CN117836273A - 用于制备cyp11a1抑制剂及其中间体的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及制备4H‑吡喃酮结构化CYP11A1抑制剂，如5‑((1‑(甲基磺酰基)哌啶‑4‑基)甲氧基)‑2‑((5‑(三氟甲基)异吲哚啉‑2‑基)甲基)‑4H‑吡喃‑4‑酮(1A)及其关键中间体，包括5‑(三氟甲基)异吲哚啉(V)和5‑羟基‑2‑((5‑(三氟甲基)异吲哚啉‑2‑基)甲基)‑4H‑吡喃‑4‑酮(III)的改善方法。CYP11A1抑制剂在治疗激素调节的癌症，如前列腺癌和乳腺癌中有用。

Description

用于制备CYP11A1抑制剂及其中间体的方法
技术领域
本发明涉及制备4H-吡喃酮结构化CYP11A1抑制剂，如5-((1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基)甲氧基)-2-((5-(三氟甲基)异吲哚啉-2-基)甲基)-4H-吡喃-4-酮(1A)及其关键中间体，包括5-(三氟甲基)异吲哚啉(V)和5-羟基-2-((5-(三氟甲基)异吲哚啉-2-基)甲基)-4H-吡喃-4-酮(III)的改善方法。
背景技术
已在WO 2018/115591中公开了化学式(1A)所示的化合物5-((1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基)甲氧基)-2-((5-(三氟甲基)异吲哚啉-2-基)甲基)-4H-吡喃-4-酮及其衍生物。化学式(1A)所示的化合物是CYP11A1酶的选择性抑制剂并且在治疗激素调节的癌症，如前列腺癌和乳腺癌中有用。
WO 2018/115591公开了根据方案1制备化学式(1A)所示的化合物的方法。
该方法包括在存在N,N-二异丙基乙胺(DIPEA)的情况下将2-(氨甲基)-5-羟基-4H-吡喃-4-酮(I)与1,2-双(溴甲基)-4-(三氟甲基)苯(II)在乙腈中反应以获得5-羟基-2-((5-(三氟甲基)异吲哚啉-2-基)甲基)-4H-吡喃-4-酮(III)，然后在存在碳酸钾的情况下与(1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基)甲基甲烷磺酸酯(IV')在二甲基甲酰胺(DMF)中反应。通过添加水，用乙酸乙酯萃取并蒸干，然后通过柱色谱法纯化，从反应混合物中回收化学式(1A)所示的化合物。
上述方法具有一些缺点。化学式(II)所示的化合物不是可商购的并且是强催泪剂并因此难以处理。化学式(I)所表示的化合物也不是可商购的并且已被证实较难生产。该化合物一直通过2-(氯甲基)-5-羟基-4H-吡喃-4-酮的叠氮化，随后用在乙酸和苯酚的混合物中的HBr处理来生产(Atkinson,J.等人,Journal of Medicinal Chemistry,1979,22,1,99-106)。然而，所形成的叠氮化物中间体易爆炸，因此该方法不适合大规模使用。替代途径，即在5-(苄氧基)-2-[(p-甲苯磺酰氧基)甲基]-4H-吡喃-4-酮的胺化后进行脱苄反应，可获得化学式(I)所示的化合物，但是得率较低(Atkinson,J.等人,Journal of MedicinalChemistry,1979,22,1,99-106)。
产生化学式(1A)所示的化合物的最后一步需要蒸干溶剂以获得淡褐色粗产物，所述粗产物需要通过柱色谱法纯化，从而导致得率较差。该方法不提供直接从反应混合物结晶出最终产物的可能性。
用于制备5-(三氟甲基)异吲哚啉(V)的方法已在之前的US 7345180、US 8299021、Van Goethem,S.等人,Bioorg.Med.Chem.Lett.,18(2008),4159-4162和Pinard,E.等人,Bioorg.Med.Chem.Lett.,20(2010),6960-6965中公开。这些方法得率较低并且缺少可商购的起始材料。
因此，需要适合于大规模生产化合物(1A)或其药物可用的盐及其中间体的更实用且经济的方法。
发明概述
现已发现可以使用更实用、经济且适合大规模使用的方法和合成途径制备化学式(1A)所示的化合物或其药物可用的盐。其中的中间体化合物可通过改善的方法制备，所述方法使用可商购的起始材料并且导致可接受的得率。此外，化学式(1A)所示的化合物可作为高纯度且浅色的产物直接通过结晶获得而无需通过色谱纯化。
因此，在一个方面，本发明提供了用于制备化学式(V)所示的化合物或其药物可用的盐的方法，
所述方法包括以下任一种中的步骤：
a)用氰化铜处理化学式(VI)所示的化合物
以获得化学式(VII)所表示的化合物
b)保护化学式(VII)所示的化合物以获得化学式(VIII)所示的化合物，其中Pg是保护基
c)使化学式(VIII)所表示的化合物还原以获得化学式(IX)所示的化合物
d)使化学式(IX)所示的化合物脱保护以获得化学式(V)所示的化合物；并且任选地将其转化为其药物可用的盐；
或者
a')在存在催化剂的情况下用铁氰化物[II]盐处理化学式(VI)所示的化合物
以获得化学式(X)所示的化合物或其药物可用的盐
b')使化学式(X)所示的化合物或其药物可用的盐还原以获得化学式(XI)所示的化合物或其药物可用的盐
c')用亚硫酰氯处理化学式(XI)所示的化合物或其药物可用的盐以获得化学式(V)所示的化合物；并且任选地将其转化为其药物可用的盐。
在另一个方面，本发明提供了用于制备化学式(1A)所示的化合物或其药物可用的盐的方法，
所述方法包括以下步骤：
i)根据任何如上定义的方法制备5-(三氟甲基)异吲哚啉(V)盐酸盐；
ii)将5-(三氟甲基)异吲哚啉(V)盐酸盐与化学式(XII)所示的化合物反应
以产生化学式(III)所示的化合物；
iii)将化学式(III)所示的化合物与化学式(IV)所示的化合物反应
其中LG是选自甲磺酰基或甲苯磺酰基的离去基团，
以产生化学式(1A)所示的化合物，并且任选地将其转化为其药物可用的盐。
在另一个方面，本发明提供了用于制备化学式(III)所示的化合物的方法，
所述方法包括以下步骤：
a”)在存在N,N-二异丙基乙胺的情况下，将化学式(XII)所示的化合物
与5-(三氟甲基)异吲哚啉(V)盐酸盐在二甲基亚砜中反应；
b”)将异丙醇和水添加至混合物；并
c”)分离化学式(III)所示的化合物。
在又一个方面，本发明提供了用于制备化学式(1A)所示的化合物或其药物可用的盐的方法，
所述方法包括以下步骤：
i')根据任何如上定义的方法制备化学式(III)所示的化合物；
ii')将化学式(III)所示的化合物
与化学式(IV)所示的化合物反应
其中LG是选自甲磺酰基或甲苯磺酰基的离去基团，
以产生化学式(1A)所示的化合物，并且任选地将其转化为其药物可用的盐。
在又一个方面，本发明提供了用于制备化学式(1A)所示的化合物或其药物可用的盐的方法，
所述方法包括以下步骤：
i”)在存在碳酸铯的情况下，在二甲基亚砜中，将化学式(III)所示的化合物
与化学式(IV)所示的化合物反应
其中LG是选自甲磺酰基或甲苯磺酰基的离去基团，
ii”)向混合物添加乙腈和水；并且
iii”)分离化学式(1A)所示的化合物；并且任选地将其转化为其药物可用的盐。
在又一个方面，本发明提供了化学式(IXa)或化学式(XI)所示的新的中间体化合物或其药物可用的盐
发明详述
根据本发明的一个实施方式，使用包含以下步骤的方法制备化学式(V)所示的化合物或其药物可用的盐
a)用氰化铜处理化学式(VI)所示的化合物
以获得化学式(VII)所表示的化合物
b)保护化学式(VII)所示的化合物以获得化学式(VIII)所示的化合物，其中Pg是保护基
c)使化学式(VIII)所表示的化合物还原以获得化学式(IX)所示的化合物
和
d)使化学式(IX)所示的化合物脱保护以获得化学式(V)所示的化合物；并且任选地将其转化为其药物可用的盐。
为了制备化学式(VII)所示的化合物，将化学式(VI)所示的化合物和氰化铜与适当溶剂，如二甲基乙酰胺一起加入反应器容器中，所述反应器容器优选地处于氮气氛下。如果所述溶剂是二甲基乙酰胺，则溶剂的量适当地为每1kg起始化合物(VI)约1-3升，例如2升。氰化铜的量适当地为每1kg起始化合物(VI)约0.5-1kg，例如0.7kg。适当地，在范围通常在约100至约140℃，优选地约120至约135℃内，例如在约130℃的高温下实施反应。将混合物在该温度下搅拌一段时间，所述一段时间通常为约10-24h，通常约15-20h。此后，可以使混合物冷却，例如，至低于45℃。为了帮助完成反应，然后可以添加氯化铁在水中的溶液和30％的盐酸水溶液。氯化铁的量适当地为每1kg起始化合物(VI)约1-2kg，例如约1.5kg，。然后，可以边搅拌边将混合物加热，例如，至约65℃，例如，约1h。然后，可以使混合物冷却，例如，至约30℃。可以添加另外的水，并将混合物进一步冷却，例如，至约5℃，随后搅拌，例如，约1h。可以(例如)通过过滤分离粗沉淀产物并用水清洗。可以将分离的粗产物与碳酸氢钠和水一起转移到另一反应器容器中，搅拌并过滤，随后用水清洗并干燥粗产物，例如，在约50-55℃减压干燥。可以通过将其(例如)与乙酸乙酯混合，然后将混合物在搅拌下加热至约45℃并冷却(例如)至约30℃来进一步纯化干燥的粗产物。然后，可以过滤混合物并用乙酸乙酯清洗固体。可以将滤液(例如)在真空下在<45℃浓缩。可以将所得浆液冷却(例如)至约25℃并且可以添加甲醇和水。然后，适当搅拌浆液并过滤，并用水清洗固体。可以(例如)在约50-55℃减压干燥所得的化学式(VII)所示的固体产物。
此后，制备化学式(VIII)所示的化合物，其中Pg是保护基。根据本发明的一个优选实施方式，Pg是苯甲基。因此，可以通过在氮气氛下向反应器容器添加化学式(VII)所示的化合物、溴化苄和适当的碱，如碳酸钾，以及适当的溶剂，如二甲基乙酰胺来实施化学式(VIII)所示的化合物的生产，其中Pg是苯甲基(化合物VIIIa)。如果所述溶剂是二甲基乙酰胺，则溶剂的量适当地为每1kg起始化合物(VII)约5l。碳酸钾的量适当地为每1kg起始化合物(VII)约1-2kg，例如约1.6kg。适当地，在约20-40℃，例如在约30℃的温度下，实施反应。将混合物在该温度下搅拌足以完成反应的一段时间，通常约8-15h。此后，可以使混合物冷却，例如，至约20℃。然后，可以将混合物添加至另一含水反应器容器，然后将混合物搅拌约3h并通过(例如)过滤分离沉淀物，随后用水清洗并干燥，例如，在约55℃减压干燥约6h。可以向冷却的粗产物中添加正庚烷，随后在约10℃搅拌浆液。可以过滤浆液并用正庚烷清洗并在约55℃减压干燥约8h以获得化学式(VIIIa)所示的化合物。
化学式(VIIIa)所示的化合物向化学式(IXa)所示的化合物的还原适宜通过如下方式实施：在氮气氛下向反应器容器添加化学式(VIIIa)所示的化合物、氢硼化物盐，例如硼氢化钠和三氟化硼四氢呋喃复合物以及适当的溶剂，如四氢呋喃
。如果所述溶剂是四氢呋喃，则溶剂的量适当地为约25l每1kg起始化合物(VIIIa)。适当地，在约20-40℃，例如在约30℃的温度下，实施反应。硼氢化钠的量适当地为每1kg起始化合物(VIIIa)约0.5-1.5kg，例如约1kg。三氟化硼四氢呋喃复合物的量适当地为每1kg起始化合物(VIIIa)约3-5kg，例如约4kg。将混合物在该温度下搅拌足以完成反应的一段时间，例如约30-50h。然后，可以将所述混合物冷却，例如至约5℃，并添加甲醇，随后在约60℃搅拌约2h。然后，将混合物适当冷却至约5℃，随后添加盐酸和水并浓缩混合物。向所得浆液添加氢氧化钠水溶液，然后添加乙酸乙酯。过滤浆液，并将滤液适当装入干净的反应容器。分离所述滤液的相并蒸干其有机相。向粗产物添加正庚烷和活性炭，然后在约30℃搅拌混合物约1h。过滤固体，然后可以将滤液蒸干以获得化学式(IXa)所示的化合物。
将化学式(IXa)所示的化合物的脱保护以获得化学式(V)所示的化合物可以通过如下方式实施：例如，使用(例如)8-10巴的氢化压力和约40℃的温度，将含有化学式(IXa)所示的化合物、适合的催化剂，例如钯催化剂，如10％碳负载的Pd的混合物在适合的溶剂，如甲醇中氢化。甲醇的量适当地为每1kg起始化合物(IXa)约8-12升，例如10升。氢化持续至反应完成，例如，持续约8h。然后，使混合物冷却，例如，至约30℃并过滤。可以用甲醇清洗湿催化剂饼并将滤液在<40℃减压蒸干。可以将乙醇添加至残余物，随后蒸干以获得化学式(V)所示的化合物。
可以通过如下方式，将化学式(V)所示的化合物转化为其药物可用的盐，例如盐酸盐：向化学式(V)所示的化合物添加适合的溶剂，例如甲基叔丁基醚，随后添加25％乙醇氯化氢溶液。将混合物在搅拌下加热至约40℃，然后冷却，例如，至约10℃。可以将混合物在<40℃减压浓缩至稠浆液并过滤，清洗并在(例如)约40℃干燥约6h以获得化学式(V)所示的化合物的盐酸盐。
制备化学式(V)所示的化合物或其药物可用的盐的上述合成途径具有使用可商购的和可易于处理的起始材料的优势。该合成途径对于大规模使用也是实际、经济且适合的，并且以可接受的得率和高纯度提供了最终产物。
作为另外一种选择，可以通过包括以下步骤的方法制备化学式(V)所示的化合物或者其药物可用的盐，
a')在存在催化剂的情况下用铁氰化物[II]盐处理化学式(VI)所示的化合物
以获得化学式(X)所示的化合物或其药物可用的盐
b')使化学式(X)所示的化合物或其药物可用的盐还原以获得化学式(XI)所示的化合物或其药物可用的盐
c')用亚硫酰氯处理化学式(XI)所示的化合物或其药物可用的盐以获得化学式(V)所示的化合物；并且任选地将其转化为其药物可用的盐。
为了制备化学式(X)所示的化合物，首先将适合的溶剂，如二甲基乙酰胺、二甲苯和水的混合物以及适合的碱，例如N,N-二异丙基乙胺(DIPEA)添加至反应器容器，所述反应器容器优选地处于氮气氛下。然后，优选地用几次真空-氮气循环对溶剂脱气。此后，添加适合的催化剂，如钯催化剂，例如乙酸钯(II)和适合的二烷基联芳基膦配体，例如，二叔丁基-(2-苯基苯基)磷烷(JohnPhos配体)。在搅拌后，添加化学式(VI)所示的化合物和铁氰化物[II]盐，例如三水合铁(II)氰化钾，并将该混合物加热至约90-100℃并搅拌直至反应完成，通常约2-4h的一段时间。然后，将混合物冷却并过滤，用二甲苯清洗固体并收集滤液。
根据一个实施方式，可以(例如)通过如下方式从滤液分离化学式(X)所示的化合物：向滤液添加二氯甲烷(DCM)和硅藻土，随后过滤。然后，通过30％HCl水溶液将滤液pH调节至<1，随后分离相。然后，可以将水添加至有机相，随后再次通过30％HCl水溶液将pH调节至<1，并分离相。然后，将水添加至有机相，随后通过50％NaOH水溶液将pH调节至>12，并分离相。然后，通过30％HCl水溶液将水相pH调节至<1。最终，添加二氯甲烷并分离相。蒸干有机相以获得化学式(X)所示的化合物。
根据另一个实施方式，可以通过如下方式将化学式(X)所示的化合物作为其盐，例如钠盐，从滤液中分离：用适当的碱，例如50％NaOH水溶液将滤液pH调整至约10-12。可以过滤所形成的固体，用二甲苯清洗并在例如，约40℃减压干燥，以获得作为钠盐的化学式(X)所示的化合物。如果需要，可以通过如下方式将化学式(X)所示的化合物从其盐，例如钠盐中释放：将盐溶解至适合的溶剂，例如二氯甲烷(DCM)或乙酸乙酯中。然后，添加水，随后通过HCl水溶液将pH调节至<3，并分离相。然后，可以(例如)通过蒸干有机相从所述有机相分离化学式(X)所示的化合物。
化学式(X)所示的化合物或其盐，例如钠盐的还原适宜通过如下方式实施：在氮气氛下向反应器容器中添加化学式(X)所示的化合物和适合的溶剂，如四氢呋喃(THF)。将混合物适当冷却，例如，至约10℃。然后，在<15℃添加氢硼化物盐，例如硼氢化锂在四氢呋喃中的溶液，随后在<20℃添加三氟化硼四氢呋喃(BF3-THF)复合物。可以将混合物加热至约50-70℃，并搅拌直至反应完成，通常约3-5h。然后，可以将混合物冷却，例如至约20℃，随后在<40℃添加甲醇和水。将反应混合物的pH适当转换至约pH 11，例如通过添加NaOH水溶液。可以将溶液真空浓缩，随后添加二氯甲烷(DCM)和水。然后，分离相并将乙酸乙酯和硫酸钠加入至水相。分离相，并且可以将合并的有机相在真空下蒸干以获得化学式(XI)所示的化合物。
还可以将化学式(XI)所示的化合物作为其盐，例如盐酸盐进行分离。在那种情况下，如上所述还原化学式(X)所示的化合物或其盐，然后将HCl在乙醇中的溶液添加至含有化学式(XI)所示的化合物的有机相。随后蒸发有机相，获得作为其盐酸盐的化学式(XI)所示的化合物。
作为另外一种选择，可以通过形成2-氨甲酰基-5-(三氟甲基)苯甲酸(XI')作为还原中间体，从化学式(X)所示的化合物或其盐制备化学式(XI)所示的化合物或其盐。
化学式(XI')所示的化合物可以通过如下方式形成：在存在适合的碱，例如氢氧化钾或氢氧化钠的情况下，将化学式(X)所示的化合物或其盐，例如钠盐溶解在适合的溶剂，例如叔丁醇中。可以将混合物加热至约80-90℃，并搅拌直至反应完成，通常约1-3h。然后，可以将混合物冷却并添加HCl水溶液以达到pH 2-3。可以(例如)用EtOAc萃取混合物，并且可以蒸发有机相以获得化学式(XI')所示的化合物。化学式(XI')所示的化合物向化学式(XI)所示的化合物的还原适宜通过如下方式实施：在适合的溶剂，如四氢呋喃(THF)中，用氢硼化物盐，例如硼氢化锂，和BF3-THF-复合物处理化学式(XI')所示的化合物。可以将混合物加热至约50-70℃，并搅拌直至反应完成，通常约3-5h。然后，可以将混合物冷却，例如至约0℃，随后添加甲醇和水。将反应混合物的pH适当转换至约pH 10，例如通过添加NaOH水溶液。可以将溶液真空浓缩，随后添加二氯甲烷(DCM)和水。可以分离相，并用DCM萃取水相。可以将合并的有机相在真空下蒸干以获得化学式(XI)所示的化合物。如果需要，可以在将有机相蒸干前，通过向有机相添加HCl-EtOH，将化学式(XI)所示的化合物作为盐酸盐分离。
为了获得化学式(V)所示的化合物，将化学式(XI)所示的化合物或其盐和适合的溶剂，例如，醋酸异丙酯加入至反应容器。在约20℃，将醋酸异丙酯中的亚硫酰氯缓慢加入至混合物，例如，在1h内。将反应混合物搅拌直至完成，通常约1-4h。此后，在约20℃，缓慢添加NaOH溶液，例如在1h内。分离所形成的相，并将有机相蒸干，例如减压蒸干以获得化学式(V)所示的化合物。
化学式(V)所示的化合物可以通过以下方式转化为其药物可用的盐，例如盐酸盐：向化学式(V)所示的化合物添加适合的溶剂，例如乙酸乙酯，随后缓慢添加乙醇氯化氢直至出现沉淀。过滤混合物，用己烷和乙酸乙酯清洗并(例如)在40℃真空干燥以获得化学式(V)所示的化合物的盐酸盐。
制备化学式(V)所示的化合物或其药物可用的盐的上述合成途径具有使用可商购的和可易于处理的起始材料以及具有合成步骤数少，以高纯度提供最终产物的优势。
根据本发明的一个实施方式，使用包含以下步骤的方法制备化学式(III)所示的化合物，
a”)在存在N,N-二异丙基乙胺的情况下，将化学式(XII)所示的化合物
与5-(三氟甲基)异吲哚啉(V)盐酸盐在二甲基亚砜中反应；
b”)将异丙醇和水添加至混合物；并
c”)分离化学式(III)所示的化合物。
该方法可通过如下方式实施：在氮气氛下向反应器容器添加化学式(XII)所示的化合物、5-(三氟甲基)异吲哚啉(V)盐酸盐、N,N-二异丙基乙胺(DIPEA)和二甲基亚砜。二甲基亚砜的量适当地为每100g起始化合物(XII)约350-450ml，例如400ml。DIPEA的量适当地为每100g起始化合物(XII)约200-400ml，例如350ml。然后，将所述混合物在通常约30℃至约50℃，例如40±5℃的温度下搅拌足以完成反应的一段时间。反应时间的范围通常为约1h至约6h，通常约2-4h。此后，将异丙醇和水，任选地与乙酸的混合物添加至反应混合物。异丙醇与水之比按体积适当地为约1:2至约1:4，例如约1:3。如果需要，可以对混合物进行晶种结晶。然后，将混合物在40±5℃搅拌约1-2h，然后冷却至约0℃至约20℃，例如10±5℃的温度。在约2至4h期间，例如在约2.5h期间，适当实施冷却。将混合物搅拌足以完成沉淀的一段时间，例如约1h。可以(例如)通过过滤分离沉淀物质，用水和冷的异丙醇清洗。可以在约40-60℃减压干燥产物以获得化学式(III)所示的化合物。
以上制备化学式(III)所示的化合物的方法具有操作简单且得率优良的优势。
可以通过将化学式(XIII)所示的化合物
与亚硫酰氯在乙腈中反应，添加水，冷却混合物并分离化学式(XIII)所示的化合物，适当制备化学式(XII)所示的化合物。
为了实施该方法，将乙腈和曲酸(XIII)在氮气下加入至反应容器。乙腈的量适当地为每100g起始化合物(XIII约350ml)。将混合物适当地加热至约30℃至约60℃的温度，例如，加热至45±5℃。然后，缓慢添加亚硫酰氯，例如在约0.5-1h期间添加，同时将温度保持在约45±5℃。将混合物搅拌足以完成反应的一段时间，例如，约0.5-1h。然后，缓慢添加水，例如在约0.5-1h内，同时将温度保持在约45±5℃。水与乙腈之比适当地为约1：1.5至约1：2，例如约1：1.75。将混合物在该温度下搅拌至少0.5h，然后冷却(例如)至约0℃至约10℃的温度。缓慢进行冷却，例如，在2至8h期间。然后，可以(例如)通过过滤分离沉淀物质，用水和乙腈清洗并干燥，例如在约40-60℃减压干燥以提供化学式(XII)所示的化合物。
可以通过将化学式(III)所示的化合物
与化学式(IV)所示的化合物
反应制备化学式(1A)所示的化合物或其药物可用的盐，
其中LG是选自甲磺酰基或甲苯磺酰基的离去基团，
以产生化学式(1A)所示的化合物，并且任选地将其转化为其药物可用的盐。
根据一个优选实施方式，通过包含以下步骤的方法制备化学式(1A)所示的化合物或其药物可用的盐，
i”)在存在碳酸铯的情况下，在二甲基亚砜中，将化学式(III)所示的化合物
与化学式(IV)所示的化合物
反应；
其中LG是选自甲磺酰基或甲苯磺酰基的离去基团，
ii”)向混合物添加乙腈和水；并且
iii”)分离化学式(1A)所示的化合物；并且任选地将其转化为其药物可用的盐。
该方法可以通过以下方式实施：在氮气氛下向反应器添加二甲基亚砜、化学式(III)所示的化合物、化学式(IV)所示的化合物和碳酸铯。二甲基亚砜的量适当地为每1kg起始化合物(III)5l。所述反应优选地在高温，例如在约40℃至约80℃，例如在约50-75℃的温度下实施。在该温度下混合反应混合物直至反应完成。反应时间的范围通常为约1h至约6h，通常约2h至约3h。然后，在约40℃至约80℃，例如在约50-75℃添加乙腈和水。冷却混合物，并且如果需要，在例如约50至70℃进行晶种结晶。可以添加其它的水，并将混悬液搅拌约1-2h，例如，在约50至70℃搅拌约1-2h。在水添加结束时，乙腈与水之比按体积适当地在约1:1.5至1:2的范围内。此后，将混合物缓慢冷却至通常可以在约5℃至约25℃的范围的温度，例如，20±5℃的温度。在约2至4h期间，例如在约3.0±0.5h期间，适当实施冷却。然后，将混合物搅拌足以完成沉淀的一段时间，例如约2-8h，然后分离最终产物，例如，通过过滤分离。可以用水和冷异丙醇清洗产物。可以干燥，例如，在约40-60℃减压干燥分离的湿固体以提供化学式(1A)所示的化合物。
如果需要，可以通过本领域中已知的方法将化合物(1A)转化为其药物可用的盐。
以上制备化学式(1A)所示的化合物的方法具有以下优势：提供了以优良得率直接从反应溶剂中结晶最终产物的可能性，颜色浅且纯度高，无需通过柱色谱法纯化最终产物。
可以通过包括以下步骤的方法制备化学式(IV')所示的化合物
a)将化学式(IVa)所示的化合物
与甲磺酰氯化物在乙腈-吡啶溶剂中反应；
b)向所述混合物添加水和乙酸；且
c)分离化学式(IV')所示的化合物。
所述方法可以通过以下方式实施：在氮气下向反应器容器中添加乙腈、吡啶和哌啶-4-基甲醇(IVa)。在步骤a)，乙腈与吡啶之比按体积通常为约1:2至约2:1，例如约1:1。乙腈/吡啶混合物的量适当地为每100g起始化合物(IVa)约600ml至约700ml。缓慢添加甲磺酰氯化物，例如在0.5-1h期间添加，同时将温度保持在35℃以下。然后，可以将混合物的温度调节至约25-50℃，例如至35±5℃，同时搅拌足以完成反应的一段时间。反应时间通常为约1h至约6h，通常约2-3h。此后，将水快速添加至混合物，然后添加乙酸。水与乙酸之比可以为按体积约5:1至约10:1，例如约7:1。然后，将混合物冷却至约-10℃至约10℃的温度，例如，0±5℃。可以在约1至6h期间，例如，在约3h期间进行冷却，然后搅拌足以完成沉淀的一段时间，例如约1h，然后分离最终产物，例如，通过过滤分离。可以用水清洗沉淀产物并干燥，例如，在约40-60℃减压干燥以提供化学式(IV)所示的结晶化合物。
可以通过包括以下步骤的方法制备化学式(IV”)所示的化合物
a)将化学式(IVa)所示的化合物
与三甲基氯硅烷反应以获得化学式(IVb)所示的化合物
b)将化学式(IVb)所示的化合物与甲磺酰氯化物反应以获得化学式(IVc)所示的化合物
c)在存在甲醇的情况下用p-甲苯磺酸处理化学式(IVc)所示的化合物以获得化学式(IVd)所示的化合物
和
d)将化学式(IVd)所示的化合物与p-甲苯磺酰氯反应以获得化学式(iv”)所示的化合物。
所述方法可通过以下方式实施：在氮气氛下向反应器容器添加哌啶-4-基甲醇、适合的溶剂，如二氯甲烷和碱，如1,1,3,3-四甲基胍。然后，逐步添加三甲基氯硅烷，例如，在1h期间，同时将温度保持在25℃以下。在搅拌(例如)约1h后，添加碱，如N-甲基吗啉，随后冷却所述混合物(例如)至10℃以下。然后，缓慢添加甲磺酰氯化物，例如，在约2h期间，同时将温度保持在25℃以下。在反应完成后，可以(例如)通过添加5％氨水使反应淬灭。分离有机层并与水合并，随后(例如)用柠檬酸将pH调节至5-6。回收有机层，并将p-甲苯磺酸，例如，以一水合物的形式与甲醇一起添加。可以蒸馏出部分溶剂，适当添加乙腈，随后进一步蒸馏溶剂。使残余物冷却并添加吡啶。然后，向吡啶和p-甲苯磺酰氯的混合物中缓慢添加混合物，例如，在约1.5h期间，同时保持温度低于40℃，随后搅拌。然后，添加水并在几小时期间，例如，在约3h期间，使浆液冷却，例如，至约0℃。然后，可以将混合物搅拌足以完成沉淀的一段时间，例如约2h，然后分离最终产物，例如，通过过滤分离。可以用水和冰冷的异丙醇清洗沉淀物并干燥，例如在约40-50℃减压干燥以提供化学式(IV”)所示的化合物。
本发明通过以下非限制性实例予以进一步说明。
实施例1.2-(氯甲基)-5-羟基-4H-吡喃-4-酮(XII)的制备
在氮气下，向反应器添加乙腈(525ml)和曲酸(XIII)(150g)。将混合物加热至45±5℃。在约30min内添加亚硫酰氯(85ml)，同时将温度保持在45±5℃。搅拌混合物直至反应完成，约30min。在约30min内缓慢添加水(300ml)，同时将温度保持在45±5℃，随后混合约1h。在几小时内，将混悬液冷却至5±5℃，然后混合约1h。收集产物并用水(450ml)和乙腈(375ml)清洗。在40-60℃下真空干燥产物以提供143.7g(84.8％)标题化合物。
实施例2.5-(三氟甲基)异吲哚啉-1,3-二酮(VII)的制备
在氮气下向反应器装入二甲基乙酰胺(425l)、2-氯-5-(三氟甲基)苯甲酸(212kg)和氰化铜(146kg)。将反应混合物加热至128℃并搅拌约17h。将混合物冷却至<45℃，并在<50℃添加氯化铁(308kg)在水(531l)中的溶液，随后在<50℃添加30％盐酸(122kg)水溶液。将混合物加热至65℃并搅拌约1h。将混合物冷却至30℃，并添加水(2124l)。将混合物进一步冷却至5℃，搅拌约1h并过滤粗产物并用水(212l)清洗。在氮气下，向反应器装入碳酸氢钠(53kg)、水(1062l)和分离的粗产物。将混合物搅拌约0.5h，过滤，用水(212l)清洗并50-55℃真空干燥。将干燥的粗产物和乙酸乙酯(2124l)装入反应器并将混合物加热至45℃并搅拌约0.5h。将混合物冷却至30℃，过滤并用乙酸乙酯(425l)清洗固体。在<45℃真空浓缩滤液。蒸馏后，将浆液冷却至25℃，并添加甲醇(956l)和水(956l)。将浆液在25℃搅拌约1h并过滤。用水(106l)清洗固体并在50-55℃真空干燥。获得156kg(74％)的标题化合物。
实施例3.2-苄基-5-(三氟甲基)异吲哚啉-1,3-二酮(VIIIa)的制备
在氮气下，向反应器装入二甲基乙酰胺(250l)、5-(三氟甲基)异吲哚啉-1,3-二酮(49.9kg)、碳酸钾(80kg)和溴化苄(60kg)。将反应混合物加热至30℃，搅拌直到完成，约11h，并冷却至20℃。在25℃，将反应混合物加入至另一含水(749l)反应器。将混合物在25℃搅拌约3h，用过滤干燥器过滤，用水(50l)清洗，在55℃干燥约6h并冷却至10℃。向过滤干燥器添加正庚烷(200l)并将浆液在10℃搅拌约1h。过滤浆液并用正庚烷(50l)清洗并在55℃真空干燥约8h。获得58kg(83％)的标题化合物。
实施例4.2-苄基-5-(三氟甲基)异吲哚啉(IXa)的制备
在30℃，向用氮气吹扫的反应器中装入四氢呋喃(5000l)、2-苄基-5-(三氟甲基)异吲哚啉-1,3-二酮(200kg)、硼氢化钠(206kg)和三氟化硼四氢呋喃复合物(828kg)。将反应混合物搅拌直至完成，约40h。将混合物冷却至5℃，并添加甲醇(1000l)。将混合物加热至60℃，搅拌约2h并冷却至5℃。添加盐酸(530l)和水(1100l)并将混合物浓缩成稠浆液。向浆液添加溶于水(1500l)中的氢氧化钠(400kg)，随后添加乙酸乙酯(1000l)。过滤浆液，并用乙酸乙酯(2×400l)清洗固体两次。将滤液装入干净的反应器，分离相并用乙酸乙酯清洗反萃取水层。合并全部有机相并蒸干。向粗材料添加正庚烷(200l)并蒸干混合物。向粗材料添加正庚烷(200l)和活性炭(20kg)并将混合物在30℃搅拌约1h。过滤固体并用正庚烷(200l)清洗滤饼。将滤液和清洗液合并并蒸干。获得134kg(67％)的标题化合物。
实施例5.5-(三氟甲基)异吲哚啉的盐酸盐(V)的制备
在氮气下，向反应器添加甲醇(1090l)、2-苄基-5-(三氟甲基)异吲哚啉(109kg)和10％Pd/C(11kg)。将反应混合物在40℃和8-10巴氢化直至完成，约8h。将混合物冷却至30℃并过滤。用甲醇(218l)清洗湿催化剂饼并将滤液在<40℃在真空下蒸干。向残余物添加乙醇(218l)并将混合物在真空下在<40℃蒸干。向残余物添加甲基叔丁基醚(763l)。将混合物冷却至10℃并添加25％乙醇氯化氢(109l)。将混合物加热至40℃，搅拌约15min，冷却至10℃并搅拌约1.5h。将混合物在真空下，在<40℃浓缩成稠浆液并过滤。用甲基叔丁基醚(109l)清洗湿滤饼并在40℃干燥约6h。获得36.5kg(34％)的标题化合物。
实施例6.2-氰基-5-(三氟甲基)苯甲酸钠盐(X)的制备
在氮气下向反应器装入二甲基乙酰胺(20ml)、二甲苯(40ml)、水(3.8ml)和DIPEA(6.3ml)。用三次真空-氮气循环对溶剂脱气。向脱气的溶剂添加乙酸钯(II)(0.34g)和JohnPhos-配体(0.98g)。将混合物搅拌约0.5h，然后添加2-氯-5-(三氟甲基)苯甲酸(5g)和三水合铁(II)氰化钾(7.26g)。将混合物加热至95℃并搅拌直至完成，约3h。将混合物冷却至20℃，过滤并用二甲苯(15ml)清洗固体。用50％NaOH-溶液(3ml)将滤液的pH调至10-12。过滤所形成的固体，用二甲苯(10ml)清洗并在40℃真空干燥。获得2.3g(46.5％)的标题化合物。
实施例7.2-氰基-5-(三氟甲基)苯甲酸(X)的制备
向反应容器添加2-氰基-5-(三氟甲基)苯甲酸钠盐(0.20g)、水(3ml)和二氯甲烷(5ml)，然后在RT下搅拌混合物。然后，添加3％的HCl水溶液直至水相pH为2-3。分离相并用二氯甲烷萃取水相(2×5ml)。合并有机相并蒸发以提供作为白色固体的标题化合物(0.14g，79％)。
实施例8.(2-(氨甲基)-5-(三氟甲基)苯基)甲醇(XI)的制备
在氮气下向反应器装入四氢呋喃(7ml)和2-氰基-5-(三氟甲基)苯甲酸(1g)。将混合物冷却至10℃并在<15℃添加2M硼氢化锂在四氢呋喃(10.2ml)中的溶液，然后在<20℃添加BF3-THF-复合物(15.3ml)。将反应混合物加热至60℃并搅动直至完成，约4h。然后，将混合物冷却至20℃，并在<40℃添加甲醇(5ml)和水(8ml)。真空浓缩溶液，并添加二氯甲烷(15ml)和水(15ml)。分离相并将乙酸乙酯(15ml)和硫酸钠(20g)加入至水相。分离相并合并有机相，并在真空下蒸干。获得0.7g(76％)的标题化合物。
实施例9.(2-(氨甲基)-5-(三氟甲基)苯基)甲醇(XI)的制备(替代方法)
在0℃，在氮气下向反应容器添加2-氰基-5-(三氟甲基)苯甲酸的钠盐(0.50g)和四氢呋喃(9.0ml)，然后滴加2M硼氢化锂在四氢呋喃(THF)中的溶液(4.3ml)和BF3-THF-复合物(1.4ml)。将混合物加热至室温(RT)并搅拌30min。为了驱使反应完成，将混合物加热至70℃约2h。然后，将混合物冷却至0℃，然后小心添加甲醇(5.0ml)和水(5.0ml)。通过添加几滴50％NaOH，将混合物的pH转换至～11。然后，将混合物加热至55℃30min，随后冷却至RT。通过滤板过滤混合物并用少量四氢呋喃漂洗。蒸发挥发性物质并将残余物与二氯甲烷(15ml)和水(10ml)混合。分离相并用二氯甲烷(15ml)萃取水相。合并有机相并在真空下蒸干以提供粗标题产物(0.41g，95％)。
实施例10.(2-(氨甲基)-5-(三氟甲基)苯基)甲醇的盐酸盐(XI)的制备
在氮气下向反应容器添加2-氰基-5-(三氟甲基)苯甲酸的钠盐(0.50g)和THF(9.0ml)。将浆液冷却至0℃，然后滴加2M硼氢化锂在THF中的溶液(4.3ml)和BF3-THF-复合物(1.4ml)。将混合物加热至RT并搅拌30min。为了驱使反应完成，将混合物加热至70℃约2h。然后，将混合物冷却至0℃，然后小心添加甲醇(5.0ml)和水(5.0ml)。通过添加几滴50％NaOH，将混合物的pH转换至～11。然后，将混合物加热至RT并蒸发挥发性物质。将残余物与DCM(15ml)和水(10ml)混合。分离相并用DCM(15ml)萃取水相。合并有机相并冷却至0℃，随后添加HCl-EtOH(2.0ml)。蒸发挥发性物质以提供粗标题化合物(0.43g，84％)。
实施例11.(2-(氨甲基)-5-(三氟甲基)苯基)甲醇(XI)的盐酸盐的制备(替代方法)
在氮气下向反应容器添加粗2-氰基-5-(三氟甲基)苯甲酸(0.14g)和THF(3.0ml)。将混合物冷却至0℃，然后滴加2M硼氢化锂在THF中的溶液(1.3ml)和BF3-THF-复合物(0.43ml)。将混合物加热至RT并搅拌1h。为了驱使反应完成，将混合物加热至70℃约1.5h。然后，将混合物冷却至RT 1小时，然后冷却至0℃，随后小心添加甲醇(2.0ml)和水(2.0ml)。通过添加几滴50％NaOH，将混合物的pH转换至～11。然后，将混合物加热至RT并蒸发挥发性物质。将残余物与DCM(10ml)和水(5ml)混合。分离相并用DCM(10ml)萃取水相。合并有机相并冷却至0℃，随后添加HCl-EtOH(1.0ml)。蒸发挥发性物质以提供标题化合物(0.17g，109％)。
实施例12.(2-(氨甲基)-5-(三氟甲基)苯基)甲醇(XI)的盐酸盐的制备(替代方法)
在氮气下向反应容器添加2-氰基-5-(三氟甲基)苯甲酸的钠盐(0.50g)、氢氧化钾(0.60g)和叔丁醇(3.5ml)。将混合物加热至85℃并搅拌直至起始材料完全消耗，约2h。然后，将混合物冷却至RT，并添加3％的HCl水溶液直至pH为2-3。用EtOAc萃取混合物(3×5ml)。合并有机相并蒸发以提供粗2-氨甲酰基-5-(三氟甲基)苯甲酸(XI')(0.45g，91％)。将前一步的产物和四氢呋喃(8.5ml)在氮气下加入至反应容器。将浆液冷却至0℃，然后滴加2M硼氢化锂在THF中的溶液(4.0ml)和BF3-THF-复合物(1.4ml)。将混合物加热至RT并搅拌1.5h。为了驱使反应完成，将混合物加热至68℃约3h。然后，将混合物冷却至0℃，然后小心添加甲醇(5.0ml)和水(5.0ml)。通过添加几滴50％NaOH水溶液将混合物的pH转换至～10，然后将混合物加热至55℃20min并最终冷却至RT。通过滤板过滤混合物并用少量THF漂洗。蒸发挥发性物质并将残余物与DCM(15ml)和水(5ml)混合。分离相并用DCM(15ml)萃取水相。合并有机相并冷却至0℃，随后添加HCl-EtOH(1.8ml)。蒸发挥发性物质以提供粗标题化合物(0.32g，69％)。
实施例13.5-(三氟甲基)异吲哚啉盐酸盐(V)的制备(替代方法)
向反应容器添加(2-(氨甲基)-5-(三氟甲基)苯基)甲醇(0.2g)和醋酸异丙酯(1ml)，然后在20℃在约1h内，将醋酸异丙酯(1ml)和亚硫酰氯(0.09ml)的混合物加入至反应混合物。添加后，搅拌反应混合物直至完成，约2h。在20℃，约1h内添加50％NaOH-溶液(0.4ml)。分离所形成的相，并在真空下蒸干有机相。将粗产物溶于乙酸乙酯(1ml)并滴加盐酸-乙醇溶液直至固体开始形成。过滤产物，用己烷(3×2ml)和乙酸乙酯(2ml)清洗三次。获得49mg(23％)的标题化合物。
实施例14.5-(三氟甲基)异吲哚啉盐酸盐(V)的制备(替代方法)
向反应容器添加亚硫酰氯(0.22ml)和醋酸异丙酯(10.0ml)。在另一容器中，将(2-(氨甲基)-5-(三氟甲基)苯基)甲醇(0.43g)溶于醋酸异丙酯(10.0ml)，并用注射泵在RT下在50min内将所述溶液加入至反应容器。添加后，搅拌混合物直至起始材料完全消耗，约1.5h。然后，在20℃在45min内添加5M NaOH水溶液(2.6ml)，然后将混合物加热至30℃。为了驱使反应完成，1小时后，在30min内添加5M NaOH水溶液(1.3ml)。通过添加水(5ml)处理混合物，分离相并用水清洗有机相(2×5ml)。然后，将有机相冷却至0℃并添加HCl-EtOH(3.0ml)。蒸发挥发性物质并通过超声处理，将粗残余物与异丙醇(2.0ml)混合。将混合物冷却至0℃，10min并通过烧结漏斗过滤。用冷异丙醇(2×0.5ml)清洗残余物并真空干燥以提供粗标题化合物(97mg，20％)。
实施例15.5-(三氟甲基)异吲哚啉盐酸盐(V)的制备(替代方法)
向反应容器添加(2-(氨甲基)-5-(三氟甲基)苯基)甲醇的盐酸盐(0.51g)和醋酸异丙酯(10ml)，然后在RT下添加醋酸异丙酯(11ml)和亚硫酰氯(0.22ml)的混合物。添加后，搅拌混合物直至起始材料完全消耗，约2.5h。然后，在1小时内添加5M NaOH水溶液(2.8ml)，并将混合物加热至30℃。为了驱使反应完成，1小时后，在30min内添加5M NaOH水溶液(1.4ml)。通过添加水(5ml)处理混合物，然后分离相并用水(5ml)清洗有机相。然后，将有机相冷却至0℃并添加HCl-EtOH(2.5ml)。蒸发挥发性物质并通过超声处理，将粗残余物与异丙醇(2.0ml)混合。将混合物冷却至0℃，30min并通过烧结漏斗过滤。用冷异丙醇(2×0.5ml)清洗残余物并通过抽吸干燥以提供粗标题化合物(0.35g，73％)。
实施例16.5-羟基-2-((5-(三氟甲基)异吲哚啉-2-基)甲基)-4H-吡喃-4-酮(III)的制备
在氮气下，向反应器添加二甲基亚砜(75ml)、2-(氯甲基)-5-羟基-4H-吡喃-4-酮(20g)、5-(三氟甲基)异吲哚啉HCl(31g)和N,N-二异丙基乙胺(48ml)。将反应混合物加热至40±5℃并搅动直至完成，约3h。在40±5℃添加IPA(45ml)、AcOH(3.6ml)和水(123ml)。在添加水期间，将反应混合物进行晶种结晶。将混悬液在40±5℃搅拌约1h，在约2.5h内冷却至10±5℃并在最终温度混合至少1h。收集产物并用水(60ml)和冷异丙醇(60ml)清洗。在真空下，在40-60℃干燥分离的湿固体。获得34.3g(89％)的标题化合物。
实施例17.(1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基)甲基甲烷磺酸酯(IV')的制备
在氮气下，向反应器添加乙腈(225ml)、吡啶(289ml)和哌啶-4-基甲醇(IV)(75g)。将混合物的温度调节至20±5℃。在30min内缓慢加入甲磺酰氯化物，同时将温度保持在35℃以下。将温度调节至35±5℃，并将混合物搅拌2h。快速添加水(300ml)，然后添加乙酸(45ml)。将所得物质在3h内冷却至0±5℃，并混合1h，然后过滤。用水清洗产物(2次，225ml)并在40-60℃真空干燥以提供153.3g(86.8％)的标题化合物。
实施例18.(1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基)甲基4-甲基苯磺酸酯(IV”)的制备
在氮气下，向反应器添加二氯甲烷(700ml)、哌啶-4-基甲醇(100g)和1,1,3,3-四甲基胍(133ml)。搅拌混合物直至完全溶解，然后冷却至10℃以下。在约1h内添加三甲基氯硅烷(138ml)，同时将温度保持在25℃以下，随后在20℃搅拌约1h。添加N-甲基吗啉(131ml)并将混合物冷却至10℃以下。在约2h内添加甲磺酰氯化物(82ml)，同时将温度保持在25℃以下。然后，在20℃将混合物搅拌约30min，然后通过添加5％的氨水(500ml)淬灭。在简单混合后，分离层。将有机层与水(400ml)合并并用柠檬酸(约35.0g)将pH调节至5-6。分离层并添加甲醇(140ml)和p-甲苯磺酸一水合物(8.3g)。在大气压力下蒸馏出约500ml。添加乙腈(400ml)并继续蒸馏直至收集约440ml(最终温度约84-85℃)。使残余物冷却至20℃并添加吡啶(100ml)。将溶液转移至加料漏斗。在氮气下，向另一个容器添加吡啶(320ml)和p-甲苯磺酰氯(199g)，并将温度调节至35℃。在约1.5h内添加加料漏斗的内容物，同时将温度保持在40℃以下，随后在30℃搅拌2h。缓慢添加水(600ml)。在已添加约150ml后，加入异丙醇(200ml)以产生更多可搅拌的混合物。首先，将浆液加热至40℃，然后在几个小时内冷却至0℃。使物质搅拌2h，然后过滤。用水(200ml)和冰冷的异丙醇(200ml)清洗滤饼。在40-50℃下真空干燥产物以提供226.5g(75.1％)标题化合物。
实施例19.5-((1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基)甲氧基)-2-((5-(三氟甲基)异吲哚啉-2-基)甲基)-4H-吡喃-4-酮(1A)的制备
在氮气下，向反应器添加二甲基亚砜(100ml)、5-羟基-2-((5-(三氟甲基)异吲哚啉-2-基)甲基)-4H-吡喃-4-酮(20g)、(1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基)甲基甲烷磺酸酯(20g)和碳酸铯(25g)。将反应混合物加热至70±5℃并搅动直至完成，约2.5h。在70±5℃添加乙腈(60ml)和水(90ml)。将混合物冷却并在65±3℃进行晶种结晶，并在相同温度添加水(20ml)。将混悬液在65±3℃搅拌1.5±0.5h，在3.0±0.5h内冷却至20±5℃，然后在最终温度混合至少2h。收集产物并用水(60ml)和冷异丙醇(40ml)清洗。在真空下，在40-60℃干燥分离的湿固体。获得26.7g(85％)的标题化合物。
实施例20.5-((1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基)甲氧基)-2-((5-(三氟甲基)异吲哚啉-2-基)甲基)-4H-吡喃-4-酮(1A)的制备(替代方法)
向通过氮气惰性化的容器添加二甲基亚砜(75ml)、5-羟基-2-((5-(三氟甲基)异吲哚啉-2-基)甲基)-4H-吡喃-4-酮(15g，48.2mmol)、(1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基)甲基4-甲基苯磺酸酯(19.26g，55.4mmol)和碳酸铯(18.84g，57.8mmol)。将混合物加热至50℃并搅动直至完成，约3h。添加乙腈(45ml)，然后在约20min内添加水(82.5ml)。在添加水期间，将混合物进行晶种结晶。将所得浆液在50℃搅拌1h，然后在3h内冷却至20℃，并搅拌过夜。通过过滤收集产物，用水(45ml)和冷冻的2-丙醇(30ml)清洗。在50℃下真空干燥产物以提供23.7g标题化合物。

Claims (37)

1.用于制备化学式(V)所示的化合物或其药物可用的盐的方法，
所述方法包括以下任一种的步骤：
a)用氰化铜处理化学式(VI)所示的化合物
以获得化学式(VII)所示的化合物
b)保护化学式(VII)所示的化合物以获得化学式(VIII)所示的化合物，其中Pg是保护基
c)使化学式(VIII)所表示的化合物还原以获得化学式(IX)所示的化合物
和
d)使化学式(IX)所示的化合物脱保护以获得化学式(V)所示的化合物；并且任选地将其转化为其药物可用的盐；
或者
a')在存在催化剂的情况下用铁氰化物[II]盐处理化学式(VI)所示的化合物
以获得化学式(X)所示的化合物或其药物可用的盐
b')使化学式(X)所示的化合物或其药物可用的盐还原以获得化学式(XI)所示的化合物或其药物可用的盐
c')用亚硫酰氯处理化学式(XI)所示的化合物或其药物可用的盐以获得化学式(V)所示的化合物；并且任选地将其转化为其药物可用的盐。
2.根据权利要求1所述的方法，所述方法包括以下步骤：
a)用氰化铜处理化学式(VI)所示的化合物
以获得化学式(VII)所表示的化合物
b)保护化学式(VII)所示的化合物以获得化学式(VIII)所示的化合物，其中Pg是保护基
c)使化学式(VIII)所表示的化合物还原以获得化学式(IX)所示的化合物
和
d)使化学式(IX)所示的化合物脱保护以获得化学式(V)所示的化合物；并且任选地将其转化为其药物可用的盐。
3.根据以上权利要求中任一项所述的方法，其中步骤a)在二甲基乙酰胺中实施。
4.根据以上权利要求中任一项所述的方法，其中步骤a)的反应温度为约100至约140℃，优选地约120至约135℃。
5.根据以上权利要求中任一项所述的方法，其中步骤a)的反应之后是氯化铁水溶液和盐酸水溶液的添加。
6.根据以上权利要求中任一项所述的方法，其中Pg是苯甲基。
7.根据权利要求6所述的方法，其中步骤b)包括在存在碱的情况下将化学式(VII)所示的化合物与溴化苄反应。
8.根据权利要求7所述的方法，其中所述碱是碳酸钾。
9.根据以上权利要求中任一项所述的方法，其中步骤b)在二甲基乙酰胺中实施。
10.根据以上权利要求中任一项所述的方法，其中步骤c)包括用氢硼化物盐和三氟化硼四氢呋喃复合物处理化学式(VIII)所示的化合物。
11.根据权利要求10所述的方法，其中所述氢硼化物盐是硼氢化钠。
12.根据以上权利要求中任一项所述的方法，其中步骤c)在四氢呋喃中实施。
13.根据以上权利要求中任一项所述的方法，其中步骤d)包括在存在催化剂的情况下氢化。
14.根据权利要求13所述的方法，其中所述催化剂是钯催化剂。
15.根据以上权利要求中任一项所述的方法，其中步骤d)在甲醇中实施。
16.根据以上权利要求中任一项所述的方法，其中在步骤d)后，将所获得的化学式(V)所示的化合物转化为其盐酸盐。
17.根据权利要求1所述的方法，所述方法包括以下步骤：
a')在存在催化剂的情况下用铁氰化物[II]盐处理化学式(VI)所示的化合物
以获得化学式(X)所示的化合物或其药物可用的盐
b')使化学式(X)所示的化合物或其药物可用的盐还原以获得化学式(XI)所示的化合物或其药物可用的盐
c')用亚硫酰氯处理化学式(XI)所示的化合物或其药物可用的盐以获得化学式(V)所示的化合物；并且任选地将其转化为其药物可用的盐。
18.根据权利要求17所述的方法，其中步骤a')中的铁氰化物[II]盐是三水合铁氰化物钾[II]。
19.根据权利要求17或18所述的方法，其中步骤a')中的催化剂是钯催化剂。
20.根据权利要求17至19中任一项所述的方法，其中步骤a')在存在二烷基联芳基膦配体的情况下实施。
21.根据权利要求20所述的方法，其中所述二烷基联芳基膦配体是二叔丁基-(2-苯基苯基)磷烷(JohnPhos-配体)。
22.根据权利要求17至21中任一项所述的方法，其中步骤a')中的碱是N,N-二异丙基乙胺(DIPEA)。
23.根据权利要求17至22中任一项所述的方法，其中步骤a')在二甲基乙酰胺、二甲苯和水的混合物中实施。
24.根据权利要求17至23中任一项所述的方法，其中步骤b')包括用氢硼化物盐和三氟化硼四氢呋喃复合物处理化学式(X)所示的化合物。
25.根据权利要求24所述的方法，其中所述氢硼化物盐是硼氢化锂。
26.根据权利要求17至25中任一项所述的方法，其中步骤b')在四氢呋喃中实施。
27.根据权利要求17至26中任一项所述的方法，其中步骤c')在醋酸异丙酯中实施。
28.根据权利要求17至27中任一项所述的方法，其中在步骤c')后，将所获得的化学式(V)所示的化合物转化为其盐酸盐。
29.用于制备化学式(III)所示的化合物的方法
所述方法包括以下步骤：
a”)在存在N,N-二异丙基乙胺的情况下，将化学式(XII)所示的化合物
与5-(三氟甲基)异吲哚啉(V)盐酸盐在二甲基亚砜中反应；
b”)将异丙醇和水添加至混合物；并
c”)分离化学式(III)所示的化合物。
30.根据权利要求29所述的方法，其中步骤b”)还包括乙酸的添加。
31.根据权利要求29或30所述的方法，其中在步骤c”)之前，将所述混合物冷却至约5℃至约15℃的温度。
32.根据权利要求29至31中任一项所述的方法，其中根据权利要求1至28中任一项制备5-(三氟甲基)异吲哚啉(V)盐酸盐。
33.根据权利要求29至32中任一项所述的方法，其中通过使化学式(XIII)所示的化合物
与亚硫酰氯在乙腈中反应，添加水并分离化学式(XII)所示的化合物来制备化学式(XII)所示的化合物。
34.用于制备化学式(1A)所示的化合物或其药物可用的盐的方法
所述方法包括以下步骤：
i)根据权利要求1至28中任一项所述的方法制备5-(三氟甲基)异吲哚啉(V)盐酸盐；
ii)将5-(三氟甲基)异吲哚啉(V)盐酸盐与化学式(XII)所示的化合物反应
以产生化学式(III)所示的化合物；
iii)将化学式(III)所示的化合物与化学式(IV)所示的化合物反应
其中LG是选自甲磺酰基或甲苯磺酰基的离去基团，
以产生化学式(1A)所示的化合物，并且任选地将其转化为其药物可用的盐。
35.用于制备化学式(1A)所示的化合物或其药物可用的盐的方法
所述方法包括以下步骤：
i')根据权利要求29至33中任一项所述的方法制备化学式(III)所示的化合物；
ii')将化学式(III)所示的化合物
与化学式(IV)所示的化合物反应
其中LG是选自甲磺酰基或甲苯磺酰基的离去基团，
以产生化学式(1A)所示的化合物，并且任选地将其转化为其药物可用的盐。
36.用于制备化学式(1A)所示的化合物或其药物可用的盐的方法
所述方法包括以下步骤：
i”)在存在碳酸铯的情况下，在二甲基亚砜中，将化学式(III)所示的化合物
与化学式(IV)所示的化合物反应
其中LG是选自甲磺酰基或甲苯磺酰基的离去基团，
ii”)向混合物添加乙腈和水；并且
iii”)分离化学式(1A)所示的化合物；并且任选地将其转化为其药物可用的盐。
37.化学式(IXa)或化学式(XI)所示的新的中间体化合物或其药物可用的盐
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