) y se evaporó ampliamente. El residuo se cristalizó a partir de TBME y se secó durante la noche en HV a 60°C. El rendimiento fue de 29,6 g (81 %) de un sólido entre anaranjado y rojo. (s 20 + 2020°, c = 1 ,0, MeOH; Lit,3 : +2006°) Paso 2 Cada diastereómero de SOL11161 , y su epímero correspondiente, SOL11099, presentó los mismos tiempos de retención en HPLC y LC-MS, pero pudo distinguirse por MS. Paso 2a Se disolvió SOL11034 (4,98 g, 10,0 mmol) (compuesto (18)) en acetonitrilo seco a 20°C (baño de agua). Se agregó 1 ,4-dicloro-2-buteno (3,13 g, 25,0 mmol). Después de 5 minutos, se agregó hidróxido de sodio triturado fino. (4,0 g, 100 mmol) en una porción. La mezcla se agitó por dos horas. Los análisis de LC-MS y HPLC demostraron que la conversión del material inicial en SOL11161 (dr de aproximadamente 12:1 ) (compuesto (19)) estaba completa. La reacción se fraguó agregando una solución de ácido acético (5 ml) en acetonitrilo (10 ml). Se filtró y se lavó el residuo sólido con DCM. Las fracciones orgánicas combinadas se evaporaron hasta secarlas y se secaron adicionalmente en HV por varias horas, para proporcionar una resina roja (6,68 g) que aún contenía el exceso de reactivo de alquilación. Para eliminar las trazas remanentes de ácido acético, se agregó tolueno (10 ml) al residuo, para proporcionar una solución roja oscura que se evaporó hasta secarla (dos veces). Paso 2b Se agregó tolueno seco (50 ml) como solvente para el paso de alquilación intramolecular, a lo que siguió una solución 1 M de LiHMDS en THF (15 mmol). Después de 90 minutos, el análisis de LC-MS demostró una conversión completa de SOL11161 en SOL11099. La reacción se fraguó nuevamente agregando una solución de ácido acético (5 ml) en acetonitrilo (10 ml). La mezcla se lavó dos veces con bicarbonato de sodio acuoso 1 N (cuidadosamente), agua y solución salina, luego se secó sobre Na2S04 y se evaporó para obtener 6,43 g de SOL11099 (compuesto (20)), con una relación diastereomérica de aproximadamente 6:1 , como una resina roja. Paso 3 SO L 11099 SOL11306 SOL111S3 (S,S.R) : (S. R. S) = ~ e : 1 ept-S1 : S1 = ~ ß : 1 (S.R) :(R.S) (20) (21) (22) Paso 3a Para la hidrólisis del complejo de Ni, se disolvió el residuo del paso 2b en isopropanol (5 ml). Se agregó una solución de cloruro de hidrógeno en isopropanol (5-6 M, 4 ml) y agua (2 ml), y se calentó la mezcla a reflujo por 4 horas. La reacción se monitoreó por HPLC y LC-MS. El corte del ion níquel del complejo ocurre rápidamente, pero la hidrólisis de la imina en el aminoácido libre y el ligando BPB ocurre más bien lentamente bajo estas condiciones. Una vez completada la hidrólisis, se evaporó la mezcla hasta secarla y se la almacenó en HV por 24 horas. Paso 3b El residuo del paso 3a se disolvió en dioxano (40 ml). Se agregó lentamente una solución 1 N de bicarbonato de sodio (evolución con CO2), a lo que siguió una solución de B0C2O (3,20 g, 15 mmol) en dioxano (20 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente por 20 horas. Se eliminó el dioxano (por evaporación hasta la mitad del volumen de la mezcla). El pH se ajustó en 10 agregando hidróxido de sodio 1 N. La capa acuosa se lavó cuatro veces con TBME. Luego se agregó diclorometano (DCM) (el mismo volumen) y se acidificó la capa acuosa hasta pH 1 , agregando ácido sulfúrico 1 N. Se separaron las capas y se extrajo la capa acuosa tres veces con DCM. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con ácido sulfúrico 1 N, agua y solución salina, luego se secó (Na2S04) y se evaporó para obtener 1 ,62 g de una resina amarilla. Esta última aún contenía cantidades significativas de BPB, luego se repitió la extracción, el lavado y nuevamente la extracción como se describió (comenzando con el ajuste a pH 10 y procediendo como se describió previamente). Se obtuvieron 1 ,14 g de SOL11306 (compuesto (21)) en bruto, que aún contenía algún porcentaje de BPB.

Paso 3c Se disolvieron 400 mg del material en bruto del paso 3b en DMF (10 ml) a temperatura ambiente. Se agregó bicarbonato de sodio sólido (840 mg, 10 mmol), seguido por iodoetano (1 ,09 g, 7 mmol). La mezcla se agitó durante la noche. Se agregó agua y se extrajo la mezcla dos veces con TBME. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua y solución salina, se secó y se evaporó. Rendimiento: 300 mg (calculado: 33%) SOL11198 (ent-S1 :S1 = 85:15 = 70% ee) (compuesto (22)). El uso de (S)-BPB-Ni-Gly conduce predominantemente al enantiómero ent-S1. Sin embargo, (R)-BPB-Ni-Gly es muy accesible y podría usarse del mismo modo para obtener S1 como enantiómero más importante. Se hace una referencia adicional a "Synthesis of (1 R,2S)-1-Amino-2-vinylcyclopropanecarboxilic Acid Vinyl-ACCA) Derivatives: Key Intermediates for the Preparation of Inhibitors of the Hepatitis C Virus NS3 Protease", Beaulieu, Pierre L.; Gillard, James; Bailey, Murray D.; Boucher, Colette; Duceppe, Jean-Simon; Simoneau, Bruno; Wang, Xiao-Jun; Zhang, Li; Grozinger, Karl; Houpis, loannis; Fariña, Vittorio; Heimroth, Heidi; Krueger, Thomas; Schnaubelt, Juergen, Journal of Organic Chemistry (2005), 70(15), 5869-5879; "General method for the asymmetric synthesis of s-amino acids via alquilation of the chiral nickel(ll) Schiff base complexes of glicine and alanine", Belokon, Yu. N.; Bakhmutov, V. I.; Chemoglazova, N. I.; Kochetkov, K. A.; Vitt, S. V.; Garbalinskaya, N. S.; Belikov, V. M., Journal of the Chemical Society, Perkin Transactions 1 : Organic and Bio-Organic Chemistry (1972-1999) (1988), (2), 305-12; y "Improved procedures for the synthesis of (S)-2-[N-(N'-benzyl-prolyl)amino]benzofenone (BPB) and Ni(ll) complexes of Schiffs bases derived from BPB and amino acids", Belokon, Yuri N.; Tararov, Vitali I.; Maleev, Viktor I.; Savel'eva, Tatiana F.; Ryzhov, Michael G., Tetrahedron: Asymmetry (1998), 9(23), 4249-4252; todos los cuales se incorporan por completo en la presente documentación a modo de referencia. Eiemplo 27 (método para preparar hepteno sustituido): Paso 1 (síntesis del complejo de Ni quiral) SOL11034 SOL11084 (18) (23) Se disolvió SOL11034 (4,98 g, 10,0 mmol) en acetonitrilo seco a 20°C (baño de agua). Se agregó 7-bromo-1 -hepteno (1 ,74 g, 9,80 mmol). Después de 5 minutos, se agregó hidróxido de sodio triturado fino (4,0 g, 100 mmol) en una porción. La mezcla se agitó por 15 horas. Los análisis de LC-MS y HPLC demostraron que la conversión del material inicial en SOL11084 (dr de aproximadamente 15:1 ) estaba completa. La reacción se fraguó agregando una solución de ácido acético (5 ml) en acetonitrilo (15 ml). Se filtró y se lavó el residuo sólido con acetonitrilo. Las fracciones orgánicas combinadas se evaporaron hasta secarlas. El residuo se disolvió en diclorometano (DCM) y se lavó con agua. La capa acuosa se extrajo nuevamente dos veces, las capas orgánicas combinadas se secaron (Na2S04) y se evaporaron. El residuo se secó en HV por varias horas para proporcionar una resina roja (5,62 g).

Paso 2 SOL11171 SOL11202 <S2> (23) (24) (25) Paso 2a Se hidrolizaron 2 g del material obtenido en el paso 1 , y se los procesó como se describió previamente en el paso 3a para SOL11198, compuesto (22). Se obtuvieron 2,61 g de un sólido entre amarillo y verde. Paso 2b El residuo del paso 2a se trató con B0C2O como se describió con anterioridad en el paso 3b para SOL11099, compuesto (20). Se obtuvieron 362 mg (calculado: 37%) de SOL11171 , que estaba contaminado con algún porcentaje de BPB, como un aceite marrón pálido, a partir de la fase de DCM. A partir de la fase de TBME, se obtuvieron 1 ,7 g de un aceite marrón, que principalmente contenía el BPB recuperado, junto con cantidades significativas de SOL11171. Para la determinación de ee, se disolvieron 2 mg de SOL11171 en 0,5 ml de MeOH y se los trató con un ligero exceso de diazometano (0,2 M en dietiléter). Se agregó cuidadosamente una gota pequeña de ácido acético, y luego se evaporó hasta secar la mezcla. Se disolvió el residuo en 1 ml de DCM. Se halló una relación entre S2 (S) y ent-S2 (R) de 93:7, es decir, un valor de ee de 87%. Ejemplo A: ensayo de la proteasa NS3-NS4 Formación del complejo NS3 con NS4A-2. Se diluyó la NS3 de longitud completa de E. coli o Baculovirus recombinante hasta 3,33 µM con solución amortiguadora de ensayo y se transfirió el material a un tubo fipo Eppendorf que fue colocado en un baño de agua refrigerado a 4o C. Se agregó la cantidad de NS4A-2 apropiada para lograr una concentración de 8,3 mM en solución amortiguadora de ensayo para igualar el volumen de NS3 en el paso 2,1 ,1 (factor de conversión - 3,8 mg/272 µL de solución amortiguadora de ensayo). El material fue transferido a un tubo tipo Eppendorf y colocado en un baño de agua refrigerado a 4o C. Luego de llegar al equilibrio a 4°C, se combinaron volúmenes ¡guales de la solución de NS3 y la de NS4A-2 en un tubo tipo Eppendorf, se mezclaron suavemente con un pipeteador manual, y se incubó la mezcla durante 15 minutos en el baño de agua a 4°C. Las concentraciones finales en la mezcla son 1 ,67 µM de NS3, 4,15 mM de NS4A-2 (2485-veces en exceso molar de NS4A-2). Luego de 15 minutos a 4°C, el tubo con NS3/NS4A-2 fue removido y colocado en un baño de agua a temperatura ambiente durante 10 minutos. La NS3/NS4A-2 fue dividida en alícuotas de volúmenes apropiados y almacenada a -80°C (NS3 de E. coli corrida a 2 nM en el ensayo, alícuotas de 25 µL. NS3 de BV a 3 nM en el ensayo, alícuotas de 30 µL). Ejemplo B: ensayo de inhibición de NS3 Los compuestos de prueba fueron disueltos hasta lograr una concentración 10 mM en DMSO y luego diluidos hasta una concentración de 2,5 mM (1 :4) en DMSO. De forma habitual, los compuestos fueron agregados a una placa de ensayo en una concentración de 2,5 mM, dando una concentración inicial, luego de la dilución, de 50 µM en la curva de inhibición del ensayo. Se realizaron diluciones seriadas de los compuestos en solución amortiguadora de ensayo para proveer soluciones de prueba a menores concentraciones. La NS3/NS4A-2 de E. coli fue diluida hasta una concentración de 4nM de NS3 (1 :417,5 de 1 ,67 µM de solución madre - 18 µL de 1 ,67 µM de solución madre + 7497 µL de solución amortiguadora de ensayo). La NS3/NS4A-2 de BV fue diluida hasta una concentración de 6 nM de NS3 (1 :278,3 de 1 ,67 µM de solución madre - 24 µL de 1 ,67 µM de solución madre + 6655 µL de solución amortiguadora de ensayo). Con el pipeteador manual de múltiples canales, tomando la precaución de no introducir burbujas en la placa, agregar 50 µl de solución amortiguadora de ensayo a las cavidades A01-H01 de una placa de almacenamiento de polipropileno Costar negra de 96 cavidades. Con el pipeteador manual de múltiples canales, tomando la precaución de no introducir burbujas en la placa, agregar 50 µl de NS3/NS4A-2 diluido del paso 2.2.6 a las cavidades A02-H12 de la placa en el paso 2.2.7. Con el pipeteador manual de múltiples canales, tomando la precaución de no introducir burbujas en la placa, transferir 25 µl de las cavidades de la placa de dilución de droga en el paso 2.2.5 a las correspondientes cavidades de la placa de ensayo del paso 2.2.8. Cambiar las puntas del pipeteador de múltiples canales por cada fila de compuestos transferida. Con el pipeteador manual de múltiples canales, tomando la precaución de no introducir burbujas en la placa, mezclar el contenido de las cavidades de la placa de ensayo del paso 2.2.9 aspirando y dispensando 35 µl de los 75 µl en cada cavidad cinco veces. Cambiar las puntas del pipeteador de múltiples canales por cada fila de cavidades mezcladas. Cubrir la placa con una tapa de placas de poliestireno y preincubar la placa del paso 2.2.10 que contiene proteasa NS3 y tomar muestras de los compuestos a los 10 minutos a temperatura ambiente. Mientras la placa del paso 2.2.11 está preincubando, diluir el sustrato RETS1 en un tubo para centrífuga de polipropileno 15 ml. Diluir el sustrato RETS1 a 8 µM (1 :80.75 de solución madre 646 µM - 65 µl de solución madre 646 µM + 5184 µl de solución amortiguadora de ensayo). Una vez terminada la preincubación de la placa del paso, y usando el pipeteador manual de múltiples canales, agregar 25 µl de sustrato a todas las cavidades de la placa. Mezclar rápidamente el contenido de la placa como en el paso 2.2.10, mezclar 65 µl de los 100 µl en las cavidades. Leer la placa en modalidad cinética con el lector de placas Molecular Devices SpectraMax Gemini XS. Ajustes del lector: Tiempo de lectura: 30 minutos, Intervalo: 36 segundos, Lecturas: 51 , Excitación ?: 335 nm, Emisión ?: 495 nm, corte: 475 nm, Automezclado: apagado, Calibrado: una vez, PMT: alto, Lecturas/cavidad: 6, Vmáx pts: 21 ó 28/51 dependiendo de la extensión de la linealidad de la reacción. Los valores de IC5o se determinan usando una ecuación de ajuste de la curva de cuatro parámetros y se convierten en valores de Ki usando los siguientes valores de Km: NS3 longitud completa E. coli: 2,03 µM NS3 longitud completa BV: 1 ,74 µM donde Ki = IC5o/(1+Km)) Cuantificación por ELISA de la proteína marcadora seleccionable, Neomicina fosfotransferasa II (NPTII) en el Replicón subgenómico del HCV, GS4.3 El replicón subgenómico del HCV (I377/NS3-3', N° Acceso AJ242652), mantenido de forma estable en Células de hepatona HuH-7, fue creado por Lohmann et al. Science 285: 110-113 (1999). El cultivo celular que contiene al replicón, designado GS4,3, fue obtenido del Dr. Christoph Seeger del Instituto para la Investigación del Cáncer, Fox Chase Cáncer Center, Filadelfia, Pensilvania. Se mantuvieron células GS4.3 a 37 °C, 5% C02, en DMEM (Gibco 11965-092) suplementado con L-glutamina 200 mM (100X) (Gibco25030-081 ), aminoácidos no esenciales (NEAA) (Biowhittaker 13-114E), Suero Fetal Bovino (FBS) (Hyclone SH3007.03) inactivado por calor (Hl) y 750 µg/ml de geneticina (G418) (Gibco 10131-035). Las células fueron subdivididas 1 :3 o 1 :4 cada 2-3 días. Veinticuatro hs antes del ensayo, se recolectaron las células GS4,3, se contaron y distribuyeron en placas de 96 cavidades (Costar 3585) a 7500 células/cavidad en 100 µl de medio de mantenimiento estándar (arriba) e incubaron en las condiciones que se detallaron más arriba. Para iniciar el ensayo, se removió el medio de cultivo, las células se lavaron una vez con PBS (Gibco 10010-023) y se agregaron 90 µl de Medio de Ensayo (DMEM, L-glutamina, NEAA, 10% Hl FBS, sin G418). Se obtuvieron inhibidores como una solución madre 10X en Medio de Ensayo, (3 veces más diluidas desde 10 µM hasta una concentración final de 56 pM, concentración final de DMSO del 1 %), se agregaron 10 µl para duplicar las cavidades, se hicieron oscilar las placas para mezclarlas, y se incubaron del mismo modo en que se describió más arriba durante 72h. Se obtuvo un conjunto de elementos NPTII para Elisa de AGDIA, Inc.

(Sistema de pruebas de ELISA directo para Compuestos, para la Neomicina Fosfotransferasa II, PSP 73000/4800). Se siguieron las instrucciones del proveedor, con algunas modificaciones. Se obtuvo la solución amortiguadora de lisis 10X de PEB-1 hasta incluir 500 µM de PMSF (Sigma P7626, solución madre 50 mM en ¡sopropanol). Después de 72hs de incubación, se lavaron las células una vez con PBS y se agregaron 150 µl de PEB-1 con PMSF en cada cavidad. Las placas fueron agitadas vigorosamente durante 15 minutos, a temperatura ambiente, luego fueron congeladas a -70°C. Se descongelaron las placas, se mezclaron los lisados exhaustivamente, y se aplicaron 100 µl a una placa NPTII de Elisa. Se realizó una curva estándar. Se prepararon alícuotas a partir de los lisados de las células control tratadas con DMSO, se realizaron diluciones seriadas de los mismos con PEB-1 y con PMSF, y se aplicaron a las cavidades duplicados de la placa de ELISA, en un rango de una canfidad de lisado inicial de 150 µl— 2,5 µl. Además, se aplicaron 100 µl de la solución amortiguadora sola en duplicado como un blanco. Las placas se sellaron y agitaron suavemente a temperatura ambiente durante 2 h. Luego de la incubación de captura, se lavaron las placas con 300µl de PBS-T 5X (0,5% Tween-20, PBS-T fueron provistos en el conjunto de elementos de ELISA). Para la detección, se hizo una dilución de 1X del diluyente del conjugado de la enzima MRS-2 (5X) en PBS-T, en la cual se agregaron diluciones 1 :100 de los conjugados de la enzima A y B, como se describe en las instrucciones. Las placas fueron selladas nuevamente e incubadas con agitación, cubiertas, a temperatura ambiente, durante 2 h. Entonces se repitió el lavado y se agregaron 100 µl de sustrato TMB a temperatura ambiente. Después de aproximadamente 30 minutos de incubación (temperatura ambiente, agitación, con cobertura), se detuvo la reacción con 50 µl de ácido sulfúrico 3M. Se leyeron las placas a 450 nm en un lector de placas Molecular Devices Versamáx. Se expresó el efecto inhibidor como un porcentaje de la señal del control tratado con DMSO, y se calcularon las curvas de inhibición utilizando una ecuación de 4 parámetros: y=A+((B-A)/(1 +((C/x)?D))), donde C es la mitad de la actividad máxima o EC50.

EJEMPLOS DE ACTIVIDAD: Tabla 9. Tabla 10.

Tabla 12. Tabla 13. Tabla 14. Tabla 15. Tabla 16. Compuesto NS3-NS4 IC50 801 B Tabla 17.

Tabla 19 0 Tabla 20 5 Tabla 21 0 5 0 5 Tabla 22 0 5 0 Tabla 23 25 Tabla 24 0 Tabla 25 5 Tabla 26 0 5 en donde A indica un IC50 o EC50, como se indica , de más de 10 µM B indica un IC50 o EC50, como se indica , de menos de 10 /M C indica un IC50 o EC50, como se indica , de menos de 1 µM and D indica un IC50 o EC50, como se indica , de menos de 0,1 µM Conclusión Se han desarrollado moléculas pequeñas y potentes inhibidoras de la HCV NS3 proteasa. Aunque la presente invención ha sido descrita con referencia a realizaciones específicas de la misma, los especialistas entenderán que se pueden practicar diversos cambios y utilizar equivalentes en la misma sin apartarse del verdadero espíritu y alcance fe la invención. Además, se pueden introducir numerosas modificaciones para adaptarla a situaciones específicas, materiales, composiciones de materiales, procesos, paso o pasos del proceso, al objeto, espíritu y alcance de la presente invención. Se pretende incluir todas dichas modificaciones dentro del alcance de las reivindicaciones adjuntas.

Claims (129)

REIVINDICACIONES

1.- Un compuesto CARACTERIZADO PORQUE responde a la fórmula general (la) o (Ib) (1 a) (1 b) o una sal aceptable para uso farmacéutico, prodroga, o éster del mismo, en donde: en donde R1a es un heteroarilo opcionalmente sustituido que comprende N en el sistema heteroarilo; R2 es hidroxilo o NHR5 ; R3 se selecciona del grupo formado por H, CH2R6, COR6 C0 R7, CSNH2, 2-tiazol opcionalmente sustituido, y R4 es hidrógeno o ciclopropilmetilo; R5 se selecciona del grupo formado por fenilo, CH2C(CF3)2?H, C3-C7 alquilo, ciclopropilcarbonilo, SO2R8, CN, y R6 se selecciona del formado por R9, fenilo opcionalmente sustituido, ciclopropilo, ciclobutilo, furanilo opcionalmente sustituido, alquilo fluorado, y alquilo hidroxilado; R7 es ciclopentilo o C Cß alquilo; R8 se selecciona del grupo formado por NR11R12, tert-butilo, cloropiridinilo, R9 se selecciona del grupo formado por tert-butilo, trifluorometilo, trifluoroetilo, y metilo trifluorometilo; R10 se selecciona del grupo formado por H, C-i a C3 alquilo, 3-propenilo, metilmetoxilo, y bencilo; R11 es H, metilo, C- alquilo o C-\^ alquilo fluorado R12 se selecciona del grupo formado por Ci a C3 alquilo, 3-propenilo, fenilo, S? ''« T ^I .clorofenilo, diclorofenilo, bencilo, piridinilo, CH2R13, CH2R16R17, y alquilo fluorado o Rn y R-I2 tomados juntos pueden formar un anillo de 4 o 5 miembros opcionalmente sustituido con 2 átomos de flúor; R13 es piridinilo o R14; R14 se selecciona del grupo formado por piridinilo, clorofenilo, naftilo, y anisolilo; R15 es NR11R120 alquilo o cicloalquilo; R16 es piridinilo; R17 es H o metilo. R18 y R19 son cada uno en forma independiente H, halógeno, metilo 0 CF3.

2.- Un compuesto CARACTERIZADO PORQUE responde a la fórmula (le) o (Id): (le) (Id) o una sal aceptable para uso farmacéutico, prodroga, o éster del mismo, en donde: R1 es H o OC(=0)-R1a, en donde R1a es un heteroarilo opcionalmente sustituido que comprende N en el sistema heteroarilo; en donde R18 es H, fluoro, o trifluorometilo, p es 1 o 2; R19 es H cuando p es 1 ; y R19 es metoximetilo cuando p es 2; R2 es hidroxilo o NHR5; R3 se selecciona del grupo formado por H, CH2R6, COR6 C02R7', CSNH2, 2-tiazol opcionalmente sustituido, y R4 es hidrógeno o ciclopropilmetilo; R5 se selecciona del grupo formado por fenilo, CH2C(CF3)2?H, C3 alquilo, ciclopropilcarbonilo, S02R8, CN, y R6 se selec"ciona del formado por R9, fenilo opcionalmente sustituido, ciclopropilo, ciclobutilo, furanilo opcionalmente sustituido, alquilo fluorado, y alquilo hidroxilado; R7 es ciclopentilo o C Cß alquilo; R8 se selecciona del grupo formado por NR11R12, tert-butilo, cloropiridinilo, en donde R >18 . y, D R19 es en forma independiente H, halógeno, metilo o CF3; R9 se selecciona del grupo formado por tert-butilo, trifluorometilo, y metiltrifluorometilo; R10 se selecciona del grupo formado por H, Ci a C3 alquilo, 3-propenilo, metilmetoxilo, y bencilo; R11 es H, metilo, C- alquilo o C- alquilo fluorado; R12 se selecciona del grupo formado por C1 a C3 alquilo, 3-propenilo, fenilo, o Rn y R12 tomados juntos pueden formar un anillo de 4 o 5 miembros opcionalmente sustituido con 2 átomos de flúor; R13 es piridinilo o CH2R14; R14 se selecciona del grupo formado por piridinilo, clorofenilo, naftilo, y anisolilo; R15 es NR11R12 0 alquilo o cicloalquilo; R16 es piridinilo; R17 es H o metilo.

3.- El compuesto de la reivindicación 1 o 2, CARACTERIZADO PORQUE R es H.

4.- El compuesto de la reivindicación 1 o 2, CARACTERIZADO

5.- Un compuesto CARACTERIZADO PORQUE responde a la fórmula general (II): (II) 12 o una sal aceptable para uso farmacéufico, prodroga, o éster del mismo en donde: R3 se selecciona del grupo formado por H, CH2R6, COR6, C02R7, y opcionalmente sustituido 2- tiazol; R5 se selecciona del grupo formado por ciclopropilmetilo o S02R8; R6 se selecciona del formado por R9, fenilo opcionalmente sustituido, ciclopropilo, ciclobutilo, furanilo opcionalmente sustituido, alquilo fluorado, y alquilo hidroxilado; R7 es ciclopentilo o C-i-Cß alquilo; R8 se selecciona del grupo formado por NR 1R12, opcionalmente sustituido fenilo, y

X R9 se selecciona del grupo formado por tert-butilo, trifluoroetilo, y metiltrifluorometilo; R10 se selecciona del grupo formado por H, Ci a C3 alquilo, 3-propenilo, metilmetoxilo, y bencilo; R11 es H, metilo, C- alquilo, o C?-4 alquilo fluorado; R12 se selecciona del grupo formado por C1 a C3 alquilo, 3-propenilo, fenilo, v?*? ^ T *1) clorofenilo, diclorofenilo, bencilo, piridinilo, CH2R13, CH2R16R17, y alquilo fluorado, o Rn y R12 tomados juntos pueden formar un anillo de 4 o 5 miembros opcionalmente sustituido con 2 átomos de flúor; R13 es piridinilo o R14; R14 se selecciona del grupo formado por piridinilo, clorofenilo, naftilo, y anisolilo; R16 es piridinilo;R17 es H o metilo; R18 y R19 son en forma independiente H, halógeno, metilo, o CF3; W se selecciona entre los grupos v°--'Ay V-o-^y

R20 es H, CH3, alquilo, alquilo fluorado, o S02Ar; y el enlace 12-13 es un enlace simple o doble. 6.- El compuesto de la reivindicación 5 CARACTERIZADO PORQUE tiene la estructura: 12 o una sal aceptable para uso farmacéutico, prodroga, o éster del mismo. 7.- El compuesto de la reivindicación 1 o 2 CARACTERIZADO PORQUE R2 es NHR5.

8.- El compuesto de la reivindicación 5, 6, o 7, CARACTERIZADO PORQUE R5 es S02R8.

9.- El compuesto de la reivindicación 8, CARACTERIZADO PORQUE R8 es NR11R12.

10.- El compuesto de la reivindicación 8, CARACTERIZADO PORQUE R8 es .

11.- El compuesto de la reivindicación 1 , 2, 5 o 6, CARACTERIZADO PORQUE R3 es C02R7.

12.- El compuesto de la reivindicación 1 , 2, 5, o 6, CARACTERIZADO PORQUE R3 es CH2R6.

13.- El compuesto de la reivindicación 1 , 2, 5, o 6, CARACTERIZADO PORQUE R3 es H.

14.-Un compuesto de la reivindicación 1 , 2, 5, o 6„ CARACTERIZADO PORQUE R3 es un tiazol sustituido de la estructura general: en donde: R >19 es en forma independiente H, halógeno, metilo o CF3; y R >20 es en forma independiente H o an opcionalmente sustituido fenilo ring.

15.- Un compuesto de la reivindicación 6 CARACTERIZADO PORQUE tiene la estru

16.-Un compuesto CARACTERIZADO PORQUE tiene la Fórmula (lll) o una sal aceptable para uso farmacéutico, prodroga, o éster del mismo en donde: Z-R1 el anillo B se selecciona entre Z es un enlace, O, o S; R1 es H, C-?-7 alquilo, C3. cicloalquilo, piridil, tioazolo, naftilo, heterociclo fusionado, fenilo, fenilo sustituido, benciloxi, o benciloxi sustituido; W se selecciona entre hidrógeno, halógeno, OCH3, SR3, NHR3, R3 es H, C1-8 alquilo, C3-7 cicloalquilo, C4-10 cicloalquil-alquilo, C?-6 alquilo, C4-10 cicloalquil-alquilo, C7-10 arilalquilo, o Cß-12 heteroarilalquilo; R4 y R5 son cada uno en forma independiente grupos sustituidos o no sustituidos seleccionados entre H, C?-6 alquilo, C(0)R8, C(0)OR8, C3-7 cicloalquilo, alquil-C4-?o cicloalquilo, fenilo, bencilo, C(0)NR8R8, C(S)NR8R8, S(0)2R8, o (CO)CHR21NH(CO)R22; en donde R8 es un grupo sustituido o no sustituido seleccionado entre H, C1-6 alquilo, C3-7 cicloalquilo, alquil-C3- cicloalquilo, Cß 0 10 arilo, alquil-Ce 0 10 arilo, C3- cicloalquilo fusionado a C6 arilo o C6 arilo heterociclilo, anillo tetrahidrofurano, anillo tetrahidropiranilo, bencilo, o fenilo; R21 es un grupo sustituido o no sustituido seleccionado entre C?-6 alquilo, C3-7 cicloalquilo, C4-10 cicloalquil-alquilo, fenilo, C6-?o arilo, piridil, pirimidil, pirazinilo, tienilo, furanilo, tiazolilo, oxazolilo, fenoxi, o tiofenoxi; R22 es un grupo sustituido o no sustituido seleccionado entre C-?-6 alquilo, C3- cicloalquilo, C 4-10 cicloalquil-alquilo, o fenilo; Y tiene una fórmula seleccionada entre -C(0)NHS(0)2R1a, -C(0)NHS(0)2NR1aR1b, -C(0)NHR1a, -C(0)R1a, -C(0)NHC(0)R1a, -C(0)NHS(0)2R1a, -C(0)NHS(0)R1a, o -C(0)OH; en donde R1a y R1b son cada uno en forma independiente grupos sustituidos o no sustituidos seleccionados entre H, CN, CF3, C?-6 alquilo, d. 6 alquenilo, C?-6 alquinilo, C3- cicloalquilo, alquil-C3-?o cicloalquilo, Cß 0 10 arilo, alquil-Ce 0 10 arilo, alquenil-C6 0 10 arilo, heterociclo, anillo heteroaromático, o alquil-heteroarilo, alquil-heterociclo, o NR1aR1b forman un anillo de tres a siete miembros sustituida o no sustituido, o NR1aR1b es un heteroarilo seleccionado del grupo formado por: -—NI "^ -— N ^ — j^^ en donde R1c es H, halo, C1-6 alquilo, C3_6 cicloalquilo, C1.6 alcoxi, C3..6 cicloalcoxi, N02, N(R1d)2, NH(CO)R1d, o NH(CO)NHR1d, en donde cada R1d es en forma independiente H, d-ß alquilo, o C3.6 cicloalquilo, o R1c es NH(CO)OR1e, en donde R1e es C1-6 alquilo o C3-6 cicloalquilo; y la línea de guiones representa un doble enlace optativo.

17.-EI compuesto de la reivindicación 16, CARACTERIZADO PORQUE : W se selecciona entre hidrógeno, OCH3, SR3, NHR3, CH(R3)2, o . R3 es H o C-?-3 alquilo; R4 y R5 son cada uno en forma independiente grupos sustituidos o no sustituidos seleccionados entre H, C-i-ß alquilo, C(0)R8, C(0)OR8, C3- cicloalquilo, alquil-C4-?o cicloalquilo, fenilo, o bencilo; R8 es un grupo sustituido o no sustituido seleccionado entre C-?-6 alquilo, C3-7 cicloalquilo, alquil-C3- cicloalquilo, Cß 0 10 arilo, o alquil-Ce 0 10 arilo; y R1a y R1b son cada uno en forma independiente grupos sustituidos o no sustituidos seleccionados entre H, CN, CF3, C-?-6 alquilo, C1-6 alquenilo, C?-6 alquinilo, C3- cicloalquilo, alquil-C3_?o cicloalquilo, Cß010 arilo, alquil-Cßo 10 arilo, alquenil-C6o io arilo, heterociclo, o alquil-heterociclo, o NR1aR1b forman un anillo sustituido o no sustituido de tres a siete miembros.

18.- Un compuesto CARACTERIZADO PORQUE tiene la Fórmula IV: 10 1 1 (IV) o una sal aceptable para uso farmacéutico, prodroga, o éster del mismo en donde: W se selecciona entre hidrógeno, OCH3, SR3, NHR3, CH(R3)2, o R3 es H o C?-3 alquilo; R4 y R5 son en forma independiente grupos sustituidos o no sustituidos seleccionados entre H, C-?-6 alquilo, C(0)R8, C(0)OR8, C3-7 cicloalquilo, alquil-C4-?o cicloalquilo, fenilo, o bencilo; en donde R8 es un grupo sustituido o no sustituido seleccionado entre C-?.6 alquilo, C3-7 cicloalquilo, alquil-C3- cicloalquilo, Cß 0 10 arilo, o alquil-C6 o io arilo; Y tiene una fórmula seleccionada entre -C(0)NHS(0)2R1a, -C(0)NHS(0)2NR1aR1b, -C(0)NHR1a, -C(0)R1a, -C(0)NHC(0)R1a, -C(0)NHS(0)2R1a, -C(0)NHS(0)R1a, o -C(0)OH; en donde R1a y R1b son cada uno en forma independiente grupos sustituidos o no sustituidos seleccionados entre H, CN, CF3, C-?-6 alquilo, C?_ 6 alquenilo, C1-6 alquinilo, C3-7 cicloalquilo, alquil-C3-?0 cicloalquilo, C6 0 10 arilo, alquil-C6010 arilo, alquenil-C? 010 arilo, heterociclo, o alquil-heterociclo, o NR1aR1b forman un anillo sustituido o no sustituido de tres a siete miembros, y la línea de guiones representa un doble enlace optativo.

19.- Un compuesto CARACTERIZADO PORQUE tiene la Fórmula V: o una sal aceptable para uso farmacéutico, prodroga, o éster del mismo en donde: R1 es H, C-?- alquilo, C3-7 cicloalquilo, piridil, tioazolo, naftilo, heterociclo fusionado, fenilo, fenilo sustituido, benciloxi, o benciloxi sustituido; R2 es H, C-?-6 alquilo, C3-7 cicloalquilo, C4.10 cicloalquil-alquilo, fenilo, fenilo sustituido, C?-6 alcoxi, o C-?-6 alcoxi susfituido; R3 es H, C1-6 alquilo, C(0)R5, C(0)OR5, C(0)NR5R6, C(S)NR5R6, o

S(0)2R5; R5 y R6 son cada uno en forma independiente seleccionado entre H, C?-6 alquilo, C3-7 cicloalquilo, C4-10 cicloalquil-alquilo, C3-7 cicloalquilo fusionado a C6 arilo o C6 arilo heterociclilo, bencilo, fenilo, o fenilo sustituido; Y es una sulfonimida de la fórmula -C(0)NHS(0)2R4 un ácido carboxílico de la fórmula -C(0)OH, en donde R4 es C-i-ß alquilo, C3-7 cicloalquilo, C -?0 cicloalquil-alquilo, CT arilo, o Cß arilo sustituido; Z es un enlace, O, o S; y la línea de guiones representa un doble enlace optativo. 20.- El compuesto de la reivindicación 19, CARACTERIZADO PORQUE R1 es fenilo sustituido con halo, C?- alquilo, C-?-3 alquilo sustituido con hasta 3 fluoro, C-?-3 alcoxi, C1-3 alcoxi sustituido con hasta 3 fluoro, ciano, hidroxi, nitro, NH2, NHR2, o NR2R3. 21.- El compuesto de la reivindicación 19, CARACTERIZADO

PORQUE R1 es benciloxi susfituido con halo, C-?-3 alquilo, C1-3 alquilo sustituido con hasta 3 fluoro, C1-3 alcoxi, C1-3 alcoxi sustituido con hasta 3 fluoro, ciano, hidroxi, nitro, NH2, NHR2, o NR2R3. 22.- El compuesto de la reivindicación 19, CARACTERIZADO

PORQUE R2 es fenilo susfituido con halo, ciano, nitro, hidroxi, C1-6 alquilo,

C3.7 cicloalquilo, C4.10 cicloalquil-alquilo, C2-6 alquenilo, C?_6 alcoxi, hidroxi- C-?-6 alquilo, C-i-ß alquilo, C-?-6 alquilo sustituido susfituido con hasta 5 fluoro,

C-?-6 alcoxi, o C1-6 alcoxi sustituido sustituido con hasta 5 fluoro. 23.- El compuesto de la reivindicación 19, CARACTERIZADO

PORQUE R5 y R6 son cada uno individualmente fenilo susfituido con halo, ciano, nitro, hidroxi, C-?_6 alquilo, C3.7 cicloalquilo, C4-10 cicloalquil-alquilo, C2- 6 alquenilo, C1-6 alcoxi, hidroxi-C-?-6 alquilo, C-i-ß alquilo, C 6 alquilo sustituido sustituido con hasta 5 fluoro, C-?-6 alcoxi, o C-?-6 alcoxi sustituido sustituido con hasta 5 fluoro. 24.- El compuesto de la reivindicación 19, CARACTERIZADO PORQUE R4 es Cß arilo sustituido con hasta tres halo. 25.- Un compuesto CARACTERIZADO PORQUE fiene la Fórmula VI: 1B " (VI) o una sal aceptable para uso farmacéutico, prodroga, o éster del mismo en donde: W se selecciona entre halógeno, OCH3, SR15, NHR15, o CHR3R15, en donde R15 es un grupo sustituido o no sustituido seleccionado entre H, C-i-ß alquilo, C3-7 cicloalquilo, C4-10 cicloalquil-alquilo, C-?-6 alquilo, C4„ 10 cicloalquil-alquilo, C7.10 arilalquilo, o Cß-12 heteroarilalquilo; R3 es H o C1-3 alquilo; R4 es H, C1-6 alquilo, C3.7 cicloalquilo, C4.10 cicloalquil-alquilo, fenilo sustituido o no sustituido, o bencilo sustituido o no sustituido; R5 es H, C?-6 alquilo, C(0)NR6R7, C(S)NR6R7, C(0)R8, C(0)OR8, S(0)2R8, o (CO)CHR21NH(CO)R22; R6 y R7 son cada uno en forma independiente H, d-ß alquilo, C3.7 cicloalquilo, C4.10 cicloalquil-alquilo, o fenilo sustituido o no sustituido, o R6 y R7 se toman junto con el nitrógeno al cual están unidos para formar indolinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, o morfolinilo;

R8 es un grupo sustituido o no sustituido seleccionado entre C?.6 alquilo, C3.7 cicloalquilo, C4-10 cicloalquil-alquilo, C6 0 10 arilo, anillo tetrahidrofurano, o anillo tetrahidropiranilo;

Y es una amida de la fórmula -C(0)NHR9, en donde R9 es un grupo sustituido o no sustituido seleccionado entre C1.6 alquilo, fenilo, ciano, C3.7 cicloalquilo, C4-10 cicloalquil-alquilo, C5.10 arilalquilo, o heteroarilalquilo, o Y es una acil sulfonamida de la fórmula -C(0)NHS(0)2R9 ° una acil sulfonimida de la fórmula -C(0)NHS(0)R9, en donde R9 es un grupo sustituido o no susfituido seleccionado entre C-?-6 alquilo, C3.7 cicloalquilo,

C4-10 cicloalquil-alquilo, C5-10 arilalquilo, Cßo io arilo, o anillo heteroaromático, o Y es una acil sulfamida de la fórmula -C(0)NHS(0)2NR1aR1b, en donde R1a y R1b son cada uno en forma independiente grupos sustituidos o no sustituidos seleccionados entre H, C1-6 alquilo, C3.7 cicloalquilo, C4.10 cicloalquil-alquilo, y C6010 arilo, o heterociclo, o NR1aR1b forman una alquilamina secundaria cíclica sustituida o no sustituida de tres a seis miembros, o NR1aR1b es un heteroarilo seleccionado del grupo formado por: en donde R1c es H, halo, C1.6 alquilo, C3.6 cicloalquilo, C-i-ß alcoxi, C3.6 cicloalcoxi, N02, N(R1d)2, NH(CO)R1d, o NH(CO)NHR1d, en donde cada R1d es en forma independiente H, C-?.6 alquilo, o C3.6 cicloalquilo, o R1c es NH(CO)OR1e, en donde R1e es C?_6 alquilo o C3-e cicloalquilo; la línea de guiones representa un doble enlace optativo; R21 es un grupo sustituido o no sustituido seleccionado entre C1.6 alquilo, C3-7 cicloalquilo, C4.10 cicloalquil-alquilo, fenilo, Cß 0 10 arilo, piridil, pirimidil, pirazinilo, tienilo, furanilo, tiazolilo, oxazolilo, fenoxi, o tiofenoxi; y R22 es un grupo sustituido o no sustituido seleccionado entre C-?-6 alquilo, C3.7 cicloalquilo, C4.10 cicloalquil-alquilo, o fenilo. 26.- El compuesto de la reivindicación 25, CARACTERIZADO PORQUE R15 está sustituido con hasta tres halógenos o grupos alquilo. 27.- El compuesto de la reivindicación 25, CARACTERIZADO

PORQUE R4 es fenilo o bencilo sustituido con hasta tres halo, ciano, nitro, hidroxi, C1-6 alquilo, C3.7 cicloalquilo, C4.10 cicloalquil-alquilo, C2-6 alquenilo, C1-6 alcoxi, hidroxi-C-?-6 alquilo, C1.6 alquilo opcionalmente sustituido con hasta 5 fluoro, o C-?-6 alcoxi opcionalmente sustituido con hasta 5 fluoro. 28.- El compuesto de la reivindicación 25, CARACTERIZADO

PORQUE R8 está sustituido con halo, ciano, nitro, hidroxi, fenilo, C3.7 cicloalquilo, C4.10 cicloalquil-alquilo, C2_6 alquenilo, h¡drox¡-C-?_6 alquilo, C1-6 alquilo, C-?-6 alquilo sustituido sustituido con hasta 5 fluoro, C1-6 alcoxi, o C 6 alcoxi sustituido sustituido con hasta 5 fluoro. 29.- El compuesto de la reivindicación 25, CARACTERIZADO

PORQUE R8 es un anillo tetrahidrofurano unido a través de la posición C3 o C4 del anillo tetrahidrofurano, o R8 es a anillo tetrahidropiranilo unido a través de la posición C del anillo tetrahidropiranilo. 30.- El compuesto de la reivindicación 25, CARACTERIZADO PORQUE R9 está sustituido con alquilo, trifluorometilo, halo, ciano, nitro, hidroxi, C1-6 alcoxi, ácido carboxílico, éster carboxílico, carboxiamida, fenilo, cicloalquilo, cicloalquil-alquilo, alquenilo, hidroxialquilo, C 6 alquilo sustituido con hasta 5 fluoro, o C-?-6 alcoxi sustituido con hasta 5 fluoro. 31.- El compuesto de la reivindicación 25, CARACTERIZADO PORQUE R21 está sustituido con halo, ciano, nitro, hidroxi, C-?-6 alcoxi, C?.6 alquilo opcionalmente susfituido con hasta 5 fluoro, fenilo, C3.7 cicloalquilo, C4-10 cicloalquil-alquilo, C2-6 alquenilo, hidroxi-C?-6 alquilo, C 6 alquilo sustituido sustituido con hasta 5 fluoro, o C1-6 alcoxi sustituido sustituido con hasta 5 fluoro. 32.- El compuesto de la reivindicación 25, CARACTERIZADO PORQUE R22 está sustituido con halo, ciano, nitro, hidroxi, C1-6 alquilo opcionalmente sustituido con hasta 5 fluoro o fenilo. 33.- El compuesto de la reivindicación 25 CARACTERIZADO PORQUE tiene la estructura de la fórmula Via: 1D 11 (Via) en donde la línea de guiones representa un doble enlace cis optativo. 34.- El compuesto de la reivindicación 33, CARACTERIZADO PORQUE Y es una amida de la fórmula -C(0)NHR9, en donde R9 se selecciona entre el grupo formado por CH2-C3.6C¡cloalquilo, CH(CH3)C6. 10cicloalquilo, CH2Ce-?oarilo, CH(CH3)C6-?oarilo CH2 heteroarilo, CH(CH3) heteroarilo que están todos opcionalmente sustituidos con entre una y dos veces con alquilo, trifluorometilo, halo, ciano o C1.3 alcoxi. 35.- Un compuesto de la reivindicación 33, CARACTERIZADO

PORQUE Y es una acil sulfonamida de la fórmula -C(0)NHS(0)2R9 ° una acil sulfonimida de la fórmula -C(0)NHS(0)R9, en donde R9 es C?_6 alquilo, C3-7 cicloalquilo, o C4.10 cicloalquil-alquilo, C5.10 arilalquilo que están todos opcionalmente sustituidos con entre una y dos veces con alquilo, halo, ciano, nitro, hidroxi, o C1-6 alcoxi, o R9 es CT 0 10 arilo que está opcionalmente sustituido por hasta dos veces por alquilo, halo, ciano, nitro, hidroxi, C1-6 alquilo, C3-7 cicloalquilo, C4-10 cicloalquil-alquilo, C2-6 alquenilo, hidroxi-C?-6 alquilo, o C1-6 alquilo opcionalmente sustituido con hasta 5 fluoro, C1-6 alcoxi opcionalmente sustituido con hasta 3 fluoro. 36.- El compuesto de la reivindicación 33, CARACTERIZADO PORQUE Y es una sulfonimida de la fórmula -C(0)NHS(0)2NR1aR1b en donde R1a y R1b son cada uno en forma independiente H, C1.6 alquilo, C3.7 cicloalquilo, o C4-10 cicloalquil-alquilo, que están todos opcionalmente sustituidos con entre una y dos veces con halo, ciano, nitro, C-i-ß alcoxi, amido, o fenilo, o R1a y R1b son cada uno en forma independiente H y Cß0 10 arilo que está opcionalmente sustituido con hasta tres halo, ciano, nitro, hidroxi, C1-6 alquilo, C3. cicloalquilo, C4-10 cicloalquil-alquilo, C2-6 alquenilo,

C-?.6 alcoxi, hidroxi-C?-6 alquilo, C-?-6 alquilo opcionalmente sustituido con hasta 5 fluoro, o C1-6 alcoxi opcionalmente sustituido con hasta 5 fluoro. 37.- Un compuesto CARACTERIZADO PORQUE tiene la Fórmula

ID 11 (Vil) o una sal aceptable para uso farmacéutico, prodroga, o éster del mismo en donde: Q es un anillo núcleo no sustituido o sustituido p es O o l . o Q es R -R2, en donde R1 es un grupo sustituido o no sustituido seleccionado entre C-?-6 alquilo, C3.7 cicloalquilo, C4-10 cicloalquil-alquilo, fenilo, piridina, pirazina, pirimidina, piridazina, pirrol, furano, tiofeno, tiazol, oxazol, imidazol, isoxazol, pirazol, isotiazol, naftilo, quinolina, isoquinolina, quinoxalina, benzotiazol, benzotiofeno, benzofurano, indol, o bencimidazol; y R2 es un grupo sustituido o no sustituido seleccionado entre H, fenilo, piridina, pirazina, pirimidina, piridazina, pirrol, furano, tiofeno, tiazol, oxazol, imidazol, ¡soxazol, pirazol, isotiazol, naftilo, quinolina, isoquinolina, quinoxalina, benzotiazol, benzotiofeno, benzofurano, indol, o bencimidazol;

R4 se selecciona entre H, C?.6 alquilo, C3.7 cicloalquilo, C4-10 cicloalquil-alquilo, fenilo sustituido o no sustituido, o bencilo sustituido o no sustituido; R5 es H, C1.6 alquilo, C(0)NR6R7, C(S)NR6R7, C(0)R8, C(0)OR8, S(0)2R8, o (CO)CHR21NH(CO)R22; R6 y R7 son cada uno en forma independiente H, C-|.6 alquilo, C3.7 cicloalquilo, C4-10 cicloalquil-alquilo, o fenilo sustituido o no sustituido, o R6 y

R7 se toman junto con el nitrógeno al cual están unidos para formar indolinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, o morfolinilo; R8 es un grupo sustituido o no sustituido seleccionado entre C-?-6 alquilo, C3-7 cicloalquilo, C4-10 cicloalquil-alquilo, fenilo, C6 0 10 arilo, C?.6 alcoxi, C1-6 alquilo, anillo tetrahidrofurano, o anillo tetrahidropiranilo;

V se selecciona entre O, S, o NH; W se selecciona entre O, NH, o CH2; Y es una amida de la fórmula -C(0)NHR9, en donde R9 es un grupo sustituido o no sustituido seleccionado entre C1-6 alquilo, fenilo, ciano, C3.7 cicloalquilo, o C4-10 cicloalquil-alquilo, C5-10 arilalquilo, o heteroarilalquilo; o Y es una acil sulfonimida de la fórmula -C(0)NHS(0)R9, en donde R9 es un grupo sustituido o no sustituido seleccionado entre C-?-6 alquilo, C3. 7 cicloalquilo, C4-10 cicloalquil-alquilo, C5.10 arilalquilo, Cß 0 10 arilo, o anillo heteroaromático; la línea de guiones representa un doble enlace optativo; R2 es un grupo sustituido o no sustituido seleccionado entre C-i-ß alquilo, C3.7 cicloalquilo, C4.10 cicloalquil-alquilo, fenilo, C6 0 10 arilo, piridil, pirimidil, pirazinilo, tienilo, furanilo, tiazolilo, oxazolilo, fenoxi, o tiofenoxi; y R22 es un grupo sustituido o no sustituido seleccionado entre C-?-6 alquilo, C3.7 cicloalquilo, C4.10 cicloalquil-alquilo, o fenilo.

38.- El compuesto de la reivindicación 37, CARACTERIZADO PORQUE el anillo del núcleo está sustituido con H, halo, ciano, nitro, hidroxi, C1-6 alquilo, C3-7 cicloalquilo, C4-10 cicloalquil-alquilo, C2-6 alquenilo, C-?-6 alcoxi, hidroxi-C-?-6 alquilo, C-?-6 alquilo, C?-6 alquilo sustituido, C?-6 alcoxi, C1-6 alcoxi sustituido, C6 0 10 arilo, piridil, pirimidil, fienilo, furanilo, tiazolilo, oxazolilo, fenoxi, tiofenoxi, sulfonamido, urea, tiourea, amido, ceto, carboxilo, carbamilo, sulfuro, sulfóxido, sulfona, amino, alcoxiamino, alquioxiheterociclilo, alquilamino, alquilcarboxi, carbonilo, cilcopropilo espirocíclico, ciclobutilo espirocíclico, ciclopentilo espirocíclico, o ciciohexilo espirocíclico.

39.- El compuesto de la reivindicación 37, CARACTERIZADO PORQUE R1 o R2 está sustituido con NR6R7, halo, ciano, nitro, hidroxi, C?.6 alquilo, C3-7 cicloalquilo, C4.10 cicloalquil-alquilo, C2-6 alquenilo, C1-6 alcoxi, hidroxi-C-?-6 alquilo, C1-6 alquilo opcionalmente sustituido con hasta 5 fluoro, o C1-6 alcoxi opcionalmente sustituido con hasta 5 fluoro.

40.- El compuesto de la reivindicación 37, CARACTERIZADO PORQUE los grupos fenilo o bencilo están sustituidos con hasta tres halo, ciano, nitro, hidroxi, C1.6 alquilo, C3-7 cicloalquilo, C4-10 cicloalquil-alquilo, C2-6 alquenilo, C1-6 alcoxi, hidroxi-C-?.6 alquilo, C-i-ß alquilo opcionalmente sustituido con hasta 5 fluoro, o C1-6 alcoxi opcionalmente sustituido con hasta 5 fluoro.

41.- El compuesto de la reivindicación 37, CARACTERIZADO PORQUE R8 está sustituido con halo, ciano, nitro, hidroxi, fenilo, C3.7 cicloalquilo, C4-10 cicloalquil-alquilo, C2-6 alquenilo, hidroxi-C?.6 alquilo, C1-6 alquilo, d-ß alquilo susfituido con hasta 5 fluoro, d_6 alcoxi, o d-ß alcoxi sustituido con hasta 5 fluoro.

42.- El compuesto de la reivindicación 37, CARACTERIZADO PORQUE R8 es un anillo tetrahidrofurano unido a través de la posición C3 o C4 del anillo tetrahidrofurano; o R8 es a anillo tetrahidropiranilo unido a través de la posición del anillo tetrahidropiranilo.

43.- El compuesto de la reivindicación 37, CARACTERIZADO

PORQUE R9 está sustituido con alquilo, trifluorometilo, halo, ciano, nitro, hidroxi, C1-6 alcoxi, ácido carboxílico, éster carboxílico, carboxiamida, fenilo, cicloalquilo, cicloalquil-alquilo, alquenilo, hidroxialquilo, d-ß alquilo sustituido con hasta 5 fluoro, d-ß alcoxi sustituido con hasta 5 fluoro. 44.- El compuesto de la reivindicación 37, CARACTERIZADO PORQUE R21 está sustituido con halo, ciano, nitro, hidroxi, C?-ß alcoxi, C1-6 alquilo opcionalmente sustituido con hasta 5 fluoro, fenilo, C3.7 cicloalquilo,

C4-10 cicloalquil-alquilo, C2-6 alquenilo, hidroxi-d-6 alquilo, d-ß alquilo sustituido sustituido con hasta 5 fluoro, o C1-6 alcoxi sustituido sustituido con hasta 5 fluoro. 45.- El compuesto de la reivindicación 37, CARACTERIZADO PORQUE R22 está sustituido con halo, ciano, nitro, hidroxi, d-ß alquilo opcionalmente sustituido con hasta 5 fluoro, o fenilo.

46.- El compuesto de la reivindicación 37, CARACTERIZADO PORQUE cuando V es NH, W se selecciona entre NH o CH2.

47.- El compuesto de la reivindicación 37 CARACTERIZADO PORQUE tiene la estructura de la fórmula Vlla: 1D 11 (Vlla) en donde la línea de guiones entre las posiciones 13 y 14 representa un doble enlace cis optativo.

48.- Un compuesto de la reivindicación 47, CARACTERIZADO PORQUE Y es una amida de la fórmula -C(0)NHR9, donde R9 se selecciona entre el grupo formado por CH2-C3-6Cicloalquilo , CH(CH3)C6-?ocicloalquilo, CH2C6-?oarilo, CH(CH3)C6-?oarilo CH2heteroarilo, CH(CH3)heteroarilo que están todos opcionalmente sustituidos con entre una y dos veces con alquilo, trifluorometilo, halo, ciano o C1.3 alcoxi.

49.- Un compuesto de la reivindicación 47, CARACTERIZADO PORQUE Y es an acilo sulfóxido de la fórmula -C(0)NHS(0)R9, donde R9 es C-?-6 alquilo, C3.7 cicloalquilo, o C4-10 cicloalquil-alquilo, C5.10 arilalquilo que están todos opcionalmente sustituidos con entre una y dos veces con alquilo, halo, ciano, nitro, hidroxi, o C-?_6 alcoxi, o R9 es Cß o 10 arilo que está opcionalmente sustituido por hasta dos veces por alquilo, halo, ciano, nitro, hidroxi, C1-6 alquilo, C3. cicloalquilo, C4-10 cicloalquil-alquilo, C2-6 alquenilo, hidroxi-d-6 alquilo, o d.6 alquilo opcionalmente sustituido con hasta 5 fluoro, d-6 alcoxi opcionalmente sustituido con hasta 3 fluoro.

50.- El compuesto de la reivindicación 47, CARACTERIZADO PORQUE Q es un anillo núcleo seleccionado entre : N Tj ] opcionalmente sustituido con hasta dos NR6R7, halo, ciano, C1-6 alquilo, C3.7 cicloalquilo, C4-10 cicloalquil-alquilo, C2-6 alquenilo, C1-6 alcoxi, h¡drox¡-C-?-6 alquilo, o C1-6 alquilo opcionalmente sustituido con hasta 5 fluoro, C1-6 alcoxi opcionalmente sustituido con hasta 5 fluoro.

51.-Un compuesto CARACTERIZADO PORQUE tiene la estructura de Fórmula Vlll: (Vlll) o una sal aceptable para uso farmacéutico, prodroga, o éster del mismo en donde: Q es un anillo de núcleo no sustituido o seleccionado entre: donde p es 0 o o Q es R1-R2, un grupo sustituido o no sustituido seleccionado entre C1.6 alquilo, C3-7 cicloalquilo, C4-10 cicloalquil-alquilo, fenilo, piridina, pirazina, pirimidina, piridazina, pirrol, furano, tiofeno, tiazol, oxazol, imidazol, isoxazol, pirazol, isotiazol, naftilo, quinolina, isoquinolina, quinoxalina, benzotiazol, benzotiofeno, benzofurano, indol, o bencimidazol; y R2 es un grupo sustituido o no sustituido seleccionado entre H, fenilo, piridina, pirazina, pirimidina, piridazina, pirrol, furano, tiofeno, tiazol, oxazol, imidazol, isoxazol, pirazol, isotiazol, naftilo, quinolina, isoquinolina, quinoxalina, benzotiazol, benzotiofeno, benzofurano, indol, o bencimidazol; Z es una cadena de C5-7 saturada o insaturada que contiene uno o dos heteroátomos seleccionados entre O, S, o NR6; R4 es H, C1-6 alquilo, C3.7 cicloalquilo, C4-10 cicloalquil-alquilo, fenilo sustituido o no sustituido, o bencilo sustituido o no sustituido; R5 es H, d-e alquilo, C(0)NR6R7, C(0)NHR8, C(S)NR6R7, C(0)R8, C(0)OR8, S(0)2R8, o (CO)CHR21NH(CO)R22; R6 y R7 son cada uno en forma independiente H, d-6 alquilo, C3-7 cicloalquilo, C4-10 cicloalquil-alquilo, o fenilo sustituido o no sustituido; R8 es un grupo sustituido o no sustituido seleccionado entre C-?-6 alquilo, C3.7 cicloalquilo, C4-10 cicloalquil-alquilo, fenilo, Cß 0 10 arilo, C1.6 alquilo, anillo tetrahidrofurano, anillo tetrahidropiranilo; Y es una sulfonimida de la fórmula -C(0)NHS(0)2R9, en donde R9 es un grupo sustituido o no sustituido seleccionado entre C1-6 alquilo, C3.7 cicloalquilo, o C4-10 cicloalquil-alquilo, Cß 0 10 arilo, C1-6 alquilo, NR6R7, NR1aR1b, o a anillo heteroaromático, o Y es un ácido carboxílico o una sal aceptable para uso farmacéutico, solvato, o prodroga del mismo; en donde R1a y R1 son cada uno en forma independiente H o un grupo sustituido o no sustituido seleccionado entre C1-6 alquilo, C3.7 cicloalquilo, C4-10 cicloalquil-alquilo, o Ce o 10 arilo, o R1a y R1b son cada uno en forma independiente H, heterociclo, que es una molécula heterocíclica saturada o insaturada de cinco, seis o siete miembros, que contiene entre uno y cuatro heteroátomos seleccionados entre el grupo formado por nitrógeno, oxígeno, y azufre, o NR1aR1b es una alquilamina secundaria cíclica opcionalmente sustituida de tres a seis miembros , o NR1aR1b es un heteroarilo seleccionado del grupo formado por: en donde R1c es H, halo, C?.6 alquilo, C3.6 cicloalquilo, C?.6 alcoxi, C3.6 cicloalcoxi, N02, N(R1d)2, NH(CO)R1d, o NH(CO)NHR1d, en donde cada R1d es en forma independiente H, d-6 alquilo, o C3_6 cicloalquilo, o R1c es NH(CO)OR1e, en donde R1e es d.6 alquilo o C3.6 cicloalquilo; V se selecciona entre O, S, o NH; W se selecciona entre O, NR15, o CHR15, en donde R15 es H, d-ß alquilo, C3-7 cicloalquilo, C4-10 cicloalquil-alquilo, o C1-6 alquilo susfituido o no sustituido; las líneas de guiones representan un doble enlace optativo; R21 es un grupo sustituido o no sustituido seleccionado entre d-ß alquilo, C3.7 cicloalquilo, C4-10 cicloalquil-alquilo, fenilo, Ce 0 10 arilo, piridil, pirimidil, pirazinilo, tienilo, furanilo, tiazolilo, oxazolilo, fenoxi, o tiofenoxi; y R22 es un grupo sustituido o no sustituido seleccionado entre C1-6 alquilo, C3.7 cicloalquilo, o C4-10 cicloalquil-alquilo, o fenilo.

52.- El compuesto de la reivindicación 51 , CARACTERIZADO PORQUE el anillo del núcleo está sustituido con H, halo, ciano, nitro, hidroxi, C1-6 alquilo, C3-7 cicloalquilo, C4-10 cicloalquil-alquilo, C2-6 alquenilo, C-?-6 alcoxi, hidroxi-d-6 alquilo, C?_6 alquilo, d-6 alquilo sustituido, C-?-6 alcoxi, C1-6 alcoxi sustituido, C6 0 10 arilo, piridil, pirimidil, tienilo, furanilo, tiazolilo, oxazolilo, fenoxi, tiofenoxi, sulfonamido, urea, tiourea, amido, ceto, carboxilo, carbamilo, sulfuro, sulfóxido, sulfona, amino, alcoxiamino, alquioxiheterociclilo, alquilamino, alquilcarboxi, carbonilo, cilcopropilo espirocíclico, ciclobutilo espirocíclico, ciclopentilo espirocíclico, o ciciohexilo espirocíclico.

53.- El compuesto de la reivindicación 51 , CARACTERIZADO PORQUE R1 o R2 está sustituido con NR6R7, halo, ciano, nitro, hidroxi, d-6 alquilo, C3.7 cicloalquilo, C4.10 cicloalquil-alquilo, C2-6 alquenilo, d-6 alcoxi, hidroxi-d-6 alquilo, C1.6 alquilo opcionalmente sustituido con hasta 5 fluoro, o d-6 alcoxi opcionalmente sustituido con hasta 5 fluoro.

54.- El compuesto de la reivindicación 51 , CARACTERIZADO PORQUE los grupos fenilo o bencilo están sustituidos con hasta tres halo, ciano, nitro, hidroxi, C1.6 alquilo, C3-7 cicloalquilo, C4-10 cicloalquil-alquilo, C2-6 alquenilo, C?-6 alcoxi, hidroxi-C?-6 alquilo, d-ß alquilo opcionalmente sustituido con hasta 5 fluoro, o d_6 alcoxi opcionalmente sustituido con hasta 5 fluoro. 55.- El compuesto de la reivindicación 51 , CARACTERIZADO

PORQUE R8 está sustituido con halo, ciano, nitro, hidroxi, fenilo, C3-7 cicloalquilo, C4-10 cicloalquil-alquilo, C2-6 alquenilo, h¡droxi-d-6 alquilo, C-?-6 alquilo, C-?-6 alquilo sustituido con hasta 5 fluoro, C1-6 alcoxi, o d-ß alcoxi sustituido con hasta 5 fluoro. 56.- El compuesto de la reivindicación 51 , CARACTERIZADO PORQUE R8 es un anillo tetrahidrofurano unido a través de la posición C3 o C4 del anillo tetrahidrofurano; o R8 es a anillo tetrahidropiranilo unido a través de la posición C del anillo tetrahidropiranilo. 57.- El compuesto de la reivindicación 51 , CARACTERIZADO

PORQUE R9 está susfituido con alquilo, trifluorometilo, halo, ciano, nitro, hidroxi, C-?-6 alcoxi, ácido carboxílico, éster carboxílico, carboxiamida, fenilo, cicloalquilo, cicloalquil-alquilo, alquenilo, hidroxialquilo, C 6 alquilo sustituido sustituido con hasta 5 fluoro, o d-6 alcoxi sustituido sustituido con hasta 5 fluoro. 58.- El compuesto de la reivindicación 51 , CARACTERIZADO

PORQUE R21 está sustituido con halo, ciano, nitro, hidroxi, C-?-6 alcoxi, d-ß alquilo opcionalmente sustituido con hasta 5 fluoro, fenilo, C3.7 cicloalquilo,

C4.10 cicloalquil-alquilo, C2-6 alquenilo, hidroxi-d-6 alquilo, C-?-6 alquilo sustituido con hasta 5 fluoro, o C1-6 alcoxi sustituido con hasta 5 fluoro. 59.- El compuesto de la reivindicación 51 , CARACTERIZADO PORQUE R22 está sustituido con halo, ciano, nitro, hidroxi, C-?-6 alquilo opcionalmente sustituido con hasta 5 fluoro, o fenilo. 60.- El compuesto de la reivindicación 51 , CARACTERIZADO PORQUE cuando V es O o S, W se selecciona entre O, NH, o CH2. 61.- El compuesto de la reivindicación 51 , CARACTERIZADO PORQUE cuando V es NH, W se selecciona entre NH o CH2. 62.- El compuesto de la reivindicación 51 , CARACTERIZADO

PORQUE R1a ° R1b está sustituido con halo, ciano, nitro, d-ß alcoxi, amido, fenilo, hidroxi, C-?-6 alquilo, C3.7 cicloalquilo, C4.10 cicloalquil-alquilo, C2-6 alquenilo, h¡drox¡-d_6 alquilo, C-?-6 alquilo susfituido con hasta 5 fluoro, o d-6 alcoxi susfituido con hasta 5 fluoro. 63.- El compuesto de la reivindicación 51 , CARACTERIZADO

PORQUE NR1aR1b es una alquilamina secundaria de tres a seis miembros sustituida con halo, ciano, nitro, d-6 alcoxi, amido, o fenilo. 64.- Un compuesto CARACTERIZADO PORQUE fiene la fórmula general Villa:

(Villa) o una sal aceptable para uso farmacéufico, prodroga, o éster del mismo en donde: R1 y R2 son cada uno en forma independiente H, halo, ciano, hidroxi, C-?-3 alquilo, o C1.3 alcoxi; R5 es H, C(0)OR8 o C(0)NHR8; R8 es d„6 alquilo, C5-6 cicloalquilo, o 3-tetrahidrofurilo; R9 es C1.3 alquilo, C3-4 cicloalquilo, o fenilo que está opcionalmente sustituido por hasta dos halo, ciano, hidroxi, C1-3 alquilo, C1.3 alcoxi; R10 y R11 son cada uno en forma independiente H, d.3 alquilo, o R10 y R11 se toman junto con el carbono al cual están unidos para formar ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, o ciciohexilo; W se selecciona entre O o NH; la línea de guiones representa un doble enlace optativo.

Z es una cadena de C5-7 saturada o ¡nsaturada que contiene uno o dos heteroátomos seleccionados entre O, S, o NR6;

R6 y R7 son cada uno en forma independiente H, d-6 alquilo, C3.7 cicloalquilo, C4-10 cicloalquil-alquilo, o fenilo sustituido o no sustituido. 65.- Un compuesto CARACTERIZADO PORQUE tiene la fórmula general Vlllb: ^

(Vlllb) o una sal aceptable para uso farmacéutico, prodroga, o éster del mismo en donde: R1 y R2 son cada uno en forma independiente H, halo, ciano, hidroxi, d_3 alquilo, o C1-3 alcoxi; R5 es H, C(0)OR8 o C(0)NHR8; R8 es C1-6 alquilo, C5.6 cicloalquilo, o 3-tetrahidrofurilo; R9 es C?.3 alquilo, C3.5 cicloalquilo, o fenilo que está opcionalmente sustituido por hasta dos halo, ciano, hidroxi, C1.3 alquilo, o C1.3 alcoxi; R10 y R11 son cada uno en forma independiente H, C1.3 alquilo, o C4.5 cicloalquilo;

W se selecciona entre O o NH; la línea de guiones representa un doble enlace optativo; y Z es una cadena de C5-7 saturada o insaturada que confiene uno o dos heteroátomos seleccionados entre O, S, o NR6; R6 y R7 son cada uno independientemente H, alquilo d-ß, cicloalquil C3.7, cicloalquilalquilo C4-10, o fenilo susfituido o no sustituido.

66.- El compuesto de la reivindicación 65, CARACTERIZADO PORQUE Z es una cadena seleccionada entre: y la línea de guiones representa un doble enlace optativo.

67.- Un compuesto de la reivindicación 65, CARACTERIZADO PORQUE R1 = F; R2 = H; W = O; R5 = C(0)OR8; R6 = ciclopropilo R8 = tert-butilo; and R9 = ciclopropilo. 68.- Un compuesto CARACTERIZADO PORQUE fiene la Fórmula Vlllc: (Vlllc) o una sal aceptable para uso farmacéutico, prodroga, o éster del mismo en donde: R1a y R1b son cada uno en forma independiente H, d-6 alquilo, C3.7 cicloalquilo, o C4-10 cicloalquil-alquilo, que están todos opcionalmente sustituidos entre una y tres veces con halo, ciano, nitro, d-6 alcoxi, amido, o fenilo; o R a y R1b son cada uno en forma independiente H y CT O 10 arilo que está opcionalmente sustituido con hasta tres halo, ciano, nitro, hidroxi, d.6 alquilo, C3.7 cicloalquilo, C4-10 cicloalquil-alquilo, C2-6 alquenilo, C1-6 alcoxi, hidroxi-C?-6 alquilo, C1-6 alquilo opcionalmente sustituido con hasta 5 fluoro, o C-?-6 alcoxi opcionalmente sustituido con hasta 5 fluoro; o R1a y R1b son cada uno en forma independiente H o opcionalmente sustituido heterociclo, que es una molécula heterocíclica saturada o insaturada de cinco, seis o siete miembros, que contiene entre uno y cuatro heteroátomos seleccionados entre el grupo formado por nitrógeno, oxígeno y azufre; o NR1aR1b es una alquilamina secundaria cíclica opcionalmente sustituida de tres a seis miembros , que tiene opcionalmente entre uno y tres heteroátomos incorporados en el anillo, y que está opcionalmente sustituido entre una y tres veces con halo, ciano, nitro, C1-6 aicoxi, amido, o fenilo; o NR1aR1b es un heteroarilo seleccionado del grupo formado por: en donde R1c es H, halo, d.6 alquilo, C3-6 cicloalquilo, d-ß alcoxi, C3.6 cicloalcoxi, N02, N(R1d)2, NH(CO)R1d, o NH(CO)NHR1d, en donde cada R1d es en forma independiente H, d-6 alquilo, o C3.6 cicloalquilo; o R1c es NH(CO)OR1e en donde R1e es d-ß alquilo, o C3.6 cicloalquilo; V se selecciona entre O, S, o NH; cuando V es O o S, W se selecciona entre O, NR15, o CHR15; cuando V es NH, W se selecciona entre NR15 o CR15, donde R15 es H, C1-6 alquilo, C3.7 cicloalquilo, C4.10 cicloalquil-alquilo, o C1-6 alquilo opcionalmente sustituido con hasta 5 fluoro; Q es una amina secundaria bicíclica con la estructura de: en donde R21 y R22 son cada uno en forma independiente H, halo, ciano, nitro, hidroxi, d_6 alquilo, C3. cicloalquilo, C4.10 cicloalquil-alquilo, C2. 6 alquenilo, C1-6 alcoxi, hidroxi-d-ß alquilo, C1-6 alquilo opcionalmente sustituido con hasta 5 fluoro, C-?-6 alcoxi opcionalmente sustituido con hasta 5 fluoro, C6 o 10 arilo, piridil, pirimidil, tienilo, furanilo, tiazolilo, oxazolilo, fenoxi, tiofenoxi, S(0)2NR6R7, NHC(0)NR6R7, NHC(S)NR6R7, C(0)NR6R7, NR6R7, C(0)R8, C(0)OR8, NHC(0)R8, NHC(0)OR8, SOmR8 (m = O, 1 o 2), o NHS(0)2R8; dicho tienilo, pirimidil, furanilo, tiazolilo y oxazolilo en la definición de R21 y R22 están opcionalmente sustituidos por hasta dos halo, ciano, nitro, hidroxi, d.6 alquilo, C3.7 cicloalquilo, C4-10 cicloalquil-alquilo, C2-6 alquenilo, C-?-6 alcoxi, hidroxi-d-6 alquilo, C1.6 alquilo opcionalmente susfituido con hasta 5 fluoro, o d-6 alcoxi opcionalmente sustituido con hasta 5 fluoro; dicho Cß o 10 arilo, piridil, fenoxi y tiofenoxi en la definición de R21 y R22 están opcionalmente sustituidos por hasta tres halo, ciano, nitro, hidroxi, d-6 alquilo, C3.7 cicloalquilo, C4-10 cicloalquil-alquilo, C2-6 alquenilo, C-?-6 alcoxi, hidroxi-C?-6 alquilo, C1.6 alquilo opcionalmente sustituido con hasta 5 fluoro, o C-?-6 alcoxi opcionalmente sustituido con hasta 5 fluoro; en donde R10 y R11 son cada uno en forma independiente H, d.6 alquilo, C3.7 cicloalquilo, C4-10 cicloalquil-alquilo, Cß 0 10 arilo, hidroxi-d-6 alquilo, C1-6 alquilo opcionalmente sustituido con hasta 5 fluoro, (CH2)nNR6R7, o (CH2)nC(0)OR14 donde R14 es H, d.6 alquilo, C3-7 cicloalquilo, o C4-10 cicloalquil-alquilo, que están todos opcionalmente sustituidos entre una y tres veces con halo, ciano, nitro, hidroxi, d-6 alcoxi, o fenilo; o R14 es Ce 0 10 arilo que está opcionalmente sustituido con hasta tres halo, ciano, nitro, hidroxi, C1-6 alquilo, C3.7 cicloalquilo, C4.10 cicloalquil-alquilo, C2-6 alquenilo, C1.6 alcoxi, hidroxi-d_6 alquilo, C1-6 alquilo opcionalmente sustituido con hasta 5 fluoro, C?_6 alcoxi opcionalmente sustituido con hasta 5 fluoro; dicho Cß o 10 arilo, en la definición de R10 y R11 es opcionalmente susfituido por hasta tres halo, ciano, nitro, hidroxi, C?_6 alquilo, C3.7 cicloalquilo, C4-10 cicloalquil-alquilo, d-ß alquenilo, C1-6 alcoxi, hidroxi-d-6 alquilo, C?.6 alquilo opcionalmente sustituido con hasta 5 fluoro, o C-?-6 alcoxi opcionalmente susfituido con hasta 5 fluoro; o R10 y R11 se toman junto con el carbono al cual están unidos para formar ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, o ciciohexilo; o R10 y R11 se combinan como O; en donde p = 0 o 1 ; en donde R12 y R13 son cada uno en forma independiente H, d-6 alquilo, C3-7 cicloalquilo, C4-10 cicloalquil-alquilo, Ce 0 10 arilo, hidroxi-d-6 alquilo, d-6 alquilo opcionalmente sustituido con hasta 5 fluoro, (CH2)nNR6R7, (CH2)nC(0)OR14 donde R14 es H, d.6 alquilo, C3-7 cicloalquilo, o C4-10 cicloalquil-alquilo, que están todos opcionalmente sustituidos entre una y tres veces con halo, ciano, nitro, hidroxi, d-ß alcoxi, o fenilo; o R14 es

Cß o 10 arilo que está opcionalmente sustituido con hasta tres halo, ciano, nitro, hidroxi, C-?-6 alquilo, C3.7 cicloalquilo, C .10 cicloalquil-alquilo, C2-ß alquenilo, C1-6 alcoxi, hidrox¡-C-?-6 alquilo, C1-6 alquilo opcionalmente sustituido con hasta 5 fluoro, d.6 alcoxi opcionalmente sustituido con hasta 5 fluoro; dicho C6 0 10 arilo, en la definición de R12 y R13 es opcionalmente sustituido por hasta tres halo, ciano, nitro, hidroxi, C1-6 alquilo, C3.7 cicloalquilo, C4-10 cicloalquil-alquilo, C2-6 alquenilo, C1-6 alcoxi, hidroxi-d-6 alquilo, d-6 alquilo opcionalmente sustituido con hasta 5 fluoro, o C-?_6 alcoxi opcionalmente sustituido con hasta 5 fluoro; o R12 y R13 se toman junto con el carbono al cual están unidos para formar ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, o ciciohexilo; en donde R20 es H, C-?-6 alquilo, C3-7 cicloalquilo, C4-10 cicloalquilalquilo, C6 o ?o arilo, hidroxi-d-ß alquilo, C1-6 alquilo opcionalmente susfituido con hasta 5 fluoro, (CH2)nNR6R7, o (CH2)nC(0)OR14 donde R14 es H, C-i-ß alquilo, C3.7 cicloalquilo, o C4.10 cicloalquil-alquilo, que están todos opcionalmente sustituidos entre una y tres veces con halo, ciano, nitro, hidroxi, C-?-6 alcoxi, o fenilo; o R14 es Cß 0 10 arilo que está opcionalmente sustituido con hasta tres halo, ciano, nitro, hidroxi, d-ß alquilo, C3.7 cicloalquilo, C4-10 cicloalquil-alquilo, d-ß alquenilo, d.6 alcoxi, h¡droxi-d.6 alquilo, C1-6 alquilo opcionalmente sustituido con hasta 5 fluoro, o C1-6 alcoxi opcionalmente sustituido con hasta 5 fluoro; dicho Cß 0 10 arilo, en la definición de R12 y R13 es opcionalmente sustituido por hasta tres halo, ciano, nitro, hidroxi, C1-6 alquilo, C3.7 cicloalquilo, C4-10 cicloalquil-alquilo, -6 alquenilo, C?.6 alcoxi, hidrox¡-C?-6 alquilo, C?-6 alquilo opcionalmente sustituido con hasta 5 fluoro, o C1-6 alcoxi opcionalmente sustituido con hasta 5 fluoro; en donde n = 0-4; en donde R6 y R7 son cada uno en forma independiente H, C1-6 alquilo, C3.7 cicloalquilo, C4-10 cicloalquil-alquilo, o fenilo, dicho fenilo opcionalmente sustituido por hasta tres halo, ciano, nitro, hidroxi, C?.6 alquilo, C3-7 cicloalquilo, C4-10 cicloalquil-alquilo, C2-6 alquenilo, hidroxi-C?.6 alquilo, C-i-ß alquilo opcionalmente sustituido con hasta 5 fluoro, o C-?-6 alcoxi opcionalmente susfituido con hasta 5 fluoro; o R6 y R7 se toman junto con el nitrógeno al cual están unidos para formar indolinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, o morfolinilo; Z es una cadena de C5-7 saturada o insaturada que contiene uno o dos heteroátomos seleccionados entre O, S, o NR6. R4 es H, C1-6 alquilo, C3-7 cicloalquilo, C4-10 cicloalquil-alquilo, o fenilo, dicho fenilo opcionalmente sustituido por hasta tres halo, ciano, nitro, hidroxi, C1-6 alquilo, C3.7 cicloalquilo, C4-10 cicloalquil-alquilo, d-ß alquenilo, d-6 alcoxi, hidroxi-C?-6 alquilo, d-6 alquilo opcionalmente susfituido con hasta 5 fluoro, o d-6 alcoxi opcionalmente sustituido con hasta 5 fluoro; R5 es H, d-ß alquilo, C(0)NR6R7, C(S)NR6R7, C(0)R8, C(0)OR8, o S(0)2R8; R8 es C-?-6 alquilo, C3-7 cicloalquilo, o C4-10 cicloalquil-alquilo, que están todos opcionalmente sustituidos entre una y tres veces con halo, ciano, nitro, hidroxi, d-ß alcoxi, o fenilo; o R8 es Cß 0 10 arilo que está opcionalmente sustituido con hasta tres halo, ciano, nitro, hidroxi, d.6 alquilo, C3.7 cicloalquilo, C4-10 cicloalquil-alquilo, C2-6 alquenilo, C1-6 alcoxi, hidroxi-C?-6 alquilo, C1.6 alquilo opcionalmente sustituido con hasta 5 fluoro, o C1-6 alcoxi opcionalmente sustituido con hasta 5 fluoro; y la línea de guiones representa un doble enlace optativo.

69.- Un compuesto CARACTERIZADO PORQUE tiene la Fórmula Vllld:

(Vllld) o una sal aceptable para uso farmacéutico, prodroga, o éster del mismo en donde: (a) R1a y R1b son cada uno en forma independiente H, d.6 alquilo, C3. 7 cicloalquilo, o C4-10 cicloalquil-alquilo, que están todos opcionalmente sustituidos entre una y tres veces con halo, ciano, nitro, d-6 alcoxi, amido, o fenilo; o R1a y R1 son cada uno en forma independiente H o heteroarilo seleccionado entre el grupo formado por: en donde R1c es H, halo, d-6 alquilo, C3.6 cicloalquilo, C?-6 alcoxi, C3.6 cicloalcoxi, N02, N(R1d)2, NH(CO)R d, o NH(CO)NHR1d, en donde cada R1d es en forma independiente H, C1-6 alquilo, o C3.6 cicloalquilo; o NR1aR1b es una alquilamina secundaria de tres a seis miembros, que tiene opcionalmente entre uno y tres heteroátomos incorporados en el anillo, y que está opcionalmente sustituido entre una y tres veces con halo, ciano, nitro, d-6 alcoxi, amido, o fenilo; (b) R21 y R22 son cada uno en forma independiente H, halo, ciano, hidroxi, C1-3 alquilo, o C-1-3 alcoxi; (c) R5 es H, C(0)NR6R7, C(0)R8, o C(0)OR8; (d) R6 y R7 son cada uno en forma independiente H, d.6 alquilo, C3.7 cicloalquilo, C4-10 cicloalquil-alquilo, o fenilo; (e) R8 es C1-6 alquilo, C3.7 cicloalquilo, C4-10 cicloalquil-alquilo, o 3-tetrahidrofurilo; y (f) la línea de guiones representa un doble enlace optativo, (g) y Z es una cadena de C5-7 saturada o insaturada que contiene uno o dos heteroátomos seleccionados entre O, S, o NR6; y (h) R6 y R7 son cada uno en forma independiente H, d-6 alquilo, C3.7 cicloalquilo, C4-10 cicloalquiloalquil, o fenilo sustituido o no sustituido., 70.- El compuesto de la reivindicación 69, CARACTERIZADO PORQUE Z es una cadena seleccionada entre: y la línea de guiones representa un doble enlace optativo.

71.- Un compuesto CARACTERIZADO PORQUE tiene la Fórmula Vllle Rs I R 1 NH (Vllle) o una sal aceptable para uso farmacéutico, prodroga, o éster del mismo en donde: R1 es C-?-6 alquilo, C3-7 cicloalquilo, C4-10 cicloalquil-alquilo, fenilo, piridina, pirazina, pirimidina, piridazina, pirrol, furano, tiofeno, tiazol, oxazol, ¡midazol, ¡soxazol, pirazol, isotiazol, naftilo, quinolina, isoquinolina, quinoxalina, benzotiazol, benzotiofeno, benzofurano, indol, o bencimidazol, cada uno opcionalmente sustituido con hasta tres NR5R6, halo, ciano, nitro, hidroxi, C-i-ß alquilo, C3.7 cicloalquilo, C4-10 cicloalquil-alquilo, C2-6 alquenilo, C1.6 alcoxi, hidroxi-d-6 alquilo, C-?-6 alquilo opcionalmente sustituido con hasta 5 fluoro, o d-ß alcoxi opcionalmente susfituido con hasta 5 fluoro; R2 es H, fenilo, piridina, pirazina, pirimidina, piridazina, pirrol, furano, tiofeno, tiazol, oxazol, ¡midazol, isoxazol, pirazol, isotiazol, naftilo, quinolina, isoquinolina, quinoxalina, benzotiazol, benzotiofeno, benzofurano, indol, o bencimidazol, cada uno opcionalmente sustituido con hasta tres NR5R6, halo, ciano, nitro, hidroxi, C-?-6 alquilo, C3.7 cicloalquilo, C _?0 cicloalquilalquilo, C2-6 alquenilo, C1-6 alcoxi, hidroxi-C?-6 alquilo, C?-6 alquilo opcionalmente sustituido con hasta 5 fluoro, o C1.6 alcoxi opcionalmente sustituido con hasta 5 fluoro; R3 es H, C1-6 alquilo, C3.7 cicloalquilo, C4-10 cicloalquil-alquilo o fenilo, dicho fenilo opcionalmente sustituido por hasta tres halo, ciano, nitro, hidroxi, C1-6 alquilo, C3.7 cicloalquilo, C4-10 cicloalquil-alquilo, -ß alquenilo, C1-6 alcoxi, hidroxi-C?-6 alquilo, C1-6 alquilo opcionalmente sustituido con hasta 5 fluoro, o C1-6 alcoxi opcionalmente susfituido con hasta 5 fluoro; Z es una cadena de C5- saturada o insaturada que contiene uno o dos heteroátomos seleccionados entre O, S, o NR6; R4 es d-6 alquilo, C(0)NR5R6, C(S)NR5R6, C(0)R7, C(0)OR7, o S(0)2R7; R5 y R6 son cada uno en forma independiente H, C1.6 alquilo, C3.7 cicloalquilo, C4.10 cicloalquil-alquilo o fenilo, dicho fenilo opcionalmente sustituido por hasta tres halo, cíano, nitro, hidroxi, d-ß alquilo, C3-7 cicloalquilo, C4-10 cicloalquil-alquilo, C2.6 alquenilo, hidroxi-Ci-ß alquilo, o C-i-ß alquilo opcionalmente sustituido con hasta 5 fluoro, C1-6 alcoxi opcionalmente sustituido con hasta 5 fluoro; o R5 y R6 se toman junto con el nitrógeno al cual están unidos para formar indolinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, o morfolinilo; R7 es C?.6 alquilo, C3.7 cicloalquilo, C4.10 cicloalquil-alquilo, que están todos opcionalmente sustituidos entre una y tres veces con halo, ciano, nitro, hidroxi, d-6 alcoxi, o fenilo; o R7 es C 0 10 arilo que está opcionalmente sustituido con hasta tres halo, ciano, nitro, hidroxi, C1.6 alquilo, C3.7 cicloalquilo, C4.10 cicloalquil-alquilo, C2-6 alquenilo, C1-6 alcoxi, hidroxi-C?-6 alquilo, C1-6 alquilo opcionalmente sustituido con hasta 5 fluoro, o C-?-6 alcoxi opcionalmente sustituido con hasta 5 fluoro; R8 es C1-3 alquilo, C3-4 cicloalquilo, o fenilo que está opcionalmente sustituido por hasta dos halo, ciano, hidroxi, d.3 alquilo, o C1-3 alcoxi; y la línea de guiones representa un doble enlace optativo.

72.- El compuesto de la reivindicación 71 , CARACTERIZADO PORQUE R1 es fenilo, benzotiazol, benzotiofeno, benzofurano, o bencimidazol, cada uno opcionalmente sustituido con 1-2 NR5R6, halo, ciano, nitro, hidroxi, C1-2 alquilo, C3.7 cicloalquilo, C4-10 cicloalquil-alquilo, C-?-6 alcoxi, hidroxi-Ci-ß alquilo, d-6 alquilo opcionalmente sustituido con hasta 5 fluoro, o d-6 alcoxi opcionalmente sustituido con hasta 5 fluoro; R2 es H, fenilo, piridina, pirimidina, tiazol, oxazol, isoxazol, o pirazol, cada uno opcionalmente sustituido con 1-2 NR5R6, halo, ciano, nitro, hidroxi, C-i-ß alquilo, C3.7 cicloalquilo, C4-10 cicloalquil-alquilo, C2-6 alquenilo, C-?-6 alcoxi, hidroxi-C?-6 alquilo, C1.6 alquilo opcionalmente sustituido con hasta 5 fluoro, o d-ß alcoxi opcionalmente sustituido con hasta 5 fluoro; R3 es H; R4 es C1-6 alquilo, C(0)NR5R6, C(S)NR5R6, C(0)R7, C(0)OR7, o S(0)2R7; R5 y R6 son cada uno en forma independiente H, d-ß alquilo, C3.7 cicloalquilo, C4.10 cicloalquil-alquilo, o fenilo, dicho fenilo opcionalmente sustituido por hasta dos halo, ciano, hidroxi, C1-6 alquilo, C3.7 cicloalquilo, -10 cicloalquil-alquilo, C2-6 alquenilo, hidrox¡-C-?.6 alquilo, o C1-6 alquilo opcionalmente sustituido con hasta 5 fluoro, o C1-6 alcoxi opcionalmente susfituido con hasta 5 fluoro; o R5 y R6 se toman junto con el nitrógeno al cual están unidos para formar indolinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, o morfolinilo; y R7 es d_6 alquilo, C3.7 cicloalquilo, o C4-10 cicloalquil-alquilo, que están todos opcionalmente sustituidos entre una y tres veces con halo, ciano, nitro, hidroxi, C?_6 alcoxi, o fenilo; o R7 es C6 0 10 arilo que está opcionalmente sustituido con hasta tres halo, ciano, nitro, hidroxi, C1-6 alquilo, C3.7 cicloalquilo, C4-10 cicloalquil-alquilo, C2-ß alquenilo, C1-6 alcoxi, hidroxi-C?-6 alquilo, C1-6 alquilo opcionalmente sustituido con hasta 5 fluoro, o C-?-6 alcoxi opcionalmente sustituido con hasta 5 fluoro.

73.- El compuesto de la reivindicación 71 , CARACTERIZADO PORQUE R1 es fenilo, benzotiazol, o benzotiofeno cada uno opcionalmente sustituido con hasta 1-2 halo, hidroxi, C?.2 alquilo, C-i-ß alquilo opcionalmente sustituido con hasta 5 fluoro, o d-ß alcoxi opcionalmente sustituido con hasta 5 fluoro; R2 es H o fenilo opcionalmente susfituido con hasta 1-2 halo, hidroxi, C-?-3 alquilo, alquilo, o C-1-3 alquilo opcionalmente sustituido con hasta 5 fluoro, o C1-6 alcoxi opcionalmente sustituido con hasta 5 fluoro; R3 es H; R4 es d-ß alquilo, C(0)NR5R6, C(0)R7, o C(0)OR7; R5 es H y R6 es H, d-6 alquilo, C3.7 cicloalquilo, C4-10 cicloalquilalquilo, o fenilo, dicho fenilo opcionalmente sustituido por hasta dos halo, ciano, hidroxi, C-i-ß alquilo, C3.7 cicloalquilo, C4-10 cicloalquil-alquilo, -ß alquenilo, hidroxi-C?.6 alquilo, C-?-6 alquilo opcionalmente sustituido con hasta 5 fluoro, o d-ß alcoxi opcionalmente sustituido con hasta 5 fluoro; R7 es C-?-6 alquilo o C3-7 cicloalquilo, que están todos opcionalmente sustituidos entre una y tres veces con halo o fenilo; o R7 es do 10 arilo que está opcionalmente sustituido por up to one halo, ciano, nitro, hidroxi, C1-6 alquilo, C3.7 cicloalquilo, C4-10 cicloalquil-alquilo, C2.6 alquenilo, C?.6 alcoxi, hidroxi-d-6 alquilo, o C?.6 alquilo opcionalmente sustituido con hasta 5 fluoro, o C1-6 alcoxi opcionalmente sustituido con hasta 5 fluoro; y R8 es C1.3 alquilo, C3-4 cicloalquilo, o fenilo que está opcionalmente sustituido por hasta dos halo, ciano, hidroxi, C1-3 alquilo, o C1-3 alcoxi; y la línea de guiones representa un doble enlace optativo.

74.- El compuesto de la reivindicación 71 , CARACTERIZADO PORQUE Z es una cadena seleccionada entre: y la línea de guiones representa un doble enlace optativo.

75.- Un compuesto CARACTERIZADO PORQUE responde a la fórmula (IX): o una sal aceptable para uso farmacéutico, prodroga, o éster del mismo en donde: (a) Z es un grupo configurado para unirse por medio de (un puente de) hidrógeno a una porción imidazol His57 de una proteasa NS3 y para unirse por medio de (un puente de) hidrógeno a un átomo de nitrógeno de Gly137 de la proteasa NS3; (b) P-?' es un grupo configurado para formar una interacción no polar con al menos una porción de cavidad S1 ' de la proteasa NS3 seleccionada del grupo formado por Lys136, Gly137, Ser139, His57, Gly58, Gln41 , Ser42 y Phe43; (c) L es es un grupo ligador constituido por entre 1 y 5 átomos seleccionados entre el grupo formado por carbono, oxígeno, nitrógeno, hidrógeno, y azufre; (d) P2 se selecciona del grupo formado por arilo no sustituido, arilo sustituido, heteroarilo no sustituido, heteroarilo sustituido, heterocíclico no sustituido y heterocíclico susfituido; estando P2 posicionado junto a L para formar una interacción no polar con al menos una porción de la cavidad S2 de la proteasa NS3 seleccionada entre el grupo formado por His57, Arg155, Val78, Asp79, GlndO y Asp81 ; (e) R5 se selecciona del grupo formado por H, C(0)NR6R7 y C(0)OR8; (f) R6 y R7 son cada uno en forma independiente H, C-?-6 alquilo, C3. cicloalquilo, C4-10 alquilcicloalquilo o fenilo, dicho fenilo opcionalmente sustituido por hasta tres halo, ciano, nitro, hidroxi, C-?_6 alquilo, C3.7 cicloalquilo, C4-10 alquilcicloalquilo, C2.6 alquenilo, hidroxi-d-6 alquilo, C?.6 alquilo opcionalmente sustituido con hasta 5 fluoro, C1-6 alcoxi opcionalmente sustituido con hasta 5 fluoro; o R6 y R7 se toman junto con el nitrógeno al cual están unidos para formar indolinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, o morfolinilo; (g) R8 es C1-6 alquilo, C3-7 cicloalquilo, C4.10 alquilcicloalquilo, que están todos opcionalmente sustituidos entre una y tres veces con halo, ciano, nitro, hidroxi, C?_6 alcoxi, o fenilo; o R8 es Cß 0 10 arilo que está opcionalmente sustituido con hasta tres halo, ciano, nitro, hidroxi, C1-6 alquilo, C3-7 cicloalquilo, C4-10 alquilcicloalquilo, C2-ß alquenilo, C1-6 alcoxi, hidroxi-d-ß alquilo, C1.6 alquilo opcionalmente sustituido con hasta 5 fluoro, C-?-6 alcoxi opcionalmente susfituido con hasta 5 fluoro; o R8 es C-?-6 alquilo opcionalmente sustituido con hasta dgrupos fluoro; o R8 es un anillo tetrahidrofurano unido a través de la posición C3 o del anillo tetrahidrofurano; o R8 es a anillo tetrahidropiranilo unido a través de la posición d del anillo tetrahidropiranilo; (h) Y es una cadena de C5-7 saturada o insaturada que contiene uno o dos heteroátomos seleccionados entre O, S, o NR9; y (i) R9 es H, C-?-6 alquilo, C3.7 cicloalquilo, C4-10 cicloalquil-alquilo, o fenilo sustituido o no sustituido; o R9 y R10 se toman junto con el nitrógeno al cual están unidos para formar indolinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, o morfolinilo.

76.- El compuesto de la reivindicación 75 CARACTERIZADO PORQUE tiene la formula , P2 H

77.- El compuesto de la reivindicación 75 CARACTERIZADO PORQUE tiene la fórmula

78.- El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 75-77 CARACTERIZADO PORQUE L consiste de entre 2 y 5 átomos. 79.- El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 75-77 CARACTERIZADO PORQUE L comprende un grupo -W-C(=V)-, donde V y

W se selecciona cada uno en forma individual entre O, S o NH.

80.- El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 75-77 CARACTERIZADO PORQUE L se selecciona del grupo formado por ester, amida, carbamato, tioéster, y tioamida.

81.- El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 75-77 CARACTERIZADO PORQUE P2 también se posiciona junto a L para formar una interacción de unión a hidrógeno con al menos una porción de la cavidad S2 de la proteasa NS3 seleccionada entre el grupo formado por His57, Arg155, Val78, Asp79, Gln80 y Asp81.

82.- El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 75-77 CARACTERIZADO PORQUE P2 es

83.- El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 75-82, CARACTERIZADO PORQUE Y es una cadena seleccionada entre: y la línea de guiones representa un doble enlace optativo.

84.- Un compuesto CARACTERIZADO PORQUE fiene una fórmula seleccionada entre el grupo formado por los compuestos en Tablas 1 a 8 como se describen en la memoria descriptiva y los compuestos numerados 100, 701-706, 801 , 922, 927, 2001-2011 , 2101-2154, 2201-2252, 2301- 2322, 2401-2404, 2501-2502, y 2601-2604.

85.- Un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones precedentes CARACTERIZADO PORQUE es una sal.

86.- Un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones precedentes CARACTERIZADO PORQUE es una prodroga.

87.- Una composición farmacéutica CARACTERIZADA PORQUE comprende un excipiente aceptable para uso farmacéutico y un compuesto de cualquiera de las cláusulas precedentes.

88.- Un método para inhibir la actividad e NS3/NS4 proteasa, CARACTERIZADO PORQUE comprende poner en contacto una NS3/NS4 proteasa con un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-86 o la composición de la reivindicación 87.

89.- El método de la reivindicación 88 CARACTERIZADO PORQUE el contacto se conduce in vivo.

90.- El método de la reivindicación 88, CARACTERIZADO PORQUE comprende además identificar un sujeto que sufre de una infección por hepatitis C y administrar el compuesto o composición al sujeto en una cantidad eficaz para tratar la infección.

91.- El método de la reivindicación 88 CARACTERIZADO PORQUE el contacto se conduce ex vivo.

92.- Un método de tratar un individuo, CARACTERIZADO PORQUE comprende administrar al individuo una cantidad de una composición que comprende un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-87 que es eficaz para tratar al menos una condición seleccionada entre el grupo formado por una infección por el virus de la hepatitis C, fibrosis hepática, y deficiencia en la función hepática.

93.- El método de la reivindicación 92, CARACTERIZADO PORQUE se logra una respuesta viral sostenida.

94.- El método de la reivindicación 92, CARACTERIZADO PORQUE el método comprende además administrar al individuo una cantidad eficaz de un análogo de nucleósido.

95.- El método de la reivindicación 94, CARACTERIZADO PORQUE el análogo de nucleósido se selecciona entre ribavirina, levovirina, viramidina, un L-nucleosido, y isatoribina.

96.- El método de la reivindicación 92, CARACTERIZADO PORQUE el método comprende además administrar al individuo pirfenidona o a un análogo de pirfenidona administrado diariamente por via oral en una cantidad de entre aproximadamente 400 mg y aproximadamente 3600 mg.

97.- El método de la reivindicación 92, CARACTERIZADO PORQUE el método comprende además administrar al individuo una cantidad eficaz de un inhibidor NSdB polimerasa ARN que es ARN dependiente

98.- El método de la reivindicación 92, CARACTERIZADO PORQUE el método comprende además administrar al individuo una cantidad eficaz de un antagonista del factor de necrosis tumoral seleccionado entre el grupo formado por etanorcept, infliximab, y adalimumab.

99.- El método de la reivindicación 92, CARACTERIZADO PORQUE el método comprende además administrar al individuo una cantidad eficaz de a- timosina.

100.- El método de la reivindicación 99, CARACTERIZADO PORQUE la s-timosina se administra por vía subcutánea dos veces por semana en una cantidad de entre aproximadamente 1 ,0 mg y aproximadamente 1 ,6 mg.

101.- El método de la reivindicación 92, CARACTERIZADO PORQUE el método comprende además administrar al individuo una cantidad eficaz de interferón-gamma (j/-IFN).

102.- El método de la reivindicación 101 , CARACTERIZADO PORQUE el ?-\F se administra por vía subcutánea en una cantidad de entre aproximadamente 10 µg y aproximadamente 300 µg.

103.- El método de la reivindicación 92, CARACTERIZADO PORQUE el método comprende además administrar al individuo una cantidad eficaz de interferón-alfa (s-IFN).

104.- El método de la reivindicación 103, CARACTERIZADO PORQUE el s-IFN es s-IFN monoPEG (30 kD, lineal)-ilado consenso administrado a un intervalo de dosificación de cada 8 días a cada 14 días.

105.- El método de la reivindicación 103, CARACTERIZADO PORQUE el s-IFN es un s-IFN consenso monoPEG(30 kD, lineal)-ilado administrado a un intervalo de dosificación de una vez cada 7 días.

106.- El método de la reivindicación 105, CARACTERIZADO PORQUE el s-IFN es un s-IFN INFERGEN consenso.

107.- El método de la reivindicación 92, CARACTERIZADO PORQUE comprende además administrar una cantidad eficaz de un agente seleccionado entre 3'-azidotimidina, 2',3'-dideoxiinosina, 2',3'-dideoxicitidina, 2-,3-didehidro-2',3'-dideoxitimidina, combivir, abacavir, adefovir dipoxilo, cidofovir, ritonavir, y un inhibidor de inosina monofosfato deshidrogenasa.

108.- El método de la reivindicación 92, CARACTERIZADO PORQUE comprende además administrar interferón, otro inhibidor de NS3 proteasa, un ib¡nhibidor de NSdb polimerasa, o un inhibidor de NS3 helicasa.

109.- El método de la reivindicación 108, CARACTERIZADO PORQUE el otro inhibidor de NS3 proteasa se selecciona entre

110.- Un compuesto CARACTERIZADO PORQUE tiene la Fórmula

111.- Un método de preparar el compuesto de la reivindicación 110, CARACTERIZADO PORQUE comprende entremezclar el compuesto (1a) con TBTU y DIEA. fl a) (1)

112.- Un método de preparar un compuesto de fórmula (3), CARACTERIZADO PORQUE comprende entremezclar un compuesto de (2) con metanolato de sodio y agua: (2) (3)

113.- El método de la reivindicación 112, CARACTERIZADO PORQUE se usan aproximadamente 12 equivalentes de agua.

114.- Un método de preparar un compuesto de fórmula (7), CARACTERIZADO PORQUE comprende entremezclar un compuesto fórmula (4) con un compuesto de fórmula (5) y un compuesto de fórmula (6):

BH, (4) (5) (6) (7) 116.- Un método de preparar un compuesto de fórmula (7), CARACTERIZADO PORQUE comprende entremezclar un compuesto de fórmula (6) con un compuesto de fórmula (5) y un compuesto de fórmula (8): (5) (8) (6) (7)

116.- Un método para purificar un compuesto de fórmula (7), CARACTERIZADO PORQUE comprende entremezclar un compuesto de fórmula (7) con un compuesto de fórmula (8) y un compuesto de fórmula (9) y tratar el producto del mismo con ácido clorhídrico: 117.- Un método de preparar un compuesto de fórmula (11 ):

CARACTERIZADO PORQUE comprende: entremezclar (E)-1 ,4-dibromobut-2-eno, metanol, y malonato de dimetilo; hidrolizar el producto del mismo con un ácido; y hacer reaccionar el producto hidrolizado con amoníaco. 118.- Un método de preparar un compuesto de fórmula (14),

CARACTERIZADO PORQUE comprende entremezclar un compuesto de fórmula (11 ), un compuesto de fórmula (12), un compuesto de fórmula (13), y metanol: (11) (12) (13) (14)

119.- Un método de preparar un compuesto de fórmula (15), CARACTERIZADO PORQUE comprende entremezclar un compuesto de fórmula (14), N,N-dimetilpiridin-4-amina, y anhídrido Boc: (14) (15)

120.- Un método de preparar un compuesto de fórmula (15), CARACTERIZADO PORQUE comprende: convertir una amida de fórmula (11 ) en un carbamato de fórmula (1 1) (14) ; y agregar la funcionalidad Boc al carbamato (14) para obtener un compuesto de fórmula (15): (14) (15)

121.- Un método de preparar un compuesto de fórmula (19), CARACTERIZADO PORQUE comprende entremezclar un dihalobuteno y un compuesto de fórmula (18): en donde X es un halógeno.

122.- El método de la reivindicación 121 , CARACTERIZADO PORQUE el dihalobuteno es 1 ,4-dicloro-2-buteno.

123.- Un método de preparar un compuesto de fórmula (20), CARACTERIZADO PORQUE comprende entremezclar hexametildisilazida de litio y compuesto (19): en donde X es un halógeno.

124.- Un método de preparar un compuesto de fórmula (21 ): CARACTERIZADO PORQUE comprende: entremezclar un compuesto de fórmula (20) y un ácido: tratar el producto resultante con anhídrido Boc.

125.- Un método de preparar un compuesto de fórmula (22), CARACTERIZADO PORQUE comprende entremezclar un compuesto de fórmula (21 ) y yodoetano y una base:

126.- Un método de preparar un compuesto de fórmula (22), CARACTERIZADO PORQUE comprende: entremezclar a dihalobuteno y un compuesto de fórmula (18) para formar un compuesto de fórmula (19): (18) (19) entremezclar hexametildisilazida de litio y el compuesto de fórmula (19) para formar un compuesto de fórmula (20): (19) (20) entremezclar el compuesto de fórmula (20) y un ácido y tratar el producto resultante con Boc anhídrido y para formar un compuesto de fórmula (21 ): (20) (21 ) entremezclar el compuesto de fórmula (21 ) y yodoetano y una base para formar el compuesto de fórmula (22): (21 ) (22) en donde X es un halógeno.

127.- Un método de preparar un compuesto de fórmula (23), CARACTERIZADO PORQUE comprende entremezclar a 7-Bromo-1-hepteno y un compuesto de fórmula (18): (18) (23).

128.- Un método de preparar un compuesto de fórmula (24), CARACTERIZADO PORQUE comprende entremezclar un ácido y un compuesto de fórmula (23), y tratar el producto resultante con anhídrido de

129.- Un método de preparar un compuesto de fórmula (24), CARACTERIZADO PORQUE comprende: entremezclar a 7-Bromo-1 -hepteno y un compuesto de fórmula (18) para formar un compuesto de fórmula (23): entremezclar un ácido y el compuesto de fórmula (23), y tratar el producto resultante con Boc anhídrido para formar el compuesto de fórmula (23) (24).