UA80819C2 - Phosphonate analogs of compounds inhibiting hiv proteases, pharmaceutical composition on their basis and their use - Google Patents

Phosphonate analogs of compounds inhibiting hiv proteases, pharmaceutical composition on their basis and their use Download PDF

Info

Publication number
UA80819C2
UA80819C2 UA20041109372A UA20041109372A UA80819C2 UA 80819 C2 UA80819 C2 UA 80819C2 UA 20041109372 A UA20041109372 A UA 20041109372A UA 20041109372 A UA20041109372 A UA 20041109372A UA 80819 C2 UA80819 C2 UA 80819C2
Authority
UA
Ukraine
Prior art keywords
evil
eii
hall
zaz
aia
Prior art date
Application number
UA20041109372A
Other languages
Ukrainian (uk)
Inventor
Xiaowu Chen
Maria Fardis
William A Lee
Hongtao Liu
Matthew A Williams
Original Assignee
Gilead Sciences Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Gilead Sciences Inc filed Critical Gilead Sciences Inc
Publication of UA80819C2 publication Critical patent/UA80819C2/en

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/66—Phosphorus compounds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic System
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
    • C07F9/38—Phosphonic acids RP(=O)(OH)2; Thiophosphonic acids, i.e. RP(=X)(XH)2 (X = S, Se)
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/415—1,2-Diazoles
    • A61K31/4155—1,2-Diazoles non condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/66—Phosphorus compounds
    • A61K31/675—Phosphorus compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pyridoxal phosphate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/75—Amino or imino radicals, acylated by carboxylic or carbonic acids, or by sulfur or nitrogen analogues thereof, e.g. carbamates
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/84—Nitriles
    • C07D213/85—Nitriles in position 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D231/18—One oxygen or sulfur atom
    • C07D231/20—One oxygen atom attached in position 3 or 5
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/04—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D233/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/30—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D233/42—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/48—Two nitrogen atoms
    • C07D239/49—Two nitrogen atoms with an aralkyl radical, or substituted aralkyl radical, attached in position 5, e.g. trimethoprim
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
    • C07D239/78—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines with hetero atoms directly attached in position 2
    • C07D239/80—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D243/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D243/04—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D265/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D265/04—1,3-Oxazines; Hydrogenated 1,3-oxazines
    • C07D265/12—1,3-Oxazines; Hydrogenated 1,3-oxazines condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D265/14—1,3-Oxazines; Hydrogenated 1,3-oxazines condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D265/18—1,3-Oxazines; Hydrogenated 1,3-oxazines condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring with hetero atoms directly attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/56—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D307/68—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D471/14—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic System
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
    • C07F9/38—Phosphonic acids RP(=O)(OH)2; Thiophosphonic acids, i.e. RP(=X)(XH)2 (X = S, Se)
    • C07F9/40—Esters thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic System
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
    • C07F9/38—Phosphonic acids RP(=O)(OH)2; Thiophosphonic acids, i.e. RP(=X)(XH)2 (X = S, Se)
    • C07F9/40—Esters thereof
    • C07F9/4003—Esters thereof the acid moiety containing a substituent or a structure which is considered as characteristic
    • C07F9/4006—Esters of acyclic acids which can have further substituents on alkyl
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic System
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/553—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07F9/576—Six-membered rings
    • C07F9/58—Pyridine rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic System
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/645—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic System
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/645—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07F9/6503—Five-membered rings
    • C07F9/6506—Five-membered rings having the nitrogen atoms in positions 1 and 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic System
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/645—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07F9/6509—Six-membered rings
    • C07F9/650905—Six-membered rings having the nitrogen atoms in the positions 1 and 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic System
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/645—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07F9/6509—Six-membered rings
    • C07F9/650905—Six-membered rings having the nitrogen atoms in the positions 1 and 2
    • C07F9/650947—Six-membered rings having the nitrogen atoms in the positions 1 and 2 condensed with carbocyclic rings or carbocyclic ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic System
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/645—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07F9/6509—Six-membered rings
    • C07F9/6512—Six-membered rings having the nitrogen atoms in positions 1 and 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic System
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/645—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07F9/6509—Six-membered rings
    • C07F9/6512—Six-membered rings having the nitrogen atoms in positions 1 and 3
    • C07F9/65128—Six-membered rings having the nitrogen atoms in positions 1 and 3 condensed with carbocyclic rings or carbocyclic ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic System
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6527—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07F9/6533—Six-membered rings
    • C07F9/65335—Six-membered rings condensed with carbocyclic rings or carbocyclic ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic System
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/655—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having oxygen atoms, with or without sulfur, selenium, or tellurium atoms, as the only ring hetero atoms
    • C07F9/65515—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having oxygen atoms, with or without sulfur, selenium, or tellurium atoms, as the only ring hetero atoms the oxygen atom being part of a five-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic System
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6558—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing at least two different or differently substituted hetero rings neither condensed among themselves nor condensed with a common carbocyclic ring or ring system
    • C07F9/65583—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing at least two different or differently substituted hetero rings neither condensed among themselves nor condensed with a common carbocyclic ring or ring system each of the hetero rings containing nitrogen as ring hetero atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic System
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6561—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing systems of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring or ring system, with or without other non-condensed hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N9/00—Enzymes; Proenzymes; Compositions thereof; Processes for preparing, activating, inhibiting, separating or purifying enzymes
    • C12N9/14—Hydrolases (3)
    • C12N9/16—Hydrolases (3) acting on ester bonds (3.1)
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12Q—MEASURING OR TESTING PROCESSES INVOLVING ENZYMES, NUCLEIC ACIDS OR MICROORGANISMS; COMPOSITIONS OR TEST PAPERS THEREFOR; PROCESSES OF PREPARING SUCH COMPOSITIONS; CONDITION-RESPONSIVE CONTROL IN MICROBIOLOGICAL OR ENZYMOLOGICAL PROCESSES
    • C12Q1/00—Measuring or testing processes involving enzymes, nucleic acids or microorganisms; Compositions therefor; Processes of preparing such compositions
    • C12Q1/02—Measuring or testing processes involving enzymes, nucleic acids or microorganisms; Compositions therefor; Processes of preparing such compositions involving viable microorganisms
    • C12Q1/18—Testing for antimicrobial activity of a material
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12Q—MEASURING OR TESTING PROCESSES INVOLVING ENZYMES, NUCLEIC ACIDS OR MICROORGANISMS; COMPOSITIONS OR TEST PAPERS THEREFOR; PROCESSES OF PREPARING SUCH COMPOSITIONS; CONDITION-RESPONSIVE CONTROL IN MICROBIOLOGICAL OR ENZYMOLOGICAL PROCESSES
    • C12Q1/00—Measuring or testing processes involving enzymes, nucleic acids or microorganisms; Compositions therefor; Processes of preparing such compositions
    • C12Q1/34—Measuring or testing processes involving enzymes, nucleic acids or microorganisms; Compositions therefor; Processes of preparing such compositions involving hydrolase
    • C12Q1/37—Measuring or testing processes involving enzymes, nucleic acids or microorganisms; Compositions therefor; Processes of preparing such compositions involving hydrolase involving peptidase or proteinase
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12Q—MEASURING OR TESTING PROCESSES INVOLVING ENZYMES, NUCLEIC ACIDS OR MICROORGANISMS; COMPOSITIONS OR TEST PAPERS THEREFOR; PROCESSES OF PREPARING SUCH COMPOSITIONS; CONDITION-RESPONSIVE CONTROL IN MICROBIOLOGICAL OR ENZYMOLOGICAL PROCESSES
    • C12Q1/00—Measuring or testing processes involving enzymes, nucleic acids or microorganisms; Compositions therefor; Processes of preparing such compositions
    • C12Q1/34—Measuring or testing processes involving enzymes, nucleic acids or microorganisms; Compositions therefor; Processes of preparing such compositions involving hydrolase
    • C12Q1/44—Measuring or testing processes involving enzymes, nucleic acids or microorganisms; Compositions therefor; Processes of preparing such compositions involving hydrolase involving esterase
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C40—COMBINATORIAL TECHNOLOGY
    • C40B—COMBINATORIAL CHEMISTRY; LIBRARIES, e.g. CHEMICAL LIBRARIES
    • C40B40/00—Libraries per se, e.g. arrays, mixtures
    • C40B40/04—Libraries containing only organic compounds
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
    • G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
    • G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
    • G01N33/5005—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving human or animal cells
    • G01N33/5008—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving human or animal cells for testing or evaluating the effect of chemical or biological compounds, e.g. drugs, cosmetics
    • G01N33/502—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving human or animal cells for testing or evaluating the effect of chemical or biological compounds, e.g. drugs, cosmetics for testing non-proliferative effects
    • G01N33/5038—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving human or animal cells for testing or evaluating the effect of chemical or biological compounds, e.g. drugs, cosmetics for testing non-proliferative effects involving detection of metabolites per se
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N2333/00—Assays involving biological materials from specific organisms or of a specific nature
    • G01N2333/005—Assays involving biological materials from specific organisms or of a specific nature from viruses
    • G01N2333/08—RNA viruses
    • G01N2333/15—Retroviridae, e.g. bovine leukaemia virus, feline leukaemia virus, feline leukaemia virus, human T-cell leukaemia-lymphoma virus
    • G01N2333/155—Lentiviridae, e.g. visna-maedi virus, equine infectious virus, FIV, SIV
    • G01N2333/16—HIV-1, HIV-2
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N2500/00—Screening for compounds of potential therapeutic value
    • G01N2500/04—Screening involving studying the effect of compounds C directly on molecule A (e.g. C are potential ligands for a receptor A, or potential substrates for an enzyme A)

Abstract

Phosphonate substituted compounds with HIV protease inhibitory properties having use as therapeutics and for other industrial purposes are disclosed. The compositions inhibit HIV protease activity and/or are useful therapeutically for the treatment of AIDS and other antiviral infections, as well as in assays for the detection of HTV protease.

Description

Винахід в цілому стосується сполук з антивірусною активністю, а саме - з властивостями проти ВІЛ.The invention generally relates to compounds with antiviral activity, namely, with anti-HIV properties.

СНІД є головною проблемою охорони здоров'я в усьому світі. Хоча ліки, спрямовані проти вірусів ВІЛ, широко застосовуються і виявилися ефективними, токсичність та розвиток резистентних штамів обмежують їх корисність. Способи аналізу, які дозволяють визначити присутність, відсутність або кількість вірусів ВІЛ мають практичне застосування для пошуків інгібіторів, а також для діагностування присутностіAIDS is a major public health problem worldwide. Although drugs targeting HIV viruses are widely used and have proven effective, toxicity and the development of resistant strains limit their usefulness. Methods of analysis that allow determining the presence, absence or number of HIV viruses have practical applications for the search for inhibitors, as well as for diagnosing the presence

ВІЛ.OX.

Інфекція вірусу імунодефіциту людини (ВІЛ) та пов'язана з нею хвороба є головною проблемою для охорони здоров'я в усьому світі. Ретровірус вірус імунодефіциту людини 1-го типу (ВІЛ-1), який належить до родини лентивірусів приматів (ОесСіегсд Е (1994) Аппаї5 ої (Ше Мем ХоїкК Асадету ої зсіепсев, 724:438- 456; Вагте-5іпоизві Е (1996) І апсеї, 348:31-35), всіма визнано збудником синдрому набутого імунодефіциту (СНІД) ІТагтадо еї аІ., ЕАБЕВ дошгпа! 1994, 8:497-503|. СНІД є результатом повторної реплікації ВІЛ-1 та зниження імунної здатності, насамперед, різкого зниження кількості СО4- лімфоцитів. Зрілий вірус має геном одноланцюгової РНК, який кодує 15 білків (Ргапкеї! еї а!. (1998) Аппиа! Немієм/ ої Віоспетівігу, 67:1-25;Human immunodeficiency virus (HIV) infection and related disease is a major public health problem worldwide. Retrovirus human immunodeficiency virus type 1 (HIV-1), which belongs to the family of primate lentiviruses (OesSiegsd E (1994) Appai5oi (She Mem KhoikK Asadetu oii zsiepsev, 724:438- 456; Vagte-5ipoizvi E (1996) I apsei, 348:31-35), is recognized by all as the causative agent of acquired immunodeficiency syndrome (AIDS) ITagtado ei aI., EABEV doshgpa! 1994, 8:497-503|. AIDS is the result of repeated replication of HIV-1 and a decrease in immune capacity, primarily a sharp decrease in the number of CO4 lymphocytes.The mature virus has a single-stranded RNA genome that encodes 15 proteins (Rhapkeyi! ei a!. (1998) Appia! Nemiem/oi Viospetivighu, 67:1-25;

Каїх еї а. (1994) Апппиа! Немієм ої Віоспетівігу, 63:133-173|, включаючи три головні ферменти: (і) протеазу (Рг) (моп дег Неїт К (1996) Віоіодіса! Спетівігу, 377:765-7741; (і) зворотну транскриптазу (КТ) (Нонідег еї аї. (1996) Віоіодісаї Спетівігу Норре-Зеуїєг, 377:97-120), фермент, унікальний для ретровірусів; та (ії) інтегразу (Азапіє еї а. (1999) Адмапсез іп Міги5 Незеагсй 52:351-369; УМодамег А (1999) Адмапсез іп МігивKaih ei a. (1994) Appia! Nemiem oi Viospetivig, 63:133-173|, including three main enzymes: (i) protease (Rg) (mop deg Neit K (1996) Viioodisa! Spetivigu, 377:765-7741; (i) reverse transcriptase (CT) ( Nonideg ei ai. (1996) Viioiodisai Spetivigu Norre-Zeuieg, 377:97-120), an enzyme unique to retroviruses, and (ii) integrase (Azapie ei a. (1999) Admapsez ip Migi5 Nezeagsj 52:351-369; UModameg A (1999) Admapsez ip Mihyv

Везеагсі 52:335-350; Езрозію еї аї!. (1999) Адмапсез іп Мігиз Незеагсп 52:319-333). Протеаза відповідає за процесинг прекурсорів вірусних поліпротеїнів, інтеграза відповідає за включення форми дволанцюговоїWezeagsi 52:335-350; Erosion of her ai!. (1999) Admapsez ip Migiz Nezeagsp 52:319-333). Protease is responsible for processing precursors of viral polyproteins, integrase is responsible for incorporating the double-stranded form

ДНК вірусного геному у ДНК хазяїна, а КТ є головним ферментом у реплікації вірусного геному. У вірусній реплікації КТ діє як РНК- та ДНК-залежна ДНК полімераза для перетворення геному одноланцюгової РНК на дволанцюгову ДНК. Оскільки кодована вірусом зворотна транскриптаза (КТ) опосередковує специфічні реакції під час природного відтворення вірусу, інгібування КТ ВІЛ є важливим терапевтичним об'єктом для лікування ВІЛ-інфекції та пов'язаної з нею хвороби.DNA of the viral genome in the DNA of the host, and CT is the main enzyme in the replication of the viral genome. In viral replication, CT acts as an RNA- and DNA-dependent DNA polymerase to convert the single-stranded RNA genome into double-stranded DNA. Because virus-encoded reverse transcriptase (RT) mediates specific responses during natural viral replication, inhibition of HIV RT is an important therapeutic target for the treatment of HIV infection and related disease.

Аналіз послідовностей повних геномів з кількох інфекційних і неінфекційних ВІЛ-ізолятів значною мірою пояснює структуру вірусу та типи молекул, які є суттєвими для його реплікації та визрівання до інфекційних видів. Протеаза ВІЛ є суттєвою для процесингу вірусних дад та дад-ро! поліпептидів до зрілих віріонних білків. (-.Каїпег, еї аі!., Майшге, 313:277-284 (1985); І.Н.Реаг! апа М/.г.Тауїог, Маїге, 329:351 (1987)). ВІЛ має таку саму організацію дад/ро/епм, що й в інших ретровірусах |... Раїпег, єї аї., ароме; 5.Маїп-Норзоп, еї аї.,Analysis of whole genome sequences from several infectious and non-infectious HIV isolates has largely elucidated the structure of the virus and the types of molecules essential for its replication and maturation into infectious species. HIV protease is essential for processing viral dads and dad-ro! polypeptides to mature virion proteins. (-. Kaipeg, ei ai!., Maishge, 313:277-284 (1985); I.N. Reag! apa M/.g. Tauiog, Maighe, 329:351 (1987)). HIV has the same organization of dad/ro/epm as in other retroviruses |... Raipeg, eyi ai., arome; 5. Maip-Norzop, ey ay.,

Сеїї, 40:9-17 (1985); А.Запспег-Резсадог, єї аї!., Зсіепсе, 227:484-492 (1985); і М.А.Мпиезіпод, еї аї., Маїиге, 313:450-458 (1985)).Seyi, 40:9-17 (1985); A. Zapspeg-Rezsadog, Yei ai!., Zsiepse, 227:484-492 (1985); and M.A. Mpiezipod, et al., Mayige, 313:450-458 (1985)).

Терапевтичною метою у разі СНІД є інгібування вірусної протеази (або протеїнази), яка є суттєвою для процесингу прекурсорів ВІЛ-злитих поліпептидів. Було виявлено, що у ВІЛ та кількох інших ретровірусах протеолітичне визрівання дад та дад/рої злитих поліпептидів (процес, необхідний для утворення інфекційних вірусних частинок) опосередковується протеазою, яка й сама кодується роІ-ділянкою вірусного геному (У.Мозпіпака, еї аїЇ., Ргос. Май. Асад. зсі. ОБА, 82:1618-1622 (1985); М.Мов5ПНіпака, еї аї., 9У.Мігої., 55:870-873 (1985); У.УовНіпака, еї аї., 9У.МігоІ., 57:826-832 (1986); і К. моп аег Не!т, Ргос. Маї). Асай. 5б0і.,The therapeutic goal in the case of AIDS is to inhibit the viral protease (or proteinase), which is essential for the processing of the precursors of HIV fusion polypeptides. It was found that in HIV and several other retroviruses, the proteolytic maturation of dad and dad/roi fused polypeptides (a process necessary for the formation of infectious virus particles) is mediated by a protease, which itself is encoded by the roI region of the viral genome (U. Mozpipaka, et al., Rgos. Mai. Asad. zsi. OBA, 82:1618-1622 (1985); M. Mov5PNipaka, ei ai., 9U. Migoi., 55:870-873 (1985); U. UovNipaka, ei ai., 9U .MigoI., 57:826-832 (1986); and K. mop aeg Ne!t, Rgos. Mai). Asai. 5b0i.,

О5А, 74:911-915 (1977)|. Було виявлено, що інгібування протеази інгібує процесинг НІМ р55 у клітині ссавця та реплікацію ВІЛ у Т-лімфоцитах (Т.У.МсОцааве, еї а!., Зсіепсе, 247 :454 (1990)|.O5A, 74:911-915 (1977)|. It was found that protease inhibition inhibits the processing of NIM p55 in a mammalian cell and the replication of HIV in T-lymphocytes (T.U.MsOtsaave, ei a!., Zsiepse, 247:454 (1990)|.

Медикаменти, ухвалені у Сполучених Штатах для терапії при СНІД, включають нуклеозидні інгібіториDrugs approved in the United States for the treatment of AIDS include nucleoside inhibitors

ВТ |Зтійй єї а). (1994) Сіїпіса! Іпмевіїдайг, 17:226-2431|, інгібітори протеази та ненуклеозидні інгібітори ЕТ (ММАТІ), |Чоппзоп еї аї. (2000) Адмапсез іп Іпіегпа! Меадісіпе, 45 (1-40) Рогсне 0) (1999) Мигзіпд Сіїпісв оїVT |Ztiy eyii a). (1994) Siipisa! Ipmevidiag, 17:226-2431|, protease inhibitors and non-nucleoside ET inhibitors (MMATIs), |Choppzop ei ai. (2000) Admapsez ip Ipiegpa! Meadisipe, 45 (1-40) Rogsne 0) (1999) Mygzipd Siipisvoi

МОП Атегтгіса, 34:95-1121.MOP Ategtgisa, 34:95-1121.

Протеаза (або протеїназа), яка складається лише з 99 амінокислот, належить до найменших з відомих ферментів, і продемонстрована нею гомологія з аспартил-протеазами, такими як пепсин та ренін (С.Н.Реагі апа М/.А.Тауюг, Машге, 329:351-354 (1987); і І.Кафоп, еї аї., Машге, 329:654-656 (1987)|), дозволила дійти висновку щодо тривимірної структури та механізму ферменту (.Н. Реаїг! апа Уу.К.Тауїог, див. вищеї, яку з того часу було підтверджено експериментально. Активна протеаза ВІЛ експресується у бактеріях (див., наприклад, Р.С.Оагке, еї аї., 9У.Віої. Спет., 264:2307-2312 (1989)| і синтезується хімічним шляхомProtease (or proteinase), which consists of only 99 amino acids, belongs to the smallest known enzymes, and it has demonstrated homology with aspartyl proteases, such as pepsin and renin (S.N. Reagi apa M/.A. Tauyug, Mashge, 329:351-354 (1987); and I.Kafop, ei ai., Mashge, 329:654-656 (1987) |), allowed to reach a conclusion about the three-dimensional structure and mechanism of the enzyme (.N. Reaig! apa Uu.K .Tauiog, see above, which has since been confirmed experimentally. Active HIV protease is expressed in bacteria (see, for example, R.S. Oagke, ei ai., 9U. Vioi. Spet., 264:2307-2312 ( 1989) and is synthesized chemically

ІУ.5сПпеїдег апа 5.В.Кепі, СеїІ, 54:363-368 (1988); і Б.Р.Мий, еї а!., Ргос. Май). Асай. 5сі., ОБА, 85:7129-7133 (1988)). Сайт - специфічний мутагенез (|Р.ГІ..Оагке, еї а!., ароме; і М.Е.КопПі, еї а!., Ргос. Май. Асай. з5сі., ОБА, 85:4686-4690 (1988))| та інгібування пепстатином (Р.Г.Оагке, еї аї., 9У.Віої. Спет., 264:2307-2312 (1989); 5.5ееїтеїег, еї аї., Ргос. Маї). Асад. Зсі., ОБА, 85:6612-6616 (1988); С.-7.Сіат апа І.Вогзов5, 9.Віої. Снет., 263:14617-14720 (1988); і У.Напзеп, еї аі., ЕМВО 3., 7:1785-1791 (1988)| підтвердили механічну функцію протеази ВІЛ як аспартил-протеази. Дослідження продемонструвало, що протеаза розщеплюється у місцях, передбачених у пептидах, змодельованих після фактичного розщеплення ділянок ферментом у дад- та ро!І-білків- прекурсорів під час вірусного визрівання. (Р.Г. Оагке, еї а!., Віоспет. Віорпу5. Кев.IU.5sPpeideg apa 5.V.Kepi, SeiI, 54:363-368 (1988); and B.R. Miy, ei a!., Rhos. May). Asai. 5si., OBA, 85:7129-7133 (1988)). Site-specific mutagenesis (|R.GI..Oagke, ei a!., arom; and M.E. Kopi, ei a!., Rgos. Mai. Asai. z5si., OBA, 85:4686-4690 (1988 ))| and inhibition by pepstatin (R.G. Oagke, ei ai., 9U. Vioi. Spet., 264:2307-2312 (1989); 5.5eeiteeieg, ei ai., Rgos. Mai). Asad Zsi., OBA, 85:6612-6616 (1988); S.-7. Siat apa I. Vogzov5, 9. Vioi. Snet., 263:14617-14720 (1988); and U. Napsep, ei ai., EMVO 3., 7:1785-1791 (1988)| confirmed the mechanistic function of HIV protease as an aspartyl protease. The study demonstrated that the protease cleaves at sites predicted in peptides modeled after the enzyme actually cleaves sites in the dad and ro!I precursor proteins during viral maturation. (R.G. Oagke, ei a!., Viospet. Viorpu5. Kev.

Соттипв., 156:297-303 (1988)). Рентгенівський кристалографічний аналіз ВІЛ-протеази (М.А.Маміа, еї аї.,Sottipv., 156:297-303 (1988)). X-ray crystallographic analysis of HIV protease (M.A. Mamia, ei ai.,

Маїшге, 337:615-620 (1989)| та спорідненого ретровірусного ферменту з вірусу саркоми Рауса ІМ.Мінег, еї аі., Мате, 337:576-579 (1989)| виявили активний сайт у димері протеази, який є ідентичним тому, який спостерігається в інших аспартил-протеазах, таким чином, підтверджуючи припущення Ц.Н.Реаг! апаMaishge, 337:615-620 (1989)| and a related retroviral enzyme from Rous sarcoma virus IM. Mineg, AI., Mate, 337:576-579 (1989)| found an active site in the protease dimer that is identical to that observed in other aspartyl proteases, thus confirming the hypothesis of C.N.Reag! apa

МУ.К.Тауюг, див. вищеЇї, що фермент ВІЛ є активним як димер. (Див. також Чозерп А.Мапіп, "КесепіMU.K. Tauyug, see above, that the HIV enzyme is active as a dimer. (See also Chozerp A. Mapip, "Kesepi

Адмапсез іп (пе Оевідп ої НІМ Ргоїеїпавзе Іппіріюгв", Апіїміга! Незеагси, 17 (1992) 265-278.Admapsez ip (pe Oevidp oi NIM Rgoieipavze Ippiriyugv", Apiimiga! Nezeagsy, 17 (1992) 265-278.

Інгібітори ВІЛ-протеази застосовують для обмеження утворення та прогресування інфекції шляхом терапевтичного введення, а також у діагностичних аналізах на ВІЛ. До інгібіторів протеази, ухваленихHIV protease inhibitors are used to limit the formation and progression of infection by therapeutic administration, as well as in diagnostic tests for HIV. To protease inhibitors approved

Управлінням з контролю за продуктами та ліками (ЕВА), належать: - саквінавір (Іпмігазеф), Ропомазеф, Ноїтап-іІ а Воспе, ЕР-00432695 та ЕР-00432694) - ритонавір (Могміге, АББой І арогайогіевз) - індинавір (СтіхімапФ, Мегек 5 Со.) - нелфінавір (Мігасерієб), Ріїгег)The Food and Drug Administration (FDA) includes: - saquinavir (Ipmigazef), Ropomazef, Noitap-iI a Vospe, ER-00432695 and ER-00432694) - ritonavir (Mogmige, ABBoy I arogayogievz) - indinavir (StihimapF, Megek 5 So.) - nelfinavir (Migaserieb), Riigeg)

- ампренавір (Адепегазефб), СіахозтійнКіїпе, Мепех Рпагтасецііса!5) - лопінавір/ритонавір (Каїе(гат, Аррой І арогайюгіе5)- amprenavir (Adepegazefb), SiakhoztijnKiipe, Mepeh Rpagtaseciisa!5) - lopinavir/ritonavir (Caie(gat, Arroy I arogaiyugie5)

Експериментальними інгібіторами протеази є: - фозампренавір (сіахозтійКіїпе, Мепех Рпаптасешііса!5) - типанавір (Воепгіпдег ІпдеІпеїт) - атазанавір (ВгівіоІ-Муєге Замірбр).Experimental protease inhibitors are: - fosamprenavir (siakhoztiiKiipe, Mepekh Rpaptaseshiisa!5) - tipanavir (Voepgipdeg IpdeIpeit) - atazanavir (VgivioI-Muyege Zamirbr).

Існує потреба у терапевтичних засобах проти ВІЛ, тобто ліках, які мають поліпшені антивірусні та фармакокінетичні властивості, з підвищеною активністю проти розвитку резистентності до ВІЛ, поліпшеною біодоступністю при пероральному введенні, більшою ефективністю та подовженим ефективним півперіодом іп мімо. Нові інгібітори ВІЛ-протеази (РІ) повинні бути активними проти мутантних штамів ВІЛ, мати індивідуальні профілі резистентності, менше побічних ефектів, менш складний режим дозування, і бути активними при пероральному введенні. Зокрема, існує потреба у менш обтяжливому режимі дозування, наприклад, одна пігулка раз на день. Хоча ліки, спрямовані проти ВІЛ-протеази, широко застосовуються і виявили свою ефективність, зокрема, при застосуванні у комбінації, токсичність та розвиток резистентних штамів обмежують їх корисність (Раїейа, еї а. М.Епоі. У. Меа. (1998) 338:853-860;There is a need for anti-HIV therapeutics, i.e., drugs that have improved antiviral and pharmacokinetic properties, with increased activity against the development of HIV resistance, improved oral bioavailability, greater efficacy, and a prolonged effective IP half-life. New HIV protease inhibitors (PIs) should be active against mutant strains of HIV, have individualized resistance profiles, fewer side effects, less complex dosing regimens, and be active when administered orally. In particular, there is a need for a less burdensome dosing regimen, such as one pill once a day. Although drugs directed against the HIV protease are widely used and have shown their effectiveness, in particular, when used in combination, toxicity and the development of resistant strains limit their usefulness (Raieya, ei a. M. Epoi. U. Mea. (1998) 338: 853-860;

Вісптап, 0. 0. Майшге (2001) 410:995-10011.Visptap, 0. 0. Maishge (2001) 410:995-10011.

Комбінована терапія з інгібіторами РІ та КТ виявилися високоефективною у пригніченні вірусної реплікації до неквантифікованих рівнів протягом тривалого періоду часу. Крім того, комбінована терапія з інгібіторами КТ та протеази продемонструвала синергічний ефект у пригніченні реплікації ВІЛ. На жаль, для багатьох пацієнтів у даний час комбінована терапія виявляється марною через розвиток резистентності до ліків, недотримання складних режимів дозування, фармакокінетичну взаємодію, токсичність та брак ефективності. Отже, існує потреба у нових інгібіторах ВІЛ-протеази, які є синергічними у комбінації з іншими інгібіторами ВІЛ.Combination therapy with RI and CT inhibitors has been shown to be highly effective in suppressing viral replication to unquantifiable levels over a long period of time. In addition, combined therapy with CT and protease inhibitors demonstrated a synergistic effect in inhibiting HIV replication. Unfortunately, for many patients, combination therapy is currently useless due to the development of drug resistance, non-adherence to complex dosage regimens, pharmacokinetic interactions, toxicity and lack of efficacy. Therefore, there is a need for new HIV protease inhibitors that are synergistic in combination with other HIV inhibitors.

На поліпшенні доставлення ліків та інших агентів для спрямування на клітини та тканини вже багато років зосереджено значні дослідження. Хоча робилося багато спроб розробки ефективних способів введення біологічно активних молекул у клітини, як іп мімо, так і іп міо, жодна з них не виявилася повністю задовільною. Оптимізація зв'язування інгібіторних ліків з їх внутрішньоклітинною мішенню, з мінімізацією міжклітинного перерозподілу медикаменту, наприклад, до сусідніх клітин, часто буває важкою або неефективною.Significant research has been focused on improving the delivery of drugs and other targeting agents to cells and tissues for many years. Although many attempts have been made to develop effective methods of introducing biologically active molecules into cells, both ip mimo and ip myo, none of them has been completely satisfactory. Optimizing the binding of inhibitory drugs to their intracellular target, while minimizing intercellular redistribution of the drug, for example, to neighboring cells, is often difficult or ineffective.

Більшість агентів, які нині вводять пацієнтові парентерально, не є спрямованими, що веде до системного доставлення агента до клітин та тканин організму, коли це не є необхідним, а часто буває й небажаним. Це може призвести до негативних побічних ефектів ліків і часто обмежує дозу ліків (наприклад, цитотоксичних агентів та інших протиракових або противірусних ліків), які можуть бути введені. Для порівняння, хоча пероральне введення ліків в цілому визнається як зручний і економічний спосіб введення, пероральне введення в результаті дає або (а) поглинання ліків крізь клітинні та тканинні бар'єри, наприклад, кров/мозок, епітеліальну, клітинну мембрану, призводячи до небажаного системного розподілу, або (б) тимчасове перебування ліків у шлунково-кишковому тракті. Відповідно, головною метою є розробка способів специфічного спрямування агентів до клітин та тканин. До переваг такого лікування належать уникнення загального фізіологічного впливу непотрібного доставлення таких агентів до інших клітин та тканин, наприклад, неінфікованих клітин.Most of the agents that are currently administered parenterally to the patient are not targeted, leading to systemic delivery of the agent to the cells and tissues of the body when this is not necessary and often undesirable. This can lead to adverse drug side effects and often limits the dose of drugs (eg, cytotoxic agents and other anticancer or antiviral drugs) that can be administered. In comparison, although oral drug administration is generally recognized as a convenient and economical route of administration, oral administration results in either (a) drug absorption across cellular and tissue barriers, e.g., blood/brain, epithelial, cell membrane, resulting in undesirable systemic distribution, or (b) temporary stay of drugs in the gastrointestinal tract. Accordingly, the main goal is to develop methods of specific targeting of agents to cells and tissues. Advantages of such treatment include avoiding the general physiological impact of unnecessary delivery of such agents to other cells and tissues, such as uninfected cells.

Внутрішньоклітинного спрямування можна досягти завдяки способам та композиціям, які дозволяють накопичувати або утримувати біологічно активні агенти всередині клітин.Intracellular targeting can be achieved through methods and compositions that allow the accumulation or retention of biologically active agents within cells.

Даний винахід забезпечує нові сполуки з активністю ВІЛ-протеази, тобто нові інгібітори ретровірусної протеази людини. Отже, сполуки згідно з винаходом можуть інгібувати ретровірусні протеази і, таким чином, інгібують реплікацію вірусу. Вони є корисними для лікування людей, інфікованих людським ретровірусом, таким як вірус імунодефіциту людини (штами ВІЛ-1 або ВІЛ-2) або вірусами Т-клітинної лейкемії (НТІМ-І або НТІМ-І), що призводить до синдрому набутого імунодефіциту (СНІД) та/або пов'язаних з ним хвороб. Даний винахід охоплює нові сполуки фосфонатного інгібітора ВІЛ-протеази (РІ) та фосфонатні аналоги відомих ухвалених та експериментальних інгібіторів протеази. Сполуки згідно з винаходом необов'язково забезпечують накопичення в клітинах (клітинну акумуляцію), як викладено нижче.The present invention provides new compounds with HIV protease activity, i.e. new human retroviral protease inhibitors. Therefore, the compounds according to the invention can inhibit retroviral proteases and thus inhibit viral replication. They are useful in treating people infected with a human retrovirus, such as the human immunodeficiency virus (HIV-1 or HIV-2 strains) or T-cell leukemia viruses (NTIM-I or NTIM-I), which leads to acquired immunodeficiency syndrome (AIDS ) and/or related diseases. The present invention encompasses novel phosphonate HIV protease inhibitor (PI) compounds and phosphonate analogs of known approved and experimental protease inhibitors. Compounds according to the invention do not necessarily provide accumulation in cells (cellular accumulation), as described below.

Даний винахід в цілому стосується накопичення або утримання терапевтичних сполук всередині клітин.The present invention generally relates to the accumulation or retention of therapeutic compounds within cells.

Більш конкретно винахід стосується досягнення високих концентрацій фосфонат-вмісних молекул у ВІЛ- інфікованих клітинах. Внутрішньоклітинного спрямування досягають завдяки способам та композиціям, які забезпечують накопичення або утримання біологічно активних агентів всередині клітин. Таке ефективне спрямування може застосовуватися до різних терапевтичних композицій та процедур.More specifically, the invention relates to achieving high concentrations of phosphonate-containing molecules in HIV-infected cells. Intracellular targeting is achieved thanks to methods and compositions that ensure the accumulation or retention of biologically active agents inside cells. Such effective targeting can be applied to various therapeutic compositions and procedures.

Композиції згідно з винаходом включають нові РіІ-сполуки, які мають принаймні одну фосфонатну групу. Винахід охоплює всі нові ухвалені та експериментальні інгібітори протеази з принаймні однією фосфонатною групою.Compositions according to the invention include novel RiI compounds that have at least one phosphonate group. The invention covers all new approved and experimental protease inhibitors with at least one phosphonate group.

В одному аспекті винахід охоплює сполуки, які мають Формули І, ІЇ, ПІ, ЇМ, М, МІ, МіЇ та МІПа-а:In one aspect, the invention encompasses compounds having Formulas I, II, PI, IM, M, MI, MiY, and MIPa-a:

зда. Сайsurrendered Say

Ж. ; й Ї Ж и пе тр я ей нан т ; ї а т Хзсю б тJ.; y Y Ž y pet rya ey nant ; i a t Khzsyu b t

ЩЕ Ц бртр х тут ! ях шоMORE Ts brtr x here! yah what

Ге їм М я ов ; и - й Ко АМА, КК, СайGe im M i ov ; and - and Co. AMA, KK, Sai

Й т У й о чі » гу чі в он. й ХХY t U y o chi » gu chi v on. and XX

Ні УNo U

Х Х нм н не мАX X nm n not mA

С/ля СMs. S

Уща УЩЬь те жUsha STILL the same

ОЗ вин "ЧУШе зпй Си У; де хвиляста лінія означає інші структурні компоненти сполук.ОЗ вын "ХУШе зпй Сы У; where the wavy line means other structural components of the compounds.

Формули І-МШ є заміщеними однією або кількома ковалентно приєднаними групами, включаючи принаймні одну фосфонатну групу. Формули І-МІІ! є "каркасами", тобто підструктурами, які є спільними для конкретних сполук, які ними охоплюються.Formulas I-MSh are substituted by one or more covalently attached groups, including at least one phosphonate group. Formulas I-MII! are "frameworks," i.e., substructures that are common to the specific compounds they encompass.

Інший аспект винаходу передбачає фармацевтичну комбінацію, яка включає ефективну кількість сполуки, вибраної з-поміж Формул І-МІІІ, та другу сполуку, яка має властивості проти ВІЛ.Another aspect of the invention provides a pharmaceutical combination comprising an effective amount of a compound selected from Formulas I-MIII and a second compound having anti-HIV properties.

Інший аспект винаходу передбачає спосіб лікування або профілактики симптомів або впливу ВІЛ- інфекції у інфікованої тварини, який включає введення, тобто лікування вищезгаданої тварини фармацевтичною комбінацією, яка включає ефективну кількість сполуки, вибраної з-поміж Формул І-МІ, та другу сполуку, яка має властивості проти ВІЛ.Another aspect of the invention provides a method of treating or preventing the symptoms or effects of HIV infection in an infected animal, which comprises administering, i.e. treating said animal, a pharmaceutical combination comprising an effective amount of a compound selected from Formulas I-MI and a second compound having properties against HIV.

Винахід забезпечує фармацевтичну композицію, яка включає ефективну кількість сполуки, вибраної з- поміж Формул І-МІ!Ї, або її фармацевтично прийнятної солі, у комбінації з фармацевтично прийнятним розріджувачем або носієм.The invention provides a pharmaceutical composition comprising an effective amount of a compound selected from Formulas I-MI, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, in combination with a pharmaceutically acceptable diluent or carrier.

Цей винахід стосується способу збільшення накопичення та утримання у клітинах лікарських сполук, таким чином, збільшуючи їх терапевтичну та діагностичну цінність.This invention relates to a method of increasing the accumulation and retention of medicinal compounds in cells, thus increasing their therapeutic and diagnostic value.

Винахід також забезпечує спосіб інгібування ВІЛ, який включає введення ссавцеві, інфікованому ВІЛ (ВІЛ-позитивному), кількості сполуки Формул І-МІїЇ, ефективної для інгібування росту вищезгаданих ВІЛ- інфікованих клітин.The invention also provides a method of inhibiting HIV, which includes administering to an HIV-infected (HIV-positive) mammal an amount of a compound of Formula I-MIII effective to inhibit the growth of the aforementioned HIV-infected cells.

Винахід також забезпечує сполуку, вибрану з-поміж Формул І-МІІІ, для застосування у медичній терапії (в оптимальному варіанті - для застосування у лікуванні від раку, наприклад, твердих пухлин), а також застосування сполуки Формул І-МІЇЇ для виробництва медикаменту, корисного для лікування від раку, наприклад, твердих пухлин.The invention also provides a compound selected from Formulas I-III for use in medical therapy (optimally for use in the treatment of cancer, for example, solid tumors), as well as the use of a compound of Formulas I-III for the production of a medicine useful for the treatment of cancer, for example, solid tumors.

Винахід також забезпечує способи та нові описані авторами проміжні сполуки, які є корисними для одержання сполук згідно з винаходом. Деякі зі сполук Формул І-МІЇЇ є корисними для одержання інших сполук Формул 1І-МІПЇ.The invention also provides methods and novel intermediates described by the authors that are useful for preparing the compounds of the invention. Some of the compounds of Formula I-MIII are useful for preparing other compounds of Formula I-MIII.

В іншому аспекті винаходу активність ВІЛ-протеази інгібується способом, який включає етап обробки зразка, який, за припущенням, містить вірус ВІЛ, сполукою або композицією згідно з винаходом.In another aspect of the invention, HIV protease activity is inhibited by a method that includes the step of treating a sample suspected of containing the HIV virus with a compound or composition of the invention.

Інший аспект винаходу передбачає спосіб інгібування активності ВІЛ- протеази, який включає етап контактування зразка, який, за припущенням, містить вірус ВІЛ, з композицією згідно з винаходом.Another aspect of the invention provides a method of inhibiting the activity of HIV-protease, which includes the step of contacting a sample, which is assumed to contain the HIV virus, with a composition according to the invention.

В інших аспектах забезпечуються способи синтезу сполук згідно з цим винаходом.In other aspects, methods of synthesizing compounds of the present invention are provided.

Нижче детально буде розглянуто певні варіанти втілення винаходу, приклади яких пояснено у супровідних описах, структурах та формулах.Certain embodiments of the invention will be considered in detail below, examples of which are explained in the accompanying descriptions, structures, and formulas.

Хоча винахід описується у зв'язку з переліченими варіантами втілення, слід розуміти, що вони не обмежують винахід цими варіантами втілення. Навпаки, винахід охоплює всі альтернативні варіанти, модифікації та еквіваленти, які можуть охоплюватись обсягом даного винаходу, визначеного формулою.Although the invention is described in connection with the listed embodiments, it should be understood that they do not limit the invention to these embodiments. On the contrary, the invention covers all alternatives, modifications and equivalents that may come within the scope of the present invention as defined by the formula.

Якщо не вказано іншого, представлені нижче терміни та фрази, вжиті авторами, мають такі значення:Unless otherwise indicated, the following terms and phrases used by the authors have the following meanings:

Терміни "фосфонат" та "фосфонатна група" означають функціональну групу або компонент у межах молекули, що включає принаймні один фосфорно-вуглецевий зв'язок та принаймні один фосфорно- кисневий подвійний зв'язок. Атом фосфору далі заміщують кисневим, сірчаним та азотним замісниками. Ці замісники можуть складати частину компонента проліків. Як визначено авторами, до "фосфонатів" та "фосфонатних груп" належать молекули з фосфоновою кислотою, фосфоновим моноестером, фосфоновим діестером, фосфонамідатною, фосфондіамідатною та фосфонтіоатною функціональними групами.The terms "phosphonate" and "phosphonate group" mean a functional group or component within a molecule that includes at least one phosphorus-carbon bond and at least one phosphorus-oxygen double bond. The phosphorus atom is further replaced by oxygen, sulfur and nitrogen substituents. These substitutes can be part of the prodrug component. As defined by the authors, "phosphonates" and "phosphonate groups" include molecules with phosphonic acid, phosphonic monoester, phosphonic diester, phosphonamidate, phosphondiamidate, and phosphonthioate functional groups.

Вжитий авторами термін "проліки" стосується будь-якої сполуки, яка при введенні до біологічної системи утворює лікарську речовину, тобто активний інгредієнт, в результаті спонтанної(их) хімічної(их) реакції (реакцій), каналізованоїїих) ферментами хімічної(их) реакції (реакцій), фотолізу та/або метаболічної(их) хімічноїїих) реакції (реакцій). Таким чином, проліки є ковалентно модифікованим аналогом або латентною формою терапевтично активної сполуки.The term "prodrug" used by the authors refers to any compound that, when introduced into a biological system, forms a medicinal substance, that is, an active ingredient, as a result of a spontaneous chemical reaction(s), channeled by enzymes of a chemical reaction(s) reactions), photolysis and/or metabolic(s) chemical reaction(s). Thus, prodrugs are a covalently modified analogue or latent form of a therapeutically active compound.

Термін "фармацевтично прийнятні проліки" стосується сполуки, яка метаболізується в організмі- хазяїні, наприклад, гідролізується або окиснюється, або під дією ферментів, або шляхом загального сольволізу за допомогою кислот та основ, для утворення активного інгредієнта. Типові приклади проліків сполук згідно з винаходом мають біологічно нестійкі захисні групи на функціональному компоненті сполуки.The term "pharmaceutically acceptable prodrug" refers to a compound that is metabolized in the host, eg, hydrolyzed or oxidized, either by enzymes or by general solvolysis with acids and bases, to form the active ingredient. Typical examples of prodrugs of compounds according to the invention have biologically unstable protective groups on the functional component of the compound.

До проліків належать сполуки, які можуть бути окиснені, відновлені, аміновані, деаміновані, естерифіковані, деестерифіковані, алкіловані, деалкіловані, ациловані, деациловані, фосфориловані, дефосфориловані, або піддані зміні чи перетворенню функціональної групи іншим чином, включаючи утворення або розривання хімічних зв'язків на проліках. "Компонент проліків" означає нестійку функціональну групу, яка відокремлюється від активної інгібуючої сполуки під час метаболізму, системно, всередині клітини, шляхом гідролізу, ферментного розщеплення, або шляхом інших процесів |Випадаага, Напв, "Оеєезідп апа Арріїсайоп ої Ргодгидв", Техіроок ог ЮОтше Оезідп апа ЮОемеіюортепі (1991), Р.Ктодздаага-І агзгеп апа Н.Випадаага, Ед5з. Напгмоод АсадетісProdrugs include compounds that can be oxidized, reduced, aminated, deaminated, esterified, deesterified, alkylated, dealkylated, acylated, deacylated, phosphorylated, dephosphorylated, or otherwise subjected to functional group change or transformation, including formation or cleavage of chemical bonds on prodrugs. "Prodrug component" means an unstable functional group that is separated from an active inhibitory compound during metabolism, systemically, intracellularly, by hydrolysis, enzymatic cleavage, or by other processes. Oezidp apa YuOemeiyuortepi (1991), R.Ktodzdaaga-I agzgep apa N.Vypadaaga, Ed5z. Napgmood Asadetis

РибіївНегв, рр.113-1911. До ферментів, здатних до ферментної активації зі сполуками фосфонатних проліків згідно з винаходом, належать, крім інших, амідази, естерази, мікробні ферменти, фосфоліпази, холінестерази та фосфази. Компоненти, які є проліками, можуть підвищувати розчинність, абсорбцію та ліпофільність для оптимізації доставлення ліків, біоакумуляції та ефективності.RybiivNegv, 113-1911. Enzymes capable of enzymatic activation with the phosphonate prodrug compounds of the invention include, but are not limited to, amidases, esterases, microbial enzymes, phospholipases, cholinesterases, and phosphases. Prodrug components can enhance solubility, absorption, and lipophilicity to optimize drug delivery, bioaccumulation, and efficacy.

Прикладами компонентів, які є проліками, є гідролітично чутливі або нестійкі адилоксиметилові естери -СнНгОс(-О)8З та ацилоксиметилкарбонати -«СН2гОС(-О)ОНАУ, де З є Сі-Св алкілом, Сі-Св заміщеним алкілом, Се-Сго арилом або Се-Сго заміщеним арилом. Ацилоксіалкіловий естер спочатку застосовували як проліки для карбонових кислот, а потім застосовували до фосфатів та фосфонатів, як описано у (публікаціїExamples of components that are prodrugs are hydrolytically sensitive or unstable adyloxymethyl esters -СнНхОс(-О)8З and acyloxymethyl carbonates -СН2гОС(-О)ONAU, where Z is C-Cv alkyl, C-Cv substituted alkyl, Ce-Cco aryl or Ce-Sgo substituted aryl. The acyloxyalkyl ester was first used as prodrugs for carboxylic acids and then applied to phosphates and phosphonates as described in (publ.

Рагдипйаг еї а)ї., (1983) У. Рпапт. 50. 72:324; а також у патентах США МоМе4816570, 4968788, 5663159 та 5792756). Згодом ацилоксіалкіловий естер застосовували для доставлення фосфорних кислот крізь клітинні мембрани і для підвищення біоакумуляції при пероральному введенні. Подібний варіант ацилоксіалкілового естеру, алкоксикарбонілоксіалкіловий естер (карбонат), також може підвищувати біоакумуляцію при пероральному введенні як компонент проліків у сполуках комбінацій згідно з винаходом.Ragdipyag ei a)i., (1983) U. Rpapt. 50. 72:324; and also in US patents MoMe 4,816,570, 4,968,788, 5,663,159, and 5,792,756). Subsequently, the acyloxyalkyl ester was used to deliver phosphoric acids across cell membranes and to increase bioaccumulation upon oral administration. A similar variant of the acyloxyalkyl ester, alkoxycarbonyloxyalkyl ester (carbonate), may also increase bioaccumulation when administered orally as a prodrug component in the combination compounds of the invention.

Прикладом ацилоксиметилового естеру є півалоїлоксиметокси, (РОМ) -СНгОС(О)С(СНЗз)з. Прикладом ацилоксиметилкарбонатного компонента проліків Є півалоїлоксиметилкарбонат (РОС) -An example of an acyloxymethyl ester is pivaloyloxymethoxy, (ROM) -CHgOS(O)C(CH33)z. An example of an acyloxymethylcarbonate component of prodrugs is pivaloyloxymethylcarbonate (ROS) -

СнНгОоСООС(СНЗз)з.СнНГОоСООС(СНЗз)з.

Фосфонатна група може бути компонентом фосфонатних проліків. Компонентом проліків може бути чутлива до гідролізу група, якою може бути, крім інших, півалоїлоксиметилкарбонатна (РОС) або РОМ- група. В альтернативному варіанті компонент проліків може бути чутливим до посиленого ферментами розщеплення, таким як лактатний естер або фосфонамідат-естерна група.The phosphonate group can be a component of phosphonate prodrugs. A component of prodrugs can be a group sensitive to hydrolysis, which can be, among others, a pivaloyloxymethyl carbonate (POC) or POM group. Alternatively, the prodrug component may be susceptible to enzyme-enhanced cleavage, such as a lactate ester or phosphonamidate ester group.

Повідомлялося, що арилові естери фосфорних груп, зокрема, фенілові естери, підвищують біодоступність при пероральному введенні (Оеіатбегі еї а. (1994) 9). Мей. Спет. 37:498|. Також було описано фенілові естери, які містять карбоновий естер в ортопозиції до фосфату (Кпатпеї апа Тоітепсе, (1996) 9). Мед. Спет. 39:4109-4115). Повідомлялося, що бензилові естери виробляють вихідну фосфонову кислоту. У деяких випадках замісники в орто- або пара-позиції можуть прискорювати гідроліз. Бензилові аналоги з адилованим фенолом або алкілованим фенолом можуть утворювати фенольну сполуку через дію ферментів, наприклад, естераз, оксидаз та ін., яка, у свою чергу, зазнає розщеплення у бензильномуAryl esters of phosphorus groups, in particular, phenyl esters, have been reported to increase bioavailability upon oral administration (Oeiatbegi et al. (1994) 9). May Spent 37:498|. Phenyl esters have also been described, which contain a carboxylic ester in orthoposition to the phosphate (Kpatpei apa Toitepse, (1996) 9). Honey. Spent 39:4109-4115). Benzyl esters were reported to produce the parent phosphonic acid. In some cases, substituents in the ortho- or para-position can accelerate hydrolysis. Benzyl analogues with adilated phenol or alkylated phenol can form a phenolic compound through the action of enzymes, for example, esterases, oxidases, etc., which, in turn, undergoes cleavage in the benzyl

С-О зв'язку для утворення фосфорної кислоти та хінонметидної проміжної сполуки. Приклади цього класу проліків описано у публікаціях (Міспеї! еї аї. (1992) У. Спет. бос. Регкіп Тгапев. І 2345; Вгоок єї аІ. УУО 91/197211. Було описано інші бензилові проліки, які містять групу, що містить карбоновий естер, приєднану до бензильного метилену (|Сіаліег еї ам. МО 91/19721). Повідомлялося, що тіо-вмісні проліки є корисними для внутрішньоклітинного доставлення фосфонатних ліків. Ці проестери містять етилтіо-групу, в якій тіолова група або естерифікується ацильною групою, або комбінується з іншою тіоловою групою для утворення дисульфіду. Деестерифікація або відновлення дисульфіду утворює вільну проміжну тіо-сполуку, яка згодом розпадається на фосфорну кислоту та епісульфід |Риесп еї аї. (1993) Апіїміга! Незв., 22:155-174;C-O bond for the formation of phosphoric acid and quinonemethide intermediate. Examples of this class of prodrugs are described in the publications (Mispei! ei ai. (1992) U. Sp. ester attached to benzyl methylene (|Sialieg ei am. MO 91/19721). Thio-containing prodrugs have been reported to be useful for intracellular delivery of phosphonate drugs. These proesters contain an ethylthio group in which the thiol group is either esterified with an acyl group or combines with another thiol group to form a disulfide. Deesterification or reduction of the disulfide produces a free thio intermediate, which subsequently decomposes into phosphoric acid and episulfide.

Вепгагіа еї а. (1996) / Мей. Спет. 39:4958|. Циклічні фосфонатаї естери також було описано як проліки фосфоровмісних сполук (Егіоп еї аІ., Патент США Мо63126621.Vepgagia ei a. (1996) / May. Spent 39:4958|. Cyclic phosphonate esters have also been described as prodrugs of phosphorus-containing compounds (Egyptian AI., US Patent No. 63126621.

Термін "захисна група" стосується компонента сполуки, який маскує або змінює властивості функціональної групи або властивості сполуки в цілому. Захисні групи можуть мати різну хімічну структуру у широких межах. Одна з функцій захисної групи полягає в тому, що вона служить як посередник у синтезі вихідної лікарської речовини. Хімічні захисні групи та способи захисту/депротекції добре відомі спеціалістам. (Див.: "Ргоїесіїме сгоимирзв іп Органічн Спетівігу", Тпеодога М/. сгеепе (Чопп Уміеу 4 5опв, Іпс.,The term "protecting group" refers to a component of a compound that masks or alters the properties of a functional group or the properties of the compound as a whole. Protecting groups can have different chemical structures within wide limits. One of the functions of the protective group is that it serves as an intermediary in the synthesis of the original medicinal substance. Chemical protecting groups and methods of protection/deprotection are well known to those skilled in the art. (See: "Rgoiesiime sgoimirzv ip Organicn Spetivigu", Tpeodoga M/. sgeepe (Chopp Umieu 4 5opv, Ips.,

Мем Могк, 1991)). Захисні групи часто застосовують для маскування реактивності певних функціональних груп, для сприяння ефективності потрібних хімічних реакцій, наприклад, створення та розривання хімічних зв'язків упорядкованим і запланованим чином. Захист функціональних груп сполуки змінює інші фізичні властивості, крім реактивності захищеної функціональної групи, наприклад, полярність, ліпофільність (гідрофобність), та інші властивості, які можуть бути виміряні загальними засобами аналізу. Хімічно захищені проміжні сполуки самі можуть бути біологічно активними або неактивними.Mem Mogk, 1991)). Protecting groups are often used to mask the reactivity of certain functional groups, to promote the efficiency of desired chemical reactions, such as making and breaking chemical bonds in an orderly and planned manner. Protection of the functional groups of the compound changes other physical properties besides the reactivity of the protected functional group, for example, polarity, lipophilicity (hydrophobicity), and other properties that can be measured by common means of analysis. Chemically protected intermediates may themselves be biologically active or inactive.

Захищені сполуки також можуть виявляти змінені, а у деяких випадках оптимізовані властивості іп міто та іп мімо, такі як проходження крізь клітинні мембрани та резистентність до ферментного розпаду або секвестру. У цій ролі захищені сполуки з запланованим терапевтичним впливом можуть називатися проліками. Іншою функцією захисної групи є перетворення вихідного медикаменту на проліки, причому вихідний медикамент вивільнюється після перетворення проліків іп мімо. Оскільки активні проліки можуть абсорбуватися ефективніше, ніж вихідний медикамент, проліки можуть мати більшу ефективність іп мімо, ніж вихідний медикамент. Захисні групи видаляють або іп міїго, у разі хімічних проміжних сполук, або іп мімо, у разі проліків. У разі хімічних проміжних сполук фізіологічна прийнятність одержаних в результаті депротекції продуктів, наприклад, спиртів не має особливого значення, хоча взагалі більш бажано, щоб продукти були фармакологічно безпечними.Protected compounds may also exhibit altered, and in some cases optimized, ip mito and ip mimo properties, such as passage through cell membranes and resistance to enzymatic degradation or sequestration. In this role, protected compounds with intended therapeutic effects may be referred to as prodrugs. Another function of the protective group is the conversion of the original drug into prodrugs, with the original drug being released after the conversion of the prodrugs ip mimo. Because active prodrugs may be absorbed more efficiently than the parent drug, prodrugs may have greater ip mimo efficacy than the parent drug. Protecting groups are removed either ip miigo, in the case of chemical intermediates, or ip mimo, in the case of prodrugs. In the case of chemical intermediates, the physiological acceptability of products obtained as a result of deprotection, for example, alcohols, is not particularly important, although it is generally more desirable that the products are pharmacologically safe.

Будь-яке посилання на будь-які сполуки згідно з винаходом також включає посилання на їх фізіологічно прийнятні солі. Прикладами фізіологічно прийнятних солей сполук згідно з винаходом є солі, похідні від відповідної основи, наприклад, лужного металу (такого як натрій), лужноземельного (такого як магній), амонію та МХа" (де Х є С1-С4 алкілом). До фізіологічно прийнятних солей атома водню або аміногрупи належать солі органічних карбонових кислот, таких як оцтова, бензойна, молочна, фумарова, винна, малеїнова, малонова, яблучна, ізетіонова, лактобіонова та бурштинова кислоти; органічні сильфонові кислоти, такі як метансульфонова, етансульфонова, бензолсульфонова та р-толуолсульфонова кислоти; і неорганічні кислоти, такі як хлористоводнева, сірчана, фосфорна та сульфамінова кислоти. До фізіологічно прийнятних солей сполуки гідроксигрупи належать аніон вищезгаданої сполуки у комбінації з придатним катіоном, таким як Ма" та МХа" (де Х незалежно вибирають з-поміж Н або С1-Са алкільної групи).Any reference to any compounds according to the invention also includes reference to physiologically acceptable salts thereof. Examples of physiologically acceptable salts of compounds according to the invention are salts derived from a suitable base, for example, alkali metal (such as sodium), alkaline earth (such as magnesium), ammonium, and Mxa" (where X is C1-C4 alkyl). Physiologically acceptable salts of the hydrogen atom or amino group include salts of organic carboxylic acids such as acetic, benzoic, lactic, fumaric, tartaric, maleic, malonic, malic, isethionic, lactobionic and succinic acids; organic sulfonic acids such as methanesulfonic, ethanesulfonic, benzenesulfonic and p- toluenesulfonic acids; and inorganic acids such as hydrochloric, sulfuric, phosphoric, and sulfamic acids. Physiologically acceptable salts of the hydroxy compound include the anion of the aforementioned compound in combination with a suitable cation such as Ma" and MXa" (wherein X is independently selected from H or C1-Ca alkyl group).

Для терапевтичного застосування солі активних інгредієнтів сполук винаходу мають бути фізіологічно прийнятними, тобто, вони мають бути солями, які походять від фізіологічно прийнятної кислоти або основи.For therapeutic use, the salts of the active ingredients of the compounds of the invention must be physiologically acceptable, that is, they must be salts derived from a physiologically acceptable acid or base.

Однак солі кислот або основ, які не є фізіологічно прийнятними, також можуть застосовуватися, наприклад, у приготуванні або очищенні фізіологічно прийнятної сполуки. Усі солі, незалежно від того, чи походять вони від фізіологічно прийнятної кислоти або основи, охоплюються обсягом даного винаходу. "Алкіл" є С1-Сів вуглеводнем, який містить нормальні, вторинні, третинні або циклічні атоми вуглецю.However, salts of acids or bases that are not physiologically acceptable can also be used, for example, in the preparation or purification of a physiologically acceptable compound. All salts, whether derived from a physiologically acceptable acid or base, are encompassed within the scope of this invention. "Alkyl" is a C1-C6 hydrocarbon containing normal, secondary, tertiary or cyclic carbon atoms.

Прикладами є метил (Ме, -СНз), етил (Еї, -СНеаСНз), 1-пропіл (п-Рг, п-пропіл, -СНаСНесСнНаз), 2-пропіл (І-Рг, і- пропіл, -СН(СН3Зз)»2), 1-бутил (п-Ви, п-бутил, -СНаСНаСНесСнН»), 2-метил-1-пропіл (І-Ви, і-бутил, -«СНСН(СНЗ)»), 2-бутил (5-Ви, з-бутил, -«СН(СНз)СНесСН»з), 2-метил-2-пропіл (І-Ви, Ї-бутил, -С(СНЗз)з), 1-пентил (п-пентил, -Examples are methyl (Me, -CH3), ethyl (Ei, -CHneaCH3), 1-propyl (p-Pg, p-propyl, -CHNaCHnesCnAz), 2-propyl (I-Pg, i-propyl, -CH(CH333 )"2), 1-butyl (n-Vy, n-butyl, -СНаСНаСНесСнН"), 2-methyl-1-propyl (N-Vy, i-butyl, -"СНСН(СНЗ)"), 2-butyl (5-Vy, z-butyl, -"CH(CH3)CHnesCH"z), 2-methyl-2-propyl (I-Vy, Y-butyl, -C(CH3z)z), 1-pentyl (n- pentyl, -

СНоснНосСНосСНноСН»), 2-пентил (-СН(СНз)СН»СНоСНз), З-пентил (-СН(СНоСН»з)2), 2-метил-2-бутил и (-СНоснНосСНосСНоСН»), 2-pentyl (-СН(СН3)СН»СНоСН3), 3-pentyl (-СН(СНоСН»з)2), 2-methyl-2-butyl and (-

С(СНз)»СНеснН»), З-метил-2-бутил. (-СН(СНз)СН(СНЗз)2), З-метил-1-бутил. (-СНаСНоСН(СНЗз)г2), 2-метил-1- бутил. (-СНаСН(СНз)СНосСН»), 1-гексил. (-СНаСНаСнНо.сСНоСН»сН»), 2-гексил. (-СН(СНз)СНа.СНосСНеснН»), З- гексил (-СН(СНаСНзуСНоСНоСнН»з)), 2-метил-2-пентил о (-С(СНз)»СНоСН2сСН»І), З-метил-2-пентил /(- сн(СснзСсн(СНз)СнНеснН»), 4-метил-2-пентил (-СН(СНз)СнНгсн(СнНЗ)2г), З-метил-3-пентил (-С(СНзуСНесСНЗ)»), 2-метил-3-пентил (-СН(СН».СНз)СН(СНЗ)г), 2,3-диметил-2-бутил (-С(СНз)2СН(СНЗз)г), 3,3-диметил-2-бутил (-C(CH3)»CHnesH»), 3-methyl-2-butyl. (-CH(CH3)CH(CH33)2), 3-methyl-1-butyl. (-СНаСНоСН(СНЗ3)г2), 2-methyl-1-butyl. (-СНаСН(СН3)СНосСН»), 1-hexyl. (-СНаСНаСнНо.сСНоСН»сН»), 2-hexyl. (-СН(СН3)СНа.СНосСНесН»), З-hexyl (-СН(СНаСНзуСНоСНоСнН»з)), 2-methyl-2-pentyl o (-С(СН3)»СНоСН2сСН»И), З-methyl-2 -pentyl /(- sn(CsnzCsn(CHz)SnHesnH"), 4-methyl-2-pentyl (-CH(CHz)CnHgsn(SnHZ)2g), 3-methyl-3-pentyl (-C(CHzuCHnesCHZ)") , 2-methyl-3-pentyl (-CH(CH».CH3)CH(CH3)g), 2,3-dimethyl-2-butyl (-C(CH3)2CH(CH33)g), 3,3- dimethyl-2-butyl (-

СН(СНз)С(СНЗ)з. "Алкеніл" є Со-Сів вуглеводнем, який містить нормальні, вторинні або третинні циклічні атоми вуглецю з принаймні одним сайтом ненасиченості, тобто вуглець-вуглець, 5р- подвійного зв'язку. Прикладами, крім інших, є: етилен або вініл (-СНАСНг), аліл (-СНаСНАСН»), циклопентеніл (-С5іН7) та 5-гексеніл (-CH(CH3)C(CH3)z. "Alkenyl" is a C-C hydrocarbon containing normal, secondary or tertiary cyclic carbon atoms with at least one site of unsaturation, i.e. a carbon-carbon, 5p- double bond. Examples include, but are not limited to: ethylene or vinyl (-СНаСНг), allyl (-СНаСНАСН»), cyclopentenyl (-С5иН7) and 5-hexenyl (-

Снг.снгснгНнсСнІснН»). "Алкініл" є Со-Сів вуглеводнем, який містить нормальні, вторинні або третинні циклічні атоми вуглецю з принаймні одним сайтом ненасиченості, тобто вуглець-вуглець, зр потрійний зв'язок. Прикладами, крім інших, є: ацетиленовий (-С СН) та пропаргіл (-СНоС СН). "Алкілен" стосується насиченого, розгалуженого або лінійного або циклічного вуглеводневого радикала 3 1-18 атомів вуглецю, що має два центри моновалентного радикала, одержані шляхом видалення двох атомів водню з однакових або двох різних атомів вуглецю вихідного алкану. До типових алкіленових радикалів належать, крім інших: метилен (-СНе-) 1,2-етил (-СН»СНе-), 1,3-пропіл (-СНСНеСнНег-), 1,4-бутил (-Sng.sngsngNnsSnIsnN"). "Alkynyl" is a C-C hydrocarbon containing normal, secondary or tertiary cyclic carbon atoms with at least one site of unsaturation, i.e. carbon-carbon, with a triple bond. Examples, among others, are: acetylenic (-С CH) and propargyl (-СНоС CH). "Alkylene" refers to a saturated, branched, or linear or cyclic hydrocarbon radical of 3 1-18 carbon atoms having two monovalent radical centers obtained by removing two hydrogen atoms from the same or two different carbon atoms of the parent alkane. Typical alkylene radicals include, among others: methylene (-СНе-) 1,2-ethyl (-СН»СНе-), 1,3-propyl (-СНСНеСнНег-), 1,4-butyl (-

СсНСнНсНеснН»-) та інші. "Алкенілен" стосується ненасиченого, розгалуженого або лінійного або циклічного вуглеводневого радикала з 2-18 атомів вуглецю, що має два центри моновалентного радикала, одержані шляхом видалення двох атомів водню з однакових або двох різних атомів вуглецю вихідного алкену. До типових алкеніленових радикалів належить, крім інших, 1,2-етилен (-СНе:СН-). "Алкінілен" стосується ненасиченого, розгалуженого або лінійного або циклічного вуглеводневого радикала з 2-18 атомів вуглецю, що має два центри моновалентного радикала, одержані шляхом видалення двох атомів водню з однакових або двох різних атомів вуглецю вихідного алкіну. До типових алкініленових радикалів належать, крім інших: ацетилен (-С С-), пропаргіл (-СН»С С-) та 4-пентиніл (-СсНСнНсНеснН»-) and others. "Alkenylene" refers to an unsaturated, branched, or linear or cyclic hydrocarbon radical of 2-18 carbon atoms having two monovalent radical centers produced by the removal of two hydrogen atoms from the same or two different carbon atoms of the parent alkene. Typical alkenylene radicals include, among others, 1,2-ethylene (-СНе:СН-). "Alkynylene" refers to an unsaturated, branched, or linear or cyclic hydrocarbon radical of 2-18 carbon atoms having two monovalent radical centers produced by the removal of two hydrogen atoms from the same or two different carbon atoms of the parent alkyne. Typical alkynylene radicals include, among others: acetylene (-С С-), propargyl (-СН»С С-) and 4-pentynyl (-

СснЬснсНнгс СН-). "Арил" означає моновалентний ароматичний вуглеводневий радикал з 6-20 атомів вуглецю, одержаний шляхом видалення одного атома водню з єдиного атома вуглецю вихідної ароматичної кільцевої системи.СснБснсНнгс СН-). "Aryl" means a monovalent aromatic hydrocarbon radical of 6-20 carbon atoms, obtained by removing one hydrogen atom from a single carbon atom of the parent aromatic ring system.

До типових арильних груп належать, крім інших, радикали, одержані з бензолу, заміщеного бензолу, нафталіну, антрацену, біфенілу та інші. "Арилалкіл" стосується ациклічного алкільного радикала, в якому один з атомів водню, зв'язаних з атомом вуглецю, як правило, кінцевим або 5р3 атомом вуглецю, є заміщеним арильним радикалом. До типових арилалкільних груп належать, крім інших, бензил, 2-фенілетан-і-іл, 2-фенілетен-1-іл, нафтилметил, 2-нафтилетан-1-іл, 2-нафтилетен-1-іл, нафтобензил, 2-нафтофенілетан-і1-іл та інші.Typical aryl groups include, among others, radicals derived from benzene, substituted benzene, naphthalene, anthracene, biphenyl, and others. "Arylalkyl" refers to an acyclic alkyl radical in which one of the hydrogen atoms bonded to a carbon atom, usually the terminal or 5p3 carbon atom, is a substituted aryl radical. Typical arylalkyl groups include, but are not limited to, benzyl, 2-phenylethan-1-yl, 2-phenylethen-1-yl, naphthylmethyl, 2-naphthylethan-1-yl, 2-naphthylethen-1-yl, naphthobenzyl, 2-naphthophenylethane -i1-il and others.

Арилалкільна група включає від б до 20 атомів вуглецю, наприклад, алкільний компонент, включаючи алканільну, алкенільну або алкінільну групи, арилалкільної групи включає від 1 до 6 атомів вуглецю, і арильний компонент включає від 5 до 14 атомів вуглецю. "Заміщений алкіл", "заміщений арил" та "заміщений арилалкіл" означає алкіл, арил та арилалкіл,An arylalkyl group includes from b to 20 carbon atoms, for example, an alkyl component including an alkynyl, alkenyl or alkynyl group, an arylalkyl group includes from 1 to 6 carbon atoms, and an aryl component includes from 5 to 14 carbon atoms. "Substituted alkyl", "substituted aryl" and "substituted arylalkyl" mean alkyl, aryl and arylalkyl,

відповідно, у якому один або кілька атомів водню є незалежно заміщеними замісником. До типових замісників належать, крім інших, -Х, -В, -О-, -ОВ, -5В, -57, -МА», -МАз, -МВ, -СХз, -СМ, -ОСМ, -5СМ, -М-С-0О, -МО5, -МО, -МО», -М2, -Мз, МО(-О)В8, -С(-0)8, -С(-0О)МАА -5-0)20, -55-0)20ОН, -5(-0)28,. -05(-0)20ОН, -respectively, in which one or more hydrogen atoms are independently substituted by a substituent. Typical substitutes include, among others, -Х, -В, -О-, -ОВ, -5В, -57, -MA», -МАз, -МВ, -СХз, -СМ, -ОСМ, -5СМ, - М-С-0О, -МО5, -МО, -МО», -М2, -Мз, МО(-О)В8, -С(-0)8, -С(-0О)MAА -5-0)20 , -55-0)20OH, -5(-0)28,. -05(-0)20OH, -

З(-О)2МА, -55-0)8, -«ОР(-О)02АА -Р(-О)02ВА -Р(-О)(О)2, -Р(-ОХОН)», -С(-О)8, -С(-О)Х, -ФС(5)А, -Ф(ООВ, -Ф(ФО, -С(5)ОВ, -С(0)518, -С(5)518, -Ф(О)МАВ, -С(5)МАВ, -С(МЕК)МЕК, де кожен Х незалежно є галогеном:З(-О)2МА, -55-0)8, -"ОР(-О)02АА -Р(-О)02ВА -Р(-О)(О)2, -Р(-ОХОН)", -С (-О)8, -С(-О)Х, -ФС(5)А, -Ф(ООВ, -Ф(ФО, -С(5)ОВ, -С(0)518, -С(5) 518, -F(O)MAV, -C(5)MAV, -C(MEK)MEK, where each X is independently a halogen:

Е, СІ, Вг або І; і кожен КЕ незалежно є -Н, алкілом, арилом, гетероциклом або компонентом проліків.E, SI, Vg or I; and each KE is independently -H, alkyl, aryl, heterocycle, or a prodrug component.

Алкіленова, алкеніленова та алкініленова групи також можуть бути подібним чином заміщені.Alkylene, alkenylene and alkynylene groups may also be similarly substituted.

Вжитий авторами термін "гетероцикл", крім інших, охоплює, наприклад, гетероцикли, описані у (публікаціях Радпеце, Гео А.; "Ргіпсіріез ої Модегп Неїегосусіїс Спетізігу" (М.А. Вепіатіп, Мем Могк, 1968), зокрема, Розділи 1, 3, 4, 6, 7 та 9; "те Спетівігу ої Не(егосусіїс Сотроицпав, А з5егіе5 ої топодгарпв" (ЧоппThe term "heterocycle" used by the authors includes, among others, for example, the heterocycles described in (the publications of Radpetse, Geo A.; "Rgipsiriez oi Modegp Neiegosusiis Spetizigu" (M.A. Vepiatip, Mem Mogk, 1968), in particular, Sections 1 .

Уміеу 5 Боп5, Мем Хогк, 1950 їо ргезепі), зокрема, томи 13, 14, 16, 19 та 28; і 9. Ат. Спет. бос. (1960) 82:55661).Umieu 5 Bop5, Mem Hogk, 1950 io rgezepi), in particular, volumes 13, 14, 16, 19 and 28; and 9. At. Spent boss. (1960) 82:55661).

Прикладами гетероциклів, крім інших, є, наприклад, піридил, дигідропіридил, тетрагідропіридил (піперидил), тіазоліл, тетрагідротіофеніл, окиснений сіркою тетрагідротіофеніл, піримідиніл, фураніл, тієніл, піроліл, піразоліл, імідазоліл, тетразоліл, бензофураніл, тіанафталініл, індоліл, індоленіл, хінолініл, ізохінолініл, бензімідазоліл, піперидиніл, 4-піперидоніл, піролідиніл, 2-піролідоніл, піролініл, тетрагідрофураніл, тетрагідрохінолініл, тетрагідроізохінолініл, декагідрохінолініл, октагідроізохінолініл, азоциніл, триазиніл, бН-1,2,5-тіадіазиніл, 2Нбн-1,5,2-дитіазиніл, тієніл, тіантреніл, піраніл, ізобензофураніл, хроменіл, ксантеніл, феноксантиніл, 2Н-піроліл, ізотіазоліл, ізоксазоліл, піразиніл, піридазиніл, індолізиніл, ізоіндоліл, ЗН-індоліл, 1Н-індазоліл, пуриніл, 4Н-хінолізиніл, фталазиніл, нафтиридиніл, хіноксалініл, хіназолініл, цинолініл, птеридиніл, 4ан-карбазоліл, карбазоліл, р-карболініл, фенантридиніл, акридиніл, піримідиніл, фенантролініл, феназиніл, фенотіазиніл, фуразаніл, феноксазиніл, ізохроманіл, хроманіл, імідазолідиніл, імідазолініл, піразолідиніл, піразолініл, піперазиніл, індолініл, ізоїндолініл, хінуклідиніл, морфолініл, оксазолідиніл, бензотриазоліл, бензізоксазоліл, оксіндоліл, бензоксазолініл та ізатиноїл.Examples of heterocycles include, but are not limited to, pyridyl, dihydropyridyl, tetrahydropyridyl (piperidyl), thiazolyl, tetrahydrothiophenyl, sulfur-oxidized tetrahydrothiophenyl, pyrimidinyl, furanyl, thienyl, pyrrolyl, pyrazolyl, imidazolyl, tetrazolyl, benzofuranyl, thiananaphthalenyl, indolyl, indolenyl, quinolinyl . -dithiazinyl, thienyl, thianthrenyl, pyranyl, isobenzofuranyl, chromenyl, xanthenyl, phenoxanthinyl, 2H-pyrrolyl, isothiazolyl, isoxazolyl, pyrazinyl, pyridazinyl, indolizinyl, isoindolyl, ZH-indolyl, 1H-indazolyl, purinyl, 4H-quinolizinyl, phthalazinyl, naphthyridinyl . anil, phenoxazinyl, isochromanil, chromanil, imidazolidinyl, imidazolinyl, pyrazolidinyl, pyrazolinyl, piperazinyl, indolinyl, isoindolinyl, quinuclidinyl, morpholinyl, oxazolidinyl, benzotriazolyl, benzisoxazolyl, oxindolyl, benzoxazolinyl, and isatinoyl.

Одним варіантом втілення біс-тетрагідрофуранільної групи є: « 1 З в-/One version of the embodiment of the bis-tetrahydrofuranyl group is: « 1 With in-/

Як необмежувальний приклад, зв'язані вуглецем гетероцикли є зв'язаними у позиції 2, 3, 4, 5 або 6 піридину, позиції З, 4, 5 або 6 піридазину, позиції 2, 4, 5 або 6 піримідину, позиції 2, 3, 5 або 6 піразину, позиції 2, 3, 4 або 5 фурану, тетрагідрофурану, тіофурану, тіофену, піролу або тетрагідропіролу, позиції 2, 4 або 5 оксазолу, імідазолу або тіазолу, позиції 3, 4 або 5 ізоксазолу, піразолу або ізотіазолу, позиції 2 абоAs a non-limiting example, carbon-linked heterocycles are linked at the 2, 3, 4, 5, or 6 position of pyridine, the 3, 4, 5, or 6 position of pyridazine, the 2, 4, 5, or 6 position of pyrimidine, the 2, 3 . position 2 or

З азиридину, позиції 2, З або 4 азетидину, позиції 2, З, 4, 5, 6, 7 або 8 хіноліну або позиції 1, 3, 4, 5, 6, 7 або 8 ізохіноліну. Ще більш типово, до зв'язаних вуглецем гетероциклів належать 2-піридил, З-піридил, 4- піридил, 5-піридил, б-піридил, З-піридазиніл, 4-піридазиніл, 5-піридазиніл, б-піридазиніл, 2-піримідиніл, 4- піримідиніл, 5-піримідиніл, б-піримідиніл, 2-піразиніл, З-піразиніл, 5-піразиніл, б-піразиніл, 2-тіазоліл, 4- тіазоліл або 5-тіазоліл.From aziridine, position 2, C or 4 of azetidine, position 2, C, 4, 5, 6, 7 or 8 of quinoline or position 1, 3, 4, 5, 6, 7 or 8 of isoquinoline. Even more typically, carbon-linked heterocycles include 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, 5-pyridyl, b-pyridyl, 3-pyridazinyl, 4-pyridazinyl, 5-pyridazinyl, b-pyridazinyl, 2-pyrimidinyl , 4-pyrimidinyl, 5-pyrimidinyl, b-pyrimidinyl, 2-pyrazinyl, 3-pyrazinyl, 5-pyrazinyl, b-pyrazinyl, 2-thiazolyl, 4-thiazolyl or 5-thiazolyl.

Як необмежувальний приклад, зв'язані азотом гетероцикли є зв'язаними у позиції 1 азиридину, азетидину, піролу, піролідину, 2-піроліну, З-піроліну, імідазолу, імідазолідину, 2-імідазоліну, З-імідазоліну, піразолу, піразоліну, 2-піразоліну, З-піразоліну, піперидину, піперазину, індолу, індоліну, 1Н-індазолу, позиції 2 ізоіндолу або ізоіндоліну, позиції 4 морфоліну та позиції 9 карбазолу або р-карболіну. Ще більш типово, до зв'язаних азотом гетероциклів належать 1-азиридил, 1-азетедил, 1-піроліл, 1-імідазоліл, 1- піразоліл та 1-піперидиніл. "Карбоцикл" означає насичене, ненасичене або ароматичне кільце, яке має від З до 7 атомів вуглецю як моноцикл або від 7 до 12 атомів вуглецю як біцикл. Моноциклічні карбоцикли мають від З до 6 атомів кільця, ще більш типово - 5 або 6 атомів кільця. Біциклічні карбоцикли мають від 7 до 12 атомів кільця, наприклад, розташовані як біцикло 14,51, І5,5І, (5,6Ї або |б,б| система, або 9 або 10 атомів кільця, розташовані як біцикло І5,6| або Іб,6| система. Прикладами моноциклічних карбоциклів є циклопропіл, циклобутил, циклопентил, 1-циклопент-1-еніл, 1-циклопент-2-еніл, 1-циклопент-3-еніл, циклогексил, 1- циклогекс-1-еніл, 1-циклогекс-2-еніл, 1-циклогекс-3-еніл, феніл, спірил та нафтил. "Лінкер" або "зв'язок" означає хімічний компонент, який включає ковалентний зв'язок або ланцюг атомів, який ковалентно зв'язує фосфонатну групу з медикаментом. До лінкерів належать частини замісників А! та АЗ, перелічені у Формулі І, або замісники А! та Аз, перелічені у Формулі ІЇ, які включають такі компоненти, як: повторювані елементи алкілокси (наприклад, поліетиленокси, РЕС, поліметиленокси) та алкіламіно (наприклад, поліетиленаміно, депйатіпе"М); і двоатомний естер та аміди, включаючи сукцинат, сукцинамід, дигліколят, малонат та капроамід.By way of non-limiting example, nitrogen-bonded heterocycles are bonded at the 1-position of aziridine, azetidine, pyrrole, pyrrolidine, 2-pyrroline, 3-pyrroline, imidazole, imidazolidine, 2-imidazoline, 3-imidazoline, pyrazole, pyrazoline, 2- pyrazoline, 3-pyrazoline, piperidine, piperazine, indole, indoline, 1H-indazole, 2-position isoindole or isoindoline, 4-position morpholine and 9-position carbazole or p-carboline. Even more typically, nitrogen-bonded heterocycles include 1-aziridyl, 1-azetidyl, 1-pyrrolyl, 1-imidazolyl, 1-pyrazolyl, and 1-piperidinyl. "Carbocycle" means a saturated, unsaturated or aromatic ring having from 3 to 7 carbon atoms as a monocycle or from 7 to 12 carbon atoms as a bicycle. Monocyclic carbocycles have from 3 to 6 ring atoms, even more typically 5 or 6 ring atoms. Bicyclic carbocycles have from 7 to 12 ring atoms, for example, arranged as bicyclo 14,51, I5,5I, (5,6Y or |b,b| system, or 9 or 10 ring atoms arranged as bicyclo I5,6| or Ib,6| system. Examples of monocyclic carbocycles are cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, 1-cyclopent-1-enyl, 1-cyclopent-2-enyl, 1-cyclopent-3-enyl, cyclohexyl, 1-cyclohex-1-enyl, 1-cyclohex-2-enyl, 1-cyclohex-3-enyl, phenyl, spiryl and naphthyl "Linker" or "linker" means a chemical component that includes a covalent bond or a chain of atoms that covalently binds phosphonate group with the drug Linkers include moieties of substituents A! and AZ listed in Formula I, or substituents A! and Az listed in Formula II, which include components such as: repeating alkyloxy units (eg, polyethyleneoxy, PES, polymethyleneoxy ) and alkylamino (eg, polyethyleneamino, depyate"M); and diatomic ester and amides, including succinate, succinamide, diglycolate, malonate, and caproamide.

Термін "хіральний" стосується молекул, які мають властивість не накладатися на дзеркальний відповідник, а термін "ахіральний" стосується молекул, які накладаються на дзеркальний відповідник.The term "chiral" refers to molecules that do not overlap with a mirror counterpart, and the term "achiral" refers to molecules that overlap with a mirror counterpart.

Термін "стереоізомери" стосується сполук, які мають ідентичний хімічний склад, але відрізняються просторовим розташуванням атомів або груп. "Діастереомер" стосується стереоізомера з двома або кількома центрами хіральності, і ці молекули не є дзеркальними відображеннями одна одної. Діастереомери мають різні фізичні властивості, наприклад, точки плавлення, точки кипіння, спектральні властивості та реактивність. Суміші діастереомерів можуть відокремлюватися при застосуванні аналітичних процедур високої роздільної здатності, таких як електрофорез та хроматографія.The term "stereoisomers" refers to compounds that have an identical chemical composition but differ in the spatial arrangement of atoms or groups. "Diastereomer" refers to a stereoisomer with two or more centers of chirality, and these molecules are not mirror images of each other. Diastereomers have different physical properties, such as melting points, boiling points, spectral properties, and reactivity. Mixtures of diastereomers can be separated using high-resolution analytical procedures such as electrophoresis and chromatography.

Термін "енантіомери" стосується двох стереоізомерів сполуки, які не є взаємними дзеркальними відображеннями, що накладаються одне на одне.The term "enantiomers" refers to two stereoisomers of a compound that are not superimposed mirror images of each other.

Вжиті авторами стереохімічні визначення та позначення здебільшого відповідають вжитим У (публікаціях 5.Р.Рагкег, Ед., Месогам/-НІЇЇ Оіспопагу ої Спетіса! Тептв (1984) Мссгам-НІії Воок Сотрапу,The stereochemical definitions and designations used by the authors mostly correspond to those used in (publications 5.R. Ragkeg, Ed., Mesogam/-NIII Oispopagu oi Spetisa! Teptv (1984) Mssgam-NIII Vook Sotrapu,

Мем Хогк; апа Еїїеї, Е. апа Уміеп, 5., Стереохімію ої Огдапіс Сотроцпаз (1994) дхопп Уміеу 5 5опв5, Іпс., Мем/Meme Hogk; apa Eiiei, E. apa Umiep, 5., Stereochemistry of Ogdapis Sotrotspaz (1994) dhopp Umieu 5 5opv5, Ips., Mem/

МогКк|. Багато органічних сполук існують в оптично активних формах, тобто, вони мають здатність повертати площину плоскополяризованого світла. В описі оптично активної сполуки префікси О та І. або В та 5 вживаються для позначення абсолютної конфігурації молекули відносно її хорального(их) центраців).MogKk|. Many organic compounds exist in optically active forms, that is, they have the ability to rotate the plane of plane-polarized light. In the description of an optically active compound, the prefixes O and I. or B and 5 are used to indicate the absolute configuration of the molecule relative to its choral center(s).

Префікси а та 1, О та Ї або (ю) та (-) вжито для позначення повертання плоскополяризованого світла сполукою, де (-) або 1 означає, що сполука є лівообертальною. Сполука з префіксом (8 або а є правообертальною. Для даної хімічної структури ці сполуки, які називаються стереоізомерами, є ідентичними, за винятком того, що вони є дзеркальними відображеннями одна одної. Конкретний стереоіїзомер також може називатися енантіомером, і суміш таких ізомерів часто називають енантіомерною сумішшю. Суміш 50:50 енантіомерів називають рацемічною сумішшю або рацематом, який може траплятися за відсутності у хімічній реакції або процесі стереоселекції або стереоспецифічності. Терміни "рацемічна суміш" та "рацемат" стосуються еквімолярної суміші двох енантіомерних різновидів, позбавлених оптичної активності.The prefixes а and 1, О and І or (у) and (-) are used to denote the rotation of plane-polarized light by a compound, where (-) or 1 means that the compound is levorotatory. A compound prefixed with (8 or a is dextrorotatory. For a given chemical structure, these compounds, called stereoisomers, are identical except that they are mirror images of each other. A particular stereoisomer may also be called an enantiomer, and a mixture of such isomers is often called an enantiomeric mixture. A 50:50 mixture of enantiomers is called a racemic mixture or racemate, which can occur in the absence of stereoselection or stereospecificity in a chemical reaction or process. The terms "racemic mixture" and "racemate" refer to an equimolar mixture of two enantiomeric species that lack optical activity.

Сполуки-інгібітори ВІЛ-протеазиHIV protease inhibitor compounds

До сполук згідно з винаходом належать ті, що мають інгібіторну активність проти ВІЛ-протеази.Compounds according to the invention include those having inhibitory activity against HIV protease.

Зокрема, до цих сполук належать інгібітори ВІЛ-протеази. Сполуки згідно з винаходом мають фосфонатну групу, яка може бути компонентом проліків.In particular, these compounds include HIV protease inhibitors. Compounds according to the invention have a phosphonate group, which can be a component of prodrugs.

У різних варіантах втілення винаходу розпізнають сполуки, які можуть охоплюватися загальним обсягом наведених документів під визначенням термінів І-РРІ (Індинавір-подібні фосфонатні інгібітори протеази, Формула І); АМІ РРІ (Ампренавір-подібні фосфонатні інгібітори протеази, Формула ІІ); КМЕГ РРІ (КМІ-подібні фосфонатні інгібітори протеази, Формула ІІ); ЕГРРІ (Ритонавір-подібні фосфонатні інгібітори протеази, Формула ІМ); ГГ РРІ (Лопінавір-подібні фосфонатні інгібітори протеази, Формула ІМ); МІ РРІ (Нелфінавір-подібні фосфонатні інгібітори протеази, Формула М); 5І РРІ (Саквінавір-подібні фосфонатні інгібітори протеази, Формула М); АТІ РРІ (Атанзавір-подібні фосфонатні інгібітори протеази, Формула МІ);In various embodiments of the invention, compounds are recognized that can be covered by the general scope of the above documents under the definition of the terms I-PPI (Indinavir-like phosphonate protease inhibitors, Formula I); AMI PRI (Amprenavir-like phosphonate protease inhibitors, Formula II); KMEH PRI (KMI-like phosphonate protease inhibitors, Formula II); EGRRI (Ritonavir-like phosphonate protease inhibitors, Formula IM); GG PPI (Lopinavir-like phosphonate protease inhibitors, Formula IM); MI PRI (Nelfinavir-like phosphonate protease inhibitors, Formula M); 5I PPI (Saquinavir-like phosphonate protease inhibitors, Formula M); ATI PRI (Atanzavir-like phosphonate protease inhibitors, Formula MI);

ТЕРРІ (Типанавір-подібні фосфонатні інгібітори протеази, Формула МІ); і ССІ РРІ (Циклокарбонілоподібні фосфонатні інгібітори протеази, Формула МіІПа-й), які всі включають фосфонатну групу, наприклад, фосфонатний діестер, фосфонамідат-естерні проліки або фосфондіамідат-естер |Чапод еї аї, 05 2002/0173490 А1І.TERRY (Tipanavir-like phosphonate protease inhibitors, Formula MI); and SSRI PRI (Cyclocarbonyl-like phosphonate protease inhibitors, Formula MiIPa-y), all of which include a phosphonate group, for example, a phosphonate diester, phosphonamidate ester prodrug, or phosphodiamidate ester |Chapod ei ai, 05 2002/0173490 A1I.

Якщо описана авторами сполука є заміщеною більш ніж однією з однаково позначених груп, наприклад, "БК!" або "Ба", то слід розуміти, що групи можуть бути однаковими або різними, тобто, кожна група є вибраною незалежно. Хвилясті лінії вказують на місце приєднання ковалентних зв'язків до сусідніх груп, компонентів або атомів.If the compound described by the authors is substituted by more than one of the same designated groups, for example, "BK!" or "Ba", it should be understood that the groups can be the same or different, that is, each group is selected independently. Wavy lines indicate the place of attachment of covalent bonds to neighboring groups, components or atoms.

Сполуки згідно з винаходом представлено нижче на схемах, прикладах, в описах та пунктах формули, і винахід охоплює сполуки, які мають Формули І, ІІ, ПІ, ІМ, М, МІ, МІ та МІПа-а: ура ше ши - ра я а АКА тру ї й Х«хбВа т куту» й єтре н шо о що й «АЛ КАХ ту іThe compounds of the invention are presented below in the Schemes, Examples, Descriptions and Claims, and the invention encompasses compounds having the Formulas I, II, PI, IM, M, MI, MI and MIPa-a: ura she shi - ra ya a AKA tru i and X"hbVa t kutu" and etre n sho o what and "AL KAH tu i

У 0 ХЕ « З о й оIn 0 XE « Z o and o

Ф 4 веF 4th century

ОН дя Ма о уп «і Її пк. ще "НВ.ON dya Ma o up "and Her pk. also "NV.

КА че ки З ре Ї са реа б щ нуKA če ky Z re Y sa rea b sh nu

Ки ще зм ми зу де хвиляста лінія означає інші структурні компоненти сполук.We can also see where the wavy line means other structural components of compounds.

Сполуки Формули І мають 3З-гідрокси-5-аміно-пентамідне ядро. Сполуки Формули ІІ мають 2-гідрокси-1,The compounds of Formula I have a 33-hydroxy-5-amino-pentamide nucleus. Compounds of Formula II have 2-hydroxy-1,

З-аміно-пропіламідний або 2-гідрокси-1,3-аміно-пропіламіносульфонове ядро. Сполуки Формули ІЇЇ мають 2-гідрокси-3-аміно-пропіламідне ядро. Сполуки Формули ІМ мають 2-гідрокси-4-аміно-бутиламінове ядро.3-amino-propylamide or 2-hydroxy-1,3-amino-propylaminosulfonic nucleus. Compounds of Formula III have a 2-hydroxy-3-amino-propylamide nucleus. Compounds of Formula IM have a 2-hydroxy-4-amino-butylamine nucleus.

Сполуки Формули М мають ацилований 1,3-діамінопропанове ядро. Сполуки Формули МІ мають 2-гідрокси-Compounds of Formula M have an acylated 1,3-diaminopropane nucleus. Compounds of Formula MI have 2-hydroxy-

З-діаза-пропіламідне ядро. Сполуки Формули МІЇ мають сульфонамід 5,6-дигідро-4-гідрокси-2-піронове ядро. Сполуки Формули МІШа-і мають шести- або семичленне кільце та циклічний карбонільний, сульфгідрильний, сульфоксидний або сульфонове ядро, де У" є киснем, сіркою або заміщеним азотом, і т2г є 0,1 або 2.C-diaza-propylamide nucleus. Compounds of Formula I have a sulfonamide 5,6-dihydro-4-hydroxy-2-pyrone nucleus. Compounds of Formula Misha-i have a six- or seven-membered ring and a cyclic carbonyl, sulfhydryl, sulfoxide, or sulfone ring, where U" is oxygen, sulfur, or substituted nitrogen, and T2g is 0.1 or 2.

Формули І, ІЇ, ШІ, ІМ, М, МІ, МІ та МІПа-а є заміщеними однією або кількома ковалентно приєднаними групами, включаючи принаймні одну фосфонатну групу. Формули І, ПІ, Ш, ІМ, М, МІ, МІ та МІШПа-а є заміщеними однією або кількома ковалентно приєднаними А: групами, включаючи одночасні заміщення у будь-якому або всіх АС. АО є А", А? або М. Сполуки Формул І, ЇЇ, ШІ, ІМ, М, МІ, МІ та МІШПа-Я включають принаймні один А!.Formulas I, II, SH, IM, M, MI, MI and MIPa-a are substituted with one or more covalently attached groups, including at least one phosphonate group. Formulas I, PI, SH, IM, M, MI, MI and MISHPa-a are substituted with one or more covalently attached A: groups, including simultaneous substitutions in any or all of the AC. AO is A", A? or M. Compounds of Formulas I, EI, SH, IM, M, MI, MI and MISHPa-I include at least one A!.

А! є:AND! is:

ТеThat

Мі,E,

А? є:AND? is:

Те мав .,That had

АЗ є: 1AZ is: 1

Тех м! 2Those m! 2

М1гь .M1g.

У незалежно є 0, 5, ЩЕ, ЩОХВХ, ЩОВХУ, ЩОХОВХУ або Щ(ІЩ(В(ВХ).There are independently 0, 5, MORE, ХХОХХХ, ХХОХХХ, ХХОХХХ or Х(ИЩХ(В(ВХ).

Уг незалежно є зв'язком, ОО, М(2Х), ЩОХВХУ, ЩОВО, ЩОХОВО, ЩА (ВХ), -5(О)м2- або -5(0О)м2-Ug is independently a bond, ОО, М(2Х), ШЧОХВХУ, ШЧОВО, ШЧОХОВО, ШЧА (ВХ), -5(О)m2- or -5(0О)m2-

З(О)мг-.Z(O) mg-.

АХ незалежно є Н, МУ, захисною групою або формулою: є В в ' г ур че че НУ хАХ is independently Н, МУ, a protecting group or a formula: is В в ' г ур че че НУ х

Ма Мі2с Міс Мід. де:Ma Mi2s Miss Mid. where:

Ма, Міс та тта незалежно є 0 або 1;Ma, Miss and tta are independently 0 or 1;

М12с є 0,1,2,3,4, 5,6,7,8,9,10,11 або 12; іM12c is 0,1,2,3,4, 5,6,7,8,9,10,11 or 12; and

ВУ незалежно є Н, МУ, В? або захисною групою.VU is independently H, MU, B? or a protective group.

В альтернативному варіанті ЕХ є групою формули: ву т ейAlternatively, EX is a group of the formula: vu t ey

Мія М'б 0 Мі2еМіс Мій Ме ; де: та, тб, тс, тта та тте незалежно є 0 або 1; т'2сє0,1,2,3,4, 5,6, 7,8,9,10,11 або 12;Mia M'b 0 Mi2eMis My Me ; where: ta, tb, ts, tta and tte are independently 0 or 1; t'2se0,1,2,3,4, 5,6, 7,8,9,10,11 or 12;

ВУ є Н, МУ, В? або захисною групою; за умови, що: якщо т1а, т1!2с тат'ій є 0, то т!б, тістаптеє0б; якщо т1іа та т12с є0,іптт1анеєб,то тіб тат'іс є; якщо т1іа та тій є0,і т12сне є, то т! і принаймні один із тіс та те є о; якщо тає, і т12статіанеєб, то тіреєо; якщо т12с та тд є0, ії тта не є 0, то принаймні два з т!р, т'іс та пттеєо; якщо т'і2с 0, ії тта та та не є 0, то принаймні один із т1р тат'ісєб;і якщо тій є 0, і тта та т12с не є 0, то принаймні один із т1іс та теє.VU is H, MU, B? or a protective group; provided that: if t1a, t1!2c tat'iy are 0, then t!b, testaptee0b; if t1ia and t12s are 0,iptt1aneeb, then tib tat'is is; if t1ia and tiy are 0, and t12sne is, then t! and at least one of these and that is o; if tae, and t12statianeeb, then tareeo; if t12s and td are 0, and i tta is not 0, then at least two of t!r, t'is and ptteeo; if t'i2s 0, and tta and ta are not 0, then at least one of t1r tatiseb; and if tii is 0, and tta and t12s are not 0, then at least one of t1is and teye.

В! незалежно є Н або алкілом з 1-18 атомами вуглецю.IN! is independently H or alkyl with 1-18 carbon atoms.

В? незалежно є Н, ЕЗ або Р, де кожен В" незалежно є заміщеним 0-3 ВЗ групами. В альтернативному варіанті взяті разом на атомі вуглецю, дві 2 групи утворюють кільце, тобто кільце вуглецю. Кільце може бути, наприклад, циклопропілом, циклобутилом, циклопентилом або циклогексилом. Кільце може бути заміщене 0-3 ВЗ групами.IN? is independently H, EZ or P, where each B" is independently substituted with 0-3 BZ groups. Alternatively, taken together on a carbon atom, two 2 groups form a ring, i.e. a carbon ring. The ring can be, for example, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl or cyclohexyl The ring may be substituted with 0-3 BZ groups.

ВЗ є в3а, ВДе5, Де або 39, за умови, що у разі, коли РЗ є зв'язаним з гетероатомом, то ВЗ є 3с або 39, да є Е, СІ, Вг, І, -СМ, Мз або -МО».ВЗ is в3а, ВДе5, Де or 39, provided that in the case when РЗ is bound to a heteroatom, then ВЗ is 3с or 39, and is Е, СИ, Вг, И, -СМ, Мз or -МО ".

Ве хм,hmm

Вс є -8Х. -М(АХ(АХ) -5А8Х, -5(0)АХ, -5(0)28Х, -Б(0ОДОВ8Х, -5002008Х, -ОС(У)АХ, -ОС(ЗОВХ, -Sun is -8X. -M(АХ(АХ) -5А8Х, -5(0)АХ, -5(0)28Х, -Б(0ODOV8Х, -5002008Х, -ОС(У)АХ, -ОС(ЗОВХ, -

ОоСгуМм(вАО(ВХ), -5Сб(иЗ3АХ -5С(И3Оовх -5С( МАВ), -ЩВОС(МУВАХ -ЩАОС(М)ОВХ або -OoSguMm(vAO(VH), -5Sb(yZ3AH -5S(I3Oovh -5S( MAV), -ShVOS(MUVAH -ShCAOS(M)OVH or -

МАСИ ЦХМАОАХ)).MASSES OF CHMAOAH)).

ВЗ є -С(УУАХ, -С(СУИ)ОВХ або -С(МЗМ(В(ВХ).VZ is -С(УУАХ, -С(СУИ)ОВХ or -С(МЗМ(В(ВХ).

ВІ є алкілом з 1-18 атомами вуглецю, алкенілом з 2-18 атомами вуглецю, або алкінілом з 2-18 атомами вуглецю.VI is alkyl with 1-18 carbon atoms, alkenyl with 2-18 carbon atoms, or alkynyl with 2-18 carbon atoms.

В? є РУ, де кожен Р" є заміщеним 0-3 ВЗ групами.IN? is RU, where each P" is substituted by 0-3 VZ groups.

Віа незалежно є алкіленом з 1-18 атомами вуглецю, алкеніленом з 2-18 атомами вуглецю або алкініленом з 2-18 атомами вуглецю, і кожен з цих алкілену, алкенілену або алкінілену є заміщеним 0-3 ВЗ групами.Via is independently an alkylene of 1-18 carbon atoms, an alkenylene of 2-18 carbon atoms, or an alkynylene of 2-18 carbon atoms, and each of these alkylene, alkenylene, or alkynylene is substituted with 0-3 BZ groups.

МУЗ є М або М,MUZ is M or M,

МУ є 5, -С(И УВУ, -С(И МУ», -БО2В? або -БОМУ,MU is 5, -S(Y UVU, -S(Y MU", -BO2B? or -BOMU,

МІ? є карбоциклом або гетероциклом, де М? незалежно є заміщеним 0-3 В? групами. муза є ума або ума, уча є вза, -С(И Ва, -С(М Муза, -БО»В2 або -БО2Ма, ууза є багатовалентним заміщеним карбоциклом або гетероциклом, де Ме незалежно є заміщеним 0-3E? is a carbocycle or a heterocycle, where M? independently is substituted 0-3 V? in groups muse is uma or uma, ucha is uza, -С(Й Ba, -С(М Muza, -BO»B2 or -BO2Ma, uuza is a polyvalent substituted carbocycle or heterocycle, where Me is independently substituted 0-3

В2 групами.In 2 groups.

МУЄ є М, незалежно заміщеним 1, 2 або З АЗ групами.MUE is M independently substituted with 1, 2 or Z AZ groups.

М2 є 0,1 або 2;M2 is 0,1 or 2;

М12ає1,2,3,4,5,6, 7, 8, 9, 10, 11 або 12; 1M12ae1,2,3,4,5,6, 7, 8, 9, 10, 11 or 12; 1

М1І2р є60,1,2,3,4,5,6, 7, 8, 9, 10, 11 або 12.M1I2r is 60,1,2,3,4,5,6, 7, 8, 9, 10, 11 or 12.

М? та Ме карбоцикли і М/? та Ме гетероцикли незалежно можуть бути заміщені 0-3 В? групами. М може бути насиченим, ненасиченим або ароматичним кільцем, яке включає моно- або біциклічний карбоцикл або гетероцикл. М/ може мати від З до 10 атомів кільця, наприклад, від З до 7 атомів кільця.M? and Me carbocycles and M/? and Me heterocycles can be independently replaced by 0-3 V? in groups M can be a saturated, unsaturated or aromatic ring that includes a mono- or bicyclic carbocycle or heterocycle. M/ can have from 3 to 10 ring atoms, for example, from 3 to 7 ring atoms.

Кільця МУ? є насиченими, коли містять З атоми кільця, насиченими або моно-ненасиченими, коли містять 4 атоми кільця, насиченими або моно- або ди-ненасиченими, коли містять 5 атомів кільця, і насиченими, моно- або ди-ненасиченими або ароматичними, коли містять 6 атомів кільця.MU rings? are saturated when they contain C ring atoms, saturated or mono-unsaturated when they contain 4 ring atoms, saturated or mono- or di-unsaturated when they contain 5 ring atoms, and saturated, mono- or di-unsaturated or aromatic when they contain 6 ring atoms.

МУ» або Ма гетероцикл може бути моноциклом, який має від З до 7 членів кільця (від 2 до 6 атомів вуглецю і від 1 до З гетероатомів, вибраних з-поміж М, 0, Р та 5) або біциклом, який має 7 до 10 членів кільця (від 4 до 9 атомів вуглецю і від 1 до З гетероатомів, вибраних з-поміж М, О, Р та 5). М? та Муза гетероциклічні моноцикли можуть мати від З до 6 атомів кільця (від 2 до 5 атомів вуглецю і від 1 до 2 гетероатомів, вибраних з-поміж М, О та 5); або 5 або 6 атомів кільця (від З до 5 атомів вуглецю і від'ї до 2 гетероатомів, вибраних з-поміж М та 5). М та Муза гетероциклічні біцикли мають від 7 до 10 атомів кільця (від 6 до 9 атомів вуглецю і від 1 до 2 гетероатомів, вибраних з-поміж М, О та 5), розташованих як біциклоMU" or Ma heterocycle can be a monocycle having from 3 to 7 ring members (from 2 to 6 carbon atoms and from 1 to 3 heteroatoms selected from M, O, P and 5) or a bicycle having 7 to 10 ring members (4 to 9 carbon atoms and 1 to 3 heteroatoms selected from M, O, P and 5). M? and Muse heterocyclic monocycles can have from 3 to 6 ring atoms (from 2 to 5 carbon atoms and from 1 to 2 heteroatoms selected from M, O and 5); or 5 or 6 ring atoms (from C to 5 carbon atoms and up to 2 heteroatoms selected from M and 5). M and Musa heterocyclic bicycles have 7 to 10 ring atoms (6 to 9 carbon atoms and 1 to 2 heteroatoms selected from M, O, and 5) arranged as a bicyclo

І4,51, І5,51, (5,6) або (6,6) система; або від 9 до 10 атомів кільця (від 8 до 9 атомів вуглецю і від 1 до 2 гетероатомів, вибраних з-поміж М та 5), розташованих як біцикло (5,6) або |б,6| система. М? гетероцикл може бути зв'язаний з У? через вуглець, азот, сірку або інший атом стійким ковалентним зв'язком.I4,51, I5,51, (5,6) or (6,6) system; or 9 to 10 ring atoms (8 to 9 carbon atoms and 1 to 2 heteroatoms selected from M and 5) arranged as bicyclo (5,6) or |b,6| system. M? heterocycle can be connected with U? through carbon, nitrogen, sulfur or another atom by a stable covalent bond.

МУ5 та ма гетероцикли включають, наприклад, піридил, ізомери дигідропіридилу, піперидин, піридазиніл, піримідиніл, піразиніл, 5-триазиніл, оксазоліл, імідазоліл, тіазоліл, ізоксазоліл, піразоліл, ізотіазоліл, фураніл, тіофураніл, тієніл та піроліл. М/?» також включає, крім інших, такі приклади, як:MU5 and ma heterocycles include, for example, pyridyl, isomers of dihydropyridyl, piperidine, pyridazinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, 5-triazinyl, oxazolyl, imidazolyl, thiazolyl, isoxazolyl, pyrazolyl, isothiazolyl, furanyl, thiofuranyl, thienyl, and pyrrolyl. M/? also includes, but is not limited to, examples such as:

ОТ Од, н , с ЖOT Od, n, s Zh

М нн лу а 2ух 2M nn lu a 2uh 2

М , з апа 5 .M, with apa 5.

МІ? та ма карбоцикли та гетероцикли незалежно можуть бути заміщені 0-3 В? групами, як визначено вище. Наприклад, заміщені М" карбоцикли включають:E? and can carbocycles and heterocycles be independently substituted by 0-3 V? groups as defined above. For example, substituted M" carbocycles include:

уд сіud si

МM

5-9 х / Не ї : ! ж ж но5-9 x / Not eat: ! oh well

ХМ /XM /

НО Ох -оBUT Oh, oh

Прикладами заміщених фенільних карбоциклів є: нм нм -Examples of substituted phenyl carbocycles are: nm nm -

ІМ. МН, ду до дя х хе М о; в 7 о 7 мн ) і но но дуть ді вч х хIM. MN, du to dya x he M o; in 7 o 7 mn ) and no no dut di vch x x

Варіанти втілення А! включають: д3 2Variants of embodiment A! include: d3 2

ЦTs

МІ12ь ; де один або кілька У? є зв'язком, таким, як: мВ ее 1MI12; where one or more U? is a connection such as: mV ee 1

Міг, ее в 12а ай а у ве 12а ; де Міга є карбоциклом або гетероциклом, і М/г незалежно є заміщеним 0 або 1 Р: групою.Mig, ee in 12a ay and in ve 12a ; where Mg is carbocycle or heterocycle, and M/g is independently a substituted 0 or 1 P: group.

Варіанти втілення А! також включають:Variants of embodiment A! also include:

двtwo

А 1 п : де п є цілим числом від 1 до 18.A 1 n : where n is an integer from 1 to 18.

Варіанти втілення АЗ включають ті, в яких М2 є 0, наприклад: 1 ме т ве 2Variants of the implementation of AZ include those in which M2 is 0, for example: 1 goal 2

Міга мігь і в яких М12Б є 1, У" є киснем, і у25 є киснем (0) або азотом (М(2Х)), наприклад: т р . чеБ в 2Miga mig and in which M12B is 1, U" is oxygen, and u25 is oxygen (0) or nitrogen (M(2X)), for example: tr . cheB in 2

Міга ,miga,

Варіант втілення АЗ включає: в2 і! ду 1 ве увThe version of the AZ embodiment includes: v2 and! du 1 ve uv

Міга Я де У2с є О, М(ЕУ) або 5. Наприклад, РЕ! може бути Н, і п може бути 1.Miga Ya where U2c is O, M(EU) or 5. For example, RE! can be H, and n can be 1.

Інший варіант втілення АЗ включає: 1 7 ЙAnother version of the implementation of AZ includes: 1 7 Y

Мій міMy mi

Ммі2ь де Мі? є карбоциклом, таким як феніл або заміщений феніл. Такі варіанти втілення включають:Mmm, where is Mi? is a carbocycle such as phenyl or substituted phenyl. Such embodiments include:

В2 ; в -- бли ні га в (є) де 25 є О або М(ЕХ); М12а4 є 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 або 8; і фенільний карбоцикл є заміщеним 0-3 В? групами.B2; in -- bly ni ha in (is) where 25 is O or M(EX); M12a4 is 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 or 8; and the phenyl carbocycle is substituted 0-3 V? in groups

Такі варіанти втілення АЗ включають фенілфосфонамідатну амінокислоту, наприклад, аланатні естери та фенілфосфонат-лактатні естери:Such AZ embodiments include phenylphosphonamidate amino acid, for example, alanate esters and phenylphosphonate-lactate esters:

На На апа .Na Na apa.

Хіральний водень амінокислотного та лактатного компонентів може мати К- або 5-конфігурацію або бути рацемічною сумішшю.The chiral hydrogen of the amino acid and lactate components can have the K- or 5-configuration or be a racemic mixture.

Варіанти втілення ВХ включають естерні, карбаматні, карбонатні, тіоестерні, амідні, тіоамідні та сечовинні групи: 2 т | ; ме Ву м «тв че ЙVariants of the embodiment of VK include ester, carbamate, carbonate, thioester, amide, thioamide and urea groups: 2 t | ; me Vu m «tv che J

Міга які Міга ,Miga what Miga,

Варіанти втілення А? включають ті, в яких М/З є М, наприклад: ійVariants of embodiment A? include those in which M/Z is M, for example: ий

МіE

Міг .Mig.

В альтернативному варіанті А є фенілом, заміщеним фенілом, бензилом, заміщеним бензилом, піридилом або заміщеним піридином.Alternatively, A is phenyl, substituted phenyl, benzyl, substituted benzyl, pyridyl, or substituted pyridine.

Прикладами варіантів втілення сполук Формули | є, крім інших, структури: дон А он ! н | нн ди М дода М. ді дон н она де М. ді н м дит тд де А" означає місце ковалентного приєднання фосфонатної групи. Прикладами варіантів втілення сполук Формули І! є, крім інших, структури:Examples of options for the implementation of compounds of the Formula | there are, among others, structures: don A on ! n | nn di M doda M. di don n ona de M. di n m dit td where A" means the site of covalent attachment of the phosphonate group. Examples of variants of the embodiment of compounds of Formula I! are, among others, the structures:

Ж й ЇїAnd her

А! М М Аді «ХА деAND! M M Adi "HA where

Що о о нн ї ІН (й у креWhat about the IN (and in the cre

Ї "ж де Ж М де А де ! не о А! ій де А! означає місце ковалентного приєднання фосфонатної групи.Y "zh de Ж M de A de ! ne o A! iy de A! means the site of covalent attachment of the phosphonate group.

Прикладами варіантів втілення сполук Формули ПІ є, крім інших, структури: 2 1Examples of embodiments of compounds of Formula PI include, among others, the following structures: 2 1

А В М м А Й й 2 2 д! г т 49 д «р тру 4 2 де А! означає місце ковалентного приєднання фосфонатної групи.A V M m A Y y 2 2 d! g t 49 d «r tru 4 2 de A! means the site of covalent attachment of the phosphonate group.

Прикладами варіантів втілення сполук Формули ІМ є, крім інших, структури:Examples of variants of the compounds of Formula IM are, among others, the structures:

д2 де н і де М дг р и д! у де" Ти 2 н 1 Н ді де 2 - д1 кй в мої т н Н 2 н 2 де 2 апа Й тай 2 ді де А! означає місце ковалентного приєднання фосфонатної групи.d2 where n and where M dg r i d! in de" Ti 2 n 1 N di de 2 - d1 ky in my t n H 2 n 2 de 2 apa Y tai 2 di de A! means the place of covalent attachment of the phosphonate group.

Прикладами варіантів втілення сполук Формули У є, крім інших, структури: н дл А і 2 т тд ка М.Examples of embodiments of compounds of Formula U are, among others, the structures: n dl A and 2 t td ka M.

АР Аг о 1 2AR Ag about 1 2

Н НнN Nn

НN

2 2 ой М. ре АК, се) А ОА А 1 ик ай Ах. М М. 2 йо де 2 де А! означає місце ковалентного приєднання фосфонатної групи.2 2 oi M. re AK, se) A OA A 1 ik ay Ah. M M. 2 yo de 2 de A! means the site of covalent attachment of the phosphonate group.

Прикладами варіантів втілення сполук Формули МІ є, крім інших, структури:Examples of variants of the compounds of Formula MI are, among others, the structures:

Н нN n

Н м АХ ок их о їж г т 2 Ге! А! н Н де М їв дг 2 іх у ви нн ек КАКN m AH ok ih o izh g t 2 Ge! AND! n N de M ate dg 2 ih u vi nn ek HOW

Н 2 Н о 2 1 Ге) Аг де ще н ї мо Ж М и А їх Ми 2 2 2Н 2 Но 2 1 Ге) Аг де ше не мо Ж M и A их Ми 2 2 2

Н (й ін ї ко А. Ми да Мои п | й г , я 2 2 І н о Га) д! де де А! означає місце ковалентного приєднання фосфонатної групи.N (y in i ko A. My da My p | y g , i 2 2 I n o Ga) d! where where A! means the site of covalent attachment of the phosphonate group.

Прикладами варіантів втілення сполук Формули МІ! є, крім інших, структури: 2 А! 2 2 доExamples of options for the implementation of compounds of Formula MI! there are, among others, structures: 2 A! 2 2 to

А я Б Кл АAnd I B Cl A

Й З де Й р. деY Z de Y r. de

НА! М. 8 он Аг "і ро 1 зу й «в, С, нА ОН ОМА НА Н ах де А! означає місце ковалентного приєднання фосфонатної групи.ON! M. 8 on Ag "i ro 1 zu y "v, S, nA ON OMA NA N ah de A! means the place of covalent attachment of the phosphonate group.

Прикладами варіантів втілення сполук Формули МіПа є структури:Examples of variants of the implementation of compounds of the MiPa Formula are the structures:

А! ;Аг дЕ дAND! ;Ag dE d

А я А де ве во аж о оовкугоУгрхAnd I And where did you come from?

Прикладами варіантів втілення сполук Формули МІЬ є структури: 1 : 1 2 2 1Examples of variants of the compounds of Formula MIB are the structures: 1 : 1 2 2 1

Ха А ДиHa A Di

А 2 «А дн» ве ях вкуг 0 УугавхA 2 "A dn" ve yah vkug 0 Uugavh

А . 1 «ХК» «Ж м иеA. 1 "HK" "Zh m ie

А -тХ2 пух яке алі че,A -tX2 fluff what ali che,

Прикладами варіантів втілення сполук Формули Міс є структури: 1 м щея де (у ЛадаExamples of variants of the embodiment of compounds of the Miss Formula are the structures: 1 m scheya de (in Lada

А де пої апа вк ву угАх,.A de poi apa vk vu ugAh,.

Прикладами варіантів втілення сполук Формули МІП є структури: 1 1 ді ЖХ де А Ї де б а й МExamples of variants of the implementation of compounds of the MIP Formula are the structures:

А де ух чен ак угвх де А! означає місце ковалентного приєднання фосфонатної групи.A de uh chen ak ugvh de A! means the site of covalent attachment of the phosphonate group.

Здійснення клітинної акумуляціїImplementation of cellular accumulation

Інший варіант втілення винаходу спрямовано на інгібітор ВІЛ-протеази, здатний накопичуватися в людських РВМОС. Накопичення у людських РВМСОС описано авторами у прикладах. Як правило, сполуки цього варіанта втілення також включають фосфонат або фосфонатні проліки. Більш типово, фосфонат або фосфонатні проліки мають структуру АЗ, як описано авторами. Кожен з оптимальних варіантів втілення А", описаних авторами, є оптимальним варіантом втілення АЗ у представленому варіанті втілення.Another version of the embodiment of the invention is aimed at an HIV protease inhibitor capable of accumulating in human RVMOS. Accumulation in human RVMSOS is described by the authors in examples. Typically, the compounds of this embodiment also include a phosphonate or phosphonate prodrugs. More typically, phosphonate or phosphonate prodrugs have an AZ structure as described by the authors. Each of the optimal variants of embodiment A" described by the authors is the optimal variant of embodiment AZ in the presented variant of embodiment.

Необов'язково сполуки цього варіанта втілення виявляють поліпшений внутрішньоклітинний півперіод сполук або внутрішньоклітинних метаболітів сполук у людських РВМС порівняно з аналогами сполук, які не мають фосфонату або фосфонатних проліків. Як правило, півперіод поліпшується принаймні приблизно на 5095, більш типово - принаймні на 50-10095, ще більш типово - принаймні приблизно на 10095, ще більш типово - більше, ніж приблизно на 10095.Optionally, the compounds of this embodiment exhibit improved intracellular half-life of the compounds or intracellular metabolites of the compounds in human PBMCs compared to analogues of the compounds that do not have a phosphonate or phosphonate prodrug. Typically, the half-life is improved by at least about 5095, more typically by at least 50-10095, even more typically by at least about 10095, even more typically by more than about 10095.

В оптимальному варіанті втілення внутрішньоклітинний півперіод метаболіту сполуки у людськихIn the optimal embodiment, the intracellular half-life of the metabolite of the compound in humans

РВМС поліпшується порівняно з аналогом сполуки, що не має фосфонату або фосфонатних проліків. У таких варіантах втілення метаболіт, як правило, генерується внутрішньоклітинно, більш типово, він генерується у людських РВМО. Ще більш типово, метаболіт є продуктом розщеплення фосфонатних проліків у людських РВМО. Ще більш типово, фосфонатні проліки розщеплюються для утворення метаболіту що має принаймні один негативний заряд за фізіологічного рівня рН. Більш типово, фосфонатні проліки ферментно розщеплюються у людських РВМСОС для утворення фосфонату, що має принаймні один активний атом водню форми Р-ОН.PBMC is improved compared to the analogue of the compound, which does not have a phosphonate or phosphonate prodrugs. In such embodiments, the metabolite is typically generated intracellularly, more typically, it is generated in human RVMOs. Even more typically, the metabolite is a cleavage product of phosphonate prodrugs in human RVMOs. Even more typically, phosphonate prodrugs are cleaved to form a metabolite that has at least one negative charge at physiological pH. More typically, phosphonate prodrugs are enzymatically cleaved in human PBMCs to form a phosphonate having at least one active hydrogen atom of the P-OH form.

Незважаючи на інші представлені авторами описи, в яких описано роль або представлено фосфонати у сполуках згідно з винаходом, в іншому варіанті втілення винаходу АЗ є Аза, який має формулу: вд рухDespite other descriptions presented by the authors, which describe the role or present phosphonates in the compounds according to the invention, in another embodiment of the invention, AZ is Aza, which has the formula:

МІE

МІ .MI.

У цьому варіанті втілення винаходу будь-яка АЗ група може бути Аза,In this version of the embodiment of the invention, any AZ group can be Aza,

В іншому аспекті винаходу АЗ має формулу:In another aspect of the invention, AZ has the formula:

пе диня мі 2melon mi 2

Мі12о ,Mi12o,

М12а не є 0, і принаймні одна фосфонатна група, присутня у сполуці, не є безпосередньо зв'язаною зM12a is not 0, and at least one phosphonate group present in the compound is not directly linked to

МУЗ, Більш типово, фосфонат не є безпосередньо зв'язаним з М». У такому варіанті втілення атом фосфору фосфонату не є безпосередньо зв'язаним з атомом вуглецю кільця.MUZ. More typically, the phosphonate is not directly bound to M". In this embodiment, the phosphorus atom of the phosphonate is not directly connected to the carbon atom of the ring.

В іншому аспекті винаходу Ампренавір-подібний фосфонатний інгібітор протеази, як описано вище в описі і нижче у формулі, містить АЗ групу формули: 1 їх мо мі 2In another aspect of the invention, an amprenavir-like phosphonate protease inhibitor, as described above in the description and below in the formula, contains an AZ group of the formula: 1 and 2

Мігь ,can

М12а не є 0, і принаймні одна фосфонатна група, присутня у сполуці, не є безпосередньо зв'язаною зM12a is not 0, and at least one phosphonate group present in the compound is not directly linked to

МУЗ, Більш типово, фосфонат не є безпосередньо зв'язаним з М». У такому варіанті втілення атом фосфору фосфонату не є безпосередньо зв'язаним з атомом вуглецю кільця.MUZ. More typically, the phosphonate is not directly bound to M". In this embodiment, the phosphorus atom of the phosphonate is not directly connected to the carbon atom of the ring.

Один варіант втілення Ампренавір-подібних фосфонатних інгібіторів протеази, як описано вище в описі і нижче у формулі, не включає сполук формул: . НзOne embodiment of Amprenavir-like phosphonate protease inhibitors, as described above in the description and below in the formula, does not include compounds of the formulas: Nz

З ї й о ійWith her and about her

Ка ог . із з і а еваФа ві о г в !Ka og. iz z i a evaFa vi o g v !

В іншому аспекті винаходу АЗ має формулу: 1 і-йIn another aspect of the invention, AZ has the formula: 1 i-th

І ма мі 2I have 2

Мігь ,can

М12а є 0, і принаймні одна фосфонатна група, присутня у сполуці, є безпосередньо зв'язаною з М/3.M12a is 0, and at least one phosphonate group present in the compound is directly linked to M/3.

Більш типово, фосфонат є безпосередньо зв'язаним з М". У такому варіанті втілення атом фосфору фосфонату є безпосередньо зв'язаним з атомом вуглецю кільця.More typically, the phosphonate is directly bonded to M". In this embodiment, the phosphorus atom of the phosphonate is directly bonded to the carbon atom of the ring.

В іншому аспекті винаходу Ампренавір-подібний фосфонатний інгібітор протеази, як описано вище в описі і нижче у формулі, містить АЗ групу формули: 1 м! 2In another aspect of the invention, the Amprenavir-like phosphonate protease inhibitor, as described above in the description and below in the formula, contains the AZ group of the formula: 1 m! 2

Мігь .Mig.

М12а є 0, і принаймні одна фосфонатна група, присутня у сполуці, є безпосередньо зв'язаною з М/3.M12a is 0, and at least one phosphonate group present in the compound is directly linked to M/3.

Більш типово, фосфонат є безпосередньо зв'язаним з М". У такому варіанті втілення атом фосфору фосфонату є безпосередньо зв'язаним з атомом вуглецю кільця.More typically, the phosphonate is directly bonded to M". In this embodiment, the phosphorus atom of the phosphonate is directly bonded to the carbon atom of the ring.

Один варіант втілення Ампренавір-подібних фосфонатних інгібіторів протеази, як описано вище в описі і нижче у формулі, стосується сполук формул:One embodiment of Amprenavir-like phosphonate protease inhibitors, as described above in the description and below in the formula, relates to compounds of the formulas:

бе або з тbe or with t

Н НеN No

ССSS

ЯЗ їм вWith them in

Приклади перелічених сполук.Examples of the listed compounds.

Як необмежувальний приклад, варіанти втілення винаходу названо нижче у формі таблиці (Таблиця 100). Ці варіанти втілення мають загальну формулу "МВЕ":As a non-limiting example, embodiments of the invention are listed below in table form (Table 100). These variants have the general formula "MVE":

Ї ес р ча | чеYes r cha | what

РаRa

МВЕMVE

Кожен варіант втілення МВЕ описано як заміщене ядро (5с), причому ядро позначено номером, в кожен замісник позначено порядковою літерою або числом. У Таблицях з 1.1 по 1.5 представлено перелік ядер, які застосовують при утворенні варіантів втілення з Таблиці 100. Кожне ядро (5с) має числове позначення з Таблиць з 1.1 по 1.5, і це позначення вказано першим у назві кожного варіанта втілення. Так само, у Таблицях з 10.1 по 10.19 і з 20.1 по 20.36 представлено перелік вибраних зв'язувальних груп (І 4) та замісників пролінів (Ра! та Ра?г), так само за літерним або числовим позначенням, відповідно.Each embodiment of MVE is described as a substituted core (5s), and the core is marked with a number, and each substituent is marked with an ordinal letter or number. Tables 1.1 to 1.5 list the cores that are used in the formation of the embodiments from Table 100. Each core (5c) has a numerical designation from Tables 1.1 to 1.5, and this designation is indicated first in the name of each embodiment. Likewise, Tables 10.1 to 10.19 and 20.1 to 20.36 list selected linking groups (I 4 ) and proline substituents (Ra! and Ra?g), also by letter or numerical designation, respectively.

Відповідним чином, кожен названий варіант втілення з Таблиці 100 описано числом, яке позначає ядро з Таблиці 1.1-1.5, а потім літерою, яка позначає зв'язувальну групу (49) з Таблиці 10.1-10.19, та двома числами, які позначають дві групи проліків (Ра! та Раг) з Таблиці 20.1-20.36. У графічній формі таблиці кожен варіант втілення з Таблиці 100 позначено як назву, що має синтакс:Accordingly, each named embodiment of Table 100 is described by a number that designates a core from Tables 1.1-1.5, followed by a letter that designates a linking group (49) from Tables 10.1-10.19, and two numbers that designate two prodrug groups (Ra! and Rag) from Table 20.1-20.36. In the graphical form of the table, each variant embodiment from Table 100 is indicated as a name with the syntax:

Зо. д.Ра!.рагZo. d.Ra!.rag

Таким чином, якщо не враховувати стереохімію, структуру 10, Схема 2, Розділ Схеми А, представляють як 12.АН.247.247. ес йThus, ignoring stereochemistry, structure 10, Scheme 2, Section A, is represented as 12.АН.247.247. es and

В о ль чай й 12.АН2Я7247V o l chai y 12.АН2Я7247

Кожну 5с груну показано з тильдою ("-"7). Тильда означає точку ковалентного приєднання зс до 149.Each 5s group is shown with a tilde ("-"7). The tilde means the point of covalent attachment of cs to 149.

Слід розуміти, що 0" та 02 зв'язувальних груп (9) не представляють групи або атоми, а просто є позначеннями можливості зв'язування. ОО! є місцем ковалентного зв'язку з ядром (5с), і 02 є місцем ковалентного зв'язку з атомом фосфору формули МВЕ. Кожна група проліків (Ра" та Раг) є ковалентно зв'язаною з атомом фосфору МВЕ у місці тильди ("7-7"). Деякі варіанти втілення з Таблиць 10.1-10.19 та 20.1-20.36 можуть бути позначені комбінацією літер та чисел (Таблиця 10.1-10.19) або числа та літери (Таблиця 20.1-20.36). Наприклад, у Таблиці 10 є записи для Ву)! та В.)2. У будь-якому разі, записи вIt should be understood that 0" and 02 of the linking groups (9) do not represent groups or atoms, but are simply designations of the possibility of binding. each group of prodrugs (Ra" and Ra) is covalently bound to the phosphorus atom of MVE at the tilde position ("7-7"). Some embodiments of Tables 10.1-10.19 and 20.1-20.36 may be designated by a combination of letters and numbers (Tables 10.1-10.19) or numbers and letters (Tables 20.1-20.36). For example, Table 10 has entries for Wu)! and V.)2. In any case, records in

Таблиці 10.1-10.19 завжди починаються з літери, а у Таблиці 20.1-20.36 завжди починаються з числа. Якщо ядро (5с) показано у квадратних дужках ("| 1, а ковалентний зв'язок вказано за межами дужок, то точка ковалентного приєднання 5с до 9 може бути у будь-якому придатному місці на 5С. Вибір точки приєднання описується авторами. Як необмежувальний приклад, точку приєднання вибирають з-поміж описаних на схемах та прикладах.Tables 10.1-10.19 always start with a letter, and Tables 20.1-20.36 always start with a number. If the nucleus (5c) is shown in square brackets ("| 1, and the covalent bond is indicated outside the brackets, then the point of covalent attachment of 5c to 9 can be at any suitable place on 5C. The choice of the point of attachment is described by the authors. As non-limiting example, the connection point is chosen from among those described in the diagrams and examples.

Таблиця |.Table |.

І ши е ча М до? ки КAnd shi e cha M do? that K

ГАHA

1 н Аг зи ди 2 А 2 ри1 n Ag zy di 2 A 2 ry

Ї о ій а М А , чи гY o iy a MA , or g

ЗWITH

Ах М. и, у в со У 4Ah M. i, u v so U 4

Таблиця 12Table 12

Ї Ї рокY Y rock

Ай щоOh what

Ше; м зи, ; ве КК дв єї УShe; m zy, ; in the CC of two U

Таблиця 33 ор іTable 33 or

Ї ЇHER

Кк чт у ;Kk th u ;

Ї М ж. гм от в я н ов я 9 ль их сіY M z. hm ot v i n nov i 9 l ih si

М с ср но Оки що о / | век тніжая йM s sr no Oky that o / | the age of tnizhaya and

ТеThat

АК КІ ст Щ А тAK KI st SH A t

А ; ой й коди -Т з сресск бо,A; oh and codes -T with sressk because,

Таблиця 5 сTable 5 p

З босі с ак йо АЙZ bosi s ak yo AY

С Ж г опьS Zh g op

Ех ст сесу си р вай рай сус ТА с)Eh st sesu sy r wai rai sus TA s)

Го в - тGo in - t

А в с (Х я ОКА ок Ше Шо Оу о Е Е м їх р о. я мч о мч се уA v s (X i OKA ok She Sho Ou o E E m their r o. I mch o mch se u

ІФ ре Ії і є ще би и ї її де йо ж дж др в ОО їЕIF re Iii and there is still bi ii ii her where the same j dr in OO iiE

І Кк ; ;. 2 сеI Kk; ;. 2 se

Я в п анаI am in p ana

МM

Хаблици ЦЯ. 2 Я 5а оди у я иа сг х о «п в ши шен оч г. т ак г Я. в іHablytsi CYA. i

У би хIn would h

Май жк х и | киMay zhk x and | who

Ку Ж Ах хKu Z Ah x

Таблиця 10.3Table 10.3

АВ Ас ів, дрAV Asiv, Dr

ВС ин ФаVS in Fa

АКAK

Ак буре икAk bure ik

ГанHan

АAND

А дн ра бути ма: гAnd it should be: Mr

С ває ві жорS vaye vi zhor

АмAm

АAND

Таблиця 10.4 т ех ж, ре я з: УЖ, г н нам й А АР ве я н оTable 10.4 of the same, re i z: UZH, g n nam and A AR ve i n o

АКAK

«Дю М: Її""Du M: Her"

Ї Ь Ат хо новІ Ь At ho nov

Ь дО а Ше в:b dO a She in:

Ка Їй хіKa Yi hi

ВЕ УVE U

АХ ша о: ЖAH sha about: Zh

Ь ав їй дуB av her du

АХ оAh oh

Таблиця 105.Table 105.

В те ша:In that case:

Ах ВА ; (же ва па фаь я й І:Ah VA ; (the same wa pa fai i and I:

ВС Ф 7VS F 7

Р во 7ь вв Фе во 9 ВЕ во Ф сь 5R at 7 p.m. Feb at 9 VE at F s 5

ВІ в . ша ша сво ви віз (заVI in sha sha svo you drove (za

Таблиця 10.6 -щ8 о (о вм те АЛ єTable 10.6 -sh8 o (o vm te AL is

СЕ 533CE 533

Таблиця 07 - «5 К, б ; «А. що ; се . І519)Table 07 - "5 K, b ; "AND. what ; everything I519)

ВЕ ит р щі в сть прИИЧОVE it r schi v st prIYCHO

І вт все во то сво вуAnd that's all there is to it

Таблиця 10.8 (я " ІЧ в ; вх «АМА ЧЕ ву й веTable 10.8 (i " IC in ; input "AMA CHE vu and ve

СА . ст о ще:SA. st o also:

СВSt

Тобляця 109 вай б. Ії й КЕ сь й ов ся в се ; ни СВ «АХ, со о : - ! снToblyatsa 109 wai b. Ii and KE s and ov sya in se ; ni SV "AH, so o : - ! dream

Таблиця 1040Table 1040

Ї нео ше ие а З Ін в! ; ск зим, ве т Ф я ана ШИ каYe neo she yee a Z In v! ; sk zim, ve t F ia ana SHY ka

ВИ см ІЇ Ф її Гея си ви со я и АДУ а!YOU are a woman of Gaya!

Шо о у ктSho o u kt

Ї орав і : їй що Ф іShe plowed and: to her what F and

ІщеMore

Ф и я су Й . вк о ще бойч їй ваги пт й ноF i i su Y . vk o still fear her weight fri and no

Вк рVk r

Фа ле рояFa le roya

Го;в, пеGo;v, pe

СЕSE

5: и ра:5: and ra:

: ; паца ра й ІЙ: ; patsa ra and IJ

ШевShev

Ір. Й х 1 .Ir. Y x 1.

Ї зав ве в. ср п. суч св | щіIt is headed by Wed, Sunday, St. | more

Ї ва тку Ї сY va tku Y s

О тод битих кит шийO tod bated whale necks

ЕЕEE

«ХХ, в! о с."XX, in! about

Таблиця 10.15Table 10.15

АAND

Ех утшгі ки Ми воли в (о їх шо | І на Фе вини ва (вЯ пе иEh utshgi ky We wills in (about them what | And on Fe winy va (vYa pe y

Ох вOh in

А ва! щеAnd wow! more

Вк ти в їй що Ф оWhy are you in her?

І роAnd ro

ФF

Фо ; хх 2 - що,Pho; xx 2 - what

Таблиця 0.17 в не о. ща КХ о ай си ща сеTable 0.17 in no. shcha KH oh ay si shcha se

Ек сСтвояьеEk sStvoyaye

ЕМО ьEMO is

Її г ра н тв ра ва; сь ВЕHer grant; s VE

ЕРER

Табзиця 160.18Table 160.18

Ї е иа: а і оYi e ia: a and o

В сь т на с жк ввIn s t on s zhk vv

Ї сь ЕТ сь є Х Ам вої, тр Жм ст Їй БУIt is ET it is H Am voi, tr Zhm st Her BU

Хавдния 10.19Khavdnia 10.19

ІAND

! - ти я кох ше ві вх ху й со вк сь мм «Ж Ж,! - you I koh she vi vh hu y so vk si mm "Ж Ж,

ТА ; ех й Б твAND eh and B TV

Техвиаяь: є е 1 1 щ тр трTehvyayay: there is e 1 1 sh tr tr

З 4 є зр тур : « . З в е ми ані :From 4 there is a round: ". With us:

ІAND

Табляця 20.2 зТтр й ; в Ж тер ст оTable 20.2 zTtr y ; in Zh ter st o

Твплице 3023Tvplice 3023

І Ні бери зер ї 5 13 ; аб т й зAnd do not take seeds 5 13; ab t and z

У З о яКЯ її : се г зIn Z o yakKY her: se g z

Шк 17Shk 17

Її г й ре сь і Що т б р 3 ЗHer g y re s and What t b r 3 Z

Таблиця 20.4 суки й Те щ З що ве е у свв (в) 22Table 20.4 bitches and things that lead in St. (c) 22

Таблиця 20.5 те не су е не вк вкTable 20.5 te ne su e ne vk vk

А ух Доу не 25 не - в й у А уч 27 нс 28 б. битв не би сто (9)A uh Dou not 25 not - in and in A uch 27 ns 28 b. not a hundred battles (9)

Таблиця 20.6 ну е зо і ит дить не зо е о СЕВ не в 9 | св, с «А Ж : зо -Table 20.6 sv, s «A Z: zo -

Таблиця 20.7 ув ут з 5 ув УА ши ді вже боді зв зу (Я віTable 20.7 uv ut z 5 uv UA shi di already bodi z zu (I vi

У уч шк Шк:In school school school:

З8 о зо й 5 Е є е зичу сиру о яю аЗ8 о зой 5 Е е е жизу ширу о яю а

Таблиця 20.8 2 - ря реTable 20.8 2 - rya re

Еі 43 2 ! г ух в у ке ах в В 2 Є. З ів о - У в Ж е е зр | зр 48 49Hey 43 2! h uh v u ke ah v V 2 E. Z iv o - V v J e e zr | from 48 49

ГА і ня ши б. пр б ще 1 йGA and nya shi b. pr b 1 more

В 5 б ря сур Шк у, о в 2 хі, й на яIn 5 b rya sur Shk u, o in 2 hi, and on i

Таблиця 303 ОTable 303 O

Ра кхя - и їі йRa khya - i ii ii

ЕЕ о щі а ваша но г со тутEE o shchi and your no g so here

І. а тевчици оці. ся г ши ув Ким на о у 7 ав, Г . я с р Зк ре на 9 М во сь св б. тре вирI. and tevchyts otsi. sya g shi uv Kim na o u 7 av, G . i s r Zk re at 9 M o s sv b. tre vir

Г щ. в 2 сур св 5, а р їх,G. in 2 sura sv 5, and r them,

Таблиця 20.12 ут в о сеTable 20.12 tue v o se

М то нд б н й не не терм Ки» воM to nd b n y ne ne term Ky» vo

Ї ЯYi Ya

І -о М і я о ! ух их ! нн, но с ! во вд о і М шо М 7 не. | 74 2 т ! б св, й жAnd - about M and I about ! oh them! nn, but with! in vd o and M sho M 7 no. | 74 2 t! b St., and the same

Таблиця 2014Table 2014

ТВTV

Ну ню б І н і ге 1 во В: є «ЖWell nyu b I n i ge 1 vo In: there is "Zh

Ше СкЬ хіShe Skb hi

Таблиця 20.15 о ув а ух ук б прTable 20.15 o uv a uh uk b pr

Гл й че ув ша ки боді : во ї вв в ві каша в | що я їй у р» б ср і, 1 59 90Gl y che uv sha ky bodi: vo yi vv v vy kasha v | that I told her in r» b sr i, 1 59 90

Табинця 2036Tabyntsa 2036

А ря ах н ві М де в кАк До ; за - . щ в 1 кер у щі їх. ш ві ваш к е чи ваA rya ah n vi M de v kAk Do ; for - . sh in 1 ker in shch them. What is your k e or wa?

Ноя ж ;Noah is the same;

б тр тут»b tr here"

В а о ь 1 їй йIn a o 1 her and

К 1 5 ; ню. зе бод ов,K 1 5; nude ze bod ov,

ЯI

; зоз те 2 пре мо 106 рр 7 ще о; zozte 2 premo 106 year 7 more about

Таблиця 20.15 утTable 20.15 Tues

Бу щеThere will be more

Ю в б осн, і 109Yu in b usn, and 109

Тих ІВ : св ким верThose IV: sv kim ver

Е зб о ь ре КяE zb o r Kya

СЕ о Х й о брSE about X and about Br

Її Її п 13 : ї б. бен бод ов іHer Her n 13 : th b. ben bod ov i

ІВ в к М зи Ку се с прIV in k M zy Ku se s pr

Ї 17She is 17

Ь Поb Po

Таблиця 20.20 в. і свTable 20.20 c. and St

Є до щ св о: еThere is still sv o: e

В о 120At 120

Таблиця 30.3 ну не. 2 у Ду ШеTable 30.3, no. 2 in Du She

Ї ї нс 121 не їїIt is not 121

А аAnd a

Дух и» як з2а Ч Є т а А р р е 5 за не То а веDuh i" as z2a Ch Ye t a A r r e 5 for not To a ve

Е їв ь 127E ate 127

Таблиця 20.22 ні бу , ша ан:Table 20.22 ni bu , sha an:

НеNot

В тю о б ту 3 ще 130 сь 2 чеIn tyu o b tu 3 more 130 s 2 che

З стFrom Art

В в)In c)

Забляця 20.23Zabljatsia 20.23

У ой е 2 зичу» ур ь о їй 5 132 133I wish 2 I wish for her 5 132 133

У увIn the university

ЕЕ її о їй їв г р с судв ій ,EE her about her ate grs sudviy,

КЕ ще ; 15 оWhat else? 15 o

Ї Ї а (в : - тр зрY Y a (in : - tr zr

ЕЕ па КУ тв УEE pa KU tv U

Таблиця 20.53 й 8 є не тУв ря 1 Ї мо го в в є м Ь що" ві Я г е же й ряTable 20.53 and 8 are not the same

КЕ Ех щі 15 о 1 р е е -- ря ре в Ь зе нуKE Eh shchi 15 o 1 r e e -- rya re v b ze nu

Таблиця 20.25 оон че м те хо бод бен ев 151 152 153 б пам бод бах 154 155 156 157 158 159Table 20.25 oon che m te ho bod ben ev 151 152 153 b pam bod bach 154 155 156 157 158 159

Табляця 26 е зу м е - ца е і м ї І і 160 161 162 б м б. вк. б, ца н н н 153 164 165 боби биTable 26 contains numbers 1 and 160 161 162 b m b. incl. b, tsa n n n 153 164 165 beans b

ІЙ Їй їй 16 157 168 е в- м | б м б. ай і, їй ь 169 170 кулИЙ She her 16 157 168 e v- m | b m b oh and, she has 169,170 cool

Табляця 20.27 е «Ж б «Ж бух ув ло в і 17 о о вч с, їм 175 о а а г ба що аа 176 ї77 (9)Table 20.27 e "Ж b "Ж bukh uv lo v i 17 o o vch s, im 175 o a a g ba what aa 176 i77 (9)

Ге ке : Св оGe ke: St. Fr

Ш-оь ст а 178 179Sh-o st a 178 179

Табхяци ДАВ но а в. ж : 180 сь о 1 є за вже 182 І Ї ЇTabhyatsi DAV no a v. same : 180 is about 1 is for already 182 I Y Y Y

У чев 183 неIn Chev 183 no

Ф б сF b s

ТХеаблидя 2029 ке кт ей З Кай зве їву й коуч и, в 188 159 вч й р : ни Ше Я що п оTHeablydya 2029 ke kt ey With Kai zve yiv and coach y, in 188 159 vy y r : ny She I what p o

Ач дея св кити 192 3Ach deya sv kita 192 3

Тволица опо не я чав е ств т щаThe body is the opposite of a real person

СтArt

Го. 195 вже схе кА, гGo. 195 already she kA, g

І ваше а ща шко г є би Зв . неAnd your a shcha shko g would be Zv . not

Табляця 2031Table 2031

Г8) 2 Ж» о ва а з о 21 о й нах о бух Щ а. же 203D8) 2 Zh» o va a z o 21 o i nah o buh Sh a. same 203

ЕІ с Ка «Д. зай В ша сEI with Ka "D. zay V sha s

БЕ зх не оBE zhh not o

Її е вч В в «УК І Те 7 7 в ря же кити віHer e uch V in "UK I Te 7 7 vrya same kiti vi

Ш би, иSh would, and

Де св, ке, СЕWhere sv, ke, SE

Зо ГуFrom Gu

Кия зи св сс 2 тKiya zy sv ss 2 t

Зелт аа за ' 213 ШО ких «Ат 215 о. о а 6 йZelt aa for ' 213 SHO kih "At 215 o. o a 6 th

Й 217 то (9) а чар а 218 лів не и й но ще отеAnd 217 then (9) and charm and 218 left not and and but still ote

І дв рі 720 табхицє 208 йI dv ry 720 Tabhytsye 208 y

АДHELL

, Х г й Же би о зва з е ис 2-25, X g and b o n d e r e s s 2-25

Ї г. учи ме І паваI g. teach me I pava

Таблиця 20.35Table 20.35

За: 2 тур зу» о 228 29 ва Є. тр ря 230 з3ї тут сер ще І 232 233 зр трFor: 2 tour zu» o 228 29 va E. tr rya 230 z3i tu ser sce I 232 233 zr tr

А ІAnd I

24 38524,385

Тайхиня 20.36 веселе ю 735 Є 737 юр србрх ь зва 5 » 239Taikhinya 20.36 fun 735 Yes 737 yur srbrkh zva 5 » 239

АД а бут, да їй ж 2Hell, yes, she is 2

І 8 "З ик 2 М ЧИ ме хаI 8 "Z ik 2 M ЧИ me ha

Табльця 20.37 р: ло УоTables 20.37 r: lo Uo

Ж ї ще за щЕ 745 ра тру стоLive for another 745 ra trust hundred

Тибряця 105 івлІВею зво вати 18ЛлЯ3: ВО Л80аб 123Tibryatsia 105 ivlIVey summon 18LLYa3: VO L80ab 123

ІК: В 223; ВУЖ: ВУ В иВ я Балів СВАТИ влЛівдзВ; З ВЛОВОЮ; ЛОЮ; 1 БЛОВІІВ БІО Ол; ЛО, МЕЛЕ,IR: B 223; VUZH: VU V iV i Baliv SVATI vlLivdzV; WITH THE CATCH; tallow; 1 BLOVIIV BIO Ol; LO, MELE,

ТВА ІЗе; 133.229.237: ТВОЯ: 13.02.2395; ТОД ІБ: 18.32.57; МВОХІБЕ 1.295169; 1.229172; НОЯ. 175; 1.В279. 240; БТЬХОВЯЯ; ВЗЯВ; З.М; зви: ВМ; ВОЗІ, ВЛ, 13; 13523739; ВМ 5Я;TVA IZe; 133.229.237: YOUR: 13.02.2395; TOD IB: 18.32.57; MVOHIBE 1.295169; 1.229172; NOAH 175; 1.B279. 240; БТХОВЯАЯ; TOOK Z.M.; names: VM; VOZI, VL, 13; 13523739; VM 5Я;

Бвазати: век вами БВ: віти БВ КВК 123128; 1.823322; 3.233539; 38.23.28; 3.231255; 3.231257; 1.283128; іл Ва СВОЯ ВЛ: ТВі ВУ БВ; вза ваза вла веду: вам ел Вл 1.5.236.257: 1.Н.236.238; 1.8.235.239; 1.8.236.158; 128.236.1ХТ: БЛВДЗБІВ ВОК, вла БВ; Вол вол Балан Балта ПВЛ МІЕBvazaty: vek vami BV: vity BV KVK 123128; 1.823322; 3.233539; 38.23.28; 3.231255; 3.231257; 1.283128; il Va SVOYA VL: TVi VU BV; vza waza vla veda: vam el Vl 1.5.236.257: 1.N.236.238; 1.8.235.239; 1.8.236.158; 128.236.1ХТ: BLVDZBIV VOK, vla BV; Vol vol Balta Balta PVL MIE

База ВЛ ВЛ ВЛ У 2379 ВЛА ВЛBase VL VL VL U 2379 VL VL

ТВ Тве; Вол; 1. ВУ7172; 14303778; 182370; 13237744: 1ВОЗВЯ;TV TV; Ox; 1. VU7172; 14303778; 182370; 13237744: 1 VOZVYA;

Квсавам; Бен Бевз БВ СВОЗБОЗ БВ БВ 1ВаЗА15 1 ВВ ВОЗ ІВЛЗА ТВ ЯЗА ТО; 1334, ВЗН, 18235743; ВОЗІ; 1 ОДВИ2О; 1833; 1.3; ЗІЗ; БВ, 18239235, вух лі м: ах іуд Белл Бала ея БЕЛВТА 13 і ВОЗА 1330 135408, ВАЗУ ОУКІМИ 13323 ііі; Віа. 23; аз; воза; Бала вами вала звів: ваза: БВамітя БВ Бал БНЛяТІІВ ВЛА тва ями 133 ВЛ? Зб; ВЖИ; 137 Я3в; МЛ УБІИ БВЛУЛІВ івізліт іл аву в ВлУИЯ: УТ ВОЯКІВ ВЛ: МВ івнабьоів і нлекаІв віках ррлвих 1Ллвояз 1.105237; 13;Kvsavam; Ben Bevs BV SVOZBOZ BV BV 1VaZA15 1 VV VAZ IVLZA TV YAZA TO; 1334, VZN, 18235743; Wagons; 1 ODVY2O; 1833; 1.3; PPE; BV, 18239235, vuh li m: ah iud Bell Bala eya BELVTA 13 and VOZA 1330 135408, VAZU OUKIMA 13323 iii; Via. 23; az; cart; Bala vami vala zviv: vase: BVamitya BV Bal BNLyaTIIV VLA tva yami 133 VL? Zb; SNAKES; 137 I3c; ML UBII BVLULIV ivizlit il avu in VlUII: UT VOYAKIV VL: MV ivnabyov and nlekaIv vikakh rrlvyh 1Llvoyaz 1.105237; 13;

Бвлевлх з ваєвіна: влетів; БВлЛбени вла БАЛІВ; іл вів, Блок Бех раза; 1 Бал 1 ВНЗ; вав влезав еле БвлеаіВа; МВ ВЛ ов ВАЛУ НУ;Bvlevlh from Vayevin: flew in; BVlLbeny vla BALIV; il viv, Blok Beh raza; 1 Point 1 university; wav entered ele BvleaiVa; MV VL ov VALU NU;

ЗАЛУ Ле; З ВБОЯ БЛОК ВАТА ЛІВ; СВОЯ 1230;HALL Le; WITH THE KILLING BLOCK WATT LEFT; OWN 1230;

Вата КВ тМаЗо; КВ.От237; ВАТ Вата Вага Вау рвав; вата ни: ВЛА КВТ АЛЛА ЛТАВА 28; закітж то; З ОЕТХ АВ; ВЕТО ХВВ; ВО 15 БО ТУ; ВО 75; іа У; ДКР БЛЕМ ВАТ Ват ат Бета вва і воаоза Бала вал ВЗ НАФ АЗ, ІМВІАТАЗИ зезазУук вах ил 1 ВЛ ЛВ; 1.340189; 18350472; 13аблт5; злаФфаНк 133 ап лая; БВОмалІн; во; БВ ВЛ, здолав: їв оУМ: В: я БВ 13 ДУХ, ЛАВVata KV tMaZo; KV. Ot237; VAT Vata Vaga Vau tore; cotton wool: VLA KVT ALLA LTAVA 28; lock it; From OETH AV; VETO of the KhVV; VO 15 BO TU; VO 75; ia U; DKR BLEM VAT Vat at Beta vva and voaoz Bala val VZ NAF AZ, IMVIATAZI zezazUuk vah il 1 VL LV; 1.340189; 18350472; 13ablt5; zlaFfaNk 133 ap laya; BVOmalIn; in; BV VL, overcame: ate oUM: A: I BV 13 DUH, LAV

Басов КВОТ Ак о; БВBasov QUOT Ak o; BV

Проданsold

РДвлавлая: лит; ЗЛУЗВЛІХ 0ОПЯЗ3ЗБ ДІБ: БОЛІВІЯ Х тлландяв; лена, Гюго, ХВ Авн 1 ТУ МИ 1225 ту; зво осовояя БОС Ім Оса ааи Ел ВЖК трава Бо УЄВ БИ ІЗВ 23539; 1.225154; 02329157; 1 ПМRDvlavlaya: lit; ZLUZVLIKH 0OPYAZ3ZB DAY: BOLIVIA X tllandyav; Lena, Hugo, KhV Avn 1 TU MY 1225 tu; zvo osovoyaya BOS Im Osa aai El VZHK trava Bo UEV BY IZV 23539; 1.225154; 02329157; 1 PM

МплІздем 152972; роя т ІЗ АЄ, Ол ДАМО ЛЬ зва іван КОозе: Ооол Ого Ол; Олю;MplIzdem 152972; roya t IZ AE, Ol DAMO L zva ivan KOoze: Oool Ogo Ol; Olya;

Кола; Емо 1230159; ЗЛІТ ЗІ ОМА; 133.2) 284; пла ром Блог м; БУК; 10236: 1023 МАЗІ: ронамА она Божа У КОВІ Бораев рода; ЛатCircles; Emo 1230159; TAKEOFF FROM OMA; 133.2) 284; pla rom Blog m; BEECH; 10236: 1023 MAZI: ronamA ona Bozha U KOVA Boraev family; Lat

ТЗІ БЕЗ БЛОЗДІВ; 10236229; 30369316 1322523 153: фол МОУ Бизи; Юда; 1 ляя; Кая База нхх ГІМНУ:TZI WITHOUT FOOLS; 10236229; 30369316 1322523 153: Foul of Biza's MOU; Judas; 1 laya; Kaya Baza nxx ANTHEM:

Бозі КОВІ; БІВ ои БІВ БУЛ УТ ХВ: 0.237229, ЗОЗ 20, зл ТАЗ БАЗАМИ ЗТ АУ ЗТ БОЯЗКО БЛЮДА Я, здигхтлев; БХиУТЛе; ТЯ. КЛ ЛаТ 1027240; КДКА ТАИ БЛУЗА ІВBozi KOVI; BIV oi BIV BUL UT ХВ: 0.237229, ЗОЗ 20, zl TAZ BAZAMI ZT AU ZT BOYAZKO BLYUDA I, zdightlev; BHyUTLe; She CL LaT 1027240; KDKA TAI BLOUSE IV

Боолахих Босак БОКУ Беха БОЛЕМ ОСИ; 1 рОЗВЯ,Boolahih Bosak BOKU Beha PAIN OF WASPS; 1 RAZVYA,

ЗМІНА ВЯ; КОЗУ, ОБОВ ЛВИ 138 ВО; МАТ; ЗЗВАТ МОВНЕ това; оди; Уж зда 1 239.А: Кобза Ел тCHANGE OF YOU; GOAT, OBOV LIV 138 VO; MATE; INVITATION LANGUAGE; odes; Already passed 1 239.A: Kobza El t

КОХ БО259, 39; БО 139.15 110.139168; 3 ПК35169; 34323517;KOH BO259, 39; BO 139.15 110.139168; 3 PC35169; 34323517;

Брлзеатв; волає роздає зіва прали ОМ тажізеляе; зара тІ зда ДІ УА УЖ Ла 55 154466,Brlzeatv; shouts, distributes ziva praly OM tazhizelyae; zara tI zda DI UA UZH La 55 154466,

КОЛ ІвО; Два БО У А МІБА З КО.154244; ЗІЗ ЛІВ; ДУ завали» зда УЗ 1334536 115,23 4572 Кв ВЛCIRCLE of IvO; Two BO U A MIBA WITH KO.154244; LEFT PPE; DU zavali" let UZ 1334536 115.23 4572 sq.m.

Беазахт Болі іх; БУТІК; р УТ 15728; зрлевдав лаві ІЛ оБЕм КІ оБе1; Ера БЛІН БОБІВ: ідіом іліввіза БОЛеВІД БЕіявіб БП еблде Бллевлта ПЛ еватх,Beazakht Boli ih; BOUTIQUE; r UT 15728; zrlevdav lavi IL oBEm KI oBe1; Era BLIN BOBIV: idiom ilivviza BOLEVID BEiyavib BP eblde Bllevlt PL evath,

Болеро; во. 228; ЗКУ ХВ; Деми ЗІБ хан 13; 11.169.337, 510938; УКВ ЛІЯ; ДРОВ ХЯ; 116917; 0159166; 1.018916; зр ітюлдеміт Болеви Олово БолІвиВ, МЛаТаатв БЛАТажЖМХ зБлатадн: Ода БОЛТАХ ЛЛ ТД зрад МОЛОТ, зріле; Бога аве; ХР; ЗДІА; ДТ ВДОМА МЕТАBolero; in 228; ZKU XV; Demy ZIB Khan 13; 11.169.337, 510938; VHF LIYA; HYA FIREWOOD; 116917; 0159166; 1.018916; zr ityuldemit Boleva Tin BolIvyV, MLaTaatv BLATAzhZhMH zBlatadn: Oda BOLTAH LL TD betrayal HAMMER, mature; Hail God; HR; ZDIA; DT HOME PURPOSE

1759, ЗДУ ДІЮ; 11175231: 13175236; 13723 13178238: БОЛТІВ здав Толя БОЛТ ав; Смт а; та БІ 7 75 2 10175244; КОЯ0 ХВ; СВОИ: ОМ рЛЦЬХУ; МИСІ; 1 зїюойй 238; 3.220239, 14Х240.154; 13324057, 1ПИМОЛОВ БІВ; СЕІЯО 172: 17; ДНІ 13 ТЯ ІВ БлЯа и БУЛА НИ 1 ПОМ1759, ZDU ACTION; 11175231: 13175236; 13723 13178238: BOLTIV passed Tolya BOLT av; Smt a; and BI 7 75 2 10175244; КОЯ0 ХВ; OWN: OM rLCHU; Capes; 1 ziyuoiy 238; 3.220239, 14X240.154; 13324057, 1 PIMOLOV BIV; SEIAO 172: 17; DAYS 13 TYA IV BlYaa and BULA NI 1 POM

Болі гроза ББлявая, рова озе роза лог л дае захздалво; Влада ВУ ОЛЯ ЗЛоАВ;The pain of the storm is Blyavaya, the moat of the lake, the rose of the log l gives zahzdalvo; The authorities of Olya ZloAV VU;

Продхи ЦЕProdhi THIS

РВІВЛОЖ зла иге; ЕІ; 15228533; 1 дово; БВ тля 38и 132039; ВОЗІВ БеОІВІВ7; БЕЛІВЛОЄ, ІНлоВАВ; ДБН ТО; 1доВТ5 ТлЯВоаФ; БЕЛІВЛЯ І ПОЗОВ; 339209; 123 БВ фвоземи лам зала, 1 БЛлІлю, БІВ Бе БЕК: 1ЕЛІЧЛве;, 1 Б 2294: БОРІВ БЕ ОТО 44, 1230228, 1.523029; велась 1230231; ЗВУ ЗДУЮХТ 13338; КВОЛ3Ю; БІЛЯ, рела ц ле Блю; 1Ж3ВЛ7И ТУ БЕ КЛRVIVLOZH evil ige; EI; 15228533; 1 dovo; BV tlia 38y 132039; CARRIAGE BeOIVIV7; BELIVLOYE, INLOVAV; DBN TO; 1doVT5 TlYAVoaF; WHITENING AND CLAIMS; 339209; 123 BV fvozemy lam zala, 1 BLlIlyu, BIV Be Bek: 1Elichlve;, 1 B 2294: BORIV BE OTO 44, 1230228, 1.523029; was conducted 1230231; ZVU ZDUYUHT 13338; КВОЛ3Ю; NEAR, rela ts le Blue; 1Zh3VL7Y TU BE CL

То3ІлоВ; ВЗ лМх БЕОУБЕМК БЕЗ: ЕХО; ЗБЛ3ІЯ КБ; зАЗБІМЕ ВМ 1337; 1233165; 1231159; БВЛ3БИ КОМІ 1БІЗІ2Нх ІБЛЗОЯ 1ЖКЛЗ5У28, 103522; БЕОЗКІМИ ГЕО МЕМ 1Бо36237; ББО3623 І ЕОЗБОУХ ЗК ЛІВІЯ БЛОЗІ 5Т; ГБО Вб ЕІ;To3IloV; VZ lMh BEOUBEMK WITHOUT: ECHO; ZBL3IIA KB; zAZBIME VM 1337; 1233165; 1231159; BVL3BY KOMI 1BIZI2Nkh IBLZOYA 1ZhKLZ5U28, 103522; BEOSKIMI GEO MEM 1Bo36237; BBO3623 AND EOZBOUH ZK LIVIA BLOZI 5T; HBO Vb EI;

ВЕБ БЕХ: Бл МО: 1 плбом; 1 мЛлітАМ; ББЛМЛМ 1 ВОЮІМЕ 1БлЗТОЗН і кЛлІтоЗб; 123757; 1.237738; 15237239: 16232154 КИТ ЛУД, твлатлівй Бвозтлвю; БЕОТ ЕТ; БЕЛА; 3237240; ХКЛ3І з; 1ВОЗК ЛОВ, тіл; ВАЗА; НЛІКІз НЛО 15238237, і ЖОЗВІЗЯ; БЕ ЗВОМWEB BEH: BL MO: 1 plbom; 1 mLlitAM; BBLMLM 1 VOYUIME 1BlZTOZN and kLLItoZb; 123757; 1.237738; 15237239: 16232154 KIT LUD, tvlatlivy Bvoztlvyu; BEOT ET; WHITE; 3237240; ХКЛ3И with; 1 VOZK LOV, bodies; VASE; NLIKIz NLO 15238237, and ZHOZVIZYA; BE REVOCATED

Іва ВЕЛ3КІя7; ІК АбО; БЕ3БЛАВО; ВОІВ: БЕДЗЕІТ КЛЗКОВЕIva VEL3KIia7; IC AbO; BE3BLAVO; WWI: BEDZEIT KLZKOWE

КБО3НОЯА; БЕЗ ЛІЯ; БОЮ ЗЕМ; ЗІЗ 13; БВО3ІІ3 рив: вод іо: 139 45л 1 БМКІіБб; БУ а: БАКИ івлакати Кава; Вояж ВІЛ: БЕаЗАЛИх 1рлзайк МБ,KBO3NOYAA; WITHOUT RAIN; THE BATTLE OF THE EARTH; PPE 13; BVO3II3 riv: water io: 139 45l 1 BMKIiBb; BU a: BAKI ivlakati Coffee; Voyage VIL: BEaZALIkh 1rlzayk MB,

БвІЖІЗбІ вами ЛІЯ 1, КК ВЯлха; БАЗА ат ЕЛBvIzhiZbI vami LIYA 1, KK Vyalkha; BASE at EL

Івах ЕЛІТ 13154173, 1ЛЕАЗЯЛИК ВІЗАЖ БНЛІТІТВ 1БІЯТАІЮ,Ivakh ELITE 13154173, 1 LEAZYALYK VIZAZH BNLITITV 1 BIYATAIU,

ВІ: БВЛяТОУ ЗЛУ; М ЕЛЗІАИ ВЕЗТІЗЯ; БЕ УгІЗИ БЕАУКІМVI: BVLyaTOU ZLU; M ELZIAI VEZTIZYA; BE UGIZI BEAUKIM

РЕЛІЗ Ц вл тдбБе Біт лея, ББЛяТТа; БА 5475; МЕАУИ ЛУ АН: 13лБ6ДІВ; 1ВЛббДОЮ МеДеКОІ БЕЗБІОВ ВЕЛО ІБ Іа5237; 1ЕЛОБЛЗЯ;RELEASE Ts vl tdbBe Bit leya, BBLyaTTa; BA 5475; MEAUY LU AN: 13lB6DIV; 1VLbbDOI MeDeKOI BEZBIOV VELO IB Ia5237; 1 ELOBLZYA;

ГЕлевазя; МБЛІБКІХ ББЛеВЛУМ ТВ ВБИВ; ВЛ БЕЛеБІТяGEL vase; MBLIBKIKH BBLeVLUM TV KILLED; VL BELEBITYA

РилББОМ ЗАЛІ; 1159228; 1БІ1БУЛ; БРЯМІМИ БЕДеВОЗ; ЛЕВІ івІвеІУ ЗД; КАМ БЕБІ МБІБУЛЯ" БДЛбУ166: 1 ЛбВЛВВ,RILBBOM ZALI; 1159228; 1BI1BUL; BRYAMIMY BEDEVOZ; LEVI ivIveIU ZD; KAM BABY MBIBULYA" BDLbU166: 1 LbVLVV,

ІЕЗЛвОІВ Кава БЕ ІХ БЕЛбаМ: 1 БЛІйоВ 1739; З КІЛО, 1172233; 13272236: 15272237; 1ВБЛТА ЗВ: ПБЛТЛУМ 1847284; БВАУААВУ, іде Ве; БІТ: ВІВ; ВТІК ББТатЯє: БВаТІЛОН зжатвав атвому рКЛТааУ; З КЛІ КЛІ, З НЛТ2І8; І 3 23 1, ГВБЛЯЛЬ БВЛаТеВА ВІ У5ІвО; ЕК; БВ 75475; КВУ, вЕЛТ5дЯФ ЖОВ; ВОМ ВОМ МОМ: ЗЕ: ЯХТ тло іплипи клярі ТАМ ЛУД Реал ТЖЛЯЗВЯ, БЕЛЯКЕХ 120175; КЛІТИН ВОЮ; МЕТО; Мел лау; Во БЕ:IEZLVOIV Kava BE IH BELBAM: 1 BLIYOV 1739; WITH KILO, 1172233; 13272236: 15272237; 1VBLTA ZV: PBLTLUM 1847284; BWAUAAVU, goes Ve; BEAT: VIV; VTKIK BBTatYae: BVaTILON squeezed atmou rKLTaaU; WITH KLI KLI, WITH NLT2I8; I 3 23 1, GVBLYAL BVLATEVA VI U5Ivo; EC; BV 75475; KVU, VELT5dYAF ZOV; VOM VOM MOM: ZE: YACHT tlo iplypi klyari TAM LUD Real TZHLIAZVYA, BELYAKEH 120175; CELL OF HOWLING; PURPOSE; Mel Lau; In BE:

ЕЛ 1ИЯАЗУК ЕМВ: Б БІУВ БЕЛА ЗДА? 11366EL 1IYAAZUK EMV: B BIUV BELA ZDA? 11366

Елла: КкдязІт ВІЛ лав; 13 2,Ella: KkdyazIt HIV lav; 13 2,

Крохіка 1 іблавм ахолв Олово Ммх іхЗВл ВБОЯВІУК ЗАВ,Krokhika 1 iblavm aholv Tin Mmh ihZVl VBOYAVIUK ZAV,

ЕО22823Б; 19258.231; 1228134у ЗАЗ 22ВА57, 1А32З8ЛБЕ; 1Х3:328. НИК, МОЗІВИТЯ, таза тв; ЛІК; ЛІКА: 14229.258; 141239.225: БОЛТ УК БОТОІЗ 1Ха29у 36; 3551037; 15.23.38; 312239, 115, ЗБОЮ; 35320915, вавни солдат ГОДІ Мод. 123 лЯ4; 1О0Л3Н; 102309;EO22823B; 19258.231; 1228134u ZAZ 22ВА57, 1А32З8ЛБЕ; 1X3:328. NIK, MOZIVYTYA, Taz TV; medicine; LIKA: 14229.258; 141239.225: BOLT UK BOTOIZ 1Xa29u 36; 3551037; 15.23.38; 312239, 115, FAILURE; 35320915, soldiers of GODI Mod. 123 lЯ4; 1О0Л3Н; 102309;

ТОЛІ ОМИ АЗК 130 6 153023: 130.3: БОЯОУХ БО 5ЖК 1х323057; 153.230156; 1.230159; 13.230.172, БО; ЗБОЮ, ЗК; їовІаЗіоН; 123335; 102 ПО2У231; 10236; 10231237, 13;TOLY OMY AZK 130 6 153023: 130.3: BOYAOH BO 5ZhK 1х323057; 153.230156; 1.230159; 13.230.172, BO; FAILURE, ZK; iovIaZion; 123335; 102 PO2U231; 10236; 10231237, 13;

Зла Зі 5; БЕЗ КУЦ БО ЛЗРІ6Б: ом А БОБ 1АМ312МО; 1Х5231,МА; 1:5.236,228; 11.23.29; 1Х3.236.230; 153.236.231; 3 3.234236, 1аглвозт; Ба Мел ерлзважь Б оЗаЯт МОЛ ЛИ збазкати осот вол; боб соло БОЛЮ от ОХ 15437231, 3,5.237236; 353.237.137; 13.237.238; 15,237.2395 ЗК3.2УР. 134; 13237187, ваза; уд вер БНАУ ТЯ; Моя: ТУТ; ПИВZla Z 5; WITHOUT KUC BO LZRI6B: OM A BOB 1AM312MO; 1X5231, MA; 1:5.236,228; 11.23.29; 1X3.236.230; 153.236.231; 3 3.234236, 1 aglvozt; Ba Mel erlsvaj B oZaYat SHOULD zazat thistles ox; bob solo PAIN ot OH 15437231, 3.5.237236; 353.237.137; 13.237.238; 15,237.2395 ZK3.2UR. 134; 13237187, vase; ud ver BNAU TYA; Mine: HERE; BEER

БИСЕЗА АЖ БИ ЗОМ Ар, БеМИЗА В; ОБУ АУ ХНУ, ЗА УХBISEZA AJ BI ZOM Ar, BeMYZA V; BOTH AU KHNU, FOR UH

Кз ХВАТ; КАВОВІ КОВОТЯ; АЗБУКА ЛХKz Khvat; COFFEE POTS; THE ALPHABET OF LH

РБОЛУйЯ 1.057139 2и55 ал ле ад ол Олі ОА залози: 1Хао3в ЛУ: 13 ОМ 15323157; 143239. 155; 143.23. 189: 153.235.123;RBOLUyYA 1.057139 2y55 al le ad ol Oli OA glands: 1 Khao3v LU: 13 OM 15323157; 143239. 155; 143.23. 189: 153.235.123;

Би 352 оз лада БОЛІ Ол БОЛІ 19 БОЛяЯІЗІ; 4 ЖІЗН; ТЯМ РЗК; 13 АТЗ даль 15147, 144; 1АХ328 40; 11 5а ЗА; 1К157.228: 157238:By 352 oz lada BOLI Ol BOLI 19 BOLyaYAIZI; 4 LIFE; TYM RZK; 13 ATZ dal 15147, 144; 1АХ328 40; 11 5a FOR; 1К157.228: 157238:

Бе ЛЕ ОЛЯ, БК БОЛТ аЗЕ, Зб; ПЛАТІЖBe LE OLYA, BC BOLT aZE, Zb; PAYMENT

М яТІ5л 1ЯТ ЛЬ 1709; 1315717 153545 1.15 1.1 724; ідібадов; о бБ о: Лев: ІБК: Лв ОЗ6; Лв ОЛБКВ:M yATI5l 1YAT L 1709; 1315717 153545 1.15 1.1 724; idibadov; o bB o: Lion: IBK: Lion OZ6; Lv OLBKV:

тллеблУую о евава; малпвлят Зоні 1 К1651Б5, 15365472; БОБИ тосола зд ІО6ЛЯК 1159 АВ; Аа: Бе; ТЯ ДОВІВ раду тло аву Ні, 1. Неля, НИ ЗО 1 соло Лев; зав; 116975: 14116924: 143 1592244: ДДТ ОВ; 172 ЗИ АЛІ вола; БМОЛІДоЗв; 15172257; 10572238; М іТа Я; ЗМР: ККД; заатаав; зол лале лив ат БОЛТ КотаЯй: ГСК валтзю; тами КРІТ НІ ДТ; іТ ди ЗЛ АЗВ; МЕТ, 14; ал 57; БТ 5 аб; ВС Т5ЛБХ 1.175272; Я 5 75; ДЗ задля; вом: 1240 59; ЛУ: ля ОА ЛАВ УЮХtlleblUuyu o evava; malvlyat Zone 1 K1651B5, 15365472; BEAN antifreeze zd IO6LYAK 1159 AV; Aa: Beh; TYA DOVIV rad tlo avu No, 1. Nelya, NI ZO 1 solo Lev; in charge; 116975: 14116924: 143 1592244: DDT OV; 172 ZI ALI ox; BMOLIDoZv; 15172257; 10572238; M and T I; ZMR: efficiency; zaataav zol lale liv at BOLT KotaYai: GSK waltzyu; tami CRETE NO DT; iT di ZL AZV; MAT, 14; al 57; BT 5 ab; VS T5LBH 1.175272; I am 5 75; DZ for; vom: 1240 59; LU: la OA LAV UYUH

ТЛО 15030259; ДІЯ; ХЛ, 1205; ЗАКО; 172; 1х32авт 140240; 140; ЯН: 12, Оле 12443231: ідол ЛЯХ БА ХАВ: дах; 1АФЯЯ З: З ЛЯЯ 157 ЗАЯВ 105ЛлаЯІвУ: 1244179; БИЗЛаВА ТВ; га мо; АВ ТЯЯ:TLO 15030259; ACTION; HL, 1205; ZAKO; 172; 1x32 auto 140240; 140; JAN: 12, Ole 12443231: idol LYAH BA HAV: roof; 1AFYAYA Z: Z LYAYA 157 STATEMENTS 105LlaYAIvU: 1244179; BIZLAVA TV; ha mo; AV TYA:

НошохаNoshokha

ІЕЛОВЗИВ; МЛ БЕЗІ8 2305 11278231: 1.228236; 13928.237К 1302538; 132БЛ3Ю: їллялЛаф РАЗІВ Ж; БАЛОВИбБ; ЗАЛІЗА ЕМВ; 142875IELOVZIV; ML BEZI8 2305 11278231: 1.228236; 13928.237K 1302538; 132BL3Ю: ilyalLaf RAZIV F; BALOVIbB; EMV IRON; 142875

ЗАТВ; Босак 13ЛлІюлІВ, 13229 М; 31229238; Лопе О3; 142238; 1о 237, ЗОЗ; 13292 БІЛІ 1209457, 31205266; 13225.169; увалаітх: 13578; 12ЛЯОАК ТЕЛОЗИ ЛОМУДІВ 32 МИ 14350ZATV; Bosak 13LLIyulIV, 13229 M; 31229238; Lope O3; 142238; 1о 237, ЗОЗ; 13292 WHITES 1209457, 31205266; 13225.169; uvalaith: 13578; 12 LYAOAK TELOZI LOMUDIV 32 MY 14350

Зла слі; 1ЛЯЗІЗ 1323337, 1ЛО303Я; БІЛОЮ: ЗЛ3П5 132157; 1з1лолев, 133055 паза т; 13275 Біда 13730лЯ4; 1323006; 1ХаВеомИ БІХЗБОЖЕ ГБЛ3255; 34231136; З3оУБІ3Й; РОЗІ: РАЛЗІХХEvil spells; 1LYAZIZ 1323337, 1ЛО303Я; WHITE: ZL3P5 132157; 1z1lolev, 133055 paza t; 13275 Bida 13730lЯ4; 1323006; 1HaVeomY BIHZBOZHE GBL3255; 34231136; З3оУБИ3Й; ROSIE: RALZIHH

ЗА ази: 2231457; ДЕН: ДОЗА ДУ: БЗІТх ГІЯ 1123іляд, лАозБЛоя; БІЛ Ріж3ел 153533; 1К23БЛМи 1ЛОЗ0Л3Т ілоба38: елвозУ; 14236158; ЗАТ; БІБ 12350 1Л3ЬАТХ 1135473; 148 ФЛозБо БІлІТОлВ 1ЛУТ; 12УБОЗИ 1123723: іду БДАУМОТИ БАЛУРЛЯВ; 14373 І3ЛАТАЯ; БАХТІН рада заЛІтат 33035 ЗАТ; 1ЛО32К РБЛІЯ ІВ; 1123, ізланлу 14235231; ЗОВ: БЕЛІВОУХ 11ЛЗВОЯ8; 133239; БМВ 1І3ВЛУМ І1З2УБІВ ЗЛОЗВЛЄВ; 1323БІ7Х ЗВ Т5 ЗОВ ЗІЗ зАл3О ІВ; 13273939; ТА2УЗІМ; 123: 342392 Ях 123» ЗЛ, зам: ДОЗІ О39157 БЕщедею 1анЛве 12 ЛІТ тдолеляк РЕЛЗеоЯ; 1ДБалоя; 13 захво Мх ЛА Я: БІВ ОЛВ з4а5аа7; Іа БІ Ух ЛІЗІ; БІТ; РЛяАеВ ББІЗАЛВУ; ідляя Я; Д5вале; Зах Кіл, 1351 ЛЛЯ; РАЗ: ЛЗ зялавдию дм) 1АІб6т 15, у РСТбБЛБО; вд СОЛІ 1клебляв, лев; ЗВО ОЛИВ БУ; ОЛОВА НМЛ;FOR AZ: 2231457; DAY: DU DOSE: BZITh GIA 1123 ilyad, lAozBLoya; BIL Rizh3el 153533; 1K23BLMy 1LOZ0L3T iloba38: elvoZU; 14236158; CJSC; BIB 12350 1L3ЬАТХ 1135473; 148 FLOZBO BILITOLV 1LUT; 12UBOZI 1123723: I am BDAUMOTY BALURLYAV; 14373 I3LATAYA; BAKHTIN Rada ZaLITat 33035 CJSC; 1LO32K RBLIA IV; 1123, izlanlu 14235231; CALL: BELIVOUH 11 LZVOYA 8; 133239; BMW 1I3VLUM I1Z2UBIV ZLOZVLEV; 1323BI7X ZV T5 ZOV ZIZ zAl3O IV; 13273939; TA2UZIM; 123. 1DBaloya; 13 zachvo Mh LA I: BIV OLV z4a5aa7; Ia BI Uh LIZIE; BIT; RLyaAeV BBIZALVU; idlyaya I; D5vale; Zach Kiel, 1351 LLYA; RAZ: LZ zialavdiyu dm) 1AIb6t 15, in RSTBBLBO; vd SOLI 1klebliav, lion; ZVO OLIV BU; TIN NML;

Толедо ежозн 1133 Зал: ЗВУ; ЗЕ РІВОЛОВ, 1015946;Toledo ezhozn 1133 Hall: ZVU; ZE RIVOLOV, 1015946;

МЛК 172; 3 ХІ159375; 1159340; 10109044; 11723; 10172229; 15173230 істо; 10: 172234, 1.172237; МТА ЗВ; ДТ; БТ ТТ, здав УТА АТМ кас; вари; Бо УЕляя; 375 В; зрив; зт, 15 Яр, Болт Бодя тез ХІТ татами БОЛЯХ БОБІТ1Ю6; ТЛО; 1717: ЗЛІТ, БІТMLK 172; 3 ХИ159375; 1159340; 10109044; 11723; 10172229; 15173230 isto; 10: 172234, 1.172237; MTA ZV; DT; BT TT, passed UTA ATM cash register; cook; Because Uelaya; 375 V; failure; zt, 15 Yar, Bolt Bodya tez HIT tatama BOLYAH BOBIT1Ю6; TLO; 1717: TAKEOFF, BEAT

ТОМЕУБ дя, БЖІЛЯЙМІВ; 1 Ло; БОМ ЕС40031 1024036 100 вагмоозя; 12939; і Олю ЛАВІ; ГЛАВ ІВУ: КО ЯИ: зілля; ЛАН; діаг: їі ма о2н; 1. Яя; 1ХлЯа; БОЛЯЯАЗЕ 143-243; ЗЛІ 2аНИ37; 13 а В, ЛАЗ ЮК БОЛІВ БОЛЯІЯИ БОЗЯТЬВ:TOMEUB dya, BZHILAYMIV; 1 Lo; BOM ES40031 1024036 100 vagmoozya; 12939; and Olya LAVI; CHAPTER IVU: KO YAI: potion; FIELD; diag: ii ma o2n; 1. Eggs; 1XlYaa; BOLYAYAZE 143-243; ZLI 2aNY37; 13 a V, LAZ YUK BOLIV BOLYAIYA BOZYATV:

ТОВ; ІЛ: ТЯ: АДЖЕ ЛНА;LLC; IL: TYA: AJHE LNA;

Премії 1258228; 1 ЛОКОТ; 30328338: 11 235.231; 1 Оя 36; БЛІКОХИ БАЛІВ 1 Ух РалоВаЗ; Рава" БАЛОВаЄЄ БЕХОВа6 рІЛОНЛТІ; ЗАЖЗВЛТВ 132282Я0; І32БЛЯЯ; 1323; 1322229; 132293К 12229231; КІЛВОЗ6, тлу" 14229338; 112292: 11229153; ДАТІ Т: БУВ: ЗЛІ,Premiums 1258228; 1 ELBOW; 30328338: 11 235.231; 1 Oya 36; GLITTERS OF POINTS 1 Uh RaloVAZ; Rava" BALOVAYE BEHOVA6 riLONLTI; ZAZHZVLTV 132282Я0; I32BLYAYA; 1323; 1322229; 132293K 12229231; KILVOZ6, tlu" 14229338; 112292: 11229153; DATES T: WAS: ANGRY,

БЕЛЖАТА 3279.175; БІ2ЛеФНА БІЛЯ: Б ЕА302У5; 14230328, 1.1230:250, 11235231; 1322Ж235; 1Л20237: 1Л13М23а: 13235, РЛЛЗЙІВЯ. БЕХУМІВТ,BELZHATA 3279.175; NEAR BI2LEFNA: B EA302U5; 14230328, 1.1230:250, 11235231; 1322Zh235; 1L20237: 1L13M23a: 13235, RLLZYIVYA. BEHUMIVT,

Рлаеазяв; З Зелев; їв; БОМВЛтТя 10ХюЮн ЯЗ 14318: таза; іл31лях ад2У25 323165; 12231237; за КОВО; лазні ІЛІІЕ; ОЗ НИ: МОЗБЕВАОБЗБИЙ БОБ БЕЖRlaeazyav; From Zelev; ate BOMVLtTya 10HyuYun YAZ 14318: pelvis; il31lyakh ad2U25 323165; 12231237; for KOVO; ILIIE baths; ABOUT US: MOZBEVAOBZBY BOB BEIGE

Кві: ББлЗася8; ал3йоя За; БРЛЗОХ ЗДО36АМ 14233, їзлубл3я; 1336235; РАБ; 1КлаБЛІУ; РАОЗІіЯБ: МІЗИЄ: БЕЛА; зла3аітв: Біла; ЗЛІ: 13438: 31237229; 123123 1237а3К їдлатл3б, 15037237; ТАСАТОЗА; КА2УТ23; здат ЗДА Т ЗАЛ 123 а; РЛаЗ2Ітту БЛЛІзІіт БЛоЗьОЮ 37; БЛ3АЗІЮ 13Л3ВО0, тан: адозвизі; Ріо3Кя5 1423837; ЗЛІ; 13238239: 145 КQui: BBlZasya8; al3yoya Za; BRLZOH ZDO36AM 14233, izlubl3ya; 1336235; SLAVE; 1ClaBLIU; RAOZIiYAB: MIZIE: WHITE; zla3aitv: White; EVIL: 13438: 31237229; 123123 1237a3K yidlatl3b, 15037237; TASATHOSE; KA2UT23; pass ZDA T HALL 123 a; RLaZ2Ittu BLLizIit BLoZOYU 37; BL3AZIU 13L3VO0, tan: adosvyzi; Rio3Kya5 1423837; EVIL; 13238239: 145 K

БИЗваУМ 132улев; ЗМІНИ ЗЕ Щ 1275; БЕЗ О 113 142308; 14235229; 1339 132393; 13235235; 132УБІ37; 112УМІЗЕ; їаме; зІлавіка; ТАТ: Іл; 11239.НЕ 1139372: БАЖЮАТХBIZvaUM 132 ulev; AMENDMENTS FROM 1275; WITHOUT O 113 142308; 14235229; 1339 132393; 13235235; 132UBI37; 112 CAN; eat zIlavika; TAT: Il; 11239.NO 1139372: BAJYUATH

Ралзеощь ло 115325; 1БІ342и БІЛА МАЛІ ЛАВ, 1334737; ММІМЗИ; І34543У: БІЗяКіЗЯ БЛЯІУЙ РАІ: 14Л18346И;Ralzeoshch lo 115325; 1BI342y BILA MALI LAV, 1334737; MMIMZY; I34543U: BIZYAKIZYA BLYAIUY RAI: 14L18346Y;

Базелі МбЯДТе БРІОЖЕ БІО 1ЛІ5ІДАВ; ЗДІВТАЮ ЗЛАТА,Basel MbYADTe BRIOJE BIO 1LI5IDAV; I AM WINNING ZLATA,

1дятлХМ; 14357; 14Д5ІсУт ХЛ БІЛДЮІ УМ 1Г8ТА5Я, 1А1АТЛУ,1dyatlHM; 14357; 14D5IsUt HL BUILDING UM 1G8TA5YA, 1A1ATLU,

Бе хлімЕ РО157469; БАБА ТО: ЗАІЕТАТВ: 87 13152244; 1166238; залеблов; зілебяз; 13365231; 13ЛО5л3; 1165237; ББІБбАЛВ:. ЕН; залявлля: ідлбаЯТ: ЛК ІВБ: БРІВУНИК ЗІВА ТЛ 1БРАБАТЯ; 1ЛББЛЯЙ; зліваося; іріваат 16 ЗБ ЛЗ0, РБІВІЛІ; Абе бек 13левлав; Зх 53 1369134 ВБІ69437; БОТбОЯЄ: 319169; 3165172, везеалт діва: БРЛБЮМА: ЗЛАТА ЗІВ: ФРЯІ 1317223 13073231; ррдта кБі2ОоЗ» ЗИМ; РіР7ю; АБУ ХІТИ ЛІВ ізлЕе; БАМИ БЕР Т5; ЗІЗ; 1УаАФ, 1Бі?5ллВ; 175239 тлатваз ВЗА; МЕР: ВАТ АЖИ 3475438: 11375239; 11275, тая» 43ЛУ5Леб; КА РВаБе 11754, 12475435; ВЕТО О БЕРЕ 11240; 132402: БТЛ402М ІЛ0231 11М023855 1125737; 11240738;Be hlimE RO157469; BABA TO: ZAIETATV: 87 13152244; 1166238; stuck ginseng; 13365231; 13LO5l3; 1165237; BBIBbALV:. EN; zalyavllya: idlbaYAT: LK IVB: BRIVUNYK ZIVA TL 1 BRABATYA; 1LBBLAY; left axis; irivaat 16 ZB LZ0, RBIVILI; Abe bek 13levlav; Zh 53 1369134 VBI69437; BOTBOYE: 319169; 3165172, wezealt virgin: BRLBYUMA: ZLATA ZIV: FRYAI 1317223 13073231; rrdta kBi2OoZ» ZYM; RiR7yu; ABU KHITI LIV izlEe; BAMI BER T5; PPE; 1UaAF, 1Bi?5llV; 175239 tlatvaz VZA; MAYOR: VAT AZHY 3475438: 11375239; 11275, that" 43LU5Leb; KA RVaBe 11754, 12475435; VETO OF 11240; 132402: BTL402M IL0231 11M023855 1125737; 11240738;

РАлюлУх 140405; ЗАЛЯФІЮИ ЗАВ ІВ; Я БІДНІ зі2а5о80, 137лаоляя; дала; 1далж; РАЗА 24423 1304256, зага; ИМАУВ; Бан злам; АДЯЖаХИ ЗАЗНЛев: БКМа В 1 АВала 13244175; 344.20; 16Ralulukh 140405; ZALYAFIYUY ZAV IV; I POOR zi2a5o80, 137laolyaya; gave 1 must; RAZA 24423 1304256, zaga; IMAUV; Ban broke; ADYAZHAKY ZAZNLev: BKMa V 1 AVala 13244175; 344.20; 16

Зевсу 132лвлоя; 3225229; 31200; ЛО; 11228.23651:1278.237; 1.) ОІВ ІЗИ, залу: БІНВА; 122л5457; ЗІЛАВАВИ ЗІЛІ8ЛЄ БАЛІВ БМВЛТ 1лловляю; 1лозйляя; 1зотаоя: 11219229: і329830; БІЛ29 251: 3ЛМКІЗ, рату 52292385 19: РАООВАВА: 11299257; 13279186: 1391; - ЗАда5ат 132397 129 лАх 12239284; 17230238; БАХЗО9; 13520: 12230231; 1230236; 11230237: 52303: БЕІЗПЗУ БІЛМІ5Я; 13257; волає БЖ РОЗІ Т 14230378; 132300: 12930244: 18: 1323131 З3Л3БЖМК 1ОЛ3БО31; ЗЛОМ РЛЖОУХ БАЛІВ; РІЗІ, зайвій 1лозвьят; ЗаЗр Лавр КІЗЬІМ ЗаЛКЕМЬ ПКУZeus 132lvloia; 3225229; 31200; LO; 11228.23651:1278.237; 1.) OIV IZI, hall: BINVA; 122l5457; ZILAVAVY ZILI8LE BALIV BMWLT 1llovlyayu; 1 lozylyaya; 1zotaoya: 11219229: i329830; BIL29 251: 3LMKIZ, ratu 52292385 19: RAOOVAVA: 11299257; 13279186: 1391; - ZAda5at 132397 129 lAkh 12239284; 17230238; BAHZO9; 13520: 12230231; 1230236; 11230237: 52303: BEIZPZU BILMI5YA; 13257; calls BZ ROSI T 14230378; 132300: 12930244: 18: 1323131 З3Л3БЖМК 1ОЛ3БО31; HACKING OF RLZHOUH POINTS; RIZI, extra 1lozvyat; ZaZr Lavr KIZIM Zalkem PKU

ОБКВад рІЗаБЛІЯ; 1ЛоБЛОю 1035; З АдОЛі; БлЗЗадяв: КОЗАКИ іло36о3; тла Зе45; 3135457, 15465; Та; 112547OBKVad rIZABLIA; 1LoBLOyu 1035; With AdOLI; BlZZadyav: COSSACKS ilo36o3; background Ze45; 3135457, 15465; And; 112547

РиЗбат; 15736260; 14236574; 1асатлая; 451 1122 1423323 112У7л35; 12257237, БІ732235; БІХІтаюх БІлУті5а: рдлаті5т; 1А2УІ6; 1Ал37ЯЗ: РА237173; 133775: 1ЛІ3ТяХ З) ФАЯ, ЗІХВОМ БЛИВО 1173830, 1323831; 14235236; 133; КЛІЗВВ: 13234359; ЗЗЗЗКВ " Мазваат. БІДЗВІНЄ: БРЛЯВЛЮЮ; БІІЗВЛТ; БІЛ3НАТа; 12238; 132354;RyZbat; 15736260; 14236574; 1 asatlaya; 451 1122 1423323 112U7l35; 12257237, BI732235; BIHItayukh BIlUti5a: rdlati5t; 1A2UI6; 1Al37YAZ: RA237173; 133775: 1ЛИ3ТяХ З) FAYA, ZIHVOM BLYVO 1173830, 1323831; 14235236; 133; KLIZVV: 13234359; ZZZZKV " Mazvaat. BIDZVINE: BRLYAVLUIU; BIIZVLT; BIL3NATa; 12238; 132354;

ІТкузалав: 123919; ВОЗА; 3239233; 13239236; ТЛА МІУ 11239239, 3323аЛ5А; 342345; ЗІ2УМНИХ 1зо3а 5: БЛД ТА ВКА, 1138 іл239244; Рій, 131542МИ 115230: 125423 17353236; іліхаозт; ї 54238; 1ЛА5ЯЯК 3ляаЛяЯ 13ллааат; ЗД Мав ІБ Х їла па БА; ха КоАЯ; БКУХТЯВ; МІЖ? БУ І і4л5та3и 3457236; БЛІ5ІаУД ф3автІз; 1А1БУМІМИ 145; РАБЛЕ ідетвв; іЗд5МНИх БЛІЗТТ; ЗІР 115724 121УТЛа 1165225; 17368220; (ЛІВБА 3523 146826: 1366332, ПХбКІМН: ЗЛБб ІВ гілевля; 1266 ЛяТ: БІЛЕЕІ6б; РЛІВОДВХ 166472; 1165475; 1АТББОМЮ, від дяя: тд 925; ББІБЕЛЕМ 12 МУ 1206923; 13469536 1310923 1АНВОЗЯ; ілхабадуУХ РАІВВЛ Я; ЗДУ; БЛІ6Ф36В; ДЯК БІДеФІУ2 нб9лІТвІ ЛІВОЮ Іза РТВ; 1375529; ЗТ: 11472523, їлтаозв; ЛА ЛУх ХЛАТ22У БКІЗІ АТБ: ЗТ; ЗДЕМЛВО; затв з473475 БРІВ, М3атодят ЛІТ ДАЛЯ, 31478229; татам вІі7325Б з134т5л3в; 1347523; БЕЛТІДЯВ; ЗДО ВТ зала ВВЕДЕ 15175469; 13175.173; ЗІ А?А; 121752 Бр, талів; 1ааблІ: 110 2К 14лЯюЮ2І 14250236; БІМОЗЮ, РОЗВ: здлявлю 1120 4.240357 1 140ЛБб; БЕЛОІВ: З3ЛЯВЛТІ; ММ таз ізо; 112442Ло6; 13244255 БЕЖ, ТАЗ ВЕЛОITkuzalav: 123919; WAGON; 3239233; 13239236; TLA MIU 11239239, 3323аЛ5А; 342345; ZI2UMNYKH 1zo3a 5: BLD AND VKA, 1138 il239244; Rye, 131542MY 115230: 125423 17353236; ilichaozt; number 54238; 1ЛА5ЯАК 3ляаЛяЯ 13llaaat; ZD Mav IB Khila pa BA; ha KoAYA; BKUHTYAV; BETWEEN? BU I i4l5ta3y 3457236; BLI5IaUD f3avtIz; 1A1BUMIMY 145; Rabelais ideas; iZd5MNYh BLIZTT; ZIR 115724 121UTLa 1165225; 17368220; . NB9 -year -old left Iz RTV; 1375529; Zt: 11472523, nitauzv; la louh khlat22U BKizi: Zt; Zt; А?А; 121752 Br, taliv; 1aablI: 110 2К 14лЯюЮ2I 14250236; BIMOZYU, ROZV: zdlyavlyu 1120 4.240357 1 140LBb; BELOIV: Z3LYAVLTI; MM basin iso; 112442Lo6; 13244255 TAZ BELOZH

БІзВалат: БІЗАФЛЗЮІ БМК: Біля МУ" Т3ЛлЯфавб; 1565; таладлта, БЕМАЛТЯ; ІЯм0 і МАМ,BizValat: BISAFLZUI BMK: Near MU" T3LLYafavb; 1565; taladlta, BEMALTYA; IYam0 and MAM,

ПЦрркан у заязиогВ; ЗОМ ОЛУ 4228230; ЗОЗ Рая ЗЛОЛВЛУХ 1д32853А; ОВО: ЗО; 1ДОЯ 5 1АО0О8 6; БІОІВЛХ БІОТЯЛТХPCrrkan in zayaziogB; ZOM OLU 4228230; ZOZ Raya ZLOLVLUH 1d32853A; OVO: ZO; 1DOYA 5 1АО0О8 6; BIOIVLH BIOTYALTH

БЕІВ ТЯ; БЕдОВІЯО; ХНИ ТОМІ РОДУ ЗЛЕ ТАЗ 11лт9 М 11229231; ІА. 2І53я; ЗВО 038; 15 2454; ЗДОВІУ АТ В ЗТ ВО 13,229.159; 1 ДЗА7Я; 14275; ЗЛОЮ; 139 ЛА; 10230228; 31. ІМ, ідллшму БОЗОза 13ле30 Зб 1ДОЇМИЗР; МЖ.ЗУМІЯВ: 13, 230239, 11255; рідзол57 ліва; 1 ХоомВ БЕЗ БЛД; ЗКУ БІ. 135231-228; ТДОЗІОЮ; 142512 1.252331; 135931 МЕ ЛОУИ; 14.233.238; телатаме 1232353 ІАІЗ 57 ТОБ 121.23. 169: 1323147 КЕОМБІТВ, 11312 14231244; 1Л,236228; 14.236279; 1.135930; РІЗКІ 14, 36236; 1363 БОЛІ ЗА БоевУ ДВ У" 1336; БЕЗBEIV TYA; BEDOVIYAO; HNY TOMY RODU ZLE TAZ 11lt9 M 11229231; IA. 2I53ya; ZVO 038; 15 2454; ZDOVIU JSC V ZT VO 13,229.159; 1 DZA7Ya; 14275; EVIL; 139 LA; 10230228; 31. IM, idllshmu BOZOza 13le30 Zb 1DOIMIZR; MZH. ZUMIAV: 13, 230239, 11255; ridzol57 left; 1 HoomV WITHOUT BLD; ZKU BI. 135231-228; by dose; 142512 1.252331; 135931 ME LOUI; 14.233.238; Telatame 1232353 IAIZ 57 TOB 121.23. 169: 1323147 KEOMBITV, 11312 14231244; 1L, 236228; 14.236279; 1.135930; RIZKI 14, 36236; 1363 PAIN FOR WAR DV U" 1336; WITHOUT

ТЛ.зз6ЛОЖ РЖК23в175: 11235240; 11236; РО237оЮ, К1.1379729; 1ОТАККPhone number zz6lozh Rzhk23v175: 11235240; 11236; RO237oYu, K1.1379729; 1 THEREFORE

То залоз ДОЗУ БИЗЯ; БДОХТОЗВ: Б лауов зава3Я БЕКЯТ зрив; захо; БУМ БЕТА ЗД иЗиаюр Б ДОВ 11,39; 123810; 31.38.23); 13 ДЕ3Н.ЯЗА; 11238037; Л-ЯЗКЛЯВ; 1323239 здав; Бра РАБ: 1338: БЛОЗАВЛІЯ; ДОЗАХ, ЗОЗ 1д лід 1.339205: БУ; 132393 14..259.531: 34:239.336: 1.0. 339.37;It is a glandular DOSE OF BIZYA; BDOHTOZV: B lauov zava3YA BEKYAT disruption; I wanted BUM BETA ZD iZiayur B DOV 11.39; 123810; 31.38.23); 13 DE3N. YAZA; 11238037; L-YAZKLYAV; 1323239 passed; Bra RAB: 1338: BLAZAULIA; DOSAGE, ZOZ 1d ice 1.339205: BU; 132393 14..259.531: 34:239.336: 1.0. 339.37;

Коза: коза; пе БЕ; БЗвв; 13, ТОМ ТК тане злозаоци Бо; ЗОЗ вка БЕЛЛ;Goat: goat; pe BE; BZvv; 13, TOM TC tane zlozaotsi Bo; ZOH vka BELL;

Брав; зліва дяМ замок БЕаЗОМИ БИ; ІДЕЯ? ЗЛ залавм Брат; ЛЕМ т зелене реЛявОВЯ; БАХ ОІЮ; 137229; ваза ід 5 БО ЕТІЗУ; ІДД 338; 131379; 115 валатлат; ДА ЗМХ ЗМЕБЛІТАВО; БЕТУТ; УКЛ; ЛОТУ, МЛ;Bravo; on the left is the castle of BEAZOMY BY; IDEA? ЗЛ залавм Брат; LEM t green environment; BACH OIU; 137229; vase from 5 BO ETIZU; IDD 338; 131379; 115 valatlat; YES ZMH FURNISHED; BETUT; ON; LOTU, ML;

ЕібблоВ; 1 ДЛБедІВ; ІВ МК Л.О16523І: КАНОЕ; З3Л16Б 7; 14156238; валевмк реве рів ВАЄ вЕ; ЛОБ ПЛ ебАата; МЛ,EibbloV; 1 DLBedIV; IV MK L.O16523I: CANOE; Z3L16B 7; 14156238; valevmk reve riv VAE veE; Forehead PL ebAata; ML,

БДотебдяю 1318628: 14159228; БОБУЛ; БЛАНЮЯЗЮ: 13 16О; 14:159236 11693; 1ЛлобаЗя; СЛОМИІЗУ; 139 БЛоЇБО ат ЗД.Вй; 1. ДВО інет агави і влЛбмою ідовнляя зак ВЛА МВу ККУ вата БМ; ідол 1БЛігозю бать вот; ДІДА тата ТЕЛА НЯ: БЕЛЛ: БаТЖЛте 1.73 БеЛівоча; БІ 4ТаЛОя; звати; БЕТ5 ЛЮ; 14752 ЗДО 7КО36: Б ТКІ3Т; МСТЯ ЗВ; 1475 У зализая вата ул 1БЛУБЛА БеаТев БЕЛІВДтЕ Метт ДДТ зала і комлоВ; МА2АО са; 312030; 11340231: КІФФЛЗЕ; 132 11А2ВО8; 1До203а; БЕЛЖККВЯ: ДАМО: 134066: ЗА; ОТ веліла: 10: ЗМЕОМАЛІВ; 1, ТДМУ ІЛ 15,244235: 1 оЯАІТ; ЗЛ. 14 ла 235; вЕЯА яв: БЕОДА АТ; Л.Л, таза; зда тт ля ТОВ ЗК 1 ДЛBDotebdyayu 1318628: 14159228; BEANS; BLANYUAZYU: 13 16O; 14:159236 11693; 1 Llobazya; SLOMYIZU; 139 BloYBO at ZD.Vy; 1. DVO inet agave and vlLbmoyu idovnlyaya zak VLA MVu KKU vata BM; idol 1BLigozyu father here; DIDA dad TELA NYA: BELL: BaТЖЛte 1.73 BeLivocha; BI 4TaLOya; call; BET5 LU; 14752 ZDO 7KO36: B TKI3T; Avenger of the ZV; 1475 U zalyzaya vata str. MA2AO sa; 312030; 11340231: KIFFLZE; 132 11А2ВО8; 1 to 203a; BELZHKKVYA: DAMO: 134066: FOR; OT commanded: 10: ZMEOMALIV; 1, TDMU IL 15,244235: 1 oYAAIT; ZL. 14 la 235; вЕЯА яв: BEODA JSC; LL, pelvis; zda tt la LLC ZK 1 DL

Туркніки (3 103218: 1023БлМк 0228230; 159238.231; БОІВОЗ БОЛІВ рОдавлУ; Оасо8ла МОлВАЗИ ЗЛІ Я" БОХОВ.Н; БОЛЯВВЮ; ІНTurkniky (3 103218: 1023BlMk 0228230; 159238.231; BOIVOZ BOLIV rODavlU; Oaso8la MOLVAZY ZLI I" BOHOV.N; BOLYAVVYU; OTHER

ТОдІВЕи 1ООВ.МО; ПЛІВА: МОВА: 13229229; МАК 3В 0; БО 331; 1ха205255; БО229.237: МОЗ: 133309; БОЛІВ МОТО 157102 ЛВВ;TOdIVEy 1OOV.MO; MEMBRANE: LANGUAGE: 13229229; MAK 3B 0; BO 331; 1ha205255; BO229.237: Ministry of Health: 133309; BOLIV MOTO 157102 LVV;

ОІВ ТОЛІ; 19; БОЛІВ 1ОоХЛЯМ; 10230; ОЛИВ 152235.430; БОКЗПОУ БОМ: 1123037; 302, 10230 2 ЛІМА;OIV TOLI; 19; I HAD PAIN; 10230; OLIVE 152235.430; BOKZPOU BOM: 1123037; 302, 10230 2 LIMA;

ТОод3азат: орав; 1023159; 123011: 15023025; МОЗОЛІ; заз; лити Одне 15231350 3131236; БО 2УД ЛІ; погнав ові БУМ БОБ ОЗ КІВО: 13247; ОЛАЛТК 1ОЛ3ІМЮ; 105314 КО2Я523К; 15323629: 101382 М: БО23823 БОЗУЛЗ 10235237; 0.326138; 1,39; ГОкдЗаД В: БОБІВ БОС НИХ МОЛ 10бл3пати: Од 1252 БОлзая БОЛІ Оз8; 102312 М5 БОЛІВ 1023223); за о3У 3; 1 МИЗІ Ук БОЮ У; Од МОЛІ; 1,TOod3azat: plowed; 1023159; 123011: 15023025; CALLS; zaz pour One 15231350 3131236; BO 2UD LI; drove them BUM BOB OZ KIVO: 13247; OLALTK 1OL3IMYU; 105314 KO2Я523K; 15323629: 101382 M: BO23823 BOZULZ 10235237; 0.326138; 1.39; GOkdZAD V: BOBIV BOS NIH MOL 10bl3paty: Od 1252 BOlzaya BOLI Oz8; 102312 M5 BOLIV 1023223); for o3U 3; 1 MIZI Uk BOYU U; Od MOLI; 1,

Оз; БО ОД 1ОУ 77 123 ОТ Я БО 23ВВ: 103и 325; ОВ; 13238231: 15 233.2; 10.238.237, 1 0.238233; 1.138255;Oz; BO OD 1OU 77 123 OT I BO 23VV: 103y 325; OV; 13238231: 15,233.2; 10.238.237, 1 0.238233; 1.138255;

БО 1дхІаЖЛя" ОЛІЯ; ГОЛІВ БО25817 МОЛІ 11 2УБМЮ,BO 1dhIaZhLya" OIL; HEADS BO25817 MOLI 11 2UBMU,

Т0л3в2ФА; О239235; БО 143239.230, 14323023, 1ХХ23 В, 10739237 вола; і емАХЗе; КІЗ 58; БОЛІ 55 МОЯ; ОДНИХ 14323972; роде; Олю; Оосязня ОЗ; ЗАВ; БК: БСК15Я У лоза, ої Юа; Оолязих БОДЯ34 О353157: 1.0.354.156; зозлзаво; томата лат аа; МолЗаде: БОЛІ лЯВ; ВОМУ; зола пОл5т33; БОоЛУка Ол ОЛЯ ОЛЯ ОДА 1дахіят: ів; БО УТлеер 1 атАТА БОЛІТ ВОДА МО157 24: зомеблІя, ОлввОшУ Оле: ОЛеком; 1165235; 156.37; 11662, вОлевои ПОЛЕМ 1,667; ЗО ЛОбЛбв; ЗИМ ЕБИХ ОДБ КОЛОТ;T0l3v2FA; O239235; BO 143239.230, 14323023, 1ХХ23 В, 10739237 vola; and emAHZe; KIZ 58; PAINS 55 MY; ONE 14323972; kind of Olya; Awareness of OZ; ZAV; BK: BSK15Я In the vine, Oi Yua; Oolazykh BODYA34 O353157: 1.0.354.156; lachrymatory; tomato lat aa; MolZade: PAIN OF LIONS; to him; ash pOl5t33; BOOLUKA OL OLYA OLYA ODA 1dahiyat: iv; BO UTleer 1 atATA BOLIT WATER MO157 24: zomeblIia, OlvvOshU Ole: OLEkom; 1165235; 156.37; 11662, in Olevoy POLEM 1,667; ZO ЛобЛбв; ZIM EBYKH ODB KOLOT;

Іл; З СМІБ Я; 10169,22; 1. 19239; ІОН ЗК ВОІЗІ; 1ХКВО ОВ, захи; олечозв; поле; ркваляя; БІБ НИК КОВО, НИХ ОНIL; I am from Smib; 10169.22; 1. 19239; ION ZK VOIZI; 1 ХКВО ОВ, zakhy; medication; field; rkvalaya; BIB NIK KOVO, NIH ON

БОЛІТ ОДБ; Зо; зХівн ов; ГОЛІ БОЛТ 2 ОЛТМаМЕ топгаам; ав, МОЛІ Хи ГСОДТ23 ЗАТЕ ЗІЗ УМІВ: МЕТИ, зді; Ов; 1О4734ТМ 11738; МО; БО: 1178 олтяаю, МТМО: ОМА; ОО 5аме Сол7537 10175238; ЗОЛЯ вата; 10495457; 1 5Лай, ТО І5 В; БОКУ; ОТ; БОГІВ ролтзаяа БО240238: ГО 102а0.330; 15А240.331, 10026, ГОМО ЗХ, молдаалза; зо 9; ОЮА; ОСЯ0 УДО БО290166: ОЗ ОККО; 1о24о475; ОМ 1ОЛ43ЛАе; 1олає В, МЛ В; МОляа У ОА 10ромалзк водах БО: Мох; ом ОЗ 1 ОЛЯва, козак комі: Ом, ЗИ 10748244;BOLIT ODB; Zo; from Khivn ov; BARE BOLT 2 OLTMaME topgaam; av, MOLI Khy GSODT23 BUT FROM THE MIND: GOALS, here; Ov; 1О4734ТМ 11738; MO; BO: 1178 oltyayu, MTMO: OMA; OO 5ame Sol7537 10175238; ASH cotton wool; 10495457; 1 5 Lai, TO I5 B; SIDE; OT; BOGIV roltzayaa BO240238: GO 102a0.330; 15A240.331, 10026, HOMO ZX, Moldaalsa; from 9; OYUA; OSYA0 UDO BO290166: OZ OKKO; 1о24о475; OM 1OL43LAe; 1olaye B, ML B; MOLYa In OA 10romalzk waters BO: Moss; Om OZ 1 OIL, Cossack Komi: Om, ZY 10748244;

Продієн ів івловаив: Рв; 1рРІЇВЛМх лови БЕЛЛ ЛРУProdien iv ivlovaiv: Rv; 1рРИЙВЛМх catch BELL LRU

ТКУ 1РОТВІВ; КРОВ МРОВВАТ; БРІВ ЗРОБЛЮ; БЕЛІВАТИTCU 1ROTVIV; BLOOD BLOOD; I WILL MAKE EYEBROWS; whiten

БРОІВАТЕ; БВЛОВЛАТ, Вл Яя; 12229225, 132239.239; МРЛІ9 І; БАЛІЗЛУК 18229235; 1Р2290ат; ТОВ: БРІІУОЗО; МРІЯ БРЛЯВІЯТ КБРЛЛВЕ;BROIVATE; BVLOVLAT, Vl Yaya; 12229225, 132239.239; MRLI9 I; BALIZLUK 18229235; 1P2290at; LLC: BRIIUOZO; MRYYA BRLYAVIYAT KBRLLVE;

ТвавІвЯ; ВОЗ; Ло 1ВЛІОІЯНК 1.729244; 19230228; 12325, 1РІО2М МРІЛООЗІ; З РОЗО36; БРаМКЯЗ; БРОЗОЛІЮ; БР ВОЛІЄ 1ЕЗБАУИ 1ЖЛ3ПІББ; 12230159; 1323047 РІ 1 120TvavIvYa; WHO; Lo 1VLIOIIANK 1.729244; 19230228; 12325, 1РИО2М МРИЛООЗИ; From ROZO36; BRamKYAZ; BROZOLIA; BR VOLIE 1EZBAUI 1ZHL3PIBB; 12230159; 1323047 RI 1 120

ТРоЛЗЮ; БВОЗЬЛО; БРОЗБОМЕ 1БОЛЬ233; 1РО3123 БРОЗІЯУИ 1.231238, рух МАЛА РІО УДО ВОНО БРОЗБІ: БРАЗІВ ЗВУ,TROLZYU; BOOZLO; BROSBOME 1BOL233; 1РО3123 BROZIAUI 1.231238, movement MALA RIO UDO VONO BROZBI: BRAZIV ZVU,

івлЗЬІ ил 244; РОЗБОЮ: РІЗБО; 135230; МОВО 1758236; зесгвазт: Бела Без; РІВ ЗР Й ЗМ ) АБ, 137: і1РАУУ; МВС; БЕЗ 138: ПРОЗІ ГРОМivlZI il 244; CARVING: CARVING; 135230; LANGUAGE 1758236; zesgvazt: Bela Bez; RIV ZR Y ZM ) AB, 137: i1RAUU; Ministry of Internal Affairs; WITHOUT 138: PROSE OF THUNDER

ЗВІТІ; БВЛІТІМ 11 АЙ 1РЛУІЗЯ; МВДАТЛ3; СВІТА 12 15Х 1ул37165: ІРНК: КРУТІ; КУЛІ 1237 0; РОЗІ БРІВ, івавлм; іКозиоЗ 1 УЗА; БРОЗБЛІВ; М РІЗЮИЗ?; БЕЗЕ, 1Ж3ВОREPORTS; BVLITIM 11 AI 1RLUIZYA; MVDATL3; SVITA 12 15X 1ul37165: IRNA: KRUTI; BALLS 1237 0; ROSIE BRIOV, ivavlm; iKozioZ 1 UZA; BRAZBLIV; M RESUYZ?; MERINGUE, 1Zh3VO

ТІВ М: 1РОЗВЛЯТ: МРОЖЛЕМ ГВЛІЮЛЮХ ЗЛІТ; 1 РОЗВ Т5; 18 ОУКЛМ;TIV M: 1 DEVELOPMENT: MROZLEM GVLIULYUH ZLYT; 1 ROZV T5; 18 OUKLM;

КРІЗИЛЯД; 1ВЛІЮ21 1239229; КРОТИ» БРІУЬИЗІ; БРОЗАЗА, БЕЛА іа 23 183: БРОЗВЛ5И; 1239457; ЗЛО БІ ТРІО РОУІТІ.CRYSYLADE; 1VLIU21 1239229; MOLES" BRIUIZI; BROZAZA, BELA ia 23 183: BROZVL5Y; 1239457; EVIL BI TRIO ROWITI.

БРОЗултя; 1 13; БРАБАЛІ БРЕД; БРІВАЛІО; 1523 іпахалУ БТІ ЮХ ЗЛО; МРІЮ; 15 БАД ЗВ Я БВ. ЗІ8я;Brozultya; 1 13; BRABALI BRAD; BRIVALIO; 1523 ipahalU BTI YUH EVIL; DREAM; 15 BAD ZV I BV. ZI8ya;

Тв: БРІВ; ВЖЕ БЕЛлрадай РЕіЗежи; РАЗІВ; БРДМОУХ врРЛЇТОМХ БВЛЯТІЗИ ВЕТО РАБ Лдал: БРІЗТЛАВ; РАЗІ; ВІТА, іназтдяд нау: РАЗІВ: БеОЯТАІХ ЗАЛЕТАТя; 1157 М; БРДЗІЛЯВ 1РаІБЕІОЯ; ГЖЕбЛІ9; ЗВІБЕОУЕ 1 КЛІ: РБК БФЛІББЛУ КРОВІ; трлевоую; РЯБА БААбБІЗЙ БРЛБеІВ; БРАВ 1КЛеВІТА РАБ 3.6; БАЛЮК; 12189.228; ЛЯ 220; 3.Р.309230: Р.Р; 1РЕБІІЗБ; 1п459317; 1 РІЗ; РЛЯКІЗУ БВЛЕУЯ; 1РАВОЯТ; СЛІВ В.Н; 1вібоАта БЕабаІт 1 РАЮ: БРІЄЯМЯ; БФАТАЛВ, ВІЗ БРАТАМИ 1РАТІМИ БРАТ; БР ІЯ); 1723; КЛІМОВ КВАТАяК КР ЛЖЛЄ», іаавв; ГРО РАЗМЕР; БЮ; 1Ітзач 1 КАТЖTV: BRIV; ALREADY Bellradai REiZezhi; TIMES; BRDMOUH vrRLITOMH BVLYATIZY VETO RAB Ldal: BRISTLAV; times; VITA, inaztdyad nau: RAZIV: BeOYATAIH ZALETATya; 1157 M; BRDZILYAV 1RaIBEIOYA; ГЖебЛИ9; ZVIBEOUE 1 KLI: RBC BFLIBBLU BLOOD; trlevouyu; RYABA BAAbBIZY BRLBeIV; BRAV 1CLEVITA RAB 3.6; BALUK; 12189.228; LA 220; 3.R.309230: R.R.; 1REBIIZB; 1p459317; 1 TIME; RLYAKIZU BVLEUYA; 1 RAVOYAT; SLIV V.N.; 1viboAta BEabaIt 1 RAYU: BRIYEAMYA; BFATALV, WITH BROTHERS 1RATI BROTHERS; BR IY); 1723; KLIMOV KVATAYAK KR LZHLE", iaavv; GAME SIZE; BYU; 1Itzach 1 CATJ

БРАТ; БВЛТ5Я30; БРАТ 14 ГАТТ: РА ТУО3В: БР.ТХ 38; тва; ІРЛаТЯТ; РАВ БРАТА ТРАТИ МТЗ, ВРЛТУ І 1Рз5244; ВЖК, 1ВЛАО 229; ЗРІЗОМ; З РОМО23; ЗРК 120 іноаооз; 18240239; БРОЖША5Я; З ЕЛЯВАУИ 116: 1240: РІЗІBROTHER; BVLT5Я30; BRAT 14 GATT: RA TUO3B: BR.TX 38; your IRLATYAT; RAV BROTHER TRATI MTZ, VRLTU I 1Rz5244; VZHK, 1VLAO 229; CUTTING; From ROMO23; ZRK 120 inoaooz; 18240239; BROZHSHA5YA; From ELYAVAUA 116: 1240: RIZI

БеОяолт8; 1ЕЛЯОЦЬ 1 Ява ГРЗВАЛОЮ; РОЛІ БЕОЯАФЛІЙ, 124253; звомадм іРІМОУ; І РОВІЗИ; БЕБІ ІЗ 14158: 1244151; ТРОС; тема іук ад: ще 1 іа здіЛІВОЛЮ; ІЛЛІ ЗАБаЗЯОМ; ЗАЗВЗВАЗ ЗЛІБЯЗ; СЛАВІЯ ідзлавлзя; 1223 БВ УК КИ ОІВ; 1 ДЛОВЛВА; МАНІ БАЛІВ;BeOyaolt8; 1 ELYAOTS 1 Java GRZVALOI; ROLI BEOYAAFLY, 124253; zvomadm iRIMOU; AND CARRIAGE; BABY FROM 14158: 1244151; ROPE; topic iuk ad: 1 more ia zdiLIVOLU; ILY ZABAZYAOM; ZAZVZVAZ ZLIBYAZ; SLAVIA was caught; 1223 BV UK KY OIP; 1 DLOLVVA; MANY POINTS;

РеЛІВАТИ БИ ЗЕЯОНИ 10 ОЛНЛЯЯ; 13229935, 1279: ДІІТ; 123 1лол3в; ЗЛІ229 27 ВУЄ МЮУ ДУЮ; ЗАЗ Я: ОЛОВА У БВ ЕВ: ідЕлевмик; КОЛІ МОБ; ПИВО ПОодедв ОЗ; 1АМ230.19, ілх236.33їх ЗЛІ: 1ДБХ0236; МОЖ; ТАЗ ОЗОІЗВ; ГЕО ТУХ ОДА; тодгзвази мак коди сом анг; ХЕ ХО; 12231238: 13231239; ЗД ЗЗ1О МУ БІ 2М: КД 3І 236, 3231232, 11231238; ілюзія: рАІЗВЯ Я БИВСЯ; ЗА1231Л66: 3231159; 303072 ОДУ; 153128; КОЛА КИ ЗІВАВ; ДАЗВ; ОБО БАЗУ ДРУК 1де236.237; ІДТЯЗАОУВ; БЛІЛІВОЗХ БПЛІВАВА; 13557, 135 ВВ; ДТЗ,RELIVATE WOULD BE ZEYAONS 10 OLNLYA; 13229935, 1279: DIIT; 123 1lol3v; ZLI229 27 VUE MYUU DUYU; ZAZ I: TIN IN BV EV: idEleumyk; WHEN THE MOB; POODEV OZ BEER; 1АМ230.19, илх236.33их ZLI: 1ДБХ0236; MOH; TAZ OZOIZV; GEO TUH ODA; todgzwazi mak kody som ang; HE HO; 12231238: 13231239; ZD ZZ1O MU BI 2M: KD 3I 236, 3231232, 11231238; illusion: rAIZVYA I FIGHTED; ЗА1231Л66: 3231159; 303072 ODU; 153128; KOLA KY YAWNED; DAZV; OR PRINTING BASE 1de236.237; IDTYAZAOUV; BLILIVOZH BPLIVAVA; 13557, 135 BB; accident,

БІЛЯ БІтО; 1367; 31236240; 1.0123624я; 1412372; 1 У 13 УБІК волуУМОЗІ: ТУТОЗЄ, лат озл, ат 23; БД ОВТ БОЮ 58; 123ТАУЙ «141337.466; 1123769; ЗАІЛ37 АТ 3АІЛ37475; ЗІЗ ДВК ЗІЗ; ІОЛІВЛОВ, рили; 2а5230; 10238233; 11223836; 1А2ОВ 7 ОВ: ДОЗІ ІК 1; 1285, БОЛІВ БОЛІВ ТА 13847 123875; 1133240; 1415384: 41239258; ЛІЗІ; БАБИ Я КІЗ 3 139; 13293, 11739538; 31:.235.239; 141235.454; 141239.157, 1ДІВЗНИ ВЕ; ЗОНИ ЛОТ виду; Мак ДАМО; ДО 15828; Дб ав ЕВ; МЛМ, тлідза оз: ЗглІа дл; ха оз ЛІ ха яз; рлгіяаіва, ЛІВ; 1; заміаадех ла ТааЛтя; ЗЛляжл, ЗАМІМОВа; 1 ДЗ4 538; КМУ трата ВОЗ Я БДК15Т Лв; ЕДКІ5ТОту ЕД157238 БАЗІ 392 ВЯ; злмеАяй МОДІ ЛБК БЕ УАВО І ПЛЕТАТХ БИТТЯ, БО УТОО; 17; з1лал1ебов; М ОБЛІЮ; ВДВ 1). М31: 1А7166.236; КОВО УД, КО ЛЯВІЗХ,NEAR BITO; 1367; 31236240; 1.0123624ya; 1412372; 1 In 13 UBIK voluUMOZI: TUTOZE, lat ozl, at 23; DB OVT BOYU 58; 123TAUY "141337.466; 1123769; ZAIL37 JSC 3AIL37475; PPE DVK PPE; IOLIVLOV, Rila; 2a5230; 10238233; 11223836; 1A2OV 7 OV: IR DOSE 1; 1285, PAINS AND 13847 123875; 1133240; 1415384: 41239258; LIZIE; WOMEN I GOATS 3 139; 13293, 11739538; 31:.235.239; 141235.454; 141239.157, 1DIVZNY VE; LOT ZONES of the species; MAC DAMO; TO 15828; Db av EV; MLM, tlidza oz: ZglIa dl; ha oz LI ha yaz; rlgiaaiva, LIV; 1; zamiadeh la TaaLtya; ZLLyazhl, ZAMIMOVA; 1 DZ4 538; CMU spending WHO I BDK15T Lv; EDKI5TOtu ED157238 BAZI 392 VYA; zlmeAyai MODI LBK BE UAVO AND PLETATH BATTLE, BO UTOO; 17; z1lal1ebov; M OBLIU; Airborne Forces 1). M31: 1A7166.236; KOVO UD, KO LYAVIZH,

Гилевз Оле ЕЕ. БТІ в Лев ІБ: ЗЕМевЛТІ; золевою олевляя; зів; ів; ЗА ЕВЛІО; ДМК БМ НМЛGilevz Ole EE. BTI in Lev IB: ZEMevLTI; ash linden; pharynx; iv; FOR EVLIO; DMK BM NML

ЗАМЕКІЗТ; КАЗАВ ІЗИ; ІТ ОВІЗВ; ЗІ ЕІ; ЗДОБУЛИ ГИЛВЯ ІВ БОЛЯХ 16972: 165975; БОЮ ЛЯ ДЕТУТ Я,ZAMEKIZT; KAZAV IZY; IT OZVV; ZI EI; GAINED GILVYA IV BOLYACH 16972: 165975; I FIGHT NEAR DETUT,

РОЛІ рпаталяв;, МРТ, ЛЕТ; тала; Здай 1 ДМ ІТаЯят 1дзлталеи Тай БОЛТИ ВІЛ; 1АТааЖк ГЛ 1 Маталав, 14117522; 1ДЕЛТЕОЗО; ЕТАТА А: ВЕТО; ЯГАТАУИ БОМЕТЯ ЗА; 10475235; релтьая іл Зят; КИ ІТ5А В ДКР; І КАТ КАЛТЯ; 1 ТВО ТАТА ідідляд ТАТ ОЯВх ГІЛКИ МО ДЯ; К33402333: 111403 124623ROLES rpatalyav;, MRI, LET; Tala; Pass 1 DM ITaYayat 1dzltaley Tai BOLTS VIL; 1ATaaZhk GL 1 Matalav, 14117522; 1 DELTEOSO; STAFF A: VETO; YAGATAUI BOMETYA FOR; 10475235; reltyaya il Zyat; KI IT5A in DKR; AND KAT KALTYA; 1 TVO TATA ididlyad TAT OYAVh BRANCHES MO DIA; K33402333: 111403 124623

ІХІЛЯЮ ІВ; ЗХІЛАр Хе; 12 ЛяЯ; 1312057; 10 ВЬ: ДТЗ НИХ БДОЯО ТО: 1240175; 10240 ЕЛІ250.244 174 ЗІЯ; БО ЛЯЯ Я ГОЛА; КОЛІ, ридає ЯЗ; АФ ЗЯ; ЗАМТЯю; Га Ва; ТОВ ЗОН 1иЯалВ9; 1 2А 5: 1 ТТ; ВОЛА дях Б ЛЯА ХIhilyayu IV; ZHILAR He; 12 Lyaya; 1312057; 10 B: DTZ NIKH BDOYAO TO: 1240175; 10240 ELI250.244 174 ZIA; BECAUSE I AM NAKED; KOLI, sobs YAZ; AF ZY; I KEEP; Ga Va; LLC ZON 1yYaalV9; 1 2A 5: 1 TT; VOLA DYAK B LYAA H

ТлУЛЯВаЯ: КЛИЛІВО29; БОЖКО; 1ЛУІВ; 1ЛКІІНЯЗО; БАЛІВ ОУР ілежовоув: алилваУх адеЛВІз ОВУ М КИ ДОВАЛєє 1369;TLULYAVAYA: KLYLIVO29; GOD; 1 LOUIS; 1LKIINYAZO; BALIV OUR ilezhovouv: alilvaUkh adelViz OVU M KY DOVALEe 1369;

ЖІН; ІМЛІ ІТ; ОЕМ; ЛЛанОМА; ЖОЛОЮ ЛОВ ЛWOMEN; IMLI IT; OEM; LLanOMA; Zholayu Lov L

1Ж 39230; ЛЖ22923; ОМ ІЛ д3ВУМХ ВУЗІВ; 1 ЛВЛХХ іже Мат: ОБО дЮівв;: ЇОЖ230Л6Я; ЗЛИаЛТ ЛК іл, ЛИОЮІЯ ОЗЛКДЗОЗМЕ ЗЛОМ; АУІМОМЕ 1АЖІММЗІ;1Zh 39230; ЛЖ22923; OM IL d3VUMH UNIVERSITIES; 1. ZLYALT LK il, LIOYUIYA OZLKDZOZME ZLOM; AUIMOME 1AJIMMZI;

РУК; БЛАІ3О3», ЛИЛІО23Х 13 15330134; от 1лКазаляв: Ка Б азвати 13; але, ЛОЗА 1ЛЮЗЗІ1ХО8; 10марлае; АЖ М; ОДЖНОЗ БЛУдДІОву ЖІНHAND; BLAI3O3", LILIO23X 13 15330134; ot 1lKazalyav: Ka B azvati 13; but, VINE 1LUZZI1HO8; 10 marlae; AJ M; OZHNOZ BLUDDIO'S WOMEN

ЗХ. 2.3; ОМ Л323Ю, МОЗ ЗУ З ЛЗІдВЕ 13 і1жазріт Леві Б аУБІКИ ОБМІЗІляд; ЗЛЮИАБЛІВ; ЛИЛУБЛІВ; 1236230; ЗАЗ, 1Мбл3вО ЛК2ЯВОМА ОЗАКЗУВО ЛКЗІБОИ злк діва; ЗЛУЛаВЛВ ЛУАБеЄ: ОРЛЕДЛВЛВЯ; ОЗМоЗЯ72; 15 тжазаи ле ХНА Уа ЗЛиДУТаМк ДУМ,ХХ. 2.3; OM L323YU, MOZ ZU Z LZIDVE 13 and 1jazrit Levi B aUBIKY OBMYZIlyad; ALCOHOL; lullabies; 1236230; ZAZ, 1Mbl3vO LK2YAVOMA OZAKZUVO LKZIBOY zlk diva; ZLULAVLV LUABEE: ORLEDLVLVYA; OZMoZYA72; 15 tjazai le HNA Ua ZLyDUTaMk DUM,

ЖІ лМи Оллі ОЛю3ТОЯВ; ТАК аУК ОЛЯ АЛІ УД,ZHI lMy Olly OLyu3TOYAV; YES AUK OLYA ALI UD,

ЗА; ЗУ УЛОЮ; ОБУ ТІТХ О1ММОЗТАТ ЛИ ТАНИ ЛЕДІ: іллзаоте оілдУозкати ЛИВІ ОБ УОЗВЛЯї: БУК ОЗЕЛЯБ: ЛУОЗЩЛЯ;BY; WITH ULA; OBU TITH O1MMOZTAT LY TANA LADY: illzaote oildUozkati LIVI OB UOZVLYAi: BUK OZELYAB: LUOZSCHLYA;

К.235.138; 1338; 1ЛАИІВДя ЗЛИВА Й ОІДМЛЗВАЯБ ДУСІ НИХK.235.138; 1338; 1LAIIVDya ZLYVA AND OIDMLZVAYAB THEIR SOULS

РЛМЗ8ДЯ2; ОЛУСаВЛАТЕ; ЗЛУЛУваНи Ловля ЛІЗУ; ЛЗ, 1234330, 1л3еУН; 12395236; БУ ЗУЛ3Т: БАХ ЗУ: 1ЛМ33539;RLMZ8DYA2; OLUSaVLATE; BLADE FISHING; LZ, 1234330, 1l3eUN; 12395236; BU ZUL3T: BAH ZU: 1LM33539;

ЕК ВУМІЗИ ОБММОЗВАЛЯИ 1Ж394абБ, аЛюІвІО; БДЖІЛ; ЗАМ ДЮТВEK VUMIZ OBMMOZVALYAI 1Zh394abB, aLyuIvIO; BEES; ZAM DYUTV

БЮ яяО ОРЛИСЧОЯЯ ЛУ ЯЯІВ, ОЛЖ.1вЯЛ25; БЛЛяфАЗИ; БЛІН; іа; алжазваум Рез: Ба Бім БЖBYU yayaO ORLYSCHOYAYA LU Yayaiv, OLZH.1vYAL25; BLLYAFAZY; DAMN; ia; alzhazvaum Res: Ba Bim BZh

БУЛ: БІБ Іа ти оЗАюаба я; АКБ ТАКО 1ЖАЗАдІЯ: ОЗЛМЛУЛИВ руля; Ж лаТаз; ЖАБ ТОМ БЖД «лют; лактази РАКЛяМІМ; ЛРУ Т ОБЖАБАРВ: БЖАДУВІВУ за ати Уа ОЗЛИЛУТОМ; ТЛИЛБОЛІВ; 1ЛК.166229 імавадюи жав: Лю еБЛає ЛК еБЛУМ 14 еБлІЮ; ЛУ БІ 1ЛтЕбЛяЯ; ЖЛАББЛУ?; 1мвЕЛбВ; ЛеЛБеш о БАКДВВРТ ОЗ ДОвІтх 1лудваоцк Бждбвкдяя: ЖЛБУДОХ; хо; БАЯН СНІ,BUL: BIB Ia ti oZAyuaba i; AKB TAKO 1ZHAZADIA: I broke the steering wheel; Zh LaTaz; ZAB TOM BZD "February; lactase RAKLAMIM; LRU T OBZHABARV: BZHADUVIVU for aty Ua OZLYLUTOM; TLYLBOLIV; 1LK.166229 imavaduy zhav: Liu eBLaye LK eBLUM 14 eBLIU; LU BI 1LtEbLYA; ЖЛАБЛУ?; 1 mvELbV; LeLBesh o BAKDVVRT OZ DOVith 1ludvaotsk Bzhdbvkdyaya: ZHLBUDOH; ho; BAYAN SNI,

Рів; ЛЯВО2Я?; ЛОЗУ ДКЛееУХ лава ЖБК «Кава; ІЛИДКЯЕИ БІБ: КУМІВОЛІВ; ІМАВУлЮ 1,Ditch; LEFT2I?; VINO DKLeeUH bench of ZhBK "Coffee; ILYDKYAEI BIB: KUMIVOLIV; ASSETS 1,

КЕ ЛІВ: КМТ. 1МЖААМАЖЕ ЗЛУЛТІО ЗАЄ3Таа АКТА ра яалзн; аталзя; Лхатааз; Мат МАТІВ МВ іжатадтво удав БУД ЛАЯИА ОБМАЛЬ; МТ ЛМИ Ж 5ЛВ,KE LIV: KMT. 1MZHAAMAZHE ZLULTIO ZAE3Taa ACTA ra yaalzn; atalsia; Lhataaz; Mat MATIV MV ijatadtvo pretended to be BUD LAYAIA OBMAL; MT LMY Z 5LV,

В Жлтяо30; ЛИТВІ ІЛИК ТВУУ" ЗАМЛТВІІВ БАЖЛТІІМХх злюаткяа: БУ ОТЛАТ БАЛ ТВАНУ СТАР ЛЕТЯТЬ ВАЖКІ, злак Ач ілКляаоа БОМ ОРЗУОЯВОМИ ЛАКОМ в лдарлзв: жави; 1ИОЯОЛ3В; БМО40236; ЛУ ЯНЯ; БАМИIn Zhltiao30; LITHUANIA ILYK TVUU" ZAMLTVIIV BAZHLTIIMHx zlyuatkyaa: BU OTLAT BAL TVANU STAR FLY HEAVY, zlak Ach ilKliaaoa BOM ORZUOYAVOMY LAKOM in ldarlzv: zavy; 1IOYAOL3B; BMO40236; LU YANYA; BAMI

БЖадлов: БУКОМІВ ОБЖ ЖЕ; ЛУК З АКЛЮЕBZhadlov: BUKOMIV OBJ SAME; LUKE WITH ACLUE

ТЛУЛНОВ: ЛУ ІЗ: Люда Ми За 1243336 1Жжлал3ХTLULNOV: LU FROM: Lyuda My Za 1243336 1Жжлал3Х

ІЛюЗЯЯІУВ ОІАМОМа ОКЛИЯІЯЯ; ОБМОЯІЯУ: ОБЛУННК ЗАМ Я.В;ILyuZYAAIUV OIAMOMa OKLIYAIYAYA; OBMOYAIAU: OBLUNNK ZAM Ya.V;

ЕЖЛЯФЛТМ АЖ ТВ ЛОВ ла ДА; Я ЯЯ;EZHLYAFLTM AJ TV LOV la DA; I am YaYa;

Крок Є злЛлондов; БУЛІВІІВ; 122823 БУЛО, УВІ; З ОМІ3,The step is zlLlondov; BULIVIVIV; 122823 BULO, UVI; With OMI3,

ВИ БУВ МІК ІЗ; МеЛОВЛЗТ; 1ЛОДІВЛВ; СИДІВ ВВ: БУВАТИ;YOU WERE MICK WITH; MeLOVLZT; 1 LODIVLV; SIDIV VV: VISIT;

БОЛЯТЬ; ІК зЯ0; Іо У ЛЯ; 1 ЛОЯ; 1 2223 1229530; Б УДІВІЯHURT; IR zY0; Io U Lya; 1 tallow; 1 2223 1229530; B UDIVIA

БІ; 1229237, У ЛЯЗМ БВ БУ. Ж 225157 3 ЛВ лаваш и тт БЖ КУЗЯ; М .ЗІ0І3Я; 13;BI; 1229237, IN LYAZM BV BU. F 225157 3 LV lavash and tt BZH KUZYA; M.ZI0I3Ya; 13;

БЖ БУЛО ЗАЗ; З Ле3І3У; ІКІЗОІЗИ; МВ У 20458; зезелял оівя; Кві УНК, ГУЛЮЯ, ітазілов; 1 хоЗБІМИи Беж КУ ХОЗ БУЛ3ІдЯВ; ЗОЗ ЯЗ ОМBZ HAS BEEN ZAZ; With Le3I3U; ICHIZOIS; MV U 20458; zezelyal oivya; Qui UNK, GULYUYA, Itazilov; 1 hoZBIMYy Bezh KU HOZ BUL3IDYAV; ZOZ YAZ OM

БЕЗ КУ 231.358: 3331157; ЛЕЗО; БЖ. О3169; БИ: ЛІЗІ,WITHOUT KU 231.358: 3331157; BLADE; BZ. O3169; WOULD: LIZZIE,

БУЛО У Л3 ОА; 3.6 он; 1236229: ХК 23630; БУВ: КУЗІВ; 1,е362У5; 1 ЖЛЛБОЗЕ, 122328: У ІЗ 15: 2365 3.235361 З; тазі: у азвіт5у Лань БУ лІва; БУ 3ЛО8; З ОУ ТІВ; КЛЕЗО3,WAS IN L3 OA; 3.6 on; 1236229: ХК 23630; WAS: KUZIV; 1, e362U5; 1 ZHLLBOSE, 122328: In IZ 15: 2365 3.235361 Z; pelvis: in azvit5u Lan BU left; BU 3LO8; From OU TIV; KLESO3,

БУЛУ; У д37 2; КУБ ІЗУ; У РАЗН; ОВТ КІЗ; У 231.18 злеззтава, елата і оУБІИ: М Ж 2 У ІЗ КОМ БІ, КОЗИ ЛОВ, злогавлав: слава Мк БУВ СУС БУДКИ БЛОЗІ; ІЛЛІI WAS; In d37 2; ISU CUBE; In RAZN; OVT KIZ; In 231.18 zlezztava, elata and oUBII: M J 2 U WITH KOM BI, GOAT HUNTING, zlagavlav: glory Mk WAS SUS BUDKY BLOZI; ELIJAH

ТИ УВІ Д ОХ ЗАВ; Ж Л3ВАвО; ЗОЗ; 1.351755 1ЛУОЗВ ОНYOU LOG IN; JL3VAvO; PPE; 1.351755 1LUOZV ON

БУВ; Ул3ЗВлОВ; ОМА уд аЗ МУЛУ У Лола 1..239.238; 1.239031. 239.15; 1239 12 У 239165, М 239В, ВЛ, 1ХУКІ5; а БУЛУ БУЛДЗЯІІВ МУ ЛЗЯДІ ПЛЯМ 1358235 145. да6; І У454 32 ЛЯ ЗВ: 1539, 15 У 5 БУЛ ЗІВА 1леаявю; вата БАХ заяв ЛБА Я І лат; амWAS; Ul3ZVlOV; OMA ud aZ MULU U Lola 1..239.238; 1.239031. 239.15; 1239 12 U 239165, M 239B, VL, 1KHUKI5; a BULU BULDZIAIIV MU LZYADI PLYAM 1358235 145. da6; I U454 32 LYA ZV: 1539, 15 U 5 BUL ZIVA 1leayavu; vata BAH statement LBA I I lat; Am

ТУЛУМІМИ Б У45725; М еЛЯТ ІЗ, БУ ЛАТ ОЗ; 1ЛОРУТЛІН: БУ ДУМОК БКИЛУІУК таза; хтів; і алі ЗЛ УМ ЛІК БЯТІВО: 1ЛАВЖЛЯХ; века; овал; У МАО УС ЛЕ БІЗ; 116637; КО;TULUMIMY B U45725; M ELIAT IZ, BU LAT OZ; 1LORUTLIN: BU DUMOK BKILUIUK pelvis; wanted and ali ZL UM LIK BYATIVO: 1LAVZHLYAH; century; oval; In MAO US LE BIZ; 116637; KO;

БУлекоук БУЛввІі; ЛОБ КБ ВВ 1166 ТУТ МУЛЬВЛХ,BUlekouk BULvvii; LOB KB VV 1166 HERE MULVLH,

ТБ; Лев; 1 баВ, 12169; КУ 15930; 1.189233; ЗЛЕ: лави; Обох У ЛеВ Ох МБО 15 БВ 57; 1 ХВ; 11696: плен; 65 БУЛВО Я; ДЕД; Зледтадан; Уа Та БУТTV; Lion; 1 baV, 12169; KU 15930; 1.189233; EVIL: benches; Both In LeV Oh MBO 15 BV 57; 1 minute; 11696: captivity; 65 BULVO I; DED; Zledtadan; Ua Ta BUT

Хата; жала, Та У; та яая; ДТ: ЖАЛА Я ТАУCottage; sting, Ta U; and yaaa; DT: I'M SORRY TAU

ІЖАТАНН МАТІВ БУЛА ЛІВА У 0; БУТИ Ж; 1 Ж175 ОВ;IZHATANN MATIV WAS LEFT IN 0; TO BE THE SAME; 1 Zh175 OV;

ВМУДІВлІВ; Му ТВО; ОБ Я3 ЗЛИВА 117537; 12У.175,238; 17375239; 1545; 1а3ахт Ав; ОРД ТК Уа; КУТINDUSTRIAL; Mu TVO; OB Я3 ZLYVA 117537; 12U.175,238; 17375239; 1545; 1a3akht Av; ORD TC Ua; ANGLE

КУЛ785244; СУЯдоля; КУ ОА УЮ УК БУЛ ГУЛЯВ БЕН рела: у лЯп Ух БТІ Зи УЛЯВЛУХ МЛЯВО; МУЛ ІІKUL785244; Suyadolya; KU OA UYU UK BUL GULYAV BEN rela: у Ляп Ух БТИ Зы УЛЯВЛУХ МLYАВО; MUL II

ЕУСЯФТВ; іл МЛ лає 1 очалою 1 ов Ум БУВEUSYAFTV; il ML scolds 1 head 1 ov Um BUV

КУ а36; УВУ БУЛА ЛУВІ МУЛ ТУК БУЛАХ; ЛЕ ДЯЯЛ57 ХВ хз ет Я У 24420; С.МKU a36; UVU BULA LUVI MUL TUK BULAH; LE DYAYAL57 ХВ хз et Я У 24420; S.M

Прак о лвелою: звловл; асом Зв; Мао; Хол;Prak o lveloy: zvlovl; asom Zv; Mao; Hall;

ТЛЬДОН ОВ; ВЛ; 28.22.15; 2332157 238.22; ВОІВ ЗОВTLDON OV; VL; 28.22.15; 2332157 238.22; VOIV ZOV

ЗВЛІВІ; ВЛІВО ЗВ 284; МВТ ЛЯ: МВ 329 УЮ ХВЛВАКЕ З ВВ, 2.ВОЛе 236; ХВОЛ9 У 2129235, 2 НЛО: 3.299154; ХА3ЕМК157; 23322916; 25225169: 239173; АВ220.175 ЗЛА; ЗВ; 228230. 228: 3230329; 2ВІ30; 1ВОа0131; 1820235: 7А 20237: 18 330235, ВІЗУ; З ЛІВА звомів;; ЗалЯ0 ів; ол; ЗНАЗОІТ2; ЗОЗ; МОХ 333 30два; 28231218; 2.231229; 2231230, 2.Б731.231, З В.231.136; 28.33.37; 2 ІЗ;LEAVES; LEFT ZV 284; MV LA: MV 329 UYU KhVLVAKE Z VV, 2.VOLe 236; HVOL9 U 2129235, 2 UFOs: 3.299154; ХА3ЕМК157; 23322916; 25225169: 239173; AV220.175 ZLA; ZV; 228230. 228: 3230329; 2VI30; 1VOa0131; 1820235: 7А 20237: 18 330235, VISA; From the LEFT called;; ZalYa0 iv; ol; ZNAZOIT2; PPE; MOH 333 30 two; 28231218; 2.231229; 2231230, 2.B731.231, Z V.231.136; 28.33.37; 2 IZ;

Вл; ха возі: ВОЗІВ ДВОМА МВТ З23375, зво ЗВ МАЛ ЗІВ: МАЛ; МАЛІ: 8.236231; 2.235236;Vl; truck: VOZIV DVOMA MVT Z23375, ZVO ZV MAL ZIV: MAL; MALI: 8.236231; 2.235236;

ХВІАЗУМ 2.235238: 3.236239; Х.В.236 54; ВОЗ ЕТ. МВ ЗВ 166; ЗЛІВАHVIAZUM 2.235238: 3.236239; H.V. 236 54; WHO ET. MV ZV 166; LEFT

ІВ; Об; ЗВУ дВлаБовЯ; ЗЛОМ; ЗАЗ ЛЯВ: ЗЛІТ: 2823; ЗВ2322336; ВІЗ 27; МВО37.8: А ВІ32239; 3823754, 28375,IV; About; ZVU dVlaBovYa; HACKING; ZAZ LEFT: TAKEOFF: 2823; ZV2322336; VIZ 27; МВО37.8: А ВИ32239; 3823754, 28375,

ЗВІ355 28237469, 2231; 323778; 2237; ПВА; ВОМ 28238229; 2Я23КЛ3П; 28.28.231; 2.В.228.234; 2.8-238.237; 2.А.238.238; МАЛУ;ZVI355 28237469, 2231; 323778; 2237; PVA; PTO 28238229; 2Я23КЛ3П; 28.28.231; 2.V.228.234; 2.8-238.237; 2.A.238.238; MALU;

ІВ; ВОІВ: ЗМВЗВІОЄ 288; ОВЯВЛ ТИ ЗА ЛТ8; ЗБЛЗЯ ЛЯ,IV; WIPO: ZMVZVIOE 288; YOU DECLARED FOR LT8; NEARLY,

ЗА2ЗВяЯ; 2В.Х392Л8; 3123099; 21230350; 2.33.230.2331 218:239.236; ВЗ УК 2В.2393н; 2 ВУЗ; 219.54; 2 В 339.17; 20В.2394665; 2.230169; 3.239170; 239175; 2.В.239.240;. 21.23.2354; 2.134228; З ВЛАІЯЛУК 1 БІО; ВОЗ звяаи; З ВІо3; Ва ВІ М: МАЗІ ЗВЛВАЛ5; МВА; звізіве Валі; Вб ІВ; Ваза: ЗНМ; 2 5ТЯ; ВЛ ЯІ;ZA2ZVyaYA; 2V.X392L8; 3123099; 21230350; 2.33.230.2331 218:239.236; VZ UK 2V.2393n; 2 universities; 219.54; 2 B 339.17; 20V.2394665; 2.230169; 3.239170; 239175; 2.V.239.240;. 21.23.2354; 2.134228; FROM VLAIYALUK 1 BIO; WHO contacts; With VIo3; Va VI M: MAZI ZVLVAL5; MBA; inviting Vali; Vb IV; Vase: ZNM; 2 5TIA; VL Yai;

Знавтам: 2ВЛ5ІТ25; І ВАЗТЛ3В; З ВАЗІ ЗВЛУТІЗЮ ЗВТ ЗВЛеТІ звЛатазт; Вата; ВІ5 А; МАЗІ МАЛУ; МВАЗІ В ВАЗІ, дВлбкдВ: Уа оух 2ваввоМ У Вавег3 2.165238; ЗВУ; ЗАЛІ звавадУ; злі Ват Ва іик мвЛбвЛи МВВ З ВЛ 28165740; 2.8.3 665244; 2.В.16Б9У228; 3.169229; 2.Н.159.210; 2.165531; З33Л ВІЗАTo connoisseurs: 2VL5IT25; And VAZTL3B; WITH VAZI ZVLUTIZU ZVT ZVLETI zvLatazt; Cotton; VI5 A; SMALL OINTMENTS; MVAZI IN VAZI, dVlbkdV: Ua oukh 2vavvoM U Vaveg3 2.165238; ZVU; ZAVAD HALLS; evil Vat Va iik mvLbvLy MVV Z VL 28165740; 2.8.3 665244; 2.V.16B9U228; 3.169229; 2.N.159.210; 2.165531; Z33L VISA

ЗВЛЕІХИ ЗЗКІБО ЛІВ; ХІН ВАВ; ЗЛІ ЗЛА; ВЛ, 1893172; ВДТУ; ЗВО ЛУ ХВОЯ ла; ХІТ н; ВО ТИ ЗВТZVLEIKHI ZZKIBO LIV; HIN VAV; EVIL EVIL; VL, 1893172; VDTU; ZVO LU HVOYA la; HIT n; VO TI ZVT

Зала зала Вата МВ м; ват: мВ ва МІХ з2валавк ЗВЛІІБИ ЗНАТИ алі; АВТ за зва дая Зв хThe hall of the Vata MV m; watt: mV va MIH z2valavk I WOULD LIKE TO KNOW ali; AVT at the invitation of Zv h

ЗВІТ му; ВТМ ЗВТ5Л3; 53; ІВ Т5Я3И; ЗВУ ОЗ; 18375239; звітах вата УХ ЗНЗ ЗБЗАбУ; ШВА ЗВІТУ ЗЛREPORT to him; VTM ZVT5L3; 53; IV T5Я3Й; ZVU OZ; 18375239; reports of the cotton wool of the UH ZNZ ZBZAbU; THE SEAM OF THE REPORT ZL

ВІВ; ДІВОЧЬЛОВ; ЗМІ 23.24.2350; 2ВАФІЗІ; ЗВОНКА; 2332237; зво; зямюї: малавіяя: ЗВ ЗВО: Ваня: МВт звляватх; ЗНлАво 2 ВЛЯмн ЗВ: 3 вла; Зла, ЗНА 1ВЛАЛЗ; 234237; ЛВОКІЗК ЛОСЯ ХВОЯ; 24457: ЗВ влив МВт; 4 лат замVIV; GIRLS; mass media 23.24.2350; 2VAFIZI; OUTSIDE; 2332237; call zamyui: malaviaya: ZV ZVO: Vanya: MW zvlyavath; ZNLAvo 2 VLYamn ZV: 3 vla; Zla, ZNA 1VLALZ; 234237; LVOKIZK MOOSE HVOYA; 24457: ZV infused MW; 4 lat

БПровівн 2. зюдавлом: 2021822 ЗОЛІВІМ; 2ООІВОЗ ЗЛИМИ 2023BProvivn 2. zyudavlom: 2021822 ZOLIVIM; 2OOIVOZ ZLYMI 2023

ПОНІ; ЗЛОН ТО; ЗОЗ; З лов: 2 ОВ 68; ЗІ 169; ЗОВ прлавата; 2 ловля рговля; Злив, 2121, З ПУ З ПЛІВА козак арммаза мюлаа яма; Дю ОМ 7 ОМ 2229160; МЕК23917; З239.175; 2.122940; ЗЛО ХВ: З Л30 6, З ТКТО Я 3230239; 31Х 230133; 343235.436, З .І3О У; ЗІМНИЗВ; 2 1Х239.239; 2332305; 20230135 ЖІН; ЗДО. НЕЙ МОЯ 22175, 22532 20330 22312982 0МО31329; ЗОЗ 230: ЗМІ МЯЗІВ; ЗКІ31237: 33231238 22339; 20.23.1340; 3.231457; 2231 ВА; 2 Зі Лв; 20231472; 3123, зона ОН 02362228; 20236225 1О2382Х5 МО236233; МО235 235 2.235337, 235; 21335235 2.235452; ЗАЙ ДОЛ Д.І, зло 223235.175; 20235740; 2233354; УЗ ІЗИ; 2.023722 ЗТ звлюБІоХил; мови ою лк мохи ше Мам Ляд 2132378; 311237.159; 3243.237.173; 213237.173; 24.37. КИМ ЗД ЗУ ЛЯ ДАК ОЗКЛОЯ; 20238259; 2.0.238.2Ж); 2.0.238.221;, 2:0.238.236; 2.0.238.232: З.0238 У МОВОЮ 33238454; 23335457; 234238; 243.23.189; 231.238.172; 213.238.175: 23.2352Ю, 27223824; 20330, 338: 20239259; 2.0.239.2К 2.023923; 2.002391 2.023938 24023638: 21234239; 32154; 3 ІА 57; З ТКО3 ДВ 31239169; ЗК ІЗБІТИ раза лоза Зак Морі Зіло: Таз ВМPONY; EVIL THAT; PPE; From catches: 2 OV 68; ZI 169; ZOV prlavata; 2 fishing; Zlyv, 2121, Z PU Z PLIVA cossack armmaza mulaa yama; Du OM 7 OM 2229160; MEK23917; Z239.175; 2.122940; ZLO ХВ: Z L30 6, Z TKTO I 3230239; 31X 230133; 343235.436, Z .I3O U; ZIMNYZV; 2 1X239.239; 2332305; 20230135 WOMEN; ZDO NEY MOYA 22175, 22532 20330 22312982 0МО31329; ZOZ 230: MUSCLE MEDIA; ZKI31237: 33231238 22339; 20.23.1340; 3.231457; 2231 VA; 2 From Lv; 20231472; 3123, ON zone 02362228; 20236225 1О2382Х5 MO236233; MO235 235 2.235337, 235; 21335235 2.235452; ZAY DOL DI, evil 223235.175; 20235740; 2233354; UZ IZI; 2.023722 ZT zvlyuBIOKhil; languages oyu lk mohy she Mam Lyad 2132378; 311237.159; 3243.237.173; 213237.173; 24.37. KIM ZD ZU LIA DAK OZKLOYA; 20238259; 2.0.238.2Ж); 2.0.238.221;, 2:0.238.236; 2.0.238.232: Z.0238 IN LANGUAGE 33238454; 23335457; 234238; 243.23.189; 231.238.172; 213.238.175: 23.2352Ю, 27223824; 20330, 338: 20239259; 2.0.239.2K 2.023923; 2.002391 2.023938 24023638: 21234239; 32154; 3 IA 57; With TKO3 DV 31239169; ZK BEAT once the vine Zach Mori Zilo: Taz VM

ЗІі54238; 2154337; ВКМ 238; З. 15А 239; 2.5 201557, БА ВВ, зріз віх МазЯаат Ваз АВЛІЯд: ЗрЛяБЮ ДОЛУТІУ 2015723 2ОА573: 2156; ХОДУ МОХТ: ОМ57.238; ЛУ МАУ ЗД звлЛОІУМ АВТ ЛІВ БАЗА: МІУ Т8; ЗКУ МО: ЗІМІУТАZII54238; 2154337; VKM 238; Z. 15A 239; 2.5 201557, BA VV, section of milestone MazYaat Vaz AVLIYad: ZrLyaBYU DOLUTIU 2015723 2OA573: 2156; HODU MOHT: ОМ57.238; LU MAU ZD zvlLOIUM AVT LIV BASE: MIU T8; ZKU MO: ZIMIUTA

Оле; ЯМ НбЛтя; 2. Не ЗБК ІЗ; 7. 0.106230; 20105237, МОЛОбБІВOle; Yam NbLtya; 2. Not ZBK IZ; 7. 0.106230; 20105237, MOLObBIV

ЗБЛЕБІУХОДВВІ ЗЛІ: З ОбЛев; ЗАВБІВІ; ДВК ЕМ: 233196.175, толе6ои зІівБва молее Затим ХА ОБ; 159236;ZBLEBIUHODVVI ZLI: Z Oblev; DEADLY; DVK EM: 233196.175, tole6oi zIivBva molee Then HA OB; 159236;

ІБЛІВІУЄ 2036923: 231239; З1БУ Я; 2.016157; ЗМІ СВЛБО; АД169 169; 2ДМНИКІТІ; ЗХ 169.178; З.ВМІВЮ ЖЕ ЗДО З ТА Ло8; ЗОЛТ2І92 2113IBLIVIUE 2036923: 231239; Z1BU I; 2.016157; mass media of SLVBO; AD169 169; 2DMNIKITI; ЗХ 169.178; Z. I KNOW THE SAME ZDO Z TA Lo8; ZOLT2I92 2113

ДМЕ 20172036: 3.172237; ХМ.БМ1ТХ3В; 2.0 З ЮЛ 5Я; 2312157: рать М3іТа 169; ЗВМ372: ОТ ЗІЛТЯ За МТА М; ЗЮмІТ5ОЯ; тла МОЗ; Дт ХК: ЗДТ5хт; ТЛА, ЗТ зріз; двлІвіхй МОЛ ТО МВТ МАЛУ МУЛ;DME 20172036: 3.172237; KhM.BM1TX3B; 2.0 Z YUL 5Я; 2312157: rat M3iTa 169; ZVM372: OT ZILTYA By MTA M; ZYumIT5OYA; the background of the Ministry of Health; Dt HC: ZDT5kht; TLA, ZT section; dvlIvikh MOL TO MW MALU MUL;

Мотя ЗДО; ЗЕІЗО2ІВ, Зоо: 1112151; 2ІМТАВІ; 2 БУК 2А2НЬХІВ; 2.024023; ЗО: ЗЛ ФЯ0Ля?; ОЛОВА ІКОНMotya ZDO; ZEIZO2IV, Zoo: 1112151; 2 IMTAVI; 2 BUK 2А2НХИВ; 2.024023; ZO: ZL FYA0Lya?; PEWTER ICONS

МОЯ ЗІ Хає; З1К240. 344; 2.023442: 3.13.244.229; 214.20; 2.0.2 лає Зоя Бона; ля; Ва Зо ЛІВЕ,MY ZI Haye; Z1K240. 344; 2.023442: 3.13.244.229; 214.20; 2.0.2 scolds Zoe Bona; la; Wa Zo LEFT,

ЗДО ЯКІ; ЗЛ 44175; 51315420; 302;FROM WHICH; ZL 44175; 51315420; 302;

ПроцкоProtsko

ЗЛІ БЛОКІВ; ЗЖЕЛОВОУЮХ лдБООМІЗі; 2Вол3В; 2813,EVIL BLOCKS; YELLOW LDBOOMIZI; 2Vol3B; 2813,

ЗВЛИВОЗЯ: 1 ЖІЯ 59 М ЕЛОВА ЗА; ЗНЛІВ ЕТ: МВОЛКІВА: 2БОІЯ 159; ЗБЛВАТАZLYVOZIA: 1 ZHIA 59 M ELOVA ZA; ZNLIV ET: MVOLKIVA: 2BOIYA 159; CONFUSED

ІБК ЗІВА ЗМБІВЛЯ: ОВУ ЛОВ: ДОВОДИ: ЗБ АШЗОНК ЗЕIBK ZIVA ZMBIVLYA: OVU LOV: PROOFS: ZB ASHZONK ZE

ЗвБІлмх БМ, КЛІ ІВ: Зоя: ВІДНІ; ЯЗ У АЛ за к МВ а; З ВАТа; ЗЛ 0: 2 229 а; МВА; МБТ,ZvBIlmkh BM, KLI IV: Zoya: VIDNI; YAZ U AL for k MV a; From VAT; ZL 0: 2,229 a; MBA; Office of the

ІБ НИЗ ана МЕ; БЕЗ; 2БЛІю ХБоЗВ 1 знаю: Бо; БІ З ЛюЮт 2 КОМУ: МВ ТВО 2523128; ЗКлЯрОоМИи ЗК 233, ХКО3125; 2 БЛЗІУМ ЗНХНЗН:IB NIZ ana ME; WITHOUT; 2BLIyu HBoZV 1 know: Because; BI Z LiuYut 2 TO: MV TVO 2523128; ZKlYarOMYi ZK 233, ХКО3125; 2 BLZIUM ZNHNZN:

ЗІ ОУ; БВЛЗІЗА; ЗЕМ; МИЛИ ЗАЛ ЕК МВТ: 28231475,ZI OU; BVLISA; LAND; MILY ZAL EC MW: 28231475,

ЗЛУКИ ДКЗ зал ВЛИВ ЗБ аМи ЗгЗаМ; ЗМ 223637, ЗІБ; МЕ, дл; ДЕЛЗа УТ ЗХ; ЗАСЛ;ZLUKY DKZ hall VLYV ZB aMy ZgZaM; ZM 223637, ZIB; ME, dl; DELZ UT ZX; ZASL;

ЗБО3бІ: ЗЛУ; НОЗІ: МБО ДДЕО3ТЛО8; ІБО3Т 219; ЗНУZBO3bI: ZLU; LEGS: MBO DDEO3TLO8; IBO3T 219; ZNU

ЗОЗ о3и ЗВАТИ БВ237.А37; ЗІЗ; ЗБИТИ ДЕІУМІ3Ф ВОЗ,ЗОЗ o3y ZVATI BV237.А37; PPE; BEAT WHO DEIUMI3F,

БО3756; 3169; Кл ШВУ; ДВЗ ЗБ; ЗЛОBO3756; 3169; Cl ShVU; DVZ ZB; EVIL

МБОЗВО ЗОВ 2.Б.23К13); ДЗК Об; ЗК Л3В237; 2 583Н; 2235139,MBOZVO ZOV 2.B.23K13); DZK Ob; ZK L3B237; 2,583N; 2235139,

ТЛУваА: ЗЗР дл ле ЗВО; МЕЗЗКАТ; ДЖЛІНОТВ; ХВTLUvaA: ZZR dl le ZVO; MEZZKAT; JLINOTV; MIN

ЛЕЛЯ; МЕЛАЗЛІВ; ЗВО АТ АМЛУВУМИ ДКЯ93; ЗНУ БАЗІ,LELIA; MELAZLIV; ZVO JSC AMLUVUMY DKYA93; ZNU BAZI,

Іжа нлзвІзя; Ум; лози ЕЛ 23235159: 2К239А ТЕIzha nlzvIzya; Mind; vines EL 23235159: 2K239А TE

ХвІззаТУ ТЕЗ ЛЯЙ; 7К39244; 345228 МЕІЗЛЮ; ЗМВІМІМЕ ЗБ кіл МКІ5адЗВ ДВІ ОЗИ; ВІЗІ, ЗЖЛЗаА ЗКЛмАУД ЗЛІ; знах мвІЗБИХ МЕТ ЗІ Іа: ВУ; ЗВТKhvIzzaTU TEZ LAI; 7K39244; 345228 MEIZLIU; ZMVIMIME ZB circle MKI5adZV DVI OZ; VISA, ZZHLzaA ZKLmAUD ZLI; znakh mvIZBYKH MET ZI Ia: VU; FTA

Зразу БТІ; ПЕЧІ; ЗЛІ: МВазА ЗКУ шатах ШЕЛДУТІВИ МВІУМНИХ ЕІ ЗВ ЯТ4 т; ЗЛУ ЛАЗImmediately BTI; STOVES; ZLI: MVAZA ZKU shatakh SHELDUTIVY MVIUMNYH EI ZV YAT4 t; EVIL LAZ

ЗвІбБМ ЗІБ; ЗЕЛевІМи ЗКавагаї; дльй ок 2 ЖБ4пБо3; ТБ пБЛІВ;ZIbBM ZIB; ZELEVIMY ZKAWAGAI; for about 2 ZhB4pBo3; TB pBLIV;

ЗБЛепІЗО; ЗБвблза; Ж ТИБЛяТ ЛВІБКІВВ: ЛЕВІ; ВІВ ЗВаОВІУХ зЕБЛеБдаВ ВВІВ МЕ Ка МА ЗБК ВИЛА ЗМОВ,ZBLepIZO; ZBvblza; J TIBLYAT LVIBKIVV: LEVI; VIV ZVAOVIUH ZEBLEBDAV VIVV ME Ka MA ZBK VILA ZMOV,

ЗКЛ69.237; З.Н.Х69238: 24899; ЗВО: 31655 З БЛИМЬ ЗЕЗОВО, савлевлтд БТ; Бл О Вж іно яя; ІЛ: ВАТА: ЕТZKL69.237; Z.N.Kh69238: 24899; ZVO: 31655 Z BLYM ZEZOVO, savlevltd BT; Bl O Vzh ino yaya; IL: VATA: ET

ІБІТЛЛЗ; ЗВТ БВ 2 ТО3Ж ЗВУ Х ЗВ; ЗВIBITLLZ; ZVT BV 2 TO3ZH ZVU X ZV; ZV

БІТ; МБЛаТаея Из Ода т Ва а зал ВКЗАІНBIT; MBLaTaeya Iz Oda t Va a hall VKZAIN

ЗБ 2БЛІБАУХ, ВЕ І5ЛІУ ІКТ ІВ; ВТ: МАТКОЮ; ЗНАТІЗB 2BLIBAUCH, VE I5LIU ICT IV; TU: UTERUS; KNOWN

Зуби: МЕЛЕ, ЗНУ; ЗЛУ ФЛ Т МБІІ178; ДМЕ 2А6, затим зало; зи длявх; зБ2Апа3); З БЛМаМх ЗЕ 2ЕЛАФ238; В БЛАЮІІ ЗБ а058; УНІ; ЗЕ зНМІВБ; МЕ З БІОЛTeeth: MELE, ZNU; ZLU FL T MBII178; DME 2A6, then hall; zi dlyvh; zB2Apa3); From BLMakh ZE 2ELAF238; In Blayuii ZB a058; UNI; ZE zNMIVB; ME WITH BIOL

БОЖІ; 20 ЗЕ; ЗОЛЯ; З ОАОІ9; 23:.244.230; 224233,of God; 20 ZE; ASH; From JSC9; 23:.244.230; 224233,

МЕН МІ АТ дБлЯ І Но аа 54; ОА; ЩЕ; гляди влади ВВ ІТ: З Кок ІК Я6 ЛЯ сало; зво ляк СЛІВ, 3.298131, 20225338; ЗАЗІЖІВИ 2Х32385.238; 2.228239 2.225134, БО22857 ДОЛОВ ЛИ 2228; 22817 29875; лов ІА Я ПТУ ОВ: ЗА: БО ХЕ ЗО 20229236; 2Бл29 У"; ЗЛІ; 31229,239, 3А122Л5А; 31322157: ДАЗВ;MEN MI AT dBlYA I No aa 54; OA; MORE; views of the VV IT authorities: Z Kok IK Ya6 LYA salo; zvolyak SLIV, 3.298131, 20225338; ZAZIHIVI 2X32385.238; 2.228239 2.225134, BO22857 DOLOV LI 2228; 22817 29875; lov IA I PTU OV: ZA: BO HE ZO 20229236; 2Bl29 U"; ZLI; 31229,239, 3А122Л5А; 31322157: DAZV;

ОХ 1315; ДУ ОАЙ; ДОКЮВЛАЄ ІС ЛУМОВ: МАСАМ 14323023 143 230.231; 22230.236; 213250. 337: 10235; 25230239, 213,Ох 1315; DU OAI; DOCUMENTS IS LUMOV: MASAM 14323023 143 230.231; 22230.236; 213250. 337: 10235; 25230239, 213,

ЗАМ; ол олев; ЗХ ЗАБИМнІТІ; ЗИОЗЛТ ХА ЗОЛЯ ЖZAM; olive oil; ХХ ЗАБИМнИТИ; ZIOZLT HA ZOLYA Zh

ХОЛ3ЯІ8; 20231229; 230: ЗХ 36; 2233 УТ ЗІЗ 20231739: ЗАВ Я; 3231457; ЗА231 156, ЗАЗ; ЗЛАТА ЗОЛТАТВ 25231180, 255.231.244, 2ХК2АБІ МЕ ЗОБОВ: ЗІ АБНИ ЗКБІЗАІИ ЗА зада; оз36235; ЗОЛІ6О39 362554, 523557; БАТОН; 232369,HOL3YAI8; 20231229; 230: ЗХ 36; 2233 UT ZIZ 20231739: ZAV I; 3231457; ЗА231 156, ZAZ; ZLATA ZOLTATV 25231180, 255.231.244, 2ХК2АБИ ME ZOBOV: FROM ABNA ZKBIZAII ZA zad; oz36235; ZOLI6O39 362554, 523557; LOAF; 232369,

З 237У 23678; 3236 зб лад; за; ЗУ ЗОЗ УК 39337131; 237236; ЗЬ2Т2У 212173 М 2237.3А9; 2КБЯ37А 58; З0Б237157 шості оо Мол ТА МО МОХ зозуля; ЗХ;From 237U 23678; 3236 sb lad; by; ZU ZOZ UK 39337131; 237236; ZL2T2U 212173 M 2237.3A9; 2KBYA37A 58; З0Б237157 шости оо Мол AND МОХ МОХ cuckoo; ХХ;

ТОЛІ ЗНА ДОН: ВІЗОВІ ДЗ ЯВЛУТ ЖОВ 228 2538; 2523557; 253 235.30П5; ЗХ ЗУБІ: 23. ТИ ЗА ЛУВ ТВ, 238 МНКTOLI ZNA DON: VIZOVI DZ YAVLUT ZHOV 228 2538; 2523557; 253 235.30P5; ХХ ZUBI: 23. TI ZA LUV TV, 238 MNK

ЕВ; 17259228; МОДИ 20 АЖ 207353; ЗМО ІЗИ; ХІМІЯ,EV; 17259228; MODY 20 AJ 207353; ZMO IZ; CHEMISTRY,

2033928; 3139239; 2.239154; ДККЛАВЛ АТ; ОУЗ9.106, 2МО239469, 3.239173;2033928; 3139239; 2.239154; DKKLAVL JSC; OUZ9.106, 2МО239469, 3.239173;

ЗОЗ, ЗИМІ 2.2УУ0А4; 11530585 20154229, 33.154230; ЗІБ;ZOZ, WINTER 2.2UU0A4; 11530585 20154229, 33.154230; ZIB;

ЗАМ ХХ МІУ ЗАЯВ: 253 2 5я; ЗАЗ БТ ІА БАК аЗ45Я 2; 18.17; ЗАМ; З АлелЯЯ; ІТ ЛЯ АВТ 20157230; 3345723 ЗАТ ІЗ; ЗАТ; 1 КК157338: 23 5Т23Ю ЗВТ; збяті лава МІХ КАТ 2ОЛ8Т78; ЗК ОДУ злою задово БІБ ЛЕТ); 2.365236; 215237: З БО ЛЗВ, латів Молдавія ЗОБІ 16 Ів: ЗДО: БО ЛевАТИ ЗОБА;ZAM XX MIU APPLICATION: 253 2 5ya; ZAZ BT IA BAK aZ45Я 2; 18.17; ZAM; With AllelYaYa; IT LIA AVT 20157230; 3345723 CJSC IZ; CJSC; 1 CC157338: 23 5Т23Ю ZVT; overturned bench MIH KAT 2OL8T78; ЗК ОДУ with evil zadovo BIB LET); 2.365236; 215237: Z BO LZV, Latvian Moldavia ZOBI 16 Iv: ZDO: BO LevATI ZOBA;

ЗАБВБОФО ЗАЗ ОБО 2О,169.233; 1.169229; 201.189.350; 253.169.231; З ЗОЗ 25469237; 169.28: 21502395, ММ169 5 О.Л; З Ь159506; 243.469 155, валові голеетв; в. БІЛ ЗОНИ ЗАК132,228: 212329; ЗИ зх; 25172336; 337237; ЗА ТОВ; ЗАТ ХВ, МО 0172454; ЗАЛУ здатилев; зктмівях ДКЗ ТД МОЗ, ЗБЕ; ЗАЗ АЯ; БО 15.75.03; 2КЕ175.2У; ЗЛІТ ЯЗ МТЗ 3.175237, 217528; 24317523, заткі5 б45ах?; зі аб: Зоаткве; Іл ОЛІЮ,ZABVBOFO ZAZ OBO 2O,169.233; 1.169229; 201.189.350; 253.169.231; With ZOH 25469237; 169.28: 21502395, MM169 5 O.L.; With B159506; 243,469 155, gross goleetv; in. BIL ZONE ZAK132,228: 212329; Zy zh; 25172336; 337237; FOR LLC; CJSC KhV, MO 0172454; HALL passed; zktmivyah DKZ TD MOH, ZBE; ZAZ AYA; BO 15.75.03; 2КЕ175.2У; ZLIT YAZ MTZ 3.175237, 217528; 24317523, zatki5 b45ah?; with ab: Zoatkwe; IL OIL,

Закі?5.мА; зх Аллою, Дом ЗО ОМОдМ ЗАХО; АКОТZaki?5.mA; zh Alla, House ZO OMOdM ZAHO; AKOT

ЗК ОУИ; А 2239; 345240 155; 2540457, ЗК ІОЛО МОЮ МОЛЯОДД 10075; 20240240; ЗЛ12А0 ДЯ; 2325423 ДАО 2084210; 243043ZK OUI; A 2239; 345240 155; 2540457, ZK IOLO MOYA MOLYAODD 10075; 20240240; ZL12A0 ДЯ; 2325423 DAO 2084210; 243043

З1ЛЯА ХВ 20244237; ЗАЛУ; 22.2: ЗК ЛЯЯ 454; 15244157; ЗВО; зломити ОТ ТО Зо ЗОНЗ1ЛЯА ХВ 20244237; HALL; 22.2: ZK LYAI 454; 15244157; ZVO; break OT TO Zo ZON

Продки 2Ancestors 2

ЖІ2І8О25 ЗАЛІВ; ЗАВ; ЗАЛІВ; ЗАЛОЗ ЗМІШІКЯЗУ ОН ІЗZHI2I8O25 HALLS; ZAV; HALL; THE GLAND OF MIXED KYAZUS ON IZ

ОМ за ЗІЗ18І157; ЗБТІИЛеВ, ЗЛОЖВІД ЗБІЗЯЛІВ, ЗАД;OM according to ZIZ18I157; ZBTIILEV, ZLOZHVID ZBIZYALIV, ZAD;

ЗАВ МУ 212232; 32228; 2329 24325 2322931; ФАДІЗЛН 2лОдяМт; ЗДЯМОЗВ 212939; ЗО954: Лаз; ЗА: МІЛОЛВО, лова; 31229175; 112292 21725245; хА2ЗоаЮ 21230229; 232239: 2А230 231: 21230235; 24230257; ХЛЗМУІ3Ю: ФАЗІ; 12134; 230457; 230лев; ЗМО ЖЕУНМІТЬ 3123075; 23 З БЛЗО Я; Х3УБМ хлзіа; ЗОНИ сала оо; ЗаЯЗЬЮ: АУБ ЗАЛ: заззвіяй ЗЛМаУМ ЗІЗ 2483) 2ЛЗАТ; З423БІТ5, ЗАЛА;ZAV MU 212232; 32228; 2329 24325 2322931; FADIZLN 2lOdyaMt; ZDYAMOZV 212939; ZO954: Laz; FOR: MILOLVO, lova; 31229175; 112292 21725245; хА2ЗоаЮ 21230229; 232239: 2A230 231: 21230235; 24230257; ХЛЗМУИ3Ю: PHASES; 12134; 230457; 230 levs; ZHO ZHEUNMIT 3123075; 23 WITH BLZO I; Kh3UBM chlzia; ZONES fat o.o.; Call: AUB HALL: call ZLMaUM ZIZ 2483) 2LZAT; Z423BIT5, HALL;

ЕХ розбої; 2123532; З123БАМ, 3 ЗЗБЛМНИ ХУ КEX robbery; 2123532; Z123 BAM, 3 ZZBLMNY HU K

Зл3р.ІЗА; 84235235. 22735.154, 24236 Ат: ЗгІ3БАБИ, 3230 ЗЛІТ доза але МмО; схаоа 22702 З3ДИК ВЛ ЗМОЗІ, ал322мк 24Л37337; Яд МЕ: 3237239; ЗІ ЗІЛ3ТІ5 ЗЛ азс 3123172; 2137475; Зл37 ДЮ; лож таа; ОЗ; ЗЛІ ИХZl3r.IZA; 84235235. 22735.154, 24236 At: ZgI3BABY, 3230 ZLIT dose but MmO; shaoa 22702 Z3DYK VL ZMOZI, al322mk 24L37337; Poison ME: 3237239; ZI ZIL3TI5 ZL azs 3123172; 2137475; Zl37 DU; lodge taa; OZ; EVIL THEM

І32УБОЗІ; 23228231; 24238236; 242387; 21ДЗК В; 24238239; ЗУБАI32 THE POOR; 23228231; 24238236; 242387; 21 DZK B; 24238239; TOOTH

ТАЛУ" ЗЛОЗВІК ЗБЛ3Я 45 ЗБЛЗВАТО З2323ЯЛТа; ХА2ЗЛЯЮ: 132558: 2423938; 2.239229; ХЛО3ЮЛ3О: 53235213); ЗУ І36, ЗІ23927 21239238; 2УУкОЗ; ДТ; 2423917: 22356; ЗЛ3ВІ6: ЗОЗ ДІДУХTALU" ZLOZVIK ZBL3YA 45 ZBLZVATO Z2323YALTA; ХА2ZLYAYU: 132558: 2423938; 2.239229; ХЛО3ЮЛ3О: 53235213); ZU I36, ZI23927 21239238; 2UUkOZ; DT; 2423956: ZDILHVIHZ6: 233

Злл3920; За: Зіка ІХ, ЗІБЯЯ ЗАЛ; ЗЛІМЛ3: МАМІ; захи; заі4л3в; злу аж 357; ЗЛЕ; 23158; зааязата; здат ЗЛЛ5аОН З БІ5АОЯ; ЗЛ457228, 21457229; 3335723ZLL3920; For: Zika IH, ZIBYA ZAL; ZLIML3: MOM; backs; zai4l3v; evil as many as 357; BAD; 23158; zaayazata; zdat ZLL5aON WITH BI5AOYA; ZL457228, 21457229; 3335723

ДМБАМ; МАзТам З118т337; з1АтаЗ, ЛАТ; ЗА5О ЗЛБІЗАТ зартлев; ХАУТаЖ ЗЛРБІЛОВ; ЗЛЛ5ЛІІ5; ШЛЛЯРОЯОу МЕЛЯУО 31165218, зх1а6522и зіЛевоже ліва; ЗБІВаВ; 216237; 23АеБІЗМ: Ле лева 5; ЗББ157; ДБ ЗЛІ 2ЛІБІТА; БІ5675: Бім; залбвляя, ЗА1692О8: ЗІЛбУІВ: МЛБеНХ 1169231, ЗЛІВОЗВ, ЗІНОЛІ, лавах; 2іЛео39; ЗГІБЮ15А; ЗДО ЗАБУТЕ Т3Де9 БИ ЗБУТ 24469.178; 3 еоН. А. 1бзляяу ХТЗ ВТІМ ЗАТ; ЗИ,DMBAM; MazTam Z118t337; z1AtaZ, LAT; ZA5O ZLBIZAT Zartlev; HAUTAZH ZLRBILOV; ZLL5LII5; SHLLYAROYAOU MELYAUO 31165218, zh1a6522y zLevozhe left; BRIEF; 216237; 23AeBISM: Le Leva 5; ZBB157; DB ZLI 2LIBITA; BI5675: Beam; zalbvlyaya, ZA1692О8: ZILbUIV: MLBeNH 1169231, ZLIVOZV, ZINOLI, lavah; 2iLeo39; ZHIBYU15A; FROM FORGOTTEN T3De9 WOULD BE SOLD 24469.178; 3 eoN. A. 1bzlyau KhTZ VTIM CJSC; ZY,

Зата3 ФАТУ; ЗКаТлоЗя ЗЛтТІ ав: ЗА 28, ЗАТВ; заталам зт; ЗБЕМТя, ЗДА; ЗАТВ; ВІКО; МТВОВА дата; 33175231: 33375235 24375037; ЗІ7533В; ЗЛІ ЗЕ, зараяє здат мае; Даті: ЗЛАК 2.Е252240; ЗА РЛИЯ, мол ЗлдЯВоІя; З2ККУЗО, 33. 2НМІ3І; 21040235; 2330237, МЕДМО23БZata3 FATU; ZKATLOZIA ZLTTI av: ZA 28, ZATV; zatalam zt; ZBEMTya, ZDA; ZATV; AGE; MTVOVA date; 33175231: 33375235 24375037; ZI7533B; EVIL ZE, zarayae zadat mae; Dates: ZLAK 2.E252240; FOR RLYIA, mol ZldYAvoIia; Z2KKUZO, 33. 2NMI3I; 21040235; 2330237, MEDMO 23B

ХБМмодю лілявазя, Зала; ЗаюЛе ЗААЮЛеЖ 31401 дл тала; пла ода ОІВ: Зляаа: зло З12а4л31; ЗАЗKhBMmodyu lilyavazya, Hall; Zayule ZAAYUleZh 31401 dl tala; pla oda OIV: Evil: Evil Z12a4l31; ZAZ

ЗЕмаджи ЗО: ХІ1ЗАФл3; ЗЗоЯЯВИ ОМ Яй Зб ДІЗКН;Zemaji ZO: ХИ1ЗАФ3; ZZOYAYAVI OM Yai Zb DIZKN;

Злата, ЗИ 175: 2 21ИЯ 2. БХІВ228; 222825, 3.228230 21.22.2333. 1.Д2В 36; 0. 1ДОНОХАТ ФІЗ, 3228335, ЗЛОУВАяа; ЗА ЗВЕту ЗАВ; ВІЗИ 23224 ІМ ЗОМЬІТЬ: зліз: ЗІЛЛЯ: МІДІ, 21029229; 322332МЕ 2123934; 21229236 2233 У; УАаВОЗЯ; ПАТО За Ія 21239157 ЗІТМАВ ЗрІАЛВО; пвлвати бле тх; Зілля зілля; З1МОЛОК; 1309; ЗЛУ; 23230131; 23230ЛМх 222337: ЗООЗО3В: 25230239; З3Л3ОЮЛЗЯ, 2139457, 2323066; 2АДІ6; 21230172; 23230173; ЗОЗ 233 ХІБОЖ 23131379: 2231530: 3123131; ЗАЛХ28ЬОМЕ ФЕМ ФЛ 2.231259; зз23Бім; з3анази ЛІЗІ ЗА солі 31231475, 2331 ЛЮ, аура; ЗІЗ АВ: 8136239; 313620; 31236533; ДІВО 235 з3аояБ; 21136239; Зазавіха; ВлазКІят плат 23235А6У; ЗДАТИZlata, ZY 175: 2 21IYA 2. BHIV228; 222825, 3.228230 21.22.2333. 1. D2B 36; 0. 1DONOHAT FIZ, 3228335, ZLOUVayaa; ACCORDING TO THE REPORT OF THE COURT; VISAS 23224 IM ZOMIT: sliz: POTION: COPPER, 21029229; 322332ME 2123934; 21229236 2233 U; UAaVOZYA; PATO Za Iya 21239157 ZITMAV ZrIALVO; pvlvati ble th; Potion of potion; 1 MILK; 1309; ZLU; 23230131; 23230LMx 222337: ZOOZO3B: 25230239; Z3L3OYULZYA, 2139457, 2323066; 2ADI6; 21230172; 23230173; ZOZ 233 KHIBOZH 23131379: 2231530: 3123131; ZALH28YOME FEM FL 2.231259; zz23 Beam; z3anase LIZI ZA salts 31231475, 2331 LU, aura; PPE AB: 8136239; 313620; 31236533; VIRGO 235 z3aoyaB; 21136239; Zazaviha; VlazKIyat board 23235A6U; SUBMIT

21Лле4Т5: ЗАЛІЗОМ; ЗЛІ 2а6: 1Л331ЛОя; 232372: З231Л3; ЗАЗ21Lle4T5: IRON; ZLI 2a6: 1L331LOya; 232372: Z231L3; ZAZ

ЗУЗУЛІЗ 33231237; 2237238; 222312 ЗЯл3ТАУЯ; ЗАД ФІЛ; залатач; ЗАВ ЗаЛУТАТИ 22237ЛУУ ЗІЗ: ЗКІЗКЛІВ; ЗОВ ЯХZUZULIZ 33231237; 2237238; 222312 ZYal3TAUYA; BACK OF THE ELEPHANT; patcher; ZAV ZALUTATI 22237LUU ЗИЗ: ZKIZKLIV; ZOV YAH

З1338л3У 232323 212326: ЗАЗ ЛУТ ЗЛАВДУЮ 2238239; 3323854;Z1338l3U 232323 212326: ZAZ LUT ZLAVDUYU 2238239; 3323854;

ЗАлЗВаХт ЗА2І8АО ЗВО; 23238472; 2І23АЦТЬ, 2323 ЗІЗ хів зах; 312МКЗ; 2323923: ЗАЗ323 213 ЗАДЛЯ; 1 заз ж ЗАЛ3ВІ5я: ЗІ2ММІ5Х ЗАВМНИЄ 212; 0 ЗВТ хізхаонк хрозалЯя; За: ЗМазалов; Пак ЗДАМ: 233335; пІаУЄВУт: ЗЛазаУх Фріааю 2Бімаям; З1алУх 2лІ3АлеВ, ЗАВ заналати Мілзаат залами злазалах З34УМЙ; ЗАРУІЛОК 321373,ZALZVakht ZA2I8AO ZVO; 23238472; 2I23АСТ, 2323 ЗИЗ хив zach; 312 MKZ; 2323923: ZAZ323 213 BEHIND; 1 zaz z ZAL3VI5ya: ЗИ2ММИ5Х ЗАВМНИЕ 212; 0 ZVT hizkhaonk khrozalYaya; For: ZMazalov; Pak ZDAM: 233335; pIaUEVUt: ZLazaUh Friaayu 2Bimayam; Z1alUh 2lI3AleV, ZAV zanalati Milzaat halls zlazalah Z34UMY; ZARUILOK 321373,

ТаЗУР?М: 131513; ЗА; ЗЛ5ТЛУ ЗМУ ЗЛА ЗУМІХ злізтляа: з3актавк ЗР5ТІТВ ПАТ 2І4У2ЛХ 231У2Лай; ЗД 1АБЛІВ, зазбвот Х3ДББлУХ ЗДІМАЗ ЗІБ; ЗЛББЛІТ 2РІЗБУВ: ЗІІ6БО3У,TaZUR?M: 131513; BY; ZL5TLU ZMU ZLA ZUMIK zliztliaa: z3aktavk ZR5TITV PJSC 2I4U2LH 231U2Lay; ZD 1ABLIV, zazbvot Kh3DBBlUH ZDIMAZ ZIB; ZLBBLIT 2 CARVED: ZII6BO3U,

Зібвдчя; ЗІББІЯт: ЗДДВОДЯБ; За16БЛВУ МАЛ; ЗА НКТ. ЗТ ааівеляя; З3еКУ; МИЛОМ 211592: ЗІБЕІМИ ЗБОЮ ЗА МВ; 2ллвасяВ: ЗлаБеІМи ЗідБ9а НАР, ЗД, ЗБИЖЛеВ ЗВІТ хзаювата;р з3возав, ЗІбаова; ЗМІЛТАФІЮ ВАТА ЗІАТІУх ЗТ злтасзє злалодат: хата; 3372259. Зла МАКМЛЯМ ЗАВІВKilling; ZIBBIyat: ZDDVODYAB; For 16BLVU MAL; FOR NKT. ZT aaivelyaya; Z3eKU; MYLOM 211592: ZIBEIMI FAILURE FOR MV; 2llvasyaV: ZlaBeIMy ZidB9a NAR, ZD, ZBYZHLEV REPORT khzayuvata;r z3vozav, ZIbaova; ZMILTAFIU VATA ZIATIUh ZT zltasze zlalodat: house; 3372259. Zla MAKMLYAM ZAVIV

МІУЛІвв; ЗЛА: 373375; ЗЕРОВ; МТ1УБФЯЯ З335ДОН; 22175228; зліт аМк АтІ5о3: ЗІ ЗУ ЗСТЕІаВ; ЗАДЛЯ: МТВ златніви З4Л15Л66; ЗЯЛ02Я6О; 233І5ДТИ 23ДІ5АТИ ВРІЗ5ОЯЮ 314152, 25240238; 2.240220; 23224023; ЗАсАПОЗ: ЗАДЯПОБ: ЗАЯВА: 2АМЮЛ; 2злаб239: з зайзха: 212301; 2ЛлЯВЛев; 31240Л5О; 31.24047Х; ЗКМОДТ зІ230лао; 31404; ЗЛАКІВ: ТЛІ З 1Ла42МИ 33244235; ЗІЛЛЯ їкМмадуд ММА МіЛЯОУ. ЗИІЗ; Лада Т; ЛадНе Х12М6Х газах лякав; Зв з, зрада; адомилт ПаЯЛУю ЗК.ЗІЯ3Х, З.ОЗВЛЯБ: Злата затв У; ЗКУ ТДОО2ВАА; ЗІВА ЗОВ об; ЗЛІВА ЗАВЛТХ зазанАтя; ЗІАООИ ТЯ: 23 А: 2. 22322я; 123922 1ДОМЯЗЮ 21-И0З3і: 35279235; 21.29.1237; 23.299.238; 2229235; ЗО: 24.29: ЗДУ,MIULIvv; ZLA: 373375; ZEROV; MT1UBFYAYA Z335DON; 22175228; take-off of AMC AtI5o3: ZI ZU ZSTEIaV; BEHIND: MTV Zlatnivy Z4L15L66; ZYAL02Я6О; 233I5DTY 23DI5ATI VRIZ5OYAYU 314152, 25240238; 2.240220; 23224023; RESERVE: REQUIRED: STATEMENT: 2AMYUL; 2 zlab239: z zayzh: 212301; 2LLYAVLev; 31240L5O; 31.24047X; ZKMODT zI230lao; 31404; CEREALS: Aphids with 1La42MY 33244235; ZILLYA ikMmadud MMA MiLYAOU. ZIIZ; Lada T; LadNe Х12М6Х gases were frightening; With, betrayal; adomilt PaYALUU ZK.ZIYA3KH, Z.OZVLYAB: Zlata zatv U; ZKU TDOO2VAA; ZIVA ZOV about; LEFT ZAVLTH zazanAtya; ZIAOOI TYA: 23 A: 2. 22322ya; 123922 1DOMYAZYU 21-I0Z3i: 35279235; 21.29.1237; 23,299,238; 2229235; ZO: 24.29: ZDU,

ЖЛА2ОБЛ6Ю: 2129170; 2.279175: ЗМО; 23:229.244, 34730228; 23.730.238; 2230 21.2231; 2123036; 2. 2130237; З БІ3Н; МОЖ 1303058; 2а3ва5т. ЗАХО; 24-23. 2230173; 24230378: ТАЛІЮ ЗК АМОВИ злу 223109; 33231230; 24.33.2231; 2А.2МОЗ ЗА21237 223128; зрозіди свв МЕЛАІ5 ЗДО311658; 235231.169; 23.231170; ЗІ, 21233120: 2.233248; 223628; 242380 2423620; 2.235331; 24263 2.236237; 24236238; 2А.235.239, 2Д.236БАЗЯ; ЗАБАВИ 2АІ36ЛАЙ; ЗА ІЛБДХZHLA2OBL6YU: 2129170; 2.279175: ZMO; 23:229.244, 34730228; 23,730,238; 2230 21.2231; 2123036; 2. 2130237; With BI3N; MOZ 1303058; 2a3va5t. ZHO; 24-23. 2230173; 24230378: TALIU ZK AMOVA zlu 223109; 33231230; 24.33.2231; 2А.2МОЗ ЗА21237 223128; birthstones of St. MELAII5 ZDO311658; 235231.169; 23.231170; ZI, 21233120: 2.233248; 223628; 242380 2423620; 2.235331; 24263 2.236237; 24236238; 2A.235.239, 2D.236BAZYA; ENTERTAINMENT 2AI36LAY; According to ILBDH

ХрлЗвІТИ ЗІ оЗват ЗІЗ ЗЛ. 335740; 2Л.З3УЗЯ; ЗЛОЮ; 133336HrlZVITy AZvat PPE ZL. 335740; 2L.Z3UZYA; EVIL; 133336

Зал23т 31; 2АОЛ3УлЗ6; ЗАОІ3Т2Ю; ЗУ азК ЗАЗ ЗА ЗДУМ за ях ЗДдУЛМ ЗУМІТИ; 2235473; 2237-80: З1А23т8А 2323228; 212319; З.М; ЗОЗЗКОЗМ: 24225816; 2.238237; 2Л.І3В.ЯЯ; 34.28.23 .8л3я; ЗД,оВ5; МЕОЗВІвА; 2ІЗ3АЛеУ ЗАЗНАТИ 33,23 21 3А зва звозозю ЗГлІОМИ 223» М ТЛ.ЗУЮТ: Лола; ЗИМУ, 23232138; 13.239.339; 24д239:354; 21.239.157: ЗКУ; ЗЛ ЗВІТ зва Зам ож; зма; ЗАЛІВ; 213 Зі ЗА зілзазав завада ЗА 2154039: ЗМ. 1МЛЯ Х-І5ЛЯТ ЗІМІОЯ; зхаваюх зач зате ЗБЕ ЗЬя; ЗЛУ В ДЛЯ ОУК здає ЗБаяоМ; ЗЕляае; зятя 2М1338 ВІТ 330; ЯЛТА, здахтауц Віз аз15 16; 33.57. МАУ ХЛ 24157244Hall 23t 31; 2AOL3UlZ6; ZAOI3T2Yu; ZU azK ZAZ ZA ZDUM za yah ZDdULM ZUMITI; 2235473; 2237-80: Z1A23t8A 2323228; 212319; Z.M.; ZOZZKOZM: 24225816; 2.238237; 2L.I3V.YAYA; 34.28.23 .8l3ya; ZD, oB5; MEOZVIvA; 2IZ3ALEU ZAZNATI 33.23 21 3A zva zvozozu ZGLIOMY 223» M TL.ZUYUT: Lola; WINTER, 23232138; 13,239,339; 24d239:354; 21.239.157: ZKU; ZL ZVIT zva Zam ozh; zma; HALL; 213 From ZA zilzazav obstruction ZA 2154039: ZM. 1MLYA X-I5LYAT ZIMIOYA; I will hide the beginning of my life; ZLU V FOR OUC passes ZBayaoM; Zelyaae; son-in-law 2M1338 VIT 330; YALTA, zakhtauts Visa az15 16; 33.57. UIA HL 24157244

Зевлля; ЗХ ТББЯІО; 2 ІББІЗО; Зав; ЗІ 1вБОяв; ТІ. 1ББ2, ЗІВАZevllia; ХХ TBBYAIO; 2 IBBIZO; Chief; ZI 1vBOyav; THOSE. 1BB2, ZIVA

З1лбооух Лев ЗЕ ЛВ У З Лев ЗЕЛ66459; ЗЛО; МНК; заевзй 3663; ЗІ УМІВ; 212223: 33. БЮ: КБ: ЗЛО 2ж.1балут; 1 ІВОла; 2ОІЮАЛІЮ; 2Ас1вУ ЛА; ДАЛО 5»; ТА ТБНЛЯВ; ХІТ 29: ЗА. 169175; З. .159.240; З. Коня; ЗАТОК; ЗАТЕ ЗААТаУИ таа7а23и 2113236 3122237; 23172338; ЗАД1ТА АВ; 3317215 ДО КТАТ затв ЗеДМК ЗАВ; ЗЛО; 2АсТІЛЯВ; 1.172Лия; 247528,Z1lboouh Lev ZE LV U Z Lev ZEL66459; EVIL; MNC; Zaevzj 3663; FROM THE MIND; 212223: 33. BYU: KB: ZLO 2zh.1balut; 1 IVOLA; 2OIUALIU; 2As1vU LA; GIVEN 5"; AND TBNLYAV; HIT 29: FOR. 169175; Z. 159.240; Z. Konya; BAY; ZATE ZAATaUI taa7a23y 2113236 3122237; 23172338; ZAD1TA AV; 3317215 TO KTAT Zatv ZeDMK ZAV; EVIL; 2 Astyliav; 1.172 Leah; 247528,

ЗАЛИ БТ ох 247323; 3152365 24.78.2375 2. БТ З3Ж ЗАТВ здат губу; ЗД ВЛБА, 2.175169; 2317573 ДІР; да зате: здав МОЛ ЗМ.ОМОІМИ 14-03; ЗМоМНКОЗ6; 34.03, та тЗЯ ЗамОд3в ТЬМА: Зі 5и З3ЗА0ДБб; ЗАТ 159; ДАВАВHALLS BT oh 247323; 3152365 24.78.2375 2. BT З3Ж ZATV zdat lip; ZD VLBA, 2.175169; 2317573 DIR; yes, but: passed MOL ZM.OMOIMY 14-03; ZMoMNKOZ6; 34.03, and tZIA ZamOd3v ТМА: Z 5y Z3ZA0DBb; CJSC 159; GAVE

ЗЛАКІВ; 3.0: З, Яй: З-ЗА Оля; З. МАЛМК ММА збу ММК здоалн; ЗатааУ?; ЗДАЗЯМІЗВ; ІМЯ 239; ЗІооЯЯ БИ: ЗМУ ЗАВ; зага; Золя, ЗЛCEREALS; 3.0: With, Yai: Because of Olya; Z. MALMK MMA zbu MMK zdoaln; ZataaU?; ZDAZYAMIZV; NAME 239; WOULD BE: ZMU ZAV; zaga; Zola, ZL

Норозіка ло 20228325; З432И9; 20255235; 2021823 2ОДОНОЯВ; ОБЛ, золовлзя; зло а3о, Золя МОКАИ МОВ; Олово ЛВІТЕ 20228175: 20225220; ЗА3218ЛЯЯ: 2Х)223738; 2,0:229229; 23; МОЗ 23329.238; 2.0.225.217: 30199238; 2.0:229 29 МОВ ТОВ ЕК ЗАЛІВ АБ 253229459, 2329472, 2027, ЗАМОТ920: ЗАХ229.2М43; 23230228; 3.023022;Norozika lo 20228325; Z432I9; 20255235; 2021823 2ODONOYAV; OBL, zalovlzya; evil a3o, Zola MOKAI MOV; Tin LVITE 20228175: 20225220; ZA3218LYA: 2X)223738; 2.0:229229; 23; Ministry of Health 23329.238; 2.0.225.217: 30199238; 2.0:229 29 MOV EK ZALIV AB 253229459, 2329472, 2027, ZAMOT920: ЗАХ229.2М43; 23230228; 3.023022;

2025230; 20130231, 21230335; ЗІХІ230337; 2.030238; ЗХКО3Х19; ЗОНУ; 223487; 2ОВЕ; МО; 10241 030; ЗО 40: ЗАМОК, 2033228: 20231229: 2.33 2 1423231; 1233, 1025103 ОК 30231236 30431454; ЗО ЗЕКІЗ1ДЄВ; 20233369; 2К3431172: ЗАЗ,2025230; 20130231, 21230335; ZIHI230337; 2.030238; ЗХКО3Х19; ZONE; 223487; 2 OBE; MO; 10241 030; ZO 40: CASTLE, 2033228: 20231229: 2.33 2 1423231; 1233, 1025103 OK 30231236 30431454; ZO ZEKIZ1DEV; 20233369; 2K3431172: ZAZ,

ХОЗЛ ОЯ; ЗО 336.22И; 3.021622; 3.0236:230; 2026231; ЗОБА; 2оаззкат; ЗМІ В ЗОЛУв У ОД: ЗК АУД ЗОЛ3БАеВ; ЗІЗCOPD OIA; ЗО 336.22Й; 3.021622; 3.0236:230; 2026231; Goiter; 2 oazzkat; Mass media in ZOLU in OD: ZK AUD ZOL3BAeV; PPE

ЗЛІВА: 2Л3БАТЯ, ДАХ 230.30, 21136244; 2ИКІ37.218; 223729; ЗА1.23Т.ХЙ;LEFT: 2L3BATYA, ROOF 230.30, 21136244; 2ИКИ37.218; 223729; ЗА1.23Т.ХЙ;

ДУТИ ДОЗУ ЖОУОЗУ; МОЗ, ОІВ; ОТ В ХДУ 3.0.237-366; 3.0.537.369: 3.023717 ЗІХЯ37.175; 223) МО; ЗАМЯЗТ ЛА; ЗАЯ3В АВ; зОЛІЯЛІ 203830; 2ю3Н231, ЗЛ3Н ІВ; ЗХІЗНОЗІ; 23; 323239,BLOW A DOSE OF ZHUOZU; Ministry of Health, OIP; OT in KhSU 3.0.237-366; 3.0.537.369: 3.023717 ZIHYA37.175; 223) MO; SUBSTITUTE LA; ZAYA3B AV; zOLIYALI 203830; 2u3N231, ZL3N IV; DISAPPEARANCES; 23; 323239,

ЛОВ ТО238157; ОН ЗОЗ МОВИВ ДОЗ ОКО 203824; 30.239.228; ЗОЛОТО; 3.0.39.2ЖХ 203239.Х31; ЗА МІ3О ІЗ; ЗКІ3 І, 25139238; 3.239259; З С339.152; ЗОЗ ЗК І39356; 3230 2, 20239.175; ДОМЗУЖ ОМ; 20319044, 215427; 20354229; ЗК 15АОХК 20123 таза; МВА 23л МОЗЛ54 38: ЗОЛЯ ЗО15154; МОЛІ 15Л1 ММ БЕLOV TO238157; ON ZOZ MOVIV DOZ OKO 203824; 30,239,228; GOLD; 3.0.39.2ЖХ 203239.Х31; BY MI3O IZ; ZKI3 I, 25139238; 3.239259; With C339.152; ZOZ ZK I39356; 3230 2, 20239.175; DOMZUZH OM; 20319044, 215427; 20354229; ZK 15АОХК 20123 pelvis; MBA 23l MOZL54 38: ZOLYA ZO15154; MOLI 15L1 MM BE

ЗОЛЯ МОЛІ ЗО; 20153 ЗОМ ЕБКІЯХ, ЗХ ЛОЯ; З 1УТЛ2В; 2045725 2ОЛ8Б23 2357236; 2.015737; 20.57.2238; 2015723 015715ASH OF MOTH ZO; 20153 ZOM EBKIAH, ZH LOYA; With 1UTL2B; 2045725 2ОЛ8Б23 2357236; 2.015737; 20.57.2238; 2015723 015715

ЗДМУ Л57, ВАЗУ ІБК ВОЛЗ ІБК ЗОДІКІЙЕ МОУ МОЯ ІК МОЛІ? и, зОлеБЛІВ; ОЛОВО ЛЯ; 253 105.231; ЗА3.1О6Л3Б; ЗМ БЕЛ3: ЗХ ВЛ зо155235 МОЛІ ОА" 2015; МОВЕ3бЮ; ЗО ЗОZDMU L57, VAZU IBK VOLZ IBK ZODIKIYE MOU MY IR MOLI? and, zoleBLIV; TIN; 253 105.231; ЗА3.1О6Л3Б; ZM BEL3: ХХ VL zo155235 MOLI OA" 2015; MOVE3byU; ZO ZO

ХОЛеплЯю; ЗАЛБЕІ, МОЛОВ ІОВ; ЗАБІЛА ВО ІМК МОЛІ І31 3.180236,I want; ZALBEI, MOLOV IOV; BILLA IN IMK MOLI I31 3.180236,

ЗМІЄЮ І3т; ХО НВВЛІА; 2ХК 160239; 2 ІНВ Ба; ЗАВ ЕТ; ЗКМІЮМВБ: ОДБ 20369172; 20.169475; 2.0.169.240: 2.0.169.244; 229.372.228; 205.172.229; 202SNAKE I3t; HO NVVLIA; 2ХК 160239; 2 INV Ba; ZAV ET; ZKMIYUMVB: ODB 20369172; 20.169475; 2.0.169.240: 2.0.169.244; 229.372.228; 205.172.229; 202

ЗАТ223 2472236 20173237; 2172238; 2.05.472239; 20172454, ЗЛАТА, акта 1ВО; ЗЕ 89 23472172, ЗІ; ЗХ ІТЬВО: ЗО Тая; ХОТЕОИ 324753; 201752 01723 20.175235; 5О1782УМ ЗО4ТЗдЗВ; ЗОZAT223 2472236 20173237; 2172238; 2.05.472239; 20172454, ZLATA, act 1VO; ZE 89 23472172, ZI; ХХ ИТВО: ZO Tai; HOTEOI 324753; 201752 01723 20.175235; 5О1782UM ZO4TZdZV; ZO

ЗАМЕТЯВЯ; МО 75187; ЗО Л1В6, МО Т5Л6 дБ ЗТ; БОЛТSNOW; MO 75187; ZO L1B6, MO T5L6 dB ZT; BOLT

Золтан одюая холмюое Зою ЗОН; ЗО гВ; ЗЛО; 20238; 20.30.2239; 20240154, 2.240157; 2О240Л1ВА; ДОД КОДАМ 20240175; 34 240.243; 2.034034: 302.28; ЗО ІВ: ЗА Ю: ЗІКОЯХИ 20245236; 20244237, 20734238; З. 0О28а 20; ЗОЛЯ; ЗЛХТАЯ ЛІ 2Х3 АЛ, золото 415 ЗА тодZoltan odyuaya holmyuoe Zoya ZON; ZO gV; EVIL; 20238; 20.30.2239; 20240154, 2.240157; 2O240L1VA; DOD CODE 20240175; 34 240.243; 2.034034: 302.28; ZO IV: ZA Y: ZICOYAKY 20245236; 20244237, 20734238; Z. 0О28a 20; ASH; ZLHTAYA LI 2X3 AL, gold 415 ZA tod

Пеозіка ЦЕ 2 влзяІОЮ, ХКЛОЯОа; ЗРЗДВОМ дРЛОБИИ РОВОМ РОВІPeozika THIS 2 vlzyaIOYU, HKLOYAOa; ZRZDVOM DRLOBYI MOAT ROVI

ЗРО ЗРІЗУ; ЗВЛОВІБА: БВЛАУМ ВОДА; 2328. ЗАЛІВZRO RZIZU; ZVLOVIBA: BVLAUM WATER; 2328. BAY

ФРОЗЖЩ УК КІВ ДрОЗКОМА; РІО; ЗРО 2320920; ЕР. Д253, зрази ЕЛю23; 1РОИХИ; ЗРІЗОМ 2 РІТІ54: ЙДЛОЖАУТ МРОІВFROZZHSHK KYIV Drozkoma; RIO; ZRO 2320920; ER. D253, Elyu23 samples; 1 ROIKY; CUT 2 RITI54: YDLOZHAUT MROIV

Іванів Бе; РІВ; ХК А ЛММ: ЗОМ; ЗРО,Ivaniv Be; DITCH; HC A LMM: ZOM; ZRO,

З ВІМКІМ; ЗРІМЮЛУЄ 2230335; 2.2Л30737, З.БІЗ0Л3Я; ВРАЗ; КЛІП 15А:ON; REMOVES 2230335; 2.2L30737, Z.BIZ0L3YA; SUDDENLY; CLIP 15A:

ЗОЮ157 ЗКЛІЮІ6в, 230159; ЗРО 2РОЗОІУХ; ЛВ лУМИ; ЗВОZOYU157 ZKLIYUI6v, 230159; ZRO 2ROZOIUH; LV Lumy; ZVO

ІРІЗІІІВ ВОМ; УРАН; ЗРІЗІ ЗВЛІІЯЗВ ЗВЛЯОЗт ЗР ІНЛАВIRIZIIIV PTO; URANUS; SECTIONS ZVLIIAZV ZVLYAOZt ZR INLAV

ПРОЗКО39; ЗР: ЗК І152, ТВлІАвЕ, ТВО РОЗІ ХНАУPROZKO39; ZR: ZK I152, TVlIAvE, TVO ROZI Khnau

ЗВО; 2231244; БРОЗвЛОЯ; 2РОЗБО; З РІЗБОМЕ ЗРЛЗА І; З РОЗвІЗАZVO; 2231244; BRAZVLOYA; 2 ROZBO; WITH RIZBOME ZRLZA I; WITH DELIVERY

ЗеІМІй ЗЕЗУБІЗЯ: ІРО З ИЗбІ5А: ЗВІЗБЛЗЯ; РІКОЮ; ЯМИ 2236423; З РІЗВІ5; Зла; 135; ПВОВІЛОВ: 2 РОЗУ ЕЛІТ,Zeimy ZEZUBIZYA: IRO Z IZBI5A: ZVZBLZYA; RIVER; YAMI 2236423; WITH RZVI5; Evil; 135; PVOVILOV: 2 TIME ELITE,

ЗР; РІЗУ; ВОЗИ И ЗРАМІУ ЗР ІУХ ДРОЗТІВИ ЗВОУМУЙ з лузАвв; З ВОЗТ Лв; МРІУІМИ МР357. 175: 337340, З ВЛаТЛЯЮ МРОЗВОВ;ZR; RISE; VAZI I ZRAMIU ZR IUH DROZTIVI ZVOUMUY z luzAvv; With OZT Lv; MRIUIMY MP357. 175: 337340, WITH VLATLYA MROZVOV;

ПРОЗБЛМН РТВ ХВ; 2 РІЗ О; РОЗІ ЗОЗ У ХВО;PROZBLMN RTV KhV; 2 CUT O; ROZI ZOZ in HVO;

ФРІОУВІЖ; 2 РІЗКІ: ЗНЛЗКабВ; БВІЗВЛбО; Зв ЗКІЗНАаТх ЗВІЗЕО, зво: ЗБЛЗУ В; ЗРО; рома РІЗ РОЗА; ЗРОЗУМІВ 2влІІЗ ТВоЗЗаМЕ ЗРОЗМІЛЯ; ЗРЛ39157: 2. 23060; ЗВ.35. НІВ; 2239.FRIOUVIZ; 2 EDGES: ZNLZKabV; BVIZVLbO; From ZKIZNAaTh ZVIZEO, zvo: ZBLZU V; ZRO; roma RIS ROSA; UNDERSTAND 2vlIIZ TvoZZAME SROZMIL; ZRL39157: 2. 23060; ZV.35. NIV; 2239.

ЗРІЗІ ЗРО ХМЛЗА; Р ЯЛОЮ; МРІЮ; ЗРЛ5аОЗа; ВВІВ, звавалав; ззаду ЗР ЯКОЗИ; ЗВОхалМи ЗЛА ДЛ КІВКХ ЗЛЕ,CUTTING ZRO HMLZA; R YALA; DREAM; ZRL5aOza; VVIV, vavalav; behind ZR YAKOZY; WE WENT EVIL DL KIVKH EVIL,

Івах ЗКЛяяаТи МВТ ЗРАЗИ 2БЛІЯЯЯ, ЗРІЗІВ: ЗКЛЗЛОЇУIvah ZKLayaaTy MW NOW 2BLIYAYAYA, CUT: ZKLZLOIU

ЗРІБТЕМЬ ДРІТ ДІА ЗРІЗІ ФРІУБИ ІІІ; ДРІТMAKE A WIRE DIA CUT OF THE FRIUB III; WIRE

РУТ ЗЛУТІб ВЛ ШВУ ЗВЛУРІТ5; Я ЕЛаТІЯО; ЗВТ ЛЯЯ;RUT ZLUTIb VL SHVU ZVLURIT5; I am ELaTIAO; ZVT LYAI;

ЗРАВбЛІВ; ЗЛІ; МРЕВ ЗРІББАМ: І3МІВБЛВІ ЗР ІББ3У; ЗРЛББОВ 2БЛББ39; ЗРІББІлах ЗВЛВКІ5М ЗВЛОБЛЕО; ХРІББІВО; ЗРІБВІ ТИ. ЗИЛОВЛТZRAVBLIV; EVIL; MREV ZRIBBAM: I3MIVBLVI ZR IBB3U; ZRLBBOV 2BLBB39; ZRIBBILAH ZVLVKI5M ZVLOBLEO; HRIBBIVO; YOU DO IT. ZILOVLT

ЗРО Зв; ЯРІВ ОВ; РО ЗРО ДАІ; БО В; вве 2 РівЖІЗВ; МРЛбОІМ ВРУ ВИ ЗРДБР157, 2Р ОВ 2 РІВВ ІОВ; двАво17; ЗРбО75; ЗРІБОЗ: 259 КРИТІЛОВ: ЗРО ЗДА 230: зватзом; ЗЛ: БРАТА ІЗ ВЛА ЗВІТУ ЗВатаа а ДРІТМЯЄ звітів ЗРІЛА ЗВІТУ: ЗАТ ТВ; ДАТА Затон Зате дІВ:ZRO Zv; YARIV OV; RO ZRO DAI; BO B; vve 2 RivZHIZV; MRLbOIM VRU YOU ZRDBR157, 2R OV 2 RIVV IOV; dvAvo17; ЗРбО75; ZRIBOZ: 259 WINGS: ZRO ZDA 230: zwatzom; ZL: BROTHER FROM THE OWNER OF THE REPORT CALLED A DRYTMYAE OF REPORTS MATURED REPORT: CJSC TV; DATE Zaton Zate DIV:

Рава жк ЗРАТА2МУ 2РАТОЗ ЗВ3І5ЛМЕ ЗВІТУ ДРЛІН АЗК; МЕДІ: зватадя пва5акі; ДРТ них ЗИМІ ЗататЕ ЗВІ178475; ХРЛТІОЮ;Rava zhk ZRATA2MU 2RATOZ ZV3I5LME REPORT DRLIN AZK; MEDI: father-in-law pva5aki; DRT them ZIMI Zatate ZVI178475; HRLTIOY;

ЕРА МРЛЯВЛЮ; ЗВО Ж РЛИКІЗЮ; ШРОІЗ: ЗО36; МИЛАЮІЮ,THE ERA OF MORLYAVLYU; ZVO Z RLYKIZIU; SHROIZ: ZO36; LOVE,

РОКІ; 2РОЯО2УХ ХИЛАЮАЗЯ, ТВА; МРІЄЮ ЗИЛАВЛВ ЗЕВИТYEARS; 2ROYAO2UH KHYLAYUAZYA, TVA; I DREAM ZILAVLV ZEVIT

ЗР: ЗВО БР ЗРО; ЗДА ЛЯ; ЗВО ЗРАД; клад Твоя; ЗРІМІЗЖ ЗЛІ ТвааЯ; ВР ІМ ЗРЛАЯЛЕВZR: ZVO BR ZRO; ZDA LIA; ZVO ZRAD; Your treasure; DESTROY YOUR EVIL; VR IM ZRLAYALEV

ЗРО; МРТ ЗК 5 БРА: З РА зZRO; MRI ZK 5 BRA: With RA with

Нрозв ДИNrozv DI

БИЛІВЛІЮ ЗАЬІЗВ2Я3; ЗЛоялЗ ТиИ8Л3; ЗНОВ ЗЮЮ8лУ, 28238; ЗОВ ОУХ 2ОДІВЛА У З ЛІВАЗТ: ВЛІІВ ВВ; 28.1; ЗІВА ТА 241238.173; ЗЛІФОНЛ ЗАЗОЗНОМА; 3Л1229.398; 3А1.225.299; ЗАМОЗМКАЗВ: 3АМЮ2; 229236; 2120937; 21 229.238; ХДІІ9239; ЗДІА; ЗД ОВВ ТЗ АК МВ в вже ава МИЛІ МОЛІ МОЛІ там МОЖЕ, 20 ІBILIVLIU ZAІИЗВ2Я3; ZLoyalZ TiY8L3; AGAIN ZYUU8lU, 28238; ZOV OUH 2ODIVLA IN Z LIVAZT: VLIIV VV; 28.1; ZIVA TA 241238.173; ZLIFONL ZAZOZNOMA; 3L1229.398; 3A1.225.299; ЗАМОЗМКАЗВ: 3АМЮ2; 229236; 2120937; 21 229.238; KhDII9239; ZDIA; ZD OVV TZ AK MV in already ava MILI MOLI MOLI there MAYBE, 20 I

ТАКО 3О; 3323031; ЗОЗ ЛЯВ; 23.30.23; ЗАКО ІВ; ЗАМОМЯЗО; 2АЦОЗВЯ;TAKO 3O; 3323031; ZOH LEFT; 23.30.23; ZAKO IV; ZAMOMYAZO; 2ATSOZVYA;

ЗМІЮ У В ОН, ЗЛ ВОЮЮТЬ 2230175, 2 230.40; 20 2ЛІ231ЛО8; ЗІМО31Л 1231 21223123; ЗІЗ ІЗ; 241231.237; 21231238;SNAKE IN ON, ZL VOYUYUT 2230175, 2 230.40; 20 2LI231LO8; ZIMO31L 1231 21223123; PPE PPE; 241231.237; 21231238;

ЗРО МИ ЗДІА вЯ: ЗДКАМКІВТ, ЗДУ ав; ЗЛ З ХНИ ЗМ, дНлзрожь ЗО МЕЛІВОЇВ, 2236229; ЗАЛІЗНЕ 20323 З ВОВК 30036237; ІЗ ДЗВ; МІЛ236239; ЗДІА; 30123652 ДЗ 65; ОЛОВО звати я 36723630; МІ ІМ; ЗД ЯЗ Я ЗАЗ; ЗА КІМИZRO MY ZDIA vYA: ZDKAMKIVT, ZDU av; ZL Z KHNY ZM, dNlzrozh ZO MELIVOIV, 2236229; ZALYZNE 20323 WITH VOVK 30036237; IZ DZV; MIL236239; ZDIA; 30123652 DZ 65; TIN, my name is 36723630; MI IM; ZD YAZ I ZAZ; FOR WHOM

ЗЛ3Т23, ЗЛІТ, ЗЛІ 21375; Зло; 23154; ЗЛІТZL3T23, ZLIT, ZLI 21375; Evil; 23154; RISE

ХЮдУМІЕБ ЛІЗУ: ЗАІ2УЛІТ2: 2А2337.173; 2А1237240; ЗЛІТ ЗАІЛУВІЗИ:HUDUMIEB LIZU: ZAI2ULIT2: 2A2337.173; 2A1237240; DEPARTURE OF ZAYULUVIZA:

ЗАРІЗАВ; 22380; ЗДУ; ЗАЕ28ЛМ; 22382У?; ЗДІІЗК ОВ; ЗІВАKILLED; 22380; ZSU; ZAE28LM; 22382U?; ZDIIZK OV; ZIVA

Зхіл38л5А, ЗДЛ3КЛ5И ЗДІЛЗНЛВ, 34734169; 211Л3ВЛТВ: ЗАЛІЗНА, ХОЛІВЛЯZhil38l5A, ZDL3KL5Y ZDILZNLV, 34734169; 211L3VLTV: IRON, HOLYVLYA

МаУввяя; ОУН ЗЛІ ФУКО; ХАІ ДУ 2АІ2239.231; 20239236; 2023323 2Л1239.238: 31259339; ЗДІ3ВІ ЛЯ; ЗДЕЛЗУ Я; ЗДКАЗО НВ; ЗД1239. 309; ЗАЯ39372MaUvvyaya; OUN ZLI FOUCO; KHAI DU 2АИ2239.231; 20239236; 2023323 2L1239.238: 31259339; ZDI3VI LYA; I WILL; ZDKAZO NV; ZD1239. 309; ZAYA39372

ЗаЛачАтя; ЗАМІМЕЖНУ ЗІ; ЗР Аа ІВ; ЗАЛА ФН, З СОЯ ЗОЗ 21358236: 1 5КІУК ІДгІКОЗЖ ДІ ЗКЕИ ДАІ ІВЯ ЗАЯВ, ВКАЗАНИХ мм; кОм МКМ ЗАЛ БА 5Я 4; 32457208, МАМАЯ здматлІу зал ЗТ, ЗТ, ВОЛЯ, ЗОВ ЯЗЯ; ЗК, зиаат ля твє МЛ ятів ЗЛ УкИХ Ля ЛУ оВ; 257 холепов мот МОЛевІЗо; МІбаз; ЗААВаав ЗАДОМ ЗІБ В: здз1б6 36; ЗДМІББЛяВ; ЗДЛЛВВЛАИ ЗД 165; ЗДУ І5ВЛБЮ; 2КНОБЛІВ; ДЛ ОБЛ, зЛеваях МИЛИ; ЗЛІЛОаОВ;, 251Л169.279; ЗЛІЛБОЗЮ: ЗЛІ160 А: ЗВО 7 вдзбзлат; дб; ЗДІЛ1ОВЛЯ: ЗАТВ КЯ; 2 ОБ; 268; ЗИ ЛОВZalachAtya; FOREIGN ZI; ZR Aa IV; ZALA FN, Z SOYA ZOZ 21358236: 1 5KIUK IDgIKOZZH DI ZKEI DAI IVYA STATEMENTS, SPECIFIED mm; kOm MKM HALL BA 5Я 4; 32457208, MAMAYA zdmatliu hall ZT, ZT, VOLYA, ZOV YAZYA; ZK, ziaat la tve ML yativ ZL UKYH La LU oV; 257 cholepov mot MOLEVIZO; MIbase; ZAAVaav ZADOM ZIB In: zdz1b6 36; ZDMIBBLyaV; ZDLLLVLAI ZD 165; ZSU I5VLBU; 2 knobs; DL OBL, zLevayakh MILY; ZLILOaOV;, 251L169.279; ZLILBOZYU: ZLI160 A: ZVO 7 vdzbzlat; db; DEVELOPMENT: ZATV KY; 2 OB; 268; ZY LOV

ЗОлеел ЗЛЬ1Ба 175; 2 ЛБО-ВЯЮ, ЗЛУ да ЗІГІТЯ 28; 25.22 329 21Л72.230, 2АМІЖКОВ: ДЛ ИИВ; ЗАМ ЖМІЗТ; ЗАМІТАІЗВ; ЗАМЕТІЛІ ЗДІА ЯК ЗДІА зате змлтілвву затії т 23 Ва; Ба; БОЛТІВ зла ЗАІТ5 Ух З3125231: ЗТ ОЗ ЛІТОМ ЗА ТЬЛЗИ; ЗАЛ ТЖІЗВ; "лава; ад УК них ТЛЕД ТВ: ЗАКРИТІ; ЗАБІЛА ЗДО зді; ЗДО 238; 20229; ЗДО ЗЛЯВОЗ 2 аВо6; ЗОЛЯВІА зла 2338; 21224039 21240454; З ЛЯ; ЗЛІЛЯВЛВА ЗОВ; ЗХ за зи 24234244; 211 аО2В, 2ІЗЛЯЯОТ ХІАЯІ30, ХПЯ423 заз им дз; ЗІ ЗА ЗАХО; ЗІ во; злезАде: ЗАТВ 17 2281755 24) 244.230; 234234;ZOleel ZLH1Ba 175; 2 LBO-VYAYU, ZLU and ZIGITYA 28; 25.22 329 21L72.230, 2AMIZHKOV: DL IIV; ZAM ZHMIZT; ZAMITAIZV; blizzards of ZDIA AS ZDIA zate zmltilvvu zatiie t 23 Va; Ba; BOLTIV zla ZAIT5 Uh З3125231: ЗТ ОЗ ЛИТОМ ЗА ТЛЗИ; TZHIZ HALL; "lava; ad UK them TLED TV: CLOSED; BILLA ZDO zdi; ZDO 238; 20229; ZDO ZLYAVOZ 2 aVo6; ZOLYAVIA zla 2338; 21224039 21240454; Z LYA; ZLILIAVLVA ZOV; ЗХ za zi 24234244; 211 aO2VOT, 2ХЙЯЗЛЯАЯ3, 211 zaz im dz; ZI ZA ZAHO; ZI vo; zlezAde: ZATV 17 2281755 24) 244.230; 234234;

Пров дя.Prov.

ІЛЛІ, ЗУ ОБЛ ЗАЗВО30; ЗАИСОВОЗ ЛОРІЗЮАІВ; 2:55.22837ILY, ZU OBL ZAZVO30; ZAISOVOS LORIZUAIV; 2:55.22837

ЗАЯДІВІЗВ: 25218235, З ОЗКАВа: МОВІ АЛІНА; ЗЛИВИ:APPLICATION: 25218235, FROM OZKAV: MOVI ALINA; DRAINS:

ЯЖЛТВІМ; ДОМІВ; ЗАМОВЛЯЮ; ЗУЛІДТАЯ; ЗОЛЯ ІВ; ЗМІYAZHLTVIM; HOUSES; I ORDER; ZULIDTAYA; ZOLA IV; mass media

ЗлялІВЗ; 322931, ЖІ ЗЛИДІЮІИ 229238: ЗЛІ; з мдтім: ЗО Т Зв; ЛОВЛЯ; ОТ, ПЛАТZlyalIVZ; 322931, ZHI ZLYDIYUII 229238: EVIL; with mdtim: ZO T Zv; FISHING; OT, PAY

Т1люМкІяа, ЛИС ах, ЗЛЕЛООХя: заадик ами ЖІНT1lyuMkIiaa, FOX ah, ZLELOOHya: zaadik ami WOMEN

ЗЛЕ: ЖОМУ; ЗО лІ: К23039; ДЖ ЕУМІБА; ЗДЛУД3ЯТWICKED: JOMU; ZO lI: K23039; J. EUMIBA; ZDLUD3YAT

ІІ; ЗЛИЛЗВІЄЯ; ЗВІТИ: ЗЛЖЗОЛТя; Ж ОЗМО; ЗОІ0ИII; ZLYLZVIEYA; REPORTS: LYING; Same OZMO; ZOII0I

ТКОМЛЯ; юю, ЗМІЯ 2232; ОЛМІЗІ2Ібу ЗОЗ 2АКІЗІ3Я; ЗУБІ 2Ж3БІ5Я; лИЛ3157; ЖУ23І1Л5В; ЛКKOMLYA; yuyu, SNAKE 2232; OLMIZI2Ibu ZOZ 2AKIZI3Я; TEETH 2Ж3БИ5Я; lIL3157; ZHU23I1L5V; LK

Іжлуаати Уж слУНлжк ам ЖУЛаБОМ; ЛУМеИВ, схавами ЗІБ, ЛЮК ІЗБ ЗЛЯЗВОУК ЗЛКЗВоУВ: 2525523; аж лзва ЗЛУдЗвІУт ЗАУІБЛЮЄ; ЗЛІ; ЗМЖлІБАаТ ЗВТ але Зо3амМ ЗМ АІОЯВ, Ж 21 ЗЛУ ЗЛУДАТАЗІ, ах вул; ЗИ 2атлі?; 1ЖОЗТЗ38; ЗЛУ Х Зала Жак тла тАб АКОУМІВ; ОЛИЗУМІМ: ЗОЗ ТІ5; ЗМ3ЛЯ0; ЗЛІЗТ ЛЯ; злелзялея; ДЛОЗИІЮ, ЗЛЮЛЗОЛО; ОХЛУСЗВАЗ ОЗЛУІВОУЄ, ЗЛУАВОЗТ; зляазван; ЗлиаВОз; ЗУСУВІЗЯ ЗЛЕЛЗНІА5М ДЖІЗЛБЕ ЗЛКЛЗВЛВВ; - ВЖІВАТИ О2АУ238 75; ЗОВ ЗОоЗВЛЯє: ОЗЛ2УУВЯ: ЗМОЗІ,Izhluaati Uzh slUNlzhk am ZHULaBOM; LUMeYV, shavami ZIB, LYUK IZB ZLYAZVOUK ZLKZVoUV: 2525523; even a tear ZLUdZviUt FASCINATES; EVIL; ZMZHLIBAAT ZVT but Zo3amM ZM AIOYAV, ZH 21 ZLU ZLUDATAZI, ah street; ZY 2atli?; 1ZHOZTZ38; ZLU X Zala Jak tla tAb AKOUMIV; OLIZUMIM: ZOZ TI5; ZM3LYA0; LYA DESCENT; zlelzealeya; DLOZIIU, ZLIULZOLO; OHLUSZVAZ OZLUIVOUYE, ZLUAVOZT; malicious; ZlyaVoz; ZUSUVIZYA ZLELZNIA5M DZIZLBE ZLKLZVLVV; - USE O2AU238 75; ZOV ZOOAZVLYAE: OZL2UUVYA: POSSIBILITY,

За лУх 2МО3БЯМ; ДОЗЮАВ: ХЛЮЗУТ; ЗЛМА393А8: ЗАМ ДО39; з аУмІяЯ; МОВ ЛЖТ, ЖЖ ОЗЛЯВ, ЗЛІЮІ65, ЗЛеЛТИ ЗДЗеІТFor Lukh 2MO3BYAM; DOZYUAV: LIAR; ZLMA393A8: ZAM DO39; with aumIya; МОВ ЛХТ, ЖЖ OZLYAV, ZLIYUI65, ZLELTY ZDZEIT

Іллю, лаз ЗУ І54238: З фаЛЮ: зіва ЗЕ зжла: 253; ЗЛАЗЯІІЯ; ЛмавалІю; ЛЛМИЛУЯ ЗАЛІК,Illyu, laz ZU I54238: Z falyu: ziva ZE zzhla: 253; ZLAZYAIIYA; LmavalIyu; LLMYLUYA ZALIK,

Ілтяваєв; ЖАБ ЗК ОЗ ВЯУ; ЗБК ТАЮ: 22Ж 154148; злядУМИЖ ФжІУІИМК лезу жать; літав ЗЛАIltyaevaev; ZAB ZK OZ VYAU; ZBK TAYU: 22Zh 154148; zlyadUMYZH FzhIUIIMK blade to harvest; ZLA flew

ЖАВ: ЗЖАахІЛУ ЗАЛІК ЗА ЖКНЯ ЗДУ МАК МУ ЛУВН зжаятат; зжлзтат; аж яжаума: УЖАВАаЛЯ; ЗЛАМ злудввоми. 6233: 2ЖЛБбЛ3; ЗІВбЛУ?; ЗЛИЯеБЛІяВ; ЛАВІ млі: ЗЛюдваЛяи ЗЛЮЛБЕІЄв: Зав: ФЖДеБІЙ ФО 2аеБляо; ЗЛМеБОЯА; ЗАВІВ ЗАбелЯя ЗЛАБВОМ ЗУБІ забав: 693 и УЖ ІБЯХ; 2ІБУЛІЮ; МАВ ВЯ; ЛНАУ,ZHAV: ЗХАХИЛУ ЗАЛИК ЗАХХНЯ ЗДУ МАК MU LUVN zzhayatat; zzhlstat; azh yazhauma: UZHAVAaLYA; HACKED by bad guys. 6233: 2ЖЛБбЛ3; ZIVbLU?; ZLYIAeBLIaV; LAVI mli: Zlyudvalyay Zlyulbeiyev: Head: FZhdeBIY FO 2aeBlyao; ZLMeBOYAA; ZAVIV ZABILAYA ZLABVOM ZUBI fun: 693 and UZH IBYAH; 2IBULIUS; I HAD YOU; LNAU,

лавини лав ЗЛІВА евітя ФЛ НЮЛаМ ДІБavalanche lava LEFT evitya FL NYULAM DIB

ФМ УХ ДІВ; Злата ЗА ТБОМ ЗЛАТА: ЗЖМІтво ЛаFM UH DIV; Zlata FOR TV ZLATA: ZZHMITvo La

ХЛ ТЕЛ3Е: ЗМІ 3В; ЗЛІ БЯ: ат Мате ЗДУHL TEL3E: media 3B; ZLI BYA: at Mate ZDU

ЖАВ ОВАЛ ЬЬ5: СОЯ, ЗлЛиДТІоК дерти ФОРТ 5И,ZHAV OVAL B5: SOY, ZlLyDTIOK derty FORT 5Y,

ЗУБ; ТОМИ ЗлюДТІВ 275 ИХИ ЗЛЕТУ ЗАКЛАЛИ заз гАмазкішт; УЖ 4т566 2473 дБО; Лат ЗЛЕТУTOOTH; THE VOLUMES OF THE WICKED 275 THEY WERE PUT DOWN BEHIND HAmazkisht; UL 4t566 2473 dBO; Lat ZLETU

ВЖЕ ЛЯЮ; ЗОМ Латво Аж 2МОАО229; ЗЛИМ; ЗЛУ0231,I'M ALREADY SCREAMING; ZOM Latvo Azh 2MOAO229; EVIL; ZLU0231,

ФЛАУ лад ом 25040237; 2ОМЗАВОЛ8; ЗЛУ; ЛЮ ЗЛІТ ждав Али 2УОЛ473, Липа ЖОМУ ОА длюгаАлов; ЛЯ аЛІ ллЛюлЯаА чи За 3; ЖЖ ЗЛО їжа ог оми Люся; Зла УМ Фо ІВб: 2224469;FLAU lad om 25040237; 2OMZAVOL8; ZLU; LIU ZLIT was waiting for Ali 2UOL473, Lipa ZHOMU OA dlyugaAlov; LIA aLI llLyulYaA or Za 3; ЖЖ ЗЛО food ог ом ом Люся; Zla UM Fo IVb: 2224469;

ЖІ 172; 2,9: 244.175; и Я У ЗУ ТАЛА:ZHI 172; 2.9: 244.175; and I IN ZU TALA:

ІХлЛОВ; УВІМК МУЛОМ КЛІ ХЛ УВУ,Ikhlolov; TURN ON MULOM KLI HL UVU,

ЗНУ МУ Іа; ЛОТ І. 57, З ЛІКА, 2 для МУ ЛІВ ТИ 7. 2Ж.173; 2.Х.225.х40; З Лов Ма 28; У; ТЛО 23ZNU MU Ia; LOT I. 57, Z LIKA, 2 for MU LIV TI 7. 2Ж.173; 2.X.225.x40; From Lov Ma 28; IN; Background 23

Зла МУК ДЗ ХХ АНЯ; лока; ЗА яТ; МЛЯВО;Evil MUK DZ XX ANYA; loka; FOR IAT; LAZY;

ДЛЕМКЛВО; З. Ж.235.172, ЗУ 229375, 2.У.229.040; 2.329144; Х ЗОВ: 2.230225, 7 ХІМ; я. 2301315 3. ЗОЗ ПМ АЗТВ; Й У ЗО. Ж АВ;DLEMKLVO; Z. Zh. 235.172, ZU 229375, 2. U. 229.040; 2.329144; X ZOV: 2.230225, 7 CHEM; I. 2301315 3. ZOZ PM AZTV; And in ZO. Zh AV;

ЗЛУ Д Кік БУДУ: 23073; 3230178, ЗО; ЗУEVIL D Kik BUDU: 23073; 3230178, ZO; ZU

ХО ОЗ О8; 3.231229, 3313 2313; МОЗ 23237 223138,HO OZ O8; 3.231229, 3313 2313; Ministry of Health 23237 223138,

Злам вуса Вт; Ле 195; З. иЗІ ев ЯЗ АТК 2231231; ХЛЛЗ1ЯА; М ЯЗАЛЯВ; ЗУ БОМ ВУЗЛОМ ЗК ЛВ; З 3,Whisker Wt; Le 195; Z. iZI ev YAZ ATK 2231231; ХЛЛЗ1ЯА; M Yazalyav; WITH BOM NODE ZK LV; With 3,

ВУ Ж ОМІЗи; а Ол, Б У; ЛІВА ЛИ 2 МУ УВО ТВ ДУ УБІНИ ДЗ лЯд; З 328; 2.237219; 2. М 2237231; 2.Ж.237.236; З237.2 5, 2.233235 2. ами Ж В 223VU ZH OMIZ; a Ol, B U; LIVA LI 2 MU UVO TV DU UBINY DZ lyad; From 328; 2.237219; 2. M 2237231; 2.Zh.237.236; Z237.2 5, 2.233235 2. amy Zh B 223

Злата; лю ДЖ У ОХ К?У; ВІЗ лаю, г А І ЯЗИКZlata; liu JU OH K?U; I bark, g A I LANGUAGE

ШУМИ КІМ; І. ги ЗВ КА УД МУ УЗВоІВУ У З зх ана; Ул МВВ ЛІК п; 3.035172; 22387, хи охKIM NOISE; I. gy ZV KA UD MU UZVOIVU U Z zhana; ul MVV LIK n; 3.035172; 22387, hi oh

ПІ: о и: ЗК ОО; 33 да ох За У Ж УЗАPI: o i: ZK OO; 33 yes oh Za U Z UZA

ЗЛЕ ЗВ; УМ УА ВЕУ; 2235 15А; 3.233169 2. 393EVIL ZV; UM UA VEU; 2235 15A; 3.233169 2. 393

ЗЛА; Клея Ве А МУЗ УЗ У БАК ДКЗ заз му 154237; 15435; 3.35 2 54154; 21157 МАВ,EVIL; Kleya Ve A MUZ UZ U BAK DKZ zazmu 154237; 15435; 3.35 2 54154; 21157 MAV,

Вл УЛ БА ля; а. Я лда; ВРУ ТОВ, ЗУ 2У 157.30; 3.Ж157.231: 3.Ж.135238; 3.1 237; Ж. 5 238; 215 415718 зліт але ММ З яаТх МЛ БУЛУ ЗЛІТ лаву екв аа Хо: Ху. 3в; хе УДК;Vl UL BA la; and. I'm sorry; VRU LLC, ZU 2U 157.30; 3.Zh157.231: 3.Zh.135238; 3.1 237; Zh. 5 238; 215 415718 take-off but MM Z yaaTh ML WAS A TAKE-OFF lava equ aa Ho: Hu. 3c; he UDC;

ЛУ Безе; Б З Лев У Заяв З 1 БВ: КУМ МВ,LU Meringue; B Z Lev U Zayav Z 1 BV: KUM MV,

Зхлавво МУ ба ЛА МУЗ ЛО УТ; 2.65 3:Zhlavvo MU ba LA MUZ LO UT; 2.65 3:

МАЕ Т ЗХ ІВ КУ Лек ЗЛО Уа ЖІ МІ.MAE T ZH IV KU Lek ZLO Ua ZHI MI.

Влаватц У о: ВЛ Я МУ ва и ЛК. 208; в 73 ДТVlavatz U o: VL I MU va and LK. 208; in 73 DT

Вами алатозк дж тьат ж их Ук Уа АЗК дала шати; лак МЛМ РТ Лав, З Аа ДТ;Vami alatozk j tyat z ih Uk Ua AZK gave clothes; lacquer MLM RT Love, Z Aa DT;

ЛЮД БІ; 2 Х.1753 МЖ.175.231: 2.115301 У ТК ІЗИ; За ДУХLUD BI; 2 Kh.1753 МЖ.175.231: 2.115301 In TC IZY; For the SPIRIT

ЗМмазам УУАазА Ум люте, даті Злалудм аа А ДУ ЛАЮZMmazam UUAazA Um fiercely, date Zlaludm aa A DU LAYU

Кал сам ІХодОоиВ ДУ СЯОИУМИ ЗІ У 2а0 3; ЗІЗ: ВО ДУХ да ТІВ; МУ: ВІОЛА; ВУ ДАВ ЗУ. 2Я0Д УМО муза; хм МУ пасів; МУСИМО ЗЛСТВАДKal himself IKhodOoiV DU SYAOIUMI ZI U 2a0 3; ZIZ: VO DUH da TIV; MU: VIOLA; VU DAV ZU. 2Я0Д UMO muse; hmm MU passed; WE HAVE TO BE SORRY

АЛ. МЕ Я ЛОВ; В У ОЗ ЗЛА: ВУ 57 У івAL. ME I LOV; In U OZ ZLA: VU 57 In iv

ТУЛУБ У ан вх Да:TULUB U an vh Yes:

Провів 2ВЛІВОлВ: ЗЛОВОЯЯ; ЗВ 33282 М; Зло ЗЛІТ 3зАлавлзю; 3828235; ЗІ ЗМУ, З ВЛОКЛов ЗВО; ЗВІМЛТХ, 5ВОІВЛТВ; 3.ВЛ2ВЖКЕ 38.25.2744; 333.229.228; 3.В.229,229 3.8.22ч230; 31921;Conducted 2VLIVOlV: EVIL; ZV 33282 M; Zlo ZLIT 3zAlavlzyu; 3828235; FROM ZI ZMU, FROM VLOKLOV ZVO; ZVIMLTH, 5VOIVLTV; 3. VL2VZHKE 38.25.2744; 333.229.228; 3.V.229,229 3.8.22h230; 31921;

ЗЛІ; ЗАЗ 329238. 3.229239; З В.2295И ЗЛІ ЗЛEVIL; ZAZ 329238. 3.229239; From V.2295Y ZLI ZL

ЗЛІЧАБУ; 3.235172; 3. В.223.177; А.О; ЗЛІ; ЗБ.ОЛІТЯ; 3.823025; - ЗВО; 3.8.330531; 3.230235, 3.230137, ЗВ. 32: ЗВ АВ,I will count; 3.235172; 3. V.223.177; A.O.; EVIL; ZB. OLITYA; 3.823025; - ZVO; 3.8.330531; 3.230235, 3.230137, ZV. 32: ZV AB,

Зв ЗВ; ЗВО, ЗЛІ І1тЦ ЗАМ; ЗВ 230340; 3 вЛлЗВ ЗВ; ZVO, ZLI I1tC ZAM; ZV 230340; 3 in Ll

Зв Іри; ЗІ31 9 33673120; 3.833131; 3.231938; ЗВО КВ ЛІВ,From Ira; ЗИ31 9 33673120; 3.833131; 3.231938; ZVO KV LIV,

ЗІЗ; З ВЗ 8Я; Зх; 314 ВН ІВО; 317 3 В 320; ЗМІЯ: 353: ЗБ 336 Ха: В Оля, 3.236237, 383238; 3 335.739; 3.8.33015Я: 3.8.36.УТ; ЗВОАБЛОВ 33169:PPE; With VZ 8Я; Хх; 314 VN IVO; 317 3 In 320; SNAKE: 353: ZB 336 Ha: In Olya, 3.236237, 383238; 3,335,739; 3.8.33015Я: 3.8.36.UT; ZVOABLOV 33169:

ЗТ: ЗБ; Вова вд МВлУТЯТя; 33323739: ЗАЛУ 3.5.232231:3.3.237.238; 3,8.257232; ВУ 38; 3432572 УЖ 327 ВУЗТ: ЗБ; Vova vd MVlUTYatya; 33323739: HALL 3.5.232231:3.3.237.238; 3.8.257232; VU 38; 3432572 UZH 327 VU

Зла АлЛю ед МВІУі7; 337475: ЗВІТ АМИ 38.23 ля; З НВ ІИК 385.28 3.823820. 3382 38 335.736; 33238257; З В.5К 23 В 235235,Evil AlLyu ed MVIUi7; 337475: AMA REPORT 38.23 la; With NV IIK 385.28 3.823820. 3382 38 335.736; 33238257; From V.5K 23 V 235235,

ВЗН ЛЯ ЗАІЗВІУЙ ЗВЛУБІВИ 33238169; 3355172 ЗВ.23КЛ75; ЗНЛЗВ ІК33238169 3355172 ZV.23KL75; ZNLZV IC

ЗУБА ЗЛО ТВ; ЗІЗ ЗА УМІУИ 3.939231 3239336; 3,В.23.537;ZUBA ZLO TV; PPE FOR UMIUI 3.939231 3239336; 3, B.23.537;

ЗВУ ІВ; ЗВУ ЗДУ УЛ АИ: ЗАЗ 166 3ВУМ159; ЯКІ зліт З за леза ЗОВ; за; ЗАЗ В.Я;ZVU IV; ZVU ZDU UL AI: ZAZ 166 3VUM159; WHICH take off from ZOV blades; by; V. Ya. ZAZ;

заза3п; 3 нвляаяІл а НА ЗВ: ЗВ 53; ЗБ балка; 38324157; ЗВ, зву хвіяадт Злі М ЗА О; В 1 54о4А; Б.В; 233.137.223;zaza3p; 3 nvlyaayaIl a NA ZV: ZV 53; ZB beam; 38324157; ZV, zvu hviyaadt Zli M ZA O; In 1 54o4A; B.V.; 233.137.223;

ЗЕ РАВ; З НЛ8І 315736, 308.157.237; 3.157258; 3. ЗВТZE RAV; With NL8I 315736, 308.157.237; 3.157258; 3. FTA

ЗЛІ ЗВ УвІВИ УЛ; 3.157375 328.4 57.75; 38.17 35457. 294ZLI ZV UVIVI STR; 3.157375 328.4 57.75; 38.17 35457. 294

З3ібе.до8; ЗЛІ 3 ВЛІВО 3.13 3 1Баів; ЗВЛБЕІ ЗВ БВ,Z3ibe.do8; EVIL 3 LEFT 3.13 3 1Baiv; ZVLBEI ZV BV,

Зв; ЗВО Веб; АБИ ОВ; ЗВ5БЛБО; З ВлиБІТА ЗАВCall; ZVO Web; ABY OV; ZV5BLBO; From VlyBIT ZAV

ЛВЯФЛЯЮ; ЗВ ІБ З.ВО169.32К ЗВ. ЯТ ЛО1БЯ АЮ; 3.815931; ЗВ М З, 3.Я.169.237; ЗВ.10Л3В: 33М165.239; 31591545 3.8.169.157; Зав; 348 ВО; лвЛавіт; 3 ВІБІ ЗА ЛОВНК іму ХЛ) ДК ЗВЛТАом ЗІ,LION FLYING; ZV IB Z.VO169.32K ZV. YAT LO1BYA AYU; 3.815931; ZV M Z, 3.Ya.169.237; ZV.10L3B: 33M165.239; 31591545 3.8.169.157; Chief; 348 VO; lvLavit; 3 VIBI FOR LOVNK imu HL) DK ZVLTAom ZI,

Зліт; ваз авазалу ЗВатТеуЗи зт ЗВУ З ВЛ;Rise; vases of avazal ZvatTeuZy zt ZVU Z VL;

ЗАЛА ЗВАТИ НИК ЗВТ); ЗА АТК ЗВ ЗВаТАш ЗВІТІВ, 3ЗвІ75ЛІв; Ві ЗЛАК ЗВ 236; ЗДОЕТ5И57; 3.175358; 3.817523CALL HALL NIC ZVT); FOR ATC ZV ZVATash ZVITIV, 3Zvi75LIv; In ZLAK ZV 236; ZDOET5Y57; 3.175358; 3.817523

ЗаКтзан МВт МВВ ВІД МВАаТеЕТ: ЗВТ; В.А 75.46;ZaKtzan MW MVV FROM MVAaTeET: ZVT; VA 75.46;

ЗВІТКДяА; 33240228; ЗДО ЗВО УБОРУ; 40335; 38037,ZVITKDyaA; 33240228; ZDO ZVO UBORU; 40335; 38037,

ЗЛЯОУ2УЄ 3.8 24023; ЗАВ; ЗЛКЛЯЙ 57: ЗВО; ЗВЛЯВДБ МВЛАМИТ,ZLIAOU2UE 3.8 24023; ZAV; ZLKLYAY 57: ZVO; ZVLYAVDB MVLAMYT,

ЗВАТИ УВА МНК: ЗЛО; ЗВО: ЗІБОАЯ АТ З УМИ ЗВАНІ з влад; ЗВ ЗВ вм ЗВАНае ЗВО УВляалЬк 3В.2АЯЮЯ; 35244: ЗВІТ; ЗВО зай; ЗВ;CALL UVA MNK: EVIL; ZVO: ZIBOAYA JSC Z UMY ZVANI from the authorities; ZV ZV vm ZVANAe ZVO Uvliaalk 3V.2AYAYUYA; 35244: REPORT; ZVO zai; ZV;

Продіка 333 зплІво зплІвот ЗЛІ ЗБМІУНАЗІ ЗЛМТАБЛІВ; ЗДОЛЕЛІТ,Prodika 333 zplivo zlivot ZLI ZBMIUNAZI ZLMTABLIV; DONE,

ЗІМЛІВ оз: ЗДлоВ ла; Зав Б ЗЛМАШВ Я ЗДЕДИКО ВИ; ЗІЗ З ДВКZIMLIV lake: ZDloV la; Zav B ZLMASHV I ZDEDIKO YOU; PPE from DVK

ЗДМ2ЯЛтВ; 31228 840 302252: УДЛ239.228: 31212932; 3.022292 31322913,ZDM2YALtV; 31228 840 302252: UDL239.228: 31212932; 3.022292 31322913,

Золя: ЗД УЕО У ЗІЗ ЗОЗ ЗМІНІ ЗВТ, МОZola: ZD UEO IN PPE PPE SHIFT ZVT, MO

ЗІЗ; ЗДУ МОУ ЕТ ЛЗ АЯЮ; ЗДО ЗДАВ МОЖУ,PPE; ZDU MOU ET LZ AYAU; I HAVE GIVEN MYSELF,

Здам; 3 разі; 3130 6 33302: ЗО ЗОВ Зла за МОЗ злак ц ЗАМ; ЗАЛ, ЗЕМ ЗДАВ; МІНІ МОЖI will give; 3 times; 3130 6 33302: ZO ZOV Zla for MoZ zlak ts ZAM; HALL, ZEM DAZAV; MINI CAN

ЗВІД УБЛОМ 2231. АО; 302353 МД 36: ЗІЗ Х3т, ЗІЗ зам ла Мода 15 ЗБ Ле ВІКА ОІНОТИZVID UBLOM 2231. AO; 302353 MD 36: ЖИЗ Х3t, ЗИЗ zam la Moda 15 ZB Le VIKA OINOTY

ЗБК: ЛУБНИ 33236218; 35235229; М У35230: 313236.231; З БМЗ6 ІZBK: LUBNY 33236218; 35235229; M U35230: 313236.231; From BMZ6 I

Заг; 31236238; ЗЛІ УХ ЗОБІ З о36157; ЗІ1Ь236ЛБВ; 3123616;Zag; 31236238; EVIL EAR COILS FROM o36157; ZI1b236LBV; 3123616;

З. вві Ді? ЗІ І36Ж; ЗМЕН КОЮ УТЛУН: БІО Я29; ЗІЗ 20;Q. in Dee? ZI I36Zh; CHANGE OF COUPLE OF UTLUN: BIO I29; PPE 20;

Хрозт233; ЗЛІ 6; ЗАТ; ЗТ ЯЗ; ЗТЯЗ У лВ; ЗЕ ЗОМ УхKhrozt233; EVIL 6; CJSC; ZT YAZ; ZTYAZ In lV; WITH ZOM Uh

Зда5тЛ1еб; ЗІХЗУТАБО; УКАЗ ЗА Л15; ЗДМУ Т АЮ; 343344; ЗТ Я388; 33619, ЗТОЗВОЛО; ЗДдаВЛІ; ЛІХОЛИ М ЗІЗ ЗДУ; МОЯ, злак давл»; ЗЛА БЕ; ЗЛІ; ЗДМХАВ. КІ; ЗУ; ЗЛЗЯ 315582; УДЮТІУ ОІВ, АРМІЯ 2 ЗД3239ЧУ 33239231: ДІ ОЗНА; МОУ зала; За Ікеа; БОМ; 1939466; ЗО ВИ ЗІКА 3,0.259,175; 33М235.240; ЗМІЯ 31542385 32053229; 33115220; ЗІЗZda5tL1eb; EXIT; DECREE FOR L15; ZDMU T AYU; 343344; ZT Ya388; 33619, PERMISSION; ZDdaVLI; LIKHOLY M ZIZ ZDU; MY, zlak davl"; EVIL BE; EVIL; ZDMHAV CI; ZU; ZLZYA 315582; UDYUTIU OIV, ARMY 2 ZD3239CHU 33239231: DI OZNA; MOU hall; For Ikea; BOM; 1939466; ZO VI ZIK 3,0.259,175; 33М235.240; SNAKE 31542385 32053229; 33115220; PPE

ЗБ Ах Золоте І3В; МОЛ ами ЗЛ 54 54; ЗО 57; ЗМ зла; ЗВТ БЮДЖІ, ЗБ МОЛІ, 35157318; 3.55ZB Ah Zolote I3B; MOL amy ZL 54 54; ZO 57; ZM evil; ZVT BUJI, ZB MOLI, 35157318; 3.55

ЗИСІ5Т; 30157231: 5073 ЗБ УМІУТ ЗДМЕ5Т 238; ЗЛ МОВИ ДЯ УТZYSI5T; 30157231: 5073 ZB UMIUT ZDME5T 238; EVIL LANGUAGE DAY UT

Злато лев; З Юленим ДІЯТИ ЗОМ ТУ: ЗДУ З ЛУGold lion; With Yulen, ACT ZOM TU: ZDU Z LU

УВИОБІВ З БЛевОУ: ЗТ, Зо ЗОРУ; 3 Лав УМ ЗД БІ,IMAGES FROM BLEVOU: ZT, ZORU; 3 Lav UM ZD BI,

З реву: хрлевіха; зрілу д Зола Лав; З ЛІ а БЛяІ УхWith a roar: hrlevikha; mature d Zola Love; Z LI a BLyaI Uh

Зилоло, З лев З я; ДОЛево зонтизо; З ДВ УЗИ НМТ, алеях Зло, лави хі. ню ВЛ Ує Зло; З ЛЯ омZylolo, Z lion Z i; Left umbrella; From DV UZI NMT, Zlo alleys, benches. nyu VL Uye Zlo; With LYA om

ЗД; ЗЛІТ ЗД, З БЛеВ І КИТІВ; З ЛІ ЗД ЕТО, звати аа Ууи Здьітяя, БЛД У БЛлЛТІх ВЛІАТЙZD; ZLIT ZD, FROM BLEV AND WHALE; Z LI ZD ETO, called aa Uui Zdytyaya, BLD U BLlLTIh VLIATY

Змія; КТ ЗУ ЗДКІТІ 172; ЗІКА ТВ; ЗДІА; 37 М ЗДАВ, аззізвлав; ЗД ИМи ЗІ ЗДКІБЛЗЯ; З ТВ ДУ ЗАДНІ ЛІИ З ПЛ А: звали; аріахд МЕТ 3; ІІ ляк 3575179; ЗК 175 ЗЛА; аіхіта ла ЗДУАЮТОВ; З ДЛЯВУ ЗДЬАКМТ; З ЗЛА Ха ЗДУ Ко; З ПОМАУК зЗлажигзи; Зріла ЗдУдаміка; ЗІЛАВ УДО УА НМІСЯ; ЗЕАЯО 45 МО2;Snake; CT ZU ZDKITI 172; ZICA TV; ZDIA; 37 M ZDAV, azzizvlav; ZD IMA ZI ZDKIBLZYA; Z TV DU ZADNI LIY Z PL A: names; ariahd MET 3; II lyak 3575179; ZK 175 ZLA; aikhita la ZDUAYUTOV; THANK YOU VERY MUCH; ZLA Ha ZDU Co; From POMAUK from Zlazhigza; Mature ZdUdamika; ZILAV UDO UA NMISY; ZEAYAO 45 MO2;

Захануіт Зако; З раком здклавугя; а рат ог ме Зроаахн;Zahanuit Zako; With lung cancer; a rat og me Zroaahn;

Зо; З лАВоял Мои; 243 У ЗДУ; 3344457 МО Но; агеіяаіво; З лаітиаАтяЯ т З ТЯ З: Зоя;Zo; With lAVoyal Moy; 243 at ZSU; 3344457 MO No; ageiyaaivo; Z laitiaAtyaYa t Z TYA Z: Zoya;

ЗЛОЮ; ЗІ ЛУВ; ЗБОЮ ЗВБОВОУБ ЗЕ ОЗЯ І; ЗБЛВЛУВEVIL; ZI LUV; FAILURE OF THE CONNECTION WITH THE OZYA AND; CONFUSED

ЗЕЛЛВОЗВ; З ОВО: З ВД И ЗЛІВА УМ ЗЕ ВО; Зв ЗАЛІВ М;ZELLVOZV; Z OVO: Z VD AND LEFT UM ZE VO; ZALIV M;

ЗЕЛІКІМ З воІК ар, Зоо ЗВО, ЗК ОО ЗІ ІМК КЕZELIKIM Z VOIK ar, ZOO ZVO, ZK OO ZI IMK KE

Хваилає; Залози ЗЕЗІВя; ЗЛІ ЗУМІТИ ЗЕМ УМ ЗЕ;Boasting; Glands of the gills; WICKED TO UNDERSTAND EARTH UM ZE;

ЗЛУ ЗБ АТ І»; ЗЛІТ З ла Зоо; ЛУКІВ; ЗБ АКМИZLU ZB JSC I"; TAKEOFF FROM la Zoo; LUKIV; ZB AKMA

ХБЛУЖК ЗВЛЖКаЗИ ВБОЗОДИХ ЗМУ ЗІ ЯКІМ ЗАМКИ ЗЕ УК,ХБЛУЖК ЗВЛЖКАЗИ ВБОЗОДИХ ЗМУ WITH WHICH LOCKS WITH УК,

З Б23О157, З ОЗВ аб ЗВУ ЗВТ Зі 3Б3ОЯ3; ЗЕZ B23O157, Z OZV ab ZVU ZVT Z 3B3ОЯ3; ZE

ЗЕЛ312АВ; ЗВУ; ЗОЗ Ж ЗОЗ БЕЗЕ ЗАОМ237 5231235, 382239; ЗЕ ЗАНЯТТІ ЗОБІ ЗОЗ, ЗБЛрІТХ:ZEL312АВ; ZVU; ЗОЗ Ж ЗОЗ БЕЗЕ ЗАОМ237 5231235, 382239; FROM THE EMPLOYMENT OF ZOBI ZOH, ZBLriTH:

ЗІЗ; 35231244; 5236518; ЗЕ ІО: ЗЕМ ЗО23БО31: 5236236, хв 25237; ЗІЗ 38; 336 МИ ЗВО; ЗЕЛЗВД УМ ЗАІЗБІЮБІ МБО МИХPPE; 35231244; 5236518; ZE IO: ZEM ZO23BO31: 5236236, min 25237; PPE 38; 336 WE ZVO; ZELZVD UM ZAISBIYUBI MBO MYH

ЗБІР ЗУВАТИ ЗБ236.М40; З БУБляє: ЗЕ237.218, ЗІЗ ОИХ 32371,ASSEMBLY OF ZUVATI ZB236.M40; From BUBlya: ЗЕ237.218, ЗИЗ ОИХ 32371,

Зла ВУ ЗАТ ЗЕЗТ ХВ; УЕОАУТОМИА ЗЕЗУСІ5Я; МЕЛЮЛУХZla VU CJSC ZEZT KhV; UEOAUTOMIA ZESUSI5YA; MELULUKH

3337465: 3,Б.237. 3 ЗБ. 3712; ЗВІЯТАТ ЗБОАТАФ ЗВЛУТМЯ; ЗЛУ3337465: 3, B.237. 3 ZB. 3712; ZVIYATAT ZBOATAF ZVLUTMYA; ZLU

ЗЕІІЯХЮ, ЗБОЮ; 3БЛОЗ ЗКІЗАОМ 3К233037 ЗБК ОІВ; ЗОВZEIIYAHU, FAILURE; 3BLOZ ZKIZAOM 3K233037 ZBK OIV; ZOV

ЗЕ 3235157; ЗВБ3816И; 33О3Н189; ДВЗ; ЗДЗНАТВ; ЖНЛЗВАЯОZE 3235157; ZVB3816Y; 33О3Н189; DVZ; ZDZNATV; ZHLZVAYAO

ЗІЗ; ЗЕЛІОІАВ; ЗАВ; 3232» З ЕЛЛЯ231; ЗЕМ ЗЕ, з ЕІ, ЗЕ 239239, ЗІ; АНІ ЗА Л396БИ ЗКЛ39 159; ЗАВІТ злі ел КЕ УМІЯЯ ЗОЛИ; ЖИ: ЗДУ ЗОЗ, зЖіІкмя ЗМІЗжоВМ УМІВ ЗК ОУх ЗЛІ ЗКУ ЗЛАPPE; ZELIOIAV; ZAV; 3232" FROM ELLYA231; ZEM ZE, with EI, ZE 239239, ZI; ANI FOR L396BY ZKL39 159; THE COVENANT OF EVIL EL KE UMIYAYA ZOLA; ZHI: ZDU ZOZ, zZhiIkmya ZMIZzhOVM UMIV ZK OUh ZLI ZKU ZLA

Зв; УКЛЗЯЗТ: МБ3Яа78; За Зам: ЗаМАТ ЛІВ: ЗІМВУЛ зБІ5І2Н; ЗБІЗІІ3И ЗВІТУ 351237, 315723; ЗЛІ У ЗБАТЛВИ зжаятівт, Затв, ЗЖАЯТАВО ЗБЛЕТАТЬ ЗЛУ РІТВ; ЗБУТ АЮ ЗБЕ МА зБЛЕВЛІВ: ЗН4БООЮУ ХВАВКІКИ МЕІбКІ3; МЕБЛІ ЗВ ЮЛІЇ; ЗВ;Call; UKLZYAZT: MB3Яа78; For Deputy: ZAMAT LEFT: ZIMVUL zBI5I2N; ZBIZII3Y REPORT 351237, 315723; THE WICKED IN ZHAATLVY zzhayativt, Zatv, ZHAYATAVO WINNING THE EVIL RITV; SALE OF AYU ZBE MA zBLEVLIV: ZN4BOOYU HVAVKIKI MEIbKI3; FURNITURE OF ZV JULIA; ZV;

ЗБІВблЯ, ЗІ ЕБЛВА; ЗЛОБУ; ЗМВББЛВ; ЗКЛЯБІЮХ ЗКЛеБІТВ ЗКЛОБІТВZBIVblYA, ZI EBLVA; MALICIOUS; ZMVBBLV; WORTH WORTH WORTH WORTH WORTH WORTH

ЗАеБОА; ЗІВА ЗЕ ИЮЛОЮ МБ00229: 3.Б469.А30: 38.00.23); 3.БЛОО 2 звіль ЗБ; БІБ ЗБЛОМІ ЗБЛБУ Я; ЗЕ ТБ5. НІВ; ЗБ НО;ZAEBOA; ZIVA WITH IULA MB00229: 3.B469.А30: 38.00.23); 3. BLOO 2 leave ZB; BIB ZBLOMI ZBLBU I; ZE TB5. NIV; ZB NO;

ЗЕНИЛІВ; ЗЖЛВУ17а; ЗЖ.ККЛЯВ;, 3 КЛб9 24; УКЛ ЗАТ; ЗЛІSENILE; ZZHLVU17a; ZZH.KKLYAV;, 3 KLb9 24; UKL CJSC; EVIL

ЗЕІ72231; ЗЖАТО236; ЗВУ; ЗВЛТ33В: ЗВ ТІЛ3Ю; ЗВІТІВ ВИТ зва: зБЛІдІ ЗЛІ ЗКЛТМІЇВ; ВБІК; МЕТІ; ЗВІТZEI72231; ZZHATO236; ZVU; ZVLT33B: ZV TIL3YU; REPORTS VIT zva: zBLIdI ZLI ZKLTMIIV; VBIK; GOALS; REPORT

ЗВІЕТ5Л208: ЗД? 50; ЗЛР75231, 53173256 373 ЗБЕ, ЗЛІ ОТ, знати КЛ Ує ЗАЛА ЗАТВ; ВТІМ ЗВТ КВТZVIET5L208: ZD? 50; ZLR75231, 53173256 373 ZBE, ZLI OT, know CL Uye ZALA ZATV; HOWEVER, ZVT KVT

УВіМмаи; зво; зда: Зою: ЗЕМ: ЗНОВ: ЗАЛУUViMmai; call from: Zoya: EARTH: AGAIN: HALL

ЗУМІТИ; ЗБРЯХ ЗЕ. 53; З.Е.240.1457; З. ЕЛЯВЛО, ЗЕ Х40Л5Я, ЗБЛЮДІДBE ABLE; ZBRYAH ZE. 53; Z.E.240.1457; Z. ELYAVLO, ZE Х40Л5Я, ZBLYUDID

ЗЕЛІЮДІВ; З МОЗ40; ЗЕМ о; 3 ВОЗА ЗО Зоя ози З М зжачіз36, 14433; Зоя; ЗЛяєв: злядіяа; зИЯаю" МВВZELIUDIV; From the Ministry of Health40; ZEM o; 3 VOZA ZO Zoya oza Z M zhachiz 36, 14433; Zoya; Zlyaev: villain; ZIYAyu" MVV

ЗЕМЛЕЮ ЗЕМ айлмтиІ КЛІМОВ ЗКЛАК Я,EARTH ZEM aylmtiI KLIMOV ZKLAK I,

Пролін я 3З2282ОЖ 323822; УХКОЗИОІ0; МОІВ23; ЗОБЛІЯОЖ 35228757;Proline I 3Z2282ОЖ 323822; UHKOZIOI0; MOIV23; ЗОБЛИАОЖ 35228757;

ЗАМОЛЕЛЗВ; Зх; Зона; ЗАЛУ ЗОВ БК ОЛІЯХ БОЛІВ здловате ЗО ЛІВамх МОЛІ ЗР Ой; ЗХ32В29; ЗАЗ ОО; ЗХ, « 33229236; 3,3.229237; 3ХКОЗЮ ІВ; 35529339; 3.021391: ЗЛУ ЗО 66;ZAMOLELZV; Хх; Zone; ZALU ZOV BK OILS OF PAIN zdlovate ZO LIVamh MOLI ZR Oi; ЗХ32В29; ZAZ OO; ЗХ, « 33229236; 3.3.229237; 3HKOZYU IV; 35529339; 3.021391: ZLU ZO 66;

ЗАБл29.9; 30622917 КОЗИ ЗЛІ МО229384; ЗА3230225; ЗХ3О3029, 3523ОТИХ 3.023023; 35.130.235; 341.230.2У7: 3.230238; 35123023; ЗВ; 74250457; 33230160; 3532169; 3А.235Л472; ЗІКІ30ЛТІ; МОЛІ ЗОЛИ 3.45233-258; 3.022332229: 3.05 2ЖКЕ МОУ; МОУ БОЗ: 5323237: З2УСІ, бля 35331454; 35231187 ЗЄМІВІ 156; ЗІ 6; ЗОЗ ТИ: ЗИМ ТВ ха Зосакя 35126728; 3ХВ235Л3 355.235.230; 2.0.23623); 3.5.226236;ZABl29.9; 30622917 EVIL GOATS MO229384; ЗА3230225; ЗХ3О3029, 3523ОТХХ 3.023023; 35.130.235; 341.230.2U7: 3.230238; 35123023; ZV; 74250457; 33230160; 3532169; 3A.235L472; ZIKI30LTI; MOLI ZOLA 3.45233-258; 3.022332229: 3.05 2ZHKE MOU; MOU BOZ: 5323237: Z2USI, blah 35331454; 35231187 ZEMIVI 156; ZI 6; ZOZ TI: ZYM TV ha Zosakya 35126728; 3ХВ235Л3 355.235.230; 2.0.23623); 3.5.226236;

ХО236237: 33323638; 34323629; 3023512; МОЛ6Л5Т; 132 ЛВЇ; 33.23 ІВ злазадта; 30338.155; 021624; 33236: ЗДО ЗКУ 23 33 З 3237231; ЗЛІТ ЗУ. 3127238, 3233 Ух ЗАЗ ЗАЗ К,ХО236237: 33323638; 34323629; 3023512; MOL6L5T; 132 Lions; 33.23 IV zlazadta; 30338.155; 021624; 33236: ZDO ZKU 23 33 Z 3237231; TAKE OFF ZU. 3127238, 3233 Ukh ZAZ ZAZ K,

КОМИ ЗУМІЛА ЗО ЗА 200; 33344, 3038KOMI ZUMILA ZO FOR 200; 33344, 3038

ЗХКТАНЛІВ; ЗЛАКИ ЗІЗ КО: ОН, 3538 2У2 ЗІЗ 8 23: 5323239;ZHKTANLIV; ZLAKY PPE KO: ON, 3538 2U2 ЗИЗ 8 23: 5323239;

Ме зро аят; Іза МОБ 33 33Ж 172; ЗАКОНАХ, ЗТ закін ома; 33 За І У; 3553; 30139236 З ЛИMe zro ayat; Iza MOB 33 33Zh 172; LAWS, ZT kin oma; 33 For I In; 3553; 30139236 WITH LI

ВЕД 033: ЗАЗ; МОЗ: ЗАЗ ЗУ ЕВ; 34523959; ЗЛІВА зЗХМгУдУх Зліва ОА ВІВ; 3554 2Ж 50154230; ЗМІ; хоажа зані мосЛяани зі 3533957; ЗІ зкізаашх 3355173: 3531179; ЗА2454240; 3158044; 30157.20Н; ЗЛУ,VED 033: ZAZ; Ministry of Health: ZAZ ZU EV; 34523959; LEFT zZHMgUdUh Left OA VIV; 3554 2Zh 50154230; mass media; Khoja zani mosLyaani from 3533957; ZI zkizaashh 3355173: 3531179; ЗА2454240; 3158044; 30157.20Н; ZLU,

З450230 23157233; ЗАМІВТ ЛВ; 341157.237, 3157238; 35457230; ЗАТВZ450230 23157233; ORDER LV; 341157.237, 3157238; 35457230; CLOSED

ЗХМУІ Я; ЗДІ8 5; КОТА, МБЛЗТІ ТИ 3015175; ЗІЗ; 35 дакЖХМУИ I; ZDI8 5; KOTA, MBLZTI TI 3015175; PPE; 35 dac

Зо; 35. Нама; ЗЛАМ); 3.105731; 351623, З О.16а 337 З 45БІ3И;Zo; 35. Nama; FRACTURE); 3.105731; 351623, Z O.16a 337 Z 45BI3Y;

ЗіБ ла: діб; З 1557 ЗВ 30158469; 33.16.1172, ЗавZiB la: days; From 1557 ZV 30158469; 33.16.1172, Chief

ЗХкРВЕЛИВ, Зв: 316920 ЗАЗ 1522; 331692 305023; ЗАЗ, 3.669237; ХВ. 109.ЯЗН: ЗАЗ 1628; ЗДБІЄВ І; КОДІВ: ЗОНДІВ ЗАБІВВZHkRVELIV, Zv: 316920 ZAZ 1522; 331692 305023; ZAZ, 3.669237; MIN. 109. YAZN: ZAZ 1628; ZDBIEV I; CODE: DEVICE PROBE

ЗХМІОЮІТІ; ЗДРЛБЮЛУВ; ВО Я; УВО; 3172228; ЗЛОМ 1732 30472.2315 МО.1Т2 230; ЗАЗЛАТАЛИ ЗАВІЛТВОЗЯ; МО72239; ЗЕД М ЗАТЕZHMIOYUITI; ZDRLBYULUV; VO I; UVO; 3172228; BREAKING 1732 30472.2315 MO.1T2 230; ZALTALYA ZAVILTVOZIA; MO72239; ZED M ZATE

За Талек ЗМІЯ; ЗК. 72; 372175; З3ЛАТМО; За 3175228, зало; 3612523 Зб: 34175216; 3175237, ЗЛ ЗВ, ЗАТ: зба ати Олі; ЗХ Е?5165 3175173; ЗАКЛИКFor Talek SNAKE; ZK 72; 372175; Z3LATMO; For 3175228, hall; 3612523 Collection: 34175216; 3175237, ZL ZV, CJSC: see Oli; ZH E?5165 3175173; CALL

ЗАВАТКІА; 35524022; 3.024022, 332130; ЗАХО ЗІНО2УЮ МОЗZAVATKIA; 35524022; 3.024022, 332130; ZHONO ZINO2UYU MOZ

З1.Х40.33К; 5.024023; 353.2 5Я; 315.240.157; МОДІ; 3432180 320:Z1.X40.33K; 5.024023; 353.2 5I; 315.240.157; MODI; 3432180 320:

УФЛ4в5АТВ; 30520240; 34123026; 12440, 3.1244.229; ЗД ЗМУ ЗАЗ ИUFL4v5ATV; 30520240; 34123026; 12440, 3.1244.229; ZD ZMU ZAZ I

ЗтІЗАОЛ; 35245237; МОЛАКОУВ; ЗАЛ ЗКОМАЛАВЯ; ЗУ ЗАЛА золю: МО З де: ЗояZtIZAOL; 35245237; MOLAKOUV; ZKOMALAVIA HALL; Z ZALA zolyu: MO Z de: Zoya

Прошки ЗІProshki ZI

ЗАФЗНЛІВ; ЗЛІВА ЗАЛІВ КІЗ ВЛ3 3427, ЗКZAZNLIV; ZLIVA ZALIV KIZ VL3 3427, ZK

Зали ЗЛІ ЗЛІВА ЗІ: ЗЛУ 33225172; ЗАЩЛІВ, дІдлвсях З3оІА; ЗАВ ЛОЮ; 3З1Л292Я9: ЗАЛУ 3522923. 31219236: 313252У; ЗАЛ29238; 34219239; 31239343; МЛАММУХ МОМАБе; ЗМК, 31239472; 33Л29АТЯ; ЗІ229 240: ЗУ: ЗЛОЮДІЖ; ЗЛІТ ЗМОВИ зла; зламів; ЗЛУ ЗИ К; 3023039, З3ЛА15А ЗМ залзолев Згизвіб ЗБИВАТИ ЗБК ЗЛлаМи Злам ЗДУУБЛЯ;Halls of ZLI FROM LEFT TO: ZLU 33225172; ZASCHLIV, dIdlvsyakh Z3oIA; ZAV LOY; 3З1Л292Я9: HALL 3522923. 31219236: 313252У; ZAL29238; 34219239; 31239343; MLAMMUH MOMABe; ZMK, 31239472; 33L29ATYA; ЗИ229 240: ZU: EVIL; THE TAKEOFF OF THE CONSPIRACY of evil; broke EVIL ZY K; 3023039.

злам 333123 3303153 ЗОЗ МО31Я3И 3323133 3231255, зааміж; заозілят З1а3Бівб; З1О3І156; 31232; ЗОБУ: ЗОЛЯ 33 Я: ЗІЛІвСІВ; ЗЕЛ3АІ 32362 ЗЕМ ЗБЛ3БЛЯВ: ЗБЛІХbroken 333123 3303153 ЗОЗ МО31Я3Й 3323133 3231255, married; zaozylate Z1a3Bivb; Z1O3I156; 31232; ZOBU: ZOLYA 33 I: ZILIVSIV; ZEL3AI 32362 ZEM ZBL3BLYAV: ZBLIKH

З3аз6л3й; ЗІЗ ЗЛІ ЗЛІЖМЕВТ: ЗЛ; ЗНМ 33364 31235475; ЗБ; Зі Зло ЗДУ ЗАУРБУКИ ЗАЛ задивае Задум ЗБІУТО3В; 337; а3лІїаба; ЗЛАТА ЗІЛАТЛВZ3az6l3y; PPE ZLI ZLIZHMEVT: ZL; ZNM 33364 31235475; ZB; From Evil ZDU ZAURBUKY ZAL impresses the Design of ZBIUTO3B; 337; a3lIiaba; ZLATA ZILATLV

ЗІЗ ЗІР З1232Р?5; ЗАКО; ЗДУ: ЗЛОЗАЛАВ: ЗОМ зрізилзх ЗЛ3Я23Р ЗБІ3ЯІЗ6; ЗІЛЗКОЖК ЗІЛІДОЗ 338239, ЗЛІ БА; зламу; ЗІЗУІВ ЗІЗ 3133573; 33238173; 532380: ЗЛО;PPE ZIR Z1232R?5; ZAKO; ZDU: ZLOZALAV: ZOM zrizilzh ZL3YA23R ZBI3YAIZ6; ZILZKOZHK ZILIDOZ 338239, ZLI BA; breakage; ZIZUIV PPE 3133573; 33238173; 532380: EVIL;

ЗКІЗУЛЯВ ЗБИЗоЛе ЗБЯ392М; ЗЕЛюЮЛУ; ЗЛ ЗЛУ ЗІЗ 31239239; ЗЛ339Ж З239457: 31232365, 3139150; 33239 ЗІЛЖКУ;ZKIZULYAV ZBIZOLE ZBYA392M; ZELYULU; ZL ZLU PPE 31239239; ZL339Zh Z239457: 31232365, 3139150; 33239 ZILZHKU;

ЗЛІ ЗІ; ЗЕІ5А228; ЗАБАЛІЯ: ЗІ5ІКИ ЗЛАМ: ЗІЛ52АБ;EVIL ZI; ZEI5A228; ZABALIA: ZI5IKI ZLAM: ZIL52AB;

Удівалзи ЗВЯЛІВ; ЗАЗ І39; ЗД5454; ЗАТ; ЗД15в 34154169, мама мах здана зміялаю ЗДУ ЗІ1572МИ 3135723;Udivalzy DROPPED; ZAZ I39; ZD5454; CJSC; ЗД15в 34154169, mother mah given to Zmiyalai ZDU ЗИ1572МИ 3135723;

ЗД45Т АН: 34157235; ЗА872Я7; 34452238; 315729; ЗЛ: ЗБВІЛАТ зазятлевй; зазатлвю; ЗДІА); ЗЛІХТАТАа; ЗАТЛЯО; ЗЛІЗТЛЯЯ ЗА НБВ,ZD45T AN: 34157235; ЗА872Я7; 34452238; 315729; ZL: ZBVILAT zazyatlevy; I will fill up; ZDIA); SLICHTATAa; ZATLYAO; FALLING FOR NBV,

Злев У: ЗЛАбБО: Зб: Зб 235: ЗІЗ: 3158238: ЗЛОБУ: залебая; ЗДбеЛЯ; ЗВІВЕ: ЗМИВ ЗЕД За6175; ЗА: зазевамя; зазева; Здаю; ЗДО; ЗІЗ; ЗМООЗЛ3Є ЗІЗ;Zlev U: ZLABBO: Zb: Zb 235: ЗИЗ: 3158238: ZLOBU: zalebaya; HEALTH; ZVIVE: FLUSHING ZED Za6175; FOR: yawning; gape; I surrender; ZDO; PPE; ZMOOZL3E PPE;

Зло: З1ЛЄФІЯЮ; 350154; ЗИЛЄВІЯТ ЗАЛЕеІОВ ЗЛЕЯ 155 ЗЛІТEvil: Z1LEFIAYU; 350154; ZILEVIYAT ZALEEIOV ZLEYA 155 ZLIT

ЗЛІ; ЗДівВомМо; Зона; ЗДРАОЮВ, ЗД ЗБ; ЗМEVIL; ZDivVomMo; Zone; ZDRAOYUV, ZD ZB; ZM

Зллтаом: зді Зоо Здати За; МрТаУй МЕТО,Zlltaom: here Zoo Surrender For; MrTaUy METO,

Зітл.і59; ЗІ; З3ТЛ4ТІ; ЗАТ ЛЯ0, ЗІЛЛЯ; 3375ЛО8; 3375225, здітвам; ЗдРт5аЗ ЗРІіТ5аМ; 34075237; 34375235; ЗАІ75М: ЗЛІТ5 зілтаауй ЗМЛтадбе ЗЛІ ЗЛДТЕМ ЗЛАКІВ: Зла ЗБЕ ОАК загчолов; 312401 За291Мх 32303 ЗАОЬІ3б; ЗОМ: ЗА УКМІВИ; змогу ЗЛІ, ЗАЛУ; ЗВМНИ: Зло ЗЕдЯЮІти ЗИ зів зі2члям зіз44ло ЗАЛИ За Зал: ЗАМ; 34284237, 3173338, ЗІ 2АКлІВ: З ТАЖІЯ, ЗАЗУУ; ЗАЯВ; ЗАЛУ, мами кзілаати зло: ЗІ,Zitl.i59; ZI; Z3TL4TI; CJSC LY0, ZILLYA; 3375LO8; 3375225, children; ZdRt5aZ ZRIiT5aM; 34075237; 34375235; ZAI75M: ZLIT5 ziltaauy ZMLtadbe ZLI ZLDTEM ZLAKIV: Zla ZBE OAK zaghcholov; 312401 За291Мх 32303 ЗАОБИ3б; ZOM: FOR UKMIV; the possibility of EVIL, HALL; REMEMBER: DOING EVIL WITH 2 members of the HALL For the Hall: ZAM; 34284237, 3173338, ZI 2AKLIV: Z TAJI, ZAZU; STATEMENT; ZALU, moms to kill evil: ZI,

Прадіки 45Ancestors 45

ХІЗХВЛІВ; З ЗВ; 51238230; 2.228233: ЗОВ ЗВ; МАЛОВ 237 3.33: залів: Засія ЗАЛІКУ ЗАЗ ЗаАлІВаох ЗАЛІВ ЗАЯВ за2овлад, здговомя; 32528 3022919; 32220:230; 32229:231; 30238;KHIZHVLIV; From ZV; 51238230; 2.228233: ZOV ZV; MALOV 237 3.33: hall: Zasiya ZALIKU ZAZ ZaAlIVaoh ZALIV ZALAIV z2ovlad, zdgovomya; 32528 3022919; 32220:230; 32229:231; 30238;

За а3» ЗІІЗа3; Вага ЗІЗ ЗУМЗИ ЗІЗІМНЯ ЗАДFor a3» ZIIZa3; Weight of PPE ZUMZA WINTER BACK

ЗД ; Заг; 312 ЗЛІ: ЗІЗ; 3423005, З ЛУК 31713023: 33230336: 31330737; 33358; ЗИМУ, ЗЛАМІ: ЗІЗ; злозозев; 332306; 31230 20175; ЗЛОМУ ЗМО: ЗІ: 31231219; 3.131230; ЗлазрІя: ЗІ; ЗЛ ОУЙ ЗЛО З223Л3ZD; Zag; 312 ZLI: PPE; 3423005, WITH BOW 31713023: 33230336: 31330737; 33358; WINTER, BREAK: PPE; evil-doer; 332306; 31230 20175; ZLOMU ZMO: ZI: 31231219; 3.131230; Zlazria: ZI; ZL OUY ZLO Z223L3

Злазріяа 31231157; ЗІБ; ХАІ ЗаозрІМ; 31278; ЗАЗ ОК злам З13А ОВ; ЗІЗЗ52М ЗАКО, 3л3во3 Зв ЗІЗ;Zlazriaa 31231157; ZIB; KHAI ZaozrIM; 31278; ZAZ OK zlam Z13A OV; ЗИЗЗ52М ЗАКО, 3л3во3 ЗВ ЗИЗ;

Зіозаган; 353 312365.154 ЗУ І3Т; 3. 335ікб; 3А335Л6я; ЗАІЗБАТХ залабати зза3асЯю: МІ3БЯ ЗАЛІВ, 3123187 337 ЕК ЗІБ; 31237235; 323737; 31237253, 3.5.332.2О5; ЗЗУТІЯа; 51333.157; ЗЛІТ ЛОZiozagan; 353 312365.154 ZU I3T; 3. 335 ikb; 3A335L6ya; ZAISBATH zalabati zza3asYayu: MI3BYA ZALIV, 3123187 337 EK ZIB; 31237235; 323737; 31237253, 3.5.332.2О5; ZZUTIAa; 51333.157; LO take off

ЗалатавУ; 3.КІ374ТИ 3435; З43ТЛА0, 31337254; ЗРІЗИ 2иВ; ЗЛІ злазаао: Зл238Л31; 3А2аБ33 3138237; З. 13333и; 31238739; ЗДО 323845х ЗІЛІВІБЕ; ЗаЗВІйж 3ЗДО3КЛ7 ЗАМ; ЗАКОН За;Patched up; 3.KI374TY 3435; Z43TLA0, 31337254; CUTTING 2 and V; ZLI zlazaao: Zl238L31; 3A2aB33 3138237; Z. 13333y; 31238739; ZDO 323845x ZILIVIBE; ZaZVIizh 3ZDO3KL7 ZAM; LAW For;

З.лла2зю: 31331294; 312352 739231: 31336; 31239237; 34339235 заганл3ю, Зла і54; ЗІЗ ат: 3423965; ЗАЛІ ЗАД ЗІЗ; 3239240: 332394д; ЗЛІВА, ЗЛВОМА ЗД; 33454713); 34486; 32334257; Злі5ао5 ЗА ОМА ЗІБ; ЗДА ЗЗЖ6В; ЗБЕІВО; захадти з3а4ата; З Мізадик заїзд; ЗІБ ЗІ357239: ЗАТ;Z.lla2zyu: 31331294; 312352 739231: 31336; 31239237; 34339235 zaganl3yu, Zla i54; PPE at: 3423965; HALLS BEHIND PPE; 3239240: 332394d; LEFT, LEFT RIGHT; 33454713); 34486; 32334257; Zli5ao5 FOR OMA ZIB; ZDA ZZZH6B; ZBEIVO; zhadty z3a4ata; Arrival from Mizadyk; ZIB ZI357239: CJSC;

ЗАЛУ; ЗЛУ ЗАЛІ: 315738; 3315 ЗВІТІ М; ММHALL; ZLU ZALI: 315738; 3315 REPORTS M; MM

Зляню: ЗІ157і50; ЗА ЕТЛТВ; ЗТ ЗЛЗТФК ВЗУТТЯ ЗБ; з3таєлов; 356 2М; 32155231; 3.166238, Злі; ЗІБЕОВ; ЗЛ1653И зле ЗІБ ЗАбБІБЕ, ЗІБ 36517: 336473; 3316620; зЗатевоя; З ІБУІлВ; 3516922 УІІбЛУЮ ЗЛЯбЕ АН: ЗІ5935 З;Zlyanu: ZI157i50; FOR ETLTV; ZT ZLZTFK ZUTTYA ZB; z3tailov; 356 2M; 32155231; 3.166238, Evil; ZIBEOV; ZL1653Y zle ZIB ZABBIBE, ZIB 36517: 336473; 3316620; with Promissory Note; From IBUILV; 3516922 UIIBLYU ZLYABE AN: ЗИ5935 З;

Зб; ЗллЯЩоЗо; З3АБе5Я ЗІБ? ЗВ МІД ЗЛІZb; Evil; З3АБе5Я ZIB? ZV MID ZLI

За НелЛтВ; ЗБаЯ ЗІБянЯ; ЗМБРТАЛЯЮ ЗЯЛІТААЯ: ЗАДМ ЗІЗ залами асатво3и ЗАВ: ЗТ; УЛ ІТІЛяЯ МІАТаАЗИ ЗЛІ ЖК зав; ЗА ЗТ ЗІ3тааюю ЗР ЗІР АЯВ: 3.175329; 3732 Ух ЗІЛТВОЗ: МІ1АТ5236; 337327; 35175235; ЗІ17523У 3347151, зЗаатхаяї; 3475166; ЗА НИК 3345173; 3325473, З КЕТУДЯЮ ЗАТ змо Зла: зі 3125 Зло ЗЛА ЗАЛЮ,For NelLtV; ZBAYA ZIBIANYA; ЗМБРТАЛЯЯ ЗАЛИТААЯ: ЗАДМ ЗИЗ halls asatvo3y ЗАВ: ЗТ; STREET ITILYA MIATAAZY ZLI ZHK av; FOR ZT ZI3taayu ZR ZIR AYAV: 3.175329; 3732 Ukh ZILTVOZ: MI1AT5236; 337327; 35175235; ЗИ17523У 3347151, from Zaathayai; 3475166; FOR NICKNAME 3345173; 3325473, Z KETUDYA ZAT zmo Zla: z 3125 Zlo ZLA ZALU,

ЗлЯдІМ: загавлвя, ЗЛА ЗОН ЗАМКУ; ЗИ ОККІТХ,. ЗМУ, ззлаоляю зімагаж зазна; 3141; Мумайяк ЗД: ЗАЛ;EVIL: zagavlia, EVIL ZONE OF THE CASTLE; ZY OKKITH,. ZMU, zlaolayu zimazh zazna; 3141; Mumayak ZD: HALL;

Зузаі; ЗМІ; ЗМК, Зла ЗАЙВИЙ ЗЛоІБ; ЗЛММДЮХZuzai; mass media; ZMK, ZLA EXCESSIVE ZLOIB; ZLMMDYUH

Зав: 3.1 2125; 3.1 ЖЕ ЗАЗ;Head: 3.1 2125; 3.1 SAME ZAZ;

Промівн З.Promivn Z.

З5238.228; 5.225229; З2ИБЛІЮ; ЗЛИВЕЗІ; Зо даб; 3 ОВ;Z5238.228; 5.225229; Z2IBLIU; LUCKNOW; From oaks; 3 OV;

ЗДА2282І8; ЗД ФІЖ ЛИ Зоо ВЯ: ЗЛІ ЗБИВ; ЗД О2Я69; ЗИ,ZDA2282I8; ZD FIZ LY ZOO VYA: WICKED; ZD O2Я69; ZY,

ЗЛ; 3.228.240: 31. 538.24; 3.229328; 31229529: 31.329305 ЗАЛІВZL; 3.228.240: 31.538.24; 3.229328; 31229529: 31.329305 BAY

ЗАЗ 2У; ЗА ЛІВУ: 31235258, ВДАІ; ЗД ОМКІ5; ЗОЗ; ЗОВ 31,Мкі59; ЗІдОчЛТа; ЗЛІТ; ЗІЛЛЯ; ЗЛОМ; З1.оХ30228: 31.30, зал мвог3: 30236; 323023 34730235, 34230 И59; ЗД. 2305;ZAZ 2U; ON THE LEFT: 31235258, VDAI; ZD OMKI5; PPE; ZOV 31, Mki59; ZIDOchLTa; RISE; POTION; HACKING; З1.оХ30228: 31.30, mvog3 hall: 30236; 323023 34730235, 34230 I59; ZD. 2305;

ЗЕ л3Ул ЗЕ л3Оев; 31230169; 34230472; ЗЛІТ; ЗЕМ ЗА 20 закла елУБою; ЗЕ аме ЗДО ЗО ЗМОЗІ Я: 330231 8; «Зо за: З Зріяа; ЗБ ЛІУД 35366; ЗДОІ31169, ЗД; ЗДОZE l3Ul ZE l3Oev; 31230169; 34230472; RISE; LAND FOR 20 klala eluba; ZE ame ZDO ZO ZMOZI I: 330231 8; "Zo za: Z Zriyaa; ZB LIUD 35366; ZDOI31169, ZD; ZDO

ЗАЗ ЗБІЗІЯ; 31336208; 33,236.229; 31,23623Х 3.235931; 3.1:235.236;ZAZ ZBIZIA; 31336208; 33,236,229; 31.23623X 3.235931; 3.1:235.236;

Злезел3 ЗДО; ЗАЗ; Зо а УІАЯЗТІ5И ЗДЛАБ ЗЕД зай ЗОЗ т5; 3 лах 3136244; Здол3ТЛІ8, ЗАО2АТМК ЗТ зл.233: 34237236; ЗІД231237; МДОУ ЛЗВ: ЗЛоо3 3; ЗО ЯК ЗЛАК, здати ЗДУ 34.23.1772; 3.237175; 31.23.2740; 31237; ЗД ОЗНІОВ;Zlezel3 ZDO; ZAZ; Zo a UIAZTI5Y ZDLAB ZED zay ZOZ t5; 3 lakh 3136244; Zdol3TLI8, ZAO2ATMK ZT zl. 233: 34237236; ZID231237; MDOU LZV: ZLoo3 3; ZO JAK ZLAK, pass ZDU 34.23.1772; 3.237175; 31.23.2740; 31237; ZD OZNIOV;

Хвозвоми з л38ВОмк ЗІЗ; 34 ЗВ ЗБ И3и2я7; ЗАЗ Л3И: ВОЛЗ;Tail lifts with l38VOmk PPE; 34 ZV ЗB I3y2ya7; ZAZ L3Y: VOLZ;

ЗБаЗВЛала: ЗІЗ МК ЗМУ ЗІВА; ЗД ЗІВА іл3иляд, ЗОЗ ЛОЮ; 5.239229: 32392305 3.4.239.231, 3739236, У4.239237, 34239234; 31.29.39: 34.39 50; 3433957; УБЛЗа15В: Я3АЗІВО; ЗКОУМІИ; 31-4391755 31 ЛІЗе ва ЗІ 23: ЗДАВ; ЗЛОЮ; ЗАЛІ; ЗАМІН зхівалзв, КріВлІй Зоя; ЗДУ: З54 154; 354457; ЗЛ166, зламав злами замі Зла Зм літ лдоВ; 3.357225; 345235 31151231; 34157436; 34183832; ЗД.ЕЯТ.38; ЗМОІ51230: 31.57.14; звіззал зралтльа; ЗД; МЕРІВ; ЗОРЯ; 31872; 31137; зЗклектя; злети 3 4АБа; 3 і5а 23; ЗЛОМ ЗД; ЗДОБУВ, залевонк За леаі5: УЗАНКІ157; ЗДАВІБа; ЗБ о8; БІбБІ ЗЛО зіва зллебляа, здоівало; ЗА. 1229; 369 ЗІ. 159 2 34.18.2386;ZBaZVLala: ZIZ MK ZMU ZIVA; ZD ZIVA il3ilyad, ZOZ LOYU; 5.239229: 32392305 3.4.239.231, 3739236, U4.239237, 34239234; 31.29.39: 34.39 50; 3433957; UBLZa15B: I3AZIVO; ZKOUMIA; 31-4391755 31 LIZE va ZI 23: ZADAV; EVIL; HALLS; ZAMIN zhivalzv, KriVlIy Zoya; ZDU: Z54 154; 354457; ZL166, broke zlamy zami Zla Zm lit ldoV; 3.357225; 345235 31151231; 34157436; 34183832; ZD.EYAT.38; ZMOI51230: 31.57.14; zvizzal zraltla; ZD; MAYORS; STAR; 31872; 31137; zZklektya; take-offs 3 4АБа; 3 and 5a 23; ZD hacking; OBTAINED, zalevonk For leai5: UZANKI157; ZDABIba; ZB o8; BIBBI ZLO ziva zlleblyaa, milked; BY. 1229; 369 ZI. 159 2 34.18.2386;

ЗРК: ЗЛо1ІЗЖ: 3.169235; 33.16 154; З БЛБВЛУ, ЗДОБИЛе ЗДО1БУЛА злет; 31169175; ЗДХБЯАИЯО; ЗЛОВУЛЯЗ; ЗЕРОВ: З ТА ЛЛТХ ІЗZRK: ЗЛо1ИЗЖ: 3.169235; 33.16 154; FROM BLBVLU, SCORED ZDO1BULA take off; 31169175; ZDHBYAAIIAO; Malignant; ZEROV: Z TA LLTH IZ

УБАТДІ3 32172236 З4172.237; ЗА Л3238, ЗАЛІ; ЗДОЕТЕІ БА; МДОРТККТ затв; зе ЗМІ ЗД МАТИ 8172 3447522 залл3аїе, Здати ЗЛУ; 31217333; ЗДАТИ ЗІКТДЗЮ 3375539; зала зрілу ЗАТ вв ЗІ За 75Ата ЗАЛРТ5ЛТВ; ЗЛО; заталю зах; 3302 140330; ЗО ЗМО ЗАОМОУХ захлаозя; Зло; ЗЛодяМЕа З. ЗМІ; ЗО Ібб; ЗБЛОЛВО; ЗЛАМАТИ злі З ЗА НЮЛе ЗІ 234278; З ЯЯдов; ЗНМ ЗОМ зр зілаалуи ЗМІЛЯЯлУЮ ЗОЛЯ ЗНИК ЗЕД" ЗАЛ злозЯадво; ЗІЗ ЗАТ; 34.45 л4й, ЗД. ЛЯЯ;UBATDI3 32172236 Z4172.237; BEHIND L3238, ZALI; ZDOETEI BA; MDORTKKT LLC; from the media ZD MATY 8172 3447522 call, Submit ZLU; 31217333; SUBMIT ZIKTDZU 3375539; the matriculation hall of JSC vv ZI Za 75Ata ZALRT5LTV; EVIL; I will close the door; 3302 140330; ZO ZMO ZAOMOUH zakhlaozya; Evil; ZlodyaMEa Z. Media; ZO Ibb; WRONG; BREAK evil Z FOR ZERO ZI 234278; From YaYadov; ZNM ZOM z zilaalui ZMELIAYALUU ZLYA ZNYK ZED" ZAL zlozYaadvo; ZIZ JSC; 34.45 l4y, ZD. LYAYA;

ЦеажняюI appreciate it

З228.728, З432325229; ЗОЛИ: ЗО23523; ЗМО2І8236 З0ОЛІВІУКZ228.728, Z432325229; ASHES: ЗО23523; ZMO2I8236 Z0OLIVIUK

ЗХКІІИ І ЗМОВУ БОгІБІЗа: ЗОВ 5 ЗОЛОТЕ: ЗО,ZHKIIII AND THE CONSPIRACY OF BOGIBIZ: ZOV 5 ZOLOTE: ZO,

ЗОзІВІТЖ Зав оЯо, ЗИХОВ Я; МО2І923Н; 53229229; 31229230: 30.29.23: зхх229135; 3.0.229.337; ЗО МОЗИ; 3323529: ЗО2ОФА Я МОЗ 32106,ZOZIVITZ Zav oYao, ZIHOV I; MO2I923N; 53229229; 31229230: 30.29.23: zxx229135; 3.0.229.337; ZO MOZA; 3323529: ZO2OFA I MOZ 32106,

ЗОН З220.172; ЗІМ225Л175; ЗОМ; 33229. 04А; 32Х230218; ЗЛІ 2ХАд3О280; 302302: КО2235; 3КХ230157; 3.0.350,238; 40-230939; 3.030154; 30350187: 54235156; 32230169; 302307: 3.020173; 3.230240; 3.020244;ZON Z220.172; ZIM225L175; ZOM; 33229. 04A; 32X230218; ZLI 2ХАд3О280; 302302: KO2235; 3КХ230157; 3.0.350,238; 40-230939; 3.030154; 30350187: 54235156; 32230169; 302307: 3.020173; 3.230240; 3.020244;

ЗЛІ31 ДІЯ: 3.025322; ЗОМ ЗХ3О31; 30233335; ОУН; 10231238; зо залі; ЗаЗрят Зорі МОодатів9; ЗХО31А4 ТТ ЗО 33231. М0; 3.023134; 303538; 2532036.Х29; 323020; 30235231; 102363 30235237; 30236238; 3О.3МБХ19; ЗІнІЗбА в 303548 ЗО МОМZLI31 ACTION: 3.025322; ЗОМ ЖХ3О31; 30233335; OUN; 10231238; from the hall; ZaZryat Zori MOodativ9; ЗХО31А4 ТТ ЗО 33231. M0; 3.023134; 303538; 2532036.X29; 323020; 30235231; 102363 30235237; 30236238; 3O.3MBH19; ZINIZbA in 303548 ZO MOM

ЗОЗ; 30236175; 3.0.235:040; 333254; 30237.258; ЗА УВО ЛУ 30, 3023231; 30337236; 3.3.237.237: 31 2АТ ЗВ; ЗІ 230: 333115 ЗОВPPE; 30236175; 3.0.235:040; 333254; 30237.258; ZA UVO LU 30, 3023231; 30337236; 3.3.237.237: 31 2AT ZV; ZI 230: 333115 ZOV

Зліва УМІВ 23178, 30237175: 30237249: ЗХ 23104; 35.23 30235729; ЗОЛЯ 338931: ЗОЗ, 323237; 3.0.138. 235; ЗАХЗВІ3ОFrom the left, UMIV 23178, 30237175: 30237249: ЗХ 23104; 35.23 30235729; ZOLYA 338931: ZOZ, 323237; 3.0.138. 235; ZAHZVI3O

Зліва ОІВ ЗОІВЛав; З Ол и ОТ: ЗА235.125; ЗХ ЗИ ОКХFrom the left, OIV ZOIVlav; Z Ol and OT: ЗА235.125; ZH ZY OKH

ЗО3Я а; 3239328; 301392 МО23130; 3232; ЗКІЗВОХВ: МОЗ 3053933 30259235 МОУ 5я; ЗІЗ МОСТУ 302159; ЗАЗЗО3Я a; 3239328; 301392 MO23130; 3232; REGISTRATION: Ministry of Health 3053933 30259235 MOU 5ya; FROM THE BRIDGE 302159; ZAZ

УО239473; ЗО ЗОМ АЄ КОД ОВ; ЗІЗ; ЗОЗ ЗОЛЯ, залами Мале ЗО ЗО 54; МОДУ ЗМУ зслажаве; зомі34 472; Зоаата, 30251230; ЗАЗ; ЗОМІ5ТЛОН; ЗМУ, залу ЗОМІЯЯАЗІ, 3057236; ЗАЗ 573: ЗАМКІВ; ЗУЛІКТІО; ЗЛ злаятук ЗОЛУІВв; ЗОо1УМіВО; 305747 ЗОЛУТ ОДУ ЗАМІНІ,UO239473; ZO ZOM AE OV CODE; PPE; ZOZ ZOLYA, halls Male ZO ZO 54; MODU ZMU sweetened; zomi34 472; Zoaata, 30251230; ZAZ; ZOMI5TLON; ZMU, ZOMIYAAZI hall, 3057236; ZAZ 573: CASTLES; ZULIKTIO; ZL zlayatuk ZOLUIVv; ЗОо1УМиVO; 305747 ZOLUT ODU ZAMINI,

ЗаМІбБЛоя; 0105229; З ДВА ОО: 30456231: ЗОМ РВБ ЗА; ЗХ ЕНБ.15 З. ЗМ: золевлія золев; ЗОлекіят 3195160; ЗАМ ИЮВДЯВ ЗОМ ЗО 66.7 зані 301654; АОМЛУ ЗІВ; 32359229; 30159.230; ЗК 63И МОЛІ замало ЗВ: ЗІБ ВОЗ оЗ я; ЗОЛаВДУЙ ЗК; 301659, здав та: ЗОЛЯ ОМ Зб: ЗО ЗОМ МО ТАЗ, здат л3; 3075336, ЗАТ ОАт; ЗОМЕТаЛ3В, З ОЛ7323 ЗАДЛЯ ЗОВZAMIbBLoy; 0105229; WITH TWO OO: 30456231: ZOM RVB ZA; ZX ENB.15 Z. ZM: zolevlia zolev; ZOlekiyat 3195160; ZAM IYUVDYAV ZOM ZO 66.7 zani 301654; AOMLU ZIV; 32359229; 30159.230; ZK 63Y MOLI is not enough ZV: ZIB VAZ oZ i; ZOLAVDUY ZK; 301659, passed and: ZOLYA OM Collection: ZO ZOM MO TAZ, passed l3; 3075336, CJSC OJSC; ZOMETaL3B, WITH OL7323 BEHIND ZOV

Зо ню; ЗТ ЗОМ, 30725; ЗО ТЯО; ЗДІА Я; ОТ. В; 3575229; 3.173205 30.175,231; 33175136, 3.0.125.257, 30175 238; ЗОМ І39;From nude; ZOT ZOM, 30725; ZO TYAO; NOW I am; OT IN; 3575229; 3.173205 30.175,231; 33175136, 3.0.125.257, 30175 238; ZOM I39;

ЗОЗ ЗО175137: ЗО РТ5156; ЗАМЕТЯЛЕВ; ЗКМІТВ ТА; ЗАМІТ57В; ЗХ? ЖКZOZ ZO175137: ZO RT5156; ZAMETYALEV; ZKMITV TA; NOTE 57B; ZX? Residential complex

ЗОЛІІВА; ЗОМАВХІВ; 3.024022; ХО.2ККІ30; 3023023; МО240236; 30;OIL; ZOMAVHIV; 3.024022; ЧО.2ККИ30; 3023023; MO240236; 30;

ЗОАНЮУВ; ЗО моих ЗБОЮ МОМ; ЗОМ. ЗК ВЛИВ: ЗК,ZOANYUUV; DUE TO MY MOM FAILURE; ZOM ZK INFLUENCES: ZK,

З (лайт? мОлавоямк зола Зола оліями Зола ОлWith (light? mOlavoyamk zola Zola with oils Zola Ol

М Ху; Зо 3н; 32439; 3324154; 3Х3.244.157; ЗЛАМM Hu; From 3n; 32439; 3324154; 3X3.244.157; FRACTURE

ЗАВ; 301 ЗАТ З ОЛЯ НК ЗаZAV; 301 CJSC Z OLYA NK Za

ДПролішо ВDProlisho V

ЗЖЛІВЗИК МР ЛОМ 3228330; ЗРО; ЗЛІ У; РІВZZHLIVZYK MR LOM 3228330; ZRO; EVIL U; DITCH

ЗРІЕІВ: ЗРОБИ ЗРОІВЯ ЗЛІВА: ЗРЛІВНИХ ЗОВ КЯ: ЗВАТИAGE: MAKE AGE LEFT: AGE CALL KYA: CALL

МЕДІА; ЗЛУ; ЛИЛОВ М РОЮ; МРІЮ ХІ ЗІЗ МРІМОЗMEDIA; ZLU; LILOV M. ROI; I DREAM AND DREAM

ЗЕЛІУЛМ: ЗБУТ, ЗВЛІІ3В; 330; ЗБ 5А; ЗР. ЗРУБ;ZELIULM: SALES, ZVLII3V; 330; ZB 5A; ZR. FRAMEWORK;

ХРІН ЗАТ? 3 РІВ; ЗР: ЗРІЯА ЗЛО ЯВ; МЛКKhrin CJSC? 3 RIV; ZR: ZRIYAA ZLO JAV; MLK

ЗРІМУаМЕ ЗРОЛМАВУІ, ЗВО нЯЗЕ; Х.30,х; КРЕЗО ІВ; ЗРІЗУ; МРZRIMUaME ZROLMAVUI, ZVO nYAZE; X.30,x; CRESOSE IV; CUT; MR

ЗРІЗІ: ЗРУЖМІБА; ЗРО; 3.РМ172; ЗРО. КУ5; ЗРІЗОМ; 38.20.24;CUT: RUSHMIBA; ZRO; 3. RM172; ZRO KU5; CUTTING; 38.20.24;

УЗ ХАВІ 333289: ЛЕЛЗАНА ЗРІЗИ ЗРО ЗВУ УМ МИЛІ УUZ Xavi 333289: LELZANA ZRIZI ZRO ZVU UM MILI U

ЗЛІ ЗУ; ЗВІ31Л58; ЗБОІ31.157; 1Р.231166;. 32Б.231.169; ЗВО: ЗРКEVIL ZU; ZVI31L58; ZBOI31.157; 1R.231166;. 32B.231.169; ZVO: ZRK

ЗЛОЮ; ЗІ; З РОЛІБОЯ; ЗР ОМ ЗАВ МЕ ЗРО: ХЕ ІМ ЛВ; зглззт: ЗРІЗІВ; ЗЛІ ЗЛІЛУ ЗІ36457, ЗМРБЛВО; ХРІНОМ 5.235172, 33678; ЗЕЗБЛ МЕЛЗБАММ; ЗРО3 ДО; ЗИМ ЗР ІУХEVIL; ZI; From ROLIBOY; ZR OM ZAV ME ZRO: KHE IM LV; zglzzt: CUT; ZLI ZLILU ZI36457, ZMRBLVO; HRONOM 5.235172, 33678; ZEZBL MELZBAMM; ЗРО3 TO; ZIM ZR IUH

ЗЛУМОЗІ; ЗТ ЗВІТУ; МРВЛАТОЗЯ; З РХУРТ За; ЗРІЗІВ ЗРІЗУ зразмнов, Зрази УТ ітй ЗДлЛііт ЗУБІ НЕ ЗАТАЄЯЯ МРБЛІИЛІВ,MURDERERS; ST REPORT; MVRLATOZIA; With RHURT For; CUT THE CUT zrazmnov, Cut UT ity ZDlLiit TEETH DOESN'T HIDE MRBLIILIV,

ЗІЗ; БРОЗНАУ БРІВ; МР; МРОУБІЗ; ЗРО З РІВНЕPPE; BROSNAU BRIV; MR; MROUBIS; ZRO WITH RIVNE

ЗАВ; 3 РОЛУ? ЗЛІВА ЗАВ ЗВУ ЗІДЗКО 8: УВІ ав З РІВ УР Зло ЗЛІ ЗІЗ, ЗВО, -ВВІЗУДІВ; БРЛЗУ УЮ ЗРІІМІУМ 3Р239157; БРАВО: З РЗУВНИК ЗРZAV; 3 ROLE? LEFT ZAV ZVU ZIDZKO 8: UVI av Z RIV UR Zlo ZLI ZIZ, ZVO, -VVIZUDIV; BRLZU UYU ZRIIMIUM 3R239157; BRAVO: Z ZRUVNYK ZR

ЗВТ; ЗВУК ЗРАЛАЯ: ЗРІЗІВ ЗРАЗУ ХРАМ ЗЛІ, 3455236; УРЛхЯ уд ЗЛУ За; ЗІ; ЗВ; РЕ,FTA; THE SOUND OF ZRALAY: CUT IT NOW THE TEMPLE OF EVIL, 3455236; URLhYA ud ZLU Za; ZI; ZV; RE,

ЗВіЗЯЛФК УВлаад тм ЗІВА ТЯ; ЗРК МВ, ЗРІЗфІЯа; ЗВТ ЗРІБОМА звахтомк УклЛхТаз ЗЛІ ЗХ ЗАЛУ; 5153; ЗМ, 0. МЕЖІ ВБРЛЖРІВО; ЗРУМІВЕ; ЗВАУМІ; ЗВЛУМЕХ ЗРАаКМаме МККZVIZYALFK UVlaad tm ZIVA TYA; ZRK MV, ZRIZfIAa; ZVT ZRIBOMA zvahtomk UklLhTaz ZLI ZH HALL; 5153; ZM, 0. BORDER OF VBRLZHRIVO; DISTURBING; ZVAUMI; ZVLUMEKH ZRAaKMame MKK

ЗИЛеВБОХВ; З ЛеОДЯ; ЗІБ; ЗІ ДВеН;: З31Б62А8; РОБ АЗ?; КРОВ;ZYLEVBOHV; From LeoDya; ZIB; ZI DVen;: Z31B62A8; DO AZ?; BLOOD;

ЗвлЕБЛУМ ЗРА154; ЗРО УУ ЗРОБИ; З ВЛОБЛВИ ЗЛО ЗЛОZvleBlum ZRA154; ZRO UU ZROBY; EVIL IS EVIL FROM VLOBLVA

ХРІБЕЛЯХ ЗРІБКАТЯЄ З Раб В З РАБ ЕМ ЗРаБИМИ ЗІБ ЗРІБВАНHRIBELYAH KILLS WITH Slave V WITH SLAVE EM IS KILLED BY ZIB ZRIBVAN

За; ЗІІБО АВ; ЗВО; З1ВО5а; ЗЛЕ; РОТІ; БРАМІBy; ZIIBO AV; ZVO; Z1VO5a; BAD; MOUTH; THE GATE

Звіт За; ЗВ Зоя; ЗВТ; З РІТМАМ 3173510;Report For; ZV Zoya; FTA; WITH RHYTHMS 3173510;

ЗРІУА: ЗРІАТМОЗО ЗРАЗИ ЗЛІ ЗР ТАХУ ЗЛІВА ВЛАДZRIUA: ZRIATMOZO ZRAZI ZLI ZR TAHU ZLIVA VLAD

ООлВІАВ ЗІ; ТАТ; РІ ЛЯВ: ВР ЯЮ; МВА ЗРЛТЕЛАЯ;Olviav ZI; TAT; RI LEFT: VR YAYU; MBA ZRLTELAY;

Затв ми ЗРУБ; ЗР ЗІБ; 375937; 317538, ОТ ваті зате ят; ЗАДІЯНО: ЗРІЛА ТЯ; ЗР; ЗВАЛИZatv we ZRUB; ZR ZIB; 375937; 317538, OT vati zate yat; INVOLVED: SHE'S MATURE; ZR; CALLED

ЗРІТБОа; ЗРЖКІЛІВ; ЗРО; ЗРІЗОМ; ЗРІЗІ ЗВЛАВа ЗРІЗУZRITBOa; ZRZHKILIV; ZRO; CUTTING; CUT CAPACITY CUT

З вла; запо ЗР ха; ЗЕ А ЛРЛЮИВ; ХРО ЗІ АТХFrom vla; Zapo ZR ha; ZE A LRLYUIV; HRO WITH ATH

ХІМ Т5; ЗРО лЯй; Зп; Зрооли; З вЛЯ. Зла ЗАЛУ:CHEMISTRY T5; ZRO Lyai; Zp; Grown up; From VLYA. Evils of the HALL:

ЗРаЯІЗв; ЗРЕЯАІт; 33, За; Длаяа а ЗБ; ЗРZRAYAIZv; ZREIAAIt; 33, For; Dlayaa and ZB; ZR

ДрлЗАДО; ЗАТ ЗВІТ КРВАК; ЗД3АЯКDrlZADO; CJSC ZVIT KRVAK; ZD3AYAK

ЗАЛІВ ОлВ; ЗАІЛІВОДВ; ЗАМІН ЗАДОМ; ЗАМИЗВОАБ ЗАЛІКУZALIV OlV; ZAILIVODV; REPLACE BACK; ZAMIZVOAB ZALIKU

ЗАДЛЯ; ЗВ; ЗАЗМЛОВ ЯЯ; ЗДІА, ЛІТІЙ ВВ; ЗАЛІВ: ЗАМ2АВЛА ТАBEHIND; ZV; ZAZMLOV YAYA; ZDIA, LITIY VV; ZALIV: ZAM2AVLA TA

ЗЛІВА; ЗЛА; 3122844; 331229 228; ЗДУ; ЗД ЗДLEFT; EVIL; 3122844; 331229 228; ZSU; ZD ZD

ЗЛІ ІМ; 3029137, 31339238; ЗДІХІВ39, ММ 5; ЗДБДІУ АТ ЗЛ ВЕ зало зл1лІ9ато; ЗДА ТЯ: 33139 М 319 ЗД ОЗОІА; ЗАЗ;EVIL TO THEM; 3029137, 31339238; ZDIHIV39, MM 5; ZDBDIU JSC ZL VE zalo zlI9ato; ZDA TYA: 33139 M 319 ZD OZOIA; ZAZ;

ЗЛІ ЖУІМ ЗД 2ЛО31; 33230235; ЗАБАЧООЗ ЗД30ЯВ; ЗЛОМ ЗА ІАО154;ZLI ZHUIM ZD 2LO31; 33230235; ZABACHOOZ ZD30YAV; HACKING ACCORDING TO IAO154;

ЗДУ ЗАЗ НЯ ЗДЕІ МЛ АЯІІНЬІТУ ЗДО. ЗАЛОЛЮАТ ХОZDU ZAZ NYA ZDEI ML AYAIINITU ZDO. ZALOLYUAT HO

ЗОМ 3231239, ЗЛ ЗД123131; 33131 3, ЗЛІ ЛАТ ЗДАМ ЛВ, зді зар ік зда ЗЛ Б ЗДО 72, МОБ ТХZOM 3231239, ZL ZD123131; 33131 3, ZLI LAT ZDAM LV, here is the floor of ZL B ZDO 72, MOB TX

ЗЛІІЗБІМи ЗЛІ 4; 3135225, ЗДУ Зб; ЗАЛІВ МОЛІ ЗАЛІ,ZLIIZBIMy ZLI 4; 3135225, ZDU Zb; MOLI ZALI HALL,

ЗМ235.257; Хв а: БЛОЗІ ЗНОВУ Й Казав: ЗАМКІВZM235.257; Hv a: BLOSI AGAIN AND Said: CASTLE

ЗАВ ЗАЛІВ; ЗЛИВИ ОІВ; 32.23 РИВ; ЗХ ЗА 337.30,ZAV ZALIV; SPILLS OF OIP; 32.23 RIV; ЗХ ЗА 337.30,

ЗАЗ Оля ЗАВ оЗт; Зі ЗАДУМІ; ЗАМІЗТАВА; ЗАМ УТА УZAZ Olya CJSC oZt; With a plan; REPLACEMENT; Deputy UTA U

ЗД й: ИІ37159; ЗТ МОВУ ЛА?И ЗА ЗОЗУ Я ЗОЛЯ ЗД;ZD and: II37159; ZT MOVU LA?Y ZA ZOZ I ZOLYA ZD;

ЗИ дІВ; ЗЛАМ ЗОЗ; ЗАЛІВ МОВІ; ЗАМОЗН ВА: ЗАЯВИZY DIV; BREAKING OF ZOH; LANGUAGE HALL; REQUIREMENTS: APPLICATIONS

ЗЛІВА БФ МО І38 157; ЗАМКА ЯВ: ОІВ ЗЛІВА: ЗДЗІЗВ УЮ ЗОН зОЗНоя; ЗДАВ; ЗОМ; З ЛЗ УЖЕ ЗЛІ О31; ЗДІА ЗАЗЯУАLEFT BF MO I38 157; ZAMKA JAV: OIV LEFT: ZDZIZV UYU ZON zOZNoya; GAVE; ZOM; WITH LZ ALREADY EVIL O31; ZDIA ZAZYAUA

ЗІКА; 3023939; ЗЛА; ЗД 57; 31239155; ЗІЗ ЗО ЗУМІ1Zika; 3023939; EVIL; ZD 57; 31239155; PPE FROM ZUMI1

ЗДІУІТВ; ЗІЗ а; З: ЗАЛІва Ів МОЛ З ААВІ МЕ ЗАЗ злимхатз зба д Зло здлізеи, алла ЗЛ 1УД ЗЛІТ;ZDIUITV; PPE a; Z: ZALIVA IV MOL Z AAVI ME ZAZ zlymkhatz zba d Zlo zdlizei, alla ZL 1UD ZLIT;

ЗАКІБЯЛЮХ ЗЛА ЗДІА; ЗІВА ЗЛАТА ЗДБІУТЛАВІ МО УТ задля Зам; ЗА УТИЗО ЗЛУХУ" ДБ ЛО ТЯ НДУ залів ЗАЛІУТЛеК ЗЕ НУ ЗДТРЯТА ТА, 33.15.1735, ДАБК БО УТ ВА; залівБтВу ЗЕД Ов о ЗАМ І3О, Зв ІМ; ЗА156.235; МОБ ЯЗІ; ЗАЛІВZAKIBYALUH ZLA ZDIA; ZIVA ZLATA ZDBIUTLAVI MO UT for Vice; FOR UTIZO ZLUHU" DB LO TYA NDU zaliv ZALIUTLEK ZE NU ZDTRYATA TA, 33.15.1735, DABK BO UT VA; zalivBtvu ZED Ov o ZAM I3O, ZV IM; ZA156.235; MOB YAZI; ZALIV

ЗЛл1еБ ІМ ЗАЛІВБАЛІЯ, ЗАЛІВ ЛУ ЗАТОК Іво; ЗАМ ебБЛУД ЗК ДОБІТ ВКМ КУК ТЯ, злет Киев хо егов; Зал ЗАХО ЗОЛЯ; 30169536;ZLL1eB IM ZALIVBALIYA, ZALIV LU ZATOK Ivo; ZAM ebBLUD ZK DOBIT VKM KUK TYA, zlet Kyiv ho egov; Zaho Zola Hall; 30169536;

ЗилеІУ ЗАТЛБО ІВ, ЗДІА МОДОЮ В ЗЛА ХВ Зв; ЗАМІвВЛОВ залу ЗЛ ЗД ВО Не ЗХ 328; ЗЛІ Е 33ZileIU ZATLBO IV, ZDIA MODOYU V ZLA HV Sv; RESERVATION of hall ZL ZD VO No ZH 328; ZLI E 33

Золтан здам зАМЕалят ЗБУТ ЗО Та; ЗЕ Л5АХ ЗТ,Zoltan will hand over ZAMEalat SALES ZO Ta; ZE L5AH ZT,

ЗІЗ Еалев; ЗЛІ ЗД, 1572475; ЗАТ ІЯО; ЗДКІ1 7243; 3 015PPE Ealev; ZLI ZD, 1572475; CJSC IAO; ZDKI1 7243; 3,015

ЗД; ДТ 3.2 3.173363 555 ЗТ В МОЛІ зма; Тіт ЗДА ЗДдртЗден; КЛЯЕМ; ЗАРТ173; ЗКТЗЯХZD; DT 3.2 3.173363 555 ZT IN MOLI zma; Tit ZDA ZDdrtZden; I swear; ZART173; ZKTZYAH

Здкітеляа; З оевІВ, Келавтц дими за ЗЛаванк МаZdkitelyaa; From oevIV, Kelavts smoke for Zlavank Ma

Запах зліз Деніз; З Лав МОЯ ЗДО; ЗЛІThe smell of Denise's tears; From Lav MY ZA; EVIL

ЗАаНО.І7; ЗУ З ЛЯО Я ЗА НООВ; ЗЛ Т2АЯ.279 ЗЛУКИ ЗЛІ;ZAAO.I7; ZU Z LYAO I ZA NOOV; ZL T2AYA.279 ZLUKY ZLI;

Зла оз; зліз и ВІ ояЯ Зк ЗО шик ЗД Іа ЗІ Яа У; ЗБEvil lake; got off and VI oyaYa Zk ZO shik ZD Ia ZI Yaa U; ZB

ВОлаЯде; зок Я т; ОТ; ЗЛІ: З САVolaYade; zok I t; OT; ZLI: From SA

ЗУ 2ОВЛІВ; ЗЛУ.ДІВ2о; ЗЛУ 1 ОМ ЗЛ. РВЛЗХ; ЗМІНІ, ЗНЗ,ZU 2OVLIV; ZLU.DIV2o; ZLU 1 OM ZL. RVLZH; CHANGES, ZNZ,

ЗЛІ: Зла; ОЗЛюІяаА ЗВ ЗЛОМ; ЗЛАКІВ ВИ зливати; ОБЛИЛІяЛІВ, ЗЛИМИ ЗЛЕ ЗЛАКІВ; ЗУМІВ,EVIL: Evil; OZLyuIiaA ZV ZLOM; CEREALS YOU drain; SPRAYED, WICKED WICKED CEREALS; ZUMIV,

ЗМОЗЗОМЕ ЗАЛІ: ЗЛУ ОЗАМОХЗУЙ ОСБУАМАЗА; ЗлюКДІОМ,ZMOZZOME ZALI: ZLU OZAMOHZUY OSBUAMAZA; ZlyuKDIOM,

ЗІЗ; ЗЛ хОВаВМ ЗАУСИМІВе ЗЛедІаЄк ЗЛІТ УЖО29475,PPE; ZL HOVAVM ZAUSYMIVE ZLEDIAEK ZLYT ZHO 29475,

Зло; ЗЛА вя; ЗЛИЗУВ; ЗЛОМ, ЮЛ: ЗК ВМEvil; EVIL; LICKED; ZLOM, Yul: ZK VM

ЗМ: ЗЛюДУПХЯ?: ЗЛИМИ З ЗОИк ЗЛУіяМ; ЗАЛІВZM: ZLYUDUPHYA?: WICKED WITH ZOIK ZLUIYAM; BAY

Ж МЕРОВ; ЗУ ІОавЮ, але ми ЗТ ЗЛОМУ АНА ХУ дАЯ; зЗМмЛааТ але аМи ЗМО Зло рац. лю; ЗУ К зда лан: ЗЛІ; ЗЛІ Ж. е3157, ЗЛЕ ХМ 23158;J. MEROV; ZU IOavYU, but we are ZT ZLOMU ANA HU DAYA; zZMMLaaT but aMy ZMO Zlo rac. lu; ZU K zda lan: ZLI; ZLI Zh. e3157, ZLE HM 23158;

ЗЕУМІ72: ЗАКО ВІТУ: ОЗЛМОЗИЯО; ЗлЛЮДАЯ ОЗЛИЗОЛІВ; ЗЛИВИZEUMI72: ZAKO VITU: OZLMOSIYAO; THE WICKED LITTER; POUR OUT

ЗАКО ОЯМЗвМ; ЗЛУ АБО, 5236347; ЗАМОЗВІВ; 36255,ZAKO OYAMZvM; ZLU OR, 5236347; ORDER; 36255,

ЗМІЯ; ЗдюУдБаУя; ЗУ ЛМІімМ; ЗК ОСУЖВІТЕ ЗЛОSNAKE; ZdyuUdBaUya; ZU LMIimM; ZK REVIVE EVIL

ЗА 3БлятТ ЛЗ М ЗЛУ ХУТЛІВ; ЗЛУ: Зам ЗМІFOR 3BlyatT LZ M ZLU HUTLIV; ZLU: Deputy mass media

ЗАМ ЗУБА ТМУМО ЛИСА: ОЗЛЖЛУТ Я; ЗЛІТ ОЗ УТІЙТ:ZAM ZUBA TMUMO LISA: OZLZHLUT I; TAKEOFF FROM OZ UTIYT:

ЗК ДУТвЕ; Ж І159: ЗАЯВ; ЗЛІТ; ЗЛУ ЗАЗZK DUTvE; F I159: STATEMENT; RISE; ZLU ZAZ

ЗУглІВ ДІВ, ЗК ОАЗВМИ ОЗЛЖОЗН А: ЗЛКО8231; ЗОЛЯ; ЗЛКОВВІХИZUGLIV DIV, ZK OAZVMY OZLZHOZN A: ZLKO8231; ASH; ZLKOVYHI

ЗЛЮдУЮІЗ ЗКУ: МАВ ЗМІЯ ЗЛУ АЯО ЗІI HATE ZKU: I HAD AN EVIL SNAKE AYAO ZI

Знати лев; ЗМІНИ ЗВО ЗОВ: 3ЛИ.2395 зажими Зліва УЗАМИ ЗЛІ ЗЛИМ ЗЛАМ,Know the lion; CHANGES OF THE CALL OF THE CALL: 3LY.2395 clamps from the left UZAMI ZLI ZLI ZLI ZLAM,

Злзами ОЗюзУМІйТ; ЗЛІ ЗЛУ ЗУВАТИ ЛІЗІ зала; ЗЛІ: ЗІБ аи, ЗЛУ УЗАМИ ЗЛІ зма ЗМ 237: ЗІБ ЗЛУКИ ОБУ ажАаМатиZlzami OZyuzUMiT; EVIL EVIL CALL LIZI hall; EVIL: ZIB ai, ZLU UZAMI ZLI zma ZM 237: ZIB ZLUKI OBU azhAaMaty

Зав: аск азаме; іа Зла ЗАКО ЗЕHead: ask azame; ia Zla ZAKO ZE

Зк лаю заз аии Злато Жк ЗЛЕ; Зла яз ММА;Zklayu zaz aii Zlato Zhk ZLE; The evil tongue of MMA;

ЗАСОБІВ; ОЗЛЮИЛТАИ ЗЛИТТІ ЗДАМ ОЗАКІяТМ1еМ ЗЛУRESOURCES; OZLUILTAY ZLYTTI ZDAM OZAKIiaTM1eM ZLU

Затим ЗЛУ БУТИ ЗРУБ ЗА ОБОІЛВ; ЗДУЛ150229,Then EVIL BE BROKEN FOR OBOILV; ZDUL150229,

З. абл3 ЗЖЛеБоз ЗУБОМ ЗлЛУевИи ЗЛУ; УЛОВУ нин З МЛлеваУд ЗЛ Лой; ОЗ ВеДО ОЗМІРеБая КіZ. abl3 ZHLEBOS ZUBOM ZlLUevYi ZLU; CATCH nin Z MLlevaUd ZL Loy; OZ VeDO OZMIReBaya Ki

ЗлеввоЯО: ЗЛУ БВ ЗЛ ЬЛОВ: ОЗОМОНИМОУ: ЗУ вм ЗЛУZlevvoYAO: ZLU BV ZL LOV: OZOMONIMOU: ZU vm ZLU

З лачлз, ЗВУ ЗЛУ лав: Злом ЗЛиДвеІЯ ЗЖЛеАУХFrom Lachles, ZVU ZLU lav: Zlom ZLyDveIIA ZZHLeAUH

Зі: ЗБОЮ Злулааати ЗЖавеатя ЗлНЮк МФZ: FAILURE Zlulaaati ZZhaveatya ZlNYuk MF

ЗАЖАТІІІВ; ЗЛАМІ ЗМ ту, Зла ЗАКАВКАЗЗІ затія; Зі таМми ЗАКО Зате т Зала ЗМІ,REQUIREMENTS; BREAK ZM this, the evil TRANSCAUCASIAN initiative; With the help of Zako Zate and the media hall,

Ва ЗАЛУ МІ ЗДУ; ЗЛІ Я ЗЛЕТИ ЗАЛОЗУ;In the HALL of MI ZSU; EVIL I FLY THE GLAND;

ЗАКО; ЗЛИТТЯ ЗД ЗЛЮУ5 І; ЗУ ЯІХЯ. ЗМ АТ зжазаха; СБ тахи озАУЛУкНнюх ЗАЛИ ЗЛАК ЗЛУ5АЛТВZAKO; MERGER OF ZD ZLUU5 I; ZU YAIHYA. JSC zhazakha ZM; Sat and OzAULUkNnyuh HALL ZLAK ZLU5ALTV

ЗАЛА; ЗЛУ ЗЛА ДЯЮТІВ; Аля; ЛАМИ ЗОЗHALL; EVIL DOES EVIL; Alya; LAMA ZOZ

Зхулаогзв; 3ААпІУ, ОЗЛюЯИЗя; ОЗЛюЯОІІУ; ЗЛУ НІ ЗВУZhulaogzv; 3AApIU, OZlyuYAIZya; OZlyuYAOIIU; I DO NOT INVITE EVIL

ІЛЛІ ЗЛИВА; СМУЖОК; ОСМАОМНЬІТЯ; ЗАМ ХО; ЗЛИЛЯЄА,ELIJAH POURS; STRIPES; OSMAOMNYTYA; ZAM HO; ZILLIAEA,

З важгя; ЗАМАЛО; зе агУк Зло а Уа; ЗАМАХ;With weight; NOT ENOUGH; ze agUk Evil and Ua; ATTEMPT;

З.5у.245.238; ЗЛАК; ЗЛюАФ ба: Зав; ЗЛУ еВ; ЗЛИЛИ зма З. 23.75; ЗК ЛЯ а ММ ІЯZ.5y.245.238; CEREALS; ZLyuAF ba: Chief; ZLU eV; ZLILY zma Z. 23.75; ZK LIA and MM IIA

ЗАЛІК; ІВ ОВ: 3 оБлМе ЗМІ ЗУ: У ЛІTEST; IV OV: 3 oblMe mass media ZU: U LI

ЗЛЕФОЖІВ; Лляна 57; З ІМЛоВ; ЗЛЗХВ НУ БУВ Х, 3.298475; 3.У.2ИК.240; 3. КІВ и; У МЕУХВ; ЖИЛІ; ЗУ Т.Ю, 3.Х 2253)ZLEFOZHIV; Llyana 57; With IMLoV; ZLZHV NU BUV X, 3.298475; 3.U.2IK.240; 3. KIV and; In MEUHV; LIVES; ZU T.Yu, 3.X 2253)

ЗУ КІЗ 236; 3.229337; 3,223: ЗЛО ЗІВА 3315 ЗЛІ 3.225959; 3,К 229.72; 3.229175; ЗУ 229249; 3. Ж 27944; 3. Х.230.228; 3.У.2102ZU KIZ 236; 3.229337; 3.223: EVIL ZIVA 3315 EVIL 3.225959; 3, K 229.72; 3.229175; ZU 229249; 3. Zh 27944; 3. Kh.230.228; 3.U.2102

ЗЕ ОЗ30О; ЗУ ОХ: 3.3: 3.13 З КД ЗУ ЗО У 3305ZE OZ30O; ZU OX: 3.3: 3.13 Z KD ZU ZO U 3305

ВУЖ ЛУ МУЛ 160; 3. Ів; УТ МТ; ЗЛяаИ М ЗО зелзілая; Іо; МУ. 231220: 3.523125, 3.231230: ЗКУ МУ Я МО238;VUZH LU MUL 160; 3. Iv; UT MT; ZlyaY M ZO zelzilaya; Io; MU. 231220: 3.523125, 3.231230: ZKU MU I MO238;

ЗЛІ ЗУ-2313545 3.731157; ЛК Є; Оу. дв: 33147 ЗЛІ; 3.231250, 3.Х.231.744; ЗУ 2228: ЗХ 23829; ЗУБ. ЗО; 3. ХоЗаБЛ3 ЗУ КВ, і1хл36237, МУ АБ: З Ма УК ЗУ 238153; ЗЛІ; 3.236156; 3-Х 25.9; змі авт, 3135240; 3.х.220.144; 37У 27.228 3.Х 237225; АЛ МХ 3.37, ЗК Таз, ЛЯ У М Ж ДЕ; 3.237239; ЗК ЗУ УТ 3137166; 3.Ж.237.509 ЗЛ І37 т ЛАТ, ЗОЗ; УА; 3.3 ОВZLI ZU-2313545 3.731157; LK E; Oh address: 33147 ZLI; 3.231250, 3.Kh.231.744; ZU 2228: ZH 23829; TOOTH. ZO; 3. KhoZaBL3 ZU KV, i1khl36237, MU AB: Z Ma UK ZU 238153; EVIL; 3.236156; 3-X 25.9; zmi auto, 3135240; 3.х.220.144; 37U 27.228 3.X 237225; AL MH 3.37, ZK Taz, LYA U M ZH DE; 3.237239; ZK ZU UT 3137166; 3.Zh.237.509 ZL I37 t LAT, ZOZ; UA; 3.3 OV

ЗУЄ; Ж 238.5: 323233; 3-Х 223 ЗТЗУВ 237 3.У.158.338; 3.23,SHOES; Zh 238.5: 323233; 3-X 223 ZTZUV 237 3.U.158.338; 3.23,

ЗЛЯЗВа Я; ЗУ АТ; З ЛОЗВ і Ни; ЗЛІ. 169; З ЗАТ ЗОВ 175: 3 238, лоза, ил Мило: ЗУ ЗИ ЛЕО 3.23 М; ЗК 3,TEARS I; ZU JSC; With LOZV and Us; EVIL 169; Z ZAT ZOV 175: 3 238, vine, silt Mylo: ZU ZY LEO 3.23 M; ZK 3,

МУДУОЗН: ЛУ ЮІЗО ЗК. 2358, З ОТ МДУ КЛ ВИ БУЛОMUDUOZN: LU YUIZO ZK. 2358, FROM OT MSU KL YOU WERE

ЗЛЕ Т8; 3.235340; ЗУ ла ЗУ ЯК МВ З ЛЯ ЗАМ;EVIL T8; 3.235340; ZU la ZU JAK MV Z LIA ZAM;

Зав лона ЯЗ; З Я ЗУ АК МУ ма МОВ зла хату ЖІ Ліза ах ЗД: ЗД УКАЙВ; ЗАМ ВHead of the YAZ; Z I ZU AK MU ma MOV zla hatu ZI Lisa ah ZD: ZD UKAYV; ZAM V

Зах Тамь хо Таз Ал ЗЛІТ УАЗ ЗЛ БІЛЯ; ЗАРАЗ «ІІТ ЗУ: ЗА Уві: а ТІх З ЛІАЛІК, ЛЗ ЗЛЕZah Tam ho Taz Al ZLIT UAZ ZL NEAR; NOW "IIT ZU: FOR Uvi: and THOSE WITH LIALIK, LZ ZLE

Злоаблся, З лави З Ох 16621: ЗУ ЛОБІ; З 1абл37; 3Х.1П6238, мУлевІмих ЗУ Лева МУЛОКІЯТ ЗЛ ТВБЛВЕ; ЗБ еДАй КУЛІ БЖД Х зллемо ЗіБ; 315 ЛВ; У: 3.169300 КОМА ЯЗ; ЗОБОВZloablsya, Z lava Z Okh 16621: ZU LOBI; From 1abl37; 3Х.1П6238, Мулевимих ZU Leva MULOKIYAT ZL TVBLVE; ZB eDAi KULI BZD X zllemo ZB; 315 levs; In: 3.169300 KOMA YAZ; ANNOUNCEMENT

Зал ХВ; ЛЯ, ЗВ; ЗУИ.169.157; ЗЛИМ М БУ ЯЯ ЕВО; зле ЗЛІТ; МУЛОМ; ЗУ оз Я; І; 37889; ЗЛАHall XV; LYA, ZV; ZUI.169.157; EVIL M BU YAYA EVO; bad TAKE OFF; MULOM; ZU oz I; AND; 37889; EVIL

ЗУ алаталзє, ух; ЗАВ; ЗЛІТ; ЗУ ТЯ ЗЛУ,ZU alatalze, uh; ZAV; RISE; BECAUSE OF EVIL,

Злата ЗЛАТА УК МУ ДІТИ: ЗЛОАаТІАТя; З ли З аа ЗАТВZlata ZLATA UK MU CHILDREN: ZLOAaTIATya; Z li Z aa ZATV

Злам; лоти; за тка ЛУ БМ У КОЗИ: З5 ХВ зЗЖатмам; иа и Зате ЗУ 2 ЗВ; МУ 473Fracture; lots; for tka LU BM IN GOATS: З5 ХВ withZZhatmam; ia and Zate ZU 2 ZV; MU 473

ЗАТ 3228; 3.Х 230229; 3.У 2402 У. 240231; ЗУ. 24330 ЛККІ УТ,CJSC 3228; 3.X 230229; 3.U 2402 U. 240231; ZU. 24330 LKKI UT,

ЗАВ; У 230239; 3 У Я0154; ЗК ЛЯВЛЯТ; ЗЛЛЯЛ ТВ; ЗУ 169; 32407 ахлавату, З оакаць КУлЯВча л отак; УЛ; У, У ЛиЯ 3;ZAV; In 230239; 3 In Я0154; ZK LIAVLYAT; ZLLLYAL TV; ZU 169; 32407 akhlavatu, Z oakats KUlYAVcha l otak; UL; U, U LiYa 3;

ВЛА КОВИХ Зт; Зи К.В, Зв МК ВІЗЯ КУ УМ МКК; зломадез;у ат: ЗХ ла; лоза я ах ЗУVLA KOVIH Zt; Zy K.V., Zv MK VIZYA KU UM MKK; zlomadez;u at: ХХ la; vine I ah ZU

Прозівня ВSurname V

ЗВО ОІВ, АВ ЛЯй АБВЛІВІМИ ЯБлІвАЗр ЗВОЯВІВ; ВВАZVO OIV, AV LYAI ABVLIVYMI YABlIvAZr ZVOYAVIV; BVA

ЗЛУ Я яв 421515 4; Я яВЛев; Ля ялвя; ЛАВИ ТАEVIL Yav 421515 4; I am a Lion; Yallya; LAVA TA

ІЛ Е ФТІ ЛлЯЛ; иа, З ЛК Я ОК Я ВЛІЖАМ АВТ авлазе; или вл ак; ав лин; 5 5а; БВ ЯВИ; а влтіну 48294172; 4.В.229.175; ЗЛІ Я ЛОЮ зав; 4 БЛ3О 28, яв ІЗIL E FTI LlYAL; Я, WITH LK I'M OK I GET IN AVT avlaze; or vl ac; av lyn; 5 5a; BV JAVA; and vltin 48294172; 4.V.229.175; WICKED I REFUSE; 4 BL3O 28, Yav IZ

ДЛ З Бл3п о оз; ВІ В НЬІЯ; Я ЗО МКМ; авт; ВМ; 43323019; В.230.1472; 4 БЛД; З 30 НК ВІ алі аа Злі МВ вал: 423 2Уу; 48223138, заду; Во; 533.231.157; ВЛ: ЯКІВ: Де ВКА ВНИХ 4.31 240, вл а хо; ВОЛО; ЗВ; 43336133; 4.323623 4В236737; 38235238; БІБ, З НІЗВАЗИ Я НОЗІ ЯКІ ІБ; ЗЛЗИ1АУDL Z Bl3p o oz; VI V NIA; I am from the MKM; auto; VM; 43323019; B.230.1472; 4 BLD; Z 30 NK VI ali aa Zli MV shaft: 423 2Uu; 48223138, rear; Vo; 533.231.157; VL: YAKIV: De VKA VNYH 4.31 240, VL a ho; VOLO; ZV; 43336133; 4.323623 4В236737; 38235238; BIB, FROM NIZVAZA I HAVE FEET LIKE IB; ZLZY1AU

АВР ВО, 42362 х 4823543, ЛЗ ІВ З КЛ3Т ОТ, Я ХКAVR VO, 42362 x 4823543, LZ IV Z KL3T OT, I ХК

ХА; 4.В.237236; 4373737; З8237.233; 8.8237.239; 4 В.1ХТ.154; ВУЛ ЯHA; 4.V.237236; 4373737; Z8237.233; 8.8237.239; 4 V.1KHT.154; VUL Ya

ЯЗ 66; 37165; ЯВОУМЕЛА МВТ НІ; 44; 4.В28.228;JAZ 66; 37165; YAVOUMELA MW NO; 44; 4.B28.228;

ЯВ.І3Яю; 4В.Х8330: 4.853821: 4,8.238 236; 3 ВЛАВЛУЇ; 8823523 4.823823, 4.В.235.154: 48.28.3157: ВЛКОЗИЛОВ; Я. ВОЗ КБ; 40В238:172; 3.В.238А 5; ЯЗ ОЗНОНХJAV.I3Yayu; 4B.X8330: 4.853821: 4.8.238 236; 3 VLAVLUI; 8823523 4.823823, 4.V.235.154: 48.28.3157: VLKOZYLOV; J. WHO KB; 40B238:172; 3.V.238A 5; YAZ OZNONH

Яд: АОЗ5 В Во; Я.В 239 Ж 4.239233 4 30; 3.829237;Poison: AOZ5 V Vo; Ya.V 239 F 4.239233 4 30; 3.829237;

ЗІВА; ВОЗІ ЯВИ 4 В.х394152 ЗЛІ: Всіх БІТ 5ВІУМІТУ; ЯВНІ 39.245; Віа ов; 50.1 58Лмк МАЛІ ВАЗУ; -8.В4З в; 45423; ЗВ. МЕЗИ; ЗВ. 539; ВАЗІ Я ВУ; ВІЗZIVA; VOZI YAVA 4 V.x394152 ZLI: All BIT 5VIUMITU; EXPRESS 39.245; Via ov; 50.1 58LMK SMALL VASES; -8.B4Z in; 45423; ZV. MEZA; ZV. 539; VAZI I VU; CART

Зліаих 8154172; ВІ І175; Ва вл; ВОЗІ ВЛZliaikh 8154172; VI I175; Va wl; VOZI VL

ЯВЛЯМІ 48451; 4Л157; 93315723; 48.15.2355 8.В.157.239, 2.157454; звляуд авта; вів; ВІ У? ВЛ Я лаю; ВТ ЛЯYAVLYAMI 48451; 4L157; 93315723; 48.15.2355 8.V.157.239, 2.157454; car driver; led WHY? VL I scold; TU LYA

Я.І; Ве ВЛ ев; Вб: 4 В1Бе дз: Я. 166237; Ва; чвловліа; звів 4.влЛевлУх Я влевев; ЯВЛКК КВІТИ Я АЛлевАТх влада вв о АТВ; 4331 В.Б; А.А 16523 ВЛА 5.в4892Ул 438; 8.369239; В 15154: 4.159157; ЗВ. 10 ВВІВYa.I; Ve VL ev; Wb: 4 V1Be dz: Ya. 166237; Va; chvlovlia; zviv 4.vlLevlUh I vlevev; YAVLKK FLOWERS I ALLevATh power vv o ATV; 4331 V.B.; AA 16523 VLA 5.в4892Ul 438; 8.369239; In 15154: 4.159157; ZV. 10 WWI

Зв; ВЕ МВлевоя; Зла АТАК; 4В.372.2»; МАЛО,Call; VE MVlevoya; Evil ATTACK; 4B.372.2"; SMALL,

Яватал3; Вал АВТ Я ВО022238, Ва ТІК Ява 5 Я Ват авт. звлавя віл яви КВ та ітд Я ВТ ази; 4475229; 4.817530; ВО И32М; ВАТ; ВЛ БО 538; ВАТ яват5ащ Вата? МВ 75.165 ВІТА; 75 17 ВЛ ТЯ 5 ЗЛвІТа вліз; ВО 228, 4, вав лт9; ВОЗ; ЗВО: ЗЛОМ 48.8.240.237, воза влади; ВОжн ЗВО Вл; Оле ЗВО калаяпліх а влазлАає Вл Ал В; я Блавлю, вом ВА «вом; Вол ЯНВ; Я даяа лю: бо Влад ЛЯ,Javatal3; Val AVT I VO022238, Va TIC Java 5 I Watt avt. zvlavya vil yavy KV and etc. I VT aza; 4475229; 4.817530; VO I32M; WATT; VL BO 538; VAT yavat5ash Vata? MV 75.165 VITA; 75 17 VL TYA 5 ZLVITA entered; VO 228, 4, vav lt9; WHO; ZVO: ZLOM 48.8.240.237, power cart; Vozhn ZVO Vl; Ole ZVO kalayaplikh and vlazlAae Vl Al V; I Blavlyu, vom VA «vom; Vol YANV; I give: because Vlad LYA,

ЗВ. 109; 43447354 244,172; 5. лАА. ОВО; ЗВО ЛЯZV. 109; 43447354 244.172; 5. lAA. OVO; ZVO LIA

ЯПіолан з «лю лою ЗІБ Бл; 4321873 ав ЯМІ,YaPiolan with "luya" ZIB Bl; 4321873 av YAMI,

ЗК В; ШОВ; Зал; МОВ УК Здав; ЗАВ ІБ ІВ ТИ 45328.175; 31238: ЗЛЛЕВ А АЗІЮ ОВ; 40028; 40229230; 3.32; доля оо лина; ЛО Зам АЛЛА; ле; 32229159, АДІЛМАТ; 33013; ТУ МООЖЕ ЗЛУ ДМ; З1коЗО лок; 5 ООZK B; SEAM; Hall; MOV UC Passed; ZAV IB IV TI 45328.175; 31238: ZLLEV A ASIA OV; 40028; 40229230; 3.32; the fate of the lynx; LO Zam ALLA; le; 32229159, ADILMAT; 33013; YOU MAY BE EVIL DM; Z1koZO lock; 5 OO

Ялина: 4230236; 45023 Я ІМІЗЕ; ОУН; ДКЗ,Spruce: 4230236; 45023 I IMISE; OUN; DKZ,

ЗУЄ МІНІ ЯНІВ ОХ: 231755 МОЗМ, АЛЕ; 40231235, 31Л31279; ЗІЗ ВОЗІ: МОЛІ ЖН; АВМ; ОМ І "СяВ23і 9; АУІЗ КОН У Й ЯОА3.365; 83 ЯКЕ КОХАН 5,ZUE MINI YANIV OH: 231755 MOZM, BUT; 40231235, 31L31279; VEHICLE PPE: MOLI ZHN; AVM; OM I "SyaV23i 9; AUIZ KON U Y YAOA3.365; 83 YAKE KOHAN 5,

Заазія Я 2лі ля; 41235228; 4..235.229; 41 235.130; 4.235131 РЗПО16 6, фо26237; 4021625 402362 30236134; ЗІЗ ЕЙ ЗОЗ 66; ЗМО, алюзії» авІ3бІ175; БІО Ома: 400 42 42 арте ьтигУ тих; ох; 237258; 5 БО237 9 ЗІ В; Я, зюхильк МО КОТ Мат Оз ЮЛZaasia I 2li la; 41235228; 4..235.229; 41 235.130; 4.235131 RZPO16 6, photo 26237; 4021625 402362 30236134; ЖИЗ ЕЙ ЗОЗ 66; ZMO, allusions" avI3bI175; BIO Oma: 400 42 42 arte tygU those; Oh; 237258; 5 BO237 9 ZI B; I, zyuhilk MO KOT Mat Oz YUL

ФІКІЗНОВ; АЕКІЗНЗО: МОЗН.ЗІ; Я. ІЗВ ОІВ; Я КЛ ОЯТ кПІ3В.38; я ПОЗАPHYSICS AEKIZNZO: MOZN.ZI; J. IZV OIP; I CL OJAT kPI3V.38; i'm OUT

ОВК КОЛВЛЯВ КОЛ ЗТОЛЯ НО 41Х228.172; 3.238425 4021820OVK KOLVLYAV KOL ZTOLYA NO 41X228.172; 3.238425 4021820

УЕМІЗЯ УК 4.002392 Ж 4.131239 29; 4.1У.239. У 4.133231: 41.23. АЗИ «123938; 33239239; 343.239.154; 41323957; ЯДХ23166; 21323919; «ДАЛИUEMIZYA UK 4.002392 F 4.131239 29; 4.1U.239. In 4.133231: 41.23. AZY "123938; 33239239; 343.239.154; 41323957; YADH23166; 21323919; "GIVED

Зв; реак КЮлІвяя МОЗ ЗЛО; ЮЛ 503.23;Call; reak KYULIvyaya MOZ ZLO; Law 503.23;

АЛКІЗЯ щи 47154237, 41154238 А ВЛ АЛІ 5Я І ТІ 4157, 41515416, зола вл тх ярі я лак З ля БЕ ЛОЯ; ЗБУТ; 501512ЖК 40457231; КОЛТ236; 0152237; 40457238; 51572 ЯТІ адхі54157; 83 ме ЗБ ВЗ 157475, А АЛІ «дов ток; З ОоБ 29; ЗІ ел 1ве.331; Я Боба; 441237; 44310628; 801663 40158154; 41186157; ЗХ; БЕ; 4168172; МОЯ У арлавзю плекав; лоза, я плат; Аве ах АЛІ; 4. ВлеКазе; з.п 165.237; 4415933; МТ159239; ЛЬ ТАЗ Я; У; 1 Вб; Я БУ; аБЛведтІ; 40.169.178; 3.0:169.240; 8.016924 8.0.172228; 30172225 3.0172226;ALKIZYA shchi 47154237, 41154238 A VL ALI 5YA I TI 4157, 41515416, ash VL th yari i lacquer Z la BE LOYA; MARKETING; 501512ZhK 40457231; COLT236; 0152237; 40457238; 51572 YATI adhi54157; 83 me ZB VZ 157475, A ALI "dov tok; With OoB 29; ZI el 1ve.331; I'm Boba; 441237; 44310628; 801663 40158154; 41186157; ХХ; BE; 4168172; MY U arlavzyu cherished; vine, I pay; Ave ah ALI; 4. VleKaze; z.p. 165.237; 4415933; MT159239; L TAZ I; IN; 1 Vb; I'll be; aBLvedtI; 40.169.178; 3.0:169.240; 8.016924 8.0.172228; 30172225 3.0172226;

Ява 75930; 4.137237, 43172 23, Ал Кал ЛА ардтмек вдів крат єр авітьвих вт рт з юдтийю; ЯО452; ЗИ: КОЛІ; МВІТІОУт; ЗАТВ: ЗТ ОУ а475.154; 4175457, 1754, 75 ЛУК ІТ 4ТД Я125475, 35125Java 75930; 4.137237, 43172 23, Al Kal LA ardtmek vidiv krater yer avitvyh tr rt with yudtyyu; YaO452; ZY: WHEN; MVITIOUt; Joint Stock Company: ZT OU a475.154; 4175457, 1754, 75 LUK IT 4TD Я125475, 35125

ЗВУКА Зола; 4 Юа «ода 43320231; 433.240.236: 433403 арлюгіВ; Я ТлЯ0о9; ЖЕМЛЯМІ ЗА: 4.0У280.117; 82165; Я ДЖ; АЛЛАSOUND of Ash; 4 Yua "ode 43320231; 433.240.236: 433403 arlyugiB; I TlYa0o9; ZHEMLYAMI FOR: 4.0U280.117; 82165; I'm JJ; ALLAH

Яра 4140240; 0.240044, У 143 2Я, 43224429; За: Я 3 а пляд АлАТ Я ля В атак ма; лздаядх4; А 2Я4.157 ЯГА зромівюетьма т тля 5 Мао Я тка мі;Yara 4140240; 0.240044, U 143 2Y, 43224429; For: Я 3 а плаяд АЛАТ Я la В atak ma; lzdayadh4; А 2Я4.157 YAGA zromivyuetma t tlia 5 Mao Ya tka mi;

МШооеика Я анлІВо25; 4ВЛЕЛІЯ; дивом 4БЛНОМ; ЗЛІ; ЗВЛЯЛЗТ; 48228238: 48228239; МВВ ЖЕ22857, 28228166; А ВЛІВО; АНОЛВЛТХ;MShooeika I anlIVo25; 4VLELIA; by miracle 4BLNOM; EVIL; ZVLYALZT; 48228238: 48228239; MVV ZHE22857, 28228166; A LEFT; ANOLVLTH;

АРОІВІТ5: БІВ А ЕІ: АВ: ЗИ 219239; 423 ЗЛАМ раз али 2258; 209, ЯКІ 58; 52 ЯВИ,AROIVIT5: BIV A EI: AV: ZY 219239; 423 BREAKING times 2258; 209, WHICH 58; 52 JAVA,

Звл2алво; 4.5.229.172; 4.Б229. 7 4.ВЛІЯЛН ЯК229.045; 8.02; А КЛЯ0ОХ авозазнк вок клала; А КІЗОяя; яп; ЗБ О30;Zvl2alvo; 4.5.229.172; 4.B229. 7 4. VLIYALN YAK229.045; 8.02; And KLIA0OH avozaznk vok put; And KIZOyaya; Yap; ZB O30;

Я Е2ВІ57; ДВО; МЕІЮЛВВ АНІЮЛТ 430375; З БІЗБЛИХ ЗВО; а БУВ: 33 Ба ЛІ: З БЛ3ЮИЗа, ЗЛІ ХТУ АЕІЗІЗЕ, «ЕЛ: ЕЛЛА; БОЛЯХ ВОЗІВ ЯВІМЛЕВ ЗВ КІНА ТВI am E2VI57; BI; MEIIULVV ANIULT 430375; FROM BIZBLYH ZVO; a WAS: 33 Ba LI: Z BL3YUZa, ZLI HTU AEIZIZE, «EL: ELLA; BOLYAH VOZIV YAVIMLEV ZV KINA TV

ЗБЕ; ВМ Я; 3235228: 4 ОЗБЛ к о УМ ВІЗИ ЗБЕ «вінок аКлЗУЮ АВІ362 435153; 4 БОЗБІЯТ: Я ЕЛІВІВ ЗКZBE; VM I; 3235228: 4 OZBL k o UM VISA ZBE "wreath aKLZUYU AVI362 435153; 4 BOZBIAT: I ELIVIV ZK

ЗвДАЛ: 4236175; ВОЗА 436; 4 ЕЗУООЮ; АНТ; КЛІ 48237231; ЗАЛУ; НІЗМУ ЯКОЮ: КОЗУ: ЗІЗ: ЗЛАТА; «АЕЗУМНХ; аріїв діт ЗЛІТ; З БХТ Мо; ЕдУТЛЯ ВООЗ: «Кз: КОЛІ; 4 ВОЗКІЗІ: 4 ВІЗ ВООЗ ЕК ОУВ; ЗКЛУВОЯВ;ZvDAL: 4236175; WAGON 436; 4 ESUOOI; ANT; KLI 48237231; HALL; NIZMU YAKOYU: GOAT: ЗИЗ: ZLATA; "AEZUMNH; Aryan children ZLIT; From BHT Mo; EdUTLYA WHO: "Kz: WHEN; 4 CASES: 4 WHO WHO EC OUV; KLUVOYAV;

ЗОВ; МВЛІВЛЯТ; З ІЗВАВВ; ОЗВОУ; 438370; ЯОЗЯАТ; 4238380;ZOV; MVLIVLYAT; From IZVAVV; OZVOU; 438370; JAOZYAAT; 4238380;

ЗІЗ Я еВ; ЯБ3 ат; ЯКІМ 3.535231; 4 239.236; 4 БУТ 4328; 430230 ВОЗА 3337: ЕВ; А.К 23969; АБО;PPE I eV; YaB3 at; YAKIM 3.535231; 4 239.236; 4 BUT 4328; 430230 VOZA 3337: EV; AK 23969; OR;

З ЕЛІТ, Ел; 239: А Б15А 228; 4 БАБІ; 4ЕЛЯЯІЗ; З БАКІВ,Z ELITE, Al; 239: A B15A 228; 4 BABIES; 4 ELYAIZ; FROM TANKS,

Зла зла 13358; Е.О ФІ39; Я Бізе БІ МЕДИEvil evil 13358; E.O FI39; I Bize BI MEDI

Явір АКАВІТ: ЗНКЯІ7; ЗВ БАІИК КВІЗААЯ АКЛУММВ: ТЛІ: зЕІЛІ БІЛУ: ВАЗІ БЛУЗИ а БАЗ ОВУ: аКЛлаТІЗа; КТЗ,Yavir AKAVIT: ZNKYAI7; ZV BAIIK QUIZAAYA AKLUMMV: TLI: zEILI BILU: VAZI BLOUSES and BAZ OVU: aKLlaTIza; KTZ,

АЕЛяТДЯТ; КАТЯ; ЗАБ137469; 4 БЛУУ І: З ВАЯТІВ; ЗВУТЬ ЗВИК, аклевотв 4клерого; МБ.И5Л3Ю; Б. НЯ; ЗЕЛЄБЛУЄ; АВК З БЛеВ В ажіввл; ВІвКіВк ЯНВ ІУХ аКлев в ЗКІбБІЮх З КЛеБАТО ЯКВБЛТВ; аква НІВ; ЗБЛБОІІВ; БЛБМО; БОЛІ 38263231; ЗЕAELyaTDYAT; KATY; ZAB137469; 4 BLU I: FROM VAYATIV; THE CALL OF HABIT, aklevotv 4klerogo; MB.I5L3Yu; B. Nya; HEALING; AVK Z BLeV In azhivvl; VIvKiVk JANV IUH aKlev in ZKIbBIYuh Z KleBATO YAKVBLTV; aqua NIV; ZBLBOIIV; BLBMO; PAIN 38263231; ZE

ЗБЕ ЗБЛЛЗА; ЗБ 30; ЯК НЯ 5 аКЛбВЦят; 4 БЛБЮЛВВ; 4159469;ZBE ZBLLZA; ZB 30; JAK NYA 5 aKLbVCyat; 4 BLBYULVV; 4159469;

ЯЕЛеІх; ЗВЛЮВТХ; 4 Е169Нк З НЛвам А КЛТЗОЯВ ЯЛТІ; ЗБ ТЛУХYaELeIh; ZVLYUVTH; 4 E169Nk Z NLvam A KLTZOYAV YALTI; ZB Tlukh

АБІМЛМ;: ВІК НІХ ЗНАТІ; 4БЛТІ; МВ ЯМ;ABIMLM;: THEIR AGE IS NOT KNOWN; 4BLTI; MV Yam;

АТО; ЗБЛІВАВУ ЕТ; Я ВАТ; МВТ ВЛ вата ож авта; ЗВУ5ЛУХ АЖ Т3ІМ: ВТІМ; ЛВ ЗЛУ: 44752 знаті вати БЛД Б 75ДдЮоВИ 47547 Б У57; Б 7540;ATO; ZBLIVAVU ET; I am JSC; MVT VL vata ozh avta; ZVU5LUH AJ T3IM: VTIM; LV ZLU: 44752 znaty vati BLD B 75DdYuovY 47547 B U57; B 7540;

ЗБ: БЛаДЛІЯ; ЄВ ОЮА ВОЗІ; АЮ: дах ЗБЛАЗХ воза ел ладі; ЗІ З ЕЛлавлея; БІЛ Ві зпляюдтв; З воякмО; своя водою во: заклав заклавZB: BLADLIA; EV OYUA VOZI; AYU: roof ZBLAZH wagon el ladi; ZI Z Ellawley; BIL Vi zplyayudtv; With soldiers; own water in: laid laid laid

ЗвламІза; А ВОФ237; В ля ЕІ У ЗБЛВИ; ЗВТ ГБОZvlamIza; A VOF237; In la EI U ZBLVY; ZVT HBO

ЗЕМ ВЛ ТЕ В НА ТАЙ ІМ 240: УВА,ZEM VL TE V NA TAY IM 240: UVA,

Пров ОProv O

Зсзвллю «облад ЯСЬЛВЛМ ЗАЗОХЖЛ3И ЗЛОВ235; 40323235 аділонляя; БЛІН; ЯЗОК Я; Іо. 57; 33 2УБ166; КО ов БУ; ЗОВ алавлтя а 2І8дя: Зо Мол ом 40229229; 41239230; ЗВО;Zszvllyu "oblad YASLVLM ZAZOHZHL3Y ZLOV235; 40323235 adilonlya; DAMN; LANGUAGE I; Io. 57; 33 2UB166; KO ov BU; ZOV alavltya a 2I8dya: Zo Mol om 40229229; 41239230; ZVO;

22936: ЗД 3УК 4ОЛ2ЛУЛ3Н; 3229. КВ; 34229454; ЗОЕТІВА37; ЗАВ фолЯалБ9; 43229472; 44209475: 3.0229.248; 453:229-244; 2.Л3В238У А ЗВ созаЗаоо; 40231; 40136; 43.30 237: 42303; 23.240:939; Я 573015Ж,22936: ZD 3UK 4OL2LUL3N; 3229. KV; 34229454; ZOETIVA37; ZAV folYaalB9; 43229472; 44209475: 3.0229.248; 453:229-244; 2.L3V238U A ZV sozaZaoo; 40231; 40136; 43.30 237: 42303; 23.240:939; I am 573015Ж,

З20.457; 433065; ЗОЗ о: З АКТ; 3375 30 и 43230144;Z20.457; 433065; PPE about: With ACT; 3375 30 and 43230144;

АЛІ 8; МОМ; 423, 45213123: 41313; 3137; Я 123ALI 8; IOM; 423, 45213123: 41313; 3137; I am 123

ЗАКЛИК 154, ЯКІР Кв; ДІ ОТ ЗІ;CALL 154, ANCHOR Square; DI OT ZI;

ДОР аКК 43231744; 5.230218, 565.22; 453 28.230; 3.236231: 836 85323637; ЛІВ 238; 4021822: 4532361 545 3336150: ЯКЛЗБЛВВ: Я СБІВІВО збе 43236178; ААТО3БОЯ: 4238240; 43237 ОВ 13 ЛІВ; ЗХDOR aKK 43231744; 5.230218, 565.22; 453 28.230; 3.236231: 836 85323637; LIV 238; 4021822: 4532361 545 3336150: YAKLZBLVV: I ACCIDENTALLY killed 43236178; AATO3BOYA: 4238240; 43237 OV 13 LIV; ХХ

ЗОЗ: 80 БОЛІ; 43237 28; 402312 ЯЛТА 34; ЗДІЙZOH: 80 PAIN; 43237 28; 402312 YALTA 34; ACT

ЗЛУКИ; 40237169; 43237478; 402175, Я2У РАВ, АКБІЗУ ДМ; 423828 аєоЗА лю: 238 ВО; З53А 26; 341238.237; ЗХКАЗЯ ЗА; 45523823 8018254; 8 О2ЛУМ ЛЗД3В1ОВ; 423.60; ЗЗЛЗЯЛТА АОЛЗАТВ; КЗGRAINS; 40237169; 43237478; 402175, Ya2U RAV, AKBIZU DM; 423828 АеоЗА лю: 238 VO; Z53A 26; 341238.237; IN ORDER FOR; 45523823 8018254; 8 O2LUM LZD3V1OV; 423.60; ZZLZYALTA AOLZATV; KZ

ЗОЛЗАЛ 3239; ЗК; Я 0739 Ук 44125923; ЗХ ВУЛ ЗХ 43239138; 415.234239; 4.0.239.184; 45323157; 25223966; 4739160: ЗІВА зд; 43239240: 33.23. МА; 35158228, 40354229; 43134230; ЯМ ак залз яль15а2у": ЗОЗ Я 1343 ЗВ; 5, МД зале: АЛЬ154372: 85315415; ЖО154040; 4.154284; 5357218; ЗАТ ЛВ обліт А 5 Кіа Мми Я ЕТО Я 157 28: ЗК 5 МИ ЗАБІТ А, ад; ал атава: 3454159, ЛІ УМІ ЗЛАТА; З 524 4522ZOLZAL 3239; ZK; I 0739 UK 44125923; ХХ VUL ХХ 43239138; 415.234239; 4.0.239.184; 45323157; 25223966; 4739160: ZIVA zd; 43239240: 33.23. MA; 35158228, 40354229; 43134230; YAM ak zalz yal15a2u": ZOZ I 1343 ZV; 5, MD zale: AL154372: 85315415; ZHO154040; 4.154284; 5357218; ZAT LV oblit A 5 Kia Mmy I ETO I 157 28: ZK 5 MY ZABIT A, ad; al atava: 3454159, LI UMI ZLATA; Z 524 4522

Золя ака: 4305 Ява ОБО: 4345637: 33.165335, ядро; хів, Ів Ул ЯОЛ ев О.Б ВЛ ЯОЛОІя алілввОщк ОЛ456 44; 453.08; АХР16922 36923 ЗОВ: ЗКЛВОСЯВ аби: 31892238; 30160230: 0 НИВА: ЛЕВ 41159166; МОЖЕ; яХьІБа І ОЗ; 43. Ноя Я; 41БУ о; ЗО ТЗЛ3Я; 43119; ЗТZola aka: 4305 Java OBO: 4345637: 33.165335, core; khiv, Iv Ul YaOL ev OB VL YaOLOiia alilvvOshchk OL456 44; 453.08; AHR16922 36923 CALL: ZKLVOSYAV abi: 31892238; 30160230: 0 LEVELS: LEO 41159166; MAY; ЯХЙБА И ОЗ; 43. Noah I; 41BU about; ZO TZL3Ya; 43119; ZT

Я аа МУ 137; 80.73 ЗВ ТА ІВ Я ТЯ ІДУ, ямі 66; ас тав ОД ВІТ 75; ЗД ТОК КТК; ЗАЗ ІВ, смт 4315250; АЛЛУ ОІВ 43475287; 13141538, 21753 дяки; 0755 ЗО ТВО: КОТ: ОТ: 40375175; 83.15, 4075 дя4; 4ЗЛАОХОВ, 8230228; 40.23; 4322283; 451.240218; 30.03I aa MU 137; 80.73 ZV TA IV I TYA IDU, pit 66; as tav OD VIT 75; ZD TOK KTK; ZAZ IV, city 4315250; ALLU OIV 43475287; 13141538, 21753 thanks; 0755 FROM TV: CAT: OT: 40375175; 83.15, 4075 dya4; 4ZLAOHOV, 8230228; 40.23; 4322283; 451.240218; 30.03

АЛЛУ ЗИ; ЗМОВ: ЗАЗ ДЯВ ХТЗ; МОМ Яд слот, ол, а сл: ЗК; ЛУ ка А ЗК 4244236: 43.24.7137; 33.24.3558; 405442 4154; 4.15; 35.54.1656, задала; 5 Ява ом охЗ дя;ALLU ZY; CONSPIRACY: ZAZ DYAV KhTZ; IOM Yad slot, ol, and sl: ZK; LU ka A ZK 4244236: 43.24.7137; 33.24.3558; 405442 4154; 4.15; 35.54.1656, asked; 5 Java om ohZ dya;

НаминайNaminay

ЗЛО: ОУН; Я БЕЗ УМ 1783: Зоя МОНУ; ХК ОХ, аіловдза; аіганитя; 213187; Ф32ОНІб ЗА22БІ69; 41225172 4322847EVIL: OUN; I AM OUT OF MIND 1783: Zoya MONU; ХК ОХ, ailovdza; aiganity; 213187; F32ОНИб ЗА22БИ69; 41225172 4322847

ЗІлІЕоА 42384; ЗКЛЕВОМ ЗІ2Я9ІМК ЗАЛІ; БЕЛІВОУ; 4421923ZILIEoA 42384; ZKLEVOM ZI2Я9IMK HALL; BELIEVE; 4421923

АКИОІУК АЛ ОУ ЗілеУХ ЯПеІК ЯІЛВаУД ЗБеДВе ЗІБAKIOIUK AL OU ZileUH YAPeIK YAILVAUD ZBeDVe ZIB

ЗАЛУ І1725 44225.173, 43259140; «32291Я3; 4323ИлоЯ; 1232; 412УЛУХHALL I1725 44225.173, 43259140; "32291Я3; 4323 IloYa; 1232; 412 ULUH

ЗІЗ02УМ 1230236: З12302Ут ЗРІЗ0О3; ЯАІ02УК ЯКЛ3В5а; ЗЕДЗМяК 4123155; 41230169; 33230.1172; 43230475, 43230» 43оУ2аа: 42308;ZIZ02UM 1230236: Z12302Ut ZRIZ0O3; ЯАИ02УК ЯКЛ3В5а; ZEDZMyaK 4123155; 41230169; 33230.1172; 43230475, 43230» 43oU2aa: 42308;

ЗЮЗБОМИ МІДНІ ЗБХНО З12314У7: ЗЛІ; 3421 2У алі М: ха ЗЛ Ло; 434 923475; ЗЛЕ 4123144; ФІ1236ло5; Зам: ааІзБИМУ ЯМІ; «1о36 3 аЛаНОЗCOPPER JOINTS ZBHNO Z12314U7: ZLI; 3421 2U ali M: ha ZL Lo; 434 923475; ZLE 4123144; FI1236lo5; Deputy: aaIzBIMU YAMI; "1o36 3 aLaNOZ

Я гІзаа ЗЛУ Ява ЯЗ 44236558; 41236165; ЯІЗБАТХ 21236179; 93236: 4323624 4323728; 432322 ЗД2317230; 4А2УКІ3I gIzaa ZLU Java IAZ 44236558; 41236165; IAZBATH 21236179; 93236: 4323624 4323728; 432322 ZD2317230; 4A2UKI3

ЗХ: ЗХІМІЛУЙ 31231238; 42312 МЕЛУАУ; 8423157; 23716 аї237лев; а2374тУ 3231: ЗКІ37 а; 4323754; З323ВЛОВ; ЗІЛАВЛОВ; «ЗУБОМ; ЗАОУКІЗІ: 443236: 4323: 413 «ЛОВИ ЯЛВК залах й ВІВ; Ява ФО; ЗЛІВА; ЗАІЗВт ЗІЗноЮ; ядоЗи 5323алІв; 43230529; З)1МІЛМк 4323; 3323; 51239237; ЗАЛІ; «32392 31239154; 4230157: 423916; АЛІНИ: ЛІВІ АБ зіліаажк ал: АЛ 52т8; За 2т9; аа, ЗТ; ЗЛІ; чідзазуи аа асом» ЗК ЗІ 5л АВІЗАЄВ; ХМ алазаати; алазатв; ЯЛА5аОЯ: ЯДБАЯ: ААД5УАІВ: і31229: ЯМНІІ зіатааи атм; 445137, 318738, ЯТІ; ЗД ДАТ; зхіумек мех МІВ ЯМІ 41357: 415734; ЗІ1бВоХ адівбІл: ЯКІВБОЯО; «1623 «2ББОЗ6; АЛЕБДІ; ЗМО Л3Ю; 43166239;ЗХ: ZKHIMILUY 31231238; 42312 MELUAU; 8423157; 23716 AI237lev; a2374tU 3231: ZKI37 a; 4323754; Z323VLOV; Zilavlov; "TOOTH; ZAOUKIZI: 443236: 4323: 413 "FISHING YALVK Zalakh and VIV; Java FO; LEFT; Zaizvt Ziznoyu; poisons 5323 alIv; 43230529; Z) 1MILMk 4323; 3323; 51239237; HALLS; "32392 31239154; 4230157: 423916; ALINY: LIVI AB ziliaazhk al: AL 52t8; For 2t9; aa, ZT; EVIL; chidzazuy aa asom" ZK ZI 5l AVIZAEV; HM alazaat; alazatv; YALA5aOYA: YADBAYA: AAD5UAIV: i31229: YAMNII ziataai atm; 445137, 318738, YATI; ZD DAT; zhiumek meh MIV YAMI 41357: 415734; ZI1bVOH adivbIl: YAKIVBOYAO; "1623 "2BBOZ6; ALEBDI; ZMO L3Yu; 43166239;

Зізба5; 4анвлх?; ЗІБ; ІБ; ЗІНБІХ; МБТ ЗАЛІВ «лавами «145925: біло; валова але; ЗБ ФАЗИ зі и3а; ЯХНВ23Ю; ЗІБАХУ; ЗДЛ69А51 ЗДІ5алеє; ЗІБ 34469475 ідевіти БОКИ ІЛ 472 2а8: Я БІО Зал 41723, адз2л36; адаталя? адомізи; ДІІТ Яд ЗА ДТ акта єх аа до алла Ял7и 2 417334: 43.25.18; 40573219, «затл30; даЕТяЛЯі; МІТЛЯЮ; ФІТО З34Т53в; 41112 4ХДТК В заіт3ахт Зв ЗІВА: ФМ ЗБЛТ ЯВЛЯВ ЗНМ аілярлв; 4БОЯпОВУ 41240 4124033: 324036; 43240237; ЗІЗ; заго; зоні Заоіхт; ЗДУ; ФАО До 88175; зі ЗМО Ага ЛЕМАОЮ; ЯІЛаЖЮ: ЯКІМ; КІЗ зїз Ук Яі124а23; ЗІ; «змія ЯІ41УИ ЗІ І150; 43244169;Zizba5; 4anvlh?; ZIB; IS; ZINBIH; MBT ZALIV "by benches" 145925: white; gross but; ZB PHASE with i3a; YAHNV23Yu; ZIBACHU; ZDL69A51 ZDI5alee; ZIB 34469475 idevity BOKY IL 472 2a8: I BIO Zal 41723, adz2l36; adatalya? Adomise; DIIT Yad ZA DT acta eh aa do alla Yal7y 2 417334: 43.25.18; 40573219, "zatl30; daETyaLYai; SWIFT; FITO Z34T53v; 41112 4HDTK In zait3akht ZIVA: FM ZBLT YAVLYAV ZNM ailyarlv; 4BOYApOVU 41240 4124033: 324036; 43240237; PPE; go away; Zaoikht zone; ZSU; FAO Do 88175; with ZMO Aga LEMAOY; YAILAZHYU: HOW; KIZ ziz Uk Yai 124a23; ZI; "YAI41UI ZI I150 snake; 43244169;

Занадто: т ІЗ ола диToo much: t IZ ola di

Пуродіви З «228.25: ІН; 3.22 330; 83237; КА ЛІВ ІВ; аз; 33228152; ФІ2І837; ЗАЛІВ; ЗАДІВО: А3ЛМАТ 485; аІ218сав; ЗІІакОва; 3122988: «Ок 41229230: ЗЕЛУЛХМ: ЗЛІ29 Б; ласо: аозо3, 4139; ЗД АЕ: ЗЛОМ ДЛЛбИ, 1122969;Purodivy Z "228.25: IN; 3.22 330; 83237; KA LIV IV; az; 33228152; FI2I837; HALL; ZADIVO: A3LMAT 485; aI218sav; ZIIakova; 3122988: "Ok 41229230: ZELULHM: ZLI29 B; lasso: aoso3, 4139; ZD AE: hacking DLLbY, 1122969;

ТАДІОЮЛІ; 330 ЗК; аж 412МАХІВ; 21230 47238231 аллю2х 4лМОЛУ 3230523 «323023: 43203 ЗЛАЮАЯ 44230157;TADIOYULI; 330 of the Civil Code; up to 412 MACHIV; 21230 47238231 allyu2x 4lMOLU 3230523 "323023: 43203 ZLAYUAA 44230157;

АЛІ; Я О3Іі65; 473; Я 230.175; 41 БІОЛ; З БІЛЯ; адм; зазна НО ажі23х 3323113; ЗІ13ЗаЖ; 4Л23Б23ALI; I O3Ii65; 473; I 230.175; 41 BIOL; FROM NEAR; adm; registration number 3323113; ZI13ZaZh; 4L23B23

Яхман; злазля" зад; ЗОЗ БІ69: ФІЗ 34333478; ЯЗ: 1231734; 432368; 32236 4123620: З43023: АЗОЗБОЗА ФАОJahman; zlazlya" back; ZOZ BI69: FIZ 34333478; YAZ: 1231734; 432368; 32236 4123620: Z43023: AZOZBOZA FAO

Зла; 41235235; 4.135354, Зб Я лев; 431Evil; 41235235; 4.135354, Sb I am a lion; 431

Залзваїб; Ел; 3оай 4)2УМОЗМ; 432512 ЗИ3120; ЗАЗ «42313: 412373Уй 4423133 4323123 АУБ ЗІ УИ ВІВ алаугів ЖРХУТІУВ АЗЛАТк, АБМІ; азу ЛА 432352 ЗОЛОТУZalzvaib; El; 3oai 4) 2UMOZM; 432512 ZY3120; ZAZ «42313: 412373Uy 4423133 4323123 AUB FROM UI VIV alaugiv ZHRHUTIUV AZLATk, ABMI; azu LA 432352 ZOLOTU

ЛІВО; ЗІІЗВЖМ: 232336: 41235237; 4ДІ382У З1Л3КХІЯ; адо3515й, язлзві3и ЗУЄ; ЗАМ З23ВІ7: АДЛ35ат; ЗВО Я ЖВЛЯ чаз3ож 4153935; 34235230, 452323; й309Лл3Ю 413392 339235 аЯЗУК ЗЛ І5А; Здам ЗІЛІІВК; БІВ ДОЗІ; 432 «азля азл3алаа; ЗААЗОВ: 4ТаЗазх аа ЗМ1542М; ЗАЯВ 43454237; 458035: ЯІЯЛ; 335: ЯІ3БКІКЙ 4315968; ДМК зллзАДТК З БІВЯдТВ; 13 ЗА Ая ЗІ157238: ЗАЛІВ Я 15723У алафизі; 4445135; 45 455723 ат, ЗТ Я143737;LEFT; ZIIZVZHM: 232336: 41235237; 4DI382U Z1L3KHIYA; ado3515y, yazlzvi3y ZUE; ZAM Z23VI7: ADL35at; ZVO I ZHVLYA chaz3oz 4153935; 34235230, 452323; y309Ll3Yu 413392 339235 aYAZUK ZL I5A; I will give ZILIIVK; BIV DOZI; 432 "azlya azl3alaa; ZAAZOV: 4TaZazh aa ZM1542М; STATEMENT 43454237; 458035: YAIYAL; 335: ЯИ3БКИКЙ 4315968; DMK zllzADTK with BIVYAdTV; 13 ZA Aya ZI157238: ZALIV I 15723U alafiz; 4445135; 45 455723 at, ZT Ya143737;

ЗІлУмін 41 Яра: 45778; а151 КК 4454; А ВО ІВ,ZilUmin 41 Yara: 45778; a151 of the Criminal Code 4454; And in IV,

АдІББЛІВ, Я 11563 4623: Зв О36, алВБОЗ?; ЗД1БОЛІЮ; ЗАДОБЯВ: 1665 15157; Я ові18б: 4 1Ло59; Я ЯІЛеВАТЯ 43.15.40; адавми; га НВлОн БІд692М азлбеаЖк Зб: аДРБОдЯБ; 4169237: аалезлзя; фРХБУ з; 8ілеЮІ5я: «лібазм ЯВАЕЄ; ЯлІБФІКО; ЗЛІ 4469.1755 4.5159.340; 8 1650.244; 4417272; ЗЛІТ А Ат, 4333931, адлаля 3723» Зла ЯУтоУк ВАТ5А; ЯДРІ ЗІЗ звіт ЗЛІТ: аЗатат 434І3ЛАМ Яд3тлА 3478; 8415229;AdIBBLIV, I 11563 4623: Zv O36, alVBOZ?; ZD1PAIN; OBTAINED: 1665 15157; I ovi18b: 4 1Lo59; I YAILEVATYA 43.15.40; Adams; ha NVlOn BId692M azlbeaZhk Zb: aDRBOdYAB; 4169237: aalezlzya; fRHBU with; 8ileЮИ5я: "libazm JAVAEE; YalIBFIKO; ZLI 4469.1755 4.5159.340; 8 1650.244; 4417272; ZLIT A At, 4333931, adlalya 3723» Zla YaUtoUk VAT5A; NUCLEI from ZIL report ZLIT: aZatat 434I3LAM Yad3tlA 3478; 8415229;

Зліва ді?5ІчІ: ЗАТ 31473 и Злата ЯЗ; я3154Х азітваяи ЗІ175 ВРАМДВИ Я1757; БКІТІ75; ЗАТОК Ялта 4УМО2оМ; 4224322у; 4 12402; 42240231; З)о236; 43 2ЯО3т; 41О40:23; алі: хоп алла чі; ЗЛО; ЗАМ ЗА аз24дляю; їкоблах; 412442: ЗІВА: 43244930; 4глазоЗіи ЗАЯВ чІМмаОУк 4124235 ЗФІЛМАЗУХ 41244434; 4 МАЛ" ЗДАВ: ЗАД3АДВО; адлая т МЕДІА ТВ; З Зах ля 4Ло2УВИН; 3.428229: 4138» ЛОТ: ЗАЛаБЛМНИ аБЛВКFrom left to right: CJSC 31473 and Zlata YAZ; Я3154Х azitvaya ЗИ175 VRAMDVA Я1757; BKITI75; Yalta Bay 4UMO2oM; 4224322u; 4 12402; 42240231; Z)o236; 43 2YAO3t; 41О40:23; ali: hop alla chi; EVIL; ZAM FOR az24dlayu; yakoblah; 412442: ZIVA: 43244930; 4glazoZiy ZAYAV chIMmaOUk 4124235 ZFILMAZUH 41244434; 4 MAL" SUBMITTED: ZAD3ADVO; adlaya t MEDIA TV; Z Zah la 4Lo2UVYN; 3.428229: 4138" LOT: ZALABLMNY aBLVK

Д-ВИ ЗК, алла алла; тя Ззлотяв, 569; 4428, датків: 4ХиВяО; ЗІ Зола; 4220 44192 ВООЗ 4А229236; 22393; 44229238; 1122929: 4.229355. 205157; ЗО зом ЗМІ; адоззв тя; оо лАВ; 3.923244; ЗАКО; 4.210229; д.аза30; 43. УМІВ; 44-Х: 41оХ3О3; 4.1. 230 4.230239 8 3013D-YU ZK, alla alla; tya Zzlotyav, 569; 4428, datkov: 4KhyVyaO; ZI Zola; 4220 44192 WHO 4A229236; 22393; 44229238; 1122929: 4.229355. 205157; ZO zom mass media; appeal; Ltd. LAV; 3.923244; ZAKO; 4.210229; d.aza30; 43. IMIV; 44-X: 41оХ3О3; 4.1. 230 4.230239 8 3013

Ялом ЧО Лев; Я .23П.169, 4.1Х530.172; 4330175; ФАК ЛИХ ЗЛІ Ж зЗрахунази; зт ащи МЕН МСОМ3 ЗОЗ; 412237; 44-Х БО; зує Ана Іа мае 4.331165, 9317 4233175, 434.131.240; 54731.244; 44236238; 41.235.229; 44. 236.730: 43236231: 41235236; 36236237; ЗБлВІЗ; в оЗБм А лаві А зБЯт; ЗА 2316; 412303; ази за ітк клани глав яз лах а т37 УК ІЗ а1І37И3и 41237236; 43-23 137; 45337238; 4323; ЗВАТИ зро ВЕЛИ ВОЗИ ЗБУТ ЗА ОУТОМ5 812312; 34. 23822К, аз л3А 9; 41.23.30; 5352313): 43,138.235: 43523237; Я3АЗЗНЯЗК; Я3АОЗЛУХYalom CHO Lev; I .23P.169, 4.1X530.172; 4330175; FAK LIH ZLI Z ZRakhunaza; ztashchi MEN MSOM3 ZOZ; 412237; 44-X BO; calls Ana Ia mae 4.331165, 9317 4233175, 434.131.240; 54731.244; 44236238; 41.235.229; 44. 236.730: 43236231: 41235236; 36236237; ZBLVIZ; in oZBm A bench A zBYat; FOR 2316; 412303; azy za itk klany glav yaz lah a t37 UK IZ a1I37I3y 41237236; 43-23 137; 45337238; 4323; CALL zro VELY VAZI SALE BY OUTOM5 812312; 34. 23822K, az l3A 9; 41.23.30; 5352313): 43,138.235: 43523237; I3AZZNYAZK; I3AOZLUH

Залі; Ов; ФЛУУВЛвя; 4123868; 4.238472; Л.В; КЕHalls; Ov; FLUUVLVya; 4123868; 4.238472; L.V.; KE

ЗІ.ЗІ8нє; 3125933; ДЛ. 2502; ДИ. 253; Я.О 23 4.239216; 41.59.23, чі 3егак, філе іі І 3915 І ЗЯВУ, ЗЛ, 41-235.1175; 41.23.7140; 41.23.24; 4Д.1МКЛІВІ 4.34 41. 15423; 41. 5А2У: ака аа 1538; ях алла 3158457; ЗАЛАZI.ZI8ne; 3125933; DL. 2502; DI. 253; Ya.O 23 4.239216; 41.59.23, chi 3egak, fillet ii I 3915 I ZYAVU, ZL, 41-235.1175; 41.23.7140; 41.23.24; 4D.1MCLIVY 4.34 41. 15423; 41. 5A2U: aka aa 1538; Yah Allah 3158457; HALL

Ява зі Я яЯ.175; Аза а ЯДРА Я 12: 44.Л152.2, ярма л5723; 3157336, 41157237 ВА. Л5У238; ЗЛ13ТІ9; ЗЛАТА ЗА; ад дл КОМ МІЛА ЗДУ 5; ад БТ ЗБУТОВА ад 228р АБО А ЛВБДМК К.Л; АЛО16623В; 411662; 33166218; зіл6623; Я рлевАБЯ; ЗДОНЖЛЯ?; ЗА-1ВББЛВО; аЖ.165ЛЕУ ЗАБАВ; МОНА збблях вві ЯК ЛБ; Я.О: 40169230: 415903; 4459236Java with Я яЯ.175; Aza a YADRA I 12: 44.L152.2, yoke l5723; 3157336, 41157237 VA. L5U238; ZL13TI9; ZLATA FOR; ad dl KOM MILA ZSU 5; Ad BT ZBUTOVA Ad 228r OR A LVBDMK K.L.; ALO16623B; 411662; 33166218; zil6623; I rlevABYA; ZDONZHLYA?; ZA-1VBBLVO; aZh.165LEU FUN; MONA zbblyah vvi LIKE LB; ID: 40169230: 415903; 4459236

Ал ЛБОЛУЙ 4.159238: 54. 159.239; 13.11 ЯК Я 1659157 ЯІОВІВВ; ВІВВЛВО, аюлакітх нт; БійяЯО; дова; 41732; Мо Там ЗЛ ТАКЕ з1172233: ЗД; рату к ЗЕАТаІ3Ю ЯБАЛООЗ; ЯЛТІ; АТХ замі Ярі на: атм: 4ОРТАОВ З3.73280; 43173244; ЗД 321Al LBOLUY 4.159238: 54. 159.239; 13.11 HOW I 1659157 YAIOVIVV; VIVVLVO, ayulakith nt; BiiyaYAO; widow; 41732; Mo Tam ZL TAKE z1172233: ZD; ratu to ZEATAI3Y YABALOOZ; Yalta; ATX zami Yari at: ATM: 4ORTAOV Z3.73280; 43173244; ZD 321

ЗАТ: ЯМІ БУ 7536; Я АТЗ 84535; МТУ дата а ЕатВАїт; Тв ТВ; ЗБАТУО Ти Зо тВ; ЯТІ азам: аз, л4о 8: 4234 АЛ.ЖНКІМИ ЗОЗ; ЗАЗККУМЬ; ЗАМ 4Х.ІВ; 8230539; Асі 54, Лав Уд яп ов; Я БОЯОБО З БЯВ злив: а иза ци Зак Алли; ЗЛО; До; ЗД ауд лів; для хі?; А УВ зіолаз а Я я З Я яру З Б Х жітаава; ож: а мат; лох а Зам;CJSC: YAMI BU 7536; I am ATZ 84535; MTU date and EatWAit; TV TV; ZBATUO Ti Zo tv; YATI azam: az, l4o 8: 4234 AL. ZhNKIMI ZOZ; ZAKKUM; ZAM 4KH.IV; 8230539; Asi 54, Lav Ud Yap ov; I BOYABO Z BYAV drained: and iza tsi Zac Alla; EVIL; To; ZD aud liv; for chi?; A UV ziolaz a I I Z I yaru Z B X zhitaava; ozh: a mat; loh a Zam;

ЗДУЛІВІВ; ЗлКОЗНОд ЯЗ ЗОМмяЗи ЗОод8ЛУк ЗКZDULIV; ZlKOZNOd YAZ ZOMMyaZy ZOod8LUk ZK

ЗХДІВЛІЯ; 4331А6239, ЗОЛЯ; АКМОІВЛ Я? ЗЛІВА; ЄС ЛІВ ЛИ ЗВТZHDIVLIA; 4331A6239, ZOLYA; AKMOIVL Me? LEFT; EU LIV LI FTA

АКТІВ ІУ5; ЗК: УКЛ ЗДУ ІВ; ЗК КОЛИ АЗО, ЗАACTIVE IU5; ZK: UKL ZSU IV; ZK KOLI AZO, ZA

ФДМ, ОО; ЛЗ Іва: ЯКБИ ЗОЛЯ ЗІ Л1ОЙ,FDM, LLC; LZ Iva: IF ZOLA WAS WITH L1O,

ЗОН: М ОдлоДти 4032118; 0229.240; 3.0.229.244; 40230228; МОЛ 40230230; ДКЗ; 803303 4 О2Л023 КОДЖЗИ; 40230135; сі;ZONE: M OdloDty 4032118; 0229.240; 3.0.229.244; 40230228; MOL 40230230; DKZ; 803303 4 О2Л023 КОДЖЗЙ; 40230135; si;

ЗХ1230457; 4ОМ2ЗОЛВИ; 4230169; 4.0К230.170; 20230.1755 40230. 540; ЗАЯВ ОКЯ 4.233235, 4023122: ЯКБИ 431731; О.231Л3А; 4531337, ЗХ 231 ЗХ хро; хата; І Я Ох ОЗ ІВО: ЯКаУт: ЯХТ 402312 0231244 КО2УКОН: 40236229; 4ХХ236230; 843521; ВОІВ 40226237; 44323628; 35323623; ЗІЗ: ЗІЗ; А.СКІ30Д66; 40.25.1605 423127; 3236473; ОЗ; ОВ О37. 28; АМІАК МХЗХ1230457; 4Ω2ZOLVY; 4230169; 4.0K230.170; 20230.1755 40230. 540; STATEMENT OKYA 4.233235, 4023122: IF 431731; O.231L3A; 4531337, ХХ 231 ХХ hro; cottage; And I Oh OZ IVO: YAKaUt: YACHT 402312 0231244 KO2UKON: 40236229; 4ХХ236230; 843521; WIPO 40226237; 44323628; 35323623; PPE: PPE; A. SKI30D66; 40.25.1605 423127; 3236473; OZ; OV O37. 28; AMMONIA MH

АПІЗІ2М; 30752238; 40237237; 4123113: ЗАХ ЗТ; 32375; ЗОЗAPIZI2M; 30752238; 40237237; 4123113: ZAH ZT; 32375; ZOH

Оі7іво; Я 1і69; ЗТ; ОЛІЮ ОЗ Ж ОО ЗО ЛОМOi7ivo; I am 1 and 69; ZT; OIL OZ ZH OO ZO LOM

АКЛЗА І; МОЗКОМ; 4О238231; МО2У8А3; 432337; ХЛКЗНОЗВ; ЯЗ золавлза, лет ЛІЯ АЗИ: О228472: 30841 ОЛІЯAKLZA I; BRAIN; 4O238231; MO2U8A3; 432337; HLKZNOZV; YAZ Zolavlza, let LIYA AZY: О228472: 30841 OLIYA

Ода Ол: ЗОМ КОМІ 43 З, ІЗ Аме ВМІТИOda Ol: ZOM COMI 43 WITH, FROM Ame TO BE ABLE

ЗХ239.138; 03939, 4335 ОІВ ОЗ: ЗО АУВНИ КОТУЗХ239.138; 03939, 4335 OIV OZ: ZO AUVNA KOTU

ДКИЗО 175; 40МРЗО Я: ях Оз лаяВ; 401 яю; ЯЗ ІЗ; хіЗDKIZO 175; 40 MRZO I: yah Oz layaB; 401 I am; IZ IZ; hiZ

За154.230; 0.155237; 43; 1569; ЯМІ В; ВОДІ ЯЙ ВОД154 п: ал ЗО, Оле Яд ява: ДМ ЗУ ІВ; ЯХМ ВТ;For 154.230; 0.155237; 43; 1569; YAMI B; VODI YAY VOD154 p: al ZO, Ole Yad java: DM ZU IV; YAHM VT;

Яху ЕТО; ЗІ 231; 4573; 40572 40457228: 4057239; ЗОЛЯ; во ЗО КО УМІВ; ОЗ КМУ 78; ВОЗ ТИх КОЛУ? за 4 олевогВ; 4АВО229; АОЛВИ 230; 40662315 ЧО. М623 066237; МОБ, адм; жо ніх; Я 1ЮБА ВТ, 40, 16БЛВІ 4ОЛАбІЄЗ; ЗОЛеЕТИ МО156175 ао15в2 олег; Оле ЯСНІ ЗОН КО 4231; 4033 зсоваля я олевоу олеемх Оле ауто; ЗКУYahu ETO; ZI 231; 4573; 40572 40457228: 4057239; ASH; in ZO KO UMIV; OZ of the CMU 78; WHO ARE THOSE CIRCLES? for 4 olive oil; 4АБО229; AOLVA 230; 40662315 ЧО. M623 066237; MOB, adm.; husband; I 1YUBA VT, 40, 16 BLVI 4OLABIEZ; ZOLEETY MO156175 ao15v2 oleg; Ole YASNI ZON KO 4231; 4033 zsovalya i olevou oleemkh Ole auto; ZKU

ЗОБІ МОДЕМІВ У ЗО; ЯКІВ; 4.017302; 8106; ЗО 112BUY MODEMS IN ZO; YAKOV; 4.017302; 8106; ZO 112

АЛМЕТІЗ ЗОЗ ЯТІ; ОТАК 239, АТ КОТА аОаралот КЛ ЗАТВ ДДТУ; ЗКУ ТВ яхта; ВХ ЛТХ, адУХТІ. В ЯОІ1Т5 І 475131; ЗІЗ, 4025 37 4317323 УДК; ол зі яз і5и ЗЕ Ба; КТ КО, ЯК 575172; УТ; ЗОЗ АALMETIZ ZOZ YATI; OTAK 239, JSC KOTA aOaralot KL ZATV DDTU; ZKU TV yacht; ВХ LТХ, ADUKHTI. In YaOI1T5 I 475131; PPE, 4025 37 4317323 UDC; ol z yaz i5y ZE Ba; CT KO, JAK 575172; UT; ZOH A

АХУуДТВОД ЗОСУНУІХВ; ЗДУ Дт З Мол ЛАВ яв хз ЗОЛИAHUuDTVOD ZOSUNUIHV; ZDU Dt Z Mol LAV yav khz ZOLA

ЗААЮ АВ ОМ яв 154 НЕТ; ЯЗ; ліво; ЗІНКИЛУ чом ол а оккля; ях ся 28; ЗлКМя ол; КО; 423ZAAYU AV OM yav 154 NO; I'M FROM; left; ZINKYLU chom ol a okkla; yah sia 28; ZlKMya ol; KO; 423

АХМаЕАВ ВЛКДА т ЗО ЖР238; КО, ЗХКОАЯ ДЯ; 157; Задех зОгалев яуілА4.172; 30.М3.75, 4344240; 40.29.24;AHMaEAV VLKDA t ZO ZHR238; KO, ХКОАЯ ДЯ; 157; Zadeh zOgalev yauilA4.172; 30.M3.75, 4344240; 40.29.24;

Приіка БЕ чказвав: ЯЖЛІНОМ, АРЛяОЗ, 4РОВЛУ: РОВНО АРІ,Priika BE chkazav: YAZHLINOM, ARLyaOZ, 4ROVLU: ROVNO ARY,

ЯРОВА; А РОІЯЗЮ; ЯТоЖАхА; ВЕДІКАУХ БЛІДІ: ЗИЛОЮЦЮ БИЛИ яМлЛІАаТЕ МИОІВ ОН Я ІВ Я РИТИ; РЕНО; АВІА НИ АВКYAROVA; A ROIAZIU; ЯТоЖАхА; VEDICAUCH BLIDI: ZILOYUCU BILI yaMlLIAaTE MIOIV ON I IV I RYTI; RENAULT; AVIA NI AVK

ЗРО ВООЗ; РОЗІ ЗРО ІУК АЛІ ЯРІВ ІЮИ ЗРО «РІВНО А РОЗА; АТО ЯНЕ РІ ЯЕОМЬЯТЯ; ЖР.ОЗХІ;ZRO WHO; ROZI ZRO IUK ALI YARIV IYUY ZRO "SAME AS ROZA; ATO YANE RI YAEOMYATYA; ZR.OZHI;

ЗЕМ зва зл ЗІЗ Я РІНМІМ РІЧ: ВІЛZEM zva zl ZIZ I RINMIM RICH: VILL

УВУ; Рв; РІВ; 4.230473: 4.Б.230.175, З ІВЗОД ФЛ з ерлала; злою ВН адм: зву ЯР ІНОЮК ВІНІЛ; 43239; РОЗА ЯР; ЗРІЗІ; РІЗ 369; З РАЗ То; «ЗЛУ ал3ІЯ0; Рая ЗРІЗБОІЯ; ЯРІВ 8826230; ЗРО, ЯВОЗБЛЗВ аРІЗБІЗХ аРІЗБІЗВ, РОЗБІ, ЗРІЗІ; ВОЗІВ ЖРОЗбАБЕ ЗРОЗ3ОВУUVU; Rv; DITCH; 4.230473: 4.B.230.175, FROM IVZOD FL from Erlal; evil VN adm.: call YAR INOYUK VINIL; 43239; ROSE YAR; CUT; RIZ 369; ONCE To; "ZLU al3IIA0; Raya RISZBOIYA; YARIV 8826230; ZRO, YAVOZBLZV aRIZBIZH aRIZBIZV, ROZBI, CUT; VEHICLE OF ZHROZBABE ZROZ3OVU

АК: РОЗА ВРІЗТИХ 4 РОЛКЯ, 5 АУТДІВ, ЯХТІ; ЗРУБ 4вл3т2; 431235; 5331 2Я; ил З РІУКО А РОУІВК РІГAK: ROZA VRIZTYKH 4 ROLLERS, 5 OUTDS, YACHTS; SRUB 4vl3t2; 431235; 5331 2I; il Z RIUKO A ROIVK RIG

ЯАХУТІАЄ. АРОУМІВО ЯРООЗТІ?2; ЯРО23ТЛУВ, ЗОЗ, ВВА лЯа; ВЛ ТК авізню; віза; вія КІВІ ЗК УК ЗРК: а РОУКYAAHUTIAE. AROUMIVO JAROOZTI?2; YARO23TLUV, ZOZ, VVA l'Aa; VL TK Aviznyu; visa; via KIVI ZK UC ZRK: and ROUK

ФРІ; Я РОЗВІЯУ: КРОКІВ 4 РІЗВЛЯВ; 4 РІ38Л73; ВІЛ; ЗВІЗЯИ аРІЗЕОЯЯ; 4235328, БВЛЗУІ; ФДМ ЗО ЗО: 3 ай о3у; РІВ Я РОЗМ: РІЗІ; ЗРО; АВІВНО; ЗРІЛИХFRI; I DEVELOPED: STEP 4 DEVELOPED; 4 RI38L73; OX; ZVIZYAI ARISEOYA; 4235328, BVLZUI; FDM ZO ZO: 3 ay o3u; RIV I TALK: RIZI; ZRO; AVIVNO; MATURE

РІЗІ; ВІЗИ; Роза, Ява и 5аот За ВЛА аРІЗЛІ ВИНО ЯРА УКІЗН; АРІ: КР ІВИ; ЗВЕЛИ БРВ зва; РІЗІ; РІЗІ; ЯРМА; А РІЛЯЛАЯ; РІЗ КЛ ЯМОМИRIZI; VISAS; Rose, Java and 5aot For VLA aRISLI WINE YARA UKIZN; ARY: KR IVY; ZVELY BRV zva; RIZI; RIZI; YOKE; A RILYALAYA; CUT CL PITS

ЯДАУІЗ; КРУТА; В ВІБТЛІВ, МКЛКТаУ ЕЛ ЕЛІТА ЗЛІТYADAUIZ; COOL; IN VIBTLIV, MKLKTaU EL ELITA ZLIT

Яру ЯВаяТІВ; БЕЛЛ: ЗРАДУ: УБІР; РІЗ ЯР ІІЛАВ;Yaru YAVAYATIV; BELL: BETRAYAL: UBR; RIZ YAR IILAV;

ЗРАБЕЛІВ; А вЛББІМИ ЯРІБВІМУ КРІНБІЗІ, ЗВлАБаЗа; ЯВАбІУ; ЗЛО авій5239, а вівб Би, ВабІ5А ВЕБ ІВ; МеІбвИ З РЯВАТИ ВІВАТDID; A VLBBIMI YARYBVIMU KRINBIZI, ZVLABAZA; JAVAbIU; EVIL aviy5239, and vyvb By, VabI5A WEB IV; MEIBVY WITH RYAVATY VIVAT

РАБ вам; РІВ Іва; або; «ЛВ; Ів 4193: 4.189338; 44169 АРІЯ: ЯРУ АРЛеТІВИ МР арбаут Рі Рій зіву ЯрРатооюв; рат РакA slave to you; RIV Iva; or; "LV; John 4193: 4.189338; 44169 ARIA: YARU ARLETIVY MR arbut Ri Rii zivu YarRatooyuv; Rat Cancer

Фата: РТМ: З РІТМВІЙ; я Рама; 1103 ЯРА ВЯ: ВАТ ЛУХVeil: RTM: WITH RHYTHM; I am Rama; 1103 YARA VYA: VAT LUH

Яр: ЗВО; МЕТА ЗКАРИМ КРІМ: ЗВУ КРІТ «ЯЗваТОю; ЯР; ЯР; Ра аВ475237, 3.125238, 4. Б.175239; 45, Я; ВЛА; Я.УЛІ НК АРІ; ЯР: РІО, вата ав: З РІЙ РОЮ ЗИ 4ЕЛа0З Я ЕЛЮВУХYar: ZVO; THE PURPOSE OF KARYM KRIM: ZVU KRIT "YAZVATOu; RAVINE; RAVINE; Ra aB475237, 3.125238, 4. B.175239; 45, I; Board of Directors; J.ULI NK ARY; YAR: RIO, vata av: Z RIY ROYU ZY 4ELa0Z I ELYUVUH

ФВЛАВІІВ; сила: ЯЗиЛЮІ; ФІЗ: ЯРМО; З РІНМІИК ЯР; й. Е15; ЗР ЯРІВ; Я вЩЯлОВ: Яд; За ЗЛІ, фрлаєіа злу ФРОВАУВ; А РАЗ; ЯР; ЯРІВ, ЯМFVLAVIIV; strength: ЯЗиЛЮИ; PHYSICS: YOKE; FROM RINMIIK YAR; and. E15; ZR YARIV; I was all: Poison; For the EVIL, the thrower of evil FROVAUV; AND ONCE; RAVINE; YARIV, YAM

АРМ ЯК РЛАЯ ТВ ВЗЯВ ОО, БВ емівна алховвази; аюя2о: ЯБЛІВАМ ЗІЗ; Я ОЗБЛ3В; «ДЕТУТARM YAK RLAYA TV VZYAV OO, BV Emivna Alkhovvaza; ayuya2o: APPLE PPE; I am OZBL3B; "DETUT

ЗЛ ОВІЗВ, ВАХ ОУх ВОІВ МИХ УТ Я ОЗВІВО; А КОЗКЛВВ; ЗД; 3228175; Я ДОЗ ЛЯЮ; ЗД ОІВЛЯ: 4Л1229228; ЗДЬХ29 У 2192 ЗІЗ 44123923; 41209337; ЗІ. 229335; 4229239; 44122954: 443.229157. 44322966;ZL OVIZV, VAH OUh VOIV MYH UT I OZVIVO; A KOZKLVV; ZD; 3228175; I DOZ SAY; ZD OIVLYA: 4L1229228; ЗДХ29 У 2192 ЗИЗ 44123923; 41209337; ZI. 229335; 4229239; 44122954: 443.229157. 44322966;

Ядазлво; Ота, ЯХТІ; Я; ЯДРА: 41230228; ЗД ОО 4до5й330: 43362315 АТО; ЗЛІ; 30338; ЛПУ ОМ ВА:Yadazlvo; Ota, YACHTS; I; CORE: 41230228; ZD OO 4do5y330: 43362315 ATO; EVIL; 30338; LPU OM VA:

Я лУи дзолев ЯЗ ЗІ Б ЗАЗ я СО ЗАМАХ адозрах кизУ а; ЗОВ 43323; ЗДАВ; Я УЙ ЯН,I lUy dzolev I ZI B ZAZ i SO ZAMAK adozrah kizU a; ZOV 43323; GAVE; I am UY YANG,

Фіз оз 45; ЗЛА Об; КДБ; ЯЗ ЗАБОЗІ ВPhys oz 45; EVIL Ob; KGB; YAZ ZABOZI V

ЯМІ МО; Іза; 82235228, 45.23.25; «ДТ З36. 0: ХЕ: ВИВІЗ; а Олвауд аліквОЗВ; АЛЛА І; ЛІЗУ наи ДТЗ; ЗАЗ. Н; ЗАМ ІБК адяміх; ОаБлта, ЗАІЯ5 АТ; 4111363, ДЯК ІІВ: А аЗ ІВ ЗДУ 42137351, АіЛ3 335, АЛІ 2ат АТХ 3; ЗАІ2АЯ139; ЗТ УтАВЯ ЗАЗ3ТА5, алізугзав: Ялта; ЗАТ. 1Т3, З ЛІТА; ДЗК МВ ЗД ЗІ М: ЗД ЗК Я; 2327319; 44138330; Хі УЗВ ЛЯ: ЗАЯВОЮ; З238:237; МОН ЛЗА; 4113239;YAMI MO; And for; 82235228, 45.23.25; "DT Z36. 0: XE: EXPORT; and Olvaud alikvOZV; ALLA I; LIZU nay DTZ; ZAZ N; ZAM IBK Adamikh; OaBltA, ZAIIA5 JSC; 4111363, DYAK IIV: A aZ IV ZDU 42137351, AiL3 335, ALI 2at ATX 3; ЗАИ2АЯ139; ZT Utavya ZAZ3TA5, Alizugzav: Yalta; CJSC 1T3, FROM SUMMER; DZK MV ZD ZI M: ZD ZK I; 2327319; 44138330; Hi UZV LYA: STATEMENT; C238:237; MES of LZA; 4113239;

З ЗУВЛа; 423857; ДІ ЗІКЛвв; ЗА БІЗКА Є ЗОВ ІЗя т; аFrom ZUVL; 423857; DI ZIKLvv; FOR BIZKA IS ZOV IZya t; and

АЛІДЗВОН; 123928 КОВО МДУ ЗИМ ОЗ и НВ; ВДІЛОЗЯИALIDZVON; 123928 KOVO MSU ZIM OZ and NV; GET INVOLVED

ЗДУ 3Н, 40239339; 1 о35 ЗА; ДІЯ; ЗОЛЯ Ода ВИХ,ZSU 3N, 40239339; 1 o35 FOR; ACTION; ZOLA Oda VIH,

АЛІІ39 175; 84123924; ЗД Я, 1 лов; ДЛЯ, КН ЛЗЯ4 330 ЗАМ ІУ здам: я лія257, ха ЗВ; ДІ ЗД ЯЯ; ЗЗАДУ БИК зол яз т, ЗАТ ВОЛЯ Я ЗЯ В; ДА 5728; ЗА БІ5ТВ 4ААЗІ АЮ; ВДІЯТИ; 5 УК ЯЗ; Я ОЛІЮ ЗЛАК адек ЛУ: Я 472; З ЛАТ ак УР;ALII39 175; 84123924; ZD I, 1 catch; FOR, KN LZYA4 330 ZAM I will pass: I liya257, ha ZV; DI ZD YAYA; BEHIND THE BULL zol yaz t, ZAT VOLYA I ZIA V; YES 5728; FOR BI5TV 4AAZI AYU; DO; 5 of the Criminal Code of Ukraine; I OIL GRAIN adek LU: I 472; From LAT ac UR;

Ява 228: ЗДАВАЛИ: А ПАТО, З ЛОВІ ЗДО: ЗБ ІЗТ; Іва В дов; а хів Леву ЯК Ва; Нд Якова ти виде яплевни «Для ЗВУ ІВ; ЗЛО ЗДДОВМИ ЗАЗ ЯJava 228: GIVEN: A PATO, Z LOVI ZDO: ЗB ИЗТ; Iva V dov; and heaved to the Lion AS Va; Nd Yakov, you saw the apple trees "For ZVU IV; EVIL IS LONG FOREVER

ЗАКОВОЛІ?; АЛІ. 1Б9Л3Я; ЯКУ 163; ЗБ Да ОВТ 150166; 516189,DAMAGED?; ALI. 1B9L3Ya; YAKU 163; ZB Yes OVT 150166; 516189,

УВОдее іт вит; Но; зла ЗКатеи; зол тал АЛІ замело 17237: 472258, ВАК; ЗТ ах ЗАТВ ять Ядра тав ЕТ ТУ Крах ЗАТ ТАUVOdee it vit; But; evil ZKatea; zol tal ALI zamelo 17237: 472258, VAK; ZT ah ZATV vyat Yadra tav ET TU Krakh ZAT TA

ФОЛІв дя аМх ВМТ ЯТЬ АКТ УМ; ЗДІТ5 8; 17535, адітазя ОЗ ла ЛЕТ, ЯРА АКТ 15; 175, епатеоі: алі Ватля; ЗДО, ЗЛО Ук АЛІ 40231: 4290130; 4033 «ді діалзя; 4040239; 4Ла ІЗ КИМ; 3АХ240.166; 4. ЛОЛИ,FOLIv дя аМх ВМТ ЯТ АКТ УМ; ZDIT5 8; 17535, aditazya OZ la LET, YARA ACT 15; 175, epateoi: ali Vatlya; ZDO, ZLO Uk ALI 40231: 4290130; 4033 "di dialysis; 4040239; 4La WITH WHOM; 3АХ240.166; 4. LOLA,

Яма т5; ЗІ ЗАЛ; Зла І, ЗЛІЗЯАСИХК, 4 ЗАЗ; ЗАДАНІ - еДкоаалІв; ЗАЗ МОЛІ 42423; Яма ЗУ АБО, апа омА тв ея т; ОМ То зPit t5; ZI HALL; Zla I, ZLIZIAASIKHK, 4 ZAZ; TASKS - eDkoaalIv; ZAZ MOLI 42423; Yama ZU OR, apa omA tv eya t; OM That with

Продівн М.Prodivn M.

Ямеловсяв; БУВ; ЛУ ЗЛИВИ: ЗЛО ЗЛИВАYamelovsiav; WAS; LU POURS: EVIL POURS

Ял2ВаВ; «ЛІЛІЯ али Я УХ ЯЛИЛІВ НК: ЯВЛЯВ,Yal2BaV; "LILIA ali I UH YALILIV NK: YAVLYAV,

ЗМЖлЛІВаТМ ЯКІВ; ЛОВ ЗЛеУЗИВЛЯ 4ЛУОЛІВ, ЛІВО; лугами 429; аАУСдІЗ: ЯМУ АЛУФІВОІЮ 4225259;ZMZhllIVaTM YAKIV; CHARGE OF 4LUOLS, LEFT; meadows 429; aAUSdIZ: YAMA ALUFIVOYI 4225259;

Зла еле ЗЛЕ ЯКІВ МЕМ ЛК ТЯShe is evil, she is evil, YAKIV MEM LK TYA

АЛЕДІаЛИк ЯМІ оалудаВІ Я Дуда Ж;ALEDIALIK YAMI OaludaVI I Duda Z;

Я АМУуг; ЛОЖІ, КОЗА ОЖИЛА ОДА ака: ЯЛІЗа І: ЯКА»; 375: Луга: ЗЛІВАI am AMUug; LOZHI, THE GOAT LIVED ODA aka: YALIZA AND: YAKA"; 375: Meadow: LEFT

ЯЗ; ЯКЕ ЯУМк ОЛАДОК ЯЗ ЯЛТИ ЗЛИМ ТАУ адеднози: ЯО3СІ30; ЗУБІ 5 ЗИ ЛІДяТ АЛУСЬМК 223189, 4307 АКТ МУОЗІМО, ЛУ. 2249; 3У236лоВ; ЗЛАЛЗВОМ я УВІМК 236.2; 4215236; 4236237; 4ЛМІ3БОАВ; АХМ236239, ав ел Ми ЛКК ЗЛУ ев ЯЛЮКІТ 45235740; ЛК Л3бОВА; 237728; ЗЛІ31 А; Я ХУОМЕО ЗЛЕТІВ ліга ЯХУ2УТІ3Т: 4ЛИЛІТО38; ау затИиз; ЛЗР ЯМІ; 850337.1686; Я ЛУТЛЮХ ОКО; КОТА ВЖК. ЗІЗI'M FROM; YAKE YAUMk OLADOK YAZ YALTY ZLYM TAU adenos: ЯО3СИ30; ZUBI 5 ZY LIDYAT ALUSMK 223189, 4307 AKT MUOZIMO, LU. 2249; 3U236loV; ZLALZVO I ON 236.2; 4215236; 4236237; 4LMI3BOAV; АХМ236239, av el Mi LKK ZLU ev YALUKIT 45235740; LK L3bOVA; 237728; ZLI31 A; I HUOMEO ZLETIV league YAHU2UTI3T: 4LYLITO38; au zatIiz; LZR YAMI; 850337.1686; I AM LOUD EYE; KOTA VZHK. PPE

ЗЛЮУВЛОВ: зн, З АЗВаМ: Я.І ЯЗ НО ЗЛУZLYUUVLOV: zn, Z AZVAM: I. AND I AM BUT EVIL

В. 1УВЗН; аж оаВ У; ЗАВ Е ЗЛеЕВУВІЗИ ЛВ; ЖІ аз тц алелі ЛУ а АЛЛУ УМАЮ КАМІМ ажоумамн о 8239 оо, Ло АЛІ ЗДУV. 1UVZN; until OAV U; ZAV E ZLEEVUVIZI LV; ZHI az ts aleli LU a ALLU UMAYU KAMIM ajoumamn o 8239 oo, Lo ALI ZDU

ЗАКО ВЯ; ЗЛУ; ЗЛУ УМІВИ; ЗЛЕ МК15О; ЗЛЕ; ЗУ, іони ав аа ЯМ: Я ЯМУZAKO VYA; ZLU; EVIL CONDITIONS; ZLE MK15O; BAD; ZU, ions av aa YAM: I YUM

ЗІЗ; ЛІЯ ХР; ОЛИВА; ЯКІВ; ЯЛК АЛІ; 4157,PPE; LEAH HR; OLIVE; YAKOV; YALK ALI; 4157,

Яд лу ЗЛАМ БУРИ Жак Яд УК: жа аи Я УРАщИ А ЛАНИ МАЛА ЖУКА ЯЛЛУЛАТYad lu ZLAM BURY Jak Yad UK: zha ai I URASCHI A LANY MALA ZHUKA YALLULAT

ОМЕЛИ; ЯЛТІ ОЛЯ; ЛОТА ЯМА; 4 ЛЕВ; алдюяМітв ЯЛЛУМІТ Ялта ЗЛ 57ЗЯ; Я БВОЗВІ ЯЛУДеКИнИА ямі Ява Ж лбаі; ЯМ ЛвБАУИ ЯлюЛеаа ЯМ Лв, лука; али. тобат: ОАЛАІББОбБ; ЛУ БІБ, ЛИ ОЯАБЛАТІ, Я ЯБЛТЯ; зле ал іева ад вав ми зжавагик АЛвВо аМмЛеюме Я АБе ІЗ ЗЛА Я ЖЛВІМх ЯлЛе ЯЖВИХКТmistletoe; Yalta oil; LOTHA YAMA; 4 LEO; alduya Mitv YALLUMIT Yalta ZL 57ZYA; I BVOZVI YALUDEKINIA yami Java Z lbai; YAM LvBAUI YalyuLeaa YAM Lv, onion; but tobat: OALAIBBObB; LU BIB, LI OYAABLATI, I JABLTYA; zle al ieva ad vav we zzhavagyk ALvVo aMmLeyume I ABe IZ ZLA I ZHLVIMh Yalle YAZHVYHKT

Я ба; ау аа: аа: А ВІ; М.Н; ЗК ВОЛЯ, 4люатаив пахла; Ялюлтаже ялудтаван ака; АКТІ ОУХI ba; au aa: aa: A VI; M.N.; ZK VOLYA, 4luataiv smelled; Yalyultazhe yaludtavan aka; ACTS OF THE OUH

Ялатляз алу иМоМи Зав І Я ІІАУЄ ЯМ РИМІ ЯЖЖАТАЗВХ аа ат з5: ЯР талаю Злата Затон; ЯЛТІ ЛYalatlyaz alu iMoMy Zav I I IIAUE YAM RIMI YAZZHATAZVH aa at z5: YAR talayu Zlata Zaton; Yalti L

ФЛ ТЕІУ «АКТИ; аЛатаме я тВай; АЛЮЛ ТІВ: ЯАКЛУИК ажлат5ава; 45; М з5Ла; ЛУ. 11569 Зате ЗИ ТЛАТХ дак; Я жала ожлан: Ме; ак Блю; алла; лю лявя?; ЗЛА: аЛУЯВ ЗМ вЛМ Я ЛИТІ амжлялев; Я лалеяЯ; ЯЛТИ, лад Ада ЗЛИЛИ яка чоз ОЯоми ХУ ЛЯКО: УАЗ: аа ЯКІ 4жлаАВ али ЗЛІ М; ЯЛУЛЯЯІ15»и ЗЛИЛЯЯДМИ БМ МИ алла 2, ху 175; Я о ЯЛТА;FL TEIU "ACTS; aLatame I your; ALUL TIV: YAAKLUIK azhlat5ava; 45; M z5La; LU. 11569 Zate ZY TLATH dak; I was stingy: Me; ak Blue; Allah; liu lavia?; ZLA: aLUYAV ZM vLM I LITY amzhlyalev; I am a tulip; YALTI, lad Ada ZLILY yak choz OYaomi HU LYAKO: UAZ: aa YAKI 4zhlaAV ali ZLI M; YALULYAYAI15"y ZLYLYAYADMY BM MY alla 2, hu 175; I am about YALTA;

Нродіюн яхNrodiyun Yah

З ИВози: аХ.126 19; 4ЛРЗИЩІ3О; ЗХ; ЯЛСІВОМХ З ЛІНКFrom Ivoza: aH.126 19; 4LRZYSCHI3O; ХХ; YALSIVOMH FROM LINK

ОЛОВА ОВУ; Я ФІН ВЯ; СІНА ЯКІВ ВІВ МОХИ ТИTIN OVU; I AM FIN VYA; YOU ARE THE SON OF JACOB VIV MOKHI

ЯЛІВТ; Ж ЛОВИ У. 2844; У ХІЗ 28; Я У 29228; ЗУ ТО КО, ха; У 25 лоз а 43454, Я 22187, ІНYALIVT; Z. LOVI U. 2844; There are 28 in the Institute of Health and Medicine; I am in 29228; ZU TO KO, ha; In 25 loz a 43454, I 22187, IN

А225159, 4.225122; ЗМУ; Я ОМАН ЗУ ВІЗ У КО ВУС ВЮК 42302 Мх 36: У АБ: У ЗА; У ЗОВ; АСУ ЛУКА, ЯК ЗВA225159, 4.225122; ZMU; I OMAN ZU Viz U KO VUS VYUK 42302 Mkh 36: U AB: U ZA; In ZOV; ASU LUKA, AS CALLED

МУЗВІ УК МУ. ЛО У 30169; 4.У 0172: Я. ЖИ ТВ; ЯКУ; ЗЛУ; 83128; А и3рат5, Ле ЯЗ ВХ Я У ЕІMUZVI UC MU. LO U 30169; 4. In 0172: I. ZHY TV; WHAT; ZLU; 83128; A i3rat5, Le YAZ VH I U EI

ЯЗ МК У УДК У Зоб УВУ ЛЕТКИХ, ел ла ЛЕ ЯЛСОЗДОВ: 329; ЗАМ ВЛА: 4326,YAZ MK U UDC U Zob UVU LETKYH, el la LE YALSOZDOV: 329; Deputy Board of Directors: 4326,

ЗА УМВУТ: У ЗЗОВНІ РАб; у заБіа;BEHIND UMVUT: OUTSIDE Rab; in Zabia;

З Ж3БЛІА ВОЗ аТх, Я Зак у зво Я УОЗ УВУ МОВО:WITH ZH3BLIA WHO aTh, I Zak u zvo I UOZ UVU LANGUAGE:

У ЗУ Я УЗ: Я ЗУ З УВ; А3А я, З А1 5; Я. 3 57:In ZU I UZ: I ZU Z UV; A3A i, Z A1 5; I. 3 57:

АСК АаеВ яУея; ЗАДУ У УТ УОЗ КУМ; фу; ЯМ ХВ ЗАЗ ЗВ ОЗНА АВ В.В В; для 8 ал: У 238.35; У. ХАЩЛЮ; Я 238472; 1.238475; ОЗ АО,АСК АаеВ яуея; ZADU at UT UOZ KUM; phew; YAM ХВ ЗАЗ ЗВ ОЗНА АВ В.В В; for 8 al: In 238.35; U. KHASHLYU; I am 238472; 1.238475; OZ JSC,

Як 2Х844; 4. Х.239.278; 3 К.13927 4. М.759 У 4. ха: АЛ І УЗLike 2X844; 4. Kh.239.278; 3 K.13927 4. M.759 U 4. ha: AL I UZ

ЗУ ЗУЗОЗН Я УЗ; Я ЗУМІВ; ЗВУ; 4036 5.239169; АЛОЕ3ВЛ Я 4.Х239.178; 8.239349; 3. АЗЯ Я ЯМ ЗЛАМ Ба М. 5Я31 алое; яті, я іхмзВ; я кладу Я ля акул УЛ НК аЖАУЯ; Я Кат; 4.134173; Ж. 1З4.160; 4.Ж.134 44; ЯВЛЯВ;ZU ZUZOZN I UZ; I WONDERED; ZVU; 4036 5.239169; ALOE3VL I 4.X239.178; 8.239349; 3. AZYA I YAM ZLAM Ba M. 5Я31 aloe; yati, i ihmzV; I put Ya la sharks UL NK aZHAUYA; I am the Executioner; 4.134173; Zh. 1Z4.160; 4.Zh.134 44; EMERGED;

А Я ЯХІя3; 8.157.336; У Уд ЯЛТІ; КУ БТ УЛ авта лет Ялті: Ялту яд я ДК АЛЛУ а удбаг28; У Лов; ЛО ІЗИ ЯН Я ОБЛ3 В: Я. 106137; В. ХВ, мо.ЕБА І Тов; вв; КБ; КАВА Я; 160.17: 3216675; алеля Я. бла, Я.О, Я Ле Я о Ве ЛВа У «леву я аваоз: МУЛ мі з ЗЛОхУ ЯЛ Н ЯЛ1Б0.НУAnd I YAHIYA3; 8.157.336; In Ud Yalta; KU BT UL avta let Yalti: Yaltu yad ya DK ALLU a udbag28; At Lov; LO IZY YAN I OBL3 In: Ya. 106137; V. KhV, Mo. EBA and Co.; inv; KB; COFFEE I; 160.17: 3216675; allelya Ya. bla, Ya.O, Ya Le Ya o Ve LVa U «levu I avaoz: MUL mi z ZLOhU YAL N YAL1B0.NU

ТВ 172; 5.165975; В ТБО Я; ЗКУ Я БУТКО ХВ; МУ 17; ЗАТ хата; хол; 3 Ялта Я Аа; алея; я АТАЛУМ катка ри МУЛ тАРИИ ВБУДТМІІХ: КУ ТК КАЛУ Я ІТК;TV 172; 5.165975; In TBO I; ZKU I BUTKO ХВ; MU 17; CJSC Khata; hall; 3 Yalta I Aa; alley; I ATALUM katka ry MUL TARII VBUDTMIIKH: KU TK KALU I ITK;

ЗЛАТА; А ТВА; ВЗН Я Кит МУЛІВУ УЛ КУТ зУултале аматаит; ау. 17545; МУ 175465 Я Лм 375АТи; ХОТК ЯкZLATA; And TVA; VZN I Kit MULIVU UL KUT zUultale amatait; ouch 17545; MU 175465 I Lm 375ATy; HOTK How

З 75; Коул Аа ох ЗЛИАЯИ ХО; КУМ У ЗОЗ; Я АКТFrom 75; Cole Aa oh ZLYAYAY HO; KUM IN ZOH; I am ACT

ЗЛУ Іяи; ЯЗ; аа; ВХ. Я ЛОВ; Я Уго Я ЛАДА лав а ло у п УА Я я Я У ДЯ БУ І;Iya's evil; I'M FROM; aa; VH. I'M A HUNTER; I Ugo I LADA lav a lo u p UA I I I U DIA BU I;

ЗАЯВ; А УТ аИВ; ЛляЗа; Я УВК Я КАЛSTATEMENT; And UT aIV; LlyaZa; I UVK I CAL

ЗУ ло; лева, З Тв: В Я о, Я АZU lo; lion, Z Tv: V Ya o, Ya A

ПреPre

ВОЗЯЛОВ; 5.В213245 ЗВО 5 ВЛІВЮ 583Vozyalov; 5.B213245 ZVO 5 LEFT 583

З.БЛІВІЗВ; Зоя 58228154, ВОІВ ВІВ, 5 ВЛ ЕМZ. BLIVIZV; Zoya 58228154, VOIV VIV, 5 VL EM

ВЛА ВІВЛІНЯЕ БВЛІн А; ІОВ; ЗАЛА; ХІН ХУ УМ, 5вотзоа6; 5в2х9л3т; 5 вола; 533: 5.825354; 5315; ВХ НЄ, зле Вот ЗІ; 5 ІК ЗА ЗНОВ; 5.VLA VIVLINYAE BVLIn A; IOV; HALL; HIN HU UM, 5votzoa6; 5v2x9l3t; 5 oxen; 533: 5.825354; 5315; ВХ НЕ, bad Вот ЗИ; 5 IC PER AGAIN; 5.

ЗЛА, 5 БІММИХІ; 5 ОМ 52230237: 5.232335 5 ВО ВІZLA, 5 BIMMIKHI; 5 Ω 52230237: 5.232335 5 VO VI

БВ. ЕЙ В ІЯ3.166; 5.01; ЗВІТ 52375, Б, 13024 5В231 228: 5.231229; 531230; 5.231231; 5В.1731.36; 5 231.И37; Б.В;BV EY V IYA3.166; 5.01; REPORT 52375, B, 13024 5В231 228: 5.231229; 531230; 5.231231; 5B.1731.36; 5 231.I37; B.V.;

ЗВ; ЗВ ВЕНИ ВОЗИ ЗВТ 5.25ZV; ZV VENI VAZI ZVT 5.25

МВ КК 58.25.2445 5..Х3В. 228 323022; 523230, 5.236333, 5.3.2353MV CC 58.25.2445 5..Х3В. 228 323022; 523230, 5.236333, 5.3.2353

ЗІЗ; 536238; 52239; ВІ 5Я, БЛВІАВЯТ Зла НК п Ля ЗаИ 5.8.235.172; 5.8.235.173; ВІКІ 52362 52570: ВІ ЗЛУ ІМК 523281: 5257236; 3,8.237257; 3.137258; 5,Б.137.259, 5.Б.237.154; ВІPPE; 536238; 52239; VI 5Я, BLVIAVYAT Zla NK p Lya ZaY 5.8.235.172; 5.8.235.173; VICKI 52362 52570: VI ZLU IMK 523281: 5257236; 3.8.237257; 3.137258; 5, B.137.259, 5.B.237.154; VI

ЗЛЗ 65; 5237159, 53172; 57.75; ЗВТ ЛАК. 58.23.04; 5.8.238.228; 5.8.238.25 5.8.238.2305 52: 5.238235: 3.35 2 а Бл3и 238; 5 БОКУ 51 51 Зб; ЗЛ; ЗНЗ, 52175; ВОЗІ КZLZ 65; 5237159, 53172; 57.75; ZVT LAK. 58.23.04; 5.8.238.228; 5.8.238.25 5.8.238.2305 52: 5.238235: 3.35 2 a Bl3y 238; 5 BOKU 51 51 Zb; ZL; ZNZ, 52175; VOZI K

ЗВІЗНЯл; Лезо; 58.23.2259, 58.23.23 5.829231; 5.8.235.2Л6: 5.В239К 582393; 5293: 5 5 ВИ 3.239166; ЗВ: ВЛА 5.239175; 5.825940; 5.239245. 8.Б.154.2285 5.Л1342 ЗВ ЗКЕВК ВАЗМ п Яд 5ВіЯ3 В.іяаЗк; 0.154235, 5.33; Зала ВлЛУНZVIZNYAL; Blade; 58.23.2259, 58.23.23 5.829231; 5.8.235.2L6: 5.В239К 582393; 5293: 5 5 YOU 3.239166; ZV: VLA 5.239175; 5.825940; 5.239245. 8.B.154.2285 5.L1342 ZV ZKEVK VAZM p Yad 5ViYa3 V.iyaaZk; 0.154235, 5.33; VlLUN hall

ЗВ 518.72 5178; 5.815410; 5154244, ЗЛІВА 5.45 ІМ; АЛІ 31857238, ЗІБ ЗНУ; ЕТО; 5815734, 535457 ВУ ЗВУТЬ; 5.ЕТТХ; 5.8.157.175; 5.8157.240: 5.В.157.29К 5В.БоБ. тля; 5В1ББІМК 5.166230, 5 вам: Влад вва Зв 38ZV 518.72 5178; 5.815410; 5154244, LEFT 5.45 IM; ALI 31857238, ZIB ZNU; ETO; 5815734, 535457 VU ZVUT; 5. ETTX; 5.8.157.175; 5.8157.240: 5.V.157.29K 5V.BoB. aphid; 5B1BBIMK 5.166230, 5 to you: Vlad vva Zv 38

ЗВАКвОУХ 38150158; ЗАВЮБЛЯ; 54810616; ЗВ: О6ДБО ЯВИ ЗВІТУZVAKvOH 38150158; PASSION; 54810616; CALL: O6DBO SHOW REPORT

ІВ: НВ йА; 5.169238; 5.8.369.729; 5. бами 5ВІБУМ; ВЛ 5.8.169.237; 5.816923 5.8.160:239:.5.5.165.154; МВ159:157; 3.169166: 515949, 5172; 5.159375 ЗІБ АН ЗВО БД ЕТЛОВ; 5172225 ВТО, ват яЗН явля за; Ви; ЗБ І3И; ЗВТ; Ват ВАТУ КIV: NV and A; 5.169238; 5.8.369.729; 5. bami 5VIBUM; VL 5.8.169.237; 5.816923 5.8.160:239:.5.5.165.154; MV159:157; 3.169166: 515949, 5172; 5.159375 ZIB AN ZVO BD ETLOV; 5172225 WTO, watt IZN declared for; You; ZB I3Y; FTA; Vat Vatu K

ВІТ ВІВ хват вата ВЛ 84172244; 511228;VIT VIV khvat vata VL 84172244; 511228;

ВІТ Огя ЗАМІ7 230: 3.175231; 53375.236: 5335475.237; КВУ ВЛАVIT Ohya ZAMI7 230: 3.175231; 53375.236: 5335475.237; KVU VLA

БВ Ват; ЗВІТ 3.173465: 58.17.15: 3.172375; ЗВТ,BV Watt; REPORT 3.173465: 58.17.15: 3.172375; FTA,

ЗВТ З.ВЛЯРОЗВ; 330229; 54332403, 5.ВЛУККИЗІ: 5.8.240.236; 5.40. 28240338; 58.24.2395; ВОЛЯ 5 ЗВО; ЗЛУ, АЛІ, 58240175: 5.2; ха; З АЯтх; З лад ЗМУ ЗВО зала, ЗИЛЯАЯ 333.244238; 532А4 23 5ВОНІВЕК КВОНЗ ЗВО 5.8.1244169; 5.8.245.172; 8 БА ЯІТВ; 5В ЗО; п Ва,ZVT Z. Vlyarozv; 330229; 54332403, 5. VLUKKIZI: 5.8.240.236; 5.40. 28240338; 58.24.2395; WILL 5 ZVO; ZLU, ALI, 58240175: 5.2; ha; With AYAth; From the ZMU ZVO hall, ZILYAYA 333.244238; 532A4 23 5VONIVEK KVONZ ZVO 5.8.1244169; 5.8.245.172; 8 BA YaITV; 5V ZO; n Va,

ЗЖКОЗНОИВ: 50218 Ла ЗАКОНАМ, ЛИВО ЗАМОК 5МХВУ 53 228.13Я; 51222523; 51 5Я: ЗАЯВ: ЗЛІ ЗЛОВАВИ ЗЛАZZHKOZNOYV: 50218 La ZAKONAM, LIVO ZAMOK 5МХВУ 53 228.13Я; 51222523; 51 5I: STATEMENT: EVIL CATCH EVIL

Здя.78; 5 БИ 40; 5 Ока: 522 522 ли 02292 52933 крлізане разу, кра: ла За; ІА ЗЛОМZdya.78; 5 would be 40; 5 Oka: 522 522 li 02292 52933 krlizane razu, kra: la Za; IA HACKED

МОВ о 5215: ЗДО: 54225244; ДК ЗДО;MOV at 5215: ZDO: 54225244; DK ZDO;

БЕК ОХО; 5.ЕМЕ3051, 323035; 5.00 23А 5,0:230.238; 5.025005; 5.025915 крани Бала юанів; 5172; БІО І?І; Земан ХЛ УКАЯУBEK OKHO; 5. ЕМЕ3051, 323035; 5.00 23А 5,0:230.238; 5.025005; 5.025915 Bala yuan taps; 5172; BIO I?I; Zeman HL UKAYAU

ЗАМКІВ; 51 ХУ З ЕМ231 У 505: БАЗ БОМАЗ ІЙ ЗЛОCASTLES; 51 HU Z EM231 IN 505: BAZ BOMAZ IY ZLO

ЗОН озе раз ЗЛУ М Кам ЗЛ З АТА З 375;ZON oze times ZLU M Kam ZL Z ATA Z 375;

ЗМІ, аа ЕМО: ЗДІА; ЗОНІ ЗДАНІ ОНКО;Mass media, aa EMO: ZDIA; AREAS RENDERED TO ONCO;

Зла тУ ІАЕ; ЗЛАТА; З 2365.154; З1235.157; 5.1; 5 ПІБ ЛЬ 5 УД 52 А 5; МОВНЕ 53249; 5 ПУ: З ЗУМІКИ БАЛИ, 51І3237.23, Б УУ ЗЯЗИУ; 537333: 50237239; 50237154 50237157Evil tU IAE; ZLATA; From 2365.154; Z1235.157; 5.1; 5 PIB L 5 UD 52 A 5; LANGUAGE 53249; 5 PU: Z ZUMYKI BALA, 51I3237.23, B UU ZYAZIU; 537333: 50237239; 50237154 50237157

Здав; ЗЛІТ 52272; ЗДІА ЗОЛаТа ЗІОУБІ; ЗМОЗВ 208:Passed; TAKEOFF 52272; ZDIA ZOLAT ZIOUBI; ZMOZV 208:

Іза И 5023830; 5138233: 5.223236 5 5 ІЗ 5. 73.23; 5 ОУІВА; ЗОЗ 157; ЗІ 66; ЗБИВ ла Ок, 5 БО 5; 50259.228; 5.02А9.2МЕ 502230 542.23.231: 53323230 53237Iza I 5023830; 5138233: 5.223236 5 5 FROM 5. 73.23; 5 OUIVA; ZOZ 157; ZI 66; BEAT la Ok, 5 BO 5; 50259.228; 5.02А9.2МЕ 502230 542.23.231: 53323230 53237

Зла иа ЗОЗ 59157; ЗА И ЗК АЗУ. ТЯ: ЗАТ;Zla ia ZOZ 59157; FOR I ZK AZU. TYA: CJSC;

ЗДУ: ЛФ тат 523 44; З орав; 3115429; З ДИЗО, хБВ 50536; 5158337; ОІВ; ОДА ЗЛІ БЦ ТУ ВZSU: LF tat 523 44; From the fields; 3115429; With DIZO, xBV 50536; 5158337; OIP; ODA ZLI BC TU V

БД ХЯІв9; 5157: 515175; БІБ З ЕМІЛЯ БЕ15І 28: ЛУ;DB XYAIv9; 5157: 515175; BIB WITH EMILY BE15I 28: LU;

ЗДМУ АМИ 50157131: 5411 157.236; 5013, 54). РА7. ЗВ, 52.15.7239; 31454, захтіхл рат ол коала Лани ЗИЛЛУММИZDMU AMA 50157131: 5411 157.236; 5013, 54). RA7. ZV, 52.15.7239; 31454, zahtikhl rat ol koala Lana ZILLUMMA

ЗДІА: ВІЗІ ЗІБ УХ ЗО. 233; ЗМІВББ; ЗЕ БОИКТ; З ЛЕББОЗКZDIA: VISAS OF ZIB UH ZO. 233; ZMIVBB; WITH THE BOYCOTT; From Lebbozk

Замах БОЛІ ЗІ ЗІБ; 515; 5.365172; ОБ,Attack PAIN FROM ZIB; 515; 5.365172; ABOUT,

ЗБРОЯ, ЗІБ; БО Лв 5 0Лав Ум 513462 501695 50459237, 5 ЮЛ ЮЛ ООЗИ ДІА; І 5 ТІВ; 31018,WEAPONS, munitions; BO Lv 5 0Lav UM 513462 501695 50459237, 5 JUL JUL OOZY DIA; And 5 TIV; 31018,

Зх. 173; ЗЕМІВО 175; ЗМІЯ; 51 ЮЛ КО ОТ 502723; 521236, Та ІТИ 3; 5339 БЕТА; 52157,Ex. 173; LAND 175; SNAKE; 51 JULY KO OT 502723; 521236, Yes ITI 3; 5339 BETA; 52157,

ЗІЕТалов; ЗДІА 69; ЗИМИ аЗи БОЛТИ БОЛТ МОЛ МОЛ, 5539; 517530: 50315231, 533175.436; 53175437 53753; БЛ3А75 Я; звів ЛЗ ІхА ПЛ АВ; В ЛІяе; 5О175.725 50175475; 55175 5.ДМЕТ5ЛАД; 5.3.280128; З43.230.729; З 1402230; 8 143, В ІЛЛЯ 3 ЗЛОZietalov; ZDIA 69; ZYM aZy BOLTY BOLT MOL MOL, 5539; 517530: 50315231, 533175.436; 53175437 53753; BL3A75 I; led LZ IhA PL AV; In Liyae; 5О175.725 50175475; 55175 5. DMET5LAD; 5.3.280128; Z43.230.729; From 1402230; 8 143, IN ELIJAH 3 EVIL

ЗМО; Юма; Ода; ЯМІ: 5 ПОВ; 5 ЛЯ 57;ZMO; Hume; Oh yeah; PITS: 5 POV; 5 LA 57;

АЮ; ТІЛО, 5. ПОЗА Я; 5. ЗАВ 5.028429; 5.80; ЗОЗ,AYU; BODY, 5. OUTSIDE ME; 5. ZAV 5.028429; 5.80; PPE,

ЗІЗ; ЗІ 2А4У; 5ЛЗЯЯ ЛІЯ: ЗМІ ЕВ; ЗАЛ БВ, здаля; зллавівиPPE; ZI 2A4U; 5 LZYAYA LIYA: EV media; BV HALL, from a distance; zllaviv

ЗАВ ЗАТ ХМ іо мо, КОZAV ZAT KHM io mo, CO

5БЛІВЛІВ: ЗБЛОБІМК ЗБЛІВОЗЮ БЕБІ ЗБОЮ ВІВ 52283; ВИЛОВУ; 53522154; 5.ЕІ8Я7 ЗВО; ЗДОЛАВ; ЗЕД яВОЗВІТх а лоя 240; 5 ЖОВ Ла; ЗОЛЯ 5БЛІВИЮ; ВОЮ; КЛІ; хаБЛ29.236, 53229237; З.Е.ХО9238; 53029239; БЕХА; ЗДО; БЕЛЛ, 5ЖІІЛеЯ; ЗВО 17: ЗНО МАТЯ, 5 ЖОВ 5 ВОТУ дай; 5БЛУІВ; 52230729: ажОЗпоМк 8230231; 5 Моб: Іо х ЗКІЗОІВ; сВозазУх КЛІ; аМЕНМІ4Т: ВОМ; 5.230169: 542230 ВІЮТЬ 32300; 5230234;5 BLIVLIV: ZBLOBIMK BLIVOVZYU BABY FAILURE VIV 52283; CATCHING; 53522154; 5.EI8Я7 ZVO; SUCCEEDED; ZED yaVOZVITH a loya 240; 5 October La; ASH 5BLIVIUS; HOWLING; KLI; haBL29.236, 53229237; Z.E.HO9238; 53029239; BEHA; ZDO; BELL, 5ZHIILeYA; ZVO 17: ZNO MATYA, OCTOBER 5, give 5 VOTU; 5 BLUETOOTH; 52230729: azhOZpoMk 8230231; 5 Mob: Io x ZKIZOIV; svozazUh KLI; aMENMI4T: PTO; 5.230169: 542230 WIND 32300; 5230234;

ЗЖБІЗІЛОя; 539: 55231230; ЗВІТІ; БКОЗБО; ВЛАТЛУХ; 53; 5возомА ЗКлЗБівА: 5ВОУБІЯИ ЗОБІ З231.169; ЖОВ ЗІВА, жЖнозІ м возі ли; 3628: Зло, З БІО; ЗЕЗ3К3 5БЛІІ, 5ЖжлбЛІт; воза; 53630; ЗОЗ М: ЗЛІВА ЗОЗ НИ: ЗКZZBIZILOYA; 539: 55231230; REPORTS; BKOZBO; VLATLUKH; 53; 5vozomA ZKlZBivA: 5VOUBIAY ZOBI Z231.169; ЖОВ ЖИВА, жЖнозИ m vozi li; 3628: Evil, WITH BIO; ZEZ3K3 5BLII, 5ЖжлбЛИт; cart; 53630; ZOZ M: LEFT ZOZ NI: ZK

ЗВІТ; ЗІЗ; БВоУвов; ЗАЛВОН: ЗАЗ УЛОВ: ВЛА ЗЛІ 423723) 5Б2У236; 5.223721; ЗКЛ3І3В; 5ЖМТІМЕ ЗНЗ? 1545 ЗЖТ3ТАВО, вІатів; ЕОМ НИ; ЗКІ3ТАТІ; БОМ; 5 ВІУМОМ ЗМОЗТХ 5ВБЛВ, 5Ж218.2295 5ДЕЛЗК ЗО; 5Е2Л8231; ЗЕ28.236: ЛІЗА: 5.8.238.238; 5.238259;REPORT; PPE; BVoUvov; ZALVON: ZAZ CATCH: VLA ZLI 423723) 5B2U236; 5.223721; ZKL3I3B; 5ZHMTIME ZNZ? 1545 ZZHT3TAVO, vyativ; Our computer; ZKI3TATI; BOM; 5 VIUMOM ZMOZTH 5VBLV, 5Zh218.2295 5DELZK ZO; 5E2L8231; ЗЕ28.236: LISA: 5.8.238.238; 5.238259;

ЗБЛВАМ; ЗЕЛКІ5Т: БОМ; УКВ; УБЛЗНІТ2; КВДЗВЛТВ; ЗДІЗИЯО; 5ДЕОЗКЛІ ЗОЗ; 3239209: 5 ОМИ3 ВЛ; КІЗ ОЗ; ВОМI'm sorry; ZELKI5T: BOM; VHF; UBLZNIT2; KVDZVLTV; ZDIZIYAO; 5 DEOZKLI ZOH; 3239209: 5 OMY3 VL; GOAT OZ; PTO

ЗК; КІЗ У 523154: БЕ ІЗУ я: 5 зе 5 БЛІН: З 239 1ZK; GOATS IN 523154: BE IZU i: 5 ze 5 BLIN: Z 239 1

ЗНОВ; 53 ЕЛ ЗКЛЗЯЛЯВ: 535134229у 5. Б 5АМИ ЗДІА явАБадІЕ 5ЕІЯЛХ КБЛВЕОЗЮ 5ББаЮ БІК В БЛЖЯ5 ЗВІЛЯЛВ;AGAIN; 53 EL ZKLZYALYAV: 535134229u 5. B 5AMA ZDIA yavABADIE 5EIYALH KBLVEOZYU 5BBaYU BIK V BLZHYA5 ZVILYALV;

БЕБІ 5 БІ: З КЛБДІТВ; 53430; 5. Рака одЯ БІ ТДОЮ: 5.835223;BABY 5 BI: FROM KLBDITV; 53430; 5. Raka odYa BI TDOYU: 5.835223;

ЗБУТ НМУ ІЗ 58357736; 345723 5ЛЯТЛЗВ; ЗВО ЗІІМК БЛЕК звІБТА5?, Ж ІВТлаб; ЗВЛяРІО ЗКЛЯТАТ УВІ ЕЛ; ЕТ 5ВЛАБІЮ; 8.В б; ЗВО: 5 ВЛОБЛІ31; 5666; 5 ЛОБІ ЗбSALES OF NMU IZ 58357736; 345723 5LYATLZV; ZVO ZIIMK BLEK zvIBTA5?, Z IVTlab; ZVLyaRIO ZKLYATA UVI EL; ET 5VLABIU; 8. In b; ZVO: 5 VLOBLI31; 5666; 5 LOBBY Coll

ЗЕМЛИ: ллатіва; БОКІВ Лв: 5 БОБ зв хлебLANDS: llativa; BOKIV Lv: 5 BOB zv hleb

Бій; Ж. БАЯН 569 ЯК 5 и4абве их а аа 5693; ЖИТО, фввезат; ЗкЛееІІУ; Вів ВІК НІВ; ЗВЛОВІВЄ ЗвFight; J. BAYAN 569 JAK 5 i4abve ikh a aa 5693; RYE, fvvezat; ZkLeeIIU; Led AGE NIV; Zvlovivye Zv

ЗКЛВЮЛТо; 515; КЛІ; КВІТ; 32229; ЗВТ 53; БТІ; ВБЛЬЯЗИ ЗВІТІ; ЗАДТАЛ ЖАВИ БЕБІТЄТEXCLUSIVE; 515; KLI; FLOWER; 32229; ZVT 53; BTI; INCLUDING REPORTS; CHEW ENOUGH BABYTYET

ЗБИВ; ЗАЛІВ; ЗВТ: КАТІВ; ЗК; ЗВІТІ ЗКЛІОЇВ 5ЕАТ5ІІ 5ВІТ5аМЬ В БІТВАМИ 54 ІЗ 58375337; ЗБАТКОЗВ ЗВТ,CRASHED; HALL; ZVT: KATYV; ZK; REPORTS OF ZKLIOIV 5EAT5II 5VIT5aM IN BATTLES 54 IZ 58375337; ZBATKOZV ZVT,

ЕТ БРАТЕ УЙ ЗОБА бИ; ВТО; ЗВТ ЗБЛТЗАТИ; ЗВІТИ 5750 аБл80ло8, 5 ВО; ЕОМ; 5280231; 5.240236; З.ET BRATE UY ZOBA bY; WTO; ZVT ZBLTZATI; REPORTS 5750 aBl80lo8, 5 VO; computer; 5280231; 5.240236; WITH.

ЗКаФаок 53039; Бо 50157, 524066; ЗБ АЯПЛеХ 5 БЛМО175,ZKaFaok 53039; Bo 50157, 524066; ZB AYAPLEKH 5 BLMO175,

БЕЛА; ЗАлАп ци ЛЕМ КЕ Лою; ЕЛ ЗЕ ЗЛАК 5.Б.2131; 5ВБІл3в; 5Е34 І; ЗБЯЬІІВ; ДОЗ ЗИМА ЗОНАМ КЛЮЄ;WHITE; ZALAP tsi LEM KE Loyu; EL ZE ZLAK 5.B.2131; 5VBIl3v; 5E34 I; ZBYAIIIV; A DOSE OF WINTER BITS ZONES;

ЕЛ; З ЕЛЯ НИ; ЗК 75; 54234, 243; 535246 ДМ;EL; WE ARE FROM ELYA; ZK 75; 54234, 243; 535246 DM;

ХКЛаВЛІЯ; ВІЗООАЛО БОЛАНЛЗЮ; З0Я823 БАЛОК; ЗПЛКУЮ:HCLAVLIA; VIZOOALO BOLANLSYU; З0Я823 BEAMS; PLUMBING:

ОІВ; 53228239; ЗІВА 8 (ЛОВ: ЗАЕЛОВ ОБ; ЗДДІК В: З СЬЛІВ ТВ;OIP; 53228239; ZIVA 8 (LOV: ZAELOV OB; ZDDIK V: Z SLIV TV;

Збловт5; 5380; ЗІКА: ЗМІЯ: 53229:229, 528238, ЗІ,Zblovt5; 5380; ZIKA: SNAKE: 53229:229, 528238, ZI,

ЗАКО Л3Е; 352, МЯЗІВ ЗАКО М; 52194: ЗК ІІУ АТ ЗК,ZAKO L3E; 352, MYAZIV ZAKO M; 52194: ZK IIU JSC ZK,

Злі мих 5ООЛО ТИ АЗОТУ: ХЕ ляю; ЗХілочоВА; ЗЛ 3Ю2ІВ, КОЛІЮEvil moss 5OOLO YOU NITROGEN: I'm crying; Zhilochova; ZL 3YU2IV, KOLIU

ЗАФУНИЮ; ВМІЗОВ; З 3.3О2, 5030237 5 УМОВ 5А32 239: 553.230.154; 5КР230157 СУМІ 5 ОММЕО: 55323079; ЗАК230178; 34523020; 500; 553231лО8; 3Х1.231.229; 805.231.230; 5.022103; 523236; 53237 53231238,ZAFUNIA; VMIZOV; With 3.3O2, 5030237 5 CONDITIONS 5А32 239: 553.230.154; 5KR230157 SUMI 5 OMMEO: 55323079; ZAK230178; 34523020; 500; 553231lО8; 3X1.231.229; 805.231.230; 5.022103; 523236; 53237 53231238,

Здл3 ОМ ЗОВ; ОВУ; 5.231186: ЗА3231.50: 81231373: ДЗ 531 ЛЮ; ВИМОЗІ Я: В(РОЗАВ: СЕЛІ; З ОКЗАБОЗЮ; 3326, ОЗ ОБАЕZdl3 OM ZOV; OVU; 5.231186: ЗА3231.50: 81231373: DZ 531 LYU; VYMOZI I: V(ROZAV: SELI; Z OKZABOZYU; 3326, OZ OBAE

ЗАЗ: 553 ЗХ Бл: АБЗ 55. 236457 02364166; 5036ZAZ: 553 ХХ BL: ABZ 55. 236457 02364166; 5036

ЗОЛІБДІД Зал ІТ5; 5ОКИЗА2Я0: 54323614; ЗАЗ; ОТУТ; ЗЛІТ 541337.231; ЗАКІІКІЗБ; 8ХІ23Т37; 8231098; 5332235, 503 5327ZOLIBDID Hall IT5; 5OKIZA2Я0: 54323614; ZAZ; HERE; ZLIT 541337.231; ZAKIIKIZB; 8ХИ23Т37; 8231098; 5332235, 503 5327

ЗХКЛЗТАВК; КОХ. БОЛТИ 553237.173; 3,3.237.240; 351.237.244; 3.0.2382Я В 555238.229: 55323523; 3Х323Н.АЗІ: 5.01.238.26; 5.01258.237; 5052382, КОЛУВЛІЗУZHKLZTAVK; KOH. BOLTS 553237.173; 3,3,237,240; 351.237.244; 3.0.2382Я В 555238.229: 55323523; 3X323N.AZI: 5.01.238.26; 5.01258.237; 5052382, KOLUVLIZU

ЗД23В59; 528.17; СЕЛАВЛЕ; ХОМА ІБ; БАЗА БМІЗА 175; 53820, 523844; ИЗЛМЕУТВ; 55239219; 5412392 ЗАА2У9231: 5293; ЗМІЯZD23B59; 528.17; SELAVLE; HOMA IB; BAZA BMIZA 175; 53820, 523844; IZLMEUTV; 55239219; 5412392 ZAA2U9231: 5293; SNAKE

ЗА ОУОя: ЗАЗ ЗАКОН Я, ЛУ БОЛІ ЗО ТУ; ЗДУFOR OUOY: I AM LAWFUL, LU BOLI ZO TU; ZSU

Зла х Олю оо Би: ЗАЗ ЗХ БЯ ЛІ, ВІ 5алЯМ 5315237; КЗ 3438; ЗХРІ5ЬХ ОЛИВА ЗО 58 Ул КОЛ 5 В; зла ЗО: ЗО Ж; 51540; 53844; ВІЗДТ308; 53157229;Zla x Olya oo By: ZAZ ZH BYA LI, VI 5alYAM 5315237; KZ 3438; ЗХРИ5ХХ ОЛИВА ЗО 58 Ul KOL 5 B; evil ZO: ZO F; 51540; 53844; VIZDT308; 53157229;

БОЛЕРО 53 ЗТ; 3315737; 50157238; ЗІ 5357;BOLERO 53 ZT; 3315737; 50157238; ZI 5357;

ЗХ; ВІ 406; 157 515712: 53157175: 55315710; КІЗ; колек Оле и ЗАЗ; ЗАВ; 185358; 505.1553У7; МОЛОКОХХ; VI 406; 157 515712: 53157175: 55315710; GOATs; Kolek Ole and ZAZ; ZAV; 185358; 505.1553U7; MILK

ЗАДНЯ; ЗАВ; ЗВ; 551856 ЛОВІ; ЗА НКІТ?; ЗХЯ, хблевонь олово Оле иги; ЗІ; ЗВУ; ЗД; ОЛЯ У 5АБОЛІИ ЗХ5БО 258, 5189 ОТЯЯ М; 506915 БОБ БИ; 53.18.69,REAR; ZAV; ZV; 551856 LOVI; FOR A NAIL?; ЗХЯ, хлевон олово Оле иги; ZI; ZVU; ZD; OLYA U 5ABOLII ZH5BO 258, 5189 OTYAYA M; 506915 BOB BY; 53.18.69,

ЗД ЗЛ ОВЕТИ Я. МИХ 353.160.244; ЗМЕТА ДІВ; БАРІ) ІВ: ЗА,ZD ZL OVETY J. MYH 353.160.244; SWEEPING OF VIRGINS; BARRY) IV: FOR,

Золя ЗОЛИ АН БИЛТАЛУЄ ЗТ КТ; 5454; ЛА УZola ZOLA AN BILTALUE ZT KT; 5454; LA U

Затв; ЗАХмітавя; хіти їх б БОЛІ БА УАТАНИ ЗА І1У5 ЗИ; здавати БОодтажк И15231: 5347536; 33175137; ЗХМІТ5 З; 55 ТУ зба оалтад5и Вхі5Лвя; Зи317536 батвти; 355.75.475; 53 Т5ЛЯИ хХЗАТЕ ла; В ЯЛЗИ ХО ОКІЗИ 5 ЗНО; 50240231; 50240.236; 50240237Zatv; Captivating; hit them b BOLI BA UATANAS FOR I1U5 ZY; submit BOodtazhk I15231: 5347536; 33175137; ZHMIT5 Z; 55 TU zba oaltad5y Vkhi5Lvya; Zy317536 baht; 355.75.475; 53 T5LYAI hHZATE la; IN YALZY HO OKIZY 5 ZNO; 50240231; 50240.236; 50240237

ЗАТОНМИЯ: 5 ЗАЗ ЛЯВЛЯЖ ЗАЛ: ЗА ОЯ НЯ ЗДАНІ КОЛАВІТХZATONMIYA: 5 ZAZ LYAVLYAZH HALL: ZA OYA NI ZDANI KOLAVITH

З0МО4755 5240340; 55240244, 55244228; 37235229, ЗХЯЛМИ ЗАЗ; піздла ли база Зоо азВ зага ЗА о у ажZ0МО4755 5240340; 55240244, 55244228; 37235229, ZKHYALMY ZAZ; Did the base of the Zoo azV zaga ZA o u azh

ЗАВ 5 и ЗД В: ЗК А; 533ZAV 5 and ZD B: ZK A; 533

Яд 5ОУЮЛІЯ; 53.10; 5122830, ЛІНЗ, ЕЛ ЗВ, 53, В ЛОВ ІВ,5OUULIA poison; 53.10; 5122830, LINZ, EL ZV, 53, V LOV IV,

Зилхаю; хІо28і54; ЗЕДІВ5?; ЗА2ІНОбВ; ЗЛІ ЗаЛІЮЛТІ; 5АИВАТУ лаловдай; ЗОЛЯ; 51229228; ЗАЛІВ; 51223; 5ЛЛЯЗ3; ЗАЛІ зканмозт: 5119338; 31720335, 51259: 52897; 5ЛЛМІБ 13294,Zylkhayu; xIo28i54; ZEDIV5?; ЗА2ИНОбВ; EVIL ZALIULTS; 5 Love AIVATU; ASH; 51229228; HALL; 51223; 5LLYAZ3; ZALI zkanmozt: 5119338; 31720335, 51259: 52897; 5LLMIB 13294,

Злато; 3229123; 51033Я0; ЗОЛЯ 51230138; 54230239; ЗК 53230231; 55230236; 5ЛЯ3ЙОУИ ЗМУХІВ, 53250239; 5130; 557Gold; 3229123; 51033Я0; ZOLYA 51230138; 54230239; ZK 53230231; 55230236; 5LIA3YOUI ZMUHIV, 53250239; 5130; 557

Задання: ЗДА аК ЗО; ЗЛІТ: ВІХИ ЗЗПлЯ ХІЛІВ, 34231239; 5231230; 533: 51235236; 31231237; 5ДОЗВІЗИ: ЗАЛУAssignment: ZDA aK ZO; TAKEOFF: VIKY ZZPLYA KHILIV, 34231239; 5231230; 533: 51235236; 31231237; 5 TRANSPORTATION: TO THE HALL

Зам аБа; ЗДО? 52336 ЗІ3159: 53 5215; 5231340; 51231244; 5ІЛУВІВ, 5З1235.2729; 31235.230; 51236331; 51235236, 512305.237, 51236238: 51362302: ЛІЗБІКИ ЗБЛ3Б5?; 5а3БІБА; ЛІВО; ЗЕІНВИТИ біз, 51235 МО; ЗЛ; З1О37ЛО8; БІЛІМ 3123720; 8423731; 34337235: ЗІЛ3ІТАЗИ ЗАОЯТЛ3И; ЗАМ 54337154: 3323145 ЗАЛИ затв; ЗАДУМИ: 52315; 57373 ЗІЗ; ЗАЗЗВОІВ; ЗАЛІВ 512382 512382: ЗДЗНЛ3Ю; 5353: 583 ЗБЗИ, ЗВ; ві І3А5М ЗАЯВ ЗХ; БІЛА Т7; БАЗА ЛУНОК: ЗДОZam aBa; ZDO? 52336 ZI3159: 53 5215; 5231340; 51231244; 5 ILUVIV, 5Z1235.2729; 31235.230; 51236331; 51235236, 512305.237, 51236238: 51362302: LISBIKY ZBL3B5?; 5a3BIBA; LEFT; ZEINVYTI biz, 51235 MO; ZL; Z1O37LO8; BILIM 3123720; 8423731; 34337235: ZIL3ITASE ZAOYATL3Y; ZAM 54337154: 3323145 HALLS closed; IDEAS: 52315; 57373 PPE; REQUESTS; ZALIV 512382 512382: ZDZNL3YU; 5353: 583 ZBZY, ZV; in I3A5M STATEMENT ZH; WHITE T7; BAZA LUNOK: ZDO

З3235ЛОК; ЗАТ аМмиА ЗЛОМ З23955:; 512336; 51239235 ЗББеЛУZ3235LOK; CJSC AMMIA ZLOM Z23955:; 512336; 51239235 ZBBeLU

Іду 523915; 51239457: 5ЗУМІВ6, ДАІ ІМТ; ЗУ; хліва Бій ляя; ЗД5Я ЛЯ: ЗІБ Я: З3АяЯЯМЕ ЗІ ЗДІАIdu 523915; 51239457: 5ZUMIV6, DAI IMT; ZU; the barn Battle lay; ZD5YA LIA: ZIB I: Z3AyaYAYAME ZI ZDIA

ЗУ 1159238; Здаю ЗАЗ ЗБІКІЗЖ ЗЛІЗЯБЕ; 53154459 о БІляЯдтх ДІВ ІВ; ЗІБ ЗІЗ 3157038: 54157220; ЗД1572МZU 1159238; I pass ZAZ ZBIKIZZH ZLIZYABE; 53154459 o BilyaYadth DIV IV; ZIB PPE 3157038: 54157220; ZD1572M

ЗЛІяАЛМ: 5157 ЯБ15737; ЗЛВТ3Я; 5А157239: БАЗ УВІZLIiaALM: 5157 ЯБ15737; ZLVT3Ya; 5A157239: BAZ UVI

ЗІЛяТАбв: ЗДІЖТЛве: ЗДУ ЗЛеБІТ Ліля; ЗАТ ЗЛаВЕІК, 51165229, 511652; ЗІВА; ЗАЛЕбЗ; 5336637, 5166 ЗЛІВБІЗО зліва Зб 5И ЗА1ОБЛаО; ЗЛаББЛЮЮ; 5ІбБІТ: ЗЛІТ; ЗАЗОБЛАZILyaTAbv: ZDZHITLve: ZDU ZleBIT Lilya; CJSC ZLAVEIK, 51165229, 511652; ZIVA; ZALEbZ; 5336637, 5166 ZLIVBIZO from the left Zb 5Y ZA1OBLAO; I AM SORRY; 5IbBIT: TAKEOFF; ZAZOBLA

ЗвівБиА; БАДБВЛОЯ; ЗДІ68ФИХ 51692 53169.2315 5ДІБШЛЯБ; ЗЛАБОЗТ 5І369.33В: ЗЛЛБаМХ ЗЛІВВІБА; ЗЛ Х ЗНМ ЗІБ; ЗДАВ;ZvivBiA; BADBVLOYA; ZDI68FIKH 51692 53169.2315 5DIBSHLYAB; ЗЛАБОЗТ 5И369.33В: ЗЛЛБАМХ ZLIVVIBA; ZL X ZNM ZIB; GAVE;

Злавеіт Зрібех З11балиЯ; ЗІ: ЗЛАТА ЛИХ 23472230; 54.17.23; златлм; 54І173ЛЮт ЗАТММ ЗД; ЗАТ ЗАМ ЗДАВZloveit Zribeh Z11baliYa; FROM: ZLATA LYH 23472230; 54.17.23; zlatlm; 54І173Лют ZATMM ZD; CJSC ZAM ZADAV

ВІМАаБИ ЗаЛІЗаТК Зате ЗБ ях Балта: ВБР ярі 5МІ75Л3 53175233; 5353; ЗХІТ5ЛУВ 575; 53753 ЗАБАВА;VIMAABY ZalizaTK Zate ZB yah Balta: VBR yari 5MI75L3 53175233; 5353; ZKHIT5LUV 575; 53753 FUN;

ЗІ УВ ВБІК ЗДУ: ЛІТЕ ЗЛДУ5АТЯ ЗКІТОЖКЕ 53FROM UV TOWARD ZDU: LITE ZLDU5ATYA ZKITOZHKE 53

ЖилАслоВ; 53240.229) ЗЛОМ ЗАЛОМ 5124025; 532АФ237, 53 ККІЗВ;ZhilAsloV; 53240.229) BREAKING HALL 5124025; 532AF237, 53 KKIZV;

ЗЕмолУ; ЗАЛІК ЗЛО 5Т ЗЕЛЦЬІ; 54309; ЗБЕ ЗМІЇВ; каола бле лня: 5ІЛейЛОВ 534 БІК 512423: 5ІМКОЗ 5ІЛЯ4ат; 5АЛААТАВ; ЗЛАК ІЛЯ: ЗЛА; 5аДАА1УТ ВІЛЯФИІИ ЗКУ;ZemolU; ZALIK ZLO 5T ZELTSI; 54309; SLEEPING SNAKES; kaola blennya: 5ILEILOV 534 BIK 512423: 5IMKOZ 5ILYA4at; 5ALAATAV; ZLAK ILY: EVIL; 5aDAA1UT VILYAFIII ZKU;

ЛАНА ЗА І4А475; ІМЯ ОА; 11344 ЗА;LANA FOR I4A475; NAME OF OA; 11344 FOR;

Прозц 3Prozs 3

ЗЛІВА ЗІБ, 5ІЛЯВОМИ 5А23К 150; 511282 У 53228236: 32235137; 5.МЛОВЛВ 51218239; 532834; 5ЛІВВЖ ЗІЛАВІВ БІДІ; 3238175; ВІДАВ: зако; 5 БІК; 5.222918: ЗРІЛА; 5292; 5293; 592; 52122323 5І2ЯЧО3И: 51259239: 512393 5357 ІДИ: ЗІLEFT ZIB, 5ILYAVOMY 5A23K 150; 511282 In 53228236: 32235137; 5. MLOVLV 51218239; 532834; 5LIVVZ ZILAVIV BIDI; 3238175; VIDAV: zako; 5 BIK; 5.222918: RIPE; 5292; 5293; 592; 52122323 5I2YACHO3Y: 51259239: 512393 5357 GO: WITH

З225.172; 32229475; 33190: 31229344; 5О302О8: 5іЛ3Іл: 5 зо; 5ІУюЮЛ; ЗМО; 523; біз 8123134, ХАОЛУХZ225.172; 32229475; 33190: 31229344; 5O302O8: 5iL3Il: 5 zo; 5IUyuYUL; ZMO; 523; biz 8123134, Khaolukh

ЗАЗ0І66: 54230109; 553017 53075: ЗІ ЗІЗ ЗІЗ.ZAZ0I66: 54230109; 553017 53075: PPE PPE.

Заг; За31и30; ЗАЗ; ВЗЯВ, ЗАЗ У" ЗАЗ ЗІZag; For 31 and 30; ZAZ; ZAZYAV, ZAZ U" ZAZ ZI

ЗНАВ БІД Ук ЗНМ ЗІНЛВЮ ЗІЗНАМ ЗІНЛТе БІЛЯKNOW BID Uk ZNM ZINLVYU ZIZNLTe ZINLTe NEAR

ЗАЛУ; 3236228: 3236229, 5.213620; ЗЛОМ; 53ЛУІАБ; 533 ТУТ 5АІЗБОЗЕ; 52 236.2МЕ 51235: 535 ат; ЗДІЗБЛО; ЗЛЕ, 5235175; 53236175: 51234340; 53236344 8.237328; ЗАЛУ ЗАЛІУИМЕО ЗАЛУ 5І2УМІМ; ЗОЛЯ; 53; ал; хата; ЗА 2УТТ; В АУТЛеВ,HALL; 3236228: 3236229, 5.213620; HACKING; 53 LUIAB; 533 HERE 5AISBOZE; 52 236.2 ME 51235: 535 at; DIDZBLO; ZLE, 5235175; 53236175: 51234340; 53236344 8.237328; HALL ZALIUIMEO HALL 5I2UMIM; ASH; 53; al; cottage; FOR 2UTT; IN AUTLEV,

РІЗ УЛВК БІУРІЙМ ЛІРА, ЗУБОМ 525; 5238235; 5582 512У0Л; 5АЗУБЛ31: 51235736; 34238715; ЗА23Я3В; З23Б.739; ЗОЗ ВА,CUT ULVK BIURIM LIRA, TOOTH 525; 5238235; 5582 512U0L; 5AZUBL31: 51235736; 34238715; ЗА23Я3В; Z23B.739; ZOH VA,

КІЛІЯ АУХ 5 534 555817: 51238475; 5І23ВОЯ0; 538 51239205; 54035ЛМ; 51231 51235131; 33235130; 51235737; 54239158,KILIA AUH 5 534 555817: 51238475; 5I23VOYA0; 538 51239205; 54035LM; 51231 51235131; 33235130; 51235737; 54239158,

ІЛЛІ БІЛІ ЗАЩеДУХ ЗІЖМЬИМ БІІЗеІях Іа ТИ БУК 51393); 53039245; ЗДАЛИ: ЗЛІ; ЗІЗ: 115423; ЗМІЮ; аміаал3х аі33258, За, аділадя ВВа5?; За; ЗА зада; ІДЕ 5І15ІК 315; 504УРЛ2Я: 531551 54437239; 55723; 515726; 5ЛІ5ТІУМ ЗВІД 55 ЗЛІТ БУКILLI BILI ZACHEDUH ZIZHMY BIZeIyah Ia TI BUK 51393); 53039245; PASSED: EVIL; PPE: 115423; SNAKE; amiaal3x ai33258, Za, adiladya VVa5?; By; BEHIND the back; IDE 5I15IK 315; 504URL2Я: 531551 54437239; 55723; 515726; 5LI5TIUM ZVID 55 ZLIT BUK

Іва; ЗУБ ВІТА; ВІТ 3157 ДЯН ЗЗР дАА ЗНАВWillow; VITA'S TOOTH; VIT 3157 DYAN ZZR dAA ZNAV

ЗіАБа9: З44бааМи ЗЛАБІМ: 3443625; 5БІ5БЛАТ: ЗІВаЛАВ: 5.4ББО38; здіввлза; ліках; За івблва; ЗД: леви ВаББАТХ; ЗІВА ЗаК ллевл 51159228: ЗЛ хх 11659 М; ЗЛАБУАМ: ЗНЗ; ІЛ;ЗиАБа9: З44бааМы ЛАБИМ: 3443625; 5BI5BLAT: ZIVALAV: 5.4BBO38; surprisingly; medicines; For ivblva; ZD: lions of VaBBATH; ZIVA ZaK llevel 51159228: ZL xx 11659 M; ZLABUAM: ZNZ; IL;

Хв ЗАБОЮ 39: 5 БІЛУ 5466; ЗІБ БТHv ZABOYU 39: 5 BILU 5466; ZIB BT

Зала; 5735930; ЗАЛОМ ЛЯА; 53.370.228; 8.172229; 31732 5.117223)Hall; 5735930; LYAA HALL; 53.370.228; 8.172229; 31732 5.117223)

ЗАЛ: ЗІ УМ ЗУБИ ЗЛОЮ Х ЗБІТЛ ЗДАМ БКРЛВЕ; 5алтаава; ЗАТ; БЛЛт3ате 5 БІ ТаАЯ; ЗВ КІМHALL: ZI UM ZUBI EVIL X ZBITL ZDAM BKRLVE; 5 Altaava; CJSC; BLLt3ate 5 BI TaAYA; ZV KIM

Заказ; ат 3.375535 51425:337; ЗДА ЗРУБ ЗЛІOrder; at 3.375535 51425:337; LET'S BREAK THE EVIL

За ІХИ 17556; 517569; ЗТ И 5417575; 5173 ЗМУ;According to IHY 17556; 517569; ZT I 5417575; 5173 ZMU;

ЛАВ; За лаод ЗЛІ М 5ЛАВІ3 5ІМОЗМИ 510237 5324038; хілапозе, зді БІЛЯВУМ ЗІОЛаБ; 5015; ЗЛІ БМКLAV; For laod ZLI M 5LAVI3 5IMOZMY 510237 5324038; hilapose, here BILYAVUM ZIOLaB; 5015; EVIL BMK

ЗЕ; 5 Зал, ІМ ОХК Біла ли ІМ; 5.524423ZE; 5 Hall, IM OHC Bila li IM; 5.524423

ЗІ" Зі; За Уй алаяазя; ЗДУ М 83134206; 51244 Не;ЗИ" Z; Za Uy alayaazya; ZDU M 83134206; 51244 No;

ЗІладлта; 275; 234.0; 5124448;Ziladlta; 275; 234.0; 5124448;

ВПризівх 53;VPrizivh 53;

ЗАОЛОНОАІВ; ЗАОЛОВ ТУ, З4О2І8ЖКЕ 5 ЗДАВ ДОХКІЗИZAOLONOAIV; ZAOLOV TU, Z4O2I8ZHKE 5 DAZOV DOKHKIZY

ЗДЛАВЛЗВ; 54. ХО8.29; ЛІЛО2Я5а, ЗАВІТ; Іов, ЗД ЗДО НЕZDLAVLZV; 54. ХО8.29; LILO2Я5a, TESTAMENT; Iov, ZD ZDO NO

ЗЕЗИВ І И ЗАОЛІВОЯ0; 5ОФІВЯЯ; ЗЛУ ик ЗЛО; БОРИ 5 БВ 5135236; 8А2ІІ3; 3.129218; 51.225.239; 5.229154 5.229357, ЗЛОМ БЕ;ZEZIV I AND ZAOOLIVOYA0; 5 Ophivia; EVIL and EVIL; BORY 5 BV 5135236; 8A2II3; 3.129218; 51.225.239; 5.229154 5.229357, BREAKING BE;

ЗД ЗЛИМ ТИ ЗАТВ; ЗАОНЛЮ; ЗИ ЗАЛІЗО; ЗЛУ,ZD ZLYM YOU ZATV; ZAONLYU; ZY IRON; ZLU,

ЗОМ ЗОХКАМ 5ЛЕЖК: ЗДО З МКАУВ: БУМ 5 Я 33157, 5 Л1ев; ЗА за ал, 32307; 52302 5130-44;ZOM ZOHKAM 5 LEZHK: ZDO Z MKAUV: BUM 5 Я 33157, 5 L1ev; ZA for al, 32307; 52302 5130-44;

ЗААЕЗІЛІВ; БЛЬЗВИОУ; З.233230; 5.12231.233; 5.023236 34.23.2375 5.23;ZAAEZILIV; BLZVIOU; Z. 233230; 5.12231.233; 5.023236 34.23.2375 5.23;

ЗДМУ; Зоя віва; КУ, Дав; 533 ЗДА; ЗБZDMU; Zoya Viva; KU, Dav; 533 ZDA; ZB

ЗИ ЗОЛ3Х ла; БК ОУБОХЯ, ЗЛІВА 3 и36 А 521: З 3235; 53,236237 ЗАСІЗБОХЯ: ЛУЗІ ЗАТВ. Я; ЗАЗ; ЗААБЛ ЗЛ. БО;ZY ZOL3X la; BC OUBOHYA, LEFT 3 i36 A 521: Z 3235; 53.236237 ZASIZBOKY: LUZI ZATV. I; ZAZ; ZABL ZL. FOR;

Закзвлтм 5Б55 175 5123640; 5 вя: ТИВ ЗТ БЕЛУЮ ДЕZakzvltm 5B55 175 5123640; 5 vya: TIV ZT BELYU DE

ЗІ 3 Бі 3та ЗТ3; 5 ЗУ ЛВ: 54И37335, ЗДО БЛИЗЯИ крлзтда ЗДАТИ; ХІІ ВМІТИ 54; ХіАл3 о; ЗДАВ ЛОВ;ZI 3 Bi 3ta ZT3; 5 ZU LV: 54Й37335, ZDO BLYZYAI krlztda FOR RENT; XII SKILLS 54; KhAl3 o; GOT A CATCH;

ЗЕ2УБЛИК 5.3 5423831; МЛ.ВЗКДАБ; 5 АЕЗВЗІ ЗДОЛАВ ІН: ЗЛОАЗАКХ зіва ЗЛИХ МеВ ЗІ 3БаФ ЗД зате захззиа;ZE2UBLYK 5.3 5423831; ML. VZKDAB; 5 AEZVZI ZDOLAV IN: ZLOAZAKH ziva ZLYH MeV ZI 3BaF ZD zate zahzzia;

ЗЗВЯ 5Л2ЛУ ЛВ 54239335; ДОМІ ЗЛОЖМОИ ЗЛО: 5037;ZZVYA 5L2LU LV 54239335; HOUSES OF EVIL: 5037;

ЗЛ239 3: 3239238, 523513; ЗЛУ 533960; 54239.169; 51.37,ZL239 3: 3239238, 523513; ZLU 533960; 54239.169; 51.37,

Х1.хУЮ ТВ; ЗІ 3 ИК ЗДО Я 158 ВВ ЗЛАКИ ЗІЗ АН; заяв; ЗДА ЕаІИ: 558; 5 Я ЗЛА 5; АДМІ; зда; аа АЗОВ Банк 54оз15но4; За Ятя; ЗОБОВ; 5522 3157231, ЗАХІЗ а КАБ А ЗД ахуя, ЗДО 15А ІА ЕДЕМ вллятавт ДО Тлев; БЕЗ БД. 972; БОЗАТАТЯ; 8Л-157240; ЗЛ. зрлібатв хлеб зілевоих зле лев; ЗЛО Жи 5165255;Х1.хУЮ TV; ZI 3 IK ZDO I 158 VV ZLAKY ZIZ AN; statement; SDA EaII: 558; 5 I'M EVIL 5; ADMI; passed; aa AZOV Bank 54oz15no4; For Yatya; ZOBOV; 5522 3157231, ZAHIZ a KAB A ZD ahuya, ZDO 15A IA EDEM vllyatavt TO Tlev; WITHOUT DB. 972; BOZATATYA; 8L-157240; ZL. zrlibatv hleb zilevoyh zle lion; ZLO Zhi 5165255;

Зав лІ ЛАНКіха; З. ЕЛ ев: За, ів МС х за левлак ЗЕЛевлає ЗА 155238; ДБ БЕЗ; ЗАЛУ 3401893 хівоазд ховав ЗДНемаЗУ; Кая ква Уц Зі бадве ЗА ОКАБУ 5.165175; 5.Л.РО9.175; 5.159240: ЗЛ.О1Б5ЛЯВ; БЛОРТІЛІЯ; ЛОКК ТІЛЖХHead of Lankiha; Z. EL ev: Za, iv MS x for levlak ZELevlae ZA 155238; DB WITHOUT; ZALU 3401893 animal husbandry shelter ZDNemaZU; Kaya kwa Uts Zi badwe ZA OKABU 5.165175; 5.L.RO9.175; 5.159240: ZL.O1B5LYAV; BLORTILIA; LOCKE TILZHH

Злата зватамне ха ЗЛ вро Зі УК АахАХZlata zvatamne ha ZL vro With UK AahAH

ЗАБУЛА; Ло ІВ, ЗЛО: ЗЛІТ; ЗЛОБУ Зала ВОЛІ зат5анив ЗБЕ ЗАЗ 4 1755 ЗЛІВА С1Т 58 Ух та ТА Б 5Ло 5.75; ЗАРІЗАВ ДТ АОFORGOTTEN; Lo IV, EVIL: TAKEOFF; ZLOBU Zala VOLI zat5aniv ZBE ZAZ 4 1755 ZLIVA S1T 58 Uh and TA B 5Lo 5.75; KAZIZAV DT AO

Хати Зл.2а0 328; ЗЛИМ: За МИ ЗЛО 3.280236 ЗОHouses Zl. 2a0 328; EVIL: FOR WE EVIL 3.280236 ZO

ЗАЛИплІ З Я ак 5424054; З ЛМО157, 31445 5АОТЯОЛвО, ЗДОРКККЛУ, діти; ЗК КАЗКА: 5олевтя: ЗА НИМИ МЕДИ ЗЕМ за ляАЛІЄ ЗІ ЯЯ У ІА ЗВ; ЗБаАУ ЗАВ ДВА я? ЗА ВАВ,ZALYPLI Z I ak 5424054; Z LMO157, 31445 5AOTYAOLvO, ZDORKKKLU, children; ZK FAIRY TALE: 5Olevtya: BEHIND THEM THE EARTH'S HONEY FOR LAALIE WITH EGGS IN IA ZV; ZBAAU ZAV DVA me? FOR WAV,

ЗД; ЛАВІ ЗЕ 5342); 5.249234;ZD; LAVI ZE 5342); 5.249234;

Кроліка 5Rabbit 5

ЗМІЮ, ЗДО: ХОЛІ ЗКМОИВЯМ; ЗОЛІВОУМ ЗАЛ,SMIYU, ZDO: HOLI ZKMOIVYAM; ZOLIVOUM HALL,

ЗЛІ У, 502282 БОЛІВ З ОІВ ЗЛ БО; КІВ БОТИZLI U, 502282 PAIN WITH OIV ZL BO; KIV BOTY

ЗАМ2ІКІТВ; Бо ВлаЮ; БИКОМла; ЗАТ НХОВ, 5225229, 5.20 ЗИ,ZAM2IKITV; Because Vladimir; BULL; CJSC NHOV, 5225229, 5.20 ZY,

ЗО229 16; КАЛУ; ЗКМАТУВАЯ; ЗКУ ЗО ДИВАВЯ; ЗЛІВА МОМ НИК хОлІеде ХОЛЮМКІТА 55; 5292 321948; 503005 ЗЗР, 5ОМУММІМИ 531: 50 ХМ; ОО; ЗАЛ ХЗОЛІИ; ЗАХО АК ОЛяЯ,ZO229 16; KALU; Squeezing; ZKU ZO DIVAVYA; LEFT MOM NIK HOLIEDE KHOLYUMKITA 55; 5292 321948; 503005 ZZR, 5OMUMMIMY 531: 50 ХМ; OO; HZOLIA HALL; ZAHO AK OLYA,

ЗУ ЗО Ол БО ОТ БОЮ КОНZU ZO Ol BO OT BOYU KON

БХуІЗІ дов; 0231299; 5033 50031233; ЗА КІ31 238; 5231237 53231.338,BHuIZI dov; 0231299; 5033 50031233; FOR KI31 238; 5231237 53231.338,

БОМ ЗА я; ЗАЗ БО; ЗОН КАТЕ ЗКБАН ТЯ;BOM FOR me; ZAZ BO; ZON KATE ZKBAN TYA;

АУБ ЗОЛЯ, МОМОТ, ЗІЗ ЗОВ МК АСВ, КОЛІВОКAUB ZOLYA, MOMOT, ZIZ ZOV MK ASV, KOLIVOK

ЗІЗ ху 5ОАзАлаВ: ЗКами ЗДА БАОЗНІ яд МОКЯУІВ БОЛІВ Ь 5ОЛ3БХ, воза, во с36БлАй полів; ОЛІЯ пат; БОZIZ hu 5OazAlaV: ZKami ZDA BAOZNI yad MOKYAUIV BOLIV b 5OL3BH, voza, vo s36BlAy fields; OIL pat; FOR

ЛЗ: 52; 5312 ЗУ ЛІВ; ЗО ЗА ЗО,LZ: 52; 5312 ZU LIV; ZO FOR ZO,

З5Х3Утлев; ЗО атлво; ОА, З ОЛатати: 5 От лЯ; това; ОІВ 502382, 53238.230; 5332231: 53 5127: 53255238; ЗА УВУ:Z5X3Utlev; ZO atlvo; OA, Z OLAtata: 5 Ot lЯ; this IP 502382, 53238.230; 5332231: 53 5127: 53255238; FOR UVU:

ЗЗЖЛЯА: ЗІЗ ЗАМІЗВАОВ; ЗОЗ БОДЗА 170 50238175, ЗАЗ 5:30.238744; ЗАМІЗВ; ЗАХМІАВ ІВ; З ОЛІЯ ЗОЗ; ЗАЗМІЗП; ЯМ УМКИЗ У, коле Оле лим КОМУНІ ЗМІЙ 5 НИ БА 5АМІУІТИZZZHLYAA: ZIZ ZAMIZVAOV; ZOZ BODZA 170 50238175, ZAZ 5:30.238744; ZAMIZV; ZAHMIAV IV; WITH OIL ZAZMIZP; YAM UMKIZ U, kole Ole lim COMMUNI SNAKES 5 WE BA 5AMIUITS

ЗАМ; ЗОс39 аю: ЗК; ЗАМІН 2І8; 5015; ЗОЗ ЗЛЕZAM; ZOs39 ayu: ZK; REPLACEMENT 2I8; 5015; ZOZ ZLE

БАЛІЗАЛ3В: БАБУ Х 50154338, 3 За; ЗАМІНІАЯ: 5455 15 БОЛІВBALIZAL3B: BABU X 50154338, 3 For; REPLACEMENT: 5455 15 BOLS

Зони от; ВО ЕІ; ЗАМ аВ; ВОК ЗМІЇВ; МІВ; 10157230, 30157231; 5.2157.236; 5.0.157037; 50157238, ЗЮМІБТЛІО; ЗАЛІ УМІВ:Zones are; VO EI; ZAM aV; VOK SNAKES; MIV; 10157230, 30157231; 5.2157.236; 5.0.157037; 50157238, ZUMIBTLIO; HALLS OF KNOWLEDGE:

ЗТ Зоо 50157169; ЗІЗ ЗОЛИ ЗОЛЯ БОЛТZT Zoo 50157169; WITH ASH ASH BOLT

За зБа я: ЗАЗ Іба т КОМІ; 50165231; 5 РОБ: УОЛеп УА БОЛІВ, 5блвБозю АІВв ІЗ: 5165 БОЛеВАЛов З ОЛАБНХ 5015; ЗАМБІЯFor zBa i: ZAZ Iba t KOMI; 50165231; 5 ROB: WOLEp UA BOLIV, 5blvBozyu AIVv IZ: 5165 BOLEVALov Z OLABNH 5015; ZAMBIA

ЗХМІбБЛМО; 55016824: 8.189538; 3.0Б169.229; ЗМ ОВЯ3О; 5015823 50180315; 5КІ59.2І7, 5169 338; 5239; ЧА 5Я; ЗІБ АТ, ЗАЛІВ ЗЛО;ZHMIbBLMO; 55016824: 8.189538; 3.0B169.229; ZM OVYA3O; 5015823 50180315; 5КИ59.2И7, 5169 338; 5239; CHA 5I; ZIB JSC, ZALIV ZLO;

ВОЛІ, ЗО БОлІ5; 5АІБО и Оле БТІ ІВ, ЗО; ЗАТ; 5АМІТМІЗ: 50.37.3236; 5.0.172.237; З.0К172.238; 33472239; ЗОЗ УК 304 5алтмівв; За ІВМ КОТА ОМ; ЗТ ЗИМИ, ХОДІВ,WILL, WITH PAIN5; 5AIBO and Ole BTI IV, ZO; CJSC; 5 AMITMIZ: 50.37.3236; 5.0.172.237; Z.0K172.238; 33472239; ZOZ UK 304 5altmivv; According to IVM KOTA OM; ZT WINTER, WALKING,

ЗКУ ЗАМЕУБЛНХ ЗА375.231: 5.0,175.236; 5128237; ВАЗА Т5 ЗИ; 53153; вода оті ЗК ВАЗУ КУ; ДАТ ЯК БОЛТZKU ZAMEUBLNH ZA375.231: 5.0,175.236; 5128237; VASE T5 ZY; 53153; water from ZK VAZU KU; DATE AS BOLT

ЗМІ М; ЗАЯВ; 51240129; 50.240.130; 543 240.231; 54740238, ЗЛО,Media M; STATEMENT; 51240129; 50.240.130; 543 240.231; 54740238, EVIL,

ЗХХЛІ0 ЛІВ; 52403; 5134 5.0.240.157; 5240166; ЗИМОВІ; ЗАЗ ТИ; 50240175, 50.240.249; ЗЛЯЙ Я; ЗІ З08; ОЗ; БОМ ЛаВ ЗО,ZXXLI0 LIV; 52403; 5134 5.0.240.157; 5240166; WINTER; ZAZ YOU; 50240175, 50.240.249; EVIL ME; ZI Z08; OZ; BOM LaV ZO,

ЗКІаАОА6; 54237, 2443; 5Х3.24.239; 5244154 5344157; ЯХТ;ЗКИаАОА6; 54237, 2443; 5X3.24.239; 5244154 5344157; yacht;

Оля АТ ЗТ За ляю: ЗІ; 5вловл; ЗЕЛОИЛІВ; ЗБЛІВОКЕ РОМІВ; БРОЗБИЗО: 5ВЛОНЛУ,Olya JSC ZT Za laya: ZI; 5vlovl; ZELOILIV; FREAKING ROMA; BROZBYZO: 5VLONLU,

ЗРХІВ235; 53ЛоВ 9; 5ІЖІЗа; БРІВ УТ, ЗЛІВАЄВ; 5РЗІВБО: БРВ 5ЕОІВАТІ; 5ЕЛОВІЯО; РІ ОЯЯ; во, 5.229229; 5.ВЗМІМИ 5153ZRHIV235; 53LoV 9; 5 Izhiza; BRIV UT, ZLIVAEV; 5RZIVBO: BRV 5EOIVATI; 5 ELOVIAO; RI OYAYA; in, 5.229229; 5. TAKE 5153

ЗВО2ОЛІБ; РОДУ УИЛ29З8; 5293; 58; 320945; ДОВZVO2OLIB; RODU UIL29Z8; 5293; 58; 320945; DOV

БІДУ; 5229173; 5.24; З.РОДВ КО; БРІЗУА; ЗМІЯ; 5. РОЛОTROUBLE; 5229173; 5.24; Z. RODV KO; BRIZOUA; SNAKE; 5. ROLO

ЗВУК 53231; РОЗ: ЗРО ЗЛІ; МРОЖЮІМИ ЗРSOUND 53231; RAZ: ZRO ZLI; FROZEN ZR

РОУМІК РОЗВ ИН 5. НЛІВІБЯ: ЗРІ172; РОТ 34130240; 5 БІЛІ 523328; 53; РОМОМ ЗІЗ 53) МЗВ; ЗРОЗБОУИ ЗРАМОЗВROUMIK ROZV IN 5. NLIVIBYA: ZRI172; MOUTH 34130240; 5 WHITE 523328; 53; ROMOM PPE 53) MFA; ЗРОЗБОУ ЗРАМОЗВ

РОЗДУМ ЗВИК БРАМИ УМ РОЗМ ХВЗУБІ: ЗРАЗИ БВTHINKING HABIT OF THE GATE OF THE MIND SPEAKING OF THE TEETH: IMMEDIATELY BV

Ж РІЗІ ЗРОЗИМ ЗЕІАВЛІЯ; РМ ПРАХ 5АОІЗІ, ЗРІБЛІ 3ЗиІ3Б33» 5ВОІЗБІЗИ; 5 РОЗВОУД МИЛІЗИ; 5ВЛІБЛІУ; БРОЗБІВ ЗЕЛУБЛОВSOMETIMES WE UNDERSTAND ZEIAULIA; RM PRACH 5AOIZI, MADE 3ZyI3B33» 5VOIZBIZI; 5 ROZVOUD MILIZA; 5VLIBLIU; BROZBIV ZELUBLOV

ВРІЯБІТ: ЗРІЛА БРОЗБЛЯВ; 5 РІЗТМОМ; ВИЗ ВІЗКОМ;VRIABIT: RIPE BRAZBLYAV; 5 RIZTMOM; WITH A CART;

КРІМ: ЗРІЗІВ, 523237; БРОЗТІЗУ: ЗРІЗАХ 5.АТ БА; ЗРІЗИEXCEPT: CUTTING, 523237; BROZTIZU: RZIZAH 5. JSC BA; CUTTING

ЗАЗ 53 ЗР ЗТ; 53370; ЗР; ЗАЗ 538229; 5.33; 5.38 233, 5.ВЗИ ЗА: 5 РОМВ3Т; РЗК ЗВ; 52339;ZAZ 53 ZR ZT; 53370; ZR; ZAZ 538229; 5.33; 5.38 233, 5. VZY FOR: 5 ROMV3T; RZK ZV; 52339;

ЗРІЗІ; 5357; 5ВІЗНАВА; 5 РЗКІВИ: ЗРІЯВОТИ 5І3НІ78; 5РОЗКІКCUT; 5357; 5 RECOGNIZES; 5 RZKIVI: MATURITY 5I3NI78; 5 JUMP

КІЗ У І39олВ ЗЛІ, БИ ил; 5 5; 52239158: 5,Б.2391355: ЗЛІ; ЗМУ ЗР ЗРІУВНИ; БРІУИХGOATS IN I39olV EVIL, BI il; 5 5; 52239158: 5, B. 2391355: ZLI; ZRIUVNA Military Academy; BRIUIKH

ЗРІЗІ; З РІЗБЛЯЮ: РОЗУМ ЗРІЗІ: РІЗІ: РАЗІ ЗРАЗУ:CUT; WITH CARVING: MIND CUT: CUT: TIME AT ONCE:

КЛІ 5ВІ5АЛЗИ; 51538; 53 535: 5457 В.Я;KLI 5VI5ALSY; 51538; 53 535: 5457 V. Ya.;

ЗІ Ваза КВІЯ73: ЖЕД БРІВ ВРІБІЛОЮ. ЗАТFROM VASE KVIYA73: EYEBROW JEWELERY. CJSC

ЗРАУБІМЕ РЛУМІМ; РАЗІ; РАЗІВ ЗРІЗИ ЗРАЗУ, ЗАД ВВ:ZARUBIME RLUMIM; times; TIMES OF CUTTING AT A TIME, BACK OF THE BV:

ЗваятТАУл ЗАТВ ЗВ3ЯТАВО; БЕЗатаз ЗВІТ, ЗВ ЯТЛАФ: ЗВІТ «ВРАБЕООВ: Я РІБКОЮ: ЗРО: РБК: ЗРІБАІ: ЗЛІ ЗЛЕ ОЗК 51156359, ЗІВА; 5РБРОБЛУІ; БВІББЛвВ; ББІББЛЮЮ; 5РІВКІВ; КВ ЯВЛІВ,ZvayatTAUl ZATV ZV3YATAVO; BEZATAZ REPORT, ZV YATLAF: REPORT "VRABEOOV: I RIBKOYU: ZRO: RBC: ZRIBAI: ZLI ZLE OZK 51156359, ZIVA; 5RBROBLUI; BVIBBLvV; I BIBLE; 5 RIVIKS; KV YAVLIV,

ЗРЛаБОЯО; ЗРІЛА ЗРО ЗРО ЗРО 336231; ЗЛЕ яріБУІ: ТРАВУ САВ: Б РЛБО В; 5465: 5РАБОЯТ ЗБЕ ЗРК ІВZRLaBOYAO; ZRILA ZRO ZRO ZRO 336231; EVIL YARIBUI: GRASS SAV: B RLBO B; 5465: 5 EMPLOYEE OF ZBE ZRK IV

ЗБУТ 5івадта; ЗІБ; 5, 5ВІІВ; ЗВУТЬ: «ВІSALES 5ivadta; ZIB; 5, 5VIIV; NAME: "VI

ЗТ ЗРааТАФЗК ЗРаТаОУл ЗРАТАФІЩ ЗААТаВ ЗА УНЛІІХАZT ZRaaTAFZK ZRaTaOUl ZRATAFISH ZAATAV ZA UNLIIH

ДОБ; 5.173369; 50; ВВ; РАІ РІД; 55,DOB; 5.173369; 50; BB; RAI REED; 55,

ЗР; 5575230; РОЗ; ЗР УЗАЯ; ВРАЗ: ЗРО: РАЛІ; рів БИЛИ ВІ УА: УРАТКИТИЕ КЛІ ЗВЕЛІВ га, 5212574, 5.5Б.240.ХІ8; 52.20.12; 5Р.230130, 5. Р.ОЩОЛ31; ВМІВ: Р.О 237;ZR; 5575230; ROZ; ZR UZAYA; AT ONCE: ZRO: RALLY; riv BYLY VI UA: URATKYTYE KLI ZVELIV ha, 5212574, 5.5B.240.ХИ8; 52.20.12; 5R.230130, 5. R.OSCHOL31; VMIV: R.O 237;

ЗРІЯаІЖ З? УХ ЗАЛОЗ: ЗАОУД ЗИЯО 66; ЗО; ХО рлЯОтВ; 50 АЯЮ; 5 ОІ34; ЛАД АВ: 5 РАІ, 5ЕЗЯ4230; ЗР зва; РМ З РИ: ЗВУ ЗВОВІХИ; БВ ЕТ: ВРУ В;ЗРЯаИЖ З? UH ZOLOZ: ZAOUD ZYAO 66; ZO; HO rlYAOTV; 50 AYAU; 5 OI34; LAD AV: 5 RAI, 5EZYA4230; ZR zva; RM Z RY: ZVOVIKY ZVU; BV ET: VRU B;

Бра; РІМИ ТИВ РО 75; ЗЛАК ЗИ,Sconce; RHYMES TIV RO 75; ZLAK ZY,

ЗлідаяаяВ; ЗАМІН ЛОЮ ДЕЛІ МК ЗАЛІВ ЗЛІЗАВІзИ; 5АБЛОВЛУТ 5Д1КУВЗ; ЗАЛІЛВ Я; ЗІ ЗЯ 5; 508 ВТ, ЗАДІЯЛвА, З ЛК ЛВО; ВІДАZlidayaayaV; REPLACEMENT OF OIL OF DELHI MK ZALIV LIZAVIZA; 5ABLOVLUT 5D1KUVZ; I FLOODED; ZI ZY 5; 508 VT, ZADIYALvA, with LK LVO; KNOWLEDGE

Зоговате ЗВ ЗД ЗлК В 5А122912Н; 31225129; 51.22.20; 5.129231:Zogovate ZV ZD ZlK B 5A122912N; 31225129; 51.22.20; 5.129231:

ЗАХІД; ЗАМ229.Х5: ЗЛІОО9І3В; ЗАТВ; ДІЛОВІ 5; 51239457; ЗАЛІЗОWEST; ZAM229.X5: ZLIOO9I3V; ZATV; BUSINESS 5; 51239457; IRON

ЗАХО КИ ІВе 1 ЗІЛЛЯ ЗОЛЯ МОЗ БИZAHO KY IVe 1 POTION OF ZOLA MOZ BY

ЗАЛИ; МОЗ; ВАМОМКІЗЮ; 14323257; ЗА1830.238; 3Л1.235.239; ЗАТ 23154,HALLS; Ministry of Health; VAMOMKIZYU; 14323257; ЗА1830.238; 3L1.235.239; CJSC 23154,

ЗБІЗВАУД 5ЛІ230156; ДІР ЗМИТИ ЗВО Т5, ЗІЗ ЗХ УКZBIZVAUD 5LI230156; WASHING HOLE OF ZVO T5, PPE ЗХ UK

БАМІУБЛФЯ; 51231299; 5А231.250; ЖАМ231.134, З41.231.236 ЗАМ.231.257; 32.23.28,BAMIUBLFYA; 51231299; 5A231.250; ZHAM231.134, Z41.231.236 ZAM.231.257; 32.23.28,

ДЕ; дак БІВ ЗД Ля ЗАМ; ЗХ Я БАЛІWHERE; dak BIV ZD La ZAM; ХХ I BALI

ЗОлІІЯК ЛАЗ АЛЛО; КОЛІ ЛЕЗОМ БОЛІВ О КОЗА; 53 ЗОН; ЗМІ ЗМОЗІ КІЗ ЗІ НК ЗД 3БІ88;ZOLIIIAK LAZ ALLO; WHEN THE BLADE PAINTED ABOUT THE GOAT; 53 zones; ZMZI KIZ ZI NK ZD 3BI88;

Зла ЗА ЗАЯВ БАЛ ЗД ЗДАВ; ДМ 50237233, ЗІ731236 5023733 ЛІТА 51237259; ЗАрІ3тА 5 ВОЛІ УВZla FOR THE APPLICATION SCORES ZD GAVE; DM 50237233, ZI731236 5023733 LITA 51237259; ZARI3tA 5 VOLY ST

ЗМК; ЗО: ЗАТ ЗАТ ЗЛІ ЯИ БОЛУ ЛАЄ; 5282;ZMK; ZO: CJSC ZLI YA BOLU LAYE CJSC; 5282;

ЗО; лай, ЗОЗ ЖІ3; ЕАЛОЗК М ЗУ ІЗТ ЗДУ ЗИ ЗВZO; barking, ZOH ZHI3; EALOZK M ZU IZT ZDU ZY ZV

ЗХ; ДІЛУ Є ЗДАВ БОГА; ЗАБІЗВО Я ЗАТЯЗ ЗДАХХ; WORK IS GIVEN BY GOD; TOO SOON I GOT IT

ЗДУВЛ ЗД Я: Дек Бах ЛІЛІЯ; я П.А; 512593ZDUVL ZD I: Dek Bach LILYA; I am PA; 512593

ЗДО ХВ; ЗЛУ яЯ; ЗОВ; ЗАЛОЗИ АБО ДУТИ; 5ДЛІІ ТИZDO XV; EVIL IYA; ZOV; GLANDS OR BLOWS; 5 HOW LONG ARE YOU

ЗДЕМКІТА; ЗДІА; ДІЯВ Зла ХВ ЗДБІ5А Я; 5АМІЗЯ Я 5АЗ15453ZEMKITA; ZDIA; ACTION OF EVIL ХВ ЗДБИ5А I; 5AMIZYA I 5AZ15453

ЗІВА ЗДІЙ ЗІЗ А ЗОЛЯ У ОЛЯ ЗУ ЗІЗ зала замі оаеаль злі Аю; ЗАЛИ ЛУ ВІ 5 ахZIVA ZDIY ZIZ A ZOLYA U OLYA ZUZZ zala zami oaeal zli Ayu; HALLS LU VI 5 ah

Оле, БОЛІ; Ом ЗАБАУМАХИ ЗДІА ВАМ дя ЗЛІТOle, PAIN; Om ZABAUMAHY ZDIA VAM DYA ZLIT

ЗАІ5З І ЗЛАКІВ; БИК ВОЛІ ВІЛІТ Їй; ЗАМ РБУТИН: ЗДУZAI5Z AND ZLAKIV; THE BULL OF THE WILL VILIT Her; ZAM RBUTYN: ZDU

ЗВЕЛІВ; ЗАЛІВ; ЗАМ РБО 3 УАЗ ТВЕ.231; 516523; вв ОУА Лв волевл иабБі ЗД Зв іво; ЗАІЛОб М; ЗА ЗЛЕТУALLOWED; HALL; ZAM RBO 3 UAZ TVE.231; 516523; vv OUA Lv volevl iabBi ZD Zv ivo; ZAILOb M; FOR TAKEOFF

ЗЕглва дю; ЗД ЗОНІ ЗЕ, 52.16.2305 5Д1:1659.731; 511552;Zeglva du; ZD ZONI ZE, 52.16.2305 5Д1:1659.731; 511552;

ЗЛІ ЗНАКУ; УЮ НИКІВ; ЗКУ я БИ БК 51,EVIL SIGN; UYU NIKIV; ZKU I would be BK 51,

Зал Ве ТЯ; АКІБ: ДЛЯ ЗДІА ЛІВ АТ ТАМ БІТ ЛУКHall Ve TYA; AKIB: FOR ZDIA LIV AT TAM BIT LUK

БАБТа У ЗДІА дз Біт я а оз, вия; ЗАРАЗА ТОЕХЕBABTA U ZDIA dz Bit i a oz, via; NOW TOEHE

ЗАМЕТЕЛев; ЗАЛ БАЛІ ЗАД: ЗАТ еМК ЗТ МОЛІ ЯВ;ZAMETELev; REAR BALL HALL: CJSC eMK ZT MOLI JAV;

ЗУ; ВАМИ ЗДІТХХ ЗАБАВ: Бах ЗЛУ ІЗ а3,ZU; YOU HAVE FUN: Bach ZLU IZ a3,

Зата Кола лев; У АМЕТУЛОК 5175.172; ЗДМУ ТУ ЗДА ТВ АХZata Kola is a lion; In AMETULOK 5175.172; ZDMU TU ZDA TV AH

ЗАМ Ва; ЗДАВ; 5029; 53; ЗАЗ; ЗД ЗЛZAM Va; GAVE; 5029; 53; ZAZ; ZD ZL

ЗМО 3й; ЗДО; Дія ля; Зла хи ЗЛІЛАМІбВ; ЗАЛОЛВО; АКОТ; хлзеадтия кисларзац, зллаома; затв; ЗК; Зм лах ЗК ММ зЗдуиядм; ЗАмоаІЗт ЗО оз; Ями БИ; 54244157; ЗА 144165;ZMO 3rd; ZDO; Action la; Zla hi ZLILAMIbV; ZALOLVO; AKOT; hlzeadtiya kislarzats, zllaoma; closure; ZK; Zm lah ZK MM zZduiyadm; ZamoaIZt ZO oz; Yami BI; 54244157; FOR 144165;

БАБАК ЗІЛЛЯ; ТЛА, З лЯЯ Ах ЗДGROUNDBREAK POTION; TLA, Z LYAYA Ah ZD

ПродікнProdik

АК ІВ ДЯ: ЗОМОМНЯТУ; ЗЛАКІВ МИ ЗЛУСІВОМ ЗУ ААВАМИ ЗЛИДІВАУ 5225 3В: ЗУ Л2ВЯМИ О5ЛЄОВАМ ОБЛ АВАУЙ ОЗЛУЛАВ ЗЛУДАВ НОЮ;AK IV DIA: ZOMOMNYATU; ZLAKIV MY ZLUSIVOM ZU AAVAM ZLYDIVAU 5225 3B: ZU L2VYAM O5LEOVAM OBL AVAUY OZLULAV ZLUDAV NOYA;

УЖЕ ОЛЮДВТУ ЗОМ ЗЛАМ: ЗОЗ ЗЛІВАI HAVE ALREADY BROKEN THE ZOM: ZOM ON THE LEFT

ЖІ ЗЛИХ; ЛАКІВ, ОУЛИАНЕВІ; ЗАЗ БУВ зле КВ УД яЛИдІВ них азів ЗЛІ ИТА ЗАМ 75,AND THE EVIL; LAKIV, OULIANEVI; ZAZ WAS evil KV UD YALYDIV them aziv EVIL ITA ZAM 75,

Ла; ЗЛ ЗМИВ ЗЛЕДУМАЖО; 530230: 530431, 5336; О5ЛИЗМІУ; ЗКУ ЗИ: ЗЛИЗОЗЯ; БЛУЗА О ЗЛИЛАТLa; ZL ZMYV ZLEDUMAZHO; 530230: 530431, 5336; O5LYZMIU; ZKU ZY: ZLYZOZYA; BLOUSE O ZLYLAT

ЗАЗ ЗА ІЮІЮХ ЗАШКОДЯТЬ БЛДCLAIMS FOR IYUIH WILL DAMAGE BLD

ЗЛЮЗІ ЛІВ. ЗЛХ35 29; ЗЛИХ ЗЛ 3 А, ЗЛО, 5231237LIV'S LIQUID. ZLH35 29; ZLYH ZL 3 A, ZLO, 5231237

ЗЛЕЗЕУЛЗК; О5ЛИЕВІ УК ОЗ ХА; ЗЛІ, ОБЛ: ЗІЗ змлаати зла мл ЗНМ З еа ЗЛІВОМ 323: ММ; О5ЛУІВАЗВ; ОБЛИСІВЯХИ ОБЛ ЯЮ 5ЛАІХЕ ХУZLEZEULZK; O5LIEVI UK OZ HA; ZLI, OBL: ЗИЗ zmlaati zla ml ZNM WITH ea LEFT 323: MM; O5LUIVAZV; OBLYSIVYAHY OBL YAYU 5LAIHE HU

Лана. ВАМ ЯТ, ОЛЮСЕМОМК; ОЗЛЮДАБЛБЮЄ 5364 5 ОБЛ,Lana. VAM YAT, OLYUSEMOMK; OZLUDABLBUYE 5364 5 OBL,

ЗК лІБаКх ЗЛ ЖИ Ам ОЗЛЮІТ ІМК БЛДZK LIBAKh ZL ZHY Am OZLYUIT IMK BLD

ЗРО Б: БУ ІЗт; БЛУОУТИЗВ; 5ОЛМОАТАЗя, ЗЛАТА ЗЛАZRO B: BU IZt; BLUETOOTH; 5 OLMOATAZIA, ZLATA ZLA

Ли ЕЗтТвВ; 5ОК.Л3Та6е; ЗДУ Тщ Ва ЖАРІУ ЛУЖНА КВІТ;Whether EZtTvV; 5OK.L3Ta6e; ZHU Tsch Va ZHARIU LUZHNA KVIT;

ЗЖ АВК; БУКВ ЗЛАК ОБЛАЛЯНОІ; ЛУЗІ; ЗЛУ ІХИZJ AVK; LETTER ZLAK OBLALYANOI; LUZI; THEIR EVIL

ЗОИЗВХАВІ аЛУЗВУЄ ЗВ ОБЛУІУВАВ; БЛИАВІВЯ ЗМІ 5ЛЖДАВОІХ; ОЗЛюЗН ЛІВ, ЗЛІ ЗОЗ ЗЛюЗДЯВ: АУДІZOIZVHAVI aLUZVUE ZV OBLUIUVAV; BLYAVIVYA media 5LZHDAVOIH; OZLyuZN LIV, ZLI ZZ ZLyuZDYAV: AUDI

ЗАКВаМИ ЗУМІВ ВУ УНИЗО; О5ЛИІ3Я?; ОЗЛИЛУНЕЗВ; ЗАВ ІЖХLOCKS ZOOMED VU DOWN; О5ЛИИ3Я?; OZLYLUNEZV; ZAV IZHH

БЖ ЕЗУІВА; ЛИ ЯТ ЯКОБ ЗЛІ НИ ЗАМШУ: ЗУМІТИBZ EZUIVA; LI YAT JAKOB ZLI WE WILL REVENGE: UNDERSTAND

УЖ УВО; ЗЛІВА; ЗЛА ЗЯдОЮ; ЛО; СБЖЛЗЬАМИ СЗААДВКОХUVO; LEFT; EVIL GREED; LO; SBZHLZAMI SZAADVKOH

ЗААаБадав; лю дат: я аЗадя; 5ЛУОНЬТ3Я; ЗЛІВА КЯ; ЗАЯВУZaaaBadav; liu dat: I aZadya; 5LUONT3Я; LEFT KY; STATEMENT

ЗБЕ; Зі ЗАД ВААаУУ; ЗА ЗАЛ МЯЛЯХZBE; From the BACK WAAAAUU; BEHIND THE MIALAH HALL

ЗдУяМамя; ЗЛИМИ ЗЛА УгИМИ ЛАВРА ВВ ТВ; ЗЛУ ат аа ОаЛМАУІКО ВУД Х?; З яТЯ ЗУНР ЛЬУPhotoMom; WICKED WICKED LAVRA VV TV; ZLU at aa OaLMAUICO WOOD H?; Z YATYA ZUNR LYU

БОАМЖОБУТІР2; О5ЛИОРАТТРВ; ЗЛІТ ЗАЛІ? ЗВО ЗЛИДевОМИBOAMZHOBUTIR2; O5LYORATTRV; HALL TAKEOFF? ZVO ZLYDEVOMY

ЗЛКЛлевоме 5УЛевоіи Белз; БІЛУ БЛМ БОЛІВ; ЗЛЮДВО АХ ні; ЗМУ ЗЛИЛей ів: Бан; ЗЛОБУ,ZLKLlevome 5ULevoii Belz; BILA BLM PAINS; UNFORTUNATELY AH no; ZLYLEI ZMU: Ban; MALICIOUS,

ЛУ ВБОни ОБЛ. НКАЯ; ОБЛ ЛЯЛЛЮ, ЗОЛЯ АТ; ЗЛУ ЗМ ЛЬАLU VBOny OBL. NKAYA; LYALLU REGION, ZOLYA JSC; ZLU ZM LYA

Зла ЗЛУЛвВУД ЕЛ БІІНІ БЛУУМИУМ ЗЛО О ОЗЛНИЛУ?,Zla ZLULvWOOD EL BIINI BLUUMIUM ZLO O OZLNYLU?,

ЗА ІБ; ЗЛ ЛЕО ІВ; БІВ ТИ; ЗЛУ ВАЛОВА ЗЛУ ЯFOR IS; ZL LEO IV; YOU BEAT; EVIL GROSS EVIL ME

ЗЛУАТМТАВ; ЗЛУ МЕ ОЛІЯ; ЗЛЛТІА3 ЗЛАТА ЗМЛТАХУТZLUATMTAV; EVIL ME OIL; ZLLTIA3 ZLATA ZMLTAKHUT

ЗЛЕ. 5ЛКЛТИ УМ ЗЛАТА ВЕ ТАІяИ БАКОТА ЖЬ; ЗЛМ.ОЛЛ169;BAD 5LKLTY UM ZLATA VE TAIyaY BAKOTA Ж; ZLM.ALL169;

ЗТ: КЛ ТАЬЕТУ; ЗЛБЕТАЛЮ; МТМ; ЗАЛІВ ЗАЛУZT: KL TAYETU; ZLBETALU; MTM; HALL OF THE HALL

ВОМУ ЗАКЛАВ ЗАМАЛО 53: ОБУ ТЗН: БУТ,HE HAD INSUFFICIENT 53: BOTH TZN: BUT,

ЗА ОМ БТ; яті; ЗЛУ Те ЗЛУ ЗЛІТFOR OM BT; yati; EVIL Te ZLU ZLIT

БЖ; Ж ЗАМ оЗлеоми ОЗжЖОМ БЖBZ; ZAM oZleom OZzhZHOM BZ

Зла ОБУ ОККЕЗИ; БЛеОНЬХІВ; БМ ЯЗОІВ; 5 лВОЛ58; ЗЛМОМОЛУВThe evils of BOTH OKKESI; BLeonkhiv; BM YAZOIV; 5 LVOL58; ZLMOMOLUV

ЗМяпдвв; ЗЛЕ ЛЯЮЗЯЯ: БАК Т ЗЛЕТИ ЗОН МЖКZMyapdvv; ZLE LYAUZYAYA: BAK T ZLETY ZONE MZHK

Зал; ЗЛА, МИС; ЗЛлляЯІУ ЛюдаЄІ КАВА,Hall; EVIL, CAPE; ZLLllyaAIU LyudaEII COFFEE,

ЗАУлад У ЗІКу ОЗ Ба И ВО ЮЛZAUlad U ZIK OZ Ba I VO YUL

ВАК АКТ ВАК ЗЛАК АВКVAK ACT VAK ZLAK AVK

Дродки Зх.Drodky Zh.

ЗлЛІвІВ; ЗА ІВОМИ пк 5ЛОВЛІ ЗУ ХИ ЗЛАБУЗТ,ZlLIvIV; FOR IVOMY PC 5 LOVELY ZU HY ZLABUZT,

ІЛЗАУУВ; З ОА У; ЗМІЯ, ЗОВ; ЗЛЕЗОНАБЕ: ЗЛЕ ЛВ: ЗАГОЗКЛ УILZAUUV; From OA U; SNAKE, ZOV; ZLEZONABE: ZLE LV: ZAGOZKL U

БЛИТИЖ.К 25; ЗЛО ЗЛОБУ ДЗ ЛІВ; ЛО І 5ЛОЗМК У.З,BLYTYZH.K 25; EVIL OF MALICIOUS DZ LIV; LO I 5LOZMK U.Z,

ЗУ ДМК У УТ; УА ЗУВ; 5 о КУЛЯ БУВ; ІВ 129459, 3.229172 173, ЯКОВА З.М 22 ЗОЗ 28, 5.3 ЛИZU DMK at UT; UA ZUV; 5 o'clock THE BALL WAS; IV 129459, 3.229172 173, YAKOVA Z.M 22 ZOZ 28, 5.3 LY

ЗУ ЖММІМИ 5.230131; 5 20.35; 5.330737 5. 23ВЛ3Н; МІ 52 ЛWITH THE PRESS 5.230131; 5 20.35; 5.330737 5. 23VL3N; MI 52 L

КУА УХ МУ ОбК КУБ КУЛВІТА КУХНЮ КВKUA UH MU ObK KUB KULVITA KITCHEN SQ

БМХ23138; ОЗ 5231139; 5231253: 3,6 031 Я36; ЗК 337 531,BMH23138; OZ 5231139; 5231253: 3.6 031 Ya36; ZK 337 531,

БУХ; 5 57; ЗАМ Лев; ЗЛАМ ЛОНО ТЯ, ахл3 340; 5 Ул, я Л3ЬОІВ; Мао ЗЛ ХУ ЗКУ: КелМЗКBUH; 5 57; ZAM Lev; BREAK HER Womb, ahl3 340; 5 Ul, I Л3ЙОИВ; Mao ZL HU ZKU: KelMZK

ЗМІ ЗЛІ ЖМЕЗМІ ЯЛЮДИКІМИ ЗЛІ Я ЛІ УМ, ЗЛИВА 5646 5УЛ365372; У 3375; 5 ЗБ; ЗУБ БУ ЛУМОДВ; ЗУ І БУКTHE MEDIA IS EVIL, PRESSING WITH PEOPLE, EVIL I LI UM, ZLYVA 5646 5UL365372; In 3375; 5 ZB; ZUB BU LUMODV; ZU AND BUK

ЛАТИ я ЛАТ ЯЗ ВОЛА В 3 ЗВ, ІЗ ЯЗ а ІТ І 15КLATI i LAT YAZ VOLA V 3 ZV, IZ YAZ a IT I 15K

УТІХ У 11: ЗЛО; 5 УТЛЯНУ 5. ТЯ: 5 ЗЛОCOMFORT AT 11: EVIL; 5 UTLYANU 5. TYA: 5 EVIL

ЗЛЕІ3ВО19: 5. У 23К.230: 5.233231; 5, У ЗКУ; ЗУ ЗУ: 5 ІЗ: 5 ХВОZLEI3VO19: 5. In 23K.230: 5.233231; 5, In ZKU; ZU ZU: 5 ИZ: 5 ХВО

БУВАВ; УВА; я Зла; В ЗВ; ЗВІТИ ЛИ 3ВОТЯ 3.32BEEN; UVA; I am evil; In ZV; LI 3VOTYA REPORTS 3.32

ЗАЗ; 5. 239.28: 5.839229; 5. 29.1 5 239231: 5. 33236; 5Х УАZAZ; 5. 239.28: 5.839229; 5. 29.1 5 239231: 5. 33236; 5X UA

ЗЛл3ІВ; 339: З КЛ239158: 8 ХХ 57; 3. 23966; 5.239169; 5ZLLl3IV; 339: From KL239158: 8 XX 57; 3. 23966; 5.239169; 5

Мллат; ЗЛУ ДАК ЖИТІЯ; З яз; За ВЛАДІ БЖ. ЯЯ3І;Mllat; EVIL DAK LIFE; From ulcers; Under the authority of BZ. ЯЯ3I;

ЗЛІ5а 6; ЗУ 54 5154238; ЗЛ ДБА: БУВАВ МУРУ У. 6; завад: КХАЗІТ З УЛІІТ КХЛія ох яз 5157218; ТОКZLI5a 6; ZU 54 5154238; ZL DBA: BUVAV MURU U. 6; problem: KHAZIT Z ULIIT KHLiya oh yaz 5157218; CURRENT

МУдаанк ах Лан Жука ЯТІ 5 УТІМ 5MUdaank ah Lan Zhuka YATI 5 THEN 5

ЗЛЯВРІВИ БАЛІВ: ЗАВ 69; ЗХ 4572: 54575; ВАВ: ЗЛУSCORING PERCEPTIONS: ZAV 69; ЗХ 4572: 54575; VAV: EVIL

ЗУБ ИЛЯ; 5.06 Д; 5.160130, 5 М.105.И3В, 5 ХЛ1ОБЛІЄ, 5 ООБЗ; В бБІ5В;ILY'S TOOTH; 5.06 D; 5.160130, 5 М.105.И3В, 5 ХЛ1ОБЛИЕ, 5 ООБЗ; In bBI5B;

З УЛлевдУд хиленіЗи У 1058457, Зло УлевІн УЛевіТ МУДовіТхZ ULlevdUd Khylenizy U 1058457, Zlo UlevIn ULeviT MUDoviTh

УЛВЕЛІЮ; ЗАВАД УВО. ЗМУ: ЗЛЕДВОІЯО; 8 АБІ8І; КБ; 5У 507; 31535 З Ба Зоя; У ВТ; КУ 1960; 1ULVELIUM; OBJECTIVE. ZMU: ZLEDVOIIAO; 8 ABI8I; KB; 5U 507; 31535 From Ba Zoya; In VT; CU 1960; 1

Бл ЗВУ в; ЗЛОЮ; 5 АВВ М; БЛСАТІ-ЛЯВ; ЖАХІВ; ЗК ОО; 5У ТМ; 521236: 5 ТЯ; 5 ТОВ; БОЖЯ ТІ; ВУл 5АТВТBl ZVU in; EVIL; 5 ABB M; BLSATI-LIAV; HORROR; ZK OO; 5U TM; 521236: 5 TJ; 5 LLC; THEY OF GOD; VUl 5ATVT

Зсув, та 55, ть я ата т 5132 БЛД ЗАТВZsuv, ta 55, ty i ata t 5132 BLD ZATV

ЗУ 52.75.30 5.У 175.21; 5..175.230; 5.575237; 5.К 175235 5.137583; ажазвавцах азам тав; хз Уа т 7ZU 52.75.30 5.U 175.21; 5..175.230; 5.575237; 5.K 175235 5.137583; ajazvavtsakh azam tav; khz Ua t 7

ЗАТВ; ЗЛЕ ОІЯ; БЛОК: ЗЛЕДЯФЛЗЮ; 5-1.2133; УНИЗ; БУ ОЛЯ 5.240238; 5.3.2; 5. 24015: 50. ЛЗ ЛУЖНИХ ЮЛ ТВ 8.х45.75; 8. Х140240, 8. К.2405344; 3 ХК лаЗ ОІВ; КОХА Я 9, ЛАЗ, ЛАЗZATV; EVIL OIA; BLOCK: ZLEDYAFLZYU; 5-1.2133; DOWN; BU OLYA 5.240238; 5.3.2; 5. 24015: 50. LZ LUZHNYH YUL TV 8.x45.75; 8. X140240, 8. K.2405344; 3 HC laZ OIP; KOHA I 9, LAZ, LAZ

Здав; ла У ІЗ: ЛЯ ВА 515 51, зла У НУ: ЗМУ Я; З Ки,Passed; la U IZ: LIA VA 515 51, zla U NU: ZMU I; With Ky,

ФІЗ: вояою; зво мИи БВ; вла; БВІУХ евлокояв; нон; 63225154; ФВ22В187; 528.16; Б.ВІІКАВО; ВКА ТВ 5228171, БІЛА БВ ВІ БОЛІВ; АЛІ АЙ Вл УУ ФВ2Л3 «вола в УЦ ВНД ви; Бог: Би Ват них валова ВО; 68.22; ВОДЯНЕ 58230228; ВАКО3а ов 61230; 5.В.230:231; 52В.230.218; Б.В: 6230238; 635:235.239; 5.820154; «ВО. 58250156; ВІЗІ, 02172 ВЛ ІТ5; В КСВИХ вом аз аВ: бик ВАМ» 62231; 6.823336; Б.В.23) 27 Я.В 258, оз; ВІЗ; ВІ ат: ВІ; ВІЗІ 831172, БВ;PHYSICS: war; svo miy BV; power; BVIUH elucidated; non; 63225154; ФВ22В187; 528.16; B. VIIKAVO; VKA TV 5228171, BILA BV VI BOLIV; ALI AY Vl UU FV2L3 "ox in UC VND you; God: I wish they were gross VO; 68.22; WATER 58230228; VAKO3a ov 61230; 5.V.230:231; 52B.230.218; BV: 6230238; 635:235.239; 5.820154; "Wo. 58250156; VIZI, 02172 VL IT5; In KSVYH vom az aV: bik VAM" 62231; 6.823336; B.V. 23) 27 Ya.V 258, oz; CART; VI at: VI; VISA 831172, BV;

ВІЗОК 6.231344; 6.235328; 55236229; 5.В.236130: 6.831623 5.8.235.236; ол 63236338; 5.8.215.2395 БІБ. 1Я; 63157, 636; 5.822569; 68236172; 5236475; БВ 236.20; 6/В336.234; 6.ВИ32 ЗИ; ВНЗ 229; ЗВІТІ 8.В27.031; 58237236, 6.ВЛ37.2А7; В.3.237.238: 23.23.2539: 63154; Б.В а во3715 а Но37.159; 6237173; ВО; Ба: БА Вл 5.Н.ІЗЖ 29; БІВ ИМИ СВ25231: ВЗ ЗБИВ, Й НОЗИ ЗК; 532 У39TROLLEY 6.231344; 6.235328; 55236229; 5.V.236130: 6.831623 5.8.235.236; ol 63236338; 5.8.215.2395 BIB. 1I; 63157, 636; 5.822569; 68236172; 5236475; BV 236.20; 6/B336.234; 6. VY32 ZY; 229 universities; REPORTS 8.B27.031; 58237236, 6.VL37.2A7; B.3.237.238: 23.23.2539: 63154; B.V and vo3715 and No37.159; 6237173; VO; Ba: BA Building 5.N.IZZH 29; BIV IMY SV25231: VEHICLES, AND NOZY ZK; 532 U39

ВІВ; БЕЗДІХ" 523166; 53БО3ВВО; 6ІЛЗВАТІ; ВІВАТ; 5.025840; шВЛЗЕ ПИЛУ ІВ, 5.235729 5.8.23.ЛМУ; 5.8.239.231; 6.В.2395; 5.839255 513235.238; 680323; 58239134; 5.823957; 5.823915; БО30169; 6.230173; 58239175; 523920; «ВЗ МА; а ВЗЯВ 6 ВІЗ, БВ; БВ МОВІ; ніх пня оя?; Біля; ВІЗИ ВІЗ вва Уй БЛДVIV; БЕЗДІХ" 523166; 53БО3ВВО; 6ІЛЗВАТІ; ВІВАТ; 5.025840; шВЛЗЕ ПИЛУ ІВ, 5.235729 5.8.23.ЛМУ; 5.8.239.231; 6.В.2395; 5.839255 513235.238; 680323; 58239134; 5.823957; 5.823915; БО30169; 6.230173; 58239175; 523920; "VZ MA; a VZYAV 6 Viz, BV; BV MOVI; nih pnya oya?; Bylia; VISAS Viz vva Uy BLD

ВАЗ д; БЛь Я ВВЕ ВІЗИ БВ; 5708; 8.157225;VAZ d; BL I VVE BV VISAS; 5708; 8.157225;

Звізмлхк вінок ані? ІМ вх лв; 515723; БВ 4574Zvizmlkhk wreath ani? MI in LV; 515723; BV 4574

ВНТУ ВАХ ЛОВ; ВІДТАК БВ УКІМ БВ БВЛУТО ВІЛІТ ІVNTU VAH LOV; VITTAK BV UKIM BV BVLUTO VILIT I

ДЛ лІВ; 58.15.2229; 5.5 БОБ; Б.В 5ад о Нлбоя3І, ІВ; вва; Вол тА; ба. 100157, 6.165100, Бо, БВ б явлевлай, 5.1п5. 244; БД. ТВ: КВ.159.229: 6.В459.230; йо 235; БІЛ, вве вве; вБЛечоЗе; ев, Б.В. Гая; Б 151055 БАБИ вн.ів9172, БІ АВИЛ7В; 109,20: 58169244; 68472208; ВЛ, ВВ;DL LIV; 58.15.2229; 5.5 BOB; B.V 5ad o Nlboya3I, IV; vva; Vol tA; ba. 100157, 6.165100, Bo, BV b Yavlevlay, 5.1p5. 244; DB. TV: KV.159.229: 6.В459.230; yo 235; BIL, vve vve; in BLechoz; ev, B.V. Gaia; B 151055 BABY university of iv9172, BI AVIL7V; 109.20: 58169244; 68472208; VL, VV;

ФВ ЖщоЗ1; БВ То БВ; БІТ й ВАТА ем; ВАТ «вала вело БМ; БВ; БАЛИ ВАТ; КВТ 8FS ZshchoZ1; BV That's BV; BIT and WATT em; OJSC "was led by BM; BV; VAT POINTS; KVT 8

А? 5АІ9; 3175257 28,175.231: 6.8.175.2365 5847537; Б.НІ73 28; ВОК 5.39 вт лЯ; БТ: вті БЛУИВ; БІТ Б3Б7547х; БВ Т5 А 58475244: 58.20.2728; 8.5.280.229; 62520250; ПВЛ 68240236; 58200 УК бвоІзя; БАНІ: Во: Вот Вл ня; ВЛА ВЛЯВІТІ 5амо175; Ба; ВМ: вла НІ Вл ВІН яра; НЯ АВ; ла 139, 244 Ех Б.В ВИ ЛехAND? 5AI9; 3175257 28,175.231: 6.8.175.2365 5847537; B.NI73 28; VOK 5.39 W LYA; BT: vti BLUIV; BIT B3B7547x; BV T5 A 58475244: 58.20.2728; 8.5.280.229; 62520250; PVL 68240236; 58200 of the Criminal Code of Ukraine; BANI: Vo: Vot Vlnya; VLA VLYAVITI 5amo175; Ba; VM: vla NO Vl HE yara; НЯ АВ; la 139, 244 Eh B.V VI Leh

Вова; ВОМ ол; ВО;Vova; PTO ol; VO;

КПродікн БО пл, 503352: пл БУВ: ВЛ, БВKProdikn BO pl, 503352: pl BUV: VL, BV

ДВЗ; 622823; МОВ БЮІВЛУЙ 6О218:156; ВЮЛОКАВ; БІЛА вав; Білан: жов; 6ІОІЮ2оЯ; ІІ ІА Мк Ю.О 55228130; 5БІ)229.2371 51229338; БІ) 239.139; БАЛ ЗИ. 1; БО, Б.ОКОТО 1 ББ; «ювзіни вод Ов БО Ого в ЗІ; БІО, 6230: 250, В.Л; БІМО3О 230; БІЗО30 237; бІЗО303И; ЗОЗ СІК 50230157; 6220; 8330 820.17; 5.2230.175; Б.2МІ3В 240; БЕК ЧЮ 5ВІ228: 62312 КОЛІНО ВІН ОЗ КВІМ236; 5133; 81231238; віх231.259, ВІЗІ Л5А; 6І323Л187; БІХО31 АВ; БІОЛ ВВІВ бО2DVZ; 622823; MOV BYUIVLUI 6O218:156; Vyulokav; BILLA vav; Bilan: October; 6ЙОЙЮ2оЯ; II IA Mk Yu.O 55228130; 5BI) 229.2371 51229338; BI) 239.139; BAL ZY. 1; BO, B. OKOTO 1 BB; "Yuvziny waters of Ov BO Ogo in ZI; BIO, 6230: 250, V.L.; BIMO3O 230; BIZO30 237; biZO303Y; ZOZ SIK 50230157; 6220; 8330 820.17; 5.2230.175; B.2MI3B 240; BEK CHYU 5VI228: 62312 KOLINO WIN OZ KVIM236; 5133; 81231238; ext.231.259, VIZI L5A; 6I323L187; BIHO31 AV; BIOL VVIV bO2

БОозмонь бюН я; ОБЖ 50365 БІІЗАІМИ БІ БІ 8.23 2Уц ал 43135239, 513545, ВІЗ; БІ 231 62368;BOozmon byuN i; ОБЖ 50365 BIIZAIMY BI BI 8.23 2Uts al 43135239, 513545, VIZ; BI 231 62368;

БІ236АТ; ВІІ36Іт 631336.249; 63123614: 63323726; 5Ю23122 52 «одта3і: 602 502; БО БІО ВОЗІ 5Я: БІЗЛЗЗІТВ плівок, 23747, ЛАТІВ. ВОДА ТЯ; УМХ ТЯ; БІЖИ; 6А3233229; 61234230; 6.035231: 530.2УК 235; 623837: 5238335; КОВО 5.0258.354: 5.0.238.357; 6.0.238.366; 5.223839; В.ЕМЛЗЯ. 172: В.ЗІЗНАТИ ПІКОЗЛІЮ, «КІЗ ому ЯТІ ІВ; 65239229, ВІЗ 30; 613931; БІК ОВТBI236AT; VII36It 631336.249; 63123614: 63323726; 5Yu23122 52 "odta3i: 602 502; BO BIO VOZI 5Я: BIZLZZITV films, 23747, LATIV. WATER IS THERE; UMH TYA; RUN; 6A3233229; 61234230; 6.035231: 530.2UK 235; 623837: 5238335; KOVO 5.0258.354: 5.0.238.357; 6.0.238.366; 5.223839; V. EMLZYA. 172: V. GET TO KNOW PICOZLIA, "KIZ omu YATI IV; 65239229, visa 30; 613931; BIK OVT

ВІ32353; 51239239; ДУМА: 332; БУВ А; СОВИ БОТИ 5їх239.375; 5.0.239.240: 5.0239- А; 5.045238: ВЕМІ54229; БІЛЯ ДУХ ВІ ЗЖІ3 аплудІзю ВОЛІ, ІІ; віза, вія; БІ У вла;VI32353; 51239239; DUMA: 332; WAS A; OWL BOOTS 5x239.375; 5.0.239.240: 5.0239- A; 5.045238: WEMI54229; NEAR THE SPIRITS IN THE LIVING APPLAUSE OF THE WILL, II; visa, eyelash; BI U vla;

ДМ в ТМІяЯ 173; БІ ФІ ва ЕМ ОЛІЯ БО 328; ББ.157 378 вахту іт Віт; віт ВІЗИ; б УТІЗ БУЛ валеуміат пав віх БОЛІТИ БЮТ БО; ВІ 4DM in TMIyaYA 173; BI FI va EM OIL BO 328; BB.157 378 watch and Vit; vit VISAS; b UTIZ BUL valeumiat pav vih БОЛИТИ БУТ БО; VI 4

БКІ56.228; 5.156229; БІВ ВХ 25; 43106. 236; 513.156.237 6234156.23К: «33165239; 6231664 545 8.016617; ВЛА 16; ВМІВ ВОЛЯ ТИ ВАВ ліва вів вла ПЛеВО КІЛО; 6209231; 63.23, вів; вліво; ві 15О 39; ВД реа; ВД БЕБІ; БЛІДІ Ю 669472; 61У368175, 5.0.169.2Ж 6.016224; 60172228: 6.0.123.229; ВА ЕТ. 2Ю; «Вата вати ЛЗ О3Х ІЗ ТІ 38; вт вла; 61;BKI56.228; 5.156229; BIV ВХ 25; 43106. 236; 513.156.237 6234156.23K: "33165239; 6231664 545 8.016617; Board of Directors 16; YOU KNEW THE WILL, YOU VAV left, led vla LEVO KILO; 6209231; 63.23, led; to the left; in 15O 39; VD rea; VD BABY; BLIDY Yu 669472; 61У368175, 5.0.169.2Ж 6.016224; 60172228: 6.0.123.229; VA ET. 2Y; "Cotton wool LZ O3X IZ TI 38; tue vla; 61;

Брлталвв; ВІЗА; ВІЛЛ; ВІКА ТЯ; ВТ КВ Брат, юз5к Ют5 их КОЛУ: БІК; БІЗ17537: БІД ІЗЖ ІЛ кіт БАТИЯ ЛВ БАЗАТЯ ВИ; 5075475; БОЛТ; БОЛТІВ ех 175244: 60; тот ля ЗО; ЗЛА ВІН 3, ПО «Юра копи колі лама; вані; Бади Ба влхФяітв; ВЕКамухе; біхалюєя; вла тВ; ОА; ВОЛО; вра 6ДУЗН236; 0343237; СДН; 60244239, БІМОЯЯВ БІВ: СІЗО; флкзая 15, БОМ: ЯК; 544.0: 6; олію я КBrltalvv; VISA; WILL; HER AGE; VT KV Brother, yuz5k Yut5 ih KOLU: BIK; BIZ17537: BID IZZH IL cat BATIYA LV BAZATYA VI; 5075475; BOLT; BOLTIV ex 175244: 60; that la ZO; EVIL HE 3, PO "Yura kopi koli lama; bath; Bady Ba vlhFyaitv; VEKamuhe; bihalyuea; Vla TV; OA; VOLO; vra 6DUZN236; 0343237; SDN; 60244239, BIMOYAYAV BIV: SIZO; flksaya 15, BOM: JAK; 544.0: 6; oil I K

ФБОЛЕ ІІ; плов БЕН М, БУВ БЛІН ЛІ, ЗЕМ еКЛІЕІВ БЕЛОКІІВ; бБЛОНА У БКЛОВЛ УМ БКЛІЮАбВ БиЛІНІе; ВБЛИТХ 5ВОІВІТя; ВВІВ БОЛІ МЕІХКІМИ: ВОЛІ ОМИ БАОЛЬ230; БОЛІ кл; пли КВ; вах БЕЛ093 5; п3239157, 4225465; вда ВВА КЛІ; БІЛЯ; БА дЯя; БЖЛУМУІЯ; БАЛ, 5250230: вв ву, БЕХ КОВІ п УЗ 13 бЕЛІЮІ5; БЕЛЗВАВЕ БЖ ІМЯ. 5.230177; БЕЇМКІТЯ; б ОВЛЯЮ; БВ ЛЯВ, вало вам лмя БЕН УК ВНЗ ЗВО ЗБ; ВІЗ оУА 6.2 роз оУх вкла к ав Ул клони ББЛЗІ БЕЗ БЕ ТХ 520; БІБ 24а; БВОЗБЛІЮ: БЕБІ, ББЛ3БТЮ; БЕОЗ6АМ; БЖ23БЛІВ, виго; ВЕ ЗІОУВ; ЯН ІВОР ВКЛ БИ ЛІВУ" 6236 БЕЗ вБОЗбІМ 6236173; б ВОЗбЛЯЮ: бЕЛЗБОМА; БТО3Т228; 6БО37209; 6БО37230:FBOLE II; Plov BEN M, WAS BLIN LEE, ZEM ECLIEIV BELOKIIV; bBLONA IN BKLOVL UM BKLIYUAbV BiLINIe; VBLYTH 5VOIVITya; VVIV BOLI MEIHKIMA: VOLI OMA BAOL230; PAIN; ply KV; wah BEL093 5; p3239157, 4225465; vda VVA KLI; NEAR; BA deya; BZHLUMUIA; BAL, 5250230: вв ву, BEH KOVI p UZ 13 beliyui5; BELZVAVE BJ NAME. 5.230177; BEIMKITYA; b OVLYAU; BV LEFT, I wish you a lmya BEN UK University of Applied Sciences ZVO ZB; VIZ oUA 6.2 raz oUkh kla k av Ul clones BBLZI WITHOUT BE TX 520; BIB 24a; BVOZBLIU: BABY, BBL3BTYU; BEOZ6AM; BZH23BLIV, vygo; VE ZIOUV; JAN IVOR INCLUDED TO THE LEFT" 6236 WITHOUT OBZBIM 6236173; b OBZBLYAU: belzboma; BTO3T228; 6БО37209; 6БО37230:

БЕТЗИ БАЛУ; БВ ОХ; БЕІАТ; БЕЛАТЛІЯ; БЕ: БАЛ ектззі пи ів ввіз вні пе БІ вНЛІя Ух, жов БЖ ЗКІАЮ; БЕК ІЗІ: 6 ВБОЗЖІЗА; БЕБІ БЕВЗ: КЕЗВІІИBETZY BALU; BV OH; BEIAT; BELATLIA; BE: BAL ektzzi pi iv vni vni pe BI vNLIya Uh, zhov BZ ZKIAYU; BEK IZI: 6 VBOZZHIZA; BABY BEVES: KEZVIII

БАЛУ ВИЯВУ» ЕЛ БЕІВІЮ; ВАВАТЕ БЕ ВЕЛО бваувлая; 65239228; 523229; 523930; 623933: БЕЗ; ДЛЯ бБІУІ38; 6239239; б ВІЗ 5; БЕЗ ЯЖ; БЕ УВАИ; 62 355163; КІ ово; Бдазвляюх 52 ля; 51538; бла ВІЗ; ВАЗ евавалУх бБАУЙ БЛД свабА м; б. Іва; БАЗ; ПЛАЗмЛОВ оБІлалоз; віти п і54 175, па5а лю, плі15а ВА; БДЛЯТЛІВ; БВ; явбзззм: ВАЗУ: ЛІЗІ ВКІЯІ УК ФАЗУ; БЛІУБІУИ БЛУЗА;BALU VYYAVU" by EL BEIVIU; VAVATE BE VELO bwauvlaya; 65239228; 523229; 523930; 623933: WITHOUT; FOR bBIUI38; 6239239; b VIZ 5; WITHOUT STUFF; BE UVAI; 62 355163; KI ovo; Bdazvlyakh 52 la; 51538; blah Viz; VAZ evavalUh bBAUY BLD svabA m; b. Willow; BAZ; PLASMLOV obilalosis; vita p i54 175, pa5a liu, pli15a VA; BDLYATLIV; BV; yavbzzzm: VAZU: LIZI VKIIAI UK FAZU; BLIUBIUI BLOUSE;

ВІТА БЕЛЯТАБЯ, БЖЛЯТвО, БЖ, БВЛЯТАТИ; БЕЗЛТАТ; БЖ ЛЯТВВ; аВ1ББІВ; ВБІК; ІБ; каб авіа ХУй в. ЛеІВІ вдлевтзю; бЕЛеВІЇА; БВ БІВ: Вб; БЕ 1Вбл7о, КІВІ,VITA BELYATABYA, BZHLYATvO, BZH, BVLYATATY; BEZLTAT; BZ LYATVV; aB1BBIV; VBIK; IS; to air HUy v. LeIVI vdlevtsyu; BELEVIA; BV BIV: Vb; BE 1Vbl7o, KIVI,

ББІбБЯО; БЖЛИВОЯЯ; БВ. НІІЯ; БІО БАМИ БЕБЕИ; БЕ 84692337; 88469.235: 6АЛОУ; БЕЛЛ; ВАЛОВІ ІУК ВЕЛбЯДВ ВКЛЕВ БУ;BBIbBYAO; BEE; BV NIIA; BIO BAMA BEBEY; BE 84692337; 88469.235: 6ALOU; BELL; GROSS IUK VELBYADV INCLUDED BU;

БЕРИ: БІБЛІЮ; ВКЛ БВ; ДІ ВЕЛУВОМИ 5.БЛАТІ18О, вата БТІ; ЗВІТУ НАТО ВЕТО; МВТЯ КАМ УК,TAKE: THE BIBLE; ON BV; DI VELUVOMY 5.BLATI18O, BTI wool; VETO OF NATO'S REPORT; МВТЯ КАМ УК,

БІ БАН; Іі; Ба тя ОТ; БТІ Я; 575298, белтади: БЕЛТЗІМЕ БТ ПАТ: БВАТ5ДЯ; БВЛТАХВ; ВКЛ ІУХ евлтваза; бВАТВІУК ВИЛІТ БРоТІвІ ПІВ; ВІТА БЕЛЛ ввід; БЕДОТЯ; БЕЛОЯІОВ; 6ИЛІВОМ; БЕЛЯВІ3І; БВ, 6Е ЛІТ 6В2Ю38; 5ЕЛАОІ9: БАЛОК БЕ; ЗБК ИЮК БЕК 6ЕЛЮ1Т5; БМВ; ВВ: ВИЛО БЕЗ; ВОЛЮ; б: ввгнам; БЛЯЄІУ ЄЕЛЯЛУВ БЕЗ; б ВЕД УВ ВЕЛОBI BAN; II; Ba tia OT; BTI I; 575298, belts: BELTZIME BT PJSC: BVAT5DYA; BVLTAHV; ON IUH evltvaza; bVATVIUK VLYT BroTIvi PIV; VITA BELL introduction; POVERTY; BELOYAIOV; 6 ILIVOM; BELYAVI3I; BV, 6E LIT 6В2Ю38; 5ELAOI9: BE BEAM; ZBK IYUK BEK 6ELU1T5; BMW; VV: VILO WITHOUT; WILL; b: vvgnam; BLYAEIU EELYALUV WITHOUT; b VED UV VELO

ЕМВ ВАЗИ ВЕН ВВІВ; БЕ аславляв; пи ля бловІю: бло: ФЛІВІ зАЛЖІТ вХІЛІВОМ; 50228139; ПЗВ; БСЕ228157; Я32ІНЛВВ; ДІЛОВА; БОЛІВ вав; ХІТ 240; 51298.044; (5.229338: 52122920; 6229330; ВАЛОМ «225.26; БАЗ 65129358; 52030; 2154; Б; 5122915 вазяль вав возі о 229,340; БД; ЗОВ, ВМ; «ЛЗ БА230231. 6.5.230.235; БА АИ3; ЯМОК; бЛЯЗО ХМК 5230154,EMV VAZ VEN IVIV; BE glorified; pi la blovIyu: blo: FLIVI ZALZHIT vHILIVOM; 50228139; PZV; BSE228157; I32INLVV; BUSINESS; I was in pain; HIT 240; 51298.044; (5.229338: 52122920; 6229330; VALOM "225.26; BAZ 65129358; 52030; 2154; Б; 5122915 vazal vav vozi at 229,340; BD; ZOV, VM; "LZ BA230231. 6.5.230.2335; BAKOYA b53 ХАМКА140, ЯМКА

БЮЛ БО ЛМКІН; БАН 631307 БАІ30.75 БАЗА ВОЛЮ «ВІЗІ ВВ; ВОМ Б5231230; 54122315 45231336; А1.231,2ИТ; ВАТ ІЗІІЗВ;BYUL BO LMKIN; BAN 631307 BAI30.75 VOLUME BASE "VISI VV; PTO B5231230; 54122315 45231336; A1.231.2IT; JSC IZIIZV;

За; КОЛІ ЯК БАЗ КУ; ВІЗІ БАЗІ; БОЛТ ВОЗІ ОТХBy; KOLI AS BAZ KU; VISA BASES; CARRIAGE BOLT OTH

ОЗ Бут; вл ЗТ 5236; 0Х5 1352 ВОЛЗ БАБА; вату; піз ого; вва; ОХ ІУМ здав; бККОЗБЛХ йХЗ У: БОБОВІ; ВХ АН БРВ; БІ І Ва ОМИ БАКУ,OZ But; house ZT 5236; 0Х5 1352 VOLZ BABA; cotton wool; piz ogo; vva; OH IUM passed; бККОЗБЛХ иХЗ IN: LEGUMES; Academy of Sciences of the Academy of Sciences of the Russian Academy of Sciences; BI AND Va OMY BAKU,

Бад, паж у ВКА о УК КОЗА БДЮТ Я; ПЛІД, воланів Ба леє вікіІ ТК У; ом еат лАп; в ля и БОКУ;Bad, a page in the VKA about the University of Koza BDYUT I; FRUIT, volaniv Ba lay wikiI TK U; om eat lAp; in la and SIDE;

БАЗУ ЛІЮ; ВО ІИЯ ХК БК 1; 3 оз СИВУ КІВІ; ВОЛАBAZU LIU; VO IIY HC BK 1; 3 oz SIVU KIVI; OX

Фоз8 154; БАЛІВ; БАХМВ АВ: полк СЯ; БАЛІВ ТІ; 338.15, БІВ;Foz8 154; POINTS; BAHMV AV: SYA regiment; SCORES TI; 338.15, BIV;

БХЕ238.44; 6323; БІЗЛ3УДИК 50739230: 03239231; 5.259336; 60230, вод; вк зУХ ОЛІЯ; 6.239452; БОЛІВ: 5235169; ВХОД елнізаіт5; виник в 239543; ОД: Б 1а406 віза влаБЭ238.44; 6323; BIZL3UDIK 50739230: 03239231; 5.259336; 60230, water; vk ZUH OIL; 6.239452; PAIN: 5235169; LOGIN elnizait5; originated in 239543; OD: B 1a406 visa holder

ОДЯКІ; ВАЗУ ВО АЗІЯ; ВЛА ЗА; БАЗІ БА ВИ ВХ ва 166; вплмдех Од 63134175; БЛ5ДНУ «ВЗ; БІЗІЗТОЛК БОМ; 5ОЛЯТЛ бІДВІАМ: БОЛ151236; 3877; 6450236; БО 5730; БІТ калеліят вія ох 169; БД ТА БОЛТИ БИК БО УТЕЯяSOMETHING; VAZU TO ASIA; VLA FOR; BAZI BA VY ВХ 166; vplmdeh Od 63134175; BL5DNU "VZ; BIZIZTOLK BOM; 5OLYATL bIDVIAM: BOL151236; 3877; 6450236; BO 5730; BIT kaleliat vyah oh 169; BULL BOLTS AND BOLTS

БИЛеБоВ; пов лав Бо ам в ЛевУм: Бе; БО оо я пл м бл5523; БО 1611; БІБ. БАБАК ВБАИМЄНХ БАБІБО 170; БОЛВІТВ; вОлевояк 6о166244; 6.160218, 5150279; БИ; ВАЗ ОВ ІЗ; БОЛТBYLEBOV; pov lav Bo am in LevUm: Be; BO oo I pl m bl5523; BO 1611; BEAN. BABAK VBAYIMENKH BABIBO 170; BOLVITV; in Olevoyak 6o166244; 6.160218, 5150279; WOULD; VAZ OV IZ; BOLT

Ях65237, ВХЗАЕВІЗВ; БО 1 е 3 БО ЕКІЗЯ; б КМЗ; 50159, 51699:Yakh65237, VKHZAEVIZV; BO 1 e 3 BO EKIZYA; b KMZ; 50159, 51699:

ВКФ ТО: ВОЮ 75: БЛВВ Я: БИЕЛ59ЯА БОДТХОВ: ВЛІВО ВЛА АХ 1722231 влІ.172 236, Б5.122 257, 6.122358; 5.170239; о тал БАРТА бІЗІТІВЬ; БАЗ ІВ; БІТ ТИ БИТВА ТК ЗАТ Ота о3ау КОЛО,VKF TO: VOYU 75: BLVV I: BIEL59YAA BODTHOV: LEFT VLA AH 1722231 vlI.172 236, B5.122 257, 6.122358; 5.170239; o tal BARTA visited; BAZ IV; BIT TI BATTLE TC ZAT Ota o3au KOLO,

Бом75 ам вата: ВЛ; ВІТ ЗВ; БТ БЗЛІЗАЗ вами ов ОІВ ВОНИ 175169, ОВТ; БІ 78, БК баьІ75 ля БД ОНЬУ БОЯМИ ВІБЛНЬМИ Б лав ВОЛЯ КОЛАХ, аблевдв вола вхо а; вх; вх али бан: Кох база; Б; БОМ 6.044228; 6.024322; БАЛУ ВОНА ЗІ;Bom75 am vata: VL; VIT ZV; BT BZLIZAZ vami ov OIV VONY 175169, OVT; БИ 78, БК баЙ75 ла BD ОНЯ BOYAMY VIBLNMY B lav VOLYA KOLAH, ablevdv vola vho a; entrance; ali ban entrance: Koch base; B; BOM 6.044228; 6.024322; BALU SHE IS WITH;

Балл; БСьДЯЛУТ БІЛЯ ДВ; БАЗЛЯД ЛЮ: БАЗЛАЯ ІА: ІБ РЛ5Т; ВОЛІВ вилагю: ХА 6284473, 60243 Зх БОМ 54228865 61228,229; 61228230; 63228231; 63228236; 6322823; 3228238; пон лза ЛІВ ВМІВ І15л Обов БАК йУ: бот; ВІЛ, 218 бАЖІВО4А; й3229218; пі225лІю; 5322Ю бІЛ2923; ВІЛ926;Ball; BSDYALUT NEAR DV; BAZLIAD LIU: BAZLAYA IA: IB RL5T; I will lay out OX: ХА 6284473, 60243 Зх BOM 54228865 61228,229; 61228230; 63228231; 63228236; 6322823; 3228238; mon lza LIV VMIV I15l Obov BAK yU: bot; HIV, 218 bAZHIVO4A; y3229218; pi225liyu; 5322Ю bIL2923; HIV926;

БІДУ ІМ 5229 Д3Ю; 63259239; бІ2І31М, БАІЛФВАЯ? бАІФІІМ 51225;BIDU IM 5229 D3YU; 63259239; бИ2И31М, BAILFVAYA? BAIFIIM 51225;

Ід, БЕМеЛІ; 61239240: ІЛ: 6123038; БІО 61230230:Id, BEMELY; 61239240: IL: 6123038; BIO 61230230:

Іа ок піл Б3ОМмИк; ЗІ М23И бі254; 830, кІЛЗВ; 5326 ІТИ 5420175; БАЛІВ; БІЗМКТЯЯ: бЛІЬООК; 6123220; 5І2МАМЕ ОЗ: 632353 63233; 5ІЛЗОВ: 61231239; еіЙЗБІМм; бр ЛУ) Біле; БЛОЗБІБЕ; вЛІЗІІТИ біл; ВАЛИ 6123178; 5АФМЛОЮ: 61238225, 6223630; ВІЛ36И 5335236 бІДІВОУК 51235238; 5БІЛ3639; 61236154; 5Х23БІИТ; 54235168: 6323560; ІА є12Меіт5, 1236380; 5А2З5243: БАЗІ: 51237229; біЛАТІЗУ БОЛІ 54237436; БА2312АТ біЛЗУЛ3Ю 53231239; бат вАІЗТІУИ 5323748 61237459, й3237АТ; 51231175; 523724: б237254; 6133823; АВ: 512383; 6238231; БЛОЗІ: 5238257 АЛУВОЗЯ; БЛІЗВЛІЯ; ПЗВ; азл3ваям ІА; 63738Л5Ю; 528.72; ВАЛЗАІТ5; ПІЛЛЮАХ; БІБ бЕХУКОЕ; 612390, ВБІ3ОМ 61239231; 513235, 5139 23Д баIa ok pil B3OMmYk; ZI M23Y bi254; 830, kILZV; 5326 ITI 5420175; POINTS; BIZMKTYAYA: bLIYOOK; 6123220; 5I2MAME OZ: 632353 63233; 5 ILZOV: 61231239; еиЯЗБИМм; br LU) White; BLOSBIB; white; SHAFTS 6123178; 5AFMLOY: 61238225, 6223630; HIV36Y 5335236 bIDIVOUK 51235238; 5BIL3639; 61236154; 5X23BIIT; 54235168: 6323560; IA is 12Meit5, 1236380; 5А2З5243: BASES: 51237229; BILATIZU PAIN 54237436; BA2312AT biLZUL3YU 53231239; bat vAIZTIUI 5323748 61237459, y3237AT; 51231175; 523724: b237254; 6133823; AB: 512383; 6238231; BLOSI: 5238257 ALUVOZYA; BLISVLIA; PZV; azl3vayam IA; 63738Л5Ю; 528.72; VALZAIT5; PILLUAH; BIB BEHUKOE; 612390, VBI3OM 61239231; 513235, 5139 23D ba

ВЕДУ: БАІ23УІ15Я: 533 ІН 54239360; 51235472; 523915; 63239240; БІОЛЯЄ 53153 ВІЛ «1яОЗ; бІ15алАВ БІО ази Бі: еіРБЯ4 Іо; БЕ 6153157, вБРБЯЛбв; 5315469, вЛАЗЯтО: ВІДА 6І5МК БІЛЯ БЕЇЗТЛЯВ; 531513 бІД5ЗКVEDU: BAI23UI15Я: 533 IN 54239360; 51235472; 523915; 63239240; BIOLYAE 53153 HIV "1aOZ; bI15alAV BIO azy Bi: eiRBYA4 Io; BE 6153157, vBRBYALbv; 5315469, address: VIDA 6I5MK NEAR BEIZTLYAV; 531513 bID5ZK

«али бо 5151237; 54153238; БІЯ1239; БІЛЗТАя БАНІ Н"but 5151237; 54153238; BIYA1239; BILZTAYA BANI N

БЛУЗІВБ: БЛІЗЛІВ аРАЗТІЖИ ФЕРЯТІТВ; б3ятлЯЮ БТ БІ1Б56ЛІН евівелія еківвсЯо; 63165231; 53155230; БІБ; 61165238: 5і1652УМ вао6134; БІЛА ВВ; би 5167: БАБІ; ву лава: Б1БУ 28; ПЗ; ПІКУ 6319231; 616935 БІ159ЛАТ 61159238, о1і6У 3 61169154; 5а1091яУ: БІДБУІЮБ: Фе ВІЛбЯДТИBLUZIVB: BLIZLIV aRAZTIZHY FERYATITV; b3yatlYAYU BT BI1B56LIN eviveliya ekivvsYao; 63165231; 53155230; BEAN; 61165238: 5i1652UM vao6134; WHITE BB; would 5167: GRANDMOTHER; vu lava: B1BU 28; software; PIKU 6319231; 616935 BI159LAT 61159238, o1i6U 3 61169154; 5a1091yaU: BIDBUIIUB: Fe VILBYADTY

Єбаіти БІ1692ЖК 81169944; БА172223; бЕаВ; вБІТЛУ 63173: бат; кидав Бо азам; вага бах Мтех тал; 5373475 5475; БАЛУ: БІДТАМ бБРЛУЗВ; 3 ітд, влаткозв; вто біБ75236; паЛОБІаУИ біл; БРАМИ баYebaits BI1692ZhK 81169944; BA172223; bEaV; vBITLU 63173: baht; threw Bo azam; weight bach Mtech tal; 5373475 5475; BALU: BIDTAM bBRLUZV; 3 etc., vlatkozv; tue biB75236; white palobia; GATES ba

БІРТЯ1в: ФІ375О; БІТ5ЛТ я БІО біз ема Зімюблме Біла; ББлУМІМ; балів; пБоАОл3 ФІЛ зілеаз9: Віа 15 йзУЛ5д бЛМОЛВя; 5201850; БІЗЮ.178; БІЛЯВ 5; вію Іона; аж ІЛ вЕМАОМИ ВЕДЕ; підАФВ; вімадУуй баДМЯ2У3; ВАЛАФІІУ; Біб: біт; ЕЛ БІВ; вІДАДАТІ ВАМ 75 63 ЗЯЛАК ВІВBIRTYA1v: FI375O; BIT5LT i BIO biz ema Zimyublme Bila; BBlUMIM; points; pBoAOl3 FIL zileaz9: Via 15 yzUL5d bLMOLVya; 5201850; BIZYU.178; BILIAV 5; Ion's eyelash; until IL VEMAOMY LEADS; subAFV; vimadUuy baDMYA2U3; VALAFIIU; Bib: bit; EL BIV; vIDADATI VAM 75 63 ZIALAK VIV

Профкнй!Professional!

ФЕЖІ8.228; 6.1 2785.259: 53225239; 122233, КІЛІЯ ХВ; 6.138237, 6. 2ІВ ОХ; 85.1228.239: 6305 ет ЛВ леє біла 5ІДОВЛТ БМКЛТЗ;FEJI8.228; 6.1 2785.259: 53225239; 122233, KILIA HV; 6.138237, 6. 2IV OH; 85.1228.239: 6305 et LV leye bila 5IDOVLT BMKLTZ;

ЗЕАВОЮ: БЛАЇВО б БІЛІ, бІ129330 61229231; ЙЛЗАМ вла; відОУл3В, ВІ223Лл30; Біля; 325: БІ2ЧО1В6; ФІЛІВ НВ,ZEAVO: BLAIVO b BILI, bI129330 61229231; YELZAM vla; fromOUl3B, VI223Ll30; Near; 325: BI2CHO1B6; FILIV NV,

БІЗУУИ 629 522 бла 6513028; 5230229, 54235730;BIZUUY 629 522 blah 6513028; 5230229, 54235730;

БЛдЗОН: 6ІМ 63230237; 63МКЛВ; 1235; бІДІІЗЯ ІОВ ява; б3млве; 5І2в47я БАХА, БІД; БП; 331208; блазраик Фраза: бАЙОЗ БІИЗІа 53 бІЗ3238; 1333; вІдЗащЯ; ВАМ; БАБІ б1231Бі5а; БіЗУБТ ІДИ бІНІЖЕ бак 63238238: БляІвОХУ; 5АЩМЬОМ; 84353 еМОЗ6ИЗВ; БІВ ватаблзв; 64236139; БЛОЗІ БІсЯБІйУ; АХА; БАД АВІАBLdZON: 6IM 63230237; 63 MKLV; 1235; bIDIIZYA IOV java; b3mlve; 5I2v47ya BAHA, BID; BP; 331208; Blazraik Phrase: бАЙОЗ БИИЗИа 53 бИЗ3238; 1333; ИдЗащЯ; YOU; BABI b1231Bi5a; BiZUBT IDY BINIZHE tank 63238238: BLYAIVOHU; 5 ASHCMYOM; 84353 eMOZ6IZV; BIV vatablzv; 64236139; DEVIL BLOGS; AHA; BAD AVIATION

Фліт бЛІЗВОНИ бІЛ3ВО: 52237238; 8ЛЯЗУдІЯ, 6423730; БІТ; 5237.хМи 63237.237; ЗУБІ: бІ2УБІ3У: бала бІХУІУХ бБАЖЗТ ОВFleet of BLIZVONY BIL3VO: 52237238; 8LYAZUDIA, 6423730; BIT; 5237.xMy 63237.237; TEETH: бИ2УБИ3У: bala бИХУИУХ бБАЖЗТ ОВ

ІМ 62037177; 5232.375; БЛЛЗІЛКЮ; БЛЛІХ: ШІОЗНОоВ; аль; вілВамк «ЗИ ві 358, 51382357, БІЛІ; БЛОЗКІУИ БІ вал3навт; БасаБлве; БІК ОІ7 638; АЗИ: ВЗ; 51239224; 61239229: 5133920; 53239: 6.239336; 63239237; ПІ ал3е2Ух вла; 12157; ваІЗОЛея, ев; БІ: БІКIM 62037177; 5232.375; BLLZILKYU; BLHICH: SHIOZNOoV; al; vilVamk "ZY vi 358, 51382357, BILI; BLOZKIUI BI val3navt; BasaBlve; BIK OI7 638; AZI: VZ; 51239224; 61239229: 5133920; 53239: 6.239336; 63239237; PI al3e2Uh vla; 12157; VAISOLEIA, ev; BI: SIDE

Біл39заб: 51239245; БІЗАЛОВ: БЛІЗО; БІ5аЛМЕ 5154231; БІТ, віт5Уджи вБЛ133238: БК бЗІ54А5; б ВІ4ЛеВ; ВІЗ ДХ візати відмти б3А5ала Бала; а аТЛОВ; В31Т229; вД137250;Bil39zab: 51239245; BIZALOV: NEAR; BI5alME 5154231; BIT, vit5Udzhi vBL133238: BC bZI54A5; b VI4LeV; VAZ DH visas otmti b3A5ala Bala; and ATLOV; B31T229; vD137250;

БТ: ВА1576; БНІ572УМ БРІЗТОЗВ: 621573 б ІТТ бле ба; мати пі? лдяву була; біл; Зла в.ілБв229: 5156230: 5.АББЛМ БЛЛЖОВ ЛІВІ; БАНКІВ Бл; ті3вБІ54, ВЛЕЄБІ5), БЛНЮЛОВ, ЛІД біб бловат: БІЛОЮ: давен вію: БІд5УаМИи БІЛКИ; 5315131; БЛІБ9Л3 БЛІІ; елівляв, ЛІВО БІ65А5Я: ВБУ157 669166; БІЛ6О159; БІТИ «бат 5ІбОН «ІДУ бТ12ЛОЮ; 31722 вза 2Мх Б;BT: BA1576; BNI572UM BRIZTOZV: 621573 b ITT ble ba; have pi? it was freezing cold; white; Zla v.ilBv229: 5156230: 5. ABBLM BLLZHOV LIVI; BANKS Bl; ti3vBI54, VLEEBI5), BLNYULOV, LID bib blowat: BILOYU: daven viyu: BId5UaMYy SKIRT; 5315131; BLIB9L3 BLII; elivlyav, LIVO BI65А5Я: VBU157 669166; BIL6O159; BEAT "bat 5IbON "I GO bT12LOI; 31722 against 2Mkh B;

БРА БЛІУМ ВМТ БІЛІМ ВАЗА ЖЕ ВАРТА УА БАЛ базталве; бат; 6173475; бланк 315 лаа; ІТ дІН; ЛІКІВ; база; вата М: БТІ БІБ: БЛІТУЛУВ; БАТЕЛУК БАЛ блї5ах?; блт5леє; 5175159: бат бат, йІЛІЗдяех ва, філрюзав, БІ: 51240230; БІЛЯ 6 КЗпП аЗв; КІЛАПІЯТ; БІЛІМ 1240139; бАОЖЛЕЯ; 54230152; 1230466; БІАФ169; 63573, 8175; вва «1240: БІЛА 5429: БІЖИ «ЕМО: БІ балі; б3салаю; 54239; БІ; 545 біб; БІЛО;BRA BLIUM VMT BILIM VASE SAME WORTH UA BAL baztalve; baht; 6173475; form 315 laa; IT Department; MEDICINES; base; vata M: BTI BIB: BLITULUV; BATELUK BAL bli5ah?; blt5lee; 5175159: bat bat, yILIZdyaeh va, filryuzav, BI: 51240230; NEAR 6 KZpP aZv; KILAPIAT; BILIM 1240139; bAOZHLEIA; 54230152; 1230466; BIAF169; 63573, 8175; vva "1240: WHITE 5429: RUN "EMO: BI points; b3salayu; 54239; BI; 545 bibs; WHITE;

БЕТА й КОТЕЛ МО; ІД, екз; 54819, БЛ.ЛЯВОЗ; ВОЗІВ; б БІВ;BETA and KOTEL MO; ID, copies; 54819, BL. LYAVOZ; CARRIAGE; b BIV;

БО; БМ БІ-ОЗЕ Ка; БАМИ У БІЛЯ Бе; В ТІЯ 159 ОВТ баслоніт; Віт віотІ8 24; Бі ОУУоЯ: БУВ ЛОЯ; 5122930; БА.229 3, 51239335; 5.239137; 5322538; 63.229259; й ЛВ ВІВ УД ВАВ,FOR; BM BI-OSE Ka; BAMA NEAR Be; In TIYA 159 OVT baslonite; Vit viotI8 24; Bi OUUoYA: THERE WAS LOYA; 5122930; BA.229 3, 51239335; 5.239137; 5322538; 63.229259; and LV VIV UD VAV,

Ф3,229465; 52229472: БА.229175, 51.22 2Я0; 51229144; 61230128; 64230219, 513230: 63230233; 52.236.238; 64430237; 1.230338: БАСЛЗВ ОЗ; БАК, 6323057; йІ.230366; 64230169; 4.230472: 1.230475: БЖ ОЛЯ; ЛІЗА,F3,229465; 52229472: BA.229175, 51.22 2Я0; 51229144; 61230128; 64230219, 513230: 63230233; 52.236.238; 64430237; 1.230338: BASLZV OZ; BAK, 6323057; yI.230366; 64230169; 4.230472: 1.230475: BZ OLYA; LISA,

ОО: БІ ОЗЕММ БІ.О3Л3 6.231.231, 53231235, 173125, Ві. М23Ж: бл.з31239; БилІяк ВІДМ ІУД ВАЗ ІВО: б УБІВИ: 51.23: 5.21; врозЗРЗМК возі; БІ оУОЯ: 54235129: 51235230, БІЛІБАЗ 1 ЛВLLC: BI OZEMM BI.O3L3 6.231.231, 53231235, 173125, Vi. M23Zh: approx. z31239; BilIyak VIDM IUD VAZ IVO: b KILLS: 51.23: 5.21; врозЗРЗМК вози; BI oUOYA: 54235129: 51235230, BILIBAZ 1 LV

Фрл3ЯЛЮ: п ХІ8; біна3Бх9; БІ І ВВ Ул БА.236.169; 84236 8; вл.бат; БЬЛлавітя; Для бІЛЗб; 63237. ДЯ8; ПОЛІВ; ВТО 573233 81237235: ВІ.232.237; 51.37.38; 5.237239; БдОзаТАЗа; БЛІДА 5.237165; БА. БТ, ВІЗА, ВОЛО 8.237244; Ві. 238Л3Я; піл БІЛЯ ІМК БЬЛУКОЗІ: 523536; БАОЗНІУ 5ДІ3ВІЯ8, БІО УХFrl3YALU: n ХИ8; bina3Bx9; BI I VV Street BA.236.169; 84236 8; own bat; БЛЛлавитья; For BILZb; 63237. DYA8; FIELDS; WTO 573233 81237235: VI.232.237; 51.37.38; 5.237239; BdOzaTase; BLIDA 5.237165; BA BT, VISA, VOLO 8.237244; You 238L3Ya; pile NEAR IMC BLUKOZI: 523536; BAOZNIU 5DI3VIYA8, BIO UH

Зах; блогів ят ВАСУВЛВХ: БОЛН в Є ЛІВА ТИ біля; ВІЗОКZach; blogs yat VASUVLVH: SICK in THE LEFT YOU near; CART

Блог лям; БІВ; БІАТЗЮ ЛО: В.ХЗ МИ БЗІЯ3І; БД ІЗЖКІ БІЛУ"Blog lam; BIV; BIATZYU LO: V.KHZ MY BZIYA3I; DB IZHKI BILU"

ВІ и3а 8: ЗМК БД. 5Я, БІЛІІ5И ВІЗИ КЕ; БЛ.МНАТХ, лизачул вах віха віти; Бах БІЗааяк гамиVI and 3a 8: ZMK DB. 5Y, BILII5Y KE VISAS; BL. MNATH, licked the milestones of the wind; Bach BIZaayak scales

ВІЗА: БІ ЯЛІТ БДЕБЯДІЮ, ВІЗ Ух КАБ ВК в КІБАДЯТ; БАД, вою: паті: 4.454423; БАЗ Ба аж БАК: пі УМО; вракожи агар «кахлі; БІЛЯ алі, УМО; б; «каиію; вх тібе він и ву; Ба атАатя; БІЛЕТ ОоЯ вІ1573аЖ вілевов аїавкім хви; Бо пів а і5Б337; Л.Я; еклевлза; БА вЛУя, БІБ пли КТ ІБЛбВ БІІЯв І: 6375: бі левлнх бета: БІ ІБВЛІя; БІО пом АБУ; КІОТЯ ЗЕ, аб; БАНЯ, БІО У во яа; АНЯ; БД Яви: Аве НУ білети в 4бУт: (ТБ; Бо Неаец пі Аа; ВАТИ ЗЛОМ; аль; вата; БІТ МУА піл бо РЕ; БА АТМ УТ вала вати ник вт; а ВІТИ БЛТМІА 5.58;VISA: BI YALIT BDEBYADIU, VISA Uh KAB VK in KIBADIAT; BAD, voi: pati: 4.454423; BAZ Ba azh BAK: pi UMO; vrakozh agar "tiles; NEAR ali, UMO; b; "Kaiyu; he and woo are there for you; Ba atAatya; TICKET OoYa vI1573aZ vilevov aiavkim hvy; Because half a i5B337; LA; eklevlas; BA vLUya, BIB ply KT IBLbV BIIYAv I: 6375: bi levlnh beta: BI IBVLia; BIO pom ABU; KIOTYA ZE, ab; BATH, BIO U vo yaa; ANYA; BD Java: Ave NU tickets in 4bUt: (TB; Bo Neaets pi Aa; VATI ZLOM; al; vata; BIT MUA pil bo RE; BA ATM UT vala vati nyk vt; a VITI BLTMIA 5.58;

Валя лОв; 515230; во ВІ АТяЛМУ 8.175732; БА. ЕТ5238; МІЛА ваза вх ВБЛУМІВб: КІ ВЕДИ ВЕУ БІО; беАтяяЯ; 83230228; БАЛОНИ ВІЗУ 5.240131; ЗЛОМ БІЛО ЗУ ВValya Lov; 515230; in VI ATYALMU 8.175732; BA ET5238; MILA vase in VBLUMIVb: KI VEDI VEU BIO; beAtyaYa; 83230228; VISA CYLINDERS 5.240131; BREAKING WHITE ZU V

Іо БЕВЗ вів: БІДІ МОЛ; 6 БОЖУ, влади вого: ер дим блоеаьато; бо; вл: «ля: валом ЕІ ДЯ ХН: подав БЕ; БВ;Io BEVZ led: BIDI MOL; 6 GOD, the ruler: er dim bloeaiato; for; vl: «la: shaft EI DYA HN: submitted BE; BV;

Міла: лаяти БК 3; Я мЮ БАВА,Mila: scold BC 3; I am BAVA,

ПродіняоProdynao

БОЛІВ; бОоОгІВоми ФБОЛЯВО БОДІ БОЛІ бБдДІВІУЙ волів волів Ба ві; БОЛАУ СОЛО; БОЛІВ; ОА блзав8 35; БОЛІВЛЯВ; ВОЛІВ ОА; БО; 5229229; ОА, БО3PAINS; bOoOgIVomy FBOLYAVO BODI BOLI bBdDIVIUY voliv voliv Ba vi; BOLAU SOLO; PAINS; OA blzav8 35; PAINTED; VOLIV OA; FOR; 5229229; OA, BO3

ФОЛІО; ЛЬОХ БОДІ О229.350; БА ОВ бо МОІМІВЕ: вело ОІВ ЕТ: 5225175, БІЛІ УЖ; МОЯ А; БОМ, БОЛТ, боти БОМ; ВІКІ; БУХ: БАОКОЗИІВ; ОЗ; ДЗFOLIO; LOH BODI О229.350; BA OV bo MOIMIVE: velo OIV ET: 5225175, BILI UZH; MY A; BOM, BOLT, bots BOM; VICKY; BUH: BAOKOSIIV; OZ; DZ

Ола3Л5); 30166; БИК ВОК політ БИ БОДІ: 60231238: 523129; ВІЗІ 0О235.2М: БАЛІ ІМЕ БО ПАЗЛІВ:Ola3L5); 30166; BYK WOK flight BY BODY: 60231238: 523129; VISA 0О235.2M: BALI IME BO PAZLIV:

Бозі Ол БО яИ: БО ЛВ6, У159; 6.031 473: 50231, 5023120 5.0831.244; бХХ.235228; 50235225; 51236130; 01236231; 6.003236: 60236247; ВОК БОЛІ БО; ВІЛ паз 156; 6:0.218459, 8О235172: 63036173; БК; 5236: БАФІУ ЛОЮ; ХМ 28, ВОДО; козу; 33; ОХ БІОЛ 6237 І бОУТ456 БО АТ воза ав Оу; 5023737 857173; БЕБІ БУТ; ОАЕ,Bozi Ol BO yaY: BO LV6, U159; 6.031 473: 50231, 5023120 5.0831.244; bXX.235228; 50235225; 51236130; 01236231; 6.003236: 60236247; WOK BOLI BO; HIV groove 156; 6:0.218459, 8О235172: 63036173; BC; 5236: BAFIU LOY; HM 28, VODO; a goat; 33; OH BIOL 6237 AND BOUT456 BO AT voza av Ou; 5023737 857173; BABY BOOTH; UAE,

БАЗІ 6238533; ПАН З; БОКІВ; 5ОЯ3К АВ КОЗЛЗЯ ЗУ, 8.54; ВИЗ; БУКВ: 50238 их 60258 ВОЛЗ; БоBASES 6238533; PAN Z; SIDES; 5OYA3K AV KOZLZYA ZU, 8.54; VISA; LETTERS: 50238 их 60258 VOLZ; For

ЛІЛІЯ; ПОМІХМЯ ОХ; 5239: БК239 А КІЗ) ВОМ БОЮ; 5239 2аВ: 5239 Ух СКЗ, бЛАІАНЛВ, ВУ: 5333915 ОЛІЯХ, 50.39.3755 5А5235.Д40; 6432 2АЯ 615423; БОЛІТИ ВАМ ЕЯ ЛУ 6АЕ ЯЗ: по 54 36; йо; БО. В; Б134 235, БІВ; ОА Ук ВОЛО;LILY; WHISPER OH; 5239: BK239 A GOAT) VOM BOYU; 5239 2aB: 5239 Ukh SKZ, bLAIANLV, VU: 5333915 OLIYAH, 50.39.3755 5A5235.D40; 6432 2АЯ 615423; TO HURT YOU EYA LU 6AE YAZ: 54 36 each; yo FOR. IN; B134 235, BIV; OA Uk VOLO;

БІБІ5АЛВО; МІ5КІ172: 554175; ОЛІЯ, БОБ ВА: БАІУІ ЛІЯ, В ОЛАТАТО;Bibi5alvo; MI5KI172: 554175; OLIYA, BOB WA: BAIUI LIA, W OLATATO;

Оля, Бі; саме ОД КОЛІТ аз ОТ БО 15АНИ подат вт; воза т в; БО5Т369 1577 ЛЯ; 6157 8.018728.Olya, Bi; exactly OD COLITIS az OT BO 15ANAY submit Tue; wagon t in; BO5T369 1577 LA; 6157 8.018728.

БУМ16.238; 6.168229; ВО155230; ВІХІО6.231; БАХ 166.236; ЄА16В237 ВОІВ;BUM16.238; 6.168229; VO155230; VIHIO6.231; BACH 166.236; ЕА16В237 WIPO;

БОБ 9; ветевіЯ; ОБЛ БАЛ БК вБТіевЛЯ: БІЛО ОЛЯ, вОЛебЛЯв; ВО ЛЯ: Або ох, БОЛІ БОЛавІЗО; ВУЛ: 5.169236; 5Оол1е9.237; БО159238: 56 У У ВМО БОБ; БО159.168; 52015959,BOB 9; branches OBL BAL BC vBTievLYA: BILO OLYA, vOLEBLYAv; VO LIA: Or oh, BOLI BOLAVISO; Street: 5.169236; 5Ool1e9.237; BO159238: 56 U U VMO BOB; BO159.168; 52015959,

БОЛІТ вот, Осло; ОЛЯ; 547228, Ота 219, ОМ вла ям; виз: БАКОТА зола віка, вт БО УД ват; от; Ма" вла Оля о; БОТИ БМВ: 50473275; 650.175230; ВИМЕТ5.233: БХ175.236: 60475237; 50175238: 8.175239;BOLIT here, Oslo; OLYA; 547228, Ota 219, OM Vladimir; viz: BAKOTA zola vika, vt BO UD vat; here; Ma" vla Olya o; BOTS BMW: 50473275; 650.175230; VIMET5.233: БХ175.236: 60475237; 50175238: 8.175239;

БаЕТя В ВО ЯЖ 157; БО 75 у; БУТ В; БОМБ ВККІТ ОТ ямі т5лАа; 55220298: 5.040319, ВОЛЯ в230731; 51240235; БОЛІ Х 8о2402У5, БО 29; Ва; ОКУ; 52240165; 5.028019, ВАХ; аблалпдтв; пола; 5с230.144: 58: БАС ПОЛЯ Ммь воBaETya V VO YAZH 157; BO 75 in; BUT B; BOMB VKKIT OT pit t5lAa; 55220298: 5.040319, WILL in230731; 51240235; BOLI X 8o2402U5, BO 29; Va; OKU; 52240165; 5.028019, VAH; ablalpdtv; floor; 5s230.144: 58: BASS OF THE FIELD Mmm vo

ВХ 2А43Ь; 5244.237, 60243235, 5.014439; БАК ІЗ6 15: БОЖІ УА КОЛОВХ 2А43б; 5244.237, 60243235, 5.014439; BAK IS6 15: THE CIRCLE OF GOD

Бог лв виляя т ВИЯВ ОмGod lv vylaya t VIYAV Om

Продівєн п уProdiven p u

БлАЯ.ВІЯ; БРІВ, РОШЕН БРІВ БЕЛОВЛЯЮ ВИЛІІ вРОТКОЗН: БРА, БОМ; КРОЛВІЯТ: ВРОІВАБЕ БВЛОЖІВЯ; РІКИBLAYA.VIA; BRIV, ROSHEN BRIV BELOVLYAYU VILYI vROTKOZN: BRA, BOM; KROLVIYAT: VROIVABE BVLOZHIVYA; RIVERS

ДОВІВ: БРВЛЯ0; БРІВ; БІЛОЮ І8: РОЗУМ ВРаДЗО: ВИЛА,PROOF: BRVLYA0; EYEBROWS; WHITE I8: MIND ENEMY: FORK,

Б. ІЗО; БРОДЯУТ: В.РОЗУАЗВ; БР: БРІВ БИ БЕЛА аролоню; бло; БВОМІ5; РІВ: ве, ББІОЛя; БРІВ; с3230230; 6235231; 8.Р.ДІЮ 36; БИ.230 37; БРІЗАЗИ; БР 52305B. ISO; BRODYAUT: V. ROZUAZV; BR: BRIV WOULD BE WHITE; blo BVOMI5; RIV: ve, BBIOLya; EYEBROWS; c3230230; 6235231; 8. R. DIYU 36; BY.230 37; BREEZES; BR 52305

БЕХ; РІЗІ ВМІВ; БРІО472; 6.230475; БРІМКЯИК БЮBEH; RIZI VMIV; BRIO472; 6.230475; BRIMKYAIK BYU

ВІРІ; БЕЗ ЛО; БР ІЗ: ВРОЗЬ231, й З5І.ІЗ3В; БРОВИ БРІНІЗЖFAITH; WITHOUT LO; BR IZ: VROZ231, and Z5I.IZ3B; EYEBROWS

ЛЗ ХУ; БРАЛА воює роз лею вами Рами РМLZ HU; BRALA is fighting with the dissolution of Rama RM

6.231140; ФРІ; БРІВ ІВ; Б.І, БЕ236.230, 5БЖЛАБ3І; БЕ.І3623В вдів БІ по ил БИ УМ біб б 23вІ65;6.231140; FRI; BRIV IV; BI, BE236.230, 5BZHLAB3I; BE.I3623В widow BI po il BY UM bib b 23vI65;

РОЗІ РІЗ, РІЗ ОЛЯЮ 0 МН Ф3237.228; 63237229; 6231ROSIE CUT, OIL CUT 0 MN F3237.228; 63237229; 6231

ФРІ; вм; боРМІІТ БРАТІВ, БІТ БІТ 54 БЕ7157, илітак Блю авк влити во пи пра виFRI; vm; BORMIIT BROTHERS, BIT BIT 54 BE7157, ilitak Blue avk pour in pi pra vy

РОЗБОЮ: БРОЗКІЗО; БРІУВИЗІ; БЛОЗНОІВ; ББІЗЯЮ; ВІЗИ бВЛЗН УК ера РІВ ат БРІВ ВВІВ БАЛЕТ ВР ВРУROBBERY: BROZKIZO; BRIUVIZI; BLOZNOIV; I RUN; VISAS bVLZN UK era RIV at BRIV VVIV BALLET VR VRU

БрОЗЕЛЯ; БРІВ; БР; БРІВ РОЗУ РО РІЗУ" бРІЗУ28; РІЗУ: ФРОЗУІ: б Ух БАІУМНЯХ БЕН: БАЛТАBrozel; EYEBROWS; BR; BRIV ROZU RO RIZU" bRIZU28; RIZU: FROSUI: b Uh BAIUMNYAH BEN: AX

БЕЛІздтя, Бела БЕ оеЛха о овал ові БРАМІWhiteness, Bela BE oeLha o oval ovi BRAMI

РІЗІ ВРАЗЯІЗИ бРІЗІ|И: БРІЗЯЛІВ; вРІВЯІКЯ; РІ БЯЛяТ; 6.36, рів; ВР: в РазЗаМітУ; БРАТІВ Враз вра ВКЛ бБЛУаМИ БРЛУУЯМ: ФРа УТ: РОЗА; РІЗ. 258; РТ А, РІВ ера" пул ВЛ РІ УЮ ФРАЖТАІВ ФРАЗА БР. КТ, бля; БР.йБЛІЮ; БЕВЗ 5БМІЗ БІБ; ДІБ БІДА ОВ врабайук прак права ух правківв: ера вріввой; БРІВ;RIZI VRAZYAIZI BRIZI|Y: BRIZYALIV; vRYVYAIKYA; RI BYLAT; 6.36, ditch; VR: in RazZaMitU; BROTHERS Vraz vra INCL bBLUaMY BRLUUYAM: FRa UT: ROSE; CUT 258; RT A, RIV era" pool VL RI UYU FRAZTAIV PHRASE BR. KT, blya; BR.yBLIU; BEVZ 5BMIZ BIB; DIB BIDA OV vrabayuk prak prava uh pravkivv: era vrivvoy; BRIV;

ВІББОЯЮ, бле бЛЕФОИВ; БИ Бек БИЛвЗаМк БИЛеВОІ; БиЛеІК влабегзт БРАВ ІЗИ; БРЛЯІЩО; Ба БЕТА БЕТА БРВVIBBOYAI, ble blefoiv; IF Bek BILvZamk BILEVOI; BiLeIK vlabegzt BRAV IZ; BRLYAISHKO; Ba BETA BETA BRV

ЯРЛБВМІМ: БРаБВАТ враБУд; ерловя поля; РІатТМІд РМКYARLBVMIM: BRaBVAT vraBUd; earl fields; RIatTMID RMK

РІЗІ; 6. ТІ; 63); БРІВ БАЛІВ БЕЛА; БРАМА заліми валу БРАТІВ пРмІУ; РІЗІ; ВРІТЛ КРІТ; брів; ет ЕТ, Бі азв; ба ока БЖЛІВАКХRIZI; 6. TI; 63); EYEBROW BALLS WHITE; GATE of the shaft of BRATIV pRMIU; RIZI; WRITLE CRETE; eyebrows; et ET, Bi azv; ba oka BZHLIVAKH

База Рад БАЛІВ еВ; БРЕХТ; БР.15І173; ВРУBase of Councils BALIV eV; BRECHT; BR.15I173; VRU

БР БРЛАСИВ; БРАВО; бр БРЛММУ «РАМУ: в Ух бРІМІІЗИ; РОВОМ БРОІЗЯ; БР; Б.Я; БЕ; ВВ МОДІТХBR BRLASIV; BRAVO; br BRLMMU "RAMU: in Ukh bRIMIIZI; Ditch Broizia; BR; B.Ya; BE; VV MODITH

БЕЛАО1Т5; БРЛЛОЖЦИ БИЛЯТІ РОН: БА по КРІМ;BELAO1T5; BRLLOZHTSI BYLYATI RON: BA on KRIM;

ПРО; РА ІТ; РОЗВ; БРИЗ БРІВ БРОВМІВТ; 8.РВABOUT; RA IT; RAZV; BREEZE EYEBROWS BROWMIVT; 8. RV

БЕЛЛ; И А ТВ; Я т5; 540; Зо омлівас; вділеовяз; алко; блозі ВВ Мх ФА" вІлозяЗВ ВЛА У ВЛІДІВЛ ла; ВАЗІ ТВ АТ: БЛІН БІВ БОЛІТИ вивів; ДОВ У ла; БАЛІВ КЯ; ВАЛІВ; ВІЛЛІ, 29330; БЛІДІ вало БЛД ЛУ" БОЛІ БІО ВО БАКОТА, влаі5о; рамі? пдмо2олтВ; БА БАЛ; БАЛОК КО аазахни Аа; БАЛ 623 БІЛ КЯЗА; І ЖККІ39; п02230 14; во вам БИ БИТВ БАХ БЛІН ВАЛІВ;BELL; I A TV; I t5; 540; Zo omlivas; participation; alcohol; blogi VV Mkh FA" vIlozyaZV VLA U VLIDIVL la; VAZI TV AT: BLIN BIV BOLITY brought out; DOV U la; BALIV KYA; VALIV; VILLI, 29330; BLIDI valo BLD LU" BOLI BIO VO BAKOTA, vlai5o; frame? pdmo2oltV; BA BAL; BEAMS KO aazakhny Aa; BAL 623 BIL KYAZ; And housing association39; p02230 14; in you WOULD THE BATTLE BAH BLIN VALUV;

БАХЗІ 28; 6ЛІІЗІ о ПІІ БО; волі воля ВІЗ;BAHZI 28; 6 LIIZI about FDI BO; voli voli Viz;

БАБІ лУв; ВАТ 5; БІ: ВАМІ ІВ БІВ ВД КІН б АТ БІЛІ Я БОБІВ; ВД 6 ДОЗ УМИ БА МХ БАЛА вилазалух ВІЛУЗЬО, бІ735.239, 62235454; БІБ УТ; БА ІКОВ, БЛОКІВ: »А1ТІ36170; 1236173; БІОЛ БД ОЗ6ЛЯ БАЗІ БЛД ЮК 63 ІК, еДшЖМОЗи КО ЯТ б ВОЛКИ І зОлУІ вола ВАМ ВЛІТКУ вАЩІЗХ вв; 3189; 323 УБІІ пІХОЗТ І ПАЛІ БДЛІЖТ А; КИТА елгувли ВАВ БО УМА: БО; БЛІАУМ БАЛАХ У 138,BABI lUv; JSC 5; BI: VAMI IV BIV VD KIN b AT BILI I BOBIV; VD 6 DOZ UMY BA MH BALA vilazaluh VILUZO, bI735.239, 62235454; BIB UT; BA IKOV, BLOKIV: »А1ТИ36170; 1236173; BIOL BD OZ6LYA BAZI BLD YUK 63 IC, eDshZhMOZy KO YAT b WOLVES AND zOLUI vola to YOU SUMMER in VASCHIZH vv; 3189; 323 UBII PIKHOZT AND PALI BDLIZHT A; CHINA elguvli VAV BO UMA: BO; BLIAUM BALACH IN 138,

ДІВА БЛД 575 БІ ИЗВ.3 65; БІВ Я; БЛІН ТО ВАКІЗКЛТЯ; ЗАВ вагіна; ВІКІВ; азот; ПММ 13231; ВЛ М; ДАХDIVA BLD 575 BI IZV.3 65; I WAS; DAMN IT OF ALL WAYS; ZAV vagina; AGES; nitrogen; PMM 13231; VL M; ROOF

ЗАІ23УВХя; 51239139; 51258358: ДІВ: ЛІЗІ НУ ЛІДІЯ 159; МВТ еоладтв воза ЛІВ иЯ в іа ІВ; ВИЛІяао, ВІВ ЗДМРЕІЗЗАИ23УВХя; 51239139; 51258358: SEE: LIZIE NU LYDIA 159; MVT eoladtv voza LIV and IA in ia IV; VILIAAO, VIV ZDMREIZ

База вд я ва БИ ва: ва ВІЛ У БІЛ ріал брама Ва ізалах дм вліяя ЗОВ; ЛІТОBaza vd i va BY va: va VIL U BIL rial brama Va izalah dm vliyaya ZOV; SUMMER

БІЛхкак ВУ Маї БІ в, Ух ВУХ; БАЛИ БАМИ волатіУ а уУтів водяне; волЛУМИД 5475; МЛ БОЛТBILhkak VU Mai BI in, Uh VUH; BALI BAMI volatiU and uUtiv watery; volLUMID 5475; ML BOLT

БДБІББЛІВ; БАКІВ ВАВ: БДЕЛВа ІМ БАЛев В; БІЛО ІЗ вв 237; БАІІА606 23, вОлвеязв вівБаха; ВАХРОВІХИ Ва іеківо: Бдоловів; вні: БДІВКІТУ вмлеово; вла аа для Бен БОЛаИ ВЕБBDBIBLIV; BAKIV VAV: BDELVa IM BALEV V; WHITE FROM vv 237; BAIIA606 23, Olveyazv vivBaha; Vahrovikhy Va iekivo: Bdoloviv; outside: BDIVKITU vmleovo; vla aa for Ben BOLAY WEB

БаЛБУлУ БИЛИ Леваи іліво 5 Блез пев, вілікУЛІа; Вата; БО ла ВАТ ЛАЯ; БІТ; БД БАХА ТО ел виодтгозе вултаоах вита вола вітав; вида ххBALBULU BYLY Levai ilivo 5 Blaise pev, velikULIa; Cotton; BO la VAT LAYA; BIT; BD BAHA TO el vyodtgoze vultaoah vita vola welcomed; type xx

Бліда; БІТ ЕІ ВАЗІ; ЕІ Як п ТА ОТ ОВ, вахлі?5аа; ВІТ; БАКУ БЕТА; ОА УТ БАЛТА ВІВ: ДТ М «атак влад ул вила ав ва ЛК 175472 БОЛТ ВАРТУ, вллртуЯЯ; ВАЗІАИОЯ; ДІМ; БАІНМІЗО; БА ЗНКІЗ: 6ДІ 240236; ЯВИ из, ел вллаю 154; ДО 57; БЛЛЮТЯБ, БЛТЕЯО 1 В;Ке17;Pale; BIT EI VAZI; EI As p TA OT OV, wahli?5aa; VIT; BAKU BETA; OA UT BALTA VIV: DT M «atak vlad ul vila av va LK 175472 BOLT WARTU, vllrtuYAYA; VAZIAIOYA; HOME; BAINMIZO; BA ZNKIZ: 6DI 240236; YAVI iz, el vllayu 154; TO 57; BLLUTYAB, BLTEYAO 1 V; Ke17;

ФАКТ; ная вла, Бо Я ов: Вам БИ ЯІНИ СЛОВІ ер вд; БОГА В; БІЛЯ У Б ДЯЯ ля; БИТЯК бАГІЯЯІ ВВ, килави;Ола4Із;ЛАЗАТЕ БА 40; БАЛІ;FACT; naya vla, Because I am ov: YOU WOULD LIKE HER WORDS er vd; GOD IN; NEAR U B DYAYA; BYTYAK BAGIYAAI VV, kilavy; Ola 4Iz; LAZATE BA 40; BALI;

Лю ОВ; БЛУЯВАУ; ОЛОВО; БАБИ ЛЗ ЛІВ; ВЗLiu OV; BLUEWAW; TIN; BABY LZ LIV; VZ

Го р и в ОК М Ти В КН ОВ НЕ елднатм елмдеватв; палю адусовоя БЛУЗИ,Go r y in OK M Ti V KN OV NE eldnatm elmdevatv; I smoke adusovoy BLOUSES,

ел б АВОЗи Блю аж блуд блуд 8: еВ; 6225357; ЗДО; ЛЮДУ ЛВІ; бОК097; ЛЕТ; еЗЛлАЮ; бло; ОБЛ ФБЛІЮ; ОБЛМОМУИОВ; БОКОМ МИ КОМІ; блюдо: БАУІОУТ: ВЛАУ ОБ, БЛУдІООМА ІІ ВАМ о л3ликх ОбКвІВ БЛЮДІ пЛюДЗМІТ ОЯЛИДМКИНе БЛУІel b AVOZy Blue azh blud blud 8: eV; 6225357; ZDO; HUMAN LVI; bOK097; YEARS; eZLLAYU; blo OBL of the Federal Bureau of Investigation; OBLMOMUIOV; SIDEWAYS WE COMI; dish: BAUIOUT: VLAU OB, BLUDIOOMA II VAM o l3lykh ObKVIV DISHES plyudzmit Oyalydmkyne BLUI

ФІЛО; бо; бУБІОЗІЛМ ОБЛІ3ІЯЗ; бЛЖЗіЛЯЮ; БУМ ЛІ;FILLO; for; bUBIOZILM OBLI3IAZ; I'm sorry; BOOM LEE;

БАКІВ ВАМ ОВАЛ ВІ АНОїА ОВЛУТ б: ВАННУ ожл3тх БЖО3ІІ1Та; БЛОЗІ; БЖ ЛІБЛІЮ; 6236228;BAKIV VAM OVAL VI ANOiA OVLUT b: BATHROOM ожл3тх БХО3ІІ1Та; BLOGS; BJ LIBLIU; 6236228;

ЖІ Б 23); ВЛ ЗЗБЛЯ Блю З3БЛ30; ОБЛ ОЗБЛУ; БУІЗБОУК бЛУІВ5І3В;ZHI B 23); VL ZZBLYA Blue Z3BL30; OBL OBL; BUIZBOUK bLUIV5I3B;

ЛЮДУ ІА; ВЛА С3В5Т; 5ЛИлІОВЕ; БОМБИ Об: ВІТLUDU IA; VLA C3V5T; 5 LILY; BOMBS About: VIT

ЛУ: БЛУЗОК овлюудятоМи 527225, 63723 532, вами Об УМ ох: ТІМ; БЛІН о ВУХ бе; ВЛ ЛяТЄЯ; ВА ЛУІТИ БАЛУ ТІТЯ. ВАЛУ ОЖЕ БАКУLU: BLOUSE ovlyuudyatoMy 527225, 63723 532, by you About UM oh: TIM; DAMN EAR EAR; VL Lyateya; VA LOUITY BALU TITYA. VALU OGHE BAKU

ЛІВІ; 5ЖЛІНЯМи ОБЛИІВОМк Жов БЛЯЯМ: БМЛІКХ ажозвоя: Б ОУВДУКО п лКІИи Об КТ: б БУХ бЛиД3К т ОбЛКЗКТЯ; ЛУЗІ: БЛЮД ОФ: люд ояя ЛИХ жали БЖ Іл; БУЯЄ 533, 539338, БЛОЗІ оз ву век БОМ ВО: УМХ бли3всЯо; бля балів; баз Бажаю; бЖЛмОУLIVI; 5ЖЛЮНЯМы ОБЛИИВОМк Хов БЛЯАМ: БМЛИКХ azhozvoya: B OUVDUKO p lKIIi Ob KT: b BUH bLyD3K t ObLKZKTYA; LUZI: DISH OF: lyud oyaya LYH pitted BZ Il; BUYAE 533, 539338, BLOZI oz vu vek BOM VO: UMH bly3vsYao; damn points; bases I wish; bZhLmOU

Блиляазв; БЛЖ.11Я.237; БЛІБЯЗА; БІЛЯ Л3Ю ВЛА КІІ; БЛУ. ТЯ; вл нК бю аБа НК б ІЗ; БР: вд ВАКBlyyaazv; BLZH.11Я.237; BLIBYAZA; NEAR L3YU VLA KII; BLUE. TIA; vl nK byu aBa NK b IZ; BR: acting VAK

ДЗ лІВ: аву жах лама Уц ОБЛ ЛЕМАТЬ ФЛ ІУ,DZ LIV: avu zahh lama Uts OBL LEMAT FL IU,

ЛАВІ ИУЮ бЛаВТЛІЮ; ОБЛ ЯТЛяЯ: БЕТА В?; БІЕЖТЛЕВ; БУІУТЛВ,LAVI IUU bLaVTLIU; AREA: BETA B?; BIEZHTLEV; BUIUTLV,

АКТІ ВАКУУМІ; ВАМ БЛД РОЯЯ; БЛАЄБОЇ; БААбБЖИИ. еЖлевиНи ЛУ БЛУДВаХН ОпПОЮЛДеАМ бІБ'бЯВ; МБО;VACUUM ACTS; VAM BLD ROYAYA; BLEYBOYS; BAAbBZHYI. ezhlevyny LU BLUDVAHN OPPOYULDEAM BIB'BYAV; MBO;

АівЕя ОбЛУББая бУаБвй: БОІББЛБУ; ОБЛУОБАТЯ; БЛИВБАІВ; еЖлевави БЖ ЕвІ оЛЛЕОІІ; ІБ ов ВЖЛВВИМ ажівалав: БЛИУЯЮІУИ: ОБУ ОРОВИЯЯ; ОБЛЖ.ВАЛХ; БЛЮДІ БЛУ.ОВЛУТ бло: вла вАКЛбетх вллвецих вЛВеаяк ВАКЛведа жала; ЖІ; ЖД; ЖАВ; бЖАТЛУ; МІУ жів: ВЛУТМЕ батік бжІімат; ВАКатав ВАДА етзатло: алкатадтм БАЛтаях вла ов БД, БТ,AivEya ObLUBBaya bUaBvy: BOIBBLBU; OBLUOBATYA; BLIVBAIV; eZhlevavy BZh EVI oLLEOII; IB ov VZHLVVYM azhivalav: BLYUYAYUIUIY: OBU OROVIYAYA; OBLZH.VALKH; BLUDI BLU.OVLUT blo: vla vaKLbeth vllvecih vLVeayak VAKLveda zala; JI; railway; ZHAV; bZATLU; MIU lived: VLUTME batik bzhIimat; VAKatav VADA etzatlo: alkatadtm BALTayah vla ov BD, BT,

Бл Т5А3 БІ7531 БТІ БУТ 5 3 БМ ТО БТ атаки БЖАТаУХ ОВЛАТя Ю; Жан БАМИ: ААУ бо; БЛД ОбЛЮЯОЛІВ БЛЮЛЯЮТІЯ: БЛЯЮЛЮ БЛЛЯВУ,Bl T5A3 BI7531 BTI BOOTH 5 3 BM TO BT attacks BZHATaUH OVLATya Y; Jean BAMI: AAU bo; BLD OBLYUYAOLIV VOMITING: BLYAUL BLYALU,

ЖУЛЯ БЛУЛМОат: БО ЗІВ: БАЖОМО ОР СВАИЮЛяК БЛМАХ, лова плМОМО БУ ОБЛмоїд ОБЛ; ЛО лЯО Б ТЛЯ; вжлядз; ЯМ БІЖИ МИи ОБО; 66 ВЖИ влумасзв; т: база; бЛюдЯЯІ15 ЛАВИ; БУЛZHULYA BLULMOat: BO ZIV: BAJOMO OR SVAIYULYAK BLMAK, lova plMOMO BU OBLmoid OBL; LO LYAO B TLIA; anyway; I AM RUN WHILE I AM; 66 VZHY vlumasv; t: base; bLyuYAYAI15 BENCHES; BUL

ВЛАДА ЛУ 5 В ВОЗ ВЛ ЛаVLADA LU 5 V VAZ VL La

Прои БУ.About BU.

ФЛДІВІІВ: Б.В; ВОЄН ЯЗ. БУВ; бХ2ІВЕМЕ ВЛІВОFLDIVIIV: B.V.; WAR of Yaz. WAS; bH2IVEME LEFT

В.В Л3Н; БО ІК УВУ БЛИВО МК ОТВЛВВ; Ав КАТА бУ28475; 5.228293; БУ ЛОКК 6.225228; БЕЛЛ БЛОЗІ 230; БУ 2233 ел уне МАЗІ; АУБ Я; ВУ ТВ: 6. Ж 215;VV L3N; BO IC UVU BLYVO MK OTVLVV; Av KATA bU28475; 5.228293; BU LOCK 6.225228; BELL BLOSY 230; BU 2233 el une MAZI; AUB I; VU TV: 6. Zh 215;

БЛД ІВО: 5231: БУВ ЕТ УВО Б В ХІ3ОІВ; ВЗ;BLD IVO: 5231: BUV ET UVO B IN ХИ3ОИВ; VZ;

БУВ БУМ 8.30; ХНАУ: пк аз; ВМІВ; БУЛО К клад; а л3Лви бе; 0.238172 53075; БУ 230, в, вда ОВ; БУ 20: БУ 30; ВИЗ БУВ; В Ж3 3; УЗА; 5.У.Х332У; 5.У331358, 231157; БОБОЗ ЛВ; КОЗЛА БУТTHERE WAS A BOOM at 8.30; KHNAU: pk az; VMIV; WAS K hoard; and l3Lvy be; 0.238172 53075; BU 230, in, vda OB; BU 20: BU 30; THERE WAS A CALL; In Zh3 3; UZA; 5.U.X332U; 5.U331358, 231157; BOBOZ LV; GOAT BOOTH

ЗІЗ б К231244; БІБ ЛОЮ 6235229; БУ 23622; 623623 КЗ У, 6235371: Ж оЗБОоЗВ б У ЗВУ За Б КОЗУ ЖД; КУБІВPPE b K231244; BIB LOYU 6235229; BU 23622; 623623 KZ U, 6235371: Zh oZBOoZV b U ZVU Za B KOZU ZH; CUBES

БУХТИ: БІВ; БЛАХМЬИХ 03; й 338, АТ УТА 5Хл3Т23р 6.137236; БЛОУА37; БЛЕЗУТ ЗВ: В У ЗУМОВИВ 5 ВАК алеозтАва; УА БУ ВЛ АК 75 УМО; КЗ А; ЗІЗ, 5:У238.228: 57К238.230; Ж 238,23), 6.138336; 8. Х.238.237; 1. Х.238.138; 5. 238.23BAYS: BIV; BLAHMYKH 03; and 338, JSC UTA 5Khl3T23r 6.137236; BLOUA37; BLEZUT ZV: V U ZUMOVIV 5 VAK aleoztava; UA BU VL AK 75 UMO; KZ A; PPE, 5:U238.228: 57К238.230; Zh 238,23), 6.138336; 8. Kh.238.237; 1. Kh.238.138; 5. 238.23

ВУЛ; ВХ ЗНАТІ; ВВІВ; ОК БУ УТ; УВА ВУ В ява; ях Із; 52 239.22; БЖ -33920; 5.У 539.23; п. Х.235 ЯЗ ПОЗІ, 239238: БУ а У 35; ВХ ІНАУ 5. Х239166; 5.235696. УМ ЕТИVUL; VH ZNATI; WWI; OK BU UT; UVA VU In Java; Yah Iz; 52,239.22; BZh -33920; 5. In 539.23; p. X.235 YAZ POZI, 239238: BU a U 35; INAU 5. Kh239166; 5.235696. UM ETI

БАД3В 5: ЗА пев За; ХО У А: БЛОБХН вола; БУ Ба; БУ 1 ІВ: БУ 151239; У Бі а ЛЯ 5, ХМ «аз Ба: Казан халата; УВУ ЛУ, еРЯТЛ3О; Б. БУБІА БУЛ ЖАВ БУЛО КВУ: ВКЛ,BAD3B 5: ZA pev Za; HO U A: BLOBHN vola; BU Ba; BU 1 IV: BU 151239; In Bi a Lya 5, HM «az Ba: Kazan robe; UVU LU, eRYATL3O; B. BUBIA BUL ZHAV WAS QUARTERLY: ON,

ВУЛ УЙ ВУ Л5Т В: ВУ. 169; БУЛИ ВОЛІВ БУЛ УКВ БД 57.24; плетеблав; НИЗ У Б БУВ; У 16 В БЕХІ; ВУО6 В,VUL UY VU L5T In: VU. 169; BULY VOLIV BUL UKV BD 57.24; plaited; LOW IN B WAS; At 16 V BEHI; VUO6 B,

БУВ Блез Б ЛБв1УД а леви; БУ. ББЛЕЮ ПТБ ОБЛWAS Blaise B LBv1UD and lions; BU. BBLEYU PTB OBL

БУ. БОБ; У. 16: Б. МВТ БЖ. лою У. ІБК БУ 103 т. 159.236; Б.Л. 159237: Б.Х. НОЗЗК п. 3238. 1691. БЛ 89157. БОС ДОЮ66 блавіви вж б Ет БУВ 175; БУЛУ в Лв; В.Л; ВЛ. ТЛBU. BEANS; U. 16: B. MVT BZh. tallow U. IBK BU 103 vol. 159.236; B.L. 159237: B.H. NOZZK p. 3238. 1691. BL 89157. BOS DOYU66 blavivy vzh b Et BUV 175; I WAS in Lviv; V.L.; VL. TL

БАТУТІ А ХАТІ ЕЛ ЯІЗН; Уа; БТBATUTI A HATI EL YAIZN; Wow; BT

БЛЕМ ЯТ Тала, ІБ КЛІ КУТА БУТ; БЛОТІЛЯ;BLEM YAT Tala, IB KLI KUTA BUT; BLOTIL;

БІ вати КУТИ ВЛ Т53І; в Ж 153 653 ЛОВ:BI vata KUTY VL T53I; in Zh 153 653 LOV:

БУТИ; У Ева; рак а хо воля; КТК ЛЕТИBE; At Eve; cancer a ho will; CTC LETY

БУЛ АЛ. Я БУКА: ВЛА; ООН й. 231: Б ДЯ); бул ах лай оЗВ; Б ОМУМУ; БЛОЗІ; ВНУ; БУМ: ПЛАТІ;BUL AL. I'm BUKA: VLA; UN and 231: B DYA); was ah lay oZV; B OMUMU; BLOGS; University; BOOM: PAY;

БУМ; АТ Й лай алла в У лав: БУМ БУМ 43235; ли з, БУЛА УЙ БУ ЗАЯЛЗИ; ВСУ. 234139, 6.748454, 6.Х43157BOOM; AT Y lay alla in Ulav: BUM BUM 43235; li z, BULA UY BU ZAYALZY; Armed Forces of Ukraine 234139, 6.748454, 6.X43157

БУАТВЬ; Є ЛАВУ, ВУ 24.72; й. УТА 115; БО ТАТА В.Л ВяхBUATVB; There is a bench, VU 24.72; and. UTA 115; BO TATA V. L. Vyakh

Секи САМSeky SAM

ТАНАТУЙ СМАМВАЛЗВ О ЗАНЯЛОВ ТАНЯ МАННА: АНА; 7.АНЯАЯЗ; ТАБ: ТАЛІЯ" ТАМОЗУВ: ТАВ.ОІ9б; Т7.АІВЗ.2А3; 72АВОЗДКВ 7АН.ЗАЯ; ЗАНОЛАЗ; ЗАНОЛИТ; ЗМЕНЛЛЗА ТАНЛАаЗВ; 7 АВТЛУ; 7ЗАНЛІТВ: 7. АНЯ 7 АН ІЯА; 7 АНЛЛЯЗ ?АНЛІЄ: МАНЛІВТ: ТАНВІВАУВ: АН: 15195;TANATUY SMAMVALZV O ZANIALOV TANYA MANNA: ANA; 7. ANYAAYAZ; TAB: TALIYA" TAMOZUV: TAV.OI9b; T7.AIVZ.2A3; 72AVOZDKV 7AN.ZAYA; ZANOLAZ; ZANOLYT; ZMENLLZA TANLAaZV; 7 AVTLU; 7ZANLITV: 7. ANYA 7 AN IYAA; 7 ANLLYAZ ?ANLIE: MANLIVT: TANVIVAUV: AN : 15195;

ТАН. 15223, АЖ. БАОАФО ЗАВ. 5ЯК АН, 15243, БАМО ЗО ТАВОВЛУАTAN. 15223, AJ. BAOAFO ZAV. 5YAK AN, 15243, BAMO ZO TAVOVLUA

ТАМАабЛХВ; УНІВ ТАНЛОДІ ЗАНОВО ТАНЬ ТАНЛОЛА;TAMAabLHV; UNIV TANLODI AGAIN TAN TANLOLA;

ТАБ САВАБІЖМ ОСЗАНЛЯДУЮ САНЛЯЛМЕ 7АВЛВЗ ЗАЛTAB SAVABIZHM OSZANLYADYUU SANLYALME 7AVLVZ ZAL

ТАВЛИЗН: САНЛяОеХ ЗАНЛЯДЯ" ЗАНОВІВ?" ЗАНлЛЬАМ; АНTAVLYZN: SANLYAOEH ZANLYADYA" RENEWED?" ZANLLAM; Academy of Sciences

І АМІБЛМ; АВЛЯЛУХ О7АНОСЄЯЯ ОТАМІБЛЯЇ ТАВОВОЮ ЗАНЛМІУЙAnd AMIBLM; AVLYALUKH O7ANOSEYAYA OTAMIBLYAI TAVOVOYU ZANLMIUY

ЗАНДТРЯ ЗМАНЯТЕНЕ ТАНОК ОСБАНЛІЇА МАНІ АНОТЗЯХZANDTRYA ZMANYATENE DANCE OSBANLIYA MANI ANOTZYAH

7АНОЛЛЮХ ТАНОЗАУН 7 АНОМІЗИ ОСБАНЛЯЛІВ ТОНЛУЗІ 7АНЛАЗВИК7 ANOLLYUKH TANOZAUN 7 ANOMYZ OSBANLYALIV TONLUZY 7ANLAZVIK

ТВНалАє ОЗ АНОВІЯ ОТАНЛЯдЯЙ ЗАФЯМУНО ТАВЯЯАДЯВ; 7АНОІОВ: т7АНОЮОІЗ ТАНЯЛЯК ТАНЯ, ЗАНОЮМУ ЗАНОВО ТЗАНІЗА5Х 1. НО5БаяИ: ТАНООХАУЄ ОТАНОВОВК ОТ.АНЛБЛЯВ, АНІЗІЯЯ 7 АНОКІ тАНОАЗЯД ЗАНОУЄ Я; ЗАМІЯЛЗК ТАНОВІ; 7.АНОБЛЯМ СПАВ ІВ 2.АЖЗБЛЯМ; Т.АВ ОБО; .АМВОБОЯТ ТАНОВТЛЯМ ЗАВЛУЛІВИ: АНАTVNALAE OZ ANOVIA OTANLYADYAI ZAFYAMUNO TAVYAYAADYAV; 7ANOIOV: t7ANOYUOIZ TANYALYAK TANYA, ZANOYUMU ZANOVO TZANIZA5X 1. NO5BayaY: TANOOHAUE OTANOVOVK OT.ANLBLYAV, ANIZIAYA 7 ANOKI tANOAZYAD ZANOUE I; ZAMIYALZK TANOVI; 7. ANOBLYAM SPAV IV 2. AZHZBLYAM; T.AV OBO; .AMVOBOYAT TANOVTLYAM ZAVLULIVI: ANA

ТАНЯ ТІІЗ; АВМ ТАНОЯТОВМ; ТАН ЯТ ЛЗ; 7АМЛУТОГВ ТАНЯTANYA TIIZ; AVM TANOYATOVM; TAN YAT LZ; 7AMLUTOGV TANYA

ЗАНЛВІВВ: МАНЛОБЛОЮ 7АВЛУВОМ 7 АНЛОВОКЕ ТАВЛОБЛЯЯ; З АНЛУвОВУZANLVIVV: MANLOBLOYU 7AVLUVOM 7 ANLOVOKE TAVLOBLYAYA; From ANLUVOV

Т.АДІУЄЛЯ?; МАМО І: ТАНЛОУЛУВ; У. АМОЛІОВ; 2. АЖМЛ23 213; З.А1А223.240 7АНЛІЗОЗА; ТАНОЛІЗЛЯХ, 7 АМВООЗМОВІ: 7 АНЛАФІУХ ТАВОЗІХИ; ? АБ ЛАВ ТОБ;T. Adiuel?; MOTHER I: TANLOULUV; U. AMOLIOV; 2. AJML23 213; З.А1А223.240 7АНЛИЗОЗ; TANOLIZLYAH, 7 AMVOOZMOVI: 7 ANLAFIUH TAVOZIHY; ? AB LAV TOB;

ТАВОФЮОЗІ, ЗАЖОЯВОЯИ; ТАНОЗОЛЯХ ТАВОЮІЯУ АНОДА ТАНЯ,TAVOFUOSI, ZAJOYAVOYAI; TANOZOLYACH TAVOYUIAU ANODA TANYA,

ТАНЯ 7АНОЯАЛУВ; МАВКИ 7 АЛЬ ТАН; ЗАНОВОTANYA 7ANOYAALUV; MAVKY 7 AL TAN; NEWLY

ТАВЛЯФІЯТ ТАНОЯТІУ? МАНЛЯТА ЕВ; З АВОЯІЛ1ЯЯ; ТАНДЕМ 7 АНОАЖІЮ,TAVLYAFIYAT TANOYATIU? MANLYATA EV; WITH AVOYAIL1YAYA; TANDEM 7 ANOAGE,

ТАНЯ; АНЛЯТ ОВ: ТАН ЗЯТЛЯТ,Tanya; ANLYAT OV: TAN ZYATLYAT,

ПродікАіProdikAi

ТАЛУ ТАТА: ТАЇЖАЗЮ; ТАЇЛОВХ ТАВАФК ТАТА 7АБАЛІ 7ТАМЯ МИ ЗАТВ АК ЗВІР АК ТАТІ АИЗ ТАБ ОКХ АБИ АВІАTALU TATA: TAIZHAZYU; TAILOVKH TAVAFK TATA 7ABALI 7TAMYA MY ZATV AK ZVIR AK TATI AIZ TAB OKH ABY AVIA

ЗАЛА Я АКТА УТ, ВІТЛВВ, ЗАКЛА, ТАЛІЇ, АКОТ АРТ АЛЛА;ZALA I ACTA UT, VITLVV, ZAKLA, TALII, AKOT ART ALLA;

ТАТТЯХ ТАБ1ІЗАЗЯ ТВКІВАяВ ЗАЛІВ; З АЇІЯЛОЗ; ТАБІОВК ТАКЕTATTYAH TAB1IZAZYA TVKIVAYAV ZALIV; WITH AIIYALOSIS; TABIOVK TAKE

ЗАТ ТАТИ ТАЛУ ТАДМХІК ТАОЛАВ ТАІОАІІ; ТАТОЛХ тота; 7 АТЛБЛЯМ ТАЗ: ТАКЛВЛНУ; ТАРАІВАВИ; ТАМІМІОЮ ЗаДЖІДИCJSC TATI TALU TADMHIK TAOLAV TAIOAIII; TATOLH tota; 7 ATLBLYAM TAZ: TAKLVLNU; TARAIWAV; TAMIMIYA Zajidy

ТАТВУКЕ ТАБІЯІЯ ПТАХІВ ЯМ ТАКІ ЗУ 7 АІІВІУИ ТАТІБАУЕ ТАЇІВЛОЄ,TATVUKE TABIIAIA PTACHIV YAM TAKI ZU 7 AIIVIUI TATIBAUE TAIIIVLOE,

ТАРІ; ТАТА ТАЖ ТВОЯ; ТАКО ТАЛАТЕВТУ МАЛА, заз тала к, 7 АМУЯ ТАМ ТАТІ; ТМІДТ26Т ТВОЯTARI; YOUR DAD TOO; TAKO TALATEVTU MALA, zaz tala k, 7 AMUYA TAM TATI; TMIDT26T YOURS

ТАХМКІ5В ТАТАМИ ТАХМЕЛІМ ТАТІ ТАЗА; ТАБІЛАЗ, ТАЗА; тож лаат; т АКА ТАВ: ТАЗ: 7 АТЗ; ТАБЛ ПАБ ТАКУTAHMKI5V TATAMY TAHMELYM TATI TAZA; TABILAZ, PELVIS; so laat; t AKA TAV: TAZ: 7 ATZ; TABL PUB TAKU

ТАЇТИ ТАТА УХ ТАТІ; ТЛІ ТАЗ ТАМ Я5 Я, ТАЗАTAITY TATA UH TATI; TLI TAZ TAM I5 I, PELVIS

ТАБЛ ТА ТУДИ ТАКІ ТАТА; ТАТВЛОЙ; ТАЖ 7. АГ УВВУ тара тн: СТАТ БАЛТА ЗАВІТ ЗАМОКTABL AND THERE SUCH A DAD; TATVLOY; TAZH 7. AG UVVU tara tn: STAT BALTA COVENANT CASTLE

ТАБІЖТЛІМ; ТАРБІБТЯЯИ, ТАТІ МА; ТАЇТИ: 7АМаТЛЯТ; 2 АХІВВАУТ, 7.АБЛУВЛУВ ТАТІ: 71533; 7АГІЯБІЯЙ САТ БОВ ЗАТВ ЛЯХ тАкРОБаятТ АРЇЛВЗ я" СТАЛІ О ТАТА ЗАЛІ ОБЛІКTABIZHTLIM; TARBIBTYAYAI, TATI MA; TAHITI: 7AMATLYAT; 2 AHIVVAUT, 7. ABLUVLUV TATI: 71533; 7AGIYABIYAI SAT BOV ZATV LYAH takROBayatT ARYLVZ i" STALI O TATA ZALI ACCOUNT

ЗАБЖІЗЛаЯЮБ ЗАКЛА ЛАХ АЛЛУ ЛАТВІЯ? ЗАРЖЮДЯВ ТАБМОЛОЇ, 7-АЇ2А0223, З.АКОЗООЯЮ: ЛІЛЯ; 7.240243, А ТЯ7, ТАБЛ ЛЯТZABZHIZLAYAYUB ZAKLA LAH ALLU LATVIA? ZARZHUDYAV TABMOLOI, 7-AI2A0223, Z. AKOZOOYAU: LILYA; 7.240243, A TYA7, TABLE LYAT

ТАТА ВЕ: ЛЗАММаЛУв; 7АБМУУТИ САКОВОЯШ; УАРЗЯЛАЯ: ТА ТЯХ,TATA VE: LZAMMALUv; 7 ABMUUTI SAKOVOYASH; UARZYALAYA: AND THOSE

ТАБМАЯВ СБАТОЯТІВЖ. ТАМИ; ЗАБДИЛОВ; ЗАБВАТОХИ ТАТІЯТ АЮTABMAYAV SBATOYATIVZH. TAMI; ZABDYLOV; FORGET TATIYAT AYU

ТАКО ІА АБ ІВТ2Я3 ТАЯТІАТTAKO IA AB IVT2Я3 TAYATIAT

Проіхи 7АМ 7. АКА ТАМАРУК О АМАДВ; лЛАМАФОЯ АМАЛа ЛАМАИLanes 7AM 7. AKA TAMARUK O AMADV; llAMAFOYA AMALA LAMAI

ТАМИ ТАМАЛЯТ ТАМАЛІЙ ТАМ АМІАК ЗАМОЛІЗ; 7АМЛАЛЮ,TAMI TAMALYAT TAMALYY TAM AMMONIA ZAMOLIZ; 7 AMLALU,

ТАМ ТАМ; ТІ 7457; 7 АЛЛА ТАМ ОЖЗАМЛЯАХ;THERE THERE; TI 7457; 7 ALLAH TAM OJZAMLYAH;

ЗАЛА ПАМ: ТАМЛЛЯ; ТАМОЗІТСВАМІЗЛ ЕТ; ТАМАЗАЗВ ТАМ МК;MEMORIAL HALL: TAMLLYA; TAMOZITSVAMIZL ET; TAMAZAZV TAM MK;

ТАМ. 1522 ТАМ. ЗЯ0ЙК Ам, ЗЛЯЖК ТАМЯДЯІ ТАМ3ЖМИ ЗАНАВАХЙ 7ТАМІБАЗВ: ЗАМАБЛЯЮ ЗУМАБОД САМБІ СЛАМАбОЮЮ ТАМ,THERE. 1522 THERE. ZYA0YK Am, ZLYAZHK TAMYADYAI TAM3ZHMY ZANAVAHY 7TAMIBAZV: ZAMBLYA ZUMABOD SAMBI SLAMABOYUY TAM,

ТАМАЛБИТ СМАМЛЯЛ5 ОБАМЛКАУ УАМАаЯІЯВ; 7АМЛЯЛЯ САНІВЛККTAMALBIT SMAMLYAL5 OBAMLKAU UAMAaYAIYAV; 7AMLYALYA SANIVLKK

ТАМ: САМА ОЛАМЛВЛеОВ ТАМІВЛЗЯ 7АМАБАМ МАМОБУЄ 7АМОБЛІВ; СТАМОВБОЮ ОТЗАМОБОЗА АМЛЕЗЯ АМКУ ЗАМTHERE: SAMA OLAMLVLEOV TAMIVLZYA 7AMABAM MAMOBUYE 7AMOBLIV; STAMOVBOYU OTZAMOBOZA AMLEZYA AMKU DEPUTY

ТАМІЗЮ; ТАМАТЕМ; СМАМОРЛО3; ЗАМОЗОЮ ЛАМОТМЯ; ЗАМОКTHAMES; TAMATEM; SMAMORLO3; I will order a scrap; CASTLE

ТАМЛТОЯК ТАМОЮІЯТ ЛАМЛОДЛЕ; Т7АМІЗЛОЄ ТАМОВХК 7.АМ ЛЯХ 7.АМмлУлаа; ЗАМ ММІ; ЛАМЯЯ ТАМЗЗІУД ТАМІВІЯ АМВ; 7.АМ.52І3; МАВОЖКУ АМОМ ЛЯЄ СМАМОЗЯЛЯЗ; Ч.АМОЗЯЛЯ ТАМІЗЛУХTAMLTOYAK TAMOYUIYAT LAMLODLE; T7AMIZLOE TAMOVHK 7.AM LYAH 7.AMmlUlaa; MMI DEPUTY; LAMYA TAMZZIUD TAMIVIYA AMV; 7.AM.52I3; MAVOZHKA AMOM POURS SMAMOZYALAZ; CH. AMOZYALYA TAMIZLUH

ТАМІЖІЗ ЛАМІЗЛОЄ, ЗАМБІЯ МАМАЯ ЗАМКУ; 7АМЛАЖМВ:TAMIZIZ LAMIZLOE, ZAMBIA MAMAYA CASTLE; 7AMLAZHMV:

ЗАМАБДК; ТАМОЯІУВ СБАМЯБАУК ОТАМОБІМ; САМБО 7 КАНАВ;ZAMABDK; TAMOYAIUV SBAMYABAUK OTAMOBIM; SAMBO 7 KANAV;

ТАКВЗН: ТАМІКІЮ; ТАМЛЬМИ ТАБІЗТАУА ТАМАЯТАУВ ТАМ 7АМІ5Т22У, 7 АМІНК ТАМЗТ КО ТАМІТІЯЮ ТАМЛВТЖ ВАМ І,TAKVZN: TAMIKIU; TAMLMY TABIZTAUA TAMAYATAUV TAM 7AMI5T22U, 7 AMINK TAMZT KO TAMITIYAU TAMLVTZ VAM I,

ЛАМЛЯБЛЯВ; ТАМУВ ОЗ; ТАМЛОЄТІ; МАМЛЯВТЯЮ; ТАМЛЮТЯЄ ТАМЛЗВОГК лМмаЗаОАт; З АМЛІВ УЛ ТЗАЮОВЗІ УЮ; ТАМ ОВУ; ТАМІЗУЛІ3; 7.АМ 213240, 7. АМІУУМА; ЗАМ 33243; ТАМІЛА ТАМОЗВІЯИ 7АМІЯО ВУ ТАНЛЮ ІВ 7АМІЯ023Х; МАМОЮ ТАБОМООЯЯ; 7 АМОЮЮЛЯ3; АМІНИ" БРАМІ 7.АМЯЯЛЯВ, ТАМ; 7АМОЯА233: ТАМДЯАОНЬ ЗАМ 7 АМЛАЗІХLAMLYABLYAV; TAMUV OZ; TAMLOETI; I'M BEGGING; TAMLUTYAE TAMLZVOGC lMmaZaOAt; FROM AMLIV UL TZAYUOVZI UYU; THERE OVU; TAMIZULI3; 7. AM 213240, 7. AMIUUMA; ZAM 33243; TAMILA CUSTOMS CUSTOMS 7AMIYAO VU TANLU IV 7AMIYA023X; MOTHER TABOMOOYA; 7 AMOYULYA3; AMINY" GATE 7. AMYAYALYAV, TAM; 7AMOYAA233: TAMDYAON ZAM 7 AMLAZIKH

ТАМ 1АМНЛУДУД ТАМЛЯТАУВ; 7 АМОВІЛУВ: ПАМОАТОІВ; МАМОЮ»TAM 1AMNLUDUD TAMLYATAUV; 7 AMOVILUV: PAMOATOIV; MOTHER"

ЗАМ ЗАТ РАМ ЗЯТ; ТАМІЯZAM ZAT RAM ZYAT; TAMIYA

Проза АProse by A

Тарадун з АРЯВВ; ТАРА ТАРЯДІІ; ТАРАДКЕ ТАРАСОВА; ТАРА ХTaradun from ARYAVV; TARA TARYADII; TARADKE TARASOVA; TARA H

ТАРАЛЄТ ТАРЯІВИ АКІБ ЗАРаАВ: ТАРІ ТАРИ ТАРА,TARALYET TARYAIVA AKIB ZARAAV: TARY TARY TARA,

ТАЖ: ТАРЗЛЄИ ТАРЛАУА ЗАРЛАУИ ЗАВЛАЗЕ; ТАБЛО ТАРЛОЧКTAJ: TARZLEI TARLAUA ZARLAUI ZAVLAZE; TABLO TARLOCHK

ТАРІ; 7 АРЛОХУ МАРЛІ ТАРЛУЛЯЖ 7.АРАЗАУК ТАРА ЯЛЯВ: ТАКЯІЗ,TARI; 7 ARLOHU MARLY TARLULJAJ 7. ARAZAUK TARA YALIAV: TAKYAIZ,

ТАВЛІДНХ Т АРІЯ; МАКІВ ВР ЕМ МАРДВАІГЙ ТАРЛОІІВ; МАВЛВЛОЄTAVLIDNH T ARIA; MAKIV VR EM MARDVAIGY TARLOIIV; MAVLVLOE

ЛАРІБХМ: ТАБ. ЛЯ ТАБ. 162 ТАР,О ІБ2ЯУМ ТА, 15247; ТАВДВЛАУХLARIBHM: TAB. BESIDE THE TAB. 162 TAR,O IB2YAUM TA, 15247; TAWDVLAUCH

Т.АРАВАЗВЕ ТАРА ТАРЛВОІ; ТЗ АРАВОН ТАРА; БАРЛЗІЯ3; ПАРЛУЛЯТ:T.ARAVAZVE TARA TARLVOI; TK ARAVON TARA; BARLSIA3; PARLULIAT:

ТАРОВІ5Т ТАРІБІЗВ; МАРІЯ ТАРІВОЇІ З АРОВ І: ТАВЛЕТУЮТ АР ОБОХTAROVI5T TARIBIZV; MARIA TARIVOYII Z AROV AND: TAVLETUYUT AR BOTH

ТАРЗБЛЯТМАРЛТІУК ВАК УВВ, ТАРУ ВИ ТМАВЛТЛА ТАРІ ЛЯ, З АТХTARZBLYATMARLTIUK VAK UVV, TARA VI TMAVLTLA TARY LYA, WITH ATH

ТАРЛІМУ ТАРІ ОАТ;МАРОМК151; ТАРУ; 7 РІВ АЗбІ ТАВЛУДІЯ; ТАРІ ЛАTARLIMU TARI OJSC; MAROMK151; TARU; 7 RIV AZBI TAVLUDIYA; TARA LA

ТАРЛІМЯ ТАВОЮ У МАРЛІ АРІЯ ІВ; ТАБУ; ТАРІ, АВК; 1АРЗЕ230; ТАН ЗА; МАР ЗЯЗЯ3; ТАК ЗАЛІ; З АРАЛУД ТАРІ ТАРІЗАВЕ,TARLIMYA TAVOI IN MARLY ARIA IV; TABOO; TARI, AVK; 1ARZE230; THANKS FOR; MAR ZYAZIA3; YES HALLS; WITH ARALUD TARY TARISAVE,

Т.АИЯЗЛІ, АВ ЖІ ТАРУ АР ІІ: ТАЗУ АТ: 7 АР АБУ 7. АВІА ТЯT. AIYAZLI, AV ZHI TARU AR II: TAZU AT: 7 AR ABU 7. AVIA TYA

ТАРИ: ТЛИЗБЛІХ; ЗАВ ЗЛАРЛБЛЯ ЗАКЗАОЮ ТЛИЛЬЛЯCONTAINERS: TLYZBLIKH; ZARLBLYA ZARLBLYA ZAKZAOY TLILLYA

ТАРЛЕТІУТ ТАВЛАУУАЯВ; ТЗАРЛАТІЯЄ ЗАРІХТОЇМ ТАРУ ТАРЛЗІМЖTARLETIUT TAVLAUUAYAV; TZARLATIAE TO THE DEAD TARA TARLZIMZH

ТАРУ ЗАВЛЯРІЯЙ ТАРІОБЛУМ 7АРЛОБЛЯВ: ЛАРЗЮКІЯЕ: ТАРЛІВОВВ 7.АРЛОБІЯВ; ТАРДОБЛЯЮ ТАМЛОБІЯХ ЗАЛОЗИ 7АРІ57: 7АРЗЛІВTARU ZAVLYARIAY TARIOBLUM 7ARLOBLYAV: LARZYUKIYAE: TARLIVOVV 7.ARLOBIYAV; TARDOBLYAJ TAMLOBIAH GLANDS 7АРИ57: 7ARZLIV

ТАВЛІМН: ТАБЛО3 215 7 АБОЗУЛЯВ; 7 АРОІЗЛЯХ; ТАРІ ТАЖЛІЗ ОВ 7 АРІ ТАВОЖИІЗВ; ТАКО; ТАЙЛІВОУК АРІЯ 7 АРОК,TAVLIMN: TABLE 3 215 7 ABOZULYAV; 7 AROIZLYACH; TARY TAZHLIZ OV 7 ARY TAVOZHIIZV; YES; TAILIVEOK ARIA 7 AROK,

ТАЗ: ЛАРЛАЮДЯМ ЗАРОЯЛЯК ТАРОЮМІ5В; ХАКІ: ТАБЛ ЛКК 7АРІАМО ТАРОЯМВЯ: ТАМОВАЗЯУ ТАКЛЯДОЯЙ: ТАРТУ 7АРЗЯТА ІВTAZ: LARLAYUDYAM ZAROYALYAK TAROYUMI5V; KHAKI: TABL LKK 7ARIAMO TAROYAMVYA: TAMOVAZYAU TAKLYADOYAI: TARTU 7ARZYATA IV

ЗАНЛТЛОЄ; ТАРІ: АР ОТО 7 АМЛЯ ЗА Т.А ТЯ ЗТ АРZANLTLOE; TARY: AR OTO 7 AMLYA ZA T.A TYA ZT AR

Прувха ТАКProve YES

ТАЖАЛВ МАЖА ЗИ ТАДЯАЛЯЄ ТАТА ТАЖ АЛ ТАТА МН ТАЖ,TAZHALV MAZA ZY TADYAALYE TATA TAZH AL TATA MN TAZH,

ТАЙ: ЗАЖАІЯТ. ТАЖ ВІЛ ТАЙЗІ ТАЖ ТА: ТАЖ ІЛ; 7АЖУЛЯІ; ТАЗ ЗАЙЛАУДХ ЗАКЗЯ: ЗАЖЛАВИ ТАЖЛЛОХ ТАЖЛІНЕTHAI: ZAZHAIYAT. TAJ VIL TAIZI TAJ TA: TAJ IL; 7 AZHULYAI; TAZ ZAYLAUDH ZAKZYA: WISH TAZHLOH TAZLINE

ТАЙМ ЗАЙ ІУ ЗАЛОМ ЗВЖІЛУД ЗАКЛЗАЛУК ТАЛУ; ТАЙЛВІІTAYM ZAY IU ZALOM ZVZHILUD ZAKLZALUK TALU; TAILVII

ТАДІВОНИ ОТАЙЛУЛЯЮ, АЙВИ ЗАЙІЗДЯК ТАЙАЄІЯТ З АХЛБАЗВTADIVONY OTAYLULAYU, QUINCE ZAYIZDYAK TAYAYEIYAT FROM AHLBAZV

ТАБУ, ?2АХАВІІХ; 22. 163ЙС ТАЙ. ЗАМАХ ЗА ЯЗ СМАЖ. ТВОЯ;TABU, ?2 AHAVIIH; 22. 163YS TAY. ATTACK FOR YAZ SMAZH. YOUR;

ЗАЖІВІУМ ОТАЙЛЯБВ, МАША МУ; ЗАЛЛЯЛІМ ОАДЛВОНЕО ЗАХЛЕЛЯМZAZHIVIUM OTAILYABV, MASHA MU; ZALLYALIM OADLVONEO ZAHLELYAM

ЛАЙАВЛИХ; ЗАЖЛЕМИ ОТАЙОВАБ?, АЖЛеІХВ: ВАХІВАВИ ТАЖОВЛІЗbarking; DO YOU WANT OTAIOVAB?

ТАЖЛЯЩ ЗАЙЛЬСЯЯ; ТАЖЛЯМ БАКІВ ОТАЖОЇЯТО ТАХОТАВВTAZHLYASCH ZAYLSYA; TAZHLYAM BAKIV OTAZHOYIATO TAHOTAVV

ТАЛІЯ БАЖАВ; ТАЙЛТЛАВ, АЛІ М: АХОТЛЯМ ТАЖООЯТWAIST WANTED; TYLTLAV, ALI M: AHOTLYAM TAZHOOYAT

ЗАМАХ ОЗАЙЛУЇХИ; ЗАЖЛЯ І ЗАЛИ, СТАЛІ ТАЙ,ASSASSINATION OF OZAILUIKHA; WISHES AND HALLS, STEAL THERE,

ТАЙЛІУМІ; СЗАЖЛОЯ ОТАЖОВАЕМ СТАДІЯ: СБАЙЛАЛЯй ТАЙ ОЗTHYLIUM; SZAZHLOYA OTAZHOVAEM STADIUM: SBAYLALYAY TAI OZ

ЗАжзао: ОБАЖЗВЛЯЯ; ТАЖ ЗАЙ, ТАЕЗЕІУВ ОТАЖЯЗАЗВЗАжзао: ADORABLE; TAZH ZAY, TAEZEIUV OTAZHYAZAZV

ТАЖЗБАОЄ АТАК бАБЛІЛИМ ТАЖ: ТАЙЛЗЛЯМ ЗАЖЗаОКТTAZHZBAOE ATAK BABLILYM TAZH: TAYLZLYAM ZAZHZaOKT

ТАКУ ОТАЖОВБАВЯ; ЗАЖЛЯ ЗАЙВІ; 7. АФВАЛЯЮ: ТАХОБЛЯВ,SUCH LOVE; EXCESSIVE WISHES; 7. AFVALYAYU: TAHOBLYAV,

ТАДБЕЛ: ЗАВ ТАЙІЗМІКИ ЗАЖЯТАУК, ЗАШЛЯТАВХ ТАЛУ;TADBEL: ZAV TAIISMIKI ZAZHYATAUK, ZASHLETAVH TALU;

ХАІ; ЗАХАЗІЛМ ТАЖЛІІМУЄ ТАЛУ МИ ЗАШІЙБАУМ 2АРЛОБЛІВ;Khai; ZAHAZILM TAZHLIIMUE TALA WE ZASHIYBAUM 2ARLOBLIV;

ТАЖЛУК ТІВ: ТАШІЗБОЇМ ЗАХІОБЯО, АЛІ; з АХЛУКРЯ ТАЙЛОВІТЙ 7АМІЗЛЯ; ЗАЙЗІЯ: ТАЙЗІ ТАЙЛІВО ТОАЖЛОЗЛЯЙ, ТАКІ,TAZHLUK TIV: TASHISBOIM ZAHIOBYAO, ALI; from AHLUKRY TAYLOVYTY 7AMIZLY; ZAYSIA: TAYZI TAYLIVO TOAZHLOZLYA, THERE,

ТАЛІЮ: ЗАЖІОУЛЮХ ТАКУ ?АДОІЯЯ: 7 АЛІ: ТАЙЛЯ ВХ ?ТАКОВИИМ МАЙ ТАЙДЛОЛІХ З АЙЛЛАТ КАЖУ ТАКА,TALIU: ZAZHIOULUH TAKU ?ADOIAYA: 7 ALI: TAILYA VH ?TO SUCH MAY TAIDLOLIH Z AYLLATH I SAY THIS,

ТАЙЛЯАЛЮЄІ ТАКТАУЯІЗ, ЗАЙОММЮ; АВ; ТАЛІЮ; ТАЙЛАЯ ОХTAYLYAALYUEI TAKTAUYAIZ, ZAYOMMYU; AV; WAIST; THAILAYA OH

ТАВІТІВМ ТАЙЛЯІВИ: ЛАЙМ, ТАЙЛЯТЯЖ ТАКТИ 7АКІТЛЯХ,TAVITIVM TAILYAIV: LIME, TAILYATYAZH TAKTYA 7AKITLYAH,

ТАЖЛЯТЗІ ТАЙ ЗАТ:TAZHLYATZI TAY CJSC:

Пемка увPemka uv

ТБРЯ ВТ; ВЕ І5Я, МРТ; 7ВКАЛІ3; ТРАН КПВКЛЛЯ ТВА тва ТВЕБа?; МЕЕУЛяЙ; ТАКОЮ ТВКАІЗ; ЗМВЕА; 1БЕЗ2ІВ таведЯУ; ВЕЛИ ВЕЛИ ЗБЕ СОВЕЛаМ; ВЕЛІМ. 7ВЕЛІЯ тля; зВКЛІЯ ЗВБЛОЖ ТЕТ; БВКЛЖЕя; ТВЕН ТВОTBRYA VT; VE I5Ya, MRI; 7VKALI3; TRAN KPVKLLYA TVA tva TVEBa?; MEEULyaY; SUCH TVKAIZ; ZMVEA; 1BEZ2IV tavedYAU; VELY VELY ZBE SOVELAM; A LOT 7VELIA tlia; zVKLIYA ZVBLOZH TET; BVKLJEya; Twain is yours

ТВРІЗОЖК ЗВИЛЯВАХ ВК; ВК ІОЯИ ЗДНЛЕКТ; 7 ВЕ БУК КВК ТОВ; 7ВК. 16223; ТЕ. БлЖк 7ВЖ. бля ТЕО ББ2Я3; ТК. з62а7; ТВРІЯЛЕХTVRIZOZHK ZVILYAVAKH VC; VC IOYAI ZDNLEKT; 7 VE BUK KVK LLC; 7VK. 16223; THAT. BlZhk 7VZh. damn TEO BB2Я3; TK. z62a7; TVRYALEH

ТЕЛЕ; МВИЛЖТОЄ; ТВРАНІІІ; ЗВЕЛЕОМЕ УВУ ТВЕА Ж МВКІЗОАТ; тВК25457; ВЕБ І158; МВЕОБЛОЄ; 7326223; 7. БЕБІ ТВКЛБ ОА; У ВРCALF; МВИЛХТОЕ; TVRANIII; ZVELEOME UVU TVEA ZH MVKIZOAT; TVK25457; WEB I158; MVEOBLOE; 7326223; 7. BABY TVKLB OA; In VR

ТВЕЛб2Ят: 7 ВЕЯТАЮТ; т ВЕоТ БВ; 7 ВЕ1196; ЗК ТЛІ ТАНОТ ОТ ВБІТАХTVELb2Yat: 7 VEYATAYUT; t VEoT BV; 7 VE1196; ZK TLI TANOT OT BITAKH

ТВЕЛІЛЯУ, МВЕЛТЛЯТ; 7 ВТ; ТР 29158; ЗАВ29Л96; 7.829223; ТЕОTVELIYAU, MVELTLYAT; 7 VT; TR 29158; ZAV29L96; 7.829223; TEO

Т.ВЕ Тед: 7 ВЕ за, ВЕТО дат РВЕ ОМ ТЕ. 5У4.158: 7.ВЕ Зо; ТК ЛЯХT.VE Ted: 7 VE for, VETO dat RVE OM TE. 5U4.158: 7.VE Zo; TC Lyakh

ТЕЗ; НЕ а, Т ВЕ 7Е У 7 ВЕ3357, 7 Р.35 158; НЕ ЗІОTEZ; NE a, T VE 7E U 7 VE3357, 7 R.35 158; NOT ZIO

ТВЕЛ5О; ВЕ; ВР. яЯ Т ВР 5243; ТВБАЗЛАТ, РВЕ БТ; ВЕ АВ 7.ВБ. 5619, ТК. 22У: ТР 5540; 7. ВЕ. З З 7.ВБ.З 243; ТЕО: ВЕД ХАІTVEL5O; VE; VR. яЯ T ВР 5243; TVBAZLAT, RVE BT; VE AV 7.VB. 5619, TC. 22U: TR 5540; 7. VE. Z Z 7.VB.Z 243; THEO: VED KHAI

ТВРАУМЕЗИ: 73КЛ5ТДОб; ВЕ. РАТОІ3; ТАБІіУТЛЕМ ТВКЛ5ТІЯ ВКTVRAUMEZY: 73KL5TDOb; VE. RATOI3; TABIiUTLEM TVKL5TIYA VK

ТВ ТР еБОх?; ТАБУ: ВРЗаяв; ТВглевда ТВЕЛОБоАЮ; 7.ВЕловляа, ЗВЕЛУІЯ ТВЕІЗЕЛЯТ; ЗВЕАЗІЗИ певламізю ТК В; ловко З323; пБЕОЗ3ЛАЮ; ЗВЕЛаЗІЯя, ТРІО: ЗРО: ЗВЕЛЯОЛВ, 2ВЕЛАВЛяВ ВКЛ ТВРОУУ ВЕ ОАВОМО; ТВКЛаКЯ ТВК2Я0 243;TV TR eBOh?; TABOO: VReclaration; TVglevda TVELOBoAYU; 7. VELOVLYAA, ZVELUIYA TVEIZELYAT; ZVEAZIZI pevlamizyu TK B; deftly Z323; pBEOZ3LAYU; ZVELAZIYA, TRIO: ZRO: ZVELYAOLV, 2VELAVLYAV INCL TVROU VE OAVOMO; TVKLaKYA TVK2Я0 243;

ТВРІЯОЛАТ ВЕЖ 157; ТИЛ ЯВ: ТДРОНЛЯБ ЗВЕЗа423; ТВБЯЯ М; тТВЕлаВи ТЕ лЯх ЗМВЕЛЯБОЯІ; ТВЕдАТІУЙ ВКА: ЗВО 7 НЕ ЗАТ33; 7. ВЕТО, 7 ВЕ.ІЗ7.744, 7.ВК.2ЯТ.243, 7 ВЕЛАТЛЯ,TVRIAOLAT TOWERS 157; REAR JAV: TDRONLYAB ZVEZa423; TVBYA M; ТТВЕлаВы ТЕ Лах ZMVELYABOYAI; TVEdATIUY VKA: ZVO 7 NOT ZAT33; 7. VETO, 7 VE.IZ7.744, 7.VK.2YAT.243, 7 VELATLYA,

Продієн ТЯ зоАаУт са яВ; са; ЗСБЯд2В; ЗАЯЯлЯ; ТОЖ; СКЗ; тая овосьЗахУ Ус аяр Са ТАКТ СКК За МЛProdien TYA zoAaUt sa yaV; sa; ZSBYad2B; ZAYAYALYA; SO; SKZ; taya oatZahU Us ayar Sa TAKT SKK Za ML

ТЯ ТММ ТС МО, КЛІ ТЕСТЯ. ТЛЛДНЯ; ТАЗ,TYA TMM TS MO, KLI TESTYA. TLLDNYA; PELVIS,

ЗсІЛояк. Мах: МАЕ СМ За ЗОБА ТВОЯ: зору; зСЛяЯИ ЗОБІ УИ ЗАЗЛКІБВ; ТСБІбаБ; ЗАБІЙ ТАН ОИХ тесмівдяа: тювньдаЗ; ТК ЛБОЯИ ЗАЛУ ТОМЖЛІВ; МЛАВавн ЗИЛВЛІВ;Zsiloyak Makh: MAE SM For your sake: vision; zSLyaY ZOBI UI ZAZLKIBV; TSBIbaB; KILL TAN OIH tesmivdyaa: tyuvndaZ; TK LBOYAI ZALA TOMZHLIV; MLAVAVN ZILVLIV;

ТІВ ТІВ: ТЕЛЯ М ТБІВДЯТИ ТОБІ ЗТ;: ОБОВ яяУ ТОВ тс»; та; ТК; зСБІБЛАМ ЗОсБДБІЯТ ТТ 5 ТСЬХТАЗВ тоскатаВв; ТофУтазя, ТСЬІТОМО; Тс131л44; 733; ЗЛІТ: ЗКЛЮ ВТ,TIV TIV: TELYA M TBIVDYATI TOBI ZT;: OBOV yayaU TOV ts"; and; TC; zSBIBLAM ZOsBDBIYAT TT 5 TSHHTAZV toskataVv; TofUtazya, Tshitomo; Ts131l44; 733; TAKEOFF: CLOSE TUESDAY,

Те; ЗА ТОБІЗІК ТБ Кіа; ТАМО924 ЗОЛЯThat; FOR TOBIZIK TV Kia; TAMO924 ZOLYA

ТСН 73544585 7.54.195; 73.54.2323, 7С154240; ТЕЗИ ТЯ;TSN 73544585 7.54.195; 73.54.2323, 7S154240; THESE THESIS;

Тхавале ТАА5АЯ?; МОЗ аЗя; МОЗОК, ЗСРВЛИХ; ЗСБУІДЯ СБКThavale TAA5AYA?; Ministry of Health of the Republic of Azerbaijan; THE BRAIN OF THE BROKEN; ZSBUIDYA SBK

ТЮЛЮ АБ ЗВОЯТ ТОБЕВІУД ТЕБЕ ТОБеВЮ ТОСБІеОХІ; ТОВ, за 86ла3, 71 аблаз; залу МЛ ОТИТ УЗИ: ТОБІ УВ, ТОД 57TYULU AB ZVOYAT TOBEVIUD TEBE TOBEVYU TOSBIeOHI; LLC, for 86la3, 71 ablaz; hall ML OTIT UZI: TOBI UV, TOD 57

ТХЛЕТажь сах 457245: 7сІУБІАТ: ТОРІ ТОМІВ, заліків: 796 ТеміВеЛЯЮ; ЗА. 19 ЗоЗЛУКОМИ: 7 ОБОТХЛЕТаж сах 457245: 7сIУБИАТ: ТОРИ ТОМИВ, credits: 796 ТемиВЕЛЯЮ; BY. 19 INJURIES: 7 OBO

ТАМ Ла3Д5"; ТАЛЬДІЗЯА У ТС НМ: 72223: ТООХ аю; ТОБ223 МА;TAM La3D5"; TALDIZYAA IN TS NM: 72223: TOOH ayu; TOB223 MA;

Теюзлям сорт ОБО» ТКДЯВ358: 7ЄБАЮЛОЄ; СІМОХ лади СИТА: 7ОБОЛЯЗ; ЛАЛЯОЛЯ, ТСБМЯЬАУА ОЛЯ 158, тсвмадав; ТКБлоЯе лок сю СІЯ ОЯ3; ТС, зола; ота свляздак Ста Т233; ТАЬІЯТЯО; ТАМ 74 Тв,Teyuzlyam variety OBO" TKDYAV358: 7EBAYULOYE; SEVEN LADIES OF SITES: 7OBOLYAZ; LALYAOLYA, TSBMYAUAUA OLYA 158, tsvmadav; TKBloYae lok syu SIYA OYA3; TS, ash; ota svlyazdak Sta T233; TAIYATYAO; TAM 74 TV,

Вродев лю тома ят соя; МОЯ ЛУК ТОЛІ; СОЯ; 03 34 ТОЛЯI planted tomatoes and soybeans; MY BOW TOLY; SOY; 03 34 TOLYA

ТОЖ: Тахти ТКСІ5В, СОЛО; СОУ: Об ТО ХМ со: сок Зола сала; лм; ОО ТсОЛллЯхALSO: Takhty TKSI5V, SOLO; SOU: Ob TO HM so: juice Ash fat; lm; OO TsOLllYah

ТАТ; ТеОІЯ ТККЛлЯТ СО КО 158; ТО45196; СОЛІ тсоллаю; сбазОо; боо13лях; Зола оо, топІвБЛеВ; тоблеїзе ло ЗсОЛемо соолее слобзах люслемтTAT; ТЕОИЯ ТККЛЛЯТ SO KO 158; TO45196; SOLID Tsollayu; sbazOo; boo13lyah; Zola oo, topIvBLeV; tobleize lo ZSOLEmo soolee slobzakh lyuslemt

ТКОівахт озоблвазй; това ОТО ЗМІ КолядаTKOivakht ozoblvazy; tova OTO mass media Kolyada

ТОлЕлЯ3, ХХМБВОЯЙ ОТСОЛЕУЄ Каб Кв Юлю Х зсольшаю Сода; Оле ОТОбобоюи 2О2ТІ187; 70021458;TOLELYA3, ХХМБВОЯЙ ОТСОЛЕУЕЯ Kab Kv Yulyu X zsolshayu Soda; Ole OTOboboyu 2O2TI187; 70021458;

ТсОзтавв; ЗЖХМ2ТО2Я; ТОМИ ЗСОУОЯ ЗХ Як ТСОдтаЯт тях; Осі ТОпЛледеБ; 702923; ДО МаНк 7о029 тосола: БОболаоя отоаяахи ОІВ зо: зола, зєовадю, лах; КСО АЛЮУ: сОЯ4лет, АХА СОКИ тКУхУИМ; 20055723; 7055240; Ток 7СО55283; 7СОЗХМИ з2соледя; Ось Е ТАБЛО: Со зела 7ОО)5Бзю; тоб,TsOztavv; ЗХХМ2ТО2Я; TOMY ZSOUOYA ZH How TSOdtaYat tyh; Axis TOPLledeB; 702923; TO MaNk 7o029 tosola: BObolaoya otoayaakhy OIV zo: zola, zeovadyu, lah; KSO ALYUU: soYA4let, AHA SOKY tKUhUIM; 20055723; 7055240; Current 7СО55283; 7 SOZHMY with 2 salted; Here is the TABLE: So zela 7OO)5Bzyu; so,

ТАхьЗБок3; ТОД ЛеОЛаТІи ТОЛІ ЗОЛИ 21323:TAxZBok3; TOD LEOLATIY TOLI ZOLA 21323:

ТоОлятлаю МОСмМі3а ТО053343: ТОбО157ЛЯз; ЗСОД9ВІХА ЗОЛО64 58; зсодевізб: тКххівблтя; МІ ТХЮТВаМм; Тори; ТОВ теолівіз" ТСОдизія ТоОлдоаУю їСО2І25823; КОЛІН ТОП,ToOlyatlayu MOSmMi3a TO053343: TObO157LYAZ; ZSOD9VIHA ZOLO64 58; zsodevizb: tKkhivbltya; MI THYUTVaMm; Torah; Teoliviz LLC TSOdisiya TooldoaUyu iSO2I25823; COLIN TOP,

Трою ТАКОЮ ТО ТОМІВ; ООФКК; ТСОМОЛІя топлявмо: сою; тсолюа ТсОмеля ТО ТИ ТОЛЯ 158,THREE SUCH VOLUMES; OOFKK; TSOMOLYa fueled: soy; tsolyua Tsomelya TO TI TOLYA 158,

Томат; ля ТОЛЯ тела токляя 43; ТО ДАТ, теблАУ» ЗООАЛУЮ зола лоояат МсОЯЯЮЕ Сол, попа тоалоутTomato; la TOLYA tela toklaya 43; TO DAT, teblAU» ZOOALUU zola looyaat MsOYAYAUE Sol, popa toalout

МПрики МАВMPriky MAV

ЗАНЯіЯТ ВАНАДУК. ЯАНЯ М; ВАННА БАНЯМО ЯАНАЛЯЄ ялНАЛаУ; ВАНАЛАР ВАНІ; ВАНОЛЗ; ВАЖЗЛУЄ: ВАНІЛІ; КАВИOCCUPATION VANADUK. JAANYA M; BATH BANYAMO YAANALYE yalNALaU; VANALAR VANI; VANOLZ; NOTES: VANILLA; COFFEE

БАНлЛІМ; ВАНІ ВАНЯАОУМХ БАНТ: БАНОМЬЖЯ: БАНОІЯВ: ЖАБ.ІЛОМ 8АНЛМУ ВАНІ: ВАН.ТЗ43, В АНТЛЯТ, ВОАНЛАЛЛЯХ КАНАЛІВ; ЗАВІЗЛУBANLIM; VANI VANYAAOUMH BANT: BANOMZHYA: BANOIYAV: ZAB.ILOM 8ANLMU VANI: VAN.TZ43, IN ANTLYAT, VOANLALLYAH KANALIV; I WILL GET

ЗАВ. ЗК ВАН. БИ ВАН. 15; ЖАВ, ІІ МАН. І5ЛЯЙ; ВАНІZAV ZK VAN. BE VAN. 15; ZHAV, II MAN. I5LAY; BATH

ВАНЛВІЗНУ ВАНІЛІ БАЛІ ВАНІЛІ: ЗАНІБМ: БАН в.АНЛЄИ ААНЛЯДЯТ ВАНІ БАНЛЯЗОВЮ; ЯАНЛЕЛХИ ВАНІЛЬ 8АНЛЕЯЯ: ВАМІЯСЯМ ОВАНВОМ БАНІБіЇ?; 8АМОВБІБЯ: Я АНЛБВ;VANLVIZNU VANILI BALI VANILI: ZANIBM: BAN v.ANLEI AANLYADYAT VANI BANLYAZOVYU; YAANLELHY VANIL 8ANLEYAYA: VAMIYASYAM OVANVOM BANIBII?; 8AMOVBIBYA: I am ANLBV;

ЖАНОВОХІ, ВАНЛЕИ: ВаАМмовляЯ, ВАВЛИМУ ВАНЛЕМА. БАНІZHANOVOHI, VANLEY: VaAMmolya, VAVLYMU VANLEMA. BATHS

8АНОІТІЗВ; БАНТОМ ЗАКО; КАНІВ ЗАНІЛІ ВАНЯ8 ANOITIZV; BANTOM ZAKO; KANIV ZANILI VANYA

КАНД, ВАЖОЛУ; ВОЛЗ: ВАЖМКАО. ВОАНОВОДУ: ЗАЛАХKAND, VAZHOLU; VOLZ: VAZHMKAO. VOANOVODU: ZALAH

ЗАНОЖАМ: ВАНЛУЛЯ ВАНОВАЯХ: ВАНЯ ЗАНАІЗК ВАНІ яАНЗАЛІ; ЗАВЗЯОЛО; АНТ; ЗАБІР ВАНЗЄЛЯТ; ЗАВАДZANOZHAM: VANLUYA VANOVAYAH: VANYA ZANAIZK VANI yaANZALI; OBSESSED; ANT; PICKUP OF VANZELIAT; PROBLEM

ЗАВІВ КАНОІЗЛЮ ВАНІ ВАНОБЛЮ; ВАНІУЛНІ ЯН; 8АНІМІЯТ; ЗАНВАХИ ВАНКІлЯ; МАЮ ЗВЛОВ АНІ ЗАНлеИХVANI VANOBLU'S CANOEING LEAVE; VANILLA YAN; 8 ANIMATION; ZANVAKY VANKILYA; I HAVE SORROWS AND ZANLEIH

АНІ БАНОВІЯ 8АНОБЛЯЙ ВАМИ ВБАМІУЛІЗВ ВАНАЛУЛІВВ 8АНЛУ?І33; ВАНЛЯТОДЕ ЖАН УТА; БАН УЛ; ВАНЛЕМОЖА ВАНІЗВАУХANI BANOVIA 8ANOBLYAY VBAMIULIZV VANALULIVV 8ANLU?I33; VANLIATODE JEAN UTA; BAN STREET; VANLEMOZHA VANIZWAUH

ЗАНІЮВИІВВ; ВАНІ; 8АНЛЖОЗИ 8 АНИІЗаО ВАНЛОЄМА; КАМЛЯКТАІ;ZANIYUVIIVV; BATHS; 8ANLZHOZY 8 ANIIZAO VANLOEMA; KAMLYAKTAI;

АЛІ: В АНЛІВАУИ ЗОМІО33А58; БАВОХЬІЗБ; 8 АКБІ3Ж, Я. АНЛІЗЛКALI: IN ANLIVAUI ZOMIO33A58; BAVOHIZB; 8 AKBI3Zh, J. ANLIZLK

БАЗУ; З.АВІЗА3; 8 АНІЗОЯ7; ВАНІ ВООЗ; ВАНЯBASE; Z.AVIZA3; 8 ANISOYA7; WANI WHO; VANYA

ЗАНМО2ІХ З АНЛТКВ КОАНОХО 8; З.АНОЯКМІЗ3; 8.АНОЯО247: В. АРКА ЯТ,ZANMO2IH WITH ANLTKV KOANOHO 8; Z. ANOYAKMIZ3; 8. ANOYAO247: V. ARKA YAT,

НАВЛЯДІХВ; Я АНООІМ: 8 АНОЛІ ВАЛІЗ: й АНОИЯ М 8.АН2Я4343;NVLYADIHV; I ANOOIM: 8 ANOLI VALIZ: and ANOIYA M 8.AN2Я4343;

З.АНдМАТ; ВАНЛЯТААТ ВОНЛАТІВВ; В АНЛЯТАЗЕ 8 АНУ; ВАК. 290;Z. ANdMAT; VANLYATAAT VONLATIVV; IN ANLYATAZ 8 ANU; VAK. 290;

Я АВАРІЯ; В АНЛОТ АХ В АНАI AM AN ACCIDENT; V ANLOT AH V ANA

Проціки я.I'm a protsyk.

МАЇАЛУД ВАЛА ІТУВ Я АІЯ І; В АЛЯІЯ; З АТЯОНИ ЯАТЯЯ ЗАТ ЗЯХ,MAYALUD VALA ITUV I AIYA I; IN ALAIA; Z ATYAON YATYAYA CJSC ZYAH,

БАТАЗФД ЖАКЕТ НА КЯЛ ЯК, Я АМУЛВ; ВАЛ З 218; БАХ КА) В ЗЯЯ Й АМКТЯBATAZFD JACKET ON KYAL JACK, I AMULV; SHAFT Z 218; BAH KA) IN ZYAYA AND AMKTYA

ВАЖЕЛЯМИ БАЛІВ БАБІ 5В, В АНТОНІ ВАТОЮ ВАК; 8 АКТОМLEVERS OF POINTS BABA 5B, IN ANTON VATAI VAK; 8 ACT

ЖАГЛаЄИ ВАМ КАВІЗЛІН; БАБІ; ВАЗІ ВАЗА ВАЛИKAVIZLIN WISHES YOU; GRANDMOTHER; VASES VASE SHAFTS

ВАТУ ВАТ ВАЗІ КАБ; ВАГІВ ЖАБІБЛІЗ ВАБИСМ;VATU VAT VAZI KAB; VAGIV ZHABIBLIZ VABYSM;

ВАГІВ БАЗ ВАМИ; ВАМІВЛУД ВАК ІВ ВАТОЮ: БАРІWEIGHT BASES BY YOU; VAMIVLUD VAK IV VATOYU: BARY

ВАРЛЕАТ ВАМІЯЯЯЯ; ВАЗА: ВАІЛЕТЯТ З АКІБЛІТ, ВАТІВАУ ЛІТ:VARLEAT VAMIYAYAYA; VASE: VAILETYAT Z AKIBLIT, VATIVAU LIT:

ЖАТИ ОЯ3; ВІ Л6ЯО; ВАЛА; ВАЛ ІЯІ В ЛІЛЯ Я ВАГБИТА Я; ВАТОТЛІВ,HARVEST OYA3; VI L6YAO; SHAFT; VAL IYAI V LILYA I VAGBITA I; VATOTLIV,

БАХОТЛОВ; В.А) ОУТОВІЗ; В АЛОЕ В АГИТ ЛЯХ; ЗАТ ЯТЛИЗ: БА) ІЯМ КАВИBakhotlov; V.A) OUTOVIZ; IN ALOE IN AGIT LYAH; JSC YATLYZ: BA) IYAM COFFEE

ЯАІМ2ОІ158: КАЛІ ІОБ: ВАХ; ВАТУ ЯН Я АБО: 8АІЛВОЯ3: ЗА ЗВ:ЯАИМ2ОИ158: KALI IOB: VAH; VATU YAN I OR: 8AILVOYA3: BY ZV:

ВАТяААЯТ; ВАГІВ; ВІЗІЯ ЯТІ; ВАТ О; Б АТЛІЛ Й ЛІЗА ЯЗ:ВАТяААЯТ; WEIGHTS; VISION OF YATI; OJSC O; B ATLIL Y LISA YAZ:

ЗІВА ВАЗІ; ВАГУ; ВАЛУ. БАМІБДІЗ; НО) ЗАО: ВАКZIVA VAZI; WEIGHT; VALU. BAMIBDIZ; NO) ZAO: VAK

ААГЗЛЯВ ВАЗ ЛАТ; ВА ВОЛЗ ВАН ХВ: В АРІЯ: ВА ТІБЛІХМ ЖАРAAGZLYAV VAZ LAT; VA VOLZ VAN HV: VA ARIA: VA TIBLIKHM ZHAR

ЗАБУБлЯ ВАМ ОБАМИ ВАТУ ОВАЛІЖТАЯН: ЗАІУТІЗВYOU BOTH FORGOT VATU OVALIZHTAYAN: ZAIUTIZV

ВАК ЯАЗМІЛИТ ВАКІ5ТЯЯ: ВАЗ ЗАБАВ КАБИВЛУХ 8.АКзБІУА; ВАГІВ ОБ. ВАМІЯБЛІМ ВАТКОЮ: Вл ВАР,VAK YAAZMILYT VAKI5TYAYA: VAZ ZABAV KABIVLUH 8.AKzBIUA; WEIGHTS VAMIYABLIM VATKOYU: Vl VAR,

ЗдІОВОЯИ: ЖАТЕ?, ВАЛІЗИ: ЯЛІЗАЗК ЖАХІВ 8 КУPHOTOS: ZATE?, SUITCASES: YALIZAZK ZHAHIV 8 KU

ЯоАЗ25а; ВАЛІЗ МАМУ, ВАЛЯМІЯТ: 8 АІОІЛУЮ ВАЗаМОВ; 8; ВАМ О; ЗАМ; ВАГУ ВАТОЮ ВАМАЛЯТYaoAZ25a; MOM'S SUITCASE, VALIAMIAT: 8 AIOILUU VAZAMOV; 8; TO YOU ZAM; WEIGHT IN WATTS

ВАЛІВ; ВАЗЛЯІОЄ ВІ ІМ;: ВАМ ЗАБОМОЯВ: ВАМИ влІлаВЯИ ВАНІ: ЗАЯВИ ЕЛІТА; 8АНТЯТЯ23, 8АЛОТ УSHAFTS; VAZLYAIOE VI HIM;: VAM ZABOMOYAV: YOU INFLUENCED THEM: STATEMENTS OF THE ELITE; 8ANTYATYA 23, 8ALOT U

НАТАЛЯ; 8. АВТ МІ, БАЛЛЯТОКNATALIA; 8. AVT MI, BALLYATOK

ВАМЯАЛ5ЛО 8АМАЛЯВ ВАМВа, 8АМАЛЗ: ВАМАЛАЯЄ ЗАМ,VAMYAAL5LO 8AMALYAV VAMVa, 8AMALZ: VAMALAYAE ZAM,

БАМА ВАМАОЮ БАМИ ВАМ КАМАЗ ВАМ; В АМ5ЛА 8АМ.5ЛЯМ; 8.АМУЛАЗ; ОАМ.ОЛЯТ; ВОААМЛАХТ ВАМЛАЗНІ ВАМ ЗАКОBAMA WAMAOYU BAMA VAM KAMAZ VAM; In AM5LA 8AM.5LYAM; 8. AMULAZ; OAM. Olyat; VOAAMLAHT VAMLAZNI VAM ZAKO

БАМЛОНЕ ВАМ; НАМЛІАЖ БАМЛОЄИ ВАМЛЗЛУЦ ВАМ БАМАЗАЗВ,BAMLONE TO YOU; NAMLIAJ BAMLOEI VAMLZLUTS VAM BAMAZAV,

ЗАМІЗІМ БАМОЗЛНМ БАМЛЗаМ: КАМ: ВамаІєй ВАМНВЗамизим БАМОЗЛНМ БАМЛЗАМ: KAM: VamaIey VAMNV

ВАММАІЯЯ: КАМІАФІ: БАМЛОЛІЗ; БАМІБОЯЮ, ВАМІБОЯЯ ЖжАМЛЧЯМVAMMAIYAYA: KAMIAFI: BAMLOLIZ; BAMIBOYA, VAMIBOYA Zhzhamlchyam

ВАМИ ВАМІВЛАУМ ЖАМІВІБ. ВАМ НМХ ЗАМІЗО23: ВАМЛЕЛЯЮ;YOURS VAMIVLAUM ZHAMIVIB. TO YOU NMH ZAMIZO23: I AM SORRY;

ЗАНАВЛЯЯК ЗАМ ВАМЛНЛЯМ ОКАМОБОЮИ ВАМЛБАЖВ ВАМОБІЗZANAVLYAYAK ZAM VAMNLLYAM OKAMOBOYUI VAMLBAZHV VAMOBIZ

ЯАМІа223; ВАМЛЬО; ВАМІБЛАЯЄ ЗАМІБЛЯЮ ЗАМОбЛЯ»М БАМОЗЛУВYaAMIa223; VAMLYO; VAMIBLYAE ZAMIBLYAYU ZAMOBLYA»M BAMOZLUV

ЗАМ ЗАМІТЛАУЄ, ЗАМОБОТХ ВАМОТІМЕ ВАУМЛІІ ВАМЛІДЯХ 8АМЛИУВ ВАМ ВАМ ЯВ; ВАМОУЛОВ: 8АМОЮЛІВ: БАМИZAM ZAMITLAUE, ZAMOBOTH VAMOTIME VAUMLII VAMLIDYAH 8AMLYIUV VAM VAM YAV; VAMOULOV: 8AMOYULOV: BAMI

ЗАМОВЛМ; ВАЧІВ; ВАМИ ЗАМКІВ; ЗАММІЕ ЗАМКІВORDER; EYES; YOU LOCK; ZAMMIE OF CASTLES

ВАМ ОМ 8АМЛЯЛЯМ. ВАМ: ЯАМОЗ ВАМ ЛЯТ ВАМOM 8AMLYALAYAM TO YOU. VAM: ЯАМОЗ ВАМ Лят ВАМ ВАМ

Я ТАМ. А5В ВАМЗАІЮ: ВАМ ЗАМІЗЛАЮ; ВАМЯУЛЯЯ; ВАМ 5ЗАМО5ЛЯТ; БАМВІЇ?; МОАМІБІ5Х ЯНВ ЛОВІ 8АНОІВОК ЗАМІН 8 АМВОЯЯ: ВАМЛВОЄ МАМОВОЯТ ВАМАТЛЯТИ ЖБАМЛЯТМЕВ 8 АМЛТВI'M THERE A5B VAMZAIIU: I FREEZE YOU; VAMYAULYAYA; YOU HAVE 5 ORDERS; BAMBIA?; MOAMIBI5X JANV LOVI 8ANOIVOK ZAMIN 8 AMVOYAYA: VAMLVOYE MAMOVOYAT VAMATLYATI ZHBAMLYATMEV 8 AMLTV

ВАМ 5? БЖМО УТ АЛ: Я АМО7.23; Я, АМ, 157283 БАМ. ЗАТЛАЦ ВАМЛОВАУТAre you 5? BZHMO UT AL: I AMO7.23; I, AM, 157283 BAM. ZATLATS VAMLOVAUT

БАМІЗОВЕ: ВАМЛЯбОНО ВАЛУ ОЗ; ЗАМЛОБЛИК ВАМ; КАМАЗ:BAMIZOVE: VAMLYABONO VALU OZ; ZAMLOBLIK YOU; KAMAZ:

ВАМІЗЯМ ВАМ 5Д ЖАМОЇВЛМ 8АМІЗЗ І БАМЛЛІІЖ. НАМ 40,;VAMIZYAM VAM 5D ZHAMOIVLM 8AMIZZ AND BAMLLIIZH. NAM 40,;

ВАМІЯ3ОЯ; ВАМІЗЛІЯВІ; ВАМ В АМОАЗИ ВАМЛАВІВ; 8АМОМО. 6;VAMIA3OYA; VAMIZLIAVI; TO YOU AMOAZI VAMLAVIV; 8 AMOMO. 6;

ВаМмлеми ВАМ КЕ ААМЛЯФІЯЯ; ЗАМ ОЛЯ ВАМИ КАМ 8.АМЯЯЛЯЮ; 8АМЛАЯЛУЮ ВАМ 8 АМЛАаоМЮ ВАМИ МОАМОВАЛЯХ;VaMmlemi VAM KE AAMLYAFIAYA; ZAM OLYA VAMY KAM 8. AMYAYALYAU; 8AMLAYALUYU VAM 8 AMLAaoMUY VAMI MOAMOVALYAH;

ЗАМмлеззаИ ВАМІМІЯ" ВАМЛАТАУЖ ЗАМ ІКМІОВ: КАМЛЯТОЯ; ВАЛА ІВ; 8.АМІЖТЯ; В Аа З КАМЮZAMmlezzaY VAMIMIYA" VAMLATAUZH ZAM IKMIOV: KAMLYATOYA; VALA IV; 8.AMIZHTYA; V Aa Z KAMYU

ЯХрніви КАYahrnivy KA

АК дЛ, ВА РАВ; Я АРОК ЗАРАЗ БАРАНА КАРА КАВА;AK dL, VA RAV; I AROK NOW A RAM KARA KAVA;

ЗАРАМТ БАРЗЛУМ ЯАКОЛІВ; НАКОЗЛЯБ; БАР. ЩТ23; ЗАРЗІМЕ 8 АРІ вра ВАВЛЛЯТ ВАВЛЛЕТ ЗАЛА; 8АРІЯВ; ВАР ВАЛZARAMT BARZLUM YAAKOLIV; NAKOZLYAB; BAR. Shield23; ZARZIME 8 ARY vra VAVLLYAT VAVLLET HALL; 8 ARIAV; VAR VAL

БАБВЛОА; БАР: ВАРВЛІЄМВ ВАЛІВ ВАРІЗЛІВ; БАБІ ЯАКЛЕЛ; 8АР,35.240; 8,АР.15.244; В.А Р, 15243; З.АРО З ЗЯ: ВАРОВА 5 ВАР 58; З. АРЛВ. БВІBABVLOA; BAR: VARVLIEMV VALIV VARIZLIV; BABI YAAKLEL; 8AR, 35.240; 8, AR.15.244; VA R, 15243; Z.ARO with ZYA: VAROVA 5 VAR 58; Z. ARLV. BVI

НАРАБЛІУ В АРЛВОЯИ В АВЛВОЯ В АРІБЛЯМ В АРІВДАЙ ЯРІВ АРАВЛВВNARABLIU V ARLVOYAI V AVLVOYA V ARIBLYAM V ARIVDAY YARIV ARAVLVV

ВАК ВАРІБОВ Й АЛЕ НЕ БАКІВ КАРЛІВОЯ; АРК; 8 АРОБ3, 8АРІБІВИ: КАРЕН Я АБ26.223, КАРЛ БАВОВНА; ВАРІБЛИ3; Я АРІВІЯІ;VAK VARIBOV AND BUT NOT BAKIV KARLIVOY; ARC; 8 AROB3, 8 ARIBIV: KAREN I AB26.223, KARL BAVOVNA; VARIBLY3; I AM ARIVIYAI;

НОАЙІТ1ЖТ; ВАРТІ КВ; З АРОІ ІЧБ; ВАРТІ. ХО3; ВАРТА; ВАРТА ВАЛІЗNOAYIT1ZHT; VARTI KV; With AROI ICHB; WORTH IT. XO3; CUSTODY; SUITCASE WORTH

ВАЗ, КАВУ, ВАР; В АРІЯ; В АРІ: В АВЛЯ ОК КАРЛОМ:VAZ, COFFEE, VAR; IN ARIA; IN ARI: IN AVLYA OK KARLOM:

В. АРДІАІ; В АРЛЯАТ, НОАМЯЯ УТ АРІЯ 58; БОАР:ЗА1 ОВ; 8. АР.З4.223; В. АРЯЛИЕV. ARDIAI; V ARLYAAT, NOAMYA UT ARIA 58; BOAR: ZA1 OV; 8. AR.Z4.223; V. ARYALIE

Я АРЛЯ ВА; ВАР А; В АР.ЗА АТ; ВАР. 157; ВАР АКВА; Й РАВ ТО; КАТІI am ARLYA VA; VAR A; In AR.ZA JSC; VAR. 157; VAR AQUA; AND RAV THAT; KATIE

ЩАРЗО КАРІЗ Я; АРІЯ; В ЛРУ; КАК ЗБІВТ Я АРІ БВ; ВАВ хВДУЄ 8АРЄІІ; ВАЛИК ВАРКИ; БАРВШМІ БАРЗЙОЯ БАРІSHARZO KARIZ I; ARIA; In LRU; HOW I KILLED ARI BV; VAV hVDUUE 8AREII; COOKING ROLLER; COLORFUL BARZYOYA BARS

Я АРАБІВ ВАРЛУІІМ ЯРА КАРІ1ЗТОЯО; ВАРТО ВАРІЗТМУI ARABIV VARLUIIM YARA KARI1ZTOYAO; WORTH THE VARISTM

БАБІЗУЛЯТ ЖАБУ; ЖАБІЗБІ5В; МОАЙЛОБЛНЕ; МАМО ЯЯ; ЯВЛЯВBABIZULAT FROG; ZHABIZBI5V; MOAILOBLNE; YAYA'S MOTHER; YAVLYAV

В АРЗОБОМЕ 8АРЛОБОЯ; 8АРЛІБЛАТ; ВАРОЗММІЗУ, ЗАРІЗАВ БАРАНIN ARZOBOM 8ARLOBOYA; 8 ARLIBLAT; VAROZMMIZU, KILLED THE RAM

ЯАРІІНХ ВАРІЗАЗЯ ВАРОІОМ; АРІ МАРОК ЗВАВІУХJAARIINH VARIZAZYA VAROIOM; ARY MAROK ZVAVIUH

ВАРОАММІЗИ; ЖАРУ: КАРОЯОХ23, КАКЛЯОФО ЗАКЛТЯ КАКЛЮМVAROAMMYSIS; ЖАРУ: KAROYAOH23, KAKLYAOFO SPELL OF KAKLYUM

ЯАР.2ЮМТ; ЗАВ ЯТ; ВАРІАЗЄ ЗАРЯД; 8 АРЛЯЮІТЯ; З.АВЛЯБЛН 5.АКОЗЛАТНИ; ВАРОЛЯОЯ3: ВАРОВОЮХ ВАРОМІУА ВАРЮІ ВАРОЯЛІНYaAR.2YUMT; ZAV YAT; VARIAZE CHARGE; 8 ARLYAYUITYA; Z. AVLYABLN 5. AKOZLATNY; VAROLYAOYA3: VAROVOYUH VAROMIUA VARYUI VAROYALIN

З.АР.ОА7.223: 8.А Р.А ОК НОАБЛЮТМ ВАРАТ ІА АРІЯZ.AR.OA7.223: 8.A R.A OK NOABLYUTM VARAT IA ARIA

Прадівн ДАХPradivn DAH

Я.Б; АШЯІВИ: НАДЯ НАЙ ЗЛІ; АЙ ЯЛНИ ВАХ ВАЖЯЛАХI WOULD; ASHYAIV: THE MOST WICKED HOPE; AY YALNY VAH VAZHYALAH

ЗАШАОЄТ ВАМ» МАЙ ЗАЗЕ; ЗАЗ ОВ; Ва ЯАЙЗЛЖЕ ВАК:YOU WILL BE WONDERFUL" MAY ZAZE; ZAZ OV; And it's easy to do:

Вага КАЙЛИ" БАЖТУЛ Ват АЛЛУ ЩАЙООЖ 8АЖХТМО:Weight of KAYLA" BAZHTUL Vat ALLU SHAYOOOZ 8AZHHTMO:

КАХ; БАД. ВИЛІТ ВАЛУ КАЖУ ВАЖЛІЮЄ ВАЙЗЛKAH; BAD THE DEPARTURE OF VALU SAYS WEISEL IS IMPORTANT

ЗХ. 152; БАЖАН: ВА. 13343: Ж Фа, 8АЖІВАУ ВАДЛЕРЗКХХ. 152; BAJAN: VA. 13343: Z Fa, 8AZHIVAU VADLERZK

ЗАКЛБАЯ; ВАЙеМ ВАЙЛеООЦИ ВАЖІВО ЖАВ; ЗАБІЛА,ZALBAYA; VAYEM VAILEOOTSI WAS IMPORTANT; BILLA,

ВАЛІВАя?; ВАЖИВ: ОВАДЛЕОЯБ ОВБАЖДІЯОЇУ ВАЖІВЛЯФ ВАЛАВVALIVAYA?; VAZHIV: OVADLEOYAB OBBAZHDIYAOYU VAZHIVLYAF VALAV

Щ.АДВО45, БАЖІВОЯ4" ЗАРАЗ" БАБОВІМ; АЙВИ ЛАЙЛОВЖ 8.АЖОвЛУХ ВАЙЛАЄ; ВАЙЛЬМИ ВАЖЛЕЯМИ БАШОУЛУМ. ВАРІІВВSH. ADVO45, BAZHIVOYA4" NOW" BABOVIM; QUINCE LAILOVZH 8. AZHOVLUH VAYLAYE; VAILMY VAZHLEYAMI BASHOULUM. VARYIVV

ХАЖОНН; БАД; БАЖОТЯЮ БАЖОТМА; Вайт ВалHAJONN; BAD; I WISH BAJOTM; White Val

ЗАФЯІВ; Важ: АЙОВІЮЄ: АЙ: ВАДЛЯІЯЮ: ЗАКО,ZAFYAIV; Vazh: IYOVIYUE: AY: VADLYAIYAYU: ZAKO,

ЯАЕЖОЯУ НОАЙЛУОЯЦ ШАЖОФІ5И ОбБАЖОЯЯЗЮ ОБАЖМ; ВАЙЗОУYAAEZHOYAU NOAYLUOYATS SHAZHOFI5Y OBBAZHOYAYAZYU OBAZHM; WISEWISE

БАЖАН ВАЛ; ВАЙЛЕЯ: ВАЙЗЕЛЯТ СБАШЯІУЙО БАЙЖІУBAZHAN VAL; VAILEYA: VAISELYAT SBASHIAIUYO BAIZHIU

ВАЛИ; ВАКУУМ БАЙОВЛЯ НОМ МИ; ЗАЖДЕАМ: ЗА АSHAFTS; VACUUM BIOVLYA NOM MY; ZAHDEAM: FOR A

БАЙЗКІВТ:; В АЙОЗЯІБЕ: БАЖЕВАУЄ В.АШЯбІ273, ВАДОБЛЯК ВЕЛИBAYSKIVT:; IN AYOZAIBE: BAZEVAUE V. ASHYABI 273, VADOBLYAK VELYA

БАЕЕМ3; АЖ ЛЯ: ЗАМІЖ; ЯАКАЛЗТІЯВ: ВАЖЛУТІЬ 8АЙ1УТХ3;BAEEM3; AJ LYA: MARRIED; JAAKALZTIYAV: VAZHLUTI 8AY1UTH3;

ХАДІМИКА ВАЛЯТІ ВАЖІЯТЛАЗ; БАЖОЕТЛЯЙ; В АЙЛОБАУТ; Я АЙЛУВЛВВ;KHADYMIKA VALATI VAZHYATLAZ; BAJOETLYAY; IN ILOBAUT; I am AYLUVLVV;

ЕОАЖЛУЙАУВ ВАЙІЕОХУ ВАЖЛИВЕ ЗАДЛЯ; ВАЛУ БАЖЛЗБЛЯТEOAZHLUYAUV VAIIEOHU IMPORTANT ZADLYA; VALU BAZLZBLYAT

БАЗІ; ВАЛІЗА ВАЖЛІМІЮ; ЗАЛІ КАКЛІЗОЯУ ВАЛ:BASES; VAZHLIMI'S SUITCASE; HALLS KAKLISOYAU VAL:

Кат ВАЙЛІХМАЮ: ВАХ ВАЖЛІЯХ ЗЛЕ, ВАЛІВ;Kat VAILIKHMAYU: VAH VAZHLIYAH ZLE, VALIV;

ВИЛО НЕ ЖАЖІМЬМЯ, ВАХ ЖАЖЛІЮМИ ВАВОФКІВТ: КАЖУWE DON'T WORRY, WE WORRY VAVOFKIVT: I SAY

БАЖоЯ4ЛОВ; ВАХ БАЛА 8АКОФІ: Н.АЙЛІВМІ; ЗАЙBAZHoYA4LOV; VAH BALA 8AKOFI: N. AYLIVMI; ZAY

ВАХ ЛУВ ОЖАЖЛЯТЛІВ; В АЙІЯМОЄ НОАДЛЯТІЯЗ; 8АЙОЯТ ВО; БАХЛЯТОVAH LUV OZHAJLYATLIV; IN AYIAMOYE NOADLYATIAZ; 8AYOYAT VO; BACHLYATO

ВАДА ВБАЙОТЯVADA VBAYOTYA

МПродіка ВВЕ.MProdika VVE.

ЕВЕХОВИ ВВЕАЛІВ; ВАН ВВЕ 423 ВВА: МАЕ ВКАBISHOPS OF VVEAL; VAN VVE 423 VVA: MAE VKA

ВВЕЯТЯт; ВВЕ5.157; ЗВЕХІВИ: ВВЕ; 8 ВЕОЗЛАК ВВЕ ВК звРаза ИВЕлЛлл ВВИЛаУН ЖВКЛАЗЖ ЖВКЛОАІУЄ ВВИЛОІІ, ВЯНОМОМО, вкла; ВВЕ ВРХ 8ВРЛУДУХ ВВЕЛЗАЗЖ ВБР КВЕЛЯЛаМVVEYATyat; BVE5.157; WEIGHTS: VVE; 8 VEAZLAK VVE VC zvRazA IVELLll VVYLAUN ZHVKLAZZH ZHVKLOAIUE VVYLOII, VIANOMOMO, kla; VVE VRH 8VRLUDUH VVELZAZZH VBR KVELYALAM

КВРЛУЛаЮ; Я ВЕ 5243; 8 БІ 3243 ВВЕЛИ КВКЛвАУ ВЕЛО АЗ ВВРKVRLULAYU; I VE 5243; 8 BI 3243 VVELY KVKLvAU VELO AZ VVR

ЗВКЛеХ; ВВКЛОЯО; КК; ВВЕ Б: ЗОБІ ЗВЕЛІВ У МВКЛВІЗЖZVKLeH; VVKLOYAO; CC; VVE B: ZOBI ZVELIV IN MVKLVIZZH

ВІРІ; ВВИ.1822; ВІЗБЛЯлх ВВЕЛВН ВЕ 3243; ВВЕ. 18ЛА ВВЕ ОбІ5ЕFAITH; VVY. 1822; VIZBLYALH VVELVN VE 3243; VVE 18LA VVE ObI5E

ЗВЕОБіЗИ; ВР оБЛУв, А НР.25 223 ВВЕ МИ: ЗЛЕ О ТЯ ЗВЕЛлВЛ ВВКІБЛЯУ,ZVEOBIZI; VR obluv, A NR.25 223 VVE WE: ZLE O TYA ZVELlVL VVKIBLYAU,

ЯВЕОТА5Т; ВВЕ27.158: БК ІБ ВРЕАЛІ; В НРОТ В ВВЕ. 34 ВЕYAVEOTA5T; VVE27.158: BC IB VREALI; In NROT in VVE. 34 VE

ВЕ ЛЯт; Ек ВРОМЛ; ВВЕ 2158; 589 БІК ЛУДУУ ВВЕДЕ НЕО, 8.8Ж.29.243; ЗВІТ; ВІЗІ; НЕ 34158; 8.ВЕ: 54396; 8.ВЕ ЗАЛ ВВЕVE LYAT; Ek VROML; BVE 2158; 589 BIK LUDUU INTRODUCES NEO, 8.8Ж.29.243; REPORT; VISAS; NOT 34158; 8. VE: 54396; 8.VE HALL VVE

АРК; КЕ 54243; ВЕ: ВВЕ ВВР АЗ5А; ЯК УАЗ КЕ. 223; 8.8Е.55.240; ВВЕ 3ЛАЯ; ВК лелЯЗ, КЕ ІТ; ВВЕ; ВЕБ АВ; ЗВКОБЛЯВARC; KE 54243; VE: VVE VVR AZ5A; HOW UAZ KE. 223; 8.8E.55.240; VVE 3LAYA; VK LelYAZ, KE IT; BVE; WEB AB; RELEASED

ВЕ АБІІМ ЗЛЕ ЛЯ НЕ» ВККОБЛІ; ВВЕБЛЯМ ВВКЛУМУКVE ABIIIM ZLE LIA NE" VKKOBLI; VWEBLYAM VVKLUMUK

ВКЛ фЯБІЗТЛОв; БВКЛІІУК ВВЕЛЕТЛЯВ ШВЕЛІ)О 8ВЕТА7МЗ,ON FYABIZTLov; BVKLIIUK VVELETLYAV SHVELI)O 8VETA7MZ,

ЗВЕЛИ ВКЛОВАУЄ ЯАЕЛОБІВ; ВКЛ 8АВО6233; БІБЛІОZVELY INCLUDES JAAELOBI; ON 8АВО6233; BIBLIO

НІВР.об и 8ВЕ19л3; ЯВРеБІЯТ; 8АЕО23Л57, ВІКО 8; БАБІNIVR.ob and 8ВЕ19l3; JAVREBIAT; 8АЕО23Л57, AGE 8; GRANDMOTHER

ЗвЕ23223; ЯНЕОІЗЛИХ ЗНЕЛОЗОМ; НРК ТЯІ; ВАЕЛІЗЗЯТ; ВАР ЗЛІТZvE23223; THOSE WHO HAVE DEPARTED BY DESIRE; NRC TYAI; VAELIZZYAT; VAR TAKEOFF

ЯВРЗМОАЗЯ; ЗВЕЛИЛЯК ЯБРІО; ЗВЕЛИВІИ, КНР: ВВЕЛІЮЯЗYavrzmoazya; ZELIAK YABRIO; ZVELIVIY, CHINA: VVELIYUAZ

ВЕЛИ ВВР т; ВВЕЛАЕДУЮ ДРТ; ЕВЕЛЯ4233; ЗВИЗАЛИВVELI VVR t; INVLAEDUY DRT; EVELYA4233; DISCLAIMER

Бра 8ВЕЯ2Я3, ЯВЛЯВ 8ВЕЖЯТАУЛ НВКОЯТІЯВ; ВАЕЛТАЗ 8.ВЕ-247.223; 8.ВЕ.2А7. 0; ЗБК 247-244: ВО5Р.247 ЯМ; ВАТА халат ВСАА ІВ; МКБАЛОВ, ВСЯАІ3; ВЛА БСК; ЗАМ нка; вк ВАЬЗАІВ; ВКА ОВ; 853; ВО ОБУ; СТБ ОЯХ, ваза вела вла волю, ВОМ БТ ВИТ ВОМТЯя вовтаятх ВАЛІЗУ ВАЛІВ НАКБІ5 НКИ ВОБІЗОХН ОВО: ВОМ15М; зсьаЗ; 8сІ5ОЯИ Яосавахт: ВСЕ; ВСТА КСБІБІМ КСЕДВДАІBra 8VEYA2Я3, YAVLYAV 8VEZHYATAUL NVKOYATIYAV; VAELTAZ 8.VE-247.223; 8.VE.2A7. 0; ZBK 247-244: VO5R.247 ЯМ; VATA robe of the VSAA IV; MKBALOV, VSYAI3; Executive Board of BSK; SUBSTITUTE; vk VAZAIV; VKA OV; 853; IN BOTH; STB OYAH, the vase led vla volu, VOM BT VYT VOMTYAya vovtaayath SUITCASE VALIV NAKBI5 NKY VOBIZOHN OVO: VOM15M; from here 8сI5OYAI Yaosavakht: ALL; VSTA KSBIBIM KSEDVDAI

316244, Ж116А43, ВОАБЛЯ; ВОТДКЛЯ; ВОЛАВАЗИ; ВАКБІВІ; ВИЛІБ316244, Zh116A43, VOABLYA; OUTSIDE; Volavaz; VAKBIVI; CHOICE

ВАВ ВАСЬІВЛЯЯ; ВАТВІВОЯМ ВОАЯМТ; ЯІБЛАТ КСБОбІЛІ: КСО; якзлагаз; встали ЗОБІв лає: ЗО ЛвІЯ 8АМЛвОЯМ ВОТАТАУ З2Т458;VAV VASIVLYAI; VATVIVOYAM VOAYAMT; YAIBLAT KSBOBILI: CSR; as an adjective; got up ZOBIB barking: ZO LVIYA 8AMLVOYAM VOTATAU Z2T458;

ЗстІтлов, ВС13О3; ВОЛЯ; ВКА: ВОЛЯ; ВКЛЕЗТІЯТЯ; ВОРІТ:ZstItlov, VS13O3; WILL; VKA: WILL; PARTICIPANTS; GATE:

ВА ляю ВХрІЗІОЄ; НОрЛеФІІ; НАЛЕ НАКТІВЯК БОМ; 8129,VA lay VHrIZIOE; NORLeFII; NALE NECKLACE BOM; 8129,

КЗ 5Я 57 ЯЗ ІВ ВК ВАТ І ВСЯ ВСІ ЛАТЯЯ; ВАЛУ,КЗ 5Я 57 ЯЗ IV ВК ВАТ И ВСЯ ВСИ ЛАТЯАЯ; VALU,

Зстлалат; БОТ554Е; ВОЛЯ; ВСТА; ВОБУХЛІМ КОБЮ ЯКУБ: п-ЙК.5І І ИАМ.53 Я ЗКБ5ВІ15Д МОЯ 5В: ВОВК 5С136223; 3.2146240;Zstlalat; BOT554E; WILL; VSTA; VOBUHLIM KOBYU JAKUB: p-YK.5I I IAM.53 I ZKB5VI15D MY 5V: VOVK 5S136223; 3.2146240;

Зк; ВСЯ: ВСЯ вт ВС УТА ВІ 57 196; ОТТОZk; VSY: VSY Tue Sun UTA VI 57 196; OTTO

Вс ЯСТІЕТЯИ. З 152 ВКЗЛаТІЯХ Ве ЖИО ВСБТНСВ; ямі: БСТ1І96ЛІ3; Ваза дих БОБ ВАД бадЯо ВІОвБЛЯSun YASTIETYAI. Out of 152 VKZLATIAH in the Institute of Life Sciences of the VSBTNSV; pits: BST1I96LI3; Vase breath BOB VAD badYao VIOvBLYA

ВОЗІ ОВК ІЗаВи; БКБОМДЗБ, ЖІ 23; ВЕЛО ВСІ всьлІзОма: 8223247; ВКіОіх?, ЗеЗІ5я: ЯСБМАТМІ СБ 323; воли ях; сіла Всю Ва И: БОМ стояла ЗаЗМмЛм: ЖовОЯлЯю яХллЯмм; ВАлагІя ВІКVEHICLES of the IzaVa region; BKBOMDZB, ZHI 23; VELO ALL VEHICLES: 8223247; VKiOih?, ZeZI5ya: YaSBMATMI SB 323; oxen sat Vsyu Va I: BOM stood ZaZMmLm: ZhovOYalYayu yaHllYamm; Valagia VIK

ВОБлЯТЛятТ ВКБЛЯТ В; ВЖИ; ЗАЯВ ВАЗДЯТОЮ ВХОДVOBLYATLYAT VKBLYAT B; SNAKES; STATEMENT FOR EVERY ENTRY

ВСЯ ТИМ ВАТЯНІALL OF THEM ARE WATTING

Ярини ВОЮYaryna VOYU

ХХ ВОІВ СОУ ОО БОС ВС КА 2А3;XX VOIV SOU OO BOS VS KA 2A3;

ЗсодоЯ 8СОолях ВОО5І455, ВОСОві ВсСО5М; ВО; ВОК яСО5ляз ВХ лат йОХУТІЄТ: ВАМУТІХВ: ВАХ: БОЛІ КОС. зоолог вола вол акме всол5алВ; ОЗ ДОЛZsodoYa 8SOoliakh VOO5I455, VOSOvi VsSO5M; VO; VOK iSO5lyaz ВХ lat yOHUTIET: VAMUTIHV: VAH: BOLI KOS. zoologist ox ox acme vsol5alV; OZ DOL

ВКОЛЕДИК ЯКО 15284; КА. 243; ВКМ ДЯТ ВС КЛ ВАВ ХВ; КАХІЛВЛОВ сов: яз Вобіви ВсОМ ВД ІвБлЯяМ ЗКО5ХINSTRUCTION MANUAL AS 15284; CA. 243; ВКМ ДЯТ ВС КЛ ВАВ ХВ; KAHILVLOV sov: yaz Vobivy VSOM VD IvBlyayaM ZKO5X

ЗоатнаяВ; ЖАХаІНАЯВ, ВАХІМдІІ, ЗАЮАВЛА ВООЛВЯК СОЛО виб Сол Волею; Боб; ЖО025223; ЗАХ126340; хоп овляя; ІОВ ОЯ3; ВОСОБОЯЄИ ОВАЛЬИТЬУХ ЯМОК ЯХОДІЛЯВ: всолюм Згода 8СОлдІлад: Воблтлаз; сота БО,ZoatnayaB; ZHAHAINAYAV, VAHIMdII, ZAYUAVLA VOOLVYAK SOLO chose Sol by Will; Bob; ZHO025223; ZAH126340; hop owl; IOV OYA3; VOSOBOYAEY OVALITYUH YAMOK YAHODILYAV: vsolyum Zhoda 8SOldIlad: Vobltlaz; sota BO,

Золя БО ЛлЯДОЮ ОВО ИМ Вени вояк ВАлалахZola BO LLYADOYU OVO YM Venya warrior VALALAH

ВСОдалАЙ ВКОлКіи ВДОВА: ВСОЗ1965, 8СО54223; ВСО54240; соми овосоЗкож ВО ЗАЛЯЙТ КОСІ ВОКОЩЛАаЯ; ВИХІД 800 15лІї; БО 55ЛЯб; БАЗА; ШКХХЗІ Я. АХА СОЛбЛУВ, вл яБі1яЕ; Зв КОВО ЗСОозблих СО; СО сов ВСОЛУМІУХ ВХХКІ5МІ5В: ВАЛ; ВООСЯМОКЬ ВСОЗЖДАО;VSODALAI VKOLKIA WIDOW: VSOZ1965, 8СО54223; BСО54240; somy ovosoSkozh IN ZALAYT KOSI VOKOSHKLAAYA; OUTPUT 800 15 lIi; BO 55LYAB; BASE; SHKHHZI J. AHA SOLBLUV, vl yaBi1yaE; With KOVO ZSOozblich SO; SO sov VSOLUMIUH VHHKKI5MI5V: VAL; VOOSYAMOK VSOZZHDAO;

Зсодуа нота; ЗДО ІЯИ ВСОДВКЕ: ЯАМХТВЛХВ; СО 19КZsodua note; ZDO IYAI VSODVKE: ЯАМХТВЛХВ; CO 19K

ВиЖнізо З: ВОДА КСО Лука; ВО ЕСОЛябБЛЯХ ВОК;VyZhnizo From: VODA KSO Luka; IN ESOLabs of VOK;

ВСОСаЛеВ; ВОМІ2І 5; ВОСУМІ3ОМ; КСОлЛІздею ВООЗ М КОЛАХ,VSOSaLeV; VOMI2I 5; VOSUMI3OM; KSOllIzdeyu WHO M KOLAKH,

ЗсОз2а2а7: ВО2025?; ВСОСАВІЕ; БАХЛОИОВ; ВАОСЛЯ0ЛОІ; 8СОЛа От тохілавма, болю соусах Сода хи СО ХХ, сома войсляєдяах вСОсмАзн: воОлеєлязм влхаааяи ЗОМ вОглЯтО В: ВОЛЯ: ВСОдЯТЛО ВКО2ИОМ; СОЯ ВОЛА ХМВ,ЗсОз2а2а7: VO2025?; VOSOSAVIE; Bakhloiov; VAOSLYA0LOI; 8SOLA Ot tokhilavma, bolu saucesakh Soda kh SO XX, soma voislyaedyah vSOsmAzn: voOleelyasm vlhaaayay ZOM voglYatO V: WILL: VSODYATLO VKO2IOM; SOY OX CHMV,

СОЯ ЛАТ, ї Враз АН у АНТ ЗВАНА ОЛЯ АНАЛІЗ; АВАЛИК ЗАНЯЛ,SOYA LAT, th Vraz AN in ANT CALLED OLYA ANALYZ; AVALIK ZANYAL,

АНЯ Я3; ЗАНЯ Я; З АНОВІ1ЇИ За І5В: 5 аНО ІЗ, ЖАН ВАН ДАМИANYA Ya3; ZANYA I; FROM ANOVA For I5B: 5 aNO IZ, JEAN VAN DAME

ФАЗ ОА; ЖАН ЖАНЛОЯЕТ ЗАМЛОХВ: ЗАЩЇИЩИ З АНУPHASE OA; JEAN JANLOYAET ZAMLOCHV: PROTECTIONS FROM ANU

З. АНУ: В. АНТЛЯЯ; ЧАД ТЗ; 9 АВ ЗЯИ Я АЛІ ЗАНЛІЯВ: ЗАЛУ 9 АН: 15223; УААН. 15240, МАМ. ПІК ВАН. ІЗ АН ЗМО ЗАНЛВЛУЙZ. ANU: V. ANTLYAYA; CHAD TK; 9 AV ZYAI I ALI ZANLIYAV: HALL 9 AN: 15223; UAAN 15240, MAM. PEAK VAN. IZ AN ZMO ZANLVLUI

ПАНІВ; ЗАНЛВІЗБ: АНА ВАІБЛХ АНІ: ЗАЛОМ;GENTLEMEN; ZANLVIZB: ANA VAIBHLH ANI: ZALOM;

ЗАНЯТЬ ФАМОВАУМ ЖАВ ЗАНЛЯНЮ ЗАНЛВОМ 9АНЛЕЛЯФ оАНЛЕ АНАЛІ; ЗАВЛЕЛЯУ; ЗАНОВАХ ФАНОВІУВ, бАНОВЛОК 9.АН.2б.л23; ЗАБОВОЯ0; 9 АНІВОМ АНЯ ЗАНІВБЛЯЙ ЗАВОЛІМ 9 АНЛЕВИ: АМУР: ОФАНОЗІАО3; ЗАНОВО ФАНІВ поАТОЯ" ВАН." БаБМІхВ: ЗАБІЯІМ: ЗАНІЧЛХВ ЗАМООАХTAKE FAMOVAUM ZHAV ZANLYANYU ZANLVOM 9ANLELYAF oANLE ANALI; ZAVLELIAU; ZANOVAKH FANOVIUV, b.ANOVLOK 9.AN.2b.l23; OBSOLETE0; 9 ANIVOM ANYA ZANIVBLYAI ZAVOLIM 9 ANLEVI: AMUR: OFANOZIAO3; AGAIN FANS of ATOYA" VAN." BaBMIhV: ZABIAIM: ZANICHHLHV ZAMOOAH

ЗАКЛА; ЗАЛАХ ЗАНОЯЯД 9АНОІВТ ЗАНОВО 9 АНУ; 9-АН.5А293; АН ОДИ ЗАВ ЗЛЯЯ: ПАЮ ЯЄМІ АНЯЯЛЯ" ЗАВZAKLA; ZALAH ZANOYAID 9ANOIVT ZANOVO 9 ANU; 9-AN.5A293; AN ODI ZAV ZLYA: PAYU YAYEMI ANYAYALYA" ZAV

ПАНОВЕ; ЗА НЗЗВАУМ ОВАНОВАМ: ЗАБОЮ: ЗАНОБЛЯК ЗАМБІЯGENTLEMEN; BY NZZVAUM OVANOV: KILLED: ZANOBLYAK ZAMBIA

ЗАНТ, З АНІ ЗАВЛОАЗЮ БАНУВЛОБ 95 9 АНОБЮ: 9 АН.БЕлЯ: 9 АНЯ; ЗАНОВО ЗАНАЯТЛУМ ЗАНЛУДІЩ: АНЯ,ZANT, WITH ANI ZAVLOAZYU BANUVLOB 95 9 ANOBYU: 9 AN.BELYA: 9 ANYA; AGAIN I WILL GET MY OCCUPATION ZANLUDISH: ANYA,

ЗАНА5ХОЛЯ; ФАНЛЯТ ЛЮ ЗАЛІ ДАНІ МІУ ФАНЛІТОЄТ ЗАВІВZANA5HOLA; FAN LU ZALI DANI MIU FAN ATTENDED

ФАНІІЗЯ: ЗАМНЛУВІМ ФМАНЛОЄЛІЗ; ЗАНІВОКЕ ПАНЛЮбЛІМ: ВАНІFANIIZIA: ZAMNLUVIM FMANLOELIZ; ZANIVOKE PANLUBLIM: WANI

У АВ АНЯ ЗАНЛІЗІЖК БАНЛОВІЗ ЗАЛІЗО ЗАВОТЮИХAT AV ANYA ZANLIZIZHK BANLOVIZ ZALIZO ZAVOTYUYH

9. АН.О2ОЗ.243; УАМЛІЗЛОЮ МАНІ З АНОЮЛУХ АНЯ З АНОЗОДОВ 9 АМВОЯОІК ЗАНОВО ЗАНОВО ВАНЯ; АНТ" ЗАНІМІУХ9. AN.O2OZ.243; UAMLIZLOU MANI Z ANOYULUH ANYA Z ANOZODOV 9 AMVOYAOIK AGAIN AGAIN VANYA; ANT" ZANIMIUH

БАНОЯЯЛІЯ; ЗАЛІК АН ОЯЛО ЗАНОЗАЛЯ МАМО АНА,BANOYAYALIYA; ZALIK AN OYALO ZANOZALYA MAMO ANA,

ЗА ОЯТ 5 АНУ 51, З АНЛЯМІВВ 9.АЛАТІЗа; 9 АНЛЯУХІЗ ЗАВ ЛАК,FOR OYAT 5 ANU 51, WITH ANLYAMIVV 9. ALATIZ; 9 ANLYAUHIZ ZAV LAK,

З АНА: 9 АНЯ; З АНЯ ЛЯХ,With ANA: 9 ANYA; WITH ANYA LYAH,

Предіюн ЗНМPrediyun ZNM

ЗАаЛЕТ ЯААІЖВІ ЖАТАЛЯВ; АТАЛХ ВОТАЛКЕ ВА ТАЛЯМ ЗАЛАХ 9.АГЯКТ;9 351570 АБ УАЗ ВО: АЛІ УАІБ ЧАТ ДІ ЗАЛZAALET YAAAIZHVI ZHATALYAV; ATALH VOTALKE VA TALYAM ZALAH 9.AGYAKT;9 351570 AB UAZ VO: ALI UAIB CHAT DI ZAL

ФАТЛЯТ АКТ УНТЬАТТ ЯК АЗОВ. ВМТ. о АКТ ОК УВА ЗВІТFATLYAT ACT UNTIATT AS AZOV. TDC o ACT OK UVA REPORT

ЗАТ ЗАБУАЗИ ЗАБІЛА ХЯ; У АБІИМ, ЗАТВ; МАУ У АБ;CJSC ZABUAZY ZABILA HYA; In ABIIM, Joint Stock Company; UIA U AB;

АХ ВАТИ ЗАЛУ ВАЛІВ ВИ; МОАЗЛБЛУЙ, ЗАТВ МАГІВ ЦКAH VATI ZALA VALUV YOU; MOAZLBLUY, ZATV MAGIV Central Committee

Ав яа; З АТІВ МАВ АМКІУД ФАНІВ У АРІЯ ЗАМ;Av yaa; FROM ATIV AMKIUD HAD FANS IN ARIA ZAM;

ЗАВ: ЗАКІВ ОА З АКІВЛЯМ УАЗ Д АЗОВ? В АЗІБЛ ВВ ВАВZAV: ZAKIV OA WITH AKIVLYAM UAZ D AZOV? In AZIBL VV VAV

АРІ АІВЮ, У АТІВІЯ ІЛ К З АРБІБОТИ АКА 9 АГІТЛУВ;ARY AIVYU, U ATIVIYA IL K Z ARBIBOTA AKA 9 AGITLUV;

ЗАЗ У АЛІ ЗАБИТІАВ, ЖАЛІЛО АМІТ ІІ УАТДЯ З АЗОУЙ 9.АХІО, 158; АБО 195; УВА З АОООМО; ЗАТВ; З АКІВЯУ; ЗАДЛЯZAZ U ALI ZABITIAV, JALILO AMIT II UATDYA Z AZOUY 9. AHIO, 158; OR 195; UVA WITH AOOOMO; ZATV; From AKIVYAU; BEHIND

АБИ З АБМІЗИ; ЗАБАВА, Аа 3 о АБІЯ І: ЯКБИ АБABY FROM ABMIZA; FUN, Aa 3 o ABIYA I: IF AB

АВМ ВАБУХІЦ ЗАБЕЗ У АЛУЄІНУ М АЗТКІМ ЗАБУЛИ; УАД 5;AVM VABUHITS GAVE TO ALUEIN M AZTKIM FORGOTTEN; UAD 5;

ЗАБУВ; АТ ЛАТ; У АБУ, УАДУ Я АНІЙ КО В АБІЙ У З АГ паз оя, А МОЯ чЗАЖВОЯД ЗАХІЬВУЛВ; УАІБ В АКІЖУУВFORGOT; JSC LAT; IN ABU, UADU, I AM ANIY KO IN ABIY U Z AG paz oya, AND MY chZAZHVOYAD ZAHI'VULV; UAIB IN AKIZHUUV

ЗАЛІ ЗАБІР ЗАГІН МАХІУКЛЯУ ЗАМІН: ЗАЇДІЕВТZALI ZABIR ZAGIN MAHIUKLYAU REPLACEMENT: ZAYIDIEVT

З.АМРОЄЛБВ; ЗАЛ ЗАБІТИЛІМ ЗАБІЗБОКЕ ЗАБІЮБОВАИ: 9 АМІЗВ 23,Z. AMROELBV; ZAL ZABITILIM ZABIZBOKE ZABIUBOVAY: 9 AMIZV 23,

ЗАГТОБОИ ЗАВІТУ З АБІІХВ: ЗАМЗАМІЯК ЗАБІЛА ЧАН,ZAGTOBOI TREATY WITH ABIIHV: ZAMZAMIAK ZABILA CHAN,

АЗІМ ДН З АБХІУЗ; ОА ЗАБАЦЯТ; ЗАЯВ; УААНAZIM DN from ABHIUZ; OA ZABACYAT; STATEMENT; UAAN

З.АЇІЯЛІМ: 9 АГЛАООМУ ЗАЗ: ЗАІЛАЗЯХ З АЇОЯИ ЗИ АМІЯЛУТ,Z. AIIYALIM: 9 AGLAOOMU ZAZ: ZAILAZYAH Z AIOYAI ZI AMIALUT,

З ліЛЯЯАУВ; МАЛУ еАІЛЯЮлІМ ЗА ХІЛНКО ОЛІЯ ЗАГІЯІВ на" ЗАЛАХ АТЗ ТІ5Н; З АБЖИІЮ; бАТІЯТОЇ 51With liLIAYAAUV; MALU eAILYAULIM FOR KILNKO OIL ZAGHIYAIV on" HALLS of ATZ TI5N; Z ABZHIIIU; BATIATOI 51

ЗАЛ УН ВАТА ЛЯХ Я АКЛЯТІЯИZAL UN VATA LYAH I AKLATIYAI

Пролікк-Я.А В 9ЗАМ.А357; 9АМЯ158: 9АМЯИ ЗАМАСІАЄ ЗАМ ЗАМАЛВ,Prolikk-Y.A V 9ZAM.A357; 9AMYA158: 9AMYAI ZAMASIAE ZAM ZAMALV,

А МАЛЯ), ЗАМаЛАТ, ЗАМ, ЗАМ ЛІ У АМацм; ЗАМЛІТ ЗАМІНИA MALYA), ZAMALAT, ZAM, ZAM LI U AMatsm; GROUND REPLACEMENT

У. АМЕК ЗАМКИ ЗАМ ЗАМОК ЗАМЛАБЯ; ЗАМЛАЯВ; 9 АМЛЛІІ,U. AMEK ZAMKY ZAM ZAMLOBYA CASTLE; ZAMLAYAV; 9 AMLLII,

ЗАМЛІО; У АНОВЯ МАМО ЗАМ ЛІЯ Я АМЛІВТ МАМА ЛЕВ; ЗАМ ГО;ZAMLIO; IN ANOVYA MAMO ZAM LIYA I AMLIVT MAMA LEV; ZAM GO;

ЗАМ:О15223, БАМІХОНА ЗАМ ЗАМІЗаМ АНА И ЗАМЛФІЮ,ZAM:O15223, BAMIKHONA ZAMZAM ANA AND ZAMLFIU,

ЗАМІН МАМАЯ; ЗАМІВВК ЗАМІНИ ОЗ АМЛеЛЯЯ, МАМІREPLACEMENT OF MOTHER; REPLACEMENT ORDER FROM AMLELYA, MAMI

З.АМ.15247; БАМІВІ1УД ЗАМКИ: АМЛЯЛУВ; ЗАВІВ АЛЕZ.AM.15247; BAMIVI1UD CASTLES: AMLYALUV; WINDED BUT

ЗАМІН ЗАМАХ; ЗАМІЖ А ЗАМКУ ОЗАМОБЛЖН; АМОВІЯКREPLACEMENT OF ATTEMPT; MARRY A CASTLE OF OZAMOBLZHN; AMOVIAK

ЗАМІБЛІЗ; ЗАМОВИВ ЗАМКУ; У АМІЛЬЛЯІ ЗАМ ЗАМІРІВ 5. АМ.ЕІУ; ЗАМ; ЗАМОК ЗАМІР ЖАМАТИЯХ; З АМОІОЯВZAMIBLIZ; ORDERED THE LOCK; IN AMILLAI ZAM ZAMIRIV 5. AM.EIU; ZAM; ZAMIR ZHAMATIYAH CASTLE; FROM AMOIOYAV

ЗАМІТОМО; 9АМНОЗяИ ЗАМАЗІЕМИ ОАМОМІВ; 9АМОМ ЗАМКІВNOTE; 9 AMNOZYA LET'S MAKE UP OAMOM; 9AMOM OF CASTLES

Зала; ЗАМІТОЯІ: ФАМОУДУ" АНУ ЗАМІНІ 5АМДОКHall; NOTES: FAMOUDU" ANU ZAMINI 5AMDOK

У. АМ.ІЯЗИ АМОВ НИ У АМЛадАЯ АМІНИ ВАМИ; МАМА УМU. AM.IYAZI AMOV NI U AMLADAYA AMINY VAMY; MOTHER UM

МАМУ; ЗАМ ІВАУ ВАМ ІйИ СМАМаЗЛЯ АМЕВОМ: ЗАМКУ ол КТІЯИ ОМАМОБІАУ" ОЗАКОВіШЯ: МАМЯБЛИв; 9 АМОВОМИ ЗАМБІЯMOTHER; ZAM IVAU VAM IYY SMAMAZLYA AMEVOM: ZAMKU ol KTIYAI OMAMOBIAU" OZAKOWISHYA: MAMYABLYv; 9 AMOVOMY ZAMBIA

ЗАМ ВАМ ОЯК ЗАМБІЯ ЗАМЛУМІЗИ ЗАМЛУМІЗЕ ЗАМЛЄТЛОВZAM VAM OYAK ZAMBIA ZAMLUMIZI ZAMLUMIZE FLIGHTS

9.АМ.1572221; 9.АМ.157.240, 9.АМ.О1 5714; ЗАМ УМА 5 АНЛЗТЛЯЙ ФАМІЗбЛЕ?,9.AM.1572221; 9.AM.157.240, 9.AM.O1 5714; ZAM UMA 5 ANLZTLAY FAMIZBLE?,

ЗАМІВОІМВ; ЗАМІНИ АНІ 510 ЗАМЛУБДЯЯ; ЗАМ МORDERS; REPLACEMENT OF ANI 510 ZAMLUBDYA; ZAM M

ЗАВІТУ 5АМЛІЛУТ ВАМІАНІВВ; З АМОІ3196, ЮАМЛІУТИЯ; ОАМОУМ,COVENANT 5AMLILUT VAMIANIVV; WITH AMOI3196, YUAMLIUTIA; OAMOUM,

ЗАМДІЛАХ; 9, АМІАК ЗАМІР" ЖАМЛАФІВ?, МАМО БИ: ЗАМZAMDILAH; 9, AMIAK ZAMIR" ZHAMLAFIV?, MOTHER WOULD: ZAM

ЗАНЛЮА З АМЛМІО ОАМ ОДА БАМИ 9АМІЮМ; ТАМ ІАЯІ,ZANLUA Z AMLMIO OAM ODA BAMA 9AMIYUM; THERE IAYAI,

ЗАМ ЯКІЗЯ; 9 АМІЛЯЄ 5 АМІЯЯІІХ 5 АМЛЯЯ МИ ЗАМОК ЗАВЖАОУ 5 НМТ ЗАМ ЯТ.157,; ЗАМОТІ5В; З АКМОІЯ90; 9 АМЯ7.223, ЗАМ. ДЮ, 9.АМОЯ 284; 9 АМІЯТЗЯ ЯАМЛЯМІЯТZAM YAKIZYA; 9 AMILYAE 5 AMIYAYAIIKH 5 AMLYAYA MI ZAMOK ZAVZHAOU 5 NMT ZAM YAT.157,; ZAMOTI 5B; From AKMOIYA90; 9 АМЯ7.223, ЗАМ. DU, 9. AMOYA 284; 9 AMIYATZYA YAAMLYAMIYAT

Предки БАКAncestors of BAK

АРІ ВАР А І ЛЕ; ПАРІЗ ЗАРАЗА; З АРЯЛАВ; В АД; АРІ 9АРАЯТ: ЗАРОВ. т; ЗАРУБА; З АВОЗЛОП З АРОЗІІ ЗАРЯВ ЗАКЛА 9.АРлЯЗ; БАР ЯЯИ ЗАРЛАХИ ОАРІ158: ЗР.І195; ЗАРОІІЯ; ЗАРЛЛНКARI VAR A I LE; PARIS NOW; From ARYALAV; In AD; ARY 9ARAYAT: ZAROV. t; DRILL; FROM AVOZLOP FROM AROZIA ZARYAV ZAKLA 9. ARLYAZ; BAR YAYAI ZARLAKY OAR158: ZR.I195; ZAROIIYA; ZARLLNK

ЗАРЛОВ З УР ВАР У АРІ УД ФА РАЗІВ, АВ ОРЗZARLOV FROM UR VAR IN ARY UD FA RAZIV, AV ORZ

ЯР. АРІБЛА; АРІ З АРЛ15. У: АР ІБЛУМ АРІ ІК ВАР 696; еАР; ОРІ; ЗАЖ. 16 ОлР. Оле УАМ. 16245 (АЙ. їла ЗА РІВДЗДRAVINE. ARIBLA; ARY from ARL15. In: AR IBLUM ARY IC VAR 696; eAR; ORI; ZAZH 16 OlR. Ole UAM. 16245 (AI. fir FOR RIVDZD

ЗАВДАНО АРіІВАНК АРІ ВАРКИ Я Р Ти; ЗАВІВ ЗМАВЛЕМИZAVDANO ARIIVANK ARI VARKY I R You; WINDED BY MAMVLEMY

АВІА УД ВАК ВВ ЗАЙЦІ; А РОВІ АЛЬО АНЯ; АРІЯAVIA UD VAK VV ZAYTSI; A ROVI ALYO ANYA; ARIA

ПАК ІТ; ЯАР ТЛ" АВТ УК АКТОВА РТ ІЗ; ЗАВІТУ АВІАPAK IT; YAAR TL" AUT UK AKTOVA RT IZ; AIRLINE CONTRACT

З АРТ АЯ АВТ АРМ 157; АР ОВУ УАНМ о РУ: З АРОК 5. АМ2ОІВ; АРУ Я, Я АРЛВИ ЯАРОКІХТ; АР. ВЗЯВ; АР У АРКИ 9З.АР ЕК У АР АВАЯ; ВАРОКЛМ У АР ЗИ АРМ В АРИІЗЕ; АР. ЗКZ ART AYA AVT ARM 157; AR OVU UANM o RU: Z AROK 5. AM2OIV; ARU I, I ARLVI JAAROKIHT; AR. TOOK AR U ARKY 9Z.AR EC U AR AVAYA; VAROKLM IN AR ZY ARM IN ARIISE; AR. ZK

ВАРТІ ВАР ЗІ АРК ОА ЗАВ З АР ЗТ АРАВІЯ:WARTI VAR Z ARC OA ZAV Z AR ZT ARABIA:

ЗАРІВІЯК АРМ АРМ: ОЗАРЗБЛАЯ; БАР ОЛЯЛ: АРМZARIVIAK ARM ARM: OZARZBLAYA; BAR OLYAL: ARM

ЗОАВЛЯІДУЦ ЗАРАЗ ІВ ЗАРЯМІМ: ФА ВЛАТОДЯ: ЗАБОЮ, ЗРІЗИZOAVLYAIDUC NOW IN ZARYAMIM: FA VLATODYA: KILLING, CUTTING

ФАРУГІВЯ; ЗАНЛЗОТД АЖ ІЯЛУ? ЗАРІОВБІВИ: ЗАЮІА 9 АРІ, 9.АВЛЗБІНХ 9 АРІОБЛІЯ; ЗОЛЯ М АБЛУЙОЯИ 9АРОХКІУТ: ШЖАВЛІКІВЕ:FARUGIVYA; ZANLZOTD AJ IYALU? ZARIOVBIV: ZAYUIA 9 ARY, 9. AVLZBINH 9 ARIOBLIA; ZOLIA M ABLUYOYAI 9AROHKIUT: SHZHAVLIKIVE:

ФРІ Я; ЗАЛУ АРІЯ, аАРІІЛЯМ ЗАКЛІЗОЯХ ФАРІУВЛАЗ,FRI I; ZALU ARYA, aARIILYAM ZAKLIZOYAH FARIUVLAZ,

УАБЛЯЗЛУМ 9АРОНІХИ; ЗОАКЛЯ0 МК ЗАКОМОЗІ ЗАРЖНММО ЗАРЛUABLYAZLUM 9ARONIKH; ZOAKLYA MK ZAKOMOZI ZARZHNMMO ZARL

АРІЯ ЗОАВОМО247 9АРОІЯХ, ЗА РОЯЛЛІВ: ЗАВОДУ З АР ЗЯЛ 9.АР. га са о лРІЯАЛЯУ У АНЛЯЗ І У АБО о РІЯМІВ БАЙЛАІТУВARIA ZOAOMO 247 9AROIYAH, ZA ROYALLIV: FACTORY Z AR ZYAL 9.AR. ha sa o lRIYAALYAU U ANLYAZ AND U OR o RIYAMIV BAYLAITUV

ЧО АРО4719619 АРІЯ; Я АР ОТО; АР ТО АВ ІЯЗЯХ ВАНЯ? УТЧО АРО4719619 ARIA; I AR OTO; AR TO AV IYAZYAH VANYA? UT

КМроіхи АКKMroikhy AK

ЗАКАЛУНВ МАДОІЗИ ЗАЙТИ ЗАЙВИМ ВАК ЗЛО, З АВАЗНО АЯІВCHARM OF MADOIZA TO COME EXCESSIVELY EVIL, WITH AWAZNO AYAIV

ЗАМ ЗАЖІУ" ФАЖЛЯ: АЖ А ЗЛ3; ЗАТМО; ЗАДZAM ZAZHIU" FAZHLYA: AZ A ZL3; CLOSED; BACK

ЗАЙ, ЗАЖОЗЛЯМ ЗАЙЛЛІМ ЗАХЛАЗ ФАЙЛІВ ФАЙЛІВ; ЗАЖТІЙZAY, ZAJOHZLYAM ZAYLLIM ZAHLAZ FILES FILES; HARD

ЗАД БАЖЛОЮ; ЗАТ З АЙІУУ ВАЙЛЕТІІ ЖАБУ БАИЛЕДОВ: 9АЖ. 15130; ВАК 15 БАЙ. ЛЕМ ФАЖІЗАТ ОАЖЛЕЗУК АЖ ЛЯBEHIND BAJLA; CJSC Z AIIU VAYLETII ZHABU BAILEDOV: 9AZH. 15130; VAK 15 BY. LEM FAJIZAT OAZHLEZUK AJ LYA

ФАВЛБДОВ: ЗАЙ 123 ВАХ ІБЛЮЮ ЗАЙ ЇМ; ФА 1624 ФАХ. 15247,FAVLBDOV: CALL 123 VAH IBLYUU CALL THEM; FA 1624 FACH. 15247,

ЗАМІЯУМИ ЗАЖІВЛУ АЖ: ЗАМІВЛММ ВАЛЕЛЯЮ. ВАДЗАМИАУМИ ЖАЖИВЛУ АЖ: ЗАМИВЛММ ВАЛЕЛЯЯЯ. VAD

ЗАВІТУ ЗАБІЛИ ЗАКМІХИ ЗАЙЛЕН ФАЗІ: 9АХОВІЬ -аАЕТВІШЕ ЗАЙЛЯМ ЧАКІБЛЯ ЗАКОБЛЯТ ВАШІ ЗАЙЛРІЖ:THE COVENANT WAS KILLED BY ZAKMIKHI ZAYLEN FAZI: 9AHOVIJ -aAETVISHE ZAYLYAM CHAKIBLYA ZAKOBLYAT YOUR ZAYLRIJ:

ЗАЙЖМЕХ ЗАХОТЛОУ ВАЖОТУИЮ СЗАХЛІАЖ ЗАЙВУ ЗАМОТЛЯВZAZHMEH WANTED TO WEIGHT, SZAHLIAZH WAS EXCESSIVELY CONFUSED

ФАО ОСЗАШЛЯІУК ЗАЛІ: З АЙОООІ3; ЗАЕТОЛЯЮМ УЛКЛАЗАЯ:FAO OSZASHLAIUK ZALI: Z AYOOOI3; ZAETOLYAUM ULKLAZAY:

ЗАКЛОУ ЗАЖІІЛЯЙ ЗАДЗАУк ВАХ ФАЙЗІ ЗАХЗЗІВZAKLOU ZAZHIILAY ZADZAUK VAH FAIZI ZAHZZIV

ЗАБЛАТЕ УАЖІОЯ АУДИ ЗАЗ АШЗВІУ" АЙВИ;ZABLATE UAZHIOYA AUDY ZAZ ASHZVIU" QUINCE;

ЗАКБІЛОВ: ЗАХІЮКОМ ЗАБЗВОЮИ 5АКІВОКЯ ЗАКАЄЛЯМ ЗАЕЗЕМZAKBILOV: ZAKHIUKOM ZABZVOYUU 5AKIVOKYA ZAKAELYAM ZAEZEM

ЗАЙДЕ ЛЕВА ЗАЖЛБЛИН ЗАШІВІМ: ФАЖЗЄТМО 9 АБО,THE LEFT WILL GO IN WITH A SEWING: FAZZYETMO 9 OR,

УАДЗБІІ ЗАБУВ ФАЖЛІІУА ФАЙЛУ ФАЙЛУ ЦЮ ЗАЛІКУ:UADZBII FORGOT FAZHLIIUA FILE FILE THIS SCORE:

ЗАЛІЗНЕ ЗАДАТИ ВАЙЛЕЗОЮ ЗАДІЯТЛЯТ; ФМИТІВІУХ ЗАЖОБАЯВ;AN IRON QUESTION IS AVAILABLE FOR THE PARTICIPANTS; FMITIVIUH ZAJOBAYAV;

ЗАВІВ; ЗАЛІВ ВА ООЄЛЯЮ; 9 АКБ У АДІОБЛІІ; ЗАЛІВWAVE; VA OYELIAU BAY; 9 AKB in ADIOBLIA; BAY

ЗАЖЛІЗАУН ЗАЖОХНІЗЕ: АКЛІЗУХ ЗАЖЛІУЛІЗ: ФАЙЛІ ЧАЖОІ М, 9.А22232Я3; ЗАЛОЗИ ЗАДОМ 9АЖМОІИБ ЗАД 9АКЛЮZAZHLIZAUN ZAZHOHNIZE: AKLIZUH ZAZHLIULIZ: FILES CHAJOI M, 9.А22232Я3; GLANDS BEHIND 9AZHMOIIB BEHIND 9AKLYU

ЗАЙ ЗАЙВІ; 9АЖЛЮЛІ; ЗАЙЛЯПОЮВ ЗАД ЧАЖЛАЯУВ:EXCESSIVELY; 9AZHLYULI; ZAILYAPUYUV ZAD CHAZHLAYAUV:

ЗАЛІК ЗАРОМОІУ ЗАЛИ ЗАКО ЗЛИЛІАОЮ ЗААЯЛЯ,ZALIK ZAROMOIU ZALA ZAKO ZLILIAOYU ZAAYALA,

ЗАЛІ ЗАЙЛАТАУВ; ЗАЙЗФІТЗВ: ФАЙЛ ЗАДЗАТЛА ЗАЙ КHALLS OF ZAYLATAUV; ZAYZFITZV: FILE ZAZATLA ZAY K

ПАЖЛАТІЯ Й АХ ЯPAZHLATIYA AND AH I

Продко ЗЕProdko ZE

ЗНЕА ЛАТ; ЗВЕА1ВА; ЗВИК НКАУ: ВЕЛО ЗВЕЯЛЛЯ; ЧВКЯ ЗА;ZNEA LAT; ZVEA1VA; HABIT OF NKAU: VELO ZVEYALLYA; CHVKYA FOR;

ЗВЕале» ЗВЕБЛЯ?, ЖВЕЗЛЯЙ; ЗВЕ5ТМ; ВЕ 5223; ВЕЛО: ЗВЕЗЛЯЮ, звела; евРядЯМ ФКЛахи ЗВЕЛІУВ; ЗБКОЛУБ ФВРЛОЗІ, ЗВКЛОЙ,ZVEale" ZVEBLYA?, ZVEZLYA; ZVE5TM; VE 5223; VELO: VEZLYA, svela; EvRyadYam FCKlahy ZVELIUV; ZBKOLUB FVRLOZI, ZVKLOY,

ЗВЕТЛ; ВАК ОБЕЗМТ ЗДЕІЗА5М ЗВЕАХІМ ВИКІЛУА; ЗВЕЛІВ еВРЛяДИХ ВЕУ а ВК: 1543; ВЕ. 157, ВЕУ: ЗВЕЛІВ; КВКОБЛЗК,LIGHT; VAK OBEZMT ZDEIZA5M ZVEACHIM VIKILUA; AUTHORITIES OF EUROPEAN AIRCRAFT VEU and VC: 1543; VE. 157, VEU: ZVELIV; KVKOBLZK,

ЗВЕЛ6 233; ВВКАБОЧО; З ВЕЛЕЗЯЯ о ВК 1533; ВЕ 162КИ ЗВЕЛАІЕ ЗАВІВ БВ:ZVEL6 233; VVKABOCHO; FROM VELEZYAI at VK 1533; VE 162KY ZVELAIE ZAVIV BV:

ЧВРаНЛУВ, ВЕ ЗІ3; ЗБК А ЛИ ВЕЛО; ЗАКЛЕОЯЯ; З ВИЛЯЯІ У ВРІБЛІХCHVRanLUV, VE ZI3; ZBK A LY VELO; KLEOYAYA; FROM VILYAYAI IN VRIBLIKH

ЗВХ ВІЗУ; ЗМК 6 16: ВК 223; 9 ВРОБЛЯХ З АКОВ А; ЗВЕОб ЗТ ЗВЕЛІВZVH VISA; ZMK 6 16: VK 223; 9 SPARROWS FROM AKOV A; ZVEOb ZT ZVELIV

ЗВЕЛТЛУМ ЕТ 58; ВЕТО; ВК22233; УВК ХТО; ЗЕ ВІВ; НЕТZVELTLUM ET 58; VETO; VK22233; UVK KHTO; FROM VIV; NO

ФВКІТОЯ7; ВЕ АТ, УНР ЛВВ; ЛЕО 9АБ.29223; ВЕЛО ЗА ВИ аа:FVKITOYA7; VE JSC, UNR Lviv; LEO 9AB.29223; DRIVING FOR YOU aa:

ЗВЕЛе з: ВВЕУсЯт; ВИ ІВ ОВК ЯЯАВА, ОБ Ка Я ВЕ З 223; У ВЕБ 2; зн, Я НЕ 5Я245 ВЕ ЗАРа ВВЕ ВЕУ ЗА; ЗБЕ ЛОВ, ОНР 5323 вузу ливе ля; о 35 33; ВВЕ ЗІТЯТ: ЖВК ВЕУ ЗВ 55155; УВІ;ZVELE from: VVEUsyat; VI IV OVK YAYAAVA, OB Ka YA VE Z 223; In VEB 2; know, I NOT 5Я245 VE ZARA VVE VEU ZA; ZBE LOV, ONR 5323 University of Lyve; at 35 33; VVE ZITYAT: ZhVK VEU ZV 55155; UVI;

ФВЕЗИЛЯЗ: ЗВИОВОЯ0; ЗЕМ: ВЕЛЕЛЯМ ЗАРЯЄТ ЗВОДУFVEZILAZ: ZVIYOVOYA0; EARTH: VELELIAM CHARGING THE VOLTAGE

ВРУ ІЯ ЗВЕЛИ ЗВКІЗТІК ЗВЕТАТІЯВ ВАЗІ; ФНРДЯРОВІ;VRU IIA ZVELI ZVIKZTIK ZVETATIAV VAZI; FNRDYAROVI;

ЗВБія?лЯМ ЯР" ЗАЕІЗБАЯВ; жВКЛЯвЮб; ЗАЕ1О52ОУ. ЗВУ УМОZVBiya?lYAM YAR" ZAEIZBAYAV; zhVKLYAvYub; ZAE1O52OU. ZVU UMO

ЗВкІЗаЕ еВЕТОдИХ ЗКУ ЗВЕЛАКІВМ ФВР233358; ЗВРОДІ 9ВКл2323: ЗБРЛТАТЯ ЗВЕЛИ ЗВЕР ЗАВОД ЗВЕДЯМТ,ZVKIZAE EVETODYH ZKU ZVELAKIVM FVR233358; ZVRODI 9VKl2323: ZBRLTATYA ZVELA ZVER ZVADEYAMT FACTORY,

УВРОЯВІВЕ: ЗВЕЛЮОТ ЗБОЯа2: ЗВЕЛЮДЯ ЗРО: ВЕЛО аяклабоят овБРОЯМІт: ЗВЕОЗА5В, ЗБРОФІЮ: ЗАЕІЯБІЯ; ЗВКЛОМІКЕUVROYAVIVE: ZVELYUOT ZBOYAa2: ZVELYUDYA ZRO: VELO ayaklaboyat ovBROYAMIT: ZVEOZA5B, ZBROFIYU: ZAEIYABIYA; ZVKLOMYKE

ЗВРоЯом: ЗВЕЛЯ3; ЗВЕЯАаР ЗВЕЛАТІ5М ЗБЕОЯТІ: ФВЕЛАТЛУВ,ZVRoYaom: ZVELYA3; ZVEYAAAR ZVELATI5M ZBEOYATI: FVELATLUV,

ЗВКЛЯ7 213: 9ВКЛЯТ За ОВК 34? З: ВР ОТ: З ВЕ ОЯТ ЛЯZVKLYA7 213: 9VKLYAT For OKK 34? Q: VR OT: Z VE OYAT LY

Бродіння с зсрт БСБЗА; ОБ. ЗА есе: ЗСтЯОв ЗООЯХ всіядях ВКА УСТАВ СТ Ж: ЗАЗ, ЗМ: ЗА я ан; ЗК Я зсівдятзетхт ВОК ЯВ; ЗСТівю; ЗСКТлІї; УСКтлАЮ; ЗсЛау УСГТІВУ, зстлак всім УСТАВ; СТАЗЛВЮ, ЗСТІКІЯИ ВСІ ЗКЯ МRoaming with the BSBZA; ABOUT. FOR Essay: ЗСТЯОв ЗООЯХ всиядях VKA STATUS ST Ж: ZAZ, ZM: ZA I an; ZK Ya zsivdiatzetht VOK JAV; ZSTivyu; ZSKTLIi; USKtlAYU; Zslau USGTIVU, zstlak all STATUTES; STAZLVYU, ZSTIKIAI VSI ZKYA M

ЗКМаоя УКБІВІК УЄМІКІЯТ: ОКТАВИ; ЗТ; ЯТІ; СТВОМ, зсавна; Зб: Вемемт; ЗОМВяМ ЗАВ. БОМЯеЄ ВОМІВОХХZKMaoya UKBIVIK UEMIKIYAT: OCTAVES; ZT; YATI; STVOM, sucking; Collection: Vememt; ZOMVyaM ZAV. BOMYAeE VOMYVOHH

Золя БОБІВ ЗСУ; ЗКСИМІЯМ ЗД1О26Л8 ЗЕТЛБАВЮ ЗК;Zola BOBIV ZSU; ZKSIMIYAM ZD1O26L8 ZETLBAVYU ZK;

БІТ; ЗКТОбІН ЗОМ: ЧСПОК; сів УСІХ ЗАТВ;BIT; ZKTOBIN ZOM: ChSPOK; sat ALL ZATV;

Зелтіяб; УКЛ; Злий; КЛІТКА оТЯх ЗК2ТЗЯХ, ЗАМ зсізол5 ЗсСЬМі йОЮмЛІ; З сЛКТЯЙ; ЗЄЛЛБЛЯя; ЗТ ЛВЛЯХ: ФКТТЛЯТZeltiyab; ON; Evil; CAGE oTYah ZK2TZYAH, ZAM zsizol5 ZsSMI yOYumLI; With a smile; ZELLBLYA; ZT LVLYAH: FCTTLYAT

ФЕБУКІЯТ: ЗСТЯА ВВ: УСТАВ; ЗЄ154223; СьЖаМЮ; ЗСуаляа; пс5і ох зсбелат ДСІ25153; ВКТЕХІ БВ; СІВ ФОББЕІЛЯ; ВАЛІКОВО; ЗАЛЯВЛЯХ; вико СТУКІТ ЗКТЯІВИ ЗСТЗКІВВ; ЗОЯИВ; ВОЗИ лЯ3и ЗсехFEBUKIYAT: ZSTIAA VV: CONSTITUTION; ZE154223; SzhaMU; ZSualaa; ps5i oh zsbelat DSI25153; VKTEHI BV; SIV OF FOBBEIL; VALIKOVO; ZALYAVLYAH; vyko STUKIT ZKTYAIVY ZSTSKIVV; ZOYAIV; VAZI LYA3y Zseh

ЗК 5е ма: ВСІ 5; ЗОМ ВС ЛЕИ ЗЄВІЯМІ В В СІВ 196; ВСІХZK 5e ma: ALL 5; ZOM VS LEI ZEVIAMI V V SIV 196; EVERYONE

ЗсМІЗІаЖК КІТ: ЖСМТМ: есвізз т ЗСЖ сь МеВ зо КДБ: ФССБОЖКк ЗоЦРМоЯя; ФСБІБЛЯ ЗСОБТАТZSMIZIaZHK CAT: ZhSMTM: esvizz t ZSZh s MeV zo KGB: FSSBOZHKk ZoCRMoyaya; FSBIBLIA ZSOBTAT

ЗАБЛІМІ?: ЗОЛИ; Орла 9233223: ЗСТЗАЮТИ ВСКОВУІЯBLOOD?: ASH; Orla 9233223: ZSTZAYUTI VSKOVUIA

ЗСІОЛЮЯУ ФММ ЗАЛМОІ1У ЗслеаІі5В: ВКБТОДОЯВ 9ГТ24022У; зсомю: ЗсІМОсоєю ЗСМОНЬМ; МОЗ ЗСЕМНІАЯТ СГЯФВ; зсімітм; есСкаяалі3; сло; ЗС3о6334; 9СіЛа ЗМZSIOLYUYAU FMM ZALMOI1U ZsleaIi5V: VKBTODOYAV 9GT24022U; ssomyu: ssimosoya ssmonim; MOH ZSEMNIAYAT SGYAFV; zsimitm; esSkayaali3; layer; ZS3o6334; 9 SiLa ZM

ЗсІзЯзІяИ: ВСЬМТАЯЯ; ЗОЯТІЯ: ВСБЯТЛаК ЗОМ ОЛЯ; вокал зо зат АтAssociations: VSMTAYA; ZOYATIYA: VSBYATLAK ZOM OLYA; vocal from zat At

Предки вою заказати сові арок вохза2а3,9004л40; 9 ого; ов ЗООЗІУК ЗСОолІУ ЗсОЗІ ЗОЗ 8СО5М0; ЗгОЗ244; зсоз2як Сол ЗСОЛаВ? ЗООЛАВ ФОЗЖЕМ; ПОСЛОМ, ЗОЛЯ вот БО дз; ЗО ЗК Л Я? ЗК В; ОМВК ВКО Я о зсозяю: ес код5ляМ КОЮ: зоба ЗСО485А5Е; зсолеми; ЗДО18233, ЗОЛИ ЗсОлама: еобівМмУ Вода чаюмадуд СеосЛЕадя: ЗА. ЗОЛЯ Зола ЗСОЛЯМЯ, -со18м3; ЗеОі82Ях ЗХОлЛеІяц ЗСО2БЛя, ЗОйЬІУ ЗОМ поведе ЗсОлезм: екон; ЗСОоблМ МОЛІті5т; ВКСЮ2ТЛВВ;Ancestors should order an owl arch vokhza2a3,9004l40; August 9; ov ZOOZIUK ZSOOLIU ZSOZI ZOZ 8СО5М0; ZhOZ244; zsoz2yak Sol ZSOLAV? ZOOLAV FOZJEM; AS AN AMBASSADOR, ZOLA is here BO dz; ZO ZK L Ya? ZK B; OMVK VKO I o zzoyayu: es kod5lyaM KOYU: goitre ZSO485А5E; with salt; ЗДО18233, ASHES of ZSolama: eobivMmU Water chayumadud SeosLEadya: ZA. ZOLYA Zola ZSOLYAMYA, -so18m3; ZeOi82Yah ZHOLLeIyats ZSO2BLya, ZOIIU ZOM will lead ZSOLezm: ekon; ZSOoblM MOLIti5t; VKSYU2TLVV;

ЗО; ВООдІЛІ ЗО СО; ЗО; ЗОБІ вій; КОВІ; ЗО Л9195; ВОКЛеАВ ОВКОгУА ЗОВZO; DEPARTMENTS OF CO; ZO; goitre eyelashes; KOVI; ZO L9195; VOKLEAV OVKOgUA ZOV

Зола осСОосУгЯт ВООлЯ157; ЗОВ ФОПІВ ЗлЮ есохляю; ЗООлаляя, ЗОМ: 9пОолЯелЯт СОл5157, Зах зола 9055233: ЗСОЗ57л; 5СО5аоши осО55 4 ЗСОЛ5ЛАТ;Ash OSSOOSUGYAT VOOLYA157; CALL FOPIV ZLYU esochlyayu; ZOOlalaya, ZOM: 9pOolYaelYat SOl5157, Zach zola 9055233: ZSOZ57l; 5СО5aoshi osО55 4 ZSOL5LAT;

ЗКУ; ЗКОЯБІУЯ; УВІ СОБІ; ЗІБ, ЗАОК зоолео его СОЯ ВОдІЗТ; Зоб. ЗОО157ЕМ;ZKU; ZKOYABIUYA; IN YOURSELF; ZIB, CJSC zooleo ego SOYA VODIZT; Goiter. ZOO157EM;

ЗкО151 2 ЗСО УМ ВО, 157243у СО. 15747 УКОЛУ: ЗХ К19Б 155; посол ЗКОЛОІБОаХ ЗООЛеОБЛИМ 996244; ЧСО96243; СВОЯZkO151 2 ZSO UM VO, 157243u SO. 15747 UKOLU: ЗХ K19B 155; Ambassador ZKOLOIBOAH ZOOLEOBLYM 996244; ChSO96243; OWN

ФО ат; В ОСКТІМІ5В; 90223196: 9КО223233; ФООЛАЯЮ; 9.ОСХА23. 44; екол; ЗОЗ ля ЗОЛИ ЧСОЛЯЮІВЯ ФСОлЯаов: ЗСО740223, збою зкОолюва: ЗсО024243; Олія зСозміат: ВКПОВДІЯЯ; созмлов; зо сал зго ЗУ ма збо ЗІОлмОєИ дсогат5 ЗОМ ЗСОЛлихлев ЗСОЛЯ ЗОМ: ЗСОдлиFO at; IN OSKTIM 5B; 90223196: 9KO223233; FOOLAYAU; 9. OSHA23. 44; environmental protection; ZОZ la ZOLA CHSOLYAUIVYA FSOlYaov: ZSO740223, failure of school: ZсО024243; Oil from Sozmiat: VKPOVDIYAYA; cozmlov zo sal sgo ZU ma zbo ZIOlmOeI dsogat5 ZOM ZSOLLikhlev ZSOLYA ZOM: ZSOdly

Зо лЯх СОМ провіхн ЩАFrom lYakh SOM provihn SHA

АНАЛІ МАНАЛяЙ; АТ; АНАЛІ 1: БАНАН:ANALI MANALYA; JSC; ANAL 1: BANANA:

ТОАНЯЛУ: 0АЩАОЯК 3ОАНЯЄТ 10АЩЛЯВ: АВ ЯЮМ АНЯTOANYALU: 0ASHCAOYAK 3OANYAET 10ASHLYAV: AV YAYUM ANYA

МКАЩІЗОК ВАНЗЛЯЄ ВАНІ МИ АНЯ БАНІ АНЛЛЯВ, 1ВАНлЛадМ ДАМ; БАНЛМ; ОАЙООЯ ФАТОЮ: АНТMKASCHIZOK VANZLYAE VANI MI ANYA BANI ANLLYAV, 1VANlLadM DAM; BANLM; OAYOOYA FATOYU: ANT

ПКАМЛЛАУИ; АНАЛІ; НАВЛІЛОЮ АНАЛІЗ ПЛАНУ ОЖЕ МАН;PKAMLLAUY; ANALS; ANALYSIS OF THE AUGER MANN PLAN;

ІВАНАЗОАІ; АНЛІДУВ МАНІБАУУ,. ПАНЛФ В; МАНОФТМ: АНА 13.АВЗаоЯі; 10.АНЛБЛАФ НАНЛЄМУ ПАЖІБІЗЯХ ПАНЛВЖТ ІБАВЗКОХВIVANAZOAI; ANLIDUV MANIBAUU,. PANLF B; MANOFTM: ANA 13. AVZaoYai; 10. ANLBLAF NANLEMU PAZHIBIZYAH PANLVZHT IBAVZKOHV

ІЗАНІВЛОВ; ІКАНАЕОІ: ПАНІЯЯВ МАНЛЕЛЕК ЦАВІКОЯ ІАНЛВЯТ;IZANIVLOV; IKANAEOI: PANIYAYAV MANLELEK TSAVIKOYA IANLVYAT;

ЗАЛАХ ММАВОБІЯВ; МАНІ; 10.АМОБОТЯ; ПАНЛЕЗЮ; ЦАНОВІНZALAH MMAVOBIAV; MANY; 10. AMOBOTYA; Panlesius; TSANOVIN

М0АНОвЛЯ3: НМАНІБОЯУ; МАО; МАНАТІЗВ: ПАВЛІВ; МКАНОТЛІІ,M0ANOvLYA3: NMANIBOYAU; MAO; MANATIZV: PAVLIV; MKANOTLII,

ПАНЛТОНЕ МАВ; МБАНОТОЯУ; МКАНАТЛЯТ НЬАВОВЛ15 НЛАНЛЯТУКPANLTONE HAD; MBANOTOYAU; MKANATLYAT NYAVOVL15 NLANLYATUK

НАВЛЯЛОВ: 1ФАНІЗОМ; ШАНЛИМ ІАНЛОЗН: МАНІ АНІ 1БАНЯЛя?; АВІА В МАНІ: ЦААНОАЗІІ3; МАННОЮ МАНКУ;NAVLYALOV: 1FANISOM; SHANLIM IANLOZN: MANI ANI 1BANYALYA?; AVIATION IN MANY: CAANOASIA3; MANNA MANKA;

НуАНодОФІ; 1ФАЖЬЗЯЯХ; МАЯ 52: 100АЖЕХБАЯК: НКАУ Я; НМАНОЗІКЕ 10.АН.5А Я, 102АН.55243; 10.АНІ5ЯЛ; ПАЗУХ 10.АНЬХВЯЙ; ФАНІВ;NuANOdOFI; 1FAJZYAYAH; MAY 52: 100AZHEHBAYAK: NKAU I; NMANOZIKE 10.AN.5A I, 102AN.55243; 10. ANI5YAL; SIN 10. ANHVYAI; FANS;

НЬАНОКИМИ А ЯБЛІІ, БАНК УВ ПАН ЯБОМЯ, ОК. 5И 243; НВАНОБЛЯТNIANOKYMI A YABLII, BANK OV PAN YABOMYA, OK. 5Y 243; NVANOBLYAT

МАНЛІТ 57; БОАНЛЯТАЗВ; ІАЖ. ВУЛ АН. І5А2УХ АВ 57ОЖК 13АЖ1572А4; ОАЕ 157245: ФАР 157247: ОАНЛОБЛЯ?; БАНОК іБАНЛІЗКІОВ: ІОАН. ОБО АН, ГО: МАВ. 195244; 10.АЖК К6343; ТОН;MANLIT 57; BOANLYATAZV; IAZ VUL AN. I5A2UH AV 57OJK 13AZH1572A4; UAE 157245: Faroe Islands 157247: UAE?; BANOK iBANLIZKIOV: IOAN. OBO AN, GO: MAV. 195244; 10. AJK K6343; TONE;

І196ЖТ; В АН. ЗІЗЛяТ; НО АНОЗІ ЗВ; НЬАНЛОУЛУЄ: АНІ ОЯХ 30 АНІ, їбАН Іо; МІАНОЛЬОЯ: дО ОЇВАЖОФІ5Й 1БАНОВН; 1Авляюлев 30 АНЛЮЗІУ БАВОВНИ ОПАНОЯЖЛЯЄ ШАНЛЮЗЯЗ;I196ZHT; In the Academy of Sciences. ЗИЗЛяТ; BUT ANOSI ZV; NIANLOULUE: ANI OYAH 30 ANI, yIBAN Io; MIANOLOYA: dO OIVAZHOFI5Y 1BANOVN; 1Avlyayulev 30 ANLUZIU COTTON MASTERS SHANLYUZYAZ;

ІА ЗбАНОЯЯ3У ШАНІЛЯЯІЯВ: ІЗАВОАЯЄ БАНЯ таня забавно олиІаЛЯЗ, ідАНЛІЮТ АНОІЮЛЯТІЯ ЗбАНОЯЯ3U ШАНИЛЯЯЯЯВ: ИЗАВОАЯЕ БАНЯ Таня is funny олиЯЛАЗ, ИДАНЛЮТ АНОИЮLYАТИ

МБАЦНОАТІХВ; ННАНЛЯТТЗВ; НМАНЛОТЛІЗ; БАНЛЯТХ ПКАНЛЯТОЯ 3 АН. 287243, 1ЮДЕ ТЯ їАзаІ5И бл; БІАЛІЖІВВ: ММАЛЯІ2І, НАКАЗИ ЛАКУ,MBATCNOATIHV; NNANLYATTZV; NMANLOTLIZ; BANLYATH PKANLYATOYA 3 AN. 287243, 1YUDE TYA iAzaI5Y bl; BIALIZHIVV: MMALYAI2I, LAKU'S ORDERS,

ТОАЗЯДЯІ; М АБЯЛЯТ МАЗІ ЯВТІ НМАКЗІЗН: ЛІВЕ ЮОКХОМЕ НМАTOAZYADYAI; M ABYALYAT MAZI YAVTI NMAKZIZN: LIVE JUOKHOME NMA

МАУ; МАТ ІОЯ; ІА ЗЯВ БАТУТІ НАТРУ; МАТОВІ МЕАТТДІЗ, тва НМАЗЛЛЯК АТ; МАГІЯ В АІС УД ТАТ ЮАТІВ УUIA; MAT IOYA; IA ZAJAV BATUTI NATRA; MATOVI MEATTDIZ, tva NMAZLLYAK JSC; MAGIC IN AIS UD TAT YUATIV U

НАР; 100АЗІЯОЮ ТАТІ5ОЯ; НАМ; НАМИ БАМІВІУХ зов АВЯ: АЗІЯ НКАМІВОХ 30 АІБЛЯ ЗБАРІБЛЯМ: МАТІВ,NAR; 100 ASIA TATI5OYA; TO US; NAMI BAMIVIUH call AVYA: ASIA NKAMIVOH 30 AIBLYA ZBARIBLYAM: MATIV,

ТАТАР; ЩБАВІВЛЯТ; ММАМІНАЗЮ ПАЇВ: ОАЕ: МАБІВОЮTARTAR; SHBAVIVLYAT; MMAMINAZYU SHARES: UAE: MABIVOYU

МбАТІЙДЯє ОЛІЯ ОЯВ САІЕТЯЙ БАБА Х?; МАХОВАЖЯ, НАРІВ МВ,MbATIYDYAE OIL OYAV SAIETYAY BABA X?; MAHAVAZYA, NARIV MV,

Т.АХЛОЛІУ; ЦАТОЄМО; 10АЗЛВОЯ; 1АРБЛЕОК А ЛІВЛЯЙ МАТАЛАВТ ібАзатаУВ акти 13723: ЗОАБОЗЛЯЙ; 10АЗУЯ; АЗІЯ 1 АЛЖТЛЯТИ ЗБАЗВАІ57; МАМО 58; бАТЛЯОЄІ БАЗІ МАТИT. Ahloliu; Let's celebrate; 10 AZLVOYA; 1ARBLEOK A LIVLYAY MATALAVT ibAzataUV acts 13723: ZOABOJLYAY; 10 Azuya; ASIA 1 ALZHTLATI ZBAZVAI57; MOTHER 58; BATLIAOEI BAZI MOTHER

МАО лЯ 102924 І0АБЖЛЯЙ АЗІЯ: 1АБІЯЛУВ; ЛІЛЯ 1бАЗІІИ ЗБАІЗЯ ЛЯ АЗІЯ АТЗ ОЯ3; ШМАБЗЯОЯТ. 1БАХІЮІВХ 10Аз5ЛІ В; 10.АРЯВЛОЄ; 10.АТЯ5ОІ, ЗАВ ЛХ ЗПАББЕАМ: 1АТІ3ОЯ 10.АІЯ5ЛЯТ; ОА» ЙАЛВІЗЕ ЗАЛІВ 0 АТБ; 1БАТІВЛЯХ 1 АТяБІАЯ; ТОРБА ЦКАБЛВІЯТ МАЛЯТ УД БАЛІЗТА НЬАЗДУМЕНИMAO LYA 102924 I0ABZHLAI ASIA: 1ABIYALUV; LILYA 1bAZIII ZBAIZYA LYA AZIYA ATZ OYA3; Shmabzyaoyat. 1BAHIYUIVKH 10Az5LI V; 10. ARYAVLOYE; 10.АТЯ5ОИ, ZAV LH ZPABBEAM: 1АТИ3ОЯ 10.АИЯ5LYAT; OA» YALVIZE ZALIV 0 ATB; 1BATIVLYAH 1 ATyaBIAYA; BAG TSKABLVIYAT MALIAT UD BALIZTA NYAZDUMENA

ТфАЛ 1525И3; 1ФАЮ 152240; ЗАГ 1574: ЗАРІЗАВ іфАМ ЗМTfAL 1525I3; 1FAYU 152240; ZAG 1574: KILLED ifAM ZM

ЗАТВ; НМА ЗУБА ВІ ЗАЛІЗНЕ НАХ, 196223; 19.А3. ТОК; КАХ; НОМ;ZATV; NMA ZUBA V ZALZNE NAH, 196223; 19.A3. CURRENT; KAH; NOM;

ЗАЗ. ННОЗЯ3; 100АХ, 1962147 1005223 157, 10 АЛИХЗ158; ГАЛІ ОБ: МАСТІ ОХ, 10АБІІ3 МО; ПАЛІЯ; НМА МАЛ ЛЯЗОАТ 10АЗ Я; 0 ЛЯО15В;ZAZ ННОЗЯ3; 100АХ, 1962147 1005223 157, 10 АLYХЗ158; GALI OB: MASTI OH, 10ABII3 MO; PALIA; NMA MAL LYAZOAT 10AZ I; 0 LYAO15B;

ТПАДЛКОЛ5А; 1040335 АТОМИ; НАТАНА МАО ПАБ задати баг; ККАЛ: Неакожяам МАГІЯ ЗАГІНTPADLCOL5A; 1040335 ATOMS; NATANA MAO PAB set a bug; KKAL: Neakozhyaam MAGIA GUINS

Мазда НЕАЗІЯА 1АУАУ 45 МОАЛАЯТЯ ХВ АТ МІОЄ: НАТО 1АБІЯТЛЯВ; ПАЛ ЖТЛЯЯ МАЛЯ ОА ІІТMazda NEAZIAA 1AUAU 45 MOALAYATYA HV AT MIOE: NATO 1ABIATLYAV; PAL ZHTLYAYA MALYA OA IIT

Нролікн 1.АК 10АМЯ45И МАМАЯ МАМАЯ; ЮАВФІМИ ЗМБАМАЯЮ; АКА фоАмалаз; аОАМАЛЯТ НРАВОМІВТ; ОЛАМОВИ: ЗП АМОМІ; ПАМNrolikn 1.AK 10AMYA45Y MAMAYA MAMAYA; YUAVFIMY ZMBAMAYAI; AKA foAmalase; aOAMALYAT NRAVOMIVT; OLAMOVY: ZP AMOMI; PAM

ВКАМОЖ ОББАМ ОО ЗАМОК ОНКАМЗІЯУД ОЦХАМЛАЯД ЦАМОЖVKAMOZH OBBAM OO ONKAMZIYAUD CASTLE OTSHAMLAYAD TSAMOZH

10.АМ.7.196; 19.АМ.7.223; ОА О0АМЛІ 10 АМЛІІИ ЛОБАНЛІЯ10.AM.7.196; 19.AM.7.223; OA O0AMLI 10 AMLIII LOBANLIA

ЗО АМАЛІ5Т МАВЕУ ОВ; 10.АМЛ5 Є НКАМОЛАТ ТАМаАВАН; МАМЛІЛЯЮZO AMALI5T MAVEU OV; 10. AML5 IS NKAMOLAT TAMAAVAN; I'm babbling

ТАМ; БО АМІЗ2ЯМ БАМЛВОУА ЦАМАаБІЯЯ; ДАМ ЛБЛУВ; НМАМЛЄХХ,THERE; BO AMIZ2YAM BAMLVOUA TSAMAaBIYAYA; DAM LBLUV; NMAMLEXX,

ТАМЛЬОО МЦКАМЛб дя: ЗАМ 1623; ТАМ ВОЯ 10АМЛІЯТ МЕАМЛКЛОК;TAMLOO MCKAMLb dya: ZAM 1623; THERE IS A 10AMLIYAT MEAMLKLOK;

РАМ ІВ 10АМОАЩОЯЗ; 1АМЛЯЛАТ НКАМОЖІЯА; ПНАМЛЯ З НАМЛВЛЯ; 1пАМОбЛя" НКАМОВБЛІЯ, БОАМОВ УВІ 1МАМОВЛИМ ММАМ ОБЛ; ПУМАМОВ ЛЯ,RAM IV 10AMOASHCHOYAZ; 1 AMLYALAT NKAMOZHIAA; PNAMLYA FROM NAMLVLYA; 1pAMOBlya" NKAMOVBLIA, BOAMOV UVI 1MAMOVLIM MMAM OBL; PUMAMOV LYA,

ІОАМ.ІБОЯІ 10. АМЛ6РАЙ 10 АМІІ57; МАМАЯ У Б АМІТІУВ; ПЬАМГОМ;IOAM.IBOYAI 10. AML6RAI 10 AMII57; MAMAYA IN B AMITIUV; Pyamgom;

ІЗАМЛТМХ НАМ МА бАМлІЯМ ПАМ ЛЯХ МБАМОЯ45У 10АМОВАІВ; 10АМлЗ НИ ЦКАМОМЯІІ; БОАМОУІНІ ЗЛАМ МАК ІУММУ ПАМ; іоАМАДУХ МАМІ МОАМЯІЯ6; 1 АМІОДУ 10 АМЛЯА ПАМ УЄІА;IZAMLTMH NAM MA BAMLIYAM PAM LYAH MBAMOYA45U 10AMOVAIV; 10AMlZ NI TsKAMOMYAII; BOAMOUINI ZLAM MAK IUMMU PAM; ioAMADUH MAMI MOAMYAIYA6; 1 AMIODU 10 AMLYAA PAM UEIA;

МБАМ.ХЯ 253, 1 АМОВИ ЗАМБІЯ: ООАМОВАЗВ, НОМУ; 10.53;MBAM.ХЯ 253, 1 AMOVY ZAMBIA: OOAMOVAZV, NOMU; 10.53;

З0АМ.УБЛАЮ: ЗАМ УЛ; ПАМ З45 13АМОХВТІ МАМІ БМАМЛЬДУВ, 1ННАМ.ЗЕ3У5: 10.АМ.ЗВ АН 1ПБАМІБЛЯЄ НАМ АМОВЯМ 10АМ5БІЯУ,Z0AM. Ublayu: ZAM STR; PAM Z45 13AMOHVTI MAMI BMAMLDUV, 1NNAM.ZE3U5: 10.AM.ZV AN 1PBAMIBLYAE NAM AMOVYAM 10AM5BIYAU,

ІБАМЛЯТяТ МЬАМІ5ЛІІ МАМІ 1БАМІЗЗІ МЬАМ.ОЗЯТЛАК НКАМ. іхт Я; 10 АМ 157245, БОМ. ІРА ІВ АЛІ 157; ВАМ АОВ ІК ОАМЛОВ А, 10АМ: 1963; ЗАМ. збБО; 102АМ 13 НАМ. БМЛЯХМ 1АМО ПД 19АМ.д23457 ОО МОАМОЛЗЯАУ ЦКАМОДЬІЯЄ; 10 АМОСУХОІ; 1ОАМООЯЮ, 1ФАМОІЛЯМ АМОІМЗ; О1АМІ3 ОМ; МАМОЮ" 0 МАМОННИ 1б.АМлЮМІЯБ; З0АМОЯО23; МКАМЛЯЦІИ 102АМООЛЯЄ 10 АМЛАОХЯIBAMLyatyaT MYAMI5LII MAMI 1BAMIZZI MYAM.OZYATLAK NKAM. iht I; 10 AM 157245, BOM. IRA IV ALI 157; VAM AOV IC OAMLOV A, 10AM: 1963; DEPUTY sbBO; 102 AM 13 NAM. BMLYAKHM 1AMO PD 19АМ.д23457 OO MOAMOLZYAU TsKAMODYYAE; 10 AMOSUKHOI; 1OAMOOYAYU, 1FAMOILYAM AMOIMZ; O1AMI3 OM; MOTHER" 0 MAMONNY 1b. AMLYUMIAB; Z0AMOYAO23; MKAMLYATSII 102AMOOLYAE 10 AMLAOHYA

НпМ.14О3а, Збйавизіви 10.аМлАЯяВ; 0АМІМЯБ; 0 ЗАМОНОХВNpM.14O3a, Zbyavizyvy 10.aMlaYAyaV; 0AMIMYAB; 0 ORDERS

МАМО НАМ ОМЛЯМ 0 НУАВЛЯЛІЯІ; ійАМлащ Іа, 1вАМЛТІУХ 1028758: ОЗ10АМІЗТЗО5; ЗБАМОЛЯТОХ ОО ЗБАМОЯМІМКО БКАМОЯУ ЛА;MAMO NAM OMLYAM 0 NUAVLYALIYAI; iiAMlasch Ia, 1vAMLTIUH 1028758: OZ10AMIZTZO5; ZBAMOLYATOH OO ZBAMOYAMIMKO BKAMOYAU LA;

НІ АМЛЯТЛЯЗ, НАМНОЯТЛА;NO AMLYATLYAZ, NAMNOYATLA;

Прожіка МАРProzhika MAR

АРІЯ КАРЛА; ТАВАЯ НЬАГОЯЛІ АРАЛЯЮ НЬАКАЖЛCARLA'S ARIA; TAVAYA NAGOYALI ARALAYU NYAKAJL

АВААУ; ЗО АВЯИТ, НКАУ, АРІ НАР ТОВ; АР. 223; 10. АВ УМОAVAAU; ZO AVYAIT, NKAU, ARY NAR LLC; AR. 223; 10. AB UMO

НАР АТК МКАРА УК ПАРКИ МАМА НАКЛЛІВ; НКАКЛЛЧВ МАР ИХNAR ATK MKARA UK PARKS MAMA NAKLLIV; NKAKLLCHV MAR IH

МАРЛІ ОМКАЖтТІЯ НАРО ЯН ОМАР ЛяМ ОМАР ІУЦО ЗАКЛАВ:MARLEY OMKAZHTIYA NARO YAN OMAR LYAM OMAR IUTSO FOUNDED:

АРІЯ ЗБАРАЗУХК аРЯЛЯЮ МАУ НАР ЛЯІ: ПАРЛЕЗЯТ:ARYA ZBARAZUHK aRYALAYU MAU NAR LYAI: PARLEZYAT:

МАР ТЯУ; АРІ НКЕАРЛВІМ: АРЛОеМЗ: ПАВДЕЛЧ МБАРІБІМMAR TYAU; ARI NKEARLVIM: ARLOeMZ: PAVDELCH MBARIBIM

ТАРІ І0АРДБЛЯТ, ВАВІЮІУЦ МКАРДЕАЖЯ; ВМАВІНЛУЄ 1ЦБАРЛЕЛІУTARIE I0ARDBLYAT, VAVIYUIUC MKARDEAJYA; VMAVINLU 1CBARLELIU

ТАРА ЛЯЄ, ЗМАРІАІЯИ БМАРЛЕУЛАЗ; ЦАРІВ ЄД ОЛИВИ АРХTARA LYAE, ZMARIAIAI BMARLEULAZ; TSARIV ED OLIVE ARCH

МКАБОВІЗ БОАРОІЯЛІЗ; ЗАВІВ ПАРОвЛЯЯ; МАРІО 19MKABOVIZ BOAROYALIZ; STEAM WIND; MARIO 19

ТАРДЯЛЮЯ" ВМАБОРІ НУДРЛТАІЯ НАДА БНАРОТЯМ 13 АБОTARDYALYUYA" VMABORI NUDRLTAIYA NADA BNAROTYAM 13 OR

МАРІЯ К АРІЯ АР ЛЗХТ; НМАРО9158; 1БАВОЗІЛОЮ 1АРОЖІ 1ВАРВОАЩЕ МАН 100 БАНОЗЛЯТУ АРІЯ УИ ЗАВОД ЛЯ: ол 9Ю; З0АРОЯ ЛІК аб АРОЯЛМХ МАРІЯ Я 1АВОМОЮМ АРОКMARIA K ARIA AR LZHT; NMARO9158; 1 BAVOZILOY 1 AROJI 1 VARVOASCHE MAN 100 BANOZLYATU ARIA UI ZAVOD LY: ol 9Ю; Z0ROYA LIK ab AROYALMH MARIA I 1AVOMOYUM AROK

НАВ ІУД ОАВАХЯВ; АРК ТАРУ 13АРЗОК МАНІВЛЯЯ; 1АРЗЖЛЯЗ; МІАР.З Я 10АРОАВИ ЗАВ ІВВ 10АРЛОІ НКАР.ЗВІХ 1 АДОБОАЦ; ПАР ЛВ; 10.АКеБЯМ ТОАРОБЛЯІЙ НАРАЗІ АРІЯ ТАВВ;NAV IUD OAVAKHYAV; ARK TARU 13ARZOK MANIVLYAYA; 1 ARZZHLYAZ; MIAR.Z I 10AROAVI ZAV IVV 10ARLOI NKAR.ZVIH 1 ADOBOATS; South African Republic; 10. AKeBYAM TOAROBLAIY NARAZI ARIA TAVV;

ТАРА; НАКАЗОМ НАВ ХУ ЯКО АР РЖАЛЯЮ КАМ. 15208:CONTAINER; BY ORDER OF NAV HU AS AR SORRY KAM. 15208:

ДКАКДЖМОУТ ЗАКЛУВЛУД ЗАВІВ МАРІЯ УВ; 10АРООЄЛІЗ; 19.DKAKJMOUT ZAKLUVLUD ZAVIV MARIA UV; 10 AROOELIZ; 19.

ЗОВ МАР. В ЯЯ; І. АЛ. 195243; 100АР, УВО; АРІ; РІЗ 1МАРОДЗАЯЄ МАО; БАРІЛЯ 10АВЛАИЯЯ; 19АРІМА;ZOV MAR. In YaYa; I. AL. 195243; 100 AR, UVO; АРИ; RIZ 1 FREEZES MAO; BARILYA 10AVLAIYA; 19 ARIMA;

АРМ ПАРОВИХ МАВЛЯСЛУХ, 10 АРІ: 10 ХРО, 1АРИЯО; БАК ЛАВОВМ: БТ АРОЛЯМ; ОО ЗБАВЯОАЮМ 0 1АКЯАНИХARMS OF STEAM MAVLYASLUKH, 10 АРИ: 10 ХРО, 1АРИАО; BAK LAVOVM: BT AROLYAM; OO ZBAVYAOAYUM 0 1AKYAANIKH

БКАРКОЯАЛУВ: БАРОКО; МАК ЯЄОХУ ДОРА 0 ПКАРОАЯ ЯBKARKOYAALUV: BAROCO; MAK YAEOHU DORA 0 PKAROAYA I

РАВ; Ар АРІЯ И ОМАР ЛЯТІВВ: 0 АЙ ЛОВ,RAV; Ar ARIA AND OMAR FLYING: 0 AI LOV,

НАРЛЯТІУ; КАРАТ МАРЛІ ЛЯ Й АРІЯ 0 АКОАТ ЖИNARLATIU; CARAT MARLY LA Y ARIA 0 ACOAT ZHY

Нровян о 1БАШЯІВИ 10ААЛЯВ МАЙ ЯЛО ООАЖО ДІМ; ЗМБАЖОБОЯО; МАДАО 1 АЖ ЯЗ; СНУАЙ ВТ БО АЙОЗДЯЦ О1АЖМІВ ЦНБАШ МИ ОПЕАЖОУХІ;Nrovyan o 1BASHYAIVY 10AALYAV MAI YALO OOAZHO DIM; ZMBAZHOBOYAO; MADAO 1 AJ YAZ; SNUAY VT BO AYOZDYATS O1AZHMIV TSNBASH WE OPEAZHOUHI;

ТАЙМ НМА ЩКМАЖ ЯМ 1МАЙОЮОМТ; ОНЬАЙОСЛІ?, 3 АДТАУК моАжл.ів; ОМюАЙОСОЖІЗ; БАХ ОТОЯ О1йА2ВЯЯ ОЦБАШОМОЯХ АЖ;TIME NMA SHKMAJ YAM 1MAYOYUOMT; ONYAYOSLI?, 3 ADTAUK moAzhl.iv; OMyuAYOSOHIZ; BAH OTOYA O1yA2VYAYA OTSBASHOMOYAH AJ;

НкАЙЛЗ5АЛК ВАЖІЗІУМ БАЖЛЗЛЯЄ ЦБАЖОВФЛК АЖ Л КАКNKAYLZ5ALK VAZIZIUM BAZHLZLYAE TsBAZHOVFLK AJ L KAK

НАДЯ АЛ МАШІ УЙ 0 АЖбЛІВ АЖ ПЬАЖЛЯЛІNADIA AL MASHI UY 0 AZHBLIV AJ PAZHLYALI

ТАЖ БАЙЛОЛЯЮ АЙ БІЯХ АЖЛЕЯ ММАТОІВЛУХ МАЙЛВЕВ; іАХЛІНи МПАФІВОТА 1АЙЛЕІНИ МАФІВ; БУАЙЛВЯУ АНЯTAJ BAYLOLAYU AY BIAH AZHLEYA MMATOIVLUH MAYLVEV; iAHLINY MPAFIVOTA 1AYLEINY MAFIV; BUAYLVYAU ANYA

НКАУ 10,аК26і3й: ПБАШЛВ ЯМ бок оБтаа АБ АЙВИ іваговляз; МнеАДОВЯТ РАЙ АТАУ НАДАВ: БАЙАМЕМ; МКАЖЛТІЯЗ іга ГАЙЛІЛЯМ; ЗОАХЛІЛЯХМ ЗЛІ ЛЯМ МКАЖОВІУД ТАЖNKAU 10, aK26i3y: PBASHLV YAM bok oBtaa AB AIVY ivagovlyaz; МнеАДОВЯТ РАЙ АТАУ НАДАВ: BAYAMEM; MKAZHLTIAZ iga GAYLILYAM; ZOAHLILYAHM ZLI LYAM MKAZHOVIUD THE SAME

ІАЙЛЯЗ ПАДІВО НАЙМ АЖ ОЯЯ; ПАЙ ІЯМ; ЦЬАКЛЗ Я:IAYLYAZ PADIVO NAYM AJ OYAYA; PAY IAM; JACKLEZ I:

ТАЖЯЛЯ" РОЯЛ; ЦЕАЖ ОА М МАША МАВ АФ;TAZHYALYA" ROYAL; CEAZH OA M MASHA MAV AF;

ПАЙ ААУ АЖ ІЯЙ НАЙЗІУМ АФ ПАЙОВІ ПАЮPAY AAU AJ IYAI NAIZIUM AF PAYOVI PAYU

АЖ АЖЛЯЮ, АХ ОКЛЯ: МАХ ОБОАЗ; МКАЖОІМАТ МАФІВ МАХ ЯБАВВ;AH AZHLYAYU, AH OKLYA: MAH OBOAZ; MKAJOIMAT OF MAFIV MAH YABAVV;

МАДОВО МКАДЗаСІК АЙЛОМНКК НУТ ВОЛЯ; БОАКОИКТАМ: МЬАДВОЯТMADOVO MKADSASIK AYLOMNKK NUT VOLYA; BOAKOIKTAM: MYADVOYAT

ПАЙ ЗУБІВЛОІЙВАХЛ УМ; ПРАХ; 10. АЙ. ЇАТО273; ЦКАЖ УМ 10.АХ, хи УА ПАХ ЗТ; НАЙ ЛУМІЇЙ ЦЕ АХ ОТБІХА ВАХ ІОВА; 1. АЙ. ТІ 10оАй. ТЛ; БАХ. ЗОНИ З. АЙ. 1962; 10. ЗБК БО АХ ТОБЛЯТ 1АЖІЛУХ іх; МАХОЗЛОВ; іВАйХІІКОДИ 1БАЙЛІЮ ЖИ 1 АЖ ІК МАЛІК АЖЛІЗОЖА ньАжозод; іп Оля ВPAY ZUBIVLOIIVAHL UM; ASHES; 10. AI. IATO273; TsKAZH UM 10.AH, HY UA PAH ZT; NAI LUMIYI TSE AH OTBIHA VAH IOVA; 1. AI. TI 10oAy. TL; BAH. ZONES Z. AI. 1962; 10. ZBK BO AH TOBLYAT 1AZHILUH ih; MAKHOZLOV; iVAiHIIKODY 1BAILIU ZHI 1 AJ IC MALIK AZHLIZOZHA nAzhozod; ip Olya V

ПАХ ІВОЛОВ ІП Ай, ІВАН 1рАХЛЯВК 1БАЙЛЛОКЕ 1АЖЛАВ ІТ 1 АЙЛЯЗЯАА 10 Аиладі УК таж ов; Та АК 1. Ал 1пАХ МЛ; ГАЛЯ, іпАЙлЯА З ІБАЙЛАТАУВPAH IVOLOV IP Ai, IVAN 1rakhlyavk 1bayllokke 1azhlav IT 1 Aylyazyaa 10 Ailadi UK tazh ov; And AK 1. Al 1pAH ML; GALIA, ipAYlYAA FROM IBAILATAUV

ІА ТЯ 8; МАЙЛЯТЛИВ МЖК МАЖОУТО ТП АХ ІУРЛАВ,IA TYA 8; MAILYATLIV MZHK MAZHOUTO TP AH IURLAV,

ТАТА АХ ЗКTATA AH ZK

Проліха МОВ юВЕлі5л вкл ЗБК ЛоБ валі ЗИВКАдЯХ ВК 1 КУ; ММВК.5.1 57; НЕ я; Щ.ВЕ.ЗЛУВ; ПОН 223; НВК. БО; таекля цьом о ВЕ ги МУВКлахх Різке КАВИ звело Вело ЦВК лЛІа бо БелЛОтд 1бБеазІхИ ОВК ІИ;Prolikha MOV yuVEli5l including ZBK LoB vali ZIVKADYAH VC 1 KU; MMVK.5.1 57; NOT me; S.VE.ZLUV; MON 223; NVK FOR; taeklya tsom o VE gy MUVKlahh Sharp COFFEE led Velo TsVK llIA bo BelLOTd 1bBeazIhY OVC II;

ІП: НЮМР ЗІ ЗР ЛМИ З0щКлЛЯяа; 10ВКОа БЕЗ ЯД вк лелх?, ж лЛвізй; Зб БЛвІОб; РВЕ івОЖУ 10ВКаБЯю ЛОВКЛвлЯ таяківояи НЬБе алла злаках, ТВКЛяіяИ; АКТОМ ОКУIP: NUMR ZI ZR LMY Z0shKlLYayaa; 10VKOa WITHOUT POISON vk lelh?, same lLvizy; Coll. BLvIOb; RVE ivOZHU 10VKaByayu lovklvlYa tayakivoyai NBe alla zlakah, TVKLiaiaY; ACT OF THE EYE

ТОК Ляя, ЯКО ВОаа; БВЕІЯФЯЄ ПВЕійТеД ОКР МУКА Ля;TOK Laya, AS VOaa; BVEIIAFYAE PVEiTeD OKR MUKA La;

ІБ ОвБлОУб; ННЯ в.о; 0Д3БОбЛА; окол БОБЕсеЯ пед 1б.ВЖ.ЖІ 57; ЗВЖОБМІЖЯ: рОяРІТІУб, 10РОТА МВЕЛТОК: ОВЕН 19 тях; їЗВратлЯз; ТОВЕЛУ.ЇУ; ЛЕЛЯ НОВЕ ВАЛИIB OvBlOUb; acting NNYA; 0D3BObLA; near BOBESEYA ped 1b. VZH.ZHI 57; ZVZHOBMIZHYA: royaRITIub, 10ROTA MVELTOK: ARIES 19 tyakh; iZVratlYaz; TOVELU.IU; LELYA NEW VALY

ТОвЕСОКЕ ОНР ОФВ: еВ 10ВКозляї; ВЕД ОАЕ;TOVESOKE ONR OFV: eV 10VKozlyai; UAE Ministry of Education;

Тара; ЗБК АМ ЧОВЕН ОР, ЗОВЕОЯ4У; КВК.Container; ZBK AM CHOVEN OR, ZOVEOYA 4U; KVK

ТОВЕЗа 57 БВ 5 В; 1059; 108Х.5523; БРяЗаАНЬ ЗОВЕлЛУШІ 10Лел85243, 10ВЕ55347; 10АЕЗБ3ІУХ МНЕ ЗО158; ЗБК вІ МАКІВTOVEZa 57 BV 5 B; 1059; 108X.5523; BRYAZAAN ZOVELLUSHI 10Lel85243, 10ВЕ55347; 10AEZB3IUH MNE ZO158; ZBK in MAKIV

ТО ВЕ Зак 10ВЕ.55Я4; ЦВК; НЕ ОЗеЯТ ВЕ Л1ТЛЕТ ТОБ ТЛ58;TO VE Zak 10ВЕ.55Я4; CEC; NE OZEYAT VE L1TLET TOB TL58;

ІБР ЗВИЛ5І2А3; ОР. 3312» ОМВК. 157,44: 19.8К. 157083;IBR ZVIL5I2A3; OP. 3312" OMVK. 157.44: 19.8K. 157083;

Іа ВЕЛАТАЖИ ЛОВРЛаЯБалт; 10ОЛЕМОІ58: ТОБ 95196: ЦВК: 196223, В, 190240; ТОБ. 9624 ЗОВЕ ТОЛЯ; БОВЕ. 198; 10ВЕІІ ОВРОЖКНКIa VELATAZHI LOVRLAYABalt; 10OLEMOI58: TOB 95196: TsVK: 196223, B, 190240; TOB 9624 ZOVE TOLYA; BOVE. 198; 10VEII OVROZHKNK

ІОВЕ 223196; МОВ 223233; ЗБ. Хо3. 00; ВИХ 344 ЗО НЕ ЗАЗ А, 1ОВА ЛО І мавкладдуМ ОЕМ Е: ЦВК ЛЛО 156, 10.ОВК. 20.23; 3 ВЕ сЯ0 2 а ВЕЛО ЛЯЯ;IOVE 223196; MOV 223233; ZB Ho3. 00; VYH 344 ZO NE ZAZ A, 1OVA LO I mavkladduM OEM E: TsVK LLO 156, 10.OVK. 20.23; 3 VE sЯ0 2 a VELO LAYA;

ПОР афьсоа: ВК лю ЯМ ВЕ. ОК4 157; НВК В; ММК. 24196; ПБВКОЯОЗХPOR afsoa: VK liu YAM VE. OK4 157; NVK B; MMK 24196; PBVKOYAOZH

МОВЕлаИ ВЕ ЗК ля За; 1 Во; ДІЯТИ 10.27.58;MOVELAY VE ZK la Za; 1 Vo; ACT 10.27.58;

ТОЕ ЯТІ; ТОБІ КВК ЗО: ВЕ ла ВВЕ НОВЕTOE YATI; TOBI KVK ZO: VE la VVE NEW

ГПрикцкн НС за РУЛО ТПУ; Забьаукх Бал; 304 а2Мх ОСТЯМЯ,GPriktskn NS for RULO TPU; Zabyakh Bal; 304 a2Mkh OSTYAMYA,

АК Зо 247: зах Я1УД ЗК ЕКО ІБ р МАСЬяОТК ВІСЬ МА іБсь5а Я; 134 МТУ 10хаАа5Е; СБ БАКА; тестах засьтомя; 10ХД 23; 1аЯх МЕСЬРКІ5Д АВ ПМС пДЧЛядез ОО ЖИ ОРСТІ5ЛЯ Мері ОСІ Я7, ВЧAK Zo 247: zach Y1UD ZK ECO IB r MAS'yaOTK VIS MA iBs5a I; 134 MTU 10khaAa5E; SB BAKA; constipation tests; 10HD 23; 1aYah MESRKI5D AV PMS pDChLyadez OO ZHY ORSTI5LYA Mary OSI Y7, VCH

КЕСЬібЛяЯ; ОНАСібле ЗОКСБіЕВОХК ОЛЛетяю: ЄС пла ем, мнсвівоят О1бст1БіВи СБС; ОМеСТая В, ОСОБІ НОМ заст яляд; ОС1ЯОМУ; ОНУСТЛЕЛЯт; ОЖЬЯЛ5?; ОСІ МІЗА; ОДА, іпстлелм; остова; ав ам; рес: всем сла УKESIBLYA; ONASIBLE ZOKSBiEVOHK OLLETYAYU: EU pla em, Mnsvyvoyat O1bst1BiVi SBS; Оместая В, PERSONAL NOM zastalyad; OS1YAOMU; ONUSTLELYAT; OZHYAL5?; MIZA AXES; ODA, ipstlelm; skeleton; and you; res: Vsem sla U

ЗАКЖИУКО БоХЛлАНКИ ОБЄТУТИо3: МТ, МЬСТоТо ЗОБІ 13 цьом ЗКСреІх ам НМЛ ОСТ ійхлоябляя; Засл; ас М ОІАБА 57; ЗАБАВ НСТЗЯ І 18 Нева; Ода: сі зедяі; пс; МАСЛУZAKZHIUKO BOHLLANKY OBYETUTIO3: MT, MSToTo ZOBI 13 tsom ZKSreIh am NML OST iikhloyablyaya; Post; as M OIABA 57; ENTERTAINMENT OF NSTZYA AND 18 Neva; Ode: si zedyai; ps; BUTTER

Моз лав; пси леви ОБ Жан ОХ ЛЯЖ 10125243;Moz lava; lion dogs OB Zhan OH LYAZ 10125243;

Наст 5овят; БФЄТЯБЛУ ОЮСТОЛЗЮ. рало ОО сСрЗаеЗ; НЕСЛА мов СБ ЗКІЯЯ МС яБлат, МУСЬ ОЗ УХ АЗІВТАУВ; НСБNast 5ovyat; BFETYABLU OYUSTOLZYU. ralo OO sSrZaeZ; NESLA mov SB ZKIAYA MS yaBlat, MUS OZ UH AZIVTAUV; NSB

НСТУ НКТ ГКІ БУСЬ їЇ57243; МКС. і5Тлят ДИNSTU NKT GKI BUS иЙ57243; ISS i5Tlyat DI

МСГ еВ; МЕСТО НЕСЕ Тба3 НУСЬ 196; СІ, уза 1СТчА З ібстіекля?; МСГ хИи ТД іли реСраекаче: 10813223; МСАMSG eV; PLACE BEARS Tba3 NUS 196; SI, uza 1STchA Z ibstieklya?; MSG khIy TD or reSraekache: 10813223; MSA

ТБСБагуАм: мстдязля НЕСТІа яю МАМА ЗСУ НЕСЕ; іслам несроадам сіл нисрлаолях ТОХЛЯВоя" МСЕ зоастаєалУю: СТОЯВ: 13 я 83; 104 ом пеСілЯаяляяє СМ засід; нисілятахи сля: миСілатаЗа; пс 34а72а3: БСК; трхтлятаяа; мита СІ 2,TBSBaguAm: vengeance is NESTIa yayu MAMA ZSU NESE; Islam nesroadam sil nisrlaolayah TOKHLYAVOYA" MSE zaastyaalUyu: STOYAV: 13 i 83; 104 om peSilYaayalayaye SM ambush; nysylyatahy slya: mySilataZa; ps 34a72a3: BSK; trhtlyatayaa; mita SI 2,

НАON

1в4х4137; со НСОАЮ МОЛІ 1асозлат КОЛАХ1x4x4137; so NSOAYU MOLI 1asozlat KOLAH

ІОЖОЯ3; зпСОЯлЛат?; 0СО.5Л5У з10солавх здат 1900223, 1созожк ооо бос АК ОМА ЙЯ ОНЕСОЛЛВЕ;IOJHOYA3; zpSOYalLat?; 0СО.5Л5У with 10 solavkh zdat 1900223, 1 созожк ооо boss AK OMA IYA ONESOLLVE;

ірканми ОКА ТЯХ; ОЛЯ; асо; абсо асо 13057 ОЗ НЬСОЛЗЛеЄ ВАСОМЛ ЯЗ; ЖОВ МС, 15284; оо. ков СО, хом ООЛелатх МСОЛВаля: НВООЛе ов; НН. БІ звів ЮбОЛедяя; МООЛе; неОдезят мах висоля5х воля; ОА; БМСОДЕО Зоо ио; НЕООЛВоЯК юсОлЛадях юМсоокіат. ОО бАУВ, СО ла ов; ЗВАХЬАБОХ ДОЛЯ НЕСОлвлЯ маля НЕСОЛе ММЖЮТАУ 104М3Л 58, СС. Б; 10АОСКИТО; южолТкх НМОЛ27243; БМСОЛІТОФ: 002147; ШАКОММІ5?, СОЛІ зб5УХо9; РИСОМ МОО2ОЯЮ; ле Іо: ПСО, 1вкоЯіУк ЗОСОЯІяя ВИМ 10:0084223; НОВЕ; ПРОСО,irkanmy OKA THEM; OLYA; ace abso aso 13057 OZ NSOLZLEE VASOML JAZ; Zhov MS, 15284; ooo kov SO, hom OOLelath MSOLValya: NVOOLe ov; NN. BI led YubOLedaya; MOOLE; undressed mach vosolya5x will; OA; BMSODEO ZOO y.o.; NEOOLVOYAK yusOllLadyakh yuMsookiat. OO baAUV, SO la ov; ZVAHYABOH DOLYA NESOLVLYA malya NESOLE MMZHUTAU 104M3L 58, SS. B; 10 AOSKYTO; yuzholTkh NMOL27243; BMSOLITOF: 002147; SHAKOMMI5?, SALTS zb5UKho9; RYSOM MOO2OYAYU; le Io: PSO, 1vkoYaiUk ZOSOYAIyaya VYM 10:0084223; NEW; MILLET,

Іосоха245, ММСОЯ У БОМ; ЗМОО5АЗЮ; МСС ММОСЗІ ЛЯХ 30.00.55.530: 10,0055.244; 1ВООаоЯ3 НИКЗАФАЙ З0СОвЛяТ: МО0ЛБЛІВ, 1ВКО55196; МСО 36233, ПОСТАХ 10056 лЯа; НЬОСО5БЛЯ3: ХІБАIosokha245, MMSOYA at BOM; ZMOO5AZYU; MSS MMOSZI Lyakh 30.00.55.530: 10.0055.244; 1VOOaoYA3 NIKZAFAY Z0SOVLYAT: MO0LBLIV, 1VKO55196; МСО 36233, POSTAKH 10056 lЯa; NYOSO5BLYA3: IS IT?

РОЛЕТ дят ММОО45МНЯ; 119; МАХ ЗТ: МО; 15127ЩК 10СО. 15: 1 БУЛУ; СО. ТЯ» ЦЬСО ЛКК НЕСОЛУВАЗЯ; 1БОСЛеБЛе;ROLLER DYAT MMOO45MNYA; 119; MAH ZT: MO; 15127SHK 10SO. 15: 1 I WAS; CO. TYA" TSSO LKK NESOLUVAZYA; 1BOSLEBLe;

ТО. 196255; 1000. М.Ф; ЗА ОбОММ; БААСО, ЗО6ОАЖ: СО; зт і1бсо2аУи СОлІз458; ШО МИСОІЗЛІА: 0 ЗО, побОсУ3ляя: охо А3; ОЮСОЛІЗОЖА МОЗОК ЗБОЮ ІЯ; мюолюди їйСОМ0оХи спол» пк лосяя 0 Ко мссчкляє Моб ляевібХ осот: БОЖА Ов: 0 ОСОе6, тасозяоки асо: шоб ояяляз; ОНМОЛЯЯЯ?; сах зма таяв: 00241496: МвОсяі а: ОЮСАХЛЯЮЮ 1ОХОЛИУ ОЗTHEN. 196255; 1000. M.F.; BY OBOMM; BAASO, ZO6OAZH: SO; zt i1bso2aUy SOlIz458; SHO MYSOIZLIA: 0 ZO, poboSU3lya: oho A3; OCCUPATIONAL BRAIN FAILURE; муолуды илиСОМ0оХy spol» pk losaya 0 Ko msschklyae Mob laevibH osot: GOD Ov: 0 OSOe6, tasozyaoky aso: shob oyayalyaz; ONMOLYAYAYA?; sah zma tayav: 00241496: MvOsyai a: OYUSAHLYAYUU 1OKHOLIU OZ

СОМ ЛАХ ІЛ СО АТSOM LAH IL CO JSC

Прожка МАНProzhka MAN

ПАНнЯа ПАНАЛУЮ ПАНОЛУВ ББАНАТО МАННЯ МАМАMISS PANALUU PANOLUV BBANATO MANNYA MAMA

МАННЯ: САВА: З1АВЗЛУЙ ЗАВ КАН: ЛАНАMANNYA: SAVA: Z1AVZLUY ZAV KAN: LANA

МАЛА АНноляє ОНОУНолЯзм рражьяаят; БАВЛЛЯТО ПСАЖОТАУВMALA ANNOLYS ONOUNolYazm rrazhyaayat; BAVLYATO PSAJOTAUV

ВАЖТІЗЕ О1ЦБАВТ223; МОАШЛОМО; 1МАВЛОЯ ОЗ1АВЛЛЯКО 1МАНОАТVAZHTIZE O1TSBAVT223; MOASHLOMO; 1MAVLOYA OZ1AVLLYAKO 1MANO JSC

ПАНЛЕаУВ ФБАНІЗЛЕЯ; ПОКНЛ ЖІ Бан 1АНЛІА ПОЗІ,PANLEaUV FBANIZLEYA; POKNL ZHI Ban 1ANLIA POSI,

ЗБАНАЗЛЯІ, АНЯ ОЖИ 1БАНБЛЯ?; МАНОВАУВ; МОНА АНІБОЮ;ZBANAZLYAI, ANYA OZHY 1BANBLYA?; MANOVAUV; MONA ANIBOY;

НАНІВОМ; ПОАМВЛблав; ПОАВЛООЯ АНЛеЛЯТ МОАНЛЯДІ МПАНЛКІЗВ,NANIVOM; POAMVLblav; POAVLOOYA ANLELYAT MOANLYADI MPANLKIZV,

ІБАНЛЯЛЯЄ РБАНАВОМ; ДЗБАЖЬІЯЮИ ПМ.ОЗНОВЛОЯ ТАНЯ ПАЛЯХ; 1БАНОвОЇТ; БОАНОВАУВ БАНІ 112АНОВЛІЗ, БАНОК ПАН ЛВЛеЄIBANLYALAYE RBANAV; DZBAZHIYAYUY PM. OZNOVLOYA TANYA PALYAKH; 1 BANOVOIT; BOANOVAUV BANI 112 ANOVLIZ, BANOK PAN LVLEE

ПОАНОВЛЯЮ БАНЯ 31АНОТЯЇ БАЖАВ 31 АВОТЛОВ; БАНОР ЗІЗ:I AM RENOVATING THE BATH 31 ANOTYAI WANTED 31 AVOTLOV; BANOR PPE:

ПАНІ БАНЯ МОАНОТЛЯЗ; ЗАНОСЯТЬ НОАНОВАЖХ ЗМБАНОВЛЯВ;MRS BANYA MOANOTLYAZ; INTRODUCE NOANOVAZH ZMBANOVLYAV;

ТЕАВІВЛУЯ; 1САНОЮОІ БАНОУЛАЮ: ЗОАНОЮЯ, КАНОЕ 1БАНІВЛЯ»THEAVIVLUIA; 1SANOYUOI BANOULAYU: ZOANOYUA, CANOE 1BANIVLIAU"

НОАРЬЯМІЯЙ БАНОК ЦЯ: ПАНІВ ПАН БАНЮ ПАНОМ; моАВОЯМН; МОН ПОДА УХ АНОВЯВ: ПАМ ЗЛЮВ: 11 АНОЗЯ ЯМNOARYAMIYAI BANOK TSIA: PANIV PAN BANYU PANOM; moAVOYAMN; MON PODA UH ANOVYAV: PAM ZLYUV: 11 ANOZYA YAM

ТР.АНОУБ ТО; ГАНОК Е ЯМ; АНОЗК ОМ; МОАНОЯУЛЯМ ПОАНОВДУД БАНЯ;TR.ANOUB TO; PORCH E YAM; ANOZK OM; MOANOYAULYAM POANOWDUD BANYA;

ГЬАНОВІЯ МАНКУ: МОНЕ ПАНОМ МАВ ІбЛЯ ПОАНЛВЗКЙGHANOVIA MANCU: MONE PANOM MAV IBLYA POANLVZKY

ІБАНЛДМЕЕ7Л; ЛАН. 157458; МАНЖЕТИ З1АМ. 137253, ЗАВ 272ХIBANLDMEE7L; FIELD. 157458; CUFFS Z1AM. 137253, ZAV 272X

БАНІ ДМ: 1БАЖ В7ЛЯ; АЖ 274; 1АНІЯБЯЯТ; 1 АЙЛОБЛЕЮ МАН. 196396; 3.АВ БУ АВ ГБО АН, 95244; 11 АН.О19524Х, 31 АН. ЗВ ОД замов моднлазая БАНЛлІЗДУЄ ЗБАВОІЗОМВ МАН ОЗ;BANI DM: 1BAZH V7LYA; AJ 274; 1 ANIABYAYAT; 1 AILOBLEU MAN. 196396; 3. AB BU AB HBO AN, 95244; 11 AN. O19524X, 31 AN. ZV OD ordered modnlazaya BANLLIZDUE BAVOIZOMV MAN OZ;

ІМАНОІЯ ЛЯХ; ОЇБАНлЛІЗОЯМ ОЗБАМОЛеЛЯТ. ОПОЗНОАЦЛЯХ ПАНIMANOIA LYAH; OIBANlLIZOYAM OZBAMOLELYAT. OPOZNOATSLYAH MR

НАНОВО: АН О3; НАНОЗЗО: ЗБАВОМЮЛЯЯ; 1 АВК, ізАНЛЯФІЮЦ ЗБАНОМаХт БлЕЛЯІЗЮ ЗБАНОМОЛДОЮ НОАНОМО;AGAIN: AN O3; NANOZZO: BAVOMOULYAYA; 1 AVK, izANLYAFIUTS ZBANOMAHt BLELYAIZU ZBANOMOLDA NOANOMO;

ПАВІМЯЛЯЮ ОБПАНОДАДЯЄ О1БАНОФЯМ Бпоаноедят цаАниляхPAVIMYAYU OPPANODADYAE O1BANOFYAM Bpoanoedyat tsaAnilakh

ТРАКТІВ: ОЗ1АВОЯТІВЄ: БАНЯ ОМБАНОФГІЗЯ З1АНОЯTRACTIV: OZ1AVOYATIVYE: BANYA OMBANOFGIZYA Z1ANOYA

БАНЛАТ ЛЯ АНЯ МТBANLAT NEAR ANYA MT

Проозан і 12Proozan and 12

База жи Преалдаю тА НОАТЯЛІУ; Б1АЛАЯЮО, ТАТА,Prealdayu and NOATIALIU living base; B1ALAYAYUO, DAD,

НАЗАОЯЯ; НАЗАЛЯТ; АКУЛИ АВІА ЛИ Б АБЖІМ ОЗ АТЗ АТNAZAOYA; NAZALAT; AKULY AVIA LY B ABJIM OZ ATZ JSC

МА ПАТО ПАТЗІЯЕХ МАЮ? УМ ПОЛА 1 БАХТАУЕ МАГЛОЗЕMA PATO PATZIAEH MAYU? UM POLA 1 BAHTAUE MAGLOSE

ТЕАЖЛТНК НОАТТВА БАЛТА ЕТЛЯТ ПАЗА УМ АТЗ ИАЛІЄТОЄTEAZHLTNK NOATTVA BALTA ETLYAT PAZA UM ATZ IALIETOE

ЗБАЗІВАІІ: БАБИ БАРІЮЯ; мА ЛЯХ БАБА БАБІZBAZIVAII: BABY BARIYUA; MA LYAH BABA BABI

Т.АтабаБА; БАТІВАУЄ, ТАКІ ЗБАЄ1БЛЯИ МАР ЛЯК АЇІЬОЯХT. AtabaBA; BATIVAUYE, TAKI ZBAYE1BLYAI MAR LYAK AIIYOYAH

НОАББВБІУМ. ЗБАТЛЖЖТ ЗБАЖАБЛІД: ГАЗОВУ БАБІВОЛЯУ 11АЗЛІІNOABBVBIUM. ZBATLZHZT ZBAZHABLID: GAZOVU BABIVOLYAU 11AZLII

ЗАЗНА; НАМ; ЗБАБІВОАТ ОТАТАВАВТ; ЗБАЇАЗВ 11 АТБ,ZAZNA; TO US; ZBABIVOAT OTATAVAVT; ZBAIAZV 11 ATB,

ТБАТІБЛІМ, 112АХОБЛЯТ; РЕЛІЗ ЗРАЛІВОЯЗ: ЗАТЛЕЛАТ: ЗАТВ,TBATIBLIM, 112 AHOBLYAT; RELEASE ZRALIVOYAZ: ZATLELAT: ZATV,

МПОАБ4АУ БАЛЖЛЬМ: ТАТО БАМОТЗИ: БрАзммя; РАКЛТЯХ зіАтТотлаї; ПоДОВЛЄ; БАЗА УК ЗБАХЛУЄ БАЖІОМ ТОАМОМЙ,MPOAB4AU BALZHLM: TATO BAMOTZY: BrAzmmya; RAKLTYAH zAtTotlai; FLOOR; BAZA UC ZBAKHLUYE BAJIOM TOAMOMY,

МОЗОК ЗБАУИВОЮ: БАУОБЛЯМ АЇЯФЯУМ ПАБ УВ ЗАБЛОВ 1БАХЗАЛІМ; ЗБАЇЗИМИ БЛІДА АБ ІЕІЯ 1БАЛБІДТ; ЗАТЯЗЛУMAZOK ZBAUIVOYU: BAUOBLYAM AIYAFYAUM PUB UV ZABLOV 1BAHZALIM; ZBAIZYMI BLIDA AB IEIA 1BALBIDT; I'll hold on

Пп АБІЗАУЮ ЗБАРУІОМ 1АЛІІОІ; 1АЇЗОЯЮ; БАБІ ПОАДЗКОЮPp ABIZAYU ZBARUIOM 1ALIIOI; 1 IZIZOYA; BABY POADZKA

ПАТЕ5ІЯМХ БАБІ ОіБАТЯЕТ БАТЛБАУ З1АХАВОМ, БАМИ ЗЮ,PATE5IYAMH BABI OiBATYAET BATLBAU Z1AHAV, BAMI ZU,

ІБАТЛВДВ; ЗБАЛІВЛЯМ МБАДУЄЛЯТ БАХІУМІУЙ 1АЗІУТЛЯВ МОВІ ЛОВ,IBATLVDV; BLESS MBADUELYAT BAHIUMIUY 1AZIUTLYAV MOVI LOV,

ТАЗ МА ТАТИ З АТЛІТЛДНАКАЇ 2724 КАТЕТ ЗАТ; МАХ ВЛTAZ MA TATI Z ATLITLDNAKAI 2724 KATET CJSC; MACH VL

ПАКІМОЯВ; П.А). їФБЛУЮ; ПА ї962т3; БАХ БОЛЯХ ІА ТВ; 1БАРІЗВОЯМ НА, 9624; АЗОВ: МАТІВ ПАТО, ПЗ 2ІЗЛ;PAKIMOYAV; PAS). iFBLUU; PA i962t3; BAH BOLYAH IA TV; 1BARIZVOYAM NA, 9624; AZOV: MATIV PATO, PZ 2IZL;

ББАЗЛІЗ ІВ ВАЗІ ЛЯД; МАЛІК АТТІЛА ТЛЯВЛ У МАЛ ТЛА,BBAZLIZ IV VAZI LYAD; MALIK ATTILA TLYAVL IN MAL TLA,

ТАТІ; ПОЯВІ ПАСМО НОАБФНЬМА; АТО БАЛІВ ОКИDAD; THE APPEARANCE OF THE NOABFNMA STRAND; ATO BALIV OKY

БАД УХ ПОЛТАЯЛУВ ПОВ; НАБІК БАЛТА АН МАМИ,BAD UH POLTAYALUV POV; TOWARDS BALT AN MAMA,

МАХ; ЗАТОКИ БОАБЛТА Й БраЇЛЯТЛяВ реАІЛЯТ МИ БАЛ ХSWING; ZATOKY BOABLTA AND BRAYLYATLYAV REAL ESTATE MY BAL H

ТБАДДАТІАО: 1 АЛОЯТ ОА ОХ ВКА ЯTBADDATIAO: 1 ALOYAT OA OH VKA I

МАМАЯ ПАМАДЯВ 1БАМАаеВ; ПАМ АДМ ПАМ ПАМЯЛИ іч аляз, ЗРАМЯУИ ОрАМОЛА?Т БАЖОЗЛУЮ ОРКАМлІЯ МАМОЛІХMAMAYA PAMADYAV 1BAMAaeV; PAM ADM PAM PAMYALY ich alyaz, ZRAMYAUI Oramola?T BAJOZLUI ORKAMlIA MAMOLIH

ЗАМКИ ОБАМА ОБАМА Я ЛАМИ ОБАМЛЛВНО МАМУOBAMA OBAMA LOCKS I LAMA OBAMLLVNO MOM

ІГАМЛІЗБ КАМ БАМЛУІМК ОЗрБАМЛІЯД ТМАМЛа 1АМЛОМУIGAMLIZB KAM BAMLUIMK OZrBAMLIAD TMAMLA 1AMLOMU

ТКАМІЗДУМД ТБАМЛЖ БМВ ПАМ НОААМЛМВОЇ ПОМTKAMIZDUMD TBAMLZH BMW PAM NOAAMLMVOYI POM

ТАМ БАМЛВЛЯЙ МАМІ БАМІБАЗА: ПОАМЛЯІВ Н.ОАМІбЛTHERE BAMLVLYAY MAMI BAMIBAZA: POAMLYAIV N.OAMIbL

ЗІСАМІАбЯО ЦБАМИОБОА: ПОАМАБсАЗ; ПАМЛБОИ 1АМІВЛЗУ ПОАМАВІВЕ;ZISAMIABYAO TSBAMIOBOA: POAMABsAZ; PAMLBOI 1AMIVLZU POAMAVIVE;

НЕАМЛВІЗО; 1 АМАВОУ ПОМ 1АМЛВЛЯЯ ЗАМЛЕОЗ; БАМИ,NON-VISA; 1 AMAVOU POM 1AMLVLYAYA ZAMLEOZ; BAM,

ПАМЛФІХТ 1БАМОІВАДУЮ БМАМЛОЛУО; МОБ ЗАМ ОБЛЯ БАМЛВМ;PAMLFIHT 1BAMOIVADUYU BMAMLOLUO; MOB ZAM NEAR BAMLVM;

М.АМОІБЛЯЗ; БКАМЛЯОЯТ: ПОАМОТІ1УДОЗБАМАЛІХВ, БТ; МАМОM. AMOIBLYAZ; BKAMLYAOYAT: POAMOTI1UDOZBAMALIHV, BT; MOM

ПАВЛА ІАЮ ПОАМОТОЯВ ЗБАМаІТЛЯМ ПОАМИТЯА ЗБАМОВЛЯ ББАМАІ;PAVLA IAYU POAMOTOYAV ZBAMAITLYAM POAMITYAA ZBAMOVLYA BBAMAI;

ТБАМООДІМ ЗАМ ІУШІІ; БОУМЛЯН ЗБАМОВОИ НОАМЛЯЛАЖ БАМОВОЄTBAMOODIM ZAM IUSHII; BOUMLYAN ZBAMOVOYE NOAMLYALAJ BAMAVOYE

НАМИ БОАМОЯЛЯЮ 1АМІЯІЯ Ам БАМОЯ З; Ам АЯЯ:NAMI BOAMOYALAYU 1AMIYAIYA Am BAMOYA Z; Am AYAYA:

РАМА МАМОЮ ІЯМ БАМОУХІЯУ; 11ОУМОКІВК: ЗБАМОУАУЮ; ІАМОУБЛРЯ 1КАМЛЗЯЙ, 1 АМОУХОЗЯЯ: 11АМОЗ Я. 1АМО5 ЛАТ; 1 ОАМОБІУМ 1АМЗБЛІВRAMA MAMOI IYAM BAMOUHIYAU; 11 OUMOKIVK: ZBAMOUAUYU; IAMOUBLRYA 1KAMLZAY, 1 AMOUKHOZYAY: 11AMOZ Y. 1AMO5 LAT; 1 OAMOBIUM 1AMZBLIV

БАВОКІМИ БОМБ, ПОАМОБІ БОАМОВО 1 АМІбЛЯІ; НАМ 1КАМАУІВТ: ЗТ АМІХТАЗВ; ЗБАМЛУМІЯ ОББАМО ЗУАІМИ ОЛОАМИХТНBAVOKIMY BOMB, POAMOBI BOAMOVO 1 AMIBLYAI; NAM 1KAMAUIVT: ZT AMIKHTAZV; ZBAMLUMIA OBBAMO ZUAIMY OLOAMIKHTN

ПАМЛУМІН МАМ. І5ТЯК рам. ІА БАЛУ" ПОАМЛОКІМЄ НАPAMLUMIN MAM. I5TYAK frames. IA BALU" POAMLOKIME NA

ІБК ЗЛАМ ОвАЙУ 1 АМВБЛАЮ, БАМЯВОМЯ: ГБАМЛЗБЛЯМ НАМОВеМИIBK ZLAM OVAYU 1 AMVBLAYU, BAMYAVOMYA: GBAMLSBLYAM NAMOVEMY

КАВУ Т О1АМОДЗЛЯВ; ТАМ: 0 1БАМЛІМХІВ, 11.АМ2І УА, 1БАМЛІЗЛЯМ Б АМЛІВОЯ ЗБАМЛІМОЮ: О1БАМООДУЙ ПАМЯТІKAVU T O1AMODZLYAV; THERE: 0 1BAMLIMHIV, 11.AM2I UA, 1BAMLIZLYAM B AMLIVOYA ZBAMLIMOU: O1BAMOODUY PAMYATI

Памлюдек МАМО ОБАМИ ОО ББАМОККОВМ; ДАМО У пАМоФалят Банляааяйм о ББАМОЯО45Я: 1БАМОЯІО МАМАЯPamlyudek MAMO OBAMA OO BBAMOKKOVM; DAMO U pAMofalyat Banlyaaayaim o BBAMOYAO45Я: 1BAMOYAIO MAMAYA

ПАМ ОМПАМООЮ ПАМ ОДЛЖИ МАМ ПАМ ВPAM OMPAMOOYU PAM ODLZHY MAM PAM V

ЗБАМОЮах; ЗАМ О1АМОМІ; ОРБАМЯЮОЯН; БОАМАТ М,ZBAMOYUah; ZAM O1AMOMI; ORBAMYAYUOYAN; BOAMAT M,

БрАМЛеЗ РУ САМІТBRAMLEZ RU SUMMIT

Прак и ПАР. 1БАРЖІЖИ ТАРА БАЯН ЗІАРАН ПОКВЯАЛЯЮ; ТАРА;Prak and South Africa. 1 BARZHIZHI TARA BAYAN ZIARAN POKVYAALAIU; CONTAINER;

ІРА Б АРЯЯ АР 5 МАРІЮ: ЗАВ 1105223, АРОКIRA B ARYAYA AR 5 MARIU: ZAV 1105223, AROK

ЗВАНІ ЛІД; 11 АР Б АРЗаЯУД ГБАВа 1 БОАВЛОІВИ ТБАВОМІОВ: АКТ,CALLED ICE; 11 AR B ARZAYAUD GBAVA 1 BOAVLOIVI TBAVOMIOV: ACT,

БАВОО БпоАРЛОЯ 1ЗБАБВЛОЯУ ЗБАРВЛЄТ ОБАРЛІІХИ ЗБАВАЯДЗВ;BAVOO BpoARLOYA 1ZBABVLOYAU ZBARVLYET OBARLIIKHY ZBAVAYADZV;

ПАВІКЕМ; АРІЯ; ЗБАРЛЗЛЯМ РБАРІЖММВ РТБАРІЗЛЯМ 1БАРЛІЯМPAVIKEM; ARIA; ZBARLZLYAM RBARIZHMMV RTBARIZLYAM 1BARLYYAM

ТБАРЛазж? БАРІЮ РБАРОбО 11АРЛБЛІЗ ПРАРЛЕІМИ БАРІ, зіАРлЛБЛЯХМ АБЛЯДЯ ЗАРЯДИ ЗАВ 1 АРІБЛЯЄ ТОАЖЛЕЛАХTBARLazz? BARIU RBAROBO 11ARLBLIZ PRARLEIMY BARI, ziARlLBLYAHM ABLYADYA CHARGES ZAV 1 ARIBLYAE TOAZHLELAH

ТБАВЛКОЦИ 1 АРІШАЯ, МОАВКІЯУН 1рАРЛИЮ ЇМ АВЛВІЯТ НАР Ле Х,TBAVLKOTSI 1 ARISHAYA, MOAVKIAUN 1rARLIYU IM AVLVIYAT NAR Le H,

ТАРІбБЛУВ; 11.АРІ де 1 АРІЯ ФАК ЛЮИ ЗБ АРОбБЛЯХ; АРБЛЕТАTARIBBLUV; 11. АРИ de 1 АРИЯ FAK ЛУЙ ЗБ AРОбБЛЯХ; ARBLET

ЗЕАВИТРУБ ОБАРІТАЛЯЕ, БАМІЛМЛРК БАРУ ЗАВ МОИ НАРОZEAVITRUB OBARITALYAE, BAMILMLRK BARU ZAV MOI NARO

ТАРІ ЗБАБМОАТ ПАРОЛЯ БОЛІ БАРВ ЗБАБДЗХTARY ZBABMOAT PASSWORD PAIN COLORS ZBABDZH

ТАЛОНИ 1АРОЗМЯ, ЗБАВОЗЛЯМ ЗБАРОООЮ ЗАРЯДИ ТРАРЗ ІВ,COUPONS 1AROZMYA, I WILL FREE THE CHARGE OF TRAZI IV,

ТАРІ; ГАК ІМУ ПАР ОЗЯІМ ЗіАРОаЛЯЯЄ. АРІЯ БАРЛТЯАТTARI; HAK IMU PAR OZYAIM ZIAROALYAE. ARIA BARLTIAAT

МАРЯАЗЛВИ 1РБАРОЗХОЗВІ МАРТ, 1БАВЗАОАЗ Зі АРаЗЛАТЄ ТРАВА 1БАРІІ БАРІ; ЗАВ ІУЙ БАРБІ, ЗАВІВ ЗАРЗКІХ, 11АРЗОЛЯО БАРВ 110АМОВОЯМ БрАРЗЄВУ, БАБУ КОПАРЛУМІВMARYAAZLVY 1RBAROZKHOZVI MART, 1BAVZAOAZ Z ARazLATE GRASS 1BARII BARI; ZAV IUY BARBI, ZAVIV ZARZKIH, 11ARZOLIAO BARW 110AMOVOYAM BrARZEVU, BABU KOPARLUMIV

ТКА; МАЙ. ЕЗРУД2У О1БАВЛУММНЮ МАРТ; АБО УМХTKA; MAY. EZRUD2U O1BAVLUMMNYU MART; OR UMH

ТАРІ 1БАРІЕЗВІ5М БоАРлЛаБі Ба БД; АБУ ЖЕ, 1962 ІРАК. І952ЯЯ; 1АБЛОЛ Я РАБИ БАРІ ЗАЛІВTARY 1BARIEZVI5M BoARlLaBi Ba BD; ABU ZHE, 1962 IRAQ. I952YAYA; 1ABLOL I SLAVES OF THE BARS OF THE HALLS

ТБАБІАУЛУЄ, ПАЙЛІВІХ ТАБЛ, ПОЛІ ТАРОЮ ТХ,;TBABIAULUYE, PAYLIVIKH TABL, POLI TAROYU TX,;

МАРЖІ 115 АРІ», МАРОТО1ВХ ЗБАВОІНІЧА; ТАКОMARJI 115 ARY", MAROTO1VH ZBAVOINICHA; YES

ТКА, ПАРКлЯВІ ТКА, ПАРІ ТА ТГАРОЯ4ЛІТ,TKA, PARKLYAVI TKA, PARI AND TGAROYA4LIT,

ПАРОМ БАБІ БАРОКО О1БАРЛАМО АВ ОВО 1БАРОВІМ; Н.ОАВОЯТ, МАРІЯ; 1БАРОАЖТАХВ; ПАВЛОВ,PAROM BABI BAROKO O1BARLAMO AV OVO 1BAROVIM; N. OAVOYAT, MARIA; 1 BAROAZHTAKHV; PAVLOV,

ПАРТІ АРІ АКК ОАВДЯТ З ЗАВЛЯТІЯХ АРІЯPARTY ARI AKK OAVDYAT Z ZAVLYATIYAH ARIA

Придіки г АХPredicates of AH

ТБАШАЇМВ 1АФЯ фран Байк ПОлибдЮ ПАХВ;TBASHAIMV 1AFYA fran Byk POLYBDU PAHV;

АЖ; НАЙ ОМА МИ ОЗ1ОАЙВАЖЕ: БАЛІВ БАЙЗОАК іТрАЖІУНЕ ЗБАЖКЯ: ПАДОУЛЯЗ НАЙК ОЗБАЖЛЛУДО ЗАЛІК; 1БАШЛаЛВ ОНОАЙЛОЮІ БАЖЛОЖК БАЖТИМИ оіроАЙЛОМІМ; БАЙЛОЯДUNTIL; NAI OMA MY OZ1OAYVAZHE: BALIV BYZOAK iTRAZHIUNE ZBAZHKYA: PADOULAZ NAIK OZBAZHLLUDO ZALIK; 1BASHLALV ONOAYLOYUI BAZHLOZHK BAZHTY oiroAYLOMIM; BAYLOYAD

ТгАЙАЗЛХ" ПАЙ ББАйаЛВК БРАЙЛЕЛИА БАЖАЮ ПАЙЛІЛАЯ; пПАЖІЩ рай, МАМІ А БАБА ПАЛ РАМН ІЯХTgAYAZLH" PAI BBAiaLVK BRAYLELIA I WISH PAILILAI; pPAZHISH RAI, MAMI A BABA PAL RAMN IYAH

ТАЖЛаСМО ПОЛА ПАК БАйЛеЛЯХ ББАЖОИЛУЦ НОАХЛМTAZHLASMO POLA PAK BAYLELYAH BBAJOILUTS NOAHLM

РАДЛВЛеВ; КАЖУ фрАЙДяЛЯП ЗАЙЛЕМА БрАДЛВЛЯХ ПАЖЛЯМ 1КАШОВаАУЙ РБАЙОВЛВ; ЗАВІВ зрАлЛОВІІТА ЗОЛИ ТРАКТІВ, тАйОвІ; МрАЖІВЛЯТ РАІ ЗБИТЕ БАЙТІВ УБИВRADLVLeV; I SAY FRAIDYALYAP ZAYLEMA BRADLVLYAH PAJLYAM 1KASHOVAAUY RBAYOVLV; ZAVIV ZRALLOVIITA ZOLA TRACTIV, TAIOVI; DREAMER OF PARADISE KILLED BYTES KILLED

РБЕАДЛІЛАФ ЗБАЖЛТАМ; МОАКЛІІАУ 1БАШОМТ БАЙЛЗЛАБТ 1БАЖОВІВ:RBEADLILAF ZBAZHLTAM; MOAKLIIAU 1BASHOMT BAYLZLABT 1BAZHOVIV:

ПАЙлЗІМ ПАМ ПОАЖОЧЛЯХ 1АЙЛЯВУ БАЛІ ПАЙЛУЛИЬPAILZIM PAM POAZHOCHLIAH 1AILYAVU BALI PAILULIJ

ТАЖ РУИ ЗБАДЛАЛІЮ ЗБАЙ ОМ КІВ: БАЖАВ АЙВИ БАДTAJ RUI ZBADLALIYU ZBAI OM KIV: I DESIRED QUINCE BAD

ПАРИ ЗАЙВА Х ЗАДУМ. 1БАЙЛХАВЕ: ЗБАЖВЕДУЮ ІОАЙІВЖ,PAIRS EXTRA X INTENDED. 1BAILHAVE: I WANT TO JOAYIVJ,

МАМІ ЗЦИ ІБАХУЮМА, МІОМИ 1БАЖОУВОЮВ Най БАХ АЖMAMI ZTSI IBAHUYUMA, MYOMI 1BAZHOUVOYUUV Nai BAH AJ

НПОАЖбЛОВ АЖ АЖ БА ІЯА; ББАЖВЬОЯЮ ІАКЛЕДО,NPOAZHbLOV AJ AJ BA IIAA; HAPPY IACLEDO,

ПОАШаМаУХ ПАЙ О ЗМАЖАЛЗТЯЮ ОЗБАФОЯТЛІМО С БВАЖО атоPOASHaMaUH PAY O MARRIAGE OZBAFOYATLIMO S BVAZHO ato

НАДАЛА ОЗ1АЙЛУММУ ОЗ1БАЙЛІУТЯЮ: ОБАлЛМАХТ" МАЖІОВІЗВPROVIDED TO OZ1AYLUMMU OZ1BAILIUTYAI: OBAlLMAKHT" MAJIOVZV

УТА 1БАЙ. 123; МАЛО Л, Н.АХО Обл: АЖ ЛЯКА; АХ. тела: ПОАЖОлЗЇту ПАЖОЮАУВ ПСАЛМІВ; 1АЖ ОЗ; МАЙ ЛЯ,UTA 1BAI. 123; MALO L, N.AHO Oblast: AJ LYAKA; AH. bodies: POAZHOLZITU PAZHOYUAUV PSALMIV; 1AZH OZ; MAY LIA

РАХІТ 1 АФОІЛЯХ БРАЙЛЯ ЗБАЙЛВОІЇ5И Бай;RAKHIT 1 AFOILYAH BRILLA ZBAILVOII5Y Bai;

ТеАШОЯО1УЄ БОАЙЛЮУЄ БАЛИ ББАЖОЮВІЯК ПОАЖМОЗTEASHOYAO1UE BOAYLUUE POINTS BBAJOYUVIA POAZHMOZ

НАРО 1МАШОЮВІЮ"Й БА ОЯяЯ: ЗТАЙТЯАХАОЮ ПАЙОВІ; 1МАШОВМОМО; БАНЮ МОЖ ОМОЯМ ЗБАФОМІЮТ ПАХВNARO 1MASHOYUVIYU"Y BA OYAYAYA: ZTAITYAAHAOYU PAYOVI; 1MASHOVMOMO; BANYU MOZH OMOYAM ZBAFOMIYUT PAHV

Ай зЯТІЕи ЗАДЛЯ Б АЙЛЯТМ ГАЙ ЛЯТОЖЕ ЗАЙТИ.Ai zYATIEi ZADLYA B AILYATM HAY LET'S GO IN.

ВЕАЙСЯТ МАЙК,VEAYSAT MIKE,

Проза ВЕ, паЕХЛІУЄ ПОВРЯДУЮ 1ВРАЛУЄ 41КЛАсюЗ, 1БВЕЯЛУМ НЕО зЕвкалІз; ВЕ ллят, ВЕУ НОВЕ аЖ ВЕ Лаю: ЗВЕЛІВ; 1ВКО ЛЯProse VE, PAEHLIUE CORRECT 1RULE 41 KLASYUZ, 1BVEYALUM NEO zEukalIz; VE llyat, VEU NOVE aZH VE Layu: ZVELIV; 1VKO LY

ПвРаЗЕН ПВЕХІЯМ БВКЯЛЯТ ПОКОДЯ" ПВЕК ПАЕЛАЮК НВЕЛЛМИ зівронаяа; РВЕ яЯ; 1ВЕЛЛЯМ 1рБЕЛОЯй ОЯгЛаВьхУ СНВБЛЖІЄВPvraZEN PVEHIYAM BVKYALYAT POKODYA" PVEK PAELAYUK NVELLMY zivronayaa; RVE yaYA; 1VELLYAM 1rBELOYAi OYAgLaVhU SNVBLZHIEV

РВЕ; З1ВРАЗОЇХ; ВЕЖІ ВЕ ІяЛЯЯ. МВЕДЗОМ МОКІЯ 1ЕВРаДБАХхМ ЗРВЕІБТ5Я: ЗВРавБЛУЄ ЗБЯКЛагя І1ВРЛеЛлЯю ЯЗБАБб ХК 1БВЖлвоми МОВРДБОМ?; 1ВЖІВОТУА БРІВ БАБАК І; МОВКЛВЛІХRVE; FROM 1 WRAZOI; TOWERS OF VE IYALIA. MVEDZOM MOKIYA 1EVRaDBAHhM ZRVEIBT5YA: ZBRAVBLUE ZBYAKLAgya I1VRleLLYayu YAZBABB ХК 1BVZhlvomi MOVRDBOM?; 1 USE OF EYEBROWS BABAK AND; SILENT

ПОВЕДЯМО; ЗБВБВО енд ЗБК МАРОВУ ФВБЛЕІКWE TELL; ZBVBVO and ZBK MAROVU FVBLEIK

ПВЕлБЛеє; БВЕСЯдІВ ПВКлваче ЗБАЕЛЯМ; ПВЛ ПОВЕЛед,ПВЕЛБЛЕЕ; BVESYADIV PVKlvache ZBAELYAM; PVL POVELED,

І1ВЕІЗІУМ ІБВКАТЛЕЯ; РЕВЕ ОВО РВК АТЛМУ ФЕЯ Рама.I1VEISIUM OF IBVKATLEIA; REVE OVO RVK ATLMU FEYA Rama.

ЗЕВроткА. БВЕДТаюИ ДББЕЛВАаТ АЕС. ЗБЕ 313 СВ 3,ZEVrotka BVEDTayuY DBBELVAaT NPP. ZBE 313 SV 3,

ПОВЕЛО2Я0. ПОВЕ Зір, ЗБВКФлЯт БІРЖІ ЗБВЕАЛІЖПОВЕЛО2Я0 POVE Zir, ZBVKFlyat BIRZHI ZBVEALIZH

ІВБОЗАЦеє З1РЯДІЇ, 1БЕБООНЕ ЗрлЕлЯема; ВЕТО ЗІВРЛЯХЮIBBOZACEE Z1RYADII, 1BEBOONE ZrlElYaema; I WILL REMOVE THE VETO

ЗІ3М.я5157, 1Б8Е.53.358; ІРЖІ; 1Е8К.О5ОХЯ БІД аКлЯю; 1БЯБОЖЗИ3М.я5157, 1Б8Е.53.358; RUST; 1E8K.O5OHYA BID aklYayu; 1 FOR GOD'S sake

ТіВЕ5ЛЯ; 11 НЕ дАХ ЗБВЕЛВІЙ; ІБЕЗбІ5 1БВЕЗВЗО6: 31323623TiVE5LYA; 11 DO NOT BE AWARE; IBEZbI5 1BVEZVZO6: 31323623

НПВРВІЖЕ ПОББОВОя; РАБ НОВЕЗвОЮА ПОВЕРаЯЛХ» ПВРЛУЛЬНNPVRVIZHE POBBVOya; RAB NOVEZVOYUA POVERAYALH» PVRLULN

МВ НН ФКВЕ. Ї572ЛЕ БЕЖ, РОТЛЯЮ; НОВЕЛ ЕРІЯ: ЗМОВБЛЯТОЯБ РЕЖ.MV NN FCVE. Y572 LE BEJ, ROTLYAI; NOVEL AREA: CONSPIRACY DIRECT.

ТУАДЯМ ІМ. БИБ157. Б2ВКЕУЄІ 58; ПОВЕ ав; ВК: БМОДО; 1ВЖ, ІБК яв ловлЯя; ОЗВЕ. з96 ВР Бояк ЗБаКдМаи. БВ 11ВЕООЗ ЛО, ТЬАЕ ОЗ, І НЕО ІКК 11 ЛІЗ о ІБ ВЕСОУЛЯЗ; ПВЕК,TUADYAM IM. BIB157. B2VKEUEI 58; POVE av; VC: BMODO; 1VZh, IBK yav lovlYaya; OZVE z96 VR Boyak ZBaKdMaya. BV 11VEOOZ LO, TAE OZ, and NEO IKK 11 LIZ about IB VESOULYAZ; PVEK,

ПВЕК ПОВЕ ЗЯВ ЗЕ ПОВЕ: ПВЕК ІОІ; ПВЕК ПОВЕ ОЗ,PVEK POE STATEMENT FROM POE: PVEK IOI; PVEK POVE OZ,

ЗІВЕ:ДЯ0М3; 1. ВЕоДО т; БІВ 24157; 3133 ОІВ ВИ ЯЯ 198; Н1.ВЕЛМЯ 23,ZIVE: ДЯ0М3; 1. VEoDO t; BIV 24157; 3133 OIV VI YAYA 198; H1. VELMYA 23,

НІАБ4а За; ІК ЗАЯВ ОНАТЯ КВК ОМЯ ЛК НОВЕ аТ1 У МВ ОЖХВNIAB4a For; IC STATEMENT ONATYA KVK OMYA LK NEW aT1 IN MV ОЖХВ

ПВРОНЛя 1 ВЕК, ВЕЛО ТБ ЛЯІ; І БЕОВІЛАТ,PVRONLya 1st CENTURY, VELO TB LYAI; AND BEOVILAT,

Прави ПС ідідаяи ОПЛМЯА; БСІДЛЮЄ НАСТІ: ЗА ФИИ Бл; темою х зір ят СВТ ЗІБ ЗА: ЗІСБЯЯЄ: БСЬ5ЛаЖК ПСКЕЛКХ пліями нм НАМ РАЮ? діла БД НлЛІЖ потом: ПАТ; НАДЯ; зів, ЕС Я ЛЯ МАЛА ХВ: ЗИЦІЗЕН зЕяаазата, свое ХМ Лялам БКаЯ5ЛЯХ аз ОЖВ 1сБНРКЖRights of PS ididayai OPLMYAA; RESIDENCES NASTY: AT FII Bl; by the theme of x stars SVT ZIB ZA: ZISBYAYAE: БСЬ5ЛАЖК PSKELKХ pliamiam nm НАМ РАЮ? business of BD NlLIZH then: PJSC; HOPE; ziv, ES I LIA MALA ХВ: ZYCIZEN zEyaaazata, svoe HM Lyalam BKaYA5LYAH az ОЖВ 1сBNRKЖ

Ііювівлаю; Роб яе:. СБК БреБІВО ББКЛЛвлЯ 161585Iiyuuvlayu; Rob her: SBK BreBIVO BBKLLvlYA 161585

Пов ОжИ ОБСБІВЛаят: СФІВАЗА; ВСІ ЛеВ; 1МСМЕЛАЄ ПАТВОНИХ ізлавояє; сном ЗЛЕ хловахт ЕІ МАаз ісмМлеК, пла яя: істлеїжи Р13БлЯХ, ЗРО За ОрЄБІЕОЯТ: БРКДАТАУК 1релатаяя. собу ЯЧЛМО СНІ; ЗА Я БІК псилят є ЗОВ; пек КЛІ ЗОМ ісп і стл9ОЯУ. РА ЛЯХ, РСІяЯ157; З1СБ5АЗЯВ МВ пад дал ДАМ: роті, іКавля, ПАКУВІЖА свя БУХ: Н35213; ТОБ ОПРКЯКІЯЯ РОТА, пстаждлт ісі5од5; БЯБЛІЖ ТРСТЗБум БСрЖам БОС БО зисілвяя; 1рсвяваяи; пАДБа ЗРАЖІЯМУВ НДУ СВІТPov Ozhy Obsbivlayat: SFIVAZA; ALL LeV; 1MSMELAYE PATVONYI slays; snom ZLE hlovakht EI MAaz ismMleK, pla yaya: istleizhi R13BlYAH, ZRO Za OREBIEOYAT: BRKDATAUK 1relatayaya. sobu YACHLMO SNI; FOR I SIDE psylat is ZOV; pek KLI ZOM isp and stl9OYAU. RA LYAH, RSIya157; Z1SB5AZYAV MV pad dal DAM: roti, iKavlya, PAKUVIZHA svia BUH: H35213; TOB OPRKYAKIYA ROTA, pstazhdlt isi5od5; BYABLIZH TRSTZBum BSrZham BOS BO zisilvyaya; 1rsvyavayas; pADBa ZRAZHIYAMUV NDU WORLD

МБРР, МАЛЬІУТЛАЄ; БЕСТІУАТЯЯ КС. 153343; П1РАКІРЕТЛАТ; МА БИАХ; пллІвіав ОВУ М БЕМАІ3; СК НюЮЛЯЮ: ТЕСТУ ПОС ЗК, салют ПСБХЗ я ПСО ПСМОІЗ; БАЛІ МІН; зЕжьлязляЯ; БІБАЗа ЯЗ; МСЮТАалАат Кая МрОрІЯАЗА: ПНО зісрллех пунк посідява: Мсгааоляз; Ндяазяи пеАя тЕжьсаяави; Зросла ра СМІХ риседяаля МБСБЕНІЯХ ПОБУ злрьляжлат; МАЛЬХаТй?; ЗІ СЛ? ОВ СТРАВИ; СЕ ЛЯТ ОВУ; ПРАТИMBRR, MALYIUTLAYE; BESTIUATYA KS. 153343; P1RACIRETLAT; MA BYAH; pllIviav OVU M BEMAI3; SC NyUlyayu: TESTU POS ZK, salute PSBHZ and PSO PSMOIZ; BALI MIN; zEzhlyazlyaYa; BIBAZA YAZ; MSYUTAalAat Kaya MrOrIIAAZA: PNO zisrlleh punk session: Msgaaolyaz; Ndyaazyay peAya tEzhsayaavay; The LAUGHTER of rysedyaal MBSBENIYAH POBU zlrlyazhlat increased; MalkhaTy?; FROM SL? OV DISHES; SE LYAT OVU; WASH

Ррсклатля Ст дах, ПИЛ ОЯІЯтRrsklatlya St roof, DUST OYAIIat

Деми СОDems of the SO

Морда сода псблляє пол; поОЯала опади полоз; плоди вФоБаи баз: БАОолае НАКОВІІ рив лня: іх ляя, Боба З1СОБоЯй ЛсОЛати МОгЬТАБЕ, теОлим: іл ОдОолІМ; пСОолІВ; ЛЬСОЛІВ; ЛЮТА,The face of soda destroys the floor; poOyaala precipitation slides; fruits of foBay bases: BAOolae NAKOVII ryv lyna: ih laya, Boba Z1SOBOYai LsOLati MOgTABE, teOlym: il OdOolIM; pSOOLIV; LSOLIV; FEBRUARY,

со 5157; ПОСІВ ВВ: СОМ ТРИ, БІ ЗИ БОСМІЗ ОА; трсопавляз; поблялятх зребрівУє ЗрОІБЛЯ, ПОН ДЯк БОЛеЛУЄ поолвани БОЛІ нова, ПОЗУ ПООЛВіВИ СОЯso 5157; 2nd seed: SOM TRY, BI ZY BOSMIZ OA; tightrope walker; poblyalyath gilds the MANUFACTURER, PON DHAK HURT poolvani PAINS new, POSE POOLVIVI SOYA

Мол казчи МАК ПлОлезк по івоя; іо ляМмк Боб посболеажт зболвізя; побленях РЕЖДЛ25БЛЯМ, 11002248. СО лою поле зрості ПКСОлІрУ ролі МДХМАТАТХ, пооОлломих Махатма ПОЛІ зБодатля?, ПАК хМХ ПОВ іаи:Like saying MAK PlOlezk on ivory; io laMmk Bob posboleazt zbolvizia; Pobleniakh Rezhdl25Blyam, 11002248. So loyu field of growth PKSOlIRU role of MDHMATATH, pooOllomih Mahatma POLY zBodatlya?, PAK hMHH POV iai:

Моозлецлю; жом посол; поле СОУ Мох мому мАрзадяВ БАЯН: поля Боба; НОСОМ розм здолаляї, пБОбЗаРУх ради: СОЯ, ЗСОЗЛХК попа псОзвІяж п1БОолудаз, ОО оуД ББСОЗКІМИ ТО оЛ5В,Moozleclu; the ambassador; field of Mokh momu mArzadyaV BAYAN secondary school: fields of Bob; NOSOM razm zdolalai, pBObZaRUh councils: SOY, ZSOZHLK popa psOzvIiazh p1BOoludaz, OO ouD BBSOZKIMY TO ol5V,

Нові Ідея: БрОбовлню 1КОдель ріс мома ПОМЯКАТ; зозлатаул ЗБОйазлІяВ: Бара таям ОЗ1КОЛа?Тя ОБІДІВ; МО; вет: ОпрОбак м Б ОолЛУМІВО ЗІ ТОУКИИ 0 ТАМЛОБЛУК,New Idea: BrObovlnyu 1KOdel ris moma POMYAKAT; zozlataul ZBOyazliYaV: Bara tayam OZ1KOLA?Tya ODIV; MO; vet: Опробак m B OolLUMIVO FROM TOUKII 0 TAMLOBLUK,

Полі жо. бло; іі ЗТ. БОЯР Х росблявлам БрбОсозахц о ліодазая: спав; ГЕСОдІх АХ мапах полоз ляє БОЛІ СОЯ Мода, под СО дюм сома псом: ої СО зісоляаляз; БІЛЯ: ЗРаЛОКЛЯАЯяТ; ОРЕСОМЯІ5А. ІС 195,Polly Jo. blo ii ZT. BOYAR X rosblyavlam BrbOsozahts o liodazaya: slept; GESOdIh AH mapah lays down BOLI SOYA Moda, pod SO dum soma psom: oi SO zisolyaalyaz; NEAR: ZRALOKLIAAYAYAT; ORESOMYAI5A. IS 195,

Мо;лялую оо мМлак о соромлам дідо лам РАДИ плоду т Кола Бод лам 12975 1 з14СО7зцI am praying for the shame of the old man for the sake of the fruit t Kola Bod lam 12975 1 z14СО7zts

Коля аяа, СО Ат дя КМ ЯKolya ayaa, SO At dya KM Ya

Преьн ЗАВPren ZAV

АНЯ ІАВАДУМ 1МАВАЛОІВ; 13 АНЯ АНА ПЛАНАМANYA IAVADUM 1MAVALOIV; 13 ANYA ANA PLANAM

КАНА ОЛАВАЯТ ЗАВ ТО БОАНОДМ ОБМАНОМ БАБА ЛІЗ,KANA OLAWAYAT ZAV TO BOANODM DECEPTION BABA LIZ,

І) АНЯ, ТАКТ лЯЄ, ЗАНОлОЯХ ЗАВОД МАЛІ ОІБАВЛАЗЕ, 1АВТІЮ ІА ОЗАНЛАМУ ОДАНЛЛЯЄ ХМАНЛЛЯМ ЗанлдатI) ANYA, TAKT LYAE, ZANOLOYAH ZAVOD MALI OIBAVLAZE, 1AUTIU IA OZANLAMU ODANLLYAE HMANLLYAM Zanldat

ТЛАНЛЯАХТ: ІЗАНІЗІХЯ, БЗАНІЛЛ ОК МАМА; АН ОВІ І АНІЗМКTLANLIAAHT: IZANIZIHYA, BZANILL OK MAMA; AN OVI AND ANISMK

ПАНІВ, БМАНЛаЗЛД 1ХМАМАБІТ; АНОЛЄІ ЛАНЛІВ: МАНІ,GENTLEMEN, BMANLaZLD 1HMAMABIT; ANOLEI LANLIV: MANY,

ІМАНЛВОВИ ІМАНЛБДА; ГЗАНІЄМЕ БАНКИ РБАНОИДУМ АНОВОУВ:IMANLVOVY IMANLBDA; GZANIEME BANK RBANOIDUM ANOVOUV:

З АНЛАКаЧБ: МАКІВ АНА ИНУ ПАНЕ 12АНЛВЛЯМ ТАНОК, 1гАВНОІваХ? АНЯ МАНЛЮННХ ІЗ АМСЯЛІХ ЗАЛ БАНЬ,FROM ANLAKaCHB: MAKIV ANA INU MR. 12ANLVLYAM TANOK, 1gAVNOIvaH? ANYA MANLUNNH FROM AMSYALIH ZAL BATHS,

ІЗАНЛВОЯІ І АНОвлЯМ АНОТЛУ МАНТИ; МАВ ЛУВ, АНЛІЯФІХ 12 АЛЕ БАНТ ТАКІ ТЛЯХ БНО М АБЗ ТАН ЛВ,IZANLVOYAI AND ANOVLYAM ANOTLU MANTA; MAV LUV, ANLIYAFIKH 12 BUT BANT TAKI TLYAH BNO M ABZ TAN LV,

ТАМИ НУ 1З-АНОООИ БАНІВЗЛЖХ ІЗАНОВОЯЯ, БАНЛЯУМИ 1МАНОЗДЯТTAMI NU 1Z-ANOOOI BANIVZLZHH IZANOVOYA, BANLYAUMI 1MANOZDYAT

ІХОАМОВаяТ РМАНЯ ИН: ЦЗАНОЯ ІВ РХАНОМСЗ: БАНЯ 1ОАНОВ ОМ,IHOAMOVAYAT RMANYA IN: TZANOYA IV RHANOMSZ: BANYA 1OANOV OM,

ТАНЯ ЛАУ; 1ВАВОФОЮ ІМАНЯБЯТ: ПАНА УЮ, БАНОК ЛАВАХTANYA LAU; 1VAVOFOYU IMANYABYAT: MR. UYU, BANOK LAVAH

ТАНОК ТМАВ.ОЗОЯЯ: 12 АНІ ЯМ 13АНОУЮЯТ: ІЛАМОБАХ ІАЦПЛВ УКDANCE TMAV.OZOYAYA: 12 ANI YAM 13 ANOUYUYAT: ILAMOBAH IACPLV UK

КАНЕВІ; БІ АРЖВОХК МАН ІЯО; 12 АНОБОВИ МАЛО ПАВЛОKANEVI; BI ARZHVOHC MAN IYAO; 12 ANOBOVI MALA PAVLO

ТАНЯ": ЗАНАБТІВВ; ЗДАНО ОІЖАНО ЗТ 15АНО і15лМО іх алтдяя. ФАО ЯТІ; ЗМАНО 191247; КМАНІЗаАї М Іл АНЛОВІ15Х;TANYA": ZANABTIVV; GRANTED OIZHANO ZT 15ANO and 15lMO ih altdyaya. FAO YATI; ZMANO 191247; KMANIZaAi M Il ANLOVI15X;

ТМАНЛЗВІЯБ: ХАН. ЗБ І3, САМО ОІЗКОНИ 1ЛАНО ТО 13 АМ 196243 ХАН,TMANLZVIYAB: KHAN. ZB I3, SAMO OIZKONY 1 LANO TO 13 AM 196243 KHAN,

РаБЛА?; ІД АНЛІЗЛХ; .АНООВАУВ АНЛІЗАУВ; Б0АНЛОЗОХУ, 12 АНІМЕRABLA?; ID ANLIZLH; .ANOOVAUV ANLIZAUV; B0ANLOZOHU, 12 ANIME

ТАНК ОДЯ З ОАНОЮХЛЯХ; З АНЛІЗЯТ: БМАВОЖЬІМ 1ХАНОЖКЬІЯ; 13 АНОЯВДОБ О1МАШОАЮЛАЧ ЗЛАМ О ЗМАНОІЮЮМЮ: БАНЮ 122АН.23047, ЗААНЛЯЗІЗД ЗАВОМИХИ: З АНОЯЯЛЯЮ Б2ОАНЛЯВАТЕ 1МАНОНОМх дАНОМЯЛЯ ЗАНЯЄІЯ ОЗБАМЛЯІЯй 1МАНОЄТВУ іансятахо 2. НО сятлдеє З2АВЛЯЗЯМ, САНОК ХАН НОЯODYA TANK WITH OANOYUHLYAH; WITH ANALYSIS: BMAVOZHIM 1KHANOZHKIA; 13 ANOYAVDOB O1MASHOAYULACH ZLAM O ZMANOIYUUMYUMU: BANYU 122AN.23047, ZAANLYAZIZD ZAVOMYHI: WITH ANOYAYALYAYU B2OANLYAVATE 1MANONOMh DANOMYALYA ZANYEIIA OZBAMLYIAI 1MANOETVU iansyataho 2. BUT syatldee Z2AVLYA HAZYAMNO, SANYAOK

УБАНЛІЯТЛЯХ; А АНОТЯТ ЛАТ,UBANLIATLIAH; A ANNOTATED LAT,

Про 12АХ івАСЯІУИ ЗЖАУАЛЯВ ЗАВЖЕМ; ЗДАЗАОХН БАЛ ЯЛАВ, ЗЕ ТЯЖКЕ 1БАТАЯА ЯЗ ТАТА Я ТАЛУ. ІА А ЛВ; АТ 125 ВАТАAbout 12AH ivASYAIUI ZZHAUALYAV ALWAYS; ZDAZAOHN BAL YALAV, ZE HARD 1BATAYAA JAZ TATA I TALU. IA A LV; AT 125 VATA

Аля; ХАГУЛА)М АБЗ ЛЯТ ЗАТ ЗАБАВ А АМІЯВ І АММЕУК іВАБТОНК АКТІВ БАБІ ЛАТИ МАВ З АЇЛЗА ВИ: 11 АХКІЯЛОВ иМАЛМІУУ ЗЛАТІЗАХ АТР Мая МАЛІ ЄНО АДАМ іХАБЄІВ: 1МАБІВАЖИ ШАРІВ; БАМЛЮЛИЮ ЗАВІТУ ХАТІAlya; HAGULA)M ABZ LYAT ZAT ZABAV A AMIYAV AND AMMEUK iVABTONK ACTIV BABI LATI MAV Z AILZA YOU: 11 AHKIYALOV iMALMIUU ZLATIZAH ATR Maya MALI YENO ADAM iHABEIV: 1MABIVAZHI SHARIV; BAMLYULIU COVENANT OF THE HOUSE

МАМІ БОЯМ ЗАМІР 5УХ ЛАБІВІЗЕ: КФМАТІКІЯЄ: ДАТІ ЕЛІМ; АЗІЯ ХЯВMAMI BOYAM ZAMIR 5UH LABIVIZE: KFMATIKIAYE: DATI ELIM; ASIA

ІБАГІВІЯЄ ЗААІДНЯЯХ АЗІЮ: ЯМАРОВОУ" МАІВЛУВ АГА.IBAGIVIYAE ZAADNIAYAH ASIA: YAMAROVOU" MAIVLUV AGA.

ІА; МАВКИ; 2АКІБІЯЯ, ЗАМ Я3 ЗЛАМ ДАТАХ,IA; MAVKY; 2AKIBIAYA, ZAM I3 ZLAM DATAH,

ТВА1АТАБВ, Ба АМІТ ТВ, ЗАБІР: О БМАТЛІИ МАГІЯ: У1.АРТАТЛЯЗ,TVA1ATABV, Ba AMIT TV, RECEIPT: O BMATLII MAGIC: U1.ARTATLYAZ,

ТАЛІТОЄТ 12 АХЛУ ХУ: ІЗАВЗУЛяЯ: АІОДОВ; БАБІ Я? АТЛЯ ДИ 11АЇЗвЛЯ; БУ АЗІЯ АТО ЗЖА ХАТУ МАТУІіХИ ЗДАМ, 12 АБИ 1БАТІЯИ АТ ЛЯЛЯА; 1зАІі5МІ3; БАТБАЛЯТ БАК І УА 12ОКЩМЯ5 ІВ, хвалу, БАКІВ ОВИ АЛУКОНК ЗЖАКяЛЯМ ЗЛОЮ,TALITOET 12 AHLU HU: IZAVZULyaYA: AIODOV; GRANDMOTHER Me? ATLYA DI 11AIZvLYA; BU ASIA ATO ZZHA HATU MATUIIHY ZDAM, 12 ABY 1BATIAY AT LYALAA; 1zAIi5MI3; BATBALLYAT BAK AND UA 12OKSHMYA5 IV, praise, BAKIV OVA ALUKONK ZZHAKyaLYAM ZLAY,

ТАЛА дБА; ЛОДА; Хар; БМАБЕЕОЯІ БАБИTALA dBA; LODA; Har; BMABEEOYAI WOMEN

РАБИ БЗАРЗЕМЩ АБ ОУЦ БМАБІХТАХИ БОЛІЛО МАГІЮTHE SLAVES OF BZARZEMSH AB OUC BMABIKHTAHY BOLILE MAGIC

БАЛ БВУЛО3: Б АЛІЖ?ТАТР БАХ 15ТЛЯДО ЗДА) РУТЛАМО МАХ, РІТЛАТ,BAL BVULO3: B ALIZH?TATR BAH 15TLYADO ZDA) RUTLAMO MAH, RITLAT,

МАЯК ЗАТВ І КМТ 12 А. 19 353, ЗАЗ, 19МО: АХ БЛЖMAYAK ZATV AND KMT 12 A. 19 353, ZAZ, 19MO: АХ BLЖ

ЗАМ 19Б Я В. АХ ВЯП МАЛЯ ВК БАТУМІ ВИХZAM 19B I V. AH VYAP MALYA VK BATUMI EX

БАІТДІЗАТ І. АБЛІВМОІЯ 12243; ТДАТУ 12 АБДАЮЛяТ ДОМІВ ЯН;BAITDIZAT I. ABLIVMOIYA 12243; TDATU 12 ABDAYULYAT DOMIV YAN;

ІДЕЯ; ТЗ АЗЛАЮЛІВ ПАТ ФИНИ ОА; 11 АЛІЯО З; 13 АБОКЬЯОТ, 1АТМВІУМ РА АУДИ: ПМАБДЛОВ; ЗДАЗМКОМИ 12. АЩ244 Ла 12АБЛ ОМ:IDEA; TZ AZLAULIV PAT FINY OA; 11 ALIYAO Z; 13 ABOKYAOT, 1ATMVIUM RA AUDY: PMABDLOV; ZDAZMKOMY 12. ASH244 La 12ABL OM:

ІЕМ Я З; МАЛА МАЗУТ ВТ, 1.АРЛЯТ ХВ; ЗД АБЛЯТОВ; А ВІТРУ 15.АКІЯ ТО; 1: АЛ ІВІ З ЗАЛА ЗУ АЗІЯ ЖКIEM I Z; MALA MAZUT TU, 1. ARLYAT HV; ZD ABLYATOV; A WIND 15. AKIYA TO; 1: AL IVI FROM HALL FROM ASIA APARTMENT

МПрожка ПАХMProzhka PAH

ІЗАМАЛЯТ; МАМАЯ Ї2АМАЛО МАМІ, 1МАМА РМамалдяя;IZAMALYAT; MAMAYA Y2AMALO MAMI, 1MAMA RMaldyaya;

Аме; ІАМАЛЖИ ОБАМА О БОМ ОАМЛООВМ ІДАМЛУЄAme; IAMALZHY OBAMA ABOUT BOM OAMLOOVM IDAMLUE

ПАМ, МАМО ЛЯЯЄ; ЗпАМллЯХ ЗАМ адЯМ МАМЛЛВТ, ЗУМАМЛАЗВPAM, MOM IS Scolding; ZPAMLLYAH ZAM ADYAM MAMLLVT, ZUMAMLAZV

БІБАМОМІЕ РМАМОМОИМ ІАМОІЩМИ ЗАМ ОВИК БАМОТОЮКО ЗАМЛІУ"BIBAMOMIE RMAMOMOIM IAMOISHMY ZAM OVIK BAMOTOYUKO ZAMLIU"

ГАМЛЕТ ГАМІ; ПАМОЗДУЄ АМЛЯУ МАМаЖЛЯХ БАМІЗОЯHAMLET GAMI; AMLYAU MAMAZHLYAH BAMIZOYA PRAYS

ІАМІЛЗЛЯЗ МАМІ КОТ ПБАМОФІВ; ДАМБ; БМАВДВІМ МОАМОбДІВ 1МАМаВЛИК БМАМОІН: БаМЛЕЛаМ ІАМОВЛЯМ БАМОЯАДУМ 1ЗАМЛЕЗАВ:IAMILZLYAZ MAMI KOT PBAMOFIV; DAM; BMAVDVIM MOAMOBDIV 1MAMaVLYK BMAMOIN: BaMLELAM IAMOVLYAM BAMOYAADUM 1ZAMLEZAV:

ІХАМЛІІК ОЇ АМІВЛ; ДАМО ЗАМЕТИ ІАМАЖЛЯМ ПАМЛИЗЯДIKHAMLIIK OI AMIVL; WE WILL GIVE NOTES TO THE SPOUSES OF PAMLYZYAD

УАМОВАХ 12АМЛЕІУЮ 12АМОБІМИ 1ХОАМООЮОЯ3; 13, 1ЗАМІбЛЯЄUAMOVAKH 12AMLEIUUU 12AMOBIMY 1HOAMOOYUOYA3; 13, 1ZAMIBLYAE

ІАМОІБЛАХ; ІМАМЛЕЛЯМ ПАМ ЖИ ПЗАМАМНЯ 1МАМОТІ БАМИ ЛІХIAMOYBLACH; IMAMLELYAM PAM ZHI PZAMAMNYA 1MAMOTI BAMA LIH

ІАОоМмЛІМЦИ ТМаМОЗЛЯХ; (МАМА ТЛЯХ МАМОЮ ЗМАМЛЯЯТ: КАМ ЛІВ,IAOoMmLIMTSI TMaMOZLYAH; (MOM TLYAH MAMOU ZMAMLYAAT: KAM LIV,

ТМАМІВЛУВ, БОАМОВІТМ 12АБКТАТЯЮ; БМАМОЮЛЯА; І3ОАМОМІЯ3; БАМЛЗФЯТTMAMIVLUV, BOAMOVITM 12ABKTATYAYU; BMAMOYULIAA; I3OAMOMY3; BAMLZFYAT

ПАМ Ал ІМАМОФІЗВ: КАМ ЗЄТВ МАМО ПАМ 1 АММН,PAM Al IMAMOFISV: KAM ZETV MAMO PAM 1 AMMN,

І2АМЗАО3: ЗАМОВЛЯТИ ЦАМАБІУ? БААМОВ ІЗ 32 УМ.53 190; МАМІ,I2AMZAO3: ORDER TSAMABIU? BAAMOV IZ 32 UM.53 190; MOM,

Т2АМАУЛЯЙ, іДОАМОВ Я; ІЗ АМ.ОБІ 1МАМАУЛЯТ: ІОАМАВЛХХ БУАМКІЗВT2AMAULYAI, iDOAMOV I; FROM AM.OBI 1MAMAULYAT: IOAMAVLHH BUAMKIZV

РАТЖВОЮВ ТБАМОУЄІІ; ДАМ ОБЛ; АВУВО МАМО МАМО,RATZHVOYUV TBAMOUEIII; DAM OBL; ABOVE MOM MOM,

ЗБАМОЗЖЛІВТ; З АМАІТІВН: МАЛУ ПАМЛЮМІІМ ЗО АМО1572ЯК АН.ZBAMOZHLIVT; Z AMAITIVN: MALU PAMLYUMIIM ZO AMO1572YAK AN.

ТЕТ БА Ам. 1572 ЕХ АН. 157 ПАМАЗа 15 13УМОЗВАЗ; І, М. 13619;TET BA Am. 1572 EX AN. 157 PAMAZA 15 13UMOZVAZ; I, M. 13619;

Т22УМ. 1952123, 1ЖАМО НИЛЯ: БЛАМЛУВОМЯ: 12 А. 190243, 12ОАМО ЗБЛЯЗ, 12АМ3І3Н; О1ЗАМІІІВИ: БЗАУОІВ: 12АМЛО3Л3; 1МАМОІ3ФМЕ 1МАМІОЮ: АШАМОШЛЯМ АОАМОХЗЛЯ?, ФААМЛЯІЮ, ААМЛАВІВT22UM. 1952123, 1ZHAMO NILYA: BLAMLUVOMYA: 12 A. 190243, 12OAMO ZBLYAZ, 12АМ3И3Н; O1ZAMIIIIV: BZAUOIV: 12AMLO3L3; 1MAMOI3FME 1MAMIOYU: ASHAMOSHLYAM AOAMOKHZLYA?, FAAMLYAIYU, AAMLAVIV

МАМО; ЗАМЛАОЛІМ, і1МАМлаВТМВ ЗАКАМ 45АМ ОЛЯMOM; ZAMLAOLIM, i1MAMlaVTMV ZAKAM 45AM OLYA

ТАЖ ЗЖАМОМОУЙ 1ОАМОЯЛЯЮ; ЗЛАМЛЯЖАУЄ; БААМЛЯЗ ІTAJ ZZHAMOMOUY 1OAMOYALYAYU; DEFECTS; BAAMLYAZ I

ІВАМОМТЛО; 72 АМЛЯКЛЯ, із УМмлЯВ МАМИ БАМОЛЮМІтIVAMOMTLO; 72 AMLYAKLYA, from UMMLYAV MAMA BAMOLUMIT

ІБАМІЯІУМ ВХАМОЯМИМ: МАМ ОЯТЛІЇ; ЗАМЛЯТЛАЯ; ДАМ пами іхАМЛЯТ МIBAMIYAIUM VHAMOYAMIM: MAM OYATLYI; GROUNDED; DAM Pami IHAMLYAT M

ПреодмніїАє 1АРЯВТ; БЗАКМЛІВ, ГАРД ІВ МАРАТ; БАБА БГАРАЯ іхарази ага лат МАЯ АРІЯ 12; ЗДА 13 АВАДЯУPreodmniiAye 1ARYAVT; BZAKMLIV, GARD IV MARAT; BABA BHARAYA iharazy aga lat MAYA ARIA 12; ZDA 13 AVADYAU

І1ОАК ЗДУ ЦИ ОАН ЗЛА; ЦЯ АМОУЛЯТ ПАМ УТ; МАЛО ВВ: ММАРООВВ МАРОКI1OAK ZDU CI UN ZLA; THIS AMOULYAT PAM UT; LITTLE BB: MMAROOVV BRANDS

ТМАВЛЛЯМ. Мак лАРОМУ: 3ЗАБТОЄД ОЇЗАРЛКРМ: ЗАРІЗАКTMAVLLYAM. Mak lAROMU: 3ZABTOYED OIZARLKRM: ZARIZAK

ІТАРаАЗЛОВ, АВАКОВ БАРІЮ ІЛАКЛЕСЯЖ: АР ОВО; ПАНЛЯЛЯХITARAAZLOV, AVAKOV BARIU ILAKLESYAZH: AR OVO; PANLYAH

ТАЖВЛВІЯТ РМАРІВІХВ; ЗМАНвІМ; Ї2АРОЄЗІ3; ІА ПАЛTAZHVLVIYAT RMARIVIHV; ZMANvIM; Y2AROEZI3; IA PAL

ІЗАРЛЄЯУ; НМБАБЛЕФАТ БМАРЛЕЛЯМ ІДАРІВАЯВ; ПМАВІВІЮВ: 32 АБІВОІIZARLEYAU; NMBABLEFAT BMARLELYAM IDARIVAYAV; PMAVIVIYUV: 32 ABIVOI

ІДОАРАВООЇ ФАРМ; 12АРЛВЛЯХ МАВКИ 12АРІБЛІТ, ПАВЛвІЯК 1.Авла рю; ХАР ОБЛІХ, ІМАЕЛаЗК: ДАР; ГАВЛЬМУ; 1ХАРВЗЯХ ра АРІТАЗ?, ЗАЛІВ ЗВ АРУМУМ, МАВЛІЇУ 12АРІЗТЛЯЙ; ТОАВЛІДВIDOARAVOY FARM; 12 ARLVLIAH MAVKY 12 ARIBLIT, PAVLVIAK 1. Avla ryu; KHAR OBLIKH, IMAELAZK: DAR; HAVLMU; 1KHARVZYAH ra ARITAZ?, ZALIV ZV ARUMUM, MAVLIIU 12ARIZTLAY; TOAVLIDV

РМАЖІ2а3: 13 ЛРтЛЯ?; 12. АБЛО ІКТ; ІЗАРОВАБІ: БАКІВ НЮ; ДАРІВRMAZHI2a3: 13 LRtLYA?; 12. ABLO ICT; IZAROVABI: BAKIV NYU; GIFTS

ІЗАРОУЛЯАЙ, 12АБЛОЗа ї2АРІМІ, 13 АМОЗЗА БЗАРІФУ КАВИIZAROULYAAI, 12 ABLOZA i2ARIMI, 13 AMOZZA BZARIFU KAVI

ТАБЛ ИМ: БАРІ; БОАВОЯНК БО АРМ; ЗДАНО АРЗАОЖИTABLE NAME: BARRY; BOAT ARMY BO ARM; GIVEN TO ARZAOGHI

БАРІ ЛВМ БАРВИ; МАР; зд ЯЗ ЛЗ.АВЗВЯЮ ІРА;BARI LVM BARVA; MAR; zd YAZ LZ. AVZVYAYU IRA;

ІЖАР.ЯЗЛЯХ; КАРОЮ 12АРБАЯ;, ТКАЖОЗбІ АРЛЮАОВ ІАКЗКІМИIZHAR.YAZLYAH; KARAYU 12ARBAYA;, TKAZHOZbI ARLYUAOV IAKZKIMY

КАРБОН ПЕВ ТАРУ ІІК ГОМ Об МОАКЛАТАЖА ЗМАВЛЕТА В,CARBON PEV TARU IIK HOM About MOAKLATAZA AGREEMENT IN,

ІАРДЛЬЮ: ОТААРВТОІЇ, ОБАРАУМІНК О12АР.О БВТМА; ІЗАРЛУГІХ 1МАВІЗТІЯ; ГАРЛУВАВИ: МОАКЛОБІНК ТОАРЯЄІ: М АР; РОЕ ЛІ Ю.А.IARDLIU: OTAARVTOII, OBARAUMINK O12AR.O BVTMA; IZARLUGHIH 1MAVIZTIYA; HARLUVAVI: MOAKLOBINK TOARYEI: M AR; ROE LEE Y.A.

НЖЛЯМ МАР. ТОБ: МАР. ЗУБАХ; ПАР. Б ЯИ МАРЛІ ПМАРЛЖМЕИК,Nzhlyam Mar. TOB: MAR. TEETH; South Africa B YAI MARLEY PMARLZHMEIK,

ІБАРЛУМІЄ: 3АРОЗМУ, 1ЗАРЛІЗІЯ: БУВР ЛЯЗЛЯ ТАВИМХ 12АБІ2ІУЛА? ІВМАРЛЄДІКЙ 1МАВОЮЛЯВ, 1ЗЛАРОЯДНН ЗХ АВОЛІЗ, 1зАВОМаЗЩК МАЮ, 1МАРОФЦОЯИ ОО ЗДАБЛМТ, ЗІ АКОВЦУХ 1БАРЛЯІЯВ: 1МАРОФМІМ; 12АРІЯЯ ЯЗ; МАРС АРМІЯ;IBARLUMIE: 3AROZMU, 1ZARLIZIA: BUVR LIAZLYA TAVIMH 12ABI2IULA? IVMARLEDIKY 1MAVOYULYAV, 1ZLAROYADNN ZH AVOLIZ, 1ZAVOMAZSHK MAYU, 1MAROFTSOYAI OO ZDABLMT, ZI AKOVTSUH 1BARLYAIYAV: 1MAROFMIM; 12 ARYAYA YAZ; MARS ARMY;

ІМАРОЇЯЛЯМ ОІБАВЛЯЯІН: А АРМОХ?, ЗАВЛЯТІЗВ ДАБКIMAROYYALYAM OIBAVLYAYAIN: And ARMOH?, ZAVLYATIZV DABK

ТУ АЙЛЯУ ЛІВ; МАРАТ ОА 1) АР ІЛЛЯ; ІЙ АРІЯ ПАНИ КДTU AILAU LIV; MARAT OA 1) AR ILYA; IY ARIA OF MRS. KD

Прожки ПОЖЕ тівайллех МАЙЯ; МАХ; БАЖАЛА; ГМАЖАОНЕ ААУProzhki POJHE tivailleh MAYA; SWING; WANTED; HMAZHAONE AAU

ІМАЖАЛЯМ ОАЖЯАЛЯЄ ОІХАКЛАХИ ОЦБАФЗВ: ЗАЙВИМ; ЗХАЙАЛІIMAZHALYAM OAZHYALYAE OIKHAKLAHY OTSBAFZV: EXCESSIVE; WANTED

ІЗАХАРИ ОКМАЖФВІОМК ІАДОЛЯХМ ХАЙ ОЗМАЖТІУЦО МАЙТЕIZAKHARY OKMAZHFVIOMK IADOLYAHM HAY OZMAZHTIUTSO MAITE

ТАЖ; ОБКАЙЛЛМ. ОЗАХТАЯК ЗАЛ 1БАЙОЛАМ ОЗААЙЛЛЯTAJ; OBKYLLM. OZAHTAYAK HALL 1BAYOLAM OZAAYLLYA

ІХАЖІЗАЯ?; ДАЖЕ БАХА ВАШІ ВХ; АД 1АБІМВ: БАЖАЗЛЯН ФАДІЄІЯТ БАБИ 12АЙЛезУю РУАайЛЄЛОВ ал; АЖ: У ВХІБЛАЗ; 1 АЙ вДУ" 1ЗАЙАВАКИ п15АЙЛЕІIHAJIZAYA?; EVEN BAHA YOUR VH; AD 1ABIMV: BAZHAZLYAN FADIEIYAT BABY 12AYLEZUYU RUAILELOV al; AJ: In VHIBLAZ; 1 AI VSU" 1ZAYAVAKY p15AILEI

ТАЖВІ БУЛАЛЕИІЗ; П.АЖЛВОЦ 12АЛІЯ АЙ ЛВО ТБАЖІНОВХ раховлі; АЙВА УЮ ЇЗАХОБЛУВ, ОЛІЮ МА ОБЛЯЄ 1ЛлИЛЕДЯИ 1ЗАЖЛЬЗАХ; МАФІЯ БАЙЯТЕТ; ХМАШЛТ ВВ: ЗАЙЯМНМИ: АДМTAZHVI BULALEIIZ; P.AZHLVOTS 12ALIYA AI LVO TBAZHINOVKH account; QUINC UYU IZAHOBLUV, OIL MA OBLYAE 1LLILEDYAI 1ZAZHLZAH; BAYATET MAFIA; HMASHLT VV: BORROWERS: ADM

МАЖОР БАДИЛЛЯ УМАЖЛЬМИ МЗАЙЛТЛАХ ЗБАЙЛЯМУВ АЖ ізАХЛІЛЯЬ; 11.АЙОЗІ ЗАХО; 1АУСЛЯЗАЖК 13 ЕЛИХ, УММАЙЛЮТMAJOR BADILLYA UMAZHLMY MZAYLTLAH ZBAILYAMUV AJ izAHLILYA; 11. AYOZI ZAHO; 1AUSLYAZAZHK 13 ELYH, UMMAYLUT

ТКА УЙ МАЙ ЯВ із айлЯач АХ ЛЯЄМЬ ПАЙ АЖ М:TKA UY MAI YAV with aylYaach AH LAYEM PAY AJ M:

ПАК; ГМАХКОЯТ. 1ІБАДАМІВ?Т КМАЖОВЯАВ ХАЙ АЗАУМ ЛАЙЛЛІУ, 1ІБАЙОЗДЯ 1АЙЗІМЯ: АЖ БЗАРАБЛЯ, ЗОАЙОЖІУТ: 1МАЖОВІЕ іа ГЛАВІ ЛИНЕ ТАЙ ОВО 12 АТЇВОЯ3, РАЙ ЛБЛЯТ,PACK; GMAHKOYAT. 1IBADAMIV?T KMAZHOVYAAV HAI AZAUM LAYLLIU, 1IBAYOZDYA 1AYZIMYA: AJ BZARABLYA, ZOAYOJHIUT: 1MAZHOVIE ia GLAVI LYNE TAI OVO 12 ATIVOYA3, RAY LBLYAT,

ІД АЙАЗАРИТ ІВ АЙЛУМЬУ УЗ АЙАУМІМИ ЗАЙ. 1573, 1. АЙ. 13713 ТАХ,ID AYAZARIT IV AILUMYU UZ AYAUMIMY ZAY. 1573, 1. AI. 13713 TAH,

ТК ОХАРІУТИМІ; І. АЖ БОМ, 1. АЙ. МВЛУД БА АЙЛУВАУЮ ХАЙ ЛОБЛВ,TK OHARIUTIMI; I. AJ BOM, 1. AI. MVLUD BA AYLUVAUU HAI LOBLV,

БАХ. БИУ іЗАЙ Зах ЗАТ. 952044, ЇЙ. 95345 ПАЙ; Тв ЗКлBAH. BIU iZAY Zach CJSC. 952044, HER. 95345 PAY; ZKl TV

АЖ ОЗАУ?" 1ХАЙОВІВЯ; ОБАЙЛІМІН: БАЛІ; 17АЖОМЛАВ;AJ OZAU?" 1HAYOVIVIA; OBAYLIMIN: BALI; 17AZHOMLAV;

ІЗАЙЛІКІЯ 1БАЙСІВОЯЮ ЗМАЖІЛЯТ БАБУ: 1АЙЛЯВОЗК 1МАШЛЯВЛУВ; 1ХАЙОНЬІ; БІ АЙСЯйОМИ РДА ОЗ: ЗАКО;ISAILIKIA 1BAISIVOYAYU ZMAJILIAT BABU: 1AILYAVOZK 1MASHLYAVLUV; 1 KHAIONI; BI AYSYAYOMY RDA OZ: ZAKO;

Ай ЗАЖОМАЯУДО ІМАЖ ДІЯВ МАДАМ И МАЙНІ 1МАДоАаИ АЙ БМАЖЯОЯУ. ДАЙ ОЗАТЯИ ЗМАЛКУ,Ai ZAZHOMAYAUDO IMAZH DYAV MADAM AND MAINI 1MADoAaY AY BMAZHYAOYAU. GIVE OZATYA CHILD,

ТАЙНИ ЗАЙЧУК О МАЙТЕ О БК АФТМТЯХ ЗХАКЛАКSECRETS OF ZAYCHUK O MAITE O BC AFTMTYAH ZHAKLAK

ТАДЛАТ У ТАКТ,TADLAT IN TACT,

Мдолікн 33.3Mdolikn 33.3

ІДВЕЛЛУВ БРА зно; 2ЯБАаЗ: ВР ВК, 1АВЕЛОМІ; Вила Х БІК АІЕТ ОДНЕ Я; ІДЕАЛ АЛЕ Б АБЕ.ЗЛМО; 1Врала ВК коЯ ММВЕ ЛЯХ ВР АУД БА ВЕС: УВК МИЛІ із вЕоллЯю, Лав ЛоЯм ОБ НЕО243: ЇЗНЕТОЯЙИ: ОБВЕЗАЖИ ТВ ВЯ; ізБе5я; ФК ЛяТоМ НЕ ІОНЕ еБЕІ5лЯ ЗДВБАКУЄи 1 ЗЛЯХ пмвкавіят БАБІ УВ; ТВО; 1ВБОБІЗК ЗБЕ ВКЛ іх аЕаел; ВЛ: ЗВО РУУ ОЗ БОНЛЯВ ВКЛ ВЕ ЛЯСЕК звався ЗМВАЕЛАЛ І12ВРЛЯЛЯХЗ; ЗБК. 1ВЖЕМІ57; ЗВИК АІА; іх жо е 212БОБЛІУМ ЗБ ОвОЯО; А НЕЛеЛЯК 1ВБлбЛЯХ, МАЕ ЛеТ 1: ратаві, ЗМаклтіш: авРІІУ 1; ВЕЛИ КАТА,IDVELLUV BRA zno; 2YABAaZ: VR VK, 1AVELOMI; Vila X BIK AIET ODNE I; IDEAL BUT B ABE.ZLMO; 1Vrala VK KOYA MMVE LYAH VR AUD BA VES: UVK MILI with veOllYa, Lav LoYam OB NEO243: YZNETOYAYI: OBVEZAZHI TV VYA; fromBe5ya; FC LyaToM NE IONE eBEI5lYA ZDVBAKUYEi 1 EVIL pmvkaviat BABI UV; TV; 1VBOBIZK ZBE INCL ih aEael; OW: ZVO RUU OZ BONLYAV INCL VE LYASEK called ZMVAELAL I12VRLYALYAHZ; ZBK 1VZHEMI57; HABIT OF AIA; их жое 212 BOBLIUM ZB OVOYAO; A NELELYAK 1VBlblyakh, MAE LeT 1: ratavi, ZMakltish: avRIIU 1; VELI KATA,

ЮвЕОТОи ВРатла?, 1ЗВЕЛЯІАТ: ГУБІ ЗЮ 12УЛУЛЗЕ; ТАВКЛОгАКYuvEOTOy VRatla?, 1ZVELYAIAT: HUBI ZYU 12ULULZE; TAVKLOgAK

ТВРЛЮЯО; 1АВЕЛОдЯА; КО ЛЯЗ КІМ? БЕ ЛЯЛУМ ЩЕВКОКВ. здатяалаю, ЗВО МАЕ; 2 Оляє, 12ВЕ Я ЗБЕ;TVRLYUYAO; 1AVELODYAA; WHO IS WITH WHOM? BE LYALUM CHEVKOKV. zdatyalayu, ZVO IAE; 2 Oils, 12VE I ZBE;

ІМВРМІАЙ ДЕ 5.І158; МВКОБіІЯ ІБК; ХР яМАЮ; ЦВК 123БО35ЛЯ3; 12ВЕ5234И ОІ2ВЕЗБ ЖД О1223БОЯМІяИ; ХРО БМВ,IMVRMIAY DE 5.I158; Ministry of Education, Culture, Sports, Science and Technology of IBK; Republic of Kazakhstan; TsVK 123BO35LYA3; 12ВЕ5234Й ОИ2ВЕЗБ ЖД О1223БОЯМИяЙ; HRO BMW,

ТВЕЗБОМО; ІДНЕЛОЯЯ; ЛОВИ; БЕЗ ЛЯХ 12ВБА5УІ5УВ ВКМ,TVEZBOMO; IDENTICAL; CATCHING; WITHOUT PLATE 12VBA5UI5UV VKM,

БІНБІЖТАОЄ, КО БЖ АЖ ХІЛЛ РО 15Та; ЦВК 157243; 1ВЕ тал АВК ім ЗАБРІОВАЗА. 1ББРІЗИ Ле ДВК ОО, ГКНР. ОБОКО;BINBIZHTAOE, KO BZ AJ HILL RO 15Ta; CEC 157243; 1VE tal AVK named after ZABRIOVAZ. 1BBRIZY Le DVK OO, GKNR. BESIDE;

ІЗНЕ ОБЛ, ДНР. З9БЛЯХ, ФУР бля; ЗЗВБМРЬИ ТМВЕЛІЗЛЗВ; 1ВЕоЗ че 12ВБ2321Б ГАВЖ.223 З, ПАВЕЛ, З ВЕ ІЗ ЛАЛІІ2 ВЕНИ,IZNE Oblast, DPR. Z9BLYAH, FUR blah; ZZVBMRY TMVELIZLZV; 1ВЕоЗ че 12ВБ2321Б ГАВЖ.223 Z, PAVEL, Z VE IZ LALIII 2 VENIA,

МАРОК БМВ КУТІВ; БУ ВКМ; 10 ЗАФ Я; МК3К 20 А: ТЕО ИДЯ,BRAND BMW CORNERS; BU VKM; 10 ZAF I; MK3K 20 A: TEO IDYA,

ТВЕН ЗАЗ: ТХОВК Я ФУ; 135; БЗВЕВЯЯ 258; ЗК ЯЯ 1 Як БІДЕ. іхвРОЯЛЯ ВЕ ЯЯ НИ: ПОВЕ; 1 ВЕ ом ляя ІАЕ ІТ 51, БА ВЕОЯТЛУХ,TWEN ZAZ: THOVK I FU; 135; BZVEVYAYA 258; ZK YAYA 1 As BIDE. ihvROYALYA VE YAYA NI: POVE; 1 VE om laya IAE IT 51, BA VEOYATLUH,

ТВЕН А ВЕ Я? В; МН Еяо мк зз р ІКТ; 12 Б ООЯЛЛЯЗ, БІ ВЕСTWAIN AND VE ME? IN; MN Eyao mk zz r ICT; 12 B OOYALLYAZ, BI VES

ЗМювікн 2 1ляяаям РМК ЯлЛЯВ: МА ем Єр ЛІ; ХРЯЩ ІСІ зва ІСвАдЯТ: ІЗСБЖІ15М ІБОМ5ОУЮ БАСБУІВ БІЛО ХЯЯ; ПМСБ5КОZMyuvikn 2 1lyayaam RMK Yallyav: MA em Yer LI; KHRYACH ISI zva ISvADYAT: IZSBZHI15M IBOM5OUYU BASBUIV BILO HYAYA; PMSB5KO

ТЕС я: теля За ІДУ КСВ ТС, БОБ ТІДУTES I: calf For IDU KSV TS, BOB TIDU

Ів, ЗАЛ МСС МЛ ЛА ЗАЛИ ЗЛ ДК 12с155221, здолав; зали ЛШЬІЗЛАМ ЗОМ Лв ЛІХ звевавахя; ЗОВІБИМе асвНОде ОСТІ: СІВ ЗЛІ: 12срівдЯт Бал" БІЖИ АЖ, З2СВІВІЗ6 аж МСIv, ZAL MSS ML LA HALLS ZL DK 12s155221, overcame; halls LSHIZLAM ZOM Lv LIH zvevavahya; ЗОВИБИМе asvNOde OSTI: SIV ZLI: 12srivdYat Bal" RUNS AJ, Z2SVIVIZ6 azh MS

БАЗЛЕІАМ; ЗЖОМВоЯМ ОГ2СІКОЯМ ОБСТЗвЛяТ. ЗБІЙ: З2СБОБ 96: тав ОБЛОЄЯаЄ, ЗІ: ЗАЗЛВЯК 30аваляц ПЛЯМBAZLEIAM; ZZHOMVOYAM OG2SIKOYAM OBSTZvLyaT. FAILURE: З2СБОБ 96: Тав ОБЛОЕЯАЕ, ЗИ: ZAZLVYAK 30avalyats PLYM

МКМ: Алла оі2оатсав орадпатамю Рами УБСТЕТ ЯК юпазатояй ОБдлобхт 2СБЛеІЗи ОЛСБІВЄ 12292715 ЗОМ, зах ласяє 323245: 1300 ОЗДБІФІЗТ РМЖЬЦІВЯ: ТЬСЯ 6,MKM: Alla oi2oatsav oradpatamyu Rama UBSTET AS yupazatoyai OBdlobht 2SBLEIZy OLSBIVE 12292715 ZOM, zah lasaye 323245: 1300 OZDBIFIZT RMZHCIVYA: TSY 6,

Ста ОБУСТлажию ХСЕлАТЯ орасзяах. з205аи ОКР БІ8ЗSta OBUSTlajiyu HSElATYA oraszyah. z205ai OKR BI8Z

ІДБІІяА: Одсвхалов: 3 5А2 ЯЗ АБ ТЯЄ БСРЕВОКХ азам; Сів» 2СілБаЗЮ зом; 180130223; ЗАКО, зась звляя: зсааАК Ср звдяє ЗБОРИ БОМБ ТІЗВ: ЗАСЛ УМ; тЕдлаташІ; БСВІУаь КОСТІ УРЛЯ; ОМ: 1 яТЛЯХ КМ ЮIDBIIyaA: Odsvkhalov: 3 5A2 YAZ AB TYAE BSREVOKH azam; Siv" 2SilBaZYU zom; 180130223; ZAKO, but zvlyaya: zsaaAK Wed takes off BOMB ASSEMBLY TIZV: ZASL UM; tEdlatashI; BSVIUa KOSTI URLYA; OM: 1 YATLYAH KM Yu

ЗСУВ; БТ; ЗОБІ Ом ГДС ЯВЮ; БСБІЗа Я; ІСІLANDSLIDE; BT; ZOBI Om GDS YAVYU; BSBIZ I; ISI

БдлавБлярв РАСЬОТМІ1Х7; ЗА ІО3 я. ПС ОІ195; 1302; БІСЬОДЯ АХ засо: ІІ Я; висі лта Я: До ЯО й: З ТЯВкя: 1АСБИМЛУ звузити МАМО ляв УМОБІКМи: ЗІЗ: БАДМелЯт КЕССІМЛЕBdlavBlyarv RASYOTMI1X7; FOR IO3 i. PS OI195; 1302; CONVERSATION AH zaso: II I; vysy lta I: To YaO y: Z TYAVkya: 1ASBIMLU to narrow MAMO lav UMOBIKMy: ZIZ: BADMelYat KESSIMLE

ІЕстдава яв ЗАСТ; МІСБІЯе а: СБ и: ЗАСБІЯЯ Я; 12СБІ Я 1ізжляІат БХЛОЯІ5Т: ВІЛДЯТІВВ: ОНИ БМІДОЯТОЮ РАЄЛОЯІЛНЕ, тлсьгатляє ПАСТІ; ЛОТIEstdava yav ZAST; MISBIYAe a: SB i: ZASBIAYA I; 12SBI I 1izzhlyaIat BHLOYAI5T: VILDYATIVV: THEY BMIDOYATOYU RAELOYAILNE, tlsgatljae PASTI; LOT

Дес Кю ізсо4а5т, зга Ісав; МОЯ; ОО; ЕК ях, плобеляамв атаххал; зар оо АМКУ псом роза: тоб лях 1025 2ла7 а2ООЛІУДО пООЛазЕ пХелашк ом лІм; аСОоломи ОБХТОЛОВА. ОЗ1ХЗАТМа; 200 тмопладуд псоОлзаУВ ро ІЖ; 1Х001321К іде, ПОЛDes Kyu izso4a5t, zga Esav; MY; OO; EK yah, plobelyaamv atahkhal; zar oo AMKU psom roza: tob lyach 1025 2la7 a2OOLIUDO pOOLazE pHelashk om lIm; aSOolomy Okhtolova. ОЗ1ХЗАТМа; 200 tmopladud psoOlzaUV ro IZH; 1X001321K goes, POL

Моя іморлялат. МАКІВ ІЗ ІВВ 13465196; 1ОЮВОІХ, псолелаю Сов гсоледам моблег мат молю ізовля я; МСБЛЕДУХ іМоодЕЛИВ (ЗСОЛЕМ; БСбЛяЯ СОЛЕЛЯУ ізобавахи Мова ЗЕ ібн 12026: ПО ІБІЯЮ;. 11 ООб МMy immorality. MAKIV IZ IVV 13465196; 1 OYUVOIH, psolelayu Sov gsoledam mobleg mat molyu izovlya I; MSBLEDUH iMOODELIV (ZSOLEM; BSblYA SOLELYAU isobavahy Language ZE ibn 12026: PO IBIYAI;. 11 OOb M

ІМСОделаз; МОВО Х ЗЛ ОО УВУ МОЮ М: СО; поблтаю сода і2О0297255 РМОО2ТЛЯТ, ФО 25ЛЗИ БКХШЮ. ХВ; іхсоміак гасел ІМООлЯлАаМ 120 їАЄСлаляа; КО глІЖУзалаї; АХА ЗВ, БО УаОЯю: рросКІг, 12 СОЯ това: (2СОЛААТ; 1205457; БОБІВ Т2СОЗБІМ: ДИ 55IMSOdelaz; MOVO X ZL OO UVU MY M: SO; pobltayu soda i2O0297255 RMOO2TLYAT, FO 25LZY BKHSHYU. MIN; Ihsomiak slogans IMOOlYalAaM 120 иАЕСlalyaa; KO glizhuzalai; AHA ZV, BO UaOYAyu: rrosKIg, 12 SOYA tova: (2SOLAAT; 1205457; BOBIV T2SOZBIM: DY 55

БОС 5 о ЗУ РЗСТУЗЛАХМ СО Л: ЗЗЯХУЮНИ: УМОВ: іа овв БМИММ БООлБЛЯ; ООеОЯА; ЗОБІ КОТ маспавзахи ОЛЯ Од МИ МЯХЬ яд БАК 1522 С, 157 А СО. 1яТЛАХ, ЗКУ, ХУ дах ПОДевЛІт; АС ПОД;BOS 5 o ZU RZSTUZLAHM SO L: ZZYAHUYUNY: CONDITIONS: ia ovv BMYMM BOOLBLYA; OOeOYAA; ZOBI KOT maspavzakhy OLYA Od MY MYAH yad BAK 1522 S, 157 A SO. 1yaTLAH, ZKU, HU dah PODEVLit; AS POD;

ТО. тезу ЗО, Зла; ах 195244; ЗО. БОБХЯУ; 1200. ПЖОКХ заг ЗОЗ 5В 1ФСОЛНМО ЗАО0К2І3ЛО3: 0 22232), їзда 3лкЯ: БОЛЯХ іХОІІ3 Я ЗК ХьЛЮАТ: 12045; така 20023 БІК ЯЮ; 30244, ОО НХ псблаєлат 12" ДОЗ З3бОо2еаю; 03223; тпасмляо; о іщООоМеля; 1сОЛЯІях амСолею, зхоаиЛя, юЖкОолатАяВ: І5ООдетіоє: зйоояУ323; Коля тож: ЗОЛЯ 1КСОЛаТ АСОМ ІК,THEN. thesis ZO, Zla; ah 195244; ZO. BOBHYAU; 1200. PZHOKH zag ZOZ 5B 1FSOLNMO ZAO0K2I3LO3: 0 22232), driving 3lkYa: BOLYAH iHOII3 I ZK Khlyuat: 12045; taka 20023 BIK YAYU; 30244, ОО НХ psblayelat 12" DOZ Z3bOo2eayu; 03223; tpasmlyao; o ischOOoMelya; 1solyaiah amSolayu, zhoaIla, yuZhkOolatAyaV: I5OOdetioye: zyooyaU323; Kolya tzo: ZOLYA 1XOLAT ASOM IC,

Пребки 13.8 1382828; ЗЛЬЖОН І 138ЗКІО; 333231: 13. ВОІВ З ВІКІ 13,ВЛлІВЛІВ; 33 А 3 ЗЛІВА. 1МВОІВаАТ. РВОЛІВЛеЄ; 1 ЛОКІВО; пасті азмлвх іЗБЛОАЮТМО ЗХНЛВОМ; 13 ВТО ЛВ; ІЗ ЗОМPrebky 13.8 1382828; ZLZHON AND 138ZKIO; 333231: 13. WOIV FROM THE AGE OF 13, VLLIVLIV; 33 A 3 LEFT. 1MVOIVaJSC. RVOLIVLEE; 1 LOKIVO; paste azmlvh iZBLOAYUTMO ZHNLVOM; 13 VTO LV; WITH ZOM

І1343225.230; 13923 13822236: 13 ІМАХАТ; ЗМУ, РН ДУ, 1хвВІІЗам БЗАЛІЯаУ? В сло і3 во рВлІЧаТА; ТЗВ ЗИ: 133 МИХЯЮ, 13ВЛІ 1303 Зола: ЗОЗ; ЛУКИ, тзалюлих ХВ И 13230238: ЗВУ; МВ; ТВО" із влзім 13.3: ІЗ: ЇБВЛМММ ЗНЗ ЗАВ 35231128; 133, АЛІ ІЧ 13: 13 лмх ВІЛ 13ВАІВ: 1ВЛлЛІМИи ЗІБ ЛМ; ВІЗУ" 13ВЛИЛек ВІЗКИ знати і13ВО3175; Зв 134; ЗНОЗБЛОЮ З НлЗев, 15ВОЗБІМИ 15823631; 1330256: 18ВлУЮДє АЗІЮ,I1343225.230; 13923 13822236: 13 IMAHAT; ZMU, RN DU, 1hvVIIZam BZALIYAaU? In slo i3 in rVLIChaTA; TZV ZY: 133 MYKHYAYU, 13 VLI 1303 Zola: ZOZ; LUKY, Tzalyulikh KhV I 13230238: ZVU; MV; TVO" from vlzim 13.3: IZ: YIBVLMMM ZNZ ZAV 35231128; 133, ALI IC 13: 13 lmkh HIV 13VAIV: 1VLlLIMYi ZIB LM; VISA" 13VLYLek VZKY to know i13VO3175; Book 134; ZNOZBLOYU Z NlZev, 15VOZBIMY 15823631; 1330256: 18 INFLUENCING ASIA,

Іва 33236 х 1ЗВОЗБІВ ЗВО Зв ТВОIva 33236 x 1 ZVOZBIV ZVO Z TVO

Ізвозбляю ЗБЛІВоЯА; ЗБОРИ: БОЗМЛІК ІМВОУКОМИ БВЛІІI release ZBLIVoYAA; MEETINGS: BOZMLIK IMVOUKOMY BVLII

ІЗалюдУк 1523737; ІЗНлЛЗМОМ 15а7л3 ЗНЗ ВЛА,IZaludUk 1523737; IZNlLZMOM 15a7l3 ZNZ VLA,

ЗБУТ Лв: 13А37ЯЯ; 13ВО7АТМ БМВОЗТУ5: 1337, ВОКSALES Lv: 13А37ЯЯ; 13VO7ATM BMWZTU5: 1337, VOK

ІЗ АВ Воля З3АЗВОМИи 323 ЗВО БД, зіздхлзяз: залоз ізБлІвах ЗВ 13ДБІЗнАае, ВОНИIZ AV Volya Z3AZVOMYi 323 ZVO BD, zizdhlzyaz: razoz izBlIvah ZV 13DBIZnAae, THEY

ТВО; Ля лТ; ЗВО: БЗБЛЗКЯа; 1582392 13823529; із ВОУБІЗи альт; ВОЗ ЗІЗ РМВЛУКІХTV; La lT; ZVO: BZBLZKYAa; 1582392 13823529; from VOUBIZA alto; OZ ZIZ RMVLUKIKH

ТИВ ЗЗВлЛЯЦ УВІМК НМе БАЗ ХВ ВЛ ізваюакМх свллван ідвВІіБМЛла Валі: івЛАНИ ВУ, 1УВізяз Вау з3ВИилл РАВА 15БІ14ЛІ; ВАМTIV ZZVLLYATS UVIMK NMe BAZ HV VL izvayuakMh svllvan idvVIiBMLLla Vali: ivLANY VU, 1UVyyaz Vau z3VIyll RAVA 15BI14LI; YOU

Твій: 1ЗНіМИХ 138; ЗВУ, ЗВТ: ТВОЯ, рова ізнахтан зЗВоаУлН МВТ; 133, 152236: ВЛ ТІИ 1МВЛУЗІЗН ВЛ Щ ЗВІТИ УВУ й ЗВТ РУБЛІ,Yours: 1ZNIMYKH 138; ZVU, ZVT: TVOYA, rova iznakhtan zZVoaUlN MVT; 133, 152236: VL TIY 1MVLUZIZN VL SH REPORTS OF UVU AND ZVT RUBLI,

БМАЛеДІ ЛВ жтАт, 13ВЛ5ММО: 18 АТлЯ; 13ВЛБИЛІВ: 138. 05.229, 12: б3ВаБбОЗ: 1БЛевозя; 1АВІбБОУл 1ЗВВбищ ВЗА 1ІБВЛеКі: зе ЗВ Зоб ТМВаЄБЕТ: Об, 1зЛБоЮ; 15Во52ЯФ ЛЕО; 13632; ЛЛБО УЮ; 138593; 1393; ЗВЛБОІУМ 38189238, зва: зві ЗЛЛве Ух іхвавезюв: іі, Вари: аз лІя, ІЗВЛЕаК ЗД НУЯ; 152 ЛІ8, РФАВЛІМІМИ МЕТІ, ЗВУ КВІТИ; ВЛІУДBMALEDI LV zhtAt, 13VL5MMO: 18 ATlYA; 13VLBILIV: 138. 05.229, 12: b3VaBbOZ: 1BLevozia; 1AVIbBOUl 1ZVVbysh VZA 1IBVLeKi: ze ZV Zob TMVaYEBET: Ob, 1zLBoI; 15Vo52YAF LEO; 13632; LLBO UYU; 138593; 1393; ZVLBOIUM 38189238, zva: zvi ZLLve Ukh ikhvavezyuv: ii, Vary: az liya, IZVLEaK ZD NUYA; 152 LI8, RFAVLIMIMY METI, CALLING FLOWERS; VLIUD

І3Ватаозя: п3латим; І3Ватм ЗТ 13 18159;I3Vataozya: p3latim; I3Vatm ZT 13 18159;

УВІ аа ЗУБІ а3Ватляяе ВАТ ВОМ 13.73; ІАВЛТяХ: ЗИ, БдВаауУД ЗВІТ НТКУ, ізвататви зав ахт ХВАТ Беата Ват ЛІВА 1)Е5ОМО; ІМВатаоєЯ; ІЗ з3ВМОомА ВОМ ВЛ 1540236; УВО ЗА оЯВОЛВ; МБО, ЗМВОЛВІМ: МВ ЗЛЕ,UVI aa ZUBI a3Vatlyayae VAT PTO 13.73; IAVLTyaH: ZY, BdVaauUD REPORT of NTKU, izvatatvy for akht Khvat Beata Vat LIVA 1)E5OMO; IMVataoyeYa; IZ z3VMOomA VOM VL 1540236; OVO FOR OBJECTIVES; MBO, ZMVOLVIM: MV ZLE,

ІВояютвв; ЗВО ЗОЯОЛОХ; ЗВО; ЗВО БУ ВЛлдЮда ізо 33324409: ізВОяОМи 333,244.331; 13238; 133 ззляао3в; Алл 3В2ЯІВН ІД ОЯФ1х7, 1ЗНОМАДеВ; ТВО; вл Вот да 0: 1IVoyayutvv; ZOYAOLOKH ZVO; ZVO; ZVO BU VLLdYuda ISO 33324409: izVOyaOMy 333,244.331; 13238; 133 zzliaao3v; All 3V2YAIVN ID OYAF1x7, 1ZNOMADeV; TV; vl Vot yes 0: 1

ПНродівн ГДЗ 1БАВЛИК МОВ ОСІВ АНК Т БЮЛ ТКЛЛІВ ІМК ІЗЛМЛІК і10лВ3я: БЗЛЛОВІЯВ; 11рслвз ІЗБлМЛУМ 1328 ЗІЗ БЛ КО;PNrodivn GDZ 1BAVLYK MOV OSIV ANK T BYUL TKLLIV IMK IZLMLIK i10lV3ya: BZLLOVIYAV; 11rslvz IZBLMLUM 1328 ZIZ BL KO;

Тіт: БОБ Тя, ЗОЛОТІ ІЗЮІІВЛЯЯ ВЕМЖІОУЛЯВ; 150223229;Tit: BOB Tya, ZOLOTI IZYUIIVLYA VEMZHIOULYAV; 150223229;

1309; ЗЮО223:, 13 133 Л9Л3т БЗІОМИІ; 130 іхплаахи ікра салллвв; і13б2алем зЮсдВиТ МТ ізо» ї130леУМ 10023; ЗП. ЗМО хИЕ ізо;1309; ZYUO223:, 13 133 L9L3t BZIOMYI; 130 ichplaakhs of caviar salllvv; i13b2alem zYusdVyT MT iso» i130leUM 10023; ZP ZMO xIE iso;

ТОМ; 33 ОМАЖУ», БбЛООН ЗОМ; Б3І1ІМКІМ,; 13025457 і3плюде і5ДОЖМНИЯК 327; 13 ЗБОЮ Ул: 1ЗІМОЗІЯМ: 13233229, 13ДЮХОМ; 133523 13 Моди модно гарласве іхБлі ІОрІТ ЗД Лев; іл лати їі 13Да231ла 3 ЗО 1 235ЛИ із ЗЛ 15023526; ОБ ИЮУМ ЗІЗ, 10236; іБевІмаж послав? 3Урозваве 13; 130362, 1МрлжаТх, іхІозбляй ЗОЛЯ; 1ЗО37Лан: 13І37Л2І, 3ЛУТУ?:ИМк 13231231; і5дужгіхв: 134алатяу З3ОлІБоК 15037235; гадати ВБЛУІКИVOLUME; 33 OMAZHU", BbLOON ZOM; B3I1IMKIM,; 13025457 and 3 plude and 5 DOZHMNYAK 327; 13 ZBOYU Street: 1ZIMOZIAM: 13233229, 13DYUKHOM; 133523 13 Mody fashionable harlasve ihBli IORIT ZD Lev; il lati ii 13Da231la 3 ZO 1 235LY from ZL 15023526; OB IYUUM ZIZ, 10236; iBevImage sent? 3Urazvave 13; 130362, 1MrljaTh, ihIozblyay ZOLYA; 1ЗО37Lan: 13И37Л2И, 3ЛУТУ?: ИМк 13231231; i5duzhgihv: 134alatyau Z3OliBoK 15037235; guess WBLUIKS

ЗБУТ ІХДМХУМНИ: ЗАЩМІОЗТАТМ 130237.75, ГБО. ХІТ лІSALE OF IHDMKHUMNA: ZASHMIOZTATM 130237.75, HBO. HIT lI

РХЮЛАВЛІВ, ЗПЛЗААР ІБОЛАК бЛ3ВЛЯ БОЛІВ ІКТ 15оЗБІяУ: ізилІЗжихе; їЗІМІЗКІЖ ЗОаВІЯ5Т. ІЗДІЗКІВО (ОЛЗКЛЄВRHYULAVLIV, ZPLZAAR IBOLAC bL3VLYA PAIN ICT 15oZBIiaU: izilIZzhihe; iZIMIZKIZH ZOAVIYA5T. IZDIZKIVO (OLZKLEV

ЗЛА ТО ЗЖТКАУВТА ЗУІОЛЕЖК ЗМІНА 15КАЗУ ЛЯ ЗІ, 13531330, ЗЛИХ ЗДІА Ух ЗІЗ; ІЗЛАЗОЯЗ 1МЮЛІЯ2І8,ZLA TO ZZHTKAUVTA ZUIOLEZHK ZMINA 15KAZU LA ZI, 13531330, ZLYH ZDIA Uh ZIZ; IZLAZOYAZ 1MULIYA 2I8,

Іо: 1312 АХТ ЗЛЛаедбб ТВОРИ ЗІЗ ЗУБМОЗЗАТВIo: 1312 AHT ZLLaedbb WORKS FROM ZUBMOZZATV

Базлзважи але Уа: Брала; 3015 ЗОЛИ 1а3ніхалй 3лх15аа3 ЗАЛІВ: БЗІАРТЯЛІЮ, База ВД УК талі Зляє: 1 ІіМмЛеюм ЗБ и Зм 1роазалжх З1Одаляя,Bazlzvazhi ale Ua: Brala; 3015 ZOLI 1а3нихалы 3лх15аа3 BAY: BZIARTIALIU, Base of VD UK tali Zlyae: 1 IiMmLeyum ZB and Zm 1roazalzhkh Z1Odalaya,

Тева іБбаюллаю РТ ЕИМ БЛавежн; ЗКБІЮЛАЮБ БЮД ЖКІУ іа лУу; Зла ЗОМ І3ДБЕТН ЗАЯЧА вИ; ЗЛАМІ 1ЕМТУТА ТЕ ЗЗІМЕУАІТМ ЗІІЗУлЯВ, 1МОдЕТОМ ЗВЮЛЬБІЮ ЗАМІІІВ, ітлюнжоми Да ЗЛУуМІЯБаМмь Зах и ЗІВА 1301652 іздктеважа; зай аУ ЗАВЛевІБЕ ЗІБ; РІК ЗТМЛИВАТХ, ізюм уих ІЗЛВІББДЯЯ: РЗІМНУвТІЯ; 1ЗББеУК ЛЛЕВАНК 1043; іхорлезаз; Бала. ТОЛІ ЗДУ Лла ЗЗМІЙУЛЕЯ: АБИ 1злЛведь І3Д469 ОН: ЗДУ; 13 БЛлеаіх, ЗТ АНИ КДКІВБЯ 1удМРталав: ОЗ аМОлЛІаанк УМО тв ЗаакРелм ББОТАЯЖДTeva iBbayullayu RT EIM Blavezhn; ZKBIYULAYUB BYUD ZHKIU ia lUu; Zla ZOM I3DBETN ZAYACHA yY; ZLAMI 1EMTUTA TE ZZIMEUAITM ZIIZULYAV, 1MODETOM ZVYULBIU ZAMIIIIV, itlyunjomi Da ZLUuMIYABaMm Zah and ZIVA 1301652 izdktevaza; zay aU ZAVlevIBE ZIB; RIK ZTMLYVATH, raisin of those IZLVIBBDYA: RZIMNUvTIYA; 1ZBBeUK LLEVANK 1043; ichorlesaz; Bala TOLI ZDU Lla ZZMIYULEYA: ABY 1zlLved I3D469 ON: ZDU; 13 BLleaih, ZT ANA KDKIVBYA 1udMRtalav: OZ aMOllIAank UMO tv ZaakRelm BBOTAYAZH

ТЗОВ; Зал МІХ Іда м, ТБ БЛУКАВ зхБлІВатТА ЗЛАТА ім тлих Брат ляю їЗВАаЗЕлІВ аЗОДТОИК зМаканх влюизІаМм; іде та міх а лЛУуЄ 1ЗБАТЗ25 іздматк а; 1ЗХМР75.йт; ЗМІ; РЗЛІЖНИБ ЗКЮЛІАТЕО БМОЛУБИ, запа» золі: ізвоюла Юлю, З омазУх МелLLC; Zal MIH Ida m, TV BLUKAV zkhBLIVATTA ZLATA im tlykh Bratlay izvaazeliv azodtoyk zMakankh vlyuizIamm; ide ta mih a lLUuYE 1ZBATZ25 izdmatk a; 1ЖХМР75.йт; mass media; RZLIZHNYB ZKYULIATEO BMOLUBY, zapa» zoli: Izvoila Yulia, Z omazUh Mel

УЗЯВ 31 БЛАФЛУМ 1302245253; 1309Од 13263 1ОКАЮ,UZYAV 31 BLAFLUM 1302245253; 1309Od 13263 1OKAYU,

ІзЕкмалая; ІЕМ; :сЗЛОЯЬЕЙ; ІКАО; ІЗ ЕЛЯВОНИ 133244 ізБлеао Зрада іЗІЛлУЮх ІЗІОВФаУН ІЗЮМ: 15344" 1альзМомя; моз олявак ББЛІМА ІЗБАФаЄю ГМООХ іляума тм азду да тр ІІ Кия Ди ІА ТаIzEkmalai; IEM; :sZLOYAYEY; ICAO; FROM ELIAVONA 133244 izBleao Zrada iZILlUyuh IZIOVFAUN RAISIN: 15344" 1alzMomya; moz olyavak BBLIMA IZBAFAeyu GMOOH ilyauma tm azdu da tr II Kiya Di IA Ta

Припнв ІВPripnv IV

ТЗЖАВЛІВ; ІБОЛА ЛУ БД БОЛІЛО; ВВІВ ПУДІВ ІБ, АВ ХДУ 13 Ол: 32282239, ЗУБІВ. ЗАБАВА ЗБОЮ ДЕЛІTZZHAVLIV; EBOLA LU BD HURTED; VVIV PUDIV IB, AV KhDU 13 Phone: 32282239, ZUBIV. ENTERTAINMENT FAILURE OF DELHI

ІХЗБЛОВО Та; ЛОНО; З3ВОЛЕЯЮ: КЗЕЛЛЮлЯ. ЗЛОАІВОІЯ. ЛАВ,ИХЗБЛОВО Yes; BOSOM; I WANT TO: KZELLIULYA. Malignancy. LAV,

ІЗЖсузМХ ЗБЛІЗОЗи ЗЛО ЗЛО: 1322938; 1МБЛМКІУХ пов яя: ТБ" ЗЕОМЬІбЮ БЗМВЛМКАВе; ЗЕ ЗЛУIZZhsuzMH ZBLIZOZy ZLO ZLO: 1322938; 1МБЛМКИУХ повяя: TB" ЗЕОМЙБЮ БЗМВЛМКАВe; ZE ZLU

Із сладих ЗИМ ЗЗДЖМОМЕ аМЛІЮТАВ: ІБ ТЕЗ, 15вІМНІ ТБ ЕЛЛІХ ЗОМ; ЗЕ ЛУ ЗБЕ ЗЛУ Т малзаль 13ЛУМНИХ ЗУБІ ЧБЛЮюЮДУЄ; 1МБО0ДЯЮ, ЗБІМКІВЯ;Of the sweet ZIM ZZJMOME aMLIUTAV: IB TEZ, 15VIMNI TB ELLIKH ZOM; ZE LU ZBE ZLU T malzal 13 LUMNYH ZUBI CHBLYUUDUUE; 1MBO0DYAYU, SHINING;

ТВ; 1ВО231229; ЕОМ І3БОЛ3; ІЗБДУОМ; ЗБІНЛУМ пад азнноми азМлмае; Бліц ЗОЗ 1855; БЕЗНЛІВ зви 331172, ЕОМ, 1ЗБЗУБОМ; БУБЛІВОМ: ЗІЗ ЛИХTV; 1VO231229; EOM I3BOL3; IZBDUOM; ZBINLUM pad aznnomi azMlmae; Blitz ZOZ 1855; BEZNLIV zvi 331172, EOM, 1ZBZUBOM; BUBLIVOM: FROM DISASTER

МвоЗвІМи ЗНО 13; ЗЛО Уй МЕЗО ЯМ; ЗЗЖІЛІЮ; тевФЗбІЯ; ЗМБОІ5Т; 1УНІБІНЄ Зла; звати ЗВУК,MvoZviMy ZNO 13; EVIL Uy MEZO YAM; I will live; tevFZbIA; ZMBOI5T; 1 DESTROYES Evil; called SOUND,

ІЗНлЗеяЮ. ЗЛЕ ЗЗЛУТІАВ УЖЕоЗТа; аВЕЛУЛЖМ; КУМ;IZNlZeyaYu. ZLE ZZLUTIAV UZHEoZTa; aVELULZHM; GODFATHER;

ІБЛЕФЗТЯВ, ФМЕУБАЗТИ БВЕСУМІМ; ЗЕ МЕМИ ЗД: 1ЕЛИЛУХIBLEFZTYAV, FMEUBAZTY BVESUMIM; FROM MEME ZD: 1ELILUKH

ІТ аб: ЗУ ЗІЗ 1ЗЛЕО3У178; 13Е2УЛЯЯММ ЗЕІУМІ;IT ab: ZU ZIZ 1ZLEO3U178; 13E2 ULYAYAMM ZEIUMI;

ІМЕБЗВОІЙ; ЗБОЮ ЗК ЗНО ЗЗБЛІВО ЗВУ" 1знлЗКоз: зЗжлвлк ЗВОЗЖІМЦ БЕЛЕЙ З БІУМІВК ЗК ІВІВО:IMEBZVOIY; FAILURE ZK ZNO ZZBLIVO ZVU" 1znlZKoz: zZzhlvlk ZVOZZHIMTS BELEY Z BIUMIVK ZK IVIVO:

ТЗЕЛІЖИТІ, ЩМЕЛІУЖІТИ ЗХКЛКІЮ ЗЛО І1ЗАМІеК 1КБЛІЮВ 1342Л39.230: 13 І35Ів. 1М3ОСХВ ОаЗЕБОМКЛУМ ЗЕЛЕНОЮ:TZELIZHYTI, SHMELIUZYTI ZHKLKII ZLO I1ZAMIeK 1KBLIYUV 1342L39.230: 13 I35Iv. 1M3OSHV OaZEBOMKLUM GREEN:

Ражоуіха, їаКлЛУМЬЙ; ІЗ МовБ: 1ЗБЛІУКІДХ ЗВЕБОМОЛІХ. ФЕНА із жлзозах ЗІ ОЗЖІЗЯЛІВ, ЗІБ ЛЕЛЯ ПМБЛБІМ; зувлЛзалм; РУБаБасуУ"й ЗЛЕ АЧ ЗББІМКА ЗУВБІННУМ ЗУБІ: таж сажа віт піназьіи Бім АВІА,Razouikha, iaKlLUMY; IZ MovB: 1ZBLIUKIDH ZVEBOMOLYKH. FENA with zlzozah ZI OZZHIZYALIV, ZIB LELYA PMBLBIM; zuvlLzalm; RUBaBasuU"y ZLE ACH ZBBIMKA ZUVBINNUM ZUBI: tazh soot vit pinaziiy Bim AVIA,

ІЖЛУЛІ ІЗ ОЛе, З3ВЕУРІМ: ОЗЕЛУМНІ; 1ЗНЛУМАМ аБЛІТХУКIZHLULI FROM OLE, Z3VEURIM: OZELUMN; 1ZNLUMAM aBLITHUK

ТЕ ЛІЩ: ЗБаЖМАНК Зла ТКБІЗАДУД ОАЕ ТЛВВ ІХВІХТЛеВ,TE LISCH: ZBaZhMANK Zla TKBIZADUD OAE TLVV IHVIHTLeV,

Іза аЗВУатя ЗЕ ІЖРАН 15В3У2Л; ПО КАБЕОВИ 1ЗЖЕЛЕВЗИХIza aZVUatya ZE IZHRAN 15V3U2L; PO KABEOVA 1 ZZHELEVZYKH

ТЕМИ Лена вваМм Біо увО пбБЛОБІОМ 3 ЕЛОБЛО, ілі іЗннвіЖ" АБ Левіми БХБлЛевае ББаЛЄвЕ ЗЗБаавіхTOPICS Lena vvaMm Bio uVO pbBLOBIOM 3 ELOBLO, ili iZnnviZ" AB Levimy BHBlLevae BBaLEvE ZZBaavih

1ЗжлоБоЯО; АВЛБКОЯЮ УКЛеФІ азківелив Бо, ББЛеВІ пилеав: 4УЖБЛеУХ ОЗ О3В; ЗБЛФКІ; ЗЛІ 1ЗЕЛЕОУТ1 ZzhloBoYAO; AVLBKOYAU UKleFI azkiveliv Bo, BBLeVI pileav: 4UZHBLeUH OZ O3B; ZBLFKI; EVIL 1ZELEOUT

ТЕО Лев: ІЗ велів ОБЛ ЗЛрава аж ЗБК,TEO Lev: From the leadership of the ZLrava Oblast to the ZBK,

Іізжазолаю ззаатде аа аз ЗУБЛУИМЕ ЗНДІМІУИIizzazolayu zzaatde aa az ZUBLUIME ZNDIMIUI

ТЕ Я8; 15ВаТаІ3М аватміме ЗЗатаай аз: ТД тажазаати: азаатот ам ЗІ 1ЗМБЛТЗОДНО 134 ЗА22,TE I8; 15VaTaI3M avatmime ZZataay az: TD tazazaati: azaatot am ZI 1ZMBLTZODNO 134 ZA22,

ТЕТ; ЖИ ЗВІТ 523 ОА ЛІОМх р аТаУх ВІЗА ВБРTET; ZHI REPORT 523 OA LIOMkh r aTaUh VISA of the VBR

ІЗ ЗА й ЗЕДТВІВ; З 5ЛВО; ЗТ 1501378, 1МБІТ5240; ЗЗВІТЕЛЯєЄ ЗАЯВЛ; ДОНЮ сИ ЗКУ ЗАЯВИВ ізледез аЗ3ОМОЗ3УХ О1МЕООЯООЗВ; 3БОЯЛ30: І1ЗДОМОЇ5а ЗДАВWITH FORS and CONSEQUENCES; From the 5th LVO; ZT 1501378, 1MBIT5240; CLARIFYING THE STATEMENT; DONYA SY ZKU DECLARED izledez aZ3OMOZ3UH O1MEOOYAOOZV; 3BOYAL30: I1ZDOMOI5a SUBMITTED

ТЕЕІщОлЛеВ; 13ВОІВО БА ОЯФІіТ; 1БЛЮЮДТЯ: 13БОКО Я З ІЖЯЯ; 13 дерен: ЗОМ сло; 13243250; 132; БЗДЛЯЗУК ЗЛОХЯІХTEEIshOlLeV; 13 VOIVO BA OYAFIiT; 1 VOMITING: 13 BOKO I'M WITH IZHYA; 13 turf: ZOM slo; 13243250; 132; BAD BLAZUK ZLOHYAIH

ТЕЕОєЯ ІВ; ІЗЕМНОЗЮ; Уряд ха: 1545 ЗА НЯКО 1ОЯ ізо укла; 1 Ва В БВ:TEEOeIA IV; IZEMNOZIU; The government: 1545 FOR SOME 1 OYA iso ukla; 1 Va V BV:

Продіки ДЗProdika DZ

ІЗСМХІВЗК: ЗО ЗАБОЮ; АЗОВ ІК ІЗКЛІВИІ ІЗ ООКОЗ ГКОДІВ озя; 13298236; РХТоТВ ха: ЗХ ИЗВИХТ ІСД 130 ВУ, ізелдаати МОЛ ТМ І1ЗВЛЯХ Кіл, 134 ЯЯ: ХОЛІМ 13даТАЗЛУХ 13442931; і3Оами АбЛІВМТ 309, ТЛIZSMHIVZK: FROM THE Slaughter; AZOV IC IZKLIVII IZ OOKOZ GKODIV Ozya; 13298236; RKHToTV ha: ZH IZVYKHT ISD 130 VU, iseldaati MOL TM I1ZVLYAK Kil, 134 YAYA: HOLYM 13daTAZLUH 13442931; i3Oami AbLIVMT 309, TL

ІЛ Іівно З ЛюаУх 13ЗОЛааєв; РБКОМАаве; 102: ЛІ 1ухусавх 143225.244; І130Бллай: ЗЛИМИ ЗІЗ ТУ;IL Iivno Z LuaUkh 13ZOLAaev; RBKOMAave; 102: LI 1ukhusavh 143225.244; І130Bllai: THE EVIL WITH THE TU;

ТАЬЛУОзА: 13030 13523238; іл, БК ЗСКЛІВІХ імп; ім; 30207: БО ХО ІЗ, "ЗІЗ: ДОН 133 аа 13: ЗМОЗІ; ІЗОБаМИ ББЖ УТTALUOS: 13030 13523238; il, BC ZSKLIVIKH imp; im; 30207: BO HO IZ, "ZIZ: DON 133 aa 13: ZMOZI; IZOBAMY BBZH UT

Івбзі2 тТКбаЗ БОНН МЛМ О1УЙ 33523148, 13023К159;Ivbzi2 tTKbaZ BONN MLM O1UY 33523148, 13023K159;

Ума 3УБІЗІа У; 33323140; 1К0231л4; 130238 БОМ їзді 353, І3ьУУОВІ; Р3ІЗА ІБ; 1353ейУл 13136: 130; ззблІвли 3553545 їЗдадвлей: РЗОл3аЯ; ЗЛАМ ТИ ХІЖКИТВ,Uma 3UBIZIa U; 33323140; 1K0231l4; 130238 BOM drive 353, I3UUOVI; R3IZA IS; 1353eiUl 13136: 130; zblIvly 3553545 iZdadvley: RZOl3aYa; YOU BREAK KHIZHKITV,

ІЗдЕ3зБОЯО, 130336: 33523725: 13523759; атм ВОЛЮ; 137; 1357237; 13 УИ; БАЗУ ОЛІЯ оЛИЛУ; талі: і3237469: ЗОБІ; ЗЛІТАТИ (а дУБІ ЗМ;IZdE3zBOYAO, 130336: 33523725: 13523759; atm WILL; 137; 1357237; 13 UI; OIL OIL BASE; tally: i3237469: ZOBI; TAKE OFF (and DUBI ZM;

РЗХХЛІЯ ІЙ, 13235229, 13, ЗБОЛЗЮМ ЗЛІ БОКІВ,RZHKHLIA IY, 13235229, 13, ZBOLZYUM ZLI BOKIV,

ІЗ ОУЮОІЯ: ІОАЗАОМУ: АХА ІЗХУТ3ЯЛУМ ЗАЛ: 1ЗОЛІВІЙУ: аблІяати іа 3жі7я,. 13120; ТВО Абе 1О.25А19, пазли 1302392: 352; 13323943; Щ3РЯЗ9ЛАв: ІЗЄОЛІВАМЕ поле ідол 13 ЗОЛИ: 13235472: 13239435, 1539: 1362392 зЗблУлЯ; оз ЛМ РОЗА 1МОЛУМІЗ ізхиізалам зола х 13ХМео3х задихазУх хе рих А ізхзазаляв: іЗиазЯ іЗаі1м4т їла, ах КОД: зда 57оВ; 13 ЕТ; ІЗООЕТЛЯ 137 ЗХКІіятоЗв ІЗТОЗ Я ізеазтам ЗАЗ дя; фаЄЗТвй заз й АЗІЄЮ ББАгМає ізолуам ІіМадявЕ 13035140, 1337 8А, 1ЗООБОВ 1304366225, ізХАЗівВЛУХ І13ВБ23І: І3АХМІелх ЗХІЗБОК 315623 Лв ізеаеаіяни БАбЛвват: 1Збавазво: Раблеві: Олек М; БОЛІ тЗалієблнк 1зооІлюМ; ІЗ НИКАТА ЗХ НелХх І3Хх ОЗ УМА івблавасле; іажіБеат; 13Л6УМІЗМ; і3ЖвіБеМ БМВ: БМОДеМК: ваза іМмаиНаве 1ЗАКНЧАаТА ха атв; ЗХ Я, 13 НЕД 13547228: 1357239; ЗОАІАФЖХ 13 138ЄЛТАШМИ ІЗОАТАТМ вартллав; імоіта3ю; іЗдьрНАЗ іа ц. 13 1317 зліт ЗАТ БАЛТА ізбатишм бат: УБАТагмIZ OUYUOIYA: IOAZAOMU: AHA IZHUT3YALUM HALL: 1ZOLIVIYU: ablIiaati ia 3zhi7ya,. 13120; TVO Abe 1O.25A19, puzzles 1302392: 352; 13323943; SH3RYAZ9LAV: ISEOLIVAME field idol 13 ZOLA: 13235472: 13239435, 1539: 1362392 zZblULYa; oz LM ROZA 1MOLUMIZ izkhyizalam zola x 13HMeo3kh zadyhazUh khe ryh A izkhzazalyav: iZiazYa iZai1m4t ate, ah CODE: zda 57oV; 13 ET; IZOOETLYA 137 ZHKIIiatoZv IZTOZ I izeaztam ZAZ dya; faEZTvy zaz and ASIA BBAgMaye izoluam IiMadyavE 13035140, 1337 8A, 1ZOOBOV 1304366225, izHAZivVLUKH I13VB23I: I3AHMIelh ZHIZBOK 315623 Lv izeaeaiyany BAbLvvat: 1Zbavazvo: Rablevi: Olek M; PAINS tZalieblnk 1zooIlyuM; IZ NIKATA ZH NelXh I3Xh OZ UMA ivblavasle; iazhiBeat; 13L6UMIZM; i3ZhviBeM BMW: BMODeMK: vase iMmaiNave 1ZAKNCHAATA ha atv; ХХ I, 13 NED 13547228: 1357239; ZOAIAFZHH 13 138 YELTASHMY IZOATATM vartllav; imoita3yu; iZdrNAZ ia ts. 13 1317 takeoff ZAT BALTA izbatishm bat: UBATagm

ТЗІ 33017531; 131175 30375232, 130753, 135, із Етяахі; за І30474о5; ІА МЛ ЗАТ 13175. ДАЄ; 33А11752А4: ЗЛА; 1329035: ІЗ, ЗЛУ, ізохолУм ЗЗХФАОДЯ 3252028: ЗОЛЯМАМЕ ЗОВ: ОЛЯ;TSI 33017531; 131175 30375232, 130753, 135, from Etyaakhi; according to I30474o5; IA ML CJSC 13175. GIVES; 33A11752A4: ZLA; 1329035: IZ, ZLU, isoholUm ZZHFAODYA 3252028: ZOLYAMAME ZOV: OLYA;

ІМблНМНи: 3 1вЮ; 130241: 1302; 13 1322044;IMblNMNy: 3 1vYu; 130241: 1302; 13 1322044;

ІЗ ОМА лІВ: 332 ЗОМ ІЗОЛІЬ Лад ІОВА ІУЙ талюдмааи: Зльазаи і1зльДаеІК ХА ЗАЛЯЯІЄВ; ЗУ ВИХ іх; і мм ІЗХЕВА КИ ЗО ОМа М,IZ OMA LIV: 332 ZOM IZOLII Lad IOVA IUY talyudmaai: Zlazai i1zlDaeIK HA ZALAYAIIEV; FROM YOU them; and mm IZHEVA KI ZO OMa M,

Прозін 13 1 134ло8о35; ЗДІА ОО: ІЗАЛОВОМЕ РЗБЛКОЗК 13ЛІВОЗ6: 154 ЯК257,Prozin 13 1 134lo8o35; ZDIA OO: IZALOVOME RZBLKOZK 13LIVOZ6: 154 ЯК257,

РІЗІЛОВОЗН; ізаОлилУ оіз4ЗЖЛх ОІЗЛаїКахт ЗАЛІК ре: ІЛ ІВ:RESOLUTION; izaOlilU oiz4ZZHLh OIZLaiKaht ZALIK re: IL IV:

І3АдЯЩ та, ЗЛІВА: ІЛІВОМИ ІМЛОВОЯМ; ЗДУ ЗАЛІК 13ллМАИМИ ОоЗід2аІ3: ОБЗЕА2е6: 3293 13422928; ЗА ІВю. ізалюеаж о 131295457; 1ЗАЗРНОБА, 1343; ОЗЬЛІВІТВО ІЗБЛеаТИI3AdYASH and, from the LEFT: ILIVOMY IMLOVOYAM; ZDU ZALIK 13llMAYMY OoZid2aI3: OBZEA2e6: 3293 13422928; FOR IVY. rental at 131295457; 1ZAZRNOB, 1343; OBJECTIVES TO DISCOVER

Зла, іЗілоа3а; ІЗОМем оіллелІв; ЗАМ, ЗЛАМІ,Evil, iZiloa3a; Izomem oilells; ZAM, BREAK,

ІЗАМоХМ; здо і13ЗЛІИК, Бі ЯЗМ ЗХРЛІЛВЯ ДМК ізомню; І3ЯЛ3аІЮУ: ІЛЛІВІЖИ оізамкітя, ЗДОДяТ; ЗИ італ; здомоше дамам Хелм: ЗаЛІДМОМм; МЛМIZAMoHM; zdo i13ZLIIK, Bi YAZM ZHRLILVYA DMK isomnyu; I3YAL3aIYUU: ILLIVIZHY oizamkitya, ZDODyaT; ZI Italian; zdomoshe damam Helm: ZaLIDMOMm; MLM

ІЗАЗвІЗа; ОрАЛЛЗЬАМИО МЛлріІМм; МІДІ Хдо Дам 1ЗАОВЛеК надто аздозілоя, Бали: озозрам; 33лоВ; ЗДОIZAZviZ; OrALLZAMIO MLlriIMm; MIDI Kho Dam 1ZAOVLEK too azdoziloya, Points: ozozram; 33 loV; ZDO

ІЗдІЗБЯк 153: ІЗ а3в ЗДО" БАН ІА,IZdIZByak 153: IZ a3v ZDO" BAN IA,

ІМЛІ ЗБИВ абз Ле ЗМК; ЗЛІ ІЗ ЕЛ ів о ІЗДЛУБУІЯ; ОРЗ Я3З7ОМ 3331 АМхО 1371; аа 1ЗАТУМЯУ" БЗЛОЯТАВ; ЗЛУ єАУМ озіЗЕляМіЯ; ОрІлажахи ЗДУ юа, ізалатаєв ілі; ОБЗЛаЗзліте 3333 ІЗ ЛЯ ЗЛІ 1ЗЛІУВаМ; ОІіЗ4ЛакоМ; оіМУМяязИр зМЕлЯВаМи Ази ЗАЛУ, 134335; і13дслваЗЯ За ит; ЛЗ аБе; Зап; ЗЛА 152.238.175; 1342340; ОІлллляяяя; УЗД лУМОМ: ОРУРЛлядЯ 3ДУАМХ ї34392; 1ЗДолал; ЗОЗ; 3 МКАЖВ ЗЗДАЗОМИ ЗЛІ і31 735457, МЛ и; ІМеМавм зу: ред о ТЗ дЯЮ: ізо оіздзяхам: БЗМріфУСІМИ озаіїлхаоямх з45алМ; ЗМУ ілі глІЯ дак Лід ех 1 КРАВ; З ГІ В; із ї1Зді317е ОЗОН ЗІ ІБ УЛІВИ ОРМБІТООIMLI BROKE para Le ZMK; EVIL IZ EL iv o IZDLUBUIYA; ORZ Ya3Z7OM 3331 AMhO 1371; aa 1Zatumyu "Bzloyau; evil Eaum Oziselmimia; Oilazhi Zdu Yua, Isalataev Ili; Calculate 3333 with evil 1 gun; UZD lUMOM: ORURLLyaDYA 3DUAMH y34392; 1Zdolal; ZOZ; 3 MKAZV ZZDAZOMY ZLI i31 735457, ML y; IMeMavm zu: ed o TZ DYAYU: izo oizdzyaham: BZMrifUSIMY ozailkhaoyamh z45alM; ZMU ili glIYA dak Lid Z Э Х 1 KRAV iz; і1Zdi317e OZONE WITH OB OLIVE ORMBITOO

ІА АТХ, ІДИ. ЗТ Ях 14 УМІВТ ЗІЗ: 13457238;IA ATH, IDY. ZT Yah 14 UMIVT PPE: 13457238;

ЕЗІЛЕМІМИ 35413757, 1ЗМІ1571бо: ЗБЕ Лещ Іа КЕ УБІКEZILEMIMY 35413757, 1ZMI1571bo: ZBE Lesch Ia KE UBIK

ЗЗР УКИНЕ ОЗЗЛ ов ОІІЛЕБехлЕ; ІЗ еБом ОІД АЩО 116233;ЗЗР УКИНЕ ОЗЗЛ ов ОИИЛЕБехлЕ; WITH eBom OID ASHO 116233;

ІЛЛІ, 331257; 13136523. залаБехик ТОБ 13 13 левлев З ібвБе: Бевз 1 ЗДеБ Двп ди ІЗ Я 1 А.ILY, 331257; 13136523. zalaBehyk TOB 13 13 levlev Z ibvBe: Bevz 1 ZDeB Dvp di IZ I 1 A.

ЗіБ лю: Ха Ления ії3Зарех:, ОРДЛО: іЗлачеУ ЗЛО: іх3лтвва35; ЗДО ЗЯ; ІЛ ое 57; Зам ава ЗЛ ЛеваоВ ЗДУ ДТА, здат, ОІділеевни ха ля, ЗЛ: оззарлоІ ЗЕД ТАгЛО; ізн: ЗДУ; ЗБ Уй за ртЯхХ ізЛатАли ЗДУЗиБ лю: Ha Leniya ии3Зарех:, ОРДЛО: iZlaceU ZLO: их3лтвва35; ZDO ZY; IL oe 57; Order ZL LevaoV ZDU DTA, zdat, OIdileevny ha la, ZL: ozzarloI ZED TagLO; izn: ZSU; ZB Uy for rtYakhH izLatAly ZDU

ГЛ АМ БрІзаєек зда тілеє же ити 1Дазати, Зали ізо озері, За ОКРЕМО 131753; 33375256;GL AM BrIzayeek zda teleye same go 1Dazaty, Zaly izozori, Za OKREMO 131753; 33375256;

ЗЕД ТЕ ЕЗ ут 1З7Веи ЗТ ЗВ а 13 ЕТ ДЕНZED TE EZ Tue 1Z7Vey ZT ZV a 13 ET DEN

Таватлали: озурітіти; ОРЗЛУБЯМ І34ЕТ5о6Я; 1310029; ФЛ еАЄТТВ; тло оззбляаясз 1хлодмУм, вза ЗУК їзди; Ба Мма УTavatlaly: to see; ORZLUBYAM I34ET5o6YA; 1310029; FL eAETTV; tlo ozzblyaayasz 1khlodmUm, in front of ZUK drive; Ba Mma U

Рхаа о зза лит. рало лею 1145; ХІТ ДОЛЮ, ізлляв: Із 0довя: тато, зі ллаших 133: рЛрлаЯІл ізалазлій Міли лУЙ О133ЛЯЩфІЗМ іЗДоМмлмк ох Яам; Ма мЛайRhaa o zza lit. plow lei 1145; HIT OF FATE, poured out: From 0dovya: father, from llashih 133: rLrlaYAIl izalazliy Mily lUY O133LYASHfIZM izDoMmlmk oh Yaam; Ma mlai

І лям п; 132459; 134 24479; 4 75 ЗАЛ 13114,I lam p; 132459; 134 24479; 4 75 HALL 13114,

Шеміу 350228; 32225529; 133, Б ИдЯ ЗУ ІЗ 0НЯ БЕАХДShemiu 350228; 32225529; 133, B IdYA ZU IZ 0NYA BEAHD

ІНВ; 1302И8е3; оізаляд; ІЗ У І1ЗЛОВавМ 1 БОЗЖІ6О;INV; 1302I8e3; oizalyad IZ U I1ZLOVavM 1 BOZHI6O;

ТРИ тА; ОЗЗаФОНЛатя, ОБОВ та аАдонов; іЗалазлон. 3THREE tA; OZZaFONLatya, OBOV and AAdonov; and Zalazlon. 3

І3МЕ2ОУми 13 3223 ро ЗІ зд КЛОН ЗЛУ задом РМБЛУЮ ай? Зла іі а5ае, Зла ДДМТХ, тата и 13 ЗУКляя, ЗОЗ; 33 зло; ЗОШ К 1БЕЗАВЯЗІ, 134235255; 1 АХУВІУДЙ У ОМА М; 132 ЗІ ММаИ 32230157:I3ME2OUmy 13 3223 ro ZI zd KLON ZLU back RMBLUYU ay? Zla ii a5ae, Zla DDMTX, dad and 13 ZUKlya, ZOZ; 33 evil; Elementary school K 1 BEZAVYAZI, 134235255; 1 AHUVIUDY U OMA M; 132 ZI MMai 32230157:

Тл НниМ РІЗІ 35073; ФІ Б33М2ЯЮ, 15 БАНЬОМЯ,Tl NnyM RIZI 35073; FI B33M2YAYU, 15 BANYOMYA,

ІМЯ; ЗДУ БЛМИ 1322302 13323123, ОІКЕІМІЗб 33147,NAME; ZDU BLMY 1322302 13323123, OIKEIMIZb 33147,

ТУЯ; РОЗІ; зо; МАХНО Зам 134; іздламати ові 133 оілаозіляя; іа Зб тБеУМ У ЛО ІЗАлЯБОЗ 1БЛалвІЗт БАБІ 1БАНКІЗ,WHITE CEDAR; ROSIE; with MAKHNO Zam 134; izdlamati ovi 133 oilaozilyaya; ia Zb tBeUM U LO IZALYABOZ 1BLalvIZt BABI 1BANKIZ,

Рзізежа; 53 ЗслвіаМ ОО МеНМ; 32 лелея; За Матщ 123675 1 шле т34л36са8; ОЗХЛУВАІВ. ЗАЛИ ОМК ЗЛА ЛАН, 132237; З0Ху7из?, 1343); І33лІтяи 13 ЖвійМ 33 Ул ізалатлев; Злив о залив оззаджлвтя; ХУ аИх ЗАМ,Rzyzezh; 53 ZslviaM OO MeNM; 32 lilies; For Matsch 123675 1 sends t34l36sa8; OZHLUVAIV HALLS OF OMK ZLA LAN, 132237; Z0Hu7iz?, 1343); I33lItyai 13 ZhviiM 33 Ul izalatlev; The drain on the bay of Ozzazhlvtya; HU aIh ZAM,

ТХЗЛВ ЛВ: ЛАВ, ТЕМИ ОБАУЛІИТ о Із, ЗЛА УдTHZLV LV: LAV, THEMES OBAULIIT about Iz, ZLA Ud

ІЗ, 3 аМИи Іза Зала ІДИ 13509; ізлаважт ах уллядк у лтзи ни 1 рИЗА БЗ лав ХКИЗеIZ, 3 aMYi Iza Zala IDY 13509; izlavazht ah ullyadk u ltzy ni 1 rIZA BZ lav HKIZe

АУВО 13231; :З423523В, 3239257, 3 У0УМІХЯ; 353239,AUVO 13231; :З423523В, 3239257, 3 U0UMIKHYA; 353239,

ІМЛІ Б34935.157, ЗАДУМІ залі ЗЛЕ, ЗАТ іузланла озіздзаоая; таа яв: ла алии Зі АМ БЗІЯ,IMLI B34935.157, ZADUMI zale ZLE, CJSC iuzlanla ozizdzaoaya; taa yav: la alii Z AM BZIYA,

ІЗ оле; БД 132 За аЗяиМми арія, ЗМІ УЄ реміхЯєм ІЗ ЗМ» ІЗМАіміТй 13154 ате аз МВА: і3л5у ли; ОБЛ ВРаУУ атм ЗЛА зр ЛИЙ іх 3 ХРІН ОА ТАЯХ 13579 ІЛ 14518; ІЗ аУ Єр рУглляя Бала О АЛЬ, ЗЛО ізніввами їЗлавез оз лабенк оізалавоат 1 ДувеяВ 3 ізлт4Ббіх; 3 ліве45 ТЛ ЛеКіІвВН: 13 5лаййо; о13лавеяЯх 13 ЛАвКУ;From Ole; BD 132 For Asian countries, mass media UE remikhYayem IZ ZM» IZMAimiTy 13154 ate az MBA: i3l5u li; OBL VRaUU atm ZLA zr LIY ikh 3 Khrin OA TAYAH 13579 IL 14518; IZ aU Er rUgllyaya Bala O AL, ZLO iznivvami iZlavez oz labenk oizalavoat 1 DuveyaV 3 izlt4Bbih; 3 left45 TL LeKiIvVN: 13 5layyo; o13laveyaYah 13 LAvKU;

Зла; 13155244: БЗОлЛБелеЖ: За зоБІю, ТКУ з аежиEvil; 13155244: BZOlLBELEZH: For zOBIA, TKU from age

Іде л3; злет; 15 ЛаВ: ЗЛА БІВ яЯа. 3АЛаВ ЯIde l3; takeoff; 15 LaV: EVIL BEAT yaaaa. 3ALAV Ya

Б раяадвау ЗУ ч: ВАТУ 13465, ЗБ 1 169с8щ:Brayaadvau ZU h: VATU 13465, ЗB 1 169s8sh:

ТЕЛА: зро. Затим ЗА: 1БлМе БА ральтвзЕ; азаллай літа Іа йЯ; РМР ТЯМ. ззидтаат: РАдазвата, ІЛ тМКи ЗДІА ЗІ: Б АТЬАОЯBODIES: zro. Then FOR: 1BlMe BA raltvzE; azallai summer Ia yIa; RMR TYAM. zzidtaat: RAdazvata, IL tMKy ZDIA ZI: B ATYAOYA

ІЗ 13 ДКЗ 13 БУБИЗй; оадореБоВл, ЗО) У5Ая; 118; 133 Мми За 5х?, Тл ев: ЗАЗ ЗД аа, за туIZ 13 DKZ 13 BUBIZy; oadoreBoVl, ZO) U5Aya; 118; 133 Mmy Za 5x?, Tl ev: ZAZ ZD aa, for tu

Іза; зола: р АлЯЗсяК заці, З Махях їз тзаожаоза: 43 лаву МОЗу; і320а0дЮ ЗОЛЯ; ЗДА, ізллзалех злаже: БЛЯОІтИ: ОХОТУ; ЗАТ 131054; 132743лОВ, аз ЗМУ; ЗМІ: 13 І7а423Н 13 Мал; БІЛА ЗУДAnd for; zola: r AlYAZsyaK zatsi, Z Mahyakh iz tzaozhaoza: 43 lavu MoZu; i320a0dyu ZOLYA; ZDA, izllzaleh will arrange: BLYAOITI: HUNTING; CJSC 131054; 132743lOV, az ZMU; Media: 13 I7a423N 13 Mal; BILLA ZUD

І3З.бЯяа ся: 13 33 13423434; 3345 3 лававк 15 тлі 1 коляя бу 155 ЗК 13 МЛ ізо лав; медове; ІЗ М; ІА ІЗ ЛОВІ 1ЗАСИВУХ,I3Z.byayaa sia: 13 33 13423434; 3345 3 benches 15 tli 1 track bu 155 ZK 13 ML iso benches; honey; IZ M; IA FROM LOVI 1ZASYVUKH,

ТЗаЗНОЗВ; ЗЛИМИ ЗОВ УЦ 1ЗБОЗЖУМ БЗАОМЕЛОЄ 1ХБОІБЛеВ,TZaZNOZV; ZLYMI ZOV UTS 1ZBOZZHUM BZAOMELOYE 1HBOIBLEV,

РВЕСІВІТИ: ОЗОНУ; 1ЗБОІЖЛЯЮ ЗВО ЗИ ІВRVESIVITIES: OZONE; 1

ІЗІЛО5 210; 1322831: 33323935; 1322937; І3О2О9УВ 13122029, тзлолявахе; 13229157 Заяв ЗІ та М: ІЗ0264тл. 13ЛОЗ9И75,IZILO5 210; 1322831: 33323935; 1322937; I3O2O9UV 13122029, tzlolyavache; 13229157 Application ZI and M: IZ0264tl. 13LOZ9Y75,

Іза Іе Не і3Л.боУйя, 133 соВ: ІЗ У ЗІ МОЛ, 13логкяїв, ЗБІЙ аЗАООЗВ, І1МБОЖМІЗО: ЗА ММІБ ЗБК;Iza Ie Ne i3L.boUya, 133 soV: IZ U ZI MOL, 13logkyaiv, ZBYI aZAOOZV, I1MBOZHMIZO: FOR MMIB ZBK;

ІЗ Одді; 15Ло3ОЛее; ЗК: 1УМЛ3ВаХ 13 МІК 31230WITH Oddy; 15Lo3OLee; ZK: 1UML3VaX 13 МИК 31230

Тло дея: ами ЗЗБЗ: 132: 13322335 1337,Some background: amy ZZBZ: 132: 13322335 1337,

БЕЗЕ АЗРОЛя; ЗАЗ дя: БЕ; БМЗБаяТ: ДМ ЛЕЄ ЗХ ВК іАмат; Лот злам ЗАСЛ БОМ 133521;Meringue of AZROL; ZAZ dya: BE; BMZBayaT: DM LEYE ZH VC iAmat; Lot zlam ZASL BOM 133521;

ТККоаЄЛІ 313633 ЗЛ.23БЛІЮ, 3303: ЗДО ЗБ АУХ іЗЕОЕаз ЗЛВІБАаХИ ЗД ЛІБІБ ЗАТ ЗБ ЗВТTKKoaELI 313633 ZL. 23BLIU, 3303: ZDO ZB AUH iZEOEAZ ZLVIBAAHY ZD LIBIB CJSC ZB ZVT

ІхрлаБляю; ДОЛЯ; 13237208: 337239; ЗАЯВУ ЗОМ:IhrlaBlyayu; FATE; 13237208: 337239; ZOM APPLICATION:

ІМОЗМЛ; аладезт АЗИ ЗОЗ зро ЗБ КЗ УМ іздот3тЛве БЕХ; ЗЛІТ 34.3 Тата; ЗІЗ ЗЛОМ,IMOZML; aladezt AZY ZOZ zro ZB KZ UM izdot3tLve BEH; TAKEOFF 34.3 Tata; WITH HACKING,

ІМОЗВІЮ; ЗОНЕИМ МОВИ М МБО: Док лЗ, ф1БоЗВЗУХ 133.И38УБ: 151.225235 3238 3ДО3Ж157, ЗОВ ІБН, їздоЖать, 3ОА3ВО 7; 133 лЯФ;. ЕЗОХІ8ЯЯ; 3323928; АОСIMOZVII; LANGUAGE ZONE M MBO: Dok lZ, f1BoZVZUH 133.Y38UB: 151.225235 3238 3ДО3Ж157, ZOV IBN, yzoZhat, 3ОА3ВО 7; 133 LYAF;. EZOHI8YAYA; 3323928; AOS

ЗУ їЗУ КИ 1539231, 3-3393:: 112302 13ЗЛОзеУБ: 13183239, 13влучі: ізклІвахл. ІаЗ3аУІівЮ; іЗдЖвИХ О1БІОЗбІ; БІЛ Х іхалзо мн ЗБ ОУІаи БУМІ15ЗІВ 1КБлЛМле зрад БЛОбНАТ тзвахяами уз с2Уй азвіхдзя; піз мам; МИ ІКА зхллізмаве ЗЛ е зваМматщ ЗД аятВ, ЗКУ ЗІЛЛЯ,ZU iZU KY 1539231, 3-3393:: 112302 13ZLOzeUB: 13183239, 13vluchi: excl. IaZ3aUIivYu; OTHER BIOLOGICAL OBJECTS; BIL X ihalzo mn ЗB OUIai BUMI15ZIV 1KBlLMle zarad BLObNAT tzvahyaami uz s2Uy azvikhdzia; mother's feet; WE IKA zhhlizmave ZL e zvaMmatsch ZD ayatV, ZKU ZILLYA,

ТЗЖОр5ТЗЯ, 3331529; ЗД. ТЯМи Я3ЗТаМ: 18 УТИЗ; ЗАЛУ сзрлаг азаоратазо, ЗЛЕ азаоратаУи ЗМІ ХИТ, івшяажі?, дат ЗЗБаУАРНИ ізраятляє, ЗЛІЛАБІИВ ЛЕО; ізглевоМм: ллівб З, За девоми 1 БЛЮМ ЗЛО ЗДАЄ, злої хя; ЗНЖМ Аа ІвБЕдЯК ОЛеВХ ОІЗРЛЯБІТЬО ЗЕ екЕ із левсюю 1Біведек азів Зі Іа ДУХ. 3.164203); іа 1Забао3 ал івелан дою 31159154; 13,TZZHOr5TZYA, 3331529; ZD. TYAmy Y3ZTaM: 18 UTIZ; ZALU szrlag azaoratazo, ZLE azaorataUy media HIT, ivshyaazhi?, dat ZZBaUARNY izrayatlyae, ZLILABIIV LEO; izglevoMm: llivb Z, For demons 1 BLUM EVIL SURRENDER, evil khya; ZNJM Aa IvBEDYAK OLEVH OIZRLYABITO ZE EKE with left 1Bivedek aziv Z Ia DUH. 3.164203); ia 1Zabao3 al ivelan doyu 31159154; 13,

Ізаайелеє: ІЗЛБВ НИК Лев зба ї75; УАОНеЯЮ, ЗЛОМ ізьаталв азаорталю; з33атмлхк азам залідМм; МВАIsaiah: IZLBV NIK Lev zba i75; UAONEYAYU, HACKING izyatalv azaortal; z33atmlhk azam zalidMm; MBA

Рая. яал3я: влратаме алі ім: Каті аЗдатаава; ЗК,Paradise yaal3ya: vlratame ali im: Kati aZdataava; ZK,

Матв аздатаати жвитілям 1ЕБІТЛМЯ; ЗАТ аздлтьдячх ізратаамх аз Дав гато; ЗЗТЖАЖИ ЗТ 12273239: зважав 3дазкьт залів: Ікра затих МЕТ ізвлтазаи Зала 13ЛоОлІВ, 120, ЗОМ. 13.03: ім саблли авт 3УЗКлЯ0дЯЖ. ЗА ОМЮЛУХ Да ВЯВИ КТ ізляйлев; 1317516 1324 ЗНМ; ЗО. 151; іві.заєлов: 3 ЗЯом ЗБ ладажк ЗАОМЯУЄ ЗАЗ ЗДА,Matv azdataati to the hosts 1EBITLMYA; CJSC azdltdyachh izrataamh az Dav gato; ЗЗТЖАЖХ ЗТ 12273239: weighed 3 dazkt halls: Ikra zatykh MET izvltazai Hall 13LoOlIV, 120, ZOM. 13.03: in the name of sable author 3UZKlЯ0dЯЖ. FOR OMYLUKH Da VYAVI KT izlaylev; 1317516 1324 ZNM; ZO. 151; ivi.zaelov: 3 ЗАом ЗБ ладажк ЗАЗАЖ ZDA ZDA,

ІЗА.І4 УВІ Зла 3Ю 3 ЛАД АЯ; ТАКІЯФИ5?. ЗДА б: 151. 244ДИIZA.I4 UVI Zla 3Ю 3 LAD AYA; TAKIYAFI5?. ZDA b: 151. 244DY

Іаваіта; А Я; 13 ДЛЯ ЗК 131 ЛАДЗЯКIavaita; AND I; 13 FOR ZK 131 LADYAK

Продіхн 12 ізоазндов; ІЗМАЛК У ІОВА МИ ПОЗ ІЗ Од ОВУBreathing 12 isoaznds; ISHMALK IN IOVA WE ARE OUT OF OD OVU

ІОН 13022235; 13022845: 13022857; ЗОВ ЗОВ; 13; ТЮЛЮ; ізіЗаІаОЯ БОЛІВ; зала ІОВА, 130292 І3О2лЛЯДЗ 130239 13022323: БОМ; ХХІ ізааяеаяя; ізккІю ат; РАЮ; 13020916; МОДА БО УКТЕ, 1МОлЛІюАНи І3ОЛІлЯлУ 13003; 13.02ММО35; БодблМи ізо ізомазалму 1303" ЗАТЬЖМУЮВ: 13323039; золи; 102 13; І13Х23)4аБе 13520аТи 1320, 1О2УК: 13Ха заяЯрлля; 1333 ІЯЗ; ЗЗОЛЗКУКЕ БОЛІ ЛОБІ 13023237, 13023 І3Хао3рае 1321Л5Я, 13АУазі157, З3Мазріяю У И 1323); 32323575: 33032310: 132312 ІЗО2аБИ УО225Л128, 1Ооо5л3и з30с5523и 30235236: МБО: ізихоВеж, іа,ION 13022235; 13022845: 13022857; ZOV ZOV; 13; TULU; pain relief; hall IOVA, 130292 I3O2lLYADZ 130239 13022323: BOM; XXI izaayaeaaya; izkkIyu at; PARADISE; 13020916; MODA BO UKTE, 1MOLLIYUANY I3OLILYALU 13003; 13.02 ММО35; Bodblms of Izomazalm 1303 "Ztzhmuyuv: 13323039; ash; 102 13; I13x23) 4ab 13520 1320, 1O2uk: 133333 IZO2aBY UO225L128, 1Ooo5l3y z30s5523y 30235236: MBO: izikhoVezh, ia,

ІЗОлІБаЗ 1У08365157; ЗОВ; 130ЛІ5і60; 1302; ІЗ ТУ;ISOLIBAZ 1U08365157; ZOV; 130LI5i60; 1302; IZ TU;

ОІВ ІЗОЛІБІМЯ: 35157225, 35323725; І13К23Т ТО, їзаадатлзю іт; )3ДаУ ЛІЯ; ІЗ У2ІМ; ЗО МИ: МОЛІ полем: БмтіІМх ІЗОЛІКІТИ ЗОІТДТВ 1323 ТЛИР ТЗ 32223 лів, ІзАМОЗБлІв, 15025230; 13023: ЗОВ: ГОЛІ 13023823; БОЛІ ОМК 3235 З3МІЗЯлУх 13 133 КЛВВ, змозі; 1ЗО2УБІі7а; 13023КІм; 130235 БОЛІ УВ; МОЛІ ІЮХISOLIBIMYA OIV: 35157225, 35323725; I13K23T TO, izaadatlzyu it; )3DaU LIYA; WITH U2IM; ABOUT US: MOLI field: BmtiIMh ISOLICITY ZOITDTV 1323 TLIR TZ 32223 liv, IzaMOZBliv, 15025230; 13023: CALL: GOLI 13023823; PAINS OMK 3235 Z3MIZYalUh 13 133 KLVV, able; 1ZO2UBI7a; 13023 square meters; 130235 PAINS UV; MOLI IUH

ІЗІІЖааМИ ЗХ Т3Е ЗУКИЗЮТУК аЛКІІЮМ І ОМАЕМ; ТКОЗУМІХЯ;IZIIZhaAMY ХХ T3E ZUKIZYUTUK alKIIIUM I OMAEM; TKOZUMIKHYA;

130 і3Я; ЗІВА УД А ОЗВів; ІАОс391аК ЗО УМЕМ; ІЗ0ОМИІ ІТ імоліІзами зола БО тубі ЗОМ УК ІОЛАЯАЗ) іхсОсама; ії1ді53У; рол ПО БМлиє БобахалУв ІК130 and 3Я; ZIVA UD A OZViv; IAOs391aK ZO UMEM; IZ0OMII IT imoliZami zola BO tubi ZOM UK IOLAYAAZ) ihsOsama; iii1di53U; role PO BMlye BobakhalUv IC

ІІІ; 1ЗбіхадвУ; 13544 13345415, Іза лЛЯ ОО іхюбахзау їм ааламн 305 їз; ОК ЗІ: 1івслаам; ОЕМ ІІІ 13бЛВУД ЗАВІВ 130157 НК іЗолюахи іволиті іМОЛЕІКе ОЗ 1304: ОблIII; 1ZbihadvU; 13544 13345415. OK ZI: 1ivslaam; OEM ІІІ 13bLVUD ZAVIV 130157 NK iZolyuakhi ivoliti iMOLEIKe OZ 1304: Region

ТМОлевлях ЗО МИ ЛО иа ЗІБ: ЗОЗ ЗІБ сіб ХОБІ? 3АаБА об: ЗАОБОБЛеЯ 13315573; РОМІВ, ізОолавощи їБОІ156лаЖК залив ЗІ Ме ЗМІЮ ТОЛІTMOlevlyah ZO MY LO ia ZIB: ZOZ ZIB sib HOBBY? 3AaBA about: ZAOBOBLEYA 13315573; ROMIV, izOolavoschi iBOI156laZhK Bay WITH ZI ME SMIYU TOLI

ІЗОлозІМми ТКСлЛвезум ЗО ХИЗИ: 130 ЗЛОЛемьха: ІЗ Х нІБОЛек ХО ЛлеівМ (305 Зо; ЗДУ 1 лЯе ізорталІю К3ОЗатала зУХмізяза, 33: зара, ДОД ЛУХISOLOZIMMY TKSlLvezum ZO KHIZY: 130 ZLOLEMHA: FROM X NIBOLEK HO LleivM (305 Zo; ZDU 1 lYae isortalIu K3OZatala zUKhmizyaz, 33: zara, DOD LUH

ТУ ТУЕХя: ЗлХМЕЛІЮ; 130 ЗЛІ УД ЗА ТЬІВО: ЗХ ЛлеЖTU TUEHya: ZlHMELIU; 130 EVIL UD ZA TIVO: ХХ LleЖ

МТ Ом ЗАТЕ: Ва яЯ: ЗОРУ ХИВ; ІЗ КО захюітвиза, Зеніт 13075 3 атадум Ло У5л3Я; БОДІ УК 13 ля ах, БАТАТ око Зі 5Двж ЗДАТИ арMT Om ZATE: Va yaYa: ZORU HIV; IZ KO zahyutvyza, Zenit 13075 3 atadum Lo U5l3Ya; BODY UK 13 la ah, sweet potato eye Z 5Dvzh ZDATE ar

Іза, з5ОатЕояа: рас с28; 15429: 34 13024023 110236; ї3ДлЯв ЗБО0ЛУ дя У КО РЗАОЛУТ, тзеляпів; 1ЛОЖКЕ5; іЗпляВІи От ІЗЛЮОЗ 130М0де; рзхлояаля; заяви зала, БОЯМИ: сама, ТЯ 1МОаО3Ю із ЗОВ ми 105 ЗКУ Лев ІЗОЛО; іззояяти ол Кк ЗО; дірок ДЯIza, z5OatEoyaa: ras p28; 15429: 34 13024023 110236; ate3DlYav ZBO0LU dia U KO RZAOLUT, tzeliapiv; 1 SPOON5; iZplyaVIy Ot IZLUOZ 130M0de; rzkhloyaalya; statements of the hall, BOYAMY: herself, TYA 1MOaO3YU from ZOV we 105 ZKU Lev IZOLO; izzoayat ol Kk ZO; holes DIA

ІМЕООУВОСІВ, 13ЛВОХАНОТО; 13.В СУНОБХО, ТАЛІЯ; ОР ЗАКАю: А Р ОЛІВЛУТIMEOOUVOSIV, 13LVOHANOTO; 13. In SUNOBHO, TALIYA; OR ZAKAYU: A R OLIVLUT

ІЗВЛІОаМ; ЗРК озфрІлиа и Завіт лк волжавк. ЗЛІ ХIZVLIOaM; ZRK ozfrIlya and Zavit lk Volzhavk. ZLI H

ІРО; здвлАаТе ЗІ УКРоІлаляЯ, ЗЛУ 3 РІВАХВ 1звлЛЗУ ЗРІЗИ ВЛ; ЗТ ДУл 13РОшУ Іди: 1БВЛІЗАУУIRO; zdvlAate ZI UKroIlalyA, ZLU 3 RIVAHV 1zvlLZU CUT OF VL; ZT DUl 13ROSHU Go to: 1BVLIZAUU

Іронія; 15095 Злі ТКвУлУлею ЗЛІВА РАIrony; 15095 Zli TKvUlUleyu ZLIVA RA

УЛ ЗИ одау Кров; ЗЛА ДРАМА ТЕЛА ЯЗК, 13вааме лу іт ОРОНМОЗВ: ЗМИВ; ЗЛ Рая 13330 евБ ЗЛУ, МОМ ТЩ ЗАЛА ЦКРОМНИ УРО ЖК,UL ZY Odau Krov; EVIL DRAMA OF THE BODY YAZK, 13vaame lu it ORONMOZV: WASH; ZL Raya 13330 evB ZLU, MOM TSH ZALA TSKROMNY URO Residential Complex,

ТЗІ, З вЛзрдВ; ав вБЕМ: ЗЗР АТИ ЗАРАЗ РМЕІЬЕЗ ТКTZI, Z vLzrdV; av vBEM: ZZR ATI NOW RMEIEZ TK

БРИЗ ІІМ: 13239, ЗРЛІВІМА ТАРАЗВІХ?; 1ЕЛаУБЦЮЄ ЗМИВУ 1331192: ОБЗОР ІЗ лЯв, ЗА О ІЗ Рана: АЛЕЯ,BRIZ IIM: 13239, ZRLIVIMA TARAZVIH?; 1ELAUBS THE WASH 1331192: VIEW FROM LEFT, BEHIND O FROM Rana: ALLEY,

ТЕЖ ІЖЕ О1ЗІУМІХ За РІЛЛІ М ОБРІЗ ЛЯКО 1МРІЗКОУ рвявахц 3вмвахх АРІЗВЛОЮ ХВО; азауАіМ; ЗИ,THE SAME O1ZIUMIKH For RILLI M OBRIZ LYAKO 1MRIZKOU rvyavakhts 3vmvakh ARIZVLOYU HVO; azauAiM; ZY,

БЕЛІвАКк РОЗА ЗМОГИ З)РІЗІЛИВ ОБАРОЗТЛІЮ КВІЗАУДBELIVAKk ROZA ZMOGI Z) RESOLVED THE DEVELOPMENT QUIZAUD

ІЗаЗАЖТОМИ ОРЗ ОЖТІЗІ ЗВО; ЗОЗ, АМИ ГМЕлІгІяК ЗТ,Izazazhtomy ORZ OJHTIZI ZVO; ЗОЗ, АМИ ГМелигиак ZT,

ВР ЗР ОЗТаЄК МРІЯ АЖ? РОТА ру воУ ХМ,VR ZR OZTAEK MRYA AJ? ROTA ru voU HM,

ТАЛА ІМЛІ Ол МІМУ 3 вОзаЛУНО КМРОЗВОМ 13TALA IMLI Ol MIMU 3 voZALUNO KMROZVOM 13

ІЗРОУБЛІВ, БАРУ; 1ХБлЗидУ Зла: УНІВ: З3И2КіВО;IZROUBLIV, BARU; 1HBlZyDU Zla: UNIV: Z3Y2KiVO;

ІЗЕляЛи ЗМРлЗКІР, Ми МО; зи яляє; УРОК АВІАIZelyaLy ZMRlZKIR, Mi MO; zi yala; AVIATION LESSON

ТЗ ОМК БЛОЗІ; ХРАМ; ЗРОЗУМІВ МИ ЛЗУЛУ;TK OMK BLOZI; TEMPLE; UNDERSTAND WE LZULU;

ТЗРОЗЗЛЖ БОЛТ ІБР их ОКО ХЯ ВК З ЗА ХУКІОВ;TZROZZLZ BOLT IBR ih OKO HYA VK Z ZA HUKIOV;

ІБ: ФЛ ІЯХ; ЗРаВАОЮ, ЗРІЗІ РІВ ФММIB: FL IYAH; SORRY, CUT THE Ditch FMM

І ИДУЮІАЙ. Ві ЛУМ ІКРА ХУМ. ЗЕД ЗАМИ УКЛАЛИ УВІAnd IDUYUIAI. In LUM IKRA HUM. ZED ZAMA ENTERED INTO A UVI

Т3РІЗатВ КІЗаО АРІЗЯИТИ АРІ ЗРІМЛЯМ ХРІН; 1; ЗЗР хе зятя а3ЛхУ й: Фаза; ЗВ 5АІУЄ із; дав; МВ. 57АМИ РУВАЗМІЛЯ вахта тТ летів: УРАЛУТ3РИЗатВ КИЗАО АРИЗЯИТИ АРИ ЗРИМЛЯМ ХРИН; 1; ZZR he son-in-law a3LxU y: Phase; ZV 5AIUE with; gave MV. 57AMY RUVAZMILY watch tT flew: URAL

ТЕВЛяМІТ ОМЛЕТУ ЗУБ ЖОь ОБМРІХ7 А Б ВЛОБ АВ; ВН сМкTEVLYAMIT OMELETU ZUB ZHO' OBMRIKH7 A B VLOB AV; VN sMk

І1зрабклій, ловля: ЗЗР 15рівй Оз ІОВ: 1:I1zrabkliy, fishing: ZZR 15rivy Oz IOV: 1:

ЗАВ Звід Здаде м Дві хРівВатА РІВ ТК, ізилевто, лвЛОБЛИЯ, ЗзРІМЛІК ВНІ За чи ЛІ, мкс ЗЕ Ух ЗЛОМ 43458739, 13РлеВихЯ; РІЗZAV Zvid Zdade m Dvi hRivVatA RIV TK, izilevto, lvLOBLIA, ZZRIMLIK VNI Za chi LI, mks ZE Uh ZLOM 43458739, 13RleVikhYa; CUT

ІЛ Лв: ЗРЛеЗДТ; ЗБ ІВ ЗАКО МелIL Lv: ZRLeZDT; ZB IV ZAKO Mel

Зааалов; ЗР РИМ: 1МРІМмЛУ; ІМВІМлУ ВІZaaalov; ZR ROME: 1MRIMMLU; IMVIMlU VI

ТВ: ака тавии ЗвЛатміар во" ІЗ РаЗТаВЕ; БЗРІМЛВЯ 1; ЗАДУМ; У РІТЯО ХВ 13 Я ЖАЛЬ вра ни ат У Баба: ззуалЕоМє ЛЕДІ ВЛАХ, ЗРАЗУ, ізвазлаля: іжратлт: пірат. пзРІУБЛЕЧ; ЗК ЙЙ БВВіТВІТВTV: aka tavii ZvLatmiar vo" IZ RaZTaVE; BZRIMLVYA 1; ZUDUM; U RITYAO ХВ 13 I'M SORRY vra ni at U Baba: zzualEoMye LADY VLAH, NOW, izvazlalya: izhratlt: pirate. pzRIUBLECH; ZK ЙЙ BVViTVTV

ТВА; ле тяаа; ЗЗРІИТВ ЗБІЖЖЯ. ЗО мх ЗЗРВОМТАМІ лиОаЯЕ: 23 ВІЖКлЯл ЗВ аЗвеАлУх Іва Бра іЗволОДек іл ми Ра Во: УВО: 13РОКОМЯ; зва ди: ЗАЛА ЗЗИаМЛМе АРОК ЗАВОалЛЯЄ АВ ОВ УТ ізРАялІК ЗХ РІДалв БА РІІУЦ М вЛЯЗЛУДО ОО 1БРЛЯЮ ЦЗ, іввлядат із дат; Р ди З БЛлЯ прю ЛІTVA; le tyaaa; GRAIN HARVESTING. ZO mh ZZRVOMTAMI lyOAYAE: 23 VIZHKLYAL ZV aZveAlUh Iva Bra iZvolODek il mi Ra Vo: UVO: 13 YEARS; zva di: ZALA ZZIaMLMe AROK ZAVOALLYAE AV OV UT izRAILIK ZH RIDalv BA RIIUC M vLYAZLUDO OO 1BRLYAYU CZ, ivvlyadat from dat; R dy Z BLLYA pru LI

ТОЛЯ ОІВ: 1 ІВ; БМВ МІВ УК ІЗ ІЗДЛІХВЯК, тІвасалвоУВ; Рой Ух ЗЛІ За: ЗОЛИ; 1ЗДІЗЛВЛбВ; ЗАМБІЯ МУКTOLYA OIV: 1 IV; BMW MIV UK IZ IZDLIKHVYAK, tIvasalvoUV; Roy Uh EVIL For: EVIL; 1ZDIZLVLbV; ZAMBIA MUK

ІДОММВАТА; ІОВ ТВ 13ДІЛІМО; БІЛОК ОМА; ТЯ ИУ ОМ: 131122,IDOMMVATA; IOV TV 13DILIMO; OMA PROTEIN; TYA IU OM: 131122,

ТЕТЯНИ ЗМ дова ЗЛО ЗО 98; 1239; зле: ІЗДЛдЯяа Кт МИЛОЮ аж ЗЗДОдЮІйО: ЗЛІВА ТМ 1321975: 1УД1ЛЯЧЛАВ, 13.Д1225.244; ІІІ; 3135279, ТІНІ ІЗ ЗИ, ікс золу Мблаазаж зро аМоюод ВАНИХ ізаамнівв; ІДЕ ЗО ?М 4341230375; ЗЗДЛМКОМЮ ЗМО; 1ЗДЛДЛЬаМ ЗМІ; І3ДЬХНОО; 3313; КЗЗ) 150287, 1231 Ж: ЗДО ЛУВ ЗЛУ ЗДозріят УДІЗАеА, ЗАКО ВИ: 13МІ3КІТ, І1БОЛЬт5; ідо 13 АЗК аБОая: 1302235228; 1МИл3ВОМК 13ДЛЖІАХІЇ, 13236238; Ї3ЗЛІЗБОЖИ ЗДАНО ЗЛАКИ; ізалзлеавяа; 3 аят 13ДОЗБлЕЄ, ЗАЗ 3Я; 1321673, 1575 і3діхНляеюм ІЗ0ІЗАЯя; ІЗАБАЖЙІН РУЕДОЗТОВ АЗК ЛЗІ МИ ЗДО, іхжриюає і3312373т: БЗОЛІатажВ 13ДІ2ІМК 131у3аТаВМ ЗЗМНЛУІУК іх ІЗ аз ат Бали ате здо Ум; 1ЗДІОЗВЛІН: РЗЛІ3АЯТУ, ЗАТАЗІМК 3ІТ3ИЛЗІ ЗАЯВИ: ІДЕ; ізлізнІав здала За. азот І3Д1238Лви; ЛВ, 13: ЗМИлІВаУ Ман БЗЛЛІЮОВ ФО 133 ХО ізлгаЗеами 33422 Мо31; З3АГЛ3УІЛ ЗО ЛЛЯ3Т: ї3АМО338: 134359 зуплмаз аздолуяіти 1ЗЛЕзазава, ЗБЯЗМИх ІМ; ЗЛУ; і13до3вощи 3ліг3нлмЯ, Б3ЗКІої5; ІЗ 155 ЗАІУКИЗІ; ізн; 1353: ЗІЗ ІЯ; 15 ЯОЗО; ІЗАЛЕВЖІВЯ, 134547: злітає БАТД5ание; ЗОЛИ азам ІЗДМІВЕІНИ ЛЕ: ззмназломи: нат 1МЛЕМІНК ЗМР; 33 ТО АИДУТЛЯТ:TETYANI ZM dova ZLO ZO 98; 1239; bad: IZDLdYayaa Kt MYLOI to ZZDodYUiIO: LEFT TM 1321975: 1UD1LYACHLAV, 13.D1225.244; III; 3135279, SHADOWS OF ZY, ix zolu Mblaazaz zro aMoyuod VANIKH izaamnivv; ID ZO ?M 4341230375; ZZDLMCOMY ZMO; 1ZDLLDLAM mass media; И3ДХНОО; 3313; KZZ) 150287, 1231 Z: ZDO LUV ZLU ZDozriyat UDIZAeA, ZAKO VI: 13MI3KIT, I1BOLt5; id 13 ABOaya gas station: 1302235228; 1MIl3VOMK 13DLZHIAKHIII, 13236238; І3ЗЛИЗЛИЗОЖХ GIVEN GRAIN; izalzleavyaa; 3 ayat 13 DOZBLEE, ZAZ 3Я; 1321673, 1575 i3dikhNlyaeyum IZ0IZAYaya; IZABAZHYIN RUEDOSTOV AZK LZI MY ZDO, ihzhryyuae i3312373t: BZOLIatazhV 13ДИ2ИМК 131u3aTaVM ZZMNLUIUK ih IZ az at Baly ate zdo Um; 1ZDIOZVLIN: RZLI3AYATU, RESERVATION 3IT3ILSI STATEMENTS: GOING; izliznIav passed Za. nitrogen I3D1238Lvy; LV, 13: ZMYLIVAU Man BZLLIYUOV FO 133 HO izlgaZeami 33422 Mo31; Z3AGL3UIL ZO LLYA3T: и3AMO338: 134359 zuplmaz azdoluyait 1ZLEzazava, ZBYAZMYh IM; ZLU; i13do3voschi 3lig3nlmYa, B3ZKIoi5; FROM 155 ZAIUKIZI; izn; 1353: PPE IY; 15 YaOZO; IZALEVZHIVYA, 134547: BATD5anie takes off; ZOLI azam IZDMIVEINY LE: zzmnazlomy: nat 1MLEMINK ZMR; 33 TO AIDUTLYAT:

Іа В: Мая тами ЗБЕ аяя пять 141 ЖАІВИ БМОЛУХМИКIa V: Maya tami ZBE ayaya five 141 ZHAIVY BMOLUHMYK

РЗАхатати ЗАЛУ ЗІТ: ЗМО лТлЯе; 1313: МОЛОКО 332625, тала оми з3ОябЛЗІ; 1АбЛевІ: 1ЗДКІ6ЛІМ АЛІНА ЯВ; 1345RZAHATATY ZIT HALL: ZMO lTlYae; 1313: MILK 332625, tala omy z3OyabLZI; 1 AbLevI: 1 ZDKI6 LIM ALINA YAV; 1345

ІЗдлівБаяЯ, аАБлваї5л ЗІБ: РЗООаБЛУМ 1ЗАКІББ Р: ІЗДАОвАТХ; 13гава ла з3ЛебЛЯЯ; І3ПЛеелаж 1 рБІме іХОмвоМ 13: 1здхіб9л36, ІЗЛБОЗУМ ЗЗАРІіВУИІИ; РАЛІЛАИЯУМ ІЗДДБООЛ ІЗДХН?;IZdlivBayaYa, aABlvai5l ZIB: RZOOaBLUM 1ZAKIBB R: IZDAOvATH; 13hava la z3LebLYA; I3PLeelage 1 rBIme iKHOmvoM 13: 1zdhib9l36, IZLBOZUM ZZARIiVUIIY; RALILAIYAUM IZDDBOOL IZDHN?;

ІАЛІЛВО КК 1ЗДХРЮЛЕФ; З0леаіти ЮР; І3Заколат МЛеММ мама; зіздадталик зріз» іБОлтоз ззматкме ракети, 13дІт и; 53 аздАІТАяК Іа ТІЗТ, ІАБЕТАЛЯВО ГИ УЛ 13 лати 33175; ЗІЗ ЗЗКІТАФА ЗРУБУ ЛУК ДИIALILVO CC 1ZDHRYULEF; Z0leaites of the South; I3 Zakolat MLeMM mother; ziszadtalik sriz" iBoltoz zzmatmke rockets, 13dIt and; 53 azdAITAyaK Ia TIZT, IABETALYAVO GI STREET 13 Laty 33175; FROM ZZKITAFA ZRUBU LUK DY

Іза; 13175 ЗТ лЗе: ЕЗАМЕЗІУ" ІЗ ЗАБЕЗ;And for; 13175 ZT lZe: EZAMEZIU" FROM ZABEZ;

ІЗДІТ5ІБа; РА Т5ДУМ ІЗОЕТРВ; 17545; ЗДІА 1Д5,IZDIT5IBa; RA T5DUM IZOETRV; 17545; ZDIA 1D5,

ІАЕ ИМ ІЗ 7ВОЯ КУ ЯалоВ: 130 МЕ заз ІЗЮМ 1362: ЗМОИМелув долю БМЛЯвЛЯІ ДІЯВ: ЛЕВ зла ЗАЗ ЗРАЧІЛЯО УМ 13Д1ОЯ73; ІЗПЛЯЮЗАК 13240248; іздізаєтя. ЗиЛЯадим пздомилмх Ба; 153; ад ЛУХ 13зилаєтя азам: рагу ІУуЯІат; 1зАмоЯІМ; АБIAE YM IZ 7VOYA KU YaaloV: 130 ME zaz IZYUM 1362: ZMOIMEluv fate BMLYavLYAI DYAV: LION of evil ZAZ ZRACHILYAO UM 13D1OYA73; IZPLAYUZAK 13240248; disfigurement Zylyaadim pzdomylmkh Ba; 153; ad LUH 13zilayetya azam: ragu IUuYAIat; 1zAmoYAIM; AB

БА А ЯН ИНьЯ как НЕ НВ иХ СТ КНBA A YAN INYA kak NE NV iX ST KN

Лізі Ж іх ЖОВ; З3ОУЛАВІ. ІОДЛВОЯИ ЗАЛА: УЖ ОХВЛАК 13. МІля из, РАЮ Тая: ЗЛІ УА ТЕЛЖЛІНАЗЯ, ІЛЛІ УДО ТЗ 1Leagues of Women's Youth; Z3OULAVI. IODLVOYAI ZALA: ALREADY OKHVLAK 13. MILYA iz, RAYU Taya: ZLI UA TELZHLINAZYA, ILLI UDO TZ 1

ІМ'Я; ІЗЛИДОЯ ТА; ЗЛУ аЩ а; РЗК ІВ ІЗ ЛЯ, РАЛІNAME; IZLYDOYA AND; ZLU aSh a; RZK IV IZ LY, RALI

ЛІВУ ЛІВ; 13 ТВ ЛИВО: 15222523; РЗК СИВУ 15ЛМ ІОВ,LEFT LEFT; 13 TV LIVO: 15222523; RZK SIVU 15LM IOV,

Ізж лази ЗЗЛЮдОВ а; БЖ ОЗІК" РУСІ 166; 13239169: ЛЮДУIzzh lazy ZZLYUDOV a; BZ OZIK" RUSI 166; 13239169: LYUDU

РЗЛУ ЇВ: 13 лАЮ, БІЛКА; БЕЛЛ ЛІВ: ЗЛУ ЗМ 13030 КИ талжлазаЗі, але Моз: 13 ЖИ 13303; ЗЛИХ 13230151,RZLU IV: 13 LAYU, SQUIRREL; BELL LIV: ZLU ZM 13030 KI talzhlazaZi, but Moz: 13 ZHY 13303; EVIL 13230151,

Ізки 133 І аММІВК РУДА ІТ ТУТ; ЗАКО; 157УІ3)лЯя, ІЗАКІОдЯ: 1УЩІЗЬОЖИ 15ЛЮД3ІУВ РІДКО: 132313; жала; засо ав; ІМ ЯМ 1 МІК БАК Вик, 193: оя; 1ЗЛЖОЛА7І, 3; ЗМІН ІМ З ЛЯЯ: БАЛЮ УМОВ; 15лу236.229, ЛУК 131323 15 аБЛ3В; 13ЛИЛІВ ОК 182Ж.236.138,Izky 133 AND aMMIVK ORE IT HERE; ZAKO; 157UI3)lya, IZAKIODYA: 1USCHIZOZHY 15LUD3IUV RARE: 132313; sting zaso av; IM YAM 1 MIK BAK Vic, 193: oya; 1ZLZHOLA7I, 3; CHANGE IN THEM FROM LAY: BALU TERMS; 15lu236.229, LUK 131323 15 aBL3B; 13 LILIV OK 182Zh.236.138,

РЗАЖОІЗВОЗИ: 1322154, РАЛЄ ДІВ АЯ: 15 ЛІБАЄВ; ІЗЛКДЗБЯ; БІЛКІВ ТИ 15 3А 175; 13, ЗУБА ЗАЗ 1237 АШЕ; РОЗУ ЯТІ ББЖ ЗТ А із лІтлзі; ЗЛУ ІаБ: ІЗ ЗАЛУ У, 13АЖ.3ТАЗЮ; ЗЛУRZAZHOIZVOZY: 1322154, RALE DIV AYA: 15 LIBAYEV; IZLKDZBYA; PROTEIN TI 15 3A 175; 13, ZUBA ZAZ 1237 ASHE; ROZU YATI BBZH ZT A with lItlzi; ZLU IaB: FROM HALL U, 13AZH.3TAZYU; ZLU

ІЗЛЕЯРІРУМ ТАТІ Лев, БАЗІ; МКУ ТАТМ ЗУ УКЛ; 1БЖКЛУМУ 15У.237143; І3К282МЩ 137.236219, 13.59,23513О; ІЗЛКЛЗОМ 1523613,IZLEYARIRUM TATI Lev, BAZI; MKU TATM ZU UKL; 1BZHKLUMU 15U.237143; I3K282MSH 137.236219, 13.59,23513О; IZLKLZOM 1523613,

ЗЛАК дала м ЗУ ОЗНОЯК ЗУ; ІХЛДЯВО Я 13ЗАКЯ57 ЛК НК 13 лав: ЗУ 8 І2: 1ЛУЗК ТВ; 13 ЛЮ ОЯЮ; ЗДЛУЯВ 13239.228;ZLAK gave m ZU OZNOYAK ZU; IKHLDYAVO I 13ZAKYA57 LK NK 13 lav: ZU 8 I2: 1LUZK TV; 13 LIU OYAYU; ZDLUYAV 13239.228;

ІХЛюЮДУИМИ 15 МУАНЕ РАКОМ ЗИ 133 ІВ; ЗИМ 239.337: ТУЛКВ ЗУ, із мая; ЗЛАКОВІ 5Я; ЗЛО У" ЗЛАКІВ; 13969; 1323172,THERE ARE 15 MUANE RAKOM ZY 133 IV; ZYM 239.337: TULKV ZU, from May; CEREALS 5Y; EVIL IN" GRAINS; 13969; 1323172,

РАЛААУІУВ; 15, О3О ЖК ЗУ Я; 1КІЗАЯВ: 13МА ЯМУ 132КЛ 54 тіж їаЯо3р вх М І13ЛУ За; ЗК Я-ЯЯ ЗА: ЗЛАМІ ТУ ЗАМКІВ ізлюдваат; ЛК аа з) .5Аівя, ЗЛЮ Я КЗ ЖЯТЬ ЗБУЛАСЯRALAAUIUV; 15, О3О ZH ZU Ya; 1KIZAYAV: 13MA YAMU 132KL 54 same iaYao3r entry M I13LU Za; ZK YA-YAYA FOR: BREAK TU LOCKS izludvaat; LK aa z) .5Aivya, I'M ANGRY KZ ZYAT CAME TRUE

ЗБ; ЗУ 157Ая; Кави 15 ЕТ230, 3ЛКЛУІІМО 13 М, мжавтаат: КЛ ЗІЗ Мк ІЗдКдУТІВЯ 1БІаТЛт, ЗАДУМ НZB; ZU 157Aya; Kavy 15 ET230, 3LKLUIIMO 13 M, mzhavtaat: KL ZIZ Mk IZdKdUTIVYA 1BIaTLt, ZUDUM N

ЗЛАМІ; ЗК ЯТТМ УХИЛ: 1ЗЛУ КТ; ЗЛУ МОЯ: 13715328; телів ліо, ЗЛ ЛевІЖи 1323 ТАК БУМ ІЗЛЮЛБАДУМ. 3. НВОBREAK; ZK YATTM UHYL: 1ZLU CT; MY EVIL: 13715328; teliv lio, ZL LevIZhy 1323 TAK BUM IZLIULBADUM. 3. NGO

АЖ еле; Лави: задюлевІят ЗЛУ ОБЛ: ПЛ аБЛИЯ; ТАЖ ОБЛ із Іти РЛЮ НОЄЛЯВ; ГЗОМЛев я: 13 реа ЛІИ; ЗОМ ЛЕКОМО, МЖКAJ ele; Benches: zadyuleviat ZLU OBL: PL aBLIA; TAZH OBL from Ita RLYU NOELIAV; GZOMlev I: 13 rea LIY; ZOM LEKOMO, MZHK

ТЕМЛІВШ ЗЛАК ЛВО ТУЯУИ 1ЗАКЛЕІУВ; 133; ІХЛУДЕУТ ВTEMLIVSH ZLAK LVO TUYAUI 1ZAKLEIUV; 133; Ikhludeut V

ТАЖ еяят; 1ЛАНе дв ЗАКОН За МАВ ТВ: КУПОЛИALSO eyayat; 1 LANe dv LAW For MAV TV: DOMES

ЗАЖава м ТЗІ; 1523 чу: ІЗ ТЕЯЗИ: ЛОТ; УЖ 13; ЗАКО БМ ЗАТ; ІЗАМАЛУВВ РКУЛЕХЛВZazhava m TSI; 1523 chu: FROM TEYAZA: LOT; UZH 13; ZAO BM CJSC; IZAMALUVV RKULEHLV

ІзАЖАтТаУНИк 1 АТЛАаТе ІКТ І3АКО ЛЯ ПЮЖДТаМН ЗКIZAZHAtTAUNIK 1 ATLAATE ICT I3AKO LY PYUZHDTAMN ZK

КИЖ тя дав: їз 5 М ІКТ аЗ ЗАТВ: РЛЮТ53?; РУКА ТА ЗВKIZH tya dav: iz 5 M ICT aZ ZATV: RLYUT53?; HAND AND CALL

ТЕТ; І3ЛИЛІВава, ІЗДЛТКІТИ ЗБЛЖТ5Вй; ЛЮ Л ТУРА 1315; залюлтаате ЗАХО У5И УЖ 72 Я; 13 ОІВ: ІУЛМОНАДІЯ; 13 ОЯВ І 11 АХ ПАК ОЯО2: 18240237, БЛЮДІ: К3ЛУЛЯОО30; БУЛУ тала хт; 1ЗЛКЛАбВЛев, РЗК 33, ІК ЗЯП ВИ 1 ла;TET; И3ЛИЛИВава, ИЗДЛТКИТИ ЗБЛХТ5Вы; LU L TURA 1315; zalyultaate ZAHO U5Y UZH 72 I; 13 OIV: IULMONADIA; 13 OYAV AND 11 AH PAK OYAO2: 18240237, BLUDI: K3LULIAOO30; BULU tala kht; 1ZLKLAbVLev, RZK 33, IC ZYAP VI 1 la;

РаЛКМИ: ТОВ: 13 ЛЯ, 13: ЗАТ ІАЯЛМ; ЗАКОRALKMY: TOV: 13 LYA, 13: JSC IAYALM; LAW

ТВОЯ; І3ЛИ 4438; 137У-244739, І1ЛАЛЯЯА. ІВ: ІЗЛИЯЯЛЯТ; ХАІYOUR; I3LY 4438; 137U-244739, I1LALYAA. IV: IZLIYAYALYAT; Khai

ТІВ ДМ Тра, З КИ ВИ ТЛО, свришяки ОХ 13МЖОВ.ФЗВ; ЗУ 38; 132 ЛИЖ 13 АК ОЛ: 13. КОЛА З РАОЄТЯ ЯЗ,TIV DM Tra, FROM KI YOU TLO, svrishyaks OH 13MZHOV.FZV; ZU 38; 132 SKI 13 AK OL: 13. CIRCLES FROM RAOETYA YAZ,

ТУжЛІВОУЮ ЗЛ ОЛКОЗМИ 132355, ЗВУК 1ЗУ238 156: 152 8О:TUZHLIVOUYU ZL OLKOZMY 132355, ZVUK 1ZU238 156: 152 8О:

ІН? УЛОВУ ЗУ ЛІВОО; РУ ІНая; 13 ЛЗВ ІВ; 1БУ АВОХХ 119; Ул; ТМ ЛІВІ їЗУТ2УЙ; ЗЕМНІ; З ЛУКИIN? CATCH FROM THE LEFT; RU INaya; 13 LZV IV; 1BU AVOXX 119; Street; TM LIVI iZUT2UY; EARTHLY; FROM LUKA

Іжа ЗЛЕ Мав ІЛ ТКЖОЯІТЕ. ЛОТIzha ZLE Mav IL TKZHOYAITE. LOT

РУЛеМАЖИК ЗУ; 133225 ЖОМУ; 1330КО ЗУ ЛІМ; 13 уза: 13 ХО ЛЯУ; ХМК 13Уо3ами 13 АН а 15,RULEMAZHIK ZU; 133225 ZHOMU; 1330 KO ZU LIM; 13 ties: 13 HO LIAU; KhMK 13Uo3ami 13 AN and 15,

РЗОХЗде: РУ МІР 3ЗЛОаМО172; 1323075; ЗМУ ЗЛО КЯК ит 233 ЗУ НЛМ ЗЛУ Бела ВАЛУ к із заз. З л3 53 ЖИ За ЗМУ УА БУХЖЛМ ДВ; ззлацта, ї3жлзріїв; ізлазьлаш ао3ляяа; 1533 У ЗІ 13 Жак 323523; 3 ЛІВО ІЗ ЖІЗОМД У 6235: ЗК ЛАБЛЗВ, рзох.звляя: 28 у 3БІ5И КУБІВ Іова; МУВАТИ ТКУ ЗКRZOHZde: RU MIR 3ZLOaMO172; 1323075; ZMU ZLO KYAK et 233 ZU NLM ZLU Bela VALU k iz zaz. Z l3 53 ZHY For ZMU UA BUHZHLM DV; zzlatsa, i3zhlzriiv; izlazlash ao3lyayaa; 1533 U ZI 13 Jacques 323523; 3 LEFT FROM ZHIZOMD IN 6235: ZK LABLZV, rzoh.zvlyaya: 28 in 3BI5Y KUBIV Iova; MUVATI TKU ZK

ІМ дБА І3ЗЛезвлях: 13 ЗМ: 1 ДА ЗУЛОУТЕМИ 43237233,IM dBA I3ZLezvlyakh: 13 ZM: 1 DA ZULOUTEMY 43237233,

НЛЛІІН ІЗУ ЮА; УЖОХТЛЗЯ, 13231259; ЗУ ЗЗР рев БУ лУвІЄ РБУЛУМІЙВ МУ ДУМИВ; БЖЛАТЛЯЙ, ТКЖЛІМNLLIIIN ISU of the Jua; UZHOHTLZIA, 13231259; ZU ZZR rev BU LUVIIE RBULUMIIV MU DUMIV; BZHLATLYAI, TKZHLIM

БЕВою ЗЗЛеМаМИ ЗЛІ; 1УАВОУК 33ЛО2ЗЩОМ БОЛЮ, тиха аз ОМ 13У2ВАВа, ЖОЗВАхи Зо 15 ДАВАВ 13хл3като, 133 1МУЛЯВОКО ЗОЗУЛЯ З ЕВНИВ, ЗАЛІВWICKED BY EVIL; 1UAVOUK 33LO2ZSHCHOM BOLU, quiet az OM 13U2VAVa, ЖОЗВАхы Zo 15 DAVAV 13хл3kato, 133 1MULYAVOKO COUSULYA Z EVNIV, ZALIV

ТЖУВІВМ М УЯІ1, 33 БЛЯМАТИ УЛОМУЧЛУ, 132 239.739;TZHUVIVM M UYAI 1, 33 BLYAMATY ULOMUCHLU, 132 239.739;

НХлЗінЯ; 133157 16 13 5ВЮ, ЗВОЯЯ У ЗЛ; 1УЛюТяНляє: УВА; ЗАЖАаОВИ; КУЛІІНА ЗЛАМ ТЕМА, дамо; БУЛИ 1354335. ілі; із Узі У ЛяИя зажлхалвк іЗУЇМЛБЖ ау ІМ ТР ЗОМ 15 Р, заказ: зале? аюх 13 іЗЖаВЗА; Зам: ВЛ ІУк іулаятлзж ККУ 7» Закін яті ЗЛ ОаТвА; ТУ ІІ пМхдУМрМ: БАаяТІіУБу 1ЗЛОТЛЯЮ ЧУ ЕТЛИЯ; П1КЛБАФАН: І ЖИВА ОА 13.оБлУ; 15У 5523; ЗАЛА: ХЛ ОУВ ЗОБОВ, ТУ 453; пава: ЗяяАЗА а ББАбЕ, ЗЗЛУДБЕІВУ. І3абКіРТИ БЖЛВЕАТК 1 Б ЛЯЙ, АУБ; 1ЗУЛеагн: (Зб иД ЗНА ЛМВ 136 1Мулбаоз6: ВУ 150357: ІЗЛАВО ЛІВ; ЗЗЛНИвАЖ 1ЗУЛеВІВКО БМУЛЕМУЙNHlZinYa; 133157 16 13 5VYU, ZVOYAYA U ZL; 1 UVA: UVA; ZAHAAOVY; KULIINA ZLAM THEME, lady; THERE WERE 1354335. ili; from Uzi U LyaIya zazhlkhalvk iZUIMLBZh au IM TR ZOM 15 R, order: zale? Ayukh 13 and ZZhaVZA; Deputy: VL IUK iulayatlzzh KKU 7" Graduated ZL OaTvA; TU II pMhdUMrM: BAayaTIiUBu 1ZLOTLYAYU CHU ETLYIA; P1KLBAFAN: I LIVE OA 13.oBlU; 15U 5523; HALL: HL OUV ZOBOV, TU 453; pava: ZyayaAZA and BBAbE, ZZLUDBEIVU. I3abKiRTY BZHLVEATK 1 B LYAI, AUB; 1.

ІхлбЕВОЛев; 11 БЯ; 13 ЕТА; 13:5.159,375, 13.К.БКІЯО; 1У. 92; їздити; ї3УЛІВІМ; ЗЛАТА: 13Мазтая 13МУЛллаоз МУЛУIkhlbEBOLev; 11 BYA; 13 ETA; 13:5.159,375, 13. K. BKIYAO; 1U. 92; ride; i3ULIVIM; ZLATA: 13Maztaya 13MULllaoz MULU

БУОСЛІД-ААЯ; З3ата35р КЗ. 3 ІТаУЙ АЛЕЛІВ У ТКЛВ із, ІА БЬЖаааМИ ЗЛІ лЯА: ЦКУ ЛІ КЛІК залатами 03425533: 13153: 15 Та ЗУ, із ат; татари лозу лат КТ ати; ТУЖДТКТХ зжумомщи захо азот; БУМ, 1ЗЖЛаУНК 1323, 132; 15 сат ЛЮ ЗЛУ ТКУ ЗЩІ54; 13,BUOSLID-AAA; Z3ata35r KZ. 3 ITAUY ALLELS IN TKLV with, IA BZhaaaMY ZLI lYAA: TsKU LI KLIC zalatamy 03425533: 13153: 15 Ta ZU, with at; Tatars of vine lat KT aty; TUZHDTKTH zhumomshchi zaho nitrogen; BUM, 1ZZHLaUNK 1323, 132; 15 sat LIU ZLU TKU ZSCHI54; 13,

ІЗ хаб БАЛУ Кїбжот; 1275: 13уУЛЯ0240, 1324574, 1124428; Туди (3УЛаІМ ЛІ ЗКЖ мал; 132FROM the hub of BALU Kibjot; 1275: 13uULYA0240, 1324574, 1124428; There (3ULaIM LI ZKZH mal; 132

Іва, 13даа; 13: 13 МАЛУ 3 ЯЯЛеВ; 15 Ле;Iva, 13 daa; 13: 13 MALU 3 YAYALEV; 15 Le;

Іжа ЗАТ; МУ ДЯК БІIzha CJSC; THANKS TO HIM

Піпдж іванPepj Ivan

ЗА АНТ М АНЯ В 1АНЛаОМ ІМАНАЛАЩ ОІМАНЯЗНИ 19 АНАЗУ:FOR ANT M ANYA IN 1ANLAOM IMANALASH OIMANYAZNY 19 ANAZU:

БАНЯ ЗА АЛЯТ ББАНОЛУХ ОІАНОЛЯВ ЗАВ ЦЮ АБО ЛІВ,BATH FOR ALYAT BBANOLUH OIANOLYAV NAME OF THIS OR LEFT,

МАМО АНЯ ОФАНОЛЯ Д3АВОЗЖД РБАНОЯІ. МаАнсмЕЖMOTHER OF ANYA OFANOLY D3AVOZZHD RBANOYAI. MaAnsmEzh

ТАНЛЛЗа, а4АВЛОВИ БАНЛОМЕ ЗАНОВО МАВ О МУЛ,TANLLZA, a4AVLOVY BANLOME AGAIN HAD O MUL,

М.АМІЗАЯД МАНаЗАХЯ; З АНЛЇО; Я АНЛУТА 1ЖАВОЛ ЛЮ МАМО ЛІВА:M. AMIZAYAD MANAZAKHYA; With ANLIO; I AM ANLUTA 1ZHAVOL LIU MAMO LIVA:

ИМЯ; ІАНЛЯФУК МАДОВЛУД. МАНТІЮ ЗМАНАБЛУЮ, Я АНЛБЛМ, 1ААВЛеМО ІАМНЛЄЛЯІ, РА АНЛЄЛІЗ; БАНЛЄЯТ; ІМОАНЛВ РУХ ББАНЛЯЛУВ; іа АгвіВівє МмоанліВам ЗМАВЛЕОИК МАЛЕ: МАНЛЯЛІЗ, АНЛВЛИ, 1АНОВІУМ МАНОВЗЮ; і АНЯ; З аНЛБЛІ3; БАНОВОМ МАЗОК ОВ зманльсях, ранової: ІЗАНОТІУ АД ІВ; ІАНІВІЗВ; БАНТNAME; IANLYAFUK MADOVLUD. MANTIU ZMANABLUI, I ANLBLM, 1AAVLeMO IAMNLELYAI, RA ANLEELIZ; BANLEYAT; IMOANLV RUH BBANLYALUV; ia AgwiVivie MmoanliVam ZMAVLEOIK MALE: MANLYALIZ, ANLVLY, 1ANOVIUM MANOVZYU; and ANYA; With aNLBLI3; BANOVOM MAZOK OV zmanlsyah, wound: IZANOTIU AD IV; IANIVIZV; BOW

ЗАЛІ; ІВАНО ЛИ; ЗАВЛТЛЯІ, МАНЛІЯТ. МАНОВАЖМ ТАНКІВ, 1МАНООДВ; 1МАЖОДАТОІ: 14.МЕДЯ З; ЗАД ЗАНАЯЛЯЖ 14 АНЛЯЛЯТ;HALLS; IVAN LI; ZAVLTLIAI, MANLIAT. MANEUVERING OF TANKS, 1MANOODV; 1 MAZHODATOI: 14. COPPER Z; ZAD ZANAYALAZH 14 ANLYALYAT;

ТАНОК ВБАНОМОЯВ: МАН ОЇ ТОБ; ЗАКОЯЛІ, БАНОК: МАВ ЗЯ:TANOK VBANOMOYAV: MAN OYI TOB; ZAKOYALI, BANOK: HAD WITH:

ЗАЗ МКАМОЗЯлЯТ. 14. АНІ; За АН.ЗаЛяВ: 1. АВ ЯБазА; АНУ 1АВІЗАЯХ МОХНОВОЯК 14АН.ОХ ЛЯ АН ІЯМ ВАНОЗВІКИ ЗАВ ОМІ5В 34 НУО 1БАНО ОІВ, 14. АКУБЛМТ; 14 АН. ОДЯ: 14.53.4543; ІАZAZ MKAMOZYALYAT. 14. ANI; For AN. ZalyaV: 1. AV YabazA; ANU 1AVIZAYAH MOKHNOVOYAK 14AN.OH LIA AN IYAM VANOZVIKY ZAV OMI5V 34 NGO 1BANO OIV, 14. AKUBLMT; 14 AN. ODYA: 14.53.4543; IA

ЗАНОУУЛЯТ; МОЛІ МАНОЗТЛОВ; ІКАО 157223; МАВ. ІТК АНУ 137; 14АВО 54 БАЛТА АВК РЕАНЛЯЛО В; 14 ЗО, 14 Не, 140АН. РМБЛЮ; 14. ДНО ВОМ: ЗеЛАН. їЗа243; ЗААНО 195297 18.АН.І3457; БАНОХМІЇВ; І1ЖАНОІІМ МАНТУ АНІ ОВ,ZANOUULYAT; MOLI MANOZTLOV; ICAO 157223; MAV ITK ANU 137; 14АВО 54 BALTA AVK REANLYALO B; 14 ZO, 14 No, 140 AN. RMBLU; 14. PTO BOTTOM: ZeLAN. iZa243; ZAANO 195297 18.AN.I3457; BANOHMIIV; I1ZHANOIIM MANTU ANI OV,

ІЗАНЛМЛИ ЗАВОДИ; АНІ ІЯЙТ ОРАНОНЮЛУ, ОМАВОКАВЕIZANLMLY FACTORIES; ANI IYAIT ORANONYULU, OMAWOKAVE

МАВ МАНІ 14АНОЗВОЮЮ, О1МАВОЮОЯЄ БАНЛЯЮЯI HAVE 14 NAMES, 1 MAVOYAE BANLYAYUYA

АНОЯЮОЯТ; 34 АЩВОЯФІИ ОБАМИ: ОО БАНЛЯМІОЯЮ Ж АВОМНОЗІ зжАрОЯЯдИМ ЗБАНАВОЯЯ: ха оЗЯМУ: ОРБАНОЯВЛЯТ МАННЯАНОЯЮУОЯТ; 34 OBAMA'S ASHVOYAFIY: OO BANLYAMIOYAYU Z AVOMNOZI zzhArOYAYADIM ZBANAVOYAYA: ha oZYAMU: ORBANOYAVLYAT MANNYA

Н.АНЛЕЛЬИ; ОБАНЛЯРТИЦ ЗАМ ОМІЖІХ, ОЗАВОЯЄІМИ РКАНОЗУОВ рАНЛЯТОЯ Я АНІN. ANLELY; OBANLYARTYTS FOR MARRIED WOMEN WON RKANOZUOV RANLYATOYA I ANI

Кродікн яCrodicn I

МазЯІЖк М АЖІЗЯ; МАЯ, фАЇЛІІУ зААЇЯАЖНК АГMazYAIZHk M AZHIZYA; MAYA, FAILIIU ZAAIIAAZHNK AG

ІалІАДЯУ НАТАЛЯ; 4 АРЗАХТ М.АТТАУК МАТ АЛІ УТ МАЯ КО; 14 АТЗ МАТ З АЗИМУТ ВТ БА ЛІЛЯ ЯН: Б АТЛИВЗе; 4 АБО,IalIADYAU NATALIA; 4 ARZAHT M. ATTAUK MAT ALI UT MAYA KO; 14 ATZ MAT Z AZIMUTH TU BA LILIA YAN: B ATLYVZE; 4 OR,

ТАТО ТАМ ОМА ЗАХО КАТЯ МАВ ВТ АХІЛЛА, АКНЕ 1АБЕЛО3; БомЗЛЯ БАНЛЕЛЯХМ; ЗАОАБІДЖ ЗЖАБІЗЛЯХ 14АВА Є, ікра ЗАЛІВ БАМЛАЛЯН ЗБАЛІБІЯМ ЗЗАВІОЯМ МА БІВЛЯМDAD THERE OMA ZAHO KATYA MAV VT ACHILLA, ACNE 1ABELO3; BomZLYA BANLELYAHM; ZAOABIDZ ZHABIZLYAH 14AVA YES, caviar ZALIV BAMLALYAN ZBALIBIYAM ZZAVIOYAM MA BIVLYAM

МАТІВ ЛЯТ АЗК: АРТІЖА5В ОМЛЯЮБ; ЗАТВ; 1ЗАЗ3А МMATIV LYAT AZK: ARTIZHA5B OMLYAYUB; ZATV; 1ZAZ3A M

МАЛІК: ЗАМІНОЮ БАЛІВ ФАО" БАЛІВ МАТІВ, аАзлЬдА ЗА ВОЯ; ЗАМ ЗАБЛЬОЯМ ЗФАБЛЯХ ББАБЕМУТMALIK: IN REPLACEMENT OF FAO POINTS" MATIV POINTS, aAzLdA FOR VOYA; ZAM ZABLOYAM ZFABLYAH BBABEMUT

МДГдТАЕА: З4АЛОТЛЮВ; БАБИТОУМ ОФАМОТОМО, БАЛОНІ МАРУКВО; звАБІТОЮМ ВАГІВ ФАХОВАЄВ; БАЛУ 140АЛИАИМ; 14АМВаІКЕMDGdTAEA: Z4ALOTLYUV; BABYTOUM OFAMOTOMO, BALONI MARUKWO; EXPERTS WEIGHTS; BALU 140 ALIAIM; 14 AMVaIKE

МдЕладяи: А ОЯ3; АНЯ ЯТ: З4АЯЯЛХ?; БАЗІ УВИ ААУ: 34.АТЗаІ3; ВМАКОНИ ФАЇЗЯВМ, ТАРІ МАЛИ; КАМ УДMdEladyai: A OYA3; ANYA YAT: Z4AYAYALH?; BASES OF UVA AAU: 34.ATZaI3; VMAKONY FAIZYAVM, TARY MALI; KAM UD

БАЛІВ: АТЗ КАХ З АБЗИХЯН 4155 АКУЛИBALIV: ATZ KAH Z ABZIKHIAN 4155 SHARKS

Рлржаят: ажАЛБЛЯУ, РАБІВ МОАБЛВІМ; заАТОЛІ АТЗ ИRlrjayat: azhALBLAU, RABIV MOABLVIM; zaATOLI ATZ I

ЗАЗ; 14. А) 56143: 1ЩАБУВЛЯТ; 1 А ОЗО3ТЛ5УТ, КАТЕ РАТІЗТАЗКZAZ; 14. A) 56143: 1 SHABUVLYAT; 1 A OZO3TL5UT, KATE RATIZTAZK

М.Аф157223:13. АЛ БУТ; МАЯ ТЯ 18 АУРУ: МАЛУ МАМИН завіси Ав АХ РЕВА 1, Віза ми АЛЛУM.Af157223:13. AL BOOTH; MAY TYA 18 AURU: MALU MAMIN curtains Av AH REVA 1, Visa we ALLU

Рівжлтв тат; МАТ ЛИ. 14.) 358; БАКІВ; 4 АТО ЗАЗ А А БІІЗВКRivzhltv tat; MAT LI. 14.) 358; TANKS; 4 ATO ZAZ A A BIIZVK

ВЕАД ЛІЛЯ, ВАГУ ЛЯК РАЛІЗІ ОТ: МАТІВ; МАТОК; ТЕОVEAD LILYA, VAGU LYAK RALIZI OT: MATIV; MATOK; TEO

РАМИ гоУ: МАХОМ; 14 АЗК; 10 АКЛЯВІЗИ РОДІВ Я Й ВАГА КИ вза, ІАЗЛЯФЦИК ІФ АКІЯЯ ОК МОАТІЯІМИ 150) ВЛА, 14 А4 83;RAMY goU: MAHOM; 14 gas stations; 10 AKLYAVIZI OF GENERA I AND VAGA KY vza, IAZLYAFTSIK IF AKIYAYA OK MOATIYAIMY 150) VLA, 14 A4 83;

РЕАзлЯк Я: МАЛ; КАТ ЗЯТІ ХВ; З АТЛЯТЛВК МОМОТ Ж ВДІЛЯТ АХ ік 247 1,723; 14 ДЯ ЗТ:REAZlJak I: MAL; KAT ZYATI HV; Z ATLYATLVK MOMOT Z VDILIAT AH ik 247 1,723; 14 DAYS OF SAT:

Проліон 13.2Prolion 13.2

РОАМАЛЕД МАМА ІДАМЛЗЯ; БМАМЯЛІ МАМИ ІКАМАИ; 1ЗАМЖІЯ3; ЗфФАМЯЛЯМ МАМО? 4 АМОМІЖК, ОМОДМОЬ; ЯМ;ROAMALED MAMA IDAMLZYA; BMAMYALI MAMA IKAMAY; 1 MARRIAGE3; Do you have a last name, mom? 4 AMOMIZHK, OMODMOY; Yam;

МАМО; МАМ 4аМІМИ ЗАМ МИ ОЗАМЛЛУТ ЛЗАМЛЛІВ;MOM; MAM 4aMIMY ZAM MI OZAMLLUT LZAMLLIV;

МАМЛАаВИ МАМЛЛІМ ЧМАМЛОЯЙ ЗЖАМЛЛМЄ ЗАМОК ОБАМИMAMLAAVY MAMLLIM CHMAMLOYAY ZJAMLLMYE OBAMA CASTLE

МАМІ ЗАМАЛОЗВ; МАМЛХ НН: БАМЛІДІ; МОУМАЗДЖ БАМАЗЛЕMAMI ZAMALOZV; MAMLH NN: BAMLIDI; MOUMAZJ BAMAZLE

ІАМАБОЯХ МОАМЛЗЛЯТ 4 АМЛБІУХ МАМІБІЗ МОМ ОБАЗЕ ТАМIAMABOYAH MOAMLZLYAT 4 AMLBIUH MAMIBIZ MOM OBAZE TAM

АМФ; ЗАМ 18АМОЄОЯ ГБАМЛЕЛЯ МАМАВАЛ?; 14 АМЛВЛЕВ, 1БМАМАВЛОб; ре аМІВОХ: АМІВОЯО МОАМЛаЯ РАМОВЛІЯМ САМКАAMP; ZAM 18 AMOYEOYA GBAMLELYA MAMAVAL?; 14 AMLVLEV, 1BMAMAVLOB; re amIVOH: AMIVOYAO MOAMLAYA RAMOVLIYAM FEMALE

ІЗАМОбЛІЯМ МАМІ; 14 Ам ІАМОБЛД МАМА ВАМИ 1АМОБОЯ3; МОУМЛВЛАТ 1АМЯТАЯ; МОАМАТАЗЮ, АМАТАЯ Р АМ27.233;IZAMOBLIAM MAMI; 14 Am IAMOBLD MAMA VAMI 1AMOBOYA3; MOUMLVLAT 1AMATAYA; MOAMATAZYU, AMATAYA R AM27.233;

РАМ НАМІТЛЯ НАМІЗІ ІН АМОТМИ ІБАМЛЮДЯТ ІКАМОВІХRAM NAMITLYA NAMIZI IN AMOTMY IBAMLUDYAT IKAMOVIH

БАМИ М АМІЗЛІ БАМИ ЯУМ МВА ДАМ ІВАХ МАМО ОЯТBAMI M AMIZLI BAMI YAUM MVA DAM IVAH MAMO OYAT

ТА АМОМЛЖТ ІАМОФІВВ; ВАМ МАМІ 1ІАМОЗЯОМИ 1ІАМЛЮМЕAND AMOMLZHT IAMOFIVV; TO YOU MOM 1IAMOZIAOMI 1IAMLUME

НАМИ 14АМ.ОЗЯЯ: І4АМЯУОТІ Я АМОКІЯВ: МОВІ АМІЗЛІЗ,NAMI 14AM.OZYAYA: I4AMYAUOTI I AMOKIYAV: MOVI AMIZLIZ,

АКБ М.ОАМІКЛЯЮЄ РАМ; МАМИ ІАМЛАЖИ МАМ УВ, 18. АМ ЕІ: 142АМ 55223; 15.АМ. ЯКО 14.АМ.565.244; 14. АМ.ЗВЛЯЗ: 14 АМББЛАТ;AKB M. OAMIKLYAYUE RAM; MAMA IAMLAZHI MAM UV, 18. AM EI: 142AM 55223; 15. AM. AS 14.AM.565.244; 14. AM. ZVLYAZ: 14 AMBBLAT;

І АМЛЕІІТ; БАМЛЯТІЗ ТІ АМЛЯТІВМ; МАМ, 157210 4.АМ. 8740; 1БАМ,AND AMLEIIT; BAMLATIZ TI AMLYATIVM; MAM, 157210 4.AM. 8740; 1BAM,

ІТФ КАМ. ТЗ; БАН: 15747: 1АМООНКІВЛ 14 АМ ЛЗ УВ; 14:АМ, МАЛЯ 14. АЖ. 195223: 1ФАМ: Зб МАМ. МЛМ; 14АМ. 19824У: 13АМ.О БОЖАITF KAM. TK; BA: 15747: 1AMOONKIVL 14 AM LZ UV; 14:AM, LITTLE 14. AJ. 195223: 1FAM: Collection of MAM. MLM; 14 AM. 19824U: 13AM. OH MY GOD

МАМОЮ ОМАМЗАЗ ЗМАМЛМЛЮЄ ОАКЛІЗХІО ЗАМІЖ іІМАМЛлЛАЛУ: ЗАМОЇАЛЖ З4АМІЮІЯ МАМИ ЛАМОЮАВЕ; ібамлябімх ЗААМАТІУ ЗБАМООЛЯ ІМАМОФбОА: 1АМОЯУХЯMOTHER OMAMZAZ ZMAMLMLYU OAKLIZHIO MARRIED iIMAMLlLALU: ZAMOYALZ Z4AMIYUIY MAMI LAMOYUAVE; ibamlyabimh ZAAMATIU ZBAMOOLYA IMAMOFbOA: 1AMOYAUHYA

Ам" О1МАМОІУМ ОБАМА УЮ ПАМ ЛОЮ 14 1МАМЛАСИ: АНОЯОШ. ОБАМОМЛЯМ 1АМОдЯЛЯМ 4 АМІЯТЛЯХ 13,АМДЯІЩВ; О1ЖАМОЄТИІЖ ОІАМОВІЛІНО ФАМЛаАТОщ РБАМЛЯТМВИ 1БАМЛИЛУФАМ ОЗAm" О1MAMOIUM OBAMA UYU PAM LOYU 14 1MAMLASY: ANOYAOSH. OBAMOMLYAM 1AMODYALYAM 4 AMIYATLYAH 13,AMDYAIISHTV; O1Zhamoetyiizh OIAMOVILINO FAMLaATOsh RBAMLYATMVI 1BAMLYLUFAM OZ

Продіжк КАР 1ІААВАНВТ І1АВЛ15В: 14АРОДОЮ 18 АРЯФІМ БМАРАА: З34АКАТЯ,Prodizhk KAR 1IAAVANVT I1AVL15V: 14ARODOYU 18 ARYAFIM BMARAA: Z34AKATYA,

14. АРЯІЯ3; 4 АРІЯ; 14АН.ЗЛУТ; ЗЛ ЯН; 1 АК 34 АЮ О М 1 АР, ЗДА14. ARYAIYA3; 4 ARIA; 14 AN. ZLUT; ZL YAN; 1 AK 34 AYU O M 1 AR, ZDA

ККАРОЗЯЯ, 14.АР.УЛАУ; 14АВЗЛЯТ 1АВЛЛУТ ІАЮЛЛАН: 14 АКЛ.: 14АВБОХKKAROZYAYA, 14. AR. ULAU; 14AVZLYAT 1AVLLUT IAYULLAN: 14 AKL.: 14AVBOH

ІКАВЛМ ОМОАРВЛІМ БАРВИ; ДАК МАВ ЯМ 1АВІВ В;ICAVLM OMOARVLIM COLORS; DAK MAV YAM 1AVIV V;

МАРТА, МАР ЗІЗ 1АВВ ІОНИ ІЗ АРІЗЛЯЯУ: 1 АРАУЛЯМ; 1АВІЗ Я,MARTHA, MAR ZIZ 1ABV IONI OF ARIZLIAYAU: 1 ARAULIAM; 1 AVIZ I,

ТМАКЛОІВИ: НАРАДФОЗИ; АРІБЛУВ 14АВЛБІЛ ЗАБЛВОКЕ ІМАВЛЕИTMACLOIV: NARADPHOSE; ARIBLUV 14AVLBIL ZABLVOKE IMAVLEI

ТАРА ОЯ3; 34АРАВОЯТ: ЗЯОАБЛЯ ЕТ БАРВИ; ЗАРЛЯЗ ПАРІВ агави АРМ, ЗАРІВОЗ: ББАРІВЛЯ" рАРОВАйТ; АРІБІХА:TARA OYA3; 34ARAVOYAT: ZIAOBLYA ET BARVY; ZARLYAZ VAPORS of agave ARM, ZARIVOZ: BBARIVLYA" rAROVAiT; ARIBIKHA:

ТАБЛО 14АРОБЛОЗ Ї1АРОБОЯВ; 14 АВЛОЗИ; МАКСА АВМTABLE 14AROBLAZ Y1AROBOYAV; 14 AVLOS; MAXA AVM

ІА УМ КАРОЮ: АРТ АР ИМИ ААУ АРМ,IA UM KARAYU: ART AR IMY AAU ARM,

РБАРІТЛЯХ АРІЯ МОАВЛОІУХ. БЛРДВІЯ: 33 АРІ; 13 РОМІВ,RBARITLYAH ARIA MOAVLOIUH. BLRDVIA: 33 AREAS; 13 ROMANS,

ІАКЛУНИ АРОЗІЯЮИ ЗАРОНЛЯЇ, 1АРОУЯ ЗБАРО157; 1454 ЖIAKLUNY AROZIAYUY ZARONLYAI, 1AROUYA ZBARO157; 1454 Zh

І АР.ЗІДІВ ЗФАВОВОАІ; АЙ ЛАЛНК Р АРОФЛ: 13АРІЯЛЯМ АРМ, 14 АРАЗАВ?, М.ОАРІАІЗВ; ЗАРАЗ АВ 4 АКХ5ОЯО: З АРІЯ, 15.АБ.УБІЯК АРОК БА АРОФЛІ; АР АВЖВ; БАРВ УМ 34 АМОВОЗAND AR. ZIDIV ZFAVOVOAI; AI LALNK R AROFL: 13 ARYALYAM ARM, 14 ARAZAV?, M.OARIAIZV; NOW AV 4 AKH5OYAO: Z ARIA, 15.AB.UBIAK AROK BA AROFLI; AR AVZHV; BARB UM 34 AMOVOZ

ІЛАРІОН БАОАРІВІЯА: ІАРОЮКЗЯ: І АРУВЯТ" МАВ Є РКАТІРУТ ОВ;HILARION BAOARIVIYAA: IAROYUKZYA: AND ARUVYAT" HAD RKATIRUT OV;

ІАРІУМІНИ ОМОААВІУКОММ О ЗЛАРІУМИМНЕО ЗФАРЯУММЯ; ДАБІХТЛЯЗ, 1ЯАВІЗУДЯМ 14АБЛОБДУМ ОЗаАРЛІБІБ З АРЛОВЛЮЄ: БАР ЛІВОІЇЕ 13.АР.ОЛЯ ІЖАРЛУЮІЯЯ. 1МАРЛУеЛЯ З АРІЗІЯЙ 0 МКАРЛІІIARYUMYNI OMOAAVIUKOMM O ZLARIUMIMNEO ZFARYAUMMYA; DABIHTLYAZ, 1JAAVIZUDYAM 14 ABLOBDUM OZAARLIBIB WITH ARLOVLUYE: BAR LIVOIIE 13.AR.OLYA IZHARLUYUIYA. 1 MARLUEL WITH ARISIA 0 MKARLII

АРХІВИ: ТАРІ: 14 АВДЗАХОХ; ОЗЯАРЗАИМНХ 4 АБО АЯ;ARCHIVES: TARA: 14 AVDZAHOH; OZYAARZAIMNH 4 OR AYA;

ІАРІІУМ, із: ів: ОЗАОАРОЯВ ХВ: ІЛАРІОН, 14А.230223; З4АКЛЯВОВЮ. АБВОЯЯЄ рАРВООЗЯМ заАИЛЯОУХ 1АРОЯЯЛЯ, О1ІМАРОМа1ІВ; МАВ ЛЯВІМ: 1 АРЛеЯЄЯМИи 13 АВЛАЯ ІВ,IARIIUM, from: iv: OZAAOROYAV KhV: HILARION, 14A.230223; WITH AKLYAVOVYA. ABVOYAYAE rARVOOZYAM zaAILYAOUH 1AROYALYA, O1IMAROMA1IV; MAV LAVIM: 1 ARLEYAYEYAMIi 13 AVLAYA IV,

ІалРІЯАЗа АРІЯ О4АРО ЗМЛЯТ; ІА 14 АРІЮЛАВ;IalRIYAAZa ARIA O4ARO ZMLYAT; IA 14 ARIYULAV;

ЗЕАРІЯТАВ, ЗА ІЯТХЗ, ТАКОЖ іду ав івАВлаТІЯХ зав;ZEARYYATAV, FOR IYATHZ, ALSO I go av ivAVlatIYAH zav;

Провжн ЗоProvzhn Zo

МАША УИ РАЙЛАЗВ, МАША: МАЙ МАША АХА, 3 АЙММ3; ОБАЙЛЛЯТ 14АШОІУТ ОРБАЙОЛЯВ; АЖ: АФЗОМИMASHA UI RAILAZV, MASHA: MAY MASHA AHA, 3 AYMM3; OBAILLYAT 14ASHOIUT ORBAYOLYAV; AJ: AFZOMY

ЗАХО: МАКІВ МАЙЯ ОЯ1 1МАЖОЗОЯМ ОЗАЙЛАУ БВАЙЛАЗВ, ах ААХЛІЗ ФАЙЛ БАХ; ЗЯ4АЖЛОЯКО ЗФАЖМЬТ ізАйлЛанщ ВАХАЗІяИ ЗА АМХАЗАЗВ; МАЖОР ОХІ, ЗАЙ ЛЗ ЛЮ ПАЙЛММИZAHO: MAKIV MAYA OYA1 1MAZHZOOYAM OZAILAU BVAYLAZV, ah AAHLIZ FAIL BAH; ZYA4AZHLOYAKO ZFAZHMT izIlLansh VAHAZIIAY FOR AMHAZAVV; MAJOR OHI, ZAI LZ LIU PAYLMMA

БАЛ; АДМ И ЯАЙЛЬІіВТ: ІАЙМІБАН АЙ ІВІМИ 1АЖТВА 14АХАБЛИЙ; МОАЖІВЛЯЯ, ІКАО КЛ; рАЙЛеЩдТВ АЙВИ ЗАКЛЯІВ;MARK; ADM AND YAAYILIIVT: IAYMIBAN AY IVIMY 1AZHTVA 14AHABLY; MOAZHIVLYAYA, ICAO KL; RAILESHdTV IVA ZAKLYAIV;

МАЛЕ; БА ЛВДІУ ВБАФЛЖЛЯМ ВЕАЖОйсЯ; МЕАЖІЙЯЯК ЗБАЙЛЯ ХА іадоліхи Ав РЕАЙЛЬМН, Рай дБЛОМ МАЙ селА 1 АМІБЛЯХ,SMALL; BA LVDIU VBAFLZHLYAM VEAZHOYSYA; MEAZHIYYAK ZBAILYA HA iadolihi Av REAYLMN, Rai dBLOM MAI selA 1 AMIBLYAH,

ЗИ 2КТЯ3; 1АЙОбБЛЯТ; МАЖОР МАЙЛІФУЮ ВОАЙЛМН: БАЙЛТЛІІ,ZY 2KTYA3; 1AIOBBLAT; MAJOR MYLIFUJ VOAILMN: BAYLTLII,

МБАДЛІМО; АКЛІЛАХ 13АТ.2Т23У ІКАЖЛІЗЯИ АЙСЛВАУВ РБАЙЛВЛАВИMBADLIMO; AKLILAH 13AT.2T23U IKAZHLIZYAI AISLVAUV RBAILVLAVI

МАЖТОЛОВ; ФАЖСЯІК за ЕНИ АЕН; АД; ТАЖ УИMAZHTOLOV; FAZHSIAIK for ENI AEN; HELL; TAJ UI

РАКІВ 1БАФЗЯ 5 ЗКАЙВОЯВ 34 АХ БАЖОЯАТ; 1 АТБ ІRAKIV 1 BAFZYA 5 ZKAIVOYAV 34 AH BAJOYAAT; 1 ATB I

РЯЛуЗА У: МАХ ЛЯЛЯТ; 14АМОЗ5?, АЕН АЙВИ: ГАЙ 14. АЗІЯ; ІАХЗ5ОЯЯ; АК БЛЯМ ЗАЛУ ЛАТ, 14АЖВВІ 5; 4 АХЗВІБВ звані: п1БАЖОЯЛО3 1КАЙЗВІОКИ 14 АЛОВБЛЯЯ; АЙВА ЗАТRYALUZA IN: MAH LYALYAT; 14AMOZ5?, AEN QUINCE: GROVE 14. ASIA; IAHZ5OYAYA; AK BLYAM ZALU LAT, 14AZHVVI 5; 4 AHZVIBV called: p1BAZHOYALO3 1KAIZVIOKI 14 ALOVBLYA; QUINC ZAO

РаАЙЛІІУД МмоажІТіЬ ля; АЙ? РАХ 1? Я3; Я. АХ 15ТЛУХ ІЗ АХ,RaAYLIIUD MmoazhITiL la; AI? RACH 1? I3; I. AH 15TLUH FROM AH,

ТУ7І МАЖОР УТЛЯХ; ВОАЙЛЕУІУВ ЗААБЛУВЛ УТ: АЖАЗВЛЯЙ; РКАЙЛОВЛУК, іалазад ЖАХ БОЖЕ ФАХ. ЗУ5ДЯя ЖАХ БЛЯХМО БаАЙО БКЛЯЄTU7I MAJOR UTLYAH; VOAYLEUIUV ZAABLUVL UT: AZHAZVLAY; RKAYLOVLUK, ialazad THE HORROR OF GOD FAH. ZU5DYAA HORROR BLYAHMO BaAYO BKLYAE

ІКАДЛІЛАЗИ ОММАЖЛІЗІБАЙ: ЗАХО ЗО АЙ. 2232; МАХМЗЛУIKADLILAZI OMMAZHLIZIBAI: ZAHO ZO AY. 2232; MAKHMZLU

ТАЛІЯ З АЖЛЗИЯИ: АЖ, 013 АЙЛЯОЛТАТ, іа АИЛЯІ5Х, іх аКоЯЗВІч; 14АЙОМОЛХК ВАТОЮ 13АЖОВОЛЯЯ: 14 АЙОФОЛЯХWAIST WITH AHLZIYA: AH, 013 AILYAOLTAT, ia AILYAI5H, ih aKoYAZVIch; 14 AYOMOLHK VATOY 13 AZHOVOLYA: 14 AYOFOLYAH

РААЙЛЯОТЯМ рАЛЙЛЕЯ52, БАЙдЯІУ ЗАД ЗАЙ АУХRAAYLYAOTYAM RALYLEYA52, BAYDYAIU ZAD ZAY AUH

АД: Я АЙОХЯ ЛЯЄ: ЗАД ЛЯЯОЮМ АЖОЯІЯ"М МАХAD: I AYOHYA LYAYE: ZAD LYAYAOYUM AJOYAIYA"M MAH

Мая: 4.АЖОЗЖЦРЯВ: БОАЖ ОТ; 13АЙОЯТЛАВ; ЛИ ЛАТОМ,Maya: 4. AZHOJZHTRYAV: BOAZ OT; 13 AYOYATLAV; LI LATOM,

АЙ МК ІАЖЛІ ЛЯХAI MK IAZHLI LYAH

Нрровн ЗВ зявжЯУ БЕЛЛ лВ, 1МВКа М: фбнрадаУ ЗК вНи 154 нг; 4 Бр ят Я ВБ УХВАЛУ В.Л; ВЕ вК5лаЗ, 14ВКо5ля3; ММВЕОЗЛЯТ: МВТ: М.ОВЕЛ.ОЯ ЗВ ЕО ВОНЕОМ їавЕломк ЗаВКЛОмя; Вл ОЗЕЛЯТ ІЗНР5Аахи ОМБРІБАВ; таВЕІЗАОв: МОВБОЗО13; МБІяЗМх ВЕЛИ ЗКВКЛЗІЯУ ВЕДІЛИт вка еіи ЗЕ БЕбІЕ: БЯВОФІЯ; 18БЕЛО083, ЗАВЕЛА; ЗЕВКЛВОК завЕЛесУє задкЛБтЯй аВРаБлЛУ;; ВЕД ЗАВБІЙТО ЗАВЕЛА ХІІNrrovn ZV zyavzhYAU BELL lV, 1MVKa M: fbnradaU ZK vNi 154 ng; 4 Br yat I VB UHVALU VL; VE vK5laZ, 14VKo5lya3; MMVEOZLYAT: MV: M.OVEL.OYA ZV EO VONEOM iavElomk ZaVKLOmya; Vl OZELYAT IZNR5Aakhy OMBRIBAV; and VEIZAOV: MOVBOZO13; MBIyaZMkh VELY ZKVKLZIYAU VEDILIt vka eii ZE BebIE: BYAVOFIYA; 18 BELO083, ZAVELA; ZEVKLVOK ZEVELESES BACKCLBTYA AVRABLLU;; VED ZAVBYTO ZAVELA XII

ВР ИОЯ ВЕЖ; ї14ВБО8ОЯщ 1ЗКЛаВот ЯКОБ БЗДРІВАЕК; 13ВКлвх ЗК ОБІІК 4 НРУ ББЕОВОЯЯ; МОВЖЕ ОВ 43, ВЕЛИКА вве КВОТ яВ; 14ВЕ МІН 143 л?аЗМ ЗКУ ВИк 1ЗНКЛТЯ зла отях За ІТоЮЄ адРІЛУ 18,ВЕ29ЛЯВ; 14ВЕ294МЕ; 14ВЕ2923Х,VR IOYA TOWERS; i14VBO8OYashch 1ZklaVot JAKOB BZDRIVAEK; 13VKlvh ZK OBIIK 4 NRU BBEOVOYA; MAYBE OV 43, LARGE vve QUOT yaV; 14VE MIN 143 l?aZM ZKU VYK 1ZNKLTYA evil otyah For ITOYUE ADRILU 18,VE29LAV; 14ВЕ294МЕ; 14ВЕ2923Х,

МоВЕЛЯЮ ВЕЛО Задля є ЗВ овлят: БО Ди авг афВВ;I'M SPEAKING A BIKE For the sake of it, there are ZV ovlyat: BO Di avg afVV;

РНРЕЯІЯЕ, ІЯВЕ.54.223; 14ВЖ ЗА ІЯ; 1ФВЕа ОК ВКА ОЯИ ТВЕОЯЛЯТ: аВРа5Лят; МВРЗЛЗА 34 НЕЗаЗ АБ ЗХ 23; 1МАЕ За Я; 135 14Вкбав: ЗАВЕЗЯА аВКОБІУ; РЬВКОоБіаяАр РНБО; М БЕЛЬХОЯ, ідвЕЄлЯ; г лалеж ЗВ ОВО ВРХ ВКЛ УХ НЕ МЕя: 1ІЗБРАУИНЕ 14ВЖ. 152273, 4 і3Тлай; Я го ратлаф, МВА ЗІ 2; МАЕ.RNREYAIIAE, IYAVE.54.223; 14 VZH FOR YA; 1FVEa OK VKA OYAI TVEOYALYAT: аВРа5Лят; MVRZLZA 34 NEZAZ AB ZH 23; 1MAE For Me; 135 14Vkbav: ZAVEZIAA aVKOBIU; National Security Council of Ukraine; M BELKHOYA, IdveYelYa; g lalezh ZV OVO VRH INCL UH NE MEya: 1IZBRAUINE 14VZH. 152273, 4 and 3Tlay; I'm Ratlaff, MBA ZI 2; MAE

ТЯ ТВІЙ ЗРАЗИ: НРЛОВІЗВ, МОВ. 196225 158. ЗХTHAT'S YOUR RIGHT NOW: NRLOVIZV, MOV. 196225 158. ZH

ІДЕ: 924 Ж. 963; а БОБлЯт ЖБК ВАХ 14396, 14 3 ОВК тав: ЯВКУ за АВК ЛУ ЛЯ 1АОВКЛО ЖИIDE: 924 Zh. 963; a BOBlyat ZhBK VAH 14396, 14 3 OVK tav: YAVKU for AVK LU LYA 1AOVKLO ZHY

ВЕЛО УД а АВЕЛЯУЮ Я КОЮ ДЯ Я ВЕ Я, РА НЕ ЗЛЕ 135 ЗЛЯЯ; тавром; вет: пКВРом Ви ЕВЕР: АВК ЛЯЯ ж 14ВЕЛЯдОХК такляЗ нка вказа 11 НЕ сад, 8 НЕ ОЯлЛЯТ, А НЕ ОУДІ157; 13 ЕОМ;VELO UD a AVELYAYU I KOYU DYA I VE I, RA IS NOT EVIL 135 EVIL; by brand; vet: pKVRom You EVER: AVK LYAYA same 14VELYADOHK taklyaZnka indication 11 NOT garden, 8 NOT OYALLYAT, NOT OUDI157; 13 computers;

РАЕС еВ, ЯР дал ВЕ ЖІ ЛАЮ, ВЕ 2144; 53 БЕ ХАХ ЗЕ АТ;RAES eV, YAR dal VE Zhi Lai, VE 2144; 53 BE HAH ZE AT;

Тоді ЗАТ їзда л5В, і4СьЯая; ЗЯсСЬалем: сазан зялЯое тая сет зе ДУ РАТ3А4 В; 125 НК ЛЯХ 345 мив срхЯн Роял БеСБТЛАЗт; ТЛ зм (АКТАThen JSC driving l5V, i4Syaaya; ZYasS'alem: sazan zialYaoe taya set ze DU RAT3A4 B; 125 NK LYAH 345 miv srhYan Royal BeSBTLAZt; TL zm (ACTA

ІС, 13 ЛЯЯ Ст лЯ ЕЯт Д5Д57, 11 5 ідалаЗАтА ЯКБИ офі СВІ ЛЯХ; яд ЗЯАКБНАТ:IS, 13 LYA St lYA Eyat D5D57, 11 5 idalaZAtA IF OFI SVI LYAH; ZIAAKBNAT poison:

ІСІ азя: ледь аУй, ЗАЛ задав алла А тво мхалелам За аКИ СІи58 Ка; ЗЯСІй ІЗ; АКЬІВІХ 1з4АЛаВУяЯя: іно; ЗБОЮ роя БАБИ шк: 14С1265395;ISI azya: barely aUy, ZAL asked alla A tvo mkhalelam Za aKY SIy58 Ka; ZYSIy IZ; AKYIVIKH 1z4ALAVUyaYaya: other; FEMALE Swarm FAILURE shk: 14С1265395;

ВЕС о53; аж: ЯсБоби о ілровоям о ЗзБСрай т 14 ТБАТ5Т.VES o53; az: YasBoby about ilrovoyam about ZzBSrai t 14 TBAT5T.

РаатавА; СЛУ; ХЛ, Бадлоки слати, КС, мчати ато ахІ аСТле5жІ озерах СИ ОБЛ АЗЛЯЙ, іс, дес аоеи Ясла озерах. алея 45 Кю; зсьялх встала зась. соя зак ОСББ ХХ 13 яВ ОФІСІ лИЗ, БФ КТ яса лЯА ЗСУ застав. Зам Ц ЯСЛА ЕИ; 1 ОЗБ, ЗК 5523 1аДПОЗЛЯЮ, засізи и фас лям Я БлЯТ, ЗТ ВИ АД еМІіДЯ, КРІМ,RaatavA; SLU; HL, Badloky slati, KS, mchati ato ahI aSTle5zhI lakes SY OBL AZLYAY, is, des aoey Manger lakes. Alley 45 Kyu; she got up again. soya zak OSBB ХХ 13 ЯВ OFFICE LIZ, BF KT yasa lYAA ZSU zast. Vice-Chancellor of EI NURSERY; 1 ОЗБ, ЗК 5523 1аДПОЗЛЯЮ, Зазизи фас лям I BLYAT, ZT YOU AD EMIiDYA, EXCEPT,

РУ ЯК рада 1ЯСБіЗІ мц ІЗЛО1УТ; 1ЯД рили, 113RU AS council of 1YASBIZI mts IZLO1UT; 1YAD Rila, 113

ХЛ БАаВ; ЛУ НК СОКІЛ тах, Ук Яд ОБЛ, іасіазаяаи із 5И ЗОБА; Ма ляЗ ни РКС КСО, змжлазома; ідаллездам раси засл РАС 5А, ЛОЮ НХ зізсіляпля; 13КллясЯяю Ммаломюляяа; засіла САВА; ТОМУ зала як, іде; 14 я; застали Сі мАМа; вам тадллад ут веозлята Ух марта з; засл: за сля вах 1СрТатамУ взята; яра КК 14237, рай; МОВ: меобалою аж; ха их АХА,HL BAaV; LU NK SOKIL tah, Uk Yad OBL, iasiazayaai from 5Y ZOBA; Ma laZ ni RKS KSO, zmzhlazoma; idallezdam race RAS 5A, LOYU NH zizsilyaplya; 13 KllyasYayayu Mmalomyulayaa; SAVA sat down; THEREFORE, the hall is going; 14 me; found Si mAMa; to you tadllad ut veozlyata Uh marta z; post: for post 1SrTatamU taken; yara KK 14237, paradise; LANGUAGE: by meobaly; ha ha ha

Ма Яа БО Алят; дахи 105 зО раохят РОВІ заду Ба О5оЯ, задо: СОЯ хаті БКОТО ЛЕ акДллЛлв, зва їзЖОолеж жо Воля 14, зсоазахи МОЗ лЛхах расу; МКОІ523; БО лЯй 1лО 1544, засолу іо лат зобу МОСК яВ: ОО чо; МК 16 2 1соі1емк ісоОлемм; ков ЛЯХ Маоюлелат Об ают СОЛІ засл Оаялам Коля; Сол ая: СІЯ лЯх КОЛІЯХ 1я3сОот Сов Ов СОЛІ Там 1 ззсалезкм іоседуйх зрахуматаа Ода ЗБСОлТІЯБ РКОХУІІ 1 дтля їзда 14СОо22У моля Ода т ЗКСОоля1л засодзазе: із сю КОМ ПАООе в ХСОЛеляХ БО лЯт засо 14054458, Заяви ідо лалі; МОВА ЗАС АЯК заидшях, зах; ЗСУВ УТ: 15 ОВ: запо Не; БАКУMa Yaa BO Alyat; roofs 105 zO raohyat ROVI zadu Ba O5oYa, zado: SOYA hati BKOTO LE akDllLlv, zva izZHOolezh zho Volya 14, zsoazakhy MOZ lLkhah rasu; MKOI523; BO lYai 1lO 1544, salt and lat zobu MOSCOW YaV: OO cho; MK 16 2 1soi1emk isoOlemm; kov LYAH Maoyulelat Ob ayut SOLI sent Oayalam Kolya; Sol aya: SIYA lYah KOLIYAH 1ya3sOot Sov Ov SOLI There 1 zzsalezkm ioseduyh razhumataa Oda ZBSOlTIYAB RKOHUII 1 dtlya zida 14SOo22U mola Oda t ZKSOolya1l sasodzaze: with syu KOM PAOOe in HSOlelyakh BO lYat saso la 14054458, Applications ido; LANGUAGE ZAS AYAK zaidsyah, zach; SHIFT UT: 15 OB: zapo No; BAKU

КОЖ ЗАД лави ЯЗ; БД ал ЖК КУЛЯ:KOHZ BEHIND the YAZ bench; DB al ZhK KULYA:

Сол ауа. ред, 1аХижАТЯ ів рУВК ЗК М КД ВХ,Salt air Ed.

МАМІ УД ТАТ ТЛ ях, БСК, ГСК БУЛ ЗА 17 14, фідтоам; за зв? ЯК БА СО. 157 КД ІЗ а; 1400 Об Я; ТЕС, я ДУВ 1 чБліМ зах; аа сах соБляя; ЗК БО ра. 1 ізсолиміхт зах лаах; Сол 4 бо оз1х2и си змоолазая зо дмММ, зем асо СОЯ ізо; ізо магІя а СОоо; здаля; 0 адмюсмХ 1 оА МС, 1АСОЛЯФІВ, сові; таж х года м соснве меОлаєтяз; ро лелат іс іУй КО;MAMI UD TAT TL yah, BSK, GSK BUL ZA 17 14, fidtoam; for HOW BA SO. 157 KD IZ a; 1400 About Me; TES, I DUV 1 chBliM zach; aa sah soBlyaya; ZK BO ra. 1 izsolimiht zah laah; Sol 4 because oz1x2y si zmoolazaya z dmMM, zem aso SOYA iso; iso magic and SOoo; afar; 0 admyusmH 1 oA MS, 1ASOLYAFIV, owls; tazh x goda m sosnve meolayetyaz; ro lelat is iUy KO;

Мосс Ав; гола Сл; кряж; ОАMoss Av; naked Sl; ridge; OA

Рекурсивні замісникиRecursive substitutes

Вибрані замісники у сполуках згідно з винаходом є присутніми до рекурсивного ступеня. У цьому контексті "рекурсивний замісник" означає, що замісник може повторюватись у ще одному зразку самого себе. Завдяки рекурсивному характерові таких замісників, теоретично може бути присутньою велика кількість сполук у будь-якому даному варіанті втілення. Наприклад, Ах містить замісник КУ. ВУ може бутиThe selected substituents in the compounds according to the invention are present to a recursive degree. In this context, "recursive placeholder" means that the placeholder can be repeated in another instance of itself. Due to the recursive nature of such substituents, a large number of compounds can theoretically be present in any given embodiment. For example, Ah contains the substitute KU. VU can be

В2, який, у свою чергу, може бути Е3. Якщо ЕЗ вибирають як Ес, то може бути вибраний другий зразок ЕХ,B2, which, in turn, can be E3. If EZ is selected as Es, then a second sample of ЭХ may be selected,

Спеціаліст у галузі медичної хімії розуміє, що загальна кількість таких замісників розумно обмежується потрібними властивостями заданої сполуки. До таких властивостей, наприклад, крім інших, належать фізичні властивості, такі як молекулярна маса, розчинність або Ід Р, властивості при застосуванні, наприклад, активність проти заданого об'єкта, та практичні властивості, такі як легкість синтезу.A specialist in the field of medicinal chemistry understands that the total number of such substituents is reasonably limited by the desired properties of a given compound. Such properties include, for example, but are not limited to physical properties such as molecular weight, solubility or Id P, application properties such as activity against a given target, and practical properties such as ease of synthesis.

Як необмежувальний приклад, МУЗ, ВУ та РБЗ всі є рекурсивними замісниками у певних варіантах втілення. Як правило, кожен з них незалежно може траплятися 20, 19, 18, 17, 16, 15, 14, 13, 12, 11,10,9, 8, 7,6, 5, 4, 3, 2, 1 або 0 разів у даному варіанті втілення. Більш типово, кожен з них може незалежно траплятися 12 або меншу кількість разів у даному варіанті втілення. Ще більш типово, якщо М/З трапляється від 0 до 8 разів, РУ трапляється від 0 до 6 разів, і ЕЗ трапляється від 0 до 10 разів у даному варіанті втілення. Ще більш типово, якщо М/З трапляється від 0 до 6 разів, РУ трапляється від 0 до 4 разів, іAs a non-limiting example, MUZ, VU, and RBZ are all recursive substitutes in certain embodiments. As a rule, each of them can independently occur 20, 19, 18, 17, 16, 15, 14, 13, 12, 11,10,9, 8, 7,6, 5, 4, 3, 2, 1 or 0 times in this embodiment. More typically, each may independently occur 12 or fewer times in a given embodiment. Even more typically, if M/Z occurs 0 to 8 times, RU occurs 0 to 6 times, and EZ occurs 0 to 10 times in a given embodiment. Even more typically, if M/Z occurs 0 to 6 times, RU occurs 0 to 4 times, and

ВАЗ трапляється від 0 до 8 разів у даному варіанті втілення.VAZ occurs from 0 to 8 times in this embodiment.

Рекурсивні замісники є запланованим аспектом винаходу. Спеціалістові у галузі медичної хімії стане зрозумілою мінливість таких замісників. Тією мірою, якою рекурсивні замісники є присутніми у варіанті втілення винаходу, визначається загальна кількість, як викладено вище.Recursive substitutions are an intended aspect of the invention. A specialist in the field of medicinal chemistry will understand the variability of such substituents. To the extent that recursive substituents are present in an embodiment of the invention, the total number is determined as set forth above.

Захисні групиProtective groups

У контексті даного винаходу варіанти втілення захисних груп включають компоненти, які є проліками, та хімічні захисні групи.In the context of the present invention, embodiments of protecting groups include components that are prodrugs and chemical protecting groups.

Захисні групи є наявними, загальновідомими і загальновживаними, і необов'язково застосовуються для запобігання побічним реакціям з захищеною групою під час процедур синтезу, тобто шляхів та способів одержання сполук згідно з винаходом. Найчастіше рішення щодо того, які групи і коли мають бути захищені, та щодо характеру хімічної захисної групи "РЕТ" залежить від хімічного типу реакції, яка має бути захищена (наприклад, кислотна, основна, окиснювальна, відновна або інші умови) та потрібного напрямку синтезу. РЕТ-групи не обов'язково мають бути, і, як правило, не є однаковими, якщо сполука заміщується кількома РЕТ. Взагалі, РЕТ застосовують для захисту функціональних груп, таких як карбоксильна, гідроксильна або аміногрупа, а отже, запобігання побічним реакціям або сприяння іншим чином ефективності синтезу. Порядок депротекції для одержання вільних, незахищених груп залежить від потрібного напрямку синтезу та передбачених умов реакції і вона може відбуватися у будь-якому визначеному спеціалістом порядку.Protecting groups are available, well-known and commonly used, and are optionally used to prevent side reactions with the protected group during synthetic procedures, i.e. routes and methods of obtaining compounds according to the invention. Often, the decision about which groups should be protected and when, and the nature of the PET chemical protecting group, depends on the chemical type of reaction to be protected (e.g., acidic, basic, oxidizing, reducing, or other conditions) and the desired direction of synthesis. . PET groups do not necessarily have to be, and, as a rule, are not the same if the compound is substituted by several PETs. In general, PET is used to protect functional groups such as a carboxyl, hydroxyl, or amino group, thereby preventing side reactions or otherwise promoting synthesis efficiency. The order of deprotection to obtain free, unprotected groups depends on the desired direction of synthesis and the expected reaction conditions, and it can occur in any order determined by the specialist.

Можуть бути захищені різні функціональні групи сполук згідно з винаходом. Наприклад, захисні групи для -ОН груп (гідроксильні, карбоновокислотні, фосфоновокислотні або інші функції) є варіантами втілення "етеро- або естероутворювальних груп". Етеро- або естероутворювальні групи є здатними функціонувати як хімічні захисні групи у представлених авторами схемах синтезу. Однак деякі гідроксильні та тіо- захисні групи не є ні етеро-, ні естероутворювальними групами, як можуть зрозуміти спеціалісти, і Є включеними з амідами, які обговорюються нижче.Various functional groups of compounds according to the invention can be protected. For example, protective groups for -OH groups (hydroxyl, carboxylic acid, phosphonic acid or other functions) are variants of the embodiment of "ether- or ester-forming groups". Ether- or ester-forming groups are able to function as chemical protective groups in the synthesis schemes presented by the authors. However, some hydroxyl and thio protecting groups are neither ether nor ester forming groups, as those skilled in the art will appreciate, and are included with the amides discussed below.

Дуже велику кількість гідроксильних захисних груп та амідоутворювальних груп і відповідних реакцій хімічного розщеплення описано у публікаціях ("Ргоїесіїме Сгоимре іп Огдапіс Спетівігу", Тпеодога МУ. СтеепеA very large number of hydroxyl protecting groups and amide-forming groups and corresponding chemical cleavage reactions are described in publications ("Rgoiesiime Sgoimre ip Ogdapis Spetivigu", Tpeodoga MU. Steepe

Мопп У/ієу 5 бопв, Іпс., Мем/ Моїк, 1991, ІЗВМ 0-471-62301-6) ("Сгеєпе"). Див. також публікацію Косіеп»вкі,Mopp U/ieu 5 bopv, Ips., Mem/ Moik, 1991, IZVM 0-471-62301-6) ("Sgeyepe"). See also the publication of Kosiep»vki,

РпПййр 9.; "Ргоїесііпд сгопр5" (сбеогд Тпіете Мегпад 5ішнНдапй, Мем Могк, 19943), яку включено авторами шляхом посилання у повному обсязі. Зокрема, (Розділ 1, Ргоїесііпд Сгоире: Ап Омегміему, сторінки 1-20,RpPyyr 9.; "Rgoiesiipd sgopr5" (sbeogd Tpiete Megpad 5ishNdapy, Mem Mogk, 19943), which is incorporated by the authors by reference in its entirety. In particular, (Chapter 1, Rgoiesiipd Sgoire: Ap Omegmiemu, pages 1-20,

Розділ 2, Нуагоху! Ргоїесііпд сгоцйирв5, сторінки 21-94, Спаріег 3, біо! Ргоїесііпд Сгоцрз5, сторінки 95-117,Chapter 2, Nuagohu! Rgoiesiipd sgotsyirv5, pages 21-94, Sparieg 3, bio! Rgoiesiipd Sgotsrz5, pages 95-117,

Розділ 4, Сагроху! Ргоїесііпд согоцйирв5, сторінки 118-154, Спарієег 5, Сагропуї! Ргоїесііпд сгоимирв5, сторінки 155- 1841. Захисні групи для карбоновокислотних, фосфоновокислотних, фосфонатних, сульфоновокислотних та інших захисних груп и для кислот представлено у роботі сСгеепе і викладено нижче. До таких груп, як необмежувальний приклад, належать естери, аміди, гідразиди та ін.Chapter 4, Sagrohu! Rgoiesiipd sogotsyirv5, pages 118-154, Sparieeg 5, Sagropui! Rgoiesiipd sgoimirv5, pages 155-1841. Protecting groups for carboxylic acid, phosphonic acid, phosphonate, sulfonic acid, and other protecting groups and for acids are presented in the work of C. Geepe and outlined below. Such groups, as a non-limiting example, include esters, amides, hydrazides, etc.

Етеро- та естероутворювальні захисні групиEther- and ester-forming protective groups

До естероутворювальних груп належать: (1) фосфонатні естероутворювальні групи, такі як фосфонамідатні естери, фосфоротіоатні естери, фосфонатні естери та фосфон-біс-амідати; (2) карбоксильні естероутворювальні групи та (3) сірчані естероутворювальні групи, такі як сульфонат, сульфат та сульфінат.Ester-forming groups include: (1) phosphonate ester-forming groups, such as phosphonamidate esters, phosphorothioate esters, phosphonate esters, and phosphon bis-amidates; (2) carboxyl ester-forming groups and (3) sulfur ester-forming groups such as sulfonate, sulfate, and sulfinate.

Фосфонатні компоненти сполук згідно з винаходом можуть бути або не бути компонентами, які є проліками, тобто, вони можуть бути або не бути чутливими до гідролітичного або ферментного розщеплення або модифікації. Деякі фосфонатні компоненти є стійкими за більшості або майже за всіх метаболічних умов. Наприклад, діалкілфосфонат, у якому алкільні групи мають два або більше атомів вуглецю, можуть мати помітну стійкість іп мімо завдяки повільному гідролізові.The phosphonate components of the compounds of the invention may or may not be components that are prodrugs, ie, they may or may not be susceptible to hydrolytic or enzymatic cleavage or modification. Some phosphonate components are stable under most or almost all metabolic conditions. For example, a dialkyl phosphonate in which the alkyl groups have two or more carbon atoms can have appreciable resistance to mimo due to slow hydrolysis.

У контексті фосфонатних компонентів, які є проліками, було описано велику кількість різних за структурою проліків для фосфонових кислот (Егеетап апа Ноз5, Ргодгезз іп Медісіпа! Спетівігу 34: 112-147 (1997)), які охоплюються обсягом даного винаходу. Прикладом варіанта втілення фосфонатної естероутворювальної групи є фенільний карбоцикл у підструктурі Аз, що має формулу: ееIn the context of phosphonate components that are prodrugs, a large number of structurally different prodrugs for phosphonic acids have been described (Egeetap apa Noz5, Rgodgezz ip Medisipa! Spetivigu 34: 112-147 (1997)), which are covered by the scope of this invention. An example of a variant embodiment of a phosphonate ester-forming group is a phenyl carbocycle in the Az substructure, which has the formula: ee

ЯI

- в -щ-80 в- in the 1980s

К аву зрK avu zr

В А се) де т! є 1,2, 3, 4, 5, 6, 7 або 8, і фенільний карбоцикл є заміщеним 0-3 Рг групами. Також у цьому варіанті втілення, де У є О, утворюється лактатний естер. В альтернативному варіанті, якщо Мі є М(Кг),In A se) where t! is 1,2, 3, 4, 5, 6, 7 or 8, and the phenyl carbocycle is substituted with 0-3 Rg groups. Also, in this embodiment, where U is O, a lactate ester is formed. Alternatively, if Mi is M(Kg),

М(ОВ»2) або М(М(Р2)2, то в результаті утворюються фосфонамідатні естери. Бі може бути Н або С1-Сі2 алкілом. Отже, приклад підструктури А включено до обсягу винаходу з У", В! та В? замісниками.М(ОВ»2) or М(М(Р2)2), then phosphonamidate esters are formed as a result. Bi can be H or C1-C12 alkyl. Therefore, the example of substructure A is included in the scope of the invention with U", B! and B? substitutes

В її естероутворювальній ролі захисна група, як правило, зв'язується з будь-якою кислотною групою, до яких, крім інших, належить група -СО2Н або -С(5)ОН, в результаті чого утворюється -СО2НАХ, де ЕХ є визначеним авторами. Також КХ, наприклад, включає перелічені естерні групи УМО 95/07920.In its ester-forming role, the protecting group typically binds to any acidic group, including but not limited to -СО2Н or -С(5)ОН, resulting in -СО2НАХ, where ЕХ is defined by the authors . Also, KH, for example, includes the listed ester groups of UMO 95/07920.

Прикладами захисних груп є:Examples of protective groups are:

Сз-С1і2 гетероцикл (описаний вище) або арил. Ці ароматичні групи необов'язково є поліциклічними або моноциклічними. Прикладами є феніл, спірил, 2- та З-піроліл, 2- та З-тієніл, 2- та 4-імідазоліл, 2-, 4- та 5- оксазоліл, 3- та 4-ізоксазоліл, 2-, 4- та 5-тіазоліл, 3-, 4-та 5-ізотіазоліл, 3- та 4-піразоліл, 1-, 2-, З- та 4- піридиніл і 1-, 2-, 4- та 5-піримідиніл;C3-C1i2 heterocycle (described above) or aryl. These aromatic groups are not necessarily polycyclic or monocyclic. Examples are phenyl, spiryl, 2- and 3-pyrrolyl, 2- and 3-thienyl, 2- and 4-imidazolyl, 2-, 4- and 5-oxazolyl, 3- and 4-isoxazolyl, 2-, 4- and 5-thiazolyl, 3-, 4- and 5-isothiazolyl, 3- and 4-pyrazolyl, 1-, 2-, 3- and 4-pyridinyl and 1-, 2-, 4- and 5-pyrimidinyl;

Сз-Сі2 гетероцикл або арил, заміщений гало, В, В!-0О-С1-С12 алкіленом, С1-Сі2 алкокси, СМ, МО», ОН, карбокси, карбоксіестером, тіолом, тіоестером, С1-С12 галоалкілом (1-6 атомів галогену), С2-Сі2 алкенілом або С2-С1і2 алкінілом. До таких груп належать 2-, З--а 4-алкоксифеніл (С1-С12 алкіл), 2-, З- та 4-C3-C12 heterocycle or aryl substituted with halo, B, C1-0O-C1-C12 alkylene, C1-C12 alkoxy, CM, MO», OH, carboxy, carboxyester, thiol, thioester, C1-C12 haloalkyl (1-6 halogen atoms), C2-Ci2 alkenyl or C2-C1i2 alkynyl. These groups include 2-, 3-, and 4-alkoxyphenyl (C1-C12 alkyl), 2-, 3-, and 4-

метоксифеніл, 2-, 3- та 4-етоксифеніл, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- та 3,5-діетоксифеніл, 2- та 3-карбоетокси-4- гідроксифеніл, 2- та З3-етокси-4-гідроксифеніл, 2- та З-етокси-5-гідроксифеніл, 2- та З-етокси-6- гідроксифеніл, 2-, 3- та 4-О-ацетилфеніл, 2-, 3- та 4-диметиламінофеніл, 2-, 3- та 4-метилмеркаптофеніл, 2- « 3- та 4-галофеніл (включаючи 2-, 3- та 4-фторофеніл і 2-, 3- та 4-хлорофеніл), 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- таmethoxyphenyl, 2-, 3- and 4-ethoxyphenyl, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- and 3,5-diethoxyphenyl, 2- and 3-carboethoxy- 4-hydroxyphenyl, 2- and 3-ethoxy-4-hydroxyphenyl, 2- and 3-ethoxy-5-hydroxyphenyl, 2- and 3-ethoxy-6-hydroxyphenyl, 2-, 3- and 4-O-acetylphenyl, 2 -, 3- and 4-dimethylaminophenyl, 2-, 3- and 4-methylmercaptophenyl, 2-, 3- and 4-halophenyl (including 2-, 3- and 4-fluorophenyl and 2-, 3- and 4-chlorophenyl) , 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- and

З3,5-диметилфеніл, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- та 3,5-біскарбоксіетилфеніл, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- та 3,5- диметоксифеніл, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- та 3,5-дигалофеніл (включаючи 2,4-дифторофеніл та 3,5- дифторофеніл), 2-, 3- та 4-галоалкілфеніл (від 17 до 5 атомів галогену, С1-С1і2 алкіл, включаючи 4- трифторометилфеніл), 2-, 3- та 4-ціанофеніл, 2-, 3- та 4-нітрофеніл, 2-, 3- та 4-галоалкілбензил (від 1 до 5 атомів галогену, С1-Сі2 алкіл, включаючи 4-трифторометилбензил, і 2-, 3- та 4--трихлорометилфеніл та 2-, 3- та 4-трихлорометилфеніл), 4-М-метилпіперидиніл, 3-М-метилпіперидиніл, 1-етилпіперазиніл, бензил, алкілсаліцилфеніл (С1-С4 алкіл, включаючи 2-, 3- та 4-етилсаліцилфеніл), 2-, 3- та 4-ацетилфеніл, 1,8- дигідроксинафтил (-СіоНе-ОН) та арилоксіетил |Све-Се оарил (включаючи феноксіетил))|, 2,2- дигідроксибіфеніл, 2-, 3- та 4-М,М-діалкіламінофенол, -СенНаСН2-М(СНз)», а он триметоксибензил, триетоксибензил, 2-алкілпіридиніл (Сі-4 алкіл); і ледее мол (0) сносо-/ У ; ,C3,5-dimethylphenyl, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- and 3,5-biscarboxyethylphenyl, 2,3-, 2,4-, 2,5 -, 2,6-, 3,4- and 3,5-dimethoxyphenyl, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- and 3,5-dihalophenyl (including 2,4-difluorophenyl and 3,5-difluorophenyl), 2-, 3- and 4-haloalkylphenyl (from 17 to 5 halogen atoms, C1-C1 and 2 alkyl, including 4-trifluoromethylphenyl), 2-, 3- and 4-cyanophenyl , 2-, 3-, and 4-nitrophenyl, 2-, 3-, and 4-haloalkylbenzyl (from 1 to 5 halogen atoms, C1-Ci2 alkyl, including 4-trifluoromethylbenzyl, and 2-, 3-, and 4-trichloromethylphenyl and 2-, 3-, and 4-trichloromethylphenyl), 4-M-methylpiperidinyl, 3-M-methylpiperidinyl, 1-ethylpiperazinyl, benzyl, alkylsalicylphenyl (C1-C4 alkyl, including 2-, 3-, and 4-ethylsalicylphenyl), 2- . -dialkylaminophenol, -SenNaСН2-М(СН3)", and it is trimethoxybenzyl, triethoxybenzyl, 2-alkylpyridinyl (Ci-4 alkyl); and ledee mol (0) snoso-/ У ; ,

Са - Св естери 2-карбоксифенілу; і Сі-С4 алкілен-Сз-Сє арил (включаючи бензил, -СНе-піроліл, -СНео- тієніл, -СНе-імідазоліл, -СНо-оксазоліл, -СНо-ізоксазоліл, -СНо-тіазоліл, -СНе-ізотіазоліл, -СНе-піразоліл, -Ca - Sv esters of 2-carboxyphenyl; and C-C4 alkylene-C3-Ce aryl (including benzyl, -CHe-pyrrolyl, -CHe-thienyl, -CHe-imidazolyl, -CHe-oxazolyl, -CHe-isoxazolyl, -CHe-thiazolyl, -CHe-isothiazolyl, - СНе-pyrazolyl, -

СНе-піридиніл та -СНео-піримідиніл)у, заміщений в арильному компоненті 3-5 атомами галогену або 1-2 атомами або групами, вибраними з-поміж галогену, С1-С1і2 алкокси (включаючи метокси та етокси), ціано, нітро, ОН, Сі1-Сі2 галоалкілу (від 1 до 6 атомів галогену; включаючи -СНеСсіз), С1-Сі2 алкілу (включаючи метил та етил), С2-Сі2 алкенілу або С2-Сі2 алкінілу; алкоксіетил (С1-Св алкіл, включаючи -СН2-СН2-0О-СНз (метоксіетил)|; алкіл, заміщений будь-якою з груп, згаданих вище для арилу, зокрема, ОН або 1-3 галоатомами (включаючи -СНз, -СН(СНз)», -С(СНз)з, -СНаСНз, -(СНг)»2СНз, -(СНг)зСНз, -(СНг)«СН»з, - (СНг)зСНз, -СНаСН»Е, -СНаСНьСІ, -СНоСЕ» та -СНоСсз); ва: -М-2-пропілморфоліно, 2,3-дигідро-б-гідроксиїнден, сезамол, катехолмоноестер, -СН2-С(0)-М(В)2, -СНе-pyridinyl and -СНео-pyrimidinyl)y substituted in the aryl component by 3-5 halogen atoms or 1-2 atoms or groups selected from halogen, C1-C1i2 alkoxy (including methoxy and ethoxy), cyano, nitro, OH , C1-C12 haloalkyl (from 1 to 6 halogen atoms; including -CHNeCsiz), C1-C12 alkyl (including methyl and ethyl), C2-C12 alkenyl or C2-C12 alkynyl; alkoxyethyl (C1-C8 alkyl, including -CH2-CH2-0O-CH3 (methoxyethyl)|; alkyl substituted by any of the groups mentioned above for aryl, in particular, OH or 1-3 halo atoms (including -CH3, -CH (CH3)», -C(CH3)z, -CHNaCH3, -(CH3)»2CH3, -(CH3)3CH3, -(CH3)«CH»3, - (CH3)3CH3, -CH3CH»E, -CH3CH3 , -СНоСЕ" and -СНоСсс3); and: -M-2-propylmorpholino, 2,3-dihydro-b-hydroxyindene, sesamol, catechol monoester, -СН2-С(0)-М(В)2, -

Сн-А5(ОХВ),. -СНо-5(0)4(87), -СН-АСН(ОС(ОСНгА)-СНа(ОС(ОСНеВ!), холестерил, енолпіруват (НООС-Sn-A5 (OKHV),. -СНо-5(0)4(87), -СН-АСН(ОС(ОСНгА)-СНа(ОС(ОСНеВ!), cholesteryl, enolpyruvate

С(СН2г)-), гліцерин; моносахарид, дисахарид або олігосахарид з 5 або 6 атомами вуглецю (від З до 9 моносахаридних залишків); тригліцериди, такі як о-О-р-дигліцериди (де жирні кислоти, які складають гліцеридні ліпіди в цілому є природними насиченими або ненасиченими Св-2в, Св-ів або Св-ло жирними кислотами, такими як лінолева, лауринова, міристинова, пальмітинова, стеаринова, олеїнова, пальмітолеїнова, ліноленова та інші подібні жирні кислоти), зв'язані з ацилом згаданих авторами вихідних сполук через кисень гліцерилу тригліцериду; фосфоліпіди, зв'язані з карбоксильною групою через фосфат фосфоліпіду; фталідил (показаний наC(CH2g)-), glycerin; monosaccharide, disaccharide or oligosaccharide with 5 or 6 carbon atoms (from 3 to 9 monosaccharide residues); triglycerides, such as o-O-p-diglycerides (where the fatty acids that make up the glyceride lipids as a whole are naturally occurring saturated or unsaturated C-2c, C-c or C-c fatty acids, such as linoleic, lauric, myristic, palmitic , stearic, oleic, palmitoleic, linolenic and other similar fatty acids), linked to the acyl of the original compounds mentioned by the authors through the glyceryl oxygen of the triglyceride; phospholipids linked to a carboxyl group through a phospholipid phosphate; phthalidyl (shown in

Фіг.1 у роботі Сіауюп еї а!., Апіїтісгоб. Адепіз Спето. (1974) 5(6):670-671); циклічні карбонати, такі як (5-На-2-оксо-1,3-діоксолен-4-іл) метилові естери (ЗаКатоїо еї а!., Спет.Fig. 1 in the work of Siauyup ei a!., Apiitisgob. Adepiz Speto. (1974) 5(6):670-671); cyclic carbonates, such as (5-Na-2-oxo-1,3-dioxolen-4-yl) methyl esters (ZaKatoio ei a!., Spet.

Ріагт. Виї. (1984) 32(6)2241-2248)|, де Ра є Кі Ва або арилом; і /гУ «снеом оReact. howl (1984) 32(6)2241-2248)|, wherein Ra is Ki Wa or aryl; and /gU "sneom o

Гідроксильні групи сполук згідно з цим винаходом необов'язково є заміщеними однією з груп І, ІМ абоHydroxyl groups of compounds according to the present invention are optionally substituted by one of groups I, IM or

М, описаних у УМО 94/21604, або ізопропілом.M, described in UMO 94/21604, or isopropyl.

Як інші варіанти втілення, у Таблиці А перелічено приклади естерні компоненти захисної групи, які, наприклад, можуть бути зв'язані через кисень з групами -С(0)О- та -Р(ФО)(О-)». Показано також кілька амідатів, які є зв'язаними безпосередньо з -С(0)- або -Р(О)2». Естери структур 1-5, 8-10 та 16,17, 19-22 синтезують шляхом реакції даної сполуки, що має вільний гідроксил, з відповідними галідом (хлоридом або ацилхлоридом та ін.) та М,М-дициклогексил-М-морфолінкарбоксамідином (або іншою основою, такою якAs other embodiments, Table A lists examples of ester components of the protective group, which, for example, can be linked via oxygen to the groups -С(0)О- and -Р(ФО)(О-)". Several amidates are also shown, which are connected directly to -C(0)- or -P(O)2". Esters of structures 1-5, 8-10 and 16,17, 19-22 are synthesized by the reaction of this compound, which has a free hydroxyl, with the corresponding halide (chloride or acyl chloride, etc.) and M,M-dicyclohexyl-M-morpholinecarboxamidine ( or another basis such as

ОВИ, триетиламін, С5СОз, М,М-диметиланілін та ін.) у ОМЕ (або іншому розчиннику, такому як ацетонітрил або М-метилпіролідон). Якщо сполука, що має бути захищена, є фосфонатом, естери структури 5-7, 11, 12, 21 та 23-26 синтезують шляхом реакції спирту або алкоксидної солі (або відповідних амінів у разі таких сполук, як 13, 14 та 15) з монохлорофосфонатом або дихлорофосфонатом (або іншим активованим фосфонатом).OVI, triethylamine, C5CO3, M,M-dimethylaniline, etc.) in OME (or another solvent, such as acetonitrile or M-methylpyrrolidone). If the compound to be protected is a phosphonate, the esters of structures 5-7, 11, 12, 21, and 23-26 are synthesized by reacting an alcohol or an alkoxide salt (or the corresponding amines in the case of compounds such as 13, 14, and 15) with monochlorophosphonate or dichlorophosphonate (or other activated phosphonate).

ІАЦ дIAC d

Кия мне КоKiya mne Ko

ЖАН Кн) МОНУ ЄСZHAN Kn) MONU EU

ЗМ-сСНА мс 33. См а СНУ носнеСЯВ 03 МОВ ОК СВЬОВУ їх Лорювесуєрия ОМС цОКеНИАВ, 5. Зацридих 15.-КНИ, 7. Климова ЗОНУ ЮТЬZM-sSNA ms 33. Sm a SNU nosneSYAV 03 MOV OK SVOVU their Loryuvesueriya OMS tsOKeNIAV, 5. Zatsrydykh 15.-KNY, 7. Klimova ZONU UT

ОБО РОВУ ЛКСВХЬ у в оС МВ.ОСнАОЦОССВ І ООН ОСИ а во. сном о наз ст її ке і 1 й ю ок 20 оо ще в сн -у а сносю-й У а снсв-б У д У сна сет себу сь 25. ра; зв. Осн,OBO ROUV LKSVKH in v oS MV.OSnAOTSOSSV I UNO OSY a vo. snom o naz st her ke and 1 y yu ok 20 oo still in sn -u a snosyu-y U a snsv-b U d U sna set sebu s 25. ra; call Osn,

Й - хіральний центр є (К), (5) або рацематом.And the chiral center is (K), (5) or a racemate.

Інші естери, які є придатними для застосування згідно з даним винаходом, описано у патенті ЕР мо632048. До захисних груп також належать утворюючі "подвійний естер" профункціональності, наприклад, -снНгос(ФОснН;», о -СН»5СОСН», -«СНгОСОМ(СНз)г або алкіл- або арил-ацилоксіалкільні групи структури -СН(В! або МР)О(СО)В) або -СН(В! або МРХ(СОЮОВЗУ) (зв'язані з киснем кислотної групи), деOther esters that are suitable for use according to the present invention are described in EP patent no. 632048. Protective groups also include those forming "double ester" pro-functionality, for example, -снНхос(ФонНН;», o -CH»5СОСН», -«СНхОСОМ(СН3)г or alkyl- or aryl-acyloxyalkyl groups of the structure -CH(В! or MP)O(CO)B) or -CH(B! or MPX(SOYUOVZU) (bonded to the oxygen of the acid group), where

ВЗ та 238 є алкілом, арилом, або алкіларильні групи (див. Патент США Ме4968788|. Часто ВУ" та РЗ8 є великими групами, такими як розгалужений алкіл, орто-заміщений арил, мета-заміщений арил, або їх комбінації, включаючи нормальні, вторинні, ізо- та третинні алкіли з 1-6 атомами вуглецю. Прикладом є півалоїлоксиметильна група. Вони є особливо корисними з проліками для перорального введення.B3 and 238 are alkyl, aryl, or alkylaryl groups (see US Pat. No. 4,968,788). Often, B3 and R38 are large groups such as branched alkyl, ortho-substituted aryl, meta-substituted aryl, or combinations thereof, including normal, secondary, iso-, and tertiary alkyls of 1 to 6 carbon atoms, such as pivaloyloxymethyl, are particularly useful with oral prodrugs.

Прикладами таких корисних захисних груп є алкілацилоксиметилові естери та їхні похідні, включаючиExamples of such useful protecting groups are alkyl acyloxymethyl esters and their derivatives, including

Го) ! .Go)! .

Ссн(іСНСнНг СНІ ОС(О)С(СН з)», "-СНгОС(О)СтоН в,Ссн(иСНСнНг СНИ ОС(О)С(СН з)», "-СНгОС(О)СтоН в,

СснгОоС(О)с(СнНЗз)з, -сСНІСНгОСНУЗІІОС(О)С(СНЗз)з, -«СНІСН(СНІІОС(О)С(СНз)з, -«СНгОС(О)СНеСН(СНЗ)», -СНгОоС(О)СвНії, -СНгОС(О)СвН5, -СНгОС(О)СіоНі5, -СНгОС(О)СНоСНІ, -СНгОоС(О)СН(СНЗз)», СС-СснгОос(О)с(СнНЗз)з, -сSNСНгОСНУЗІІОС(О)С(СНЗз)з, -"СНИСН(СНИИОС(О)С(СНЗ)з)з, -"СНгОС(О)СНеСН(СНЗ)", -СНгОоС( O)SvNii, -CHgOS(O)SvH5, -CHgOS(O)SionNi5, -CHgOS(O)SNoSNI, -CHgOoS(O)CH(SNHz)», SS-

СнНгОС(О)С(СнНЗз)з та -СНгОС(О)СНеСенНв5. Для проліків естером, який, як правило, вибирають, є такий, який раніше застосовували для антибіотиків, зокрема, циклічні карбонати, подвійні естери або фталідилові, арилові або алкілові естери.SnHgOS(O)C(SnNZz)z and -CHgOS(O)SNeSenNv5. For prodrugs, the ester of choice is typically one previously used for antibiotics, including cyclic carbonates, double esters, or phthalidyl, aryl, or alkyl esters.

У деяких варіантах втілення захисною кислотною групою є естер кислотної групи і є залишком гідроксил-вмісної функціональності. В інших варіантах втілення аміносполуку застосовують для захисту кислотної функціональності. Залишки придатного гідроксилу або аміно-вмісних функціональностей вказано вище або згадуються у МО 95/07920. Особливий інтерес являють залишки амінокислот, естерів амінокислот, Поліпептидів або арилових спиртів. Типові амінокислоти, Поліпептиди та карбоксил- естерифіковані амінокислотні залишки описано на сторінках 11-18 і у відповідному тексті МО 95/07920 як групи 1 або 12. У МО 95/07920 прямо вказано на амідати фосфонових кислот, але слід розуміти, що такі амідати утворюються з будь-якою з кислотних груп, представлених у даному винаході, та амінокислотних залишків, представлених у УМО 95/07920.In some embodiments, the protective acid group is an ester of the acid group and is the remainder of the hydroxyl-containing functionality. In other embodiments, the amino compound is used to protect the acidic functionality. Residues of suitable hydroxyl or amino-containing functionalities are indicated above or mentioned in MO 95/07920. Amino acid residues, amino acid esters, polypeptides or aryl alcohols are of particular interest. Typical amino acids, polypeptides and carboxyl-esterified amino acid residues are described on pages 11-18 and in the corresponding text of MO 95/07920 as groups 1 or 12. MO 95/07920 explicitly refers to amidates of phosphonic acids, but it should be understood that such amidates are formed with any of the acid groups presented in this invention and amino acid residues presented in UMO 95/07920.

Типові естери для захисту кислотних функціональностей також описано у УМО 95/07920, і також слід розуміти, що ті ж самі естери можуть утворюватися з кислотними групами згідно з винаходом як і з фосфонатом публікації "920. Типові естерні групи визначено принаймні у УМО 95/07920 на сторінках 89-93 (під ВЕ! або ЕЗ5), у таблиці на сторінці 105 та сторінках 21-23 (як Б). Особливий інтерес являють естери незаміщеного арилу, такого як феніл, або арилалкілу, такого як бензил, або гідрокси-, гало-, алкокси-, карбокси- та/або алкілестеркарбокси-заміщеного арилу або алкіларилу, зокрема, фенілу, орто- етоксифенілу або С1і-Са алкіл естеркарбоксифенілу (саліцилат С1-Сі2 алкіл естери).Typical esters for protecting acid functionalities are also described in UMO 95/07920, and it should also be understood that the same esters can be formed with acid groups according to the invention as with the phosphonate of publication "920. Typical ester groups are defined at least in UMO 95/07920 on pages 89-93 (under BE! or EZ5), in the table on page 105 and pages 21-23 (as B).Esters of unsubstituted aryl, such as phenyl, or arylalkyl, such as benzyl, or hydroxy-, are of particular interest. halo-, alkoxy-, carboxy- and/or alkylestercarboxy-substituted aryl or alkylaryl, in particular, phenyl, ortho-ethoxyphenyl or C1i-Ca alkyl ester carboxyphenyl (C1-Ci2 alkyl ester salicylate).

Захищені кислотні групи, особливо при застосуванні естерів або амідів згідно з МО 95/07920, є корисними як проліки для перорального введення. Однак, не є суттєвим, щоб кислотна група була захищеною для ефективного введення сполук даного винаходу пероральним шляхом. Якщо сполуки згідно з винаходом, що мають захищені групи, зокрема, амінокислотні амідати або заміщені та незаміщені арилові естери, вводять системно або перорально, вони є здатними до гідролітичного розщеплення іп мімо для забезпечення на виході вільної кислоти.Protected acid groups, especially when using esters or amides according to MO 95/07920, are useful as oral prodrugs. However, it is not essential that the acid group be protected for effective oral administration of the compounds of this invention. When the compounds according to the invention having protected groups, in particular, amino acid amidates or substituted and unsubstituted aryl esters, are administered systemically or orally, they are capable of hydrolytic cleavage by mimo to provide the free acid as an output.

Один або кілька з кислотних гідроксилів є захищеними. Якщо захищеними є кілька кислотних гідроксилів, то застосовується та сама або інша захисна група, наприклад, естери можуть бути різними або однаковими, або ж можуть застосовуватися змішані амідат та естер.One or more of the acidic hydroxyls are protected. If several acid hydroxyls are protected, the same or a different protecting group is used, for example, the esters may be different or the same, or mixed amidates and esters may be used.

До типових гідрокси-захисних груп, описаних у сгеепе (сторінки 14-118), належать заміщені метилові та алкілові етери, заміщені бензилові етери, силілові етери, естери, включаючи естери сульфонової кислоти, та карбонати. Наприклад: - Етери (метиловий, І-бутиловий, аліловий); - Заміщені метилові етери (Метоксиметил, Метилтіометил, І-Бутилтіометил, (Фенілдиметилсиліл)уметоксиметил, Бензилоксиметил, р-Метоксибензилоксиметил, (4-Typical hydroxy protecting groups described in sgeepe (pages 14-118) include substituted methyl and alkyl ethers, substituted benzyl ethers, silyl ethers, esters including sulfonic acid esters, and carbonates. For example: - Ethers (methyl, I-butyl, allyl); - Substituted methyl ethers (Methoxymethyl, Methylthiomethyl, I-Butylthiomethyl, (Phenyldimethylsilyl)umethoxymethyl, Benzyloxymethyl, p-Methoxybenzyloxymethyl, (4-

Метоксифенокси)метил, Гваяколметил, і-Бутоксиметил, 4-Пентенілоксиметил, Силоксиметил, 2-Methoxyphenoxy)methyl, Guaiacolmethyl, i-Butoxymethyl, 4-Pentenyloxymethyl, Siloxymethyl, 2-

Метоксіетоксиметил, 2,2,2-Трихлороетоксиметил, Біс(2-хлороетокси)метил, 2- (Триметилсиліл)етоксиметил, Тетрагідропіраніл, З-Бромотетрагідропіраніл, Тетрагідрортіопіраніл, 1-Methoxyethoxymethyl, 2,2,2-Trichloroethoxymethyl, Bis(2-chloroethoxy)methyl, 2- (Trimethylsilyl)ethoxymethyl, Tetrahydropyranil, 3-Bromotetrahydropyranil, Tetrahydroorthiopyranil, 1-

Метоксициклогексил, 4-Метокситетрагідропіраніл, 4-Метокситетрагідротіопіраніл, 4-Methoxycyclohexyl, 4-Methoxytetrahydropyranyl, 4-Methoxytetrahydrothiopyranyl, 4-

Метокситетрагідрортіопіраніл о 5,5-Діоксидо, 1-((2-Хлоро-4-метил)феніл|-4-метоксипіперидин-4-іл, -1,4-Methoxytetrahydrothiopyranyl o 5,5-Dioxido, 1-((2-Chloro-4-methyl)phenyl|-4-methoxypiperidin-4-yl, -1,4-

Діоксан-2-іл, Тетрагідрофураніл, Тетрагідротіофураніл, 2,3,3За,4,5,6,7,7а-Октагідро-7,8,8-триметил-4,7- метанобензофуран-2-іл)); - Заміщені етилові етери (1-Етоксіетил, 1-(2-Хлороетокси)етил, 1-Метил-1-метоксіетил, 1-Метил-1- бензилоксіетил, 1-Метил-1-бензилокси-2-фтороетил, 2,2,2-Трихлороетил, 2-Триметилсилілетил, 2- (Фенілселеніл)етил, - р-Хлорофеніл, р-Метоксифеніл, 2,4-Динітрофеніл, Бензил); - Заміщені бензилові етери (р-Метоксибензил, 3,4-Диметоксибензил, о-Нітробензил, р-Нітробензил, р- галобензил, 2,6-Дихлоробензил, р-Ціанобензил, р-фФенілбензил, 2- та 4-Піколіл, 3-Метил-2-піколіл М-Dioxan-2-yl, Tetrahydrofuranil, Tetrahydrothiofuranil, 2,3,3Za,4,5,6,7,7a-Octahydro-7,8,8-trimethyl-4,7-methanobenzofuran-2-yl)); - Substituted ethyl ethers (1-Ethoxyethyl, 1-(2-Chloroethoxy)ethyl, 1-Methyl-1-methoxyethyl, 1-Methyl-1-benzyloxyethyl, 1-Methyl-1-benzyloxy-2-fluoroethyl, 2,2, 2-Trichloroethyl, 2-Trimethylsilylethyl, 2- (Phenylselenyl)ethyl, - p-Chlorophenyl, p-Methoxyphenyl, 2,4-Dinitrophenyl, Benzyl); - Substituted benzyl ethers (p-Methoxybenzyl, 3,4-Dimethoxybenzyl, o-Nitrobenzyl, p-Nitrobenzyl, p- halobenzyl, 2,6-Dichlorobenzyl, p-Cyanobenzyl, p-fPhenylbenzyl, 2- and 4-Picolyl, 3- Methyl-2-picolyl M-

Оксидо, Дифенілметил, р,р'-Динітробензгідрил, 5-Дибензосуберил, Трифенілметил, о-Oxido, Diphenylmethyl, p,p'-Dinitrobenzhydryl, 5-Dibenzosuberyl, Triphenylmethyl, o-

Нафтилдифенілметил, р-метоксифенілдифенілметил, Ди(р-метоксифеніл)фенілметил, Три(р- метоксифеніл)метил, 4-(4-Бромофенацилокси)фенілдифенілметил, 4 А А"-Трис(4,5- дихлорофталімідофеніл)метил, 4,4 4"-Трис(левуліноїлоксифеніл)метил, 4 Аа.Naphtyldiphenylmethyl, p-methoxyphenyldiphenylmethyl, Di(p-methoxyphenyl)phenylmethyl, Tri(p-methoxyphenyl)methyl, 4-(4-Bromophenacyloxy)phenyldiphenylmethyl, 4 A A"-Tris(4,5-dichlorophthalimidophenyl)methyl, 4,4 4 "-Tris(levulinoyloxyphenyl)methyl, 4 Aa.

Трис(бензоїлоксифеніл)метил, 3-(Імідазол-1-ілметил)біс(4,4"-диметоксифеніл)метил, 1,1-Біс(4- метоксифеніл)-1-піренілметил, 9-Антрил, 9-(9-Феніл)ксантеніл, 9-(9-Феніл-10-оксо)антрил, 1,3-Tris(benzoyloxyphenyl)methyl, 3-(Imidazol-1-ylmethyl)bis(4,4"-dimethoxyphenyl)methyl, 1,1-Bis(4- methoxyphenyl)-1-pyrenylmethyl, 9-Anthryl, 9-(9- Phenyl)xanthenyl, 9-(9-Phenyl-10-oxo)anthryl, 1,3-

Бензодитіолан-2-іл, Бензізотіазоліл 8,8-Діоксидо); - Силілові етери (Триметилсиліл, Триетилсиліл, Триізопропілсиліл, Диметилізопропілсиліл,Benzodithiolan-2-yl, Benzisothiazolyl 8,8-Dioxido); - Silyl ethers (Trimethylsilyl, Triethylsilyl, Triisopropylsilyl, Dimethylisopropylsilyl,

Діетилізопропілсиліл, Диметилгексилсиліл, І-Бутилдиметилсиліл, 1-Бутилдифенілсиліл, Трибензилсиліл,Diethylisopropylsilyl, Dimethylhexylsilyl, I-Butyldimethylsilyl, 1-Butyldiphenylsilyl, Tribenzylsilyl,

Три-р-ксилілсиліл, Трифенілсиліл, Дифенілметилсиліл, І-Бутилметоксифенілсиліл); - Естери (Формат, Бензоїлформат, Ацетат, Хлороацетат, Дихлороацетат, Трихлороацетат,Tri-p-xylylsilyl, Triphenylsilyl, Diphenylmethylsilyl, I-Butylmethoxyphenylsilyl); - Esters (Formate, Benzoylformate, Acetate, Chloroacetate, Dichloroacetate, Trichloroacetate,

Трифтороацетат, Метоксиацетат, Трифенілметоксиацетат, Феноксиацетат, р-Хлорофеноксиацетат, р-полі-Trifluoroacetate, Methoxyacetate, Triphenylmethoxyacetate, Phenoxyacetate, p-Chlorophenoxyacetate, p-poly-

Феніл ацетат, З-Фенілпропіонат, 4-Оксопентаноат (Левулінат), 4,4-«Єтилендитіо)пентаноат, Півалоат,Phenyl acetate, 3-Phenylpropionate, 4-Oxopentanoate (Levulinate), 4,4-"Ethylenedithio)pentanoate, Pivaloate,

Адамантоат, Кротонат, 4-Метоксикротонат, Бензоат, р-фФенілбензоат, 2,4,6-Триметилбензоат (Мезитоат)); - Карбонати (Метил, 9-Флуоренілметил, Етил, 2,2,2-Трихлороетил, 2-(Триметилсиліл)етил, 2- (Фенілсульфоніл)етил, 2-(Трифенілфосфоніо)етил, ізобутил, Вініл, Аліл, р-Нітрофеніл, Бензил, р-Adamantoate, Crotonate, 4-Methoxycrotonate, Benzoate, p-phenylbenzoate, 2,4,6-Trimethylbenzoate (Mesitoate)); - Carbonates (Methyl, 9-Fluorenylmethyl, Ethyl, 2,2,2-Trichloroethyl, 2-(Trimethylsilyl)ethyl, 2-(Phenylsulfonyl)ethyl, 2-(Triphenylphosphonio)ethyl, isobutyl, Vinyl, Allyl, p-Nitrophenyl, Benzyl, p-

Метоксибензил, 3,4-Диметоксибензил, о-Нітробензил, р-Нітробензил, 5-Бензил Тіокарбонат, 4-Етокси-1- нафтил, Метил Дитіокарбонат); - Групи зі штучним розщепленням (2-Йодобензоат, 4-Азидобутират, 4-Нітро-4-метилпентаноат, о- (Дибромометил)бензоат, 2-Формілбензолсульфонат, 2-(Метилтіометокси)етил Карбонат, 4- (Метилтіометокси)бутират, 2-(Метилтіометоксиметил)бензоат); Різні естери (2,6-Дихлоро-4- метилфеноксиацетат, 2,6-Дихлоро-4-(1,1,3,3 тетраметилбутил)феноксиацетат, 2,А-Біс(1,1- диметилпропіл)феноксиацетат, Хлородифенілацетат, ізобутират, Моносукцинат, (Е)-2-Метил-2-бутеноат (Тиглоат), о-(Метоксикарбоніл)бензоат, р-полі-Бензоат, а-Нафтоат, Нітрат, Алкіл ММ ММ -Methoxybenzyl, 3,4-Dimethoxybenzyl, o-Nitrobenzyl, p-Nitrobenzyl, 5-Benzyl Thiocarbonate, 4-Ethoxy-1-naphthyl, Methyl Dithiocarbonate); - Groups with artificial cleavage (2-Iodobenzoate, 4-Azidobutyrate, 4-Nitro-4-methylpentanoate, o- (Dibromomethyl)benzoate, 2-Formylbenzenesulfonate, 2-(Methylthiomethoxy)ethyl carbonate, 4-(Methylthiomethoxy)butyrate, 2- (Methylthiomethoxymethyl)benzoate); Various esters (2,6-Dichloro-4-methylphenoxyacetate, 2,6-Dichloro-4-(1,1,3,3 tetramethylbutyl)phenoxyacetate, 2,A-Bis(1,1-dimethylpropyl)phenoxyacetate, Chlorodiphenylacetate, isobutyrate , Monosuccinate, (E)-2-Methyl-2-butenoate (Tigloate), o-(Methoxycarbonyl)benzoate, p-poly-Benzoate, a-Naphtoate, Nitrate, Alkyl MM MM -

Тетраметилфосфородіамідат, М-Фенілкарбамат, Борат, Диметилфосфінотіоїл, 2,А-Tetramethyl phosphorodiamidate, M-Phenylcarbamate, Borate, Dimethylphosphinothioyl, 2,A-

Динітрофенілсульфенат); і - Сульфонати (Сульфат, Метансульфонат (Мезилат), Бензилсульфонат, Тозилат).Dinitrophenyl sulfenate); and - Sulfonates (Sulfate, Methanesulfonate (Mesylate), Benzylsulfonate, Tosylate).

Типові 1,2-діольні захисні групи (тобто ті, в яких дві ОН групи взято разом із захисною функціональністю) описано в роботі сгеепе на сторінках 118-142, і до них належать циклічні ацеталі та кеталі (Метилен, ЕЕтиліден, 1-ії-Бутилетиліден, 1-Фенілетиліден, (4-Метоксифеніл)етиліден, 2,2,2-Typical 1,2-diol protecting groups (ie, those in which two OH groups are taken together with a protecting functionality) are described in sgeepe on pages 118-142 and include cyclic acetals and ketals (Methylene, Eethylidene, 1-ii- Butylethylidene, 1-Phenylethylidene, (4-Methoxyphenyl)ethylidene, 2,2,2-

Трихлороетиліден, Ацетонід (Ізопропіліден), Циклопентиліден, Циклогексиліден, Циклогептиліден,Trichloroethylidene, Acetonide (Isopropylidene), Cyclopentylidene, Cyclohexylidene, Cycloheptylidene,

Бензиліден, р-Метоксибензиліден, 2,4-Диметоксибензиліден, 3,4-Диметоксибензиліден, 2-Benzylidene, p-Methoxybenzylidene, 2,4-Dimethoxybenzylidene, 3,4-Dimethoxybenzylidene, 2-

Нітробензиліден); Циклічні орто-естери (Метоксиметилен, Етоксиметилен, Диметоксиметилен, 1-Nitrobenzylidene); Cyclic ortho-esters (Methoxymethylene, Ethoxymethylene, Dimethoxymethylene, 1-

Метоксіетиліден, 1-Етоксіетилідин, 1,2-Диметоксіетиліден, о-Метоксибензиліден, похідна /-1-(М,М-Methoxyethylidene, 1-Ethoxyethylidene, 1,2-Dimethoxyethylidene, o-Methoxybenzylidene, derivative /-1-(М,М-

Диметиламіно)етилідену, похідна со-(М,М-Диметиламіно)бензилідену, 2-Оксациклопентиліден); похідніDimethylamino)ethylidene, a derivative of co-(M,M-Dimethylamino)benzylidene, 2-Oxacyclopentylidene); derivatives

Силілу (Ди-і-бутилсиліленова група, 1,3-(1,1,3,3-Тетраізопропілдисилоксаніліден) та Тетра-ї- ришоксидисилоксан-1,3-диіліден), Циклічні карбонати, циклічні боронати, етиловий боронат та феніловий боронат.Silyl (Di-i-butylsilylene group, 1,3-(1,1,3,3-Tetraisopropyldisiloxanilidene) and Tetra-yrisoxydisiloxane-1,3-diylidene), Cyclic carbonates, cyclic boronates, ethyl boronate and phenyl boronate.

Більш типово, до 1,2-діольних захисних груп належать вказані у Таблиці В, ще більш типово - епоксиди, ацетоніди, циклічні кеталі та арильні ацеталі.More typically, 1,2-diol protecting groups include those listed in Table B, even more typically epoxides, acetonides, cyclic ketals, and aryl acetals.

Таблиця В ях Б т т т ДАTable V yah B t t t YES

Ї ї оо й о о -я ух « ї г ви ноту ко-і 5 ко ве ка а о бо яко (ФІ щи де В?" є Сі-Св алкілом.It is a C-Sv alkyl.

Аміно-захисні групиAmino-protecting groups

До іншої серії захисних груп належать будь-які з типових аміно-захисних груп, описаних у роботіAnother series of protecting groups includes any of the typical amino protecting groups described in the work

Сгеепе на сторінках 315-385. До них належать: - Карбамати: (метил та етил, 9-флуоренілметил, 9(2-сульфо)флуоренілметил, 9-(2,7- дибромо)флуоренілметил, 2,7-ди-І-бутил-(9-(10,10-діоксо-10,10,10,10-тетрагідротіоксантил)|метил, 4- метоксифенацил); - Заміщений етил: (2,2,2-трихлороетил, 2-триметилсилілетил, 2-фенілетил, 1-(1-адамантил)-1- метилетил, 1,1-диметил-2-галоетил, 1,1-диметил-2,2-дибромоетил, 1,1-диметил-2,2,2-трихлороетил, 1- метил-1 -(4-біфеніліл)етил, 1-(3,5-ди-і-бутилфеніл)-і-метилетил, 2-(2- та 4-піридил)етил, 2-(М,М- дициклогексилкарбоксамідо)етил, І-бутил, 1-адамантил, вініл, аліл, 1-ізопропілаліл, цинаміл, 4- нітроцинаміл, 8-хіноліл, М-гідроксипіперидиніл, алкілдитіо, бензил, р-метоксибензил, р-нітробензил, р- бромобензил, р-хлоробензил, 2,4-дихлоробензил, 4-метилсульфінілбензил, 9-антрилметил, дифенілметил); - Групи зі штучним розщепленням: (2-метилтіоетил, 2-метилсульфонілетил, 2-(р- толуолсульфоніл)етил, (2-(1,3-дитіанілу|метил, 4-метилтіофеніл, 2,4-диметилтіофеніл, 2-фосфоніоетил, 2- трифенілфосфоніоізопропіл, 1,1-диметил-2-ціаноетил, т-хлоро-р-ацилоксибензил, р- (дигідроксиборил)бензил, 5-бензізоксазолілметил, 2-(трифторометил)-6-хромонілметил); - Групи, здатні до фотолітичного розщеплення: (т-нітрофеніл, 3,5-диметоксибензил, о-нітробензил, 3,4-диметокси-б-нітробензил, феніл(о-нітрофеніл)метил); Похідні сечовинного типу (фенотіазиніл-(10)- карбоніл, М'-р-толуолсульфоніламінокарбоніл, М'-феніламінотіокарбоніл); - Різні карбамати: (І-аміл, 5-бензилтіокарбамат, р-ціанобензил, циклобутил, циклогексил, циклопентил, циклопропілметил, р-децилоксибензил, дізопропілметил, 2,2-диметоксикарбонілвініл, о-(М,М- диметилкарбоксамідо)бензил, 1,1 -диметил-3-(М,М-диметилкарбоксамідо)пропіл, 1,1-диметилпропініл, ди(2-піридил)метил, 2-фуранілметил, 2-Йодоетил, ізоборніл, ізобутил, ізонікотиніл, р-(р-Sgeepe on pages 315-385. These include: - Carbamates: (methyl and ethyl, 9-fluorenylmethyl, 9(2-sulfo)fluorenylmethyl, 9-(2,7-dibromo)fluorenylmethyl, 2,7-di-I-butyl-(9-(10 ,10-dioxo-10,10,10,10-tetrahydrothioxanthyl)|methyl, 4- methoxyphenacyl); - Substituted ethyl: (2,2,2-trichloroethyl, 2-trimethylsilylethyl, 2-phenylethyl, 1-(1-adamantyl )-1- methylethyl, 1,1-dimethyl-2-haloethyl, 1,1-dimethyl-2,2-dibromoethyl, 1,1-dimethyl-2,2,2-trichloroethyl, 1- methyl-1 -(4 -biphenylyl)ethyl, 1-(3,5-di-i-butylphenyl)-i-methylethyl, 2-(2- and 4-pyridyl)ethyl, 2-(M,M-dicyclohexylcarboxamido)ethyl, I-butyl, 1-adamantyl, vinyl, allyl, 1-isopropylallyl, cinnamyl, 4-nitrocinnamyl, 8-quinolyl, M-hydroxypiperidinyl, alkyldithio, benzyl, p-methoxybenzyl, p-nitrobenzyl, p-bromobenzyl, p-chlorobenzyl, 2,4- dichlorobenzyl, 4-methylsulfinylbenzyl, 9-anthrylmethyl, diphenylmethyl); - Groups with artificial cleavage: (2-methylthioethyl, 2-methylsulfonylethyl, 2-(p-toluenesulfonyl)ethyl, (2-(1,3-dithianyl|methyl, 4 -methylthiophenyl, 2,4-dimethylthiophenyl, 2-phosphonioethyl, 2-triphenylphospho nioisopropyl, 1,1-dimethyl-2-cyanoethyl, t-chloro-p-acyloxybenzyl, p-(dihydroxyboryl)benzyl, 5-benzisoxazolylmethyl, 2-(trifluoromethyl)-6-chromonylmethyl); - Groups capable of photolytic cleavage: (t-nitrophenyl, 3,5-dimethoxybenzyl, o-nitrobenzyl, 3,4-dimethoxy-b-nitrobenzyl, phenyl(o-nitrophenyl)methyl); Urea-type derivatives (phenothiazinyl-(10)-carbonyl, M'-p-toluenesulfonylaminocarbonyl, M'-phenylaminothiocarbonyl); - Various carbamates: (I-amyl, 5-benzylthiocarbamate, p-cyanobenzyl, cyclobutyl, cyclohexyl, cyclopentyl, cyclopropylmethyl, p-decyloxybenzyl, diisopropylmethyl, 2,2-dimethoxycarbonylvinyl, o-(M,M-dimethylcarboxamido)benzyl, 1, 1-dimethyl-3-(M,M-dimethylcarboxamido)propyl, 1,1-dimethylpropynyl, di(2-pyridyl)methyl, 2-furanylmethyl, 2-Iodoethyl, isobornyl, isobutyl, isonicotinyl, p-(p-

Метоксифенілазо)бензил, 1-метилциклобутил, 1-метилциклогексил, 1-метил-1-циклопропілметил, 1-метил- 1-(3,5-диметоксифеніл)етил, /1-метил-1-(р-фенілазофеніл)етил, 1-метил-1-фенілетил, /1-метил-1-(4- піридил)етил, феніл, р-(фенілазо)бензил, 2,4,6-три-і-бутилфеніл, 4-(триметиламоній)бензил, 2,4,6- триметилбензил); - Аміди: (М-форміл, М-ацетил, М-хлороацетил, М-трихлороацетил, М-трифтороацетил, М-фенілацетил,Methoxyphenylazo)benzyl, 1-methylcyclobutyl, 1-methylcyclohexyl, 1-methyl-1-cyclopropylmethyl, 1-methyl- 1-(3,5-dimethoxyphenyl)ethyl, /1-methyl-1-(p-phenylazophenyl)ethyl, 1 -methyl-1-phenylethyl, /1-methyl-1-(4- pyridyl)ethyl, phenyl, p-(phenylazo)benzyl, 2,4,6-tri-i-butylphenyl, 4-(trimethylammonium)benzyl, 2 ,4,6-trimethylbenzyl); - Amides: (M-formyl, M-acetyl, M-chloroacetyl, M-trichloroacetyl, M-trifluoroacetyl, M-phenylacetyl,

М-З-фенілпропіоніл, М-піколіноїл, М-З-піридилкарбоксамід, М-бензоїлфенілаланіл, М-бензоїл, /-М-р- фенілбензоїл); - Аміди зі штучним розщепленням: (М-о-нітрофенілацетил, М-о-нітрофеноксиацетил, М-ацетоацетил, (М'-дитіобензилоксикарбоніламіно)ацетил, М-3-(р-гідроксифеніл)пропіоніл, М-3-(о-нітрофеніл)пропіоніл, М- 2-метил-2-(о-нітрофенокси)пропіоніл, М-2-метил-2-(о-фенілазофенокси)пропіоніл, М-4-хлоробутирил, М-3- метил-З-нітробутирил, М-о-нітроцинамоїл, М-ацетилметіонін, М-о-нітробензоїл, М-о- (бензоїлоксиметил)бензоїл, 4,5-дифеніл-3-оксазолін-2-он); - Похідні циклічних імідів: (М-фталімід, М-дитіасукциноїл, М-2,3-дифенілмалеоїл, М-2,5-диметилпіроліл,M-Z-phenylpropionyl, M-picolinoyl, M-Z-pyridylcarboxamide, M-benzoylphenylalanyl, M-benzoyl, /-M-p-phenylbenzoyl); - Amides with artificial cleavage: (M-o-nitrophenylacetyl, M-o-nitrophenoxyacetyl, M-acetoacetyl, (M'-dithiobenzyloxycarbonylamino)acetyl, M-3-(p-hydroxyphenyl)propionyl, M-3-(o-nitrophenyl) )propionyl, M-2-methyl-2-(o-nitrophenoxy)propionyl, M-2-methyl-2-(o-phenylazophenoxy)propionyl, M-4-chlorobutyryl, M-3-methyl-3-nitrobutyryl, M -o-nitrocinnamoyl, M-acetylmethionine, M-o-nitrobenzoyl, M-o-(benzoyloxymethyl)benzoyl, 4,5-diphenyl-3-oxazolin-2-one); - Derivatives of cyclic imides: (M-phthalimide, M-dithiasuccinoyl, M-2,3-diphenylmaleoyl, M-2,5-dimethylpyrrolyl,

ІМ-1,1,4,4-тетраметилдисилілазациклопентановий адукт, 5-заміщений 1,3-диметил-1,3,5- триазациклогексан-2-он, 5-заміщений 1,3-дибензил-1,3-5-триазациклогексан-2-он, 1-заміщений 3,5-динітро- 4-піридоніл); - М-Алкіл- та М-Ариламіни: (М-метил, М-аліл, М-(2-«(триметилсиліл)етокси|метил, М-3З-ацетоксипропіл, М- (1-ізопропіл-4-нітро-2-оксо-3-піролін-3-іл), Четвертинні солі амонію, М-бензил, М-ди(4-метоксифеніл)метил,IM-1,1,4,4-tetramethyldisilylazacyclopentane adduct, 5-substituted 1,3-dimethyl-1,3,5-triazacyclohexan-2-one, 5-substituted 1,3-dibenzyl-1,3-5-triazacyclohexane -2-one, 1-substituted 3,5-dinitro-4-pyridonyl); - M-Alkyl- and M-Arylamines: (M-methyl, M-allyl, M-(2-(trimethylsilyl)ethoxy|methyl, M-33-acetoxypropyl, M-(1-isopropyl-4-nitro-2 -oxo-3-pyrrolin-3-yl), Quaternary ammonium salts, M-benzyl, M-di(4-methoxyphenyl)methyl,

М-5-дибензосуберил, М-трифенілметил, М-(4-метоксифеніл)удифенілметил, М-9-фенілфлуореніл, М-2,7- дихлоро-9-флуоренілметилен, М-фероценілметил, М-2-піколіламін М'-оксид); - Похідні іміну: (М-1,1-диметилтіометилен, М-бензиліден, М-р-метоксибензиліден, М-дифенілметилен,M-5-dibenzosuberyl, M-triphenylmethyl, M-(4-methoxyphenyl)udiphenylmethyl, M-9-phenylfluorenyl, M-2,7-dichloro-9-fluorenylmethylene, M-ferrocenylmethyl, M-2-picolylamine M'-oxide ); - Imine derivatives: (M-1,1-dimethylthiomethylene, M-benzylidene, M-p-methoxybenzylidene, M-diphenylmethylene,

М-К(2-піридил)мезитил|метилен, М,(М',М'-диметиламінометилен, М,М'-ізопропіліден, М-р-нітробензиліден, М- саліциліден, М-5-хлоросаліциліден, М-(5-хлоро-2-гідроксифеніл)феніл метилен, М-циклогексиліден); - Похідні енаміну: (М-(5,5-диметил-3-оксо-1-циклогексеніл)); - Похідні М-металів (похідні М-борану, похідні М-дифенілборинової кислоти, М-M-K(2-pyridyl)mesityl|methylene, M,(M',M'-dimethylaminomethylene, M,M'-isopropylidene, M-p-nitrobenzylidene, M- salicylidene, M-5-chlorosalicylidene, M-(5 -chloro-2-hydroxyphenyl)phenyl methylene, M-cyclohexylidene); - Enamine derivatives: (M-(5,5-dimethyl-3-oxo-1-cyclohexenyl)); - M-metal derivatives (M-borane derivatives, M-diphenylboronic acid derivatives, M-

Іфеніл(пентакарбонілхром- або -вольфрам)|карбеніл, хелат М-міді або М-цинку); - М-М Похідні: (М-нітро, М-нітрозо, М-оксид); - М-Р Похідні: (М-дифенілфосфініл, М-диметилтіофосфініл, М-дифенілтіофосфініл, М-діалкілфосфорил,Ifenyl (pentacarbonylchromium or tungsten)|carbenyl, M-copper or M-zinc chelate); - M-M Derivatives: (M-nitro, M-nitroso, M-oxide); - M-P Derivatives: (M-diphenylphosphinyl, M-dimethylthiophosphinyl, M-diphenylthiophosphinyl, M-dialkylphosphoryl,

М-дибензилфосфорил, М-дифенілфосфорил); - Похідні М-5і, Похідні М-5 та Похідні М-сульфенілу: (М-бензолсульфеніл, М-о-нітробензолсульфеніл, М- 2,А4-динітробензолсульфеніл, М-пентахлоробензолсульфеніл, М-2-нітро-4-метоксибензолсульфеніл, -М- трифенілметилсульфеніл, М-З-нітропіридинсульфеніл); і Похідні М-сульфонілу (М-р-толуолсульфоніл, М- бензолсульфоніл, М-2,3,6-триметил-4-метоксибензолсульфоніл, М-2,4,6-триметоксибензолсульфоніл, М- 2,6-диметил-4-метоксибензолсульфоніл, М-пентаметилбензолсульфоніл, М-2,3,5,6,-тетраметил-4- метоксибензолсульфоніл, М-4-метоксибензолсульфоніл, //М-2,4,6-триметилбензолсульфоніл, /- М-2,6- диметокси-4-метилбензолсульфоніл, М-2,2,5,7,8-пентаметилхроман-б-сульфоніл, М-метансульфоніл, М-р- триметилсилілетансульфоніл, М-9-антраценсульфоніл, М-4-(48- диметоксинафтилметил)бензолсульфоніл, М-бензилсульфоніл, М-трифторометилсульфоніл, М- фенацилсульфоніл).M-dibenzylphosphoryl, M-diphenylphosphoryl); - M-5i derivatives, M-5 derivatives and M-sulfenyl derivatives: (M-benzenesulfenyl, M-o-nitrobenzenesulfenyl, M-2,A4-dinitrobenzenesulfenyl, M-pentachlorobenzenesulfenyl, M-2-nitro-4-methoxybenzenesulfenyl, - M-triphenylmethylsulfenyl, M-Z-nitropyridinesulfenyl); and M-sulfonyl derivatives (M-p-toluenesulfonyl, M-benzenesulfonyl, M-2,3,6-trimethyl-4-methoxybenzenesulfonyl, M-2,4,6-trimethoxybenzenesulfonyl, M-2,6-dimethyl-4- methoxybenzenesulfonyl, M-pentamethylbenzenesulfonyl, M-2,3,5,6,-tetramethyl-4- methoxybenzenesulfonyl, M-4-methoxybenzenesulfonyl, //M-2,4,6-trimethylbenzenesulfonyl, //- M-2,6- dimethoxy -4-methylbenzenesulfonyl, M-2,2,5,7,8-pentamethylchroman-b-sulfonyl, M-methanesulfonyl, M-p-trimethylsilylethanesulfonyl, M-9-anthracenesulfonyl, M-4-(48-dimethoxynaphthylmethyl)benzenesulfonyl, M-benzylsulfonyl, M-trifluoromethylsulfonyl, M-phenacylsulfonyl).

До захищених аміногруп належать карбамати, амідини та аміди, -МНС(ОЮВ', -МНО(О)В' або -Protected amino groups include carbamates, amidines and amides, -МНС(ОЙВ', -МНО(О)В' or -

М-СВА'М(В)». Іншою захисною групою, також корисною як проліки для аміно або -МН(РУ),, є: оM-SVA'M(V)". Another protecting group, also useful as a prodrug for amino or -MH(RU), is: o

РОRO

М о)M o)

Див., (наприклад, АІехапаег, ». еї а!., (1996) У Мед. Спет. 39:480-4861.See, (for example, AIehapaeg, ». ei a!., (1996) In Med. Spec. 39:480-4861.

Амінокислотні та поліпептидні захисні групи та кон'югатиAmino acid and polypeptide protective groups and conjugates

Амінокислотна або поліпептидна захисна група сполуки згідно з винаходом має структуруThe amino acid or polypeptide protecting group of the compound according to the invention has the structure

А?МНеН(В'У)С(О)-, де В: є Н, амінокислотним або поліпептидним залишком або Р», і 2!Є визначено вище.A?MNeH(B'U)C(O)-, where B: is H, an amino acid or polypeptide residue or P", and 2!E is defined above.

В! є нижчим алкілом або нижчим алкілом (С1-Свє), заміщеним аміно, карбоксилом, амідом, карбоксиловим естером, гідроксилом, Св-С7 арилом, гуанідилом, імідазолілом, індолілом, сульфгідрилом, сульфоксидом та/або алкіл фосфатом. Б'Є також є взятим разом з амінокислотою о-М для утворення пролінового залишку (Б/5--СНг)з-). Однак В"? в цілому є боковою групою природної амінокислоти, такої якIN! is lower alkyl or lower alkyl (C 1 -C 10 ), substituted amino, carboxyl, amide, carboxylic ester, hydroxyl, C 1 -C 7 aryl, guanidyl, imidazolyl, indolyl, sulfhydryl, sulfoxide, and/or alkyl phosphate. B'E is also taken together with amino acid o-M to form a proline residue (B/5--CHg)z-). However, B" is generally a side group of a natural amino acid, such as

Н, -Снз, -«СН(СнНз)», -«СН-АСН(СНЗз)2, -«СНОНз-СНе-СНз, -СНо-СвН5, -«СНаСНг-5-СНз, -«СНгОН, -СН(ОН)-СН»», -Н, -Снз, -"СН(СнНз)", -"СН-АСН(СНЗ3)2, -"СНОН3-СНе-СН3, -СНо-СвН5, -"СНаСНг-5-СН3, -"СНгОН, -СН (OH)-CH»», -

СНно-5Н, -СНо-СенНаОН, -СНо-СО-МН», -СН»-СНо-СООН:, -СН-А-СООН, -СН»-А-СНо-СООН, -(СнНег)-МН» та - (СНг)з-МН-С(МНг)-МН»г. В'Я також включає 1-гуанідинопроп-3-іл, бензил, 4-гідроксибензил, імідазол-4-іл, індол-З-іл, метоксифеніл та етоксифеніл.СНо-5Н, -СНо-SenНаОН, -СНо-СО-МН», -СН»-СНо-СООН:, -СН-А-СООН, -СН»-А-СНо-СООН, -(СнНег)-МН» and - (CHg)z-MH-C(MHg)-MH»g. B'Y also includes 1-guanidinoprop-3-yl, benzyl, 4-hydroxybenzyl, imidazol-4-yl, indol-3-yl, methoxyphenyl and ethoxyphenyl.

Ще одна серія захисних груп включає залишок аміно-вмісної сполуки, зокрема, амінокислоту, поліпептид, захисну групу, -МНО»В, МНОС(О)В, -М(А)2, МНг або - МН(ЕХ(Н), яким, наприклад, карбонова кислота реагує, тобто з'єднується, з аміном для утворення аміду, як у С(ІО)МК2. Фосфонова кислота може реагувати з аміном для утворення фосфонамідату, як у --' (ОДОАХ(МА):Another series of protecting groups includes the residue of an amino-containing compound, in particular, an amino acid, a polypeptide, a protecting group, -МНО»Б, МНОС(О)Б, -М(А)2, МНг or - МН(ЭХ(Н)), which , for example, a carboxylic acid reacts, that is, combines, with an amine to form an amide, as in C(IO)MK 2. A phosphonic acid can react with an amine to form a phosphonamidate, as in --' (ODOAX(MA):

Амінокислоти мають структуру В''С(О)СН(В'Є)МН-, де В" є -ОН, -ОВ, амінокислотним або поліпептидним залишком. Амінокислоти є сполуками з низькою молекулярною масою, меншою за приблизно 1000ОММУ, які містять принаймні одну аміно-або аміногрупу та принаймні одну карбоксильну групу. Як правило, амінокислоти трапляються у природі, тобто можуть бути виявлені у біологічному матеріалі, такому як бактерії або інші мікроби, рослини, тварини або людина. Придатними амінокислотами, як правило, є альфа-амінокислоти, тобто сполуки, які характеризуються одним атомом аміно- або іміно- азоту, відокремленим від атома вуглецю карбоксильної групи єдиним заміщеним або незаміщеним альфа- атомом вуглецю. Особливий інтерес являють гідрофобні залишки, такі як моно- або діалкільні або арильні амінокислоти, циклоалкільні амінокислоти та ін. Ці залишки сприяють проникності клітин шляхом збільшення коефіцієнта розподілу вихідного медикаменту. Як правило, залишок не містить сульфгідрилового або гуанідино-замісника.Amino acids have the structure B"C(O)CH(BE)MH-, where B" is -OH, -OB, an amino acid or polypeptide residue. Amino acids are compounds with a low molecular weight of less than about 1000 OMMU, which contain at least one amino or amino group and at least one carboxyl group. Amino acids are generally naturally occurring, that is, they can be found in biological material such as bacteria or other microbes, plants, animals, or humans. Suitable amino acids are generally alpha-amino acids , that is, compounds that are characterized by one amino or imino nitrogen atom, separated from the carbon atom of the carboxyl group by a single substituted or unsubstituted alpha carbon atom. Of particular interest are hydrophobic residues, such as mono- or dialkyl or aryl amino acids, cycloalkyl amino acids, etc. These residues promote cell permeability by increasing the partition coefficient of the parent drug.Typically, the residue does not contain a sulfhydryl or guanidine substituent.

Природними амінокислотними залишками є залишки, які трапляються у природі у рослинах, тваринах або мікробах, зокрема, їх білках. Поліпептиди, як правило, значною мірою складаються з таких природних амінокислотних залишків. Цими амінокислотами є гліцин, аланін, валін, лейцин, ізолейцин, серин, треонін, цистеїн, метіонін, глутамінова кислота, аспарагінова кислота, лізин, гідроксилізин, аргінін, гістидин, фенілаланін, тирозин, триптофан, пролін, аспарагін, глутамін та гідроксипролін. Крім того, включено також неприродні амінокислоти, наприклад, валанін, фенілгліцин та гомоаргінін. Загальнопоширені амінокислоти, які не кодуються генами, також можуть застосовуватись у даному винаході. Усі амінокислоти, які застосовують згідно з даним винаходом, можуть бути ЮО- або І- оптичним ізомером. Крім того, інші пептидоміметики також є корисними згідно з даним винаходом. Загальний огляд представлено у ГІроботіNatural amino acid residues are residues that occur naturally in plants, animals or microbes, in particular, their proteins. Polypeptides, as a rule, largely consist of such natural amino acid residues. These amino acids are glycine, alanine, valine, leucine, isoleucine, serine, threonine, cysteine, methionine, glutamic acid, aspartic acid, lysine, hydroxylysine, arginine, histidine, phenylalanine, tyrosine, tryptophan, proline, asparagine, glutamine, and hydroxyproline. In addition, non-natural amino acids such as valine, phenylglycine and homoarginine are also included. Common amino acids that are not encoded by genes can also be used in the present invention. All amino acids that are used according to the present invention can be ХО- or I- optical isomer. In addition, other peptidomimetics are also useful in accordance with the present invention. A general overview is presented in HYROBOT

Зрайюіа, А. Р., Спетівігу апа Віоспетівігу ої Атіпо Асідз, Реріїде5 апа Ргоївїп5, В. МУєїпзівїп, єдв., Магсе!Zrayyuia, A. R., Spetivigu apa Viospetivigu oi Atipo Asidz, Reriide5 apa Rgoivip5, V. MUeipzivip, edv., Magse!

Пеккег, Мем/ ХогК, стор.267 (1983).Pekkeg, Mem/ HogK, p. 267 (1983).

Якщо захисні групи є окремими амінокислотними залишками або поліпептидами, вони необов'язково є заміщеними в ВЗ замісників А", А? або АЗ у Формулі І, або заміщеними в Ез замісників А, Аг або Аз уIf the protecting groups are individual amino acid residues or polypeptides, they are optionally substituted in the BZ of the substituents A", A? or AZ in Formula I, or substituted in the Ez of the substituents A, Ag or Az in

Формулі ІІ. Ці кон'югати в цілому одержують шляхом утворення амідного зв'язку між карбоксильною групою амінокислоти (або С-кінцевої амінокислоти, наприклад, поліпептиду). Подібним чином утворюються кон'югати між З (Формула І) або Ез (Формула Ії) та аміногрупою амінокислоти або поліпептиду. Взагалі, лише один із будь-яких сайтів у каркасній подібній до ліків сполуці амідується амінокислотою, як описано авторами, хоча обсяг винаходу охоплює введення амінокислот у більш, ніж одному дозволеному сайті.Formula II. These conjugates are generally obtained by forming an amide bond between the carboxyl group of an amino acid (or C-terminal amino acid, for example, a polypeptide). In a similar way, conjugates are formed between C (Formula I) or Ez (Formula II) and the amino group of an amino acid or polypeptide. In general, only one of any sites in a framework drug-like compound is amidated with an amino acid as described by the authors, although the scope of the invention encompasses the introduction of amino acids at more than one permitted site.

Зазвичай, карбоксильну групу З амідують амінокислотою. Взагалі, х-аміно- або ос-карбоксильна група амінокислоти або кінцева аміно- або карбоксильна група поліпептиду є зв'язаними з каркасними вихідними функціональностями. Карбоксильні або аміногрупи у бокових ланцюгах амінокислоти зазвичай можуть застосовуватися для утворення амідних зв'язків з вихідною сполукою, або ці групи можуть потребувати захисту під час синтезу кон'югатів, як далі описано нижче.Usually, the carboxyl group C is amidated with an amino acid. In general, the x-amino- or os-carboxyl group of an amino acid or the terminal amino- or carboxyl group of a polypeptide is connected to the framework of the original functionalities. Carboxylic or amino groups in the side chains of amino acids can usually be used to form amide bonds with the parent compound, or these groups may require protection during the synthesis of conjugates, as further described below.

Щодо карбоксил-вмісних бокових ланцюгів амінокислот або Поліпептидів слід розуміти, що карбоксильна група необов'язково блокується, наприклад, В', естерифікується КЗ або амідується.Regarding carboxyl-containing side chains of amino acids or polypeptides, it should be understood that the carboxyl group is not necessarily blocked, for example, B', esterified by KZ or amidated.

Подібним чином, аміно бокові ланцюги Р! необов'язково блокуються В! або заміщуються Р».Similarly, the amino side chains of P! are not necessarily blocked in! or are replaced by P".

Такі естерні або амідні зв'язки з аміно- або карбоксильними групами бокових ланцюгів, наприклад, естери або аміди з вихідною молекулою, необов'язково піддаються гідролізові іп мімо або іп міго у кислотних (рНеЗ) або основних (рН»10) умовах. В альтернативному варіанті вони мають значну стійкість у шлунково-кишковому тракті людини, але ферментно гідролізуються у крові або у внутрішньоклітинних середовищах. Естери або амінокислотні або поліпептидні амідати також є корисними як проміжні сполуки для одержання вихідної молекули, що містить вільні аміно- або карбоксильні групи. Вільна кислота або основа вихідної сполуки, наприклад, легко утворюється з естерів або амінокислотних або поліпептидних кон'югатів згідно з цим винаходом шляхом традиційного гідролізу.Such ester or amide bonds with amino or carboxyl groups of the side chains, for example, esters or amides with the original molecule, are not necessarily subject to hydrolysis by ip mimo or ip migo in acidic (pHeZ) or basic (pH»10) conditions. Alternatively, they have considerable persistence in the human gastrointestinal tract, but are enzymatically hydrolyzed in the blood or in intracellular environments. Esters or amino acid or polypeptide amidates are also useful as intermediates to prepare the parent molecule containing free amino or carboxyl groups. The free acid or base of the parent compound, for example, is easily formed from esters or amino acid or polypeptide conjugates according to the present invention by conventional hydrolysis.

Якщо амінокислотний залишок містить один або кілька хіральних центрів, можуть застосовуватися будь-який із О, І, мезо-, трео- або еритро (залежно від випадку) рацематів, зсаієтайевз або їх суміші.If the amino acid residue contains one or more chiral centers, any of the O, I, meso-, threo-, or erythro (as the case may be) racemates, zsaietaevs, or mixtures thereof may be used.

Взагалі, якщо проміжні сполуки мають бути гідролізовані неферментно (як у разі, коли аміди застосовують як хімічні проміжні сполуки для вільних кислот або вільних амінів), використовують О ізомери. З іншого боку, І. ізомери є більш мінливими, оскільки вони можуть бути сприйнятливими як до не ферментного, так і до ферментного гідролізу, і ефективніше переносяться амінокислотними або дипептидиловими транспортними системами у шлунково-кишковому тракті.In general, if intermediates are to be hydrolyzed non-enzymatically (as in the case where amides are used as chemical intermediates for free acids or free amines), O isomers are used. On the other hand, I. isomers are more variable, since they can be susceptible to both non-enzymatic and enzymatic hydrolysis, and are more efficiently transported by amino acid or dipeptidyl transport systems in the gastrointestinal tract.

Прикладами придатних амінокислот, залишки яких є представленими як В: або РУ, є такі:Examples of suitable amino acids whose residues are represented as B: or RU are:

Гліцин;Glycine;

Амінополікарбонові кислоти, наприклад, аспарагінова кислота, р-гідроксиаспарагінова кислота, глутамінова кислота, р-гідроксиглутамінова кислота, р-метиласпарагінова кислота, р-метилглутамінова кислота, р, р-диметиласпарагінова кислота, 7-гідроксиглутамінова кислота, р, у-дигідроксиглутамінова кислота, р-фенілглутамінова кислота, у-метиленглутамінова кислота, З-аміноадипінова кислота, 2- амінопімелінова кислота, 2-амінопробкова кислота та 2-аміносебацинова кислота;Aminopolycarboxylic acids, such as aspartic acid, p-hydroxyaspartic acid, glutamic acid, p-hydroxyglutamic acid, p-methylaspartic acid, p-methylglutamic acid, p,p-dimethylaspartic acid, 7-hydroxyglutamic acid, p,y-dihydroxyglutamic acid, p-phenylglutamic acid, γ-methyleneglutamic acid, 3-aminoadipic acid, 2-aminopimelic acid, 2-aminopropacic acid and 2-aminosebacic acid;

Амінокислотні аміди, такі як глутамін та аспарагін;Amino acid amides such as glutamine and asparagine;

Поліаміно- або поліосновні-монокарбонові кислоти, такі як аргінін, лізин, рД-аміноаланін, у-амінобутирин, орнітин, цитрулін, гомоаргінін, гомоцитрулін, гідроксилізин, алогідроксизин та діаміномасляна кислота;Polyamino- or polybasic-monocarboxylic acids, such as arginine, lysine, pD-aminoalanine, y-aminobutyrine, ornithine, citrulline, homoarginine, homocitrulline, hydroxylysine, halohydroxysine and diaminobutyric acid;

Інші основні амінокислотні залишки, такі як гістидин;Other basic amino acid residues such as histidine;

Діамінодикарбонові кислоти, такі як с, о"-діамінобурштинова кислота, с, о--діаміноглутарова кислота, с, о"-діаміноадипінова кислота, с, о"-діамінопімелінова кислота, с, є -діаміно-р-гідроксипімелінова кислота, с, о"-діамінопробкова кислота, с, о"-діаміноазелаїнова кислота та с, сс-діаміносебацинова кислота;Diaminodicarboxylic acids such as c, o"-diaminosuccinic acid, c, o--diaminoglutaric acid, c, o"-diaminoadipic acid, c, o"-diaminopimelic acid, c, is -diamino-p-hydroxypimelic acid, c, o"-diaminobutric acid, c,o"-diaminoazelaic acid and c,ss-diaminosebacic acid;

Імінокислоти, такі як пролін, гідроксипролін, алогідроксипролін, у-метилпролін, піпеколінова кислота, 5- гідроксипіпеколінова кислота та азетидин-2-карбонова кислота;Imino acids such as proline, hydroxyproline, allohydroxyproline, γ-methylproline, pipecolic acid, 5-hydroxypipecolic acid and azetidine-2-carboxylic acid;

Моно- або діалкільна (як правило Сі-Св розгалужена або нормальна) амінокислота, така як аланін, валін, лейцин, алілгліцин, бутирин, норвалін, норлейцин, гептилін, х-метилсерин, с-аміно- о-метил-у- гідроксивалеріанова кислота, с-аміно- «с-метил-5-гідроксивалеріанова кислота, о-аміно- осо-метил-в- гідроксикапронова кислота, ізовалін, о-метилглутамінова кислота, ос-аміноїзомасляна кислота, с- амінодіетилоцтова кислота, с-амінодізопропілоцтова кислота, о-аміноди-п-пропілоцтова кислота, с- амінодіїзобутилоцтова кислота, с-аміноди-п-бутилоцтова кислота, о-аміноетилізопропілоцтова кислота, со- аміно-п-пропілоцтова кислота, с-амінодізоаміоцтова кислота, о -метиласпарагінова кислота, «с- метилглутамінова кислота, 1-аміноциклопропан-1-карбонова кислота, ізолейцин, алоізолейцин, трет- пенцан, р-метилтриптофан та сх-аміно-Д-етил-Д-фенілпропіонова кислота; р-фенілсериніл;A mono- or dialkyl (usually C-Cv branched or normal) amino acid such as alanine, valine, leucine, allylglycine, butyrine, norvaline, norleucine, heptyline, x-methylserine, c-amino-o-methyl-y-hydroxyvaleric acid , c-amino-"c-methyl-5-hydroxyvaleric acid, o-amino-o-o-methyl-b-hydroxycaproic acid, isovaline, o-methylglutamic acid, o-aminoisobutyric acid, c-aminodiethylacetic acid, c-aminodiisopropylacetic acid, o-aminodi-p-propylacetic acid, c-aminodiisobutylacetic acid, c-aminodi-p-butylacetic acid, o-aminoethylisopropylacetic acid, co-amino-p-propylacetic acid, c-aminodiisoamiacetic acid, o-methylaspartic acid, "c- methylglutamic acid, 1-aminocyclopropane-1-carboxylic acid, isoleucine, alloisoleucine, tert-pentane, p-methyltryptophan and x-amino-D-ethyl-D-phenylpropionic acid; p-phenylserinyl;

Аліфатичні с-аміно- р-гідроксикислоти, такі як серин, р-гідроксилейцин, р-гідроксинорлейцин, Д- гідроксинорвалін та с-амінор-гідроксистеаринова кислота; о-Аміно, о-, у-, 06- або є-гідроксикислоти, такі як гомосеринові, о-гідроксинорвалінові, у- гідроксинорвалінові та є-гідроксинорлейцинові залишки; канавін та каналін; у-гідроксиорнітин; 2-гексозамінові кислоти, такі як О-глюкозамінова кислота або ЮО-галактозамінова кислота; о-Аміно-р-тіоли, такі як пеніциламін, р-тіолнорвалін або р-тіолбутирин;Aliphatic c-amino-p-hydroxy acids such as serine, p-hydroxyleucine, p-hydroxynorleucine, D-hydroxynorvaline and c-amino-hydroxystearic acid; o-Amino, o-, y-, 06- or ε-hydroxy acids, such as homoserine, o-hydroxynorvaline, y-hydroxynorvaline and ε-hydroxynorleucine residues; canaline and canaline; y-hydroxyornithine; 2-hexosamic acids, such as O-glucosamic acid or ХО-galactosamic acid; o-Amino-p-thiols such as penicillamine, p-thiolnorvaline or p-thiolbutyrin;

Інші сірковмісні амінокислотні залишки, включаючи цистеїн; гомоцистин, р-фенілметіонін, метіонін, 5- аліл-І -дцистеїнсульфоксид, 2-тіолгістидин, цистатіонін та тіолові етери цистеїну або гомоцистеїн;Other sulfur-containing amino acid residues, including cysteine; homocystine, p-phenylmethionine, methionine, 5-allyl-I-dcysteine sulfoxide, 2-thiolgistidine, cystathionine and thiol ethers of cysteine or homocysteine;

Заміщені у фенілаланіні, триптофані та кільці о-амінокислоти, такі як Ффеніл- або циклогексиламінокислоти, с-амінофенілоцтова кислота, «х-аміноциклогексилоцтова кислота та о-аміно-р- циклогексилпропіонова кислота; аналоги та похідні фенілаланіну, включаючи арил, нижчий алкіл, гідрокси, гуанідино, оксіалкіловий етер, нітро, сірчано-або гало-заміщений феніл (наприклад, тирозин, метилтирозин та о-хлоро-, р-хлоро-, 3,4-дихлоро, о-, т- або р-метил-, 2,4,6-триметил-, 2-етокси-5-нітро-, 2-гідрокси-5- нітро- та р-нітро-фенілаланін); фурил-, тієніл-, піридил-, піримідиніл-, пуриніл- або нафтил-аланіни; і аналоги та похідні триптофану, включаючи кінуренін, З-гідроксикінуренін, 2-гідрокситриптофан та 4- карбокситриптофан; о-Аміно-заміщені амінокислоти, включаючи саркозин (М-метилгліцин), М-бензилгліцин, М-метилаланін,Substituted in phenylalanine, tryptophan and ring o-amino acids, such as Pphenyl- or cyclohexylamino acids, c-aminophenylacetic acid, "x-aminocyclohexylacetic acid and o-amino-p-cyclohexylpropionic acid; analogs and derivatives of phenylalanine, including aryl, lower alkyl, hydroxy, guanidino, oxyalkyl ether, nitro, sulfur- or halo-substituted phenyl (eg, tyrosine, methyltyrosine and o-chloro-, p-chloro-, 3,4-dichloro, o-, t- or p-methyl-, 2,4,6-trimethyl-, 2-ethoxy-5-nitro-, 2-hydroxy-5-nitro- and p-nitro-phenylalanine); furyl-, thienyl-, pyridyl-, pyrimidinyl-, purinyl- or naphthyl-alanines; and analogs and derivatives of tryptophan, including kynurenine, 3-hydroxykynurenine, 2-hydroxytryptophan, and 4-carboxytryptophan; o-Amino-substituted amino acids, including sarcosine (M-methylglycine), M-benzylglycine, M-methylalanine,

М-бензилаланін, М-метилфенілаланін, М-бензилфенілаланін, М-метилвалін та М-бензилвалін; і о-Гідрокси- та заміщені с-гідроксіамінокислоти, включаючи серин, треонін, алотреонін, фосфосерин та фосфотреонін.M-benzylalanine, M-methylphenylalanine, M-benzylphenylalanine, M-methylvaline and M-benzylvaline; and o-Hydroxy- and substituted c-hydroxy amino acids, including serine, threonine, allothreonine, phosphoserine, and phosphothreonine.

Поліпептиди є полімерами амінокислот, у яких карбоксильна група одного амінокислотного мономеру є зв'язаною з аміно- або аміногрупою наступного амінокислотного мономеру амідним зв'язком. До поліпептидів належать дипептиди, поліпептиди низької молекулярної маси (приблизно 1500-5000МУМ) та білки. Білки необов'язково містять 3, 5, 10, 50, 75, 100 або більше залишків і, відповідно, мають суттєву гомологію послідовностей з людськими, тваринними, рослинними або мікробними білками. До них належать ферменти (наприклад, гідропероксидаза), а також імуногени, такі як КІН, або антитіла або білки будь-якого типу, проти яких потрібно викликати імунну реакцію. Характер та ідентичність поліпептиду можуть бути різними.Polypeptides are polymers of amino acids in which the carboxyl group of one amino acid monomer is connected to the amino or amino group of the next amino acid monomer by an amide bond. Polypeptides include dipeptides, polypeptides of low molecular weight (approximately 1500-5000 MUM) and proteins. Proteins optionally contain 3, 5, 10, 50, 75, 100 or more residues and, accordingly, have substantial sequence homology with human, animal, plant or microbial proteins. These include enzymes (such as hydroperoxidase) as well as immunogens such as CIN or antibodies or proteins of any type against which an immune response is desired. The nature and identity of the polypeptide may vary.

Поліпептидні амідати є корисними як імуногени у виробленні антитіл проти поліпептиду (якщо він не є імуногенним у тварині, якій його вводять) або проти епітопів на решті сполуки згідно з цим винаходом.Polypeptide amidates are useful as immunogens in the production of antibodies against the polypeptide (if it is not immunogenic in the animal to which it is administered) or against epitopes on the rest of the compound of the present invention.

Антитіла, здатні до зв'язування з вихідними непептидильними сполуками, застосовують для відокремлення вихідних сполук від сумішей, наприклад, при діагностуванні або виробництві вихідної сполуки. Кон'югати вихідної сполуки та поліпептиду, як правило, є більш імуногенними, ніж полі пептиди у близько гомологічних тваринах, а отже, роблять поліпептид більш імуногенним для сприяння виробленню антитіл проти нього. Відповідно, поліпептид або білок може бути імуногенним у тварині, яку зазвичай використовують для вироблення антитіл, наприклад, кролі, миші, коні або щурі. Поліпептид необов'язково містить сайт розщеплення пептидолітичного ферменту у пептидному зв'язку між першим та другим залишками, прилеглими до кислотного гетероатома. Такі сайти розщеплення на краях мають структури ферментного розпізнання, наприклад, конкретну послідовність залишків, яка розпізнається пептидолітичним ферментом.Antibodies capable of binding to the original non-peptidyl compounds are used to separate the original compounds from mixtures, for example, in diagnosis or production of the original compound. Conjugates of the parent compound and polypeptide are generally more immunogenic than polypeptides in closely homologous animals, and therefore make the polypeptide more immunogenic to promote the production of antibodies against it. Accordingly, the polypeptide or protein may be immunogenic in an animal commonly used to produce antibodies, such as a rabbit, mouse, horse, or rat. The polypeptide does not necessarily contain a peptidolytic enzyme cleavage site in the peptide bond between the first and second residues adjacent to the acidic heteroatom. Such cleavage sites at the edges have enzyme recognition structures, for example, a specific sequence of residues that is recognized by a peptidolytic enzyme.

Пептидолітичні ферменти для розщеплення поліпептидних кон'югатів згідно з цим винаходом є загальновідомими, і до них належать карбоксипептидази, які гідролізують поліпептиди шляхом видаленняPeptidolytic enzymes for cleaving the polypeptide conjugates of the present invention are well known and include carboxypeptidases which hydrolyze polypeptides by removing

С-кінцевих залишків і у багатьох випадках є специфічними до конкретних С-кінцевих послідовностей. Такі ферменти та їх субстратні вимоги в цілому є загальновідомими. Наприклад, дипептид (який має дану пару залишків та вільний карбоксильний кінець) є ковалентно зв'язаним через свою с-аміногрупу з фосфором атомів вуглецю описаних сполук. У певних варіантах втілення фосфонатна група, заміщена амінокислотою або пептидом, розщеплюється відповідним пептидолітичним ферментом, дозволяючи карбоксилові найближчого амінокислотного залишку автокаталітично розщеплювати фосфоноамідатний зв'язок.C-terminal residues and in many cases are specific to specific C-terminal sequences. Such enzymes and their substrate requirements are generally well known. For example, a dipeptide (which has a given pair of residues and a free carboxyl end) is covalently bound through its c-amino group to the phosphorus of the carbon atoms of the described compounds. In certain embodiments, a phosphonate group substituted by an amino acid or peptide is cleaved by an appropriate peptidolytic enzyme, allowing the carboxyl of the nearest amino acid residue to autocatalytically cleave the phosphonoamidate bond.

Придатними дипептидильними групами (позначеними однолітерним кодом) є АА, АВ, АМ, АЮ, АС, АЕ,Suitable dipeptidyl groups (indicated by a one-letter code) are AA, AB, AM, AYU, AC, AE,

АОС, АС, АН, АЇ, АГ, АК, АМ, АК, АР, А5, АТ, АМУ, АУ, АМ, КА, КЕ, ЕМ, КО, КС, РЕ, КО, КО, КН, КІ, КІ, КК,AOS, AS, AN, AI, AG, AK, AM, AK, AR, A5, AT, AMU, AU, AM, KA, KE, EM, KO, KS, RE, KO, KO, KN, KI, KI, KK,

АМ, АР, АР, А5, АТ, АМУ/, ВУ, ВАМ, МА, МА, ММ, МО, МС, МЕ, МО, МО, МН, МІ, МІ, МК, ММ, МЕ, МР, М5, МТ,AM, AR, AR, A5, AT, AMU/, VU, VAM, MA, MA, MM, MO, MS, ME, MO, MO, MN, MI, MI, MK, MM, ME, MR, M5, MT ,

МУ, МУ, ММ, БА, ОВ, ОМ, БО, ОС, СЕ, 0О, ра, рн, рі, 0, ОК, ОМ, ОБ, ОР, 05, ОТ, ОМУ, ОМ, ОМ, СА, СВ,MU, MU, MM, BA, OV, OM, BO, OS, SE, 0O, ra, rn, ri, 0, OK, OM, OB, ОР, 05, OT, OMU, OM, OM, SA, SV,

СМ, СО, СС, СЕ, СО, СО, СН, СІ, СІ, СК, СМ, СЕ, СР, С5, СТ, СМ, СУ, СМ, ЕА, ЕК, ЕМ, ЕО, ЕС, ЕЕ, ЕО,СМ, СО, СС, СЕ, СО, СО, СН, СИ, СИ, СК, СМ, СЕ, СР, С5, СТ, СМ, SU, СМ, EA, EK, EM, EO, ES, EE, EO,

ЕС, ЕН, ЕЇ, ЕЇГ, ЕК, ЕМ, ЕЕ, ЕР, Е5, ЕТ, ЕМУ, ЕХ, ЕМ, ОА, ОВ, ОМ, 00, ОС, ОЕ, 00, ОС, ОН, ОЇ, ОЇ, ОК, ОМ,ЕС, EN, ЕИ, ЕИГ, EK, EM, EE, ЕР, Е5, ET, EMU, ЭХ, EM, OA, ОВ, ОМ, 00, ОС, ОЕ, 00, ОС, ОН, ОИ, ОИ, ОК, OHM,

ОБ, ОР, 05, ОТ, ОМ, ОХ, ОМ, СА, СВ, СМ, 20, (С, СЕ, СО, (0, СН, СІ, СІ, ЯК, СМ, СЕ, СР, (5, СТ, СМ,OB, ОР, 05, ОТ, ОМ, ОХ, ОМ, SA, SV, CM, 20, (С, СЕ, СО, (0, СН, СИ, СИ, ЯК, СМ, SE, СР, (5, ST , SM,

СУ, СМ, НА, НА, НМ, НО, НС, НЕ, НО, На, НН, НІ, НІ, НК, НМ, НЕ, НР, Н5, НТ, НМУ, НУ, НМ, ІА, ІВ, ІМ, І, 1С,1Е, 1О, 16, ІН, ПІ, ІС, ІК, ІМ, ІБ, ІР, І5, ІТ, М, ІМ, ІМ, ТА, 18,1 М, 10,1 С,1Е,10,12,І1 НН, І, 1 1. ІК, ІМ, ГЕ,SU, SM, NA, NA, NM, NO, NS, NO, NO, Na, NN, NO, NO, NK, NM, NO, NR, H5, NT, NMU, NU, NM, IA, IV, IM, I, 1C, 1E, 1O, 16, IN, PI, IS, IC, IM, IB, IR, I5, IT, M, IM, IM, TA, 18.1 M, 10.1 C, 1E, 10, 12, I1 NN, I, 1 1. IC, IM, GE,

ГР, 5, СТ, СМ, СМ, ІМ, КА, КК, КМ, КО, КС, КЕ, КО, КО, КН, КІ, КІ, КК, КМ, КЕ, КР, К5, КТ, КУМ, КУ, КМ,GR, 5, ST, SM, CM, IM, KA, KK, KM, KO, KS, KE, KO, KO, KN, KI, KI, KK, KM, KE, KR, K5, KT, KUM, KU, KM,

МА, МЕ, ММ, МО, МС, МЕ, МО, мг, МН, МІ, мл, МК, ММ, МЕ, МР, М5, МТ, МУУ, МУ, МУ, РЕА, ЕВ, ЕМ, ЕО, ЕС,MA, ME, MM, MO, MS, ME, MO, mg, MN, MI, ml, MK, MM, ME, MR, M5, MT, MUU, MU, MU, REA, EB, EM, EO, ES,

ЕЕ, РО, ЕС, ЕН, РІ, РІ, ЕК, ЕМ, ЕЕ, ЕР, Е5, ЕТ, ЕМУ, ЕУ, ЕМ, РА, РЕ, РМ, РО, РС, РЕ, РО, РО, РН, РІ, РІ, РК,EE, RO, ES, EN, RI, RI, EK, EM, EE, ER, E5, ET, EMU, EU, EM, RA, RE, RM, RO, RS, RE, RO, RO, RN, RI, RI, RK,

РМ, РЕ, РР, РБ, РТ, РМУ, РУ, РМ, БА, ЗА, ЗМ, 50, 5С, ЗЕ, 50, БО, ЗН, 51, 51, ЗК, ЗМ, 5Е, ЗР, 55, ЗТ, ЗМУ,RM, RE, RR, RB, RT, RMU, RU, RM, BA, ZA, ZM, 50, 5C, ZE, 50, BO, ZN, 51, 51, ZK, ZM, 5E, ZR, 55, ZT, ZMU,

ЗУ, ЗМ, ТА, ТЕ, ТМ, ТО, ТС, ТЕ, ТО, ТО, ТН, ТІ, ТІ, ТК, ТМ, ТЕ, ТР, Т5, ТТ, ТУ, ТУ, ТМ, ММА, УК, УУМ, УМО,ZU, ZM, TA, TE, TM, TO, TS, TE, TO, TO, TN, TI, TI, TK, TM, TE, TR, T5, TT, TU, TU, TM, MMA, UC, UUM, UMO,

М/С, МЕ, МО, МС, М/Н, УМІ, УМ, МУК, МУМ, МУР, МУР, МУ5, УТ, МЛМ, ММ, ММ, МА, МВА, УМ, МО, МС, МЕ, МО, Ха,M/S, ME, MO, MS, M/N, UMI, UM, MUK, MUM, MUR, MUR, MU5, UT, MLM, MM, MM, MA, MBA, UM, MO, MS, ME, MO, Huh

МН, ХІ, МІ, МК, УМ, МЕ, МР, 5, УТ, УМ, МУ, УМ, МА, МА, ММ, МО, МС, МЕ, МО, МО, МН, МІ, МІ, МК, ММ, МЕ,MN, ХИ, MI, MK, UM, ME, MR, 5, UT, UM, MU, UM, MA, MA, MM, MO, MS, ME, MO, MO, MN, MI, MI, MK, MM, ME,

МР, М5.МТ, ММ Мем.MR, M5.MT, MM Mem.

Трипептидні залишки також є корисними як захисні групи. Якщо фосфонат має бути захищеним, послідовність -Х"-про-Х?- (де Х" є будь-яким амінокислотним залишком, і Хо є амінокислотним залишком, карбоксиловим естером проліну або воднем) розщеплюється люмінальною карбоксипептидазою для одержання ХХ? з вільним карбоксилом, який, у свою чергу, може автокаталітично розщеплює фосфоноамідатний зв'язок. Карбокси-група Х? необов'язково естерифікується бензилом.Tripeptide residues are also useful as protecting groups. If the phosphonate is to be protected, the sequence -X"-pro-X?- (where X" is any amino acid residue and Xo is an amino acid residue, a proline carboxyl ester, or a hydrogen) is cleaved by luminal carboxypeptidase to yield XX? with a free carboxyl, which, in turn, can autocatalytically cleave the phosphonoamidate bond. Carboxy group X? optionally esterified with benzyl.

Дипептидні або трипептидні зразки відбирають на основі відомих властивостей щодо транспортування та/або сприйнятливості до пептидаз, які можуть впливати на транспортування до клітин слизової оболонки кишечнику або інших типів клітин. Дипептиди та три пептиди, у яких відсутня с-аміногрупа, є транспортувальними субстратами для пептичного транспортера, що міститься у мембрані щіткової облямівки клітин слизової оболонки кишечнику |(Ваї, 9У.Р.Р., (1992) Рпагпт Вез. 9:969-978|. Придатні для транспортування пептиди, таким чином, можуть застосовуватися для збільшення біоакумуляції амідатних сполук. Ди- або трипептиди, які мають одну або кілька амінокислот у О-конфігурації, можуть бути сумісними з транспортуванням пептиду. Амінокислоти у ЮО-конфігурації можуть застосовуватися для зниження сприйнятливості ди- або три пептиду до гідролізу протеазами, спільними для щіткової облямівки, такими як амінопептидаза М. Крім того, ди- або трипептиди в альтернативному варіанті вибирають на основі їх відносної резистентності до гідролізу протеазами, які містяться у просвіті кишечнику. Наприклад, три пептиди або полі пептиди, у яких відсутні азр та/або дію, є непридатними субстратами для амінопептидазиDipeptide or tripeptide samples are selected based on known transport properties and/or susceptibility to peptidases that may affect transport to intestinal mucosal cells or other cell types. Dipeptides and three peptides lacking the c-amino group are transport substrates for the peptic transporter contained in the membrane of the brush border of cells of the intestinal mucosa (Vai, 9U.R.R., (1992) Rpagpt Vez. 9:969- 978|. Transportable peptides can thus be used to increase the bioaccumulation of amidate compounds. Di- or tripeptides having one or more amino acids in the O-configuration may be compatible with the transport of the peptide. Amino acids in the JO-configuration can be used to reducing the susceptibility of the di- or tri-peptide to hydrolysis by brush-border common proteases such as aminopeptidase M. In addition, di- or tri-peptides are alternatively selected based on their relative resistance to hydrolysis by proteases found in the intestinal lumen. For example, tri peptides or polypeptides that lack azr and/or activity are unsuitable substrates for aminopeptidase

А, ди- або трипептиди, у яких відсутні амінокислотні залишки на М-кінцевому боці гідрофобних амінокислот (Іем, їуг, рпе, маї, ігр) є непридатними субстратами для ендопептидази, і пептиди, у яких відсутній рго- залишок у передостанній позиції на вільному карбоксильному кінці, є непридатними субстратами для карбоксипептидази Р. З подібними міркуваннями також підходять до вибору пептидів, які є або відносно резистентними або відносно сприйнятливими до гідролізу цитозольними, нирковими, печінковими, сироватковими або іншими пептидазами. Такі слабкорозщеплювані поліпептидні амідати є імуногенами або застосовуються для зв'язування з білками з метою одержання імуногенів.A, di- or tripeptides, which lack amino acid residues on the M-terminal side of hydrophobic amino acids (Iem, yuug, rpe, mai, igr) are unsuitable substrates for endopeptidase, and peptides that lack a rgo-residue in the penultimate position on the free at the carboxyl end, are unsuitable substrates for carboxypeptidase P. Similar considerations also apply to the selection of peptides that are either relatively resistant or relatively susceptible to hydrolysis by cytosolic, renal, hepatic, serum or other peptidases. Such weakly cleavable polypeptide amidates are immunogens or are used to bind to proteins in order to obtain immunogens.

Фосфонатні аналоги відомих експериментальних або ухвалених ліків - інгібіторів протеазиPhosphonate analogues of known experimental or approved drugs - protease inhibitors

Відомі експериментальні або ухвалені ліки - інгібітори протеази, які можуть бути одержані згідно з даним винаходом, повинні містити принаймні одну функціональну групу, здатну з'єднуватися, тобто зв'язуватися з атомом фосфору у фосфонатному компоненті. Фосфонатні похідні Формул І-МІИЇ можуть розщеплюватися іп на стадіях після досягнення ними потрібного місця дії, тобто всередині клітини. Один механізм дії всередині клітини може викликати перше розщеплення, наприклад, естеразою, для забезпечення негативно зарядженої "замкненої" проміжної сполуки. Розщеплення кінцевої естерної групи уKnown experimental or approved drugs - protease inhibitors, which can be obtained according to the present invention, must contain at least one functional group capable of connecting, that is, binding to the phosphorus atom in the phosphonate component. Phosphonate derivatives of Formulas I-MIIII can be cleaved at stages after they reach the desired site of action, i.e. inside the cell. One mechanism of action within the cell may cause a first cleavage, for example by an esterase, to provide a negatively charged "locked" intermediate. Cleavage of the terminal ester group in

Формулах І-МІЇЇ, таким чином, дає нестійку проміжну сполуку, яка вивільнює негативно заряджену "замкнену" проміжну сполуку.Formula I-MII thus yields an unstable intermediate that releases the negatively charged "locked" intermediate.

Після проникнення всередину клітини результатом може бути внутрішньоклітинне ферментне розщеплення або модифікація фосфонатної сполуки проліків у внутрішньоклітинній акумуляції розщепленої або модифікованої сполуки через механізм "захоплення". Розщеплена або модифікована сполука після цього може бути "замкненою" у клітині, тобто, накопичуватися у клітині через значну зміну заряду, полярності або зміну фізичних властивостей, що знижує швидкість, з якою розщеплена або модифікована сполука може вийти за межі клітини, відносно швидкості, з якою вона вводиться як фосфонатні проліки. Також можуть застосовуватися інші механізми, завдяки яким досягається терапевтичний ефект. До ферментів, здатних до ферментної активації зі сполуками фосфонатних проліків згідно з винаходом належать, крім інших, амідази, естерази, мікробні ферменти, фосфоліпази, холінестерази та фосфатази.Once inside the cell, intracellular enzymatic cleavage or modification of the phosphonate compound of the prodrug may result in intracellular accumulation of the cleaved or modified compound through an "uptake" mechanism. The cleaved or modified compound may then be "locked" into the cell, ie, accumulate in the cell due to a significant change in charge, polarity, or physical property, which reduces the rate at which the cleaved or modified compound can exit the cell, relative to the rate with by which it is administered as a phosphonate prodrug. Other mechanisms may also be used to achieve the therapeutic effect. Enzymes capable of enzymatic activation with phosphonate prodrug compounds according to the invention include, but are not limited to, amidases, esterases, microbial enzymes, phospholipases, cholinesterases, and phosphatases.

У деяких випадках, у яких медикамент належить до нуклеозидного типу, наприклад, як у разі зидовудину та численних інших антиретровірусних засобів, відомо, що медикамент активується іп мімо фосфорилуванням. Така активація може відбуватись у даній системі шляхом ферментного перетворення "замкненої" проміжної сполуки фосфокіназою на активний фосфонатний дифосфат і/або шляхом фосфорилування самого медикаменту після його вивільнення з "замкненої" проміжної сполуки, як описано вище. У будь-якому разі первісний медикамент нуклеозидного типу перетворюється, через похідні згідно з цим винаходом, на активні фосфориловані різновиди.In some cases, in which the drug belongs to the nucleoside type, for example, as in the case of zidovudine and many other antiretroviral agents, the drug is known to be activated by phosphorylation. Such activation can occur in this system by enzymatic conversion of the "locked" intermediate compound by phosphokinase to active phosphonate diphosphate and/or by phosphorylation of the drug itself after its release from the "locked" intermediate compound, as described above. In any case, the original drug of the nucleoside type is converted, via derivatives according to the present invention, to active phosphorylated species.

З вищенаведеного випливає, що багато різних ліків можуть бути одержано як похідні згідно з даним винаходом. Численні подібні ліки конкретно вказуються авторами у даному описі. Однак слід розуміти, що обговорення груп медикаментів та їх конкретних зразків для одержання згідно з цим винаходом і5 не є вичерпним, а є лише ілюстративним.It follows from the above that many different drugs can be derived as derivatives according to the present invention. Numerous similar drugs are specifically indicated by the authors in this description. It should be understood, however, that the discussion of groups of medicaments and their specific examples for preparation according to the present invention and5 is not exhaustive, but is illustrative only.

Як інший приклад, якщо вибраний медикамент містить кілька реактивних гідроксильних функцій, також може бути одержана суміш проміжних сполук та кінцевих продуктів. У нетиповому разі, коли всі гідроксигрупи є приблизно однаково реактивними, очікується не єдиний, переважний продукт, оскільки кожен монозаміщений продукт одержують приблизно в однакових кількостях, хоча в результаті також одержують меншу кількість багаторазово заміщеного продукту. Однак, як правило, одна з гідроксильних груп є більш сприйнятливою до заміщення, ніж інша(ї), наприклад, первинний гідроксил є більш реактивним, ніж вторинний гідроксил, вільний гідроксил є більш реактивним, ніж блокований. Отже, головний продукт є монозаміщеним продуктом, у якому було утворено найбільш реактивний гідроксил, хоча можуть бути одержані інші монозаміщені та багаторазово заміщені продукти як другорядні продукти.As another example, if the selected drug contains several reactive hydroxyl functions, a mixture of intermediates and end products may also be obtained. In the atypical case where all the hydroxy groups are approximately equally reactive, no single, predominant product is expected because each monosubstituted product is produced in approximately equal amounts, although a smaller amount of the polysubstituted product is also produced as a result. However, generally one of the hydroxyl groups is more susceptible to substitution than the other(s), for example, a primary hydroxyl is more reactive than a secondary hydroxyl, a free hydroxyl is more reactive than a blocked hydroxyl. Therefore, the major product is the monosubstituted product in which the most reactive hydroxyl has been formed, although other monosubstituted and polysubstituted products may be obtained as secondary products.

До сполук Формули І, які мають З3-гідрокси-5-аміно-пентамідне ядро, належать Індинавір-подібні фосфонатні інгібітори протеази (І РРІ). До сполук згідно з винаходом належать фосфонатні аналоги інших відомих Рі-сполук з 3-гідрокси-5-аміно-пентамідним ядром, які позначались як |(СоР-49689,. С(ар-53437,Indinavir-like phosphonate protease inhibitors (PPIs) belong to compounds of Formula I, which have a 3-hydroxy-5-amino-pentamide core. The compounds according to the invention include phosphonate analogues of other known Pi compounds with a 3-hydroxy-5-amino-pentamide core, which were designated as |(СоР-49689, С(ар-53437,

Сар-57813 (Момапів); І -689502, І-693549, І -748496, І -754394, МК-944а, ІдаьозЗ, Іда688 (Мег"скК); І авіпаміг (ВгізіоІ-Муєтз 5апцібб); О-81749 (РМО/Ріїгег); 5В-203386, 5КЕ-108922 (5тійїйКіїпе ВееСпаті)). чл, АлSar-57813 (Momapiv); I -689502, I-693549, I -748496, I -754394, MK-944a, IdaozZ, Ida688 (Meg"skK); I avipamig (VgizioI-Muets 5aptsibb); O-81749 (RMO/Riigieg); 5B-203386 , 5KE-108922 (5tiyiiKiiipe VeeSpati)). member, Al

ІТ тру о 1IT runs at 1

До сполук Формули ІІ, які мають 2-гідрокси-1,3-аміно-пропіламідний або 2-гідрокси-1,3-аміно- пропіламіносульфонове ядро, належать Ампренавір-подібні фосфонатні інгібітори протеази (АМІ РРІ). До сполук згідно з винаходом належать фосфонатні аналоги інших відомих Рі-сполук з 2-гідрокси-3-амідо- пропіламідним або 2-гідрокси-3-амідо-пропіламіносульфоновим ядром, які позначались як (Огохіпаміг,Compounds of Formula II having a 2-hydroxy-1,3-amino-propylamide or 2-hydroxy-1,3-amino-propylaminosulfone nucleus include Amprenavir-like phosphonate protease inhibitors (AMPRIs). The compounds according to the invention include phosphonate analogues of other known Pi compounds with a 2-hydroxy-3-amido-propylamide or 2-hydroxy-3-amido-propylaminosulfone nucleus, which were designated as (Ogohipamig,

Теїїпаміг, ІЗаБ51 (беапе); Рп4556 (УМО 95/29922; РиБ5145 (МО 96/31527; ОРС-681, ОРС-684 (ОиРоп); МВ- 11328 (Мепех); ТМО-114 (Тіроїесп/оппзоп 4 доппзоп)|. До сполук Формули ІІ також належать фосфонатні аналоги фозампренавіру, в яких 2-гідрокси є фосфорилованим, тобто має 2-фосфат-1,3-аміно- пропіламіносульфонове ядро (Патент США Моб,436,9891. он д | Х»зс, Бо їїTeiipamig, IZaB51 (beape); Rp4556 (UMO 95/29922; RyB5145 (MO 96/31527; ORS-681, ORS-684 (OyRop); MV-11328 (Mepekh); TMO-114 (Tiroyesp/oppsop 4 doppzop)|. Compounds of Formula II also include phosphonate analogues of fosamprenavir, in which the 2-hydroxy is phosphorylated, that is, it has a 2-phosphate-1,3-amino-propylaminosulfonic core (US Patent Mob, 436,9891. on d | Kh»zs, Bo her

До варіантів втілення винаходу також належать такі фосфонатні аналоги Формули ІЇ, представлені якVariants of the invention also include such phosphonate analogues of Formula II, presented as

Формули Іа-ід: їFormulas Ia-id: i

АВ в СН ость ВОЮ і, он 1 па описаний як "(І)" у: (МО 94/05639 (опублікованій 17 березня 1994р.)) зі сторінки 4, рядок 15, до сторінки б, рядок 27, зі сторінки 15, рядок 21, до сторінки 17, рядок 33, у пункті формули 1; у (Патенті СШАAB in the Central Military District of the VOYU and, he 1 pa is described as "(I)" in: (MO 94/05639 (published on March 17, 1994)) from page 4, line 15, to page b, line 27, from page 15, line 21, to page 17, line 33, in formula item 1; in (US Pat

Ме5,585,397 (виданому 17 грудня 1996р.)| У кол. з 2, рядок 45, до кол. 3, рядок 53, та кол. з 8, рядок 1, до кол. 9, рядок 12; |(Патенті США Ме5,783, 701 (виданому 21 липня 1998р.)| У кол. з 2, рядок 43, до кол. 3, рядок 64, кол. з 8, рядок 13, до кол. 9, рядок 33, та у пункті формули 1; (Патенті США Ме5,856,353 (виданому 5 січня 1999р.)| у кол. з 2, рядок 45, до кол. 3, рядок 65, кол. з 8, рядок 14, до кол. 9, рядок 37, та у пункті формули 1; (Патенті США Ме5,977,137 (виданому 2 листопада 1999р.))| у кол. з 2, рядок 43, до кол.Me5,585,397 (issued on December 17, 1996)| In the circle from 2, line 45, to col. 3, line 53, and col. from 8, row 1, to col. 9, line 12; |(US Patent No. 5,783, 701 (issued July 21, 1998)| In col. from 2, line 43, to col. 3, line 64, col. from 8, line 13, to col. 9, line 33, and in clause 1; (US Patent No. 5,856,353 (issued January 5, 1999)| in col. from 2, line 45, to col. 3, line 65, col. from 8, line 14, to col. 9, line 37, and in formula item 1; (US Patent No. 5,977,137 (issued on November 2, 1999)) | in col. from 2, line 43, to col.

З, рядок 65, кол. з 8, рядок 15, до кол. 9, рядок 38, та у пункті формули 1; і (Патенті США Моеб,004,957 (виданому 21 грудня 1999р.))| у кол. з 2, рядок 47, до кол. 4, рядок 3, кол. з 8, рядок 18, до кол. 9, рядок 41, та у пункті формули 1 даного винаходу.Z, line 65, col. from 8, row 15, to col. 9, line 38, and in formula item 1; and (US Patent Moeb,004,957 (issued December 21, 1999))| in the circle from 2, line 47, to col. 4, line 3, col. from 8, row 18, to col. 9, line 41, and in claim 1 of this invention.

Інв-Ки-иИН-СН-СН-СІВ-ун-ео-8 ТРInv-Ky-yIN-SN-SN-SIV-un-eo-8 TR

Кін в описаний як "()" у: МО 96/33184 (опублікованій 24 жовтня 1996р.))| зі сторінки 4, рядок 19, до сторінки б, рядок 5, зі сторінки 17, рядок 11, до сторінки 19, рядок 31, та у пункті формули 1; та (Патенті СШАKin is described as "()" in: MO 96/33184 (published on October 24, 1996))| from page 4, line 19, to page b, line 5, from page 17, line 11, to page 19, line 31, and in formula item 1; and (US Pat

Мо5,723,490 (виданому З березня 1998р.)| у кол. з 2, рядок 49, до кол. 3, рядок 39, кол. з 8, рядок 66, до кол. 10, рядок 36, та у пункті формули 1. ? он ій д-кі-мн-Сн-Фносну ЛЕЗО Це описаний як "()" у: МО 96/33187 (опублікованій 24 жовтня 1996р.))| зі сторінки 4, рядок 23, до сторінки б, рядок 18, зі сторінки 18, рядок 8, до сторінки 21, рядок 18, та пунктах формули 1 та 6; |(Патенті СШАMo5,723,490 (issued since March 1998)| in the circle from 2, line 49, to col. 3, line 39, col. from 8, line 66, to col. 10, line 36, and in formula item 1. ? he iy d-ki-mn-Sn-Fnosnu LEZO This is described as "()" in: MO 96/33187 (published on October 24, 1996))| from page 4, line 23, to page b, line 18, from page 18, line 8, to page 21, line 18, and formula items 1 and 6; (US patents

Ме5,691,372 (виданому 25 листопада 1997р.)| у кол. з 2, рядок 43, до кол. 3, рядок 47, кол. з 9, рядок 21, до кол. 11, рядок 5, та пунктах формули 1 та 5; і (Патенті США Ме5,990,155 (виданому 23 листопада 1999р.)| у кол. з 2, рядок 46, до кол. 3, рядок 55, кол. з 9, рядок 25, до кол. 11, рядок 13, та пунктах формули 1 та 3.Me5,691,372 (issued on November 25, 1997)| in the circle from 2, line 43, to col. 3, line 47, col. from 9, row 21, to col. 11, line 5, and formula items 1 and 5; and (US Patent No. 5,990,155 (issued November 23, 1999)| in col. from 2, line 46, to col. 3, line 55, col. from 9, line 25, to col. 11, line 13, and items formulas 1 and 3.

Фх ов; ЇїFh ov; her

А МAnd M

ЗВО 7ОУ-Е р на описаний як "()" у: МО 99/33793 (опублікованій 8 липня 1999р.)| зі сторінки 4, рядок 1, до сторінки 7, рядок 29, зі сторінки 17, рядок 1, до сторінки 20, рядок 33, та у пункті формули 1. рZVO 7OU-E r on described as "()" in: MO 99/33793 (published on July 8, 1999)| from page 4, line 1, to page 7, line 29, from page 17, line 1, to page 20, line 33, and in clause 1 of the formula.

Ї аб сносНОсНюве Во вх ок у Пе описаний як "()" у: (МУО 99/33815 (опублікованій 8 липня 1999р.)) зі сторінки 4, рядок 1, до сторінки 7, рядок 19, зі сторінки 12, рядок 18, до сторінки 16, рядок 7, та у пункті формули 1; і (М/о 99/65870 (опублікованій 23 грудня 1999р.)| зі сторінки 4, рядок 7, до сторінки 8, рядок 4, зі сторінки 12, рядок 7, до сторінки 16, рядок 4, та у пункті формули 1. рIt is tolerable in the eyes of Pe described as "()" in: (MUO 99/33815 (published on July 8, 1999)) from page 4, line 1, to page 7, line 19, from page 12, line 18, to page 16, line 7, and in formula item 1; and (M/o 99/65870 (published on December 23, 1999)| from page 4, line 7, to page 8, line 4, from page 12, line 7, to page 16, line 4, and in clause 1 of the formula. p

АН(ВХАМА СН СНАСТЬ -Е--Е б і і (сх Іі їй описаний як "(3)" у: (МУО 00/47551 (опублікованій 17 серпня 2000р.))| зі сторінки 4, рядок 10, до сторінки 8, рядок 29, зі сторінки 13, рядок 14, до сторінки 17, рядок 32, та у пункті формули 1. єх Ов, тAN(VKHAMA SN SNAST -E--E b i i (sk Ii it is described as "(3)" in: (MUO 00/47551 (published on August 17, 2000))| from page 4, line 10, to page 8 , line 29, from page 13, line 14, to page 17, line 32, and in clause 1 of the formula.

Кк МовиВ й р о це описаний як "()З" у: МУО 00/76961 (опублікованій 21 грудня 2000р.)| зі сторінки 5, рядок 1, до сторінки 10, рядок 24, зі сторінки 14, рядок 28, до сторінки 20, рядок 21, та у пункті формули 1. . х 7 її р ЗО. о с-г Ш описаний як "()" у: УМО 99/33792 (опублікованій 8 липня 1999р.) зі сторінки 4, рядок 5, до сторінки 7, рядок 35, зі сторінки 17, рядок 10, до сторінки 21, рядок б, та у пункті формули 1; (ММО 95/24385 (опублікованій 14 вересня 1995р.)) зі сторінки 4, рядок 24, до сторінки 7, рядок 14, зі сторінки 16, рядок 20, до сторінки 19, рядок 8, та у пунктах формули 1 та 29; і у |(Патенті США Моб,127,372 (виданому З жовтня 2000р.) У кол. з 2, рядок 58, до кол. 4, рядок 28, кол. з 8, рядок 66, до кол. 10, рядок 37, та у пункті формули 1.Kk MovyV and r o it is described as "()Z" in: MUO 00/76961 (published on December 21, 2000) | from page 5, line 1, to page 10, line 24, from page 14, line 28, to page 20, line 21, and in formula item 1. . x 7 her r ZO. o s-g Sh is described as "()" in: UMO 99/33792 (published on July 8, 1999) from page 4, line 5, to page 7, line 35, from page 17, line 10, to page 21, line b, and in clause 1 of the formula; (IMO 95/24385 (published September 14, 1995)) from page 4, line 24, to page 7, line 14, from page 16, line 20, to page 19, line 8, and in formula items 1 and 29; and in U.S. Patent No. 127,372 (issued October 2000) in col. from 2, line 58, to col. 4, line 28, col. from 8, line 66, to col. 10, line 37, and in clause 1 of the formula.

До сполук Формули Ш, які мають 2-гідрокси-З-аміно-пропіламідне ядро, належать КМІі-подібні фосфонатні інгібітори протеази (КМІРРІ). До сполук згідно з винаходом належать фосфонатні аналоги інших відомих РіІ-сполук Кк! 2-гідрокси-3-амідо-пропіламідним або 2-гідрокси-3-амідо- пропіламіносульфоновим ядром, які позначались як КМІ-764 (ЧЕ-2147, АС1776); КМІ-102, КМІ-227, КМІ-2А1,Compounds of Formula Х, which have a 2-hydroxy-3-amino-propylamide nucleus, include KMIi-like phosphonate protease inhibitors (KMIRIs). Compounds according to the invention include phosphonate analogues of other known PiI-compounds Kk! 2-hydroxy-3-amido-propylamide or 2-hydroxy-3-amido-propylaminosulfonic core, which were designated as KMI-764 (ЧЕ-2147, АС1776); KMI-102, KMI-227, KMI-2A1,

КМІ-272, КМІ-413, КМІ-549, КМІ-577, КМІ-727, 9Е-2178 (Фарап Епегду); РИ3939 (ЕР 587311); К-87366, Ідаріза (Запкус); МІ Е-776 (Зепррз Іпвійшіє). он т щі о ШKMI-272, KMI-413, KMI-549, KMI-577, KMI-727, 9E-2178 (Farap Epegdu); RY3939 (ER 587311); K-87366, Idariza (Zapkus); MI E-776 (Zeprrz Ipviyshie). on t schi about Sh

До сполук Формули ІМ, які мають 2-гідрокси-4-аміно-бутиламінне ядро, належать Ритонавір-подібні фосфонатні інгібітори протеази (БІ РРІ) та Лопінавір-подібні фосфонатні інгібітори протеази (ГГ РРІ). До сполук згідно з винаходом належать фосфонатні аналоги інших відомих Рі-сполук з 2-гідрокси-4-аміно- бутиламінним ядром, які позначались як А-76928, А-80735, А-80987 (АБрої І арогайюгієв).Compounds of Formula IM that have a 2-hydroxy-4-amino-butylamine nucleus include Ritonavir-like phosphonate protease inhibitors (BI PPIs) and Lopinavir-like phosphonate protease inhibitors (GG PPIs). The compounds according to the invention include phosphonate analogues of other known Ri compounds with a 2-hydroxy-4-amino-butylamine core, which were designated as A-76928, A-80735, A-80987 (ABroy I Aroghaiyughiev).

НнNn

Май ба з; :May ba with; :

До сполук Формули У, які мають ацилований 1,3-діамінопропанове ядро, належать Саквінавір-подібні фосфонатні інгібітори протеази (5І РРІ) та Нелфінавір-подібні фосфонатні інгібітори протеази (МІ РРІ). До сполук згідно з винаходом належать фосфонатні аналоги інших відомих Рі-сполук з ацилованим 1,3- діамінопропановим ядром, які позначались як Ко-33-2910, НКо-33-4649 (Ноїтап Га Коспє); ВМ5-182193, вм5-186318, ВМ5-187071 (ВіівісІ-Муегв Запцірр); Уа-365 (Опім. ої М/ізсопвіп); І -704325, І-738872, І -739594,Compounds of Formula B that have an acylated 1,3-diaminopropane nucleus include Saquinavir-like phosphonate protease inhibitors (5I PPIs) and Nelfinavir-like phosphonate protease inhibitors (MI PPIs). The compounds according to the invention include phosphonate analogues of other known Ri compounds with an acylated 1,3-diaminopropane core, which were designated as Ko-33-2910, NKo-33-4649 (Noitap Ga Kospye); VM5-182193, VM5-186318, VM5-187071 (ViivisI-Muegv Zaptsirr); Ua-365 (Opim. oi M/izsopvip); I-704325, I-738872, I-739594,

І-743770 (Мегек 5 Со.); І 8-71206 (2 Спетіса! Ца.); І М-296242, І Х-314163, І Х-316683, І У-326620 (ЕЇї І ШуI-743770 (Megek 5 So.); I 8-71206 (2 Spetis! Tsa.); I M-296242, I X-314163, I X-316683, I U-326620 (Eiyi I Shu

Со.), Раїїпаміг (Віомеда/ВІ); Ри5640, РибО9О (МО 97/21100І.Co.), Raiipamig (Viomeda/VI); Ry5640, RybO9O (MO 97/21100I.

, он о У, he about U

До сполук Формули МІ, які мають 2-гідрокси-3-діаза-пропіламідне ядро, належать Атазанавір-подібні фосфонатні інгібітори протеази (АТІ РРІ). До сполук згідно з винаходом належать фосфонатні аналоги інших відомих Рі-сполук з 2-гідрокси-3-діаза-пропіламідним ядром, які позначались як СОР-56603, СОарР- 53820, СОарР-70726 (Момапів), АВТ-538 (Аррой І арогаїогіез) та 00-35 (Майопаї! Сапсег Іпвійціє). н ай А жу тр М оCompounds of Formula MI that have a 2-hydroxy-3-diaza-propylamide core include atazanavir-like phosphonate protease inhibitors (PPIs). The compounds according to the invention include phosphonate analogues of other known Pi compounds with a 2-hydroxy-3-diaza-propylamide nucleus, which were designated as СОР-56603, СОРР-53820, СОРР-70726 (Momapiv), AVT-538 (Arroi I Aroghaiogies ) and 00-35 (Mayopai! Sapseg Ipviitsie). n ay A zhu tr M o

УIN

До сполук Формули МІІ, які мають сульфонамід 5,6-дигідро-4-гідрокси-2-піронове ядро, належатьThe compounds of Formula II, which have a sulfonamide 5,6-dihydro-4-hydroxy-2-pyrone nucleus, include

Типанавір-подібні фосфонатні інгібітори протеази (ТІ РРІ).Tipanavir-like phosphonate protease inhibitors (TI PPIs).

ОО. 2о ч чую ря Я і чЧOO. 2 o h chuyu rya I and hCh

ОН М М. ай упON M M. ay up

Сполуки Формули МІ мають шести- або семичленне кільце, циклічний карбонільний, сульфоновий або сульфонільне ядро, де М! є киснем, сіркою або заміщеним азотом, і М2 є 1 або 2. Винахід охоплює циклокарбонілоподібні фосфонатні інгібітори протеази (ССІ РРІ), наприклад, Формулу МІШПа-4й.Compounds of Formula MI have a six- or seven-membered ring, a cyclic carbonyl, sulfone or sulfonyl ring, where M! is oxygen, sulfur, or substituted nitrogen, and M2 is 1 or 2. The invention covers cyclocarbonyl-like phosphonate protease inhibitors (CPIs), for example, Formula MISHPa-4y.

Х Хї нм Н н МнX Xi nm N n Mn

ІНIN

УШа УшШьUsha UshSh

Те ХThat H

ОО ТТOO TT

УШе апа УШИ;Ushe apa USHY;

Циклічні карбонільні інгібітори протеази без фосфонатної групи описано у (|Патентах СШАCyclic carbonyl protease inhibitors without a phosphonate group are described in US Pat

МоМоКЕЗ37781; 6,503,898; 5,880,295; 5,811,422; 5,610,294; 5,559,252 та 5,506,355), а також патентних заявках та виданих патентах, які є їх еквівалентами або пов'язані з ними через заявлений пріоритет. ДоMoMoKEZ37781; 6,503,898; 5,880,295; 5,811,422; 5,610,294; 5,559,252 and 5,506,355), as well as patent applications and issued patents that are equivalent to or related to them by way of claimed priority. To

СС РРІ-сполук також належать фосфонатні аналоги: за да м ва в! я реа вза у до т описаної як "()" у МО 94/19329 (опублікованій 1 вересня 1994р.)| зі сторінки 4, рядок 23, до сторінки 21, рядок 16 та у пункті формули 1. Також можуть бути згадані патентні заявки та видані патенти, які є еквівалентами або пов'язаними через заявлений пріоритет з МУО 94/193291.SS PRI-compounds also include phosphonate analogs: for da m va v! I am a member of the Ministry of Internal Affairs and Communications described as "()" in MO 94/19329 (published on September 1, 1994) | from page 4, line 23, to page 21, line 16 and in clause 1. Patent applications and issued patents that are equivalent or related through the claimed priority to MUO 94/193291 may also be mentioned.

СтереоізомериStereoisomers

Сполуки згідно з винаходом, представлені Формулою | та ІЇ, можуть мати хоральні центри, наприклад, хоральні атоми вуглецю або фосфору. Сполуки згідно з винаходом, таким чином, включають рацемічні суміші всіх стереоізомерів, включаючи енантіомери, діастереомери та атропізомери. Крім того, сполуки згідно з винаходом включають збагачені або розчинені оптичні ізомери у будь-яких або всіх асиметричних, хоральних атомах. Іншими словами, хіральні центри, які випливають з описів, передбачаються як хіральні ізомери або рацемічні суміші. І рацемічні, і діаастереомерні суміші, а також окремі оптичні ізомери, виділені або синтезовані, практично вільні від їх енантіомерних або діастереомерних партнерів, охоплюються обсягом винаходу. Рацемічні суміші розділяються на їх окремі, значною мірою оптично чисті ізомери загальновідомими способами, такими, як, наприклад, відокремлення діастереомерних солей, утворених з оптично активними приєднувачами, наприклад, кислотами або основами, з наступним зворотним перетворенням на оптично активні речовини. У більшості випадків потрібний оптичний ізомер синтезують шляхом стереоспецифічних реакцій, починаючи з відповідного стереоіїзомеру потрібного вихідного матеріалу.The compounds according to the invention are represented by Formula | and II, may have choral centers, for example, choral carbon or phosphorus atoms. The compounds of the invention thus include racemic mixtures of all stereoisomers, including enantiomers, diastereomers and atropisomers. In addition, the compounds of the invention include enriched or resolved optical isomers at any or all asymmetric, choral atoms. In other words, the chiral centers that emerge from the descriptions are assumed to be chiral isomers or racemic mixtures. Both racemic and diastereomeric mixtures, as well as individual optical isomers, isolated or synthesized, substantially free of their enantiomeric or diastereomeric partners, are encompassed by the scope of the invention. Racemic mixtures are separated into their individual, substantially optically pure isomers by well-known methods, such as, for example, separation of diastereomeric salts formed with optically active coupling agents, such as acids or bases, followed by reverse conversion to optically active substances. In most cases, the desired optical isomer is synthesized by stereospecific reactions starting from the corresponding stereoisomer of the desired starting material.

Сполуки згідно з винаходом у певних випадках також можуть існувати як таутомерні ізомери. Хоча може бути описана лише одна делокалізована резонансна структура, усі такі форми охоплюються обсягом винаходу. Наприклад, ене-амінні таутомери можуть існувати для систем пурину, піримідину, імідазолу, гуанідину, амідину та тетразолу, і всі їхні можливі таутомерні форми охоплюються обсягом винаходу.The compounds of the invention may also exist as tautomeric isomers in certain cases. Although only one delocalized resonance structure may be described, all such forms are encompassed within the scope of the invention. For example, ene-amine tautomers may exist for purine, pyrimidine, imidazole, guanidine, amidine, and tetrazole systems, and all of their possible tautomeric forms are encompassed by the scope of the invention.

Солі та гідратиSalts and hydrates

Композиції згідно з цим винаходом необов'язково включають солі описаних авторами сполук, зокрема, фармацевтично прийнятні нетоксичні солі, що містять, наприклад, Ма», Гі", КУ, Са" та Мд"-. До таких солей можуть належати солі, які утворюються шляхом комбінування відповідних катіонів, таких як іони лужних та лужноземельних металів або іони амонію та четвертинних аміно з компонентом аніона кислоти, як правило, карбонової кислоти. Перевагу віддають моновалентним солям, якщо потрібна розчинна у воді сіль.Compositions according to the present invention do not necessarily include salts of the compounds described by the authors, in particular, pharmaceutically acceptable non-toxic salts containing, for example, Ma", Gi", KU, Ca" and Md"-. Such salts may include salts that are formed by combining appropriate cations such as alkali and alkaline earth metal ions or ammonium and quaternary amino ions with an acid anion component, usually a carboxylic acid Monovalent salts are preferred if a water-soluble salt is desired.

Солі металів, як правило, одержують шляхом реакції гідроксиду металу зі сполукою згідно з цим винаходом. Прикладами солей металів, які одержують таким чином, є солі, що містять Гі", Ма" та К. Менш розчинна сіль металу може бути осаджена з розчину більш розчинної солі шляхом додавання відповідної сполуки металу.Metal salts are typically prepared by reacting a metal hydroxide with a compound of the present invention. Examples of metal salts obtained in this way are those containing Gi, Ma, and K. A less soluble metal salt can be precipitated from a solution of a more soluble salt by adding the corresponding metal compound.

Крім того, солі можуть утворюватися через додавання певних органічних та неорганічних кислот, наприклад, НСІ, НВг, Не5Ом, НзРоОм, або органічних сульфонових кислот, до основних центрів, як правило, амінів, або до кислотних груп. І нарешті, слід розуміти, що описані авторами композиції включають сполуки згідно з винаходом у їхній неіонізованій, а також цвітер-іонній формі, та комбінації зі стехіометричною кількістю води як у гідратах.In addition, salts can be formed by the addition of certain organic and inorganic acids, for example, HCI, HBg, Ne5Om, NzRoOm, or organic sulfonic acids, to basic centers, usually amines, or to acid groups. Finally, it should be understood that the compositions described by the authors include compounds according to the invention in their non-ionized as well as zwitterionic form, and combinations with a stoichiometric amount of water as in hydrates.

Обсяг цього винаходу також охоплює солі вихідних сполук з однією або кількома амінокислотами.The scope of the present invention also includes salts of the starting compounds with one or more amino acids.

Будь-яка з вищеописаних амінокислот є придатною, зокрема, природні амінокислоти, які містяться як компоненти білка, хоча амінокислотою, як правило, є така, що має боковий ланцюг з основною або кислотною групою, наприклад, лізин, аргінін або глутамінова кислота, або нейтральною групою, така як гліцин, серин, треонін, аланін, ізолейцин або лейцин.Any of the amino acids described above are suitable, in particular naturally occurring amino acids found as components of protein, although an amino acid is generally one that has a side chain with a basic or acidic group, such as lysine, arginine, or glutamic acid, or a neutral group such as glycine, serine, threonine, alanine, isoleucine or leucine.

Способи інгібування ВІЛ-протеазиWays of inhibiting HIV protease

Інший аспект винаходу стосується способів інгібування активності ВІЛ-протеази, включаючи етап обробки зразка, який, за припущенням, містить ВІЛ, зі сполукою згідно з винаходом.Another aspect of the invention relates to methods of inhibiting HIV protease activity, including the step of treating a sample suspected to contain HIV with a compound of the invention.

Композиції згідно з винаходом можуть діяти як інгібітори ВІЛ-протеази, як проміжні сполуки для таких інгібіторів, або можуть мати інше застосування, як описано нижче. Інгібітори зв'язуються з місцями на поверхні або у порожнині ВІЛ-протеази, що має геометрію, унікальну для ВІЛ-протеази. Композиції, які зв'язуються з ВіІЛ-протеазою, можуть зв'язуватися з різними ступенями оборотності. Сполуки, які зв'язуються практично необоротно, є ідеальними для застосування згідно з цим способом винаходу.The compositions of the invention may act as HIV protease inhibitors, as intermediates for such inhibitors, or may have other uses as described below. Inhibitors bind to sites on the surface or in the cavity of the HIV protease that have a geometry unique to the HIV protease. Compositions that bind to ViIL-protease can bind with varying degrees of reversibility. Compounds that bind almost irreversibly are ideal for use in accordance with this method of the invention.

Будучи міченими, композиції, які зв'язуються практично необоротно, є корисними як зонди для виявленняWhen labeled, compositions that bind substantially irreversibly are useful as detection probes

ВІЛ-протеази. Відповідним чином, винахід стосується способів виявлення ВІЛ-протеази у зразку, який, за припущенням, містить ВІЛ-протеазу, включаючи етапи: обробки зразка, який, за припущенням, містить ВІЛ- протеазу, композицією, яка включає сполуку згідно з винаходом, зв'язану з міткою; та спостереження впливу зразка на активність мітки. Придатні мітки є загальновідомими у галузі діагностики, і до них належать стійкі вільні радикали, фторофори, радіоїзотопи, ферменти, хемілюмінесцентні групи та хромогени. Описані авторами сполуки мітять традиційним шляхом, застосовуючи функціональні групи, такі як гідроксил, карбоксил, сульфгідрил або аміно.HIV proteases. Accordingly, the invention relates to methods of detecting HIV protease in a sample suspected of containing HIV protease, including the steps of: treating a sample suspected of containing HIV protease with a composition comprising a compound of the invention, yazanu with a label; and observing the effect of the sample on the activity of the label. Suitable labels are well known in the diagnostic art and include stable free radicals, fluorophores, radioisotopes, enzymes, chemiluminescent groups and chromogens. The compounds described by the authors are labeled in a traditional way, using functional groups such as hydroxyl, carboxyl, sulfhydryl or amino.

У контексті винаходу до зразків, які, за припущенням, містять ВІЛ-протеазу, належать природні або штучні матеріали, такі як живі організми; тканинні або клітинні культури; біологічні зразки, такі як зразки біологічного матеріалу (кров, сироватка, сеча, спинномозкова рідина, сльози, мокрота, слина, зразки тканин і т.ін.); лабораторні зразки; їжа, вода або зразки повітря; зразки біопродуктів, такі як екстракти клітин, зокрема, рекомбінантних клітин, які синтезують потрібний глікопротеїн, та інше. Як правило, зразок, за припущенням, містить організм, який виробляє ВІЛ-протеазу, часто - патогенний організм, такий як ВІЛ.In the context of the invention, samples hypothesized to contain HIV protease include natural or artificial materials such as living organisms; tissue or cell cultures; biological samples, such as samples of biological material (blood, serum, urine, cerebrospinal fluid, tears, sputum, saliva, tissue samples, etc.); laboratory samples; food, water or air samples; samples of bioproducts, such as cell extracts, in particular, recombinant cells that synthesize the desired glycoprotein, etc. Typically, the sample is presumed to contain an organism that produces HIV protease, often a pathogenic organism such as HIV.

Зразки можуть міститись у будь-якому середовищі, включаючи воду та суміші органічного розчинника/води.Samples can be contained in any medium, including water and organic solvent/water mixtures.

До зразків належать живі організми, такі як людина, та створені людиною матеріали, такі як культури клітин.Samples include living organisms, such as humans, and man-made materials, such as cell cultures.

Етап обробки згідно з винаходом включає додавання композиції згідно з винаходом до зразка або включає додавання прекурсора композиції до зразка. Етап додавання включає будь-який спосіб введення, як описано вище.The processing step according to the invention includes adding a composition according to the invention to the sample or includes adding a precursor composition to the sample. The addition step includes any input method as described above.

Якщо потрібно, активність ВІЛ-протеази після застосування композиції, можна спостерігати будь-яким способом, включаючи прямий та непрямий способи виявлення активності ВІЛ-протеази. Передбачаються кількісний, якісний та напівкількісний способи визначення активності ВіЛ-протеази. Як правило, застосовують один з описаних вище способів відбору, хоча можуть бути застосовані й будь-які інші способи, такі як спостереження за фізіологічними властивостями живого організму.If desired, HIV protease activity after application of the composition can be monitored by any method, including direct and indirect methods for detecting HIV protease activity. Quantitative, qualitative and semi-quantitative methods of determining the activity of ViL-protease are provided. As a rule, one of the selection methods described above is used, although any other methods can be used, such as observing the physiological properties of a living organism.

Організми, які містять ВІЛ-протеазу, включають вірус ВІЛ. Сполуки згідно з цим винаходом є корисними у лікуванні або профілактиці ВІЛ-інфекцій у тварин або людини.Organisms that contain HIV protease include the HIV virus. The compounds of the present invention are useful in the treatment or prevention of HIV infections in animals or humans.

Однак у відборі сполук, здатних інгібувати віруси імунодефіциту людини, слід враховувати, що результати ферментних аналізів можуть не корелюватися з аналізами клітинних культур. Таким чином, аналіз на основі клітин має бути первинним засобом відбору.However, in the selection of compounds capable of inhibiting human immunodeficiency viruses, it should be taken into account that the results of enzyme assays may not correlate with cell culture assays. Thus, cell-based assays should be the primary means of selection.

Відбір інгібіторів ВІЛ-протеази.Selection of HIV protease inhibitors.

Композиції згідно з винаходом відбирають на інгібіторну активність проти ВІЛ-протеази будь-яким з традиційних способів оцінки ферментної активності. У контексті винаходу, як правило, композиції спочатку відбирають на інгібування ВІЛ-протеази іп міїго, і композиції, які виявляють інгібіторну активність, після цього відбирають на активність іп мімо. Композиціям, які мають іп міїго Кі (інгібіторні константи), які є меншими, ніж приблизно 5х102М, як правило, меншими, ніж приблизно 1х107М, в оптимальному варіанті - меншими, ніж приблизно 5х М, віддають перевагу для застосування іп мімо.Compositions according to the invention are selected for their inhibitory activity against HIV protease by any of the traditional methods of assessing enzyme activity. In the context of the invention, as a rule, compositions are first selected for inhibition of the HIV protease ip migo, and compositions that exhibit inhibitory activity are then selected for ip mimo activity. Compositions having ip miigo Ki (inhibitory constants) that are less than about 5x102M, typically less than about 1x107M, most preferably less than about 5xM, are preferred for ip mimo applications.

Способи відбору іп міо описувалися детально, і в даному винаході вони не розробляються. Однак у прикладах описуються відповідні іп міо аналізи.Methods of selecting ip mio have been described in detail and are not elaborated in this invention. However, the examples describe the corresponding IP myo assays.

Фармацевтичні композиціїPharmaceutical compositions

Сполуки згідно з цим винаходом рецептують з традиційними носіями та наповнювачами, які вибирають згідно з традиційною практикою. Таблетки мають містити наповнювачі, зв'язувальні речовини та ін. Водні композиції приготовляють у стерильній формі, і якщо вони призначаються для введення не пероральним способом, то, як правило, є ізотонічними. Усі композиції необов'язково містять наповнювачі, на зразок представлених у роботі (Напароок ої Рпаптасешіса! Ехсіріепіє" (1986))Ї. До наповнювачів належать аскорбінова кислота та інші антиоксиданти, хелатоутворювальні агенти, такі як ЕОТА, вуглеводи, такі як декстран, гідроксіалкілцелюлоза, гідроксіалкілметилцелюлоза, стеаринова кислота та інші. Рівень рН композиції становить від приблизно З до приблизно 11, але зазвичай становить приблизно від 7 до 10.The compounds of this invention are formulated with conventional carriers and excipients selected according to conventional practice. Tablets must contain fillers, binders, etc. Aqueous compositions are prepared in sterile form, and if they are intended for non-oral administration, then, as a rule, are isotonic. All compositions do not necessarily contain fillers, such as those presented in the work (Naparook oi Rpaptaseshisa! Ekhsiriepiye" (1986)). The fillers include ascorbic acid and other antioxidants, chelating agents such as EOTA, carbohydrates such as dextran, hydroxyalkyl cellulose, hydroxyalkyl methyl cellulose, stearic acid, etc. The pH of the composition is from about 3 to about 11, but typically from about 7 to about 10.

Хоча активні інгредієнти можуть вводитись окремо, перевага може віддаватися фармацевтичним композиціям, які їх містять. Композиції згідно з винаходом, як для ветеринарної медицини, так і для людей, містять принаймні один активний інгредієнт, як визначено вище, разом з одним або кількома прийнятними для цього носіями, та, необов'язково, іншими терапевтичними інгредієнтами. Носій (носії) повинен (повинні) бути "прийнятним(и)" з огляду на сумісність з іншими інгредієнтами композиції і фізіологічно нешкідливими для тих, хто їх приймає.Although the active ingredients may be administered alone, pharmaceutical compositions containing them may be preferred. Compositions according to the invention, both for veterinary medicine and for humans, contain at least one active ingredient as defined above together with one or more suitable carriers and, optionally, other therapeutic ingredients. The carrier(s) must be "acceptable" in terms of compatibility with the other ingredients of the composition and physiologically harmless to those taking them.

До композицій належать ті, які є придатними для вищезгаданих шляхів введення. Композиції традиційно можуть існувати у формі дозованих одиниць і виготовлятися будь-яким зі способів, загальновідомих серед спеціалістів у галузі фармацевтики. Загальні способи та композиції представлено у (публікації Кетіпдіоп'є Рпагтасецшіїса! 5сіепсез (Маск Рибіїзпіпд Со., Еазіоп, РА)). Такі способи включають етап зв'язування активного інгредієнта з носієм, який включає один або кілька допоміжних інгредієнтів.Compositions include those suitable for the aforementioned routes of administration. The compositions may conventionally exist in the form of dosage units and be manufactured by any of the methods known to those skilled in the pharmaceutical industry. General methods and compositions are presented in (publications Ketipdiopye Rpagtasetschiisa! 5siepsez (Mask Rybiizpipd So., Eaziop, RA)). Such methods include the step of binding the active ingredient to a carrier that includes one or more auxiliary ingredients.

Взагалі, композиції одержують шляхом рівномірного і надійного зв'язування активного інгредієнта з рідкими носіями або тонко подрібненими твердими носіями, або і тими й іншими, з наступним формуванням продукту, якщо це необхідно.In general, the compositions are prepared by uniformly and reliably binding the active ingredient to liquid carriers or finely divided solid carriers, or both, followed by product formation, if necessary.

Композиції згідно з даним винаходом, придатні для перорального введення, можуть існувати як окремі одиниці, такі як капсули або таблетки, кожна з яких містить задану кількість активного інгредієнта; як порошок або гранули; як розчин або суспензія у водній або неводній рідині; або як рідка емульсія "олія у воді" або рідка емульсія "вода в олії". Активний інгредієнт також може вводитись як болюс, електуарій або паста.Compositions according to the present invention, suitable for oral administration, can exist as separate units, such as capsules or tablets, each of which contains a given amount of active ingredient; as powder or granules; as a solution or suspension in an aqueous or non-aqueous liquid; or as an oil-in-water liquid emulsion or a water-in-oil liquid emulsion. The active ingredient can also be administered as a bolus, electuary or paste.

Таблетку виготовляють шляхом пресування або лиття, необов'язково з одним або кількома додатковими інгредієнтами. Пресовані таблетки можуть виготовлятися шляхом пресування у відповідній машині активного інгредієнта у вільноплинній формі, такій як порошок або гранули, необов'язково змішані зі зв'язувальною речовиною, мастилом, інертним розріджувачем, консервантом, поверхнево-активною речовиною або диспергатором. Відлиті таблетки можуть виготовлятися шляхом лиття у відповідній машині суміші порошкоподібного активного інгредієнта, зволоженого інертним рідким розріджувачем. На таблетки необов'язково наносять покриття або роблять насічки, і їх необов'язково репетують таким чином, щоб забезпечити уповільнене або контрольоване вивільнення з них активного інгредієнта.The tablet is made by compression or molding, optionally with one or more additional ingredients. Compressed tablets can be made by pressing in a suitable machine the active ingredient in a free-flowing form, such as a powder or granules, optionally mixed with a binder, lubricant, inert diluent, preservative, surfactant or dispersant. Molded tablets can be made by molding in a suitable machine a mixture of powdered active ingredient moistened with an inert liquid diluent. The tablets are optionally coated or scored, and are optionally rehearsed in such a way as to ensure a slow or controlled release of the active ingredient from them.

У разі інфекцій очей або інших зовнішніх тканин, наприклад, рота та шкіри, композиції в оптимальному варіанті наносять як мазь або крем місцевого застосування, що містить активний) інгредієнт(и) у кількості, наприклад, від 0,075 до 2095 (маса/маса) (включаючи активний|і) інгредієнт(и) у кількості від 0,195 до 2095 зі збільшенням 0,195 (маса/маса), наприклад, 0,695 (маса/маса), 0,790 (маса/маса), і т.ін.), краще - від0,2 до 1595 (маса/маса), найкраще - від 0,5 д 1095 (маса/маса). При рецептуванні у формі мазі активні інгредієнти можуть застосовуватися з парафіновою або змішуваною з водою основою мазі. В альтернативному варіанті активні інгредієнти можуть бути рецептовані як крем з основою "олія у воді".In the case of infections of the eyes or other external tissues, such as the mouth and skin, the compositions are preferably applied as a topical ointment or cream containing the active) ingredient(s) in an amount, for example, from 0.075 to 2095 (w/w) ( including the active ingredient(s) in amounts from 0.195 to 2095 in increments of 0.195 (w/w), e.g. 0.695 (w/w), 0.790 (w/w), etc.), preferably from 0 .2 to 1595 (mass/mass), the best - from 0.5 to 1095 (mass/mass). When prescribing in the form of an ointment, the active ingredients can be used with a paraffinic or water-miscible ointment base. Alternatively, the active ingredients may be formulated as an oil-in-water cream.

Якщо потрібно, водна фаза основи крему може включати, наприклад, принаймні 3095 (маса/маса) так званого роїупуйгс спирту, тобто спирту, який має дві або більше гідроксильних груп, такого як пропіленгліколь, бутан 1,3-діол, маніт, сорбіт, гліцерин та поліетиленгліколь (включаючи РЕС 400), та їх суміші. Композиції для місцевого нанесення в оптимальному варіанті можуть включати сполуку, яка збільшує абсорбцію або проникнення активного інгредієнта крізь шкіру або інші уражені ділянки.If desired, the aqueous phase of the cream base may include, for example, at least 3095 (w/w) of a so-called polyhydric alcohol, that is, an alcohol having two or more hydroxyl groups, such as propylene glycol, butane 1,3-diol, mannitol, sorbitol, glycerin and polyethylene glycol (including RES 400), and their mixtures. Compositions for topical application may preferably include a compound that increases absorption or penetration of the active ingredient through the skin or other affected areas.

Прикладами таких посилювачів проникнення для шкіри є диметилсульфоксид та подібні аналоги.Examples of such skin penetration enhancers are dimethyl sulfoxide and the like.

Олійна фаза емульсій згідно з цим винаходом може складатися відомим способом з відомих інгредієнтів. Хоча ця фаза може включати лише емульгатор, бажано, щоб вона включала суміш принаймні одного емульгатора з жиром або олією, або із жиром, і з олією. В оптимальному варіанті гідрофільний емульгатор включають разом з ліпофільним емульгатором, що діє як стабілізатор. Перевагу також віддають включенню і олії, і жиру.The oil phase of the emulsions according to the present invention can be composed in a known manner from known ingredients. Although this phase may include only an emulsifier, it is preferred that it include a mixture of at least one emulsifier with fat or oil, or with both fat and oil. In the optimal version, the hydrophilic emulsifier is included together with the lipophilic emulsifier, which acts as a stabilizer. Preference is also given to the inclusion of both oil and fat.

Разом емульгатор(и) зі стабілізатором(ами) або без нього (них) складають так званий емульгуючий віск, і цей віск разом з олією та жиром складають так звану емульгуючу основу мазі, яка утворює олійну дисперговану фазу композицій кремів.Together, the emulsifier(s) with or without the stabilizer(s) make up the so-called emulsifying wax, and this wax together with the oil and fat make up the so-called emulsifying base of the ointment, which forms the oil-dispersed phase of the cream compositions.

Емульгаторами та стабілізаторами емульсії придатними для застосування у композиції згідно з винаходом, є ТжеепФ 60, ЗрапФ 80, кетостеариловий спирт, бензиловий спирт, міристиловий спирт, гліцерилмоностеарат та лаурилсульфат натрію.Emulsifiers and emulsion stabilizers suitable for use in the composition according to the invention are TzhepF 60, ZrapF 80, ketostearyl alcohol, benzyl alcohol, myristyl alcohol, glyceryl monostearate and sodium lauryl sulfate.

В основі вибору придатних олій або жирів для композиції лежить досягнення потрібних косметичних властивостей. Крем в оптимальному варіанті має бути продуктом немасним, незабарвлюючим і таким, що піддається змиванню, з належною консистенцією для уникнення витікання з тюбиків або інших вмістилищ.The selection of suitable oils or fats for the composition is based on the achievement of the desired cosmetic properties. The cream should ideally be a non-greasy, non-staining and rinseable product with the right consistency to avoid leakage from tubes or other containers.

Можуть бути застосовані лінійні або розгалужені, моно- або двоосновні алкілові естери, такі як діїзоадипат, ізоцетилстеарат, пропіленгліколевий діестер кокосових жирних кислот, ізопропілміристат, децилолеат, ізопропілпальмітат, бутилстеарат, 2-етилгексилпальмітат або суміш розгалужених естерів, відома якLinear or branched, mono- or dibasic alkyl esters such as diisoadipate, isocetyl stearate, propylene glycol diester of coconut fatty acids, isopropyl myristate, decyl oleate, isopropyl palmitate, butyl stearate, 2-ethylhexyl palmitate or a mixture of branched esters known as

Стгодато! САР, причому перевагу віддають останнім трьом естерам. Їх застосовують окремо або у комбінації, залежно від потрібних властивостей. В альтернативному варіанті застосовують ліпіди, що мають високу точку плавлення, такі як білий м'який парафін та/або рідкий парафін, або інші мінеральні олії.Hundred years! SAR, and preference is given to the last three esters. They are used individually or in combination, depending on the required properties. Alternatively, high melting point lipids such as white soft paraffin and/or liquid paraffin or other mineral oils are used.

Фармацевтичні композиції згідно з даним винаходом включають комбінацію згідно з винаходом разом з одним або кількома фармацевтично прийнятними носіями або наповнювачами та, необов'язково, іншими терапевтичними засобами. Фармацевтичні композиції, які містять активний інгредієнт, можуть існувати у будь-якій формі, придатній для передбаченого способу введення. Для перорального застосування композиції виготовляють, наприклад, у формі таблеток, пігулок водних або олійних суспензій, диспергованих порошків або гранул, емульсій, твердих або м'яких капсул, сиропів або еліксирів.Pharmaceutical compositions according to the present invention include a combination according to the invention together with one or more pharmaceutically acceptable carriers or excipients and, optionally, other therapeutic agents. Pharmaceutical compositions that contain the active ingredient can exist in any form suitable for the intended method of administration. For oral use, compositions are made, for example, in the form of tablets, pills, aqueous or oily suspensions, dispersed powders or granules, emulsions, hard or soft capsules, syrups or elixirs.

Композиції, призначені для перорального застосування, приготовляють будь-яким відомим спеціалістам способом одержання фармацевтичних композицій, і такі композиції можуть містити один або кілька агентів, включаючи підсолоджувачі, ароматизатори, барвники та консерванти, для забезпечення прийнятного смаку композиції. Прийнятними є таблетки, які містять активний інгредієнт у суміші з нетоксичним фармацевтично прийнятним наповнювачем, придатним для виробництва таблеток. Ці наповнювачі можуть бути, наприклад, інертними розріджувачами, такими як карбонат кальцію або натрію, лактоза, фосфат кальцію або натрію; засобами грануляції та дезінтеграції, такими як кукурудзяний крохмаль або альгінова кислота; зв'язувальними речовинами, такими як крохмаль, желатин або гуміарабік; мастилами, такими як стеарат магнію, стеаринова кислота або тальк. Таблетки можуть бути невкритими, або їх вкривають відомими способами, включаючи мікроінкапсуляцію для затримки дезінтеграції та адсорбції у шлунково- кишковому тракті, а отже, забезпечують тривалу дію протягом довшого періоду. Наприклад, може бути застосований матеріал для затримки у часі, такий як гліцерилмоностеарат або гліцерилдистеарат, окремо або з воском.Compositions intended for oral administration are prepared by any method known to those skilled in the art for the preparation of pharmaceutical compositions, and such compositions may contain one or more agents, including sweeteners, flavors, colors, and preservatives, to provide an acceptable taste to the composition. Tablets containing the active ingredient in admixture with a non-toxic pharmaceutically acceptable excipient suitable for tableting are acceptable. These fillers can be, for example, inert diluents such as calcium or sodium carbonate, lactose, calcium or sodium phosphate; by means of granulation and disintegration, such as corn starch or alginic acid; binders such as starch, gelatin or gum arabic; lubricants such as magnesium stearate, stearic acid or talc. Tablets may be uncoated or coated by known methods, including microencapsulation to delay disintegration and absorption in the gastrointestinal tract, thereby providing sustained action over a longer period. For example, a time delay material such as glyceryl monostearate or glyceryl distearate, alone or with a wax, may be used.

Композиції для перорального застосування також можуть існувати як тверді желатинові капсули, в яких активний інгредієнт змішують з інертним твердим розріджувачем, наприклад, фосфатом кальцію або каоліном, або як м'які желатин капсули, у яких активний інгредієнт є змішаним з водним або олійним середовищем, таким як арахісова олія, рідкий парафін або оливкова олія.Oral compositions may also exist as hard gelatin capsules in which the active ingredient is mixed with an inert solid diluent such as calcium phosphate or kaolin, or as soft gelatin capsules in which the active ingredient is mixed with an aqueous or oily medium such as such as peanut oil, liquid paraffin, or olive oil.

Водні суспензії згідно з винаходом містять активні матеріали у суміші з наповнювачами, придатними для виробництва водних суспензій. До таких наповнювачів належать суспендуючі агенти, такі як натрійкарбоксиметилцелюлоза, метилцелюлоза, гідроксипропілметилцелюлоза, альгінат натрію, полівінілпіролідон, трагакантова камедь та гуміарабік, і диспергуючі або зволожувальні агенти, такі як природний фосфатид (наприклад, лецитин), продукт конденсації алкіленоксиду з жирною кислотою (наприклад, поліоксіетиленстеарат), продукт конденсації етиленоксиду з довголанцюговим аліфатичним спиртом (наприклад, гептадекаетиленоксицетанол), продукт конденсації етиленоксиду з частковим естером, одержаним від жирної кислоти та гекситангідриду (наприклад, поліоксіетиленсорбітмоноолеат).Aqueous suspensions according to the invention contain active materials in a mixture with fillers suitable for the production of aqueous suspensions. Such excipients include suspending agents such as sodium carboxymethyl cellulose, methyl cellulose, hydroxypropyl methyl cellulose, sodium alginate, polyvinylpyrrolidone, gum tragacanth, and gum arabic, and dispersing or wetting agents such as a natural phosphatide (e.g., lecithin), an alkylene oxide condensation product with a fatty acid (e.g., polyoxyethylene stearate), a condensation product of ethylene oxide with a long-chain aliphatic alcohol (for example, heptadecaethyleneoxyethanol), a condensation product of ethylene oxide with a partial ester derived from a fatty acid and hexitanhydride (for example, polyoxyethylene sorbitol monooleate).

Водна суспензія також може включати один або кілька консервантів, таких як етил або п-пропіл р-гідрокси- бензоат, один або кілька барвників, один або кілька ароматизаторів та один або кілька підсолоджувачів, таких як цукроза або сахарин.The aqueous suspension may also include one or more preservatives, such as ethyl or p-propyl p-hydroxybenzoate, one or more coloring agents, one or more flavors, and one or more sweeteners, such as sucrose or saccharin.

Олійні суспензії одержують шляхом суспендування активного інгредієнта у рослинній олії, такій як арахісова олія, оливкова олія, кунжутна олія або кокосова олія, або у мінеральній олії, такій як рідкий парафін. Суспензії для перорального введення можуть містити загусник, такий як бджолиний віск, твердий парафін або цетиловий спирт. Підсолоджувачі, такі як викладені вище, та ароматизатори можуть додаватися для забезпечення прийнятного смаку пероральної композиції. Для збереження цих композицій додають антиоксидант, такий як аскорбінова кислота.Oil suspensions are prepared by suspending the active ingredient in a vegetable oil such as peanut oil, olive oil, sesame oil or coconut oil, or in a mineral oil such as liquid paraffin. Oral suspensions may contain a thickener such as beeswax, solid paraffin, or cetyl alcohol. Sweeteners, such as those set forth above, and flavoring agents may be added to provide an acceptable taste to the oral composition. To preserve these compositions, an antioxidant such as ascorbic acid is added.

Дисперговані порошки та гранули згідно з винаходом, придатні для приготування водної суспензії шляхом додавання води, забезпечують активний інгредієнт у суміші з диспергуючим або зволожувальним засобом, суспендуючим агентом та одним або кількома консервантами. Прикладами придатних диспергуючих або зволожувальних агентів та суспендуючих агентів є ті, які описано вище. Також можуть бути присутні додаткові наповнювачі, наприклад, підсолоджувачі, ароматизатори та барвники.Dispersible powders and granules according to the invention, suitable for preparing an aqueous suspension by adding water, provide the active ingredient in admixture with a dispersing or wetting agent, a suspending agent and one or more preservatives. Examples of suitable dispersing or wetting agents and suspending agents are those described above. Additional fillers may also be present, such as sweeteners, flavors and colors.

Фармацевтичні композиції згідно з винаходом також можуть існувати у формі емульсій "олія у воді".Pharmaceutical compositions according to the invention can also exist in the form of "oil-in-water" emulsions.

Олійною фазою може бути рослинна олія, така як оливкова олія або арахісова олія, мінеральна олія, така як рідкий парафін, або їх суміш. Придатними емульгаторами є природні смоли, такі як гуміарабік та трагакантова камедь, природні фосфатиди, такі як соєвий лецитин, естери або часткові естери, одержані з жирних кислот та гекситангідридів, таких як сорбітмоноолеат, і продукти конденсації цих часткових естерів з етиленоксидом, таким як поліоксіетиленсорбітмоноолеат. Емульсія також може містити підсолоджувачі та ароматизатори. Сиропи та еліксири можуть бути рецептовані з підсолоджувачами, такими як гліцерин, сорбіт або цукроза. Такі композиції також можуть містити болезаспокійливий засіб, консервант, ароматизатор або барвник.The oil phase can be a vegetable oil such as olive oil or peanut oil, a mineral oil such as liquid paraffin, or a mixture thereof. Suitable emulsifiers are natural resins such as gum arabic and tragacanth, natural phosphatides such as soy lecithin, esters or partial esters derived from fatty acids and hexitanhydrides, such as sorbitol monooleate, and condensation products of these partial esters with ethylene oxide, such as polyoxyethylene sorbitol monooleate. The emulsion may also contain sweeteners and flavorings. Syrups and elixirs may be formulated with sweeteners such as glycerin, sorbitol, or sucrose. Such compositions may also contain a pain reliever, a preservative, a flavoring agent or a coloring agent.

Фармацевтичні композиції згідно з винаходом можуть існувати у формі стерильних композицій для ін'єкцій, таких як стерильна водна або оліїста суспензія для ін'єкцій. Ця суспензія може бути рецептована відомим способом із застосуванням придатних диспергуючих або зволожувальних агентів та суспендуючих агентів, які були згадані вище. Стерильна композиція для ін'єкцій також може бути стерильним розчином або суспензією для ін'єкцій у нетоксичному придатному для парентерального введення розріджувачі або розчиннику, наприклад, розчином у 1,3-бутан-діол, або може бути ліофілізованим порошком. До прийнятних носіїв та розчинників, які можуть бути застосовані, належать вода, розчин Рингера та ізотонічний розчин хлориду натрію. Крім того, застосовують стерильні жирні олії як розчинник або суспендуюче середовище. З цією метою може бути застосована будь-яка м'яка жирна олія, включаючи синтетичні моно- або дигліцериди. Крім того, жирні кислоти, такі як олеїнова кислота, так само можуть застосовуватися при приготування композицій для ін'єкцій.Pharmaceutical compositions according to the invention can exist in the form of sterile compositions for injections, such as a sterile aqueous or oily suspension for injections. This suspension can be formulated in a known manner using suitable dispersing or wetting agents and suspending agents as mentioned above. The sterile injection composition may also be a sterile solution or suspension for injection in a non-toxic parenteral diluent or solvent, for example, a solution in 1,3-butanediol, or may be a lyophilized powder. Acceptable carriers and solvents that may be used include water, Ringer's solution, and isotonic sodium chloride solution. In addition, sterile fatty oils are used as a solvent or suspending medium. For this purpose, any soft fatty oil can be used, including synthetic mono- or diglycerides. In addition, fatty acids such as oleic acid can also be used in the preparation of injectable compositions.

Кількість активного інгредієнта, яку можна комбінувати з матеріалом носія для одержання дозованої форми, може бути різною, залежно від організму, який піддають лікуванню, та конкретного режиму введення. Наприклад, композиція затриманого вивільнення, призначена для пероральне введення людині, може містити приблизно від 1 до 1000мг активного матеріалу, сполученого з відповідною і придатною кількістю матеріалу носія, яка може становити від приблизно 5 до приблизно 9595 від загальної кількості композиції (маса:маса). Фармацевтичну композицію приготовляють для забезпечення кількості для введення, яка легко піддається вимірюванню. Наприклад, водний розчин, призначений для внутрішньовенного вливання, може містити від приблизно З до 500мкг активного інгредієнта на мілілітр розчину для того, щоб відбувалося вливання придатного об'єму зі швидкістю приблизно ЗОмл/год.The amount of active ingredient that can be combined with the carrier material to produce a dosage form may vary depending on the organism being treated and the particular administration regimen. For example, a sustained release composition intended for oral administration to a human may contain from about 1 to about 1000 mg of active material combined with an appropriate and suitable amount of carrier material, which can be from about 5 to about 9595 of the total amount of the composition (w/w). The pharmaceutical composition is prepared to provide an amount for administration that is easily measurable. For example, an aqueous solution intended for intravenous infusion may contain from about 3 to 500 µg of active ingredient per milliliter of solution in order to infuse a suitable volume at a rate of about 30 ml/h.

До композицій, придатних для місцевого застосування для очей також належать очні краплі, в яких активний інгредієнт є розчиненим або суспендованим у придатному носії, зокрема, водному розчиннику для активного інгредієнта. Активний інгредієнт в оптимальному варіанті є присутнім у такій композиції у концентрації від 0,5 до 2095, краще - від 0,5 до 1095, найкраще - приблизно 1,595 (маса/маса).Compositions suitable for topical application to the eyes also include eye drops in which the active ingredient is dissolved or suspended in a suitable carrier, in particular, an aqueous solvent for the active ingredient. The active ingredient is optimally present in such a composition in a concentration of from 0.5 to 2095, better - from 0.5 to 1095, best - about 1.595 (weight/weight).

До композицій, придатних для місцевого введення для ротової порожнини, належать пігулки, які включають активний інгредієнт в ароматизованій основі, як правило, цукрозі та гуміарабіку або трагаканті; пастилки, які включають активний інгредієнт в інертній основі, такій як желатин та гліцерин або цукроза та гуміарабік; і рідини для полоскання ротової порожнини, які включають активний інгредієнт у придатному рідкому носії.Compositions suitable for topical oral administration include pills that include the active ingredient in a flavored base, typically sucrose and gum arabic or tragacanth; lozenges that include the active ingredient in an inert base such as gelatin and glycerin or sucrose and gum arabic; and mouthwashes that include the active ingredient in a suitable liquid carrier.

Композиції для ректального введення можуть існувати як супозиторії з придатною основою, яка включає, наприклад, масло какао або саліцилат.Compositions for rectal administration may exist as suppositories with a suitable base that includes, for example, cocoa butter or salicylate.

Композиції, придатні для внутрішньолегеневого або назального введення, мають розмір частинок, наприклад, у межах від 0,1 до 500 мікронів, наприклад, 0,5, 1, 30, 35 мікронів, вводять шляхом швидкого вдихання через носовий прохід або шляхом вдихання через рот для того, щоб вони досягли альвеолярних мішечків. Придатні композиції включають водні або олійні розчини активного інгредієнта. Композиції, придатні для введення у формі аерозолю або сухого порошку, одержують традиційними способами, і вони можуть вводитися з іншими терапевтичними засобами, такими як сполуки, які раніше застосовувалися для лікування або профілактики ВІЛ-інфекцій, як описано нижче.Compositions suitable for intrapulmonary or nasal administration have a particle size, for example, in the range of 0.1 to 500 microns, for example, 0.5, 1, 30, 35 microns, administered by rapid inhalation through the nasal passage or by inhalation through the mouth in order for them to reach the alveolar sacs. Suitable compositions include aqueous or oily solutions of the active ingredient. Compositions suitable for administration in aerosol or dry powder form are prepared by conventional methods and may be administered with other therapeutic agents, such as compounds previously used to treat or prevent HIV infections, as described below.

Композиції, придатні для вагінального введення, можуть існувати як песарії, тампони, креми, гелі, пасти, піни або аерозольні композиції, які містять, крім активного інгредієнта, носії, відомі спеціалістам як придатні.Compositions suitable for vaginal administration may exist as pessaries, tampons, creams, gels, pastes, foams or aerosol compositions that contain, in addition to the active ingredient, carriers known to those skilled in the art as suitable.

До композицій, придатних для парентерального введення, належать водні та неводні стерильні розчини для ін'єкцій, які можуть містити антиоксиданти, буфери, бактеріостатичні засоби та розчинені речовини, які роблять композицію ізотонічною з кров'ю реципієнта, для якого її призначено; і водні та неводні стерильні суспензії, які можуть включати суспендуючі агенти та загусники.Compositions suitable for parenteral administration include aqueous and non-aqueous sterile solutions for injection, which may contain antioxidants, buffers, bacteriostatic agents and solutes that make the composition isotonic with the blood of the recipient for which it is intended; and aqueous and non-aqueous sterile suspensions, which may include suspending agents and thickeners.

Композиції передбачаються в однодозових або багатодозових вмістищах, наприклад, запаяних ампулах та флаконах, і можуть зберігатись у висушеному заморожуванням (ліофілізованому) стані, який вимагає лише додавання стерильного рідкого носія, наприклад, води для ін'єкцій, безпосередньо перед застосуванням. Розчини та суспензії призначені для негайних ін'єкцій, приготовляють зі стерильних порошків, гранул та таблеток описаного вище типу. Оптимальними порційними композиціями є ті, що містять денну дозу або денну піддозу активного інгредієнта, як було зазначено вище, або її відповідну частину.The compositions are provided in single-dose or multi-dose containers, such as sealed ampoules and vials, and may be stored in a freeze-dried (lyophilized) state that requires only the addition of a sterile liquid vehicle, such as water for injection, immediately prior to administration. Solutions and suspensions are intended for immediate injections, prepared from sterile powders, granules and tablets of the type described above. Optimal dosage compositions are those containing a daily dose or a daily subdose of the active ingredient as indicated above, or an appropriate portion thereof.

Слід розуміти, що крім інгредієнтів, конкретно згаданих вище, композиції згідно з цим винаходом можуть включати інші агенти, які традиційно застосовуються у даній галузі і мають відношення до типу даної композиції; наприклад, придатні для перорального введення можуть включати ароматизатори.It should be understood that in addition to the ingredients specifically mentioned above, the compositions of this invention may include other agents that are traditionally used in the art and are relevant to the type of composition; for example, suitable for oral administration may include flavoring agents.

Винахід також передбачає ветеринарні композиції, які включають принаймні один активний інгредієнт, як визначено вище, разом з прийнятним для ветеринарного застосування носієм для нього.The invention also provides veterinary compositions that include at least one active ingredient as defined above, together with a veterinary acceptable carrier for it.

Прийнятними для ветеринарного застосування носіями є матеріали, які застосовують для введення композиції і можуть бути твердими, рідкими або газоподібними матеріалами, які за інших умов є інертними або прийнятними у галузі ветеринарії і сумісними з активним інгредієнтом. Ці ветеринарні композиції можуть вводитись перорально, парентерально або будь-яким іншим потрібним шляхом.Acceptable for veterinary use carriers are materials that are used to introduce the composition and can be solid, liquid or gaseous materials that are otherwise inert or acceptable in the field of veterinary medicine and compatible with the active ingredient. These veterinary compositions may be administered orally, parenterally or by any other suitable route.

Сполуки згідно з винаходом застосовують для забезпечення контрольованого вивільнення фармацевтичних композицій, що містять як активний інгредієнт одну або кілька сполук згідно з винаходом ("композиції контрольованого вивільнення"), у яких вивільнення активного інгредієнта є контрольованим і регульованим, що робить можливим менш часте дозування або поліпшує профіль фармакокінетики або токсичності даного активного інгредієнта.The compounds according to the invention are used to provide controlled release of pharmaceutical compositions containing as an active ingredient one or more compounds according to the invention ("controlled release compositions"), in which the release of the active ingredient is controlled and regulated, which makes possible less frequent dosing or improves the pharmacokinetic or toxicity profile of a given active ingredient.

Ефективна доза активного інгредієнта залежить принаймні від характеру стану, що підлягає лікуванню, токсичності, від того, чи застосовується сполука профілактично (нижчі дози), чи проти активної ВІЛ- інфекції, від способу введення та від фармацевтичної композиції, і вона визначається клінічним лікарем із застосуванням традиційного випробування зі збільшенням дози. Вона може становити від приблизно 0,0001 до приблизно 100мг/кг маси тіла на день. Як правило, від приблизно 0,01 до приблизно 1Омг/кг маси тіла на день. Більш типово - від приблизно 0,01 до приблизно 5мг/кг маси тіла на день. Більш типово - від приблизно 0,05 до приблизно 0,5мг/кг маси тіла на день. Наприклад, можлива денна доза для дорослої людини з масою тіла приблизно 70кг становить від 1мг до 100Омг, краще - від 5мг до 500мг, і може мати форму одиничної дози або багаторазових доз.The effective dose of the active ingredient depends at least on the nature of the condition to be treated, the toxicity, whether the compound is used prophylactically (lower doses) or against active HIV infection, the route of administration, and the pharmaceutical composition, and is determined by the clinician using of a traditional test with an increase in dose. It can range from about 0.0001 to about 100 mg/kg of body weight per day. Typically, from about 0.01 to about 1Omg/kg of body weight per day. More typically, from about 0.01 to about 5 mg/kg of body weight per day. More typically, from about 0.05 to about 0.5 mg/kg of body weight per day. For example, a possible daily dose for an adult with a body weight of approximately 70 kg is from 1 mg to 100 mg, preferably from 5 mg to 500 mg, and can be in the form of a single dose or multiple doses.

Шляхи введенняWays of introduction

Одну або кілька сполук згідно з винаходом (вказаних авторами як активні інгредієнти) вводять будь- яким шляхом, прийнятним для стану, який підлягає лікуванню. До прийнятних шляхів належать пероральний, ректальний, назальний, місцевий (включаючи букальний та під'язиковий), вагінальний та парентеральний (включаючи підшкірний, внутрішньом'язовий, внутрішньовенний, інтрадермальний, інтратекальний та епідуральний) та інші. Слід розуміти, що оптимальний шлях може залежати, наприклад, від стану реципієнта. Перевага сполук згідно з цим винаходом полягає в тому, що вони мають біодоступність при пероральному введенні і можуть бути дозовані перорально.One or more compounds of the invention (identified by the authors as active ingredients) are administered by any route appropriate for the condition to be treated. Acceptable routes include oral, rectal, nasal, topical (including buccal and sublingual), vaginal and parenteral (including subcutaneous, intramuscular, intravenous, intradermal, intrathecal and epidural) and others. It should be understood that the optimal path may depend, for example, on the condition of the recipient. An advantage of the compounds of this invention is that they are orally bioavailable and can be dosed orally.

Комбінована терапіяCombined therapy

Композиції згідно з винаходом також застосовують у комбінації з іншими активними інгредієнтами. Такі комбінації вибирають залежно від стану, який підлягає лікуванню, перехресної реактивності інгредієнтів та фармакологічних властивостей комбінації. Наприклад, при лікуванні від вірусних ВІЛ-інфекцій композиції згідно з винаходом комбінують з іншими антивірусними засобами, такими як інші інгібітори протеази, нуклеозидні інгібітори зворотної транскриптази, ненуклеозидні інгібітори зворотної транскриптази або інгібітори ВІЛ-інтегрази.Compositions according to the invention are also used in combination with other active ingredients. Such combinations are chosen depending on the condition to be treated, the cross-reactivity of the ingredients and the pharmacological properties of the combination. For example, in the treatment of viral HIV infections, the compositions according to the invention are combined with other antiviral agents, such as other protease inhibitors, nucleoside reverse transcriptase inhibitors, non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors or HIV integrase inhibitors.

Можна комбінувати будь-яку сполуку згідно з винаходом з одним або кількома іншими активними інгредієнтами у формі одиничної дози для одночасного або послідовного введення ВіІЛ-інфікованому пацієнтові. Комбінована терапія може застосовуватися в одночасному або послідовному режимах. При послідовному введенні комбінація може вводитися двічі або більшу кількість разів. Другий та третій активні інгредієнти у комбінації можуть мати активність проти ВІЛ. Прикладами активних інгредієнтів, які вводять у комбінації зі сполуками згідно з винаходом, є інгібітори протеази, нуклеозидні інгібітори зворотної транскриптази, ненуклеозидні інгібітори зворотної транскриптази та інгібітори ВІЛ-інтегрази.Any compound of the invention can be combined with one or more other active ingredients in a unit dose form for simultaneous or sequential administration to an HIV-infected patient. Combined therapy can be used in simultaneous or sequential modes. With sequential administration, the combination can be administered twice or more times. The second and third active ingredients in combination may have anti-HIV activity. Examples of active ingredients that are administered in combination with the compounds of the invention are protease inhibitors, nucleoside reverse transcriptase inhibitors, non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors, and HIV integrase inhibitors.

Комбінована терапія може передбачати "синергію" та "синергічний", тобто ефект, якого досягають, коли активні інгредієнти, застосовують разом, перевищує суму ефектів, яких досягають в результаті окремого застосування сполук. Синергічний ефект може бути досягнутий, коли активні інгредієнти: (1) разом рецептують і вводять або доставляють одночасно у комбінованій композиції; (2) доставляють шляхом чергування або паралельно як окремі композиції; або (3) в якомусь іншому режимі. При введенні у процесі почергової терапії синергічний ефект може досягатися, коли сполуки вводять або доставляють послідовно, наприклад, окремими таблетками, пігулками або капсулами, або різними ін'єкціями за допомогою окремих шприців. Взагалі, під час почергової терапії ефективну дозу кожного активного інгредієнта вводять послідовно, тобто серійно, тоді як при комбінованій терапії ефективні дози двох або більшої кількості активних інгредієнтів вводять разом. Синергічний антивірусний ефект означає антивірусний ефект, який є більшим, ніж прогнозований простий сумарний ефект від окремих сполук комбінації.Combination therapy can involve "synergy" and "synergistic", that is, the effect achieved when the active ingredients, used together, exceeds the sum of the effects achieved as a result of the individual use of the compounds. A synergistic effect can be achieved when the active ingredients are: (1) formulated together and administered or delivered simultaneously in a combination formulation; (2) delivered alternately or in parallel as separate compositions; or (3) in some other mode. When administered in sequential therapy, a synergistic effect can be achieved when the compounds are administered or delivered sequentially, for example, by separate tablets, pills or capsules, or by different injections using separate syringes. In general, in sequential therapy, an effective dose of each active ingredient is administered sequentially, that is, serially, while in combination therapy, effective doses of two or more active ingredients are administered together. Synergistic antiviral effect means an antiviral effect that is greater than the predicted simple combined effect of the individual compounds of the combination.

Метаболіти сполук згідно з винаходомMetabolites of compounds according to the invention

Також охоплюються обсягом цього винаходу іп мімо метаболічні продукти описаних авторами сполук, якщо такі продукти є новими і неочевидними відносно існуючого рівня техніки. Такі продукти можуть бути результатом, наприклад, окиснення, відновлення, гідролізу, амідування, естерифікації та інших реакцій сполуки, яку вводять, головним чином, через ферментні процеси. Відповідно, винахід охоплює нові і неочевидні сполуки, одержані способом, який включає контакт сполуки згідно з цим винаходом з організмом ссавця протягом періоду часу, достатнього для вироблення її метаболічного продукту. Такі продукти, як правило, розпізнають шляхом приготування радіоактивно міченої (наприклад, "С або ЗН) сполуки згідно з винаходом, її парентерального введення у дозі, що піддається виявленню (наприклад, більшій, ніж приблизно 0,5мг/кг), тварині, такій як щур, миша, морська свинка, мавпа, або людині, забезпечення часу, достатнього для здійснення метаболізму (як правило, приблизно від 30 секунд до 30 годин), та виділення продуктів її перетворення з сечі, крові або інших біологічних зразків. Ці продукти легко виділяються, оскільки вони є міченими (інші виділяють шляхом застосування антитіл, здатних зв'язуватися з епітопами, що залишилися у метаболіті). Структури метаболітів визначають традиційним шляхом, наприклад, шляхом аналізу мас-спектрометрії (М5) або ядерного магнітного резонансу (ММК). Взагалі, аналіз метаболітів здійснюють так само, як традиційні дослідження метаболізму лікарських речовин, які є загальновідомими серед спеціалістів. Продукти перетворення, якщо вони не є присутніми іп мімо, можуть застосовуватися у діагностичних аналізах для терапевтичного дозування сполук згідно з винаходом, навіть якщо вони самі не мають інгібіторної активності щодо ВІЛ-протеази.Metabolic products of the compounds described by the authors are also covered by the scope of the present invention, if such products are new and non-obvious relative to the existing state of the art. Such products can result, for example, from oxidation, reduction, hydrolysis, amidation, esterification, and other reactions of a compound that is introduced primarily through enzymatic processes. Accordingly, the invention encompasses new and non-obvious compounds obtained by a method that involves contacting a compound of the present invention with a mammalian body for a period of time sufficient to produce its metabolic product. Such products are typically identified by preparing a radiolabeled (e.g., C or H) compound of the invention, parenterally administering it in a detectable dose (e.g., greater than about 0.5 mg/kg) to an animal such such as a rat, mouse, guinea pig, monkey, or human, allowing enough time for metabolism to occur (typically about 30 seconds to 30 hours) and isolating the products of its transformation from urine, blood, or other biological samples. These products are easily are isolated because they are labeled (others are isolated by using antibodies capable of binding to epitopes remaining in the metabolite). The structures of metabolites are determined in a traditional way, for example, by mass spectrometry (M5) or nuclear magnetic resonance (NMR) analysis. In general, metabolite analysis is carried out in the same way as traditional studies of the metabolism of medicinal substances, which are generally known to those skilled in the art. ip mimo, can be used in diagnostic assays for therapeutic dosing of compounds according to the invention, even if they themselves do not have HIV protease inhibitory activity.

Рецепти та способи визначення стійкості сполук у сурогатних шлунково-кишкових секреціях є відомими. Сполуки визначаються авторами як стійкі у шлунково-кишковому тракті, коли менше приблизно молекулярних відсотків захищених груп позбавляються захисної групи у сурогатному кишковому або шлунковому соку після інкубування протягом 1год при 37"С. Такі сполуки є придатними для застосування у цьому варіанті втілення. Слід зазначити, що лише те, що сполуки є стійкими у шлунково-кишковому тракті, не означає, що вони не можуть бути гідролізовані іп мімо. Проліки, як правило, є стійкими у травній системі, але можуть значною мірою гідролізуватися до вихідного медикаменту у травному просвіті, печінці або іншому метаболічному органі, або у клітинах в цілому.Recipes and methods for determining the stability of compounds in surrogate gastrointestinal secretions are known. Compounds are defined by the authors as stable in the gastrointestinal tract when less than approximately molecular percent of protected groups are deprotected in surrogate intestinal or gastric juice after incubation for 1 hour at 37"C. Such compounds are suitable for use in this embodiment. It should be noted, that just because compounds are stable in the gastrointestinal tract does not mean that they cannot be hydrolyzed i.p. prodrugs are generally stable in the digestive system but can be extensively hydrolyzed to the parent drug in the digestive lumen, the liver or another metabolic organ, or in cells as a whole.

Приклади способів одержання сполук згідно з винаходом.Examples of methods of obtaining compounds according to the invention.

Винахід забезпечує багато способів одержання композицій згідно з винаходом.The invention provides many ways of obtaining compositions according to the invention.

Композиції одержують будь-яким з прийнятних способів органічного синтезу. Багато з цих способів є добре відомими спеціалістам. Наприклад, описані у (публікаціях "Сотрепаїцчт ої Огдапіс Зупіпеїїс Меїпоав" (Чопп УМіеу 5 Бопв5, Мем Хогк), МоіІ.1, Іап Т. Нагтізоп апа 5пцуєп Наїтізоп, 1971; Мої.2, Іап Т. Нагтізоп апаCompositions are obtained by any of the acceptable methods of organic synthesis. Many of these methods are well known to those skilled in the art. For example, described in (publications "Sotrepaitscht oi Ogdapis Zupipeiis Meipoav" (Chopp UMieu 5 Bopv5, Mem Hogk), MoiI.1, Iap T. Nagtizop apa 5ptsuep Naitizop, 1971; Moi.2, Iap T. Nagtizop apa

Зпг,уєп Нагїтізоп, 1974; Мо1.3, І оціз 5. Недедиз апа І егоу У/аде, 1977; Мо!.4, І егоу Сх. УМаде, 9г., 1980; Мої!.5,Zpg, UEP Nagytizop, 1974; Mo1.3, I otsiz 5. Nedediz apa I egou U/ade, 1977; Mo!.4, I ego Sh. UMade, 9th year, 1980; My!.5,

Гегоу б. УМаде, г., 1984; апа Мої.б, Міспає! В. Зтйй; а також Магси, 9., "Адмапсей Огдапіс Спетівігу, ТпігаHegou b. UMade, city, 1984; apa Moi.b, Mispaye! V. Ztyi; and also Magsy, 9., "Admapsei Ogdapis Spetivigu, Tpiga

Еййоп", (опп УМіеу 5 опе, Мем Моїк, 1985), "Сотргенепвіме Огдапіс бупіпевзів. ЗеІесіїміу, бЗігаїеду «Eyyop", (opp UMieu 5 ope, Mem Moik, 1985), "Sotrgenepvime Ogdapis bupipevziv. ZeIesiimiu, bZigaiedu "

ЕНісіепсу іп Модегп Огдапіс Спетівігу. Іп 9 Моїштевз", Вагу М. Тгові, Еаіюг-іп-Спієї (Регдатоп Ргев5, МемENisiepsu ip Modegp Ogdapis Spetivigu. Ip 9 Moishtevs", Vagu M. Tgovi, Eaiyug-ip-Spiei (Regdatop Rgev5, Mem

ХУОгК, 1993 ргіпіїпа)|.HUOgK, 1993 rgipiipa)|.

Діалкільні фосфонати одержують згідно зі способами, описаними у: (Оцаві еї аї., (1974) Зупіпевів 490;Dialkyl phosphonates are obtained according to the methods described in: (Otsavi et al., (1974) Zupipeviv 490;

ЗЮюмеї! єї а!., (1990) Теїгапедгоп Гей. 3261; Патенті США Ме5663159)1.Zyuumei! Yei a!., (1990) Teigapedhop Hey. 3261; US Patent Me5663159)1.

Взагалі, синтезу фосфонатних естерів досягають шляхом з'єднання нуклеофільного аміну або спирту з відповідним активованим фосфонатним електрофільним прекурсором, наприклад, додавання хлорофосфонату до 5-гідрокси нуклеозиду є загальновідомим способом одержання нуклеозидфосфатних моноестерів. Активований прекурсор може бути одержаний кількома загальновідомими способами.In general, the synthesis of phosphonate esters is achieved by coupling a nucleophilic amine or alcohol with a corresponding activated phosphonate electrophilic precursor, for example, the addition of a chlorophosphonate to a 5-hydroxy nucleoside is a well-known method of obtaining nucleoside phosphate monoesters. The activated precursor can be obtained in several well-known ways.

Хлорофосфонати, які застосовують для синтезу проліків, одержують із заміщеного 1,3-пропандіолу (М/іззпег, єї аї., (1992) У. Мей Спет. 35:1650). Хлорофосфонати одержують шляхом окиснення відповідних хлорофосфоланів (Апдегзоп, еї аї!., (1984) У. Огд. Спет. 49:1304), які одержують шляхом реакції заміщеного діолу трихлоридом фосфору. В альтернативному варіанті хлорофосфонатний агент одержують шляхом обробки заміщених 1,3-діолів оксихлоридом фосфору (Раїоів5, еї а!., (1990) 9. Спет.Chlorophosphonates, which are used for the synthesis of prodrugs, are obtained from substituted 1,3-propanediol (M/izzpeg, Yei Ai., (1992) U. Mei Speth. 35:1650). Chlorophosphonates are obtained by oxidizing the corresponding chlorophospholanes (Apdegzop, ei ai!., (1984) U. Ogd. Spet. 49:1304), which are obtained by reacting a substituted diol with phosphorus trichloride. In an alternative version, the chlorophosphonate agent is obtained by treating substituted 1,3-diols with phosphorus oxychloride (Raiov5, ei a!., (1990) 9. Spet.

Зос. Реїкіп Тгапв. І, 1577). Зразки хлорофосфонату також можуть бути утворені іп 5йши з відповідних циклічних фосфітів (5іїмегригу, еї а!., (1996) Теїгапедгоп Іеїї, 37:771-774), які, в свою чергу, можуть бути одержані або з хлорофосфоланової, або з фосфорамідатної проміжної сполуки. Фосфорофлуоридатна проміжна сполука, одержана або з піророфосфату, або з фосфорної кислоти, також може діяти як прекурсор при приготуванні циклічних проліків (М/аїапаре еї аї., (1988) Теманпеайгоп Іей., 29:5763-66).Zos. Reykip Tgapv. I, 1577). Chlorophosphonate samples can also be formed from the corresponding cyclic phosphites (5iimegrigu, ei a!., (1996) Teigapedop Ieiii, 37:771-774), which, in turn, can be obtained from either a chlorophospholane or a phosphoramidate intermediate compounds A phosphorofluoridate intermediate compound obtained either from pyrophosphate or from phosphoric acid can also act as a precursor in the preparation of cyclic prodrugs (M/aiapare ei ai., (1988) Temanpeaigop Iei., 29:5763-66).

Сашіоп: фторофосфонатні сполуки можуть бути дуже токсичними!Sashiop: Fluorophosphonate compounds can be very toxic!

Фосфонатні проліки згідно з даним винаходом також одержують із вільної від прекурсору кислоти шляхом реакцій Міцунобу (Міїзипобри, (1981) Зупіпевів, 1; Сатррбеї, (1992) 9. Огуа. Спет., 52:6331) та інших кислотно-зв'язувальних реагентів, включаючи, крім інших, карбодиіміди (АІехапаег, еї а!., (1994) СоїІесі.Phosphonate prodrugs according to the present invention are also obtained from precursor-free acid by Mitsunobu reactions (Miizypobry, (1981) Zupipeviv, 1; Satrrbei, (1992) 9. Ogua. Spet., 52:6331) and other acid-binding reagents , including, but not limited to, carbodiimides (Alehapaeg, ei a!., (1994) SoiIesi.

Сгесп. Спет. Соттип. 59:1853; Савзага, єї аї., (1992) Віоогд. Мед. Спет. І ей., 2:145; ОНавні, еї а!., (1988)Sgesp. Spent Sottype 59:1853; Savzaga, Yei Ai., (1992) Vioogd. Honey. Spent And hey., 2:145; Onavni, ey a!., (1988)

Темапеагоп Гей., 29:1189), і бензотриазолілокситрис-(диметиламіно)фосфонієвих солей (Сатраодпе, еї аї., (1993) Теманеагоп І еїс., 34:6743).Temapeagop Hei., 29:1189), and benzotriazolyloxytris-(dimethylamino)phosphonium salts (Satraodpe, e.i., (1993) Temaneagop I eis., 34:6743).

Арилгаліди піддають Мі"? каталізованій реакції з фосфітними похідними для одержання сполук, що містять арилфосфонат (Вайпалаг, еї аї, (1980) У. Огд. Спет. 45:5425). Фосфонати також можуть бути одержані з хлорофосфонату у присутності паладієвого каталізатора з застосуванням ароматичних трифлатів (Реїгаків, еї аї!., (1987) У. Ат. Спет. бос. 109:2831; Ти, єї аї., (1987) Бупіпевів, 726). Згідно з іншим способом, арилфосфонатні естери одержують із арилфосфатів в умовах аніонного перегрупування (МеМміп (1981) Теманеадгоп Гек. 22:3375; Савіеєї, еї аї., (1991) Бупіпезів, 691). М-Алкоксіарильні солі з лужнометалевими похідними фосфонату циклічного алкілу забезпечують загальний синтез гетероарил-2- фосфонатних лінкерів (Кейтоге (1970) У. Огд. Спет. 35:4114). Ці вищезгадані способи також можуть поширюватися на сполуки, в яких М/? група є гетероциклом. Цикло-1,3-пропанілові проліки фосфонатів також синтезують із фосфонових двокислот та заміщених пропан-1,3-діолів із застосуванням з'єднувального реагента, такого як 1,3-дициклогексилкарбодиіїмід (ОСС) у присутності основи (наприклад, піридину). Інші зв'язувальні агенти на основі карбодиіміду, такі як 1,3-дізопропілкарбодиімід або розчинний у воді реагент, 1-(3З-диметиламінопропіл)-3-етилкарбодиімідгідрохлорид (ЕОСІ) також можуть бути застосовані для синтезу циклічних фосфонатних проліків.Aryl halides are subjected to Mi"-catalyzed reaction with phosphite derivatives to give arylphosphonate-containing compounds (Vaipalag, ei ai, (1980) U. Ogd. Spet. 45:5425). Phosphonates can also be obtained from chlorophosphonate in the presence of a palladium catalyst using of aromatic triflates (Reigakov, ei ai!., (1987) U. At. Spet. bos. 109:2831; Ty, ei ai., (1987) Bupipeviv, 726). According to another method, arylphosphonate esters are obtained from aryl phosphates in under the conditions of anionic rearrangement (MeMmip (1981) Temaneadgop Hek. 22:3375; Saviei, ei ai., (1991) Bupipeziv, 691). M-Alkoxyaryl salts with alkali metal derivatives of cyclic alkyl phosphonates provide a general synthesis of heteroaryl-2-phosphonate linkers (Keitoge (1970) U. Ogd. Spect. 35:4114). These above methods may also be extended to compounds in which the M/? group is a heterocycle. Cyclo-1,3-propanyl prodrugs of phosphonates are also synthesized from phosphonic diacids and substituted propane- 1,3-diols with the use of connecting re agent such as 1,3-dicyclohexylcarbodiimide (OCC) in the presence of a base (eg, pyridine). Other carbodiimide-based coupling agents, such as 1,3-isopropylcarbodiimide or the water-soluble reagent, 1-(33-dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimide hydrochloride (EOCI), can also be used to synthesize cyclic phosphonate prodrugs.

Карбамоїльну групу утворюють шляхом реакції гідроксигрупи згідно з відомими спеціалістам способами, включаючи інструкції, що містяться у (публікаціях Еїї5, 5 2002/0103378 АЇ, та На)іта, ПатентThe carbamoyl group is formed by the reaction of the hydroxy group according to methods known to those skilled in the art, including the instructions contained in (publications Eili5, 5 2002/0103378 AI, and Na)ita, Pat.

США Меб6018049).USA Meb6018049).

Схеми і прикладиSchemes and examples

Кілька типових способів одержання композицій згідно з винаходом представлено нижче. Ці способи пояснюють характер таких приготувань і не обмежують кількість способів, які можуть бути застосовані.Several typical ways of preparing compositions according to the invention are presented below. These methods explain the nature of such preparations and do not limit the number of methods that can be used.

Загальні аспекти цих типових способів описано нижче і у Прикладах. Кожен з продуктів нижчезазначених процесів необов'язково відокремлюють, виділяють і/або очищують перед застосуванням у наступних процесах.General aspects of these typical methods are described below and in the Examples. Each of the products of the following processes is optionally separated, separated and/or purified before use in subsequent processes.

Взагалі, умови реакції, такі як температура, час реакції, розчинники, процедури обробки та інші, є загальновживаними у даній галузі для здійснення конкретних реакцій. Наведений матеріал для посилання, разом наведеним авторами матеріалом, містить детальні описи таких умов. Як правило, температура становить від -1007С до 200"С, розчинники є апротонними або протонними, і час реакції складає від 10 секунд до 10 днів. Обробка, як правило, полягає у гасінні будь-яких непрореагованих реагентів з наступним розподілом між системою води/органічного шару (екстрагуванням) та відокремленні шару, який містить продукт.In general, reaction conditions such as temperature, reaction time, solvents, work-up procedures and others are generally used in the art to carry out specific reactions. The referenced material, together with the material cited by the authors, contains detailed descriptions of such conditions. Typically, temperatures range from -1007C to 200"C, solvents are aprotic or protic, and reaction times range from 10 seconds to 10 days. Workup typically consists of quenching any unreacted reagents followed by partitioning between the water/water system. organic layer (by extraction) and separation of the layer containing the product.

Реакції окиснення та відновлення, як правило, здійснюють при температурах, наближених до кімнатної температури (приблизно 20"С), хоча для відновлення гідридами металів часто температуру знижують до показника від 0"С до -100"С, розчинники, як правило, є апротонними для відновлення і можуть бути протонними або апротонними для окиснення. Час реакції регулюють для досягнення потрібних перетворень.Oxidation and reduction reactions, as a rule, are carried out at temperatures close to room temperature (approximately 20"C), although for reduction with metal hydrides, the temperature is often reduced to an indicator from 0"C to -100"C, the solvents are, as a rule, aprotic for reduction and can be protonic or aprotic for oxidation Reaction time is adjusted to achieve desired transformations.

Реакції конденсації, як правило, здійснюють при температурах, наближених до кімнатної температури, хоча для неврівноважувальних, кінетично контрольованих конденсацій також часто застосовують знижені температури (від 0"С до -100"С). Розчинники можуть бути або протонними (характерні для врівноважувальних реакцій), або апротонними (характерні для кінетично контрольованих реакцій).Condensation reactions, as a rule, are carried out at temperatures close to room temperature, although low temperatures (from 0"C to -100"C) are also often used for non-equilibrium, kinetically controlled condensations. Solvents can be either protic (characteristic of equilibrium reactions) or aprotic (characteristic of kinetically controlled reactions).

Стандартні способи синтезу, такі як азеотропне видалення побічних продуктів реакції та застосування безводних умов реакції (наприклад, середовища інертних газів) є поширеними у даній галузі і застосовуються у відповідних випадках.Standard methods of synthesis, such as azeotropic removal of reaction by-products and the use of anhydrous reaction conditions (eg, inert gas environments) are common in this field and are used in appropriate cases.

Терміни "оброблений", "обробляння", "обробка" та інші подібні терміни означають контактування, змішування, реагування, створення умов реакції, приведення у контакт та інші терміни, загальновживані серед спеціалістів для вказування на те, що одне або кілька хімічних утворень обробляють таким чином, щоб перетворити їх на одне або кілька інших хімічних утворень. Це означає, що "обробка першої сполуки другою сполукою" є синонімом "створення умов реакції першої сполуки з другою сполукою", "контактування першої сполуки з другою сполукою", "реагування першої сполуки з другою сполукою" та інших виразів, поширених у галузі органічного синтезу для вказування того, що перша сполука "була оброблена", "прореагувала", "було створено умови її реакції" і т. ін. з другою сполукою. "Обробка" означає раціональний і звичайний шлях, який допускається для реакції органічних хімічних речовин. Передбачаються нормальні концентрації (від 0,01М до 10М, як правило, відО,1М до 1М), температури (від -1007С до 250"С, як правило - від -787С до 150"С, більш типово - від -78"С до 100"С, ще більш типово - від 0"С до 100"С), реакційний посуд (як правило, скляний, пластмасовий, металевий), розчинники, тиск, атмосфера (як правило, повітря для нечутливих до кисню та води реакцій або азот або аргон для чутливих до кисню та води) і т. ін., якщо не вказано іншого. Знання про подібні реакції, відомі у галузі органічного синтезу, застосовують для вибору умов та апаратури для "обробки" у даному процесі.The terms "treated", "treatment", "treatment" and other similar terms mean contacting, mixing, reacting, creating reaction conditions, bringing into contact and other terms commonly used by those skilled in the art to indicate that one or more chemical entities are treated as such so as to convert them into one or more other chemical entities. This means that "treatment of the first compound with the second compound" is synonymous with "creating conditions for the reaction of the first compound with the second compound", "contacting the first compound with the second compound", "reacting the first compound with the second compound" and other expressions common in the field of organic synthesis to indicate that the first compound "was processed", "reacted", "the conditions for its reaction were created", etc. with the second compound. "Processing" means a rational and usual path that is allowed for the reaction of organic chemicals. Normal concentrations (from 0.01M to 10M, as a rule, from 0.1M to 1M), temperatures (from -1007C to 250"C, as a rule - from -787C to 150"C, more typically - from -78"C are assumed to 100"C, even more typically - from 0"C to 100"C), reaction vessel (usually glass, plastic, metal), solvents, pressure, atmosphere (usually air for reactions insensitive to oxygen and water or nitrogen or argon for oxygen and water sensitive) etc. unless otherwise specified. Knowledge of similar reactions, known in the field of organic synthesis, is used to select conditions and equipment for "processing" in this process.

Зокрема, спеціаліст у галузі органічного синтезу вибирає умови та апаратуру, які напевно можуть забезпечити успішне здійснення хімічних реакцій описаних процесів на основі існуючих у галузі відомостей.In particular, a specialist in the field of organic synthesis chooses conditions and equipment that can certainly ensure the successful implementation of chemical reactions of the described processes based on existing information in the field.

Модифікації кожної з типових схем, наведених вище та у прикладах (далі - "типові схеми") ведуть до утворення різних аналогів конкретних типових матеріалів. Наведені вище посилання з описом прийнятних способів органічного синтезу можуть бути застосовані до таких модифікацій.Modifications of each of the typical schemes given above and in the examples (hereinafter referred to as "typical schemes") lead to the formation of various analogs of specific typical materials. The above references describing acceptable methods of organic synthesis may be applied to such modifications.

У кожній з типових схем вигідним може бути відокремлення продуктів реакції один від одного та/або від вихідних матеріалів. Потрібні продукти кожного етапу або серії етапів відокремлюють і/або очищують (далі - відокремлюють) до потрібного ступеня гомогенності традиційними для галузі способами. Як правило, такі відокремлення включають багатофазне екстрагування, кристалізацію з розчинника або суміші розчинників, дистиляцію, сублімацію або хроматографію. Хроматографія може включати будь-яку кількість способів, включаючи, наприклад: обернено-фазова та нормально-фазова; з виключенням за розміром; іонообмінна; способи та апаратура для рідинної хроматографії під високим, середнім та низьким тиском; аналітична у малих масштабах; з імітацією рухомого дна (ЗМВ) та препаративна тонкошарова або товстошарова хроматографія, а також способи маломасштабної тонкошарової та флеш-хроматографії.In each of the typical schemes, it can be advantageous to separate the reaction products from each other and/or from the starting materials. The necessary products of each stage or series of stages are separated and/or purified (further - separated) to the required degree of homogeneity by methods traditional for the industry. Typically, such separations include multiphase extraction, crystallization from a solvent or mixture of solvents, distillation, sublimation, or chromatography. Chromatography can include any number of methods, including, for example: reversed-phase and normal-phase; with the exception of size; ion exchange; methods and equipment for liquid chromatography under high, medium and low pressure; analytical on a small scale; with simulated moving bottom (SMB) and preparative thin-layer or thick-layer chromatography, as well as small-scale thin-layer and flash chromatography methods.

Інший клас способів відокремлення включає обробку суміші реагентом, вибраним таким чином, щоб зв'язуватися з потрібним продуктом, непрореагованим вихідним матеріалом, побічним продуктом реакції або іншими продуктами, або зробити їх відокремлюваними. До таких реагентів належать адсорбенти або абсорбенти, такі як активоване вугілля, молекулярні сита, іонообмінні середовища або інші подібні. В альтернативному варіанті реагенти можуть бути кислотами у разі основного матеріалу, основами у разі кислотного матеріалу, зв'язувальними реагентами, такими як антитіла, зв'язувальні білки, селективні комплексони, такі як краун-етери, реагенти екстракції іонів (рідина/рідина) (ГІХ) або інші.Another class of separation methods involves treating the mixture with a reagent selected to bind to, or render separable, the desired product, unreacted starting material, reaction byproduct, or other products. Such reagents include adsorbents or absorbents such as activated carbon, molecular sieves, ion exchange media or the like. Alternatively, the reagents can be acids in the case of a basic material, bases in the case of an acidic material, binding reagents such as antibodies, binding proteins, selective complexons such as crown ethers, ion extraction reagents (liquid/liquid) ( GHI) or others.

Вибір прийнятних способів відокремлення залежить від характеристик застосовуваних матеріалів.The choice of acceptable methods of separation depends on the characteristics of the materials used.

Наприклад, точки кипіння та молекулярної маси при дистиляції та сублімації, присутність або відсутність полярних функціональних груп при хроматографії, стійкість матеріалів у кислотному та основному середовищах при багатофазному екстрагуванні і т. ін. Спеціаліст у даній галузі зможе визначити спосіб, який забезпечить найкращу можливість досягнення потрібного відокремлення.For example, boiling points and molecular weight during distillation and sublimation, presence or absence of polar functional groups during chromatography, stability of materials in acidic and basic media during multiphase extraction, etc. One skilled in the art will be able to determine the method that will provide the best opportunity to achieve the desired separation.

Єдиний стереоізомер, наприклад, енантіомер, практично вільний від його стереоізомеру, одержують шляхом розкладання рацемічної суміші з застосуванням такого способу, як утворення діастереомерів з використанням оптично активних агентів розкладу ("5іегеоспетізігу ої Сагроп Сотроипа»," (1962) ру Е.І.A single stereoisomer, for example, an enantiomer practically free from its stereoisomer, is obtained by decomposition of a racemic mixture using such a method as the formation of diastereomers using optically active decomposition agents ("5iegeospetizig oi Sagrop Sotroypa", "(1962) by E.I.

Біїєї, МеоОгам НІЇЇї; ГосптиПег, С.Н., (1975) У. Спготаїйоадг., 113:(3) 283-302). Рацемічні суміші хіральних сполук згідно з винаходом відокремлюють і виділяють будь-яким прийнятним способом, включаючи: (1) утворення іонних, діастереомерних солей з хіральними сполуками та відокремлення шляхом фракційної кристалізації або інші способи, (2) утворення діастереомерних сполук з хіральними дериватизуючими реагентами, відокремлення діастереомерів та перетворення на чисті стереоізомери і (3) відокремлення практично чистих або збагачених стереоізомерів безпосередньо у хіральних умовах.Biiiii, MeoOgam NIIIii; GosptyPeg, S.N., (1975) U. Spgotaiyoadg., 113:(3) 283-302). Racemic mixtures of chiral compounds according to the invention are separated and isolated by any suitable method, including: (1) formation of ionic, diastereomeric salts with chiral compounds and separation by fractional crystallization or other methods, (2) formation of diastereomeric compounds with chiral derivatizing reagents, separation diastereomers and conversion to pure stereoisomers and (3) separation of substantially pure or enriched stereoisomers directly under chiral conditions.

Згідно зі способом (1), діастереомерні солі можуть утворюватися шляхом реакції енантіомерно чистих хіральних основ, таких як бруцин, хінін, ефедрин, стрихнін, о-метил-В-фенілетиламін (амфетамін) та інші, з асиметричними сполуками, які мають кислотну функціональність, таку як карбонова кислота та сульфонова кислота. Діастереомерні солі можуть бути відокремлені шляхом фракційної кристалізації або іонної хроматографії Для відокремлення оптичних ізомерів амінно-сполук додавання хіральних карбонових або сульфонових кислот, таких як камфорсульфонова кислота, винна кислота, мигдалева кислота або молочна кислота, в результаті може викликати утворення діастереомерних солей.According to method (1), diastereomeric salts can be formed by the reaction of enantiomerically pure chiral bases, such as brucine, quinine, ephedrine, strychnine, o-methyl-B-phenylethylamine (amphetamine) and others, with asymmetric compounds having acid functionality, such as carboxylic acid and sulfonic acid. Diastereomeric salts can be separated by fractional crystallization or ion chromatography. To separate the optical isomers of amine compounds, the addition of chiral carboxylic or sulfonic acids, such as camphorsulfonic acid, tartaric acid, mandelic acid, or lactic acid, can result in the formation of diastereomeric salts.

В альтернативному варіанті способом (2) субстрат, який має бути розкладений, піддають реакції з одним енантіомером хіральної сполуки для утворення діастереомерної пари (Еїїеї, Е. апа УМіеп, 5. (1994)In an alternative version of method (2), the substrate to be decomposed is subjected to a reaction with one enantiomer of a chiral compound to form a diastereomeric pair.

Зіегеоспетівігу ої Огдапіс Сотроцпаз, допп Уміеу 8 Бопв5, Іпс., р.322). Діастереомерні сполуки можуть утворюватися шляхом реакції асиметричних сполук з енантіомерно чистими хіральними дериватизуючими реагентами, такими як похідні ментилу, з наступним відокремленням діастереомерів та гідролізом для одержання вільного, енантіомерно збагаченого ксантену. Спосіб визначення оптичної чистоти включає забезпечення хіральності естерів, таких як ментиловий естер, наприклад, (-у ментилхлороформат у присутності основи або естер Мошера, о-метокси-с-(трифторометил)фенілацетат (Часоб І. (1982) 9, Ого.Ziegeospetivighu oi Oghdapis Sotrotspaz, add. Umieu 8 Bopv5, Ips., r.322). Diastereomeric compounds can be formed by reacting asymmetric compounds with enantiomerically pure chiral derivatizing reagents, such as menthyl derivatives, followed by diastereomeric separation and hydrolysis to yield free, enantiomerically enriched xanthene. The method of determining optical purity includes ensuring the chirality of esters, such as menthyl ester, for example, (-y menthyl chloroformate in the presence of a base or Mosher ester, o-methoxy-c-(trifluoromethyl)phenylacetate (Chasob I. (1982) 9, Ogo.

Спет. 47:4165) рацемічної суміші та аналіз спектру ЯМР на присутність двох атропізомерних діастереомерів. Стійкі діастереомери атропізомерних сполук відокремлюють і виділяють шляхом нормально- та обернено-фазової хроматографії згідно зі способами відокремлення атропізомерних нафтил-ізохінолінів (Ноуе, Т., МУМУО 96/15111Ї. Способом (3) рацемічну суміш двох енантіомерів відокремлюють шляхом хроматографії застосовуючи хіральну стаціонарну фазу (СпігаЇ ідціаSpent 47:4165) of the racemic mixture and analysis of the NMR spectrum for the presence of two atropisomeric diastereomers. Stable diastereomers of atropisomeric compounds are separated and isolated by normal- and reversed-phase chromatography according to the methods of separation of atropisomeric naphthyl-isoquinolines (Noue, T., MUMUO 96/15111Y. By method (3), a racemic mixture of two enantiomers is separated by chromatography using a chiral stationary phase ( SpigaY idtsia

Спготайодгарпу (1989) М/.У. Год, Еа. Спартап апа НаїІ, Мем/ Могк; ОКатоїйо, (1990) 9. ої Спготаїйодг. 513:375-378)|. Збагачені або очищені енантіомери можуть бути розпізнані способами, які застосовують для розпізнання інших хіральних молекул з асиметричними атомами вуглецю, такими як обертання площини поляризації світла та циркулярний дихроїзм.Spgotayodharpu (1989) M/.U. God, Ea. Spartap apa NaiI, Mem/ Mogk; OKatoiyo, (1990) 9. oi Spgotaiyodg. 513:375-378)|. Enriched or purified enantiomers can be recognized by methods used to recognize other chiral molecules with asymmetric carbon atoms, such as rotation of the plane of polarization of light and circular dichroism.

Усі наведені вище літературні джерела та на патенти є прямо включеними авторами шляхом посилання у місці їх наведення. Спеціально наведені розділи або сторінки вищезазначених робіт є включеними шляхом спеціального посилання. Винахід було описано в деталях, достатніх для того, щоб спеціаліст у даній галузі мав змогу здійснити і використовувати предмет наведених нижче варіантів втілення. Зрозуміло, що певні зміни способів та композиції представлених нижче варіантів втілення є можливими без відхилення від обсягу та сутності винаходу.All of the above literature sources and patents are expressly incorporated by the authors by reference where indicated. Sections or pages of the above-mentioned works are specifically incorporated by reference. The invention has been described in sufficient detail to enable a person skilled in the art to make and use the subject matter of the following embodiments. It is clear that certain changes in the methods and composition of the embodiments presented below are possible without deviating from the scope and essence of the invention.

Розділ загальних прикладівGeneral examples section

Представлені нижче Приклади стосуються Схем. Деякі Приклади наводилися неодноразово. У повторюваних Прикладах умови реакції, такі як час, температура, концентрація та інші, а також вихідна кількість, були у межах нормальних експериментальних показників. У повторюваних Прикладах, у яких здійснювали значні модифікації, на них було вказано, якщо результати значною мірою відрізнялися від описаних. У Прикладах, у яких застосовували інші вихідні матеріали, на них також вказувалося. Якщо повторювані Приклади стосуються "відповідного" аналога сполуки, такого як "відповідний етиловий естер", то передбачається, що присутню за інших умов групу, у даному разі, як правило, метиловий естер, взято як таку саму групу, змінену, як зазначено.The Examples presented below refer to Schemes. Some Examples were cited more than once. In the repeated Examples, the reaction conditions, such as time, temperature, concentration, etc., as well as the starting amount, were within normal experimental parameters. In repeated Examples in which significant modifications were made, they were indicated if the results differed significantly from those described. In the Examples in which other starting materials were used, they were also indicated. If the repeated Examples refer to a "corresponding" analogue of the compound, such as the "corresponding ethyl ester", then it is assumed that the group otherwise present, in this case usually the methyl ester, is taken as the same group, modified as indicated.

У багатьох з представлених нижче схем термін "еїс" (тобто - "і т.ін") фігурує як замісник у хімічних структурах і як термін у межах цих схем. Якщо його вжито у структурних формулах, то цей термін визначається для кожної структурної формули. У разі, коли термін "еїс" фігурує на Схемі не як замісник у хімічній структурі, це означає "і таке інше".In many of the schemes presented below, the term "eis" (that is, "etc") appears as a substitute in chemical structures and as a term within these schemes. If it is used in structural formulas, then this term is defined for each structural formula. In the case when the term "eis" appears in the Scheme other than as a substitute in the chemical structure, it means "and so on".

Саквінавір-подібні фосфонатні інгібітори протеази (БІ РРОSaquinavir-like phosphonate protease inhibitors (BI PPO

Одержання проміжних фосфонатних естерів.Preparation of intermediate phosphonate esters.

Структури проміжних фосфонатних естерів з 1 по 6 та структури для компонентних груп ЕЕ", В? та В згідно з цим винаходом показано у Структурній формулі 1.The structures of the intermediate phosphonate esters 1 to 6 and the structures for the component groups EE", B? and B according to the present invention are shown in Structural Formula 1.

Структури компонентів В2 МНСН(ВЗ)СОМНВ: та ЕЇХСН» показано у Структурних формулах 2 та 2а,а структури компонентів ВЯЄСООН показано у Структурних формулах За, 3Б та Зс. Конкретні стереоізомери деяких структур показано у Структурних формулах 1, 2 та 3; однак усі стереоіїзомери використовують у синтезі сполук з 1 по 6. Наступні хімічні модифікації сполук з 1 по 6, як описано авторами, дозволяють здійснювати синтез кінцевих сполук згідно з цим винаходом.The structures of the B2 components МНСН(ВЗ)СОМНВ: and ЕИХСН» are shown in Structural formulas 2 and 2а, and the structures of the ВЯЕСООН components are shown in Structural formulas За, 3Б and Зс. Specific stereoisomers of some structures are shown in Structural Formulas 1, 2 and 3; however, all stereoisomers are used in the synthesis of compounds 1 through 6. The following chemical modifications of compounds 1 through 6, as described by the authors, allow the synthesis of the final compounds according to the present invention.

Проміжні сполуки з 17 по 6 включають фосфонатний компонент (В'О)2Р(О), з'єднаний з ядром за допомогою змінної зв'язувальної групи, позначеної як "Ппк" (тобто -"зв'язок"), у приєднаних структурах.Intermediates 17 through 6 include a phosphonate component (B'O)2P(O) linked to the core by a variable linking group designated as "Ppk" (ie -"bond") in the attached structures .

Структурні формули 4 та 5 пояснюють приклади зв'язувальних груп, присутніх у структурах 1-5, і в цих структурних формулах "еїс" стосується каркасу, наприклад, саквінавіру.Structural formulas 4 and 5 explain examples of linking groups present in structures 1-5, and in these structural formulas "eis" refers to the framework, for example, saquinavir.

Слуукіурна фирмуєх фреон ди че ЖЕ о Й. І ї о (вп спурік Я я ні 2 г. У ій ві І Що Щ в чи й шк зді де нх з зи о т сн я М. вм я ї 2 г ре ой Чектокють ве СХ й, я ви є В ХАН ветюювють й ТЕ и 3 4 г ресів г Гой ой д не й гй у за де М кі м Я для се " он вж 8 їхSluukiurna firmuyeh freon di che JHE o J. I i o (vp spurik I i no 2 g. In ii vi I What Sh v or y shk here de nh z zi o tsn ya M. vm i yi 2 gre oy Chektokyut ve СХ and, I you are in KHAN vetyuyuyut and TE and 3 4 g resiv g Goi oi d not and gy u for de M ki m I for se " he already 8 them

Ж х фосфцнівіністий В" Не, В ю фасфонот-юмісні М'обе Й?Ж х фосфцнивинистий В" No, В ю фосфонот-умисни M'obe Y?

ВН, алкіл, галоалкіл, алкеніл, аралкіл, арилBH, alkyl, haloalkyl, alkenyl, aralkyl, aryl

В'-СН(СНЗз)з; СНаСЕ»; СНаСеНа(СНз)-2B'-CH(CHZ3)z; SNACE"; СНаСеНа(СН3)-2

В'"-алкіл, СНгО»2СНІС(СНІ)»Ь5 З02СНІСНг СОМ», СНеЗС Нв, імідаз-4-илметил, СНгМНАс, СН-МНСОСЕ зB'"-alkyl, CHgO»2SNIS(SNI)»B5 З02СНСНg СОМ», СНеССС Нв, imidaz-4-ylmethyl, CHgMNAs, CH-MHCOSE with

Х-5, прямий зв'язокX-5, direct connection

ХУ лох купиHUH, buy it

РАВА шо соких яс пред ІН моя, ДКЗВ дич яв ут НИ СЕ тин г ях г Т зи зниRAVA sho sokikh yas before IN my, DKZV dych yav ut NI SE ting g yah g T zi zni

ЗІ ок виб а Яд, яка пий знах ей га -к «А та т па Е с її звни я о е я СЕ й шен коZI ok vyb a Yad, who drank znach ey ha -k "A ta t pa Es s her zvny i o e i SE i shen ko

Е; сх о: ре КУ уні ту ту зай У «У ща Зо яз 5. ща Ме ще Мр? Ко жа Зо сесії Мкнгй хи тА нЕ ФА за тв. а АIS; shh o: re KU uni tu tu zay U "U shcha Zo yaz 5. shcha Me still Mr? Kozha Zo session Mkngy hi tA nE FA for tv. and A

НК ша АВ яднио зн.NK sha AV only known.

В. їй Її пьносетя но «вв ЗМ тдя ман п - зу М пивидючна СВО ЯН х, лавицін НОЮ 7 ща МА ТА «АV. to her.

КЗ ахShort circuit ah

ЗМ и т мів ав аZM i t had av a

Ге ШИЯ Ко Нх аGe SHIA Ko Nh a

З й НВ У Мей. ДВО яти х ов и у и вана ль ха А КІ В| ки и й х В Ка: ж» ; зма цек -й і-й ит х ще як ЩА пд вд дк.Z and NW In May. DVO yati h ov i u i vana l ha A KI V| кы и х В Ka: ж" ; zma tsek -y i-y it x also as SHHA pd vd dk.

Ех: о- У Я НЕ в'я р, хі що вкEh: o- U I NE vya r, hi what vk

Структурна дюрмуля ха.Structural dhurmulya ha.

СТО се в ! ХЕSTO se in ! HE

Он» К. ет ШИЯ Со оOn" K. et SHIA So o

У 2 м заIn 2 m for

ХеНЕ Я а Н.В, ОСВоОвНHeNE I and N.V, OSVoOvN

М. а йM. and

Ге Хе ї о еко НІ рGe He yi o eco NI r

Я й 1 рела шо вен Нею м 73 26 «Зруктуряз формуля 35 :I and 1 rela sho ven Neyu m 73 26 "The structure of formula 35:

ЄСчруктури ЖОВ комповиатію :ECstructures of the Company's Life Insurance Company:

І НЕ он 2 в наб зн наб у наб зу вали ще : ой яв по жа Я с са 3 - : 5 М ще ит АК ян о : ках а ни фе и и Я в 8 що 5 ОМ в ЩИТ ВИМ 8 їе су св : я нт т 3. М5 -й : з -7е З нН вк, ЯI NE he 2 in nab zn nab u nab zu vali still: oi yav po zha I s sa 3 - : 5 M still it AK yan o: kah a ni fe i i I in 8 that 5 OM in SHIELD VIM 8 ie su sv : i nt t 3. M5 -y : z -7e Z nN vk, Ya

ІЗ . АЕН М ие : наб ву но іа х СЯ ! зо ме я : те ст св : є бо оножое жор : тн З ве їн А Ух : вбрутю виру ЕТО !IZ AEN Mie: nab vu no ia h SYA! zome i: te st sv: it is because onozhoe zhor: tn Z vein A Uh: I will spoil the whirlwind THIS!

Й й я й З 5 Здав : св їз св :Y and I and Z 5 Passed: sv iz sv:

Ме ях 9 гу ме-р б, ДН м ие ни Мом, ночитчев, нн А-чнаа гм ИМЯ мли я ї В о же сани і че 3 сів с аMe yakh 9 gu me-r b, DN mie ny Mom, nochitchev, nn A-chnaa gm NAME mly i y V o zhe sany i che 3 siv s a

З Ва то з носу рі лен не шк нав о ШО й а щі. Хе ШЕFrom Va to from nose ri len not shk nav about SHO and a shchi. Heh SHE

Хе 9 й а нена її ще св Бай о г о В сад ЯHe 9 and a nena her still St. Bai o g o In garden Ya

РИЩ З окон шен й ХК Я. й НОВЕ а Еш нс во -- єго ву « о ма с деRYSCH From the end of ХК Я.

Ше ви же почиWhat are you doing?

Н в Ти и се СN v Ti i se S

В'"халкіл, СНгЗО»СНз, С(СНз)6502СНі,СНгСОМН», СНеЗС Нв, імідаз-4-илметил, СНа2МНАс, СНгМНСОСсЕ з сB'"chalkyl, CHgZO»CHh, С(CHh)6502СНi, CHhСОМН», СНеЖСС Hv, imidaz-4-ylmethyl, СНа2МНАс, СНгМНСОССЕ with с

Тк ПЯ оби очи що са се сей в ян ї а ; тих Хо г вве «уче пе ек жу ке В я М ткуTk PYA obi eyes that sa se sei v yan i a ; those Ho h vve "teaching pe ek zh ke V i M tku

В. о й че "з и сах що се з Ек) ку БоноV. o y che "z y sah ch se z Ek) ku Bono

Я ен АДАМ в ві Є вибусдитя ту пив шаI am ADAM in the world

Му їх в по Б с кчк я сав си ЗMu them in po B s kchk i sav si Z

З З о й ке утьZ Z o i ke ut

ЇЙ сто о А локон З ТЯ мису ють ду нку хотів Ко нд ть ур хто се се св сів й в вк о 2 аль що - МА, ою но КАHER hundred o A lokon WITH ТЯ мису ют дну нку wanted Kond t ur who se se sv siv and in vk o 2 al what - MA, oyu no KA

Кк с х Мнхо Я ну в сама бот і їх С Ту ї заййкахво КОЮ ОН пишне (лрукадрих фоїнах з» 3рKk s x Mnho I well in sama bot and them S Tu i zayikahvo KOYU ON lush (lrukadrih foynah z" 3r

В'"-алкіл, СНгзО»2СНз, С(СНз)262502СНзСНгСОМНа», СНе5ЗСН»з, імідаз-4-илметил, СНАМНАс, СНАМНСОСЕзB'"-alkyl, CHgzO»2CHz, С(CHz)262502CHzCHgSOMNa», СНе5ЗCH»z, imidaz-4-ylmethyl, СНАМНАс, СНАМНСОСЕ3

Зб овен яотритяжа т) яйнололнях НОГОТЯ ядроЗb ram yaotrytyaza t) yaynololnya NAIL core

В Гоа з а ї а У : ї ва зам ех ул ж стен ної, Її че с зон -ї оIn Goa z a i a U: i wa zam eh ul z sten noi, Her che s zon -i o

НІ стан - очиNO condition - eyes

Ша МиSha We

І оз па во веAnd so pa in ve

У й --в НУ; іо ов Я жк е У що УК он ща ту оо зву онIn and -- in NU; io ov Ya zhk e In what UK he shcha tu oo zvu he

Ко н - що о Ко 5 о З чі 5-ХKo n - what about Ko 5 o Z chi 5-X

Зоб 00 ов сботов рн -о а ха оZob 00 ov sbotov rn -o a ha o

Зокожокхоцохікі моУвзхОопмох мнитаУкофив ут миохоуха хох можу онко океані? конання вуалі 2 оZokozhokhotsohiki moUvzhOopmoh mnytaUkofyv ut myokhouha hoh may onko okani? end of the veil 2 o

Зал' НУ НИ У рт я че кое хоскляє йкеци мем и ур у Ман х й ро о я ск - -Zal' NU NI U rt ya che koe hoskliae yketsi mem i ur u Man x y ro o ja sk - -

А дет як : йхоховамжюехндо і М о о ра йо жи здутті В да й ша «ай но сюми етноA det yak: yhokhovamzhyuehndo and Mo o ra yo zhi zdutti V da y sha "ai no syumy etno

Я р: її -к 5I r: her -k 5

Тоня ой че С ДИ зTonya oi che S DY z

ТЕЛЕ пн дини ЗД ТЕЕТЬ М, ду ононектувюткTELE pn dyn ZD TEET M, du ononektuvyutk

ВМ, ух бу тої - З тд «й зе о ех щк -к ке за, - В я Її пеня лкв ті, но ди мир и дя її поту ай їде во ки же АНЯ мекводвуох хв У дк аВНИОл о в тьVM, uh bu toi - Z td «y ze o eh shck -k ke za, - V I Her penya lkv ti, no di mir and dya her potu ay ide vo ki same ANYA mekwodvuoh hv U dk aVNIOl o v t

Ого н н з Хв ни на и СВЙ 8 ЕТ бдя мне с во Ме за й й дю о сх 0 ВяНВК 5Oho n n z Hv n na i SVY 8 ET bdya mne s vo Me za i i du o sh 0 VyaNVK 5

Бе яIt's me

Єчруктурня форжечо 5Echrukturnya forgecho 5

Кун«жахан зв'язувхакї сикни хін: корка тя фесфавитики явкаоноктви,Kun"zahan tied the sikny hin: the crust of the fesfavitiki yavkaonoktvy,

МПрикхаяю ун'вауизння вт щи у о я ЇХ М кни зрих.тетвроврня Й Да вай ЗMPrykhayayu un'vauiznya vt shchi u o i IH M kny zrih.tetvrovrnya Y Da vay Z

Ей який з 53 5 я ВОК -и . кВ М чани прикладали ї а ма ут ек КЕ ши осHey, which of the 53 5 I VOK -y. KV Mchans applied it a ma ut ek KE shi os

Зк Б . Р РИКОВЬ звклізожаний Ка С вюдяння щи коитчвіковьZk B. R RYKOV slipped Ka S vyudyanya shchi koitchvikov

ХУ 53HU 53

Схеми 1-69 пояснюють синтез проміжних фосфонатних сполук згідно з цим винаходом, 1-4, та проміжних сполук, необхідних для їх синтезу. Одержання фосфонатних естерів 5 та 6, у яких фосфонатний компонент є включеним у групи ЕУСООН та в? МНСН(ВЗ)СОМНВ", також описуються нижче.Schemes 1-69 illustrate the synthesis of the phosphonate intermediates of this invention, 1-4, and the intermediates required for their synthesis. Obtaining phosphonate esters 5 and 6, in which the phosphonate component is included in the EUСООН group and in? МНСН(ВЗ)СОМНВ", are also described below.

Захист реактивних замісників.Protection of reactive substituents.

Залежно від застосовуваних умов реакції, може бути необхідним захист певних реактивних замісників від небажаних реакцій шляхом захисту перед описом послідовності та депротекція замісників після нього, згідно зі знаннями, відомими спеціалістам у даній галузі. Захист та депротекція функціональних груп описано, наприклад, у (публікації Ргоїесіїме Споирв іп Огдапіс Зупіпевів, Бу Т.МУ. Стгеєпе апа Р.С.М. ців,Depending on the reaction conditions used, it may be necessary to protect certain reactive substituents from undesired reactions by protection prior to sequence description and deprotection of substituents thereafter, according to the knowledge known to those skilled in the art. Protection and deprotection of functional groups is described, for example, in (the publication of Rgoyesiime Spoirv ip Ogdapis Zupipeviv, Bu T.MU. Stgeyepe apa R.S.M. tsiv,

УМіеу, Зесопа Еаййіоп 1990). Реактивні замісники, які можуть бути захищені, показано на супровідних схемах, наприклад, ІОНІ, ІЗНІ.UMieu, Zesopa Eaiyiop 1990). Reactive substituents that may be protected are shown in the accompanying diagrams, eg IONI, IZNI.

Одержання фосфонатних проміжних сполук 1.Preparation of phosphonate intermediate compounds 1.

Схема 1 пояснює один спосіб одержання фосфонатних естерів 1.6, у яких Х є прямим зв'язком. У цій процедурі амін Е-МНСН(ВЗ)СОМНВ: 1.2 піддають реакції з епоксидом 1.1 для одержання аміноспирту 1.3.Scheme 1 explains one method of obtaining phosphonate esters 1.6 in which X is a direct bond. In this procedure, the amine Е-МНСН(ВЗ)СОМНВ: 1.2 is reacted with the epoxide 1.1 to obtain the aminoalcohol 1.3.

Одержання епоксиду 1.1 описано нижче (Схема 2). Одержання аміноспиртів шляхом реакції між аміном та епоксидом описано, наприклад, у (публікації Аамапсеа Огдапіс Спетівігу, Бу У. Магсп, Мсогам НІЇ, 1968, р.334). Згідно з типовою процедурою, еквімолярні кількості реагентів комбінують у полярному розчиннику, такому як спирт або диметилформамід та інші, при температурі від навколишньої до приблизно 100", протягом 1-24 годин, для одержання продукту 1.3. Після цього видаляють карбобензилокси-захисну групу.Preparation of epoxide 1.1 is described below (Scheme 2). The production of amino alcohols by the reaction between an amine and an epoxide is described, for example, in (publications Aamapsea Ogdapis Spitivigu, Bu U. Magsp, Msogam NII, 1968, p. 334). According to a typical procedure, equimolar amounts of the reagents are combined in a polar solvent such as alcohol or dimethylformamide and others at ambient temperature to about 100" for 1-24 hours to give product 1.3. The carbobenzyloxy protecting group is then removed.

Видалення карбобензилокси-захисних груп описано, наприклад, у (публікації Ргоїесіїме сгоцре іп ОгдапісThe removal of carbobenzyloxy-protecting groups is described, for example, in

Зупіпевзіз, Бу Т.М. Стеєпе апа Р.С.М. М/шів, УМієу, Зесопа Еййіоп 1990, р.335). Реакцію здійснюють за допомогою каталітичної гідрогенізації у присутності водню або донора водню, шляхом реакції з кислотоюZupipevziz, Bu T.M. Steepe apa R.S.M. M/shiv, UMieu, Zesopa Eyiop 1990, p.335). The reaction is carried out using catalytic hydrogenation in the presence of hydrogen or a hydrogen donor, by reaction with an acid

Льюїса, такою як хлорид алюмінію або трибромід бору, або шляхом основного гідролізу, наприклад, із застосуванням гідроксиду барію у суміші водних органічних розчинників. В оптимальному варіанті захищений амін 1.3 перетворюють на вільний амін 1.4 за допомогою гідрогенізації над каталізатором - 1095 паладієм на вугіллі в етанолі, як описано у (Патенті США 5196438). Амінний продукт 1.4 після цього піддають реакції з карбоновою кислотою 1.5 для одержання аміду 1.6. Реакцію приєднання амінів 1.4 та карбонової кислоти 1.5 здійснюють за різних умов, наприклад, як описано у (публікації СотргепепвзімеLewis, such as aluminum chloride or boron tribromide, or by basic hydrolysis, for example, using barium hydroxide in a mixture of aqueous organic solvents. In the optimal version, the protected amine 1.3 is converted to the free amine 1.4 by hydrogenation over a catalyst - 1095 palladium on carbon in ethanol, as described in (US Patent 5196438). The amine product 1.4 is then reacted with the carboxylic acid 1.5 to obtain the amide 1.6. The reaction of addition of amines 1.4 and carboxylic acid 1.5 is carried out under different conditions, for example, as described in (the publication of Sotrgepepvzime

Огдапіс Тгапетогтайоп5, ру К.С. Гагоск, МСН, 1989, р.9721). Карбонову кислоту активують шляхом перетворення на імідазолід, змішаний ангідрид або активний естер, такий як, наприклад, естер з гідроксибензтриазолом або М-гідроксисукцинімідом. В альтернативному варіанті реагенти комбінують у присутності карбодиіміду, такого, як, наприклад, дициклогексилкарбодиімід або діїзопропілкарбодиімід, для одержання амідного продукту 1.6. В оптимальному варіанті еквімолярні кількості аміну та карбонової кислоти піддають реакції у тетрагідрофурані при приблизно -10" у присутності дициклогексилкарбодиіміду, як описано у (Патенті США 5,196,438|, для одержання аміду 1.6. Карбонову кислоту 1.5, яку застосовують у зазначеній реакції, одержують за допомогою реакції між заміщеною хінолін-2-карбоновою кислотою 1.7, у якій замісник А є або групою зв'язок-Р(ОХОВ/)»2, або її групою-прекурсором, такою як (СНІ, ІЗНІ, Ву, як описано нижче, та амінокислотою 1.8. Реакцію здійснюють за умов, подібних до описаних вище для одержання аміду 1.6. В оптимальному варіанті хінолінкарбонову кислоту 1.7 піддають реакції з М- гідроксисукцинімідом та карбодиіїмідом для одержання гідроксисукцинімідного естеру, який після цього піддають реакції з амінокислотою 1.8 у диметилформаміді при навколишній температурі протягом 2-4 днів, як описано у (Патенті США 5,196,438Ї, для одержання амідного продукту 1.5. Одержання заміщених хінолінкарбонових кислот 1.7 описано нижче, Схеми 24-27.Ogdapis Tgapetogtaiop5, ru K.S. Gagosk, MSN, 1989, p. 9721). The carboxylic acid is activated by conversion to an imidazolide, a mixed anhydride, or an active ester such as, for example, an ester with hydroxybenztriazole or M-hydroxysuccinimide. Alternatively, the reagents are combined in the presence of a carbodiimide, such as, for example, dicyclohexylcarbodiimide or diisopropylcarbodiimide, to give the amide product 1.6. Optimally, equimolar amounts of the amine and carboxylic acid are reacted in tetrahydrofuran at about -10" in the presence of dicyclohexylcarbodiimide, as described in (US Patent 5,196,438|, to obtain amide 1.6. The carboxylic acid 1.5, which is used in this reaction, is obtained by reaction between a substituted quinoline-2-carboxylic acid 1.7, in which the substituent A is either a bonding group-P(ОХОВ/)»2 or its precursor group, such as (СНИ, ИЗНИ, Vu, as described below) and an amino acid 1.8. The reaction is carried out under conditions similar to those described above for obtaining amide 1.6. In the optimal version, quinolinecarboxylic acid 1.7 is reacted with M-hydroxysuccinimide and carbodiimide to obtain a hydroxysuccinimide ester, which is then reacted with amino acid 1.8 in dimethylformamide at ambient temperature for 2 -4 days, as described in (US Patent 5,196,438, to obtain the amide product 1.5. Preparation of substituted quinolinecarboxylic acids 1.7 described below, Schemes 24-27.

Схема 2 пояснює одержання епоксидів 1,1, які застосовували вище на Схемі 1. Одержання епоксиду 11, в якому В'О є Н, описано у |У. Мед. Спет., 1997, 40, 3979). Аналоги, у яких Б'О є одним із замісників, визначених у Структурній формулі 2, одержують, як показано на Схемі 2. Заміщений фенілаланін 2.1 спочатку перетворюють на похідну бензилоксикарбонілу 2.2. Одержання бензилоксикарбоніламінів описано у (публікації Ргоїесіїме Сгоирз іп Огдапіс Зупіпезів5, Бу Т.М. Сгеепе апа Р.о.М. УУцїв, УМієу, ЗесопаScheme 2 explains the preparation of epoxides 1,1, which were used above in Scheme 1. The preparation of epoxide 11, in which B'O is H, is described in |U. Honey. Spet., 1997, 40, 3979). Analogues in which BO is one of the substituents defined in Structural Formula 2 are prepared as shown in Scheme 2. The substituted phenylalanine 2.1 is first converted to the benzyloxycarbonyl derivative 2.2. The preparation of benzyloxycarbonylamines is described in (the publication of Rgoyesiime Sgoyrz ip Ogdapis Zupipeziv5, Bu T.M. Sgeepe apa R.o.M. UUtsiv, UMieu, Zesopa

Едайоп 1990, р.335). Амінокислоту 2.1 піддають реакції з бензилхлороформатом або дибензилкарбонатом у присутності придатної основи, такої як карбонат натрію або триетиламін, для одержання захищеного амінного продукту 2.2. Після цього здійснюють перетворення карбонової кислоти 2.2 на епоксид 1.1, наприклад, із застосуванням послідовності реакцій, як описано у У. Мед. Спет., 1994, 37, 1758). Карбонову кислоту спочатку перетворюють на активовану похідну, таку як хлорид кислоти 2.3, у якому Х є СІ, наприклад, шляхом обробки оксалілхлоридом, або на змішаний карбонат, наприклад, шляхом обробки ізобутилхлороформатом, і одержану таким чином активовану похідну піддають реакції з етерним діазометаном для одержання діазокетону 2.4. Реакцію здійснюють шляхом додавання розчину активованої похідної карбонової кислоти до етерного розчину трьох або більшої кількості молярних еквівалентів діазометану при 0"С. Діазокетон перетворюють на хлорокетон 2.5 шляхом реакції з безводним хлористим воднем у придатному розчиннику, такому як діетиловий етер, як описано у (У. Мед. Спет., 1997,40, 3979).Edayop 1990, p. 335). Amino acid 2.1 is reacted with benzyl chloroformate or dibenzyl carbonate in the presence of a suitable base, such as sodium carbonate or triethylamine, to give the protected amine product 2.2. After that, the conversion of carboxylic acid 2.2 to epoxide 1.1 is carried out, for example, using a sequence of reactions, as described in U. Med. Spet., 1994, 37, 1758). The carboxylic acid is first converted to an activated derivative such as acid chloride 2.3 in which X is SI, for example, by treatment with oxalyl chloride, or to a mixed carbonate, for example, by treatment with isobutyl chloroformate, and the activated derivative thus obtained is reacted with ether diazomethane to give diazoketone 2.4. The reaction is carried out by adding a solution of an activated carboxylic acid derivative to an ether solution of three or more molar equivalents of diazomethane at 0"C. Diazoketone is converted to chloroketone 2.5 by reaction with anhydrous hydrogen chloride in a suitable solvent, such as diethyl ether, as described in (U. Med. Spec., 1997, 40, 3979).

Останню сполуку після цього відновлюють, наприклад, шляхом застосування еквімолярної кількості борогідриду натрію в етерному розчиннику, такому як тетрагідрофуран, при 0"С, для одержання суміші хлорогідринів, від якої шляхом хроматографії відокремлюють потрібний 25, 35 діастереомер 2.6.The latter compound is then restored, for example, by using an equimolar amount of sodium borohydride in an ethereal solvent, such as tetrahydrofuran, at 0"C, to obtain a mixture of chlorohydrins, from which the desired 25, 35 diastereomer 2.6 is separated by chromatography.

Хлорогідрин 2.6 після цього перетворюють на епоксид 1.1 шляхом обробки основою, такою як гідроксид лужного металу у спиртовому розчиннику, наприклад, як описано у (У. Мей. Спет., 1997, 40, 3979). В оптимальному варіанті сполуку 2.6 піддають реакції з етанольним розчином гідроксиду калію при навколишній температурі для одержання епоксиду 1.1.Chlorohydrin 2.6 is then converted to epoxide 1.1 by treatment with a base such as an alkali metal hydroxide in an alcohol solvent, for example as described in (U. Mei. Spet., 1997, 40, 3979). In the optimal version, compound 2.6 is reacted with an ethanolic solution of potassium hydroxide at ambient temperature to obtain epoxide 1.1.

Схема 3 пояснює одержання амінного реагента 2 МНСН(ВЗСОМНВ" (1.2), застосованого вище (Схема 1). У цій процедурі карбонову кислоту Ег-МНСН(ВЗ)СООН 3.1 спочатку перетворюють на М- захищений аналог 3.2, наприклад, шляхом реакції з бензилоксихлороформатом та триетиламіном у тетрагідрофурані. Карбоксильну групу після цього активують, наприклад, шляхом перетворення на хлорид кислоти або змішаний ангідрид, або шляхом реакції з ізобутилхлороформатом, як описано у |Спітіа, 50, 532, 1996, та Зупіпезів, 1972, 453), і активовану похідну після цього піддають реакції з аміном В"МН» для утворення аміду 3.4. Депротекція, наприклад, як описано вище, після цього забезпечує вільний амін 1.2.Scheme 3 explains the preparation of the amine reagent 2 МНСН(ВЗСОМНВ" (1.2), used above (Scheme 1). In this procedure, the carboxylic acid Eg-МНСН(ВЗ)СООН 3.1 is first converted to the M-protected analogue 3.2, for example, by reaction with benzyloxychloroformate and triethylamine in tetrahydrofuran. The carboxyl group is then activated, for example by conversion to an acid chloride or mixed anhydride, or by reaction with isobutyl chloroformate as described in |Spitia, 50, 532, 1996, and Zupipeziv, 1972, 453), and activated the derivative is then subjected to a reaction with amine B"MH" to form amide 3.4. Deprotection, for example as described above, then provides the free amine 1.2.

На Схемі 4 показано альтернативний спосіб одержання сполук 1, у яких Х є прямим зв'язком. У цій процедурі гідроксиметил-заміщений оксазолідинон 4.1 перетворюють на активовану похідну 4.2, яку після цього піддають реакції з аміном К2МНСН(ВЗСОМНА" (1.2) для одержання аміду 4.3. Одержання гідроксиметил-заміщеного оксазолідинону 4.1 описано нижче (Схема 5). Гідроксильна група може бути перетворена на бромо-похідну, наприклад, шляхом реакції з трифенілфосфіном та чотирибромистим вуглецем, як описано у (публікації У. Ат. Спет. бос, 92, 2139, 1970І, або метансульфонілокси-похідну шляхом реакції з метансульфонілхлоридом та основою, або, в оптимальному варіанті, на 4- нітробензолсульфонілокси-похідну 4.2 шляхом реакції у розчиннику, такому як етилацетат або тетрагідрофуран, з 4-нітробензолсульфонілхлоридом та основою, такою як триетиламін або М- метилморфолін, як описано у (М/О 9607642|. Нозилатний продукт 4.2 після цього піддають реакції з амінним компонентом 1.2 для одержання продукту заміщення 4.3. Еквімолярні кількості реагентів комбінують в інертному розчиннику, такому як диметилформамід, ацетонітрил або ацетон, необов'язково у присутності органічної або неорганічної основи, такої як триетиламін або карбонат натрію, при температурі приблизно від 0"С до 100"С для одержання амінного продукту 4.3. В оптимальному варіанті реакцію здійснюють у метилізобутиловому кетоні при 80"С, у присутності карбонату натрію, як описано у (МО 9607642). Оксазолідинонову групу, присутню у продукті 4.3, після цього гідролізують для одержання гідроксіаміну 4.4. Реакцію гідролізу здійснюють у присутності водного розчину основи, такої як гідроксид лужного металу, необов'язково у присутності органічного співрозчинника. В оптимальному варіанті оксазолідинонову сполуку 4.3 піддають реакції з водним розчином гідроксиду натрію в етанолі при температурі дефлегмації, як описано у (МО 96076421, для одержання аміну 4.4. Цей продукт після цього піддають реакції з карбоновою кислотою або її активованою похідною, 1.5, одержання якої описано вище, для одержання продукту 1.6. Амідоутворювальну реакцію здійснюють за описаних вище умов (Схема 1).Scheme 4 shows an alternative method of obtaining compounds 1 in which X is a direct bond. In this procedure, the hydroxymethyl-substituted oxazolidinone 4.1 is converted into the activated derivative 4.2, which is then reacted with the amine K2MNH(VZSOMNA" (1.2) to obtain the amide 4.3. The preparation of the hydroxymethyl-substituted oxazolidinone 4.1 is described below (Scheme 5). The hydroxyl group can be converted to a bromo-derivative, for example, by reaction with triphenylphosphine and carbon tetrabromide, as described in (publication U. At. Spet. bos, 92, 2139, 1970I), or a methanesulfonyloxy derivative by reaction with methanesulfonyl chloride and a base, or, in the optimal alternatively, to the 4-nitrobenzenesulfonyloxy derivative 4.2 by reaction in a solvent such as ethyl acetate or tetrahydrofuran with 4-nitrobenzenesulfonyl chloride and a base such as triethylamine or M-methylmorpholine as described in (M/O 9607642|. The nosylate product 4.2 thereafter react with the amine component 1.2 to give the substitution product 4.3 Equimolar amounts of the reactants are combined in an inert solvent such as dimeth ilformamide, acetonitrile or acetone, optionally in the presence of an organic or inorganic base, such as triethylamine or sodium carbonate, at a temperature of approximately 0"C to 100"C to obtain the amine product 4.3. In the optimal version, the reaction is carried out in methyl isobutyl ketone at 80"C, in the presence of sodium carbonate, as described in (MO 9607642). The oxazolidinone group present in product 4.3 is then hydrolyzed to obtain hydroxyamine 4.4. The hydrolysis reaction is carried out in the presence of an aqueous base solution , such as an alkali metal hydroxide, optionally in the presence of an organic cosolvent. In an optimal embodiment, the oxazolidinone compound 4.3 is reacted with an aqueous solution of sodium hydroxide in ethanol at reflux temperature, as described in (MO 96076421, to obtain amine 4.4. This product is then are subjected to a reaction with a carboxylic acid or its activated derivative, 1.5, the preparation of which is described above, to obtain the product 1.6.The amide-forming reaction is carried out under the conditions described above (Scheme 1).

На Схемі 5 показано одержання гідроксиметилоксазолідинонів 4.1, які застосовують для одержання фосфонатних естерів 1, як описано вище на Схемі 4. У цій процедурі фенілаланін або його заміщена похідна, 2.1, у якій ВО є таким, як визначено у Структурній формулі 2, перетворюють на фталімідо- похідну 5.1. Перетворення амінів на фталімідо-похідні описано, наприклад, у (публікації Ргоїесіїме Сгоцмрз іп Огдапіс зупіпеві5, ру Т.М/. Сгеепе апа Р.С.М. МуУші5, УмМіеу, зесопі Еайіоп 1990, р.358). Амін піддають реакції з фталевим ангідридом, 2-карбоетоксибензоїлхлоридом або М-карбоетоксифталімідом, необов'язково у присутності основи, такої як триетиламін або карбонат натрію, для одержання захищеного аміну 5.1. В оптимальному варіанті амінокислоту піддають реакції з фталевим ангідридом у толуолі при дефлегмації для одержання на виході фталімідо-продукту. Карбонову кислоту після цього перетворюють на активовану похідну, таку як хлорид кислоти 5.2, у якому Х є СІ. Перетворення карбонової кислоти на відповідний хлорид кислоти здійснюють шляхом обробки карбонової кислоти реагентом, таким, як, наприклад, тіонілхлорид або ооксалілхлорид в інертному органічному розчиннику, такому як дихлорометан, необов'язково у присутності каталітичної кількості третинного аміду, такого як диметилформамід. В оптимальному варіанті карбонову кислоту перетворюють на хлорид кислоти шляхом реакції з оксалілхлоридом та каталітичною кількістю диметилформаміду в розчині толуолу при навколишній температурі, як описано у (МО 96076421. Хлорид кислоти 5.2, ХАСІ, після цього перетворюють на альдегід 5.3 за допомогою реакції відновлення. Цю процедуру описано, наприклад, у (публікації СотргепепвімеScheme 5 shows the preparation of hydroxymethyloxazolidinones 4.1, which are used to prepare phosphonate esters 1 as described above in Scheme 4. In this procedure, phenylalanine or its substituted derivative, 2.1, in which BO is as defined in Structural Formula 2, is converted to phthalimido - derivative 5.1. The transformation of amines into phthalimido-derivatives is described, for example, in (publications Rgoyesiime Sgotsmrz ip Ogdapis zupipevi5, ru T.M/. Sgeepe apa R.S.M. MuUshi5, UmMieu, zesopi Eaiiop 1990, p.358). The amine is reacted with phthalic anhydride, 2-carboethoxybenzoyl chloride or M-carboethoxyphthalimide, optionally in the presence of a base such as triethylamine or sodium carbonate, to obtain the protected amine 5.1. In the optimal version, the amino acid is subjected to a reaction with phthalic anhydride in toluene during reflux to obtain the phthalimido product. The carboxylic acid is then converted to an activated derivative such as acid chloride 5.2 in which X is SI. The conversion of the carboxylic acid to the corresponding acid chloride is carried out by treating the carboxylic acid with a reagent such as, for example, thionyl chloride or oxalyl chloride in an inert organic solvent such as dichloromethane, optionally in the presence of a catalytic amount of a tertiary amide such as dimethylformamide. In the optimal variant, the carboxylic acid is converted to the acid chloride by reaction with oxalyl chloride and a catalytic amount of dimethylformamide in a toluene solution at ambient temperature, as described in (MO 96076421. Acid chloride 5.2, ХАСИ, is then converted to the aldehyde 5.3 by means of a reduction reaction. This procedure described, for example, in (the publication Sotrgepepvime

Огдапіс Тгап5тогтацоп5, ру К.С. Гагоск, МСН, 1989, р.620)Ї. Перетворення здійснюють за допомогою каталітичної гідрогенізації процедури, яку називають реакцією Розенмунда, або шляхом хімічного відновлення з застосуванням, наприклад, борогідриду натрію, трис-(трет-бутокси)алюмогідриду літію або триетилсилану. В оптимальному варіанті хлорид кислоти 5.2 Х-АСІ, гідрогенізують у розчині толуолу над каталізатором 595 паладієм на вугіллі, у присутності бутиленоксиду, як описано у (МО 96076421, для одержання альдегіду 5.3. Альдегід 5.3 після цього перетворюють на ціаногідринову похідну 5.4.Ogdapis Tgap5togtatsop5, ru K.S. Gagosk, MSN, 1989, p. 620)Y. The conversion is carried out by catalytic hydrogenation, a procedure called the Rosenmund reaction, or by chemical reduction using, for example, sodium borohydride, lithium tris-(tert-butoxy)aluminum hydride or triethylsilane. In the optimal version, acid chloride 5.2 of X-ACI is hydrogenated in a toluene solution over a catalyst 595 with palladium on carbon, in the presence of butylene oxide, as described in (MO 96076421, to obtain aldehyde 5.3. Aldehyde 5.3 is then converted into a cyanohydrin derivative 5.4.

Перетворення альдегідів на ціаногідрини описано у (публікації Ргоїесіїме сСгоирз5 іп Огдапіс Зупіпевів, БуThe transformation of aldehydes into cyanohydrins is described in (the publication of Rgoyesiime sSgoyrz5 ip Ogdapis Zupipeviv, Bu

Т.М. Сгеепе апа Р.С.М. УУ/цїв, УМіІєу, Зесопа Еайіоп 1990, р.211). Наприклад, альдегід 5.3 перетворюють на ціаногідрин 5.4 шляхом реакції з триметилсилілціанідом в інертному розчиннику, такому як дихлорометан, з наступною обробкою органічною кислотою, такою як лимонна кислота, як описано у (М/О 96076421, або описаними авторами альтернативними способами. Ціаногідрин після цього піддають кислотному гідролізу для здійснення перетворення ціано-групи на відповідну карбокси-групу, з одночасним гідролізом фталімідо-замісника для одержання амінокислоти 5.5. Реакції гідролізу здійснюють шляхом застосування водного розчину мінеральної кислоти. Наприклад, субстрат 5.4 піддають реакції з водним розчином хлористоводневої кислоти при дефлегмації як описано у (|(М/О 9607642| для одержання карбоновокислотного продукту 5.5. Амінокислоту після цього перетворюють на карбамат, наприклад, етилкарбамат 5.6. Перетворення амінів на карбамати описано у |публікації Ргоїесіїме Сгоирз іп ОгдапісT.M. Sgeepe apa R.S.M. UU/tsiv, UMiIeu, Zesopa Eaiiop 1990, p. 211). For example, aldehyde 5.3 is converted to cyanohydrin 5.4 by reaction with trimethylsilyl cyanide in an inert solvent such as dichloromethane, followed by treatment with an organic acid such as citric acid as described in (M/O 96076421, or by alternative methods described by the authors. The cyanohydrin is then subjected to acid hydrolysis to convert the cyano group into the corresponding carboxy group, with simultaneous hydrolysis of the phthalimido substituent to obtain amino acid 5.5. Hydrolysis reactions are carried out by using an aqueous solution of a mineral acid. For example, substrate 5.4 is reacted with an aqueous solution of hydrochloric acid under reflux as described in (|(M/O 9607642| to obtain the carboxylic acid product 5.5. The amino acid is then converted to a carbamate, for example, ethyl carbamate 5.6. The conversion of amines to carbamates is described in the |publication of Rgoiesiime Sgoyrz ip Ogdapis

Зупіпевіз, Бу Т.М. Стеєпе апа Р.(.М. УУціїв, УМіеу, Зесопа Еайіоп 1990, р.317). Амін піддають реакції з хлороформатом, наприклад, етилхлороформатом, у присутності основи, такої як карбонат калію, для одержання карбамату 5.6. Наприклад, амінокислоту 5.5 піддають реакції у водному розчині, з етилхлороформатом та достатньою кількістю водного розчину гідроксиду натрію для підтримання нейтрального рівня рН, як описано у М/О 9607642), для одержання карбамату 5.6. Останню сполуку після цього перетворюють на оксазолідинон 5.7, наприклад, шляхом обробки водним гідроксидом натрію при навколишній температурі, як описано у (МУР 9607642)| Одержану в результаті карбонову кислоту перетворюють на метиловий естер 5.8 за допомогою традиційної реакції естерифікації. Перетворення карбонових кислот на естери описано, наприклад, у (публікації Сотргепепзіме Огдапіс Тгап5 юптаїйопв, руZupipeviz, Bu T.M. Steepe apa R. (.M. Uutsiiv, UMieu, Zesopa Eaiiop 1990, p. 317). The amine is reacted with a chloroformate, for example ethyl chloroformate, in the presence of a base such as potassium carbonate to give the carbamate 5.6. For example, amino acid 5.5 is reacted in aqueous solution with ethyl chloroformate and sufficient aqueous sodium hydroxide solution to maintain a neutral pH level, as described in M/O 9607642), to obtain carbamate 5.6. The latter compound is then converted to oxazolidinone 5.7, for example, by treatment with aqueous sodium hydroxide at ambient temperature, as described in (MUR 9607642)| The resulting carboxylic acid is converted to methyl ester 5.8 using a traditional esterification reaction. The transformation of carboxylic acids into esters is described, for example, in

К.С. Гагоск, МСН, 1989, р.966). Перетворення здійснюють за допомогою каталізованої кислотою реакції між карбоновою кислотою та спиртом або за допомогою каталізованої основою реакції між карбоновою кислотою та алкілгалідом, наприклад, алкілбромідом. Наприклад, карбонову кислоту 5.7 перетворюють на метиловий естер 5.8 шляхом обробки метанолом при температурі дефлегмації у присутності каталітичної кількості сірчаної кислоти, як описано у (МО 9607642). Карбометоксильну групу, присутню у сполуці 5.8, після цього відновлюють для одержання на виході відповідного карбінолу 4.1. Відновлення карбонових естерів до карбінолів описано у (публікації Сотргепепзіме Огдапіс Тгапетогтаїйоп5, бу К.С. І агоск, МСН, 1989, р.550Ї1. Перетворення здійснюють шляхом застосування відновних агентів, таких як боран- диметилсульфід, борогідрид літію, дізобутил-алюмогідрид, алюмогідрид літію та інші. Наприклад, естер 5.8 відновлюють до карбінолу 4.1 шляхом реакції з борогідридом натрію в етанолі при навколишній температурі, як описано у (МО 96076421.K.S. Gagosk, MSN, 1989, p.966). The conversion is carried out by an acid-catalyzed reaction between a carboxylic acid and an alcohol or by a base-catalyzed reaction between a carboxylic acid and an alkyl halide, such as an alkyl bromide. For example, carboxylic acid 5.7 is converted to methyl ester 5.8 by treatment with methanol at reflux temperature in the presence of a catalytic amount of sulfuric acid, as described in (MO 9607642). The carbomethoxy group present in compound 5.8 is then reduced to yield the corresponding carbinol 4.1. The reduction of carboxylic esters to carbinols is described in (the publication Sotrgepepzime Ogdapis Tgapetogtaiyop5, bu K.S. I agosk, MSN, 1989, p.550Y1. The transformation is carried out by using reducing agents, such as borane-dimethyl sulfide, lithium borohydride, diisobutyl aluminum hydride, aluminum hydride lithium, etc. For example, ester 5.8 is reduced to carbinol 4.1 by reaction with sodium borohydride in ethanol at ambient temperature as described in (MO 96076421.

схема 1 з шОМНА: т В ер хЯ т отрбов де ех бони: й па вору -фи іт у СЯ і яті - золу ес бю т ват свscheme 1 with SHOMNA: t V er hYa t otrbov de eh bony: y pa voru -fi it u SYA i yati - zolu es byu t vat sv

ЕМ їз та пн 0 НК ИООЮМ и і «Кн м МОДА оон виш де ве КЕ то КЕ шк трон 7 їх пивEM iz ta pn 0 NK IOOYUM i i "Kn m MODA oon vysh de ve KE to KE shk tron 7 ih pyv

А й Її ІЙ ще итAnd Her IY is also it

Су о г рої 19 ке - п, ОСЬ ОСНІСЕН: ОСП В норфіосівкх, СКСВОСЮМ ково. ке ОБО ІВНІ, ЧНО), Ве Р їн, обо лю вхою РІОКОВ МSu o h roi 19 ke - p, OSS OSNISEN: OSP V norfiosivkh, SKSVOSYUM kovo. ke OBO IVNI, ЧНО), Ve Ryn, obolyu huhoy RIOKOV M

Схемо З з ов - дя ря до доScheme Z from ov - dya rya to to

Б С КІ СЕ го ши о ГИ ск виробн ву озон же у ох за р ооснке з 22 з3 28B S K I SE go shi o GI sk production of ozone in oh for r oosnke z 22 z3 28

В Фе вро джтув ра ШИ ХГ, с хи ов Ми вебсдоеасних в ді ва Мак зв таIn February, ШЙ ХХ was born, s chy ov We websdoeasnyh v dy va Mac zv ta

Сзива З ріиви сон донна донних: я сті -Кве віт кл щЕ де З де Кк де за 3 з4 42Szyva Z riyiva son donna donnyh: I sti -Kve vit kl shE de Z de Kk de za 3 z4 42

Сувк я. пливи р: Яке речи г Кі я в г домцве ой чере 5 р шкSuvk I plyv r: What things g Ki i in g domsve oi chere 5 r shk

У пн а Шо у-5 ве г є Мох г т, я за 43 з най бе почни МЕ А оосн Коня й пд й г. ге я на Кая сом т й Тв Бе пр КАЛ «р ща І в ой" он т заIn pn a Sho u-5 ve g is Mokh g t, i for 43 z na be be pochni ME A oosn Konya y pd y g. ge i na Kaya som t y Tv Be pr KAL "r shcha I v oi" on t by

Сзимих 5 чани еВ? ди НИО т. УВЯ що де її с т м ї -к с» КиSzymykh 5 tanks eV? di NIO t. UVY that where her st m i -k s» Ky

То щ Ай -- 0 ЕК й виг сон нин тоси РУКИ орх вже оно парт 2 ям 53 53 к а ск я я дане ах. АКTosh Ai -- 0 EK and vyg son nin tosi HANDS orh already ono part 2 yam 53 53 k a sk ia ia given ah. AK

Ст Я фею рю з пусовн нед ув щур внокрлоюня но ртан он сту чен й и до фоSt I fairy ryu with pushovn neduv rat vnokrloyunya no rtan he st chen y y to fo

Ба 54 87 БК Ба бонамле й рей ца ОК ооонниBa 54 87 BK Ba bonamle and ray tsa OK ooonny

У сонна? пий на: дич в ротова пси и о Я "В ЖAre you sleepy? drink on: game in the mouth of dogs and about I "V Zh

Я І: ря че зно орех 5 Кк , й ївI also ate 5 KC walnuts

Процедури, які пояснюються на Схемах 1 та 4, описують одержання сполук 1.6, у яких Х є прямим зв'язком, і замісник А є або групою зв'язок-Р(ФОХ(ОВ')» або її прекурсором, таким як І(ОНІ, (ЗНІ В", як описано нижче. Схема 6 пояснює перетворення сполук 1.6, у яких А є прекурсором зв'язувальної групи Р(ІФОХОВ 2, на сполуки 1. Процедури перетворення замісника А на групу зв'язок-Р(ІОХОВ/)2 пояснюються нижче (Схеми 24-69). У процедурах, які пояснюються вище, на Схемах 1, 4, та у процедурах, які пояснюються нижче (Схеми 24-69), для одержання фосфонатних естерів 2-6, сполуки, в яких група А є прекурсором групи зв'язок-Р(ФХОК')2, можуть бути перетворені на сполуки, в яких А є зв'язок-"РІФОХОВ')2 на будь-якому прийнятному етапі у послідовності реакцій, або, як показано на Схемі 6, у кінці послідовності. Вибір відповідного етапу для здійснення перетворення групи А на групу зв'язок-Р(ІОХОВ')2 здійснюють після врахування характеру реакцій, пов'язаних з перетворенням, та стійкості різних компонентів субстрату в цих умовах.The procedures illustrated in Schemes 1 and 4 describe the preparation of compounds 1.6 in which X is a direct bond and the substituent A is either a bond group -P(FOX(OB')" or its precursor, such as I( THEY, (ZNI B", as described below. Scheme 6 explains the conversion of compounds 1.6, in which A is the precursor of the binding group P(IFOHOV 2, to compounds 1. Procedures for the conversion of the substituent A to the bonding group-P(ХОХOV/ )2 are explained below (Schemes 24-69).In the procedures explained above in Schemes 1, 4, and in the procedures explained below (Schemes 24-69), for the preparation of phosphonate esters 2-6, compounds in which group A is the precursor of the bond-P(FHOK')2 group, can be converted to compounds in which A is the bond-"RIPHOHOV')2 at any suitable step in the sequence of reactions, or, as shown in Scheme 6, at the end of the sequence. The selection of the appropriate stage for the transformation of group A to the group of bonds-P(IOHOV')2 is carried out after taking into account the nature of the reactions associated with the transformation and the stability of various components of substrate in these conditions.

ЄСзеча ще ОЙ г ех їх в: пуд Яку к М І: ясеня ВК КУ ре ге тунанннняESzecha still OY g eh them in: pud Yaku k M I: ash tree VK KU re ge tunannnnia

А А й їм М та но т домеAnd A and them M ta no t dome

Озон т та т вер яв пе набуттю ер 28 та за « дОоМНА ки КЕ 8 сш тло ДН х СуНоВН, ЗОН, дкифтююЗу схема й ще вх ЗОВOzon t ta t ver yav pe acquisition er 28 and for " dooMna ki KE 8 ssh tlo DN x SuNoVN, ZON, dkiftyuyuZu scheme and more zhov

ШЕ ЩЕ: Я от тло Й дае псом ня г Те и киш па а й пово І 1SHE CHE: I ot tlo Y dae psom nya g Te i kish pa a i povo I 1

Схема 7 пояснює одержання сполук 1, у яких замісник Х є 5, і група А є або групою зв'язок-Р(ОХОВ 2 або її прекурсором, таким як (СНІ, ІЗНІ Вг, як описано нижче.Scheme 7 explains the preparation of compounds 1 in which the substituent X is 5 and the group A is either a bond group-P(OHOV 2 or its precursor, such as (SNI, IZNI Bg, as described below.

У цій послідовності 2-бензоїлоксикарбоніламіно-2-(2,2-диметил-|1,3|діоксолан-4-іл)у-етиловий естер метансульфонової кислоти, 7.1, одержаний, як описано у (У. Огд. Спет, 2000, 65, 1623), піддають реакції з тіолом ВН 7.2, як визначено вище, для одержання тіоетеру 7.3. Реакцію здійснюють у придатному розчиннику, такому, як, наприклад, піридин, ОМЕ та інші, у присутності неорганічної або органічної основи, при температурі від 0О"С до 80"С, протягом 1-12 годин, для одержання тіоетеру 7.3. В оптимальному варіанті мезилат 7.1 піддають реакції з еквімолярною кількістю тіолу В'ЗН у суміші нерозчинного у воді органічного розчинника, такого як толуол, та води у присутності каталізатора фазового перенесення, такого як, наприклад, тетрабутиламонійбромід, та неорганічної основи, такої як гідроксид натрію, при приблизно 50"С, для одержання продукту 7.3. 1,3-діоксоланову захисну групу, присутню у сполуці 7.3, після цього видаляють шляхом каталізованого кислотою гідролізу або шляхом обміну з реактивною карбонільною сполукою для одержання діолу 7.4. Способи перетворення 1,3-діоксоланів на відповідні діоли описано у (публікації Ргоїесіїме сгоиМирз5 іп Огдапіс Зупіпезів5, Бу Т.М. Сгеепе апа Р.О.М. Умцї5, бесопаIn this sequence, 2-benzoyloxycarbonylamino-2-(2,2-dimethyl-|1,3|dioxolan-4-yl)u-ethyl ester of methanesulfonic acid, 7.1, was obtained as described in (U. Ogd. Spet, 2000, 65, 1623), react with thiol BH 7.2, as defined above, to obtain thioether 7.3. The reaction is carried out in a suitable solvent, such as, for example, pyridine, OME and others, in the presence of an inorganic or organic base, at a temperature from 0°C to 80°C, for 1-12 hours, to obtain thioether 7.3. In an optimal variant, mesylate 7.1 is reacted with an equimolar amount of thiol B'ZN in a mixture of a water-insoluble organic solvent, such as toluene, and water in the presence of a phase transfer catalyst, such as, for example, tetrabutylammonium bromide, and an inorganic base, such as sodium hydroxide, at about 50"C, to obtain product 7.3. The 1,3-dioxolane protecting group present in compound 7.3 is then removed by acid-catalyzed hydrolysis or by exchange with a reactive carbonyl compound to obtain diol 7.4. Methods of converting 1,3-dioxolanes on the corresponding diols is described in (the publication of Rgoyesiime sgoiMyrz5 ip Ogdapis Zupipeziv5, Bu T.M. Sgeepe apa R.O.M. Umtsi5, besopa

Еайоп 1990, р.191). Наприклад, 1,3-діоксоланову сполуку 7.3 гідролізують шляхом реакції з каталітичною кількістю кислоти у суміші водних органічних розчинників. В оптимальному варіанті 1,3-діоксолан 7.3 розчиняють у водному розчині метанолу, що містить хлористоводневу кислоту, і нагрівають при приблизно 50"С для одержання на виході продукту 7.4.Eyop 1990, p. 191). For example, 1,3-dioxolane compound 7.3 is hydrolyzed by reaction with a catalytic amount of acid in a mixture of aqueous organic solvents. In the optimal version, 1,3-dioxolane 7.3 is dissolved in an aqueous solution of methanol containing hydrochloric acid and heated at approximately 50°C to obtain the product 7.4.

Первинну гідроксильну групу діолу 7.4 після цього вибірково ацилують шляхом реакції з ацилгалідом, що вивільнює електрон, таким як, наприклад, пентафторобензоїлхлорид або моно- або динітробензоїлхлориди. Реакцію здійснюють в інертному розчиннику, такому як дихлорометан та інші, у присутності неорганічної або органічної основи. В оптимальному варіанті еквімолярні кількості діолу 7.4 та 4-нітробензоїлхлориду піддають реакції у розчиннику, такому як етилацетат, у присутності третинної органічної основи, такої як 2-піколін, при навколишній температурі, для одержання гідроксіестеру 7.5.The primary hydroxyl group of diol 7.4 is then selectively acylated by reaction with an electron-releasing acyl halide such as, for example, pentafluorobenzoyl chloride or mono- or dinitrobenzoyl chlorides. The reaction is carried out in an inert solvent, such as dichloromethane and others, in the presence of an inorganic or organic base. Preferably, equimolar amounts of diol 7.4 and 4-nitrobenzoyl chloride are reacted in a solvent such as ethyl acetate in the presence of a tertiary organic base such as 2-picoline at ambient temperature to afford hydroxyester 7.5.

Гідроксіестер потім піддають реакції з сульфонілхлоридом, таким як метансульфонілхлорид, 4- толуолсульфонілхлорид та інші, у присутності основи, в апротонному полярному розчиннику при низькій температурі, для одержання відповідного сульфонілестеру 7.6. В оптимальному варіанті еквімолярні кількості карбінолу 7.5 та метансульфонілхлориду піддають реакції між ними в етилацетаті, що містить триетиламін, при приблизно 107С, для одержання на виході мезилату 7.6. Сполуку 7.6 потім піддають реакції гідролізу-циклізації для одержання оксирану 7.7. Мезилат або аналогічну відщеплювану групу, присутню у 7.6, заміщують іоном гідроксиду, і утворений таким чином карбоніл без відокремлення спонтанно перетворюється на оксиран 7.7 з видаленням 4-нітробензоату. Для здійснення цього перетворення сульфонілестер 7.6 піддають реакції з гідроксидом лужного металу або гідроксидом тетраалкіламонію у водному органічному розчиннику. В оптимальному варіанті мезилат 7.6 піддають реакції з гідроксидом калію у водному діоксані при навколишній температурі протягом приблизно 1 години для одержання оксирану 7.7.The hydroxyester is then reacted with a sulfonyl chloride, such as methanesulfonyl chloride, 4-toluenesulfonyl chloride, and others, in the presence of a base, in an aprotic polar solvent at low temperature, to obtain the corresponding sulfonyl ester 7.6. Optimally, equimolar amounts of carbinol 7.5 and methanesulfonyl chloride are reacted between them in ethyl acetate containing triethylamine at approximately 107C to yield mesylate 7.6. Compound 7.6 is then subjected to a hydrolysis-cyclization reaction to obtain oxirane 7.7. The mesylate or similar leaving group present in 7.6 is replaced by a hydroxide ion, and the carbonyl thus formed is spontaneously converted without separation to oxirane 7.7 with removal of 4-nitrobenzoate. To carry out this transformation, sulfonyl ester 7.6 is reacted with alkali metal hydroxide or tetraalkylammonium hydroxide in an aqueous organic solvent. Optimally, mesylate 7.6 is reacted with potassium hydroxide in aqueous dioxane at ambient temperature for about 1 hour to give oxirane 7.7.

Оксиранову сполуку 7.7 потім піддають регіоспецифічній реакції з розкриттям кільця шляхом обробки вторинним аміном 1.2 для одержання аміноспирту 7.8. Амін та оксиран піддають реакції у протонному органічному розчиннику, необов'язково у додатковій присутності води, при температурі від О"С до 100"С іі у присутності неорганічної основи протягом 1-12 годин для одержання продукту 7.8. В оптимальному варіанті еквімолярні кількості реагентів 7.7 та 1.2 піддають реакції у водному метанолі при приблизно 60"С у присутності карбонату калію протягом приблизно б годин для одержання оаміноспирту 7.8.The oxirane compound 7.7 is then subjected to a regiospecific ring-opening reaction by treatment with a secondary amine 1.2 to give the amino alcohol 7.8. Amine and oxirane are reacted in a protic organic solvent, optionally in the additional presence of water, at a temperature from 0"C to 100"C and in the presence of an inorganic base for 1-12 hours to obtain product 7.8. In the optimal version, equimolar amounts of reagents 7.7 and 1.2 are reacted in aqueous methanol at approximately 60"С in the presence of potassium carbonate for approximately b hours to obtain oaminoalcohol 7.8.

Карбобензилокси (ср2) захисну групу у продукті 7.8 видаляють для одержання вільного аміну 7.9. Способи видалення ср7 груп є описаними, наприклад, у (публікації Ргоїесіїме Сгоцрз іп Огдапіс Зупіпевзів, Бу Т.М.The carbobenzyloxy (cr2) protecting group in product 7.8 is removed to obtain the free amine 7.9. The methods of removing sr7 groups are described, for example, in (the publication of Rgoyesiime Sgotsrz ip Ogdapis Zupipevziv, Bu T.M.

Сгеепе апа Р.с.М. Умцші5, бесопа Еайіоп, р.335). Ці способи включають каталітичну гідрогенізацію та кислотний або основний гідроліз.Sgeepe apa R.s.M. Umtsshi5, besopa Eaiiop, r.335). These methods include catalytic hydrogenation and acid or base hydrolysis.

Наприклад, сб2-захищений амін 7.9 піддають реакції з лужним металом або лужноземельним гідроксидом у водному органічному або спиртовому розчиннику для одержання на виході вільного аміну 7.9. В оптимальному варіанті ср групу видаляють шляхом реакції 7.8 з гідроксидом калію у спирті, такому як ізопропанол, при приблизно 60"С для одержання аміну 7.9. Одержаний таким чином амін 7.9 потім ацилують карбоновою кислотою або активованою похідною 1.5, застосовуючи умови, описані вище для перетворення аміну 1.4 на амід 1.6 (Схема 1), для одержання на виході кінцевого амідного продукту 7.10.For example, the sb2-protected amine 7.9 is reacted with an alkali metal or alkaline earth hydroxide in an aqueous organic or alcoholic solvent to yield free amine 7.9. Optimally, the cp group is removed by reacting 7.8 with potassium hydroxide in an alcohol such as isopropanol at about 60°C to afford amine 7.9. The thus obtained amine 7.9 is then acylated with a carboxylic acid or activated derivative 1.5 using the conditions described above for the conversion amine 1.4 to amide 1.6 (Scheme 1), to obtain the final amide product 7.10.

Процедури, які пояснюються на Схемі 7, описують одержання сполук 1, у яких Х є 5, і замісник А є або групою зв'язок-Р(ОХОВ/)» або її прекурсором, таким як (ОНІ, ІЗНІ Вг, як описано нижче. Схема 8 пояснює перетворення сполук 7.10, у яких А є прекурсором групи зв'язок-Р(ІОДОВ')2, на сполуки 1. Процедури перетворення замісника А на групу зв'язок-Р(ІФОХОВ')2 пояснюються нижче (Схеми 24-69).The procedures illustrated in Scheme 7 describe the preparation of compounds 1 in which X is 5 and substituent A is either a linkage group -P(OHOV/)' or a precursor thereof, such as . -69).

Реакції, які пояснюються на Схемах 1-7, показують одержання сполук 1, у яких А є або групою зв'язок-The reactions, which are explained in Schemes 1-7, show the preparation of compounds 1, in which A is either a bonding group-

Р(ІФОХОВ/)2 або її прекурсором, таким, як, наприклад, необов'язково захищений ОН, 5Н, МН, як описано нижче. Схема 8 описує перетворення сполук 1, у яких А є ОН, 5Н5 МН, як описано нижче, на сполуки 1, у яких А є групою зв'язок-Р(ІФХОВ')2г. Процедури перетворення групи А на зв'язувальну групу Р(ІФХОВ 2 є описаними нижче, (Схеми 24-69).P(IFOHOV/)2 or its precursor, such as, for example, optionally protected OH, 5H, MH, as described below. Scheme 8 describes the conversion of compounds 1, in which A is OH, 5H5 MH, as described below, to compounds 1, in which A is a bond group-P(IFHOV')2g. The procedures for converting group A to the binding group P(IFHOV 2) are described below (Schemes 24-69).

У цьому та наступних прикладах характеристики фосфонатноестерної групи можуть змінюватися, до або після включення у каркас, за допомогою хімічних перетворень. Перетворення та способи, якими їх здійснюють, є описаними нижче (Схема 54).In this and the following examples, the characteristics of the phosphonate ester group can be changed, either before or after incorporation into the framework, by chemical transformations. The transformations and the ways in which they are carried out are described below (Scheme 54).

Одержання фосфонатних проміжних сполук 2.Preparation of phosphonate intermediate compounds 2.

На Схемі 9 описується спосіб одержання сполук 2, у яких Х є прямим зв'язком, і замісник А є або групою зв'язок-Р(ІФХОВ/)2 або її прекурсором, таким як (ОНІ, (5НІ ВГ, як описано нижче. У цій процедурі гідроксиметилоксазолідинон 9.1, одержання якого описано нижче, перетворюють на активовану похідну, наприклад, 4-нітробензолсульфонат 9.2. Умови цього перетворення є такими, як описані вище (Схема 4) для перетворення карбінолу 4.1 на нозилат 4.2. Активований естер 9.2 після цього піддають реакції з аміном 1.2 за описаних вище умов приготування аміну 4.3 для одержання оксазолідинонаміну 9.3.Scheme 9 describes a method for the preparation of compounds 2 in which X is a direct bond and substituent A is either a bond group-P(IFHOV/)2 or its precursor, such as (ONI, (5NI HV, as described below . In this procedure, the hydroxymethyloxazolidinone 9.1, the preparation of which is described below, is converted to an activated derivative, e.g., 4-nitrobenzenesulfonate 9.2. The conditions for this conversion are as described above (Scheme 4) for the conversion of the carbinol 4.1 to the nosylate 4.2. The activated ester 9.2 is then react with amine 1.2 under the conditions described above for the preparation of amine 4.3 to obtain oxazolidinonamine 9.3.

Оксазолідинонову групу після цього гідролізують шляхом обробки водною спиртовою основою для утворення первинного аміну 4.4. Наприклад, оксазолідинон 9.3 піддають реакції з водним розчином гідроксиду натрію в етанолі при температурі дефлегмації, як описано у М/О 9607642), для одержання амінного продукту 9.4. Останню сполуку після цього з'єднують з карбоновою кислотою 9.6 для одержання аміду 9.5. Умови реакції приєднання є такими, як описані вище для одержання аміду 1.6. Фосфонатні естери 2-6, які включають групу Є СО і формально походять від карбонових кислот, описаних уThe oxazolidinone group is then hydrolyzed by treatment with an aqueous alcohol base to form primary amine 4.4. For example, oxazolidinone 9.3 is reacted with an aqueous solution of sodium hydroxide in ethanol at the reflux temperature, as described in M/O 9607642), to obtain the amine product 9.4. The latter compound is then combined with the carboxylic acid 9.6 to obtain the amide 9.5. The conditions of the addition reaction are as described above for the preparation of amide 1.6. Phosphonate esters 2-6, which include the E CO group and are formally derived from the carboxylic acids described in

Структурній формулі 2с, містять карбаматну групу. Різні способи одержання карбаматів є описаними нижче (Схема 55).Structural formula 2c, contain a carbamate group. Various methods of obtaining carbamates are described below (Scheme 55).

Схема 10 пояснює альтернативний спосіб одержання сполук 2, у яких Х є прямим зв'язком, і замісник А є або групою зв'язок-Р(Ф)(ОВ')2 або її прекурсором, таким як І(ОНІ, ІЗНІ Вг, як описано нижче. У цій процедурі оксиран 10.1, одержання якого описано нижче, піддають реакції з аміном 1.2 для одержання аміноспирту 10.2. Реакцію здійснюють за таких самих умов, як ті, що були описаними вище для одержання аміноспирту 1.3 (Схема 1). Бензилоксикарбонільну захисну групу після цього видаляють з продукту 10.2 для одержання вільного аміну 10.3. Умови реакції дебензилування є такими, як описані вище для дебензилування сполуки 1.3. Амін 10.3 після цього з'єднують з карбоновою кислотою 9.6 для утворення аміду 9.5 з застосуванням таких самих умов, що й описані вище (Схема 9).Scheme 10 explains an alternative way to prepare compounds 2 in which X is a direct bond and the substituent A is either a bond group-P(F)(OB')2 or its precursor, such as I(OHNI, IZNI Bg, as described below. In this procedure, oxirane 10.1, the preparation of which is described below, is reacted with amine 1.2 to give aminoalcohol 10.2. The reaction is carried out under the same conditions as those described above for aminoalcohol 1.3 (Scheme 1). group is then removed from the product 10.2 to give the free amine 10.3. The debenzylation reaction conditions are as described above for the debenzylation of compound 1.3. The amine 10.3 is then coupled with the carboxylic acid 9.6 to form the amide 9.5 using the same conditions as described above (Scheme 9).

Процедури, які пояснюються на Схемах 9 та 10, описують одержання сполук 9.5, у яких замісник А є або групою зв'язок-Р(ФОХОВ')» або її прекурсором, таким як (ОНІ, ІЗНІ Вг, як описано нижче. Схема 11 пояснює перетворення сполук 9.5, у яких А є прекурсором групи зв'язок-Р(ІООВ')2, на сполуки 2.The procedures illustrated in Schemes 9 and 10 describe the preparation of compounds 9.5 in which the substituent A is either a linkage group -P(FOHOV')' or a precursor thereof, such as (ONI, IZNI Bg, as described below. Scheme 11 explains the transformation of compounds 9.5, in which A is the precursor of the bond group-P(IOOV')2, into compounds 2.

Процедури перетворення замісника А на групу зв'язок-Р(Ф(ОВ')2 пояснюються нижче, (Схеми 24-69).The procedures for the conversion of the substituent A to the bond group-P(F(ОВ')2 are explained below, (Schemes 24-69).

Схеми 12 та 13 описують одержання сполук 2, у яких Х є сіркою. Як показано на Схемі 12, заміщений тіофенол 12.2, у якому замісник А є або групою зв'язок-Р(ІООВ/)» або її прекурсором, таким як (ОНІ, ІЗНІSchemes 12 and 13 describe the preparation of compounds 2 in which X is sulfur. As shown in Scheme 12, substituted thiophenol 12.2, in which the substituent A is either a linkage group -P(IOOB/)" or its precursor, such as (ONEI, IZNI

Ві, як описано нижче, піддають реакції з 2-бензилоксикарбоніламіно-2-(2,2-диметил-/1,3|діоксолан-4-іл)- етиловим естером метансульфонової кислоти 12.1, одержання якого описано у |У. Огд. Спет, 2000, 65, 1623), для одержання продукту заміщення 12.3. Умови реакції є такими самими, як описані вище для одержання тіоетеру 7.3. Способи одержання заміщеного тіофенолу 12.2 є описаними нижче, Схеми 35-44.As described below, they are reacted with 2-benzyloxycarbonylamino-2-(2,2-dimethyl-/1,3|dioxolan-4-yl)-ethyl ester of methanesulfonic acid 12.1, the preparation of which is described in |U. Ogd. Speth, 2000, 65, 1623), to obtain the substitution product 12.3. The reaction conditions are the same as described above for the preparation of thioether 7.3. Methods of obtaining substituted thiophenol 12.2 are described below, Schemes 35-44.

Тіоетерний продукт 12.3 після цього перетворюють, застосовуючи серію описаних вище реакцій, Схема 7, для перетворення тіоетеру 7.3 на амін 7.9. Умови, які застосовували для цієї серії реакцій, є такими, як описані вище (Схема 7). Амін 12.4 після цього піддають реакції з карбоновою кислотою або її активованою похідною 9.6 для одержання аміду 12.5. Умови реакції є такими, як описані вище для одержання аміду 9.5.The thioether product 12.3 is then converted using the series of reactions described above, Scheme 7, to convert the thioether 7.3 to the amine 7.9. The conditions used for this series of reactions are as described above (Scheme 7). Amine 12.4 is then reacted with carboxylic acid or its activated derivative 9.6 to obtain amide 12.5. The reaction conditions are as described above for the preparation of amide 9.5.

Процедури, які пояснюються на Схемі 12, описують одержання сполук 12.5, у яких замісник А є або групою зв'язок-Р(ФХОВ')» або її прекурсором, таким як (ОНІ, (ЗНІ Вг, як описано нижче. Схема 13 пояснює перетворення сполук 12.5, у яких А є прекурсором групи зв'язок-Р(Ф)(ОВ')2, на сполуки 2. Процедури перетворення замісника А на зв'язувальну групу Р(ІФХОВ )2 пояснюються нижче (Схеми 24-69).The procedures explained in Scheme 12 describe the preparation of compounds 12.5 in which the substituent A is either a linkage group -P(PHOV')' or its precursor, such as (OHN, (ZNI Hg) as described below. Scheme 13 explains conversion of compounds 12.5, in which A is the precursor of the bonding group-Р(Ф)(ОВ')2, into compounds 2. The procedures for converting the substituent A into the bonding group Р(ФХОВ )2 are explained below (Schemes 24-69) .

ЄСзкча?The European Union?

Ка вт союняб Ру усоюняхKa vt soyunyab Ru usoynyah

Ак а в оAk a v o

Ні рей ши ій я В ре Ше й тя що ню нетртотру КЮ -а : ря ке КИ. ї 8 Мох їNi rei shi iy I V re She i tya that nyu netrtotru KYU -a : rya ke KY. i 8 Moss i

У ва 2 ей за жк й В ТКсчяIn va 2 ey for zhk and in TKschya

Хо діоох а Сх т 1 т з. реа вали А-ща пр де Я тож 2Ho diooh a Shh t 1 t z. rea vali A-shcha pr where I is also 2

У Б й і йноIn B it is the same

ЗА 85FOR 85

Схема 160 -й у г су вн ШІ сауна щої ск Няе ія й-- ді в-віScheme of the 160th u g su vn SHI sauna schoi sk Nyae iya y-- dy v-vi

Ех га і ії й у -кі яEh ha and iii and u -ki i

КІ й п а овнн їй СД -5 яко Во : не : а ши в о зі тах ча ту, че беуння твсох. ау ж я, М. ва ноу ї в заKI and p a ovnn her SD -5 as Vo: no: a shi v o zi tah chatu, che beunnia tvsoh. oh yes, M. va nou y v za

ЄСлема як Й долю юМов су ОМ Ка сонне й ви што й о:ESlemma as a fate, I speak OM Ka sonne and you what and about:

Я дно ж ШИЯ 8.5 1I am the bottom of the NECK 8.5 1

БЕ вза ран ке аBE vza ran ke a

Я В Фу? х зм. шо щі хро ооо дет ро Ав Тип тес ВКА і ро и еВ за я ЗА Я косе ра я «в вч й й ї зд --БЕ 23Am I in Foo? x zm. sho shchi hro ooo det ro Av Type tes VKA i ro i eV za i ZA I kose ra i "v uch y i iz zd --BE 23

Бак и я ВИ руBuck and I YOU ru

КЕ вет я ях зо вожакняє в кдой низ У знав ії зе ьо я 00KE vet i yah zo vazhaknyae in kdoi niz U znavy i ze yo i 00

А піти р А зд КОД я ОК ко Я х 8A go r A zd KOD i OK ko I x 8

Одержання фосфонатних проміжних сполук 3.Preparation of phosphonate intermediates 3.

Схеми 14-16 описують одержання фосфонатних естерів 3, у яких Х є прямим зв'язком. Як показано наSchemes 14-16 describe the preparation of phosphonate esters 3 in which X is a direct bond. As shown in

Схемі 14, оксиран 1.1, одержання якого описано вище, піддають реакції з аміном 14.1 у якому замісник А є або групою зв'язок-Р(ФОХОВ/)» або її прекурсором, таким як (ОНІ, (ЗНІ Вг, як описано нижче, для одержання на виході гідроксіаміну 14.2. Умови реакції є такими самими, як описані вище для приготування аміну 1.3.Scheme 14, the oxirane 1.1, the preparation of which is described above, is reacted with the amine 14.1 in which the substituent A is either a bonding group -P(FOHOV/)" or its precursor, such as (ONEI, (ZNI Vg, as described below, to obtain hydroxyamine as a starting material 14.2 The reaction conditions are the same as described above for the preparation of amine 1.3.

Способи одержання аміну 14.1 є описаними нижче, Схеми 45-48. Гідроксіамінний продукт 14.2 після цього піддають депротекції для одержання вільного аміну 14.3. Умови реакції дебензилування є такими, як описані вище для приготування аміну 1.4. (Схема 1). Амін 14.3 після цього з'єднують з карбоновою кислотою або її активованою похідною 9.6 для одержання аміду 14.4, застосовуючи умови, описані вище для одержання аміду 12.5.Methods of obtaining amine 14.1 are described below, Schemes 45-48. The hydroxyamine product 14.2 is then subjected to deprotection to obtain the free amine 14.3. The conditions of the debenzylation reaction are as described above for the preparation of amine 1.4. (Scheme 1). Amine 14.3 is then coupled with a carboxylic acid or its activated derivative 9.6 to give amide 14.4 using the conditions described above for amide 12.5.

Схема 15 пояснює альтернативний спосіб одержання фосфонатних естерів 14.4. У цій послідовності реакцій 4-нітробензолсульфонат 4.2, одержання якого описано вище, (Схема 4), піддають реакції з аміном 14.1, у якому замісник А є або групою зв'язок-Р(ФФХОВ/)2 або її прекурсором, таким як (ОНІ, І5НІ Вг, як описано нижче, для одержання на виході аміну 15.1. Реакцію здійснюють за описаних вище умов для одержання аміду 4.3. Оксазолідиновий компонент, присутній у продукті, після цього видаляють, застосовуючи процедуру, описану вище для перетворення оксазолідину 4.3 на гідроксіамін 4.4 для одержання гідроксіаміну 15.2. Останню сполуку після цього з'єднують, як описано вище, з карбоновою кислотою або її активованою похідною 9.6 для одержання аміду 14.4.Scheme 15 explains an alternative method of obtaining phosphonate esters 14.4. In this sequence of reactions, 4-nitrobenzenesulfonate 4.2, the preparation of which is described above (Scheme 4), is subjected to a reaction with amine 14.1, in which the substituent A is either a bond group-P(FFHOV/)2 or its precursor, such as (OHI , I5NI Bg as described below to give the amine 15.1 as a starting material. The reaction is carried out under the conditions described above to give the amide 4.3. The oxazolidine component present in the product is then removed using the procedure described above for the conversion of the oxazolidine 4.3 to the hydroxyamine 4.4 for obtaining the hydroxyamine 15.2 The latter compound is then coupled as described above with a carboxylic acid or its activated derivative 9.6 to obtain the amide 14.4.

Процедури, які пояснюються на Схемах 14 та 15, описують одержання сполук 14.4, у яких замісник А є або групою зв'язок-Р(ФОХОВ')» або її прекурсором, таким як (ОНІ, ІЗНІ Вг, як описано нижче. Схема 16 пояснює перетворення сполук 14.4, у яких А є прекурсором групи зв'язок-Р(Ф)0ОВ)2, на сполуки 3.The procedures illustrated in Schemes 14 and 15 describe the preparation of compounds 14.4 in which the A substituent is either a linkage group -P(FOHOV')' or a precursor thereof, such as (ONI, IZNI Bg, as described below. Scheme 16 explains the transformation of compounds 14.4, in which A is the precursor of the bond group-P(F)0ОВ)2, into compounds 3.

Процедури перетворення замісника А на групу Мо-Р(ОХ(ОВ')2 пояснюються нижче (Схеми 24-69).Procedures for the conversion of the A substituent to the Mo-P(OX(ОВ')2 group are explained below (Schemes 24-69).

Схеми 17 та 18 пояснюють одержання фосфонатних естерів 3, у яких Х є сіркою. Як показано на Схемі 17, оксиран 7.7, одержання якого описано вище (Схема 7), піддають реакції з аміном 14.1. Умови реакції з розкриттям кільця є такими, як описані вище для одержання оаміноспирту 7.8 (Схема 7).Schemes 17 and 18 explain the preparation of phosphonate esters 3 in which X is sulfur. As shown in Scheme 17, oxirane 7.7, the preparation of which is described above (Scheme 7), is reacted with amine 14.1. The conditions for the ring-opening reaction are as described above for the preparation of oaminoalcohol 7.8 (Scheme 7).

Бензилоксикарбонільну захисну групу після цього видаляють для одержання вільного аміну 17.2. Умови реакції депротекції є такими, як описані вище для перетворення захищеного аміну 7.8 на амін 7.9 (Схема 7). Амінний продукт 17.2 після цього з'єднують з карбоновою кислотою або її активованою похідною 9.6, застосовуючи такі самі умови, як описані вище для одержання аміду 17.3.The benzyloxycarbonyl protecting group is then removed to give the free amine 17.2. The deprotection reaction conditions are as described above for the conversion of protected amine 7.8 to amine 7.9 (Scheme 7). The amine product 17.2 is then coupled with the carboxylic acid or its activated derivative 9.6 using the same conditions as described above to obtain the amide 17.3.

Процедури, які пояснюються на Схемі 17, описують одержання сполуки 17.3, у якій замісник А є або групою зв'язок-Р(ФХОВ')» або її прекурсором, таким як (ОНІ, (ЗНІ Вг, як описано нижче. Схема 18 пояснює перетворення сполук 17.3, у яких А є прекурсором групи зв'язок-Р(Ф)(ОВ')2, на сполуки 3. Процедури перетворення замісника А на групу зв'язок-Р(ФОХОВ/)2 пояснюються нижче (Схеми 24-69).The procedures explained in Scheme 17 describe the preparation of compound 17.3 in which the substituent A is either a linkage group -P(FHOV')' or a precursor thereof, such as (ONI, (ZNI Bg) as described below. Scheme 18 explains conversion of compounds 17.3, in which A is the precursor of the bonding group-P(F)(ОВ')2, into compounds 3. The procedures for converting the substituent A into the bonding group-Р(ФОХОВ/)2 are explained below (Schemes 24- 69).

В схема 34 н Ме НИ з. ду УА т зе Я де т М Кр с Кб ях веIn scheme 34 n Me NI z. du UA t ze Ya de t M Kr s Kb yah ve

ПИ кс м: ДК Дня г п Й лі КО ужеPY ks m: DK Dnya g p Y li KO already

Я. Я ше дшу еВ нт я в ЦЯ ч ча а у і. Ти й о її ла ще й 343 т не, зай и ях д Їй вай ую плжннлнхнтую як : ХК нт що яв вн в: а схема 35 43 дея ц не ку ЛА са зі в-А Бе би не шк Ре дайI. I am in this world. You and her la still and 343 t not, zay yah d Her wai uyu plzhnnlnhntuyu as: ХК nt that yav vn v: a scheme 35 43 dejats ne ku LA sa z v-A Be would not shk Re give

Го д-е Хо-я Се вору тот, же ку а й-я Я тв, осн Ве йо що єї тво тт д " да З -В цк «В д МеHo d-e Ho-ya Se voru tot, same ku a y-ya I tv, osn Ve yo that yei tto tt d " da Z -V tsk "V d Me

ІФ о. а с дюн рр її в бу У і - ЖЯсох, ЩІ шаIF Fr. a s dune rr her in bu U i - Zhjasoh, SCHI sha

М вит ПРИ вити Я нах ке де за КА ще. їв» задM vit PRI vit I nak ke de for KA more. ate" ass

Саша 16 до яе ях де г ях в ке ЕДУКЦАЬ а і Ко сою 9 і Є ж Ме ее ШИSasha is 16 years old.

ШЕ із те шк ря як за їThank you so much for it

Схема в ще, ! ; Тв: КН до 2 Гай ві" зв Ті оиЙНАScheme in more, ! ; TV: KN do 2 Gai vi" zv Ti oIYNA

Хе У З ої вої ве: о ка: ЩО и діа ПНHe U Z oi voi ve: o ka: SCHO i dia PN

Я ОВ прут вюстютитх нак В, : і чно т пе як З : 7 т ока : иI OV prut vyustyutith nak V, : i chno t pe as Z : 7 t oka : i

Ор Н вк вок Її Я : ноу с ше а чк, Н ва - не че па :Or N vk vok Her I: nous s she a chk, N va - ne che pa:

Схомх 15 Я но уе ц Же :Shomkh 15 Ya no ue ts Zhe:

Стів оо В яв Ріоковт :Steve oo V Yav Riokovt :

ЯВНО ме дві Її ме : ї ї кій шшннжо 5 г д-ві : ви В, БК -й :OBVIOUSLY me two Her me : и и кий шшннжо 5 g d-vi : vy B, BK -y :

Я «В ! за з !I "In ! for with !

Одержання фосфонатних проміжних сполук 4.Preparation of phosphonate intermediate compounds 4.

Схема 19 пояснює один спосіб одержання фосфонатних естерів 4, у яких Х є прямим зв'язком. У цій послідовності реакцій оксиран 1.1, одержання якого описано вище (Схема 2), піддають реакції з декагідроізохінолінаміном 19.1, у якому замісник А є або групою зв'язок-Р(ФХОВ')» або її прекурсором, таким як ІОНІ, ІЗНІ В'г, як описано нижче, для одержання аміноспиртового продукту 19.2. Умови реакції з розкриттям кільця є такими, як описані вище для одержання аміноспирту 1.3. Одержання похідних декагідроізохіноліну 19.1 описано нижче (Схеми 48а-52). Захисну групу ср після цього видаляють для одержання на виході вільного аміну 19.3, застосовуючи такі самі умови, як описані вище для приготування аміну 1.4 (Схема 1). Амін 19.3 після цього з'єднують з карбоновою кислотою або її активованою похідною 9.6, застосовуючи такі самі умови, як описані вище для одержання аміду 19.4.Scheme 19 explains one way to prepare phosphonate esters 4 in which X is a direct bond. In this sequence of reactions, oxirane 1.1, the preparation of which is described above (Scheme 2), is subjected to a reaction with decahydroisoquinolinamine 19.1, in which the substituent A is either a bond group-P(PHOV')" or its precursor, such as IONI, ИЗНИ В' g, as described below, to obtain the amino alcohol product 19.2. The conditions of the ring-opening reaction are as described above for the preparation of aminoalcohol 1.3. The preparation of decahydroisoquinoline derivatives 19.1 is described below (Schemes 48a-52). The sr protecting group is then removed to give the free amine 19.3 as the starting material, using the same conditions as described above for the preparation of amine 1.4 (Scheme 1). The amine 19.3 is then coupled with the carboxylic acid or its activated derivative 9.6 using the same conditions as described above for the amide 19.4.

Схема 20 пояснює альтернативний спосіб одержання фосфонатних проміжних сполук 19.4. У цій процедурі 4-нітробензолсульфоніловий естер 4.2, одержання якого описано вище (Схема 4), піддають реакції з похідною декагідроізохіноліну 20.1, у якій замісник А є або групою зв'язок-Р(ФХОВ')» або її прекурсором, таким як (ОНІ, (ЗНІ Вг, як описано нижче. Умови для реакції заміщення є такими, як описані вище для приготування аміну 4.3 (Схема 4). Оксазолідиноновий компонент, присутній у продукті 20.2, після цього гідролізують, застосовуючи описані вище процедури (Схема 4), для одержання вільного аміну 20.3.Scheme 20 explains an alternative method of obtaining phosphonate intermediates 19.4. In this procedure, the 4-nitrobenzenesulfonyl ester 4.2, the preparation of which is described above (Scheme 4), is reacted with the decahydroisoquinoline derivative 20.1, in which the substituent A is either a linkage group -P(PHOV')" or its precursor, such as (OHI , (ZNI Bg as described below. The conditions for the substitution reaction are as described above for the preparation of amine 4.3 (Scheme 4). The oxazolidinone component present in product 20.2 is then hydrolyzed using the procedures described above (Scheme 4) to obtaining free amine 20.3.

Цю сполуку після цього з'єднують з карбоновою кислотою або її активованою похідною, 9.6, застосовуючи такі самі умови, які є описаними вище, для одержання амідного продукту 19.4.This compound is then coupled with the carboxylic acid or its activated derivative, 9.6, using the same conditions as described above, to give the amide product 19.4.

Процедури, які пояснюються на Схемах 19 та 20, описують одержання сполук 19.4, у яких замісник А є або групою зв'язок-Р(ФХОВ')2 або її прекурсором, таким як |ОНІ, І5НІ Вг, як описано нижче. Схема 21 пояснює перетворення сполук 19.4, у яких А є прекурсором групи зв'язок-Р(ФООВ')2, на сполуки 4.The procedures illustrated in Schemes 19 and 20 describe the preparation of compounds 19.4 in which the A substituent is either a linkage group -P(PHOV')2 or its precursor, such as |OHI, I5NI Bg, as described below. Scheme 21 explains the transformation of compounds 19.4, in which A is the precursor of the bond group-P(FOOV')2, into compounds 4.

Процедури перетворення замісника А на групу зв'язок-Р(ІОХОВ/)2 пояснюються нижче (Схеми 24-69).The procedures for converting the A substituent to the bond group-P(IOHOV/)2 are explained below (Schemes 24-69).

Схеми 22 та 23 описують одержання фосфонатних естерів 4, у яких Х є сіркою. Як показано на Схемі 22, оксиран 7.7, одержаний, як описано вище (Схема 7), піддають реакції з похідною декагідроізохіноліну 19.1, у якій замісник А є або групою зв'язок-Р(Ф(ОВ')2 або її прекурсором, таким як ІОНІ, ІЗНІ В", як описано нижче. Реакцію здійснюють за описаних вище умов приготування аміну 7.8 (Схема 7) для одержання гідроксіаміну 22.1. Захисну групу ср7, присутню у продукті 22.1, після цього видаляють, застосовуючи такі самі процедури, як описано вище (Схема 7) для одержання вільного аміну 22.2. Цей матеріал після цього з'єднують з карбоновою кислотою або її активованою похідною 9.6 для одержання на виході аміду 22.3. Реакцію приєднання здійснюють за тих самих умов, що й описані вище.Schemes 22 and 23 describe the preparation of phosphonate esters 4 in which X is sulfur. As shown in Scheme 22, the oxirane 7.7 obtained as described above (Scheme 7) is reacted with the decahydroisoquinoline derivative 19.1, in which the substituent A is either a linkage group -P(F(ОВ')2 or its precursor, such as IONS, IZNI B" as described below. The reaction is carried out under the conditions described above for the preparation of amine 7.8 (Scheme 7) to give hydroxyamine 22.1. The protecting group cp7 present in product 22.1 is then removed using the same procedures as described above (Scheme 7) to give the free amine 22.2.This material is then coupled with a carboxylic acid or its activated derivative 9.6 to yield the amide 22.3.The coupling reaction is carried out under the same conditions as described above.

Процедури, які пояснюються на Схемі 22, описують одержання сполук 22.3, у яких замісник А є або групою зв'язок-Р(ФХОВ')» або її прекурсором, таким як (ОНІ, (ЗНІ Вг, як описано нижче. Схема 23 пояснює перетворення сполук 22.3, у яких А є прекурсором групи зв'язок-Р(Ф)(ОВ')2, на сполуки 4. Процедури перетворення замісника А на групу зв'язок-Р(ФОХОВ/)2 пояснюються нижче (Схеми 24-69).The procedures explained in Scheme 22 describe the preparation of compounds 22.3 in which the substituent A is either a linkage group -P(PHOV')' or its precursor, such as (OHN, (ZNI Hg) as described below. Scheme 23 explains conversion of compounds 22.3, in which A is a precursor of the bond group-Р(Ф)(ОВ')2, into compounds 4. The procedures for the conversion of the substituent A into the bond group-Р(ФОХОВ/)2 are explained below (Schemes 24- 69).

Єуєвя 19 оуй з ач я ля 2 й ро ка З б й 1 АК Тов збу подив види мл Офен ЇВ об за де ав ШО / Кто зеа дшх ї шк дих, ет и во"Yeuyevya 19 ouy z acha y la 2 y ro ka Z b y 1 AK Tov zbu povid vidy ml Ofen YIV ob za de av SHO / Kto zea dshkh i shk dih, et i vo"

Єзехн й прин суха ща «з, С кут в шк вк; ил ла ше Ше ча й ма 7 пи ; ше,Yesekhn and prin sukha shcha "z, S kut v shk vk; il la she She cha y ma 7 pi ; hey

М сей КА со ше шк и о о за "т Да но |! ба я і вквоє АСM sei KA so she shk i o o za "t Da no |! ba i and vkwoe AS

Схено 21 вий І ехScheno 21 st

Фан ком - са авм: у дона вано: МІ щи фе "ть Фут сш В 154 4Fan com - sa avm: u dona vano: MI shchi fe "t Fut shsh B 154 4

Схяма ЗХ о д й у йShyama ZH o d y u y

Ко: М МВ що ВВ? чив ве Зо ва вки чі г ще юю І мо бурж лег вк рови та зва н вка та о х ее бард я Ко жи сСхзма 23 ; во Й 2-5. й я де бу вне бюд и Ї ле Її г х ; ут СД ектекоть ва й чиKo: M MV what VV? Chiv ve Zovavky chi g still yuyu I mo burzh lay vkrovy and znvka and oh ee bard ya Kozhi sSkhzma 23 ; in J 2-5. and I where there was vne buy and I le Her g x ; ut SD ektekot wa and chi

Схема 25Scheme 25

Спосій сна х з пл КЛ МОВО у ер зл мг ха маPossiys sna x z pl KL MOVO u er zl mg ha ma

Хх ОВ, ВН, МНА ВЕ зи ри каш шо оонХх ОВ, ВН, MNA VE zy ry kash sho oon

ЯКУ 245 тонниYAKU 245 tons

Яраховд; во дет ву» дит ах сл вав, - ва чол в неоююв 547 238 245 ше а НИ фо Я зало галі :Yarakhovd; vo det vu» dit ah sl vav, - va čol v neoyuyuv 547 238 245 še a NI fo I zalo gali:

Одержання хінолін 2-карбонових кислот 1.7, які включають фосфонатні компоненти або їх прекурсори.Preparation of quinoline 2-carboxylic acids 1.7, which include phosphonate components or their precursors.

Послідовність реакції, описана на Схемі 1, вимагає застосування такого реагента, як хінолін-2- карбонова кислота 1.7, у якому замісник А є або групою зв'язок-Р(ФОХОВ')» або її прекурсором, таким якThe sequence of the reaction described in Scheme 1 requires the use of a reagent such as quinoline-2-carboxylic acid 1.7, in which the substituent A is either the bond group -P(FOHOV')" or its precursor, such as

ІОНІ, ІЗНІ Ву.IONI, IZNI Wu.

Багато відповідним чином заміщених хінолін-2-карбонових кислот виробляються серійно або є описаними у літературі з хімії. Наприклад, композиції б-гідрокси, б-аміно та б-бромохінолін-2-карбонових кислот є описаними, відповідно, у (ОЕ 3004370, 9. Неї. Спет., 1989, 26, 929 та 9. Гарейейа Сотр.Many appropriately substituted quinoline-2-carboxylic acids are produced in series or are described in the chemical literature. For example, the compositions of b-hydroxy, b-amino and b-bromoquinoline-2-carboxylic acids are described, respectively, in (OE 3004370, 9. Nei. Spet., 1989, 26, 929 and 9. Gareya Sotr.

Радіорпагт., 1998, 41, 1103), а одержання 7-амінохінолін-2-карбонової кислоти описано у |У. Ат. Спет. 5Бос., 1987, 109, 6201. Відповідним чином заміщені хінолін-2-карбонові кислоти також можуть бути одержані шляхом процедур, відомих спеціалістам у даній галузі. Синтез по-різному заміщених хінолінів описано, наприклад, у (публікації Спетівігу ої Неїегосусіїс Сотроцйпавз, Мої.32, б. Уопе5, еа., Міеу, 1977, р.9ЗІ.Radiorpagt., 1998, 41, 1103), and the preparation of 7-aminoquinoline-2-carboxylic acid is described in |U. At. Spent 5Bos., 1987, 109, 6201. Appropriately substituted quinoline-2-carboxylic acids can also be prepared by procedures known to those skilled in the art. The synthesis of variously substituted quinolines is described, for example, in (the publication of Spetiviga oi Neiegosusiis Sotrotsypavz, Moi.32, b. Uope5, ea., Mieu, 1977, p. 9ZI.

Хінолін-2-карбонові кислоти одержують за допомогою реакції Фрідляндера, яку описано у (публікаціїQuinoline-2-carboxylic acids are obtained using the Friedlander reaction, which is described in (publication

Спетівігу ої Негегосусіїс Сотроицпав, Мо!.4, К.С. ЕІдепіва, еа., УМієу, 1952, р.204).Spetivigu oi Negegosusiis Sotroitspav, Mo!.4, K.S. Eidepiva, ea., UMieu, 1952, p. 204).

Схема 24 пояснює одержання хінолін-2-карбонових кислот за допомогою реакції Фрідляндера, та подальші перетворення одержаних продуктів. У цій послідовності реакцій заміщений 2-амінобензальдегід 24.1 піддають реакції з алкілпіруватним естером 24.2 у присутності органічної або неорганічної основи, для одержання заміщеного хінолін-2-карбонового естеру 24.3. Гідроліз естеру, наприклад, шляхом застосування водної основи, після цього забезпечує відповідну карбонову кислоту 244.Scheme 24 explains the preparation of quinoline-2-carboxylic acids using the Friedländer reaction, and further transformations of the resulting products. In this sequence of reactions, substituted 2-aminobenzaldehyde 24.1 is reacted with alkylpyruvate ester 24.2 in the presence of an organic or inorganic base to obtain substituted quinoline-2-carboxylic acid ester 24.3. Hydrolysis of the ester, for example by using an aqueous base, then provides the corresponding carboxylic acid 244.

Карбоновокислотний продукт 24.4, у якому Х є МН», далі перетворюють на відповідні сполуки 24.6, у яких 7 є ОН, 5Н або Вг. Останні перетворення здійснюють за допомогою реакції діазотування. Перетворення ароматичних амінів на відповідні феноли та броміди за допомогою реакції діазотування описано, відповідно, у (публікації Зупіпеїїс Огдапіс Спетівзігу, К.В. Умадпег, Н.О. 2оокК, УМіеу, 1953, стор.167 та 941; перетворення амінів на відповідні тіоли описано у (Зи!ииг ГГ ей., 2000, 24, 123). Амін спочатку перетворюють на сіль діазонію шляхом реакції з азотною кислотою. Сіль діазонію, в оптимальному варіанті - тетрафтороборат діазонію, після цього нагрівають у водному розчині, наприклад, як описано у (публікаціїThe carboxylic acid product 24.4, in which X is MH", is further converted to the corresponding compounds 24.6, in which 7 is OH, 5H or Hg. The last transformations are carried out using the diazotization reaction. The transformation of aromatic amines into the corresponding phenols and bromides by means of the diazotization reaction is described, respectively, in (the publication of Zupipeiis Ogdapis Spetivzigu, K.V. Umadpeg, N.O. 2ookK, UMieu, 1953, p. 167 and 941; the conversion of amines into the corresponding thiols described in (Zy!iig GG ey., 2000, 24, 123). The amine is first converted into a diazonium salt by reaction with nitric acid. The diazonium salt, in the optimal version - diazonium tetrafluoroborate, is then heated in an aqueous solution, for example, as described in (publication

Огдапіс Рипсіпа! Стоцр Ргерагайопе5, Бу 5.8. Запаієг апа МУ. Каго, Асадетіс Ргез5, 1968, р.83|, для одержання відповідного фенолу 24.6, Х:ОН. В альтернативному варіанті сіль діазонію піддають реакції у водному розчині з бромідом міді та бромідом літію, як описано у (публікації Огдапіс Еопсіопа! сгоийрOgdapis Rypsipa! Stocr Rgeragayope5, Bu 5.8. Zapaieg apa MU. Kago, Asadetis Rgez5, 1968, p.83|, to obtain the corresponding phenol 24.6, Х:OH. Alternatively, the diazonium salt is reacted in aqueous solution with copper bromide and lithium bromide as described in

Ргерагайоп5, ру 5.К. Запаіег апа УМУ. Каго, Асадетіс Рге55, 1968, р.138)|, для одержання на виході відповідної бромо-сполуки, 24.6, М-ВІ. В альтернативному варіанті тетрафтороборат діазонію піддають реакції у розчині ацетонітрилу з сульфгідриловою іонообмінною смолою, як описано у (З!цйтг І ей., 200, 24, 123Ї, для одержання тіолу 24.6, М-5Н. Необов'язково вищеописані реакції діазотування здійснюють на карбонових естерах 24.3 замість карбонових кислот 24.5.Rgeragayop 5, ru 5.K. Zapaieg apa UMU. Kago, Asadetis Rge55, 1968, p.138)|, to obtain the corresponding bromo-compound, 24.6, M-VI. In an alternative version, diazonium tetrafluoroborate is reacted in a solution of acetonitrile with a sulfhydryl ion exchange resin, as described in (Z!cytg I ey., 200, 24, 123Y, to obtain thiol 24.6, M-5H. Optionally, the above-described diazotization reactions are carried out on carbon esters 24.3 instead of carboxylic acids 24.5.

Наприклад, 2,4-діамінобензальдегід 24.7 (Аріп СПпетісаі5) піддають реакції з одним молярним еквівалентом метилпірувату 24.2 у метанолі у присутності основи, такої як піперидин, для одержання метил-7-амінохінолін-2-карбоксилат 24.8. Основний гідроліз продукту з застосуванням одного молярного еквівалента гідроксиду літію у водному метанолі, після цього дає на виході карбонову кислоту 24.9. Аміно- заміщену карбонову кислоту після цього перетворюють на тетрафтороборат діазонію 24.10 шляхом реакції з нітритом натрію та тетрафтороборною кислотою. Сіль діазонію нагрівають у водному розчині для одержання /7-гідроксихінолін-2-карбонової кислоти, 24.11, 725ОН. В альтернативному варіанті тетрафтороборат діазонію нагрівають у водному органічному розчині з одним молярним еквівалентом броміду міді та броміду літію для одержання 7-бромохінолін-2-карбонової кислоти 24.11, ХеВг. В альтернативному варіанті тетрафтороборат діазонію 24.10 піддають реакції у розчині ацетонітрилу з сульфгідриловою формою іонообмінної смоли, як описано у (З!ииг Гей., 2000, 24, 123), для одержання 7- меркаптохінолін-2-карбонової кислоти 24.11, 7-5Н.For example, 2,4-diaminobenzaldehyde 24.7 (Arip SPpetisai5) is reacted with one molar equivalent of methylpyruvate 24.2 in methanol in the presence of a base such as piperidine to give methyl 7-aminoquinoline-2-carboxylate 24.8. Basic hydrolysis of the product using one molar equivalent of lithium hydroxide in aqueous methanol then yields the carboxylic acid 24.9. The amino-substituted carboxylic acid is then converted to diazonium tetrafluoroborate 24.10 by reaction with sodium nitrite and tetrafluoroboric acid. The diazonium salt is heated in an aqueous solution to obtain /7-hydroxyquinoline-2-carboxylic acid, 24.11, 725OH. Alternatively, diazonium tetrafluoroborate is heated in an aqueous organic solution with one molar equivalent of copper bromide and lithium bromide to give 7-bromoquinoline-2-carboxylic acid 24.11, HeVg. In an alternative version, diazonium tetrafluoroborate 24.10 is reacted in an acetonitrile solution with the sulfhydryl form of an ion exchange resin, as described in (Z!iig Hey., 2000, 24, 123), to obtain 7-mercaptoquinoline-2-carboxylic acid 24.11, 7-5Н.

Застосовуючи вищезгадані процедури, але з використанням замість 2,4-діамінобензальдегіду 24.7 інших амінобензальдегідів 24.1, одержують відповідні аміно-, гідрокси-, бромо- або меркапто-заміщені хінолін-2-карбонові кислоти 24.6. По-різному заміщені хінолінкарбонові кислоти та естери після цього перетворюють, як описано нижче (Схеми 25-27), на фосфонат-вмісні похідні.Applying the aforementioned procedures, but using other aminobenzaldehydes 24.1 instead of 2,4-diaminobenzaldehyde 24.7, the corresponding amino-, hydroxy-, bromo- or mercapto-substituted quinoline-2-carboxylic acids 24.6 are obtained. The variously substituted quinoline carboxylic acids and esters are then converted, as described below (Schemes 25-27), into phosphonate-containing derivatives.

На Схемі 25 показано одержання хінолін-2-карбонових кислот, які включають фосфонатний компонент, приєднаний до хінолінового кільця за допомогою атома кисню або сірки. У цій процедурі аміно-заміщений хінолін-2-карбоксилатний естер 25.1 перетворюють шляхом процедури діазотування, як описано вище (Схема 24), на відповідний фенол або тіол 25.2. Останню сполуку після цього піддають реакції з діалкілгідроксиметилфосфонатом 25.3 в умовах реакції Міцунобу для одержання фосфонатного естеру 25.4. Одержання ароматичних етерів за допомогою реакції Міцунобу описано, наприклад, у (публікаціяхScheme 25 shows the preparation of quinoline-2-carboxylic acids that include a phosphonate component attached to the quinoline ring via an oxygen or sulfur atom. In this procedure, the amino-substituted quinoline-2-carboxylate ester 25.1 is converted by the diazotization procedure as described above (Scheme 24) to the corresponding phenol or thiol 25.2. The latter compound is then reacted with dialkylhydroxymethylphosphonate 25.3 under Mitsunobu reaction conditions to obtain phosphonate ester 25.4. Preparation of aromatic ethers using the Mitsunobu reaction is described, for example, in (publications

Сотргенепзіме Огдапіс Тгапетогтаїіоп5, Бу К.С. І агоск, МСН, 1989, р.448, та Адмапсей Огдапіс Спетівігу,Sotrgenepzime Ogdapis Tgapetogtaiiop5, Bu K.S. I agosk, MSN, 1989, p. 448, and Admapsei Ogdapis Spetivigu,

Рапй В., Бу Р.А. Сагеу апа А.). Зупарего, Ріепит, 2001, р.153-4ї. Фенол або тіофенол та спиртовий компонент піддають реакції між ними в апротонному розчиннику, такому, як, наприклад, тетрагідрофуран, у присутності діалкілазодикарбоксилату та триарилфосфіну для одержання тіоетерних продуктів 25.5.Rapy V., Bu R.A. Sageu apa A.). Zuparego, Riepyt, 2001, pp. 153-4. Phenol or thiophenol and an alcohol component are reacted between them in an aprotic solvent such as, for example, tetrahydrofuran in the presence of dialkyl azodicarboxylate and triarylphosphine to give thioether products 25.5.

Основний гідроліз етерної групи, наприклад, із застосуванням одного молярного еквівалента гідроксиду літію у водному метанолі, після цього дає на виході карбонову кислоту 25.6.Basic hydrolysis of the ether group, for example, using one molar equivalent of lithium hydroxide in aqueous methanol, then yields the carboxylic acid 25.6.

Наприклад, метил 6-аміно-2-хінолінкарбоксилат 25.7, одержаний, як описано у І. Неї. Спет., 1989, 26, 929), перетворюють, за допомогою вищеописаної процедури діазотування, на метил б-меркаптохінолін-2- карбоксилат 25.8. Цей матеріал піддають реакції з діалкілгідроксиметилфосфонатом 25.9 (Аїагісп) у присутності діетилазодикарбоксилату та трифенілфосфіну у розчині тетрагідрофурану для одержання тіоетеру 25.10. Основний гідроліз після цього забезпечує карбонову кислоту 25.11.For example, methyl 6-amino-2-quinolinecarboxylate 25.7, obtained as described by I. Nei. Spet., 1989, 26, 929), converted, using the above-described diazotization procedure, to methyl b-mercaptoquinoline-2-carboxylate 25.8. This material is reacted with dialkylhydroxymethylphosphonate 25.9 (Aiagisp) in the presence of diethylazodicarboxylate and triphenylphosphine in tetrahydrofuran solution to give thioether 25.10. Basic hydrolysis after that provides carboxylic acid 25.11.

Застосовуючи вищезгадані процедури, але з використанням замість метил б-аміно-2-хінолін карбоксилату 25.7 інших амінохінолінкарбонових естерів 254 та/або інших діалкілгідроксиметилфосфонатів 25.9 одержують відповідні фосфонатноестерні продукти 25.3.Applying the aforementioned procedures, but using instead of methyl b-amino-2-quinoline carboxylate 25.7, other aminoquinoline carboxylic esters 254 and/or other dialkylhydroxymethylphosphonates 25.9, the corresponding phosphonate ester products 25.3 are obtained.

Схема 26 пояснює одержання хінолін-2-карбонових кислот, які включають фосфонатні естери, приєднані до хінолінового кільця за допомогою насиченого або ненасиченого вуглецевого ланцюга. У цій послідовності реакцій бромо-заміщений хінолінкарбоновий оестер 26.1 з'єднують, за допомогою каталізованої паладієм реакції Хека, з діалкілалкенілфосфонатом 26.2. З'єднання арилгалідів з олефінами за допомогою реакції Хека описано, наприклад, у (публікації Адмапсед Огдапіс Спетівігу, Бу Е.А. Сагеу апаScheme 26 explains the preparation of quinoline-2-carboxylic acids that include phosphonate esters attached to the quinoline ring via a saturated or unsaturated carbon chain. In this sequence of reactions, the bromo-substituted quinoline carboxylic ester 26.1 is combined, with the help of a palladium-catalyzed Heck reaction, with the dialkylalkenyl phosphonate 26.2. The connection of aryl halides with olefins by means of the Heck reaction is described, for example, in (the publication of Admapsed Ogdapis Spitivigu, Bu EA Sageu apa

А.). Бипабего, Ріепит, 2001, р.5О3ЗЯ|. Арилбромід та олефін з'єднують у полярному розчиннику, такому як диметилформамід або одіоксан, у присутності паладієвого(0) каталізатора, такого як тетракіс(трифенілфосфін)паладієвий(0) або паладієвий(Ії) каталізатор, такий як ацетат паладію), і, необов'язково у присутності основи, такої як триетиламін або карбонат калію.AND.). Bypabego, Riepyt, 2001, p. 5О3ZЯ|. The aryl bromide and olefin are coupled in a polar solvent such as dimethylformamide or odioxane in the presence of a palladium(0) catalyst such as tetrakis(triphenylphosphine)palladium(0) or a palladium(II) catalyst such as palladium acetate), and, optionally necessarily in the presence of a base such as triethylamine or potassium carbonate.

Таким чином, з'єднання шляхом реакції Хека бромо-сполуки 26.1 та олефіну 26.2 забезпечує олефіновий естер 26.3. Гідроліз, наприклад, шляхом реакції з гідроксидом літію у водному метанолі, або шляхом обробки естеразою свинячої печінки після цього дає на виході карбонову кислоту 26.4. Ненасичену карбонову кислоту 26.4 необов'язково відновлюють для одержання насиченого аналога 26.5. Реакцію відновлення здійснюють хімічним шляхом, наприклад, шляхом застосування диіміду або диборану, як описано у (публікації Сотргепепзіме Огдапіс Тгапвіогтаїйоп5, ру К.С. Гагоск, МОН, 1989, р.5). Наприклад, метил 7-бромохінолін-2-карбоксилат, 26.6, одержаний, як описано у (публікації У. Гарейей Сотр.Thus, the connection by the Heck reaction of the bromo-compound 26.1 and the olefin 26.2 provides the olefinic ester 26.3. Hydrolysis, for example, by reaction with lithium hydroxide in aqueous methanol, or by treatment with porcine liver esterase, then yields the carboxylic acid 26.4. The unsaturated carboxylic acid 26.4 is optionally reduced to obtain the saturated analogue 26.5. The reduction reaction is carried out chemically, for example, by using diimide or diborane, as described in (publication Sotrgepepzime Ogdapis Tgapviogtaiyop5, ru KS Gagosk, MES, 1989, p.5). For example, methyl 7-bromoquinoline-2-carboxylate, 26.6, was obtained as described in (the publication of U. Garayei Sotr.

Кайдіорпагт, 1998, 41, 1103), піддають реакції у диметилформаміді при 60"С з діалкілвінілфосфонатом 26.7 (АІагісп) у присутності 2мол.бо тетракісстрифенілфосфін)упаладію та триетиламіну для одержання з'єднаного продукту 26.8. Продукт після цього піддають реакції з гідроксидом літію у водному тетрагідрофурані для одержання карбонової кислоти 26.9. Останню сполуку піддають реакції з диімідом, одержаним шляхом основного гідролізу діетилазодикарбоксилату, як описано у (публікації Апдему. Спет.Kaidiorpagt, 1998, 41, 1103), react in dimethylformamide at 60°C with dialkylvinylphosphonate 26.7 (Alagisp) in the presence of 2 mol.bo tetrakistriphenylphosphine)upaladium and triethylamine to obtain the combined product 26.8. The product is then reacted with lithium hydroxide in aqueous tetrahydrofuran to obtain carboxylic acid 26.9. The latter compound is reacted with a diimide obtained by basic hydrolysis of diethylazodicarboxylate, as described in (published by Apdem. Spet.

ЇІпї. ЕЯ., 4, 271, 1965), для одержання на виході насиченого продукту 26.10.Yipi. EYA., 4, 271, 1965), to obtain at the output a saturated product 26.10.

Застосовуючи вищезгадані процедури, але з використанням замість метил 6-бромо-2- хінолінкарбоксилату 26.6 інших бромохінолінкарбонових естерів 26.1 та/або інших діалкілалкенілфосфонатів 26.2, одержують відповідні фосфонатноестерні продукти 26.4 та 26.5.Applying the aforementioned procedures, but using instead of methyl 6-bromo-2-quinoline carboxylate 26.6, other bromoquinoline carboxylic esters 26.1 and/or other dialkylalkenyl phosphonates 26.2, the corresponding phosphonate ester products 26.4 and 26.5 are obtained.

На Схемі 27 показано одержання хінолін-2-карбонових кислот 27.5, у яких фосфонатна група є приєднаною за допомогою атома азоту та алкіленового ланцюга. У цій послідовності реакцій метил амінохінолін-2-карбоксилат 27.1 піддають реакції з фосфонатним альдегідом 27.2 в умовах відновного амінування для одержання аміноалкільного продукту 27.3. Одержання амінів за допомогою процедур відновного амінування описано, наприклад, у (публікаціях Сотргепепвзіме Огдапіс Тгапвіогтаїйоп5, ру Б.С.Scheme 27 shows the preparation of quinoline-2-carboxylic acids 27.5, in which the phosphonate group is attached via a nitrogen atom and an alkylene chain. In this sequence of reactions, methyl aminoquinoline-2-carboxylate 27.1 is reacted with phosphonate aldehyde 27.2 under reductive amination conditions to obtain the aminoalkyl product 27.3. The production of amines using reductive amination procedures is described, for example, in (publications Sotrgepepvzime Ogdapis Tgapviogtaiyop5, ru B.S.

І агоск, УСН, р 421, та Аамапсейд Огдапіс Спетізігу, Рагі В, ру Р.А. Сагеу апа в.). Зпарего, Ріепит, 2001, р.2691. У цій процедурі амінний компонент та альдегідний або кетоновий компонент піддають реакції між ними у присутності відновника, такого, як, наприклад, боран, ціаноборогідрид натрію, триацетоксиборогідрид натрію або дііззобутилалюмогідрид, необов'язково у присутності кислоти Льюїса, такої як тетраізопропоксид титану, як описано у |у. Огд. Спет., 55, 2552, 19901. ЕЄстерний продукт 27.4 після цього гідролізують для одержання на виході вільної карбонової кислоти 27.5.I agosk, USN, p 421, and Aamapseid Ogdapis Spetizighu, Ragi V, ru R.A. Sageu apa v.). Zparego, Riepyt, 2001, p. 2691. In this procedure, the amine component and the aldehyde or ketone component are reacted with each other in the presence of a reducing agent such as, for example, borane, sodium cyanoborohydride, sodium triacetoxyborohydride, or diisobutylaluminum hydride, optionally in the presence of a Lewis acid such as titanium tetraisopropoxide, as described in in Ogd. Spet., 55, 2552, 19901. The ester product 27.4 is then hydrolyzed to yield the free carboxylic acid 27.5.

Наприклад, метил 7-амінохінолін-2-карбоксилат 27.6, одержаний, як описано у |У. Атег. Спет. 5ос., 987, 109, 6201, піддають реакції з діалкілформілметилфосфонатом 27.7 (Айгога) у розчині метанолу у присутності борогідриду натрію для одержання алкілованого продукту 27.8. Естер після цього гідролізують, як описано вище, для одержання на виході карбонової кислоти 27.9. Застосовуючи вищезгадані процедури, але з використанням замість формілметил фосфонату 27.2 інших формілалкілфосфонатів та/або інших амінохінолінів 27.1, одержують відповідні продукти 27.5.For example, methyl 7-aminoquinoline-2-carboxylate 27.6, obtained as described in |U. Ateg. Spent 5os., 987, 109, 6201, react with dialkylformylmethylphosphonate 27.7 (Aygoga) in a methanol solution in the presence of sodium borohydride to obtain the alkylated product 27.8. The ester is then hydrolyzed as described above to yield the carboxylic acid 27.9. Applying the aforementioned procedures, but using instead of formylmethyl phosphonate 27.2 other formylalkylphosphonates and/or other aminoquinolines 27.1, the corresponding products 27.5 are obtained.

«Єхема їх"Yehema them

ЄС ноіснасоКОвEU noissoKOv

ДО птн КИ -К я нн НЕ. ом си в Я. ом зм Я хе 5 рі й 554 шик й т виш цит З оре нотХ С ут (вена КС Я овTO ptn KI -K i nn NO. om si v Ya. om zm Ya he 5 ri y 554 shik y t vish cit Z ore notH S ut (vena KS Ya ov

Привиза 25.5 255 і шо тво ши нар урнровв нате зуб --нншчPrivyza 25.5 255 and what is your tooth

І2; о ща ков ні Й г ще й я "її з глI2; o shka kov no And g still and I "her with ch

Схема збScheme of collection

ЄСпосійEuropean Union

І В сном ДЗ ве как в сн сне у нен, МВAnd In a dream DZ ve kak in a dream u nen, MV

К ну оюв ж А - (-- 800 ФвеснісненвюнОви зв ва 28.иK nu oyuv same A - (-- 800 FvesnisnenvyunOvy zv va 28.y

Ти й Й пи СУ гот ів'счонсносньсн. ЯМ он ТИР КСне дн -- А рен жа 007 285 їн і ЗYou and Y pi SU got iv'schonsnosnsn. YAM on TIR KSne dn -- A ren zha 007 285 yen and Z

Приклад сне ОНОВ ши і ять вч нийAn example is ONOV shi and yat uch ny

МА я лом 257 С а Ме та 5 зе 5 ж ле ко о ех іднкккнтяюMA ya lom 257 S a Me ta 5 ze 5 zh le ko o eh idnkkkntyayu

ТА вк юрTA vk yur

КЕ зл зв 4KE zl zv 4

Схею»з 27Scheyu" from 27

Спосіб садом АВР СИ мое я ерThe method of garden AVR SY moe i er

Кок иют иа мз 9 л а ри з «і «БОТО сення я ФKok iyut ia mz 9 la ry z "i "BOTO today I F

ЕРИ КОНУОВ КА. ОМ ее МІЯ як тА 5 оце і: зга йERI KONUOV KA. OM ee MIYA as tA 5 oce i: zga y

Прикпад но - че, ді ОнРЮКОНА МИ понеокстаюв ше Ка у 00 (ВОвРІЮЮНУСНО Ся Пан:Prykpad no - che, di OnRYUKON WE poneokstayuv she Ka at 00 (VOVRIYUYUNUSNO Xia Pan:

Хе Ти м нн ньHeh You m nn n

Фя 1 шх й ща 9Fya 1 shh and shcha 9

Схема я ть а, п яз т й Гей Ко Га дь ш-е С То варThe scheme of y t a, pyas t y Hey Ko Ga dy sh-e S To var

НАСТОДОН рнню ою вн оВХ явно Кона ва ВИ" 8 2 -а А днава сна ня -- КО -й, «тр а сNASTODON rnyu oyu vn oVH clearly Kona va VI" 8 2 -a A dnava sna nya -- KO -y, "tra s

Ха еВ ху Бе пеHa eV hu Be pe

ХО г п Здсю пеHO g p Zdsyu pe

На не о НН р бе Я вн її ВК моти оп ово ди з-а щ- ке 257 о зв г же 8 83On ne o NN rbe Ya vn her VC moty op ovo di z-a shke 257 o zv g same 8 83

Сена 29, І й ту ? т пт,Sena 29, And that one? th fri

ОО і ши ни; нн ви и Я С наб сооо ву сосно вки СД юх вва? тооєнме мі ра 233 ре 298 я бю вся воOO and shi ny; nn you and I S nab sooo vu sosno vky SD yuh vva? tooyenme mi ra 233 re 298 i byu all vo

Х бчрдвним 0 воло еитч В. ва Я СЯ Ву й ї. с вк гі аж 25.5. зX bchrdvnym 0 volo eitch V. va I SYA Vu y i. from wk to 25.5. with

Одержання похідних фенілаланіну 9.1 та 10.1, які містять фосфонатні компоненти або їх прекурсори.Preparation of phenylalanine derivatives 9.1 and 10.1, which contain phosphonate components or their precursors.

Схема 28 пояснює одержання похідної гідроксиметилоксазолідину 9.1, у якій замісник А є або групою зв'язок-Р(ІОХОВ")2 або її прекурсором, таким як (ОНІ, ІЗНІ Вг. У цій послідовності реакцій заміщений фенілаланін 28.1, у якому А є таким, як визначено вище, перетворюють, через проміжні сполуки 28.2-28.9, на гідроксиметиловий продукт 9.1. Умови реакції для кожного етапу у послідовності є такими, як описані вище для відповідного етапу, показаного на Схемі 5. Перетворення замісника А на групу зв'язок-Р(ОХОВ 2 здійснюють на будь-якому зручному етапі у послідовності реакцій або після включення реагента 9.1 у проміжні сполуки 9.5 (Схема 9). Конкретні приклади одержання гідроксиметилоксазолідинонового реагента 9.1 показано нижче (Схеми 30-31).Scheme 28 explains the preparation of the hydroxymethyloxazolidine derivative 9.1, in which the substituent A is either the bonding group -P(IOHOV")2 or its precursor, such as (HONI, IZNI Hg. In this sequence of reactions, substituted phenylalanine 28.1, in which A is , as defined above, is converted, via intermediates 28.2-28.9, to the hydroxymethyl product 9.1.The reaction conditions for each step in the sequence are as described above for the corresponding step shown in Scheme 5. Conversion of substituent A to the bond group- P(OHOV 2) is carried out at any convenient stage in the sequence of reactions or after the inclusion of reagent 9.1 in intermediate compounds 9.5 (Scheme 9). Specific examples of obtaining hydroxymethyloxazolidinone reagent 9.1 are shown below (Schemes 30-31).

Схема 29 пояснює одержання оксиранової проміжної сполуки 10.1, у якій замісник А є або групою зв'язок-Р(ІОХОВ")2 або її прекурсором, таким як (ОНІ, ІЗНІ Вг. У цій послідовності реакцій заміщений фенілаланін 29.1, у якому А є таким, як визначено вище, перетворюють, через проміжні сполуки 29.2-29.6 на оксиран 10.1. Умови реакції для кожного етапу у послідовності є такими, як описані вище для відповідного етапу, показаного на Схемі 2. Перетворення замісника А на групу зв'язок-"Р(ІОХОВ 2 здійснюють на будь-якому зручному етапі у послідовності реакцій, або після включення реагента 10.1 у проміжні сполуки 9.5 (Схема 10). Конкретні приклади одержання оксиранового реагента 10.1 показано нижче (Схеми 32-34).Scheme 29 explains the preparation of the oxirane intermediate compound 10.1, in which the substituent A is either the bonding group -P(IOHOV")2 or its precursor, such as (OHNI, IZNI Hg. In this sequence of reactions, substituted phenylalanine 29.1, in which A is as defined above, is converted via intermediates 29.2-29.6 to oxirane 10.1. The reaction conditions for each step in the sequence are as described above for the corresponding step shown in Scheme 2. Conversion of substituent A to the linkage group-" P(IOHOV 2) is carried out at any convenient stage in the sequence of reactions, or after the inclusion of reagent 10.1 in intermediate compounds 9.5 (Scheme 10). Specific examples of obtaining oxirane reagent 10.1 are shown below (Schemes 32-34).

На Схемі 30 показано одержання гідроксиметилоксазолідинонів 30.9, у яких фосфонатноестерний компонент є приєднаним безпосередньо до фенільного кільця. У цій процедурі бромо-заміщений фенілаланін 30.1 перетворюють, застосовуючи серію реакцій, які пояснюються на Схемі 28, на бромофенілоксазолідинон 30.2. Бромофенільну сполуку після цього з'єднують у присутності паладієвого(0) каталізатора з діалкілфосфітом 30.3 для одержання фосфонатного продукту 30.4. Реакцію між арилбромідом та діалкілфосфітами для одержання на виході арилфосфонатів описано у (публікаціяхScheme 30 shows the preparation of hydroxymethyloxazolidinones 30.9, in which the phosphonate ester component is attached directly to the phenyl ring. In this procedure, bromo-substituted phenylalanine 30.1 is converted, using a series of reactions explained in Scheme 28, to bromophenyloxazolidinone 30.2. The bromophenyl compound is then combined in the presence of a palladium(0) catalyst with dialkyl phosphite 30.3 to obtain the phosphonate product 30.4. The reaction between aryl bromide and dialkyl phosphites to yield aryl phosphonates is described in (publications

Зупіпевів, 56,1981, та У. Мей. Спет., 1992, 35, 1371).Zupipeviv, 56, 1981, and U. May. Spet., 1992, 35, 1371).

Реакцію здійснюють в інертному розчиннику, такому як толуол або ксилол, при приблизно 100"С, у присутності паладієвого(0) каталізатора, такого як тетракіс(трифенілфосфін)паладій, та третинної органічної основи, такої як триетиламін. Карбометокси-замісник в одержаному в результаті фосфонатному естері 30.4 після цього відновлюють борогідридом натрію до відповідної похідної гідроксиметилу 30.5, застосовуючи вищеописану процедуру (Схема 28). Наприклад, З-бромофенілаланін 30.6, одержаний, як описано у (Рері. Кев5., 1990, 3, 176), перетворюють, застосовуючи послідовність реакцій, показану на Схемі 28, на метиловий естер 4-(3-бромо-бензил)-2-оксо-оксазолідин-5-карбонової кислоти 30.7. Цю сполуку після цього з'єднують з діалкілфосфітом 30.3 у розчині толуолу при дефлегмації у присутності каталітичної кількості тетракіс(трифенілфосфін)паладію(0) та триетиламіну для одержання фосфонатного естеру 30.8.The reaction is carried out in an inert solvent such as toluene or xylene at about 100°C in the presence of a palladium(0) catalyst such as tetrakis(triphenylphosphine)palladium and a tertiary organic base such as triethylamine. The carbomethoxy substituent in the resulting phosphonate ester 30.4 is then reduced with sodium borohydride to the corresponding hydroxymethyl derivative 30.5 using the procedure described above (Scheme 28). For example, 3-bromophenylalanine 30.6, prepared as described in (Reri. Kev5., 1990, 3, 176), is converted using the reaction sequence shown in Scheme 28 for 4-(3-bromo-benzyl)-2-oxo-oxazolidine-5-carboxylic acid methyl ester 30.7 This compound is then coupled with dialkyl phosphite 30.3 in toluene solution under reflux in the presence catalytic amount of tetrakis(triphenylphosphine)palladium(0) and triethylamine for obtaining phosphonate ester 30.8.

Карбометокси-замісник після цього відновлюють борогідридом натрію, як описано вище, для одержання гідроксиметилового продукту 30.9.The carbomethoxy substituent is then reduced with sodium borohydride as described above to give the hydroxymethyl product 30.9.

Застосовуючи вищезгадані процедури, але з використанням замість З-бромофенілаланіну 30.6 інших бромофенілаланінів 30.1 та/або інших діалкілфосфітів 30.3 одержують відповідні продукти 30.5.Applying the above procedures, but using instead of C-bromophenylalanine 30.6 other bromophenylalanines 30.1 and/or other dialkyl phosphites 30.3, the corresponding products 30.5 are obtained.

Схема 31 пояснює одержання фосфонат-вмісних гідроксиметилоксазолідинонів 31.9 та 31.12, у яких фосфонатна група є приєднаною за допомогою гетероатома та вуглецевого ланцюга. У цій послідовності реакцій гідрокси- або тіо-заміщений фенілаланін 31.1 перетворюють на бензиловий естер 31.2 за допомогою традиційної каталізованої кислотою реакції естерифікації. Після цього захищають гідроксильну або меркапто-групу. Захист фенілгідроксильної та тіольної груп описано, відповідно, у (публікаціяхScheme 31 explains the preparation of phosphonate-containing hydroxymethyloxazolidinones 31.9 and 31.12, in which the phosphonate group is attached via a heteroatom and a carbon chain. In this sequence of reactions, hydroxy- or thio-substituted phenylalanine 31.1 is converted to benzyl ester 31.2 using a traditional acid-catalyzed esterification reaction. After that, the hydroxyl or mercapto group is protected. The protection of phenylhydroxyl and thiol groups is described, respectively, in (publications

Ргоїесіїме Сгоирз5 іп Огдапіс Зупіпеві5, бу Т.М. сгеепе і Р.б.М. М/шів, УМіІєу, Зесопа Еайоп 1990, р.10, апа р.277|. Наприклад, гідроксильний та тіольний замісники можуть бути захищені як триалкілсилілокси-групи.Rgoiesiime Sgoyrz5 ip Ogdapis Zupipevi5, bu T.M. sgeepe and R.b.M. M/shiv, UMiIeu, Zesopa Eayop 1990, p.10, apa p.277|. For example, hydroxyl and thiol substituents can be protected as trialkylsilyloxy groups.

Триалкілсилільні групи вводять шляхом реакції фенолу або тіофенолу з хлоротриалкілсиланом та основою, такою як імідазол, наприклад, як описано у (публікації Ргоїесіїме сгоимире5 іп Огдапіс Зупіпевів, БуTrialkylsilyl groups are introduced by reacting phenol or thiophenol with a chlorotrialkylsilane and a base such as imidazole, for example as described in

Т.М. Стеєепе апа Р.С.М. УУцїв, УМієу, Зесопа Еайіоп 1990, р.10, р.68-86). В альтернативному варіанті тіольні замісники захищають шляхом перетворення на трет-бутиловий або адамантиловий тіоетери, або 4- метоксибензилові тіоетери, одержані шляхом реакції між тіолом та 4-метоксибензилхлоридом у присутності гідроксиду амонію, як описано у Ви. Спет. 5ос. Урп., 37, 433, 1974). Захищений естер 31.3 після цього піддають реакції з фталевим ангідридом, як описано вище (Схема 28) для одержання фталіміду 31.4. Бензиловий естер після цього видаляють, наприклад, шляхом каталітичної гідрогенізації або шляхом обробки водною основою, для одержання карбонової кислоти 31.5. Цю сполуку перетворюють за допомогою серії реакцій, показаних на Схемі 28, на карбометоксіоксазолідинон 31.6, застосовуючи на кожному етапі такі самі умови, які є описаними вище (Схема 28). Захищену ОН або 5Н групу після цього піддають депротекції. Депротекцію фенолів та тіофенолів описано у (публікації Ргоїесіїме Сгоцйирз іп ОгдапісT.M. Steeepe apa R.S.M. UUtsiv, UMieu, Zesopa Eaiiop 1990, p. 10, p. 68-86). Alternatively, the thiol substituents are protected by conversion to tert-butyl or adamantyl thioethers, or 4-methoxybenzyl thioethers obtained by reaction between the thiol and 4-methoxybenzyl chloride in the presence of ammonium hydroxide as described in Vi. Spent 5 people Urp., 37, 433, 1974). The protected ester 31.3 is then reacted with phthalic anhydride as described above (Scheme 28) to give phthalimide 31.4. The benzyl ester is then removed, for example, by catalytic hydrogenation or by treatment with an aqueous base to give the carboxylic acid 31.5. This compound was converted by a series of reactions shown in Scheme 28 to carbomethoxyoxazolidinone 31.6 using the same conditions as described above at each step (Scheme 28). The protected OH or 5H group is then deprotected. The deprotection of phenols and thiophenols is described in (the publication of Rgoiesiime Sgotsiirz ip Ogdapis

Зупіпевзіз, бу Т.МУ. Стеєпе апа Р.С.М. УУціїв, УМіІеу, Зесопа Еайоп 1990, р.| Наприклад, триалкілсилілові етери або тіоетери можуть бути піддані депротекції шляхом обробки фторидом тетраалкіламонію в інертному розчиннику, такому як тетрагідрофуран, як описано у (У. Ат Спет. 5ос., 94, 6190, 19721. Трет- бутилові або адамантилові тіоетери перетворюють на відповідні тіоли шляхом обробки трифтороацетатом ртуті у водному розчині оцтової кислоти при навколишній температурі, як описано у (Спет. Рпагт. Виї., 26, 1576, 1978). Одержаний в результаті фенол або тіол 31.7 після цього піддають реакції з гідроксиалкілфосфонатом 31.20 в умовах реакції Міцунобу, як описано вище (Схема 25), для одержання етеру або тіоетеру 31.8. Останню сполуку після цього відновлюють борогідридом натрію, як описано вище (Схема 28), для одержання аналога гідроксиметилу 31.9. в альтернативному варіанті фенол або тіофенол 31.7 піддають реакції З діалкілбромоалкілфосфонатом 31.10 для одержання продукту алкілування 31.11. Реакцію алкілування здійснюють у полярному органічному розчиннику, такому як диметилформамід, ацетонітрил та інші, необов'язково у присутності йодиду калію і у присутності неорганічної основи, такої як карбонат калію або цезію, або органічної основи, такої як діазабіциклононен або диметиламінопіридин. Етерний або тіоетерний продукт після цього відновлюють борогідридом натрію для одержання сполуки гідроксиметилу 31.12.Zupipevziz, bu T.MU. Steepe apa R.S.M. UUtsiv, UMiIeu, Zesopa Eayop 1990, r.| For example, trialkylsilyl ethers or thioethers can be deprotected by treatment with tetraalkylammonium fluoride in an inert solvent such as tetrahydrofuran, as described in (U. At Spec. 5os., 94, 6190, 19721. Tert-butyl or adamantyl thioethers are converted to the corresponding thiols by treatment with mercury trifluoroacetate in aqueous acetic acid solution at ambient temperature as described in (Spet. Rpagt. Vii., 26, 1576, 1978). The resulting phenol or thiol 31.7 is then reacted with hydroxyalkylphosphonate 31.20 under Mitsunobu reaction conditions, as described above (Scheme 25) to give the ether or thioether 31.8. The latter compound is then reduced with sodium borohydride as described above (Scheme 28) to give the hydroxymethyl analog 31.9. Alternatively, phenol or thiophenol 31.7 is reacted with dialkyl bromoalkylphosphonate 31.10 to obtaining the alkylation product 31.11. The alkylation reaction is carried out in a polar organic solvent, such as di methylformamide, acetonitrile and others, optionally in the presence of potassium iodide and in the presence of an inorganic base such as potassium or cesium carbonate or an organic base such as diazabicyclononene or dimethylaminopyridine. The ether or thioether product is then reduced with sodium borohydride to obtain the hydroxymethyl compound 31.12.

Наприклад, З3-гідроксифенілаланін 31.13 (Ріка) перетворюють на бензиловий естер 31.14 за допомогою традиційної каталізованої кислотою реакції естерифікації. Естер після цього піддають реакції з трет-бутилхлородиметилсиланом та імідазолом у диметилформаміді для одержання силілового етеру 31.15. Захищений етер після цього піддають реакції з фталевим ангідридом, як описано вище (Схема 28), для одержання на виході фталімідо-захищеної сполуки 31.16. Основний гідроліз, наприклад, шляхом реакції з гідроксидом літію у водному метанолі, після цього забезпечує карбонову кислоту 31.17. Цю сполуку після цього перетворюють за допомогою серії реакцій, показаних на Схемі 28, на карбометокси- заміщений оксазолідинон 31.18. Силілову захисну групу після цього видаляють шляхом обробки фторидом тетрабутиламонію у тетрагідрофурані при навколишній температурі для одержання фенолу 31.19.For example, 3-hydroxyphenylalanine 31.13 (Rica) is converted to the benzyl ester 31.14 using a traditional acid-catalyzed esterification reaction. The ester is then reacted with tert-butylchlorodimethylsilane and imidazole in dimethylformamide to give silyl ether 31.15. The protected ether is then reacted with phthalic anhydride as described above (Scheme 28) to afford the phthalimido-protected compound 31.16. Basic hydrolysis, for example by reaction with lithium hydroxide in aqueous methanol, then provides the carboxylic acid 31.17. This compound is then converted via a series of reactions shown in Scheme 28 to the carbomethoxy-substituted oxazolidinone 31.18. The silyl protecting group is then removed by treatment with tetrabutylammonium fluoride in tetrahydrofuran at ambient temperature to afford phenol 31.19.

Останню сполуку піддають реакції з діалкілгідроксиметилфосфонатом 31.20, діетилазодикарбоксилатом та трифенілфосфіном за допомогою реакції Міцунобу, як описано вище (Схема 25), для одержання на виході фенольного етеру 31.21. Карбометокси-групу після цього відновлюють шляхом реакції з борогідридом натрію, як описано вище, для одержання карбінолу 31.22.The latter compound is reacted with dialkylhydroxymethylphosphonate 31.20, diethyl azodicarboxylate, and triphenylphosphine via the Mitsunobu reaction as described above (Scheme 25) to yield the phenolic ether 31.21. The carbomethoxy group is then reduced by reaction with sodium borohydride as described above to give carbinol 31.22.

Застосовуючи вищезгадані процедури, але з використанням замість З-гідроксифенілаланіну 31.13 інших гідрокси- або меркапто-заміщених фенілаланінів 31.1 та/або інших діалкілгідроксиалкілфосфонатів 31.20 одержують відповідні продукти 31.9.Applying the above procedures, but using instead of 3-hydroxyphenylalanine 31.13 other hydroxy- or mercapto-substituted phenylalanines 31.1 and/or other dialkylhydroxyalkylphosphonates 31.20, the corresponding products 31.9 are obtained.

Як ще один приклад способів, які пояснюються на Схемі 31,4-меркаптофенілаланін 31.23, одержаний, як описано у |У. Атег. Спет. Бос., 1997, 119, 7173), перетворюють на бензиловий естер 31.24 за допомогою традиційної каталізованої кислотою реакції естерифікації. Меркапто-групу після цього захищають шляхом перетворення на 5З-адамантилову групу шляхом реакції з 1-адамантанолом та трифторооцтовою кислотою при навколишній температурі, як описано у (Спет. Рпагпт. Виї., 26, 1576, 1978). Аміногрупу після цього перетворюють на фталімідо-групу, як описано вище, і естерний компонент гідролізують водною основою для одержання карбонової кислоти 31.27. Останню сполуку після цього перетворюють за допомогою серії реакцій, показаних на Схемі 28, на карбометоксіоксазолідинон 31.28.As another example of the methods illustrated in Scheme 31,4-mercaptophenylalanine 31.23 was prepared as described in |U. Ateg. Spent Bos., 1997, 119, 7173), are converted to benzyl ester 31.24 using a traditional acid-catalyzed esterification reaction. The mercapto group is then protected by conversion to a 53-adamantyl group by reaction with 1-adamantanol and trifluoroacetic acid at ambient temperature as described in (Spet. Rpagpt. Vii., 26, 1576, 1978). The amino group is then converted to a phthalimido group as described above, and the ester component is hydrolyzed with an aqueous base to give the carboxylic acid 31.27. The latter compound is then converted via a series of reactions shown in Scheme 28 to carbomethoxyoxazolidinone 31.28.

Адамантилову захисну групу після цього видаляють шляхом обробки тіоетеру 31.28 ацетатом ртуті у трифторооцтовій кислоті при 0"С, як описано у (Спет. Ріагт. Виї., 26, 1576, 1978), для одержання тіолу 31.29. Тіол після цього піддають реакції з одним молярним еквівалентом діалкілбромоетилфосфонату 31.30 (Аїагісп) та карбонату цезію у диметилформаміді при 707"С для одержання тіоетерного продукту 31.31. Карбометокси-групу після цього відновлюють борогідридом натрію, як описано вище, для одержання карбінолу 31.32.The adamantyl protecting group is then removed by treating the thioether 31.28 with mercuric acetate in trifluoroacetic acid at 0°C as described in (Spet. React. Vii., 26, 1576, 1978) to give thiol 31.29. The thiol is then reacted with one molar equivalent of dialkylbromoethylphosphonate 31.30 (Aiagisp) and cesium carbonate in dimethylformamide at 707"C to obtain the thioether product 31.31. The carbomethoxy group is then reduced with sodium borohydride as described above to give carbinol 31.32.

Застосовуючи вищезгадані процедури, але з використанням замість 4-меркаптофенілаланіну 31.23 інших гідрокси- або меркапто-заміщених фенілаланінів 31.10 та/або інших діалкілбромоалкілфосфонатів 31.10 одержують відповідні продукти 31.12.Applying the above procedures, but using instead of 4-mercaptophenylalanine 31.23 other hydroxy- or mercapto-substituted phenylalanines 31.10 and/or other dialkylbromoalkylphosphonates 31.10, the corresponding products 31.12 are obtained.

Схема 32 пояснює одержання похідних фенілаланіну 32.3, у яких фосфонатна група є приєднаною безпосередньо до фенільного кільця. У цій процедурі бромо-заміщений фенілаланін 32.1 перетворюють за допомогою серії реакцій, показаних на Схемі 29, на оксиран 32.2. Цю сполуку після цього з'єднують з діалкілфосфітом 30.3 у присутності паладіевого(0) каталізатора та органічної основи для одержання фосфонатоксирану 32.3. Реакцію приєднання здійснюють за вищеописаних умов (Схема 30).Scheme 32 explains the preparation of phenylalanine derivatives 32.3 in which the phosphonate group is attached directly to the phenyl ring. In this procedure, bromo-substituted phenylalanine 32.1 is converted via a series of reactions shown in Scheme 29 to oxirane 32.2. This compound is then combined with dialkyl phosphite 30.3 in the presence of a palladium(0) catalyst and an organic base to give phosphonatoxyrane 32.3. The addition reaction is carried out under the conditions described above (Scheme 30).

Наприклад, 3-бромофенілаланін 32.4, одержаний, як описано у (Рері Ке5., 1990, 3, 1761, перетворюють, як описано вище, на оксиран 32.5. Цю сполуку піддають реакції у розчині толуолу при температурі дефлегмації з діалкілфосфонатом 30.3 у присутності тетракіс(трифенілфосфін)паладію(0) та триетиламіну для одержання фосфонатного естеру 32.6.For example, 3-bromophenylalanine 32.4, obtained as described in (Rery Ke5., 1990, 3, 1761, is converted as described above to oxirane 32.5. This compound is reacted in a toluene solution at reflux temperature with dialkylphosphonate 30.3 in the presence of tetrakis( triphenylphosphine)palladium(0) and triethylamine to obtain phosphonate ester 32.6.

Застосовуючи вищезгадані процедури, але з використанням замість 4-бромофенілаланіну 32.4 інших бромо-заміщених фенілаланінів 32.1 та/або інших діалкілфосфітів 30.3 одержують відповідні продукти 32.3.Applying the aforementioned procedures, but using instead of 4-bromophenylalanine 32.4 other bromo-substituted phenylalanines 32.1 and/or other dialkyl phosphites 30.3, the corresponding products 32.3 are obtained.

На Схемі 33 показано одержання сполук 33.4, у яких фосфонатна група є приєднаною до фенільного кільця за допомогою стиролового компонента. У цій послідовності реакцій вініл-заміщений фенілаланін 33.1 перетворюють за допомогою серії реакцій, показаних на Схемі 29, на оксиран 33.2. Цю сполуку після цього з'єднують з діалкілбромофенілфосфонатом 33.3, застосовуючи умови реакції Хека, як описано вище (Схема 26), для одержання з'єднаного продукту 33.4.Scheme 33 shows the preparation of compounds 33.4, in which the phosphonate group is attached to the phenyl ring by means of a styrene component. In this reaction sequence, vinyl-substituted phenylalanine 33.1 is converted to oxirane 33.2 by a series of reactions shown in Scheme 29. This compound is then coupled with dialkyl bromophenylphosphonate 33.3 using the Heck reaction conditions as described above (Scheme 26) to give the coupled product 33.4.

Наприклад, 4-вінілфенілаланін 33.5, одержаний, як описано у (ЕР 206460|, перетворюють, як описано вище, на оксиран 33.6. Цю сполуку після цього з'єднують з діалкіл 4-бромофенілфосфонатом 33.7, одержаним, як описано у М. Спет. Боб. Регкіп Тгап5., 1977, 2, 789), застосовуючи тетракісстрифенілфосфін)паладій(0) як каталізатор, для одержання на виході фосфонатного естеру 33.8.For example, 4-vinylphenylalanine 33.5, obtained as described in EP 206460|, is converted as described above to oxirane 33.6. This compound is then combined with dialkyl 4-bromophenylphosphonate 33.7, obtained as described in M. Spet. Bob. Regkip Tgap5., 1977, 2, 789), using tetrakistriphenylphosphine)palladium(0) as a catalyst, to obtain the phosphonate ester 33.8 at the output.

Застосовуючи вищезгадані процедури, але з використанням замість 4-вінілфенілаланіну 33.5 інших вініл-заміщених фенілаланінів 33.1 та/або інших діалкілбромофенілфосфонатів 33.3, одержують відповідні продукти 33.4.Applying the aforementioned procedures, but using instead of 4-vinylphenylalanine 33.5 other vinyl-substituted phenylalanines 33.1 and/or other dialkylbromophenylphosphonates 33.3, the corresponding products 33.4 are obtained.

На Схемі 34 показано одержання фосфонат-заміщених похідних фенілаланіну, у яких фосфонатний компонент є приєднаним за допомогою алкіленового ланцюга, який включає гетероатом. У цій процедурі гідроксиметил-заміщений фенілаланін 34.1 перетворюють на захищений ср7 метиловий естер 34.2, застосовуючи описані вище процедури (Схема 29). Продукт 34.2 після цього перетворюють на галометил- заміщену сполуку 34.3. Наприклад, карбінол 34.2 обробляють трифенілфосфіном та чотирибромистим вуглецем, як описано у |У. Атег. Спет. 5ос., 108, 1035, 1986), для одержання продукту 34.3, у якому 2 є Ві.Scheme 34 shows the preparation of phosphonate-substituted phenylalanine derivatives in which the phosphonate component is attached via an alkylene chain that includes a heteroatom. In this procedure, hydroxymethyl-substituted phenylalanine 34.1 is converted to the cp7-protected methyl ester 34.2 using the procedures described above (Scheme 29). Product 34.2 is then converted to halomethyl-substituted compound 34.3. For example, carbinol 34.2 is treated with triphenylphosphine and carbon tetrabromide as described in |U. Ateg. Spent 5os., 108, 1035, 1986), to obtain product 34.3, in which 2 is Vi.

Бромо-сполуку після цього піддають реакції з діалкільним гетеро-заміщеним на кінці алкілфосфонатом 34.4. Реакцію здійснюють у присутності основи, характеристики якої залежать від характеристик замісникаThe bromo-compound is then subjected to a reaction with a dialkyl hetero-substituted at the end alkylphosphonate 34.4. The reaction is carried out in the presence of a base, the characteristics of which depend on the characteristics of the substituent

Х. Наприклад, якщо Х є 5Н, МНг або МНалкілом, то застосовують неорганічну основу, таку як карбонат цезію, або органічну основу, таку як діазабіциклононен або диметиламінопіридин. Якщо Х є ОН, то застосовують сильну основу, таку як гексаметилдисилілазид літію або іншу подібну основу. Реакція конденсації забезпечує фосфонат-заміщений естер 34.5, який гідролізують для одержання карбонової кислоти 34.6. Останню сполуку після цього за допомогою послідовності реакцій, показаної на Схемі 29, перетворюють на епоксид 34.7.X. For example, if X is 5H, MH or MNalkyl, then an inorganic base such as cesium carbonate or an organic base such as diazabicyclononene or dimethylaminopyridine is used. If X is OH, then a strong base such as lithium hexamethyldisilylazide or other similar base is used. The condensation reaction provides the phosphonate-substituted ester 34.5, which is hydrolyzed to give the carboxylic acid 34.6. The latter compound is then converted to epoxide 34.7 using the reaction sequence shown in Scheme 29.

Наприклад, захищену 4-гідроксиметил-заміщену фенілаланінову похідну 34.9, одержану з 4- гідроксиметилфенілаланіну 34.8, одержання якого описано у (Зуп. Сотт., 1998, 28, 4279), перетворюють на бромо-похідну 34.10, як описано вище. Продукт після цього піддають реакції з діалкіли 2- аміноетилфосфонатом 34.11, одержання якого описано у (У. Огд. Спет., 2000, 65, 676), у присутності карбонату цезію у диметилформаміді при навколишній температурі для одержання амінного продукту 34.12. Останню сполуку після цього перетворюють, застосовуючи послідовність реакцій, показану на Схемі 29, на епоксид 34.14.For example, the protected 4-hydroxymethyl-substituted phenylalanine derivative 34.9 obtained from 4-hydroxymethylphenylalanine 34.8, the preparation of which is described in (Zup. Sott., 1998, 28, 4279), is converted to the bromo-derivative 34.10 as described above. The product is then subjected to a reaction with dialkyl 2-aminoethylphosphonate 34.11, the preparation of which is described in (U. Ogd. Spet., 2000, 65, 676), in the presence of cesium carbonate in dimethylformamide at ambient temperature to obtain the amine product 34.12. The latter compound is then converted using the reaction sequence shown in Scheme 29 to epoxide 34.14.

Застосовуючи вищезгадані процедури, але з використанням інших карбінолів 34.1 замість карбінолуUsing the above procedures, but using other carbinols 34.1 instead of carbinol

34.8 та/або інших фосфонатів 34.4, одержують відповідні продукти 34.7.34.8 and/or other phosphonates 34.4, the corresponding products 34.7 are obtained.

Схема 30Scheme 30

Спосіб: г 4 дв «о НЕОХОНТ» ення КMethod: g 4 dv "about NEOHONT" by K

Нам" тесюв не сусооме З д9 0 , заг й зай - ГРОМОВ І. ГРОМОВ вWe are not happy with the dry land of D9 0, in general - GROMOV I. GROMOV in

Кенія ланKenya lan

Н сООме іх М знH soome ih M zn

Му-й 8еВЗа о за 9 зовMu-y 8eVZa at 9 call

ПрикладExample

Ве Ве й сто ! й Ї 0 нРОМОВУ що 2 ши. птн ж м теоОон нк СОоОомМе 398 - 0.6 О 807 в(ОДОВ У» РІОХОВЬ с я пен ню ту сооМме нм он у-о - 30.8 о 309Ve Ve and a hundred! y І 0 nROMOVU every 2 sh. ptn zh m teOon nk SOoOomMe 398 - 0.6 O 807 v(ODOV U» RIOHOV s i pen nyu tu sooMme nm on u-o - 30.8 o 309

Сина 3Son 3

СевойSevoi

Го Арно. Ан на сооон на ооюви пн Коові х-о,5 рев за 315 р і іі дос ян вустHey Arno. An on sooon on ooyuvy mon Koovi h-o,5 rev for 315 r and ii dos jan mouth

ВОК ОО РН ООН ра 9 мк 314 318 нення су ИН ак я ож ач ДО нюньРюнся ноту Фу ноут а р о вів вWOK OO RN UN ra 9 mk 314 318 nen suin YN ak i och ach DO nyunRyunsya note Fu note a r o vived

ГО вавомкокотьGO vamomkot

Н зло іN evil and

С дконаютчоютт, рентS dkonayutchoyutt, rent

ДК ссомь т---не ви ттон па -DK ssom t---not you tton pa -

У вл бляAt the head of the fuck

Схема 31 Прнихац і де: вет р ї нн «Й поема ромавовони ак МеScheme 31 Prnihats i de: vet r i nn "Y poema romavovony ak Me

Тож гав (Сни СА дв" набсдося НА п МОВИ ен орав заз зла зх ЗА гру фтачнкікю дк дом. : 3 з пе о р Кі ротом уч отв, пф вин еося не СОМ ов пррроме у-є д-но з? 9 зіла б малеSo gav (Sny SA dv" nabsdosya IN n LANGUAGES en plowed zaz zla zh ZA gru ftachnkikyu dk dom. : 3 z pe o r Ki rotom uch otv, pf vin eosya ne SOM ov prrrome u-ye d-no z? 9 zila b small

Й яке, т маснюнот» ДЕ г 312 Ї ОСНЕРОЗКОВ 7 павнечаноВAnd what, t masnyunot" DE g 312 І OSNEROZKOV 7 pavnechanoV

НІ пу ооо вич оз І, вклаNI pu ooo vych oz I, incl

Схема 3) Приклях З вчу печу нету ке печу бавт рити рима на Соодн о вам сбосви НУК ОВ рив осо паз віла заз з1.за вп ю юю т хдажанти" рен т" дерну тиккй ший ож Р рн ноут нюуоюнеDiagram 3) Pryklyach From the oven, there is no oven, there is no oven, there is no oven, there is no oven.

У Кк вжи ооо й й 327 за Зав т і. як ВОК рез енаюкоюьIn Kk zhy ooo y y 327 for Zav t i. as VOK rez enayukoy

ВІСНЕБРІЮНОВ а ві ГоєVISNEBRYUNOV and Goye

Шок з. підняттюShock with raising

Зо с ме не ов «у С б зи У зізи «Схема 31Zo s me ne ov "u S b zi U zizi "Scheme 31

Євасб як ку ту вовіYevasb as ku tu vovi

Гохи 2 ртнють з Сех клинів, Її питні РО чалсшавноои в Бе Е яю ух зм зза зазGokhy 2 rtnyut from Seh wedges, Her drinking RO chalsshavnooi in Be E yayu uh zm zza zaz

НПриклає й з й: ес ер ди ВЕ у Роди би о НРЮЯТЬ Ак ас фейNApplies and with y: es er di VE in Rody would o NRYUYAT Ak as fey

ВТО док -к Же заз Я завTTO doc -k Same for I head

Схемо 33Scheme 33

СпотійSlow down

Рене снесн, у Сова зі р й Зенона Тов я дну св;René snesn, at Sova z rí Zenon Tov i dnu sv;

Ї сппшюуж у ори чо па й на бдоон ї Ге її й й В я ее ов я 5 синя же за З за зад гY sppshyuuzh u orycho pa y na bdoon y Ge yy y y V i ee ov i 5 blue same for Z for ass g

Прккляд до от ртрою пре пух кові щдроєThe prkklad is generous with the outer layer of fluff

С С, «теS S, "that

Ж Зштю б ще: ЇЇWhy else: HER

СОН ву о 7 " ши У 335 326 зл 338SLEEP at 7:00 p.m. U 335 326 PLN 338

ЄуемаEuema

Єнов ви Кон вени. Я оюту сен осві дит в чн й ов онОнохНYenov vi Kon veni. I will teach the children in this way

С, дек С сх, й ЯІ вхC, dec C east, and YaI entrance

Кес за за за з44 рем жено ванKes za za za 44 rem wife van

СЕХОН КРОК СНакюноКі ОКО зай захSEHON STEP SNakyunoKi OKO za zach

Буриклад - жен. А ех ї воон пе осн Пи таюну шо, зи шенню реч - - ДА шо в ще за гла ванн. осн, т те в пе п Й вл зала 7 ке) рани сіни -ж- їй "ж шли псвтекюннн. Я св'єРЮКСМомН теBuryklad - wife. A eh yi voon pe osn Pi tayunu sho, zi shenuyu thing - - YES sho in still for gla vann. осн, т те в пе p Й вл зала 7 ke) rani syny -zh- she was sent psvtekyunnn. I svyeRYUKSMomN te

Зл3 з4л4Zl3 z4l4

Одержання тіофенолів 12.2, які включають фосфонатні групи.Preparation of thiophenols 12.2, which include phosphonate groups.

Схема 35 пояснює одержання тіофенолів, у яких фосфонатний компонент є приєднаним безпосередньо до ароматичного кільця. У цій процедурі гало-заміщений тіофенол 35.1 піддають відповідній процедурі захисту. Захист тіофенолів описано, наприклад, у |Ргоїесіме Сптоцре іп ОгдапісScheme 35 explains the preparation of thiophenols in which the phosphonate component is attached directly to the aromatic ring. In this procedure, the halo-substituted thiophenol 35.1 is subjected to an appropriate protection procedure. The protection of thiophenols is described, for example, in

Зупіпевіз, бу Т.М. Сгеєпе апа Р.С.М. Уу/ців, УМієу, Зесопа Еайіоп 1990, р.2771). Захищену сполуку 35.2 після цього з'єднують, під впливом каталізатора з перехідного металу, з діалкілфосфітом 30.3 для одержання продукту 35.3. Продукт після цього піддають депротекції для одержання вільного тіофенолу 35.4. До прийнятних захисних груп для цієї процедури належать алкільні групи, такі як трифенілметил, та інші. Застосовують паладієві(0) каталізатори, і реакцію здійснюють в інертному розчиннику, такому як бензол, толуол та інші, як описано у |У. Мей. Спет., 35,1371,1992)| В оптимальному варіанті 3- бромотіофенол 35.5 захищають шляхом перетворення на похідну 9-флуоренілметилу 35.6, як описано у (публікації Ргоїесіїме сгойрв5 іп Огдапіс Зупіпевзі5, Бу Т.МУ. сгеепе апа Р.О.М. Му/шї5, Уміеу, 1991, р.284), і продукт піддають реакції у толуолі з діалкілфосфітом у присутності тетракісстрифенілфосфін)паладію(0) та триетиламіну для одержання на виході продукту 35.7. Депротекція, наприклад, шляхом обробки водним розчином аміаку у присутності органічного співрозчинника, як описано у (У. Спет. 5ос. Спет. Сотт. 1501, 1986), після цього забезпечує тіол 35.8.Zupipeviz, bu T.M. Sgeyepe apa R.S.M. Uu/tsiv, UMieu, Zesopa Eaiiop 1990, p. 2771). The protected compound 35.2 is then combined, under the influence of a transition metal catalyst, with dialkyl phosphite 30.3 to obtain product 35.3. The product is then subjected to deprotection to obtain free thiophenol 35.4. Acceptable protecting groups for this procedure include alkyl groups such as triphenylmethyl and others. Palladium(0) catalysts are used, and the reaction is carried out in an inert solvent such as benzene, toluene, and others, as described in |U. May Spet., 35, 1371, 1992)| In the optimal version, 3-bromothiophenol 35.5 is protected by conversion to the 9-fluorenylmethyl derivative 35.6, as described in (the publication of Rgoyesiime sgoyrv5 ip Ogdapis Zupipevzi5, Bu T.MU. sgeepe apa R.OM. Mu/shi5, Umieu, 1991, p .284), and the product is reacted in toluene with dialkyl phosphite in the presence of tetrakistriphenylphosphine)palladium(0) and triethylamine to yield product 35.7. Deprotection, for example, by treatment with an aqueous solution of ammonia in the presence of an organic cosolvent, as described in (U. Spet. 5os. Spet. Sott. 1501, 1986), then provides thiol 35.8.

Застосовуючи вищезгадані процедури, але з використанням замість бромо-сполуки 35.5 інших бромо- сполук 35.2 та/або інших фосфонатів 30.3, одержують відповідні тіоли 35.4.Applying the aforementioned procedures, but using instead of bromo-compound 35.5 other bromo-compounds 35.2 and/or other phosphonates 30.3, the corresponding thiols 35.4 are obtained.

Схема 36 пояснює альтернативний спосіб одержання тіофенолів з безпосередньо приєднаною фосфонатною групою. У цій процедурі відповідним чином захищений гало-заміщений тіофенол 36.2 металують, наприклад, шляхом реакції з магнієм, або шляхом трансметалування алкілітіо-реагентом, для одержання металованої похідної 36.3. Останню сполуку піддають реакції з галодіалкілфосфатом 36.4 з наступною депротекцією, як описано вище, для одержання продукту 36.5.Scheme 36 explains an alternative way to prepare thiophenols with a directly attached phosphonate group. In this procedure, an appropriately protected halo-substituted thiophenol 36.2 is metalated, for example, by reaction with magnesium, or by transmetalation with an alkylthio reagent, to give the metalated derivative 36.3. The latter compound is reacted with halodialkyl phosphate 36.4 followed by deprotection as described above to give product 36.5.

Наприклад, 4-бромотіофенол 36.7 перетворюють на 5-трифенілметил (тритил) похідна 36.8, як описано у (публікації Ргоїесіїме сСгоирв5 іп Огдапіс Зупіпезі5, бу Т.М. сгеепе апа Р.О.М. Умцї5, УМіеу, 1991, рр.287|. Продукт перетворюють на похідну літію 36.9 шляхом реакції з бутиллітієм в етерному розчиннику при низькій температурі і одержану в результаті літіо-сполуку піддають реакції з діалкілхлородіетилфосфітом 36.10 для одержання фосфонату 36.11. Видалення тритилової групи, наприклад, шляхом обробки розведеною хлористоводневою кислотою в оцтовій кислоті, як описано у |У.For example, 4-bromothiophenol 36.7 is converted to 5-triphenylmethyl (trityl) derivative 36.8, as described in (publication Rgoyesiime sSgoirv5 ip Ogdapis Zupipezi5, bu T.M. sgeepe apa R.OM. Umtsi5, UMieu, 1991, pp. 287 |. The product is converted to the lithium derivative 36.9 by reaction with butyllithium in an ethereal solvent at low temperature and the resulting lithium compound is reacted with dialkylchlorodiethyl phosphite 36.10 to give the phosphonate 36.11. Removal of the trityl group, for example, by treatment with dilute hydrochloric acid in acetic acid, as described in |U.

Ого. Спет., 31, 1118, 1966), після цього забезпечує тіол 36.12. Застосовуючи вищезгадані процедури, але з використанням замість бромо-сполуки 36.7 інших гало-сполук 36.2 та/або інших галодіалкілфосфітів 36.4 одержують відповідні тіоли 36.6.Oho. Spet., 31, 1118, 1966), then provides thiol 36.12. Applying the above procedures, but using instead of bromo-compound 36.7, other halo-compounds 36.2 and/or other halodialkylphosphites 36.4, the corresponding thiols 36.6 are obtained.

Схема 37 пояснює одержання фосфонат-заміщених тіофенолів, у яких фосфонатна група є приєднаною за допомогою одновуглецевого зв'язку. У цій процедурі відповідним чином захищений метил- заміщений тіофенол 37.1 піддають вільнорадикальному бромуванню для одержання бромометилового продукту 37.1а. Цю сполуку піддають реакції з діалкілфосфітом натрію 37.2 або триалкілфосфітом натрію для одержання продукту заміщення або перегрупування 37.3, який після депротекції забезпечує тіофеноли 37.4.Scheme 37 explains the preparation of phosphonate-substituted thiophenols in which the phosphonate group is attached via a one-carbon bond. In this procedure, appropriately protected methyl-substituted thiophenol 37.1 is subjected to free-radical bromination to obtain the bromomethyl product 37.1a. This compound is reacted with sodium dialkylphosphite 37.2 or sodium trialkylphosphite to give the substitution or rearrangement product 37.3, which after deprotection affords thiophenols 37.4.

Наприклад, 2-метилтіофенол 37.5 захищають шляхом перетворення на похідну бензоїлу 37.6, як описано у (публікації Ргоїесіїме сСгоирв5 іп Огдапіс Зупіпезі5, бу Т.М. сгеепе апа Р.О.М. Умцї5, УМіеу, 1991, рр.298|. Продукт піддають реакції з М-бромосукцинімідом в етилацетаті для одержання на виході бромометилового продукту 37.7. Цей матеріал піддають реакції з діалкілфосфітом натрію 37.2, як описано у У. Мей. Спет., 35, 1371, 1992) для одержання продукту 37.8. В альтернативному варіанті бромометилову сполуку 37.7 перетворюють на фосфонат 37.8 за допомогою реакції Арбузова, наприклад, як описано у (Напар. Огдапорпозрпогиз Спет., 1992, 115). У цій процедурі бромометилову сполуку 37.7 нагрівають з триалкілфосфатом Р(ОВ')з при приблизно 1007С для одержання фосфонату 37.8.For example, 2-methylthiophenol 37.5 is protected by conversion to the benzoyl derivative 37.6, as described in (publication Rgoyesiime cSgoirv5 ip Ogdapis Zupipezi5, bu T.M. sgeepe apa R.OM. Umtsi5, UMieu, 1991, pp. 298|. Product react with M-bromosuccinimide in ethyl acetate to give the bromomethyl product 37.7.This material is reacted with sodium dialkyl phosphite 37.2 as described in U. Mei. Spet., 35, 1371, 1992) to give product 37.8. Alternatively, the bromomethyl compound 37.7 is converted to the phosphonate 37.8 using the Arbuzov reaction, for example, as described in (Napar. Ogdaporpozrpogiz Spet., 1992, 115). In this procedure, bromomethyl compound 37.7 is heated with trialkyl phosphate P(OB')z at about 1007C to give phosphonate 37.8.

Депротекція 37.6, наприклад, шляхом обробки водним розчином аміаку, як описано у |У. Атег. Спет. 5о0с, 85, 1337, 1963), після цього забезпечує тіол 37.9.Deprotection 37.6, for example, by treatment with an aqueous ammonia solution, as described in |U. Ateg. Spent 500s, 85, 1337, 1963), then provides thiol 37.9.

Застосовуючи вищезгадані процедури, але з використанням замість бромометилової сполуки 37.7 інших бромометилових сполук 37.2, одержують відповідні тіоли 37.4.Applying the above procedures, but using instead of bromomethyl compound 37.7 other bromomethyl compounds 37.2, the corresponding thiols 37.4 are obtained.

Схема 38 пояснює одержання тіофенолів, які мають фосфонатну групу, зв'язану з фенільним ядром через кисень або сірку. У цій процедурі відповідним чином захищений гідрокси- або тіо-заміщений тіофенол 38.1 піддають реакції з діалкілгідроксіалкілфосфонатом 38.2 в умовах реакції Міцунобу, наприклад, як описано у (Ого. Кеасі., 1992, 42, 335), для одержання з'єднаного продукту 38.3. Депротекція після цього дає на виході О- або 5-зв'язані продукти 38.4.Scheme 38 explains the preparation of thiophenols that have a phosphonate group linked to the phenyl nucleus through oxygen or sulfur. In this procedure, an appropriately protected hydroxy- or thio-substituted thiophenol 38.1 is reacted with a dialkylhydroxyalkylphosphonate 38.2 under Mitsunobu reaction conditions, e.g., as described in (Ogo. Keasi., 1992, 42, 335), to give the coupled product 38.3. Deprotection after that yields O- or 5-linked products 38.4.

Наприклад, субстрат З-гідрокситіофенол 38.5 перетворюють на монотритиловий етер 38.6 шляхом реакції з одним еквівалентом тритилхлориду, як описано вище. Цю сполуку піддають реакції з діетилазодикарбоксилатом, трифенілфосфіном та діалкіл 1-гідроксиметилфосфонатом 38.7 у бензолі, як описано у (публікації Зупіпевів, 4, 327, 1998), для одержання етерної сполуки 38.8. Видалення тритилової захисної групи, як описано вище, після цього забезпечує тіофенол 38.9.For example, the substrate 3-hydroxythiophenol 38.5 is converted to monotrityl ether 38.6 by reaction with one equivalent of trityl chloride as described above. This compound is reacted with diethylazodicarboxylate, triphenylphosphine and dialkyl 1-hydroxymethylphosphonate 38.7 in benzene as described in (Zupipeviv Publications, 4, 327, 1998) to give the ether compound 38.8. Removal of the trityl protecting group as described above then provides thiophenol 38.9.

Застосовуючи вищезгадані процедури, але з використанням замість фенолу 38.5 інших фенолів або тіофенолів 38.1 та/або інших фосфонатів 38.2, одержують відповідні тіоли 38.4.Applying the above procedures, but using instead of phenol 38.5 other phenols or thiophenols 38.1 and/or other phosphonates 38.2, the corresponding thiols 38.4 are obtained.

Схема 39 пояснює одержання тіофенолів 39.4, які мають фосфонатну групу, зв'язану з фенільним ядром через кисень, сірку або азот. У цій процедурі відповідним чином захищений 0, 5 або М-заміщений тіофенол 39.1 піддають реакції з активованим естером, наприклад, трифторометансульфонатом 39.2, або діалкілгідроксіалкілфосфонатом, для одержання з'єднаного продукту 39.3. Депротекція після цього забезпечує тіол 39.4.Scheme 39 explains the preparation of thiophenols 39.4, which have a phosphonate group linked to the phenyl ring through oxygen, sulfur, or nitrogen. In this procedure, an appropriately protected 0,5 or M-substituted thiophenol 39.1 is reacted with an activated ester, for example, trifluoromethanesulfonate 39.2, or dialkylhydroxyalkylphosphonate, to give the coupled product 39.3. Deprotection then provides thiol 39.4.

Наприклад, 4-метиламінотіофенол 39.5 піддають реакції з одним еквівалентом ацетилхлориду, як описано у (публікації Ргоїесіїме сСгоирв5 іп Огдапіс Зупіпезі5, бу Т.М. сгеепе апа Р.О.М. Умцї5, УМіеу, 1991, рр.298)|, для одержання продукту 39.6. Цей матеріал після цього піддають реакції, наприклад, з діалкілтрифторометансульфонілметилфосфонатом 39.7, одержання якого описано у ІТеї. Гейн., 1986, 27, 1477), для одержання продукту заміщення 39.8. В оптимальному варіанті еквімолярні кількості фосфонату 39.7 та аміну 39.6 піддають реакції між ними в апротонному розчиннику, такому як дихлорометан, у присутності основи, такої як 2,6-лутидин, при навколишній температурі, для одержання фосфонатного продукту 39.8. Депротекція, наприклад, шляхом обробки розведеним водним розчином гідроксиду натрію протягом двох хвилин, як описано у |У. Атег. Спет. 5ос., 85, 1337, 1963), після цього забезпечує тіофенол 39.9.For example, 4-methylaminothiophenol 39.5 is subjected to a reaction with one equivalent of acetyl chloride, as described in (publication Rgoyesiime sSgoirv5 ip Ogdapis Zupipezi5, bu T.M. sgeepe apa R.OM. Umtsi5, UMieu, 1991, pp. 298)|, for receiving the product 39.6. This material is then subjected to a reaction, for example, with dialkyltrifluoromethanesulfonylmethylphosphonate 39.7, the preparation of which is described in IT. Hein., 1986, 27, 1477), to obtain the substitution product 39.8. Optimally, equimolar amounts of phosphonate 39.7 and amine 39.6 are reacted in an aprotic solvent such as dichloromethane in the presence of a base such as 2,6-lutidine at ambient temperature to afford the phosphonate product 39.8. Deprotection, for example, by treatment with a dilute aqueous solution of sodium hydroxide for two minutes, as described in |U. Ateg. Spent 5os., 85, 1337, 1963), then provides thiophenol 39.9.

Застосовуючи вищезгадані процедури, але з використанням замість тіоаміну 39.5 інших фенолів, тіофенолів або амінів 39.1 та/або інших фосфонатів 39.2, одержують відповідні продукти 39.4.Applying the above procedures, but using instead of thioamine 39.5 other phenols, thiophenols or amines 39.1 and/or other phosphonates 39.2, the corresponding products 39.4 are obtained.

Схема 40 пояснює одержання фосфонатних естерів, зв'язаних з тіофенольним ядром за допомогою гетероатома та багатовуглецевого ланцюга, застосовуючи реакцію нуклеофільного заміщення на діалкілбромоалкілфосфонаті 40.2. У цій процедурі відповідним чином захищений гідрокси-, тіо- або аміно- заміщений тіофенол 40.1 піддають реакції з діалкілбромоалкілфосфонатом 40.2 для одержання продукту 40.3. Депротекція після цього забезпечує вільний тіофенол 40.4.Scheme 40 explains the preparation of phosphonate esters bound to a thiophenolic nucleus by means of a heteroatom and a multicarbon chain, using a nucleophilic substitution reaction on dialkylbromoalkylphosphonate 40.2. In this procedure, an appropriately protected hydroxy-, thio-, or amino-substituted thiophenol 40.1 is reacted with a dialkyl bromoalkyl phosphonate 40.2 to give the product 40.3. Deprotection after that provides free thiophenol 40.4.

Наприклад, 3-гідрокситіофенол 40.5 перетворюють на 5-тритилову сполуку 40.6, як описано вище. Цю сполуку після цього піддають реакції, наприклад, з діалкіл А-бромобутилфосфонатом 40.7, синтез якого описано у (публікації Зупіпевів, 1994, 9, 9091.For example, 3-hydroxythiophenol 40.5 is converted to 5-trityl compound 40.6 as described above. This compound is then subjected to a reaction, for example, with dialkyl A-bromobutylphosphonate 40.7, the synthesis of which is described in (Zupipeviv's publication, 1994, 9, 9091.

Реакцію здійснюють у диполярному апротонному розчиннику, наприклад, диметилформаміді, у присутності основи, такої як карбонат калію, і, необов'язково, у присутності каталітичної кількості йодиду калію при приблизно 50"С для одержання на виході етерного продукту 40.8. Депротекція, як описано вище, після цього забезпечує тіол 40.9.The reaction is carried out in a dipolar aprotic solvent, for example, dimethylformamide, in the presence of a base such as potassium carbonate, and optionally in the presence of a catalytic amount of potassium iodide at about 50°C to yield the ether product 40.8. Deprotection as described above , after which provides thiol 40.9.

Застосовуючи вищезгадані процедури, але з використанням замість фенолу 40.5 інших фенолів, тіофенолів або амінів 40.1 та/або інших фосфонатів 40.2, одержують відповідні продукти 40.4.Applying the above procedures, but using instead of phenol 40.5 other phenols, thiophenols or amines 40.1 and/or other phosphonates 40.2, the corresponding products 40.4 are obtained.

На Схемі 41 показано одержання фосфонатних естерів, зв'язаних з тіофенольним ядром за допомогою ненасичених та насичених вуглецевих ланцюгів. Зв'язок за допомогою вуглецевого ланцюга утворюють за допомогою каталізованої паладієм реакції Хека, у якій олефіновий фосфонат 41.2 з'єднують з ароматичною бромо-сполукою 41.1. Депротекція або гідрогенізація подвійного зв'язку з наступною депротекцією забезпечує, відповідно, ненасичений фосфонат 41.4 або насичений аналог 41.6.Scheme 41 shows the preparation of phosphonate esters linked to the thiophenol nucleus by means of unsaturated and saturated carbon chains. The connection with the help of the carbon chain is formed by means of a palladium-catalyzed Heck reaction, in which the olefinic phosphonate 41.2 is combined with the aromatic bromo-compound 41.1. Deprotection or hydrogenation of the double bond followed by deprotection provides, respectively, the unsaturated phosphonate 41.4 or the saturated analog 41.6.

Наприклад, З3-бромотіофенол перетворюють на 5-Ет-похідну 41.7, як описано вище, і цю сполуку піддають реакції з діетил 1-бутенілфосфонатом 41.8, одержання якого описано у |У. Мед. Спет., 1996, 39, 949), у присутності паладієвого(іІї) каталізатора, наприклад, біс(трифенілфосфін) паладій(Ії) хлориду, як описано у (У. Мед. Спет, 1992, 35, 1371). Реакцію здійснюють в апротонному диполярному розчиннику, такому як, наприклад, диметилформамід, у присутності триетиламіну при приблизно 100"С для одержання з'єднаного продукту 41.9. Депротекція, як описано вище, після цього забезпечує тіол 41.10. Приготовлений спочатку ненасичений фосфонат 41.9 необов'язково піддають каталітичній гідрогенізації, застосовуючи, наприклад, паладій на вугіллі як каталізатор, для одержання на виході насиченого продукту 41.11, який після депротекції забезпечує тіол 41.12.For example, 3-bromothiophenol is converted to the 5-Et derivative 41.7 as described above, and this compound is reacted with diethyl 1-butenylphosphonate 41.8, the preparation of which is described in |U. Honey. Speth., 1996, 39, 949), in the presence of a palladium(II) catalyst, for example, bis(triphenylphosphine) palladium(II) chloride, as described in (U. Med. Speth, 1992, 35, 1371). The reaction is carried out in an aprotic dipolar solvent, such as, for example, dimethylformamide, in the presence of triethylamine at about 100°C to give the coupled product 41.9. Deprotection, as described above, then provides the thiol 41.10. The initially prepared unsaturated phosphonate 41.9 is optional subjected to catalytic hydrogenation, using, for example, palladium on carbon as a catalyst, to obtain at the output the saturated product 41.11, which after deprotection provides thiol 41.12.

Застосовуючи вищезгадані процедури, але з використанням замість бромо-сполуки 41.7 інших бромо- сполук 41.1 та/або інших фосфонатів 41.2, одержують відповідні продукти 41.4 та 41.6Applying the above procedures, but using instead of bromo-compound 41.7 other bromo-compounds 41.1 and/or other phosphonates 41.2, the corresponding products 41.4 and 41.6 are obtained

Схема 42 пояснює одержання арил-зв'язаного фосфонатного естеру 42.4 за допомогою каталізованої паладієм(0) або паладієм(ІІ) реакції приєднання між бромобензолом та фенілборною кислотою, як описано у Іпублікації Сотргепепзіме Огдапіс Тгапетогтаййоп5, Бу К.С. Гагоск, МСН, 1989, р.57)|. Сіркозаміщену фенілборну кислоту 42.1 одержують за допомогою послідовності металування-борування, яку застосовують до захищеного бромо-заміщеного тіофенолу, наприклад, як описано у |У. Огд. Спет., 49, 5237, 1984). Реакція приєднання після цього забезпечує діарильний продукт 42.3, який піддають депротекції для одержання на виході тіолу 42.4.Scheme 42 explains the preparation of the aryl-linked phosphonate ester 42.4 by means of a palladium(0) or palladium(II)-catalyzed addition reaction between bromobenzene and phenylboronic acid, as described in Sotrgepepsime Ogdapis Tgapetogtaiyop5, Bu K.S. Gagosk, MSN, 1989, p. 57)|. Sulphur-substituted phenylboronic acid 42.1 is prepared by a metalation-boration sequence applied to a protected bromo-substituted thiophenol, for example, as described in |U. Ogd. Spet., 49, 5237, 1984). The addition reaction then provides the diaryl product 42.3, which is deprotected to yield the thiol 42.4.

Наприклад, захист 4-бромотіофенолу шляхом реакції з трет-бутилхлородиметилсиланом у присутності основи, такої як імідазол, як описано у (публікації Ргоїесіїме сгоимрз іп Огдапіс Зупіпезів, Бу Т.М. Сгеепе апаFor example, the protection of 4-bromothiophenol by reaction with tert-butylchlorodimethylsilane in the presence of a base such as imidazole, as described in (publication Rgoyesiime sgoimrz ip Ogdapis Zupipeziv, Bu T.M. Sgeepe apa

Р.о.М. УУцї5, УМіеу, 1991, р.297)|, з наступним металуванням бутиллітієм та боруванням, як описано у |У.Rum. UUtsi5, UMieu, 1991, p.297)|, followed by metallization with butyllithium and boration, as described in |U.

Огдапотеї. Спет., 1999, 581, 82), забезпечує боронат 42.5. Цей матеріал піддають реакції з діетил 4- бромофенілфосфонатом 42.6, одержання якого описано у (У. Спет. Зос., Регкіп Тгап5., 1977, 2, 789), у присутності тетракіс(трифенілфосфін) паладію(0) та неорганічної основи, такої як карбонат натрію, для одержання з'єднаного продукту 42.7. Депротекція, наприклад, шляхом застосування фторидтетрабутиламонію у безводному тетрагідрофурані після цього дає на виході тіол 42.8.Ogdapotei Spet., 1999, 581, 82), provides boronate 42.5. This material is reacted with diethyl 4-bromophenylphosphonate 42.6, the preparation of which is described in (U. Spet. Zos., Regkip Tgap5., 1977, 2, 789), in the presence of tetrakis(triphenylphosphine) palladium(0) and an inorganic base, such as sodium carbonate, to obtain the combined product 42.7. Deprotection, for example, by using tetrabutylammonium fluoride in anhydrous tetrahydrofuran then gives the thiol 42.8.

Застосовуючи вищезгадані процедури, але з використанням замість боронату 42.5 інших боронатів 42.1 та/або інших фосфонатів 42.2, одержують відповідні продукти 42.4.Applying the above procedures, but using instead of boronate 42.5 other boronates 42.1 and/or other phosphonates 42.2, the corresponding products 42.4 are obtained.

На Схемі 43 показано одержання діалкілфосфонатів, у яких фосфонатний компонент є зв'язаним з тіофенільною групою за допомогою ланцюга, який включає ароматичне або гетероароматичне кільце. У цій процедурі відповідним чином захищений О, 5 або М-заміщений тіофенол 43.1 піддають реакції з діалкіл бромометил-заміщеним арилом або гетероарилфосфонатом 43.2, одержаним, наприклад, за допомогою реакції Арбузова між еквімолярними кількостями біс(бромо-метил) заміщеної ароматичної сполуки та триалкілфосфіту. Продукт реакції 43.3 після цього піддають депротекції для одержання тіолу 43.4.Scheme 43 shows the preparation of dialkylphosphonates in which the phosphonate component is linked to the thiophenyl group by means of a chain that includes an aromatic or heteroaromatic ring. In this procedure, an appropriately protected O, 5, or M-substituted thiophenol 43.1 is reacted with a dialkyl bromomethyl-substituted aryl or heteroarylphosphonate 43.2, obtained, for example, by an Arbuzov reaction between equimolar amounts of a bis(bromo-methyl) substituted aromatic compound and a trialkyl phosphite. The reaction product 43.3 is then subjected to deprotection to obtain thiol 43.4.

Наприклад, 1,4-димеркаптобензол перетворюють на монобензоїловий естер 43.5 шляхом реакції з одним молярним еквівалентом бензоїлхлориду у присутності основи, такої як піридин. Монозахищений тіол 43.5 після цього піддають реакції, наприклад, з діетил 4-«(бромометилуфенілфосфонатом 43.6, одержання якого описано у (Теїгапейдгоп, 1998, 54,9341). Реакцію здійснюють у розчиннику, такому як диметилформамід, у присутності основи, такої як карбонат калію, при приблизно 50"С. Тіоетерний продукт 43.7, одержаний таким чином, піддають депротекції, як описано вище, для одержання тіолу 43.8.For example, 1,4-dimercaptobenzene is converted to monobenzoyl ester 43.5 by reaction with one molar equivalent of benzoyl chloride in the presence of a base such as pyridine. The monoprotected thiol 43.5 is then reacted, for example, with diethyl 4-"(bromomethyluphenylphosphonate 43.6, the preparation of which is described in (Teigapeidgop, 1998, 54,9341). The reaction is carried out in a solvent such as dimethylformamide in the presence of a base such as potassium carbonate , at approximately 50"C. The thioether product 43.7 obtained in this way is deprotected as described above to obtain thiol 43.8.

Застосовуючи вищезгадані процедури, але з використанням замість тіофенолу 43.5 інших фенолів, тіофенолів або амінів 43.1 та/або інших фосфонатів 43.2, одержують відповідні продукти 43.4.Applying the above procedures, but using instead of thiophenol 43.5 other phenols, thiophenols or amines 43.1 and/or other phosphonates 43.2, the corresponding products 43.4 are obtained.

Схема 44 пояснює одержання фосфонат-вмісних тіофенолів, у яких приєднаний фосфонатний ланцюг утворює кільце з тіофенольним компонентом.Scheme 44 explains the preparation of phosphonate-containing thiophenols in which the attached phosphonate chain forms a ring with the thiophenol component.

У цій процедурі відповідним чином захищений тіофенол 44.1, наприклад, індолін (у якому Х-У є (СНг)»г), індол (Х-М є СНАСН) або тетрагідрохінолін, (Х-М є (СНег)з) піддають реакції з діалкіл трифторометансульфонілоксиметилфосфонатом 44.2 у присутності органічної або неорганічної основи, у полярному апротонному розчиннику, такому, як, наприклад, диметилформамід, для одержання фосфонатного естеру 44.3. Депротекція, як описано вище, після цього забезпечує тіол 44.4. Одержання тіо-заміщених індолінів описано у (ЕР 2097511. Тіо-заміщені індоли, індоліни та тетрагідрохіноліни також можуть бути одержані з відповідних гідрокси-заміщених сполук, наприклад, шляхом термічного перегрупування диметилтіокарбамоїлових естерів, як описано у |У. Огд. Спет., 31, 3980, 1966). Одержання гідрокси-заміщених індолів описано у ІЗуп., 1994, 10, 1018); одержання гідрокси-заміщених індолінів описано у |Теї. Г ей., 1986, 27, 4565І, і одержання гідрокси-заміщених тетрагідрохінолінів описано у |. Неї.In this procedure, an appropriately protected thiophenol 44.1, e.g., indoline (where X-Y is (CHn)»g), indole (X-M is SNAPCH), or tetrahydroquinoline, (X-M is (CHn)g) is reacted with dialkyl trifluoromethanesulfonyloxymethylphosphonate 44.2 in the presence of an organic or inorganic base, in a polar aprotic solvent, such as, for example, dimethylformamide, to obtain the phosphonate ester 44.3. Deprotection as described above then provides thiol 44.4. Preparation of thio-substituted indolines is described in (EP 2097511. Thio-substituted indoles, indolines and tetrahydroquinolines can also be obtained from the corresponding hydroxy-substituted compounds, for example, by thermal rearrangement of dimethylthiocarbamoyl esters, as described in U. Ogd. Spet., 31 , 3980, 1966). Preparation of hydroxy-substituted indoles is described in IZup., 1994, 10, 1018); the preparation of hydroxy-substituted indolines is described in Thea. Hey., 1986, 27, 4565I, and the preparation of hydroxy-substituted tetrahydroquinolines is described in |. Her

Спет., 1991, 28, 1517 та У. Мед. Спет., 1979, 22, 5991. Тіо-заміщені індоли, індоліни та тетрагідрохіноліни також можуть бути одержані з відповідних аміно- та бромо-сполук, відповідно, шляхом діазотування, як описано у (Зи!йтг І енег5, 2000, 24, 123), або шляхом реакції одержаної похідної органолітію або магнію з сіркою, як описано у (Сотргепепвіме Огдапіс Еипсіопа! Стоцр Ргерагайопе, А.А. КаїпіКу єї аї, еєдв,Spet., 1991, 28, 1517 and U. Med. Spet., 1979, 22, 5991. Thio-substituted indoles, indolines, and tetrahydroquinolines can also be obtained from the corresponding amino- and bromo-compounds, respectively, by diazotization, as described in (Zy!ytg I eneg5, 2000, 24, 123 ), or by the reaction of the resulting organolithium or magnesium derivative with sulfur, as described in

Регдатоп, 1995, Моі.2, р.707)|. Наприклад, 2,3-дигідро-1Н-індол-5-тіол, 44.5, одержання якого описано у (ЕР 2097511, перетворюють на бензоїловий естер 44.6, як описано вище, і естер після цього піддають реакції з трифлатом 44.7, застосовуючи умови, описані вище для одержання 39.8 (Схема 39) для одержання на виході фосфонату 44.8. Депротекція, наприклад, шляхом реакції з розведеним водним аміаком, як описано вище, після цього забезпечує тіол 44.9.Regdatop, 1995, Moi.2, p.707)|. For example, 2,3-dihydro-1H-indole-5-thiol, 44.5, the preparation of which is described in EP 2097511, is converted to the benzoyl ester 44.6 as described above, and the ester is then reacted with the triflate 44.7 using the conditions described above to give 39.8 (Scheme 39) to give the starting phosphonate 44.8 Deprotection, for example by reaction with dilute aqueous ammonia as described above, then provides thiol 44.9.

Застосовуючи вищезгадані процедури, але з використанням замість тіолу 44.5 інших тіолів 44.1 та/або інших трифлатів 44.2, одержують відповідні продукти 44.4.Applying the above procedures, but using instead of thiol 44.5 other thiols 44.1 and/or other triflates 44.2, the corresponding products 44.4 are obtained.

Схема 35Scheme 35

Спосіб н НІ НІ вд а На РО) РІОХОВ"» РОХОН")» 35.1 352 35.3 354Method n NO NO vd a On RO) RIOHOV"" ROKHON")" 35.1 352 35.3 354

Приклад вн От НРІОДОВЬ вет 0. б віExample vn Ot NRIODOV vet 0. b vi

РО, 1 сов! м Вг зов Веб РО) Кон звеКОНRO, 1 owl! m Vg zov Web RO) Con zveKON

Ет х 9-фпуоренілметил тEt x 9-fpuorenylmethyl t

Схема 36Scheme 36

Сткб ї- тен (вні чі ви : -ї НаРДОНІЗВ я Х а на в -К, 254 Се З сидчай зт : м Рохов'ю 0 РОХОВЬ г. зва зва зо. ЗаStkb eaten (vni chi vi: -i NaRDONIZV i X a na v -K, 254 Se Z sidchay zt: m Rokhov'u 0 ROHOV' g. zva zva zo. Za

Крнелхя вн вок вогну всем зно г у ри «Ка СВЮМОВ'ю и ск и нич ши шивеа Ї Я се 1 АKrnelhya vn vok vognu all zno h ry "Ka SVYUMOVyu i sk i nych shi shivea Y I se 1 A

Т є зво -е ех їх ; ЕЙ ов щок и тов сов з зах 3838 зви 38.12T is zvo -e eh them; EY ov shok and tov sov z zach 3838 zvi 38.12

Схема УТUT scheme

Спас ні гені НІ ра ь МАРКОВ з 0 -0( «(в в, "Б Снечомов'ю 0 СНУРІЮДОВО»Spas ni genei NI ra r MARKOV from 0 -0( "(v v, "B Snechomovyu 0 SNURIUDOVO"

ЕК зтла зга ЗАEC ztla zga ZA

Мрняслая, зн вар ясовь ПОРИ зн ие А я Дде. Ар сич итMrnyaslaya, znvar yasov PORY znie And I Where. Ar sich it

Ї т ря ку Ві леКОнт» ДО Рюхот щи В в. МВРІОКОВ и, С т" С й ще 75 ат За т.е ТКУY t rya ku Vi leKOnt" TO Ryukhotshchi V v. MVRIOKOV and, S t" S and another 75 at. For the TKU

Схеми 38Schemes 38

СвояOwn

Б ВН БB VN B

ЇМ восняріюдово» ре А ши Ше - щі 5 хво пелеу уонамацов С ознаРІКОви зві хо, зва 84 Хо, 8IM vosnyariyudovo" re A shi She - shchi 5 hvo peleu uonamatsov S oznaRIKOvy zvi ho, zva 84 Kho, 8

ЧПриклях вн ле. НОСНоРКОВ» ут ви г шення Й З я оч гChPryklakh vn le. NOSNORKOV" strengthening of Y Z i och g

ЗА Место див ваті (о в їх зв і Жов: зах ЗВ Тетрифониметя 38 зваZA Mesto div vati (about their zv and Zov: zach ZV Tetrifonimetya 38 zva

Схема 39Scheme 39

Сукній. ди ТОНЯ РІОНОВИ» НІ (й - с й хн ранній ОА ОНАРІЮДОВМ 7 КоНВОХОЯТA dress di TONYA RIONOVY" NO (y - s and hn early OA ONARIUDOVM 7 KoNVOHOYAT

ЗБ Хе, Мнлвяада За зваZB He, Mnlvyaada By call

Пивкляз ти г с Звх вн ве 2 песнеюновчх Те А 1 --ї З й з, і З ле ний дя о ! Ї ї От обов миНоооин М ши їй Мел у ме за за зо зва 338Pyvklaz ti g s Zvh vn ve 2 pesneyunovchh Te A 1 --i Z i z, i Z le ny dya o! It is our duty to call 338

СхемаScheme

СкеоійїSkeoiy

РН васндуюдон р зв я 3». ж й "дснатіновть 7 іднаоРіюноят ах овМН, Мажи зо зоRN vasndyudon r zv i 3". z and "dsnatinovt 7 idnaoRiyunoyat ah ovMN, Mazhy zo zo

Тракиах Натій внTrakyach Natii vn

В в рій васнацеіоново» їх г рр Її ЕШ ой оюнарРЮКОТЬV v ryy vasnaceionovo" their g rr Her ESH oi oyinarRYUKOT

Зенон ват НН іс. 409 тоотрифннівметил ДОВ. 08Zeno vat NN is. 409 tootrifnivmethyl DOV. 08

Схсма4іShsma4i

СткбStkb

КС НО ще їне ГТ ва я же вості зноцоаиНонНо т км й вв ї не їне) ткуотні слаKS BUT there are other things HT va i same news znotsoaiNonNo t km and vv i not other) tkuotni sla

Вт е.тю: хоконав таз «пАОуОмНоносю Се р я» ва : Ей ву ри «к з ра ною і те ту к З а їкоа о ' р. ЖV e.tyu: hokonav taz "pAOuOmNonosyu Ser rya" va: Ei vury "k z ra noy and te tu k Z a ikoa o ' r. Zh

ІЗ є шин с г: не ше о А вк лат яIZ is shin s g: not she o A vk lat i

Твямохі йроно засне овохоія но в Інв) е інв;Tvyamohi yrono sleeps ovohoiya no in Inv) e inv;

БОКОМ с тя «СНОНОМ тод в шкBESIDES with tya "SNONOM" tod in school

СНО ТОН здрновс всь г ге какахаSNO TON zdrnovs all g ge kakaha

Й БТВОМО. ЕЗ шо и: иAnd BTW. EZ sho i: i

Ї г - 7 іхY g - 7 ih

РОКОЯ В ков: 425 «й реаROKOYA V kov: 425 "and rea

Схеми 83Schemes 83

Совсіб рюном», іхSovsib runom", ich

Ні ї -ї-х вро тр якою жо ях я «ву (9 Б 2 х ра у сн ВВ дпутеють че чан Ах СьЄ-I don't know how I live (9 B 2 x ra u sn VV dputeyut Che chan Ah SiE-

ЗХ 250,5, НН малк «33 4 4ZH 250.5, NN malk "33 4 4

Прикм 0 вІюМОВт»Prikm 0 vIyuMovt»

ВСЕ 5 с ай це тт -ALL 5 s ay tt -

ДУ "Ве РОЮ г сок соDU "Ve ROIU g sok so

М пою ВИЙ Бо уд шо У» 437 ззаM poyu VIY Bo ud sho U" 437 zza

Схема 44Scheme 44

Спо:ві а» М поснагюдовть А р-віюхонть В р РюОвт яні Тр 7 ва (ни ; я шен и тен 4Spo:vi a» M posnagyudovt A r-viyukhont V r RyuOvt yani Tr 7 va (ny ; I shen i ten 4

Ху х (ово ІОН 65 заHu x (this is ION 65 for

ВПрнилзаVprnilza

Го поснегоновВ: АРК» пов сим су у вк й Не 7Ho posnegonovV: ARC" full sim su in vk and No 7

Й -я ж ша ре панк Ї з стоеютет З А ня нов о; вовни нак 5 ях «аа даY -ja sha re punk Y z stoeyutet Z A nya nov o; wool nak 5 yah «aa yes

Одержання трет-бутиламінових похідних, які включають фосфонатні групи.Preparation of tert-butylamine derivatives that include phosphonate groups.

На Схемі 45 описано одержання трет-бутиламінів, у яких фосфонатний компонент є безпосередньо приєднаним до трет-бутилової групи. Відповідним чином захищений 2,2-диметил-2-аміноетилбромід 45.1 піддають реакції з триалкілфосфітом 45.2 в умовах реакції Арбузова, як описано вище, для одержання фосфонату 45.3, який після цього піддають депротекції, як описано вище, для одержання 45.4.Scheme 45 describes the preparation of tert-butylamines in which the phosphonate component is directly attached to the tert-butyl group. Appropriately protected 2,2-dimethyl-2-aminoethyl bromide 45.1 is reacted with trialkylphosphite 45.2 under Arbuzov reaction conditions as described above to give phosphonate 45.3, which is then deprotected as described above to give 45.4.

Наприклад, ср2-похідну 2,2-диметил-2-аміноетилброміду 45.6 нагрівають з триалкілфосфітом при приблизно 150" для одержання продукту 45.7. Депротекція, як було описано вище, після цього забезпечує вільний амін 45.8.For example, the Cr2-derivative 2,2-dimethyl-2-aminoethyl bromide 45.6 is heated with trialkylphosphite at about 150° to give product 45.7. Deprotection, as described above, then provides the free amine 45.8.

Застосовуючи вищезгадані процедури, але з використанням інших тризаміщених фосфітів, одержують відповідні аміни 45.4.Applying the above procedures, but using other trisubstituted phosphites, gives the corresponding amines 45.4.

Схема 46 пояснює одержання фосфонатних естерів, приєднаних до трет-бутиламіну за допомогою гетероатома та вуглецевого ланцюга. Необов'язково захищений спирт або тіол 46.1 піддають реакції з бромоалкілфосфонатом 46.2 для одержання продукту заміщення 46.3. Депротекція, у разі необхідності, після цього дає на виході амін 46.4.Scheme 46 explains the preparation of phosphonate esters attached to tert-butylamine via a heteroatom and a carbon chain. An optionally protected alcohol or thiol 46.1 is reacted with bromoalkylphosphonate 46.2 to obtain the substitution product 46.3. Deprotection, if necessary, then yields amine 46.4.

Наприклад, ср2-похідну 2-аміно-2,2-диметилетанолу 46.5 піддають реакції з діалкіл 4- бромобутилфосфонатом 46.6, одержаним, як описано у (публікації БЗупіпевзі5, 1994, 9,909), у диметилформаміді, що містить карбонат калію та йодид калію, при приблизно 60"С для одержання фосфонату 46.7. Депротекція після цього забезпечує вільний амін 46.8.For example, the sr2-derivative of 2-amino-2,2-dimethylethanol 46.5 is reacted with dialkyl 4-bromobutylphosphonate 46.6, obtained as described in (publication BZupipevzi5, 1994, 9,909), in dimethylformamide containing potassium carbonate and potassium iodide, at about 60"C to give the phosphonate 46.7. Deprotection then provides the free amine 46.8.

Застосовуючи вищезгадані процедури, але з використанням інших спиртів або тіолів 46.1 та/або інших бромоалкілфосфонатів 46.2, одержують відповідні продукти 46.4.Applying the above procedures, but using other alcohols or thiols 46.1 and/or other bromoalkylphosphonates 46.2, the corresponding products 46.4 are obtained.

На Схемі 47 описано одержання зв'язаних вуглецем фосфонатних похідних трет-бутиламіну, у яких вуглецевий ланцюг може бути ненасиченим або насиченим.Scheme 47 describes the preparation of carbon-bound phosphonate derivatives of tert-butylamine, in which the carbon chain can be unsaturated or saturated.

У цій процедурі кінцеву ацетиленову похідну трет-бутиламіну 47.1 піддають реакції в основних умовах з діалкілхлорофосфітом 47.2, як описано вище для одержання 36.5 (Схема 36). З'єднаний продукт 47.3 піддають депротекції для одержання аміну 47.4. Часткова або повна каталітична гідрогенізація цієї сполуки забезпечує олефінові і насичені продукти 47.5 та 47.6 відповідно.In this procedure, the terminal acetylene tert-butylamine derivative 47.1 is reacted under basic conditions with dialkylchlorophosphite 47.2 as described above to give 36.5 (Scheme 36). The combined product 47.3 is subjected to deprotection to obtain amine 47.4. Partial or complete catalytic hydrogenation of this compound provides olefinic and saturated products 47.5 and 47.6, respectively.

Наприклад, 2-аміно-2-метилпроп-1-ін 47.7, одержання якого описано у МО 9320804), перетворюють наFor example, 2-amino-2-methylprop-1-yne 47.7, the preparation of which is described in MO 9320804), is converted to

М-фталімідо-похідну 47.8 шляхом реакції з фталевим ангідридом, як описано у (публікації Ргоїесіїме Сгоире їп Огдапіс бупіпевів, бу Т.М. Стеепе апа Р.с.М. Ууцї5, УмМіеу, 1991, рр.358). Цю сполуку піддають реакції з літію дізопропіламідом у тетрагідрофурані при -78"С. Одержаний в результаті аніон після цього піддають реакції з діалкілхлорофосфітом 47.2 для одержання фосфонату 47.9. Депротекція, наприклад, шляхом обробки гідразином, як описано у |У. Огд. Спет., 43,2320, 1978), після цього забезпечує вільний амін 47.10.M-phthalimido-derivative 47.8 by reaction with phthalic anhydride, as described in (publication Rgoyesiime Sgoire ip Ogdapis bupipeviv, bu T.M. Steepe apa R.s.M. Uutsi5, UmMieu, 1991, pp. 358). This compound is reacted with lithium diisopropylamide in tetrahydrofuran at -78"C. The resulting anion is then reacted with dialkylchlorophosphite 47.2 to give phosphonate 47.9. Deprotection, for example, by treatment with hydrazine, as described in |U. Ogd. Spec., 43,2320, 1978), then provides the free amine 47.10.

Часткова каталітична гідрогенізація, наприклад, з використанням каталізатора Ліндлара, як описано уPartial catalytic hydrogenation, for example, using a Lindlar catalyst, as described in

ІВНеадепів ог Огдапіс Зупіпевзівз, Бу І.Б. Ріезег апа М. Рієзег, Моїште 1, р.566), забезпечує олефіновий фосфонат 47.11, а традиційна каталітична гідрогенізація, як описано у (публікації Огдапіс Еопсііопа! сгойрIVNeadepiv and Oghdapis Zupipevzivs, Bu I.B. Riezeg apa M. Riezeg, Moishte 1, p.566), provides olefinic phosphonate 47.11, and traditional catalytic hydrogenation as described in (Ogdapis Eopsiiopa! sgoyr publication

Ргерагайопз, ру 5.8. Запаїєг апа МУ. Каго, Асадетіс Рге55, 1968, р3|, наприклад, з використанням 595 паладію на вугіллі як каталізатора, забезпечує насичений фосфонат 47.12. Застосовуючи вищезгадані процедури, але з використанням інших ацетиленових амінів 47.1 та/або інших діалкілгалофосфітів, одержують відповідні продукти 47.4,47.5 та 47.6.Rgeragayopz, ru 5.8. Zapaieg apa MU. Kago, Asadetis Rge55, 1968, p3|, for example, using 595 palladium on charcoal as a catalyst, provides the saturated phosphonate 47.12. Applying the above procedures, but using other acetylenic amines 47.1 and/or other dialkylhalophosphites, gives the corresponding products 47.4, 47.5 and 47.6.

Схема 48 пояснює одержання трет-бутиламінфосфонату, в якому фосфонатний компонент є приєднаним за допомогою циклічного аміну.Scheme 48 explains the preparation of tert-butylamine phosphonate in which the phosphonate component is attached via a cyclic amine.

Згідно з цим способом, аміноетил-заміщений циклічний амін 48.1 піддають реакції з обмеженою кількістю бромоалкілфосфонату 48.2, застосовуючи, наприклад, умови, описані вище для одержання 40.3 (Схема 40), для одержання продукту заміщення 48.3.According to this method, the aminoethyl-substituted cyclic amine 48.1 is reacted with a limited amount of bromoalkylphosphonate 48.2, using, for example, the conditions described above for the preparation of 40.3 (Scheme 40), to obtain the substitution product 48.3.

Наприклад, 3-(1-аміно-1-метил)етилпіролідин 48.4, одержання якого описано у |(Спет. Рпапт. Виї.., 1994,42, 14421), піддають реакції з діалкіл 4-бромобутилфосфонатом 48.5, одержаним, як описано у (публікації Зупіпевів, 1994, 9, 9091, для одержання продукту заміщення 48.6.For example, 3-(1-amino-1-methyl)ethylpyrrolidine 48.4, the preparation of which is described in |(Spet. Rpapt. Vii.., 1994, 42, 14421), is subjected to a reaction with dialkyl 4-bromobutylphosphonate 48.5, obtained as described in (publication Zupipev, 1994, 9, 9091, to obtain the substitution product 48.6.

Застосовуючи вищезгадані процедури, але з використанням інших циклічних амінів 48.1 та/або інших бромоалкілфосфонатів 48.2, одержують відповідні продукти 48.3.Applying the above procedures, but using other cyclic amines 48.1 and/or other bromoalkylphosphonates 48.2, the corresponding products 48.3 are obtained.

Схема 35Scheme 35

Євросій дос ОВО носок висотою кни а нияEurosiy dos OVO sock with a height of knya niya

Ярнялад х СУ ме Я. 1 ча 45.7 зваYarnyalad x SU me Ya. 1 cha 45.7 zva

Схема 45Scheme 45

СпосібWay

Шо ех ом АОНОУЗЕНОКЯ омоем пен ВЕН НО у вині я Не рвн лк х вк іде п'я снSho eh om AONOUZENOKYA omoem pen VEN BUT in wine I Ne rvn lk x vk ide pya sn

ЧИ датяі інтен ЗМ Ку У ОМ ну в дива п м «ак з ви водою теорCHI datyai inten ZM Ku U OM well in diva p m "ak with you water theor

Й вкAnd in

Укамзж доми) су ин зоною оомоемUkamzzh domy) su in zone oomoem

ЗНО в НО МН в ОО не у рен БХ ЗЕ оБНОМ ЧК: ке вся зх» ' вік прясти --е нас вл ЗЕ пики к Мк СРІОХОН ке Ка шлю Ме.ZNO in NO MN in OO not in ren BH WITH obNOM CHK: ke all zhh" ' age to spin --e us VL ZE piky k Mk SRIOHON ke Ka send Me.

Но даній уві сне-ярнотт пкбтек свіжою 87 АРА ЮРЕ з тази УТА яю і і песни мн ник їхома Зй Зла чаBut given in a dream-yarnott pkbtek fresh 87 ARA YURE from a basin UTA yayu and and songs mn nik ihom Zy Zla cha

Спо з медсня ВЯСНАРРІОКОВО» ма, Медсну нон - 35 оон онакчюновт в чааVYASNARRIOKOVO Medical School, Medical School - 35 hours per day

Пряклад - З А утРюКо» «ва 488Translation - Z A utRyuKo" "va 488

Одержання декагідрохінолінів з фосфонатними компонентами у 6б-позиції.Preparation of decahydroquinolines with phosphonate components in the 6b-position.

Схема 48а пояснює способи синтезу проміжних сполук для одержання декагідрохінолінів з фосфонатними компонентами у 6-позиції. Показано два способи одержання проміжної сполуки 48а.4.Scheme 48a explains methods of synthesis of intermediate compounds for obtaining decahydroquinolines with phosphonate components in the 6-position. Two methods of obtaining intermediate compound 48a.4 are shown.

Згідно з першим шляхом, 2-гідрокси-б-метилфенілаланін 48а.1, одержання якого описано у |У. Мед.According to the first way, 2-hydroxy-b-methylphenylalanine 48a.1, the preparation of which is described in |U. Honey.

Спет., 1969, 12, 10281, перетворюють на захищену похідну 48а.2. Наприклад, карбонову кислоту спочатку перетворюють на бензиловий естер і продукт піддають реакції з оцтовим ангідридом у присутності органічної основи, такої, як, наприклад, піридин, для одержання продукту 48а.2, у якому Е є бензилом. Цю сполуку піддають реакції з бромуючим агентом, наприклад, М-бромосукцинімідом, для здійснення бензилового бромування та одержання на виході продукту 48а.3. Реакцію здійснюють в апротонному розчиннику, такому, як, наприклад, етилацетат або чотирихлористий вуглець, при дефлегмації. Бромовану сполуку 48а.3 після цього обробляють кислотою, наприклад, розведеною хлористоводневою кислотою, для здійснення гідролізу та циклізації для одержання тетрагідроізохіноліну 48ва.4, у якому Е є бензилом.Spet., 1969, 12, 10281, turn into a protected derivative 48a.2. For example, the carboxylic acid is first converted to the benzyl ester and the product is reacted with acetic anhydride in the presence of an organic base, such as, for example, pyridine, to give the product 48a.2, in which E is benzyl. This compound is reacted with a brominating agent, for example, M-bromosuccinimide, to carry out benzylic bromination and obtain the product 48a.3. The reaction is carried out in an aprotic solvent, such as, for example, ethyl acetate or carbon tetrachloride, under reflux. The brominated compound 48a.3 is then treated with an acid, such as dilute hydrochloric acid, to undergo hydrolysis and cyclization to give the tetrahydroisoquinoline 48ba.4, in which E is benzyl.

В альтернативному варіанті тетрагідроізохінолін 48а.4 одержують із 2-гідроксифенілаланіну 48а.5, одержання якого описано у І(Сап. У). Віосі., 1971, 49, 877). Цю сполуку піддають реакції Пікте-Шпенглера, наприклад, як описано у |(Спет. Кему., 1995, 95, 1797).In an alternative version, tetrahydroisoquinoline 48a.4 is obtained from 2-hydroxyphenylalanine 48a.5, the preparation of which is described in I(Sap. U). Viosi., 1971, 49, 877). This compound is subjected to the Pictet-Spengler reaction, for example, as described in (Spet. Chem., 1995, 95, 1797).

Як правило, субстрат 48а.5 піддають реакції з водним формальдегідом або еквівалентом, таким як параформальдегід або диметоксиметан, у присутності хлористоводневої кислоти, наприклад, як описано уTypically, substrate 48a.5 is reacted with aqueous formaldehyde or an equivalent such as paraformaldehyde or dimethoxymethane in the presence of hydrochloric acid, for example as described in

І). Мед. Спет., 1986, 29, 784), для одержання тетрагідроізохінолінового продукту 48а.4, у якому К є Н.AND). Honey. Spet., 1986, 29, 784), to obtain the tetrahydroisoquinoline product 48a.4, in which K is H.

Каталітична гідрогенізація останньої сполуки з застосуванням, наприклад, платини як каталізатора, як описано у |У. Атег. Спет. 5ос., 69, 1250, 1947|, або з застосуванням родію на глиноземі як каталізатора, як описано у (У. Мед. Спет., 1995, 38, 4446), після цього забезпечує гідрокси-заміщений декагідроізохінолін 48а.6б. Відновлення також може здійснюватися електрохімічним шляхом, як описано у (ПТгап5 ЗАЕ5Т 1984,19,189).Catalytic hydrogenation of the latter compound using, for example, platinum as a catalyst, as described in |U. Ateg. Spent 5os., 69, 1250, 1947|, or with the use of rhodium on alumina as a catalyst, as described in (U. Med. Spet., 1995, 38, 4446), after which provides hydroxy-substituted decahydroisoquinoline 48a.6b. Recovery can also be carried out electrochemically, as described in (PTgap5 ZAE5T 1984,19,189).

Наприклад, тетрагідроізохінолін 48а.4 піддають гідрогенізації у спиртовому розчиннику у присутності розведеної мінеральної кислоти, такої як хлористоводнева кислота, та 595 родію на глиноземі як каталізаторі. Тиск гідрогенізації становить приблизно 750 рві, і реакцію здійснюють при приблизно 507С для одержання декагідроізохіноліну 48а.6.For example, tetrahydroisoquinoline 48a.4 is hydrogenated in an alcoholic solvent in the presence of a dilute mineral acid such as hydrochloric acid and 595 rhodium on alumina as a catalyst. The hydrogenation pressure is about 750 bar, and the reaction is carried out at about 507C to give decahydroisoquinoline 48a.6.

Захист карбоксильних та МН-група, присутніх у 48а.6, наприклад, шляхом перетворення карбонової кислоти на трихлороетиловий естер, як описано у (публікації Ргоїесіїме сгоМирз5 іп Огдапіс Зупіпевів, Бу Т.М.Protection of carboxyl and MH groups present in 48a.6, for example, by converting carboxylic acid to trichloroethyl ester, as described in (publication Rgoiesiime sgoMirz5 ip Ogdapis Zupipeviv, Bu T.M.

ОСгеепе апа Р.О.М. МУші5, УМміеу, 1991, р.240)|, та перетворення МН на М-ср2-групу, як описано вище, з наступним окисненням, з застосуванням, наприклад, хлорохромату піридинію та інших подібних сполук, як описано у (Кеадепіз Тог Огдапіс Зупіпевзіз, Бу Г.Е. Ріезег апа М. Ріезег, Моїште 6, р.4981, забезпечує захищений кетон 48а.9, у якому К є трихлороетилом, і Кі є ср. Відновлення кетону, наприклад, шляхом застосування борогідриду натрію, як описано у (У. Атег. Спет. 5ос., 88, 2811,1966), або три-третинного бутилалюмогідриду літію, як описано у (У. Атег. Спет. 5ос., 80, 5372,19581|, після цього забезпечує спирт 48а.10.OSgeepe apa R.O.M. MUshi5, UMmieu, 1991, p. 240)|, and the conversion of MH to the М-ср2-group, as described above, with subsequent oxidation, using, for example, pyridinium chlorochromate and other similar compounds, as described in (Keadepis Tog Ogdapis Zupipevzis , Bou GE Riezeg apa M. Riezeg, Moishte 6, p.4981, provides the protected ketone 48a.9 in which K is trichloroethyl and Ki is sr. Reduction of the ketone, for example, by using sodium borohydride as described in (U. Ateg. Spet. 5os., 88, 2811, 1966), or lithium tri-tertiary butylaluminum hydride, as described in (U. Ateg. Spet. 5os., 80, 5372, 19581|), then provides alcohol 48a. 10.

Наприклад, кетон відновлюють шляхом обробки борогідридом натрію у спиртовому розчиннику, такому як ізопропанол, при навколишній температурі, для одержання спирту 48а.10. Спирт 48а.6 перетворюють на тіол 48а.13 та амін 48а.14 за допомогою реакцій заміщення з відповідними нуклеофільними реагентами, з інверсією стереохімії. Наприклад, спирт 48а.6 перетворюють на активований естер, такий як трифторометансульфоніловий естер або метансульфонатний естер 48а.7, шляхом обробки метансульфонілхлоридом та основою. Мезилат 48а.7 після цього обробляють сірчаним нуклеофільним реагентом, наприклад, тіоацетатом калію, як описано у |Теї. Гей., 1992, 40991, або тіофосфатом натрію, як описано у (Асіа Спет. зсапа., 1960, 19801, для здійснення заміщення мезилату, з наступним гідролізом слабкою основою, наприклад, шляхом обробки водним розчином аміаку, для одержання тіолу 48а.13.For example, the ketone is reduced by treatment with sodium borohydride in an alcoholic solvent such as isopropanol at ambient temperature to give alcohol 48a.10. Alcohol 48a.6 is converted into thiol 48a.13 and amine 48a.14 by means of substitution reactions with appropriate nucleophilic reagents, with inversion of stereochemistry. For example, alcohol 48a.6 is converted to an activated ester such as trifluoromethanesulfonyl ester or methanesulfonate ester 48a.7 by treatment with methanesulfonyl chloride and a base. The mesylate 48a.7 is then treated with a sulfur nucleophilic reagent, for example, potassium thioacetate, as described in |Thea. Hey., 1992, 40991, or sodium thiophosphate, as described in (Asia Spet. zsapa., 1960, 19801, to carry out mesylate substitution, followed by hydrolysis with a weak base, for example, by treatment with an aqueous ammonia solution, to obtain thiol 48a.13 .

Наприклад, мезилат 48а.7 піддають реакції з одним молярним еквівалентом тіоацетату натрію у полярному апротонному розчиннику, такому, як, наприклад, диметилформамід, при навколишній температурі для одержання тіоацетату 48а.12, у якому КЕ є СОСН». Продукт після цього обробляють слабкою основою, такою, як, наприклад, водний розчин аміаку, у присутності органічного співрозчинника, такого як етанол, при навколишній температурі для одержання тіолу 48а.13.For example, mesylate 48a.7 is reacted with one molar equivalent of sodium thioacetate in a polar aprotic solvent, such as, for example, dimethylformamide, at ambient temperature to give thioacetate 48a.12, in which KE is SOCH. The product is then treated with a weak base such as aqueous ammonia in the presence of an organic cosolvent such as ethanol at ambient temperature to afford thiol 48a.13.

Мезилат 48а.7 обробляють азотним нуклеофільним реагентом, наприклад, фталімідом натрію або біс(триметилсиліл)амідом натрію, як описано у (публікації Сотргепепзіме Огдапіс Тгапвіогтаїйоп5, Бу Б.С.Mesylate 48a.7 is treated with a nitrogen nucleophilic reagent, for example, sodium phthalimide or sodium bis(trimethylsilyl)amide, as described in (publication Sotrgepepsime Ogdapis Tgapviogthaiop5, Bu B.S.

Гагоск, р.399| з наступною депротекцією, як описано вище, для одержання аміну 48а.14.Gagosk, r. 399| followed by deprotection as described above to give amine 48a.14.

Наприклад, мезилат 48а.7 піддають реакції, як описано у | Апдем. Спет. Іпі. Е4., 7, 919, 1968), з одним молярним еквівалентом фталіміду калію, у диполярному апротонному розчиннику, такому як, наприклад, диметилформамід, при навколишній температурі для одержання продукту заміщення 48а.8, у якому МЕД? є фталімідо. Видалення фталімідо-групи, наприклад, шляхом обробки спиртовим розчином гідразину при навколишній температурі, як описано у (У. Огд. Спет., 38, 3034, 1973), після цього дає на виході амін 48а.14.For example, mesylate 48a.7 is subjected to the reaction as described in | Apdem Spent Yippee E4., 7, 919, 1968), with one molar equivalent of potassium phthalimide, in a dipolar aprotic solvent, such as, for example, dimethylformamide, at ambient temperature to obtain the substitution product 48a.8, in which MED? is phthalimido. Removal of the phthalimido group, for example, by treatment with an alcoholic solution of hydrazine at ambient temperature, as described in (U. Ogd. Spet., 38, 3034, 1973), after which gives amine 48a.14.

Застосування процедур, описаних вище для перетворення р-карбінолу 48а.6 на о-тіол 48а.13 та о-амін 48а.14, також може бути прийнятним для с-карбінолу 48а.10 з метою одержання Вр-тіолу та В-аміну 48а.11.Application of the procedures described above for the conversion of p-carbinol 48a.6 to o-thiol 48a.13 and o-amine 48a.14 may also be applicable to c-carbinol 48a.10 to provide Bp-thiol and B-amine 48a .11.

Схема 49 пояснює одержання сполук, у яких фосфонатний компонент є оприєднаним до декагідроіїзохіноліну за допомогою гетероатома та вуглецевого ланцюга. У цій процедурі спирт, тіол або амін 49.1 піддають реакції з бромоалкілфосфонатом 49.2 в умовах, описаних вище для одержання фосфонату 40.3 (Схема 40) для одержання продукту заміщення 49.3. Видалення етерної групи, з наступним перетворенням кислоти на Е"МН-амід та М-депротекцією, як описано нижче (Схема 53), після цього дає на виході амін 49.8.Scheme 49 explains the preparation of compounds in which the phosphonate component is attached to a decahydroisoquinoline via a heteroatom and a carbon chain. In this procedure, an alcohol, thiol, or amine 49.1 is reacted with bromoalkylphosphonate 49.2 under the conditions described above for the phosphonate 40.3 (Scheme 40) to give the substitution product 49.3. Removal of the ether group, followed by conversion of the acid to the E"MH-amide and M-deprotection as described below (Scheme 53), then afforded the amine 49.8.

Наприклад, сполуку 49.5, у якій карбоновокислотна група є захищеною як трихлороетиловий естер, як описано у (публікації Ргоїесіїме сСгоийирз5 іп Огдапіс бЗупіпевзі5, бу Т МУ. Огеепе апа Р.с.М. Умцї5, Уміеу, 1991, р.240|Ї, і амін є захищеним як ср2-група, піддають реакції з діалкіл З-бромопропілфосфонатом, 49.6, одержання якого описано у (У. Атег. Спет. 5ос., 2000, 122, 1554), для одержання продукту заміщення 49.7.For example, compound 49.5, in which the carboxylic acid group is protected as a trichloroethyl ester, as described in (the publication Rgoyesiime sSgoyiyrz5 ip Ogdapis bZupipevzi5, bu T MU. Ogeepe apa R.s.M. Umtsi5, Umieu, 1991, p.240|І, and the amine is protected as a sr2-group, react with dialkyl 3-bromopropylphosphonate, 49.6, the preparation of which is described in (U. Ateg. Spet. 5os., 2000, 122, 1554), to obtain the substitution product 49.7.

Депротекція етерної групи, з наступним перетворенням кислоти на Б"МН амід, та М-депротекція, як описано нижче (Схема 53), після цього дає на виході амін 49.8.Deprotection of the ether group, followed by conversion of the acid to the B"MH amide, and M-deprotection, as described below (Scheme 53), then afforded the amine 49.8.

Застосовуючи вищезгадані процедури, але з використанням замість о-тіолу 49.5 спиртів, тіолів або амінів 48а.6, 4ва.10, 48а.11, 4ва.13, 48а.14 с- або Вр-орієнтації, одержують відповідні продукти 49.4, у яких орієнтація бокового ланцюга є такою, як у 0, М або 5 прекурсорів.Applying the above procedures, but using instead of o-thiol 49.5, alcohols, thiols or amines 48a.6, 4va.10, 48a.11, 4va.13, 48a.14 c- or В-orientation, the corresponding products 49.4 are obtained, in which the orientation of the side chain is that of the 0, M, or 5 precursors.

Схема 50 пояснює одержання фосфонатів, зв'язаних з декагідроізохіноліновим компонентом, за допомогою атома азоту та вуглецевого ланцюга. Сполуки одержують за допомогою процедури відновного амінування, наприклад, як описано у (публікації Сотргепепзіме Огдапіс Тгапвіогтайоп5, Бу В.С. І агоск, р.4211.Scheme 50 explains the preparation of phosphonates bound to a decahydroisoquinoline component by means of a nitrogen atom and a carbon chain. Compounds are obtained using the reductive amination procedure, for example, as described in (the publication of Sotrgepepzime Ogdapis Tgapviogtayop5, Bu V.S. I agosk, p. 4211.

У цій процедурі аміни 48а.14 або 48а.11 піддають реакції з фосфонатним альдегідом 50.1 у присутності відновника для одержання алкілованого аміну 50.2. Депротекція етерної групи, з наступним перетворенням кислоти на В"МН амід та М-депротекція, як описано нижче (Схема 53), після цього дає на виході амін 50.3.In this procedure, amines 48a.14 or 48a.11 are reacted with phosphonate aldehyde 50.1 in the presence of a reducing agent to obtain alkylated amine 50.2. Deprotection of the ether group, followed by conversion of the acid to the B"MH amide and M-deprotection as described below (Scheme 53), then afforded the amine 50.3.

Наприклад, захищену аміно-сполуку 48а.14 піддають реакції з діалкілформілфосфонатом 50.4, одержання якого описано у (Патенті США 3,784,5901, у присутності ціаноборогідриду натрію та полярного органічного розчинника, такого як спиртовий розчин оцтової кислоти, як описано у (Ого. Ргер. Ргос. Іпі., 11, 201, 1979|, для одержання амінфосфонату 50.5. Депротекція етерної групи, з наступним перетворенням кислоти на В"МН-амід та М-депротекцією, як описано нижче (Схема 53), після цього дає на виході амін 50.6.For example, the protected amino compound 48a.14 is reacted with dialkylformylphosphonate 50.4, the preparation of which is described in (US Patent 3,784,5901), in the presence of sodium cyanoborohydride and a polar organic solvent, such as an alcoholic solution of acetic acid, as described in (Ogo. Pger. Rhos. Ipi., 11, 201, 1979 |, to obtain amine phosphonate 50.5. Deprotection of the ether group, followed by conversion of the acid to B"MH-amide and M-deprotection, as described below (Scheme 53), then gives the amine 50.6.

Застосовуючи вищезгадані процедури, але з використанням замість с-аміну 48а.14 р-ізомеру 48а.11 та/або інших альдегідів 50.1, одержують відповідні продукти 50.3, у яких орієнтація бокового ланцюга є такою, як у амінного прекурсора.Applying the above procedures, but using instead of the c-amine 48a.14 the p-isomer 48a.11 and/or other aldehydes 50.1, the corresponding products 50.3 are obtained, in which the orientation of the side chain is the same as that of the amine precursor.

На Схемі 51 показано одержання декагідроізохінолінфосфонату, у якому фосфонатний компонент є зв'язаним за допомогою атома сірки та вуглецевого ланцюга.Scheme 51 shows the preparation of decahydroisoquinoline phosphonate, in which the phosphonate component is linked by means of a sulfur atom and a carbon chain.

У цій процедурі тіолфосфонат 51.2 піддають реакції з мезилатом 51.1 для здійснення заміщення мезилатної групи з інверсією стереохімії для одержання тіоетерного продукту 51.3. Депротекція етерної групи, з наступним перетворенням кислоти на трет-бутиламід та М-депротекція, як описано нижче (Схема 53), після цього дає на виході амін 51.4. Наприклад, захищений мезилат 51.5 піддають реакції з еквімолярною кількістю діалкіл 2-меркаптоетилфосфонату 51.6, одержання якого описано у (А!йві. У). Спет., 43, 1123, 1990). Реакцію здійснюють у полярному органічному розчиннику, такому як етанол, у присутності основи, такої, як, наприклад, карбонат калію, при навколишній температурі для одержання фосфонату тіоетеру 51.7. Депротекція етерної групи з наступним перетворенням кислоти на трет-бутиламід та М- депротекцією як описано нижче (Схема 53), після цього дає на виході амін 51.8.In this procedure, thiolphosphonate 51.2 is reacted with mesylate 51.1 to effect substitution of the mesylate group with inversion of stereochemistry to give thioether product 51.3. Deprotection of the ether group, followed by conversion of the acid to tert-butylamide and M-deprotection as described below (Scheme 53), then afforded the amine 51.4. For example, the protected mesylate 51.5 is reacted with an equimolar amount of dialkyl 2-mercaptoethylphosphonate 51.6, the preparation of which is described in (A!iv. U). Spet., 43, 1123, 1990). The reaction is carried out in a polar organic solvent such as ethanol in the presence of a base such as potassium carbonate at ambient temperature to give thioether phosphonate 51.7. Deprotection of the ether group, followed by conversion of the acid to tert-butylamide and M-deprotection as described below (Scheme 53), then yields amine 51.8.

Застосовуючи вищезгадані процедури, але з використанням замість фосфонату 51.6 інших фосфонатів 51.2, одержують відповідні продукти 51.4.Applying the above procedures, but using other phosphonates 51.2 instead of phosphonate 51.6, the corresponding products 51.4 are obtained.

Схема 52 пояснює одержання декагідроізохінолінфосфонатів 52.4, у яких фосфонатна група є зв'язаною за допомогою ароматичного або гетероароматичного кільця. Сполуки одержують за допомогою реакції заміщення між гідрокси-, тіо- або аміно-заміщеними субстратами 52.1 та бромометил-заміщеним фосфонатом 52.2. Реакцію здійснюють в апротонному розчиннику у присутності основи відповідної концентрації, залежно від характеристик реагента 52.1. Якщо Х є 5 або МН, застосовують слабку органічну або неорганічну основу, таку як триетиламін або карбонат калію. Якщо Х є о, то вимагається сильна основа, така як гідрид натрію або гексаметилдисилілазид літію. Реакція заміщення забезпечує етерні,Scheme 52 explains the preparation of decahydroisoquinoline phosphonates 52.4, in which the phosphonate group is linked by an aromatic or heteroaromatic ring. The compounds are obtained by a substitution reaction between hydroxy-, thio-, or amino-substituted substrates 52.1 and bromomethyl-substituted phosphonate 52.2. The reaction is carried out in an aprotic solvent in the presence of a base of the appropriate concentration, depending on the characteristics of reagent 52.1. If X is 5 or MH, a weak organic or inorganic base such as triethylamine or potassium carbonate is used. If X is o, a strong base such as sodium hydride or lithium hexamethyldisilylazide is required. The substitution reaction provides ether,

тіоетерні або амінні сполуки 52.3. Депротекція етерної групи, з наступним перетворенням кислоти на Б"МН- амід, та М-депротекцією, як описано нижче (Схема 53), після цього дає на виході амін 52.4.thioether or amine compounds 52.3. Deprotection of the ether group, followed by conversion of the acid to B"MH-amide, and M-deprotection, as described below (Scheme 53), then yields amine 52.4.

Наприклад, захищений спирт 52.5 піддають реакції при навколишній температурі з діалкіло 3- бромометилфенілметилфосфонатом 52.6, одержання якого описано вище (Схема 43). Реакцію здійснюють у диполярному апротонному розчиннику, такому, як, наприклад, діоксан або диметилформамід. Розчин карбінолу обробляють одним еквівалентом сильної основи, такої, як, наприклад, гексаметилдисилілазид літію, і до одержаної в результаті суміші додають один молярний еквівалент бромометилфосфонату 52.6 для одержання продукту 52.7. Депротекція етерної групи, з наступним перетворенням кислоти на В"МН- амід та М-депротекцією, як описано нижче (Схема 53), після цього дає на виході амін 52.8.For example, protected alcohol 52.5 is reacted at ambient temperature with dialkyl 3-bromomethylphenylmethylphosphonate 52.6, the preparation of which is described above (Scheme 43). The reaction is carried out in a dipolar aprotic solvent, such as, for example, dioxane or dimethylformamide. The carbinol solution is treated with one equivalent of a strong base such as lithium hexamethyldisilylazide, and one molar equivalent of bromomethylphosphonate 52.6 is added to the resulting mixture to give product 52.7. Deprotection of the ether group, followed by conversion of the acid to B"MH-amide and M-deprotection, as described below (Scheme 53), then afforded the amine 52.8.

Застосовуючи вищезгадані процедури, але з використанням замість В-карбінолу 52.5 інших карбінолів, тіолів або амінів 52.1, ос- або В-орієнтації, талабо інших фосфонатів 52.2 замість фосфонату 52.6, одержують відповідні продукти 52.4, у яких орієнтація бокового ланцюга є такою самою, як у вихідного матеріалу 52.1.Applying the above procedures, but using instead of B-carbinol 52.5 other carbinols, thiols or amines 52.1, axis- or B-orientation, or other phosphonates 52.2 instead of phosphonate 52.6, give the corresponding products 52.4, in which the orientation of the side chain is the same as in the source material 52.1.

Схеми 49-52 пояснюють одержання декагідроізохінолінових естерів, які включають фосфонатну групу, зв'язану з декагідроіїзохіноліновим ядром.Schemes 49-52 explain the preparation of decahydroisoquinoline esters that include a phosphonate group linked to the decahydroisoquinoline nucleus.

Схема 53 пояснює перетворення останньої групи сполук 53.1 (у яких група В є зв'язком-Р(ІФОХОВ)2 або відповідними необов'язково захищеними замісниками-прекурсорами, таким, як, наприклад, ОН, 5Н, МНг) на відповідні В"МН-аміди 53.5.Scheme 53 explains the conversion of the last group of compounds 53.1 (in which the B group is a bond-P(IFOHOV)2 or corresponding optionally protected precursor substituents, such as, for example, OH, 5Н, МНг) to the corresponding В"МН -amides 53.5.

Як показано на Схемі 53, естерні сполуки 53.1 піддають депротекції для утворення відповідних карбонових кислот 53.2. Способи, які застосовують для депротекції, вибирають залежно від характеристик захисної групи Р, характеристик М-захисної групи 2 та характеристик замісника у 6б-позиції. Наприклад, якщо К є трихлороетилом, то естерну групу видаляють шляхом обробки цинком в оцтовій кислоті, як описано у І. Атег. Спет. 5ос., 88, 852, 19661.As shown in Scheme 53, ester compounds 53.1 undergo deprotection to form the corresponding carboxylic acids 53.2. The methods used for deprotection are chosen depending on the characteristics of the protective group P, the characteristics of the M-protective group 2 and the characteristics of the substituent in the 6b-position. For example, if K is trichloroethyl, then the ester group is removed by treatment with zinc in acetic acid, as described in I. Ateg. Spent 5 persons, 88, 852, 19661.

Перетворення карбонової кислоти 53.2 на БЯМН-амід 53.4 після цього здійснюють шляхом реакції карбонової кислоти або її активованої похідної з аміном БОМНа 53.3 для одержання аміду 53.4, застосовуючи умови, описані вище для одержання аміду 1.6. Депротекція МЕ? групи, як описано вище, після цього забезпечує вільний амін 53.5.The conversion of carboxylic acid 53.2 to BYAMN-amide 53.4 is then carried out by reacting the carboxylic acid or its activated derivative with the amine BOMNa 53.3 to obtain amide 53.4, using the conditions described above for obtaining amide 1.6. Deprotection of ME? group as described above then provides the free amine 53.5.

Схема 48а. Проміжні сполуки для одержання фосфонат-вмісних декагідроізохінолінів. н (в) Одес ді Ас во - и --В 25Scheme 48a. Intermediate compounds for the preparation of phosphonate-containing decahydroisoquinolines. n (c) Odesa di As vo - y --В 25

На АС м АсМНAt AS m AsMN

Вг 4ваї 4ва.2 ЇVg 4vai 4va.2 Y

Хн о (о) он «СТЬ в" о --к сф я Мне НМ.Hn o (o) on "ST in" o --k sf i Mne NM.

Н Хав8,МнN Khav8, Mn

І 4ваб Їй ві Їм ї но Я нон а -0And 4vab Her in Him і no Ya non a -0

Р в нм. н Нн н 4вало 4ва9 Ї рі н зн У Н ЗА ї Н ОМеP in nm. n Nn n 4valo 4va9 Yri n zn U N ZA i N OMe

СО СЮ во" ї ВГ р в й 4вал3 азал2 48а.7 о МН» Ї ше во со -- «С ве" ї ви" 1 4валі 48а8SO SYU vo" i VG r v i 4val3 azal2 48a.7 o MN" Yshe vo so -- "S ve" i vy" 1 4vali 48a8

Схеми йSchemes and

Сповв ВИСНО ююI truly confess

І Ух -Ж 9 у деаєююь о урн» дал т ван емуI Uh -Zh 9 u deayeyuyu o urn" dal t wan emu

НН ве В ван вир нм. ще ши н. ре я Ге г х за ЧА з ща бек, кВ, иNN ve V van vyr nm. still shi n. re i Ge g x for Cha z shcha bek, kV, i

Приклад васма ковAn example of Vasma kov

Хо -- Я в и У ВHo -- I v and U V

С еру вт ж ТТ зе Ше 8938 10 армЕпоритий і 897 «аS eru vt same TT ze She 8938 10 ArmEpority and 897 "a

Яхоко ЗВYahoko ZV

ЄцосійYetsosiy

Хе н.р З НИ інею т 3 ШНКРОКОМ ВО Фе я вел дир 00 лк сля " нHe n.r Z NI ineyu t 3 SHNKROKOM VO Fe i vel dir 00 lk slya " n

Я алI al

З Ж тчонРномь вонм и яри нн водWith Zh tchonRnom wonm and yari nn vod

Жрякляд й пн пиZhryaklyad and Mon Pi

Я й, 9 цеюють о аа ВАТ ї Я А я че доли ван ит, 4 ев Її я х р; зал РО ожI and, 9 tseyuut o aa VAT i I A I che doly van it, 4 ev Her i x r; RO hall

Суєма ЗК я ме (СНЕеРІЮНОНSueima ZK i me (SNEeRIYUNON

Х нвнаеюноте З в иX nvnaeyunote Z v i

У Й віз добити у ньо с роя у Ко ддддлллнняж ду они сеть щ Ті пл ша з ду члековь» ї є ет; Ж ЯкIn Я visa to finish off і но s roya in Ko ddddllllnnyazh du they set sh Ti plsha z du chlekov" i et et; How?

ЗИZY

М злаM is evil

Яринка о сом ЗОНЛЕРЮЮТЬ 00000 ди УРЮКОВЬYarynka o som ZONLERYUYUT 00000 di URYUKOV

А -ї пла А м свиюнют ОЗ З - ак аури КОНЮ йони ств т ще й Кз вн шо жи як вітA -i pla A m sviyunyut OZ Z - aka aura KONYU ions st t even Kz vn sho zhi as vit

З вин РЮЮТЬ їн ван г якZ vin RYUUT yin van g yak

ВК р вівVK r viv

ХЕ козеУ йно де К пд м'ясною я до оком я ЯHE kozeU ino de K pd meaty I to the eye I I

Су од МдеУу : гу чав -- зд ве вик: ре вла» зномхво с 7 нивоех гл вт ; корою ти 9Su od MdeUu: gu chav -- zd ve vyk: re vla» znomhvo s 7 niveoh gl ut ; you bark 9

Се оч яHere I am

Я леза снах ру рн В ев ше но З Я ше Среню зла Ї КТ овекую иа ження Кор т я М хаб р свокта те -ко хI lay down in my sleep, in the highest state of the world, I perpetuate the desire of Kortya Mhabr svokta te-koh

Ії в) Ева рн н зада їх мож З йсенсіIi c) Eva rn n zada ih mozh Z ysensei

ГоЧИ о а Й нн з оGoЧY o a Y nn z o

Фе нови и овнови ва і се Ж за Її зд ад зле ке м "хаFe novi i ovnovi va i se J for Her zda zde zle ke m "ha

Мами о 4 1 т І чу пчіпю-тров шення ВИН ОВ, 1 н вд 542 с 2 о вв с 5 о- ВНШК-А-ВООН хл у ов онMami o 4 1 t I chu pchipyu-trov shen VYN OV, 1 n vd 542 s 2 o vv s 5 o- VNSHK-A-VOON hl u ov on

Бал БАЗ о. ! : ,Bal BAZ Fr. ! : ,

Вагові пн ні ваяк-КгОНWeight mon no vayak-KgOH

ОН . нHE. N

Баг 54.3 6) влік--вров сіння ВААК--КЗОВ!Bug 54.3 6) account--vrov siniya VAAK--KZOV!

В ов!In ov!

Ба Бал ? 5 (Ф;Ba Bal? 5 (F;

ВЯИК-ВОМ. нн я Вак--КУОВІ он онVYAIK-VOM nn I Vak--KUOVI on on

БАЗ вій о в ВкBAZ of eyelashes in Vk

ВНИКА-КАОМ ян ВНЮК-КЗОВVNIKA-KAOM yan VNYUK-KZOV

ОН Он 54З Ес:ON ON 54Z Es:

Взаємні перетворення фосфонатів В-зв'язок-РІОДОВ)», В-зв'язок-РІОДОВ'ЗЇОН) та В-зв'язок-Reciprocal transformations of phosphonates B-bond-RIODOV)", B-bond-RIODOV'ZION) and B-bond-

Р(ІФОХОН)».R(IFOKHON)".

На Схемах 1-69 було описано одержання фосфонатних естерів загальної структури К-зв'язок-Schemes 1-69 described the preparation of phosphonate esters of the general structure of K-bonds-

Р(ІФОДОВ)2, у яких групи В', структури яких визначаються у Структурній формулі 1, можуть бути однаковими або різними. Групи Е', приєднані до фосфонатних естерів 1-6 або до їх прекурсорів, можуть бути змінені з застосуванням загальноприйнятих хімічних перетворень. Реакції взаємного перетворення фосфонатів пояснюються на Схемі 54. Група К на Схемі 54 представляє підструктуру, до якої є приєднаним замісник зв'язок-Р(ІОХОВ/)», у сполуках 1-6 або в їх прекурсорах. Група В! може бути змінена з застосуванням описаних нижче процедур, або у сполуках-прекурсорах, або в естерах 1-6. Способи, які застосовують для перетворення даного фосфонату, залежать від характеристик замісника В!. Одержання та гідроліз фосфонатних естерів описано у (публікації Огдапіс Рпозрпоги5 Сотроипавз, С.М. Козоїарої, І.P(IFODOV)2, in which groups B', the structures of which are defined in Structural Formula 1, may be the same or different. Groups E', attached to phosphonate esters 1-6 or to their precursors, can be changed using conventional chemical transformations. Phosphonate interconversion reactions are explained in Scheme 54. Group K in Scheme 54 represents a substructure to which the bond-P(IOHOV/)' substituent is attached in compounds 1-6 or in their precursors. Group B! can be modified using the procedures described below, either in the precursor compounds or in the esters 1-6. The methods used to convert this phosphonate depend on the characteristics of the B! substituent. Preparation and hydrolysis of phosphonate esters is described in (publication Ogdapis Rpozrpogy5 Sotroypavz, S.M. Kozoiaroi, I.

Маєвіг, аз, УМіеєу, 1976, р.9М.Maevig, az, UMiieu, 1976, p. 9M.

Перетворення фосфонатного діестеру 54.1 на відповідний фосфонатний моноестер 54.2 (Схема 54,Conversion of phosphonate diester 54.1 to the corresponding phosphonate monoester 54.2 (Scheme 54,

Реакція 1) здійснюють багатьма способами. Наприклад, естер 54.1, у якому В" є аралкільною групою, такою як бензил, перетворюють на моноестерну сполуку 54.2 шляхом реакції з третинною органічною основою, такою як діазабіциклооктан (БАВСО) або хінуклідин, як описано у (9. Огд. Спет., 1995, 60, 29461.Reaction 1) is carried out in many ways. For example, ester 54.1, in which B" is an aralkyl group such as benzyl, is converted to monoester compound 54.2 by reaction with a tertiary organic base such as diazabicyclooctane (BAVCO) or quinuclidine, as described in (9. Ogd. Spec., 1995 , 60, 29461.

Реакцію здійснюють в інертному вуглеводневому розчиннику, такому як толуол або ксилол, при приблизно 1107с. Перетворення дієстеру 54.1, у якому В' є арильною групою, такою як феніл, або алкенільною групою, такою як аліл, на моноестер 54.2 здійснюють шляхом обробки естеру 54.1 основою, такою як водний гідроксид натрію в ацетонітрилі або гідроксид літію у водному тетрагідрофурані. Фосфонатні діестери 54.1, у яких одна з груп В! є аралкілом, таким як бензил, а інша є алкілом, перетворюють на моноестери 54.2, у яких К є алкілом, шляхом гідрогенізації, наприклад, застосовуючи каталізатор паладій на вугіллі. Фосфонатні діестери, у яких обидві групи КЕ є алкенілом, таким як аліл, перетворюють на моноестер 54.2, у якому ВБ' є алкенілом, шляхом обробки хлоротрис(трифенілфосфін)родієм (каталізатором Вілкінсона) у водному етанолі при дефлегмації, необов'язково у присутності діазабіциклооктану, наприклад, із застосуванням процедури, описаної у |У. Огд. Спет, 38 3224 1973), для розщеплення алілкарбоксилатів.The reaction is carried out in an inert hydrocarbon solvent, such as toluene or xylene, at approximately 1107c. Conversion of diester 54.1, in which B' is an aryl group such as phenyl or an alkenyl group such as allyl, to monoester 54.2 is carried out by treating ester 54.1 with a base such as aqueous sodium hydroxide in acetonitrile or lithium hydroxide in aqueous tetrahydrofuran. Phosphonate diesters 54.1, in which one of the groups B! is an aralkyl, such as benzyl, and the other is an alkyl, is converted to monoesters 54.2, in which K is alkyl, by hydrogenation, for example, using a palladium-on-charcoal catalyst. Phosphonate diesters in which both KE groups are alkenyl, such as allyl, are converted to monoester 54.2, in which VB' is alkenyl, by treatment with chlorotris(triphenylphosphine)rhodium (Wilkinson's catalyst) in aqueous ethanol under reflux, optionally in the presence of diazabicyclooctane , for example, using the procedure described in |U. Ogd. Speth, 38 3224 1973), for splitting allyl carboxylates.

Перетворення фосфонатного діестеру 54.1 або фосфонатного моноестеру 54.2 на відповідну фосфонову кислоту 54.3 (Схема 54, Реакції 2 та 3) здійснюють шляхом реакції діестеру або моноестеру з триметилсилілбромідом, як описано у (У. Спет. бос., Спет. Сотт., 739, 1979). Реакцію здійснюють в інертному розчиннику, такому, як, наприклад, дихлорометан, необов'язково у присутності силілуючого агента, такого як біс(триметилсиліл)утрифтороацетамід, при навколишній температурі. Фосфонатний моноестер 54.2, у якому В! є аралкілом, таким як бензил, перетворюють на відповідну фосфонову кислоту 54.3 шляхом гідрогенізації над паладієвим каталізатором або шляхом обробки хлористим воднем в етерному розчиннику, такому як діоксан. Фосфонатний моноестер 54.2, у якому Р" є алкенілом, таким, як, наприклад, аліл, перетворюють на фосфонову кислоту 54.3 шляхом реакції з каталізатором Вілкінсона у водному органічному розчиннику, наприклад, у 1590 водному ацетонітрилі або у водному етанолі, наприклад, застосовуючи процедуру, описану в (Нем. Спіт. Асіа., 68, 618, 1985). Каталізований паладієм гідрогеноліз фосфонатних естерів 54.1, у яких В! є бензилом, описано у |У. Огд. Спет., 24,434,1959)|.Conversion of phosphonate diester 54.1 or phosphonate monoester 54.2 to the corresponding phosphonic acid 54.3 (Scheme 54, Reactions 2 and 3) is carried out by the reaction of the diester or monoester with trimethylsilyl bromide, as described in (U. Spect. bos., Spect. Sott., 739, 1979 ). The reaction is carried out in an inert solvent, such as, for example, dichloromethane, optionally in the presence of a silylating agent, such as bis(trimethylsilyl)utrifluoroacetamide, at ambient temperature. Phosphonate monoester 54.2, in which B! is an aralkyl, such as benzyl, is converted to the corresponding phosphonic acid 54.3 by hydrogenation over a palladium catalyst or by treatment with hydrogen chloride in an ethereal solvent such as dioxane. The phosphonate monoester 54.2, in which P" is alkenyl, such as, for example, allyl, is converted to the phosphonic acid 54.3 by reaction with a Wilkinson catalyst in an aqueous organic solvent, for example, in 1590 aqueous acetonitrile or in aqueous ethanol, for example, using the procedure described in (Deut. Spit. Asia., 68, 618, 1985). Palladium-catalyzed hydrogenolysis of phosphonate esters 54.1, in which B! is benzyl, is described in | U. Ogd. Spet., 24, 434, 1959)|.

Каталізований платиною гідрогеноліз фосфонатних естерів 54.1, у яких В! є фенілом, описано у |у. Атег.Platinum-catalyzed hydrogenolysis of phosphonate esters 54.1, in which B! is phenyl, described in |u. Ateg.

Спет. 5ос., 78,2336,1956).Spent 5os., 78, 2336, 1956).

Перетворення фосфонатного моноестеру 54.2 на фосфонатний діестер 54.1 (Схема 54, Реакція 4), у якому нововведена Р! група є алкілом, аралкілом, галоалкілом, таким як хлороетил або аралкіл, здійснюють шляхом багатьох реакцій, у яких субстрат 54.2 піддають реакції з гідрокси-сполукою В'ОН у присутності зв'язувального агента. Придатними зв'язувальними агентами є ті, які застосовують для одержання карбоксилатних естерів, і до них належить карбодиімід, такий як дициклогексилкарбодиімід, і в цьому разі реакцію в оптимальному варіанті здійснюють в основному органічному розчиннику, такому як піридин або (бензотриазол-1-ілокси)утрипіролідинофосфоній гексафторофосфат (РУВОР, 5Зідта), і в цьому разі реакцію здійснюють у полярному розчиннику, такому як диметилформамід, у присутності третинної органічної основи, такої як діїізопропілетиламін або Аїйагініо! -2 (Аагісп), і в цьому разі реакцію здійснюють в основному розчиннику, такому як піридин, у присутності триарилфосфіну, такого як трифенілфосфін. В альтернативному варіанті перетворення фосфонатного моноестеру 54.2 на діестер 54.1 здійснюють шляхом застосування реакції Міцунобу, як описано вище (Схема 25). Субстрат піддають реакції з гідрокси- сполукою В'ОН у присутності діетилазодикарбоксилату та триарилфосфіну, такого як трифенілфосфін. В альтернативному варіанті фосфонатний моноестер 54.2 перетворюють на фосфонатний діестер 54.1, у якому включена група В! є алкенілом або аралкілом, шляхом реакції моноестеру з галідом Р'В", у якому Е! є алкенілом або аралкілом. Реакцію алкілування здійснюють у полярному органічному розчиннику, такому як диметилформамід або ацетонітрил, у присутності основи, такої як карбонат цезію. В альтернативному варіанті фосфонатний моноестер перетворюють на фосфонатний діестер шляхом двоетапної процедури.Conversion of phosphonate monoester 54.2 to phosphonate diester 54.1 (Scheme 54, Reaction 4), in which newly introduced P! group is alkyl, aralkyl, haloalkyl, such as chloroethyl or aralkyl, is carried out by many reactions in which substrate 54.2 is reacted with a hydroxy compound B'OH in the presence of a coupling agent. Suitable coupling agents are those used to prepare carboxylate esters and include a carbodiimide such as dicyclohexylcarbodiimide, in which case the reaction is preferably carried out in a basic organic solvent such as pyridine or (benzotriazol-1-yloxy) utripyrrolidinophosphonium hexafluorophosphate (RUVOR, 5Zydta), and in this case the reaction is carried out in a polar solvent, such as dimethylformamide, in the presence of a tertiary organic base, such as isopropylethylamine or Alginio! -2 (Aagisp), and in this case the reaction is carried out in a basic solvent, such as pyridine, in the presence of a triarylphosphine, such as triphenylphosphine. Alternatively, conversion of phosphonate monoester 54.2 to diester 54.1 is carried out by applying the Mitsunobu reaction as described above (Scheme 25). The substrate is reacted with the hydroxy compound B'OH in the presence of diethylazodicarboxylate and a triarylphosphine such as triphenylphosphine. Alternatively, the phosphonate monoester 54.2 is converted to the phosphonate diester 54.1, in which the B group is included! is alkenyl or aralkyl, by reaction of the monoester with a halide P'B", in which E! is alkenyl or aralkyl. The alkylation reaction is carried out in a polar organic solvent such as dimethylformamide or acetonitrile in the presence of a base such as cesium carbonate. Alternatively the phosphonate monoester is converted to the phosphonate diester by a two-step procedure.

На першому етапі фосфонатний моноестер 54.2 перетворюють на хлоро-аналог ЕР(ФОХОК)СІ. шляхом реакції з тіонілхлоридом або оксалілхлоридом та іншими подібними сполуками, як описано у (публікаціїAt the first stage, the phosphonate monoester 54.2 is converted into the chloro analogue ER(PHOHOK)CI. by reaction with thionyl chloride or oxalyl chloride and other similar compounds as described in (publication

Огдапіс Рпозрпоги5 Сотроипаз, О.М. Козоїароїй, І. Маеїг, еаз, УМіеу, 1976, р.171|, і одержаний таким чином продукт ВР(ІФХОВ СІ після цього піддають реакції з гідрокси-сполукою В'ОН у присутності основи, такої як триетиламін, для одержання фосфонатного діестеру 54.1.Ogdapis Rpozrpogy5 Sotroipaz, O.M. Kozoiaroii, I. Maeig, eaz, UMieu, 1976, p.171|, and the product BP(IFHOV SI) obtained in this way is then subjected to a reaction with the hydroxy compound В'OH in the presence of a base such as triethylamine to obtain the phosphonate diester 54.1 .

Фосфонову кислоту Б-зв'язок-Р(ІОХОН)2 перетворюють на фосфонатний моноестер ЕР(ІФОХОВ (ОН) (Схема 54, Реакція 5) за допомогою способами, описаними вище для одержання фосфонатного діестеруPhosphonic acid B-bond-P(IOHON)2 is converted to phosphonate monoester ER(IFOHOV (OH) (Scheme 54, Reaction 5) using the methods described above to obtain a phosphonate diester

В-зв'язок-Р(ІОДОВ')2, 54.1, за винятком того, що використовують лише одну молярну пропорцію компонента ЕН або Е'Вг.B-bond-P(IODOV')2, 54.1, except that only one molar proportion of the EN or E'Bg component is used.

Фосфонову кислоту Р-зв'язок-Р(ІО3ОН)» 54.3 перетворюють на фосфонатний діестер К-зв'язок-Phosphonic acid P-bond-P(IO3OH)" 54.3 is converted into a phosphonate diester K-bond-

Р(ІФХОВ)2 54 1 (Схема 54, Реакція б) шляхом реакції приєднання з гідрокси-сполукою В'ОН у присутності зв'язувального агента, такого як Аїагінпіо!-2 (АІагісп) та трифенілфосфін. Реакцію здійснюють в основному розчиннику, такому як піридин. В альтернативному варіанті фосфонові кислоти 54.3 перетворюють на фосфонові естери 54.1, у яких В! є арилом, за допомогою реакції приєднання з застосуванням, наприклад, дициклогексилкарбодиіміду у піридині при приблизно 70"С. В альтернативному варіанті фосфонові кислоти 54.3 перетворюють на фосфонові естери 54.1, у яких ВЕ! є алкенілом, за допомогою реакції алкілування.P(IFHOV)2 54 1 (Scheme 54, Reaction b) by addition reaction with the hydroxy-compound B'OH in the presence of a coupling agent such as Alginpio!-2 (Alagisp) and triphenylphosphine. The reaction is carried out in a basic solvent such as pyridine. Alternatively, phosphonic acids 54.3 are converted to phosphonic esters 54.1, in which B! is aryl, by means of an addition reaction using, for example, dicyclohexylcarbodiimide in pyridine at about 70"C. Alternatively, phosphonic acids 54.3 are converted to phosphonic esters 54.1, in which VE! is alkenyl, by means of an alkylation reaction.

Фосфонову кислоту піддають реакції з алкенілбромідом Р'Вг у полярному органічному розчиннику, такому як розчин ацетонітрилу, при температурі дефлегмації у присутності основи, такої як карбонат цезію, для одержання фосфонового естеру 54.1.Phosphonic acid is reacted with alkenyl bromide P'Bg in a polar organic solvent such as acetonitrile solution at reflux temperature in the presence of a base such as cesium carbonate to give phosphonic ester 54.1.

Сава 55Sava 55

Зисальни резк ніюSend a message

ВОН---- я ВОбсіх 8. ВОСОМНА вв вва Ба яка кою дно; ваVON---- i VOBsih 8. VOSOMNA vv vva Ba kaka koi bottom; you

Іо ВОН----- - 5 ж 00 РОКУ тир ВвосоМмня 258 якЕ гу БУ пед р ремIo VON----- - 5th year 00 tyr VvosoMmnia 258 kake gu BU ped r rem

Фон Вобо но у ВЧ, восомниVon Vobo no in HF, eight

БАХ яв О зв ва зал ; й Й ВО дордюде А МН .BACH appeared in the hall; y Y VO dordyude A MN .

ФУ ООН ВОДОЮ тт НОГЖКУВ зняла ВОЮЮТМНА 5.8 а зе ий 5шло 853 з жа ааFU UNO VODOYU tt NOGZHKUV removed VOYUUTMNA 5.8 and ze iy 5shlo 853 z zha aa

Фо доню Ван яю ВОСОМНЕ ле чу М 508 вва зуFo donyu Van yayu VOSOMNE le chu M 508 vva zu

А г во яов оба бе ЯМ восоючя --ню НЕA g vo yaov oba be I AM vosoyuchya --nyu NO

Зв Бш2 БМ чу 553 5лZv Bsh2 BM chu 553 5l

ФК ово лобову посомниFC ovo lobovu posomny

Ба ВБ5лА але 5 87 явноBa VB5lA but 5 87 clearly

Фо вне ВДООФІ ня вору ВОСОМНЯFo vne VDOOFI n voru VOSOMNYA

Зав 5 8518 ВЗ яZav 5 8518 VZ i

Й янНоссї саках (ВІ воно ВОоСОМме; 855 всю зY yanNossy sakah (VI it VOoSOMme; 855 all of

МО Вр ВОСОМУК: ле 535 53 щк Мн;MO Vr VOSOMUK: le 535 53 shk Mn;

ПО Одон---е- ДОСОЮУА за БІ о ще ов Фе т сти В, -К зи в ве и НН Я реч кох | М г п М НИ: ясний яр Мов ви їх ТЯ 9PO Odon---e- DOSOYUUA for BI o still ov Fe t sty V, -K zy v ve i NN Ya rech koh | M g p M NI: a clear ravine Speak them TYA 9

Бн у Ше я ї Е їBn u She i i E i i

Ф ох 5Бля ща зам Бад звя ЗБІF oh 5Blya shcha zam Bad zvia ZBI

Одержання фосфонатних естерів 1-6, які включають карбаматні компоненти.Preparation of phosphonate esters 1-6, which include carbamate components.

Фосфонатні естери 1-6, у яких група ЕЄСО формально походить від синтонів карбонової кислоти С39-Phosphonate esters 1-6, in which the ЕЕСО group formally originates from C39- carboxylic acid synthons

С49, як показано у Структурній формулі 2с, містять карбаматний компонент. Одержання карбаматів описано у (публікаціях Сотргепепзіме Огдапіс Рипсіопа! Сгоир Тгапв5іогтаїйоп5, А.К. КаййакКу, ей.,C49, as shown in Structural Formula 2c, contain a carbamate component. The preparation of carbamates is described in (publications of Sotrgepepzime Ogdapis Rypsiopa! Sgoir Tgapv5iogtaiyop5, A.K. KayyakKu,

Регдатоп, 1995, Мо!.б6, р.4167ї, та Огдапіс Рипсіїопа! гор Ргерагайоп5, бу 5.8. Запаїєг апа Му. Каго,Regdatop, 1995, Mo!.b6, r.4167i, and Ogdapis Rypsiiopa! mountain Rgeragayop5, bu 5.8. Zapaieg apa Mu. who

Асадетіс Ргезз, 1986, р.260ОН|.Asadetis Rgezz, 1986, p. 260ОН|.

Схема 55 пояснює різні способи, завдяки яким синтезують карбаматний зв'язок. Як показано на Схемі 55, у загальній реакції з утворенням карбаматів карбінол 55.1 перетворюють на активовану похідну 55.2, у якій Їм є відщеплюваною групою, такою як гало, імідазоліл, бензтриазоліл та інші, як описано нижче.Scheme 55 explains the various methods by which a carbamate bond is synthesized. As shown in Scheme 55, in a general carbamate reaction, carbinol 55.1 is converted to an activated derivative 55.2 in which Ym is a leaving group such as halo, imidazolyl, benztriazolyl, and others, as described below.

Активовану похідну 55.2 після цього піддають реакції з аміном 55.3 для одержання карбаматного продукту 55.4. У Прикладах 1-7 на Схемі 55 описано способи, якими здійснюють загальну реакцію. У Прикладах 8-10 пояснюються альтернативні способи одержання карбаматів.The activated derivative 55.2 is then reacted with the amine 55.3 to obtain the carbamate product 55.4. Examples 1-7 in Scheme 55 describe the methods by which the general reaction is carried out. Examples 8-10 explain alternative ways of preparing carbamates.

Схема 55, Приклад 1, пояснює одержання карбаматів із застосуванням хлороформілової похідної карбінолу 55.5. У цій процедурі карбінол 55.5 піддають реакції з фосгеном в інертному розчиннику, такому як толуол, при приблизно 0"С, як описано у (Ого. буп. СоїІ. МоїІ.3, 167, 19651, або з рівноцінним реагентом, таким як трихлорометоксихлороформат, як описано у (Огд. Зуп. СоїЇ. Мо!.б6, 715, 1988), для одержання хлороформату 55.6. Останню сполуку після цього піддають реакції з амінним компонентом 55.3 у присутності органічної або неорганічної основи для одержання карбамату 55.7. Наприклад, сполуку хлороформілу 55.6 піддають реакції з аміном 55.3 у змішуваному з водою розчиннику, такому як тетрагідрофуран, у присутності водного гідроксиду натрію, як описано у (Огд. зуп. СоїЇ. Мої!.3, 167, 19651, для одержання на виході карбамату 55.7. В альтернативному варіанті реакцію здійснюють у дихлорометані у присутності органічної основи, такої як дізопропілетиламін або диметиламінопіридин.Scheme 55, Example 1, explains the preparation of carbamates using the chloroformyl derivative of carbinol 55.5. In this procedure, carbinol 55.5 is reacted with phosgene in an inert solvent such as toluene at about 0°C as described in (Ogo. bup. SoiI. MoiI. 3, 167, 19651, or with an equivalent reagent such as trichloromethoxychloroformate, as described in (Ogd. Zup. SoiY. Mo!.b6, 715, 1988), to obtain chloroformate 55.6. The latter compound is then reacted with the amine component 55.3 in the presence of an organic or inorganic base to obtain carbamate 55.7. For example, the chloroformyl compound 55.6 is reacted with amine 55.3 in a water-miscible solvent, such as tetrahydrofuran, in the presence of aqueous sodium hydroxide, as described in (Ogd. zup. SoiY. Moi!.3, 167, 19651, to obtain the carbamate 55.7 as a yield. In an alternative variant, the reaction is carried out in dichloromethane in the presence of an organic base, such as diisopropylethylamine or dimethylaminopyridine.

На Схемі 55, Приклад 2, показано реакцію сполуки хлороформату 55.6 з імідазолом 55.7 для одержання імідазоліду 55.8. Імідазолідний продукт після цього піддають реакції з аміном 55.3 для одержання на виході карбамату 55.7. Одержання імідазоліду здійснюють в апротонному розчиннику, такому як дихлорометан, при 0"С, а одержання карбамату здійснюють у подібному розчиннику при навколишній температурі, необов'язково у присутності основи, такої як диметиламінопіридин, як описано уScheme 55, Example 2, shows the reaction of chloroformate compound 55.6 with imidazole 55.7 to obtain imidazolide 55.8. The imidazolide product is then reacted with the amine 55.3 to yield the carbamate 55.7. The preparation of the imidazolide is carried out in an aprotic solvent such as dichloromethane at 0°C, and the preparation of the carbamate is carried out in a similar solvent at ambient temperature, optionally in the presence of a base such as dimethylaminopyridine, as described in

У. Мед. Спет., 1989, 32, 357).U. Med. Spet., 1989, 32, 357).

На Схемі 55, Приклад 3, показано реакцію хлороформату 55.6 з активованою гідроксильною сполукоюScheme 55, Example 3, shows the reaction of chloroformate 55.6 with an activated hydroxyl compound

Е"ОН для одержання на виході змішаного карбонатного естеру 55.10. Реакцію здійснюють в інертному органічному розчиннику, такому як етер або дихлорометан, у присутності основи, такої як дициклогексиламін або триетиламін. Гідроксильний компонент К"ОН вибирають із групи сполук 55.19- 55.24, показаної на Схемі 55, та подібних до них сполук. Наприклад, якщо компонент ВЕ"ОН є гідроксибензтриазолом 55.19, М-гідроксисукцинімідом 55.20 або пентахлорофенолом 55.21, то змішаний карбонат 55.10 одержують шляхом реакції хлороформату з гідроксильною сполукою в етерному розчиннику у присутності дициклогексиламіну, як описано у (Сап. 9. Спет., 1982, 60, 976). Подібну реакцію, в якій компонент Е"ОН є пентафторофенолом 55.22 або 2-гідроксипіридином 55.23, здійснюють в етерному розчиннику у присутності триетиламіну, як описано у (бЗуп., 1986, 303, апа Спет. Вег. 118, 468,19851І.E"OH to yield the mixed carbonate ester 55.10. The reaction is carried out in an inert organic solvent such as ether or dichloromethane in the presence of a base such as dicyclohexylamine or triethylamine. The hydroxyl component of K"OH is selected from the group of compounds 55.19-55.24 shown in Scheme 55, and compounds similar to them. For example, if the VE"OH component is hydroxybenztriazole 55.19, M-hydroxysuccinimide 55.20 or pentachlorophenol 55.21, then the mixed carbonate 55.10 is obtained by reacting chloroformate with a hydroxyl compound in an ether solvent in the presence of dicyclohexylamine, as described in (Sap. 9. Spet., 1982, 60, 976). A similar reaction, in which the E"OH component is pentafluorophenol 55.22 or 2-hydroxypyridine 55.23, is carried out in an ether solvent in the presence of triethylamine, as described in (bZup., 1986, 303, apa Spec. Veg. 118, 468 ,19851I.

Схема 55, Приклад 4, пояснює одержання карбаматів із застосуванням алкілоксикарбонілімідазолу 55.8. У цій процедурі карбінол 55.5 піддають реакції з еквімолярною кількістю карбонілдиімідазолу 55.11 для одержання проміжної сполуки 55.8. Реакцію здійснюють в апротонному органічному розчиннику, такому як дихлорометан або тетрагідрофуран. Ацилоксиїмідазол 55.8 після цього піддають реакції з еквімолярною кількістю аміну Е'МНг для одержання карбамату 55.7. Реакцію здійснюють в апротонному органічному розчиннику, такому як дихлорометан, як описано у ІТеї. Гей., 42,2001, 5227), для одержання карбамату 55.7.Scheme 55, Example 4, explains the preparation of carbamates using alkyloxycarbonylimidazole 55.8. In this procedure, carbinol 55.5 is reacted with an equimolar amount of carbonyldiimidazole 55.11 to give intermediate 55.8. The reaction is carried out in an aprotic organic solvent, such as dichloromethane or tetrahydrofuran. Acyloxyimidazole 55.8 is then reacted with an equimolar amount of amine E'MHg to obtain carbamate 55.7. The reaction is carried out in an aprotic organic solvent, such as dichloromethane, as described in IT. Hey., 42, 2001, 5227), to obtain carbamate 55.7.

Схема 55, Приклад 5, пояснює одержання карбаматів за допомогою / проміжного алкоксикарбонілбензтриазолу 55.13. У цій процедурі карбінол КОН піддають реакції при навколишній температурі з еквімолярною кількістю карбонілхлориду бензтриазолу 55.12 для одержання алкоксикарбонільного продукту 55.13. Реакцію здійснюють в органічному розчиннику, такому як бензол або толуол, у присутності третинного органічного аміну, такого як триетиламін, як описано у ІЗуп., 1977, 704).Scheme 55, Example 5, explains the preparation of carbamates using / intermediate alkoxycarbonylbenztriazole 55.13. In this procedure, carbinol KOH is reacted at ambient temperature with an equimolar amount of benztriazole carbonyl chloride 55.12 to give the alkoxycarbonyl product 55.13. The reaction is carried out in an organic solvent, such as benzene or toluene, in the presence of a tertiary organic amine, such as triethylamine, as described in IZup., 1977, 704).

Цей продукт після цього піддають реакції з аміном К'МНг для одержання карбамату 55.7. Реакцію здійснюють у толуолі або етанолі при температурі від навколишньої до приблизно 80"С, як описано у |5УП., 1977, 704).This product is then reacted with the amine K'MHg to obtain the carbamate 55.7. The reaction is carried out in toluene or ethanol at a temperature from ambient to about 80"C, as described in |5UP., 1977, 704).

Схема 55, Приклад 6, пояснює одержання карбаматів, у якому карбонат (Е"Ф0)2СО, 55.14, піддають реакції з карбінолом 55.5 для одержання проміжного алкілоксикарбонілу 55.15. Останній реагент після цього піддають реакції з аміном Е"МНг для одержання карбамату 55.7. Процедуру, в якій реагент 55.15 походить від гідроксибензтриазолу 55.19, описано у (публікації Зупіпезі5, 1993, 9081; процедуру, в якій реагент 55.15 походить від М-гідроксисукциніміду 55.20, описано у ІТеї. Ген., 1992, 27811; процедуру, в якій реагент 55.15 походить від 2-гідроксипіридину 55.23, описано у (Теї. Гек., 1991,4251|; процедуру, в якій реагент 55.15 походить від 4-нітрофенолу 55.24, описано у Зуп. 1993, 103. Реакцію між еквімолярними кількостями карбінолу ВОН та карбонату 55.14 здійснюють в інертному органічному розчиннику при навколишній температурі.Scheme 55, Example 6, explains the preparation of carbamates, in which the carbonate (E"F0)2CO, 55.14, is reacted with carbinol 55.5 to give the alkyloxycarbonyl intermediate 55.15. The latter reactant is then reacted with the amine E"MHg to give the carbamate 55.7. The procedure in which reagent 55.15 is derived from hydroxybenztriazole 55.19 is described in (Zupipezi5 publication, 1993, 9081; the procedure in which reagent 55.15 is derived from M-hydroxysuccinimide 55.20 is described in ITei. Gen., 1992, 27811; the procedure in which reagent 55.15 is derived from 2-hydroxypyridine 55.23, described in (Tei. Hek., 1991, 4251|; the procedure in which the reagent 55.15 is derived from 4-nitrophenol 55.24 is described in Zup. 1993, 103. The reaction between equimolar amounts of carbinol VON and carbonate 55.14 is carried out in an inert organic solvent at ambient temperature.

Схема 55, Приклад 7, пояснює одержання карбаматів із алкоксикарбонілазидів 55.16. У цій процедурі алкілхлороформат 55.6 піддають реакції з азидом, наприклад, азидом натрію, для одержання азиду алкоксикарбонілу 55.16. Останню сполуку після цього піддають реакції з еквімолярною кількістю амінуScheme 55, Example 7, explains the preparation of carbamates from alkoxycarbonyl azides 55.16. In this procedure, the alkyl chloroformate 55.6 is reacted with an azide, for example, sodium azide, to give the alkoxycarbonyl azide 55.16. The latter compound is then reacted with an equimolar amount of amine

В'МНа для одержання карбамату 55.7. Реакцію здійснюють при навколишній температурі у полярному апротонному розчиннику, такому як диметилсульфоксид, наприклад, як описано у 5уп., 1982, 404.V'MNa for obtaining carbamate 55.7. The reaction is carried out at ambient temperature in a polar aprotic solvent, such as dimethylsulfoxide, for example, as described in 5up., 1982, 404.

Схема 55, Приклад 8, пояснює одержання карбаматів за допомогою реакції між карбінолом ВОН та хлороформіловою похідною аміну. У цій процедурі, яку описано у Зупіпеїййс Огдапіс Спетівігу, В. В. УУадпег,Scheme 55, Example 8, explains the preparation of carbamates by the reaction between carbinol VOH and a chloroformyl derivative of amine. In this procedure, which is described in Zupipeiiys Ogdapis Spitivig, V. V. UUadpeg,

Н. 0. 2свок, УМієу, 1953, р. 647, реагенти комбінують при навколишній температурі в апротонному розчиннику, такому як ацетонітрил, у присутності основи, такої як триетиламін, для одержання карбамату 55.7.N. 0. 2svok, UMieu, 1953, p. 647, the reagents are combined at ambient temperature in an aprotic solvent such as acetonitrile in the presence of a base such as triethylamine to obtain carbamate 55.7.

Схема 55, Приклад 9, пояснює одержання карбаматів за допомогою реакції між карбінолом ВОН та ізоціанатом 55.18. У цій процедурі, яку описано у Зупінеїййс Огдапіс Спетівігу, А. В. УУадпег, Н. 0. 2оок,Scheme 55, Example 9, explains the preparation of carbamates by the reaction between carbinol VOH and isocyanate 55.18. In this procedure, which is described in Zupineiiys Ogdapis Spetivigu, A. V. UUadpeg, N. 0. 2ook,

УМієу, 1953, р. 645, реагенти комбінують при навколишній температурі в апротонному розчиннику, такому як етер або дихлорометан та інші, для одержання карбамату 55.7.UMieu, 1953, p. 645, the reagents are combined at ambient temperature in an aprotic solvent, such as ether or dichloromethane and others, to obtain carbamate 55.7.

Схема 55, Приклад 10, пояснює одержання карбаматів за допомогою реакції між карбінолом ВОН та аміном В'МН». У цій процедурі, яку описано у Спет І єеїї. 1972, 373, реагенти комбінують при навколишній температурі в апротонному органічному розчиннику, такому як тетрагідрофуран, у присутності третинної основи, такої як триетиламін, та селену. Через розчин пропускають оксид вуглецю і реакцію продовжують для одержання карбамату 55.7.Scheme 55, Example 10, explains the preparation of carbamates by means of the reaction between the carbinol BOH and the amine B'MH". In this procedure, which is described in Speth I. 1972, 373, the reagents are combined at ambient temperature in an aprotic organic solvent such as tetrahydrofuran in the presence of a tertiary base such as triethylamine and selenium. Carbon monoxide is passed through the solution and the reaction is continued to obtain carbamate 55.7.

Одержання фосфонатних проміжних сполук 5 та 6 з фосфонатними компонентами, включеними у групу В'СООН та В"МУНСН(ВЗ)СОМНВ.Preparation of phosphonate intermediate compounds 5 and 6 with phosphonate components included in the B'COOH and B'MUNSN(VZ)SOMNV groups.

Хімічні перетворення, описані на Схемах 1-55, пояснюють одержання сполук 1-4, у яких фосфонатноестерний компонент є приєднаним до хінолін-2-карбоксилатної підструктури (Схеми 1-8), фенілаланінового або тіофенольного компонента (Схеми 9-13), трет-бутиламінового компонента (Схеми 14-18) та декагідроізохінолінового компонента (Схеми 19-22).The chemical transformations described in Schemes 1-55 explain the preparation of compounds 1-4, in which the phosphonate ester component is attached to the quinoline-2-carboxylate substructure (Schemes 1-8), phenylalanine or thiophenol component (Schemes 9-13), tert- butylamine component (Schemes 14-18) and decahydroisoquinoline component (Schemes 19-22).

Різні застосовані авторами хімічні способи (Схеми 25-69) для одержання фосфонатних груп з відповідними модифікаціями, відомими спеціалістам у даній галузі можуть бути застосовані для включення фосфонатноестерних груп у сполуки АУСООН, як визначено у Структурних формулах За, 30 таThe various chemical methods used by the authors (Schemes 25-69) for obtaining phosphonate groups with appropriate modifications, known to specialists in this field, can be used to incorporate phosphonate ester groups into compounds AUCOOH, as defined in Structural Formulas 3a, 30 and

Зс, і у сполуки В"-"МНОСН(ВЗ)СОМНВА", як визначено у Структурній формулі 2. Наприклад, Схеми 56-61 пояснюють одержання фосфонат-вмісних аналогів феноксіоцтової кислоти С8 (Структурна формула За),Cc, and in the compound B"-"MNOCH(BZ)SOMNVA", as defined in Structural Formula 2. For example, Schemes 56-61 explain the preparation of phosphonate-containing analogues of phenoxyacetic acid C8 (Structural Formula 3a),

Схеми 62-65 пояснюють одержання фосфонат-вмісних аналогів карбонової кислоти С4, Схеми 66-69 пояснюють одержання фосфонат-вмісних аналогів аміну АТ2 (Структурна формула 2), і Схеми 70-75 пояснюють одержання фосфонат-вмісних аналогів карбонової кислоти С38. Одержані в результаті фосфонат-вмісні аналоги В2СООН та ВМНСН(ВЗУ)СОМНЕ: після цього, з застосуванням описаних вище процедур, можуть бути застосовані в одержанні сполук 5 та 6. Процедури, які вимагаються для включення фосфонат-вмісних аналогів ВХЄСООН та В2МНСН(НЗ)СОМНВУ, є такими, як описані вище для включення компонентів НЄСО та ВАМНОСН(АЗ)СОМНУ.Schemes 62-65 explain the preparation of phosphonate-containing analogs of C4 carboxylic acid, Schemes 66-69 explain the preparation of phosphonate-containing analogs of amine AT2 (Structural Formula 2), and Schemes 70-75 explain the preparation of phosphonate-containing analogs of C38 carboxylic acid. The resulting phosphonate-containing analogues of B2COOH and ВМНСН(ВЗУ)СОМНЕ: can then, using the procedures described above, be used in the preparation of compounds 5 and 6. The procedures required to incorporate the phosphonate-containing analogues ВХЕСООН and В2МНСН(НЗ) SOMNVU, are as described above to include the NESO and VAMNOSN(AZ)SOMNU components.

Одержання диметилфеноксіоцтових кислот, які включають фосфонатні компоненти.Preparation of dimethylphenoxyacetic acids, which include phosphonate components.

Схема 56 пояснює два альтернативні способи, за допомогою яких одержують 2,6- диметилфеноксіоцтові кислоти, які мають фосфонатні компоненти. Фосфонатну групу включають у 2,6- диметилфенольний компонент з наступним приєднанням оцтовокислотної групи, або фосфонатну групу включають у попередньо утворену проміжну 2,6-диметилфеноксіоцтову кислоту. У першій послідовності заміщений 2,6-диметилфенол 56.1, у якому замісник В є прекурсором групи зв'язок-Р(ІОХОВ)», і в якому фенольний гідроксил може бути або не бути захищеним, залежно від реакцій, які мають бути здійснені, перетворюють на фосфонат-вмісну сполуку 56.2. Способи перетворення замісника В на групу зв'язок-Scheme 56 illustrates two alternative methods for preparing 2,6-dimethylphenoxyacetic acids having phosphonate components. The phosphonate group is included in the 2,6-dimethylphenolic component followed by the addition of an acetic acid group, or the phosphonate group is included in the previously formed intermediate 2,6-dimethylphenoxyacetic acid. In the first sequence, the substituted 2,6-dimethylphenol 56.1, in which the substituent B is a precursor of the bond-P(IOHOV)' group, and in which the phenolic hydroxyl may or may not be protected, depending on the reactions to be carried out, is converted on phosphonate-containing compound 56.2. Methods of converting the substituent B into a bond group-

Р(ОХОВ!)» описано на Схемах 25-69.Р(ОХОВ!)" is described in Schemes 25-69.

Захищену фенольну гідроксильну групу, присутню у фосфонат-вмісному продукті 56.2, після цього піддають депротекції, застосовуючи способи, описані нижче для одержання фенолу 56.3.The protected phenolic hydroxyl group present in the phosphonate-containing product 56.2 is then deprotected using methods described below to provide phenol 56.3.

Фенольний продукт 56.3 після цього перетворюють на відповідну феноксіоцтову кислоту 56.4 шляхом двоетапної процедури. На першому етапі фенол 56.3 піддають реакції з естером бромооцтової кислотиThe phenolic product 56.3 is then converted to the corresponding phenoxyacetic acid 56.4 by a two-step procedure. At the first stage, phenol 56.3 is reacted with bromoacetic acid ester

56.5, де А є алкільною групою або захисною групою. Способи захисту карбонових кислот описано у публікації Ргоїесіїме Стоцре іп Огдапіс Зупіпевіз, Бу Т.МУ. Стеєпе апа Р.с.М МУуцїв5, УМіеу, Зесопа Еайоп 1990, р. 2241. Алкілування фенолів для одержання фенольних етерів описано, наприклад, у публікації56.5, where A is an alkyl group or a protecting group. Methods of protection of carboxylic acids are described in the publication of Rgoyesiime Stotsre ip Ogdapis Zupipeviz, Bu T.MU. Steepe apa R.s.M MUutsiv5, UMieu, Zesopa Eayop 1990, p. 2241. Alkylation of phenols to obtain phenolic ethers is described, for example, in the publication

Сотргенпепзіме Огдапіс Тгапегоптайопе, Бу А. С. Гагоск, МСН, 1989, р. 4461. Як правило, фенол та алкілуючий агент піддають реакції між ними у присутності органічної або неорганічної основи, такої, як, наприклад, діазабіциклононен (ОВМ) або карбонат калію, у полярному органічному розчиннику, такому, як, наприклад, диметилформамід або ацетонітрил.Sotrgenpepsime Ogdapis Tgapegoptaiope, Bu A.S. Gagosk, MSN, 1989, p. 4461. As a rule, phenol and an alkylating agent undergo a reaction between them in the presence of an organic or inorganic base, such as, for example, diazabicyclononene (OBM) or potassium carbonate , in a polar organic solvent such as, for example, dimethylformamide or acetonitrile.

В оптимальному варіанті еквімолярні кількості фенолу 56.3 та етилбромотіоацетат піддають реакції між ними у присутності карбонату цезію у діоксані при температурі дефлегмації, наприклад, як описано уOptimally, equimolar amounts of phenol 56.3 and ethyl bromothioacetate are reacted between them in the presence of cesium carbonate in dioxane at reflux temperature, for example as described in

Патенті США 5,914,332 для одержання естеру 56.6.US Patent 5,914,332 for the preparation of ester 56.6.

Одержаний таким чином естер 56.6 після цього гідролізують для одержання карбонової кислоти 56.4.The thus obtained ester 56.6 is then hydrolyzed to obtain the carboxylic acid 56.4.

Способи, застосовані для цієї реакції, залежать від характеристик групи АВ. Якщо ВА є алкільною групою, такою як метил, гідроліз здійснюють шляхом обробки естеру водною або водно-спиртовою основою, або шляхом застосування ферменту естерази, такої як естераза свинячої печінки. Якщо А є захисною групою, способи гідролізу описано у публікації Ргоїесіїме Стоцирз5 іп Огдапіс бупіпезів, Бу Т,МУ. Сгеєпе апа рР.а.мМThe methods used for this reaction depend on the characteristics of the AB group. If the BA is an alkyl group, such as methyl, hydrolysis is carried out by treating the ester with an aqueous or aqueous-alcohol base, or by using an esterase enzyme such as porcine liver esterase. If A is a protecting group, methods of hydrolysis are described in the publication of Rgoyesiime Stocirz5 ip Ogdapis bupipeziv, Bu T,MU. Sgeyepe apa rR.a.mM

Муців, УМієу, Зесопа Едйіоп 1990, р. 2241. В оптимальному варіанті естерний продукт 56.6, у якому А є етилом, гідролізують до карбонової кислоти 56.4 шляхом реакції з гідроксидом літію у водному метанолі при навколишній температурі, як описано у Патенті США 5,914,332.Mutsiv, UMieu, Zesopa Edyiop 1990, p. 2241. Preferably, the ester product 56.6, where A is ethyl, is hydrolyzed to the carboxylic acid 56.4 by reaction with lithium hydroxide in aqueous methanol at ambient temperature as described in US Patent 5,914,332.

В альтернативному варіанті відповідним чином заміщений 2,6-диметилфенол 56.7, у якому замісник В є прекурсором групи зв'язок-Р(ІФООВ/)2, перетворюють на відповідний феноксіоцтовий естер 56.8. Умови, застосовані для реакції алкілування, є подібними до описаних вище для перетворення фенолу 56.3 на естер 56.6.In an alternative variant, the appropriately substituted 2,6-dimethylphenol 56.7, in which the substituent B is a precursor of the bond-P(IFOOB/)2 group, is converted into the corresponding phenoxyacetic ester 56.8. The conditions used for the alkylation reaction are similar to those described above for the conversion of phenol 56.3 to ester 56.6.

Фенольний естер 56.8 після цього перетворюють шляхом перетворення групи В на групу зв'язок-The phenolic ester 56.8 is then converted by converting the B group into a bond group-

Р(ІФОВ/)», з наступним гідролізом естеру, на карбонову кислоту 56.4. Групу В, яка є присутньою в естері 56.4, перетворюють на групу зв'язок-"Р(ІООНВ')» до або після гідролізу естерного компонента на карбоновокислотну групу, залежно від характеру потрібних хімічних перетворень.P(IFOV/)", followed by ester hydrolysis, to carboxylic acid 56.4. Group B, which is present in ester 56.4, is converted to a group of bonds-"P(IOOHB')" before or after hydrolysis of the ester component to a carboxylic acid group, depending on the nature of the required chemical transformations.

Схеми 56-61 пояснюють одержання 2,6-диметилфеноксіоцтових кислот, які включають фосфонатноестерні групи. Показані процедури також можуть бути прийнятними для одержання естерів феноксіоцтової кислоти 56.8, якщо потрібно, з модифікаціями, які здійснюють згідно зі знаннями, відомими спеціалістам у даній галузі.Schemes 56-61 explain the preparation of 2,6-dimethylphenoxyacetic acids that include phosphonate ester groups. The procedures shown may also be suitable for the preparation of phenoxyacetic acid esters 56.8, if necessary, with modifications carried out according to the knowledge known to those skilled in the art.

Схема 57 пояснює одержання 2,6-диметилфеноксіоцтових кислот, які включають фосфонатний естер, який є приєднаним до фенольної групи за допомогою вуглецевого ланцюга, який включає атом азоту.Scheme 57 explains the preparation of 2,6-dimethylphenoxyacetic acids which include a phosphonate ester which is attached to the phenol group via a carbon chain which includes a nitrogen atom.

Сполуки 57.4 одержують за допомогою реакції відновного алкілування між 2,6-диметилфенолальдегідом 57.1 та аміноалкілфосфонатним естером 57.2. Одержання амінів за допомогою процедур відновного амінування описано, наприклад, у публікації Сотргепепвіме Огдапіс Тгтапетоптаїййопв, Бу В. С. ІГагоск, МОН, р. 421. У цій процедурі амінний компонент 57.2 та альдегідний компонент 57.1 піддають реакції між ними у присутності відновника, такого, як, наприклад, боран, ціаноборогідрид натрію або діїзобутилалюмогідрид, для одержання на виході амінного продукту 57.3. Продукт амінування 573 після цього перетворюють на сполуку феноксіоцтової кислоти 57.4, застосовуючи вищеописані процедури алкілування та гідролізу естерів (Схема 56). Наприклад, еквімолярну кількість 4-гідрокси-3,5-диметилбензальдегіду 57.5 (Аагси) та діалкіламіноетилфосфонату 57.6, одержання якого описано у у). Огд. Спет., 2000, 65, 676, піддають реакції між ними у присутності ціаноборогідриду натрію та оцтової кислоти, як описано, наприклад, у у). Атег.Compounds 57.4 are obtained by reductive alkylation reaction between 2,6-dimethylphenolaldehyde 57.1 and aminoalkylphosphonate ester 57.2. The production of amines by means of reductive amination procedures is described, for example, in the publication Sotrgepepvime Ogdapis Tgtapetoptaiyyopv, Bu V.S. IGagosk, MES, p. 421. In this procedure, the amine component 57.2 and the aldehyde component 57.1 undergo a reaction between them in the presence of a reducing agent, such such as, for example, borane, sodium cyanoborohydride or diisobutylaluminum hydride, to obtain the amine product 57.3 at the output. The amination product 573 was then converted to the phenoxyacetic acid compound 57.4 using the alkylation and ester hydrolysis procedures described above (Scheme 56). For example, an equimolar amount of 4-hydroxy-3,5-dimethylbenzaldehyde 57.5 (Aagsy) and dialkylaminoethylphosphonate 57.6, the preparation of which is described in u). Ogd. Spet., 2000, 65, 676, react between them in the presence of sodium cyanoborohydride and acetic acid, as described, for example, in u). Ateg.

Спет. бос, 91, 3996, 1969, для одержання амінного продукту 57.3. Продукт після цього перетворюють на оцтову кислоту 57.8, як описано вище. Застосовуючи вищезгадані процедури, але з використанням замість альдегіду 57.5 інших альдегідів 57.1 та/або інших аміноалкілфосфонатів 57.2, одержують відповідні продукти 57.4.Spent boss, 91, 3996, 1969, to obtain the amine product 57.3. The product is then converted to acetic acid 57.8 as described above. Applying the above procedures, but using instead of aldehyde 57.5 other aldehydes 57.1 and/or other aminoalkylphosphonates 57.2, the corresponding products 57.4 are obtained.

У цьому та наступних прикладах характеристики фосфонатноестерної групи можуть змінюватися, до або після включення у каркас, за допомогою хімічних перетворень. Перетворення та способи, якими їх здійснюють, є описаними вище (Схема 54).In this and the following examples, the characteristics of the phosphonate ester group can be changed, either before or after incorporation into the framework, by chemical transformations. The transformations and the methods by which they are carried out are described above (Scheme 54).

На Схемі 58 показано одержання 2,6-диметилфенолів, які включають фосфонатну групу, зв'язану з фенільним кільцем за допомогою насиченого або ненасиченого алкіленового ланцюга. У цій процедурі необов'язково захищений бромо-заміщений 2,6-диметилфенол 58.1 з'єднують за допомогою каталізованої паладієм реакції Хека з діалкілалкюенілфосфонатом 58.2. З'єднання арил бромідів з олефінами за допомогою реакції Хека описано, наприклад, у Адмапсей Огдапіс Спетівзігу, бу Р. А. Сагеу апа В...Scheme 58 shows the preparation of 2,6-dimethylphenols, which include a phosphonate group linked to the phenyl ring by means of a saturated or unsaturated alkylene chain. In this procedure, an optionally protected bromo-substituted 2,6-dimethylphenol 58.1 is coupled via a palladium-catalyzed Heck reaction with a dialkyl alkyl phosphonate 58.2. The connection of aryl bromides with olefins using the Heck reaction is described, for example, in Admapsei Ogdapis Spetivzigu, bu R. A. Sageu apa V...

Зипарего, Рієпит, 2001, р. 503. Арилбромід та олефін з'єднують у полярному розчиннику, такому як диметилформамід або діоксан, у присутності паладієвого(0) або паладієвого(2) каталізатора. Після реакції приєднання продукт 58.3 перетворюють, застосовуючи описані вище процедури (Схема 56), на відповідну феноксіоцтову кислоту 58.4. В альтернативному варіанті олефіновий продукт 58.3 відновлюють для одержання насиченої похідної 2,6-диметилфенолу 58.5. Способи відновлення вуглець-вуглецевих подвійних зв'язків є описаними, наприклад, у Сотргепепвіме Огдапіс Тгапеіогтаїйопве, Бу В. С. Іагоск, МОН, 1989, р. 6. Ці способи включають каталітичне відновлення або хімічне відновлення з застосуванням, наприклад, диборану або диїміду. Після реакції відновлення продукт 58.5 перетворюють, як описано вище (Схема 56), на відповідну феноксіоцтову кислоту 58.6.Ziparego, Riepyt, 2001, p. 503. An aryl bromide and an olefin are combined in a polar solvent such as dimethylformamide or dioxane in the presence of a palladium(0) or palladium(2) catalyst. After the addition reaction, product 58.3 is converted using the procedures described above (Scheme 56) to the corresponding phenoxyacetic acid 58.4. Alternatively, the olefinic product 58.3 is reduced to give the saturated 2,6-dimethylphenol derivative 58.5. Methods for the reduction of carbon-carbon double bonds are described, for example, in Sotrgepepvime Ogdapis Tgapeiogtaiyopve, Bu VS Iagosk, MES, 1989, p. 6. These methods include catalytic reduction or chemical reduction using, for example, diborane or diimide . After the reduction reaction, the product 58.5 is converted as described above (Scheme 56) to the corresponding phenoxyacetic acid 58.6.

Наприклад, 3-бромо-2,6-диметилфенол 58.7, одержаний, як описано у Сап. У). Спет., 1983, 61,1045, перетворюють на трет-бутилдиметилсиліловий етер 58.8 шляхом реакції з хлоро-трет- бутилдиметилсиланом та основою, такою як імідазол, як описано у публікації Ргоїесіїме Сптоирве іп ОгдапісFor example, 3-bromo-2,6-dimethylphenol 58.7, obtained as described in Sap. IN). Spet., 1983, 61,1045, is converted to tert-butyldimethylsilyl ether 58.8 by reaction with chloro-tert-butyldimethylsilane and a base such as imidazole, as described in the publication Rgoyesiime Sptoirve ip Ogdapis

Зупіпевів, Бу Т.МУ. Сгеєпе апа Р.С.М МУцїв, Уієу, Зесопа Еайоп 1990 р. 77. Продукт 58.8 піддають реакції з еквімолярною кількістю діалкілалілфосфонату 58.9, наприклад, діетилалілфосфонату (Аїагсн) У присутності приблизно З мольоо біс(трифенілфосфін) паладій() хлориду, у диметилформаміді при приблизно 60"С для одержання з'єднаного продукту 58.10. Силільну групу видаляють, наприклад, шляхом обробки етеру 58.10 розчином фторидтетрабутиламонію у тетрагідрофурані, як описано у У. Ат. Спет., ос, 94, 6190, 1972, для одержання фенолу 58.11. Цю сполуку перетворюють, застосовуючи вищеописані процедури (Схема 56), на відповідну феноксіоцтову кислоту 58.12. В альтернативному варіанті ненасичену сполуку 58.11 відновлюють, наприклад, шляхом каталітичної гідрогенізації з застосуванням 595 паладію на вугіллі як каталізатора у спиртовому розчиннику, такому як метанол, як описано, наприклад, уZupipeviv, Bu T.MU. Sgeyepe apa R.S.M. Mutsiv, Uieu, Zesopa Eayop 1990. 77. The product 58.8 is reacted with an equimolar amount of dialkylallylphosphonate 58.9, for example, diethylallylphosphonate (Aiagsn) in the presence of about 3 moles of bis(triphenylphosphine) palladium() chloride, in dimethylformamide at about 60"C to obtain the combined product 58.10. The silyl group is removed, for example, by treating the ether 58.10 with a solution of tetrabutylammonium fluoride in tetrahydrofuran, as described in U. At. Spet., os, 94, 6190, 1972, to obtain phenol 58.11 .This compound is converted using the procedures described above (Scheme 56) to the corresponding phenoxyacetic acid 58.12.Alternatively, the unsaturated compound 58.11 is reduced, for example, by catalytic hydrogenation using 595 palladium on carbon as a catalyst in an alcoholic solvent such as methanol as described , for example, in

Нуагодепайоп Меїпоав, бу В. М. Вуіапаєг, Асадетіс Ргевз, 1985, Сп. 2, для одержання насиченого аналога 58.13. Цю сполуку перетворюють, застосовуючи вищеописані процедури (Схема 56), на відповідну феноксіоцтову кислоту 58.14.Nuagodepayop Meipoav, formerly V. M. Vuiapayeg, Asadetis Rgevs, 1985, Sp. 2, to obtain the saturated analog 58.13. This compound was converted using the procedures described above (Scheme 56) to the corresponding phenoxyacetic acid 58.14.

Застосовуючи вищезгадані процедури, але з використанням замість 3-бромо-2,6-диметилфенолу 58.7 інших бромофенолів 58.1 та/або інших діалкілалкенілфосфонатів 58.2, одержують відповідні продукти 58.4 та 58.6.Applying the above procedures, but using instead of 3-bromo-2,6-dimethylphenol 58.7 other bromophenols 58.1 and/or other dialkylalkenyl phosphonates 58.2, the corresponding products 58.4 and 58.6 are obtained.

Схема 59 пояснює одержання фосфонат-вмісних 2,6-диметилфеноксіоцтових кислот 59.1, у яких фосфонатна група є приєднаною до 2,6-диметилфенокси-компонента за допомогою карбоциклічного кільця. У цій процедурі бромо-заміщений 2,6-диметилфенол 59.2 перетворюють, застосовуючи процедури, які пояснюються на Схемі 56, на відповідний 2,6-диметилфеноксіоцтовий естер 59.3. Останню сполуку після цього піддають реакції, за допомогою каталізованої паладієм реакції Хека, з циклоалкеноном 59.4, у якому п є 1 або 2. Реакцію приєднання здійснюють за таких самих умов, як описані вище для одержання 58.3 (Схема 58). Продукт 59.5 після цього каталітично відновлюють, як описано вище для відновлення 58.3 (Схема 58), для одержання заміщеного циклоалканону 59.6. Кетон потім піддають процедурі відновного амінування шляхом реакції з діалкіл 2-аміннетилфосфонатом 59.7 та триацетоксиборогідридом натрію, як описано у у). Огд. Спет., 61, 3849, 1996, для одержання на виході амінфосфонату 59.8. Реакцію відновного амінування здійснюють за таких самих умов, як описані вище для приготування аміну 57.3 (Схема 57).Scheme 59 explains the preparation of phosphonate-containing 2,6-dimethylphenoxyacetic acids 59.1, in which the phosphonate group is attached to the 2,6-dimethylphenoxy component via a carbocyclic ring. In this procedure, the bromo-substituted 2,6-dimethylphenol 59.2 is converted, using the procedures explained in Scheme 56, to the corresponding 2,6-dimethylphenoxyacetic ester 59.3. The latter compound is then reacted, by means of a palladium-catalyzed Heck reaction, with cycloalkenone 59.4, in which n is 1 or 2. The addition reaction is carried out under the same conditions as described above for the preparation of 58.3 (Scheme 58). Product 59.5 is then catalytically reduced as described above for the reduction of 58.3 (Scheme 58) to afford the substituted cycloalkanone 59.6. The ketone is then subjected to a reductive amination procedure by reaction with dialkyl 2-aminoethylphosphonate 59.7 and sodium triacetoxyborohydride as described in (y). Ogd. Spet., 61, 3849, 1996, to obtain amine phosphonate 59.8 at the output. The reductive amination reaction is carried out under the same conditions as described above for the preparation of amine 57.3 (Scheme 57).

Одержаний в результаті естер 59.8 після цього гідролізують, як описано вище, для одержання феноксіоцтової кислоти 59.1.The resulting ester 59.8 is then hydrolyzed as described above to give phenoxyacetic acid 59.1.

Наприклад, 4-бромо-2,6-диметилфенол 59.9 (АІагісі) перетворюють, як описано вище, на феноксіестер 59.10. Останню сполуку після цього з'єднують у розчині диметилформаміду при приблизно 607 з циклогексеноном 59.11 у присутності тетракіс(трифенілфосфін)паладію(0) та триетиламіну для одержання на виході циклогексенону 59.12. Енон після цього відновлюють до насиченого кетону 59.13 за допомогою каталітичної гідрогенізації з застосуванням 595 паладію на вугіллі як каталізатора. Насичений кетон після цього піддають реакції з еквімолярною кількістю діалкіламіноетилфосфонату 59.14, одержаного, як описано у 9. Огд. Спет., 2000, 65, 676, у присутності ціаноборогідриду натрію, для одержання на виході аміну 59.15. Гідроліз із застосуванням гідроксиду літію у водному метанолі при навколишній температурі після цього дає на виході оцтову кислоту 59.16.For example, 4-bromo-2,6-dimethylphenol 59.9 (AIagis) is converted, as described above, to phenoxyester 59.10. The latter compound is then combined in dimethylformamide solution at about 607 with cyclohexenone 59.11 in the presence of tetrakis(triphenylphosphine)palladium(0) and triethylamine to yield cyclohexenone 59.12. The enone is then reduced to the saturated ketone 59.13 by catalytic hydrogenation using 595 palladium on charcoal as a catalyst. The saturated ketone is then reacted with an equimolar amount of dialkylaminoethylphosphonate 59.14, obtained as described in 9. Ogd. Spet., 2000, 65, 676, in the presence of sodium cyanoborohydride, to obtain amine 59.15 at the output. Hydrolysis with lithium hydroxide in aqueous methanol at ambient temperature then yields acetic acid 59.16.

Застосовуючи вищезгадані процедури, але з використанням замість 4-бромо-2,6-диметилфенолу 59.9 інших бромо-заміщених 2,6б-диметилфенолів 59.2 та/або інших циклоалкенонів 59.4 та/або інших діалкіламіноалкілфосфонатів 59.7, одержують відповідні продукти 59.1.Applying the aforementioned procedures, but using instead of 4-bromo-2,6-dimethylphenol 59.9 other bromo-substituted 2,6b-dimethylphenols 59.2 and/or other cycloalkenones 59.4 and/or other dialkylaminoalkylphosphonates 59.7, the corresponding products 59.1 are obtained.

Схема 60 пояснює одержання 2,6-диметилфеноксіоцтових кислот, які включають фосфонатну групу, приєднану до фенільного кільця за допомогою гетероатома та алкіленового ланцюга. Сполуки одержують за допомогою реакцій алкілування, в яких необов'язково захищений гідрокси, тіо або аміно-заміщений 2,6- диметилфенол 60.1 піддають реакції у присутності основи, такої, як, наприклад, карбонат калію, і, необов'язково, у присутності каталітичної кількості йодиду, такого як йодид калію, з діалкілбромоалкілфосфонатом 60.2. Реакцію здійснюють у полярному органічному розчиннику, такому як диметилформамід або ацетонітрил, при температурі від навколишньої до приблизно 80"С. Продукт реакції алкілування 60.3 після цього перетворюють, як описано вище (Схема 56), на феноксіоцтову кислоту 60.4.Scheme 60 explains the preparation of 2,6-dimethylphenoxyacetic acids that include a phosphonate group attached to the phenyl ring via a heteroatom and an alkylene chain. The compounds are prepared by alkylation reactions in which optionally protected hydroxy, thio, or amino-substituted 2,6-dimethylphenol 60.1 is reacted in the presence of a base such as, for example, potassium carbonate, and optionally in the presence of a catalytic amount of iodide, such as potassium iodide, with dialkylbromoalkylphosphonate 60.2. The reaction is carried out in a polar organic solvent, such as dimethylformamide or acetonitrile, at a temperature from ambient to about 80°C. The product of the alkylation reaction 60.3 is then converted, as described above (Scheme 56), to phenoxyacetic acid 60.4.

Наприклад, 2,6-диметил-4-меркаптофенол 60.5, одержаний, як описано у ЕР 482342, піддають реакції у диметилформаміді при приблизно 607С з еквімолярною кількістю діалкілбромобутилфосфонату 60.6, одержання якого описано у публікації бЗупіпеві5, 1994,9, 909, у присутності приблизно 5 молярних еквівалентів карбонату калію, для одержання тіоетерного продукту 60.7. Цю сполуку перетворюють, застосовуючи вищеописані процедури (Схема 56), на відповідну феноксіоцтову кислоту 60.8.For example, 2,6-dimethyl-4-mercaptophenol 60.5, obtained as described in EP 482342, is reacted in dimethylformamide at about 607C with an equimolar amount of dialkyl bromobutylphosphonate 60.6, the preparation of which is described in the publication bZupipev5, 1994,9, 909, in the presence of about 5 molar equivalents of potassium carbonate to obtain the thioether product 60.7. This compound was converted using the procedures described above (Scheme 56) to the corresponding phenoxyacetic acid 60.8.

Застосовуючи вищезгадані процедури, але з використанням замість 2,6-диметил-4-меркаптофенолу 60.5 інших гідрокси, тіо або амінофенолів 60.1 та/або інших діалкілбромоалкілфосфонатів 60.2, одержують відповідні продукти 60.4.Applying the above procedures, but using instead of 2,6-dimethyl-4-mercaptophenol 60.5 other hydroxy, thio or aminophenols 60.1 and/or other dialkylbromoalkylphosphonates 60.2, the corresponding products 60.4 are obtained.

Схема 61 пояснює одержання 2,6-диметилфеноксіоцтових кислот, які включають фосфонатноестерну групу, приєднану за допомогою ароматичної або гетероароматичної групи. У цій процедурі необов'язково захищений гідрокси, меркапто або аміно-заміщений 2.6-диметилфенол 61.1 піддають реакції в основних умовах з біс(галометил)арильною або гетероарильною сполукою 61.2. Еквімолярну кількість фенольної та галометилової сполуки піддають реакції у полярному органічному розчиннику, такому як диметилформамід або ацетонітрил, у присутності основи, такої як карбонат калію або цезію, або диметиламінопіридин, для одержання етерного, тіоетерного або аміно-продукту 613. Продукт 61.3 після цього перетворюють, застосовуючи описані вище процедури (Схема 56), на феноксіоцтовий естер 61.4. Останню сполуку потім піддають реакції Арбузова шляхом реакції з триалкілфосфітом 61.5 при приблизно 100"С для одержання фосфонатного естеру 61.6. Одержання фосфонатів за допомогою реакції Арбузова описано, наприклад, уScheme 61 explains the preparation of 2,6-dimethylphenoxyacetic acids that include a phosphonate ester group attached via an aromatic or heteroaromatic group. In this procedure, an optionally protected hydroxy, mercapto, or amino-substituted 2,6-dimethylphenol 61.1 is reacted under basic conditions with a bis(halomethyl)aryl or heteroaryl compound 61.2. Equimolar amounts of the phenolic and halomethyl compounds are reacted in a polar organic solvent such as dimethylformamide or acetonitrile in the presence of a base such as potassium or cesium carbonate or dimethylaminopyridine to give the ether, thioether, or amino product 613. Product 61.3 is then converted, using the procedures described above (Scheme 56), to the phenoxyacetic ester 61.4. The latter compound is then subjected to the Arbuzov reaction by reaction with trialkyl phosphite 61.5 at about 100°C to give the phosphonate ester 61.6. The preparation of phosphonates by means of the Arbuzov reaction is described, for example, in

Напар. Огдапорпрерпогих5 Спет., 1992, 115. Одержаний в результаті продукт 61.6 після цього перетворюють на оцтову кислоту 61.7 шляхом гідролізу естерного компонента, застосовуючи описані вище процедури (Схема 56).For example Ogdaporprerpogikh5 Spet., 1992, 115. The resulting product 61.6 is then converted to acetic acid 61.7 by hydrolysis of the ester component using the procedures described above (Scheme 56).

Наприклад, 4-гідрокси-2,6-диметилфенол 61.8 (АїЇйгісп) піддають реакції з одним молярним еквівалентом 3,5-біс(хлорометил)піридину, одержання якого описано у Еиг. у. Іпогд. Спет., 1998, 2, 163, для одержання етеру 61.10. Реакцію здійснюють в ацетонітрилі при навколишній температурі у присутності п'яти молярних еквівалентів карбонату калію. Продукт 61.10 після цього піддають реакції з етилбромотіоацетатом, застосовуючи описані вище процедури (Схема 56) для одержання феноксіоцтового естеру 61.11. Цей продукт нагрівають при 1007"С протягом З годин з трьома молярними еквівалентами триетилфосфіту 61.12 для одержання фосфонатного естеру 61.13. Гідроліз оцтовоестерного компонента, як описано вище, наприклад, шляхом реакції з гідроксидом літію у водному етанолі, після цього забезпечує феноксіоцтову кислоту 61.14.For example, 4-hydroxy-2,6-dimethylphenol 61.8 (AlHysp) is reacted with one molar equivalent of 3,5-bis(chloromethyl)pyridine, the preparation of which is described in Eig. in. Ipogd. Spet., 1998, 2, 163, to obtain ether 61.10. The reaction is carried out in acetonitrile at ambient temperature in the presence of five molar equivalents of potassium carbonate. Product 61.10 is then reacted with ethyl bromothioacetate using the procedures described above (Scheme 56) to give phenoxyacetate 61.11. This product is heated at 1007°C for 3 hours with three molar equivalents of triethyl phosphite 61.12 to give the phosphonate ester 61.13. Hydrolysis of the acetic ester component as described above, for example by reaction with lithium hydroxide in aqueous ethanol, then provides phenoxyacetic acid 61.14.

Застосовуючи вищезгадані процедури, але з використанням замість біс(хлорометил) піридину 61.9 інших біс(галометил) ароматичних або гетероароматичних сполук 61.2 та/або інших гідрокси-, меркапто- або аміно-заміщених 2,6-диметилфенолів 61.1 та/або інших триалкілфосфітів 61.5, одержують відповідні продукти 61.7.Applying the above procedures, but using instead of bis(chloromethyl)pyridine 61.9 other bis(halomethyl)aromatic or heteroaromatic compounds 61.2 and/or other hydroxy-, mercapto- or amino-substituted 2,6-dimethylphenols 61.1 and/or other trialkylphosphites 61.5, receive appropriate products 61.7.

Схема 56 «Ма це СЯ в рат онтонеюн Я. стю (вом НЕ т нмавюв ва ване дрон он я ООН това зо й Ме ків й зві ВУВЬОНЗНІ МН зва жл подив ли фечии ре су в дляScheme 56 "It is in the army of Antony Ya. sty (who did not have the drone of the United Nations and Mekiv and the MIN

ОМ ОУяК м поранивOM OUyaK m injured

Жобатчи вив є вав ФбОБРІЮНИХ її о роз м соов. бе он за 5. БЕThe project was carried out by FbOBRIYUNYH about its development. be he for 5. BE

Єема 57Yeema 57

ЄнобEnob

НАС КОВ я леI LOVE US

С Ж Як ддеетю ай і мене; чень юн к, ооS Z How ddeetyu ay and me; chen yun k, oo

СК зону (ВИН ке онРКСТЬЬКНОН о соон за 7 ТАSC zone (VYN ke onRKST'KNON o soon for 7 TA

ЯииказА 7 хо3 ях. зр потер тутут Що ТОК сут» ва ших а НИ Ср втчяхтYaiikazA 7 ho3 yah. zr pater tutut What TOK sut» your shih and WE Sr vtchyaht

Ме ниомРОКОВЬ ще Ме яке ж в БаMe niomROKOV even Me what same in Ba

Схема З схосій пе МО шоне со ФІН ши БИScheme Z shhosiy pe MO shone so FIN shi BY

Ме сни юкоють пк; вва Ме ме 58. 583 Т ; рос НИ ще пил, акаде Ще овоцонав тк М золою ЗЕсотоювMy dreams are broken; vva Me me 58. 583 T ; ros WE still saw, akade Still planted tk M with ash ZESotoyuv

Мк МаMk Ma

Приха 584 йва. окре ло онеь т слюди МоPriha 584 yva. determined by the mica of Mo

Яр р совки нюYar r sovki nu

Ов таома ве нт потвоме ме Ме ме 587 58 вала і уче зо ле в А щи ТОК леї онOv taoma vent nt potvome me Me me me 587 58 vala and uche zole in A shchi TOK lei on

Ме М ща вл і м і ку Ме пк МО вої у код с вити удо кс о внMe M scha vli m i ku Me pk M o voi u code s vi ty udo ks o vn

Ме ме 8045 БВMe me 8045 BV

Схема 59 лосів Ку дтеу ме зоре А т руду кн ЕХ ооо в ед СетScheme of 59 moose Ku dteu me zore A t rudu kn EH ooo v ed Set

ГИ мів ща мо 52 яка вав 9 (п'юзвРЮКСНІКМА «нг овтюканаьн руди реа А яз їн; ща зов » ве ота сн о прут о (ОвОКоНоКмх Ме щи вва ку зва 5 прквая АК ойGI had scha mo 52 yak vav 9 (pyuzvRYUKSNIKMA "ng ovtyukanan rudy rea A yazin; scha zov " ve ota sn o prut o (OvOKoNoKmh Meshchi vva ku zva 5 prkvaya AK oi

Вести Ме Ву и и (і с сотку М С А пор НЯН ре: Я пд НН Я сс т Як тов ритоолажа Зобулюдов СО товVesty Me Vu i y (i s sotku M S A por NYAN re: I pd NN I ss t Yak tov ritoolaja Zobulyudov SO tov

Ма Ме ма ме 599 БО вла 5вла (ово КеНовІМН се сне ммMa Me ma me 599 BO vla 5vla (ovo KeNovIMN se sne mm

М і (В'ЄРІОНСНУМН» й я -вії еру тн ер зе еторов ГотовоM i (V'ERIONSNUMN" and i -vii eru tner ze etorov Done

Ме Ме 8345 влаMe Me 8345 owner

Сзвех йSveh and

Спосіб ніх Тваонжеюююють реч ща ме й ЧЕ вве нн НИ Є очоюн хе В, МН, аа Ме МеThe way they Tvaonzheyuuyuyuyut thing scha me and CHE vve nn WE ARE ochoyun he V, MN, aa Me Me

Прикляд щі. одAn example. unit

НЕ чн йвв. з свРСКОН, зер но піоновіє Вт мю ех заснвеноя ще боже М чооюнNOT chn yvv. with svRSKON, grain no pionovie Vt my eh zasnvenoya still God M chooyun

К ввя й Ме вх мк воK vvya and Me vkh mk vo

Сема бSam b

Єакіб шив ні гри й о ру не я зі я чи ще сотки й чиюYeakib sewed a game and it was not me with me or another hundred and whose

Жий В вахти СН, К м вія 53 ві гх Кі -Live in the watch of SN, K m via 53 vi gh Ki -

Я віської Тут нога й ви зош хат вій члI'm from the village of Tut noga and you went home

Приклад печр сит р дичд НВ ночі ТЯ . рих Що. ре чаттововAn example of a cave of the night of the TN. Rich What. re chattovov

Ї ей он - Я ї ві пи я лі їх (У сон й вія вм Ме й р омо вюювЮю Тр перу вемчог пошив се че хтодюв шЯ й Ма бою й 5112 вілла г.Ye ey on - I ey vi py iya li ih (In sleep and via vm Me and r romo vyuyuyu Tr peru vemchog sewed se che khtoduv shYa and Ma boju y 5112 villa g.

Одержання бензилкарбаматних сполук, які включають фосфонатні групи.Preparation of benzylcarbamate compounds that include phosphonate groups.

На Схемі 62 показано одержання фосфонат-вмісних аналогів похідної бензилкарбаматної амінокислоти С4, у якій фосфонатний компонент є або безпосередньо приєднаним до фенільного кільця, або приєднаним за допомогою алкіленового ланцюга. У цій процедурі діалкілгідроксиметилфенілалкілфосфонат 62.1 перетворюють на активовану похідну 62.2, у якій Їм є відщеплюваною групою, як описано вище (Схема 55). Продукт після цього піддають реакції з відповідним чином захищеною амінокислотою 62.3 для одержання карбаматного продукту 62.4. Реакцію здійснюють в умовах, описаних вище для одержання карбаматів (Схема 55). Захисну групу на карбоновокислотній групі у продукті 62.4 після цього видаляють для одержання вільної карбонової кислоти 62.5. Способи захисту та депротекції карбонових кислот є описаними, наприклад, у Ргоїесіїме Сгоцирз іп Огдапіс Зупіпевзівз, бу Т.М.Scheme 62 shows the preparation of phosphonate-containing analogues of the derivative benzylcarbamate amino acid C4, in which the phosphonate component is either directly attached to the phenyl ring or attached via an alkylene chain. In this procedure, the dialkylhydroxymethylphenylalkylphosphonate 62.1 is converted to the activated derivative 62.2, in which Yim is the leaving group, as described above (Scheme 55). The product is then reacted with an appropriately protected amino acid 62.3 to give the carbamate product 62.4. The reaction is carried out under the conditions described above for obtaining carbamates (Scheme 55). The protecting group on the carboxylic acid group in product 62.4 is then removed to give the free carboxylic acid 62.5. Methods of protection and deprotection of carboxylic acids are described, for example, in Rgoyesiime Sgotsirz ip Ogdapis Zupipevzivs, bu T.M.

Стеєпе апа Р.С.М Умуцїв, УМієу, Зесопа Еайоп 1990, р. 2241. Наприклад, як показано на Схемі 62, Приклад 1, діалкіл 4-гідроксиметилфенілфосфонат 62.6, одержаний, як описано у 5 5569664, піддають реакції з фосгеном або його еквівалентом, як описано вище (Схема 55) для одержання хлороформілового продукту 62.7. Цю сполуку після цього піддають реакції в інертному розчиннику, такому як дихлорометан або тетрагідрофуран, з трет-бутиловим естером амінокислоти 62.3 у присутності основи, такої як триетиламін, для одержання на виході карбаматного продукту 62.8. Перетворення кислот на трет-бутилові естери описано у публікації Ргоїесіїме Сптгоцмрз іп Огдапіс Зупіпевзів, бу Т.МУ. Стеєпе апа Р.с.М Ууицїв, УМієу, ЗесопаStepepe apa R.S.M Umutsyv, UMieu, Zesopa Eayop 1990, p. 2241. For example, as shown in Scheme 62, Example 1, dialkyl 4-hydroxymethylphenylphosphonate 62.6, obtained as described in 5 5569664, is reacted with phosgene or its equivalent as described above (Scheme 55) to obtain the chloroformyl product 62.7. This compound is then reacted in an inert solvent such as dichloromethane or tetrahydrofuran with amino acid tert-butyl ester 62.3 in the presence of a base such as triethylamine to afford the carbamate product 62.8. The conversion of acids into tert-butyl esters is described in the publication of Rgoyesiime Sptgotsmrz ip Ogdapis Zupipevziv, bu T.MU. Steepe apa R.s.M Uuitsiv, UMieu, Zesopa

Едайоп 1990, р. 245171. Естер одержують шляхом реакції карбонової кислоти з ізобутиленом та кислотним каталізатором, або застосовуючи процедури естерифікації з використанням трет-бутанолу. Трет-бутилову захисну групу після цього видаляють з продукту 62.8, наприклад, шляхом реакції з трифторооцтовою кислотою при навколишній температурі протягом приблизно однієї години, для одержання карбонової кислоти 62.9.Edayop 1990, p. 245171. The ester is obtained by reacting a carboxylic acid with isobutylene and an acid catalyst, or by applying esterification procedures using tert-butanol. The tert-butyl protecting group is then removed from the product 62.8, for example by reaction with trifluoroacetic acid at ambient temperature for about one hour, to give the carboxylic acid 62.9.

Як ще один приклад, на Схемі 62, Приклад 2, показано перетворення діалкіл 4- гідроксиметилбензилфосфонату 62.10, одержаного, як описано у у). Ат. Спет. бос, 1996, 118, 5881, на похідну гідроксибензтриазолу 62.11. Реакцію здійснюють як описано вище (Схема 55). Активовану похідну після цього піддають реакції з амінокислотною похідною 62.3, як описано вище, для одержання карбамату 62.12. Депротекція, як було описано вище, після цього забезпечує карбонову кислоту 62.13.As another example, Scheme 62, Example 2, shows the conversion of dialkyl 4-hydroxymethylbenzylphosphonate 62.10, prepared as described in (y). At. Spent boss, 1996, 118, 5881, on the hydroxybenztriazole derivative 62.11. The reaction is carried out as described above (Scheme 55). The activated derivative is then reacted with the amino acid derivative 62.3 as described above to give the carbamate 62.12. Deprotection, as described above, then provides the carboxylic acid 62.13.

Застосовуючи вищезгадані процедури, але з використанням замість фосфонатів 62.6 та 62.10 інших фосфонатів 62.1 та/або інших амінокислотних похідних 62.3, одержують відповідні продукти 62.5.Applying the above procedures, but using instead of phosphonates 62.6 and 62.10 other phosphonates 62.1 and/or other amino acid derivatives 62.3, the corresponding products 62.5 are obtained.

На Схемі 63 показано одержання фосфонат-вмісних аналогів похідної бензилкарбаматної амінокислоти С4, у яких фосфонатний компонент є приєднаним до фенільного кільця за допомогою насиченого або ненасиченого алкіленового ланцюга. У цій процедурі бромо-заміщений бензиловий спирт 63.1 піддають каталізованій паладієм реакції Хека, як описано вище (Схема 26), з діалкілалкенілфосфонатом 63.2 для одержання олефінового продукту 63.3. Продукт після цього перетворюють на активовану похідну 63.4, яку після цього піддають реакції з амінокислотною похідною 62.3, як описано вище, для одержання, після депротекції карбоксильної групи, карбаматного продукту 63.5.Scheme 63 shows the preparation of phosphonate-containing analogs of the derivative benzylcarbamate amino acid C4, in which the phosphonate component is attached to the phenyl ring by means of a saturated or unsaturated alkylene chain. In this procedure, the bromo-substituted benzyl alcohol 63.1 is subjected to a palladium-catalyzed Heck reaction as described above (Scheme 26) with a dialkylalkenyl phosphonate 63.2 to give the olefinic product 63.3. The product is then converted to the activated derivative 63.4, which is then reacted with the amino acid derivative 62.3 as described above to give, after deprotection of the carboxyl group, the carbamate product 63.5.

Олефіновий продукт з'єднання необов'язково відновлюють до насиченого аналога 63.6. Реакцію відновлення здійснюють хімічним шляхом, наприклад, шляхом застосування диіїміду або диборану, як описано у публікації Сотргепепвзіме Огдапіс Тгапезіоптаїйопв, Бу В. С. І агоск, МОН, 1989, р. 5. Продукт 63.6 після цього перетворюють, як описано вище, на карбаматну похідну 63.8.The olefin product of the compound is optionally reduced to the saturated analog 63.6. The reduction reaction is carried out chemically, for example, by using diimide or diborane, as described in the publication Sotrgepepvzime Ogdapis Tgapezioptaiyopv, Bu V. S. I agosk, MES, 1989, p. 5. Product 63.6 is then converted, as described above, into a carbamate derivative 63.8.

Наприклад, 3-бромобензиловий спирт 63.9 з'єднують у розчині ацетонітрилу з діалкілалілфосфонатом 63.10 (Аїйгісп) у присутності тіоацетату паладію, триетиламіну та три-о-толілфосфіну, як описано у публікації Зупіпевів, 1983, 556, для одержання продукту 63.11. Цей матеріал після цього піддають реакції з карбонілдиімідазолом, як описано вище (Схема 55), для одержання імідазоліду 63.12. Продукт після цього з'єднують з амінокислотною похідною б23 для одержання після депротекції продукту 63.13. В альтернативному варіанті ненасичений фосфонат 63.11 відновлюють, наприклад, шляхом реакції з дибораном у тетрагідрофурані при навколишній температурі, як описано у публікації СотргеНепвімеFor example, 3-bromobenzyl alcohol 63.9 is combined in an acetonitrile solution with dialkylallyl phosphonate 63.10 (Algisp) in the presence of palladium thioacetate, triethylamine, and tri-o-tolylphosphine, as described in the publication of Zupipev, 1983, 556, to obtain product 63.11. This material is then reacted with carbonyldiimidazole as described above (Scheme 55) to give imidazolide 63.12. The product is then combined with the amino acid derivative b23 to obtain after deprotection the product 63.13. Alternatively, the unsaturated phosphonate 63.11 is reduced, for example, by reaction with diborane in tetrahydrofuran at ambient temperature, as described in the publication of SotrgeNepvime

Огдапіс Тгапеіоптайоп5, Бу А. С. Гагоск, МСН, 1989, р. 5., для одержання насиченого аналога 63.14.Ogdapis Tgapeioptaiop5, Bu A.S. Gagosk, MSN, 1989, p. 5., to obtain a saturated analogue of 63.14.

Останню сполуку після цього перетворюють, як описано вище, на карбаматну амінокислотну похідну 63.15.The latter compound is then converted, as described above, to the carbamate amino acid derivative 63.15.

Застосовуючи вищезгадані процедури, але з використанням замість 3-бромобензилового спирту 63.9 інших бромобензилових спиртів 63.1 та/або інших алкенілфосфонатів 63.2 та/або інших амінокислотних похідних, одержують відповідні продукти 63.5 та 63.8.Applying the above procedures, but using instead of 3-bromobenzyl alcohol 63.9 other bromobenzyl alcohols 63.1 and/or other alkenyl phosphonates 63.2 and/or other amino acid derivatives, the corresponding products 63.5 and 63.8 are obtained.

На Схемі 64 показано одержання фосфонат-вмісних аналогів похідної бензилкарбаматної амінокислоти С4, у яких фосфонатний компонент є приєднаним до фенільного кільця за допомогою аміно- вмісного алкіленового ланцюга. У цій процедурі форміл-заміщений бензиловий спирт 64.1 перетворюють, застосовуючи процедури, описані вище на Схемах 55 та 63, на амінокислотну карбаматну похідну 64.2.Scheme 64 shows the preparation of phosphonate-containing analogues of the derivative benzylcarbamate amino acid C4, in which the phosphonate component is attached to the phenyl ring by means of an amino-containing alkylene chain. In this procedure, the formyl-substituted benzyl alcohol 64.1 is converted, using the procedures described above in Schemes 55 and 63, to the amino acid carbamate derivative 64.2.

Продукт потім піддають реакції відновного амінування з діалкіламіноалкілфосфонатом 64.3 для одержання фосфонатного продукту 64.4. Відновне амінування карбонільних сполук описано вище (Схема 27).The product is then subjected to a reductive amination reaction with dialkylaminoalkylphosphonate 64.3 to give the phosphonate product 64.4. Reductive amination of carbonyl compounds is described above (Scheme 27).

Наприклад, 3-формілбензиловий спирт 64.5 перетворюють на карбаматну похідну 64.6. Продукт після цього піддають реакції в розчині етанолу при навколишній температурі з діалкіламіноетилфосфонатом 64.7, одержання якого описано у 9. Огд. Спет., 2000, 65, 676, у присутності ціаноборогідриду натрію, для одержання на виході фосфонатного продукту 64.8. Застосовуючи вищезгадані процедури, але з використанням замість З-формілбензилового спирту 64.5 інших формілбензилових спиртів 64.1 та/або інших аміноалкілфосфонатів 64.3, одержують відповідні продукти 64.4.For example, 3-formylbenzyl alcohol 64.5 is converted into a carbamate derivative 64.6. The product is then subjected to a reaction in an ethanol solution at ambient temperature with dialkylaminoethylphosphonate 64.7, the preparation of which is described in 9. Ogd. Spet., 2000, 65, 676, in the presence of sodium cyanoborohydride, to obtain the phosphonate product 64.8. Applying the aforementioned procedures, but using instead of 3-formylbenzyl alcohol 64.5 other formylbenzyl alcohols 64.1 and/or other aminoalkylphosphonates 64.3, the corresponding products 64.4 are obtained.

На Схемі 65 показано одержання фосфонат-вмісних аналогів похідної бензилкарбаматної амінокислоти С4, у яких фосфонатний компонент є приєднаним до фенільного кільця за допомогою 0, 5 або М-алкіл-вмісного алкіленового ланцюга. У цій процедурі хлорометил-заміщений бензиловий спирт 65.1 піддають : реакції з діалкілгідрокси-, меркапто- або алкіламіноалкілфосфонатом 65.2. Реакцію алкілування здійснюють між еквімолярними кількостями реагентів у полярному органічному розчиннику, такому як диметилформамід або ацетонітрил, у присутності неорганічної або органічної основи, такої як діізопропілетиламін, диметиламінопіридин, карбонат калію та інші. Алкілований продукт 65.3 після цього перетворюють, як було описано вище, на карбаматну амінокислотну похідну 65.4.Scheme 65 shows the preparation of phosphonate-containing analogues of the C4 benzylcarbamate amino acid derivative, in which the phosphonate component is attached to the phenyl ring by means of an 0, 5 or M-alkyl-containing alkylene chain. In this procedure, chloromethyl-substituted benzyl alcohol 65.1 is subjected to: reaction with dialkylhydroxy-, mercapto- or alkylaminoalkylphosphonate 65.2. The alkylation reaction is carried out between equimolar amounts of reagents in a polar organic solvent such as dimethylformamide or acetonitrile in the presence of an inorganic or organic base such as diisopropylethylamine, dimethylaminopyridine, potassium carbonate, and others. The alkylated product 65.3 is then converted, as described above, to the carbamate amino acid derivative 65.4.

Наприклад, 4-хлорометилбензил спирт 65.5, (АІдісп) піддають реакції при приблизно 60"С у розчині ацетонітрилу з діалкілгідроксипропілфосфонатом 65.6, одержання якого описано у 2п. Орзспвеї. КпПігп., 1974,44,1834, у присутності диметиламінопіридину для одержання етерного продукту 65.7. Продукт після цього перетворюють, як було описано вище, на карбаматну похідну 65.8.For example, 4-chloromethylbenzyl alcohol 65.5, (AIdisp) is reacted at approximately 60"C in an acetonitrile solution with dialkylhydroxypropylphosphonate 65.6, the preparation of which is described in 2p. The product is then converted, as described above, to the carbamate derivative 65.8.

Застосовуючи вищезгадані процедури, але з використанням замість 4-(хлорометил)бензилового спирту 65.5 інших хлорометилбензилових спиртів 65.1 та/або інших гідрокси-, меркапто- або алкіламінофосфонатів 65.2, одержують відповідні продукти 65.4.Applying the above procedures, but using instead of 4-(chloromethyl)benzyl alcohol 65.5 other chloromethylbenzyl alcohols 65.1 and/or other hydroxy-, mercapto- or alkylaminophosphonates 65.2, the corresponding products 65.4 are obtained.

Схема 62Scheme 62

Спосіб х й о соні Й. лосон пес а мThe method of x and o soni J. loson pes a m

Й носвЮЮОЄт» (СНІеРІОКОВ Я ва Ї днавоють (СНаР(ОКОНх вал «2 в24 вавAND NOSVYUUOET" (SNIeRIOKOV I va YA they are renewed (SNaR(WINDOW shaft "2 in24 vav

Приклад І щен г т ви ши:Example of the first child:

Х СТ жом ур СЕX ST jom ur SE

ТО - ре яд дента ок й КО па Ба ще ееTO - re yad denta ok y KO pa Ba still ee

Зрнидза нс К л т У Я кекс х жосн сс чи В би утео то вла 5215 ла віхZrnidza ns K l t U I cake x josn ss or V would uteo to vla 5215 la vih

Єхемз ІYehemz I

Сткіб г Що у кі ря я ря Ж. лясекStkib r. What is in the air? Zh. lyasek

А песяеневють, А З ник ще - нка нано, шо їн ро лем І ееAnd pesyaenevyut, And Z nik schen - nka nano, sho yin rolem I ee

А в «спе Ко існдкРю ОВ ОоНаной доню ях Задня ще 55 -еAnd in "spe Ko isndkRyu OV OoNanoi donyu yah Zadnya still 55 -e."

Приклад ст Е м . с ше» стю СрAn example of art E m. with the rest Wed

Б І с «ЖОВ я нини Кой Сл ойк за рел вала веду 1 ор итоки дл ЩоB I s «ХОВ I now Who Sl oik behind the rail shaft I lead 1 or flow dl What

КАК жо, ки м я схема віHOW IS it, what is the scheme of it

Стовій.stand

ІУ ЦІ ІЙIU TSI II

І бр Щ ще т нн Р со со ; ка Ніно» яка і 54.I br Sh still t nn R so so ; ka Nino" and 54.

ВЗрнеявх ; г і сликюю ге я сюVzrneyavkh; and I swallow it

ДО ннлиоюь ДУTO nnlioyu DU

Сен Є ць - З А олень віх за -аSen Ye ts - Z A deer milestone for -a

Сема й ласті рон дж М. дюн с насе г пінтиттю р йSema and lasti ron j M. dune s nase g pintittyu r y

Со ехствєють С рило 0) яю вл Бад за ваThey exist in S rylo 0) iyu vl Bad za va

ЗПрналая " рен кН ами ИН 2 нарив па чипипитж не Її і: що від - це ча Є дкюнеюноєть 00 дгіснвююють б «вл зеZPrnaya " ren kN amy YN 2 nariv pa chipypytzh not Her and: what from - is cha Ye dkyuneyunoet 00 dgisnvyuyut b "vl ze

Одержання похідних піридинілоксиметилпіперидину, які включають фосфонатні групи.Preparation of pyridinyloxymethylpiperidine derivatives, which include phosphonate groups.

Схема 66 пояснює одержання фосфонат-вмісних аналогів аміну А12, у яких фосфонатний компонент є приєднаним до піридинового кільця за допомогою гетероатома та алкіленового ланцюга. У цій процедурі 2- бромо-4-гідроксиметилпіридин, одержання якого описано у Спет. РНагпт. Виї., 1990, 38, 2446, піддають реакції нуклеофільного заміщення з діалкілгідрокси-, тіо- або аміноалкіл-заміщеним алкілфосфонатом 66.2.Scheme 66 explains the preparation of phosphonate-containing analogues of amine A12, in which the phosphonate component is attached to the pyridine ring by means of a heteroatom and an alkylene chain. In this procedure, 2-bromo-4-hydroxymethylpyridine, the preparation of which is described in Spet. RNAgpt. Vii., 1990, 38, 2446, subjected to nucleophilic substitution reaction with dialkylhydroxy-, thio- or aminoalkyl-substituted alkylphosphonate 66.2.

Одержання піридинових естерів, тіоетерів та амінів за допомогою реакцій заміщення 2-бромопіридинів спиртами, тіолами та амінами описано, наприклад, у Неїегосусіїс Сотрошпавз, Моїште 3, А. А. Абгатоміїси, еа., УЛієу, 1975, стор. 597, 191 та 41, відповідно.Preparation of pyridine esters, thioethers and amines by means of substitution reactions of 2-bromopyridines with alcohols, thiols and amines is described, for example, in Neiegosusiis Sotroshpavz, Moishte 3, A. A. Abgatomyisi, ea., ULieu, 1975, p. 597, 191 and 41, respectively.

Еквімолярні кількості реагентів комбінують у полярному розчиннику, такому як диметилформамід, при приблизно 100"С у присутності основи, такої як карбонат калію. Продукт заміщення 663 після цього перетворюють на активовану похідну 66.4, у якій Їм є відщеплюваною групою, такою як гало, метансульфонілокси, р-толуолсульфонілокси та інші. Перетворення спиртів на хлориди та броміди описано, наприклад, у публікації Сотргепепвіме Огдапіс Тгапвіогтаїйопе, Бу А. С. Гагоск, МСН, 1989, р. 354 апа р. 3561. Наприклад, бензилові спирти перетворюють на хлоро-сполуки, у яких На є хлоро, шляхом реакції з трифенілфосфіном та М-хлоросукцинімідом, як описано у 9). Ат. Спет. бос, 106, 3286, 1984. Бензилові спирти перетворюють на бромо-сполуки шляхом реакції з чотирибромистим вуглецем та трифенілфосфіном, як описано у.). Ат. Спет. бос, 92, 2139, 1970. Спирти перетворюють на сульфонатні естери шляхом обробки алкіл- або арилсульфонілхлоридом та основою у розчиннику, такому як дихлорометан або піридин. В оптимальному варіанті карбінол 66.3 перетворюють на відповідну хлоро- сполуку, 66.4, у якій Їм є Сі, як описано вище. Продукт після цього піддають реакції з похідною піперидинолу 66.5. Одержання сполук 66.5 описано у 0.5. 5,614,533, та у 9). Огд. Спет., 1997, 62, 3440.Equimolar amounts of the reagents are combined in a polar solvent such as dimethylformamide at about 100°C in the presence of a base such as potassium carbonate. The substitution product 663 is then converted to the activated derivative 66.4 in which Yim is a leaving group such as halo, methanesulfonyloxy, p-toluenesulfonyloxy and others. The conversion of alcohols into chlorides and bromides is described, for example, in the publication Sotrgepepvime Ogdapis Tgapviogtaiyope, Bu A.S. Gagosk, MSN, 1989, p. 354 apa p. 3561. For example, benzyl alcohols are converted into chloro compounds , in which Na is chloro, by reaction with triphenylphosphine and M-chlorosuccinimide as described in 9). At. Spec. Bos., 106, 3286, 1984. Benzyl alcohols are converted to bromo compounds by reaction with carbon tetrabromide and triphenylphosphine as described in.). At. Spec. bos., 92, 2139, 1970. Alcohols are converted to sulfonate esters by treatment with an alkyl or arylsulfonyl chloride and a base in a solvent such as dichloromethane or pyridine. In optima In another variant, the carbinol 66.3 is converted to the corresponding chloro compound, 66.4, in which Ym is Si, as described above. The product is then subjected to a reaction with the piperidinol derivative 66.5. Preparation of compounds 66.5 is described in 0.5. 5,614,533, and in 9). Ogd. Spec., 1997, 62, 3440.

Похідну піперидинолу 66.5 обробляють у диметилформаміді сильною основою, такою як гідрид натрію, і після цього додають алкілуючий агент 66.4. Реакцію продовжують для одержання етерного продукту 66.6 іThe piperidinol derivative 66.5 is treated in dimethylformamide with a strong base such as sodium hydride, followed by the addition of the alkylating agent 66.4. The reaction is continued to obtain the ether product 66.6 i

ВОС-захисну групу після цього видаляють для одержання на виході вільної амінної сполуки 566.7.The BOC protecting group is then removed to yield the free amine compound 566.7.

Видалення ВОС-захисних груп описано, наприклад, у Ргоїесіїме Сгоирз іп Огдапіс Зупіпевів, Бу Т.МУ. Стеепе апа Р.С.М Ууцїв, УЛієу, Зесопа Едійоп 1990, р. 328. Депротекцію здійснюють шляхом обробки ВОС-сполуки безводними кислотами, наприклад, хлористоводневою або трифторооцтовою кислотою, або шляхом реакції з триметилсилілйиодидом або хлоридом алюмінію. В оптимальному варіанті ВОС-групу видаляють шляхом обробки субстрату 66.6 хлористоводневою кислотою, як описано у 3. Огуд. Спет., 1997,62, 3440.The removal of VOS-protecting groups is described, for example, in Rgoyesiime Sgoyrz ip Ogdapis Zupipeviv, Bu T.MU. Steepe apa R.S.M Uutsiv, ULieu, Zesopa Ediyop 1990, p. 328. Deprotection is carried out by treating the BOC compound with anhydrous acids, for example, hydrochloric or trifluoroacetic acid, or by reacting with trimethylsilyl iodide or aluminum chloride. In the optimal version, the BOC group is removed by treating the substrate 66.6 with hydrochloric acid, as described in 3. Ogud. Spet., 1997, 62, 3440.

Наприклад, 2-бромо-4-гідроксиметилпіридин 66.1, одержання якого описано у Спет. Рпапт. Виї., 1990, 38, 2446, піддають реакції у розчині диметилформаміду при приблизно 80"С з еквімолярною кількістю діалкілмеркаптоетилфосфонату 66.8, одержаного, як описано у 2п. ОревсПпеї. Кпіт., 1973, 43, 2364, та карбонату калію для одержання на виході тіоетерного продукту 66.9. Продукт після цього піддають реакції з одним молярним еквівалентом метансульфонілхлориду в піридині при 0"С для одержання мезилатної сполуки 66.10. Цей матеріал піддають реакції з піперидиноловим реагентом 66.5, застосовуючи умови, описані вище, для одержання етеру 66.11. ВОС-захисну групу після цього видаляють, як було описано вище, для одержання амінного продукту 66.12.For example, 2-bromo-4-hydroxymethylpyridine 66.1, the preparation of which is described in Spet. Rpapt. Vii., 1990, 38, 2446, react in a solution of dimethylformamide at about 80"C with an equimolar amount of dialkylmercaptoethylphosphonate 66.8, obtained as described in 2p. of the thioether product 66.9. The product is then reacted with one molar equivalent of methanesulfonyl chloride in pyridine at 0"C to obtain the mesylate compound 66.10. This material is reacted with piperidinol reagent 66.5 using the conditions described above to give ether 66.11. The BOC protecting group is then removed as described above to give the amine product 66.12.

Застосовуючи вищезгадані процедури, але з використанням замість меркаптоетилфосфонату 66.8 інших гідрокси-, меркапто- або алкіламінофосфонатів 66.2, одержують відповідні продукти 66.7.Applying the above procedures, but using instead of mercaptoethylphosphonate 66.8 other hydroxy-, mercapto- or alkylaminophosphonates 66.2, the corresponding products 66.7 are obtained.

Схема 67 пояснює одержання фосфонат-вмісних аналогів аміну А12, у яких фосфонатний компонент є безпосередньо приєднаним до піридинового кільця. У цій процедурі бромо-заміщений /4- гідроксиметилпіридин 67.1 з'єднують, у присутності паладієвого каталізатора, з діалкіл фосфітом 67.2.Scheme 67 explains the preparation of phosphonate-containing analogs of amine A12, in which the phosphonate component is directly attached to the pyridine ring. In this procedure, bromo-substituted /4-hydroxymethylpyridine 67.1 is combined, in the presence of a palladium catalyst, with dialkyl phosphite 67.2.

Реакцію між арил бромі дами та діалкілфосфітами для одержання на виході арилфосфонатів описано у публікації Зупіпевзі5, 56, 1981, апа іп У. Мей. Спет., 1992, 35,1371. Реакцію здійснюють в інертному розчиннику, такому як толуол або ксилол, при приблизно 100"С, у присутності паладієвого(0) каталізатора, такого як тетракіс(трифенілфосфін)паладій, та третинної органічної основи, такої як триетиламін.The reaction between aryl bromides and dialkyl phosphites to yield aryl phosphonates is described in the publication Zupipevzi 5, 56, 1981, published by U. May. Spet., 1992, 35,1371. The reaction is carried out in an inert solvent such as toluene or xylene at about 100°C in the presence of a palladium(0) catalyst such as tetrakis(triphenylphosphine)palladium and a tertiary organic base such as triethylamine.

Одержаний таким чином піридилфосфонат 67.3 після цього перетворюють, як описано вище (Схема 66), на активовану похідну 67.4, і останню сполуку перетворюють, як описано вище, на амін 67.5.The thus obtained pyridylphosphonate 67.3 is then converted as described above (Scheme 66) to the activated derivative 67.4, and the latter compound is converted as described above to the amine 67.5.

Наприклад, 3-бромо-4-гідроксиметилпіридин 67.5, одержаний, як описано у Віоогд. Мед. Спет. І ей., 1992, 2, 1619, піддають реакції з діалкілфосфітом 67.2, як описано вище, для одержання фосфонату 67.7.For example, 3-bromo-4-hydroxymethylpyridine 67.5, obtained as described in Viogd. Honey. Spent And ey., 1992, 2, 1619, react with dialkylphosphite 67.2, as described above, to obtain phosphonate 67.7.

Продукт після цього перетворюють на хлоро-похідну шляхом реакції з трифенілфосфіном та М- хлоросукцинімідом, і продукт перетворюють, як описано вище (Схема 66), на амін 67.9.The product is then converted to the chloro derivative by reaction with triphenylphosphine and M-chlorosuccinimide, and the product is converted as described above (Scheme 66) to amine 67.9.

Застосовуючи вищезгадані процедури, але з використанням замість похідної З-бромопіридину 67.6, інших бромопіридинів 67.1 та/або інших фосфітів, одержують відповідні продукти 67.5.Applying the above procedures, but using instead of the 3-bromopyridine derivative 67.6, other bromopyridines 67.1 and/or other phosphites, the corresponding products 67.5 are obtained.

Схема 68 пояснює одержання фосфонат-вмісних аналогів аміну А12, у яких фосфонатний компонент є приєднаним до піридинового кільця за допомогою амінної групи та алкільного ланцюга. У цій процедурі аміно-заміщений 4-гідроксиметилпіридин 68.1 піддають реакції відновного амінування з діалкілформілалкілфосфонатом 68.2. Одержання амінів за допомогою процедур відновного амінування описано, наприклад, у публікаціях Сотргепепвіме Огдапіс Тгапеіоптаїйопв, ру В. С. Гагоск, МОН, р. 421, таScheme 68 explains the preparation of phosphonate-containing analogues of amine A12, in which the phosphonate component is attached to the pyridine ring by means of an amine group and an alkyl chain. In this procedure, amino-substituted 4-hydroxymethylpyridine 68.1 is subjected to a reductive amination reaction with dialkylformylalkylphosphonate 68.2. The production of amines using reductive amination procedures is described, for example, in the publications Sotrgepepvime Ogdapis Tgapeioptaiyopv, ru V.S. Gagosk, MES, p. 421, and

Адмуапсей Огдапіс Спе тізігу, Раї В, Бу Р.А. Сагєу апа В. у. Зипабего, Рієпит, 2001, р. 269. У цій процедурі амінний компонент та альдегідний або кетоновий компонент піддають реакції між ними у присутності відновника, такого, як, наприклад, боран, ціаноборогідрид натрію, триацетоксиборогідрид натрію або діізобутилалюмогідрид, необов'язково у присутності кислоти Льюїса, такої як тетраізопропоксид титану, як описано у у). Огд. Спет., 55, 2552, 1990. Амінний продукт 68.3 після цього перетворюють, як описано вище, на піперидинову похідну 68.5.Admuapsey Oghdapis Spe Tizighu, Rai V, Bu R.A. Sagyeu apa V. u. Zipabego, Riepyt, 2001, p. 269. In this procedure, an amine component and an aldehyde or ketone component are reacted between them in the presence of a reducing agent such as, for example, borane, sodium cyanoborohydride, sodium triacetoxyborohydride or diisobutylaluminum hydride, optionally in the presence of an acid Lewis, such as titanium tetraisopropoxide, as described in y). Ogd. Spet., 55, 2552, 1990. The amine product 68.3 is then converted, as described above, to the piperidine derivative 68.5.

Наприклад, 2-аміно-4-гідроксиметилпіридин 68.6, одержаний, як описано у А!йві. У. Спет., 1993, 46, 9897, піддають реакції в розчині етанолу з діалкілформілметилфосфонатом 68.7, одержаним, як описано у 2. Орзвспеї. Кпіт., 1987, 57, 2793, у присутності ціаноборогідриду натрію, для одержання на виході амінного продукту 68.8. Цей матеріал після цього перетворюють на хлоро-похідну 68.9 шляхом реакції з хлористим воднем в етері. Хлоро-продукт після цього перетворюють, як описано вище, на піперидинову похідну 68.10.For example, 2-amino-4-hydroxymethylpyridine 68.6, prepared as described in A!iv. U. Spet., 1993, 46, 9897, react in an ethanol solution with dialkylformylmethylphosphonate 68.7, obtained as described in 2. Orzvspei. Kpit., 1987, 57, 2793, in the presence of sodium cyanoborohydride, to obtain the amine product 68.8. This material is then converted to the chloro derivative 68.9 by reaction with hydrogen chloride in ether. The chloro product is then converted, as described above, to the piperidine derivative 68.10.

Застосовуючи вищезгадані процедури, але з використанням замість похідної 2-амінопіридину 68.6 інших амінопіридинів 68.1 та/або інших формілалкілфосфонатів 68.2, одержують відповідні продукти 68.5.Applying the aforementioned procedures, but using instead of the 2-aminopyridine derivative 68.6 other aminopyridines 68.1 and/or other formylalkylphosphonates 68.2, the corresponding products 68.5 are obtained.

Схема 69 пояснює одержання фосфонат-вмісних аналогів аміну А12, у яких фосфонатний компонент є приєднаним до піридинового кільця за допомогою насиченого або ненасиченого алкільного ланцюга. У цій процедурі бромо-заміщений 4-гідроксиметилпіридин 69.1 з'єднують, за допомогою каталізованої паладієм реакції Хека, з діалкілалкенілфосфонатом 69.2. З'єднання арилбромідів та олефінів описано вище (Схема 26). Продукт після цього перетворюють, як описано вище, на піперидинову похідну 69.5. Останню сполуку необов'язково відновлюють, наприклад, як описано вище на Схемі 26, для одержання насиченого аналога 69.6.Scheme 69 explains the preparation of phosphonate-containing analogues of amine A12, in which the phosphonate component is attached to the pyridine ring by means of a saturated or unsaturated alkyl chain. In this procedure, bromo-substituted 4-hydroxymethylpyridine 69.1 is coupled, via a palladium-catalyzed Heck reaction, to dialkylalkenyl phosphonate 69.2. The connection of aryl bromides and olefins is described above (Scheme 26). The product is then converted, as described above, to the piperidine derivative 69.5. The latter compound is optionally reduced, for example, as described above in Scheme 26, to give the saturated analogue 69.6.

Наприклад, 3-бромо-4-гідроксиметилпіридин 69.7, одержаний, як описано у Віоогд. Мед. Спет. І ей., 1992, 2, 1619, з'єднують з діалкілвінілфосфонатом 69.8, одержаним, як описано у публікації Зупіпевів, 1983, 556, для одержання на виході олефінового продукту 69.9. Продукт піддають реакції з одним молярним еквівалентом р-толуолсульфонілхлориду у піридині при навколишній температурі для одержання тозилату 69.10. Останню сполуку після цього перетворюють, як було описано вище, на піперидинову похідну 69.11. Останню сполуку необов'язково відновлюють, наприклад, шляхом реакції з диіїмідом, для одержання на виході насиченого аналога 69.12.For example, 3-bromo-4-hydroxymethylpyridine 69.7, obtained as described in Viogd. Honey. Spent And ey., 1992, 2, 1619, is combined with dialkylvinylphosphonate 69.8, obtained as described in the publication of Zupipev, 1983, 556, to obtain the olefinic product 69.9 at the output. The product is reacted with one molar equivalent of p-toluenesulfonyl chloride in pyridine at ambient temperature to give tosylate 69.10. The latter compound is then converted, as described above, to the piperidine derivative 69.11. The latter compound is optionally reduced, for example, by reaction with diimide, to obtain the saturated analogue 69.12 as a starting point.

Застосовуючи вищезгадані процедури, але з використанням замість похідної З-бромопіридину 69.7 інших бромопіридинів 69.1 та/або інших алкенілфосфонатів 69.2, одержують відповідні продукти 69.5 та 69.6.Applying the above procedures, but using other bromopyridines 69.1 and/or other alkenylphosphonates 69.2 instead of the 3-bromopyridine derivative 69.7, the corresponding products 69.5 and 69.6 are obtained.

Суєма 66 сиві мон вон СSuema 66 gray mon won S

Ду евснаотокояь С ше-- (я є т я - н . сіб, щDu evsnaotokoya S she-- (I am t i - n . sib, sh

ТЕ ву, В, Малая Ме хм КОВя СМ Схюна Мов» ввл щкг оз «ва ї соМНнев томиTE vu, V, Malaya Mekhm KOVya SM Shyuna Mov" vvl shkg oz "va i soMNnev tomy

Змбзоомня й ши бос фі пиши Я Ж - паю ї ка їхZmbzoomnya and shi bos fi pish I Zh - pay and ka them

ХІН КОВ» М пана ноя вкЕ вв онHIN KOV" Mr. Noya vkE vv on

Прикнад в вах он Як пе отутоомня?Прикнад в вах он How is it otutoomnya?

Я пентноеневно я а ВоI am pentnoenevno I and Vo

До наснеюдоних с С шт и Я А емо РИЗЧОВ е ові за М ВЮюМмазРІЮНОЯ. М ОНР ОКОМ яка ва» вла домне ПровTo those of us who are S sht and I A emo RIZCHOV e ovi for M VyuyuMmazRIYUNOYA. M ONR OKOM, which is the main authority Prov

З /With /

С в-нос й -With in-nose and -

СА нате 777 С онлятSA nate 777 С onlyat

КИ "віднов Ох Ще т ВІСНевРІЮНСЯ З» 51 валіKY "restore Oh Still t VISNEVRIUNSYA WITH" 51 vali

Схема 67Scheme 67

Спусій рома" г" «он дя с-м нео "З . тилу. в рай пнів Є ев Я сSpusii roma" g" "on dya s-m neo "Z. tilu. v paradise stumps Ye ev I s

Її де УМ венно ще ОКО й Е (ОКО 57 5? 4 5Her de UM is also OKO and E (OKO 57 5? 4 5

Приклад докня шани мівAn example of the end of honor was

Сула у рюють екю в ши е я ший ЩЕ та вт я ши гаSula u ryuyut ekyu v shi e ya shi ШЭ and в я ши га

Слема 56Slam 56

ЄСкасб рей весняно г ї фе яго Ї У чніснаніоховть С дннкнао" тА тк вв дення 683 вва док йН мЕСасб рей всеняно г и фе яго І Учниснаниоховт С днннкнао" та тк ввденния 683 вва док иН m

Ї Знниснаеююовтих й 5-аІ Znnisnaeyuyuovtyh and 5-a

КірнелоцKirnelots

І рен , -Юн рі г ї ренкна ге пою ! і слот вая І Тк неон юковт і ноноеюновтю вав рення «я вал ук рив гаI ren, -Yun ri g yi renkna ge poyu! and slot vaya I Tk neon yukovt and nonoeyunovtyu vav rennia "I val ukryv ha

ЇShe

ТК нову енОвО вклаTK new enOvO incl

ЯхекиYaheki

Сяогів.Xiaogiv

ГойGoy

Ге снечснКо Но Ріотм а ваз ій сою чGe snechsnKo No Riotm a vaz iy soyu h

ЇЇ Зсн-сніснаувіююять Ї. Я снаяононнохов і че 33 84HER Zsn-snisnauviyayuyut Я.

Д-р оче о умDr. oche o um

Е дненеоніснаняюкоюь Її мотоIt is her motto today

М тM t

Врминад 53 Бе КУ пк й «отеVrminad 53 Be KU pk and "ote

Аж онеонвоноя А НееНРЕКОВ» Те «Не ОНЕКОВ ї я зва ся і б а ввло дохни сочне до-в ох зн списюю оС НО НОВУ ян іо МОНО МРОВНОВ су су й ре 8941 валаAzh oneonvonoya A NeenREKOV” Te “Not ONEKOV i called myself and b a vlo dohni juicy do-in oh zn spisuyu oS BUT NEW yan io MONO MROVNOV su su su and re 8941 vala

Загальна застосовність способів включення фосфонатних замісників.General applicability of methods of incorporating phosphonate substituents.

Описані авторами процедури включення фосфонатних компонентів можуть, з відповідними модифікаціями, бути перенесені на інші хімічні субстрати. Наприклад, вищеописані способи включення фосфонатних груп у хінолін-2-карбоксильний компонент (Схеми 24-27), з відповідними модифікаціями, відомими спеціалістам у даній галузі, можуть бути застосовані для включення фосфонатних груп у фенілаланіновий, тіофенольний, трет-бутиламіновий та декагідроізохіноліновий компоненти. Так само вищеописані способи включення фосфонатних груп у фенілаланіновий компонент (Схеми 28-34), тіофенольний компонент (Схеми 35-44) трет-бутиламіновий компонент (Схеми 45-48), декагідроіїзохіноліновий компонент (Схеми 48а-52), диметилфеноксіоцтові кислоти (Схеми 56-61), бензилкарбамати (Схеми 62-65) та піридини (Схеми 66-69) з відповідними модифікаціями, відомими спеціалістам у даній галузі, можуть бути застосовані для включення фосфонатних груп у хінолін-2- карбоновокислотний компонент.The procedures described by the authors for the inclusion of phosphonate components can, with appropriate modifications, be transferred to other chemical substrates. For example, the methods described above for incorporating phosphonate groups into the quinoline-2-carboxyl component (Schemes 24-27), with appropriate modifications known to those skilled in the art, can be applied to incorporate phosphonate groups into the phenylalanine, thiophenolic, tert-butylamine, and decahydroisoquinoline components. Similarly, the above-described methods of incorporating phosphonate groups into the phenylalanine component (Schemes 28-34), the thiophenolic component (Schemes 35-44), the tert-butylamine component (Schemes 45-48), the decahydroisoquinoline component (Schemes 48a-52), dimethylphenoxyacetic acids (Schemes 56 -61), benzyl carbamates (Schemes 62-65) and pyridines (Schemes 66-69) with appropriate modifications known to those skilled in the art can be used to incorporate phosphonate groups into the quinoline-2-carboxylic acid component.

Одержання (піридин-3-ілокси)-оцтових кислот, які включають фосфонатні компоненти.Preparation of (pyridin-3-yloxy)-acetic acids, which include phosphonate components.

Схема 70 пояснює два альтернативні способи, за допомогою яких можна одержати (піридин-3-ілокси)- оцтові кислоти, які мають фосфонатні компоненти. Фосфонатну групу включають у піридильний компонент, з наступним приєднанням оцтовокислотної групи, або фосфонатну групу включають у попередньо утворену проміжну (піридин-3-ілокси)-оцтову кислоту. У першій послідовності заміщений З-гідроксипіридин 70.1, у якому замісник В є прекурсором групи зв'язок-Р(ФОХОВ/)», і у якому арильний гідроксил може бути або не бути захищеним, залежно від реакцій, які мають бути здійснені, перетворюють на фосфонат-вмісну сполуку 70.2. Способи перетворення замісника В на групу зв'язок-Р(ОХОВ')2 описано на Схемах 25-75.Scheme 70 illustrates two alternative methods by which (pyridin-3-yloxy)-acetic acids having phosphonate components can be prepared. The phosphonate group is included in the pyridyl component, followed by the addition of the acetic acid group, or the phosphonate group is included in the previously formed intermediate (pyridin-3-yloxy)-acetic acid. In the first sequence, the substituted 3-hydroxypyridine 70.1, in which the substituent B is the precursor of the bonding group-P(FOHOV/)", and in which the aryl hydroxyl may or may not be protected, depending on the reactions to be carried out, is converted to phosphonate-containing compound 70.2. Methods of converting the substituent B to the bond group-P(OHOV')2 are described in Schemes 25-75.

Захищену арилгідроксильну групу, присутню у фосфонат-вмісному продукті 70.2, після цього піддають депротекції, застосовуючи способи, описані нижче для одержання фенолу 70.3. Продукт 70.3 після цього перетворюють на відповідну (піридин-З-ілокси) оцтову кислоту 70.4 шляхом двоетапної процедури. На першому етапі фенол 70.3 піддають реакції з естером бромооцтової кислоти 70.9, де В є алкільною групою або захисною групою. Способи захисту карбонових кислот описано у публікації Ргоїесіїме СгоиМрз іп ОгдапісThe protected arylhydroxyl group present in the phosphonate-containing product 70.2 is then deprotected using methods described below to provide phenol 70.3. The product 70.3 is then converted to the corresponding (pyridine-3-yloxy)acetic acid 70.4 by a two-step procedure. In the first step, phenol 70.3 is reacted with bromoacetic acid ester 70.9, where B is an alkyl group or a protecting group. Ways to protect carboxylic acids are described in the publication Rgoyesiime SgoiMrz ip Ogdapis

Зупіпевіз, ру Т.М. Стеєпе апа Р.са.М МУшїв, УМпПеу, Зесопа Еаййоп 1990, р. 224й. Алкілування арилгідроксильних груп для одержання арильних етерів описано, наприклад, у публікації СотргепепвімеZupipeviz, street T.M. Steepe apa R.sa.M MUshiv, UMpPeu, Zesopa Eayyop 1990, p. 224y. Alkylation of aryl hydroxyl groups to obtain aryl ethers is described, for example, in the publication of Sotrgepepvime

Огдапіс Тгапеіоптаїйопв, Бу В. С. І агоск, МСН, 1989, р. 446ії. Як правило, арильний реагент та алкілуючий агент піддають реакції між ними у присутності органічної або неорганічної основи, такої, як, наприклад, діазабіциклононен (ОВМ) або карбонат калію, у полярному органічному розчиннику, такому, як, наприклад, диметилформамід або ацетонітрил.Ogdapis Tgapeioptaiyopv, Bu V. S. I agosk, MSN, 1989, p. 446ii. Typically, the aryl reagent and the alkylating agent are reacted between them in the presence of an organic or inorganic base, such as, for example, diazabicyclononene (OBM) or potassium carbonate, in a polar organic solvent, such as, for example, dimethylformamide or acetonitrile.

В оптимальному варіанті еквімолярні кількості фенолу 70.3 та етилбромотіоацетат піддають реакції між ними у присутності карбонату цезію у діоксані при температурі дефлегмації, наприклад, як описано уOptimally, equimolar amounts of phenol 70.3 and ethyl bromothioacetate are reacted in the presence of cesium carbonate in dioxane at reflux temperature, for example as described in

Патенті США 5,914,332, для одержання естеру 70.4.US Patent 5,914,332, for the preparation of ester 70.4.

Одержаний таким чином естер 70.4 після цього гідролізують для одержання карбонової кислоти 70.5.The thus obtained ester 70.4 is then hydrolyzed to obtain the carboxylic acid 70.5.

Способи, застосовані для цієї реакції, залежать від характеристик групи АВ. Якщо ВА є алкільною групою, такою як метил, гідроліз здійснюють шляхом обробки естеру водною або водно-спиртовою основою, або шляхом застосування ферменту естерази, такої як естераза свинячої печінки. Якщо А є захисною групою, способи гідролізу описано у публікації Ргоїесіїме Стоцир5 іп Огдапіс бупіпезів, Бу Т.МУ. Сгеєпе апа рР.а.мМThe methods used for this reaction depend on the characteristics of the AB group. If the BA is an alkyl group, such as methyl, hydrolysis is carried out by treating the ester with an aqueous or aqueous-alcohol base, or by using an esterase enzyme such as porcine liver esterase. If A is a protecting group, methods of hydrolysis are described in the publication of Rgoyesiime Stotsir5 ip Ogdapis bupipeziv, Bu T.MU. Sgeyepe apa rR.a.mM

Муців, УМієу, Зесопа Едйіоп 1990, р. 2241. В оптимальному варіанті естерний продукт 70.4, у якому ВА є етилом, гідролізують до карбонової кислоти 70.5 шляхом реакції з гідроксидом літію у водному метанолі при навколишній температурі, як описано у Патенті США 5,914,332.Mutsiv, UMieu, Zesopa Ediiop 1990, p. 2241. Optimally, the ester product 70.4, in which BA is ethyl, is hydrolyzed to the carboxylic acid 70.5 by reaction with lithium hydroxide in aqueous methanol at ambient temperature as described in US Patent 5,914,332.

В альтернативному варіанті відповідним чином заміщений З3-гідроксипіридин 70.6, у якому замісник В є прекурсором групи зв'язок-Р(ІФОХОВ')г, перетворюють на відповідний естер оцтової кислоти 70.7. Умови,In an alternative variant, the appropriately substituted C3-hydroxypyridine 70.6, in which the substituent B is a precursor of the bond-P(IFOHOV')g group, is converted into the corresponding acetic acid ester 70.7. conditions,

застосовані для реакції алкілування, є подібними до описаних вище для перетворення фенолу 70.3 на естер 70.4.used for the alkylation reaction are similar to those described above for the conversion of phenol 70.3 to ester 70.4.

Естер оцтової кислоти 70.7 після цього перетворюють на карбонову кислоту 70.5, застосовуючи показану вище 2-етапну процедуру, включаючи перетворення групи В на групу зв'язок-Р(ІОХОВ")». з наступним гідролізом естеру оцтової кислоти. Групу В, яка є присутньою в естері 70.7, перетворюють на групу зв'язок-Р(ІФ)ДОВ')2, до або після гідролізу естерного компонента, на карбоновокислотну групу, залежно від характеру потрібних хімічних перетворень.The acetic acid ester 70.7 is then converted to the carboxylic acid 70.5 using the 2-step procedure shown above, including the conversion of the B group to the bond-P(IOHOV")" group, followed by hydrolysis of the acetic acid ester. The B group, which is present in ester 70.7, is converted to a group of bonds-P(IF)DOV')2, before or after hydrolysis of the ester component, to a carboxylic acid group, depending on the nature of the required chemical transformations.

Схеми 70-75 пояснюють одержання (піридин-З-ілокси)-оцтових кислот, які включають фосфонатноестерні групи. Показані процедури також можуть бути прийнятними для одержання естерів оцтових кислот 70.7, якщо потрібно, з модифікаціями, які здійснюють згідно зі знаннями, відомими спеціалістам у даній галузі.Schemes 70-75 explain the preparation of (pyridine-3-yloxy)-acetic acids that include phosphonate ester groups. The procedures shown may also be suitable for the preparation of acetic acid esters 70.7, if necessary, with modifications carried out according to the knowledge known to those skilled in the art.

На Схемі 71 показано одержання (піридин-3-ілокси) оцтових кислот, які включають фосфонатну групу, зв'язану з піридильним кільцем за допомогою насиченого або ненасиченого алкіленового ланцюга. У цій процедурі необов'язково захищений гало-заміщений З-гідроксипіридин 71.1 з'єднують, за допомогою каталізованої паладієм реакції Хека, з діалкілалкенілфосфонатом 71.2. З'єднання арилбромідів з олефінами за допомогою реакції Хека описано, наприклад, у Адмапсейа Огдапіс Спетівігу, Бу Р. А. Сагеу апа В. 3. Зупабего, Ріепит, 2001, р. 503. Арилгалід та олефін з'єднують у полярному розчиннику, такому як диметилформамід або діоксан, у присутності паладієвого(0) або паладієвого(2) каталізатора. Після реакції приєднання продукт 71.3 перетворюють, застосовуючи описані вище процедури (Схема 70), на відповідну (піридин-З-ілокси) оцтову кислоту 71.4. В альтернативному варіанті олефіновий продукт 71.3 відновлюють для одержання насиченої похідної 71.5. Способи відновлення вуглець-вуглецевих подвійних зв'язків є описаними, наприклад, у Сотргепепвіме Огдапіс Тгапвіогтайоп5, бу А. С. Іагоск, МСН, 1989, р. 6. Ці способи включають каталітичне відновлення або хімічне відновлення з застосуванням, наприклад, диборану або диїіміду. Після реакції відновлення продукт 71.5 перетворюють, як описано вище (Схема 70) на відповідну (піридин-З-ілокси) оцтову кислоту 71.6.Scheme 71 shows the preparation of (pyridin-3-yloxy)acetic acids that include a phosphonate group linked to the pyridyl ring via a saturated or unsaturated alkylene chain. In this procedure, an optionally protected halo-substituted 3-hydroxypyridine 71.1 is coupled, via a palladium-catalyzed Heck reaction, to a dialkylalkenyl phosphonate 71.2. The connection of aryl bromides with olefins using the Heck reaction is described, for example, in Admapseya Ogdapis Spitivig, Bu R.A. Sageu apa V. 3. Zupabego, Riepyt, 2001, p. 503. An aryl halide and an olefin are combined in a polar solvent, such as dimethylformamide or dioxane, in the presence of a palladium(0) or palladium(2) catalyst. After the addition reaction, the product 71.3 is converted using the procedures described above (Scheme 70) to the corresponding (pyridine-3-yloxy)acetic acid 71.4. Alternatively, the olefinic product 71.3 is reduced to give the saturated derivative 71.5. Methods of reduction of carbon-carbon double bonds are described, for example, in Sotrgepepvime Ogdapis Tgapviogtayop5, bu A.S. Iagosk, MSN, 1989, p. 6. These methods include catalytic reduction or chemical reduction using, for example, diborane or diimide . After the reduction reaction, the product 71.5 is converted as described above (Scheme 70) to the corresponding (pyridine-3-yloxy)acetic acid 71.6.

Наприклад, 2-йодо-5-гідрокси піридин 71.7, одержаний, як описано у 9. Огд. Спет., 1990, 55, 18, р. 5287, перетворюють на трет-бутилдиметилсиліловий етер 71.8 шляхом реакції з хлоро-трет- бутилдиметилсиланом та основою, такою як імідазол, як описано у публікації Ргоїесіїме Стоире іп ОгдапісFor example, 2-iodo-5-hydroxy pyridine 71.7, obtained as described in 9. Ogd. Spet., 1990, 55, 18, p. 5287, is converted into tert-butyldimethylsilyl ether 71.8 by reaction with chloro-tert-butyldimethylsilane and a base such as imidazole, as described in the publication of Rgoyesiime Stoire ip Ogdapis

Зупіпевів, Бу Т.МУ. Сгеєпе апа Р.С.М МУцїв, Уієу, Зесопа Еайоп 1990 р. 77. Продукт 71.8 піддають реакції з еквімолярною кількістю діалкілалілфосфонату 71.9, наприклад, діетилалілфосфонату (Аїагіст), у присутності приблизно З мольбо біс(трифенілфосфін) паладій(!!) хлориду у диметилформаміді при приблизно 60"С для одержання з'єднаного продукту 71.10. Альтернативні умови цієї реакції представлено у У. Мед. Спет. 1999, 42, 4, р. 669. Силільну групу видаляють, наприклад, шляхом обробки етеру 71.10 розчином фториду тетрабутиламонію у тетрагідрофурані, як описано у 3). Ат. Спет., бос, 94, 6190, 1972, для одержання фенолу 71.11. Цю сполуку перетворюють, застосовуючи вищеописані процедури (Схема 70), на відповідну (піридин-3-ілокси) оцтову кислоту 71.12. В альтернативному варіанті ненасичену сполуку 71.11 відновлюють, наприклад, шляхом каталітичної гідрогенізації, з застосуванням 595 паладію на вугіллі як каталізатора, у спиртовому розчиннику, такому як метанол, як описано, наприклад, у НуйгодепаїйопZupipeviv, Bu T.MU. Sgeyepe apa R.S.M MUtsiv, Uieu, Zesopa Eayop 1990. 77. The product 71.8 is reacted with an equimolar amount of dialkylallylphosphonate 71.9, for example, diethylallylphosphonate (Aiagist), in the presence of approximately C molbo bis(triphenylphosphine) palladium(!!) chloride in dimethylformamide at approximately 60"C to obtain the combined product 71.10. Alternative conditions for this reaction are presented in U. Med. Spet. 1999, 42, 4, p. 669. The silyl group is removed, for example, by treating ether 71.10 with a solution of tetrabutylammonium fluoride in tetrahydrofuran as described in 3). At. Speth., bos, 94, 6190, 1972, to give phenol 71.11. This compound was converted using the procedures described above (Scheme 70) to the corresponding (pyridin-3-yloxy)acetic acid 71.12 Alternatively, the unsaturated compound 71.11 is reduced, for example, by catalytic hydrogenation, using 595 palladium on carbon as a catalyst, in an alcoholic solvent such as methanol, as described, for example, in Nuygodepaijop

Меїшоаз, ру А. М. Вуїіапаєг, Асадетіс Ргев5, 1985, Сп. 2, для одержання насиченого аналога 71.13. Цю сполуку перетворюють, застосовуючи вищеописані процедури (Схема 70), на відповідну (піридин-З-ілокси) оцтову кислоту 71.14.Meishoaz, ru A. M. Vuiiapayeg, Asadetis Rgev5, 1985, Sp. 2, to obtain the saturated analog 71.13. This compound was converted using the procedures described above (Scheme 70) to the corresponding (pyridine-3-yloxy)acetic acid 71.14.

Застосовуючи вищезгадані процедури, але з використанням замість 2-йодо-5-гідроксипіридину 71.7 інших йодо- або бромогідроксипіридинів 71.1, та/або інших діалкілалкенілфосфонатів 71.2, одержують відповідні продукти 71.4 та 71.6.Applying the above procedures, but using instead of 2-iodo-5-hydroxypyridine 71.7 other iodo- or bromohydroxypyridines 71.1, and/or other dialkylalkenyl phosphonates 71.2, the corresponding products 71.4 and 71.6 are obtained.

У цьому та наступних прикладах характеристики фосфонатноестерної групи можуть змінюватися, до або після включення у каркас, за допомогою хімічних перетворень. Перетворення та способи, якими їх здійснюють, є описаними вище (Схема 54).In this and the following examples, the characteristics of the phosphonate ester group can be changed, either before or after incorporation into the framework, by chemical transformations. The transformations and the methods by which they are carried out are described above (Scheme 54).

Схема 72 пояснює одержання фосфонат-вмісних аналогів (піридин-З-ілокси) оцтових кислот, у яких фосфонатний компонент є приєднаним до піридинового кільця за допомогою гетероатома та алкільного ланцюга. У цій процедурі відповідним чином захищений 2-гало-5-гідроксипіридин (див. Схему 71) піддають реакції нуклеофільного заміщення діалкілгідрокси-, тіо- або аміноалкіл-заміщеним алкілфосфонатом 72.2.Scheme 72 explains the preparation of phosphonate-containing analogues of (pyridine-3-yloxy) acetic acids in which the phosphonate component is attached to the pyridine ring via a heteroatom and an alkyl chain. In this procedure, an appropriately protected 2-halo-5-hydroxypyridine (see Scheme 71) is subjected to a nucleophilic substitution reaction with a dialkylhydroxy-, thio-, or aminoalkyl-substituted alkylphosphonate 72.2.

Одержання піридинових естерів, тіоетерів та амінів за допомогою реакцій заміщення 2-бромопіридинів спиртами, тіолами та амінами описано, наприклад, у Неїегосусіїс Сотроцпаз, МоЇште 3, В. А. Абгатоміїси, ей., УЛієу, 1975, стор. 597, 191 та 41 відповідно. Еквімолярні кількості реагентів комбінують у полярному розчиннику, такому як диметилформамід при приблизно 1007С у присутності основи, такої як карбонат калію. Продукт заміщення 72.3 після цього перетворюють на гідроксильну похідну 72.4, а потім на фосфонатний естер (піридин-З-ілокси) оцтової кислоти 72.5, застосовуючи описані вище процедури (Схема 70).The production of pyridine esters, thioethers and amines by means of substitution reactions of 2-bromopyridines with alcohols, thiols and amines is described, for example, in Neiegosusiis Sotrotspaz, Moscow 3, V. A. Abgatomiisy, ey., ULieu, 1975, p. 597, 191 and 41, respectively. Equimolar amounts of the reactants are combined in a polar solvent such as dimethylformamide at about 1007C in the presence of a base such as potassium carbonate. The substitution product 72.3 is then converted to the hydroxyl derivative 72.4 and then to the (pyridine-3-yloxy)acetic acid phosphonate 72.5 using the procedures described above (Scheme 70).

Наприклад, 2-йодо-5-гідроксипіридин 71.7 (Схема 71) обробляють бензилбромідом у присутності основи, такої як карбонат калію, як описано у публікації Ргоїесіїме Стоцре5 іп Огдапіс бупіпевзів, Бу Т.М.For example, 2-iodo-5-hydroxypyridine 71.7 (Scheme 71) is treated with benzyl bromide in the presence of a base such as potassium carbonate, as described in the publication of Rgoyesiime Stotsre5 ip Ogdapis bupipevziv, Bu T.M.

Сіеепе апа Р.С.М МУУців, УМієу, Тпіга Едійоп 1999, р. 266, для одержання 72.6. Бензиловий етер 72.6 піддають реакції у розчині диметилформаміду при приблизно 80"С з еквімолярною кількістю діалкілмеркаптоетилфосфонату 72.7, одержаного, як описано у 2п. ОревсПпеї. Кпіт., 1973, 43, 2364, та карбонатом калію для одержання на виході тіоетерного продукту 72.8. Бензильну групу після цього видаляють шляхом каталітичної гідрогенізації, з застосуванням 595 паладію на вугіллі як каталізатора, у спиртовому розчиннику, такому як метанол, як описано, наприклад, у Ргоїесіїме Сгоирз іп Огдапіс Зупінезів, ру Т.М. Сгеєпе апа Р.С.М Умців, УМієу, ТНіга Едйоп 1999 р. 2661ї., для одержання гідроксильної сполуки 72.9. Продукт 72.9 після цього перетворюють на фосфонатний естер (піридин-З-ілокси) оцтової кислоти 72.10, застосовуючи описані вище процедури (Схема 70).Sieepe apa R.S.M MUUTsiv, UMieu, Tpiga Ediyop 1999, p. 266, to obtain 72.6. Benzyl ether 72.6 is reacted in a solution of dimethylformamide at approximately 80"C with an equimolar amount of dialkylmercaptoethylphosphonate 72.7, obtained as described in 2p. then removed by catalytic hydrogenation, using 595 palladium on carbon as a catalyst, in an alcoholic solvent such as methanol, as described, for example, in Rgoyesiime Sgoyrz ip Ogdapis Zupineziv, ru T.M. Sgeyepe apa R.S.M Umtsiv, UMieu, TNiga Edyop 1999, 2661, to afford the hydroxyl compound 72.9.The product 72.9 is then converted to the (pyridin-3-yloxy)acetic acid phosphonate ester 72.10 using the procedures described above (Scheme 70).

Застосовуючи вищезгадані процедури, але з використанням замість меркаптоетилфосфонату 72.7 інших гідрокси-, меркапто- або алкіламінофосфонатів 72.2 і/або замість піридину 71.7 інших галопіридинів 71.1, одержують відповідні продукти 72.5.Applying the aforementioned procedures, but using instead of mercaptoethylphosphonate 72.7 other hydroxy-, mercapto- or alkylaminophosphonates 72.2 and/or instead of pyridine 71.7 other halopyridines 71.1, the corresponding products 72.5 are obtained.

Схема 73 пояснює одержання фосфонат-вмісних аналогів (піридин-З-ілокси) оцтових кислот, у яких фосфонатний компонент є безпосередньо приєднаним до піридинового кільця. У цій процедурі відповідним чином захищений 2-бромо-5-гідроксипіридин 73.1 з'єднують, у присутності паладієвого каталізатора, з діалкілфосфітом 73.2. Реакцію між арилбромідами та діалкілфосфітами для одержання на виході арилфосфонатів описано у публікаціях Зупіпевів, 70, 1981, та 9). Мей. Спет., 1992, 35, 1371. Реакцію здійснюють в інертному розчиннику, такому як толуол або ксилол, при приблизно 100"С, у присутності паладієвого(0) каталізатора, такого як тетракіс(трифенілфосфін)паладій, та третинної органічної основи, такої як триетиламін. Одержаний таким чином піридилфосфонат 73.3 після цього перетворюють, як описано вище (Схема 72), на фосфонатний естер (піридин-3-ілокси) оцтової кислоти 73.5.Scheme 73 explains the preparation of phosphonate-containing analogues of (pyridine-3-yloxy) acetic acids in which the phosphonate component is directly attached to the pyridine ring. In this procedure, appropriately protected 2-bromo-5-hydroxypyridine 73.1 is coupled, in the presence of a palladium catalyst, with dialkyl phosphite 73.2. The reaction between aryl bromides and dialkyl phosphites to yield aryl phosphonates is described in the publications of Zupipev, 70, 1981, and 9). May Spet., 1992, 35, 1371. The reaction is carried out in an inert solvent such as toluene or xylene at about 100"C in the presence of a palladium(0) catalyst such as tetrakis(triphenylphosphine)palladium and a tertiary organic base such as triethylamine The thus obtained pyridylphosphonate 73.3 is then converted as described above (Scheme 72) to (pyridin-3-yloxy)acetic acid phosphonate 73.5.

Наприклад, 3-бромо-5-гідроксипіридин 73.6 (Фупспет-ОНа) обробляють бензилбромідом у присутності основи, такої як карбонат калію, як описано у публікації Ргоїесіїме Стоцре5 іп Огдапіс бупіпевзів, Бу Т.М.For example, 3-bromo-5-hydroxypyridine 73.6 (Fuppet-OHa) is treated with benzyl bromide in the presence of a base such as potassium carbonate, as described in the publication of Rgoyesiime Stotsre5 ip Ogdapis bupipevziv, Bu T.M.

Стеєпе апа Р.С.М УУцїв, УМієу, ТНіга Еайіоп 1999, р. 266, для одержання 73.7. Продукт 73.7 після цього обробляють діалкілфосфітом 73.2, як описано вище, для одержання фосфонату 73.8. Застосовуючи умови, описані вище (Схема 72), 73.8 перетворюють у кілька етапів на фосфонатний естер (піридин-З-ілокси) оцтової кислоти 73.10. Застосовуючи вищезгадані процедури, але з використанням замість похідної 3- бромопіридину 73.6 інших бромопіридинів 73.1 та/або інших фосфітів, одержують відповідні продукти 73.5.Steepe apa R.S.M Uutsiv, UMieu, TNiga Eaiiop 1999, p. 266, to obtain 73.7. Product 73.7 is then treated with dialkyl phosphite 73.2 as described above to give phosphonate 73.8. Using the conditions described above (Scheme 72), 73.8 was converted in several steps to (pyridine-3-yloxy)acetic acid phosphonate ester 73.10. Applying the above procedures, but using instead of the 3-bromopyridine derivative 73.6 other bromopyridines 73.1 and/or other phosphites, the corresponding products 73.5 are obtained.

Схема 74 пояснює одержання (піридин-З-ілокси) оцтових кислот, які включають фосфонатну групу, приєднану до піридильного кільця за допомогою гетероатома та алкіленового ланцюга. Сполуки одержують за допомогою реакцій алкілування, в яких гідрокси-, тіо- або аміно-заміщений 3-гідроксипіридин 74.1, захищений у позиції З-гідроксилу, піддають реакції у присутності основи, такої, як, наприклад, карбонат калію, і, необов'язково, у присутності каталітичної кількості йодиду, такого як йодид калію, з діалкілбромоалкілфосфонатом 74.6. Реакцію здійснюють у полярному органічному розчиннику, такому як диметилформамід або ацетонітрил, при температурі від навколишньої до приблизно 80"С. Продукт реакції алкілування 74.2 після цього перетворюють, як описано вище для перетворення 72.3 на 72.5 (Схема 72), на кислоту 74.5.Scheme 74 explains the preparation of (pyridine-3-yloxy)acetic acids that include a phosphonate group attached to the pyridyl ring via a heteroatom and an alkylene chain. The compounds are prepared by alkylation reactions in which hydroxy-, thio-, or amino-substituted 3-hydroxypyridine 74.1, protected at the 3-hydroxyl position, is reacted in the presence of a base such as, for example, potassium carbonate, and optionally , in the presence of a catalytic amount of iodide, such as potassium iodide, with dialkyl bromoalkyl phosphonate 74.6. The reaction is carried out in a polar organic solvent such as dimethylformamide or acetonitrile at temperatures from ambient to about 80°C. The product of the alkylation reaction 74.2 is then converted as described above for the conversion of 72.3 to 72.5 (Scheme 72), to acid 74.5.

В альтернативному варіанті захищений піридин 74.7 перетворюють на похідну естеру оцтової кислоти 74.8, застосовуючи процедури, описані вище на Схемі 70. Естер оцтової кислоти 74.8 після цього піддають депротекції з дотриманням процедур, описаних у Ргоїесіїме СугоиМрз іп Огдапіс Зупіпевів, Бу Т.М. Сгеєпе апаAlternatively, the protected pyridine 74.7 is converted to the acetic acid ester derivative 74.8 using the procedures described above in Scheme 70. The acetic acid ester 74.8 is then deprotected following the procedures described in Rgoyesiime SugoiMrz ip Ogdapis Zupipeviv, Bu T.M. Sgeyepe apa

Р.СЇ.М МУУцїв, УМієу, Тпіга Едйоп 1999, сн 3,6, апа 7, і продукт обробляють діалкілбромоалкілфосфонатом 74.6 для одержання 74.4. Естер 74.4 перетворюють на кислоту 74.5, застосовуючи описані вище процедури (Схема 70).R.SY.M MUUtsiv, UMieu, Tpiga Edyop 1999, sn 3,6, apa 7, and the product is treated with dialkylbromoalkylphosphonate 74.6 to obtain 74.4. Ester 74.4 was converted to acid 74.5 using the procedures described above (Scheme 70).

Наприклад, 3-бензилокси, 5-гідрокси піридин 74.10, одержаний, як описано у Віоогд апа Мед. Спет.For example, 3-benzyloxy, 5-hydroxy pyridine 74.10, obtained as described in Viogd apa Med. Spent

Ї ейї. 1998, р. 2797, перетворюють на естер 74.11 шляхом обробки етилбромотіоацетатом, як описано вище (Схема 70). Бензильну групу видаляють, наприклад, шляхом каталітичної гідрогенізації, з застосуванням бос паладію на вугіллі як каталізатора, у спиртовому розчиннику, такому як метанол, як описано, наприклад, у Нуагодепайоп Меїпод5, бу А. М. Вуїапаєг, Асадетіс Ргезв5, 1985, Сп. 2, для одержання гідроксипіридину 74.12. Продукт 74.12 піддають реакції у диметилформаміді при приблизно 60"С з еквімолярною кількістю діалкілбромобутилфосфонату 74.14, одержання якого описано у публікаціїYeyyyyyyyyyyyyy 1998, p. 2797, converted to ester 74.11 by treatment with ethyl bromothioacetate as described above (Scheme 70). The benzyl group is removed, for example, by catalytic hydrogenation, using palladium-on-charcoal boss as a catalyst, in an alcoholic solvent such as methanol, as described, for example, in Nuagodepayop Meipod5, bu A.M. Vuiapaeg, Asadetis Rgezv5, 1985, Sp. 2, to obtain hydroxypyridine 74.12. The product 74.12 is reacted in dimethylformamide at approximately 60"C with an equimolar amount of dialkyl bromobutyl phosphonate 74.14, the preparation of which is described in the publication

Зупіпевзів, 1994, 9, 909, у присутності приблизно 5 молярних еквівалентів карбонату калію, для одержання фосфонатноетерного продукту 74.13. Цю сполуку перетворюють, застосовуючи вищеописані процедури (Схема 70), на відповідну кислоту 74.15.Zupipevziv, 1994, 9, 909, in the presence of approximately 5 molar equivalents of potassium carbonate, to obtain the phosphonate ether product 74.13. This compound was converted using the procedures described above (Scheme 70) to the corresponding acid 74.15.

Застосовуючи вищезгадані процедури, але з використанням замість піридину 74.10 інших гідрокси-, тіо- або амінофенолів 74.1 та/або інших діалкілбромоалкілфосфонатів 74.6, одержують відповідні продукти 74.5.Applying the above procedures, but using instead of pyridine 74.10 other hydroxy-, thio- or aminophenols 74.1 and/or other dialkylbromoalkylphosphonates 74.6, the corresponding products 74.5 are obtained.

Схема 75 пояснює одержання (піридин-3-ілокси)-оцтових кислот, які включають фосфонатний естер, який є приєднаним до піридильної групи за допомогою вуглецевого ланцюга, який включає атом азоту.Scheme 75 explains the preparation of (pyridin-3-yloxy)-acetic acids that include a phosphonate ester that is attached to the pyridyl group via a carbon chain that includes a nitrogen atom.

Сполуки 75.4 одержують за допомогою реакції відновного алкілування між гідроксил-захищеним 3- гідроксипіридилальдегідом 75.1 та аміноалкілфосфонатним естером 75.2. Одержання амінів за допомогою процедур відновного амінування описано, наприклад, у публікації Сотргепепвіме Огдапіс Тгапегогтаїйопв,Compounds 75.4 are obtained by a reductive alkylation reaction between hydroxyl-protected 3-hydroxypyridylaldehyde 75.1 and aminoalkylphosphonate ester 75.2. The production of amines by means of reductive amination procedures is described, for example, in the publication Sotrgepepvime Ogdapis Tgapegogtaiyopv,

Бу А. С. Іагоск, МСН, р. 421. У цій процедурі амінний компонент 75.2 та альдегідний компонент 75.1 піддають реакції між ними у присутності відновника, такого, як, наприклад, боран, ціаноборогідрид натрію або діїізобутилалюмогідрид, для одержання на виході амінного продукту 75.3. Продукт амінування 75.3 після цього піддають депротекції згідно з процедурами, описаними у Ргоїесіїме Сгоцирзв іп Огдапіс Зупіпевів, ру Т.МУ. Сгеєпе апа Р.С.М М/шїв, У/ієу, Тпіга Едійоп 1999, сп3, а потім перетворюють на сполуку (піридин-3- ілокси) оцтової кислоти 75.4, застосовуючи вищеописані процедури алкілування та гідролізу естерів (Схема 70).Bu A.S. Iagosk, MSN, p. 421. In this procedure, the amine component 75.2 and the aldehyde component 75.1 are subjected to a reaction between them in the presence of a reducing agent, such as, for example, borane, sodium cyanoborohydride or isobutylaluminum hydride, to obtain the amine product at the output 75.3. The amination product 75.3 is then subjected to deprotection according to the procedures described in Rgoiesiime Sgotsirzv ip Ogdapis Zupipeviv, ru T.MU. Sgeyepe apa R.S.M M/shiv, U/ieu, Tpiga Ediyop 1999, sp3, and then converted to (pyridin-3-yloxy)acetic acid compound 75.4 using the above-described alkylation and ester hydrolysis procedures (Scheme 70).

Наприклад, естер 75.5 (ТСІ-05) піддають реакції з бензилбромідом у присутності основи, такої як карбонат калію, як описано у публікації Ргоїесіїме Сптоирв іп Огдапіс ЗупіНевів, бу Т.М. Сгеепе апа Р.а.мМFor example, ester 75.5 (TCI-05) is reacted with benzyl bromide in the presence of a base such as potassium carbonate, as described in the publication Rgoyesiime Sptoirv ip Ogdapis ZupiNeviv, bu T.M. Sgeepe apa R.a.mm

Муців, МУйПеу, ТіК Еайоп 1999, р. 266, для одержання 75.6. Бензиловий етер 75.6 після цього перетворюють на альдегід 75.7 шляхом реакції з ОІВАГ. (див. Сотргепепвіме Огдапіс Тгапетогтаїопвг, Бу В.Mutsiv, MUyPeu, TiK Eayop 1999, p. 266, to obtain 75.6. Benzyl ether 75.6 is then converted to aldehyde 75.7 by reaction with OIVAG. (see Sotrgepepvime Ogdapis Tgapetogtaiopvg, Bu V.

С. Гагоск, 2" Еайіоп, 1999, р. 1267). Еквімолярну кількість альдегіду 75.7 та діалкіламіннетилфосфонату 75.8, одержання якого описано у 9). Огд. Спет., 2000, 65, 676, піддають реакції між ними у присутності ціаноборогідриду натрію та оцтової кислоти, як описано, наприклад, у у. Атег. Спет. бос, 91,3996, 1969, для одержання амінного продукту 75.9. Бензильну групу після цього видаляють шляхом каталітичної гідрогенізації з застосуванням 595 паладію на вугіллі як каталізатора, у спиртовому розчиннику, такому як метанол, як описано, наприклад, у Нудагодепайоп Меїноав, бу В. М. Вуїапаєг, Асадетіс Ргев5, 1985, Сп. 2, для одержання гідроксильної сполуки 75.10. Продукт 75.10 після цього перетворюють на оцтову кислотуS. Gagosk, 2 "Eaiiop, 1999, p. 1267). An equimolar amount of aldehyde 75.7 and dialkylamine ethyl phosphonate 75.8, the preparation of which is described in 9). Ogd. Spet., 2000, 65, 676, are subjected to a reaction between them in the presence of sodium cyanoborohydride and of acetic acid, as described, for example, in U. Ateg. Spet. bos, 91, 3996, 1969, to obtain the amine product 75.9. The benzyl group is then removed by catalytic hydrogenation using 595 palladium on carbon as a catalyst, in an alcoholic solvent, such as methanol, as described, for example, in Nudagodepayop Meinoav, bu V. M. Vuiapayeg, Asadetis Rgev5, 1985, Sp. 2, to obtain the hydroxyl compound 75.10. The product 75.10 is then converted to acetic acid

75.11, як описано вище (Схема 70). Застосовуючи вищезгадані процедури, але з використанням замість альдегіду 75.7 інших альдегідів 75.1 та/або інших аміноалкілфосфонатів 75.2, одержують відповідні продукти 75.4. йхема 7075.11 as described above (Scheme 70). Applying the above procedures, but using instead of aldehyde 75.7 other aldehydes 75.1 and/or other aminoalkylphosphonates 75.2, the corresponding products 75.4 are obtained. Yhema 70

Ваеи І (ВОЮ сть ОН) (ОЕМ и и у зе зни, Ян Те вною тег 223 яVaey I (VOYU st ON) (OEM i i u ze zny, Yan Te vnoi tag 223 i

Весь), ЗН,МНІ Я вв:All), ZN, MNI I vv:

РІО. о б'вноне се пеОБРан ов шк Гу п--ое де т то 75 ! ьоRIO. o b'vnone se peOBRan ov shk Gu p--oe de t to 75 ! oh

Ви ов й в Її (В'ЄюРЮЧЬ, синок овYou ov and in Her (V'eyuRYUCH, son of ov

СО ун ма Б тавSO Univ. B tav

Вовс ІаНЬ МНоМІОНіоюVovs Ian MNoMIONio

Яких т нн р ний нате вхо бос) ба- комин; Ше Ши щі тя ООН й й маса па Щ ГWhat kind of nate ear boss) ba-komin; The United Nations General Assembly and the General Assembly of the United Nations

Ї Но щу пове ур онI'll tell you tonight

З щаFrom

Над фон Я я Го он МК: і лаNad von I I Go on MK: i la

ПриєкхахPriekkhah

Ж ран хор отвовю РН г ра що в я-о окон та тіл т тя ; г, Ш ри івпороденн М Ме ж лі таZhran khor otvovyu RN gra that in i-o okon ta tel t tia; g, Sh ry ivporodenn M Mezh li ta

ЩЕ утро фу окевовн пн М т плSTILL morning fu okevovn Mon M t pl

Єлема 7 й днYelema 7th day

В'ВОНСМ - : пари ПОН ведена дев е та з ла Хх 2, 8, Мой таз ах ов веаввоноває ут сеовнюкен ТИ ж МV'VONSM - : pairs of PON led nine and from Xx 2, 8, Moi taz ah ov veavvonovae ut seovnyuken TI same M

ІЙ ла ХХ тг4ІІ ХХ tg4

Пучкляя нат РІОНОВ Ов опи вош -- ЕМО ююPuchklaya nat RIONOV Ov opi vosh -- EMO yuyu

М пл тев 738M pl tev 738

І вихо о вОЮВ пон пекти ючи АУРУ Ки 32.18 яп" т28And I went out of the war and saw the AURA Ki 32.18 yap" t28

Єхеко 73Yeheko 73

ЧИ, жк вес ОН шини ак РОЮ ди в зе их те й КУ Це шести аЧИ, жк вес ОН шины Ак РОЯ Д в зе их те и KU This is six a

ОНР» і . зх та те та таONR" and . zh and that and that

ЖррекодаZhrrekoda

БіссичкоН вер ск шани вини йBissychkoN ver sk honors of guilt and

Крит -- Кт аCrete -- Kt a

Се ють й зе я 73 тай та тк пе і; чSe yut i ze i 73 tai ta tk pe i; h

ВОРІТ. ту ок и ЮмTHE GATE. that's okay and Hum

Ме 73.10Me 73.10

Схема 7 ня ТРЮК прут сон Конан сна СтScheme 7 nya TRICK rod sleep Conan sleep Art

Ц печення ролнинниюя МTs pechenya rolninniyua M

Без и: ІНШ Й та СН г зWithout i: INSH Y and SN g z

Хедлнязе і ня ни ее в но налу Дена енKhedlnyaze and nya ni ee in no nalu Dena en

МО---- Са 755 744. ра на їНх) НН ІНХ) др уисоон НК 0 ИОВ геа, з: нн рік нн нн за та вMO---- Sa 755 744. ra na iNh) NN INH) dr uisoon NK 0 IOV hea, z: nn year nn nn for and in

Нрикляд о м сбва НОСОМ, зара ОО ту ЯН ветNriklyad o m sbva NOSOM, zara OO tu YAN vet

СУТ У потSUT In sweat

М 745 тло т т3 щи й нює. а тиву овM 745 tlo t t3 schi y nuye. and tivu ov

ВО ДО критих, ви. х НОВО що РІСКОВИх т тала залеGET INSIDE, you. х NEW that RISKOVIkh t tala zale

Єхоена 78 (Р ОР Кс нд нива, кон ост ЮНІ Я Я 'єюеюкєнавчнтульло пою 9 т пнннк СЕ ЩІ т 'ОвРЮНОНИХ та Є ! 752 758Yehoena 78 (R OR Ks nd niva, con ost YOUNI I I 'yeyueyukenavcntullo poyu 9 t pnnnk SE SCHI t 'OvRYUNONYH and E ! 752 758

Хриклая я з о (о уоРо ум мет течиюн мету «еру | труI'm hoarse with o (o uoRo um met techiyun metu "eru | tru

КІ зе нн ет птснттстнк г ши ЯKI ze nn et ptsnttstnk g shi Ya

СОН а нив, 75 758 тел тв 75 (ЗАЯВОЮ ин ! ов 7 аSON a niv, 75 758 tel tv 75 (by application in ! ov 7 a

С уеютюн нн у тя лот Ки ти талоS ueyutyun nn u tya lot Ky ti talo

Ритонавір-подібні фосфонатні інгібітори протеази (ВІ РРІ)Ritonavir-like phosphonate protease inhibitors (PIIs)

Хімія аналогів ритонавіру.Chemistry of ritonavir analogues.

Одержання проміжних фосфонатних естерів.Preparation of intermediate phosphonate esters.

Структури проміжних фосфонатних естерів з 1 по 7 та структури для компонентних груп В' згідно з цим винаходом показано у Структурній формулі 1. Структури компонентів ВСООН, ВЗСООН та В" показано уThe structures of the intermediate phosphonate esters 1 to 7 and the structures for the component groups B' according to the present invention are shown in Structural Formula 1. The structures of the components BCOOH, BCOOH and B" are shown in

Структурних формулах 2а, 256 та 2с. Конкретні стереоїзомери деяких структур показано у Структурних формулах 1 та 2; однак усі стереоїзомери застосовують у синтезі сполук з 1 по 7. Наступні хімічні модифікації сполук з 1 по 7, як описано авторами, дозволяють здійснювати синтез кінцевих сполук згідно з цим винаходом.Structural formulas 2a, 256 and 2c. Specific stereoisomers of some structures are shown in Structural Formulas 1 and 2; however, all stereoisomers are used in the synthesis of compounds 1 through 7. The following chemical modifications of compounds 1 through 7, as described by the authors, allow the synthesis of the final compounds according to the present invention.

Проміжні сполуки з 1 по 7 включають фосфонатний компонент, з'єднаний з ядром за допомогою змінної зв'язувальної групи, позначеної, як "зв'язок" у приєднаних структурах. Структурні формули З та 4 пояснюють приклади зв'язувальних груп, присутніх у структурах 1-7, і в яких "їі т. ін" стосується каркасу, наприклад, ритонавіру.Intermediate compounds 1 to 7 include a phosphonate component connected to the nucleus by means of a variable linking group, designated as a "bond" in the attached structures. Structural formulas C and 4 explain examples of linking groups present in structures 1-7, and in which "ii, etc." refers to the framework, for example, ritonavir.

Схеми 1-28 пояснюють синтез проміжних фосфонатних сполук згідно з цим винаходом 1-5 та проміжних сполук, необхідних для їх синтезу. Одержання сполук 6 та 7, у яких фосфонатний компонент є приєднаним до групи ВСООН або ВЗСООН, також описується нижче.Schemes 1-28 illustrate the synthesis of phosphonate intermediates 1-5 of the present invention and the intermediates required for their synthesis. The preparation of compounds 6 and 7, in which the phosphonate component is attached to the ВСООН or ВЗСООН group, is also described below.

і:трукітркя фномухо 1i:trukitrkya fnomuho 1

Структурк проміжних фосфонатни» гстерів 157.Structures of phosphonate intermediates 157.

Зах м Й Ман о у он В Ш ал Кох «АхZah m Y Man o u on V Sh al Koch "Ah

Какеозновте З ме ї 9 --Kakeoznovte Z me i 9 --

У її : о г М токоть вена ' У б- йно дней оше ши: ниви. як у - ці ноту т т ух ія чле Я з з Ши : іIn her : o g M tokot vena ' In b- yno dnei oshe shi: fields. as in - these notu t t uhiya chle I z z Shi : i

Ме б-- Ме о о ї он ше й бно Ноя се и ж ве КАК в М С ї о учив , ге геMe b-- Me o o i on she i bno Noya se i same ve HOW he studied in Moscow, hehe

ІнеРіоковіе с о в . 5 .IneRiokovie c o v . 5.

ВУ ее дхнадилау-кмісня МО група ук - ї Ї я в ща ка « їVU ee khnadylau-kmesnya MO group uk - i I i v shka ka « i

Мой ; вза - фосфонат-вмісна ВЗ групаMine; vza - phosphonate-containing VZ group

В! - Н, алкіл, алкеніл, аралкіл, арил.IN! - H, alkyl, alkenyl, aralkyl, aryl.

Структурна формула 2аStructural formula 2a

Структури компонентів В-СООН та ВЗСООН но Я В ов сни зей ой 5 во Й ов но ней з М Шо ги т ж те ГУ жо та нау наб м т їй но с й я ий й дес обої в Гу т 1 1 т 37Structures of the components of B-COOH and VZSOOH no I V ovsny zey oy y y y ovno ney with M Sho gy t te GU zho ta nau nab m t her no s y y y y des oboy in Gu t t 1 t 37

З ні, 5 2 вет о У новних - во пожотчув, доб ти щ «То: з те В й то в че їв 25 т ій о то ХВ 8-7 мате Ж Но, Х Мох наб суть пОДе и й БА АГ о га 23 ні 25 то Га: т їв фе г Зии 9 онуку аа й неви шо що. р - 28 2 заZ no, 5 2 vet o U novnykh - vo pozhotchuv, dob ti sh "To: z te V y to che ev 25 t iy o to ХВ 8-7 mate Ж But, X Moch nab sut pODe i i BA AG o ha 23 no 25 then Ha: t yiv fe g Zii 9 grandson aa and nevy what what. r - 28 2 for

В Бо;In Bo;

Я Сол рас ти на В ННЯ ше ту й ТЯ Та га за тI Sol ras ti on V NNYA she tu and TYA Ta ha for t

А" - алкіл, СНе5О»СНз, С(СНз)»5О2СНз, СНаСОМН:, СНе5сН»з, імідаз-4-илметил, СНеМНАС,A" - alkyl, СНе5О»СНз, С(СНо)»5О2СНз, СНаСОМН:, СНе5СН»З, imidaz-4-ylmethyl, СНеМНАС,

СН»МНСОСсЕзSN»MNSOSsEz

Структурна формула З»Structural formula C"

Хнрукстй» внкоюнонсів НОЖНІ та Я сов о За їй х ї ре ву й яутуих но МАО обзори но етк ї / МерHnruksty" vnkoynonsiv NOZHNI and I sov o For her khire vu and yautuih no MAO obzory no etk y / Mayor

У те о я хх » й 7 вчи то меU te o i xx » y 7 uchi to me

Я НО ть зи но ук ниє пий їх Ну но 8 т Й р КО Кей мо ятьI NO t zi no uk nye drink them Nu no 8 t Y r KO Key mo yat

В Хо ЕЕ у з З г Дн 2 зо «щи а вм отчи, ії дн МоIn Ho EE u z Z g Dn 2 zo "shchi a vm otchy, ii dn Mo

ВЕ ХМ м | ; но хай Ку зи нов и онVE KhM m | ; but let Ku zy nov and he

Її. А АВТ у я Я не 2 в т о - вHer. And AVT in I I'm not 2 in t o - in

З бо т ї з я А: ва АЖ і ї їх ц Ах ха ве ей су В Я щУ я Ї я за в хе у ма Й Вейн, віку! з С а дих що х р -Кд мZ bo t i z i A: va AJ i i ih ts Ah ha ve ey su W I shU i I I i za v he u ma Y Wayne, viku! with S a dyh that h r -Kd m

Пе чи я ї іх та Тс кр з яко з а «5 г ах : А і: КУ не х сч о ей пока се це де а зоPe chi yi ih ta Ts kr z jako z a "5 g ah : A i: KU ne x sch o ey poka se ze de a zo

А" - алкіл, СНа5О»СНз, С(СНз)»5О2СНз, СНаСОМН, СНе5сН», імідаз-4-ілметил, СНеМНАс,A" - alkyl, СНа5О»СН3, С(СН3)»5О2СН3, СНаСОМН, СНе5сН», imidaz-4-ylmethyl, СНеМНАс,

СНаМНСОСсЕ зSNaMNSOSsE with

Структуряв формула зStructured the formula with

Серуктуря компонсятів В'ЄОЮН ха ВОСОСНStructure of components VEOYUN ha VOSOSN

Сь 9 бот що а ОН мочутуу Ат. УМ нок Ж х рве й но З ее нот ор і їй неSi 9 bot that and ON mochutuu At. UM nok Z h rve y no Z ee not or and her not

Ге С мGe S m

В? - алкіл, СНО» СНіІС(СНз)25О2СНзі,СсНа.СОМН:, СНеЗСН», імідаз-4-илметил, СНеМНАс,IN? - alkyl, CHO» СНиС(СН3)25О2СНзи,СсНа.СОМН:, СНеЗСН», imidaz-4-ylmethyl, СНеМНАс,

СНаМНСОСсЕ зSNaMNSOSsE with

ЄСтруктувих оформуля 5. Прикайлно Зв'язулальної груйм між о хзреясмм ло фнефонхтних компомеком, зивкладів в'язку нрквий ук'язокE-structural forms 5. Precailno Vyazulany group between o xreyasmm lo phnefonkhtnykh compomek, zivkladovy nrkvyy link

СОЯ уж. у Я де . ОБ ухва ее вт, зе як Її зю сля ее ча" а: - ехSOY already. in I where Об ухва ее вт, ze as Her zyu slya ee cha" a: - eh

Мк ще Обов дае іш ав реч еще мбар жорMk still Obov dae ish av rech still mbar zhor

АЖ ЛЮ оонна» жд боях за Явище п иAJ LYU oonna" railway battles for Yavyshte p i

Обов одневуследевий дві но Беж. ЖЕ ва Ї ме ше ГЯObov one-track two but Beige. ZHE va Y me she GYA

А сни Є ре В.Й. у омнею ія скдейв в ен й ще фенAnd dreams There are re V.Y. I also put a hair dryer in the oven

Б ва та йесхсохуєсковнойB va and yeshsokhueskovnoy

Е й я ЖеAnd I, too

ГА. твою який й кое я ме бнеж З о обнхю М ов жHA. Yours, what and what, I can do it

МеMe

Ка та та іхсераюнюKa ta ta ihserayunu

СхSh

Тов Я « и та Ж шо Шан ме у фе г ЗCo., Ltd

Я Й, рпоннех ї хой би спав Дню т фета т теI Y, rponneh y hoi would sleep Day t feta t te

Струєтурии оичхох 4. ШМркхаютмє ов'юїєехтьної зрумо між о кхркясомо таStrueturiy oichkhoh 4. ShMrkhayutme ovyuieehtnoi zrumo between o khrkyasomo and

Якожфіютивю єп оанк мк, проклахе хо'язку арнл,угетероврни то Я сує Й ок Мт щ вов Хв г ї и шифриHow to use ep oank mk, proklahe hoyazka arnl, uheterovrny to I suye Y ok Mt sh vov Hv g i i cyphers

СНове то. АК, 8. в ня зу у боння т" но СК Зк Ме 79 ря До й новThat's new. AK, 8. vnya zu u bonnia t"no SK Zk Me 79 rya Do y nov

Оле ЯООЖИ ди - ше в. Хо се СК, сон» й Че меOle Yaozhi died - she in. Ho se SK, son" and Che me

Б я цняліанніхB I tsnyaliannih

В'ОдіСЗе» сус дО рах ие ори щ2V'OdiSZe" sus dO rah ie ory sh2

Захист реактивних замісників.Protection of reactive substituents.

Залежно від застосовуваних умов реакції, може бути необхідним захист певних реактивних замісників від небажаних реакцій шляхом захисту перед описом послідовності та захист замісників після нього, згідно зі знаннями, відомими спеціалістам у даній галузі. Захист та депротекція функціональних груп є описаними, наприклад, у Ргоїесіїме Сігоцире іп Огдапіс Зупіневзів, бу Т.МУ. Сгеепе апа Р.С.М Ууцїв, УМіІєу, Зесопа Едйоп 1990. Реактивні замісники, які можуть бути захищені, показано на супровідних схемах, наприклад, (ОНІ,Depending on the reaction conditions used, it may be necessary to protect certain reactive substituents from undesired reactions by deprotection before sequence description and protection of substituents after, according to knowledge known to those skilled in the art. Protection and deprotection of functional groups are described, for example, in Rgoyesiime Sigotsire ip Ogdapis Zupinevziv, bu T.MU. Sgeepe apa R.S.M Uutsiv, UMiIeu, Zesopa Edyop 1990. Reactive substituents that can be protected are shown in the accompanying diagrams, for example, (ONI,

ІЗНІ.OUTSIDE

Одержання фосфонатних проміжних сполук 1.Preparation of phosphonate intermediate compounds 1.

Два способи одержання фосфонатних проміжних сполук 1, у яких фосфонатний компонент є приєднаним до ізопропільної групи карбоновокислотного реагента 1.5, показано на Схемах 1 та 2. Вибір шляху, який застосовують для даної сполуки, здійснюють після аналізу присутніх замісників та їх стійкості у потрібних умовах реакції.Two methods of obtaining phosphonate intermediate compounds 1, in which the phosphonate component is attached to the isopropyl group of the carboxylic acid reagent 1.5, are shown in Schemes 1 and 2. The choice of the path used for this compound is carried out after analyzing the substituents present and their stability under the required reaction conditions.

Як показано на Схемі 1, 5-аміно-2-дибензиламіно-1,6-дифеніл-гексан-3-ол, 1.1, одержання якого описано у Огу. Ргосез5 Вез. ЮОем., 1994, 3, 94, піддають реакції з карбоновою кислотою ВгСООН 1.2 або її активованою похідною для утворення аміду 1.3.As shown in Scheme 1, 5-amino-2-dibenzylamino-1,6-diphenyl-hexan-3-ol, 1.1, the preparation of which is described in Og. Rgosez5 Vez. YuOem., 1994, 3, 94, react with carboxylic acid ВгСООН 1.2 or its activated derivative to form amide 1.3.

Одержання амідів з карбонових кислот та похідних описано, наприклад, у Огдапіс Бипсійопа! СторThe production of amides from carboxylic acids and derivatives is described, for example, in Ogdapis Bipsiyopa! Page

Ргерагайоп5, Бу 5.А.Запаіелг апа МУ. Каго, Асадетіс Ргез5, 1968, р. 274, та Сотргепепвіме ОгдапісRgeragayop5, Bu 5.A. Zapaielg apa MU. Kago, Asadetis Rgez5, 1968, p. 274, and Sotrgepepvime Ogdapis

Тгапвіоптайопе5, Бу А. С ІГагоск, МСН, 1989, р. 9721. Карбонову кислоту піддають реакції з аміном у присутності активуючого агента, такого як, наприклад, дициклогексилкарбодиімід або діізопропілкарбодиіїмід, необов'язково у присутності гідроксибензтриазолу, у непротонному розчиннику, такому, як, наприклад, піридин, диметилформамід або дихлорометан, для одержання аміду.Tgapvioptaiope5, Bu A. S IGagosk, MSN, 1989, p. 9721. The carboxylic acid is reacted with an amine in the presence of an activating agent such as, for example, dicyclohexylcarbodiimide or diisopropylcarbodiimide, optionally in the presence of hydroxybenztriazole, in an aprotic solvent such as , for example, pyridine, dimethylformamide or dichloromethane, to obtain the amide.

В альтернативному варіанті карбонову кислоту спочатку перетворюють на активовану похідну, таку як хлорид, ангідрид, імідазолід кислоти та інші, а потім піддають реакції з аміном у присутності органічної основи, такої як, наприклад, піридин, для одержання аміду. Перетворення карбонової кислоти на відповідний хлорид кислоти здійснюють шляхом обробки карбонової кислоти реагентом, таким, як, наприклад, тіонілхлорид або оксалілхлорид, в інертному органічному розчиннику, такому як дихлорометан.Alternatively, the carboxylic acid is first converted to an activated derivative, such as an acid chloride, anhydride, imidazolide, and others, and then reacted with an amine in the presence of an organic base, such as, for example, pyridine, to produce an amide. The conversion of the carboxylic acid to the corresponding acid chloride is carried out by treating the carboxylic acid with a reagent such as, for example, thionyl chloride or oxalyl chloride in an inert organic solvent such as dichloromethane.

В оптимальному варіанті карбонову кислоту 1.2 перетворюють на хлорид кислоти і останню сполуку піддають реакції з еквімолярною кількістю аміну 1.1 в апротонному розчиннику, такому, як, наприклад, тетрагідрофуран, при навколишній температурі. Реакцію здійснюють у присутності органічної основи, такої як триетиламін, з метою одержання аміду 1.3.In the optimal version, the carboxylic acid 1.2 is converted to the acid chloride and the latter compound is reacted with an equimolar amount of amine 1.1 in an aprotic solvent, such as, for example, tetrahydrofuran, at ambient temperature. The reaction is carried out in the presence of an organic base, such as triethylamine, in order to obtain amide 1.3.

М, М-дибензиламіноамідний продукт 13 після цього перетворюють на вільну амінну сполуку 1.4 за допомогою процедури дебензилування. Депротекцію М-бензиламінів описано, наприклад, у РгоїесіїмеThe M,M-dibenzylaminoamide product 13 is then converted to the free amine compound 1.4 using a debenzylation procedure. Deprotection of M-benzylamines is described, for example, in Rgoiesiime

Стоцре іп Огдапіс Зупіпезіх, ру Т.МУ. Стеєпе апа Р.С.М МУців, УМіеу, бЗесопа Еайп 1990, р 365.Stotsre ip Ogdapis Zupipezih, ru T.MU. Steepe apa R.S.M MUtsiv, UMieu, bZesopa Eaip 1990, p 365.

Перетворення здійснюють у відновних умовах, наприклад, шляхом застосування водню або донора водню, у присутності паладієвого каталізатора, або шляхом обробки М-бензиламіну натрієм у рідкому аміаку, або в окиснювальних умовах, наприклад, шляхом обробки З-хлоропероксибензойною кислотою та хлоридом заліза.The transformation is carried out under reducing conditions, for example, by using hydrogen or a hydrogen donor, in the presence of a palladium catalyst, or by treating M-benzylamine with sodium in liquid ammonia, or under oxidizing conditions, for example, by treating with 3-chloroperoxybenzoic acid and ferric chloride.

В оптимальному варіанті М, М-дибензильну сполуку 1.3 перетворюють на амін 1.4 за допомогою каталітичного гідрогенолізу з перенесенням водню, наприклад, шляхом обробки метанольним розчином формату амонію та каталізатором 595 паладію на вугіллі, при приблизно 75"С протягом приблизно 6 годин, наприклад, як описано у Патенті США 5,914,332.Preferably, the M,M-dibenzyl compound 1.3 is converted to the amine 1.4 by catalytic hydrogenolysis with hydrogen transfer, for example, by treatment with a methanolic solution of ammonium formate and a 595 palladium-on-carbon catalyst at about 75°C for about 6 hours, for example as described in US Patent 5,914,332.

Одержаний таким чином амін 1.4 після цього перетворюють на амід 1.6 шляхом реакції з карбоновою кислотою 1.5 або її активованою похідною, у якій замісник А є або групою зв'язок-Р(ІООВ)2, або її прекурсором. Одержання карбонових кислот 1.5 є описаними нижче, Схеми 13-15. Амідоутворювальну реакцію здійснюють за умов, подібних до описаних вище для одержання аміду 1.3.The amine 1.4 obtained in this way is then converted to amide 1.6 by reaction with carboxylic acid 1.5 or its activated derivative, in which the substituent A is either a bond-P(IOOB)2 group or its precursor. The preparation of carboxylic acids 1.5 is described below, Schemes 13-15. The amide-forming reaction is carried out under conditions similar to those described above for obtaining amide 1.3.

В оптимальному варіанті карбонову кислоту перетворюють на хлорид кислоти і хлорид кислоти піддають реакції з аміном 1.4 у суміші розчинників, яка складається з органічного розчинника, такого як етилацетат, та води, у присутності основи, такої як бікарбонат натрію, наприклад, як описано у Ого.In an optimal embodiment, the carboxylic acid is converted to the acid chloride and the acid chloride is reacted with the amine 1.4 in a solvent mixture consisting of an organic solvent such as ethyl acetate and water in the presence of a base such as sodium bicarbonate, for example as described in Ogo.

Ргосев55 Нез. ЮОем., 2000, 4, 264, для одержання амідного продукту 1.6. Схема 2 пояснює альтернативний спосіб одержання фосфонат-вмісних діамідів 1. У цій процедурі 2-феніл-1-І4-феніл-2-(1-вініл-пропеніл)-Rgosev55 Nez. YuOem., 2000, 4, 264, to obtain amide product 1.6. Scheme 2 explains an alternative method of obtaining phosphonate-containing diamides 1. In this procedure, 2-phenyl-1-I4-phenyl-2-(1-vinyl-propenyl)-

І1,3,2|оксазаборинан-б-іл|-етиламін 2.1, одержання якого описано у УМО 9414436, піддають реакції з карбоновою кислотою ВСООН 1.2 або її активованою похідною для одержання амідного продукту 2.2.I1,3,2|oxazaborinan-b-yl|-ethylamine 2.1, the preparation of which is described in UMO 9414436, is subjected to a reaction with carboxylic acid BCOOH 1.2 or its activated derivative to obtain the amide product 2.2.

Реакцію здійснюють, застосовуючи такі самі умови, які було описано вище для одержання аміду 1.3. В оптимальному варіанті еквімолярні кількості хлориду, який походить від карбонової кислоти 1.2, піддають реакції з аміном 2.1 у полярному апротонному розчиннику, такому як тетрагідрофуран або диметилформамід, при температурі від навколишньої до приблизно -60"С, у присутності органічної або неорганічної основи, для утворення аміду 2.2. Продукт після цього піддають реакції з карбоновою кислотою 1.5 або її активованою похідною для одержання аміду 1.6. Амідоутворювальну реакцію здійснюють за умов, подібних до описаних вище для одержання аміду 13. В оптимальному варіанті кислоту 1.5 та амін 2.2 піддають реакції у присутності гідроксибензтриазолу та М-етил-М'-диметиламінопропілкарбодиіміду." у тетрагідрофурані при навколишній температурі, як описано у Патенті США 5,484,801, для одержання на виході аміду 1.6.The reaction is carried out using the same conditions as described above for obtaining amide 1.3. Optimally, equimolar amounts of the chloride derived from the carboxylic acid 1.2 are reacted with the amine 2.1 in a polar aprotic solvent such as tetrahydrofuran or dimethylformamide at ambient to about -60°C in the presence of an organic or inorganic base to form amide 2.2. The product is then reacted with carboxylic acid 1.5 or its activated derivative to obtain amide 1.6. The amide-forming reaction is carried out under conditions similar to those described above for obtaining amide 13. In the optimal version, acid 1.5 and amine 2.2 are reacted in the presence of hydroxybenztriazole and M-ethyl-M'-dimethylaminopropylcarbodiimide." in tetrahydrofuran at ambient temperature as described in US Patent 5,484,801 to afford amide 1.6.

Реакції, які пояснюються на Схемах 1 та 2, показують одержання сполук 1.6, у яких А є або групою зв'язок-Р(ІФХОВ/)2, або її прекурсором, таким, як, наприклад, необов'язково захищений ОН, 5Н, МН, як описано нижче. Схема 3 описує перетворення сполук 1.6, у яких А є ОН, 5Н, МН, як описано нижче, на сполуки 1, у яких А є групою зв'язок-Р(ІФХОВ)». Процедури перетворення групи А на зв'язувальну групуThe reactions explained in Schemes 1 and 2 show the preparation of compounds 1.6 in which A is either the bond group-P(IFHOV/)2 or its precursor, such as, for example, optionally protected OH, 5H, MN as described below. Scheme 3 describes the transformation of compounds 1.6, in which A is OH, 5H, MH, as described below, into compounds 1, in which A is a bond group-P(IFHOV)". Procedures for converting group A into a binding group

Р(ІОХОВ')» є описаними нижче (Схеми 16-26).P(IOHOV')" are described below (Schemes 16-26).

У цьому та наступних прикладах характеристики фосфонатноестерної групи можуть змінюватися, до або після включення у каркас, за допомогою хімічних перетворень. Перетворення та способи, якими їх здійснюють, є описаними нижче (Схема 27).In this and the following examples, the characteristics of the phosphonate ester group can be changed, either before or after incorporation into the framework, by chemical transformations. The transformations and the ways in which they are carried out are described below (Scheme 27).

СквмаіSqumai

С; с; 73 й бору оовн Ї ва Ян впаю м -Ж Блок пря а бух за С зу д 14 ЗWITH; with; 73rd boru oovn Yiva Yan vpayu m -Zh Blok pria a bukh za S sud d 14 Z

Мао ау м, у тю, Я ме. е 5) ря і А вовни зво ме у сMao au m, u tyu, Ya me. e 5) rya and A wools are called in the village

Єкемаї "з дня и В; а це н ії збо дюн (ву йде р утри стеж в ваний А 18 кю їй Іі і а тт -ЬВУУ 24 гу 22 г чашу ту зе,Yekemai "from the day and V; and this is n iyi zbo dun (vu goes r utry v v vany A 18 kyu ila Ii i a tt -ЬVUU 24 gu 22 g chashu tu ze,

Кт, їв в фі у г їх ку в Кі шийKt, ate in fi u g their ku in Ki shiy

А Мел ме а та ЗAnd Mel me and Z

Схоюа З У о ме бо р ой па УЖ дови і Та пр Метою 5 га 1 оShoyua Z U o me bo r o y pa Uzh dova and Ta pr Moy 5 ha 1 o

Одержання фосфонатних проміжних сполук 2.Preparation of phosphonate intermediate compounds 2.

Два способи одержання фосфонатних проміжних сполук 2 показано на Схемах 4 та 5. Вибір шляху, який застосовують для даної сполуки, здійснюють після аналізу присутніх замісників та їх стійкості у потрібних умовах реакції.Two methods of obtaining phosphonate intermediate compounds 2 are shown in Schemes 4 and 5. The choice of the path used for this compound is carried out after analyzing the substituents present and their stability under the required reaction conditions.

Як показано на Схемі 4, трибензилована похідна фенілаланіну 4.1, у якій замісник А є або групою зв'язок-Р(ІФОХОВ)2, або її прекурсором, як описано нижче, піддають реакції з аніоном 4.2, що походить від ацетонітрилу, для одержання кетонітрилу 4.3. Композиції трибензилованих похідних фенілаланіну 4.1 є описаними нижче, Схеми 16-18. Аніон ацетонітрилу одержують шляхом обробки ацетонітрилу сильною основою, такою, як, наприклад, гексаметилдисилілазид літію або гідрид натрію, в інертному органічному розчиннику, такому як тетрагідрофуран або диметоксіеєтан, як описано, наприклад, у Патенті США 5,491,253. Розчин аніону ацетонітрилу 4.2 в апротонному розчиннику, такому як тетрагідрофуран, диметоксіетан та інші, після цього додають до розчину естеру 4.1 при низькій температурі для одержання з'єднаного продукту 4.3.As shown in Scheme 4, the tribenzylated phenylalanine derivative 4.1, in which the A substituent is either a -P(IFOHOH)2 bond group or its precursor, as described below, is reacted with the acetonitrile-derived anion 4.2 to afford the ketonitrile 4.3. Compositions of tribenzylated phenylalanine derivatives 4.1 are described below, Schemes 16-18. Acetonitrile anion is prepared by treating acetonitrile with a strong base, such as, for example, lithium hexamethyldisilylazide or sodium hydride, in an inert organic solvent, such as tetrahydrofuran or dimethoxyethane, as described, for example, in US Patent 5,491,253. A solution of acetonitrile anion 4.2 in an aprotic solvent such as tetrahydrofuran, dimethoxyethane and others is then added to the ester solution 4.1 at low temperature to obtain the combined product 4.3.

В оптимальному варіанті розчин приблизно двох молярних еквівалентів ацетонітрилу, приготовлений шляхом додавання приблизно двох молярних еквівалентів аміду натрію до розчину ацетонітрилу у тетрагідрофурані при -40"С, додають до розчину одного молярного еквівалента естеру 41 у тетрагідрофурані при -40"С, як описано у .). Огд. Спет., 1994, 59, 4040, для одержання кетонітрилу 4.3.In the optimal version, a solution of approximately two molar equivalents of acetonitrile, prepared by adding approximately two molar equivalents of sodium amide to a solution of acetonitrile in tetrahydrofuran at -40"C, is added to a solution of one molar equivalent of ester 41 in tetrahydrofuran at -40"C, as described in . ). Ogd. Spet., 1994, 59, 4040, for obtaining ketonitrile 4.3.

Вищеописану сполуку кетонітрилу 4.3 після цього піддають реакції з органометалевим бензиловим реагентом 4.4, таким як бензиловий реагент Гриньяра або бензиллітій, для одержання кетоенаміну 4.5. Реакцію здійснюють в інертному апротонному органічному розчиннику, такому як діетиловий етер, тетрагідрофуран або інші подібні розчинники, при температурі від -80"С до навколишньої температури.The above-described ketonitrile compound 4.3 is then reacted with an organometallic benzyl reagent 4.4, such as Grignard's benzyl reagent or benzyllithium, to give ketoenamine 4.5. The reaction is carried out in an inert aprotic organic solvent, such as diethyl ether, tetrahydrofuran or other similar solvents, at a temperature from -80"C to ambient temperature.

В оптимальному варіанті кетонітрил 4.3 піддають реакції з трьома молярними еквівалентами бензилмагнійхлориду у тетрагідрофурані при навколишній температурі для одержання, після гасіння шляхом обробки органічною карбоновою кислотою, такою як лимонна кислота, як описано у 9. Огд. Спет., 1994, 59,4040, кетоенаміну 4.5.Preferably, the ketonitrile 4.3 is reacted with three molar equivalents of benzylmagnesium chloride in tetrahydrofuran at ambient temperature to give, after quenching by treatment with an organic carboxylic acid such as citric acid, as described in 9. Ogd. Spet., 1994, 59, 4040, ketoenamine 4.5.

Кетоенамін 4.5 після цього відновлюють, у два етапи, через кетоамін 4.6, для одержання аміноспирту 4.7. Перетворення кетоенаміну 4.5 на аміноспирт 4.7 здійснюють в один етап або у два етапи, з відокремленням або без відокремлення проміжного кетоаміну 4.6, як описано у Патенті США 5,491,253.Ketoenamine 4.5 is then reduced, in two steps, through ketoamine 4.6, to obtain amino alcohol 4.7. Conversion of ketoenamine 4.5 to aminoalcohol 4.7 is carried out in one step or in two steps, with or without separation of intermediate ketoamine 4.6, as described in US Patent 5,491,253.

Наприклад, кетоенамін 4.5 відновлюють боровмісним відновником, таким як борогідрид натрію, ціаноборогідрид натрію та інші, у присутності кислоти, такої як метансульфонова кислота, як описано у ..For example, ketoenamine 4.5 is reduced with a boron-containing reducing agent such as sodium borohydride, sodium cyanoborohydride, and others in the presence of an acid such as methanesulfonic acid as described in ..

Огда. Спет., 1994, 59, 4040, для одержання кетоаміну 4.6. Реакцію здійснюють в етерному розчиннику, такому, як, наприклад, тетрагідрофуран або метил трет-бутиловий етер. Останню сполуку після цього відновлюють борогідридом натрію-трифторооцтовою кислотою, як описано у Патенті США 5,491,253, для одержання аміноспирту 4.7. В альтернативному варіанті кетоенамін 4.5 відновлюють до аміноспирту 4.7 без відокремлення проміжного кетоаміну 4.6. У цій процедурі, описаній у Патенті США 5,491,253, кетоенамін 4.5 піддають реакції з борогідридом натрію-метансульфоновою кислотою в етерному розчиннику, такому як диметоксіетан та інші. Реакційну суміш після цього обробляють гасником, таким як триетаноламін, і процедуру продовжують шляхом додавання борогідриду натрію та розчинника, такого як диметилформамід або диметилацетамід або інший подібний розчинник, для одержання аміноспирту 4.7.Ogda. Spet., 1994, 59, 4040, to obtain ketoamine 4.6. The reaction is carried out in an ether solvent, such as, for example, tetrahydrofuran or methyl tert-butyl ether. The latter compound is then reduced with sodium borohydride-trifluoroacetic acid as described in US Patent 5,491,253 to give aminoalcohol 4.7. Alternatively, ketoenamine 4.5 is reduced to aminoalcohol 4.7 without separation of intermediate ketoamine 4.6. In this procedure, described in US Patent 5,491,253, ketoenamine 4.5 is reacted with sodium borohydride-methanesulfonic acid in an ethereal solvent such as dimethoxyethane and others. The reaction mixture is then treated with a quencher such as triethanolamine and the procedure is continued by addition of sodium borohydride and a solvent such as dimethylformamide or dimethylacetamide or other similar solvent to give aminoalcohol 4.7.

Аміноспирт 4.7 перетворюють на амід 4.9 шляхом реакції з кислотою ВЗСООН 4.8 або її активованою похідною для утворення аміду 4.9. Цю реакцію здійснюють за умов, подібних до описаних вище, для одержання амідів 1.3 та 1.6. Продукт дибензилованого аміду 4.9 піддають депротекції для одержання вільного аміну 4.10. Умови реакції дебензилування є такими, як описані вище для депротекції дибензиламіну 1.3 для одержання на виході аміну 1.4 (Схема 1).Aminoalcohol 4.7 is converted to amide 4.9 by reaction with ВЗСООН acid 4.8 or its activated derivative to form amide 4.9. This reaction is carried out under conditions similar to those described above to obtain amides 1.3 and 1.6. The product of dibenzylated amide 4.9 is subjected to deprotection to obtain free amine 4.10. The conditions of the debenzylation reaction are as described above for the deprotection of dibenzylamine 1.3 to yield amine 1.4 (Scheme 1).

Амін 4.10 після цього піддають реакції з карбоновою кислотою В?СООН 1.2 або її активованою похідною для утворення аміду 4.11. Цю реакцію здійснюють за умов, подібних до описаних вище для одержання амідів 1.3 та 1.6.Amine 4.10 is then reacted with carboxylic acid B?COOH 1.2 or its activated derivative to form amide 4.11. This reaction is carried out under conditions similar to those described above for obtaining amides 1.3 and 1.6.

В альтернативному варіанті амід 4.11 одержують за допомогою послідовності реакцій, які пояснюються на Схемі 5.Alternatively, amide 4.11 is prepared using the reaction sequence explained in Scheme 5.

У цій послідовності трибензиловану похідну амінокислоти 4.1 перетворюють, за допомогою послідовності реакцій, показаних на Схемі 4, на дибензилований амін 4.7. Цю сполуку після цього перетворюють на захищену похідну, наприклад, похідну трет-бутоксикарбонілу (ВОС) 5.1. Способи перетворення амінів на похідну ВОС описано у публікації Ргоїесіїме Сгоцире іп Огдапіс бЗупіпезів, Бу Т.М.In this sequence, the tribenzylated amino acid derivative 4.1 is converted, using the sequence of reactions shown in Scheme 4, to the dibenzylated amine 4.7. This compound is then converted to a protected derivative, for example, tert-butoxycarbonyl (BOC) derivative 5.1. The methods of converting amines into a VOS derivative are described in the publication of Rgoyesiime Sgotsire ip Ogdapis bZupipeziv, Bu T.M.

Стеєпе апа Р.С.М УУцїв, УМієу, Зесопа Еайоп 1990, р. 327. Наприклад, амін піддають реакції з ди-трет- бутоксикарбонілангідридом (ВОС-ангідрид) та основою, або з 2-(трет-бутоксикарбонілоксиіміно)-2- фенілацетонітрилом (ВОС-ОМ) та іншими подібними сполуками.Stepepe apa R.S.M Uutsiv, UMieu, Zesopa Eayop 1990, p. 327. For example, an amine is reacted with di-tert-butoxycarbonylanhydride (BOC-anhydride) and a base, or with 2-(tert-butoxycarbonyloxyimino)-2- phenylacetonitrile (BOC-OM) and other similar compounds.

В оптимальному варіанті амін піддають реакції з приблизно 1,5 молярними еквівалентами ВОС- ангідриду та надлишковою кількістю карбонату калію у метил трет-бутиловому етері при навколишній температурі, наприклад, як описано у Патенті США 5,914,3332, для одержання на виході ВОС-захищеного продукту 5.1.Preferably, the amine is reacted with about 1.5 molar equivalents of BOC anhydride and an excess of potassium carbonate in methyl tert-butyl ether at ambient temperature, e.g., as described in US Patent 5,914,3332, to afford the BOC-protected product. 5.1.

М-бензильні захисні групи після цього видаляють із амідного продукту 5.1 для одержання вільного аміну 5.2. Умови цього перетворення є подібними до тих, які описано вище для приготування аміну 1.4 (Схема 1).The m-benzyl protecting groups are then removed from the amide product 5.1 to give the free amine 5.2. The conditions for this transformation are similar to those described above for the preparation of amine 1.4 (Scheme 1).

В оптимальному варіанті М, М-дибензильну сполуку 5.1 перетворюють на амін 5.2 за допомогою каталітичного гідрогенолізу з перенесенням водню, наприклад, шляхом обробки метанольним розчином формату амонію та каталізатором 595 паладію на вугіллі, при приблизно 75"7С протягом приблизно 6 годин, наприклад, як описано у Патенті США 5,914,332.Preferably, M,M-dibenzyl compound 5.1 is converted to amine 5.2 by catalytic hydrogenolysis with hydrogen transfer, for example by treatment with a methanolic solution of ammonium formate and a 595 palladium-on-charcoal catalyst at about 75°C for about 6 hours, for example as described in US Patent 5,914,332.

Амінну сполуку 5.2 після цього піддають реакції з карбоновою кислотою В?СООН 1.2 або її активованою похідною для утворення аміду 5.3. Цю реакцію здійснюють за умов, подібних до описаних вище для одержання амідів 1.3 та 1.6, для одержання амідного продукту 5.3.The amine compound 5.2 is then subjected to a reaction with carboxylic acid B?COOH 1.2 or its activated derivative to form amide 5.3. This reaction is carried out under conditions similar to those described above for obtaining amides 1.3 and 1.6, to obtain the amide product 5.3.

Останню сполуку після цього перетворюють на амін 5.4 шляхом видалення ВОС-захисної групи.The latter compound is then converted to amine 5.4 by removal of the BOC protecting group.

Видалення ВОС-захисних груп описано, наприклад, у Ргоїесіїме Сгоирз іп Огдапіс Зупіпевів, Бу Т.МУ. Стеепе апа Р.С.М Уиїв, УЛієу, Зесопа Едійоп 1990, р. 328. Депротекцію здійснюють шляхом обробки ВОС-сполуки безводними кислотами, наприклад, хлористоводневою або трифторооцтовою кислотою, або шляхом реакції з триметилсилілйодидом або хлоридом алюмінію.The removal of VOS-protecting groups is described, for example, in Rgoyesiime Sgoyrz ip Ogdapis Zupipeviv, Bu T.MU. Steepe apa RSM Uiyiv, ULieu, Zesopa Ediyop 1990, p. 328. Deprotection is carried out by treating the BOC compound with anhydrous acids, for example, hydrochloric or trifluoroacetic acid, or by reacting with trimethylsilyl iodide or aluminum chloride.

В оптимальному варіанті ВОС-групу видаляють шляхом обробки субстрату 5.3 трифторооцтовою кислотою у дихлорометані при навколишній температурі, наприклад, як описано у Патенті США 5,914,232, для одержання вільного амінного продукту 5.4.Preferably, the BOC group is removed by treating the substrate 5.3 with trifluoroacetic acid in dichloromethane at ambient temperature, for example as described in US Patent 5,914,232, to give the free amine product 5.4.

Вільний амін, одержаний таким чином, після цього піддають реакції з карбоновою кислотою ВЗСООН 4.8 або її активованою похідною для утворення аміду 4.11. Цю реакцію здійснюють за умов, подібних до описаних вище для одержання амідів 1.3 та 1.6.The free amine obtained in this way is then subjected to a reaction with carboxylic acid VZCOOH 4.8 or its activated derivative to form amide 4.11. This reaction is carried out under conditions similar to those described above for obtaining amides 1.3 and 1.6.

Реакції, показані на Схемах 4 та 5, показують одержання сполук 4.11, у яких А є або групою зв'язок-The reactions shown in Schemes 4 and 5 show the preparation of compounds 4.11, in which A is either a bonding group-

Р(ІФОХОВ/)», або її прекурсором, таким, як, наприклад, необов'язково захищений ОН, 5Н, МН, як описано нижче. Схема 6 описує перетворення сполук 4.11, у яких А є ОН, 5Н, МН, як описано нижче, на сполуки 2.P(IFOHOV/)", or its precursor, such as, for example, optionally protected OH, 5H, MH, as described below. Scheme 6 describes the conversion of compounds 4.11, in which A is OH, 5H, MH, as described below, into compounds 2.

Процедури перетворення групи А на зв'язувальну групу Р(ІОХХОВ')» є описаними нижче (Схеми 16-26).The procedures for the conversion of group A to the binding group P(IOXXOV')" are described below (Schemes 16-26).

СхемаЗ ; це мноSchemaZ; that's a lot

ВООКК иНіке Мои крнву Її а детVOOKK iNike Moi krnvu Her a det

МОБНЮМО яму МОН Кт с 5 щі ОЇ «4 з 45 АКMOBNYUMO hole MON Kt with 5 shchi ОИ «4 z 45 AK

С. 3 Кола С явооон Кт под фар одна ро ом ту аа ех Б ІФ ок я яв де й йP. 3 Kola S yavooon Kt pod far one ro om tu aa eh B IF ok I yav de y y

АХ дь есон очні ЯМ іносте асом зх с уAH d eson eye YAM inoste asom zhh s u

М ! й: «0 сх вл ех,M! y: "0 х вл эх,

Схема 5 а:Scheme 5 a:

ВОК иМею фі О, се вв нан о й ї а восик т С зд Х Та М. я СХ мехVOK iMeyu fi O, se vv nan o y i a wax t S zd X Ta M. i СХ meh

А АAnd A

КЗ ВООВ оч ї пет Бе у С жо нео, вою т ту В! Її мисове и їв т, вОоснМ ше вдих нет ка С РК. ЄKZ VOOV och yi pet Be u S zho neo, voi t tu V! She ate and ate, and she breathed in the S RK. IS

ТА. ов А пови р ва : за ойAND. ov A povy r va: for oi

АAND

Одержання фосфонатних проміжних сполук 3.Preparation of phosphonate intermediates 3.

Фосфонатноестерні проміжні сполуки З одержують двома альтернативними способами, які пояснюються на Схемах 7 та 8. Вибір шляху, який застосовують для даної сполуки, здійснюють після аналізу присутніх замісників та їх стійкості у потрібних умовах реакції.Phosphonate ester intermediates C are prepared in two alternative ways, which are explained in Schemes 7 and 8. The choice of the route used for this compound is made after analyzing the substituents present and their stability under the required reaction conditions.

Як показано на Схемі 7, 4-дибензиламіно-3-оксо-5-феніл-пентаннітрил 7.1, одержання якого описано уAs shown in Scheme 7, 4-dibenzylamino-3-oxo-5-phenylpentanenitrile 7.1, the preparation of which is described in

У. Огд. Спет., 1994, 59,4040, піддають реакції з заміщеним бензилмагнійгалідним реагентом 7.2, у якому група В є замісником, захищеним, якщо потрібно, який може бути перетвореним, під час або після послідовності реакцій, показаних на Схемі 7, на компонент зв'язок-Р(ІОДОВ')». Прикладами замісника В єU. Ogd. Spet., 1994, 59, 4040, react with substituted benzylmagnesium halide reagent 7.2, in which group B is a substituent, protected, if desired, which can be converted, during or after the sequence of reactions shown in Scheme 7, to a component of bond-P(IODOV')". Examples of the substitute B are

Вг, ІОНІ, І5НІ, ІМНе) та інші; процедури перетворення цих груп на фосфонатний компонент показано нижче на Схемах 16-26. Умови реакції між бензилмагнійгалідом та кетонітрилом є подібними до тих, які описано вище для одержання кетоенаміну 4.5 (Схема 4).Vg, IONI, I5NI, IMNe) and others; the procedures for converting these groups to the phosphonate component are shown below in Schemes 16-26. The reaction conditions between benzylmagnesium halide and ketonitrile are similar to those described above for the preparation of ketoenamine 4.5 (Scheme 4).

В оптимальному варіанті кетонітрил 7.1 піддають реакції з троома молярними еквівалентами заміщеного бензилмагнійхлориду 7.2 у тетрагідрофурані при навколишній температурі для одержання після гасіння шляхом обробки органічною карбоновою кислотою, такою як лимонна кислота, як описано у .).Preferably, the ketonitrile 7.1 is reacted with three molar equivalents of substituted benzylmagnesium chloride 7.2 in tetrahydrofuran at ambient temperature to obtain after quenching by treatment with an organic carboxylic acid such as citric acid as described in .).

Ога9. Спет., 1994, 59, 4040, кетоенаміну 7.3.Oh 9. Spet., 1994, 59, 4040, ketoenamine 7.3.

Одержаний таким чином кетоенамін 7.3 після цього перетворюють, через проміжні сполуки 7.4, 7.5, 7.6 та 7.7, на діацилований карбінол 7.8. Умови для кожного етапу перетворення кетоенаміну 7.3 на діацилований карбінол 7.8 є такими, як описані вище (Схема 4) для перетворення кетоенаміну 4.5 на діацилований карбінол 4.11.The ketoenamine 7.3 obtained in this way is then converted, via intermediates 7.4, 7.5, 7.6 and 7.7, to the diacylated carbinol 7.8. The conditions for each step in the conversion of ketoenamine 7.3 to diacylated carbinol 7.8 are as described above (Scheme 4) for the conversion of ketoenamine 4.5 to diacylated carbinol 4.11.

Діацилований карбінол 7.8 після цього перетворюють на фосфонатний естер 3, застосовуючи процедури, які пояснюються нижче на Схемах 16-26.The diacylated carbinol 7.8 is then converted to the phosphonate ester 3 using the procedures explained below in Schemes 16-26.

В альтернативному варіанті фосфонатні естери З одержують за допомогою реакцій, які пояснюються на Схемі 8. У цій процедурі амін 7.5, одержання якої описано вище (Схема 7), перетворюють на похідну вОС 8.1. Умови включення ВОС-групи є подібними до описаних вище для захисту аміну 5.1 (Схема 5).In an alternative variant, phosphonate esters C are prepared using the reactions explained in Scheme 8. In this procedure, the amine 7.5, the preparation of which is described above (Scheme 7), is converted to the derivative vOS 8.1. The conditions for inclusion of the BOC group are similar to those described above for the protection of amine 5.1 (Scheme 5).

В оптимальному варіанті амін піддають реакції з приблизно 1,5 молярними еквівалентами ВОС- ангідриду та надлишковою кількістю карбонату калію у метил трет-бутиловому етері при навколишній температурі, наприклад, як описано у Патенті США 5,914,332, для одержання на виході ВОС-захищеного продукту 8.1.Preferably, the amine is reacted with approximately 1.5 molar equivalents of BOC anhydride and an excess of potassium carbonate in methyl tert-butyl ether at ambient temperature, e.g., as described in US Patent 5,914,332, to yield the BOC-protected product 8.1.

ВОС-захищений амін 8.1 після цього перетворюють, через проміжні сполуки 8.2, 8.3 та 8.4, на діацилований карбінол 8.5. Умови цієї послідовності реакцій є подібними до описаних вище для перетворення ВОС-захищеного аміну 5.1 на діацилований карбінол 5.4 (Схема 5).The BOC-protected amine 8.1 is then converted, via intermediates 8.2, 8.3 and 8.4, to the diacylated carbinol 8.5. The conditions of this sequence of reactions are similar to those described above for the conversion of the BOC-protected amine 5.1 to the diacylated carbinol 5.4 (Scheme 5).

Діацилований карбінол 8.5 після цього перетворюють на фосфонатний естер 3, застосовуючи процедури, які пояснюються нижче на Схемах 16-26.The diacylated carbinol 8.5 is then converted to the phosphonate ester 3 using the procedures explained below in Schemes 16-26.

Схема бScheme b

З мнеоте й Ян г вісомн - 7 ж ВісОМ МчноонFrom mneote and Jan g visomn - 7 same VisOM Mchnoon

Ф не зи А ТП РІОХОН»F ne zi A TP RIOJON"

Єхемк7. пікона 5 ! дк з З, ке зу него і я «Хв» | і С А. ри веYehemk7. picona 5 ! dk with Z, ke zu nego and I "Min" | and S. A. ry ve

Ко редииву, я тетуттю а та г. ща век ІНЬ ІВ НЯ ее та та 73 8. В, о 2 Є вт вм ня ва пр» весомн" 2 три» ня и тре ср І а ре. 75 ща 78 Ів. 7І ка. ях 'ЮБРІТНИХ ж о га ження хною но що | шсоми Ту вон!Ko redyivu, I tetuttyu a ta g. shcha vek YIN IV NYA ee ta ta 73 8. V, o 2 Ye tu vm nya va pr» vesomn" 2 tri" nya i tre sr I a re. 75 shcha 78 Iv. 7I What are you doing?

Ів неIv is not

Т.В КІ иT.V KI and

Схема ВScheme B

Га Ку ії ак: фНосннннннятя І зн ОЗ ом в вив вдо пре ва : ва ва 75 й 84 вай 82 оHa Ku ii ak: fNosnnnnnnyatya I zn OZ om v vyv vdo preva: vva vva 75 y 84 vai 82 o

ВОМ ВНЬ ІНН те дл ВаVOM VN INN te dl Va

З ГУ; ЗFrom GU; WITH

Б. одн й шк он . МВ он ; воєн ак, пюре пасом зоря щі г Ка за др ва Зав 85 бери (в'ЄЗВІЮНК її шегісв ме он :B. one and shk on . MV on; war ak, puree with strands of stars g Ka for wood Zav 85 take (v'EZVIYUNK her chegisv me on:

ХУ МНСОВ: касоми що чт з аHU MNSOV: kasoms that th with a

Одержання фосфонатних проміжних сполук 4.Preparation of phosphonate intermediates 4.

Схема 9 пояснює одержання проміжних фосфонатних естерів 9.2, у яких замісник А, який є фосфонатноестерним компонентом або відповідною групою-прекурсором, є приєднаним до одного з атомів азоту сечовини у карбоновокислотному реагенті 9.1. Одержання карбоновокислотного реагента 9.1 описано нижче, Схеми 24-25. У цій процедурі амін 1.4, одержаний, як описано на Схемі 1, піддають реакції з карбоновою кислотою 9.1 для одержання аміду 9.2. Реакцію між аміном 1.4 та карбоновою кислотою 9.1 або її активованою похідною здійснюють за таких самих загальних умов, як ті, що були описані вище для одержання аміду 1.6 (Схема 1). В оптимальному варіанті реагенти комбінують у присутності гідроксибензтриазолу та карбодиіміду, як описано у Патенті США 5,484,801, для одержання на виході аміду продукту 9.2.Scheme 9 explains the preparation of intermediate phosphonate esters 9.2, in which the substituent A, which is a phosphonate ester component or a corresponding precursor group, is attached to one of the urea nitrogen atoms in the carboxylic acid reagent 9.1. Preparation of carboxylic acid reagent 9.1 is described below, Schemes 24-25. In this procedure, the amine 1.4 obtained as described in Scheme 1 is reacted with the carboxylic acid 9.1 to give the amide 9.2. The reaction between the amine 1.4 and the carboxylic acid 9.1 or its activated derivative is carried out under the same general conditions as those described above for the preparation of the amide 1.6 (Scheme 1). Preferably, the reagents are combined in the presence of hydroxybenztriazole and carbodiimide as described in US Patent 5,484,801 to yield the amide product 9.2.

Процедура, показана на Схемі 9, описує одержання сполук 9.2, у яких замісник А є або групою зв'язок-The procedure shown in Scheme 9 describes the preparation of compounds 9.2 in which the substituent A is either a bond group-

Р(ІФХОВ/)», або її групою-прекурсором, такою як (ОНІ, ІЗН, |МНІ, як описано нижче. Схема 10 описує перетворення сполук 9.2, у яких А є (ОНІ, ІЗН, |МНІ, на сполуки 4, у яких групу А було перетворено на групу зв'язок-Р(ІФХОВ/)». Способи 405 здійснення цього перетворення є описаними нижче, Схеми 16-26.P(IFHOV/)", or its precursor group, such as (ОНИ, ИЗН, |МНИ, as described below. Scheme 10 describes the conversion of compounds 9.2, in which A is (ОНИ, ИЗН, |МНИ, to compounds 4, in which the A group has been converted to a bond group-P(IFHOV/).” Methods 405 of accomplishing this conversion are described below, Schemes 16-26.

Схема 9 . "иScheme 9. "and

Раз - Мово --- т. в А о ій; І ном т пд; А он Й» за Фетме" о оз оRaz - Language --- t. in A o iy; I nom t pd; And he J" for Fetme" o oz o

Схема 10 73 м в нори» в; 8 А о Ал М. они веScheme 10 73 m in holes" in; 8 And about Al M. they ve

НС и у мі й х у уА-я Че ме 7 Ме ; 92 с 'НС и у ми и х у уА-я Che me 7 Me ; 92 s'

Одержання фосфонатних проміжних сполук 5.Preparation of phosphonate intermediates 5.

Схема 11 пояснює одержання проміжних фосфонатних естерів 11.2, у яких замісник А, який є фосфонатноестерним компонентом або відповідною групою-прекурсором, є приєднаним до валінового компонента у карбоновокислотному реагенті 11.1. Одержання карбоновокислотного реагента 11.1 описано нижче, Схема 26. Реакцію між аміном 1.4 та карбоновою кислотою 11.1 або її активованою похідною здійснюють за таких самих загальних умов, як ті, що були описані вище для одержання аміду 1.3 (Схема 1).Scheme 11 explains the preparation of intermediate phosphonate esters 11.2, in which the substituent A, which is a phosphonate ester component or a corresponding precursor group, is attached to the valine component in the carboxylic acid reagent 11.1. The preparation of the carboxylic acid reagent 11.1 is described below, Scheme 26. The reaction between the amine 1.4 and the carboxylic acid 11.1 or its activated derivative is carried out under the same general conditions as those described above for the preparation of the amide 1.3 (Scheme 1).

В оптимальному варіанті реагенти комбінують у присутності гідроксибензтриазолу та карбодиіміду, як описано у Патенті США 5,484,801, для одержання на виході амідного продукту 11.2. Процедура, показана на Схемі 11, описує одержання сполук 11.2, у яких замісник А є або групою зв'язок-Р(ІОДОВ')», або її групою-прекурсором, такою як (ОНІ, ІН, ІМН)| На, як описано нижче. Схема 12 описує перетворення сполук 11.2, у яких А є (ОНІ, ІБН, |МНІ Вг, на сполуки 5, у яких групу А було перетворено на групу зв'язок-Preferably, the reagents are combined in the presence of hydroxybenztriazole and carbodiimide as described in US Patent 5,484,801 to yield the amide product 11.2. The procedure shown in Scheme 11 describes the preparation of compounds 11.2 in which the substituent A is either a bond group-P(IODOV')' or its precursor group, such as (OHN, IN, IMH)| On as described below. Scheme 12 describes the transformation of compounds 11.2, in which A is (ОНИ, IBN, |МНИ Вг, into compounds 5, in which the group A was transformed into a group of bonds-

Р(ІФОХОВ'/)». Способи здійснення цього перетворення є описаними нижче, Схеми 16-26.R(IFOHOV'/)". The methods of carrying out this transformation are described below, Schemes 16-26.

Схема 11 -- Ме б Ме З да й; тв в т Ме, ду ми о он б н І 3 3 ла у ча па 0-йScheme 11 -- Me b Me Z da y; tv v t Me, du we o on b n I 3 3 la u cha pa 0-y

Сич 1 а; Б Ши н б н я» Що а о р сSich 1 a; B Shin b n ya" What a o r s

ОА, Кк йOA, Kk and

З чий Щі т вакОнеК рFrom whose Shield t vakOneK r

А ТУ в - на айAnd TU in - on ay

Одержання карбонових кислот 1.5 з фосфонатним компонентом, приєднаним до ізопропільної групи.Preparation of carboxylic acids 1.5 with a phosphonate component attached to an isopropyl group.

Схема 13 пояснює одержання карбоновокислотних реагентів 1.5, у яких замісник А, приєднаний до ізопропільної групи, є або групою зв'язок-Р(ФО)ОВ')», або її групою-прекурсором, такою як (ОНІ, ІЗН, ІМНІScheme 13 explains the preparation of carboxylic acid reagents 1.5, in which the substituent A, attached to the isopropyl group, is either a bond group-P(ФО)ОВ')", or its precursor group, such as (ОНИ, ИЗН, ИМНИ

Вг. Під час серії реакцій, показаних на Схемі 13, група А, на відповідному етапі, може бути перетворена на групу зв'язок-РІ(ІОХОВ'")2 згідно зі знаннями, відомими спеціалістам у даній галузі. В альтернативному варіанті карбонову кислоту 1.5, у якій А є зв'язком-Р(ФОХОВ')2, включають у діамідні сполуки 1.6, як описано вище (Схеми 1 та 2), перед здійсненням перетворення групи А на групу зв'язок-Р(ОХОВ 1)».Hg. During the series of reactions shown in Scheme 13, group A can, at an appropriate step, be converted to a group of bonds-PI(IOHOV'")2 according to the knowledge known to those skilled in the art. Alternatively, the carboxylic acid 1.5, in which A is a bond-P(FOHOV')2, are included in diamide compounds 1.6, as described above (Schemes 1 and 2), before the conversion of group A to a group of connections-P(HOHOV 1)".

Як показано на Схемі 13, заміщену похідну ізобутираміду 13.1 перетворюють на відповідний тіоамід 13.2. Перетворення амідів на тіоаміди описано у Бупіпеїййс Огдапіс Снетівігу, бу ВА. В. Уадпег апа нН. 0. 2оокК, УМіеу, 1953, р. 827. Амід піддають реакції з сірковмісним реагентом, таким як пентасульфід фосфору або реагент Лавессона, як описано у Неадепів ог Огдапіс Зупінезів, Бу І. Р. Ріезег апа М. Рієзег, УМієу, Мої. 13, р. 38, для одержання на виході тіоаміду 13.2. В оптимальному варіанті амід 13.1 піддають реакції з розчином пентасульфіду фосфору в етері при навколишній температурі, як описано у Патенті США 5,484,801, для одержання аміду 13.2. Останню сполуку після цього піддають реакції з 1,3-дихлороацетоном 13.3 для одержання заміщеного тіазолу 13.4. Одержання тіазолів шляхом реакції між тіоамідом та хлорокетоном описано, наприклад, у Неїегосусіїс Спетівігу, Бу Т. А. сїйспві, Гопдтап, 1997, р. 321. В оптимальному варіанті еквімолярні кількості реагентів комбінують у розчині ацетону при температурі дефлегмації у присутності сульфату магнію, як описано у Патенті США 5,484,801, для одержання продукту тіазолу 13.4. Хлорометилтіазол 13.4 після цього піддають реакції з метиламіном для одержання заміщеного метиламіну 13.6. Одержання амінів шляхом реакції амінів з алкілгалідами описано, наприклад, у публікації Сотргенепвіме Огдапіс Тгапеіогтайопе, Бу А. С. Гагоск, МСН, 1989, р. 397. Як правило, компоненти піддають реакції між ними у полярному розчиннику, такому як алканол або диметилформамід та інші. В оптимальному варіанті хлоро-сполуку 13.4 піддають реакції з надлишковою кількістю водного метиламіну при навколишній температурі, як описано у Патенті США 5,484,801, для одержання амінного продукту 13.6. Амін після цього перетворюють на похідну сечовини 13.8 шляхом реакції з активованою похідною валінкарбамінової кислоти 13.7, у якій Х є відщеплюваною групою, такою як алканоїлокси або 4- нітрофенокси. Одержання сечовин шляхом реакції між похідними карбамінової кислоти та амінами описано у Спет. Нем., 57, 47,1957. Придатні похідні карбамінової кислоти одержують шляхом реакції між аміном та алкілом або арилхлороформатом, наприклад, як описано у У/УО 9312326. В оптимальному варіанті реакцію здійснюють, застосовуючи похідну карбамінової кислоти 13.7, у якій Х є 4-нітрофенокси, та амін 13.8; реакцію здійснюють при приблизно 0"С в інертному розчиннику, такому як дихлорометан, у присутності органічної основи, такої як диметиламінопіридин або М-метилморфолін, як описано у Патенті США 5,484,801, для одержання на виході продукту сечовини 13.8. Естерну групу, присутню у продукті сечовини 13.8, після цього гідролізують для одержання відповідної карбонової кислоти 1.5. Способи гідролізу для перетворення естерів на карбонові кислоти є описаними, наприклад, у Сотргепепвзіме ОгдапісAs shown in Scheme 13, the substituted isobutyramide derivative 13.1 is converted to the corresponding thioamide 13.2. The conversion of amides to thioamides is described in Bupipeiis Ogdapis Snetivig, bu VA. V. Uadpeg apa nN. 0. 2ookK, UMieu, 1953, p. 827. The amide is reacted with a sulfur-containing reagent, such as phosphorus pentasulfide or Lavesson's reagent, as described in Neadepiv og Ogdapis Zupineziv, Bu I. R. Riezeg apa M. Riezeg, UMieu, Moi. 13, p. 38, to obtain thioamide 13.2 at the output. Preferably, amide 13.1 is reacted with a solution of phosphorus pentasulfide in ether at ambient temperature as described in US Patent 5,484,801 to give amide 13.2. The latter compound is then reacted with 1,3-dichloroacetone 13.3 to obtain the substituted thiazole 13.4. The production of thiazoles by the reaction between thioamide and chloroketone is described, for example, in Neiegosusiis Spetivig, Bu T. A. Siyspvi, Gopdtap, 1997, p. 321. In the optimal version, equimolar amounts of reagents are combined in an acetone solution at the temperature of reflux in the presence of magnesium sulfate, as described in US Patent 5,484,801, to obtain the thiazole product 13.4. Chloromethylthiazole 13.4 is then reacted with methylamine to obtain substituted methylamine 13.6. The production of amines by the reaction of amines with alkyl halides is described, for example, in the publication of Sotrgenepvime Ogdapis Tgapeiogtaiope, Bu AS Gagosk, MSN, 1989, p. 397. As a rule, the components are subjected to a reaction between them in a polar solvent such as alkanol or dimethylformamide and others Preferably, the chloro compound 13.4 is reacted with excess aqueous methylamine at ambient temperature as described in US Patent 5,484,801 to give the amine product 13.6. The amine is then converted to the urea derivative 13.8 by reaction with the activated valinecarbamic acid derivative 13.7 in which X is a leaving group such as alkanoyloxy or 4-nitrophenoxy. Preparation of ureas by reaction between carbamic acid derivatives and amines is described in Spet. German, 57, 47, 1957. Suitable derivatives of carbamic acid are obtained by the reaction between an amine and an alkyl or aryl chloroformate, for example, as described in U/UO 9312326. In the optimal version, the reaction is carried out using a derivative of carbamic acid 13.7, in which X is 4-nitrophenoxy, and amine 13.8; the reaction is carried out at about 0"C in an inert solvent such as dichloromethane in the presence of an organic base such as dimethylaminopyridine or M-methylmorpholine as described in US Patent 5,484,801 to yield the urea product 13.8. The ester group present in the urea product 13.8, then hydrolyzed to obtain the corresponding carboxylic acid 1.5 Hydrolysis methods for converting esters to carboxylic acids are described, for example, in Sotrgepepvzime Ogdapis

Тгапвіоптаїйопв, ру А. С. І агоск, МСН, 1989, р. 981. Ці способи включають застосування ферментів, таких як естераза свинячої печінки, та хімічні способи, такі як застосування гідроксидів лужних металів у сумішах водних органічних розчинників. В оптимальному варіанті метиловий естер гідролізують шляхом обробки гідроксидом літію у водному діоксані, як описано у Патенті США 5,848,801, для одержання на виході карбонової кислоти 1.5. Схема 14 пояснює одержання карбонових кислот 9.1, у яких група А, приєднана до амінного компонента, є або групою зв'язок-Р(ІФООВ/)», або її групою-прекурсором, такою як (ОНІ, (5Н, |МНІTgapvioptaiyopv, ru AS I agosk, MSN, 1989, p. 981. These methods include the use of enzymes, such as pig liver esterase, and chemical methods, such as the use of alkali metal hydroxides in mixtures of aqueous organic solvents. Preferably, the methyl ester is hydrolyzed by treatment with lithium hydroxide in aqueous dioxane as described in US Patent 5,848,801 to yield the carboxylic acid 1.5. Scheme 14 explains the preparation of carboxylic acids 9.1, in which the A group attached to the amine component is either a bond group-P(IFOOB/)", or its precursor group, such as (ОНИ, (5Н, |МНИ

Вг. Під час серії реакцій, показаних на Схемі 14, група А, на відповідному етапі, може бути перетворена на групу зв'язок-Р(ІФОХОВ')»2, згідно зі знаннями, відомими спеціалістам у даній галузі. В альтернативному варіанті карбонову кислоту 9.1, у якій А є зв'язком-Р(ФХОВ/)2, включають у діамідні сполуки 9.2, як описано вище (Схема 9) перед здійсненням перетворення групи А на зв'язувальну групу РІОХОВ')». Як показано наHg. During the series of reactions shown in Scheme 14, the A group, at the appropriate step, can be converted to the bond group P(IFOHOV')'2, according to the knowledge known to those skilled in the art. Alternatively, the carboxylic acid 9.1, in which A is a bond-P(PHOV/)2, is incorporated into the diamide compound 9.2 as described above (Scheme 9) prior to the conversion of the A group to the RIOHOV') linking group. As shown in

Схемі 14, 4-хлорометил-2-ізопропіл-тіазол 14.1, одержаний, як описано у У/О 9414436, піддають реакції з аміном 14.2, у якому А є таким, як описано вище, для одержання аміну 13.6. Умови реакції алкілування є такими, як описані вище для приготування аміну 13.6. Продукт після цього перетворюють, через проміжний естер 14.4, на карбонову кислоту 9.1. Умови реакцій, необхідних для перетворення аміну 14.3 на карбонову кислоту 9.1, є такими, як описані вище (Схема 13) для аналогічних хімічних етапів.Scheme 14, 4-chloromethyl-2-isopropyl-thiazole 14.1, prepared as described in U/O 9414436, is reacted with amine 14.2, wherein A is as described above, to give amine 13.6. The conditions of the alkylation reaction are as described above for the preparation of amine 13.6. The product is then converted, via intermediate ester 14.4, to carboxylic acid 9.1. The reaction conditions required to convert amine 14.3 to carboxylic acid 9.1 are as described above (Scheme 13) for similar chemical steps.

Схема 15 пояснює одержання карбонових кислот 11.1, у яких група А, приєднана до валінового компонента, є або групою зв'язок-Р(ІФОВ)», або її групою-прекурсором, такою як (ОНІ, І5ЗН, ІМНІ В". Під час серії реакцій, показаних на Схемі 15, група А, на відповідному етапі, може бути перетворена на групу зв'язок-Р(ІФООВ)2, згідно зі знаннями, відомими спеціалістам у даній галузі. В альтернативному варіанті карбонову кислоту 11.1, у якій А є зв'язком-Р(ФХОВ')», включають у діамідні сполуки 11.2, як описано вище (Схема 11) перед здійсненням перетворення групи А на групу зв'язок-Р(ОХОВ/)».Scheme 15 explains the preparation of carboxylic acids 11.1, in which the A group attached to the valine component is either a bond group-P(IFOV)" or its precursor group, such as (OHNI, I5ZH, IMNI B". During in the series of reactions shown in Scheme 15, the A group, at an appropriate step, can be converted to the P(IFOOB)2 bond group, according to the knowledge known to those skilled in the art.Alternatively, the carboxylic acid 11.1, in which A is a bond-P(FHOV')", are included in diamide compounds 11.2, as described above (Scheme 11) before the conversion of group A to a group of bonds-P(OHOV/)".

Як показано на Схемі 15, (2-ізопропіл-тіазол-4-ілметил)-метил-амін, 15.1, одержаний, як описано у УМО 9414436, піддають реакції з заміщеною похідною валіну 15.2, у якій група А є такою, як визначено вище.As shown in Scheme 15, (2-isopropyl-thiazol-4-ylmethyl)-methyl-amine, 15.1, prepared as described in UMO 9414436, is reacted with a substituted valine derivative 15.2 in which group A is as defined above .

Способи одержання похідних валіну 15.2 є описаними нижче, Схема 26. Одержаний в результаті естер 15.3 після цього гідролізують, як описано вище, для одержання карбонової кислоти 11.1.Methods of obtaining valine derivatives 15.2 are described below, Scheme 26. The resulting ester 15.3 is then hydrolyzed as described above to obtain carboxylic acid 11.1.

Куема 13 ке й М мно а е нею, секр я кову «Ж ве хо та лу вк ; ва ее во СКК НК юдтт М увуєоон із пв фена тк Мел ме «Схема їй : м ме її. ще мекв ; Кк "Ме МА, ж. ий. сон щі Й ооМ-Я фо ма УKuema 13 ke and M mno a e her, the secretary "Zh ve ho ta lu vk ; va ee in SKK NK yudtt M uvuyeoon from pv fena tk Mel me "The scheme for her: m me her. still mekv ; Kk "Me MA, z. iy. son shchi Y ooM-I fo ma U

Ме заз рас А - ВАЖКА. сон ва коMe zas ras A - HEAVY. dream wa ko

Схема 15 й н но ноз їв но ж. І ще - і кур шк чим и ни зви а т меScheme 15 and n no noz zhiv no w. And also - and kur shk what i ni zvy a t me

АAND

Одержання похідних фенілаланіну 4.1, які включають фосфонатні компоненти.Preparation of phenylalanine derivatives 4.1, which include phosphonate components.

Схема 16 пояснює одержання похідних фенілаланіну, які включають фосфонатні компоненти, приєднані до фенільного кільця за допомогою гетероатома та алкіленового ланцюга. Сполуки одержують за допомогою реакцій алкілування або конденсації похідних гідрокси- або меркапто-заміщеного фенілаланіну 16.1.Scheme 16 explains the preparation of phenylalanine derivatives that include phosphonate moieties attached to the phenyl ring via a heteroatom and an alkylene chain. Compounds are obtained by alkylation or condensation reactions of hydroxy- or mercapto-substituted phenylalanine derivatives 16.1.

У цій процедурі гідрокси або меркапто-заміщений фенілаланін перетворюють на бензиловий естер 16.2. Перетворення карбонових кислот на естери описано, наприклад, у Сотргепепвіме ОгдапісIn this procedure, hydroxy or mercapto-substituted phenylalanine is converted to the benzyl ester 16.2. The transformation of carboxylic acids into esters is described, for example, in Sotrgepepvime Ogdapis

Тгапвіоптаїйопв, Бу В. С. І агоск, МСН, 1989, р. 966. Перетворення здійснюють за допомогою каталізованої кислотою реакції між карбоновою кислотою та бензиловим спиртом або за допомогою каталізованої основою реакції між карбоновою кислотою та бензилгалідом, наприклад, бензилхлоридом. Гідроксильний або меркапто-замісник присутній у бензиловому естері 16.2, після цього захищають. Способи захисту фенолів та тіолів є описаними, відповідно, наприклад, у Ргоїесіїме Стоцре іп Огдапіс Зупіпевзів, Бу Т.М.Tgapvioptaiyopv, Bu V. S. I agosk, MSN, 1989, p. 966. The transformation is carried out with the help of an acid-catalyzed reaction between carboxylic acid and benzyl alcohol or with the help of a base-catalyzed reaction between carboxylic acid and benzyl halide, for example, benzyl chloride. A hydroxyl or mercapto substituent is present in the benzyl ester 16.2, after which it is protected. Methods of protection of phenols and thiols are described, respectively, for example, in Rgoyesiime Stotsre ip Ogdapis Zupipevziv, Bu T.M.

Стеєпе апа Р.С.М УУцїв, УМієу, Зесопа Еайоп 1990, р. 10, р. 277. Наприклад, до придатних захисних груп для фенолів та тіофенолів належать трет-бутилдиметилсиліл або трет-бутилдифенілсиліл. Тіофеноли також можуть бути захищені як 5-адамантильні групи, як описано у публікації Ргоїесіїме Сгоцирзг іп ОгдапісSteepe apa R.S.M Uutsiv, UMieu, Zesopa Eayop 1990, p. 10, p. 277. For example, suitable protecting groups for phenols and thiophenols include tert-butyldimethylsilyl or tert-butyldiphenylsilyl. Thiophenols can also be protected as 5-adamantyl groups, as described in the publication of Rgoyesiime Sgocirzg ip Ogdapis

Зупіпевзіз, бу Т.МУ. Стеєпе апа Р.С.М МУуУцїв, УМієу, Зесопа Еайіоп 1990, р. 289. Захищений гідрокси- або меркапто-естер 16.3 після цього піддають реакції з бензилом або заміщеним бензилгалідом та основою, наприклад, як описано у Патенті США 5,491,253, для одержання продукту М, М-дибензилу 16.4. Наприклад, амін 16.3 піддають реакції при приблизно 90"С з двома молярними еквівалентами бензилхлориду у водному етанолі, що містить карбонат калію, для одержання трибензилованого продукту 16.4, як описано уZupipevziz, bu T.MU. Stepepe apa R.S.M MUuUtsiv, UMieu, Zesopa Eaiiop 1990, p 289. The protected hydroxy- or mercapto-ester 16.3 is then reacted with a benzyl or substituted benzyl halide and a base, for example as described in US Patent 5,491,253, to give product M, M-dibenzyl 16.4. For example, amine 16.3 is reacted at about 90°C with two molar equivalents of benzyl chloride in aqueous ethanol containing potassium carbonate to give the tribenzylated product 16.4 as described in

Патенті США 5,491,253. Захисну групу, присутню на О- або 5-заміснику, після цього видаляють. ВидаленняUS Patent 5,491,253. The protecting group present on the O- or 5-substituent is then removed. Removal

О- або 5-захисних груп описано у публікації Ргоїесіїме Стоирз іп Огдапіс Зупіпевзіз, бу Т.М. Стеєпе апа р.а.М ців, УМієу, Зесопа Еайіоп 1990, р. 10, р. 277. Наприклад, силільні захисні групи видаляють шляхом обробки фторидом тетрабутиламонію та іншими подібними сполуками у розчиннику, такому як тетрагідрофуран при навколишній температурі, як описано у дУ. Ат. Спет. бос, 94, 6190, 1972. 5- адамантильні групи видаляють шляхом обробки трифтороацетатом ртуті в оцтовій кислоті, як описано уO- or 5-protecting groups are described in the publication Rgoyesiime Stoyrz ip Ogdapis Zupipevziz, bu T.M. Steepe apa r.a.Mtsiv, UMieu, Zesopa Eaiiop 1990, p. 10, p. 277. For example, silyl protecting groups are removed by treatment with tetrabutylammonium fluoride and other similar compounds in a solvent such as tetrahydrofuran at ambient temperature as described in dU At. Spent boss, 94, 6190, 1972. 5-adamantyl groups are removed by treatment with mercury trifluoroacetate in acetic acid as described in

Спет. Ріагт. ВиїІ., 26,1576,1978.Spent React. ViiI., 26, 1576, 1978.

Одержаний в результаті фенол або тіофенол 16.5 після цього піддають реакції в різних умовах для забезпечення похідних захищеного фенілаланіну 16.9, 16.10 або 16.11, які включають фосфонатні компоненти, приєднані за допомогою гетероатома та алкіленового ланцюга.The resulting phenol or thiophenol 16.5 is then reacted under various conditions to provide protected phenylalanine derivatives 16.9, 16.10, or 16.11, which include phosphonate moieties attached via a heteroatom and an alkylene chain.

На цьому етапі фенол або тіофенол 16.5 піддають реакції з діалкілбромоалкілфосфонатом 16.6 для одержання продукту 16.9. Реакцію алкілування між 16.5 та 16.6 здійснюють у присутності органічної або неорганічної основи, такої, як, наприклад, діазабіциклононен, карбонат цезію або карбонат калію, Реакцію здійснюють при температурі від навколишньої до приблизно 80"С у полярному органічному розчиннику, такому як диметилформамід або ацетонітрил, для одержання етерного або тіоетерного продукту 16.9.At this stage, phenol or thiophenol 16.5 is reacted with dialkylbromoalkylphosphonate 16.6 to obtain product 16.9. The alkylation reaction between 16.5 and 16.6 is carried out in the presence of an organic or inorganic base such as, for example, diazabicyclononene, cesium carbonate or potassium carbonate. The reaction is carried out at a temperature from ambient to about 80°C in a polar organic solvent such as dimethylformamide or acetonitrile, to obtain an ether or thioether product 16.9.

Наприклад, як пояснюється на Схемі 16, Приклад 1, гідрокси-заміщену похідну фенілаланіну, таку як тирозин, 16.12 перетворюють, як описано вище, на бензиловий естер 16.13. Останню сполуку після цього піддають реакції з одним молярним еквівалентом хлоро трет-бутилдиметилсилану у присутності основи, такої як імідазол, як описано у .). Ат. Спет. бос, 94, 6190, 1972, для одержання силілового етеру 16.14. Цю сполуку після цього перетворюють, як описано вище, на трибензиловану похідну 16.15. Силільну захисну групу видаляють шляхом обробки 16.15 розчином у тетрагідрофурані фториду тетрабутиламонію при навколишній температурі, як описано у .). Ат. Спет. бос, 94, 6190, 1972, для одержання фенолу 16.16.For example, as explained in Scheme 16, Example 1, a hydroxy-substituted phenylalanine derivative such as tyrosine 16.12 is converted, as described above, to the benzyl ester 16.13. The latter compound is then reacted with one molar equivalent of chloro tert-butyldimethylsilane in the presence of a base such as imidazole as described in .). At. Spent boss, 94, 6190, 1972, to obtain silyl ether 16.14. This compound is then converted as described above to the tribenzylated derivative 16.15. The silyl protecting group is removed by treating 16.15 with a solution of tetrabutylammonium fluoride in tetrahydrofuran at ambient temperature as described in .). At. Spent boss, 94, 6190, 1972, for obtaining phenol 16.16.

Останню сполуку після цього піддають реакції у диметилформаміді при приблизно 60"С з одним молярним еквівалентом діалкіл З3-бромопропілфосфонату 16.17 (Аїдгсн) у присутності карбонату цезію для одержання алкілованого продукту 16.18.The latter compound is then reacted in dimethylformamide at about 60°C with one molar equivalent of dialkyl C3-bromopropyl phosphonate 16.17 (Aidgsn) in the presence of cesium carbonate to give the alkylated product 16.18.

Застосовуючи вищезгадані процедури, але з використанням замість гідрокси-заміщеної похідної фенілаланіну 16.12 інших гідрокси- або тіо-заміщених похідних фенілаланіну 16.1 та/або інших бромоалкілфосфонатів 16.6, одержують відповідні етерні або тіоетерні продукти 16.9.Applying the aforementioned procedures, but using instead of the hydroxy-substituted phenylalanine derivative 16.12 other hydroxy- or thio-substituted phenylalanine derivatives 16.1 and/or other bromoalkylphosphonates 16.6, the corresponding ether or thioether products 16.9 are obtained.

В альтернативному варіанті гідрокси- або меркапто-заміщену трибензиловану похідну фенілаланіну 16.5 піддають реакції з діалкілгідроксиметилфосфонатом 16.7 в умовах реакції Міцунобу для одержання етерних або тіоетерних сполук 16.10. Одержання ароматичних етерів за допомогою реакції Міцунобу описано, наприклад, у публікаціях Сотргепепвіме Огдапіс Тгапегогтаїйопв5, Бу В. С. І агоск, МСН, 1989, р. 448, та Адмапсед Огдапіс Спетізігу, Ра В, Бу ЕК. А. Сагеу апа В. 3. Зипабего, Ріепит, 2001, р. 153-4. фенол або тіофенол та спиртовий компонент піддають реакції між ними в апротонному розчиннику, такому, як, наприклад, тетрагідрофуран, у присутності діалкілазодикарбоксилату та триарилфосфіну для одержання етерних або тіоетерних продуктів 16.10. Наприклад, як показано на Схемі 16, Приклад 2, 3- меркаптофенілаланін 16.19, одержаний, як описано у М/О 0036136, перетворюють, як описано вище, на бензиловий естер 16.20. Одержаний в результаті естер після цього піддають реакції у розчині тетрагідрофурану з одним молярним еквівалентом 4-метоксибензилхлориду у присутності гідроксиду амонію, як описано у ВиїЇї. Спет. бос. Урп., 37, 433, 1974, для одержання 4-метоксибензилового тіоетеру 16.21. Цю сполуку після цього перетворюють, як описано вище для одержання сполуки 16.4, на похідну трибензилу 16.22. 4-метоксибензильну групу після цього видаляють шляхом реакції тіоетеру 16.22 з трифтороацетатом ртуті та анізолом у трифторооцтовій кислоті, як описано у 9У.Огд. Спет., 52, 4420, 1987, для одержання тіолу 16.23. Останню сполуку піддають реакції в умовах реакції Мінунобу, з діетилгідроксиметилфосфонатом 16.7, діетилазодикарбоксилатом та трифенілфосфіном, наприклад, як описано у публікації Зупіпевзів, 4,327, 1998, для одержання на виході тіоетерного продукту 16.24.Alternatively, hydroxy- or mercapto-substituted tribenzylated phenylalanine derivative 16.5 is reacted with dialkylhydroxymethylphosphonate 16.7 under Mitsunobu reaction conditions to obtain ether or thioether compounds 16.10. The preparation of aromatic ethers using the Mitsunobu reaction is described, for example, in the publications Sotrgepepvime Ogdapis Tgapegogtaiyopv5, Bu V.S. I agosk, MSN, 1989, p. 448, and Admapsed Ogdapis Spetizigu, Ra V, Bu EK. A. Sageu apa V. 3. Zipabego, Riepyt, 2001, p. 153-4. phenol or thiophenol and an alcohol component are subjected to a reaction between them in an aprotic solvent such as, for example, tetrahydrofuran in the presence of dialkyl azodicarboxylate and triarylphosphine to obtain ether or thioether products 16.10. For example, as shown in Scheme 16, Example 2, 3-mercaptophenylalanine 16.19, obtained as described in M/O 0036136, is converted as described above to the benzyl ester 16.20. The resulting ester is then reacted in a tetrahydrofuran solution with one molar equivalent of 4-methoxybenzyl chloride in the presence of ammonium hydroxide as described in Vii. Spent boss. Urp., 37, 433, 1974, to obtain 4-methoxybenzyl thioether 16.21. This compound is then converted, as described above to obtain compound 16.4, to the tribenzyl derivative 16.22. The 4-methoxybenzyl group is then removed by reacting thioether 16.22 with mercury trifluoroacetate and anisole in trifluoroacetic acid as described in 9U.Ogd. Spet., 52, 4420, 1987, to obtain thiol 16.23. The latter compound is reacted under Minunobu reaction conditions, with diethylhydroxymethylphosphonate 16.7, diethylazodicarboxylate and triphenylphosphine, for example, as described in the publication of Zupipevziv, 4,327, 1998, to yield the thioether product 16.24.

Застосовуючи вищезгадані процедури, але з використанням замість меркапто-заміщеної похідної фенілаланіну 16.19 інших гідрокси- або меркапто-заміщених фенілаланінів 16.1 та/або інших діалкілгідроксиметилфосфонатів 16.7, одержують відповідні продукти 16.10.Applying the aforementioned procedures, but using instead of the mercapto-substituted phenylalanine derivative 16.19 other hydroxy- or mercapto-substituted phenylalanines 16.1 and/or other dialkylhydroxymethylphosphonates 16.7, the corresponding products 16.10 are obtained.

В альтернативному варіанті гідрокси- або меркапто-заміщену трибензиловану похідну фенілаланіну 16.5 піддають реакції з активованою похідною діалкілгідроксиметилфосфонату 16.8, у якій Їм є відщеплюваною групою. Компоненти піддають реакції між ними у полярному апротонному розчиннику, такому, як, наприклад, диметилформамід або діоксан, у присутності органічної або неорганічної основи, такої як триетиламін або карбонат цезію, для одержання етерних або тіоетерних продуктів 16.11.Alternatively, the hydroxy- or mercapto-substituted tribenzylated phenylalanine derivative 16.5 is reacted with the activated dialkylhydroxymethylphosphonate derivative 16.8, in which Yim is the leaving group. The components are reacted in a polar aprotic solvent, such as, for example, dimethylformamide or dioxane, in the presence of an organic or inorganic base, such as triethylamine or cesium carbonate, to obtain ether or thioether products 16.11.

Наприклад, як пояснюється на Схемі 16, Приклад 3, З-гідроксифенілаланін 16.25 (Ріка) перетворюють, застосовуючи описані вище процедури, на трибензиловану сполуку 16.26. Останню сполуку піддають реакції у диметилформаміді при приблизно 50"С у присутності карбонату калію з діетилтрифторометансульфонілоксиметилфосфонатом 16.27, одержаним, як описано у Теї. І ей., 1986, 27, 1477, для одержання етерного продукту 16.28.For example, as explained in Scheme 16, Example 3, 3-hydroxyphenylalanine 16.25 (Rica) is converted, using the procedures described above, to the tribenzylated compound 16.26. The latter compound is reacted in dimethylformamide at about 50"C in the presence of potassium carbonate with diethyltrifluoromethanesulfonyloxymethylphosphonate 16.27, obtained as described in Tei. Iei., 1986, 27, 1477, to obtain the ether product 16.28.

Застосовуючи вищезгадані процедури, але з використанням замість гідрокси-заміщеної похідної фенілаланіну 16.25 інших гідрокси- або меркапто-заміщених фенілаланінів 16.1 та/або інших діалкілтрифторометансульфонілоксиметилфосфонатів 16.8, одержують відповідні продукти 16.11.Applying the aforementioned procedures, but using instead of the hydroxy-substituted phenylalanine derivative 16.25 other hydroxy- or mercapto-substituted phenylalanines 16.1 and/or other dialkyltrifluoromethanesulfonyloxymethylphosphonates 16.8, the corresponding products 16.11 are obtained.

Схема 17 пояснює одержання похідних фенілаланіну, які включають фосфонатні компоненти, приєднані до фенільного кільця за допомогою алкіленового ланцюга, який включає атом азоту. Сполуки одержують за допомогою реакції відновного алкілування між форміл-заміщеною трибензилованою похідною фенілаланіну 17.3 та діалкіламіноалкілфосфонатом 17.4.Scheme 17 explains the preparation of phenylalanine derivatives that include phosphonate components attached to the phenyl ring via an alkylene chain that includes a nitrogen atom. The compounds are obtained by reductive alkylation reaction between formyl-substituted tribenzylated phenylalanine derivative 17.3 and dialkylaminoalkylphosphonate 17.4.

У цій процедурі гідроксиметил-заміщений фенілаланін 17.1 перетворюють на трибензиловану похідну 17.2 шляхом реакції з трьома еквівалентами бензилгаліду, наприклад, бензилхлориду, у присутності органічної або неорганічної основи, такої як діазабіциклононен або карбонат калію. Реакцію здійснюють у полярному розчиннику необов'язково у додатковій присутності води. Наприклад, амінокислоту 17.1 піддають реакції з трьома еквівалентами бензилхлориду у водному етанолі, що містить карбонат калію, як описано у Патенті США 5,491,253, для одержання продукту 17.2. Останню сполуку після цього окиснюють для одержання відповідного альдегіду 17.3. Перетворення спиртів на альдегіди описано, наприклад, у публікації Сотргепепвіме Огдапіс Тгтапетоптаїйопв5, ру А. С. Іагоск, МОН, 1989, р. 604. Як правило, спирт піддають реакції з окисником, таким як хлорохромат піридинію, карбонат срібла, або диметилсульфоксид/оцтовий ангідрид, для одержання альдегідного продукту 17.3. Наприклад, карбінол 17.2 піддають реакції з фосгеном, диметилсульфоксидом та триетиламіном, як описано у 9. Огд. Спет., 43, 2480, 1978, для одержання на виході альдегіду 17.3. Цю сполуку піддають реакції з діалкіламіноалкілфосфонатом 17.4 у присутності придатного відновника для одержання амінного продукту 17.5. Одержання амінів за допомогою процедур відновного амінування описано, наприклад, у публікаціяхIn this procedure, hydroxymethyl-substituted phenylalanine 17.1 is converted to the tribenzylated derivative 17.2 by reaction with three equivalents of a benzyl halide, such as benzyl chloride, in the presence of an organic or inorganic base such as diazabicyclononene or potassium carbonate. The reaction is carried out in a polar solvent, optionally in the additional presence of water. For example, amino acid 17.1 is reacted with three equivalents of benzyl chloride in aqueous ethanol containing potassium carbonate as described in US Patent 5,491,253 to give product 17.2. The latter compound is then oxidized to obtain the corresponding aldehyde 17.3. The transformation of alcohols into aldehydes is described, for example, in the publication Sotrgepepvime Ogdapis Tgtapetoptaiyopv5, ru A.S. Iagosk, MON, 1989, p. 604. As a rule, alcohol is subjected to a reaction with an oxidant, such as pyridinium chlorochromate, silver carbonate, or dimethyl sulfoxide/acetic acid anhydride, to obtain the aldehyde product 17.3. For example, carbinol 17.2 is reacted with phosgene, dimethyl sulfoxide, and triethylamine as described in 9. Ogd. Spet., 43, 2480, 1978, to obtain aldehyde 17.3 as an output. This compound is reacted with dialkylaminoalkylphosphonate 17.4 in the presence of a suitable reducing agent to give the amine product 17.5. Preparation of amines using reductive amination procedures is described, for example, in publications

Сотргенепвзіме Огдапіс Тгапзюгтаїйопв, Бу В. С. І агоск, МСН, р. 421, та Адумапсей Огдапіс Спетівігу, Раї! В,Sotrgenepvzime Ogdapis Tgapzyugtaiyopv, Bu V. S. I agosk, MSN, p. 421, and Adumapsey Ogdapis Spetivigu, Rai! IN,

Бу Р.А. Сагеу апа В. у. Зипабрего, Рієпит, 2001, р. 269. У цій процедурі амінний компонент та альдегідний або кетоновий компонент піддають реакції між ними у присутності відновника, такого, як, наприклад, боран, ціаноборогідрид натрію, триацетоксиборогідрид натрію або діїзобутилалюмогідрид, необов'язково у присутності кислоти Льюїса, такої як тетраізопропоксид титану, як описано у 9. Огуд. Спет., 55, 2552, 1990.Bu R.A. Sageu apa V. u. Zipabrego, Riepyt, 2001, p. 269. In this procedure, an amine component and an aldehyde or ketone component are reacted between them in the presence of a reducing agent such as, for example, borane, sodium cyanoborohydride, sodium triacetoxyborohydride or diisobutylaluminum hydride, optionally in the presence of an acid Lewis, such as titanium tetraisopropoxide, as described in 9. Ogud. Spet., 55, 2552, 1990.

Наприклад, 3-(гідроксиметил)-фенілаланін 17.6, одержаний, як описано у Асіа Спет. бсапа. 5ег. В, 1977, В31, 109, перетворюють, як описано вище, на форміловану похідну 17.7. Цю сполуку після цього піддають реакції з діалкіламіноетилфосфонатом 17.8, одержаним, як описано у 9. Огд. Спет., 200, 65, 676, у присутності ціаноборогідриду натрію, для одержання алкілованого продукту 17.9.For example, 3-(hydroxymethyl)-phenylalanine 17.6, prepared as described in Asia Spec. bsapa 5 eg. B, 1977, B31, 109, is converted, as described above, to the formulated derivative 17.7. This compound is then reacted with dialkylaminoethylphosphonate 17.8, obtained as described in 9. Ogd. Spec., 200, 65, 676, in the presence of sodium cyanoborohydride, to obtain the alkylated product 17.9.

Застосовуючи вищезгадані процедури, але з використанням замість 3-(гідроксиметил)-фенілаланіну 17.6 інших гідроксиметилфенілаланінів 17.1, та/або інших аміноалкілфосфонатів 17.4, одержують відповідні продукти 17.5.Applying the aforementioned procedures, but using instead of 3-(hydroxymethyl)-phenylalanine 17.6, other hydroxymethylphenylalanines 17.1, and/or other aminoalkylphosphonates 17.4, the corresponding products 17.5 are obtained.

На Схемі 18 показано одержання похідних фенілаланіну, у яких фосфонатний компонент є приєднаним безпосередньо до фенільного кільця. У цій процедурі бромо-заміщений фенілаланін 18.1 перетворюють, як описано вище (Схема 17), на трибензиловану похідну 18.2. Продукт після цього з'єднують, у присутності паладієвого(0) каталізатора, з діалкілфосфітом 18.3 для одержання фосфонатного естеру 18.4. Одержання арилфосфонатів за допомогою реакції приєднання між арилбромідами та діалкілфосфітами описано у .).Scheme 18 shows the preparation of phenylalanine derivatives in which the phosphonate component is attached directly to the phenyl ring. In this procedure, the bromo-substituted phenylalanine 18.1 is converted, as described above (Scheme 17), to the tribenzylated derivative 18.2. The product is then combined, in the presence of a palladium(0) catalyst, with dialkyl phosphite 18.3 to obtain the phosphonate ester 18.4. The preparation of arylphosphonates by means of the addition reaction between aryl bromides and dialkyl phosphites is described in .).

Меа. Спет., 35,1371,1992.Mea. Spet., 35, 1371, 1992.

Наприклад, 3-бромофенілаланін 18.5, одержаний, як описано у Рері. Вез., 1990, 3, 176, перетворюють, як описано вище (Схема 17), на трибензиловану сполуку 18.6. Цю сполуку після цього піддають реакції у розчині толуолу при дефлегмації З діетилфосфітом 18.7, триетиламіном та тетракіс(трифенілфосфін)паладієм(0), як описано у .). Мей. Спет., 35, 1371,1992, для одержання фосфонатного продукту 18.8.For example, 3-bromophenylalanine 18.5 was prepared as described in Reh. Vez., 1990, 3, 176, is converted, as described above (Scheme 17), to the tribenzylated compound 18.6. This compound is then reacted in dephlegmated toluene solution with diethyl phosphite 18.7, triethylamine and tetrakis(triphenylphosphine)palladium(0) as described in .). May Spet., 35, 1371, 1992, to obtain the phosphonate product 18.8.

Застосовуючи вищезгадані процедури, але з використанням замість З-бромофенілаланіну 18.5 інших бромофенілаланінів 018.1 та/або інших діалкілфосфітів 18.3, одержують відповідні продукти 18.4.Applying the above procedures, but using instead of 3-bromophenylalanine 18.5 other bromophenylalanines 018.1 and/or other dialkyl phosphites 18.3, the corresponding products 18.4 are obtained.

блеblah

Си пу ше щік Ва, (С Ве, р як, КВУ ва ве-ак с Маса й - пе нн нн не яке ще ї- іо ю зва ча2 заз зва зовSi pushe shik Va, (S Ve, r yak, KVU va ve-ak s Masa y - pe nn nn ne what else i-io yu zva cha2 zaz zva zov

Ххов ро весна поонернвтя зе зевеюнн» воосс. аа 000 Васю. Ма ВабОЮ. Вих ок 1 ай СеKhkhov ro spring poonernvtya ze zeveyunn" vooss. aa 000 Vasyu. I love you. Vykh ok 1 ay Se

І г що ІЗ ж (омиюКенаХ ін'єваРюєнх вовеКосН зва 15 15ДІI g what IZ same (omiyuKenaH inyevaRyuenh voveKosN zva 15 15DI

КПриквад1 мне в «Мну ВИОС Мо БОС. Му ВЛОСЄ Млх пани ана оо Збори утвома о отярна Ж вк зала Бл «в45 16 200 ВОбОЮ. МВ: вкснжіноть зані срну тва ей тснуРаКОН І» чел8KPrikvad1 me in "Mnu VIOS Mo BOS. Mu VLOSE Mlh pany ana oo Zbori utvoma o otyarna Zh vk hall Bl "v45 16 200 VOBOYU. MV: vksnzhinot zani srnu tva ey tsnuRaKON I» chel8

Тірхелох ї шеTircheloch and others

МОЄ. МН роайою. «Мне щі щі ОС. Аме щі як Ї Ва свою нин 3 ск Є,MY. MN roaya. "I like OS. Ame schi as Я Ва звой нин 3 sk E,

Я -- Й нин Фени Ті ї в ту СНІ чи з вн Ї та зн зва то ана 1523I -- I am the Feny That is in that DREAM or from outside and it is called ana 1523

ВлО. Нда ой шк носова СVlO Nda oh shk nosova S

СУ Воничоковть зваSU Vonichokovt zva

ЯПриклад 1 фі Ва оМЕкх ВО МЕляIExample 1 fi Va oMEkh VO MElya

Гог спи Се тосввюують С ен в ше й сн йн фемиТИМТЬ 15.25 16 1525Gog spi Se tosvyuyut S en v she and sn yn femiTIMT 15.25 16 1525

Схема 7Scheme 7

Саоків носом Мн дм. СВОЄ МВ Вис силаSaokiv nose Mn dm. HIS MV High power

СА опеееиеютю у ма З я в.SA opeeeeyutyu u ma Z i v.

З М 3 носСна Осн он ЗВУСТРІЮНОМУНННОМа зі та т7з чеZ M 3 nosSna Osn on ZVUSTRIYUNOMUNNNOMa z and t7z che

ПрнелохPrneloch

НА МИ Висюмс. я МБу вою, «Моз що С. накенонРЮМоНи ій решт КОД ян га чи и пд и си сно емрнл ке їв пі ог оікчсвіснашнсмаON WE Vysyums. I MBu voi, "Maybe S. nakenonRYUMoNi iy rest KOD yang ha chi i pd i si sno emrnl ke yiv pi og oikchsvisnashnsma

Схеми 38 носом ВОЮ. Ве ВСЮ я МА ще є ча НЕКО бе мамами тет я: во В! ей 153 доню Ка 1 че: лаSchemes of 38 VOY nose. I still have SOMETHING to do with all my moms, my aunt: in V! ey 153 donyu Ka 1 che: la

ЗірниствGranules

НОСОМ Засл не Мій се ни км кеNOSOM Zasl ne My se ni km ke

М І т рожюиИM I t rozhyuI

М я зу 418 иM i zu 418 i

Ве Ве РКОЄЛЯ 75я чай їхVe Ve RKOELYA 75th tea them

Одержання фосфонатних естерів зі структурою 3.Preparation of phosphonate esters with structure 3.

Схема 19 пояснює одержання сполук 3, у яких фосфонатноестерний компонент є приєднаним безпосередньо до фенільного кільця. У цій процедурі кетонітрил 7.1, одержаний, як описано у .). Ог.Scheme 19 explains the preparation of compounds 3 in which the phosphonate ester component is attached directly to the phenyl ring. In this procedure, ketonitrile 7.1, obtained as described in .). Oh

Спет., 1994, 59,4080, піддають реакції з бромобензилмагнійгалідним реагентом 19.1. Одержаний в результаті кетоенамін 19.2 після цього перетворюють на діацилований бромофенілкарбінол 19.3. Умови, які вимагаються для перетворення кетоенаміну 19.2 на карбінол 19.3, є подібними до тих, які описано вище (Схема 4) для перетворення кетоенаміну 4.5 на карбінол 4.12. Продукт 19.3 після цього піддають реакції з діалкілфосфітом 18.3 у присутності паладієвого(0) каталізатора для одержання на виході фосфонатного естеру 19.4. Умови реакції приєднання є такими, як описані вище (Схема 18) для одержання фосфонатного естеру 18.4.Spet., 1994, 59, 4080, react with bromobenzylmagnesium halide reagent 19.1. The resulting ketoenamine 19.2 is then converted to diacylated bromophenylcarbinol 19.3. The conditions required for the conversion of ketoenamine 19.2 to carbinol 19.3 are similar to those described above (Scheme 4) for the conversion of ketoenamine 4.5 to carbinol 4.12. The product 19.3 is then subjected to a reaction with dialkyl phosphite 18.3 in the presence of a palladium(0) catalyst to obtain the phosphonate ester 19.4. The conditions of the coupling reaction are as described above (Scheme 18) to obtain the phosphonate ester 18.4.

Наприклад, кетонітрил 7.1 піддають реакції у розчині тетрагідрофурану при -40"С з треома молярними еквівалентами 4-бромобензилмагнійброміду 19.5, одержання якого описано у Тегапедгоп, 2000, 56, 10067, для одержання кетоенаміну 19.6. Останню сполуку після цього перетворюють на бромофенілкарбінол 19.7,For example, ketonitrile 7.1 is reacted in a tetrahydrofuran solution at -40"C with three molar equivalents of 4-bromobenzylmagnesium bromide 19.5, the preparation of which is described in Tegapedgop, 2000, 56, 10067, to obtain ketoenamine 19.6. The latter compound is then converted to bromophenylcarbinol 19.7,

застосовуючи послідовність реакцій, описану вище (Схема 4) для перетворення кетоенаміну 4.5 на карбінол 4.12. Одержану в результаті бромо-сполуку 19.7 після цього піддають реакції з діетилфосфітом 18.3 та триетиламіном у розчині толуолу при дефлегмації у присутності тетракіс(трифенілфосфін)паладію(0), як описано у У. Мей. Спет., 35, 1371, 1992, для одержання фосфонатного продукту 19.8.using the reaction sequence described above (Scheme 4) to convert ketoenamine 4.5 to carbinol 4.12. The resulting bromo-compound 19.7 is then reacted with diethylphosphite 18.3 and triethylamine in a toluene solution under reflux in the presence of tetrakis(triphenylphosphine)palladium(0), as described by U. May. Spet., 35, 1371, 1992, to obtain the phosphonate product 19.8.

Застосовуючи вищезгадані процедури, але з використанням замість 4-бромобензилмагнійброміду 19.5 інших бромобензилмагнійгалідів 19.1 та/або інших діалкілфосфітів 18.3, одержують відповідні фосфонатні естери 19.4.Applying the aforementioned procedures, but using instead of 4-bromobenzylmagnesium bromide 19.5 other bromobenzylmagnesium halides 19.1 and/or other dialkyl phosphites 18.3, the corresponding phosphonate esters 19.4 are obtained.

Схема 20 пояснює одержання сполук 3, у яких фосфонатноестерний компонент є приєднаним до ядра за допомогою фенільного кільця. У цій процедурі бромофеніл-заміщений бензилмагнійбромід 20.1, одержаний з відповідної бромометилової сполуки шляхом реакції з магнієм, піддають реакції з кетонітрилом 7.1. Умови цього перетворення є такими, як описані вище (Схема 4). Продукт реакції приєднання за Гриньяром після цього перетворюють, застосовуючи послідовність реакцій, описану вище (Схема 4), на діацилований карбінол 20.2. Останню сполуку після цього з'єднують, у присутності паладієвого(0) каталізатора, з діалкілфосфітом 18.3 для одержання фенілфосфонату 20.3. Процедура реакції приєднання є такою самою, як описані вище для одержання фосфонату 19.8.Scheme 20 explains the preparation of compounds 3 in which the phosphonate ester component is attached to the core via a phenyl ring. In this procedure, bromophenyl-substituted benzylmagnesium bromide 20.1, obtained from the corresponding bromomethyl compound by reaction with magnesium, is reacted with ketonitrile 7.1. The conditions for this transformation are as described above (Scheme 4). The Grignard coupling product is then converted using the reaction sequence described above (Scheme 4) to the diacylated carbinol 20.2. The latter compound is then combined, in the presence of a palladium(0) catalyst, with dialkyl phosphite 18.3 to give phenylphosphonate 20.3. The procedure for the addition reaction is the same as described above for the preparation of phosphonate 19.8.

Наприклад, 4-(4-бромофеніл)бензилбромід, одержаний, як описано у ОЕ 2262340, піддають реакції з магнієм для одержання 4-(4-бромофеніл)бензилмагнійброміну 20.4. Цей продукт після цього піддають реакції з кетонітрилом 7.1, як описано вище, для одержання на виході, після послідовності реакцій, показаних на Схемі 4, діацилованого карбінолу 20.5. Останні сполуки після цього піддають реакції, як описано вище (Схема 18), з діалкілфосфітом 18.3 для одержання фенілфосфонату 20.6.For example, 4-(4-bromophenyl)benzyl bromide obtained as described in OE 2262340 is reacted with magnesium to obtain 4-(4-bromophenyl)benzylmagnesium bromine 20.4. This product is then reacted with ketonitrile 7.1 as described above to give the diacylated carbinol 20.5 in the reaction sequence shown in Scheme 4. The latter compounds are then reacted as described above (Scheme 18) with dialkyl phosphite 18.3 to give phenylphosphonate 20.6.

Застосовуючи вищезгадані процедури, але з використанням замість 4-(4-бромофеніл)бензилброміду 20.4 інших бромофенілбензилбромідів 20.1 та/або інших діалкілфосфітів 18.3, одержують відповідні продукти 20.3.Applying the aforementioned procedures, but using instead of 4-(4-bromophenyl)benzyl bromide 20.4 other bromophenylbenzyl bromides 20.1 and/or other dialkyl phosphites 18.3, the corresponding products 20.3 are obtained.

На Схемі 21 показано одержання фосфонатних естерів 3, у яких фосфонатна група є приєднаною за допомогою гетероатома та метиленової групи. У цій процедурі гетеро-заміщений бензиловий спирт 21.1 захищають, одержуючи похідну 21.2. Захист фенілгідроксильних, тіольних та аміно-груп є описаним, відповідно, у Ргоїесіїме Сгоцрз іп Огдапіс Зупіпезіз, Бу ТМ. Стеєпе апа Р.С.М Ууцїв, УМіІєу, Зесопа Едіоп 1990, р. 10, р. 277, 309. Наприклад, гідроксильні та тіольні замісники захищають як триалкілсилілокси- групи. Триалкілсилільні групи вводять шляхом реакції фенолу або тіофенолу з хлоротриалкілсиланом, наприклад, як описано у публікації Ргоїесіїме Сгоире іп Огдапіс Зупіневзів, бу Т.МУ. Стеепе апа Р.С.М УУців,Scheme 21 shows the preparation of phosphonate esters 3, in which the phosphonate group is attached via a heteroatom and a methylene group. In this procedure, the hetero-substituted benzyl alcohol 21.1 is protected to give the derivative 21.2. Protection of phenylhydroxyl, thiol, and amino groups is described, respectively, in Rgoyesiime Sgocrz ip Ogdapis Zupipeziz, Bu TM. Steepe apa R.S.M Uutsiv, UMiIeu, Zesopa Ediop 1990, p. 10, p. 277, 309. For example, hydroxyl and thiol substituents are protected as trialkylsilyloxy groups. Trialkylsilyl groups are introduced by reacting phenol or thiophenol with chlorotrialkylsilane, for example, as described in the publication of Rgoyesiime Sgoire ip Ogdapis Zupinevziv, bu T.MU. Steepe apa R.S.M UUTsiv,

ММієу, бЗесопа Еайоп 1990, р. 10, р. 68-86. В альтернативному варіанті тіольні замісники захищають шляхом перетворення на трет-бутилові або адамантилові тіоетери, як описано у публікації РгоїесіїмеMMieu, bZesopa Eaiop 1990, p. 10, p. 68-86. Alternatively, the thiol substituents are protected by conversion to tert-butyl or adamantyl thioethers as described in Rgoiesiime

Сігоирз іп Огдапіс 5упіпевів, Бу Т.МУ. Сгеєепе апа Р.С.М Ууцїв, УМієу, Зесопа Едійкоп 1990, р. 289. Аміно-групи захищають, наприклад, шляхом дибензилування. Перетворення амінів на дибензиламіни, наприклад, шляхом обробки бензилбромідом у полярному розчиннику, такому, як ацетонітрил або водний етанол, у присутності основи, такої, як триетиламін або карбонат натрію, описано у публікації Ргоїесіїме Сгоцирзг іпSigoyrz ip Ogdapis 5upipeviv, Bu T.MU. Sgeeepe apa R.S.M Uutsiv, UMieu, Zesopa Ediikop 1990, p. 289. Amino groups are protected, for example, by dibenzylation. The conversion of amines to dibenzylamines, for example by treatment with benzyl bromide in a polar solvent such as acetonitrile or aqueous ethanol in the presence of a base such as triethylamine or sodium carbonate, is described in the publication of Rgoiesiime Sgocirzg ip

Огдапіс Зупіпевіб5, Бу Т.М. Стеєпе апа Р.О. М Му/шів, УМієу, Зесопа Еййоп 1990, р. 364. Одержаний в результаті захищений бензиловий спирт 21.1 перетворюють на гало-похідну 21.2, у якій На є хлоро або бромо. Перетворення спиртів на хлориди та броміди описано, наприклад, у Сотргепепвіме ОгдапісOgdapis Zupipevib5, Bu T.M. Steepe apa R.O. M Mu/shiv, UMieu, Zesopa Eyop 1990, p. 364. The resulting protected benzyl alcohol 21.1 is converted into a halo derivative 21.2, in which Na is chloro or bromo. The transformation of alcohols into chlorides and bromides is described, for example, in Sotrgepepvime Ogdapis

Тгапвіоптайопе5, ру А. С. Гагоск, МСН, 1989, р. 3541 апа р. 356. Наприклад, бензилові спирти 21.2 перетворюють на хлоро-сполуки 21.3, у яких На є хлоро, шляхом реакції з трифенілфосфіном та М- хлоросукцинімідом, як описано у .). Ат. Спет. бос, 106, 3286, 1984. Бензилові спирти перетворюють на бромо-сполуки шляхом реакції з чотирибромистим вуглецем та трифенілфосфіном, як описано у .). Ат.Tgapvioptaiope5, ru A.S. Gagosk, MSN, 1989, p. 3541 apa p. 356. For example, benzyl alcohols 21.2 are converted into chloro compounds 21.3, in which Na is chloro, by reaction with triphenylphosphine and M-chlorosuccinimide, as described in .). At. Spent bos, 106, 3286, 1984. Benzyl alcohols are converted to bromo compounds by reaction with carbon tetrabromide and triphenylphosphine, as described in .). At.

Спет. 5ос, 92, 2139, 1970. Одержаний в результаті захищений бензилгалід 21.3 після цього перетворюють на відповідний бензилмагнійгалід 21.4 шляхом реакції з магнієм в етерному розчиннику або шляхом реакції обміну за Гриньяром з алкілмагнійгалідом. Одержаний в результаті заміщений бензилмагнійгалід. 21.4 після цього перетворюють, застосовуючи послідовність реакцій, описану вище (Схема 4) для одержання діацилованого карбінолу 4.11, на карбінол 21.5, у якому замісник ХН є відповідним чином захищеним.Spent 5os, 92, 2139, 1970. The resulting protected benzyl halide 21.3 is then converted to the corresponding benzylmagnesium halide 21.4 by reaction with magnesium in an ethereal solvent or by Grignard exchange reaction with an alkylmagnesium halide. The resulting substituted benzylmagnesium halide. 21.4 is then converted, using the sequence of reactions described above (Scheme 4) to give the diacylated carbinol 4.11, to carbinol 21.5, in which the XH substituent is suitably protected.

Захисну групу після цього видаляють для одержання фенолу, тіофенолу або аміну 21.6. Депротекцію фенолів, тіофенолів та амінів описано, відповідно, у публікації Ргоїесіїме Стгоирз іп Огдапіс Зупіпевів, Бу Т.The protecting group is then removed to give phenol, thiophenol or amine 21.6. The deprotection of phenols, thiophenols, and amines is described, respectively, in the publication of Rgoyesiime Stgoyrz ip Ogdapis Zupipeviv, Bu T.

МУ. Сгеепе апа Р.С.М Ууцїв, УЛієу, Зесопа Едйоп 1990. Наприклад, триалкілсилілові етери або тіоетери можуть бути піддані депротекції шляхом обробки фторидом тетраалкіламонію в інертному розчиннику, такому, як тетрагідрофуран, як описано у 3). Ат Спет. 5ос, 94, 6190, 1972. Трет-бутилові або адамантилові тіоетери перетворюють на відповідні тіоли шляхом обробки трифтороацетатом ртуті у водному розчині оцтової кислоти при навколишній температурі, як описано у Спет. РІПагпт. Виї., 26, 1576, 1978. М,М- дибензиламіни перетворюють на незахищені аміни шляхом каталітичного відновлення у присутності паладієвого каталізатора, як описано вище (Схема 1). Одержаний в результаті фенол, тіофенол або амін 21.6 після цього перетворюють на фосфонатний естер 21.7 шляхом реакції з активованою похідною діалкілгідроксиметилфосфонату 16.27, у якому Їм є відщеплюваною групою. Реакцію здійснюють за описаних вище умов для перетворення 16.5 на 16.11 (Схема 16).MU. Sgeepe apa RSM Uutsiv, ULieu, Zesopa Edyop 1990. For example, trialkylsilyl ethers or thioethers can be deprotected by treatment with tetraalkylammonium fluoride in an inert solvent such as tetrahydrofuran as described in 3). At Spet. 5os, 94, 6190, 1972. Tert-butyl or adamantyl thioethers are converted to the corresponding thiols by treatment with mercury trifluoroacetate in an aqueous solution of acetic acid at ambient temperature, as described in Spec. RIPagpt. Vii., 26, 1576, 1978. M,M-dibenzylamines are converted to unprotected amines by catalytic reduction in the presence of a palladium catalyst as described above (Scheme 1). The resulting phenol, thiophenol, or amine 21.6 is then converted to the phosphonate ester 21.7 by reaction with the activated dialkylhydroxymethylphosphonate derivative 16.27, in which Yim is the leaving group. The reaction is carried out under the conditions described above to convert 16.5 to 16.11 (Scheme 16).

Наприклад, 3-гідроксибензиловий спирт 21.8 (АїІдіісі) піддають реакції з хлоротриізопропілсиланом та імідазолом у диметилформаміді, як описано у Теї. І еії., 2865, 1964, для одержання силілового етеру 21.9.For example, 3-hydroxybenzyl alcohol 21.8 (AlIdiyl) is reacted with chlorotriisopropylsilane and imidazole in dimethylformamide as described in Thea. I eii., 2865, 1964, for obtaining silyl ether 21.9.

Цю сполуку піддають реакції з чотирибромистим вуглецем та трифенілфосфіном у дихлорометані, як описано у у). Ат. Спет. бос, 109, 2738, 1987, для одержання бромованого продукту 21.10. Цей матеріал піддають реакції з магнієм в етері для одержання реагента Гриньяра 21.11, який потім піддають серії реакцій, показаних на Схемі 4, для одержання карбінолу 21.12. Триіїзопропілсилільну захисну групу після цього видаляють шляхом обробки етеру 21.12 фторидом тетрабутиламонію у тетрагідрофурані, як описано у У. Огда. Спет., 51, 4941, 1986. Одержаний в результаті фенол 21.13 після цього піддають реакції з діалкілтрифторометансульфонілоксиметилфосфонатом 16.27, одержаним, як описано у Теї. І ей., 1986, 27,This compound is reacted with carbon tetrabromide and triphenylphosphine in dichloromethane as described in (y). At. Spent boss, 109, 2738, 1987, to obtain the brominated product 21.10. This material is reacted with magnesium in ether to give Grignard reagent 21.11, which is then subjected to the series of reactions shown in Scheme 4 to give carbinol 21.12. The triisopropylsilyl protecting group is then removed by treating ether 21.12 with tetrabutylammonium fluoride in tetrahydrofuran, as described by U. Ogda. Spet., 51, 4941, 1986. The resulting phenol 21.13 is then reacted with dialkyltrifluoromethanesulfonyloxymethylphosphonate 16.27, obtained as described in Thea. And ey., 1986, 27,

1477, у розчині диметилформаміду при 60"С у присутності карбонату цезію для одержання фосфонатного продукту 21.14.1477, in a solution of dimethylformamide at 60"C in the presence of cesium carbonate to obtain the phosphonate product 21.14.

Застосовуючи вищезгадані процедури, але з використанням замість З-гідроксибензилового спирту 21.8 інших гідрокси-, меркапто- або аміно-заміщених бензилових спиртів 21.1 та/або інших діалкілтрифторометансульфонілоксиметилфосфонатів 16.27, одержують відповідні продукти 21.7.Applying the above procedures, but using instead of 3-hydroxybenzyl alcohol 21.8 other hydroxy-, mercapto- or amino-substituted benzyl alcohols 21.1 and/or other dialkyltrifluoromethanesulfonyloxymethylphosphonates 16.27, the corresponding products 21.7 are obtained.

Схема 19Scheme 19

Сносіб нама. о чно що мо. МВпо во «ву МВпо - он ; -7 Як тео т Мноов: ч4 152 7193 (в'оїкоContact us. what can you do Ministry of Foreign Affairs of the Ministry of Foreign Affairs of Ukraine; -7 As theo t Mnoov: h4 152 7193 (voiko

НРОХОН' в он заз в'сомн Мноон 194NROHON' v on zaz v'somn Mnoon 194

Приклад вВгімо ве мно в ох «пов УЧщеЧиAn example in VHimo ve mno in oh "pov UCHcheChi

Вг 1Т832ВН3-Н-Н-- А. «МнСоВе рани чи 1вв Ф асом тл95 6 т (вожОР. 187 Фф -- он те а щее) не в'соМмнVg 1T832ВН3-Н-Н-- A. "MnSoVe rani or 1vv F asom tl95 6 t (vozhOR. 187 Ff -- on te a schee) not v'soMmn

Схема 20 19.6 ко ВМ іScheme 20 19.6 ko VM and

Спосіб з о, с'омоіє онThe method with o, s'omoie he

У Х. ве ох щи соми он мисоне Р'СОНН мнооIn H. ve oh shchi somy he missone R'SONN mnoo

НРІОХОВ") --- 183 й 203 С 74 204 202 лона в, «(в'єжов. С фі НРІОДОВО» фі а т- С он те т мнсовеNRIOHOV") --- 183 and 203 C 74 204 202 lona v, "(vyezhov. S fi NRIODOVO" fi a t- S on te t mnsove

Хо ИМНООНЕ 0 весомн (З асом у і єHo IMNOONE 0 vesomn (With ace in and there is

Вг з 205 204 205Vg from 205 204 205

Схема 2Scheme 2

Я анвій но. Над, Нюйв ІНК пз оо но носне ря ті па: ма пе га ву хеОо вн У нка п з у Н о Й ще . й о мнсове МеосноРюНов вве Жнсове вом Ту | тт Вон Ї вав в ло снить ви БиI'm excited. Nad, Nyiv INK pz oo no nosne rya ti pa: ma pe ha vu heOo wn Unka p z u N o Y sche . y o mnsove MeosnoRyuNov vve Zhnsove vom Tu | tt He was in a dream, you would

Приклах отра що т щі вах т й май пет в я зхПриклах отра что тщи вах т и май pet в я зх

Є і-й й 5х тек ОД Ду В ій мноове он ПРЕСУ тео о ваорнет тя ї ще ма ле па вла яThere are i-th and 5th tek OD Du V iy mnoove he PRESS teo o vaornet tya y y le le pa vla i

ЗWITH

- ОСНЕОДОН г совну- OSNEODON g sovnu

Я люсничокоюь | Я шк що д Мнсов ва ув мноот вашою Ті 7 вмоч що й те гу вла - гла БаI'm a skunk I shk that d Mnsov va uv mnoot yours Those 7 wet that and that gu vla - gla Ba

Одержання фосфонат-вмісних карбонових кислот 1.5.Production of phosphonate-containing carboxylic acids 1.5.

Схема 22 пояснює способи одержання карбонових кислот 1.5, у яких А є Вг, та способи перетворення бромо-замісників на різні фосфонат-вмісні замісники.Scheme 22 explains methods of preparation of 1.5 carboxylic acids in which A is Bg and methods of conversion of bromo substituents to various phosphonate-containing substituents.

У цій процедурі 3-бромо-2-метилпропанамід 22.1 є заміщеним похідною ізобутирамідну 13.1 у послідовності реакцій, які пояснюються на Схемі 13, з метою одержання метилового естеру 2-(3-(2-(2- бромо-1-метил-етил)-тіазол-4-ілметил|-3-метил-уреїдо)-З-метил-масляної кислоти 22.2. Умови, які вимагаються для різних реакцій, є такими, як описані вище (Схема 13). Бромо-заміщений естер 22.2 потім піддають різним перетворенням для включення фосфонат-вмісних замісників. Наприклад, естер 22.2 піддають реакції з триалкілфосфатом 22.3 шляхом реакції Арбузова для одержання фосфонатного естеру 22.4. Одержання фосфонатів за допомогою реакції Арбузова описано, наприклад, у Напаб.In this procedure, 3-bromo-2-methylpropanamide 22.1 is a substituted isobutyramide derivative 13.1 in a sequence of reactions explained in Scheme 13 to give the methyl ester 2-(3-(2-(2-bromo-1-methyl-ethyl) -thiazol-4-ylmethyl|-3-methyl-ureido)-3-methyl-butyric acid 22.2 The conditions required for the various reactions are as described above (Scheme 13). The bromo-substituted ester 22.2 is then subjected to various transformation to include phosphonate-containing substituents. For example, ester 22.2 is reacted with trialkyl phosphate 22.3 by the Arbuzov reaction to obtain phosphonate ester 22.4. The preparation of phosphonates using the Arbuzov reaction is described, for example, in Napab.

Огдапорпозрпогив Спет., 1992, 115. Реакцію здійснюють шляхом нагрівання субстрату при температурі від 1007С до 15070 з надлишковою кількістю триалкілфосфіту. Метиловоестерну групу у фосфонатному продукті 22.4 після цього гідролізують, застосовуючи описані вище процедури (Схема 13), для одержання карбонової кислоти 22.5. Наприклад, як показано на Схемі 22, Приклад 1, бромо-сполуку 22.2 нагрівають при 120"С з десятиразовим о молярним надлишком трибензилфосфіту 22.6 для одержання бензилфосфонату 22.7. Гідроліз метилового естеру, як описано вище, після цього забезпечує 2-(3-(2-(2- (біс-бензилокси-фосфорил)-1-метил-етил|-тіазол-4-ілметил)-З3-метил-уреїдо)-3-метил-масляну кислоту 22.8.Ogdaporpozrpogiv Spet., 1992, 115. The reaction is carried out by heating the substrate at a temperature from 1007C to 15070 with an excess amount of trialkylphosphite. The methyl ester group in the phosphonate product 22.4 is then hydrolyzed using the procedures described above (Scheme 13) to give the carboxylic acid 22.5. For example, as shown in Scheme 22, Example 1, the bromo compound 22.2 is heated at 120°C with a tenfold molar excess of tribenzyl phosphite 22.6 to give the benzyl phosphonate 22.7. Hydrolysis of the methyl ester as described above then provides 2-(3-(2 -(2-(bis-benzyloxy-phosphoryl)-1-methyl-ethyl|-thiazol-4-ylmethyl)-3-methyl-ureido)-3-methyl-butyric acid 22.8.

В альтернативному варіанті бромоестер 22.2 окиснюють до відповідного альдегіду 22.9. Способи окиснення бромо-сполук до відповідного альдегіду є описаними, наприклад, у Сотргепепвіме ОгдапісAlternatively, the bromoester 22.2 is oxidized to the corresponding aldehyde 22.9. Methods of oxidation of bromo-compounds to the corresponding aldehyde are described, for example, in Sotrgepepvime Ogdapis

Тгапвіоптаїйопвг, бу В. С. Іагоск, МСН, 1989 р. 599. Перетворення здійснюють шляхом реакції альдегіду з диметилсульфоксидом, необов'язково у присутності солі срібла, як описано у Спет. Нему., 67, 247,1967. В альтернативному варіанті бромо-сполуку піддають реакції з оксидом триметиламіну, як описано у Вег., 94, 1360, 1961, для одержання метилового естеру З-метил-2-(3-метил-3-(2-(1-метил-2-оксо-етил)-тіазол-4- ілметилі|-уреїдо;-масляної кислоти 22.9. Альдегід після цього піддають реакції З діалкіламіноалкілфосфонатом 22.10 шляхом реакції відновного амінування для одержання амінофосфонату 22.11. Умови реакції відновного амінування є такими, як описані вище для одержання амінофосфонату 17.5 (Схема 17). Метиловоестерну групу, присутню у продукті 22.11, після цього гідролізують, як описано вище, для одержання на виході карбонової кислоти 22.12.Tgapvioptaiyopvg, bu VS Iagosk, MSN, 1989. 599. The transformation is carried out by the reaction of aldehyde with dimethylsulfoxide, optionally in the presence of a silver salt, as described in Spet. Nemu., 67, 247, 1967. Alternatively, the bromo-compound is reacted with trimethylamine oxide as described in Veg., 94, 1360, 1961, to obtain methyl ester 3-methyl-2-(3-methyl-3-(2-(1-methyl-2) -oxo-ethyl)-thiazol-4-ylmethyl|-ureido;-butyric acid 22.9. The aldehyde is then reacted with dialkylaminoalkylphosphonate 22.10 by a reductive amination reaction to give the aminophosphonate 22.11. The reductive amination reaction conditions are as described above for the aminophosphonate 17.5 (Scheme 17) The methyl ester group present in product 22.11 is then hydrolyzed as described above to give the starting carboxylic acid 22.12.

Наприклад, як показано на Схемі 22, Приклад 2, бромо-сполуку 22.2 нагрівають при 80"С у розчині диметилсульфоксиду у присутності одного молярного еквівалента тетрафтороборату срібла та триетиламіну, як описано у У. Спет. бос, Спет. Сотт., 1338, 1970, для одержання альдегіду 22.9.For example, as shown in Scheme 22, Example 2, the bromo-compound 22.2 is heated at 80"C in a solution of dimethylsulfoxide in the presence of one molar equivalent of silver tetrafluoroborate and triethylamine, as described in U. Spect. bos, Spect. Sott., 1338, 1970 , to obtain aldehyde 22.9.

Відновне амінування продукту у присутності діалкіламіноетилфосфонату 22.13, одержання якого описано уReductive amination of the product in the presence of dialkylaminoethylphosphonate 22.13, the preparation of which is described in

У. Огд. Спет., 2000, 65, 676, та триацетоксиборогідриду натрію після цього забезпечує амінофосфонат 22.14. Гідроліз метилового естеру, як описано вище, після цього забезпечує карбонову кислоту 22.15.U. Ogd. Spet., 2000, 65, 676, and sodium triacetoxyborohydride then provides aminophosphonate 22.14. Hydrolysis of the methyl ester as described above then provides the carboxylic acid 22.15.

В альтернативному варіанті бромо-сполуку 22.2 піддають реакції з діалкілтіоалкілфосфонатом 22.16 для здійснення заміщення бромо-замісника для одержання тіоетеру 22.17. Одержання тіоетерів шляхом реакції бромо-сполук з тіолами описано, наприклад, у Зупіпеїййс Огдапіс Спетівзігу, В. В. УМадпег, Н. 0. 2оок,Alternatively, bromo compound 22.2 is reacted with dialkylthioalkylphosphonate 22.16 to replace the bromo substituent to give thioether 22.17. The production of thioethers by the reaction of bromo-compounds with thiols is described, for example, in Zupipeiiys Ogdapis Spetivzigu, V. V. UMadpeg, N. 0. 2ook,

ММієу, 1953, р. 787. Реагенти комбінують у присутності придатної основи, такої, як гідроксид натрію, диметиламінопіридин, карбонат калію та інші, у полярному органічному розчиннику, такому, як диметилформамід або етанол, для одержання тіоетеру 22.17. Продукт потім піддають гідролізові, як описано вище, для одержання карбонової кислоти 22.18.MMieu, 1953, p. 787. The reagents are combined in the presence of a suitable base, such as sodium hydroxide, dimethylaminopyridine, potassium carbonate, and others, in a polar organic solvent, such as dimethylformamide or ethanol, to obtain thioether 22.17. The product is then hydrolyzed as described above to give the carboxylic acid 22.18.

Наприклад, як показано на Схемі 22, Приклад 3, бромо-сполуку 22.2 піддають реакції з діалкілтіоетилфосфонатом 22.19, одержання якого описано у А!Їві. 9. Спет., 43, 1123, 1990, та диметиламінопіридином у розчині диметилформаміду при навколишній температурі для одержання на виході тіоетеру 22.20. Гідроліз метиловоестерної групи, як описано вище, після цього забезпечує карбонову кислоту 22.21.For example, as shown in Scheme 22, Example 3, bromo-compound 22.2 is reacted with dialkylthioethylphosphonate 22.19, the preparation of which is described in Al. 9. Spet., 43, 1123, 1990, and with dimethylaminopyridine in a solution of dimethylformamide at ambient temperature to obtain thioether 22.20 at the output. Hydrolysis of the methyl ester group, as described above, then provides the carboxylic acid 22.21.

Схема 23 пояснює одержання карбонових кислот 23.7, у яких фосфонатний компонент є приєднаним до ізопропільної групи за допомогою фенільного кільця та гетероатома. У цій процедурі захищають гідрокси- або меркапто-замісник на фенілбутанаміді 23.1. Способи захисту гідроксильних та тіольних груп є описаними вище (Схема 21). Захищений амід 23.2 потім піддають серії реакцій, які пояснюються на Схемі 13, з метою одержання О- або 5-захищеного естеру 23.3. Захисну групу після цього видаляють. Способи депротекції фенолів та тіофенолів є описаними вище (Схема 16).Scheme 23 explains the preparation of carboxylic acids 23.7, in which the phosphonate component is attached to the isopropyl group by means of a phenyl ring and a heteroatom. In this procedure, the hydroxy or mercapto substituent on phenylbutanamide 23.1 is protected. Methods of protection of hydroxyl and thiol groups are described above (Scheme 21). The protected amide 23.2 is then subjected to a series of reactions, which are explained in Scheme 13, in order to obtain the O- or 5-protected ester 23.3. The protective group is then removed. Methods of deprotection of phenols and thiophenols are described above (Scheme 16).

Одержаний в результаті фенол або тіофенол 23.4 після цього піддають реакції з діалкілбромоалкілфосфонатом 23.5 для одержання етерних або тіоетерних сполук 23.6. Умови алкілування фенолів та тіофенолів є описаними вище (Схема 16). Естерні групи, присутні у продукті 23.6, після цього гідролізують, як описано вище, для одержання відповідної карбонової кислоти 23.7.The resulting phenol or thiophenol 23.4 is then reacted with dialkylbromoalkylphosphonate 23.5 to obtain ether or thioether compounds 23.6. The conditions for the alkylation of phenols and thiophenols are described above (Scheme 16). The ester groups present in product 23.6 are then hydrolyzed as described above to give the corresponding carboxylic acid 23.7.

Наприклад, 3-(4-гідроксифеніл)масляну кислоту 23.8, одержану, як описано у У. Мед. Спет., 1992, 35, 548, перетворюють на хлорид кислоти шляхом реакції з тіоніл хлоридом. Хлорид кислоти після цього піддають реакції з надлишковою кількістю етанол-аміаку для одержання аміду 23.9. Цю сполуку перетворюють на похідну трет-бутилдиметилсилілу 23.10 шляхом обробки трет-бутилхлородиметилсилану та імідазолу у дихлорометані. Одержаний в результаті амід 23.10 потім піддають серії реакцій, показаних на Схемі 13, з метою одержання на виході естеру 23.11. Десилілування шляхом обробки фторидом тетрабутиламонію у тетрагідрофурані після цього забезпечує фенол 23.12. Цю сполуку піддають реакції з діалкілбромоетилфосфонатом 23.13 (АІйпсп) та карбонатом калію у диметилформаміді при 80"С для одержання етеру 23.14. Гідроліз етерної групи шляхом обробки водно-метанольним гідроксидом літію після цього забезпечує карбонову кислоту 23.15.For example, 3-(4-hydroxyphenyl)butyric acid 23.8, obtained as described in U. Med. Spet., 1992, 35, 548, converted to acid chloride by reaction with thionyl chloride. The acid chloride is then reacted with an excess of ethanol-ammonia to obtain amide 23.9. This compound was converted to tert-butyldimethylsilyl derivative 23.10 by treatment with tert-butylchlorodimethylsilane and imidazole in dichloromethane. The resulting amide 23.10 is then subjected to a series of reactions shown in Scheme 13 to yield the ester 23.11. Desilylation by treatment with tetrabutylammonium fluoride in tetrahydrofuran then provides phenol 23.12. This compound is reacted with dialkylbromoethylphosphonate 23.13 (Alipsp) and potassium carbonate in dimethylformamide at 80°C to give the ether 23.14. Hydrolysis of the ether group by treatment with aqueous methanolic lithium hydroxide then provides the carboxylic acid 23.15.

Застосовуючи вищезгадані процедури, але з використанням замість аміду 23.9 інших гідрокси- або тіо- заміщених амідів 23.23.1 та/або інших бромоалкілфосфонатів 23.5, одержують відповідні продукти 23.7.Applying the aforementioned procedures, but using instead of amide 23.9 other hydroxy- or thio-substituted amides 23.23.1 and/or other bromoalkylphosphonates 23.5, the corresponding products 23.7 are obtained.

На Схемі 24 та 25 описано одержання карбонових кислот 9.1, у яких фосфонатний компонент є приєднаним до амінного компонента. У цій процедурі хлорометилтіазол 14.1 піддають реакції з діалкіламіноалкілфосфонатом 24.1 для одержання заміщеного аміну 24.2. Одержання амінів шляхом піддавання амінів реакції з алкілгалідами описано, наприклад, у публікації Сотргепепзіме ОгдапісSchemes 24 and 25 describe the preparation of carboxylic acids 9.1, in which the phosphonate component is attached to the amine component. In this procedure, chloromethylthiazole 14.1 is reacted with dialkylaminoalkylphosphonate 24.1 to give substituted amine 24.2. Preparation of amines by reacting amines with alkyl halides is described, for example, in the publication of Sotrgepepzime Ogdapis

Тгапвіоптаїйопв, бу В. С. І агоск, МОН, 1989, р. 397. Як правило, компоненти піддають реакції між ними у полярному розчиннику, такому, як алканол або диметилформамід та інші, для одержання на виході заміщеного аміну 24.2. Останню сполуку після цього перетворюють на карбонову кислоту 24.3 за допомогою серії реакцій, показаних на Схемі 14. Наприклад, хлорометилтіазол 14.1 піддають реакції при 50"С у розчині ацетонітрилу, що містить карбонат калію, з одним молярним еквівалентом діалкіламінометилфосфонату 24.4, одержаного, як описано у Віоогд. Спет., 2001, 29, 77, для одержання заміщеного аміну 24.5. Продукт після цього перетворюють, застосовуючи реакції, показані на Схемі 14, на карбонову кислоту 24.6.Tgapvioptaiyopv, bu V. S. I agosk, MON, 1989, p. 397. As a rule, the components are subjected to a reaction between them in a polar solvent, such as alkanol or dimethylformamide and others, to obtain the substituted amine 24.2 as an output. The latter compound is then converted to the carboxylic acid 24.3 by a series of reactions shown in Scheme 14. For example, chloromethylthiazole 14.1 is reacted at 50°C in a solution of acetonitrile containing potassium carbonate with one molar equivalent of dialkylaminomethylphosphonate 24.4, prepared as described in Viogd. Spect., 2001, 29, 77, to give the substituted amine 24.5 The product is then converted using the reactions shown in Scheme 14 to the carboxylic acid 24.6.

Застосовуючи вищезгадані процедури, але з використанням замість діалкіламіноетилфосфонатів 24.4 інших діалкіламіноалкілфосфонатів 24.1, одержують відповідні продукти 24.3.Applying the aforementioned procedures, but using instead of dialkylaminoethylphosphonates 24.4 other dialkylaminoalkylphosphonates 24.1, the corresponding products 24.3 are obtained.

Схема 25 пояснює одержання карбонових кислот 9.1, у яких фосфонатний компонент є приєднаним до амінного компонента за допомогою насиченого або ненасиченого алкільного ланцюга та фенільного кільця.Scheme 25 explains the preparation of carboxylic acids 9.1, in which the phosphonate component is attached to the amine component by means of a saturated or unsaturated alkyl chain and a phenyl ring.

У цій процедурі хлорометилтіазол 14.1 піддають реакції з аліламіном 25.1, застосовуючи описані вище процедури (Схема 24), для одержання аліл-(2-ізопропіл-тіазол-4-ілметил)-аміну 25.2. Естерамін після цього перетворюють за допомогою серії реакцій, показаних на Схемі 14, на метиловий естер 2-|З-аліл-3-(2- ізопропіл-тіазол-4-ілметил)-уреїдо|-З-метил-масляної кислоти 25.3. Цей матеріал з'єднують з діалкілбромо- заміщеним фенілфосфонатом 25.4 в умовах каталізованої паладієм реакції Хека для одержання з'єднаного продукту 25.5. З'єднання арилгалідів з олефінами за допомогою реакції Хека описано, наприклад, у Адмапсей Огдапіс Спетівігу, Бу Р. А. Сагеу апа А. У. бипабрего, Ріеєпит, 2001, р. 5ОЗІї.In this procedure, chloromethylthiazole 14.1 is reacted with allylamine 25.1 using the procedures described above (Scheme 24) to give allyl-(2-isopropyl-thiazol-4-ylmethyl)amine 25.2. Esteramine is then converted using a series of reactions shown in Scheme 14 to 2-|3-allyl-3-(2-isopropyl-thiazol-4-ylmethyl)-ureido|-3-methyl-butyric acid methyl ester 25.3. This material is combined with the dialkylbromo-substituted phenylphosphonate 25.4 under the palladium-catalyzed Heck reaction to give the combined product 25.5. The connection of aryl halides with olefins by means of Heck's reaction is described, for example, in Admapsey Ogdapis Spitivigu, Bu R. A. Sageu apa A. U. bipabrego, Rijepyt, 2001, p. 5OZii.

Арилбромід та олефін з'єднують у полярному розчиннику, такому, як диметилформамід або діоксан, у присутності паладієвого(0) каталізатора, такого, як тетракіс(трифенілфосфін)паладієвий(0) або паладієвий(іІї) каталізатор, такий, як ацетат паладію), і, необов'язково, у присутності основи, такої, як триетиламін або карбонат калію. Гідроліз метилового естеру, як описано вище, після цього дає на виході карбонову кислоту 25.6. Необов'язково подвійний зв'язок, присутній у продукті 25.6, відновлюють для одержання дигідро-аналога 25.7. Подвійний зв'язок відновлюють у присутності паладієвого каталізатора, такого, як, наприклад, 595 паладій на вугіллі, у розчиннику, такому, як метанол або етанол, для одержання продукту 25.7.The aryl bromide and olefin are coupled in a polar solvent such as dimethylformamide or dioxane in the presence of a palladium(0) catalyst such as tetrakis(triphenylphosphine)palladium(0) or a palladium(II) catalyst such as palladium acetate). and, optionally, in the presence of a base such as triethylamine or potassium carbonate. Hydrolysis of the methyl ester as described above then yields the carboxylic acid 25.6. Optionally, the double bond present in product 25.6 is reduced to give the dihydro-analog 25.7. The double bond is reduced in the presence of a palladium catalyst such as, for example, 595 palladium on carbon in a solvent such as methanol or ethanol to give product 25.7.

Наприклад, аліл-заміщену сечовину 25.3 піддають реакції з діалкіл 4-бромофенілфосфонатом 25.8, одержаним, як описано у У. Спет. бос, Реїкіп Тгап5.,1977, 2, 789 у присутності тетракіс(трифенілфосфін)паладію(0) та триетиламіну для одержання фосфонатного естеру 25.9. Гідроліз естеру, як описано вище, після цього забезпечує карбонову кислоту 25.10. Гідрогенізація, як описано вище, після цього забезпечує насичений аналог 25.11.For example, allyl-substituted urea 25.3 is reacted with dialkyl 4-bromophenylphosphonate 25.8, obtained as described in U. Spet. boss, Reykip Tgap5., 1977, 2, 789 in the presence of tetrakis(triphenylphosphine)palladium(0) and triethylamine to obtain phosphonate ester 25.9. Hydrolysis of the ester as described above then provides the carboxylic acid 25.10. Hydrogenation as described above then provides the saturated analog 25.11.

Застосовуючи вищезгадані процедури, але з використанням замість 4-бромофенілфосфонату 25.8 інших бромофенілфосфонатів 25.4, одержують відповідні продукти 25.6 та 25.7.Applying the above procedures, but using instead of 4-bromophenylphosphonate 25.8 other bromophenylphosphonates 25.4, the corresponding products 25.6 and 25.7 are obtained.

Схема 26 пояснює одержання карбонових кислот 11.1, у яких фосфонатний компонент є приєднаним до валінової підструктури. У цій процедурі метиловий естер 2-аміно-4-бромо-3-метил-масляної кислоти 26.1, одержаний, як описано у Патенті США 5,346,898, піддають реакції з хлороформатом, наприклад, 4- нітрофенілхлороформатом, для одержання активованої похідної 26.2, у якій Х є відщеплюваною групою.Scheme 26 explains the preparation of carboxylic acids 11.1, in which the phosphonate component is attached to the valine substructure. In this procedure, 2-amino-4-bromo-3-methyl-butyric acid methyl ester 26.1, prepared as described in US Patent 5,346,898, is reacted with a chloroformate, e.g., 4-nitrophenylchloroformate, to give the activated derivative 26.2, in which X is a split group.

Наприклад, аміноестер 26.1 піддають реакції з 4-нітрофенілхлороформатом у дихлорометані при 0"С, як описано у Ш.5. 5,484,801, для одержання продукту 26.2, у якому Х є 4-нітрофенокси. Останню сполуку піддають реакції з (2-ізопропіл-тіазол-4-ілметил)-метил-аміном 26.3, одержаним, як описано у ЦШ.5. 5,484,801, у присутності основи, такої, як триетиламін або диметиламінопіридин, в інертному розчиннику, такому, як дихлорометан або тетрагідрофуран, для одержання метилового естеру 4-бромо-2-(3-(2- ізопропіл-тіазол-4-ілметил)-3-метил-уреїдо|-З-метил-масляної кислоти 26.4. Бромо-сполуку 26.4 після цього окиснюють для одержання альдегіду 26.5. Окиснення бромо-сполук для одержання відповідних альдегідів описано вище (Схема 22). Згідно з типовою процедурою, бромо-сполуку нагрівають при 80"С у розчині диметилсульфоксиду, необов'язково у присутності солі срібла, такої як перхлорат срібла або тетрафтороборат срібла, як описано у 3). Ат. Спет. бос, 81, 4113, 1959, для одержання метилового естеру 2-І3-(2-ізопропіл-тіазол-4-ілметил)-3-метил-уреїдо|-З-метил-4-оксо-масляної кислоти 26.5. Альдегід потім піддають процедурі відновного амінування у присутності діалкіламіноалкілфосфонату 26.6 для одержання амінного продукту 26.7. Одержання амінів за допомогою реакцій відновного алкілування описано вище (Схема 22). Еквімолярну кількість альдегіду 26.5 та аміну 26.6 піддають реакції у присутності боровмісного відновника, такого, як, наприклад, триацетоксиборогідрид натрію, для одержання на виході аміну 26.7.For example, the amino ester 26.1 is reacted with 4-nitrophenyl chloroformate in dichloromethane at 0"C as described in Sh.5. 5,484,801 to give the product 26.2, in which X is 4-nitrophenoxy. The latter compound is reacted with (2-isopropyl-thiazole -4-ylmethyl)-methyl-amine 26.3 prepared as described in TSH.5. 5,484,801 in the presence of a base such as triethylamine or dimethylaminopyridine in an inert solvent such as dichloromethane or tetrahydrofuran to give the methyl ester 4- bromo-2-(3-(2-isopropyl-thiazol-4-ylmethyl)-3-methyl-ureido|-3-methyl-butyric acid 26.4. Bromo-compound 26.4 is then oxidized to obtain aldehyde 26.5. Oxidation of bromo-compounds to obtain the corresponding aldehydes described above (Scheme 22). According to a typical procedure, the bromo compound is heated at 80°C in a solution of dimethylsulfoxide, optionally in the presence of a silver salt such as silver perchlorate or silver tetrafluoroborate as described in 3). At. Spent boss, 81, 4113, 1959, for obtaining methyl ester of 2-I3-(2-isopropyl-thiazol-4-ylmethyl)-3-methyl-ureido|-3-methyl-4-oxo-butyric acid 26.5. The aldehyde is then subjected to a reductive amination procedure in the presence of dialkylaminoalkylphosphonate 26.6 to give the amine product 26.7. Preparation of amines using reductive alkylation reactions is described above (Scheme 22). Equimolar amounts of aldehyde 26.5 and amine 26.6 are reacted in the presence of a boron-containing reducing agent such as, for example, sodium triacetoxyborohydride to yield amine 26.7.

Метиловий естер після цього гідролізують, як описано вище, для одержання на виході карбонової кислоти 26.8.The methyl ester is then hydrolyzed as described above to yield the carboxylic acid 26.8.

Наприклад, метиловий естер 2-|3-(2-ізопропіл-тіазол-4-ілметил)-3-метил-уреїдо|-З-метил-4-оксо- масляної кислоти 26.5 піддають реакції з діалкіламіннетилфосфонатом 26.9 та ціаноборогідридом натрію для одержання амінного продукту 26.10. Метиловий естер після цього гідролізують, як описано вище для одержання на виході карбонової кислоти 26.11.For example, 2-|3-(2-isopropyl-thiazol-4-ylmethyl)-3-methyl-ureido|-3-methyl-4-oxo-butyric acid methyl ester 26.5 is reacted with dialkylamine methyl phosphonate 26.9 and sodium cyanoborohydride to obtain the amino of the product 26.10. The methyl ester is then hydrolyzed as described above to yield the carboxylic acid 26.11.

Застосовуючи вищезгадані процедури, але з використанням замість діалкіламіноетилфосфонату 26.9 інших аміноалкілфосфонатів 26.6, одержують відповідні продукти 26.8. В альтернативному варіанті бромо- заміщений метиловий естер 26.4 після цього піддають реакції з діалкілмеркаптоалкілфосфонатом 26.12 для одержання тіоетеру 26.13. Одержання тіоетерів шляхом реакції бромо-сполук з тіолами описано, наприклад, у Зупінеїйс Огдапіс Спетізігу, В. В. УУадпег, Н. 0. 7оок, УЛієу, 1953, р. 787. Реагенти комбінують у присутності придатної основи, такої, як гідроксид натрію, диметиламінопіридин, карбонат калію або цезію та інші, у полярному органічному розчиннику, такому, як диметилформамід або етанол, для одержання тіоетеру 26.13. Метиловий естер після цього гідролізують, як описано вище, для одержання на виході карбонової кислоти 26.14.Applying the above procedures, but using other aminoalkylphosphonates 26.6 instead of dialkylaminoethylphosphonate 26.9, the corresponding products 26.8 are obtained. Alternatively, bromo-substituted methyl ester 26.4 is then reacted with dialkyl mercaptoalkylphosphonate 26.12 to give thioether 26.13. The preparation of thioethers by the reaction of bromo-compounds with thiols is described, for example, in Zupineiys Ogdapis Spetizig, V. V. UUadpeg, N. 0. 7ook, Ulyeu, 1953, p. 787. The reagents are combined in the presence of a suitable base, such as sodium hydroxide , dimethylaminopyridine, potassium or cesium carbonate and others, in a polar organic solvent, such as dimethylformamide or ethanol, to obtain thioether 26.13. The methyl ester is then hydrolyzed as described above to yield the carboxylic acid 26.14.

Наприклад, бромо-сполуку 26.4 піддають реакції з діалкілмеркаптоетилфосфонатом 26.15, одержання якого описано у А!йзві. У. Спет., 43,1123,1990, у розчині диметилформаміду у присутності карбонату цезію для одержання тіоетерного продукту 26.16. Метиловий естер після цього гідролізують, як описано вище, для одержання на виході карбонової кислоти 26.17.For example, bromo compound 26.4 is reacted with dialkylmercaptoethylphosphonate 26.15, the preparation of which is described in A!izv. U. Spet., 43, 1123, 1990, in a solution of dimethylformamide in the presence of cesium carbonate to obtain the thioether product 26.16. The methyl ester is then hydrolyzed as described above to yield the carboxylic acid 26.17.

Застосовуючи вищезгадані процедури, але з використанням замість діалкілмеркаптоетилфосфонату 26.15 інших меркаптоалкілфосфонатів 26.12, одержують відповідні продукти 26.14.Applying the above procedures, but using instead of dialkylmercaptoethylphosphonate 26.15 other mercaptoalkylphosphonates 26.12, the corresponding products 26.14 are obtained.

Схема 22Scheme 22

СупиSoups

А х (сем «А Др виш тонн ще, що йсссссс вй ЯК Кос ви я во ГУ. їхA x (sem "A Dr vish ton more, what ysssss vy YAK Kos you I in GU. them

А вел Чан А ме Ж. сом сіре іо мною яті ДО аб Межа у | жк о же ди я Ме у Ав у ЙО Ме к Ц пе МеA vel Chan A me Zh. som gray io me yati DO ab Mezha u | zhk o zhe di i Me u Av u YO Me k Ts pe Me

Я м М лодююе І р: у ВО Ви УМ. ус рол Х. вОМРЮКОНЯХ Кт і ке і зл Удю ме і - во ри 8 Сех шко ау ЗНА ННН: ЗД В'ЮБРЮМСНЯI m M lodyuue I r: u VO You UM. us rol H. vOMRYUKONYAH Kt i ke i zl Udyu me i - vo ry 8 Seh shko au ZNA NNN: ZD VYUBRYUMSNYA

Фоми Ру т щу Й свою не Мн р х гла хх о гав БеThomas Ru t schu And his not Mn r h gla xx o hav Be

КД прое 7 ТАК Я сожь звонок ДЕ гл ме Хо нн В ахKD proe 7 YES I sing the call DE gl me Ho nn V ah

ДА мав НН ееDA had NN ee

ФИОБАОМСНЯМН мл ЗFIOBAOMSNYAMN ml Z

Шорхехах ї поту кв вас ти Ме спіттжShorhekhah and potu kv you you Me spittzh

СЕ в (вооіе Їй о:SE in (vooie Her about:

Ями зуби вом руч пр сах Че зу "Мк во Де в виб МК н -7 при тв емPit teeth vom ruch pr sah Che zu "Mk vo De v vyb MK n -7 pri tv em

Зрикляз 7 ме ме сб не т менZriklyaz 7 me me sb not t men

Вк НАКОАКОЙ, дсодж шен ММ бу лаоме а А У А за ме Ма ма МУ ме у в. (ВСЮ ОМСНяМнь ГО о нотрдиек пеня ОВ В комаVk NAKOAKOY, dsoj shen MM bu laome a A U A za me Ma ma MU me u v. (ALL OMSNyaMn GO o notrdiek penya OV In coma

МО (в'євнОоКсНоя й ї зла М ме ме ге Ме у 4-Й, ссоонMO (vievnOoksNoya and i zla M me me me ge Me in the 4th, ssoon

ВИеРівюН НН Ж в ЧеVIEREVIUN NN Zh in Che

Понкхад З мя іон он рен ій 8 саке Ме спи ет ще,Ponkhad Z mya ion on ren iy 8 sake Me sleep still,

ИНА 2218 о и ШИ їй М сINA 2218 o i SHY her M p

ТЯ К-Т й оо овен шк шк сою за ре тнв 222 Че ме меTYA K-T and oo ram shk shk soyu for re tnv 222 Che me me

Су це в -- ВОМ АВ М оо пиовРІНОНУх В щИThis is in -- VOM AV M oo piovRINONUh V schy

Фе вв оїFe vvoi

Єхемки 23Yehemka 23

Стій цеStop it

Хо ще по овHo still on the ov

Вк паші ар поніч» що й СК же свй зар хв ши Се вс фе; ке хн в в яти суткоме 2 хе ва Чи був а зазVk pashi ar night" what and SK same svy zar hv shi Se all fe; ke khn v vyati sutkome 2 kheva Was it a zaz

Ме 7285 ме поноючеу КЗ ек в Ме с. Мол Е; ОН сс С ї м ї ме в речи отже НН З ддндтюнон ме за га?Me 7285 me ponoycheu KZ ek in Me s. Mol E; ОН ss Си миме в рече, therefore NN Z ddndtyunon me for ha?

Жеряклах е її ї ча трон неон ша пли -- г: ЯZheryaklah is her cha tron neon sha pli -- g: I

Ії пнкнняж ХУ іній г піль. дя ноя томат я аж е5лі ме ри ак и пе ме оц 0 (В'ОМКсНонах т КА ли воєн р мак щи КМ. оома зах оо МВ енIi pnkniazh HU inii g pil. thank you tomato I already e5li me ry ak i pe me ots 0 (V'OMKsNonah t KA ly voen r mak schi KM. ooma zah oo MV en

ЗОМ зи ох 23.12ZOM z oh 23.12

Ме Же и зро а Ж ох» ке КАК окон кн оре ; оиеРІНонMe Zhe i zro a Z oh»ke KAK okon knore; OieRINon

НДО зле заля іема ЯNGO zle zalya iema Ya

Ск . МеSk. Me

Ме 8 (в'єзРІЮКСНоуМНе Хе мер ти мету ФНаРЮЦОВ» -бда вл Я- дн спосо. 341 заMe 8 (vyezRIYUKSNouMNe He mer ti metu FNaRYUTSOV" -bda wl Ya- dn sposo. 341 for

Ме мер нановоMe mayor anew

ВАМ им. СОМ та ртVAM named after SOM and RT

ЗмAmendment

ЯПриклахI tried

Ме й я ; МеMe and I; Me

Ав. ЗОвРОЖЮНеННо з . ер сСроряоють і сви І А нь -л5 ча 245Av. Confused with . er sSroryayut and svi I A n -l5 cha 245

Ме й ме 7 Ї ФеРЮКОТЬ ов ун ивоюн зав ЗкMe and me 7 Y FeRYUKOT ov un ivoyun zk

Я7хема 25Ya7hema 25

СпоSp

Ме зи МНе ї Е чу омBetween MNe and E chu om

ЛК ан ВК фс щл 252 --- ВНLK an VK fs schl 252 --- VN

З от до те |З ви ше он мети ги Їй с по спFrom ot to te

Д-й «Я. она Шк ТК Я. ллоюмеMr. "I. she Shk TK Ya. lloyume

Ще "Ме 25 м хе й г рою цій рабою ме р В те пю Ов меч Я нн ця всемMore "Me 25 m he and playing this slave me r V te pyu Ov sword I nn tia vesme

Щ- ЖК М осот МОЖ М. оон зва ї с вл б 2А, за ме Че меShch- ZhK M osot MOZ M. oon zva i s slv b 2A, za me Che me

ПрккслахPrkkslah

ШИ в, еконоAI in, econo

Ме з Я Н ї ну с ДрMe z I N i nu s Dr

ЖК Ж Ж. зсооме ве щ с ЙодZhK Zh Zh. zsoome vesh s Yod

З А ва й СИМ «М. усОома 54 У Ме ці її 253 258 бо ме пет РОКО В ще е | АЖ І речи онов за у в. у що сбZ A va and SIM "M. usOoma 54 In Me these her 253 258 bo me pet ROKO V still e | AJ And things onov for y v. at what Sat

Ле т й щи а 4Summer 4

К-т мK-t m

А (1 щ уЙокоонA (1 st uYokoon

Ме ї зало Че злі й/уежя 26Me i zalo Che zli i/uezhya 26

Спо ее ро на СОМ у І її АвSpo ee ro on SOM in I sya Av

Ін уюме ву мет ве ЦІ ре й гро ни А к- М Ше зва зва ан а ро Ам -- писвевюксніха | че - зала т мч, ме т С і х меч й вуст ше своме іовіонснамння | ї мо й йо дез " це | Вюванютоті меру ме сн.In organization vu met ve TSI re y grony A k- M She zva zva an a ro Am -- pisvevyuksniha | che - zala t mch, me t s ikh sword and vust she svome iovionsnamnnya | it's mo and yo dez " this | Vyuvanyutoti meru me sn.

БАХ, сою Ме а щи ДЯ юн зву і о йме гл м А зе ро снувкенмюююютв Кесноченоють ну зBAH, soyu Me a schi DIA young call and o yme gl m A ze ro snuvkenmyuyuyuutv Kesnochenoyut nu z

КТ й окон . в 25 БекіочоьеіюююнтхCT scan and windows. in 25 Bekiochoyeiuyuyunth

Прокона 1Window 1

Ж в. жк. мо р Мо у меж а МеSame in residential area mo r Mo u mezh a Me

КК А, ооо ЖК М, сою у: сн у вини о у ме аеиснафінот» г ме ща о ов хвлю ЯНаМНІСНов РОКОМKK A, LLC ZHK M, soyu y: sleep of guilt o u me aeisnafinot" g place o ov hvlyu YNaMNISNov ROKOM

Ме мкMe mk

А ден гне ІAnd the day is coming I

СНеМНІСНоюРОнОВNUMEROUS NEW RONOVS

БлBl

Взаємні перетворення фосфонатів В-зв'язок-РІОХОВ')2, В-зв'язок-РІОХОВ'ДОН) та В-зв'язок-Interconversions of phosphonates B-bond-RIOHOV')2, B-bond-RIOHOV'DON) and B-bond-

РІФОХОН)».RIFOKHON)".

На Схемах 1-26 описано одержання фосфонатних естерів загальної структури В-зв'язок-Р(ІОХОВ)», у яких групи В", структури яких визначаються у Структурній формулі 1, можуть бути однаковими або різними.Schemes 1-26 describe the preparation of phosphonate esters of the general structure B-bond-P(IOHOV)", in which the groups B", the structures of which are defined in Structural formula 1, can be the same or different.

Групи В! приєднані до фосфонатних естерів 1-7 або до їх прекурсорів, можуть бути змінені з застосуванням загальноприйнятих хімічних перетворень. Реакції взаємного перетворення фосфонатів пояснюються на Схемі 27. Група А на Схемі 27 представляє підструктуру, до якої є приєднаним замісник зв'язок-Р(ІФОХОВ')»2, або у сполуках 1-7, або у їх прекурсорах. Група В! може бути змінена з застосуванням описаних нижче процедур, або у сполуках-прекурсорах, або в естерах 1-7. Способи, які застосовують для перетворення даного фосфонату, залежать від характеристик замісника В'. Одержання та гідроліз фосфонатних естерів описано у публікації Огдапіс Рпозрпогиз Сотрошпаз, с. М. Козоїароїї, І. Мавіг, едв,Group B! attached to phosphonate esters 1-7 or to their precursors, can be changed using conventional chemical transformations. Phosphonate interconversion reactions are explained in Scheme 27. Group A in Scheme 27 represents the substructure to which the bond-P(IFOHOV')'2 substituent is attached, either in compounds 1-7 or in their precursors. Group B! can be modified using the procedures described below, either in the precursor compounds or in the esters 1-7. The methods used to convert this phosphonate depend on the characteristics of the B' substituent. Preparation and hydrolysis of phosphonate esters is described in the publication Ogdapis Rpozrpogiz Sotroshpaz, p. M. Kozoiaroii, I. Mavig, edv,

УМієу, 1976, р. 9.UMieu, 1976, p. 9.

Перетворення фосфонатного діестеру 27.1 на відповідний фосфонатний моноестер 27.2 (Схема 27,Conversion of phosphonate diester 27.1 to the corresponding phosphonate monoester 27.2 (Scheme 27,

Реакція 1) здійснюють багатьма способами. Наприклад, естер 27.1, у якому В' є аралкільною групою,Reaction 1) is carried out in many ways. For example, ester 27.1, in which B' is an aralkyl group,

такою, як бензил, перетворюють на моноестерну сполуку 27.2 шляхом реакції з третинною органічною основою, такою, як діазабіциклооктан (ВАВСО) або хінуклідин, як описано у .). Огуд. Спет., 1995, 60, 2946.such as benzyl, is converted to the monoester compound 27.2 by reaction with a tertiary organic base such as diazabicyclooctane (BAVCO) or quinuclidine as described in .). Ogud Spec., 1995, 60, 2946.

Реакцію здійснюють в інертному вуглеводневому розчиннику, такому, як толуол або ксилол, при приблизно 11026. Перетворення діестеру 27.1, у якому В' є арильною групою, такою, як феніл, або алкенільною групою, такою, як аліл, на моноестер 27.2 здійснюють шляхом обробки естеру 27.1 основою, такою, як водний гідроксид натрію в ацетонітрилі або гідроксид літію у водному тетрагідрофурані. Фосфонатні діестери 27.1, у яких одна з груп В' є аралкілом, таким, як бензил, а інша є алкілом, перетворюють на моноестери 27.2, у яких А є алкілом, шляхом гідрогенізації, наприклад, застосовуючи каталізатор паладій на вугіллі. Фосфонатні діестери, у яких обидві групи В' є алкенілом, таким, як аліл, перетворюють на моноестер 27.2, у якому В' є алкенілом, шляхом обробки хлоротрис(трифенілфосфін)родієм (каталізатором Вілкінсона) у водному етанолі при дефлегмації, необов'язково у присутності діазабіциклооктану, наприклад, застосовуючи процедуру, описану у У. Огд. Спет., 38 3224 1973, для розщеплення алілкарбоксилатів.The reaction is carried out in an inert hydrocarbon solvent such as toluene or xylene at about 11026. The conversion of diester 27.1 in which B' is an aryl group such as phenyl or an alkenyl group such as allyl to monoester 27.2 is carried out by treatment of ester 27.1 with a base such as aqueous sodium hydroxide in acetonitrile or lithium hydroxide in aqueous tetrahydrofuran. Phosphonate diesters 27.1, in which one of the B' groups is an aralkyl, such as benzyl, and the other is alkyl, are converted to monoesters 27.2, in which A is alkyl, by hydrogenation, for example, using a palladium-on-charcoal catalyst. Phosphonate diesters in which both B' groups are alkenyl, such as allyl, are converted to monoester 27.2 in which B' is alkenyl by treatment with chlorotris(triphenylphosphine)rhodium (Wilkinson's catalyst) in aqueous ethanol under reflux, optionally in presence of diazabicyclooctane, for example, using the procedure described in U. Ogd. Spet., 38 3224 1973, for splitting allyl carboxylates.

Перетворення фосфонатного діестеру 27.1 або фосфонатного моноестеру 27.2 на відповідну фосфонову кислоту 27.3 (Схема 27, Реакції 2 та 3) здійснюють шляхом реакції діестеру або моноестеру з триметилсилілбромідом, як описано у У. Спет. бос, Спет. Сотт., 739, 1979. Реакцію здійснюють в інертному розчиннику, такому, як, наприклад, дихлорометан, необов'язково у присутності силілуючого агента, такого, як біс(триметилсиліл)утрифтороацетамід, при навколишній температурі. Фосфонатний моноестер 27.2, у якому В' є аралкілом, таким, як бензил, перетворюють на відповідну фосфонову кислоту 27.3 шляхом гідрогенізації над паладієвим каталізатором, або шляхом обробки хлористим воднем в етерному розчиннику, такому, як діоксан. Фосфонатний моноестер 27.2, у якому В! є алкенілом, таким, як, наприклад, аліл, перетворюють на фосфонову кислоту 27.3 шляхом реакції з каталізатором Вілкінсона у водному органічному розчиннику, наприклад, у 1595 водному ацетонітрилі, або у водному етанолі, наприклад, застосовуючи процедуру, описану у НеМм. Спіт. Асіа., 68, 618, 1985. Каталізований паладієм гідрогеноліз фосфонатних естерів 27.1, у яких В! є бензилом, описано у У. Огд. Спет., 24,434, 1959.Conversion of phosphonate diester 27.1 or phosphonate monoester 27.2 to the corresponding phosphonic acid 27.3 (Scheme 27, Reactions 2 and 3) is carried out by reacting the diester or monoester with trimethylsilyl bromide, as described in U. Spet. boss, speth Sott., 739, 1979. The reaction is carried out in an inert solvent, such as, for example, dichloromethane, optionally in the presence of a silylating agent, such as bis(trimethylsilyl)utrifluoroacetamide, at ambient temperature. The phosphonate monoester 27.2, in which B' is an aralkyl such as benzyl, is converted to the corresponding phosphonic acid 27.3 by hydrogenation over a palladium catalyst, or by treatment with hydrogen chloride in an ethereal solvent such as dioxane. Phosphonate monoester 27.2, in which B! is an alkenyl, such as, for example, allyl, is converted to phosphonic acid 27.3 by reaction with a Wilkinson catalyst in an aqueous organic solvent, such as aqueous acetonitrile 1595, or in aqueous ethanol, such as using the procedure described in NeMm. Sleep Asia., 68, 618, 1985. Palladium-catalyzed hydrogenolysis of phosphonate esters 27.1, in which B! is benzyl, described in U. Ogd. Spet., 24,434, 1959.

Каталізований платиною гідрогеноліз фосфонатних естерів 27.1, у яких В' є фенілом, описано у у. Атег.Platinum-catalyzed hydrogenolysis of phosphonate esters 27.1, in which B' is phenyl, is described in Ateg.

Спет. бос, 78,2336,1956.Spent boss, 78,2336,1956.

Перетворення фосфонатного моноестеру 27.2 на фосфонатний діестер 27.1 (Схема 27, Реакція 4), у якому нововведена В! група є алкілом, аралкілом, галоалкілом, таким як хлороетил, або аралкіл, здійснюють шляхом багатьох реакцій, у яких субстрат 27.2 піддають реакції з гідрокси-сполукою В'ОН у присутності зв'язувального агента. Придатними зв'язувальними агентами є ті, які застосовують для одержання карбоксилатних естерів, і до них належить карбодиімід, такий, як дициклогексилкарбодиімід, і в цьому разі реакцію в оптимальному варіанті здійснюють в основному органічному розчиннику, такому, як піридин, або (бензотриазол-1-ілокси)трипіролідинофосфонійгексафторофосфат (РУВОР, 5ідта), і в цьому разі реакцію здійснюють у полярному розчиннику, такому, як диметилформамід, у присутності третинної органічної основи, такої, як дізопропілетиламін, або Аапніо!-2 (АїІапсп), і в цьому разі реакцію здійснюють в основному розчиннику, такому, як піридин, у присутності триарилфосфіну, такого, як трифенілфосфін. В альтернативному варіанті перетворення фосфонатного моноестеру 27.2 на діестер 27.1 здійснюють шляхом застосування реакції Міцунобу, як описано вище (Схема 16). Субстрат піддають реакції з гідрокси- сполукою В'ОН, у присутності діетилазодикарбоксилату та триарилфосфіну, такого, як трифенілфосфін. В альтернативному варіанті фосфонатний моноестер 27.2 перетворюють на фосфонатний діестер 27.1, у якому включена група В' є алкенілом або аралкілом, шляхом реакції моноестеру з галідом В'Вг, у якому В! є алкенілом або аралкілом. Реакцію алкілування здійснюють у полярному органічному розчиннику, такому, як диметилформамід або ацетонітрил, у присутності основи, такої, як карбонат цезію. В альтернативному варіанті фосфонатний моноестер перетворюють на фосфонатний діестер шляхом двоетапної процедури.Conversion of phosphonate monoester 27.2 to phosphonate diester 27.1 (Scheme 27, Reaction 4), in which the newly introduced B! group is alkyl, aralkyl, haloalkyl, such as chloroethyl, or aralkyl, is carried out by many reactions in which the substrate 27.2 is reacted with a hydroxy compound B'OH in the presence of a coupling agent. Suitable coupling agents are those used to prepare carboxylate esters and include a carbodiimide such as dicyclohexylcarbodiimide, in which case the reaction is preferably carried out in a basic organic solvent such as pyridine or (benzotriazole-1 -yloxy)tripyrrolidinophosphonium hexafluorophosphate (RUVOR, 5idta), and in this case the reaction is carried out in a polar solvent, such as dimethylformamide, in the presence of a tertiary organic base, such as diisopropylethylamine, or Aapnio!-2 (AlIapsp), and in this case the reaction carried out in a basic solvent such as pyridine in the presence of a triarylphosphine such as triphenylphosphine. Alternatively, conversion of phosphonate monoester 27.2 to diester 27.1 is carried out by applying the Mitsunobu reaction as described above (Scheme 16). The substrate is reacted with the hydroxy compound B'OH in the presence of diethylazodicarboxylate and a triarylphosphine such as triphenylphosphine. Alternatively, the phosphonate monoester 27.2 is converted to the phosphonate diester 27.1, in which the incorporated group B' is alkenyl or aralkyl, by reacting the monoester with the halide B'Bg, in which B! is alkenyl or aralkyl. The alkylation reaction is carried out in a polar organic solvent such as dimethylformamide or acetonitrile in the presence of a base such as cesium carbonate. Alternatively, the phosphonate monoester is converted to a phosphonate diester by a two-step procedure.

На першому етапі фосфонатний моноестер 27.2 перетворюють на хлоро-аналог ВРІФООВ ОСІ шляхом реакції з тіонілхлоридом або оксалілхлоридом та іншими подібними сполуками, як описано у публікаціїIn the first step, the phosphonate monoester 27.2 is converted into a chloro-analogue of VRIFOOV OSI by reaction with thionyl chloride or oxalyl chloride and other similar compounds, as described in the publication

Огдапіс Рпозрпогиз Сотрошцпав, с. М. Козоіарої, І. Мавіг, єдв, УМієу, 1976, р. 17, і одержаний таким чином продукт ВРІФХОВОСІЇ після цього піддають реакції з гідрокси-сполукою В'ОН у присутності основи, такої, як триетиламін, для одержання фосфонатного діестеру 27.1.Ogdapis Rpozrpogiz Sotroshcpav, village M. Kozoiaroi, I. Mavig, edv, UMieu, 1976, p. 17, and the VRIPHHOVOSIA product obtained in this way is then subjected to a reaction with the hydroxy compound В'OH in the presence of a base such as triethylamine to obtain phosphonate diester 27.1.

Фосфонову кислоту В-зв'язок-Р(ІОДОН)2 перетворюють на фосфонатний моноестер ВРІФХОВ'ХОН) (Схема 27, Реакція 5) за допомогою способів, описаних вище для одержання фосфонатного діестеру В- зв'язок-РІОХОВ')» 27.1, за винятком того, що при цьому застосовують лише одну молярну пропорцію компонента В'ОН або В'Вг.The phosphonic acid B-bond-P(IODO)2 is converted into the phosphonate monoester VRIPHHOV'HON) (Scheme 27, Reaction 5) using the methods described above for the preparation of the phosphonate diester B-bond-RIOHOV')" 27.1, except that only one molar proportion of the component B'OH or B'Bh is used.

Фосфонову кислоту В-зв'язок-Р(ІОДОН)» 27.3 перетворюють на фосфонатний діестер В-зв'язок-Phosphonic acid B-bond-P(IODONE)" 27.3 is converted into a phosphonate diester B-bond-

Р(ІФХОВ)» 27 1 (Схема 27, Реакція б) шляхом реакції приєднання з гідрокси-сполукою ВІСН у присутності зв'язувального агента, такого, як АїйапНпісІ-2 (Аїдгісн), та трифенілфосфіну. Реакцію здійснюють в основному розчиннику, такому, як піридин. В альтернативному варіанті фосфонові кислоти 273 перетворюють на фосфонові естери 27.1, у яких В' є арилом, за допомогою реакції приєднання з застосуванням, наприклад, дициклогексилкарбодиіміду у піридині при приблизно 70"С. В альтернативному варіанті фосфонові кислоти 27.3 перетворюють на фосфонові естери 27.1, у яких В' є алкенілом, за допомогою реакції алкілування. Фосфонову кислоту піддають реакції з алкенілбромідом В'Вг у полярному органічному розчиннику, такому, як розчин ацетонітрилу, при температурі дефлегмації у присутності основи, такої, як карбонат цезію, для одержання фосфонового естеру 27.1.P(IFHOV)" 27 1 (Scheme 27, Reaction b) by addition reaction with the hydroxy compound VISN in the presence of a coupling agent, such as AljapHpisI-2 (Aidhisn), and triphenylphosphine. The reaction is carried out in the main solvent, such as pyridine. Alternatively, phosphonic acids 273 are converted to phosphonic esters 27.1, in which B' is aryl, by an addition reaction using, for example, dicyclohexylcarbodiimide in pyridine at about 70°C. Alternatively, phosphonic acids 27.3 are converted to phosphonic esters 27.1, in of which B' is alkenyl, by means of an alkylation reaction. The phosphonic acid is reacted with the alkenyl bromide B'Bg in a polar organic solvent such as acetonitrile solution at reflux temperature in the presence of a base such as cesium carbonate to give the phosphonic ester 27.1.

Схема 26Scheme 26

Приклад2 е (А'ОМРОХСНОЮВН Ме --- 5. «ДА ою 285 "А нн 2649 ме звлв о АExample 2 e (A'OMROKHSNOYUVN Me --- 5. "DA oyu 285 "A nn 2649 me zlvl o A

Ки Коптіюковт» -6-иат «бух М. соснKy Koptiyukovt" -6-iat "bukh M. pine

ТА,AND,

ВІСНОРІОКОВ 2 2617VISNORIOKOV 2 2617

Схема 27 о вай--воОді! ше св Ваіпю--К ОВ! ьв Он и 212 і ; 2 ще вчій-НОвИ птн ВАЛК-К-ООНScheme 27 about wai--voOdi! what St. Vaipyu--K OV! в He and 212 and ; 2 more teaching-NEWS friday VALK-K-UN

Ов! Он 4 27,3 о з о влилй-К-ОВ! ення вчлю-в-Он он он 2712 27.3 о дно дення ВАВ он Ов! 212 27 р 5 оOh! He 4 27.3 o z o vlyly-K-OV! inclusion-in-On on on 2712 27.3 on the day of the day VAV on Ov! 212 27 r 5 o

ВО нн ль Вар НСОВ!VO nn l Var NSOV!

ОН онON ON

РІК 22YEAR 22

Кв оKv o

Влюк-в-ОН шен в-нк-яЗоВ он Он! 274 24Vlyuk-v-ON shen v-nk-yaZoV on On! 274 24

Загальна застосовність способів включення фосфонатних замісників.General applicability of methods of incorporating phosphonate substituents.

Процедури, описані вище для перетворення різних функціональних груп на фосфонатні компоненти є широко застосовуваними. Наприклад, вищеописані способи включення фосфонатних груп у фенілаланіновий компонент, з відповідними модифікаціями, відомими спеціалістам у даній галузі, можуть бути застосовані для включення фосфонатних груп у сполуки тіазолу 1.5, 9.1 та 11.1 і для одержання фосфонатних естерів 3. Так само, вищеописані способи включення фосфонатних груп у сполуки тіазолу 1.5, 9.1 та 11.1, з відповідними модифікаціями, відомими спеціалістам у даній галузі, можуть бути застосовані для включення фосфонатних груп у фенілаланінові проміжні сполуки 4.1 та одержання сполук 3.The procedures described above for the conversion of various functional groups to phosphonate components are widely used. For example, the above-described methods of incorporating phosphonate groups into the phenylalanine component, with appropriate modifications known to those skilled in the art, can be applied to incorporate phosphonate groups into thiazole compounds 1.5, 9.1, and 11.1 and to obtain phosphonate esters 3. Likewise, the above-described methods of incorporating phosphonate groups in thiazole compounds 1.5, 9.1, and 11.1, with appropriate modifications known to those skilled in the art, can be applied to incorporate phosphonate groups into phenylalanine intermediates 4.1 and yield compounds 3.

Фосфонатні естери 1-7, які включають карбаматні компоненти.Phosphonate esters 1-7, which include carbamate components.

Фосфонатні естери 1-7, у яких ВСО або ВЗСО групи формально походять від карбоновокислотних синтонів 14-16,19, 21, 22, 25, 34, 51 або 52, як показано у Структурних формулах 2а, 25 та 2с, містять карбаматний компонент. Одержання карбаматів описано у публікаціях Сотргепепзіме Огдапіс РипсійопаїPhosphonate esters 1-7, in which the BCO or BZCO groups are formally derived from carboxylic acid synthons 14-16, 19, 21, 22, 25, 34, 51 or 52, as shown in Structural formulas 2a, 25 and 2c, contain a carbamate component. The preparation of carbamates is described in the publications of Sotrgepepzime Ogdapis Rypsiyopai

Стор Тгапзіоптаїйоп5, А. В. КаїпігКку, єд., Регдатоп, 1995, Мої. 6, р. 4161, та Огдапіс ЕБипсійопа! СторPage Tgapzioptaiyop5, A. V. KaipigKku, ed., Regdatop, 1995, Moi. 6, p. 4161, and Ogdapis EBypsiyopa! Page

Ргерагаїйопв, Бу 5. В. Запаїег апа Му. Каго, Асадетіс Ргезг5, 1986, р. 2601.Rgeragaiyopv, Bu 5. V. Zapaieg apa Mu. Kago, Asadetis Rgezg5, 1986, p. 2601.

Схема 28 пояснює різні способи, завдяки яким синтезують карбаматний зв'язок. Як показано на Схемі 28, у загальній реакції з утворенням карбаматів карбінол 28.1 перетворюють на активовану похідну 28.2, у якій Їм є відщеплюваною групою, такою, як гало, імідазоліл, бензтриазоліл та інші, як описано нижче.Scheme 28 explains the various methods by which a carbamate bond is synthesized. As shown in Scheme 28, in a general carbamate reaction, carbinol 28.1 is converted to an activated derivative 28.2 in which Ym is a leaving group such as halo, imidazolyl, benztriazolyl, and others, as described below.

Активовану похідну 28.2 після цього піддають реакції з аміном 28.3 для одержання карбаматного продукту 28.4. У Прикладах 1-7 на Схемі 28 описано способи, якими здійснюють загальну реакцію. Приклади 8-10 пояснюють альтернативні способи одержання карбаматів.Activated derivative 28.2 is then reacted with amine 28.3 to obtain carbamate product 28.4. Examples 1-7 in Scheme 28 describe the methods by which the general reaction is carried out. Examples 8-10 explain alternative methods of obtaining carbamates.

Схема 28, Приклад 1, пояснює одержання карбаматів із застосуванням хлороформілової похідної карбінолу 28.5. У цій процедурі карбінол 28.5 піддають реакції з фосгеном в інертному розчиннику, такому, як толуол, при приблизно 0"С, як описано у Ого. буп. СоїІ. Мої. 3, 167, 1965, або з рівноцінним реагентом, таким, як трихлорометоксихлороформат, як описано у Огд. Зуп. СоїЇ. Мої. 6, 715, 1988, для одержання хлороформату 28.6. Останню сполуку після цього піддають реакції з амінним компонентом 28.3 у присутності органічної або неорганічної основи для одержання карбамату 28.7. Наприклад, сполуку хлпороформілу 28.6 піддають реакції з аміном 28.3 у змішуваному з водою розчиннику, такому, як тетрагідрофуран, у присутності водного гідроксиду натрію, як описано у Ого. буп. СоїІ. Мої. 3,167, 1965, для одержання на виході карбамату 28.7. В альтернативному варіанті реакцію здійснюють у дихлорометані у присутності органічної основи, такої, як дізопропілетиламін або диметиламінопіридин.Scheme 28, Example 1, explains the preparation of carbamates using the chloroformyl derivative of carbinol 28.5. In this procedure carbinol 28.5 is reacted with phosgene in an inert solvent such as toluene at about 0°C as described in Ogo. bup. SoiI. Moi. 3, 167, 1965, or with an equivalent reagent such as trichloromethoxychloroformate , as described in Ogd. Zup. Soyi. Moi. 6, 715, 1988, to obtain the chloroformate 28.6. The latter compound is then reacted with the amine component 28.3 in the presence of an organic or inorganic base to obtain the carbamate 28.7. For example, the chloroformyl compound 28.6 is subjected to reaction with amine 28.3 in a water-miscible solvent such as tetrahydrofuran in the presence of aqueous sodium hydroxide, as described in Ogo. bup. SoiI. Moi. 3,167, 1965, to yield the carbamate 28.7. Alternatively, the reaction is carried out in dichloromethane in the presence of an organic base such as diisopropylethylamine or dimethylaminopyridine.

На Схемі 28, Приклад 2, показано реакцію сполуки хлороформату 28.6 з імідазолом 28.7 для одержання імідазоліду 28.8. Імідазолідний продукт після цього піддають реакції з аміном 28.3 для одержання на виході карбамату 28.7. Одержання імідазоліду здійснюють в апротонному розчиннику, такому, як дихлорометан, при 0"С, і одержання карбамату здійснюють у подібному розчиннику при навколишній температурі, необов'язково у присутності основи, такої, як диметиламінопіридин, як описано у у. Мед. Спет., 1989, 32, 357. На Схемі 28, Приклад 3, показано реакцію хлороформату 28.6 з активованою гідроксильною сполукою В'ОН для одержання на виході змішаного карбонатного естеру 28.10. Реакцію здійснюють в інертному органічному розчиннику, такому, як етер або дихлорометан, у присутності основи, такої, як дициклогексиламін або триетиламін. Гідроксильний компонент А'ОН вибирають із групи сполук 28.19-28.24, показаних на Схемі 28, та подібних до них сполук. Наприклад, якщо компонент В'ОН є гідроксибензтриазолом 28.19, М-гідроксисукцинімідом 28.20 або пентахлорофенолом 28.21, то змішаний карбонат 28.10 одержують шляхом реакції хлороформату з гідроксильною сполукою в етерному розчиннику у присутності дициклогексиламіну, як описано у Сап. У. Спет., 1982, 60, 976. Подібну реакцію, в якій компонент А"ОН є пентафторофенолом 28.22 або 2-гідроксипіридином 28.23, здійснюють в етерному розчиннику у присутності триетиламіну, як описано у Зуп., 1986, 303, апа Спет. Вег. 118, 468, 1985.Scheme 28, Example 2, shows the reaction of chloroformate compound 28.6 with imidazole 28.7 to obtain imidazolide 28.8. The imidazolide product is then reacted with the amine 28.3 to give the carbamate 28.7 as a yield. The preparation of the imidazolide is carried out in an aprotic solvent, such as dichloromethane, at 0"C, and the preparation of the carbamate is carried out in a similar solvent at ambient temperature, optionally in the presence of a base, such as dimethylaminopyridine, as described in U. Med. Spec., 1989, 32, 357. Scheme 28, Example 3 shows the reaction of chloroformate 28.6 with an activated hydroxyl compound B'OH to give the mixed carbonate ester 28.10 as a starting material.The reaction is carried out in an inert organic solvent such as ether or dichloromethane in the presence of a base , such as dicyclohexylamine or triethylamine. The hydroxyl component A'OH is selected from the group of compounds 28.19-28.24 shown in Scheme 28 and similar compounds. For example, if the component B'OH is hydroxybenztriazole 28.19, M-hydroxysuccinimide 28.20, or pentachlorophenol 28.21 , then the mixed carbonate 28.10 is prepared by reacting chloroformate with a hydroxyl compound in an ethereal solvent in the presence of dicyclohexylamine as described in Sap. U. Spet., 1982, 60, 976. A similar reaction, in which the A"OH component is pentafluorophenol 28.22 or 2-hydroxypyridine 28.23, is carried out in an ether solvent in the presence of triethylamine, as described in Zup., 1986, 303, apa Spet. Veg. 118, 468, 1985.

Схема 28, Приклад 4, пояснює одержання карбаматів, у яких застосовують алкілоксикарбонілімідазол 28.8. У цій процедурі карбінол 28.5 піддають реакції з еквімолярною кількістю карбонілдиіїмідазолу 28.11 для одержання проміжної сполуки 28.8. Реакцію здійснюють в апротонному органічному розчиннику, такому, як дихлорометан або тетрагідрофуран. Ацилоксиіїмідазол 28.8 після цього піддають реакції з еквімолярною кількістю аміну В'МНг для одержання карбамату 28.7. Реакцію здійснюють в апротонному органічному розчиннику, такому, як дихлорометан, як описано у Теї. Гей., 42, 2001, 5227, для одержання карбамату 28.7.Scheme 28, Example 4, explains the preparation of carbamates using alkyloxycarbonylimidazole 28.8. In this procedure, carbinol 28.5 is reacted with an equimolar amount of carbonyldiimidazole 28.11 to give intermediate 28.8. The reaction is carried out in an aprotic organic solvent, such as dichloromethane or tetrahydrofuran. Acyloxyimidazole 28.8 is then reacted with an equimolar amount of amine B'MHg to obtain carbamate 28.7. The reaction is carried out in an aprotic organic solvent, such as dichloromethane, as described in Thea. Hey., 42, 2001, 5227, for obtaining carbamate 28.7.

Схема 28, Приклад 5, пояснює одержання карбаматів за допомогою проміжного алкоксикарбонілбензтриазолу 28.13. У цій процедурі карбінол ВОН піддають реакції при навколишній температурі з еквімолярною кількістю карбонілхлориду бензтриазолу 28.12 для одержання алкоксикарбонільного продукту 28.13. Реакцію здійснюють в органічному розчиннику, такому, як бензол або толуол, у присутності третинного органічного аміну, такого, як триетиламін, як описано у буп., 1977, 704.Scheme 28, Example 5, explains the preparation of carbamates with the help of intermediate alkoxycarbonylbenztriazole 28.13. In this procedure, carbinol BOH is reacted at ambient temperature with an equimolar amount of benztriazole carbonyl chloride 28.12 to give the alkoxycarbonyl product 28.13. The reaction is carried out in an organic solvent, such as benzene or toluene, in the presence of a tertiary organic amine, such as triethylamine, as described in Bup., 1977, 704.

Цей продукт після цього піддають реакції з аміном В'МНа для одержання карбамату 28.7. Реакцію здійснюють у толуолі або етанолі при температурі від навколишньої до приблизно 80"С, як описано у 5уп., 1977, 704.This product is then subjected to a reaction with amine B'MNa to obtain carbamate 28.7. The reaction is carried out in toluene or ethanol at a temperature from ambient to approximately 80"C, as described in 5up., 1977, 704.

Схема 28, Приклад 6, пояснює одержання карбаматів, при якому карбонат (В"О)2СО, 28.14, піддають реакції з карбінолом 28.5 для одержання проміжного алкілоксикарбонілу 28.15. Останній реагент після цього піддають реакції з аміном А'"МНг для одержання карбамату 28.7. Процедуру, в якій реагент 28.15 походить від гідроксибензтриазол 28.19, описано у публікації Зупіпезіз, 1993, 908; процедуру, в якій реагент 28.15 походить від М-гідроксисукциніміду 28.20, описано у Теї. Гейн., 1992, 2781; процедуру, в якій реагент 28.15 походить від 2-гідроксипіридину 28.23, описано у Теї. Гей., 1991, 4251; процедуру, в якій реагент 28.15 походить від 4-нітрофенолу 28.24, описано у Зуп. 1993, 103. Реакцію між еквімолярними кількостями карбінолу ВОН та карбонату 28.14, здійснюють в інертному органічному розчиннику при навколишній температурі.Scheme 28, Example 6, explains the preparation of carbamates, in which carbonate (B"O)2CO, 28.14, is reacted with carbinol 28.5 to obtain intermediate alkyloxycarbonyl 28.15. The latter reagent is then reacted with amine A'"MHg to obtain carbamate 28.7. The procedure in which reagent 28.15 is derived from hydroxybenztriazole 28.19 is described in the publication Zupipeziz, 1993, 908; a procedure in which reagent 28.15 is derived from M-hydroxysuccinimide 28.20 is described in Thea. Hein., 1992, 2781; a procedure in which reagent 28.15 is derived from 2-hydroxypyridine 28.23 is described in Thea. Hey., 1991, 4251; the procedure in which reagent 28.15 is derived from 4-nitrophenol 28.24 is described in Ref. 1993, 103. The reaction between equimolar amounts of carbinol VOH and carbonate 28.14 is carried out in an inert organic solvent at ambient temperature.

Схема 28, Приклад 7, пояснює одержання карбаматів із алкоксикарбонілазидів 28.16. У цій процедурі, алкілхлороформат 28.6 піддають реакції з азидом, наприклад, азид натрію, для одержання азиду алкоксикарбонілу 28.16. Останню сполуку після цього піддають реакції з еквімолярною кількістю амінуScheme 28, Example 7, explains the preparation of carbamates from alkoxycarbonyl azides 28.16. In this procedure, the alkyl chloroformate 28.6 is reacted with an azide, such as sodium azide, to give the alkoxycarbonyl azide 28.16. The latter compound is then reacted with an equimolar amount of amine

А'МНг для одержання карбамату 28.7. Реакцію здійснюють при навколишній температурі у полярному апротонному розчиннику, такому, як диметилсульфоксид, наприклад, як описано у 5уп., 1982, 404.A'MNh for obtaining carbamate 28.7. The reaction is carried out at ambient temperature in a polar aprotic solvent, such as dimethylsulfoxide, for example, as described in 5up., 1982, 404.

Схема 28, Приклад 8, пояснює одержання карбаматів за допомогою реакції між карбінолом ВОН та хлороформіловою похідною аміну. У цій процедурі, яку описано у Зупіпеїййс Огдапіс Спетівігу, В. В. УУадпег,Scheme 28, Example 8, explains the preparation of carbamates by the reaction between carbinol BOH and a chloroformyl derivative of an amine. In this procedure, which is described in Zupipeiiys Ogdapis Spitivig, V. V. UUadpeg,

Н. 0. 2свок, УМієу, 1953, р. 647, реагенти комбінують при навколишній температурі в апротонному розчиннику, такому, як ацетонітрил, у присутності основи, такої, як триетиламін, для одержання карбамату 28.7. Схема 28, Приклад 9, пояснює одержання карбаматів за допомогою реакції між карбінолом ВОН та ізоціанатом 28.18. У цій процедурі, яку описано у Зупінеїййс Огдапіс Спетівігу, А. В. УУадпег, Н. 0. 2оок,N. 0. 2svok, UMieu, 1953, p. 647, the reagents are combined at ambient temperature in an aprotic solvent such as acetonitrile in the presence of a base such as triethylamine to obtain carbamate 28.7. Scheme 28, Example 9, explains the preparation of carbamates by the reaction between carbinol VOH and isocyanate 28.18. In this procedure, which is described in Zupineiiys Ogdapis Spetivigu, A. V. UUadpeg, N. 0. 2ook,

УЛієу, 1953, р. 645, реагенти комбінують при навколишній температурі в апротонному розчиннику, такому, як етер або дихлорометан та інші, для одержання карбамату 28.7.ULieu, 1953, p. 645, the reagents are combined at ambient temperature in an aprotic solvent such as ether or dichloromethane and others to obtain carbamate 28.7.

Схема 28, Приклад 10 пояснює одержання карбаматів за допомогою реакції між карбінолом ВОН та аміном В'МНУ. У цій процедурі, яку описано у Спет. І ей. 1972, 373, реагенти комбінують при навколишній температурі в апротонному органічному розчиннику, такому, як тетрагідрофуран, у присутності третинної основи, такої, як триетиламін, та селену. Через розчин пропускають оксид вуглецю і реакцію продовжують для одержання карбамату 28.7.Scheme 28, Example 10 explains the preparation of carbamates by means of the reaction between the carbinol VON and the amine B'MNU. In this procedure, which is described in Spet. And hey. 1972, 373, the reagents are combined at ambient temperature in an aprotic organic solvent such as tetrahydrofuran in the presence of a tertiary base such as triethylamine and selenium. Carbon monoxide is passed through the solution and the reaction is continued to obtain carbamate 28.7.

Сзючя 28Szyuchya 28

Зясальна пжаквіхZyasalna pjakvih

Денне Робому Ж у. НОСОННЯ ям 252 а ноDenne Roboma Zh u. CARRYING pits 252 a no

Прохлядкcleaning

Про бно НОбб -ЙНН посохик рен вх г хе тег, ІAbout bno NObb -YNN staff ren vh g he tag, I

ФО ворення ВОбОЮ Юна. ЯМ восоюч 8 зяя О зва ва БлYuna's FO vorenia WOBOYU. Yam vosoyuch 8 zyaya O zva va Bl

Фу др Во я ворот бе У ВОСОМНЕFu dr Vo i gate be U VOSOMNE

Х яв. тва вла тва дл тюX manifest your power is yours

Ф ша го ню восоння ша б ва а влF sha ho nyu vosonnya sha b va a vl

Масу хмMasu hmm

Ко дом о п С кт, досомна зая 2832 свизс ува влKo dom o p S kt, dosomna zaya 2832 svizs uva str

Фо вовк ВскО вороді - Й ою ВосоМНЕ 2в5 845 вла 83 281 пенFo vok VskO vorodi - Y oyu VosoMNE 2v5 845 vla 83 281 pen

КО ворення НОСОФ сннннею дорос восенния зв; зає даль ла3 2 це дон Ко вОоСОМНнА 5 ядра 0KO vorenia NOSOF snnnneyu doros osenniya zv; zaye dal la3 2 ce don Ko vOOSOMNnA 5 kernels 0

ФО Вом--дєти КОБОКНА 2в8 хвАе 275 пове со воромни ах зл о а о ГУ ні оч яна Сг Сер? во с г би у я Фр Ка - 5, 28195 в зл вл 28.23 звFO Vom--children KOBOKNA 2v8 minAe 275 pove so voromny ah zl o a o GU ni och yana Sg Ser? vos g bi u i Fr Ka - 5, 28195 in zl wl 28.23 zv

Одержання фосфонатних проміжних сполук б та 7 з фосфонатними компонентами, включеними у групу В-СООН та ВЗСООН.Preparation of phosphonate intermediate compounds b and 7 with phosphonate components included in the B-COOH and VZCOOH group.

Хімічні перетворення, описані на Схемах 1-28, пояснюють одержання сполук 1-5, у яких фосфонатноестерний компонент є приєднаним до тіазольної підструктури (Схеми 1-3, 9-10 та 11-12), фенілаланінового компонента (Схеми 4-6) та бензильного компонента (Схеми 7-8).The chemical transformations described in Schemes 1-28 explain the preparation of compounds 1-5, in which the phosphonate ester component is attached to the thiazole substructure (Schemes 1-3, 9-10 and 11-12), the phenylalanine component (Schemes 4-6) and of the benzylic component (Schemes 7-8).

Різні хімічні способи, які застосовують для одержання фосфонатних груп з відповідними модифікаціями, відомими спеціалістам у даній галузі можуть бути застосовані для включення фосфонатноестерних груп у сполуки ВСООН та ВЗСООН, як визначено у Структурних формулах 2а, 2Ь та 2с. Одержані в результаті фосфонат-вмісні аналоги, позначені як АВР2СООН та ВЗаСООН, після цього, з застосуванням описаних вище процедур, можуть бути застосовані в одержанні сполук 6 та 7. Процедури, які вимагаються для включення фосфонат-вмісних аналогів В2СООН та ВЗСООН, є такими, як описані вище (Схеми 4, 5, та 28) для включення компонентів В2СО та ВЗСО.Various chemical methods used to obtain phosphonate groups with appropriate modifications, known to those skilled in the art, can be used to incorporate phosphonate ester groups into the compounds ВСООН and ВЗСООН, as defined in Structural Formulas 2a, 2b, and 2c. The resulting phosphonate-containing analogues, designated as АВР2СООН and БЗаСООН, can then, using the procedures described above, be used to prepare compounds 6 and 7. The procedures required to incorporate the phosphonate-containing analogues of Б2СООН and ВЗАСООН are as follows. as described above (Schemes 4, 5, and 28) to incorporate the B2CO and BZCO components.

Індинавір-подібні фосфонатні інгібітори протеази (ІІ РРІ)Indinavir-like phosphonate protease inhibitors (II PPIs)

Одержання проміжних фосфонатних естерів 1-24.Preparation of intermediate phosphonate esters 1-24.

Структури проміжних фосфонатних естерів від 1 до 22 та структури компонентних груп В', В", ВУ, ВУ,Structures of intermediate phosphonate esters from 1 to 22 and structures of component groups B', B", VU, VU,

В", Х та Х згідно з цим винаходом показано у Структурних формулах 1-3. Структури компонентів ВгАВЗМН показано у Структурній формулі 4; структури амінних компонентів В'ЯНСН(ВУСОМНА показано як структури А1-А16 у Структурній формулі 4. Структури груп ВХСН» показано у Структурній формулі 5, а структури компонентів В'СбО пояснюються у Структурній формулі б. Структури компонентівB", X and X according to this invention are shown in Structural Formulas 1-3. The structures of the BgAVZMN components are shown in Structural Formula 4; the structures of the amine components VYANSN(VUSOMNA) are shown as structures A1-A16 in Structural Formula 4. The structures of the VCHSN" groups is shown in Structural Formula 5, and the structures of the B'SbO components are explained in Structural Formula b. Structures of the components

А'ЯНСН(ВУСООН показано у Структурній формулі 10.A'YANSN(VUSOON) is shown in Structural Formula 10.

Конкретні стереоіїзомери деяких структур показано у Структурних формулах 1-10; однак усі стереоіїзомери застосовують у синтезі сполук з 1 по 24. Наступні хімічні модифікації сполук з 1 по 24, як описано авторами, дозволяють здійснювати синтез кінцевих сполук згідно з цим винаходом.Specific stereoisomers of some structures are shown in Structural Formulas 1-10; however, all stereoisomers are used in the synthesis of compounds 1 through 24. The following chemical modifications of compounds 1 through 24, as described by the authors, allow the synthesis of the final compounds according to the present invention.

Проміжні сполуки з 1 по 24 включають фосфонатний компонент (В'О)2Р(О), з'єднаний з ядром за допомогою змінної зв'язувальної групи, позначеної, як "зв'язок' у приєднаних структурах. Структурні формули 7,9 та 9 пояснюють приклади зв'язувальних груп, присутніх у структурах 1-24.Intermediates 1 to 24 comprise a phosphonate moiety (B'O)2P(O) linked to the nucleus by a variable linking group, denoted as 'bond' in the attached structures. Structural formulas 7,9 and 9 illustrate examples of linking groups present in structures 1-24.

Схеми 1-207 пояснюють синтез проміжних фосфонатних сполук згідно з цим винаходом, 1-22, та проміжних сполук, необхідних для їх синтезу. Одержання фосфонатних естерів 23 та 24, при якому фосфонатний компонент включають в одну з груп В, ВЗ, В», В!? або В", також описується нижче. У сполуках 2, 6, 23 та 24, у яких дві групи мають однакову Структурну формулу 4, вказано, що ці групи можуть бути незалежними або ідентичними.Schemes 1-207 illustrate the synthesis of the phosphonate intermediates of this invention, 1-22, and the intermediates required for their synthesis. Preparation of phosphonate esters 23 and 24, in which the phosphonate component is included in one of the groups B, BZ, B», B!? or B" is also described below. In compounds 2, 6, 23 and 24, in which two groups have the same Structural Formula 4, it is indicated that these groups may be independent or identical.

Єтруктунна формула Є щ р щ и х в ї ї їз ї їх рух » ще и дщеEtruktunna formula E sh r s h i h i iz i iz i i r mohvi » more and more

М, я 5 1 2.M, I 5 1 2.

І з Ук щ св й не й М В. ре НН чи «да пе В ВВ ШІ в виш повен а АК мит ення!And from the Uksh sv and not the MV re NN or "da pe VVV SHI in the higher authority of the AK customs!"

Кедфеюковт» а з ме дну мно Зекеюдовт»Kedfeyukovt" and from me dnu mno Zekeyudovt"

Го ж б Й й й Х й ; пе М М ЖЕGo zh b Y y y Х y ; pe M M SAME

Ні й. ж В АКА зв сте ж ГЕ 5 те х ж рей -и Соя вовни АХА, оонджтвт їй я зи а Е й йNo and same V AKA zste same GE 5 same x rey -y Soy wool AHA, oonzhtvt her I zi a E y y

АК АК ким їй ві Й фуснтРЮМОМЬ а 7AK AK kim her vi Y fusntRYUMOM a 7

В! - Н, алкіл, галоалкіл, алкеніл, аралкіл, арилIN! - H, alkyl, haloalkyl, alkenyl, aralkyl, aryl

Ви - СН(СНЗз)з; СН2СЕ»; СНСеНа(СНз)-2; СНгСеНа(СНз)» 2,6You are СН(СНЗз)з; СН2СЕ"; SNSeNa(CH3)-2; SNgSeNa(SNz)" 2.6

Структурна формула Х т пог у онStructural formula X t pog u on

Я ки дин ВВКРОЦОВ І; й я Тї бе т нИ ї І т Х. Ай вх АЛ, ад щі ги ве В й ї ту о п що он Х ні о х С евYa ky din VVKROTSOV I; y i Ti be t nY y I t H. Ai vh AL, ad shchi gy ve V y y tu o p what he H ni o h S ev

Кв ВО Гор о удтнетокова, я ху ана че. дек Ме Я 9 о ня я; 0 МНН РОКОВтх тKv VO Hor o udtnetokova, I hu ana che. dec Me I 9 o nya i; 0 INN ROKOVth vol

Ме: т . ; -ої ИН РІКОВ а Сеетюкоюьь х 7 доих «ХК те ясй Ж жеє о те г в Іа у ви й за 14 т т мо" он ух пий ХА же пе В КД с ша ледь х ж Кі де ЗаMe: t. ; -oi IN RIKOV a Seetyukoyu x 7 doih "ХК te yasy J zhye o te g v Ia u vy y za 14 t t mo" he uh pyi HA zhe pe V KD s sha le kh zh Ki de Za

Сояєвюковть ; те і в - он ях он ве ИНА й й ер ВВ РІК» се ше шо 3уSoyaevyukovt; te i v - he yah he ve INA y y er BB YEAR" se she sho 3u

В!" - феніл, алкілB!" - phenyl, alkyl

В! - Н, алкіл, галоалкіл, алкеніл, аралкіл, арилIN! - H, alkyl, haloalkyl, alkenyl, aralkyl, aryl

В - СН(СНЗз)з; СНеСЕ»з; СНоСеНа(СНз)-2; СНгСеНз(СНвз)» 2,6B - СН(СНЗ3)з; SneSE»z; СНоСеНа(СН3)-2; SNgSeNz(SNvz)» 2.6

ВО - морфоліно або метоксиVO - morpholino or methoxy

Струєтеряв формежа 5. веStrueteryav formezha 5th century

Х я «в'євчомвих,X I "Vievchomvyh,

Ку о Є 7 Й А тд, н з й у ! С р оновечоною ве -е х ж г во ди т Ж ак вк 18 а ку о йKu o E 7 Y A td, n z y u ! S r updated ve -e x zh h wo di t Z ak wk 18 a ku o y

Дмочо я иDmocho I and

У й но В: во он с ще до оно ГА удччикРІокови ши - Г ще Я. М й 0 КЗ о те о зе оЇвже пи мет НК де 28 хх е з явно де етос Кожен вжонокх жк 5 а ов даечдях гр оюРІЮНК ХЕ тео реU y no V: vo on s even before it HA udchchykRIokovy shi - G sce Y. M y 0 KZ o te o ze oYivzhe pi met NK de 28 xx e z clearly de ethos Each vzhonokkh zhk 5 a ov daechdyah gr oyuRIIUNK ХЕ teo re

Щи й о дяк з ов й 23 вне М.А ваннах щі х апе 23 а - фосфонат-вмісний ВХShchi y o dyak z ov y 23 vne M.A vannah shchi x ape 23 a - phosphonate-containing VX

В! - Н, алкіл, галоалкіл, алкеніл, аралкіл, арилIN! - H, alkyl, haloalkyl, alkenyl, aralkyl, aryl

В - С(СНз)з; СНаСЕз; СНгСеНаСНз)-2; СНгСеНз(СнНз)» 2,6B - C(CH3)z; SNaSEz; CHgSeNaCHz)-2; СНгСеНз(СнНз)» 2.6

ВВ х алкіл, СНгеБОгСНІС(СНІІ» 5О2СНІСНг СОМ», СНегЗе Нв, імідаз-4-илметил, СНаМНАс, СНгМНСОСсЕ зBB x alkyl, SNheBOgSNIS(SNII» 5O2SNISNg SOM», SNegZe Hv, imidaz-4-ylmethyl, СНаМНАс, СНгМНСОССЕ with

В? х морфоліно; алкокси.IN? x morpholino; Alkoxy

В!" - феніл, алкілB!" - phenyl, alkyl

Х, Х - 5, прямий зв'язокX, X - 5, direct connection

Структурна формула 4 Структури компонентів ВАВЗМНStructural formula 4 Structures of components of VAVZMN

НН сх, венху Один вНН сх, венху Odin c

ПЕ нм А, Мч лу сич сю ко хекнсМму ше паб ді 2 да да у ще че, вав ча а яз ги ра р меню йо 0. щ- тав. З аз о-е ех Й се чор сь ябтре Ям в дв да Ак ям інд ве ре; Й зPE nm A. Z az o-e eh Y se chor sy yabtre Yam v dv da Ak yam ind ve re; And with

Ак | св а еко ле векAk | sv a eco le vek

Це ше Я вв дій ло ян я де пс ямавня зр ру пити наш: ша нишеОчНщО; вчу оспукруки й хв о;This she I vv did lo yan I de ps yamavnya zr ru drink our: sha nisheOchNshO; I learn slang and min o;

Й хвою вх А А. ді при має а « Шоу но тооую ще Я Кк. ту он ди на. КА ж зе ян го ТО укY hvoi vh A A. di pri has a " Show no tooyuu still I Kk. tu he di na. KA zhe ze yang go TO uk

Зою Хелен ще ве А «ла маZoya Helen is still in A "la ma".

ГКІ зу охGKI from oh

Нако им, тк і оленя 3 рр аа в каNako im, tk and deer 3 yr aa in ka

Структурна формула 5. Структури груп В'ХСН».Structural formula 5. Structures of groups В'ХСН".

ду соdo so

НОВСНЬ -8. алкіл 8 сне 24 25 26 уеНЕ тн ДО УТ 27 Не 2в Не 2NOVSN -8. Alkyl 8 sne 24 25 26 uENE tn TO UT 27 No 2c No 2

Ма М -М У щ Гл гли виш со н Но 8 сто нео 2! зо зов зов Зос зов с-я М та; ув; (3 в В; шеMa M -M U sh Gl gli vysh so n No 8 sto neo 2! zo zov zov Zos zov s-i M ta; uv; (3 in B; sh

НО 0 ню вою зо збе зо зо зовBUT 0 nyu voy z zbe z z zov

ЛХЗ-е» нос зіLHZ-e" nose with

У - Н, ОС»Н5, ОСНоСенН5, МеО, (МеО)», (МеО)з, СН2СНгОН, ОН, На, СМ, РИ, ОСНгО, ОСНОРІU - H, OS»H5, OSNoSenH5, MeO, (MeO)», (MeO)z, СН2СНгОН, ОН, Na, СМ, РИ, OSНгО, OSNORI

Структурна формула 6. Структури ої Ше В'ЄСО компоненте ва ваStructural formula 6. Structures of ШЕШЕСО components

В'ОСО «алкіл ОСО ше Су 32 зз заV'OSO "Alkyl OSO is Su 32 zz for

Суруктурня фармуля 7. Прюклано ж'ягевяаненх груй й п тяж отийсножюКОть вних, я й Ж т Їх т й рерюють АЖ КоStructural formula 7. Pryuklano zhagevyaanenh gruy and p pyazh otiysnozhyuKOt vnih, i and Zh t Their t and rereruyut AJ Ko

С І: и ї2 ж В вчи Аля песню Я ОК ото Кз 9 ше оожові очнеS I: и и2 ж В учи Аля песню Я OK ото Kz 9 ше оожове очне

Ме 14 ц ре я -о «в'ядРіЮюнс фа ій КЯ а вдову» я те явне сбвню б реве їв в г ве ве вони я ша ун деMe 14 tsre i - about "vyadRiJuuns fa iy KYA a widow" I the obvious reality b reve ate in g ve ve they I sha un de

ПОЛЕ укоси дитя ї ДО енивювюють їз? ія,FIELD Slopes of the child i TO envious driving? and I,

ЯЄсурукіурек фермуло З. З ркстюрву зв'язуваханях гру в х я оон, ЗІ и: Я снеосниеююютть п ость РЮНОЮЬ т о: ков УАYaesurukiurek fermulo Z. Z rkstyurvu vyzauvahnyah gru v h i oon, ZI y: I sneosnieyuyuyutt post RYUNOYUU t o: kov UA

С в с ви «Мі щі «М А Ре вору й що и: в вони з ХНА А х «КА рдаюютю КЛ еттвнеють т В КЛІ у шк Я оф» я в х сн ря м зла шк в. мес: З снжвєнуРЮКОМ» зе ї - Ко ердюь х ох з ї ЗЕ ве АК мете вої АХ мене с І-ї ї тS v s y "Mi schi "M A Re voru and what i: v they with HNA A x "KA rdayyutyu KL ettvneyut t V KLI u shk Ya of" i v h snrya m evil shk v. Mes: Z zzhvenuRYUKOM" ze y - Ko erdyu h ohh z y ZE ve AK mete voi AH me s I-i y t

Я дв шиI am two

Її ? що он ситно он т Ж ння яв КК До Шо . й у 6 1 Дртееноючеюют» сх дю ОО код снаноКонь іль пеHer ? that he satisfactorily on t Zhnia yav KK Do Sho . и у 6 1 Drteenoyucheyuyut" сх du OO code snanoKon il pe

І: х Н з М посомновювов "у се в пн ярI: x N with M questioned "in se v pn yar

Нй УЛ А ве ди ху їла їггоуктурна формули 9. Прнелохе зк'юзувальних груп ій м (ВРЮ уNew UL A vedi kh ila iggoucturna formula 9. Pronelohe of connecting groups i m (VRYU u

М уч Ї веM uch Y ve

АКА ла и пе ї яAKA la i pe i i

ЗК. 6 подо КУ Кз ї з я в і в р й о БЕZK 6 podo KU Kz i z i v i v r y o BE

І йомв п х о т не во пити уAnd yomv p h o t not vo drink u

Кк З ча к) Зх 0 ваш; ) т о о ле з ж. ц4 Й ЙKk Z cha k) Zh 0 your; ) t o o le with w. ts4 Y Y

Тк ОКО їз ви ман ЕН ОНР ЮК ї2о Ме те з х б, « он те "пІснрвОосНа ОКОTk OKO iz vi man EN ONR YUK i2o Me te z h b, « on te "pIsnrvOosNa OKO

ЦІ н «АХ з. ух обунайTSI n "AH z. oh subscribe

І-І і22I-I and 22

Елруктурка формула 10. Струкауом комвольитів СИStructural formula 10. Structure of komvolites SI

Моб НО ит в ново де як ня. Я що Ав ВН;Mob BUT go to a new place. I that Av VN;

Хе МН; І Н тяєка с се са се ок шила: не ши а ц св: ще нич и й дян й 1 й | "у з а Векоої в. вевкої чу бів сн ой не, оон с ва зр сгувн я ря Вари у а, ну кме чт,He MN; I N tyaeka s se sa se ok sila: not shi a ts sv: still nich i i dyan y 1 y | "u z a Vekooi v. vevkoi chu biv sn oy ne, oon s va zr sguvn ya rya Vary u a, well kme cht,

ХесуОМе сх спі сла -е резHesuOMe skh spi sla -e rez

ЖК. «нсResidential complex "n.s

Ома оOma o

Захист реактивних замісників.Protection of reactive substituents.

Залежно від застосовуваних умов реакції, може бути необхідним захист певних реактивних замісників від небажаних реакцій шляхом захисту перед описом послідовності та захист замісників після нього, згідно зі знаннями, відомими спеціалістам у даній галузі. Захист та депротекція функціональних груп є описаними, наприклад, іп Ргоїесіїме Сптоирз іп Огдапіс 5упіпевів, Бу Т.М. Сстгеепе апа Р.С.М У/иїв, УМієу, Зесопа Еайоп 1990. Реактивні замісники, які можуть бути захищені, показано на супровідних схемах, наприклад, (ОНІ,Depending on the reaction conditions used, it may be necessary to protect certain reactive substituents from undesired reactions by deprotection before sequence description and protection of substituents after, according to knowledge known to those skilled in the art. Protection and deprotection of functional groups are described, for example, by Rgoyesiime Sptoirz ip Ogdapis 5upipeviv, Bu T.M. Sstgeepe apa R.S.M U/yiv, UMieu, Zesopa Eayop 1990. Reactive substituents that can be protected are shown in the accompanying diagrams, for example (THEY,

ІЗНІ.OUTSIDE

Одержання фосфонатноестерних проміжних сполук 1, у яких Х є прямим зв'язком.Preparation of phosphonate ester intermediate compounds 1, in which X is a direct bond.

Проміжні фосфонатні естери 71, у яких група А є приєднаною до аміноіїнданольного компонента, одержують, як показано на Схемах 1 та 2.Intermediate phosphonate esters 71, in which the A group is attached to the aminoindanol component, are prepared as shown in Schemes 1 and 2.

У цій процедурі пропіонову кислоту 1.1 або її активовану похідну піддають реакції з похідною аміномоінданолу 1.2, у якій замісник А є або групою зв'язок-Р(ІФОХОВ/)», або прекурсором, таким, як (ОНІ,In this procedure, propionic acid 1.1 or its activated derivative is reacted with an aminoindanol derivative 1.2, in which the substituent A is either a linkage group -P(IFOHOH/)" or a precursor such as (OHI,

ІЗНІ, ІМНІ, Вг, для одержання аміду 1.3. Одержання похідних аміноінданолу 1.2 описано на Схемах 133 - 137.IZNI, IMNI, Vg, for obtaining amide 1.3. The preparation of aminoindanol derivatives 1.2 is described in Schemes 133 - 137.

Одержання амідів з карбонових кислот та похідних описано, наприклад, у Огдапіс Бипсійопа! СторThe production of amides from carboxylic acids and derivatives is described, for example, in Ogdapis Bipsiyopa! Page

Ргерагайопвз, Бу 5.А.Запаїйег апа Му. Каго, Асадетіс Ргезвз, 1968, р.274. Карбонову кислоту піддають реакції з аміном у присутності активуючого агента, такого, як, наприклад, дициклогексилкарбодиіїмід або діізопропілкарбодиімід, необов'язково у присутності, наприклад, гідроксибензтриазолу, у непротонному розчиннику, такому, як, наприклад, піридин, ОМЕ або дихлорометан, для одержання аміду.Rgeragayopvz, Bu 5.A. Zapaiyeg apa Mu. Kago, Asadetis Rgezvs, 1968, p. 274. The carboxylic acid is reacted with an amine in the presence of an activating agent such as, for example, dicyclohexylcarbodiimide or diisopropylcarbodiimide, optionally in the presence of, for example, hydroxybenztriazole, in an aprotic solvent such as, for example, pyridine, OME, or dichloromethane to give the amide .

В альтернативному варіанті карбонову кислоту спочатку перетворюють на активовану похідну, таку, як хлорид або ангідрид кислоти, а потім піддають реакції з аміном, у присутності органічної основи, такої, як, наприклад, піридин, для одержання аміду.Alternatively, the carboxylic acid is first converted to an activated derivative, such as an acid chloride or anhydride, and then reacted with an amine in the presence of an organic base, such as, for example, pyridine, to produce an amide.

Перетворення карбонової кислоти на відповідний хлорид кислоти здійснюють шляхом обробки карбонової кислоти реагентом, таким, як, наприклад, тіонілхлорид або оксалілхлорид в інертному органічному розчиннику, такому, як дихлорометан.The conversion of the carboxylic acid to the corresponding acid chloride is carried out by treating the carboxylic acid with a reagent such as, for example, thionyl chloride or oxalyl chloride in an inert organic solvent such as dichloromethane.

В оптимальному варіанті карбонову кислоту 1.1 піддають реакції з еквімолярною кількістю аміну 1.2 у присутності дициклогексилкарбодиіміду та гідроксибензтриазолу в апротонному розчиннику, такому, як, наприклад, тетрагідрофуран, приблизно при навколишній температурі з метою одержання амідного продукту 1.3. Амід після цього піддають реакції з 2-(5)гліцидилтозилатом 1.4 або його еквівалентом, таким, як, наприклад, 2-(5) гліцидил р-нітробензолсульфонат, як описано у Теї Гей., 35, 673, 1994.In the optimal version, the carboxylic acid 1.1 is reacted with an equimolar amount of the amine 1.2 in the presence of dicyclohexylcarbodiimide and hydroxybenztriazole in an aprotic solvent, such as, for example, tetrahydrofuran, at approximately ambient temperature in order to obtain the amide product 1.3. The amide is then reacted with 2-(5)glycidyltosylate 1.4 or its equivalent, such as, for example, 2-(5)glycidyl p-nitrobenzenesulfonate, as described in Thea Gay., 35, 673, 1994.

Для здійснення реакції амід 1.3 спочатку перетворюють на с-аніон шляхом обробки сильною основою, такою, як, наприклад, гідрид натрію, трет-бутоксид калію та інші. Аніон після цього піддають реакції з епоксидом 1.4 або еквівалентом, як описано вище, в інертному розчиннику, такому, як, наприклад, диметилформамід, діоксан та інші. Реакцію здійснюють при температурі від 07С до -1007С для одержання на виході алкілованого продукту 1.5. В оптимальному варіанті еквімолярні кількості аміду 1.3 та епоксиду 1.4 розчиняють у тетрагідрофурані при приблизно -50"С і додають невелику надлишкову кількість гексаметилдисилілазиду літію, як (описано у М/О 9612492 та Теї. Іей., 35, 673, 1994). Температуру підвищують до приблизно -257"С для здійснення стереоселективного алкілування та перетворення на епоксид 1.5. Одержаний таким чином епоксид 1.5 потім піддають регіоспецифічній реакції з розкриттям кільця аміном 1.6 для одержання на виході гідроксіаміну 1.7. Одержання гідроксіамінів шляхом реакції між аміном та епоксидом (описано, наприклад, у Огдапіс Еипсіїопа! Стгоцир Ргерагайопве, Бу 5. ВА. Запаїєег апа Му.To carry out the reaction, amide 1.3 is first converted into a c-anion by treatment with a strong base, such as, for example, sodium hydride, potassium tert-butoxide, and others. The anion is then reacted with epoxide 1.4 or the equivalent as described above in an inert solvent such as, for example, dimethylformamide, dioxane, and others. The reaction is carried out at a temperature from 07C to -1007C to obtain the alkylated product 1.5. In the optimal version, equimolar amounts of amide 1.3 and epoxide 1.4 are dissolved in tetrahydrofuran at approximately -50"C and a small excess amount of lithium hexamethyldisilylazide is added, as (described in M/O 9612492 and Tei. Ie., 35, 673, 1994). The temperature is increased to approximately -257"C for stereoselective alkylation and conversion to epoxide 1.5. The thus obtained epoxide 1.5 is then subjected to a regiospecific ring-opening reaction with amine 1.6 to yield hydroxyamine 1.7. Preparation of hydroxyamines by reaction between amine and epoxide (described, for example, in Ogdapis Eipsiiopa! Stgotsir Rgeragayopve, Bu 5. VA. Zapaiieeg apa Mu.

Кап, Асадетіс Ргевв, 1968, р.357)|. Амін та епоксид піддають реакції між ними у полярному органічному розчиннику, такому, як, наприклад, диметилформамід або спирт, для здійснення реакції з розкриттям кільця.Kap, Asadetis Rgevv, 1968, p. 357)|. The amine and epoxide are reacted with each other in a polar organic solvent such as dimethylformamide or alcohol to effect a ring-opening reaction.

В оптимальному варіанті еквімолярні кількості аміну 1.6 та епоксиду 1.5 нагрівають в ізопропанолі при дефлегмації протягом приблизно 24 годин для одержання продукту гідроксіаміну 1.7, наприклад, якIdeally, equimolar amounts of amine 1.6 and epoxide 1.5 are heated in isopropanol under reflux for about 24 hours to give the product hydroxyamine 1.7, for example as

(описано у М/О 9628439 та Теї. І ейі., 35, 673, 1994).(described in M/O 9628439 and Tei. I eyi., 35, 673, 1994).

Продукт гідроксіаміну 1.7 після цього піддають депротекції для видалення ацетонідної групи та одержання сполуки 1.8, у якій А є або групою зв'язок -Р(ІО(ОВ/)2, або прекурсором, таким, як І(ОНІ, ІЗНІ,The hydroxyamine product 1.7 is then deprotected to remove the acetonide group and give compound 1.8, in which A is either the -P(IO(ОВ/)2) bond group or a precursor such as I(OHI, IZNI,

ІМЧНІ, Вг. Ацетонідні захисні групи видаляють шляхом обробки кислотою, наприклад, оцтовою кислотою або розведеною хлористоводневою кислотою, необов'язково у присутності води та змішуваного з водою органічного розчинника, такого, як, наприклад, тетрагідрофуран або спирт. В оптимальному варіанті ацетонідну захисну групу видаляють шляхом обробки ацетоніду 1.7 6М хлористоводневою кислотою в ізопропанолі при навколишній температурі, як (описано у УУО 96124921, для одержання інданолу 1.8.IMCHNI, Vg. The acetonide protecting groups are removed by treatment with an acid, for example, acetic acid or dilute hydrochloric acid, optionally in the presence of water and a water-miscible organic solvent, such as, for example, tetrahydrofuran or alcohol. In the optimal variant, the acetonide protecting group is removed by treating acetonide 1.7 with 6M hydrochloric acid in isopropanol at ambient temperature, as described in UUO 96124921, to obtain indanol 1.8.

Реакції, показані на Схемі 1 пояснюють одержання сполук 1.8, у яких А є або групою зв'язок -The reactions shown in Scheme 1 explain the preparation of compounds 1.8, in which A is either a group of bonds -

Р(ІФОХОВ'/)», або прекурсором, таким, як (ОНІ, ІБНІ, |МНІ, Вг. Схема 2 описує перетворення сполук 1.8, у якихР(IFOHOV'/)", or a precursor, such as (ONI, IBNI, |MNI, Vg. Scheme 2 describes the transformation of compounds 1.8, in which

А є ІОНІ, ІБНІ, |МНІ, Вг, на сполуки 1, у яких А є групою зв'язок-Р(ІФООВ/)». У цій процедурі сполуки 1.7 перетворюють, застосовуючи описані нижче процедури, Схеми 133-197, на сполуки 2.1. Депротекція шляхом видалення ацетонідної захисної групи, як описано вище, після цього забезпечує проміжні фосфонат ні естери 1, у яких Х є прямим зв'язком.And there are IONI, IBNI, |MNI, Vg, for compounds 1, in which A is a group of bonds-P(IFOOV/)". In this procedure, compounds 1.7 are converted using the procedures described below, Schemes 133-197, to compounds 2.1. Deprotection by removal of the acetonide protecting group, as described above, then provides intermediate phosphonate esters 1 in which X is a direct bond.

На попередніх та наступних схемах перетворення різних замісників на групу зв'язок-Р(ІФОХОВ/)2 здійснюють на будь-якому зручному етапі послідовності синтезу або на кінцевому етапі. Вибір придатного етапу для включення фосфонатного замісника здійснюють з врахуванням необхідних хімічних процедур та стійкості субстратів до цих процедур. Може бути необхідним захист реактивних груп, наприклад, гідроксилу, під час включення зв'язувальної групи Р(ІОХОВ')».In the previous and following schemes, the transformation of various substituents into a group of bonds-P(IFOHOV/)2 is carried out at any convenient stage of the synthesis sequence or at the final stage. The selection of a suitable stage for the inclusion of a phosphonate substituent is carried out taking into account the necessary chemical procedures and the resistance of the substrates to these procedures. It may be necessary to protect reactive groups, for example, hydroxyl, during the incorporation of the linking group P(IOHOV')".

У попередніх та наступних прикладах характеристики фосфонатноестерної групи можуть змінюватися, до або після включення у каркас, за допомогою хімічних перетворень. Перетворення та способи, якими їх здійснюють, є описаними нижче (Схема 199).In the previous and following examples, the characteristics of the phosphonate ester group can be changed, before or after incorporation into the framework, by chemical transformations. The transformations and the ways in which they are carried out are described below (Scheme 199).

Схема 1Scheme 1

М ну я - во (7 Ї Не ?-х АлM well I - in (7 Y Ne ?-x Al

А т в г оон 12 ОС 1А у 1 13 й 1.5A t v g oon 12 OS 1A in 1 13 and 1.5

Б Ме в тт Я ло сен КЛ ен вгвамн п. ду 18 А А 17 18B Me v tt Ya lo sen KL en vgvamn p. du 18 A A 17 18

Схема 2 я а А Ме, Ме п М осо ся МАХ тв полю о бе о дують 17 24 до о дует 1Scheme 2 I a A Me, Me p M axis MAX tv field o be o ed 17 24 to o o duet 1

Одержання фосфонатноестерних проміжних сполук 1, у яких Х є сіркою.Preparation of phosphonate ester intermediate compounds 1, in which X is sulfur.

На Схемах 3 та 4 пояснюється одержання фосфонатних естерів 1, у яких Х є сіркою. Як показано наSchemes 3 and 4 explain the preparation of phosphonate esters 1 in which X is sulfur. As shown in

Схемі 3, метил 2-аліл-З-гідроксипропіонат 3.1, одержаний, як (описано у Теї. Гей, 1973, 2429) перетворюють на бензиловий етер 3.2. Перетворення спиртів на бензилові етери описано у (публікаціїScheme 3, methyl 2-allyl-3-hydroxypropionate 3.1, obtained as (described in Thea. Gay, 1973, 2429) is converted to benzyl ether 3.2. Conversion of alcohols to benzyl ethers is described in (publication

Ргоїеєсіїме Сгоцре іп Огдапіс Зупіпевзів, Бу Т.М. Стеепе апа Р.С.М Ууцїв, Улієу, Зесопа Едйіоп 1990, р.47).Rgoieyesiime Sgotsre ip Ogdapis Zupipevziv, Bu T.M. Steepe apa R.S.M Uutsiv, Ulieu, Zesopa Ediiop 1990, p.47).

Реакцію здійснюють шляхом обробки карбінолу бензилгалідом у присутності основи, такої, як гідроксид калію, оксид срібла, гідрид натрію та інші, в органічному або водному органічному розчиннику, необов'язково у присутності каталізатора фазового переходу. В оптимальному варіанті карбінол 3.1 піддають реакції з бензилбромідом та оксидом срібла у диметилформаміді при навколишній температурі протягом 48 годин для одержання продукту 3.2. Бензиловий етер потім піддають реакції епоксидування для одержання епоксиду 3.3. Перетворення олефінів на епоксиди описано у (публікації СотргепепвімеThe reaction is carried out by treating carbinol with benzyl halide in the presence of a base, such as potassium hydroxide, silver oxide, sodium hydride and others, in an organic or aqueous organic solvent, optionally in the presence of a phase transition catalyst. In the optimal version, carbinol 3.1 is reacted with benzyl bromide and silver oxide in dimethylformamide at ambient temperature for 48 hours to obtain product 3.2. Benzyl ether is then subjected to an epoxidation reaction to obtain epoxide 3.3. The conversion of olefins to epoxides is described in (the publication of Sotrgepepvime

Огдапіс Тгапетогтаїйопе, Бу А. С. ІГагоск, МСН, 1989, р.456)|. Реакцію здійснюють шляхом застосування перкислоти, такої як пероцтова кислота, т-хлоропербензойна кислота або моноперфталева кислота, необов'язково у присутності основи, такої як карбонат калію або бікарбонат натрію, або шляхом застосування трет-бутилгідропероксиду, необов'язково у присутності хіральної допоміжної речовини, такої, як діетилтартрат. В оптимальному варіанті еквімолярні кількості олефіну та т-хлоропербензойної кислоти піддають реакції у дихлорометані у присутності бікарбонату натрію, як (описано у Теї. І еії., 849, 19651, для одержання епоксиду 3.3. Цю сполуку після цього піддають реакції з аміном 1.6 для одержання на виході гідроксіаміну 3.4. Реакцію здійснюють, як описано вище для одержання гідроксіаміну 1.7. Гідроксильний замісник після цього захищають шляхом перетворення на силіловий етер 3.5, у якому ОТВО є трет- бутилдиметилсилілокси. Одержання силілових етерів описано у публікації Ргоїесіїме Сптоире5 іп Огдапіс зЗупіпевзіз, бу ТМ. Стеепе апа Р.с.М МУшів, УМієу, Зесопа Еайіоп 1990, р.77)|. Реакцію здійснюють шляхом обробки карбінолу трет-бутилхлородиметилсиланом та основою, такою, як імідазол, диметиламінопіридин або 2,6б-лутидин, в органічному розчиннику, такому, як дихлорометан або диметилформамід. В оптимальному варіанті еквімолярні кількості карбінолу, трет-бутилхлородиметилсилану та імідазолу піддають реакції у диметилформаміді при навколишній температурі для одержання силілового етеру 3.5.Ogdapis Tgapetogtaiyope, Bu A. S. IGagosk, MSN, 1989, p.456)|. The reaction is carried out by using a peracid such as peracetic acid, t-chloroperbenzoic acid or monoperphthalic acid, optionally in the presence of a base such as potassium carbonate or sodium bicarbonate, or by using tert-butyl hydroperoxide, optionally in the presence of a chiral auxiliary, such as diethyl tartrate. Optimally, equimolar amounts of the olefin and t-chloroperbenzoic acid are reacted in dichloromethane in the presence of sodium bicarbonate, as described in Tei. Iei., 849, 19651, to give epoxide 3.3. This compound is then reacted with amine 1.6 to give to yield hydroxyamine 3.4. The reaction is carried out as described above to obtain hydroxyamine 1.7. The hydroxyl substituent is then protected by conversion to the silyl ether 3.5, in which the OTVO is tert-butyldimethylsilyloxy. The preparation of silyl ethers is described in the publication of Rgoyesiime Sptoire5 ip Ogdapis zZupipevziz, bu TM Steepe apa R.s.M MUshiv, UMieu, Zesopa Eaiiop 1990, r.77)|. The reaction is carried out by treating the carbinol with tert-butylchlorodimethylsilane and a base such as imidazole, dimethylaminopyridine or 2,6b-lutidine in an organic solvent such as dichloromethane or dimethylformamide. Optimally, equimolar amounts of carbinol, tert-butylchlorodimethylsilane and imidazole are reacted in dimethylformamide at ambient temperature to obtain silyl ether 3.5.

Бензиловий етер після цього видаляють для одержання карбінолу 3.6. Видалення бензильних захисних груп (описано у публікації Ргоїесіїме Стоирз іп Огдапіс Зупіпевіз, Бу Т.МУ. Стеепе апа Р.а.М Уцїв, УМіеєу,The benzyl ether is then removed to give carbinol 3.6. Removal of benzylic protective groups (described in the publication of Rgoyesiime Stoyrz ip Ogdapis Zupipeviz, Bu T.MU. Steepe apa R.a.M Utsiv, UMiieu,

Зесопа Еайп 1990, р.49)1. Перетворення здійснюють за допомогою каталітичної гідрогенізації над паладієвим каталізатором, з воднем або агентом перенесення атомів водню, або шляхом електролітичного відновлення, шляхом обробки триметилсилілйиодидом, або шляхом застосування кислоти Льюїса, такої як трифторид бору або тетрахлорид олова, або шляхом окиснення хлоридом заліза або діоксидом рутенію. В оптимальному варіанті бензиловий етер видаляють шляхом реакції субстрату з каталізатором 595 паладію на вугіллі та форматом амонію у метанолі при дефлегмації, як (описано у публікації Зупіпезів, 76,1985).Zesopa Eyp 1990, p. 49)1. The conversion is carried out by catalytic hydrogenation over a palladium catalyst, with hydrogen or a hydrogen atom transfer agent, or by electrolytic reduction, by treatment with trimethylsilyl iodide, or by the use of a Lewis acid such as boron trifluoride or stannous tetrachloride, or by oxidation with ferric chloride or ruthenium dioxide. In the optimal version, the benzyl ether is removed by reacting the substrate with the catalyst 595 palladium on carbon and ammonium formate in methanol under dephlegmation, as (described in the publication of Zupipeziv, 76, 1985).

Одержаний в результаті карбінол 3.6 після цього перетворюють на мезилатний естер 3.7 шляхом реакції з одним молярним еквівалентом метансульфонілхлориду або ангідриду в органічному розчиннику, такому, як дихлорометан, і у присутності основи, такої, як диметиламінопіридин або діізопропілетиламін. Продукт 3.7 після цього піддають реакції з тіолом ВЗН для одержання тіоетеру 3.9. Одержання тіоетерів шляхом алкілування тіолів описано у Зупіпеїйс Огдапіс Спетізігу, Бу А. В. УУадпег, Н. 0. 2оок, У/ієу, 1953, р.7871|.The resulting carbinol 3.6 is then converted to the mesylate ester 3.7 by reaction with one molar equivalent of methanesulfonyl chloride or anhydride in an organic solvent such as dichloromethane and in the presence of a base such as dimethylaminopyridine or diisopropylethylamine. Product 3.7 is then subjected to reaction with thiol VZN to obtain thioether 3.9. Preparation of thioethers by alkylation of thiols is described in Zupipeiis Ogdapis Spetizig, Bu A. V. Uuadpeg, N. 0. 2ook, U/ieu, 1953, p.7871|.

Реакцію здійснюють шляхом обробки тіолу основою, такою, як гідроксид натрію, карбонат калію або діазабіциклононен, у розчиннику, такому як етанол або діоксан, у присутності мезилату 3.7 для одержання продукту 3.9. Метиловоестерний компонент, присутній в останній сполуці, після цього гідролізують для одержання карбонової кислоти 3.10. Перетворення здійснюють гідролітично, наприклад, шляхом застосування гідроксиду лужного металу у водному органічному розчиннику, або ферментно, наприклад, шляхом застосування естерази свинячої печінки, як (описано у .). Ат. Спет. бос, 104, 7294,1982). В оптимальному варіанті естерну групу гідролізують шляхом обробки естеру 3.9 з одним молярним еквівалентом гідроксиду літію у водному метанолі при навколишній температурі для одержання карбонової кислоти 3.10. Останню сполуку після цього піддають реакції як описано вище, з аміноінданолацетонідом 1.3 для одержання аміду 3.11.The reaction is carried out by treating the thiol with a base such as sodium hydroxide, potassium carbonate or diazabicyclononene in a solvent such as ethanol or dioxane in the presence of mesylate 3.7 to give product 3.9. The methyl ester component present in the last compound is then hydrolyzed to obtain carboxylic acid 3.10. The conversion is carried out hydrolytically, for example, by using alkali metal hydroxide in an aqueous organic solvent, or enzymatically, for example, by using pig liver esterase, as (described in .). At. Spent boss, 104, 7294, 1982). Preferably, the ester group is hydrolyzed by treating ester 3.9 with one molar equivalent of lithium hydroxide in aqueous methanol at ambient temperature to give carboxylic acid 3.10. The latter compound is then reacted as described above with aminoindanolacetonide 1.3 to give amide 3.11.

Видалення ацетонідної групи, як описано вище, з паралельним десилілуванням, після цього забезпечує гідроксіамід 3.12.Removal of the acetonide group as described above with parallel desilylation then provides hydroxyamide 3.12.

Реакції, показані на Схемі 3, пояснюють одержання сполук 3.12, у яких А є або групою зв'язок-The reactions shown in Scheme 3 explain the preparation of compounds 3.12, in which A is either a bonding group-

Р(ІФХОВ/)2, або прекурсором, таким, як (ОНІ, ІЗНІ, ІМНІ, Вг. Схема 4 описує перетворення сполук 3.11, у яких А є (ОНІ, ІБНІ, ІМНІ, Вг, на фосфонатні естери 1, у яких Х є сіркою. У цій процедурі сполуки 3.11 перетворюють, застосовуючи описані нижче процедури, Схеми 133-197, на сполуки 4.1. Депротекція, шляхом видалення ацетонідної захисної групи, як описано вище, після цього забезпечує проміжні фосфонатні естери 1, у яких Х є сіркою. віхами Я ин иовх по бе ЖЖ одно сов всей ен КИЙ ее за за за за ен як зяян Ж Д-т Тр жаP(IFHOV/)2, or a precursor such as (ONI, IZNI, IMNI, Vg. Scheme 4 describes the conversion of compounds 3.11, in which A is (ONI, IBNI, IMNI, Vg) to phosphonate esters 1, in which X is sulfur. In this procedure, compounds 3.11 are converted, using the procedures described below, Schemes 133-197, to compounds 4.1. Deprotection, by removal of the acetonide protecting group as described above, then provides intermediate phosphonate esters 1 in which X is sulfur. Milestones I'm in yovh po be ЖЖ one sov all en KYY ee za za za za en as zyyan Ж D-t Тр жа

Нау ма Зевм ит милу ще за з» за заNau ma Zevm it milu still for z" for za

Стоян пава хазнн. Х ШЯдюю Заяви. ЛЕ ще льStoyan Pava Khaznn. Х Шядую Statement. But what else?

М ке дах ве вве г Моро зво, ще ре нн З и печу та з а ше зв М бери ін бхома 4 щ ве каMke dach ve vve g Moro zvo, still re nn Z i pechu and z ashe zv M beri in bhoma 4 sh ve ka

ОТО ме, ма СТВО з, Ме зно ж» т---- не ЩІ а: зннж ше В ютакотиOTO me, I have a THING with, I can do it"

С А зл 3 зі звоян. М Х, -ї деS A zl 3 z zvoyan. M X, -i de

З Ж. ввтююта»With Zh. Vvtyuuta"

АAND

11

Одержання фосфонатноестерних проміжних сполук 2, у яких Х є прямим зв'язком.Preparation of phosphonate ester intermediate compounds 2, in which X is a direct bond.

Схеми 5 та 6 пояснюють одержання фосфонатних естерів 2, у яких Х є прямим зв'язком. Як показано на Схемі 5, заміщений фенілпропіоновий естер 5.1, у якому замісник А є або групою зв'язок-Р(ФХ(ОВ')», або прекурсором, таким, як ІОНІ, ІЗНІ, ІМНІ, Вг, піддають реакції з гліцидилтозилатом 1.4 для одержання алкілованого продукту 5.2. Одержання фенілпропіонових естерів 5.1 описано нижче (Схеми 138 - 143).Schemes 5 and 6 explain the preparation of phosphonate esters 2 in which X is a direct bond. As shown in Scheme 5, the substituted phenylpropion ester 5.1, in which the substituent A is either a bond group-P(ХХ(ОВ')", or a precursor such as IONI, ИЗНИ, ИМНИ, Вг, is reacted with glycidyl tosylate 1.4 to obtain the alkylated product 5.2 The preparation of phenylpropionic esters 5.1 is described below (Schemes 138 - 143).

Реакцію здійснюють, як описано вище, для одержання оксирану 1.5. Продукт 5.2 після цього піддають реакції з аміном ВЗАЗМН (1.6) для одержання на виході гідроксіаміну 5.3. Реакцію здійснюють, як описано вище, для одержання гідроксіаміну 1.7. Вторинну гідрокси-групу після цього захищають, наприклад, шляхом перетворення на трет-бутилдиметилсиліловий етер 5.4, застосовуючи умови, описані вище для одержання силілового етеру 3.5. Метиловий естер після цього гідролізують для одержання карбонової кислоти 5.5, застосовуючи умови, описані вище для гідролізу метилового естеру 3.9. Карбонову кислоту після цього з'єднують з аміном 1.6 для одержання аміду 5.6. Реакцію здійснюють в умовах, описаних вище для одержання аміду 1.3. Продукт десилілують, наприклад, шляхом обробки ЇМ тетрабутиламонійфториду у тетрагідрофурані, як (описано у У. Ат. Спет. бос, 94, 6190, 1972), для одержання карбінолу 5.7.The reaction is carried out as described above to obtain oxirane 1.5. Product 5.2 is then subjected to a reaction with the amine VZAZMN (1.6) to obtain hydroxyamine 5.3 as an output. The reaction is carried out as described above to obtain hydroxyamine 1.7. The secondary hydroxy group is then protected, for example, by conversion to tert-butyldimethylsilyl ether 5.4 using the conditions described above for silyl ether 3.5. The methyl ester is then hydrolyzed to give the carboxylic acid 5.5 using the conditions described above for the hydrolysis of the methyl ester 3.9. The carboxylic acid is then combined with the amine 1.6 to obtain the amide 5.6. The reaction is carried out under the conditions described above for obtaining amide 1.3. The product is desilylated, for example, by treatment with tetrabutylammonium fluoride in tetrahydrofuran, as (described in U. At. Spet. bos, 94, 6190, 1972), to obtain carbinol 5.7.

Реакції, показані на Схемі 5, показують одержання сполук 5.7, у яких замісник А є або групою зв'язок-The reactions shown in Scheme 5 show the preparation of compounds 5.7 in which the substituent A is either a bond group-

Р(ІФОХОВ")2, або прекурсором, таким, як (ОНІ, ІЗНІ, ІМНІ, Ві, як описано авторами. Схема 6 описує перетворення сполук 5.7, у яких А є ІОНІ, ІЗНІ, ІМНІ, Вг, на фосфонатні естери 2, у яких Х є прямим зв'язком. У цій процедурі сполуки 5.7 перетворюють, застосовуючи описані нижче процедури Схеми 133- 197, на сполуки 2.P(IFOHOV")2, or a precursor such as (ONI, IZNI, IMNI, Bi, as described by the authors. Scheme 6 describes the conversion of compounds 5.7, in which A is IONI, IZNI, IMNI, Bg, to phosphonate esters 2, in which X is a direct bond In this procedure, compounds 5.7 are converted to compounds 2 using the procedures of Schemes 133-197 described below.

Схема 5Scheme 5

А, кенЗМн А ле Тени твня соме 14 і соме гв3Ам. меA, kenZMn A le Teny tvnya some 14 and some gv3Am. me

БА 52 5.3 5АBA 52 5.3 5A

А А код бай овочу он Ї гвовм. сон гдЗвМ. МА гдзАМ мага 55 -НЕАКН, 66 вл 16A A code buy vegetables on Y gvovm. sleep gdZvM MA gdzAM maga 55 -NEAKN, 66 floor 16

Схема б я гово ХОА аScheme b i govo HOA a

Ще ще гяян Ж, а зовн Ж Шкоз ейIt's still hot, and outside it's Shkoz

І й 2And 2

Схема: 7 пре «А Со» їх ши со оця її де М ма'че би оогм й ах та тв оScheme: 7 pre "A So" ih shi so otsya her de M ma'che would oogm y ah ta tv o

Схема йScheme and

Сх Ї Дню» в пекннннюююння ри здевн. «Мей еше С дя що гл, 73 2"Happy Day" in the evening "Mey eshe S dya ch., 73 2

Одержання фосфонатноестерних проміжних сполук 2, у яких Х є сіркою.Preparation of phosphonate ester intermediate compounds 2, in which X is sulfur.

Схеми 7 та 8 пояснюють одержання фосфонатних естерів 2, у яких Х є сіркою. Як показано на Схемі 7, мезилат 3.7 піддають реакції з тіофенолом 7.1, у якому замісник А є або зв'язувальною групою РІОХОВ 2, або прекурсором, таким, як ІОНІ, ІЗНІ, І(МНІ, В/, для одержання тіоетеру 7.2. Реакцію здійснюють за описаних вище умов для одержання тіоетеру 3.9. Одержання тіофенолів 7.2 описано на Схемах 144-153.Schemes 7 and 8 explain the preparation of phosphonate esters 2 in which X is sulfur. As shown in Scheme 7, mesylate 3.7 is reacted with thiophenol 7.1, in which substituent A is either the linking group of RIOHOV 2 or a precursor such as IONI, IZNI, I(MNI, B/) to obtain thioether 7.2. Reaction carried out under the conditions described above to obtain thioether 3.9.The preparation of thiophenols 7.2 is described in Schemes 144-153.

Продукт 7.2 після цього перетворюють, застосовуючи послідовність реакцій, описану вище для перетворення естеру 5.4 на аміноамід 5.7, на аміноамід 7.3.Product 7.2 is then converted using the sequence of reactions described above for the conversion of ester 5.4 to aminoamide 5.7 to aminoamide 7.3.

Реакції, показані на Схемі 7, показують одержання сполук 7.3, у яких замісник А є або групою зв'язок-The reactions shown in Scheme 7 show the preparation of compounds 7.3 in which the substituent A is either a bond group-

Р(ФОХОВ!)»2, або прекурсором, таким, як (ОНІ, ІЗНІ, ІМНІ, Вг. Схема 8 описує перетворення сполук 73, у якихP(FOHOV!)"2, or a precursor, such as (ONI, IZNI, IMNI, Vg. Scheme 8 describes the transformation of compounds 73, in which

А є ІОНІ, ІБНІ, ІМНІ, Ві, на фосфонатні естери 2, у яких Х є сіркою. У цій процедурі сполуки 7.3 перетворюють, застосовуючи описані нижче процедури, Схеми 133 - 197, на сполуки 2.And there are IONI, IBNI, IMNI, Bi, for phosphonate esters 2, in which X is sulfur. In this procedure, compounds 7.3 are converted to compounds 2 using the procedures described below, Schemes 133 - 197.

Одержання фосфонатноестерних проміжних сполук 3, у яких Х є прямим зв'язком.Preparation of phosphonate ester intermediate compounds 3, in which X is a direct bond.

Схеми 9 та 10 пояснюють одержання фосфонатних естерів 3, у яких Х є прямим зв'язком. Як показано на Схемі 9, метиловий естер 9.1 піддають реакції як описано вище (Схема 1) з епоксидом 1.4 для одержання алкілованого естеру 9.2. Продукт після цього піддають реакції з аміном 9.3, у якому замісник А є або групою зв'язок-Р(ФОХОВ')2, або прекурсором, для одержання на виході гідроксіаміну 9.4. Одержання похідних трет-бутиламіну 9.3 описано нижче, (Схеми 154 -158). Гідроксіамін після цього перетворюють, застосовуючи послідовність реакцій, описану вище для перетворення аміноестеру 5.3 на аміноамід 5.7, на аміноамід 9.5.Schemes 9 and 10 explain the preparation of phosphonate esters 3 in which X is a direct bond. As shown in Scheme 9, methyl ester 9.1 is reacted as described above (Scheme 1) with epoxide 1.4 to give alkylated ester 9.2. The product is then subjected to a reaction with amine 9.3, in which the substituent A is either a bond group-P(FOHOV')2, or a precursor, to obtain the hydroxyamine 9.4 at the output. The preparation of tert-butylamine derivatives 9.3 is described below (Schemes 154-158). Hydroxyamine is then converted using the sequence of reactions described above for the conversion of aminoester 5.3 to aminoamide 5.7 to aminoamide 9.5.

Реакції, показані на Схемі 9, показують одержання сполук 9.5, у яких замісник А є або групою зв'язок-The reactions shown in Scheme 9 show the preparation of compounds 9.5 in which the substituent A is either a bond group-

Р(ІФОХОВ/)2, або прекурсором, таким, як (ОНІ, ІЗНІ, ІМНІ, Вг. Схема 10 описує перетворення сполук 9.5, у яких А є ІОНІ, ІЗНІ, ІМНІ, Вг, на фосфонатні естери 3, у яких Х є прямим зв'язком. У цій процедурі сполуки 9.5 перетворюють, застосовуючи описані нижче процедури, Схеми 133-197, на сполуки 3.P(IFOHOV/)2, or a precursor such as (HONI, IZNI, IMNI, Vg. Scheme 10 describes the conversion of compounds 9.5, in which A is IONI, IZNI, IMNI, Vg, to phosphonate esters 3, in which X is In this procedure, compounds 9.5 are converted to compounds 3 using the procedures described below, Schemes 133-197.

Одержання фосфонатноестерних проміжних сполук 3, у яких Х є сіркою.Preparation of phosphonate ester intermediate compounds 3, in which X is sulfur.

Схеми 11 та 12 пояснюють одержання фосфонатних естерів 3, у яких Х є сіркою. Як показано на Схемі 11, бензил-захищений оксиран 3.3 піддають реакції, як описано вище, з заміщеним трет-бутиламіном 9.3 для одержання гідроксіаміну 11.1. Продукт після цього перетворюють, застосовуючи послідовність реакцій, показану на Схемі 5, для перетворення гідроксіаміну 5.3 на аміноамід 5.7, на аміноамід 11.2.Schemes 11 and 12 explain the preparation of phosphonate esters 3 in which X is sulfur. As shown in Scheme 11, benzyl-protected oxirane 3.3 is reacted as described above with substituted tert-butylamine 9.3 to give hydroxyamine 11.1. The product is then converted using the reaction sequence shown in Scheme 5 to convert hydroxyamine 5.3 to aminoamide 5.7 to aminoamide 11.2.

Реакції, показані на Схемі 11, пояснюють одержання сполук 11.2, у яких замісник А є або групою зв'язок-Р(ФОХОВ')2, або прекурсором, таким, як (ОНІ, ІЗНІ, ІМНІ, Ве. Схема 12 описує перетворення сполук 11.2, у яких А є (ОНІ, ІЗНІ, ІМНІ, Вг, на фосфонатні естери 3, у яких Х є сіркою. У цій процедурі сполуки 11.2 перетворюють, застосовуючи описані нижче процедури, Схеми 133-197, на сполуки 3.The reactions shown in Scheme 11 explain the preparation of compounds 11.2, in which the substituent A is either a bond group-P(FOHOV')2 or a precursor such as (OHNI, IZNI, IMNI, Ve. Scheme 12 describes the transformation of compounds 11.2 in which A is (ONI, IZNI, IMNI, Bg) to phosphonate esters 3 in which X is sulfur. In this procedure, compounds 11.2 are converted using the procedures described below, Schemes 133-197, to compounds 3.

Схема 9Scheme 9

Н во вN in

А. ом те жн я Т-- 7 обчкнA. om te zhn i T-- 7 obchkn

Одну 9.2 ме Пссном 9.3 94 ; ве ; но «Кожне о7енн с-Ьте обцн о ме снах метіссна 94 95One 9.2 me Pssnom 9.3 94 ; ve ; but "Each o7enn s-Хte obtsn o sneh metissna 94 95

Схема 10Scheme 10

В? он ІтУ Вон в "АЖ ляте Ж лять о7омн жо обмн о месона І ме"І'оніккРІОКОЯ"» 95 зIN? he ItU Won in "AJ lyate Zhlyat o7omn zho obmn o mesona I me"I'onikkRIOKOYA"» 95 z

Схема 11 7 тв «ис 5 і Н СО Ме од? оон (АScheme 11 7 tv "is 5 and H SO Me od? UN (A

ОВп обтмн з в гд3OVp obtmn with in gd3

АХ мер ень м Ваня н соМмнев:AH measure m Vanya n soMmnev:

СОоМе -837 Ме онСооМе -837 Me on

Ма ме сно зз 112Ma me sno zz 112

Схема 12 7 ви 7 А я Корок т Ж оман обомн с обнн ме "Десна ме гонгівкРІОКОНе ма ЗScheme 12 7 y 7 A i Korok t J oman obomn s obnn me "Desna me gongivkRIOKONe ma Z

Одержання фосфонатноестерних проміжних сполук 4, у яких Х є прямим зв'язком.Preparation of phosphonate ester intermediate compounds 4, in which X is a direct bond.

Схеми 13 та 14 пояснюють одержання фосфонатних естерів 4, у яких Х є прямим зв'язком. Як показано на Схемі 13, оксиран 9.2 піддають реакції, як описано на Схемі 1, з похідною піридилпіперазину 13.1 для одержання гідроксіаміну 13.2. Одержання похідних піридилпіперазину 13.1 описано на Схемах 159-164.Schemes 13 and 14 explain the preparation of phosphonate esters 4 in which X is a direct bond. As shown in Scheme 13, oxirane 9.2 is reacted as described in Scheme 1 with pyridylpiperazine derivative 13.1 to give hydroxyamine 13.2. Preparation of pyridylpiperazine derivatives 13.1 is described in Schemes 159-164.

Продукт після цього перетворюють, як описано вище (Схема 5), на амід 13.3.The product is then converted as described above (Scheme 5) to amide 13.3.

Реакції, показані на Схемі 13 пояснюють одержання сполук 13.3, у яких замісник А є або групою зв'язок-Р(ФХОВ')», або прекурсором, таким, як (ОНІ, ІЗНІ, ІМНІ, Вг. Схема 12 описує перетворення сполук 13.3, у яких А є |ОНІ, І5НІ, ІМНІ, Вг, на фосфонатні естери 4, у яких Х є прямим зв'язком. У цій процедурі сполуки 13.3 перетворюють, застосовуючи описані нижче процедури, Схеми 133-197, на сполуки 4.The reactions shown in Scheme 13 explain the preparation of compounds 13.3, in which the substituent A is either a bond group-P(ХОВ')' or a precursor such as (ОНИ, ИЗНИ, ИМНИ, Вг. Scheme 12 describes the transformation of compounds 13.3 , in which A is |ONI, I5NI, IMNI, Bg, to phosphonate esters 4, in which X is a direct bond.In this procedure, compounds 13.3 are converted using the procedures described below, Schemes 133-197, to compounds 4.

Одержання фосфонатноестерних проміжних сполук 4, у яких Х є сіркою.Preparation of phosphonate ester intermediate compounds 4, in which X is sulfur.

Схеми 15 та 16 пояснюють одержання фосфонатних естерів 4, у яких Х є сіркою. Як показано на Схемі 15, бензил-захищений оксиран 3.3 піддають реакції, як описано вище, з похідною піридилпіперазину 13.1 для одержання гідроксіаміну 15.1. Продукт після цього перетворюють, як описано вище (Схема 5) на аміноамід 15.2.Schemes 15 and 16 explain the preparation of phosphonate esters 4 in which X is sulfur. As shown in Scheme 15, the benzyl-protected oxirane 3.3 is reacted as described above with the pyridylpiperazine derivative 13.1 to give the hydroxyamine 15.1. The product is then converted as described above (Scheme 5) to aminoamide 15.2.

Реакції, показані на Схемі 15, пояснюють одержання сполук 15.2, у яких замісник А є або групою зв'язок-Р(ФХОВ')», або прекурсором, таким, як (ОНІ, ІЗНІ, ІМНІ, Вг. Схема 16 описує перетворення сполук 15.2, у яких А є (ОНІ, ІЗНІ, ІМНІ, Вг, на фосфонатні естери 4, у яких Х є сіркою. У цій процедурі сполуки 15.2 перетворюють, застосовуючи описані нижче процедури, Схеми 133-197, на сполуки 4.The reactions shown in Scheme 15 explain the preparation of compounds 15.2, in which the substituent A is either a bond group-P(FHOV')' or a precursor such as (OHNI, IZNI, IMNI, Vg. Scheme 16 describes the transformation of 15.2 in which A is (ONI, IZNI, IMNI, Bg) to phosphonate esters 4 in which X is sulfur. In this procedure, compounds 15.2 are converted using the procedures described below, Schemes 133-197, to compounds 4.

Одержання фосфонатноестерних проміжних сполук 5, у яких Х є прямим зв'язком.Preparation of phosphonate ester intermediate compounds 5, in which X is a direct bond.

Схеми 17 та 18 пояснюють одержання фосфонатних естерів 5, у яких Х є прямим зв'язком. Як показано на Схемі 17, оксиран 9.2 піддають реакції, як описано на Схемі 1, з похідною декагідроізохіноліну 17.1 для одержання гідроксіаміну 17.2. Одержання похідних декагідроізохіноліну 17.1 описано на Схемах 192-197.Schemes 17 and 18 explain the preparation of phosphonate esters 5 in which X is a direct bond. As shown in Scheme 17, oxirane 9.2 is reacted as described in Scheme 1 with decahydroisoquinoline derivative 17.1 to give hydroxyamine 17.2. The preparation of decahydroisoquinoline derivatives 17.1 is described in Schemes 192-197.

Продукт після цього перетворюють, як описано вище (Схема 3) на амід 17.3.The product is then converted as described above (Scheme 3) to amide 17.3.

Реакції, показані на Схемі 17, пояснюють одержання сполук 17.3, у яких замісник А є або групою зв'язок-Р(ФХОВ')», або прекурсором, таким, як (ОНІ, ІЗНІ, ІМНІ, Вг. Схема 18 описує перетворення сполук 17.3, у яких А є |ОНІ, І5НІ, ІМНІ, Вг, на фосфонатні естери 5, у яких Х є прямим зв'язком. У цій процедурі сполуки 17.3 перетворюють, застосовуючи описані нижче процедури, Схеми 133-197, на сполуки 5.The reactions shown in Scheme 17 explain the preparation of compounds 17.3, in which the substituent A is either a bond group-P(FHOV')" or a precursor such as (OHNI, IZNI, IMNI, Vg. Scheme 18 describes the transformation of 17.3, in which A is |OHN, I5NH, IMNH, Bg, to phosphonate esters 5, in which X is a direct bond.In this procedure, compounds 17.3 are converted using the procedures described below, Schemes 133-197, to compounds 5.

Одержання фосфонатноестерних проміжних сполук 5, у яких Х є сіркою.Preparation of phosphonate ester intermediate compounds 5, in which X is sulfur.

Схеми 19 та 20 пояснюють одержання фосфонатних естерів 5, у яких Х є сіркою. Як показано на Схемі 19, бензил-захищений оксиран 3.3 піддають реакції, як описано вище, з похідною декагідроізохіноліну 17.1 для одержання гідроксіаміну 19.1. Продукт після цього перетворюють, як описано вище (Схема 5) на аміноамід 19.2.Schemes 19 and 20 explain the preparation of phosphonate esters 5 in which X is sulfur. As shown in Scheme 19, the benzyl-protected oxirane 3.3 is reacted as described above with the decahydroisoquinoline derivative 17.1 to give the hydroxyamine 19.1. The product is then converted as described above (Scheme 5) to aminoamide 19.2.

Реакції, показані на Схемі 19, пояснюють одержання сполук 19.2, у яких замісник А є або групою зв'язок-Р(ФОХОВ')», або прекурсором, таким, як (ОНІ, ІЗНІ, ІМНІ, Вг. Схема 20 описує перетворення сполук 19.2, у яких А є (ОНІ, ІЗНІ, ІМНІ, Вг, на фосфонатні естери 5, у яких Х є сіркою. У цій процедурі сполуки 19.2 перетворюють, застосовуючи описані нижче процедури, Схеми 133-197, на сполуки 5.The reactions shown in Scheme 19 explain the preparation of compounds 19.2, in which the substituent A is either a bond group-P(FOHOV')" or a precursor such as (OHNI, IZNI, IMNI, Vg. Scheme 20 describes the transformation of 19.2 in which A is (ONI, IZNI, IMNI, Bg) to phosphonate esters 5 in which X is sulfur. In this procedure, compounds 19.2 are converted using the procedures described below, Schemes 133-197, to compounds 5.

ЄСхеча 14 ак ак кі я Кв на й о Я онEShecha 14 ak ak ki I Kv na y o I on

АХ слабню що АЖ оон» «ме 431 сб ннт зе ща в їх Ек оAH weak that AJ oon" "me 431 sb nnt ze shcha in their Ek o

Поки свй САЖА знWhile his SOOT

Фо 153Pho 153

Сакюн Я я Уутея и век дич дв ит в. ув зу Ме АК дети 009 бу 09 124 аSakyun I am Uuteya and the age of the game is two years old. uv zu Me AK children 009 bu 09 124 a

Схему 15 зве як ЯкScheme 15 is called Yak

А 1 де ща: р: й ве шт виAnd 1 de shcha: r: and ve sht you

А г я Ук ТАК и орд с-ея вх я Х и и ою об вниA g i Uk YES i ord s-eya vh i H i i oyu ob vny

ЗА 14 сля пігнннно, з А весни стан 00Я 758ZA 14 slia pignnnno, from A spring state 00Я 758

Сам їй ре «Всю. дю ов ме ШК Й бити дк р ще си Ха рн СЯ С АХ «Ж лиж дебют стек 5 а 4 сСхемо 1? ге вт шо :He said to her, "All. du ov me SHK Y beat dk r still sy Harn SYA S AH «Wh lizh debut stack 5 a 4 sSchemo 1? hey tu what:

АК З г МК г Н їеAK Z g MK g N ie

ІЗ тя й М це х лк ні оси у АЖ неюIZ tya and M are hlk ni osy in AZ her

А, г обснна то побжь -- Я Є соомент ООН ето їмOh, I'm sorry - I'm the representative of the United Nations

І 72And 72

Схема 18Scheme 18

Сн 5 ппчттнесссссюже и й не звук НИ он цSn 5 ppchttnesssssyuzhe and not sound NI on ts

АХ м на оп кнНня х Х "а обннео 9 , 5AH m on op knNnya x X "a obnneo 9, 5

Сема 19 я ст. їн як кр «тю ов орви я. Два оинн ЩІ АХ родеSam 19th century yin as kr «tyu ov orvy i. Two oinn SHHI AH rode

Гак Н Н оюHak N N oyu

А сов сени обскни 3 а 39 а дай х шк сни СА ню обме 8 ї92A sov seni obskny 3 a 39 a give x shk sny SA ni obme 8 i92

Схема ЗИ у Й «ж н Гой зтнтттннннтю тяScheme of ZY in Y "zh n Goy ztntttnnntyu tya

Е. Р ! "А І 1, й ше кш (ровРЮВИК З Ку «в собвне З Ше А овен чай стен а 3E. R! "A I 1, y she ksh (rovRYUVIK Z Ku "v sobvne Z She A ram tea sten a 3

Одержання фосфонатноестерних проміжних сполук 6, у яких Х є прямим зв'язком.Preparation of phosphonate ester intermediate compounds 6, in which X is a direct bond.

Схеми 21 та 22 пояснюють одержання фосфонатних естерів 6, у яких Х є прямим зв'язком. Як показано на Схемі 21, гліцидилтозилат 1.4 піддають реакції як описано на Схемі 5, з аніоном диметоксифенілпропіонового естеру 21.1 для одержання алкілованого продукту 21.2. Одержання похідних диметоксифенілпропіонового естеру 21.1 описано на Схемі 186. Продукт після цього перетворюють, як описано вище (Схема 5), на амід 21.3.Schemes 21 and 22 explain the preparation of phosphonate esters 6 in which X is a direct bond. As shown in Scheme 21, glycidyl tosylate 1.4 is reacted as described in Scheme 5 with the dimethoxyphenylpropionic ester anion 21.1 to give the alkylated product 21.2. The preparation of dimethoxyphenylpropionic ester derivatives 21.1 is described in Scheme 186. The product is then converted, as described above (Scheme 5), to amide 21.3.

Реакції, показані на Схемі 21, пояснюють одержання сполук 21.3, у яких замісник А є або групою зв'язок-Р(ФОХОВ')2, або прекурсором, таким, як ІОНІ, ІЗНІ, ІМНІ, Ве. Схема 22 описує перетворення сполук 21.3, у яких А є (ОНІ, І5НІ, ІМНІ, Вг, на фосфонатні естери 6, у яких Х є прямим зв'язком. У цій процедурі сполуки 21.3 перетворюють, застосовуючи описані нижче процедури, Схеми 133-197, на сполуки 6.The reactions shown in Scheme 21 explain the preparation of compounds 21.3, in which the substituent A is either a group of bonds-P(FOHOV')2 or a precursor such as IONI, IZNI, IMNI, Ve. Scheme 22 describes the conversion of compounds 21.3 in which A is (ONI, I5NI, IMNI, Bg) to phosphonate esters 6 in which X is a direct bond. In this procedure, compounds 21.3 are converted using the procedures described below, Schemes 133-197 , to compounds 6.

Одержання фосфонатноестерних проміжних сполук 6, у яких Х є сіркою.Preparation of phosphonate ester intermediate compounds 6, in which X is sulfur.

Схеми 23 та 24 пояснюють одержання фосфонатних естерів 6, у яких Х є сіркою. Як показано на Схемі 23, мезилат 3.7 піддають реакції як описано на Схемі 3, з диметоксифенілмеркаптаном 23.1 для одержання на виході тіоетеру 23.2. Одержання заміщених тіолів 23.1 описано нижче на Схемах 170-173.Schemes 23 and 24 explain the preparation of phosphonate esters 6 in which X is sulfur. As shown in Scheme 23, mesylate 3.7 is reacted as described in Scheme 3 with dimethoxyphenyl mercaptan 23.1 to yield thioether 23.2. The preparation of substituted thiols 23.1 is described below in Schemes 170-173.

Продукт після цього перетворюють, як описано вище (Схема 5), на аміноамід 23.3.The product is then converted as described above (Scheme 5) to aminoamide 23.3.

Реакції, показані на Схемі 23, пояснюють одержання сполук 23.3, у яких замісник А є або групою зв'язок-Р(ФОХОВ')2, або прекурсором, таким, як І(ОНІ, ІЗНІ, ІМНІ, Вг. Схема 24 описує перетворення сполук 23.3, у яких А є (ОНІ, ІЗНІ, ІМНІ, Вг, на фосфонатні естери 6, у яких Х є сіркою. У цій процедурі сполуки 23.3 перетворюють, застосовуючи описані нижче процедури, Схеми 133-197, на сполуки 6.The reactions shown in Scheme 23 explain the preparation of compounds 23.3, in which the substituent A is either a bond group-P(FOHOV')2 or a precursor such as I(OHNI, IZNI, IMNI, Vg. Scheme 24 describes the transformation of compounds 23.3, in which A is (ONI, IZNI, IMNI, Bg) to phosphonate esters 6 in which X is sulfur. In this procedure, compounds 23.3 are converted using the procedures described below, Schemes 133-197, to compounds 6.

Одержання фосфонатноестерних проміжних сполук 7, у яких Х є прямим зв'язком.Preparation of phosphonate ester intermediate compounds 7, in which X is a direct bond.

Схеми 25 та 26 пояснюють одержання фосфонатних естерів 7, у яких Х є прямим зв'язком. Як показано на Схемі 25, оксиран 9.2 піддають реакції, як описано вище (Схема 1), з аміном 1.6 для одержання гідроксіаміну 25.1. Продукт після цього перетворюють на силіловий етер 25.2, застосовуючи процедури, описані на Схемі 3. Метиловий естер після цього гідролізують для одержання карбонової кислоти 25.3, і цю сполуку після цього з'єднують з похідною трет-бутиламіну 25.4, застосовуючи процедури, описані на Схемі 1, для одержання на виході аміду 25.5. Одержання похідних трет-бутиламіну 25.4 описано на Схемах 154- 157. Десилілування забезпечує гідроксіамід 25.6.Schemes 25 and 26 explain the preparation of phosphonate esters 7 in which X is a direct bond. As shown in Scheme 25, oxirane 9.2 is reacted as described above (Scheme 1) with amine 1.6 to give hydroxyamine 25.1. The product is then converted to the silyl ether 25.2 using the procedures described in Scheme 3. The methyl ester is then hydrolyzed to give the carboxylic acid 25.3, and this compound is then coupled with the tert-butylamine derivative 25.4 using the procedures described in Scheme 1 , to obtain amide 25.5 at the output. Preparation of tert-butylamine derivatives 25.4 is described in Schemes 154-157. Desilylation provides hydroxyamide 25.6.

Реакції, показані на Схемі 25, пояснюють одержання сполук 25.6, у яких замісник А є або зв'язувальною групою Р(ІОХОВ')2, або прекурсором, таким, як (ОНІ, ІЗНІ, ІМНІ, Ві. Схема 26 описує перетворення сполук 25.6, у яких А є (ОНІ, ІЗНІ, ІМНІ, Вг, на фосфонатні естери 7, у яких Х є прямим зв'язком. У цій процедурі сполуки 25.6 перетворюють, застосовуючи описані нижче процедури, Схеми 133- 197, на сполуки 7.The reactions shown in Scheme 25 explain the preparation of compounds 25.6, in which the substituent A is either a linking group P(IOHOV')2 or a precursor such as (OHNI, IZNI, IMNI, Vi. Scheme 26 describes the transformation of compounds 25.6 , in which A is (ONI, IZNI, IMNI, Bg) to phosphonate esters 7 in which X is a direct bond. In this procedure, compounds 25.6 are converted using the procedures described below, Schemes 133-197, to compounds 7.

Одержання фосфонатноестерних проміжних сполук 7, у яких Х є сіркою.Preparation of phosphonate ester intermediate compounds 7, in which X is sulfur.

Схеми 27 та 28 пояснюють одержання фосфонатних естерів 7, у яких Х є сіркою. Як показано на Схемі 27, карбонову кислоту 3.10 з'єднують, як описано на Схемі 3, з похідною трет-бутиламіну 25.4 для одержання на виході амідного продукту 27.1. Продукт після цього десилілують, як описано вище, для одержання аміду 27.2.Schemes 27 and 28 explain the preparation of phosphonate esters 7 in which X is sulfur. As shown in Scheme 27, the carboxylic acid 3.10 is coupled as described in Scheme 3 with the tert-butylamine derivative 25.4 to yield the amide product 27.1. The product is then desilylated as described above to give amide 27.2.

Реакції, показані на Схемі 27, пояснюють одержання сполук 27.2, у яких замісник А є або групою зв'язок-Р(ФХОВ')», або прекурсором, таким, як (ОНІ, ІЗНІ, ІМНІ, Вг. Схема 28 описує перетворення сполук 27.2, у яких А є (ОНІ, ІЗНІ, І(МНІ, Вг, на фосфонатні естери 7, у яких Х є сіркою. У цій процедурі сполуки 27.2 перетворюють, застосовуючи описані нижче процедури, Схеми 133-197, на сполуки 7.The reactions shown in Scheme 27 explain the preparation of compounds 27.2, in which the substituent A is either a bond group-P(FHOV')" or a precursor such as (OHNI, IZNI, IMNI, Vg. Scheme 28 describes the transformation of 27.2 in which A is (ONI, IZNI, I(MNI, Bg) to phosphonate esters 7 in which X is sulfur. In this procedure, compounds 27.2 are converted using the procedures described below, Schemes 133-197, to compounds 7.

Одержання фосфонатноестерних проміжних сполук 8, у яких Х є прямим зв'язком.Preparation of phosphonate ester intermediate compounds 8, in which X is a direct bond.

Схеми 29 та 30 пояснюють одержання фосфонатних естерів 8, у яких Х є прямим зв'язком. Як показано на Схемі 29, силіловану карбонову кислоту 25.3 з'єднують, як описано вище (Схема 1), з аміном 29.1 для одержання аміду 29.2, який після десилілування утворює гідроксіамід 29.3. Одержання похідних етаноламіну 29.1 описано на Схемах 174-178.Schemes 29 and 30 explain the preparation of phosphonate esters 8 in which X is a direct bond. As shown in Scheme 29, the silylated carboxylic acid 25.3 is coupled as described above (Scheme 1) with the amine 29.1 to give the amide 29.2, which after desilylation forms the hydroxyamide 29.3. The preparation of ethanolamine derivatives 29.1 is described in Schemes 174-178.

Реакції, показані на Схемі 29, пояснюють одержання сполук 29.3, у яких замісник А є або групою зв'язок-Р(ФОХОВ')2, або прекурсором, таким, як ІОНІ, ІЗНІ, ІМНІ, Вг. Схема 30 описує перетворення сполук 29.3, у яких А є ІОНІ, І5НІ, ІМНІ, Вг, на фосфонатні естери 8, у яких Х є прямим зв'язком. У цій процедурі сполуки 29.3 перетворюють, застосовуючи описані нижче процедури, Схеми 133-197, на сполуки 8.The reactions shown in Scheme 29 explain the preparation of compounds 29.3, in which the substituent A is either a group of bonds-P(FOHOV')2 or a precursor such as IONI, IZNI, IMNI, Vg. Scheme 30 describes the conversion of compounds 29.3, in which A is IONI, I5NI, IMNI, Bg, to phosphonate esters 8, in which X is a direct bond. In this procedure, compound 29.3 is converted to compound 8 using the procedures described below, Schemes 133-197.

Одержання фосфонатноестерних проміжних сполук 8, у яких Х є сіркою.Preparation of phosphonate ester intermediate compounds 8, in which X is sulfur.

Схеми 31 та 32 пояснюють одержання фосфонатних естерів 8, у яких Х є сіркою. Як показано на Схемі 31, карбонову кислоту 3.10 з'єднують, як описано вище, з похідною етаноламіну 29.1 для одержання на виході аміду; продукт після цього десилілують, як описано вище, для одержання гідроксіаміду 31.1.Schemes 31 and 32 explain the preparation of phosphonate esters 8 in which X is sulfur. As shown in Scheme 31, the carboxylic acid 3.10 is coupled, as described above, with the ethanolamine derivative 29.1 to yield the amide at the output; the product is then desilylated as described above to give hydroxyamide 31.1.

Реакції, показані на Схемі 31, пояснюють одержання сполук 31.1, у яких замісник А є або зв'язувальною групою Р(ІФОХОВ')2, або прекурсором, таким як ІОНІ, ІЗНІ, ІМНІ, Ві. Схема 32 описує перетворення сполук 31.1, у яких А є (ОНІ, ІЗНІ, ІМНІ, Вг, на фосфонатні естери 8, у яких Х є сіркою. У цій процедурі сполуки 31.1 перетворюють, застосовуючи описані нижче процедури, Схеми 133-197, на сполуки 8.The reactions shown in Scheme 31 explain the preparation of compounds 31.1, in which the substituent A is either a binding group P(IFOHOV')2 or a precursor such as IONI, IZNI, IMNI, Vi. Scheme 32 describes the conversion of compounds 31.1 in which A is (ONI, IZNI, IMNI, Bg) to phosphonate esters 8 in which X is sulfur. In this procedure, compounds 31.1 are converted using the procedures described below, Schemes 133-197, to compounds 8.

Одержання фосфонатноестерних проміжних сполук 9, у яких Х є прямим зв'язком.Preparation of phosphonate ester intermediate compounds 9, in which X is a direct bond.

Схеми 33 та 34 пояснюють одержання фосфонатних естерів 9, у яких Х є прямим зв'язком. Як показано на Схемі 33, силіловану карбонову кислоту 25.3 з'єднують, як описано вище (Схема 1), з хроманаміном 33.1 для одержання відповідного аміду, який після десилілування утворює гідроксіамід 33.2. Одержання хроманамінів 33.1 описано на Схемах 179-181а.Schemes 33 and 34 explain the preparation of phosphonate esters 9 in which X is a direct bond. As shown in Scheme 33, the silylated carboxylic acid 25.3 is coupled as described above (Scheme 1) with chromanamine 33.1 to give the corresponding amide, which after desilylation forms the hydroxyamide 33.2. Preparation of chromanamines 33.1 is described in Schemes 179-181a.

Реакції, показані на Схемі 33, пояснюють одержання сполук 33.2, у яких замісник А є або зв'язувальною групою Р(ФОХОВ')2, або прекурсором, таким, як ІОНІ, ІЗНІ, ІМНІ, Ві. Схема 34 описує перетворення сполук 33.2, у яких А є (ОНІ, ІЗНІ, ІМНІ, Вг, на фосфонатні естери 9, у яких Х є прямим зв'язком. У цій процедурі сполуки 33.2 перетворюють, застосовуючи описані нижче процедури, Схеми 133- 197, на сполуки 9.The reactions shown in Scheme 33 explain the preparation of compounds 33.2, in which the substituent A is either a binding group P(FOHOV')2 or a precursor such as IONI, IZNI, IMNI, Vi. Scheme 34 describes the conversion of compounds 33.2 in which A is (OHNI, IZNI, IMNI, Bg) to phosphonate esters 9 in which X is a direct bond. In this procedure, compounds 33.2 are converted using the procedures described below, Schemes 133-197 , to compounds 9.

ЄСхемо З у» - С ме оь У у ЗармеEShemo Z u" - S me o U u Zarme

А, А шу Жах плит АдаA, A shu The horror of the plates of Hell

Ї. соше ОМ поохув сен КО дянY. soshe OM poohuv sen KO dyan

СУ вл 2.2 із «Сам ЗіSU building 2.2 from "Sam Zi

Мед доме мес; -АТЯМеаMed dome mes; - ATYAMea

Ох ОХ алеремцви я у зн ВІ | дгввеРіюкотт ввевн. А няння но Кене ї Ї 238 5Oh, oh, but I'm in the middle of the night dgvveRiyucott vvevn. A nanny no Kene yi 238 5

Єхема 23Yehema 23

МО. МО іме ше дме ве МMo. MO has she dme ve M

БАК іп й и сом б дя дтвоу піпить ОН у: здано МД зам, нет - осоме ї зх 23.5 з2заBAK ip y y som b dya dtvou pipit ON y: MD was passed, no - osome y zh 23.5 z2za

Сеюз 24 ме СЮМе мед у ДМЕ їх лою їж В "нн зва Ха зяео0овювно внеSeyuz 24 me SYUMe honey in DME their fat food In "nn zva Ha zyaeo0ovyuvno vne

ВВ си ли и ВВА Во ривки о 23 8VV sy li and VVA Vo ryvky at 23 8

ЄСхемо 15 в ще хESchemo 15 in more x

А о т в зо "Обої ЗАМ. 52 ма м омМе ЗАану зе боже о ен НЕ сов зваA o t v zo "Oboi ZAM. 52 ma m omMe ZAanu ze boze o en NE sov zva

Нав. ее я 5 она ТВО дню пев ж звавм. ІВ Ме й иNav. ee I 5 she TVO day pev same zvavm. IV Me and i

ВА вай зеен М ме о меми "ЕстА 555 Мо Не ваVA wai zeen M me o memes "EstA 555 Mo Ne va

Схема 26Scheme 26

ДЯ осн од леву Е і яд я КК ле зеян КОХ, ле йДЯ осн од леву Е and яд я KK le zeyan KOH, le y

ММА тА, СНЯВК ОКО а Іе 0 ме й х5.8 7MMA tA, SNYAVK OKO a Ie 0 me and x5.8 7

Схема 27 ти нн МС зда се зач я В. 0-х ниян. свв 26 и ї "БрноThe scheme of 27th year of the MS began in the beginning of V. 0th Nyan. St. 26 and th "Brno

СОУ ме? зло ги осн у шення ЗАААН и М. квHigh school me? the foundation of ZAAAN and M. sq

КО фена шаKO fena sha

ЄСхемо 16 детнннтянт ня й й че я МО ле ння З еовок ТЕ ЄснаьРЮКОМЬ бом Ме й . пл їESchemo 16 detnnntient ny i che MO le ny Z eovok TE YesnaRYUKOM bom Me y . square

Схема 23 ще ни ут оеня зно КО он шин СЯ 2 сти за зво Я нан ш ше 2653 роя т пи є ровиScheme 23 also explains the number of tires of 2653 rows

Схектя ЗИ до нн КД сто т а ово вен КОЛА ух опааеюнотьShektya ZY to nn KD sto t a ovo ven KOLA uh opaaeyunot

Схема 31 А о т -БА ду очи шк М Б за зд т чі М з схена я т яю КЛ учня зн оие ма ян КД жи нет пл я чн КИ ут енанюкют а іуена 3Х її яе ня - ви Св ок з і як А Ми й зовн. А од бр цк: зва Ше заз ейDiagram 31 A o t -BA du ochi shk M B zad t chi M z shenya yat tiayu KL student znoie mayan KD zhinet plya chn KI utenanyukyut a iuena 3X her her nya - vy Svok z and how And we and outside. A od br tsk: zva She zaz ey

Вепнте ЗА н ї в Я ж зввн МА Д, АХ рликеюнов» ї д- Я. і ФІ ма ЗVepnte ZA n i in I zvvn MA D, AH rlykeyunov" i d- J. and FI ma Z

Одержання фосфонатноестерних проміжних сполук 9, у яких Х є сіркою.Preparation of phosphonate ester intermediate compounds 9, in which X is sulfur.

Схеми 35 та 36 пояснюють одержання фосфонатних естерів 9, у яких Х є сіркою.Schemes 35 and 36 explain the preparation of phosphonate esters 9 in which X is sulfur.

Як показано на Схемі 35, карбонову кислоту 3.10 з'єднують, як описано вище, з хроманаміном 33.1 для одержання на виході аміду; продукт після цього десилілують, як описано вище, для одержання аміду 35.1.As shown in Scheme 35, carboxylic acid 3.10 is coupled, as described above, with chromanamine 33.1 to yield the amide; the product is then desilylated as described above to give amide 35.1.

Реакції, показані на Схемі 35 пояснюють одержання сполук 35.1, у яких замісник А є або групою зв'язок-Р(ІФОХОВ')2, або прекурсором, таким, як ІОНІ, ІЗНІ, ІМНІ, Вг. Схема 36 описує перетворення сполук 35.1, у яких А є ІОНІ, ІЗНІ, ІМНІ, Вг, на фосфонатні естери 9, у яких Х є сіркою. У цій процедурі сполуки 35.1 перетворюють, застосовуючи описані нижче процедури, Схеми 133-197, на сполуки 9.The reactions shown in Scheme 35 explain the preparation of compounds 35.1, in which the substituent A is either a group of bonds-P(IFOHOV')2 or a precursor such as IONI, IZNI, IMNI, Vg. Scheme 36 describes the conversion of compounds 35.1, in which A is IONI, IZNI, IMNI, Bg, to phosphonate esters 9, in which X is sulfur. In this procedure, compound 35.1 is converted to compound 9 using the procedures described below, Schemes 133-197.

Одержання фосфонатноестерних проміжних сполук 10, у яких Х є прямим зв'язком.Preparation of phosphonate ester intermediate compounds 10, in which X is a direct bond.

Схеми 37 та 38 пояснюють одержання фосфонатних естерів 10, у яких Х є прямим зв'язком. Як показано на Схемі 37, силіловану карбонову кислоту 25.3 з'єднують, як описано вище (Схема 1), з похідною фенілаланіну 37.1 для одержання відповідного аміду, який після десилілування утворює гідроксіамід 37.2.Schemes 37 and 38 explain the preparation of phosphonate esters 10 in which X is a direct bond. As shown in Scheme 37, the silylated carboxylic acid 25.3 is coupled as described above (Scheme 1) with the phenylalanine derivative 37.1 to give the corresponding amide, which after desilylation forms the hydroxyamide 37.2.

Одержання похідних фенілаланіну 37.1 описано на Схемах 182-185.Preparation of phenylalanine derivatives 37.1 is described in Schemes 182-185.

Реакції, показані на Схемі 37, пояснюють одержання сполук 37.2, у яких замісник А є або групою зв'язок-Р(ІФОХОВ')2, або прекурсором, таким, як ІОНІ, ІЗНІ, ІМНІ, Вг. Схема 38 описує перетворення сполук 37.2, у яких А є |ОНІ, ІЗНІ, ІМНІ, Вг, на фосфонатні естери 10, у яких Х є прямим зв'язком. У цій процедурі сполуки 37.2 перетворюють, застосовуючи описані нижче процедури, Схеми 133-197, на сполуки 10.The reactions shown in Scheme 37 explain the preparation of compounds 37.2, in which the substituent A is either a group of bonds-P(IFOHOV')2 or a precursor such as IONI, IZNI, IMNI, Vg. Scheme 38 describes the conversion of compounds 37.2, in which A is |OHNI, IZNI, IMNI, Bg, to phosphonate esters 10, in which X is a direct bond. In this procedure, compound 37.2 is converted to compound 10 using the procedures described below, Schemes 133-197.

Одержання фосфонатноестерних проміжних сполук 10, у яких Х є сіркою.Preparation of phosphonate ester intermediate compounds 10, in which X is sulfur.

Схеми 39 та 40 пояснюють одержання фосфонатних естерів 10, у яких Х є сіркою. Як показано наSchemes 39 and 40 explain the preparation of phosphonate esters 10 in which X is sulfur. As shown in

Схемі 39, карбонову кислоту 3.10 з'єднують, як описано вище, з похідною фенілаланіну 37.1 для одержання на виході відповідного аміду; продукт після цього десилілують, як описано вище, для одержання аміду 39.1.Scheme 39, the carboxylic acid 3.10 is combined, as described above, with the phenylalanine derivative 37.1 to yield the corresponding amide; the product is then desilylated as described above to give amide 39.1.

Реакції, показані на Схемі 39, пояснюють одержання сполук 39.1, у яких замісник А є або групою зв'язок-Р(ІФОХОВ')2, або прекурсором, таким, як ІОНІ, ІЗНІ, ІМНІ, Вг. Схема 40 описує перетворення сполук 39.1, у яких А є (ОНІ, ІЗНІ, ІМНІ, Вг, на фосфонатні естери 10, у яких Х є сіркою. У цій процедурі сполуки 39.1 перетворюють, застосовуючи описані нижче процедури, Схеми 133-197, на сполуки 10.The reactions shown in Scheme 39 explain the preparation of compounds 39.1, in which the substituent A is either a group of bonds-P(IFOHOV')2 or a precursor such as IONI, IZNI, IMNI, Vg. Scheme 40 describes the conversion of compounds 39.1 in which A is (OHNI, IZNI, IMNI, Bg) to phosphonate esters 10 in which X is sulfur. In this procedure, compounds 39.1 are converted using the procedures described below, Schemes 133-197, to compounds 10.

Одержання фосфонатноестерних проміжних сполук 11, у яких Х є прямим зв'язком.Preparation of phosphonate ester intermediate compounds 11, in which X is a direct bond.

Схеми 41 та 42 пояснюють одержання фосфонатних естерів 11, у яких Х є прямим зв'язком. Як показано на Схемі 41, силіловану карбонову кислоту 25.3 з'єднують, як описано вище (Схема 1), з декагідроізохінолінкарбоксамідом 41.1, одержаним, як описано на Схемі 158, для одержання відповідного аміду, який після десилілування утворює гідроксіамід 41.2.Schemes 41 and 42 explain the preparation of phosphonate esters 11 in which X is a direct bond. As shown in Scheme 41, the silylated carboxylic acid 25.3 is coupled as described above (Scheme 1) with the decahydroisoquinolinecarboxamide 41.1 prepared as described in Scheme 158 to give the corresponding amide, which upon desilylation forms the hydroxyamide 41.2.

Реакції, показані на Схемі 41, пояснюють одержання сполук 41.2, у яких замісник А є або групою зв'язок-Р(ІФОХОВ')», або прекурсором, таким, як (ОНІ, ІЗНІ, ІМНІ, Вг. Схема 42 описує перетворення сполук 41.2, у яких А є |ОНІ, ІЗНІ, ІМНІ, Вг, на фосфонатні естери 11, у яких Х є прямим зв'язком. У цій процедурі сполуки 41.2 перетворюють, застосовуючи описані нижче процедури, Схеми 133-197, на сполукуThe reactions shown in Scheme 41 explain the preparation of compounds 41.2, in which the substituent A is either a bond group-P(IFOHOV')' or a precursor such as 41.2, in which A is |ONI, IZNI, IMNI, Bg, to phosphonate esters 11 in which X is a direct bond.In this procedure, compounds 41.2 are converted using the procedures described below, Schemes 133-197, to the compound

Одержання фосфонатноестерних проміжних сполук 11, у яких Х є сіркою.Preparation of phosphonate ester intermediate compounds 11, in which X is sulfur.

Схеми 43 та 44 пояснюють одержання фосфонатних естерів 11, у яких Х є сіркою. Як показано наSchemes 43 and 44 explain the preparation of phosphonate esters 11 in which X is sulfur. As shown in

Схемі 43, карбонову кислоту 3.10 з'єднують, як описано вище, з декагідроізохінолінкарбоксамідом 41.1 для одержання на виході відповідного аміду; продукт після цього десилілують, як описано вище, для одержання аміду 43.1.Scheme 43, carboxylic acid 3.10 is combined, as described above, with decahydroisoquinolinecarboxamide 41.1 to yield the corresponding amide; the product is then desilylated as described above to give amide 43.1.

Реакції, показані на Схемі 43, пояснюють одержання сполук 43.1, у яких замісник А є або групою зв'язок-Р(ІФОХОВ')», або прекурсором, таким, як (ОНІ, ІЗНІ, ІМНІ, Вг. Схема 44 описує перетворення сполук 43.1, у яких А є (ОНІ, ІЗНІ, ІМНІ, Вг, на фосфонатні естери 11, у яких Х є сіркою. У цій процедурі сполуки 43.1 перетворюють, застосовуючи описані нижче процедури, Схеми 133-197, на сполуки 11.The reactions shown in Scheme 43 explain the preparation of compounds 43.1, in which the substituent A is either a bond group-P(IFOHOV')" or a precursor such as (OHNI, IZNI, IMNI, Vg. Scheme 44 describes the transformation of 43.1 in which A is (ONI, IZNI, IMNI, Bg) to phosphonate esters 11 in which X is sulfur. In this procedure, compounds 43.1 are converted using the procedures described below, Schemes 133-197, to compounds 11.

Схема 35 онScheme 35 on

НМ ин А й де, р. он «вне ав воло з ай ' зн свя нс мини и яз С зла зваNM in A and de, r. he "vne av volo z ay ' zn svyas ns mini i yaz S zla zva

Єзиюн 36 о ВАХ он свя оч - он гвян. ОХ, УК. Ж ян Я іпісРанов я й ве зи о ВОYeziyun 36 o VAH he svia och - he gyan. OH, UK. Z yan I wrote and wrote about VO

С іч; зва 8. «леми 37S ich; zva 8. "lemma 37

А тд г ЖИ гAnd so on

ТВО де га де риTVO de ha de ry

Нам. в он о й з Ди 5 я та КАХ т спот б яп а 25а за заTo us. in on o and with Di 5 i and KAH t spot b yap a 25a za za

Схема 3ЯScheme 3Я

ЗWITH

В х ВиксРОдОВУ 2дзАм. їх ій К Її С ши з г 7In x VyksROdOVU 2dzAm. their iy K Her S shi z g 7

Ноти й х он що руNotes and h on what ru

Її і: я Х С в зуа Де Й г 38Her and: I X S in zua De Y g 38

Сусюв 34Susyuv 34

А ну; » с АAnd well; » with A

Нам. ий са тазових дв ій 5 ШУ Ж ги. С ринви гагям. С м А тв к ; де ; ; ; ща ї ій ї ло задTo us. 1st sazazovyh dvi 5th SHU Zhgy. From the gutters to the gutters. S m A tv k ; where ; ; shcha yi yi lo zad

Яхема й 7 з пе он дя? ще ге прех в с НО р ке и а га 8 ей ї б ЩОБ ян МОЖ ки й зва І т г. цеYahema and 7 z pe on dya? still ge preh v s NO r ke i a ha 8 ey і b ЧОБ yan МОЖ ki і zva And t g. this

Схема 41 5; ! отвО ве їн ни не ге АК й 2 пк. М ян. М од о М ко, 4 ме щ. НменеА ОМ тен м б Ме 25.3 41.2Scheme 41 5; ! otvO vein ni ne ge AK and 2 pk. M. Jan. Mod o Mko, 4 mesh. NmeneA OM ten m b Me 25.3 41.2

Схема 42 н, он вн, гав он т СЯScheme 42 n, on vn, gav on t SYA

Й Ам. шин Ї " - о Ме о Ме Й уконевикР(ІОНОв де»And Am. tire Y " - o Me o Me Y ukonevykR(IONov de"

Н мене ч й 41.2No. 41.2

Схема 43 5;Scheme 43 5;

ЩІ Н отв ор ни. он ЗА; ян. Ло з о НК Кон |у ---Ме о Мов оА зло мл аза МеOpen the doors. he is FOR; Jan. Lo z o NK Kon |u ---Me o Mov oA zlo ml aza Me

Схема 44 ян он Ан, он у 2р3 ГнScheme 44 Jan on An, on in 2r3 Hn

І ме о о -кме Й - сх нн ТкснаЖоХОв зе е ч азлAnd me o o -kme Y - sh nn TksnaZhoHOv ze e ch azl

Одержання фосфонатноестерних проміжних сполук 12, у яких Х є прямим зв'язком.Preparation of phosphonate ester intermediate compounds 12, in which X is a direct bond.

Схеми 45 та 46 пояснюють одержання фосфонатних естерів 12, у яких Х є прямим зв'язком. Як показано на Схемі 45, силіловану карбонову кислоту 25.3 з'єднують, як описано вище (Схема 1), з похідною декагідроізохіноліну 45.1 для одержання відповідного аміду, який після десилілування утворює гідроксіамід 45.2. Одержання похідних декагідроізохіноліну 45.1 описано на Схемах 192-197.Schemes 45 and 46 explain the preparation of phosphonate esters 12 in which X is a direct bond. As shown in Scheme 45, the silylated carboxylic acid 25.3 is coupled as described above (Scheme 1) with the decahydroisoquinoline derivative 45.1 to give the corresponding amide, which after desilylation forms the hydroxyamide 45.2. The preparation of decahydroisoquinoline derivatives 45.1 is described in Schemes 192-197.

Реакції, показані на Схемі 45, пояснюють одержання сполук 45.2, у яких замісник А є або групою зв'язок-Р(ІФОХОВ')2, або прекурсором, таким, як ІОНІ, ІЗНІ, ІМНІ, Вг. Схема 46 описує перетворення сполук 45.2, у яких А є (ОНІ, ІЗНІ, ІМНІ, Вг, на фосфонатні естери 12, у яких Х є прямим зв'язком. У цій процедурі сполуки 45.2 перетворюють, застосовуючи описані нижче процедури, Схеми 133-197, на сполуки 12.The reactions shown in Scheme 45 explain the preparation of compounds 45.2, in which the substituent A is either a group of bonds-P(IFOHOV')2 or a precursor such as IONI, IZNI, IMNI, Vg. Scheme 46 describes the conversion of compounds 45.2 in which A is (OHNI, IZNI, IMNI, Bg) to phosphonate esters 12 in which X is a direct bond. In this procedure, compounds 45.2 are converted using the procedures described below, Schemes 133-197 , to compounds 12.

Одержання фосфонатноестерних проміжних сполук 12, у яких Х є сіркою.Preparation of phosphonate ester intermediate compounds 12, in which X is sulfur.

Схеми 47 та 48 пояснюють одержання фосфонатних естерів 12, у яких Х є сіркою. Як показано наSchemes 47 and 48 explain the preparation of phosphonate esters 12 in which X is sulfur. As shown in

Схемі 47, карбонову кислоту 3.10 з'єднують, як описано вище, з похідною декагідроізохіноліну 45.1 для одержання на виході відповідного аміду; продукт після цього десилілують, як описано вище, для одержання аміду 47.1.Scheme 47, the carboxylic acid 3.10 is combined, as described above, with the decahydroisoquinoline derivative 45.1 to yield the corresponding amide; the product is then desilylated as described above to give amide 47.1.

Реакції, показані на Схемі 47, пояснюють одержання сполук 47.1, у яких замісник А є або групою зв'язок-Р(ІФОХОВ')2, або прекурсором, таким, як ІОНІ, ІЗНІ, ІМНІ, Вг. Схема 48 описує перетворення сполук 47.1, у яких А є (ОНІ, ІЗНІ, ІМНІ, Вг, на фосфонатні естери 12, у яких Х є сіркою. У цій процедурі сполуки 47.1 перетворюють, застосовуючи описані нижче процедури, Схеми 133-197, на сполуки 12.The reactions shown in Scheme 47 explain the preparation of compounds 47.1, in which the substituent A is either a group of bonds-P(IFOHOV')2 or a precursor such as IONI, IZNI, IMNI, Vg. Scheme 48 describes the conversion of compounds 47.1 in which A is (OHNI, IZNI, IMNI, Bg) to phosphonate esters 12 in which X is sulfur. In this procedure, compounds 47.1 are converted using the procedures described below, Schemes 133-197, to compounds 12.

Одержання фосфонатноестерних проміжних сполук 13, у яких Х та Х' є прямими зв'язками.Preparation of phosphonate ester intermediate compounds 13, in which X and X' are direct bonds.

Схеми 49 та 50 пояснюють одержання фосфонатних естерів 12, у яких Х та Х є прямими зв'язками. Як показано на Схемі 49, ВОС-захищену амінокислоту 49.1 перетворюють на відповідний альдегід 49.2.Schemes 49 and 50 explain the preparation of phosphonate esters 12 in which X and X are direct bonds. As shown in Scheme 49, the BOC-protected amino acid 49.1 is converted to the corresponding aldehyde 49.2.

Відомо багато способів перетворення карбонових кислот та похідних на відповідні альдегіди, наприклад, як описано у публікації Сотргенепвзіме Огдапіс Тгапвіогтайоп5, Бу А. С. ІГагоск, МСН, 1989, р.619-627|.There are many ways of converting carboxylic acids and derivatives into corresponding aldehydes, for example, as described in the publication Sotrgenepvzime Ogdapis Tgapviogtayop5, Bu A.S. IGagosk, MSN, 1989, p.619-627|.

Перетворення здійснюють шляхом прямого відновлення карбонової кислоти, наприклад, застосовуючи діізобутил-алюмогідрид, як (описано у У. Сбеп. Спет. О55В., 34,1021, 1964, або алкілборанові реагенти, наприклад, як описано у .). Огд. Спет., 37, 2942, 1972). В альтернативному варіанті карбонову кислоту перетворюють на амід, такий, як М-метокси М-метиламід, і останню сполуку відновлюють алюмогідридом літію, наприклад, як описано у 9. Мей. Спет., 1994, 37, 2918), для одержання альдегіду. В альтернативному варіанті карбонову кислоту відновлюють до відповідного карбінолу, який після цього окиснюють до альдегіду. Відновлення карбонових кислот до карбінолів описано, наприклад, у (публікаціїThe conversion is carried out by direct reduction of the carboxylic acid, for example, using diisobutyl aluminum hydride, as (described in U. Sbep. Spet. O55V., 34, 1021, 1964, or alkylborane reagents, for example, as described in .). Ogd. Spet., 37, 2942, 1972). Alternatively, the carboxylic acid is converted to an amide, such as M-methoxy M-methylamide, and the latter compound is reduced with lithium aluminum hydride, for example, as described in May 9. Spet., 1994, 37, 2918), to obtain aldehyde. Alternatively, the carboxylic acid is reduced to the corresponding carbinol, which is then oxidized to the aldehyde. The reduction of carboxylic acids to carbinols is described, for example, in (publication

Сотргенпепзіме Огдапіс Тгапеіоптайопе, ру А. С. Іагоск, МСН, 1989, р.5481). Реакцію відновлення здійснюють шляхом застосування відновних агентів, таких як боран, як (описано у у). Ат. Спет. бос, 92, 1637, 1970), або алюмогідридом літію, як (описано у Ого. Неас, 6, 649, 1951). Одержаний в результаті карбінол після цього перетворюють на альдегід за допомогою реакції окиснення. Окиснення карбінолу до відповідного альдегіду описано, наприклад, у (публікації Сотргепепвіме Огдапіс Тгапетогтаїйопв5, бу В.С.Sotrgenpepsime Ogdapis Tgapeioptaiope, ru A. S. Iagosk, MSN, 1989, p. 5481). The reduction reaction is carried out by using reducing agents, such as borane, as (described in y). At. Spent boss, 92, 1637, 1970), or lithium aluminum hydride, as (described in Ogo. Neas, 6, 649, 1951). The resulting carbinol is then converted to an aldehyde by an oxidation reaction. The oxidation of carbinol to the corresponding aldehyde is described, for example, in (the publication Sotrgepepvime Ogdapis Tgapetogtaiyopv5, bu V.S.

ЇІагоск, МСН, 1989, р.6041). Перетворення здійснюють шляхом застосування окисників, таких як хлорохромат піридинію, як |описано у У. Огд. Спет., 50, 262, 1985, або карбонату срібла, як описано уYiagosk, MSN, 1989, p. 6041). The transformation is carried out by using oxidants, such as pyridinium chlorochromate, as described in U. Ogd. Spet., 50, 262, 1985, or silver carbonate, as described in

Сотрі. Непа. Зег. С, 267, 900, 1968, або диметилсульфоксиду / оцтового ангідриду, як описано у у. Ат.Sotri Nepa Zeg. C, 267, 900, 1968, or dimethyl sulfoxide / acetic anhydride, as described in At.

Спет. бос, 87,4214, 1965). В оптимальному варіанті застосовують процедуру, описану у ЕР 708085.Spent boss, 87,4214, 1965). In the optimal version, the procedure described in EP 708085 is used.

Карбонову кислоту 49.1 спочатку піддають реакції з еквімолярною кількістю ізобутилхлороформату та триетиламіну у тетрагідрофурані для одержання змішаного ангідриду, який після цього відновлюють шляхом обробки борогідридом натрію у водному тетрагідрофурані при навколишній температурі для одержання карбінолу 49.2. Карбінол після цього окиснюють до альдегіду 49.3 шляхом реакції з оксалілхлоридом та диметилсульфоксидом у дихлорометані при -60"С, як |0писано у ЕР70О8085). Для перетворення альдегіду на гідроксіестер 49.5 етил З-йодопропіонат 49.4 піддають реакції спочатку з парою цинк-мідь, одержаною, як (описано у Ого. буп. СоїІ. Мо!.5, 855, 19731, і продукт після цього піддають реакції з ізопропоксидом трихлоротитану, як описано у ЕР 708085. Одержаний в результаті реагент після цього обробляють альдегідом 49.3 у дихлорометані при -20"С для одержання на виході гідроксіестеру 49.5.Carboxylic acid 49.1 is first reacted with equimolar amounts of isobutylchloroformate and triethylamine in tetrahydrofuran to give the mixed anhydride, which is then reduced by treatment with sodium borohydride in aqueous tetrahydrofuran at ambient temperature to give carbinol 49.2. The carbinol is then oxidized to the aldehyde 49.3 by reaction with oxalyl chloride and dimethyl sulfoxide in dichloromethane at -60"C, as described in EP70O8085). To convert the aldehyde to the hydroxyester 49.5, ethyl 3-iodopropionate 49.4 is first reacted with a zinc-copper pair obtained, as (described in Ogo. bup. SoiI. Mo!.5, 855, 19731, and the product is then reacted with trichlorotitanium isopropoxide as described in EP 708085. The resulting reagent is then treated with aldehyde 49.3 in dichloromethane at -20" C to obtain hydroxyester 49.5 at the output.

Гідроксіестер після цього циклізують до лактону 49.6 шляхом обробки оцтовою кислотою у толуолі при 100"С, як описано у ЕР 708085. Відомо багато альтернативних способів одержання лактону 49.6, наприклад, як (описано у .). Огд. Снет., 1985, 50, 4615, 3. Огу. Снет., 1995, 60, 7927 та 9У.Огу. Спет., 1991, 56, 6500). Лактон 49.6 після цього піддають реакції з заміщеним бензилиодидом 49.7 для одержання алкілованого продукту 49.8.The hydroxyester is then cyclized to lactone 49.6 by treatment with acetic acid in toluene at 100"C, as described in EP 708085. Many alternative methods of obtaining lactone 49.6 are known, for example, as (described in .). Ogd. Snet., 1985, 50, 4615, 3. Ogu. Snet., 1995, 60, 7927 and 9U. Ogu. Spet., 1991, 56, 6500). The lactone 49.6 is then reacted with the substituted benzyl iodide 49.7 to give the alkylated product 49.8.

Одержання бензилгалідів 49.7 описано нижче (Схеми 165-169). Реакцію алкілування здійснюють в апротонному органічному розчиннику, такому як диметилформамід або тетрагідрофуран, у присутності сильної основи, такої як гідрид натрію або гексаметилдисилілазид літію. В оптимальному варіанті лактон спочатку піддають реакції з біс(триметилсиліл)дамідом літію у суміші тетрагідрофурану та 1,3- диметилтетрагідропіримідийону, а потім додають етил З-йодопропіонат, як описано у ЕР 708085, для одержання алкілованого лактону 49.8. Лактон після цього перетворюють на відповідну гідроксикислоту 49.9 шляхом лужного гідролізу, наприклад, шляхом обробки гідроксидом літію у водному диметоксієтані, як описано у ЕР 708085. Гідроксикислоту після цього перетворюють на трет-бутилдиметилсиліловий етер 49.10 шляхом реакції з надлишковою кількістю хлоро-трет-бутилдиметилсилану та імідазолу у диметилформаміді з наступним лужним гідролізом, застосовуючи карбонат калію у водному метанольному розчині тетрагідрофурану, як описано у ЕР 708085, для одержання на виході силілового етеру 49.10.The preparation of benzyl halides 49.7 is described below (Schemes 165-169). The alkylation reaction is carried out in an aprotic organic solvent, such as dimethylformamide or tetrahydrofuran, in the presence of a strong base, such as sodium hydride or lithium hexamethyldisilylazide. In the optimal variant, the lactone is first reacted with lithium bis(trimethylsilyl)amide in a mixture of tetrahydrofuran and 1,3-dimethyltetrahydropyrimidinion, and then ethyl 3-iodopropionate is added, as described in EP 708085, to obtain alkylated lactone 49.8. The lactone is then converted to the corresponding hydroxy acid 49.9 by alkaline hydrolysis, for example by treatment with lithium hydroxide in aqueous dimethoxyethane as described in EP 708085. The hydroxy acid is then converted to tert-butyldimethylsilyl ether 49.10 by reaction with excess chloro-tert-butyldimethylsilane and imidazole in dimethylformamide followed by alkaline hydrolysis using potassium carbonate in an aqueous methanol solution of tetrahydrofuran as described in EP 708085 to give silyl ether 49.10 as a starting material.

Карбонову кислоту після цього з'єднують, як описано вище (Схема 5), з аміном ВВЗМН для одержання амідного продукту 49.11. ВОС-захисну групу після цього видаляють для одержання вільного аміну 49.12.The carboxylic acid is then combined, as described above (Scheme 5), with the amine VVZMN to obtain the amide product 49.11. The BOC protecting group is then removed to give the free amine 49.12.

Видалення ВОС-захисних груп описано, наприклад, у |Ргоїесіме Стоир5 іп Огдапіс бупіневів, Бу ТЛ.The removal of VOC-protecting groups is described, for example, in |Rgoiesime Stoyr5 ip Ogdapis bupineviv, Bu TL.

Стеєпе апа Р.С.М Умиїв, УМієу, Зесопа Едійоп 1990, р.328). Депротекцію здійснюють шляхом обробки ВОС- сполуки безводними кислотами, наприклад, хлористоводневою або трифторооцтовою кислотою, або шляхом реакції з триметилсилілйодидом або хлоридом алюмінію. В оптимальному варіанті ВОС-захисну групу видаляють шляхом обробки субстрату ЗМ хлористого водню в етилацетаті, як (описано у .). Ога.Steepe apa R.S.M Umiiv, UMieu, Zesopa Ediyop 1990, p.328). Deprotection is carried out by treating the BOC compound with anhydrous acids, for example, hydrochloric or trifluoroacetic acid, or by reacting with trimethylsilyl iodide or aluminum chloride. In the optimal version, the BOC-protecting group is removed by treating the substrate with hydrogen chloride in ethyl acetate, as (described in .). Oh

Спет., 43, 2285, 19781, і ця процедура також видаляє силільну захисну групу для одержання гідроксіаміну 49.12. Останню сполуку після цього з'єднують з карбоновою кислотою В'ЄСООН або її функціональним еквівалентом для одержання амідного або карбаматного продукту 49.13. Одержання амідів шляхом реакції між амінами та амідами описано вище (Схема 1). Сполуки, у яких група В!9 є алкокси, є карбаматами; одержання карбаматів описано нижче (Схема 198).Spet., 43, 2285, 19781, and this procedure also removes the silyl protecting group to give hydroxyamine 49.12. The latter compound is then coupled with the carboxylic acid VECOOH or its functional equivalent to give the amide or carbamate product 49.13. The preparation of amides by the reaction between amines and amides is described above (Scheme 1). Compounds in which the B19 group is alkoxy are carbamates; the preparation of carbamates is described below (Scheme 198).

Реакції, показані на Схемі 49, пояснюють одержання сполук 49.13, у яких замісник А є або групою зв'язок-Р(ІФОХОВ')», або прекурсором, таким як (СНІ, І5НІ, ІМНІ, Вг. Схема 50 описує перетворення сполук 49.13, у яких А є (ОНІ, ІЗНІ, ІМНІ, Вг, на фосфонатні естери 13 у яких Х та Х є прямими зв'язками. У цій процедурі сполуки 49.13 перетворюють, застосовуючи описані нижче процедури, Схеми 133-197, на сполуки 13.The reactions shown in Scheme 49 explain the preparation of compounds 49.13, in which the substituent A is either a bond group-P(IFOHOV')' or a precursor such as (SNI, I5NI, IMNI, Vg. Scheme 50 describes the transformation of compounds 49.13 , in which A is (ONI, IZNI, IMNI, Bg) to phosphonate esters 13 in which X and X are direct bonds. In this procedure, compounds 49.13 are converted using the procedures described below, Schemes 133-197, to compounds 13.

Одержання фосфонатноестерних проміжних сполук 13, у яких Х є прямим зв'язком, і Х є сіркою.Preparation of phosphonate ester intermediates 13 in which X is a direct bond and X is sulfur.

Схеми 51 та 52 пояснюють одержання фосфонатних естерів 13, у яких Х є прямим зв'язком, і Х' є сіркою. У цій процедурі, мезилат ВОС-серинметилового естеру, 51.1, одержання якого (описано у бЗупіей., 1997, 169), піддають реакції з тіолом 51.2, застосовуючи умови, описані на Схемі 3, для одержання тіоетеру 51.3. Метиловоестерну групу після цього перетворюють на відповідний альдегід 51.4. Відновлення естерів до альдегідів описано, наприклад, у (публікації Сотргепепвзіме Огдапіс Тгапеіоптаїйопв5, Бу ВА. С. І агоск,Schemes 51 and 52 explain the preparation of phosphonate esters 13 in which X is a direct bond and X' is sulfur. In this procedure, the BOC-serine methyl ester mesylate, 51.1, the preparation of which (described in bZupiei., 1997, 169), is reacted with the thiol 51.2, using the conditions described in Scheme 3, to give the thioether 51.3. The methyl ester group is then converted to the corresponding aldehyde 51.4. The reduction of esters to aldehydes is described, for example, in (the publication Sotrgepepvzime Ogdapis Tgapeioptaiyopv5, Bu VA. S. I agosk,

МСН, 1989, р.621)|. Перетворення здійснюють шляхом обробки діїзобутил-алюмогідридом, алюмогідридом натрію, три-третинним бутоксіалюмогідридом літію та іншими подібними сполуками. В оптимальному варіанті естер 51.3 відновлюють до альдегіду 51.4 шляхом реакції зі стехіометричною кількістю діізобутил- алюмогідриду у толуолі при -80"С, як (описано у буп., 617, 1975). Альдегід після цього перетворюють на діамід 51.5, застосовуючи послідовність реакцій та умови реакцій, описані вище (Схема 483 49) для перетворення альдегіду 49.3 на діамід 49.13.MSN, 1989, p. 621)|. The transformation is carried out by treatment with isobutyl aluminum hydride, sodium aluminum hydride, lithium three-tertiary butoxyaluminum hydride and other similar compounds. In the optimal version, ester 51.3 is reduced to aldehyde 51.4 by reaction with a stoichiometric amount of diisobutylaluminum hydride in toluene at -80"С, as (described in Bup., 617, 1975). The aldehyde is then converted to diamide 51.5, using the sequence of reactions and conditions reactions described above (Scheme 483 49) for the conversion of aldehyde 49.3 to diamide 49.13.

Реакції, показані на Схемі 51, пояснюють одержання сполук 51.5, у яких замісник А є або групою зв'язок-Р(ІОХОВ')», або прекурсором, таким як (СНІ, І5НІ, ІМНІ, Вг. Схема 52 описує перетворення сполук 51.5, у яких А є (ОНІ, ІЗНІ, І(МНІ, Вг, на фосфонатні естери 13, у яких Х є прямим зв'язком, і Х' є сіркою. У цій процедурі сполуки 51.5 перетворюють, застосовуючи описані нижче процедури, Схеми 133-197, на сполуки 13.The reactions shown in Scheme 51 explain the preparation of compounds 51.5, in which the substituent A is either a bond group-P(IOHOV')" or a precursor such as (SNI, I5NI, IMNI, Vg. Scheme 52 describes the transformation of compounds 51.5 , in which A is (ONI, IZNI, I(MNI, Bg) to phosphonate esters 13 in which X is a direct bond and X' is sulfur. In this procedure, compounds 51.5 are converted using the procedures described below, Schemes 133 -197, for compound 13.

Одержання фосфонатноестерних проміжних сполук 13, у яких Х та Х' є сіркою.Preparation of phosphonate ester intermediate compounds 13, in which X and X' are sulfur.

Схеми 53, 54 та 55 пояснюють одержання фосфонатних естерів 13, у яких Х та Х' є сіркою. Як показано на Схемі 53, альдегід 51.4 піддають реакції з діаніоном М-метилметакриламіду 53.1 для утворення гідроксіаміду 53.2. Діаніон утворюють шляхом обробки М-метилметакриламіду двома еквівалентами алкіллітію, наприклад, п-бутиллітію, в органічному розчиннику, такому як тетрагідрофуран або диметоксіетан, як (описано у .). Ого. Спет., 1986, 51, 3921). Діаніон після цього піддають реакції з альдегідом у присутності хлоротитантриїізопропоксиду для одержання олефінового аміду 53.2. Продукт циклізують для одержання метиленлактону 53.3 шляхом нагрівання в інертному розчиннику, такому як ксилол, при температурі дефлегмації, як |описано у .). Огд. Спет., 1986, 51, 3921). Метиленлактон після цього піддають реакції з тіолом 53.4 для одержання на виході тіоетеру 53.5. Одержання тіолів 53.4 описано нижче (Схеми 170-173). Додавання тіолів до метиленлактонів, аналогічних сполуці 53.3, |описано у 9. Ого.Schemes 53, 54 and 55 explain the preparation of phosphonate esters 13 in which X and X' are sulfur. As shown in Scheme 53, aldehyde 51.4 is reacted with the dianion of M-methylmethacrylamide 53.1 to form hydroxyamide 53.2. The dianion is formed by treating M-methylmethacrylamide with two equivalents of alkyllithium, for example, n-butyllithium, in an organic solvent such as tetrahydrofuran or dimethoxyethane, as (described in .). Oho. Spet., 1986, 51, 3921). The dianion is then reacted with aldehyde in the presence of trichlorotitanium isopropoxide to obtain olefin amide 53.2. The product is cyclized to afford methylene lactone 53.3 by heating in an inert solvent such as xylene at reflux temperature as described in .). Ogd. Spet., 1986, 51, 3921). Methylene lactone is then subjected to a reaction with thiol 53.4 to obtain the thioether 53.5. The preparation of thiols 53.4 is described below (Schemes 170-173). Addition of thiols to methylene lactones similar to compound 53.3 is described in 9. Oho.

Спет., 1986, 51, 3921). Еквімолярні кількості реагентів комбінують у спиртовому розчиннику, такому як метанол, при приблизно 60"С у присутності третинної основи, такої як триетиламін, для одержання продукту додавання 53.5. Останню сполуку потім піддають основному гідролізові, наприклад, шляхом реакції з гідроксидом літію як описано вище (Схема 49), для одержання гідроксикислоти 53.6. Продукт силілують, як описано на Схемі 49, для одержання силілованого карбінолу 53.7, і продукт після цього перетворюють, як описано на Схемі 49, на діамід 53.8.Spet., 1986, 51, 3921). Equimolar amounts of the reactants are combined in an alcoholic solvent such as methanol at about 60°C in the presence of a tertiary base such as triethylamine to give addition product 53.5. The latter compound is then subjected to basic hydrolysis, for example by reaction with lithium hydroxide as described above ( Scheme 49), to give the hydroxy acid 53.6 The product is silylated as described in Scheme 49 to give the silylated carbinol 53.7, and the product is then converted as described in Scheme 49 to the diamide 53.8.

Схема 54 пояснює альтернативний спосіб одержання діамідів 53.8. У цій процедурі аніон лактону 54.1, одержаного як проміжна сполука при перетворенні альдегіду 51.4 на діамід 51.5 (Схема 51), піддають реакції з формальдегідом або його функціональним еквівалентом, для одержання сполуки гідроксиметилу 54.2. Утворення аніона лактонів, аналогічних 54.1, та його алкілування описано вище на Схемі 49.Scheme 54 explains an alternative method of obtaining diamides 53.8. In this procedure, the anion of lactone 54.1, obtained as an intermediate in the conversion of aldehyde 51.4 to diamide 51.5 (Scheme 51), is reacted with formaldehyde or its functional equivalent to give hydroxymethyl compound 54.2. The formation of an anion of lactones analogous to 54.1 and its alkylation is described above in Scheme 49.

В оптимальному варіанті аніон одержують шляхом реакції лактону у суміші розчинників, яка складається з тетрагідрофурану та 1,3-диметилтетрагідропіримідинону, з біс(триметилсиліл)амідом літію, як описано у ЕР 708085, а потім у потоці інертного газу вводять формальдегід, утворений шляхом піролізу параформальдегіду. Продукт гідроксиметилу після цього перетворюють на відповідний мезилат 54.3 шляхом реакції з метансульфонілхлоридом у дихлорометані, що містить третинну основу, таку як триетиламін або диметиламінопіридин, і мезилат після цього піддають реакції з тіольним реагентом 53.4, застосовуючи процедуру, описану вище для одержання тіоетеру 51.3, для одержання на виході тіоетеру 53.5. Продукт після цього перетворюють, як описано вище, на діамід 53.8.In the optimal version, the anion is obtained by reacting the lactone in a solvent mixture consisting of tetrahydrofuran and 1,3-dimethyltetrahydropyrimidinone with lithium bis(trimethylsilyl)amide, as described in EP 708085, and then formaldehyde formed by pyrolysis of paraformaldehyde is introduced into the inert gas flow . The hydroxymethyl product is then converted to the corresponding mesylate 54.3 by reaction with methanesulfonyl chloride in dichloromethane containing a tertiary base such as triethylamine or dimethylaminopyridine, and the mesylate is then reacted with thiol reagent 53.4 using the procedure described above for the thioether 51.3 to give at the output of thioether 53.5. The product is then converted, as described above, to diamide 53.8.

Реакції, показані на Схемах 53 та 54, пояснюють одержання сполук 53.8, у яких замісник А є або групою зв'язок-Р(ФОХОВ/)», або прекурсором, таким як (ОНІ, ІЗНІ, ІМНІ, Вг. Схема 55 описує перетворення сполук 53.8, у яких А є (ОНІ, ІЗНІ, ІМНІ, Вг, на фосфонатні естери 13, у яких Х та Х є сіркою. У цій процедурі сполуки 53.8 перетворюють, застосовуючи описані нижче процедури, Схеми 133-197, на сполуки 13.The reactions shown in Schemes 53 and 54 account for the preparation of compounds 53.8 in which the substituent A is either a bonding group-P(FOHOV/)" or a precursor such as of compounds 53.8, in which A is (ONI, IZNI, IMNI, Bg) to phosphonate esters 13, in which X and X are sulfur. In this procedure, compounds 53.8 are converted using the procedures described below, Schemes 133-197, to compounds 13.

Кхема Зх ре о - вол ній я, звзня. Я ій ї зви. роли пла я тр пненннтттнтяю яка ди осщНна зв зва «Схема 48 рон зга дн В оч Бу «і С дтеюютьKhema Zh re o - I am free, zvznia. I call her. the role of the play tr pnennntttntyayu which di osshchNna link zva "Scheme 48 ron zgadn V och Bu "and S dteyut

Ве у 2РеВМ., Тр отже об ння 482 12Ve in 2ReVM., Tr o. ob ny 482 12

Схема 47 н. С 5. а пд а ні Ї рий Де ок ша ре Здадм. ГАScheme 47 n. C 5. a pd a ni Y ryy De ok sha re Zdadm. HA

Шана не ННЯ о рела Гай зло яв 2 НЕShana ne NNYA o rela Gai zlo yav 2 NO

ЄСвемиEUwem

ТИ БЯ. вв КИ А гаях г ЗД ноють ее Ку вино о ов авне 87 тYOU WERE вв КИ A гаях г ZD noyut ee Ku wine o ov avne 87 t

Схема ке.Scheme ke.

БОС сНІюМ її воснк оо т мбсониооно восню Жооени щи ди ча ди спнялятіже, І синя СВ «ах тя-ко два НОСОМ не зоBOS sniyuM her vosnk oo t mbsonioono snuyu Jooeni schi di children sleepyatizhe, And blue SV "ah tya-ko two NOSOM not zo

А шо «Дін смAnd what "Din sm

ОА що ях ев ДНOA, what did I eat?

Є осн. Є до Худоме домеThere is a basic There is to Hudome Dom

РВЕ ва й дн г Ба сту" ч якою ЛИ ові пов ой 588 Удх шт ІЧ не шин ява яйло р й ро Гумю т Се ойRVE va y dn g Bastu" h kimiko LY ovi povoy 588 Udh sht ІЧ ne shin yava yailo r y ro Gumyu t Se oy

Бош зе шк ом С сме нн " я вОсН Го тсоняяє нак рон "ов їй ч-и вл Ї у в де ви в- "їх «леми 3) ме ме ру куBosh ze shk om S sme nn " i voOsN Ho tsonyaye nakron "ov her ch-y vl I u v where you in- "their "lems 3) me me r u

До портом ях Ж і І стече во Я г ТасРІЮНОВм пк тр ов й т помTo the ports of Zh and I flows into Ya g TasRIYUNOVm pk tr ov y t pom

З рда Води зала зZ rda Voda zala z

Ясхова БіYashova B

ОМме яоснм. сббома: ВОСИМ. «бод ВОСНМ. СНО Й йо Тони Тооритюе ян вд Ме зом: дивно СВЙ Так дю Й п АхOMme yaosnm. sbboma: EIGHT. "bod VOSNM SNO Y yo Toni Tooritue yan vd Me zom: strange SVY Tak du Y p Ah

А остату ОЗ па С точиAnd the last OZ pa C tochi

Й ОО вд якAnd OO vd as

Схема 5І й рн годе утома ІФ сме зе М ній М сен-к в ва С Тек Ронов я ї омега ща романScheme 5I and rn gode fatigue IF sme ze M nii M sen-k v va S Tek Ronov i yi omega shcha roman

ОО чвди к вий вх тОО чвды к вый вх т

Єхема 53 оМнме с мводоюме воснм. осно «З ж ДК восню КМ, КаYehema 53 oMnme with mvodoyume vosnm. osno "With the DK vosnuyu KM, Ka

Н пелллножи ЕКСНМ и ї ннN pellnozhi EKSNM and i nn

Звди БА не чи ївви а 814 вн ще яз же сек кри -, мов ан ха ме он ії жFrom there, BA is not the same, but 814 Vn is still the same secre -, like an ha me on iy

Щі В воснн ЯК о весни КА ож в а овен зеви 53яShchi V vosnn JAK about spring KA ozh v a ram zevy 53ya

Єзвма д Ге ух юн ОЇ всонк. Кн ше ща 5 ща ом є мой дк восня. Хо, спе хо зі8 вчи ормайня ям ща ї7зузки 55Yezvma d Ge uh yun ОЙ sonk. Kn she shcha 5 shcha om is my dk osnya. Ho, spe ho zi8 uchi ormainya yam shcha y7zuzky 55

ОК і нео шо осн? т й пово оонняв «КожнеOK and what is the foundation? t y povo oonannyav "Each

Ше "вд"She "vd"

Одержання фосфонатноестерних проміжних сполук 13, у яких Х є сіркою, і Х є прямим зв'язком.Preparation of phosphonate ester intermediates 13 in which X is sulfur and X is a direct bond.

Схеми 56 та 57 пояснюють одержання фосфонатних естерів 13, у яких Х є сіркою, і Х є прямим зв'язком. У цій процедурі ВОС-захищений альдегід 49.3 перетворюють, як описано на Схемі 53, на метиленлактон 56.1. Лактон після цього піддають реакції з тіолом 53.4 та основою, як описано на Схемі 53, для одержання на виході тіоетеру 56.2. Тіоетер після цього перетворюють, як описано на Схемі 53, на діамід 56.3.Schemes 56 and 57 explain the preparation of phosphonate esters 13 in which X is sulfur and X is a direct bond. In this procedure, BOC-protected aldehyde 49.3 is converted, as described in Scheme 53, to methylene lactone 56.1. The lactone is then reacted with a thiol 53.4 and a base as described in Scheme 53 to yield the thioether 56.2. The thioether is then converted as described in Scheme 53 to the diamide 56.3.

Реакції, показані на Схемі 56, пояснюють одержання сполук 56.3, у яких замісник А є або групою зв'язок-Р(ІОХОВ')», або прекурсором, таким як (СНІ, І5НІ, ІМНІ, Вг. Схема 57 описує перетворення сполук 56.3, у яких А є (ОНІ, ІЗНІ, І(МНІ, Вг, на фосфонатні естери 13, у яких Х є сіркою, і Х є прямим зв'язком. У цій процедурі сполуки 56.3 перетворюють, застосовуючи описані нижче процедури, Схеми 133-197, на сполуки 13.The reactions shown in Scheme 56 explain the preparation of compounds 56.3, in which the substituent A is either a bond group-P(IOHOV')" or a precursor such as (SNI, I5NI, IMNI, Vg. Scheme 57 describes the transformation of compounds 56.3 , in which A is (ONI, IZNI, I(MNI, Bg) to phosphonate esters 13 in which X is sulfur and X is a direct bond. In this procedure, compounds 56.3 are converted using the procedures described below, Schemes 133- 197, for compound 13.

Одержання фосфонатноестерних проміжних сполук 14, у яких Х та Х' є прямими зв'язками.Preparation of phosphonate ester intermediate compounds 14, in which X and X' are direct bonds.

Схеми 58 та 59 пояснюють одержання фосфонатних естерів 14, у яких Х та Х' є прямими зв'язками. У цій процедурі лактон 49.6 піддають реакції, як описано на Схемі 49, з заміщеним бензилиодидом 58.1 для одержання алкілованої сполуки 58.2. Одержання бензилиодидів 58.1 описано на Схемах 187-191. Продукт після цього перетворюють, як описано на Схемі 49, на діамід 58.3.Schemes 58 and 59 explain the preparation of phosphonate esters 14, in which X and X' are direct bonds. In this procedure, lactone 49.6 is reacted as described in Scheme 49 with substituted benzyl iodide 58.1 to give alkylated compound 58.2. Preparation of benzyl iodides 58.1 is described in Schemes 187-191. The product is then converted as described in Scheme 49 to diamide 58.3.

Реакції, показані на Схемі 58, пояснюють одержання сполук 58.3, у яких замісник А є або групою зв'язок-Р(ІФОХОВ')», або прекурсором, таким як (СНІ, І5НІ, ІМНІ, Вг. Схема 59 описує перетворення сполук 58.3, у яких А є (ОНІ, ІЗНІ, ІМНІ, Вг, на фосфонатні естери 14, у яких Х та Х є прямими зв'язками. У цій процедурі сполуки 58.3 перетвбрюють, застосовуючи описані нижче процедури, Схеми 133-197, на сполуки 14.The reactions shown in Scheme 58 explain the preparation of compounds 58.3, in which the substituent A is either a bond group-P(IFOHOV')" or a precursor such as (SNI, I5NI, IMNI, Vg. Scheme 59 describes the transformation of compounds 58.3 , in which A is (ONI, IZNI, IMNI, Bg) to phosphonate esters 14 in which X and X are direct bonds. In this procedure, compounds 58.3 are converted using the procedures described below, Schemes 133-197, to compounds 14 .

Одержання фосфонатноестерних проміжних сполук 14, у яких Х є прямим зв'язком, і Х є сіркою.Preparation of phosphonate ester intermediates 14 in which X is a direct bond and X is sulfur.

Схеми 60 та 61 пояснюють одержання фосфонатних естерів 14, у яких Х є прямим зв'язком, і Х є сіркою. У цій процедурі лактон 54.1 піддають реакції, як описано на Схемі 49, з заміщеним бензилиодидом 58.1 для одержання алкілованої сполуки 60.1. Продукт після цього перетворюють, як описано на Схемі 49, на діамід 60.2.Schemes 60 and 61 explain the preparation of phosphonate esters 14 in which X is a direct bond and X is sulfur. In this procedure, lactone 54.1 is reacted as described in Scheme 49 with substituted benzyl iodide 58.1 to give alkylated compound 60.1. The product is then converted as described in Scheme 49 to diamide 60.2.

Реакції, показані на Схемі 60, пояснюють одержання сполук 60.2, у яких замісник А є або групою зв'язок-Р(ІОХОВ')2, або прекурсором, таким як (ОНІ, ІЗНІ, ІМНІ, Вг. Схема 61 описує перетворення сполук 60.2, у яких А є ІОНІ, ІЗНІ, ІМНІ, Вг, на фосфонатні естери 14, у яких Х є прямим зв'язком, і Х. є сіркою. У цій процедурі сполуки 60.2 перетворюють, застосовуючи описані нижче процедури, Схеми 133-197, на сполуки 14.The reactions shown in Scheme 60 explain the preparation of compounds 60.2, in which the substituent A is either a bond group-P(IOHOV')2 or a precursor such as (OHNI, IZNI, IMNI, Vg. Scheme 61 describes the transformation of compounds 60.2 , in which A is IONI, IZNI, IMNI, Bg, to phosphonate esters 14 in which X is a direct bond and X is sulfur In this procedure, compounds 60.2 are converted using the procedures described below, Schemes 133-197, to compounds 14.

Одержання фосфонатноестерних проміжних сполук 14, у яких Х та Х' є сіркою.Preparation of phosphonate ester intermediate compounds 14, in which X and X' are sulfur.

Схеми 62, 63 та 64 пояснюють одержання фосфонатних естерів 14, у яких Х та Х' є сіркою. Як показано на Схемі 62, метиленлактон 53.3 піддають реакції, як описано на Схемі 53, з заміщеним тіофенолом 62.1 для одержання продукту додавання 62.2. Одержання заміщених тіофенолів 62.1 описано нижче (Схеми 144-153). Продукт після цього перетворюють, як описано на Схемі 53, на діамід 62.3.Schemes 62, 63 and 64 explain the preparation of phosphonate esters 14 in which X and X' are sulfur. As shown in Scheme 62, methylene lactone 53.3 is reacted as described in Scheme 53 with substituted thiophenol 62.1 to give adduct 62.2. The preparation of substituted thiophenols 62.1 is described below (Schemes 144-153). The product is then converted as described in Scheme 53 to diamide 62.3.

Схема 63 пояснює альтернативний спосіб одержання діаміду 62.3. У цій процедурі мезилат 54.3 піддають реакції, як описано на Схемі 54, з тіолом 62.1 для одержання продукту алкілування 63.1. Продукт після цього перетворюють, як описано на Схемі 53, на діамід 62.3.Scheme 63 explains an alternative method of obtaining diamide 62.3. In this procedure, the mesylate 54.3 is reacted as described in Scheme 54 with the thiol 62.1 to give the alkylation product 63.1. The product is then converted as described in Scheme 53 to diamide 62.3.

Реакції, показані на Схемах 62 та 63, пояснюють одержання сполук 62.3, у яких замісник А є або групою зв'язок-Р(ІФХОВ/)2, або прекурсором, таким як (ОНІ, І5НІ, І(МНІ, Вг. Схема 64 описує перетворення сполук 62.3, у яких А є (ОНІ, ІЗНІ, |МНІ, Вг, на фосфонатні естери 14, у яких Х та Х є сіркою. У цій процедурі сполуки 62.3 перетворюють, застосовуючи описані нижче процедури, Схеми 133-197, на сполуки 14.The reactions shown in Schemes 62 and 63 explain the preparation of compounds 62.3, in which the substituent A is either a bonding group-P(IFHOV/)2 or a precursor such as (OHNI, I5NI, I(MNI, Vg. Scheme 64 describes the conversion of compounds 62.3 in which A is (HONI, IZNI, |MNI, Bg) to phosphonate esters 14 in which X and X are sulfur. In this procedure, compounds 62.3 are converted using the procedures described below, Schemes 133-197, to compounds 14.

Одержання фосфонатноестерних проміжних сполук 14, у яких Х є сіркою, і Х є прямим зв'язком.Preparation of phosphonate ester intermediates 14 in which X is sulfur and X is a direct bond.

Схеми 65 та 66 пояснюють одержання фосфонатних естерів 14, у яких Х є сіркою, і Х є прямим зв'язком. У цій процедурі метиленлактон 56.1 піддають реакції, як описано на Схемі 53, з заміщеним тіофенолом 62.1 для одержання тіоетеру 65.1. Продукт після цього перетворюють, як описано на Схемі 53, на діамід 65.2.Schemes 65 and 66 explain the preparation of phosphonate esters 14 in which X is sulfur and X is a direct bond. In this procedure, methylene lactone 56.1 is reacted as described in Scheme 53 with substituted thiophenol 62.1 to give thioether 65.1. The product is then converted as described in Scheme 53 to diamide 65.2.

Реакції, показані на Схемі 65, пояснюють одержання сполук 65.2, у яких замісник А є або групою зв'язок-Р(ІФОХОВ')», або прекурсором, таким як (ОНІ, І5НІ, ІМНІ, Вг. Схема 66 описує перетворення сполук 65.2, у яких А є (ОНІ, ІЗНІ, І(МНІ, Вг, на фосфонатні естери 14, у яких Х є сіркою, і Х є прямим зв'язком. У цій процедурі сполуки 65.2 перетворюють, застосовуючи описані нижче процедури, Схеми 133-197, на сполуки 14.The reactions shown in Scheme 65 account for the preparation of compounds 65.2, in which the substituent A is either a bond group-P(IFOHOH')' or a precursor such as (OHNI, I5NI, IMNI, Vg. Scheme 66 describes the transformation of compounds 65.2 , in which A is (ONI, IZNI, I(MNI, Bg) to phosphonate esters 14 in which X is sulfur and X is a direct bond. In this procedure, compounds 65.2 are converted using the procedures described below, Schemes 133- 197, for compounds 14.

Одержання фосфонатноестерних проміжних сполук 15, у яких Х та Х' є прямими зв'язками.Preparation of phosphonate ester intermediate compounds 15, in which X and X' are direct bonds.

Схеми 67 та 68 пояснюють одержання фосфонатних естерів 15, у яких Х та Х є прямими зв'язками. У цій процедурі ВОС-захищену похідну фенілаланіну 67.1 перетворюють на відповідний альдегід 67.2, застосовуючи описані вище процедури (Схема 49). Одержання похідних фенілаланіну 67.1 описано нижче, (Схеми 182-184). Альдегід після цього перетворюють, застосовуючи процедури, описані на Схемі 49, на лактон 67.3. Останню сполуку після цього алкілують, як описано на Схемі 49, реагентом ВРСНАЕЇ, (67.4) для одержання алкілованого продукту 67.5. Цю сполуку після цього перетворюють, як описано на Схемі 49, на діамід 67.6.Schemes 67 and 68 explain the preparation of phosphonate esters 15 in which X and X are direct bonds. In this procedure, the BOC-protected phenylalanine derivative 67.1 is converted to the corresponding aldehyde 67.2 using the procedures described above (Scheme 49). The preparation of phenylalanine derivatives 67.1 is described below (Schemes 182-184). The aldehyde is then converted using the procedures described in Scheme 49 to lactone 67.3. The latter compound is then alkylated, as described in Scheme 49, with the reagent VRSNAEI, (67.4) to obtain the alkylated product 67.5. This compound is then converted as described in Scheme 49 to diamide 67.6.

Реакції, показані на Схемі 67, пояснюють одержання сполук 67.6, у яких замісник А є або групою зв'язок-Р(ІФОХОВ')2, або прекурсором, таким як (ОНІ, ІЗНІ, ІМНІ, Вг. Схема 68 описує перетворення сполук 67.6, у яких А є (ОНІ, І5НІ, ІМНІ, ВГ, на фосфонатні естери 15, у яких Х та Х' є прямими зв'язками. У цій процедурі сполуки 67.6 перетворюють, застосовуючи описані нижче процедури, Схеми 133-197, на сполуки 15.The reactions shown in Scheme 67 explain the preparation of compounds 67.6, in which the substituent A is either a bond group-P(IFOHOV')2 or a precursor such as (OHNI, IZNI, IMNI, Vg. Scheme 68 describes the transformation of compounds 67.6 , in which A is (ONI, I5NI, IMNI, BG) to phosphonate esters 15 in which X and X' are direct bonds. In this procedure, compounds 67.6 are converted using the procedures described below, Schemes 133-197, to compounds 15.

Схема ЗScheme Z

М ОМеM OMe

БОНН и сптиттви ВОСУК. Бей шо зд (й тт заз 4 дйне мої; ЗАBONN and sptittvy VOSUK. Bey sho zd (y tt zaz 4 my days; ZA

ПІП Н воськ, св, ен вPIP N osk, sv, en v

Сх Ї дю я а А аSh Y du i a A a

Схема 57 а «мо ної кої Зикеюнвть о он? я ож во ооют «Конт во ди а вScheme 57 a "mo noi koi Zikeyunvt o on? I'm in the "Cont vo di a v

Схема ххScheme xx

Мне й З о-- з но он ше пон Й Смен КД ЧУ союае ши ни С ваMne y Z o-- z no on she pon Y Smen KD ČU soyuae shi ny S va

ЄСхомо 59 г що ре ли ХУ пе ї. Ж яе БОЯХ Є пеРехоть го ї чений 3 34ЭСхомо 59 g че рели ХУ пеи и. 3 34

ЄСхома оо ех нути дак Ба не МУ вжи -7тоонервй кий ВОСНМ ти ий а Ї внеEChoma oo eh nuti dak Ba ne MU zhy -7toonervy ky VOSNM ti y a Y vne

Сквма 51 Но 802Skvma 51 No 802

Вквате са я вол г буд а й Дон : ' ДОК РИНОКVkvate sa i vol g bud a and Don: ' MARKET DOCK

Й ожяе не КК евеююють щи 5 зави ща вAnd it's not the CC that is more than 5 years old

ЄСхемо 5Ї кету, е-й фе о -к хо в си нн й ї - вал, ВОЮММ би и В сива У мгEShemo 5Yi ketu, e-y fe o -k ho v sy nn y i - val, VOYUMM bi i V siva U mg

АНО іч ГУ ви и рова зад вк" х Мт 52 ЗАANO ich GU vy i rova zad vk" x Mt 52 ZA

Схема 53 баз с --ї Х за -й пиття Шк осн ря - сн ик. на Й 3 (В «зд ММе Ба і вям ще вели романScheme of 53 bases with the X for the drinking Shk osn rya - sn yk. on J 3 (V "zd MMe Ba and Vyam still had an affair

Схема 64 є Сдентоють онScheme 64 is Sdentoyut on

Бен о ве й нене но окт о д'ї ва! 824 14Ben o ve and nene no okt o dyi va! 824 14

Схема 65 АScheme 65 A

ХА г шви воснм о я сомнеВе ке від о Удн 11HA h sew vosnm o I somneVe ke from o Udn 11

Вл я" за 65.2 ваVl I" for 65.2 va

Схема 66 сх СЗниетюкоть ве с-- вв НС мя омана В й сомневеScheme 66 skh NZnietyukot ve s-- vv NS mia amana V y somneve

О чди О ди 65.2 14O chdy O dy 65.2 14

Схема 67 вОсНМ. СОН воснм. тв) воснм. щ- ме 5-5Scheme 67 vOsNM. DREAM tv) Vosnm it's 5-5

А А АA A A

674 612 673 в о но воснм. те , бе сомнена явна 0525 я674 612 673 in o no vosnm. te , be somnena vyrava 0525 i

ТА АAND A

Схемаб8 ро ве веб ю ОН ю В он кловни ту п ви 15 Тілк-Р(ОХОВ)»Schemabr8 rove web u ON u V on clowns tu p vy 15 Tilk-R(OKHOV)"

Одержання фосфонатноестерних проміжних сполук 15, у яких Х є прямим зв'язком, і Х є сіркою.Preparation of phosphonate ester intermediates 15 in which X is a direct bond and X is sulfur.

Схеми 69 та 70 пояснюють одержання фосфонатних естерів 15, у яких Х є прямим зв'язком, і Х' є сіркою. У цій процедурі мезилат 51.1 піддають реакції, як описано на Схемі 51, з похідною тіофенолу 69.1.Schemes 69 and 70 explain the preparation of phosphonate esters 15 in which X is a direct bond and X' is sulfur. In this procedure, the mesylate 51.1 is reacted as described in Scheme 51 with the thiophenol derivative 69.1.

Одержання похідних тіофенолу 69.1 описано нижче, Схеми 144-153. Продукт після цього перетворюють, як описано на Схемі 51, на відповідний альдегід 69.3 і останню сполуку після цього перетворюють, як описано на Схемі 49, на лактон 69.4. Лактон після цього алкілують, як описано на Схемі 49, реагентом ЯСНА, (67.4), для одержання алкілованого продукту 69.5. Цю сполуку після цього перетворюють, як описано наThe preparation of thiophenol derivatives 69.1 is described below, Schemes 144-153. The product is then converted as described in Scheme 51 to the corresponding aldehyde 69.3 and the latter compound is then converted as described in Scheme 49 to the lactone 69.4. The lactone is then alkylated as described in Scheme 49 with the YASNA reagent (67.4) to give the alkylated product 69.5. This compound is then converted as described in

Схемі 49, на діамід 69.6.Scheme 49, on diamide 69.6.

Реакції, показані на Схемі 69, пояснюють одержання сполук 69.6, у яких замісник А є або групою зв'язок-Р(ІОХОВ')», або прекурсором, таким як (СНІ, І5НІ, ІМНІ, Вг. Схема 70 описує перетворення сполук 69.6, у яких А є (ОНІ, ІЗНІ, І(МНІ, Вг, на фосфонатні естери 15, у яких Х є прямим зв'язком, і Х' є сіркою. У цій процедурі сполуки 69.6 перетворюють, застосовуючи описані нижче процедури, Схеми 133-197, на сполуки 15.The reactions shown in Scheme 69 explain the preparation of compounds 69.6, in which the substituent A is either a bond group-P(IOHOV')" or a precursor such as (SNI, I5NI, IMNI, Vg. Scheme 70 describes the transformation of compounds 69.6 , in which A is (ONI, IZNI, I(MNI, Bg) to phosphonate esters 15 in which X is a direct bond and X' is sulfur. In this procedure, compounds 69.6 are converted using the procedures described below, Schemes 133 -197, for compound 15.

Одержання фосфонатноестерних проміжних сполук 15, у яких Х та Х' є сіркою.Preparation of phosphonate ester intermediate compounds 15, in which X and X' are sulfur.

Схеми 71, 72 та 73 пояснюють одержання фосфонатних естерів 15, у яких Х та Х. є сіркою. Як показано на Схемі 71, альдегід 69.3 перетворюють, як описано на Схемі 53, на метиленлактон 71.1. Лактон після цього піддають реакції, як описано на Схемі 53, з тіольним реагентом 71.2 для одержання на виході тіоетерного продукту 71.3. Продукт після цього перетворюють, як описано на Схемі 53, на діамід 71.4.Schemes 71, 72 and 73 explain the preparation of phosphonate esters 15 in which X and X are sulfur. As shown in Scheme 71, aldehyde 69.3 is converted as described in Scheme 53 to methylene lactone 71.1. The lactone is then reacted as described in Scheme 53 with the thiol reagent 71.2 to yield the thioether product 71.3. The product is then converted as described in Scheme 53 to diamide 71.4.

Схема 72 пояснює альтернативний спосіб одержання діаміду 71,4. У цій процедурі лактон 69.4 піддають реакції, як описано на Схемі 54, з формальдегідом або еквівалентом формальдегіду для одержання гідроксиметилового продукту 72.1. Продукт після цього перетворюють шляхом мезилування з наступною реакцією мезилату з тіольним реагентом 71.2 із застосуванням процедур, описаних на Схемі 53, на тіоетер 71.3. Останню сполуку після цього перетворюють, як описано на Схемі 53, на діамід 71.4.Scheme 72 explains an alternative method of obtaining diamide 71.4. In this procedure, lactone 69.4 is reacted as described in Scheme 54 with formaldehyde or formaldehyde equivalent to give the hydroxymethyl product 72.1. The product is then converted by mesylation followed by reaction of the mesylate with thiol reagent 71.2 using the procedures described in Scheme 53 to thioether 71.3. The latter compound is then converted as described in Scheme 53 to diamide 71.4.

Реакції, показані на Схемах 71 та 72, пояснюють одержання сполук 71.4, у яких замісник А є або групою зв'язок-Р(ФОХОВ/)», або прекурсором, таким як (ОНІ, ІЗНІ, ІМНІ, Вг. Схема 73 описує перетворення сполук 71.4, у яких А є (ОНІ, ІЗНІ, (МН), Вг, на фосфонатні естери 15, у яких Х та Х є сіркою. У цій процедурі сполуки 71.4 перетворюють, застосовуючи описані нижче процедури, Схеми 133-197, на сполуки 15.The reactions shown in Schemes 71 and 72 account for the preparation of compounds 71.4, in which the substituent A is either a bonding group-P(FOHOV/)" or a precursor such as of compounds 71.4 in which A is (OHN, IZN1, (MH), Bg) to phosphonate esters 15 in which X and X are sulfur. In this procedure, compounds 71.4 are converted using the procedures described below, Schemes 133-197, to compounds 15.

Одержання фосфонатноестерних проміжних сполук 15, у яких Х є сіркою, і Х є прямим зв'язком.Preparation of phosphonate ester intermediates 15 in which X is sulfur and X is a direct bond.

Схеми 74 та 75 пояснюють одержання фосфонатних естерів 15, у яких Х є сіркою, і Х є прямим зв'язком. У цій процедурі альдегід 67.2 перетворюють, як описано на Схемі 53, на метиленлактон 74.1.Schemes 74 and 75 explain the preparation of phosphonate esters 15 in which X is sulfur and X is a direct bond. In this procedure, aldehyde 67.2 is converted, as described in Scheme 53, to methylene lactone 74.1.

Лактон після цього піддають реакції, як описано на Схемі 53, з тіолом 71.2 для одержання тіоетеру 74.2.The lactone is then reacted as described in Scheme 53 with thiol 71.2 to give thioether 74.2.

Цю сполуку після цього перетворюють, як описано на Схемі 53, на діамід 74.3.This compound is then converted as described in Scheme 53 to diamide 74.3.

Реакції, показані на Схемах 74, пояснюють одержання сполук 74.3, у яких замісник А є або зв'язувальною групою Р(ІФХОВ')2, або прекурсором, таким як (ОНІ, ІЗНІ, ІМНІ, Ві. Схема 75 описує перетворення сполук 74.3, у яких А є |(ОНІ, І5НІ, ІМНІ, Вг, на фосфонатні естери 15, у яких Х є сіркою, Її Х є прямим зв'язком. У цій процедурі сполуки 74.3 перетворюють, застосовуючи описані нижче процедури,The reactions shown in Schemes 74 explain the preparation of compounds 74.3, in which the substituent A is either a linking group P(IFHOV')2 or a precursor such as (OHNI, IZNI, IMNI, Vi. Scheme 75 describes the transformation of compounds 74.3, in which A is |(ONI, I5NI, IMNI, Bg, to phosphonate esters 15, in which X is sulfur, Its X is a direct bond. In this procedure, compounds 74.3 are converted using the procedures described below,

Схеми 133-197, на сполуки 15.Schemes 133-197, for compounds 15.

Одержання фосфонатноестерних проміжних сполук 16, у яких Х та Х' є прямими зв'язками.Preparation of phosphonate ester intermediate compounds 16, in which X and X' are direct bonds.

Схеми 76 та 77 пояснюють одержання фосфонатних естерів 16, у яких Х та Х' є прямими зв'язками. У цій процедурі лактон 49.6 піддають реакції, як описано на Схемі 49, з йодо-сполукою 67.4 для одержання на виході алкілованого лактону 76.1. Лактон після цього перетворюють, як описано на Схемі 49, на карбонову кислоту 76.2. Карбонову кислоту після цього з'єднують, як описано на Схемі 1, з похідною аміноінданолу 1.2 для одержання аміду 76.3. Останню сполуку після цього перетворюють, як описано наSchemes 76 and 77 explain the preparation of phosphonate esters 16 in which X and X' are direct bonds. In this procedure, lactone 49.6 is reacted as described in Scheme 49 with iodo-compound 67.4 to yield alkylated lactone 76.1. The lactone is then converted as described in Scheme 49 to the carboxylic acid 76.2. The carboxylic acid is then coupled as described in Scheme 1 with the aminoindanol derivative 1.2 to give amide 76.3. The latter compound is then converted as described in

Схемі 49, на діамід 76.4.Scheme 49, on diamide 76.4.

Реакції, показані на Схемі 76, пояснюють одержання сполук 76.4, у яких замісник А є або групою зв'язок-Р(ІОХОВ')2, або прекурсором, таким як (ОНІ, ІЗНІ, ІМНІ, Вг. Схема 77 описує перетворення сполук 76.4, у яких А є (|ОНІ, ІЗНІ, ІМНІ, Вг, на фосфонатні естери 16, у яких Х та Х є прямими зв'язками. У цій процедурі сполуки 76.4 перетворюють, застосовуючи описані нижче процедури, Схеми 133-197, на сполуки 16.The reactions shown in Scheme 76 explain the preparation of compounds 76.4, in which the substituent A is either a bond group-P(IOHOV')2 or a precursor such as (OHNI, IZNI, IMNI, Vg. Scheme 77 describes the transformation of compounds 76.4 , in which A is (|ONI, IZNI, IMNI, Bg, to phosphonate esters 16 in which X and X are direct bonds. In this procedure, compounds 76.4 are converted using the procedures described below, Schemes 133-197, to compounds 16.

Одержання фосфонатноестерних проміжних сполук 16, у яких Х є прямим зв'язком, і Х є сіркою.Preparation of phosphonate ester intermediates 16 in which X is a direct bond and X is sulfur.

Схеми 78 та 79 пояснюють одержання фосфонатних естерів 16, у яких Х є прямим зв'язком, і Х є сіркою. У цій процедурі лактон 54.1 піддають реакції, як описано на Схемі 49, з йодо-сполукою 67.4 для одержання алкілованої сполуки 78.1. Цей матеріал після цього перетворюють, як описано на Схемі 49, на карбонову кислоту 78.2, яку після цього перетворюють, як описано на Схемі 76, на діамід 78.3.Schemes 78 and 79 explain the preparation of phosphonate esters 16 in which X is a direct bond and X is sulfur. In this procedure, lactone 54.1 is reacted as described in Scheme 49 with iodo compound 67.4 to give alkylated compound 78.1. This material is then converted, as described in Scheme 49, to the carboxylic acid 78.2, which is then converted, as described in Scheme 76, to the diamide 78.3.

Реакції, показані на Схемі 78, пояснюють одержання сполук 78.3, у яких замісник А є або групою зв'язок-Р(ІОХОВ')2, або прекурсором, таким як (ОНІ, ІЗНІ, ІМНІ, Вг. Схема 79 описує перетворення сполук 78.3, у яких А є (ОНІ, І5НІ, ІМНІ, Вг, на фосфонатні естери 16, у яких Х є прямим зв'язком, і Х' є сіркою. У цій процедурі сполуки 78.3 перетворюють, застосовуючи описані нижче процедури, Схеми 133-197, на сполуки 16.The reactions shown in Scheme 78 explain the preparation of compounds 78.3, in which the substituent A is either a bond group-P(IOHOV')2 or a precursor such as (OHNI, IZNI, IMNI, Vg. Scheme 79 describes the transformation of compounds 78.3 , in which A is (ONI, I5NI, IMNI, Bg) to phosphonate esters 16 in which X is a direct bond and X' is sulfur. In this procedure, compounds 78.3 are converted using the procedures described below, Schemes 133-197 , to compounds 16.

Одержання фосфонатноестерних проміжних сполук 16, у яких Х та Х' є сіркою.Preparation of phosphonate ester intermediate compounds 16, in which X and X' are sulfur.

Схеми 80, 81 та 82 пояснюють одержання фосфонатних естерів 15, у яких Х та Х' є сіркою. Як показано на Схемі 80, метиленлактон 53.3 піддають реакції з тіолом 71.2 для одержання тіоетеру 80.1. Сполуку після цього перетворюють, як описано на Схемі 49, на силіл-захищену карбонову кислоту 80.2. Цей матеріал після цього перетворюють, як описано на Схемі 76, на діамід 80.3.Schemes 80, 81 and 82 explain the preparation of phosphonate esters 15 in which X and X' are sulfur. As shown in Scheme 80, methylene lactone 53.3 is reacted with thiol 71.2 to give thioether 80.1. The compound is then converted as described in Scheme 49 to the silyl-protected carboxylic acid 80.2. This material is then converted as described in Scheme 76 to diamide 80.3.

Схема 81 пояснює альтернативний спосіб одержання сполук 80.2. У цій процедурі мезилат 54.3 піддають реакції, як описано на Схемі 54, з тіолом 71.2, для одержання тіоетеру 80.1. Продукт після цього перетворюють, як описано на Схемі 54, на діамід 80.3.Scheme 81 explains an alternative method of obtaining compounds 80.2. In this procedure, mesylate 54.3 is reacted as described in Scheme 54 with thiol 71.2 to give thioether 80.1. The product is then converted as described in Scheme 54 to diamide 80.3.

Реакції, показані на Схемах 80 та 81, пояснюють одержання сполук 80.3, у яких замісник А є або групою зв'язок-Р(ФОХОВ/)», або прекурсором, таким як (ОНІ, ІЗНІ, ІМНІ, Вг. Схема 82 описує перетворення сполук 80.3, у яких А є (ОНІ, ІЗНІ, |(МНІ, Вг, на фосфонатні естери 16, у яких Х та Х є сіркою. У цій процедурі сполуки 80.3 перетворюють, застосовуючи описані нижче процедури, Схеми 133-197, на сполуки 16.The reactions shown in Schemes 80 and 81 account for the preparation of compounds 80.3 in which the substituent A is either a bonding group-P(FOHOV/)" or a precursor such as of compounds 80.3, in which A is (ONI, IZNI, |(MNI, Bg), to phosphonate esters 16, in which X and X are sulfur. In this procedure, compounds 80.3 are converted using the procedures described below, Schemes 133-197, to compounds 16.

Одержання фосфонатноестерних проміжних сполук 16, у яких Х є сіркою, і Х є прямим зв'язком.Preparation of phosphonate ester intermediates 16 in which X is sulfur and X is a direct bond.

Схеми 83 та 84 пояснюють одержання фосфонатних естерів 16, у яких Х є сіркою, і Х є прямим зв'язком. У цій процедурі метиленлактон 53.3 піддають реакції, як описано на Схемі 53, з тіолом 71.2 для одержання на виході тіоетеру 83.1. Продукт після цього перетворюють, як описано на Схемі 76, на діамід 83.2.Schemes 83 and 84 explain the preparation of phosphonate esters 16 in which X is sulfur and X is a direct bond. In this procedure, methylene lactone 53.3 is reacted as described in Scheme 53 with thiol 71.2 to yield thioether 83.1. The product is then converted as described in Scheme 76 to diamide 83.2.

Реакції, показані на Схемі 83, пояснюють одержання сполук 83.2, у яких замісник А є або групою зв'язок-Р(ІФОХОВ')», або прекурсором, таким як (СНІ, І5НІ, ІМНІ, Вг. Схема 84 описує перетворення сполук 83.2 у яких А є (ОНІ, ІЗНІ, ІМНІ, Вг, на фосфонатні естери 16, у яких Х є сіркою, і Х' є прямим зв'язком. У цій процедурі сполуки 83.2 перетворюють, застосовуючи описані нижче процедури, Схеми 133-197, на сполуки яхема 5 воснм, ож зThe reactions shown in Scheme 83 explain the preparation of compounds 83.2, in which the substituent A is either a bond group-P(IFOHOH')' or a precursor such as (SNI, I5NI, IMNI, Vg. Scheme 84 describes the transformation of compounds 83.2 in which A is (ONI, IZNI, IMNI, Bg) to phosphonate esters 16 in which X is sulfur and X' is a direct bond. In this procedure, compounds 83.2 are converted using the procedures described below, Schemes 133-197, on compounds of 5 vosnm, ож з

До ни жо М вон боуанняи й б Ї ре Яд 7 З семе Я Би кни чани аTo ni zho M von bouannyi and b Y re Yad 7 Z seme I B kny chany a

СК вва я Со а а де ев ' і ясну осн в шив Шон АКА свкнаяй пора че «пипИх о ій с вії 5 Я пет тSK vva i So a a de ev ' and clear foundation v shiv Shawn AKA svknayai pora che "pipYh o iy s vii 5 I pet t

С ій за ваяWith her for the way

Яхно т (5. сно Є но он с : ла ем помер? ух сомиве сплю УYakhno t (5. sno Ye no on s: la em pomer? uh somyve splyu U

Се Скот ввя заSe Scot introduced

Схоме їїShame her

Кі ве о я он щ - б- й восню. осно ; | ГУ і щк 7 воснм. А ВОСНя нео п ЯКА оманKi ve o i he sh - b- y vosnuyu. core | GU and Щк 7 vosnm. A VOSNya neo p YAKA delusion

Зв стен, С Бай УZ sten, S. Bai U

Я мятме З як Б - А й х. 7 з яI will confuse Z with B - A and x. 7 of me

Ка т й Нефоз речей валяй я б тл та зАKa t and Nefoz of things roll I b tl and zaA

Стих --- -- --- ок р вн М вені М, вон А осню іх пптдллнрю ї сн, в Ме 9 ій т плям бе б ато» я п о яVerse --- -- --- ok r wn M veni M, von A osnyu ih pptdllnryu i sn, in Me 9 iy t tmak be b ato" i p o i

А паї та тАAnd shares and so on

Схема ЗScheme Z

Ви «ВВ не я Ж ши Тени просуттторюеYou "VV not I Ж ши Teny prosutttoryue

СЛ во я тт мSL in I tt m

Б їх С енеють па 5 ва?Are they S eneyut pa 5 va?

Схема 74 2 он ві і воснк. 3 ; Кам ве ВК ссдекеР воснк. но ран Ше ЧНО НЕ і: боб бул я й таз аа тая таScheme 74 2 on vi and vosnk. 3; Kam ve VK ssdekeR vosnk. but ran She CHNO NOT and: bob was I and taz aa taya ta

Єхвжки ТвYehvzhki TV

БЕ вв ; я од ен йно тет ромен б еомневе щу еввовнннн 5 - т чіBE vv ; I'm only one of you

В не РОКОВа отз звIn not ROKOVA otz zv

СхенаSchena

І шою, шк - Ге НМА, й воснм її восня Ме воснм Ї рот ряAnd shoyu, shk - Ge NMA, and vosnm her vosnia Me vosnm Her rot rya

Го йон, фани іо; яд й ди я ти ми чо тая т 1 «я ж -т їмо ; : Он воснм с, ве ДИ ЖGo yon, fans io; Yad y di I ti we cho taya t 1 "I am -t we eat; : He vosnm s, ve DY Zh

Ї ГО АС я 1 х тА ди З а пипяю бо Уди КI GO AS I 1 x tA di Z a pipe because Udy K

С со и тп т54With so and tp t54

Сема7 ве я нок овSema7 ve i nok ov

В Он зи Я в: дош д й ще тр м ектожють»In Onzi Ya v: dosh d and still tr m ektozhyut"

Уди Год ЩО ЗUdy God WHAT WITH

МК щ че аMK shche a

МА сMA p

ЄСуесятВ зл 2-й ; СВО де воно ї кс восна. Ж ос не І фсEUuesyatV zl 2nd ; SVO where it is ks vosna. J os not I fs

В сся В Д, ХК до нин І а "вднОЯ о таIn ssya V D, HC to nin I a "vdnOYA o ta

Яхве ТУ - нон вно он й цій щ ре А но он ге он Ше ай шк що ТУ зиевікояYahweh TU - non vno on y tsii sh re A no on ge on She ay shk that TU zievikoya

Ше А з. т Ге звдії ді гу ак о води Ка: 733 -She A z. t Ge zvidii di gu ak o water Ka: 733 -

Єхечх Я би Й я че вові де воснно КА вих гй вон КОХ, яв Тв 7 воєн. Ж,Yehechh I would Y I che ovovi de vosnno KA vyh giv von KOH, yav Tv 7 voen. Well,

ЗАЯВ ПВяМ спппших, та 902 ок ей с яв КК я Й 1 За Я що ниSTATEMENT OF PVyaM spppshih, and 902 ok ey s saw KK i Y 1 For I what we

Ялема 81 о н в восНМ. вн до Д Доен воснм. ОМе У І АYalema 81 o n in vosNM. vn to D Doen vosnm. OME U I A

ВАЛ опти в" вн ан 80л 803 543 т.VAL wholesale in" VN an 80l 803 543 t.

Схема 82 ва ви он он п'ю М но ян во М он п СУА М й іп Р(ОКОВИ» о ди! о о вд" 803 16Scheme 82 va vy on on pyu M no yan vo M on p SUA M y ip R(OKOVY" o di! o o vd" 803 16

Схема 83 о он ВН сн воснм зи до М в он вд" вівн Ви -----ж її ди о А 533 пе вза 832Scheme 83 about on VN sn vosnmzi to M in on vd" vivn V ----- her di o A 533 pe vza 832

Схема 84 ви он ваScheme 84 you on va

ДЖ ВР ве й й з А п С У- кров» о Уди о Ода 9 г 832 16Dzh VR ve y y z A p S Ukrov" o Udy o Oda 9 g 832 16

Одержання фосфонатноестерних проміжних сполук 17, у яких Х та Х' є прямими зв'язками.Preparation of phosphonate ester intermediate compounds 17, in which X and X' are direct bonds.

Схеми 85 та 86 пояснюють одержання фосфонатиих естерів 17, у яких Х та Х є прямими зв'язками. У цій процедурі карбонову кислоту 76.2 з'єднують, як описано на Схемі 1, з похідною амінохроману 33.1 для одержання аміду 85.1. Продукт після цього перетворюють, як описано на Схемі 49, на діамід 85.2.Schemes 85 and 86 explain the preparation of phosphonate esters 17 in which X and X are direct bonds. In this procedure, the carboxylic acid 76.2 is coupled as described in Scheme 1 with the aminochroman derivative 33.1 to give the amide 85.1. The product is then converted as described in Scheme 49 to diamide 85.2.

Реакції, показані на Схемі 85, пояснюють одержання сполук 85.2, у яких замісник А є або групою зв'язок-Р(ІФОХОВ')2, або прекурсором, таким як (ОНІ, ІЗНІ, ІМНІ, Вг. Схема 86 описує перетворення сполук 85.2, у яких А є (ОНІ, ІЗНІ, ІМНІ, Вг, на фосфонатні естери 17, у яких Х та Х' є прямими зв'язками. У цій процедурі сполуки 85.2 перетворюють, застосовуючи описані нижче процедури, Схеми 133-197, на сполуки 17.The reactions shown in Scheme 85 explain the preparation of compounds 85.2, in which the substituent A is either a bond group-P(IFOHOV')2 or a precursor such as (OHNI, IZNI, IMNI, Vg. Scheme 86 describes the transformation of compounds 85.2 , in which A is (ONI, IZNI, IMNI, Bg) to phosphonate esters 17 in which X and X' are direct bonds. In this procedure, compounds 85.2 are converted using the procedures described below, Schemes 133-197, to compounds 17.

Одержання фосфонатноестерних проміжних сполук 17, у яких Х є прямим зв'язком, і Х є сіркою.Preparation of phosphonate ester intermediates 17 in which X is a direct bond and X is sulfur.

Схеми 87 та 88 пояснюють одержання фосфонатних естерів 17, у яких Х є прямим зв'язком, і Х є сіркою. У цій процедурі карбонову кислоту 78.2 з'єднують з аміном 33.1 для одержання аміду 87.1. Продукт після цього перетворюють, як описано на Схемі 49, на діамід 87.2.Schemes 87 and 88 explain the preparation of phosphonate esters 17 in which X is a direct bond and X is sulfur. In this procedure, the carboxylic acid 78.2 is coupled with the amine 33.1 to give the amide 87.1. The product is then converted as described in Scheme 49 to diamide 87.2.

Реакції, показані на Схемі 87, пояснюють одержання сполук 87.2, у яких замісник А є або групою зв'язок-Р(ІОХОВ')», або прекурсором, таким як (СНІ, І5НІ, ІМНІ, Вг. Схема 88 описує перетворення сполук 87.2, у яких А є (ОНІ, ІЗНІ, І(МНІ, Вг, на фосфонатні естери 17, у яких Х є прямим зв'язком, і Х' є сіркою. У цій процедурі сполуки 87.2 перетворюють, застосовуючи описані нижче процедури, Схеми 133-197, на сполукиThe reactions shown in Scheme 87 explain the preparation of compounds 87.2, in which the substituent A is either a bond group-P(IOHOV')' or a precursor such as (SNI, I5NI, IMNI, Vg. Scheme 88 describes the transformation of compounds 87.2 , in which A is (ONI, IZNI, I(MNI, Bg) to phosphonate esters 17 in which X is a direct bond and X' is sulfur. In this procedure, compounds 87.2 are converted using the procedures described below, Schemes 133 -197, on compounds

Одержання фосфонатноестерних проміжних сполук 17, у яких Х та Х' с сіркою.Preparation of phosphonate ester intermediate compounds 17, in which X and X' have sulfur.

Схеми 89 та 90 пояснюють одержання фосфонатних естерів 17, у яких Х та Х є сіркою. Як показано наSchemes 89 and 90 explain the preparation of phosphonate esters 17 in which X and X are sulfur. As shown in

Схемі 89, карбонову кислоту 80.2 з'єднують, як описано на Схемі 1, з хроманаміном 33.1 для одержання аміду 89.1. Продукт після цього перетворюють, як описано на Схемі 49, на діамід 89.2.In Scheme 89, carboxylic acid 80.2 is coupled as described in Scheme 1 with chromanamine 33.1 to give amide 89.1. The product is then converted as described in Scheme 49 to diamide 89.2.

Реакції, показані на Схемі 89, пояснюють одержання сполук 89.2, у яких замісник А є або групою зв'язок-Р(ІФОХОВ')2, або прекурсором, таким як (ОНІ, ІЗНІ, ІМНІ, Вг. Схема 90 описує перетворення сполук 89.2, у яких А є ІОНІ, ІЗНІ, ІМНІ, Вг, на фосфонатні естери 17, у яких Х та Х' є сіркою. У цій процедурі сполуки 89.2 перетворюють, застосовуючи описані нижче процедури, Схеми 133-197, на сполуки 17.The reactions shown in Scheme 89 explain the preparation of compounds 89.2, in which the substituent A is either a bond group-P(IFOHOV')2 or a precursor such as (OHNI, IZNI, IMNI, Vg. Scheme 90 describes the transformation of compounds 89.2 , in which A is IONI, IZNI, IMNI, Bg, to phosphonate esters 17, in which X and X' are sulfur. In this procedure, compounds 89.2 are converted using the procedures described below, Schemes 133-197, to compounds 17.

Одержання фосфонатноестерних проміжних сполук 17, у яких Х є сіркою, і Х є прямим зв'язком.Preparation of phosphonate ester intermediates 17 in which X is sulfur and X is a direct bond.

Схеми 91 та 92 пояснюють одержання фосфонатних естерів 17, у яких Х є сіркою, і Х є прямим зв'язком. У цій процедурі карбонову кислоту 91.1, яка є проміжною сполукою у перетворенні лактону 83.1 на діамід 83.2 (Схема 83), з'єднують, як описано на Схемі 1, з хроманаміном 33.1 для одержання аміду 91.2. Продукт після цього перетворюють, як описано на Схемі 49, на діамід 91.3.Schemes 91 and 92 explain the preparation of phosphonate esters 17 in which X is sulfur and X is a direct bond. In this procedure, carboxylic acid 91.1, which is an intermediate in the conversion of lactone 83.1 to diamide 83.2 (Scheme 83), is coupled as described in Scheme 1 with chromanamine 33.1 to give amide 91.2. The product is then converted as described in Scheme 49 to diamide 91.3.

Реакції, показані на Схемі 91, пояснюють одержання сполук 91.3, у яких замісник А є або групою зв'язок-Р(ІОХОВ')2, або прекурсором, таким як (ОНІ, ІЗНІ, ІМНІ, Вг. Схема 92 описує перетворення сполук 91.3, у яких А є (ОНІ, ІЗНІ, ІМНІ, Вг, на фосфонатні естери 17, у яких Х є сіркою, і Хі є прямим зв'язком. У цій процедурі сполуки 91.3 перетворюють, застосовуючи описані нижче процедури, Схеми 133-197, на сполуки 17.The reactions shown in Scheme 91 explain the preparation of compounds 91.3, in which the substituent A is either a bond group-P(IOHOV')2 or a precursor such as (OHNI, IZNI, IMNI, Vg. Scheme 92 describes the transformation of compounds 91.3 , in which A is (ONI, IZNI, IMNI, Bg) to phosphonate esters 17 in which X is sulfur and Xy is a direct bond. In this procedure, compounds 91.3 are converted using the procedures described below, Schemes 133-197, to compounds 17.

Одержання фосфонатноестерних проміжних сполук 18, у яких Х та Х є прямими зв'язками.Preparation of phosphonate ester intermediates 18, in which X and X are direct bonds.

Схеми 93 та 94 пояснюють одержання фосфонатних естерів 18, у яких Х та Х' є прямими зв'язками. У цій процедурі карбонову кислоту 76.2 з'єднують, як описано на Схемі 1, з похідною етаноламіну 29.1 для одержання аміду 93.1. Продукт після цього перетворюють, як описано на Схемі 49, на діамід 93.2.Schemes 93 and 94 explain the preparation of phosphonate esters 18 in which X and X' are direct bonds. In this procedure, the carboxylic acid 76.2 is coupled as described in Scheme 1 with the ethanolamine derivative 29.1 to give the amide 93.1. The product is then converted as described in Scheme 49 to diamide 93.2.

Реакції, показані на Схемі 93, пояснюють одержання сполук 93.2, у яких замісник А є або групою зв'язок-Р(ІФОХОВ')2, або прекурсором, таким як (ОНІ, ІЗНІ, ІМНІ, Вг. Схема 94 описує перетворення сполук 93.2, у яких А є |ОНІ, ІЗНІ, ІМНІ, Вг, на фосфонатні естери 18, у яких Х та Х' є прямими зв'язками. У цій процедурі сполуки 93.2 перетворюють, застосовуючи описані нижче процедури, Схеми 133-197, на сполуки 18. Одержання фосфонатноестерних проміжних сполук 18 у яких Х та Х' є сіркою.The reactions shown in Scheme 93 explain the preparation of compounds 93.2, in which the substituent A is either a bond group-P(IFOHOV')2 or a precursor such as (OHNI, IZNI, IMNI, Vg. Scheme 94 describes the transformation of compounds 93.2 , in which A is |ONI, IZNI, IMNI, Bg, to phosphonate esters 18 in which X and X' are direct bonds. In this procedure, compounds 93.2 are converted using the procedures described below, Schemes 133-197, to compounds 18. Preparation of phosphonate ester intermediate compounds 18 in which X and X' are sulfur.

Схема 85 тво ов отво до он зосню М А шої я о дух фе | й он ям вБи ре ї с па пиши в" та зва -И-Иипою 85.2Scheme 85 tvo ov otvo to on zosnyu M A shoi i o duh fe | y he yam vBi re i s pa pish v" and zva -I-Iipoya 85.2

Схема 86 во ве в'я о, тн А нд - Лак-РІОХОВ)» ї в" ай о в" що 85.2 17Scheme 86 in ve vya o, tn A nd - Lak-RIOHOV)" i v" ai o v" what 85.2 17

Схема 87 во НМ, зн А во М я А не З твуе он 5 Свт Є ду ан восн Й, А.А д' 872 ззл вв бу па СТАScheme 87 in NM, zn A in M i A ne Z tvue on 5 Svt Ye du an vosn Y, A.A d' 872 zzl vv bu pa STA

Схема 88 те в н он , я он яз МК КА ях я ше М. и вРЮНОНУ роScheme 88 te v n on

С СS S

5.3 17 «Сувжа 85 он .5.3 17 "Narrow 85 on .

Пет ГП ейPet GP hey

А й 2 воснм Ки. пи еди -КЦ нн ну воз зва вва в те Й ан я: В КА га сшик, Ся ТЛА заAnd 2 vosnm Ky. pi edi -KC nn nu voz zva vva v te Y an i: V KA ha sshik, Sya TLA za

ЯІхема вка он ов он яв Й ХХ днееюювь пе В Її. и їх. ік Шах, о Те чі тя С 58 а "YaIhema vka he ov he yav Y XX dneyeyuyuv pe In Her. and them ik Shah, o Te chi tia S 58 a "

Схема 91 ! н і А ех Мі і; с восяе Іва ро: вОосню АХ м, нм я те г ши: ИН З ли яп 3 чаScheme 91! n i A eh Mi i; s vosyae Iva ro: vOosnyu AH m, nm i te g shi: YN Z li yap 3 cha

Ве ом дн и, -Ve om days, -

Й о ви г 813And about you g 813

Сусма 91 оSusma 91 o

Б? в он я Коза! Й іB? I'm a Goat! And and

Сея ж нон Я тнтеютьThis same non I tnteyut

Води а о; зтокінносснн ди ї, якеWater and oh; ztokinnossnn di i, which

С М тп тS M tp t

Сюк9ї о уОСНниК оту КИщ со. о убОНеА кс КА чосен шив й восн, шия зд ШТ у. ЩЕ ення що о нхА я й Ж АДSyuk9i o uOSNnyK otu KIsh so. o ubONEA ks KA chosen shiv and vosn, neck from SHT u. STILL what about nhA i and Zha AD

Хо бейHo bey

ЯI

«схем А"Scheme A

Гей ТУКА де МУЛОМ В и о он Н «КА те МК А а тій та ди за Й г КІ:Hey TUKA de MULOM V i o on N "KA te MK A a tii ta di za Y g KI:

Схема 95 сто «кюнеК «ВЕ ЩІ Ї й ! На иня своя во ибсНКА ша «Ан де Йо воснк А ях Ї ва тя учи Що сту зва звScheme 95 hundred "KuneK "VE SCHI Y y ! Na inya own vo ibsNKA sha "An de Yo vosnk A yah Y va tia uchi What stu zva zv

Кг ЗОНЕА ява он чо я ХК щих я нет зеKg ZONEA yava on cho i ХК shchih i net ze

Схема ще до ОСНеА : сх В Й гл х я КАК ЛИ дай Во Осн РОК «ВАМ як Я ре АХ Н і Ві х Я де г 0 звді Я ївScheme even before OSNeA: сх V Y гл х я КА ЛИ дай Vo Osn ROK "VAM how I re AH N and Vi x I where g 0 zvdi I ate

Схеми 97 та 98 пояснюють одержання фосфонатних естерів 18, у яких Х та Х' є сіркою. Як показано наSchemes 97 and 98 explain the preparation of phosphonate esters 18 in which X and X' are sulfur. As shown in

Схемі 97, карбонову кислоту 80.2 з'єднують, як описано на Схемі 1, з похідною етаноламіну 29.1 для одержання аміду 97.1. Продукт після цього перетворюють, як описано на Схемі 49, на діамід 97.2.In Scheme 97, the carboxylic acid 80.2 is coupled as described in Scheme 1 with the ethanolamine derivative 29.1 to give the amide 97.1. The product is then converted as described in Scheme 49 to diamide 97.2.

Реакції, показані на Схемі 97, пояснюють одержання сполук 97.2, у яких замісник А є або зв'язувальною групою Р(ІФОХОВ')2, або прекурсором, таким як ІОНІ, ІЗНІ, ІМНІ, Ві. Схема 98 описує перетворення сполук 97.2, у яких ; , ВГ, н натні естери 18, у яких Х т. іркою. еретворе спо 97.2 А є ІОНІ, ТІНІ, ІМНІ, Ву, на фосфонатні естери 18 Х та Х' є сіркоюThe reactions shown in Scheme 97 explain the preparation of compounds 97.2, in which the substituent A is either a linking group P(IFOHOV')2 or a precursor such as IONI, IZNI, IMNI, Vi. Scheme 98 describes the transformation of compounds 97.2, in which ; . eretvore spo 97.2 A is IONS, SHADES, NAMES, Vu, on phosphonate esters 18 X and X' is sulfur

У цій процедурі сполуки 97.2 перетворюють, застосовуючи описані нижче процедури, Схеми 133-197, на сполуки 18.In this procedure, compound 97.2 is converted to compound 18 using the procedures described below, Schemes 133-197.

Одержання фосфонатноестерних проміжних сполук 18, у яких Х є сіркою, і Х є прямим зв'язком.Preparation of phosphonate ester intermediates 18 in which X is sulfur and X is a direct bond.

Схеми 99 та 100 пояснюють одержання фосфонатних естерів 18, у яких Х є сіркою, і Х є прямим зв'язком. У цій процедурі карбонову кислоту 91.1 з'єднують, як описано на Схемі 1, з похідною етаноламіну 29.1 для одержання аміду 99.1. Продукт після цього перетворюють, як описано на Схемі 49, на діамід 99.2.Schemes 99 and 100 explain the preparation of phosphonate esters 18 in which X is sulfur and X is a direct bond. In this procedure, the carboxylic acid 91.1 is coupled as described in Scheme 1 with the ethanolamine derivative 29.1 to give the amide 99.1. The product is then converted as described in Scheme 49 to diamide 99.2.

Реакції, показані на Схемі 99, пояснюють одержання сполук 99.2, у яких замісник А є або групою зв'язок-Р(ІФОХОВ')2, або прекурсором, таким як І(ОНІ, ІЗНІ, ІМНІ, Вг. Схема 100 описує перетворення сполук 99.2, у яких А є (ОНІ, ІЗНІ, І(МНІ, Вг, на фосфонатні естери 18, у яких Х є сіркою, і Х є прямим зв'язком. У цій процедурі сполуки 99.2 перетворюють, застосовуючи описані нижче процедури, Схеми 133-197, на сполуки 18.The reactions shown in Scheme 99 explain the preparation of compounds 99.2, in which the substituent A is either a bond group-P(IFOHOH')2 or a precursor such as I(OHNI, IZNI, IMNI, Vg. Scheme 100 describes the transformation of the compounds 99.2 in which A is (ONI, IZNI, I(MNI, Bg) to phosphonate esters 18 in which X is sulfur and X is a direct bond. In this procedure, compounds 99.2 are converted using the procedures described below, Schemes 133 -197, for compound 18.

Одержання фосфонатноестерних проміжних сполук 19, у яких Х та Х' є прямими зв'язками.Preparation of phosphonate ester intermediate compounds 19, in which X and X' are direct bonds.

Схеми 101 та 102 пояснюють одержання фосфонатних естерів 19, у яких Х та Х є прямими зв'язками.Schemes 101 and 102 explain the preparation of phosphonate esters 19 in which X and X are direct bonds.

У цій процедурі карбонову кислоту 76.2 з'єднують, як описано на Схемі 1, з похідною фенілаланіну 37.1 для одержання аміду 101.1. Продукт після цього перетворюють, як описано на Схемі 49, на діамід 101.2.In this procedure, the carboxylic acid 76.2 is coupled as described in Scheme 1 with the phenylalanine derivative 37.1 to give the amide 101.1. The product is then converted as described in Scheme 49 to diamide 101.2.

Реакції, показані на Схемі 101, пояснюють одержання сполук 101.2, у яких замісник А є або групою зв'язок-Р(ІФОХОВ')2, або прекурсором, таким як І(ОНІ, ІЗНІ, ІМНІ, Вг. Схема 102 описує перетворення сполук 101.2, у яких А є |ОНІ, ІЗНІ, ІМНІ, Вг, на фосфонатні естери 19, у яких Х та Х є прямими зв'язками. У цій процедурі сполуки 101.2 перетворюють, застосовуючи описані нижче процедури, Схеми 133-197, на сполуки 19.The reactions shown in Scheme 101 explain the preparation of compounds 101.2, in which the substituent A is either a bond group-P(IFOHOV')2 or a precursor such as I(OHNI, IZNI, IMNI, Vg. Scheme 102 describes the transformation of compounds 101.2, wherein A is |ONI, IZNI, IMNI, Bg, to phosphonate esters 19 in which X and X are direct bonds.In this procedure, compounds 101.2 are converted using the procedures described below, Schemes 133-197, to compounds 19.

Одержання фосфонатноестерних проміжних сполук 19, у яких Х є прямим зв'язком, і Х є сіркою.Preparation of phosphonate ester intermediates 19 in which X is a direct bond and X is sulfur.

Схеми 103 та 104 пояснюють одержання фосфонатних естерів 19, у яких Х є прямим зв'язком, і Х є сіркою. У цій процедурі карбонову кислоту 78.2 з'єднують, як описано на Схемі 1, з аміном 37.1 для одержання аміду 103.1. Продукт після цього перетворюють, як описано на Схемі 49, на діамід 103.2.Schemes 103 and 104 explain the preparation of phosphonate esters 19 in which X is a direct bond and X is sulfur. In this procedure, the carboxylic acid 78.2 is coupled as described in Scheme 1 with the amine 37.1 to give the amide 103.1. The product is then converted as described in Scheme 49 to diamide 103.2.

Реакції, показані на Схемі 103, пояснюють одержання сполук 103.2, у яких замісник А є або зв'язувальною групою Р(ІФОХОВ')2, або прекурсором, таким як ІОНІ, ІЗНІ, І(МНІ, Ві. Схема 104 описує перетворення сполук 103.2, у яких А є ІОНІ, ІЗНІ, ІМНІ, Вг, на фосфонатні естери 19, у яких Х є прямим зв'язком, і Ж є сіркою. У цій процедурі сполуки 103.2 перетворюють, застосовуючи описані нижче процедури, Схеми 133-197, на сполуки 19.The reactions shown in Scheme 103 explain the preparation of compounds 103.2, in which the substituent A is either a linking group P(IFOHOV')2 or a precursor such as IONI, IZNI, I(MNI, Vi. Scheme 104 describes the transformation of compounds 103.2 , in which A is IONI, IZNI, IMNI, Bg, to phosphonate esters 19 in which X is a direct bond and G is sulfur In this procedure, compounds 103.2 are converted using the procedures described below, Schemes 133-197, to compounds 19.

Одержання фосфонатноестерних проміжних сполук 19, у яких Х та Х' є сіркою.Preparation of phosphonate ester intermediate compounds 19, in which X and X' are sulfur.

Схеми 105 та 106 пояснюють одержання фосфонатних естерів 19, у яких Х та Х' є сіркою. Як показано на Схемі 105, карбонову кислоту 80.2 з'єднують, як описано на Схемі 1, з похідною фенілаланіну 37.1 для одержання аміду 105.1. Продукт після цього перетворюють, як описано на Схемі 49, на діамід 105.2.Schemes 105 and 106 explain the preparation of phosphonate esters 19 in which X and X' are sulfur. As shown in Scheme 105, the carboxylic acid 80.2 is coupled as described in Scheme 1 with the phenylalanine derivative 37.1 to give the amide 105.1. The product is then converted as described in Scheme 49 to diamide 105.2.

Реакції, показані на Схемі 105, пояснюють одержання сполук 105.2, у яких замісник А є або групою зв'язок-Р(ІФОХОВ')», або прекурсором, таким як ІОНІ, ІЗНІ, І(МНІ, Вг. Схема 106 описує перетворення сполук 105.2, у яких А є (ОНІ, І5НІ, ІМНІ, Вг, на фосфонатні естери 19, у яких Х та Х' є сіркою. У цій процедурі сполуки 105.2 перетворюють, застосовуючи описані нижче процедури, Схеми 133-197, на сполуки 19.The reactions shown in Scheme 105 explain the preparation of compounds 105.2, in which the substituent A is either a bond group-P(IFOHOV')' or a precursor such as IONI, IZNI, I(MNI, Vg. Scheme 106 describes the transformation of compounds 105.2 in which A is (OHNI, I5NI, IMNI, Bg) to phosphonate esters 19 in which X and X' are sulfur. In this procedure, compounds 105.2 are converted using the procedures described below, Schemes 133-197, to compounds 19.

Сама пре ши пане зав КюниА вен од ян Й вжхни Тс й. 1 ой -- ШНМ: зд зв спдддсяью і з оквону яка ве Ж Х си одні Ж 2Sama preshi pane zav KyunyA ven od yan Y vzhkhny Ts y. 1 oi -- ShNM: zd zv spdddsyayu and z оквон как в Ж X si alone Ж 2

Схема зво «юн | п «АД зок у пеенеютуThe scheme of the invitation to June p "AD zok in Peeneyut

Б ох те ши ій жа "ва віB oh te shi iy zha "va vi

ЄСхсма 95 оз тбЕНеА ствпоаяє обся сн Кон набу воснк. а я а св ах е сит су и юну й ші ГК пови р сих ню зи яр З роя гі о ен иа в ни | С 7 Б тр заг 13ESkhsma 95 oz tbENEA stvpoayaye obsya sn Kon nabu vosnk. and I and svah e sit su and young and shi GK povy r syh nyu zi yar Z roya gi o en ia v ny | C 7 B tr total 13

Єхиски 1 к.Yehiski 1 k.

КЗ де ва -я ота да 5 их КЗ дя -х ї ГК мае З Ї я. вас оо й К веб ще сю уд «Кк дн я В 5 кі вх меч її . в х - Б г ою ОАЖМКАЛ » пан и злKZ de va -ya ota da 5 ikh KZ dya -kh i GK mae Z I i. you oo and K web still syu ud "Kk dn i V 5 ki vh mech her . in x - B h oyu OAZHMKAL » pan and zl

Ом Мех,Om Meh,

Схема 2 г ші Ше а в ї- х --е Кі «Мара т вм:Scheme 2 g shi She a v i- kh --e Ki "Mara t vm:

АЖ А в ШАХ МА я ди тут и М В Я: ВЗ і й в і я о: Би зх ча схеми ЦЕ ке ЙAZH A in SHAH MA i di here i M V I: VZ i i i i i i o: B zh cha schemes ČE ke Y

З та : х - ж що вк, во г В ! шо І Гн в вошОТу лою ОО о вообуту виьZ ta: x - what vk, vo g B! sho I Gn in voshOTu loyu OO about voobutu viy

Ум нині і з в зд Здав й за : за доба іUm now and from v zd I gave it for: for the day and

Шк хе ! з І я ЯХ. тилудшлоту А вShk heh! with And I YAH. tyludshlotu A c

З дви повне ! зозл !Full of two! crazy!

Єежх ХЕ ве сон ща че Є т я г - ши У ве ці Ж ! йо ие вк ве Ж. в й Би оо В 6 5 щі вк іа їв !Yeezhh HE ve son shcha che Ye t ia g - shi U ve tsi Z ! yo ie vk ve Zh. v y By oo V 6 5 shchi vk ia yiv !

Схема 105Scheme 105

А і й: о З о ен о их ОТВО сд5 ХA and y: o Z o en o ih OTVO sd5 Kh

М. Я н вос' сон На у о Ду о вв! -зях вн! о 802 А 1054 вн їй ю Н --и-- бу т то шкM. I n vos' son Na u o Du o vv! - yah vn! o 802 A 1054 vn her yu N --y-- bu t to shk

Схема 106Scheme 106

А (В'Ю)еР(О)-ТИК, й їй їх он у х --- он ва о їх ве М К С но М М. Хо у ще ї с В вв" о в) о ва о в Га! 105.2 19A (V'Yu)eR(O)-TYK, and to her he on u h --- he va o ih ve M K S no M M. Ho u still s В вв" о в) о ва о в Ga 105.2 19

Одержання фосфонатноестерних проміжних сполук 19, у яких Х є сіркою, і Х є прямим зв'язком.Preparation of phosphonate ester intermediates 19 in which X is sulfur and X is a direct bond.

Схеми 107 та 108 пояснюють одержання фосфонатних естерів 19, у яких Х є сіркою, і Х є прямим зв'язком. У цій процедурі карбонову кислоту 91.1 з'єднують, як описано на Схемі 1, з похідною фенілаланіну 37.1 для одержання аміду 107.1. Продукт після цього перетворюють, як описано на Схемі 49, на діамід 107.2.Schemes 107 and 108 explain the preparation of phosphonate esters 19 in which X is sulfur and X is a direct bond. In this procedure, the carboxylic acid 91.1 is coupled as described in Scheme 1 with the phenylalanine derivative 37.1 to give the amide 107.1. The product is then converted as described in Scheme 49 to diamide 107.2.

Реакції, показані на Схемі 107, пояснюють одержання сполук 107.2, у яких замісник А є або групою зв'язок-Р(ІФОХОВ')2, або прекурсором, таким як І(ОНІ, І5НІ, ІМНІ, Вг. Схема 108 описує перетворення сполук 107.2, у яких А є (ОНІ, І5НІ, ІМНІ, Вг, на фосфонатні естери 19, у яких Х є сіркою, і Х є прямим зв'язком. У цій процедурі сполуки 107.2 перетворюють, застосовуючи описані нижче процедури, Схеми 133-197, на сполуки 19.The reactions shown in Scheme 107 explain the preparation of compounds 107.2, in which the substituent A is either a bond group-P(IFOHOH')2 or a precursor such as I(OHNI, I5NI, IMNI, Vg). Scheme 108 describes the transformation of compounds 107.2 in which A is (OHNI, I5NI, IMNI, Bg) to phosphonate esters 19 in which X is sulfur and X is a direct bond. In this procedure, compounds 107.2 are converted using the procedures described below, Schemes 133-197 , to compounds 19.

Одержання фосфонатноестерних проміжних сполук 20, у яких Х та Х' є прямими зв'язками.Preparation of phosphonate ester intermediate compounds 20, in which X and X' are direct bonds.

Схеми 109 та 110 пояснюють одержання фосфонатних естерів 20, у яких Х та Х' є прямими зв'язками.Schemes 109 and 110 explain the preparation of phosphonate esters 20, in which X and X' are direct bonds.

У цій процедурі карбонову кислоту 76.2 з'єднують, як описано на Схемі 1, з похідною трет-бутиламіну 41.1 для одержання аміду 109.1. Продукт після цього перетворюють, як описано на Схемі 49, на діамід 109.2.In this procedure, the carboxylic acid 76.2 is coupled as described in Scheme 1 with the tert-butylamine derivative 41.1 to give the amide 109.1. The product is then converted as described in Scheme 49 to diamide 109.2.

Реакції, показані на Схемі 109, пояснюють одержання сполук 109.2, у яких замісник А є або групою зв'язок-Р(ІФОХОВ')», або прекурсором, таким як ІОНІ, ІЗНІ, І(МНІ, Вг. Схема 110 описує перетворення сполук 109.2, у яких А є (ОНІ, ІЗНІ, ІМНІ, Вг, на фосфонатні естери 20 у яких Х та Х є прямими зв'язками. У цій процедурі сполуки 109.2 перетворюють, застосовуючи описані нижче процедури, Схеми 133-197, на сполуки 20.The reactions shown in Scheme 109 explain the preparation of compounds 109.2, in which the substituent A is either a bond group-P(IFOHOV')" or a precursor such as IONI, IZNI, I(MNI, Vg. Scheme 110 describes the transformation of compounds 109.2 in which A is (ONI, IZNI, IMNI, Bg) to phosphonate esters 20 in which X and X are direct bonds. In this procedure, compounds 109.2 are converted using the procedures described below, Schemes 133-197, to compounds 20 .

Одержання фосфонатноестерних проміжних сполук 20, у яких Х є прямим зв'язком, і Х є сіркою.Preparation of phosphonate ester intermediates 20 in which X is a direct bond and X is sulfur.

Схеми 111 та 112 пояснюють одержання фосфонатних естерів 20, у яких Х є прямим зв'язком, і Х є сіркою. У цій процедурі карбонову кислоту 78.2 з'єднують, як описано на Схемі 1, з аміном 41.1 для одержання аміду 111.1. Продукт після цього перетворюють, як описано на Схемі 49, на діамід 111.2.Schemes 111 and 112 explain the preparation of phosphonate esters 20 in which X is a direct bond and X is sulfur. In this procedure, the carboxylic acid 78.2 is coupled as described in Scheme 1 with the amine 41.1 to give the amide 111.1. The product is then converted as described in Scheme 49 to diamide 111.2.

Реакції, показані на Схемі 111, пояснюють одержання сполук 111.2, у яких замісник А є або зв'язувальною групою Р(ФО(ОВ')2, або прекурсором, таким як (ОНІ, ІЗНІ, ІМНІ, Вг. Схема 112 описує перетворення сполук 111.2, у яких А є ІОНІ, ІЗНІ, ІМНІ, Вг, на фосфонатні естери 20, у яких Х є прямим зв'язком, і Ж є сіркою. У цій процедурі сполуки 111.2 перетворюють, застосовуючи описані нижче процедури, Схеми 133-197, на сполуки 20.The reactions shown in Scheme 111 explain the preparation of compounds 111.2, in which the substituent A is either a linking group Р(ФО(ОВ')2 or a precursor such as 111.2, in which A is ION, IZNI, IMNI, Bg, to phosphonate esters 20 in which X is a direct bond and G is sulfur In this procedure, compounds 111.2 are converted using the procedures described below, Schemes 133-197, on compounds 20.

Одержання фосфонатноестерних проміжних сполук 20, у яких Х та Х' є сіркою.Preparation of phosphonate ester intermediate compounds 20, in which X and X' are sulfur.

Схеми 113 та 114 пояснюють одержання фосфонатних естерів 20, у яких Х та Х' є сіркою. Як показано на Схемі 113, карбонову кислоту 80.2 з'єднують, як описано на Схемі 1, з похідною трет-бутиламіну 41.1 для одержання аміду 113.1. Продукт після цього перетворюють, як описано на Схемі 49, на діамід 113.2.Schemes 113 and 114 explain the preparation of phosphonate esters 20 in which X and X' are sulfur. As shown in Scheme 113, the carboxylic acid 80.2 is coupled as described in Scheme 1 with the tert-butylamine derivative 41.1 to give the amide 113.1. The product is then converted as described in Scheme 49 to diamide 113.2.

Реакції, показані на Схемі 113, пояснюють одержання сполук 113.2, у яких замісник А є або групою зв'язок-Р(ІФОХОВ')2, або прекурсором, таким як ІОНІ, І5НІ, ІМНІ, Вг. Схема 114 описує перетворення сполук 113.2, у яких А є (ОНІ, І5НІ, ІМНІ, Ві, на фосфонатні естери 20, у яких Х та Х' є сіркою. У цій процедурі сполуки 113.2 перетворюють, застосовуючи описані нижче процедури, Схеми 133-197, на сполуки 20.The reactions shown in Scheme 113 explain the preparation of compounds 113.2, in which the substituent A is either a group of bonds-P(IFOHOV')2 or a precursor such as IONI, I5NI, IMNI, Vg. Scheme 114 describes the conversion of compounds 113.2 in which A is (ONI, I5NI, IMNI, Bi) to phosphonate esters 20 in which X and X' are sulfur. In this procedure, compounds 113.2 are converted using the procedures described below, Schemes 133-197 , on compounds 20.

Одержання фосфонатноестерних проміжних сполук 20, у яких Х є сіркою, і Х є прямим зв'язком.Preparation of phosphonate ester intermediates 20 in which X is sulfur and X is a direct bond.

Схеми 115 та 116 пояснюють одержання фосфонатних естерів 20, у яких Х є сіркою, і Х є прямим зв'язком. У цій процедурі карбонову кислоту 91.1 з'єднують, як описано на Схемі 1, з похідною трет- бутиламіну 41.1 для одержання аміду 115.1. Продукт після цього перетворюють, як описано на Схемі 49, на діамід 115.2.Schemes 115 and 116 explain the preparation of phosphonate esters 20 in which X is sulfur and X is a direct bond. In this procedure, the carboxylic acid 91.1 is coupled as described in Scheme 1 with the tert-butylamine derivative 41.1 to give the amide 115.1. The product is then converted as described in Scheme 49 to diamide 115.2.

Реакції, показані на Схемі 115, пояснюють одержання сполук 115.2, у яких замісник А є або групою зв'язок-Р(ІФОХОВ')2, або прекурсором, таким як І(ОНІ, ІЗНІ, ІМНІ, Вг. Схема 116 описує перетворення сполук 115.2, у яких А є (ОНІ, І5НІ, ІМНІ, Вг, на фосфонатні естери 20, у яких Х є сіркою, і Х є прямим зв'язком. У цій процедурі сполуки 115.2 перетворюють, застосовуючи описані нижче процедури, Схеми 133-197, на сполуки 20.The reactions shown in Scheme 115 explain the preparation of compounds 115.2, in which the substituent A is either a bond group-P(IFOHOV')2 or a precursor such as I(OHNI, IZNI, IMNI, Vg. Scheme 116 describes the transformation of compounds 115.2, in which A is (ONI, I5NI, IMNI, Bg, to phosphonate esters 20, in which X is sulfur and X is a direct bond. In this procedure, compounds 115.2 are converted using the procedures described below, Schemes 133-197 , on compounds 20.

Одержання фосфонатноестерних проміжних сполук 21, у яких Х та Х' є прямими зв'язками.Preparation of phosphonate ester intermediate compounds 21, in which X and X' are direct bonds.

Схеми 117 та 118 пояснюють одержання фосфонатних естерів 21, у яких Х та Х є прямими зв'язками.Schemes 117 and 118 explain the preparation of phosphonate esters 21 in which X and X are direct bonds.

У цій процедурі карбонову кислоту 76.2 з'єднують, як описано на Схемі 1, з похідною декагідроізохіноліну 45.1 для одержання аміду 117.1. Продукт після цього перетворюють, як описано на Схемі 49, на діамід 117.2.In this procedure, the carboxylic acid 76.2 is coupled as described in Scheme 1 with the decahydroisoquinoline derivative 45.1 to give the amide 117.1. The product is then converted as described in Scheme 49 to diamide 117.2.

Реакції, показані на Схемі 117, пояснюють одержання сполук 117.2, у яких замісник А є або зв'язувальною групою Р(ІФХОВ')2, або прекурсором, таким як (ОНІ, ІЗНІ, ІМНІ, Вг. Схема 118 описує перетворення сполук 117.2, у яких А є (ОНІ, ІЗНІ, ІМНІ, Вг, на фосфонатні естери 21, у яких Х та Х є прямими зв'язками. У цій процедурі сполуки 117.2 перетворюють, застосовуючи описані нижче процедури,The reactions shown in Scheme 117 explain the preparation of compounds 117.2, in which the substituent A is either a linking group P(IFHOV')2 or a precursor such as (OHNI, IZNI, IMNI, Vg. Scheme 118 describes the transformation of compounds 117.2, in which A is (ONI, IZNI, IMNI, Bg, to phosphonate esters 21 in which X and X are direct bonds. In this procedure, compounds 117.2 are converted using the procedures described below,

Схеми 133-197, на сполуки 21.Schemes 133-197, for compounds 21.

Одержання фосфонатноестерних проміжних сполук 21, у яких Х є прямим зв'язком, і Х є сіркою.Preparation of phosphonate ester intermediates 21 in which X is a direct bond and X is sulfur.

Схеми 119 та 120 пояснюють одержання фосфонатних естерів 21, у яких Х є прямим зв'язком, і Х є сіркою. У цій процедурі карбонову кислоту 78.2 з'єднують, як описано на Схемі 1, з аміном 45.1 для одержання аміду 119.1. Продукт після цього перетворюють, як описано на Схемі 49, на діамід 119.2.Schemes 119 and 120 explain the preparation of phosphonate esters 21 in which X is a direct bond and X is sulfur. In this procedure, the carboxylic acid 78.2 is coupled as described in Scheme 1 with the amine 45.1 to give the amide 119.1. The product is then converted as described in Scheme 49 to diamide 119.2.

Реакції, показані на Схемі 119, пояснюють одержання сполук 119.2, у яких замісник А є або зв'язувальною групою Р(ІФОХОВ')2, або прекурсором, таким як (ОНІ, ІЗНІ, ІМНІ, Вг. Схема 120 описує перетворення сполук 119.2, у яких А є ІОНІ, ІЗНІ, ІМНІ, Вг, на фосфонатні естери 21, у яких Х є прямим зв'язком, і Ж Є сіркою. У цій процедурі сполуки 119.2 перетворюють, застосовуючи описані нижче процедури, Схеми 133-197, на сполуки 21.The reactions shown in Scheme 119 explain the preparation of compounds 119.2, in which the substituent A is either a linking group P(IFOHOV')2 or a precursor such as (OHNI, IZNI, IMNI, Vg. Scheme 120 describes the transformation of compounds 119.2, in which A is IONI, IZNI, IMNI, Bg, to phosphonate esters 21 in which X is a direct bond and Z is sulfur In this procedure, compounds 119.2 are converted using the procedures described below, Schemes 133-197, to compounds 21.

Схема 107 й о - ще тво вне вої 7 СИThe 107th scheme is still your external 7th SY

ПОШИ ЧИ "Шк «Моя пав попи тях ших ди Ге на й ке от ! ж в ОВ ак о ї декана я АК Су яПошы Чи "Shk "My pav popytyh shih di Ge na y ke ot ! same in OV ak o i dean i AK Su i

Ге! ні З в 72Gee! no Z in 72

Єзвий 18 ря с оеРО ак г ЗYezhviy 18 rya s oeRO ak g Z

ВА х а БА їVA x a BA i

ВН вк і дог не Я в Х то во КМ ХЛ Щ т. М туVN vk and dog ne I in X to in KM HL Shch t. M tu

Ту ані ї ди ТЕГУ чат2 ївTu ani yi di TEGU chat2 ate

Схева ЦЯSheva CYA

З твоя га КВ шо вд як Й КИЙ вагони Й по на й и нав я й Що я ї ; ві 5 ди о БА и др явенн. вана ДИНЬ анFrom your ha KV sho vd as Y KYY wagons Y po na y navi I y What I eat ; in 5 days of BA and Dr. vana DYN an

Ма Це НИ нн не еме тва вий ЕК зва в плення ме ме па ке а схема 10 щеMa This is what we don't have EK zva vypion meme pa ke a scheme 10 more

Ба вк З дя 4 яз Ж г й їн «ллє ор ше пін ан не оку 2 ев тин я : Мк метме г ме КК я зо82 Б сема ті й их ве З тео в Й и" до он й в Ї е й -х З ев у яв мова води тод А осики ще, а вн ООоуовня бува ме Тме тва не, моїм а па на гBavk Z dya 4 yaz Zh g y yin "lle or she pin an ne oku 2 ev tyn y : Mk metme g me KK y zo82 B sema ti y ih ve Z teo y y y" to on y y y e y - х Z ev u yav the language of water tod And aspens still, and in OOouovnya buva me Tme tva not, my a pa na g

ЄСхемя 132 ян ян мг гу Кв я КК, Я. ВС ве, у 5 У Бе 5 вн 9 омEShemya 132 jan jan mg gu Kv i KK, Ya. VS ve, u 5 U Be 5 wn 9 om

Ж мете ме Ме що "дово зчпг ій зо шеI mean, what's wrong with you

Єхема 1і3 що в щеYehema 1 and 3 what else

ОВО стю де НОЇ в ее їз во в шинOVO sty where NOI in her ride in tire

Й ям ВОЄН. и зе ОО бю звди ся Сец КК нити АХ, мой ВА цн ме ме -й3 мимо чад вай Й че йAnd I eat WAR. и ze OO byu zvdy sia Set KK nyti AH, my VA cn me me -y3 mimo chad vay Y che y

Кама 14 я вт ті ств ці не сини у - НУ, Ку ВKama 14 i tu those stv these are not the sons of - NU, Ku V

Мди 9 в 4 Звди Є об меня ме'е тва тА т пловMdy 9 at 4 Zvdy E ob menya me'e tva tA t plov

Єхуси 5 а вищі пай вк з ес лавра ; й Їх т з ін с гу са АКА кое зо Її що. ХЖвоснн., ий 9 зда боб я а ди 5 ек ВО як Го» в меж ява Й ти а я КоYehusy 5 and the highest part of the VC with ES Lavra; y Their t z in s gu sa AKA koe zo Her what. ХЖвоснн., ий 9 zda bob i a di 5 ek VO as Go" in mezh java Y ti a I Ko

ЄСхсєх 6 ре й рок з вані ЗEUhseh 6 re and rock with vani Z

Ася в КА дОAsya in KA dO

КС я о ме Те ме ме й жк вро ма 2525

Схема 117Scheme 117

Н.А) на ще ви й своя п СВ" 9 об ал я Мне т та 174 «Схема 118 яв Ну нив . Й йо -7-6от о по в" інве в мн та гN.A) still you and your p SV" 9 ob alya Mne t ta 174 "Scheme 118 yav Nu niv . Y yo -7-6ot o po v" inve v mn ta g

Схема 119Scheme 119

ГУ Н,, н, он ноу т но отво де не поті " во я ен р ій ва" най ди об скни ---яяе 4192 та 464 вв" мGU N,, n, on note t no otvo where not poti "vo i en rii va" find di obskny ---yaye 4192 and 464 vv" m

Схема 120 во Н. во Но) он ТА я є 1Scheme 120 in N. in No) on TA I is 1

Ат о нт» о дя! о ний о вв" Ммнає ме92 21At o nt» o dya! о ни о вв" Mmnaye me92 21

Одержання фосфонатноестерних проміжних сполук 21, у яких Х та Х' є сіркою.Preparation of phosphonate ester intermediate compounds 21, in which X and X' are sulfur.

Схеми 121 та 122 пояснюють одержання фосфонатних естерів 21, у яких Х та Х' є сіркою. Як показано на Схемі 121, карбонову кислоту 80.2 з'єднують з аміном 45.1 для одержання аміду 121.1. Продукт після цього перетворюють, як описано на Схемі 49, на діамід 121.2.Schemes 121 and 122 explain the preparation of phosphonate esters 21 in which X and X' are sulfur. As shown in Scheme 121, carboxylic acid 80.2 is coupled with amine 45.1 to give amide 121.1. The product is then converted as described in Scheme 49 to diamide 121.2.

Реакції, показані на Схемі 121 пояснюють одержання сполук 121.2, у яких замісник А є або зв'язувальною групою Р(ІФХОВ')2, або прекурсором, таким як (ОНІ, ІЗНІ, ІМНІ, Вг. Схема 122 описує перетворення сполук 121.2, у яких А є (ОНІ, ІЗНІ, ІМНІ, Вг, на фосфонатні естери 21, у яких Х та Х є сіркою.The reactions shown in Scheme 121 explain the preparation of compounds 121.2, in which the substituent A is either a linking group P(IFHOV')2 or a precursor such as (OHNI, IZNI, IMNI, Vg. Scheme 122 describes the transformation of compounds 121.2, in of which A is (ONI, IZNI, IMNI, Vg, to phosphonate esters 21, in which X and X are sulfur.

У цій процедурі сполуки 121.2 перетворюють, застосовуючи описані нижче процедури, Схеми 133-197, на сполуки 21.In this procedure, compound 121.2 is converted to compound 21 using the procedures described below, Schemes 133-197.

Одержання фосфонатноестерних проміжних сполук 21, у яких Х є сіркою, і Х є прямим зв'язком.Preparation of phosphonate ester intermediates 21 in which X is sulfur and X is a direct bond.

Схеми 123 та 124 пояснюють одержання фосфонатних естерів 21, у яких Х є сіркою, і Х є прямим зв'язком. У цій процедурі карбонову кислоту 91.1 з'єднують, як описано на Схемі 1, з аміном 45.1 для одержання аміду 123.1. Продукт після цього перетворюють, як описано на Схемі 49, на діамід 123.2.Schemes 123 and 124 explain the preparation of phosphonate esters 21 in which X is sulfur and X is a direct bond. In this procedure, the carboxylic acid 91.1 is coupled as described in Scheme 1 with the amine 45.1 to give the amide 123.1. The product is then converted as described in Scheme 49 to diamide 123.2.

Реакції, показані на Схемах 123, пояснюють одержання сполук 123.2, у яких замісник А є або групою зв'язок-Р(ІФОХОВ')», або прекурсором, таким як ІОНІ, ІЗНІ, І(МНІ, Вг. Схема 124 описує перетворення сполук 123.2, у яких А є (ОНІ, І5НІ, ІМНІ, Вг, на фосфонатні естери 21, у яких Х є сіркою, і Х є прямим зв'язком. У цій процедурі сполуки 123.2 перетворюють, застосовуючи описані нижче процедури, Схеми 133-197, на сполуки 21.The reactions shown in Schemes 123 explain the preparation of compounds 123.2, in which the substituent A is either a bond group-P(IFOHOV')" or a precursor such as IONI, IZNI, I(MNI, Vg. Scheme 124 describes the transformation of compounds 123.2, in which A is (ONI, I5NI, IMNI, Bg, to phosphonate esters 21, in which X is sulfur and X is a direct bond. In this procedure, compounds 123.2 are converted using the procedures described below, Schemes 133-197 , to compounds 21.

Одержання фосфонатноестерних проміжних сполук 22, у яких Х та Х' є прямими зв'язками.Preparation of phosphonate ester intermediate compounds 22, in which X and X' are direct bonds.

Схеми 125 та 126 пояснюють одержання фосфонатних естерів 22, у яких Х та Х є прямими зв'язками.Schemes 125 and 126 explain the preparation of phosphonate esters 22 in which X and X are direct bonds.

У цій процедурі карбонову кислоту 76.2 з'єднують, як описано на Схемі 5, з аміном 1.6 для одержання аміду 125.1. ВОС-захисну групу після цього видаляють, як описано на Схемі 49, для одержання на виході аміну 125.2. Останню сполуку після цього з'єднують з карбоновою кислотою 125.3 для утворення аміду 125.4. Одержання карбоновокислотного реагента 125.3 описано на Схемі 191.In this procedure, the carboxylic acid 76.2 is coupled as described in Scheme 5 with the amine 1.6 to give the amide 125.1. The BOC protecting group is then removed as described in Scheme 49 to afford the starting amine 125.2. The latter compound is then combined with the carboxylic acid 125.3 to form the amide 125.4. Preparation of carboxylic acid reagent 125.3 is described in Scheme 191.

Реакції, показані на Схемі 125, пояснюють одержання сполук 125.4, у яких замісник А є або групою зв'язок-Р(ІФОХОВ')2, або прекурсором, таким як І(ОНІ, І5НІ, ІМНІ, Вг. Схема 126 описує перетворення сполук 125.4, у яких А є (ОНІ, ІЗНІ, ІМНІ, Вг, на фосфонатні естери 22, у яких Х та Х є прямими зв'язками. У цій процедурі сполуки 125.4 перетворюють, застосовуючи описані нижче процедури, Схеми 133-197, на сполуки 22.The reactions shown in Scheme 125 explain the preparation of compounds 125.4, in which the substituent A is either a bond group-P(IFOHOV')2 or a precursor such as I(OHNI, I5NI, IMNI, Vg). Scheme 126 describes the transformation of compounds 125.4 in which A is (ONI, IZNI, IMNI, Bg) to phosphonate esters 22 in which X and X are direct bonds. In this procedure, compounds 125.4 are converted using the procedures described below, Schemes 133-197, to compounds 22.

Одержання фосфонатноестерних проміжних сполук 22, у яких Х є прямим зв'язком, і Х є сіркою.Preparation of phosphonate ester intermediates 22 in which X is a direct bond and X is sulfur.

Схеми 127 та 128 пояснюють одержання фосфонатних естерів 22, у яких Х є прямим зв'язком, і Х є сіркою. У цій процедурі карбонову кислоту 78.2 з'єднують, як описано на Схемі 5, з аміном 1.6 для одержання аміду 127.1. ВОС-захисну групу після цього видаляють, як описано на Схемі 49, для одержання на виході аміну 127.2. Останню сполуку після цього з'єднують, як описано на Схемі 1, з карбоновою кислотою 125.3 для утворення аміду 127.3.Schemes 127 and 128 explain the preparation of phosphonate esters 22 in which X is a direct bond and X is sulfur. In this procedure, the carboxylic acid 78.2 is coupled as described in Scheme 5 with the amine 1.6 to give the amide 127.1. The BOC protecting group is then removed as described in Scheme 49 to afford the starting amine 127.2. The latter compound is then coupled as described in Scheme 1 with the carboxylic acid 125.3 to form the amide 127.3.

Реакції, показані на Схемі 127, пояснюють одержання сполук 127.3, у яких замісник А є або групою зв'язок-Р(ІФОХОВ')», або прекурсором, таким як ІОНІ, ІЗНІ, І(МНІ, Вг. Схема 128 описує перетворення сполук 127.3, у яких А є (ОНІ, ІЗНІ, ІМНІ, Ві, на фосфонатні естери 22, у яких Х є прямим зв'язком, і Хі! є сіркою. У цій процедурі сполуки 127.3 перетворюють, застосовуючи описані нижче процедури, Схеми 133-197, на сполуки 22.The reactions shown in Scheme 127 explain the preparation of compounds 127.3, in which the substituent A is either a bond group-P(IFOHOV')" or a precursor such as IONI, IZNI, I(MNI, Vg. Scheme 128 describes the transformation of compounds 127.3, in which A is (ONI, IZNI, THEMNI, Bi, to phosphonate esters 22, in which X is a direct bond and X! is sulfur. In this procedure, compounds 127.3 are converted using the procedures described below, Schemes 133- 197, for compound 22.

Одержання фосфонатноестерних проміжних сполук 22, у яких Х та Х' є сіркою.Preparation of phosphonate ester intermediate compounds 22, in which X and X' are sulfur.

Схеми 129 та 130 пояснюють одержання фосфонатних естерів 22, у яких Х та Х' є сіркою. Як показано на Схемі 129, карбонову кислоту 80.2 з'єднують, як описано на Схемі 5, з аміном 1.6 для одержання аміду 129.1. ВОС-захисну групу після цього видаляють, як описано на Схемі 49, для одержання на виході аміну 129.2. Останню сполуку після цього з'єднують, як описано на Схемі 1, з карбоновою кислотою 125.3 для утворення аміду 129.3.Schemes 129 and 130 explain the preparation of phosphonate esters 22 in which X and X' are sulfur. As shown in Scheme 129, the carboxylic acid 80.2 is coupled as described in Scheme 5 with the amine 1.6 to give the amide 129.1. The BOC protecting group is then removed as described in Scheme 49 to give the starting amine 129.2. The latter compound is then coupled as described in Scheme 1 with the carboxylic acid 125.3 to form the amide 129.3.

Реакції, показані на Схемі 129, пояснюють одержання сполук 129.3, у яких замісник А є або групою зв'язок-Р(ІФОХОВ')»2 або прекурсором, таким як ІОНІ, ІЗНІ, ІМНІ, Вг. Схема 130 описує перетворення сполук 129.3, у яких А є (ОНІ, ІЗНІ, ІМНІ, Вг, на фосфонатні естери 22, у яких Х та Х є сіркою. У цій процедурі сполуки 129.3 перетворюють, застосовуючи описані нижче процедури, Схеми 133-197, на сполуки 22.The reactions shown in Scheme 129 explain the preparation of compounds 129.3, in which the substituent A is either a group of bonds-P(IFOHOV')»2 or a precursor such as IONI, IZNI, IMNI, Vg. Scheme 130 describes the conversion of compounds 129.3 in which A is (OHNI, IZNI, IMNI, Bg) to phosphonate esters 22 in which X and X are sulfur. In this procedure, compounds 129.3 are converted using the procedures described below, Schemes 133-197, to compounds 22.

Одержання фосфонатноестерних проміжних сполук 22, у яких Х є сіркою, і Х є прямим зв'язком.Preparation of phosphonate ester intermediates 22 in which X is sulfur and X is a direct bond.

Схеми 131 та 132 пояснюють одержання фосфонатних естерів 22, у яких Х є сіркою, і Х є прямим зв'язком. У цій процедурі карбонову кислоту 91.1 з'єднують, як описано на Схемі 5, з аміном 1.6 для одержання аміду 131.1. ВОС-захисну групу після цього видаляють, як описано на Схемі 49, для одержання на виході аміну 131.2. Останню сполуку після цього з'єднують, як описано на Схемі 1, з карбоновою кислотою 125.3 для утворення аміду 131.3.Schemes 131 and 132 explain the preparation of phosphonate esters 22 in which X is sulfur and X is a direct bond. In this procedure, the carboxylic acid 91.1 is coupled as described in Scheme 5 with the amine 1.6 to give the amide 131.1. The BOC protecting group is then removed as described in Scheme 49 to afford the starting amine 131.2. The latter compound is then coupled as described in Scheme 1 with the carboxylic acid 125.3 to form the amide 131.3.

Реакції, показані на Схемі 131, пояснюють одержання сполук 131.3, у яких замісник А є або групою зв'язок-Р(ІФОХОВ')2, або прекурсором, таким як І(ОНІ, ІЗНІ, ІМНІ, Вг. Схема 132 описує перетворення сполук 131.3, у яких А є (ОНІ, ІЗНІ, ІМНІ, Вг, на фосфонатні естери 22, у яких Х є сіркою, і Х є прямим зв'язком. У цій процедурі сполуки 131.3 перетворюють, застосовуючи описані нижче процедури, Схеми 133-197, на сполуки 22. схема 125 тво я м ший ве ноя ей Хна они се -В чі А ва те їх ве З В док я - «ур ле сокий Х Я дня:The reactions shown in Scheme 131 explain the preparation of compounds 131.3, in which the substituent A is either a bond group-P(IFOHOV')2 or a precursor such as I(OHNI, IZNI, IMNI, Vg. Scheme 132 describes the transformation of compounds 131.3 in which A is (ONI, IZNI, IMNI, Bg) to phosphonate esters 22 in which X is sulfur and X is a direct bond. In this procedure, compounds 131.3 are converted using the procedures described below, Schemes 133-197 , on compounds 22. scheme 125 your ve noya ey Hna they se -V chi A va te y ve Z V dok ya - "ur le soky X I day:

М ККM KK

5454

Сема т витSem t vit

ШО К г ї ще пото й А оон тка повесвК воSHO K g i still later and A oon tka povesvK vo

Схема 127 твоя сотас.т вн у? «А оя й во поомнчяа ною вві? «ВЕ Звд" яти зав тва 18 їла --2 ши ї Ж он а в ВЕ вав: СПК отеScheme 127 your sotas.t vn y? "And what about in my mind? "VE Zvd" started 18 years old -- 2 years old Wife in VE: SPK ote

А зизAnd ziz

Єхеми 3 «Ре рома Х АК оцю ще вYechemy 3 "Re rome X AK this same in

Ум сви А Ж ооннте у; й ви Ся рр сонвте 174 о ва ін'єдвіювнх заUm svi A Z oonnte u; and you Sya rr sonvte 174 o va inedviyuvnh for

Яломо 129 отво вт ото ВА оно вв зо оо вс. оон ни оснню вн вевзмн вв - - - - ---ж ди 802 16 4294 1292 со сукYalomo 129 otvo tue oto VA ono vv zo oo sun. он осню вн вевзмн вв - - - - ---zh dy 802 16 4294 1292 so suk

І шт ДИ ша 1293 М1 st DY sha 1293 M

Схема 130 ві Х осн (т , оо, онScheme 130 in X base (t , oo, on

С Й ї и сомнера СИ оюS Y i i somner SY oyu

А зва за (В'ФрРІОТИК 22 вА"A zva for (V'FRRIOTIK 22 va"

Схема 131Scheme 131

ОТВО вв чн ОтворовА? яе же он -Кек ней свят Кон я" "м пл ла к 1312 ве о в он «З у бувн МК ооюне рою рлигуо 1313ОТВО вв чн ОтворовА? her same he -Kek nei svyat Kon i" "m pl la k 1312 ve o v on "Z u buvn MK ooyune royu rlyguo 1313

Схема 137 - Н он виScheme 137 - N on you

Я і ве сою т свв 1 о --- он 1313 й СИ Мою (В'ОЇР(ОТИК та виI and I weigh t svv 1 o --- on 1313 and SY My (V'OIR(OTIK and you

Одержання похідних аміноінданолу 1.2, які включають фосфонатні компоненти.Preparation of aminoindanol derivatives 1.2, which include phosphonate components.

Схема 133 пояснює одержання по-різному заміщених похідних З3-аміно-індан-1,2-діолу, одержання якого |описано у У. Мед. Спет., 1991, 34, 1228). Спирти, тіоли, аміни та бромо-сполуки, показані на Схемі 133, після цього перетворюють на фосфонат-вмісні реагенти 1.2, як описано нижче (Схеми 134-137).Scheme 133 explains the preparation of variously substituted derivatives of 3-amino-indane-1,2-diol, the preparation of which is described in U. Med. Spet., 1991, 34, 1228). The alcohols, thiols, amines, and bromo compounds shown in Scheme 133 are then converted to phosphonate-containing reagents 1.2 as described below (Schemes 134-137).

Реагенти 1.2 застосовують для одержання фосфонатних естерів 1 та 16. Для здійснення змін у 1-заміснику вихідний матеріал 133.1 перетворюють на захищену сполуку 133.2. Наприклад, аміноспирт 133.1 обробляють 2-метоксипропеном у присутності кислотного каталізатора, такого як р-толуолсульфонова кислота, у розчиннику, такому як тетрагідрофуран, як описано у М/09628439, для одержання ацетонід- захищеного продукту 133.2.Reagents 1.2 are used to obtain phosphonate esters 1 and 16. To make changes in the 1-substituent, the starting material 133.1 is converted into the protected compound 133.2. For example, the amino alcohol 133.1 is treated with 2-methoxypropene in the presence of an acid catalyst such as p-toluenesulfonic acid in a solvent such as tetrahydrofuran as described in M/09628439 to give the acetonide-protected product 133.2.

Аміно-групу, присутню у 133.2, захищають для одержання проміжної сполуки 133.3, у якій В? є захисною групою, стійкої до наступних реакцій. Наприклад, В"? може бути карбобензилокси (со), трет- бутоксикарбонілом (ВОС) та іншими подібними сполуками, як описано у (публікації Ргоїесіїме Спгоцрв іпThe amino group present in 133.2 is protected to give intermediate 133.3, in which B? is a protective group resistant to subsequent reactions. For example, B" can be carbobenzyloxy (co), tert-butoxycarbonyl (BOC) and other similar compounds, as described in

Огдапіс Зупіпевів, Бу Т.М. Стгеепе апа Р.С.М УУцїв, УМіІєу, Зесопа Едійоп 1990, р.3091.Ogdapis Zupipeviv, Bu T.M. Stgeepe apa R.S.M Uutsiv, UMiIeu, Zesopa Ediyop 1990, p.3091.

Вільну гідроксильну групу, присутню у М-захищеному ацетоніді 133.3, після цього перетворюють на відповідну відщеплювану групу, таку, як, наприклад, трифторометилсульфонілокси, р- толуолсульфонілокси або, в оптимальному варіанті, метансульфонілокси. Це перетворення здійснюють шляхом обробки 133.3 невеликою надлишковою молярною кількістю відповідного хлориду або ангідриду кислоти у присутності органічної основи.The free hydroxyl group present in the M-protected acetonide 133.3 is then converted to a corresponding leaving group, such as, for example, trifluoromethylsulfonyloxy, p-toluenesulfonyloxy or, optimally, methanesulfonyloxy. This transformation is carried out by treating 133.3 with a small molar excess of the appropriate acid chloride or anhydride in the presence of an organic base.

Наприклад, обробка 133.3 метансульфонілхлоридом та піридином у дихлорометані при навколишній температурі забезпечує мезилат 133.4. о-мезилатну групу у продукті 133.4 потім піддають реакціям заміщення з азотними, сірчаними або кисневими нуклеофільними реагентами для здійснення включення різних гетероатомів з інверсією стереохімії.For example, treatment of 133.3 with methanesulfonyl chloride and pyridine in dichloromethane at ambient temperature provides mesylate 133.4. The o-mesylate group in product 133.4 is then subjected to substitution reactions with nitrogen, sulfur, or oxygen nucleophilic reagents to effect incorporation of various heteroatoms with inversion of stereochemistry.

Наприклад, мезилат 133.4 піддають реакції з азотним нуклеофільним реагентом, таким як фталімід калію або біс(триметилсиліл)амід натрію, як описано у (публікації Сотргепепвіме Огдапіс Тгапзіоптаїйопв,For example, mesylate 133.4 is reacted with a nitrogen nucleophilic reagent such as potassium phthalimide or sodium bis(trimethylsilyl)amide as described in

Бу В. С. Гагоск, МСН, р.3991|, для одержання аміну 133.9.Bu V. S. Gagosk, MSN, r.3991|, for obtaining amine 133.9.

В оптимальному варіанті мезилат 133.4 піддають реакції, як (описано у Апдем. Спет. Іпі. Еа., 7, 919, 1968), з одним молярним еквівалентом фталіміду калію, у диполярному апротонному розчиннику, такому, як, наприклад, диметилформамід, при навколишній температурі, для одержання продукту заміщення 133.5, у якому МВВ: є фталімідо. Видалення фталімідо-групи, наприклад, шляхом обробки спиртовим розчином гідразину при навколишній температурі, як (описано у У. Огд. Спет., 38, 3034, 1973, після цього дає на виході р-амін 133.9).In the optimal variant, the mesylate 133.4 is subjected to a reaction, as (described in Apdem. Spet. Ipi. Ea., 7, 919, 1968), with one molar equivalent of potassium phthalimide, in a dipolar aprotic solvent, such as, for example, dimethylformamide, at ambient temperature, to obtain the substitution product 133.5, in which MVV: is phthalimido. Removal of the phthalimido group, for example, by treatment with an alcoholic solution of hydrazine at ambient temperature, as (described in U. Ogd. Spet., 38, 3034, 1973, after which yields p-amine 133.9).

Мезилат 133.4 обробляють сірчаним нуклеофільним реагентом, наприклад, тіоацетатом калію, як (описано у Теї. Гей., 1992, 4099, або тіофосфатом натрію, як описано у Асіа Спет. 5сапа., 1960, 1980), для здійснення заміщення мезилатної групи з наступним гідролізом слабкою основою, наприклад, шляхом обробки водним бікарбонатом натрію або водним розчином аміаку, для одержання р-тіолу 133.12.Mesylate 133.4 is treated with a sulfur nucleophilic reagent, for example, potassium thioacetate as (described in Thei. Gay., 1992, 4099, or sodium thiophosphate as described in Asia Spec. 5sapa., 1960, 1980), to effect replacement of the mesylate group with the following by hydrolysis with a weak base, for example, by treatment with aqueous sodium bicarbonate or aqueous ammonia solution, to obtain p-thiol 133.12.

В оптимальному варіанті мезилат 133.4 піддають реакції з одним молярним еквівалентом тіоацетату калію у полярному апротонному розчиннику, такому, як, наприклад, диметилформамід, при навколишній температурі, для одержання тіоацетату 133.8. Продукт потім обробляють слабкою основою, такою, як, наприклад, водний розчин аміаку, у присутності органічного співрозчинника, такого як етанол, при навколишній температурі для одержання р-тіолу 133.12.Preferably, mesylate 133.4 is reacted with one molar equivalent of potassium thioacetate in a polar aprotic solvent, such as, for example, dimethylformamide, at ambient temperature to give thioacetate 133.8. The product is then treated with a weak base such as aqueous ammonia in the presence of an organic cosolvent such as ethanol at ambient temperature to afford the p-thiol 133.12.

Мезилат 133.4 перетворюють на р-карбінол 133.7 шляхом обробки кисневим нуклеофільним реагентом. Перетворення сульфонатних естерів та подібних до них сполук на відповідні карбіноли описано, наприклад, у (публікації Сотргепепвіме Огдапіс Тгапегоптайопе, бу В. С. Гагоск, МСН, р.4811.Mesylate 133.4 is converted to p-carbinol 133.7 by treatment with an oxygen nucleophilic reagent. The conversion of sulfonate esters and similar compounds to the corresponding carbinols is described, for example, in (the publication of Sotrgepepvime Ogdapis Tgapegoptaiope, by V. S. Gagosk, MSN, p. 4811.

Наприклад, мезилат піддають реакції з супероксидом калію у присутності краун-етеру, такого як 18-краун-6, як |описано у Теї. ГекК., 3183,1975), для одержання р-карбінолу 133.7.For example, the mesylate is reacted with potassium superoxide in the presence of a crown ether such as 18-crown-6 as described in Thea. HekK., 3183, 1975), to obtain p-carbinol 133.7.

Карбінол 133.3 також перетворюють на р-бромо-сполуку 133.6. Способи перетворення карбінолів на бромо-сполуки є описаними, (наприклад, у Сотргепепвіме Огдапіс Тгапеіогтаїйопв5, бу В.С. Гагоск, МОН, р.3561).Carbinol 133.3 is also converted to p-bromo compound 133.6. Methods of converting carbinols into bromo-compounds are described (for example, in Sotrgepepvime Ogdapis Tgapeiogtaiyopv5, bu V.S. Gagosk, MES, p.3561).

Наприклад, а-карбінол 133.3 піддають реакції з гексабромоетаном та трифенілфосфіном в апротонному розчиннику, такому як етилацетат, як описано у буп., 139,1983, для одержання р-бромо- сполуки 133.6.For example, α-carbinol 133.3 is reacted with hexabromoethane and triphenylphosphine in an aprotic solvent, such as ethyl acetate, as described in Bup., 139, 1983, to give p-bromo compound 133.6.

Застосовуючи вищеописані процедури перетворення с-карбінолу 133.3 на р-орієнтований амін 133.9, тіол 133.12 та бромо-сполуку 133.6, рД-карбінол 133.7 перетворюють на с-орієнтований амін або тіол 133.11 або бромо-сполуку 133.10.Using the above-described procedures for converting c-carbinol 133.3 to p-oriented amine 133.9, thiol 133.12, and bromo compound 133.6, pD-carbinol 133.7 is converted to c-oriented amine or thiol 133.11 or bromo compound 133.10.

Схеми 134-137 пояснюють одержання похідних аміноінданолу, які включають групу зв'язок-Р(ІОХОВ І)», що походить від проміжних сполук, синтез яких є описаним вище (Схема 133).Schemes 134-137 explain the preparation of aminoindanol derivatives, which include a group of bonds -P(IOHOV I)", derived from intermediate compounds, the synthesis of which is described above (Scheme 133).

На Схемі 134 показано одержання фосфонатних естерів, зв'язаних з аміноінданольним ядром за допомогою вуглецевого ланцюга та гетероатома О, 5 або М. У цій процедурі гетеро-заміщений інданол 134.1 піддають реакції з бромоалкілфосфонатом 134.2 у присутності придатної основи. Основа, яка вимагається для цього перетворення, залежить від характеристик гетероатома Х. Наприклад, якщо Х є М або 5, прийнятною є надлишкова кількість неорганічної основи, такої, як, наприклад, карбонат калію, у присутності органічного розчинника, такого як диметилформамід. Реакцію продовжують при температурі від навколишньої до приблизно 80"С для одержання продуктів заміщення 134.3. Якщо Х є 0, то застосовують еквімолярну кількість сильної основи, такої, як, наприклад, гексаметилдисилілазид літію та інші, у присутності розчинника, такого як тетрагідрофуран. Депротекція шляхом видалення групи В": після цього забезпечує амін 134.4.Scheme 134 shows the preparation of phosphonate esters linked to an aminoindanol nucleus by a carbon chain and a heteroatom O, 5 or M. In this procedure, hetero-substituted indanol 134.1 is reacted with bromoalkylphosphonate 134.2 in the presence of a suitable base. The base required for this conversion depends on the characteristics of the heteroatom X. For example, if X is M or 5, an excess of an inorganic base such as potassium carbonate in the presence of an organic solvent such as dimethylformamide is acceptable. The reaction is continued at ambient temperature to about 80°C to give substitution products 134.3. If X is 0, an equimolar amount of a strong base such as lithium hexamethyldisilylazide and others is used in the presence of a solvent such as tetrahydrofuran. Deprotection by removal of the B group": then provides amine 134.4.

Наприклад, 3-тіол 133.12 піддають реакції з еквімолярною кількістю діалкіл 4-бромобутилфосфонату 134.5, одержання якого описано у (публікації Зупіпезіз, 1999, 9, 909), у диметилформаміді, що містить надлишкову кількість карбонату калію, при приблизно 60"С для одержання тіоетерного фосфонатного продукту 134.6. Депротекція після цього забезпечує амін 134.7.For example, 3-thiol 133.12 is reacted with an equimolar amount of dialkyl 4-bromobutylphosphonate 134.5, the preparation of which is described in (Zupipeziz publication, 1999, 9, 909), in dimethylformamide containing an excess of potassium carbonate at about 60"C to give the thioether of the phosphonate product 134.6 Deprotection then affords the amine 134.7.

Застосовуючи вищезгадані процедури, але з використанням замість тіолу 133.12, інших карбінолів, тіолів або амінів 134.1 та/(або інших бромоалкілфосфонатів 134.2, одержують відповідні продукти 134.4.Applying the above procedures, but using instead of thiol 133.12, other carbinols, thiols or amines 134.1 and/or other bromoalkylphosphonates 134.2, the corresponding products 134.4 are obtained.

Схема 135 пояснює одержання похідних аміноінданолу, у яких фосфонатноестерна група є приєднаною за допомогою атома азоту та вуглецевого ланцюга. Згідно з цим способом, аміноінданол 135.1 піддають реакції з форміл-заміщеним фосфонатним естером, застосовуючи процедуру відновного амінування. Одержання амінів за допомогою процедур відновного амінування (описано, наприклад, у публікації Сотргенпепвзіме Огдапіс Тгапвіоптаїййопв, ру А. С. Гагоск, МСН, р.421). У цій процедурі амінний компонент 135.1 та альдегідний компонент 135.2 піддають реакції між ними у присутності відновника, такого, як, наприклад, боран, ціаноборогідрид натрію або дізобутилалюмогідрид, для одержання на виході амінного продукту 135.3. Депротекція, шляхом видалення В": групи після цього забезпечує амін 135.4.Scheme 135 explains the preparation of aminoindanol derivatives in which the phosphonate ester group is attached via a nitrogen atom and a carbon chain. According to this method, aminoindanol 135.1 is reacted with a formyl-substituted phosphonate ester using a reductive amination procedure. Production of amines using reductive amination procedures (described, for example, in the publication Sotrgenpepvzime Ogdapis Tgapvioptaiyyopv, ru A.S. Gagosk, MSN, p.421). In this procedure, the amine component 135.1 and the aldehyde component 135.2 are reacted between them in the presence of a reducing agent such as, for example, borane, sodium cyanoborohydride, or diisobutylaluminum hydride to yield the amine product 135.3. Deprotection, by removing the B": group, then provides amine 135.4.

Наприклад, еквімолярну кількість аміну 133.11 та діалкілформілфосфонату 135.5, одержаного, як (описано у 05 37845901, піддають реакції між ними у присутності ціаноборогідриду натрію та оцтової кислоти, як описано, наприклад, у (публікації У. Ат. Спет. бос, 91, 3996, 1969), для одержання продукту 135.6, який після цього піддають депротекції для одержання аміну 135.7. Застосовуючи вищезгадані процедури, але з використанням замість сх-аміну 133.11 р-аміну 133.9 та/або інших форміл-заміщених фосфонатів 135.2, одержують відповідні продукти 135.4.For example, an equimolar amount of amine 133.11 and dialkylformylphosphonate 135.5, obtained as (described in 05 37845901, is subjected to a reaction between them in the presence of sodium cyanoborohydride and acetic acid, as described, for example, in (publication of U. At. Spet. bos, 91, 3996 , 1969) to give product 135.6, which is then deprotected to give amine 135.7. Applying the above procedures, but using p-amine 133.9 and/or other formyl-substituted phosphonates 135.2 in place of s-amine 133.11, gives the corresponding products 135.4.

На Схемі 136 показано одержання аміноінданолфосфонатів, у яких фосфонатний компонент є приєднаним до ядра за допомогою гетероатома та одного вуглецю. У цій процедурі карбінол, тіол або амін 136.1 піддають реакції з діалкілтврифторометилсульфонілоксифосфонатом 136.2 у присутності придатної основи для одержання продукту алкілування 136.3. Депротекція продукту 136.3 після цього дає на виході амін 136.4. Основа, яка вимагається для цієї реакція між 136.1 та 136.2, залежить від характеристик гетероатома Х. Наприклад, якщо Х є М або 5, то прийнятною є надлишкова кількість органічної основи, такої, як, наприклад, карбонат калію, карбонат цезію або інша подібна основа, у присутності органічного розчинника, такого як диметилформамід. Реакцію продовжують при температурі від навколишньої до приблизно 807" для одержання продуктів заміщення 136.3. Якщо Х є О, то застосовують еквімолярну кількість сильної основи, такої, як, наприклад, гексаметилдисилілазид літію, гідрид натрію або інша подібна основа, у присутності розчинника, такого як тетрагідрофуран.Scheme 136 shows the preparation of aminoindanol phosphonates in which the phosphonate component is attached to the core via a heteroatom and one carbon. In this procedure, a carbinol, thiol, or amine 136.1 is reacted with a dialkyltrifluoromethylsulfonyloxyphosphonate 136.2 in the presence of a suitable base to give the alkylation product 136.3. Deprotection of product 136.3 then yields amine 136.4. The base required for this reaction between 136.1 and 136.2 depends on the characteristics of the heteroatom X. For example, if X is M or 5, an excess of an organic base such as potassium carbonate, cesium carbonate, or other similar base is acceptable. , in the presence of an organic solvent such as dimethylformamide. The reaction is continued at ambient temperature to about 807° to give substitution products 136.3. If X is O, an equimolar amount of a strong base such as, for example, lithium hexamethyldisilylazide, sodium hydride or other similar base is used in the presence of a solvent such as tetrahydrofuran.

Наприклад, с-карбінол 133.3 піддають реакції з одним еквівалентом гексаметилдисилілазиду літію у тетрагідрофурані, З наступним додаванням еквімолярної кількості діалкілтрифторометилсульфонілоксиметилфосфонату 136.5, одержання якого (описано у Теї. Гей., 1986, 27, 1497), для одержання етерного продукту 136.6. Депротекція шляхом видалення В": групи після цього забезпечує амін 136.7.For example, c-carbinol 133.3 is reacted with one equivalent of lithium hexamethyldisilylazide in tetrahydrofuran, followed by the addition of an equimolar amount of dialkyltrifluoromethylsulfonyloxymethylphosphonate 136.5, the preparation of which (described in Tei. Hey., 1986, 27, 1497) to obtain the ether product 136.6. Deprotection by removal of the B": group then affords amine 136.7.

Застосовуючи вищезгадані процедури, але з використанням замість о-карбінолу 133.3 інших карбінолів, тіолів або амінів 136.1 та/або інших діалкілтрифторометилсульфонілоксиметилфосфонатів 136.2, одержують відповідні продукти 136.4.Applying the above procedures, but using instead of o-carbinol 133.3 other carbinols, thiols or amines 136.1 and/or other dialkyltrifluoromethylsulfonyloxymethylphosphonates 136.2, the corresponding products 136.4 are obtained.

Схема 137 пояснює одержання аміноінданолфосфонатних естерів, у яких фосфонатна група є приєднаною безпосередньо до аміноінданольного ядра.Scheme 137 explains the preparation of aminoindanolphosphonate esters in which the phosphonate group is attached directly to the aminoindanol nucleus.

У цій процедурі похідну бромоінданолу 137.1 піддають реакції з діалкілфосфітом натрію, у придатному апротонному полярному розчиннику, такому як диметилформамід або М-метилпіролідинон. Заміщення бромо-замісника здійснюють для одержання на виході фосфонату 137.3. Депротекція шляхом видаленняIn this procedure, the bromoindanol derivative 137.1 is reacted with sodium dialkyl phosphite in a suitable aprotic polar solvent such as dimethylformamide or M-methylpyrrolidinone. Substitution of the bromo-substituent is carried out to obtain the phosphonate 137.3 at the output. Deprotection by removal

В!2 групи після цього забезпечує амін 137.4. Наприклад, еквімолярну кількість х-бромо-сполуки 133.10 та діалкілфосфіту натрію 137.2 розчиняють у диметилформаміді і суміш нагрівають при приблизно 60"С, як (описано у У. Мед. Спет, 35,1371,19921|, для одержання Д-фосфонату 137.5.B!2 group then provides amine 137.4. For example, an equimolar amount of x-bromo-compound 133.10 and dialkyl sodium phosphite 137.2 is dissolved in dimethylformamide and the mixture is heated at about 60°C, as (described in U. Med. Spet, 35, 1371, 19921|, to obtain D-phosphonate 137.5.

В альтернативному варіанті фосфонатну сполуку 137.5 одержують за допомогою реакції Арбузова між бромо-сполукою 133.10 та триалкілфосфітом Р(ОВ')з. У цій процедурі, як описано у Напоаб.Alternatively, the phosphonate compound 137.5 is obtained by the Arbuzov reaction between bromo compound 133.10 and trialkylphosphite P(ОВ')z. In this procedure, as described in Napoab.

Огдапорпозрпогиз Спет., 1992, 115), реагенти нагрівають разом при приблизно 100"С для одержання продукту 137.5. Депротекція останньої сполуки забезпечує амін 137.6.Ogdaporpozrpogiz Spet., 1992, 115), the reagents are heated together at approximately 100"C to obtain product 137.5. Deprotection of the last compound provides amine 137.6.

Застосовуючи вищезгадані процедури, але з використанням замість с-бромо-сполуки 133.10 р-бромо- сполуки 133.6 та/або інших фосфітів 137.2, одержують відповідні фосфонати 137.4.Applying the above procedures, but using p-bromo compound 133.6 and/or other phosphites 137.2 instead of c-bromo compound 133.10, the corresponding phosphonates 137.4 are obtained.

Одержання фенілпропіоновокислотних проміжних сполук 5.1, які включають фосфонатні компоненти.Preparation of phenylpropionic acid intermediate compounds 5.1, which include phosphonate components.

Похідні фенілпропіонової кислоти, які включають замісник зв'язок-Р(ФООВ)г2, одержують шляхом реакцій, які пояснюються на Схемах 139-143, застосовуючи як вихідні матеріали по-різному заміщені фенілпропіонові кислоти. Похідні фенілпропіонової кислоти 5.1 застосовують для одержання фосфонатних естерів 2, у яких Х є прямим зв'язком. Багато заміщених фенілпропіонових кислот, які вимагаються для реакцій, показаних на Схемах 139-143, виробляються серійно; крім того, повідомлялося про синтез по- різному заміщених фенілпропіонових кислот. Для заміщених фенілпропіонових кислот, які не виробляються серійно, і для тих, про синтез яких не повідомляється, існує багато загальноприйнятих шляхів синтезу. Типові способи синтезу заміщених фенілпропіонових кислот з вихідних матеріалів серійного виробництва показано на Схемі 138.Derivatives of phenylpropionic acid, which include the substituent bond-P(FOOB)g2, are obtained by reactions, which are explained in Schemes 139-143, using variously substituted phenylpropionic acids as starting materials. Derivatives of phenylpropionic acid 5.1 are used to obtain phosphonate esters 2, in which X is a direct bond. Many of the substituted phenylpropionic acids required for the reactions shown in Schemes 139-143 are produced in series; in addition, the synthesis of variously substituted phenylpropionic acids was reported. For substituted phenylpropionic acids that are not produced in series, and for those whose synthesis has not been reported, there are many conventional synthetic routes. Typical methods of synthesis of substituted phenylpropionic acids from starting materials of serial production are shown in Scheme 138.

Наприклад, по-різному заміщені бензальдегіди 138.1 піддають реакції Віттіга Кк! карбоетоксиметилентрифенілфосфораном 138.2, як (описано у мій Спетівігу, бу АМ/. допп5оп, АсадетісFor example, differently substituted benzaldehydes 138.1 undergo the Wittig Kk reaction! by carboethoxymethylenetriphenylphosphorane 138.2, as (described in my Spitivig, bu AM/. dopp5op, Asadetis

Ргезв, 1966, р.132|, для одержання відповідних цинаматних естерів 138.3. Еквімолярні кількості реагентів 138.1 та 138.2 нагрівають в інертному розчиннику, такому як діоксан або диметилформамід, при приблизно 50"С для одержання продукту 138.3. Відновлення подвійного зв'язку у продукті 138.3 після цього забезпечує насичений естер 138.6 (ХАН), який після гідролізу забезпечує фенілпропіоновокислотну проміжну сполуку 138.10.Rgezv, 1966, p. 132|, to obtain the corresponding cinnamate esters 138.3. Equimolar amounts of reactants 138.1 and 138.2 are heated in an inert solvent such as dioxane or dimethylformamide at about 50°C to afford product 138.3. Reduction of the double bond in product 138.3 then affords the saturated ester 138.6 (KHAN), which upon hydrolysis affords the phenylpropionic acid intermediate compound 138.10.

Способи відновлення вуглець-вуглецевих подвійних зв'язків є описаними, наприклад, у СотргепепвімеMethods of reducing carbon-carbon double bonds are described, for example, in Sotrgepepvim

Огдапіс Тгапвіогптайопе, бу А. С. Гагоск, МСН, р.б. Серед наявних способів відновлення типовими є каталітична гідрогенізація, наприклад, із застосуванням паладієвих каталізаторів, як (описано уOgdapis Tgapviogptaiope, former A. S. Gagosk, MSN, r.b. Among the available methods of reduction, catalytic hydrogenation is typical, for example, using palladium catalysts, as (described in

Нуагодепайоп Меїпоадз, Бу Р.М. Вуїапаєг, Асадетіс Ргезв5, Мем/ Моїк, 19851), гідроборування-протоноліз, як (описано у У. Ат. Спет. бос, 81,4108, 1959), або диіїмідне відновлення, як описано у У. Огд. Спет., 52, 4665, 1987. Вибір конкретного способу відновлення покладається на спеціалістів у даній галузі, залежно від характеристик груп-замісників, приєднаних до естеру коричної кислоти 138.3.Nuagodepayop Meipoadz, Bu R.M. Vuiapayeg, Asadetis Rgezv5, Mem/ Moik, 19851), hydroboration-protonolysis, as (described in U. At. Spet. bos, 81, 4108, 1959), or diyimide reduction, as described in U. Ogd. Spet., 52, 4665, 1987. The choice of a specific method of reduction depends on specialists in this field, depending on the characteristics of the substituent groups attached to the ester of cinnamic acid 138.3.

В альтернативному варіанті естери коричної кислоти 138.3 одержують за допомогою каталізованої паладієм реакції Хека між відповідним чином заміщеним бромобензолом 138.5 та етилакрилатом 138.4. У цій процедурі заміщений бромобензол 138.5 піддають реакції з етилакрилатом у присутності паладієвогойії) каталізатора, як (описано у У. Мей. Спет., 35,1371,1992, для одержання цинаматного естеру 138.3).Alternatively, cinnamic acid esters 138.3 are prepared by a palladium-catalyzed Heck reaction between appropriately substituted bromobenzene 138.5 and ethyl acrylate 138.4. In this procedure, the substituted bromobenzene 138.5 is reacted with ethyl acrylate in the presence of a palladium) catalyst, as (described in U. May. Spec., 35, 1371, 1992, to obtain the cinnamic ester 138.3).

Еквімолярні кількості реагентів 138.4 та 138.5 розчиняють у полярному апротонному розчиннику, такому як диметилформамід або тетрагідрофуран, при температурі приблизно 60"С у присутності приблизно З мол.бо, наприклад, біс(трифенілфосфін)паладій(Ії) хлориду та триетиламіну, для одержання продукту 138.3.Equimolar amounts of reagents 138.4 and 138.5 are dissolved in a polar aprotic solvent such as dimethylformamide or tetrahydrofuran at a temperature of about 60°C in the presence of about 3 moles of, for example, bis(triphenylphosphine)palladium(II) chloride and triethylamine, to give product 138.3 .

В альтернативному варіанті заміщені проміжні сполуки фенілпропіонової кислоти одержують з відповідним чином заміщених метилбензолів 138.7. У цій процедурі метилбензол 138.7 піддають вільнорадикальному бромуванню, наприклад, шляхом реакції з еквімолярною кількістю /-М- бромосукциніміду, як (описано у Спет. Неу., 63, 21, 1963), для одержання бромометильної похідної 138.8.Alternatively, substituted intermediate compounds of phenylpropionic acid are obtained from appropriately substituted methylbenzenes 138.7. In this procedure, methylbenzene 138.7 is subjected to free-radical bromination, for example, by reaction with an equimolar amount of /-M-bromosuccinimide, as (described in Spet. Neu., 63, 21, 1963), to obtain the bromomethyl derivative 138.8.

Останню сполуку після цього піддають реакції з сіллю естеру малонової кислоти, наприклад, натрієвою сіллю діетилмалонату 138.9, як (описано у Зупінеїййс Огдапіс Спетівігу, В.В. Мадпег, Н.О. 2оок, УМ/ієу, 1953, р.489|, для одержання продукту заміщення 138.6 (Х-СООЕЮ). Останню сполуку піддають гідролізові та декарбоксилуванню, наприклад, шляхом обробки водним лугом або розведеною водною кислотою, для одержання фенілпропіонової кислоти 138.10.The latter compound is then subjected to a reaction with a salt of the ester of malonic acid, for example, sodium salt of diethylmalonate 138.9, as (described in Zupineiis Ogdapis Spetivig, V.V. Madpeg, N.O. 2ook, UM/ieu, 1953, p. 489|, to obtain substitution product 138.6 (X-SOOEU).The latter compound is subjected to hydrolysis and decarboxylation, for example, by treatment with aqueous alkali or dilute aqueous acid, to obtain phenylpropionic acid 138.10.

Схема 139 пояснює одержання фосфонат-вмісних фенілпропіонових кислот, у яких фосфонатний компонент є приєднаним до фенільного кільця за допомогою ароматичної групи. У цій процедурі карбоксильну групу бромо-заміщеної фенілпропіонової кислоти 139.1 захищають. Способи захисту карбонових кислот є описаними, наприклад, у (Ргоїесіїме Спгоирв іп Огдапіс Зупіпевів, бу Т.М. Стеєпе апаScheme 139 explains the preparation of phosphonate-containing phenylpropionic acids in which the phosphonate component is attached to the phenyl ring via an aromatic group. In this procedure, the carboxyl group of bromo-substituted phenylpropionic acid 139.1 is protected. Methods of protection of carboxylic acids are described, for example, in

Р.С.М МуУців, ММПеу, Зесопа Еайіоп 1990, р.224|. Продукт 139.2 потім піддають галогено-метильному обмінові, наприклад, шляхом реакції з алкіллітієм, для одержання продукту 139.3, у якому М є Її. Останню сполуку піддають каталізованому паладієм(Ії) або паладієм(0О) з'єднанню, як описано у (публікаціїR.S.M. MuUtsiv, MMPeu, Zesopa Eaiiop 1990, p. 224|. Product 139.2 is then subjected to halo-methyl exchange, for example by reaction with alkyllithium, to give product 139.3, in which M is Her. The latter compound is subjected to palladium(II) or palladium(O) catalyzed coupling as described in (publ.

Сотргенпепзіме Огдапіс Тгапетогптайоп5, Бу А.С. ІГагоск, МСН, 1989, р.57)Ї. Сполуку 139.3 спочатку перетворюють на борну кислоту 139.4 шляхом реакції з триалкілборатом і борнокислотний продукт з'єднують з діалкілбромофенілфосфонатом 139.5 для одержання на виході продукту 139.6. Депротекція після цього забезпечує проміжну фосфонат-заміщену фенілпропіонову кислоту 139.7.Sotrgenpepsime Ogdapis Tgapetogptaiop5, Bu A.S. IGagosk, MSN, 1989, p. 57)Y. Compound 139.3 is first converted to boric acid 139.4 by reaction with trialkylborate and the boric acid product is combined with dialkylbromophenylphosphonate 139.5 to yield product 139.6. Deprotection then provides the phosphonate-substituted phenylpropionic acid intermediate 139.7.

Наприклад, 4-бромофенілпропіонову кислоту 139.8, одержану, як описано у Ш.5. 4,032,533, перетворюють на хлорид кислоти шляхом обробки тіонілхлоридом, оксалілхлоридом та іншими подібними сполуками. Хлорид кислоти після цього піддають реакції з З-метил-З-оксетанметанолом 139.9 (Аїйагісп) у присутності третинної органічної основи, такої як піридин, у розчиннику, такому як дихлорометан, для одержання естеру 139.10. Цей продукт після цього піддають перегрупуванню шляхом обробки етератом трифториду бору у дихлорометані при приблизно -157С, як (описано у публікації Ргоїесіїме Сптоирв іпFor example, 4-bromophenylpropionic acid 139.8, obtained as described in Sh.5. 4,032,533, are converted to the acid chloride by treatment with thionyl chloride, oxalyl chloride, and other similar compounds. The acid chloride is then reacted with 3-methyl-3-oxetanemethanol 139.9 (Aliagisp) in the presence of a tertiary organic base such as pyridine in a solvent such as dichloromethane to give ester 139.10. This product is then subjected to rearrangement by treatment with boron trifluoride etherate in dichloromethane at about -157C, as described in

Огдапіс бупіпезіз, бу Т.М. Стеепе апа Р.С.М УУиїв, УМіІеу, Зесопа Едіоп 1990, р.268), для одержання на виході ортоестеру 139.11, відомого як ОВО-естер. Останній продукт після цього піддають реакції з одним молярним еквівалентом п-бутиллітію у розчиннику, такому як етер, при приблизно -80"С для одержання літіо-похідної, яку піддають реакції з триалкілборатом, як (описано у 9). Огдапотеї. Спет., 1999, 581, 82,Ogdapis bupipeziz, bu T.M. Steepe apa R.S.M Uuyiv, UMiiu, Zesopa Ediop 1990, p. 268), to obtain orthoester 139.11, known as OVO-ester. The latter product is then reacted with one molar equivalent of p-butyllithium in a solvent such as ether at about -80°C to give the lithio derivative, which is reacted with a trialkylborate as (described in 9). Ogdapotei. Spet., 1999, 581, 82,

для одержання на виході боронату 139.12). Цей матеріал з'єднують, у присутності каталітичної кількості тетракіс(трифенілфосфін)паладію(0), та неорганічної основи, такої як карбонат натрію, з діалкіл 4- бромофенілфосфонатом 139.13, одержаним, як (описано у У. Спет. бос, Реїкіп Тгапв., 1977, 2, 789, для одержання з'єднаного продукту 139.14). Депротекція, наприклад, шляхом обробки водним піридин р- толуолсульфонатом, як (описано у Сап. у). Спет., 61, 712,19831|, після цього забезпечує карбонову кислоту 139.15.to obtain boronate at the output 139.12). This material is combined, in the presence of a catalytic amount of tetrakis(triphenylphosphine)palladium(0) and an inorganic base such as sodium carbonate, with dialkyl 4-bromophenylphosphonate 139.13, obtained as (described in U. Spet. bos, Reikip Tgapv. , 1977, 2, 789, to obtain the combined product 139.14). Deprotection, for example, by treatment with aqueous pyridine p-toluenesulfonate, as (described in Sap. y). Spet., 61, 712, 19831|, after which provides carboxylic acid 139.15.

Застосовуючи вищезгадані процедури, але з використанням замість 4-бромофенілпропіонової кислоти 139.8 інших бромофенілпропіонових кислот 139.1 та/або інших діалкілбромофенілфосфонатів 139.5, одержують відповідні продукти 139.7.Applying the above procedures, but using instead of 4-bromophenylpropionic acid 139.8 other bromophenylpropionic acids 139.1 and/or other dialkylbromophenylphosphonates 139.5, the corresponding products 139.7 are obtained.

На Схемі 140 показано одержання фенілпропіонових кислот, у яких фосфонатний естер є приєднаним до фенільного кільця за допомогою гетероатома. У цій процедурі відповідним чином захищений гідрокси-, тіо- або аміно-заміщену фенілпропіонову кислоту 140.1 піддають реакції з похідною гідроксиметилдіалкілфосфонату 140.2, у якій І м є відщеплюваною групою, такою як метансульфонілокси та інші подібні групи. Реакцію здійснюють у полярному апротонному розчиннику у присутності органічної або неорганічної основи для одержання продукту заміщення 140.3. Депротекція після цього забезпечує карбонову кислоту 140.4.Scheme 140 shows the preparation of phenylpropionic acids in which the phosphonate ester is attached to the phenyl ring via a heteroatom. In this procedure, an appropriately protected hydroxy-, thio-, or amino-substituted phenylpropionic acid 140.1 is reacted with a hydroxymethyldialkylphosphonate derivative 140.2 in which I m is a leaving group such as methanesulfonyloxy and other similar groups. The reaction is carried out in a polar aprotic solvent in the presence of an organic or inorganic base to obtain the substitution product 140.3. Deprotection thereafter affords the carboxylic acid 140.4.

Наприклад, трихлороетил 3З-гідроксифенілпропіонову кислоту 140.5, одержану шляхом реакції 3- гідроксифенілпропіонової кислоти (Ріка) з трихлороетанолом та дициклогексилкарбодиімідом, як (описано у У. Ат. Спет. ос, 88, 852, 19661, піддають реакції Кк! діалкілтрифторометансульфонілоксиметилфосфонатом 140.6, одержаним, як (описано у Теї. І ей., 1986, 27, 1477), для одержання етерного продукту 140.7. Еквімолярні кількості реагентів комбінують у полярному розчиннику, такому як диметилформамід, у присутності основи, такої як карбонат калію, при приблизно 50"С для одержання продукту 140.7. Видалення групи трихлороетилового естеру, наприклад, шляхом обробки цинком в оцтовій кислоті при 0"С, як (описано у 3). Ат. Спет. бос, 88, 852, 1966), після цього дає на виході карбонову кислоту 140.8. Застосовуючи вищезгадані процедури, але з використанням замість фенолу 140.5 інших фенолів, тіолів або амінів 140.1 та/або інших фосфонатів 140.2, одержують відповідні продукти 140.4.For example, trichloroethyl 33-hydroxyphenylpropionic acid 140.5, obtained by the reaction of 3-hydroxyphenylpropionic acid (Rick) with trichloroethanol and dicyclohexylcarbodiimide, as described in U. At. Spet. os, 88, 852, 19661, is subjected to the reaction Kk! dialkyltrifluoromethanesulfonyloxymethylphosphonate 140.6, obtained , as (described in Tei. I ey., 1986, 27, 1477), to obtain the ether product 140.7. Equimolar amounts of the reactants are combined in a polar solvent such as dimethylformamide in the presence of a base such as potassium carbonate at approximately 50"C to obtain product 140.7. Removal of the trichloroethyl ester group, for example, by treatment with zinc in acetic acid at 0"C, as (described in 3). At. Spet. bos, 88, 852, 1966), after which gives the carboxylic acid 140.8. Applying the above procedures, but using instead of phenol 140.5 other phenols, thiols or amines 140.1 and/or other phosphonates 140.2, the corresponding products 140.4 are obtained.

Схема 141 пояснює одержання фенілпропіонових кислот, у яких фосфонатний компонент є приєднаним за допомогою ланцюга, який включає гетероатом. У цій процедурі карбоксил-захищену галометил-заміщену фенілпропіонову кислоту 141.1 піддають реакції з діалкіл-, гідрокси-, тіо- або аміно- заміщеним алкілфосфонатом 141.2. Реакцію здійснюють у присутності основи у полярному апротонному розчиннику, такому як діоксан або М-метилпіролідинон. Основа, яку застосовують у реакції, залежить від характеристик реагента 141.2. Наприклад, якщо Х є с, то застосовують сильну основу, таку, як, наприклад, гексаметилдисилілазид літію або трет-бутоксид калію. Якщо Х є 5, МН або М-алкілом, то застосовують неорганічну основу, таку як карбонат цезію та інші подібні сполуки.Scheme 141 explains the preparation of phenylpropionic acids in which the phosphonate component is attached via a chain that includes a heteroatom. In this procedure, carboxyl-protected halomethyl-substituted phenylpropionic acid 141.1 is reacted with dialkyl-, hydroxy-, thio-, or amino-substituted alkylphosphonate 141.2. The reaction is carried out in the presence of a base in a polar aprotic solvent such as dioxane or M-methylpyrrolidinone. The base used in the reaction depends on the characteristics of reagent 141.2. For example, if X is c, then a strong base is used, such as, for example, lithium hexamethyldisilylazide or potassium tert-butoxide. If X is 5, MH or M-alkyl, then an inorganic base such as cesium carbonate and other similar compounds is used.

Наприклад, 4-бромометилфенілпропіонову кислоту, одержану, як описано у ЦШ.5. 4,032,533, перетворюють на метоксиметиловий естер 141.5 шляхом реакції з метоксиметилхлоридом та триетиламіном у диметилформаміді, як (описано у У. Спет. бос, 2127, 1965). Еквімолярну кількість естеру 141.5 та діалкіл 2-амінноетилфосфонату 141.6, одержаного, як (описано у У. Огд. Спет., 2000, 65, 6761), піддають реакції у диметилформаміді при приблизно 80"С у присутності карбонату калію для одержання продукту заміщення 141.7. Депротекція, наприклад, шляхом обробки триметилсилілбромідом та слідовою кількістю метанолу, як (описано у Аїагіспітіса Асіа, 11, 23, 19781, після цього дає на виході карбонову кислоту 141.8. Застосовуючи вищезгадані процедури, але з використанням замість аміну 141.6 інших амінів, спиртів або тіолів 141.2 та/"або інших галометил-заміщених фенілпропіонових кислот 141.1, одержують відповідні продукти 141.4.For example, 4-bromomethylphenylpropionic acid obtained as described in TSh.5. 4,032,533, is converted to the methoxymethyl ester 141.5 by reaction with methoxymethyl chloride and triethylamine in dimethylformamide as (described in U. Spet. bos, 2127, 1965). An equimolar amount of ester 141.5 and dialkyl 2-aminoethylphosphonate 141.6, obtained as (described in U. Ogd. Spet., 2000, 65, 6761), is reacted in dimethylformamide at approximately 80"С in the presence of potassium carbonate to obtain the substitution product 141.7. Deprotection, for example by treatment with trimethylsilyl bromide and a trace amount of methanol, as described in Aiagispitis Asia, 11, 23, 19781, then gives the carboxylic acid 141.8. Using the above procedures, but using other amines, alcohols or thiols instead of amine 141.6 141.2 and/or other halomethyl-substituted phenylpropionic acids 141.1, obtain the corresponding products 141.4.

Схема 142 пояснює одержання фосфонатних естерів, приєднаних до фенільного кільця за допомогою кисневого або сірчаного зв'язку, за допомогою реакції Міцунобу. У цій процедурі захищену гідрокси- або тіо- заміщену фенілпропіонову кислоту 142.1 піддають реакції з діалкілгідроксіалкілфосфонатом 142.2. Реакцію конденсації між 142.1 та 142.2 здійснюють у присутності триарилфосфіну та діетилазодикарбоксилату, як описано у Ого. Неасі., 1992, 42, 335. Продукт 142.3 після цього піддають депротекції для одержання карбонової кислоти 142.4.Scheme 142 explains the preparation of phosphonate esters attached to the phenyl ring via an oxygen or sulfur bond using the Mitsunobu reaction. In this procedure, a protected hydroxy- or thio-substituted phenylpropionic acid 142.1 is reacted with a dialkylhydroxyalkylphosphonate 142.2. The condensation reaction between 142.1 and 142.2 is carried out in the presence of triarylphosphine and diethylazodicarboxylate as described in Ogo. Neasy., 1992, 42, 335. The product 142.3 is then subjected to deprotection to obtain the carboxylic acid 142.4.

Наприклад, 3-меркаптофенілпропіонову кислоту (Аріп Спетісаіє) перетворюють на трет-бутиловий естер 142.5 шляхом обробки карбонілдиімідазолом, трет-бутанолом та діазабіциклоундеценом, як описано у публікації Зупіпезіз, 833, 1982. Естер піддають реакції з діалкілгідроксиметилфосфонатом 142.6, одержаним, як описано у (публікації Зупіпевів, 4, 327,19981|, у присутності трифенілфосфіну, триетиламіну та діетилазодикарбоксилату для одержання тіоетеру 142.7. Трет-бутильну групу видаляють шляхом обробки мурашиною кислотою при навколишній температурі, як (описано у 9. Огд. Спет., 42, 3972, 1977, для одержання на виході карбонової кислоти 142.8. Застосовуючи вищезгадані процедури, але з використанням замість тіолу 142.5 інших фенолів або тіолів 142.1 та/або інших гідроксіалкілфосфонатів 142.2, одержують відповідні продукти 142.4.For example, 3-mercaptophenylpropionic acid (Arip Spetisaie) is converted to the tert-butyl ester 142.5 by treatment with carbonyldiimidazole, tert-butanol, and diazabicycloundecene, as described in Zupipeziz, 833, 1982. The ester is reacted with dialkylhydroxymethylphosphonate 142.6, prepared as described in ( publications Zupipev, 4, 327, 19981|, in the presence of triphenylphosphine, triethylamine and diethylazodicarboxylate to obtain thioether 142.7. The tert-butyl group is removed by treatment with formic acid at ambient temperature, as (described in 9. Ogd. Spet., 42, 3972, 1977, to give the starting carboxylic acid 142.8 Applying the above procedures, but using other phenols or thiols 142.1 and/or other hydroxyalkylphosphonates 142.2 instead of thiol 142.5, gives the corresponding products 142.4.

На Схемі 143 показано одержання фенілпропіонових кислот, зв'язаних з фосфонатним естером за допомогою ароматичного або гетероароматичного кільця. Продукти 143.3 одержують за допомогою реакції алкілування, коли бромометиларил або гетероарилфосфонат 143.1 піддають реакції з карбоксил- захищеною гідрокси-, тіо- або аміно-заміщеною фенілпропіоновою кислотою 140.1. Реакцію здійснюють у присутності основи, характеристики якої визначаються замісником Х у реагенті 140.1. Наприклад, якщо Х єScheme 143 shows the preparation of phenylpropionic acids linked to a phosphonate ester by means of an aromatic or heteroaromatic ring. Products 143.3 are obtained by an alkylation reaction when bromomethylaryl or heteroarylphosphonate 143.1 is reacted with carboxyl-protected hydroxy-, thio- or amino-substituted phenylpropionic acid 140.1. The reaction is carried out in the presence of a base, the characteristics of which are determined by the X substituent in reagent 140.1. For example, if X is

О, то застосовують сильну основу, таку як гексаметилдисилілазид літію або гідрид натрію. Якщо Х є 5 абоOh, then use a strong base, such as lithium hexamethyldisilylazide or sodium hydride. If X is 5 or

М, то застосовують органічну або неорганічну основу, таку як діїззопропілетиламін або карбонат цезію.M, then an organic or inorganic base is used, such as diisopropylethylamine or cesium carbonate.

Алкілований продукт 143.2 після цього піддають депротекції для одержання карбонової кислоти 143.3.The alkylated product 143.2 is then subjected to deprotection to obtain the carboxylic acid 143.3.

Наприклад, 3-(4-амінофеніл)упропіонову кислоту (АЇдгпісп) піддають реакції з трет-бутиловим хлородиметилсиланом та імідазолом у диметилформаміді, як (описано у публікації Ргоїесіїме Стоирв іпFor example, 3-(4-aminophenyl)propionic acid (Aldpisp) is reacted with tert-butyl chlorodimethylsilane and imidazole in dimethylformamide, as described in the publication

Огдапіс Зупіпезів, бу Т. МУ. Стеєпе апа Р.С.М УУців, УМіІеу, Зесопа Еайоп 1990, р.262)|, для одержання силілового естеру 143.4. Цю сполуку піддають реакції з еквімолярною кількістю діалкіл 4- бромометилбензилфосфонату 143.5, одержаного, як (описано у Теї. Гей., 1998, 54, 9341), у присутності карбонату цезію у диметилформаміді при навколишній температурі для одержання продукту 143.6.Ogdapis Zupipeziv, bu T. MU. Steepe apa R.S.M Uutsiv, UMiIeu, Zesopa Eayop 1990, p.262)|, for obtaining silyl ester 143.4. This compound is reacted with an equimolar amount of dialkyl 4-bromomethylbenzylphosphonate 143.5, prepared as (described in Tei. Hey., 1998, 54, 9341), in the presence of cesium carbonate in dimethylformamide at ambient temperature to give product 143.6.

Силіловий естер видаляють шляхом обробки фторидом тетрабутиламонію у тетрагідрофурані при навколишній температурі, як (описано у у). Ат. Спет. бос, 94, 6190, 1972), для одержання карбонової кислоти 143.7.The silyl ester is removed by treatment with tetrabutylammonium fluoride in tetrahydrofuran at ambient temperature as (described in y). At. Spent boss, 94, 6190, 1972), to obtain carboxylic acid 143.7.

Застосовуючи вищезгадані процедури, але з використанням замість аміно-сполуки 143.4 інших фенолів, меркаптанів або амінів 140.1 та/"або інших галометилфосфонатів 143.1, одержують відповідні продукти 143.3.Applying the above procedures, but using instead of the amino compound 143.4 other phenols, mercaptans or amines 140.1 and/or other halomethylphosphonates 143.1, the corresponding products 143.3 are obtained.

ЄСлема 133 а жу де Ме ме Му Аяк понос у евитовESlema 133 a zhu de Me me Mu Ayak diarrhea in evitov

Нам им б с сахNam im b s sah

З) - хх З ве 1 я з І25 Х ж звалх та ВА зехасматрунж Та пах я їз Н і а р ' ж КК м Как, рн мо г ас метр Шоау рН дарів «лох. чеZ) - xx Z ve 1 i z I25 X z zvalh ta VA zehasmatrunzh Ta pakh i iz N i a r ' zh KK m Kak, rn mo g as meter Shoau rn gifts "loh. what

Ок ке ша в г іш о нн и Ин: Щи що. зага. , 1337 За ля щої ' ми па ж р виOk ke sha v gish o nn y In: Shchy what. zaga , 1337 For what we are eating

АКА Ай іі КА я ке в З айAKA Ai ii KA i ke v Z ai

А їх ахAnd their ah

Хж МН зале з33л1 13312Xzh MN zale z33l1 13312

Схене ЦЯ ма цю віснооРЮНО пе шинThis is a snow-covered tire

Мов ай в, Що «гу жоуо, «ровно ще й й ше тт 44Mov ay v, What "gu zhuo, "exactly also and and she tt 44

Ххба,нн Ї ой їз 7 й а брнкова виснде От о а їх зняв, ков -к ря, цінах м й У щ- дови се г ов тнніж Ма : я йо дя ч о залі мк т8ив зваKhhba,nn Y oi iz 7 y a brnkova vysnde Ot o a took them off, kov -krya, tsinakh m y U sh- dovy se g ov tnizh Ma: I yo dya ch o hall mk t8iv zva

Єхеюмзї35 0 (ОНУМРОНОВ» Мел 0 Моно витовто спосіб но. й м «Х го Ніде РИТОВ вва Я еннітюнсять М в че Я Моя ТО завд й 2 в зр ій Й зав тезYeheyumzi35 0 (ONUMRONOV" Mel 0 Mono vytovto method no. y m "X ho Nowhere RITOV vva I ennityunsyat M v che I My TO zavd y 2 v zr y y zav tez

Приквав додв! бруд о Ме Ми у не дю, М То а й р я я сн по: виз ях й би нний й до Га та в (ФВ г заз 4358 табуPrykav addv! dirt o Me Mi u ne du, M To a y r ya i sn po: vyzah y bi nnyy y to Ga ta v (FV g zaz 4358 tabu

Ятусма 13Yatusma 13

Спосів о ові бо. ма, ме ов жаркийI talked about it. ma, me ov hot

Мав ей жо ми шу и е ТЕНОР ДОВ Он нен у ашее їзаа у ваMav ey zho mi shu i e TENOR DOV On nen u ashee izaa u va

Х2о 8, зав з3в.Е таX2o 8, zav z3v.E and

НПуакледNPuacled

Чов од нив, рн І ся д-лтон! ме, о-ЯбймChov od niv, rn I sia d-lton! me, o-Yabym

Море поснуекоять Ме Пе він з че Як. -ї ж 1 з в З пі їі зва і Її. їза 18 БЕThe sea will calm Me Pe he with che How. -i same 1 z in Z pi ii zva and Her. Iza 18 BE

Схемео 337 пог он окт вул Я Мк ща ОЙ он окоюь ве Мн Мет ус вий 1 СМаОКОНю 0 Ки ттнтттнтя НМ. я пас пл ве КО - шеSchemeo 337 pog on okt street I Mk shcha OY on okoyu ve Mn Met us vyy 1 SMaOKONyu 0 Ky ttntttntya NM. I pas pl ve KO - she

Чо я мк 4374 137.3 загаCho i mk 4374 137.3 total

Нриклах бло о дан! мон Мао, ОВ Мао, ЛКК ми и кеРОЮЮТТЬ КО мат м і; А, Ме.Nriklah blo oh dan! mon Mao, OV Mao, LKK we are leading as mother; Ah, Me.

СТ вх им а де ї т В Її ші Ї я зале ч3та 45аST vkh im a de i t In Her shi I i zale ch3ta 45a

Схомо 13 - й . г о Рідесноюові (щі Сньсямюв 1 й ї селери ї рен но 182 - ївл4 їхShkomo 13th. g o Ridesnoiov (shchi Snsyamyuv 1 and y celery and ren no 182 - yivl 4 of them

В еюньІЗНІ, ван, ОМ босЕ Я є ЮК НЯНОЇ зах ззв2 їзак рожа дV eyunIZNI, van, OM BOSE I am YUK NIANOYI zah zzv2 izak roza d

А є я ВAnd I am V

Гея с ем г ухGaya s em g uh

СО у штSO in pc

На я та ик З соо боон зи ОВЕЦЬ 153, МУР ЧЕ озкід, СТБНЯ Х є СОЮ ява НЕ ї35л тях пяя В оо-я юНуяНЬ ІБН;Na ya ta ik Z soo boon zi SHEEP 153, MUR CHE ozkid, STBNYA X is SOYU yava NE і35l tyh pyaya V oo-ya yuNuyaN IBN;

ІчЕріахкіх, СаIchEriakhkih, Sa

Схеми 338Schemes 338

ЄСносіб й яд сх пе" т тижня не пкжяннння я еннавввиняй і я - р. | і Зоб: сон вон їбооні Ісооні 484 те зав з394 ше св РюКОН «ля и, ВЮКОВИ ий У й: і; х В у 4ЭСоносиб и яд шх 5" t week not pkjyannnnia i ennavvvinyai i - r. | i Zob: son von yibooni Isooni 484 te zav z394 she sv RyuKON "lya y, VYUKOVI yy U y: i; х V y 4

К Ве в - зх т 1 їСоОВІ сосн 135 з38лK Ve in - zkh t 1 iSoOVI pine 135 z38l

Чриклад кА Й ї о її МД оз.Chryklad kA Y i o her MD lake.

Ї 138 ЇїShe is 138 Her

Пов З ла 5 3 обов вPov Z la 5 3 obov v

ФоFo

Мо тав завло 13911 содоВ! Фев! не хо Жов ков . їхя сов, г, аа 0 о - ія її щ - схMo tav got 13911 sodoB! Feb! not ho Zhov kov. their sov, g, aa 0 o - iya her sh - sh

М йоM yo

ФО ою щи зала -е ше М я соFO oyu shchi zala -e she M i so

Зала й ЯZala and I

Ї зби завдя «лома 148It was destroyed thanks to scrap 148

Єва пе або внкія : ХОНВРІЮЦНОН сирена» ров'ю «КМ іурняРіМОов'ю ОН из понEva pe or vnkiya: HONVRIYUTSNON siren" rovyu "KM iurnyaRiMOovyu ON iz po

Е Н птттнттннят й ще епоовттавсияиE N ptttnttnnyat and more epoovttavsianya

ІЙ Це оідвеоюювкна кзукю ї Й к, зава - Ме соов Фоса ЗооІІ This is a unique kzukyu і І k, zava - Me soov Fosa Zoo

Хе БМ, Напій за1 153 колHe BM, Drink for 1 153 col

Тідокляд о соді кеВ (т тююнуююютт руотнеюноях еоснячоКTidoklad about sodium keV

ЗА дкккюннннняв Ба п ЩІZA dkkkyunnnniav Ba p SHHI

І ї4па їAnd i4pa i

ВІ З З ооОснеосі СОН н тах зт іаVI Z Z ooOsneosi SON n tah zt ia

Схема 3Scheme 3

ЄСкосіх а . ХСН РОН хснхюо КЗ г Ме нхононеонювим СЯ еМЕоМОЮВ СГ салют» пня кг плляжалятня С і ХІБ ВН, Манн щ з заг ох ВІ боов Яоов ОО зах из заEUkosikh a. HSN RON hsnhyuo KZ g Menkhononeonyuvym SYA eMEoMOYUV SG salut" pnia kg pljazhalyatnia S and KHIB VN, Mann sh z zag oh VI boov Yaoov OO zah iz za

Пряклкд ик УННІСНР МОЯ усне ютьPryaklkd ik UNNISNR MY sleep

И і зу нацонлРіюнот КО г фан фе СаI and zu natsonlRiyunot KO g fan fe Sa

Н мія 1 й й У сомом сомоМ оонN mia 1 y y U somom somoM oon

МОМ х ВОВБОСНа «8 за а йтюемя 142IOM x VOVBOSNa "8 for a ytyuemya 142

СтнжійStnzhii

ХН НОСНАР(ОКОви): ХСНАРІОКОВ» ХОНАРІОКОВУ» і 122 і Є оо Геев сон х-0,8 14241 1423 724HN NOSNAR(OKOvy): KhSNARIOKOV" HONARIOKOV" and 122 and Ye oo Geev son x-0.8 14241 1423 724

ПрикладExample

ВН ОНОСМРІОХОВІ)» СНоР(ОКОВИ)» ЗСНоРІЮДОВ")»VN ONOSMRIOHOVI)» SNoR(HOOKY)» ZSNoRIYUDOV")"

І І -And And -

Сови сов бан 1426 14217 142.8Owls owls ban 1426 14217 142.8

Схема 143Scheme 143

Спосіб на Кз узThe method on Kz uz

Хн с гр дя іс воховв у -- А А3А-т сооп тва вKhn s gr dya is vokhovv y -- A A3A-t soop tva v

Х:0,8,МН, Малкіп 140.1 143.2 1433X:0.8, MN, Malkip 140.1 143.2 1433

ПрикладExample

ВгHg

Ціна ЧСС еко» "СС воюють о т,The price of HRC eco" "SS are fighting for t,

РІОХОВ» лвоме 735 'твоМе н мазд 1236 123.7RIOHOV" lvome 735 "tvoMe n Mazda 1236 123.7

Одержання фосфонат-вмісних похідних тіофенолу 7.1.Preparation of phosphonate-containing derivatives of thiophenol 7.1.

На Схемах 144-153 описано одержання фосфонат-вмісних похідних тіофенолу 7.1, які застосовують в одержанні фосфонатноестерних проміжних сполук 2,14 та 19, у яких Х є сіркою, та проміжної сполуки 15, у якій Х є сіркою.Schemes 144-153 describe the preparation of phosphonate-containing derivatives of thiophenol 7.1, which are used in the preparation of phosphonate ester intermediates 2, 14 and 19, in which X is sulfur, and intermediate compound 15, in which X is sulfur.

На Схемі 144 показано одержання похідних тіофенолу, у яких фосфонатний компонент є приєднаним безпосередньо до фенільного кільця. У цій процедурі галозаміщений тіофенол 144.1 захищають для одержання продукту 144.2. Захист та депротекцію тіофенолів |описано у публікації Ргоїесіїме Спгоцирв іпScheme 144 shows the preparation of thiophenol derivatives in which the phosphonate component is attached directly to the phenyl ring. In this procedure, the halo-substituted thiophenol 144.1 is protected to give the product 144.2. Protection and deprotection of thiophenols is described in the publication of Rgoiesiime Spgocirv ip

Огдапіс бупіпевзів, Бу Т.МУ. Стеєпе апа Р.С.М У/ців, УМієу, Зесопа Едйоп 1990, р.277). Наприклад, тіольні замісники захищають як триалкілсилілокси-групи. Триалкілсилільні групи вводять шляхом реакції тіофенолу з хлоротриалкілсиланом та основою, такою як імідазол. В альтернативному варіанті тіольні замісники захищають шляхом перетворення на трет-бутилові або адамантилові тіоетери або 4- метоксибензилові тіоетери, одержані шляхом реакції між тіолом та 4-метоксибензилхлоридом у присутності гідроксиду амонію, як (описано у ВшиїЇ. Спет. бос. уУрп., 37,433, 1974). Продукт після цього з'єднують у присутності паладієвого каталізатора з діал кіл фосфітом 144.3 для одержання фосфонатного естеру 144.4. Одержання арилфосфонатів шляхом з'єднання арилгалідів з діалкілфосфітами (описано у .).Ogdapis Bupipevziv, Bu T.MU. Steepe apa R.S.M U/tsiv, UMieu, Zesopa Edyop 1990, p.277). For example, thiol substituents are protected as trialkylsilyloxy groups. Trialkylsilyl groups are introduced by reacting thiophenol with a chlorotrialkylsilane and a base such as imidazole. Alternatively, the thiol substituents are protected by conversion to tert-butyl or adamantyl thioethers or 4-methoxybenzyl thioethers obtained by reaction between the thiol and 4-methoxybenzyl chloride in the presence of ammonium hydroxide, as described in Vshii. 1974). The product is then combined in the presence of a palladium catalyst with dialycl phosphite 144.3 to obtain phosphonate ester 144.4. Preparation of arylphosphonates by combining aryl halides with dialkyl phosphites (described in .).

Меа. Спет., 35,1371, 19921. Тіольну захисну групу після цього видаляють, як описано вище, для одержання тіолу 144.5. Наприклад, З-бромотіофенол 144.6 перетворюють на похідну 9-флуоренілметилу (Ет) 144.7 шляхом реакції з У-флуоренілметилхлоридом та діззопропілетиламіном у диметилформаміді, як (описано уMea. Spec., 35, 1371, 19921. The thiol protecting group is then removed as described above to give thiol 144.5. For example, 3-bromothiophenol 144.6 is converted to the 9-fluorenylmethyl (Et) derivative 144.7 by reaction with γ-fluorenylmethyl chloride and diisopropylethylamine in dimethylformamide as (described in

Іпї. 9. Рері. Ргоївєїп Нез., 20, 434, 1982). Продукт після цього піддають реакції з діалкілфосфітом 144.3 для одержання фосфонатного естеру 144.8. Одержання арилфосфонатів за допомогою реакції приєднання між арилбромідами та діалкілфосфітами (описано у ). Мед. Спет., 35,1371,1992|. Сполуку 144.7 піддають реакції у розчині толуолу при дефлегмації з діалкілфосфітом 144.3, триетиламіном та тетракіс(трифенілфосфін)паладієм(0), як (описано у .). Мей. Спет., 35, 1371, 1992), для одержання фосфонатного продукту 144.8. Ет-захисну групу після цього видаляють шляхом обробки продукту піперидином у диметилформаміді при навколишній температурі, як (описано у У). Спет. бос, Спет. Сотт., 1501, 1986), для одержання тіолу 144.9.Yippee 9. Reri. Rgoiveip Nez., 20, 434, 1982). The product is then reacted with dialkyl phosphite 144.3 to obtain the phosphonate ester 144.8. Preparation of arylphosphonates using the addition reaction between aryl bromides and dialkyl phosphites (described in ). Honey. Spet., 35, 1371, 1992|. Compound 144.7 is reacted in a toluene solution under reflux with dialkyl phosphite 144.3, triethylamine, and tetrakis(triphenylphosphine)palladium(0) as (described in .). May Spet., 35, 1371, 1992), to obtain the phosphonate product 144.8. The Et-protecting group is then removed by treating the product with piperidine in dimethylformamide at ambient temperature as (described in U). Spent boss, speth Sott., 1501, 1986), to obtain thiol 144.9.

Застосовуючи вищезгадані процедури, але з використанням замість З-бромотіофенолу 144.6 інших тіофенолів 144.1 та/або інших діалкілфосфітів 144.3, одержують відповідні продукти 144.5.Applying the above procedures, but using instead of 3-bromothiophenol 144.6 other thiophenols 144.1 and/or other dialkyl phosphites 144.3, the corresponding products 144.5 are obtained.

Схема 145 пояснює альтернативний спосіб одержання тіофенолів з безпосередньо приєднаною фосфонатною групою. У цій процедурі відповідним чином захищений гало-заміщений тіофенол 145.2 металують, наприклад, шляхом реакції з магнієм або шляхом трансметалування алкілітію-реагентом для одержання металованої похідної 145.3. Останню сполуку піддають реакції з галодіалкілфосфітом 145.4 для одержання продукту 145.5; депротекція після цього забезпечує тіофенол 145.6.Scheme 145 illustrates an alternative method for the preparation of thiophenols with a directly attached phosphonate group. In this procedure, an appropriately protected halo-substituted thiophenol 145.2 is metalated, for example, by reaction with magnesium or by transmetalation with an alkyllithium reagent to give the metalated derivative 145.3. The latter compound is reacted with halodialkylphosphite 145.4 to obtain product 145.5; deprotection after that provides thiophenol 145.6.

Наприклад, 4-бромотіофенол 145.7 перетворюють на похідну 5-трифенілметилу (тритилу) 145.8, як описано у (публікації Ргоїесіїме Сігоцрзг іп Огдапіс Зупіпевів, бу Т.МУ. Сгеєпе апа Р.а.М. Ууцїв, УМієу, 1991, р. 287|. Продукт перетворюють на похідну літію 145.9 шляхом реакції з бутиллітієм в етерному розчиннику при низькій температурі, і одержану в результаті літіо-сполуку піддають реакції з діалкілхлорофосфітом 145.10 для одержання фосфонату 145.11. Видалення тритилової групи, наприклад, шляхом обробки розведеною хлористоводневою кислотою в оцтовій кислоті, як (описано у 9). Огд. Спет., 31, 1118, 1966), після цього забезпечує тіол 145.12. Застосовуючи вищезгадані процедури, але з використанням замість бромо-сполуки 145.7 інших гало-сполук 145.1 та/або інших галодіалкілфосфітів 145.4, одержують відповідні тіоли 145.6.For example, 4-bromothiophenol 145.7 is converted into a derivative of 5-triphenylmethyl (trityl) 145.8, as described in (the publication of Rgoiesiime Sigotsrzg ip Ogdapis Zupipeviv, bu T.MU. Sgeyepe apa R.a.M. Uutsiv, UMieu, 1991, p. 287 |. The product is converted to the lithium derivative 145.9 by reaction with butyllithium in an ethereal solvent at low temperature, and the resulting lithium compound is reacted with dialkyl chlorophosphite 145.10 to give the phosphonate 145.11. Removal of the trityl group, for example, by treatment with dilute hydrochloric acid in acetic acid , as (described in 9). Ogd. Spet., 31, 1118, 1966), then provides thiol 145.12. Applying the above procedures, but using instead of bromo-compound 145.7 other halo-compounds 145.1 and/or other halodialkylphosphites 145.4, the corresponding thiols 145.6 are obtained.

Схема 146 пояснює одержання фосфонат-заміщених тіофенолів, у яких фосфонатна група є приєднаною за допомогою одновуглецевого зв'язку. У цій процедурі відповідним чином захищений метил- заміщений тіофенол 146.1 піддають вільнорадикальному бромуванню для одержання бромометилового продукту 146.2. Цю сполуку піддають реакції з діалкілфосфітом натрію 146.3 або триалкілфосфітом для одержання продукту заміщення або перегрупування 146.4, який після депротекції забезпечує тіофенол 146.5.Scheme 146 explains the preparation of phosphonate-substituted thiophenols in which the phosphonate group is attached via a one-carbon bond. In this procedure, an appropriately protected methyl-substituted thiophenol 146.1 is subjected to free-radical bromination to give the bromomethyl product 146.2. This compound is reacted with sodium dialkyl phosphite 146.3 or trialkyl phosphite to give the substitution or rearrangement product 146.4, which after deprotection affords thiophenol 146.5.

Наприклад, 2-метилтіофенол 146.5 захищають шляхом перетворення на похідну бензоїлу 146.7, як описано у (публікації Ргоїесіїме Сгоцре іп Огдапіс Зупіпевів, бу Т.М. Стеєепе апа Р.С.М. М/цїв, УМієу, 1991, р.298)|. Продукт піддають реакції з М-бромосукцинімідом в етилацетаті для одержання на виході бромометилового продукту 146.8. Цей матеріал піддають реакції з діалкілфосфітом натрію 146.3, як (описано у 9. Мед. Спет., 35,1371,19921, для одержання продукту 146.9.For example, 2-methylthiophenol 146.5 is protected by conversion to the benzoyl derivative 146.7, as described in (publication Rgoyesiime Sgotsre ip Ogdapis Zupipeviv, bu T.M. Steeepe apa R.S.M. M/tsiv, UMieu, 1991, p.298) |. The product is reacted with M-bromosuccinimide in ethyl acetate to give bromomethyl product 146.8. This material is reacted with sodium dialkylphosphite 146.3, as (described in 9. Med. Spet., 35, 1371, 19921, to obtain product 146.9.

В альтернативному варіанті бромометилову сполуку 146.8 перетворюють на фосфонат 146.9 за допомогою реакції Арбузова, наприклад, як |описано у Напаб. Огдапорпозрпогиз Спет., 1992, 115). У цій процедурі сполуку бромометилу 146.8 нагрівають з триалкілфосфатом Р(ОВ')з при приблизно 1007С для одержання фосфонат у 146.9. Депротекція фосфонату 146.9, наприклад, шляхом обробки водним розчином аміаку, як (описано у 3). Ат. Спет. бос, 85,1337,1963)|, після цього забезпечує тіол 146.10.Alternatively, the bromomethyl compound 146.8 is converted to the phosphonate 146.9 using the Arbuzov reaction, for example, as described in Napab. Ogdaporpozrpogiz Spet., 1992, 115). In this procedure, bromomethyl compound 146.8 is heated with trialkyl phosphate P(OB')z at about 1007C to give the phosphonate in 146.9. Deprotection of phosphonate 146.9, for example, by treatment with an aqueous ammonia solution, as (described in 3). At. Spent bos, 85,1337,1963)|, after which provides thiol 146.10.

Застосовуючи вищезгадані процедури, але з використанням замість бромометилової сполуки 146.8 інших бромометилових сполук 146.2, одержують відповідні тіоли 146.5.Applying the above procedures, but using instead of bromomethyl compound 146.8 other bromomethyl compounds 146.2, the corresponding thiols 146.5 are obtained.

Схема 147 пояснює одержання тіофенолів, які мають фосфонатну групу, зв'язану з фенільним ядром через кисень або сірку. У цій процедурі відповідним чином захищений гідрокси- або тіо-заміщений тіофенол 147.1 піддають реакції з діалкілгідроксіалкілфосфонатом 147.2 в умовах реакції Міцунобу, наприклад, як (описано у Ого. Неасі., 1992, 42, 3351), для одержання з'єднаного продукту 147.3. Депротекція після цього дає на виході О- або 5-зв'язані продукти 147.4.Scheme 147 explains the preparation of thiophenols that have a phosphonate group linked to the phenyl nucleus through oxygen or sulfur. In this procedure, an appropriately protected hydroxy- or thio-substituted thiophenol 147.1 is reacted with a dialkylhydroxyalkylphosphonate 147.2 under Mitsunobu reaction conditions, for example as (described in Ogo. Nease., 1992, 42, 3351), to give the conjugated product 147.3. Deprotection after that yields O- or 5-linked products 147.4.

Наприклад, З-гідрокситіофенол 147.5 перетворюють на монотритиловий етер 147.6 шляхом реакції з одним еквівалентом тритилхлориду, як описано вище. Цю сполуку піддають реакції з діетилазодикарбоксилатом, трифенілфосфіном та діалкіл 1-гідроксиметилфосфонатом 147.7 у бензолі, як описано у публікації Зупіпевзів, 4, 327, 1998, для одержання етерної сполуки 147.8. Видалення тритилової захисної групи, як описано вище, після цього забезпечує тіофенол 147.9. Застосовуючи вищезгадані процедури, але з використанням замість фенолу 147.5 інших фенолів або тіофенолів 147.1, одержують відповідні тіоли 147.4.For example, 3-hydroxythiophenol 147.5 is converted to monotrityl ether 147.6 by reaction with one equivalent of trityl chloride as described above. This compound is reacted with diethylazodicarboxylate, triphenylphosphine and dialkyl 1-hydroxymethylphosphonate 147.7 in benzene as described in the publication Zupipevziv, 4, 327, 1998, to obtain the ether compound 147.8. Removal of the trityl protecting group as described above then provides thiophenol 147.9. Applying the above procedures, but using other phenols or thiophenols 147.1 instead of phenol 147.5, the corresponding thiols 147.4 are obtained.

Схема 148 пояснює одержання тіофенолів 148.4, які мають фосфонатну групу, зв'язану з фенільним ядром через кисень, сірку або азот. У цій процедурі відповідним чином захищений О-, 5- або М-заміщений тіофенол 148.1 піддають реакції з активованим естером, наприклад, трифторометансульфонатом 148.2 діалкілгідроксіалкілфосфонату для одержання з'єднаного продукту 148.3. Депротекція після цього забезпечує тіол 148.4.Scheme 148 explains the preparation of thiophenols 148.4, which have a phosphonate group linked to the phenyl ring via oxygen, sulfur, or nitrogen. In this procedure, an appropriately protected O-, 5-, or M-substituted thiophenol 148.1 is reacted with an activated ester, e.g., dialkylhydroxyalkylphosphonate trifluoromethanesulfonate 148.2, to give the coupled product 148.3. Deprotection then provides thiol 148.4.

Наприклад, 4-метиламінотіофенол 148.5 піддають реакції у розчині дихлорометану з одним еквівалентом ацетилхлориду та основою, такою як піридин, як описано у (публікації Ргоїесіїме Сигоирз іпFor example, 4-methylaminothiophenol 148.5 is reacted in dichloromethane solution with one equivalent of acetyl chloride and a base such as pyridine, as described in

Огдапіс бЗупіпевів, ру Т.М. Стгеєпе апа Р.С.М. М/шїв, У/ієу, 1991, р.298|, для одержання продукту 5-ацетилу 148.6. Цей матеріал після цього піддають реакції з діалкілтрифторометансульфонілоксиметилфосфонатом 148.7, одержання якого (описано у Теї. І ей., 1986, 27, 1477), для одержання продукту заміщення 148.8. В оптимальному варіанті еквімолярні кількості фосфонату 148.7 та амін 148.6 піддають реакції між ними в апротонному розчиннику, такому як дихлорометан, у присутності основи, такої як 2,6-лутидин, при навколишній температурі для одержання фосфонатного продукту 148.8. Депротекція, наприклад, шляхом обробки розведеним водним розчином гідроксиду натрію протягом двох хвилин, як (описано у 3). Ат. Спет. ос, 85, 1337, 1963), після цього забезпечує тіофенол 148.9.Ogdapis bZupipeviv, ru T.M. Stgeyepe apa R.S.M. M/shiv, U/ieu, 1991, p. 298 |, to obtain the 5-acetyl product 148.6. This material is then subjected to a reaction with dialkyltrifluoromethanesulfonyloxymethylphosphonate 148.7, the preparation of which (described in Tei. I ey., 1986, 27, 1477), to obtain the substitution product 148.8. Optimally, equimolar amounts of phosphonate 148.7 and amine 148.6 are reacted in an aprotic solvent such as dichloromethane in the presence of a base such as 2,6-lutidine at ambient temperature to give the phosphonate product 148.8. Deprotection, for example, by treatment with a dilute aqueous solution of sodium hydroxide for two minutes, as (described in 3). At. Spent os, 85, 1337, 1963), then provides thiophenol 148.9.

Застосовуючи вищезгадані процедури, але з використанням замість тіоаміну 148.5 інших фенолів, тіофенолів або амінів 148.1 та/або інших фосфонатів 148.2, одержують відповідні продукти 148.4.Applying the above procedures, but using instead of thioamine 148.5 other phenols, thiophenols or amines 148.1 and/or other phosphonates 148.2, the corresponding products 148.4 are obtained.

Схема 149 пояснює одержання фосфонатних естерів, зв'язаних з тіофенольним ядром за допомогою гетероатома та багатовуглецевого ланцюга, з застосуванням реакції нуклеофільного заміщення на діалкілбромоалкілфосфонаті 149.2. У цій процедурі відповідним чином захищений гідрокси-, тіо- або аміно- заміщений тіофенол 149.1 піддають реакції з діалкілбромоалкілфосфонатом 149.2 для одержання продукту 149.3. Депротекція після цього забезпечує вільний тіофенол 149.4.Scheme 149 explains the preparation of phosphonate esters bound to a thiophenolic nucleus by means of a heteroatom and a multicarbon chain, using a nucleophilic substitution reaction on dialkylbromoalkylphosphonate 149.2. In this procedure, an appropriately protected hydroxy-, thio-, or amino-substituted thiophenol 149.1 is reacted with a dialkyl bromoalkyl phosphonate 149.2 to give the product 149.3. Deprotection after that provides free thiophenol 149.4.

Наприклад, З3-гідрокситіофенол 149.5 перетворюють на 5-тритилову сполуку 149.6, як описано вище.For example, 3-hydroxythiophenol 149.5 is converted to 5-trityl compound 149.6 as described above.

Цю сполуку після цього піддають реакції з діалкіл А-бромобутилфосфонатом 149.7, синтез якого описано у (публікації Зупіпезіх, 1994, 9, 909). Реакцію здійснюють у диполярному апротонному розчиннику, наприклад, диметилформаміді, у присутності основи, такої як карбонат калію, і, необов'язково, у присутності каталітичної кількості йодиду калію, при приблизно 50"С для одержання на виході етерного продукту 149.8. Депротекція, як описано вище, після цього забезпечує тіол 149.9.This compound is then subjected to a reaction with dialkyl A-bromobutylphosphonate 149.7, the synthesis of which is described in (Zupipezih publication, 1994, 9, 909). The reaction is carried out in a dipolar aprotic solvent, e.g., dimethylformamide, in the presence of a base such as potassium carbonate, and optionally in the presence of a catalytic amount of potassium iodide, at about 50°C to afford the ether product 149.8. Deprotection as described above, after which provides thiol 149.9.

Застосовуючи вищезгадані процедури, але з використанням замість фенолу 149.5 інших фенолів, тіофенолів або амінів 149.1 та/або інших фосфонатів 149.2, одержують відповідні продукти 149.4.Applying the above procedures, but using instead of phenol 149.5 other phenols, thiophenols or amines 149.1 and/or other phosphonates 149.2, the corresponding products 149.4 are obtained.

На Схемі 150 показано одержання фосфонатних естерів, зв'язаних з тіофенольним ядром за допомогою ненасичених та насичених вуглецевих ланцюгів. Зв'язок за допомогою вуглецевого ланцюга утворюють за допомогою каталізованої паладієм реакції Хека, у якій олефіновий фосфонат 150.2 з'єднують з ароматичною бромо-сполукою 150.1. З'єднання арилгалідів з олефінами за допомогою реакції Хека описано, наприклад, у (Адмапсед Огдапіс Спетівзігу, Бу Р.А. Сагеу апа ВА.). Зипабего, Рієпит, 2001, р.БОЗА апа іп Асе. Спет. Вез., 12, 146, 1979). Арилбромід та олефін з'єднують у полярному розчиннику, такому як диметилформамід або одіоксан, у присутності паладієвого(0) каталізатора, такого як тетракіс(трифенілфосфін)паладій(0), або паладієвого(Ії) каталізатора, такого як ацетат паладіюції), і, необов'язково, у присутності основи, такої як триетиламін або карбонат калію, для одержання з'єднаного продукту 150.3. Депротекція або гідрогенізація подвійного зв'язку з наступною депротекцією забезпечує відповідно ненасичений фосфонат 150.4 або насичений аналог 150.6.Scheme 150 shows the preparation of phosphonate esters linked to the thiophenol core by means of unsaturated and saturated carbon chains. The bond through the carbon chain is formed using a palladium-catalyzed Heck reaction, in which the olefinic phosphonate 150.2 is combined with the aromatic bromo compound 150.1. The connection of aryl halides with olefins using the Heck reaction is described, for example, in (Admapsed Ogdapis Spetivzigu, Bu RA Sageu apa VA.). Zipabego, Riepyt, 2001, BOZA apa ip Ase. Spent Vez., 12, 146, 1979). The aryl bromide and olefin are coupled in a polar solvent such as dimethylformamide or odioxane in the presence of a palladium(0) catalyst such as tetrakis(triphenylphosphine)palladium(0) or a palladium(II) catalyst such as palladium acetate), and, optionally, in the presence of a base, such as triethylamine or potassium carbonate, to give the coupled product 150.3. Deprotection or hydrogenation of the double bond followed by deprotection provides the unsaturated phosphonate 150.4 or the saturated analog 150.6, respectively.

Наприклад, 3-бромотіофенол перетворюють на 5-Ет-похідну 150.7, як описано вище, і цю сполуку піддають реакції з діалкіл 1-бутенілфосфонатом 150.8, одержання якого (описано у .). Мед. Спет., 1996, 39, 9491, у присутності паладієвого(іІ) каталізатора, наприклад, бісстрифенілфосфін) паладій(ІІ) хлориду, як (описано у У. Мей. Спет, 1992, 35, 1371). Реакцію здійснюють в апротонному диполярному розчиннику, такому, як, наприклад, диметилформамід, у присутності триетиламіну, при приблизно 1007С для одержання з'єднаного продукту 150.9. Депротекція, як описано вище, після цього забезпечує тіол 150.10.For example, 3-bromothiophenol is converted to the 5-Et derivative 150.7 as described above, and this compound is reacted with dialkyl 1-butenylphosphonate 150.8, the preparation of which (described in .). Honey. Speth., 1996, 39, 9491, in the presence of a palladium(II) catalyst, for example, bistriphenylphosphine) palladium(II) chloride, as (described in U. May. Speth, 1992, 35, 1371). The reaction is carried out in an aprotic dipolar solvent, such as, for example, dimethylformamide, in the presence of triethylamine, at about 1007C to obtain the combined product 150.9. Deprotection as described above then provides thiol 150.10.

Необов'язково приготовлений спочатку ненасичений фосфонат 150.9 піддають каталітичному або хімічному відновленню, наприклад, із застосуванням диїіміду, як описано на Схемі 138, для одержання на виході насиченого продукту 150.11, який після депротекції забезпечує тіол 150.12. Застосовуючи вищезгадані процедури, але з використанням замість бромо-сполуки 150.7 інших бромо-сполук 150.1 та/або інших фосфонатів 150.2, одержують відповідні продукти 150.4 та 150.6.Optionally, the initially prepared unsaturated phosphonate 150.9 is subjected to catalytic or chemical reduction, for example, using a diimide, as described in Scheme 138, to yield the saturated product 150.11, which after deprotection provides the thiol 150.12. Applying the above procedures, but using instead of bromo-compound 150.7 other bromo-compounds 150.1 and/or other phosphonates 150.2, the corresponding products 150.4 and 150.6 are obtained.

Схема 151 пояснює одержання арил-зв'язаного фосфонатного естеру 151.4 за допомогою каталізованої паладієм(0) або паладієм(Ії) реакції приєднання між бромобензолом та фенілборною кислотою, як описано у (публікації Сотргепепвіме Огдапіс Тгапеіоптаїйопв, Бу В.С. І агоск, МСН, 1989, р.57).Scheme 151 explains the preparation of the aryl-linked phosphonate ester 151.4 by means of a palladium(0) or palladium(II)-catalyzed addition reaction between bromobenzene and phenylboronic acid, as described in , 1989, p.57).

Сіркозаміщену фенілборну кислоту 151.1 одержують за допомогою послідовності металування-борування, застосованої до захищеного бромо-заміщеного тіофенолу, наприклад, як (описано у У. Огд. Спет., 49, 5237, 1984)|. Реакція приєднання після цього забезпечує діарильний продукт 151.3, який піддають депротекції для одержання на виході тіолу 151.4.Sulphur-substituted phenylboronic acid 151.1 is prepared by a metalation-boration sequence applied to a protected bromo-substituted thiophenol, for example, as (described in U. Ogd. Spet., 49, 5237, 1984)|. The addition reaction then provides the diaryl product 151.3, which is deprotected to yield the thiol 151.4.

Наприклад, захист 4-бромотіофенолу шляхом реакції з трет-бутилхлородиметилсиланом у присутності основи, такої як імідазол, як (описано у Ргоїесіїме Сгоцирев іп Огдапіс Зупіпевів, бу Т.М/. Сгеєпе апа Р.С.М.For example, the protection of 4-bromothiophenol by reaction with tert-butylchlorodimethylsilane in the presence of a base such as imidazole, as (described in Rgoyesiime Sgotsyrev ip Ogdapis Zupipev, bu T.M/. Sgeyepe apa R.S.M.

Муців, УМієу, 1991, р.297), з наступним металуванням бутиллітієм та боруванням, як (описано У 9.Mutsiv, UMieu, 1991, p. 297), followed by metallization with butyllithium and boronization, as (described in U 9.

Огдапотеї. Спет., 1999, 581, 82), забезпечує боронат 151.5. Цей матеріал піддають реакції з діалкіл 4- бромофенілфосфонатом 151.6, одержання якого (описано у У. Спет. бос, Реїкіп Тгапв., 1977, 2, 789), у присутності тетракісстрифенілфосфін) паладію (0) та неорганічної основи, такої як карбонат натрію, для одержання з'єднаного продукту 151.7. Депротекція, наприклад, шляхом застосування фториду тетрабутиламонію у безводному тетрагідрофурані, після цього дає на виході тіол 151.8. Застосовуючи вищезгадані процедури, але з використанням замість боронату 151.5 інших боронатів 151.1 та/або інших фосфонатів 151.2, одержують відповідні продукти 151.4.Ogdapotei Spet., 1999, 581, 82), provides boronate 151.5. This material is subjected to a reaction with dialkyl 4-bromophenylphosphonate 151.6, the preparation of which (described in U. Spet. bos, Reykip Tgapv., 1977, 2, 789), in the presence of tetrakistriphenylphosphine) palladium (0) and an inorganic base, such as sodium carbonate, to obtain the combined product 151.7. Deprotection, for example, by using tetrabutylammonium fluoride in anhydrous tetrahydrofuran, then yields thiol 151.8. Applying the aforementioned procedures, but using instead of boronate 151.5 other boronates 151.1 and/or other phosphonates 151.2, the corresponding products 151.4 are obtained.

На Схемі 152 показано одержання діалкілфосфонатів, у яких фосфонатний компонент є зв'язаним з тіофенільною групою за допомогою ланцюга, який включає ароматичне або гетероароматичне кільце. У цій процедурі відповідним чином захищений О-, 5- або М-заміщений тіофенол 152.1 піддають реакції з діалкілбромометил-заміщеним арилом або гетероарилфосфонатом 152.2, одержаним, наприклад, за допомогою реакції Арбузова між еквімолярними кількостями біс(бромо-метил) заміщеної ароматичної сполуки та триалкілфосфіту. Продукт реакції 152.3 після цього піддають депротекції для одержання тіолу 152.4.Scheme 152 shows the preparation of dialkylphosphonates in which the phosphonate component is linked to the thiophenyl group via a chain that includes an aromatic or heteroaromatic ring. In this procedure, an appropriately protected O-, 5-, or M-substituted thiophenol 152.1 is reacted with a dialkylbromomethyl-substituted aryl or heteroarylphosphonate 152.2 prepared, for example, by an Arbuzov reaction between equimolar amounts of a bis(bromomethyl)substituted aromatic compound and a trialkylphosphite . The reaction product 152.3 is then subjected to deprotection to obtain thiol 152.4.

Наприклад, 1,4-димеркаптобензол перетворюють на монобензоїловий естер 152.5 шляхом реакції з одним молярним еквівалентом бензоїлхлориду у присутності основи, такої як піридин. Монозахищений тіол 152.5 після цього піддають реакції з діалкіл 4-(бромометил)/фенілфосфонатом, 152.6, одержання якого (описано у Теїмапеагоп, 1998, 54, 9341). Реакцію здійснюють у розчиннику, такому як диметилформамід, у присутності основи, такої як карбонат калію, при приблизно 50"С. Тіоетерний продукт 152.7, одержаний таким чином, піддають депротекції, як описано вище, для одержання тіолу 152.8.For example, 1,4-dimercaptobenzene is converted to monobenzoyl ester 152.5 by reaction with one molar equivalent of benzoyl chloride in the presence of a base such as pyridine. The monoprotected thiol 152.5 is then reacted with dialkyl 4-(bromomethyl)/phenylphosphonate, 152.6, which is obtained (described in Teimapeagop, 1998, 54, 9341). The reaction is carried out in a solvent such as dimethylformamide in the presence of a base such as potassium carbonate at about 50°C. The thioether product 152.7 thus obtained is deprotected as described above to give thiol 152.8.

Застосовуючи вищезгадані процедури, але з використанням замість тіофенолу 152.5 інших фенолів, тіофенолів або амінів 152.1 та/або інших фосфонатів 152.2, одержують відповідні продукти 152.4.Applying the above procedures, but using instead of thiophenol 152.5 other phenols, thiophenols or amines 152.1 and/or other phosphonates 152.2, the corresponding products 152.4 are obtained.

Схема 153 пояснює одержання фосфонат-вмісних тіофенолів, у яких приєднаний фосфонатний ланцюг утворює кільце з тіофенольним компонентом.Scheme 153 explains the preparation of phosphonate-containing thiophenols in which the attached phosphonate chain forms a ring with the thiophenol component.

У цій процедурі відповідним чином захищений тіофенол 153.1, наприклад, індолін (у якому Х-У є (СНг)2), індол (Х-М є СНАСН) або тетрагідрохінолін (Х-М є (СНг)з) піддають реакції з діалкілтрифторометансульфонілоксиметилфосфонатом 153.2 у присутності органічної або неорганічної основи у полярному апротонному розчиннику, такому, як, наприклад, диметилформамід, для одержання фосфонатного естеру 153.3. Депротекція, як описано вище, після цього забезпечує тіол 153.4. Одержання тіо-заміщених індолінів описано у ЕР 209751. Тіо-заміщені індоли, індоліни та тетрагідрохіноліни також одержують із відповідних гідрокси-заміщених сполук, наприклад, шляхом термічного перегрупування диметилтіокарбамоїлових естерів, як (описано у У. Огд. Спет., 31, 3980, 1966). Одержання гідрокси- заміщених індолів (описано у Зуп., 1994, 10, 10181; одержання гідрокси-заміщених індолінів (описано у Теї.In this procedure, an appropriately protected thiophenol 153.1, e.g., indoline (where X-Y is (CHg)2), indole (X-M is SNAPCH), or tetrahydroquinoline (X-M is (CHg)3) is reacted with dialkyltrifluoromethanesulfonyloxymethylphosphonate 153.2 in the presence of an organic or inorganic base in a polar aprotic solvent, such as, for example, dimethylformamide, to obtain the phosphonate ester 153.3. Deprotection as described above then provides thiol 153.4. Preparation of thio-substituted indolines is described in EP 209751. Thio-substituted indoles, indolines and tetrahydroquinolines are also obtained from the corresponding hydroxy-substituted compounds, for example, by thermal rearrangement of dimethylthiocarbamoyl esters, as (described in U. Ogd. Spet., 31, 3980, 1966). Preparation of hydroxy-substituted indoles (described in Zup., 1994, 10, 10181; preparation of hydroxy-substituted indolines (described in Thea.

І ей., 1986, 27, 4565), і одержання гідрокси-заміщених тетрагідрохінолінів (описано у у. Неї. Спет., 1991, 28, 1517, та 9. Мед. Спет., 1979, 22, 599). Тіо-заміщені індоли, індоліни та тетрагідрохіноліни також одержують із відповідних аміно- та бромо-сполук, відповідно, шляхом діазотування, як (описано у 5иМиг І ейег5, 2000, 24, 123)|, або шляхом реакції одержаної похідної органолітію або магнію з сіркою, як (описано уAnd ey., 1986, 27, 4565), and the preparation of hydroxy-substituted tetrahydroquinolines (described in U. Nei. Spet., 1991, 28, 1517, and 9. Med. Spet., 1979, 22, 599). Thio-substituted indoles, indolines and tetrahydroquinolines are also obtained from the corresponding amino- and bromo-compounds, respectively, by diazotization, as (described in 5yMig I eyeg5, 2000, 24, 123)|, or by reaction of the resulting organolithium or magnesium derivative with sulfur , as (described in

Сотргенепвзіме Огдапіс Еипсіопа! Стгоир Ргерагаїййопв, А. В. КаїпіеКу еї аї, еєд5, Регдатоп, 1995, Мої.2, р.707).Sotrgenepvzime Ogdapis Eipsiope! Stgoyr Rgeragaiyopv, A.V. KaipieKu ei ai, eed5, Regdatop, 1995, Moi.2, p.707).

Наприклад, 2,3-дигідро-1Н-індол-5-тіол, 153.5, одержання якого описано у ЕР 209751, перетворюють на бензоїловий естер 153.6, як описано вище, і естер після цього піддають реакції з трифторометансульфонатом 153.7, застосовуючи умови, описані вище для одержання фосфонату 148.8 (Схема 148), для одержання на виході фосфонату 153.8. Депротекція, наприклад, шляхом реакції з розведеним водним аміаком, як описано вище, після цього забезпечує тіол 153.9.For example, 2,3-dihydro-1H-indole-5-thiol, 153.5, the preparation of which is described in EP 209751, is converted to the benzoyl ester 153.6 as described above, and the ester is then reacted with trifluoromethanesulfonate 153.7 using the conditions described above to obtain phosphonate 148.8 (Scheme 148), to obtain phosphonate 153.8 at the output. Deprotection, for example by reaction with dilute aqueous ammonia as described above, then provides thiol 153.9.

Застосовуючи вищезгадані процедури, але з використанням замість тіолу 153.5 інших тіолів 153.1 та/або інших трифлатів 153.2, одержують відповідні продукти 153.4.Applying the above procedures, but using instead of thiol 153.5 other thiols 153.1 and/or other triflates 153.2, the corresponding products 153.4 are obtained.

Схеми 344Schemes 344

Спо ви Ім ко зн но, ср й кине де я фр в х Ба ха м в веду "Рюкоть 1 1382 зад 1434Spo vy Im ko zno no, sr y kine where I fr v x Baha m v ved "Ryukot 1 1382 zad 1434

ТерикладThericlade

Нешкоьв А вано шенNeshkoiv A vano shen

Я де. Ха, а бо АвОВ вав вк год Ве Жот ав т лм заwhere am i Ha, but AvOV vav vk hd Ve Zhot av t lm za

Схема МаScheme Ma

Сеацій вн НІ їн (ВНІ Е о Х НаРІшКОВ)Sessions of the University of Niin (VNI E o Kh Naryshkov)

С о Вт о С й -й 1 -а ей :S o W o S y -th 1 -a ey:

Уж та Зоя вохоязе РОКОЄЬ їв !That Zoya ate a LOT!

І за 453 ва захAnd in 453 BC

Приклад зи дон» фоне фот внExample zi don» fone photo vn

З сю і: їй ЗчОоКОоК КЗ ях рен і ї АП кину че зи ши ни о оманWith this: her ZChOoKOoK KZ yah ren and her AP will throw chezi shi ny oman

Ве Ж ій ДАО ков тою ейVe Zh iy DAO kov toy ey

ЗБ ва 14528 за зала схема (4ZB va 14528 for the hall scheme (4

Соні вні ре Ва 5 ке нс и ВИШ се тн внотехсвя СМРІКОНТЬ 158 іа: зва 1-55Soni vni re Va 5 kens i VYSH se tn vnotekhsvya SMRIKONT 158 ia: zva 1-55

Шернецаз вн дова ворек доз чия ем ши ше де ри рифи фа: хви я од з маРюновіи у охоту зва мах за Мм53 зя а залоShernetsaz vnd dova vorek doz chiya em shi she de ry riffs fa: khvy i od marRyunovia u ohotu zva mah for Mm53 zia a zalo

ЯСхома 147YaShoma 147

Сак їні вн звSac eni vn

Я ююНагіюя Х с нос гУНОЯ ж (З (ЗI yuyuNagiyuya X with nos GUNOYA same (Z (Z

КА пив Н вних і У я и Ах Ножі Х УОнАРІЗКОВИ й ХСНАРОЄКОВХ «ОНА З хо ке нсKA pyv N vnih i U i i Ah Nozhi Kh Uonarizhkovy and Khsnaroekovkh "ONA Z ho ke ns

ХО, шани йHO, honors and

Яка з. чнаWhich of chna

НЧрикляд зн в р зн ан і а я хм п ПнNChriklyad zn v r zn an i a i hmm p Pn

ІК ДН А ОК дедето йIC DN A OK grandfather and

Зеров ра и шшиннася несиZerov ra and shshinnasya carry

Ттекрифомівветим 5 о зата І їн 1372 хека ЯTtekrifomivvetim 5 o zata I yin 1372 heka Ya

СумнийSad

ВО пюенанююеть ЗИ и й зва кб хеVO pyuenanuyuet ZY and and zva kb he

Н сет Е с ІНH set E s IN

М й» М юне ж пеехнмохови. 7 Монякокти жу Ки, кімтдя Хе КОК ХЕНАКОКОВУM y" M young same peehnmokhovy. 7 Monyakokty zhu Ky, kimtdya He KOK HENAKOKOVU

КК за налCC for nal

Мркехох я Ак дя» Зк «х де СМ ЮИЬ ета рн НИ У паса Коо-як Б ря ря чи Вот ва 9 ов ми за ми му бод аз я зва назMrkehoh I Ak dya" Zk "x de SM ЮЙЙ eta rn NI U pasa Koo-yak Brya chy Vot va 9 ov we for we mu bod az I zva naz

Клеюхіе ко вро. В - ся ВНОКЕОКОЯ в А В фе и дн НН ДЕKleyuhie ko vro. V - sya VNOKEOKOYA in A V fe i dn NN DE

Сбуро аа Сб одениювотть есмауиієноя хи ВІНОК КЕ КЕМНОРЮКОЬ ковкикакя нан й й 1483 --аз зазАSburo aa Сb одениювотт есмауииеноя хи ВИНОК KE КЕМНОРЙУКОЙ ковкикакя nan y y 1483 --az zazA

Зірнехох Мом»Zirnehoch Mom"

З ше ЕК ща ЄWith she EK shcha E

А Х виснов З Н ів ше ав а з Х укол вн он ОМ я ОНР ВОЬA X conclusions Z Nivshe av a z H kol vn on OM i ONR VOI

Туатрауувовй неї злза тавTuatrauuuvovy her tearful brother

Суеща 30Sueshcha 30

Слоєй щк тен ех з ру петосналююють г, пн ДВ о 158 я, не у йLayers of Шк тен эх with ru petosnalyuyut g, pn DV o 158 i, not u y

Ес-Я депо тд еоНи ОКО ч503 ВАК я нен в хо о ц (ондкеР окон насе 395 новES-Ya depot td eonY OKO h503 VAK i nen in ho o ts (ondkeR okon nase 395 nov

Присхох вет кю За шу бно т Бук я пу ї й й 7 А 3 КСPryshok vet kyu Za shu bno t Buk i pui i i i i 7 A 3 KS

А че ТА ев ? А дено 180 з53а 18вла 'And che TA ev? And deno 180 z53a 18vla '

А Я яз бов з, дя вон ОО й тд ааAnd I was talking with, because of OO and td aa

Сама 1Зї «оно1Zi "it" itself

ОКО ве г в вк . Я з, «з Б шу у РКО гр ке РЕНОOKO ve g in vk . I am with, "with B shu in RKO gr ke RENO

Гея Я т ЯНО заїа ща ї-аGaya Ya t YANO zaiya shcha i-a

ТЕруилах. вому заTeruillach. for him

В МАН яз г ву Р УЄКОВО ся не іоопосоввраннй р інннннннннннья шоу вон а - щі за Бвоят» РІЗНОВТЬIn MAN yaz g vu R UEKOVO sya not iooposovvranny r innnnnnnnnnnya show von a - schi for Bvoyat" DIFFERENCE

Зх зе бує» 152"Zh ze buye" 152

УОхоь вк т вроду ттююаь ово дтусиокать ше ши и ИН а оса ше СниУОхох вк t вродо ттююа ovo dtusiokat she shi and YN a osa she Sny

Х 8, Кия а злX 8, Kiya a zl

ЗцкожкаZtskozhka

І РРО всорь веAnd PRO vsor ve

ЩООРК хх мак я ас ою Ж пе Хе ха Н з и НН ЕНН -е їж 5 З з 5-й а й ск зжжняяжтюннве -х УSHCHOORK xx mak i as oyu Ж pe He ha N z i NN ENN -e eat 5 Z z 5-y a y sk зжжняяжтюннве -х U

Й 3528 аз що 5And 3528 az that 5

Схема 153Scheme 153

СпосібWay

А-Н,алкіл В, я, УРОКОВ»A-H, alkyl B, I, LESSONS"

К РІОХОВ»K RIOHOV"

Інн ПОСНАРІОХОВ)2 ід науInn POSNARIOHOV)2 id nau

Сх ше неНС их у фо; 1531 у 15зАSh she neNS ih in fo; 1531 in 15zaA

ХУ з (сна; СНеСН 1533ХУ with (sna; СНеСН 1533

ПрикладExample

СО-- тою 0 утРОКОВТ не РН Др; мо; 1535 153,6 1538 1539SO-- toy 0 UTROKOVT not RN Dr; mo; 1535 153.6 1538 1539

Одержання трет-бутиламінових похідних 9.3 та 25.4, які включають фосфонатні групи.Preparation of tert-butylamine derivatives 9.3 and 25.4, which include phosphonate groups.

Схеми 154-158 пояснюють одержання похідних трет-бутиламіну 9.3 та 25.4, у яких замісник А є або групою зв'язок-Р(ФХ(ОВ')2, або прекурсором, таким як ІОНІ, ІЗНІ, Ві, який застосовують для одержання проміжних фосфонатних естерів 3, 7,11 та 20.Schemes 154-158 explain the preparation of tert-butylamine derivatives 9.3 and 25.4, in which the substituent A is either a bonding group-P(ХХ(ОВ')2 or a precursor, such as IONI, IZNI, Bi, which is used to obtain intermediates phosphonate esters 3, 7, 11 and 20.

На Схемі 154 описано одержання трет-бутиламінів, у яких фосфонатний компонент є безпосередньо приєднаним до трет-бутилової групи. Відповідним чином захищений 2.2-диметил-2-аміноетил бромід 154.1 піддають реакції з триалкілфосфітом 154.2 в умовах реакції Арбузова, як описано на Схемі 137, для одержання фосфонату 154.3, який після цього піддають депротекції для одержання аміну 154.4.Scheme 154 describes the preparation of tert-butylamines in which the phosphonate component is directly attached to the tert-butyl group. Appropriately protected 2,2-dimethyl-2-aminoethyl bromide 154.1 is reacted with trialkylphosphite 154.2 under Arbuzov reaction conditions as described in Scheme 137 to give phosphonate 154.3, which is then deprotected to give amine 154.4.

Наприклад, ср2-похідну 2,2-диметил-2-аміноетилброміду 154.6 нагрівають з триалкілфосфітом при приблизно 1507С для одержання продукту 154.7. Депротекція після цього забезпечує вільний амін 154.8.For example, the Cr2-derivative 2,2-dimethyl-2-aminoethyl bromide 154.6 is heated with trialkylphosphite at about 1507C to give product 154.7. Deprotection then affords the free amine 154.8.

Видалення карбобензилокси-замісників для одержання відповідних амінів описано у (публікації РгоїесіїмеThe removal of carbobenzyloxy substituents to obtain the corresponding amines is described in (published by Rgoiesiime

Стоцре іп Огдапіс Зупіпевіз, Бу Т.МУ. Стгеепе апа Р..М МуУців, УМпєу, Зесопа Еадйоп 1990, р.335).Stotsre ip Ogdapis Zupipeviz, Bu T.MU. Stgeepe apa R.M. MuUtsiv, UMpyeu, Zesopa Eadyop 1990, p.335).

Перетворення здійснюють шляхом застосування каталітичної гідрогенізації у присутності водню або донора водню та паладієвого каталізатора. В альтернативному варіанті ср2-групу видаляють шляхом обробки субстрату триетилсиланом, триетиламіном та каталітичною кількістю хлориду паладію), як (описано у Спет. Вег., 94, 821, 1961), або шляхом застосування триметилсилілиодиду в ацетонітрилі при навколишній температурі, як (описано у 9). Спет. бос, РегКкіп Тгапе5. І, 1277, 1988). Ср2-групу також видаляють шляхом обробки кислотою Льюїса, такою як трибромід бору, як |описано у .). Огд. Спет., 39, 1247, 1974, або хлоридом алюмінію, як описано у Теї. І еїї., 2793,1979).The conversion is carried out by using catalytic hydrogenation in the presence of hydrogen or a hydrogen donor and a palladium catalyst. Alternatively, the Cr2 group is removed by treating the substrate with triethylsilane, triethylamine, and a catalytic amount of palladium chloride), as (described in Spec. Veg., 94, 821, 1961), or by using trimethylsilyl iodide in acetonitrile at ambient temperature, as (described in 9). Spent boss, RegKkip Tgape5. I, 1277, 1988). The Cr2 group is also removed by treatment with a Lewis acid such as boron tribromide, as described in .). Ogd. Spet., 39, 1247, 1974, or aluminum chloride, as described in Thea. I eii., 2793, 1979).

Застосовуючи вищезгадані процедури, але з використанням інших триалкілфосфітів, одержують відповідні аміни 154.4.Applying the above procedures, but using other trialkylphosphites, the corresponding amines 154.4 are obtained.

Схема 155 пояснює одержання фосфонатних естерів, приєднаних до трет-бутиламіну за допомогою гетероатома та вуглецевого ланцюга. Захищений спирт або тіол 155.1 піддають реакції з діалкілбромоалкілфосфонатом 155.2 для одержання продукту заміщення 155.3. Депротекція, у разі необхідності, після цього дає на виході амін 155.4.Scheme 155 explains the preparation of phosphonate esters attached to tert-butylamine via a heteroatom and a carbon chain. The protected alcohol or thiol 155.1 is reacted with the dialkyl bromoalkyl phosphonate 155.2 to obtain the substitution product 155.3. Deprotection, if necessary, then yields amine 155.4.

Наприклад, ср2-похідну 2-аміно-2,2-диметилетанолу 155.5 піддають реакції з діалкіл 4- бромобутилфосфонатом 155.6, одержаним, як описано у (публікації бупіпеві5, 1994, 9, 909), у диметилформаміді, що містить карбонат калію та каталітичну кількість йодиду калію, при приблизно 60" для одержання фосфонату 155.7 Депротекція шляхом гідрогенізації над паладієвим каталізатором після цього забезпечує вільний амін 155.8.For example, the cp2-derivative of 2-amino-2,2-dimethylethanol 155.5 is reacted with dialkyl 4-bromobutylphosphonate 155.6, obtained as described in (publication bupipevi5, 1994, 9, 909), in dimethylformamide containing potassium carbonate and a catalytic amount of potassium iodide, at about 60" to give the phosphonate 155.7. Deprotection by hydrogenation over a palladium catalyst then provides the free amine 155.8.

Застосовуючи вищезгадані процедури, але з використанням інших спиртів або тіолів 155.1 та/або інших бромоалкілфосфонатів 155.2, одержують відповідні етерні та тіоетерні продукти 155.4.Applying the aforementioned procedures, but using other alcohols or thiols 155.1 and/or other bromoalkylphosphonates 155.2, the corresponding ether and thioether products 155.4 are obtained.

На Схемі 156 описано одержання зв'язаних вуглецем похідних трет-бутиламінфосфонату, у яких вуглецевий ланцюг є ненасиченим або насиченим.Scheme 156 describes the preparation of carbon-bound tert-butylamine phosphonate derivatives in which the carbon chain is unsaturated or saturated.

Згідно з процедурою, кінцеву ацетиленову похідну трет-бутиламіну 156.1 піддають реакції в основних умовах з діалкілхлорофосфітом 156.2 для одержання ацетиленового фосфонату 156.3. З'єднаний продукт 156.3 піддають депротекції для одержання аміну 156.4. Часткова або повна каталітична гідрогенізація цієї сполуки забезпечує олефінові і насичені продукти 156.5 та 156.6 відповідно.According to the procedure, the final acetylene derivative of tert-butylamine 156.1 is reacted under basic conditions with dialkyl chlorophosphite 156.2 to give acetylene phosphonate 156.3. The combined product 156.3 is subjected to deprotection to obtain amine 156.4. Partial or complete catalytic hydrogenation of this compound provides olefinic and saturated products 156.5 and 156.6, respectively.

Наприклад, 2-аміно-2-метилпроп-1-ін 156.7, одержання якого описано у МО 9320804|, перетворюють на похідну М-фталімідо 156.8 шляхом реакції з фталевим ангідридом, як описано у (публікації РгоїесіїмеFor example, 2-amino-2-methylprop-1-yne 156.7, the preparation of which is described in MO 9320804|, is converted into the M-phthalimido derivative 156.8 by reaction with phthalic anhydride, as described in

Стоцмрз іп Огдапіс Зупіпевзіз, Бу Т.МУ. Стеепе апа Р.с.М. УУцїв, УМієу, 1991, рр.358). Цю сполуку піддають реакції з дізопропіламідом літію у тетрагідрофурані при -78"С. Одержаний в результаті аніон після цього піддають реакції з діалкілхлорофосфітом 156.2 для одержання фосфонату 156.9. Депротекція, наприклад, шляхом обробки гідразином, як (описано у 9. Огд. Спет., 43, 2320, 19781, після цього забезпечує вільний амін 156.10. Часткова каталітична гідрогенізація, наприклад, із застосуванням каталізатора Ліндлара, як описано у Неадепів ог Огдапіс Зупіпезіз, Бу ГГ. Е. Рієзег апа М. Рієзег, Моїште 1, р.566), забезпечує олефіновий фосфонат 156.11, а традиційна каталітична гідрогенізація, як описано у (публікації ОгдапісStotsmrz ip Ogdapis Zupipevziz, Bu T.MU. Steepe apa R.s.M. UUtsiv, UMieu, 1991, pp. 358). This compound is reacted with lithium diisopropylamide in tetrahydrofuran at -78"C. The resulting anion is then reacted with dialkylchlorophosphite 156.2 to give phosphonate 156.9. Deprotection, for example, by treatment with hydrazine, as (described in 9. Ogd. Spec., 43, 2320, 19781, after which provides the free amine 156.10 Partial catalytic hydrogenation, for example, using a Lindlar catalyst, as described in Neadepiv og Oghdapis Zupipeziz, Bu GG. E. Riezeg apa M. Riezeg, Moishte 1, p.566) , provides the olefinic phosphonate 156.11, and traditional catalytic hydrogenation as described in (Ogdapis publication

Еипсійопа! Стор Ргерагайопз, Бу 5.8. Запаїєг апа М/. Каго, Асадетіс Ргев5, 1968, р.3|. наприклад, із застосуванням 595 паладію на вугіллі як каталізатора, забезпечує насичений фосфонат 156.12.Eipsiope! Store Rgeragayopz, Bu 5.8. Zapaieg apa M/. Kago, Asadetis Rhev5, 1968, p.3|. for example, using 595 palladium on carbon as a catalyst provides the saturated phosphonate 156.12.

Застосовуючи вищезгадані процедури, але з використанням інших ацетиленових амінів 156.1 та/або інших діалкілгталофосфітів, одержують відповідні продукти 156.4, 156.5 та 156.6.Applying the above procedures, but using other acetylenic amines 156.1 and/or other dialkyl gthalophosphites, gives the corresponding products 156.4, 156.5, and 156.6.

Схема 157 пояснює одержання трет-бутиламінфосфонату, в якому фосфонатний компонент є приєднаним за допомогою циклічного аміну.Scheme 157 explains the preparation of tert-butylamine phosphonate in which the phosphonate component is attached via a cyclic amine.

Згідно з цим способом, амінопропіл-заміщений циклічний амін 157.1 піддають реакції з обмеженою кількістю бромоалкілфосфонату 157.2, застосовуючи, наприклад, умови, описані вище (Схема 149), для одержання продукту заміщення 157.3.According to this method, the aminopropyl-substituted cyclic amine 157.1 is reacted with a limited amount of bromoalkylphosphonate 157.2 using, for example, the conditions described above (Scheme 149) to give the substitution product 157.3.

Наприклад, 3-(1-аміно-1-метил)етилпіролідин 157.4, одержання якого |описано у Спет. РІпагт. Виї.., 1994, 42, 1442), піддають реакції з одним молярним еквівалентом діалкіл 4-бромобутилфосфонату 157.5, одержаного, як описано у |публікації Зупіпевів, 1994,9,909), для одержання продукту заміщення 157.6.For example, 3-(1-amino-1-methyl)ethylpyrrolidine 157.4, the preparation of which is described in Spet. Ripagt. Vii.., 1994, 42, 1442), react with one molar equivalent of dialkyl 4-bromobutylphosphonate 157.5, obtained as described in the publication of Zupipev, 1994, 9, 909), to obtain the substitution product 157.6.

Застосовуючи вищезгадані процедури, але з використанням замість 3-(1-аміно-1-метил)етилпіролідину 157.4 інших циклічних амінів 157.1 та/або інших бромоалкілфосфонатів 157.2, одержують відповідні продукти 157.3.Applying the aforementioned procedures, but using instead of 3-(1-amino-1-methyl)ethylpyrrolidine 157.4 other cyclic amines 157.1 and/or other bromoalkylphosphonates 157.2, the corresponding products 157.3 are obtained.

Схема 158 пояснює одержання амідів 9.3, які застосовують при одержанні фосфонатних естерів 3. У цій процедурі карбонові кислоти 158.1, структури яких пояснюються у Структурній формулі 10, сполуки С1-Scheme 158 explains the preparation of amides 9.3, which are used in the preparation of phosphonate esters 3. In this procedure, carboxylic acids 158.1, the structures of which are explained in Structural Formula 10, compounds C1-

С16, перетворюють на ВОС-захищені похідні 155.8. Способи перетворення амінів на ВОС-похідну описано у (публікації Ргоїєсіїме Стоцирв іп Огдапіс Зупіпевів, бу Т.М. Стеепе апа Р.а.М Ууцїв, УМіІєу, Зесопа Едйіоп 1990, р.327|. Наприклад, амін піддають реакції з ди-трет-бутоксикарбонілангідридом (ВОсС-ангідрид) та основою або з 2-(трет-бутоксикарбонілоксиіміно)-2-фенілацетонітрилом (ВОС-ОМ) та іншими подібними сполуками. Карбонову кислоту 158.2 після цього з'єднують, як описано на Схемі 1, з похідними трет- бутиламіну 25.4 або їх прекурсорами, одержання яких описано на Схемах 154-157, для одержання аміду 158.3. ВОС-групу після цього видаляють для одержання на виході аміну 9.3. Видалення ВОС -захисних груп описано, наприклад, у |Ргоїесіїме Стоцрз іп Огдапіс Зупіпезіз, Бу Т.М. Стеепе апа Р.С.М МУУшїв, УМієу,C16, convert to BOS-protected derivatives 155.8. The methods of converting amines into a VOC derivative are described in (the publication of Rgoyesiime Stocirv ip Ogdapis Zupipeviv, bu T.M. Steepe apa R.a.M Uutsiv, UMiieu, Zesopa Ediiop 1990, p. 327|. For example, amine is subjected to a reaction with di- with tert-butoxycarbonylanhydride (BOC-anhydride) and a base or with 2-(tert-butoxycarbonyloxyimino)-2-phenylacetonitrile (BOC-OM) and other similar compounds.Carboxylic acid 158.2 is then coupled as described in Scheme 1 with derivs. tert-butylamine 25.4 or their precursors, the preparation of which is described in Schemes 154-157, to obtain amide 158.3. The BOC group is then removed to give the starting amine 9.3. The removal of BOC -protecting groups is described, for example, in Zupipeziz, Bu T.M. Steepe apa R.S.M MUUshiv, UMieu,

Зесопа Еайіоп 1990, р.328)|. Депротекцію здійснюють шляхом обробки ВОС-сполуки безводними кислотами, наприклад, хлористоводневою або трифторооцтовою кислотою, або шляхом реакції з триметилсилілиодидом або хлоридом алюмінію.Zesopa Eaiiop 1990, p. 328)|. Deprotection is carried out by treating the BOC compound with anhydrous acids, for example, hydrochloric or trifluoroacetic acid, or by reacting with trimethylsilyl iodide or aluminum chloride.

Одержання піридинових проміжних сполук 13.1, які включають фосфонатні замісники.Preparation of pyridine intermediate compounds 13.1, which include phosphonate substituents.

На Схемах 159-163 описано одержання похідних хлорометилу або формілпіридину, які включають фосфонатні компоненти. Схема 164 пояснює перетворення вищезгаданих сполук на похідні піперазину 13.1, які застосовують при одержанні фосфонатних естерівSchemes 159-163 describe the preparation of chloromethyl or formylpyridine derivatives that include phosphonate components. Scheme 164 explains the transformation of the above-mentioned compounds into piperazine derivatives 13.1, which are used in the preparation of phosphonate esters

Схема 159 пояснює одержання хлорометил-заміщених піридинів, у яких фосфонатний компонент є безпосередньо приєднаним до піридинового кільця.Scheme 159 explains the preparation of chloromethyl-substituted pyridines in which the phosphonate component is directly attached to the pyridine ring.

У цій процедурі гало-заміщений метилпіридин 159.1 піддають реакції з діалкілфосфітом 159.2 для одержання фосфонатного продукту 159.3. Реакцію приєднання здійснюють у присутності паладієвого(0)In this procedure, halo-substituted methylpyridine 159.1 is reacted with dialkyl phosphite 159.2 to give the phosphonate product 159.3. The addition reaction is carried out in the presence of palladium(0)

каталізатора, наприклад, як |описано у 9. Мей. Спет., 35, 1371, 1992). Продукт 159.3 після цього перетворюють на похідну хлорометилу 159.4 за допомогою реакції хлорування. Хлорування бензильних метильних груп описано у (публікації Сотргепепвіме Огдапіс Тгапвіоптаїйопве, Бу А.С. І агоск, МСН, 1989, р.313). Застосовують різні вільнорадикальні хлоруючі агенти.catalyst, for example, as | described in 9. May. Spet., 35, 1371, 1992). The product 159.3 is then converted to the chloromethyl derivative 159.4 by means of a chlorination reaction. Chlorination of benzyl methyl groups is described in (publication Sotrgepepvime Ogdapis Tgapvioptaiyopve, Bu A.S. I agosk, MSN, 1989, p.313). Various free radical chlorinating agents are used.

Наприклад, 3-бромо-5-метилпіридин, 159.5 (СпетРасгпїйс) піддають реакції з еквімолярною кількістю діалкілфосфіту натрію 13.2 у присутності тетракіс(трифенілфосфін)паладію(0) та триетиламіну у толуолі при дефлегмації для одержання на виході фосфонату 159.6. Останню сполуку після цього хлорують, наприклад, шляхом застосування одного молярного еквівалента дихлориду фенілиодонію, як (описано у 3.For example, 3-bromo-5-methylpyridine, 159.5 (SpetRasgpiis) is reacted with an equimolar amount of sodium dialkyl phosphite 13.2 in the presence of tetrakis(triphenylphosphine)palladium(0) and triethylamine in toluene under reflux to give the phosphonate 159.6. The latter compound is then chlorinated, for example, by using one molar equivalent of phenyliodonium dichloride, as (described in 3.

Ога. Спет., 29,3692,1964), для одержання сполуки хлорометилу 159.7.Oh Spet., 29, 3692, 1964), to obtain the chloromethyl compound 159.7.

Застосовуючи вищезгадані процедури, але з використанням замість бромометилпіридину 159.5 інших галометилпіридинів 159.1 та/або інших діалкілфосфітів 159.2, одержують відповідні продукти 159.4.Applying the above procedures, but using instead of bromomethylpyridine 159.5 other halomethylpyridines 159.1 and/or other dialkyl phosphites 159.2, the corresponding products 159.4 are obtained.

На Схемі 160 показано одержання хлорометилпіридинів, які включають фосфонатну групу, приєднану до піридинового кільця за допомогою вуглецевого зв'язку. У цій процедурі біс(хлорометил)піридин 160.1 піддають реакції з діалкілфосфітом натрію 146.3, застосовуючи, наприклад, процедури, (описані у У. Мед.Scheme 160 shows the preparation of chloromethylpyridines that include a phosphonate group attached to the pyridine ring via a carbon bond. In this procedure, bis(chloromethyl)pyridine 160.1 is reacted with sodium dialkylphosphite 146.3, using, for example, procedures (described in U. Med.

Спет., 35, 1371, 1992), для одержання продукту заміщення 160.2.Spet., 35, 1371, 1992), to obtain the substitution product 160.2.

Наприклад, 3,5-біс(хлорометил)піридин 160.3, одержання якого (описано у Єиг. 9. Іпогд. Спет., 1998, 2,163), піддають реакції з одним молярним еквівалентом діалкілфосфіту натрію 146.3 у тетрагідрофурані при навколишній температурі для одержання продукту 160.4, Застосовуючи вищезгадані процедури, але з використанням замість сполука біс(хлорометилу) 160.3 інших біс(хлорометил) піридинів 160.1 та/або інших діалкілфосфітів натрію 146.3, одержують відповідні продукти 160.2.For example, 3,5-bis(chloromethyl)pyridine 160.3, the preparation of which (described in Yeig. 9. Ipogd. Spet., 1998, 2,163), is subjected to a reaction with one molar equivalent of sodium dialkyl phosphite 146.3 in tetrahydrofuran at ambient temperature to obtain the product 160.4 , Applying the aforementioned procedures, but using instead of the bis(chloromethyl) compound 160.3 other bis(chloromethyl)pyridines 160.1 and/or other sodium dialkylphosphites 146.3, the corresponding products 160.2 are obtained.

Схема 161 пояснює одержання піридинальдегідів, які включають фосфонатну групу, зв'язану з піридиновим ядром за допомогою насиченого або ненасиченого вуглецевого ланцюга. У цій процедурі відповідним чином захищений гало-заміщений піридин карбоксальдегід 161.1 з'єднують, за допомогою каталізованої паладієм реакції Хека, як описано на Схемі 150, з діалкілалкенілфисфонатом 161.2. Способи захисту альдегідів описано у (публікації Ргоїесіїме Стоцмрв іп Огдапіс Зупіневзів, Бу Т.МУ. Стеєепе апа рР.а.М.Scheme 161 explains the preparation of pyridinaldehydes, which include a phosphonate group linked to the pyridine nucleus by means of a saturated or unsaturated carbon chain. In this procedure, an appropriately protected halo-substituted pyridine carboxaldehyde 161.1 is coupled, via a palladium-catalyzed Heck reaction as described in Scheme 150, with a dialkylalkenyl phosphonate 161.2. Methods of protection of aldehydes are described in the publication of Rgoyesiime Stotsmrv ip Ogdapis Zupinevziv, Bu T.MU. Steeepe apa rR.a.M.

МУуцїв, УМієу, 1991, р.175). Захищений альдегід 161.1 піддають реакції з олефіновим фосфонатом 161.2 у присутності паладієвого(0) каталізатора для одержання з'єднаного продукту 161.3. Депротекція альдегідної групи після цього забезпечує продукт 161.6. В альтернативному варіанті ненасичену сполуку 161.3 відновлюють для одержання насиченого аналога 161.5, який після депротекції забезпечує насичений аналог 161.7. Способи відновлення вуглець-вуглецевих подвійних зв'язків є описаними, наприклад, уMUutsiv, UMieu, 1991, p. 175). The protected aldehyde 161.1 is reacted with the olefin phosphonate 161.2 in the presence of a palladium(0) catalyst to give the coupled product 161.3. Deprotection of the aldehyde group then provides product 161.6. Alternatively, the unsaturated compound 161.3 is reduced to give the saturated analogue 161.5, which after deprotection provides the saturated analogue 161.7. Methods of restoring carbon-carbon double bonds are described, for example, in

ІСотргепепвіме Огдапіс Тгапеіогтаїйопз, Бу В.С. І агоск, МСН, 1989, р.б|. Ці способи включають каталітичне відновлення та хімічне відновлення, остайнє, наприклад, із застосуванням диборану або диіміду.ISotrgepepvime Ogdapis Tgapeiogtaiyopz, Bu V.S. I agosk, MSN, 1989, r.b|. These methods include catalytic reduction and chemical reduction, the latter, for example, using diborane or diimide.

Наприклад, 5-бромопіридин-3-карбоксальдегід 161.8 (СпетРасійс) перетворюють на диметилацеталь шляхом реакції з хлоридом амонію у метанолі, як (описано у 9. Огд. Спет, 26,1156,1961). Ацеталь 161.9 після цього піддають реакції з діалкілбутенілфосфонатом 161.10, одержання якого (описано у 9. Мед.For example, 5-bromopyridine-3-carboxaldehyde 161.8 (SpetRasiis) is converted to dimethyl acetal by reaction with ammonium chloride in methanol as (described in 9. Ogd. Spet, 26, 1156, 1961). Acetal 161.9 is then subjected to a reaction with dialkylbutenylphosphonate 161.10, the preparation of which (described in 9. Med.

Спет., 1996, 39, 949), у присутності хлориду біс(трифенілфосфін)паладій(ії), як (описано у .). Мед. Спет., 1992, 35, 1371), для одержання з'єднаного продукту 161.11. Депротекція, наприклад, шляхом обробки мурашиною кислотою у пентані, як описано у (публікації Зупіпезів, 651, 1983), забезпечує вільний альдегід 161.13.Spet., 1996, 39, 949), in the presence of bis(triphenylphosphine)palladium chloride(s), as (described in .). Honey. Spet., 1992, 35, 1371), to obtain the combined product 161.11. Deprotection, for example, by treatment with formic acid in pentane, as described in (Zupipeziv publications, 651, 1983), provides the free aldehyde 161.13.

Продукт відновлюють, наприклад, шляхом реакції з диїмідом, як (описано у у). Огд. СНет., 30,3965,1965|, для одержання насиченого продукту 161.12.The product is reduced, for example, by reaction with diimide, as (described in y). Ogd. SNet., 30,3965,1965|, to obtain saturated product 161.12.

Застосовуючи вищезгадані процедури, але з використанням замість альдегіду 161.8 інших альдегідів 161.1 та/або інших фосфонатів 161.2, одержують відповідні продукти 161.6 та 161.7.Applying the above procedures, but using instead of aldehyde 161.8 other aldehydes 161.1 and/or other phosphonates 161.2, the corresponding products 161.6 and 161.7 are obtained.

Схема 162 пояснює одержання піридинальдегідів, які включають фосфонатну групу, зв'язану з піридином гетероатомом та вуглецевим ланцюгом. У цій процедурі 2-або 4-галозаміщений піридинальдегід 162.1 піддають реакції з діалкілгідрокси- або тіо-алкілфосфонатом 162.2. Одержання алкоксипіридинів шляхом реакції алкоксидів з галопіридинами описано, наприклад, у У. Ат. Спет. бос, 82, 4414, 1960.Scheme 162 explains the preparation of pyridinaldehydes that include a phosphonate group linked to a pyridine heteroatom and a carbon chain. In this procedure, 2- or 4-halo-substituted pyridinaldehyde 162.1 is reacted with dialkylhydroxy- or thio-alkylphosphonate 162.2. Preparation of alkoxypyridines by reaction of alkoxides with halopyridines is described, for example, in U. At. Spent boss, 82, 4414, 1960.

Одержання піридинових тіоетерів шляхом реакції галопіридинів з тіолами описано, наприклад, у (Спетівігу ої Неїегосусіїс Сотроцпаз, Ругаїпе апа їз аегпмаймевз, Е. Кііпозбего, Ед, рап 4, р.358)|. Спирти та тіоли перетворюють на солі металів, наприклад, солі натрію або калію, а потім піддавали реакції з галопіридиновими субстратами при підвищених температурах, необов'язково у присутності мідного порошкового каталізатора, для одержання етерних або тіоетерних продуктів 162.3.Preparation of pyridine thioethers by the reaction of halopyridines with thiols is described, for example, in (Spetivigu oi Neiegosusiis Sotrotspaz, Rugaipe apa iz aegpmamevs, E. Kiipozbego, Ed, rap 4, p.358)|. Alcohols and thiols are converted to metal salts, for example, sodium or potassium salts, and then reacted with halopyridine substrates at elevated temperatures, optionally in the presence of a copper powder catalyst, to obtain ether or thioether products 162.3.

Наприклад, розчин у тетрагідрофурані 2-бромо-піридин-5-альдегіду 162.4, одержаний, як (описано уFor example, a solution in tetrahydrofuran of 2-bromo-pyridine-5-aldehyde 162.4, obtained as (described in

Те Гей, 2001, 42, 4841), нагрівають при дефлегмації з еквімолярною кількістю діалкіл 2- меркаптоетилфосфонату 162.5, одержання якого (описано у Айвгі. У. Спет., 43, 1123, 19901), у присутності карбонату натрію для одержання тіоетерного продукту 162.6.Te Gay, 2001, 42, 4841), heated during dephlegmation with an equimolar amount of dialkyl 2- mercaptoethylphosphonate 162.5, the preparation of which (described in Aivgi. U. Spet., 43, 1123, 19901), in the presence of sodium carbonate to obtain the thioether product 162.6 .

Застосовуючи вищезгадані процедури, але з використанням замість галоальдегіду 162.4 інших галоальдегідів 162.1 та/або інших гідрокси- або тіо-алкілфосфонатів 162.2, одержують відповідні продукти 162.3.Applying the above procedures, but using instead of haloaldehyde 162.4 other haloaldehydes 162.1 and/or other hydroxy- or thio-alkylphosphonates 162.2, the corresponding products 162.3 are obtained.

На Схемі 163 показано одержання піридинальдегідів 163.3, у яких фосфонатна група є приєднаною до піридинового ядра за допомогою ланцюга, який включає атом азоту. У цій процедурі піридиндикарбоксальдегід 163.1 піддають реакції з діалкіламінноалкшфосфонатом 163.2 у присутності відновника для здійснення реакції відновного амінування, одержуючи на виході продукт 163.3. Одержання амінів за допомогою відновного амінування альдегідів описано, наприклад, у (Адмапсей Огдапіс Спетівігу,Scheme 163 shows the preparation of pyridinaldehydes 163.3, in which the phosphonate group is attached to the pyridine nucleus by means of a chain that includes a nitrogen atom. In this procedure, pyridinedicarboxaldehyde 163.1 is reacted with dialkylaminoalkshphosphonate 163.2 in the presence of a reducing agent to carry out a reductive amination reaction, yielding product 163.3. The preparation of amines by means of reductive amination of aldehydes is described, for example, in (Admapsei Ogdapis Spetivig

Р.А. Сагеу, В.9. Зипабегао, Рієпит, 2001, раї В, р.2691. Реагенти комбінують в інертному розчиннику, такому як спирт або етер, і обробляють відновником, таким, як, наприклад, ціаноборогідрид натрію або триацетоксиборогідрид натрію, з метою одержання на виході амінного продукту 163.3.R.A. Sageu, V.9. Zipabegao, Riepyt, 2001, rai B, p. 2691. The reagents are combined in an inert solvent, such as alcohol or ether, and treated with a reducing agent such as, for example, sodium cyanoborohydride or sodium triacetoxyborohydride to yield the amine product 163.3.

Наприклад, еквімолярну кількість піридин 3,5-дикарбоксальдегіду 163.4, одержаного, як (описано у Теї.For example, an equimolar amount of pyridines of 3,5-dicarboxaldehyde 163.4, obtained as (described in Thea.

І ей., 1994, 35,6191), та діалкіл 2-аміноетилфосфонату 163.5, одержаного, як (описано у 9). Огд. Спет., 2000, 65,676), піддають реакції ціаноборогідридом натрію в ізопропанолі, що містить оцтову кислоту, при навколишній температурі з метою одержання амінного продукту 163.6.And ey., 1994, 35, 6191), and dialkyl 2-aminoethylphosphonate 163.5, obtained as (described in 9). Ogd. Spet., 2000, 65,676), react with sodium cyanoborohydride in isopropanol containing acetic acid at ambient temperature to obtain the amine product 163.6.

Застосовуючи вищезгадані процедури, але з використанням замість дикарбоксальдегіду 163.4 інших дикарбоксальдегідів 163.1 та/або інших аміноалкілфосфонатів 163.2, одержують відповідні продукти 163.3.Applying the above procedures, but using instead of dicarboxaldehyde 163.4 other dicarboxaldehydes 163.1 and/or other aminoalkylphosphonates 163.2, the corresponding products 163.3 are obtained.

Схема 164 пояснює включення форміл- або хлорометилпіридинів, синтез яких є описаним вище, у піперазиновий реагент 13.1. Сполуки 164.2, у яких 2 є хлорометилом, піддають реакції з моно-захищеними похідними піперазину 164.1, одержання яких |описано у УУО 9711698), для одержання алкілованого продукту 1643. Одержання амінів за допомогою реакцій алкілування описано, наприклад, у (публікаціїScheme 164 explains the inclusion of formyl- or chloromethylpyridines, the synthesis of which is described above, in the piperazine reagent 13.1. Compounds 164.2, in which 2 is chloromethyl, are reacted with mono-protected piperazine derivatives 164.1, the preparation of which is described in UUO 9711698), to obtain the alkylated product 1643. The preparation of amines by means of alkylation reactions is described, for example, in (publication

Сотргепепвіме Огдапіс Тгапзіюгтаїйопв, ру В.С. І агоск, МСН, р.397)|. Еквімолярні кількості реагентів 164.1 та галометилпіридинової сполуки 164.2 комбінують в органічному розчиннику, такому як спирт або диметилформамід, у присутності основи, такої як триетиламін або карбонат калію, для одержання алкілованих продуктів 164.3. Алкілування похідної піперазину З-хлорометилпіридином описано уSotrgepepvime Ogdapis Tgapziyugtaiyopv, ru V.S. I agosk, MSN, p. 397)|. Equimolar amounts of reagents 164.1 and halomethylpyridine compound 164.2 are combined in an organic solvent such as alcohol or dimethylformamide in the presence of a base such as triethylamine or potassium carbonate to afford alkylated products 164.3. Alkylation of a piperazine derivative with 3-chloromethylpyridine is described in

МО09628439. В альтернативному варіанті амін 164.1 піддають реакції з альдегідом 164.2 для одержання продукту 164.3 у реакції відновного алкілування. Одержання амінів за допомогою процедур відновного амінування описано на Схемі 163. У цій процедурі амінний компонент та альдегідний компонент піддають реакції між ними у присутності відновника, такого як, наприклад, боран, ціаноборогідрид натрію або діізобутилалюмогідрид, необов'язково у присутності кислоти Льюїса, такої як тетраізопропоксид титану, як (описано у у. Огд. Спет., 55, 2552, 1990). Реакцію відновного алкілування між З-піридинкарбоксальдегідом та заміщеним піперазином (описано у М/09628439|. Депротекція продукту 164.3 після цього забезпечує вільний амін 13.1.MO09628439. Alternatively, amine 164.1 is reacted with aldehyde 164.2 to give product 164.3 in a reductive alkylation reaction. The preparation of amines by reductive amination procedures is described in Scheme 163. In this procedure, an amine component and an aldehyde component are reacted with each other in the presence of a reducing agent such as, for example, borane, sodium cyanoborohydride, or diisobutylaluminum hydride, optionally in the presence of a Lewis acid such as titanium tetraisopropoxide, as (described in U. Ogd. Spet., 55, 2552, 1990). The reductive alkylation reaction between 3-pyridinecarboxaldehyde and substituted piperazine (described in M/09628439|. Deprotection of product 164.3 after that provides free amine 13.1.

Єви 35Eve is 35

Ся.Xia

За зда ся Ма дж Й Ме ме й вис и я в с зви 3 таяMaj. J. Meme surrendered and hung in the 3rd floor

МПрокока нки СТЮ МеВ 00 со МО сх шов дек ТОВ пух ще З 1548 хвMProkoka nki STU MeV 00 so MO sx shov dec LLC puh sce Z 1548 min

ЄСовсю еп пон о шо ан ОМ пиEUovsyu ep pon o sho an OM pi

ХеФ8 ми їв за чаXeF8 we ate for cha

ЗрнехеуZrneheu

РОМ з вкиякнокь ж ниROM from vkyaknok, right?

ЩО 1528 Й ни Ось риса ща заява їжа вини Риукт 158WHAT 1528 And we Here is the characteristic of the statement of the food of guilt Ryukt 158

Схенаї 36 конев мо ак се Б хе ромиSchenai 36 horses mo ac se B he roms

ВВ ченка я новні оре ее стеж яка за МОНЕ ори тне РКО» г як і м ЗА жд дндит -тюЖюТь "т кинуть т3. з-дВВ ченка я новни оре ее стеж как моне ори tne RKO» g as i m ZA zhd dndit -tyuZhuT' "t will throw t3. z-d

Пика з ке ме, мою да, ме ма ж ню веди ння дюн Я оое-вЕую наскн- пот ах 155.5 Меефтанмійо а Зводу ман ЮК те нак РІКОЮ елі влаPika z ke me, my da, me zh nyu leading the dunes I ooe-vEuyu nasknpot ah 155.5 Meeftanmiyo a Zvodu man YUK te nak RIKOYU eli vla

Єхек 157 своеYehek 157 his own

Ме Медмх з клему же дкя а) ЕК оВ? ке емо ие зт тваMe Medmh from the terminal same dkya a) EK oV? ke emo ie zt tva

Мрнсхау ше весною ота й Го таку за з5к5Mrnshau is in the spring of this and that one for z5k5

Є зких 15ЖК що я Ах в ба Шона дон йоон ооо ех певноThere are zkih 15ZhK that I Ah in ba Shona don yoon ooo eh probably

УК Ме мех зе КУ 55 91UK Me meh ze KU 55 91

ЄСівмз ЦЯEUivmz CA

Спа цйх в куту І сеSpa tsikh in the corner and se

Нове неоКоВ п ЛИШ сокиNew neoKoV p LISH juices

С зва я яMy name is me

З504 ваз заZ504 vases per

Зркеляд ше вк кан и п ОМZrkelyad she vk kan and p OM

Б 165 м Му ї5а5 555 1597B 165 m Mu i5a5 555 1597

Ялемо йLet's eat and

Єпосб на: зн о ва я у новою з БEposb on: again in a new one with B

Знаклая. сонний Во, пою ро а за че 802 1854Famous sleepy Vo, poyu ro a for che 802 1854

Жука оїBug oh

СпосібWay

СНО КО ук КАК зах фев р пн з ярах М вла м М.SNO KO uk KAK zah fev r pn z yarakh M vla m M.

Н мN m

Е м і ях с Й І жк нано уюE m i yak s Y I zhk nano uyu

ОВК р кун ВИТКИ, Ме восени х 5 уд «па їжОВК р кун ВИТКИ, Me autumn x 5 ud «pa izh

Приклазadverb

Й . скмк я осв, а вх гу товв ку ответ офну ке зни 3 її сіння "З Сх й ЗО овиснквмококь Щ. іа з» чл 1883 щой о ки НИ и й в 15152 135538Y. skmk i osv, and vyh gu tovv ku otve ofnu ke zny 3 her dreams "Z Sh and ZO ovysnkvmokok Sh. ia z" chl 1883 schoy o ky NI i y v 15152 135538

Схемя 162Scheme 162

Спосіб з НХ(СНеРЮХОВ» Й сю з хі0,5 ве 1621 1825 16823The method with НХ(SNeRYUKHOV» and syu with хи0.5 ve 1621 1825 16823

Приклад су Не(СНеРІОХОВ» ! сно во па пковеснив 162А 3626An example of "SneRIOHOV" 162A 3626

Схема 163Scheme 163

СпосібWay

НоМ(СНоРІОХОВ» но ш---- тк сно соб 132 (н'осеіснанннон Є Я 1631 71634NoM(SNoRIOHOV" no sh---- tk sno sob 132 (n'oseisnannon Ye I 1631 71634

Приклад пот неконеют ИСоь лоно 1635 1634 1636Example of sweat nekoneyut ISo lono 1635 1634 1636

Схема 164 74 нм х зи : чScheme 164 74 nm x zy: ch

СОМНАЄ 7 «СНО ог СНЕСЇ, бомнав" бомна: 1842 1641 1643 131DOUBTS 7 "SNO og SNESI, bomnav" bomna: 1842 1641 1643 131

Одержання диметоксибензилгалідів 49.7, які включають фосфонатні групи.Preparation of dimethoxybenzyl halides 49.7, which include phosphonate groups.

Схеми 165-169 пояснюють одержання диметоксибензилгалідів 49.7, які включають фосфонатні групи, які застосовують у синтезі фосфонатних естерів 6 та 13.Schemes 165-169 explain the preparation of dimethoxybenzyl halides 49.7, which include phosphonate groups, which are used in the synthesis of phosphonate esters 6 and 13.

На Схемі 165 показано одержання диметоксибензилових спиртів, у яких фосфонатна група є приєднаною або безпосередньо до фенільного кільця, або через насичений або ненасичений алкіленовий ланцюг. У цій процедурі бромо-заміщений диметоксибензиловий спирт з'єднують, у присутності паладієвого каталізатора, з діалкілалкенілфосфонатом 165.2 для одержання з'єднаного продукту 165.3.Scheme 165 shows the preparation of dimethoxybenzyl alcohols in which the phosphonate group is attached either directly to the phenyl ring or through a saturated or unsaturated alkylene chain. In this procedure, bromo-substituted dimethoxybenzyl alcohol is coupled, in the presence of a palladium catalyst, with dialkyl alkenyl phosphonate 165.2 to give the conjugated product 165.3.

Реакцію здійснюють в умовах, описаних на Схемі 150. Продукт 1653 після цього відновлюють, наприклад, шляхом обробки диімідом, як описано на Схемі 150, для одержання на виході насиченого аналога 165.4. В альтернативному варіанті бромо-сполуку 165.1 з'єднують, у присутності паладієвого каталізатора, як описано на Схемі 144, з діалкілфосфітом 165.5, для одержання фосфонату 165.6.The reaction is carried out under the conditions described in Scheme 150. The product 1653 is then reduced, for example, by treatment with diimide as described in Scheme 150, to give the saturated analogue 165.4 as the output. Alternatively, bromo compound 165.1 is coupled, in the presence of a palladium catalyst, as described in Scheme 144, with dialkyl phosphite 165.5 to give phosphonate 165.6.

Наприклад, 4-бромо-3,5-диметоксибензиловий спирт 165.7, одержання якого (описано у 9). Мед. Спет., 1977, 20, 299), з'єднують з діалкілалілфосфонатом 165.8 (Аїдгіснп) у присутності біс(трифенілфосфін) паладій(И) хлориду, як |дписано у У. Мей. Спет, 1992, 35, 1371|. Реакцію здійснюють в апротонному диполярному розчиннику, такому, як, наприклад, диметилформамід, у присутності триетиламіну, при приблизно 1007"С для одержання з'єднаного продукту 165.9. Продукт відновлюють, наприклад, шляхом обробки диімідом, як (описано у .). Огд. Спет., 52, 4665, 1987|, для одержання на виході насиченої сполуки 165.10. Застосовуючи вищезгадані процедури, але з використанням замість диметоксибромобензилового спирту 165.7 інших бензилових спиртів 165.1 та/або інших алкенілфосфонатів 165.2, одержують відповідні продукти 165.3 та 165.4.For example, 4-bromo-3,5-dimethoxybenzyl alcohol 165.7, the preparation of which (described in 9). Honey. Spet., 1977, 20, 299), is combined with dialkylallyl phosphonate 165.8 (Aidgisnp) in the presence of bis(triphenylphosphine) palladium(Y) chloride, as described in U. May. Speth, 1992, 35, 1371|. The reaction is carried out in an aprotic dipolar solvent, such as, for example, dimethylformamide, in the presence of triethylamine, at about 1007°C to give the combined product 165.9. The product is reduced, for example, by treatment with diimide, as (described in .). Spet., 52, 4665, 1987|, to obtain at the output the saturated compound 165.10. Applying the above procedures, but using instead of dimethoxybromobenzyl alcohol 165.7 other benzyl alcohols 165.1 and/or other alkenyl phosphonates 165.2, the corresponding products 165.3 and 165.4 are obtained.

Як ще один приклад, 3-бромо-4,5-диметоксибензиловий спирт 165.11, одержання якого (описано у ..As another example, 3-bromo-4,5-dimethoxybenzyl alcohol 165.11, the preparation of which (described in ..

Огда. Спет., 1978, 43, 15801, з'єднують, у розчині толуолу при дефлегмації, з діалкілфосфітом 165.5, триетиламіном та тетракіс(трифенілфосфін)паладієм(0), як |описано у У. Мед. Спет., 35, 1371,19921, для одержання на виході фенілфосфонату 165.12. Застосовуючи вищезгадані процедури, але з використанням замість диметоксибромобензилового спирту 165.11 інших бензилових спиртів 165.1, та/або інших діалкілфосфітів 165.5, одержують відповідні продукти 165.6 одержують.Ogda. Spet., 1978, 43, 15801, combine, in a toluene solution under dephlegmation, with dialkylphosphite 165.5, triethylamine and tetrakis(triphenylphosphine)palladium(0), as described in U. Med. Spet., 35, 1371, 19921, to obtain phenylphosphonate 165.12 at the output. Applying the aforementioned procedures, but using instead of dimethoxybromobenzyl alcohol 165.11 other benzyl alcohols 165.1 and/or other dialkyl phosphites 165.5, the corresponding products 165.6 are obtained.

Схема 166 пояснює одержання диметоксибензилових спиртів, які включають фосфонатні групи, приєднані за допомогою амідної групи. У цій процедурі карбокси-заміщений диметоксибензиловий спирт 166.1 з'єднують, як описано на Схемі 1, з діалкіламіноалкілфосфонатом 166.2 для одержання аміду 166.3.Scheme 166 explains the preparation of dimethoxybenzyl alcohols that include phosphonate groups attached via an amide group. In this procedure, carboxy-substituted dimethoxybenzyl alcohol 166.1 is coupled as described in Scheme 1 with dialkylaminoalkylphosphonate 166.2 to give amide 166.3.

Наприклад, 2,6-диметокси-4-(гідроксиметил)бензойну кислоту 166.4, одержання якої |описано у Спет.For example, 2,6-dimethoxy-4-(hydroxymethyl)benzoic acid 166.4, the preparation of which is described in Spet.

РПпапт. Виї., 1990, 38, 2118), з'єднують у розчині диметилформаміду у присутності дициклогексилкарбодиіміду з діалкіламіноетилфосфонатом 166.5, одержання якого |описано у 9. Ога.RPpapt. Vii., 1990, 38, 2118), combine in a solution of dimethylformamide in the presence of dicyclohexylcarbodiimide with dialkylaminoethylphosphonate 166.5, the preparation of which is described in 9. Oha.

Спет., 2000, 65, 676)|, для одержання аміду 166.6. Застосовуючи вищезгадані процедури, але з використанням замість диметоксибензойної кислоти 166.4 інших бензойних кислот 166.1 та/або інших аміноалкілфосфітів 166.2, одержують відповідні продукти 166.3.Spet., 2000, 65, 676)|, for obtaining amide 166.6. Applying the above procedures, but using instead of dimethoxybenzoic acid 166.4 other benzoic acids 166.1 and/or other aminoalkyl phosphites 166.2, the corresponding products 166.3 are obtained.

Схема 167 пояснює одержання диметоксибензилових спиртів, які включають фосфонатні групи, приєднані за допомогою аміноалкільної або оамідної групи. У цій процедурі аміно-заміщений диметоксибензиловий спирт 167.1 піддають реакції в умовах відновного амінування, як описано на Схемі 163, з діалкілформілалкілфосфонатом 167.2 для одержання на виході аміноалкільного продукту 167.3. В альтернативному варіанті аміно-заміщений диметоксибензиловий спирт 167.1 з'єднують, як описано наScheme 167 explains the preparation of dimethoxybenzyl alcohols that include phosphonate groups attached via an aminoalkyl or amide group. In this procedure, amino-substituted dimethoxybenzyl alcohol 167.1 is reacted under reductive amination conditions as described in Scheme 163 with dialkylformylalkylphosphonate 167.2 to yield the aminoalkyl product 167.3. Alternatively, amino-substituted dimethoxybenzyl alcohol 167.1 is combined as described in

Схемі 1, з діалкілкарбоксіалкілфосфонатом 167.4 для утворення аміду 167.5.Scheme 1, with dialkylcarboxyalkylphosphonate 167.4 to form amide 167.5.

Наприклад, 3-аміно-4,5-диметоксибензиловий спирт 167.6, одержання якого |описано у Ви). Спет.For example, 3-amino-4,5-dimethoxybenzyl alcohol 167.6, the preparation of which is described in You). Spent

Зос. урп., 1972, 45, 3455), піддають реакції у присутності триацетоксиборогідриду натрію з діалкілформілметилфосфонатом 167.7, як описано на Схемі 135, для одержання аміноетилфосфонату 167.8.Zos. urp., 1972, 45, 3455), react in the presence of sodium triacetoxyborohydride with dialkylformylmethylphosphonate 167.7, as described in Scheme 135, to obtain aminoethylphosphonate 167.8.

Застосовуючи вищезгадані процедури, але з використанням замість аміну 167.6 інших амінів 167.1 та/або інших формілалкілфосфітів 167.2, одержують відповідні продукти 167.3.Applying the above procedures, but using instead of amine 167.6 other amines 167.1 and/or other formylalkyl phosphites 167.2, the corresponding products 167.3 are obtained.

Як ще один приклад, 4-аміно-3,5-диметоксибензиловий спирт 167.9, одержання якого (описано у Виї.As another example, 4-amino-3,5-dimethoxybenzyl alcohol 167.9, the preparation of which (described in

Спет. Зос. Орп., 1972,45, 3455), з'єднують у присутності дициклогексилкарбодиіїміду з діалкілфосфонооцтовою кислотою 167.10 (Аїагісп) для одержання аміду 167.11.Spent Zos. Orp., 1972, 45, 3455), combine in the presence of dicyclohexylcarbodiimide with dialkylphosphonoacetic acid 167.10 (Aiagisp) to obtain amide 167.11.

Застосовуючи вищезгадані процедури, але з використанням замість аміну 167.6 інших амінів 167.1, та/або інших карбоксіалкілфосфонатів 167.4, одержують відповідні продукти 167.5.Applying the above procedures, but using instead of amine 167.6 other amines 167.1, and/or other carboxyalkylphosphonates 167.4, the corresponding products 167.5 are obtained.

Схема 168 пояснює одержання диметоксибензилових спиртів, які включають фосфонатні групи, приєднані за допомогою алкокси-групи. У цій процедурі диметоксигідроксибензиловий спирт 168.1 піддають реакції з діалкілалкілфосфонатом 168.2 з кінцевою відщеплюваною групою для одержання алкокси-продукту 168.3. Реакцію алкілування здійснюють у полярному органічному розчиннику, такому як диметилформамід, у присутності основи, такої як диметиламінопіридин або карбонат цезію.Scheme 168 explains the preparation of dimethoxybenzyl alcohols that include phosphonate groups attached by means of an alkoxy group. In this procedure, dimethoxyhydroxybenzyl alcohol 168.1 is reacted with dialkylalkylphosphonate 168.2 with a terminal leaving group to give the alkoxy product 168.3. The alkylation reaction is carried out in a polar organic solvent such as dimethylformamide in the presence of a base such as dimethylaminopyridine or cesium carbonate.

Наприклад, 4-гідрокси-3,5-диметоксибензиловий спирт 168.4, одержання якого (описано у 9. Мей.For example, 4-hydroxy-3,5-dimethoxybenzyl alcohol 168.4, the preparation of which (described in May 9.

Спет. 1999, 43, 3657|, піддають реакції у диметилформаміді при 80"С з еквімолярною кількістю діалкілбромопропілфосфонату 168.5, одержаного, як |описано у У. Ат. Спет. бос, 2000, 122,1554)|, та карбонату цезію для одержання алкілованого продукту 168.6. Застосовуючи вищезгадані процедури, але з використанням замість фенолу 168.4 інших фенолів 168.1, та/або інших алкілфосфонатів 168.2, одержують відповідні продукти 168.3.Spent 1999, 43, 3657|, are subjected to a reaction in dimethylformamide at 80"C with an equimolar amount of dialkyl bromopropyl phosphonate 168.5, obtained as | described in U. At. Spet. bos, 2000, 122, 1554)|, and cesium carbonate to obtain an alkylated product 168.6 Applying the above procedures, but using instead of phenol 168.4 other phenols 168.1 and/or other alkylphosphonates 168.2, the corresponding products 168.3 are obtained.

Як ще один приклад, 4,5-диметокси-3-гідроксибензиловий спирт 168.7, одержаний, як (описано у 9. Ого.As another example, 4,5-dimethoxy-3-hydroxybenzyl alcohol 168.7 was prepared as (described in 9. Ogo.

Спет., 1989, 54, 4105), піддають реакції, як описано вище, Кк! діалкілтрифторометансульфонілоксиметилфосфонатом 168.8, одержаним, як |описано у Теї. Гей., 1986,27,1477|, для одержання алкілованого продукту 168.9.Spet., 1989, 54, 4105), react as described above, Kk! dialkyltrifluoromethanesulfonyloxymethylphosphonate 168.8, obtained as described in Thea. Hey., 1986, 27, 1477|, to obtain the alkylated product 168.9.

Застосовуючи вищезгадані процедури, але з використанням замість фенолу 168.7 інших фенолів 168.1, та/або інших алкілфосфонатів 168.2, одержують відповідні продукти 1683.Applying the above procedures, but using instead of phenol 168.7 other phenols 168.1, and/or other alkyl phosphonates 168.2, the corresponding products 1683 are obtained.

Схема 169 пояснює перетворення бензилових спиртів 169.1, у яких замісник А є групою зв'язок-Scheme 169 explains the transformation of benzyl alcohols 169.1, in which the substituent A is a bond group-

Р(ФОХОВ')2, або прекурсором, одержаним, як описано вище, на відповідні галіди 169.2. Перетворення спиртів на хлориди, броміди та йодиди описано, наприклад, у (публікації Сотргепепвзіме ОгдапісP(FOHOV')2, or a precursor obtained, as described above, to the corresponding halides 169.2. The transformation of alcohols into chlorides, bromides and iodides is described, for example, in (the publication of Sotrgepepvzime Ogdapis

Тгапвіоптайопе5, Бу А.С. ІГагоск, МСН, 1989, р.3541И, р.3561 апа р.3581). Наприклад, бензилові спирти перетворюють на хлоро-сполуки, у яких На є хлоро, шляхом реакції з трифенілфосфіном та М- хлоросукцинімідом, як (описано у У. Ат. Спет. бос, 106, 3286, 1984). Бензилові спирти перетворюють на бромо-сполуки шляхом реакції з чотирибромистим вуглецем та трифенілфосфіном, як (описано у 4). Ат.Tgapvioptaiope5, Bu A.S. IGagosk, MSN, 1989, p. 3541Y, p. 3561 apa p. 3581). For example, benzyl alcohols are converted to chloro compounds in which Na is chloro by reaction with triphenylphosphine and M-chlorosuccinimide, as (described in U. At. Spet. bos, 106, 3286, 1984). Benzyl alcohols are converted to bromo compounds by reaction with carbon tetrabromide and triphenylphosphine as (described in 4). At.

Спет. 5ос., 92, 2139,1970). Бензилові спирти перетворюють на йодиди шляхом реакції з йодидом натрію та етератом трифториду бору, як |описано у Теї. Іей., 28, 4969, 1987), або шляхом реакції з дифосфортетрайодидом, як (описано у Теї. Іей., 1801, 1979) Бензильні хлориди або броміди перетворюють на відповідні йодиди шляхом реакції з йодидом натрію в ацетоні або метанолі, наприклад, як описано у ЕР 708085.Spent 5os., 92, 2139, 1970). Benzyl alcohols are converted to iodides by reaction with sodium iodide and boron trifluoride etherate as described in Thea. Ie., 28, 4969, 1987), or by reaction with diphosphotetraiodide, as (described in Tei. Ie., 1801, 1979) Benzyl chlorides or bromides are converted to the corresponding iodides by reaction with sodium iodide in acetone or methanol, for example, as described in EP 708085.

Одержання диметокситіофенолів 23.1, які включають фосфонатні групи.Preparation of dimethoxythiophenols 23.1, which include phosphonate groups.

Схеми 170-173 пояснюють одержання диметокситіофенолів 23.1, які включають фосфонатні групи, які застосовують у синтезі фосфонатних естерів 6 та 13.Schemes 170-173 explain the preparation of dimethoxythiophenols 23.1, which include phosphonate groups, which are used in the synthesis of phosphonate esters 6 and 13.

Схема 170 пояснює одержання похідних диметокситіофенолу, які включають фосфонатну групу, приєднану за допомогою амідної групи. У цій процедурі диметоксиаміно-заміщену бензойну кислоту 170.1 перетворюють на відповідний тіол 170.2. Перетворення амінів на відповідні тіоли (описано у З!йиг Гей., 2000, 24, 123). Амін спочатку перетворюють на сіль діазонію шляхом реакції з азотною кислотою. Сіль діазонію, в оптимальному варіанті - тетрафтороборат діазонію, піддають реакції у розчині ацетонітрилу з сульфгідриловою іонообмінною смолою, як (описано у 5иМиг І ей., 2000,24,123|, для одержання тіолу 170.2.Scheme 170 explains the preparation of dimethoxythiophenol derivatives that include a phosphonate group attached via an amide group. In this procedure, dimethoxyamino-substituted benzoic acid 170.1 is converted to the corresponding thiol 170.2. Conversion of amines to the corresponding thiols (described in Z!yig Hey., 2000, 24, 123). The amine is first converted to a diazonium salt by reaction with nitric acid. The diazonium salt, in the optimal version - diazonium tetrafluoroborate, is subjected to a reaction in an acetonitrile solution with a sulfhydryl ion exchange resin, as described in 5yMig I ey., 2000, 24, 123|, to obtain thiol 170.2.

Продукт після цього з'єднують, як описано вище, з діалкіламіноалкілфосфонатом 170.3 для одержання на виході аміду 170.4.The product is then combined, as described above, with dialkylaminoalkylphosphonate 170.3 to yield amide 170.4.

Наприклад, 5-аміно-2,3-диметоксибензойну кислоту 170.5, одержання якого (описано у УР 020281851, перетворюють, як описано вище, на 2,3-диметокси-5-меркаптобензойну кислоту 170.6. Продукт після цього з'єднують, як описано на Схемі 1, у присутності дициклогексилкарбодиіміду, Кк! діалкіламінопропілфосфонатом 170.7 (Асгов) для одержання аміду 170.8.For example, 5-amino-2,3-dimethoxybenzoic acid 170.5, the preparation of which (described in UR 020281851, is converted, as described above, into 2,3-dimethoxy-5-mercaptobenzoic acid 170.6. The product is then combined as described in Scheme 1, in the presence of dicyclohexylcarbodiimide, Kk! with dialkylaminopropylphosphonate 170.7 (Asgov) to give amide 170.8.

Застосовуючи вищезгадані процедури, але з використанням замість аміну 170.5 інших амінів 170.1 та/або інших аміноалкілфосфонатів 170, одержують відповідні продукти 170.4.Applying the aforementioned procedures, but using instead of amine 170.5 other amines 170.1 and/or other aminoalkylphosphonates 170, the corresponding products 170.4 are obtained.

Схема 171 пояснює одержання похідних диметокситіофенолу, які включають фосфонатну групу, приєднану за допомогою насиченого або ненасиченого алкіленового ланцюга. У цій процедурі бромодиметоксіанілін 171.1 перетворюють, як описано на Схемі 170, на відповідний тіофенол 171.2.Scheme 171 explains the preparation of dimethoxythiophenol derivatives that include a phosphonate group attached via a saturated or unsaturated alkylene chain. In this procedure, bromodimethyloxyaniline 171.1 is converted, as described in Scheme 170, to the corresponding thiophenol 171.2.

Тіольну групу після цього захищають для одержання похідної 171.3. Захист та депротекція тіольних груп описано у |публікації Ргоїесіїме Сптоирв іп Огдапіс Зупіпезів, бу Т.М. Сгеепе апа Р.С.М Умиїв, УМіІеу, ЗесопаThe thiol group is then protected to give derivative 171.3. Protection and deprotection of thiol groups is described in the publication of Rgoyesiime Sptoirv ip Ogdapis Zupipeziv, bu T.M. Sgeepe apa R.S.M Umiiv, UMiiu, Zesopa

Еайоп 1990, р.277)|. Наприклад, тіольні замісники захищають як триалкілсилілокси-групи. Триалкілсилільні групи вводять шляхом реакції тіофенолу з хлоротриалкілсиланом та основою, такою як імідазол. В альтернативному варіанті тіольні замісники захищають шляхом перетворення на трет-бутилові або адамантилові тіоетери або 4-метоксибензилові тіоетери, одержані шляхом реакції між тіолом та 4- метоксибензилхлоридом у присутності гідроксиду амонію, як (описано у Ви. Спега бос. Урп., 37, 433, 1974). Продукт 171.3 після цього з'єднують у присутності паладієвого каталізатора, як описано на Схемі 165, з діалкілалкенілфосфонатом 171.4 для одержання продукту алкенілу 171.5. Депротекція після цього дає на виході тіол 171.6. Відновлення подвійного зв'язку, наприклад, шляхом реакції з диімідом, як (описано у у. Ого. Спет., 52, 4665, 1987), забезпечує насичений продукт 171.7.Eyop 1990, p. 277)|. For example, thiol substituents are protected as trialkylsilyloxy groups. Trialkylsilyl groups are introduced by reacting thiophenol with a chlorotrialkylsilane and a base such as imidazole. Alternatively, thiol substituents are protected by conversion to tert-butyl or adamantyl thioethers or 4-methoxybenzyl thioethers obtained by the reaction between thiol and 4-methoxybenzyl chloride in the presence of ammonium hydroxide, as (described in Vy. Spega bos. Urp., 37, 433 , 1974). Product 171.3 is then coupled in the presence of a palladium catalyst as described in Scheme 165 with dialkyl alkenyl phosphonate 171.4 to give the alkenyl product 171.5. Deprotection then gives the thiol 171.6. Recovery of the double bond, for example, by reaction with diimide, as (described in U. Ogo. Spet., 52, 4665, 1987), provides the saturated product 171.7.

Наприклад, 4-бромо-3,5-диметоксіанілін 171.8, одержаний, як |описано у УУО9936393), перетворюють шляхом діазотування на 4-бромо-3,5-диметокситіофенол 171.9. Продукт після цього перетворюють на похідну 5-бензоїлу 171.10 шляхом реакції з бензоїлхлоридом у піридині і продукт з'єднують, як описано наFor example, 4-bromo-3,5-dimethoxyaniline 171.8, obtained as described in UUO9936393), is converted by diazotization into 4-bromo-3,5-dimethoxythiophenol 171.9. The product is then converted to the 5-benzoyl derivative 171.10 by reaction with benzoyl chloride in pyridine and the product is coupled as described in

Схемі 165, з діалкілбутенілфосфонатом 171.11, одержання якого (описано у У. Мед. Спет., 1996, 39, 9491, для одержання на виході фосфонату 171.12. Депротекція, наприклад, шляхом обробки водним розчином аміаку при навколишній температурі, як (описано у У. Ат. Спет. бос, 85, 1337, 1963), після цього забезпечує тіол 171.13. Подвійний зв'язок відновлюють диїімідом для одержання насиченого аналога 171.14.Scheme 165, with dialkylbutenylphosphonate 171.11, the preparation of which (described in U. Med. Spet., 1996, 39, 9491, to obtain the phosphonate 171.12 at the output. Deprotection, for example, by treatment with an aqueous ammonia solution at ambient temperature, as (described in U. . At. Spect. Bos, 85, 1337, 1963), then provides thiol 171.13. The double bond is reduced with diimide to give the saturated analog 171.14.

Застосовуючи вищезгадані процедури, але з використанням замість аміну 171.8 інших амінів 171.1 та/або інших алкенілфосфонатів 171.4, одержують відповідні продукти 171.6 та 171.7.Applying the above procedures, but using instead of amine 171.8 other amines 171.1 and/or other alkenyl phosphonates 171.4, the corresponding products 171.6 and 171.7 are obtained.

Схема 172 пояснює одержання похідних диметокситіофенолу, які включають фосфонатну групу, безпосередньо приєднану до фенільного кільця. У цій процедурі захищений бромодиметокситіофенол 172.1, одержаний, наприклад, з відповідного аніліну, як описано вище, з'єднують, у присутності паладієвого каталізатора, як описано на Схемі 165, з діалкілфосфітом 172.2. Продукт після цього піддають депротекції для одержання фосфонатного естеру 172.4.Scheme 172 explains the preparation of dimethoxythiophenol derivatives that include a phosphonate group directly attached to the phenyl ring. In this procedure, protected bromomethoxythiophenol 172.1, obtained, for example, from the corresponding aniline as described above, is coupled, in the presence of a palladium catalyst, as described in Scheme 165, with dialkyl phosphite 172.2. The product is then subjected to deprotection to obtain phosphonate ester 172.4.

Наприклад, 3-бромо-4,5-диметоксіанілін 172.5, одержаний, як описано у ОЕ 2355394, перетворюють, як описано вище на Схемах 165 та 171, на 5-бензоїл З-бромо-4,5-диметокситіофенол 172.6. Цю сполуку після цього з'єднують у розчині толуолу при дефлегмації з діалкілфосфітом 172.2, триетиламіном та тетракіс(трифенілфосфін)паладієм(0), як (описано у .). Мед. Спет., 35,1371,1992|, для одержання на виході фенілфосфонату 172.7. Депротекція, як описано на Схемі 171, після цього забезпечує тіол 172.8.For example, 3-bromo-4,5-dimethoxyaniline 172.5, obtained as described in OE 2355394, is converted, as described above in Schemes 165 and 171, to 5-benzoyl 3-bromo-4,5-dimethoxythiophenol 172.6. This compound is then combined in a toluene solution under reflux with dialkyl phosphite 172.2, triethylamine and tetrakis(triphenylphosphine)palladium(0) as (described in .). Honey. Spet., 35, 1371, 1992|, to obtain phenylphosphonate 172.7 at the output. Deprotection as described in Scheme 171 then provides thiol 172.8.

Застосовуючи вищезгадані процедури, але з використанням замість захищеного тіолу 172.6 іншого тіолу 172.1, одержують відповідні продукти 172.4.Applying the above procedures, but using instead of the protected thiol 172.6 another thiol 172.1, the corresponding products 172.4 are obtained.

Схема 173 пояснює одержання похідних диметокситіофенолу, які включають фосфонатну групу, приєднану до фенільного кільця за допомогою алкокси-групи. У цій процедурі диметоксиамінофенол 173.1 перетворюють, через діазо-сполуку, на відповідний тіофенол 173.2. Тіольну групу після цього захищають і продукт 173.3 алкілують, як описано на Схемі 168, діалкілбромоалкілфосфонатом 173.4. Депротекція продукту 173.5 після цього забезпечує тіофенол 173.6.Scheme 173 explains the preparation of dimethoxythiophenol derivatives that include a phosphonate group attached to the phenyl ring by means of an alkoxy group. In this procedure, dimethoxyaminophenol 173.1 is converted, via a diazo compound, to the corresponding thiophenol 173.2. The thiol group is then protected and product 173.3 is alkylated as described in Scheme 168 with dialkylbromoalkylphosphonate 173.4. Deprotection of product 173.5 then provides thiophenol 173.6.

Наприклад, 5-аміно-2,3-диметоксифенол 173.7, одержаний, як описано у УУО 9841512, перетворюють шляхом діазотування, як описано вище, на тіофенол 173.8 і продукт захищають шляхом реакції з одним молярним еквівалентом бензоїлхлориду у піридині для одержання на виході продукту 5-бензоїлу 173.9.For example, 5-amino-2,3-dimethoxyphenol 173.7, obtained as described in UUO 9841512, is converted by diazotization as described above to thiophenol 173.8 and the product is protected by reaction with one molar equivalent of benzoyl chloride in pyridine to give the product 5 as a yield -benzoyl 173.9.

Останню сполуку після цього піддають реакції у розчині диметилформаміду при 80'С з діалкілбромоетилфосфонатом 173.10 (Аїдгісп) та карбонатом цезію для одержання етоксифосфонату 173.11. Депротекція, як описано на Схемі 171, після цього дає на виході тіол 173.12.The latter compound is then reacted in a solution of dimethylformamide at 80°C with dialkylbromoethylphosphonate 173.10 (Aidgisp) and cesium carbonate to obtain ethoxyphosphonate 173.11. Deprotection as described in Scheme 171 then affords thiol 173.12.

Застосовуючи вищезгадані процедури, але з використанням замість тіолу 173.8 іншого тіолу 173.2 та/або інших бромоалкілфосфонатів 173.4, одержують відповідні продукти 173.6.Applying the above procedures, but using instead of thiol 173.8 another thiol 173.2 and/or other bromoalkylphosphonates 173.4, the corresponding products 173.6 are obtained.

Єхома 55 косій с ванн щі Ома з Пн а УНН ге зва Й да снеснонакенхювтх Її Зень окоYehoma 55 kosii s vann shchi Oma z Pn a UNN ge zva Y da snesnonanakenhyuvth Her Zen eye

Ов ік сани убив інРокють ще Ша і шк кі "рвавOv ik Sana killed inRokyut still Sha and shk ki "torn

ЖХриклад Х де я ди дих рт Но дя ее ев і аа ї. ту звях я джу ша сн зведеЖХриклад Х de I di dykh rt But dya ee ev and aa yi. that link I will make a dream come true

Ношикахаї сме оме дув вок ДЦ па ча5 с долNoshikahai sme ome duv wok DC pa cha5 s dol

Хв; он з о яви -каMin; he with o yavi -ka

Яеми 385Yaemi 385

Свогій ков кеHis wife

В АIn A

ЇЇ Зопекв'оцчоючьннь Я уосвніснаюцоть ва ттриют о и їв сОже заг ен Се ва зваHER Zopekv'otschoyuchnn I uosvnisnayutsot wa ttriyut o i ate sozhe zagen Se va zva

Мряклям дю сеMraklyam du se

Яся дб ВОМ ВЕРОКИВYasya db VOM VEROKIV

Ж іовевіснаннь Я керма НЕ пода тка 15ваЖиовевиснаннь I steering wheel NOT tax 15va

ЄСхема 67Scheme 67

ЄСпокбEUpokb

Х Й нонатох с (М овРОКОоНУЦЄНО у ЙH Y nonatoh s (M ovrokooNUCENO in J

Її чн ЇЇ днеснаваРіоновт їв зву і «ВРЮ КснУвовОН ; А йHer chn HER dnesnavaRionovt ate zvu and "VRYU KsnUvovON ; And also

Додннсоснаєчююють ні МеDonnsosnaechyuyut no Me

ШЕ СТАSHE STA

Прякладії і зв ППО оювтьсью Ме скаApplications and communications of the air defense system of the city

Вова ки 3577 Ї З ові п тнн учений од он і: ТД з625 1878Vova ky 3577 Y Z ovi p tnn scientist od on i: TD z625 1878

Приклад 7 оме ден спи Не ня перо (н'ортююньссонії Я вок ! оме тру тою сон й он 41578 мАExample 7 ome den sleep pen

«ем 38"um 38

Єна є вYen is in

Є жов портіуютюмя ї Зескрвюютк» г дню тех гм ма чазThere are zhov portiuyutyumya and Zeskrvuyuutk" h day of those gm ma chaz

Берекладї ще ле ЙBerekladi still Y

ЕТ думок у ен їх ї оку Ер 3 чехET thoughts in their eyes Er 3 Czech

Вракзхл ї ця ме пив пад СМVrakzhly cy me pyv pad SM

У черюювот Є я ОО Як ще о в, я Ні о основ чн зваIn cheryuvot, I am OO. How else is it, I am not the basic name

Єхеч 368 а сYehech 368 a p

ЯДА осннню Кл» ма су ре ж йо сне о Я бук В жк сте стик ПКОЛУ КОН ККе ЯYADA sonnnnui Cl» ma su re zh yo sne o Ya buk V zhk ste stik PKOLU KON KKe I

Тон я тт шу яко ОН рою то» «М рк ж кро за НЕО оокиюнмеюноюь й захTon I tt shu as ON royu to”

Пузаклих ще бак тих узи ака но яPuzaklikh still bak tih uzi aka no I

А екахи пед МБ їж му «ах небмиор як еотивду ТВ ох зеAnd ekahy ped MB eat mu "ah nebmyor as eotivdu TV oh ze

ОхOh

Кхома 1Khoma 1

ЄкобJacob

М о чі 4 сс 5 що дення дл» пеня фрнх красою п Не и Я ям зт їз бе те сх « еНеоНІСн ВУ у фінан А х ї кеUrine 4 ss 5 daily dl" penia frnch beauty p Ne y I yam ztiz be te sh " eNeoNISn VU u finan A h ike

КО яння хе Ди 3 відчу с ж яма й нд воюють та то тоKO yannya he Di 3 feel s j yama and nd fight ta ta ta

Керхохох оМе оме . кс ся ба хм і рон про фас нн оч п щ ГЯШН Є вк помх НОМ ородуєче ом т ; у яра 33:58 зма дме а у фени еKerkhohok oMe ome . ks sya ba khm i ron pro fas nn och p shch GYASHN E vk pomh NOM orodoueche om t ; u yara 33:58 zma dme a u feny e

Ні Дню ОМ Ки ВВІРІНОВ вилов су ПІН есТ СМ КРІНОВТЬ ХЕ наш й зла Ах шпллннсню НЕО Зовю ще ши кла тла схема 172No Dnyu OM Ki VVIRINOV caught su PIN est SM KRINOVT HE our and evil Ah shplnnsnyu NEO I call also shi kla tla scheme 172

Сюсій се ск де сп, НАКНОВЮ счSusiy se sk de sp, NAKNOVYU sch

Де КК ск ВЕWhere KK sk VE

ВВ живу в хтві ї»а таVV I live in khtv i»a and

Кряклаз св схе ж ? у сок оку.Kryaklas of St. Shche, right? in the juice of the eye.

А лмия о дк м ую жа ї ас Я пат бо дчрна жа ва кою став м ак шк п яті яз йAlmiya o dk m uyu zha i as Ya pat bo chrna zha va koi became a m ak shk peti yaz y

Схема 773 товасв де Ме де УСНО паю о Дре ви о 1 вл ї1па Яка ме ха д оренамонов' я фуекаолюнена п а А 173.5 чи»Scheme 773 tovasv de Me de USNO payu o Dre vi o 1 vl i1pa What mechanism d orenamonov' i fuekaolyunena p a a 173.5 chi"

Зрккахя я р. лю рен весна юконт вом ва В аа ат тах з28 їйZrkkahya I r. lyu ren spring Yukont vom va V aa at tah z28 her

Же бенThat's Ben

ЦО о нин я КА денатетють 381 ЗЛЕTSO o nin i KA denatetyut 381 ZLE

Одержання похідних етаноламіну 29.1, які включають фосфонатні групи.Preparation of ethanolamine derivatives 29.1, which include phosphonate groups.

Схеми 174-178 пояснюють одержання похідних етаноламіну 29.1, які застосовують при одержанні фосфонатних естерів 18 та 8.Schemes 174-178 explain the preparation of ethanolamine derivatives 29.1, which are used in the preparation of phosphonate esters 18 and 8.

Схема 174 пояснює одержання похідних етаноламіну, у яких фосфонатна група є приєднаною за допомогою алкільного ланцюга. У цій процедурі етаноламін 174.1 захищають для одержання похідної 174.2. Продукт після цього піддають реакції з діалкілалкілфосфонатом 174.3, у якому алкільна група включає відщеплювану групу Ім. Реакцію алкілування здійснюють у полярному органічному розчиннику, такому як ацетонітрил або диметилформамід, у присутності сильної основи, такої як гідрид натрію або гексаметилдисилазид літію, для одержання етерного продукту 174.4. Захисну групу після цього видаляють для одержання на виході аміну 174.5. Захист та депротекцію амінів описано у (публікації Ргоїесіїме Стоире їп Огдапіс Зупіпевіб, Бу Т.МУ. Стеепе апа Р.С.М МУ/ців, УМієу, Зесопа Еайоп 1990, р.309). Аміно-сполуку 174.5 після цього з'єднують, як описано на Схемі 1, з амінокислотою 174.6 для одержання аміду 174.7.Scheme 174 explains the preparation of ethanolamine derivatives in which the phosphonate group is attached via an alkyl chain. In this procedure, ethanolamine 174.1 is protected to give derivative 174.2. The product is then subjected to a reaction with dialkylalkylphosphonate 174.3, in which the alkyl group includes the cleavable group Im. The alkylation reaction is carried out in a polar organic solvent such as acetonitrile or dimethylformamide in the presence of a strong base such as sodium hydride or lithium hexamethyldisilazide to give the ether product 174.4. The protecting group is then removed to give the starting amine 174.5. Protection and deprotection of amines is described in (publications Rgoyesiime Stoire ip Ogdapis Zupipevib, Bu T.MU. Steepe apa R.S.M MU/tsiv, UMieu, Zesopa Eayop 1990, p. 309). Amino compound 174.5 is then coupled as described in Scheme 1 with amino acid 174.6 to give amide 174.7.

Наприклад, еквімолярну кількість фталіміду та етаноламіну піддають реакції у толуолі при 70"С, як (описано у 4). Огуд. Спет., 43, 2320, 1978), для одержання фталімідо-похідної 174.8, у якій РІЇ є фталімідо.For example, an equimolar amount of phthalimide and ethanolamine is reacted in toluene at 70°C, as (described in 4). Ogud. Spet., 43, 2320, 1978), to obtain the phthalimido derivative 174.8, in which the RII is phthalimido.

Продукт після цього піддають реакції у тетрагідрофурані з гідридом натрію та еквімолярною кількістю діалкілтрифторометилсульфонілоксиметилфосфонату 174.9, одержання якого (описано у Теї. Гей., 1986, 27, 1497), для одержання етерного продукту 174.10. Фталімідо-групу після цього видаляють шляхом обробки продукту 174.10 етанольним гідразином при навколишній температурі, як (описано у .). Огуд. Спет., 43, 2320, 1978)|, для одержання на виході аміну 174.11. Продукт після цього з'єднують у присутності дициклогексилкарбодиіміду з амінокислотою 174.6 для одержання на виході аміду 174.12. Застосовуючи вищезгадані процедури, але з використанням замість метилфосфонату 174.9 інших алкілфосфонатів 174.3, одержують відповідні продукти 174.7.The product is then subjected to a reaction in tetrahydrofuran with sodium hydride and an equimolar amount of dialkyltrifluoromethylsulfonyloxymethylphosphonate 174.9, the preparation of which (described in Tei. Hey., 1986, 27, 1497) to obtain the ether product 174.10. The phthalimido group is then removed by treating product 174.10 with ethanolic hydrazine at ambient temperature as (described in .). Ogud Spet., 43, 2320, 1978)|, to obtain amine 174.11 at the output. The product is then combined in the presence of dicyclohexylcarbodiimide with amino acid 174.6 to yield amide 174.12. Applying the above procedures, but using instead of methylphosphonate 174.9 other alkylphosphonates 174.3, the corresponding products 174.7 are obtained.

Схема 175 пояснює одержання похідних етаноламіну, у яких фосфонатна група є приєднаною за допомогою алкіленового ланцюга, який включає азот. У цій процедурі етаноламін 174.1 та амінокислоту 174.6 з'єднують, як описано на Схемі 1, для утворення аміду 175.1. Продукт після цього алкілують бромоалкілальдегідом 175.2 для одержання на виході етеру 175.3. Реакцію алкілування здійснюють у полярному органічному розчиннику, такому як ацетонітрил або діоксан, у присутності сильної основи, такої як трет-бутоксид калію або гідрид натрію, при приблизно 60"С. Альдегідний продукт після цього піддають реакції в умовах відновного амінування, як описано на Схемі 135, з діалкіламіноалкілфосфонатом 175.4 для одержання амінного продукту 175.5.Scheme 175 explains the preparation of ethanolamine derivatives in which the phosphonate group is attached via an alkylene chain that includes nitrogen. In this procedure, ethanolamine 174.1 and amino acid 174.6 are combined as described in Scheme 1 to form amide 175.1. The product is then alkylated with bromoalkylaldehyde 175.2 to yield ether 175.3. The alkylation reaction is carried out in a polar organic solvent, such as acetonitrile or dioxane, in the presence of a strong base, such as potassium tert-butoxide or sodium hydride, at about 60°C. The aldehyde product is then subjected to the reaction under reductive amination conditions as described in Scheme 135, with dialkylaminoalkylphosphonate 175.4 to obtain the amine product 175.5.

Наприклад, амід 175.1 піддають реакції як описано вище, з бромоацетальдегідом 175.6 для одержання етеру 175.7. Продукт після цього піддають реакції в етанолі з діалкіламінноетилфосфонатом 175.8, (Аигога) та триацетоксиборогідридом натрію для одержання на виході аміну 175.9.For example, amide 175.1 is reacted as described above with bromoacetaldehyde 175.6 to give ether 175.7. The product is then reacted in ethanol with dialkylaminoethyl phosphonate 175.8, (Aigoga) and sodium triacetoxyborohydride to yield the amine 175.9.

Застосовуючи вищезгадані процедури, але з використанням замість бромоацетальдегіду 175.6 інших бромоалкілальдегідів 175.2 та/або інших аміноалкілфосфонатів 175.4, одержують відповідні продукти 175.5.Applying the above procedures, but using instead of bromoacetaldehyde 175.6 other bromoalkylaldehydes 175.2 and/or other aminoalkylphosphonates 175.4, the corresponding products 175.5 are obtained.

Схема 176 пояснює одержання похідних етаноламіну, у яких фосфонатна група є приєднаною за допомогою фенільного кільця. У цій процедурі бромоетиламін 176.1 та амінокислоту 174.6 з'єднують, як описано на Схемі 1, для одержання аміду 176.2. Продукт після цього піддають реакції з діалкілгідроксіалкіл-заміщеним фенілфосфонатом 176.3 для одержання етеру 176.4. Реакцію алкілування здійснюють у полярному органічному розчиннику, такому як диметил сульфоксид або діоксан, у присутності основи, такої як літію біс(триметилсиліл)амід, гідрид натрію або піперидид літію. Наприклад, амід 176.2 піддають реакції у диметилформаміді з діалкіл 4-(2-гідроксиетил)фенілфосфонатом 176.5, одержаним, як (описано у у. Ат. Спет. бос, 1996, 118, 5881), та гідридом натрію для одержання етерного продукту 176.6.Scheme 176 explains the preparation of ethanolamine derivatives in which the phosphonate group is attached via a phenyl ring. In this procedure, bromoethylamine 176.1 and amino acid 174.6 are combined as described in Scheme 1 to give amide 176.2. The product is then reacted with dialkylhydroxyalkyl-substituted phenylphosphonate 176.3 to give ether 176.4. The alkylation reaction is carried out in a polar organic solvent such as dimethyl sulfoxide or dioxane in the presence of a base such as lithium bis(trimethylsilyl)amide, sodium hydride or lithium piperidide. For example, amide 176.2 is reacted in dimethylformamide with dialkyl 4-(2-hydroxyethyl)phenylphosphonate 176.5, obtained as (described in U. At. Spet. bos, 1996, 118, 5881), and sodium hydride to obtain the ether product 176.6.

Застосовуючи вищезгадані процедури, але з використанням замість гідроксиетилфенілфосфонату 176.5 інших фосфонатів 176.3, одержують відповідні продукти 176.4.Applying the above procedures, but using other phosphonates 176.3 instead of hydroxyethylphenylphosphonate 176.5, the corresponding products 176.4 are obtained.

Схема 177 пояснює одержання похідних етаноламіну, у яких фосфонатна група є приєднаною за допомогою алкіленового ланцюга. У цій процедурі амінокислоту 174.6 з'єднують з бромоалкокси- заміщеним етиламіном 177.1 для одержання аміду 177.2. Продукт потім піддають реакції Арбузова з триалкілфосфітом Р(ОВ')з. У цій процедурі, (описаній у Напар. Огдапорпозрпогиз Спет., 1992, 115), реагенти нагрівають разом при приблизно 100"С для одержання продукту 177.4.Scheme 177 explains the preparation of ethanolamine derivatives in which the phosphonate group is attached via an alkylene chain. In this procedure, the amino acid 174.6 is combined with the bromoalkoxy-substituted ethylamine 177.1 to give the amide 177.2. The product is then subjected to the Arbuzov reaction with trialkylphosphite P(OB')z. In this procedure (described in Napar. Ogdaporpozrpogiz Spet., 1992, 115), the reactants are heated together at about 100"C to obtain product 177.4.

Наприклад, амінокислоту 174.6 з'єднують, як описано на Схемі 1, у розчині ацетонітрилу, який містить дициклогексилкарбодиїімід, з 2-бромоетоксиетиламіном 177.5, одержаним, як (описано у Мор. Кпіт. Текп., 1974, 34, 6), для утворення аміду 177.6. Продукт після цього нагрівають при 1207С з надлишковою кількістю триалкілфосфіту 177.3 для одержання фосфонату 177.7. Застосовуючи вищезгадані процедури, але з використанням замість бромоетоксиетиламіну 177.5 інших бромоалкілетиламінів 177.1, одержують відповідні продукти 177.4.For example, amino acid 174.6 is combined, as described in Scheme 1, in an acetonitrile solution containing dicyclohexylcarbodiimide, with 2-bromoethoxyethylamine 177.5, prepared as (described in Mor. Kpit. Tekp., 1974, 34, 6), to form amide 177.6. The product is then heated at 1207C with an excess of trialkylphosphite 177.3 to obtain the phosphonate 177.7. Applying the above procedures, but using instead of bromoethoxyethylamine 177.5 other bromoalkylethylamines 177.1, the corresponding products 177.4 are obtained.

На Схемі 178 показано одержання амінів 29.1. ВОС-захищені похідні етаноламіну 178.1, у яких група А є або замісником зв'язок-Р(ФООВ/)2, або його прекурсором, одержаним, як описано на Схемах 174-177, піддають депротекції для одержання амінів 29.1. Видалення ВОС-захисних груп описано, наприклад, уScheme 178 shows the preparation of amines 29.1. BOS-protected derivatives of ethanolamine 178.1, in which group A is either a substituent of bonds-P(FOOB/)2, or its precursor obtained as described in Schemes 174-177, are subjected to deprotection to obtain amines 29.1. Removal of BOS-protecting groups is described, for example, in

ІРгоїєсіїме Стгоимрз іп Огдапіс Зупіпезів, Бу Т.М. Стгеєпе апа Р.С.М Умиїв, УМієу, Зесопа Еайоп 1990, р.З281.IRgoyesiime Stgoimrz ip Ogdapis Zupipeziv, Bu T.M. Stgeyepe apa R.S.M Umiiv, UMieu, Zesopa Eayop 1990, r.Z281.

Депротекцію здійснюють шляхом обробки ВОС-сполуки безводними кислотами, наприклад, хлористим воднем в етилацетаті або трифторооцтовою кислотою, або шляхом реакції з триметилсилілйодидом або хлоридом алюмінію.Deprotection is carried out by treating the BOC compound with anhydrous acids, for example, hydrogen chloride in ethyl acetate or trifluoroacetic acid, or by reaction with trimethylsilyl iodide or aluminum chloride.

Одержання хроманфосфонатних естерів 33.1.Production of chromanphosphonate esters 33.1.

Схеми 179-181а пояснюють одержання хроманфосфонатних естерів 33.1, які застосовують при одержанні фосфонатних естерів 17 та 9.Schemes 179-181a explain the preparation of chromanphosphonate esters 33.1, which are used in the preparation of phosphonate esters 17 and 9.

На Схемі 179 показано одержання (2-метил-За,90-дигідро-4Н-хроменої(4,3-4|оксазол-4-іл)-метанолу, 179.6, 2-метил-За,9рб-дигідро-4Н-хроменоїЇ4,3-Яоксазол-4-карбальдегіду, 179.7 та 2-метил-За,9р-дигідро- 4Н-хроменої|4,3-д|оксазол-4-карбонової кислоти, 179.8, які застосовують для одержання фосфонатів 33.1.Scheme 179 shows the preparation of (2-methyl-Za,90-dihydro-4H-chromenoi(4,3-4|oxazol-4-yl)-methanol, 179.6, 2-methyl-Za,9rb-dihydro-4H-chromenoiY4 ,3-oxazole-4-carbaldehyde, 179.7 and 2-methyl-Za,9p-dihydro-4H-chromenoic|4,3-d|oxazole-4-carboxylic acid, 179.8, which are used to obtain phosphonates 33.1.

У цій процедурі (2Н-хромен-2-іл)-метанол 179.1, одержаний, як (описано у 9). Спет. бос, (0), 344, 19731), перетворюють, як описано вище (Схема 1), на трет-бутилдиметилсиліловий етер 179.2. Продукт після цього піддають реакції, як (описано у у. Неї. Спет., 1975, 12, 1179), з ціанатом срібла та йодом в етері з метою одержання продукту додавання 179.3. Цю сполуку після цього нагрівають на метанолі для одержання на виході карбаматної похідної 179.4. Останню сполуку нагрівають у ксилолі при дефлегмації, як |описано у .. Неї. Спет., 1975, 12, 1179), для одержання оксазолінової похідної 179.5. Силільну групу після цього видаляють шляхом реакції з фторидом тетрабутиламонію у тетрагідрофурані для одержання на виході карбінолу 179.6. Карбінол окиснюють для одержання альдегіду 179.7. Перетворення спиртів на альдегіди описано, наприклад, у (публікації СотргеНнепзіме Огдапіс Тгапеіоптайопвг, бу А.С. Гагоск, МСН, 1989, р.604й). Спирт піддають реакції з окисником, таким як хлорохромат піридинію, карбонат срібла, диметилсульфоксид / оцтовий ангідрид або диметилсульфоксид-дициклогексилкарбодиімід. Реакцію здійснюють в інертному апротонному розчиннику, такому як дихлорометан або толуол. Альдегід 179.7 окиснюють до карбонової кислоти 179.8. Окиснення альдегідів до карбонових кислот описано у (публікаціїIn this procedure, (2H-chromen-2-yl)-methanol 179.1 was obtained as (described in 9). Spent boss, (0), 344, 19731), converted as described above (Scheme 1) to tert-butyldimethylsilyl ether 179.2. The product is then subjected to a reaction, as (described in U. Nei. Spet., 1975, 12, 1179), with silver cyanate and iodine in ether to obtain the addition product 179.3. This compound is then heated in methanol to yield the carbamate derivative 179.4. The latter compound is heated in xylene under dephlegmation, as described in .. Her. Spet., 1975, 12, 1179), to obtain the oxazoline derivative 179.5. The silyl group is then removed by reaction with tetrabutylammonium fluoride in tetrahydrofuran to yield carbinol 179.6. Carbinol is oxidized to obtain aldehyde 179.7. The transformation of alcohols into aldehydes is described, for example, in (publication SotrgeNnepzime Ogdapis Tgapeioptaiopvg, bu A.S. Gagosk, MSN, 1989, p.604y). The alcohol is reacted with an oxidant such as pyridinium chlorochromate, silver carbonate, dimethylsulfoxide/acetic anhydride, or dimethylsulfoxide-dicyclohexylcarbodiimide. The reaction is carried out in an inert aprotic solvent, such as dichloromethane or toluene. Aldehyde 179.7 is oxidized to carboxylic acid 179.8. Oxidation of aldehydes to carboxylic acids is described in (publication

Сотргенпепзіме Огдапіс Тгапвіоптайопе, бу А.С. Гагоск, МОН, 1989, р.8381. Перетворення здійснюють шляхом обробки окисником, таким як перманганат калію, тетроксид рутенію, триоксид хрому в оцтовій кислоті, або, в оптимальному варіанті, шляхом застосування оксиду срібла, як (описано у У. Ат. Спет. бос, 73,2590,19511.Sotrgenpepsime Ogdapis Tgapvioptaiope, bu A.S. Gagosk, MES, 1989, p. 8381. The transformation is carried out by treatment with an oxidizing agent, such as potassium permanganate, ruthenium tetroxide, chromium trioxide in acetic acid, or, optimally, by using silver oxide, as (described in U. At. Spet. bos, 73, 2590, 19511.

Схема 180 пояснює одержання похідних хроману, у яких фосфонатна група є приєднаною за допомогою аміноалкільного ланцюга. У цій процедурі альдегід 179.7 піддають реакції в умовах відновного амінування, як описано на Схемі 175, з діалкіламіноалкілфосфонатом 180.1 для одержання аміну 180.2.Scheme 180 explains the preparation of chroman derivatives in which the phosphonate group is attached via an aminoalkyl chain. In this procedure, aldehyde 179.7 is reacted under reductive amination conditions as described in Scheme 175 with dialkylaminoalkylphosphonate 180.1 to give amine 180.2.

Оксазолінову групу після цього гідролізують, наприклад, шляхом реакції з водним гідроксидом калію, як (описано у у. Неї. Спет., 1975, 12,11791, для одержання на виході гідроксіаміну 180.3.The oxazoline group is then hydrolyzed, for example, by reaction with aqueous potassium hydroxide, as described in U. Nei. Spet., 1975, 12, 11791, to obtain hydroxyamine 180.3.

Наприклад, альдегід 179.7 піддають реакції в етанолі з діаалкіламінометилфосфонатом 180.4 (Іптегспіт) та триацетоксиборогідридом натрію для одержання аміну 180.5. Оксазолін після цього гідролізують, як описано вище, для одержання гідроксіаміну 180.6. Застосовуючи вищезгадані процедури, але з використанням замість амінометилфосфонату 180.4 інших фосфонатів 180.1, одержують відповідні продукти 1803.For example, aldehyde 179.7 is reacted in ethanol with dialkylaminomethylphosphonate 180.4 (Iptegspit) and sodium triacetoxyborohydride to give amine 180.5. The oxazoline is then hydrolyzed as described above to give hydroxyamine 180.6. Applying the above procedures, but using other phosphonates 180.1 instead of aminomethylphosphonate 180.4, the corresponding products 1803 are obtained.

Схема 181 пояснює одержання похідних хроману, у яких фосфонатна група є приєднаною за допомогою амідної групи. У цій процедурі карбонову кислоту 179.8 з'єднують, як описано на Схемі 1, з діалкіламіноалкілфосфонатом 180.1 для утворення аміду 181.1. Гідроліз оксазолінової групи, як описано вище, після цього дає на виході гідроксіамін 181.2.Scheme 181 explains the preparation of chroman derivatives in which the phosphonate group is attached via an amide group. In this procedure, carboxylic acid 179.8 is coupled as described in Scheme 1 with dialkylaminoalkylphosphonate 180.1 to form amide 181.1. Hydrolysis of the oxazoline group, as described above, then yields hydroxyamine 181.2.

Наприклад, карбонову кислоту 179.8 з'єднують з діалкіламінопропілфосфонатом 181.3 (Асго5) для одержання аміду 181.4, який після цього гідролізують для одержання гідроксіаміну 181.5.For example, carboxylic acid 179.8 is combined with dialkylaminopropylphosphonate 181.3 (Asgo5) to obtain amide 181.4, which is then hydrolyzed to obtain hydroxyamine 181.5.

Застосовуючи вищезгадані процедури, але з використанням замість амінопропілфосфонату 181.3 інших фосфонатів 180.1, одержують відповідні продукти 181.2.Applying the above procedures, but using other phosphonates 180.1 instead of aminopropyl phosphonate 181.3, the corresponding products 181.2 are obtained.

Схема 181а пояснює одержання похідних хроману, у яких фосфонатна група є приєднаною за допомогою тіоалкільної групи. У цій процедурі карбінол 179.6 перетворюють на бромо-похідну 181а.1.Scheme 181a explains the preparation of chroman derivatives in which the phosphonate group is attached via a thioalkyl group. In this procedure, the carbinol 179.6 is converted to the bromo derivative 181a.1.

Перетворення спиртів на броміди описано, наприклад, у (публікації Сотргепепвзіме Огдапіс Тгапеіогптаїйопв, ру А. С. Іагюск, МСН, 1989, р.356И|). Наприклад, спирт піддають реакції з трифенілфосфіном та чотирибромистим вуглецем, триметилсилілбромідом, тіонілбромідом та іншими подібними сполуками.The transformation of alcohols into bromides is described, for example, in (publication Sotrgepepvzime Ogdapis Tgapeiogptaiyopv, ru A.S. Iagyusk, MSN, 1989, p.356I|). For example, alcohol is reacted with triphenylphosphine and carbon tetrabromide, trimethylsilyl bromide, thionyl bromide and other similar compounds.

Бромо-сполуку після цього піддають реакції з діалкілтіоалкілфосфонатом 181а.2 для здійснення заміщення броміду та утворення тіоетеру 181а.3. Реакцію здійснюють у полярному органічному розчиннику, такому як етанол у присутності основи, такої як карбонат калію. Видалення ізоксазолінової групи після цього забезпечує гідроксіамін 181а.4.The bromo-compound is then reacted with dialkylthioalkylphosphonate 181a.2 to replace bromide and form thioether 181a.3. The reaction is carried out in a polar organic solvent such as ethanol in the presence of a base such as potassium carbonate. Removal of the isoxazoline group after that provides hydroxyamine 181a.4.

Наприклад, бромо-сполуку 181а.1 піддають реакції в етанолі з діалкілтіоетилфосфонатом 181а.5, одержаним, як (описано у 2п. Орзвспеї. Кпіт., 1973, 43, 2364), та карбонатом калію для одержання на виході тіоетерного продукту 181а.6. Гідроліз, як описано вище, після цього забезпечує гідроксіамін 181а.7.For example, the bromo-compound 181a.1 is reacted in ethanol with dialkylthioethylphosphonate 181a.5, obtained as (described in 2p. Orzvspei. Kpit., 1973, 43, 2364), and potassium carbonate to obtain the thioether product 181a.6 as an output . Hydrolysis, as described above, then provides hydroxyamine 181a.7.

Застосовуючи вищезгадані процедури, але з використанням замість тіоетилфосфонату 181а.5 інших фосфонатів 181а.2, одержують відповідні продукти 181а.4.Applying the aforementioned procedures, but using other phosphonates 181a.2 instead of thioethylphosphonate 181a.5, the corresponding products 181a.4 are obtained.

їлюма 1Elium 1

Стів сук скрнох релкеуи пс НН НЯ нев тл їма їм восня рсвов. « пн ко НН вою и НОВ т Кк тах п ЖStev suk skrnoh relkeui ps NN NYA nev tl imma osnya rsvov. « pn ko NN voi i NOV t Kk tah p Zh

ЯПряказхYaPryakazh

Каре ДемАт я . о рова й парт вн ся хе В ве ДИВ с і: з таKare DemAt i . o rova and part vn sia he V ve DIV s i: z ta

Б тав воснн. ден. 9 з ПОНРЮЮІ ш васН, скит Му ОВО кжжжт т х гЯ дек зу Бай зхB tav vosnn day 9 with PONRYUI sh vasN, skit Mu OVO kzhzhzht kh gЯ dec zu Bai zh

Єаемю КВ. сно воснн. у Кеон г 8 ; йYeaemyu KV. sleep in Keon g 8 ; and

Щ возНЕ схрненоно ни он и осно А ихиоя ж ння т їй вютуюно Я тка т їв -- 8 ааWhat is it that he and his wife are doing?

ІОокРЮХОЧІНЬ, ї 85 х. пт щи ре -Ш-З-Е во я й фндьх нон КО всяIOKRYUKHOCHIN, 85 x. pt shchy re -Sh-Z-E vo I and fndkh non KO all

ВЗкаклахI cried out

Ос окдимин ВКІДуЮ. Восню. о их у КОМУ я м т В ІНВ. КВКСНЬИММе тт ле зя віснх зт дну єне юнь шк К захOs okdymin I ENTER. Autumn about them in WHOM I m t IN INV. KVKSNYIMMe tt le zya visnh zt dnu yene yun shk K zach

Схтома ТК сСяхіб у я е - пл» ся ї ри воску КО су внд яоснн и он В ВН ки КИМ м та дея тоди тав ч"ме2 2 вОКОкляSkhtoma TK sSyahib in i e - pl» sya yi ry vosk KO su vnd yaosnn i on V VN ki KIM m and some then tav ch"me2 2 vOKoklya

ІЗ тк, пи ан я У пов Уа тIZ tk, pi an i U pov Ua t

ЯрхехаоYarhehao

РОХОК» т 2 ІН 2 воски в -е ванн. Мох сел асан а Її. вн "ї гі щ г п Бе! У ї З м Й ївг тя тка б СРюжоть блема 177ROHOK" t 2 IN 2 waxes in -th bath. Moss sat asan and Her. вн "и ги щ г p Be! U и Z m Y ivg tya tka b SRyuzhot blema 177

Си 2 4 п ен Ин ж кедоюнитвь х вся КЕ 3155 ща КІ па УА.Sy 2 4 p en In zh kedoyunitv x all KE 3155 shcha KI pa UA.

Я неклох р а ; ен в В я ВИНОККево я яти х ця ям вка хх. ЗРяУ ТУ юю тиI'm not stupid; en v V i VYNOKKevo i yati x this hole xx. You're in vain

ГУ З ше пай пен НИК дико ювА к дов тал а їв я аа дю ра рGU Z she pai pen NIC dyko yuvA k dov tal a yiv I aa du ra r

Гессе Її клея ше: Сови го їт9а 5-93 зте4 - и у в рю ую ДняHesse Her glue: Owls eat 5-93 zte4 - i u v ryu uyu Day

Х бу Забув оон жо сов тя те 17 1788X bu Zabuv oon jo sov tia te 17 1788

Жісома ТО бккхоZhisoma TO bkkho

К вору су и Хв, ок о понувнонінноюют уко Щі ЯК Уконлнюваеююють зт закK voru su and hv

ПрааоюхPraaaoyuh

Со Ст дк иоють тат щ-О ру понвнснакоцоютSo St dk ioyut tat sh-O ru ponvnsnakotsoyut

Схевя ЦКShevya Central Committee

Бас мм не ордукоцтакнь -й аBas mm not ordukotstakn -y a

Машин Мед еВ 3750 знаMashin Med eV 3750 zna

Жірнелох ри ший - м о с пи НН НО зле сою ровно» чеA fat man is a m o s p i NN BUT evil soyu rovno" che

Схск» збі хShsk" zbi h

ЄвачеEvache

Мк - Хе ев ай дике в С, ехо, бобу нов Ше ОРЕ вуха снеценжнюкон я тв оду онук К3-3- 5 зу зад гру жд" онко чатахMk - He ev ay wild in S, echo, bobu nov She ORE ears snetsenzhnyukon I tv odu grandson K3-3- 5 zu zad gru zhd" onko chatah

Жрккляй я - и ше уко "увівZhrkklyai I - and she uko "introduced

Є ож у удеву реак пою Ах звівя жди чаквюноч око чна»There is already a reaction in the widow.

Одержання похідних фенілаланіну 37.1, які включають фосфонатні компоненти.Preparation of phenylalanine derivatives 37.1, which include phosphonate components.

Схеми 182-185 пояснюють одержання фосфонат-вмісних похідних фенілаланіну 37.1, які застосовують при одержанні проміжних фосфонатних естерів 10 та 19.Schemes 182-185 explain the preparation of phosphonate-containing phenylalanine derivatives 37.1, which are used in the preparation of intermediate phosphonate esters 10 and 19.

Схема 182 пояснює одержання похідних фенілаланіну, які включають фосфонатні компоненти, приєднані до фенільного кільця за допомогою гетероатома та алкіленового ланцюга. Сполуки одержують за допомогою реакцій алкілування або конденсації похідних гідрокси- або меркапто-заміщеного фенілаланіну 182.1.Scheme 182 explains the preparation of phenylalanine derivatives that include phosphonate moieties attached to the phenyl ring via a heteroatom and an alkylene chain. Compounds are obtained by alkylation or condensation reactions of hydroxy- or mercapto-substituted phenylalanine derivatives 182.1.

У цій процедурі гідрокси або меркапто-заміщений фенілаланін перетворюють на бензиловий естер 182.2. Перетворення карбонових кислот на естери описано наприклад, у |Сотргепепвзіме ОгдапісIn this procedure, hydroxy or mercapto-substituted phenylalanine is converted to the benzyl ester 182.2. The transformation of carboxylic acids into esters is described, for example, in |Sotrgepepvzime Ogdapis

Тгапвіоптаїйопв, ру В.С. І агоск, МСН, 1989, р.966). Перетворення здійснюють за допомогою каталізованої кислотою реакції між карбоновою кислотою та бензиловим спиртом, або за допомогою каталізованої основою реакції між карбоновою кислотою та бензилгалідом, наприклад, бензилхлоридом. Гідроксильний або меркапто-замісник, присутній у бензиловому естері 182.2, після цього захищають. Способи захисту фенолів та тіолів є описаними відповідно, наприклад, у (Ргоїесіїме Стоцре іп Огдапіс бупіпевзів, Бу Т.М.Tgapvioptaiyopv, ru V.S. I agosk, MSN, 1989, p.966). The transformation is carried out by an acid-catalyzed reaction between a carboxylic acid and benzyl alcohol, or by a base-catalyzed reaction between a carboxylic acid and a benzyl halide, for example, benzyl chloride. The hydroxyl or mercapto substituent present in the benzyl ester 182.2 is then protected. Methods of protection of phenols and thiols are described respectively, for example, in (Rgoiesiime Stotsre ip Ogdapis bupipevziv, Bu T.M.

Стеєпе апа Р.С.М М/ціїв, УМієу, Зесопа Едійоп 1990, р.10, р.277|. Наприклад, до придатних захисних груп для фенолів та тіофенолів належать трет-бутилдиметилсиліл або трет-бутилдифенілсиліл. Тіофеноли також захищають як 5-адамантильні групи, як описано у (публікації Ргоїесіїме Сгоцирз іп Огдапіс Зупіпевів, ру Т.МУ. Стеєпе апа Р.С.М Умців, УМіеу, бесопа Еййіоп 1990, р.289|. Захищений гідрокси- або меркапто- естер 182.3 після цього перетворюють на ВОС-похідну 182.4. Захисну групу, присутню на О- або 5- заміснику, після цього видаляють. Видалення О- або 5-захисних груп описано у (публікації РгоїесіїмеSteepe apa R.S.M M/tsiv, UMieu, Zesopa Ediyop 1990, p.10, p.277|. For example, suitable protecting groups for phenols and thiophenols include tert-butyldimethylsilyl or tert-butyldiphenylsilyl. Thiophenols are also protected as 5-adamantyl groups, as described in (the publication of Rgoyesiime Sgotsirz ip Ogdapis Zupipeviv, ru T.MU. Steepe apa R.S.M Umtsiv, UMieu, besopa Eyiop 1990, p.289|. Protected hydroxy- or mercapto - ester 182.3 is then converted to BOC derivative 182.4. The protecting group present on the O- or 5-substituent is then removed. The removal of O- or 5-protecting groups is described in (published by Rgoiesiime

Сіоцрз іп Огдапіс Зупіпезіб5, Бу Т.МУ. (4геєепе апа Р.С.М МУшів, УМієу, Зесопа Еайоп 1990, р.10, р.277).Siotsrz ip Ogdapis Zupipezib5, Bu T.MU. (4geeepe apa R.S.M MUshiv, UMieu, Zesopa Eayop 1990, p.10, p.277).

Наприклад, силільні захисні групи видаляють шляхом обробки фторидом тетрабутиламонію, у розчиннику, такому як тетрагідрофуран, при навколишній температурі, як (описано у 3. Ат. Спет. бос, 94, 6190, 19721).For example, silyl protecting groups are removed by treatment with tetrabutylammonium fluoride, in a solvent such as tetrahydrofuran, at ambient temperature, as (described in 3. At. Spet. bos, 94, 6190, 19721).

5-адамантильні групи видаляють шляхом обробки трифтороацетатом ртуті в оцтовій кислоті, як (описано уThe 5-adamantyl groups are removed by treatment with mercuric trifluoroacetate in acetic acid as (described in

Спет. РНагт. Виї., 26,1576,1978). Одержаний в результаті фенол або тіофенол 182.5 після цього піддають реакції в різних умовах для забезпечення похідних захищеного фенілаланіну 182.9, 182.10 або 182.11, які включають фосфонатні компоненти, приєднані за допомогою гетероатома та алкіленового ланцюга.Spent RNagt. Vii., 26, 1576, 1978). The resulting phenol or thiophenol 182.5 is then reacted under various conditions to provide protected phenylalanine derivatives 182.9, 182.10, or 182.11, which include phosphonate moieties attached via a heteroatom and an alkylene chain.

На цьому етапі фенол або тіофенол 182.5 піддають реакції з діалкілбромоалкілфосфонатом 182.6 для одержання етерного або тіоетерного продукту 182.9. Реакцію алкілування здійснюють у присутності органічної або неорганічної основи, такої, як, наприклад, діазабіциклононен, карбонат цезію або карбонат калію. Реакцію здійснюють при температурі від навколишньої до приблизно 80"С у полярному органічному розчиннику, такому як диметилформамід або ацетонітрил, для одержання етерного або тіоетерного продукту 182.9. Депротекція бензиловоестерної групи, наприклад, за допомогою каталітичної гідрогенізації над паладієвим каталізатором, після цього дає на виході карбонову кислоту 182.12. Бензилові естери 182.10 та 182.11, одержання яких описано вище, так само піддають депротекції для одержання відповідних карбонових кислот.At this stage, phenol or thiophenol 182.5 is reacted with dialkylbromoalkylphosphonate 182.6 to obtain the ether or thioether product 182.9. The alkylation reaction is carried out in the presence of an organic or inorganic base, such as, for example, diazabicyclononene, cesium carbonate or potassium carbonate. The reaction is carried out at room temperature to about 80°C in a polar organic solvent, such as dimethylformamide or acetonitrile, to give the ether or thioether product 182.9. Deprotection of the benzyl ester group, for example, by catalytic hydrogenation over a palladium catalyst, then gives the carboxyl acid 182.12 Benzyl esters 182.10 and 182.11, the preparation of which is described above, are also subjected to deprotection to obtain the corresponding carboxylic acids.

Наприклад, як пояснюється на Схемі 182, Приклад 1, гідрокси-заміщену похідну фенілаланіну, таку як тирозин, 182.13 перетворюють, як описано вище, на бензиловий естер 182.14. Останню сполуку після цього піддають реакції з одним молярним еквівалентом хлоро трет-бутилдиметилсилану, у присутності основи, такої як імідазол, як (описано у .). Ат. Спет. бос, 94, 6190, 1972), для одержання силілового етеру 182.15. Цю сполуку після цього перетворюють, як описано вище, на ВОС-похідну 182.16. Сил і льну захисну групу видаляють шляхом обробки силілового етеру 182.16 розчином у тетрагідрофурані фториду тетрабутиламонію при навколишній температурі, як (описано у у). Ат. Спет. бос, 94, 6190, 1972), для одержання фенолу 182.17. Останню сполуку після цього піддають реакції у диметилформаміді при приблизно 60"С з одним молярним еквівалентом діалкіл 3-бромопропілфосфонату 182.18 (Аїапсн) у присутності карбонату цезію для одержання алкілованого продукту 182.19. Дебензилування після цього забезпечує карбонову кислоту 182.20.For example, as explained in Scheme 182, Example 1, a hydroxy-substituted phenylalanine derivative such as tyrosine 182.13 is converted as described above to the benzyl ester 182.14. The latter compound is then reacted with one molar equivalent of chloro tert-butyldimethylsilane in the presence of a base such as imidazole as (described in .). At. Spent boss, 94, 6190, 1972), to obtain silyl ether 182.15. This compound is then converted, as described above, to the BOC derivative 182.16. The silyl protecting group is removed by treating the silyl ether 182.16 with a solution of tetrabutylammonium fluoride in tetrahydrofuran at ambient temperature as (described in y). At. Spent boss, 94, 6190, 1972), to obtain phenol 182.17. The latter compound is then reacted in dimethylformamide at about 60°C with one molar equivalent of dialkyl 3-bromopropylphosphonate 182.18 (Aiapsn) in the presence of cesium carbonate to give the alkylated product 182.19. Debenzylation then provides the carboxylic acid 182.20.

Застосовуючи вищезгадані процедури, але з використанням замість гідрокси-заміщеної похідної фенілаланіну 182.13 інших гідрокси- або тіо-заміщених похідних фенілаланіну 182.1 та/або інших бромоалкілфосфонатів 182.6, одержують відповідні етерні або тіоетерні продукти 182.12.Applying the aforementioned procedures, but using instead of the hydroxy-substituted phenylalanine derivative 182.13 other hydroxy- or thio-substituted phenylalanine derivatives 182.1 and/or other bromoalkylphosphonates 182.6, the corresponding ether or thioether products 182.12 are obtained.

В альтернативному варіанті гідрокси- або меркапто-заміщену похідну фенілаланіну 182.5 піддають реакції з діалкілгідроксиметилфосфонатом 182.7 в умовах реакції Міцунобу для одержання етерних або тіоетерних сполук 182.10. Одержання ароматичних етерів та тіоетерів за допомогою реакції Міцунобу описано, наприклад, у (публікації Сотргенепвіме Огдапіс Тгапетогтаїйопв, Бу В.С. І агоск, МСН, 1989, р.448, та в Адмапсед Огдапіс Спетізігу, Раї В, Бу Е.А. Сагеу апа В8.уУ. Зипабего, Ріепит, 2001, р.153-4). Фенол або тіофенол та спиртовий компонент піддають реакції між ними в апротонному розчиннику, такому, як, наприклад, тетрагідрофуран, у присутності діалкілазодикарбоксилату та триарилфосфіну для одержання етерних або тіоетерних продуктів 182.10.Alternatively, hydroxy- or mercapto-substituted phenylalanine derivative 182.5 is reacted with dialkylhydroxymethylphosphonate 182.7 under Mitsunobu reaction conditions to give ether or thioether compounds 182.10. The production of aromatic ethers and thioethers by means of the Mitsunobu reaction is described, for example, in (the publication of Sotrgenepvime Ogdapis Tgapetogtaiyopv, Bu V.S. I agosk, MSN, 1989, p. 448, and in Admapsed Ogdapis Spetizigu, Rai V, Bu E.A. Sageu apa V8.uU. Zipabego, Riepyt, 2001, p.153-4). Phenol or thiophenol and an alcohol component are reacted between them in an aprotic solvent, such as, for example, tetrahydrofuran, in the presence of dialkyl azodicarboxylate and triarylphosphine to obtain ether or thioether products 182.10.

Наприклад, як показано на Схемі 182, Приклад 2, З-меркаптофенілаланін 182.21, одержаний, як описано у УУО 0036136), перетворюють, як описано вище, на бензиловий естер 182.22. Одержаний в результаті естер після цього піддають реакції у розчині тетрагідрофурану з одним молярним еквівалентом 4-метоксибензилхлориду у присутності гідроксиду амонію, як (описано у Ви. Спет. бос. Урп., 37, 433, 1974), для одержання 4-метоксибензилового тіоетеру 182.23. Цю сполуку після цього перетворюють наFor example, as shown in Scheme 182, Example 2, C-mercaptophenylalanine 182.21, obtained as described in UUO 0036136), is converted as described above to the benzyl ester 182.22. The resulting ester is then reacted in a solution of tetrahydrofuran with one molar equivalent of 4-methoxybenzyl chloride in the presence of ammonium hydroxide, as (described in Vy. Spet. bos. Urp., 37, 433, 1974), to obtain 4-methoxybenzyl thioether 182.23 . This compound is then converted to

ВОсС-захищену похідну 182.24. 4-метоксибензильну групу після цього видаляють шляхом реакції тіоетеру 182.24 з трифтороацетатом ртуті та анізолом у трифторооцтовій кислоті, як (описано у У.Огд. Спет., 52, 4420, 19871, для одержання тіолу 182.25. Останню сполуку піддають реакції, в умовах реакції Міцунобу, з діалкілгідроксиметилфосфонатом 182.7, діетилазодикарбоксилатом та трифенілфосфіном, наприклад, як описано у (публікації Зупіпевіб, 4, 327, 1998), для одержання на виході тіоетерного продукту 182.26.VOS-protected derivative 182.24. The 4-methoxybenzyl group is then removed by reacting the thioether 182.24 with mercuric trifluoroacetate and anisole in trifluoroacetic acid, as (described in U.Ogd. Spet., 52, 4420, 19871, to obtain thiol 182.25. The latter compound is reacted under reaction conditions Mitsunobu, with dialkylhydroxymethylphosphonate 182.7, diethylazodicarboxylate, and triphenylphosphine, for example, as described in (Zupipevib Publications, 4, 327, 1998), to yield the thioether product 182.26.

Бензиловоестерну захисну групу після цього видаляють для одержання карбонової кислоти 182.27.The benzyl ester protecting group is then removed to give the carboxylic acid 182.27.

Застосовуючи вищезгадані процедури, але з використанням замість меркапто-заміщеної похідної фенілаланіну 182.21 інших гідрокси- або меркапто-заміщених фенілаланінів 182.1 та/або інших діалкілгідроксиметилфосфонатів 182.7, одержують відповідні продукти 182.10.Applying the above procedures, but using instead of the mercapto-substituted phenylalanine derivative 182.21 other hydroxy- or mercapto-substituted phenylalanines 182.1 and/or other dialkylhydroxymethylphosphonates 182.7, the corresponding products 182.10 are obtained.

В альтернативному варіанті гідрокси- або меркапто-заміщену захищену похідну фенілаланіну 182.5 піддають реакції з активованою похідною діалкілгідроксиметилфосфонату 182.8, у якій Їм є відщеплюваною групою. Компоненти піддають реакції між ними у полярному апротонному розчиннику, такому, як, наприклад, диметилформамід або діоксан, у присутності органічної або неорганічної основи, такої як триетиламін або карбонат цезію, для одержання етерних або тіоетерних продуктів 182.11.Alternatively, the hydroxy- or mercapto-substituted protected phenylalanine derivative 182.5 is reacted with the activated dialkylhydroxymethylphosphonate derivative 182.8 in which Yim is the leaving group. The components are reacted with each other in a polar aprotic solvent, such as, for example, dimethylformamide or dioxane, in the presence of an organic or inorganic base, such as triethylamine or cesium carbonate, to obtain ether or thioether products 182.11.

Наприклад, як пояснюється на Схемі 182, Приклад 3, З-гідроксифенілаланін 182.28 (Ріика) перетворюють, застосовуючи описані вище процедури, на захищену сполуку 182.29. Останню сполуку піддають реакції у диметилформаміді при приблизно 50"С. у присутності карбонату калію, з діетилтрифторометансульфонілоксиметилфосфонатом 182.30, одержаним, як (описано у Теї. Гей., 1986, 27, 1477), для одержання етерного продукту 182.31. Дебензилування після цього забезпечує карбонову кислоту 182.32.For example, as explained in Scheme 182, Example 3, 3-hydroxyphenylalanine 182.28 (Riika) is converted, using the procedures described above, to the protected compound 182.29. The latter compound is reacted in dimethylformamide at about 50°C in the presence of potassium carbonate with diethyltrifluoromethanesulfonyloxymethylphosphonate 182.30, prepared as (described in Tei. Hey., 1986, 27, 1477), to give the ether product 182.31. Debenzylation then provides the carboxylic acid 182.32.

Застосовуючи вищезгадані процедури, але з використанням замість гідрокси-заміщеної похідної фенілаланіну 182.28 інших гідрокси- або меркапто-заміщених фенілаланінів 182.1 та/або інших діалкілтрифторометансульфонілоксиметилфосфонатів 182.8, одержують відповідні продукти 182.11.Applying the aforementioned procedures, but using instead of the hydroxy-substituted phenylalanine derivative 182.28 other hydroxy- or mercapto-substituted phenylalanines 182.1 and/or other dialkyltrifluoromethanesulfonyloxymethylphosphonates 182.8, the corresponding products 182.11 are obtained.

Схема 183 пояснює одержання похідних фенілаланіну, які включають фосфонатні компоненти, приєднані до фенільного кільця за допомогою алкіленового ланцюга, який включає атом азоту. Сполуки одержують за допомогою реакції відновного алкілування між форміл-заміщеною захищеною похідною фенілаланіну 183.3 та діалкіламіноалкілфосфонатом 183.4.Scheme 183 explains the preparation of phenylalanine derivatives that include phosphonate moieties attached to the phenyl ring via an alkylene chain that includes a nitrogen atom. The compounds are obtained by reductive alkylation reaction between formyl-substituted protected phenylalanine derivative 183.3 and dialkylaminoalkylphosphonate 183.4.

У цій процедурі гідроксиметил-заміщений фенілаланін 183.1 перетворюють, як описано вище, на ВОС- захищений бензиловий естер 183.2. Останню сполуку після цього окиснюють для одержання відповідного альдегіду 183.3. Перетворення спиртів на альдегіди описано, наприклад, у (публікації СотргепепвімеIn this procedure, the hydroxymethyl-substituted phenylalanine 183.1 is converted, as described above, to the BOC-protected benzyl ester 183.2. The latter compound is then oxidized to obtain the corresponding aldehyde 183.3. The transformation of alcohols into aldehydes is described, for example, in (the publication of Sotrgepepvime

Огдапіс Тгапвіоптайопе, Бу А.С. ІГагоск, МСН, 1989, р.604Щ. Як правило, спирт піддають реакції з окисником, таким як хлорохромат піридинію, карбонат срібла або диметилсульфоксид / оцтовий ангідрид, для одержання альдегідного продукту 183.3. Наприклад, карбінол 183.2 піддають реакції з фосгеном, диметилсульфоксидом та триетиламіном, як (описано у 9. Огд. Спет., 43, 2480, 19781, для одержання на виході альдегіду 183.3. Цю сполуку піддають реакції з діалкіламіноалкілфосфонатом 183.4 у присутності придатного відновника для одержання амінного продукту 183.5. Одержання амінів за допомогою процедур відновного амінування описано, наприклад, у (публікаціях Сотргепепвіме Огдапіс Тгапвіоптаїйопз, бу В.С.Ogdapis Tgapvioptaiope, Bu A.S. IGagosk, MSN, 1989, p.604Sh. Typically, the alcohol is reacted with an oxidizing agent such as pyridinium chlorochromate, silver carbonate, or dimethyl sulfoxide/acetic anhydride to give the aldehyde product 183.3. For example, carbinol 183.2 is reacted with phosgene, dimethylsulfoxide and triethylamine as described in 9. Ogd. Spet., 43, 2480, 19781, to give the aldehyde 183.3 as a yield. This compound is reacted with dialkylaminoalkylphosphonate 183.4 in the presence of a suitable reducing agent to give of the amine product 183.5. The production of amines using reductive amination procedures is described, for example, in (publications of Sotrgepepvime Ogdapis Tgapvioptaiyopz, bu V.S.

І агоск, СН, р.421, та Аамапсеа Огдапіс Спетівзігу, Ра В, Бу Р.А. Сагеу апа В.уУ. Зипабрего, Ріеєпит, 2001, р.269). У цій процедурі амінний компонент та альдегідний або кетоновий компонент піддають реакції між ними у присутності відновника, такого, як, наприклад, боран, ціаноборогідрид натрію, триацетоксиборогідрид натрію або дііззобутилалюмогідрид, необов'язково у присутності кислоти Льюїса, такої як тетраізопропоксид титану, як (описано у У. Огд. Спет., 55, 2552, 1990). Бензильну захисну групу після цього видаляють для одержання карбонової кислоти 183.6.I agosk, SN, p. 421, and Aamapsea Ogdapis Spetivzigu, Ra V, Bu RA. Sageu apa V.uU. Zipabrego, Riepyt, 2001, p. 269). In this procedure, an amine component and an aldehyde or ketone component are reacted with each other in the presence of a reducing agent such as, for example, borane, sodium cyanoborohydride, sodium triacetoxyborohydride, or diisobutylaluminum hydride, optionally in the presence of a Lewis acid such as titanium tetraisopropoxide, as (described in U. Ogd. Spet., 55, 2552, 1990). The benzyl protecting group is then removed to give the carboxylic acid 183.6.

Наприклад, 3-(гідроксиметил)-фенілаланін 183.7, одержаний, як |описано у Асіа Спет. 5сапа. 5ег. В, 1977, ВЗ1, 109), перетворюють, як описано вище, на форміловану похідну 183.8. Цю сполуку після цього піддають реакції з діалкіламіннетилфосфонатом 183.9, одержаним, як (описано у 9. Огд. Спет., 200, 65, 676), у присутності ціаноборогідриду натрію, для одержання алкілованого продукту 183.10, який після цього піддають депротекції для одержання карбонової кислоти 183.11.For example, 3-(hydroxymethyl)-phenylalanine 183.7, prepared as described in Asia Spec. 5 breaths 5 eg. B, 1977, VZ1, 109), converted, as described above, to the formylated derivative 183.8. This compound is then reacted with dialkylamine methyl phosphonate 183.9, prepared as (described in 9. Ogd. Spec., 200, 65, 676), in the presence of sodium cyanoborohydride, to give the alkylated product 183.10, which is then deprotected to give the carboxylic acid 183.11.

Застосовуючи вищезгадані процедури, але з використанням замість З-(гідроксиметил)-фенілаланіну 183.7 інших гідроксиметилфенілаланінів 183.1 та/(або інших аміноалкілфосфонатів 183.4, одержують відповідні продукти 183.6.Applying the aforementioned procedures, but using instead of 3-(hydroxymethyl)-phenylalanine 183.7 other hydroxymethylphenylalanines 183.1 and/or other aminoalkylphosphonates 183.4, the corresponding products 183.6 are obtained.

На Схемі 184 показано одержання похідних фенілаланіну, у яких фосфонатний компонент є приєднаним безпосередньо до фенільного кільця. У цій процедурі бромо-заміщений фенілаланін 184.1 перетворюють, як описано вище (Схема 182), на захищену похідну 184.2. Продукт після цього з'єднують, у присутності паладієвого(0) каталізатора, з діалкілфосфітом 184.3 для одержання фосфонатного естеру 184.4. Одержання арилфосфонатів за допомогою реакції приєднання між арилбромідами та діалкілфосфітами (описано у .). Мед. Спет., 35, 1371,1992). Продукт після цього піддають депротекції для одержання карбонової кислоти 184.5.Scheme 184 shows the preparation of phenylalanine derivatives in which the phosphonate component is attached directly to the phenyl ring. In this procedure, the bromo-substituted phenylalanine 184.1 is converted as described above (Scheme 182) to the protected derivative 184.2. The product is then combined, in the presence of a palladium(0) catalyst, with dialkyl phosphite 184.3 to obtain the phosphonate ester 184.4. Preparation of arylphosphonates using the addition reaction between aryl bromides and dialkyl phosphites (described in .). Honey. Spet., 35, 1371, 1992). The product is then subjected to deprotection to obtain carboxylic acid 184.5.

Наприклад, З3-бромофенілаланін 184.6, одержаний, як |описано у Рері. Аез., 1990, 3, 1761), перетворюють, як описано вище (Схема 182), на захищену сполуку 184.7. Цю сполуку після цього піддають реакції у розчині толуолу при дефлегмації з діетилфосфітом 184.8, триетиламіном та тетракіс(трифенілфосфін)паладієм(0), як (описано у У. Мей. Спет., 35, 1371,1992), для одержання фосфонатного продукту 184.9. Дебензилування після цього дає на виході карбонову кислоту 184.10.For example, 3-bromophenylalanine 184.6, prepared as described in Reh. Aez., 1990, 3, 1761), converted as described above (Scheme 182) to the protected compound 184.7. This compound is then reacted in a toluene solution under reflux with diethyl phosphite 184.8, triethylamine and tetrakis(triphenylphosphine)palladium(0) as (described in U. Mei. Spet., 35, 1371, 1992), to obtain the phosphonate product 184.9. Debenzylation then yields the carboxylic acid 184.10.

Застосовуючи вищезгадані процедури, але з використанням замість З-бромофенілаланіну 184.6 інших бромофенілаланінів 184.1 та/або інших діалкілфосфітів 184.3, одержують відповідні продукти 184.5.Applying the above procedures, but using instead of 3-bromophenylalanine 184.6 other bromophenylalanines 184.1 and/or other dialkyl phosphites 184.3, the corresponding products 184.5 are obtained.

На Схемі 185 показано одержання амінокислотної похідної 37.1, яку застосовують при одержанні фосфонатних естерів 10 та 19. У цій процедурі ВОС-захищені похідні фенілаланіну 185.1, у яких замісник А є групою зв'язок-Р(ІФОВ'")2, або групою-прекурсором, одержання якого описано на Схемах 182-184, перетворюють на естери або аміди 185.2, у яких ВЗ є морфоліно або алкокси. Перетворення здійснюють шляхом з'єднання кислоти, як описано на Схемі 1, з морфоліном або алканолом у присутності карбодиіміду. Продукт 185.2 після цього піддають депротекції для одержання вільного аміну 185.3, наприклад, як описано на Схемі 3. Амін 185.3 після цього з'єднують, як описано на Схемі 1, з амінокислотою 174.6 для одержання аміду 185.4. ВОС-групу після цього видаляють, як описано на Схемі 49, для одержання аміну 37.1.Scheme 185 shows the preparation of amino acid derivative 37.1, which is used in the preparation of phosphonate esters 10 and 19. In this procedure, BOC-protected phenylalanine derivatives 185.1, in which the substituent A is a bond group-P(IFOV'")2, or a group- precursor, the preparation of which is described in Schemes 182-184, is converted to esters or amides 185.2, in which BZ is morpholino or alkoxy. The conversion is carried out by coupling the acid as described in Scheme 1 with a morpholine or an alkanol in the presence of carbodiimide. Product 185.2 followed by deprotection to give the free amine 185.3, for example as described in Scheme 3. The amine 185.3 is then coupled as described in Scheme 1 with the amino acid 174.6 to give the amide 185.4.The BOC group is then removed as described in Scheme 49, for obtaining amine 37.1.

Одержання диметоксифенілпропіонових естерів 21.1, які включають фосфонатні групи.Preparation of dimethoxyphenylpropionic esters 21.1, which include phosphonate groups.

Схема 186 пояснює одержання похідних диметоксифенілпропіонової кислоти 21.1, які застосовують при одержанні фосфонатних естерів 6. У цій процедурі похідну диметоксибензилового спирту 186.1, у якій замісник А є групою зв'язок-Р(ФОХОВ/)2, або групою-прекурсором, одержання якого описано на Схемах 165- 168, перетворюють на відповідний альдегід 186.2. Окиснення здійснюють, як описано на Схемі 175.Scheme 186 explains the preparation of derivatives of dimethoxyphenylpropionic acid 21.1, which are used in the preparation of phosphonate esters 6. In this procedure, the derivative of dimethoxybenzyl alcohol 186.1, in which the substituent A is a bond group-P(FOHOV/)2, or a precursor group, the preparation of which is described in Schemes 165-168, are converted to the corresponding aldehyde 186.2. Oxidation is carried out as described in Scheme 175.

Альдегід потім піддають реакції Віттіга з метилтрифенілфосфоранілідентіоацетатом 138.2, як описано наThe aldehyde is then subjected to the Wittig reaction with methyltriphenylphosphoranylidenthioacetate 138.2 as described in

Схемі 138, для утворення похідної коричного естеру 186.3. Подвійний зв'язок після цього відновлюють, як описано на Схемі 138, для одержання фенілпропіонового естеру 21.1. В альтернативному варіанті похідну диметоксибензилброміду 186.4, одержання якого описано на Схемі 169, піддають реакції, як описано наScheme 138, for the formation of the cinnamic ester derivative 186.3. The double bond is then restored as described in Scheme 138 to give the phenylpropionic ester 21.1. Alternatively, the dimethoxybenzyl bromide derivative 186.4, the preparation of which is described in Scheme 169, is reacted as described in

Схемі 138, з диметилмалонатом 186.5 для одержання на виході похідної малонового естеру 186.6, яку після цього перетворюють, як описано на Схемі 138, на естер 21.1.Scheme 138, with dimethyl malonate 186.5 to give the malonic ester derivative 186.6, which is then converted, as described in Scheme 138, to ester 21.1.

Одержання фосфонат-вмісних бензилиодидів 58.1 та бензилкарбаматів 125.3.Preparation of phosphonate-containing benzyl iodides 58.1 and benzyl carbamates 125.3.

Схеми 187-191 пояснюють способи одержання похідних бензилиодиду 58.1, які застосовують у синтезі фосфонатних естерів 14, та бензилкарбаматів 125.3, які застосовують при одержанні фосфонатних естерів 22.Schemes 187-191 explain the methods of obtaining benzyl iodide derivatives 58.1, which are used in the synthesis of phosphonate esters 14, and benzyl carbamates 125.3, which are used in the preparation of phosphonate esters 22.

Схема 187 пояснює одержання бензальдегідфосфонатів 187.3, у яких фосфонатна група є приєднаною за допомогою включення до алкіленового ланцюга атома азоту. У цій процедурі бензолдіальдегід 187.1 піддають реакції з одним молярним еквівалентом діалкіламіноалкілфосфонату 187.2 в умовах відновного амінування, як описано вище на Схемі 135, для одержання на виході фосфонатного продукту 187.3.Scheme 187 explains the preparation of benzaldehyde phosphonates 187.3, in which the phosphonate group is attached by incorporating a nitrogen atom into the alkylene chain. In this procedure, benzenedialdehyde 187.1 is reacted with one molar equivalent of dialkylaminoalkylphosphonate 187.2 under reductive amination conditions as described above in Scheme 135 to yield the phosphonate product 187.3.

Наприклад, бензол-1,3-діальдегід 187.4 піддають реакції з діалкіламінопропілфосфонатом 187.5 (Асгоз) та триацетоксиборогідридом натрію для одержання продукту 187.6.For example, benzene-1,3-dialdehyde 187.4 is reacted with dialkylaminopropylphosphonate 187.5 (Asgose) and sodium triacetoxyborohydride to give product 187.6.

Застосовуючи вищезгадані процедури, але з використанням замість бензол-1,3-дикарбоксальдегіду 187.4 інших бензолдіальдегідів 187.1 та/або інших фосфонатів 187.2, одержують відповідні продукти 187.3.Applying the above procedures, but using instead of benzene-1,3-dicarboxaldehyde 187.4 other benzenedialdehydes 187.1 and/or other phosphonates 187.2, the corresponding products 187.3 are obtained.

Схема 188 пояснює одержання бензальдегідфосфонатів, або безпосередньо приєднаних до бензольного кільця, або приєднаних за допомогою насиченого або ненасиченого вуглецевого ланцюга. У цій процедурі бромобензальдегід 188.1 з'єднують, в умовах паладієвого каталізу, як описано на Схемі 150,Scheme 188 explains the preparation of benzaldehyde phosphonates either directly attached to the benzene ring or attached via a saturated or unsaturated carbon chain. In this procedure, bromobenzaldehyde 188.1 is coupled, under palladium-catalyzed conditions, as described in Scheme 150,

з діалкілалкенілфосфонатом 188.2 для одержання алкенілфосфонату 188.3. Необов'язково продукт відновлюють, як описано на Схемі 150, для одержання насиченого фосфонатного естеру 188.4. В альтернативному варіанті бромобензальдегід з'єднують, як описано на Схемі 144, з діалкілфосфітом 188.5 для одержання формілфенілфосфонату 188.6. Наприклад, як показано у Прикладі 1, З-бромобензальдегід 188.7 з'єднують з діалкіллропенілфосфонатом 188.8 (Айдгісі) для одержання пропенілового продукту 188.9.with dialkylalkenylphosphonate 188.2 to obtain alkenylphosphonate 188.3. Optionally, the product is reduced as described in Scheme 150 to give the saturated phosphonate ester 188.4. Alternatively, bromobenzaldehyde is combined as described in Scheme 144 with dialkyl phosphite 188.5 to give formylphenylphosphonate 188.6. For example, as shown in Example 1, 3-bromobenzaldehyde 188.7 is combined with dialkylropenylphosphonate 188.8 (Aidgisi) to give the propenyl product 188.9.

Необов'язково продукт відновлюють, як описано на Схемі 150, для одержання на виході пропілфосфонату 188.10. Застосовуючи вищезгадані процедури, але з використанням замість 3-бромобензальдегіду 188.7 інших бромобензальдегідів 188.1 та/або інших алкенілфосфонатів 188.2, одержують відповідні продукти 188.3 та 188.4.Optionally, the product is reduced as described in Scheme 150 to yield propyl phosphonate 188.10. Applying the above procedures, but using instead of 3-bromobenzaldehyde 188.7 other bromobenzaldehydes 188.1 and/or other alkenylphosphonates 188.2, the corresponding products 188.3 and 188.4 are obtained.

В альтернативному варіанті, як показано у Прикладі 2, 4-бромобензальдегід 188.11 з'єднують, як описано на Схемі 144, з діалкілфосфітом 188.5 для одержання 4-формілфенілфосфонатного продукту 188.12.Alternatively, as shown in Example 2, 4-bromobenzaldehyde 188.11 is coupled as described in Scheme 144 with dialkyl phosphite 188.5 to give the 4-formylphenylphosphonate product 188.12.

Застосовуючи вищезгадані процедури, але з використанням замість 4-бромобензальдегіду 188.11 інших бромобензальдегідів 188.1, одержують відповідні продукти 188.6.Applying the above procedures, but using other bromobenzaldehydes 188.1 instead of 4-bromobenzaldehyde 188.11, the corresponding products 188.6 are obtained.

Схема 189 пояснює одержання формілфенілфосфонатів, у яких фосфонатний компонент є приєднаним за допомогою алкіленових ланцюгів, які включають два гетероатоми О, 5 або М. У цій процедурі формілфенокси, фенілтіо або феніламіноалканол, алкантіол або алкіламін 189.1 піддають реакції з еквімолярною кількістю діалкіллалоалюшфосфонату 189.2 для одержання фенокси-, фенілтіо- або феніламінофосфонатного продукту 189.3. Реакцію алкілування здійснюють у полярному органічному розчиннику, такому як диметилформамід або ацетонітрил, у присутності основи. Основа, яку застосовують, залежить від характеристик нуклеофільного реагента 189.1. У випадках, коли У є О, застосовують сильну основу, таку як гідрид натрію або гексаметилдисилазид літію. У випадках, коли У є 5 або М, застосовують таку основу, як карбонат цезію або диметиламінопіридин.Scheme 189 explains the preparation of formylphenylphosphonates in which the phosphonate component is attached via alkylene chains that include two O, 5, or M heteroatoms. In this procedure, formylphenoxy, phenylthio or phenylaminoalkanol, alkanethiol, or alkylamine 189.1 is reacted with an equimolar amount of dialkylalloyphosphonate 189.2 to give phenoxy -, phenylthio- or phenylaminophosphonate product 189.3. The alkylation reaction is carried out in a polar organic solvent, such as dimethylformamide or acetonitrile, in the presence of a base. The base used depends on the characteristics of the nucleophilic reagent 189.1. In cases where U is O, a strong base such as sodium hydride or lithium hexamethyldisilazide is used. In cases where U is 5 or M, a base such as cesium carbonate or dimethylaminopyridine is used.

Наприклад, 2-(4-формілфенілтіо)етанол 189.4, одержаний, як описано у Масготоїесціез, 1991, 24, 1710, піддають реакції в ацетонітрил і при 60"С з одним молярним еквівалентом діалкілиодометилфосфонату 189.5, (І апсазіег) для одержання етерного продукту 189.6.For example, 2-(4-formylphenylthio)ethanol 189.4, obtained as described in Masgotoieschiez, 1991, 24, 1710, is reacted in acetonitrile and at 60"C with one molar equivalent of dialkyliodomethylphosphonate 189.5, (I apsazieg) to obtain the ether product 189.6 .

Застосовуючи вищезгадані процедури, але з використанням замість карбінолу 189.4 інших карбінолів, тіолів або амінів 189.1 та/або інших галоалкілфосфонатів 189.2, одержують відповідні продукти 189.3.Applying the above procedures, but using instead of carbinol 189.4 other carbinols, thiols or amines 189.1 and/or other haloalkylphosphonates 189.2, the corresponding products 189.3 are obtained.

Схема 190 пояснює одержання формілфенілфосфонатів, у яких фосфонатна група є зв'язаною з бензольним кільцем за допомогою ароматичного або гетероароматичного кільця. У цій процедурі формілбензолборну кислоту 190.1 з'єднують, у присутності паладієвого каталізатора, з одним молярним еквівалентом дибромоарену 190.2, у якому група Аг є ароматичною або гетероароматичною групою.Scheme 190 explains the preparation of formylphenylphosphonates in which the phosphonate group is linked to the benzene ring via an aromatic or heteroaromatic ring. In this procedure, formylbenzeneboronic acid 190.1 is combined, in the presence of a palladium catalyst, with one molar equivalent of dibromoarene 190.2, in which the Ag group is an aromatic or heteroaromatic group.

З'єднання арилборонатів з арилбромідами для одержання діарильних сполук (описано у РаїЇІадійтThe connection of aryl boronates with aryl bromides to obtain diaryl compounds (described in

АВеадепіє апа Саїйаувів, Бу 9. Теці, УМієу 1995, р.218)|Ї. Компоненти піддають реакції у полярному розчиннику, такому як диметилформамід, у присутності паладієвого(0) каталізатора та бікарбонату натрію.AVeadepiye apa Saiyauviv, Bu 9. Tetsi, UMieu 1995, p. 218)|Y. The components are reacted in a polar solvent such as dimethylformamide in the presence of a palladium(0) catalyst and sodium bicarbonate.

Продукт 190.3 після цього з'єднують, як описано вище (Схема 144), з діалкілфосфітом 190.4 для одержання фосфонату 190.5.Product 190.3 is then combined as described above (Scheme 144) with dialkyl phosphite 190.4 to give phosphonate 190.5.

Наприклад, 4-формілбензолборну кислоту 190.6 з'єднують з 2,5-дибромотіофеном 190.7 для одержання на виході фенілтіофенового продукту 190.8. Цю сполуку після цього з'єднують з діалкілфосфітом 190.4 для одержання тієнілфосфонату 190.9.For example, 4-formylbenzeneboronic acid 190.6 is combined with 2,5-dibromothiophene 190.7 to yield the phenylthiophene product 190.8. This compound is then combined with dialkyl phosphite 190.4 to give thienyl phosphonate 190.9.

Застосовуючи вищезгадані процедури, але з використанням замість дибромотіофену 190.7 інших дибромоаренів 190.2 та/або інших формілфенілборонатів 190.1, одержують відповідні продукти 190.5.Applying the aforementioned procedures, but using instead of dibromothiophene 190.7 other dibromoarenes 190.2 and/or other formylphenylboronates 190.1, the corresponding products 190.5 are obtained.

Схема 191 пояснює одержання бензилкарбаматів 125.3 та бензилиодидів 58.1, які застосовують, відповідно, при одержанні фосфонатних естерів 22 та 4. У цій процедурі заміщені бензальдегіди 191.1, одержані, як показано на Схемах 187-190, перетворюють на відповідні бензилові спирти 191.2.Scheme 191 explains the preparation of benzylcarbamates 125.3 and benzyliodides 58.1, which are used, respectively, in the preparation of phosphonate esters 22 and 4. In this procedure, substituted benzaldehydes 191.1, obtained as shown in Schemes 187-190, are converted to the corresponding benzyl alcohols 191.2.

Відновлення альдегідів для одержання спиртів описано у (публікації Сотргепепвзіме ОгдапісThe reduction of aldehydes to obtain alcohols is described in (the publication of Sotrgepepvzime Ogdapis

Тгапвіоптайопе5, ру А.С. Гагоск, МСН, 1989, р.5271). Перетворення здійснюють шляхом застосування відновних агентів, таких як борогідрид натрію, трис-(трет-бутокси)алюмогідрид літію, діїзобутил- алюмогідрид та інші. Одержаний в результаті бензиловий спирт після цього піддають реакції з аміноестером 1913 для одержання карбамату 191.4. Реакцію здійснюють в умовах, описаних нижче, Схема 198. Наприклад, бензиловий спирт піддають реакції з карбонілдиімідазолом для одержання проміжного бензилоксикарбонілімідазолу, і проміжну сполуку піддають реакції з аміноестером 191.3 для одержання карбамату 191.4. Метиловий естер після цього гідролізують, як описано на Схемі 3, для одержання на виході карбонової кислоти 125.3. В альтернативному варіанті бензиловий спирт 191.2 перетворюють, застосовуючи процедури за Схемою 169, на йодид 58.1.Tgapvioptaiope5, ru A.S. Gagosk, MSN, 1989, p. 5271). The conversion is carried out by using reducing agents, such as sodium borohydride, tris-(tert-butoxy) lithium aluminum hydride, diisobutyl aluminum hydride and others. The resulting benzyl alcohol is then reacted with aminoester 1913 to obtain carbamate 191.4. The reaction is carried out under the conditions described below, Scheme 198. For example, benzyl alcohol is reacted with carbonyldiimidazole to give the intermediate benzyloxycarbonylimidazole, and the intermediate is reacted with aminoester 191.3 to give carbamate 191.4. The methyl ester is then hydrolyzed as described in Scheme 3 to yield the carboxylic acid 125.3. Alternatively, benzyl alcohol 191.2 is converted to iodide 58.1 using the procedures of Scheme 169.

ЄСткх 181 Я раса :EStkh 181 I am a race:

Ше динь щи Зевхеу ше Фр вико учню :She din schi Zevheu sche Fr called the student:

У лже я ще ія !I'm still in a lie!

КА ин й ин Шо т : я я ооваі 000 ую ! г на? тез зва у и вав ЯKA yin yin Sho t: I I oovai 000 uyu! g on? tez zva y vav Ya

Хей ря і Я шк Є ін'юмаоюняHey rya and I shk I'm in'yumaoyunya

Кс о о НН шт зах я ах ї їх в ин: ШИ жоог ин веюсунвою ! ер А: на ро ле и поко С сюРИщеВХ МРОБУОКСМДМХ ТЯРОКРХМСНХ своюеюхвиХ : то: їз таза ГУ ЯKs o o NN sht zah i ah yi ih in in in: ШЙ жог ін veyusunvo ! er A: on the role and until S syryshcheVh MROBUOKSMDMH TYAROKRHMSNH sovieyuuhvyH : to: iz taza GU I

Єврякахяй ЯYevryakahaiy Ya

Шо шк шах ШО вовче веюсуеннвою вими нн! ер ря беSho shk shah SHO ovche veyusuennvou vimy nn! er rya be

Зеров бе Зевс овова дно ївала зваля звале тв ЗА ен ВО А ЧНННИИ Її я ЯZerov be Zeus ovova bottom ate zvala zvale tv ZA en VO A CHNNNII Her I I

ЧО Он тваля Маса Шк ДлРИКОВИ : те: ни юю !CHO On tvalya Masa Shk DlRYKOVY : te: ni yuyu !

Пуеклядї : носить Вих, ак ман ші ВлОС АНЮ век ую ЯPueklyady: wears Vyh, ak man shi VlOS ANYU vek uyu Ya

Зах ян Мк Та бу. 1 нн п пд с КО ння і ! 2-3Zah yan Mk Ta bu. 1 nn p pd s KO nia and ! 2-3

З їм земаовносно. Б никенеоюнье БОМIt's up to them. B nikeneoyunye BOM

ЕС Тяга вола пе звеES The traction of the ox before the zve

ВА, ре нон ! носу Гой: шою ру чу г уркови зай :Wow, re non! nosu Goi: shoyu ru chu h urkovy zay :

ЗОРЮ ПОКФРЮКОС» : ще 832 :ZORYU POKFRUKOS" : 832 more :

ВЗрняхез 3 Я кою. КМо Весоо. «МНВК; як КНає яю уже ї Є ен ни й КоVZrnyahez 3 I'm koy. KMO Vesoo. "IMVK; as KNaye yayu already i Ye en ni and Ko

Іф. му сш в. ре я зу на о - ди -к ФенРЮДОв. ОбНАЮКОВ тва 18225 зв тазаIf mu shsh v. re i zu na o - dy -k FenRYUDov. Obnayukov tva 18225 zv taza

Сзама КЗSzama KZ

Стій я оно КРЮКОВ иStand I ono KRYUKOV and

Мк ж ММ. са Бобко КНВОЮ дннвх Вк «ННаОЄ 185 Те око рн ваше Мен Шк чан. -- то. норну НосМ; ї- й й І їх тва оз ВИ МЧО ЦСМ, -К 7 ! че ув КОНДосн»Mk is MM. sa Bobko KNVOYU dnnvh Vk "NNaOE 185 That eye rn your Men Shk chan. -- then. Nornu NosM; и- и и и их тва оз YOU MCHO TSSM, -K 7 ! che uv KONDosn"

Приклад тах осо уча вюовунниов косо. рннвоо по ке РЕКС У КСКОВ и мч ж а ню й ся зх їз Я дрон сна декаРХО оман ЧА смьжяй зе СМР ММК ча? чо вовчок ТКОХРІесниконеAn example of takh oso ucha vyuovunnyov koso. rnnvoo po ke REX U KSKOV i mch z a nyu y sia zhiz Ya dron sna dekaRHO oman CHA smjyai ze SMR MMK cha? what wolf TKOHRIesnikone

Схема 184 ос МН ша й ша ший по умнною л. НЕЮКОВ тк джScheme of 184 axes of MN sha and sha sh on smart l. NEYUKOV tk j

Тер-- у -- ве що осо (сеанрВ зва їв тал тазTer-- y -- ve ch oso (seanrV zva yiv tal taz

Прноюх поохунн во. й вис У МНВЮ Ме й з екв» се - КІ чи ев і Щ зе їх Вк РІЗКО РОКОКО» їве тва за вдоPrnoykh poohunn vo. y vys U MNVYU Me y z ekv" se - KI chi ev and Sh ze ih Vk RIZKO ROCOCO" yive tva for vdo

Єхона 185 . З 3 ; З втJehona 185. From 3; From Tue

Зорю вику хх ре жоснк у уФоюн яр ов ва в Шан ди С стZoryu vyku xx re zhosnk in uFoyun yar ov va in Shan di S century

ИЖА раси оова воIZHA race oova vo

Ка За2 хе НАKa Za2 he NA

З в «тету "км, й з кусх їв вас; бю Як КК інае гав ПДК тиною ПХ нн «и а т дно З Ещ но Щі з зав їжа зо СОС: дося г зно Я рве ше Мосма БК. о ма вс щ7 КІ ою ке босую ЕОСНая чеж зво ЖКFrom in "tetu "km, and from kuskh ate you; byu How KK inae hav PDK tyina PH nn "y et dno Z Esch no Shchi z zav food from SOS: so far g zno I rve she Mosma BK. o ma all sh7 KI oyu ke bosuyu EOSNaya chezh zvo ZhK

Схема 187Scheme 187

Злі шк . ок ЕНН ЮКОВІ її и детEvil Shk. ok ANN YUKOVI her and det

Си наснаюють гThey seduce Mr

З їн: у сно сно ол тяZ yin: u sno sno ol tia

Жриксяв. сно денні» - ок їх Ї шою г хх - НОВОГО РОМОВ» і я тв в сно ни тата 1875Zhriksyav day dreams" - ok ih Yi shoyu g xx - NEW ROMOV" and I tv v sno ni dad 1875

Сена 8Hay 8

Се шення и щоThings and what

Ка сниснснарюють Ї, ррснанаюкакть хи яеетювю вс ін бе фр дєнеювьвкюювть ско вл г. ма : тахKa snissnaryuyut Her, rrsnanayukakt hi hereetyuvyu all in be fr denieyuvkyyuyuvut skovl g. ma : tah

ІНРОХОН тод х ї Зеюкоть с Її щINROKHON tod h i Zeyukot s Her sh

НоBut

КУKU

Нрякахд Ї т «МНЕ НОНАОНСВ т о ОВ М пн «с: я Шрек і я А рух де бе о їх зл че сюNryakahd Yi t "MNE NONAONSV t o OV M pn "s: I Shrek and I A ruh de be about their evil

ІаIa

Нряклод 7 ве вюКОВЗеNryaklod 7 ve VyuKOVze

Х НОВ АX NOV A

Є де (А зе зва - зва заклаThere is a place (A ze zva - zva zva kla

ЯхемаYahema

Свій усно КОНДРОHis orally CONDRO

Я неквоуеюютсь КІ од і зах ВК ща о хх оу ви яв замI nekvoueyuts KI od and zah VC shcha o xx ou vy yav zam

ЖрокязаPriestess

У А нон що до ес ія 2! че їх 184 тежIn A non what to es ia 2! there are 184 of them too

Єкема 193Yekema 193

СвтSt

Варни кВ етан, р ДиваVarna kV ethane, Diva district

Сі те» що коввь Я сна їв) она тод наз замSi te" that kovv I slept) she tod naz zam

Крнехах во р ще шеKrnehakh vo r even more

Док дв. сво 5. щеDok dv. his 5. still

Ява ЕЕ мя са бо дна зав «ва лаJava EE mya sa bo dna zav "va la

Скеме 1) от й? в до щейSkeme 1) here and? in

Со Де ексенм К я ж ин зма 1312 на ма ' щаSo De exenm K I z in zma 1312 na ma ' mashka

Одержання фосфонат-заміщених декагідрохінолінів 17.1.Preparation of phosphonate-substituted decahydroquinolines 17.1.

Схеми 192-97 пояснюють одержання похідних декагідроізохіноліну 17.1, у яких замісник А є або групою зв'язок-Р(ФОХОВ')»2, або прекурсором, таким як (ОНІ, (НІ, Ву.Schemes 192-97 explain the preparation of decahydroisoquinoline derivatives 17.1, in which the substituent A is either a bonding group-P(FOHOV')"2 or a precursor such as (ONI, (NI, Wu.

Сполуки застосовують при одержанні проміжних фосфонатних естерів 5,12 та 21.The compounds are used in the preparation of intermediate phosphonate esters 5, 12 and 21.

Схема 192 пояснює способи синтезу проміжних сполук для одержання декагідрохінолінів з фосфонатними компонентами у б-позиції. Показано два способи одержання бензеноїдної проміжної сполуки 192.4.Scheme 192 explains methods for the synthesis of intermediate compounds for the preparation of decahydroquinolines with phosphonate components in the b-position. Two methods of obtaining benzenoid intermediate compound 192.4 are shown.

Згідно з першим шляхом, 2-гідрокси-б-метилфенілаланін 192.1, одержання якого (описано у 9. Мед.According to the first way, 2-hydroxy-b-methylphenylalanine 192.1, the preparation of which (described in 9. Med.

Спет., 1969, 12, 1028), перетворюють на захищену похідну 192.2. Наприклад, карбонову кислоту спочатку перетворюють на бензиловий естер і продукт піддають реакції з оцтовим ангідридом у присутності органічної основи, такої, як, наприклад, піридин, для одержання продукту 192.2, у якому А є бензилом. Цю сполуку піддають реакції з бромуючим агентом, наприклад, М-бромосукцинімідом, для здійснення бензилового бромування та одержання продукту 192.3. Реакцію здійснюють в апротонному розчиннику, такому, як, наприклад, етилацетат або чотирихлористий вуглець, при дефлегмації. Бромовану сполуку 192.3 після цього обробляють кислотою, наприклад, розведеною хлористоводневою кислотою, для здійснення гідролізу та циклізації для одержання тетрагідроізохіноліну 192.4, у якому В є бензилом.Spet., 1969, 12, 1028), are converted into the protected derivative 192.2. For example, the carboxylic acid is first converted to the benzyl ester and the product is reacted with acetic anhydride in the presence of an organic base such as pyridine to give product 192.2 in which A is benzyl. This compound is reacted with a brominating agent, for example, M-bromosuccinimide, to carry out benzyl bromination and obtain product 192.3. The reaction is carried out in an aprotic solvent, such as, for example, ethyl acetate or carbon tetrachloride, under reflux. The brominated compound 192.3 is then treated with an acid, such as dilute hydrochloric acid, to effect hydrolysis and cyclization to give the tetrahydroisoquinoline 192.4 in which B is benzyl.

В альтернативному варіанті тетрагідроіїзохінолін 192.4 одержують із 2-гідроксифенілаланіну 192.5, одержання якого (описано у Сап. у). Віосп., 1971, 49, 877|. Цю сполуку піддають реакції Пікте-Шпенглера, наприклад, як (описано у Спет. Неу., 1995, 95, 1797).In an alternative version, tetrahydroisoquinoline 192.4 is obtained from 2-hydroxyphenylalanine 192.5, the preparation of which is described in Sap. Viosp., 1971, 49, 877|. This compound is subjected to the Pictet-Spengler reaction, for example, as (described in Spet. Neu., 1995, 95, 1797).

Як правило, субстрат 192.5 піддають реакції з водним формальдегідом або еквівалентом, таким як параформальдегід або диметоксиметан, у присутності хлористоводневої кислоти, наприклад, як (описано уTypically, substrate 192.5 is reacted with aqueous formaldehyde or an equivalent such as paraformaldehyde or dimethoxymethane in the presence of hydrochloric acid, for example as (described in

У. Мей. Спет., 1986, 29, 784), для одержання продукту тетрагідроізохіноліну 192.4, у якому ВА є Н.U. May. Spet., 1986, 29, 784), to obtain the tetrahydroisoquinoline product 192.4, in which BA is H.

Каталітична гідрогенізація останньої сполуки з застосуванням, наприклад, платинового каталізатора, як описано у 3. Ат. Спет. бос, 69, 1250, 1947), або з застосуванням родію на глиноземі як каталізатора, як описано у 9). Мед. Спет., 1995, 38, 4446), після цього забезпечує гідрокси-заміщений декагідроізохінолін 192.6. Відновлення також здійснюють електрохімічним шляхом, як (описано у Тгтапз БАЕ5Т 1984,19,189).Catalytic hydrogenation of the last compound using, for example, a platinum catalyst, as described in 3. At. Spent boss, 69, 1250, 1947), or using rhodium on alumina as a catalyst, as described in 9). Honey. Spet., 1995, 38, 4446), then provides hydroxy-substituted decahydroisoquinoline 192.6. Recovery is also carried out electrochemically, as (described in Tgtapz BAE5T 1984,19,189).

Наприклад, тетрагідроізохінолін 192.4 піддають гідрогенізації у спиртовому розчиннику у присутності розведеної мінеральної кислоти, такої як хлористоводнева кислота, та 595 родію на глиноземі як каталізаторі. Тиск гідрогенізації становить приблизно 750 рзві, і реакцію здійснюють при приблизно 507С для одержання декагідроізохіноліну 192.6.For example, tetrahydroisoquinoline 192.4 is hydrogenated in an alcoholic solvent in the presence of a dilute mineral acid such as hydrochloric acid and 595 rhodium on alumina as a catalyst. The hydrogenation pressure is about 750 bar and the reaction is carried out at about 507C to give decahydroisoquinoline 192.6.

Захист карбоксильних та МН-груп, присутніх у 192.6, наприклад, шляхом перетворення карбонової кислоти на трихлороетиловий естер, як (описано у публікації Ргоїесіїме Сгоирз іп Огдапіс Зупіпевзів, бу Т.М.Protection of carboxyl and MH groups present in 192.6, for example, by converting carboxylic acid to trichloroethyl ester, as (described in the publication of Rgoiesiime Sgoyrz ip Ogdapis Zupipevziv, bu T.M.

Стеєпе апа Р.С.М. МУУціїв, УМієу, 1991, р.240), та перетворення МН на М-ср2-групу, як описано вище, з наступним окисненням із застосуванням, наприклад, хлорохромату піридинію та інших подібних сполук, як описано у Неадепів їог Огдапіс бупіпезіз, Бу І.Г. Рієзег апа М. Рієзег, Моїште 6, р.498), забезпечує захищений кетон 192.9, у якому А є трихлороетилом, і В! є ср. Відновлення кетону, наприклад, шляхом застосування борогідриду натрію, як (описано у 3). Ат. Спет. бос, 88, 2811, 1966), або літію три-третинного бутоксіалюмогідриду, як (описано у у. Ат. Спет. бос, 80, 5372, 1958), після цього забезпечує спирт 192.10.Steepe apa R.S.M. MUUtsiiv, UMieu, 1991, p. 240), and the conversion of MH to the M-sr2-group, as described above, followed by oxidation using, for example, pyridinium chlorochromate and other similar compounds, as described in Neadepiv and Ogdapis bupipeziz, Bu I .G. Riezeg apa M. Riezeg, Moishte 6, p.498), provides the protected ketone 192.9, in which A is trichloroethyl, and B! is Wed. Reduction of the ketone, for example, by using sodium borohydride as (described in 3). At. Spent bos, 88, 2811, 1966), or lithium tri-tertiary butoxyaluminum hydride, as (described in u. At. Spet. bos, 80, 5372, 1958), after which provides alcohol 192.10.

Наприклад, кетону відновлюють шляхом обробки борогідридом натрію у спиртовому розчиннику, такому як ізопропанол, при навколишній температурі для одержання спирту 192.10. Спирт 192.6 перетворюють на тіол 192.13 та амін 192.14 за допомогою реакцій заміщення з відповідними нуклеофільними реагентами, з інверсією стереохімії. Наприклад, спирт 192.6 перетворюють на активований естер, такий як трифторометансульфонілокси-естер або метансульфонатний естер 192.7, шляхом обробки метансульфонілхлоридом та основою. Мезилат 192.7 після цього обробляють сірчаним нуклеофільним реагентом, наприклад, тіоацетатом калію, як |описано у Теї. Іей., 1992, 4099), або тіофосфатом натрію, як (описано у Асіа Спет. бсапа., 1960, 1980), для здійснення заміщення мезилату, з наступним гідролізом слабкою основою, наприклад, шляхом обробки водним розчином аміаку, для одержання тіолу 192.13.For example, a ketone is reduced by treatment with sodium borohydride in an alcoholic solvent such as isopropanol at ambient temperature to give alcohol 192.10. Alcohol 192.6 is converted to thiol 192.13 and amine 192.14 by substitution reactions with appropriate nucleophilic reagents, with inversion of stereochemistry. For example, alcohol 192.6 is converted to an activated ester such as trifluoromethanesulfonyloxy ester or methanesulfonate ester 192.7 by treatment with methanesulfonyl chloride and base. The mesylate 192.7 is then treated with a sulfur nucleophilic reagent such as potassium thioacetate as described in Thea. Ie., 1992, 4099), or sodium thiophosphate, as (described in Asia Spec. bsapa., 1960, 1980), to carry out mesylate substitution, followed by hydrolysis with a weak base, for example, by treatment with an aqueous ammonia solution, to obtain thiol 192.13 .

Наприклад, мезилат 192.7 піддають реакції з одним молярним еквівалентом тіоацетату натрію у полярному апротонному розчиннику, такому, як, наприклад, диметилформамід, при навколишній температурі, для одержання тіоацетату 192.12, у якому А є СОСН». Продукт потім обробляють слабкою основою, такою, як, наприклад, водний розчин аміаку, у присутності органічного співрозчинника, такого як етанол, при навколишній температурі для одержання тіолу 192.13.For example, mesylate 192.7 is reacted with one molar equivalent of sodium thioacetate in a polar aprotic solvent such as, for example, dimethylformamide at ambient temperature to give thioacetate 192.12, wherein A is COCH.' The product is then treated with a weak base such as aqueous ammonia in the presence of an organic cosolvent such as ethanol at ambient temperature to afford thiol 192.13.

Мезилат 192.7 обробляють азотним нуклеофільним реагентом, наприклад, фталімідом натрію або біс(триметилсиліл)амідом натрію, як описано у (публікації Сотргепепвіме Огдапіс Тгапеіоптайопвь, Бу В.С.Mesylate 192.7 is treated with a nitrogen nucleophilic reagent, for example, sodium phthalimide or sodium bis(trimethylsilyl)amide, as described in (publication Sotrgepepvime Ogdapis Tgapeioptaiopvy, Bu V.S.

І агосК, р.399)| з наступною депротекцією, як описано вище, для одержання аміну 192.14.I agosK, p. 399)| followed by deprotection as described above to give amine 192.14.

Наприклад, мезилат 192.7 піддають реакції, як |описано у Апдемж/. Спет. Іпі. Еа., 7, 919, 1968), з одним молярним еквівалентом фталіміду калію у диполярному апротонному розчиннику, такому, як, наприклад, диметилформамід, при навколишній температурі, для одержання продукту заміщення 192.8, у якому МВВ? є фталімідо. Видалення фталімідо-групи, наприклад, шляхом обробки спиртовим розчином гідразину при навколишній температурі, як (описано у У. Огд. Спет., 38, 3034,1973), після цього дає на виході амін 192.14. Застосування процедур, описаних вище для перетворення р-карбінолу 192.6 на а-тіол 192.13 та с- амін 192.14, також може бути прийнятним для с-карбінолу 192.10 з метою одержання р-тіолу та р-аміну 192.11.For example, mesylate 192.7 is subjected to the reaction as |described in Apdemzh/. Spent Yippee Ea., 7, 919, 1968), with one molar equivalent of potassium phthalimide in a dipolar aprotic solvent, such as, for example, dimethylformamide, at ambient temperature, to give substitution product 192.8, in which MVV? is phthalimido. Removal of the phthalimido group, for example, by treatment with an alcoholic solution of hydrazine at ambient temperature, as (described in U. Ogd. Spet., 38, 3034, 1973), then yields the amine 192.14. Application of the procedures described above for the conversion of p-carbinol 192.6 to α-thiol 192.13 and c-amine 192.14 may also be applicable to c-carbinol 192.10 to provide p-thiol and p-amine 192.11.

Схема 193 пояснює одержання сполук, у яких фосфонатний компонент є приєднаним до декагідроіїзохіноліну за допомогою гетероатома та вуглецевого ланцюга. У цій процедурі, спирт, тіол або амін 193.1 піддають реакції з бромоалкілфосфонатом 193.2 в умовах, описаних вище для одержання фосфонату 155.4 (Схема 155), для одержання продукту заміщення 193.3. Видалення етерної групи, з наступним перетворенням кислоти на В"МН-амід та М-депротекцією, як описано нижче (Схема 197), після цього дає на виході амін 193.4.Scheme 193 explains the preparation of compounds in which the phosphonate component is attached to a decahydroisoquinoline via a heteroatom and a carbon chain. In this procedure, the alcohol, thiol, or amine 193.1 is reacted with the bromoalkylphosphonate 193.2 under the conditions described above for the phosphonate 155.4 (Scheme 155), to give the substitution product 193.3. Removal of the ether group, followed by conversion of the acid to the B"MH-amide and M-deprotection as described below (Scheme 197), then afforded the amine 193.4.

Наприклад, тіол 193.5, у якій карбоновокислотна група є захищеною як трихлороетиловий естер, як (описано у публікації Ргоїесіїме Стоирв іп Огдапіс Зупіпевзів, бу Т.М. Сїгеєпе апа Р.С.М. УУцїв, УМієу, 1991, р.240), і амін є захищеним як ср2-група, піддають реакції з діалкіл 3-бромопропілфосфонатом, 193.6, одержання якого (описано у 3). Ат. Спет. бос, 2000, 122, 1554), для одержання продукту заміщення 193.7.For example, thiol 193.5, in which the carboxylic acid group is protected as a trichloroethyl ester, as (described in the publication Rgoyesiime Stoyrv ip Ogdapis Zupipevziv, bu T.M. Sigeyepe apa R.S.M. Uutsiv, UMieu, 1991, p.240), and the amine is protected as a cp2-group, is reacted with dialkyl 3-bromopropylphosphonate, 193.6, which is obtained (described in 3). At. Spent boss, 2000, 122, 1554), to obtain the substitution product 193.7.

Депротекція етерної групи, з наступним перетворенням кислоти на В'МН-амід та М-депротекцією, як описано нижче (Схема 197), після цього дає на виході амін 193.8.Deprotection of the ether group, followed by conversion of the acid to the B'MH-amide and M-deprotection as described below (Scheme 197), then afforded the amine 193.8.

Застосовуючи вищезгадані процедури, але з використанням замість о-тіолу 193.5 спиртів, тіолів або амінів 192.6, 192.10, 192.11, 192.13, 192.14 с- або р-орієнтації, одержують відповідні продукти 193.4, у яких орієнтація бокового ланцюга є такою, як у О-, М- або 5-прекурсорів.Applying the above procedures, but using instead of o-thiol 193.5 alcohols, thiols, or amines 192.6, 192.10, 192.11, 192.13, 192.14 of c- or p-orientation, the corresponding products 193.4 are obtained, in which the orientation of the side chain is that of O- , M- or 5-precursors.

Жхема 92Zhema 92

Й ї ї що о щи са се сеть ее -к св івеу 18аЕ вавAnd it is that o shchi sa se set ee -k sv iveu 18aE vav

ХА АЖ і Я моли чо но хан (Й чех те й «их й СВ, о я ат 5 як Го т шеHA AJ and I pray cho no han (Y cheh te and "ih y SV, oh I at 5 as Go t she

З82ло За» ІZ82lo Za" I

Я в т т З оме аа г -- его як як те я 18213 звгл3 827 ; й ь окр свт в й и гани зле 1825I in t t Z ome aa g -- ego how how that I 18213 zvgl3 827; 1825

Де юхнсов грума бовмо ТУЯWhere Yuhnsov gruma bovmo TUYA

Си в: шиSi in: shi

І ек Шо нн цснатюю й Б Яд, зва заз В що хх МI ek Sho nn tssnatyuu and B Yad, zva zaz In what xx M

В лдезкски труця чаIn Ldezsk trutsia cha

Прима» " ВИОЇЗДРІЮЮОВ тету ІФ псдквв ше Но НИ РКО и 00 вини в,Prima" " VIOYIZDRIYUUOV tetu IF psdkvv she But we RKO and 00 wines in,

М Кк ннийM Kk nnyy

ТУ етрихпороетик За г 93. хомTechnical University of Etrichporoetics Za g 93. hom

Яхом». 7 сно ни я дич кндекжть ще доннРЮКОВ У кн йод" зма зва 3843Yahom". 7 sleeps, I'm a game, I still don't have RYUKOV in the book, "Zma zva" 3843

РЕ о плов фо броююх зекнснк труна гу ай СО Та вних те З в й вия й м вкла -е8 захаRE o plov fo broyuyuh zeknsnk truna gu ay SO Ta vnih te Z v y vya y m vkla -e8 zaha

Схема 194 пояснює одержання фосфонатів, зв'язаних з декагідроізохіноліновим компонентом, за допомогою атома азоту та вуглецевого ланцюга. Сполуки одержують за допомогою процедури відновного амінування, наприклад, як описано у (публікації Сотргепепвзіме Огдапіс Тгапетогтаїйопе, бу В.С. І агоск, р.421).Scheme 194 explains the preparation of phosphonates linked to a decahydroisoquinoline component by means of a nitrogen atom and a carbon chain. The compounds are obtained using the reductive amination procedure, for example, as described in (publication Sotrgepepvzime Ogdapis Tgapetogtaiyope, bu V.S. I agosk, p.421).

У цій процедурі аміни 192.14 або 192.11 піддають реакції з фосфонатним альдегідом 194.1 у присутності відновника для одержання алкілованого аміну 194.2. Депротекція етерної групи з наступним перетворенням кислоти на В"МН-амід та М-депротекцією, як описано нижче (Схема 197), після цього дає на виході амін 194.3.In this procedure, amines 192.14 or 192.11 are reacted with phosphonate aldehyde 194.1 in the presence of a reducing agent to give alkylated amine 194.2. Deprotection of the ether group followed by conversion of the acid to the B"MH-amide and M-deprotection as described below (Scheme 197) then affords the amine 194.3.

Наприклад, захищену аміно-сполуку 192.14 піддають реакції з діалкілформілфосфонатом 194.4, одержання якого (описано у Патенті США 3,784,5901|, у присутності ціаноборогідриду натрію та полярного органічного розчинника, такого як спиртовий розчин оцтової кислоти, як (описано у Ого. Ргер. Ргос. Іпі., 11, 201, 1979), для одержання амінофосфонату 194.5. Депротекція етерної групи з наступним перетворенням кислоти на В"МН-амід та М-депротекцією, як описано на Схемі 197, після цього дає на виході амін 194.6.For example, the protected amino compound 192.14 is reacted with the dialkylformylphosphonate 194.4, the preparation of which (described in US Patent 3,784,5901|, in the presence of sodium cyanoborohydride and a polar organic solvent such as an alcoholic solution of acetic acid, as (described in . Ipi., 11, 201, 1979), to obtain the aminophosphonate 194.5. Deprotection of the ether group followed by conversion of the acid to B"MH-amide and M-deprotection, as described in Scheme 197, then gives the amine 194.6 as an output.

Застосовуючи вищезгадані процедури, але з використанням замість с-аміну 192.14 р-ізомеру 192.11 та/або інших альдегідів 194.1, одержують відповідні продукти 194.3, у яких орієнтація бокового ланцюга є такою, як у амінного прекурсору.Applying the above procedures, but using instead of the c-amine 192.14 the p-isomer 192.11 and/or other aldehydes 194.1, the corresponding products 194.3 are obtained, in which the orientation of the side chain is the same as that of the amine precursor.

На Схемі 195 показано одержання декагідроізохінолінфосфонату, у якому фосфонатний компонент є зв'язаним за допомогою атома сірки та вуглецевого ланцюга.Scheme 195 shows the preparation of decahydroisoquinoline phosphonate, in which the phosphonate component is linked by means of a sulfur atom and a carbon chain.

У цій процедурі діалкілмеркаптоалкілфосфонат 195.2 піддають реакції з мезилатом 195.1 для здійснення заміщення мезилатної групи з інверсією стереохімії для одержання тіоетерного продукту 195.3.In this procedure, dialkylmercaptoalkylphosphonate 195.2 is reacted with mesylate 195.1 to effect substitution of the mesylate group with inversion of stereochemistry to give the thioether product 195.3.

Депротекція етерної групи з наступним перетворенням кислоти на В'МН-амід та М-депротекцією, як описано на Схемі 197, після цього дає на виході амін 195.4.Deprotection of the ether group followed by conversion of the acid to the B'MH-amide and M-deprotection as described in Scheme 197 then afforded the amine 195.4.

Наприклад, захищений мезилат 195.5 піддають реакції з еквімолярною кількістю діалкіло 2- меркаптоетилфосфонату 195.6, одержання якого (описано у Айвії. У. Спет., 43, 1123, 1990). Реакцію здійснюють у полярному органічному розчиннику, такому як етанол, у присутності основи, такої, як, наприклад, карбонат калію, при навколишній температурі, для одержання тіоетеру фосфонат 195.7.For example, the protected mesylate 195.5 is reacted with an equimolar amount of dialkyl 2-mercaptoethylphosphonate 195.6, the preparation of which (described in Ivy. U. Spet., 43, 1123, 1990). The reaction is carried out in a polar organic solvent, such as ethanol, in the presence of a base, such as, for example, potassium carbonate, at ambient temperature to give thioether phosphonate 195.7.

Депротекція етерної групи, з наступним перетворенням кислоти на В'МН-амід та М-депротекцією, як описано на Схемі 197, після цього дає на виході амін 195.8.Deprotection of the ether group, followed by conversion of the acid to the B'MH-amide and M-deprotection as described in Scheme 197, then afforded the amine 195.8.

Застосовуючи вищезгадані процедури, але з використанням замість фосфонату 195.6 інших фосфонатів 195.2, одержують відповідні продукти 195.4.Applying the above procedures, but using instead of phosphonate 195.6 other phosphonates 195.2, the corresponding products 195.4 are obtained.

Схема 196 пояснює одержання декагідроізохінолінфосфонатів 196.4, у яких фосфонатна група є зв'язаною за допомогою ароматичного або гетероароматичного кільця. Сполуки одержують за допомогою реакції заміщення між гідрокси-, тіо- або аміно-заміщеними субстратами 196.1 та бромометил-заміщеним арилфосфонатом 196.2. Реакцію здійснюють в апротонному розчиннику у присутності основи відповідної концентрації, залежно від характеристик реагента 196.1. Якщо Х є 5 або МН, то застосовують слабку органічну або неорганічну основу, таку як триетиламін або карбонат калію. Якщо Х є о, то застосовують сильну основу, таку як гідрид натрію або гексаметилдисилілазид літію. Реакція заміщення забезпечує етерні, тіоетерні або амінні сполуки 196.3. Депротекція етерної групи з наступним перетворенням кислоти на В'НМ-амід та М-депротекцією, як описано на Схемі 197, після цього дає на виході амін 196.4.Scheme 196 explains the preparation of decahydroisoquinoline phosphonates 196.4 in which the phosphonate group is linked by an aromatic or heteroaromatic ring. The compounds are obtained by a substitution reaction between hydroxy-, thio-, or amino-substituted substrates 196.1 and bromomethyl-substituted arylphosphonate 196.2. The reaction is carried out in an aprotic solvent in the presence of a base of the appropriate concentration, depending on the characteristics of reagent 196.1. If X is 5 or MH, a weak organic or inorganic base such as triethylamine or potassium carbonate is used. If X is o, then a strong base such as sodium hydride or lithium hexamethyldisilylazide is used. The substitution reaction provides ether, thioether or amine compounds 196.3. Deprotection of the ether group followed by conversion of the acid to the B'NM-amide and M-deprotection as described in Scheme 197 then afforded the amine 196.4.

Наприклад, спирт 196.5 піддають реакції при навколишній температурі з діалкіл 3- бромометилбензилфосфонатом 196.6, одержання якої описано вище, (Схема 143). Реакцію здійснюють у диполярному апротонному розчиннику, такому, як, наприклад, діоксан або диметилформамід. Розчин карбінолу обробляють одним еквівалентом сильної основи, такої, як, наприклад, гексаметилдисилілазид літію, і до одержаного в результаті суміш додають один молярний еквівалент бромометилфосфонату 196.6 для одержання продукту 196.7. Депротекція етерної групи, з наступним перетворенням кислоти на В'НІМ- амід та М-депротекцією, як описано на Схемі 197, після цього дає на виході амін 196.8. Застосовуючи вищезгадані процедури, але з використанням замість р-карбінолу 196.5 інших карбінолів, тіолів або амінів 196.1 о- або р-орієнтації, та/"або інших фосфонатів 196.2 замість фосфонату 196.6, одержують відповідні продукти 196.4, у яких орієнтація бокового ланцюга є такою самою, як у вихідного матеріалу 196.1.For example, alcohol 196.5 is reacted at ambient temperature with dialkyl 3-bromomethylbenzylphosphonate 196.6, the preparation of which is described above (Scheme 143). The reaction is carried out in a dipolar aprotic solvent, such as, for example, dioxane or dimethylformamide. The carbinol solution is treated with one equivalent of a strong base such as lithium hexamethyldisilylazide, and one molar equivalent of bromomethylphosphonate 196.6 is added to the resulting mixture to give product 196.7. Deprotection of the ether group, followed by conversion of the acid to B'NIM-amide and M-deprotection, as described in Scheme 197, then afforded amine 196.8. Applying the above procedures, but using instead of p-carbinol 196.5 other carbinols, thiols or amines 196.1 of o- or p-orientation, and /"or other phosphonates 196.2 instead of phosphonate 196.6, the corresponding products 196.4 are obtained, in which the orientation of the side chain is the same , as in source material 196.1.

Схеми 193-196 пояснюють одержання декагідроізохінолінових естерів, які включають фосфонатну групу, зв'язану з декагідроізохіноліновим ядром.Schemes 193-196 explain the preparation of decahydroisoquinoline esters that include a phosphonate group attached to the decahydroisoquinoline nucleus.

Схема 197 пояснює перетворення останньої групи сполук 197.1 (у яких група А є зв'язком-Р(ФХОВ 7)» або необов'язково захищеними замісниками-прекурсорами, таким, як, наприклад, ОН, 5Н, або МН», на відповідні ВАМН аміди 17.1.Scheme 197 explains the conversion of the last group of compounds 197.1 (in which the A group is a bond-P(PHOV 7)" or optionally protected precursor substituents, such as, for example, OH, 5H, or MH", to the corresponding VAMH amides 17.1.

Як показано на Схемі 197, естерні сполуки 197.1 піддають депротекції для утворення відповідних карбонових кислот 197.2. Способи, які застосовують для депротекції вибирають залежно від характеристик захисної групи В, характеристик М-захисної групи В: та характеристик замісника у б-позиції.As shown in Scheme 197, ester compounds 197.1 undergo deprotection to form the corresponding carboxylic acids 197.2. The methods used for deprotection are chosen depending on the characteristics of the protecting group B, the characteristics of the M-protecting group B: and the characteristics of the substituent in the b-position.

Наприклад, якщо А є трихлороетилом, то естерну групу видаляють шляхом обробки цинком в оцтовій кислоті, як (описано у у). Ат. Спет. бос, 88, 852, 1966). Перетворення карбонової кислоти 197.2 на В'МН- амід 197.4 після цього здійснюють шляхом реакції, як описано на Схемі 1, карбонової кислоти або її активованої похідної з аміном В"МН» (197.3) для одержання аміду 197.4. Депротекція МА: групи, як описано вище, після цього забезпечує вільний амін 17.1.For example, if A is trichloroethyl, the ester group is removed by treatment with zinc in acetic acid as (described in y). At. Spent boss, 88, 852, 1966). Conversion of the carboxylic acid 197.2 to the B'MH-amide 197.4 is then carried out by reacting, as described in Scheme 1, the carboxylic acid or its activated derivative with the amine B"MH" (197.3) to give the amide 197.4. Deprotection of the MA: group as described above, after which provides the free amine 17.1.

Одержання карбаматів.Production of carbamates.

Фосфонатні естери 13-20, у яких В!9 є алкокси, і фосфонатні естери 22 містять карбаматний зв'язок.Phosphonate esters 13-20, in which B!9 is alkoxy, and phosphonate esters 22 contain a carbamate bond.

Одержання карбаматів описано у |публікаціях Сотргепепзіме Огдапіс Еипсійопа! Стор Тгапеіогтаїйопв,The preparation of carbamates is described in the publications of Sotrgepepzime Ogdapis Eipsiyopa! Page Tgapeiogtaiiopv,

А.В. Каїпі2ку, єед., Регдатоп, 1995, Мої.6, р.4161ї, та Огдапіс Рипсіїопа! Стоцр Ргерагайопв, Бу 5.8. Запаїег апа МУ. Каго, Асадетіс Ргезв, 1986, р.2бОМІ.A.V. Kaipi2ku, ed., Regdatop, 1995, Moi.6, r.4161i, and Ogdapis Rypsiiopa! Stocr Rgeragayopv, Bu 5.8. Zapaieg apa MU. Kago, Asadetis Rgezv, 1986, p. 2bOMI.

Схема 198 пояснює різні способи якими синтезують карбаматний зв'язок. Як показано на Схемі 198, у загальній реакції з утворенням карбаматів карбінол 198.1 перетворюють на активовану похідну 198.2, у якій Їм є відщеплюваною групою, такою як гало, імідазоліл, бензтриазоліл та інші, як описано нижче.Scheme 198 explains the various methods by which a carbamate bond is synthesized. As shown in Scheme 198, in a general carbamate reaction, carbinol 198.1 is converted to an activated derivative 198.2 in which Yim is a leaving group such as halo, imidazolyl, benztriazolyl, and others, as described below.

Активовану похідну 198.2 після цього піддають реакції з аміном 198.3 для одержання карбаматного продукту 198.4. У Прикладах 1-7 на Схемі 198 описано способи, якими здійснюють загальну реакцію. УThe activated derivative 198.2 is then reacted with the amine 198.3 to obtain the carbamate product 198.4. Examples 1-7 in Scheme 198 describe the methods by which the general reaction is carried out. IN

Прикладах 8-10 пояснюються альтернативні способи одержання карбаматів.Examples 8-10 explain alternative methods of obtaining carbamates.

Схема 198, Приклад 1, пояснює одержання карбаматів із застосуванням хлороформілової похідної карбінолу 198.1. У цій процедурі карбінол піддають реакції з фосгеном в інертному розчиннику, такому як толуол, при приблизно 0"С, як |(описано у Огд. буп. СоїІ. Мої. 3, 167, 19651, або з рівноцінним реагентом, таким як трихлорометоксихлороформат, як |дписано у Ого. буп. СоїІ. Мої.б, 715, 1988), для одержання хлороформату 198.6. Останню сполуку після цього піддають реакції з амінним компонентом 1983 у присутності органічної або неорганічної основи для одержання карбамату 198.7. Наприклад, сполуку хлороформілу 198.6 піддають реакції з аміном 198.3 у змішуваному з водою розчиннику, такому як тетрагідрофуран, у присутності водного гідроксиду натрію, як (описано у Ого. уп. СоїІ. МоІ.3,167, 1965), для одержання на виході карбамату 198.7. В альтернативному варіанті реакцію здійснюють у дихлорометані у присутності органічної основи, такої як діїізопропілетиламін або диметиламінопіридин.Scheme 198, Example 1, explains the preparation of carbamates using the chloroformyl carbinol derivative 198.1. In this procedure, the carbinol is reacted with phosgene in an inert solvent such as toluene at about 0"C, as described in Ogd. Bup. SoiI. Moi. 3, 167, 19651, or with an equivalent reagent such as trichloromethoxychloroformate, as described in Ogo. bup. SoiI. Moi.b, 715, 1988), to obtain the chloroformate 198.6. The latter compound is then reacted with the amine component 1983 in the presence of an organic or inorganic base to obtain the carbamate 198.7. For example, the chloroformyl compound 198.6 react with amine 198.3 in a water-miscible solvent, such as tetrahydrofuran, in the presence of aqueous sodium hydroxide, as (described in Ogo. up. SoiI. MoI.3, 167, 1965), to obtain the carbamate 198.7 as an output. Alternatively, the reaction is carried out in dichloromethane in the presence of an organic base such as isopropylethylamine or dimethylaminopyridine.

На Схемі 198, Приклад 2, показано реакцію сполуки хлороформату 198.6 з імідазолом для одержання імідазоліду 198.8. Імідазолідний продукт після цього піддають реакції з аміном 198.3 для одержання на виході карбамату 198.7. Одержання імідазоліду здійснюють в апротонному розчиннику, такому як дихлорометан, при 0"С, і одержання карбамату здійснюють у подібному розчиннику при навколишній температурі, необов'язково у присутності основи, такої як диметиламінопіридин, як (описано у 9. Мед.Scheme 198, Example 2, shows the reaction of chloroformate compound 198.6 with imidazole to give imidazolide 198.8. The imidazolide product is then reacted with the amine 198.3 to yield the carbamate 198.7. The preparation of the imidazolide is carried out in an aprotic solvent, such as dichloromethane, at 0"C, and the preparation of the carbamate is carried out in a similar solvent at ambient temperature, optionally in the presence of a base, such as dimethylaminopyridine, as (described in 9. Med.

Спет., 1989, 32, 357). На Схемі 198, Приклад 3, показано реакцію хлороформату 198.6 з активованою гідроксильною сполукою А"ОН для одержання на виході змішаного карбонатного естеру 198.10. Реакцію здійснюють в інертному органічному розчиннику, такому як етер або дихлорометан, у присутності основи, такої як дициклогексиламін або триетиламін. Гідроксильний компонент А"ОН вибирають із групи сполук 198.19-198.24, показаних на Схемі 198, та подібних до них сполук. Наприклад, якщо компонент В'ОН є гідроксибензтриазолом 198.19, М-гідроксисукцинімідом 198.20 або пентахлорофенолом 198.21, то змішаний карбонат 198.10 одержують шляхом реакції хлороформату з гідроксильною сполукою в етерному розчиннику у присутності дициклогексиламіну, як (описано у Сап. 9). Спет., 1982, 60, 976). Подібну реакцію, в якій компонент В'ОН є пентафторофенолом 198.22 або 2-гідроксипіридином 198.23 здійснюють в етерному розчиннику у присутності триетиламіну, як описано у |Зуп., 1986, 303, та Спет. Вег. 118, 468, 1985).Spet., 1989, 32, 357). Scheme 198, Example 3 shows the reaction of chloroformate 198.6 with an activated hydroxyl compound A"OH to give the mixed carbonate ester 198.10 as a starting point. The reaction is carried out in an inert organic solvent such as ether or dichloromethane in the presence of a base such as dicyclohexylamine or triethylamine. The hydroxyl component A"OH is selected from the group of compounds 198.19-198.24, shown in Scheme 198, and similar compounds. For example, if the B'OH component is hydroxybenztriazole 198.19, M-hydroxysuccinimide 198.20, or pentachlorophenol 198.21, then the mixed carbonate 198.10 is prepared by reacting chloroformate with a hydroxyl compound in an ether solvent in the presence of dicyclohexylamine, as (described in Sap. 9). Spet., 1982, 60, 976). A similar reaction, in which the B'OH component is pentafluorophenol 198.22 or 2-hydroxypyridine 198.23, is carried out in an ether solvent in the presence of triethylamine, as described in Zup., 1986, 303, and Spec. Veg 118, 468, 1985).

Схема 198, Приклад 4, пояснює одержання карбаматів, у яких застосовують алкілоксикарбонілімідазол 198.8. У цій процедурі карбінол 198.5 піддають реакції з еквімолярною кількістю карбонілдиімідазолу 198.11 для одержання проміжної сполуки 198.8. Реакцію здійснюють в апротонному органічному розчиннику, такому як дихлорометан або тетрагідрофуран. Ацилоксиімідазол 198.8 після цього піддають реакції з еквімолярною кількістю аміну А'МН: для одержання карбамату 198.7. Реакцію здійснюють в апротонному органічному розчиннику, такому як дихлорометан, як описано у |Теї. І ей., 42, 2001, 5227|, для одержання карбамату 198.7.Scheme 198, Example 4, explains the preparation of carbamates using alkyloxycarbonylimidazole 198.8. In this procedure, carbinol 198.5 is reacted with an equimolar amount of carbonyldiimidazole 198.11 to give intermediate 198.8. The reaction is carried out in an aprotic organic solvent, such as dichloromethane or tetrahydrofuran. Acyloxyimidazole 198.8 is then reacted with an equimolar amount of amine A'MH: to obtain carbamate 198.7. The reaction is carried out in an aprotic organic solvent, such as dichloromethane, as described in Thea. I ey., 42, 2001, 5227|, for obtaining carbamate 198.7.

Схема 198, Приклад 5, пояснює одержання карбаматів за допомогою проміжного алкоксикарбонілбензтриазолу 198.13. У цій процедурі карбінол ВОН піддають реакції при навколишній температурі з еквімолярною кількістю карбонілхлориду бензтриазолу 198.12 для одержання алкоксикарбонільного продукту 198.13. Реакцію здійснюють в органічному розчиннику, такому як бензол або толуол, у присутності третинного органічного аміну, такого як триетиламін, як описано у |Зуп., 1977, 704|. Продукт після цього піддають реакції з аміном А'МНг для одержання карбамату 198.7. Реакцію здійснюють у толуолі або етанолі при температурі від навколишньої до приблизно 80"С, як описано у І5уп., 1977, 704).Scheme 198, Example 5, explains the preparation of carbamates with the help of the alkoxycarbonylbenztriazole intermediate 198.13. In this procedure, the carbinol BOH is reacted at ambient temperature with an equimolar amount of benztriazole carbonyl chloride 198.12 to give the alkoxycarbonyl product 198.13. The reaction is carried out in an organic solvent, such as benzene or toluene, in the presence of a tertiary organic amine, such as triethylamine, as described in |Zup., 1977, 704|. The product is then subjected to a reaction with the amine A'MNHg to obtain the carbamate 198.7. The reaction is carried out in toluene or ethanol at a temperature from ambient to approximately 80°C, as described in I5up., 1977, 704).

Схема 198, Приклад 6, пояснює одержання карбаматів, у яких карбонат (В"Ф)2СО, 198.14, піддають реакції з карбінолом 198.5 для одержання проміжного алкілоксикарбонілу 198.15. Останній реагент після цього піддають реакції з аміном В'МНг для одержання карбамату 198.7. Процедуру, в якій реагент 198.15 походить від гідроксибензтриазолу 198.19, описано у публікації (Зупіпезівх, 1993, 9081; процедуру, в якій реагент 198.15 походить від М-гідроксисукциніміду 198.20, описано у (Теї. Гей., 1992, 2781); процедуру, в якій реагент 198.15 походить від 2-гідроксипіридину 198.23, описано у (Теї. Гей., 1991,4251); процедуру, в якій реагент 198.15 походить від 4-нітрофенолу 198.24, описано у |Зуп. 1993, 199). Реакцію між еквімолярними кількостями карбінолу ВОН та карбонату 198.14 здійснюють в інертному органічному розчиннику при навколишній температурі.Scheme 198, Example 6, explains the preparation of carbamates in which the carbonate (B"F)2CO, 198.14, is reacted with the carbinol 198.5 to give the alkyloxycarbonyl intermediate 198.15. The latter reactant is then reacted with the amine B'MHg to give the carbamate 198.7. Procedure , in which the reagent 198.15 is derived from hydroxybenztriazole 198.19, is described in the publication (Zupipezivkh, 1993, 9081; the procedure in which the reagent 198.15 is derived from M-hydroxysuccinimide 198.20 is described in (Tei. Hey., 1992, 2781); the procedure in which reagent 198.15 is derived from 2-hydroxypyridine 198.23 described in (Tei. Hey., 1991, 4251); the procedure in which reagent 198.15 is derived from 4-nitrophenol 198.24 is described in |Zup. 1993, 199). The reaction between equimolar amounts of carbinol VOH and carbonate 198.14 are carried out in an inert organic solvent at ambient temperature.

Схема 198, Приклад 7, пояснює одержання карбаматів із алкоксикарбонілазидів 198.16. У цій процедурі алкілхлороформат 198.6 піддають реакції з азидом, наприклад, азидом натрію, для одержання азиду алкоксикарбонілу 198.16. Останню сполуку після цього піддають реакції з еквімолярною кількістю аміну В"МН2 для одержання карбамату 198.7. Реакцію здійснюють при навколишній температурі у полярному апротонному розчиннику, такому як диметилсульфоксид, наприклад, як описано у І|Зуп., 1982, 404).Scheme 198, Example 7, explains the preparation of carbamates from alkoxycarbonyl azides 198.16. In this procedure, the alkyl chloroformate 198.6 is reacted with an azide, for example, sodium azide, to give the alkoxycarbonyl azide 198.16. The latter compound is then reacted with an equimolar amount of the amine B"MH2 to give the carbamate 198.7. The reaction is carried out at ambient temperature in a polar aprotic solvent such as dimethylsulfoxide, for example, as described in I|Zup., 1982, 404).

Схема 198, Приклад 8, пояснює одержання карбаматів за допомогою реакції між карбінолом ВОН та хлороформіловою похідною аміну 198.17. У цій процедурі, яку описано у (Зупіпейс Огдапіс Спетівігу, В. В.Scheme 198, Example 8, explains the preparation of carbamates by the reaction between carbinol VOH and the chloroformyl derivative of amine 198.17. In this procedure, which is described in (Zupipeis Ogdapis Spetivigu, V.V.

М/адпег, Н. 0. 2оок, УЛієу, 1953, р.647|, реагенти комбінують при навколишній температурі в апротонному розчиннику, такому як ацетонітрил, у присутності основи, такої як триетиламін, для одержання карбамату 198.7.M/adpeg, N. 0. 2ook, ULieu, 1953, p.647|, the reagents are combined at ambient temperature in an aprotic solvent, such as acetonitrile, in the presence of a base, such as triethylamine, to obtain the carbamate 198.7.

Схема 198, Приклад 9, пояснює одержання карбаматів за допомогою реакції між карбінолом ВОН та ізоціанатом 198.18. У цій процедурі, яку описано у (Зупінеїїс Огдапіс Спетівігу, В. В. УУадпег, Н. 0. 2оок,Scheme 198, Example 9, explains the preparation of carbamates by the reaction between carbinol VOH and isocyanate 198.18. In this procedure, which is described in (Zupineiis Ogdapis Spetivigu, V. V. UUadpeg, N. 0. 2ook,

МУМієу, 1953, р.645), реагенти комбінують при навколишній температурі в апротонному розчиннику, такому як етер або дихлорометан та інші, для одержання карбамату 198.7.MUMieu, 1953, p. 645), the reagents are combined at ambient temperature in an aprotic solvent, such as ether or dichloromethane and others, to obtain carbamate 198.7.

Схема 198, Приклад 10, пояснює одержання карбаматів за допомогою реакції між карбінолом ВОН та аміном В'МН». У цій процедурі, яку описано у (Спет. І ейї. 1972, 373), реагенти комбінують при навколишній температурі в апротонному органічному розчиннику, такому як тетрагідрофуран, у присутності третинної основи, такої як триетиламін, та селену. Через розчин пропускають оксид вуглецю і реакцію продовжують для одержання карбамату 198.7.Scheme 198, Example 10, explains the preparation of carbamates by means of the reaction between the carbinol BOH and the amine B'MH". In this procedure, which is described in (Spet. I. 1972, 373), the reagents are combined at ambient temperature in an aprotic organic solvent such as tetrahydrofuran in the presence of a tertiary base such as triethylamine and selenium. Carbon monoxide is passed through the solution and the reaction is continued to obtain carbamate 198.7.

Схема 195Scheme 195

СпосібWay

Я н (СНО оР(ОНОН аI n (SNO oR(ONON a

Ма й сне пР(ОХОВ ної» н с - 3, н "сне РКОВ» ве я н Й ниI have a sne pR(PROTECTION noi» n s - 3, n "sne RKOV" ve i n Y n

НО Нео РІОХОВУ» оз ї 1981 195.2 1954 ,BUT Neo RIOHOV" lake 1981 195.2 1954,

Приклад РИ вл РОКовт» й посі он сьсснео Фк ння 7 РОВУ» аг" Кс я Я. с ше ние.Example RY vl ROKovt" and posi on sssneo Fk nnya 7 ROVU" ag" Ks i Ya. s she nie.

НЕ «захисна група Н 195.3NOT "protective group H 195.3

Схеми 18Schemes 18

ЄСнеYes, no

Шк рихShk

А мкВ Ї в дона Я он вюховте св й зв2 вия лова ха о, В, МН тваА мкВ Й в dona Я он вюховте sv и зв2 вия lova ha o, V, MN tva

ВА х захиснз група : У но «од ни У РОК» яв мир ни 1854Your defense group: In the "one in the ROK" year of peace in 1854

Пуокаха й "ОКО рі т о ооо де ту твоКовУ відс ст щі шк ще. й й чиї . тах соні і 65 зоPuokakha and "OKO ri t o ooo de tu tvoKovU rts st shchi shk sche. y y chii . tah soni and 65 zo

І; ; х г РІД, де Х още НоAND; ; x g GENUS, where X is also No

К що пекWhy bake?

І-ї 188.8.I-th 188.8.

Жука 197Beetle 197

Єзклій в й А Я А - Я АХ слов иови ие ик ко, «кА тв «й ее оз чл Й тагА заEzkliy v y A I A - I AH slov iovy ie ik ko, "kA tv "y ee oz chl Y tagA za

В! захнева трупаIN! greedy corpse

Є уєва 138There is an imagination of 138

Загхльоїх зсокціяSuffocation

ВДНо------ ее Вобоїх -- ж ВОСОМНЕЇ чл БІ зва чвАVDNo------ ee Voboikh -- same VOSOMNEI chl BI zva chvaA

ВврзхлахиVryzhkhlakhy

ПУ дове ворона вороння че 388 й ТОК у й -43. мPU dove vorona voronnia che 388 and TOK in and -43. m

ШУ оре ВОДОЮ сн ву ВМ восомня зав5 за8х З чн їва влSHU ore VODOYU sn vu VM vosomnia zav5 z8h Z chn yiva vl

Фронт ВОЮ ня ворддететю ВОБОМНЕ 2585 Я 7888 138 ч98л1о вия 198,7 ака; я ре що пис ейк отв, вобоМнА шо З988 1983 188.7 ок си, дово де С - ВМ. восомняThe front of the VOBOMNE 2585 I 7888 138 h98l1o vya 198.7 aka; I say that you wrote eik otv, voboMnA sho Z988 1983 188.7 ok si, dovo de S - VM. eight months

Т95 зехла Зоя ЗвT95 zehla Zoya Zv

Фо вон восоде 55 0 восомнЕ 18 188513 5815 953 а. ян,Fo von vosode 55 0 vosomne 18 188513 5815 953 a. yang

ФО дід ВОДОСІ ---я- ВОСОМЕ ВОСОЦУА тв ївва чваль 1983 їв в вона восонню зх а 007FO grandfather VODOSI ---I- VOSOME VOSOTSUA tv ivva chval 1983 ate in she autumn zh a 007

ЩО ОН тота ВОСОМНЕ . їака 858 4983 по)овон-а ж Восоюмну зав: 3883 і8Бу х он не В ов пеню й; мой Кс Кк г гTHAT HE TOTA VOSOMNE. iaka 858 4983 po)ovon-a z Vosoyumn zav: 3883 i8Bu h he ne V ov penyu y; my Ks Kk g g

І он сет а ох ЇAnd he set and oh Yi

Гі же толь 135.0 зв тала 38825 388.26The same tol 135.0 zv tala 38825 388.26

Взаємні перетворення фосфонатів В-зв'язок-Р(ІООВ')2, В-зв'язок-РІОДОВ(ОН) та В-зв'язок-Interconversions of phosphonates B-bond-P(IOOB')2, B-bond-RIODOV(OH) and B-bond-

Р(ІОХОН)».R(IOHON)".

На Схемах 1-197 описано одержання фосфонатних естерів загальної структури В-зв'язок-Р(ФОХХОВ)», у яких групи В", структури яких визначаються у Структурній формулі 1, можуть бути однаковими або різними.Schemes 1-197 describe the preparation of phosphonate esters of the general structure B-bond-P(FOXXOV)", in which the groups B", the structures of which are defined in Structural formula 1, can be the same or different.

Групи В!, приєднані до фосфонатних естерів 1-24 або до їх прекурсорів, можуть бути змінені з застосуванням загальноприйнятих хімічних перетворень. Реакції взаємного перетворення фосфонатів пояснюються на Схемі 199. Група АК на Схемі 199 представляє підструтуру, до якої є приєднаним замісник зв'язок-Р(ФОХОВ')», або у сполуках 1-24, або у їх прекурсорах. Група В! може бути змінена з застосуванням описаних нижче процедур, або у сполуках-прекурсорах, або в естерах 1-24. Способи, які застосовують для перетворення даного фосфонату, залежать від характеристик замісника В'. Одержання та гідроліз фосфонатних естерів (описано у публікації Огдапіс Рпозрпогиє Сотроицпавз, сх. М. Козоїіарої, І. Мавіг, едв,Groups B! attached to phosphonate esters 1-24 or to their precursors can be changed using conventional chemical transformations. Phosphonate interconversion reactions are explained in Scheme 199. The AK group in Scheme 199 represents a substructure to which the bond-P(FOHOV')' substituent is attached, either in compounds 1-24 or in their precursors. Group B! can be modified using the procedures described below, either in the precursor compounds or in the esters 1-24. The methods used to convert this phosphonate depend on the characteristics of the B' substituent. Preparation and hydrolysis of phosphonate esters (described in the publication Ogdapis Rpozrpogye Sotroitspavz, edited by M. Kozoiiaroi, I. Mavig, edv,

УМієу, 1976, р...UMieu, 1976, r...

Перетворення фосфонатного діестеру 199.1 на відповідний фосфонатний моноестер 199.2 (Схема 199, Реакція 1) здійснюють багатьма способами. Наприклад, естер 199.1, у якому В! є аралкільною групою, такою як бензил, перетворюють на моноестерну сполуку 199.2 шляхом реакції з третинною органічною основою, такою як діазабіциклооктан (БАВСО) або хінуклідин, як описано у |У. Огд. Спет., 1995, 60, 29461.Conversion of phosphonate diester 199.1 to the corresponding phosphonate monoester 199.2 (Scheme 199, Reaction 1) is carried out in many ways. For example, ester 199.1, in which B! is an aralkyl group such as benzyl, is converted to the monoester compound 199.2 by reaction with a tertiary organic base such as diazabicyclooctane (BAVCO) or quinuclidine as described in |U. Ogd. Spet., 1995, 60, 29461.

Реакцію здійснюють в інертному вуглеводневому розчиннику, такому як толуол або ксилол, при приблизно 11020. Перетворення діеєестеру 199.1, у якому В' є арильною групою, такою як феніл, або алкенільною групою, такою як аліл, на моноестер 199.2 здійснюють шляхом обробки естеру 199.1 основою, такою як водний гідроксид натрію в ацетонітрилі або гідроксид літію у водному тетрагідрофурані. Фосфонатні діестери 199.1, у яких одна з груп В' є аралкілом, таким як бензил, а інша є алкілом, перетворюють на моноестери 199.2, у яких В! є алкілом, шляхом гідрогенізації, наприклад, застосовуючи каталізатор паладій на вугіллі. Фосфонатні діестери, у яких обидві групи В' є алкенілом, таким як аліл, перетворюють на моноестер 199.2, у якому В' є алкенілом, шляхом обробки хлоротрис(трифенілфосфін)родієм (каталізатором Вілкінсона) у водному етанолі при дефлегмації, необов'язково у присутності діазабіциклооктану, наприклад, із застосуванням процедури, описаної у (9. Огд. Спет., 38, 3224, 1973), для розщеплення алілкарбоксилатів.The reaction is carried out in an inert hydrocarbon solvent such as toluene or xylene at about 11020. Conversion of the dieester 199.1, in which B' is an aryl group such as phenyl or an alkenyl group such as allyl, to the monoester 199.2 is accomplished by treating the ester 199.1 with a base , such as aqueous sodium hydroxide in acetonitrile or lithium hydroxide in aqueous tetrahydrofuran. Phosphonate diesters 199.1, in which one of the B' groups is an aralkyl, such as benzyl, and the other is an alkyl, are converted to monoesters 199.2, in which B! is an alkyl, by hydrogenation, for example, using a palladium-on-charcoal catalyst. Phosphonate diesters in which both B' groups are alkenyl, such as allyl, are converted to monoester 199.2 in which B' is alkenyl by treatment with chlorotris(triphenylphosphine)rhodium (Wilkinson's catalyst) in aqueous ethanol under reflux, optionally in the presence of diazabicyclooctane, for example, using the procedure described in (9. Ogd. Spet., 38, 3224, 1973), for splitting allyl carboxylates.

Перетворення фосфонатного діестеру 199.1 або фосфонатного моноестеру 199.2 на відповідну фосфонову кислоту 199.3 (Схема 199, Реакції 2 та 3) здійснюють шляхом реакції діестеру або моноестеру з триметилсилілбромідом, як описано у (У. Спет. бос, Спет. Сотт., 739, 1979). Реакцію здійснюють в інертному розчиннику, такому, як, наприклад, дихлорометан, необов'язково у присутності силілуючого агента, такого як біс(триметилсиліл)утрифтороацетамід, при навколишній температурі. Фосфонатний моноестер 199.2, у якому В' є аралкілом, таким як бензил, перетворюють на відповідну фосфонову кислоту 1993 шляхом гідрогенізації над паладієвим каталізатором або шляхом обробки хлористим воднем в етерному розчиннику, такому як діоксан. Фосфонатний моноестер 199.2, у якому В! є алкенілом, таким, як, наприклад, аліл, перетворюють на фосфонову кислоту 199.3 шляхом реакції з каталізатором Вілкінсона у водному органічному розчиннику, наприклад, у 15956 водному ацетонітрилі або у водному етанолі, наприклад, застосовуючи процедуру, описану у (Нем. Спіт. Асіа., 68, 618, 1985). Каталізований паладієм гідрогеноліз фосфонатних естерів 199.1, у яких В' є бензилом, описано у |У. Огуд. Спет., 24, 434, 1959).Conversion of phosphonate diester 199.1 or phosphonate monoester 199.2 to the corresponding phosphonic acid 199.3 (Scheme 199, Reactions 2 and 3) is carried out by reaction of the diester or monoester with trimethylsilyl bromide, as described in (U. Spet. bos, Spet. Sott., 739, 1979) . The reaction is carried out in an inert solvent, such as, for example, dichloromethane, optionally in the presence of a silylating agent, such as bis(trimethylsilyl)utrifluoroacetamide, at ambient temperature. The phosphonate monoester 199.2, in which B' is an aralkyl such as benzyl, is converted to the corresponding phosphonic acid 1993 by hydrogenation over a palladium catalyst or by treatment with hydrogen chloride in an ethereal solvent such as dioxane. Phosphonate monoester 199.2, in which B! is alkenyl, such as, for example, allyl, is converted to the phosphonic acid 199.3 by reaction with a Wilkinson catalyst in an aqueous organic solvent, for example, in 15956 aqueous acetonitrile or in aqueous ethanol, for example, using the procedure described in (Deut. Spit. Asia ., 68, 618, 1985). Palladium-catalyzed hydrogenolysis of phosphonate esters 199.1, in which B' is benzyl, is described in |U. Ogud Spet., 24, 434, 1959).

Каталізований платиною гідрогеноліз фосфонатних естерів 199.1, у яких В' є фенілом, описано у |у. Ат.Platinum-catalyzed hydrogenolysis of phosphonate esters 199.1, in which B' is phenyl, is described in |y. At.

Спет. ос, 78, 2336, 19561.Spent os, 78, 2336, 19561.

Перетворення фосфонатного моноестеру 199.2 на фосфонатний діестер 199.1 (Схема 199, Реакція 4), у якому нововведена В' група є алкілом, аралкілом, галоалкілом, таким як хлороетил або аралкіл, здійснюють шляхом багатьох реакцій, у яких субстрат 199.2 піддають реакції з гідрокси-сполукою В'ОН у присутності зв'язувального агента. Придатними зв'язувальними агентами є ті, які застосовують для одержання карбоксилатних естерів, і до них належить карбодиімід, такий як дициклогексилкарбодиімід, і в цьому разі реакцію в оптимальному варіанті здійснюють в основному органічному розчиннику, такому як піридин, або (бензотриазол-1-ілокси)трипіролідинофосфоній гексафторофосфат (РУВОР, 5ідта), і в цьому разі реакцію здійснюють у полярному розчиннику, такому як диметилформамід, у присутності третинної органічної основи, такої як діїізопропілетиламін, або Аїапініо1!-2 (Аїагісн), і в цьому разі реакцію здійснюють в основному розчиннику, такому як піридин, у присутності триарилфосфіну, такого як трифенілфосфін. В альтернативному варіанті перетворення фосфонатного моноестеру 199.2 на діестер 199.1 здійснюють шляхом застосування реакції Міцунобу, як описано вище (Схема 142). Субстрат піддають реакції з гідрокси-сполукою В'ОН у присутності діетилазодикарбоксилату та триарилфосфіну, такого як трифенілфосфін. В альтернативному варіанті фосфонатний моноестер 199.2 перетворюють на фосфонатний діестер 199.1, у якому включена В' група є алкенілом або аралкілом, шляхом реакції моноестеру з галідом В'Вг, у якому В! є алкенілом або аралкілом. Реакцію алкілування здійснюють у полярному органічному розчиннику, такому як диметилформамід або ацетонітрил, у присутності основи, такої як карбонат цезію. В альтернативному варіанті фосфонатний моноестер перетворюють на фосфонатний діестер шляхом двоетапної процедури. На першому етапі фосфонатний моноестер 199.2 перетворюють на хлоро-аналог ВРІФХОВО)СІ шляхом реакції з тіонілхлоридом або оксалілхлоридом та іншими подібними сполуками, як описано у публікації (Огдапіс Рпозрпогиз Сотроийпа»в, сх. М. Козоїіарої, І.Conversion of the phosphonate monoester 199.2 to the phosphonate diester 199.1 (Scheme 199, Reaction 4), in which the newly introduced B' group is an alkyl, aralkyl, haloalkyl such as chloroethyl or aralkyl, is carried out by a series of reactions in which the substrate 199.2 is reacted with a hydroxy compound V'OH in the presence of a binding agent. Suitable coupling agents are those used to prepare carboxylate esters and include a carbodiimide such as dicyclohexylcarbodiimide, in which case the reaction is preferably carried out in a basic organic solvent such as pyridine, or (benzotriazol-1-yloxy )tripyrrolidinophosphonium hexafluorophosphate (RUVOR, 5idta), and in this case the reaction is carried out in a polar solvent, such as dimethylformamide, in the presence of a tertiary organic base, such as diisopropylethylamine, or Alyapinio1!-2 (Alyahisn), and in this case the reaction is mainly carried out a solvent such as pyridine in the presence of a triarylphosphine such as triphenylphosphine. Alternatively, the conversion of phosphonate monoester 199.2 to diester 199.1 is carried out using the Mitsunobu reaction as described above (Scheme 142). The substrate is reacted with the hydroxy compound B'OH in the presence of diethylazodicarboxylate and a triarylphosphine such as triphenylphosphine. Alternatively, the phosphonate monoester 199.2 is converted to the phosphonate diester 199.1, in which the included B' group is alkenyl or aralkyl, by reacting the monoester with a B'Bg halide, in which B! is alkenyl or aralkyl. The alkylation reaction is carried out in a polar organic solvent such as dimethylformamide or acetonitrile in the presence of a base such as cesium carbonate. Alternatively, the phosphonate monoester is converted to a phosphonate diester by a two-step procedure. At the first stage, the phosphonate monoester 199.2 is converted into a chloro-analogue of VRIPHOVO)CI by reaction with thionyl chloride or oxalyl chloride and other similar compounds, as described in the publication (Ogdapis Rpozrpogiz Sotroypa»v, ed. M. Kozoiiaroi, I.

Мавіг, едз, УМіеу, 1976, р.17|, і одержаний таким чином продукт ВР(ІФОХОВ СІ після цього піддають реакції з гідрокси-сполукою В'ОН у присутності основи, такої як триетиламін, для одержання фосфонатного діестеру 199.1.Mavig, edz, UMieu, 1976, p. 17|, and the thus obtained product BP(IFOHOV SI) is then subjected to reaction with the hydroxy compound В'OH in the presence of a base, such as triethylamine, to obtain the phosphonate diester 199.1.

Фосфонову кислоту В-зв'язок-Р(ІФООН)»2 перетворюють на фосфонатний моноестер ВР(ІФОХОВ' ОН) (Схема 199, Реакція 5) за допомогою способів, описаних вище для одержання фосфонатного діестеру В- зв'язок-Р(ІООВ')2 199.1, за винятком того, що при цьому застосовують лише одну молярну пропорцію компонента В'ОН або ВВ".The phosphonic acid B-bond-P(IFOH)"2 is converted into the phosphonate monoester BP(IFOHOH' OH) (Scheme 199, Reaction 5) using the methods described above for obtaining the phosphonate diester B-bond-P(IOOB ')2 199.1, except that only one molar proportion of the B'OH or BB component is used.

Фосфонову кислоту В-зв'язок-Р(ІФ)0ОН)»: 199.3 перетворюють на фосфонатний діестер В-зв'язок-Phosphonic acid B-bond-P(IF)0OH)»: 199.3 is converted into a phosphonate diester B-bond-

Р(ІОХОВ')2 199.1 (Схема 199, Реакція б) шляхом реакції приєднання з гідрокси-сполукою В'ОН у присутності зв'язувального агента, такого як Аїагініо!-2 (АїІагіст) та трифенілфосфін. Реакцію здійснюють в основному розчиннику, такому як піридин. В альтернативному варіанті фосфонові кислоти 199.3 перетворюють на фосфонові естери 199.1, у яких В' є арил, за допомогою реакції приєднання з застосуванням, наприклад, дициклогексилкарбодиїміду у піридині при приблизно 70"С. В альтернативному варіанті фосфонові кислоти 199.3 перетворюють на фосфонові естери 199.1, у яких В' є алкенілом, за допомогою реакції алкілування. Фосфонову кислоту піддають реакції з алкенілбромідом В'Вг у полярному органічному розчиннику, такому як розчин ацетонітрилу, при температурі дефлегмації у присутності основи, такої як карбонат цезію, для одержання фосфонового естеру 199.1.P(IOHOV')2 199.1 (Scheme 199, Reaction b) by addition reaction with the hydroxy compound B'OH in the presence of a coupling agent such as Alginio!-2 (AlIagist) and triphenylphosphine. The reaction is carried out in a basic solvent such as pyridine. Alternatively, phosphonic acids 199.3 are converted to phosphonic esters 199.1, in which B' is aryl, by an addition reaction using, for example, dicyclohexylcarbodiimide in pyridine at about 70°C. Alternatively, phosphonic acids 199.3 are converted to phosphonic esters 199.1, in of which B' is alkenyl, by means of an alkylation reaction The phosphonic acid is reacted with the alkenyl bromide B'Bg in a polar organic solvent such as acetonitrile solution at reflux temperature in the presence of a base such as cesium carbonate to give the phosphonic ester 199.1.

Схема 199 влив! - влиж-воВ! тії ов! ж вчіпю-в ОН тої тво й "орні тав вію воОВ! -----3--- пчліє-вон відю-воОви - ж тчнк-ков! рн Он фн Ов! 199.2 1993 1992 1994 внлк-Ярон -в ж внілє-вон панніон нь пан-Ков! 19943 199.2 198.3 1964Scheme 199 poured! - vlyzh-voV! those ov! I'll stick it to you and "orni tav viyu voOV!" vnile-von pannion ny pan-Kov! 19943 199.2 198.3 1964

Загальна застосовність способів включення фосфонатних замісників. Процедури, описані для включення фосфонатних компонентів (Схеми 133-192) можуть бути перенесені, з відповідними модифікаціями, відомими спеціалістам у даній галузі, на інші хімічні субстрати. Таким чином, вищеописані способи включення фосфонатних груп в інданоли (Схеми 133-137) можуть бути застосовані для включення фосфонатних компонентів у фенілпропіонові кислоти, тіофеноли, трет-бутиламіни, піридини, бензилгаліди, етаноламіни, амінохромани, фенілаланіни та бензилові спирти, а способи, описані для включення фосфонатних компонентів у вищезазначені субстрати (Схеми 138-192), можуть бути застосовані для включення фосфонатних компонентів в інданольні субстрати.General applicability of methods of incorporating phosphonate substituents. The procedures described for the incorporation of phosphonate components (Schemes 133-192) can be transferred, with appropriate modifications known to those skilled in the art, to other chemical substrates. Thus, the above-described methods of incorporation of phosphonate groups into indanols (Schemes 133-137) can be applied to the incorporation of phosphonate components into phenylpropionic acids, thiophenols, tert-butylamines, pyridines, benzyl halides, ethanolamines, aminochromans, phenylalanines, and benzyl alcohols, and the methods described to incorporate phosphonate components into the above substrates (Schemes 138-192), can be applied to incorporate phosphonate components into indanol substrates.

Одержання фосфонатних проміжних сполук 23 та 24 з фосфонатними компонентами, включеними вPreparation of phosphonate intermediates 23 and 24 with phosphonate components included in

В2, ВУ, В, В'Є або В"! групи.B2, VU, B, VE or B"! groups.

Хімічні перетворення, описані на Схемах 1-192, пояснюють одержання сполук 1-22, у яких фосфонатноестерний компонент є приєднаним до інданольного компонента (Схеми 1-4, 76-84), фенільної групи (Схеми 5-8, 21-24, 37-40, 49-52, 58-61, 67-68, 74, 75, 101-108, 125-132), трет-бутиламінової групи, (Схеми 9-12, 25-28, 41-44, 109-116), піридинової групи (Схеми 13-16), декагідроізохінолінової групи (Схеми 17-20, 45-48,117-124), етаноламінової групи (Схеми 29- 32, 93 -100), амінохроманової групи (Схеми 33-36, 85-92) та тіофенільної групи (Схеми 53-57, 62-66, 69-73). Різні хімічні способи, які застосовують для включення фосфонатноестерних груп у вищезазначені компоненти з відповідними модифікаціями, відомими спеціалістам у даній галузі, можуть бути застосовані для включення фосфонатноестерної групи у сполуки В2АЗМН, АР5Н, ВОСНа»Ї, В'ЄСО, В"Н та В'"СН-СН(МН2)СООН. Одержані в результаті фосфонат- вмісні аналоги, позначені як ВгедЗаМмн, вен, весна», В'СО, В"а5Н та ВПеСНСН(МН2)СООН після цього, з застосуванням описаних вище процедур, які застосовують в одержанні сполук 23 та 24.The chemical transformations described in Schemes 1-192 explain the preparation of compounds 1-22, in which the phosphonate ester component is attached to the indanol component (Schemes 1-4, 76-84), the phenyl group (Schemes 5-8, 21-24, 37 -40, 49-52, 58-61, 67-68, 74, 75, 101-108, 125-132), tert-butylamine group, (Schemes 9-12, 25-28, 41-44, 109-116 ), pyridine group (Schemes 13-16), decahydroisoquinoline group (Schemes 17-20, 45-48, 117-124), ethanolamine group (Schemes 29-32, 93-100), aminochroman group (Schemes 33-36, 85-92 ) and the thiophenyl group (Schemes 53-57, 62-66, 69-73). Various chemical methods used to incorporate phosphonate ester groups into the above components, with appropriate modifications known to those skilled in the art, can be used to incorporate the phosphonate ester group into compounds B2АЗМН, АР5Н, BОСНа»І, В'ЕСО, В"Н and В' "CH-CH(MH2)COOH. The resulting phosphonate-containing analogues are designated as VgedZaMmn, ven, spring", В'СО, В"а5Н and ВПеСНСН(МН2)СООН after that, using the procedures described above, which are used in the preparation of compounds 23 and 24.

Процедури, які вимагаються для використання фосфонат-вмісних аналогів, є такими, як описані вище для використання сполук В2АЗМН, АР5Н, ВЗСНАЕЇ, В'ЄСО, ВН та В''ЄНгсН(МН2гСООН.The procedures required for the use of phosphonate-containing analogs are as described above for the use of the compounds B2AZMN, AR5H, VZSNAEI, VESO, BN and VENgsH(MH2gCOOH.

Наприклад, Схеми 200-204 та Схеми 205-207 описують включення групи зв'язок-Р(ОХОВ')»2 або її прекурсора, такого, як, (ОНІ, (Мне), (ЗНІ, у В2ВЗМН аміни Аїба та АТО у Структурній формулі 4 для одержання амінів 200.5 та 205.10 відповідно. Ці амінні продукти після цього застосовують для утворення сполук 23, у яких В2ВЗМН стає НВЗаМН у Структурній формулі З згідно з процедурами, що є такими самими, як показані на Схемах 13 та 15, але з заміною аміну 13.1 на 200.5 або 205.10 відповідно.For example, Schemes 200-204 and Schemes 205-207 describe the incorporation of a bonding group-P(OHOV')"2 or its precursor, such as of Structural Formula 4 to give amines 200.5 and 205.10, respectively.These amine products are then used to form compounds 23, in which B2BZMN becomes НВЗаМН in Structural Formula C according to procedures identical to those shown in Schemes 13 and 15, but with by replacing amine 13.1 with 200.5 or 205.10, respectively.

Одержання піперазинфуранових сполук 200.5 з приєднаннями фосфонатуProduction of piperazinfuran compounds 200.5 with phosphonate additions

Схеми 200-204 описують одержання піперазинфуранарилфосфонатних сполук 200.5, які застосовують при одержанні фосфонатних естерів 23, де В-ВЗМН стає В2ВЗаМН, як описано вище.Schemes 200-204 describe the preparation of piperazinefuranarylphosphonate compounds 200.5, which are used in the preparation of phosphonate esters 23, where В-ВЗМН becomes В2ВЗаМН, as described above.

На Схемі 200 показано одержання піперазинбіарилфосфонатів, у яких кінцеве арильне кільце несе фосфонатний компонент через зв'язувальну групу. Способи одержання реагентів 200.2 показано наScheme 200 shows the preparation of piperazine biarylphosphonates in which the terminal aryl ring carries a phosphonate component through a linking group. Methods of obtaining reagents 200.2 are shown on

Схемах 201-204. Фуран 200.1, одержаний, як описано у (МО 02/096359І, обробляють арилбромідом 200.2 у присутності паладієвого каталізатора способом, описаним Сігопоуміх еї аї. |У. Неїегосусіїс Спетівігу, 1995,Schemes 201-204. Furan 200.1, obtained as described in (MO 02/096359I), is treated with aryl bromide 200.2 in the presence of a palladium catalyst by the method described by Sigopoumykh ei ai.

З5, р.771|), для одержання 2003. Продукт 200.3 потім піддають послідовності реакцій та умовам, описаним уЗ5, p.771|), to obtain 2003. Product 200.3 is then subjected to the sequence of reactions and conditions described in

ЇМО 02/096359|, для одержання піперазину 200.5. Одержання реагента 200.6, у якому В'-СНоСЕ», також описано у (МО 02/096359| В альтернативному варіанті депротекція амінів 164.1 шляхом обробки трифторооцтовою кислотою при кімнатній температурі, як описано у (пі. У. Рері. Ргоївїп Нев., 12, 258, 1978І, з наступною обробкою аїос хлороформатом та основою, такою як піридин, як описано у публікаціїIMO 02/096359|, for obtaining piperazine 200.5. Preparation of reagent 200.6, in which B'-СНоСЕ" is also described in (MO 02/096359 | In an alternative version, deprotection of amines 164.1 by treatment with trifluoroacetic acid at room temperature, as described in (pi. U. Reri. Rgoivip Nev., 12 , 258, 1978I, followed by treatment with aios chloroformate and a base such as pyridine as described in the publication

ІРгоїєсіїме Сгоцрзв іп Огдапіс Зупіпевів, бу Т.М. Стгеєпе апа Р.С.М Уу/ців, УМієу, Тпіга Едйоп 1999 р.526-527|, забезпечує 200.6, де В" є таким, як визначено у Структурній формулі 1.IRgoyesiime Sgotsrzv ip Ogdapis Zupipeviv, bu T.M. Stgeyepe apa R.S.M Uu/tsiv, UMieu, Tpiga Edyop 1999 r.526-527|, provides 200.6, where B" is as defined in Structural formula 1.

На Схемі 201 показано одержання фосфонатів 200.2, у яких фосфонатний компонент є приєднаним до фенільного кільця за допомогою гетероатома та алкільного ланцюга. Багато галогенованих ароматичних сполук виробляються серійно або можуть бути утворені з доступних ароматичних сполук шляхом ароматичного заміщення. Способи хлорування або бромування арильного кільця можна знайти у публікаціїScheme 201 shows the preparation of phosphonates 200.2, in which the phosphonate component is attached to the phenyl ring by means of a heteroatom and an alkyl chain. Many halogenated aromatic compounds are produced in series or can be formed from available aromatic compounds by aromatic substitution. Methods of chlorination or bromination of an aryl ring can be found in the publication

ІСотргепепвзіме Огдапіс Тгапвіогтаїйопв, Бу В. С. І агоск, 2" Еайоп, 1999 р.619). Фенол, тіол або амін 201.1 піддають реакції з похідною гідроксиметилдіалкілфосфонату 140.2, у якій Їм є відщеплюваною групою, такою як метансульфонілокси та інші. Реакцію здійснюють у полярному апротонному розчиннику у присутності органічної або неорганічної основи для одержання продукту заміщення 201.2. Наприклад, феноли 201.5 (Аагісн) або 201.9 (АроПо-Спет) піддають реакції діалкілтрифторометансульфонілоксиметилфосфонатом 140.6, одержаним, як описано у (Теї. Гей., 1986, 27, 1477), для одержання етерних продуктів. Еквімолярні кількості реагентів комбінують у полярному розчиннику, такому як диметилформамід, у присутності основи, такої як карбонат калію, при приблизно 50"С для одержання продуктів 201.6 та 201.10 відповідно. В альтернативному варіанті обробка аміну 201.11 (Аройо) або 201.7 (АїІйгпсі) діалкілтрифторометилсульфонілоксиметилфосфонатом 140.6 у присутності основи як, описано вище, забезпечує 201.12 та 201.8 відповідно.ISotrgepepvzime Ogdapis Tgapviogthaiyopv, Bu V. S. I agosk, 2" Eayop, 1999 r. 619). Phenol, thiol or amine 201.1 is subjected to a reaction with a derivative of hydroxymethyldialkylphosphonate 140.2, in which Yim is a leaving group, such as methanesulfonyloxy and others. The reaction is carried out in a polar aprotic solvent in the presence of an organic or inorganic base to obtain the substitution product 201.2. For example, phenols 201.5 (Aagisn) or 201.9 (AroPo-Spet) are reacted with dialkyltrifluoromethanesulfonyloxymethylphosphonate 140.6, obtained as described in (Tei. Hey., 1986, 27, 1477), to give the ether products. Equimolar amounts of the reactants are combined in a polar solvent such as dimethylformamide in the presence of a base such as potassium carbonate at about 50°C to give products 201.6 and 201.10, respectively. Alternatively, treatment of the amine 201.11 (Arroyo) or 201.7 (AliHgpsi) with dialkyltrifluoromethylsulfonyloxymethylphosphonate 140.6 in the presence of base as described above affords 201.12 and 201.8, respectively.

Застосовуючи вищезгадані процедури, але з використанням замість фенолів та амінів інших фенолів, тіолів або амінів 201.1 та/або інших діалкілтрифторометил-сульфонілоксиметилфосфонатів 140.2, одержують відповідні продукти 201.2.Applying the above procedures, but using instead of phenols and amines other phenols, thiols or amines 201.1 and/or other dialkyltrifluoromethyl-sulfonyloxymethylphosphonates 140.2, the corresponding products 201.2 are obtained.

Схема 202 пояснює одержання сполук, у яких фосфонатна група є приєднаною за допомогою аміноалкільного ланцюга. У цій процедурі альдегід 202.1 піддають реакції в умовах відновного амінування, як описано на Схемі 135, з діаалкіламіноалкілфосфонатом 202.2 для одержання аміну 202.3.Scheme 202 explains the preparation of compounds in which the phosphonate group is attached via an aminoalkyl chain. In this procedure, aldehyde 202.1 is reacted under reductive amination conditions as described in Scheme 135 with dialkylaminoalkylphosphonate 202.2 to give amine 202.3.

Наприклад, альдегід 202.4 (Аїагісн) піддають реакції в етанолі з діалкіламіноетилфосфонатом 166.5, одержання якого описано у (У. Ог9. Спет., 2000, 65, 676|, та триацетоксиборогідридом натрію для одержання аміну 202.5.For example, aldehyde 202.4 (Alagisn) is reacted in ethanol with dialkylaminoethylphosphonate 166.5, the preparation of which is described in (U. Og9. Spet., 2000, 65, 676 |), and sodium triacetoxyborohydride to obtain amine 202.5.

Застосовуючи вищезгадані процедури, але з використанням замість альдегіду 202.4 інших альдегідів 202.1 та інших фосфонатів 202.2, одержують відповідні продукти 202.3.Applying the above procedures, but using instead of aldehyde 202.4 other aldehydes 202.1 and other phosphonates 202.2, the corresponding products 202.3 are obtained.

Схема 203 пояснює одержання арилгалідів, які включають фосфонатні групи, приєднані за допомогою амідної групи. У цій процедурі карбокси-заміщений арилгалід 203.1 з'єднують, як описано на Схемі 1, з діалкіламіноалкілфосфонатом 202.2 для одержання аміду 203.2.Scheme 203 explains the preparation of aryl halides that include phosphonate groups attached via an amide group. In this procedure, carboxy-substituted aryl halide 203.1 is coupled as described in Scheme 1 with dialkylaminoalkylphosphonate 202.2 to give amide 203.2.

Наприклад, 2-хлоро-4-бромобензойну кислоту 203.4, одержання якої описано у (Віоогд. Мед. Спет.For example, 2-chloro-4-bromobenzoic acid 203.4, the preparation of which is described in (Viogd. Med. Spet.

І ей. 2001, 11, 10, р.1257|, з'єднують у розчині диметилформаміду у присутності дициклогексилкарбодиіміду з діалкіламіноетилфосфонатом 166.5, одержання якого описано у (У. Ога. Спет., 2000, 65, 676), для одержання аміду 203.5. Застосовуючи вищезгадані процедури, але з використанням замість бензойної кислоти 203.4 інших бензойних кислот 203.1 та/або інших аміноалкілфосфонатів 202.2, одержують відповідні продукти 203.2.And hey. 2001, 11, 10, p.1257|, combine in a solution of dimethylformamide in the presence of dicyclohexylcarbodiimide with dialkylaminoethylphosphonate 166.5, the preparation of which is described in (U. Oga. Spet., 2000, 65, 676), to obtain amide 203.5. Applying the above procedures, but using instead of benzoic acid 203.4 other benzoic acids 203.1 and/or other aminoalkylphosphonates 202.2, the corresponding products 203.2 are obtained.

Схема 204 пояснює одержання фосфонат-заміщених арилгалідів, у яких фосфонатна група є приєднаною за допомогою одновуглецевого зв'язку. У цій процедурі бензойну кислоту 203.1 спочатку метилують для одержання метилового естеру 204.1, а потім відновлюють відновником, як описано у |У. ОгаScheme 204 explains the preparation of phosphonate-substituted aryl halides in which the phosphonate group is attached via a one-carbon bond. In this procedure, the benzoic acid 203.1 is first methylated to give the methyl ester 204.1 and then reduced with a reducing agent as described in |U. Oh

Спет 1987, 52, р.5419)Ї, для одержання спирту 204.2. Спирт 204.2 після цього піддають реакції з гексабромоетаном у присутності трифенілфосфіну, як описано у (Зуп. 1983, р.139|, для одержання броміду 204.3. Бромід 204.3 піддають реакції з діалкілфосфітом натрію 204.5 або триалкілфосфітом для одержання продукту 204.4Spet 1987, 52, p. 5419)Y, for obtaining alcohol 204.2. Alcohol 204.2 is then reacted with hexabromoethane in the presence of triphenylphosphine as described in (Zup. 1983, p. 139|) to obtain bromide 204.3. Bromide 204.3 is reacted with sodium dialkyl phosphite 204.5 or trialkyl phosphite to obtain product 204.4

Наприклад, кислоту 204.6 (І апсавієї) перетворюють на метиловий естер 204.7 шляхом дефлегмації у метанолі та концентрованій сірчаній кислоті, а потім відновлюють алюмогідридом літію у ТНЕ для одержання 204.8, як описано вище. Продукт 204.8 піддають реакції з гексабромоетаном у присутності трифенілфосфіну, як описано у (буп. 1983, р.139), для одержання броміду 204.9. Цей матеріал піддають реакції з діалкілфосфітом натрію 204.5, як описано у (У. Мей. Спет., 35, 1371, 1992), для одержання продукту 204.10. В альтернативному варіанті бромометилову сполуку 204.9 перетворюють на фосфонат 204.10 за допомогою реакції Арбузова, наприклад, як описано у (Напаб. Огдапорпозрпоги5 Спет., 1992, 115). У цій процедурі сполуку бромометилу 204.9 нагрівають з триалкілфосфатом Р(ОВ')з при приблизно 1007С для одержання фосфонату 204.10.For example, apsaviic acid 204.6 (I) is converted to the methyl ester 204.7 by refluxing in methanol and concentrated sulfuric acid and then reduced with lithium aluminum hydride in TNE to give 204.8 as described above. Product 204.8 is reacted with hexabromoethane in the presence of triphenylphosphine, as described in (bup. 1983, p.139), to obtain bromide 204.9. This material is reacted with sodium dialkyl phosphite 204.5, as described in (U. Mei. Spet., 35, 1371, 1992), to obtain product 204.10. Alternatively, bromomethyl compound 204.9 is converted to phosphonate 204.10 using the Arbuzov reaction, for example, as described in (Napab. Ogdaporpozrpogy5 Spet., 1992, 115). In this procedure, bromomethyl compound 204.9 is heated with trialkyl phosphate P(OB')z at about 1007C to give phosphonate 204.10.

Застосовуючи вищезгадані процедури, але з використанням замість кислоти 204.6 інших кислот 203.1 та інших фосфітів 204.5, одержують відповідні арилгаліди 204.4.Applying the above procedures, but using instead of acid 204.6 other acids 203.1 and other phosphites 204.5, the corresponding aryl halides 204.4 are obtained.

Фосфонат-вмісні похідні бромобензолу, одержані, як описано на Схемах 201-204, після цього перетворюють, як описано на Схемі 200, на похідні фенілфуранпіперазину 200.5.Phosphonate-containing bromobenzene derivatives obtained as described in Schemes 201-204 are then converted as described in Scheme 200 to phenylfuranpiperazine derivatives 200.5.

ЄСвхх 2 ж ШИ се х чн рак но ди ВОЮ зва "Кох яка яв, і тк Собко!ЭСвхх 2 ж ШЙ se h chn rak no di VOYU zva "Koh yak yav, and tk Sobko!

ХА йохняю ооHA, I'm sorry

Ме Ск Зк од Я А їж я Ду зв заMe Sk Zk od I A eat I Du zv za

Схема ЗШ. є й ог в; х хана А жо ххScheme of secondary school. there is also og in; x khan A zho xx

Лрикляд дю Око І зам ж їхLriclad du Eye and their successor

Як «В й, є теж пен їв НА онекемовт ще А ттіюнов, хом ха: 28As "V y, there is also pen yiv NA onekemovt also A ttiyunov, hom ha: 28

Г--Я - с шо т 3-6 з в" 4 Зав т. що зга «у що Іов) як РІщОн 2515 ге рас залеG--Ya - s sho t 3-6 z v" 4 Zav t. what zga "u what Job) as RIshOn 2515 ge ras zale

Схема З ! су на СНІКРІОКОВ е го й роза т м ма ЮВ'вРЮМСНИ алScheme C! su on SNIKRIOKOV e go and rozat mma YuV'vRYUMSNY al

Хв ванаMinutes of bath

Врнкляд сть нак СВавеОМоя - що, 1858 Щ що ско ди РІКОВVrnklad st nak SVaveOMoya - what, 1858 What what years RIKOV

А Й дазаA Y daza

Схема 203 го о евлонавРо кова ки ех зва ще лозі юов'еюнюніThe scheme of 203 th o evlonavRo kova ki eh zva sce lozi yuov'eyunyun

Хен,в,ої 203.2Hen,v,oi 203.2

Же сонIt's a dream

Приклад їв над сна юОт ій св те я сор оберт ОО 29548 зоExample ate over sleep yuOt iy sv te i sor obert OO 29548 zo

Схема 204 2045Scheme 204 2045

Ве Ве Ве масово ка (ДК зи ВеVe Ve Ve mass (DK zi Ve

Меса нонас Я щі: х попов е х-неоа 20441 2042 2043 2044Mesa nonas I schi: x popov e x-neoa 20441 2042 2043 2044

М - СОНM - SON

ПрикладExample

В Ве Ві Вг Ве ке он о ей спілок 2046 2047 204.8 2049 20410In Ve Vi Vg Ve ke on o ey union 2046 2047 204.8 2049 20410

Одержання сполук піперазиноксазолу 205.10, які мають приєднання фосфонатуPreparation of compounds of piperazinoxazole 205.10, which have a phosphonate addition

Схеми 205 - 207 описують одержання сполук піперазиноксазолфосфонату 205.10, які застосовують при одержанні фосфонатних естерів 23, де ВВЗМН стає В22ВЗаМН, як описано вище.Schemes 205 - 207 describe the preparation of piperazinoxazole phosphonate compounds 205.10, which are used in the preparation of phosphonate esters 23, where ВВЗМН becomes В22ВЗаМН, as described above.

На Схемі 205 показано одержання піперазиноксазолфосфонатів 205.10, у яких кінцеве арильне кільце має фосфонатний компонент. Кислоту 205.1 перетворюють на амід Вейнреба, наприклад, як описано у (|.Scheme 205 shows the preparation of piperazinoxazole phosphonates 205.10, in which the terminal aryl ring has a phosphonate component. Acid 205.1 is converted to the Weinreb amide, for example, as described in (|.

Меа. Спет., 1994, 37, 2918), а потім піддають реакції з метиловим реагентом Гриньяра наприклад,Mea. Spet., 1994, 37, 2918), and then react with Grignard's methyl reagent, for example,

МемовВг". Приклади цієї процедури представлено у публікації (Ого ргер Ргос Іпі! 1993, 25, 15). Кетон 205.3 після цього бромують, застосовуючи умови, описані у |Сотргепепвіме Огдапіс Тгапвіоптайопв5, Бу В. С.MemovVg". Examples of this procedure are presented in the publication (Ogo rger Rgos Ipi! 1993, 25, 15). Ketone 205.3 is then brominated using the conditions described in |Sotrgepepvime Ogdapis Tgapvioptaiopv5, Bu V.S.

І агоск, 279 Едійоп, 1999, р.710-711|. Наприклад, обробка 205.3 бромом в оцтовій кислоті забезпечує 205.4.I agosk, 279 Ediyop, 1999, p. 710-711|. For example, treatment of 205.3 with bromine in acetic acid provides 205.4.

Перетворення бромометилової сполуки 205.4 на похідну піперазину 205.10 через проміжні сполуки 205.5- 205.9 здійснюють за допомогою реакцій та процедур, описаних у (МО 02/096359| для подібних сполук, у яких В" є СНеСЕз, І А є Н.The conversion of the bromomethyl compound 205.4 into the piperazine derivative 205.10 through the intermediate compounds 205.5-205.9 is carried out using the reactions and procedures described in (MO 02/096359| for similar compounds in which B" is СНеСЕз, and A is H.

Схема 206 пояснює одержання фосфонатів бензойної кислоти, у яких фосфонатний компонент є приєднаним за допомогою алкіленових ланцюгів та гетероатома О, 5 або М. У цій процедурі бензойну кислоту 206.1 захищають відповідною захисною групою |див. Ргоїесіїме СгоиМрзг іп Огдапіс Зупіпевів, бу Т.М.Scheme 206 explains the preparation of phosphonates of benzoic acid, in which the phosphonate component is attached by means of alkylene chains and a heteroatom O, 5 or M. In this procedure, benzoic acid 206.1 is protected with an appropriate protecting group |see Rgoiesiime SgoiMrzg ip Ogdapis Zupipeviv, bu T.M.

Стеєпе апа Р.(3.М УУцїв, УМієу, Тпіга Едійоп 1999 сп.5), а потім піддають реакції з еквімолярною кількістю діалкілфосфонату 206.3, у якому На є відщеплюваною групою, наприклад, галогеном, для одержання продукту алкілфосфонату 206.4. Реакцію алкілування здійснюють у полярному органічному розчиннику, такому як диметилформамід або ацетонітрил, у присутності основи. Основа, яку застосовують, залежить від характеристик нуклеофільного реагента 206.2. У випадках, коли У є О, застосовують сильну основу, таку як гідрид натрію або гексаметилдисилазид літію. У випадках, коли У є 5 або М, застосовують основу, таку як карбонат цезію або диметиламінопіридин. Згідно з цією реакцією, продукт 206.4 гідролізують шляхом обробки основою для одержання кислоти 206.5.Steepe apa R. (3.M UUtsiv, UMieu, Tpiga Ediyop 1999 sp.5), and then react with an equimolar amount of dialkylphosphonate 206.3, in which Na is a leaving group, for example, a halogen, to obtain the product alkylphosphonate 206.4. The alkylation reaction is carried out in a polar organic solvent, such as dimethylformamide or acetonitrile, in the presence of a base. The base used depends on the characteristics of the nucleophilic reagent 206.2. In cases where U is O, a strong base such as sodium hydride or lithium hexamethyldisilazide is used. In cases where U is 5 or M, a base such as cesium carbonate or dimethylaminopyridine is used. According to this reaction, product 206.4 is hydrolyzed by treatment with a base to give acid 206.5.

Наприклад, бензойну кислоту 206.6, (Аідгісп) піддають реакції з діазометаном в етері при 0"С для одержання метилового естеру 206.7 або просто піддають дефлегмації у кислотному метанолі. Естер в ацетонітрилі при 60"С обробляють з одним молярним еквівалентом діалкілиодометилфосфонату 206.8 (Гапсазіег) для одержання етерного продукту 206.9. Цей продукт 206.9 після цього гідролізують шляхом обробки гідроксидом літію у водному ТНЕ для одержання кислоти 206.10.For example, benzoic acid 206.6, (Aidgisp) is reacted with diazomethane in ether at 0"C to obtain methyl ester 206.7 or simply subjected to reflux in acidic methanol. The ester in acetonitrile at 60"C is treated with one molar equivalent of dialkyliodomethylphosphonate 206.8 (Gapsazieg) to obtaining ether product 206.9. This product 206.9 is then hydrolyzed by treatment with lithium hydroxide in aqueous TNE to give acid 206.10.

Застосовуючи вищезгадані процедури, але з використанням замість бензойної кислоти 206.6 інших кислот 206.1 та/або інших галоалкілфосфонатів 206.3, одержують відповідні продукти 206.5.Applying the aforementioned procedures, but using instead of benzoic acid 206.6 other acids 206.1 and/or other haloalkylphosphonates 206.3, the corresponding products 206.5 are obtained.

На Схемі 207 показано одержання фосфонатних естерів, зв'язаних з ядром бензойної кислоти за допомогою ненасичених та насичених вуглецевих ланцюгів. Зв'язок за допомогою вуглецевого ланцюга утворюють за допомогою каталізованої паладієм реакції Хека, у якій олефіновий фосфонат 207.3 з'єднують з ароматичною бромо-сполукою 207.2. З'єднання арилгалідів з олефінами за допомогою реакції Хека описано, наприклад, у (ддмапсей Огдапіс Спетівігу, бу РЕ. А. Сагеу апа В. у). Зипабего, Рієпит, 2001, р.БОЗИ апа іп Асе. Спет. Вез., 12, 146, 1979). Арилбромід та олефін з'єднують у полярному розчиннику, такому як диметилформамід або одіоксан, у присутності паладієвого(0) каталізатора, такого як тетракіс(трифенілфосфін)паладій(0) або паладієвого(Ії) каталізатора, такого як ацетат паладіюкії), і, необов'язково, у присутності основи, такої як триетиламін або карбонат калію, для одержання з'єднаного продукту 207.4. Депротекція або гідрогенізація подвійного зв'язку з наступною депротекцією забезпечує, відповідно, ненасичену фосфонатну кислоту 207.5 або насичений аналог 207.6.Scheme 207 shows the preparation of phosphonate esters linked to the benzoic acid nucleus by means of unsaturated and saturated carbon chains. The bond through the carbon chain is formed using a palladium-catalyzed Heck reaction, in which the olefinic phosphonate 207.3 is combined with the aromatic bromo compound 207.2. The connection of aryl halides with olefins using the Heck reaction is described, for example, in (ddmapsei Ogdapis Spetivigu, bu RE. A. Sageu apa V. y). Zipabego, Riepyt, 2001, BOZY apa ip Ase. Spent Vez., 12, 146, 1979). The aryl bromide and olefin are coupled in a polar solvent such as dimethylformamide or odioxane in the presence of a palladium(0) catalyst such as tetrakis(triphenylphosphine)palladium(0) or a palladium(II) catalyst such as palladium acetate), and optionally necessarily, in the presence of a base, such as triethylamine or potassium carbonate, to obtain the combined product 207.4. Deprotection or hydrogenation of the double bond followed by deprotection provides, respectively, the unsaturated phosphonate acid 207.5 or the saturated analog 207.6.

Наприклад, 4-бромо-3-фторобензойну кислоту 207.7 (Ароїо) перетворюють на трет-бутиловий естер 207.8 шляхом обробки І-бутанолом та ОСС у присутності диметиламінопіридину. Естер 207.8 після цього піддають реакції з діалкіл 1-пропенілфосфонатом 150.8, одержання якого описано у (9. Мед. Спет., 1996, 39, 949), у присутності паладієвого(Ії) каталізатора, наприклад, біс(трифенілфосфін) паладій(Ії) хлориду, як описано у (У. Мед. Спет, 1992, 35, 1371). Реакцію здійснюють в апротонному диполярному розчиннику, такому, як, наприклад, диметилформамід, у присутності триетиламіну, при приблизно 1007С для одержання з'єднаного продукту 207.10.For example, 4-bromo-3-fluorobenzoic acid 207.7 (Aroio) is converted to tert-butyl ester 207.8 by treatment with 1-butanol and OSS in the presence of dimethylaminopyridine. Ester 207.8 is then reacted with dialkyl 1-propenylphosphonate 150.8, the preparation of which is described in (9. Med. Spet., 1996, 39, 949), in the presence of a palladium(Ii) catalyst, for example, bis(triphenylphosphine) palladium(Ii) chloride, as described in (U. Med. Speth, 1992, 35, 1371). The reaction is carried out in an aprotic dipolar solvent, such as, for example, dimethylformamide, in the presence of triethylamine, at about 1007C to obtain the combined product 207.10.

Депротекція, як описано у публікації (Ргоїесіїме Стоирз іп Огдапіс Зупіневзів, Бу Т.М. Стеєпе апа Р.С.МDeprotection, as described in the publication (Rgoyesiime Stoyrz ip Ogdapis Zupinevziv, Bu T.M. Steepe apa R.S.M

Муців, ММіІеу, Тпіга Едйоп 1999 р.406-4081, після цього забезпечує кислоту 207.11. Необов'язково кислоту 207.11 піддають каталітичному або хімічному відновленню, наприклад, застосовуючи диїімід, як описано наMutsiv, MMiieu, Tpiga Edyop 1999 r.406-4081, after that provides acid 207.11. Optionally, acid 207.11 is subjected to catalytic or chemical reduction, for example using diimide as described in

Схемі 138, для одержання на виході насиченого продукту 207.12.Scheme 138, to obtain a saturated product at the output 207.12.

Застосовуючи вищезгадані процедури, але з використанням замість кислотної сполуки 207.7 інших кислотних сполук 207.1 та/або інших фосфонатів 207.3, одержують відповідні продукти 207.5 та 207.6.Applying the above procedures, but using instead of acid compound 207.7 other acid compounds 207.1 and/or other phosphonates 207.3, the corresponding products 207.5 and 207.6 are obtained.

Фосфонат-вмісні бензойні кислоти, одержані як описано на Схемах 206 та 207, після цього перетворюють, застосовуючи процедури, показані на Схемі 205, на похідні фенілоксазолпіперазину 205.10.The phosphonate-containing benzoic acids obtained as described in Schemes 206 and 207 are then converted using the procedures shown in Scheme 205 to the phenyloxazole piperazine derivatives 205.10.

Схсміа 305 і : ЇїShsmia 305 and : Her

Хе, в. 252 ов зол і »Наиме м у ре Л ке Язх на моHeh, in 252 ov zol i »Naime m u re L ke Yazh na mo

Ма іх Я Ве тм во. ак 54 2055 ї Є маю зов бовниMa ih Ya Ve tm vo. ak 54 2055 th I have a call to action

Її да ХМ дв т, їн Ех Та р бомнке токя боОннА: нх вав, Мор їх домча сСомнва зоБ.а жоHer da HM dv t, yin Eh Ta r bomnke tokya boOnnA: nh vav, Mor ih domcha sSomnva zoB.a zho

Єхикув Хі6 лу ОВ ОСА пох йYehikuv Hi6 lu OV OSA poh y

Як - енAs - en

Й аа рейхAnd the Reich

Хе НК, Я я ОрHeh NK, I am Or

Я « ОН. ВН, МН; зо (ож ва же секр оонI "HE. VN, MN; zo (of course, the Secretary of the UN

ДИКА їWILD

ООН ореUN Or

Преокзяз го оо Ко вОКОтЬ ру вт є ника й он он 2068 и вІОКОВу» 206.6 2 258.8 ! по Я я тРІЮДОВ'я 20819Preokzyaz go oo Ko vOKOt ru ut nyka i on on 2068 i vIOKOvu" 206.6 2 258.8 ! by I am the Trinity 20819

Схема ЩО дтероовн Манн т. : !Schema ХО dteroovn Mann t.: !

У ях теж пах (снаРЮНОВ, ре щаI also have a groin (snaRYUNOV, rest

Х хх В й К хе НЕ с 207.5 т вот й пло ОМ сло ЮА РЕ м) одіж Зою ОВ'юМоКонИЯ КиїхX xx V y K he NE s 207.5 t vot y plo OM slo YUA RE m) clothes Zoyu OV'uMoKonIA Kiih

Ов ьРІЮНОСВ й (В БРІЮМСНАЄ зу зотА пу сая олюуюнає СAbout

А РОКОМ й 20748And the YEAR is 20748

Трнилял ду оїTrnylyal du oi

КЕ -- од ту оваРісховт, агKE -- od tu ovaRishkhovt, ag

Же за жил от й р реш ун п'ю я ї пня юннатиI lived and decided to drink, and I was a young man

Ей Е тло ! 237 1 сто КОВІ сHey, the background! 237 1 hundred KOVI p

Бе яок МBe Yaok M

Е що отSo what?

Нелфінавір-подібні фосфонатні інгібітори протеази - (МІ РРІ)Nelfinavir-like phosphonate protease inhibitors - (MI PRI)

Одержання проміжних фосфонатних естерів.Preparation of intermediate phosphonate esters.

Проміжні фосфонатні естери з 1 по 4а згідно з цим винаходом показано у Структурній формулі 1.Phosphonate ester intermediates 1 to 4a according to the present invention are shown in Structural Formula 1.

Наступні хімічні модифікації, як описано авторами, дозволяють здійснювати синтез кінцевих сполук згідно з цим винаходом.The following chemical modifications, as described by the authors, allow the synthesis of the final compounds according to the present invention.

Структури амінних компонентів ВА-МНСН(ВЗ)СОМНВИи! 6-20е показано у Структурній формулі 2. Хоча показано конкретні стереоізомери деяких з амінів, застосовують усі стереоізомери амінних компонентів.Structures of amine components VA-MNSN(VZ)SOMNVIy! 6-20e are shown in Structural Formula 2. Although specific stereoisomers of some of the amines are shown, all stereoisomers of the amine components are used.

Структурна формула 2 також пояснює, що, додатково до трет-бутиламінів 5, у синтезі фосфонатних проміжних сполук згідно з цим винаходом, застосовують відповідні 2,2,2--рифтороетил- та 2- метилбензиламіди. У Структурній формулі З представлено структури В" компонентів 21-26. Структурні формули 4а-4с пояснюють структури компонентів карбонової кислоти Вя'СООН, С1-С49.Structural formula 2 also explains that, in addition to tert-butylamines 5, in the synthesis of phosphonate intermediates according to this invention, the corresponding 2,2,2-riftoroethyl- and 2-methylbenzylamides are used. Structural formula 3 shows the structures of B" components 21-26. Structural formulas 4a-4c explain the structures of the carboxylic acid components Ва'СООН, С1-С49.

Проміжні сполуки з 1 по 4а включають фосфонатний компонент, з'єднаний з ядром за допомогою змінної зв'язувальної групи, позначеної, як "зв'язок" у приєднаних структурах. Структурні формули 5 та 5а пояснюють приклади зв'язувальних груп 38-59, присутніх у структурах 1-4а, і в яких "і т. ін" стосується каркасу, наприклад, нелфінавіру.Intermediate compounds 1 to 4a include a phosphonate component connected to the nucleus by means of a variable linking group, designated as a "bond" in the attached structures. Structural formulas 5 and 5a explain examples of linking groups 38-59 present in structures 1-4a, and in which "etc" refers to the framework, for example, nelfinavir.

Схеми 1-50 пояснюють синтез проміжних фосфонатних сполук згідно з цим винаходом, 1-4а, та проміжних сполук, необхідних для їх синтезу.Schemes 1-50 illustrate the synthesis of the phosphonate intermediates of this invention, 1-4a, and the intermediates required for their synthesis.

Спрукзурйня формуяв 1, Структури фасфозатнозетеряна проміжних спвлує п у н он я я Кок: по в й т Мои єSprukzurynya formed 1, Structures of intermediates of phosphozatnoesteryan spvluye p u n y i Kok: my

Уч б, і ще 5 с "ре Її бомнае йде 0 СОМНВУ с з ти РОКОЬUch b, and another 5 s "re Her bomnae goes 0 SOMNVU s with ti ROKO

ІЗ 2 оно ж еРОКОВ «у а ши йки ме не В ве ОН, зечви ї -хFROM 2 same eROKOV "u a shi yki me ne V ve ON, zechvy i -h

Ме ЯРІОКОН йо бовннейMe JARYOKON yo bovnnei

З 4 я й. А у а іFrom 4 I and. And in and and

В мн азIn many az

Щ Н.алміз, акяскій, злих, граякіїSh N.almiz, akyasky, evil, grayakiy

Структури бормула ї. Хмвуятеури хаїнпого комнементо вікасвщЕомиви я нт ня рі ДО "ре т винних винною о вки мн хо в Кв 5 7 8 їх - хе ги ква є яв ж з й винне Зк се Ді дови В педа Хе а 16 и 32Bormula structures. Khmvuyateuri haynpogo commento vikasvshchEomivy y ntnya ri TO "re t vinnynnyh vinnoy ovky mnho v Kv 5 7 8 ih - he hy kva is yav z y vinne Zk se Didov v peda He a a 16 i 32

НУ С тв шо в не о й 3 се зн п і. щі СХ 13 14 їх в х фе ВНВи вві я «основ Сауни Інв ва МН -З-ругЗу! Ка нео 0 бЯеиМи. щі В ЩЕ, не ОС рул х т 18 зв таNU S tv sho v ne o y 3 se zn p i. schi СХ 13 14 их х fe VNVy vvi i "of the foundations of the Sauna Inv va MN -Z-rugZu! Ka neo 0 bYaeiMy. schi V SCHE, not OS rul x t 18 zv ta

Хе ОмаHeh Oma

ІЗ ов п итить, нан, М. соти 2 реIZ ov p pitit, nan, M. soty 2 re

І МAnd M

5 с АЙ ї нь ре5 s AY i n re

ХеНагМма іч т і 20» р ЗА звеHeNagMma ich t and 20" r ZA zve

Ме МаMe Ma

А ; СОМНВІ « СОМНО(СН ей НЯ обума 000ЛНВи в. ооМнонюві т ; ий сомнонимисніа що ві3ноУ - ме ой жеA; SOMNVI « SOMNO (SN ey NYA obuma 000LNVy v. ooMnonyuvi t; y somnonimisnia that vi3noU - me oy same

Структурна формула 3. Структури КЕ компоненіївStructural formula 3. Structures of KE components

ООOO

; а; and

СНХА с І: шо т нях екSNHA with I: sho t nyah ek

ВХVH

1 22 ке1 22 ke

Хе У з МУ ОСЬНе, ОСНЯСВНЬ 2 се ес ни ше. и но сь 24 55 -оHe U with MU OSNe, OSNYASVN 2 se es ny she. and now 24 55 -o

Ствуктурна дормуля зв Структуов НСС компомеття о у а в З В ов -ч ЦІ яко) кави ноберу вх побу он м я 5 то . е - єз саStructural dormitory z Struktuov NSS compomettia o u a v Z V ov -h CI as) coffee noberu vh pobu on m i 5 to . e - ez sa

Ж Квт ної но, їZ Kvt noi no, i

Гея нал хо Вб В о й вени клей се се стGaya nal ho Vb V o y veni klei se se st

З мк ; Ме о В м носив Я Я во; в; г но как нн на ме вотчини но КУ те во: Н са о я сю си -з32With mk; Me o V m wore Ya Ya vo; in; g no kak nn na me votchyny no KU te vo: N sa o i syu sy -z32

Ме ! а й о ЛЕК тно ю, мая, дна т. х ту ї енMe! a and o LEK tno yu, maya, dna t. kh tu yi en

І-й г Ши Й и ЩІ са см Сл їв о М я речо сте ой хихвI-y g Shi Y i SCHI sa sm Sl yiv o M I recho ste oi hihv

В же я т їI am you

Х«о МНH«o MN

Св ст Ях В се апкід й о :St. St. Yah V se upkid y o:

Ве ре З но ЖК о 5 ? що роя ї тк В доVe re Z no ZhK at 5? that swarm and tk In to

ОК щу НО ня ву х Є Со Ге. Я Й В і "жав жо те ат ноий А овазв ноу нон 5! о Її. сг ся с .OK schu NO nya wu x Ye So Ge. I Y V i "zhav zho te at noyy A ovazv nou non 5! o Her. sg sia s .

В. еовавіх, СДН Сет юєнЬ СНЖОМи» СМОЗСН. імідат о няметнл,V. Eovavikh, SDN Set Yuen SNZHOMy» SMOZSN. imidat o nyametnl,

СННАС СНІМНСОСЬХSNNAS SNIMNSOSKH

Структурня фярмуло ЗБ 'Сствектумо К'СООМ хомпансхтів оо ме , з що еру обу я ЩнНою уче -ч й В ї у о) їв ств сс сввThe structural form of the ZB "Sstvektumo K'SOOM hompanskhtiv oo me, from which I am both ShnNoy uche -ch and V i u o) ate sv ss svv

Ши о мен о в о А ох ст ек ет уро титоюShi o men o v o A oh st ect et uro tito

З св м сю Фе о аWith Saint Fe o a

Х сем, в о воX sem, in o vo

А щу ТА но им ї ох их «нас й г 5 Я ро ою сю сза сиA schu TA no im yi oh ih "us y g 5 I ro oyu syu sza si

УЮ т є о. шия но тр і й М і й шен ша ШУ Й ся сзк ск батUYU t is o. neck no tri y M i y shen sha SHU Y sia szk sk bat

Ж я хи СНО СОН СВМНЬ, СНО». пюіжкиа-ввмезня,Well, I'm SNO SNO SVMN SNO, SNO". puizhkia-vvmznya,

СНІЖНАЄ. СЕМ СПЕ»IT IS SNOWING. Sem SPE"

Сапуктурнь формули Яс Ся пуктури В'ЄОЄ компонентівThe composition of the Yas Xia formula of the composition of the VEOE components

Ма в; ; її мото ь о но зору побу --он ве ново а го сза сю "то сиHas in; ; her motto is about the vision of the world -- he is new and he is here

Н У і Ве ї Я Ср воно ше ви; нзшей Ве сла сх са са і ок (Я ке ї ж код вич Ж г наб ної Кей це жУсУу сза сту ва слаN U and Ve i I Wed it she you; nzshey Vesla shh sa sa and ok

Структурих формула З Приклахи зв'язуюзльної групи між мяркаслм та фесфонатникях компонедфтом. прикондх ук'язкуThe structural formula of the Priklakha of the nodal group between the medoraslm and phesphonatnykh componedft. prikondh ukyaz

Опов а Фо бою КОВО ; жена СА од се пряні К «турою 0 Є ре н в. ше: за зі 40 3Opov a Fo boju KOVO ; wife SA od se pryani K "tura 0 Ye re n v. ше: за з 40 3

Овни о. адховуглоцоной орв о Ток реч отAries about adhovuglotsonoy orv o Tok thing ot

Тк яр ов не на тд 6 - 42 43 багозупеусоводенія і. шт АВ ях т. з не Яр-не- Во; КА ще: ї С доTk yar ov ne na td 6 - 42 43 bagozupeusovodeniya and. sht AV yah t. z ne Yar-ne- Vo; KA also: i C to

Н в бок кеH to the side

Ко ож т ; по ша пнівесжтннх ТК вч СА І; А 5Ko oz t ; under the pniveszhtnnkh TK of the SA I; And 5

Н а си ОдAnd you Od

Ше т бе у бод не" Не «с «ей р ; най я її: ч8 бо яв пою М ЗЧАЯ вс бою Ж дини ї 4 їShe t be u bod ne" Ne "s "ey r; nai i her: h8 because yav poyu M ZCHAYA all fight Ж dyny і 4 і

Про нє ел х уяв бсичнви! тер з зі заI can't imagine it! ter with with for

Структурна формуль За МПриклязлм зя'єуурязльної грулн між каркасом та форфітвтвня комевнтеитви. зрбхнядн зн'яЗКу ре ве стро реа Хв ву ве ВН врил, газкродрня Ї г Кот й А » Й ге диStructural formulas According to MPryklazlm of the gap between the frame and the forfitvtvnya comovnteitvy. zrbhnyadn zn'yaZKu re vestro rea Hv vu ve VN vril, gazkrodrnya Y g Kot y A » Y ge dy

М М х ою ек з НО мак чш 83 ск 55 ау й чов як и, шо с Й НОЕХ че ІН Я 5 5 п ВОНО Не: цикпізовасяй во; за у о сеитвюЖТЬ 58. заМ M хою ек з NO mak chsh 83 sk 55 au y chov yak y, sho s Y NOEH che IN I 5 5 p VONO Ne: tsikpizovasyay vo; za y o seitvyuZHT 58. za

Захист реактивних замісників.Protection of reactive substituents.

Залежно від застосовуваних умов реакції, може бути необхідним захист певних реактивних замісників від небажаних реакцій шляхом захисту перед описом послідовності, та захист замісників після нього, згідно зі знаннями, відомими спеціалістам у даній галузі. Захист та депротекція функціональних груп є описаними, наприклад, у (Ргоїєсіїме Сгоирз іп Огдапіс Зупіневзів, Бу Т.М. Сгеєпе апа Р.С. М УУцїв, Зесопа Еайіоп 1990).Depending on the reaction conditions used, it may be necessary to protect certain reactive substituents from undesired reactions by deprotection before the sequence is described, and to protect the substituents after, according to the knowledge known to those skilled in the art. Protection and deprotection of functional groups are described, for example, in (Rgoyesiime Sgoyrz ip Ogdapis Zupinevziv, Bu T.M. Sgeyepe apa R.S. M UUtsiv, Zesopa Eaiiop 1990).

Реактивні замісники, які можуть бути захищені, показано на супровідних схемах, наприклад, І(ОНІ, (НІ.Reactive substituents that may be protected are shown in the accompanying diagrams, e.g., AND(THEY, (NO.

Одержання фосфонатних проміжних сполук 1, у яких Х-5.Preparation of phosphonate intermediate compounds 1, in which X-5.

Синтез фосфонатів 1, у яких Х-5, і в яких група зв'язок-РІООВ')»2 є приєднаною до компонента бензойної кислоти, показано на Схемах 1-3.The synthesis of phosphonates 1, in which X-5, and in which the group of bonds - RIOOV')»2 is attached to the benzoic acid component, is shown in Schemes 1-3.

Схема 1 пояснює одержання фосфонатних проміжних сполук 1 або їх прекурсорів. 4-Аміно-тетрагідро- фуран-3З-ол 60, одержання якого описано у |Теї. Гей., 2000, 41, 7017), піддають реакції з карбоновою кислотою 61 або її активованою похідною, одержання якої описано нижче, для утворення аміду 62.Scheme 1 explains the preparation of phosphonate intermediates 1 or their precursors. 4-Amino-tetrahydro-furan-3Z-ol 60, the preparation of which is described in |Thea. Hey., 2000, 41, 7017), react with carboxylic acid 61 or its activated derivative, the preparation of which is described below, to form amide 62.

Одержання амідів шляхом реакції карбонових кислот та похідних описано, наприклад, у (Огдапіс Еипсііопаї!The preparation of amides by the reaction of carboxylic acids and derivatives is described, for example, in (Ogdapis Eipsiiopai!

Стоцмр Ргерагайопв, Бу 5.В. Запаїег апа Му. Каго, Асадетіс Ргевз5, 1968, р.274|. Карбонову кислоту піддають реакції з аміном у присутності активуючого агента, такого, як, наприклад, дициклогексилкарбодиімід, необов'язково у присутності, наприклад, гідроксибензтриазолу, у непротонному розчиннику, такому, як, наприклад, піридин, ОМЕ або дихлорометан, для одержання аміду.Stotsmr Rgeragayopv, Bu 5.V. Zapaieg apa Mu. Kago, Asadetis Rgevs5, 1968, p. 274|. The carboxylic acid is reacted with an amine in the presence of an activating agent, such as, for example, dicyclohexylcarbodiimide, optionally in the presence of, for example, hydroxybenztriazole, in an aprotic solvent, such as, for example, pyridine, OME or dichloromethane, to give the amide.

В альтернативному варіанті карбонову кислоту спочатку перетворюють на активовану похідну, таку як хлорид або ангідрид кислоти, а потім піддають реакції з аміном, у присутності органічної основи, такої, як, наприклад, піридин, для одержання аміду.Alternatively, the carboxylic acid is first converted to an activated derivative, such as an acid chloride or anhydride, and then reacted with an amine in the presence of an organic base, such as, for example, pyridine, to produce an amide.

В оптимальному варіанті карбонову кислоту спочатку перетворюють на хлорид кислоти шляхом реакції, наприклад, з тіонілхлоридом, оксалілхлоридом та іншими подібними сполуками. Хлорид кислоти 61, у якому Х є СІ, після цього піддають реакції з еквімолярною кількістю аміну 60 у присутності слабкої неорганічної основи, такої як бікарбонат натрію, в апротонному розчиннику, такому як дихлорометан, при навколишній температурі, для одержання аміду 62.Preferably, the carboxylic acid is first converted to the acid chloride by reaction with, for example, thionyl chloride, oxalyl chloride and other similar compounds. Acid chloride 61, in which X is CI, is then reacted with an equimolar amount of amine 60 in the presence of a weak inorganic base such as sodium bicarbonate in an aprotic solvent such as dichloromethane at ambient temperature to afford amide 62.

Гідроксильну групу на одержаному таким чином тетрагідрофурановому компоненті перетворюють на відщеплювану групу, таку як р-толуолсульфоніл або іншу подібну групу, шляхом реакції з сульфонілхлоридом в апротонному розчиннику, такому як піридин або дихлорометан.The hydroxyl group on the tetrahydrofuran component thus obtained is converted to a leaving group such as p-toluenesulfonyl or other similar group by reaction with sulfonyl chloride in an aprotic solvent such as pyridine or dichloromethane.

В оптимальному варіанті гідроксіамід 62 піддають реакції з еквімолярною кількістю метансульфонілхлориду у піридині при навколишній температурі для одержання метансульфонілового естеру 63. Продукт 63, який має відповідну сульфонільноестерну відщеплювану групу, потім піддають каталізованому кислотою перегрупуванню для одержання ізоксазоліну 64. Реакцію перегрупування здійснюють у присутності ацилуючого агента, такого як карбоновий ангідрид, у присутності сильної кислоти як каталізатора.Optimally, hydroxyamide 62 is reacted with an equimolar amount of methanesulfonyl chloride in pyridine at ambient temperature to give methanesulfonyl ester 63. Product 63, which has the corresponding sulfonyl ester leaving group, is then subjected to an acid-catalyzed rearrangement to give isoxazoline 64. The rearrangement reaction is carried out in the presence of an acylating agent, such as carbonic anhydride, in the presence of a strong acid as a catalyst.

В оптимальному варіанті мезилат 63 розчиняють в ацилуючому агенті, такому як оцтовий ангідрид, при приблизно 0" у присутності приблизно 5мол.до сильної кислоти, такої як сірчана кислота, для одержання ізоксазолінмезилату 64.Preferably, mesylate 63 is dissolved in an acylating agent such as acetic anhydride at about 0" in the presence of about 5 mol of a strong acid such as sulfuric acid to give isoxazoline mesylate 64.

Відщеплювану групу, наприклад, мезилатну групу, після цього піддають реакції заміщення з аміном.The leaving group, for example, a mesylate group, is then subjected to a substitution reaction with an amine.

Сполуку 64 піддають реакції з аміном 5, як визначено у Структурній формулі 2, у протонному розчиннику, такому як спирт, у присутності органічної або неорганічної основи для одержання на виході продукту заміщення 65.Compound 64 is reacted with an amine 5 as defined in Structural Formula 2 in a protic solvent such as an alcohol in the presence of an organic or inorganic base to afford the substituted product 65.

В оптимальному варіанті мезилатну сполуку 64 піддають реакції з еквімолярною кількістю аміну 5 у присутності надлишкової кількості неорганічної основи, такої як карбонат калію, при навколишній температурі для одержання продукту 65.Optimally, the mesylate compound 64 is reacted with an equimolar amount of amine 5 in the presence of an excess of an inorganic base, such as potassium carbonate, at ambient temperature to give product 65.

Ізоксазолінову сполуку 65 після цього піддають реакції з тіолом В'ЗН 66, у якому В" є фенілом, 4- фторофенілом або 2-нафтилом, як показано у Структурній формулі 3, для одержання тіоетеру 1. Реакцію здійснюють у полярному розчиннику, такому як ОМЕ, піридин або спирт, у присутності слабкої органічної або неорганічної основи, для одержання продукту 1.The isoxazoline compound 65 is then reacted with the thiol B'ZH 66, where B' is phenyl, 4-fluorophenyl, or 2-naphthyl, as shown in Structural Formula 3, to give thioether 1. The reaction is carried out in a polar solvent such as OME , pyridine or alcohol, in the presence of a weak organic or inorganic base, to obtain product 1.

В оптимальному варіанті ізоксазолін 65 піддають реакції у метанолі з еквімолярною кількістю тіолуIn the optimal version, isoxazoline 65 is subjected to a reaction in methanol with an equimolar amount of thiol

В'ЗН 6б, у присутності надлишкової кількості основи, такої як бікарбонат калію, при навколишній температурі для одержання тіоетеру 1.B'ZH 6b, in the presence of excess base such as potassium bicarbonate at ambient temperature to give thioether 1.

В альтернативному варіанті сполуки 1 одержують за допомогою реакцій, показаних на Схемі 2. У цій послідовності 2-бензоїлоксикарбоніламіно-2-(2,2-диметил-(/1,З|діоксолан-4-іл)-етиловий естер метансульфонової кислоти 67, одержаний, як описано у (У. Огд. Спет, 2000, 65, 1623), піддають реакції з тіолом В"5Н 66, як визначено вище, для одержання тіоетеру 68.Alternatively, compounds 1 are prepared using the reactions shown in Scheme 2. In this sequence, methanesulfonic acid 2-benzoyloxycarbonylamino-2-(2,2-dimethyl-(/1,3|dioxolan-4-yl)-ethyl ester 67, obtained as described in (U. Ogd. Spet, 2000, 65, 1623), react with thiol B"5H 66, as defined above, to obtain thioether 68.

Реакцію здійснюють у придатному розчиннику, такому, як, наприклад, піридин, ЮОМЕ та інші, у присутності неорганічної або органічної основи при температурі від 0" до 80" протягом 1-12 годин, для одержання 68.The reaction is carried out in a suitable solvent, such as, for example, pyridine, UOME and others, in the presence of an inorganic or organic base at a temperature of 0" to 80" for 1-12 hours to obtain 68.

В оптимальному варіанті мезилат 67 піддають реакції з еквімолярною кількістю тіолу ВЗН 66 у суміші нерозчинного у воді органічного розчинника, такого як толуол, та води у присутності каталізатора фазового перенесення такого, як, наприклад, тетрабутиламонійбромід, та неорганічної основи, такої як гідроксид натрію, при приблизно 50", для одержання продукту 68. 1,3-діоксоланову захисну груну, присутню у сполуці 68, видаляють шляхом каталізованого кислотою гідролізу або шляхом обміну з реактивною карбонільною сполукою для одержання діолу 69. Способи перетворення 1,3-діоксоланів на відповідні діоли описано у публікації (Ргоїесіме Стоцрз іп ОгдапісIn the optimal variant, mesylate 67 is reacted with an equimolar amount of thiol VZN 66 in a mixture of a water-insoluble organic solvent, such as toluene, and water in the presence of a phase transfer catalyst such as, for example, tetrabutylammonium bromide, and an inorganic base, such as sodium hydroxide, at about 50", to give product 68. The 1,3-dioxolane protecting group present in 68 is removed by acid-catalyzed hydrolysis or by exchange with a reactive carbonyl compound to give diol 69. Methods for converting 1,3-dioxolanes to the corresponding diols are described in the publication (Rgoiesime Stotsrz ip Ogdapis

Зупіпевзіз, бу Т.М. Сгеепе апа Р.сх. М Ууцїв, Зесопа Еайіоп 1990, р.191). Наприклад, сполуку 1,3-діоксолану 68 гідролізують шляхом реакції з каталітичною кількістю кислоти у суміші водних органічних розчинників.Zupipevziz, bu T.M. Sgeepe apa R.sch. M. Uutsiv, Zesopa Eaiiop 1990, p. 191). For example, the 1,3-dioxolane compound 68 is hydrolyzed by reaction with a catalytic amount of acid in a mixture of aqueous organic solvents.

В оптимальному варіанті 1,3-діоксолан 68 розчиняють у водному метанолі, що містить хлористоводневу кислоту, і нагрівають при приблизно 50" для одержання на виході продукту 69.Optimally, 1,3-dioxolane 68 is dissolved in aqueous methanol containing hydrochloric acid and heated at approximately 50° to yield product 69.

Первинну гідроксильну групу діолу 69 після цього вибірково ацилують шляхом реакції з ацилгалідом, що вивільнює електрон, таким як, наприклад, пентафторобензоїлхлорид або моно- або ди- нітробензоїлхлориди. Реакцію здійснюють в інертному розчиннику, такому як дихлорометан та інші, у присутності неорганічної або органічної основи.The primary hydroxyl group of diol 69 is then selectively acylated by reaction with an electron-releasing acyl halide such as, for example, pentafluorobenzoyl chloride or mono- or dinitrobenzoyl chlorides. The reaction is carried out in an inert solvent, such as dichloromethane and others, in the presence of an inorganic or organic base.

В оптимальному варіанті еквімолярні кількості діолу 69 та 4-нітробензоїлхлориду піддають реакції у розчиннику, такому як етилацетат, у присутності третинної органічної основи, такої як 2-піколін, при навколишній температурі, для одержання естеру 70.Optimally, equimolar amounts of diol 69 and 4-nitrobenzoyl chloride are reacted in a solvent such as ethyl acetate in the presence of a tertiary organic base such as 2-picoline at ambient temperature to afford ester 70.

Гідроксіестер 70 потім піддають реакції з сульфонілхлоридом, таким як метансульфонілхлорид, 4- толуолсульфонілхлорид та інші, у присутності основи, в апротонному полярному розчиннику при низькій температурі для одержання відповідного сульфонілового естеру 71.The hydroxyester 70 is then reacted with a sulfonyl chloride, such as methanesulfonyl chloride, 4-toluenesulfonyl chloride, and others, in the presence of a base, in an aprotic polar solvent at low temperature to give the corresponding sulfonyl ester 71.

В оптимальному варіанті еквімолярні кількості карбінолу 70 та метансульфонілхлориду піддають реакції між ними в етилацетаті, що містить триетиламін, при приблизно 10"С для одержання на виході мезилату 71. Сполука 71 потім піддають реакції гідролізу-циклізації для одержання оксирану 72.Optimally, equimolar amounts of carbinol 70 and methanesulfonyl chloride are reacted between them in ethyl acetate containing triethylamine at approximately 10°C to yield mesylate 71. Compound 71 is then subjected to a hydrolysis-cyclization reaction to yield oxirane 72.

Мезилат або аналогічну відщеплювану групу, присутню у 71, заміщують іоном гідроксиду, і утворений таким чином карбоніл без відокремлення спонтанно перетворюється на оксиран 72 з видаленням 4- нітробензоату. Для здійснення цього перетворення сульфоніловий естер 71 піддають реакції з гідроксидом лужного металу або гідроксидом тетраалкіламонію у водному органічному розчиннику.The mesylate or similar leaving group present in 71 is replaced by a hydroxide ion, and the carbonyl thus formed spontaneously converts without separation to oxirane 72 with removal of the 4-nitrobenzoate. To carry out this transformation, sulfonyl ester 71 is reacted with alkali metal hydroxide or tetraalkylammonium hydroxide in an aqueous organic solvent.

В оптимальному варіанті мезилат 71 піддають реакції з гідроксидом калію у водному діоксані при навколишній температурі протягом приблизно 1 години для одержання оксирану 72.Optimally, mesylate 71 is reacted with potassium hydroxide in aqueous dioxane at ambient temperature for about 1 hour to give oxirane 72.

Оксиранову сполуку 72 потім піддають регіоспецифічній реакції з розкриттям кільця шляхом обробки аміном 5 для одержання аміноспирту 73.Oxirane compound 72 is then subjected to a regiospecific ring-opening reaction by treatment with amine 5 to afford aminoalcohol 73.

Амін та оксиран піддають реакції у протонному органічному розчиннику, необов'язково у додатковій присутності води при температурі від 0" до 100" ії у присутності неорганічної основи протягом 1-12 годин для одержання продукту 73.The amine and oxirane are reacted in a protic organic solvent, optionally in the additional presence of water at 0" to 100" and in the presence of an inorganic base for 1-12 hours to give product 73.

В оптимальному варіанті еквімолярні кількості реагентів 5 та 72 піддають реакції у водному метанолі при приблизно 60" у присутності карбонату калію протягом приблизно б годин для одержання 73.Optimally, equimolar amounts of reactants 5 and 72 are reacted in aqueous methanol at about 60° in the presence of potassium carbonate for about b hours to give 73.

Карбобензилокси (ср2) захисну групу у продукті 73 видаляють для одержання вільного аміну 74. Способи видалення сб груп є описаними, наприклад, у |Ргоїесіїме Сгоирз іп Огдапіс бупіпезів, бу Т.М. Стеєпе апаThe carbobenzyloxy (cr2) protecting group in product 73 is removed to obtain free amine 74. Methods of removing sb groups are described, for example, in |Rgoiesiime Sgoyrz ip Ogdapis bupipeziv, bu T.M. Steepe apa

Р.а. М. М/цїв5, Зесопа Еайіоп, р.335). Ці способи включають каталітичну гідрогенізацію та кислотний або основний гідроліз.R.a. M. M/tsiv5, Zesopa Eaiiop, r.335). These methods include catalytic hydrogenation and acid or base hydrolysis.

Наприклад, ср2-захищений амін 73 піддають реакції з лужним металом або лужноземельним гідроксидом у водному органічному або спиртовому розчиннику для одержання на виході вільного аміну 74.For example, the Cr2-protected amine 73 is reacted with an alkali metal or alkaline earth hydroxide in an aqueous organic or alcoholic solvent to yield free amine 74.

В оптимальному варіанті ср2-групу видаляють шляхом реакції 73 з гідроксидом калію у спирті, такому як ізопропанол, при приблизно 60" для одержання аміну 74.Optimally, the cp2 group is removed by reacting 73 with potassium hydroxide in an alcohol such as isopropanol at about 60° to give amine 74.

Одержаний таким чином амін 74 потім ацилують карбоновою кислотою або активованою похідною 61, застосовуючи умови, описані вище для перетворення 60 на 62, для одержання на виході кінцевого амідного продукту 75.The thus obtained amine 74 is then acylated with a carboxylic acid or activated derivative 61 using the conditions described above for the conversion of 60 to 62 to afford the final amide product 75.

Реакції, показані на описаних вище Схемах 1 та 2, описують одержання проміжних сполук 1, у яких А є або зв'язок-Р(ІФОХОВ/)2, або групами-прекурсорами зв'язку-Р(ФООВ/)г, такими як ОН, 5Н, МН, як описано авторами.The reactions shown in the above-described Schemes 1 and 2 describe the preparation of intermediate compounds 1 in which A is either a bond-P(IFOHOH/)2 or precursor groups of a bond-P(FOOB/)g, such as ОН, 5Н, МН, as described by the authors.

На Схемі 3 показано перетворення сполук 75, у яких А є ОН, 5Н, МН, на сполуки 1, у яких А є зв'язок-Scheme 3 shows the transformation of compounds 75, in which A is OH, 5Н, МН, into compounds 1, in which A is a bond-

Р(ІФОХОВ')».R(IFOHOV')".

Способи цих перетворень є описаними нижче, Схеми 20-48, в описах одержання фосфонат-вмісних реагентів. сСемо1The methods of these transformations are described below, Schemes 20-48, in the descriptions of the preparation of phosphonate-containing reagents. cSemo1

СІ ин ви вен ри мн я: МИНА А ЧУВ З УК щиSI in vy ven ry mn i: MINA A CHUV Z UK schi

Но, вн ох ет не те Тх У в хори вх «з мА де Я й : Я ри ше ве: Ди ще то А их м бр пове сонне юю ска ве 5 Я донна» ян в... 4 Що зелен ОЇ 5 тк йо Коняє дя заяв айбо А є ОВ, БНОМН, іт. їх.But, it's not the same Th U in the choirs "with MA de I and: I ryshe ve: Do still that A ih m br pove sonne yuyu ska ve 5 I donna" yan v... 4 What is green ОЙ 5 tk yo Konyaye dya statement aibo A is OV, BNOMN, it. their.

Схема 7Scheme 7

Я щоI what

М х і нн ве Й ян то А дно. В ща дн бю Тв я? вв й в в е Мох ях у и но ов й) ом -и вою Й вю Я тр сн ва ВОК и що я х пох 5 ї з т мВ пот "т т ноя м Во А щ -ь- в от рани ре ним я (Нв Що обомнве ох. 00ряб НО босіM h i nn ve Y yan to A dno. In today's TV? вв и в ве Мохях у и но ов й) ом -y вой Я вю I trsn va VOK и х х poх 5 и з t mV pot "t t noya m Vo A sh -ь- in ot rani re by him I (Nv What obomnve oh. 00ryab BUT bosi

З а пл 28 де бОМНВИ ві таZ a pl 28 de bOMNVI vi ta

АAND

. на КАК я в Ге :. on HOW I am in Ge:

До боннаєTo Bonnie

Схема 3 75Scheme 3 75

А зве ООAnd called OO

ДА те ! (і Й рнYES! (and J rn

ІНОЇ г ут Ал во ту тА о т 3 й іа) - ід з в Як о бомнве о боМмНнеяOTHER g ut Al vo tu tA o t 3 y ia) - id z v As o bomnve o boMmNneya

Ах С ВН, МН» віс -х 1Ah C VN, MN" axis -x 1

Одержання фосфонатних проміжних сполук 2, у яких Х-5.Preparation of phosphonate intermediate compounds 2, in which X-5.

Синтез фосфонатних сполук 2, у яких група зв'язок-Р(ІООВ/)2 є приєднаною до фенілтіо-компонента, показано на Схемі 4.The synthesis of phosphonate compounds 2, in which the bond group-P(IOOB/)2 is attached to the phenylthio component, is shown in Scheme 4.

У цій послідовності 4-аміно-тетрагідро-фуран-3-ол, 60, одержання якого описано у |Теї. Гей., 2000, 41, 70171, піддають реакції з карбоновою кислотою або її активованою похідною, В'СОХ, 76, застосовуючи умови, описані вище для одержання аміду 62, Схема 1, для одержання аміду 77. Сполуки 77 та аналогічні продукти ацилування, описані нижче, у яких карбонова кислота В'СООН є однією з карбоновокислотних похідних С36-С49, як визначено у Структурній формулі 4с, є карбаматами. Способи одержання карбаматів є описаними нижче (Схема 50).In this sequence, 4-amino-tetrahydro-furan-3-ol, 60, the preparation of which is described in |Thea. Hey., 2000, 41, 70171, react with a carboxylic acid or its activated derivative, B'COX, 76, using the conditions described above for amide 62, Scheme 1, to give amide 77. Compounds 77 and similar acylation products, described below, in which the carboxylic acid B'COOH is one of the carboxylic acid derivatives C36-C49, as defined in Structural Formula 4c, are carbamates. Methods of obtaining carbamates are described below (Scheme 50).

Амідний продукт 77 після цього перетворюють, застосовуючи послідовність реакцій, показану на Схемі 4, на сполуку ізоксазоліну 80. Умови цієї послідовності перетворень є такими самими, як описані для одержання ізоксазоліну 65 на Схемі 1.The amide product 77 is then converted using the reaction sequence shown in Scheme 4 to the isoxazoline compound 80. The conditions of this sequence of transformations are the same as those described for the isoxazoline 65 in Scheme 1.

Сполуку ізоксазоліну 80 після цього піддають реакції зі сполукою тіолу 66, у якій замісник А є або групою Зв'язок-Р(Ф(ОВ/)2, або її прекурсором, таким як ОН, 5Н, МН, як описано авторами, для одержання тіоетеру 81.The isoxazoline compound 80 is then reacted with the thiol compound 66, in which the A substituent is either a Bond-P(Ф(ОВ/)2 group or its precursor, such as OH, 5H, MH, as described by the authors, to give thioether 81.

Умови цієї реакції є такими, як описані вище для одержання тіоетеру 1 (Схема 1).The conditions of this reaction are as described above for the preparation of thioether 1 (Scheme 1).

В альтернативному варіанті тіоетер 81 одержують за допомогою послідовності реакцій, показаних наAlternatively, thioether 81 is prepared using the sequence of reactions shown in

Схемі 5. У цій послідовності описану вище сполуку 1,3-діоксоланмезилату 67 піддають реакції зі сполукою тіолу 66, у якій замісник А є або групою зв'язок-Р(ФХОВ')», або її прекурсором, таким як ОН, 5Н, МН, як описано авторами, для одержання тіоетеру 82. Умови цієї реакції є такими, як описані вище для одержання тіоетеру 68 (Схема 2).Scheme 5. In this sequence, the 1,3-dioxolane mesylate compound 67 described above is reacted with the thiol compound 66, in which the substituent A is either a bond group-P(PHOV')" or its precursor, such as OH, 5H, MH as described by the authors to give thioether 82. The conditions of this reaction are as described above for thioether 68 (Scheme 2).

Одержаний таким чином тіоетер 82 після цього перетворюють, застосовуючи послідовність реакцій, показану на Схемі 2, на сполуку 81.The thus obtained thioether 82 is then converted using the reaction sequence shown in Scheme 2 to compound 81.

Реакції, показані на описаних вище Схемах 4 та 5, описують одержання проміжних сполук 81, у яких А є або зв'язком-Р(ІФХОВ')»2, або групами-прекурсорами зв'язку-Р(ФОХОВ/)», такими як ОН, 5Н, МН, як описано авторами.The reactions shown in Schemes 4 and 5 described above describe the preparation of intermediates 81, in which A is either the bond-P(IFHOV')"2 or the precursor groups of the bond-P(FOHOV/)", such as OH, 5H, MH, as described by the authors.

На Схемі 6 показано перетворення сполук 81, у яких А є ОН, 5Н, МН, на сполуки 2, у яких А є зв'язком-Scheme 6 shows the transformation of compounds 81, in which A is OH, 5Н, МН, into compounds 2, in which A is a bond-

Р(ІФОХОВ')».R(IFOHOV')".

Способи цих перетворень показано на Схемах 20-48. і вони обговорюються в описах одержання фосфонат-вмісних реагентів.The methods of these transformations are shown in Schemes 20-48. and they are discussed in the descriptions of preparation of phosphonate-containing reagents.

Схема йScheme and

Шк РМ, РОСС яння я. щи це ві В й ше я; ролуShk RM, RUSSIAN I. schi te vi V i she i; role

Го 75 т твGo 75 t TV

ІЗ он де я п г, --Ю., д о- оо Ши Тек аIZ on de i p g, --Yu., d o- oo Shi Tek a

Ома ОМOm OM

Кк в а 88 я- М Ян ГУ ря і ГкнвиKk v a 88 i- M Yan GU rya and Gknvy

З веWith ve

Ах зв'язок (РКО або А с ЗН, ЯН, МН та їн.Ah connection (RKO or A with ZN, YAN, MN and yin.

Симнї з т А во, Й с--- вер Ж г х 5 ме А З 85: 82 б С я НО т соМмнви . у 8Simni z t A vo, Y s--- ver Zh g x 5 me A Z 85: 82 b S ia NO t soMmnvy . at 8

А злв'юаж (РИН раби є ОВО ЗНОММ т. їв.And evil-doing (RYN slaves are OVO ZNOMM t. ate.

Схема бScheme b

НН ще е че - и чи - й оди в ; СОМНВій з інви т те джтюнОяNN still e che - y or - y ody in; SOMNVii z inv t te jtyunOya

А-ОН, ВН, М о ве 2A-ON, VN, M o ve 2

Одержання фосфонатних проміжних сполук 3, у яких Х-5.Preparation of phosphonate intermediate compounds 3, in which X-5.

Фосфонатні проміжні сполуки 3, у яких Х-5, і в яких група зв'язок-Р(Ф)(ОВ')2 є приєднаною до трет- бутилового компонента, одержують, як показано на Схемах 7 та 8.Phosphonate intermediates 3, in which X-5, and in which the bonding group -P(F)(ОВ')2 is attached to the tert-butyl component, are obtained as shown in Schemes 7 and 8.

Як показано на Схемі 7, ізоксазоліни 79, одержання яких є описаними вище, піддають реакції з амінами 83, застосовуючи умови, описані вище для перетворення 64 на 65 (Схема 1) для одержання продукту 84.As shown in Scheme 7, the isoxazolines 79 prepared as described above are reacted with amines 83 using the conditions described above for the conversion of 64 to 65 (Scheme 1) to give product 84.

Цю сполуку після цього перетворюють, застосовуючи способи, описані вище (Схема 1), на сполуку 85, у якій В є або зв'язком-Р(ФОХОВ')2 або групами-прекурсорами зв'язку-Р(ОХОВ)», такими як ОН, 5Н, МН, як описано авторами.This compound is then converted using the methods described above (Scheme 1) to compound 85, in which B is either the bond-P(FOHOV')2 or the precursor groups of the bond-P(OHHOV)' such that as OH, 5H, MH, as described by the authors.

В альтернативному варіанті сполуки 85 одержують шляхом реакцій, показаних на Схемі 8. Згідно з цим способом, оксиран 72, одержання якого описано вище (Схема 2), піддають реакції з аміном 83, застосовуючи умови реакції, описані вище для перетворення 72 на 73 (Схема 2), для одержання гідроксіаміну 86. Цю сполуку після цього перетворюють, застосовуючи описані вище процедури, на сполуку 85, у якій В є або зв'язком-Р(ФХОВ')», або групами-прекурсорами зв'язку-Р(ОХОВ/)», такими як ОН, 5Н, МН, як описано авторами.Alternatively, compound 85 is prepared by the reactions shown in Scheme 8. According to this method, oxirane 72, the preparation of which is described above (Scheme 2), is reacted with amine 83 using the reaction conditions described above for the conversion of 72 to 73 (Scheme 2), to give hydroxyamine 86. This compound is then converted, using the procedures described above, to compound 85, in which B is either the bond-P(FHOV')" or the precursor groups of the bond-P(OHHOV /)", such as ОН, 5Н, МН, as described by the authors.

Реакції, показані на описаних вище Схемах 7 та 8, описують одержання проміжних сполук 85, у яких А є або зв'язком-Р(ФХОВ')2, або групами-прекурсорами зв'язку-Р(ФО(ОВ/)»2, такими як ОН, 5Н, МН, як описано авторами.The reactions shown in Schemes 7 and 8 described above describe the preparation of intermediate compounds 85 in which A is either the bond-P(ФХОВ')2 or the precursor groups of the bond-Р(ФО(ОВ/)»2 , such as OH, 5H, MH, as described by the authors.

На Схемі 9 показано перетворення сполук 85, у яких А є ОН, 5Н, МН, на сполуки 3, у яких А є зв'язок-Scheme 9 shows the transformation of compounds 85, in which A is OH, 5Н, МН, into compounds 3, in which A is a bond-

Р(ІФОХОВ')».R(IFOHOV')".

Способи цих перетворень є описаними нижче на Схемах з 20 по 48, на яких описано одержання фосфонат-вмісних реагентів.The methods of these transformations are described below in Schemes 20 to 48, which describe the preparation of phosphonate-containing reagents.

Одержання фосфонатних проміжних сполук 4, у яких Х-5.Preparation of phosphonate intermediate compounds 4, in which X-5.

Одержання фосфонатних проміжних сполук 4, у яких група зв'язок-Р(ІОДОВ')»2 є приєднаною до декагідроізохінолінового компонента, показано на Схемах з 10 по 12.The preparation of phosphonate intermediates 4, in which the bond group-P(IODOV')"2 is attached to the decahydroisoquinoline component, is shown in Schemes 10 to 12.

Як показано на Схемі 10, ізоксазолінмезилат 79, одержання якого описано вище (Схема 4), піддають реакції з аміном 88, одержання якого описано нижче. Реакцію здійснюють, застосовуючи описані вище процедури для одержання 65 (Схема 1).As shown in Scheme 10, the isoxazoline mesylate 79, the preparation of which is described above (Scheme 4), is reacted with the amine 88, the preparation of which is described below. The reaction was carried out using the procedures described above to obtain 65 (Scheme 1).

Продукт реакції 89 після цього перетворюють, застосовуючи описані вище процедури (Схема 1), на сполуку 90, у якій В є або зв'язком-Р(ФХ(ОВ')»г, або групами-прекурсорами зв'язку-Р(ІОХОВ/)», такими як ОН,Reaction product 89 is then converted, using the procedures described above (Scheme 1), to compound 90, in which B is either the bond-P(FX(OV')»g or the precursor groups of the bond-P(IOHOV /)", such as ON,

ЗН, МН, як описано авторами.ZN, MN, as described by the authors.

В альтернативному варіанті сполуку 90 одержують шляхом реакцій, показаних на Схемі 11.Alternatively, compound 90 is prepared via the reactions shown in Scheme 11.

На цій схемі реакції оксиран 72, одержання якого описано вище (Схема г), піддають реакції з аміном 88, застосовуючи умови, описані вище для одержання 73 (Схема 2), для одержання гідроксіаміну 91. Цю сполуку після цього перетворюють, застосовуючи схеми та умови реакції, описані вище для одержання 1 (Схема 2), на сполуку 90, у яких В є або зв'язком-Р(ОХОВ/)2, або групами-прекурсорами зв'язку-Р(ФХОВ)», такими як ОН, 5Н, МН, як описано авторами.In this reaction scheme, the oxirane 72 prepared above (Scheme d) is reacted with the amine 88 using the conditions described above for 73 (Scheme 2) to give the hydroxyamine 91. This compound is then converted using the schemes and conditions reactions described above for the preparation of 1 (Scheme 2) to compound 90, in which B is either a bond-P(OXOB/)2 or precursor groups of the bond-P(PHOB)' such as OH, 5Н, МН, as described by the authors.

Реакції, показані на описаних вище Схемах 10 та 11, описують одержання проміжних сполук 90, у якихThe reactions shown in Schemes 10 and 11 described above describe the preparation of intermediate compounds 90 in which

В є або зв'язком-Р(ФХОВ)2, або групами-прекурсорами зв'язку-Р(ІОХОВ')2, такими як ОН, 5Н, МН, як описано авторами.B is either the bond-P(FHOV)2 or precursor groups of the bond-P(IOHOV')2, such as OH, 5H, MH, as described by the authors.

На Схемі 12 показано перетворення сполук 90, у яких В є ОН, 5Н, МН, на сполуки 4, у яких А є зв'язком-Р(ФОХОВ')».Scheme 12 shows the transformation of compounds 90, in which B is OH, 5H, MH, into compounds 4, in which A is a bond-P(FOHOV')".

Способи цих перетворень є описаними нижче на Схемах 20-48, на яких описано одержання фосфонат- вмісних реагентів.The methods of these transformations are described below in Schemes 20-48, which describe the preparation of phosphonate-containing reagents.

Одержання фосфонатних проміжних сполук 1, у яких Х є прямим зв'язкомPreparation of phosphonate intermediate compounds 1, in which X is a direct bond

Як показано на Схемі 13, оксиран 92, у якому Х є Н, одержання якого описано у |у. Мед. Спет., 1997, 40, 1995, та Віосогд. Мед. Спет. І ейї., 5, 2885, 1995), піддають реакції з аміном 5. Сполуки піддають реакції між ними, застосовуючи умови, описані вище для одержання 73 (Схема 2), для одержання гідроксіаміну 93.As shown in Scheme 13, oxirane 92 in which X is H, the preparation of which is described in Honey. Spet., 1997, 40, 1995, and Viosogd. Honey. Spent I., 5, 2885, 1995), are reacted with amine 5. The compounds are reacted between them using the conditions described above for 73 (Scheme 2) to give hydroxyamine 93.

Цю сполуку після цього перетворюють, застосовуючи описані вище процедури для одержання 1 (Схема 2), на сполуку 94, у якій А є або зв'язком-Р(ФХОВ')2, або групами-прекурсорами зв'язку-Р(ІООВ/)2, такими якThis compound is then converted, using the procedures described above for 1 (Scheme 2), to compound 94, in which A is either the bond-P(PHOV')2 or the precursor groups of the bond-P(IOOB/ )2, such as

ОН, 5Н, МН, як описано авторами.ОН, 5Н, МН, as described by the authors.

На Схемі 14 показано перетворення сполук 94, у яких А є ОН, 5Н, МН, на сполуки 1, у яких А є зв'язок-Scheme 14 shows the transformation of compounds 94, in which A is OH, 5Н, МН, into compounds 1, in which A is a bond-

Р(ІФОХОВ')».R(IFOHOV')".

Способи цих перетворень є описаними нижче на Схемах 20-43 на яких описано одержання фосфонат- вмісних реагентів.The methods of these transformations are described below in Schemes 20-43, which describe the preparation of phosphonate-containing reagents.

Одержання фосфонатних проміжних сполук 2, у яких Х є прямим зв'язком.Preparation of phosphonate intermediate compounds 2, in which X is a direct bond.

Одержання сполук 2, у яких Х є прямим зв'язком, і група зв'язок-Р(ІООВ')2 є приєднаною до фенільного кільця, пояснюється на Схемах 14а та 1460.The preparation of compounds 2 in which X is a direct bond and the bonding group-P(IOOB')2 is attached to the phenyl ring is explained in Schemes 14a and 1460.

У процедурі, показаній на Схемі 14а, епоксид 14а-1, одержаний, як описано нижче (Схема 45), піддають реакції з аміном 5, застосовуючи умови, описані вище для одержання гідроксіаміну 73 (Схема 2), для одержання гідроксіаміну 14а-2. Останню сполуку, після видалення ВОсС-захисної групи, як описано у публікації (Ргоїесіїме СтоиМрз іп Огдапіс Зупіневів, Бу Т.М. Сгеепе апа Р.ах. М. М/шїв, Тпіга Еайоп 1999, р.520- 522), після цього перетворюють, шляхом реакції з карбоновою кислотою ВЗСООН або її активованою похідною, на амід 14а-3. Умови цієї реакції є такими, як описані вище для одержання аміду 62 (Схема 1).In the procedure shown in Scheme 14a, the epoxide 14a-1 prepared as described below (Scheme 45) is reacted with amine 5 using the conditions described above for the preparation of hydroxyamine 73 (Scheme 2) to give hydroxyamine 14a-2. The last compound, after removal of the VOS-protecting group, as described in the publication (Rgoyesiime StoiMrz ip Ogdapis Zupineviv, Bu T.M. Sgeepe apa R.akh. M. M/shiv, Tpiga Eayop 1999, p.520-522), after this is converted, by reaction with carboxylic acid VZCOOH or its activated derivative, to amide 14a-3. The conditions of this reaction are as described above for the preparation of amide 62 (Scheme 1).

Реакції, показані на Схемі 14а, пояснюють одержання сполук 14а-3, у яких А є або групою зв'язок-The reactions shown in Scheme 14a explain the preparation of compounds 14a-3, in which A is either a group of bonds-

Р(ІФОХОВ/)», або її прекурсором, таким як ОН, 5Н, МН». Схема 146 пояснює перетворення сполук 14а-3, у яких А є ОН, 5Н, МН», на сполуки 2, у яких А є групою зв'язок-Р(ІФОВ/)». Способи цього перетворення є описаними нижче на Схемах 20-48, на яких описано одержання фосфонат-вмісних реагентів.Р(IFOHOV/)", or its precursor, such as ОН, 5Н, МН". Scheme 146 explains the transformation of compounds 14a-3, in which A is OH, 5Н, МН», into compounds 2, in which A is a bond group-P(IFOV/)». Methods of this transformation are described below in Schemes 20-48, which describe the preparation of phosphonate-containing reagents.

ЄСхех 7 дЭСхех 7 d

СЕЩХ пре 7 тод РН в са МН я чнийSESHKH pre 7 tod RN in sa MN i chny

Бод ви ре; ре м-х , в ж 79 «3 84 Я іч а М Ян ши шен і х-йBod you re; re m-x , in the same 79 "3 84 I ich a M Yang shi shen i x-y

Бо є ачBecause there is ach

В еххюк(РМОЮК» ябо В НОВО з. їв. сСлема т ;V ehhyuk (RMOYUK" or V NOVO z. iv. sSlema t ;

НЯ от по. А шия во ВК зв ії, б с в У т 9 ше т зі ов шк 2No, that's it. And the neck is in VK connection, b s in U t 9 she t with ov shk 2

КА слот В т - з є, я шкKA slot V t - z is, I shk

Поза'яюк НОЮ рябо В я ОН, ВНУ МН Кто.Poza'ayuk NOYU ryabo V I HE, VNU MN Kto.

Схема 9 ; он он о А А о 5 со, -к 5 т --ї- Є 4 до ть 5 Й яв а РІКScheme 9; he he o A A o 5 so, -k 5 t --i- E 4 do t 5 Y yav a YEAR

В-СН.5Н. МВ з. їн.В-СН.5Н. MV with yin

Схомо 1Shomo 1

Ви В й 1 ад Я воно яYou V and 1 ad I it I

ЯМ - но 7 т (зе ні. ше є он обнву т за ваYAM - no 7 t (she is not. what is he obnvu t for you

ВIN

«дов шт вч що ж Ж"dov sht vch what's up Zh

Ї МнайYi Mnai

Я заI vote yes

Ве зя'язок РОК або Ве ОМ, УМ, МН ів,In connection with the ROC or in OM, UM, MNs,

Схема Її рі - шия дк нд РИН сю В, А г Іа що : нк. 1 Я т, МНЕ К- обсмнаю те вв я вич 5 Е он ж слу ту иThe scheme of Her ri - neck dk nd RYN syu V, A g Ia that : nk. 1 I t, MNE K- obsmnayu t vv i vych 5 E he same slu tu i

Щ сс щі щНІShh ss shchi shni

В ков'язак РНК мабо Ве Н, МНЕ УIn the bundle of RNA mabo Ve H, MNE U

Схема ЇХ шк шенScheme of THEIR shk shen

Н м 4 он оЯмои т ви 0 п о ме А о неNm 4 on oYamoy t vi 0 p o me A o ne

З обнна: ін соб тннає 4 щFrom the apartment: another room costs 4 sh

В-СН,ЯН, МН іт. в.V-SN, YAN, MN and others. in.

Схема 1 ве з ОН де во Ж доня во ди й ме а ШИЯ Соня есе а 7Х ЙScheme 1 ve z ОН de vo Ж donya dy and me a ШЯЯ Sonia ese a 7Х Й

Я і: 53 хенюніMe and: 53 henyuni

А т, он - древо а в Єожнве охAnd t, he is a tree in Yeozhnve oh

Ах зв'язок РКОК або А ОН ВНОМН я іAh connection RKOK or A ON VNOMN i and

Схема 14Scheme 14

А КОРІЮКОВ Ох ях то Ам я дл о ТАТУ в'Е ЗЕ ш-й тн І, сочнея ща хх 1 ХхA KORIYUKOV Oh yah that Am I dl o TATU v'E ZE sh-y tn I, sochnea shcha xx 1 Xx

КеНіОНА ОВ ЗНО МИ т. в.KeniONA OV ZNO WE t. v.

Схема 14а он 2 во МА М л ви. н й о і - те Ох Хе "СХ соМмНви лу СОМнВиScheme 14a on 2 in MA M l you. n y o i - te Oh He "СХ soMmNvy lu SOMnVy

Б щ-B sh-

А з ІПК4РХОВІ)» огА « ОН, ВН, МН віс А 14841 14а2 он «АК ---- 573 Н ІA with IPK4RHOVI)" oA " ON, VN, MN axis A 14841 14a2 on "AK ---- 573 N I

З СОоМмнвиFrom SOoMmnva

АAND

14а-314a-3

Схема 145 он 2 он 2 днк, вен Но 2 ре о тюScheme 145 on 2 on 2 dnk, ven No 2 re o tyu

М СоМмнви дз сомнвиM SoMmnvy dz somnvy

А нАк-РОХОВЬAnd nAk-ROHOV

А - ОН, ЗН, МН віс 14а-3 2A - ОН, ЗН, МН axis 14a-3 2

Одержання фосфонатних проміжних сполук 3, у яких Х є прямим зв'язком.Preparation of phosphonate intermediates 3 in which X is a direct bond.

Як показано на Схемі 15, оксиран 92, у якому Х є Н, піддають реакції з аміном 83, у якому фосфонат або група-прекурсор є приєднаним до трет-бутильної групи, для одержання продукту 95. Умови цієї реакції є такими самими, як описані вище для одержання 73 (Схема 2). Цю сполуку після цього перетворюють, застосовуючи описані вище процедури для одержання 1 (Схема 2), на сполуку 96, у якій В є або зв'язком-As shown in Scheme 15, oxirane 92 in which X is H is reacted with amine 83 in which a phosphonate or precursor group is attached to the tert-butyl group to give product 95. The reaction conditions are the same as described above to give 73 (Scheme 2). This compound is then converted, using the procedures described above for 1 (Scheme 2), to compound 96, in which B is either a bond-

Р(ІФОХОВ/)2 або групами-прекурсорами зв'язку-Р(О(ОВ'/)»2, такими як ОН, 5Н, МН, як описано авторами.P(IFOHOV/)2 or bond precursor groups-P(O(OV'/)»2, such as OH, 5H, MH, as described by the authors.

На Схемі 16 показано перетворення сполук 96, у яких В є ОН, 5Н, МН, на сполуки 3, у яких В є зв'язком-Р(ОХОВ )».Scheme 16 shows the transformation of compounds 96, in which B is OH, 5H, MH, into compounds 3, in which B is a bond-P(ОЧОВ )".

Способи цих перетворень є описаними нижче на Схемах 20-48, на яких описано одержання фосфонат- вмісних реагентів.The methods of these transformations are described below in Schemes 20-48, which describe the preparation of phosphonate-containing reagents.

Одержання фосфонатних проміжних сполук 4, у яких Х є прямим зв'язком.Preparation of phosphonate intermediate compounds 4, in which X is a direct bond.

Як показано на Схемі 17, оксиран 92 піддають реакції з аміном 88, у якому фосфонат або група- прекурсор є приєднаним до декагідроізохінолінового компонента, для одержання продукту 97. Умови цієї реакції є такими самими, як описані вище для одержання 73 (Схема 2). Цю сполуку після цього перетворюють, застосовуючи описані вище процедури для одержання 1 (Схема 2), на сполуку 98, у якій В є або зв'язком-Р(ФОВ/)2, або групами-прекурсорами зв'язку-Р(О)(В')г, такими як ОН, 5Н, МН, як описано авторами.As shown in Scheme 17, oxirane 92 is reacted with amine 88, in which a phosphonate or precursor group is attached to the decahydroisoquinoline component, to give product 97. The reaction conditions are the same as those described above for 73 (Scheme 2). This compound is then converted, using the procedures described above for 1 (Scheme 2), to compound 98, in which B is either the bond-P(FOV/)2 or the precursor groups of the bond-P(O) (B')g, such as OH, 5H, MH, as described by the authors.

На Схемі 18 показано перетворення сполук 98, у яких В є ОН, 5Н, МН, на сполуки 4, у яких В є зв'язком-Р(ФОХОВ')».Scheme 18 shows the transformation of compounds 98, in which B is OH, 5H, MH, into compounds 4, in which B is a bond-P(FOHOV')".

Способи цих перетворень є описаними нижче на Схемах 20-48, на яких описано одержання фосфонат- вмісних реагентів.The methods of these transformations are described below in Schemes 20-48, which describe the preparation of phosphonate-containing reagents.

Схеми 13-18 пояснюють одержання сполук 1, З та 4, у яких Х є прямим зв'язком, і в яких фенільне кільце є або незаміщеним, або включає захищену гідроксильну групу у 4-позиції.Schemes 13-18 illustrate the preparation of compounds 1, C and 4 in which X is a direct bond and in which the phenyl ring is either unsubstituted or includes a protected hydroxyl group in the 4-position.

Схема 19 описує синтез сполук 1, З та 4, у яких Х є прямим зв'язком, і в яких фенільне кільце включає інші замісники, як описано вище (Структурна формула 3) у 4-позиції.Scheme 19 describes the synthesis of compounds 1, C and 4 in which X is a direct bond and in which the phenyl ring includes other substituents as described above (Structural Formula 3) in the 4-position.

У цій процедурі трет-бутиловий естер (2-(4-гідрокси-феніл)-1-оксираніл-етил|-карбамінової кислоти 99, одержання якого описано у |Патенті США 5,492,910|, піддають реакції з відповідним алкілуючим агентом, таким як, наприклад, етилиодид, бензилхлорид, бромоетилморфолін або бромоацетилморфолін. Реакцію здійснюють в апротонному розчиннику, такому, як, наприклад, дихлорометан або диметилформамід, у присутності органічної або неорганічної основи.In this procedure, (2-(4-hydroxy-phenyl)-1-oxiranyl-ethyl|-carbamic acid tert-butyl ester 99, the preparation of which is described in |US Patent 5,492,910|, is reacted with an appropriate alkylating agent, such as e.g. , ethyl iodide, benzyl chloride, bromoethylmorpholine, or bromoacetylmorpholine.The reaction is carried out in an aprotic solvent, such as, for example, dichloromethane or dimethylformamide, in the presence of an organic or inorganic base.

В оптимальному варіанті гідрокси-сполуку 99 піддають реакції з еквімолярною кількістю алкілуючого агента у дихлорометані у присутності дізопропілетгиламіну при навколишній температурі з метою одержання етерних продуктів 100. Сполуки 100 після цього перетворюють, застосовуючи умови, описані вище для реакцій, показаних на Схемах 13-18, на продукти 1, З та 4, у яких Х є прямим зв'язком, і в яких В є таким, як визначено на Схемі 19.Optimally, the hydroxy compound 99 is reacted with an equimolar amount of the alkylating agent in dichloromethane in the presence of diisopropylethylgylamine at ambient temperature to afford the ether products 100. Compounds 100 are then converted using the conditions described above for the reactions shown in Schemes 13-18, to products 1, C, and 4 in which X is a direct bond and in which B is as defined in Scheme 19.

Схеми 13 в д / нн є вно Ви я М зе во и в га) зе і пкнтнтнтяю рі їх ЯSchemes 13 in d / nn are vno V i M ze vo i v ha) ze i pkntntntyayu ri ih I

У те Ех х, пе С Са де х в с т ча ще ва Х ввU te Eh x, pe S Sa de x v s t cha scha va 10th century

Хе В в ОН де пюре ки о.He V in ON de puree ki o.

Кс хKs h

КоCo

Вей лок вно в вбо Ве ОН. ВВ, МН і т в.Vey lok vno vbo Ve ON. VV, MN, etc.

Схома 16 сн ж ов 2 5 хSchoma 16 sn same ov 2 5 x

Ай тон у до В да ек уже є пісі 1Ai ton y to V da ek is already in 1

А, о Оу - ДК тчекРЮНОВ» жAh, oh Oh - DK tchekRYUNOV" same

ХхеВДОНІВ ОН, Н.М Ото ів. блема 17KhheVDONIV ON, N.M. Oto iv. problem 17

В ва 7 о Ун-т ой ох що Х 2 ЗIn va 7 o Un-t oi oh what X 2 Z

С, си вна она хеніоНІ й вт ж ва у во ов пою «Ат ох 23 о мнвм но х заS, sy vna ona henioNI and tu z va u vo ov poyu "At oh 23 o mnvm no x za

НзяюкРИОМ м або В СН, БНОМ З тя. «Схема в. (В ОБРІЮУВИК ро пре ві КА . во КАК у і її ві сит м обов "цнав " 3 г - що ще 4 веОН,Н, Ні ін ДОВNzyayukRYOM m or in SN, BNOM Z tya. "The scheme in (In OBRYUUVIK ro pre vi KA . in KAK u and its weight m obliged "tsnav" 3 g - what else 4 veON,N, Ni other DOV

Схема 19 , в. н х З шт ФІ У води дн й вч з. « ше Со й о Мне не сн 4 ' морфоліновтия морфолінозцетил Кт огв- ОН, ЗН, МН віс шия тА / 9 Оноре ох Ж ІНОЇ ІФ. о У оScheme 19, c. n x Z pc FI U water dn y vch z. « ше Со и о Мне не сн 4 ' morpholinovtiya morpholinozcetyl Kt ogv- ОН, ЗН, МН vis shiya tA / 9 Honore oh ZHINOI IF. o In o

В-зв'язок-(РХОВ)» або В-ОН, 5Н, МН і т. ін. Ахзв'язок-(Р)ХХОВ')2 або А:ОН, 5Н, МН і т. ін.B-bond-(PHOV)" or B-OH, 5H, MH, etc. Ahzvyazok-(P)XXOV')2 or A:OH, 5H, MH, etc.

Меї! ОБ.сах Схеми 19а, 196Mei! OB.sakh Schemes 19a, 196

Одержання похідних тіофенолу В"5Н, які включають фосфонатні замісникиPreparation of derivatives of thiophenol B"5H, which include phosphonate substituents

Різні способи одержання тіолів описано у | пе Спетівігу ої (пе Тпіо! Стгоишр, 5. Раїаї, Еа., УМієу, 1974,Various methods of obtaining thiols are described in | pe Spetivigu oi (pe Tpio! Stgoishr, 5. Raiai, Ea., UMieu, 1974,

МО1І.14, Ра 3, р.42).MO1I.14, Ra 3, p.42).

Захист / депротекція 5Н-груп.Protection / deprotection of 5H groups.

Одержання тіофенолів, які включають фосфонатні компоненти, показано на Схемах 20-30. Для уникнення небажаних реакцій може бути необхідним захист ЗН-групи та її депротекція після показаних перетворень. Захищені 5Н-групи показано на Схемах як ІЗНІ. Захист та депротекцію 5Н-груп описано у багатьох публікаціях. Наприклад, у (Ргоїесіїме Стгоимрз іп Огдапіс Зупіпевів, Бу Т. МУ. Ссгеепе апа Р.С.М. УУцїв,The production of thiophenols, which include phosphonate components, is shown in Schemes 20-30. To avoid unwanted reactions, it may be necessary to protect the ZN group and deprotect it after the shown transformations. Protected 5H groups are shown in the Schemes as IZNI. Protection and deprotection of 5H groups is described in many publications. For example, in (Rgoyesiime Stgoimrz ip Ogdapis Zupipeviv, Bu T. MU. Ssgeepe apa R.S.M. Uutsiv,

УМієу, 1991, рр.277-308|, описано включення та видалення багатьох 5Н-захисних груп. Вибір 5Н-захисної групи для даної серії реакцій вимагає, щоб вона була стійкою до застосовуваних умов реакції, і щоб захисна група могла бути видалена наприкінці послідовності реакції без небажаних реакцій. У представлених нижче описах вказано відповідні способи захисту та депротекції.UMieu, 1991, pp. 277-308|, described the inclusion and removal of many 5H-protecting groups. The choice of a 5H protecting group for a given series of reactions requires that it be stable to the reaction conditions used and that the protecting group can be removed at the end of the reaction sequence without unwanted reactions. The descriptions below show the corresponding methods of protection and deprotection.

Схема 20 пояснює одержання тіофенолів, у яких фосфонатний компонент є приєднаним безпосередньо до ароматичного кільця.Scheme 20 explains the preparation of thiophenols in which the phosphonate component is attached directly to the aromatic ring.

У цій процедурі гало-заміщений тіофенол піддають відповідній процедурі захисту. Захищену сполуку 101 після цього з'єднують, під впливом каталізатора з перехідного металу, з діалкілфосфітом 102 для одержання продукту 103. Продукт після цього піддають депротекції для одержання вільного тіофенолу 104.In this procedure, halo-substituted thiophenol is subjected to an appropriate protection procedure. Protected compound 101 is then coupled, under the influence of a transition metal catalyst, with dialkyl phosphite 102 to give product 103. The product is then deprotected to give free thiophenol 104.

До прийнятних захисних груп для цієї процедури належать алкільні групи, такі як трифенілметил та інші. Застосовують паладієві(0) каталізатори і реакцію здійснюють в інертному розчиннику, такому як бензол, толуол та інші, як описано у (У. Мей. Спет., 35, 1371, 1992) В оптимальному варіанті 3- бромотіофенол 105 захищають шляхом перетворення на похідну 9-флуоренілметилу, як описано у публікації (Ргоїесіїме Стоирв іп Огдапіс Зупіпевів, Бу Т. МУ. Стеєпе апа Р.С.М. У/ців, УМіеу, 1991, р.2841, і продукт 106 піддають реакції у толуолі З діалкілфосфітом у присутності тетракіс(трифенілфосфін)паладію(0) та триетиламіну для одержання на виході продукту 108. Депротекція, наприклад, шляхом обробки водним розчином аміаку у присутності органічного співрозчинника, як описано у 1У. Спет. бос. Спет. Сотт. 1501, 1986), після цього забезпечує тіол 109.Acceptable protecting groups for this procedure include alkyl groups such as triphenylmethyl and others. Palladium(0) catalysts are used and the reaction is carried out in an inert solvent, such as benzene, toluene, and others, as described in (U. Mei. Spet., 35, 1371, 1992) In the optimal version, 3-bromothiophenol 105 is protected by conversion to a derivative 9-fluorenylmethyl, as described in the publication (Rgoyesiime Stoirv ip Ogdapis Zupipeviv, Bu T. MU. Steepe apa R.S.M. U/tsiv, UMieu, 1991, p.2841, and product 106 is reacted in toluene with dialkylphosphite in in the presence of tetrakis(triphenylphosphine)palladium(0) and triethylamine to yield product 108. Deprotection, for example, by treatment with an aqueous ammonia solution in the presence of an organic cosolvent, as described in 1U. Spect. Bos. Spect. Sott. 1501, 1986), after that provides thiol 109.

Застосовуючи вищезгадані процедури, але з використанням замість бромо-сполуки 105 інших бромо- сполук 101, одержують відповідні тіоли 104.Applying the above-mentioned procedures, but using other bromo-compounds 101 instead of bromo-compound 105, the corresponding thiols 104 are obtained.

Схема 21 пояснює альтернативний спосіб одержання тіофенолів з безпосередньо приєднаною фосфонатною групою. У цій процедурі відповідним чином захищений гало-заміщений тіофенол 101 металують, наприклад, шляхом реакції з магнієм або шляхом трансметалування алкілітієвим реагентом для одержання металованої похідної 110. Останню сполуку піддають реакції з галодіалкілфосфатом 111 для одержання продукту 103.Scheme 21 explains an alternative method of preparing thiophenols with a directly attached phosphonate group. In this procedure, an appropriately protected halo-substituted thiophenol 101 is metalated, for example, by reaction with magnesium or by transmetalation with an alkyllithium reagent to give the metalated derivative 110. The latter compound is reacted with halodialkyl phosphate 111 to give product 103.

В оптимальному варіанті 4-бромотіофенол 112 перетворюють на похідну 5-трифенілметилу (тритилу) 113, як описано у публікації (Ргоїесіїме Стгоирз іп Огдапіс ЗупіНевів, Бу Т. МУ. Стеепе апа Р.С.М. М/иїв, УМіеу, 1991, рр.287|. Продукт перетворюють на похідну літію 114 шляхом реакції з бутиллітієм в етерному розчиннику при низькій температурі і одержану в результаті літіо-сполуку піддають реакції з діалкілхлородіетилфосфітом 115 для одержання фосфонату 116. Видалення тритилової групи, наприклад, шляхом обробки розведеною хлористоводневою кислотою в оцтовій кислоті, як описано у ГУ. Огуд. Спет., 31, 1118, 1966), після цього забезпечує тіол 117. Застосовуючи вищезгадані процедури, але з використанням замість гало-сполуки 112 інших гало-сполук 101, одержують відповідні тіоли 104.In the optimal version, 4-bromothiophenol 112 is converted into the 5-triphenylmethyl (trityl) derivative 113, as described in the publication (Rgoyesiime Stgoyrz ip Ogdapis ZupiNeviv, Bu T. MU. Steepe apa R.S.M. M/iiv, UMieu, 1991, The product is converted into lithium derivative 114 by reaction with butyllithium in an ether solvent at low temperature, and the resulting lithium compound is reacted with dialkylchlorodiethyl phosphite 115 to obtain phosphonate 116. Removal of the trityl group, for example, by treatment with dilute hydrochloric acid in acetic acid as described in GU. Ogud. Spet., 31, 1118, 1966), then provides thiol 117. Applying the above procedures, but using other halo compounds 101 instead of halo compound 112, the corresponding thiols 104 are obtained.

Схема 22 пояснює одержання фосфонат-заміщених тіофенолів, у яких фосфонатна група є приєднаною за допомогою одновуглецевого зв'язку.Scheme 22 explains the preparation of phosphonate-substituted thiophenols in which the phosphonate group is attached via a one-carbon bond.

У цій процедурі відповідним чином захищений метил-заміщений тіофенол піддають вільнорадикальному бромуванню для одержання бромометилового продукту 118. Цю сполуку піддають реакції з діалкілфосфітом натрію 119 або триалкілфосфітом для одержання продукту заміщення або перегрупування 120, який після депротекції забезпечує тіофеноли 121. В оптимальному варіанті 2- метилтіофенол 123 захищають шляхом перетворення на похідну бензоїлу 124, як описано у публікаціїIn this procedure, an appropriately protected methyl-substituted thiophenol is subjected to free-radical bromination to give the bromomethyl product 118. This compound is reacted with sodium dialkylphosphite 119 or trialkylphosphite to give the substitution or rearrangement product 120, which after deprotection provides thiophenols 121. Optimally, 2-methylthiophenol 123 is protected by conversion to the benzoyl derivative 124 as described in the publication

ІРгоїєсіїме Стоцре іп Огдапіс Зупіпевзіз, Бу Т. МУ. Стеєпе апа Р.С.М. М/ців, УМієу, 1991, рр.2981|. Продукт піддають реакції з М-бромосукцинімідом в етилацетаті для одержання на виході бромометилового продукту 125. Цей матеріал піддають реакції з діалкілфосфітом натрію 119, як описано у (У. Мед. Спет., 35, 1371, 1992), для одержання продукту 126. В альтернативному варіанті бромометилову сполуку 125 перетворюють на фосфонат 126 за допомогою реакції Арбузова, наприклад, як описано у (Напаб.Irgoyesiime Stotsre ip Ogdapis Zupipevziz, Bu T. MU. Steepe apa R.S.M. M/tsiv, UMieu, 1991, year 2981|. The product is reacted with M-bromosuccinimide in ethyl acetate to yield bromomethyl product 125. This material is reacted with sodium dialkyl phosphite 119 as described in (U. Med. Spet., 35, 1371, 1992) to yield product 126. In alternatively, the bromomethyl compound 125 is converted to the phosphonate 126 using the Arbuzov reaction, for example, as described in (Nabab.

Огдапорпозрпогиз Спет., 1992, 115). У цій процедурі бромометилову сполуку 125 нагрівають з триалкілфосфатом Р(ОВ')з при приблизно 1007 для одержання фосфонату 126. Депротекція 126, наприклад, шляхом обробки водним розчином аміаку, як описано у (9. Атег. Спет. бос, 85, 1337, 1963), після цього забезпечує тіол 127.Ogdaporpozrpogiz Spet., 1992, 115). In this procedure, bromomethyl compound 125 is heated with trialkyl phosphate P(OB')z at about 1007 to give phosphonate 126. Deprotection of 126, for example, by treatment with aqueous ammonia, as described in (9. Ateg. Spect. bos, 85, 1337, 1963), then provides thiol 127.

Застосовуючи вищезгадані процедури, але з використанням замість бромометилової сполуки 125 інших бромометилових сполук 118, одержують відповідні тіоли 121.Applying the above procedures, but using other bromomethyl compounds 118 instead of bromomethyl compound 125, the corresponding thiols 121 are obtained.

Схема 23 пояснює одержання тіофенолів, які мають фосфонатну групу, зв'язану з фенільним ядром через кисень або сірку. У цій процедурі відповідним чином захищений гідрокси- або тіо-заміщений тіофенол 128 піддають реакції з діалкілгідроксіалкілфосфонатом 129 в умовах реакції Міцунобу, наприклад, як описано у (Ого. Веасі., 1992, 42, 335), для одержання з'єднаного продукту 130. Депротекція після цього дає на виході О- або 5-зв'язані продукти 131.Scheme 23 explains the preparation of thiophenols that have a phosphonate group linked to the phenyl nucleus via oxygen or sulfur. In this procedure, an appropriately protected hydroxy- or thio-substituted thiophenol 128 is reacted with a dialkylhydroxyalkylphosphonate 129 under Mitsunobu reaction conditions, e.g., as described in (Ogo. Veasey., 1992, 42, 335), to give the coupled product 130. Deprotection then gives O- or 5-linked products 131.

В оптимальному варіанті субстрат, наприклад, З-гідрокситіофенол 132 перетворюють на монотритиловий етер 133 шляхом реакції з одним еквівалентом тритилхлориду, як описано вище. Цю сполуку піддають реакції з діетилазодикарбоксилатом, трифенілфосфіном та діалкіл /1- гідроксиметилфосфонатом 134 у бензолі, як описано у публікації (Зупіпевів, 4, 327, 1998), для одержання етерної сполуки 135. Видалення тритилової захисної групи, як описано вище, після цього забезпечує тіофенол 136.In the optimal variant, the substrate, for example, 3-hydroxythiophenol 132 is converted to monotrityl ether 133 by reaction with one equivalent of trityl chloride, as described above. This compound is reacted with diethylazodicarboxylate, triphenylphosphine and dialkyl /1-hydroxymethylphosphonate 134 in benzene as described in the publication (Zupipeviv, 4, 327, 1998) to give the ether compound 135. Removal of the trityl protecting group as described above then provides thiophenol 136.

Застосовуючи вищезгадані процедури, але з використанням замість фенолу 132 інших фенолів або тіофенолів 128, одержують відповідні тіоли 131.Applying the above procedures, but using other phenols or thiophenols 128 instead of phenol 132, the corresponding thiols 131 are obtained.

Схема 24 пояснює одержання тіофенолів, які мають фосфонатну групу, зв'язану з фенільним ядром через кисень, сірку або азот. У цій процедурі відповідним чином захищений О-, 5- або М-заміщений тіофенол 137 піддають реакції з активованим естером, наприклад, трифторометансульфонатом, діалкілгідроксіалкілфосфонату 138 для одержання з'єднаного продукту 139. Депротекція після цього забезпечує тіол 140.Scheme 24 explains the preparation of thiophenols that have a phosphonate group linked to the phenyl nucleus via oxygen, sulfur, or nitrogen. In this procedure, an appropriately protected O-, 5-, or M-substituted thiophenol 137 is reacted with an activated ester, e.g., trifluoromethanesulfonate, dialkylhydroxyalkylphosphonate 138 to afford the conjugated product 139. Deprotection then affords thiol 140.

Наприклад, субстрат, 4-метиламінотіофенол 141, піддають реакції з одним еквівалентом ацетилхлориду, як описано у публікації (Ргоїесіїме Сгоцирз іп Огдапіс Зупіпезів, Бу Т. МУ. Сгеєпе апа Р.О.М.For example, the substrate, 4-methylaminothiophenol 141, is reacted with one equivalent of acetyl chloride, as described in the publication (Rgoyesiime Sgotsirz ip Ogdapis Zupipeziv, Bu T. MU. Sgeyepe apa R.OM.

Муцїв, Уієу, 1991, рр.298Ї, для одержання продукту 142. Цей матеріал після цього піддають реакції, наприклад, з діетгилтрифторометансульфонілметилфосфонатом 143, одержання якого описано у (Теї. І ейї., 1986, 27, 1477), для одержання продукту заміщення 144.Mutsiv, Uieu, 1991, pp. 298Y, to obtain product 142. This material is then subjected to a reaction, for example, with diethyltrifluoromethanesulfonylmethylphosphonate 143, the preparation of which is described in (Tei. Iei., 1986, 27, 1477), to obtain the substitution product 144.

В оптимальному варіанті еквімолярні кількості фосфонату 143 та аміну 142 піддають реакції між ними в апротонному розчиннику, такому як дихлорометан, у присутності основи, такої як 2,6б-лутидин, при навколишній температурі для одержання фосфонатного продукту 144. Депротекція, наприклад, шляхом обробки розведеним водним розчином гідроксиду натрію протягом двох хвилин, як описано у І9У. Атег.Optimally, equimolar amounts of phosphonate 143 and amine 142 are reacted between them in an aprotic solvent such as dichloromethane in the presence of a base such as 2,6b-lutidine at ambient temperature to afford the phosphonate product 144. Deprotection, for example, by treatment with dilute aqueous sodium hydroxide solution for two minutes, as described in I9U. Ateg.

Спет. бос, 85, 1337, 19631, після цього забезпечує тіофенол 145.Spent boss, 85, 1337, 19631, after which provides thiophenol 145.

Застосовуючи вищезгадані процедури, але з використанням замість тіоаміну 142 інших фенолів, тіофенолів або амінів 137 та/або інших фосфонатів 138, одержують відповідні продукти 140.Applying the above procedures, but using other phenols, thiophenols or amines 137 and/or other phosphonates 138 instead of thioamine 142, the corresponding products 140 are obtained.

Схема 25 пояснює одержання фосфонатних естерів, зв'язаних з тіофенольним ядром за допомогою гетероатома та багатовуглецевого ланцюга, застосовуючи реакцію нуклеофільного заміщення на діалкілбромоалкілфосфонаті 146.Scheme 25 illustrates the preparation of phosphonate esters linked to a thiophenol core via a heteroatom and a multicarbon chain using a nucleophilic substitution reaction on dialkyl bromoalkyl phosphonate 146 .

У цій процедурі відповідним чином захищений гідрокси-, тіо- або аміно-заміщений тіофенол 137 піддають реакції з діалкілбромоалкілфосфонатом 146 для одержання продукту 147. Депротекція після цього забезпечує вільний тіофенол 148.In this procedure, an appropriately protected hydroxy-, thio-, or amino-substituted thiophenol 137 is reacted with dialkyl bromoalkylphosphonate 146 to give product 147. Deprotection then provides free thiophenol 148.

Наприклад, З3-гідрокситіофенол 149 перетворюють на сполуку 5-тритилу 150, як описано вище. Цю сполуку після цього піддають реакції, наприклад, з діалкіл А-бромобутилфосфонатом 151, синтез якого описано у публікації (Зупіпевзів, 1994, 9, 9091. Реакцію здійснюють у диполярному апротонному розчиннику, наприклад, диметилформамід, у присутності основи, такої як карбонат калію, і, необов'язково, у присутності каталітичної кількості йодиду калію при приблизно 50" для одержання на виході етерного продукту 152. Депротекція, як описано вище, після цього забезпечує тіол 153.For example, 3-hydroxythiophenol 149 is converted to 5-trityl compound 150 as described above. This compound is then subjected to a reaction, for example, with dialkyl A-bromobutylphosphonate 151, the synthesis of which is described in the publication (Zupipevziv, 1994, 9, 9091. The reaction is carried out in a dipolar aprotic solvent, for example, dimethylformamide, in the presence of a base, such as potassium carbonate, and optionally in the presence of a catalytic amount of potassium iodide at about 50" to afford the ether product 152. Deprotection as described above then affords thiol 153.

Застосовуючи вищезгадані процедури, але з використанням замість фенолу 149 інших фенолів, тіофенолів або амінів 137 та/або інших фосфонатів 146, одержують відповідні продукти 148.Applying the above procedures, but using instead of phenol 149 other phenols, thiophenols or amines 137 and/or other phosphonates 146, the corresponding products 148 are obtained.

На Схемі 26 показано одержання фосфонатних естерів, зв'язаних з тіофенольним ядром за допомогою ненасичених та насичених вуглецевих ланцюгів. Зв'язок за допомогою вуглецевого ланцюга утворюють за допомогою каталізованої паладієм реакції Хека, у якій олефіновий фосфонат 155 з'єднують з ароматичною бромо-сполукою 154. У цій процедурі відповідним чином захищений бромо-заміщений тіофенол 154 піддають реакції з ненасиченим на кінці фосфонатом 155 для одержання з'єднаного продукту 156.Scheme 26 shows the preparation of phosphonate esters linked to the thiophenol core by means of unsaturated and saturated carbon chains. The carbon chain linkage is formed via a palladium-catalyzed Heck reaction in which the olefinic phosphonate 155 is coupled to the aromatic bromo compound 154. In this procedure, an appropriately protected bromo-substituted thiophenol 154 is reacted with a terminally unsaturated phosphonate 155 to obtaining the combined product 156.

Депротекція, або гідрогенізація подвійного зв'язку з наступною депротекцією, забезпечує, відповідно, ненасичений фосфонат 157 або насичений аналог 159.Deprotection, or hydrogenation of the double bond followed by deprotection, provides the unsaturated phosphonate 157 or the saturated analogue 159, respectively.

Наприклад, 3-бромотіофенол перетворюють на 5-Ет-похідну 160, як описано вище, і цю сполуку піддають реакції з діетил 1-бутенілфосфонатом 161, одержання якого описано у (У. Мед. Спет., 1996, 39, 949), у присутності паладієвого(іІї) каталізатора, наприклад, біс(трифенілфосфін) паладій(Ії) хлориду, як описано у МУ. Мед. Спет, 1992, 35, 1371). Реакцію здійснюють в апротонному диполярному розчиннику, такому, як, наприклад, диметилформамід, у присутності триетиламіну при приблизно 100" для одержання з'єднаного продукту 162. Депротекція, як описано вище, після цього забезпечує тіол 163. Необов'язково приготовлений спочатку ненасичений фосфонат 162 піддають каталітичній гідрогенізації, застосовуючи, наприклад, паладій на вугіллі як каталізатор, для одержання на виході насиченого продукту 164, який після депротекції забезпечує тіол 165.For example, 3-bromothiophenol is converted to the 5-Et derivative 160 as described above, and this compound is reacted with diethyl 1-butenylphosphonate 161, the preparation of which is described in (U. Med. Spet., 1996, 39, 949), in the presence of a palladium(III) catalyst, for example, bis(triphenylphosphine) palladium(II) chloride, as described in MU. Honey. Speth, 1992, 35, 1371). The reaction is carried out in an aprotic dipolar solvent, such as, for example, dimethylformamide, in the presence of triethylamine at about 100" to give the coupled product 162. Deprotection, as described above, then provides the thiol 163. Optionally, the initially prepared unsaturated phosphonate 162 subjected to catalytic hydrogenation, using, for example, palladium on carbon as a catalyst, to give the saturated product 164 as a starting point, which after deprotection affords thiol 165.

Застосовуючи вищезгадані процедури, але з використанням замість бромо-сполуки 160 інших бромо- сполук 154 та/або інших фосфонатів 155, одержують відповідні продукти 157 та 159.Applying the above procedures, but using, instead of bromo-compound 160, other bromo-compounds 154 and/or other phosphonates 155, the corresponding products 157 and 159 are obtained.

Схема 28 пояснює одержання арил-зв'язаного фосфонатного естеру 169 за допомогою каталізованої паладієм(0) або паладієм(ії) реакції приєднання між бромобензолом та фенілборною кислотою, як описано у публікації (Сотргепепвіме Огдапіс Тгапвіоптаїйопв, Бу В. С. І агоск, МСН, 1989, р.57).Scheme 28 explains the preparation of the aryl-linked phosphonate ester 169 by means of a palladium(0) or palladium(II)-catalyzed addition reaction between bromobenzene and phenylboronic acid, as described in the publication (Sotrgepepvime Ogdapis Tgapvioptaiyopv, Bu V.S. I agosk, MSN , 1989, p.57).

Сіркозаміщену фенілборну кислоту 166 одержують за допомогою послідовності металування- борування, яку застосовують до захищеного бромо-заміщеного тіофенолу, наприклад, як описано у |У. Ога.Sulphur-substituted phenylboronic acid 166 is prepared by a metalation-boration sequence applied to a protected bromo-substituted thiophenol, for example, as described in |U. Oh

Спет., 49, 5237, 19841. Реакція приєднання після цього забезпечує діарильний продукт 168, який піддають депротекції для одержання на виході тіолу 169.Spet., 49, 5237, 19841. The addition reaction then provides the diaryl product 168, which is deprotected to yield the thiol 169 as a yield.

Наприклад, захист 4-бромотіофенолу шляхом реакції з трет-бутилхлородиметилсиланом у присутності основи, такої як імідазол, як описано у публікації (Ргоїесіїме Сгоирз іп Огдапіс бЗупіневзів, Бу Т. М. Стеєпе апа рР.С.М. М/цїв, УМіеу, 1991, р.297), з наступним металуванням бутиллітієм та боруванням, як описано уFor example, the protection of 4-bromothiophenol by reaction with tert-butylchlorodimethylsilane in the presence of a base such as imidazole, as described in the publication (Rgoyesiime Sgoyrz ip Ogdapis bZupinevziv, Bu T.M. Steepe apa r.S.M. M/tsiv, UMieu, 1991, p.297), followed by metallization with butyllithium and boronation, as described in

І). Огдапотеї. Спет., 1999, 581, 821, забезпечує боронат 170. Цей матеріал піддають реакції з діетил 4- бромофенілфосфонатом 171, одержання якого описано у (ШУ. Спет. бос, Реїкіп Тгапв., 1977, 2, 789|, у присутності тетракіс(трифенілфосфін) паладію(0) та неорганічної основи, такої як карбонат натрію, для одержання з'єднаного продукту 172. Депротекція, наприклад, шляхом застосування тетрабутиламонійфториду у безводному тетрагідрофурані, після цього дає на виході тіол 173.AND). Ogdapotei Spet., 1999, 581, 821, provides boronate 170. This material is subjected to a reaction with diethyl 4-bromophenylphosphonate 171, the preparation of which is described in (SHU. Spet. bos, Reykip Tgapv., 1977, 2, 789|, in the presence of tetrakis( triphenylphosphine) palladium(0) and an inorganic base such as sodium carbonate to give the coupled product 172. Deprotection, for example by using tetrabutylammonium fluoride in anhydrous tetrahydrofuran, then affords the thiol 173.

Застосовуючи вищезгадані процедури, але з використанням замість боронату 170 інших боронатів 166 та/або інших фосфонатів 167, одержують відповідні продукти 169.Applying the above procedures, but using instead of boronate 170 other boronates 166 and/or other phosphonates 167, the corresponding products 169 are obtained.

На Схемі 29 показано одержання діалкілфосфонатів, у яких фосфонатний компонент є зв'язаним з тіофенільною групою за допомогою ланцюга, який включає ароматичне або гетероароматичне кільце.Scheme 29 shows the preparation of dialkylphosphonates in which the phosphonate component is linked to the thiophenyl group by means of a chain that includes an aromatic or heteroaromatic ring.

У цій процедурі відповідним чином захищений О-, 5- або М-заміщений тіофенол 137 піддають реакції з діалкілбромометил-заміщеним арилом або гетероарилфосфонатом 174, одержаним, наприклад, за допомогою реакції Арбузова між еквімолярними кількостями біс(бромо-метил) заміщеної ароматичної сполуки та триалкілфосфіту. Продукт реакції 175 після цього піддають депротекції для одержання тіолу 176. Наприклад, 1,4-димеркаптобензол перетворюють на монобензоїловий естер 177 шляхом реакції з одним молярним еквівалентом бензоїлхлориду у присутності основи, такої як піридин. Монозахищений тіол 177 після цього піддають реакції, наприклад, з діетил 4-(бромометил)фенілфосфонатом 178, одержання якого описано у (Темапедгтоп, 1998, 54, 9341|. Реакцію здійснюють у розчиннику, такому як диметилформамід, у присутності основи, такої як карбонат калію, при приблизно 50". Тіоетерний продукт 179, одержаний таким чином, піддають депротекції, як описано вище, для одержання тіолу 180.In this procedure, an appropriately protected O-, 5-, or M-substituted thiophenol 137 is reacted with a dialkylbromomethyl-substituted aryl or heteroarylphosphonate 174, prepared, for example, by an Arbuzov reaction between equimolar amounts of a bis(bromomethyl)substituted aromatic compound and a trialkylphosphite . Reaction product 175 is then deprotected to give thiol 176. For example, 1,4-dimercaptobenzene is converted to monobenzoyl ester 177 by reaction with one molar equivalent of benzoyl chloride in the presence of a base such as pyridine. The monoprotected thiol 177 is then reacted with, for example, diethyl 4-(bromomethyl)phenylphosphonate 178, the preparation of which is described in (Temapedgtop, 1998, 54, 9341|). The reaction is carried out in a solvent such as dimethylformamide in the presence of a base such as carbonate potassium, at about 50". The thioether product 179 thus obtained is deprotected as described above to give thiol 180.

Застосовуючи вищезгадані процедури, але з використанням замість тіофенолу 177 інших фенолів, тіофенолів або амінів 137 та/або інших фосфонатів 174, одержують відповідні продукти 176.Applying the above procedures, but using other phenols, thiophenols or amines 137 and/or other phosphonates 174 instead of thiophenol 177, the corresponding products 176 are obtained.

Схема 30 пояснює одержання фосфонат-вмісних тіофенолів, у яких приєднаний фосфонатний ланцюг утворює кільце з тіофенольним компонентом.Scheme 30 explains the preparation of phosphonate-containing thiophenols in which the attached phosphonate chain forms a ring with the thiophenol component.

У цій процедурі відповідним чином захищений тіофенол 181, наприклад, індолін "у якому Х-У є (СНг)г), індол (Х-М є СНАСН) або а тетрагідрохінолін (Х-М є (СНг)зї) піддають реакції з діалкілтрифторометансульфонілоксиметилфосфонатом 138 у присутності органічної або неорганічної основи у полярному апротонному розчиннику, такому, як, наприклад, диметилформамід, для одержання фосфонатного естеру 182. Депротекція, як описано вище, після цього забезпечує тіол 183. Одержання тіо- заміщених індолінів описано у (ЕР 209751). Тіо-заміщені індоли, індоліни та тетрагідрохіноліни також можуть бути одержані з відповідних гідрокси-заміщених сполук, наприклад, шляхом термічного перегрупування диметилтіокарбамоїлових естерів, як описано у (9. Огд. Спет., 31, 3980, 1966). Одержання гідрокси-заміщених індолів описано у |Зуп., 1994, 10, 1018); одержання гідрокси-заміщених індолінів описано у (Теї. І ей., 1986, 27, 4565І|, і одержання гідрокси-заміщених тетрагідрохінолінів описано у |у. Неї.In this procedure, an appropriately protected thiophenol 181, e.g., an indoline "where X-U is (CHg)g), indole (X-M is CHCHCH), or a tetrahydroquinoline (X-M is (CHg)3) is reacted with dialkyltrifluoromethanesulfonyloxymethylphosphonate 138 in the presence of an organic or inorganic base in a polar aprotic solvent such as, for example, dimethylformamide to give the phosphonate ester 182. Deprotection as described above then provides thiol 183. The preparation of thio-substituted indolines is described in (EP 209751). Thio-substituted indoles, indolines and tetrahydroquinolines can also be obtained from the corresponding hydroxy-substituted compounds, for example, by thermal rearrangement of dimethylthiocarbamoyl esters, as described in (9. Ogd. Spet., 31, 3980, 1966). Preparation of hydroxy-substituted indoles described in |Zup., 1994, 10, 1018); the preparation of hydroxy-substituted indolines is described in (Tei. Iei., 1986, 27, 4565I|, and the preparation of hydroxy-substituted tetrahydroquinolines is described in |u. Nei.

Спет., 1991, 28, 1517, та У. Мед. Спет., 1979, 22, 5991. Тіо-заміщені індоли, індоліни та тетрагідрохіноліни також можуть бути одержані з відповідних аміно- та бромо-сполук, відповідно, шляхом діазотування, як описано у (ЗиМиг Генцегв, 2000, 24, 123), або шляхом реакції одержаної похідної органолітію або магнію з сіркою, як описано у (Сотргепепвіме Огдапіс ЕБипсійопа! Стор Ргерагайоп5, А. А. КаїпйКку еї аї., едв.,Spet., 1991, 28, 1517, and U. Med. Spet., 1979, 22, 5991. Thio-substituted indoles, indolines, and tetrahydroquinolines can also be obtained from the corresponding amino- and bromo-compounds, respectively, by diazotization, as described in (ZyMig Gentsegv, 2000, 24, 123), or by the reaction of the obtained derivative of organolithium or magnesium with sulfur, as described in (Sotrgepepvime Ogdapis EBypsiyopa! Stor Rgeragayop5, A. A. KaipyKku ei ai., edv.,

Регдатоп, 1995, Мої.2, р.707)|. Наприклад, 2,3-дигідро-1Н-індол-5-тіол, 184, одержання якого описано у (ЕР 2097511, перетворюють на бензоїловий естер 185, як описано вище, і естер після цього піддають реакції з трифлатом 143, застосовуючи умови, описані вище для одержання 144 (Схема 24), для одержання на виході фосфонату 186. Депротекція, наприклад, шляхом реакції з розведеним водним аміаком, як описано вище, після цього забезпечує тіол 187.Regdatop, 1995, Moi.2, p.707)|. For example, 2,3-dihydro-1H-indole-5-thiol, 184, the preparation of which is described in EP 2097511, is converted to the benzoyl ester 185 as described above, and the ester is then reacted with the triflate 143 using the conditions described above to give 144 (Scheme 24), to give the starting phosphonate 186. Deprotection, for example by reaction with dilute aqueous ammonia as described above, then affords thiol 187.

Застосовуючи вищезгадані процедури, але з використанням замість тіолу 184 інших тіолів 181 та/або інших трифлатів 138, одержують відповідні продукти 183.Applying the above procedures, but using other thiols 181 and/or other triflates 138 instead of thiol 184 , afforded the corresponding products 183 .

кока Та сСпосій вні 18 вн 00 неюков о с че ДИ пнkoka Ta sSposy vni 18 wen 00 neyukov o we wed din mon

Не чоМотя Рюнов чн ре) ча щаNe choMotya Ryunov chn re) cha shcha

Хіекоха вн ке о нРЮМОВ! ; їнHiekoha vn ke o nRYUMOV! ; yin

Є сх ще ще соди я : ва ше РОСА Жов ра їо з зв ОА ївThere are still more sodas: your DEW Zhov ra io z zv OA yiv

Етю пефпуорювівнотилEtyu pefpuoryuvyvnotil

Схема 31 бою и ЗНІ ВН; вн 0-0 лити В ; Мун: : з мо ОКО Свюнова; Ро чи 313 т ча токScheme of 31 battles and ZNI VN; вn 0-0 pour B ; Moon: : with mo OKO Svyunova; Ro or 313 t cha current

Зриєльх вор шеZryelkh vor she

БОРВ й ла свою ри хУ Її. пт 03- (0- не охBORV y la his ry hU Her. Fri 03- (0- not oh

В НІ обов чеNO obligation

ЩО ма з : і іWHAT has with : and and

Х, з 7X, from 7

Сбор обов!Must collect!

Ясхена 22Yashena 22

Сики ве НІ з г маєодонтю Х ХЕSiky ve NI with r maeodontyu X ХЭ

ЗШ нн з в та Її й Ї -ZSh nn with v and Her and Her -

СНеВ: ше зЯ я луSneV: what is wrong with me?

НоРІОЮМОВЬ сно "в з50 тиNoRIOYUMOV sno "in z50 you

ПрихладCool

З всоРі всове зоове й ї Я такI will do the same with everything

ФА-- - ИЕ ннн й сх ча ще їз за т зав ї вс ї" (о еють 127FA-- - IE nnn and skh cha still iz for t zav vy s y" (they say 127

Сими 33 «пвсіб ра носнавюковя Я їй а -в Її Що їх ха Аенанаю хонвяОоноВь ХСНАРІНОВ І їв 18 ЕКSimi 33 "pvsib ra nosnavyukovya I to her a -in Her What ih ha Aenanayu honvyaOonoV KhSNARINOV I ate 18 EK

Хоб, 8 хе,Hob, 8 heh,

Жірикляд зі Вт сZhiriklyad from the village of Vt

Ло носвичонюовь Її" г оо он Аля С - ов: з т13 535. док за КотLo nosvychonyuov Her" g oo on Alya S - ov: from t13 535. dock for Cat

ТрегрифеніхмотимйTregriphenichmothym

Семи 34Seven 34

СявгійSyavgiy

НІ я ВНІ тосндеюнотть ри жк ОйNO I VNI tosndeyunott ry zhk Oh

Я М, авжій е Б м ХОНАРЮКОВЯ» ХОНАЧОХЬ зи їза заI M, avzhii e B m HONARYUKOVYA" HONACHOH zi iza za

ХеО5, МН, КапкійKheO5, MN, Kapkiy

ЗірикладHoroscope

Я БА знI am a Bachelor of Arts

Я посноРюнОвим се нен в ши Ки Дня 13,I am fasting on the 13th day,

Ї ' й Фон бо ботY ' y Fon bo bot

МН ЯМА - кий оді я зо! зм зах зад КЕТІMN YAMA - ki odi i zo! zm zach zad KATHY

Єлена 25Yelena 25

ЄеосійYeosius

ДеWhere

Я нониевюновтв в імя їх пт й ян дісніРнюви уснаРЮКОТЬ 13 за 348 ж овмн, макиI am guilty on behalf of them on Friday and January 13, 13 for 348 same ovmn, poppies

Прикляд Й вн Мапкій вк єThere is an example of Mapkiy vk

ВАСНоРІЮКОВ Я Ж нин по и В сі е; ї х 4. тн " Я сОсноРІЮЮВУ» 145. 180 звVASNORIYUKOV I Zh nin po i V si e; i x 4. tn "I CONSIDER" 145. 180 zv

Згогрифеніпмогно внZgogrifenipmogno vn

Є усналеютьThey are exhausted

БаBa

ФСхеюа бFSheyua b

Сов 7 т шо івні ї, «с бноебнСНуе ОКО ха (4 в т я я НеСМСНеКРОНОВ ле сМесМІсСНоМРІЮНОВОЮ З 154 зва 'Sov 7 t sho ivni i, "s bnoebnSNue OKO ha (4 v t ia i NeSMSNeKRONOV le sMesMISSNoMriyunova Z 154 zva '

Ж 5н 2 - є є Е бнаеоенов» 0 СН Мов з5а 9Zh 5n 2 - there is E bnaeoenov" 0 SN Mov z5a 9

КМрнилах вк свKMrnylakh vk St

ДАО овибдончокоють де су ол зву джен ори за 52 . ше я вет 8DAO ovibdonchokoyut de su ol zvu gen ory for 52 . what am I going to do 8

В ра і ї 1 о ваї дику ОЗ дн ї ОВ ся Д дов довIn heaven 1 o wai diku OZ days OV sia D dov dov

ГА лев ков А онуковіGA lev kov A to grandchildren

І їві ївAnd he ate and ate

Єхена 7Yehena 7

ЄпннійYepnniy

РЖОВтЬ і Ї За В сек МРЖОВтІ and І Za V sec M

Сея СОТ (У дутт з лев звоSeya SOT (U dutt z lev zvo

КрюхонаKryukhon

Втврме ан вІВІХ охVtvrme an vIVIKH oh

Шатшнм кк й вон тт С Є г ї7о Н пот» ЗХоютхShatshnm kk y von tt S Ye g i7o N pot» ZHoyuth

Схема 79Scheme 79

СикбSykb

РКО»RKO"

Бе шо фтуттоково»What's wrong"

А Ох зу ЛШ во у Око виш ше Вих, мя ес нк їх і 337 йAnd Oh zu LSh vo u Oko vysh she Vykh, mye es nk them and 337 th

Х «0. 5, МН кннткій щиX "0. 5, MN knntkiy shchi

Прихлах реж зоюь вн т» ул те Ї ше рРЮКОВ! ОКО й лк, 8. -- КОВО» в т 17 ївPrykhlah rezh zoyu vn t" ul te Yshe rRYUKOV! OKO and lk, 8. -- KOVO" in volume 17 ev

Схема 30Scheme 30

Спосб пюсНАРІОКОН"» А. РІОХОВИ» А, РІЮКОАТ» но в ес 181 я уSposb pyusNARIOKON"" A. RIOKHOVY" A, RIYUKOAT" no v es 181 i u

ХХ «(СНІ З: ОНАСН 182 183XX "(SNI From: ONASN 182 183

ПрикладExample

ТЮСНоРІОХОВ)»Tyusnoriokhov)"

СО- с лаз ГРОМОВ» 00 УРОКSO- laz GROMOV" 00 LESSON

НЕ явоов ож; т т пос 185 - 187NOT yaoov ozh; t t pos 185 - 187

Одержання похідних бензойної кислоти, які включають фосфонатні компоненти.Preparation of benzoic acid derivatives, which include phosphonate components.

Схема 31 пояснює спосіб одержання реагентів гідроксиметилбензойної кислоти, у яких фосфонатний компонент є приєднаним безпосередньо до фенільного кільця. Згідно з цим способом, відповідним чином захищений бромогідроксиметилбензойну кислоту 188 піддають галогено-метильному обмінові для одержання органометалевої проміжної сполуки 189. Цю сполуку піддають реакції з хлородіалкілфосфітом 115 для одержання на виході фенілфосфонатного естеру 190, який після депротекції забезпечує карбонову кислоту 191.Scheme 31 explains the method of preparation of hydroxymethylbenzoic acid reagents in which the phosphonate component is attached directly to the phenyl ring. According to this method, appropriately protected bromohydroxymethylbenzoic acid 188 is subjected to halogeno-methyl exchange to obtain organometallic intermediate 189. This compound is reacted with chlorodialkyl phosphite 115 to yield phenylphosphonate ester 190, which after deprotection provides carboxylic acid 191.

Наприклад, 4-бромо-3-гідрокси-2-метилбензойну кислоту, 192, одержану шляхом бромування 3- гідрокси-2-метилбензойної кислоти, як описано, наприклад, у (У. Атег. Спет. бос, 55, 1676, 1933), перетворюють на хлорид кислоти, наприклад, шляхом реакції з тіонілхлоридом. Хлорид кислоти після цього піддають реакції з З3-метил-3-гідроксиметилоксетаном 193, як описано у публікації (Ргоїесіїме Стоире їп Огдапіс Зупіпевів, Бу Т. МУ. Сгеєпе апа Р.С.М. У/ців, УМієу, 1991, рр.268), для одержання естеру 194. Цю сполуку обробляють трифторидом бору при 0" для здійснення перегрупування на ортоестер 195, відомий як ОВО -естер. Цей матеріал обробляють силілуючим реагентом, наприклад, трет- бутилхлородиметилсиланом, у присутності основи, такої як імідазол, для одержання на виході силілового етеру 196. Галогено-металевий обмін здійснюють шляхом реакції 196 з бутиллітієм, і літійовану проміжну сполуку після цього з'єднують з хлородіалкілфосфітом 115 для одержання фосфонату 197. Депротекція, наприклад, шляхом обробки 4-толуолсульфоновою кислотою у водному піридині, як описано у (Сап. 4.For example, 4-bromo-3-hydroxy-2-methylbenzoic acid, 192, obtained by bromination of 3-hydroxy-2-methylbenzoic acid, as described, for example, in (U. Ateg. Spet. bos, 55, 1676, 1933) , converted to acid chloride, for example, by reaction with thionyl chloride. The acid chloride is then subjected to a reaction with 3-methyl-3-hydroxymethyloxetane 193, as described in the publication (Rgoyesiime Stoire ip Ogdapis Zupipeviv, Bu T. MU. Sgeyepe apa R.S.M. U/tsiv, UMieu, 1991, pp. 268), to give ester 194. This compound is treated with boron trifluoride at 0" to effect rearrangement to orthoester 195, known as the OBO -ester. This material is treated with a silylating reagent, e.g., tert-butylchlorodimethylsilane, in the presence of a base, such as imidazole, to affording silyl ether 196 as a starting material. Halogen–metal exchange is accomplished by reaction of 196 with butyllithium, and the lithiated intermediate is then coupled with chlorodialkylphosphite 115 to afford phosphonate 197. Deprotection, for example, by treatment with 4-toluenesulfonic acid in aqueous pyridine, as described in (Sap. 4.

Спет., 61, 712, 1983), видаляє і ОВО-естер, і силільну групу для одержання карбонової кислоти 198.Spet., 61, 712, 1983), removes both the OBO-ester and the silyl group to obtain carboxylic acid 198.

Застосовуючи вищезгадані процедури, але з використанням замість бромо-сполуки 192 інших бромо- сполук 188, одержують відповідні продукти 191.Applying the above-mentioned procedures, but using other bromo-compounds 188 instead of bromo-compound 192, the corresponding products 191 are obtained.

Схема 32 пояснює одержання похідних гідроксиметилбензойної кислоти, у яких фосфонатний компонент є приєднаним за допомогою одновуглецевого зв'язку.Scheme 32 explains the preparation of hydroxymethylbenzoic acid derivatives in which the phosphonate component is attached via a one-carbon bond.

Згідно з цим способом, відповідним чином захищену диметилгідроксибензойну кислоту 199 піддають реакції з бромуючим агентом для здійснення бензилового бромування. Продукт 200 піддають реакції з діалкілфосфітом натрію 119 для здійснення заміщення бензилового броміду для одержання фосфонату 201.According to this method, appropriately protected dimethylhydroxybenzoic acid 199 is reacted with a brominating agent to effect benzylic bromination. Product 200 is reacted with sodium dialkyl phosphite 119 to effect substitution of benzyl bromide to give phosphonate 201.

Наприклад, 2,5-диметил-3-гідроксибензойну кислоту, 203, одержання якої описано у |Сап. 9). Спет., 1970, 48, 1346Ї, піддають реакції з надлишковою кількістю метоксиметилхлориду, як описано у публікаціїFor example, 2,5-dimethyl-3-hydroxybenzoic acid, 203, the preparation of which is described in |Sap. 9). Spet., 1970, 48, 1346Y, react with an excess of methoxymethyl chloride, as described in the publication

ІРгоїєсіїме Стоирев іп Огдапіс бупіпевів, Бу Т.МУ. Стеєпе апа Р.С.М УМійв5, Зесопа Еайіоп 1990, р.17|, для одержання етерного естеру 204. Реакцію здійснюють в інертному розчиннику, такому як дихлорометан, у присутності органічної основи, такої як М-метилморфолін або діїзопропілетиламін. Продукт 204 після цього піддають реакції з бромуючим агентом, наприклад, М-бромосукцинімід, в інертному розчиннику, такому, як, наприклад, етилацетат, при дефлегмації для одержання продукту бромометилу 205. Цю сполуку після цього піддають реакції з діалкілфосфітом натрію 119, застосовуючи умови, описані вище для одержання 120 (Схема 22) для одержання фосфонату 206. Депротекція, наприклад, шляхом швидкої обробки слідовою кількістю мінеральної кислоти у метанолі, як описано у (У. Спет. бос. Спет. Сотт., 1974, 2981, після цього дає на виході карбонову кислоту 207.Irgoyesiime Stoyrev and Ogdapis bupipeviv, Bu T.MU. Steepe apa R.S.M UMiv5, Zesopa Eaiiop 1990, p.17|, to obtain ether ester 204. The reaction is carried out in an inert solvent, such as dichloromethane, in the presence of an organic base, such as M-methylmorpholine or diisopropylethylamine. The product 204 is then reacted with a brominating agent such as M-bromosuccinimide in an inert solvent such as ethyl acetate under reflux to afford the bromomethyl product 205. This compound is then reacted with sodium dialkyl phosphite 119 using conditions described above to give 120 (Scheme 22) to give the phosphonate 206. Deprotection, for example by rapid treatment with a trace amount of mineral acid in methanol as described in (U. Spet. bos. Spet. Sott., 1974, 2981), then gives at the output carboxylic acid 207.

Застосовуючи вищезгадані процедури, але з використанням замість метилової сполуки 203, інших метилових сполук 199, одержують відповідні продукти 202.Applying the above procedures, but using instead of methyl compound 203, other methyl compounds 199, the corresponding products 202 are obtained.

Схема 33 пояснює одержання фосфонат-вмісних гідроксиметилбензойних кислот, у яких фосфонатна група є приєднаною за допомогою атома кисню або сірки. Згідно з цим способом, відповідним чином захищену гідрокси- або меркапто-заміщену гідроксиметилбензойну кислоту 208 піддають реакції, в умовах реакції Міцунобу, з діалкілгідроксиметилфосфонатом 134 для одержання з'єднаного продукту 209, який після депротекції забезпечує карбонову кислоту 210.Scheme 33 explains the preparation of phosphonate-containing hydroxymethylbenzoic acids in which the phosphonate group is attached via an oxygen or sulfur atom. According to this method, an appropriately protected hydroxy- or mercapto-substituted hydroxymethylbenzoic acid 208 is reacted, under Mitsunobu reaction conditions, with a dialkylhydroxymethylphosphonate 134 to give the conjugated product 209, which after deprotection provides the carboxylic acid 210.

Наприклад, 3,6-дигідрокси-2-метилбензойну кислоту 211, одержання якого описано у (Макидаки 7аввні 1971, 91, 257), перетворюють на дифенілметиловий естер 212 шляхом обробки дифенілдіазометаном, як описано у публікації (Ргоїесіїме Сптгоцмрв іп Огдапіс Зупіпевів, бу Т. МУ. Стеєпе апа Р.С.М. УУцїв, УМієу, 1991, рр.253|. Продукт після цього піддають реакції з одним еквівалентом силілуючого реагента, такого як, наприклад, трет-бутилхлородиметилсилан, застосовуючи умови, описані вище для одержання 170, для одержання моно-силілового етеру 213. Цю сполуку після цього піддають реакції з діалкілгідроксиметилфосфонатом 134 в умовах реакції Міцунобу, як описано вище для одержання 130 (Схема 23), для одержання з'єднаного продукту 214. Депротекція, наприклад, шляхом обробки трифторооцтовою кислотою при навколишній температурі, як описано у (У. Спет. бос., С, 1191, 19661, після цього забезпечує фенольну карбонову кислоту 215.For example, 3,6-dihydroxy-2-methylbenzoic acid 211, the preparation of which is described in (Makidaki 7avvni 1971, 91, 257), is converted into diphenylmethyl ester 212 by treatment with diphenyldiazomethane, as described in the publication (Rgoyesiime Sptgotsmrv ip Ogdapis Zupipeviv, bu T The product is then reacted with one equivalent of a silylating reagent, such as, for example, tert-butylchlorodimethylsilane, using the conditions described above to give 170 , to give the mono-silyl ether 213. This compound is then reacted with dialkylhydroxymethylphosphonate 134 under Mitsunobu conditions as described above for 130 (Scheme 23), to give the conjugated product 214. Deprotection, for example, by treatment with trifluoroacetic acid at ambient temperature, as described in (U. Spet. bos., C, 1191, 19661, after which provides phenolic carboxylic acid 215.

Застосовуючи вищезгадані процедури, але з використанням замість фенолу 211 інших фенолів або тіофенолів 208, одержують відповідні продукти 210.Applying the above procedures, but using other phenols or thiophenols 208 instead of phenol 211, the corresponding products 210 are obtained.

На Схемі 34 показано одержання фосфонатних естерів, приєднаних до компонента гідроксиметилбензойної кислоти за допомогою ненасичених або насичених вуглецевих ланцюгів. Згідно з цим способом, діалкілалкенілфосфонат 216 з'єднують, за допомогою каталізованої паладієм реакції Хека, з відповідним чином захищеною бромо-заміщеною гідроксиметилбензойною кислотою 217. Продукт 218 можуть бути піддані депротекції для одержання фосфонату 219, або піддані каталітичній гідрогенізації для одержання насиченої сполуки, яка після депротекції забезпечує відповідну карбонову кислоту 220.Scheme 34 shows the preparation of phosphonate esters attached to the hydroxymethylbenzoic acid component via unsaturated or saturated carbon chains. According to this method, the dialkylalkenyl phosphonate 216 is coupled, via a palladium-catalyzed Heck reaction, with an appropriately protected bromo-substituted hydroxymethylbenzoic acid 217. The product 218 can be deprotected to give the phosphonate 219, or subjected to catalytic hydrogenation to give the saturated compound, which after deprotection provides the corresponding carboxylic acid 220.

Наприклад, 5-бромо-3-гідрокси-2-метилбензойну кислоту 221, одержану, як описано у (МО 92184901, перетворюють як описано вище, на силіловоетерний ОВО-естер 222. Цю сполуку з'єднують, наприклад, з діалкіл. 4-бутен-1-ілфосфонатом 223, одержання якого описано у |У. Мей. Спет., 1996, 39, 949), застосовуючи умови, описані вище для одержання 156 (Схема 26), для одержання продукту 224.For example, 5-bromo-3-hydroxy-2-methylbenzoic acid 221, obtained as described in (MO 92184901), is converted as described above to the silyl ether OBO-ester 222. This compound is connected, for example, with dialkyl. 4- with buten-1-ylphosphonate 223, the preparation of which is described in U. May Spec., 1996, 39, 949), using the conditions described above for the preparation of 156 (Scheme 26), to give product 224.

Депротекція або гідрогенізація / депротекція цієї сполуки, як описано вище, після цього забезпечує відповідно ненасичені та насичені продукти 225 та 227.Deprotection or hydrogenation/deprotection of this compound as described above then provided the unsaturated and saturated products 225 and 227, respectively.

Застосовуючи вищезгадані процедури, але з використанням замість бромо-сполуки 221 інших бромо- сполук 217 та/або інших фосфонатів 216, одержують відповідні продукти 219 та 220.Applying the above procedures, but using instead of bromo compound 221 other bromo compounds 217 and/or other phosphonates 216, the corresponding products 219 and 220 are obtained.

Схема 35 пояснює одержання фосфонатних естерів, зв'язаних з компонентом гідроксиметилбензойної кислоти за допомогою ароматичного кільця.Scheme 35 explains the preparation of phosphonate esters linked to the hydroxymethylbenzoic acid component via an aromatic ring.

Згідно з цим способом, відповідним чином захищену бромо-заміщену гідроксиметилбензойну кислоту 217 перетворюють на відповідну борну кислоту, як описано вище (Схема 28). Продукт піддають реакції приєднання за Сузукі, як описано вище, з діалкілбромофенілфосфонатом 229. Продукт 230 після цього піддають депротекції для одержання діарилфосфонатного продукту 231.According to this method, an appropriately protected bromo-substituted hydroxymethylbenzoic acid 217 is converted to the corresponding boronic acid as described above (Scheme 28). The product is subjected to the Suzuki addition reaction as described above with dialkyl bromophenylphosphonate 229. Product 230 is then deprotected to give the diarylphosphonate product 231.

Наприклад, силілований ОВО-естер 232, одержаний, як описано вище (Схема 31), перетворюють на борну кислоту 233, як описано вище. Цей матеріал з'єднують з діалкіл 4-бромофенілфосфонатом 234, одержаним, як описано у (У. Спет. бос. Реїкіп Тгапе5.,, 1977, 2, 789), застосовуючи тетракісстрифенілфосфін)паладій(0) як каталізатор, як описано вище для одержання 172 (Схема 28), для одержання діаарилфосфонату 235. Депротекція, як описано вище, після цього забезпечує бензойну кислоту 236.For example, the silylated OBO-ester 232 obtained as described above (Scheme 31) is converted to boric acid 233 as described above. This material is coupled with dialkyl 4-bromophenylphosphonate 234, prepared as described in (U. Spet. bos. Reikip Tgape5.,, 1977, 2, 789), using tetrakistriphenylphosphine)palladium(0) as a catalyst, as described above for affording 172 (Scheme 28), to afford diarylphosphonate 235. Deprotection as described above then affords benzoic acid 236.

Застосовуючи вищезгадані процедури, але з використанням замість бромо-сполуки 232 інших бромо- сполук 217 та/або інших фосфонатів 229, одержують відповідні карбоновокислотні продукти 231.Applying the aforementioned procedures, but using instead of bromo-compound 232 other bromo-compounds 217 and/or other phosphonates 229, the corresponding carboxylic acid products 231 are obtained.

Єзема 3Yezema 3

Сиоків їх -й С НОВхSyokiv ikh -y S NOVkh

С, сн КК, тет юр леоаон юн р есоні зва КиS, sn KK, tet jur leoaon yun r resoni zva Ky

РІНОВУ: ОКО юну дос о юн че їйRINOVU: OKO young dos o young che her

Жрякляд уз ве:- ее Вк кх р у ТО ленню вве но сов ки й В. о КЕZhryaklyad uz ve:- ee Vk kh r u TO lanie vve no sovky and V. o KE

Ех 1 395. пІРЮМОНЬ з й й що тойEh 1 395. PYRYUMON with and and what that

Шиян нео В'ВМЯ пн зе во, Щі те то" ,ві сн том товмко я рол и мВ ні 1 кі : Н зва 187 й. тахShiyan neo V'VMYA pn ze vo, Shchi te to" ,vi sn tom tovmko i rol i mV ni 1 ki : N zva 187 y. tah

Схема 37Scheme 37

Єажб де ЗАВ меріздОВі; ї дк що. я ГУ шиEazhb de ZAV merizdOVi; what I am GU shi

Юнг ООН ОМ ІсоОНІ 399 200 дюни «спек! юн и юю юн се тоосні дя 22Jung UNO OM IsoONI 399 200 dunes "spec! yun and yuyu yun se toosni dya 22

Пряклям. екмеєірих яI swear ekmeeirikh i

А. наРІЮКОВТ; вт рю лют" ну ї Мом ї ом бр а й х оз од мОомебнсмео 208 вно» РІЮКОМЬA. naRIYUKOVT; Tues. Feb. 208

Юр т мом тіJur t mom ti

МОМ но їх гу 206 2?IOM but their gu 206 2?

Стемх 33Stemkh 33

СопсібSociety

ХМ нобнетісд тт РОН пдовноютьHM nobnetisd tt RON pdovnoyut

Дб тет ОГО юн С осн ОО юв Ко ТОН наб сою ов 209 то х«9,8Db tet OGO yun S asn OO yuv Ko TON nab soyu ov 209 to x«9.8

Мриклад дн он пово ноте зу що вросн вові" т теMriklad days he is responsible for what he grew up with

Н о о ян те за ноу 1Know more about know 1

НОСНУРІЮКОВ)» Ся Соя й їй тТерМа , а ши ат У ром о в па щаNOSNURIYUKOV)" Xia Soya and her tTerMa, and shi at U rom o v pa shcha

Схема ЗА повій снаоН(оНанею КО ДихоеОНекРОКОВ де ОЙ 00 дубнеоНісВаюКо. рThe scheme for the prostitute SnaoN(oNaneyu KO DikhoeONEkROKOV de OY 00 dubneoNisVayuKo. r

ДУ Аж ноту товдов юну Тео ву сон ; ше і щої пе і рр на чоDU Ach notu tovdov young Theo vu sleep ; what and what pe and rr na cho

Приклад 2Example 2

Х шк йо снечоніон ою в дають вче твори б; р у Гоа тоже итуву зи шк тою С ТРЮКОЮ пет ерютьX shk yo snechonion oyu in give uche works b; r in Goa, too, they are petrified with a scotch S TRUKA

ЇХ о Се тт Га ж: ЕК тасмасу Її о рр д2у 228 528IH o Se tt Ga zh: EK tasmasu Her o rr d2u 228 528

Схема 35Scheme 35

Спосіб ря ков оон,The method of rya kov oon,

Вг сон» (фе Ве ї с-- ---еь ж от КА оон еше 229 КУ Є. зт 228 ІН) ІСООНІ ї 230 231Vg son" (fe Ve i s-- ---e zh ot KA oon eshe 229 KU E. zt 228 IN) ISOONI i 230 231

Приклад вт Нове ово пдв В твомео твомео к 234Example tu Nove ovo pdv In tvomeo tvomeo k 234

Енн «й 282 233 твома. К ороОВ! 285 сов! ше «Й он о 236 .Ann «y 282 233 yours. K oroOV! 285 owls! še "Y on 236 .

Одержання трет-бутиламінових похідних, які включають фосфонатні компоненти.Preparation of tert-butylamine derivatives, which include phosphonate components.

Схема 36 описує одержання трет-бутиламінів у яких фосфонатний компонент є безпосередньо приєднаним до трет-бутилової групи. Відповідним чином захищений 2.2-диметил-2-аміноетилбромід 237 піддають реакції з триалкілфосфітом в умовах реакції Арбузова, як описано вище, для одержання фосфонату 238.Scheme 36 describes the preparation of tert-butylamines in which the phosphonate component is directly attached to the tert-butyl group. Appropriately protected 2,2-dimethyl-2-aminoethyl bromide 237 is reacted with trialkyl phosphite under Arbuzov reaction conditions as described above to give phosphonate 238.

Наприклад, ср2-похідну 2.2-диметил-2-аміноетилброміду 240 нагрівають з триалкілфосфітом при приблизно 150" для одержання продукту 241. Депротекція, як було описано вище, після цього забезпечує вільний амін 242.For example, the Cr2-derivative 2,2-dimethyl-2-aminoethyl bromide 240 is heated with trialkylphosphite at about 150° to give product 241. Deprotection, as described above, then affords the free amine 242.

Застосовуючи вищезгадані процедури, але з використанням інших тризаміщених фосфітів, одержують відповідні аміни 239.Applying the above procedures, but using other trisubstituted phosphites, afforded the corresponding amines 239.

Схема 37 пояснює одержання фосфонатних естерів, приєднаних до трет-бутиламіну за допомогою гетероатома та вуглецевого ланцюга.Scheme 37 explains the preparation of phosphonate esters attached to tert-butylamine by means of a heteroatom and a carbon chain.

Необов'язково захищений спирт або тіол 243 піддають реакції з бромоалкілфосфонатом 146 для одержання продукту заміщення 244. Депротекція, у разі необхідності, після цього дає на виході амін 245.Optionally protected alcohol or thiol 243 is reacted with bromoalkyl phosphonate 146 to give substitution product 244. Deprotection, if necessary, then yields amine 245.

Наприклад, ср2-похідну 2-аміно-22-диметилетанолу 246 піддають реакції з діалкіл /4- бромобутилфосфонатом 247, одержаним, як описано у публікації ІЗупіпеві5, 1994, 9, 909), у диметилформаміді, що містить карбонат калію та йодид калію, при приблизно 60" для одержання фосфонату 248. Депротекція після цього забезпечує вільний амін 249.For example, the sr2-derivative of 2-amino-22-dimethylethanol 246 is reacted with dialkyl /4-bromobutylphosphonate 247, obtained as described in the publication of IZupipevi5, 1994, 9, 909), in dimethylformamide containing potassium carbonate and potassium iodide, at about 60" to afford the phosphonate 248. Deprotection thereafter affords the free amine 249.

Застосовуючи вищезгадані процедури, але з використанням інших спиртів або тіолів 243 та/або інших бромоалкілфосфонатів 146, одержують відповідні продукти 245.Applying the above procedures but using other alcohols or thiols 243 and/or other bromoalkylphosphonates 146 afforded the corresponding products 245.

На Схемі 38 описано одержання зв'язаних вуглецем фосфонатних похідних трет-бутиламіну, у яких вуглецевий ланцюг може бути ненасиченим або насиченим. У цій процедурі кінцеву ацетиленову похідну трет-бутиламіну 250 піддають реакції в основних умовах з діалкілхлорофосфітом 115, як описано вище для одержання 104 (Схема 21). З'єднаного продукту 251 піддають депротекції для одержання аміну 252.Scheme 38 describes the preparation of carbon-bound phosphonate derivatives of tert-butylamine, in which the carbon chain can be unsaturated or saturated. In this procedure, the terminal acetylene tert-butylamine derivative 250 is reacted under basic conditions with dialkylchlorophosphite 115 as described above to give 104 (Scheme 21). The combined product 251 is deprotected to give amine 252.

Часткова або повна каталітична гідрогенізація цієї сполуки забезпечує олефінові і насичені продукти 253 та 254 відповідно.Partial or full catalytic hydrogenation of this compound provides olefinic and saturated products 253 and 254, respectively.

Наприклад, 2-аміно-2-метилпроп-1-ін 255, одержання якого описано у (М/О 93208041, перетворюють наFor example, 2-amino-2-methylprop-1-yne 255, the preparation of which is described in (M/O 93208041, is converted to

М-фталімідо-похідну 256 шляхом реакції з фталевим ангідридом, як описано у публікації (Ргоїесіїме Стгоире іп Огдапіс Зупіпевів, Бу Т. МУ. Сгеєпе апа Р.С.М. Ууцїв, УМієу, 1991, рр.358). Цю сполуку піддають реакції з діізопропіламідом літію у тетрагідрофурані при -78". Одержаний в результаті аніон після цього піддають реакції з діалкілхлорофосфітом 115 для одержання фосфонату 257. Депротекція, наприклад, шляхом обробки гідразином, як описано у (У. Огуд. Спет., 43, 2320, 1978), після цього забезпечує вільний амін 258.M-phthalimido-derivative 256 by reaction with phthalic anhydride, as described in the publication (Rgoyesiime Stgoire ip Ogdapis Zupipeviv, Bu T. MU. Sgeyepe apa R.S.M. Uutsiv, UMieu, 1991, pp. 358). This compound is reacted with lithium diisopropylamide in tetrahydrofuran at -78". The resulting anion is then reacted with dialkylchlorophosphite 115 to give phosphonate 257. Deprotection, for example, by treatment with hydrazine, as described in (U. Ogud. Spet., 43 , 2320, 1978), then provides the free amine 258.

Часткова каталітична гідрогенізація, наприклад, із застосуванням каталізатора Ліндлара, як описано уPartial catalytic hydrogenation, for example, using a Lindlar catalyst, as described in

ІВНеадепів г Огдапіс бупіпевзів, Бу І. Е. Рієзег апа М. Ріезег, Моїште 1, р.566), забезпечує олефіновий фосфонат 259, а традиційна каталітична гідрогенізація, як описано у публікації (Огдапіс Рипсіопа! СторIVNeadepiv g Ogdapis bupipevziv, Bu IE Riezeg apa M. Riezeg, Moishte 1, p.566), provides olefinic phosphonate 259, and traditional catalytic hydrogenation, as described in the publication (Ogdapis Rypsiopa! Page

Ргерагайопз, Бу 5.8. Запаїєг апа МУ. Каго, Асадетіс Ргев5, 1968, р.3|, наприклад, із застосуванням 595 паладію на вугіллі як каталізатора, забезпечує насичений фосфонат 260. Застосовуючи вищезгадані процедури, але з використанням інших ацетиленових амінів 250, одержують відповідні продукти 252, 253 та 254.Rgeragayopz, Bu 5.8. Zapaieg apa MU. Kago, Asadetis Rhev5, 1968, p.3|, for example, using 595 palladium on charcoal as a catalyst, provides the saturated phosphonate 260. Applying the above procedures, but using other acetylenic amines 250, gives the corresponding products 252, 253 and 254.

Схема 39 пояснює одержання трет-бутиламінфосфонату, в якому фосфонатний компонент є приєднаним за допомогою циклічного аміну.Scheme 39 explains the preparation of tert-butylamine phosphonate in which the phosphonate component is attached via a cyclic amine.

Згідно з цим способом, аміноетил-заміщений циклічний амін 261 піддають реакції з обмеженою кількістю бромоалкілфосфонату 146, застосовуючи, наприклад, умови, описані вище для одержання 147 (Схема 25), для одержання продукту заміщення 262.According to this method, the aminoethyl-substituted cyclic amine 261 is reacted with a limited amount of bromoalkylphosphonate 146 using, for example, the conditions described above for the preparation of 147 (Scheme 25), to give the substitution product 262.

Наприклад, 3-(1-аміно-1-метил)етилпіролідин 263, одержання якого описано у |Спет. РІагт. ВиїЇ.., 1994, 42, 14421), піддають реакції з діалкіл 4А-бромобутилфосфонатом 151, одержаним, як описано у публікації (Зупіпевів, 1994, 9, 909|, для одержання продукту заміщення 264. Застосовуючи вищезгадані процедури, але з використанням інших циклічних амінів 261 та/або інших бромоалкілфосфонатів 146, одержують відповідні продукти 262.For example, 3-(1-amino-1-methyl)ethylpyrrolidine 263, the preparation of which is described in |Spet. RIagt. Viyi.., 1994, 42, 14421), react with dialkyl 4A-bromobutylphosphonate 151, obtained as described in the publication (Zupipeviv, 1994, 9, 909|, to obtain the substitution product 264. Applying the above procedures, but using other of cyclic amines 261 and/or other bromoalkylphosphonates 146, corresponding products 262 are obtained.

Схема 36Scheme 36

Спосіб ве РОВІ) "М РІДКО» нан СлРЮКОя»Method ve ROVI) "M LIQUID" nan SlRYUKOya"

Нам --- На 237 238 ВЗА730903Ю37 239Us --- At 237 238 VZA730903Ю37 239

ПрикладExample

РІОН')з в! шен ди Д нос 240 241 . змаRION')z in! shen di D nos 240 241 . zma

Схема 37Scheme 37

СпосібWay

М, ВИСНгеРІОКОА» н хна шов ік сндеРІОКОт» нан СнакРІОКОТ 243 за 245M, VYSNGERIOKOA" n hna shov ik sndeRIOKOT" nan SnakRIOKOT 243 for 245

ПрикладExample

ВИСНозРІОХОВ)» ск сон 24 ван ото РюЖОНих 216 248 нав их вониVYSNOZRIOHOV)" sk son 24 van oto RyuZHONyh 216 248 na ih they

Схема ЗАScheme ZA

Єнеой ще СІР(ОХОНт» ж рвав емаутня т а неон ве РІСНОВ и» зва НМ ЧЮБанете-РІЮХОВТ, ява мя на онко пе На еніденесе-воКов 254 253Yeneoy still SIR(OHONt" w rav emautnya t a neon ve RISNOV and" zva NM CHUBanete-RIYUHOVT, yava mya na onko pe Na enidenese-voKov 254 253

ЄЕряклад доня у СІРОКОВе ; пів - Й наб нн тех Чо ними сх РІЗКО» вл ст-вюфю» 553 ие 2 рН ме фтавімідх діди ОКО етян пси НОЯ 253 заEeryaklad donya in SIROKOVe; piv - Y nab nn teh Cho nim skh RIZKO" vl st-vyufu" 553 ie 2 рн me ftavimidh didi OKO etyan psi NOYA 253 za

Яхема 39Yahema 39

Якій . ВІН РК зн па - пий сн ентюноють ди 22Which one HE RK zn pa - pyi sn entunyut di 22

ЗЗрикляд ние 0 ВОНОЗзриклад ние 0 IT

Со ЄМ утиюковтя 283 аSo EM utiyukovtya 283 a

Одержання декагідрохінолінів з фосфонатними компонентами у 6б-позиції.Preparation of decahydroquinolines with phosphonate components in the 6b-position.

Структурна формула 6 пояснює способи синтезу проміжних сполук для одержання декагідрохінолінів з фосфонатними компонентами у б-позиції. Показано два способи одержання проміжної сполуки 265.Structural formula 6 explains methods of synthesis of intermediate compounds for obtaining decahydroquinolines with phosphonate components in the b-position. Two methods of obtaining intermediate compound 265 are shown.

Згідно з першим шляхом, 2-гідрокси-6-метилфенілаланін 266, одержання якого описано у |У. Мед.According to the first way, 2-hydroxy-6-methylphenylalanine 266, the preparation of which is described in |U. Honey.

Спет., 1969, 12, 1028), перетворюють на захищену похідну 267. Наприклад, карбонову кислоту спочатку перетворюють на бензиловий естер і продукт піддають реакції з оцтовим ангідридом у присутності органічної основи, такої, як, наприклад, піридин, для одержання продукту 267, у якому А є бензилом. Цю сполуку піддають реакції з бромуючим агентом, наприклад, М-бромосукцинімідом, для здійснення бензилового бромування та одержання продукту 268. Реакцію здійснюють в апротонному розчиннику, такому, як, наприклад, етилацетат або чотирихлористий вуглець, при дефлегмації. Бромовану сполуку 268 після цього обробляють кислотою, наприклад, розведеною хлористоводневою кислотою, для здійснення гідролізу та циклізації для одержання тетрагідроізохіноліну 265, у якому В є бензилом.Spet., 1969, 12, 1028), is converted to the protected derivative 267. For example, the carboxylic acid is first converted to the benzyl ester and the product is reacted with acetic anhydride in the presence of an organic base such as, for example, pyridine, to give the product 267, in which A is benzyl. This compound is reacted with a brominating agent, e.g., M-bromosuccinimide, to effect benzylic bromination to give product 268. The reaction is carried out in an aprotic solvent, such as ethyl acetate or carbon tetrachloride, under reflux. The brominated compound 268 is then treated with an acid, such as dilute hydrochloric acid, to effect hydrolysis and cyclization to give the tetrahydroisoquinoline 265 in which B is benzyl.

В альтернативному варіанті тетрагідроіїзохінолін 265 одержують із 2-гідроксифенілаланіну 269, одержання якого описано у (Сап. у. Віосп., 1971, 49, 877|. Цю сполуку піддають реакції Пікте-Шпенглера, наприклад, як описано у (Спет. Неу., 1995, 95, 1797).In an alternative variant, tetrahydroisoquinoline 265 is obtained from 2-hydroxyphenylalanine 269, the preparation of which is described in (Sap. y. Viosp., 1971, 49, 877|. This compound is subjected to the Picte-Spengler reaction, for example, as described in (Spet. Neu., 1995, 95, 1797).

Як правило, субстрат 269 піддають реакції з водним формальдегідом або еквівалентом, таким як параформальдегід або диметоксиметан, у присутності хлористоводневої кислоти, наприклад, як описано уTypically, substrate 269 is reacted with aqueous formaldehyde or an equivalent such as paraformaldehyde or dimethoxymethane in the presence of hydrochloric acid, for example as described in

ЇУ. Мед. Спет., 1986, 29, 784), для одержання продукту тетрагідроізохіноліну 265, у якому Р є Н.IU. Honey. Spet., 1986, 29, 784), to obtain the tetrahydroisoquinoline product 265, in which P is H.

Каталітична гідрогенізація останньої сполуки з застосуванням, наприклад, платини як каталізатора, як описано у 1). Атег. Спет. бос, 69, 1250, 1947|, або з застосуванням родію на глиноземі як каталізатора, як описано у 19. Мед. Спет., 1995, 38, 4446), після цього забезпечує гідрокси-заміщений декагідроізохінолін 270. Відновлення також може здійснюватися електрохімічним шляхом, як описано у ПТгапе 5ЗАЕ5Т 1984, 19, 189).Catalytic hydrogenation of the latter compound using, for example, platinum as a catalyst, as described in 1). Ateg. Spent bos, 69, 1250, 1947|, or with the use of rhodium on alumina as a catalyst, as described in 19. Med. Spet., 1995, 38, 4446), then provides the hydroxy-substituted decahydroisoquinoline 270. The reduction can also be carried out electrochemically, as described in PTgape 5ZAE5T 1984, 19, 189).

Наприклад, тетрагідроізохінолін 265 піддають гідрогенізації у спиртовому розчиннику у присутності розведеної мінеральної кислоти, такої як хлористоводнева кислота, та 590 родію на глиноземі як каталізатора. Тиск гідрогенізації становить приблизно 75Орзі, і реакцію здійснюють при приблизно 50" для одержання декагідроізохіноліну 270.For example, tetrahydroisoquinoline 265 is hydrogenated in an alcoholic solvent in the presence of a dilute mineral acid such as hydrochloric acid and 590 rhodium on alumina as a catalyst. The hydrogenation pressure is about 75 psi and the reaction is carried out at about 50" to give decahydroisoquinoline 270.

Захист карбоксильних та МН-груп, присутніх у 270, наприклад, шляхом перетворення карбонової кислоти на трихлороетиловий естер, як описано у І|Ргоїесіїме Сгоирз іп Огдапіс Зупіпевів, Бу Т. М. Стеєпе апа Р.С.М. УУців, У/ієу, 1991, р.2401, та перетворення МН на М-ср2-групу, як описано вище, з наступним окисненням із застосуванням, наприклад, хлорохромату піридинію та інших подібних сполук, як описано уProtection of the carboxyl and MH groups present in 270, for example, by converting the carboxylic acid to trichloroethyl ester, as described in I|Rgoiesiime Sgoyrz ip Ogdapis Zupipeviv, Bu T.M. Steepe apa R.S.M. Uutsiv, U/ieu, 1991, p. 2401, and the conversion of MH to the M-sr2-group, as described above, followed by oxidation using, for example, pyridinium chlorochromate and other similar compounds, as described in

ІНеадепів Тог Огдапіс Зупіпезів, Бу Г. Р. Рієзег апа М. Рієзег, Моїште 6, р.498|, забезпечує захищений кетон 276, у якому В є трихлороетилом, і В' є ср. Відновлення кетону, наприклад, шляхом застосування борогідриду натрію, як описано у |). Атег. Спет. бос, 88, 2811, 1966), або три-третинного бутилалюмогідриду літію, як описано у (У. Атег. Спет. бос, 80, 5372, 19581, після цього забезпечує спирт 277.INeadepiv Tog Oghdapis Zupipeziv, Bu GR Riezeg apa M. Riezeg, Moishte 6, p.498|, provides the protected ketone 276, in which B is trichloroethyl, and B' is sr. Reduction of the ketone, for example, by using sodium borohydride as described in |). Ateg. Spent bos, 88, 2811, 1966), or lithium tri-tertiary butyl aluminum hydride, as described in (U. Ateg. Spet. bos, 80, 5372, 19581, then provides alcohol 277.

Наприклад, кетон відновлюють шляхом обробки борогідридом натрію у спиртовому розчиннику, такому, як, наприклад, ізопропанол, при навколишній температурі для одержання спирту 277. Карбоксильні та МН-групи спирту 270 захищають, наприклад, шляхом перетворення карбонової кислоти на трихлороетиловий естер, як описано у публікації (Ргоїесіїме Сгоцре іп Огдапіс Зупіпевів, Бу Т. МУ. Стеєпе апа Р.С.М. Му/шів, УІеу, 1991, р.240)|, і шляхом перетворення МН на М-ср2-групу, як описано вище.For example, the ketone is reduced by treatment with sodium borohydride in an alcoholic solvent such as isopropanol at ambient temperature to give alcohol 277. The carboxyl and MH groups of alcohol 270 are protected, for example, by converting the carboxylic acid to the trichloroethyl ester as described in publication (Rgoyesiime Sgotsre ip Ogdapis Zupipeviv, Bu T. MU. Steepe apa R.S.M. Mu/shiv, UIU, 1991, p. 240)|, and by converting MH to the M-sr2-group, as described above.

Захищений спирт 270 після цього може бути перетворений на тіол 271 та амін 272 за допомогою реакцій заміщення з відповідними нуклеофільними реагентами, з інверсією стереохімії. Наприклад, спирт 270 перетворюють на активований естер, наприклад, трифторометансульфоніловий естер або метансульфонатний естер 273, шляхом обробки метансульфонілхлоридом, як описано вище для одержання 63, (Схема 1). Мезилат 273 після цього обробляють сірчаним нуклеофільним реагентом, наприклад, тіоацетатом калію, як описано у (Теї. І еїї., 1992, 4099І|, або тіофосфатом натрію, як описано уProtected alcohol 270 can then be converted to thiol 271 and amine 272 by substitution reactions with appropriate nucleophilic reagents, with inversion of stereochemistry. For example, alcohol 270 is converted to an activated ester, such as trifluoromethanesulfonyl ester or methanesulfonate ester 273, by treatment with methanesulfonyl chloride as described above to give 63 (Scheme 1). The mesylate 273 is then treated with a sulfur nucleophilic reagent, for example, potassium thioacetate as described in (Thei. I et al., 1992, 4099I|, or sodium thiophosphate as described in

Асіа Спет. З5сапа., 1960, 19801, для здійснення заміщення мезилату, з наступним гідролізом слабкою основою, наприклад, шляхом обробки водним розчином аміаку, для одержання тіолу 271.Asia Speth. Z5sapa., 1960, 19801, to carry out mesylate substitution, followed by hydrolysis with a weak base, for example, by treatment with an aqueous ammonia solution, to obtain thiol 271.

Наприклад, мезилат 273 піддають реакції з одним молярним еквівалентом тіоацетату натрію у полярному апротонному розчиннику, такому, як, наприклад, диметилформамід, при навколишній температурі, для одержання тіоацетату 274, у якому Н2 є СОСН». Продукт після цього обробляють слабкою основою, такою, як, наприклад, водний розчин аміаку, у присутності органічного співрозчинника, такого як етанол, при навколишній температурі для одержання тіолу 271.For example, mesylate 273 is reacted with one molar equivalent of sodium thioacetate in a polar aprotic solvent such as, for example, dimethylformamide at ambient temperature to give thioacetate 274 in which H2 is COCH. The product is then treated with a weak base such as aqueous ammonia in the presence of an organic cosolvent such as ethanol at ambient temperature to afford thiol 271.

Мезилат 273 обробляють азотним нуклеофільним реагентом, наприклад, фталімідом натрію або біс(триметилсиліл)амідом натрію, як описано у публікації (Сотргепепвзіме Огдапіс Тгапвіоптаїйопв, Бу В. с.Mesylate 273 is treated with a nitrogen nucleophilic reagent, for example, sodium phthalimide or sodium bis(trimethylsilyl)amide, as described in the publication (Sotrgepepvzime Ogdapis Tgapvioptaiyopv, Bu V. p.

І агосК, р.399), для одержання аміну 272.I agosK, p. 399), to obtain amine 272.

Наприклад, мезилат 273 піддають реакції, як описано у (Апдем. Спет. Іпі. Е4., 7, 919, 1968), з одним молярним еквівалентом фталіміду калію, у диполярному апротонному розчиннику, такому, як, наприклад, диметилформамід, при навколишній температурі для одержання продукту заміщення 275, у якому МВВ? є фталімідо. Видалення фталімідо-групи, наприклад, шляхом обробки спиртовим розчином гідразину при навколишній температурі, як описано у |У. Огуд. Спет., 38, 3034, 19731, після цього дає на виході амін 272.For example, the mesylate 273 is reacted as described in (Apdem. Spet. Ipi. E4., 7, 919, 1968) with one molar equivalent of potassium phthalimide in a dipolar aprotic solvent such as, for example, dimethylformamide at ambient temperature to obtain the substitution product 275, in which MVV? is phthalimido. Removal of the phthalimido group, for example, by treatment with an alcoholic solution of hydrazine at ambient temperature, as described in |U. Ogud Spet., 38, 3034, 19731, after which it gives amine 272 as an output.

Застосування процедур, описаних вище для перетворення р-карбінолу 270 на а-тіол 271 та а-амін 272, також може бути прийнятним для а-карбінолу 277 для одержання р-тіолу та р-аміну 278.Application of the procedures described above for the conversion of p-carbinol 270 to α-thiol 271 and α-amine 272 may also be applicable to α-carbinol 277 to provide p-thiol and p-amine 278.

Структурна формула 6. Проміжні сполуки для одержання фосфонат-вмісних декагідроізохінолінів. н Оде Ас ти де 1 н, Аем д 266 267 Ї хи Ів нStructural formula 6. Intermediate compounds for obtaining phosphonate-containing decahydroisoquinolines. n Ode As ti de 1 n, Aem d 266 267 Yi hi Iv n

Вей МН НМ.Wei MN NM.

НН х-5,МнNN x-5, Mn

Ї 259 265 н Ї вої» со й «С й «С вий ї я" ї нн ї г 216 2;20 нн (2) ов, Ї ль ої СО --- «С сао я" ї я" Е т-7-6от вим й 271 214 273Y 259 265 n Y voi" so y "S y "S vyy y i" y nn y g 216 2;20 nn (2) ov, Y ly oi SO --- "S sao y" y y" E t- 7-6 of the number 271 214 273

І о Мне о тк ес С ве ї ви 1 272 215And about Me about tk es S ve i vy 1 272 215

Схема 40 пояснює одержання сполук, у яких фосфонатний компонент є приєднаним до декагідроіїзохіноліну за допомогою гетероатома та вуглецевого ланцюга. У цій процедурі спирт, тіол або амін 279 піддають реакції з бромоалкілфосфонатом 146 в умовах, описаних вище для одержання 147 (Схема 25), для одержання продукту заміщення 280. Депротекція етерної групи, з наступним перетворенням кислоти на трет-бутиламід та М-депротекцією, як описано нижче (Схема 44), після цього дає на виході амін 281.Scheme 40 explains the preparation of compounds in which the phosphonate component is attached to a decahydroisoquinoline via a heteroatom and a carbon chain. In this procedure, the alcohol, thiol, or amine 279 is reacted with the bromoalkylphosphonate 146 under the conditions described above for 147 (Scheme 25) to afford the substituted product 280. Deprotection of the ether group, followed by conversion of the acid to tert-butylamide and M-deprotection, as described below (Scheme 44), then affords amine 281.

Наприклад, сполуку 282, у якій карбоновокислотна група є захищеною як трихлороетиловий естер, як описано у публікації (Ргоїесіїме Сптгоцмрв іп Огдапіс Зупіпевів, бу Т. МУ. Стеєпе апа Р.С.М. УУцїв, УМієу, 1991, р.240), і амін є захищеним як ср2-група, піддають реакції з діалкіл З-бромопропілфосфонатом, 283, одержання якого описано у (9). Атег. Спет. бос, 2000, 122, 1554), для одержання продукту заміщення 284.For example, compound 282, in which the carboxylic acid group is protected as a trichloroethyl ester, as described in the publication (Rgoiesiime Sptgotsmrv ip Ogdapis Zupipeviv, bu T. MU. Steepe apa R.S.M. Uutsiv, UMieu, 1991, p. 240), and the amine is protected as a cp2 group, is reacted with dialkyl 3-bromopropylphosphonate, 283, the preparation of which is described in (9). Ateg. Spent boss, 2000, 122, 1554), to obtain the substitution product 284.

Депротекція етерної групи, з наступним перетворенням кислоти на трет-бутиламід та М-депротекцією, як описано нижче (Схема 44), після цього дає на виході амін 285.Deprotection of the ether group, followed by conversion of the acid to tert-butylamide and M-deprotection as described below (Scheme 44), then afforded amine 285.

Застосовуючи вищезгадані процедури, але з використанням замість о-тіолу 282 спиртів, тіолів або амінів 270, 272, 277 та 278, а - або Вр-орієнтації, одержують відповідні продукти 281, у яких орієнтація бокового ланцюга є такою, як у О-, М- або 5-прекурсорів.Applying the above procedures, but using alcohols, thiols, or amines 270, 272, 277, and 278 instead of the o-thiol 282, and α- or β-orientation affords the corresponding products 281, in which the orientation of the side chain is that of O-, M- or 5-precursors.

Схема 41 пояснює одержання фосфонатів, зв'язаних з декагідроіїзохіноліновим компонентом за допомогою атома азоту та вуглецевого ланцюга. Сполуки одержують за допомогою процедури відновного амінування, наприклад, як описано у публікації |(Сотргепепвіме Огдапіс Тгтапетогтаїйопв5, ру А. С. І агоск, р.4211.Scheme 41 explains the preparation of phosphonates linked to a decahydroisoquinoline component by means of a nitrogen atom and a carbon chain. The compounds are obtained using the reductive amination procedure, for example, as described in the publication |(Sotrgepepvime Ogdapis Tgtapetogtaiyopv5, ru A. S. I agosk, p. 4211.

У цій процедурі аміни 272 або 278 піддають реакції з фосфонатним альдегідом 286 у присутності відновника для одержання алкілованого аміну 287. Депротекція етерної групи, з наступним перетворенням кислоти на трет-бутиламід та М-депротекцією, як описано нижче (Схема 44), після цього дає на виході амінIn this procedure, amines 272 or 278 are reacted with phosphonate aldehyde 286 in the presence of a reducing agent to afford the alkylated amine 287. Deprotection of the ether group, followed by conversion of the acid to tert-butylamide and M-deprotection as described below (Scheme 44), then gives at the exit amen

Наприклад, захищену аміно-сполуку 272 піддають реакції з діалкілформілфосфонатом 289, одержання якого описано у (Патенті США 3,784,5901, у присутності ціаноборогідриду натрію та полярного органічного розчинника, такого як спиртовий розчин оцтової кислоти, як описано у (Ого. Ргер. Ргос. Іпі., 11, 201, 1979), для одержання амінофосфонату 290. Депротекція етерної групи, з наступним перетворенням кислоти на трет-бутиламід та М-депротекцією, як описано нижче (Схема 44), після цього дає на виході амін 291.For example, the protected amino compound 272 is reacted with dialkylformylphosphonate 289, the preparation of which is described in (US Patent 3,784,5901), in the presence of sodium cyanoborohydride and a polar organic solvent such as an alcoholic solution of acetic acid, as described in (Ogo. Rger. Rgos. Ipi., 11, 201, 1979), to give aminophosphonate 290. Deprotection of the ether group, followed by conversion of the acid to tert-butylamide and M-deprotection as described below (Scheme 44), then affords amine 291.

Застосовуючи вищезгадані процедури, але з використанням замість а-аміну 272 р-ізомеру 278 та/або інших альдегідів 286, одержують відповідні продукти 288, у яких орієнтація бокового ланцюга є такою, як у амінного прекурсора.Applying the above procedures, but using the p-isomer 278 and/or other aldehydes 286 instead of the α-amine 272, gives the corresponding products 288, in which the orientation of the side chain is the same as that of the amine precursor.

На Схемі 42 показано одержання декагідроізохінолінфосфонату, у якому фосфонатний компонент є зв'язаним за допомогою атома сірки та вуглецевого ланцюга.Scheme 42 shows the preparation of decahydroisoquinoline phosphonate, in which the phosphonate component is linked by means of a sulfur atom and a carbon chain.

У цій процедурі тіолфосфонат 292 піддають реакції з мезилатом 293 для здійснення заміщення мезилатної групи з інверсією стереохімії, для одержання тіоетерного продукту 294. Депротекція етерної групи, з наступним перетворенням кислоти на трет-бутиламід та М-депротекцією, як описано нижче (Схема 44), після цього дає на виході амін 295. Наприклад, захищений мезилат 273 піддають реакції з еквімолярною кількістю діалкіл 2-меркаптоетилфосфонату 296, одержання якого описано у ІАйзві. У. Спет., 43, 1123, 1990). Реакцію здійснюють у полярному органічному розчиннику, такому як етанол, у присутності основи, такої, як, наприклад, карбонат калію, при навколишній температурі, для одержання фосфонату тіоетеру 297. Депротекція етерної групи, з наступним перетворенням кислоти на трет-бутиламід та М- депротекцією, як описано нижче (Схема 44), після цього дає на виході амін 298.In this procedure, thiolphosphonate 292 is reacted with mesylate 293 to effect substitution of the mesylate group with inversion of stereochemistry to give the thioether product 294. Deprotection of the ether group, followed by conversion of the acid to tert-butylamide and M-deprotection as described below (Scheme 44), after that gives the amine 295. For example, the protected mesylate 273 is reacted with an equimolar amount of dialkyl 2-mercaptoethylphosphonate 296, the preparation of which is described in Ref. U. Spet., 43, 1123, 1990). The reaction is carried out in a polar organic solvent such as ethanol in the presence of a base such as potassium carbonate at ambient temperature to give the thioether phosphonate 297. Deprotection of the ether group, followed by conversion of the acid to tert-butylamide and M-deprotection , as described below (Scheme 44), then affords amine 298.

Застосовуючи вищезгадані процедури, але з використанням замість фосфонату 296 інших фосфонатів 292, одержують відповідні продукти 295.Applying the above procedures, but using other phosphonates 292 instead of phosphonate 296, gave the corresponding products 295.

Схема 43 пояснює одержання декагідроізохінолінфосфонатів 299, у яких фосфонатна група є зв'язаним за допомогою ароматичного або гетероароматичного кільця. Сполуки одержують за допомогою реакції заміщення між гідрокси-, тіо- або аміно-заміщеними субстратами 300 та бромометил-заміщеним фосфонатом 301. Реакцію здійснюють в апротонному розчиннику у присутності основи відповідної концентрації, залежно від характеристик реагента 300. Якщо Х є 5 або МН, то застосовують слабку органічну або неорганічну основу, таку як триетиламін або карбонат калію. Якщо Х є о, то вимагається сильна основа, така як гідрид натрію або гексаметилдисилілазид літію. Реакція заміщення забезпечує етерні, тіоетерні або амінні сполуки 302. Депротекція етерної групи, з наступним перетворенням кислоти на трет-бутиламід та М-депротекцією, як описано нижче (Схема 44), після цього дає на виході амін 299.Scheme 43 explains the preparation of decahydroisoquinoline phosphonates 299, in which the phosphonate group is linked by an aromatic or heteroaromatic ring. The compounds are obtained using a substitution reaction between hydroxy-, thio-, or amino-substituted substrates 300 and bromomethyl-substituted phosphonate 301. The reaction is carried out in an aprotic solvent in the presence of a base of the appropriate concentration, depending on the characteristics of the reagent 300. If X is 5 or MH, then use a weak organic or inorganic base such as triethylamine or potassium carbonate. If X is o, a strong base such as sodium hydride or lithium hexamethyldisilylazide is required. A substitution reaction provides ether, thioether, or amine compounds 302. Deprotection of the ether group, followed by conversion of the acid to tert-butylamide and M-deprotection as described below (Scheme 44), then affords amine 299.

Наприклад, захищений спирт 303 піддають реакції при навколишній температурі з діалкіл 3- бромометилфенілметилфосфонатом 304, одержання якої описано вище (Схема 29). Реакцію здійснюють у диполярному апротонному розчиннику, такому, як, наприклад, діоксан або диметилформамід. Розчин карбінолу обробляють з одним еквівалентом сильної основи, такої, як, наприклад, гексаметилдисилазид літію, і до одержаної в результаті суміші додають один молярний еквівалент бромометилфосфонату 304 для одержання продукту 305. Депротекція етерної групи, з наступним перетворенням кислоти на трет- бутиламід та М-депротекцією, як описано нижче (Схема 44), після цього дає на виході амін 306.For example, protected alcohol 303 is reacted at ambient temperature with dialkyl 3-bromomethylphenylmethylphosphonate 304, the preparation of which is described above (Scheme 29). The reaction is carried out in a dipolar aprotic solvent, such as, for example, dioxane or dimethylformamide. The carbinol solution is treated with one equivalent of a strong base, such as lithium hexamethyldisilazide, and one molar equivalent of bromomethylphosphonate 304 is added to the resulting mixture to give product 305. Deprotection of the ether group, followed by conversion of the acid to tert-butylamide and M- deprotection as described below (Scheme 44) then afforded amine 306.

Застосовуючи вищезгадані процедури, але з використанням замість В-карбінолу 303 інших карбінолів, тіолів або амінів ЗО0, а - або р-орієнтації, та/"або інших фосфонатів 301 замість фосфонату 304, одержують відповідні продукти 299, у яких орієнтація бокового ланцюга є такою самою, як у вихідного матеріалу 300.Applying the above procedures, but using, instead of B-carbinol 303, other carbinols, thiols or amines ZO0, a - or p-orientation, and /"or other phosphonates 301 instead of phosphonate 304, the corresponding products 299 are obtained, in which the orientation of the side chain is as follows itself, as in the source material 300.

Схеми 43-43 пояснюють одержання декагідроізохінолінових естерів, які включають фосфонатну групу, зв'язану з декагідроіїзохіноліновим ядром.Schemes 43-43 explain the preparation of decahydroisoquinoline esters that include a phosphonate group linked to the decahydroisoquinoline nucleus.

Схема 44 пояснює перетворення останньої групи сполук 307 (у яких група В є зв'язком-Р(ОХОВ 2 та сполуками-прекурсорами (у яких В є необов'язково захищеним прекурсором групи зв'язок-Р(ІОХОВ 7)», таким, як, наприклад, ОН, 5Н, МН»), на відповідні трет-бутиламіди 88.Scheme 44 explains the transformation of the last group of compounds 307 (in which the group B is a bond-P(OHOV 2) and precursor compounds (in which B is an optionally protected precursor of the bond group-P(IOHOV 7)"), such that such as, for example, OH, 5H, MH") to the corresponding tert-butylamides 88.

Як показано на Схемі 44, естерні сполуки 307 піддають депротекції для утворення відповідних карбонових кислот 308. Способи, які застосовують для депротекції, вибирають залежно від характеристик захисної групи В, характеристик М-захисної групи В? та характеристик замісника у б-позиції. Наприклад, якщо А є трихлороетилом, то естерну групу видаляють шляхом обробки цинком в оцтовій кислоті, як описано у 13. Атег. Спет. бос, 88, 852, 1966). Перетворення карбонової кислоти 308 на трет-бутиламід 309 після цього здійснюють шляхом реакції карбонової кислоти, або її активованої похідної, з трет- бутиламіном, як описано вище для одержання 62 (Схема 1). Депротекція МВ: групи, як описано вище, після цього забезпечує вільний амін 88.As shown in Scheme 44, ester compounds 307 are deprotected to form the corresponding carboxylic acids 308. The methods used for deprotection are chosen depending on the characteristics of the protecting group B, the characteristics of the M-protecting group B? and the characteristics of the substituent in the b-position. For example, if A is trichloroethyl, the ester group is removed by treatment with zinc in acetic acid as described in 13. Ateg. Spent boss, 88, 852, 1966). The conversion of carboxylic acid 308 to tert-butylamide 309 is then carried out by reacting the carboxylic acid, or its activated derivative, with tert-butylamine as described above to give 62 (Scheme 1). Deprotection of the MV: group as described above then affords the free amine 88.

сема 4Sem 4

СопееSleepy

ВеснькОнОВ і ке Ж оонуснаеюють що ї 7 ва ре хо у ся Со ної (сне мРІОКОВ» г вия ре У н охо ЖИ ї 2 ! НVesnkOnOV and ke Z oonusnaeyut that 7 ware ho u sya Sonoi (sne mRIOKOV" g viya re U n oho Ži y 2 ! N

Хесу8, ММ 2 шен н мкл зах приклад, і сноаРюКови ня НЕ: лит СМ сво ї Я Рано в-во тою н вар ван УHesu8, MM 2 shen n mkl zach example, and snoaRyuKovy nya NOT: lit SM svoi I Early in the n var van U

ТО «чриепаронтах А Ниря н вхTO "chryeparontakh A Nyria n vkh

Схема 41 18 Спукіб. шо но ке щне ОНДоРОКОАЬScheme 41 18 Spukib. sho no ke shne ONDoROKOAA

ХУ 000 НЕ чонокюковяХУ 000 NOT чонокюковя

З І АВТ дк ва в С щі в ван зим я Нк що в ЯZ I AVT dk va in S shchi in van zim I Nk that in Ya

Кхаганін яко 28п поря нів РІОХОВ' мон с: кв в ШК ман ел о я я-вОютьKhaganin as 28p compared RIOHOV' mon s: кв ШК man el о я я-вОють

І й АДА що й Х де й з те г вон ні. З й 291I and ADA what and X where and with that g won no. From and 291

Сусма 41Susma 41

ЄпвсібEpvsib

Ома ї Я. Нана юю» вия -е ви коникOma yi Ya. Nana yuyu" vya -e vy konik

М за ? ур а "Юнь РІЮНОВ В ви винну ; пе енес Ок т нн н з гохM for? ur a "Yun RIYUNOV In vy vynnu; pe enes Ok t nn n z goh

КПреклад 9 вну сво» я ВІСН МОВ су ща йKPreklad 9 vnu» i VISN MOV su shcha i

М пз з пана о аM pz with Mr. o a

А жиди я : сесна ЗИ, винні З в ик рес НМ. ифрия п й ат 228 у7хгна 3 слой хн КЗ оюотя й Я,And I'm a Jew: sesna ZY, guilty Z v yk res NM. ifrya p and at 228 u7khgna 3 sloy khn KZ oyuotya and I,

Її. Я пан и З Мам ко СОHer. I am Mr. and Z Mam ko SO

Зо зо:From:

ХеHeh

В хзяинока трумя ! і ТЕ нот»In the housekeeper's cage! and those notes"

ВІДНІМ" СО ня н 88

ПряклядExample

Щі 9 вору тою нор чрІКОВтЬ соня К. шо свусн, те свяStill 9 thieves, that hole, the sleep of K., so svusn, te svya

Ге Кай за звGe Kai for the call

ЇShe

НІ. ! РКО оонNO. ! RKO UN

ММ. нн зоMM. nn zo

Схема 44 «А оч ву оо ва С р-р зи зов 209 зоScheme 44 "A och vu oo va S r-r zi zov 209 zo

Одержання похідних фенілаланіну, які включають фосфонатні компоненти.Preparation of phenylalanine derivatives that include phosphonate components.

Схема 45 пояснює перетворення по-різному заміщених похідних фенілаланіну 311 на епоксиди 14а-1, включення яких у сполуки 2 описано на Схемі 14а.Scheme 45 explains the conversion of differently substituted phenylalanine derivatives 311 to epoxides 14a-1, the inclusion of which in compounds 2 is described in Scheme 14a.

Багато сполук 311 або 312, наприклад, тих, у яких Х є 2, З або 4-ОН, або Х є 4-МН»о, виробляються серійно. Одержання різних сполук 311 або 312 описано у літературі. Наприклад, одержання сполук 311 або 312, у яких Х є 3-5Н, 4-5Н, 3-МНег, 3-СН2ОН або 4-СНоОН, є описаними, відповідно, у М/00036136, 9. Атег.Many compounds 311 or 312, such as those in which X is 2, C or 4-OH, or X is 4-MH, are produced in series. The preparation of various compounds 311 or 312 is described in the literature. For example, the preparation of compounds 311 or 312, in which X is 3-5H, 4-5H, 3-MNeg, 3-CH2OH or 4-СНоOH, are described, respectively, in M/00036136, 9. Ateg.

Спет. бос, 1997, 119, 7173, Нем. Спіт. Асіа, 1978, 58, 1465, Асіа Спет. 5сапа., 1977, ВЗ1, 109 та буп.Spent boss, 1997, 119, 7173, German. Sleep Asia, 1978, 58, 1465, Asia Speth. 5 Sapa., 1977, VZ1, 109 and bup.

Сот., 1998, 28, 4279|. Розчинення сполук 311, якщо потрібно, здійснюють традиційними способами, наприклад, як описано у (Весепі Оєу. Зупіп. Огд. Спет., 1992, 2, З5І.Sot., 1998, 28, 4279|. Dissolution of compounds 311, if necessary, is carried out by traditional methods, for example, as described in (Vesepi Oeu. Zupip. Ogd. Spet., 1992, 2, Z5I.

По-різному заміщені амінокислоти 312 захищають, наприклад, шляхом перетворення на ВОС-похідну 313, шляхом обробки ВОС-ангідридом, як описано у У. Мей. Спет., 1998, 41, 10341. Продукт 313 після цього перетворюють на метиловий естер 314, наприклад, шляхом обробки етерним діазометаном.Differently substituted amino acids 312 are protected, for example, by conversion to BOC-derivative 313, by treatment with BOC-anhydride, as described in W. May. Spet., 1998, 41, 10341. Product 313 is then converted to methyl ester 314, for example, by treatment with ether diazomethane.

Замісник Х у 314 після цього перетворюють, застосовуючи способи, описані нижче, Схеми 46-48, на групуThe X substituent in 314 is then converted using methods described below, Schemes 46-48, to the group

А. Продукти 315 після цього перетворюють, через проміжні сполуки 316-319, на епоксиди 14а-1. Метиловий естер 315 спочатку гідролізують, наприклад, шляхом обробки з одним молярним еквівалентом гідроксиду літію у водному метанолі, або шляхом ферментного гідролізу, з застосуванням, наприклад, естерази свинячої печінки, для одержання карбонової кислоти 316. Після цього здійснюють перетворення карбонової кислоти 316 на епоксид 14а-1, наприклад, із застосуванням послідовності реакцій, як описано уA. Products 315 are then converted, via intermediates 316-319, to epoxides 14a-1. Methyl ester 315 is first hydrolyzed, for example, by treatment with one molar equivalent of lithium hydroxide in aqueous methanol, or by enzymatic hydrolysis, using, for example, porcine liver esterase, to give carboxylic acid 316. After that, carboxylic acid 316 is converted to epoxide 14a -1, for example, using a sequence of reactions, as described in

ЇУ. Мед. Спет., 1994, 37, 1758). Карбонову кислоту спочатку перетворюють на хлорид кислоти, наприклад, шляхом обробки оксалілхлоридом, або на змішаний ангідрид, наприклад, шляхом обробки ізобутилхлороформатом, і одержану таким чином активовану похідну піддають реакції з етерним діазометаном для одержання діазокетону 317. Діазокетон перетворюють на хлорокетон 318 шляхом реакції з безводним хлористим воднем у придатному розчиннику, такому як діетиловий етер. Останню сполуку після цього відновлюють, наприклад, шляхом застосування борогідриду натрію, для одержання суміші хлорогідринів, від якої шляхом хроматографії відокремлюють потрібний 25, 35 діастереомер 319.IU. Honey. Spet., 1994, 37, 1758). The carboxylic acid is first converted to the acid chloride, for example by treatment with oxalyl chloride, or to the mixed anhydride, for example by treatment with isobutyl chloroformate, and the resulting activated derivative is reacted with ether diazomethane to give diazoketone 317. The diazoketone is converted to chloroketone 318 by reaction with anhydrous hydrogen chloride in a suitable solvent such as diethyl ether. The latter compound is then reduced, for example, by using sodium borohydride, to obtain a mixture of chlorohydrins, from which the desired 25, 35 diastereomer 319 is separated by chromatography.

Цей матеріал піддають реакції з етанольним розчином гідроксиду калію при навколишній температурі для одержання епоксиду 14а-1. Необов'язково описану вище серію реакцій здійснюють на метиловому естері 314 з метою одержання на виході епоксиду 14а-1, у якому А є ОН, 5Н, МН, М-алкілом або СНгОН.This material is reacted with an ethanolic solution of potassium hydroxide at ambient temperature to obtain epoxide 14a-1. Optionally, the series of reactions described above is carried out on methyl ester 314 in order to obtain the epoxide 14a-1, in which A is OH, 5H, MH, M-alkyl or CHgOH.

Способи перетворення сполук 314, у яких Х є а групою-прекурсором замісника зв'язок-Р(ОХОВ 1)», пояснюються на Схемах 46-48.Methods of conversion of compounds 314, in which X is a precursor group of the bond-P(OHOV 1) substituent, are explained in Schemes 46-48.

На Схемі 46 показано одержання епоксидів 322, які включають фосфонатну групу, зв'язану з фенільним кільцем за допомогою гетероатома ОС, 5 або М. У цій процедурі фенол, тіол, амін або карбінол 314 піддають реакції з похідною діалкілгідроксиметилфосфонату 320. Реакцію здійснюють у присутності основи, характеристики якої залежать від характеристик замісника Х. Наприклад, якщо Х є ОН, 5Н, МНг або МН-алкілом, то застосовують неорганічну основу, таку як карбонат цезію, або органічну основу, таку як діазабіциклононен. Якщо Х є СН2ОН, то застосовують основу, таку як гексаметилдисилілазид літію або іншу подібну основу. Реакція конденсації забезпечує фосфонат-заміщений естер 321, який, із застосуванням послідовності реакцій, показаних на Схемі 45, перетворюють на епоксид 322.Scheme 46 shows the preparation of epoxides 322, which include a phosphonate group bound to the phenyl ring via an OS, 5 or M heteroatom. In this procedure, a phenol, thiol, amine, or carbinol 314 is reacted with a dialkylhydroxymethylphosphonate derivative 320. The reaction is carried out in the presence a base whose characteristics depend on the characteristics of the X substituent. For example, if X is OH, 5H, MH, or MH-alkyl, then an inorganic base such as cesium carbonate or an organic base such as diazabicyclononene is used. If X is CH2OH, then a base such as lithium hexamethyldisilylazide or another similar base is used. The condensation reaction provides the phosphonate-substituted ester 321, which, using the sequence of reactions shown in Scheme 45, is converted to the epoxide 322.

Наприклад, метиловий естер 2-трет-бутоксикарбоніламіно-3-(4-гідрокси-феніл)-пропіонової кислоти 323 (Ріка) піддають реакції з діалкілтрифторометансульфонілоксифосфонатом 138, одержаним, як описано у (Теї. І ей., 1986, 27, 1477), у присутності карбонату цезію у диметилформаміді при приблизно 60" для одержання етерного продукту 324. Останню сполуку після цього перетворюють, застосовуючи послідовність реакцій, показану на Схемі 45, на епоксид 325. Застосовуючи вищезгадані процедури, але з використанням інших фенолів, тіолів, амінів та карбінолів 314 замість 323 та/або інших фосфонатів 320, одержують відповідні продукти 322.For example, methyl ester of 2-tert-butoxycarbonylamino-3-(4-hydroxy-phenyl)-propionic acid 323 (Rika) is reacted with dialkyltrifluoromethanesulfonyloxyphosphonate 138, obtained as described in (Tei. I ey., 1986, 27, 1477) , in the presence of cesium carbonate in dimethylformamide at about 60" to give the ether product 324. The latter compound is then converted using the reaction sequence shown in Scheme 45 to epoxide 325. Using the above procedures, but using other phenols, thiols, amines and carbinols 314 instead of 323 and/or other phosphonates 320, the corresponding products 322 are obtained.

Схема 47 пояснює одержання фосфонатного компонента, який є приєднаним до фенілаланінового каркаса за допомогою гетероатома та багатовуглецевого ланцюга.Scheme 47 explains the preparation of the phosphonate component, which is attached to the phenylalanine framework by means of a heteroatom and a polycarbon chain.

У цій процедурі заміщену похідну фенілаланіну 314 піддають реакції з діалкілбромоалкілфосфонатом 146 для одержання продукту 326. Умови, які застосовують для цієї реакції є такими, як описані вище для одержання 148 (Схема 25). Продукт 326 після цього перетворюють, застосовуючи послідовність реакцій, показану на Схемі 45, на епоксид 327.In this procedure, the substituted phenylalanine derivative 314 is reacted with dialkylbromoalkylphosphonate 146 to give product 326. The conditions used for this reaction are as described above for 148 (Scheme 25). Product 326 is then converted using the reaction sequence shown in Scheme 45 to epoxide 327.

Наприклад, захищену амінокислоту 328, одержану, як описано вище (Схема 45) з 3- меркаптофенілаланіну, одержання якого описано у (МО 0036136|, піддають реакції з діалкіл 2- бромоетилфосфонатом 329, одержаним, як описано у публікації (Зупіпевів, 1994, 9, 909І, у присутності карбонату цезію у диметилформаміді при приблизно 60" для одержання тіоетерного продукту 330.For example, the protected amino acid 328, obtained as described above (Scheme 45) from 3-mercaptophenylalanine, the preparation of which is described in (MO 0036136|, is subjected to a reaction with dialkyl 2-bromoethylphosphonate 329, obtained as described in the publication (Zupipeviv, 1994, 9 , 909I, in the presence of cesium carbonate in dimethylformamide at about 60" to give the thioether product 330.

Останню сполуку після цього перетворюють, застосовуючи послідовність реакцій, показану на Схемі 45, на епоксид 331.The latter compound is then converted using the reaction sequence shown in Scheme 45 to epoxide 331.

Застосовуючи вищезгадані процедури, але з використанням інших фенолів, тіолів та амінів 314 замість 328 та/або інших фосфонатів 146, одержують відповідні продукти 327.Applying the above procedures but using other phenols, thiols and amines 314 instead of 328 and/or other phosphonates 146 afforded the corresponding products 327.

На Схемі 48 показано одержання фосфонат-заміщених похідних фенілаланіну, у яких фосфонатний компонент є приєднаним за допомогою алкіленового ланцюга, який включає гетероатом.Scheme 48 shows the preparation of phosphonate-substituted phenylalanine derivatives in which the phosphonate component is attached via an alkylene chain that includes a heteroatom.

У цій процедурі захищений гідроксиметил-заміщений фенілаланін 332 перетворюють на галометил- заміщену сполуку 333. Наприклад, карбінол 332 обробляють трифенілфосфіном та чотирибромистим вуглецем, як описано у (у. Атег. Спет, бос, 108, 1035, 1986), для одержання продукту 333, у якому 2 є Ві.In this procedure, the protected hydroxymethyl-substituted phenylalanine 332 is converted to the halomethyl-substituted compound 333. For example, carbinol 332 is treated with triphenylphosphine and carbon tetrabromide as described in (U. Ateg. Speth, boss, 108, 1035, 1986) to give product 333 , in which 2 is Vi.

Бромо-сполуку після цього піддають реакції з діалкільним гетеро-заміщеним на кінці алкілфосфонатом 334.The bromo compound is then reacted with a dialkyl hetero-terminally substituted alkylphosphonate 334.

Реакцію здійснюють у присутності основи, характеристики якої залежать від характеристик замісника Х.The reaction is carried out in the presence of a base, the characteristics of which depend on the characteristics of the X substituent.

Наприклад, якщо Х є 5Н, МН» або МН-алкілом, то застосовують неорганічну основу, таку як карбонат цезію, або органічну основу, таку як діазабіциклононен. Якщо Х є ОН, то застосовують сильну основу, таку як гексаметилдисилілазид літію або інша подібна основа. Реакція конденсації забезпечує фосфонат- заміщений естер 335, який, із застосуванням послідовності реакцій, показаних на Схемі 45, перетворюють на епоксид 336.For example, if X is 5H, MH" or MH-alkyl, then an inorganic base such as cesium carbonate or an organic base such as diazabicyclononene is used. If X is OH, then a strong base such as lithium hexamethyldisilylazide or other similar base is used. The condensation reaction provides the phosphonate-substituted ester 335, which, using the sequence of reactions shown in Scheme 45, is converted to the epoxide 336.

Наприклад, захищену похідну 4-гідроксиметил-заміщеного фенілаланіну 337, одержану з 4- гідроксиметилфенілаланіну, одержання якого описано у |(Зуп. Сотт., 1998, 28, 4279), перетворюють на бромо-похідну 338, як описано вище. Продукт після цього піддають реакції з діалкіло 2- аміноетилфосфонатом 339, одержання якого описано у (У. Огд. Спет., 2000, 65, 676), у присутності карбонату цезію у диметилформаміді при навколишній температурі для одержання амінного продукту 340.For example, the protected derivative of 4-hydroxymethyl-substituted phenylalanine 337, obtained from 4-hydroxymethylphenylalanine, the preparation of which is described in (Zup. Sott., 1998, 28, 4279), is converted to the bromo-derivative 338, as described above. The product is then reacted with dialkyl 2-aminoethylphosphonate 339, the preparation of which is described in (U. Ogd. Spet., 2000, 65, 676), in the presence of cesium carbonate in dimethylformamide at ambient temperature to obtain the amine product 340.

Останню сполуку після цього перетворюють, застосовуючи послідовність реакцій, показану на Схемі 45, на епоксид 341.The latter compound is then converted using the reaction sequence shown in Scheme 45 to epoxide 341.

Застосовуючи вищезгадані процедури, але з використанням інших карбінолів 332 замість 337 та/або інших фосфонатів 334, одержують відповідні продукти 336.Applying the above procedures but using other carbinols 332 instead of 337 and/or other phosphonates 334 afforded the corresponding products 336.

Схема 45Scheme 45

На и он нан оц восмн. Кор су 0у-- х х х зи 312 ЗІЗOn i he nan ots vosmn. Cor su 0u-- х х х зы 312 ЗИЗ

Х » ОН, ВН, МНосМаякіл, СНОМ о воснн. я осн воснн. осн, хо. Х 314 зі15 о восмн. Кон восмн. нм,X » ON, VN, MNosMayakil, SNOM o vosnn. I am born base, ho X 314 of 15 o'clock. Con vosmn nm,

Об-ноAbout-but

А А зів 317And A called 317

Ж І он Ко! восМн «7 сн ВОСНН. ов осМН и 0-0 2 А А зв Зо іга схема 36Zh I on Ko! vosMn «7 sn VOSNN. ов осМН и 0-0 2 А А зв Зо ига scheme 36

Сцосій 2 9 І вечора з воскн. осн вом с се ие НА Я са лей еSkosii 2 9 And in the evening from sunrise. osn vom s se ie NA I sa lei e

М; ХОНАРІОКОВ в ХОНАР(ОНОВ хв ОН, ВИ, Мне. Нилкіл» СНІВ з зе»M; HONARIOKOV in HONAR (HON min HE, YOU, Mne. Nylkil" DREAM with ze"

Приклол, воснн. осн, ва ув тюснУРІНОВИ в 7 інн і ага воєнні Кон восмн. и вх: ПИ ЯPriklol, vosnn osn, va uv tyusnURINOVA in 7 inn and aga military Kon vosmn. and entrance: PI Ya

Хтю С жтеют (говРЮЮТО СеНоРІОКОВаWho are they?

З 35From 35

Схема 47Scheme 47

Споіб о восмн. и осн» х висно коВ х- ОН, ЗН, МН., Малкіп птн зійSpoib at eight o'clock и осн» х высно коВ х- ОН, ЗН, МН., Малкип птн зий

Ко, воски. Я осн, воонн. иCo, waxes. I'm on, voonn. and

З знWith mark

С нт СО не ьРІКОВ І» СНР ХОНИ аS nt SO ne yRIKOV I» SNR HONY a

М ж О, 8, МН, Малі зав КуM z O, 8, MN, Mali zav Ku

Приклад 0 вооМн. осн вАСНаР(ОцОВ» вн енннанми ні 828 329 7 аExample 0 vooMn. Осн ВАСНАР(ОцОВ» вн энннамы no 828 329 7 a

КоCo

ВОМ. она воскн. с ой: В рин (В'юрБ(ОКенНоВ (ВОК юВ 330 заPTO she woke up s oy: V ryn (VyurB (OKenNoV (VOK yuV 330 for

Схема 48Scheme 48

Спосіб восмн осн воснн. Я оснThe method of vosmn osn vosnn. I am basic

Фін Су (А'ОМРІОХСНОХН дис хтвени зза заз воснн. осн, восмн. сноксН (ХО ОХ рленалоютх з5 звFin Su (A'OMRIOHSNOHN dis khtveni zza zaz osnn. osn, osmn. snoksN (HO OH rlenaloyuth z5 zv

Приклад восчн. осн, восчн. осн, (В'ФЇгРІОКСНг МН ю ДЯ я -- 337 зз8 восмн. осн воснн и п'омеіохсноємн КГ: - Ан у 340 заAn example of Eastern sun, east Осн, (В'ФЙгРИОКСНг МН ю ДЯ я -- 337 zz8 осмн. осн воснн и p'omeiohsnoemn KG: - An u 340 za

Взаємні перетворення фосфонатів В-зв'язок-Р(ФО0ОВ')2, В-зв'язок-РІОДОВ'(ОН) та В-зв'язок-Mutual transformations of phosphonates B-bond-P(FO0OB')2, B-bond-RIODOV'(OH) and B-bond-

Р(ІОХОН)».R(IOHON)".

Схеми 1-48 описують одержання фосфонатних естерів загальної структури В-зв'язок-Р(ІОДОВ/)»2, у яких групи В", структури яких визначаються у Структурній формулі 1, можуть бути однаковими або різними.Schemes 1-48 describe the preparation of phosphonate esters of the general structure B-bond-P(IODOV/)"2, in which the B" groups, the structures of which are defined in Structural Formula 1, may be the same or different.

Групи В!, приєднані до фосфонатних естерів 1-4а або до їх прекурсорів, можуть бути змінені з застосуванням загальноприйнятих хімічних перетворень. Реакції взаємного перетворення фосфонатів пояснюються на Схемі 49. Група А на Схемі 49 представляє підструктуру, до якої є приєднаним замісник зв'язок-Р(ФОХОВ')», або у сполуках 1-4а, або у їх прекурсорах. Група В! може бути змінена з застосуванням описаних нижче процедур, або у сполуках-прекурсорах, або в естерах 1-4а. Способи, які застосовують для перетворення даного фосфонату, залежать від характеристик замісника В'. Одержання та гідроліз фосфонатних естерів описано у публікації (Огдапіс Рпозрпогиз Сотроийпавз, сх. М. Козоїіарої, І. Мавіг, едв,Groups B! attached to phosphonate esters 1-4a or to their precursors can be changed using conventional chemical transformations. Phosphonate interconversion reactions are explained in Scheme 49. Group A in Scheme 49 represents a substructure to which the bond-P(FOHOV')' substituent is attached, either in compounds 1-4a or in their precursors. Group B! can be modified using the procedures described below, either in the precursor compounds or in the esters 1-4a. The methods used to convert this phosphonate depend on the characteristics of the B' substituent. Preparation and hydrolysis of phosphonate esters is described in the publication (Ogdapis Rpozrpogiz Sotroypavz, edited by M. Kozoiiaroi, I. Mavig, edv,

УМієу, 1976, р...UMieu, 1976, r...

Перетворення фосфонатного діестеру 342 на відповідний фосфонатний моноестер 343 (Схема 49,Conversion of phosphonate diester 342 to the corresponding phosphonate monoester 343 (Scheme 49,

Реакція 1) здійснюють багатьма способами. Наприклад, естер 342, у якому В! є аралкільною групою, такою як бензил, перетворюють на моноестерну сполуку 343 шляхом реакції з третинною органічною основою, такою як діазабіциклооктан (0АВСО) або хінуклідин, як описано у М, Огд. Спет., 1995, 60, 2946). Реакцію здійснюють в інертному вуглеводневому розчиннику, такому як толуол або ксилол, при приблизно 110".Reaction 1) is carried out in many ways. For example, ester 342, in which B! is an aralkyl group such as benzyl, is converted to the monoester compound 343 by reaction with a tertiary organic base such as diazabicyclooctane (OABCO) or quinuclidine as described in M, Ogd. Spet., 1995, 60, 2946). The reaction is carried out in an inert hydrocarbon solvent such as toluene or xylene at about 110".

Перетворення діестеру 342, у якому В' є арильною групою, такою як феніл, або алкенільною групою, такою як аліл, на моноестер 343 здійснюють шляхом обробки естеру 342 основою, такою як водний гідроксид натрію в ацетонітрилі або гідроксид літію у водному тетрагідрофурані. Фосфонатні діестери 343, у яких одна з груп В! є аралкілом, таким як бензил, а інша є алкілом, перетворюють на моноестери 343, у яких В! є алкілом, шляхом гідрогенізації, наприклад, застосовуючи каталізатор паладій на вугіллі. Фосфонатні діестери, у яких обидві групи В! є алкенілом, таким як аліл, перетворюють на моноестер 343, у якому В' є алкенілом, шляхом обробки хлоротрис(трифенілфосфін)родієм (каталізатором Вілкінсона) у водному етанолі при дефлегмації, необов'язково у присутності діазабіциклооктану, наприклад, із застосуванням процедури, описаної у У. Огуд. Спет., 38 3224 1973| для розщеплення алілкарбоксилатів.Conversion of diester 342, in which B' is an aryl group such as phenyl or an alkenyl group such as allyl, to monoester 343 is accomplished by treating ester 342 with a base such as aqueous sodium hydroxide in acetonitrile or lithium hydroxide in aqueous tetrahydrofuran. Phosphonate diesters 343, in which one of the groups B! is an aralkyl, such as benzyl, and the other is an alkyl, are converted to monoesters 343, in which B! is an alkyl, by hydrogenation, for example, using a palladium-on-charcoal catalyst. Phosphonate diesters, in which both groups B! is alkenyl, such as allyl, is converted to the monoester 343, in which B' is alkenyl, by treatment with chlorotris(triphenylphosphine)rhodium (Wilkinson's catalyst) in aqueous ethanol under reflux, optionally in the presence of diazabicyclooctane, e.g., using the procedure described in U. Ogud. Spet., 38 3224 1973| for cleavage of allyl carboxylates.

Перетворення фосфонатного діестеру 342 або фосфонатного моноестеру 343 на відповідну фосфонову кислоту 344 (Схема 49, Реакції 2 та 3) здійснюють шляхом реакції діестеру або моноестеру з триметилсилілбромідом, як описано у У. Спет. бос, Спет. Сотт., 739, 1979). Реакцію здійснюють в інертному розчиннику, такому, як, наприклад, дихлорометан, необов'язково у присутності силілуючого агента, такого як біс(триметилсиліл)утрифтороацетамід, при навколишній температурі. Фосфонатний моноестер 343, у якому В! є аралкілом, таким як бензил, перетворюють на відповідну фосфонову кислоту 344 шляхом гідрогенізації над паладієвим каталізатором або шляхом обробки хлористим воднем в етерному розчиннику, такому як діоксан. Фосфонатний моноестер 343, у якому В' є алкенілом, таким, як, наприклад, аліл, перетворюють на фосфонову кислоту 344 шляхом реакції з каталізатором Вілкінсона у водному органічному розчиннику, наприклад, у 1595 водному ацетонітрилі, або у водному етанолі, наприклад, застосовуючи процедуру, описану у (Нем. Спіт. Асіа., 68, 618, 1985). Каталізований паладієм гідрогеноліз фосфонатних естерів 342, у яких В' є бензилом, описано у |у. Огд. Спет., 24, 434, 1959).Conversion of phosphonate diester 342 or phosphonate monoester 343 to the corresponding phosphonic acid 344 (Scheme 49, Reactions 2 and 3) is carried out by reaction of the diester or monoester with trimethylsilyl bromide, as described in U. Spet. boss, speth Sott., 739, 1979). The reaction is carried out in an inert solvent, such as, for example, dichloromethane, optionally in the presence of a silylating agent, such as bis(trimethylsilyl)utrifluoroacetamide, at ambient temperature. Phosphonate monoester 343, in which B! is an aralkyl, such as benzyl, is converted to the corresponding phosphonic acid 344 by hydrogenation over a palladium catalyst or by treatment with hydrogen chloride in an ethereal solvent such as dioxane. Phosphonate monoester 343 in which B' is alkenyl such as allyl is converted to phosphonic acid 344 by reaction with a Wilkinson catalyst in an aqueous organic solvent such as aqueous acetonitrile 1595 or in aqueous ethanol, for example using the procedure , described in (Nem. Spit. Asia., 68, 618, 1985). Palladium-catalyzed hydrogenolysis of phosphonate esters 342, in which B' is benzyl, is described in |u. Ogd. Spet., 24, 434, 1959).

Каталізований платиною гідрогеноліз фосфонатних естерів 342, у яких В! є фенілом, описано у |У. Атег.Platinum-catalyzed hydrogenolysis of phosphonate esters 342, in which B! is phenyl, described in |U. Ateg.

Спет. ос, 78, 2336, 19561.Spent os, 78, 2336, 19561.

Перетворення фосфонатного моноестеру 343 на фосфонатний діестер 342 (Схема 49, Реакція 4), у якому нововведена НВ! група є алкілом, аралкілом, галоалкілом, таким як хлороетил, або аралкілом, здійснюють шляхом багатьох реакцій, у яких субстрат 343 піддають реакції з гідрокси-сполукою В'ОН у присутності зв'язувального агента. Придатними зв'язувальними агентами є ті, які застосовують для одержання карбоксилатних естерів, і до них належить карбодиімід, такий як дициклогексилкарбодиімід, і в цьому разі реакцію в оптимальному варіанті здійснюють в основному органічному розчиннику, такому як піридин, або (бензотриазол-1-ілокси)трипіролідинофосфоній гексафторофосфат (РУВОР, 5ідта), і в цьому разі реакцію здійснюють у полярному розчиннику, такому як диметилформамід, у присутності третинної органічної основи, такої як діззопропілетиламін, або АїІапініо1!-2 (Аїагісн), і в цьому разі реакцію здійснюють в основному розчиннику, такому як піридин, у присутності триарилфосфіну, такого як трифенілфосфін. В альтернативному варіанті перетворення фосфонатного моноестеру 342 на діестер 342 здійснюють шляхом застосування реакції Міцунобу, як описано вище (Схема 16). Субстрат піддають реакції з гідрокси- сполукою В'ОН, у присутності діетилазодикарбоксилату та триарилфосфіну, такого як трифенілфосфін. В альтернативному варіанті фосфонатний моноестер 343 перетворюють на фосфонатний діестер 342, у якому включена група В' є алкенілом або аралкілом, шляхом реакції моноестеру з галідом В'Вг, у якому В! є алкенілом або аралкілом. Реакцію алкілування здійснюють у полярному органічному розчиннику, такому як диметилформамід або ацетонітрил, у присутності основи, такої як карбонат цезію. В альтернативному варіанті фосфонатний моноестер перетворюють на фосфонатний діестер шляхом двоетапної процедури.Conversion of phosphonate monoester 343 to phosphonate diester 342 (Scheme 49, Reaction 4), in which the newly introduced HB! group is alkyl, aralkyl, haloalkyl, such as chloroethyl, or aralkyl, carried out by many reactions in which substrate 343 is reacted with a hydroxy compound B'OH in the presence of a coupling agent. Suitable coupling agents are those used to prepare carboxylate esters and include a carbodiimide such as dicyclohexylcarbodiimide, in which case the reaction is preferably carried out in a basic organic solvent such as pyridine, or (benzotriazol-1-yloxy )tripyrrolidinophosphonium hexafluorophosphate (RUVOR, 5idta), and in this case the reaction is carried out in a polar solvent, such as dimethylformamide, in the presence of a tertiary organic base, such as diisopropylethylamine, or AlIapinio1!-2 (Alagisn), and in this case the reaction is carried out mainly a solvent such as pyridine in the presence of a triarylphosphine such as triphenylphosphine. Alternatively, conversion of phosphonate monoester 342 to diester 342 is carried out by applying the Mitsunobu reaction as described above (Scheme 16). The substrate is reacted with the hydroxy compound B'OH in the presence of diethylazodicarboxylate and a triarylphosphine such as triphenylphosphine. Alternatively, the phosphonate monoester 343 is converted to the phosphonate diester 342, in which the included group B' is alkenyl or aralkyl, by reaction of the monoester with a halide B'Bg, in which B! is alkenyl or aralkyl. The alkylation reaction is carried out in a polar organic solvent such as dimethylformamide or acetonitrile in the presence of a base such as cesium carbonate. Alternatively, the phosphonate monoester is converted to a phosphonate diester by a two-step procedure.

На першому етапі фосфонатний моноестер 343 перетворюють на хлоро-аналог ВРІФОХОВОСІ. шляхом реакції з тіонілхлоридом або оксалілхлоридом та іншими подібними сполуками, як описано у публікаціїIn the first step, the phosphonate monoester 343 is converted into a chloro-analogue of VRIFOHOVOS. by reaction with thionyl chloride or oxalyl chloride and other similar compounds as described in the publication

ІОгоаапіс Рпозрпогиз Сотроицпав, с. М. Козоїіароїй, І. Мавіг, едв, УМієу, 1976, р.17|, і одержаний таким чином продукт ВРІФОХОВ)СІЇ після цього піддають реакції з гідрокси-сполукою В'ОН, у присутності основи, такої як триетиламін, для одержання фосфонатного діестеру 342.IOgoaapis Rpozrpogiz Sotroitspav, p. M. Kozoiiaroii, I. Mavig, edv, UMieu, 1976, p. 17|, and the thus obtained product VRIFOHOV)SII is then subjected to reaction with the hydroxy compound B'OH, in the presence of a base, such as triethylamine, to obtain the phosphonate diester 342.

Фосфонову кислоту В-зв'язок-Р(ІОДОН)2 перетворюють на фосфонатний моноестер ВРІФХОВ'ХОН) (Схема 49, Реакція 5) за допомогою способів, описаних вище для одержання фосфонатного діестеру В- зв'язок-Р(ІОХОВ")2» 342, за винятком того, що при цьому застосовують лише одну молярну пропорцію компонента В'ОН або В'Вг.The phosphonic acid B-link-P(IODO)2 is converted into the phosphonate monoester VRIFHOV'HON) (Scheme 49, Reaction 5) using the methods described above for the preparation of the phosphonate diester B-link-P(IOHOV")2 » 342, except that only one molar proportion of the component B'OH or B'Bh is used.

Фосфонову кислоту В-зв'язок-Р(О0ОН)» 344 перетворюють на фосфонатний діестер В-зв'язок-Phosphonic acid B-bond-P(О0OH)" 344 is converted into a phosphonate diester B-bond-

Р(ІФОХОВ/)» 342 (Схема 49, Реакція 6) шляхом реакції приєднання з гідрокси-сполукою В'ОН у присутності зв'язувального агента, такого як Аїапініо!-2 (Аіапісі) та трифенілфосфіну. Реакцію здійснюють в основному розчиннику, такому як піридин. В альтернативному варіанті фосфонові кислоти 344 перетворюють на фосфонові естери 342, у яких В! є арилом, за допомогою реакції приєднання з застосуванням, наприклад, дициклогексилкарбодиіміду у піридині при приблизно 70". В альтернативному варіанті фосфонові кислоти 344 перетворюють на фосфонові естери 342, у яких В! є алкенілом, за допомогою реакції алкілування.P(IFOHOV/)" 342 (Scheme 49, Reaction 6) by addition reaction with the hydroxy compound B'OH in the presence of a coupling agent such as Aiapinio!-2 (Aiapici) and triphenylphosphine. The reaction is carried out in a basic solvent such as pyridine. Alternatively, phosphonic acids 344 are converted to phosphonic esters 342, in which B! is aryl, by a coupling reaction using, for example, dicyclohexylcarbodiimide in pyridine at about 70". Alternatively, phosphonic acids 344 are converted to phosphonic esters 342, in which B! is alkenyl, by an alkylation reaction.

Фосфонову кислоту піддають реакції з алкенілбромідом В'Вг у полярному органічному розчиннику, такому як розчин ацетонітрилу, при температурі дефлегмації у присутності основи, такої як карбонат цезію, для одержання фосфонового естеру 342.Phosphonic acid is reacted with alkenyl bromide B'Bg in a polar organic solvent such as acetonitrile solution at reflux temperature in the presence of a base such as cesium carbonate to give phosphonic ester 342.

Одержання карбаматів.Production of carbamates.

Фосфонатноестерні сполуки 2-4а, у яких В? СО група походить від похідних карбонової кислоти С38-Phosphonate ester compounds 2-4a, in which B? CO group comes from carboxylic acid derivatives C38-

С49, структури яких показано у Структурній формулі 4с, є карбаматами. Сполуки мають загальну структуруC49, the structures of which are shown in Structural Formula 4c, are carbamates. Compounds have a general structure

ВОСОМНЕ, у якій подструктура ВОСО представляє групу АРСО, як визначено у Структурній формулі 4с, і замісник В" представляє підструктуру, до якої є приєднаною амінна група. Одержання карбаматів описано у публікаціях |Сотргепепвіме Огдапіс Еипсійопа! Стоир Тгапзіоптаїйопв, А. В. Каїпіаку, єд., Регдатоп, 1995,VOSOMNE, in which the VOSO substructure represents the ARSO group, as defined in Structural Formula 4c, and the substituent B" represents the substructure to which the amine group is attached. The preparation of carbamates is described in publications | ed., Regdatop, 1995,

Мо!.6, р.АТ16Ії, та Огдапіс Рипсіїопа! Стгоир Ргерагаїйопе, ру 5. В. Запаїег апа Му. Каго, Асадетіс Ргезв, 1986, р.26ОМ). Схема 50 пояснює різні способи, завдяки яким синтезують карбаматний зв'язок. Як показано наMo!.6, r. AT16Ii, and Ogdapis Rypsiiopa! Stgoyr Rgeragaiyope, street 5. V. Zapaieg apa Mu. Kago, Asadetis Rgezv, 1986, p. 26OM). Scheme 50 explains the various methods by which a carbamate bond is synthesized. As shown in

Схемі 50, у загальній реакції з утворенням карбаматів карбінол 345 перетворюють на активовану похідну 346, у якій І м є відщеплюваною групою, такою як гало, імідазоліл, бензтриазоліл та інші, як описано нижче.Scheme 50, in a general carbamate reaction, carbinol 345 is converted to an activated derivative 346 in which I m is a leaving group such as halo, imidazolyl, benztriazolyl, and others, as described below.

Активовану похідну 346 після цього піддають реакції з аміном 347 для одержання карбаматного продукту 348. У Прикладах 1-7 на Схемі 50 описано способи, якими здійснюють загальну реакцію. Приклади 8-10 пояснюють альтернативні способи одержання карбаматів.The activated derivative 346 is then reacted with the amine 347 to give the carbamate product 348. Examples 1-7 in Scheme 50 describe the methods by which the general reaction is carried out. Examples 8-10 explain alternative methods of obtaining carbamates.

Схема 50, Приклад 1, пояснює одержання карбаматів із застосуванням хлороформілової похідної карбінолу 349. У цій процедурі карбінол 349 піддають реакції з фосгеном в інертному розчиннику, такому як толуол, при приблизно 0", як описано у (Ого. уп. СоїІ. Мо!.3, 167, 1965), або з рівноцінним реагентом, таким як трихлорометоксихлороформат, як описано у (Ого. Зуп. СоїЇ. МоіІ.б, 715, 1988), для одержання хлороформату 350. Останню сполуку після цього піддають реакції з амінним компонентом 347 у присутності органічної або неорганічної основи для одержання карбамату 351. Наприклад, сполуку хпороформілу 350 піддають реакції з аміном 347 у змішуваному з водою розчиннику, такому як тетрагідрофуран, у присутності водного гідроксиду натрію, як описано у (Огд. уп. СоїЇ. МоІ.3, 167, 1965), для одержання на виході карбамату 351. В альтернативному варіанті реакцію здійснюють у дихлорометані у присутності органічної основи, такої як дізопропілетиламін або диметиламінопіридин.Scheme 50, Example 1, explains the preparation of carbamates using the chloroformyl derivative of carbinol 349. In this procedure, carbinol 349 is reacted with phosgene in an inert solvent such as toluene at about 0", as described in (Ogo. op. SoiI. Mo! .3, 167, 1965), or with an equivalent reagent, such as trichloromethoxychloroformate, as described in (Ogo. Zup. SoiYi. MoiI.b, 715, 1988), to obtain chloroformate 350. The latter compound is then reacted with an amine component 347 in the presence of an organic or inorganic base to obtain carbamate 351. For example, the chloroformyl compound 350 is reacted with amine 347 in a water-miscible solvent such as tetrahydrofuran in the presence of aqueous sodium hydroxide as described in (Ogd. op. SoiY. MoI. 3, 167, 1965), to obtain the carbamate 351 as an output. Alternatively, the reaction is carried out in dichloromethane in the presence of an organic base such as diisopropylethylamine or dimethylaminopyridine.

На Схемі 50, Приклад 2, показано реакцію сполуки хлороформату 350 з імідазолом 351 для одержання імідазоліду 352. Імідазолідний продукт після цього піддають реакції з аміном 347 для одержання на виході карбамату 351. Одержання імідазоліду здійснюють в апротонному розчиннику, такому як дихлорометан, при 0", а одержання карбамату здійснюють у подібному розчиннику при навколишній температурі, необов'язково у присутності основи, такої як диметиламінопіридин, як описано у (У. Мед. Спет., 1989, 32, 357). На Схемі 50, Приклад 3, показано реакцію хлороформату 350 з активованою гідроксильною сполукоюScheme 50, Example 2 shows the reaction of chloroformate compound 350 with imidazole 351 to give imidazolide 352. The imidazolide product is then reacted with amine 347 to give carbamate 351 as a yield. The preparation of imidazolide is carried out in an aprotic solvent such as dichloromethane at 0" , and the preparation of the carbamate is carried out in a similar solvent at ambient temperature, optionally in the presence of a base such as dimethylaminopyridine, as described in (U. Med. Spec., 1989, 32, 357). Scheme 50, Example 3, shows the reaction chloroformate 350 with an activated hydroxyl compound

А'ОН для одержання на виході змішаного карбонатного естеру 354. Реакцію здійснюють в інертному органічному розчиннику, такому як етер або дихлорометан, у присутності основи, такої як дициклогексиламін або триетиламін. Гідроксильний компонент А'ОН вибирають із групи сполук 363-368, показаних на Схемі 50, та подібних до них сполук. Наприклад, якщо компонент НВ'ОН є гідроксибензтриазолом 363, М-гідроксисукцинімідом 364 або пентахлорофенолом 365, то змішаний карбонат 354 одержують шляхом реакції хлороформату з гідроксильною сполукою в етерному розчиннику у присутності дициклогексиламіну, як описано у (Сап. 9). Спет., 1982, 60, 976). Подібну реакцію, в якій компонент НВ"ОН є пентафторофенолом 366 або 2-гідроксипіридином 367, здійснюють в етерному розчиннику у присутності триетиламіну, як описано у (Зуп., 1986, 303, та Спет. Вег. 118, 468, 19851.A'OH to yield mixed carbonate ester 354. The reaction is carried out in an inert organic solvent such as ether or dichloromethane in the presence of a base such as dicyclohexylamine or triethylamine. The hydroxyl component A'OH is selected from the group of compounds 363-368 shown in Scheme 50 and similar compounds. For example, if the HB'OH component is hydroxybenztriazole 363, M-hydroxysuccinimide 364, or pentachlorophenol 365, then the mixed carbonate 354 is prepared by reacting chloroformate with a hydroxyl compound in an ethereal solvent in the presence of dicyclohexylamine, as described in (Sap. 9). Spet., 1982, 60, 976). A similar reaction, in which the component HB"OH is pentafluorophenol 366 or 2-hydroxypyridine 367, is carried out in an ether solvent in the presence of triethylamine, as described in (Zup., 1986, 303, and Spec. Veg. 118, 468, 19851.

Схема 50, Приклад 4, пояснює одержання карбаматів, при якому застосовують алкілоксикарбонілімідазол 352. У цій процедурі карбінол 349 піддають реакції з еквімолярною кількістю карбонілдиїмідазолу 355 для одержання проміжної сполуки 352. Реакцію здійснюють в апротонному органічному розчиннику, такому як дихлорометан або тетрагідрофуран. Ацилоксиіїмідазол 352 після цього піддають реакції з еквімолярною кількістю аміну В'МНг для одержання карбамату 351. Реакцію здійснюють в апротонному органічному розчиннику, такому як дихлорометан, як описано у (Теї. Гей., 42, 2001, 5227), для одержання карбамату 351.Scheme 50, Example 4, explains the preparation of carbamates using alkyloxycarbonylimidazole 352. In this procedure, carbinol 349 is reacted with an equimolar amount of carbonyldiimidazole 355 to give intermediate 352. The reaction is carried out in an aprotic organic solvent such as dichloromethane or tetrahydrofuran. Acyloxyimidazole 352 is then reacted with an equimolar amount of amine B'MHg to obtain carbamate 351. The reaction is carried out in an aprotic organic solvent, such as dichloromethane, as described in (Tei. Gei., 42, 2001, 5227), to obtain carbamate 351.

Схема 50, Приклад 5, пояснює одержання карбаматів за допомогою проміжного алкоксикарбонілбензтриазолу 357. У цій процедурі карбінол ВОН піддають реакції при навколишній температурі з еквімолярною кількістю карбонілхлориду бензтриазолу 356 для одержання алкоксикарбонільного продукту 357. Реакцію здійснюють в органічному розчиннику, такому як бензол або толуол, у присутності третинного органічного аміну, такого як триетиламін, як описано у (буп., 1977, 704).Scheme 50, Example 5, explains the preparation of carbamates using the alkoxycarbonylbenztriazole intermediate 357. In this procedure, the carbinol BOH is reacted at ambient temperature with an equimolar amount of the benztriazole carbonyl chloride 356 to give the alkoxycarbonyl product 357. The reaction is carried out in an organic solvent, such as benzene or toluene, in in the presence of a tertiary organic amine, such as triethylamine, as described in (bup., 1977, 704).

Цей продукт після цього піддають реакції з аміном АВ'МНо2 для одержання карбамату 351. Реакцію здійснюють у толуолі або етанолі при температурі від навколишньої до приблизно 80", як описано у |Зуп., 1977, 704).This product is then reacted with the amine AB'MNo2 to give the carbamate 351. The reaction is carried out in toluene or ethanol at room temperature to about 80", as described in |Zup., 1977, 704).

Схема 50, Приклад 6, пояснює одержання карбаматів, при якому карбонат (А"О)25СО, 358, піддають реакції з карбінолом 349 для одержання проміжного алкілоксикарбонілу 359. Останній реагент після цього піддають реакції з аміном А'МНг для одержання карбамату 351. Процедуру, в якій реагент 359 одержують із гідроксибензтриазолу 363, описано у публікації (Зупінезівх, 1993, 9081); процедуру, в якій реагент 359 одержують із М-гідроксисукциніміду 364, описано у (Теї. І ейн., 1992, 2781); процедуру, в якій реагент 359 одержують із 2-гідроксипіридину 367, описано у (Теї. Гей., 1991, 4251); процедуру, в якій реагент 359 одержують із 4-нітрофенолу 368, описано у І|Зуп. 1993, 103). Реакцію між еквімолярними кількостями карбінолу ВОН та карбонату 358 здійснюють в інертному органічному розчиннику при навколишній температурі.Scheme 50, Example 6, explains the preparation of carbamates in which the carbonate (АО)25СО, 358, is reacted with carbinol 349 to give the alkyloxycarbonyl intermediate 359. The latter reactant is then reacted with the amine А'МНг to give the carbamate 351. Procedure , in which reagent 359 is obtained from hydroxybenztriazole 363, is described in the publication (Zupinezivkh, 1993, 9081); the procedure in which reagent 359 is obtained from M-hydroxysuccinimide 364 is described in (Tei. I ein., 1992, 2781); the procedure, in which the reagent 359 is obtained from 2-hydroxypyridine 367 is described in (Tei. Hey., 1991, 4251); the procedure in which the reagent 359 is obtained from 4-nitrophenol 368 is described in I|Zup. 1993, 103). The reaction between equimolar amounts of carbinol VOH and carbonate 358 are carried out in an inert organic solvent at ambient temperature.

Схема 50, Приклад 7, пояснює одержання карбаматів із алкоксикарбонілазидів 360. У цій процедурі алкілхлороформат 350 піддають реакції з азидом, наприклад, азидом натрію, для одержання азиду алкоксикарбонілу 360. Останню сполуку після цього піддають реакції з еквімолярною кількістю аміну В'МН» для одержання карбамату 351. Реакцію здійснюють при навколишній температурі у полярному апротонному розчиннику, такому як диметилсульфоксид, наприклад, як описано у |Зуп., 1982, 404).Scheme 50, Example 7, explains the preparation of carbamates from alkoxycarbonyl azides 360. In this procedure, an alkyl chloroformate 350 is reacted with an azide, such as sodium azide, to give the alkoxycarbonyl azide 360. The latter compound is then reacted with an equimolar amount of the amine B'MH' to give carbamate 351. The reaction is carried out at ambient temperature in a polar aprotic solvent, such as dimethylsulfoxide, for example, as described in |Zup., 1982, 404).

Схема 50, Приклад 8, пояснює одержання карбаматів за допомогою реакції між карбінолом ВОН та хлороформіловою похідною аміну. У цій процедурі, яку описано у (бЗупіпейс Огдапіс Спетівігу, В. В.Scheme 50, Example 8, explains the preparation of carbamates by the reaction between carbinol BOH and a chloroformyl derivative of an amine. In this procedure, which is described in (bZupipeis Ogdapis Spetivigu, V. V.

М/адпег, Н. 0. 2оок, УЛієу, 1953, р.647|, реагенти комбінують при навколишній температурі в апротонному розчиннику, такому як ацетонітрил, у присутності основи, такої як триетиламін, для одержання карбамату 351.M/adpeg, N. 0. 2ook, ULieu, 1953, p. 647|, the reagents are combined at ambient temperature in an aprotic solvent such as acetonitrile in the presence of a base such as triethylamine to obtain carbamate 351.

Схема 50, Приклад 9, пояснює одержання карбаматів за допомогою реакції між карбінолом ВОН та ізоціанатом 362. У цій процедурі, яку описано у (Зупінеїййс Огдапіс Спетівігу, В. В. М/адпег, Н. 0. 2оок, УМієу, 1953, р.645), реагенти комбінують при навколишній температурі в апротонному розчиннику, такому як етер або дихлорометан та інші, для одержання карбамату 351.Scheme 50, Example 9, explains the preparation of carbamates by means of the reaction between carbinol BOH and isocyanate 362. In this procedure, which is described in (Zupineijs Ogdapis Spetivigu, V. V. M/adpeg, N. 0. 2ook, UMieu, 1953, p .645), the reagents are combined at ambient temperature in an aprotic solvent such as ether or dichloromethane and others to give carbamate 351.

Схема 50, Приклад 10, пояснює одержання карбаматів за допомогою реакції між карбінолом ВОН та аміном В'МН». У цій процедурі, яку описано у (Спет. І ейї. 1972, 373), реагенти комбінують при навколишній температурі в апротонному органічному розчиннику, такому як тетрагідрофуран, у присутності третинної основи, такої як триетиламін, та селену. Через розчин пропускають оксид вуглецю і реакцію продовжують для одержання карбамату 351.Scheme 50, Example 10, explains the preparation of carbamates by means of the reaction between the carbinol BOH and the amine B'MH". In this procedure, which is described in (Spet. I. 1972, 373), the reagents are combined at ambient temperature in an aprotic organic solvent such as tetrahydrofuran in the presence of a tertiary base such as triethylamine and selenium. Carbon monoxide is passed through the solution and the reaction is continued to obtain carbamate 351.

Схема 49 о . шкScheme 49 o. sh

Внідк-- КОВІ! ---я Аож-КСОН! ек рн 334 зі3Come on-- COVI! ---I'm Aozh-KSON! ek rn 334 z3

М: В,M: In

Вйпк--Ке ОВ не ьо Влп-В-ОНVypk--Ke OV not yo Vlp-V-ON

І ов Он за з о КЯ йI ov On za z o KYA y

Вал НСОВИ ян - ВМ-КООН он ОН. ; о ї й й до хіVal NSOVY Jan - VM-KON on ON. ; o y y y to kh

ВНС ть вчвю-КОВ он ок за з42VNS t vchvyu-KOV on ok for z42

ВАНН. пеня вчіпю-кров он іЖ 4 43 о) іх! Р (й й х їв п В у ВВBATH. penya vchypyu-krov he iZh 4 43 o) ih! R (y y x yiv n B in BB

Вчійю-В-ОН ке онVchiyu-V-ON ke on

ЄуевяEuevia

Загноков пеокпіюZagnokov peokpiya

ДОоН-- ж о ВОсорУ 00 ВОсОМНИ я ЗАТ 8JSC 8

МрнилавкMrnylavk

НШ яМНЕМтNHS IAMNEMt

ФО Вон нео ВОК нн я ВОДОМНЕ за з н яд 1 во ЯFO Von neo VOK nn i VODOMNE for z n iad 1 in Ya

Фідія Вредю -- роВ, проомня зо з М. зве з авFidiya Vredyu -- roV, proomnya zo z M. zve z av

Фо дон-- вососі ою ВИНА, восленн за ї же 253. за Ко о ДИ вон --85 ж Шо яння восочияFo don-- vososi oyu VINA, voslenn for her same 253. for Ko o DY won --85 same Sho yannia vosochiya

Зо 5 з ЗFrom 5 with Z

СWITH

Кк ухKk uh

В я 5 ян Ша в - БЮ РОсоМмни ее и и звіIn I 5 Jan Sha in - BYU ROsoMmny ee i i zvi

Фо доні ОВО деюоде МН. ВОбОМНЕ зе зав а з; зві янFo doni OVO deyuode MN. VOBOMNE ze zav a z; zvi yan

ФРроодонинннтняя ВОСОСІ --ся- ВИД Ждттттття ВОСОМНЕ а за зо З іFRroodoninnntnyaya VOSOSI --sya- VIEW Zhdtttttta VOSOMNE a for zo Z i

Фіовонбтудеє ВОСОННК му З зі г воля восочни акнеFiovonbtudee VOSONNK mu Z zi g vola vosochni acne

ТОЮ дерен ВОСОМНЕ за зи о о он сно ов м. р ДИ ее нс їз сх не м ска І го НИ кон Су АР вчив я в. зн У АТО ЛОТ й а КЕ Мк аз зн Зб. зав 257 ЗаTOU deren VOSOMNE za zi o o on sno ov m. r DY ee ns iz sk ne m ska I go NI kon Su AR I studied in. zn U ATO LOT and a KE Mk az zn Zb. for 257 Za

Загальна застосовність способів включення фосфонатних замісників.General applicability of methods of incorporating phosphonate substituents.

Описані вище способи одержання фосфонат-заміщених тіолів, Схеми 20-30, з відповідними модифікаціями згідно зі знаннями, відомими спеціалістам у даній галузі, можуть бути застосовані для одержання фосфонат-заміщених бензойних кислот, трет-бутиламінів, декагідроізохінолінів та фенілаланінів.The methods described above for the preparation of phosphonate-substituted thiols, Schemes 20-30, with appropriate modifications according to the knowledge known to those skilled in the art, can be applied to prepare phosphonate-substituted benzoic acids, tert-butylamines, decahydroisoquinolines, and phenylalanines.

Так само, способи підготування, описані вище для фосфонат-заміщених бензойних кислот, трет- бутиламінів, декагідроізохінолінів та фенілаланінів, Схеми 31-48, з відповідними модифікаціями згідно зі знаннями, відомими спеціалістам у даній галузі, можуть бути застосовані для одержання фосфонат- заміщених тіофенолів.Likewise, the preparation methods described above for phosphonate-substituted benzoic acids, tert-butylamines, decahydroisoquinolines and phenylalanines, Schemes 31-48, with appropriate modifications according to the knowledge known to those skilled in the art, can be applied to prepare phosphonate-substituted thiophenols .

Одержання сполук 1-4а з фосфонатними компонентами, приєднаними до будь-якого підструктурного компонента.Preparation of compounds 1-4a with phosphonate components attached to any substructural component.

Хімічні перетворення, описані на Схемах 1-50, пояснюють одержання сполук 1-4, у яких фосфонатноестерний компонент є приєднаним до групи гідроксиметилбензойної кислоти (Схеми 1-3),The chemical transformations described in Schemes 1-50 explain the preparation of compounds 1-4, in which the phosphonate ester component is attached to the hydroxymethylbenzoic acid group (Schemes 1-3),

фенілтіо-компонента (Схеми 4-6), амінного компонента (Схеми 7-9), декагідроізохінолінового компонента (Схеми 10-12) та фенільного компонента (Схеми 10-14).phenylthio component (Schemes 4-6), amine component (Schemes 7-9), decahydroisoquinoline component (Schemes 10-12) and phenyl component (Schemes 10-14).

Структурні формули 2-4 пояснюють різні хімічні підструктури, які можуть бути заміщені фосфонат- вмісними компонентами. Наприклад, у Структурній формулі 2 підструктури 6, 7 та 8-20е можуть бути заміщені декагідроіїзохіноліновим компонентом, а у Структурній формулі З підструктури 21-26 можуть бути заміщені групою СН»ХВ" у сполуках 1-4. Структурні формули 4а-с пояснюють структури сполук ВЯСООН, які можуть бути включені у фосфонатні естери 2-4. Шляхом застосування способів, описаних авторами для одержання та включення фосфонат-вмісних компонентів і шляхом застосування знань, відомих спеціалістам у даній галузі, описані авторами фосфонатноестерні компоненти можуть бути включеними в аміни 6, 7 та 8-20, у групи В 21-26 та у карбонові кислоти або їх функціональні еквіваленти, зі структурамиStructural formulas 2-4 explain the various chemical substructures that can be replaced by phosphonate-containing components. For example, in Structural formula 2, substructures 6, 7, and 8-20e can be replaced by a decahydroisoquinoline component, and in Structural formula C, substructures 21-26 can be replaced by the CH»ХВ" group in compounds 1-4. Structural formulas 4a-c explain the structures of ВЯСООН compounds, which can be incorporated into phosphonate esters 2-4. By applying the methods described by the authors for obtaining and incorporating phosphonate-containing components and by applying the knowledge known to specialists in this field, the phosphonate ester components described by the authors can be incorporated into amines 6, 7 and 8-20, in group B 21-26 and in carboxylic acids or their functional equivalents, with structures

С1-С49. Потім одержан таким чином компоненти, що містять фосфонатні естери, із застосуванням процедур, описаних вище на Схемах 1-14р, можуть бути включені у сполуки, представлені формулою 4а (Структурна формула 1), у яких одна з груп ВАМНСВУ, ВУ, В? або Ви! містить фосфонатну групу загальної формули зв'язок-Р(ІОХОВ)».C1-C49. Then the components containing phosphonate esters obtained in this way, using the procedures described above in Schemes 1-14p, can be included in compounds represented by formula 4a (Structural formula 1), in which one of the groups VAMNSVU, VU, B? or you! contains a phosphonate group of the general formula bonds-P(IOHOV)".

Лопінавір-подібні фосфонатні інгібітори протеази (ГІ РРІ)Lopinavir-like phosphonate protease inhibitors (GI PPIs)

Одержання проміжних фосфонатних естерів.Preparation of intermediate phosphonate esters.

Структури проміжних фосфонатних естерів з 1 по 5 та структури компонентних груп В! згідно з цим винаходом показано у Структурній формулі 1.Structures of intermediate phosphonate esters from 1 to 5 and structures of component groups B! according to the present invention is shown in Structural Formula 1.

Структури В-СООН та ВЗООН компонентів С1-С49 показано у Структурних формулах 2а, 20 та 2с.The structures of B-COOH and BZOOH of components C1-C49 are shown in Structural formulas 2a, 20 and 2c.

Конкретні стереоізомери деяких структур показано у Структурних формулах 1 та 2; однак усі стереоізомери застосовують у синтезі сполук з 1 по 5. Наступні хімічні модифікації сполук з 1 по 5, як описано авторами, дозволяють здійснювати синтез кінцевих сполук згідно з цим винаходом.Specific stereoisomers of some structures are shown in Structural Formulas 1 and 2; however, all stereoisomers are used in the synthesis of compounds 1 through 5. The following chemical modifications of compounds 1 through 5, as described by the authors, allow the synthesis of the final compounds according to the present invention.

Проміжні сполуки з 17 по 5 включають фосфонатний компонент, з'єднаний з ядром за допомогою змінної зв'язувальної групи, позначеної, як "зв'язок" у приєднаних структурах. Структурні формули 4 та 5 пояснюють приклади зв'язувальних груп, присутніх у структурах 1-5, і в яких "їі т. ін" стосується каркасу, наприклад, лопінавір.Intermediate compounds 17 through 5 include a phosphonate component connected to the nucleus by means of a variable linking group, designated as a "bond" in the attached structures. Structural formulas 4 and 5 explain examples of binding groups present in structures 1-5, and in which "ii, etc." refers to the framework, for example, lopinavir.

Схеми 1-33 пояснюють синтез проміжних фосфонатних сполук згідно з цим винаходом 1-3 та проміжних сполук, необхідних для їх синтезу. Одержання фосфонатних естерів 4 та 5, у яких фосфонатний компонент є включеним у інші члени груп ВСООН та ВЗСООН, також описується нижче.Schemes 1-33 illustrate the synthesis of phosphonate intermediates 1-3 of the present invention and the intermediates required for their synthesis. The preparation of phosphonate esters 4 and 5, in which the phosphonate component is included in other members of the ВСООН and ВЗСООН groups, is also described below.

Структурна формула 1 Проміжні фосфонатні естери (В'ОрР(ОЧІпк-0- Ме ЩО в, он реStructural formula 1 Intermediate phosphonate esters

Ну и мнсове п ноюWell, that's all

Ме о "о о й» . (В'ОМРІОМІМК зMe o "o o y" . (V'OMRIOMIMK z

Ж тегіюховть діThat's right

Не - "АК усю в нооне» ще щеNo - "AK all in noone" even more

Й з 4And with 4

В фосфонат-вмісний В? «ИЙIn phosphonate-containing B? "IY

НИ нюоюWe are new

ВЗахфосфонат-вмісний ВЗVZachphosphonate-containing VZ

ВН, алкіл, галоалкіл, алкеніл, аралкіл, арилBH, alkyl, haloalkyl, alkenyl, aralkyl, aryl

Структурна формула за Ствуктури камуонентю всю нла СОС ку А он муть д Ме о їх 5 «1 сг сз 4 пеThe structural formula according to the Structures of the camuonent of the whole nla SOS ku A on mut d Me o ikh 5 "1 sg sz 4 пе

Н 5 Ю.H 5 Yu.

М. Ов. но ов НУ ше о Е же в ся СБ с пд. о гу во з Я щеM. Ov. no ov NU she o E same v sia Sat with pd. o gu vo with I still

ТК юю бу се 8 зни Кн МА сум сл ши не т зи і-й но Є у а с сп ЄTK yuyu bu se 8 zni Kn MA sum sl shi ne t zi i-y no Ye u a s sp Ye

Її В ес на ВHer V es on V

АЖ ми у т іє и: о, сЗ сій як і внAJ we in tiye i: o, sZ siy as i vn

В, однвк но. А. Х м «а о; М соня ка ва и шо сх сів Ее:Я о Яд Ві З дже ов еру х»о й ЯIn, however, no. A. Kh m «a o; M sonya ka wa i sho sh siv Ee:I o Yad Vi Z je ov eru h»o i I

Ве Мувимй св ств у ичаїво "В ці Е щи «тусVe Muvimy sv stv u ichhaivo "In these E shchi" tus

Си сп сю н 0 . о й; оSy sp syu n 0 . oh and at

М вощВи НО «о. з «бу І я С не г р: .б22 2 сM voshVy NO "o. with "bu I I C ne g r: .b22 2 p

Вохалкіл, СНа5О»СНз, С(СНз)»5О2СбНіз, СНгСОМН:, СНегб5СН», імідаз-4-илметил, СН2МНАСс,Vohalkyl, СНа5О»СНз, С(СН3)»5О2СбНиз, СНгСОМН:, СНегб5СН», imidaz-4-ylmethyl, СН2МНАСс,

СНаМНСОСсЕ»SNaMNSOSsE"

Структурня формула ЗБ Структури канповиеатів КСО та СооН іч 2 іо -х А ня я нен ока еру у «р у Щ що соб ся вт са ко. по я що це в о : ХА вчи ие ; у і "ру в. о. в оре у тео с оз сий в отчита, з ? зо не (о в Хо «ру т- са баз я ее тк, Ж К н н у А й о слі год таз МояThe structural formula of ZB Structures of KSO and SooN kanpovieats ich 2 io -h A nya i nen oka eru u «r u Sh ch sob sia tu sa ko. po i what is it in o: ХА вчи ие; y i "ru v. o. v ore u teos oz syy vy sylva, z ? zo ne (o v Kho "ru t-sa baz i ee tk, Zh K n n u A y o sli hod taz My

СК о35 с ви»SK o35 s you"

Вохалкіл, СНа5О»СНз, С(СНз)»5О2СбНіз, СНгСОМН:, СНегб5СН», імідаз-4-илметил, СН2МНАСс,Vohalkyl, СНа5О»СНз, С(СН3)»5О2СбНиз, СНгСОМН:, СНегб5СН», imidaz-4-ylmethyl, СН2МНАСс,

СНаМНСОСсЕ»SNaMNSOSsE"

Структурна формула де Структури компотів К'ОООВ та ЕСОСН о сь ох теThe structural formula of the Structures of K'OOOV and ESOSN compotes is the same

З НУ отут з су ве тк бо Її я щи ЇWith NU here with su ve tk because I love her

Ме сов си баб слі а ; в Г во носове «о ої т ней но вMe sov si bab sli a ; in G vo nasal "o oi t ney no v".

СА -а са са ї во оств ва о й В р не Ме Жде ще в нау ме; сага -ї пах сеSA -a sa sa i vo ostvva o y V r ne Me Zde still in my mind; saga -i pah se

Структурох фонмуси 4 Ярокозхю зв'юсезльмое крупе хо хрокесихм тх фосфати сет нетко, прнялалн зя'язку рн о врямки лак ст ву й З А.К : ІStructures of fonmusy 4 Yarokozhyu zvyusezlmoe krupe ho khrokesikhm th phosphates set netko, prnyaalln zyazou rn o vryamki lacquer st vu y Z A.K: I

ОН ї сжоюутюкий пє.й Жов вч ді роов' з риHE is szhoyyutyukiy pje.i Zhov vch di roov' z ry

Писетомусостєвой же пр ї п корито з гетейпатомо ноя з Кок й в. печиPisetomusostevoy same pr i p trough with geteypatomo noya from Kok and v. ovens

МаMa

Кдичаов сте я оKdychaov ste i o

Са КА дл»Sa KA dl"

Оновіє Ме о З ов кання фо рукоюUpdates me about the hand-made pho

М ооте ще СеооM oote more Seoo

Структурна формуля 5 Приклади зв'язувальної групи між каркасом та фосфонатним компонентом. приклади зв'язкуStructural formula 5 Examples of a linking group between the framework and the phosphonate component. examples of communication

Са ов! в'ю., 8. Ме арил, гетероарил 1 стє ха неSa ov! see., 8. Me aryl, heteroaryl 1 stye ha ne

Ново Ме циклоалкіл ові 1. З в! п'ю-Р. Ме йо вісNovo Me cycloalkyl ovi 1. With in! pyu-R. Me yo axis

Ме циклізований (В'ФзР(ОУ ї. З те овоMe is cyclized (V'FzR(OU i. Z te ovo

МеMe

Захист реактивних замісників.Protection of reactive substituents.

Залежно від застосовуваних умов реакції, може бути необхідним захист певних реактивних замісників від небажаних реакцій шляхом захисту перед описом послідовності та захист замісників після нього, згідно зі знаннями, відомими спеціалістам у даній галузі. Захист та депротекція функціональних груп є описаними, наприклад, у (Ргоїесіїме Ссгоцмрве іп Огдапіс Зупіпезів, бу Т.М. Суеєпе апа Р.С.М У/ців, УЛієу, Зесопа Еайоп 1990). Реактивні замісники, які можуть бути захищені, показано на супровідних схемах, наприклад, ІОНІ,Depending on the reaction conditions used, it may be necessary to protect certain reactive substituents from undesired reactions by deprotection before sequence description and protection of substituents after, according to knowledge known to those skilled in the art. Protection and deprotection of functional groups are described, for example, in (Rgoyesiime Ssgotsmrve ip Ogdapis Zupipeziv, bu T.M. Sueepe apa R.S.M U/tsiv, ULieu, Zesopa Eayop 1990). Reactive substituents that may be protected are shown in the accompanying diagrams, e.g., IONI,

ІЗНІ.OUTSIDE

Одержання фосфонатних проміжних сполук 1.Preparation of phosphonate intermediate compounds 1.

Два способи одержання фосфонатних проміжних сполук 1 показано на Схемах 1 та 2. Вибір шляху, який застосовують для даної сполуки, здійснюють після аналізу присутніх замісників та їх стійкості у потрібних умовах реакції.Two methods of obtaining phosphonate intermediate compounds 1 are shown in Schemes 1 and 2. The choice of the path used for this compound is carried out after analyzing the substituents present and their stability under the required reaction conditions.

Як показано на Схемі 1, 5-аміно-2-дибензиламіно-1,6-дифеніл-гексан-З3-ол 1.1, одержання якого описано у (Ого. Ргосезз Вез. Оєу., 1994, 3, 94), піддають реакції з карбоновою кислотою ВгСООН, або її активованою похідною 1.2 для утворення аміду 1.3. Одержання амідів з карбонових кислот та похідних описано, наприклад, у публікаціях (Огдапіс ЕБипсіїопа! Стоцр Ргерагайопе, Бу 5.8. Запаїєг апа Му. Каго,As shown in Scheme 1, 5-amino-2-dibenzylamino-1,6-diphenyl-hexane-3-ol 1.1, the preparation of which is described in (Ogo. Rgosez Vez. Oeu., 1994, 3, 94), is subjected to a reaction with carboxylic acid VgСООН, or its activated derivative 1.2 for the formation of amide 1.3. The preparation of amides from carboxylic acids and derivatives is described, for example, in publications (Ogdapis EBipsiiope! Stotsr Rgeragayope, Bu 5.8. Zapaieg apa Mu. Kago,

Асадетіс Ргевзв, 1968, р.274, та СотргеНепвіме Огдапіс Тгапзюгтаїйопв, Бу В. С І агоск, МСН, 1989, р.972.Asadetis Rgevzv, 1968, p. 274, and SotrgeNepvime Ogdapis Tgapzyugtaiyopv, Bu V. S I agosk, MSN, 1989, p. 972.

Карбонову кислоту піддають реакції з аміном у присутності активуючого агента, такого, як, наприклад, дициклогексилкарбодиїімід або діізопропілкарбодиімід, необов'язково у присутності гідроксибензтриазолу, у непротонному розчиннику, такому, як, наприклад, піридин, ОМЕ або дихлорометан, для одержання аміду.The carboxylic acid is reacted with an amine in the presence of an activating agent, such as, for example, dicyclohexylcarbodiimide or diisopropylcarbodiimide, optionally in the presence of hydroxybenztriazole, in an aprotic solvent, such as, for example, pyridine, OME, or dichloromethane, to give the amide.

В альтернативному варіанті карбонову кислоту спочатку перетворюють на активовану похідну, таку як хлорид кислоти, ангідрид, змішаний ангідрид, імідазолід та інші, а потім піддають реакції з аміном у присутності органічної основи, такої, як, наприклад, піридин, для одержання аміду.Alternatively, the carboxylic acid is first converted to an activated derivative, such as an acid chloride, anhydride, mixed anhydride, imidazolide, and others, and then reacted with an amine in the presence of an organic base, such as, for example, pyridine, to produce an amide.

Перетворення карбонової кислоти на відповідний хлорид кислоти здійснюють шляхом обробки карбонової кислоти реагентом, таким, як, наприклад, тіонілхлорид або оксалілхлорид, в інертному органічному розчиннику, такому як дихлорометан.The conversion of the carboxylic acid to the corresponding acid chloride is carried out by treating the carboxylic acid with a reagent such as, for example, thionyl chloride or oxalyl chloride in an inert organic solvent such as dichloromethane.

В оптимальному варіанті карбонову кислоту перетворюють на хлорид кислоти 1.2, ХЕСІ, і останню сполуку піддають реакції з еквімолярною кількістю аміну 1.1 в апротонному розчиннику, такому, як, наприклад, тетрагідрофуран, при навколишній температурі. Реакцію здійснюють у присутності органічної основи, такої як триетиламін, з метою одержання амідного продукту 1.3. М, М-дибензиламіноамідний продукт 1.3 після цього перетворюють на вільну амінну сполуку 1.4 за допомогою процедури дебензилування. Депротекцію М-бензиламінів описано, наприклад, у (Ргоїесіїме Сгоирз іп Огдапіс Зупіпевів, ру ТММ. Сігеєпе апа Р.С.М УмУців, УЛієу, Зесопа Еайоп 1990, р.365). Перетворення здійснюють у відновних умовах, наприклад, шляхом застосування водню або агента перенесення водню у присутності паладієвого каталізатора, або шляхом обробки М-бензиламіну натрієм у рідкому аміаку, або в окиснювальних умовах, наприклад, шляхом обробки З-хлоропероксибензойною кислотою та хлоридом заліза.In the optimal variant, the carboxylic acid is converted to acid chloride 1.2, HECI, and the latter compound is reacted with an equimolar amount of amine 1.1 in an aprotic solvent, such as, for example, tetrahydrofuran, at ambient temperature. The reaction is carried out in the presence of an organic base, such as triethylamine, in order to obtain the amide product 1.3. The M,M-dibenzylaminoamide product 1.3 is then converted to the free amine compound 1.4 using the debenzylation procedure. Deprotection of M-benzylamines is described, for example, in (Rgoyesiime Sgoyrz ip Ogdapis Zupipeviv, ru TMM. Sigeyepe apa R.S.M UmUtsiv, ULieu, Zesopa Eayop 1990, p. 365). The transformation is carried out under reducing conditions, for example, by using hydrogen or a hydrogen transfer agent in the presence of a palladium catalyst, or by treating M-benzylamine with sodium in liquid ammonia, or under oxidizing conditions, for example, by treating with 3-chloroperoxybenzoic acid and ferric chloride.

В оптимальному варіанті М,М-дибензильну сполуку 1.3 перетворюють на амін 1.4 за допомогою каталітичного гідрогенолізу з перенесенням водню, наприклад, шляхом обробки форматом амонію у метанолі та каталізатором 595 паладію на вугіллі при приблизно 757" протягом приблизно б годин, наприклад, як описано у (Патенті США 5, 914, 3321.Preferably, the M,M-dibenzyl compound 1.3 is converted to the amine 1.4 by catalytic hydrogenolysis with hydrogen transfer, for example, by treatment with ammonium formate in methanol and a 595 palladium on carbon catalyst at about 757" for about b hours, for example as described in (US Patents 5, 914, 3321.

Одержаний таким чином амін 1.4 після цього перетворюють на амід 1.5 шляхом реакції з карбоновою кислотою 1.6 або її активованою похідною, у якій замісник А є або групою зв'язок-Р(Ф(ОВ')», або її прекурсором, таким як І(ОНІ, І5НІ, ІМНІ, (СНО), Вг, як описано нижче. Одержання карбонових кислот 1.6 є описаними нижче, Схеми 9-14. Амідоутворювальну реакцію здійснюють за умов, подібних до описаних вище для одержання аміду 13.The amine 1.4 obtained in this way is then converted to the amide 1.5 by reaction with the carboxylic acid 1.6 or its activated derivative, in which the substituent A is either a bond group-P(F(ОВ')" or its precursor, such as I( ONI, I5NI, IMNI, (CHO), Bg as described below. The preparation of carboxylic acids 1.6 is as described below, Schemes 9-14. The amide-forming reaction is carried out under conditions similar to those described above for the preparation of amide 13.

В оптимальному варіанті карбонову кислоту 1.6 перетворюють на хлорид кислоти і цей хлорид кислоти піддають реакції з аміном 1.4 у суміші розчинників, яка складається з органічного розчинника, такого як етилацетат, та води, у присутності основи, такої як бікарбонат натрію, наприклад, як описано у (Ого.Preferably, the carboxylic acid 1.6 is converted to the acid chloride and this acid chloride is reacted with the amine 1.4 in a solvent mixture consisting of an organic solvent such as ethyl acetate and water in the presence of a base such as sodium bicarbonate, for example as described in (Oho.

Ргосез5 ВНез. Юеєм., 2000, 4, 264), для одержання амідного продукту 1.5. В альтернативному варіанті амід 1.5 одержують шляхом застосування процедури, показаної на Схемі 2. Згідно з цим способом, 2-трет- бутоксикарбоніламіно-5-метил-1,6-дифеніл-гексан-З-ол, 2.1, одержання якого описано у (Патенті США 5,4912,53), піддають реакції з карбоновою кислотою 1.6 або її активованою похідною, у якій замісник А є або зв'язувальною групою Р(ІФОХОВ'")2, або її прекурсором. Реакцію здійснюють за умов, подібних до описаних вище для одержання амідів 1.3 та 1.5.Rgosez5 VNez. Yueyem., 2000, 4, 264), to obtain amide product 1.5. Alternatively, amide 1.5 is prepared using the procedure shown in Scheme 2. According to this method, 2-tert-butoxycarbonylamino-5-methyl-1,6-diphenyl-hexane-3-ol, 2.1, the preparation of which is described in (Pat. USA 5,4912,53), are subjected to a reaction with carboxylic acid 1.6 or its activated derivative, in which the substituent A is either a binding group P(IFOHOV'")2 or its precursor. The reaction is carried out under conditions similar to those described above to obtain amides 1.3 and 1.5.

В оптимальному варіанті еквімолярні кількості аміну 2.1 та карбонової кислоти 1.6 піддають реакції у диметилформаміді у присутності карбодиіїміду, такого, як, наприклад, 1-диметиламінопропіл-3- етилкарбодиімід, як описано, наприклад, у (Патенті США 5,914,3321, для одержання на виході аміду 2.2.Optimally, equimolar amounts of amine 2.1 and carboxylic acid 1.6 are reacted in dimethylformamide in the presence of a carbodiimide such as, for example, 1-dimethylaminopropyl-3-ethylcarbodiimide, as described, for example, in (US Patent 5,914,3321, to give the yield amide 2.2.

Трет-бутоксикарбонільну (ВОС) захисну групу після цього видаляють з продукту 2.2 для одержання вільного аміну 2.3. Видалення ВОС-захисних груп описано, наприклад, у |Ргоїесіме Стоцрз іп ОгдапісThe tert-butoxycarbonyl (BOC) protecting group is then removed from product 2.2 to yield the free amine 2.3. The removal of VOC-protecting groups is described, for example, in

Зупіпевіз, Бу Т.М. Стеєпе апа Р.(.М УУців, УМієу, Зесопа Еййоп 1990, р.328). Депротекцію здійснюють шляхом обробки ВОС-сполуки безводними кислотами, наприклад, хлористоводневою або трифторооцтовою кислотою, або шляхом реакції з триметилсилілйодидом або хлоридом алюмінію.Zupipeviz, Bu T.M. Steepe apa R. (M UUtsiv, UMieu, Zesopa Eyop 1990, p. 328). Deprotection is carried out by treating the BOC compound with anhydrous acids, for example, hydrochloric or trifluoroacetic acid, or by reacting with trimethylsilyl iodide or aluminum chloride.

В оптимальному варіанті ВОС-групу видаляють шляхом обробки субстрату 2.2 трифторооцтовою кислотою у дихлорометані при навколишній температурі, наприклад, як описано у (Патенті США 5,9142,321, для одержання вільного амінного продукту 2.3.Optimally, the BOC group is removed by treating substrate 2.2 with trifluoroacetic acid in dichloromethane at ambient temperature, for example, as described in (US Patent 5,9142,321, to obtain the free amine product 2.3.

Амінний продукт 2.3 після цього піддають реакції з кислотою ВгСООН 2.4 або її активованою похідною для утворення аміду 2.5. Цю реакцію здійснюють за умов, подібних до описаних вище для одержання амідів 1.3 та 1.5.The amine product 2.3 is then subjected to a reaction with the acid BgCOOH 2.4 or its activated derivative to form amide 2.5. This reaction is carried out under conditions similar to those described above for obtaining amides 1.3 and 1.5.

В оптимальному варіанті еквімолярні кількості аміну 2.3 та карбонової кислоти 2.4 піддають реакції у диметилформаміді у присутності карбодиіміду, такого, як, наприклад, 1-диметиламінопропіл-3- етилкарбодиімід, як описано, наприклад, у (Патенті США 5,914,3321, для одержання на виході аміду 1.5.Optimally, equimolar amounts of amine 2.3 and carboxylic acid 2.4 are reacted in dimethylformamide in the presence of a carbodiimide such as, for example, 1-dimethylaminopropyl-3-ethylcarbodiimide, as described, for example, in (US Patent 5,914,3321, to give the yield amide 1.5.

Реакції, які пояснюються на Схемах 1 та 2, пояснюють одержання сполук 1.5, у яких А є або групою зв'язок-Р(ІОХОВ/)»2, або її прекурсором, таким, як, наприклад, необов'язково захищеним ОН, 5Н, МН, як описано нижче. Схема 3 описує перетворення сполук 1.5, у яких А є ОН, 5Н, МН, як описано нижче, на сполуки 1, у яких А є групою зв'язок-Р(Ф)ОВ/)». У цій процедурі сполуки 1.5 перетворюють, застосовуючи описані нижче процедури, Схеми 9-33, на сполуки 1.The reactions, which are explained in Schemes 1 and 2, explain the preparation of compounds 1.5, in which A is either the bond group -P(IOHOV/)»2 or its precursor, such as, for example, optionally protected OH, 5Н , MN, as described below. Scheme 3 describes the transformation of compounds 1.5, in which A is OH, 5H, МН, as described below, into compounds 1, in which A is a bond group-P(F)ОВ/)". In this procedure, compounds 1.5 are converted to compounds 1 using the procedures described below, Schemes 9-33.

Одержання фосфонатних проміжних сполук 2.Preparation of phosphonate intermediate compounds 2.

Два способи одержання фосфонатних проміжних сполук 2 показано на Схемах 4 та 5. Вибір шляху, який застосовують для даної сполуки, здійснюють після аналізу присутніх замісників та їх стійкості у потрібних умовах реакції.Two methods of obtaining phosphonate intermediate compounds 2 are shown in Schemes 4 and 5. The choice of the path used for this compound is carried out after analyzing the substituents present and their stability under the required reaction conditions.

Як показано на Схемі 4, трибензиловану похідну фенілаланіну 4.1, у якій замісник А є або групою зв'язок-Р(ФОХОВІ)», або її прекурсором, як описано нижче, піддають реакції з аніоном 4.2, що походить від ацетонітрилу, для одержання кетонітрилу 4.3. Одержання трибензилованих похідних фенілаланіну 4.1 описано нижче, Схеми 15-17. Аніон ацетонітрилу одержують шляхом обробки ацетонітрилу сильною основою, такою, як, наприклад, гексаметилдисилілазид літію або гідрид натрію, в інертному органічному розчиннику, такому як тетрагідрофуран або диметоксіетан, як описано, наприклад, у (Патенті США 5,491,253)Ї. Розчин аніону ацетонітрилу 4.2 в апротонному розчиннику, такому як тетрагідрофуран, диметоксіетан та інші, після цього додають до розчину естеру 4.1 при низькій температурі для одержання з'єднаного продукту 4.3.As shown in Scheme 4, the tribenzylated phenylalanine derivative 4.1, in which the substituent A is either a -P(FOHOVI)' group or its precursor, as described below, is reacted with the acetonitrile-derived anion 4.2 to give the ketonitrile 4.3. Preparation of tribenzylated phenylalanine derivatives 4.1 is described below, Schemes 15-17. Acetonitrile anion is prepared by treating acetonitrile with a strong base, such as, for example, lithium hexamethyldisilylazide or sodium hydride, in an inert organic solvent, such as tetrahydrofuran or dimethoxyethane, as described, for example, in (US Patent 5,491,253). A solution of acetonitrile anion 4.2 in an aprotic solvent such as tetrahydrofuran, dimethoxyethane and others is then added to the ester solution 4.1 at low temperature to obtain the combined product 4.3.

В оптимальному варіанті розчин приблизно двох молярних еквівалентів ацетонітрилу, приготовлений шляхом додавання приблизно двох молярних еквівалентів аміду натрію до розчину ацетонітрилу у тетрагідрофурані при -40", додають до розчину одного молярного еквівалента естеру 41 у тетрагідрофурані при -40", як описано у |У. Огуд. Спет., 1994, 59, 4040), для одержання кетонітрилу 4.3.In the optimal variant, a solution of approximately two molar equivalents of acetonitrile, prepared by adding approximately two molar equivalents of sodium amide to a solution of acetonitrile in tetrahydrofuran at -40", is added to a solution of one molar equivalent of ester 41 in tetrahydrofuran at -40", as described in |U. Ogud Spet., 1994, 59, 4040), to obtain ketonitrile 4.3.

Вищеописану сполуку кетонітрилу 4.3 після цього піддають реакції з органометалевим бензиловим реагентом, таким як бензиловий реагент Гриньяра або бензиллітій, для одержання кетоенаміну 4.5.The above-described ketonitrile compound 4.3 is then reacted with an organometallic benzylic reagent, such as Grignard's benzylic reagent or benzyllithium, to give ketoenamine 4.5.

Реакцію здійснюють в інертному апротонному органічному розчиннику, такому як діетиловий етер, тетрагідрофуран або інший подібний розчинник, при температурі від -807" до навколишньої температури, для одержання на виході бензилованого продукту 4.5.The reaction is carried out in an inert aprotic organic solvent, such as diethyl ether, tetrahydrofuran, or another similar solvent, at a temperature from -807" to ambient temperature, to obtain the benzylated product 4.5.

В оптимальному варіанті кетонітрил 4.3 піддають реакції з троома молярними еквівалентами бензилмагнійхлориду у тетрагідрофурані при навколишній температурі для одержання, після гасіння шляхом обробки органічною карбоновою кислотою, такою як лимонна кислота, як описано у |У. Огуд. Спет., 1994, 59, 4040, кетоенаміну 4.5.Preferably, the ketonitrile 4.3 is reacted with three molar equivalents of benzylmagnesium chloride in tetrahydrofuran at ambient temperature to give, after quenching by treatment with an organic carboxylic acid such as citric acid, as described in |U. Ogud Spet., 1994, 59, 4040, ketoenamine 4.5.

Кетоенамін 4.5 після цього відновлюють у два етапи, через кетоамін 4.6, для одержання аміноспирту 4.7. Перетворення сполуки 4.5 на аміноспирт 4.7 здійснюють в один етап або у два етапи, з відокремленням або без відокремлення проміжного кетоаміну 4.6, як описано у (Патенті США 5,491,2531..Ketoenamine 4.5 is then reduced in two steps, through ketoamine 4.6, to obtain amino alcohol 4.7. Conversion of compound 4.5 to amino alcohol 4.7 is carried out in one step or in two steps, with or without separation of intermediate ketoamine 4.6, as described in (US Patent 5,491,2531..

Наприклад, кетоенамін 4.5 відновлюють боровмісним відновником, таким як борогідрид натрію, ціаноборогідрид натрію та інші, у присутності кислоти, такої як метансульфонова кислота, як описано у (у.For example, ketoenamine 4.5 is reduced with a boron-containing reducing agent such as sodium borohydride, sodium cyanoborohydride, and others in the presence of an acid such as methanesulfonic acid as described in (v.

Огда. Спет., 1994, 59, 4040), для одержання кетоаміну 4.6. Реакцію здійснюють в етерному розчиннику, такому, як, наприклад, тетрагідрофуран або метилтрет-бутиловий етер. Продукт 4.6 після цього відновлюють борогідридом натрію-трифторооцтовою кислотою, як описано у (Патенті США 5,491,2531|, для одержання аміноспирту 4.7. В альтернативному варіанті кетоенамін 4.5 відновлюють до аміноспирту 4.7 без відокремлення проміжного кетоаміну 4.6. У цій процедурі, як описано у (Патенті США 5,491,253)|, кетоенамін 4.5 піддають реакції з борогідридом натрію-метансульфоновою кислотою в етерному розчиннику, такому як диметоксіетан та інші. Реакційну суміш після цього обробляють гасником, таким як триетаноламін, і процедуру продовжують шляхом додавання борогідриду натрію та розчинника, такого як диметилформамід або диметилацетамід або інший подібний розчинник, для одержання аміноспирту 4.7.Ogda. Spet., 1994, 59, 4040), to obtain ketoamine 4.6. The reaction is carried out in an ether solvent, such as, for example, tetrahydrofuran or methyl tert-butyl ether. The product 4.6 is then reduced with sodium borohydride-trifluoroacetic acid as described in (US Patent 5,491,2531|) to give the aminoalcohol 4.7. Alternatively, the ketoenamine 4.5 is reduced to the aminoalcohol 4.7 without separation of the intermediate ketoamine 4.6. In this procedure, as described in ( US Patent 5,491,253)|, ketoenamine 4.5 is reacted with sodium borohydride-methanesulfonic acid in an ethereal solvent such as dimethoxyethane etc. The reaction mixture is then treated with a quencher such as triethanolamine and the procedure is continued by addition of sodium borohydride and a solvent such as dimethylformamide or dimethylacetamide or other similar solvent to obtain aminoalcohol 4.7.

Аміноспирт 4.7 перетворюють на амід 4.8 шляхом реакції з кислотою ВгСООН 2.4 або її активованою похідною для утворення аміду 4.8. Цю реакцію здійснюють за умов, подібних до описаних вище для одержання амідів 1.3 та 1.5. Продукт дибензилованого аміду 4.8 після цього піддають депротекції для одержання вільного аміну 4.9. Умови реакції дебензилування застосовують такі, як описано вище для депротекції дибензиламіну 13. для одержання на виході аміну 1.4 (Схема 1).Aminoalcohol 4.7 is converted to amide 4.8 by reaction with the acid BgCOOH 2.4 or its activated derivative to form amide 4.8. This reaction is carried out under conditions similar to those described above for obtaining amides 1.3 and 1.5. The dibenzylated amide product 4.8 is then deprotected to give the free amine 4.9. The conditions of the debenzylation reaction are as described above for the deprotection of dibenzylamine 13 to yield amine 1.4 (Scheme 1).

Амін 4.9 після цього піддають реакції з карбоновою кислотою ВЗСООН (4.10), як визначено уThe amine 4.9 is then reacted with the carboxylic acid VZCOOH (4.10) as defined in

Структурних формулах 2а-2с, або її активованою похідною для утворення аміду 4.11. Цю реакцію здійснюють за умов, подібних до описаних вище для одержання амідів 13 та 1.5.Structural formulas 2a-2c, or its activated derivative for the formation of amide 4.11. This reaction is carried out under conditions similar to those described above for obtaining amides 13 and 1.5.

В альтернативному варіанті амід 4.11 одержують за допомогою послідовності реакцій, які пояснюються на Схемі 5.Alternatively, amide 4.11 is prepared using the reaction sequence explained in Scheme 5.

У цій послідовності трибензиловану похідну амінокислоти 4.1 перетворюють, за допомогою послідовності реакцій, показаних на Схемі 4, на дибензилований амін 4.7. Цю сполуку після цього перетворюють на захищену похідну, наприклад, похідну трет-бутоксикарбонілу (ВОС) 5.1. Способи перетворення амінів на ВОС-похідну описано у публікації (Ргоїесіїме Стоцире іп Огдапіс Зупіпевів, Бу Т.М.In this sequence, the tribenzylated amino acid derivative 4.1 is converted, using the sequence of reactions shown in Scheme 4, to the dibenzylated amine 4.7. This compound is then converted to a protected derivative, for example, tert-butoxycarbonyl (BOC) derivative 5.1. The methods of converting amines into a VOS-derivative are described in the publication (Rgoyesiime Stocire ip Ogdapis Zupipeviv, Bu T.M.

Стеєпе апа Р.С.М МУшїв, Уієу, Зесопа Едйоп 1990, р.327|. Наприклад, амін піддають реакції з ди-трет- бутоксикарбонілангідридом (ВОС-ангідридом) та основою або з 2-(трет-бутоксикарбонілоксиіміно)-2- фенілацетонітрилом (ВОС-ОМ) та іншими подібними сполуками.Steepe apa R.S.M MUshiv, Uieu, Zesopa Edyop 1990, p.327|. For example, an amine is reacted with di-tert-butoxycarbonylanhydride (BOC-anhydride) and a base or with 2-(tert-butoxycarbonyloxyimino)-2-phenylacetonitrile (BOC-OM) and other similar compounds.

В оптимальному варіанті амін 4.7 піддають реакції з приблизно 1,5 молярними еквівалентами ВОС- ангідриду та надлишковою кількістю карбонату калію у метил трет-бутиловому етері при навколишній температурі, наприклад, як описано у (Патенті США 59143332), для одержання на виході ВОС-захищеного продукту 5.1.Optimally, amine 4.7 is reacted with approximately 1.5 molar equivalents of BOC anhydride and excess potassium carbonate in methyl tert-butyl ether at ambient temperature, for example as described in (US Patent 5,914,3332), to yield the BOC-protected of the product 5.1.

М-бензильні захисні групи після цього видаляють із амідного продукту 5.1 для одержання вільного аміну 5.2. Умови цього перетворення є подібними до тих, які описано вище для приготування аміну 1.4 (Схема 1).The m-benzyl protecting groups are then removed from the amide product 5.1 to give the free amine 5.2. The conditions for this transformation are similar to those described above for the preparation of amine 1.4 (Scheme 1).

В оптимальному варіанті М,М-дибензильну сполуку 5.1 перетворюють на амін 5.2 за допомогою каталітичного гідрогенолізу з перенесенням водню, наприклад, шляхом обробки метанольним розчином формату амонію та каталізатором 595 паладію на вугіллі при приблизно 75" протягом приблизно 6 годин, наприклад, як описано у (Патенті США 59143321.Preferably, the M,M-dibenzyl compound 5.1 is converted to the amine 5.2 by catalytic hydrogenolysis with hydrogen transfer, for example by treatment with a methanolic solution of ammonium formate and a 595 palladium-on-carbon catalyst at about 75" for about 6 hours, for example as described in (US Patent 59143321.

Амінну сполуку 5.2 після цього піддають реакції з карбоновою кислотою В'СООН або її активованою похідною для утворення аміду 5.3. Цю реакцію здійснюють за умов, подібних до описаних вище для одержання амідів 1.3 та 1.5 (Схема 1). ВОС-захищений амід 5.3 після цього перетворюють на амін 5.4 шляхом видалення ВОсС-захисної групи. Умови цього перетворення є подібними до тих, які описано вище для приготування аміну 23 (Схема 2). Депротекцію здійснюють шляхом обробки ВОС-сполуки безводними кислотами, наприклад, хлористоводневою або трифторооцтовою кислотою, або шляхом реакції з триметилсилілйодидом або хлоридом алюмінію. В оптимальному варіанті ВОС-групу видаляють шляхом обробки субстрату 5.3 трифторооцтовою кислотою у дихлорометані при навколишній температурі, наприклад, як описано у (Патенті США 59142321, для одержання вільного амінного продукту 5.4.The amine compound 5.2 is then subjected to a reaction with carboxylic acid B'COOH or its activated derivative to form amide 5.3. This reaction is carried out under conditions similar to those described above for the preparation of amides 1.3 and 1.5 (Scheme 1). The BOC-protected amide 5.3 is then converted to amine 5.4 by removal of the BOC protecting group. The conditions for this transformation are similar to those described above for the preparation of amine 23 (Scheme 2). Deprotection is carried out by treating the BOC compound with anhydrous acids, for example, hydrochloric or trifluoroacetic acid, or by reacting with trimethylsilyl iodide or aluminum chloride. In an optimal variant, the BOC group is removed by treating the substrate 5.3 with trifluoroacetic acid in dichloromethane at ambient temperature, for example, as described in (US Patent 59142321, to obtain the free amine product 5.4.

Вільний амін, одержаний таким чином, після цього піддають реакції з карбоновою кислотою ВСООН 2.4 або її активованою похідною для утворення аміду 4.11. Цю реакцію здійснюють за умов, подібних до описаних вище для одержання амідів 1.3 та 1.5. Реакції, показані на Схемах 4 та 5 пояснюють одержання сполук 4.11, у яких А є або групою зв'язок-Р(ОХОВ')», або її прекурсором, таким, як, наприклад, необов'язково захищені ОН, 5Н, МН, як описано нижче. Схема 6 описує перетворення сполук 4.11, у яких А є ОН, 5Н, МН, як описано нижче, на сполуки 2. У цій процедурі сполуки 4.11 перетворюють, застосовуючи описані нижче процедури, Схеми 9-33, на сполуки 2.The free amine obtained in this way is then reacted with carboxylic acid BCOOH 2.4 or its activated derivative to form amide 4.11. This reaction is carried out under conditions similar to those described above for obtaining amides 1.3 and 1.5. The reactions shown in Schemes 4 and 5 explain the preparation of compounds 4.11, in which A is either a bond group-P(OHOV')" or its precursor, such as, for example, optionally protected OH, 5Н, МН, as described below. Scheme 6 describes the conversion of compounds 4.11 in which A is OH, 5H, MH as described below to compounds 2. In this procedure, compounds 4.11 are converted using the procedures described below, Schemes 9-33, to compounds 2.

жхома де" ї гі ї що я що що в ва: ШИ аеро чундов пою наче нови а: НИЩСЯ х зум о рення С за 12 З 14 й в пи я ще ЩЕ сан ї пн и оту АК сон нн ж З ше 18 15 ТАWhere are you? AND

Єхема с м А си КА соки Ма и з «чи 4 мое кеВ (Я шаYehema s m A sy KA soky Ma y z "chi 4 moe keV (Ya sha

Е шт 3 І для ча Ме (2. ІвE pc 3 I for cha Me (2. Iv

І хі зх г г гору у ра йI hi zhh g g goru u ra y

МААЙАКХ, сн Ко АХMAAYAKH, sn Ko AH

Те г о за с ї К вThat h o for s i K v

А СAnd S

І заAnd for

Схема З ай - ве. шиScheme Z ay - ve. shi

НАУК ож пол КАК с сь ї о ушу шк й п 1й " І їSCIENCE ож пол HOW s s s і o ushu shk і p 1і " I і

Аж УНК ТЕ ІН оUntil UNK TE IN Fr

Схема З ц о хв ри ва. один ва ля ши ДК ен МКScheme of the Z c o h ry v a. one vala shi DK en MK

Й дсннняю и шт чи пититннн ж й пненннннте г М сим Ве мами ше с 84 я: ч3 А в Х чаY dsnnnyayu i sht chi pititnnn z y pnennnnnte g M sim Ve mamy she s 84 i: ch3 A in X cha

Ган гам с ие учи жи «иGang gam s ie uchi zhi «y

І ни, Шо овюю Як о вною пон ух си квдуже ин вн уAnd we, What do I know?

Гу воєн 2 Го ворон Іо 47 за за як ло зліGu wars 2 Go ravens Io 47 for for how lo evil

Схема 5 ро шк Шон й 09 я п 0 Її мо. оннвос ян У мно -: Я -я-т Й дню 2 ян м ни ше 31 47 5 52 ло т и ув) - ИЙScheme 5 ro shk Sean and 09 i p 0 Her mo. onnvos yan In me -: I -ya-t And day 2 jan m nyshe 31 47 5 52 lo t i uv) - IY

Я ост х вісоон Н. їй с І»I ost x visoon N. to her with I"

КK

63 54 163 54 1

Схема 6 - 7 ще песонн У кноов носно ост од о (В'О»РІОНІКScheme 6 - 7 more people know the station (V'O»RIONIC

АЗІОНКІЗНЬ МН еїс . вл1 2AZIONKIZN MN eis. floor 1 2

Одержання фосфонатних проміжних сполук 3.Preparation of phosphonate intermediate compounds 3.

Фосфонатноестерні проміжні сполуки З одержують двома альтернативними способами, які пояснюються на Схемах 7 та 8. Вибір шляху, який застосовують для даної сполуки, здійснюють після аналізу присутніх замісників та їх стійкості у потрібних умовах реакції.Phosphonate ester intermediates C are prepared in two alternative ways, which are explained in Schemes 7 and 8. The choice of the route used for this compound is made after analyzing the substituents present and their stability under the required reaction conditions.

Як показано на Схемі 7, 4-дибензиламіно-3-оксо-5-феніл-пентаннітрил 7.1, одержання якого описано уAs shown in Scheme 7, 4-dibenzylamino-3-oxo-5-phenylpentanenitrile 7.1, the preparation of which is described in

І3. Ога. Спет., 1994, 59, 40401, піддають реакції з заміщеним бензилмагаїйгалідним реагентом 7.2, у якому група В є замісником, захищеним, якщо потрібно, який може бути перетвореним, після послідовності реакцій, показаних на Схемі 7, на замісник зв'язок-Р(ІФХОВ')». Прикладами замісника В є Ву, І(ОНІ, (5НІ,I3. Oh Spet., 1994, 59, 40401, are reacted with a substituted benzyl magnesium halide reagent 7.2, in which the B group is a substituent, protected, if desired, which can be converted, following the sequence of reactions shown in Scheme 7, to the bond-P substituent (IFHOV')". Examples of the pronoun B are Wu, I(THEY, (5NO,

ІМН?2)І, ІСНОЇ та інші; процедури перетворення цих груп на фосфонатний компонент показано нижче наIMN?2)I, ISNOI and others; procedures for the conversion of these groups to the phosphonate component are shown below at

Схемах 9-33.Schemes 9-33.

Умови реакції між бензилмагнійгалідом 7.2 та кетонітрилом 7.1 є подібними до тих, які описано вище для одержання кетоенаміну 4.5 (Схема 4). В оптимальному варіанті кетонітрил 7.1 піддають реакції з трьома молярними еквівалентами заміщеного бензилмагнійхлориду 7.2 у тетрагідрофурані при приблизноThe reaction conditions between benzylmagnesium halide 7.2 and ketonitrile 7.1 are similar to those described above for the preparation of ketoenamine 4.5 (Scheme 4). In the optimal version, ketonitrile 7.1 is reacted with three molar equivalents of substituted benzylmagnesium chloride 7.2 in tetrahydrofuran at approximately

0" для одержання, після гасіння шляхом обробки органічною карбоновою кислотою, такою як лимонна кислота, як описано у |У. Огуд. Спега, 1994, 59, 40401, кетоенаміну 7.3.0" to obtain, after quenching by treatment with an organic carboxylic acid, such as citric acid, as described in U. Okud. Spega, 1994, 59, 40401, ketoenamine 7.3.

Одержаний таким чином кетоенамін 7.3 після цього перетворюють, через проміжні сполуки 7.4, 7.5, 7.6 та 7.7, на діацилований карбінол 7.8. Умови для кожного етапу перетворення кетоенаміну 7.3 на діацилований карбінол 7.9 є такими, як описані вище (Схема 4) для перетворення кетоенаміну 4.5 на діацилований карбінол 4.11. Діацилований карбінол 7.8 після цього перетворюють на фосфонатний естерThe ketoenamine 7.3 obtained in this way is then converted, via intermediates 7.4, 7.5, 7.6 and 7.7, to the diacylated carbinol 7.8. The conditions for each step of the conversion of ketoenamine 7.3 to diacylated carbinol 7.9 are as described above (Scheme 4) for the conversion of ketoenamine 4.5 to diacylated carbinol 4.11. The diacylated carbinol 7.8 is then converted to a phosphonate ester

З, застосовуючи процедури, які пояснюються нижче на Схемах 9-33.C, using the procedures explained below in Schemes 9-33.

В альтернативному варіанті фосфонатні естери З одержують за допомогою реакцій, які пояснюються на Схемі 8. У цій процедурі амін 7.4, одержання якого описано вище (Схема 7), перетворюють на ВОС- похідну 8.1. Умови для включення ВОС-групи є подібними до описаних вище для перетворення аміну 4.7 на ВОС-захищений продукт 5.1 (Схема 5).Alternatively, phosphonate esters C are prepared using the reactions explained in Scheme 8. In this procedure, the amine 7.4, the preparation of which is described above (Scheme 7), is converted to the BOC derivative 8.1. The conditions for incorporating the BOC group are similar to those described above for the conversion of amine 4.7 to the BOC-protected product 5.1 (Scheme 5).

В оптимальному варіанті амін 7.4 піддають реакції з приблизно 1,5 молярними еквівалентами ВОС- ангідриду та надлишковою кількістю карбонату калію у метил трет-бутиловому етері при навколишній температурі, наприклад, як описано у (Патенті США 5914332, для одержання на виході ВОС-захищеного продукту 8.1.Preferably, the amine 7.4 is reacted with about 1.5 molar equivalents of BOC anhydride and an excess of potassium carbonate in methyl tert-butyl ether at ambient temperature, for example as described in (US Patent 5,914,332) to afford the BOC-protected product 8.1.

ВОС-захищений амін 8.1 після цього перетворюють, через проміжні сполуки 8.2, 8.3 та 8.4, на діацилований карбінол 7.8. Умови цієї послідовності реакцій є подібними до описаних вище для перетворення ВОС-захищеного аміну 5.1 на діацилований карбінол 4.11 (Схема 5).The BOC-protected amine 8.1 is then converted, via intermediates 8.2, 8.3 and 8.4, to the diacylated carbinol 7.8. The conditions of this sequence of reactions are similar to those described above for the conversion of the BOC-protected amine 5.1 to the diacylated carbinol 4.11 (Scheme 5).

Діацилований карбінол 7.8 після цього перетворюють на фосфонатний естер 3, застосовуючи процедури, які пояснюються нижче на Схемах 18-20.The diacylated carbinol 7.8 is then converted to the phosphonate ester 3 using the procedures explained below in Schemes 18-20.

Одержання диметилфеноксіоцтових кислот, які включають фосфонатні компоненти.Preparation of dimethylphenoxyacetic acids, which include phosphonate components.

Схема 9 пояснює два альтернативні способи, за допомогою яких можуть бути одержані 2,6- диметилфеноксіоцтові кислоти, які мають фосфонатні компоненти. Фосфонатну групу включають у 2,6- диметилфенольний компонент з наступним приєднанням оцтовокислотної групи, або фосфонатну групу включають у попередньо утворену проміжну 2,6-диметилфеноксіоцтову кислоту. У першій послідовності заміщений 2,6-диметилфенол 9.1, у якому замісник В є прекурсором групи зв'язок-Р(ІФООВ/)», і в якому фенольний гідроксил може бути або не бути захищеним, залежно від реакцій, які мають бути здійснені, перетворюють на фосфонат-вмісну сполуку 9.2. Способи перетворення замісника В на зв'язувальну групуScheme 9 illustrates two alternative methods by which 2,6-dimethylphenoxyacetic acids having phosphonate components can be prepared. The phosphonate group is included in the 2,6-dimethylphenolic component followed by the addition of an acetic acid group, or the phosphonate group is included in the previously formed intermediate 2,6-dimethylphenoxyacetic acid. In the first sequence, substituted 2,6-dimethylphenol 9.1, in which the substituent B is the precursor of the bond group-P(IFOOB/)", and in which the phenolic hydroxyl may or may not be protected, depending on the reactions to be carried out, convert to a phosphonate-containing compound 9.2. Methods of converting the substituent B into a binding group

Р(ОХОВ!)» є описаними нижче на Схемах 9-33.Р(ОХОВ!)" are described below in Schemes 9-33.

Захищену фенольну гідроксильну групу, присутню у фосфонат-вмісному продукті 9.2, після цього піддають депротекції, застосовуючи способи, описані нижче для одержання фенолу 9.3. Фенольний продукт 9.3 після цього перетворюють на відповідну феноксіоцтову кислоту 9.4 шляхом двоетапної процедури. На першому етапі фенол 9.3 піддають реакції з естером бромооцтової кислоти 9.5, де В є алкільною групою або захисною групою. Способи захисту карбонових кислот описано у (публікаціїThe protected phenolic hydroxyl group present in the phosphonate-containing product 9.2 is then deprotected using the methods described below to obtain phenol 9.3. The phenol product 9.3 is then converted to the corresponding phenoxyacetic acid 9.4 by a two-step procedure. In the first step, phenol 9.3 is reacted with bromoacetic acid ester 9.5, where B is an alkyl group or a protecting group. Methods of protection of carboxylic acids are described in (publication

Ргоїеєсіїме Сігоцмрзе іп Огдапіс Зупіпевів, Бу Т.М. Сугеєпе апа Р.С.М Ууцїв, Умієу, бесопа Еайоп 1990, р.224Н).Rgoieyesiime Sigotsmrze ip Ogdapis Zupipeviv, Bu T.M. Sugeyepe apa R.S.M Uutsiv, Umieu, besopa Eayop 1990, p.224N).

Алкілування фенолів для одержання фенольних етерів описано, наприклад, у (публікації СотргепепвімеAlkylation of phenols to obtain phenolic ethers is described, for example, in (the publication of Sotrgepepvime

Огдапіс Тгапетогтаїйопе, ру А. С. Іагоск, МСН, 1989, р. 4461). Як правило, фенол та алкілуючий агент піддають реакції між ними у присутності органічної або неорганічної основи, такої, як, наприклад, діазабіциклононен (ОВМ) або карбонат калію, у полярному органічному розчиннику, такому, як, наприклад, диметилформамід або ацетонітрил.Ogdapis Tgapetogtaiyope, ru A. S. Iagosk, MSN, 1989, p. 4461). Typically, a phenol and an alkylating agent are reacted in the presence of an organic or inorganic base, such as, for example, diazabicyclononene (OBM) or potassium carbonate, in a polar organic solvent, such as, for example, dimethylformamide or acetonitrile.

В оптимальному варіанті еквімолярні кількості фенолу 9.3 та етилбромотіоацетату піддають реакції між ними у присутності карбонату цезію у діоксані при температурі дефлегмації, наприклад, як описано уOptimally, equimolar amounts of phenol 9.3 and ethyl bromothioacetate are reacted in the presence of cesium carbonate in dioxane at reflux temperature, for example as described in

ІПатенті США 5914332, для одержання естеру 9.6.US patent 5914332, for obtaining ester 9.6.

Одержаний таким чином естер 9.6 після цього гідролізують для одержання карбонової кислоти 9.4.The thus obtained ester 9.6 is then hydrolyzed to obtain the carboxylic acid 9.4.

Способи, застосовані для цієї реакції, залежать від характеристик групи АВ. Якщо ВА є алкільною групою, такою як метил, гідроліз здійснюють шляхом обробки естеру водною або водно-спиртовою основою або шляхом застосування ферменту естерази, такої як естераза свинячої печінки. Якщо А є захисною групою, способи гідролізу описано у (публікації Ргоїесіїме Стгоцре іп Огдапіс Зупіпевзів, Бу Т.М. Стгеепе апа Р.О.МThe methods used for this reaction depend on the characteristics of the AB group. If the BA is an alkyl group, such as methyl, hydrolysis is carried out by treating the ester with an aqueous or aqueous-alcohol base or by using an esterase enzyme such as porcine liver esterase. If A is a protecting group, hydrolysis methods are described in (the publication of Rgoyesiime Stgotsre ip Ogdapis Zupipevziv, Bu T.M. Stgeepe apa R.O.M

Муціїв, УЛієу, Зесопа Едйоп 1990, р.224Н).Muciyev, Ulieu, Zesopa Edyop 1990, p. 224H).

В оптимальному варіанті естерний продукт 9.6, у якому А є етилом, гідролізують до карбонової кислоти 9.4 шляхом реакції з гідроксидом літію у водному метанолі при навколишній температурі, як описано у (ІПатенті США 59143321.Preferably, the ester product 9.6, in which A is ethyl, is hydrolyzed to the carboxylic acid 9.4 by reaction with lithium hydroxide in aqueous methanol at ambient temperature as described in US Pat. No. 5,914,321.

В альтернативному варіанті відповідним чином заміщений 2,6-диметилфенол 9.7, у якому замісник В є прекурсором групи зв'язок-РІ(ІФДОВ')2, перетворюють на відповідний феноксіоцтовий естер 9.8. Умови, застосовані для реакції алкілування, є подібними до описаних вище для перетворення фенолу 9.3 на естер 9.6.In an alternative version, the appropriately substituted 2,6-dimethylphenol 9.7, in which the substituent B is a precursor of the bond-PI(IFDOV')2 group, is converted into the corresponding phenoxyacetic ester 9.8. The conditions used for the alkylation reaction are similar to those described above for the conversion of phenol 9.3 to ester 9.6.

Фенольний естер 9.8 після цього перетворюють, шляхом перетворення групи В на групу зв'язок-The phenolic ester 9.8 is then converted by converting the B group into a bond group-

Р(ІФОХОВ/)»2 з наступним гідролізом естеру, на карбонову кислоту 9.4. Групу В, яка є присутньою в естері 9.4, перетворюють на групу зв'язок-"Р(ІОДОВ')», до або після гідролізу естерного компонента до карбоновокислотної групи, залежно від характеру потрібних хімічних перетворень.P(IFOHOV/)"2 followed by ester hydrolysis to carboxylic acid 9.4. Group B, which is present in ester 9.4, is converted to a group of bonds-"P(IODOV')" before or after the hydrolysis of the ester component to the carboxylic acid group, depending on the nature of the required chemical transformations.

Схеми 9-14 пояснюють одержання 2,6-диметилфеноксіоцтових кислоти які включають фосфонатноестерні групи. Показані процедури також можуть бути прийнятними для одержання естерів феноксіоцтової кислоти 9.8, якщо потрібно, з модифікаціями, які здійснюють згідно зі знаннями, відомими спеціалістам у даній галузі.Schemes 9-14 explain the preparation of 2,6-dimethylphenoxyacetic acids that include phosphonate ester groups. The procedures shown may also be suitable for the preparation of phenoxyacetic acid esters 9.8, if desired, with modifications carried out according to the knowledge known to those skilled in the art.

Схема 10 пояснює одержання 2,6-диметилфеноксіоцтових кислот, які включають фосфонатний естер, який є приєднаним до фенольної групи за допомогою вуглецевого ланцюга, який включає атом азоту.Scheme 10 explains the preparation of 2,6-dimethylphenoxyacetic acids that include a phosphonate ester that is attached to the phenol group via a carbon chain that includes a nitrogen atom.

Сполуки 10.4 одержують за допомогою реакції відновного алкілування між 2,6-диметилфенолальдегідом 10.1 та аміноалкілфосфонатним естером 10.2. Одержання амінів за допомогою процедур відновного амінування описано, наприклад, у публікації |(Сотргепепвіме Огдапіс Тгапегогптаїйопве, Бу В. С. І агоск, МСН, р.4211. У цій процедурі амінний компонент 10.2 та альдегідний компонент 10.1 піддають реакції між ними у присутності відновника, такого, як, наприклад, боран, ціаноборогідрид натрію або діїзобутилалюмогідрид, для одержання на виході амінного продукту 10.3. Продукт амінування 103 після цього перетворюють на сполуку феноксіоцтової кислоти 10.4, застосовуючи вищеописані процедури алкілування та гідролізу естерів (Схема 9). Наприклад, еквімолярну кількість 4-гідрокси-3,5-диметилбензальдегіду 10.5 (АІапси) та діалкіламіноетилфосфонату 10.6, одержання якого описано у (У. Огуд. Спет., 2000, 65, 676), піддають реакції між ними у присутності ціаноборогідриду натрію та оцтової кислоти, як описано, наприклад, (іп 4.Compounds 10.4 are obtained by the reductive alkylation reaction between 2,6-dimethylphenolaldehyde 10.1 and aminoalkylphosphonate ester 10.2. The production of amines using reductive amination procedures is described, for example, in the publication |(Sotrgepepvime Ogdapis Tgapegogptaiyopve, Bu V. S. I agosk, MSN, p. 4211. In this procedure, the amine component 10.2 and the aldehyde component 10.1 undergo a reaction between them in the presence of a reducing agent , such as, for example, borane, sodium cyanoborohydride, or diisobutylaluminum hydride, to yield the amine product 10.3. The amination product 103 is then converted to the phenoxyacetic acid compound 10.4 using the above-described alkylation and ester hydrolysis procedures (Scheme 9). For example, an equimolar amount 4-hydroxy-3,5-dimethylbenzaldehyde 10.5 (AIapsi) and dialkylaminoethylphosphonate 10.6, the preparation of which is described in (U. Ogud. Spet., 2000, 65, 676), are subjected to a reaction between them in the presence of sodium cyanoborohydride and acetic acid, as described , for example, (ip 4.

Атег. Спет. бос, 91, 3996, 1969)|, для одержання амінного продукту 10.3. Продукт після цього перетворюють на оцтову кислоту 10.8, як описано вище. Застосовуючи вищезгадані процедури, але з використанням замість альдегіду 10.5 інших альдегідів 10.1 та/або інших аміноалкілфосфонатів 10.2, одержують відповідні продукти 10.4.Ateg. Spent boss, 91, 3996, 1969)|, to obtain the amine product 10.3. The product is then converted to acetic acid 10.8 as described above. Applying the aforementioned procedures, but using instead of aldehyde 10.5 other aldehydes 10.1 and/or other aminoalkylphosphonates 10.2, the corresponding products 10.4 are obtained.

У цьому та наступних прикладах характеристики фосфонатноестерної групи можуть змінюватися, до або після включення у каркас, за допомогою хімічних перетворень. Перетворення та способи, якими їх здійснюють, є описаними нижче (Схема 21).In this and the following examples, the characteristics of the phosphonate ester group can be changed, either before or after incorporation into the framework, by chemical transformations. The transformations and the ways in which they are carried out are described below (Scheme 21).

На Схемі 11 показано одержання 2,6-диметилфенолів, які включають фосфонатну групу, зв'язану з фенільним кільцем за допомогою насиченого або ненасиченого алкіленового ланцюга. У цій процедурі необов'язково захищений бромо-заміщений 2,6-диметилфенол 11.1 з'єднують, за допомогою каталізованої паладієм реакції Хека, з діалкілалкенілфосфонатом 11.2. З'єднання арилбромідів з олефінами за допомогою реакції Хека описано, наприклад, у (АЯймапсей Огдапіс Спетівзігу, Бу Р. А. Сагеу апа В...Scheme 11 shows the preparation of 2,6-dimethylphenols, which include a phosphonate group linked to the phenyl ring by means of a saturated or unsaturated alkylene chain. In this procedure, an optionally protected bromo-substituted 2,6-dimethylphenol 11.1 is coupled, via a palladium-catalyzed Heck reaction, to a dialkylalkenyl phosphonate 11.2. The connection of aryl bromides with olefins by means of the Heck reaction is described, for example, in (AYaymapsey Ogdapis Spetivzigu, Bu R. A. Sageu apa V...

Зипарего, Ріепит, 2001, р.503)Ї. Арилбромід та олефін з'єднують у полярному розчиннику, такому як диметилформамід або діоксан, у присутності паладієвого(0) або паладєвого(2) каталізатора. Після реакції приєднання продукт 11.3 перетворюють, застосовуючи описані вище процедури (Схема 9), на відповідну феноксіоцтову кислоту 11.4. В альтернативному варіанті олефіновий продукт 11.3 відновлюють для одержання насиченої похідної 2,6-диметилфенолу 11.5. Способи відновлення вуглець-вуглецевих подвійних зв'язків є описаними, наприклад, у (Сотргепепвіме Огдапіс Тгапвіоптаїйопв, ру В. С. Іагоск, МСН, 1989, р.6Її. Ці способи включають каталітичне відновлення або хімічне відновлення з застосуванням, наприклад, диборану або диїіміду. Після реакції відновлення продукт 11.5 перетворюють, як описано вище (Схема 9), на відповідну феноксіоцтову кислоту 11.6.Ziparego, Riepyt, 2001, p. 503)Y. The aryl bromide and the olefin are combined in a polar solvent such as dimethylformamide or dioxane in the presence of a palladium(0) or palladium(2) catalyst. After the addition reaction, the product 11.3 is converted using the procedures described above (Scheme 9) to the corresponding phenoxyacetic acid 11.4. Alternatively, the olefinic product 11.3 is reduced to obtain the saturated 2,6-dimethylphenol derivative 11.5. Methods of reduction of carbon-carbon double bonds are described, for example, in (Sotrgepepvime Ogdapis Tgapvioptaiyopv, ru V.S. Iagosk, MSN, 1989, p. 6Ii. These methods include catalytic reduction or chemical reduction using, for example, diborane or After the reduction reaction, the product 11.5 is converted as described above (Scheme 9) to the corresponding phenoxyacetic acid 11.6.

Наприклад, 3-бромо-2,6-диметилфенол 11.7, одержаний, як описано у (Сап. у). Спет., 1983, 61, 10451), перетворюють на трет-бутилдиметилсиліловий етер 11.8 шляхом реакції з хлоро-трет- бутилдиметилсиланом та основою, такою як імідазол, як описано у публікації (Ргоїесіїме Сгоцирзг іп ОгдапісFor example, 3-bromo-2,6-dimethylphenol 11.7, obtained as described in (Sap. y). Spet., 1983, 61, 10451), is converted into tert-butyldimethylsilyl ether 11.8 by reaction with chloro-tert-butyldimethylsilane and a base such as imidazole, as described in the publication (Rgoyesiime Sgotsirzg ip Ogdapis

Зупіпевів, Бу Т.МУ. Сгеєпе апа Р.С.М У/ціїв, УМієу, Зесопа Еайіоп 1990 р.77)|. Продукт 11.8 піддають реакції з еквімолярною кількістю діалкілалілфосфонату 11.9, наприклад, діетилалілфосфонату (Аїапсн) У присутності приблизно Змоль 95 біс(трифенілфосфін) паладій() хлориду у диметилформаміді при приблизно 60" для одержання з'єднаного продукту 11.10. Силільну групу видаляють, наприклад, шляхом обробки етеру 11.10 розчином фториду тетрабутиламонію у тетрагідрофурані, як описано у (9). Ат. Спет., ос, 94, 6190, 1972), для одержання фенолу 11.11. Цю сполуку перетворюють, застосовуючи вищеописані процедури (Схема 9), на відповідну феноксіоцтову кислоту 11.12. В альтернативному варіанті ненасичену сполуку 11.11 відновлюють, наприклад, шляхом каталітичної гідрогенізації з застосуванням 595 паладію на вугіллі як каталізатора у спиртовому розчиннику, такому як метанол, як описано, наприклад, уZupipeviv, Bu T.MU. Sgeyepe apa R.S.M U/tsiv, UMieu, Zesopa Eaiiop 1990 r.77)|. The product 11.8 is reacted with an equimolar amount of a dialkylallyl phosphonate 11.9, e.g., diethylallyl phosphonate (Alapsn) in the presence of about 95 mol of bis(triphenylphosphine)palladium() chloride in dimethylformamide at about 60" to give the coupled product 11.10. The silyl group is removed, for example, by treatment of ether 11.10 with a solution of tetrabutylammonium fluoride in tetrahydrofuran, as described in (9). At. Spet., os, 94, 6190, 1972), to obtain phenol 11.11. This compound is converted, using the procedures described above (Scheme 9), to the corresponding phenoxyacetate acid 11.12 Alternatively, the unsaturated compound 11.11 is reduced, for example, by catalytic hydrogenation using 595 palladium on carbon as a catalyst in an alcoholic solvent such as methanol, as described, for example, in

ІНудгодепайоп Меїпоавз, бу В. М. Вуіапаєг, Асадетіс Ргев5, 1985, Сп.21, для одержання насиченого аналога 11.13. Цю сполуку перетворюють, застосовуючи вищеописані процедури (Схема 9), на відповідну феноксіоцтову кислоту 11.14.INudgodepaiop Meipoavz, bu V. M. Vuiapaieg, Asadetis Rgev5, 1985, Sp. 21, to obtain a saturated analogue of 11.13. This compound was converted using the procedures described above (Scheme 9) to the corresponding phenoxyacetic acid 11.14.

Застосовуючи вищезгадані процедури, але з використанням замість 3-бромо-2,6-диметилфенолу 11.7 інших бромофенолів 11.1 та/або інших діалкілалкенілфосфонатів 11.2, одержують відповідні продукти 11.4 та 11.6.Applying the above procedures, but using instead of 3-bromo-2,6-dimethylphenol 11.7 other bromophenols 11.1 and/or other dialkylalkenyl phosphonates 11.2, the corresponding products 11.4 and 11.6 are obtained.

Схема 12 пояснює одержання фосфонат-вмісних 2,6-диметилфеноксіоцтових кислот 12.1, у яких фосфонатна група є приєднаною до 2,6-диметилфенокси-компонента за допомогою карбоциклічного кільця. У цій процедурі бромо-заміщений 2,6-диметилфенол 12.2 перетворюють, застосовуючи процедури, які пояснюються на Схемі 9, на відповідний 2,6-диметилфеноксіоцтов естер 12.3. Останню сполуку після цього піддають реакції, за допомогою каталізованої паладієм реакції Хека, з циклоалкеноном 12.4, у якому п є 1 або 2. Реакцію приєднання здійснюють за таких самих умов, як описані вище для одержання 11.3. (Схема 11). Продукт 12.5 після цього каталітично відновлюють, як описано вище для відновлення 11.3 (Схема 11), для одержання заміщеного циклоалканону 12.6. Кетон потім піддають процедурі відновного амінування шляхом реакції з діалкіл 2-амінонетилфосфонатом 12.7 та триацетоксиборогідридом натрію, як описано у |У. Огд. Спет., 61, 3849, 1996|, для одержання на виході амінофосфонату 12.8. Реакцію відновного амінування здійснюють за таких самих умов, як описані вище для приготування аміну 103 (Схема 10). Одержаний в результаті естер 12.8 після цього гідролізують, як описано вище, для одержання феноксіоцтової кислоти 12.1.Scheme 12 explains the preparation of phosphonate-containing 2,6-dimethylphenoxyacetic acids 12.1, in which the phosphonate group is attached to the 2,6-dimethylphenoxy component via a carbocyclic ring. In this procedure, the bromo-substituted 2,6-dimethylphenol 12.2 is converted, using the procedures explained in Scheme 9, to the corresponding 2,6-dimethylphenoxyacetate ester 12.3. The latter compound is then reacted, by means of a palladium-catalyzed Heck reaction, with cycloalkenone 12.4, in which n is 1 or 2. The addition reaction is carried out under the same conditions as described above for the preparation of 11.3. (Scheme 11). The product 12.5 is then catalytically reduced as described above for the reduction of 11.3 (Scheme 11) to give the substituted cycloalkanone 12.6. The ketone is then subjected to a reductive amination procedure by reaction with dialkyl 2-aminoethylphosphonate 12.7 and sodium triacetoxyborohydride as described in |U. Ogd. Spet., 61, 3849, 1996|, to obtain aminophosphonate 12.8 at the output. The reductive amination reaction is carried out under the same conditions as described above for the preparation of amine 103 (Scheme 10). The resulting ester 12.8 is then hydrolyzed as described above to obtain phenoxyacetic acid 12.1.

Наприклад, 4-бромо-2,6-диметилфенол 12.9 (АІагісі) перетворюють, як описано вище, на феноксіестер 12.10. Останню сполуку після цього з'єднують, у розчині диметилформаміду при приблизно 60", з циклогексеноном 12.11 у присутності тетракісстрифенілфосфін)паладію(0) та триетиламіну для одержання на виході циклогексенону 12.12. Енон після цього відновлюють до насиченого кетону 12.13 за допомогою каталітичної гідрогенізації з застосуванням 595 паладію на вугіллі як каталізатора. Насичений кетон після цього піддають реакції з еквімолярною кількістю діалкіламіноетилфосфонату 12.14, одержаного, як описано у |У. Огд. Спет., 2000, 65, 676), у присутності ціаноборогідриду натрію, для одержання на виході аміну 12.15. Гідроліз із застосуванням гідроксиду літію у водному метанолі при навколишній температурі після цього дає на виході оцтову кислоту 12.16.For example, 4-bromo-2,6-dimethylphenol 12.9 (Alagis) is converted, as described above, to phenoxyester 12.10. The latter compound is then coupled, in dimethylformamide solution at about 60", with cyclohexenone 12.11 in the presence of tetrakistriphenylphosphine)palladium(0) and triethylamine to give cyclohexenone 12.12 as a starting material. The enone is then reduced to the saturated ketone 12.13 by catalytic hydrogenation using 595 palladium on charcoal as a catalyst. The saturated ketone is then reacted with an equimolar amount of dialkylaminoethylphosphonate 12.14, prepared as described in |U. Ogd. Spect., 2000, 65, 676), in the presence of sodium cyanoborohydride, to give the amine 12.15 as a yield Hydrolysis with lithium hydroxide in aqueous methanol at ambient temperature then yields acetic acid 12.16.

Застосовуючи вищезгадані процедури, але з використанням замість 4-бромо-2,6-диметилфенолу 12.9 інших бромо-заміщених 2,6-диметилфенолів 12.2 та/або інших циклоалкенонів 12.4 та/або інших діалкіламіноалкілфосфонатів 12.7, одержують відповідні продукти 12.1.Applying the aforementioned procedures, but using instead of 4-bromo-2,6-dimethylphenol 12.9 other bromo-substituted 2,6-dimethylphenols 12.2 and/or other cycloalkenones 12.4 and/or other dialkylaminoalkylphosphonates 12.7, the corresponding products 12.1 are obtained.

Схема 13 пояснює одержання 2,6-диметилфеноксіоцтових кислот, які включають фосфонатну груну, приєднану до фенільного кільця за допомогою гетероатома та алкіленового ланцюга. Сполуки одержують за допомогою реакцій алкілування, в яких необов'язково захищений гідрокси, тіо або аміно-заміщений 2,6- диметилфенол 13.1 піддають реакції у присутності основи, такої, як, наприклад, карбонат калію, і, необов'язково, у присутності каталітичної кількості йодиду, такого як йодид калію, з діалкілбромоалкілфосфонатом 13.2. Реакцію здійснюють у полярному органічному розчиннику, такому як диметилформамід або ацетонітрил, при температурі від навколишньої до приблизно 80". Продукт реакції алкілування 13.3 після цього перетворюють, як описано вище (Схема 9), на феноксіоцтову кислоту 13.4.Scheme 13 explains the preparation of 2,6-dimethylphenoxyacetic acids, which include a phosphonate group attached to the phenyl ring via a heteroatom and an alkylene chain. The compounds are prepared by alkylation reactions in which the optionally protected hydroxy, thio, or amino-substituted 2,6-dimethylphenol 13.1 is reacted in the presence of a base such as, for example, potassium carbonate, and optionally in the presence of a catalytic amount of iodide, such as potassium iodide, with dialkylbromoalkylphosphonate 13.2. The reaction is carried out in a polar organic solvent such as dimethylformamide or acetonitrile at a temperature of from ambient to about 80". The alkylation reaction product 13.3 is then converted as described above (Scheme 9) to phenoxyacetic acid 13.4.

Наприклад, 2,6-диметил-4-меркаптофенол 13.5, одержаний, як описано у (ЕР 4823421, піддають реакції у диметилформаміді при приблизно 60" з еквімолярною кількістю діалкілбромобутилфосфонату 13.6, одержання якого описано у публікації (Зупіпезіх, 1994, 9, 909|, у присутності приблизно 5 молярних еквівалентів карбонату калію, для одержання тіоетерного продукту 13.7. Цю сполуку перетворюють, застосовуючи вищеописані процедури (Схема 9), на відповідну феноксіоцтову кислоту 13.8.For example, 2,6-dimethyl-4-mercaptophenol 13.5, obtained as described in (EP 4823421), is reacted in dimethylformamide at about 60" with an equimolar amount of dialkyl bromobutylphosphonate 13.6, the preparation of which is described in the publication (Zupipezih, 1994, 9, 909| , in the presence of about 5 molar equivalents of potassium carbonate, to give the thioether product 13.7 This compound is converted using the procedures described above (Scheme 9) to the corresponding phenoxyacetic acid 13.8.

Застосовуючи вищезгадані процедури, але з використанням замість 2,6-диметил-4-меркаптофенолу 13.5 інших гідрокси-, тіо- або амінофенолів 13.1 та/або інших діалкілбромоалкілфосфонатів 13.2, одержують відповідні продукти 13.4.Applying the aforementioned procedures, but using instead of 2,6-dimethyl-4-mercaptophenol 13.5 other hydroxy-, thio- or aminophenols 13.1 and/or other dialkylbromoalkylphosphonates 13.2, the corresponding products 13.4 are obtained.

Схема 14 пояснює одержання 2,6-диметилфеноксіоцтових кислот, які включають фосфонатноестерну групу, приєднану за допомогою ароматичної або гетероароматичної групи. У цій процедурі необов'язково захищений гідрокси, меркапто або аміно-заміщений 2.6-диметилфенол 14.1 піддають реакції в основних умовах з біс(галометил)іарильною або гетероарильною сполукою 14.2. Еквімолярну кількість фенольної та галометилової сполуки піддають реакції у полярному органічному розчиннику, такому як диметилформамід або ацетонітрил, у присутності основи, такої як карбонат калію або цезію або диметиламінопіридин, для одержання етерного, тіоетерного або аміно-продукту 14.3. Продукт 14.3 після цього перетворюють, застосовуючи описані вище процедури (Схема 9), на феноксіоцтовий естер 14.4. Останню сполуку потім піддають реакції Арбузова шляхом реакції з триалкілфосфітом 14.5 при приблизно 1007" для одержання фосфонатного естеру 14.6. Одержання фосфонатів за допомогою реакції Арбузова описано, наприклад, уScheme 14 explains the preparation of 2,6-dimethylphenoxyacetic acids that include a phosphonate ester group attached via an aromatic or heteroaromatic group. In this procedure, an optionally protected hydroxy, mercapto, or amino-substituted 2,6-dimethylphenol 14.1 is reacted under basic conditions with a bis(halomethyl)aryl or heteroaryl compound 14.2. An equimolar amount of a phenolic and halomethyl compound is reacted in a polar organic solvent such as dimethylformamide or acetonitrile in the presence of a base such as potassium or cesium carbonate or dimethylaminopyridine to give the ether, thioether or amino product 14.3. Product 14.3 is then converted using the procedures described above (Scheme 9) to phenoxyacetate 14.4. The latter compound is then subjected to the Arbuzov reaction by reaction with trialkylphosphite 14.5 at about 1007" to give the phosphonate ester 14.6. The preparation of phosphonates by means of the Arbuzov reaction is described, for example, in

ІНапаб. Огдапорпозрпогиз Спет, 1992, 115). Одержаний в результаті продукт 14.6 після цього перетворюють на оцтову кислоту 14.7 шляхом гідролізу естерного компонента, застосовуючи описані вище процедури (Схема 9).INapab. Ogdaporpozrpogiz Spet, 1992, 115). The resulting product 14.6 is then converted to acetic acid 14.7 by hydrolysis of the ester component using the procedures described above (Scheme 9).

Наприклад, 4-гідрокси-2,6-диметилфенол 14.8 (АїЇйгіст) піддають реакції з одним молярним еквівалентом 3,5-біс(хлорометил)піридину, одержання якого описано у (Єиг. 9. Іпогд. Спет., 1998, 2, 163), для одержання етеру 14.10. Реакцію здійснюють в ацетонітрилі при навколишній температурі у присутності п'яти молярних еквівалентів карбонату калію. Продукт 14.10 після цього піддають реакції з етилбромотіоацетатом, застосовуючи описані вище процедури (Схема 9) для одержання феноксіоцтового естеру 14.11. Цей продукт нагрівають при 1007 протягом З годин з трьома молярними еквівалентами триетилфосфіту 14.12 для одержання фосфонатного естеру 14.13. Гідроліз оцтовоестерного компонента, як описано вище, наприклад, шляхом реакції з гідроксидом літію у водному етанолі, після цього забезпечує феноксіоцтову кислоту 14.14. Застосовуючи вищезгадані процедури, але з використанням замість бісі(іхлорометил) піридину 14.9 інших біс(галометил) ароматичних або гетероароматичних сполук 14.2 та/або інших гідрокси-, меркапто- або аміно-заміщених 2,6б-диметилфенолів 14.1 та/або інших триалкілфосфітів 14.5, одержують відповідні продукти 14.7. іхема7For example, 4-hydroxy-2,6-dimethylphenol 14.8 (AliYigist) is subjected to a reaction with one molar equivalent of 3,5-bis(chloromethyl)pyridine, the preparation of which is described in (Eig. 9. Ipogd. Spet., 1998, 2, 163 ), to obtain ether 14.10. The reaction is carried out in acetonitrile at ambient temperature in the presence of five molar equivalents of potassium carbonate. Product 14.10 is then reacted with ethyl bromothioacetate using the procedures described above (Scheme 9) to give phenoxyacetate 14.11. This product is heated at 1007 for 3 hours with three molar equivalents of triethyl phosphite 14.12 to give the phosphonate ester 14.13. Hydrolysis of the acetic ester component as described above, for example by reaction with lithium hydroxide in aqueous ethanol, then provides phenoxyacetic acid 14.14. Applying the aforementioned procedures, but using instead of bis(ichloromethyl)pyridine 14.9 other bis(halomethyl)aromatic or heteroaromatic compounds 14.2 and/or other hydroxy-, mercapto- or amino-substituted 2,6b-dimethylphenols 14.1 and/or other trialkylphosphites 14.5, receive the corresponding products 14.7. ichem7

Дврне В в не п ше ДК - М он --Dvrne V in ne pshe DK - M on --

Вейн НІБИ, (Мі кш та та ТА я пер же девWayne AS IF, (Mi ksh ta ta TA I per same dev

Ка й а з не пре ною неза яко кю спе ку ой оон син У Шан вста 7 тя он ді поонк КореюKa y a z ne pre no neza jako kyu spe ku oi oon son U Shan rose 7 tia on di poonk Korea

С.WITH.

Схема В я А -д що зі яв он ді о Ко. сту р вне вки внвою на, у ивов весни, чне зда ни пн пScheme V i A - d what with yav on di o Ko. stur r vne vky vnyvo na, yivov spring, chne zada ny pn p

В ет НІ МНИ ке та я " їх ря око в -ек д ск о поь Кл, пос чнноовй ясно бенноюв ва та хThere is NO MNY ke and I " their rya eye in -ek d sk o poi Kl, poschnoovy clearly bennoyuv va tah

Схома З ї Ме «Мо в- стю (вію шнек тові те тоніShoma Z i Me "Mo- vstyu (viyu shnek tovi te toni

Ме вевкон,ян, Ме У зи 32Me vevkon, yan, Me U zi 32

Мао, Ма пасти ФК Сян тон 85 в'юкРо - оптросвMao, Ma paste FC Xiang ton 85 VyukRo - optrosv

Ме ОБР а ва ав туя Ме Ме чноMe OBR a va auto tuya Me Me chno

Її; а ри ве пийрнтеятня в-ї- в сюмомик Її твоюн фсосюоов фон й Мо Ме ме 84 88 члHer; a ry ve pyirnteyatnya v-y- v syumomyk Her tvoyun fsosuov fon y Mo Me me 84 88 chl

Схема ЙThe scheme of J

Се сто ій Ї оно Тоні НаСНаоРОКО В, ме 72 тра пт (С ст рей ак: ШИ ЕХ орла (ВФАРЧОМСНоХ НО» ме (ОБРОНСНеММНСН вв 188 354This is the site of Tony NaSNaoROKO V, me 72 tra pt (S st rei ak: SHY EH orla (VFARCHOMSNOH NO» me (OBRONSneMMNSN vv 188 354

Пірнклоя:Pirncloy:

Кл» зетонCl" Zeton

Ме НоМІСНоР ОКО 8 ов под п'єMe NOMISNoR OKO 8 ov pod pye

Дим рр Ме Я и спо я М во К г син з т рі г т он ур логтовен ха МеDim rr Me Ya i spo ya M vo K g son z tri g t on ur logtoven ha Me

Тл чоTl what

ЄСхемаі1Schemes 1

Єпогів ме соду ВДЕ. кою я помочі (В'юкРІонснн ЯEpogiv me sodu VDE. with whom I will help (VyukRIonsnn Ya

АЮ - ЗОВ я ЗЕ тоніAYU - ZOV I ZE Tony

Ме снУ«ЯКвюРюкОю М Ме па ІК 5 ча | ГЕ ! у ди ІРОН ТИ (Ноомі (ОРІОН на Ї плову уче Кт оююн ме Ка. па теMe snU«YakvyUryukOyu M Me pa IC 5 cha | Hey! u di IRON YOU (Noomi (ORION) na Y plovu uche Kt oyuyun me Ka. pa te

Приклз вишу и Ше вед вк е став а вити тотаомеPrikles higher and She ved vk e became a viti totaome

Че Ма Ма в та 1 ле 1 а «де. , я Те ві о нн ВChe Ma Ma in ta 1 le 1 a «de. , i Te vi o nn V

Ме Ме та тоMe Me and that

Ї !Eat!

Я І:I And:

Ае си Мо пої її ой Ї рій яву тов дю те жо тоюAe si Mo poi her oi Yi riy yavu tov du te zho tou

Мо Мо чле тМшMo Mo is a member of the tMsh

Схема 31Scheme 31

Єипб о з си Ме у МК в пдоооннюкьи в я сш. еетон У сооов 25 ме й»Yeipb o z sy Me in MK in pdooonnyuky in I ssh. eeton U sooov 25 May y"

Й 122 ч24 це у, дю й ех п В дноAnd 122 h24 is y, du and eh p In the bottom

Єна ку оиторов Мою (в'єзРюконаючнYena ku oitorov Moyu (importedRyukonayuchn

Ме Ме т з25Me Me t z25

ІОвРОНСНоМКЯ шишннIOvRONSnoMKYa shishnn

Му ди є к пло Ме й од ин існко дров іно ооо ря ї 128 заThere are only 128 units of firewood in the world.

ПрикладExample

Бк. ме Вест Ме гі ве сплстюї, пня йон їй тотовов чгля ще Ме а о челоBk. me West Me gi ve splstui, pnia ion her tatovov look more Me a o chelo

Й а : ме С ло»Y a : me S lo"

А дров Чи отовювAnd the firewood?

Ма ме " за32 12л3Ma me " za32 12l3

ІВЛозекенаМи шин (ОБРЮКОНО» о Г. ; -яхУ че пптнжтннню на «Ме бсотоюв оловомIVLozekenaMy tires (OBRYUKONO" about G.; -yahU che pptnzhtnnnui on "Me bsotoyuv olomov

Ме Ме зала 3548Me Me room 3548

Схема 13Scheme 13

Сямій каса КОВеSeventh cash register KOVe

М: мниовориом ко Ме ра: ме хо 332 й: ФУ с За де чо спісзівноняс Я, кош ЕХ чоM: mnyovoriom ko Me ra: me ho 332 y: FU s For de cho szpizhvinnosas Ya, kosh EH cho

Ме он МеMe on Me

Ха о,8, МН, МяКу меHa o,8, MN, MyaKu me

За чт ззАFor Thu zzA

КрикCry

Ма д Ма з ши си вв ВИ псмеюнен трMa d Ma z shi sy vv VI psmeyunen tr

Н ся- рано сли зо нютThey left in the morning

Ме васнхРЮКОВЬ Ме в -8 18. 2 із їзаMe vasnhRYUKOV Me in -8 18. 2 of the meal

Сивмя ЯSivmya Ya

Є б ще СУ ме дну а 7 не сх ях я ші Я. ск ті Я а шк КА дчюв ї. юн хни й а, угон тен ЩіThere would still be SU me dnu a 7 ne skh yah ya shi Ya. sk ti Ya a shk KA dchyuv i. young hny and a, ugon ten Shchi

Хх0, вн нвзкя " 43 Ме 358 я ж вість кине Ниви с и ьо во з твою я Є атороюв є КА оловоХх0, вн нвзкя " 43 Me 358 I'll tell you the news of Nyvy s y evo with yours I Е atoroyuv е KA olovo

Ме МнMe Mn

Прикпад 148 137 етеру й ке що - КомаPrykpad 148 137 ether and ke che - Koma

Не нка ме 129 пана мікс нн - в па : ва о вай М отосов ще Ще ча ло 1441 сс кеВ в МН Ми ни и -Бав» зей ит я човен 342 зал й чиNe nka me 129 pana mix nn - in pa: va o vai Motosov sce Shche cha lo 1441 ss keV in MN We ny i -Bav» zey it i boat 342 zal y chi

Одержання похідних фенілаланіну 4.1, які включають фосфонатні компоненти, або їх прекурсорів.Preparation of phenylalanine derivatives 4.1, which include phosphonate components, or their precursors.

Схеми 15-17 описують різні способи одержання фосфонат-вмісних аналогів фенілаланіну. Ці сполуки потім застосовують, як описано вище (Схеми 4 та 5), в одержанні сполук 2.Schemes 15-17 describe various methods of obtaining phosphonate-containing analogues of phenylalanine. These compounds are then used as described above (Schemes 4 and 5) to give compounds 2.

Схема 15 пояснює одержання похідних фенілаланіну, які включають фосфонатні компоненти, приєднані до фенільного кільця за допомогою гетероатома та алкіленового ланцюга. Сполуки одержують за допомогою реакцій алкілування або конденсації похідних гідрокси- або меркапто-заміщеного фенілаланіну 15.5.Scheme 15 explains the preparation of phenylalanine derivatives that include phosphonate components attached to the phenyl ring via a heteroatom and an alkylene chain. The compounds are obtained by means of alkylation or condensation reactions of derivatives of hydroxy- or mercapto-substituted phenylalanine 15.5.

У цій процедурі гідрокси або меркапто-заміщений фенілаланін 15.1 перетворюють на бензиловий естер 15.2. Перетворення карбонових кислот на естери описано наприклад, у |СотргеНепвзіме ОгдапісIn this procedure, the hydroxy or mercapto-substituted phenylalanine 15.1 is converted to the benzyl ester 15.2. The transformation of carboxylic acids into esters is described, for example, in |SotrgeNepvzime Ogdapis

Тгапвіоптаїйопв, Бу В. С. І агоск, МСН, 1989, р.966|. Перетворення здійснюють за допомогою каталізованої кислотою реакції між карбоновою кислотою та бензиловим спиртом, або за допомогою каталізованої основою реакції між карбоновою кислотою та бензилгалідом, наприклад, бензилхлоридом. Гідроксильний або меркапто-замісник, присутній у бензиловому естері 15.2, після цього захищають. Способи захисту фенолів та тіолів є описаними відповідно, наприклад, у (Ргоїесіїме Сгоцрз іп Огдапіс Зупіпевзів, Бу Т. МУ.Tgapvioptaiyopv, Bu V. S. I agosk, MSN, 1989, p.966|. The transformation is carried out by an acid-catalyzed reaction between a carboxylic acid and benzyl alcohol, or by a base-catalyzed reaction between a carboxylic acid and a benzyl halide, for example, benzyl chloride. The hydroxyl or mercapto substituent present in the benzyl ester 15.2 is then protected. Methods of protection of phenols and thiols are described respectively, for example, in (Rgoiesiime Sgotsrz ip Ogdapis Zupipevziv, Bu T. MU.

Стеєпе апа Р.С.М МУшїв, УМіеу, Зесопа Еайіоп 1990, р.10, р.277|. Наприклад, до прийнятних ОН- та 5Н- захисних груп належать трет-бутилдиметилсиліл або трет-бутилдифенілсиліл. В альтернативному варіантіSteepe apa R.S.M MUshiv, UMieu, Zesopa Eaiiop 1990, p.10, p.277|. For example, acceptable OH- and 5H- protecting groups include tert-butyldimethylsilyl or tert-butyldiphenylsilyl. Alternatively

ЗН-захисні групи включають 4-метоксибензил та 5-адамантил. Захищений гідрокси- або меркапто-естер 15.3 після цього піддають реакції з бензилом або заміщеним бензилгалідом та основою, наприклад, як описано у (Патенті США 5,491,253|, для одержання продукту М,М-дибензилу 15.4. Наприклад, амін 15.3 піддають реакції при приблизно 90" з двома молярними еквівалентами бензилхлориду у водному етанолі, що містить карбонат калію, для одержання трибензилованого продукту 15.4, як описано у (Патенті США 5,491,253). Захисну групу, присутню на О- або 5-заміснику, після цього видаляють. Видалення О- або 5- захисних груп описано у публікації (Ргоїесіїме Стгоимрз іп Огдапіс Зупіпезів, бу Т.М. Стеепе апа Р.С.М МУцїв,HN-protecting groups include 4-methoxybenzyl and 5-adamantyl. The protected hydroxy- or mercapto-ester 15.3 is then reacted with a benzyl or substituted benzyl halide and a base, e.g., as described in US Patent 5,491,253|, to give the M,M-dibenzyl product 15.4. For example, the amine 15.3 is reacted at about 90 " with two molar equivalents of benzyl chloride in aqueous ethanol containing potassium carbonate to give the tribenzylated product 15.4 as described in (US Patent 5,491,253). The protecting group present on the O- or 5-substituent is then removed. Removal of the O- or 5- protective groups are described in the publication (Rgoyesiime Stgoimrz ip Ogdapis Zupipeziv, bu T.M. Steepe apa R.S.M MUtsyiv,

ММієу, Зесопа Еайоп 1990, р.10, р.277|. Наприклад, силільні захисні групи видаляють шляхом обробки фторидом тетрабутиламонію та іншими подібними сполуками у розчиннику, такому як тетрагідрофуран, при навколишній температурі, як описано у ДУ. Ат. Спет. бос, 94, 6190, 1972). 5-Адамантильні захисні групи видаляють шляхом обробки трифтороацетатом ртуті у трифторооцтовій кислоті, як описано у |(Спет.MMieu, Zesopa Eaiop 1990, p.10, p.277|. For example, silyl protecting groups are removed by treatment with tetrabutylammonium fluoride and other similar compounds in a solvent such as tetrahydrofuran at ambient temperature, as described in DU. At. Spent boss, 94, 6190, 1972). 5-Adamantyl protecting groups are removed by treatment with mercury trifluoroacetate in trifluoroacetic acid as described in |(Spet.

РПатпт. Виї., 26, 1576, 1978).RPatpt. Vii., 26, 1576, 1978).

Одержаний в результаті фенол або тіофенол 15.5 після цього піддають реакції в різних умовах для забезпечення похідних захищеного фенілаланіну 15.6,15.7 або 15.8, які включають фосфонатні компоненти, приєднані за допомогою гетероатома та алкіленового ланцюга.The resulting phenol or thiophenol 15.5 is then reacted under various conditions to provide protected phenylalanine derivatives 15.6, 15.7, or 15.8, which include phosphonate moieties attached via a heteroatom and an alkylene chain.

В одному з варіантів фенол або тіофенол 15.5 піддають реакції з діалкілбромоалкілфосфонатом 15.9 для одержання продукту 15.6. Реакцію алкілування між 15.5 та 15.9 здійснюють у присутності органічної або неорганічної основи, такої, як, наприклад, діазабіциклононен, карбонат цезію або карбонат калію.In one of the options, phenol or thiophenol 15.5 is reacted with dialkyl bromoalkyl phosphonate 15.9 to obtain product 15.6. The alkylation reaction between 15.5 and 15.9 is carried out in the presence of an organic or inorganic base, such as, for example, diazabicyclononene, cesium carbonate or potassium carbonate.

Реакцію здійснюють при температурі від навколишньої до приблизно 80" у полярному органічному розчиннику, такому як диметилформамід або ацетонітрил, для одержання етерного або тіоетерного продукту 15.6.The reaction is carried out at a temperature from ambient to about 80" in a polar organic solvent, such as dimethylformamide or acetonitrile, to obtain the ether or thioether product 15.6.

Наприклад, як пояснюється на Схемі 15, Приклад 1, гідрокси-заміщену похідну фенілаланіну, таку як тирозин 15.12, перетворюють, як описано вище, на бензиловий естер 15.13. Останню сполуку після цього піддають реакції з одним молярним еквівалентом хлоро трет-бутилдиметилсилану, у присутності основи, такої як імідазол, як описано у (У. Ат. Спет. бос, 94, 6190, 1972), для одержання силілового етеру 15.14.For example, as explained in Scheme 15, Example 1, a hydroxy-substituted phenylalanine derivative such as tyrosine 15.12 is converted, as described above, to the benzyl ester 15.13. The latter compound is then reacted with one molar equivalent of chloro tert-butyldimethylsilane, in the presence of a base such as imidazole, as described in (U. At. Spet. bos, 94, 6190, 1972), to give silyl ether 15.14.

Цю сполуку після цього перетворюють, як описано вище, на трибензиловану похідну 15.15. Силільну захисну групу видаляють шляхом обробки 15.15 розчином у тетрагідрофурані фториду тетрабутиламонію при навколишній температурі, як описано у ДУ. Ат. Спет. бос, 94, 6190, 1972), для одержання фенолу 15.16. Останню сполуку після цього піддають реакції у диметилформаміді при приблизно 60" з одним молярним еквівалентом діалкіл 3-бромопропілфосфонату 15.17 (АІагісі) у присутності карбонату цезію для одержання алкілованого продукту 15.18.This compound is then converted, as described above, to the tribenzylated derivative 15.15. The silyl protecting group is removed by treating 15.15 with a solution of tetrabutylammonium fluoride in tetrahydrofuran at ambient temperature as described in DU. At. Spent boss, 94, 6190, 1972), to obtain phenol 15.16. The latter compound is then reacted in dimethylformamide at about 60" with one molar equivalent of dialkyl 3-bromopropylphosphonate 15.17 (Alagis) in the presence of cesium carbonate to give the alkylated product 15.18.

Застосовуючи вищезгадані процедури, але з використанням замість 4-гідроксифенілаланіну 15.12 інших гідрокси- або тіо-заміщених похідних фенілаланіну 15.1 та/або інших бромоалкілфосфонатів 15.9, одержують відповідні етерні або тіоетерні продукти 15.6.Applying the aforementioned procedures, but using instead of 4-hydroxyphenylalanine 15.12 other hydroxy- or thio-substituted derivatives of phenylalanine 15.1 and/or other bromoalkylphosphonates 15.9, the corresponding ether or thioether products 15.6 are obtained.

В альтернативному варіанті гідрокси- або меркапто-заміщену трибензиловану похідну фенілаланіну 15.5 піддають реакції з діалкілгідроксиметилфосфонатом 15.10 в умовах реакції Міцунобу для одержання етерних або тіоетерних сполук 15.7. Одержання ароматичних етерів за допомогою реакції Міцунобу описано, наприклад, у публікаціях |Сотргенепвзіме Огдапіс Тгапвіоппайопе, бу А. С. Іагоск, МСН, 1989, р.448, та Адмапсейа Огдапіс Спетівігу, Ра В, Бу Р.А. Сагеу апа В. у). Зипабрего, Ріепит, 2001, р.153-4).Alternatively, the hydroxy- or mercapto-substituted tribenzylated phenylalanine derivative 15.5 is reacted with dialkylhydroxymethylphosphonate 15.10 under Mitsunobu reaction conditions to obtain ether or thioether compounds 15.7. The preparation of aromatic ethers using the Mitsunobu reaction is described, for example, in the publications |Sotrgenepvzime Ogdapis Tgapvioppaiope, bu A.S. Iagosk, MSN, 1989, p.448, and Admapseya Ogdapis Spetivigu, Ra V, Bu RA. Sageu apa V. u). Zipabrego, Riepyt, 2001, p.153-4).

Фенол або тіофенол та спиртовий компонент піддають реакції між ними в апротонному розчиннику, та триарилфосфіну.Phenol or thiophenol and the alcohol component are subjected to a reaction between them in an aprotic solvent and triarylphosphine.

Наприклад, як показано на Схемі 15, Приклад 2, З-меркаптофенілаланін 15.19, одержаний, як описано у МО 0036136), перетворюють, як описано вище, на бензиловий естер 15.20. Одержаний в результаті естер після цього піддають реакції у розчині тетрагідрофурану з одним молярним еквівалентом 4- метоксибензилхлориду у присутності гідроксиду амонію, як описано у (ВиїЇ. Спет. бос. Урп., 37, 433, 1974), для одержання 4-метоксибензилового тіоетеру 15.21. Цю сполуку після цього перетворюють, як описано вище для одержання трибензилованої похідної фенілаланіну 15.4, на похідну трибензилу 15.22. 4- метоксибензильну групу після цього видаляють шляхом реакції тіоетеру 15.22 з трифтороацетатом ртуті та анізолом у трифторооцтовій кислоті, як описано у (У.Огд. Спет., 52, 4420, 1987|, для одержання тіолу 15.23. Останню сполуку піддають реакції, в умовах реакції Міцунобу з діалкілгідроксиметилфосфонатом 15.24, діетилазодикарбоксилатом та трифенілфосфіном, наприклад, як описано у публікації (Зупіпевів, 4, 327,1998), для одержання на виході тіоетерного продукту 15.25. Застосовуючи вищезгадані процедури, але з використанням замість меркапто-заміщеної похідної фенілаланіну 15.19 інших гідрокси- або меркапто- заміщених фенілаланінів 15.1 та/або інших діалкілгідроксиметилфосфонатів 15.10, одержують відповідні продукти 15.7.For example, as shown in Scheme 15, Example 2, C-mercaptophenylalanine 15.19, obtained as described in MO 0036136), is converted as described above to the benzyl ester 15.20. The resulting ester is then reacted in a solution of tetrahydrofuran with one molar equivalent of 4-methoxybenzyl chloride in the presence of ammonium hydroxide, as described in (Viili. Spet. bos. Urp., 37, 433, 1974), to obtain 4-methoxybenzyl thioether 15.21 . This compound is then converted, as described above to obtain the tribenzylated phenylalanine derivative 15.4, to the tribenzyl derivative 15.22. The 4-methoxybenzyl group is then removed by reacting thioether 15.22 with mercury trifluoroacetate and anisole in trifluoroacetic acid, as described in (U.Ogd. Spet., 52, 4420, 1987|, to obtain thiol 15.23. The last compound is subjected to a reaction under Mitsunobu reactions with dialkylhydroxymethylphosphonate 15.24, diethylazodicarboxylate, and triphenylphosphine, for example, as described in (Zupipeviv, 4, 327, 1998), to yield the thioether product 15.25.Using the above procedures, but using other hydroxy instead of the mercapto-substituted phenylalanine derivative 15.19 - or mercapto-substituted phenylalanines 15.1 and/or other dialkylhydroxymethylphosphonates 15.10, the corresponding products 15.7 are obtained.

В альтернативному варіанті гідрокси- або меркапто-заміщену трибензиловану похідну фенілаланіну 15.5 піддають реакції з активованою похідною діалкілгідроксиметилфосфонату 15.11, у якій Їм є відщеплюваною групою. Компоненти піддають реакції між ними у полярному апротонному розчиннику, такому, як, наприклад, диметилформамід або діоксан, у присутності органічної або неорганічної основи, такої як триетиламін або карбонат цезію, для одержання етерних або тіоетерних продуктів 15.8.Alternatively, the hydroxy- or mercapto-substituted tribenzylated phenylalanine derivative 15.5 is reacted with the activated dialkylhydroxymethylphosphonate derivative 15.11, in which Yim is the leaving group. The components are reacted between them in a polar aprotic solvent, such as, for example, dimethylformamide or dioxane, in the presence of an organic or inorganic base, such as triethylamine or cesium carbonate, to obtain ether or thioether products 15.8.

Наприклад, як пояснюється на Схемі 15, Приклад 3, З-гідроксифенілаланін 15.26 (Ріка) перетворюють, застосовуючи описані вище процедури, на трибензиловану сполуку 15.27. Останню сполуку піддають реакції у диметилформаміді при приблизно 507 у присутності карбонату калію, з діетилтрифторометансульфонілоксиметилфосфонатом 15.28, одержаним, як описано у |Теї. І екс., 1986, 27, 1477), для одержання етерного продукту 15.29. Застосовуючи вищезгадані процедури, але з використанням замість гідрокси-заміщеної похідної фенілаланіну 15.26 інших гідрокси- або меркапто- заміщених фенілаланінів 15.1 та/або інших діалкілтлрифторометансульфонілоксиметилфосфонатів 15.11, одержують відповідні продукти 15.8.For example, as explained in Scheme 15, Example 3, 3-hydroxyphenylalanine 15.26 (Rica) is converted, using the procedures described above, to the tribenzylated compound 15.27. The latter compound is reacted in dimethylformamide at about 507 in the presence of potassium carbonate, with diethyltrifluoromethanesulfonyloxymethylphosphonate 15.28, obtained as described in |Thea. I ex., 1986, 27, 1477), to obtain the ether product 15.29. Applying the aforementioned procedures, but using instead of the hydroxy-substituted phenylalanine derivative 15.26 other hydroxy- or mercapto-substituted phenylalanines 15.1 and/or other dialkyltrifluoromethanesulfonyloxymethylphosphonates 15.11, the corresponding products 15.8 are obtained.

Схема 16 пояснює одержання похідних фенілаланіну, які включають фосфонатні компоненти, приєднані до фенільного кільця за допомогою алкіленового ланцюга, який включає атом азоту. Сполуки одержують за допомогою реакції відновного алкілування між форміл-заміщеною трибензилованою похідною фенілаланіну 16.1 та діалкіламіноалкілфосфонатом 16.2.Scheme 16 explains the preparation of phenylalanine derivatives that include phosphonate components attached to the phenyl ring via an alkylene chain that includes a nitrogen atom. The compounds are obtained by reductive alkylation reaction between formyl-substituted tribenzylated phenylalanine derivative 16.1 and dialkylaminoalkylphosphonate 16.2.

У цій процедурі гідроксиметил-заміщений фенілаланін 16.3 перетворюють на трибензиловану похідну 16.4 шляхом реакції з трьома еквівалентами бензилгаліду, наприклад, бензилхлориду, у присутності органічної або неорганічної основи, такої як діазабіциклононен або карбонат калію. Реакцію здійснюють у полярному розчиннику необов'язково у додатковій присутності води. Наприклад, амінокислоту 16.3 піддають реакції з трьома еквівалентами бензилхлориду у водному етанолі, що містить карбонат калію, як описано у (Патенті США 5,491,253|, для одержання продукту 16.4. Останню сполуку після цього окиснюють для одержання відповідного альдегіду 16.1. Перетворення спиртів на альдегіди описано, наприклад, у публікації (Сотргепепзіме Огдапіс Тгапеогтаїйопв, Бу В. С. І агоск, МСН, 1989, р.604й). Як правило, спирт піддають реакції з окисником, таким як хлорохромат піридинію, карбонат срібла або диметилсульфоксид / оцтовий ангідрид, для одержання альдегідного продукту 16.1. Наприклад, карбінол 16.4 піддають реакції з фосгеном, диметилсульфоксидом та триетиламіном, як описано у (У. Огд. Спет., 43, 2480, 19781), для одержання на виході альдегіду 16.1. Цю сполуку піддають реакції з діалкіламіноалкілфосфонатом 16.2 у присутності придатного відновника для одержання амінного продукту 16.5. Одержання амінів за допомогою реакції відновного амінування описано вище (Схема 10).In this procedure, hydroxymethyl-substituted phenylalanine 16.3 is converted to the tribenzylated derivative 16.4 by reaction with three equivalents of a benzyl halide, such as benzyl chloride, in the presence of an organic or inorganic base such as diazabicyclononene or potassium carbonate. The reaction is carried out in a polar solvent, optionally in the additional presence of water. For example, amino acid 16.3 is reacted with three equivalents of benzyl chloride in aqueous ethanol containing potassium carbonate as described in (US Patent 5,491,253|) to give product 16.4. The latter compound is then oxidized to give the corresponding aldehyde 16.1. The conversion of alcohols to aldehydes is described, for example, in the publication (Sotrgepepzime Ogdapis Tgapeogtaiyopv, Bu V. S. I agosk, MSN, 1989, p. 604j). As a rule, alcohol is reacted with an oxidant, such as pyridinium chlorochromate, silver carbonate or dimethyl sulfoxide / acetic anhydride, to obtain aldehyde product 16.1. For example, carbinol 16.4 is reacted with phosgene, dimethylsulfoxide and triethylamine, as described in (U. Ogd. Spet., 43, 2480, 19781), to obtain aldehyde 16.1 as a starting material. This compound is reacted with dialkylaminoalkylphosphonate 16.2 in in the presence of a suitable reducing agent to obtain the amine product 16.5 The preparation of amines by means of the reductive amination reaction is described above (Scheme 10) .

Наприклад, 3-(гідроксиметил)-фенілаланін 16.6, одержаний, як описано у (Асіа Спет. Зсапа. Зег. В, 1977, В31, 109), перетворюють, як описано вище, на форміловану похідну 16.8. Цю сполуку після цього піддають реакції в етанолі при навколишній температурі з одним омолярним еквівалентом діалкіламіноетилфосфонату 16.9, одержаним, як описано у (У. Огд. Спет., 200, 65, 676), у присутності ціаноборогідриду натрію, для одержання алкілованого продукту 16.10.For example, 3-(hydroxymethyl)-phenylalanine 16.6, obtained as described in (Asia Spet. Zsapa. Zeg. B, 1977, B31, 109), is converted, as described above, to the formylated derivative 16.8. This compound is then reacted in ethanol at ambient temperature with one molar equivalent of dialkylaminoethylphosphonate 16.9, prepared as described in (U. Ogd. Spet., 200, 65, 676), in the presence of sodium cyanoborohydride, to give the alkylated product 16.10.

Застосовуючи вищезгадані процедури, але з використанням замість З-(гідроксиметил)-фенілаланіну 16.6 інших гідроксиметил феніл аланінів 16.3 та/або інших аміноалкілфосфонатів 16.2, одержують відповідні продукти 16.5.Applying the aforementioned procedures, but using instead of 3-(hydroxymethyl)-phenylalanine 16.6 other hydroxymethyl phenyl alanines 16.3 and/or other aminoalkylphosphonates 16.2, the corresponding products 16.5 are obtained.

На Схемі 17 показано одержання похідних фенілаланіну, у яких фосфонатний компонент є приєднаним безпосередньо до фенільного кільця. У цій процедурі відповідним чином захищений бромо-заміщений фенілаланін 17.2 з'єднують, у присутності паладієвого(0) каталізатора, з діалкілфосфітом 17.3 для одержання фосфонатного естеру 17.4. Одержання арилфосфонатів за допомогою реакції приєднання між арилбромідами та діалкілфосфітами описано у |у. Мед. Спега, 35, 1371, 19921.Scheme 17 shows the preparation of phenylalanine derivatives in which the phosphonate component is attached directly to the phenyl ring. In this procedure, an appropriately protected bromo-substituted phenylalanine 17.2 is coupled, in the presence of a palladium(0) catalyst, with a dialkyl phosphite 17.3 to give the phosphonate ester 17.4. Preparation of aryl phosphonates using the addition reaction between aryl bromides and dialkyl phosphites is described in |u. Honey. Spega, 35, 1371, 19921.

Наприклад, 3-бромофенілаланін 17.5, одержаний, як описано у (Рері Аев., 1990, 3, 1761), перетворюють, як описано вище (Схема 15), на трибензиловану сполуку 17.6. Цю сполуку після цього піддають реакції у розчині толуолу при дефлегмації, з діетилфосфітом 17.7, триетиламіном та тетракіс(трифенілфосфін)паладієм(0), як описано у (У. Мей. Спет., 35, 1371, 1992), для одержання фосфонатного продукту 17.8.For example, 3-bromophenylalanine 17.5, obtained as described in (Reri Aev., 1990, 3, 1761), is converted, as described above (Scheme 15), to the tribenzylated compound 17.6. This compound is then reacted in dephlegmated toluene solution with diethyl phosphite 17.7, triethylamine and tetrakis(triphenylphosphine)palladium(0) as described in (U. Mei. Spet., 35, 1371, 1992) to obtain the phosphonate product 17.8 .

Застосовуючи вищезгадані процедури, але з використанням замість З-бромофенілаланіну 17.5 інших бромофенілаланінів 17.1 та/або інших діалкілфосфітів 17.3, одержують відповідні продукти 17.4.Applying the above procedures, but using instead of 3-bromophenylalanine 17.5 other bromophenylalanines 17.1 and/or other dialkyl phosphites 17.3, the corresponding products 17.4 are obtained.

Євемн 5Yevmen 5

Спосіб ок. соєва бах НОМ. бОСВе пс ен Вк. екв сту сли пк шт пе си Я я й б що он ша С таз 15 1 отой яв хеп васнчюовим ПосноРІЮЮОтТю І впоурюути» дит Ва ра , ївлїMethod approx. soybean bach NOM. bOSVe ps en Vk. ekvstu sly pk sht pe sy I I and b that on sha S taz 15 1 otoy yav hep vasnchyuov PosnoRIYUUOtTyu And vpouryuuti" dit Va ra , yvli

Виім. Осюй Бкой о Одтю Блюм. у бОпВА й я ЗВ спинку -бвночаковтя їх ттоють 155 5 15аEx. Osyuy Bkoy about Odtya Blum. in bOpVA and I ZV the back - bvnochakovtya they are ttoit 155 5 15a

Прикжаї нан. у все На ибююви нову воови вам обоюва Впум КО» «и як дей те тла 3513 ЖИ досви Бл 1515 виснов. 5-й - нан ду (ОР зPrykzhai nan. in everything Na ibyuyuvy new voovy you oboyuva Vpum KO" "and how dey te tla 3513 ZHY dosvy Bl 1515 conclusions. 5th - nan du (OR with

Зкрихкляд 7Crucifixion 7

Я юю нач. урни нок сови Босні иОКЮВи пом. ОО вю сну у во й КИМ 0. Що що вон; Мат ЗЄмнусюмаосмур БИ зла 1525 лк л5ае загаI'm starting urn nok sovi Bosni iOKYUVy d. ОО вю snu у во и KIM 0. What what; Mat ZEmnusyumaosmur BI zla 1525 lk l5ae zaga

Важ «БОсти а ФІН та Тент йVaj "BOsty a FIN and Tent y

НПршклех З нам. роси ВМ У бООВо Вл. ООН рас ПН дб ПОСВТЬНЮХОНІ) р лини лик но он он ОСНУРІЮКОВО» 75.28 зва 15.29Glass with us. rosy VM U bOOVo Vl. UNO ras PN db POSVTNYUKHONI) r lyny lyk no on on OSNURIYUKOVO" 75.28 zva 15.29

Сяеюзх КбSyaeyuzh Kb

Свеб .Sueb.

На ипрон Влех, у соЮви Вон. и ОООВю іону СОЮВю най а МИ ай СНДРІНОВО» нейOn the ypron of Vleh, at the Soyuvy Von. и OOOVyu ionu SOYUVyu nai a MI ai SNDRINOVO» ney

Ї Ї сек Ст оневее 77 І иненеютть тва 154 ів 165І І sec St onevee 77 I ineneyutt tva 154 iv 165

Приклазadverb

ТМ. иОООН свою. ОООва Влям у КОЮ вия соювиTM. iOOH own. LLC Vlyam in KOYU street soyuvy

Ся СГ шк нечондічюноють С о сн ксхаена 17 ник иоваН вла исОЮв БиуМоиСюВи пеня певSya SG shk nechondichyunoyut S o sn kshaena 17 nik iovaN vla isOyuv ByuMoySyuVy penya pev

С | С нет оту тп КУчУ ттC | S net otu tp KUchU tt

Приєлех нам. у вазн ВлеМ. КСОСйчУ ВУ. «СОЮВи гай Кк йI came to us. in the vases of VleM. KSOSichU VU. "SOYUvy gai Kk y

ІЧ їх 1 боють на 175 маеTheir IR 1 is fighting for 175 May

Одержання фосфонатних естерів зі структурою 3.Preparation of phosphonate esters with structure 3.

Схема 18 пояснює одержання сполук З, у яких фосфонатноестерний компонент є приєднаним безпосередньо до фенільного кільця. У цій процедурі кетонітрил 7.1, одержаний, як описано у |У. Ог.Scheme 18 explains the preparation of compounds C in which the phosphonate ester component is attached directly to the phenyl ring. In this procedure, ketonitrile 7.1, obtained as described in |U. Oh

Спет., 1994, 59, 40801, піддають реакції як описано вище (Схема п), з бромобензилмагнійгалідним реагентом 18.1. Одержаний в результаті кетоенамін 18.2 після цього перетворюють на діацилований бромофенілкарбінол 18.3. Умови, які вимагаються для перетворення кетоенаміну 18.2 на карбінол 18.3, є подібними до тих, які описано вище (Схема 7), для перетворення кетоенаміну 7.3 на карбінол 7.8. Продукт 18.3 після цього піддають реакції з діалкілфосфітом 17.3 у присутності паладієвого(0) каталізатора, для одержання на виході фосфонатного естеру 3. Умови реакції приєднання є такими, як описані вище (Схема 17) для одержання фосфонатного естеру 17.8. Наприклад, кетонітрил 7.1 піддають реакції у розчині тетрагідрофурану при 0" з трьома молярними еквівалентами 4-бромобензилмагнійброміду 18.4, одержання якого описано у |Темнанейдгоп, 2000, 56, 10067|, для одержання кетоенаміну 18.5. Останню сполуку після цього перетворюють на діацилований бромофенілкарбінол 18.6, застосовуючи послідовність реакцій, описану вище (Схема 7) для перетворення кетоенаміну 7.3, на карбінол 7.8. Одержану в результаті бромо- сполуку 18.6 після цього піддають реакції з діетилфосфітом 18.7 та триетиламіном у розчині толуолу при дефлегмації, у присутності тетракіс(трифенілфосфін)паладію(0), як описано у (У. Мей. Спет., 35, 1371, 19921), для одержання фосфонатного продукту 18.8.Spet., 1994, 59, 40801, react as described above (Scheme n), with bromobenzylmagnesium halide reagent 18.1. The resulting ketoenamine 18.2 is then converted to diacylated bromophenylcarbinol 18.3. The conditions required for the conversion of ketoenamine 18.2 to carbinol 18.3 are similar to those described above (Scheme 7) for the conversion of ketoenamine 7.3 to carbinol 7.8. Product 18.3 is then reacted with dialkyl phosphite 17.3 in the presence of a palladium(0) catalyst to yield phosphonate ester 3. The addition reaction conditions are as described above (Scheme 17) to obtain phosphonate ester 17.8. For example, ketonitrile 7.1 is reacted in a solution of tetrahydrofuran at 0" with three molar equivalents of 4-bromobenzylmagnesium bromide 18.4, the preparation of which is described in |Temnaneidgop, 2000, 56, 10067|, to obtain ketoenamine 18.5. The latter compound is then converted into diacylated bromophenylcarbinol 18.6, using the reaction sequence described above (Scheme 7) to convert ketoenamine 7.3 to carbinol 7.8.The resulting bromo compound 18.6 is then reacted with diethyl phosphite 18.7 and triethylamine in refluxing toluene in the presence of tetrakis(triphenylphosphine)palladium(0 ), as described in (U. May. Spet., 35, 1371, 19921), to obtain the phosphonate product 18.8.

Застосовуючи вищезгадані процедури, але з використанням замість 4-бромобензилмагнійброміду 18.4 інших бромобензилмагнійгалідів 18.1 та/або інших діалкілфосфітів 17.3, одержують відповідні фосфонатні естери 3.Applying the above procedures, but using instead of 4-bromobenzylmagnesium bromide 18.4 other bromobenzylmagnesium halides 18.1 and/or other dialkyl phosphites 17.3, the corresponding phosphonate esters 3 are obtained.

Схема 19 пояснює одержання сполук 3, у яких фосфонатноестерний компонент є приєднаним до ядра за допомогою фенільного кільця. У цій процедурі бромофеніл-заміщений бензилмагнійбромід 19.1, одержаний з відповідної бромометилової сполуки шляхом реакції з магнієм, піддають реакції з кетонітрилом 7.1. Умови цього перетворення є такими, як описані вище (Схема 7). Продукт реакції приєднання за Гриньяром після цього перетворюють, застосовуючи послідовність реакцій, описану вище (Схема 7), на діацилований карбінол 19.2. Останню сполуку після цього з'єднують, у присутності паладієвого(0) каталізатора, з діалкілфосфітом 17.3 для одержання фенілфосфонату 3. Процедура реакції приєднання є такою самою, як описані вище для одержання фосфонату 17.4.Scheme 19 explains the preparation of compounds 3 in which the phosphonate ester component is attached to the core via a phenyl ring. In this procedure, bromophenyl-substituted benzylmagnesium bromide 19.1, obtained from the corresponding bromomethyl compound by reaction with magnesium, is reacted with ketonitrile 7.1. The conditions for this transformation are as described above (Scheme 7). The Grignard coupling product is then converted using the reaction sequence described above (Scheme 7) to the diacylated carbinol 19.2. The latter compound is then combined, in the presence of a palladium(0) catalyst, with dialkyl phosphite 17.3 to obtain phenylphosphonate 3. The procedure for the addition reaction is the same as described above for obtaining phosphonate 17.4.

Наприклад, 4-(4-бромофеніл)бензил бромід, одержаний, як описано у (ОЕ 22623401, піддають реакції з магнієм для одержання 4-(4-бромофеніл)бензилмагнійброміну 19.3. Цей продукт після цього піддають реакції з кетонітрилом 7.1, як описано вище, для одержання на виході, після послідовності реакцій, показаних на Схемі 7, діацилованого карбінолу 19.4. Останню сполуку після цього піддають реакції, як описано вище (Схема 17), з діетилфосфітом 17.3 для одержання фенілфосфонату 19.5.For example, 4-(4-bromophenyl)benzyl bromide obtained as described in (OE 22623401) is reacted with magnesium to give 4-(4-bromophenyl)benzylmagnesium bromine 19.3. This product is then reacted with ketonitrile 7.1 as described above , to give the diacylated carbinol 19.4 as the starting material, following the sequence of reactions shown in Scheme 7. The latter compound is then reacted as described above (Scheme 17) with diethyl phosphite 17.3 to give the phenylphosphonate 19.5.

Застосовуючи вищезгадані процедури, але з використанням замість 4-(4-бромофеніл)бензилброміду 19.3 інших бромофенілбензилбромідів 19.1 та/або інших діалкілфосфітів 17.3, одержують відповідні продукти 3.Applying the above procedures, but using instead of 4-(4-bromophenyl)benzyl bromide 19.3 other bromophenylbenzyl bromides 19.1 and/or other dialkyl phosphites 17.3, the corresponding products 3 are obtained.

На Схемі 20 показано одержання фосфонатних естерів 3, у яких фосфонатна група є приєднаною за допомогою гетероатома та метиленової групи. У цій процедурі гетеро-заміщений бензиловий спирт 20.1 захищають, одержуючи похідну 20.2. Захист фенілгідроксильних, тіольних та аміно-груп є описаними, відповідно, у (Ргоїесіїме Сгоцрз іп Огдапіс Зупіпевівз, Бу Т.М. Стгеепе апа Р.С.М У/ців, Уієу, Зесопа Едйоп 1990, р.10, р.277, 309). Наприклад, гідроксильні та тіольні замісники захищають як триалкілсилілокси-групи.Scheme 20 shows the preparation of phosphonate esters 3, in which the phosphonate group is attached via a heteroatom and a methylene group. In this procedure, the hetero-substituted benzyl alcohol 20.1 is protected to give derivative 20.2. The protection of phenylhydroxyl, thiol and amino groups is described, respectively, in (Rgoyesiime Sgotsrz ip Ogdapis Zupipevivz, Bu T.M. Stgeepe apa R.S.M U/tsiv, Uieu, Zesopa Edyop 1990, p.10, p.277 , 309). For example, hydroxyl and thiol substituents are protected as trialkylsilyloxy groups.

Триалкілсилільні групи вводять шляхом реакції фенолу або тіофенолу з хлоротриалкілсиланом, наприклад, як описано у публікації (Ргоїесіїме Сгоцмрзь іп Огдапіс Зупіпевів, бу Т.М. Стгеєпе апа Р.С.М УУців,Trialkylsilyl groups are introduced by reacting phenol or thiophenol with chlorotrialkylsilane, for example, as described in the publication (Rgoyesiime Sgotsmrz ip Ogdapis Zupipeviv, bu T.M. Stgeyepe apa R.S.M Uutsiv,

УМіеу, Зесопа Еайіоп 1990, р.10, р.68-86). В альтернативному варіанті тіольні замісники захищають шляхом перетворення на трет-бутилові або адамантилові тіоетери, як описано у публікації (Ргоїесіїме Сптоирзв іпUMieu, Zesopa Eaiiop 1990, p.10, p.68-86). Alternatively, thiol substituents are protected by conversion to tert-butyl or adamantyl thioethers, as described in the publication (Rgoiesiime Sptoyrzv ip

Огдапіс бупіпезії, Бу Т.МУ. Стеєпе апа Р.С.М МУУцїв, УМієу, Зесопа Еайоп 1990, р.289|). Аміно-групи захищають, наприклад, шляхом дибензилування. Перетворення амінів на дибензиламіни, наприклад, шляхом обробки бензилбромідом у полярному розчиннику, такому як ацетонітрил або водний етанол, у присутності основи, такої як триетиламін або карбонат натрію, описано у публікації (Ргоїесіїме Сигоцирзг іпOgdapis bupipesii, Bu T.MU. Steepe apa R.S.M MUUtsiv, UMieu, Zesopa Eayop 1990, p.289|). Amino groups are protected, for example, by dibenzylation. Conversion of amines to dibenzylamines, for example by treatment with benzyl bromide in a polar solvent such as acetonitrile or aqueous ethanol in the presence of a base such as triethylamine or sodium carbonate, is described in the publication

Огдапіс Зупіпевзіз, Бу Т.М/. Смгеєпе апа Р.С.М УУцїв, УМієу, Зесопа Еайоп 1990, р.364|. Одержаний в результаті захищений бензиловий спирт 20.2 перетворюють на гало-похідну 20.3, у якій На є хлоро або бромо. Перетворення спиртів на хлориди та броміди описано, наприклад, у (Сотргепепвзіме ОгдапісOgdapis Zupipevziz, Bu T.M/. Smgeyepe apa R.S.M Uutsiv, UMieu, Zesopa Eayop 1990, p.364|. The resulting protected benzyl alcohol 20.2 is converted to the halo derivative 20.3, in which Na is chloro or bromo. The transformation of alcohols into chlorides and bromides is described, for example, in (Sotrgepepvzime Ogdapis

Тгапвіоптайопе, Бу А. С. ІГагоск, МСН, 1989, р.3541 апа р.3561). Наприклад, бензилові спирти 20.2 перетворюють на хлоро-сполуки 20.3, у яких На є хлоро, шляхом реакції з трифенілфосфіном та М- хлоросукцинімідом, як описано у (У. Ат. Спет. бос, 106, 3286, 1984). Бензилові спирти перетворюють на бромо-сполуки шляхом реакції з чотирибромистим вуглецем та трифенілфосфіном, як описано у (9. Ат.Tgapvioptaiope, Bu A. S. IGagosk, MSN, 1989, p. 3541 apa p. 3561). For example, benzyl alcohols 20.2 are converted to chloro compounds 20.3, in which Na is chloro, by reaction with triphenylphosphine and M-chlorosuccinimide, as described in (U. At. Spet. bos, 106, 3286, 1984). Benzyl alcohols are converted into bromo-compounds by reaction with carbon tetrabromide and triphenylphosphine, as described in (9. At.

Спет. бос, 92, 2139, 1970). Одержаний в результаті захищений бензилгалід 20.3 після цього перетворюють на відповідний бензилмагнійгалід 20.4 шляхом реакції з металевим магнієм в етерному розчиннику або шляхом реакції обміну за Гриньяром з алкілмагнійгалідом. Одержаний в результаті заміщений бензилмагнійгалід 20.4 після цього перетворюють, застосовуючи послідовність реакцій, описану вище (Схема 7) для одержання 7.8, на карбінол 20.5, у якому замісник ХН є відповідним чином захищеним.Spent boss, 92, 2139, 1970). The resulting protected benzylhalide 20.3 is then converted to the corresponding benzylmagnesium halide 20.4 by reaction with metallic magnesium in an ethereal solvent or by a Grignard exchange reaction with an alkylmagnesium halide. The resulting substituted benzylmagnesium halide 20.4 is then converted, using the reaction sequence described above (Scheme 7) to give 7.8, to carbinol 20.5, in which the XH substituent is suitably protected.

Захисну групу після цього видаляють для одержання фенолу, тіофенолу або аміну 20.6. Депротекцію фенолів, тіофенолів та амінів описано відповідно, у (Ргоїесіїме Сигоире іп Огдапіс Зупіневзів, Бу Т.М. Сугеепе апа Р.С.М Муцїв, УМієу, Зесопа Едйоп 19901. Наприклад, триалкілсилілові етери або тіоетери можуть бути піддані депротекції шляхом обробки фторидом тетраалкіламонію в інертному розчиннику, такому як тетрагідрофуран, як описано у (У. Ат Спет. бос, 94, 6190, 1972). Трет-бутилові або адамантилові тіоетери перетворюють на відповідні тіоли шляхом обробки трифтороацетатом ртуті у водному розчині оцтової кислоти при навколишній температурі, як описано у ІСпет. РІапт. Виї., 26, 1576, 1978). М,М- дибензиламіни перетворюють на незахищені аміни шляхом каталітичного відновлення у присутності паладієвого каталізатора, як описано вище (Схема 1). Одержаний в результаті фенол, тіофенол або амін 20.6 після цього перетворюють на фосфонатний естер З шляхом реакції з активованою похідною діалкілгідроксиметилфосфонату 15.11, у якій І м є відщеплюваною групою. Реакцію здійснюють за описаних вище умов для алкілування фенолу 15.5 для одержання етеру або тіоетеру 15.8 (Схема 15).The protecting group is then removed to give phenol, thiophenol or amine 20.6. The deprotection of phenols, thiophenols, and amines is described, respectively, in (Rgoyesiime Sygoire ip Ogdapis Zupinevziv, Bu T.M. Sugeepe apa R.S.M Mutsiv, UMieu, Zesopa Edyop 19901. For example, trialkylsilyl ethers or thioethers can be deprotected by treatment with fluoride tetraalkylammonium in an inert solvent such as tetrahydrofuran as described in (U. At Speth. Bos, 94, 6190, 1972). The tert-butyl or adamantyl thioethers are converted to the corresponding thiols by treatment with mercuric trifluoroacetate in aqueous acetic acid at ambient temperature, as described in ISpet. RIapt. Vii., 26, 1576, 1978). M,M-dibenzylamines are converted to unprotected amines by catalytic reduction in the presence of a palladium catalyst as described above (Scheme 1). The resulting phenol, thiophenol, or amine 20.6 is then converted to a phosphonate ester C by reaction with an activated dialkylhydroxymethylphosphonate derivative 15.11, in which I m is a leaving group. The reaction is carried out under the conditions described above for the alkylation of phenol 15.5 to obtain ether or thioether 15.8 (Scheme 15).

Наприклад, 3-гідроксибензиловий спирт 20.7 (АїІдісі) піддають реакції з хлоротриізопропілсиланом та імідазолом у диметилформаміді, як описано у |Теї. І екі., 2865, 1964, для одержання силілового етеру 20.8.For example, 3-hydroxybenzyl alcohol 20.7 (AlIdis) is reacted with chlorotriisopropylsilane and imidazole in dimethylformamide as described in |Tea. I eki., 2865, 1964, to obtain silyl ether 20.8.

Цю сполуку піддають реакції з чотирибромистим вуглецем та трифенілфосфіном у дихлорометані, як описано у (У. Ат. Спет. бос, 109, 2738, 1987|, для одержання бромованого продукту 20.9. Цей матеріал піддають реакції з магнієм в етері для одержання реагента Гриньяра 20.10, який потім піддають серії реакцій, показаних на Схемі 7, для одержання карбінолу 20.11. Триізопропілсилільну захисну групу після цього видаляють шляхом обробки етеру 20.11 фторидом тетрабутиламонію у тетрагідрофурані, як описано у У. Огу. Спет., 51, 4941, 1986)|. Одержаний в результаті фенол 20.12 після цього піддають реакції у розчині диметилформаміду з діалкілтрифторометансульфонілоксиметилфосфонатом 15.28, одержаним, як описано у публікації (Зупіневів, 4, 327, 1998), у присутності основи, такої як диметиламінопіридин, як описано вище (Схема 15), для одержання фосфонатного продукту 20.13.This compound is reacted with carbon tetrabromide and triphenylphosphine in dichloromethane as described in (U. At. Spet. bos, 109, 2738, 1987|) to obtain the brominated product 20.9. This material is reacted with magnesium in ether to obtain the Grignard reagent 20.10 , which is then subjected to the series of reactions shown in Scheme 7 to give the carbinol 20.11. The resulting phenol 20.12 is then reacted in dimethylformamide with dialkyltrifluoromethanesulfonyloxymethylphosphonate 15.28, prepared as described in (Zupinev, 4, 327, 1998), in the presence of a base such as dimethylaminopyridine as described above (Scheme 15) to give phosphonate product 20.13.

Застосовуючи вищезгадані процедури, але з використанням замість З-гідроксибензилового спирту 20.7 інших гідрокси-, меркапто- або аміно-заміщених бензилових спиртів 20.1 та/або інших похідних діалкілгідроксиметилфосфонату 15.11, одержують відповідні продукти 3.Applying the above procedures, but using instead of 3-hydroxybenzyl alcohol 20.7 other hydroxy-, mercapto- or amino-substituted benzyl alcohols 20.1 and/or other derivatives of dialkylhydroxymethylphosphonate 15.11, the corresponding products 3 are obtained.

Схема 18Scheme 18

СвжRev

Ши Гак! я КУShi Gak! I'm KU

З ох От ве оці во КАСА ясна Ж рост ай М шу пп й пижZ oh Ot ve oci v KASA clear Z rost ay M shu pp y pyj

І тв І Іво нет т Зва ча ту й дрI tv I Ivo no t Zva cha tu et al

Й ки нноютAnd who bothers

Я и 3Me and 3

Приктд, з в йо вл М як се, С Ку а ї Ша дно де ФЕЯ гу ЕЕ й у вом, ХА сОВН, в Ма ї я листи І ен М ХНос. хво вх ра НН й оте їУ НЕЮ: ГЯ тЕОт чавPryktd, z v yo wl M jak se, S Ku a i Sha dno de FEYA gu EE and in vom, HA soVN, in Mai i i letters I en M KhNos. хво вхра НН и оте иУ НЕУ: ГЯ теОt chav

Схема 9Scheme 9

Стос мое ше: й ДОМОМ их, зано ох дриеен Ккою ки ЖаЄкоютвStos moe she: and their HOME, because oh dryen Kkoyu ki ZhaEkoyutv

В ши Вон ик г а НРОХОРИ) тоном я Є о. Я ва; и йВ ши Вон ик г а НРОХОРИ) tone I І о. I am; and

ТПірикока бу" ; мах Се др заTPirikoka bu"; mah Se dr za

Ма вMa in

В сяконн. А А нос оди чн сис Ї весомя т цIn every year A A nos odi chn sis Y vesomya t ts

З ГК тротннаоюWith GK trotnnaya

МОЯ о ьо» ря їва їх ГУ 1еаMY o yo» rya iva their GU 1ea

Схема ІScheme I

Сак діSak di

Он На Мона он: дет -ї-- ---к 4 хо, 5, Мн їні їхні їхні С гол 202 203 204 205On Na Mona on: det -y-- ---k 4 ho, 5, Mn yini their their S goal 202 203 204 205

ДГ дет 1 яасоМмн он ІОСНоРІОХОВ :DG det 1 yaasoMmn on IOSNoRIOHOV:

У нноте вл воски. Ж нове 206 І з ТІРе пеня у ін нн Вг МаВг н тIn nnote vl vosky. Same new 206 I with TIRe penya in other nn Vg MaVg n t

Я с : неоочн. ною -- я--- - -ш-е - т 5 он ОТІРЕ ос ОТІРВ С 207 20.5 20.9 2010 2011 д ННI with: neochn. noy -- i--- - -sh-e - t 5 on OTIRE os OTIRV S 207 20.5 20.9 2010 2011 d NN

А Га весонн. ЯК ро ове весни вною я :And Ha spring. HOW I feel in the spring:

СГ поса КОКи С 2042 2043SG posa KOKy S 2042 2043

Взаємні перетворення фосфонатів В-зв'язок-Р(ІООВ')2, В-зв'язок-РІОДОВ(ОН) та В-зв'язок-Interconversions of phosphonates B-bond-P(IOOB')2, B-bond-RIODOV(OH) and B-bond-

Р(ІФХОН)».R(IFHON)".

На Схемах 1-33 описано одержання фосфонатних естерів загальної структури В-зв'язок-Р(ІОДОВ)», у яких групи В', структури яких визначаються у Структурній формулі 1, можуть бути однаковими або різними.Schemes 1-33 describe the preparation of phosphonate esters of the general structure B-bond-P(IODOV)", in which the groups B', the structures of which are defined in Structural formula 1, can be the same or different.

Групи В', приєднані до фосфонатних естерів 1-5 або до їх прекурсорів, можуть бути змінені з застосуванням загальноприйнятих хімічних перетворень. Реакції взаємного перетворення фосфонатів пояснюються на Схемі 21. Група А на Схемі 21 представляє підструктуру, до якої є приєднаним замісник зв'язок-Р(ІОХОВ')», або у сполуках 1-5, або у їх прекурсорах. Група В! може бути змінена з застосуванням описаних нижче процедур, або у сполуках-прекурсорах, або в естерах 1-5. Способи, які застосовують для перетворення даного фосфонату, залежать від характеристик замісника В'. Одержання та гідроліз фосфонатних естерів описано у публікації (Огдапіс Рпозрпогиз Сотроийпавз, сх. М. Козоїіарої, І. Мавіг, едв,Groups B', attached to phosphonate esters 1-5 or to their precursors, can be changed using conventional chemical transformations. Phosphonate interconversion reactions are explained in Scheme 21. Group A in Scheme 21 represents the substructure to which the bond-P(IOHOV')' substituent is attached, either in compounds 1-5 or in their precursors. Group B! can be modified using the procedures described below, either in the precursor compounds or in the esters 1-5. The methods used to convert this phosphonate depend on the characteristics of the B' substituent. Preparation and hydrolysis of phosphonate esters is described in the publication (Ogdapis Rpozrpogiz Sotroypavz, edited by M. Kozoiiaroi, I. Mavig, edv,

УМієу, 1976, р...UMieu, 1976, r...

Перетворення фосфонатного діестеру 21.1 на відповідний фосфонатний моноестер 21.2 (Схема 21,Conversion of phosphonate diester 21.1 to the corresponding phosphonate monoester 21.2 (Scheme 21,

Реакція 1) здійснюють багатьма способами. Наприклад, естер 21.1, у якому В' є аралкільною групою, такою як бензил, перетворюють на моноестерну сполуку 21.2 шляхом реакції з третинною органічною основою, такою як діазабіциклооктан (БАВСО) або хінуклідин, як описано у |У. Огд. Спет., 1995, 60, 2946).Reaction 1) is carried out in many ways. For example, ester 21.1, in which B' is an aralkyl group such as benzyl, is converted to monoester compound 21.2 by reaction with a tertiary organic base such as diazabicyclooctane (BACCO) or quinuclidine as described in |U. Ogd. Spet., 1995, 60, 2946).

Реакцію здійснюють в інертному вуглеводневому розчиннику, такому як толуол або ксилол, при приблизно 110". Перетворення діестеру 21.1, у якому В! є арильною групою, такою як феніл, або алкенільною групою, такою як аліл, на моноестер 21.2 здійснюють шляхом обробки естеру 21.1 основою, такою як водний гідроксид натрію в ацетонітрилі або гідроксид літію у водному тетрагідрофурані. Фосфонатні діестери 21.1, у яких одна з груп В! є аралкілом, таким як бензил, а інша є алкілом, перетворюють на моноестери 21.2, у яких В! є алкілом, шляхом гідрогенізації, наприклад, застосовуючи каталізатор паладій на вугіллі.The reaction is carried out in an inert hydrocarbon solvent such as toluene or xylene at about 110". The conversion of diester 21.1, in which B! is an aryl group such as phenyl or an alkenyl group such as allyl, to monoester 21.2 is carried out by treating ester 21.1 with a base such as aqueous sodium hydroxide in acetonitrile or lithium hydroxide in aqueous tetrahydrofuran Phosphonate diesters 21.1, in which one of the B! groups is an aralkyl such as benzyl, and the other is an alkyl, are converted to monoesters 21.2, in which B! is alkyl , by hydrogenation, for example, using a palladium-on-charcoal catalyst.

Фосфонатні діестери, у яких обидві групи В' є алкенілом, таким як аліл, перетворюють на моноестер 21.2, у якому В' є алкенілом, шляхом обробки хлоротрис(трифенілфосфін)родієм (каталізатором Вілкінсона) у водному етанолі при дефлегмації, необов'язково у присутності діазабіциклооктану, наприклад, із застосуванням процедури, описаної у 19. Огуд. Спет., 38 3224 1973) для розщеплення алілкарбоксилатів.Phosphonate diesters in which both B' groups are alkenyl, such as allyl, are converted to monoester 21.2 in which B' is alkenyl by treatment with chlorotris(triphenylphosphine)rhodium (Wilkinson's catalyst) in aqueous ethanol under reflux, optionally in the presence of diazabicyclooctane, for example, using the procedure described in 19. Okud. Spet., 38 3224 1973) for splitting allyl carboxylates.

Перетворення фосфонатного діестеру 21.1 або фосфонатного моноестеру 21.2 на відповідну фосфонову кислоту 21.3 (Схема 21, Реакції 2 та 3) здійснюють шляхом реакції діестеру або моноестеру з триметилсилілбромідом, як описано у У. Спет. бос, Спет. Сотт., 739, 1979). Реакцію здійснюють в інертному розчиннику, такому, як, наприклад, дихлорометан, необов'язково у присутності силілуючого агента, такого як біс(триметилсиліл)утрифтороацетамід, при навколишній температурі. Фосфонатний моноестер 21.2, у якому В! є аралкілом, таким як бензил, перетворюють на відповідну фосфонову кислоту 21.3 шляхом гідрогенізації над паладієвим каталізатором або шляхом обробки хлористим воднем в етерному розчиннику, такому як діоксан. Фосфонатний моноестер 21.2, у якому В! є алкенілом, таким, як, наприклад, аліл, перетворюють на фосфонову кислоту 21.3 шляхом реакції з каталізатором Вілкінсона у водному органічному розчиннику, наприклад, у 1590 водному ацетонітрилі або у водному етанолі, наприклад, застосовуючи процедуру, описану в (Нем. Спіт. Асіа., 68, 618, 1985). Каталізований паладієм гідрогеноліз фосфонатних естерів 21.1, у яких В' є бензилом, описано у ІУ. Огд. Снпет., 24, 434, 1959).Conversion of phosphonate diester 21.1 or phosphonate monoester 21.2 to the corresponding phosphonic acid 21.3 (Scheme 21, Reactions 2 and 3) is carried out by reacting the diester or monoester with trimethylsilyl bromide, as described in U. Spet. boss, speth Sott., 739, 1979). The reaction is carried out in an inert solvent, such as, for example, dichloromethane, optionally in the presence of a silylating agent, such as bis(trimethylsilyl)utrifluoroacetamide, at ambient temperature. Phosphonate monoester 21.2, in which B! is an aralkyl, such as benzyl, is converted to the corresponding phosphonic acid 21.3 by hydrogenation over a palladium catalyst or by treatment with hydrogen chloride in an ethereal solvent such as dioxane. Phosphonate monoester 21.2, in which B! is alkenyl, such as, for example, allyl, is converted to the phosphonic acid 21.3 by reaction with a Wilkinson catalyst in an aqueous organic solvent, for example, in 1590 aqueous acetonitrile or in aqueous ethanol, for example, using the procedure described in (Deut. Spit. Asia ., 68, 618, 1985). Palladium-catalyzed hydrogenolysis of phosphonate esters 21.1, in which B' is benzyl, is described in IU. Ogd. Snpet., 24, 434, 1959).

Каталізований платиною гідрогеноліз фосфонат них естерів 21.1, у яких В! є фенілом, описано у |У. Атег.Platinum-catalyzed hydrogenolysis of phosphonate esters 21.1, in which B! is phenyl, described in |U. Ateg.

Спет. ос, 78, 2336, 19561.Spent os, 78, 2336, 19561.

Перетворення фосфонатного моноестеру 21.2 на фосфонатний діестер 21.1 (Схема 21, Реакція 4), у якому нововведена В' група є алкілом, аралкілом, галоалкілом, таким як хлороетил або аралкіл, здійснюють шляхом багатьох реакцій, у яких субстрат 21.2 піддають реакції з гідрокси-сполукою В'ОН, у присутності зв'язувального агента. Придатними зв'язувальними агентами є ті, які застосовують для одержання карбоксилатних естерів, і до них належить карбодиімід, такий як дициклогексилкарбодиімід, і в цьому разі реакцію в оптимальному варіанті здійснюють в основному органічному розчиннику, такому як піридин, або (бензотриазол-1-ілокси)трипіролідинофосфонійгексафторофосфат (РУВОР, 5ідта), і в цьому разі реакцію здійснюють у полярному розчиннику, такому як диметилформамід, у присутності третинної органічної основи, такої як діїізопропілетиламін, або Аїапініо1!-2 (Аїагісн), і в цьому разі реакцію здійснюють в основному розчиннику, такому як піридин, у присутності триарилфосфіну, такого як трифенілфосфін. В альтернативному варіанті перетворення фосфонатного моноестеру 21.2 на діестер 21.1 здійснюють шляхом застосування реакції Міцунобу, як описано вище (Схема 15). Субстрат піддають реакції з гідрокси- сполукою В'ОН у присутності діетилазодикарбоксилату та триарилфосфіну, такого як трифенілфосфін. В альтернативному варіанті фосфонатний моноестер 21.2 перетворюють на фосфонатний діестер 211, у якому включена група В! є алкенілом або аралкілом, шляхом реакції моноестеру з галідом В'Вг, у якому В! є алкенілом або аралкілом. Реакцію алкілування здійснюють у полярному органічному розчиннику, такому як диметилформамід або ацетонітрил, у присутності основи, такої як карбонат цезію. В альтернативному варіанті фосфонатний моноестер перетворюють на фосфонатний діестер шляхом двоетапної процедури.The conversion of the phosphonate monoester 21.2 to the phosphonate diester 21.1 (Scheme 21, Reaction 4), in which the newly introduced B' group is an alkyl, aralkyl, haloalkyl such as chloroethyl or aralkyl, is carried out by many reactions in which the substrate 21.2 is reacted with a hydroxy compound V'OH, in the presence of a binding agent. Suitable coupling agents are those used to prepare carboxylate esters and include a carbodiimide such as dicyclohexylcarbodiimide, in which case the reaction is preferably carried out in a basic organic solvent such as pyridine, or (benzotriazol-1-yloxy )tripyrrolidinophosphonium hexafluorophosphate (RUVOR, 5idta), and in this case the reaction is carried out in a polar solvent, such as dimethylformamide, in the presence of a tertiary organic base, such as diisopropylethylamine, or Alyapinio1!-2 (Alyahisn), and in this case the reaction is carried out in a basic solvent , such as pyridine, in the presence of a triarylphosphine, such as triphenylphosphine. Alternatively, conversion of phosphonate monoester 21.2 to diester 21.1 is carried out by applying the Mitsunobu reaction as described above (Scheme 15). The substrate is reacted with the hydroxy compound B'OH in the presence of diethylazodicarboxylate and a triarylphosphine such as triphenylphosphine. Alternatively, the phosphonate monoester 21.2 is converted to the phosphonate diester 211, in which the B group is included! is alkenyl or aralkyl, by reaction of monoester with halide B'Bg, in which B! is alkenyl or aralkyl. The alkylation reaction is carried out in a polar organic solvent such as dimethylformamide or acetonitrile in the presence of a base such as cesium carbonate. Alternatively, the phosphonate monoester is converted to a phosphonate diester by a two-step procedure.

На першому етапі фосфонатний моноестер 21.2 перетворюють на хлоро-аналог ВРІФОХОВ)СІ. шляхом реакції з тіонілхлоридом або оксалілхлоридом та іншими подібними сполуками, як описано у публікаціїAt the first stage, the phosphonate monoester 21.2 is converted into a chloro analogue of VRIFOHOV)SI. by reaction with thionyl chloride or oxalyl chloride and other similar compounds as described in the publication

ІОгоаапіс Рпозрпогих Сотроишпав, С. М. Козоїарої, І. Мавєіг, едз, У/ієу, 1976, р.17, і одержаний таким чином продукт ВРІФОХОВ СІ після цього піддають реакції з гідрокси-сполукою В'ОН у присутності основи, такої як триетиламін, для одержання фосфонатного діестеру 21.1.Iogoaapis Rpozrpogikh Sotroishpav, S. M. Kozoiaroi, I. Maveig, edz, U/ieu, 1976, p. 17, and the product VRIFOHOV SI obtained in this way is then subjected to a reaction with a hydroxy compound B'OH in the presence of a base, such as triethylamine, for obtaining phosphonate diester 21.1.

Фосфонову кислоту В-зв'язок-Р(ІФООН)»2 перетворюють на фосфонатний моноестер ВР(ІФОХОВ' ОН) (Схема 21, Реакція 5) за допомогою способів, описаних вище для одержання фосфонатного діестеру В- зв'язок-Р(ІООВ)2 21.1, за винятком того, що при цьому застосовують лише одну молярну пропорцію компонента В'ОН або ВВ".The phosphonic acid B-bond-P(IFOH)"2 is converted to the phosphonate monoester BP(IFOHOH' OH) (Scheme 21, Reaction 5) using the methods described above to obtain the phosphonate diester B-bond-P(IOOB )2 21.1, except that in this case only one molar proportion of the component B'OH or BB" is used.

Фосфонову кислоту ВН-зв'язок -Р'ІДОН)2 21.3 перетворюють на фосфонат ний діестер В-зв'язок-Phosphonic acid B-bond -R'IDON)2 21.3 is converted into phosphonate diester B-bond-

Р(ІФОХОВ/)» 21.1 (Схема 21, Реакція б) шляхом реакції приєднання з гідрокси-сполукою В'ОН, у присутності зв'язувального агента, такого як Аіагітніо!-2 (Агагісі) та трифенілфосфін. Реакцію здійснюють в основному розчиннику, такому як піридин. В альтернативному варіанті фосфонові кислоти 21.3 перетворюють на фосфонові естери 21.1 у яких В' є арилом, за допомогою реакції приєднання з застосуванням, наприклад, дициклогексилкарбодиіміду у піридині при приблизно 70". В альтернативному варіанті фосфонові кислоти 21.3 перетворюють на фосфонові естери 21.1, у яких В' є алкенілом, за допомогою реакції алкілування.P(IFOHOV/)" 21.1 (Scheme 21, Reaction b) by addition reaction with the hydroxy-compound B'OH, in the presence of a coupling agent such as Ayagitnio!-2 (Agagishi) and triphenylphosphine. The reaction is carried out in a basic solvent such as pyridine. Alternatively, phosphonic acids 21.3 are converted to phosphonic esters 21.1 in which B' is aryl by a coupling reaction using, for example, dicyclohexylcarbodiimide in pyridine at about 70". Alternatively, phosphonic acids 21.3 are converted to phosphonic esters 21.1 in which B ' is alkenyl, by means of an alkylation reaction.

Фосфонову кислоту піддають реакції з алкенілбромідом В'Вг у полярному органічному розчиннику, такому як розчин ацетонітрилу при температурі дефлегмації у присутності основи, такої як карбонат цезію, для одержання фосфонового естеру 21.1.Phosphonic acid is reacted with alkenyl bromide B'Bg in a polar organic solvent such as acetonitrile solution at reflux temperature in the presence of a base such as cesium carbonate to obtain phosphonic ester 21.1.

Фосфонатні естери 1-5, які включають карбаматні компоненти.Phosphonate esters 1-5, which include carbamate components.

Фосфонатні естери 1-5, у яких ВСО або ВЗСО групи формально походять від карбоновокислотних синтонів С38-С49, як показано у Структурній формулі 2с, містять карбаматний компонент. Одержання карбаматів описано у публікаціях |Сотргенепвіме Огдапіс Еипсійопа! Стор Тгапезіоптаїйопв, А. В. Каїпку, ед., Регдатоп, 1995, Мо!.6, р.4161ї, та Огдапіс Рипсііопа! Стгоир Ргерагайопе, бу 5. В. Запаїег апа МУ. Каго,Phosphonate esters 1-5, in which the ВСО or ВЗСО groups are formally derived from carboxylic acid synthons C38-С49, as shown in Structural formula 2c, contain a carbamate component. The preparation of carbamates is described in the publications |Sotrgenepvime Ogdapis Eipsiyopa! Store Tgapezioptaiyopv, A. V. Kaipku, ed., Regdatop, 1995, Mo!.6, r. 4161i, and Ogdapis Rypsiiopa! Stgoir Rgeragayope, bu 5. V. Zapaieg apa MU. who

Асадетіс Ргезз, 1986, р.2б60ОН|.Asadetis Rgezz, 1986, r. 2b60ОН|.

Схема 22 пояснює різні способи, завдяки яким синтезують карбаматний зв'язок. Як показано на Схемі 22, у загальній реакції з утворенням карбаматів карбінол 22.1 перетворюють на активовану похідну 22.2, у якій Їм є відщеплюваною групою, такою як гало, імідазоліл, бензтриазоліл та інші, як описано нижче.Scheme 22 explains the various methods by which a carbamate bond is synthesized. As shown in Scheme 22, in a general carbamate reaction, carbinol 22.1 is converted to an activated derivative 22.2 in which Ym is a leaving group such as halo, imidazolyl, benztriazolyl, and others, as described below.

Активовану похідну 22.2 після цього піддають реакції з аміном 22.3 для одержання карбаматного продукту 22.4. У Прикладах 1-7 на Схемі 22 описано способи, якими здійснюють загальну реакцію. Приклади 8-10 пояснюють альтернативні способи одержання карбаматів.Activated derivative 22.2 is then reacted with amine 22.3 to obtain carbamate product 22.4. Examples 1-7 in Scheme 22 describe the methods by which the general reaction is carried out. Examples 8-10 explain alternative methods of obtaining carbamates.

Схема 22, Приклад 1, пояснює одержання карбаматів із застосуванням хлороформілової похідної карбінолу 22.5. У цій процедурі карбінол 22.5 піддають реакції з фосгеном в інертному розчиннику, такому як толуол, при приблизно 0", як описано у (Ога. буп. СоїЇ. Моі!.3, 167, 19651, або з рівноцінним реагентом, таким як трихлорометокси хлороформат, як описано у (Огд. Зуп. СоїЇ. МоїІ.б, 715, 1988), для одержання хлороформату 22.6. Останню сполуку після цього піддають реакції з амінним компонентом 22.3 у присутності органічної або неорганічної основи для одержання карбамату 22.7. Наприклад, сполуку хлороформілу 22.6 піддають реакції з аміном 22.3 у змішуваному з водою розчиннику, такому як тетрагідрофуран, у присутності водного гідроксиду натрію, як описано у (Огд. уп. СоїЇ. МоІ.3, 167, 1965), для одержання на виході карбамату 22.7. В альтернативному варіанті реакцію здійснюють у дихлорометані у присутності органічної основи, такої як дізопропілетиламін або диметиламінопіридин.Scheme 22, Example 1, explains the preparation of carbamates using the chloroformyl derivative of carbinol 22.5. In this procedure, carbinol 22.5 is reacted with phosgene in an inert solvent such as toluene at about 0" as described in (Oga. bup. Soc. Mol. 3, 167, 19651, or with an equivalent reagent such as trichloromethoxy chloroformate , as described in (Ogd. Zup. SoiYi. MoiI.b, 715, 1988), to obtain chloroformate 22.6. The latter compound is then subjected to a reaction with the amine component 22.3 in the presence of an organic or inorganic base to obtain carbamate 22.7. For example, the chloroformyl compound 22.6 is reacted with amine 22.3 in a water-miscible solvent, such as tetrahydrofuran, in the presence of aqueous sodium hydroxide, as described in (Ogd. up. SoiYi. MoI.3, 167, 1965), to give the carbamate 22.7 as a starting point. In an alternative variant, the reaction is carried out in dichloromethane in the presence of an organic base, such as diisopropylethylamine or dimethylaminopyridine.

На Схемі 22, Приклад 2, показано реакцію сполуки хлороформату 22.6 з імідазолом 22.7 для одержання імідазоліду 22.8. Імідазолідний продукт після цього піддають реакції з аміном 223 для одержання на виході карбамату 22.7. Одержання імідазоліду здійснюють в апротонному розчиннику, такому як дихлорометан, при 0" і одержання карбамату здійснюють у подібному розчиннику при навколишній температурі, необов'язково у присутності основи, такої як диметиламінопіридин, як описано уScheme 22, Example 2, shows the reaction of chloroformate compound 22.6 with imidazole 22.7 to obtain imidazolide 22.8. The imidazolide product is then reacted with amine 223 to give the carbamate 22.7 as a yield. Preparation of the imidazolide is carried out in an aprotic solvent such as dichloromethane at 0" and preparation of the carbamate is carried out in a similar solvent at ambient temperature, optionally in the presence of a base such as dimethylaminopyridine, as described in

ММ. Мед. Спет., 1989, 32, 357| На Схемі 22, Приклад 3, показано реакцію хлороформату 22.6 з активованою гідроксильною сполукою В"ОН для одержання на виході змішаного карбонатного естеру 22.10. Реакцію здійснюють в інертному органічному розчиннику, такому як етер або дихлорометан, у присутності основи, такої як дициклогексиламін або триетиламін. Гідроксильний компонент А"ОН вибирають із групи сполук 22.19-22.24, показаних на Схемі 22, та подібних до них сполук. Наприклад, якщо компонент А"ОН є гідроксибензтриазолом 22.19, М-гідроксисукцинімідом 22.20 або пентахлорофенолом 22.21, то змішаний карбонат 22.10 одержують шляхом реакції хлороформату з гідроксильною сполукою в етерному розчиннику у присутності дициклогексиламіну, як описано у (Сап. 9). Спет., 1982, 60, 9761.MM. Honey. Spet., 1989, 32, 357| Scheme 22, Example 3 shows the reaction of chloroformate 22.6 with an activated hydroxyl compound В"OH to give the mixed carbonate ester 22.10 as a starting material. The reaction is carried out in an inert organic solvent such as ether or dichloromethane in the presence of a base such as dicyclohexylamine or triethylamine. The hydroxyl component A"OH is selected from the group of compounds 22.19-22.24, shown in Scheme 22, and similar compounds. For example, if the component A"OH is hydroxybenztriazole 22.19, M-hydroxysuccinimide 22.20 or pentachlorophenol 22.21, then the mixed carbonate 22.10 is obtained by reacting chloroformate with a hydroxyl compound in an ether solvent in the presence of dicyclohexylamine, as described in (Sap. 9). Spet., 1982 , 60, 9761.

Подібну реакцію, в якій компонент В'ОН є пентафторофенолом 22.22 або 2-гідроксипіридином 22.23, здійснюють в етерному розчиннику у присутності триетиламіну, як описано у (буп., 1986, 303, та Спет. Вег. 118, 468, 1985).A similar reaction, in which the B'OH component is pentafluorophenol 22.22 or 2-hydroxypyridine 22.23, is carried out in an ether solvent in the presence of triethylamine, as described in (bup., 1986, 303, and Spec. Veg. 118, 468, 1985).

Схема 22, Приклад 4, пояснює одержання карбаматів, при якому застосовують алкілоксикарбонілімідазол 22.8. У цій процедурі карбінол 22.5 піддають реакції з еквімолярною кількістю карбонілдиімідазолу 22.11 для одержання проміжної сполуки 22.8. Реакцію здійснюють в апротонному органічному розчиннику, такому як дихлорометан або тетрагідрофуран. Ацилоксиіїмідазол 22.8 після цього піддають реакції з еквімолярною кількістю аміну В'МН» для одержання карбамату 22.7. Реакцію здійснюють в апротонному органічному розчиннику, такому як дихлорометан, як описано у (Теї. Гей., 42,2001,5227|, для одержання карбамату 22.7.Scheme 22, Example 4, explains the preparation of carbamates using alkyloxycarbonylimidazole 22.8. In this procedure, carbinol 22.5 is reacted with an equimolar amount of carbonyldiimidazole 22.11 to give intermediate 22.8. The reaction is carried out in an aprotic organic solvent, such as dichloromethane or tetrahydrofuran. Acyloxyimidazole 22.8 is then reacted with an equimolar amount of amine B'MH" to obtain carbamate 22.7. The reaction is carried out in an aprotic organic solvent, such as dichloromethane, as described in (Tei. Hei., 42, 2001, 5227|, to obtain carbamate 22.7.

Схема 22, Приклад 5, пояснює одержання карбаматів за допомогою / проміжного алкоксикарбонілбензтриазолу 22.13. У цій процедурі карбінол ВОН піддають реакції при навколишній температурі з еквімолярною кількістю карбонілхлориду бензтриазолу 22.12 для одержання алкоксикарбонільного продукту 22.13. Реакцію здійснюють в органічному розчиннику, такому як бензол або толуол, у присутності третинного органічного аміну, такого як триетиламін, як описано у (буп., 1977, 704).Scheme 22, Example 5, explains the preparation of carbamates using / intermediate alkoxycarbonylbenztriazole 22.13. In this procedure, carbinol BOH is reacted at ambient temperature with an equimolar amount of benztriazole carbonyl chloride 22.12 to give the alkoxycarbonyl product 22.13. The reaction is carried out in an organic solvent, such as benzene or toluene, in the presence of a tertiary organic amine, such as triethylamine, as described in (bup., 1977, 704).

Цей продукт після цього піддають реакції з аміном В'МН2 для одержання карбамату 22.7. Реакцію здійснюють у толуолі або етанолі, при температурі від навколишньої до приблизно 80" як описано у |Зуп., 1977, 704).This product is then reacted with amine B'MH2 to obtain carbamate 22.7. The reaction is carried out in toluene or ethanol, at a temperature from ambient to about 80" as described in (Zup., 1977, 704).

Схема 22, Приклад 6, пояснює одержання карбаматів, при якому карбонат (В"ФО2СО, 22.14, піддають реакції з карбінолом 22.5 для одержання проміжного алкілоксикарбонілу 22.15. Останній реагент після цього піддають реакції з аміном В'МНг для одержання карбамату 22.7. Процедуру, в якій реагент 22.15 походить від гідроксибензтриазолу 22.19, описано у публікації (Зупіпевзіз, 1993, 9081); процедуру, в якій реагент 22.15 походить від М-гідроксисукциніміду 22.20, описано у ІТеї. Ген., 1992, 2781; процедуру, в якій реагент 22.15 походить від 2-гідроксипіридину 22.23, описано у (Теї. Гей., 1991, 4251); процедуру, в якій реагент 22.15 походить від 4-нітрофенолу 22.24, описано у І(Зуп. 1993, 103). Реакцію між еквімолярними кількостями карбінолу ВОН та карбонату 22.14 здійснюють в інертному органічному розчиннику при навколишній температурі.Scheme 22, Example 6, explains the preparation of carbamates, in which the carbonate (B"FO2CO, 22.14, is reacted with carbinol 22.5 to obtain the alkyloxycarbonyl intermediate 22.15. The latter reactant is then reacted with amine B'MHg to obtain carbamate 22.7. The procedure, in in which reagent 22.15 is derived from hydroxybenztriazole 22.19 is described in the publication (Zupipevzis, 1993, 9081); the procedure in which reagent 22.15 is derived from M-hydroxysuccinimide 22.20 is described in IT. Gen., 1992, 2781; the procedure in which reagent 22.15 is derived from 2-hydroxypyridine 22.23, described in (Tei. Hey., 1991, 4251); the procedure in which the reagent 22.15 comes from 4-nitrophenol 22.24, described in I (Zup. 1993, 103). The reaction between equimolar amounts of carbinol VOH and carbonate 22.14 is carried out in an inert organic solvent at ambient temperature.

Схема 22, Приклад 7, пояснює одержання карбаматів із алкоксикарбонілазидів 22.16. у цій процедурі алкілхлороформат 22.6 піддають реакції з азидом, наприклад, азидом натрію, для одержання азиду алкоксикарбонілу 22.16. Останню сполуку після цього піддають реакції з еквімолярною кількістю амінуScheme 22, Example 7, explains the preparation of carbamates from alkoxycarbonyl azides 22.16. in this procedure, the alkyl chloroformate 22.6 is reacted with an azide, for example, sodium azide, to give the alkoxycarbonyl azide 22.16. The latter compound is then reacted with an equimolar amount of amine

В'МНа для одержання карбамату 22.7. Реакцію здійснюють при навколишній температурі у полярному апротонному розчиннику, такому як диметилсульфоксид, наприклад, як описано у |Зуп., 1982, 404).V'MNa for obtaining carbamate 22.7. The reaction is carried out at ambient temperature in a polar aprotic solvent such as dimethylsulfoxide, for example, as described in |Zup., 1982, 404).

Схема 22, Приклад 8, пояснює одержання карбаматів за допомогою реакції між карбінолом ВОН та хлороформіловою похідною аміну. У цій процедурі, яку описано у (бЗупіпейс Огдапіс Спетівігу, В. В.Scheme 22, Example 8, explains the preparation of carbamates by the reaction between carbinol BOH and a chloroformyl derivative of amine. In this procedure, which is described in (bZupipeis Ogdapis Spetivigu, V. V.

М/адпег, Н. 0. 2оок, УЛієу, 1953, р.647|, реагенти комбінують при навколишній температурі в апротонному розчиннику, такому як ацетонітрил, у присутності основи, такої як триетиламін, для одержання карбамату 22.7.M/adpeg, N. 0. 2ook, ULieu, 1953, p. 647|, the reagents are combined at ambient temperature in an aprotic solvent, such as acetonitrile, in the presence of a base, such as triethylamine, to obtain carbamate 22.7.

Схема 22, Приклад 9, пояснює одержання карбаматів за допомогою реакції між карбінолом ВОН та ізоціанатом 22.18. У цій процедурі, яку описано у (Зупіпейс Огдапіс Спетізігу, А. В. Мадпег, Н. 0. 2оок,Scheme 22, Example 9, explains the preparation of carbamates by the reaction between carbinol VOH and isocyanate 22.18. In this procedure, which is described in (Zupipeis Ogdapis Spetizighu, A. V. Madpeg, N. 0. 2ook,

МУМієу, 1953, р.645), реагенти комбінують при навколишній температурі в апротонному розчиннику, такому як етер або дихлорометан та інші, для одержання карбамату 22.7.MUMieu, 1953, p. 645), the reagents are combined at ambient temperature in an aprotic solvent, such as ether or dichloromethane and others, to obtain carbamate 22.7.

Схема 22, Приклад 10 пояснює одержання карбаматів за допомогою реакції між карбінолом ВОН та аміном В'МН». У цій процедурі, яку описано у (Спет. І ейї. 1972, 373), реагенти комбінують при навколишній температурі в апротонному органічному розчиннику, такому як тетрагідрофуран, у присутності третинної основи, такої як триетиламін, та селену. Через розчин пропускають оксид вуглецю і реакцію продовжують для одержання карбамату 22.7.Scheme 22, Example 10 explains the preparation of carbamates by the reaction between carbinol BOH and amine B'MH". In this procedure, which is described in (Spet. I. 1972, 373), the reagents are combined at ambient temperature in an aprotic organic solvent such as tetrahydrofuran in the presence of a tertiary base such as triethylamine and selenium. Carbon monoxide is passed through the solution and the reaction is continued to obtain carbamate 22.7.

Схема 21 . . оScheme 21. . at

Ва НСОВИ па-кові ов! н 4 212 ) 2And NSOVY pa-kovi ov! n 4 212 ) 2

Вч Ос вгіє-КсОн ов! он а З (е) з Ше вчівк-К-оВ: пкнттнннтттннн т влве-КОНVch Os vgiee-KsOn ov! he a Z (e) z She vchivk-K-oV: pknttnnntttnnn t vlve-KON

Он ОН 21.2 218On ON 21.2 218

Ге) оGe) o

Вин ВОНИ ------- ВАік--ВСОВ! он ОВ! 21.2 214 й 5 ДИVin THEY ------- VAik--VSOV! he is OV! 21.2 214 and 5 DY

ВЧИНКАМ. я ьо войК-ВООВ бн б 213 21.2 о 8 й яACTIONS i yo voyK-VOOV bn b 213 21.2 at 8 and i

ВАЄ ВНОМ ясеня Вч К-ОВ! он Ов! 215 маVAE VNOM ash tree Vch K-OV! he Ov! 215 ma

Схема 22Scheme 22

Загальна розкціяGeneral reaction

Дюжннюю ВОсу Ме носокн гл 222 га глDuzhnnyuyu Vosu Me nosokn hl 222 ha hl

ЗеокозцеZeokotse

ФтовоА-- - - яко -йена восомціх зах 226 г во ро 4 ся в яВ нн това вою Й ода ше вон яки, (о ОвОН---яя ВОСОСЬ нн НОСОВ СЮ ВОСОМНЕ хх» ї за 229 зало 723 глFtovoA-- - - as -yena vosomtsikh zah 226 g voro 4 sia in yaV nn tova voy Y oda she von yaki, (o OVON---yaya VOSOS nn NOSOV SYU VOSOMNE xx" i for 229 zalo 723 gl

КнBook

Щововн бував у вродою ша ЧК Ї 228 за НІ мщщее,Shkovovn was in the beauty of ЧК Й 228 for NI mschschee,

Фо ововоЯ ву М ЯМ вроовнн б же мл вміст газ ттFo ovovoYa vu M YAM vroovnn b same ml gas content tt

ШКовонюО норов ЯМ вових 228 щля 2835 20 ттShkovonyuO norov Yam vovyh 228 shlya 2835 20 tt

Й ке ЙAnd ke J

Я.О ВОНА-- -яь .юКМ- ВОК сення ВОЮ сення ДОЮОВНЯYA.O SHE-- -ya .yuKM- VOK today VOYU today DOYUOVNYA

У 225 зало га 2.In 225 there are 2.

Фр вом ВННСОСЬ восом ма кт 21 що вон СО Восовня за зт пеовоно АЖ, РОСОМНА я га вт й аю тоне (г поючу г во Се ще ее Я а: а Ши о НВ ИН маше їй К Моз зх ща 2 за: лошаFr vom VNNSOS vosom ma kt 21 that von SO Vosovnya for zt peovono AJ, ROSOMNA I ga vt and ayu tone (r poyuchu g vo Se sche ee I a a: a Shi o NV IN mashe her K Moz zh shcha 2 for: losha

Одержання фосфонатних проміжних сполук 4 та 5 з фосфонатними компонентами, включеними у групи ВСООН та ВЗСООН.Preparation of phosphonate intermediate compounds 4 and 5 with phosphonate components included in the ВСООН and ВЗСООН groups.

Хімічні перетворення, описані на Схемах 1-22, пояснюють одержання сполук 1-3, у яких фосфонатноестерний компонент є приєднаним до диметилфеноксиацетильної (ВУ) підструктури, (Схеми 1- 3), фенілаланінового компонента (Схеми 4-6) та бензильного компонента (Схеми 7,8).The chemical transformations described in Schemes 1-22 explain the preparation of compounds 1-3, in which the phosphonate ester component is attached to the dimethylphenoxyacetyl (VU) substructure (Schemes 1-3), the phenylalanine component (Schemes 4-6) and the benzyl component (Schemes 7,8).

Різні хімічні способи застосовані авторами (Схеми 9-22) для одержання фосфонатних груп з відповідними модифікаціями, відомими спеціалістам у даній галузі можуть бути застосовані для включення фосфонатноестерних груп у сполуки ВСООН та ВЗСООН, як визначено у Структурних формулах га, 26 та 2с. Одержані в результаті фосфонат-вмісні аналоги В2СООН та ВЗСООН після цього, з застосуванням описаних вище процедур, можуть бути застосовані в одержанні сполук 4 та 5. Процедури, які вимагаються для включення фосфонат-вмісних аналогів В2СООН та ВЗСООН є такими, як описані вище (Схеми 4,5 та 22) для включення В2СО та ВЗСО компонентів. Наприклад, Схеми 23-27 пояснюють способи одержання гідроксиметил-заміщених бензойних кислот (структура С25, Структурна формула 2б), які включають фосфонатні компоненти; Схеми 28-30 пояснюють одержання тетрагідропіримідинових амінокислотних похідних (структура С27, Схема 20), які включають фосфонатноестерні компоненти, іVarious chemical methods used by the authors (Schemes 9-22) to obtain phosphonate groups with appropriate modifications, known to specialists in this field, can be used to incorporate phosphonate ester groups into compounds ВСООН and ВЗСООН, as defined in Structural Formulas ha, 26 and 2c. The resulting phosphonate-containing analogs of B2COOH and BZCOOH can then, using the procedures described above, be used to prepare compounds 4 and 5. The procedures required to incorporate the phosphonate-containing analogs of B2COOH and BZCOOH are as described above (Schemes 4.5 and 22) to include B2СО and ВЗСО components. For example, Schemes 23-27 explain methods of obtaining hydroxymethyl-substituted benzoic acids (structure C25, Structural formula 2b), which include phosphonate components; Schemes 28-30 explain the preparation of tetrahydropyrimidine amino acid derivatives (structure C27, Scheme 20), which include phosphonate ester components, and

Схеми 31-33 показують синтез бензилкарбаматних амінокислотних похідних (структура С4, Структурна формула га), які включають фосфонатноестерні компоненти. Одержані таким чином фосфонатноестерні синтони після цього включають у сполуки 4 та 5.Schemes 31-33 show the synthesis of benzylcarbamate amino acid derivatives (structure C4, Structural formula ha), which include phosphonate ester components. The phosphonate ester synthons obtained in this way are then included in compounds 4 and 5.

Схема 23 пояснює спосіб одержання гідроксиметилбензойнокислотних реагентів, у яких фосфонатний компонент є приєднаним безпосередньо до фенільного кільця. Згідно з цим способом, відповідним чином захищену бромогідроксиметилбензойну кислоту 23.1 піддають галогено-метильному обмінові для одержання органометалевої проміжної сполуки 23.2. Цю сполуку піддають реакції з хлородіалкілфосфітом 23.3 для одержання на виході фенілфосфонатного естеру 23.4, який після депротекції забезпечує карбонову кислоту 23.5.Scheme 23 explains the method of preparation of hydroxymethylbenzoic acid reagents in which the phosphonate component is attached directly to the phenyl ring. According to this method, appropriately protected bromohydroxymethylbenzoic acid 23.1 is subjected to halogen-methyl exchange to obtain the organometallic intermediate compound 23.2. This compound is reacted with chlorodialkyl phosphite 23.3 to yield phenylphosphonate ester 23.4, which after deprotection provides carboxylic acid 23.5.

Наприклад, 4-бромо-3-гідрокси-2-метилбензойну кислоту 23.6, одержану шляхом бромування 3- гідрокси-2-метилбензойної кислоти, як описано, наприклад, у (У. Атег. Спет. бос, 55, 1676, 1933), перетворюють на хлорид кислоти, наприклад, шляхом реакції з тіонілхлоридом. Хлорид кислоти після цього піддають реакції з З3-метил-3-гідроксиметилоксетаном 23.7, як описано у публікації (Ргоїесіїме Стоирз їп Огдапіс Зупіпезів, Бу Т. МУ. Сгеепе апа Р.а.М. УУцїв, УМіІєу, 1991, рр.2681, для одержання естеру 23.8. Цю сполуку обробляють трифторидом бору при 0" для здійснення перегрупування на ортоестер 23.9, відомий як ОВО -естер. Цей матеріал обробляють силілуючим реагентом, наприклад, трет- бутилхлородиметилсиланом, у присутності основи, такої як імідазол, для одержання на виході силілового етеру 23.10. Галогено-металевий обмін здійснюють шляхом реакції 23.10 з бутиллітієм, і літійовану проміжну сполуку після цього з'єднують з хлородіалкілфосфітом 23.3 для одержання фосфонату 23.11.For example, 4-bromo-3-hydroxy-2-methylbenzoic acid 23.6, obtained by bromination of 3-hydroxy-2-methylbenzoic acid, as described, for example, in (U. Ateg. Spet. bos, 55, 1676, 1933), converted to acid chloride, for example, by reaction with thionyl chloride. The acid chloride is then subjected to a reaction with 3-methyl-3-hydroxymethyloxetane 23.7, as described in the publication (Rgoyesiime Stoyrz ip Ogdapis Zupipeziv, Bu T. MU. Sgeepe apa R.a.M. Uutsiv, UMiieu, 1991, pp. 2681, to give ester 23.8. This compound is treated with boron trifluoride at 0" to effect rearrangement to the orthoester 23.9, known as the OBO -ester. This material is treated with a silylating reagent such as tert-butylchlorodimethylsilane in the presence of a base such as imidazole to give the yield of silyl ether 23.10.Halogen-metal exchange is carried out by reacting 23.10 with butyllithium, and the lithiated intermediate is then combined with chlorodialkyl phosphite 23.3 to give phosphonate 23.11.

Депротекція, наприклад, шляхом обробки 4-толуолсульфоновою кислотою у водному піридині, як описано у ІСап. 9. Спет., 61, 712, 1983), видаляє і ОВО естер, і силільну групу, утворюючи карбонову кислоту 23.12.Deprotection, for example, by treatment with 4-toluenesulfonic acid in aqueous pyridine, as described in ISap. 9. Spet., 61, 712, 1983), removes both OBO ester and silyl group, forming carboxylic acid 23.12.

Застосовуючи вищезгадані процедури, але з використанням замість бромо-сполуки 23.6 інших бромо- сполук 23.1, одержують відповідні продукти 23.5.Applying the above-mentioned procedures, but using other bromo-compounds 23.1 instead of bromo-compound 23.6, the corresponding products 23.5 are obtained.

Схема 24 пояснює одержання похідних гідроксиметилбензойної кислоти, у яких фосфонатний компонент є приєднаним за допомогою одновуглецевого зв'язку.Scheme 24 explains the preparation of hydroxymethylbenzoic acid derivatives in which the phosphonate component is attached via a one-carbon bond.

Згідно з цим способом, відповідним чином захищений диметилгідроксибензойну кислоту 24.1 піддають реакції з бромуючим агентом для здійснення бензилового бромування. Продукт 24.2 піддають реакції з діалкілфосфітом натрію 24.3, як описано у (У. Мей. Спет., 1992, 35, 1371), для здійснення заміщення бензильного броміду для одержання фосфонату 24.4. Депротекція карбоксильної функції після цього дає на виході карбонову кислоту 24.5.According to this method, suitably protected dimethylhydroxybenzoic acid 24.1 is subjected to a reaction with a brominating agent to carry out benzylic bromination. The product 24.2 is subjected to a reaction with sodium dialkyl phosphite 24.3, as described in (U. May. Spet., 1992, 35, 1371), to carry out the substitution of benzyl bromide to obtain phosphonate 24.4. After that, deprotection of the carboxyl function yields carboxylic acid 24.5.

Наприклад, 2,5-диметил-3-гідроксибензойну кислоту 24.6, одержання якої описано у |Сап. 9. Спет., 1970, 48, 1346Ї, піддають реакції з надлишковою кількістю метоксиметилхлориду, як описано у публікаціїFor example, 2,5-dimethyl-3-hydroxybenzoic acid 24.6, the preparation of which is described in |Sap. 9. Spet., 1970, 48, 1346Y, react with an excess amount of methoxymethyl chloride, as described in the publication

ІРгоїєсіїме Стоирв іп Огдапіс Зупіпевіб5, Бу Т.М. Сгеєпе апа Р.С.М М/шів, Зесопа Еайоп 1990, р.17|, для одержання етерного естеру 24.7. Реакцію здійснюють в інертному розчиннику, такому як дихлорометан, у присутності органічної основи, такої як М-метилморфолін або діїзопропілетиламін. Продукт 24.7 після цього піддають реакції з бромуючим агентом, наприклад, М-бромосукцинімідом, в інертному розчиннику, такому, як, наприклад, етилацетат, при дефлегмації, для одержання продукт бромометилу 24.8. Цю сполуку після цього піддають реакції з діалкілфосфітом натрію 24.3 у тетрагідрофурані, як описано вище, для одержання фосфонату 24.9. Депротекція, наприклад, шляхом швидкої обробки слідовою кількістю мінеральної кислоти у метанолі, як описано у (У. Спет. бос. Спет. Сотт., 1974, 298|, після цього дає на виході карбонову кислоту 24.10.Irgoiesiime Stoirv ip Ogdapis Zupipevib5, Bu T.M. Sgeyepe apa R.S.M M/shiv, Zesopa Eayop 1990, p.17|, for obtaining ether ester 24.7. The reaction is carried out in an inert solvent such as dichloromethane in the presence of an organic base such as M-methylmorpholine or diisopropylethylamine. The product 24.7 is then reacted with a brominating agent, for example, M-bromosuccinimide, in an inert solvent such as, for example, ethyl acetate, under reflux, to give the bromomethyl product 24.8. This compound is then reacted with sodium dialkyl phosphite 24.3 in tetrahydrofuran as described above to give phosphonate 24.9. Deprotection, for example, by rapid treatment with a trace amount of mineral acid in methanol, as described in (U. Spet. bos. Spet. Sott., 1974, 298 |), after which gives the carboxylic acid 24.10.

Застосовуючи вищезгадані процедури, але з використанням замість сполуки метилу 24.6 інших сполук метилу 24.1, одержують відповідні продукти 24.5.Applying the above procedures, but using other methyl compounds 24.1 instead of methyl compound 24.6, the corresponding products 24.5 are obtained.

Схема 25 пояснює одержання фосфонат-вмісних гідроксиметилбензойних кислот, у яких фосфонатна група є приєднаною за допомогою атома кисню або сірки. Згідно з цим способом, відповідним чином захищену гідрокси- або меркапто-заміщену гідроксиметилбензойну кислоту 25.1 піддають реакції, в умовах реакції Міцунобу, з діалкілгідроксиметилфосфонатом 25.2 для одержання з'єднаного продукту 25.3, який після депротекції забезпечує карбонову кислоту 25.4.Scheme 25 explains the preparation of phosphonate-containing hydroxymethylbenzoic acids in which the phosphonate group is attached via an oxygen or sulfur atom. According to this method, an appropriately protected hydroxy- or mercapto-substituted hydroxymethylbenzoic acid 25.1 is reacted, under Mitsunobu reaction conditions, with dialkylhydroxymethylphosphonate 25.2 to obtain the conjugated product 25.3, which after deprotection provides the carboxylic acid 25.4.

Наприклад, 3,6-дигідрокси-2-метилбензойну кислоту 25.6, одержання якої описано у |(Макидаки 7аввні 1971, 91, 257), перетворюють на дифенілметиловий естер 25.7 шляхом обробки дифенілдіазометаном, як описано у публікації (Ргоїесіїме Сптгоцмрв іп Огдапіс Зупіпевів, бу Т. МУ. Стеєпе апа Р.С.М. УУцїв, УМієу, 1991, рр.253|. Продукт після цього піддають реакції з одним еквівалентом силілуючого реагента, такого, як, наприклад, трет-бутилхлородиметилсилан, як описано у публікації (Ргоїесіїме Сгоцирзг іп Огдапіс Зупіпевів, ру Т.М. Сгеепе апа Р.С.М У/ціїв, У/ієу, Зесопа Еайоп 1990, р.77|, для одержання моно-силілового етеру 25.8. Цю сполуку після цього піддають реакції з діалкілгідроксиметилфосфонатом 25.2 в умовах реакціїFor example, 3,6-dihydroxy-2-methylbenzoic acid 25.6, the preparation of which is described in |(Makidaki 7avvni 1971, 91, 257), is converted into diphenylmethyl ester 25.7 by treatment with diphenyldiazomethane, as described in the publication (Rgoiesiime Sptgotsmrv ip Ogdapis Zupipeviv, bu T. MU Steepe apa RSM Uutsiv, UMieu, 1991, pp. 253|. The product is then subjected to a reaction with one equivalent of a silylating reagent, such as, for example, tert-butylchlorodimethylsilane, as described in the publication (Rgoiesiime Sgotsirzg ip Ogdapis Zupipeviv, ru T.M. Sgeepe apa R.S.M U/tsiv, U/ieu, Zesopa Eayop 1990, p.77|, to obtain mono-silyl ether 25.8. This compound is then subjected to reaction with dialkylhydroxymethylphosphonate 25.2 under reaction conditions

Міцунобу, як описано вище (Схема 15), для одержання з'єднаного продукту 25.9. Депротекція, наприклад, шляхом обробки трифторооцтовою кислотою при навколишній температурі, як описано у (У. Спет. бос, С, 1191, 1966), після цього забезпечує фенольну карбонову кислоту 25.10. Застосовуючи вищезгадані процедури, але з використанням замість фенолу 25.6 інших фенолів або тіофенолів 25.1, одержують відповідні продукти 25.4.Mitsunobu, as described above (Scheme 15), to obtain the combined product 25.9. Deprotection, for example, by treatment with trifluoroacetic acid at ambient temperature, as described in (U. Spet. bos, C, 1191, 1966), then provides phenolic carboxylic acid 25.10. Applying the above procedures, but using other phenols or thiophenols 25.1 instead of phenol 25.6, the corresponding products 25.4 are obtained.

На Схемі 26 показано одержання фосфонатних естерів, приєднаних до гідроксиметилбензойнокислотного компонента за допомогою ненасичених або насичених вуглецевих ланцюгів. Згідно з цим способом, діалкілалкенілфосфонат 26.2 з'єднують, за допомогою каталізованої паладієм реакції Хека, з відповідним чином захищеною бромо-заміщеною гідроксиметилбензойною кислотою 26.1. Продукт 26.3 може бути підданий депротекції для одержання фосфонату 26.4, або підданий каталітичній гідрогенізації для одержання насиченої сполуки, яка після депротекції забезпечує відповідну карбонову кислоту 26.5.Scheme 26 shows the preparation of phosphonate esters attached to the hydroxymethylbenzoic acid component by means of unsaturated or saturated carbon chains. According to this method, the dialkylalkenylphosphonate 26.2 is coupled, by means of a palladium-catalyzed Heck reaction, to an appropriately protected bromo-substituted hydroxymethylbenzoic acid 26.1. The product 26.3 can be deprotected to give the phosphonate 26.4, or subjected to catalytic hydrogenation to give the saturated compound, which after deprotection provides the corresponding carboxylic acid 26.5.

Наприклад, 5-бромо-3-гідрокси-2-метилбензойну кислоту 26.6, одержану, як описано у МО 92184901, перетворюють як описано вище, на силіловоетерний ОВО-естер 26.7. Цю сполуку з'єднують, наприклад, з діалкіл. 4-бутен-1-ілфосфонатом 26.8, одержання якого описано у |). Мей. Спет., 1996, 39, 949), застосовуючи умови, описані вище (Схема 11), для одержання продукту 26.9. Депротекція або гідрогенізація / депротекція цієї сполуки, як описано вище, після цього забезпечує відповідно ненасичений та насичений продукти 26.10 та 26.11.For example, 5-bromo-3-hydroxy-2-methylbenzoic acid 26.6, obtained as described in MO 92184901, is converted as described above to silyl ether OBO-ester 26.7. This compound is connected, for example, with dialkyls. 4-buten-1-ylphosphonate 26.8, the preparation of which is described in |). May Spet., 1996, 39, 949), using the conditions described above (Scheme 11), to obtain product 26.9. Deprotection or hydrogenation/deprotection of this compound as described above then provides the unsaturated and saturated products 26.10 and 26.11, respectively.

Застосовуючи вищезгадані процедури, але з використанням замість бромо-сполуки 26.6 інших бромо- сполук 26.1 та/або інших фосфонатів 26.2, одержують відповідні продукти 26.4 та 26.5.Applying the above procedures, but using instead of bromo-compound 26.6, other bromo-compounds 26.1 and/or other phosphonates 26.2, the corresponding products 26.4 and 26.5 are obtained.

Схема 27 пояснює одержання фосфонатних естерів, зв'язаних з гідроксиметилбензойнокислотним компонентом за допомогою ароматичного кільця.Scheme 27 explains the preparation of phosphonate esters linked to the hydroxymethylbenzoic acid component by means of an aromatic ring.

Згідно з цим способом, відповідним чином захищений бромо-заміщену гідроксиметилбензойну кислоту 27.1 перетворюють на відповідну борну кислоту 27.2 шляхом металування бутиллітієм та борування, як описано у |). Огдапотеї. Спет., 1909, 581, 82)|. Продукт піддають реакції приєднання за Сузукі з діалкілбромофенілфосфонатом 27.3. Продукт 27.4 після цього піддають депротекції для одержання діарилфосфонатного продукту 27.5.According to this method, an appropriately protected bromo-substituted hydroxymethylbenzoic acid 27.1 is converted to the corresponding boric acid 27.2 by metallation with butyllithium and boration as described in |). Ogdapotei Spet., 1909, 581, 82)|. The product is subjected to the addition reaction according to Suzuki with dialkyl bromophenylphosphonate 27.3. The product 27.4 is then subjected to deprotection to obtain the diarylphosphonate product 27.5.

Наприклад, силілований ОВО-естер 27.6, одержаний, як описано вище (Схема 23), перетворюють на борну кислоту 27.7, як описано вище. Цей матеріал з'єднують з діалкіл А-бромофенілфосфонатом 27.8, одержаним, як описано у (У. Спет. бос. Реїкіп Тгапе5.,, 1977, 2, 789), застосовуючи тетракіс(трифенілфосфін)паладій(0) як каталізатор, у присутності бікарбонату натрію, як описано, наприклад, у (РаїЇїадійт Неадепіз апа Саїйаувів 9). Теці, МУМпєу 1995, р.218), для одержання діарилфосфонату 27.9. Депротекція, як описано вище, після цього забезпечує бензойну кислоту 27.10.For example, the silylated OBO-ester 27.6 obtained as described above (Scheme 23) is converted to boric acid 27.7 as described above. This material is combined with dialkyl A-bromophenylphosphonate 27.8, obtained as described in (U. Spet. bos. Reikip Tgape5.,, 1977, 2, 789), using tetrakis(triphenylphosphine)palladium(0) as a catalyst, in the presence of sodium bicarbonate, as described, for example, in (RaiYiadiit Neadepiz apa Saiyauviv 9). Tetsi, MUMPEU 1995, p. 218), to obtain diarylphosphonate 27.9. Deprotection as described above then provides benzoic acid 27.10.

Застосовуючи вищезгадані процедури, але з використанням замість бромо-сполуки 27.6 інших бромо- сполук 27.1 та/або інших фосфонатів 27.3, одержують відповідні карбоновокислотні продукти 27.5.Applying the above procedures, but using instead of bromo-compound 27.6 other bromo-compounds 27.1 and/or other phosphonates 27.3, the corresponding carboxylic acid products 27.5 are obtained.

Схема 28 пояснює одержання аналогів тетрагідропіримідинкарбонової кислоти С27, у яких фосфонатний компонент є приєднаним за допомогою алкіленового ланцюга, який включає гетероатом 0, 5 або М. У цій процедурі амінокислоту 28.1, у якій В" є таким, як визначено у Структурній формулі 2ББ, перетворюють на відповідний фенілкарбамат 28.2. Одержання фенілкарбаматів описано у (Теї. І ей., 1977, 1936, та У. Спет. бос, С, 1967, 2015). Амінний субстрат піддають реакції з фенілхлороформатом у присутності неорганічної або органічної основи, такої як карбонат калію або триетиламін, в органічному, водному або водному органічному розчиннику, такому як дихлорометан, тетрагідрофуран або вода або піридин. В оптимальному варіанті амінокислоту 28.1 піддають реакції з фенілхлороформатом у воді, що містить гідроксид літію, хлорид літію та глинозем при рН приблизно 9,5, як описано у (Ого. Ргосезв ВНев.Scheme 28 explains the preparation of tetrahydropyrimidinecarboxylic acid analogues C27 in which the phosphonate component is attached via an alkylene chain that includes a heteroatom 0, 5, or M. In this procedure, amino acid 28.1, in which B" is as defined in Structural Formula 2BB, is converted to the corresponding phenylcarbamate 28.2. The preparation of phenylcarbamates is described in (Tei. I., 1977, 1936, and U. Spet. bos, S, 1967, 2015). The amine substrate is reacted with phenylchloroformate in the presence of an inorganic or organic base, such as carbonate potassium or triethylamine, in an organic, aqueous, or aqueous organic solvent such as dichloromethane, tetrahydrofuran, or water or pyridine.Amino acid 28.1 is preferably reacted with phenylchloroformate in water containing lithium hydroxide, lithium chloride, and alumina at a pH of about 9.5 , as described in (Ogo. Rgosezv VNev.

Оєм., 2000, 4, 264), для одержання фенілкарбамату 28.2. Цю сполуку після цього піддають реакції з ди(3- хлоропропіл)аміном 283, одержаним, як описано у (Теї. 1995, 51, 1197), для одержання амідного продукту 28.4. Одержання амідів шляхом реакції естеру з амідом описано, наприклад, у публікації (СотргепепвімеOem., 2000, 4, 264), to obtain phenylcarbamate 28.2. This compound is then reacted with di(3-chloropropyl)amine 283, prepared as described in (Tei. 1995, 51, 1197), to give the amide product 28.4. The preparation of amides by the reaction of an ester with an amide is described, for example, in the publication (Sotrgepepvime

Огдапіс Тгапвіоптайопе5, ру А. С. ІГагоск, МСН, 1989, р.987|. Реакцію заміщення здійснюють шляхом обробки субстрату аміном, необов'язково у присутності основи, такої як метоксид натрію та інші, для одержання амідного продукту 28.4. В оптимальному варіанті карбамат 28.2 та амін 28.3 піддають реакції між ними у тетрагідрофурані у присутності гідроксиду натрію або гідроксиду літію для утворення аміду продукт 28.4. Останню сполуку після цього перетворюють, необов'язково без відокремлення, на продукт хлоропропіл-заміщеного тетрагідропіримідину 28.5 шляхом реакції з сильною основою, такою як трет- бутоксид калію у тетрагідрофурані, як описано у (Ого. Ргосев55. Нев. ЮОєум., 2000, 4, 264). Цю сполуку 28.5 після цього піддають реакції з діалкілгідрокси-, меркапто- або алкіламіно-заміщеним алкілфосфонатом 28.6 для одержання продукту заміщення 28.7. Реакцію здійснюють у полярному органічному розчиннику, такому як диметилформамід або ацетонітрил, у присутності основи, такої як гідрид натрію, гексаметилдисилазид літію, карбонат калію або інша подібна основа, необов'язково у присутності каталітичної кількості йодиду калію, для одержання етерного, тіоетерного або амінного продукту 28.7.Ogdapis Tgapvioptaiope5, ru A.S. IGagosk, MSN, 1989, p.987|. The substitution reaction is carried out by treating the substrate with an amine, optionally in the presence of a base such as sodium methoxide and others, to obtain the amide product 28.4. In the optimal version, the carbamate 28.2 and the amine 28.3 are subjected to a reaction between them in tetrahydrofuran in the presence of sodium hydroxide or lithium hydroxide to form the amide product 28.4. The latter compound is then converted, optionally without separation, to the chloropropyl-substituted tetrahydropyrimidine product 28.5 by reaction with a strong base, such as potassium tert-butoxide in tetrahydrofuran, as described in (Ogo. Rgosev55. Nev. YuOeum., 2000, 4 , 264). This compound 28.5 is then reacted with a dialkylhydroxy-, mercapto- or alkylamino-substituted alkylphosphonate 28.6 to give the substitution product 28.7. The reaction is carried out in a polar organic solvent such as dimethylformamide or acetonitrile in the presence of a base such as sodium hydride, lithium hexamethyldisilazide, potassium carbonate or other similar base, optionally in the presence of a catalytic amount of potassium iodide, to give an ether, thioether or amine product 28.7.

В альтернативному варіанті сполуку хлоропропіл-заміщеного тетрагідропіримідину 28.5 перетворюють на відповідний пропіламін 28.8. Перетворення гало-похідних на аміни описано, наприклад, у публікаціяхAlternatively, the chloropropyl-substituted tetrahydropyrimidine compound 28.5 is converted to the corresponding propylamine 28.8. Conversion of halo derivatives to amines is described, for example, in publications

ІСотргенепвзіме Огдапіс Тгапетогптайоп5, Бу А. С. Гагоск, МСН, 1989, р.3971, або Ббупінейс ОгдапісISotrgenepvzime Ogdapis Tgapetogptaiop5, Bu A. S. Gagosk, MSN, 1989, p. 3971, or Bbupineis Ogdapis

Спетівігу, А. В. Мадпег, Н. О. 7оок, У/Лієу, 1953 р.665И). Хлоро-сполуку піддають реакції з гідроксидом амонію, безводним розчином аміаку або гексаметилентетраміном, або з амідом лужного металу, таким як натрійамід, для одержання амінного продукту. В оптимальному варіанті хлоро-сполуку піддають реакції з фталімідом калію і фталімідо-продукт після цього розщеплюють шляхом обробки гідразином, як описано уSpetivigu, A.V. Madpeg, N.O. 7ook, U/Lieu, 1953 r.665Y). The chloro compound is reacted with ammonium hydroxide, anhydrous ammonia or hexamethylenetetramine, or with an alkali metal amide such as sodium amide to give the amine product. Optimally, the chloro compound is reacted with potassium phthalimide and the phthalimido product is then cleaved by treatment with hydrazine as described in

Ібупіпейс Огдапіс Спетівігу, А. В. Мадпег, Н. О. 2оок, УМієу, 1953 р.679|, для одержання аміну 28.8.Ibupipeis Ogdapis Spetivigu, A.V. Madpeg, N.O. 2ook, UMieu, 1953 r.679|, for obtaining amine 28.8.

Продукт потім піддають реакції відновного амінування з діалкілформілалкілфосфонатом 28.9 для одержання на виході фосфонатного продукту 28.10.The product is then subjected to a reductive amination reaction with dialkylformylalkylphosphonate 28.9 to yield the phosphonate product 28.10.

Наприклад, як показано на Схемі 28, Приклад 1, З-метил-2-феноксикарбоніламіно-масляну кислоту 28.11, одержану, як описано у (Огд. Ргосез5 Нев5. ЮОем., 2000, 4, 264) піддають реакції з ди(3- хлоропропіл)аміном, застосовуючи умови, описані вище, для одержання 2-|3,3-біс-(З-хлоро-пропіл)-уреїдо|-For example, as shown in Scheme 28, Example 1, 3-methyl-2-phenoxycarbonylamino-butyric acid 28.11, obtained as described in (Ogd. Rgosez5 Nev5. JuOem., 2000, 4, 264) is subjected to a reaction with di(3- chloropropyl)amine using the conditions described above to obtain 2-|3,3-bis-(3-chloro-propyl)-ureido|-

З-метил-масляної кислоти 28.4. Продукт після цього послідовно піддають реакції з гідроксидом натрію, а потім з трет-бутоксидом калію у тетрагідрофурані, як описано у (Огд. Ргосез5 Нез. ЮОем., 2000, 4, 2641, з метою одержання циклізованого продукту 2-ІЗ3-(З-хлоро-пропіл)-2-оксо-тетрагідро-піримідин-1-іл|-3-метил- масляної кислоти 28.13. Останню сполуку після цього піддають реакції у розчині диметилформаміду при приблизно 70" з діалкіл 2-меркаптоетилфосфонатом 28.14, одержаним, як описано у (2п. Орзспвїі. Кніт., 1973, 43, 2364), карбонатом калію та каталітичною кількістю йодиду калію для одержання на виході фосфонатного естеру 28.13. Застосовуючи вищезгадані процедури, але з використанням замість валінкарбамату 28.11 інших карбаматів 28.2 та/(або інших гетеро-заміщених алкілфосфонатів 28.6, одержують відповідні продукти 28.7.Z-methyl-butyric acid 28.4. The product is then successively reacted with sodium hydroxide, and then with potassium tert-butoxide in tetrahydrofuran, as described in (Ogd. Rgosez5 Nez. YuOem., 2000, 4, 2641, in order to obtain the cyclized product 2-IZ3-(Z- chloro-propyl)-2-oxo-tetrahydro-pyrimidin-1-yl|-3-methyl-butyric acid 28.13. The latter compound is then reacted in dimethylformamide solution at about 70" with dialkyl 2-mercaptoethylphosphonate 28.14, prepared as described in (2p. Orzspvii. Knit., 1973, 43, 2364), potassium carbonate and a catalytic amount of potassium iodide to obtain phosphonate ester 28.13 at the output. Applying the aforementioned procedures, but using instead of valine carbamate 28.11, other carbamates 28.2 and/or other hetero -substituted alkylphosphonates 28.6, the corresponding products 28.7 are obtained.

Як ще один приклад, на Схемі 28, Приклад 2, показано реакцію похідної хлоропропілтетрагідропіримідину 28.13 з фталімідом калію 28.16. Еквімолярні кількості реагентів комбінують у диметилформаміді при приблизно 80" у присутності каталітичної кількості йодиду калію для одержання //- 2-13-І3-(1,3-діоксо-1,3-дигідро-ізоіндол-2-іл)-пропіл|-2-оксо-тетрагідро-піримідин-1-ілу-3-метил- масляної кислоти 28.17. Продукт після цього піддають реакції в умовах відновного амінування, як описано вище (Схема 10), з діалкілформілфенілфосфонатом 28.19 (Ерзіп) для одержання на виході фосфонатноестерного продукту 28.20. Застосовуючи вищезгадані процедури, але з використанням замість валінкарбамату 28.11 інших карбаматів 28.2 та/або інших форміл-заміщених алкілфосфонатів 28.9, одержують відповідні продукти 28.10.As another example, Scheme 28, Example 2, shows the reaction of chloropropyltetrahydropyrimidine derivative 28.13 with potassium phthalimide 28.16. Equimolar amounts of the reagents are combined in dimethylformamide at about 80" in the presence of a catalytic amount of potassium iodide to give //- 2-13-I3-(1,3-dioxo-1,3-dihydro-isoindol-2-yl)-propyl|- 2-oxo-tetrahydro-pyrimidin-1-yl-3-methyl-butyric acid 28.17 The product is then reacted under reductive amination conditions as described above (Scheme 10) with dialkylformylphenylphosphonate 28.19 (Erzip) to afford the phosphonate ester product 28.20 Applying the above procedures, but using instead of valine carbamate 28.11 other carbamates 28.2 and/or other formyl-substituted alkylphosphonates 28.9, the corresponding products 28.10 are obtained.

Схема 29 пояснює одержання аналогів тетрагідропіримідинкарбонової кислоти С27, у яких фосфонатний компонент є приєднаним за допомогою алкіленового ланцюга. У цій процедурі амінокислоту 29.1 піддають реакції алкілування похідною пропанолу 29.2, у якій Їм є відщеплюваною групою, такою як гало або сульфоніл. Реакцію здійснюють у водному або водному органічному розчині у присутності основи, такої як гідроксид натрію, карбонат калію та інші, для одержання продукту 29.3. Цю сполуку після цього окиснюють до відповідного альдегіду 29.4. Перетворення спиртів на альдегіди описано, наприклад, у публікації (Сотргепепвіме Огдапіс Тгапетогтаїйопз, Бу В. С. І агоск, МСН, 1989, р.604.Scheme 29 explains the preparation of analogues of tetrahydropyrimidinecarboxylic acid C27, in which the phosphonate component is attached by means of an alkylene chain. In this procedure, the amino acid 29.1 is subjected to an alkylation reaction with a propanol derivative 29.2 in which Y is a leaving group such as halo or sulfonyl. The reaction is carried out in an aqueous or aqueous organic solution in the presence of a base, such as sodium hydroxide, potassium carbonate, and others, to obtain product 29.3. This compound is then oxidized to the corresponding aldehyde 29.4. The transformation of alcohols into aldehydes is described, for example, in the publication (Sotrgepepvime Ogdapis Tgapetogtaiyopz, Bu V. S. I agosk, MSN, 1989, p. 604.

Як правило, спирт піддають реакції з окисником, таким як хлорохромат піридинію, карбонат срібла або диметилсульфоксид / оцтовий ангідрид. Реакцію здійснюють в інертному апротонному розчиннику, такому як піридин, дихлорометан або толуол. В оптимальному варіанті спирт 29.3 піддають реакції з еквімолярною кількістю хлорохромату піридинію в дихлорометані при навколишній температурі для одержання альдегіду 29.4. Цей матеріал потім піддають реакції відновного амінування з діалкіламіноалкілфосфонатом 29.5, застосовуючи умови, описані вище (Схема 10), для одержання фосфонатного естеру 29.6. Останню сполуку після цього піддають реакції з фосгеном або карбонілдиімідазолом або рівноцінним реагентом для одержання на виході тетрагідропіримідинового продукту 29.7. Еквімолярну кількість реагентів комбінують в інертному полярному розчиннику, такому як тетрагідрофуран або диметилформамід, при навколишній температурі, для здійснення реакції циклізації.Typically, the alcohol is reacted with an oxidant such as pyridinium chlorochromate, silver carbonate, or dimethylsulfoxide/acetic anhydride. The reaction is carried out in an inert aprotic solvent such as pyridine, dichloromethane or toluene. In the optimal version, alcohol 29.3 is reacted with an equimolar amount of pyridinium chlorochromate in dichloromethane at ambient temperature to obtain aldehyde 29.4. This material is then subjected to a reductive amination reaction with dialkylaminoalkylphosphonate 29.5 using the conditions described above (Scheme 10) to give the phosphonate ester 29.6. The latter compound is then reacted with phosgene or carbonyldiimidazole or an equivalent reagent to yield the tetrahydropyrimidine product 29.7. Equimolar amounts of reagents are combined in an inert polar solvent such as tetrahydrofuran or dimethylformamide at ambient temperature to carry out the cyclization reaction.

Наприклад, 2-(3-гідрокси-пропіламіно)-3-метил-масляну кислоту, одержання якої описано у |Тохісо).For example, 2-(3-hydroxy-propylamino)-3-methyl-butyric acid, the preparation of which is described in |Tohiso).

Аррі. Рпагт., 1995, 131, 73), окиснюють, як описано вище, для одержання З-метил-2-(3-оксо-пропіламіно)- масляної кислоти 29.9. Продукт після цього піддають реакції з діалкіламінноетилфосфонатом 29.10, одержання якого описано у |У. Огд. Спет., 2000, 65, 676), в умовах відновного амінування для одержання продукту 29.11. Цю сполуку після цього піддають реакції з одним омолярним еквівалентом карбонілдиїмідазолу у дихлорометані, як описано у (Патенті США 5914332|, для одержання тетрагідропіримідинового продукту 29.12.Arri. Rpagt., 1995, 131, 73), oxidized, as described above, to obtain 3-methyl-2-(3-oxo-propylamino)-butyric acid 29.9. The product is then subjected to a reaction with dialkylaminoethyl phosphonate 29.10, the preparation of which is described in |U. Ogd. Spet., 2000, 65, 676), in the conditions of reductive amination to obtain the product 29.11. This compound is then reacted with one molar equivalent of carbonyldiimidazole in dichloromethane as described in (US Patent 5914332|) to give the tetrahydropyrimidine product 29.12.

Застосовуючи вищезгадані процедури, але з використанням замість похідної валіну 29.8 інших амінокислотних похідних 29.3 та/або інших аміно-заміщених алкілфосфонатів 29.5, одержують відповідні продукти 29.7.Applying the above procedures, but using instead of valine derivative 29.8, other amino acid derivatives 29.3 and/or other amino-substituted alkylphosphonates 29.5, the corresponding products 29.7 are obtained.

Схема 30 пояснює одержання аналогів тетрагідропіримідинкарбонової кислоти С27, у яких фосфонатний компонент є приєднаним за допомогою алкіленового ланцюга. У цій процедурі амінокислотну похідну тетрагідропіримідину, одержану, як описано у (Патенті США 5,914,332|)|, перетворюють на карбоксил-захищену сполуку 30.2. Захист та депротекцію карбоксильних груп описано у (публікаціїScheme 30 explains the preparation of analogues of tetrahydropyrimidinecarboxylic acid C27, in which the phosphonate component is attached by means of an alkylene chain. In this procedure, the amino acid derivative tetrahydropyrimidine prepared as described in (US Patent 5,914,332|)| is converted to the carboxyl-protected compound 30.2. Protection and deprotection of carboxyl groups is described in (publication

Ргоїесіїме Сігоцмре іп Огдапіс Зупіпевів, Бу Т.МУ. Стеєпе апа Р.С.М У/ців, У/ієу, Зесопа Еайіоп 1990, р.224Н).Rgoiesiime Sigotsmre ip Ogdapis Zupipeviv, Bu T.MU. Steepe apa R.S.M U/tsiv, U/ieu, Zesopa Eaiiop 1990, p. 224H).

Наприклад, карбоксильну групу захищають як бензиловий або заміщений бензиловий естер, який може бути видалений за допомогою гідрогенолізу, або як трет-бутиловий естер, який може бути видалений шляхом обробки безводною кислотою. Карбоксил-захищену похідну 30.2 після цього піддають реакції з діалкілбромоалкілфосфонатом 30.3 у присутності сильної основи, такої як гідрид натрію, трет-бутоксид калію, гексаметилдисилазид літію та інші, у полярному розчиннику, такому як диметилформамід, для одержання продукту алкілування 30.4. Карбоксильну групу після цього піддають депротекції для одержання на виході карбонової кислоти 30.5.For example, the carboxyl group is protected as a benzyl or substituted benzyl ester, which can be removed by hydrogenolysis, or as a tert-butyl ester, which can be removed by treatment with anhydrous acid. The carboxyl-protected derivative 30.2 is then reacted with dialkyl bromoalkyl phosphonate 30.3 in the presence of a strong base such as sodium hydride, potassium tert-butoxide, lithium hexamethyldisilazide, and others in a polar solvent such as dimethylformamide to give the alkylation product 30.4. The carboxyl group is then subjected to deprotection to obtain the carboxylic acid 30.5 at the output.

Наприклад, З-метил-2-(3З-метил-2-оксо-тетрагідро-піримідин-1-ілу-масляну кислоту 30.6, одержану, як описано у (Ого. Ргосезз Нез. Оем., 200, 4, 264), перетворюють на бензиловий естер 30.7 шляхом реакції з бензиловим спиртом, дициклогексилкарбодиїмідом та диметиламінопіридином у дихлорометані, як описано у (У. Спет. бос. Спет. Сотт., 1982, 1132). Продукт після цього обробляють одним молярним еквівалентом гексаметилдисилазиду літію у диметилформаміді і одержаний в результаті аніон піддають реакції з одним молярним еквівалентом діалкіл З-бромопропілфосфонату 30.8 (АЇдгпісп) для одержання алкілованого продукту 30.9. Бензиловий естер після цього перетворюють на карбонову кислоту 30.10 шляхом гідрогенолізу над паладієвим каталізатором, як описано у (Ого. Аеєасі., МіІЇ, 263, 1953)For example, 3-methyl-2-(33-methyl-2-oxo-tetrahydro-pyrimidin-1-yl-butyric acid 30.6, obtained as described in (Ogo. Rgosez Nez. Oem., 200, 4, 264), converted to the benzyl ester 30.7 by reaction with benzyl alcohol, dicyclohexylcarbodiimide and dimethylaminopyridine in dichloromethane as described in (U. Spet. bos. Spet. Sott., 1982, 1132). The product is then treated with one molar equivalent of lithium hexamethyldisilazide in dimethylformamide and the resulting the resulting anion is reacted with one molar equivalent of dialkyl 3-bromopropylphosphonate 30.8 (Aldgpisp) to give the alkylated product 30.9.The benzyl ester is then converted to the carboxylic acid 30.10 by hydrogenolysis over a palladium catalyst as described in (Ogo. Aeasi., MiII, 263 , 1953)

Застосовуючи вищезгадані процедури, але з використанням замість похідної валіну 30.6 інших амінокислотних похідних 30.1 та/або інших бромо-заміщених алкілфосфонатів 30.3, одержують відповідні продукти 30.5.Applying the above procedures, but using instead of valine derivative 30.6 other amino acid derivatives 30.1 and/or other bromo-substituted alkylphosphonates 30.3, the corresponding products 30.5 are obtained.

Схема 31 пояснює одержання фосфонат-вмісних похідних карбонової кислоти С4 (Структурна формула га), у яких фосфонатна група є приєднаною за допомогою алкіленового ланцюга та гетероатомаScheme 31 explains the preparation of phosphonate-containing C4 carboxylic acid derivatives (Structural formula ha) in which the phosphonate group is attached via an alkylene chain and a heteroatom

О, 5 або М. У цій процедурі заміщений бензиловий спирт 31.1 піддають реакції з діалкілбромоалкілфосфонатом 31.2 для одержання етерного, тіоетерного або амінного продукту 31.3.O, 5 or M. In this procedure, substituted benzyl alcohol 31.1 is reacted with dialkylbromoalkylphosphonate 31.2 to obtain ether, thioether or amine product 31.3.

Реакцію алкілування здійснюють у полярному органічному розчиннику, такому як диметилформамід або ацетонітрил, у присутності основи, такої як карбонат калію, необов'язково у присутності каталітичної кількості йодиду калію. Продукт бензилового спирту 31.3 після цього перетворюють на похідну формілу 31.4, у якій Їм є відщеплюваною групою, як описано вище (Схема 22). Похідну формату 31.4 після цього піддають реакції з карбокси-захищеною амінокислотою 31.5, застосовуючи описані вище процедури одержання карбаматів (Схема 22), для одержання карбаматного продукту 31.6. Карбокси-захисну групу після цього видаляють для одержання карбонової кислоти 31.7. Карбоксильну захисну групу, присутню в амінокислоті 31.5, вибирають таким чином, щоб умови видалення не розщеплювали бензилкарбаматний компонент у субстраті 31.6.The alkylation reaction is carried out in a polar organic solvent such as dimethylformamide or acetonitrile in the presence of a base such as potassium carbonate, optionally in the presence of a catalytic amount of potassium iodide. The benzyl alcohol product 31.3 is then converted to the formyl derivative 31.4, in which Yim is the leaving group, as described above (Scheme 22). The formate derivative 31.4 is then reacted with the carboxy-protected amino acid 31.5 using the carbamate preparation procedures described above (Scheme 22) to give the carbamate product 31.6. The carboxy-protecting group is then removed to give carboxylic acid 31.7. The carboxyl protecting group present in amino acid 31.5 is chosen so that the removal conditions do not cleave the benzylcarbamate component in substrate 31.6.

Наприклад, З-метиламінобензиловий спирт 31.8 піддають реакції у розчині диметилформаміду при приблизно 707 з одним молярним еквівалентом діалкілбромоетилфосфонату 31.9 (Аїагісн) та карбонату калію для одержання аміну 31.10. Цей продукт після цього піддають реакції з одним молярним еквівалентом карбонілдиімідазолу у тетрагідрофурані для одержання імідазолідного продукту 31.11. Цю сполуку після цього піддають реакції з трет-бутиловим естером валіну 31.12 у піридині при навколишній температурі для одержання карбаматного продукту 31.13. Трет-бутиловий естер після цього видаляють шляхом обробки естеру 31.13 трифторооцтовою кислотою при 0", як описано у (У. Ат. Спет. бос, 99, 2353, 1977), для одержання карбонової кислоти 31.14.For example, 3-methylaminobenzyl alcohol 31.8 is reacted in a solution of dimethylformamide at about 707 with one molar equivalent of dialkyl bromoethylphosphonate 31.9 (Alagisn) and potassium carbonate to give amine 31.10. This product is then reacted with one molar equivalent of carbonyldiimidazole in tetrahydrofuran to give the imidazolide product 31.11. This compound is then reacted with valine tert-butyl ester 31.12 in pyridine at ambient temperature to give the carbamate product 31.13. The tert-butyl ester is then removed by treating ester 31.13 with trifluoroacetic acid at 0", as described in (U. At. Spet. bos, 99, 2353, 1977), to obtain carboxylic acid 31.14.

Застосовуючи вищезгадані процедури, але з використанням замість похідної бензилового спирту 31.8 інших бензилових спиртів 31.1 та/або інших бромо-заміщених алкілфосфонатів 31.2, одержують відповідні продукти 31.7.Applying the aforementioned procedures, but using instead of the benzyl alcohol derivative 31.8 other benzyl alcohols 31.1 and/or other bromo-substituted alkylphosphonates 31.2, the corresponding products 31.7 are obtained.

Схема 32 пояснює одержання фосфонат-вмісних похідних карбонової кислоти С4 (Структурна формула 2а), у яких фосфонатна група є приєднаною за допомогою насиченого або ненасиченого алкіленового ланцюга. У цій процедурі бромо-заміщений бензиловий спирт 32.1 з'єднують, у присутності паладієвого каталізатора, з діалкілалкенілфосфонатом 32.2. Реакцію приєднання між арилбромідами та олефінами описано вище (Схема 11). З'єднаний продукт 32.3 після цього перетворюють на похідну карбамату 32.5 за допомогою серії реакцій, які пояснюються вище (Схема 31) для перетворення бензилового спирту 31.3 на карбаматну похідну 31.7. В альтернативному варіанті ненасичену сполуку 32.3 відновлюють диїмідом або дибораном, як описано у публікації (Сотргепепвіме Огдапіс Тгапвіоптаїйопвг, руScheme 32 explains the preparation of phosphonate-containing derivatives of carboxylic acid C4 (Structural formula 2a), in which the phosphonate group is attached by means of a saturated or unsaturated alkylene chain. In this procedure, bromo-substituted benzyl alcohol 32.1 is combined, in the presence of a palladium catalyst, with dialkylalkenyl phosphonate 32.2. The addition reaction between aryl bromides and olefins is described above (Scheme 11). The combined product 32.3 is then converted to the carbamate derivative 32.5 using the series of reactions explained above (Scheme 31) to convert the benzyl alcohol 31.3 to the carbamate derivative 31.7. Alternatively, the unsaturated compound 32.3 is reduced with diimide or diborane as described in the publication (Sotrgepepvime Ogdapis Tgapvioptaiyopvg, ru

А. б. ГагоскК, МСН, 1989, р.8)|, для одержання насиченого аналога 32.4. Цей матеріал після цього перетворюють, як описано вище, на карбаматну похідну 32.6.A. b. GagoskK, MSN, 1989, p.8)|, to obtain the saturated analog 32.4. This material is then converted as described above to the carbamate derivative 32.6.

Наприклад, 4-бромобензиловий спирт 32.7 з'єднують у присутності діетилвінілфосфонату, одержаного, як описано у публікації (Зупіпезі5, 1983, 556|, у присутності приблизно Змол. 95 ацетату паладію), триетиламіну та три(о-толілуфосфіну в ацетонітрилі при приблизно 100" у запаяній трубці, як описано у публікації ІбЗупіпезіх5, 1983, 556), для одержання з'єднаного продукту 32.9. Продукт після цього перетворюють, як описано вище, на ненасичені та насичені похідні карбамату 32.10 та 32.11.For example, 4-bromobenzyl alcohol 32.7 is combined in the presence of diethylvinylphosphonate, prepared as described in the publication (Zupipezi5, 1983, 556|, in the presence of about Zmol. 95 of palladium acetate), triethylamine and tri(o-tolyluphosphine in acetonitrile at about 100 " in a sealed tube, as described in the publication IbZupipezih5, 1983, 556), to obtain the combined product 32.9. The product is then converted, as described above, to unsaturated and saturated carbamate derivatives 32.10 and 32.11.

Застосовуючи вищезгадані процедури, але з використанням замість 4-бромобензилового спирту 32.7 інших бензилових спиртів 32.1 та/або інших діалкілалкенілфосфонатів 32.2, одержують відповідні продукти 32.5 та 32.6.Applying the above procedures, but using instead of 4-bromobenzyl alcohol 32.7 other benzyl alcohols 32.1 and/or other dialkylalkenyl phosphonates 32.2, the corresponding products 32.5 and 32.6 are obtained.

Схема 33 пояснює одержання фосфонат-вмісних похідних карбонової кислоти С4 (Структурна формула га), у яких фосфонатна група є приєднаною за допомогою фенільного кільця. У цій процедурі бензальдегідборну кислоту 33.1 з'єднують, застосовуючи описані вище процедури (Схема 27), з діалкілбромофенілфосфонатом 33.2 для одержання похідної біфенілу 33.3. Альдегідну групу після цього відновлюють для одержання відповідного бензилового спирту 33.4. Відновлення альдегідів для одержання спиртів описано, наприклад, у (Огдапіс Рипсіїопа! Стгоир Ргерагайопв», Бу 5.А.Запаїйег апа Му. Кага, АсадетісScheme 33 explains the preparation of phosphonate-containing derivatives of carboxylic acid C4 (Structural formula ha), in which the phosphonate group is attached by means of a phenyl ring. In this procedure, benzaldehyde boronic acid 33.1 is coupled using the procedures described above (Scheme 27) with dialkyl bromophenylphosphonate 33.2 to give the biphenyl derivative 33.3. The aldehyde group is then reduced to obtain the corresponding benzyl alcohol 33.4. The reduction of aldehydes to obtain alcohols is described, for example, in (Ogdapis Rypsiiopa! Stgoir Rgeragayopv", Bu 5.A. Zapaiyeg apa Mu. Kaga, Asadetis

Ргез5, 1968). Перетворення здійснюють шляхом застосування відновних агентів, таких як борогідрид натрію, трис-(трет-бутокси)алюмогідрид літію, диборан та інші. В оптимальному варіанті альдегід 33.3 відновлюють до карбінолу 33.4 шляхом реакції з борогідридом натрію в етанолі при навколишній температурі. Одержаний в результаті бензиловий спирт після цього перетворюють, застосовуючи описані вище процедури (Схема 31), на карбаматну похідну 33.5.Rgez5, 1968). The conversion is carried out by using reducing agents, such as sodium borohydride, tris-(tert-butoxy) lithium aluminum hydride, diborane and others. Optimally, aldehyde 33.3 is reduced to carbinol 33.4 by reaction with sodium borohydride in ethanol at ambient temperature. The resulting benzyl alcohol is then converted using the procedures described above (Scheme 31) to the carbamate derivative 33.5.

Наприклад, З-формілфенілборну кислоту 33.6 (Бійка) з'єднують з діалкіл 4-бромофенілфосфонатом 33.7, одержаним, як описано у М. Огдапотеї. Спет., 1999, 581, 62)|,) у присутності тетракіс(трифенілфосфін)паладію та бікарбонату натрію, як описано у (РаїЇадіит Неадепів апа Саїа|узів, буFor example, 3-formylphenylboronic acid 33.6 (Biyka) is combined with dialkyl 4-bromophenylphosphonate 33.7, obtained as described by M. Ogdapotei. Spet., 1999, 581, 62)|,) in the presence of tetrakis(triphenylphosphine)palladium and sodium bicarbonate, as described in (RaiYadiit Neadepiv apa Saiya|uziv, bu

У. Тви)і, УМієу 1995, р.2181, для одержання на виході сполуки дифенілу 33.8. Альдегідну групу відновлюють для одержання карбінолу 33.9 і останню сполуку після цього перетворюють, як описано вище, на карбаматну похідну 33.10. Застосовуючи вищезгадані процедури, але з використанням замість бензальдегіду 33.6 інших бензальдегідів 33.1 та/або інших діалкілбромофенілфосфонатів 33.2, одержують відповідні продукти 33.4.U. Tvy)i, UMieu 1995, p. 2181, to obtain diphenyl compound 33.8 at the output. The aldehyde group is reduced to give the carbinol 33.9 and the latter compound is then converted as described above to the carbamate derivative 33.10. Applying the above procedures, but using instead of benzaldehyde 33.6 other benzaldehydes 33.1 and/or other dialkyl bromophenylphosphonates 33.2, the corresponding products 33.4 are obtained.

Схема 3Scheme 3

КпKp

ВеVe

Гоа я КО спюь ДфюЮЄь ую сив: ШО ДАЧ: Я иа в у ще Юнг свююнь днк р тювоні вот орг з ще м Кв.Goa i KO spyu DfyuYUe uyu siv: SHO DACH: I ia in u still Jung svyuyun dnk r tyuvoni here org with still m Kv.

Приклад ме 232 с 5 та не злі В ге ВеониткExample me 232 p 5 and not evil V ge Veonitk

Пк яння М в ще мо 0 зе 03 не га. а 238 сючоновов п'я й " тодPk yaniya M in still mo 0 ze 03 not ha. and 238 Syuchonov pya and "tod

АЮ 3 суне зу, зу вони товмес Сех товмво Ку нокAYU 3 sune zu, zu they tovmes Seh tovmvo Ku nok

Ме Ов Ме а Ка зло злі захMe Ov Me a Ka zlo zli zach

Сеня 34Senya 34

СпосійSpousy

ЩЕ пваунювь; УСНО и ой наркоКов тк ме рі йSHE Pvaunyuv; USNO and oi narcoKov tk meri y

ЮНИвосн нр ни ков вн Те чен юю дв оонYUNYvosn nr ny kov wn Te chen yuyu dv oon

Ме ще КакI still have Kak

БУ м щі 245BU m schi 245

Жрнклаз й ВЕ Й РЕНЗРИ те х ри МеРЮКОВ У СZhrnklaz and VE Y RENZRY and MeRYUKOV in S

Ка з меж й ве во оф ве в мом" дум ом чрчучом мов" зремKa z mezh ve ve ve of ve in my "dum om chrchuchom mov" zrem

Мо Ме 0 Ме 0 ме 5 ак ЗАЙ МОМ оМУОСНУО ЗАВ ЗхMo Me 0 Me 0 me 5 ak ZAY MOM oMUOSNUO ZAV Zh

РІХОНОх г -о 6 д с: аві зрин мо й залоRIKHONOkh g -o 6 d s: avi zryn mo i zalo

Єхемо 15Let's go 15

Єпогій хн зThe era of the khan of

НОСНеРІМОВЬ Хома щОВи Ук г нер ще ще Ре й Ба | риноють те осн зва КН 7 кг юн рокі мог че едон зл ме МаNOSneRIMOV Homa schoVy Uk g ner even more Re and Ba | rynoyut te asn zva KN 7 kg young roki mog che edon zlme Ma

Х»Фа а 54 фнохляд дин си 0 НОСНЕРОКОВОKh»Fa a 54 fnokhlyad din si 0 NOSNEROKOVO

ЇМ ет ТИР сю Ка й осо й Я ОН» вимо СКОНЕ. т оо ї ва Ме а 2 зва ди и РКО ь (- Ди МОДОв тво я пи но" в.IM et TIR syu Ka and oso y I ON" pronounced SKONE. t o o i wa Me a 2 zva di i RKO u (- Di MODOv tvo i pi no" v.

Ма Ме 58 25ЛлаMa Me 58 25Lla

Слюми 26 «хохй сна онко скеСНІСНРІОМНОВИХ д В І КСО РІОНОВИ сю оон ОКО че овен зSlums of 26

Ха пря мочеовнн юний юовН о юму че ою й мо Ме 254 вл 3Ha prya mocheovnn yuny yuovN o yumu che oyu y mo Me 254 vl 3

СНОМ оон мя вхSNOM он мя вх

ЗЦцнехад ї- Я снуснюнавоютв ОР ТВЮКОВ:ZCsnehad i- I snusnyunavoyutv OR TVYUKOV:

Ср пнеетее ге їй «а ни с Її Я о ну Е твомео т р тому ЗКWed pneetee ge her "and we s Her I o nu E tvomeo t r ago ZK

Ме Ме ОКА да ме оо й Ма 256 25 зва (лою о ТРЮЩОВО щ - он и чий їх чо ну в Ме 28511 вдаMe Me OKA yes me oo and Ma 256 25 zva (loyu o TRYUSHCHOVO sh - he and whose their cho nu in Me 28511 vda

Схема 7Scheme 7

Спокій : я оо ше ше ков ой оче а раPeace: I oo she she kov oi oche a ra

ГЦ Пфиминя сі бе я ца онов ше МОН - ноя -ь г ; Же мб. й юн ну я па РУ їз ще ос і ме г пеню Рей я воноHC Pfymynia si be i tsa onov she MON - noya -' g ; Same mb. y yun nu i pa RU iz still os and me g penyu Ray i it

А спот г І у З в : тору пон "СA spot g I u Z v: toru mon "S

Ме Бе те я дк зв ил : ди ові зоMe Be te I dk z vil: di ovi zo

Ї во ще твомео Є А, я уThere is still tvomeo Ye A, I y

Ме ме га злоMe me ha evil

Слеме 28Slem 28

Сожкіб хіSozhkib hi

З но сеювамноною и обов ой. ка КД Кл рон я Ге 4 я б ой й зва вич ку Шк щ СЯ мор ї ними у ся дув мі тннно її витких си онОясі ж 28.7 9 (ово І : й кл най, Ми лееюКОю» ї зва п 8 зай Х сахкід, крик вію злаWith no seyuvamnona and obovo oi. ka KD Klron ya Ge 4 i b oy and zva vych ku Shk sh SY mor y nim sy sya duv mi tnnno her vytkykh sy onOyasi j 28.7 9 (ovo I : y kl nai, Mi leyyuKOyu" y zva p 8 zay X sahkid , the cry of the eyelash of evil

Приклазі хоононни г у:Examples of hoononna g u:

Ше зво 0 тр со М. полной туя ам - " мем а: жити зви ща зе от «'ЄдРЮСНавн АХ ой кв ирові и маш: мете приклав? зка5 - позу дгото ауShe zvo 0 tr so M. plenoy tuya am - " mem a: live zvy shcha ze ot "'EdRYUSNavn AH oi kv irovi i mash: mete klalav? zka5 - pozu dgoto au

НОВ тн набив У он она 2545 че зва? жен ще Ї мя вкла с й зд ше «ВВ вки Ше АЙNOV tn filled U on ona 2545 che zva? She also entered the "VV vky She AY

І с гал». М ОМе 2525And with gal". M OMe 2525

ЄСівюх 39EUivyukh 39

Кі.Ki.

Я цу, нодніях 9Ya tsu, nodniah 9

М; нобеунь МЛИ нач си но М, лю опомохениянь т т пт с ша ма сут г ра ве Я ще, МНН усноМРІСКОв жар р ендо я то зає 287M; nobeun MLY nach sy no M, lyu opomoheniyan t t pt s sha ma sut g ra ve I still, MNN usnoMRISKOv zhar r endo i to zaye 287

Жрякляюд о ОБО НСНІМНх й нені - зи чи и у: В пи яко з пе ее се нання чно мом мете мк Ме те зав р и 2 ФІ за шенні щи и. Вих осв злаZhryaklyud about OBO NSNIMNh and nenizi or y y: V pi as with pe ee se nannian chno mome mk Mete zavr y 2 FI for shenny schy y. You are evil

Сягма МіSyagma Mi

Спи ї пак ШИ НД поро ХСнАВх ре на Ян нехха вів но не од у пряSleep and sleep on the sun and the sun.

М т- я за х у інн я га - вон зона 59 я КОНM t- i za h u inn i ga - won zone 59 i KON

Прнкияд г кв, тя З ові мае ШО АК Я -. вив мой дн о тво рен зоPrnkiyad g kv, tya Z ovi mae SHO AK I -. I spent my day creatively

ДО їх мес ме ав ме ме за 2 зба 7 г Зо ще причи КовіTO their mes me av me me for 2 zba 7 g Zo still prichy Kovi

МЕ ме залоI'm sorry

Схема 31Scheme 31

Сногії ям вн дюбє 00 ООСу МИ і овІюОесми я Ї у ск А -йSnogiy yam vn dubye 00 OOSu MY and ovIyuOesmy i Y in sk A -y

НЕТ ї ДИНИ Ї дрментеючь в же мала Ма ткTHERE IS NO MELON

Я ц жюрі Мо. Я ех т пот Н вовк ват їх шаI am the jury of Mo. I eh t pot N vovk vat ih sha

Є дрченаютоюютть дя сна ма нт 9There is drchenayutoyutt dya sna ma nt 9

Приклад я Х 2 ромтонснй о. в вар тк ок НВ Й щ г ши їз сіння я Мел оме ; Ї НК мини ота ШИ за зло ме зи і ЦІ вав. ше пи і мені о. веж (З я сиру ж: рун, уж шо ОК пла зExample i X 2 romtonsny o. in var tk ok NV Y sh g shi iz sinya i Mel ome ; I NK min ota SHY for the badness of the borders and these things. what do you mean to me? Towers (I'm raw: Rune, that's ok pla z

Схема 52 їсиос ин дов ри у пд о шнннння Я з тонер НОВ їед, я Коен іє й СЯ, жненоюь Ш ва ! 2, І! ніч е., і той ще йScheme 52 isios in dovry in pd o shnnnnnia I with toner NOV ed, I Koenie and SYA, zhnenoyu Sh va! 2, And! night e., and that one too

Вб, ! ря зн рід їх. Аня Х ди ОНденкюко вWow! I know their kind. Anya Kh di ONdenkyuko v

Приклад За згаExample According to

Кая ;Kaya;

Ї сен юноВ ШИ ше ноу ол ож а лок ай оон й сив зеков зл ді мае зл он вYe sen yunoV SHY she nou ol oj a lok ai oon y siv zekov zl di mae zl on v

Схема» 33Scheme" 33

Слибб свой; енSlybb own; en

То (а дою овThat (and I do ov

Кх 332 334Room 332 334

ЛЯ М вон но ї ї іLYA M von no i i i

Сью 825Sue 825

Приклад Сероон Її д ї» вноюExample Seroon Her daughter

Її ї- з шетнй й ою ія Ї у СХ пасе Я. шк ав ен: зе воне Ера зве Ко зл ОК а га 8Her iz- z shetnyi oy iya Я u SH pase Ya. shk av en: ze vone Era zve Ko zl OK a ha 8

Загальна застосовність способів включення фосфонатних замісників.General applicability of methods of incorporating phosphonate substituents.

Способи, описані авторами для одержання фосфонатноестерних проміжних сполук з відповідними модифікаціями в цілому можуть бути застосовані до інших субстратів, таких як карбонові кислоти, описані уThe methods described by the authors for the preparation of phosphonate ester intermediates with appropriate modifications can generally be applied to other substrates, such as carboxylic acids, described in

Структурних формулах 2а, 20 та 2с. Таким чином, вищеописані способи включення фосфонатних груп у диметилфеноксіоцтовокислотний компонент (Схеми 9-14), з відповідними модифікаціями, відомими спеціалістам у даній галузі, можуть бути застосовані для включення фосфонатних груп у фенілаланіновий синтон для одержання фосфонатних естерів 3. Так само вищеописані способи включення фосфонатних груп у фенілаланіновий компонент (Схеми 15-17), гідроксиметил-заміщені бензойні кислоти (Схеми 23-27), аналоги тетрагідропіримідину (Схеми 28-30) та бензилкарбамати (Схеми 31-33) з відповідними модифікаціями, відомими спеціалістам у даній галузі можуть бути застосовані для включення фосфонатних груп у диметилфеноксіоцтовокислотний компонент.Structural formulas 2a, 20 and 2c. Thus, the above-described methods of incorporating phosphonate groups into the dimethylphenoxyacetic acid component (Schemes 9-14), with appropriate modifications known to those skilled in the art, can be applied to incorporate phosphonate groups into the phenylalanine synthon to obtain phosphonate esters 3. Similarly, the above-described methods of incorporating phosphonate groups in the phenylalanine component (Schemes 15-17), hydroxymethyl-substituted benzoic acids (Schemes 23-27), tetrahydropyrimidine analogues (Schemes 28-30) and benzyl carbamates (Schemes 31-33) with appropriate modifications known to those skilled in the art can be used to incorporate phosphonate groups into the dimethylphenoxyacetic acid component.

Атазанавір-подібні фосфонатні інгібітори протеази (АТІ РРІ)Atazanavir-like phosphonate protease inhibitors (ATI PPIs)

Одержання проміжних фосфонатних естерів.Preparation of intermediate phosphonate esters.

Структури проміжних фосфонатних естерів з 1 по 7 та структури компонентних груп Х, В', В' та ВЗ згідно з цим винаходом показано у Структурній формулі 1. Структури компонентів ВЯ-СООН та ВяРСООН показано у Структурних формулах 2а, 25Ь та 2с, і структури компонентів ВЗХСН»г показано у Структурній формулі 3. Структури В" компонентів показано у Структурній формулі 4. Конкретні стереоізомери деяких структур показано у Структурних формулах 1-4; однак усі стереоіїзомери застосовують у синтезі сполук з 1 по 7. Наступні хімічні модифікації сполук з 1 по 7, як описано авторами, дозволяють здійснювати синтез кінцевих сполук згідно з цим винаходом.The structures of the intermediate phosphonate esters from 1 to 7 and the structures of the component groups X, B', B' and BZ according to this invention are shown in Structural Formula 1. The structures of the components ВЯ-СООН and ВяРСООН are shown in Structural Formulas 2a, 25b and 2c, and the structures the components of VZCHCH"g are shown in Structural Formula 3. The structures of B" components are shown in Structural Formula 4. The specific stereoisomers of some structures are shown in Structural Formulas 1-4; however, all stereoisomers are used in the synthesis of compounds 1 to 7. The following chemical modifications of compounds 1 to 7, as described by the authors, allow the synthesis of the final compounds according to the present invention.

Проміжні сполуки з 1 по 7 включають фосфонатний компонент (В'ФО2Р(О), з'єднаний з ядром за допомогою змінної зв'язувальної групи, позначеної, як "зв'язок' у приєднаних структурах. Структурні формули 5 та 6 пояснюють приклади зв'язувальних груп, присутніх у структурах 1-7. Термін "і т. ін" уIntermediates 1 to 7 include a phosphonate moiety (B'FO2P(O)) linked to the nucleus by a variable linking group, denoted as 'bond' in the attached structures. Structural formulas 5 and 6 explain examples of of binding groups present in structures 1-7. The term "etc" in

Структурних формулах 3, 5 та 6 стосується каркасного атазанавіру.Structural formulas 3, 5 and 6 refer to the framework of atazanavir.

Схеми 1-56 пояснюють синтез проміжних фосфонатних сполук згідно з цим винаходом, 1-5, та проміжних сполук, необхідних для їх синтезу. Одержання фосфонатних естерів 6 та 7, у яких фосфонатний компонент є включеним у групи ВСООН та В'СООН, також описуються нижче.Schemes 1-56 illustrate the synthesis of the phosphonate intermediates of the present invention, 1-5, and the intermediates required for their synthesis. Preparation of phosphonate esters 6 and 7, in which the phosphonate component is included in the BCOOH and B'COOH groups, are also described below.

Структурна формула 1. Структури фосфонатних естерів 1-7. он в вит, її мети 5Structural formula 1. Structures of phosphonate esters 1-7. he v vit, her goals 5

М. х (п'ОР(ОЧИК ор Ще й о уві й 2 НИК РІОХОВ»М.

У гIn

Тік РОДОВІ» НлК-РІОКОВ н 74 «я поши о ува ув ід!Tik RODOVI" NlK-RIOKOV n 74 "I am poshi o uva uv id!

За з - ТИК-РЮХОН»For with - TIK-RYUKHON"

Тпк-Р(ОХОВ а чно ону/ о рив ли о Зхві о ХвTpk-R (Protection of the onu/ broke up about Zhvi about Hv

Зс за 2 "а Ян л о є оно ве М. М ілеРІОХОВ» Н й у с я тре слух 4 (В'ЮрРОМІЙ хв оно я ЯМ КД она о й ф. в МАКИ хва б ув е 7 дахфосфонат-вмісний В? дгаафосфонат-вмісний В?Zs for 2 "a Yan loye onove M. MileRIOHOV" N y sya tre slukh 4 (V'YurROMY hv ono i YAM KD ona o i f. in MAKI hva b uv e 7 dachphosphonate-containing V? dgaaphosphonate-containing B?

В'-Н, алкіл, галоалкіл, алкеніл, аралкіл, арилB'-H, alkyl, haloalkyl, alkenyl, aralkyl, aryl

В", В8-Н, алкілB", B8-H, alkyl

Х-прямий зв'язок; сірка.X-direct connection; sulfur.

Структурна формула 2а Структури компонентів В-СООН та Вя'СООНStructural formula 2a Structures of the components В-СООН and Вя'СООН

З То 4From To 4

Ам Кз слини КОН й кн з р. гсе) їх ї чи шли 1 Й оске пом ве ни ре - по я 5 т Є 52 са са сAm Kz saliva KON and kn z r. gse) ih ih or shl 1 J oske pomve ny re - po i 5 t E 52 sa sa sa s

То то что ноти от, ев в и ШИ ШЕ Ж ве вой и п НС НА З зп вив ней се с? се со ст о ме й З Я щеThat's what the notes are, ev v y Ш Ш Ш Ш ve voy y p NS NA Z zpvyv ney se s? se so st o me and Z I still

ОД се ДІЙ МОЯ сто Я до Ме ор оо ж нти АХ Я ЖОЛ ноу ово дей щей ву тк ії Її А, ви сі сіз сиOD se DIY MY hundred I do Me or oo zh nty AH I JOL nou ovo dey scheche vu tk ii Her A, you sit sis si

Ме що Мих то а вд мен не, АКА вель їв : А КАха касах м КО у Як шк З у ТИВИ ве сів се со вет ва рве ВЮ. Я ств Ви ї у нах дюни 5 й Їй в й сг 43 ї бі ване сла що см ой о прози 2 роя ще йти попиMe that Mykh to a vd men ne, AKA vel yiv: A KAha kasah m KO u Yak shk Z u TIVY ve se sovet va rve VYU. I stv You eat us dunes 5 y Her in y sg 43 y bi vane sla that sm oy about prose 2 roya still go popy

Ж ДО ве но лесовня ї А ож ай ой іме нь я . сЖ Д вено лесовня и А ожай ой име н я . with

Бі То сяє са долBi To shines sa dol

АВб-алкіл, СНа5О»СНз, С(СНз)»5О2СбНіз, СНгСОМН:, СНегб5СН», імідаз-4-илметил, СН2МНАСс,ABb-alkyl, СНа5О»СН3, С(СН3)»5О2СбНиз, СНгСОМН:, SNеб5СН», imidaz-4-ylmethyl, СН2МНАСс,

СНаМНСОСсЕ»SNaMNSOSsE"

Структурна формула 25 Структури компонентів Е'СООН та В'ЄООН. х З - «у водять но ін шашее то М хо, Мне с26 сг сгв во о Ме То "тує руту пугео 0293 сз0 с оStructural formula 25 Structures of E'COOH and VEOOH components. х Z - "u veden no in shashee to M ho, Mne s26 sg sgv vo o Me To "tuye rutu pugeo 0293 sz0 s o

Х М в о нео т в ново (З йо "у ус ої В рин сз2 сз3 ой оо ни воH M v o neo t v novo (Z yo "u u soi V ryn sz2 sz3 oi oo ni vo

Й оз сірі во НН сзв сзв сзїAnd the gray ones are in the NN north west north west

Вб-алкіл, СНгЗО»СНз, С(СНзі)5О2СНз, СНгСОМН», СНеЗСН», імідаз-4-илметил, МНАс, МНСОСЕзВб-alkyl, СНгЗО»СНз, С(СНзи)5О2СНз, СНгСОМН», СНеЗСН», imidaz-4-ylmethyl, МНАс, МНСОСЕ3

Структурна формула 2е Структури компонентів ВЕ'СООН та 'СООН о в 5 ї їе н М по о обо пою до сзв сз9 сао саStructural formula 2e.

Твої Хо ви о но ч сао но Хо но но, і са? саз са с45 о (в! г») мотор Ов; но оле нобойYour Ho vi o no ch sao no Ho no no, and sa? saz sa c45 o (v! g") motor Ov; but ole noboi

М св сат слів с49M sv sat words p49

Структурна формула З Структури груп ВЗХСН».The structural formula of the Structure of the VZHSN groups".

Х хX x

ВОХОне ув Х А им нові вісн зо жVOHONE in X A im new autumns from the same

ВIN

Ме В, Е М - Н, ОСоНь, ОСНоСвНе 1 (о) оцих М 8 1 12 73Me V, E M - H, OSON, OSNoSvNe 1 (o) of these M 8 1 12 73

Структурна формула 4 Структури груп В:Structural formula 4 Structures of groups B:

В'-алкіл, (СНг)парил, (СНг)пциклоалкіл, чх . рил | дутетероарилB'-alkyl, (CHg)paryl, (CHg)pcycloalkyl, chx . rill | deuteroaryl

Нео неNeo is not

Структурна формула 5 Приклади зв'язувальної групи між каркасом та фосфонатним компонентом.Structural formula 5 Examples of the linking group between the framework and the phosphonate component.

Приклади зв'язку прямий зв'язок ор ов дов Дон! ков!Examples of communication direct communication or ov dov Don! whoa!

ТО до сов" йо под о. вію ер МTO do sov" yo pod o. viyu er M

Навіс 5-ею 6 17 18 одновуглецевий ов ов!Canopy 5th 6 17 18 monocarbon ov ov!

Кон Бог С под (ф дов вто бНовіс ес? обовKon God S pod (f dov tu bNovis es? oblig

ОНоеіс 19 20 м 22 багатовуглецевий дов! "ов ов' ВОК Ме, Ме ов! 0 р рова СONoeis 19 20 m 22 high-carbon dov! "ov ov' VOK Me, Me ov! 0 r rova S

СНегеїс ею7 ес 22 23 24 25 тетероатомиСНегейс ею7 ес 22 23 24 25 tetraatoms

М. их лов! ков! под ОЇ ОБОВ Ви г 0. мтчдивію ФОСОВ ді оM. catch them! whoa! under ОИ ОБОВ You r 0. mtchdiviyu FOSOV di o

Ве в'єї чит Ніс вної ж 27 28 29 бом М ов" во иов бо 2 в) тод ко. Доу сн. 4 НИМ чу ві й вію ес в'є во Й зо 31 з2 з3Ve viei chit Nis vnoi same 27 28 29 bom M ov" vo iov bo 2 c) tod ko. Dou sn. 4 NIM chu vi i viyu es vie vo Y zo 31 z2 z3

Структурна формула 6 Приклади зв'язувальної групи між каркасом та фосфонатним компонентом.Structural formula 6 Examples of a linking group between the framework and the phosphonate component.

Приклади зв'язку арил, гетероарил т іо. 1 в'юдExamples of aryl, heteroaryl thio bonds. 1 entry

Є Пов ср пов син В, р й сн Ся г а я цея ва в зош оч ей У ОО ї | хоія зу "ее. ее Н "еру 34 35 за пиязовакій пав зай р лк ША ко Ко Во й КИ ної І й у, що о ско та За я сикліхжюдзнийYe Pov sr pov son V, r y sn Sya g a i ceya wa v zosh och ey U OO i | hoiya zu "ee. ee N "eru 34 35 za piewovakiy pav zay rlk SHA ko Ko Vo y KI noi I y y what o sko ta Za i siklikhzhyudzny

МРОЩОт ри тва; вер о тРІдовт» 3 2 зміWrinkles; Sept. 3, 2 p.m

АЖ чав, ня Жов нти сннею Як: та Я в'яла й са в 0 Сневю 43 34АЖ chav, nya Zhov nti snneyu How: and I withered and sat in 0 Snevyu 43 34

Захист реактивних замісників.Protection of reactive substituents.

Залежно від застосовуваних умов реакції, може бути необхідним захист певних реактивних замісників від небажаних реакцій шляхом захисту перед описом послідовності, та захист замісників після нього, згідно зі знаннями, відомими спеціалістам у даній галузі. Захист та депротекція функціональних груп є описаними, наприклад, у публікації (Ргоїесіїме Сгоцире іп Огдапіс Зупіпевзіз, бу Т. МУ. Стеєпе апа Р.С.М УУцїв, Улієу,Depending on the reaction conditions used, it may be necessary to protect certain reactive substituents from undesired reactions by deprotection before the sequence is described, and to protect the substituents after, according to the knowledge known to those skilled in the art. Protection and deprotection of functional groups are described, for example, in the publication (Rgoyesiime Sgotsire ip Ogdapis Zupipevziz, bu T. MU. Steepe apa R.S.M UUtsiv, Ulieu,

Зесопа Еайіп 1990). Реактивні замісники, які можуть бути захищені, показано на супровідних схемах, наприклад, (СНІ, ІЗНІ.Zesopa Eayip 1990). Reactive substituents that can be protected are shown in the accompanying diagrams, for example (SNI, ИЗНИ.

Одержання фосфонатноестерних проміжних сполук 1, у яких Х є прямим зв'язком.Preparation of phosphonate ester intermediate compounds 1, in which X is a direct bond.

Схеми 1 та 2 пояснюють одержання фосфонатних естерів 1 у яких Х є прямим зв'язком. Як показано наSchemes 1 and 2 explain the preparation of phosphonate esters 1 in which X is a direct bond. As shown in

Схемі 1, оксиран 1.1 піддають реакції з ВОС-захищеною похідною гідразину 1.2 для одержання аміноспирту 1.3. Одержання оксиранів 1.1, у яких У є таким, як визначено на Схемі 1, описано нижче (Схема 3). Одержання похідних гідразину В'ЯНВОС описано нижче (Схема 4). Реакцію між оксираном 1.1 та гідразином 1.2 здійснюють у полярному органічному розчиннику, такому як диметилформамід, ацетонітрил або, в оптимальному варіанті, нижчий алканол. Наприклад, еквімолярні кількості реагентів комбінують в ізопропанолі і нагрівають до приблизно 80" протягом приблизно 16 годин, як описано у (МОScheme 1, oxirane 1.1 is reacted with BOC-protected hydrazine derivative 1.2 to give aminoalcohol 1.3. The preparation of oxiranes 1.1 in which U is as defined in Scheme 1 is described below (Scheme 3). The preparation of VYANVOS hydrazine derivatives is described below (Scheme 4). The reaction between oxirane 1.1 and hydrazine 1.2 is carried out in a polar organic solvent such as dimethylformamide, acetonitrile or, optimally, a lower alkanol. For example, equimolar amounts of the reactants are combined in isopropanol and heated to about 80° for about 16 hours as described in (MO

9740029|, для одержання аміноспирту 1.3. Захисну групу ср72 після цього видаляють з продукту для одержання на виході вільного аміну 1.4. Видалення карбобензилокси-замісників для одержання відповідних амінів описано у публікації (Ргоїесіїме Сгоицире іп Огдапіс Зупіпезі5, бу Т.М. Стеепе апа Р.О.М9740029|, for obtaining amino alcohol 1.3. The protecting group srp72 is then removed from the product to obtain the free amine 1.4 as a starting point. The removal of carbobenzyloxy substituents to obtain the corresponding amines is described in the publication (Rgoiesiime Sgoitsire ip Ogdapis Zupipezi5, bu T.M. Steepe apa R.O.M

Муців, УМпеу, Зесопа Еййоп 1990, р.335)1. Перетворення здійснюють шляхом застосування каталітичної гідрогенізації у присутності водню або донора водню та паладієвого каталізатора. В альтернативному варіанті ср2-групу видаляють шляхом обробки субстрату триетилсиланом, триетиламіном та каталітичною кількістю хлориду паладію(!!), як описано у (Спет. Вег., 94, 821, 1961)|, або шляхом застосування триметилсилілиодиду в ацетонітрилі при навколишній температурі, як описано у ДЮ. Спет. бос, РеїкіпMutsiv, UMpeu, Zesopa Eyop 1990, p. 335)1. The conversion is carried out by using catalytic hydrogenation in the presence of hydrogen or a hydrogen donor and a palladium catalyst. Alternatively, the Cr2 group is removed by treating the substrate with triethylsilane, triethylamine, and a catalytic amount of palladium(!!) chloride as described in (Spet. Veg., 94, 821, 1961)|, or by using trimethylsilyl iodide in acetonitrile at ambient temperature, as described in DU. Spent boss, Reykip

Тгапв. 1,1277, 1988). Ср2-група також може бути видалена шляхом обробки кислотою Льюїса, такою як трибромід бору, як описано у |У. Огд. Спет., 39,1247,1974), або хлорид алюмінію, як описано у (Теї. І еїй., 2793,1979).Thapv 1,1277, 1988). The Cr2 group can also be removed by treatment with a Lewis acid such as boron tribromide as described in |U. Ogd. Spet., 39, 1247, 1974), or aluminum chloride, as described in (Tei. I eij., 2793, 1979).

В оптимальному варіанті захищений амін 1.3 перетворюють на вільний амін 1.4 за допомогою гідрогенізації над каталізатором - 1095 паладієм на вугіллі в етанолі, як описано у (Патенті США 51964381.In the optimal variant, the protected amine 1.3 is converted to the free amine 1.4 by hydrogenation over the catalyst - 1095 palladium on carbon in ethanol, as described in (US Patent 51964381.

Амінний продукт 1.4 після цього піддають реакції з карбоновою кислотою 1.5 для одержання аміду 1.6.The amine product 1.4 is then reacted with the carboxylic acid 1.5 to obtain the amide 1.6.

Одержання амідів з карбонових кислот та похідних описано, наприклад, у (Огдапіс Рипсіопа!. СторThe preparation of amides from carboxylic acids and derivatives is described, for example, in (Ogdapis Rypsiopa!. Page

Ргерагайоп5, Бу 5.А.Запаієг апа МУ. Каго, Асадетіс Ргевз, 1968, р.274, та СотргеНепвіме ОгдапісRgeragayop5, Bu 5.A. Zapaieg apa MU. Kago, Asadetis Rgevs, 1968, p.274, and SotrgeNepvime Ogdapis

Тгапвіогптайопе, Бу А. С Гагоск, МСН, 1989, р.9721Ї. Карбонову кислоту піддають реакції з аміном у присутності активуючого агента, такого як, наприклад, дициклогексилкарбодиімід або діізопропілкарбодиімід, необов'язково у присутності, наприклад, гідроксибензтриазолу, М- гідроксисукциніміду або М-гідроксипіридону, у непротонному розчиннику, такому як, наприклад, піридин,Tgapviogptaiope, Bu A. S Gagosk, MSN, 1989, p. 9721Y. The carboxylic acid is reacted with an amine in the presence of an activating agent such as, for example, dicyclohexylcarbodiimide or diisopropylcarbodiimide, optionally in the presence of, for example, hydroxybenztriazole, M-hydroxysuccinimide or M-hydroxypyridone, in an aprotic solvent such as, for example, pyridine,

ОМЕ або дихлорометан, для одержання аміду.OME or dichloromethane, to obtain the amide.

В альтернативному варіанті карбонову кислоту спочатку перетворюють на активовану похідну, таку як хлорид кислоти, імідазолід та інші, а потім піддають реакції з аміном у присутності органічної основи, такої як, наприклад, піридин, для одержання аміду.Alternatively, the carboxylic acid is first converted to an activated derivative, such as an acid chloride, imidazolide, and others, and then reacted with an amine in the presence of an organic base, such as, for example, pyridine, to produce an amide.

Перетворення карбонової кислоти на відповідний хлорид кислоти здійснюють шляхом обробки карбонової кислоти реагентом, таким, як, наприклад, тіонілхлорид або оксалілхлорид, в інертному органічному розчиннику, такому як дихлорометан. В оптимальному варіанті еквімолярні кількості аміну та карбонової кислоти піддають реакції у тетрагідрофурані при приблизно -107 у присутності дициклогексилкарбодиіміду, як описано у (Патенті США 5,196,438|Ї, для одержання аміноаміду 1.6.The conversion of the carboxylic acid to the corresponding acid chloride is carried out by treating the carboxylic acid with a reagent such as, for example, thionyl chloride or oxalyl chloride in an inert organic solvent such as dichloromethane. Optimally, equimolar amounts of amine and carboxylic acid are reacted in tetrahydrofuran at about -107 in the presence of dicyclohexylcarbodiimide, as described in (US Patent 5,196,438) to give aminoamide 1.6.

Аміноамід після цього піддають реакції з реагентом А-СВ'ВЗОСОХ (1.7), у якому замісник А є групою (В'О2Р(О)-зв'язок, або її групою-прекурсором, такою як (СНІ, ІЗНІ, І|МНІ, Вг, як описано нижче, і у якому замісник Х є відщеплюваною групою, для одержання на виході карбамату 1.8. Реагент А-СВ'ЯЗ ОСОХ одержують із відповідного спирту А-СВ'ВЗОН, застосовуючи описані нижче способи (Схема 20).The aminoamide is then subjected to a reaction with the reagent А-СВ'ВЗОСОХ (1.7), in which the substituent A is a group (B'O2P(O)-bond, or its precursor group, such as (СНИ, ИЗНИ, И|МНИ , Bg, as described below, and in which the substituent X is a leaving group, to obtain the carbamate 1.8 at the output. The reagent A-SVYAZ OSOH is obtained from the corresponding alcohol A-SV'VZON, using the methods described below (Scheme 20).

Одержання реагентів А-СВ'ВЗОСОХ описано на Схемах 21 - 26. Одержання карбаматів за допомогою реакцій між спиртами та амінами описано на Схемі 20.Preparation of reagents A-SV'VZOSOH is described in Schemes 21 - 26. Preparation of carbamates using reactions between alcohols and amines is described in Scheme 20.

ВОС-захищений амін, присутній у карбаматному продукті 1.8, після цього піддають депротекції для одержання вільного аміну 1.9. Видалення ВОС-захисних груп описано, наприклад, у |Ргоїесіїме Спгоирз іпThe BOC-protected amine present in the carbamate product 1.8 is then deprotected to give the free amine 1.9. Removal of BOC-protecting groups is described, for example, in

Огдапіс бупіпезіз, бу Т.МУ. Стеєепе апа Р.С.М УУцїв, УМіеу, бесопа Еайіоп 1990, р.328). Депротекцію здійснюють шляхом обробки ВОС-сполуки безводними кислотами, наприклад, хлористоводневою або трифторооцтовою кислотою або мурашиною кислотою, або шляхом реакції з триметилсилілйодидом або хлоридом алюмінію. В оптимальному варіанті ВОС-групу видаляють шляхом обробки субстрату 1.8 хлористим воднем у тетрагідрофурані, наприклад, як описано у (Огд. Ргосе55 ВНев. ЮОєм., 2002, 6, 323).Ogdapis bupipeziz, bu T.MU. Steeepe apa R.S.M Uutsiv, UMieu, besopa Eaiiop 1990, p.328). Deprotection is carried out by treating the BOC compound with anhydrous acids, for example, hydrochloric or trifluoroacetic acid or formic acid, or by reaction with trimethylsilyl iodide or aluminum chloride. In the optimal version, the BOC group is removed by treating the substrate 1.8 with hydrogen chloride in tetrahydrofuran, for example, as described in (Ogd. Rgose55 VNev. YuOyem., 2002, 6, 323).

Одержаний в результаті амін 1.9 після цього з'єднують з карбоновою кислотою або її активованою похідною 1.10 для одержання аміду 1.11, застосовуючи умови, описані вище для одержання аміду 1.6.The resulting amine 1.9 is then coupled with a carboxylic acid or its activated derivative 1.10 to give amide 1.11 using the conditions described above for amide 1.6.

Наприклад, амін 1.9 піддають реакції з карбоновою кислотою 1.10, Х:ОН, у присутності розчинного у воді карбодиіміду, такого як 1-(З-диметиламінопропіл)-3-етилкарбодиїімід, гідроксибензтриазол та триетиламін, як описано у |у. Мед. Спет., 41, 1988, 3387|, для одержання на виході аміду 1.11.For example, amine 1.9 is reacted with carboxylic acid 1.10, X:OH, in the presence of a water-soluble carbodiimide such as 1-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimide, hydroxybenztriazole, and triethylamine, as described in |u. Honey. Spet., 41, 1988, 3387 |, to obtain amide 1.11 as a starting point.

Процедури, які пояснюються на Схемі 1, описують одержання сполук 1.11, у яких замісник А є або групою зв'язок-Р(ФОХ(ОВ')», або її прекурсором, таким як (ОНІ, (НІ, Вг, як описано нижче. Схема 2 пояснює перетворення сполук 1.11, у яких А є прекурсором зв'язувальної групи РІФОХОВ')», на сполуки 1. Процедури перетворення замісника А на зв'язувальну групу Р(ІОХОВ')» пояснюються нижче (Схеми 21-56). У процедурах, які пояснюються вище (Схема 1), та У процедурах, які пояснюються нижче (Схеми 3-19) для одержання фосфонатних естерів 1-7, сполуки, у яких група А є прекурсором групи зв'язок-Р(ОХОВ/)», можуть бути перетворені на сполуки, у яких А є зв'язком-Р(ФХОВ/)2, набудь-якому прийнятному етапі у послідовності реакцій або, як показано на Схемі 2, у кінці послідовності. Вибір відповідного етапу для здійснення перетворення групи А на групу зв'язок-Р(ІОХОВ')2 здійснюють, враховуючи характер реакцій, які застосовують для перетворення, та стійкість різних компонентів субстрату до цих умов реакції.The procedures illustrated in Scheme 1 describe the preparation of compounds 1.11 in which the A substituent is either a linkage group -P(PHOH(OB')' or a precursor thereof such as (OHN, (NO, Bg) as described below . In the procedures explained above (Scheme 1) and in the procedures explained below (Schemes 3-19) for the preparation of phosphonate esters 1-7, compounds in which the A group is the precursor of the linkage group-P(OHOV/) ", can be converted to compounds in which A is the bond-P(PHOV/)2 at any suitable step in the reaction sequence or, as shown in Scheme 2, at the end of the sequence. Selection of the appropriate step to effect the group conversion And on the group of bonds-P(IOHOV')2 is carried out, taking into account the nature of the reactions that are used for the transformation, and the stability of various components of the substrate to these reaction conditions.

Схема 3 пояснює одержання епоксидів 1.1, які застосовували вище на Схемі 1. Одержання епоксиду 11, у якому В" є Н, описано у |У. Огд. Спет., 1994, 59, 3656). Аналоги, у яких В" є одним із замісників, визначених у Структурній формулі З, одержують, як показано на Схемі 3. Заміщений фенілаланін 3.1 спочатку перетворюють на похідну бензилоксикарбонілу (ср) 3.2. Одержання бензилоксикарбоніламінів описано у публікації (Ргоїесіїме Сптоирв іп Огдапіс Зупіпезів, бу Т.М. Сстеєпе апа Р.С.М У/цїв, УМієу, ЗесопаScheme 3 explains the preparation of epoxides 1.1, which were used above in Scheme 1. The preparation of epoxide 11, in which B" is H, is described in U. Ogd. Spet., 1994, 59, 3656). Analogues in which B" is one of the substituents defined in Structural Formula C are obtained as shown in Scheme 3. The substituted phenylalanine 3.1 is first converted to the benzyloxycarbonyl (cr) derivative 3.2. The production of benzyloxycarbonylamines is described in the publication (Rgoyesiime Sptoirv ip Ogdapis Zupipeziv, bu T.M. Ssteepe apa R.S.M U/tsiv, UMieu, Zesopa

Едайоп 1990, р.335). Амінокислоту 3.1 піддають реакції з бензилхлороформатом або дибензилкарбонатом у присутності придатної основи, такої як карбонат натрію або триетиламін, для одержання захищеного амінного продукту 3.2. Після цього здійснюють перетворення карбонової кислоти 3.2 на епоксид 1.1, наприклад, із застосуванням послідовності реакцій, як описано у (У). Мед. Спет., 1994, 37, 1758, та у 9. Ога.Edayop 1990, p. 335). Amino acid 3.1 is reacted with benzyl chloroformate or dibenzyl carbonate in the presence of a suitable base, such as sodium carbonate or triethylamine, to obtain the protected amine product 3.2. After that, the conversion of carboxylic acid 3.2 to epoxide 1.1 is carried out, for example, using the sequence of reactions as described in (U). Honey. Spet., 1994, 37, 1758, and in 9. Oha.

Спет., 1994, 59, 3656). Карбонову кислоту спочатку перетворюють на активовану похідну, таку як хлорид кислоти 3.3, у якому Х є СІ, наприклад, шляхом обробки оксалілхлоридом, або на змішаний ангідрид, наприклад, шляхом обробки ізобутилхлороформатом, і одержану таким чином активовану похідну піддають реакції з етерним діазометаном для одержання діазокетону 3.4. Реакцію здійснюють шляхом додавання розчину активованої похідної карбонової кислоти до етерного розчину трьох або більшої кількості молярних еквівалентів діазометану при 0". Діазокетон 3.4 перетворюють на хлорокетон 3.5 шляхом реакції з безводним хлористим воднем у придатному розчиннику, такому як діетиловий етер, як описано у (У. Огд. Спет., 1994, 59, 3656). Останню сполуку після цього відновлюють, наприклад, шляхом застосування еквімолярної кількості борогідриду натрію в етерному розчиннику, такому як тетрагідрофуран, при 0" для одержання суміші хлорогідринів, від якої шляхом хроматографії відокремлюють другорядний діастереомер 3.6. Хлорогідрин 3.6 після цього перетворюють на епоксид 1.1 шляхом обробки основою, такою як гідроксид лужного металу у спиртовому розчиннику, наприклад, як описано у (У. Мей. Спет., 1997, 40, 3979)| В оптимальному варіанті сполуку 3.6 піддають реакції з етанольним розчином гідроксиду калію при навколишній температурі для одержання епоксиду 1.1.Spet., 1994, 59, 3656). The carboxylic acid is first converted to an activated derivative such as acid chloride 3.3 in which X is SI, for example by treatment with oxalyl chloride, or to a mixed anhydride, for example by treatment with isobutyl chloroformate, and the activated derivative thus obtained is reacted with ether diazomethane to give diazoketone 3.4. The reaction is carried out by adding a solution of the activated carboxylic acid derivative to an ether solution of three or more molar equivalents of diazomethane at 0". Diazoketone 3.4 is converted to chloroketone 3.5 by reaction with anhydrous hydrogen chloride in a suitable solvent, such as diethyl ether, as described in (U. Ogd. Spet., 1994, 59, 3656). The latter compound is then reduced, for example, by using an equimolar amount of sodium borohydride in an ethereal solvent such as tetrahydrofuran at 0" to obtain a mixture of chlorohydrins, from which the secondary diastereomer 3.6 is separated by chromatography . The chlorohydrin 3.6 is then converted to the epoxide 1.1 by treatment with a base, such as an alkali metal hydroxide in an alcoholic solvent, for example as described in (U. Mei. Spet., 1997, 40, 3979)| In the optimal version, compound 3.6 is reacted with an ethanolic solution of potassium hydroxide at ambient temperature to obtain epoxide 1.1.

Одержання аналогів оксирану 1.1, у яких аміно-групу захищають, відповідно, як похідні трет- бутоксикарбонілу та трифтороацетилу, описано, відповідно, у (У. Мей. Спет., 1994, 37, 1758 та 9. Мей.Preparation of analogues of oxirane 1.1, in which the amino group is protected, respectively, as derivatives of tert-butoxycarbonyl and trifluoroacetyl, is described, respectively, in (U. Mei. Spet., 1994, 37, 1758 and 9. Mei.

Спет., 1996, 39, 32031.Spet., 1996, 39, 32031.

На Схемі 4 показано одержання похідних гідразину 1.2, у яких В" є СНо-арилом, СНео-алкілом, СНе- циклоалкілом, як показано у Структурній формулі 4. Загальну процедуру одержання ВОС-захищених похідних гідразину з відповідного альдегіду ВСНО (4.1) показано на Схемі 4. Альдегід піддають реакції з трет-бутилкарбазатом 4.2 у розчиннику, такому як алканол, вуглеводень, такий як толуол, або полярному органічному розчиннику, такому як диметилформамід, для одержання заміщеного гідразону 4.3. В оптимальному варіанті еквімолярні кількості реагентів нагрівають у суміші толуолу та ізопропанолу, як описано у (Огд. Ргосе55 Нев5. ЮОем., 2002, 6, 323), для одержання гідразону 4.3. Продукт після цього відновлюють до відповідної похідної гідразину 4.4. Перетворення здійснюють шляхом хімічного відновлення, наприклад, шляхом застосування борогідриду натрію, ціаноборогідриду натрію або триацетоксиборогідриду натрію або іншої подібної сполуки, або шляхом каталізованого паладієм відновлення у присутності водню або донора водню, такого як формат амонію. В оптимальному варіанті гідразон 4.3 відновлюють до гідразину 4.4 шляхом гідрогенізації при навколишній температурі та тиску у присутності гідроксиду паладію на вугіллі, як описано у (Ого. Ргосег5 Нев. Оєу., 2002, 6, 3231).Scheme 4 shows the preparation of hydrazine derivatives 1.2, in which B" is СНо-aryl, СНео-alkyl, СНе-cycloalkyl, as shown in Structural formula 4. The general procedure for obtaining BOC-protected hydrazine derivatives from the corresponding aldehyde VSNO (4.1) is shown in Scheme 4. The aldehyde is reacted with tert-butyl carbazate 4.2 in a solvent such as an alkanol, a hydrocarbon such as toluene, or a polar organic solvent such as dimethylformamide to give the substituted hydrazone 4.3. Optimally, equimolar amounts of the reactants are heated in a mixture of toluene and isopropanol, as described in (Ogd. Rgose55 Nev5. YuOem., 2002, 6, 323), to obtain hydrazone 4.3. The product is then reduced to the corresponding hydrazine derivative 4.4. The transformation is carried out by chemical reduction, for example, by using sodium borohydride, cyanoborohydride sodium or sodium triacetoxyborohydride or other similar compound, or by palladium-catalyzed reduction in the presence of aq. or a hydrogen donor such as ammonium formate. In the optimal version, hydrazone 4.3 is reduced to hydrazine 4.4 by hydrogenation at ambient temperature and pressure in the presence of palladium hydroxide on carbon, as described in (Ogo. Rgoseg5 Nev. Oeu., 2002, 6, 3231).

Одержання похідних гідразину 1.2, у яких є присутнім діарильний компонент, показано на Схемі 4,The preparation of hydrazine derivatives 1.2, in which a diaryl component is present, is shown in Scheme 4,

Приклад 1. У цій процедурі форміл-заміщений фенілборонат 4.5 (І апсазіег Зупіпевзіз) перетворюють, за допомогою каталізованого паладієм з'єднання з арилом або гетероарилбромідом 4.6 для одержання альдегіду 4.7. З'єднання арилбромідів з арилборонатами описано, наприклад, у (РаПадійт Неадепів апаExample 1. In this procedure, formyl-substituted phenylboronate 4.5 (I apsazieg Zupipeviziz) is converted by means of a palladium-catalyzed connection with an aryl or heteroaryl bromide 4.6 to give aldehyde 4.7. The connection of aryl bromides with aryl boronates is described, for example, in (RaPadiyt Neadepiv apa

Сагаувів, Бу 9. Твції, УМієу 1995, р.218, та у Сотргепепвіме Огдапіс Тгапвіоптаїйопв, Бу В. С. І агоск, МОН, 1989, р.57)|. Як правило, реагенти 4.5 та 4.6 комбінують в апротонному органічному розчиннику, такому як диметилформамід, у присутності паладієвого(0) каталізатора, такого як тетракіс(трифенілфосфін)паладій, та основою, такою як бікарбонат натрію або тіоацетат калію, для одержання з'єднаного продукту 4.7. Цей матеріал після цього піддають реакції з захищеною похідною гідразину, такою як трет- бутоксикарбонілгідразин (трет-бутил карбазат) 4.2, для одержання на виході гідразону 4.8. Реакцію між еквімолярними кількостями альдегіду та захищеного гідразину здійснюють у спиртовому розчиннику, такому як етанол, при температурі дефлегмації, наприклад, як описано у (МО 9740029), для одержання гідразону 4.8. Останню сполуку після цього відновлюють, наприклад, шляхом застосування водню у присутності паладієвого каталізатора, як описано у (МО 9740029), або шляхом застосування ціаноборогідриду натрію та р-толуолсульфонової кислоти у тетрагідрофурані, як описано у (9. Мед. Спет., 1998, 41, 33871|, для одержання заміщеного гідразину 1.2. Інші реагенти 1.2, у яких В" є таким, як визначено у Структурній формулі 4, одержують з відповідних альдегідів, застосовуючи процедури зі Схеми 4.Sagauviv, Bu 9. Tvcii, UMieu 1995, p. 218, and in Sotrgepepvime Ogdapis Tgapvioptaiyopv, Bu V. S. I agosk, MES, 1989, p. 57). Typically, reagents 4.5 and 4.6 are combined in an aprotic organic solvent such as dimethylformamide in the presence of a palladium(0) catalyst such as tetrakis(triphenylphosphine)palladium and a base such as sodium bicarbonate or potassium thioacetate to give the coupled product 4.7. This material is then reacted with a protected hydrazine derivative such as tert-butoxycarbonylhydrazine (tert-butyl carbazate) 4.2 to yield hydrazone 4.8. The reaction between equimolar amounts of aldehyde and protected hydrazine is carried out in an alcoholic solvent, such as ethanol, at reflux temperature, for example, as described in (MO 9740029), to obtain hydrazone 4.8. The latter compound is then reduced, for example, by using hydrogen in the presence of a palladium catalyst, as described in (MO 9740029), or by using sodium cyanoborohydride and p-toluenesulfonic acid in tetrahydrofuran, as described in (9. Med. Spet., 1998, 41, 33871|, to obtain substituted hydrazine 1.2. Other reagents 1.2, in which B" is as defined in Structural Formula 4, are prepared from the corresponding aldehydes using the procedures of Scheme 4.

Схема 4, Приклад 2, пояснює одержання фосфонат-вмісних похідних піридилфенілгідразину 4.11, які застосовують при одержанні фосфонатних естерів За. У цій процедурі фосфонат-заміщений піридилбензальдегід 4.9, одержання якого описано нижче (Схеми 40 та 41), піддають реакції, як описано вище, з трет-бутилкарбазатом 4.2 для одержання гідразону 4.10. Цю сполуку після цього відновлюють у присутності гідроксиду паладію як каталізатора, як описано вище, для одержання на виході гідразинового продукту 4.11. Схема 4, Приклад 3, пояснює одержання фосфонат-вмісних похідних біфенілгідразину 4.13, які застосовують при одержанні фосфонатних естерів 30. У цій процедурі фосфонат-заміщений фенілбензальдегід 4.12, одержання якого описано нижче (Схеми 42-44), перетворюють, як описано вище уScheme 4, Example 2, explains the preparation of phosphonate-containing derivatives of pyridylphenylhydrazine 4.11, which are used in the preparation of phosphonate esters Za. In this procedure, phosphonate-substituted pyridylbenzaldehyde 4.9, the preparation of which is described below (Schemes 40 and 41), is reacted as described above with tert-butyl carbazate 4.2 to give hydrazone 4.10. This compound is then reduced in the presence of palladium hydroxide as a catalyst as described above to yield the hydrazine product 4.11. Scheme 4, Example 3, explains the preparation of phosphonate-containing biphenylhydrazine derivatives 4.13, which are used in the preparation of phosphonate esters 30. In this procedure, phosphonate-substituted phenylbenzaldehyde 4.12, the preparation of which is described below (Schemes 42-44), is converted as described above in

Прикладі 2, на гідразиновий продукт 4.13.Example 2, on hydrazine product 4.13.

Схема 4, Приклад 4, пояснює одержання фосфонат-вмісних похідних фенілгідразину 4.15, які застосовують при одержанні фосфонатних естерів ЗО. У цій процедурі фосфонат-заміщений фенілбензальдегід 4.14, одержання якого описано нижче (Схеми 45 - 48), перетворюють, як описано вище у Прикладі 2, на гідразиновий продукт 4.15.Scheme 4, Example 4, explains the preparation of phosphonate-containing derivatives of phenylhydrazine 4.15, which are used in the preparation of phosphonate esters of ZO. In this procedure, the phosphonate-substituted phenylbenzaldehyde 4.14, the preparation of which is described below (Schemes 45 - 48), is converted, as described above in Example 2, to the hydrazine product 4.15.

Схема 4, Приклад 5, пояснює одержання фосфонат-вмісних похідних циклогексилгідразину 4.17, які застосовують при одержанні фосфонатних естерів Зс. У цій процедурі фосфонат-заміщений циклогексанкарбоксальдегід 4.16, одержання якого описано нижче (Схеми 49 - 52), перетворюють, як описано вище у Прикладу 2, на гідразиновий продукт 4.17.Scheme 4, Example 5, explains the preparation of phosphonate-containing derivatives of cyclohexylhydrazine 4.17, which are used in the preparation of phosphonate esters Zs. In this procedure, the phosphonate-substituted cyclohexanecarboxaldehyde 4.16, the preparation of which is described below (Schemes 49 - 52), is converted, as described above in Example 2, to the hydrazine product 4.17.

Єхвмнії -и ДЖ дн т сни Надає 7 ннвоє на Кв ою ЖЕ ру Ша ши ри кім тооюн як з З т т. вх що я щи за 14 та в у сло оо т де пряних щі во ( м ї ок миває ко нює,Ekhvmnii -y ДЖ дн t sny Gives 7 nnvoe on Kv oy JE ru Sha shi ry kim tooyun as with Z t t. vh that I schi for 14 ta in u slo oo t de sprynych schi vo (my ok washes horses,

А т. ть йо з оду кеумосюх - ні дао - нов ато ве но о кто ій в: знню ОЖОЖ и а чеA t. ty yo z odu keumosyuh - ni daon - nov ato ve no o kto iy v: znnu OZHOH i a che

НВ сл, зло м Ши 38 їм, 1 ТЯ, ур ос ОСИ Нодмаеноу СН АСОютвфоноHB sl, evil m Shi 38 im, 1 TYA, ur os OSY Nodmaenou SN ASOyutvfono

Кхека о нена йди Род он онб о (ячоюРЮНОКОВ НЕ Я А ЯКІ -АKheka o nena go Rod on onb o (by which RYUNOKOV NOT I A YAKI -A

КК з Ку р: в їх жЕЯ ВНKK from Ku r: in their ZHEY VN

КИ сти 1 ХотKI st 1 Hot

КА сKA p

Схеми ЗSchemes of Z

Нео иссюв ВеМН. ПОН ОБЕЧН. сок «МН собмм; хе як о с їх. де за з2 83 З6 в он : о сом, кроснков БЕН Ж дз сБянН ЕХ бе АК о.Neo left VeMN. MON OBECHN. juice "MN sobmm; heh how about with them. where for z2 83 Z6 in he: o som, krosnkov BEN Z dz sByanN EH be AK o.

З за таWith for and

Єзуечд 1Yezuechd 1

Загалькх рехенія паю на ВІСН ММ ьо НОНОМАННВОЮ. 44 43 44All the reheniya payu on VISN MM and NONOMANNVOYU. 44 43 44

Првклаз і руля вив ткPrvklaz and rudder vyv tk

Пише ана З пи Ся пн ІWrites ana Z pi Xia mon I

Н , о її й н сно бю Бей вос "у вос й Аг харип, гетероврил 35 12N , o her and n sno byu Bey vos "u vos and Ag charip, heterovril 35 12

Првхзчах 2 рих, ну . са росу оо КЗ уакРКДЮВТ кДж се и. УВО лей ЗК РІНОВИ в ре АФ от сно шен є птнняю оо 49 за Янв НК янеоє ча ліPrvkhzchach 2 ryh, well. sa rosu oo KZ uakRKDYUVT kJ se i. The dismissal of ZK RYNOVY in the re AF from Saturday is Friday oo 49 for Janv NK new members

Прикнах З т Хук РОЗКОВ майку - слов, сх од КРОН ув КРОЖОН я жом р: пет Ж ад: Нннноє аліPryknah Z t Huk ROZKOV shirt - words, skh od KRON uv KROJON i zhom r: pet Z ad: Nnnnoye ali

КМрнілзя Я р ригхтчвт ке кл в пий Я кетОХОтЬKMrnilzya I r rightchvt ke kl v piy I ketOKOHot'

КА орущоє зла «Лл5.KA plows evil "Ll5.

ЯПрохота хYaProkhota h

Ї у зжеивють Є Зжеюневя: око пнThey are chewed. There is Zzheyunevya: the eye of the mon

М нос вл 4лїM nos, 4th floor

Одержання фосфонатноестерних проміжних сполук 1, у яких Х є сіркою.Preparation of phosphonate ester intermediate compounds 1, in which X is sulfur.

Схеми 5 та б пояснюють одержання сполук 1, у яких Х є сіркою. У цій послідовності 2- бензоїлоксикарбоніламіно-2-(2,2-диметил-(1,3|діоксолан-4-ілу-етиловий естер метансульфонової кислоти, 51, одержаний, як описано у |у. Огу. Спет, 2000, 65, 777 1623), піддають реакції з тіолом ВЗ5Н 5.2, як визначено вище, для одержання тіоетеру 5.3.Schemes 5 and b explain the preparation of compounds 1 in which X is sulfur. In this sequence, 2-benzoyloxycarbonylamino-2-(2,2-dimethyl-(1,3|dioxolan-4-yl)-ethyl ester of methanesulfonic acid, 51, was prepared as described in U. Ogu. Spet, 2000, 65, 777 1623), react with thiol BZ5H 5.2, as defined above, to obtain thioether 5.3.

Реакцію здійснюють в органічному розчиннику, такому, як, наприклад, піридин, ОМЕ, толуол та інші, необов'язково у присутності води, у присутності неорганічної або органічної основи при температурі від 0" до 80" протягом 1-12 годин. В оптимальному варіанті мезилат 5.1 піддають реакції з еквімолярною кількістю тіолу ВЗН 5.2 у суміші нерозчинного у воді органічного розчинника, такого як толуол, та води у присутності каталізатора фазового перенесення такого, як, наприклад, тетрабутиламонійбромід, та неорганічної основи, такої як гідроксид натрію, при приблизно 50", як описано у (9. Огд. Спет., 1994, 59, 3656), для одержання продукту 5.3. 1,3-діоксоланову захисну групу, присутню у сполуці 5.3, після цього видаляють шляхом каталізованого кислотою гідролізу або шляхом обміну з реактивною карбонільною сполукою для одержання діолу 5.4. Способи перетворення 1,3-діоксоланів на відповідні діоли описано у публікації (Ргоїесіїме Сгоцре іп Огдапіс Зупіпевіз, Бу Т.МУ. Стеепе апа Р.с.М Му/ців, бесопа Еайоп 1990,The reaction is carried out in an organic solvent, such as, for example, pyridine, OME, toluene and others, optionally in the presence of water, in the presence of an inorganic or organic base at a temperature from 0" to 80" for 1-12 hours. In the optimal variant, mesylate 5.1 is reacted with an equimolar amount of thiol VZN 5.2 in a mixture of a water-insoluble organic solvent, such as toluene, and water in the presence of a phase transfer catalyst such as, for example, tetrabutylammonium bromide, and an inorganic base, such as sodium hydroxide, at about 50", as described in (9. Ogd. Spet., 1994, 59, 3656), to obtain product 5.3. The 1,3-dioxolane protecting group present in compound 5.3 is then removed by acid-catalyzed hydrolysis or by exchange with a reactive carbonyl compound to obtain diol 5.4. The methods of converting 1,3-dioxolanes into the corresponding diols are described in the publication (Rgoiesiime Sgotsre ip Ogdapis Zupipeviz, Bu T.MU. Steepe apa R.s.M Mu/tsiv, besopa Eayop 1990,

р.191). Наприклад, сполуку 1,3-діоксолану 5.3 гідролізують шляхом реакції з каталітичною кількістю кислоти у суміші водних органічних розчинників. В оптимальному варіанті 1,3-діоксолан 5.3 розчиняють у водному метанолі, що містить хлористоводневу кислоту, і нагрівають при приблизно 50" для одержання на виході продукту діолу 5.4.p. 191). For example, the compound 1,3-dioxolane 5.3 is hydrolyzed by reaction with a catalytic amount of acid in a mixture of aqueous organic solvents. In the optimal version, 1,3-dioxolane 5.3 is dissolved in aqueous methanol containing hydrochloric acid and heated at about 50" to obtain the product diol 5.4 at the output.

Первинну гідроксильну групу діолу 5.4 після цього вибірково активують шляхом реакції з реагентом, що забирає електрон, таким, як, наприклад, динітробензоїлхлорид або р-толуолсульфонілхлорид. Реакцію здійснюють в інертному розчиннику, такому як піридин, дихлорометан та інші, у присутності неорганічної або органічної основи. В оптимальному варіанті еквімолярні кількості діолу 5.4 та р- толуолсульфонілхлориду піддають реакції у розчиннику, такому як піридин, у присутності третинної органічної основи, такої як 2-піколін, при навколишній температурі, як описано у (У. Огд. Спет, 2000, 65, 1623), для одержання р-толуолсульфонатного естеру 5.5.The primary hydroxyl group of diol 5.4 is then selectively activated by reaction with an electron-withdrawing reagent such as, for example, dinitrobenzoyl chloride or p-toluenesulfonyl chloride. The reaction is carried out in an inert solvent, such as pyridine, dichloromethane, and others, in the presence of an inorganic or organic base. Optimally, equimolar amounts of diol 5.4 and p-toluenesulfonyl chloride are reacted in a solvent such as pyridine in the presence of a tertiary organic base such as 2-picoline at ambient temperature as described in (U. Ogd. Spet, 2000, 65, 1623), to obtain p-toluenesulfonate ester 5.5.

Останню сполуку після цього піддають реакції з похідною гідразину 1.2 для одержання гідразину 5.6.The latter compound is then reacted with hydrazine derivative 1.2 to obtain hydrazine 5.6.

Реакцію заміщення здійснюють у полярному апротонному розчиннику, такому як диметилформамід, ацетонітрил, діоксан та інші, у присутності органічної або неорганічної основи, для одержання продукту 5.6.The substitution reaction is carried out in a polar aprotic solvent, such as dimethylformamide, acetonitrile, dioxane, and others, in the presence of an organic or inorganic base, to obtain product 5.6.

В оптимальному варіанті еквімолярні кількості реагентів комбінують у диметилформаміді при приблизно 80" у присутності карбонату калію для одержання гідразинового продукту 5.6. Захисну групу сб після цього видаляють для одержання аміну 5.7. Видалення карбобензилокси-замісників для одержання відповідних амінів описано у публікації (Ргоїесіїме Сугоцмрв іп Огдапіс Зупіпевіз, Бу Т.М. Стеепе апа Р.С.М У/шїв, УМієу,In the optimal variant, equimolar amounts of reagents are combined in dimethylformamide at approximately 80" in the presence of potassium carbonate to obtain the hydrazine product 5.6. The protective group sb is then removed to obtain the amine 5.7. The removal of carbobenzyloxy substituents to obtain the corresponding amines is described in the publication (Rgoyesiime Sugotsmrv ip Ogdapis Zupipeviz, Bu T.M. Steepe apa R.S.M U/shiv, UMieu,

Зесопа Еайіоп 1990, р.335). Перетворення здійснюють шляхом застосування каталітичної гідрогенізації, у присутності водню або донора водню та паладієвого каталізатора. В альтернативному варіанті сб2-групу видаляють шляхом обробки субстрату триетилсиланом, триетиламіном та каталітичною кількістю хлориду паладію(Ії), як описано у (Спет. Вег., 94, 821, 1961), або шляхом застосування триметилсилілйодиду в ацетонітрилі при навколишній температурі, як описано у (У. Спет. бос, Реїкіп Тгапв. І, 1277, 1988). Ср2г- групу також видаляють шляхом обробки кислотою Льюїса, такою як трибромід бору, як описано у (9. Ого.Sesopa Eaiiop 1990, p. 335). The conversion is carried out by using catalytic hydrogenation in the presence of hydrogen or a hydrogen donor and a palladium catalyst. Alternatively, the sb2 group is removed by treating the substrate with triethylsilane, triethylamine, and a catalytic amount of palladium(II) chloride as described in (Spet. Veg., 94, 821, 1961), or by using trimethylsilyl iodide in acetonitrile at ambient temperature as described in (U. Spet. bos, Reykip Tgapv. I, 1277, 1988). The Cr2g group is also removed by treatment with a Lewis acid such as boron tribromide as described in (9. Oho.

Спет., 39, 1247, 1974|, або хлорид алюмінію, як описано у (Теї. І еїї., 2793, 1979). В оптимальному варіанті захисну групу ср7 видаляють шляхом гідрогенізації субстрату 5.6 у присутності каталізатора 595 паладію на вугіллі для одержання на виході аміну 5.7. Амін після цього з'єднують з амінокислотою 5.8 для одержання аміну 5.9. Реакцію здійснюють за описаних вище умов для одержання аміду 1.6.Spet., 39, 1247, 1974|, or aluminum chloride, as described in (Tei. I eii., 2793, 1979). In the optimal version, the protective group cp7 is removed by hydrogenation of the substrate 5.6 in the presence of the catalyst 595 palladium on coal to obtain the amine 5.7 as a starting point. The amine is then combined with amino acid 5.8 to obtain amine 5.9. The reaction is carried out under the conditions described above to obtain amide 1.6.

Амін після цього піддають реакції з реагентом А-СВ'ЯЗОСОХ (1.7), у якому замісник А є групою (В'О2Р(О)-зв'язок або її групою-прекурсором, такою як ІОНІ, ІЗНІ, |МНІ, Ву, як описано нижче, і у якому замісник Х є відщеплюваною групою, для одержання на виході карбамату 5.10. Реагент А-СВ'ЯЗОСОХ одержують із відповідного спирту А-СВ'"ВЗОН, застосовуючи описані нижче способи (Схема 20).The amine is then subjected to a reaction with the reagent А-СВЯЗОСОХ (1.7), in which the substituent A is a group (B'O2P(O)-bond or its precursor group, such as IONI, IZNI, |MNI, Wu, as described below, and in which the substituent X is a leaving group, to obtain the carbamate output 5.10. The reagent A-SVYAZOSOH is prepared from the corresponding alcohol A-SV'"VZON using the methods described below (Scheme 20).

Одержання реагентів А-СВ'ЯЗОСОХ описано на Схемах 21-26. Одержання карбаматів за допомогою реакцій між спиртами та амінами описано нижче, на Схемі 20.Preparation of reagents A-SVYAZOSOH is described in Schemes 21-26. Preparation of carbamates by reactions between alcohols and amines is described below in Scheme 20.

ВОС-захисну групу після цього видаляють з продукту 5.10 для одержання гідразину 5.11. Умови видалення ВОС-групи є такими, як описані вище (Схема 1). Продукт після цього ацилують карбоновою кислотою або її активованою похідною 1.10, застосовуючи умови, описані вище (Схема 1), для одержання на виході продукту 5.12. Процедури, які пояснюються на Схемі 5, описують одержання сполук 5.11, у якому замісник А є або групою зв'язок-Р(ІФОХОВ/)», або її прекурсором, таким як І(ОНІ, (НІ Вг, як описано нижче.The BOC protecting group is then removed from product 5.10 to give hydrazine 5.11. The conditions for removal of the BOC group are as described above (Scheme 1). The product is then acylated with a carboxylic acid or its activated derivative 1.10 using the conditions described above (Scheme 1) to afford the product 5.12. The procedures illustrated in Scheme 5 describe the preparation of compounds 5.11 in which the substituent A is either a linkage group -P(IFOHOH/)' or its precursor, such as I(OHI, (NIH) as described below.

Схема 6 пояснює перетворення сполук 5.12, у яких А є прекурсором групи зв'язок-Р(ІОХОВ/)2, на сполуки 1.Scheme 6 explains the transformation of compounds 5.12, in which A is the precursor of the group of bonds-P(IOHOV/)2, into compounds 1.

Процедури перетворення замісника А на групу зв'язок-Р(ІФОХОВ')2 пояснюються нижче (Схеми 21 - 56).Procedures for the conversion of the substituent A to the bond group-P(IFOHOV')2 are explained below (Schemes 21 - 56).

Схема 5Scheme 5

ЯХ пен ан Я зи Зм ря он сраМН : --ь - ст Фк ван ДІЙ в воме Вей БА вв ни. 4 он в тебе ЖД дви ннвос х по елня М. чнвВос " 5 в я 7 ваз нь соб НО 00000ваYAH pen an I zi Zmrya on sraMN : --й - st Fk van DIY in vome Vey BA vv ny. 4 he in you railway two nnvos x po elnya M. chnvVos " 5 in i 7 vaz n sob NO 00000va

Бе БІ а ба у в м 7 в Ге/; ЩІ: мBe BI a ba u in m 7 in Ge/; Shchi: m

Аснрсох Во ню 7 бо уAsnrsoh Vo nyu 7 bo u

О ера щі ва 510 т 5лі з вно Ан ТМ в ток ВХ ву вла заO era shchiva 510 t 5li z vno An TM v tok VH vu vla z

Схема 6 йрео Ве нове -- (- тво В он во ра уки (п'ю пон ур 542 1Scheme 6 yreo Ve new -- (- tvo V on vo ra uki (pyu pon ur 542 1

Одержання фосфонатноестерних проміжних сполук 2, у яких Х є прямим зв'язком.Preparation of phosphonate ester intermediate compounds 2, in which X is a direct bond.

Схеми 7 та 8 пояснюють одержання фосфонатних естерів 2, у яких Х є прямим зв'язком. Як показано на Схемі 7, ср2-захищений оксиран 7.1, у якому замісник А є або групою зв'язок-Р(ІФОХОВ/)», або її прекурсором, таким як І(ОНІ, І5Н)І В", піддають реакції з похідною гідразину 1.2 для одержання продукту з розкритим кільцем 7.3. Умови реакції є такими, як описані вище для одержання похідної гідразину 1.3 (Схема 1). Одержання заміщених оксиранів 7.1 є описаними нижче, на Схемі 9. Продукт 7.3 після цього перетворюють, застосовуючи послідовність реакцій, яка пояснюється на Схемі 7, на продукт 7.8. Умови, які застосовують для цієї послідовності реакцій компонентів є такими самими, як для аналогічної реакції наSchemes 7 and 8 explain the preparation of phosphonate esters 2 in which X is a direct bond. As shown in Scheme 7, the Cr2-protected oxirane 7.1, in which the substituent A is either a bond group-P(IFOHOH/)", or its precursor, such as I(OHI, I5H)I B", is reacted with the deriv. hydrazine 1.2 to give the ring-opened product 7.3. The reaction conditions are as described above for the hydrazine derivative 1.3 (Scheme 1). The preparation of the substituted oxiranes 7.1 is as described below in Scheme 9. The product 7.3 is then converted using the reaction sequence, which is explained in Scheme 7, to product 7.8 The conditions that apply to this sequence of reactions of the components are the same as for the analogous reaction to

Схемі 1.Schemes 1.

Процедури, які пояснюються на Схемі 7, описують одержання сполук 7.8, у яких замісник А є або групою зв'язок-Р(ОХОВ)», або її прекурсором, таким як (ОНІ, (ЗНІ В", як описано нижче. Схема 8 пояснює перетворення сполук 7.8, у яких А є прекурсором групи зв'язок-Р(ІОХОВ')», на сполуки 2. Процедури перетворення замісника А на зв'язувальну групу Р(ІОХОВ')2 пояснюються нижче (Схеми 21 - 56).The procedures illustrated in Scheme 7 describe the preparation of compounds 7.8 in which the substituent A is either a linkage group -P(OHOV)" or its precursor, such as (ONI, (ZNI B" as described below. Scheme 8 explains the conversion of compounds 7.8, in which A is the precursor of the bonding group-P(IOHOV')", to compounds 2. The procedures for the conversion of the substituent A to the binding group P(IOHOV')2 are explained below (Schemes 21 - 56).

Схема 9 пояснює одержання оксиранів 7.1. У цій послідовності заміщений фенілаланін 9.1, у якому замісник А є або групою зв'язок-Р(ІФХОВ)», або її прекурсором, таким як (ОНІ, (НІ Вг, як описано нижче, перетворюють на ср2-захищену похідну 9.2, застосовуючи умови, описані вище для одержання сраг- похідної 3.2 (Схема 3). Останню сполуку після цього перетворюють, застосовуючи послідовність реакцій, яка пояснюється на Схемі 3, на продукт 7.1. Умови для цієї послідовності реакцій компонентів є такими самими, як для аналогічних реакцій на Схемі 3.Scheme 9 explains the preparation of oxiranes 7.1. In this sequence, the substituted phenylalanine 9.1, in which the substituent A is either a bonding group -P(IFHOV)", or its precursor, such as (ONI, (NO Bg), as described below, is converted to the Cr2-protected derivative 9.2 using conditions described above to obtain the srag derivative 3.2 (Scheme 3). The latter compound is then converted using the reaction sequence explained in Scheme 3 to the product 7.1. The conditions for this reaction sequence of the components are the same as for the analogous reactions of Schemes 3.

Одержання фосфонатноестерних проміжних сполук 2, у яких Х є сіркою.Preparation of phosphonate ester intermediate compounds 2, in which X is sulfur.

Схеми 10 та 11 пояснюють одержання сполук 2, у яких Х є сіркою. Як показано на Схемі 10, мезилат 5.1 піддають реакції з заміщеним тіофенолом 10.1, у якому замісник А є або групою зв'язок-Р(ІООВ/)», або її прекурсором, таким як ІОНІ, ІЗНІ Вг, як описано нижче (схеми 30-39), для одержання тіоетеру 10.2.Schemes 10 and 11 explain the preparation of compounds 2 in which X is sulfur. As shown in Scheme 10, the mesylate 5.1 is reacted with a substituted thiophenol 10.1 in which the substituent A is either a bond group -P(IOOB/)" or its precursor, such as IONI, IZNI Bg, as described below (Scheme 30 -39), to obtain thioether 10.2.

Умови, застосовані для цієї реакції, є такими, як описані вище для одержання тіоетеру 5.3, Схема 5.The conditions used for this reaction are as described above for the preparation of thioether 5.3, Scheme 5.

Продукт 10.2 після цього перетворюють, застосовуючи серію реакцій, показаних на Схемі 5, на діацилований тіоетер 10.3. Умови для цієї послідовності реакцій компонентів є такими самими, як для аналогічних реакцій на Схемі 5.The product 10.2 is then converted using a series of reactions shown in Scheme 5 to the diacylated thioether 10.3. The conditions for this sequence of component reactions are the same as for the analogous reactions in Scheme 5.

Процедури, які пояснюються на Схемі 10, описують одержання сполук 10.3, у яких замісник А є або групою зв'язок-Р(ІФХОВ')», або її прекурсором, таким як (ОНІ, ІЗНІ Вг, як описано нижче. Схема 11 пояснює перетворення сполук 10.3, у яких А є прекурсором групи зв'язок-Р(ІФОВ')2, на сполуки 2. Процедури перетворення замісника А на групу зв'язок-Р(ІФОХОВ')2 пояснюються нижче (Схеми 21 - 56).The procedures explained in Scheme 10 describe the preparation of compounds 10.3 in which the substituent A is either a linkage group -P(IFHOV')' or its precursor, such as conversion of compounds 10.3, in which A is the precursor of the bond group-P(IFOHOV')2, to compounds 2. Procedures for the conversion of the substituent A to the bond group-P(IFOHOV')2 are explained below (Schemes 21 - 56).

Одержання фосфонатноестерних проміжних сполук 3, у яких Х є прямим зв'язком.Preparation of phosphonate ester intermediate compounds 3, in which X is a direct bond.

Схеми 12 та 13 описують одержання фосфонатних естерів За, у яких Х є прямим зв'язком. Як показано на Схемі 12, оксиран 1.1 піддають реакції з ВОС-захищеною похідною фенілгідразину 12.1, у якій замісникSchemes 12 and 13 describe the preparation of phosphonate esters Za in which X is a direct bond. As shown in Scheme 12, oxirane 1.1 is reacted with the BOC-protected phenylhydrazine derivative 12.1, in which the substituent

А є або групою зв'язок-РІОХОВ')», або її прекурсором, таким як ІОНІ, ІЗНІ ВГ, як описано нижче.A is either a group of connections-RIOHOV')", or its precursor, such as IONI, IZNI HV, as described below.

Одержання похідних гідразину 12.1 описано на Схемах 4, 40 та 41. Реакцію здійснюють за описаних вище умов для одержання гідразину 7.3, Схема 7. Продукт 12.2 після цього перетворюють, застосовуючи послідовність реакцій, показану на Схемі 7 для перетворення гідразину 7.3 на діациловану сполуку 7.8, на діациловану сполуку 12.3. Умови для цієї послідовності реакцій компонентів є такими самими, як для аналогічних реакцій на Схемі 7.The preparation of hydrazine derivatives 12.1 is described in Schemes 4, 40 and 41. The reaction is carried out under the conditions described above to give hydrazine 7.3, Scheme 7. The product 12.2 is then converted using the reaction sequence shown in Scheme 7 to convert hydrazine 7.3 to the diacylated compound 7.8, to the diacylated compound 12.3. The conditions for this sequence of component reactions are the same as for the analogous reactions in Scheme 7.

Процедури, які пояснюються на Схемі 12, описують одержання фосфонатних естерів 12.3 у яких замісник А є або групою зв'язок-Р(ІФОХОВ)», або її прекурсором, таким як І(ОНІ, ІЗНІ В", як описано нижче.The procedures illustrated in Scheme 12 describe the preparation of phosphonate esters 12.3 in which substituent A is either a linkage group -P(IFOHOH)'' or its precursor, such as I(HONI, IZNI B''), as described below.

Схема 13 пояснює перетворення сполук 12.3, у яких А є прекурсором групи зв'язок-Р(ФОХОВ')», на сполукиScheme 13 explains the conversion of compounds 12.3, in which A is the precursor of the group of bonds-P(FOHOV')", into compounds

За, у яких Х є прямим зв'язком. Процедури перетворення замісника А на групу зв'язок-Р(ІОДОВ 2 пояснюються нижче (Схеми 21 - 56).For, in which X is a direct link. The procedures for converting the substituent A to the bond group-P(IODOV 2) are explained below (Schemes 21 - 56).

Фосфонатні естери ЗБ, Зс та за, у яких Х є прямим зв'язком, одержують, застосовуючи процедури заPhosphonate esters ZB, Zc and za, in which X is a direct bond, are obtained by applying the procedures of

Схемами 12 та 13, за винятком того, що похідні гідразину 4.13, 4.17 та 4.15, одержані, як описано наSchemes 12 and 13, except that the hydrazine derivatives 4.13, 4.17, and 4.15 were prepared as described in

Схемах 42 - 52, застосовують замість гідразину похідна 12.1.Schemes 42 - 52, derivative 12.1 is used instead of hydrazine.

Одержання фосфонатноестерних проміжних сполук 3, у яких Х є сіркою.Preparation of phosphonate ester intermediate compounds 3, in which X is sulfur.

Схеми 14 та 15 пояснюють одержання фосфонатних естерів За, у яких Х є сіркою. Як показано наSchemes 14 and 15 explain the preparation of phosphonate esters Za in which X is sulfur. As shown in

Схемі 14, р-толуолсульфонатний естер 5.5 піддають реакції з похідною фенілгідразину 12.1, у якій замісникScheme 14, p-toluenesulfonate ester 5.5 is reacted with phenylhydrazine derivative 12.1, in which the substituent

А є або зв'язувальною групою Р(ІФОХОВ')», або її прекурсором, таким як (ОНІ, (НІ Ву, як описано нижче, для одержання похідної гідразину 14.1. Реакцію здійснюють за описаних вище умов для одержання гідразину 5.6, Схема 5. Продукт 14.1 після цього перетворюють на діацилований продукт 14.2, застосовуючи послідовність реакцій, показану на Схемі 5. Умови для цієї послідовності реакцій компонентів є такими самими, як для аналогічних реакцій на Схемі 5. Процедури, які пояснюються на Схемі 14, описують одержання фосфонатних естерів 14.2, у яких замісник А є або групою зв'язок-Р(ІОДОВ')2, або її прекурсором, таким як (ОНІ, (ЗНІ Вг, як описано нижче. Схема 15 пояснює перетворення сполук 14.2, у якихA is either the linking group P(IFOHOV')", or its precursor, such as (ONI, (NI Vu, as described below, to obtain the hydrazine derivative 14.1. The reaction is carried out under the conditions described above to obtain hydrazine 5.6, Scheme 5 Product 14.1 is then converted to the diacylated product 14.2 using the reaction sequence shown in Scheme 5. The conditions for this component reaction sequence are the same as for the analogous reactions in Scheme 5. The procedures explained in Scheme 14 describe the preparation of phosphonate esters 14.2, in which the substituent A is either a bonding group-P(IODOV')2 or its precursor, such as (OHNI, (ZNI Bg), as described below. Scheme 15 explains the transformation of compounds 14.2, in which

А є прекурсором групи зв'язок-Р(ІФХОВ')»г, на сполуки За, у яких Х є 5. Процедури перетворення замісникаA is a precursor of the group of bonds-P(IFHOV')»g, to compounds Za, in which X is 5. Substituent conversion procedures

А на групу зв'язок-Р(ФОХОВ')2 пояснюються нижче (Схеми 21 - 56).And the group of connections-P(FOHOV')2 is explained below (Schemes 21 - 56).

Фосфонатні естери ЗБ, Зс та 34, у яких Х є 5, одержують, застосовуючи процедури за Схемами 12 та 13, за винятком того, що похідні гідразину 4.13, 4.17 та 4.15, одержані, як описано на Схемах 42 - 52, застосовують замість похідної гідразину 12.1.Phosphonate esters ZB, Zc, and 34, in which X is 5, are prepared using the procedures of Schemes 12 and 13, except that the hydrazine derivatives 4.13, 4.17, and 4.15, prepared as described in Schemes 42 - 52, are used instead of the derivative hydrazine 12.1.

Сувех - од вояй сьЯіН. Ж» ді ; --А но кнво на Я інвов вро зи БУ: ниє зЗи4Ют та 78 74 в они н он . он 2 яти чемні ве ее явсох шен ве сля бооеаику 135 З у їй» їла це та Ти 7»Suvekh - od voyai syaiN. Yes, yes; --A no knvo na I invov vro zy BU: nie zZy4Ut ta 78 74 v they n on . he 2 yati chemni ve ee yavsoh shen ve slya booeaiku 135 With her" ate it and You 7"

Схема 5Scheme 5

В о зноIn o zno

Щі вк, я сю «КлAlso, I'm here "Kl

Е. ГУ й ЗЄажеюють 78 2E. GU and ZEazheyut 78 2

Схема З оScheme From about

Ну ою ВКМ. сооВ ЗІ, дить ке болтах шо й щ- с зл за ТлOh, VKM. sooV ZI, dit ke boltakh sho and sh- s zl for Tl

Сх ме сом бданн ХА ще Ж в вето ши нанні М ЧИ!Shh me som bdann HA still Ж in veto shi nanni M CHI!

ТЕ КО ї том я а: ва іще ЗаTE KO i tom i a: va ische Za

Сем онов ОН ов з - КЕ й Й пенонии Н 5 Зв Мосс о зв вч ВSem onov ON ov z - KE and Y penonii H 5 Zv Moss o zv vch V

Сх С З еевонють т 2 лем іх с. ак псаєч фен С КО з вору А КИ в мас оно моя г с ЧИ ванни Кв Вот. овХ С З еевонюют t 2 lem их с. ak psayech hair dryer S KO z voru A KI in mas ono moya g s CHI baths Kv Vot. ov

ТД й ве ЕДTD and ED

Ж ж ЗЕ тп зим їй за СА, век зга КеУкЯYes, ZE tp zim her for SA, age zga KeUkYa

Схема 13 й 7Scheme 13 and 7

А яр іпк- с до РІОКОВТ» но он он вати дв ; ту те о н о 1 (ох ох 123 ЗаA yar ipks to RIOKOVT" but he on vati dv ; tu te o n o 1 (oh oh 123 Za

Скема 14 са Я тАScheme 14 sa I tA

ЗА ве чи сно ТМ оте он «ЩО ще л сеакн у рвос чу аFOR vechi sno TM ote on "WHAT still l seakn in rvos chu a

Е НМ. і Е ва уувос У вва ЕВА-5- 05 124 144 142E NM. and E va uuvos U vva EVA-5- 05 124 144 142

Схема 15 пScheme 15 p

ЧА -Аійк-РІОХОВО». он н ами се---яя Си ке вав 9 вра 14.3 ЗаCHA -Aiik-RIOHOVO". he n amy se---yaya Syke vav 9 vra 14.3 Za

Одержання фосфонатноестерних проміжних сполук 4, у яких Х є прямим зв'язком.Preparation of phosphonate ester intermediate compounds 4, in which X is a direct bond.

Схеми 16 та 17 пояснюють одержання фосфонатних естерів 4, у яких Х є прямим зв'язком. Як показано на Схемі 16, амін 1.4, одержаний, як описано на Схемі 1, піддають реакції з карбоновою кислотою або її активованою похідною В?СОХ 7.5 для одержання аміду 16.1. Умови реакції утворення аміду є такими, як описані вище для одержання аміду 1.11 (Схема 1). Продукт після цього піддають депротекції шляхом видалення ВОС-групи, застосовуючи описані вище процедури (Схема 1), для одержання на виході гідразину 16.2. Цей матеріал після цього з'єднують з амінокислотою 1.5, застосовуючи процедури з'єднання, описані вище для одержання аміду 1.6, для утворення аміду 16.3. Продукт після цього піддають реакції з адцилуючим агентом А-СВ'ВЗОСОХ, 1.7, у якому А та Х є такими, як описано вище, Схема 1, для одержання карбаматного продукту 16.4.Schemes 16 and 17 explain the preparation of phosphonate esters 4 in which X is a direct bond. As shown in Scheme 16, the amine 1.4 obtained as described in Scheme 1 is reacted with a carboxylic acid or its activated derivative B?COX 7.5 to give amide 16.1. The reaction conditions for amide formation are as described above for the preparation of amide 1.11 (Scheme 1). The product is then deprotected by removal of the BOC group using the procedures described above (Scheme 1) to yield hydrazine 16.2. This material is then coupled with amino acid 1.5 using the coupling procedures described above for amide 1.6 to form amide 16.3. The product is then reacted with the acylating agent A-SV'VZOSOH, 1.7, in which A and X are as described above, Scheme 1, to give the carbamate product 16.4.

Процедури, які пояснюються на Схемі 16, описують одержання фосфонат них естерів 16.4, у яких замісник А є або групою зв'язок-Р(ІФХОВ)», або її прекурсором, таким як ІОНІ, ІЗНІ Вг, як описано нижче.The procedures illustrated in Scheme 16 describe the preparation of phosphonate esters 16.4 in which substituent A is either a linkage group-P(IFHOV)' or its precursor, such as IONI, IZNI Hg, as described below.

Схема 17 пояснює перетворення сполук 16.4, у яких А є прекурсором групи зв'язок-Р(ІФОХОВ/)2, на сполуки 4. Процедури перетворення замісника А на групу зв'язок-Р(ІФОХОВ/)2 пояснюються нижче (Схеми 21 - 56).Scheme 17 explains the conversion of compounds 16.4, in which A is the precursor of the bonding group-P(IFOHOV/)2, to compounds 4. The procedures for the conversion of the substituent A to the bonding group-P(IFOHOV/)2 are explained below (Schemes 21 - 56).

Одержання фосфонатноестерних проміжних сполук 4, у яких Х є сіркою.Preparation of phosphonate ester intermediate compounds 4, in which X is sulfur.

Схеми 18 та 19 пояснюють одержання фосфонатних естерів 4, у яких Х є сіркою. Як показано на Схемі 18, амін 5.7, одержаний, як описано на Схемі 5, піддають реакції з карбоновою кислотою або її активованою похідною 7.5 для утворення аміду 18.1. Реакцію здійснюють в умовах, описаних вище для одержання аміду 1.11. ВОС-групу, присутню в аміді 18.1, після цього видаляють, застосовуючи описані вище процедури (Схема 1), для одержання аміну 18.2. Цей матеріал після цього з'єднують з амінокислотою 1.5, застосовуючи описані вище процедури для одержання аміду 1.6, для утворення аміду 18.3. Останню сполуку після цього піддають реакції з адилуючим агентом А-СА"ВЗОСОХ, 1.7, у якому А та Х є такими, як описано вище, Схема 1, для одержання карбаматного продукту 18.4.Schemes 18 and 19 explain the preparation of phosphonate esters 4 in which X is sulfur. As shown in Scheme 18, amine 5.7 obtained as described in Scheme 5 is reacted with a carboxylic acid or its activated derivative 7.5 to form amide 18.1. The reaction is carried out under the conditions described above for obtaining amide 1.11. The BOC group present in amide 18.1 is then removed using the procedures described above (Scheme 1) to afford amine 18.2. This material is then combined with amino acid 1.5, using the procedures described above for amide 1.6, to form amide 18.3. The latter compound is then reacted with the adilating agent A-CA"VZOSOH, 1.7, in which A and X are as described above, Scheme 1, to give the carbamate product 18.4.

Процедури, які пояснюються на Схемі 18, описують одержання фосфонатних естерів 18.4, у яких замісник А є або групою зв'язок- Р(ІОХОВ')», або її прекурсором, таким як (ОНІ, ІЗНІ Вк, як описано нижче.The procedures illustrated in Scheme 18 describe the preparation of phosphonate esters 18.4 in which substituent A is either a P(IOHOV')' linkage group or its precursor, such as (ONI, IZNI Vk, as described below.

Схема 19 пояснює перетворення сполук 18.4, у яких А є прекурсором групи зв'язок-Р(ІОХОВ/)2, на сполуки 4. Процедури перетворення замісника А на групу зв'язок-Р(ФОХОВ')2 пояснюються нижче (Схеми 21 - 56).Scheme 19 explains the conversion of compounds 18.4, in which A is the precursor of the bond group-P(ХОХОВ/)2, to compounds 4. The procedures for the conversion of the substituent A to the bond group-Р(ХОХОВ')2 are explained below (Schemes 21 - 56).

Одержання фосфонатноестерних проміжних сполук 5, у яких Х є прямим зв'язком.Preparation of phosphonate ester intermediate compounds 5, in which X is a direct bond.

Схеми 19а та 195 пояснюють одержання фосфонатних естерів 5, у яких Х є прямим зв'язком. Як показано на Схемі 19а, амін 1.6 піддають реакції з похідною хінолін-2-карбонової кислоти 19а.1, у якій замісник А є або групою (В'О)2Р(О)-зв'язок, або її групою-прекурсором, такою як ОН, 5Н, Ві, для одержання аміду 19а.2. Реакцію здійснюють, як описано вище, для одержання аміду 1.6 (Схема 1). ВОС- захисну групу після цього видаляють, застосовуючи процедури, описані на Схемі 1, для одержання на виході аміну 19а.3. Цю сполуку після цього піддають реакції, як описано вище, з карбоновою кислотоюSchemes 19a and 195 explain the preparation of phosphonate esters 5 in which X is a direct bond. As shown in Scheme 19a, amine 1.6 is reacted with quinoline-2-carboxylic acid derivative 19a.1, in which the substituent A is either a (B'O)2P(O)-bond group or its precursor group, such as OH, 5H, Vi, to obtain amide 19a.2. The reaction is carried out as described above to obtain amide 1.6 (Scheme 1). The BOC protecting group is then removed using the procedures described in Scheme 1 to afford the starting amine 19a.3. This compound is then reacted as described above with a carboxylic acid

ВСООН або її активованою похідною 19а.4 для одержання аміду 19а.5.BSOOH or its activated derivative 19a.4 to obtain amide 19a.5.

Процедури, які пояснюються на Схемі 19а, описують одержання фосфонатних естерів 19а.5, у яких замісник А є або зв'язувальною групою РІФХОВ/)», або її прекурсором, таким як ІОНІ, ІЗНІ В", як описано нижче. Схема 195 пояснює перетворення сполук 19а.5, у яких А є прекурсором зв'язувальної групиThe procedures illustrated in Scheme 19a describe the preparation of phosphonate esters 19a.5 in which substituent A is either a RIFHOV/)" linking group or its precursor, such as IONI, IZNI B", as described below. Scheme 195 explains transformation of compounds 19a.5, in which A is the precursor of the binding group

Р(ІФОДОВ')2, на сполуки 5. Процедури перетворення замісника А на зв'язувальну групу. РІФОХОВ 2 пояснюються нижче (Схеми 21 - 56). Одержання хінолінкарбоновокислотних реагентів 192.1 описано нижче (Схеми 53 - 56).P(IFODOV')2, to compounds 5. Procedures for converting the substituent A into a binding group. RIFOHOV 2 are explained below (Schemes 21 - 56). Preparation of quinoline carboxylic acid reagents 192.1 is described below (Schemes 53 - 56).

Одержання фосфонатноестерних проміжних сполук 5, у яких Х є сіркою.Preparation of phosphonate ester intermediate compounds 5, in which X is sulfur.

Схеми 19с та 194 пояснюють одержання фосфонатних естерів 5, у яких Х є сіркою. Як показано наSchemes 19c and 194 explain the preparation of phosphonate esters 5 in which X is sulfur. As shown in

Схемі 19с, амін 5.9 піддають реакції, як описано вище, з похідною хінолінкарбонової кислоти 19а.1 для одержання на виході амідного продукту 19с.1. ВОС-захисну групу після цього видаляють, як описано вище, для одержання аміну 19с.2. Останню сполуку після цього піддають реакції, як описано вище, з карбоновою кислотою АЕяСООН або її активованою похідною 19а.4 для одержання аміду 19с.3.Scheme 19c, amine 5.9 is reacted as described above with the quinolinecarboxylic acid derivative 19a.1 to yield the amide product 19c.1. The BOC protecting group is then removed as described above to give amine 19c.2. The latter compound is then subjected to a reaction, as described above, with the carboxylic acid AEyaCOOH or its activated derivative 19a.4 to obtain amide 19c.3.

Процедури, які пояснюються на Схемі 19с, описують одержання фосфонатних естерів 196.3, у яких замісник А є або групою зв'язок-Р(ІФОХОВ)», або її прекурсором, таким як І(ОНІ, ІЗНІ В", як описано нижче.The procedures illustrated in Scheme 19c describe the preparation of phosphonate esters 196.3 in which substituent A is either a linkage group -P(IFOHOHV)" or its precursor, such as I(HONI, IZNI B"), as described below.

Схема 194 пояснює перетворення сполук 19с.3, у яких А є прекурсором групи зв'язок-Р(ІОХОВ)», на сполуки 5. Процедури перетворення замісника А на групу зв'язок-Р(ФХОВ')2 пояснюються нижче (Схеми 21 -56). Одержання хінолінкарбоновокислотних реагентів 194.1 описано нижче (Схеми 53 -56).Scheme 194 explains the conversion of compounds 19c.3, in which A is the precursor of the bond group-P(ХОХОВ)', to compounds 5. The procedures for the conversion of the substituent A to the group of bonds-Р(ХОХОВ')2 are explained below (Schemes 21 -56). Preparation of quinoline carboxylic acid reagents 194.1 is described below (Schemes 53-56).

Схема 16 яко ве я АЖ уко - Вих ї фі ши ЩО не вонScheme 16 as ve i АЖ уко - Vykh і fi šy WHAT is not out

Мке ве Дн «и ДИНMke ve Dn "y DYN

Зайчу 5 сну нки 14 за тв2 «БМК то в й Кр ін кру и 1 А 155 ївZaichu 5 snu nka 14 for TV2 "BMK to y y Krin kru y 1 A 155 yiv

Схомо 17 шва «КИЙ, путетнох ї що; ї Ж вів уся уз КО м зх тт ок,Shomo 17 seam "KYY, putetnoh and what; i Zh viv usya uz KO m zh tt ok,

А вAnd in

Сена 18Sena 18

ОН я, Он нау «Кднкює порх ЙО вод п хна 75 1 Х вн ее тихHE I, He now "Kdnkues porh YO water p hna 75 1 H wn ee those

БІ тва Я оозат зх 7 нку довів в со онов зиліт Я в с поч ж ВАК Хв я т шк Х ковуBATTLE I oozat zhkh 7 nku proved in so onov zilit I in s poch zh VAK Hv i t shk H kovu

МИ Я ях Ж ЙО Б деWE I YAH W HIM B where

З ев це опера щі 185 ЗАZ ev is an opera of 185 ZA

Сужмн 1Suzhmn 1

А Оо з й ЩАя беж ки їх щі Й увуктюкон б яр Би з Яр я ря паче зва т-ттт 4 «скемо Зх а ов се неA Oo z y ShChaya bech ki ih shchi Y uvuktyukon b yar By z Yar ya rya pache zva t-ttt 4 "skemo Zh a ov se ne

Бон з оку «АК ние о мнвоє що ово ее Зо Я 46 сте тв 18 во цоон я о я ко са, хе и и Мои ся и чзявд 7 ча 1в5 тBon z oku "AK nie o mnooe kh ovo ee Zo I 46 ste tv 18 vo chzun i o i ko sa, he i i Moy sya i chzyavd 7 cha 1v5 t

Глемх і з В зн о о вони или Кк велаGlemh and V knew about them or Kk led

Фо ЩЕ Мч іо ву и ї кі няню я -Fo SCHE Mch io vu i ki nyanyu i -

Зва5 вл аZva5 owned by a

Схема Че с кож ; роде К. Й о шрот й в. А Бач «Кора» я Кон що ї аю м тай яд я ї -- ШИ я Ме з му ан щ жва ен енSchema Che s kozh; rode K. Y o shrot and v. A Bach "Kora" I Kon that i ayu m tai yad i i i -- ШЯ i Me z mu an sh zhva en en

Уукии б щи нед ас ли 3 ШУ за:Uukii b schi ned as ly 3 SHU for:

ЄСхках Гб ві то З єбуониоао ре вв; Ки ві во. Фо АК, «А й ї вва к все: ж вд (ВС сіРечх тез пе 5EShkah Gb vi to Z ebuonioao revv; Who are you? Fo AK, "A y yi vva k vse: zh vd (VS siRechh thesis pe 5

Одержання карбаматів.Production of carbamates.

Фосфонатні естери 1 та 4 та фосфонатний естер 1-7, у яких групи СО або СО формально походять від карбонових кислот С38 - С49 (Структурна формула 2с), містять карбаматний зв'язок.Phosphonate esters 1 and 4 and phosphonate ester 1-7, in which the CO or CO groups are formally derived from carboxylic acids C38 - C49 (Structural formula 2c), contain a carbamate bond.

Одержання карбаматів описано у публікаціях |Сотргепепвзіме Огдапіс Бипсійопа! Стор Тгапеіоптайопв, А.The preparation of carbamates is described in the publications |Sotrgepepvzime Ogdapis Bipsiyopa! Stor Tgapeioptaiopv, A.

А. Каїпіаку, єд., Регдатоп, 1995, Мої.6, р.4161ї, та Огдапіс Бипсіпа! Стоир Ргерагайопв, Бу 5. ВА. Запаїег апа МУ. Каго, Асадетіс Ргезв, 1986, р.2бОМІ.A. Kaipiaku, ed., Regdatop, 1995, Moi.6, r.4161i, and Ogdapis Bypsipa! Stoyr Rgeragayopv, Bu 5. VA. Zapaieg apa MU. Kago, Asadetis Rgezv, 1986, p. 2bOMI.

Схема 20 пояснює різні способи, завдяки яким синтезують карбаматний зв'язок. Як показано на Схемі 20, у загальній реакції з утворенням карбаматів карбінол 20.1 перетворюють на активовану похідну 20.2, у якій Їм є відщеплюваною групою, такою як гало, імідазоліл, бензтриазоліл та інші, як описано нижче.Scheme 20 explains the various methods by which a carbamate bond is synthesized. As shown in Scheme 20, in a general carbamate reaction, carbinol 20.1 is converted to an activated derivative 20.2 in which Ym is a leaving group such as halo, imidazolyl, benztriazolyl, and others, as described below.

Активовану похідну 20.2 після цього піддають реакції з аміном 20.3 для одержання карбаматного продукту 20.4. У Прикладах 1 - 7 на Схемі 20 описано способи, якими здійснюють загальну реакцію. У Прикладах 8- пояснюються альтернативні способи одержання карбаматів.Activated derivative 20.2 is then reacted with amine 20.3 to obtain carbamate product 20.4. Examples 1 - 7 in Scheme 20 describe the methods by which the general reaction is carried out. Examples 8- explain alternative methods of obtaining carbamates.

Схема 20, Приклад 1, пояснює одержання карбаматів із застосуванням хлороформілової похідної карбінолу 20.5. У цій процедурі карбінол 20.5 піддають реакції з фосгеном в інертному розчиннику, такому як толуол, при приблизно 0", як описано у (Ого. уп. СоїІ. Мої. 3, 167, 1965|, або з рівноцінним реагентом, таким як трихлорометоксихлороформат, як описано у (Ого. Зуп. СоїЇ. Мої!.б, 715, 1988), для одержання хлороформату 20.6. Останню сполуку після цього піддають реакції з амінним компонентом 20.3 у присутності органічної або неорганічної основи для одержання карбамату 20.7. Наприклад, сполуку хлороформілу 20.6 піддають реакції з аміном 20.3 у змішуваному з водою розчиннику, такому як тетрагідрофуран, у присутності водного гідроксиду натрію, як описано у (Огд. уп. СоїЇ. МоІ.3, 167, 1965), для одержання на виході карбамату 20.7. В альтернативному варіанті реакцію здійснюють у дихлорометані у присутності органічної основи, такої як дізопропілетиламін або диметиламінопіридин.Scheme 20, Example 1, explains the preparation of carbamates using the chloroformyl derivative of carbinol 20.5. In this procedure, carbinol 20.5 is reacted with phosgene in an inert solvent, such as toluene, at about 0", as described in (Ogo. op. SoiI. Moi. 3, 167, 1965|, or with an equivalent reagent such as trichloromethoxychloroformate, as described in (Ogo. Zup. SoiYi. Moi!.b, 715, 1988), to obtain the chloroformate 20.6. The latter compound is then reacted with the amine component 20.3 in the presence of an organic or inorganic base to obtain the carbamate 20.7. For example, the chloroformyl compound 20.6 is reacted with amine 20.3 in a water-miscible solvent, such as tetrahydrofuran, in the presence of aqueous sodium hydroxide, as described in (Ogd. up. SoiYi. MoI.3, 167, 1965), to obtain the carbamate 20.7 as an output. In an alternative variant, the reaction is carried out in dichloromethane in the presence of an organic base, such as diisopropylethylamine or dimethylaminopyridine.

На Схемі 20, Приклад 2, показано реакцію сполуки хлороформату 20.6 з імідазолом для одержання імідазоліду 20.8. Імідазолідний продукт після цього піддають реакції з аміном 20.3 для одержання на виході карбамату 20.7. Одержання імідазоліду здійснюють в апротонному розчиннику, такому як дихлорометан, при 0", а одержання карбамату здійснюють у подібному розчиннику при навколишній температурі, необов'язково у присутності основи, такої як диметиламінопіридин, як описано у (У. Мед. Спет., 1989, 32, 357). На Схемі 20, Приклад 3, показано реакцію хлороформату 20.6 з активованою гідроксильною сполукоюScheme 20, Example 2, shows the reaction of chloroformate compound 20.6 with imidazole to obtain imidazolide 20.8. The imidazolide product is then subjected to a reaction with amine 20.3 to obtain the carbamate 20.7. The preparation of the imidazolide is carried out in an aprotic solvent, such as dichloromethane, at 0", and the preparation of the carbamate is carried out in a similar solvent at ambient temperature, optionally in the presence of a base, such as dimethylaminopyridine, as described in (U. Med. Spet., 1989, 32, 357).Scheme 20, Example 3, shows the reaction of chloroformate 20.6 with an activated hydroxyl compound

А"'ОН для одержання на виході змішаного карбонатного естеру 20.10. Реакцію здійснюють в інертному органічному розчиннику, такому як етер або дихлорометан, у присутності основи, такої як дициклогексиламін або триетиламін. Гідроксильний компонент В'ОН вибирають із групи сполук 20.19 - 20.24, показаних на Схемі 20, та подібних до них сполук. Наприклад, якщо компонент В'ОН є гідроксибензтриазолом 20.19, М-гідроксисукцинімідом 20.20, або пентахлорофенолом 20.21, то змішаний карбонат 20.10 одержують шляхом реакції хлороформату з гідроксильною сполукою в етерному розчиннику у присутності дициклогексиламіну, як описано у |Сап. 9. Спет., 1982, 60, 976). Подібну реакцію, в якій компонент А'ОН є пентафторофенолом 20.22 або 2-гідроксипіридином 20.23, здійснюють в етерному розчиннику у присутності триетиламіну, як описано у (Зуп., 1986, 303, та Спет. Вег. 118, 468,1985).A"'OH to give the mixed carbonate ester 20.10. The reaction is carried out in an inert organic solvent, such as ether or dichloromethane, in the presence of a base, such as dicyclohexylamine or triethylamine. The hydroxyl component of B'OH is selected from the group of compounds 20.19 - 20.24, shown in Scheme 20, and related compounds.For example, if the B'OH component is hydroxybenztriazole 20.19, M-hydroxysuccinimide 20.20, or pentachlorophenol 20.21, then the mixed carbonate 20.10 is prepared by reacting the chloroformate with the hydroxyl compound in an ethereal solvent in the presence of dicyclohexylamine as described in |Sap. 9. Spet., 1982, 60, 976). A similar reaction, in which the A'OH component is pentafluorophenol 20.22 or 2-hydroxypyridine 20.23, is carried out in an ether solvent in the presence of triethylamine, as described in (Zup., 1986 , 303, and Spec. Veg. 118, 468, 1985).

Схема 20, Приклад 4, пояснює одержання карбаматів, при якому застосовують алкілоксикарбонілімідазол 20.8. У цій процедурі карбінол 20.5 піддають реакції з еквімолярною кількістю карбонілдиімідазолу 20.11 для одержання проміжної сполуки 20.8. Реакцію здійснюють в апротонному органічному розчиннику, такому як дихлорометан або тетрагідрофуран. Ацилоксиіїмідазол 20.8 після цього піддають реакції з еквімолярною кількістю аміну В'МНг для одержання карбамату 20.7. Реакцію здійснюють в апротонному органічному розчиннику, такому як дихлорометан, як описано у (Теї. Гей., 42, 2001, 5227), для одержання карбамату 20.7.Scheme 20, Example 4, explains the preparation of carbamates using alkyloxycarbonylimidazole 20.8. In this procedure, carbinol 20.5 is reacted with an equimolar amount of carbonyldiimidazole 20.11 to give intermediate 20.8. The reaction is carried out in an aprotic organic solvent, such as dichloromethane or tetrahydrofuran. Acyloxyimidazole 20.8 is then reacted with an equimolar amount of amine B'MHg to obtain carbamate 20.7. The reaction is carried out in an aprotic organic solvent, such as dichloromethane, as described in (Tei. Hei., 42, 2001, 5227), to obtain carbamate 20.7.

Схема 20, Приклад 5, пояснює одержання карбаматів за допомогою / проміжного алкоксикарбонілбензтриазолу 20.13. У цій процедурі карбінол ВОН піддають реакції при навколишній температурі з еквімолярною кількістю карбонілхлориду бензтриазолу 20.12 для одержання алкоксикарбонільного продукту 20.13. Реакцію здійснюють в органічному розчиннику, такому як бензол або толуол, у присутності третинного органічного аміну, такого як триетиламін, як описано у (буп., 1977, 704).Scheme 20, Example 5, explains the preparation of carbamates using / intermediate alkoxycarbonylbenztriazole 20.13. In this procedure, carbinol BOH is reacted at ambient temperature with an equimolar amount of benztriazole carbonyl chloride 20.12 to give the alkoxycarbonyl product 20.13. The reaction is carried out in an organic solvent, such as benzene or toluene, in the presence of a tertiary organic amine, such as triethylamine, as described in (bup., 1977, 704).

Продукт після цього піддають реакції з аміном В'МН»: для одержання карбамату 20.7. Реакцію здійснюють у толуолі або етанолі при температурі від навколишньої до приблизно 80", як описано у (Зуп., 1977, 704).The product is then subjected to a reaction with amine B'MN» to obtain carbamate 20.7. The reaction is carried out in toluene or ethanol at a temperature from ambient to about 80", as described in (Zup., 1977, 704).

Схема 20, Приклад 6, пояснює одержання карбаматів, у яких а карбонат (В"СО)2СО, 20.14, піддають реакції з карбінолом 20.5 для одержання проміжного алкілоксикарбонілу 20.15. Останній реагент після цього піддають реакції з аміном В'МН» для одержання карбамату 20.7. Процедуру, в якій реагент 20.15 одержують із гідроксибензтриазолу 20.19, описано у публікації (Зупіневзів5, 1993, 908); процедуру, в якій реагент 20.15 одержують із М-гідроксисукциніміду 20.20, описано у (Теї. І ен., 1992, 2781); процедуру, в якій реагент 20.15 одержують із 2-гідроксипіридину 20.23, описано у (Теї. І ей., 1991, 4251); процедуру, в якій реагент 20.15 одержують із 4-нітрофенолу 20.24, описано у (Суп. 1993, 103). Реакцію між еквімолярними кількостями карбінолу ВОН та карбонату 20.14 здійснюють в інертному органічному розчиннику при навколишній температурі.Scheme 20, Example 6, explains the preparation of carbamates in which the carbonate (B"CO)2CO, 20.14, is reacted with carbinol 20.5 to give the alkyloxycarbonyl intermediate 20.15. The latter reactant is then reacted with the amine B'MH" to give the carbamate 20.7 The procedure in which reagent 20.15 is obtained from hydroxybenztriazole 20.19 is described in the publication (Zupinevziv5, 1993, 908); the procedure in which reagent 20.15 is obtained from M-hydroxysuccinimide 20.20 is described in (Tei. I en., 1992, 2781); the procedure in which the reagent 20.15 is obtained from 2-hydroxypyridine 20.23 is described in (Tei. I ey., 1991, 4251); the procedure in which the reagent 20.15 is obtained from 4-nitrophenol 20.24 is described in (Sup. 1993, 103). The reaction between equimolar amounts of carbinol BOH and carbonate 20.14 is carried out in an inert organic solvent at ambient temperature.

Схема 20, Приклад 7, пояснює одержання карбаматів із алкоксикарбонілазидів 20.16. У цій процедурі алкілхлороформат 20.6 піддають реакції з азидом, наприклад, азидом натрію, для одержання азиду алкоксикарбонілу 20.16. Останню сполуку після цього піддають реакції з еквімолярною кількістю амінуScheme 20, Example 7, explains the preparation of carbamates from alkoxycarbonyl azides 20.16. In this procedure, the alkyl chloroformate 20.6 is reacted with an azide, for example, sodium azide, to give the alkoxycarbonyl azide 20.16. The latter compound is then reacted with an equimolar amount of amine

В'МНа для одержання карбамату 20.7. Реакцію здійснюють при навколишній температурі у полярному апротонному розчиннику, такому як диметилсульфоксид, наприклад, як описано у |Зуп., 1982, 404).V'MNa for obtaining carbamate 20.7. The reaction is carried out at ambient temperature in a polar aprotic solvent such as dimethylsulfoxide, for example, as described in |Zup., 1982, 404).

Схема 20, Приклад 8, пояснює одержання карбаматів за допомогою реакції між карбінолом ВОН та хлороформіловою похідною аміну 20.17. У цій процедурі, яку описано у (Зупіпейс Огдапіс Спетівзігу, В. В.Scheme 20, Example 8, explains the preparation of carbamates by means of the reaction between the carbinol VOH and the chloroformyl derivative of amine 20.17. In this procedure, which is described in (Zupipeis Ogdapis Spetivzigu, V. V.

М/адпег, Н. 0. 2оок, УЛієу, 1953, р.647|, реагенти комбінують при навколишній температурі в апротонному розчиннику, такому як ацетонітрил, у присутності основи, такої як триетиламін, для одержання карбамату 20.7.M/adpeg, N. 0. 2ook, ULieu, 1953, p. 647|, the reagents are combined at ambient temperature in an aprotic solvent, such as acetonitrile, in the presence of a base, such as triethylamine, to obtain carbamate 20.7.

Схема 20, Приклад 9, пояснює одержання карбаматів за допомогою реакції між карбінолом ВОН та ізоціанатом 20.18. У цій процедурі, яку описано у (Зупіпейс Огдапіс Спетізіу, А. В. Мадпег, Н. 0. 2оок,Scheme 20, Example 9, explains the preparation of carbamates by the reaction between carbinol VOH and isocyanate 20.18. In this procedure, which is described in (Zupipeis Ogdapis Spetiziu, A. V. Madpeg, N. 0. 2ook,

МУМієу, 1953, р.645), реагенти комбінують при навколишній температурі в апротонному розчиннику, такому як етер або дихлорометан та інші, для одержання карбамату 20.7.MUMieu, 1953, p. 645), the reagents are combined at ambient temperature in an aprotic solvent, such as ether or dichloromethane and others, to obtain carbamate 20.7.

Схема 20, Приклад 10, пояснює одержання карбаматів за допомогою реакції між карбінолом ВОН та аміном В'МН». У цій процедурі, яку описано у (Спет. І ейї. 1972, 373), реагенти комбінують при навколишній температурі в апротонному органічному розчиннику, такому як тетрагідрофуран, у присутності третинної основи, такої як триетиламін, та селену. Через розчин пропускають оксид вуглецю і реакцію продовжують для одержання карбамату 20.7.Scheme 20, Example 10, explains the preparation of carbamates by means of the reaction between the carbinol BOH and the amine B'MH". In this procedure, which is described in (Spet. I. 1972, 373), the reagents are combined at ambient temperature in an aprotic organic solvent such as tetrahydrofuran in the presence of a tertiary base such as triethylamine and selenium. Carbon monoxide is passed through the solution and the reaction is continued to obtain carbamate 20.7.

Схема 20Scheme 20

Загальна реакція вон--- З ---- Вобоїх -- МН» ВоОсоМНА 201 20.2 20.3 204General reaction from--- From ---- Voboykh -- MN» VoOsoMNA 201 20.2 20.3 204

ПрикладиExamples

Ро овВОн ння НОСТКУ й РОСОМНВ. за 265 т зт ле ЩManagement of NOSTKU and ROSOMNV. for 265 t zt le Shch

ФО Вон ВОХИХ -Я ше Я восонн зо вза У вдо ва в фо овоненняю о Ворог я восоряе Му ВоооННЯ 214 2 "065 205 25.45 ва ідFO VON VOKYH -Ya she I woken zo uza U widow v fo ovoneyu o Vorog I vosoryae Mu VoooNNYA 214 2 "065 205 25.45 va id

Уж шк їі нн пло «ЛЯ, посоюняUzh shk ii nn plo "LYA, posoyunya

Зоя соки Я мя год хо ЙZoya soky Ya mya hod ho Y

Ком вия, в пн ВВ Ба «КМ у носокня ко звля мязоой ма щоKom vya, in mon VV Ba "KM in nosoknya ko zvlya myzooi ma what

Фоодон ОВО о ороюо КЕ. посомня 205 жк 15 Зо Зал вно ро одойн-я ВОЮ с У ОБО лото ВОдОМНЯ 8 нкої мя 5 щу ку їв Мох восовня їй пон-бвяхи вавояня пбховон-Я. воогхни І щ-б 20 257 й, ві соня к.Ки Я й вмоне в шо А ке г іаFoodon OVO o oroyuo KE. posomnya 205 zhk 15 Zo Zal vno ro odoyn-ya VOYU s U OBO loto VODOMNYA 8 nkoi mya 5 šku ku yiv Mokh vosovnya her pon-bvyahy vavoyanya pbhovon-Ya. vooghny I sh-b 20 257 y, vi sonya k.Ky I y vmone v sho A ke g ia

Зк 5 й Е пох тола 229 те тала аа 25:26Zec 5 and E poh tola 229 te tala aa 25:26

Одержання реагентів А-СВ'ВЗОСОХ.Preparation of reagents А-СВ'ВЗОСОХ.

Реагенти А-СВ'ВВОСОХ 1.7 одержують з відповідних карбінолів А-СВ'ВЗОН, застосовуючи такі процедури, які було описано вище на Схемі 20. Приклади одержання карбінолів А-СА"В8ЗОН та похідних реагентів 1.7 показано нижче на Схемах 21-26. Способи активації для перетворення карбінолів А-СА/"ВЗОН на реагенти А-СВ"ВЗОСОХ можуть змінюватися, залежно від різних спиртів А-СВ'/ВЗОН.Reagents А-СВ'ВВОСОХ 1.7 are obtained from the corresponding carbinols А-СВ'ВЗОН, using the following procedures, which were described above in Scheme 20. Examples of obtaining carbinols А-СА"В8ЗОН and derivatives of reagents 1.7 are shown below in Schemes 21-26. Methods activations for the conversion of A-CA/"VZON" carbinols to A-CB"VZOSOH reagents may vary, depending on different A-CB'/VZON alcohols.

На Схемі 21 показано одержання фосфонат-вмісних реагентів 21.2, у яких фосфонат є зв'язаним за допомогою алкіленового ланцюга. У цій процедурі діалкілгідроксіалкілфосфонат 21.1 піддають реакції з фосгеном або рівноцінним реагентом для одержання хлороформату 21.2, як описано вище на Схемі 20,Scheme 21 shows the preparation of phosphonate-containing reagents 21.2, in which the phosphonate is linked by an alkylene chain. In this procedure, dialkylhydroxyalkylphosphonate 21.1 is reacted with phosgene or an equivalent reagent to give chloroformate 21.2 as described above in Scheme 20,

Приклад 1. Реакцію здійснюють в інертному органічному розчиннику, такому як дихлорометан або толуол, при температурі приблизно від 0" до навколишньої температури.Example 1. The reaction is carried out in an inert organic solvent, such as dichloromethane or toluene, at a temperature of approximately 0" to ambient temperature.

Наприклад, як показано на Схемі 21, Приклад 1, діалкілгідроксиметилфосфонат 21.3 (АІагіси) піддають реакції з надлишковою кількістю фосгену у толуолі при 0", як описано у (Ого. буп. СоїІ. Мої.3, 197, 1965), для одержання хлороформілового продукту 21.4.For example, as shown in Scheme 21, Example 1, dialkylhydroxymethylphosphonate 21.3 (Alagis) is reacted with an excess of phosgene in toluene at 0", as described in (Ogo. bup. SoiI. Moi.3, 197, 1965) to give chloroformyl of the product 21.4.

Схема 21, Приклад 2, пояснює аналогічне перетворення діалкілгідроксіегилфосфонату 21.5 (Айагісн) на хлороформатну похідну 21.6. Реакцію здійснюють, як описано вище для одержання хлороформату 21.4.Scheme 21, Example 2, explains the analogous conversion of dialkylhydroxyethylphosphonate 21.5 (Ayagisn) to the chloroformate derivative 21.6. The reaction is carried out as described above to obtain chloroformate 21.4.

Схема 21, Приклад 3, пояснює аналогічне перетворення діалкілфосфоно-заміщеного трет-бутанолу 21.7, одержаного, як описано у (Ег.2462440|, на хлороформатну похідну 21.8. Реакцію здійснюють, як описано вище для одержання хлороформату 21.4.Scheme 21, Example 3, explains the similar conversion of dialkylphosphono-substituted tert-butanol 21.7, obtained as described in (Eg. 2462440|, to the chloroformate derivative 21.8. The reaction is carried out as described above to obtain chloroformate 21.4.

Застосовуючи вищезгадані процедури, але з використанням замість фосфонатів 21.3, 21.5 або 21.7 інших діалкілгідроксіалкілфосфонатів 21.1, одержують відповідні продукти 21.2.Applying the above procedures, but using instead of phosphonates 21.3, 21.5 or 21.7 other dialkylhydroxyalkylphosphonates 21.1, the corresponding products 21.2 are obtained.

На Схемі 22 показано одержання фосфонат-вмісних реагентів 22.2, у яких фосфонат є зв'язаним за допомогою фенільного кільця. У цій процедурі діалкілгідроксіалкілфенілфосфонат 22.1 перетворюють, як описано вище, на активовану похідна хлороформілу 22.2, застосовуючи процедури, описані вище на Схемі 20. Наприклад, діалкіл 4-гідроксиметилфенілфосфонат 22.3 (Аідісі) піддають реакції у тетрагідрофурані з еквімолярною кількістю 2-піридилкарбонату 22.4, одержаного, як описано у |Теї. І еї., 1991, 42511, для одержання продукту 22.5.Scheme 22 shows the preparation of phosphonate-containing reagents 22.2, in which the phosphonate is bound by a phenyl ring. In this procedure, dialkylhydroxyalkylphenylphosphonate 22.1 is converted as described above to the activated chloroformyl derivative 22.2 using the procedures described above in Scheme 20. For example, dialkyl 4-hydroxymethylphenylphosphonate 22.3 (Aidisi) is reacted in tetrahydrofuran with an equimolar amount of 2-pyridylcarbonate 22.4 to give as described in |Thea. I ei., 1991, 42511, to obtain the product 22.5.

Застосовуючи вищезгадану процедуру, але з використанням замість діалкілгідроксифенілфосфонату 22.3 інших діалкілгідроксифенілфосфонатів 22.1, одержують відповідні продукти 22.2.Applying the aforementioned procedure, but using other dialkylhydroxyphenylphosphonates 22.1 instead of dialkylhydroxyphenylphosphonate 22.3, the corresponding products 22.2 are obtained.

На Схемі 23 показано одержання фосфонату, що містить реагенти 23.4, у яких фосфонатна група є зв'язаною за допомогою алкіленового ланцюга, який включає гетероатом О, 5 або М. У цій процедурі діалкіл гідрокси-, тіо- або алкіламіноалкілфосфонат 23.1 алкілують шляхом реакції з бромоалканолом 23.2.Scheme 23 shows the preparation of a phosphonate containing reagents 23.4, in which the phosphonate group is linked by an alkylene chain that includes an O, 5, or M heteroatom. In this procedure, a dialkyl hydroxy-, thio-, or alkylaminoalkylphosphonate 23.1 is alkylated by reaction with bromoalkanol 23.2.

Реакцію алкілування здійснюють при температурі від навколишньої до приблизно 707 у полярному органічному розчиннику, такому як диметилформамід, діоксан або ацетонітрил, у присутності основи. У випадках, коли Х є киснем, застосовують сильну основу, таку як гексаметилдисилілазид літію або трет- бутоксид калію. У випадках, коли Х є сіркою або алкіламіно, застосовують неорганічну основу, таку як карбонат калію або карбонат цезію. Продукт 23.3 після цього перетворюють на активовану похідну 23.4 за допомогою одного зі способів описаних вище на Схемі 20.The alkylation reaction is carried out at a temperature of from ambient to about 707 in a polar organic solvent such as dimethylformamide, dioxane or acetonitrile in the presence of a base. In cases where X is oxygen, a strong base such as lithium hexamethyldisilylazide or potassium tert-butoxide is used. In cases where X is sulfur or alkylamino, an inorganic base such as potassium carbonate or cesium carbonate is used. The product 23.3 is then converted to the activated derivative 23.4 using one of the methods described above in Scheme 20.

Наприклад, як показано на Схемі 23, Приклад 1, діалкіл 2-меркаптоетилфосфонат 23.5, одержаний, як описано у (2. Ореспеї. КНіт., 1973, 43, 2364| піддають реакції з одним молярним еквівалентом бромоетанолу 23.6 у диметилформаміді при 60" у присутності карбонату цезію для одержання тіоетерного продукту 23.7. Цю сполуку після цього піддають реакції з пентафторофенілкарбонатом 23.8 (Біпогоспет) у розчині диметилформаміду при навколишній температурі у присутності триетиламіну для одержання продукту пентафторофеноксикарбонілу 23.9.For example, as shown in Scheme 23, Example 1, dialkyl 2-mercaptoethylphosphonate 23.5, prepared as described in (2. Orespei. Knit., 1973, 43, 2364| is reacted with one molar equivalent of bromoethanol 23.6 in dimethylformamide at 60" in in the presence of cesium carbonate to give the thioether product 23.7.This compound is then reacted with pentafluorophenyl carbonate 23.8 (Bipogospet) in dimethylformamide solution at ambient temperature in the presence of triethylamine to give the pentafluorophenoxycarbonyl product 23.9.

Як ще один приклад способу за Схемою 23, як показано у Прикладі 2, діалкілметиламінометилфосфонат 23.10 (АвіпЕХ Іпс.) піддають реакції у диметилформаміді при 70" з одним молярним еквівалентом 5-бромо-2-гідрокси-2-метилпентану 23.11, одержаного, як описано у |у.As another example of the method of Scheme 23, as shown in Example 2, dialkylmethylaminomethylphosphonate 23.10 (AviPEX Ips.) is reacted in dimethylformamide at 70" with one molar equivalent of 5-bromo-2-hydroxy-2-methylpentane 23.11, prepared as described in

Меа. Спет., 1994, 37, 2343), та карбонату калію для одержання амінного продукту 23.12. Продукт після цього перетворюють, як описано вище, на похідну пентафторофенілформату 23.13.Mea. Spet., 1994, 37, 2343), and potassium carbonate to obtain the amine product 23.12. The product is then converted, as described above, to the pentafluorophenylformate derivative 23.13.

Застосовуючи вищезгадані процедури, але з використанням замість діалкіл 2-меркаптгоетилфосфонату 23.5 або діалкілметиламінометилфосфонату 23.10 інших гідрокси-, меркапто- або аміноалкілфосфонатів 23.1 та/"або інших бромоалканолів 23.2, і/або з застосуванням інших способів активації, одержують відповідні продукти 23.4.Applying the aforementioned procedures, but using instead of dialkyl 2-mercaptoethylphosphonate 23.5 or dialkylmethylaminomethylphosphonate 23.10 other hydroxy-, mercapto- or aminoalkylphosphonates 23.1 and/or other bromoalkanols 23.2, and/or using other activation methods, the corresponding products 23.4 are obtained.

Схема 24 пояснює одержання фосфонату, що містить реагенти 24.4, у яких фосфонатна група є зв'язаною за допомогою алкіленового ланцюга, який включає М-алкільну групу. У цій процедурі діалкілформілалкілфосфонат 24.1 піддають реакції з алкіламіноалканолом 24.2 в умовах відновного амінування з метою одержання продукту 24.3. Одержання амінів за допомогою процедур відновного амінування описано, наприклад, у публікаціях |(Сотргепепвзіме Огдапіс Тгапеіоптаїйоп5, Бу В. С. І агоск,Scheme 24 explains the preparation of a phosphonate containing reagents 24.4, in which the phosphonate group is linked by an alkylene chain that includes an M-alkyl group. In this procedure, dialkylformylalkylphosphonate 24.1 is reacted with alkylaminoalkanol 24.2 under reductive amination conditions to obtain product 24.3. The production of amines using reductive amination procedures is described, for example, in the publications |

МСН, р.421, та Адмапсей Огоапіс Спетівігу, Раїї В, бу Е.А. Сагеу апа В. У. Зипабего, Ріепит, 2001, р.2691|. У цій реакції амінний компонент та альдегідний або кетоновий компонент піддають реакції між ними у присутності відновника, такого, як, наприклад, боран, ціаноборогідрид натрію, триацетоксиборогідрид натрію або діізобутилалюмогідрид, необов'язково у присутності кислоти Льюїса, такої як тетраізопропоксид титану, як описано у (У. Огд. Спет., 55, 2552, 1990). Реакція відновлення також може здійснюватися шляхом гідрогенізації у присутності паладієвого каталізатора та водню або донора водню. Продукт реакції 24.3 після цього перетворюють на активовану похідну 24.4 за допомогою однієї з процедур, описаних вище на Схемі 20.MSN, p. 421, and Admapsei Ogoapis Spitivigu, Raiii V, bu E.A. Sageu apa V.U. Zipabego, Riepyt, 2001, p.2691|. In this reaction, the amine component and the aldehyde or ketone component are reacted with each other in the presence of a reducing agent such as, for example, borane, sodium cyanoborohydride, sodium triacetoxyborohydride, or diisobutylaluminum hydride, optionally in the presence of a Lewis acid such as titanium tetraisopropoxide as described in (U. Ogd. Spet., 55, 2552, 1990). The reduction reaction can also be carried out by hydrogenation in the presence of a palladium catalyst and hydrogen or a hydrogen donor. The reaction product 24.3 is then converted to the activated derivative 24.4 using one of the procedures described above in Scheme 20.

Як показано на Схемі 24, Приклад 1, діалкілформілметилфосфонат 24.5 (А!йгога) піддають реакції з метиламіноетанолом 24.6 у присутності ціаноборогідриду натрію для одержання з'єднаного продукту 24.7.As shown in Scheme 24, Example 1, dialkylformyl methylphosphonate 24.5 (Aligoga) is reacted with methylaminoethanol 24.6 in the presence of sodium cyanoborohydride to give the combined product 24.7.

Цю сполуку після цього піддають реакції з еквімолярною кількістю хлорокарбонілбензтриазолу 20.13, у толуолі при 80" у присутності одного молярного еквівалента триетиламіну, як описано у (Зуп., 1977, 704), для одержання на виході продукту 24.8.This compound is then reacted with an equimolar amount of chlorocarbonylbenztriazole 20.13, in toluene at 80" in the presence of one molar equivalent of triethylamine, as described in (Zup., 1977, 704), to yield the product 24.8.

Як ще один приклад способу за Схемою 24, як показано у Прикладі 2, альдегід 24.5 піддають реакції з 2-гідрокси-2-метил-З-метиламінопропаном 24.10 в умовах відновного амінування для одержання амінного продукту 24.11. Останню сполуку після цього піддають реакції з фосгеном або його еквівалентом, як описано вище, для одержання хлороформілового продукту 24.12.As another example of the method according to Scheme 24, as shown in Example 2, aldehyde 24.5 is reacted with 2-hydroxy-2-methyl-3-methylaminopropane 24.10 under reductive amination conditions to give the amine product 24.11. The latter compound is then reacted with phosgene or its equivalent as described above to give the chloroformyl product 24.12.

Застосовуючи вищезгадані процедури, але з використанням замість фосфонатів 24.5 інших фосфонатів 24.1 і/або замість аміноалканолів 24.6 або 24.10 інших аміноалкілалканолів 24.2, і/або з застосуванням інших способів активації, описаних на Схемі 20, одержують відповідні продукти 24.4.Applying the aforementioned procedures, but using instead of phosphonates 24.5 other phosphonates 24.1 and/or instead of aminoalkanols 24.6 or 24.10 other aminoalkylalkanols 24.2, and/or using other activation methods described in Scheme 20, the corresponding products 24.4 are obtained.

Схема 25 пояснює одержання фосфонату, що містить реагенти 25.2, у яких фосфонатна група є зв'язаною за допомогою алкіленового ланцюга, який включає ацетиленовий зв'язок. У цій процедурі діалкілгідроксиалкінілфосфонат 25.1 перетворюють, за допомогою однієї з процедур, описаних на Схемі 20, на активовану похідну формілу 25.2.Scheme 25 explains the preparation of a phosphonate containing reagents 25.2, in which the phosphonate group is linked by means of an alkylene chain that includes an acetylene bond. In this procedure, the dialkylhydroxyalkynylphosphonate 25.1 is converted, using one of the procedures described in Scheme 20, to the activated formyl derivative 25.2.

Наприклад, діалкілгідроксипропінілфосфонат 25.3, одержаний, як описано у |У. Огд. Спет., 1987, 52, 48101, піддають реакції з одним молярним еквівалентом ди(сукцинімідилокси)карбонату 25.4, одержаного, як описано у (Теї. І ей, 1992, 2781), у дихлорометані при навколишній температурі для одержання продукту 25.5.For example, dialkylhydroxypropynylphosphonate 25.3, obtained as described in |U. Ogd. Spet., 1987, 52, 48101, react with one molar equivalent of di(succinimidyloxy)carbonate 25.4, obtained as described in (Tei. Iei, 1992, 2781), in dichloromethane at ambient temperature to obtain product 25.5.

Застосовуючи вищезгадані процедури, але з використанням замість діалкілгідроксипропінілфосфонату 25.3 інших діалкілгідроксиалкінілфосфонатів 25.1, одержують відповідні продукти 25.2.Applying the aforementioned procedures, but using other dialkylhydroxyalkynylphosphonates 25.1 instead of dialkylhydroxypropynylphosphonate 25.3, the corresponding products 25.2 are obtained.

Схема 26 пояснює одержання фосфонат-вмісних реагентів 26.2, у яких фосфонатна група є зв'язаною за допомогою алкіленового ланцюга, який включає олефіновий зв'язок. У цій процедурі діалкілгідроксиалкенілфосфонат 26.1 перетворюють, за допомогою однієї з процедур, описаних на Схемі 20, на активовану похідну формілу 26.2.Scheme 26 explains the preparation of phosphonate-containing reagents 26.2, in which the phosphonate group is linked by means of an alkylene chain that includes an olefinic bond. In this procedure, the dialkylhydroxyalkenylphosphonate 26.1 is converted, using one of the procedures described in Scheme 20, to the activated formyl derivative 26.2.

Наприклад, діалкіллропенілфосфонат 26.3, одержаний, як описано у (2п. ОресПпеї. Кпіт., 1974, 44, 18343), піддають реакції з фосгеном у толуолі при 0", як описано у (Ого. уп. СоїІ. Мої.3, 167, 1965), для одержання хлороформілового продукту 26.4.For example, dialkylropenylphosphonate 26.3, obtained as described in (2p. OresPpei. Kpit., 1974, 44, 18343), is subjected to a reaction with phosgene in toluene at 0", as described in (Ogo. up. SoiI. Moi.3, 167 , 1965), to obtain the chloroformyl product 26.4.

Застосовуючи вищезгадані процедури, але З використанням замість діалкілгідроксипропенілфосфонату 26.3 інших діалкілгідроксиалкінілфосфонатів 26.1, одержують відповідні продукти 26.2.Applying the above procedures, but using instead of dialkylhydroxypropenylphosphonate 26.3 other dialkylhydroxyalkynylphosphonates 26.1, the corresponding products 26.2 are obtained.

Схема 21Scheme 21

Спосіб (В'ЮзРІОХСН СА Вон -- --з. (В'ОД РІДНА ВОСОЇХ м 212The method (V'UzRIOHSN SA Von -- --z. (V'OD RIDNA VOSOYIKH m 212

Приклад І (В'ОЗР(О)СНЬОН шт о 0 (В'ОБРІО)СНЬОСОСІ 21433 мАExample I (V'OZR(O)SNYON pc o 0 (V'OBRIO)SNYOSI 21433 mA

Приклад 2 (В'ОрРІОХСНОЬОН - тРДУ.: (А'ОБРІОХСНІЬОСОСІ 215 2182 Example

Приклад З (В'ОзРО)СНЬСІСНІЮОН. -----зк.: (В'ОБР(ІО)СН»С(СНІОСОСІ 217 218Example With (V'OzRO)SNSISNIUON. -----ex.: (V'OBR(IO)SN»S(SNIOSOSI 217 218

Схема 22Scheme 22

Спосіб о5-оВ' о5..,ОВ! вові! рови а тав р тав су снаст'яон о - - ж А --- Ї. у онастя осо 224 222Method o5-oV' o5..,ОВ! Wow! rovy a tav r tav su snastyaon o - - z A --- Y. u onastya oso 224 222

ПрикладExample

ОБОВ! ОоруОв"BOTH! OoruOv"

Ков Нео. ро ть сов!Kov Neo. ro t owls!

СОCO

-- ф3хьхяь яж о й стон за ХА-- ф3ххяй яж о and moan for ХА

На ото м 22.3 22.5On oto m 22.3 22.5

Синя 23Blue 23

СпосібWay

ІоММОМОН: В'Нео НО дноРОен інноIoMMOMON: V'Neo NO dnoROen inno

Хе жені хо 833 пн нини Я ее 234He Zheni Ho 833 pn now Ya ee 234

Прнелам ЇPrnelam Y

ФфОБРОВСТЬВМ васнавон «овкОЮюниньОН вчиFfOBROVSTVM vasnavon "ovkOYUyuninYNON vychy

ЗЕ за 235 23. її рZE for 235 23. her r

Водно роси о 25.5Water dew at 25.5

МПриказа Ї о ін и зл 231 2342 и (в'ють т843MPrykaza I about other and evil 231 2342 and (vyut t843

Савма 24Savma 24

СпвеібSpveib

АВИМНКСНаВ ОН іКонеоненсно а РОБРОНО НДО Ка КИ НО дав що щі ма сок ВТОМОЮ уд о В ОСОУAVIMNKSNAV ON iKoneonensno a ROBRONO NDO Ka KY NO gave what shi ma soc FATIGUE ud o O OSOU

Приклад що (Се снинюнадУи в ; ха нг омлісювисно ее пасок кожснакеньов зв тейAn example that (Se snynyunadUy in

ВО ее, ме іже м 23йVO ee, me izhe m 23rd

Пряказа 7 сначномснІьон гово ЮюНиНо св (В! Сіон сном СН СН ру Ж 1 птPryakaza 7 snachnomsnIion govo YuyuNiNo sv (V! Sion snom SN SN ru F 1 pt

ІНблхОІЄТЬсСНе Конан сну лігINBLkhOIETsSNe Conan sleep lay

Сховта 23Shovta 23

Єлсій б щ па ет уЗНаоМ пня ВНУ ЕЕ ХОНОВОСТИхYelsii b sh pa et uZNaoM pnia VNU EE HONOVOSTIh

Я зві Я; днк яд зва -е 3. вору М я Я в-I know I; dnk yad zva -e 3. voru M i I v-

Приклад дн зва ва Ши у зе 959An example of the days of wa Shi in ze 959

Єхема 26 «логій 5 З пвиктаа ма звеJehema 26 "logii 5 Z pviktaa ma zve

Вр еття х Від еянння в я за до шах,Vrettia x From eyannnia in i behind to chess,

Одержання оксиранових реагентів 7.1.Preparation of oxirane reagents 7.1.

Оксиранові реагенти 7.1 одержують за допомогою хімічних перетворень, які застосовують до по- різному заміщених похідних фенілаланіну. Згідно з описаними нижче способами, фосфонатний компонент може бути включеним у молекулу на будь-якому прийнятному етапі послідовності синтезу, або після включення проміжних сполук у фосфонатні естери 2.Oxirane reagents 7.1 are obtained with the help of chemical transformations, which are applied to variously substituted phenylalanine derivatives. According to the methods described below, the phosphonate component can be included in the molecule at any acceptable stage of the synthesis sequence, or after the inclusion of intermediate compounds in phosphonate esters 2.

На Схемі 27 показано одержання оксиранових реагентів 27.5, у яких фосфонатний компонент є приєднаним безпосередньо до фенільного кільця. У цій процедурі бромо-заміщений фенілаланін 27.1 перетворюють на ср2-захищену похідну, застосовуючи процедури, описані вище на Схемі 3. Захищений продукт 27.2 після цього перетворюють, за допомогою серії реакцій, показаних на Схемі 3, на оксиран 27.3.Scheme 27 shows the preparation of oxirane reagents 27.5, in which the phosphonate component is attached directly to the phenyl ring. In this procedure, the bromo-substituted phenylalanine 27.1 is converted to the sr2-protected derivative using the procedures described above in Scheme 3. The protected product 27.2 is then converted, via a series of reactions shown in Scheme 3, to the oxirane 27.3.

Останню сполуку після цього піддають реакції з діалкілфосфітом 27.4 у присутності паладієвого каталізатора для одержання фосфонатного естеру 27.5. Одержання арилфосфонатів за допомогою реакції приєднання між арилбромідами та діалкілфосфітами описано у (9. Мед. Спет, 35, 1371, 1992).The latter compound is then reacted with dialkyl phosphite 27.4 in the presence of a palladium catalyst to give phosphonate ester 27.5. The preparation of arylphosphonates using the addition reaction between aryl bromides and dialkyl phosphites is described in (9. Med. Speth, 35, 1371, 1992).

Наприклад, 4-бромофенілаланін 27.6, одержаний, як описано у (Віоїесп. Гей, 1994, 16, 373) перетворюють, як описано вище (Схема 3), на оксиран 27.7. Цю сполуку після цього піддають реакції, у розчині толуолу при дефлегмації, З діалкілфосфітом 27 А, триетиламіном та тетракіс(трифенілфосфін)паладієм(0), як описано у (У. Мей. Спет., 35, 1371, 1992), для одержання фосфонатного продукту 27.8.For example, 4-bromophenylalanine 27.6, obtained as described in (Wioesp. Gay, 1994, 16, 373) is converted as described above (Scheme 3) to oxirane 27.7. This compound is then reacted, in a toluene solution under reflux, with dialkyl phosphite 27 A, triethylamine and tetrakis(triphenylphosphine)palladium(0), as described in (U. Mei. Spet., 35, 1371, 1992), to obtain the phosphonate of the product 27.8.

Застосовуючи вищезгадані процедури, але з використанням замість 4-бромофенілаланіну 27.6 інших бромо-заміщених фенілаланінів 27.1 та/або інших діалкілфосфітів, одержують відповідні продукти 27.5.Applying the above procedures, but using instead of 4-bromophenylalanine 27.6 other bromo-substituted phenylalanines 27.1 and/or other dialkyl phosphites, the corresponding products 27.5 are obtained.

Схема 28 пояснює одержання оксиранів 28.4, у яких фосфонатний компонент є приєднаним за допомогою алкіленового ланцюга. У цій процедурі карбобензилокси-захищений бромо-заміщений фенілаланін 27.2, одержаний, як описано вище, з'єднують, у присутності паладієвого каталізатора, з діалкілалкенілфосфонатом 28 для одержання з'єднаного продукту 28.2. Одержання арилалкенілфосфонатів за допомогою реакції приєднання між арилбромідами та алкенілфосфонатами описано у ІбЗуп., 1983, 556). Реакцію здійснюють у полярному органічному розчиннику, такому як диметилформамід або ацетонітрил, у присутності паладієвого(іІї) каталізатора, третинної основи, такої як триетиламін, та фосфіну, такого як трифенілфосфін та інших подібних сполук, для одержання арилалкенілфосфонатного продукту 28.2. Останню сполуку після цього відновлюють, наприклад, шляхом реакції з диїмідом, як описано у (Адмапсед Огдапіс Спетівігу, Рай В, Бу Р.А. Сагеу апа В. у. бипарего,Scheme 28 explains the preparation of oxiranes 28.4, in which the phosphonate component is attached via an alkylene chain. In this procedure, the carbobenzyloxy-protected bromo-substituted phenylalanine 27.2, prepared as described above, is coupled, in the presence of a palladium catalyst, with a dialkylalkenyl phosphonate 28 to give the coupled product 28.2. Preparation of aryl alkenyl phosphonates using the addition reaction between aryl bromides and alkenyl phosphonates is described in IbZup., 1983, 556). The reaction is carried out in a polar organic solvent, such as dimethylformamide or acetonitrile, in the presence of a palladium(III) catalyst, a tertiary base such as triethylamine, and a phosphine such as triphenylphosphine and other similar compounds to obtain the arylalkenylphosphonate product 28.2. The latter compound is then reduced, for example, by reaction with diimide, as described in (Admapsed Ogdapis Spitivigu, Rai V, Bu RA Sageu apa V. u. biparego,

Ріепит, 2001, р.262), для одержання насиченого продукту 28.3. Останню сполуку після цього перетворюють, за допомогою серії реакцій, показаних на Схемі 3, на оксиран 28.4.Riepyt, 2001, p. 262), to obtain saturated product 28.3. The latter compound is then converted, via a series of reactions shown in Scheme 3, to oxirane 28.4.

Наприклад, ср2-захищений 3-бромофенілаланін 28.5, одержаний, як описано у (Рері. ВНез., 1990, 3, 176), з'єднують, у розчині ацетонітрилу при 100" у запаяній трубці, з діалкілвінілфосфонатом 28.6 у присутності ацетату паладію(ії), три-(о-толіл)уфосфіну та триетиламіну, як описано у (Зуп., 1983, 556), для одержання з'єднаного продукту 28.7. Продукт після цього відновлюють диіїмідом, одержаним шляхом обробки динатрійазодикарбоксилату оцтовою кислотою, як описано у (У. Ат. Спет. бос, 83, 3725, 19611), для одержання на виході насиченого продукту 28.8. Цей матеріал після цього перетворюють, застосовуючи процедури, показані на Схемі 3, на оксиран 28.9.For example, the Cr2-protected 3-bromophenylalanine 28.5, obtained as described in (Reri. VNez., 1990, 3, 176), is combined, in a solution of acetonitrile at 100" in a sealed tube, with dialkylvinylphosphonate 28.6 in the presence of palladium acetate ( iii), tri-(o-tolyl)uphosphine and triethylamine, as described in (Zup., 1983, 556), to obtain the combined product 28.7. The product is then reduced with a diimide obtained by treating disodium azodicarboxylate with acetic acid, as described in (U. At. Spet. bos, 83, 3725, 19611), to yield saturated product 28.8.This material is then converted using the procedures shown in Scheme 3 to oxirane 28.9.

Застосовуючи вищезгадані процедури, але з використанням замість похідної З-бромофенілаланіну 28.5 інших бромо-сполук 27.2 та/або інших алкенілфосфонатів 28.1, одержують відповідні продукти 28.4.Applying the above-mentioned procedures, but with the use of other bromo-compounds 27.2 and/or other alkenylphosphonates 28.1 instead of the 3-bromophenylalanine derivative 28.5, the corresponding products 28.4 are obtained.

Схема 29 пояснює одержання оксиранів 29.9, у яких фосфонатна група є зв'язаною за допомогою алкіленового ланцюга та атома кисню або сірки. У цій процедурі заміщений фенілаланін 29.1 перетворюють на метиловий естер 29.2 за допомогою традиційної каталізованої кислотою реакції естерифікації. Гідрокси- або меркапто-замісник після цього захищають для одержання похідної 29.3.Scheme 29 explains the preparation of oxiranes 29.9, in which the phosphonate group is linked by an alkylene chain and an oxygen or sulfur atom. In this procedure, the substituted phenylalanine 29.1 is converted to the methyl ester 29.2 using a conventional acid-catalyzed esterification reaction. The hydroxy or mercapto substituent is then protected to give derivative 29.3.

Захист фенілгідроксильних та меркапто-груп описано, відповідно, у публікації (Ргоїесіїме Сгоцирз іп ОгдапісThe protection of phenylhydroxyl and mercapto groups is described, respectively, in the publication (Rgoiesiime Sgotsirz ip Ogdapis

Зупіпевзіз, Бу Т.МУ. Сгеєпе апа Р.С.М Муці5, УМієу, Зесопа Еадйоп 1990, р. 10, апа р.277)|. Наприклад, гідроксильні та тіольні замісники захищають як триалкілсилілокси-групи. Триалкілсилільні групи вводять шляхом реакції фенолу або тіофенол з хлоротриалкілсиланом та основою, такою як імідазол, наприклад, як описано у публікації (Ргоїесіїме Стоцрз іп Огдапіс Бупійевів5, Бу Т.МУ. Стеепе апа Р.С.М У/цїв, УМієу,Zupipevziz, Bu T.MU. Sgeyepe apa R.S.M Mutsi5, UMieu, Zesopa Eadyop 1990, p. 10, apa p.277)|. For example, hydroxyl and thiol substituents are protected as trialkylsilyloxy groups. Trialkylsilyl groups are introduced by reacting phenol or thiophenol with a chlorotrialkylsilane and a base such as imidazole, for example, as described in the publication (Rgoyesiime Stotsrz ip Ogdapis Bupiyev5, Bu T.MU. Steepe apa R.S.M U/tsiv, UMieu,

Зесопа Еайіоп 1990, р.10, р.68-86Ї. В альтернативному варіанті тіольні замісники захищають шляхом перетворення на трет-бутилові, 9-флуоренілметилові або адамантилові тіоетери, або 4-метоксибензилові тіоетери, одержані шляхом реакції між тіолом та 4-метоксибензилхлоридом у присутності гідроксиду амонію, як описано у ІВШІ. Спет. бос. урп., 37, 433, 1974). Захищену сполуку 29.3 після цього перетворюють на ср2-похідну 29.4, застосовуючи вищеописану процедуру (Схема 3). О- або 5-захисну групу після цього видаляють для одержання фенолу або тіолу 29.5. Депротекцію фенолів та тіофенолів описано у публікації | гоїесіїме Спгоирз іп Огдапіс Зупіневів, Бу Т. МУ. Сгеєпе апа Р.С.М У/цї5, УМієу, ЗесопаZesopa Eaiiop 1990, p. 10, p. 68-86. Alternatively, the thiol substituents are protected by conversion to tert-butyl, 9-fluorenylmethyl, or adamantyl thioethers, or 4-methoxybenzyl thioethers, obtained by reaction between the thiol and 4-methoxybenzyl chloride in the presence of ammonium hydroxide as described in IVSHI. Spent boss. urp., 37, 433, 1974). The protected compound 29.3 is then converted to the sr2-derivative 29.4 using the procedure described above (Scheme 3). The O- or 5-protecting group is then removed to give phenol or thiol 29.5. Deprotection of phenols and thiophenols is described in the publication | goiesiime Spgoyrz ip Ogdapis Zupinev, Bu T. MU. Sgeyepe apa R.S.M U/tsi5, UMieu, Zesopa

Едйоп 1990). Наприклад, триалкілсилілові етери або тіоетери можуть бути піддані депротекції шляхом обробки фторидом тетраалкіламонію в інертному розчиннику, такому як тетрагідрофуран, як описано у (|.Ediop 1990). For example, trialkylsilyl ethers or thioethers can be deprotected by treatment with tetraalkylammonium fluoride in an inert solvent such as tetrahydrofuran as described in (|.

Ат Спет. бос, 94, 6190, 19721). Трет-бутилові або адамантилові тіоетери перетворюють на відповідні тіоли шляхом обробки трифтороацетатом ртуті у водному розчині оцтової кислоти при навколишній температурі, як описано у |Спет. РНапт. Вий., 26, 1576, 1978), або шляхом застосування ацетату ртуті у трифторооцтовій кислоті. Одержаний в результаті фенол або тіофенол 29.5 після цього піддають реакції з діалкілгтало- або алкілсульфонілоксиалкіл-фосфонатом 29.6 для одержання на виході етерного або тіоетерного продукту 29.7. Реакцію алкілування здійснюють при температурі від навколишньої до приблизно 807 у полярному органічному розчиннику, такому як диметилформамід або ацетонітрил, у присутності органічної або неорганічної основи, такої як диметиламінопіридин, триетиламін, карбонат калію або карбонат цезію. Метиловий естер після цього гідролізують, наприклад, шляхом обробки гідроксидом літію у водному тетрагідрофурані для одержання карбонової кислоти 29.8. Останню сполуку після цього перетворюють, за допомогою реакцій, показаних на Схемі 3, на оксиран 29.9.At Spet. boss, 94, 6190, 19721). Tert-butyl or adamantyl thioethers are converted to the corresponding thiols by treatment with mercury trifluoroacetate in aqueous acetic acid at ambient temperature, as described in Ref. RNapt. Vyy., 26, 1576, 1978), or by using mercury acetate in trifluoroacetic acid. The resulting phenol or thiophenol 29.5 is then reacted with dialkyl gthalo- or alkylsulfonyloxyalkyl phosphonate 29.6 to obtain the ether or thioether product 29.7. The alkylation reaction is carried out at ambient temperature to about 80°C in a polar organic solvent such as dimethylformamide or acetonitrile in the presence of an organic or inorganic base such as dimethylaminopyridine, triethylamine, potassium carbonate or cesium carbonate. The methyl ester is then hydrolyzed, for example, by treatment with lithium hydroxide in aqueous tetrahydrofuran to give carboxylic acid 29.8. The latter compound is then converted, using the reactions shown in Scheme 3, to oxirane 29.9.

Наприклад, як пояснюється на Схемі 29, Приклад 1, 4-меркаптофенілаланін 29.10, одержаний, як описано у 13. Атег. Спет. бос, 1997,119, 7173), піддають реакції з метанолом при температурі дефлегмації у присутності р-толуолсульфонової кислоти для одержання на виході метилового естеру 29.11. Тіольний замісник після цього захищають шляхом перетворення на 5-адамантилову похідну 29.12, наприклад, шляхом реакції з адамантанолом у трифторооцтовій кислоті, як описано у |Спет, РІагт. Виї!., 26, 1576, 1978). Аміно-групу у продукті 29.12 після цього захищають шляхом перетворення на ср2-похідну 29.13, застосовуючи процедуру, описану на Схемі 3. Видалення 5-захисної групи, наприклад, шляхом обробки тіоетеру 29.13 трифтороацетатом ртуті в оцтовій кислоті, як описано у (Спет. Ріагт. Виї., 26, 1576, 19781), після цього забезпечує тіофенол 29.14. Останню сполуку після цього піддають реакції у розчині диметилформаміду з діалкілбромоалкілфосфонат, наприклад, діалкілбромоетилфосфонатом 29.15 (Аіагісі) у присутності основи, такої як карбонат цезію, і, необов'язково, у присутності каталітичної кількості йодиду калію, для одержання тіоетеру 29.16. Метиловий естер після цього гідролізують як описано вище, і одержану в результаті карбонову кислоту 29.17 перетворюють, за допомогою реакцій, показаних на СхеміFor example, as explained in Scheme 29, Example 1, 4-mercaptophenylalanine 29.10, obtained as described in 13. Ateg. Spent bos, 1997, 119, 7173), are subjected to a reaction with methanol at reflux temperature in the presence of p-toluenesulfonic acid to obtain methyl ester at the output 29.11. The thiol substituent is then protected by conversion to the 5-adamantyl derivative 29.12, for example, by reaction with adamantanol in trifluoroacetic acid as described in |Speth, RIagt. Vii!., 26, 1576, 1978). The amino group in product 29.12 is then protected by conversion to the Cr2-derivative 29.13 using the procedure described in Scheme 3. Removal of the 5-protecting group, for example, by treatment of the thioether 29.13 with mercuric trifluoroacetate in acetic acid as described in (Spet. React . Vii., 26, 1576, 19781), then provides thiophenol 29.14. The latter compound is then reacted in dimethylformamide solution with a dialkylbromoalkylphosphonate, for example, dialkylbromoethylphosphonate 29.15 (Aiagisi) in the presence of a base such as cesium carbonate, and optionally in the presence of a catalytic amount of potassium iodide, to give thioether 29.16. The methyl ester is then hydrolyzed as described above, and the resulting carboxylic acid 29.17 is converted using the reactions shown in Scheme

З, на оксиран 29.18. Як ще один приклад способу за Схемою 29, як показано у Прикладі 2, 3- гідроксифенілаланін 29.19 (Ріка) перетворюють на метиловий естер 29.20 і фенольну гідроксильну групу після цього захищають шляхом реакції з одним молярним еквівалентом трет-бутилхлородиметилсилану та імідазолу у диметилформаміді, як описано у (У. Атег. Спет. бос, 94, 6190, 1972), для одержання силілового етеру 29.21. Перетворення на ср2-похідну 29.22, як описано вище, з наступним десилілуванням із застосуванням фториду тетрабутиламонію у тетрагідрофурані, як описано у (У. Атег. Спет. бос, 94, 6190, 19721, після цього забезпечує фенол 29.23. фенольну гідроксильну групу після цього піддають реакції у розчині диметилформаміду з діалкілтрифторометансульфонілоксиметилфосфонатом 29.24, одержаним, як описано у ІТеї. Гей., 1986, 27, 1477), та основою, такою як триетиламін, для одержання етеру 29.25.With, on oxirane 29.18. As another example of the method of Scheme 29, as shown in Example 2, 3-hydroxyphenylalanine 29.19 (Rica) is converted to the methyl ester 29.20 and the phenolic hydroxyl group is then protected by reaction with one molar equivalent of tert-butylchlorodimethylsilane and imidazole in dimethylformamide as described in (U. Ateg. Spet. bos, 94, 6190, 1972), to obtain silyl ether 29.21. Conversion to the Cr2-derivative 29.22 as described above, followed by desilylation using tetrabutylammonium fluoride in tetrahydrofuran as described in (U. Ateg. Spect. bos, 94, 6190, 19721), then provides phenol 29.23. The phenolic hydroxyl group after is reacted in dimethylformamide solution with dialkyltrifluoromethanesulfonyloxymethylphosphonate 29.24, prepared as described in IT. Hey., 1986, 27, 1477), and a base such as triethylamine to give ether 29.25.

Метиловий естер після цього гідролізують, як описано вище, і одержану в результаті карбонову кислоту 29.26 після цього перетворюють за допомогою серії реакцій, показаних на Схемі 3, на оксиран 29.27.The methyl ester is then hydrolyzed as described above and the resulting carboxylic acid 29.26 is then converted via a series of reactions shown in Scheme 3 to the oxirane 29.27.

Застосовуючи вищезгадані процедури, але з використанням замість бромоетилфосфонату 29.15 або трифторометансульфонілоксиметил-фосфонату 29.24 інших бромоалкіл- або трифторометансульфонілоксиалкіл-фосфонатів 29.6 та/або інших похідних фенілаланіну 29.1, одержують відповідні продукти 29.9.Applying the above procedures, but using instead of bromoethylphosphonate 29.15 or trifluoromethanesulfonyloxymethyl phosphonate 29.24, other bromoalkyl or trifluoromethanesulfonyloxyalkyl phosphonates 29.6 and/or other phenylalanine derivatives 29.1, the corresponding products 29.9 are obtained.

Схема 27Scheme 27

Спосіб ному соон свакн. оон сен нерів чн. о; чинне -еББН3 дк ї "а й й 27А токThe method of nomu soon svakn. oon sen neriv chn. at; current -eBBN3 dk i "a i i 27A current

Тл 27.2 23 275TL 27.2 23 275

Приклад ном. исоон сеан. А нвіокоют свчн "б. пощеExample no. isoon sean A nviokoyut svchn "b. post

Ве Ве "З «ов! 215 271 йон! - 278 0Ve Ve "Z "ov! 215 271 ions! - 278 0

Схема 28Scheme 28

Спосіб свгмн. /сооН свамн. сон свенн. ксооН ї І Н --- "Се «З, «СУ енакеююють (В'ЮДРІОНСНОВСНЯСНЬ. СНоР(ОНОМ)» 22 284 282 283 сьнн. АThe method of svgmn. /sooN svamn. dream svenn ksooN i I N --- "Se "Z, "SU enakeyuyut (V'UDRIONSNOVSNYASN. SNoR(ONOM)" 22 284 282 283 snn. A

ТЕЗ енокеіюкотт» 284TEZ enokeiiukott" 284

Приклад снмн. сон свхчн. вон сбамн. юю я ЄМО КЮТ СН Зичу х пл че 7я ей х че оExample of snmn. sleep out there yuyu I EMO KYUT SN Zychu x pl che 7ya ey x che o

Кк .Вов Її де ай; ваш 28.5 22 КІ б ом и шк що бо тя св «Сом 29 я АЮ Мам. АСОМ на. сома еф ок ох ЩО я дя і да х-а 8 22 23 саме. чи их сохМн ки ОюМме їн ї зе виKk .Vov Her where ay; your 28.5 22 KI b om and shk that bo tya sv "Som 29 I AYU Mam. ASOM on soma ef ok oh WHAT I Dya and yes h-a 8 22 23 exactly. or their sohMn ki OyuMme yin zee you

ТХНІ Я сх й ВІ їх 24 та слказн. у СООМе пкт Н шк ше іо МРІЮВОВ Ї З-ковдеюнсюь же Й загХНИ I шх и ВИ их 24 and slkazn. in SOOMe pkt N shk she io MRIYUVOV Y Z-kovdeyunsyu same Y zag

Сохмн. сОсН : АSokhmn. cOsN: A

СохНН с но СВХИНН их 7SohNN with no SVKHYNN of them 7

Б трB tr

Т Дхенічокоюу ТЕ З юсндеюювть ще ввT Dhenichokoyuu TE Z yusndeyuyuvt still vv

Приклон і ви ибООН не бООме НІ у О0ЮЮь І а МНН: нич м мBow down and you are UNO not bOOme NO in O0YUUu I and INN: nothing m m

А ІФ в ЗАдтAnd IF in ZAdt

Ад т адек. зе вл 2842 соаМн. «сООМе сримн. пООМе кош завиті ша 3 ліAd t adek. ze vl 2842 soaMn. "сООМе srymn. pOOMe basket curled sha 3 li

СьиЗН. уСООМв виснов чи, пис ав М кнатівноть 398. сеамн. соОН сви чоSiyZN. uСООМv vysnov or, pis av M knativnot 398. seamn. soOH svi cho

Мо овісндичнють я еонду юн . 2847 Й звляMo obisndichnyut i eondu yun. 2847 And zvlya

Тнокаха на. ооон ноко бою НИ СЮ вен. УСОЮМе. дія ТАМ 1. роя сж в ЗК Кт слож чия отит в ск сна ством сн оло 2526 та а о. зага созмн ФОсМУе сюгінн, обПеН СБЕМНЬ, дих ролик ВИШ ИН о с МИ зала КО! я Ка бонарісховть СеНаРіОВ бснемоховт» зале зала луTnokaha on ooon noko battle WE SYU ven. ALL operation of TAM 1. roya szh in ZK Kt slozh whose otit in sk sna stvom sn olo 2526 and a o. zaga sozmn FOsMUe syuginn, obPen SBEMN, dih video VYSH IN o s MI zala KO! I Ka bonariskhovt SeNaRiOV bsnemokhovt" zale zala lu

Одержання фосфонат-вмісних похідних тіофенолу 10.1.Preparation of phosphonate-containing derivatives of thiophenol 10.1.

На Схемах з0 - 39 описано одержання фосфонат-вмісних похідних тіофенолу 10.1, які застосовують, як описано вище (Схеми 10 та 11) при одержанні фосфонатноестерних проміжних сполук 2.Schemes z0 - 39 describe the preparation of phosphonate-containing derivatives of thiophenol 10.1, which are used as described above (Schemes 10 and 11) in the preparation of phosphonate ester intermediate compounds 2.

На Схемі 30 показано одержання похідних тіофенолу, у яких фосфонатний компонент є приєднаним безпосередньо до фенільного кільця. У цій процедурі гало-заміщений тіофенол 30.1 захищають, як описано вище (Схема 29), для одержання захищеного продукту 30.2. Продукт після цього з'єднують, у присутності паладієвого каталізатора, з діалкілфосфітом 30.3. Одержання арилфосфонатів шляхом з'єднання арилгалідів з діалкілфосфітами, як описано вище (Схема 29). Тіольну захисну групу після цього видаляють, як описано вище, для одержання тіолу 30.4.Scheme 30 shows the preparation of thiophenol derivatives in which the phosphonate component is attached directly to the phenyl ring. In this procedure, the halo-substituted thiophenol 30.1 is protected as described above (Scheme 29) to give the protected product 30.2. The product is then combined, in the presence of a palladium catalyst, with dialkyl phosphite 30.3. Preparation of aryl phosphonates by coupling aryl halides with dialkyl phosphites as described above (Scheme 29). The thiol protecting group is then removed as described above to give thiol 30.4.

Наприклад, 3-бромотіофенол 30.5 перетворюють на похідну 9-флуоренілметилу (ЕБт) 30.6 шляхом реакції з 9-флуоренілметилхлоридом та діїзопропіламіном у диметилформаміді, як описано у (пі. 9. Рері.For example, 3-bromothiophenol 30.5 is converted to the 9-fluorenylmethyl (EBt) derivative 30.6 by reaction with 9-fluorenylmethyl chloride and diisopropylamine in dimethylformamide, as described in (p. 9. Reri.

Ргоївїп Вев., 20, 434, 1982). Продукт після цього піддають реакції з діалкілфосфітом 30.3, як описано для одержання фосфонату 27.8 (Схема 27), для одержання фосфонатного естеру 30.7. Захисну групу Ет після цього видаляють шляхом обробки продукту піперидином у диметилформаміді при навколишній температурі, як описано у (У. Спет. бос, Спет. Сотт., 1501, 1986), для одержання тіолу 30.8.Rhoivip Vev., 20, 434, 1982). The product is then reacted with dialkyl phosphite 30.3 as described for phosphonate 27.8 (Scheme 27) to give phosphonate ester 30.7. The Et protecting group is then removed by treatment of the product with piperidine in dimethylformamide at ambient temperature, as described in (U. Spet. bos, Spet. Sott., 1501, 1986), to give thiol 30.8.

Застосовуючи вищезгадані процедури, але з використанням замість З-бромотіофенолу 30.5 інших тіофенолів 30.1 та/або інших діалкілфосфітів 30.3, одержують відповідні продукти 30.4.Applying the aforementioned procedures, but using instead of 3-bromothiophenol 30.5 other thiophenols 30.1 and/or other dialkyl phosphites 30.3, the corresponding products 30.4 are obtained.

Схема 31 пояснює альтернативний спосіб одержання тіофенолів з безпосередньо приєднаною фосфонатною групою. У цій процедурі відповідним чином захищений гало-заміщений тіофенол 31.2 металують, наприклад, шляхом реакції з магнієм або шляхом трансметалування алкілітію-реагентом для одержання металованої похідної 31.3. Останню сполуку піддають реакції з галодіалкілфосфітом 31.4 для одержання продукту 31.5; депротекція після цього забезпечує тіофенол 31.6.Scheme 31 explains an alternative way to prepare thiophenols with a directly attached phosphonate group. In this procedure, an appropriately protected halo-substituted thiophenol 31.2 is metalated, for example, by reaction with magnesium or by transmetalation with an alkyllithium reagent to give the metalated derivative 31.3. The latter compound is reacted with halodialkylphosphite 31.4 to obtain product 31.5; deprotection after that provides thiophenol 31.6.

Наприклад, 4-бромотіофенол 31.7 перетворюють на похідну 5-трифенілметилу (тритилу) 31.8, як описано у публікації (Ргоїесіїме Сптгоцмрв іп Огдапіс Зупіпевів, бу Т. МУ. Стеєпе апа Р.С.М. УУцїв, УМієу, 1991, рр.287|. Продукт перетворюють на похідну літію 31.9 шляхом реакції з бутиллітієм в етерному розчиннику при низькій температурі і одержану в результаті літіо-сполуку піддають реакції з діалкілхлородіалкілфосфітом 31.10 для одержання фосфонату 31.11. Видалення тритилової групи, наприклад, шляхом обробки розведеною хлористоводневою кислотою в оцтовій кислоті, як описано у |у.For example, 4-bromothiophenol 31.7 is converted into a derivative of 5-triphenylmethyl (trityl) 31.8, as described in the publication (Rgoiesiime Sptgotsmrv ip Ogdapis Zupipeviv, bu T. MU. Steepe apa R.S.M. Uutsiv, UMieu, 1991, pp. 287 |. The product is converted to the lithium derivative 31.9 by reaction with butyllithium in an ethereal solvent at low temperature and the resulting lithium compound is reacted with dialkylchlorodialkylphosphite 31.10 to give the phosphonate 31.11. Removal of the trityl group, for example, by treatment with dilute hydrochloric acid in acetic acid, as described in

Ого. Спет., 31, 1118, 1966), після цього забезпечує тіол 31.12. Застосовуючи вищезгадані процедури, але з використанням замість бромо-сполуки 31.7 інших гало-сполук 31.2 та/або інших галодіалкілфосфітів 31.4, одержують відповідні тіоли 31.6.Oho. Spet., 31, 1118, 1966), then provides thiol 31.12. Applying the aforementioned procedures, but using instead of bromo-compound 31.7, other halo-compounds 31.2 and/or other halodialkylphosphites 31.4, the corresponding thiols 31.6 are obtained.

Схема 32 пояснює одержання фосфонат-заміщених тіофенолів, у яких фосфонатна група є приєднаною за допомогою одновуглецевого зв'язку. У цій процедурі відповідним чином захищений метил- заміщений тіофенол піддають вільнорадикальному бромуванню для одержання бромометилового продукту 32.1. Цю сполуку піддають реакції з діалкілфосфітом натрію 32.2 або триалкілфосфітом для одержання продукту заміщення або перегрупування 32.3, який після депротекції забезпечує тіофенол 32.4.Scheme 32 explains the preparation of phosphonate-substituted thiophenols in which the phosphonate group is attached via a one-carbon bond. In this procedure, an appropriately protected methyl-substituted thiophenol is subjected to free-radical bromination to obtain the bromomethyl product 32.1. This compound is reacted with sodium dialkylphosphite 32.2 or trialkylphosphite to give the substitution or rearrangement product 32.3, which after deprotection affords thiophenol 32.4.

Наприклад, 2-метилтіофенол 32.5 захищають шляхом перетворення на похідну бензоїлу 32.6, як описано у публікації (Ргоїесіїме Сптгоцмрв іп Огдапіс Зупіпевів, бу Т. МУ. Стеєпе апа Р.С.М. УУцїв, УМієу, 1991, рр.298|Ї. Продукт піддають реакції з М-бромосукцинімідом в етилацетаті для одержання на виході бромометилового продукту 32.7. Цей матеріал піддають реакції з діалкілфосфітом натрію 32.2, як описано у М. Мей. Спет., 35, 1371, 1992), для одержання продукту 32.8. В альтернативному варіанті бромометилову сполуку 32.7 перетворюють на фосфонат 32.8 за допомогою реакції Арбузова, наприклад, як описано у (Напар. Огдапорпозрпогиз Спет., 1992, 115). У цій процедурі сполуку бромометилу 32.7 нагрівають з триалкілфосфатом Р(ОВ')з при приблизно 100? для одержання фосфонату 32.8. Депротекція фосфонату 32.8, наприклад, шляхом обробки водним розчином аміаку, як описано у (У. Атег. Спет. бос, 85, 1337, 1963), після цього забезпечує тіол 32.9.For example, 2-methylthiophenol 32.5 is protected by conversion to the benzoyl derivative 32.6, as described in the publication (Rgoyesiime Sptgotsmrv ip Ogdapis Zupipeviv, bu T. MU. Steepe apa R.S.M. Uutsiv, UMieu, 1991, pp. 298|Y. The product is reacted with M-bromosuccinimide in ethyl acetate to give the bromomethyl product 32.7.This material is reacted with sodium dialkyl phosphite 32.2 as described in M. May. Spet., 35, 1371, 1992) to give product 32.8. Alternatively, the bromomethyl compound 32.7 is converted to the phosphonate 32.8 using the Arbuzov reaction, for example, as described in (Napar. Ogdaporpozrpogiz Spet., 1992, 115). In this procedure, bromomethyl compound 32.7 is heated with trialkyl phosphate P(OB')z at about 100? for obtaining phosphonate 32.8. Deprotection of the phosphonate 32.8, for example, by treatment with an aqueous ammonia solution, as described in (U. Ateg. Spet. bos, 85, 1337, 1963), then provides thiol 32.9.

Застосовуючи вищезгадані процедури, але з використанням замість бромометилової сполуки 32.7 інших бромометилових сполук 32.1, одержують відповідні тіоли 32.4.Applying the above procedures, but using instead of bromomethyl compound 32.7 other bromomethyl compounds 32.1, the corresponding thiols 32.4 are obtained.

Схема 33 пояснює одержання тіофенолів, які мають фосфонатну групу, зв'язану з фенільним ядром через кисень або сірку. У цій процедурі, відповідним чином захищений гідрокси- або тіо-заміщений тіофенол 33.1 піддають реакції з діалкілгідроксіалкілфосфонатом 33.2 в умовах реакції Міцунобу, наприклад, як описано у (Ого. Неасі., 1992, 42, 335), для одержання з'єднаного продукту 33.3. Депротекція після цього дає на виході О- або 5-зв'язані продукти 33.4.Scheme 33 explains the preparation of thiophenols that have a phosphonate group linked to the phenyl nucleus through oxygen or sulfur. In this procedure, an appropriately protected hydroxy- or thio-substituted thiophenol 33.1 is reacted with a dialkylhydroxyalkylphosphonate 33.2 under Mitsunobu reaction conditions, e.g., as described in (Ogo. Neasi., 1992, 42, 335), to give the coupled product 33.3 . Deprotection after that yields O- or 5-linked products 33.4.

Наприклад, субстрат З-гідрокситіофенол 33.5 перетворюють на монотритиловий етер 33.6 шляхом реакції з одним еквівалентом тритилхлориду, як описано вище. Цю сполуку піддають реакції з діетилазодикарбоксилатом, трифенілфосфіном та діалкіл 1-гідроксиметилфосфонатом 33.7 у бензолі, як описано у публікації (Зупіпевів, 4, 327, 1998), для одержання етерної сполуки 33.8. Видалення тритилової захисної групи, як описано вище, після цього забезпечує тіофенол 33.9.For example, the substrate 3-hydroxythiophenol 33.5 is converted to monotrityl ether 33.6 by reaction with one equivalent of trityl chloride as described above. This compound is reacted with diethylazodicarboxylate, triphenylphosphine and dialkyl 1-hydroxymethylphosphonate 33.7 in benzene, as described in the publication (Zupipeviv, 4, 327, 1998), to obtain the ether compound 33.8. Removal of the trityl protecting group as described above then provides thiophenol 33.9.

Застосовуючи вищезгадані процедури, але з використанням замість фенолу 33.5 інших фенолів або тіофенолів 33.1 та інших діалкілфосфонатів 33.2, одержують відповідні тіоли 33.4.Applying the aforementioned procedures, but using instead of phenol 33.5 other phenols or thiophenols 33.1 and other dialkylphosphonates 33.2, the corresponding thiols 33.4 are obtained.

Схема 34 пояснює одержання тіофенолів 34.4, які мають фосфонатну групу, зв'язану з фенільним ядром через кисень, сірку або азот. У цій процедурі відповідним чином захищений 0О-, 5- або М-заміщений тіофенол 34.1 піддають реакції з активованим естером, наприклад, трифторометансульфонатом 34.2 діалкілгідроксіалкілфосфонату для одержання з'єднаного продукту 34.3. Депротекція після цього забезпечує тіол 34.4.Scheme 34 explains the preparation of thiophenols 34.4, which have a phosphonate group linked to the phenyl nucleus via oxygen, sulfur, or nitrogen. In this procedure, an appropriately protected 0O-, 5-, or M-substituted thiophenol 34.1 is reacted with an activated ester, for example, dialkylhydroxyalkylphosphonate trifluoromethanesulfonate 34.2, to give the coupled product 34.3. Deprotection then provides thiol 34.4.

Наприклад, 4-метиламінотіофенол 34.5 піддають реакції з одним еквівалентом ацетилхлориду, як описано у публікації (Ргоїесіїме Сптгоцмрв іп Огдапіс Зупіпевів, бу Т. МУ. Стеєпе апа Р.С.М. УУцїв, УМієу, 1991, рр.298)|, для одержання продукту 34.6. Цей матеріал після цього піддають реакції, наприклад, з діалкілтрифторометансульфонілметилфосфонатом 34.7, одержання якого описано у |Теї. Гей., 1986, 27, 1477), для одержання продукту заміщення 34.8. В оптимальному варіанті еквімолярні кількості фосфонату 34.7 та аміну 34.6 піддають реакції між ними в апротонному розчиннику, такому як дихлорометан, у присутності основи, такої як 2,6-лутидин, при навколишній температурі, для одержання фосфонатного продукту 34.8. Депротекція, наприклад, шляхом обробки розведеним водним розчином гідроксиду натрію протягом двох хвилин, як описано у (У. Атег. Спет. бос, 85, 1337, 1963), після цього забезпечує тіофенол 34.9.For example, 4-methylaminothiophenol 34.5 is subjected to a reaction with one equivalent of acetyl chloride, as described in the publication (Rgoiesiime Sptgotsmrv ip Ogdapis Zupipeviv, bu T. MU. Steepe apa R.S.M. Uutsiv, UMieu, 1991, pp. 298)|, for product receipt 34.6. This material is then subjected to a reaction, for example, with dialkyltrifluoromethanesulfonylmethylphosphonate 34.7, the preparation of which is described in |Thea. Hey., 1986, 27, 1477), to obtain the substitution product 34.8. Optimally, equimolar amounts of phosphonate 34.7 and amine 34.6 are reacted in an aprotic solvent such as dichloromethane in the presence of a base such as 2,6-lutidine at ambient temperature to afford the phosphonate product 34.8. Deprotection, for example, by treatment with a dilute aqueous solution of sodium hydroxide for two minutes, as described in (U. Ateg. Spet. bos, 85, 1337, 1963), after which provides thiophenol 34.9.

Застосовуючи вищезгадані процедури, але з використанням замість тіоаміну 34.5 інших фенолів, тіофенолів або амінів 34.1 та/або інших фосфонатів 34.2, одержують відповідні продукти 34.4.Applying the above procedures, but using instead of thioamine 34.5 other phenols, thiophenols or amines 34.1 and/or other phosphonates 34.2, the corresponding products 34.4 are obtained.

Схема 35 пояснює одержання фосфонатних естерів, зв'язаних з тіофенольним ядром за допомогою гетероатома та багатовуглецевого ланцюга, з застосуванням реакції нуклеофільного заміщення на діалкілбромоалкілфосфонаті 35.2. У цій процедурі відповідним чином захищений гідрокси-, тіо- або аміно- заміщений тіофенол 35.1 піддають реакції з діаалкілбромоалкілфосфонатом 35.2 для одержання продукту 35.3. Депротекція після цього забезпечує вільний тіофенол 35.4.Scheme 35 explains the preparation of phosphonate esters bound to a thiophenolic nucleus by means of a heteroatom and a multicarbon chain using a nucleophilic substitution reaction on dialkylbromoalkylphosphonate 35.2. In this procedure, an appropriately protected hydroxy-, thio-, or amino-substituted thiophenol 35.1 is reacted with a dialkyl bromoalkyl phosphonate 35.2 to give the product 35.3. Deprotection after that provides free thiophenol 35.4.

Наприклад, 3-гідрокситіофенол 35.5 перетворюють на сполуку б-тритилу 35.6, як описано вище. Цю сполуку після цього піддають реакції, наприклад, з діалкіл 4А-бромобутилфосфонатом 35.7, синтез якого описано у публікації (Зупіпевзів, 1994, 9, 909). Реакцію здійснюють у диполярному апротонному розчиннику, наприклад, диметилформаміді, у присутності основи, такої, як карбонат калію, і, необов'язково, у присутності каталітичної кількості йодиду калію при приблизно 50" для одержання на виході етерного продукту 35.8. Депротекція, як описано вище, після цього забезпечує тіол 35.9.For example, 3-hydroxythiophenol 35.5 is converted to the b-trityl compound 35.6 as described above. This compound is then subjected to a reaction, for example, with dialkyl 4A-bromobutylphosphonate 35.7, the synthesis of which is described in the publication (Zupipevziv, 1994, 9, 909). The reaction is carried out in a dipolar aprotic solvent, e.g., dimethylformamide, in the presence of a base such as potassium carbonate, and optionally in the presence of a catalytic amount of potassium iodide at about 50" to yield the ether product 35.8. Deprotection as described above , after which provides thiol 35.9.

Застосовуючи вищезгадані процедури, але з використанням замість фенолу 35.5 інших фенолів, тіофенолів або амінів 35.1 та/або інших фосфонатів 35.2, одержують відповідні продукти 35.4.Applying the above procedures, but using instead of phenol 35.5 other phenols, thiophenols or amines 35.1 and/or other phosphonates 35.2, the corresponding products 35.4 are obtained.

На Схемі 36 показано одержання фосфонатних естерів, зв'язаних з тіофенольним ядром за допомогою ненасичених та насичених вуглецевих ланцюгів. Зв'язок за допомогою вуглецевого ланцюга утворюють за допомогою каталізованої паладієм реакції Хека, у якій олефіновий фосфонат 36.2 з'єднують з ароматичною бромо-сполукою 36.1. З'єднання арилгалідів з олефінами за допомогою реакції Хека описано, наприклад, у (Адмапсей Огдапіс Спетівігу, Бу Р. А. Сагеу апа В. 9). Зипарего, Ріепит, 2001, р.Scheme 36 shows the preparation of phosphonate esters linked to the thiophenol core by means of unsaturated and saturated carbon chains. The carbon chain bond is formed using a palladium-catalyzed Heck reaction in which the olefinic phosphonate 36.2 is combined with the aromatic bromo compound 36.1. The connection of aryl halides with olefins using the Heck reaction is described, for example, in (Admapsei Ogdapis Spitivigu, Bu RA Sageu apa V. 9). Ziparego, Riepyt, 2001, p.

Б5ОЗИ, та Асе. Спет. Нез., 12, 146, 1979). Арилбромід та олефін з'єднують у полярному розчиннику, такому як диметилформамід або діоксан, у присутності паладієвого(0) каталізатора, такого як тетракіс(трифенілфосфін)паладій(0), або паладіевого(ІІ) каталізатора, такого як ацетат паладію), і, необов'язково, у присутності основи, такої як триетиламін або карбонат калію. Депротекція, або гідрогенізація подвійного зв'язку з наступною депротекцією, забезпечує, відповідно, ненасичений фосфонат 36.4 або насичений аналог 36.6. Наприклад, З3-бромотіофенол перетворюють на 5-Ет-похідну 36.7, як описано вище, і цю сполуку піддають реакції з діалкіл 1-бутенілфосфонатом 36.8, одержання якого описано у |У. Мей. Спет., 1996, 39, 949), у присутності паладієвого(Ії) каталізатора, наприклад, біс(трифенілфосфін) паладій(Ії) хлориду, як описано у (У. Мед. Спет, 1992, 35, 1371). Реакцію здійснюють в апротонному диполярному розчиннику, такому, як, наприклад, диметилформамід, у присутності триетиламіну, при приблизно 100" для одержання з'єднаного продукту 36.9. Депротекція, як описано вище, після цього забезпечує тіол 36.10. Необов'язково приготовлений спочатку ненасичений фосфонат 36.9 піддають відновленню, наприклад, із застосуванням диїіміду, як описано вище, для одержання на виході насиченого продукту 36.11, який після депротекції забезпечує тіол 36.12.B5OZY, and Ase. Spent Nez., 12, 146, 1979). The aryl bromide and the olefin are coupled in a polar solvent such as dimethylformamide or dioxane in the presence of a palladium(0) catalyst such as tetrakis(triphenylphosphine)palladium(0) or a palladium(II) catalyst such as palladium acetate), and, optionally, in the presence of a base such as triethylamine or potassium carbonate. Deprotection, or hydrogenation of the double bond followed by deprotection, provides, respectively, the unsaturated phosphonate 36.4 or the saturated analog 36.6. For example, 3-bromothiophenol is converted to the 5-Et derivative 36.7 as described above, and this compound is reacted with dialkyl 1-butenylphosphonate 36.8, the preparation of which is described in |U. May Speth., 1996, 39, 949), in the presence of a palladium(II) catalyst, for example, bis(triphenylphosphine) palladium(II) chloride, as described in (U. Med. Speth, 1992, 35, 1371). The reaction is carried out in an aprotic dipolar solvent, such as, for example, dimethylformamide, in the presence of triethylamine, at about 100" to give the coupled product 36.9. Deprotection, as described above, then provides the thiol 36.10. Optionally, the unsaturated phosphonate prepared first 36.9 is subjected to reduction, for example, with the use of diimide, as described above, to give the saturated product 36.11, which after deprotection provides the thiol 36.12.

Застосовуючи вищезгадані процедури, але з використанням замість бромо-сполуки 36.7 інших бромо- сполук 36.1 та/або інших фосфонатів 36.2, одержують відповідні продукти 36.4 та 36.6.Applying the above procedures, but using instead of bromo-compound 36.7, other bromo-compounds 36.1 and/or other phosphonates 36.2, the corresponding products 36.4 and 36.6 are obtained.

Схема 37 пояснює одержання арил-зв'язаного фосфонатного естеру 37.4 за допомогою каталізованої паладієм(0) або паладієм(ІІ) реакції приєднання між бромобензолом та фенілборною кислотою, як описано у публікації |(Сотргепепвіме Огдапіс Тгапвіоптайоп5, Бу А. С. ІГагоск, МСН, 1989, р.57)|. Сіркозаміщену фенілборну кислоту 37.1 одержують за допомогою послідовності металування-борування, яку застосовують до захищеного бромо-заміщеного тіофенолу, наприклад, як описано у |У. Огд. Спет., 49, 5237, 1984|Ї. Реакція приєднання після цього забезпечує діарильний продукт 37.3, який піддають депротекції для одержання на виході тіолу 37.4.Scheme 37 explains the preparation of the aryl-linked phosphonate ester 37.4 by means of a palladium(0) or palladium(II)-catalyzed addition reaction between bromobenzene and phenylboronic acid, as described in the publication |(Sotrgepepvime Ogdapis Tgapvioptaiop5, Bu A.S. IGagosk, MSN , 1989, p.57)|. Sulphur-substituted phenylboronic acid 37.1 is prepared by a metalation-boration sequence applied to a protected bromo-substituted thiophenol, for example, as described in |U. Ogd. Spet., 49, 5237, 1984 | The addition reaction then provides the diaryl product 37.3, which is deprotected to yield the thiol 37.4.

Наприклад, захист 4-бромотіофенолу шляхом реакції з трет-бутилхлородиметилсиланом у присутності основи, такої як імідазол, як описано у публікації (Ргоїесіїме Сгоирз іп Огдапіс Зупіневзів, Бу Т. М. Стеєпе апа рР.С.М. М/цїв, УМіеу, 1991, р.297), з наступним металуванням бутиллітієм та боруванням, як описано уFor example, the protection of 4-bromothiophenol by reaction with tert-butylchlorodimethylsilane in the presence of a base such as imidazole, as described in the publication (Rgoyesiime Sgoyrz ip Ogdapis Zupinevziv, Bu T.M. Steepe apa r.S.M. M/tsiv, UMieu, 1991, p.297), followed by metallization with butyllithium and boronation, as described in

І). Огдапотеї. Спет., 1999, 581, 82), забезпечує боронат 37.5. Цей матеріал піддають реакції з діетил 4- бромофенілфосфонатом 37.6, одержання якого описано у (У. Спет. бос, Реїкіп Тгапв., 1977, 2, 789), у присутності тетракіс(трифенілфосфін) паладію(0) та неорганічної основи, такої як карбонат натрію, для одержання з'єднаного продукту 37.7. Депротекція, наприклад, шляхом застосування фториду тетрабутиламонію у безводному тетрагідрофурані, після цього дає на виході тіол 37.8. Застосовуючи вищезгадані процедури, але з використанням замість боронату 37.5 інших боронатів 37.1 та/або інших фосфонатів 37.2, одержують відповідні продукти 37.4.AND). Ogdapotei Spet., 1999, 581, 82), provides boronate 37.5. This material is reacted with diethyl 4-bromophenylphosphonate 37.6, the preparation of which is described in (U. Spet. bos, Reykip Tgapv., 1977, 2, 789), in the presence of tetrakis(triphenylphosphine) palladium(0) and an inorganic base, such as carbonate of sodium, to obtain the combined product 37.7. Deprotection, for example, by using tetrabutylammonium fluoride in anhydrous tetrahydrofuran, then yields thiol 37.8. Applying the above procedures, but using instead of boronate 37.5 other boronates 37.1 and/or other phosphonates 37.2, the corresponding products 37.4 are obtained.

На Схемі 38 показано одержання діалкілфосфонатів, у яких фосфонатний компонент є зв'язаним з тіофенільною групою за допомогою ланцюга, який включає ароматичне або гетероароматичне кільце. У цій процедурі відповідним чином захищений О-, 5- або М-заміщений тіофенол 38.1 піддають реакції з діалкілбромометил-заміщеним арилом або гетероарилфосфонатом 38.2, одержаним, наприклад, за допомогою реакції Арбузова між еквімолярними кількостями біс(бромо-метил) заміщеної ароматичної сполуки та триалкілфосфіту. Продукт реакції 38.3 після цього піддають депротекції для одержання тіолу 38.4. Наприклад, 1,4-димеркаптобензол перетворюють на монобензоїловий естер 38.5 шляхом реакції з одним молярним еквівалентом бензоїлхлориду у присутності основи, такої як піридин. Монозахищений тіол 38.5 після цього піддають реакції, наприклад, з діетил 4-(бромометил)фенілфосфонатом 38.6, одержання якого описано у (Геманпедгооп, 1998, 54,9341)|. Реакцію здійснюють у розчиннику, такому як диметилформамід, у присутності основи, такої як карбонат калію, при приблизно 50". Тіоетерний продукт 38.7, одержаний таким чином, піддають депротекції, як описано вище, для одержання тіолу 38.8.Scheme 38 shows the preparation of dialkylphosphonates in which the phosphonate component is linked to the thiophenyl group by means of a chain that includes an aromatic or heteroaromatic ring. In this procedure, an appropriately protected O-, 5-, or M-substituted thiophenol 38.1 is reacted with a dialkylbromomethyl-substituted aryl or heteroarylphosphonate 38.2 prepared, for example, by an Arbuzov reaction between equimolar amounts of a bis(bromomethyl)substituted aromatic compound and a trialkylphosphite . The reaction product 38.3 is then subjected to deprotection to obtain thiol 38.4. For example, 1,4-dimercaptobenzene is converted to monobenzoyl ester 38.5 by reaction with one molar equivalent of benzoyl chloride in the presence of a base such as pyridine. The monoprotected thiol 38.5 is then subjected to a reaction, for example, with diethyl 4-(bromomethyl)phenylphosphonate 38.6, the preparation of which is described in (Hemanpedgoop, 1998, 54,9341)|. The reaction is carried out in a solvent such as dimethylformamide in the presence of a base such as potassium carbonate at about 50". The thioether product 38.7 thus obtained is deprotected as described above to give thiol 38.8.

Застосовуючи вищезгадані процедури, але з використанням замість тіофенолу 38.5 інших фенолів, тіофенолів або амінів 38.1 та/або інших фосфонатів 38.2, одержують відповідні продукти 38.4.Applying the above procedures, but using instead of thiophenol 38.5 other phenols, thiophenols or amines 38.1 and/or other phosphonates 38.2, the corresponding products 38.4 are obtained.

Схема 39 пояснює одержання фосфонат-вмісних тіофенолів, у яких приєднаний фосфонатний ланцюг утворює кільце з тіофенольним компонентом.Scheme 39 explains the preparation of phosphonate-containing thiophenols in which the attached phosphonate chain forms a ring with the thiophenol component.

У цій процедурі відповідним чином захищений тіофенол 39.1, наприклад, індолін «у якому Х-У є (СНг)г), індол (Х-М є СНАСН) або тетрагідрохінолін (Х-М є (СНг)зх) піддають реакції з діалкілтрифторометансульфонілоксиметилфосфонатом 39.2 у присутності органічної або неорганічної основи, у полярному апротонному розчиннику, такому, як, наприклад, диметилформамід, для одержання фосфонатного естеру 39.3. Депротекція, як описано вище, після цього забезпечує тіол 39.4. Одержання тіо-заміщених індолінів описано у (ЕР 2097511. Тіо-заміщені індоли, індоліни та тетрагідрохіноліни також можуть бути одержані з відповідних гідрокси-заміщених сполук, наприклад, шляхом термічного перегрупування диметилтіокарбамоїлових естерів, як описано у |у. Огд. Спет., 31, 3980,1966). Одержання гідрокси-заміщених індолів описано у |Зуп., 1994, 10,1018|; одержання гідрокси-заміщених індолінів описано у (Теї. І ей., 1986, 27, 4565І|, і одержання гідрокси-заміщених тетрагідрохінолінів описано у |у. Неї.In this procedure, an appropriately protected thiophenol 39.1, for example, an indoline "in which X-U is (CHg)g), indole (X-M is CHANCH), or tetrahydroquinoline (X-M is (CHg)x) is reacted with dialkyltrifluoromethanesulfonyloxymethylphosphonate 39.2 in the presence of an organic or inorganic base, in a polar aprotic solvent, such as, for example, dimethylformamide, to obtain the phosphonate ester 39.3. Deprotection as described above then provides thiol 39.4. The production of thio-substituted indolines is described in EP 2097511. Thio-substituted indoles, indolines and tetrahydroquinolines can also be obtained from the corresponding hydroxy-substituted compounds, for example, by thermal rearrangement of dimethylthiocarbamoyl esters, as described in U. Ogd. Spet., 31 , 3980, 1966). Preparation of hydroxy-substituted indoles is described in |Zup., 1994, 10,1018|; the preparation of hydroxy-substituted indolines is described in (Tei. Iei., 1986, 27, 4565I|, and the preparation of hydroxy-substituted tetrahydroquinolines is described in |u. Nei.

Спет., 1991, 28, 1517, та у 9. Мей. Спет., 1979, 22, 599). Тіо-заміщені індоли, індоліни та тетрагідрохіноліни також можуть бути одержані з відповідних аміно- та бромо-сполук, відповідно, шляхом діазотування, як описано у ІБиМиг Іейег5, 2000, 24, 123)|, або шляхом реакції одержаної похідної органолітію або магнію з сіркою, як описано у |Сотргенепвіме Огдапіс ГБипсіїопа! Стор Ргерагайопв, А. В.Spet., 1991, 28, 1517, and in May 9. Spet., 1979, 22, 599). Thio-substituted indoles, indolines, and tetrahydroquinolines can also be obtained from the corresponding amino- and bromo-compounds, respectively, by diazotization, as described in IByMig Ieyeg5, 2000, 24, 123)|, or by reaction of the resulting organolithium or magnesium derivative with sulfur , as described in |Sotrgenepvime Ogdapis GBipsiiopa! Stor Rgeragayopv, A. V.

Каїпеку сеї аї, едз, Регдатоп, 1995, Мої.2, р.707|. Наприклад, 2,3-дигідро-1 Н-індол-5-тіол, 39.5, одержання якого описано у (ЕР 209751), перетворюють на бензоїловий естер 39.6, як описано вище, і естер після цього піддають реакції з трифторометансульфонатом 39.7, застосовуючи умови, описані вище для одержання фосфонату 34.8 (Схема 34), для одержання на виході фосфонату 39.8. Депротекція, наприклад, шляхом реакції з розведеним водним аміаком, як описано вище, після цього забезпечує тіол 39.9.Kaipeku sei ai, edz, Regdatop, 1995, Moi.2, p.707|. For example, 2,3-dihydro-1H-indole-5-thiol, 39.5, the preparation of which is described in (EP 209751), is converted to the benzoyl ester 39.6 as described above, and the ester is then reacted with trifluoromethanesulfonate 39.7 using conditions , described above to obtain phosphonate 34.8 (Scheme 34), to obtain phosphonate 39.8 at the output. Deprotection, for example by reaction with dilute aqueous ammonia as described above, then provides thiol 39.9.

Застосовуючи вищезгадані процедури, але з використанням замість тіолу 39.5 інших тіолів 39.1 та/або інших трифлатів 39.2, одержують відповідні продукти 39.4.Applying the above procedures, but using instead of thiol 39.5 other thiols 39.1 and/or other triflates 39.2, the corresponding products 39.4 are obtained.

Схема 13Scheme 13

См ї в ІБН вн дл МНВІМОВТ, с гSm i in IBN VN for MNVIMOVT, s

Ге пт їм п І ха ї м й би З лек оку ще ча охо РІОКОМу зва а зх залHe pt im p I ha i m y bi Z lek oku still cha oho RIOKOMu zva a zhh hall

Яціоклх в й Я в вн як Мо НеОХОВУЮ КК Ї фронт Ж -к Ж снню КУ . р ЩА т ї т вч ТЯ Я де ин вайYatsioklkh v y I v vn as Mo I DO NOT PROTECT KK Y front Zh -k Zsnyu KU . r SHTA t i t vch TYA Ya de in vai

В їчов Мол за зву ма те бофлогроніпмотняIn Yechov Mol is called bophlogronipmotnya

Схема ЛЬ сс зн ізн НІВ х ЗScheme ЛШ ss zn izn NIV x Z

З Ін) зн -х вк сб НеРІОХОВОМ б асZ In) zn -x vk sb NeRIOHOV b as

Тр енння В ---к З ТМ Е снTr ennnya V ---k Z TM E sn

Кк а Шк ви -е ще . на не м й вЕКОВч» ВІКОН пл БІК ма ня дяKk and Shk you are still. on the wrong side of the WINDOW

Пика зн сть воров вовю : є с ге СІОНОВтх г ( оPika znst vorov vovyu: is s ge SIONOVth g ( o

Мод тт сілтетть Н шині нн НЕ И т Ні ка я оосТов їх ще їх М обов довMod tt saltettet N shini nn NO I t No ka I oosTov them yet their M obovdov

Зо ма га зи зліPeople are evil

Схема 33Scheme 33

Слові їз НІ зн ее НАРО у ее це ЕІ їх те ї а сна оначоновтях Еневювт зга з22 324Words iz NI zne ee NARO ue ee ei ei ih te ei a sna onachonovtyah Enevyuvt zga z22 324

Приклад вн сов» ВдоРи Ж стхо МО сумо пкт, пет : ії сення ГЯ-- Я б- | Я ТеІКОВ 7 кавюдовов я м з 26 - а з2а я Е у вюдовія а 322 «Схема 33Example vn sov» VdoRy Zh stho MO sumo pkt, pet : ii sennya GYA-- I b- | I TeIKOV 7 kavyudov I m z 26 - a z2a i E u vyudovia a 322 "Scheme 33

Єопсі у - ВНІ Ян д наснаРіоноВ'ю г Д ї КС «ле шуYeopsi u - VNI Yan d nasnaRionoVyu g D i KS "le shu

ГЮ днжи оби хво б7ТМ УоНАРІЮТОВО» ХонаРюкояь хо, Я за за8. 334ГЮ джи оби хво b7TM UoNARIYUTOVO" HonaRyukoya ho, I'm behind za8. 334

МПрикаах зн Зх носнаРюкОять їх ие г 33 сMPrykaah zn Zh nosnaRyukOyat ih ie g 33 p

Хв, ГК ; ие ден Ві сетон п й обовHv, GK ; ie den Vi seton p y obov

Геспрокфеніхкистиня » заз 935 зая кіHesprokfenikhkystinya » zaz 935 zayaki

Хо кр ЯВ та ба аHo kr JAV and ba a

Схема ЗScheme Z

ЄСкосійEUskosii

Їй зюсмиоково» г ї св, з з чК, да М кукі Ум - ва ун о хонаконово: ХенаконоВ о»Her zyusmiokovo" g i sv, z z chK, da M kuki Um - va un o honakonovo: HenakonoV o"

ХО, МН,Мапкій щі з заHO, MN, Mapkiy shchi z za

Нриказа іа Зав зЗАє «я а Осно нОов в а й я а Ї. НІШ они: ни НН ен їн Яков к.е, ме ме" мете ми ор з5 зле заа зі бхемя У.Nrykaza ia Zav zZAye "I a Osno nOov v a and I a Y. NIS they: ni NN en yin Yakov k.e, me me" mete we or z5 zle zaa zi bhemya U.

Стювій вні прі дStuyiv vni at d

Ж едонвюкоють ВН в т я з хи кН ж (ОН РОМОВ хо мн, чеки СНОКРІЮНОМ ХінаоКОть зва заз зваZhedonvyukoyut VN v tya z hi kN zh (ON ROMOV ho mn, checks SNOKRYUNOM HinaoKOt zva zzva

Тірналаз Налайк вн Ф нони 5, ї" їн я ге воно ві г ї пн нт ї пе ЦЯTirnalaz Nalayk vn F nony 5, і" іn і ге воно ви гі пн nt і pe ЦЯ

А й Ск в Мф МРЮНОВІ МОНЕ КЛІСВ ТУ з Шене ока За схома 36A and Sk in Mf MRYUNOVI MONE KLISV TU z Shene oka Za schoma 36

Свв т ні в г снеОсМНеРІНОВ дк г ; ТАТО нини ї шу за - -- онесніснумеюНояь 0 СКУсНІСНакР КОВІ, зва зва зва і вн ійSvvt ni v g sneOsMNeriNOV dk g ; DAD is currently looking for - -- онесниснумеюНояй 0 EXPERIENCED NACR COVI, zva zva zva and vn iy

Сов Пе веOwl Pe ve

КО зваKO zva

ЗрриакайаZrriakaya

ТО онеесновавюдоять хи яз ке я микоуThat will justify my language

Єву пт Ї ж жи Роожви зву зад ч- їхEve pt Eat, live, Roozvy, I call her ass

ОО ол»ОО ол»

Є в сере вн БеIt is on Wednesday

Мч ний АХ Орді ЗлаThe mighty AH of the Horde of Evil

ОМ сон В сс я зов ва а поді зва зві ягхев УOM dream V ss I called va a podi zva zvi yaghev U

Скосіб еюковть і пз вт зн те СБ ичуРЮКОть Ро (уен» ні ник ув й - КУТУ і з зга таSkosib eyukovt and pz tue zn te Sat ichuRUKOt Ro (uen" ni nik uv y - KUTU and z zga ta

КЕвикаая ' зтвома зиKEvykaaya ' ztvoma zi

ЗВО ек г Кз в ве У-евнотьй я ЕйZVO ek g Kz v ve U-evnoty i Ei

Хе Шк А іHe Shk A and

ТЯ ЕТ бро г пон й вюхоВ й РКО пе пл ажTYA ET bro g pon y vyuhoV and RKO pe pl azh

Схема ЗВScheme of ZV

ЄлокібElokib

Вот т гл І фу тоють зн длуттоювтьVot t gl I fu toyut zn dluttoyuvt

Кк й ся А в т,Kk and sia A in t,

Є жи ЗМ. и ж и п Ин ше той ГдеThere is ZM. i z i p Other than that Where

Хе 5. МН, Малкім зва заз зваHe 5. MN, Malkim zva zaz zva

Приклаз. «РЮЩОВ'Ю ря восре ЇЙadverb "Ryuschovyu rya again HER

Зоотьо р ях з нич шани:Zootio roared with reverence:

Кт - . РОЖ пот ще їй В м. в тона 5-й - вн зве М-ї аль Зел зайKt - . ROZ sweat still her In m. in tone 5th - out zve M-th al Zel zay

Схема 39Scheme 39

Спосіб н 1 РІОХОВ» не М ЮК тюснАРІОХОА"» путоють те ' Є --к- НЕ У Ех хо - (СН: СН-СН зе задMethod n 1 RIOHOV" not M YUK tyusnARIOHOA"" confuse te ' E --k- NE U Eh ho - (SN: SN-SN ze zad

ПрикладExample

Н ТЮСНЬРІЮДОВ» 0 УРОКОВ» ГРОКОВ" с---- 39.7 2 нов, шов; шию во; 395 396 304 389N TYUSNRIYUDOV" 0 UROKOV" GROKOV" s---- 39.7 2 new, seam; I sew; 395 396 304 389

Одержання фенілпіридилфосфонатних альдегідів 4.9.Production of phenylpyridylphosphonate aldehydes 4.9.

Схеми 40 та 41 пояснюють способи одержання 4-(2-піридил)бензальдегідів 4.9, які включають фосфонатні групи, які застосовують при одержанні фосфонатноестерних проміжних сполук За.Schemes 40 and 41 explain the methods of preparation of 4-(2-pyridyl)benzaldehydes 4.9, which include phosphonate groups, which are used in the preparation of phosphonate ester intermediate compounds Za.

Схема 40 пояснює одержання бензальдегідів, заміщених у 4 позиції групою бромо-заміщеного 2- піридину, та перетворення бромо-замісника на різні фосфонатні замісники, зв'язані з піридиновим кільцем або безпосередньо, або за допомогою насиченого або ненасиченого алкіленового ланцюга, або за допомогою гетероатома та алкіленового ланцюга.Scheme 40 explains the preparation of benzaldehydes substituted in the 4-position with a bromo-substituted 2-pyridine group and the conversion of the bromo substituent into various phosphonate substituents linked to the pyridine ring either directly, or via a saturated or unsaturated alkylene chain, or via a heteroatom and alkylene chain.

У цій процедурі 4-формілфенілборонат 40.1 (І апсазіег Зупіневзів) з'єднують з дибромопіридином 40.2 для одержання продукту бромопіридилбензальдегіду 40.3. Еквімолярні кількості реагентів комбінують у присутності паладієвого каталізатора, як описано вище (Схема 4). Бромопіридиновий продукт 40.3 після цього піддають реакції з діалкілфосфітом 40.4 у присутності паладієвого каталізатора, як описано вище (Схема 27), для одержання піридилфосфонатного естеру 40.5. Одержання арилфосфонатів за допомогою реакції приєднання між арилбромідами та діалкілфосфітами описано у (9. Мед. Спет., 35, 1371, 1992).In this procedure, 4-formylphenylboronate 40.1 (I apsazieg Zupinevz) is combined with dibromopyridine 40.2 to obtain the product bromopyridylbenzaldehyde 40.3. Equimolar amounts of reagents are combined in the presence of a palladium catalyst as described above (Scheme 4). The bromopyridine product 40.3 is then reacted with the dialkyl phosphite 40.4 in the presence of a palladium catalyst as described above (Scheme 27) to give the pyridylphosphonate ester 40.5. The preparation of arylphosphonates using the addition reaction between aryl bromides and dialkyl phosphites is described in (9. Med. Spet., 35, 1371, 1992).

В альтернативному варіанті бромопіридинову сполуку 40.3 з'єднують, у присутності паладієвого каталізатора, з діалкілалкенілфосфонатом 40.6 для одержання на виході алкенілфосфонату 40.9, застосовуючи процедури, описані вище (Схема 28). Олефіновий зв'язок, присутній у продукті, після цього відновлюють для одержання насиченого аналога 40.8. Реакцію відновлення здійснюють каталітично, наприклад, шляхом застосування паладію на вугіллі та водню або донора водню, або хімічно, наприклад, застосовуючи диімід, утворений шляхом обробки динатрійазодикарбоксилату оцтовою кислотою, як описано у (У. Ат. Спет. бос, 83, 3725, 1961). В альтернативному варіанті сполуку бромопіридину 40.3, у якій бромо-замісник перебуває у 4 або 6 позиції, перетворюють, шляхом реакції з діалкілгідрокси-, меркапто- або аміноалкілфосфонатом 40.7, на етерний, тіоетерний або амінний продукт 40.10. Одержання піридинових естерів, тіоетерів та амінів за допомогою реакцій заміщення 2- або 4-бромопіридинів спиртами, тіолами та амінами описано, наприклад, у (Неїегосусіїс Сотроцпав, Моїште 3, В. А. Аргатоміїси, ей., УЛієу, 1975, стор.597, 191 та 41), відповідно. Еквімолярні кількості реагентів комбінують у полярному розчиннику, такому як диметилформамід, при приблизно 1007 у присутності основи, такої як карбонат калію, для здійснення реакції заміщення.Alternatively, bromopyridine compound 40.3 is coupled, in the presence of a palladium catalyst, with dialkyl alkenyl phosphonate 40.6 to yield alkenyl phosphonate 40.9 using the procedures described above (Scheme 28). The olefinic bond present in the product is then restored to obtain the saturated analog 40.8. The reduction reaction is carried out catalytically, for example, by using palladium on carbon and hydrogen or a hydrogen donor, or chemically, for example, by using a diimide formed by treating disodium azodicarboxylate with acetic acid, as described in (U. At. Spet. bos, 83, 3725, 1961 ). In an alternative version, the bromopyridine compound 40.3, in which the bromo substituent is in the 4 or 6 position, is converted, by reaction with dialkylhydroxy-, mercapto-, or aminoalkylphosphonate 40.7, into the ether, thioether, or amine product 40.10. Preparation of pyridine esters, thioethers and amines by means of substitution reactions of 2- or 4-bromopyridines with alcohols, thiols and amines is described, for example, in (Nieegosusiis Sotrotspav, Moishte 3, V. A. Argatomiisy, ey., ULieu, 1975, p. 597 , 191 and 41), respectively. Equimolar amounts of the reagents are combined in a polar solvent such as dimethylformamide at about 1007 in the presence of a base such as potassium carbonate to effect a substitution reaction.

Схема 40, Приклад 1, пояснює реакцію приєднання 4-форміл феніл борної кислоти 40.1 з 2,5- дибромопіридином 40.11 із застосуванням вищеописаної процедури для одержання 4-(5-бромо-2- піридил)бензальдегіду 40.12. Цю сполуку після цього з'єднують, як описано вище, з діалкілфосфітом 40.4 для одержання піридилфосфонату 40.13.Scheme 40, Example 1, explains the addition reaction of 4-formyl phenylboronic acid 40.1 with 2,5-dibromopyridine 40.11 using the procedure described above to obtain 4-(5-bromo-2-pyridyl)benzaldehyde 40.12. This compound is then combined as described above with dialkyl phosphite 40.4 to give pyridyl phosphonate 40.13.

Застосовуючи вищезгадані процедури, але з використанням замість 2,5-дибромопіридину 40.11 інших дибромопіридинів 40.2 та/або інших діалкілфосфітів 40.4, одержують відповідні продукти 40.5.Applying the above procedures, but using instead of 2,5-dibromopyridine 40.11 other dibromopyridines 40.2 and/or other dialkyl phosphites 40.4, the corresponding products 40.5 are obtained.

В альтернативному варіанті як пояснюється на Схемі 40, Приклад 2, фенілборну кислоту 40.1 з'єднують, як описано вище, з 2,4-дибромопіридином 40.14 для одержання 4-(4-бромо-2- піридил)бензальдегіду 40.15. Продукт після цього піддають реакції з діалкілмеркаптгоетилфосфонатом 40.16, одержання якого описано у (2п. ОБзспеї. Кпіт., 1973, 43, 2364), для одержання на виході тіоетеру 40.17. Еквімолярні кількості реагентів комбінують у диметилформаміді при 80" у присутності карбонату калію для здійснення реакції заміщення.Alternatively, as explained in Scheme 40, Example 2, phenylboronic acid 40.1 is combined as described above with 2,4-dibromopyridine 40.14 to give 4-(4-bromo-2-pyridyl)benzaldehyde 40.15. The product is then subjected to a reaction with dialkylmercaptgoethylphosphonate 40.16, the preparation of which is described in (2p. OBzspei. Kpit., 1973, 43, 2364), to obtain the thioether 40.17 as an output. Equimolar amounts of reagents are combined in dimethylformamide at 80" in the presence of potassium carbonate to carry out the substitution reaction.

Застосовуючи вищезгадані процедури, але з використанням замість діалкілмеркаптоетилфосфонату 40.16 інших діалкілгідрокси-, меркапто- або аміноалкілфосфонатів 40.7, одержують відповідні продукти 40.10.Applying the above procedures, but using instead of dialkylmercaptoethylphosphonate 40.16 other dialkylhydroxy-, mercapto- or aminoalkylphosphonates 40.7, the corresponding products 40.10 are obtained.

В альтернативному варіанті, як показано на Схемі 40, Приклад 3, 4-(5-бромо-2-піридил)бензальдегід 40.12 з'єднують з діалкілвінілфосфонатом 40.18, у присутності паладієвого каталізатора, як описано вище, для одержання ненасиченого фосфонату 40.19. Необов'язково продукт відновлюють до насиченого аналога 40.20, наприклад, шляхом застосування диіміду, як описано вище. Застосовуючи вищезгадані процедури, але з використанням замість бромоальдегіду 40.12 інших бромоальдегідів 40.3, і/або замість діалкілвініл росфонату 40.18 інших діалкілалкенілфосфонатів 40.6, одержують відповідні продукти 40.8 та 40.9.Alternatively, as shown in Scheme 40, Example 3, 4-(5-bromo-2-pyridyl)benzaldehyde 40.12 is combined with dialkyl vinyl phosphonate 40.18, in the presence of a palladium catalyst, as described above, to give unsaturated phosphonate 40.19. Optionally, the product is reduced to a saturated analogue of 40.20, for example, by using a diimide as described above. Applying the above procedures, but using instead of bromoaldehyde 40.12 other bromoaldehydes 40.3, and/or instead of dialkylvinyl rosphonate 40.18 other dialkylalkenyl phosphonates 40.6, the corresponding products 40.8 and 40.9 are obtained.

Схема 41 пояснює одержання 4-(2-піридил)бензальдегідів, які включають фосфонатну групу, зв'язану за допомогою алкіленового ланцюга, який включає атом азоту. У цій процедурі форміл-заміщений 2- бромопіридин 41.2 з'єднують, як описано вище (Схема 40), з 4-(гідроксиметил)/фенілборною кислотою 41.1, одержаною, як описано у |Масготоїесціез, 2001, 34, 31301, для одержання 4-(2-піридил)бензилового спирту 41.3. Продукт після цього піддають реакції з діалкіламіноалкілфосфонатом 41.4 в умовах відновного амінування. Одержання амінів за допомогою відновного амінування альдегіду описано вище (Схема 24).Scheme 41 explains the preparation of 4-(2-pyridyl)benzaldehydes that include a phosphonate group linked by an alkylene chain that includes a nitrogen atom. In this procedure, formyl-substituted 2-bromopyridine 41.2 is coupled as described above (Scheme 40) with 4-(hydroxymethyl)/phenylboronic acid 41.1 prepared as described in |Masgotoiesciez, 2001, 34, 31301, to give 4 -(2-pyridyl)benzyl alcohol 41.3. The product is then subjected to a reaction with dialkylaminoalkylphosphonate 41.4 under conditions of reductive amination. Preparation of amines by reductive amination of aldehyde is described above (Scheme 24).

Одержаний в результаті бензиловий спирт 41.5 після цього окиснюють для одержання на виході відповідного бензальдегіду 41.6. Перетворення спиртів на альдегіди описано, наприклад, у публікаціїThe resulting benzyl alcohol 41.5 is then oxidized to yield the corresponding benzaldehyde 41.6. The conversion of alcohols to aldehydes is described, for example, in the publication

ІСотргенепвіме Огдапіс Тгапетогтаїйопв5, Бу А. С. І агоск, МСН, 1989, р.604й. Як правило, спирт піддають реакції з окисником, таким як хлорохромат піридинію, карбонат срібла або диметилсульфоксид / оцтовий ангідрид. Реакцію здійснюють в інертному апротонному розчиннику, такому як дихлорометан або толуол. В оптимальному варіанті спирт 41.5 окиснюють до альдегіду 41.6 шляхом реакції з хлорохроматом піридинію в дихлорометані. Наприклад, фенілборну кислоту 41.1 з'єднують 2-бромопіридин-4-карбоксальдегідом 41.7, одержання якого описано у (Тем ей. 2001, 42, 6815), для одержання 4-(4-форміл-2- піридил)бензилового спирту 41.8. Альдегід після цього піддають відновному амінуванню шляхом реакції з діалкіламіноетилфосфонатом 41.9, одержання якого описано у (У. Огд. Спет., 2000, 65, 676), та відновником для одержання амінного продукту 41.10. Останню сполуку після цього окиснюють, наприклад, шляхом обробки хлорохроматом піридинію, для одержання альдегід фосфонату 41.11.ISotrgenepvime Ogdapis Tgapetogtaiyopv5, Bu A. S. I agosk, MSN, 1989, p. 604y. Typically, the alcohol is reacted with an oxidant such as pyridinium chlorochromate, silver carbonate, or dimethylsulfoxide/acetic anhydride. The reaction is carried out in an inert aprotic solvent, such as dichloromethane or toluene. In the optimal version, alcohol 41.5 is oxidized to aldehyde 41.6 by reaction with pyridinium chlorochromate in dichloromethane. For example, phenylboronic acid 41.1 is combined with 2-bromopyridine-4-carboxaldehyde 41.7, the preparation of which is described in (Tem ey. 2001, 42, 6815), to obtain 4-(4-formyl-2-pyridyl)benzyl alcohol 41.8. The aldehyde is then subjected to reductive amination by reaction with dialkylaminoethylphosphonate 41.9, the preparation of which is described in (U. Ogd. Spet., 2000, 65, 676), and a reducing agent to obtain the amine product 41.10. The latter compound is then oxidized, for example, by treatment with pyridinium chlorochromate, to obtain aldehyde phosphonate 41.11.

Застосовуючи вищезгадані процедури, але з використанням замість бромопіридинового альдегіду 41.7 інших альдегідів 41.2 та/або інших діалкіламіноалкілфосфонатів 41.4, одержують відповідні продукти 41.6.Applying the aforementioned procedures, but using instead of bromopyridine aldehyde 41.7 other aldehydes 41.2 and/or other dialkylaminoalkylphosphonates 41.4, the corresponding products 41.6 are obtained.

Єхемях ЧОJehemiah Cho

Сан й за у 5 рень» с в й ДОНоя»San y za u 5 ren" s v y DONoya"

КЗ вк г нтоМоя в ї до йо - ка - ю бо М що зві ра я «0.8. спеонісндучоною ТК ндюнаувіюжоять кВ, ВМ зо І З-, я що теKZ vk g ntoMy vy i do yo - ka - yu bo M what animal I "0.8. speonisnduchona TC ndyunauvijujoyat kV, VM zo I Z-, I what that

Й Пронекс | "В оонеснеюн оон ДЗ хюнауРІюнОВт» чия С о й а кі че сно чо сно аа 48 зало іAnd Pronex | "V oonesneyun oon DZ hyunauRIyunOVt" whose S o y a ki che sno cho sno aa 48 zalo i

Приклад Є ій беесорі ак: б вне туз га Са я Зибв з нок А, ї я золі Ся ща Са сно сно сно зл «12 аолаExample Ye iy beesori ak: b vne tuz ha Sa i Zybv z nok A, i i zoli Sya shcha Sa sno sno sno zl "12 aola

Трякляд 7 й сс Вих ВИСх ден вон» ; й: ро ше ше ВА ї алі Її А «06 Ї сно Ї й з а тру СНОTryaklyad 7 and ss Vykh Vykh den von" ; y: roshe she VA y ali Her A "06 I sno I y za a tru SNO

Приєлаз ЗPrielaz Z

КЗ М фнеонеююоят опоюРІюКОВЬ г т є ї щої їв і ей т Ї та 0 онесНвОКОм у» е З ї А вдань 5 4 І. - яв ее ве сяо сна На ла але кодаKZ M fneoneyuyuoyat opoyuRIyuKOV g t te yi schi yiv i ey t Y and 0 onesNvOKOM u» e Z yi A vdany 5 4 I. - yav ee ve syao sna Na la ale koda

Слема 41Slam 41

Спо г ме Е" наюсндай Кн Х ши мн иSpo g me E" nayusndai Kn X shi mn i

Кз Че я (Сдееніеньтають пісню Х (в. мо вKz Che I (They sing the song X (v. mo v

Приклад. щ га їз Яож я ск о дк вв ой ші шк р Я шия те шк Х МКК пе я о лнтьни ВИН Бути о сков Дон бом Яне тА ГЗК кло чілтExample. Щ га из Яож я ско дк вв ой ши шк r Я шия те шк Х МКК pe я о лнтны VYN Бути о skov Don bom Yane tA GZK clo chilt

Одержання біфенілфосфонатних альдегідів 4.12.Production of biphenylphosphonate aldehydes 4.12.

Схеми 42 - 44 пояснюють способи одержання біфенілфосфонатних альдегідів 4.12, які застосовують у синтезі фосфонатних естерів ЗБ.Schemes 42 - 44 explain the methods of obtaining biphenylphosphonate aldehydes 4.12, which are used in the synthesis of phosphonate esters of ZB.

На Схемі 42 показано одержання біфенілальдегідних фосфонатів, у яких фосфонатний компонент є приєднаним до фенільного кільця або безпосередньо, або за допомогою насиченого або ненасиченого алкіленового ланцюга. У цій процедурі 4-формілбензолборну кислоту 42.1 та дибромобензол 42.2 з'єднують у присутності паладієвого каталізатора, як описано вище, для одержання бромобіфенілальдегіду 42.3. Альдегід після цього з'єднують, як описано вище, з діалкілфосфітом 42.4 для одержання фосфонатного естеру 42.5. В альтернативному варіанті бромоальдегід 42.3 з'єднують з діалкілалкенілфосфонатом 42.6, застосовуючи описані вище процедури, для одержання алкенілфосфонату 42.8. Останню сполуку необов'язково відновлюють для одержання на виході насиченого аналога 42.7.Scheme 42 shows the preparation of biphenylaldehyde phosphonates in which the phosphonate component is attached to the phenyl ring either directly or via a saturated or unsaturated alkylene chain. In this procedure, 4-formylbenzeneboronic acid 42.1 and dibromobenzene 42.2 are combined in the presence of a palladium catalyst as described above to give bromobiphenylaldehyde 42.3. The aldehyde is then combined, as described above, with the dialkyl phosphite 42.4 to give the phosphonate ester 42.5. Alternatively, bromoaldehyde 42.3 is coupled with dialkylalkenylphosphonate 42.6 using the procedures described above to give alkenylphosphonate 42.8. The latter compound is optionally reduced to obtain the saturated analogue 42.7 as the output.

Наприклад, як показано на Схемі 42, Приклад 1,4-формілбензолборну кислоту 42.1 з'єднують з 1,3- дибромобензолом 42.9 для одержання 3'-бромо-4-формілбіфенілу 42.10. Продукт після цього з'єднують, як описано вище, з діалкілфосфітом 42.4 для одержання біфенілфосфонатного естеру 42.11.For example, as shown in Scheme 42, Example 1,4-formylbenzeneboronic acid 42.1 is combined with 1,3-dibromobenzene 42.9 to give 3'-bromo-4-formylbiphenyl 42.10. The product is then combined, as described above, with dialkylphosphite 42.4 to obtain biphenylphosphonate ester 42.11.

Застосовуючи вищезгадані процедури, але з використанням замість 1,3-дибромобензолу 42.9 інших дибромобензолів 42.2 та/або інших діалкілфосфітів 42.4, одержують відповідні продукти 42.5.Applying the above procedures, but using instead of 1,3-dibromobenzene 42.9 other dibromobenzenes 42.2 and/or other dialkyl phosphites 42.4, the corresponding products 42.5 are obtained.

Як ще один приклад способів за Схемою 42, як показано у Прикладі 2, 4-бромобіфеніл-4-альдегід 42.12 з'єднують з діалкіллропенілфосфонатом 42.13 (Аїадгісні) у присутності паладієвого каталізатора для одержання пропенілфосфонату 42.15. Необов'язково продукт відновлюють, наприклад, шляхом каталітичної гідрогенізації над паладієвим каталізатором, для одержання на виході насиченого продукту 42.16.As another example of the methods of Scheme 42, as shown in Example 2, 4-bromobiphenyl-4-aldehyde 42.12 is combined with dialkylropenylphosphonate 42.13 (Aiadgisni) in the presence of a palladium catalyst to give propenylphosphonate 42.15. Optionally, the product is reduced, for example, by catalytic hydrogenation over a palladium catalyst, to give the saturated product 42.16 as a starting point.

Застосовуючи вищезгадані процедури, але з використанням замість 4-бромобіфенілальдегіду 42.12 інших бромобіфенілальдегідів та/або інших алкенілфосфонатів 42.6, одержують відповідні продукти 42.7 та 42.8.Applying the above procedures, but using instead of 4-bromobiphenylaldehyde 42.12 other bromobiphenylaldehydes and/or other alkenylphosphonates 42.6, the corresponding products 42.7 and 42.8 are obtained.

Схема 43 пояснює одержання біфенілфосфонатів, у яких фосфонатна група є приєднаною за допомогою одного атома вуглецю або гетероатома 0, 5 або М та алкіленового ланцюга. У цій процедурі бромотолуол 43.2 з'єднують з 4-формілбензолборною кислотою 43.1 для одержання на виході метил- заміщеного біфенілальдегіду 43.3. Продукт потім піддають вільнорадикальному бромуванню для одержання сполуки бромометилу 43.4. Перетворення ароматичних метильних груп на відповідний бензильний бромід описано у публікації (Сотргенепвіме Огдапіс Тгапевіоптайопе, Бу А. С. Гагоск, МСН, 1989, р.313). Перетворення здійснюють, наприклад, шляхом застосування брому, М-бромосукциніміду, чотирибромистого вуглецю або бромотрихлорометану. Реакцію здійснюють в інертному органічному розчиннику, такому як чотирихлористий вуглець, етилацетат та інші, при температурі дефлегмації, необов'язково у присутності ініціатора, такого як дибензоїлпероксид. В оптимальному варіанті перетворення сполуки метилу 43.3 на бромометильний продукт 43.4 здійснюють шляхом застосування одного молярного еквівалента М-бромосукциніміду у чотирихлористому вуглеці при дефлегмації.Scheme 43 explains the preparation of biphenylphosphonates in which the phosphonate group is attached by means of one carbon atom or heteroatom 0, 5 or M and an alkylene chain. In this procedure, bromotoluene 43.2 is combined with 4-formylbenzeneboronic acid 43.1 to yield methyl-substituted biphenylaldehyde 43.3. The product is then subjected to free-radical bromination to give bromomethyl compound 43.4. The transformation of aromatic methyl groups into the corresponding benzyl bromide is described in the publication (Sotrgenepvime Ogdapis Tgapevioptaiope, Bu A.S. Gagosk, MSN, 1989, p.313). The transformation is carried out, for example, by using bromine, M-bromosuccinimide, carbon tetrabromide or bromotrichloromethane. The reaction is carried out in an inert organic solvent, such as carbon tetrachloride, ethyl acetate and others, at reflux temperature, optionally in the presence of an initiator such as dibenzoyl peroxide. In the optimal version, the conversion of the methyl compound 43.3 into the bromomethyl product 43.4 is carried out by using one molar equivalent of M-bromosuccinimide in carbon tetrachloride under reflux.

Бромометильну сполуку після цього піддають реакції з діалкілфосфонатом натрію 43.5 для одержання фосфонатного продукту 43.6. Реакцію заміщення здійснюють в інертному розчиннику, такому як тетрагідрофуран, при температурі від навколишньої до температури дефлегмації, як описано у |у. Меа.The bromomethyl compound is then reacted with sodium dialkylphosphonate 43.5 to obtain the phosphonate product 43.6. The substitution reaction is carried out in an inert solvent, such as tetrahydrofuran, at ambient to reflux temperature, as described in |y. Mea.

Спет, 1992, 35, 13711.Speth, 1992, 35, 13711.

В альтернативному варіанті бромометилову сполуку 43.4 піддають реакції з діалкілгідрокси-, меркапто- або аміноалкілфосфонатом 43.7 для одержання відповідних етерних, тіоетерних або аміноалкілфосфонатних продуктів 43.8. Реакцію здійснюють у полярному органічному розчиннику, такому як диметилформамід, ацетонітрил та інші, при температурі від навколишньої до приблизно 80" у присутності неорганічної або органічної основи. Для одержання етерів 43.8, у яких Х є О, застосовують сильну основу, таку як гідрид натрію або трет-бутоксид калію. Для одержання тіоетерів або амінів 43.8 застосовують основу, таку як карбонат цезію, диметиламінопіридин або діізопропілетиламін.Alternatively, bromomethyl compound 43.4 is reacted with dialkylhydroxy-, mercapto-, or aminoalkylphosphonate 43.7 to obtain the corresponding ether, thioether, or aminoalkylphosphonate products 43.8. The reaction is carried out in a polar organic solvent, such as dimethylformamide, acetonitrile, and others, at a temperature from ambient to about 80" in the presence of an inorganic or organic base. To obtain ethers 43.8, in which X is O, a strong base such as sodium hydride or potassium tert-butoxide A base such as cesium carbonate, dimethylaminopyridine, or diisopropylethylamine is used to prepare thioethers or amines 43.8.

Схема 43, Приклад 1, описує реакцію приєднання 4-формілбензолборної кислоти 43.1 з 3- бромотолуолом 43.9 для одержання 3'-метилбіфеніл-4-альдегіду 43.10. Продукт після цього піддають реакції з М-бромосукцинімідом, як описано вище, для одержання продукту бромометилу 43.11. Цей матеріал піддають реакції з діалкілфосфонатом натрію 43.5 для одержання фосфонатного естеру 43.12.Scheme 43, Example 1, describes the addition reaction of 4-formylbenzeneboronic acid 43.1 with 3-bromotoluene 43.9 to obtain 3'-methylbiphenyl-4-aldehyde 43.10. The product is then reacted with M-bromosuccinimide as described above to give the bromomethyl product 43.11. This material is reacted with sodium dialkylphosphonate 43.5 to obtain the phosphonate ester 43.12.

Застосовуючи вищезгадані процедури, але з використанням замість З-бромотолуолу 43.9 інших бромотолуолів 43.2, одержують відповідні продукти 43.6.Applying the above procedures, but using other bromotoluenes 43.2 instead of 3-bromotoluene 43.9, the corresponding products 43.6 are obtained.

Схема 43, Приклад 2, показує вільнорадикальне бромування 4'-метилбіфеніл-4-альдегіду для одержання 4"-бромометилбіфеніл-4-альдегіду 43.14. Продукт після цього піддають реакції у розчині ацетонітрилу при 707 з одним молярним еквівалентом діалкіламіноетилфосфонату 43.15, одержання якого описано у |У. Огд. Спет., 2000, 65, 676), та карбонатом цезію для одержання на виході амінного продукту 43.16.Scheme 43, Example 2, shows the free radical bromination of 4'-methylbiphenyl-4-aldehyde to give 4'-bromomethylbiphenyl-4-aldehyde 43.14. The product is then reacted in acetonitrile solution at 707 with one molar equivalent of dialkylaminoethylphosphonate 43.15, the preparation of which is described in U. Ogd. Spet., 2000, 65, 676), and cesium carbonate to obtain the amine product 43.16 at the output.

Застосовуючи вищезгадані процедури, але з використанням замість аміноетилфосфонату 43.15 інших гідрокси-, меркапто- або аміноалкілфосфонатів 43.7 та/або інших біфенілальдегідів 43.3, одержують відповідні продукти 43.8.Applying the above procedures, but using instead of aminoethylphosphonate 43.15 other hydroxy-, mercapto- or aminoalkylphosphonates 43.7 and/or other biphenylaldehydes 43.3, the corresponding products 43.8 are obtained.

Схема 44 пояснює одержання біфенілфосфонатів 44.3, у яких фосфонатна група є приєднаною за допомогою гетероатома та алкіленового ланцюга. У цій процедурі гідрокси-, меркапто- або аміно- заміщений біфенілальдегід 44.1 піддають реакції з діалкілбромоалкілфосфонатом 44.2 для одержання продукту алкілування 44.3. Реакцію здійснюють між еквімолярними кількостями реагентів у полярному органічному розчиннику, такому як диметилформамід та інші, при температурі від навколишньої до приблизно 80", у присутності основи, такої як карбонат калію, і, необов'язково, у присутності каталітичної кількості неорганічного йодиду, такого як йодид калію.Scheme 44 explains the preparation of biphenylphosphonates 44.3, in which the phosphonate group is attached by means of a heteroatom and an alkylene chain. In this procedure, hydroxy-, mercapto-, or amino-substituted biphenylaldehyde 44.1 is reacted with dialkylbromoalkylphosphonate 44.2 to give the alkylation product 44.3. The reaction is carried out between equimolar amounts of the reactants in a polar organic solvent such as dimethylformamide and others at a temperature of from ambient to about 80", in the presence of a base such as potassium carbonate, and optionally in the presence of a catalytic amount of an inorganic iodide such as potassium iodide.

Наприклад, 3'-гідроксибіфеніл-4-альдегід 44.4 піддають реакції з діалкілбромоетилфосфонатом 44.5 (Аідгісі) та карбонатом калію у диметилформаміді при 80" для одержання етеру 44.6.For example, 3'-hydroxybiphenyl-4-aldehyde 44.4 is reacted with dialkyl bromoethylphosphonate 44.5 (Aidgisi) and potassium carbonate in dimethylformamide at 80" to give ether 44.6.

Застосовуючи вищезгадані процедури, але з використанням замість З'-гідроксибіфеніл-4-альдегіду 44.4 інших гідрокси-, меркапто- або амінобіфеніл-4-альдегідів 44.1 та/або інших бромоалкілфосфонатів 44.2, одержують відповідні продукти 44.3.Applying the above procedures, but using instead of 3'-hydroxybiphenyl-4-aldehyde 44.4 other hydroxy-, mercapto- or aminobiphenyl-4-aldehydes 44.1 and/or other bromoalkylphosphonates 44.2, the corresponding products 44.3 are obtained.

Одержання бензальдегідфосфонатів 4.14.Production of benzaldehyde phosphonates 4.14.

Схеми 45 - 48 пояснюють способи одержання бензальдегідфосфонатів 4.14, які застосовують у синтезі фосфонатних естерів За.Schemes 45 - 48 explain the methods of obtaining benzaldehyde phosphonates 4.14, which are used in the synthesis of phosphonate esters Za.

Схема 45 пояснює одержання бензальдегідфосфонатів 45.3, у яких фосфонатна група є приєднаною за допомогою алкіленового ланцюга, який включає атом азоту. У цій процедурі бензолдіальдегід 45.1 піддають реакції з одним молярним еквівалентом діалкіламіноалкілфосфонату 45.2 в умовах відновного амінування, як описано вище на Схемі 24, для одержання на виході фосфонатного продукту 45.3.Scheme 45 explains the preparation of benzaldehyde phosphonates 45.3, in which the phosphonate group is attached via an alkylene chain that includes a nitrogen atom. In this procedure, benzenedialdehyde 45.1 is reacted with one molar equivalent of dialkylaminoalkylphosphonate 45.2 under reductive amination conditions as described above in Scheme 24 to yield the phosphonate product 45.3.

Наприклад, бензол-1,3-діальдегід 45.4 піддають реакції з діалкіламінопропілфосфонатом 45.5 (Асгов) та триацетоксиборогідридом натрію для одержання продукту 45.6.For example, benzene-1,3-dialdehyde 45.4 is reacted with dialkylaminopropylphosphonate 45.5 (Asgov) and sodium triacetoxyborohydride to obtain product 45.6.

Застосовуючи вищезгадані процедури, але з використанням замість бензол-1,3-дикарбоксальдегіду 45.4 інших бензолдіальдегідів 45.1 та/або інших фосфонатів 45.2, одержують відповідні продукти 45.3.Applying the above procedures, but using instead of benzene-1,3-dicarboxaldehyde 45.4 other benzenedialdehydes 45.1 and/or other phosphonates 45.2, the corresponding products 45.3 are obtained.

Схема 46 пояснює одержання бензальдегідфосфонатів, або безпосередньо приєднаних до бензольного кільця, або приєднаних за допомогою насиченого або ненасиченого вуглецевого ланцюга. У цій процедурі бромобензальдегід 46.1 з'єднують в умовах паладієвого каталізу, як описано вище, з діалкілалкенілфосфонатом 46.2 для одержання алкенілфосфонату 46.3. Необов'язково продукт відновлюють, як описано вище, для одержання насиченого фосфонатного естеру 46.4. В альтернативному варіанті бромобензальдегід з'єднують, як описано вище, з діалкілфосфітом 46.5 для одержання форміл феніл фосфонату 46.6.Scheme 46 explains the preparation of benzaldehyde phosphonates either directly attached to the benzene ring or attached via a saturated or unsaturated carbon chain. In this procedure, bromobenzaldehyde 46.1 is combined under palladium catalysis as described above with dialkylalkenylphosphonate 46.2 to give alkenylphosphonate 46.3. Optionally, the product is reduced as described above to obtain the saturated phosphonate ester 46.4. Alternatively, bromobenzaldehyde is combined as described above with dialkyl phosphite 46.5 to give formyl phenyl phosphonate 46.6.

Наприклад, як показано у Прикладі 1, З-бромобензальдегід 46.7 з'єднують Кк! діалкіллропенілфосфонатом 46.8 для одержання продукту пропенілу 46.9. Необов'язково продукт відновлюють для одержання на виході пропілфосфонату 46.10.For example, as shown in Example 1, Z-bromobenzaldehyde 46.7 connects Kk! with dialkylropenylphosphonate 46.8 to obtain propenyl product 46.9. Optionally, the product is reduced to obtain propyl phosphonate 46.10 at the output.

Застосовуючи вищезгадані процедури, але з використанням замість З-бромобензальдегіду 46.7 інших бромобензальдегідів 46.1 та/або інших алкенілфосфонатів 46.2, одержують відповідні продукти 46.3 та 46.4.Applying the above procedures, but using other bromobenzaldehydes 46.1 and/or other alkenylphosphonates 46.2 instead of 3-bromobenzaldehyde 46.7, the corresponding products 46.3 and 46.4 are obtained.

В альтернативному варіанті, як показано у Прикладі 2, 4-бромобензальдегід 46.11 з'єднують з діалкілфосфітом 46.5 для одержання продукту 4-формілфенілфосфонату 46.12.Alternatively, as shown in Example 2, 4-bromobenzaldehyde 46.11 is combined with dialkyl phosphite 46.5 to obtain the 4-formylphenylphosphonate product 46.12.

Застосовуючи вищезгадані процедури, але з використанням замість 4-бромобензальдегіду 46.11 інших бромобензальдегідів 46.1, одержують відповідні продукти 46.6.Applying the above procedures, but using other bromobenzaldehydes 46.1 instead of 4-bromobenzaldehyde 46.11, the corresponding products 46.6 are obtained.

Схема 47 пояснює одержання формілфенілфосфонатів, у яких фосфонатний компонент є приєднаним за допомогою алкіленових ланцюгів, які включають два гетероатоми О, 5 або М. У цій процедурі формілфенокси-, фенілтіо- або феніламіноалканол, алкантіол або алкіламін 47.1 піддають реакції з еквімолярною кількістю діалкілталоалкілфосфонату 47.2 для одержання фенокси-, фенілтіо- або феніламінофосфонатного продукту 47.3. Реакцію алкілування здійснюють у полярному органічному розчиннику, такому як диметилформамід або ацетонітрил, у присутності основи. Основа, яку застосовують, залежить від характеристик нуклеофільного реагента 47.1. У випадках, коли У є О, застосовують сильну основу, таку як гідрид натрію або гексаметилдисилазид літію. У випадках, коли У є О або М, застосовують таку основу, як карбонат цезію або диметиламінопіридин.Scheme 47 explains the preparation of formylphenylphosphonates in which the phosphonate component is attached via alkylene chains that include two O, 5, or M heteroatoms. In this procedure, formylphenoxy-, phenylthio-, or phenylaminoalkanol, alkanethiol, or alkylamine 47.1 is reacted with an equimolar amount of dialkylthaloalkylphosphonate 47.2 to production of phenoxy-, phenylthio- or phenylaminophosphonate product 47.3. The alkylation reaction is carried out in a polar organic solvent, such as dimethylformamide or acetonitrile, in the presence of a base. The base used depends on the characteristics of the nucleophilic reagent 47.1. In cases where Y is O, a strong base such as sodium hydride or lithium hexamethyldisilazide is used. In cases where U is O or M, a base such as cesium carbonate or dimethylaminopyridine is used.

Наприклад, 2-(4-формілфенілтіо)етанол 47.4, одержаний, як описано у (Масготоїіесціез, 1991, 24, 1710)Ї, піддають реакції в оацетонітрилі при 60" з одним молярним еквівалентом діалкілиодометилфосфонату 47.5 (І апсавіеї) для одержання етерного продукту 47.6.For example, 2-(4-formylphenylthio)ethanol 47.4, obtained as described in (Masgotoieschiez, 1991, 24, 1710) is reacted in acetonitrile at 60" with one molar equivalent of dialkyliodomethylphosphonate 47.5 (Apsavie) to give the ether product 47.6 .

Застосовуючи вищезгадані процедури, але з використанням замість карбінолу 47.4 інших карбінолів, тіолів або амінів 47.1 та/або інших галоалкілфосфонатів 47.2, одержують відповідні продукти 47.3.Applying the above procedures, but using instead of carbinol 47.4 other carbinols, thiols or amines 47.1 and/or other haloalkylphosphonates 47.2, the corresponding products 47.3 are obtained.

Схема 48 пояснює одержання формілфенілфосфонатів, у яких фосфонатна група є зв'язаною з бензольним кільцем за допомогою ароматичного або гетероароматичного кільця. У цій процедурі 4- формілбензолборну кислоту 43.1 з'єднують, як описано вище, з одним молярним еквівалентом дибромоарену 48.1, у якому група Аг є ароматичною або гетероароматичною групою. Продукт 48.2 після цього з'єднують, як описано вище (Схема 46), з діаалкілфосфітом 40.4 для одержання фосфонату 48.3.Scheme 48 explains the preparation of formylphenylphosphonates in which the phosphonate group is linked to the benzene ring via an aromatic or heteroaromatic ring. In this procedure, 4-formylbenzeneboronic acid 43.1 is combined, as described above, with one molar equivalent of dibromoarene 48.1, in which the Ag group is an aromatic or heteroaromatic group. Product 48.2 is then combined as described above (Scheme 46) with dialkyl phosphite 40.4 to give phosphonate 48.3.

Наприклад, 4-формілбензолборну кислоту 43.1 з'єднують з 2,5-дибромотіофеном 48.4 для одержання на виході продукту фенілтіофену 48.5. Цю сполуку після цього з'єднують з діалкілфосфітом 40.4 для одержання тієнілфосфонату 48.6.For example, 4-formylbenzeneboronic acid 43.1 is combined with 2,5-dibromothiophene 48.4 to obtain the product phenylthiophene 48.5. This compound is then combined with dialkyl phosphite 40.4 to give thienyl phosphonate 48.6.

Застосовуючи вищезгадані процедури, але з використанням замість дибромотіофену 48.4 інших дибромоаренів 48.1, одержують відповідні продукти 48.3. Схема 42Applying the aforementioned procedures, but using other dibromoarenes 48.1 instead of dibromothiophene 48.4, the corresponding products 48.3 are obtained. Scheme 42

Єви с ве: вон» ло би (дтеют»Evy s ve: von" lo would (dteyut"

С А з неонові г й шт: І и со со сна зал 323 ек пи а рент Її. сровеснюнаРюОюЬ бю оноS A z neonovi g y st: I and so so sna hall 323 ek pi a rent Her. srovesnyunaRyuOyuЬ byu ono

Ки гаWho ha

Приялан ії о од р» їх пт вісн» тру ї ВІ КЕ яPriyalan ii o od r" their pt visn" tru i VI KE i

Ак нс Ї нРІОКОВ'; ї фан фі її зах це й А ко бе сно зга дало 21Ak ns Y nRIOKOV'; y fan fi her zach it and A kobe sno mentioned 21

Приклад їх сНнеснонею ет рнавРІОЖОН з» я я г мя я Що а СН СНОМРІЦОВИ)» си, се ри зр -Е зала Я ме бно ска о зало зала 42185An example of their sNnesnoneu et rnavRIOJON with" i i g mya i What a SN SNOMRITSOVY)" si, se ry zr -E zala I me bno ska o zalo zala 42185

Сзеч 3December 3

Сносі шля в чДй сх постме їоОсронах Ж сь енаюцювть ме ; ї пес ШЕ що ї сх ок їх ь й си ка і сн КО) вевююю КУ ан ав че ва чка 34 З.Demolition is sent to chDy skh postme ioOsronakh J s enayutsyuvt me ; i pes SHE that i sh ok ih i sy ka i sn KO) vevyyuyu KU an av che va chka 34 Z.

Ї ДОНY DON

433433

У Хо, МнмавкікIn Ho, Mnmawkik

Ї ЗхеначютьThey will kill her

Є ЄThere is

КН сKN p

Си сно а -Are you asleep?

ЯЕркслах ЇYaerkslah Y

Ії тав спи ЯНВ зе у СНоРОМОВИ мо (у Її Кз, о Я ОКО: зжеи я Й ре ва г Зожве йо М катів, яхIi tav spi JANV ze in SnoROMOVY mo (in Her Kz, oh I OKO: zzhey i Y reva g Zozhve yo M kativ, yah

Я --2 | ет у т за Т 7 «а ее зе сне сно ско 434 зало зл залаI --2 | et u t for T 7 "a ee ze sne sno sko 434 zalo zl zala

ВЗанкзялії ще не сномнесня оно зх й вч А г (З гаIn Zankziali, it has not yet fallen asleep

М па ДНЯ ах і До нище мов і; З «зла (Й зM pa DNYA ah and To nišche mov i; From "evil" (Y z

С ва не бно бно 4518 314 злеS va ne bno bno 4518 314 bad

ЄСхема ЗіScheme Z

ЄСтвкібEUtvkib

Е р дь сх! йосухн Її диенауЮЧОВ» сх виснуьРМнОВ! )2 веCome on! yosukhn Her diennauYUCHOV" shh vysnuRMnOV! ) of the 2nd century

Її ше Й я й г сно сюHer she and I and g sno syu

Х» 0,8, МН. Мапкія ча 344X» 0.8, МН. Mapkia cha 344

Приклад зе ОН сх Ша чийAn example of ze ОН сх Sha чий

І «й есу - виснов ОМОВ й ЗAnd "and esu" - conclusion of OMOV and Z

ШУ: і гусиSHU: and geese

С вWith c

Ка г ою сно 344 чеKa g oyu sno 344 che

Схема 45Scheme 45

ЄСласій - Но | ' ет омвієнаРІЮХОВ немснеодов с: Ії с зееееюттнтннн я В де ї 452 ій сно сно 54 45,3Eulasius - But | ' et omvienaRIYUHOV nemsneodov s: Iii s zeeeyuttntnnn i Where i 452 ii sno sno 54 45.3

МПрнклах. йо дено с чнMPrnklach. it is given with chn

ЮК) нисноеюхоть птн ожаттторн сYuk) nysnoeyukhot ptn ojhattorn s

У яБ5 сIn YaB5 p

СНО сSNO p

Ба 456Ba 456

Схема 465Scheme 465

Кий я За лк иа, , їх ОоНнеСНСНоРОМОВ ї З енесніондРЮЮОЯтKiy I Zalka ia

Ів 2 т о смо два яваIn John 2 there are two examples

НЕ(ОНОВ» і і 46.5 пу ст 1 он аРЮЮВ»NE(ONOV" and i 46.5 pu st 1 he aRYUYUV"

Ї З-оють МА й яMA and I take care of her

То сно кв 354That's sno kv 354

Прекляд 1Example 1

Ав ху ПНоНСРІКОРИх се ТОН РОН хAv hu PNoNSRIKORIh se TON RON h

Ся Й СпАОНОТЬРІЮМОВ)» т о С " че Її їо То ноXia Y SpAONOTRYUMOV)" t o S " che Her io To no

І 5 алAnd 5 al

Крикляд 7Kriklad 7

В вохоВ» р: неЮКОВи ек т іенномававасний і іа чая а де наIn the ears: neyukovy ek t iennomavavasny and ia chaya a de na

Бл ГоянBl Goyan

Схема 7Scheme 7

Спосіб «з хснктн сів й фе но ( 7 зснавоють (А бю за що ху» 0,8. ВН зд! 423The method "with hsnktn siv y fe no ( 7 zsnayuyut (And byu for what hu" 0.8. VN zd! 423

Нийкляд о ди ОН (й и реч юнь раNyiklyad o di ON (y y rech yun ra

Ообе о сно о зд Куди тхома 36Oobe o sno o zd Kudi thoma 36

Єамій дон, дв деРОКОя а обу 00 Ведевео опа 0 НАОКОВЬ сьEamiy don, dv deROKOya a obu 00 Vedeveo opa 0 NAOKOV s

КО сення | з пеннютнннняк й ва й 454 а сна сна сно з 48. ч8.3KO today | z pennyutnnnnyak y va y 454 a sna sna sno z 48. h8.3

Прислад їз ов ще вSweets are still in

ВІН ниви Но ЗЕHE fields But ZE

АТ И 2. неоють АAT I 2. neoyut A

С -- т, зва те ча Ї шю сш сно ча зах 485S -- t, zva te cha Y shu ssh sno cha zah 485

Одержання циклогексанкарбоксальдегідфосфонатів 4.16.Production of cyclohexanecarboxaldehyde phosphonates 4.16.

Схеми 49-52 пояснюють способи одержання циклогексанкарбоксальдегід-фосфонатів 4.16, які застосовують у синтезі фосфонатних естерів Зс. На Схемі 49 показано одержання циклогексилфосфонатів, у яких фосфонатна група є приєднаною за допомогою азоту та алкіленового ланцюга. У цій процедурі циклогександикарбоксальдегід 49.1 піддають реакції Кк! одним молярним еквівалентом діалкіламіноалкілфосфонату 49.2 в умовах відновного амінування, як описано вище, для одержання фосфонатного продукту 49.3.Schemes 49-52 explain the methods of obtaining cyclohexanecarboxaldehyde-phosphonates 4.16, which are used in the synthesis of phosphonate esters Zs. Scheme 49 shows the preparation of cyclohexylphosphonates in which the phosphonate group is attached via nitrogen and an alkylene chain. In this procedure, cyclohexanedicarboxaldehyde 49.1 is subjected to the reaction Kk! one molar equivalent of dialkylaminoalkylphosphonate 49.2 under conditions of reductive amination, as described above, to obtain the phosphonate product 49.3.

Наприклад, циклогексан-1,3-діальдегід 49.4, одержання якого описано у (У. Масготої. осі. Спет., 1971, 5, 1873), піддають реакції з діалкіламінопропілфосфонатом 49.5, (Асгоз) та одним молярним еквівалентом триацетоксиборогідриду натрію для одержання на виході фосфонатного продукту 49.6.For example, cyclohexane-1,3-dialdehyde 49.4, the preparation of which is described in (U. Masgotoi. osi. Spet., 1971, 5, 1873), is subjected to a reaction with dialkylaminopropylphosphonate 49.5, (Asgose) and one molar equivalent of sodium triacetoxyborohydride to obtain phosphonate product yields 49.6.

Застосовуючи вищезгадані процедури, але з використанням замість циклогексан-1,3-діальдегіду 49.4 інших циклогександіальдегідів 49.1 та/або інших аміноалкілфосфонатів 49.2, одержують відповідні продукти 49.3.Applying the above procedures, but using instead of cyclohexane-1,3-dialdehyde 49.4 other cyclohexanedialdehydes 49.1 and/or other aminoalkylphosphonates 49.2, the corresponding products 49.3 are obtained.

На Схемі 50 показано одержання циклогексилфосфонатів, у яких фосфонатна група є приєднаною за допомогою вінільної або етиленової групи та фенільного кільця. У цій процедурі вініл-заміщений циклогексанкарбоксальдегід 50.1 з'єднують, у присутності паладієвого каталізатора, як описано вище (Схема 36), з діалкілбромофенілфосфонатом 50.2 для одержання фосфонатного продукту 50.3.Scheme 50 shows the preparation of cyclohexylphosphonates in which the phosphonate group is attached via a vinyl or ethylene group and a phenyl ring. In this procedure, vinyl-substituted cyclohexanecarboxaldehyde 50.1 is coupled, in the presence of a palladium catalyst, as described above (Scheme 36), with dialkyl bromophenylphosphonate 50.2 to give the phosphonate product 50.3.

Необов'язково продукт відновлюють для одержання етилен-зв'язаного аналога 50.4. Реакцію відновлення здійснюють каталітично, наприклад, шляхом застосування водню у присутності паладієвого каталізатора, або хімічно, наприклад, шляхом застосування диїіміду.Optionally, the product is reduced to obtain the ethylene-bound analog 50.4. The reduction reaction is carried out catalytically, for example, by using hydrogen in the presence of a palladium catalyst, or chemically, for example, by using diimide.

Наприклад, 4-вінілциклогексанкарбоксальдегід 50.5, одержання якого описано у (МО 99358221, з'єднують з діалкіл 3-бромофенілфосфонатом 50.6, одержаним, як описано у 19. Спет. бос, Режкіп Тгапв., 1977, 2, 789), для одержання з'єднаного продукту 50.7. Продукт після цього відновлюють диімідом, утвореним шляхом обробки динатрійазодикарбоксилату оцтовою кислотою, як описано у |У. Ат. Спет.For example, 4-vinylcyclohexanecarboxaldehyde 50.5, the preparation of which is described in (MO 99358221, is combined with dialkyl 3-bromophenylphosphonate 50.6, obtained as described in 19. Spet. bos, Rezhkip Tgapv., 1977, 2, 789), to obtain from of the combined product 50.7. The product is then reduced with the diimide formed by treating disodium azodicarboxylate with acetic acid as described in |U. At. Spent

Ос, 83, 3725, 19611, для одержання на виході насиченого продукту 50.8.Os, 83, 3725, 19611, to obtain a saturated product at the output 50.8.

Застосовуючи вищезгадані процедури, але З використанням замість 4- вінілциклогексанкарбоксальдегіду 50.5 інших вінілциклогексанкарбоксальдегідів 50.1 та/або інших бромофенілфосфонатів 50.2, одержують відповідні продукти 50.3 та 50.4.Applying the above procedures, but using instead of 4-vinylcyclohexanecarboxaldehyde 50.5 other vinylcyclohexanecarboxaldehydes 50.1 and/or other bromophenylphosphonates 50.2, the corresponding products 50.3 and 50.4 are obtained.

На Схемі 51 показано одержання циклогексилфосфонатів, у яких фосфонатна група є приєднаною за допомогою алкіленового ланцюга, який включає атом кисню. У цій процедурі гідроксиметил-заміщений циклогексанкарбоксальдегід 51.1 піддають реакції, у присутності сильної основи, такої як гідрид натрію або трет-бутоксид калію, з одним молярним еквівалентом діалкілбромоалкілфосфонату 51.2 для одержання фосфонату 51.3. Реакцію алкілування здійснюють у полярному органічному розчиннику, такому як диметилформамід, тетрагідрофуран або ацетонітрил, при температурі від навколишньої до приблизно 60".Scheme 51 shows the preparation of cyclohexylphosphonates in which the phosphonate group is attached via an alkylene chain that includes an oxygen atom. In this procedure, hydroxymethyl-substituted cyclohexanecarboxaldehyde 51.1 is reacted, in the presence of a strong base such as sodium hydride or potassium tert-butoxide, with one molar equivalent of dialkylbromoalkylphosphonate 51.2 to give phosphonate 51.3. The alkylation reaction is carried out in a polar organic solvent such as dimethylformamide, tetrahydrofuran, or acetonitrile at a temperature from ambient to about 60°C.

Наприклад, 3-(гідроксиметил)циклогексанкарбоксальдегід 51.4, одержаний, як описано у (МО 01073821, обробляють з одним молярним еквівалентом гідриду натрію у тетрагідрофурані при 507 та одним молярним еквівалентом діалкілбромоетилфосфонату 51.5 (АІдісп) для одержання продукту алкілування 51.6.For example, 3-(hydroxymethyl)cyclohexanecarboxaldehyde 51.4, obtained as described in (MO 01073821), is treated with one molar equivalent of sodium hydride in tetrahydrofuran at 507 and one molar equivalent of dialkylbromoethylphosphonate 51.5 (AIdisp) to obtain the alkylation product 51.6.

Застосовуючи вищезгадані процедури, але З використанням замість 3- (гідроксиметил)циклогексанкарбоксальдегіду 51.4 інших гідроксиметилциклогексанкарбоксальдегідів 51.1 та/або інших бромоалкілфосфонатів 51.2, одержують відповідні продукти 51.3.Applying the above procedures, but using instead of 3-(hydroxymethyl)cyclohexanecarboxaldehyde 51.4 other hydroxymethylcyclohexanecarboxaldehydes 51.1 and/or other bromoalkylphosphonates 51.2, the corresponding products 51.3 are obtained.

На Схемі 52 показано одержання циклогексилфосфонатів, у яких фосфонатна група є безпосередньо приєднаною до циклогексанового кільця. У цій процедурі гідрокси-заміщений циклогексанкарбоксальдегід 52.1 перетворюють на відповідну бромо-похідну 52.2. Перетворення спиртів на відповідні броміди описано, наприклад, у публікації (Сотргепепвзіме Огдапіс Тгапеіоптаїйопв», Бу В. С. І агоск, МОН, 1989, стор.354И та стор. 3561). Перетворення здійснюють шляхом обробки спирту бромистоводневою кислотою або шляхом реакції з гексабромоетаном та трифенілфосфіном, як описано у публікації (Зупіпезів, 139, 19831). Одержану в результаті бромо-сполуку 52.2 потім піддають реакції Арбузова, шляхом обробки з триалкілфосфітом 52.3 при приблизно 1007. Одержання фосфонатів шляхом реакції Арбузова описано у (Напаб.Scheme 52 shows the preparation of cyclohexylphosphonates in which the phosphonate group is directly attached to the cyclohexane ring. In this procedure, the hydroxy-substituted cyclohexanecarboxaldehyde 52.1 is converted to the corresponding bromo derivative 52.2. The transformation of alcohols into the corresponding bromides is described, for example, in the publication (Sotrgepepvzime Ogdapis Tgapeioptaiyopv", Bu V. S. I agosk, MES, 1989, p. 354Y and p. 3561). The transformation is carried out by treating alcohol with hydrobromic acid or by reaction with hexabromoethane and triphenylphosphine, as described in the publication (Zupipeziv, 139, 19831). The resulting bromo-compound 52.2 is then subjected to the Arbuzov reaction by treatment with trialkylphosphite 52.3 at about 1007. The preparation of phosphonates by the Arbuzov reaction is described in (Napab.

Огдапорпозрпогиз Спет., 1992, 115). Наприклад, 4-гідроксициклогексанкарбоксальдегід 52.5 піддають реакції з одним молярним еквівалентом гексабромоетану та трифенілфосфіну у дихлорометані для одержання на виході 4-бромоциклогексанкарбоксальдегіду 52.6. Продукт нагрівають при 1007 з триалкілфосфітом 52.3 для одержання циклогексилфосфонату 52.7. Застосовуючи вищезгадані процедури, але з використанням замість 4-(гідроксиметил)циклогексанкарбоксальдегіду 52.5, інших гідрокси-заміщених циклогексанкарбоксальдегідів 52.1, одержують відповідні продукти 52.4.Ogdaporpozrpogiz Spet., 1992, 115). For example, 4-hydroxycyclohexanecarboxaldehyde 52.5 is reacted with one molar equivalent of hexabromoethane and triphenylphosphine in dichloromethane to yield 4-bromocyclohexanecarboxaldehyde 52.6. The product is heated at 1007 with trialkylphosphite 52.3 to give cyclohexylphosphonate 52.7. Applying the above procedures, but using instead of 4-(hydroxymethyl)cyclohexanecarboxaldehyde 52.5, other hydroxy-substituted cyclohexanecarboxaldehydes 52.1, the corresponding products 52.4 are obtained.

Одержання хінолін 2-карбонових кислот 19а.1, які включають фосфонатні компоненти або їх прекурсори.Preparation of quinoline 2-carboxylic acids 19a.1, which include phosphonate components or their precursors.

Послідовність реакції описана на Схемах 19а - 190, вимагає застосування хінолін-2- карбоновокислотного реагента 19а.1, у якому замісник А є або групою зв'язок-Р(ІФОДОВ")2, або її прекурсором, таким як (ОНІ, І5НІ Вг.The sequence of the reaction is described in Schemes 19a - 190, requires the use of quinoline-2-carboxylic acid reagent 19a.1, in which the substituent A is either a group of bonds-P(IFODOV")2, or its precursor, such as (ONI, I5NI Vg .

Багато відповідним чином заміщених хінолін-2-карбонових кислот виробляються серійно або описуються у літературі з хімії. Наприклад, одержання б6-гідрокси-, б-аміно- та 6-бромохінолін-2-карбонових кислот описано, відповідно, у (ОЕ 3004370, 9. Неї. Спет., 1989, 26, 929, та 9. І ареїей Сотр. Надіорнагт, 1998, 41, 1103), а одержання 7-амінохінолін-2-карбонової кислоти описано у (У. Ат, Спет. бос, 1987, 109, 6201. Відповідним чином заміщені хінолін-2-карбонові кислоти також можуть бути одержані з застосуванням процедур, відомих спеціалістам у даній галузі. Синтез по-різному заміщених хінолінів описано, наприклад, у ІСпетівігу ої Неїегосусіїс Сотроипав, МоІ.32, с. допев5, ей., УМієу, 1977, р.9ЗИ. Хінолін-2-карбонові кислоти одержують за допомогою реакції Фрідляндера, яку описано у публікації |Спетівігу ої НеїегосусіїсMany suitably substituted quinoline-2-carboxylic acids are produced in series or described in the chemical literature. For example, the preparation of b6-hydroxy-, b-amino- and 6-bromoquinoline-2-carboxylic acids is described, respectively, in (OE 3004370, 9. Nei. Spet., 1989, 26, 929, and 9. I areii Sotr. Nadiornaght, 1998, 41, 1103), and the preparation of 7-aminoquinoline-2-carboxylic acid is described in (U. At, Spet. bos, 1987, 109, 6201. Appropriately substituted quinoline-2-carboxylic acids can also be obtained from using procedures known to specialists in this field. The synthesis of variously substituted quinolines is described, for example, in ISpetivig oi Neiegosusiis Sotroipav, MoI.32, pp. dopev5, ey., UMieu, 1977, p.9ZY. obtained using the Friedländer reaction, which is described in the publication

Сотроипав, Мо!.4, А. С. Еідепів!д, єд., МЛієу, 1952, р.204).Sotroipav, Mo!.4, A.S. Eidepiv!d, ed., MLieu, 1952, p.204).

Схема 53 пояснює одержання хінолін-2-карбонових кислот за допомогою реакції Фрідляндера та подальші перетворення одержаних продуктів. У цій послідовності реакцій заміщений 2-амінобензальдегід 53.1 піддають реакції з алкілпіруватним естером 53.2 у присутності органічної або неорганічної основи для одержання заміщеного хінолін-2-карбонового естеру 53.3. Гідроліз естеру, наприклад, шляхом застосування водної основи, після цього забезпечує відповідну карбонову кислоту 53.4.Scheme 53 explains the preparation of quinoline-2-carboxylic acids using the Friedländer reaction and subsequent transformations of the resulting products. In this sequence of reactions, substituted 2-aminobenzaldehyde 53.1 is reacted with alkylpyruvate ester 53.2 in the presence of an organic or inorganic base to obtain substituted quinoline-2-carboxylic acid ester 53.3. Hydrolysis of the ester, for example by using an aqueous base, then provides the corresponding carboxylic acid 53.4.

Карбоновокислотний продукт 53.4, у якому Х є МН», далі перетворюють на відповідні сполуки 53.6, у яких 7 є ОН, 5Н або Вг. Останні перетворення здійснюють за допомогою реакції діазотування. Перетворення ароматичних амінів на відповідні феноли та броміди за допомогою реакції діазотування описано, відповідно, у (Зупіпейс Огдапіс Спетівіцу, ЯН. В. УММадпег, Н. 0. 7о0ок, УМієу, 1953, стор.167 та 941; перетворення амінів на відповідні тіоли описано у (Зииг І ей., 2000, 24, 123). Амін спочатку перетворюють на сіль діазонію шляхом реакції з азотною кислотою. Сіль діазонію, в оптимальному варіанті, тетрафтороборат діазонію, після цього нагрівають у водному розчині, наприклад, як описано у публікаціїThe carboxylic acid product 53.4, in which X is MH", is further converted to the corresponding compounds 53.6, in which 7 is OH, 5H or Hg. The last transformations are carried out using the diazotization reaction. The transformation of aromatic amines into the corresponding phenols and bromides using the diazotization reaction is described, respectively, in (Zupipeis Ogdapis Spetivitsu, YAN. V. UMMadpeg, N. 0. 7o0ok, UMieu, 1953, p. 167 and 941; the transformation of amines into the corresponding thiols is described (Ziig I ey., 2000, 24, 123). The amine is first converted into a diazonium salt by reaction with nitric acid. The diazonium salt, ideally diazonium tetrafluoroborate, is then heated in an aqueous solution, for example, as described in the publication

ІОгдапіс ЕРипсійопа! Стор Ргерагайопе, Бу 5.А.ЗапаІєг апа МУ. Каго, Асадетіс Ргев5, 1968, р.83|, для одержання відповідного фенолу 53.6, Х:ОН. В альтернативному варіанті сіль діазонію піддають реакції у водному розчині з бромідом міді та бромідом літію, як описано у публікації (Огдапіс Рипсійопа! СторIogdapis Erypsiope! Rgeragayope St., Bu 5.A.ZapaIeg apa MU. Kago, Asadetis Rhev5, 1968, p.83|, to obtain the corresponding phenol 53.6, Ч:OH. Alternatively, the diazonium salt is reacted in aqueous solution with copper bromide and lithium bromide as described in the publication (Ogdapis Rypsiyopa!

Ргерагаїйопв, Бу 5.А.Запайег апа МУ. Каго, Асадетіс Ргезв, 1968, р.1381|, для одержання на виході відповідної бромо-сполуки, 53.6, М-ВІі. В альтернативному варіанті тетрафтороборат діазонію піддають реакції у розчині ацетонітрилу з сульфгідриловою іонообмінною смолою, як описано у |(ЗиНиг Гей., 200, 24, 1231), для одержання тіолу 53.6, У-5Н. Необов'язково вищеописані реакції діазотування здійснюють на карбонових естерах 53.3 замість карбонових кислот 53.5.Rgeragaiyopv, Bu 5.A. Zapayeg apa MU. Kago, Asadetis Rgezv, 1968, r.1381 |, to obtain the corresponding bromo-compound, 53.6, M-VIi. Alternatively, diazonium tetrafluoroborate is reacted in a solution of acetonitrile with a sulfhydryl ion exchange resin, as described in |(ZyNig Hei., 200, 24, 1231), to obtain thiol 53.6, U-5H. Optionally, the diazotization reactions described above are carried out on carboxylic esters 53.3 instead of carboxylic acids 53.5.

Наприклад, 2,4-діамінобензальдегід 53.7 (Аріп СПетісаіє) піддають реакції з одним молярним еквівалентом метилпірувату 53.2 у метанолі, у присутності основи, такої як піперидин, для одержання метил-7-амінохінолін-2-карбоксилату 53.8. Основний гідроліз продукту з застосуванням одного молярного еквівалента гідроксиду літію у водному метанолі після цього дає на виході карбонову кислоту 53.9. Аміно- заміщену карбонову кислоту після цього перетворюють на тетрафтороборат діазонію 53.10 шляхом реакції з нітритом натрію та тетрафтороборною кислотою. Сіль діазонію нагрівають у водному розчині для одержання /7-гідроксихінолін-2-карбонової кислоти 53.11, 2-ОН. В альтернативному варіанті тетрафтороборат діазонію нагрівають у водному органічному розчині з одним молярним еквівалентом броміду міді та бромідом літію для одержання 7-бромохінолін-2-карбонової кислоти 53.11, ХеВг. В альтернативному варіанті тетрафтороборат діазонію 53.10 піддають реакції у розчині ацетонітрилу з сульфгідриловою формою іонообмінної смоли, як описано у (ЗиМиг Гей., 2000, 24, 123), для одержання 7- меркаптохінолін-2-карбонової кислоти 53.11, 7-5Н.For example, 2,4-diaminobenzaldehyde 53.7 (Arip SPetisaie) is reacted with one molar equivalent of methylpyruvate 53.2 in methanol in the presence of a base such as piperidine to give methyl 7-aminoquinoline-2-carboxylate 53.8. Basic hydrolysis of the product using one molar equivalent of lithium hydroxide in aqueous methanol then afforded the carboxylic acid 53.9. The amino-substituted carboxylic acid is then converted to diazonium tetrafluoroborate 53.10 by reaction with sodium nitrite and tetrafluoroboric acid. The diazonium salt is heated in an aqueous solution to obtain /7-hydroxyquinoline-2-carboxylic acid 53.11, 2-OH. Alternatively, diazonium tetrafluoroborate is heated in an aqueous organic solution with one molar equivalent of copper bromide and lithium bromide to give 7-bromoquinoline-2-carboxylic acid 53.11, HeVg. In an alternative version, diazonium tetrafluoroborate 53.10 is reacted in an acetonitrile solution with the sulfhydryl form of an ion exchange resin, as described in (ZyMig Hey., 2000, 24, 123), to obtain 7-mercaptoquinoline-2-carboxylic acid 53.11, 7-5Н.

Застосовуючи вищезгадані процедури, але з використанням замість 2,4-діамінобензальдегіду 53.7 інших амінобензальдегідів 53.1, одержують відповідні аміно-, гідрокси-, бромо- або меркапто-заміщені хінолін-2-карбонові кислоти 53.6. По-різному заміщені хінолінкарбонові кислоти та естери після цього перетворюють, як описано нижче (Схеми 54 - 56), на фосфонат-вмісні похідні.Applying the above procedures, but using other aminobenzaldehydes 53.1 instead of 2,4-diaminobenzaldehyde 53.7, the corresponding amino-, hydroxy-, bromo- or mercapto-substituted quinoline-2-carboxylic acids 53.6 are obtained. The variously substituted quinoline carboxylic acids and esters are then converted, as described below (Schemes 54 - 56), into phosphonate-containing derivatives.

З'хома 49Zkhoma 49

ЄСуосй сно СНОМ Н РІ НОВм ше 7EUosy sno SOM N RI NOVm she 7

Ки зва Ї сно сво за 493Who called her in her dream for 493

ПравклазClause

АСНО пок СН ОКО В,ASNO pok SN OKO B,

СУ некснатююютьг ГТ р прайс гSU neksnatyuyuyutg GT r price g

В: че т сно сно за4 дваA: it's good sleep for 4 two

Схема 50Scheme 50

Спвгій та зх й чн тя «ДК деют» ди Я КОВОSpvgiy and zh y chn tia "DK deyut" di Ya KOVO

С жом С щ т тт т ин Я спе зо сао снеS zhom S sh t tt t in I spe zo saos sne

Ба 5 охBa 5 oh

ПреокахаPreokaha

РІО М п? й са пенRIO M p? and sa pen

Ї с. й щ с С Су ен, ай «А докоть мем Ми т снеHer village y sh s S Su en, ay "And until mem We t sne

То ваноThat's it

І 8? 8 -And 8? 8 -

СхемаScheme

Спосіб убнюн ри сню(наРюТОВ Ін ( | васнаеРІюхов» во тля сно сно 51 513The method of ubnyun rysnyu (naRyuTOV In ( | vasnaeRIyukhov" in tlya sno sno 51 513

ПриказOrder

Дон у жи и чвруді тов т 0 ов й веснюдоКоь ва сно 55 сно 514 вDon u zhi i chvrudi tov t 0 ov i vesnyudoKov va sno 55 sno 514 in

Гхома ЗІGhoma ZI

Спосіб то А В ; ЛЧОКОВ й Ж РО» й й і Книш яні нання щі Що. м Ба сно що ке Бей БаThe method is A B; LCHOKOV and Zh RO" and and and Knysh Yannya schi What. m Ba sno that ke Bei Ba

Приклял он де роюHe cursed the swarm

У Є ОН, З що і уж паї НІ т 523 т 5ІВ ой УжIN IS ON, Z scho i uzhy pai NI t 523 t 5IV oi Uzh

Схема 53Scheme 53

Спосіб сна и пог С в в 531 52 533 53.4 х-ОН, ЗН, МН», Вг І! ху»The method of sleep and pog С in 531 52 533 53.4 х-ОН, ЗН, МН», Vg I! huh"

Ї р Її ай: у сооон ме Ме ооюнY r Her ay: u sooon me Me ooyun

У - ОН, ЗН, Ве пеU - ON, ZN, Ve pe

Приклад з36 ВР; взв сні сно обу оме с са ном Мне 532 Нм М остсоов ни М Он 53.7 538 53 с- А, А 2-ОН, ВН, ВЕ «не М ооо 5зл1 ВЕ 5310Example with 36 BP; 53.7 538 53 с- А, А 2-ОН, ВН, ВЕ «ne M ooo 5zl1 ВЕ 5310

На Схемі 54 показано одержання хінолін-2-карбонових кислот, які включають фосфонатний компонент, приєднаний до хінолінового кільця за допомогою атома кисню або сірки. У цій процедурі аміно-заміщений хінолін-2-карбоксилатний естер 54.1 перетворюють, через процедуру діазотування, як описано вище (Схема 53), на відповідний фенол або тіол 54.2. Останню сполуку після цього піддають реакції з діалкілгідроксиметилфосфонатом 54.3, в умовах реакції Міцунобу для одержання фосфонатного естеру 54.4. Одержання ароматичних етерів за допомогою реакції Міцунобу описано, наприклад, у публікаціяхScheme 54 shows the preparation of quinoline-2-carboxylic acids that include a phosphonate component attached to the quinoline ring via an oxygen or sulfur atom. In this procedure, the amino-substituted quinoline-2-carboxylate ester 54.1 is converted, via a diazotization procedure as described above (Scheme 53), to the corresponding phenol or thiol 54.2. The latter compound is then reacted with dialkylhydroxymethylphosphonate 54.3 under the conditions of the Mitsunobu reaction to obtain the phosphonate ester 54.4. Preparation of aromatic ethers using the Mitsunobu reaction is described, for example, in publications

ІСотргепепвіме Огдапіс Тгапвіоппаїйопв, бу НВ. С. І агоск, МСН, 1989, р.448, та Адуапсед Огдапіс Спетівігу,ISotrgepepvime Ogdapis Tgapvioppaiiopv, bu NV. S. I agosk, MSN, 1989, p. 448, and Aduapsed Ogdapis Spetivigu,

Рай В, Бу РЕ. А. Сагеу апа А. 9). Зйипабего, Ріепит, 2001, р.153-4Ї. Фенол або тіофенол та спиртовий компонент піддають реакції між ними в апротонному розчиннику, такому, як, наприклад, тетрагідрофуран, у присутності діалкілазодикарбоксилату та триарилфосфіну, для одержання тіоетерних продуктів 54.5.Rai V, Bu RE. A. Sageu apa A. 9). Zyipabego, Riepyt, 2001, p. 153-4Y. Phenol or thiophenol and an alcohol component are reacted between them in an aprotic solvent, such as, for example, tetrahydrofuran, in the presence of dialkyl azodicarboxylate and triarylphosphine, to obtain thioether products 54.5.

Основний гідроліз етерної групи, наприклад, з застосуванням одного молярного еквівалента гідроксиду літію у водному метанолі, після цього дає на виході карбонову кислоту 54.6.Basic hydrolysis of the ether group, for example, using one molar equivalent of lithium hydroxide in aqueous methanol, then yields the carboxylic acid 54.6.

Наприклад, метил 6-аміно-2-хінолінкарбоксилат 54.7, одержаний, як описано у |У. Неї. Спет., 1989, 26, 929), перетворюють, за допомогою вищеописаної процедури діазотування, на метил б-меркаптохінолін-2- карбоксилат 54.8. Цей матеріал піддають реакції з діалкілгідроксиметилфосфонатом 54.9 (Аїагпси) у присутності діетилазодикарбоксилату та трифенілфосфіну у розчині тетрагідрофурану для одержання тіоетеру 54.10. Основний гідроліз після цього забезпечує карбонову кислоту 54.11.For example, methyl 6-amino-2-quinolinecarboxylate 54.7, obtained as described in |U. Her Spet., 1989, 26, 929), converted, using the above-described diazotization procedure, to methyl b-mercaptoquinoline-2-carboxylate 54.8. This material is reacted with dialkylhydroxymethylphosphonate 54.9 (Aiagpsi) in the presence of diethylazodicarboxylate and triphenylphosphine in tetrahydrofuran solution to give thioether 54.10. Basic hydrolysis then provides carboxylic acid 54.11.

Застосовуючи вищезгадані процедури, але з використанням замість метил б-аміно-2- хінолінкарбоксилату 54.7 інших амінохінолінкарбонових естерів 541 та/або інших діалкілгідроксиметилфосфонатів 54.3, відповідні фосфонатноестерні продукти 54.6.Applying the aforementioned procedures, but using instead of methyl b-amino-2-quinolinecarboxylate 54.7, other aminoquinoline carboxylic esters 541 and/or other dialkylhydroxymethylphosphonates 54.3, the corresponding phosphonate ester products 54.6.

Схема 55 пояснює одержання хінолін-2-карбонових кислот, які включають фосфонатні естери, приєднані до хінолінового кільця за допомогою насиченого або ненасиченого вуглецевого ланцюга. У цій послідовності реакцій бромо-заміщений хінолінкарбоновий естер 55.1 з'єднують, за допомогою каталізованої паладієм реакції Хека, з діалкілалкенілфосфонатом 55.2. З'єднання арилгалідів з олефінами за допомогою реакції Хека описано, наприклад, у (|ддмапсей Огдапіс Спетізігу, бу Е. А. Сагеу апа В...Scheme 55 explains the preparation of quinoline-2-carboxylic acids that include phosphonate esters attached to the quinoline ring via a saturated or unsaturated carbon chain. In this sequence of reactions, the bromo-substituted quinoline carboxylic ester 55.1 is connected, by means of a palladium-catalyzed Heck reaction, to the dialkylalkenyl phosphonate 55.2. The connection of aryl halides with olefins by means of the Heck reaction is described, for example, in

Зипарего, Ріеєпит, 2001, р.БОЗМ. Арилбромід та олефін з'єднують у полярному розчиннику, такому як диметилформамід або одіоксан, у присутності паладієвого(0) каталізатора, такого як тетракіс(трифенілфосфін)паладій(0), або паладієвого(Ії) каталізатора, такого як ацетат паладіюції), і, необов'язково, у присутності основи, такої як триетиламін або карбонат калію. Таким чином, з'єднання шляхом реакції Хека бромо-сполуки 55.1 та олефіну 55.2 забезпечує олефіновий естер 55.3. Гідроліз, наприклад, шляхом реакції з гідроксидом літію у водному метанолі або шляхом обробки естеразою свинячої печінки, після цього дає на виході карбонову кислоту 55.4. Необов'язково ненасичену карбонову кислоту 55.4 відновлюють для одержання насиченого аналога 55.5. Реакцію відновлення здійснюють хімічним шляхом, наприклад, шляхом застосування диїіміду, як описано у публікації |(СотргеНепвзіме ОгдапісZiparego, Riepyt, 2001, BOZM. The aryl bromide and olefin are coupled in a polar solvent such as dimethylformamide or odioxane in the presence of a palladium(0) catalyst such as tetrakis(triphenylphosphine)palladium(0) or a palladium(II) catalyst such as palladium acetate), and, optionally, in the presence of a base such as triethylamine or potassium carbonate. Thus, the connection by the Heck reaction of the bromo-compound 55.1 and the olefin 55.2 provides the olefinic ester 55.3. Hydrolysis, for example by reaction with lithium hydroxide in aqueous methanol or by treatment with porcine liver esterase, then yields the carboxylic acid 55.4. The optionally unsaturated carboxylic acid 55.4 is reduced to obtain the saturated analogue 55.5. The reduction reaction is carried out chemically, for example, by using diimide, as described in the publication |(SotrgeNepvzime Ogdapis

Тгапвіоптайопв5, Бу А. С. ІГагоск, МОН, 1989, р.5)|. Наприклад, метил 7-бромохінолін-2-карбоксилат 55.6, одержаний, як описано у |У. ІГарейеа Сотр. Надіорпапт., 1998, 41, 1103), піддають реакції у диметилформаміді при 60" з діалкілвінілфосфонатом 55.7 (АЇйгістп) у присутності 2мол.о тетракіс(трифенілфосфін)паладію та триетиламіну для одержання з'єднаного продукту 55.8. Продукт після цього піддають реакції з гідроксидом літію у водному тетрагідрофурані для одержання карбонової кислоти 55.9. Останню сполуку піддають реакції з диїмідом, одержаним шляхом основного гідролізу діетилазодикарбоксилату, як описано у (Апдем/. Спет. Іпі. Ей., 4, 271, 1965), для одержання на виході насиченого продукту 55.10.Tgapvioptaiopv5, Bu A.S. IGagosk, MES, 1989, p.5)|. For example, methyl 7-bromoquinoline-2-carboxylate 55.6, obtained as described in |U. IGarayea Sotr. Nadiorpapt., 1998, 41, 1103), are reacted in dimethylformamide at 60" with dialkylvinylphosphonate 55.7 (AlHystp) in the presence of 2 mol.o tetrakis(triphenylphosphine)palladium and triethylamine to obtain the combined product 55.8. The product is then reacted with hydroxide of lithium in aqueous tetrahydrofuran to obtain carboxylic acid 55.9. The latter compound is reacted with the diimide obtained by the basic hydrolysis of diethylazodicarboxylate as described in (Apdem/. Spet. Ipi. Ei., 4, 271, 1965) to give a saturated product 55.10.

Застосовуючи вищезгадані процедури, але з використанням замість метил 6-бромо-2- хінолінкарбоксилату 55.6 інших бромохінолінкарбонових естерів 55.1 та/або інших діалкілалкенілфосфонатів 55.2, одержують відповідні фосфонатноестерні продукти 55.4 та 55.5.Applying the aforementioned procedures, but using instead of methyl 6-bromo-2-quinoline carboxylate 55.6, other bromoquinoline carboxylic esters 55.1 and/or other dialkylalkenyl phosphonates 55.2, the corresponding phosphonate ester products 55.4 and 55.5 are obtained.

На Схемі 56 показано одержання хінолін-2-карбонових кислот 56.5, у яких фосфонатна група є приєднаною за допомогою атома азоту та алкіленового ланцюга. У цій послідовності реакцій метиламінохінолін-2-карбоксилат 56.1 піддають реакції з фосфонатним альдегідом 56.2 в умовах відновного амінування для одержання аміноалкільного продукту 563. Одержання амінів за допомогою процедур відновного амінування описано, наприклад, у публікаціях (Сотргепепвіме ОгдапісScheme 56 shows the preparation of quinoline-2-carboxylic acids 56.5, in which the phosphonate group is attached via a nitrogen atom and an alkylene chain. In this sequence of reactions, methylaminoquinoline-2-carboxylate 56.1 is reacted with phosphonate aldehyde 56.2 under conditions of reductive amination to obtain the aminoalkyl product 563. Preparation of amines by means of reductive amination procedures is described, for example, in publications (Sotrgepepvime Ogdapis

Тгапвіоптаїйопв, Бу В. С. І агоск, МОН, р.421, та Аамапсей Огдапіс Спетівігу, Ра В, Бу Е.А. Сагеу апа В...Tgapvioptaiyopv, Bu V. S. I agosk, MON, p. 421, and Aamapsei Ogdapis Spetivigu, Ra V, Bu E. A. Sageu apa W...

Зипарего, Рієпит, 2001, р.269|Ї1. У цій процедурі амінний компонент та альдегідний або кетоновий компонент піддають реакції між ними у присутності відновника, такого як, наприклад, боран, ціаноборогідрид натрію, триацетоксиборогідрид натрію або діїзобутилалюмогідрид, необов'язково у присутності кислоти Льюїса, такої як тетраізопропоксид титану, як описано у |У. Огд. Спет., 55, 2552, 1990).Ziparego, Riepyt, 2001, p. 269|Y1. In this procedure, an amine component and an aldehyde or ketone component are reacted with each other in the presence of a reducing agent such as, for example, borane, sodium cyanoborohydride, sodium triacetoxyborohydride, or diisobutylaluminum hydride, optionally in the presence of a Lewis acid such as titanium tetraisopropoxide, as described in | IN. Ogd. Spet., 55, 2552, 1990).

Естерний продукт 56.4 після цього гідролізують для одержання на виході вільної карбонової кислоти 56.5.The ester product 56.4 is then hydrolyzed to yield the free carboxylic acid 56.5.

Наприклад, метил 7-амінохінолін-2-карбоксилат 56.6, одержаний, як описано у (У. Атег. Спет. 5ос, 1987, 109, 620), піддають реакції з діалкілформілметилфосфонатом 56.7 (Ацгога) у розчині метанолу у присутності борогідриду натрію для одержання алкілованого продукту 56.8. Естер після цього гідролізують, як описано вище, для одержання на виході карбонової кислоти 56.9. Застосовуючи вищезгадані процедури, але з використанням замість формілметилфосфонату 56.2 інших формілалкілфосфонатів та/або інших амінохінолінів 56.1, одержують відповідні продукти 56.5.For example, methyl 7-aminoquinoline-2-carboxylate 56.6, obtained as described in (U. Ateg. Spet. 5os, 1987, 109, 620), is reacted with dialkylformyl methylphosphonate 56.7 (Azgoga) in a methanol solution in the presence of sodium borohydride to obtain alkylated product 56.8. The ester is then hydrolyzed as described above to yield the carboxylic acid 56.9. Applying the aforementioned procedures, but using instead of formylmethylphosphonate 56.2 other formylalkylphosphonates and/or other aminoquinolines 56.1, the corresponding products 56.5 are obtained.

Взаємні перетворення фосфонатів В-зв'язок-Р(ІОДОВ)», В-зв'язок- РІОХОВ'ЇОН) та В-зв'язок-Reciprocal transformations of phosphonates B-bond-P(IODOV), B-bond- RIOHOV'ION) and B-bond-

Р(ІФХОН)».R(IFHON)".

На Схемах 1-56 описано одержання фосфонатних естерів загальної структури В-зв'язок-Р(ІОДОВ)», у яких групи В", структури яких визначаються у Структурній формулі 1, можуть бути однаковими або різними.Schemes 1-56 describe the preparation of phosphonate esters of the general structure B-bond-P(IODOV)", in which the groups B", the structures of which are defined in Structural formula 1, can be the same or different.

Групи В", приєднані до фосфонатних естерів 1-7 або до їх прекурсорів, можуть бути змінені з застосуванням загальноприйнятих хімічних перетворень. Реакції взаємного перетворення фосфонатів пояснюються на Схемі 57. Група А на Схемі 57 представляє підструктуру, до якої є приєднаним замісник зв'язок-Р(ІФОХОВ')», або у сполуках 1-7 або у їх прекурсорах. Група В' може бути змінена з застосуванням описаних нижче процедур, або у сполуках-прекурсорах, або в естерах 1-7. Способи, які застосовують для перетворення даного фосфонату, залежать від характеристик замісника В'. Одержання та гідроліз фосфонатних естерів описано у публікації (Огдапіс Рпозрпогиз Сотроийпавз, сх. М. Козоїіарої, І. Мавіг, едв,Groups B" attached to phosphonate esters 1-7 or their precursors can be modified using conventional chemical transformations. Phosphonate interconversion reactions are explained in Scheme 57. Group A in Scheme 57 represents a substructure to which a bond substituent is attached -P(IFOHOV')", either in compounds 1-7 or in their precursors. Group B' can be modified using the procedures described below, either in the precursor compounds or in esters 1-7. Methods used to convert of this phosphonate, depend on the characteristics of the substituent B'. The preparation and hydrolysis of phosphonate esters is described in the publication (Ogdapis Rpozrpogiz Sotroypavz, ed. M. Kozoiiaroi, I. Mavig, edv,

УМієу, 1976, р...UMieu, 1976, r...

Перетворення фосфонатного діестеру 57.1 на відповідний фосфонатний моноестер 57.2 (Схема 57,Conversion of phosphonate diester 57.1 to the corresponding phosphonate monoester 57.2 (Scheme 57,

Реакція 1) здійснюють багатьма способами. Наприклад, естер 57.1, у якому В! є аралкільною групою, такою як бензил, перетворюють на моноестерну сполуку 57.2 шляхом реакції з третинною органічною основою, такою як діазабіциклооктан (БАВСО) або хінуклідин, як описано у |У. Огд. Спет., 1995, 60, 2946).Reaction 1) is carried out in many ways. For example, ester 57.1, in which B! is an aralkyl group, such as benzyl, is converted to the monoester compound 57.2 by reaction with a tertiary organic base, such as diazabicyclooctane (BAVCO) or quinuclidine, as described in |U. Ogd. Spet., 1995, 60, 2946).

Реакцію здійснюють в інертному вуглеводневому розчиннику, такому як толуол або ксилол, при приблизно 1102, Перетворення діестеру 57.1, у якому В! є арильною групою, такою як феніл, або алкенільною групою, такою як аліл, на моноестер 57.2 здійснюють шляхом обробки естеру 57.1 основою, такою як водний гідроксид натрію в ацетонітрилі або гідроксид літію у водному тетрагідрофурані. Фосфонатні діестери 57.1, у яких одна з груп В" є аралкілом, таким як бензил, а інша є алкілом, перетворюють на моноестери 57.2, у яких В' є алкілом, шляхом гідрогенізації, наприклад, застосовуючи каталізатор паладій на вугіллі.The reaction is carried out in an inert hydrocarbon solvent, such as toluene or xylene, at about 1102, Conversion of diester 57.1, in which B! is an aryl group such as phenyl or an alkenyl group such as allyl to monoester 57.2 is accomplished by treating ester 57.1 with a base such as aqueous sodium hydroxide in acetonitrile or lithium hydroxide in aqueous tetrahydrofuran. Phosphonate diesters 57.1, in which one of the groups B" is an aralkyl, such as benzyl, and the other is alkyl, are converted to monoesters 57.2, in which B' is alkyl, by hydrogenation, for example, using a palladium-on-charcoal catalyst.

Фосфонатні діестери, у яких обидві групи В' є алкенілом, таким як аліл, перетворюють на моноестер 57.2, у якому В! є алкенілом, шляхом обробки хлоротрис(трифенілфосфін)родієм (каталізатором Вілкінсона) у водному етанолі при дефлегмації, необов'язково у присутності діазабіциклооктану, наприклад, із застосуванням процедури, описаної у 19. Огд. Спет., 38, 3224, 1973), для розщеплення алілкарбоксилатів.Phosphonate diesters in which both B' groups are alkenyl, such as allyl, are converted to monoester 57.2, in which B! is an alkenyl, by treatment with chlorotris(triphenylphosphine)rhodium (Wilkinson's catalyst) in aqueous ethanol under reflux, optionally in the presence of diazabicyclooctane, for example, using the procedure described in 19. Ogd. Spet., 38, 3224, 1973), for splitting allyl carboxylates.

Перетворення фосфонатного діестеру 57.1 або фосфонатного моноестеру 57.2 на відповідну фосфонову кислоту 57.3 (Схема 57, Реакції 2 та 3) здійснюють шляхом реакції діестеру або моноестеру з триметилсилілбромідом, як описано у У. Спет. бос, Спет. Сотт., 739, 1979). Реакцію здійснюють в інертному розчиннику, такому як, наприклад, дихлорометан, необов'язково у присутності силілуючого агента, такого як біс(триметилсилілутрифтороацетамід, при навколишній температурі. Фосфонатний моноестер 57.2, у якому В! є аралкілом, таким як бензил, перетворюють на відповідну фосфонову кислоту 57.3 шляхом гідрогенізації над паладієвим каталізатором, або шляхом обробки хлористим воднем в етерному розчиннику, такому як діоксан. Фосфонатний моноестер 57.2, у якому В' є алкенілом, таким, як, наприклад, аліл, перетворюють на фосфонову кислоту 57.3 шляхом реакції з каталізатором Вілкінсона у водному органічному розчиннику, наприклад, у 1595 водному ацетонітрилі, або у водному етанолі, наприклад, застосовуючи процедуру, описану у (Нем. Спіт. Асіа., 68, 618, 1985). Каталізований паладієм гідрогеноліз фосфонатних естерів 57.1, у яких В' є бензилом, описано у ІУ. Огд. Снпет., 24, 434, 1959).Conversion of phosphonate diester 57.1 or phosphonate monoester 57.2 to the corresponding phosphonic acid 57.3 (Scheme 57, Reactions 2 and 3) is carried out by reaction of the diester or monoester with trimethylsilyl bromide, as described in U. Spet. boss, speth Sott., 739, 1979). The reaction is carried out in an inert solvent such as, for example, dichloromethane, optionally in the presence of a silylating agent such as bis(trimethylsilylutrifluoroacetamide) at ambient temperature. The phosphonate monoester 57.2, in which B! is an aralkyl such as benzyl, is converted to the corresponding phosphonate acid 57.3 by hydrogenation over a palladium catalyst, or by treatment with hydrogen chloride in an ethereal solvent such as dioxane.The phosphonate monoester 57.2, in which B' is alkenyl such as allyl, is converted to phosphonic acid 57.3 by reaction with Wilkinson's catalyst in an aqueous organic solvent, for example, in 1595 aqueous acetonitrile, or in aqueous ethanol, for example, using the procedure described in (Deut. Spit. Asia., 68, 618, 1985).Palladium-catalyzed hydrogenolysis of phosphonate esters 57.1 in which B' is benzyl, described in IU. Ogd. Snpet., 24, 434, 1959).

Каталізований платиною гідрогеноліз фосфонат них естерів 57.1, у яких В! є фенілом, описано у |у. Атег.Platinum-catalyzed hydrogenolysis of phosphonate esters 57.1, in which B! is phenyl, described in |u. Ateg.

Спет. ос, 78, 2336, 19561.Spent os, 78, 2336, 19561.

Перетворення фосфонатного моноестеру 57.2 на фосфонатний діестер 57.1 (Схема 57, Реакція 4), у якому нововведена В! група є алкілом, аралкілом, галоалкілом, таким як хлороетил, або аралкілом, здійснюють шляхом багатьох реакцій, у яких субстрат 57.2 піддають реакції з гідрокси-сполукою В'ОН, у присутності зв'язувального агента. Придатними зв'язувальними агентами є ті, які застосовують для одержання карбоксилатних естерів, і до них належить карбодиїімід, такий як дициклогексилкарбодиімід, і в цьому разі реакцію в оптимальному варіанті здійснюють в основному органічному розчиннику, такому як піридин, або (бензотриазол-1-ілокси)трипіролідинофосфоній гексафторофосфат (РУВОР, 5ідта), і в цьому разі реакцію здійснюють у полярному розчиннику, такому як диметилформамід, у присутності третинної органічної основи, такої як діїізопропілетиламін, або Аїапініо1!-2 (Аїагісн), і в цьому разі реакцію здійснюють в основному розчиннику, такому як піридин, у присутності триарилфосфіну, такого як трифенілфосфін. В альтернативному варіанті перетворення фосфонатного моноестеру 57.2 на діестер 57.1 здійснюють шляхом застосування реакції Міцунобу, як описано вище (Схема 54). Субстрат піддають реакції з гідрокси- сполукою В'ОН у присутності діетилазодикарбоксилату та триарилфосфіну, такого як трифенілфосфін. В альтернативному варіанті фосфонатний моноестер 57.2 перетворюють на фосфонатний діестер 57.1, у якому включена група В! є алкенілом або аралкілом, шляхом реакції моноестеру з галідом В'Вг, у якому В! є алкенілом або аралкілом. Реакцію алкілування здійснюють у полярному органічному розчиннику, такому як диметилформамід або ацетонітрил, у присутності основи, такої як карбонат цезію. В альтернативному варіанті фосфонатний моноестер перетворюють на фосфонатний діестер шляхом двоетапної процедури.Conversion of phosphonate monoester 57.2 to phosphonate diester 57.1 (Scheme 57, Reaction 4), in which the newly introduced B! group is alkyl, aralkyl, haloalkyl, such as chloroethyl, or aralkyl, carried out by many reactions in which the substrate 57.2 is reacted with a hydroxy compound B'OH in the presence of a coupling agent. Suitable coupling agents are those used to prepare carboxylate esters and include a carbodiimide such as dicyclohexylcarbodiimide, in which case the reaction is preferably carried out in a basic organic solvent such as pyridine, or (benzotriazol-1-yloxy )tripyrrolidinophosphonium hexafluorophosphate (RUVOR, 5idta), and in this case the reaction is carried out in a polar solvent, such as dimethylformamide, in the presence of a tertiary organic base, such as diisopropylethylamine, or Alyapinio1!-2 (Alyahisn), and in this case the reaction is mainly carried out a solvent such as pyridine in the presence of a triarylphosphine such as triphenylphosphine. Alternatively, conversion of phosphonate monoester 57.2 to diester 57.1 is carried out by applying the Mitsunobu reaction as described above (Scheme 54). The substrate is reacted with the hydroxy compound B'OH in the presence of diethylazodicarboxylate and a triarylphosphine such as triphenylphosphine. Alternatively, the phosphonate monoester 57.2 is converted to the phosphonate diester 57.1, in which the B group is included! is alkenyl or aralkyl, by reaction of monoester with halide B'Bg, in which B! is alkenyl or aralkyl. The alkylation reaction is carried out in a polar organic solvent such as dimethylformamide or acetonitrile in the presence of a base such as cesium carbonate. Alternatively, the phosphonate monoester is converted to a phosphonate diester by a two-step procedure.

На першому етапі фосфонатний моноестер 57.2 перетворюють на хлоро-аналог ВРІФОХОВ)СІ. шляхом реакції з тіонілхлоридом або оксалілхлоридом та іншими подібними сполуками, як описано у публікаціїAt the first stage, the phosphonate monoester 57.2 is converted into a chloro analogue of VRIFOHOV)SI. by reaction with thionyl chloride or oxalyl chloride and other similar compounds as described in the publication

ІОгоаапіс Рпозрпогиз Сотроицпав, с. М. Козоїіароїй, І. Мавіг, едв, УМієу, 1976, р.17|, і одержаний таким чином продукт ВРІФХОВ СІ після цього піддають реакції з гідрокси-сполукою В'ОН у присутності основи, такої як триетиламін, для одержання фосфонатного діестеру 57.1.IOgoaapis Rpozrpogiz Sotroitspav, p. M. Kozoiiaroii, I. Mavig, edv, UMieu, 1976, p.17|, and the thus obtained product VRIFHOV SI is then subjected to reaction with the hydroxy compound В'OH in the presence of a base, such as triethylamine, to obtain the phosphonate diester 57.1 .

Фосфонову кислоту В-зв'язок-Р(ІФООН)»2 перетворюють на фосфонатний моноестер ВР(ІФОХОВ' ОН) (Схема 57, Реакція 5) за допомогою способів, описаних вище для одержання фосфонатного діестеру В- зв'язок-Р(ІООВ)2 57.1, за винятком того, що при цьому застосовують лише одну молярну пропорцію компонента В'ОН або ВВ".Phosphonic acid B-bond-P(IFOH)"2 is converted into phosphonate monoester BP(IFOHOH' OH) (Scheme 57, Reaction 5) using the methods described above to obtain the phosphonate diester B-bond-P(IOOB )2 57.1, except that in this case only one molar proportion of the component B'OH or BB" is used.

Фосфонову кислоту В-зв'язок-РІ(ІООН)» 57.3 перетворюють на фосфонат ний діестер В-зв'язок-Phosphonic acid B-bond-RI(IOOH)" 57.3 is converted into a phosphonate diester B-bond-

Р(ІФХОВ)» 57.1 (Схема 57, Реакція 6) шляхом реакції приєднання з гідрокси-сполукою В'ОН у присутності зв'язувального агента, такого як Аіагітніо!-2 (Агагісі) та трифенілфосфін. Реакцію здійснюють в основному розчиннику, такому як піридин. В альтернативному варіанті фосфонові кислоти 57.3 перетворюють на фосфонові естери 57.1, у яких В' є арилом, за допомогою реакції приєднання з застосуванням, наприклад, дициклогексилкарбодиіміду у піридині при приблизно 70". В альтернативному варіанті фосфонові кислоти 57.3 перетворюють на фосфонові естери 57.1, у яких В! є алкенілом, за допомогою реакції алкілування.P(IFHOV)" 57.1 (Scheme 57, Reaction 6) by the addition reaction with the hydroxy compound B'OH in the presence of a coupling agent such as Ayagitnio!-2 (Agagishi) and triphenylphosphine. The reaction is carried out in a basic solvent such as pyridine. Alternatively, phosphonic acids 57.3 are converted to phosphonic esters 57.1 in which B' is aryl by a coupling reaction using, for example, dicyclohexylcarbodiimide in pyridine at about 70". Alternatively, phosphonic acids 57.3 are converted to phosphonic esters 57.1 in which B! is alkenyl, by means of an alkylation reaction.

Фосфонову кислоту піддають реакції з алкенілбромідом В'Вг у полярному органічному розчиннику, такому як розчин ацетонітрилу, при температурі дефлегмації у присутності основи, такої як карбонат цезію, для одержання фосфонового естеру 57.1.Phosphonic acid is reacted with alkenyl bromide B'Bg in a polar organic solvent such as acetonitrile solution at reflux temperature in the presence of a base such as cesium carbonate to give phosphonic ester 57.1.

Загальна застосовність способів включення фосфонатних замісників.General applicability of methods of incorporating phosphonate substituents.

Описані авторами процедури включення фосфонатних компонентів (Схеми 21-56) можуть бути перенесені, з відповідними модифікаціями, відомими спеціалістам у даній галузі, на інші хімічні субстрати.The procedures described by the authors for the incorporation of phosphonate components (Schemes 21-56) can be transferred, with appropriate modifications known to those skilled in the art, to other chemical substrates.

Таким чином, вищеописані способи включення фосфонатних груп у карбіноли (Схеми 21 - 26) можуть бути застосовані для включення фосфонатних компонентів в оксиранові, тіофенольні, альдегідні та хінолінові субстрати, а способи, описані авторами для включення фосфонатних компонентів в оксиранові, тіофенольні, альдегідні та хінолінові субстрати (Схеми 27 - 56), можуть бути застосовані для включення фосфонатних компонентів у карбінольні субстрати.Thus, the above-described methods of incorporating phosphonate groups into carbinols (Schemes 21 - 26) can be used to incorporate phosphonate components into oxirane, thiophenolic, aldehyde, and quinoline substrates, and the methods described by the authors for incorporating phosphonate components into oxirane, thiophenolic, aldehyde, and quinoline substrates substrates (Schemes 27 - 56) can be used to incorporate phosphonate components into carbinol substrates.

Схема 54Scheme 54

СпосібWay

Мона ОКО ща КMona OKO shcha K

Ме: ГУ вні пня ООMe: GU vni pnia OO

Код уюманнн я, ; гом Аа ї Ха З ЖРОХРІОКСНИХ я оOrganization code, ; hom Aa and Ha FROM ZHROHRIOKSNYI i o

КавІ ма пише о: НИ я пом веслатацненокх А ям. ши баченні Ж вKavI ma writes about: NI ya pom veslatatsnenokh A yam. what is seen J c

Р о вай І ЇїR o wai and her

Лрикяй маснчо ов вні ги дтчнчимю ПКТ - Гр ня «ее ув ве Нори ну б оояоа ЕLrykyai masncho ov vni gy dtchnchymu PKT - Hrnya «ee uv ve Nory nu b ooyaoa E

БАХ. ма БВ же во, «ее он се ФВ втBAH. ma BV same vo, "ee he se FV tut

Схежмя 55Shezhmya 55

Сов ян в о вс о ІДSov yan v o vs o IS

ВІ Ям ша в че х щоVI Yam sha in che h what

Я а вка й в яз діти отохРІКС он Я Т В Я а во в й ви 5 зо в, яваI a vka and vyaz children otokhRIKS on I T V I a wo v y v y 5 zov, java

Приказ. пер ем ЦІ ск зар так СЯ, яке а з ва й і ої й чих ба тайOrder per em TSI sk zar tak SYA, which a z va y oy y chih bat tai

ВАДИ: дк ще ї ка мак шоDISADVANTAGES: dk sche yi ka mak sho

Схема 55Scheme 55

Сай. в Как я Мікс панни НЕ мо м 552 тт вед і вва рани окр ручок т пн о шко Й нини вва й --- зва 5Say. в Как я Микс панни NE mo m 552 tt ved i vva rani okr ruchok t pn o shko Y nyn vva y --- zva 5

Прокохи вн; твеаьккондкя скРІМЮНОЙМ пом заомлоюнне ре А а ак и СК ло ше ва дн ве 5 я іо зе їProkokhy vn; tveakkondkya skRIMYUNOYM pom zaomloyunne re A a ak i SK lo she wa dn ve 5 i io ze i

Схема 57Scheme 57

Ге) о вчіпк--К-ОВ -4 у вчик-в-ОВ!Ge) o vchepk--K-OV -4 in the school-in-OV!

Ов' он 574 57.2 о 2 (о;Ov' on 574 57.2 o 2 (o;

Вчік--К-ОВ'----- 2 ВйК--Б-ОНVchik--K-OV'----- 2 VyK--B-ON

Ов' Он 57.1 573Ov' On 57.1 573

Вник--ов! -85 у Влп-КСОН он он 57.2 57.3 о) оVnyk--ov! -85 in VLP-KSON on on 57.2 57.3 o) o

Вчіпк--йК-ОВ! сс вчіпк-К ОВ!Vchipk--yK-OV! ss vchipk-K OV!

Он Ов' 57.2 571 19) 5 (9On Ov' 57.2 571 19) 5 (9

Вчійк--КНОНО ---- я Вчпк-- КОВІVchiyk--KNONO ---- I Vchpk-- KOVI

Он "он 57.3 57.2 в) вчпє--ОН --ож віпк-К-ОВ! он ов' 57.3 57.1On "on 57.3 57.2 c) вчпе--ОН --ож випк-К-ОВ! on ov' 57.3 57.1

Одержання фосфонатних проміжних сполук б та 7 з фосфонатними компонентами, включеними у групу В-СООН та Вя'СООН.Preparation of phosphonate intermediate compounds b and 7 with phosphonate components included in the group В-СООН and Вя'СООН.

Хімічні перетворення, описані на Схемах 1-56, пояснюють одержання сполук 1-5, у яких фосфонатноестерний компонент є приєднаним до карбінольного компонента (Схеми 21 - 26), оксиранового компонента (Схеми 27 - 29), тіофенольного компонента (Схеми 30 - 39), альдегідного компонента (Схеми - 52) або хінолінового компонента (Схеми 53 - 56). Різні хімічні способи, які застосовують для одержання фосфонатних груп з відповідними модифікаціями, відомими спеціалістам у даній галузі, можуть бути застосовані для включення фосфонатноестерних груп у сполуки ВгСООН та ЕРСООН, як визначено уThe chemical transformations described in Schemes 1-56 explain the preparation of compounds 1-5, in which the phosphonate ester component is attached to the carbinol component (Schemes 21 - 26), the oxirane component (Schemes 27 - 29), the thiophenolic component (Schemes 30 - 39) , aldehyde component (Schemes - 52) or quinoline component (Schemes 53 - 56). Various chemical methods used to prepare phosphonate groups with appropriate modifications known to those skilled in the art can be used to incorporate phosphonate ester groups into BgCOOH and EPSOOH compounds as defined in

Структурних формулах 2а, 265 та 2с. Одержані в результаті фосфонат-вмісні аналоги, позначені якStructural formulas 2a, 265 and 2c. The resulting phosphonate-containing analogs, designated as

ВаСООН та АРСООН, після цього, з застосуванням описаних вище процедур, можуть бути застосовані в одержанні сполук 6 та 7. Процедури, які вимагаються для включення фосфонат-вмісних аналогів В'2СООН та ВСООН, є такими, як описані вище (Схеми 1,5,7 та 10) для включення компонентів В2СО та ВЗСО.BaCOOH and ARCOOH can then, using the procedures described above, be used to prepare compounds 6 and 7. The procedures required to incorporate the phosphonate-containing analogues of BaCOOH and BCOOH are as described above (Schemes 1, 5 ,7 and 10) to include B2СО and ВЗСО components.

Типанавір-подібні фосфонатні інгібітори протеази (ТІ РРІ)Tipanavir-like phosphonate protease inhibitors (TI PPIs)

Структурна формула 1 пояснює сполуки-мішені актами винаходу. Зв'язувальна група (зв'язок) є частиною структури, яка зв'язує дві підструктури, одна з яких є каркасом, який має представлені вище структури, а інша є фосфонатним компонентом, який має відповідні В та ВО групи, як визначено нижче.Structural formula 1 explains the target compounds of the invention. A linking group (bond) is part of a structure that connects two substructures, one of which is a framework that has the structure presented above, and the other is a phosphonate component that has the corresponding B and BO groups, as defined below.

Зв'язок має принаймні один нерозірваний ланцюг атомів, які не є атомами водню, як правило, до 25 атомів, краще -- до 10 атомів (виключаючи водень). Зв'язок утворюють, застосовуючи різні функціональні групи, такі як гетероатом, вуглець, алкеніл, арил і т. ін. Структурна формула 2 пояснює проміжні фосфонатні сполуки згідно з цим винаходом, які застосовують для одержання мішеней, Структурна формула 1.The bond has at least one unbroken chain of atoms that are not hydrogen atoms, usually up to 25 atoms, preferably up to 10 atoms (excluding hydrogen). The bond is formed using various functional groups, such as heteroatom, carbon, alkenyl, aryl, etc. Structural Formula 2 explains the intermediate phosphonate compounds of the present invention that are used to prepare the targets of Structural Formula 1.

Структурна формула 3 показує деякі пояснені нижче Приклади зв'язувальних груп, присутніх у структурахStructural formula 3 shows some examples of linking groups present in the structures explained below

Структурної формули 1 та 2. Групи В та ВО можуть бути естерами як природних, так і неприродних амінокислот, зв'язаними через азот аміну, або, в альтернативному варіанті, одна з груп може бути заміщена зв'язаною з киснем арильною, алкільною, аралкільною групою і т. ін. В альтернативному варіанті одна з груп може бути зв'язаною з киснем арильною, алкільною, аралкільною групою і т. ін., а інша - лактатним естером.of the structural formulas 1 and 2. Groups B and BO can be esters of both natural and unnatural amino acids, linked through the nitrogen of the amine, or, alternatively, one of the groups can be replaced by an oxygen-bound aryl, alkyl, aralkyl group, etc. Alternatively, one of the groups may be an oxygen-bonded aryl, alkyl, aralkyl group, etc., and the other a lactate ester.

чи гомо,or homo

Типанавір 05 5852195Tipanavir 05 5852195

Структурна формула 1 вовк лі у віРЮМАТ й хх - де сома, он го 73 ча га пи «РОТА тити З он Й т ву Н н лактоStructural formula 1 included in VIRUMAT and xx - de soma, on go 73 cha ha pi "ROTA tyti Z on Y t vu N n lacto

За заFor for

Структурна формула 2 зеОБеіСьНок вStructural formula 2 zeobeiSnok v

ЛУК а КУLUK and KU

ЩІ ще - хх грає едикт укWhat else - xx plays edict uk

КК дн їй, я і в 2 1KK day to her, I and at 2 1

Гсавня на А по ои Шива 1 Кофа м опи в Б;Hsavnya on A by oi Shiva 1 Kofa m opy in B;

У Я мой Ну 7 ТА дикою з 4In Ya moi Nu 7 AND wild with 4

Ве Нудокіл, галовлкій, закеяів, зпавкіл, архIn Nudokil, halovlkii, zakeyaiv, zpavkil, arch

Структурна формула 3 (вхо) т Ш оStructural formula 3 (entry) t Sh o

РОДОВІ т; кт -У2" З дому, Тл люті (пожоютто й он шоGENEALOGY t; kt -U2" From the house, Tl fury (pozhoyutto and he sho

Взаємні перетворення фосфонатівMutual transformations of phosphonates

Описані вище кінцеві сполуки синтезують згідно зі способами, описаними на представлених нижчеThe final compounds described above are synthesized according to the methods described below

Схемах 1-16. Проміжні фосфонатні естери показано у Структурній формулі 2, і ці сполуки можуть бути застосовані для одержання кінцевих сполук, які пояснюються вище у Структурній формулі 1, спеціалістами у дані галузі із застосуванням відомих способів синтезу заміщених фосфонатів. Ці способи є подібними до описаних для синтезу амідів. Одержання амідів з карбонових кислот та похідних описано, наприклад, уSchemes 1-16. Intermediate phosphonate esters are shown in Structural Formula 2, and these compounds can be used to prepare the final compounds explained above in Structural Formula 1 by those skilled in the art using known methods for the synthesis of substituted phosphonates. These methods are similar to those described for the synthesis of amides. The preparation of amides from carboxylic acids and derivatives is described, for example, in

ІОгодапіс Рипсіопа! С(гоцр Ргерагайоп5, Бу 5.А.Запаїег апа МУ. Каго, Асадетіс Ргезз, 1968, р.274). Інші способи описано нижче на Схемі 16 для синтезу фосфонатних діестерів, і вони у деяких випадках можуть бути застосовані для синтезу амідів фосфору.Iogodapis Rhipsiope! S(gotsr Rgeragayop5, Bu 5.A. Zapaieg apa MU. Kago, Asadetis Rgezz, 1968, p. 274). Other methods are described below in Scheme 16 for the synthesis of phosphonate diesters, and they can in some cases be applied to the synthesis of phosphorus amides.

На представлених нижче схемах перетворення різних замісників на групу зв'язок- РІОХОВ'")»2, де В! є визначеним у Структурній формулі 2, або фактично кінцеву стадію Р(О)АА", як визначено вище, здійснюють на будь-якому зручному етапі послідовності синтезу або на кінцевому етапі. Вибір придатного етапу для включення фосфонатного замісника здійснюють з врахуванням необхідних хімічних процедур та стійкості субстратів до цих процедур. Може бути необхідним захист реактивних груп, наприклад, гідроксилу, аміно, під час включення групи зв'язок-РІОДОВ')» або Р(О)ВН". У представлених нижчеIn the schemes presented below, the transformation of various substituents into a group of bonds - RIOHOV'")"2, where B! is defined in Structural Formula 2, or in fact the final stage P(O)AA", as defined above, is carried out at any at a convenient stage of the synthesis sequence or at the final stage. The selection of a suitable stage for the inclusion of a phosphonate substituent is carried out taking into account the necessary chemical procedures and the resistance of the substrates to these procedures. It may be necessary to protect the reactive groups, for example, hydroxyl, amino, during the incorporation of the bond-RIODOV')" or P(O)BH" group in the following

Прикладах характеристики фосфонатноестерної групи Р(ФОХОВ')»2 можуть змінюватися, до або після включення у каркас, за допомогою хімічних перетворень. Перетворення та способи, якими їх здійснюють, є описаними нижче (Схема 16). Приклади, показані у структурних формулах 1-3, вказують на особливості стереохімії. Однак ці способи можуть бути застосовані до синтезу всіх можливих стереоізомерів, і відокремлення можливих ізомерів може бути здійснене на будь-якому етапі послідовності після включення стереоцентра. Точку початку послідовності синтезу визначають за допомогою пептизації, яка може бути досягнута при відокремленні спеціалістами у дані галузі.In examples, the characteristics of the phosphonate ester group P(FOHOV')"2 can change, before or after inclusion in the frame, by means of chemical transformations. The transformations and the ways in which they are carried out are described below (Scheme 16). Examples shown in structural formulas 1-3 indicate specific stereochemistry. However, these methods can be applied to the synthesis of all possible stereoisomers, and the separation of possible isomers can be carried out at any stage of the sequence after the inclusion of the stereocenter. The starting point of the synthesis sequence is determined by peptization, which can be achieved by separation by specialists in this field.

Захист реактивних замісників.Protection of reactive substituents.

Залежно від застосовуваних умов реакції, може бути необхідним захист певних реактивних замісників від небажаних реакцій шляхом захисту перед описом послідовності, та захист замісників після нього, згідно зі знаннями, відомими спеціалістам у даній галузі. Захист та депротекція функціональних груп є описаними, наприклад, у І|Ргоїеєсіїме Стоирв іп Огдапіс Зупіпезів, бу Т.М. Смгеєпе апа Р.С.М Ууціїв, УМіеу, Тпіга Едійоп 1999). Реактивні замісники, які можуть бути захищені, показано на супровідних схемах, наприклад, ІОНІ,Depending on the reaction conditions used, it may be necessary to protect certain reactive substituents from undesired reactions by deprotection before the sequence is described, and to protect the substituents after, according to the knowledge known to those skilled in the art. Protection and deprotection of functional groups are described, for example, in I|Rgoieyesiime Stoirv ip Ogdapis Zupipeziv, bu T.M. Smgeyepe apa R.S.M Uutsiiv, UMieu, Tpiga Ediyop 1999). Reactive substituents that may be protected are shown in the accompanying diagrams, e.g., IONI,

ІЗНІ та ін.IZNI and others.

Одержання проміжних фосфонатів, показаних у Структурній формулі 2Preparation of the phosphonate intermediates shown in Structural Formula 2

Схема 1-3 пояснює синтез молекул-мішеней типу 1, структурна формула 2, у яких А є Вг, СІ, І(ОНІ, ІМН|І або групою зв'язок- РІОХОВ')». Процедури, описані у (У. Мед. Спет. 1998, 41, р.3467|, застосовують для утворення сполук типу 1 з 1.2, у яких А є воднем. Перетворення 1.1 на 1.2 здійснюють згідно з процедурами, описаними у ІВісогду Мей. Спет 1999, 7, р.2775)|, для одержання подібної сполуки.Scheme 1-3 explains the synthesis of target molecules of type 1, structural formula 2, in which A is Вг, СИ, И(ОНИ, ИМН|И or a group of bonds - RIOHOV')". The procedures described in (U. Med. Spet. 1998, 41, p. 3467|) are used for the formation of compounds of type 1 from 1.2, in which A is hydrogen. The transformation of 1.1 into 1.2 is carried out according to the procedures described in IVisogdu May. Spet 1999, 7, p.2775)|, to obtain a similar compound.

Одержання 1.1 описано на Схемі 13-14. Наприклад, кислоту 1.1 перетворюють через амід Вейнреба на кетон 1.2. Кетон 1.2 після цього обробляють метиловим естером 3-оксо-масляної кислоти, як описано у |у.The preparation of 1.1 is described in Scheme 13-14. For example, acid 1.1 is converted through Weinreb amide to ketone 1.2. Ketone 1.2 is then treated with 3-oxo-butyric acid methyl ester as described in |y.

Меа Спет. 1998, 41, 3467), для одержання пірону 1.3. Суміш В- та 5-ізомерів переносять на наступний етап або ж відокремлюють шляхом хіральної хроматографії на цьому етапі. Каталізована хлоридом алюмінію конденсація З-нітробензальдегіду на пірон 1.3, як описано у (У. Мей Спет. 1998, 41, 3467-3476, забезпечує нітропірон 1.4. Нітропірон 1.4 після обробки триетилалюмінієм у присутності бромід- диметилсульфіду міді(1), як описано у ЮУ. Мей Спет. 1998, 41, 3467-3476) забезпечує дигідропірон 1.5.Mea Speth. 1998, 41, 3467), to obtain pyrone 1.3. The mixture of B- and 5-isomers is transferred to the next stage or separated by chiral chromatography at this stage. Aluminum chloride-catalyzed condensation of 3-nitrobenzaldehyde to pyrone 1.3 as described in (U. May Spec. 1998, 41, 3467-3476) provides nitropyrone 1.4. Nitropyrone 1.4 after treatment with triethylaluminum in the presence of copper(1) bromide-dimethylsulfide as described in YuU May Spec 1998, 41, 3467-3476) provides dihydropyrone 1.5.

Захист дигідропірангідроксилу у 1.5 відповідною захисною групою, як описано у публікації (РгоїесіїмеProtection of the dihydropyranhydroxyl in 1.5 with an appropriate protecting group as described in the publication (Rgoiesiime

Стоимрз іп Огдапіс бупіпевів, бу Т.МУ. Стгеєпе апа Р.С.М Муців, УМієу, Тпіга Еайоп 1999 р.24911), забезпечує гідроксил-захищену сполуку 1.6. Наприклад, обробка 5ЕМСІ у присутності основи, наприклад, карбонату калію, утворює БЕМ-захищений етер 1.6. Каталітичний гідрогеноліз нітро-групи, як описано у 19. Мей Спет. 1998, 41, 3467-3476), забезпечує ариламін 1.7, який після цього з'єднують з 5-трифторометил-піридин-2- сульфонілхлоридом у присутності піридину, як описано у (У. Мей Спет. 1998, 41, 3467-3476), для одержання сульфонаміду 1.8. | нарешті, видалення захисної групи, як описано у публікації (РгоїесіїмеStoimrz ip Ogdapis bupipeviv, bu T.MU. Stgeyepe apa R.S.M Mutsiv, UMieu, Tpiga Eayop 1999 r.24911), provides a hydroxyl-protected compound 1.6. For example, treatment of 5EMCI in the presence of a base, such as potassium carbonate, produces the BEM-protected ether 1.6. Catalytic hydrogenolysis of the nitro group as described in 19. May Speth. 1998, 41, 3467-3476), provides the arylamine 1.7, which is then coupled with 5-trifluoromethyl-pyridine-2-sulfonyl chloride in the presence of pyridine, as described in (U. May Spec. 1998, 41, 3467-3476) , to obtain sulfonamide 1.8. | finally, removal of the protective group as described in the publication (Rgoiesiime

Стоимрз іп Огдапіс бупіпевів, бу Т.МУ. Стгеєпе апа Р.С.М Муців, УМієу, Тпіга Еайоп 1999 р.24911), забезпечує продукт 1.9. Наприклад, обробка вищевказаного БЕМ-захищеного продукту за допомогою ТВАЕ забезпечує десилілований (6, ЗВА/5) продукт 1.9. Діастереоізомери після цього відокремлюють шляхом хроматографії на силікагелі.Stoimrz ip Ogdapis bupipeviv, bu T.MU. Stgeyepe apa R.S.M Mutsiv, UMieu, Tpiga Eayop 1999 r.24911), provides product 1.9. For example, treatment of the above BEM-protected product with TVAE affords the desilylated (6, ZBA/5) product 1.9. The diastereoisomers are then separated by chromatography on silica gel.

Схема 2 також пояснює синтез молекул-мішеней типу 1, структурна формула 2, у яких А є В, СІ, ІОНІ,Scheme 2 also explains the synthesis of target molecules of type 1, structural formula 2, in which A is B, SI, IONI,

ІЧНІ або групою зв'язок-Р(ФОХОВ/)2, але продукти у цьому прикладі мають абсолютну стереохімію (68, ЗВ).ICHNI or the bond group-P(FOHOV/)2, but the products in this example have absolute stereochemistry (68, ZB).

Кетон 1.2, одержаний на Схемі 1, перетворюють на дигідропірон 2.2, як описано у (|Огидв5 ої Ше Ешшге, 1998, 23(2), р.146). Ця реакція 2 етапу включає реакцію кетону з діоксалоном 2.1, одержаним, як описано уKetone 1.2, obtained in Scheme 1, is converted to dihydropyrone 2.2, as described in (|Ogidv5 oi She Eschge, 1998, 23(2), p.146). This 2-step reaction involves the reaction of the ketone with dioxalone 2.1 prepared as described in

ІОгид5 ої Ше Ешшге, 1998, 23(2), р.146, у присутності Т(ОВиИ)Сіз, з наступною обробкою основою, такою як трет-бутоксид калію. Обробка дигідропірону 2.2 за допомогою таких самих процедур, як ті, що вказано наIOhyd5 oi She Eshshge, 1998, 23(2), p.146, in the presence of T(OVyI)Sys, followed by treatment with a base such as potassium tert-butoxide. Treatment of dihydropyrone 2.2 using the same procedures as those indicated in

Схемі 1 для перетворення 1.5 на 1.9, після цього забезпечує кінцевий продукт 1.9 у хіральній формі (68,Scheme 1 to convert 1.5 to 1.9, then provides the final product 1.9 in chiral form (68,

ЗА). Наприклад, пірон гідроксил 2.2 спочатку захищають, як описано у публікації (Ргоїесіїме Сптоирв іпBY). For example, pyrone hydroxyl 2.2 is first protected as described in the publication (Rgoiesiime Sptoirv ip

Огдапіс Зупіпевів, бу Т.МУ. Стгеепе апа Р.а.М УУиїв, УМієу, ТНіга Едійоп 1999 р.24911Ї, для одержання 2.3, а потім дибензильні групи видаляють із 2.3 шляхом каталітичного гідрогенолізу, як описано у публікаціїOgdapis Zupipeviv, former T.MU. Stgeepe apa R.a.M Uuyiv, UMieu, TNiga Ediyop 1999 r.24911Y, to obtain 2.3, and then the dibenzyl groups are removed from 2.3 by catalytic hydrogenolysis, as described in the publication

ІРгоїєсіїме Сгоцрз іп Огдапіс Зупіпевів, бу Т.М. Стеєпе апа Р.С.М У/ців, УМієу, Тпіга Едйоп 1999 р.579|, для одержання амінного продукту 1.7. Амін 1.7 після цього перетворюють на 1.9, як описано на Схемі 1.IRgoyesiime Sgotsrz ip Ogdapis Zupipeviv, bu T.M. Steepe apa R.S.M U/tsiv, UMieu, Tpiga Edyop 1999 r.579 |, to obtain the amine product 1.7. Amine 1.7 is then converted to 1.9 as described in Scheme 1.

Реакції, показані на Схемі 1-2 пояснюють одержання сполук 1.9, у яких замісник А є або групою зв'язок-The reactions shown in Scheme 1-2 explain the preparation of compounds 1.9, in which the substituent A is either a bond group-

Р(ІФОХОВ'/)», або прекурсором, таким як ІОНІ, ІЗНІ, |МНІ, Ве і т. ін. Схема З описує перетворення сполук 1.9, у яких А є (ОНІ, І5НІ, |МНІ, Ве і т. ін., на фосфонатні естери 1. У цій процедурі сполуки 1.9 перетворюють, застосовуючи описані нижче процедури, Схеми 10-15, на сполуки 1. схема о 5 кА ши з ваших - пня за їх он 13 к кА, що Ще у уч Шия п и ге о, 7 тю, Ка де, їх 45 48P(IFOHOV'/)", or a precursor, such as IONI, IZNI, |MNI, Ve, etc. Scheme C describes the conversion of compounds 1.9 in which A is (ONI, I5NI, |MNI, Be, etc.) into phosphonate esters 1. In this procedure, compounds 1.9 are converted using the procedures described below, Schemes 10-15, into compounds 1. scheme about 5 kA shi from yours - stump for them he on 13 k kA that Still in uch Shiya p i ge o, 7 tyu, Ka de, their 45 48

АД Кк, р ую ще мав дих КВ. екх Г5, я рр я ее юні НЕ. М Мотор,AD Kk, r uyu still had the breath of KV. ekh G5, I rr I ee young NO. M Motor,

Б ЗB Z

РR

УIN

-нь іо вн я Мебов їв-n io vn I Mebov ate

Схема 2 ува М(Вп); ще о Ме на 2 но р, (Ви) 12 он 24 22Scheme 2 of the M(Vp); more about Me on 2 no r, (You) 12 on 24 22

КА щі о он Мет - ще Мн 23 17KA shchi o on Met - more Mn 23 17

Ак --- А-Ї р др щ н о, 19Ak --- A-Y r dr sh n o, 19

Схема ЗScheme Z

Лого СТ п- Фет доLogo ST p- Fet to

КО, КО 19 1KO, KO 19 1

Схема 4 пояснює синтез молекул-мішеней типу 2, структурна формула 2, у яких А є В", СІ, (ОНІ, ІМН|І або групою зв'язок-Р(ОХОВ')». Кислоту 4.1, одержану, як описано нижче (Схема 15), перетворюють на 4.2, застосовуючи процедури, описані на Схемі 1 або Схемі 2.Scheme 4 explains the synthesis of target molecules of type 2, structural formula 2, in which A is B", CI, (OHI, IMH|I or a bonding group-P(OHOV')". Acid 4.1, obtained as described below (Scheme 15), converted to 4.2 using the procedures described in Scheme 1 or Scheme 2.

Реакції, показані на Схемі 4, пояснюють одержання сполук 4.2, у яких замісник А є або групою зв'язок-The reactions shown in Scheme 4 explain the preparation of compounds 4.2, in which the substituent A is either a bond group-

Р(ІФОХОВ'/)», або прекурсором, таким як ІОНІ, ІЗНІ, |МНІ, Ве і т. ін. Схема 5 описує перетворення сполук 4.2, у яких А є (ОНІ, І5НІ, |МНІ, Ве і т. ін., на фосфонатні естери 2. У цій процедурі сполуки 4.2 перетворюють, застосовуючи описані нижче процедури, Схеми 10-15, на сполуки 2.P(IFOHOV'/)", or a precursor, such as IONI, IZNI, |MNI, Ve, etc. Scheme 5 describes the conversion of compounds 4.2 in which A is (ONI, I5NI, |MNI, Be, etc.) into phosphonate esters 2. In this procedure, compounds 4.2 are converted using the procedures described below, Schemes 10-15, into compounds 2.

Схема 4Scheme 4

Ас шк Арт? о Фр з аAs shk Art? about Fr with a

Схема 5 о пенею. доScheme 5 about penalty. to

А. Я й М й т їн ой он н Кв 2 ч2A. I and M y t yn oi on n Kv 2 h2

Схема 6-7 пояснює синтез молекул-мішеней типу 3, структурна формула 2, у яких А є Вг, СІ, І(ОНІ, ІМН|І або зв'язувальною групою Р(ІФХОВ')». Амін 6.1, одержаний, як описано у (Огид5 ої Те Ешшге, 1998, 23(2), р.146, або 05 5852195), перетворюють на сульфонамід 6.2, застосовуючи процедури, описані на Схемі 1 або Схемі 2 для одержання 1.8 з 1.7. Синтез сульфонілхлоридів 6.3 показано нижче на Схемах 11-12.Scheme 6-7 explains the synthesis of target molecules of type 3, structural formula 2, in which A is Bg, Si, I(OHI, IMH|I, or a linking group P(IFHOV')". Amine 6.1, prepared as described in (Ogyd5 oi Te Eschge, 1998, 23(2), p.146, or 05 5852195), converted to the sulfonamide 6.2 using the procedures described in Scheme 1 or Scheme 2 to obtain 1.8 from 1.7 The synthesis of sulfonyl chlorides 6.3 is shown below in Schemes 11-12.

Реакції, показані на Схемі 6, пояснюють одержання сполук 6.2, у яких замісник А є або групою зв'язок-The reactions shown in Scheme 6 explain the preparation of compounds 6.2, in which the substituent A is either a bond group-

Р(ІФОХОВ/)», або прекурсором, таким як (ОНІ, ІЗНІ, І(МНІ, Ве і т. ін. Схема 7 описує перетворення сполук 6.2, у яких А є (ОНІ, І5НІ, |МНІ, Ве і т. ін., на фосфонатні естери 3. У цій процедурі сполуки 6.2 перетворюють, застосовуючи описані нижче процедури, Схеми 10-15, на сполуки 3.Р(IFOHOV/)", or a precursor such as (ОНИ, ИЗНИ, I(МНИ, Ве, etc.) etc., to phosphonate esters 3. In this procedure, compounds 6.2 are converted, using the procedures described below, Schemes 10-15, to compounds 3.

Схема 6 сю. о С в щ/о. о в3 я (З оо АХ ов -60- бро он че, он н кА вл в2Scheme 6. about C in the joint venture. o v3 i (Z oo AH ov -60- bro on che, on n kA vl v2

Схема 7 з СScheme 7 with S

Ого три оо рак фе Фо А -- й фі м КУ рн РКО он Н Ко он н ой вз зOgo tri oo rak fe Fo A -- y fi m KU rn RKO on N Ko on n oy vz z

Схема 8 пояснює синтез молекул-мішеней типу 4, структурна формула 2, у яких А є В", СІ, (ОНІ, ІМН|І або групою зв'язок-Р(ІОХОВ')». Амін 6.1, одержаний, як описано у (Огид5 ої Ше Ешишге, 1998, 23(2), р.146, або 05 5852195), перетворюють на сульфонамід 8.1 шляхом обробки за допомогою 8.2, застосовуючи процедури, описані на Схемі 1 або Схемі 2. Синтез сульфонілхлоридів 8.2 показано нижче на Схемі 10.Scheme 8 explains the synthesis of target molecules of type 4, structural formula 2, in which A is B", CI, (OHI, IMH|I or a bonding group-P(IOHOV')". Amine 6.1, prepared as described in (Ogyd5 oi She Esishge, 1998, 23(2), p.146, or 05 5852195), is converted to sulfonamide 8.1 by treatment with 8.2 using the procedures described in Scheme 1 or Scheme 2. The synthesis of sulfonyl chlorides 8.2 is shown in Scheme below 10.

Реакції, показані на Схемі 8, пояснюють одержання сполук 8.1, у яких замісник А є або групою зв'язок-The reactions shown in Scheme 8 explain the preparation of compounds 8.1, in which the substituent A is either a bond group-

Р(ІФОХОВ'/)», або прекурсором, таким як ІОНІ, ІЗНІ, |МНІ, Ве і т. ін. Схема 9 описує перетворення сполук 8.1, у яких А є (ОНІ, І5НІ, |МНІ, Ве і т. ін., на фосфонатні естери 4. У цій процедурі сполуки 8.1 перетворюють, застосовуючи описані нижче процедури, Схеми 10-15, на сполуки 4.P(IFOHOV'/)", or a precursor, such as IONI, IZNI, |MNI, Ve, etc. Scheme 9 describes the conversion of compounds 8.1 in which A is (ONI, I5NI, |MNI, Be, etc.) into phosphonate esters 4. In this procedure, compounds 8.1 are converted using the procedures described below, Schemes 10-15, into compounds 4.

Схема 8 со; реа М 0 0дует юScheme 8 so; rea M 0 0duet u

Су са, ви ваSu sa, you va

Схема 9 о г до ско :Scheme 9 o'clock to sko:

Лгожу- н 10. левів вл 4Lhozhun 10. Leviv str. 4

Одержання фосфонатних реагентів, які застосовують у синтезі сполук 1-4Preparation of phosphonate reagents used in the synthesis of compounds 1-4

На Схемах 10 описано одержання фосфонат-вмісних похідних 8.2, у яких фосфонат є зв'язаним через гетероатом, який застосовують при одержанні фосфонатноестерних проміжних сполук 4. Піридиловий естер 10.1 (Асгез) спочатку відновлюють до спирту 10.2. Це перетворення включає відновлення естеру алюмогідридом літію або іншим відновником в інертному розчиннику, такому як ТНЕ або діоксан. Спирт 10.2 після цього перетворюють на бромід 10.3 у типових умовах перетворення гідроксилу на бромід, описаних у (Сотргенепвіме Огдапіс Тгапвіогтайопв, В.С. І агоск, 274 еййіоп, р.693-697|. Наприклад, обробка 10.2 чотирибромистим вуглецем та трифенілфосфіном у ТНЕ або діоксані забезпечує бромід 10.3.Schemes 10 describe the preparation of phosphonate-containing derivatives 8.2, in which the phosphonate is bound through a heteroatom, which is used in the preparation of phosphonate ester intermediates 4. The pyridyl ester 10.1 (Asgez) is first reduced to the alcohol 10.2. This conversion involves reduction of the ester with lithium aluminum hydride or another reducing agent in an inert solvent such as TNE or dioxane. Alcohol 10.2 is then converted to bromide 10.3 under typical conditions for the conversion of hydroxyl to bromide, described in (Sotrgenepvime Ogdapis Tgapviogtayopv, V.S. I agosk, 274 eyiop, p.693-697|. For example, treatment of 10.2 with carbon tetrabromide and triphenylphosphine in TNE or dioxane provides bromide 10.3.

Обробка броміду 10.3 тіолом, аміно або гідроксильним алкільним фосфонатом 10.6 після цього забезпечує фосфонатний продукт 10.4. Реакцію здійснюють у присутності основи у полярному апротонному розчиннику, такому як діоксан або М-метилпіролідинон. Основа, яку застосовують у реакції, залежить від характеристик реагента 10.6. Наприклад, якщо Х є с, то застосовують сильну основу, таку, як, наприклад, гексаметилдисилілазид літію або трет-бутоксид калію. Якщо Х є 5, МН або М-алкілом, то застосовують неорганічну основу, таку як карбонат цезію та інші подібні основи. Хлорид 10.4 після цього обробляютьTreatment of the bromide 10.3 with a thiol, amino, or hydroxyl alkyl phosphonate 10.6 then provides the phosphonate product 10.4. The reaction is carried out in the presence of a base in a polar aprotic solvent such as dioxane or M-methylpyrrolidinone. The base used in the reaction depends on the characteristics of the reagent 10.6. For example, if X is c, then a strong base is used, such as, for example, lithium hexamethyldisilylazide or potassium tert-butoxide. If X is 5, MH or M-alkyl, then an inorganic base such as cesium carbonate and other similar bases is used. Chloride 10.4 is then processed

КН5 у метанолі, як описано у Шивіих Перідз Аппаієп Спетіє, 1931, р.105І, або тіосечовині з наступною обробкою гідроксидом калію, як описано у Неїегосусіеєх 1984, р.117|, для одержання а-сульфіду 10.5. У відповідному разі реактивні групи, наприклад, аміни у фосфонатному ланцюгу, захищають, застосовуючи способи, відомі спеціалістам, а-сульфід 10.5 після цього перетворюють на сульфонілхлорид 8.2 шляхом обробки хлором у НСІ, як описано у публікаціях (Зупіпезів 1987,4, р.409, або 9. Мед. Спет 198012, р.1376).KH5 in methanol, as described in Shivyiyh Peridz Appaiep Spetje, 1931, p. 105I, or thiourea with subsequent treatment with potassium hydroxide, as described in Neuegosusiekh 1984, p. 117|, to obtain α-sulfide 10.5. In the appropriate case, reactive groups, for example, amines in the phosphonate chain, are protected using methods known to those skilled in the art, a-sulfide 10.5 is then converted to sulfonyl chloride 8.2 by treatment with chlorine in NSI, as described in publications (Zupipeziv 1987, 4, p. 409 , or 9. Med. Speth 198012, p. 1376).

Наприклад, вищеописаний піридилбромід 10.3 обробляють амінофосфонатом 10.7, одержаним, як описано у |. Огд. Спет. 2000, 65, р.676|, у присутності карбонату калію та ЮОМЕ для одержання фосфонатного продукту 10.8. Захист аміну шляхом перетворення на СВ карбамат 10.9 здійснюють шляхом обробки 10.8 бензилхлороформатом у присутності триетиламіну. Подальша обробка 10.9 тіосечовиною в етанолі при дефлегмації з наступною обробкою гідроксидом калію у воді після цього забезпечує тіол 10.10. Тіол 10.10 після цього обробляють хлором у НСІ (водній) для одержання сульфонілхлориду 10.11. Застосовуючи вищезгадані процедури, але з використанням замість аміноалкілфосфонату 10.7 інших алкілфосфонатів 10.6, одержують відповідні продукти 8.2.For example, the above-described pyridyl bromide 10.3 is treated with aminophosphonate 10.7, obtained as described in |. Ogd. Spent 2000, 65, p.676|, in the presence of potassium carbonate and UOME to obtain the phosphonate product 10.8. Protection of the amine by conversion to SV carbamate 10.9 is carried out by treating 10.8 with benzyl chloroformate in the presence of triethylamine. Further treatment of 10.9 with thiourea in ethanol under reflux, followed by treatment with aqueous potassium hydroxide, then provides thiol 10.10. Thiol 10.10 is then treated with chlorine in HCl (aqueous) to obtain sulfonyl chloride 10.11. Applying the aforementioned procedures, but using instead of aminoalkylphosphonate 10.7 other alkylphosphonates 10.6, the corresponding products 8.2 are obtained.

В альтернативному варіанті (Приклад 2), пояснюється одержання фосфонатів, у яких зв'язок відбувається через атом кисню. Вищеописаний піридилбромід 10.3 обробляють гідроксилфосфонатом 10.12, одержаним, як описано у публікації (Зупіневзів 1998, 4, р.327|, у присутності карбонату калію та ОМЕ для одержання фосфонатного продукту 10.13. Подальша обробка 10.13, як описано вище, для перетворення 10.8 на 10.11 забезпечує сульфонілхлорид 10.16. Застосовуючи вищезгадані процедури, але з використанням замість гідроксіалкілфосфонату 10.12 інших алкілфосфонатів 10.6, одержують відповідні продукти 8.2.In an alternative version (Example 2), the preparation of phosphonates in which the connection occurs through an oxygen atom is explained. The above-described pyridyl bromide 10.3 is treated with hydroxylphosphonate 10.12, obtained as described in the publication (Zupinevziv 1998, 4, p.327|, in the presence of potassium carbonate and OME to obtain the phosphonate product 10.13. Further treatment of 10.13, as described above, to convert 10.8 to 10.11 provides sulfonyl chloride 10.16 Applying the above procedures, but using other alkylphosphonates 10.6 instead of hydroxyalkylphosphonate 10.12, the corresponding products 8.2 are obtained.

Схема 10 колом чертчон ас ень аа -- У - поети 104 102 зоз х-о,Мн 8 ча ой х тості, х іону» втScheme 10 circle cherchon as en aa -- U - poets 104 102 zoz h-o,Mn 8 cha oi x tosti, x ionu» tu

Приклад1Example 1

10,7 рей в нат зу РОН ан сис вед; от «ДИ х чоз т ! оман хи чити РОМ)10.7 rei in nat zu RON an sys ved; ot "DY x choz t ! to deceive ROM)

Приклад?Example?

НО. КРОЮ»BUT. CUT"

Вг ви А й: Ов) вед 70л2 вод Ше вод Ще 103 103 й ще Дві й ду ттют 1016 10.15Вг вы А и: Ов) вед 70l2 вод Ше вод More 103 103 and more Dvi and du ttyut 1016 10.15

На Схемах 11-12 описано одержання фосфонат-вмісних похідних 6.3, які застосовують при одержанні фосфонатноестерних проміжних сполук 3. Схема 11 пояснює сполуки типу 6.3, у яких зв'язок відбувається через гетероатом кисню, сірки або азоту.Schemes 11-12 describe the preparation of phosphonate-containing derivatives 6.3, which are used in the preparation of phosphonate ester intermediates 3. Scheme 11 explains compounds of type 6.3, in which the bond occurs through an oxygen, sulfur or nitrogen heteroatom.

Піридилгалід 11.1 обробляють діалкілгідрокси-, тіо- або аміно-заміщеним алкілфосфонатом 10.6 для одержання продукту 11.3. Реакцію здійснюють у присутності основи у полярному апротонному розчиннику, такому як діоксан або М-метилпіролідинон. Основа, яку застосовують у реакції, залежить від характеристик реагента 10.6. Наприклад, якщо Х є ОО, то застосовують сильну основу, таку, як, наприклад, гексаметилдисилілазид літію або трет-бутоксид калію. Якщо Х є 5, МН або М-алкілом, то застосовують неорганічну основу, таку як карбонат цезію та інші подібні основи. Після утворення 11.3 піридин перетворюють на о-хлоропіридин 11.4 шляхом обробки хлором при високій температурі у запаяній посудині, як описано у (Неєї. Тгах. Спіт Раувз-Вав 1939, 58, р.7091, або, в оптимальному варіанті, а-хлоро- сполуку утворюють шляхом обробки 11.3 бутиллітієм у гексані та Мегщ(СНгЮГ і з наступним додаванням джерела хлориду, такого як гексахлороетан, як описано у |Спет Соттип. 2000, 11, р.951). Хлорид 11.4 після цього перетворюють на тіол 11.4, як описано вище (Схема 10). Тіол 11.5 після цього перетворюють на сульфонілхлорид 6.3, як описано на Схемі 10.Pyridylhalide 11.1 is treated with dialkylhydroxy-, thio- or amino-substituted alkylphosphonate 10.6 to obtain product 11.3. The reaction is carried out in the presence of a base in a polar aprotic solvent such as dioxane or M-methylpyrrolidinone. The base used in the reaction depends on the characteristics of the reagent 10.6. For example, if X is OO, then a strong base is used, such as, for example, lithium hexamethyldisilylazide or potassium tert-butoxide. If X is 5, MH or M-alkyl, then an inorganic base such as cesium carbonate and other similar bases is used. After the formation of 11.3, pyridine is converted into o-chloropyridine 11.4 by treatment with chlorine at a high temperature in a sealed vessel, as described in (Neei. Tgah. Spit Rauvs-Wav 1939, 58, p. 7091, or, in the optimal version, a-chloro- the compound is formed by treatment of 11.3 with butyllithium in hexane and MegSH(CH3H2OH followed by the addition of a chloride source such as hexachloroethane, as described in |Spet Sottip. 2000, 11, p.951). Chloride 11.4 is then converted to thiol 11.4 as described above (Scheme 10).The thiol 11.5 is then converted to the sulfonyl chloride 6.3 as described in Scheme 10.

Наприклад, бромопіридин (Ароїо) 11.6 обробляють аміном 10.7 у присутності карбонату цезію у ТНЕ або альтернативному розчиннику при дефлегмації для одержання аміну 11.7. Амін після цього перетворюють на сульфонілхлорид 11.9 через проміжний хлорид 11.8, як описано на Схемі 10.For example, bromopyridine (Aroyo) 11.6 is treated with amine 10.7 in the presence of cesium carbonate in TNE or an alternative solvent under reflux to give amine 11.7. The amine is then converted to the sulfonyl chloride 11.9 via the chloride intermediate 11.8 as described in Scheme 10.

Застосовуючи вищезгадані процедури, але з використанням замість аміноалкілфосфонату 10.7 інших алкілфосфонатів 10.6 і замість піридину 11.6 інших галопіридинів 11.1, одержують відповідні продукти 6.3.Applying the aforementioned procedures, but using instead of aminoalkylphosphonate 10.7 other alkylphosphonates 10.6 and instead of pyridine 11.6 other halopyridines 11.1, the corresponding products 6.3 are obtained.

В альтернативному варіанті бромопіридин 11.6 (АроПйо) обробляють тіолом 11.10, одержаним, як описано у (2п. Ореспеї. Кпіт 1973, 43. р.2364|, у присутності карбонату цезію у ТНЕ або альтернативному розчиннику при дефлегмації для одержання тіолу 11.11. Тіол після цього перетворюють на сульфонілхлорид 11.12, як описано вище для перетворення 11.7 на 11.9. Застосовуючи вищезгадані процедури, але з використанням замість тіолалкілфосфонату 11.10 інших алкіл фосфонатів 10.6 і замість піридину 11.6 інших галопіридинів 11.1, одержують відповідні продукти 6.3.In an alternative variant, bromopyridine 11.6 (AroPio) is treated with thiol 11.10, obtained as described in (2p. Orespei. Kpit 1973, 43. p.2364|, in the presence of cesium carbonate in TNE or an alternative solvent under reflux to obtain thiol 11.11. Thiol after this is converted to the sulfonyl chloride 11.12 as described above for the conversion of 11.7 to 11.9.Applying the above procedures, but using other alkyl phosphonates 10.6 instead of thiolalkylphosphonate 11.10 and other halopyridines 11.1 instead of pyridine 11.6, gives the corresponding products 6.3.

Схема 12 пояснює сполуки типу 6.3, у яких фосфонат є приєднаним через ненасичений або насичений вуглецевий лінкер. У цій процедурі, піридилбромо-сполуку 11.1 обробляють в умовах каталізованого паладієм з'єднання шляхом реакції Хека алкеном 12.1 для одержання з'єднаного алкену 12.2. З'єднання арилгалідів з олефінами за допомогою реакції Хека описано, наприклад, у (Адмапсей Огдапіс Спетівігу, буScheme 12 illustrates compounds of type 6.3 in which the phosphonate is attached through an unsaturated or saturated carbon linker. In this procedure, the pyridylbromo compound 11.1 is treated under palladium-catalyzed coupling via the Heck reaction with alkene 12.1 to give the conjugated alkene 12.2. The connection of aryl halides with olefins using the Heck reaction is described, for example, in (Admapsei Ogdapis Spitivig, bu

РЕ. А. Сагеу апа В. 9. бипабего, Рієпит, 2001, р.5ОЗИ, та Асе. Спет. Нев., 12, 146, 1979). Арилбромід та олефін з'єднують у полярному розчиннику, такому як диметилформамід або діоксан, у присутності паладієвого(0) каталізатора, такого як тетракіс(трифенілфосфін)паладій(0) або паладієвого(Ії) каталізатора, такого як ацетат паладію), і, необов'язково, у присутності основи, такої як триетиламін або карбонат калію, для одержання з'єднаного продукту 12.2. Необов'язково продукт 12.2 відновлюють для одержання насиченого фосфонату 12.4. Способи відновлення вуглець-вуглецевих подвійних зв'язків є описаними, наприклад, у |Сотргепепвзіме Огдапіс Тгапвіоптайопе5, ру А. С. Гагоск, МСН, 1989, р.6|. Ці способи включають каталітичне відновлення та хімічне відновлення, причому в останньому застосовують, наприклад, диборан або диімід. Після реакції Хека або відновлення сполуки піридилу 12.2 та 12.4 перетворюють на сульфонілхлориди 12.3 та 12.5, відповідно, застосовуючи такі самі процедури, як ті, що були описані на Схемі 11 для перетворення 11.3 на 6.3RE. A. Sageu apa V. 9. bipabego, Riepyt, 2001, r.5OZY, and Ase. Spent Nev., 12, 146, 1979). The aryl bromide and olefin are coupled in a polar solvent such as dimethylformamide or dioxane in the presence of a palladium(0) catalyst such as tetrakis(triphenylphosphine)palladium(0) or a palladium(II) catalyst such as palladium acetate), and optionally necessarily, in the presence of a base, such as triethylamine or potassium carbonate, to obtain the combined product 12.2. Optionally, the product 12.2 is reduced to obtain the saturated phosphonate 12.4. Methods of restoring carbon-carbon double bonds are described, for example, in |Sotrgepepvzime Ogdapis Tgapvioptaiope5, ru A.S. Gagosk, MSN, 1989, p.6|. These methods include catalytic reduction and chemical reduction, the latter using, for example, diborane or diimide. After Heck reaction or reduction, pyridyl compounds 12.2 and 12.4 are converted to sulfonyl chlorides 12.3 and 12.5, respectively, using the same procedures as those described in Scheme 11 for the conversion of 11.3 to 6.3

Наприклад, піридин 11.6 (Айагісн) піддають реакції з діалкіллропенілфосфонатом 12.6, одержання якого описано у 19. Мед. Спет., 1996, 39, 9491, у присутності біс(трифенілфосфін) паладій(Ії) хлориду, як описано у У. Мей. Спет., 1992, 35, 1371|, для одержання з'єднаного продукту 12.7. Продукт 12.7 після цього відновлюють, наприклад, шляхом реакції з диїмідом, як описано у (У. Огд. Спет., 30, 3965, 1965), для одержання насиченого продукту 12.9. Перетворення продуктів 12.7 та 12.9 на сульфонілхлориди 12.8 та 12.10, відповідно, відбувається за такими самими процедурами, як ті, що були описані вище для перетворення піридину 11.7 на 11.9. Застосовуючи вищезгадані процедури, але з використанням замість сполуки галопіридину 11.6 інших піридинів 11.1, і/або інших фосфонатів 12.1 замість 12.6, одержують відповідні продукти 12.3 та 12.5.For example, pyridine 11.6 (Ayagisn) is reacted with dialkylropenylphosphonate 12.6, the preparation of which is described in 19. Med. Spet., 1996, 39, 9491, in the presence of bis(triphenylphosphine) palladium(II) chloride, as described in U. May. Spet., 1992, 35, 1371|, to obtain the combined product 12.7. Product 12.7 is then reduced, for example, by reaction with diimide, as described in (U. Ogd. Spet., 30, 3965, 1965), to obtain the saturated product 12.9. Conversion of products 12.7 and 12.9 to sulfonyl chlorides 12.8 and 12.10, respectively, follows the same procedures as those described above for the conversion of pyridine 11.7 to 11.9. Applying the aforementioned procedures, but using instead of the halopyridine compound 11.6 other pyridines 11.1, and/or other phosphonates 12.1 instead of 12.6, the corresponding products 12.3 and 12.5 are obtained.

Схема як Нав в уде ють хорд» Двох дива суки ан ха В ее ЩО нн ня І ше; Ідею й ший яю опаScheme of how Nav v ude yut chord" Two miracles of females an ha V ee SCHO nn nya I she; The idea is the same

М вовняним цо че і хвоют фа сив заM woolen tso che and hvoyut fa siv for

Прюконд 1 чи меня вит юн пкт кита а, Тл Й Я. невюютт У лють ча 3 й яд НPryukond 1 chi menya vyt yun pkt kita a, Tl Y Ya. nevyuutt U lyut cha 3 y yad N

НІ пак і м не маNO, and there is no m

ЮШірнклха й Не. РОКІ» в, пла Пенн дю В ТРОЮНох те пл нлеYuShirnklha and Ne. ROKI" in, pla Penn du V TROYUNoh te pl nle

Схема 12 що дю пове ли 0 -. Ку» пл орні» й 22 сов ї2а | 323 І (ог РОН)»Scheme 12 that led 0 -. Ku» pl orni» and 22 sov i2a | 323 I (oh RON)"

СТ -- щеST -- more

СЯ сок 124 125SYA juice 124 125

Приклад 1Example 1

ЄС дин У РОВІ); се, оооEU din U ROVI); hey, ooh

Кв 126 моб дови Ми РОВІ "в Й 12.8 ке РА сов М Рон)» 12.8 1210Kv 126 mob dov Mi ROVI "v Y 12.8 ke RA sov M Ron)" 12.8 1210

Схеми 13-14 пояснюють одержання фосфонат-вмісних сполук 1.1, які застосовують в одержанні сполук типу 71, структурна формула 2. Схема 13 пояснює одержання фосфонатів 1.1, у яких фосфонат є приєднаним через гетероатом, такий як 5, О або М. Арилгалід 13.1, який має гідроксильну, аміно- або тіольну групу, обробляють одним еквівалентом фосфонатним алкілуючим агентом 13.2, у яких Ім є такою групою, як мезил, трифторометансульфоніл, Вг, І, СІ, тозил і т. ін., у присутності основи, наприклад, карбонату калію або цезію у ОМЕ, для одержання сполуки 13.3. Продукт 13.3 після цього перетворюють на алкен 13.4, застосовуючи опосередковане паладієм з'єднання шляхом реакції Хека з метилакрилатом, як описано вище, Схема 12. Акрилат відновлюють, як описано на Схемі 12, а потім естер гідролізують шляхом обробки основою, такою як гідроксид літію або натрію, для одержання кислоти 1.1.Schemes 13-14 explain the preparation of phosphonate-containing compounds 1.1, which are used in the preparation of compounds of type 71, structural formula 2. Scheme 13 explains the preparation of phosphonates 1.1 in which the phosphonate is attached through a heteroatom such as 5, O or M. Arylhalide 13.1, which has a hydroxyl, amino, or thiol group, is treated with one equivalent of a phosphonate alkylating agent 13.2, in which Im is a group such as mesyl, trifluoromethanesulfonyl, Bg, I, CI, tosyl, etc., in the presence of a base, e.g., carbonate potassium or cesium in OME, to obtain compound 13.3. Product 13.3 is then converted to alkene 13.4 using palladium-mediated coupling via Heck reaction with methyl acrylate as described above, Scheme 12. The acrylate is reduced as described in Scheme 12 and the ester is then hydrolyzed by treatment with a base such as lithium hydroxide or of sodium, to obtain acid 1.1.

Наприклад, галід 13.6 (АЇіагісп) обробляють трифлатфосфонатом 13.7, одержаним, як описано у Теї.For example, the halide 13.6 (Aliagisp) is treated with the triflate phosphonate 13.7, prepared as described in Thea.

Ї ей. 1986, 27, р1497, та карбонатом калію у ОМЕ для одержання етеру 13.8. Етер після цього обробляють метилакрилатом в умовах з'єднання шляхом реакції Хека, як описано у (У. Мед. Спет. 1992, 35, р.13711, для одержання алкену 13.9. 13.9 відновлюють шляхом обробки диімідом, як аналогічно описано у ІВісогаHey hey 1986, 27, p1497, and potassium carbonate in OME to obtain ether 13.8. The ether is then treated with methyl acrylate under coupling conditions by the Heck reaction, as described in (U. Med. Spet. 1992, 35, p. 13711, to obtain alkene 13.9. 13.9 is reduced by treatment with diimide, as similarly described in IVisoga

Меа. Спет. 1999, 7, р.2775)|, для одержання насиченого арильного естеру 13.10. Обробка 13.10 гідроксидом літію у ТНЕ та воді після цього забезпечує кислоту 13.11. Застосовуючи вищезгадані процедури, але з використанням замість арилгаліду 13.6 інших арилгалідів 13.1, та/"або інших фосфонатів 13.2 замість 13.7, одержують відповідні продукти 1.1.Mea. Spent 1999, 7, p.2775)|, to obtain a saturated aryl ester 13.10. Treatment of 13.10 with lithium hydroxide in TNE and water then provides acid 13.11. Applying the aforementioned procedures, but using instead of aryl halide 13.6 other aryl halides 13.1, and/or other phosphonates 13.2 instead of 13.7, the corresponding products 1.1 are obtained.

Схема 14 пояснює одержання фосфонатів 1.1, у яких зв'язок відбувається через вуглецевий зв'язок та гетероатом азоту. Арилгалід, який має карбонільну групу, обробляють одним еквівалентом аміноалкілфосфонату 14.2 в умовах відновного амінування для одержання аміну 14.3. Одержання амінів за допомогою процедур відновного амінування описано, наприклад, у публікації |Сотргепепвіме ОгдапісScheme 14 explains the preparation of phosphonates 1.1, in which the connection occurs through a carbon bond and a nitrogen heteroatom. The aryl halide, which has a carbonyl group, is treated with one equivalent of aminoalkylphosphonate 14.2 under reductive amination conditions to give amine 14.3. The production of amines by means of reductive amination procedures is described, for example, in the publication |Sotrgepepvime Ogdapis

Тгапвіогтайоп5, ру В. С. ІГагоск, 274 еайіоп, р.835|. У цій процедурі амінний компонент та альдегідний компонент піддають реакції між ними у присутності відновника, такого, як, наприклад, боран, ціаноборогідрид натрію або діізобутилалюмогідрид, для одержання на виході амінного продукту 14.3.Tgapviogtaiop5, ru V.S. IGagosk, 274 eaiiop, r.835|. In this procedure, an amine component and an aldehyde component are reacted with each other in the presence of a reducing agent such as, for example, borane, sodium cyanoborohydride, or diisobutylaluminum hydride to yield the amine product 14.3.

Амінний продукт 14.3 після цього перетворюють на алкен 14.4, застосовуючи опосередковане паладієм з'єднання шляхом реакції Хека з метилакрилатом, як описано вище, Схема 13. Акрилат після цього відновлюють, як описано на Схемі 13, для одержання 14.5, а потім естер гідролізують шляхом обробки основою, такою як гідроксид літію або натрію для одержання кислоти 1.1.The amine product 14.3 is then converted to the alkene 14.4 using a palladium-mediated coupling via the Heck reaction with methyl acrylate as described above, Scheme 13. The acrylate is then reduced as described in Scheme 13 to give 14.5, and the ester is then hydrolyzed by workup base, such as lithium or sodium hydroxide to obtain acid 1.1.

Наприклад, галід 14.6 (АІдгпісн) обробляють амінофосфонатом 10.7, одержаним, як описано вище, у метанолі протягом ЗОхв. Через ЗО0хв додають борогідрид натрію для одержання аміну 14.7. Амін 14.7 після цього обробляють метилакрилатом в умовах з'єднання шляхом реакції Хека, як описано вище, для одержання алкену 14.8. Алкен 14.8 відновлюють, як описано на Схемі 13, для одержання насиченого естеру 14.9. Обробка 14.9 гідроксидом літію у ТНЕ та воді після цього забезпечує кислоту 14.10.For example, the halide 14.6 (Aldgpisn) is treated with the aminophosphonate 10.7, obtained as described above in methanol during ZOkhv. After 300 minutes, sodium borohydride is added to obtain amine 14.7. Amine 14.7 is then treated with methyl acrylate under coupling conditions via the Heck reaction as described above to give alkene 14.8. The alkene 14.8 is reduced as described in Scheme 13 to give the saturated ester 14.9. Treatment of 14.9 with lithium hydroxide in TNE and water then provides acid 14.10.

Застосовуючи вищезгадані процедури, але з використанням замість арилгаліду 14.6 інших арилгалідів 14.1, та/або інших амінофосфонатів 14.2 замість 10.7, одержують відповідні продукти 1.1. Схема 13Applying the aforementioned procedures, but using instead of aryl halide 14.6 other aryl halides 14.1, and/or other aminophosphonates 14.2 instead of 10.7, the corresponding products 1.1 are obtained. Scheme 13

АК хо помоAK ho pomo

Су пи ТПеоювь ст й руSu py TPeoyuvy st and ru

Я Я т ня те вк й КкI Ya t nya te vk y Kk

ТОмО я зд (них з за щі і і нт ОМ т З реаTOMO I zd (nih z za shchi i i nt OM t Z rea

Най санях Її. ЗOn her sleigh. WITH

Кт :Qt:

Вкомов 7 тк м дамо захVkomov 7 tk m we will give zah

Прикляч 1 ялCall 1 tree

Шона ен пбуйе ш т--т ня у одн наб ювавтю и шо їзе їз за / йShona en pbuye s t--t nya u odn nab vyavtyu y sho ize iz for / y

Ух дини со й . у й р шу г чуток» ювою У ке енняUh dyna so and . in y r shu g chutok" by young Ukraine

ВК ї3лоVK i3lo

Сксма їйThanks to her

В ехо наши у су на вою тк ВЕ М . У и ОМIn the echo of our country, the VE M. In and OM

Ї яп нення во МА ооо ноя (ОмОРЯЯ у зз МОН, за 341It is published in MA ooo noya (OMORYAYA in ZZ MES, for 341

Ка Набо арил, збо злкій г сут ди тки СОМKa Nabo aryl, zabo zlkii g sut di tki SOM

Б яння й уж МН ово а (орвовляу наBiannia and already MN ovo a (orvovlyau na

Нриказлі 107 с ноди РОН де ві ЗаиОбоМе н хкубоме ---- АЮNrykazli 107 s noda RON de vi ZaiOboMe n hkubome ---- AYU

М ВИ он 446 пою! 147 (ВеО)оо ме по сопе н пон ДИ (пІбргоР 1410 поюві 149M YOU he 446 I sing! 147 (VeO)oo me po sope n pon DY (piIbrgoR 1410 poyuvi 149

На Схемі 15 описано одержання фосфонат-вмісних похідних 4.1, які застосовують при одержанні фосфонатноестерних проміжних сполук 2, структурна формула 2. Спирт 15.1, одержаний, як описано у (|.Scheme 15 describes the preparation of phosphonate-containing derivatives 4.1, which are used in the preparation of phosphonate ester intermediate compounds 2, structural formula 2. Alcohol 15.1, obtained as described in (|.

Ого Спет. 1994, 59, р.3445), обробляють етиленгліколем та каталітичною кількістю іозіс кислоти у бензолі при дефлегмації для одержання 1,3-діоксалону 15.2. Діоксалон після цього обробляють чотирибромистим вуглецем та трифенілфосфіном в ацетонітрилі, або чергують умови як описано у публікації |СотргепепвімеOh Speth. 1994, 59, p. 3445), treated with ethylene glycol and a catalytic amount of iosis acid in benzene during dephlegmation to obtain 1,3-dioxalone 15.2. Dioxalone is then treated with carbon tetrabromide and triphenylphosphine in acetonitrile, or alternating conditions as described in the publication |Sotrgepepvime

Огдапіс Тгапвіогтайопв, В.С. І агоск, 274 еайіопв, р.693-697), для утворення броміду 15.3. Бромід 15.3 після цього обробляють діалкілгідрокси-, тіо- або аміно-заміщеним алкілфосфонатом 10.6 для одержання продукту 15.4. Реакцію здійснюють у присутності основи у полярному апротонному розчиннику, такому як діоксан або М-метилпіролідинон. Основа, яку застосовують у реакції, залежить від характеристик реагента 10.6. Наприклад, якщо Х є с, то застосовують сильну основу, таку, як, наприклад, гексаметилдисилілазид літію або трет-бутоксид калію. Якщо Х є 5, МН або М-алкілом, то застосовують неорганічну основу, таку як карбонат цезію та інші подібні основи. Після одержання 15.4 діоксалон видаляють, як описано у публікаціїOgdapis Tgapviogtayopv, V.S. I agosk, 274 eaiiopv, p. 693-697), for the formation of bromide 15.3. Bromide 15.3 is then treated with dialkylhydroxy-, thio-, or amino-substituted alkylphosphonate 10.6 to obtain product 15.4. The reaction is carried out in the presence of a base in a polar aprotic solvent such as dioxane or M-methylpyrrolidinone. The base used in the reaction depends on the characteristics of the reagent 10.6. For example, if X is c, then a strong base is used, such as, for example, lithium hexamethyldisilylazide or potassium tert-butoxide. If X is 5, MH or M-alkyl, then an inorganic base such as cesium carbonate and other similar bases is used. After obtaining 15.4, dioxalone is removed as described in the publication

ІРгоїєсіїме Сгоирз іп Огдапіс Зупіпевзів, Бу Т.М. Сгеепе апа Р.С.М Ууцїв, УМієу, Тпіга Едйіоп 1999 р.317).IRgoyesiime Sgoyrz ip Ogdapis Zupipevziv, Bu T.M. Sgeepe apa R.S.M Uutsiv, UMieu, Tpiga Edyiop 1999 r.317).

Наприклад, вищеописану сполуку 15.5 обробляють спиртом 10.12, одержаним, як описано на Схемі 10, у ОМЕ та карбонаті калію при приблизно 80"С для одержання фосфонату 15.7. В альтернативному варіанті бромід 15.5 опісля цього нагрівають при дефлегмації з еквімолярною кількістю діалкіл 2- меркаптоетилфосфонату 11.10, одержання якого описано у (Айвгі. У. Спет., 43, 1123, 19901, у присутності карбонату натрію для одержання тіоетерного продукту 15.9. Обробка 15.7 та 15.9 водним НСІ у ТНЕ після цього забезпечує кетони 15.8 та 15.10, відповідно. Застосовуючи вищезгадані процедури, але з використанням замість 10.12 та 11.10 інших алкілфосфонатів 10.6, одержують відповідні продукти 4.1.For example, the above compound 15.5 is treated with the alcohol 10.12 prepared as described in Scheme 10 in OME and potassium carbonate at about 80°C to give the phosphonate 15.7. Alternatively, the bromide 15.5 is then heated under reflux with an equimolar amount of dialkyl 2-mercaptoethyl phosphonate 11.10 , the preparation of which is described in (Aivgi. U. Spet., 43, 1123, 19901, in the presence of sodium carbonate to give the thioether product 15.9. Treatment of 15.7 and 15.9 with aqueous HCI in TNE then provides ketones 15.8 and 15.10, respectively, using the above procedures. , but using other alkylphosphonates 10.6 instead of 10.12 and 11.10, the corresponding products 4.1 are obtained.

Схема 15 оScheme 15 o

Си, сур, аа 154 152 тваSi, sur, aa 154 152 tva

Ха, МН чи о ту 106 рутин Сутетвеют ал тваHa, MN or tu 106 routines Sutetveyut al tva

Приклад 1 г» но РОЮ гуExample 1 g" no ROI gu

Сп -7 Суто, 458 15,7 і оSp -7 Suto, 458 15.7 and Fr

Нв РКО» рути, "ло 158Nv RKO" route, "lo 158

Бе 8. И7хРІЮХОВІУ» ЇBe 8. I7xRIYUHOVIU" Y

Ся І Су 8 ИтУРІОдОву» 159 -тк 15л0Xia I Su 8 IturiOdovu" 159 -tk 15l0

Загальна застосовність способів включення фосфонатних замісників.General applicability of methods of incorporating phosphonate substituents.

Процедури, описані для включення фосфонатних компонентів (Схеми 10-15), можуть бути перенесені, з відповідними модифікаціями, відомими спеціалістам у даній галузі, на інші хімічні субстрати. Таким чином, наприклад, вищеописані способи включення фосфонатних груп у піридильне кільце 11.1 також можуть бути застосовані для включення фосфонатних компонентів в арильні кільця 13.1 та 14.1, а також у зворотному порядку.The procedures described for the incorporation of phosphonate components (Schemes 10-15) can be transferred, with appropriate modifications known to those skilled in the art, to other chemical substrates. Thus, for example, the above-described methods of incorporating phosphonate groups into the pyridyl ring 11.1 can also be used to incorporate phosphonate components into the aryl rings 13.1 and 14.1, and vice versa.

Взаємні перетворення фосфонатів між В-зв'язок-РІОХОВ')», В-зв'язок- РІОДОВ'ОН) та В-зв'язок-Mutual transformations of phosphonates between B-bond-RIOCHOV')", B-bond- RIODOV'ON) and B-bond-

РІФОХОН)».RIFOKHON)".

У представлених вище схемах описано одержання фосфонатів загальної структури В-зв'язок-The schemes presented above describe the preparation of phosphonates of the general structure B-bond-

Р(ІФОХОВ'/)», у яких групи В' визначають, як вказано у Структурній формулі 2, а група В стосується каркасу.P(IFOHOV'/)", in which the groups B' are defined as indicated in Structural Formula 2, and the group B refers to the framework.

Групи В!, приєднані до фосфонатних естерів у Структурній формулі 2, можуть бути змінені з застосуванням загальноприйнятих хімічних перетворень. Реакції взаємного перетворення фосфонатів, приєднаних через зв'язувальну групу до каркаса (НК), пояснюються на Схемі 16. Взаємні перетворення здійснюють у сполуках-прекурсорах або кінцевих продуктах, застосовуючи способи, описані нижче.The B! groups attached to the phosphonate esters in Structural Formula 2 can be modified using conventional chemical transformations. The interconversion reactions of phosphonates attached via a linking group to the framework (NK) are explained in Scheme 16. Interconversions are carried out in precursor compounds or final products using the methods described below.

Способи, які застосовують для перетворення даного фосфонату, залежать від характеристик замісника В.The methods used to convert this phosphonate depend on the characteristics of the B substituent.

Одержання та гідроліз фосфонатних естерів описано у публікації (Огдапіс Рпозрпогиз Сотроцпаз, сх. М.The production and hydrolysis of phosphonate esters is described in the publication (Ogdapis Rpozrpogiz Sotrotspaz, ed. M.

Козокроїї, Г.. Маеіг, едз, УМіеу, 1976, р.9М).Kozokroyii, G.. Maeig, eds, UMieu, 1976, p. 9M).

Перетворення фосфонатного діестеру 16.1 на відповідний фосфонатний моноестер 16.2 (Схема 16,Conversion of phosphonate diester 16.1 to the corresponding phosphonate monoester 16.2 (Scheme 16,

Реакція 1) здійснюють багатьма способами. Наприклад, естер 16.1, у якому В' є аралкільною групою, такою як бензил, перетворюють на моноестерну сполуку 16.2 шляхом реакції з третинною органічною основою, такою як діазабіциклооктан (БАВСО) або хінуклідин, як описано у |У. Огд. Спет., 1995, 60, 2946).Reaction 1) is carried out in many ways. For example, ester 16.1, in which B' is an aralkyl group such as benzyl, is converted to monoester compound 16.2 by reaction with a tertiary organic base such as diazabicyclooctane (BACSO) or quinuclidine as described in |U. Ogd. Spet., 1995, 60, 2946).

Реакцію здійснюють в інертному вуглеводневому розчиннику, такому як толуол або ксилол, при приблизно 1102. Перетворення діестеру 16.1, у якому В! є арильною групою, такою як феніл, або алкенільною групою, такою як аліл, на моноестер 16.2 здійснюють шляхом обробки естеру 16.1 основою, такою як водний гідроксид натрію в ацетонітрилі або гідроксид літію у водному тетрагідрофурані. Фосфонатні діестери 16.2, у яких одна з груп В! є аралкілом, таким як бензил, а інша є алкілом, перетворюють на моноестери 16.2, у яких В' є алкілом, шляхом гідрогенізації, наприклад, застосовуючи каталізатор паладій на вугіллі.The reaction is carried out in an inert hydrocarbon solvent, such as toluene or xylene, at about 1102. Conversion of diester 16.1, in which B! is an aryl group such as phenyl or an alkenyl group such as allyl to monoester 16.2 is carried out by treating ester 16.1 with a base such as aqueous sodium hydroxide in acetonitrile or lithium hydroxide in aqueous tetrahydrofuran. Phosphonate diesters 16.2, in which one of the groups B! is an aralkyl, such as benzyl, and the other is an alkyl, is converted to monoesters 16.2, in which B' is alkyl, by hydrogenation, for example, using a palladium-on-charcoal catalyst.

Фосфонатні діестери, у яких обидві групи В' є алкенілом, таким як аліл, перетворюють на моноестер 16.2, у якому В! є алкенілом, шляхом обробки хлоротрис(трифенілфосфін)родієм (каталізатором Вілкінсона) у водному етанолі при дефлегмації, необов'язково у присутності діазабіциклооктану, наприклад, із застосуванням процедури, описаної у (9. Огуд. Спет., 38 3224 1973), для розщеплення алілкарбоксилатів.Phosphonate diesters in which both B' groups are alkenyl, such as allyl, are converted to monoester 16.2, in which B! is an alkenyl, by treatment with chlorotris(triphenylphosphine)rhodium (Wilkinson's catalyst) in aqueous ethanol under reflux, optionally in the presence of diazabicyclooctane, for example, using the procedure described in (9. Ogud. Spet., 38 3224 1973), for cleavage allyl carboxylates.

Перетворення фосфонатного діестеру 16.1 або фосфонатного моноестеру 16.2 на відповідну фосфонову кислоту 16.3 (Схема 16, Реакції 2 та 3) здійснюють шляхом реакції діестеру або моноестеру з триметилсилілбромідом, як описано у У. Спет. бос, Спет. Сотт., 739, 1979). Реакцію здійснюють в інертному розчиннику, такому, як, наприклад, дихлорометан, необов'язково у присутності силілуючого агента, такого як біс-(триметилсилілутрифтороацетамід, при навколишній температурі. Фосфонатний моноестер 16.2, у якому В! є аралкілом, таким як бензил, перетворюють на відповідну фосфонову кислоту 16.3 шляхом гідрогенізації над паладієвим каталізатором або шляхом обробки хлористим воднем в етерному розчиннику, такому як діоксан. Фосфонатний моноестер 16.2, у якому В' є алкенілом, таким, як, наприклад, аліл, перетворюють на фосфонову кислоту 16.3 шляхом реакції з каталізатором Вілкінсона у водному органічному розчиннику, наприклад, у 1595 водному ацетонітрилі, або у водному етанолі, наприклад, застосовуючи процедуру, описану у (Нем. Спіт. Асіа., 68, 618, 1985). Каталізований паладієм гідрогеноліз фосфонатних естерів 16.1, у яких В' є бензилом, описано у ІУ. Огд. Спет., 24, 434, 1959).Conversion of phosphonate diester 16.1 or phosphonate monoester 16.2 to the corresponding phosphonic acid 16.3 (Scheme 16, Reactions 2 and 3) is carried out by reacting the diester or monoester with trimethylsilyl bromide, as described in U. Spet. boss, speth Sott., 739, 1979). The reaction is carried out in an inert solvent such as, for example, dichloromethane, optionally in the presence of a silylating agent such as bis-(trimethylsilyl trifluoroacetamide) at ambient temperature. The phosphonate monoester 16.2, in which B1 is an aralkyl such as benzyl, is converted to the corresponding phosphonic acid 16.3 by hydrogenation over a palladium catalyst or by treatment with hydrogen chloride in an ethereal solvent such as dioxane.The phosphonate monoester 16.2 in which B' is alkenyl such as allyl is converted to the phosphonic acid 16.3 by reaction with the catalyst Wilkinson in an aqueous organic solvent, for example, in 1595 aqueous acetonitrile, or in aqueous ethanol, for example, using the procedure described in (Deut. Spit. Asia., 68, 618, 1985).Palladium-catalyzed hydrogenolysis of phosphonate esters 16.1 in which B ' is benzyl, described in IU. Ogd. Spet., 24, 434, 1959).

Каталізований платиною гідрогеноліз фосфонатних естерів 16.1, у яких В! є фенілом, описано у |у. Атег.Platinum-catalyzed hydrogenolysis of phosphonate esters 16.1, in which B! is phenyl, described in |u. Ateg.

Спет. ос, 78, 2336, 19561.Spent os, 78, 2336, 19561.

Перетворення фосфонатного моноестеру 16.2 на фосфонатний діестер 16.1 (Схема 16, Реакція 4), у якому нововведена В! група є алкілом, аралкілом, галоалкілом, таким як хлороетил, або аралкілом здійснюють шляхом багатьох реакцій, у яких субстрат 16.2 піддають реакції з гідрокси-сполукою В'ОН, у присутності зв'язувального агента. Придатними зв'язувальними агентами є ті, які застосовують для одержання карбоксилатних естерів, і до них належить карбодиімід, такий як дициклогексилкарбодиімід, і в цьому разі реакцію в оптимальному варіанті здійснюють в основному органічному розчиннику, такому як піридин, або (бензотриазол-1-ілокси)трипіролідинофосфоній гексафторофосфат (РУВОР, 5ідта), і в цьому разі реакцію здійснюють у полярному розчиннику, такому як диметилформамід, у присутності третинної органічної основи, такої як діззопропілетиламін, або АїІапініо1!-2 (Аїагісн), і в цьому разі реакцію здійснюють в основному розчиннику, такому як піридин, у присутності триарилфосфіну, такого як трифенілфосфін. В альтернативному варіанті перетворення фосфонатного моноестеру 16.1 на діестер 16.1 здійснюють шляхом застосування реакції Міцунобу. Субстрат піддають реакції з гідрокси-сполукою В'ОН у присутності діетилазодикарбоксилату та триарил фосфіну, такого як трифенілфосфін. В альтернативному варіанті фосфонатний моноестер 16.2 перетворюють на фосфонатний діестер 16.1, у якому включена група В' є алкенілом або аралкілом, шляхом реакції моноестеру з галідом В'ВІ, у якому В! є алкенілом або аралкілом. Реакцію алкілування здійснюють у полярному органічному розчиннику, такому як диметилформамід або ацетонітрил, у присутності основи, такої як карбонат цезію. В альтернативному варіанті фосфонатний моноестер перетворюють на фосфонатний діестер шляхом двоетапної процедури.Conversion of phosphonate monoester 16.2 to phosphonate diester 16.1 (Scheme 16, Reaction 4), in which newly introduced B! group is alkyl, aralkyl, haloalkyl, such as chloroethyl, or aralkyl is carried out by many reactions in which substrate 16.2 is reacted with a hydroxy compound B'OH in the presence of a coupling agent. Suitable coupling agents are those used to prepare carboxylate esters and include a carbodiimide such as dicyclohexylcarbodiimide, in which case the reaction is preferably carried out in a basic organic solvent such as pyridine, or (benzotriazol-1-yloxy )tripyrrolidinophosphonium hexafluorophosphate (RUVOR, 5idta), and in this case the reaction is carried out in a polar solvent, such as dimethylformamide, in the presence of a tertiary organic base, such as diisopropylethylamine, or AlIapinio1!-2 (Alagisn), and in this case the reaction is carried out mainly a solvent such as pyridine in the presence of a triarylphosphine such as triphenylphosphine. In an alternative version, the conversion of phosphonate monoester 16.1 to diester 16.1 is carried out by applying the Mitsunobu reaction. The substrate is reacted with the hydroxy compound B'OH in the presence of diethylazodicarboxylate and a triaryl phosphine such as triphenylphosphine. Alternatively, the phosphonate monoester 16.2 is converted to the phosphonate diester 16.1, in which the included group B' is alkenyl or aralkyl, by reacting the monoester with the halide B'VI, in which B! is alkenyl or aralkyl. The alkylation reaction is carried out in a polar organic solvent such as dimethylformamide or acetonitrile in the presence of a base such as cesium carbonate. Alternatively, the phosphonate monoester is converted to a phosphonate diester by a two-step procedure.

На першому етапі фосфонатний моноестер 16.2 перетворюють на хлоро-аналог ВРІФООВ ОСІ шляхом реакції з тіонілхлоридом або оксалілхлоридом та іншими подібними сполуками, як описано у публікаціїIn the first step, the phosphonate monoester 16.2 is converted to the chloro-analog VRIFOOV OSI by reaction with thionyl chloride or oxalyl chloride and other similar compounds, as described in the publication

ІОгоаапіс Рпозрпогиз Сотроицпав, с. М. Козоїіарої, І. Мавіг, едв, УМієу, 1976, р.17|, і одержаний таким чином продукт ВРІФОХОВ)СІЇ після цього піддають реакції з гідрокси-сполукою В'ОН, у присутності основи, такої як триетиламін, для одержання фосфонатного діестеру 16.1.IOgoaapis Rpozrpogiz Sotroitspav, p. M. Kozoiiaroi, I. Mavig, edv, UMieu, 1976, p. 17|, and the thus obtained product VRIFOHOV)SII is then subjected to a reaction with a hydroxy compound B'OH, in the presence of a base, such as triethylamine, to obtain a phosphonate diester 16.1.

Фосфонову кислоту В-зв'язок-Р(ІФООН)»2 перетворюють на фосфонатний моноестер ВР(ІФОХОВ' ОН) (Схема 16, Реакція 5) за допомогою способів, описаних вище для одержання фосфонатного діестеру В- зв'язок-Р(ІФДОВ)2 16.1, за винятком того, що при цьому застосовують лише одну молярну пропорцію компонента В'ОН або В'Вг. Фосфонову кислоту В-зв'язок-Р(ІОХОН)»г 16.3 перетворюють на фосфонатний діестер В-зв'язок-Р(ІООВ')2 16.1 (Схема 16, Реакція б) шляхом реакції приєднання з гідрокси-сполукоюPhosphonic acid B-bond-P(IFOH)"2 is converted into phosphonate monoester BP(IFOHOH' OH) (Scheme 16, Reaction 5) using the methods described above for obtaining the phosphonate diester B-bond-P(IFDOV )2 16.1, except that only one molar proportion of the B'OH or B'Vg component is used. Phosphonic acid B-bond-P(IOHON)»g 16.3 is converted into phosphonate diester B-bond-P(IOOB')2 16.1 (Scheme 16, Reaction b) by addition reaction with a hydroxy compound

В'ОН у присутності зв'язувального агента, такого як Аїагніо!І-2 (Аіапйсн) та трифенілфосфін. Реакцію здійснюють в основному розчиннику, такому як піридин. В альтернативному варіанті фосфонові кислоти 16.3 перетворюють на фосфонові естери 16.1, у яких В' є арилом, за допомогою реакції приєднання з застосуванням, наприклад, дициклогексилкарбодиіміду у піридині при приблизно 70". В альтернативному варіанті фосфонові кислоти 16.3 перетворюють на фосфонові естери 16.1, у яких В' є алкенілом, за допомогою реакції алкілування. Фосфонову кислоту піддають реакції з алкенілбромідом В'Вг у полярному органічному розчиннику, такому як розчин ацетонітрилу, при температурі дефлегмації у присутності основи, такої як карбонат цезію, для одержання фосфонового естеру 16.1.V'OH in the presence of a coupling agent such as Alignio!I-2 (Aliapisn) and triphenylphosphine. The reaction is carried out in a basic solvent such as pyridine. Alternatively, phosphonic acids 16.3 are converted to phosphonic esters 16.1, wherein B' is aryl, by a coupling reaction using, for example, dicyclohexylcarbodiimide in pyridine at about 70". Alternatively, phosphonic acids 16.3 are converted to phosphonic esters 16.1, wherein B' is alkenyl, via an alkylation reaction The phosphonic acid is reacted with alkenyl bromide B'Bg in a polar organic solvent such as acetonitrile solution at reflux temperature in the presence of a base such as cesium carbonate to give the phosphonic ester 16.1.

Схема 16 о оScheme 16 o o

В-йак-К-ОВ! -ї Ачівк--кК-ОВ! он! ян 16 18.2 вч --К ОВ" наши воів--КеОН в рн 1вл 16.3 о З . ЯW-how-K-OV! -i Achivk--kK-OV! he! Jan 16 18.2 h --K OV" our voiv--KeON in rn 1vl 16.3 o Z . I

Аок--К-ОВ! --- ьо ВК уон он он 52 16,3Aok--K-OV! --- yo VK uon on on on 52 16.3

Р і 4 9R and 4 9

АЧіок--КООВИ як ВК--КООВ! он Ов 16.2 16.1 7 5 о валк-еон - 5 56- ваоКА-К-ОВ! н фн 163 162 о 8 оAchiok--KOOVY as VK--KOOV! he Ov 16.2 16.1 7 5 o valk-eon - 5 56- vaoKA-K-OV! n fn 163 162 o 8 o

Вак-К-ОН ---ж- Вапк--К-ОВ! рн Зв! 163 164Vak-K-ON ---zh- Vapk--K-OV! rn Zv! 163 164

Ампренавір-подібні фосфонатні інгібітори протеази (АМІ РРІ)Amprenavir-like phosphonate protease inhibitors (AMPRIs)

Одержання проміжних фосфонатних естерів 1-13.Preparation of intermediate phosphonate esters 1-13.

Структури проміжних фосфонатних естерів з 1 по 13 та структури компонентних груп В", В», Х згідно з цим винаходом показано у Структурних формулах 1-2. Структури компонентів В2МНг показано уThe structures of the intermediate phosphonate esters from 1 to 13 and the structures of the component groups B", B", X according to this invention are shown in Structural formulas 1-2. The structures of the components B2МНг are shown in

Структурній формулі 3; структури компонентів ВЗ-СІ показано у Структурній формулі 4; структури групStructural formula 3; the structures of the VZ-SI components are shown in Structural Formula 4; group structures

ВАСООН показано у Структурній формулі 5а-с; і структури амінних компонентів ВУСНаМН» пояснюються уVASOOH is shown in Structural Formula 5a-c; and the structures of the amine components of VUSNaMN" are explained in

Структурній формулі 6.Structural formula 6.

Конкретні стереоїзомери деяких структур показано у Структурних формулах 1-6; однак усі стереоїзомери застосовують у синтезі сполук з 1 по 13. Наступні хімічні модифікації сполук з 1 по 10, як описано авторами, дозволяють здійснювати синтез кінцевих сполук згідно з цим винаходом.Specific stereoisomers of some structures are shown in Structural Formulas 1-6; however, all stereoisomers are used in the synthesis of compounds 1 through 13. The following chemical modifications of compounds 1 through 10, as described by the authors, allow the synthesis of the final compounds according to the present invention.

Проміжні сполуки з 1 по 10 включають фосфонатний компонент (В'О)2Р(О), з'єднаний з ядром за допомогою змінної зв'язувальної групи, позначеної, як "зв'язок' у приєднаних структурах. Структурні формули 7 та 8 пояснюють приклади зв'язувальних груп, присутніх у структурах 1-10.Intermediates 1 to 10 comprise a phosphonate moiety (B'O)2P(O) linked to the nucleus by a variable linking group, denoted as 'bond' in the attached structures. Structural formulas 7 and 8 explain examples of linking groups present in structures 1-10.

Схеми 1-99 пояснюють синтез проміжних фосфонатних сполук згідно з цим винаходом 1-10 та проміжних сполук, необхідних для їх синтезу. Одержання фосфонатних естерів 11,12 та 13, у яких фосфонатний компонент є включеним в одну з груп В", ВУ, В2, відповідно, також описується нижче.Schemes 1-99 illustrate the synthesis of phosphonate intermediates 1-10 of the present invention and the intermediates required for their synthesis. The production of phosphonate esters 11, 12 and 13, in which the phosphonate component is included in one of the groups B", VU, B2, respectively, is also described below.

Структурна формула 1 нон т дл ду яки дв он но он й Е, вк пи ен, 9-х пк Р(ОКОВт в а З 1 2 з ва «АХ ви У опкРІЮКОНУ» ва ру теквюжовт» о ху 90 й о 8 4 ІїStructural formula 1 non t dl du yaki dv on no on y E, vk pi en, 9-kh pk R(OKOVt v a Z 1 2 z va "AH vy U opkRIYUKONU" var ru tekvyujovt" o kh 90 y o 8 4 Yii

АКРОКОВ і са о фе онов но нон да ОА, но К (ов'яРІЮМИК н я а оAKROKOV and sa o fe onov no non da OA, no K (ovyaRIYUMYK n ya a o

В'-Н, алкіл, галоалкіл, алкеніл, аралкіл, арил х-5 або прямий зв'язокB'-H, alkyl, haloalkyl, alkenyl, aralkyl, aryl x-5 or direct bond

АВОхалкіл, СНа5О»СНз, С(СНз)»5О2СНіз, СНгСОМН:, СНеб5СН»з, імідаз-4-илметил, СН2МНАСс,AVOchalkyl, CNa5O»CH3, C(CH3)»5O2CH3, CHgSOMH:, CHneb5CH33, imidaz-4-ylmethyl, CH2MNACs,

СНаМНСОСЕ;», трет-бутилСНаМНСОСЕ;», tert-butyl

Структурна формула 2 ок РІОЮХОВ» о б оноонтStructural formula 2 ok RIOYUHOV" o b aununt

Ту вне зе беру н зу Мини да Її о н Е, о й Чик-РІОХОВИ)» З о ї в . ет воне соки, яв -еI take that entry to Mina and Her, and Chik-RIOHOVY)" et it juices, yav -e

АК РІОХОВ а нон т нон «до ве А я ИМААСА, дзв я и А Ма р руAK RIOHOV a non t non "to ve A i IMAASA, dzv i i A Mar ru

КЗ « фосфонат-вмісний В" ди - фосфонат-вмісний Вин фосфонат-вмісний В 1 12 13KZ "phosphonate-containing B" di-phosphonate-containing Vin phosphonate-containing B 1 12 13

В'-Н, алкіл, галоалкіл, алкеніл, аралкіл, арил х-5 або прямий зв'язокB'-H, alkyl, haloalkyl, alkenyl, aralkyl, aryl x-5 or direct bond

АВО-алкіл, СНе5О2СНз, С(СНз)»5О2СНа, СНаСОМН», СНе5СН», імідаз-4-илметил, СНеМНАСс,ABO-alkyl, СНе5О2СН3, С(СН3)»5О2СНа, СНаСОМН», СНе5СН», imidaz-4-ylmethyl, СНеМНАСс,

СНаМНСОСЕ;», трет-бутилСНаМНСОСЕ;», tert-butyl

Структурна формула З Структури, які містять компоненти В2-МН2гStructural formula C Structures containing components B2-MH2g

Мне МН МнеTo me MN To me

Структурна формула 4 Структури, які містять компоненти ВЗ-СІStructural formula 4 Structures containing VZ-SI components

Хе) гофре ну о У «р с аХа- с Ко ле Н 4 о меб МнМеHe) gofre nu o U «r s aHa-s Ko le H 4 o meb MnMe

Структурна формула За Структури компонентів В'СООН о н 9 н у ео н «їй оме ол вп їй аStructural formula According to the structure of the components of В'СООН on 9 n u eo n «i ome ol vp ila a

М. М. ОРЕ, н нер ее й Й ї й 5 С с5 о" де во "7 й о (го о н п Її ву виM. M. ORE, n ner ee y y y y 5 C s5 o" de wo "7 y o (ho o n p Her vu vy

ОКей но ТЕ ре ст св со сюOkey no TE re st sv so syu

Ф оо ма м їжи ню лою 9; ер повнова нені о, си се в та з НВ о ой м, й чов м но. н «и Є " ГО хаб н М ве н,акї сів сво ет т во не Й ви «й о їЬ М о фі сю 8 са сю ю о н но М" рах о р ек те с» сгз сF oo ma m izhyn ny loya 9; It's a full-fledged neni, you're here with the NV, and the boat is. n «y E " GO hab n M ve n, aki siv svo et t wo ne Y vi "y o iJ M o fi syu 8 sa syu yu o n no M" rah o r ek te s" sgz s

АВО-алкіл, СНе5О2СНз, С(СНз)»5О2СНа, СНаСОМН», СНе5СН», імідаз-4-илметил, СНеМНАСс,ABO-alkyl, СНе5О2СН3, С(СН3)»5О2СНа, СНаСОМН», СНе5СН», imidaz-4-ylmethyl, СНеМНАСс,

СНаМНСОСЕ;», трет-бутилСНаМНСОСЕ;», tert-butyl

Структурна формула 5Ь Структури компонентів К'СООМ о Ме п є н х юне од Ін ша «ру н ї; ї н Й ро) сов св саї сго х ОН, МН то н ГИ Ме Г-й в Д о М. Я о М.Н уко Отто гою сг сю сзі о чес воStructural formula 5b. i n Y ro) sov sv sai sgo h ON, MN to n GY Me G-y v D o M. I o MN uko Otto goyu sg syu szi o ches vo

Ї що ній МНАс ні м. М «ос ше с нав ве сзз сза т до не 55 г но. но 5 он ж 5 ну не он св сзє сгWhat is the MNAs not m. no 5 he same 5 well not he sv sze sg

АВО-алкіл, СНе5О2СНз, С(СНз)»5О2СНа, СНаСОМН», СНе5СН», імідаз-4-илметил, СНеМНАСс,ABO-alkyl, СНе5О2СН3, С(СН3)»5О2СНа, СНаСОМН», СНе5СН», imidaz-4-ylmethyl, СНеМНАСс,

СНаМНСОСЕ;», трет-бутилСНаМНСОСЕ;», tert-butyl

Структурна ферменя бе Структура компонентів В'ЄССН ту а реStructural fermenia be Structure of components of ЭШСН tu a re

Ї -- ноут ше. вис у налу й ви св 35 -5а паї о а о о Где доби над ? г» не о -е на с ся ще се ре) я ; т Ген: (ді о о детноВ, йди Я Жов вого ї ? но нанні вах ну с се са слIt's a laptop. you are in the nala and you are St. 35 -5a pai o a o o Where are the days over? g" not o -e na s sia still se re) I ; t Gen: (di o o detnoV, go Ya Jov vogo i ? but nanni vah nu s se sa sl

Струятьрна формуон б Структурь компонентів В'СНИХЖЬ х еру г "Ме рве рей г я кеThe structure of the components

Хе; БУВHeh; WAS

Структурна формула 7 прямий зв'язокStructural formula 7 direct connection

Й ок дров ВЗ а і ке няY ok drov VZ a i ken nya

Бак фон Ка С А нюBuck von Ka S A nu

Я ней тI nei t

РОДОВІ» охновуглецЕВНЙ еле - г че ще р твювоть ях Тов о б багатовуглеценийGENEALOGICAL CARBONATE

ЦО и ії ІМ ден ви «ДА ї ям леЦО и ии ИИ ИМ ден вы "DA и ям ле

Го че -бМ ії т в а тетеровток. бою Кк внGo che -bM ii t v a teterovtok. battle Kk vn

ЕН Й ї бо шромюютв ване з пай Є те тен а -й во: ЗEN Y yi bo shromyuutv vane z pai Ye te ten a -y vo: Z

АД тек яHell, I'm here

А Мо о ел отит "Ріковх рою и 8 са шк в оінве г й Е. дня Ріюноть ат ут РОДОВІA Mo o el otit "Rikovkh royu i 8 sa shk in oinve g y E. day Riyunot at ut RODOVI

Структурна формула 8Structural formula 8

АрилAril

РІОХОВУ» РІОКОВ» РОКОВ'ЬRIOHOV" RIOKOV" ROKOV'

ЩІSHI

О о вс МНеїсOh oh all MNeis

ЦиклізованийCycled

РТ Р(ОХОВО іRT R(Protection and

РІОХОВ се.RIOHOV se.

МНесMnes

Амід оAmid o

М РІОМОВ о н ДуртеєтM RIOMOV o n Durteet

МА вв" Мне н нс о М неMA vv" Mne n ns o M ne

Захист реактивних замісників.Protection of reactive substituents.

Залежно від застосовуваних умов реакції, може бути необхідним захист певних реактивних замісників від небажаних реакцій шляхом захисту перед описом послідовності, та захист замісників після нього, згідно зі знаннями, відомими спеціалістам у даній галузі. Захист та депротекція функціональних груп є описаними, наприклад, у (Ргоїесіїме Ссгоцмрве іп Огдапіс Зупіпевзів, бу Т.М. Сугеєпе апа Р.С.М У/ців, УЛієу, Зесопа Еайоп 1990 або Тпіга Едійоп 1999). Реактивні замісники, які можуть бути захищені, показано на супровідних схемах, наприклад, (ОНІ, (ЗНІ та ін.Depending on the reaction conditions used, it may be necessary to protect certain reactive substituents from undesired reactions by deprotection before the sequence is described, and to protect the substituents after, according to the knowledge known to those skilled in the art. Protection and deprotection of functional groups are described, for example, in (Rgoyesiime Ssgotsmrve ip Ogdapis Zupipevziv, bu T.M. Sugeyepe apa R.S.M U/tsiv, ULieu, Zesopa Eayop 1990 or Tpiga Ediyop 1999). Reactive substituents that can be protected are shown in the accompanying diagrams, for example, (ONI, (ZNI, etc.

Одержання фосфонатноестерних проміжних сполук 1, у яких Х є прямим зв'язком.Preparation of phosphonate ester intermediate compounds 1, in which X is a direct bond.

Проміжні фосфонатні естери 1, у яких група А є приєднаною до арильного компонента, група ВАСООН не містить вторинного аміну, і у яких замісник А є або групою з'вязок-Р(ФООВ/)2, або прекурсором, таким якIntermediate phosphonate esters 1 in which the A group is attached to the aryl component, the VACOOH group does not contain a secondary amine, and in which the A substituent is either a linkage group-P(FOOB/)2 or a precursor such as

ІОНІ, І5НІ, ІМНІ, Ве і т. ін., одержують, як показано на Схемах 1-2. Епоксид 1.1, у якому замісник А є або групою з'вязок-Р(ІООВ')2, або прекурсором, таким як (ОНІ, ІЗНІ, ІМНІ, Вг, одержують, як описано наIONI, I5NI, IMNI, Ve, etc., are obtained as shown in Schemes 1-2. Epoxide 1.1, in which the substituent A is either a bonding group-P(IOOB')2 or a precursor such as (ONI, IZNI, IMNI, Bg) is prepared as described in

Схемах 56-59 нижче. Обробка епоксиду 1.1 аміном 1.2 забезпечує аміноспирт 1.3. Одержання аміноспиртів шляхом реакції між аміном та епоксидом описано, наприклад, у Аймапсейа Огдапіс Спетівзігу, Бу у. Магси,Schemes 56-59 below. Treatment of epoxide 1.1 with amine 1.2 provides aminoalcohol 1.3. The preparation of amino alcohols by the reaction between an amine and an epoxide is described, for example, in Aimapseya Ogdapis Spetivzigu, Bu u. Magsy,

МеаСтгам НІЇ, 1968, р.334. Згідно з типовою процедурою, еквімолярні кількості реагентів комбінують у полярному розчиннику, такому як спирт або диметилформамід та інші, при температурі від навколишньої до приблизно 1007 протягом 1-24 годин для одержання продукту 1.3. Аміноспирт 1.3 після цього обробляють ацилуючим агентом 1.4 для одержання продукту 1.5. Ацилуючим агентом зазвичай є хлороформат або сульфонілхлорид, такий, як показано у структурній формулі 4. Умови з'єднання амінів з сульфонілхлоридами описано у публікації Ргоїесіїме Сигоцирз іп Огдапіс бупіпевів, Бу Т.М. Стеепе апа рР.а.МMeaStgam NIA, 1968, p. 334. According to a typical procedure, equimolar amounts of the reagents are combined in a polar solvent such as alcohol or dimethylformamide and others at a temperature of from ambient to about 1007 for 1-24 hours to obtain the product 1.3. Amino alcohol 1.3 is then treated with acylating agent 1.4 to obtain product 1.5. The acylating agent is usually a chloroformate or a sulfonyl chloride, such as shown in structural formula 4. The conditions for the connection of amines with sulfonyl chlorides are described in the publication Rgoyesiime Sygotsirz ip Ogdapis bupipeviv, Bu T.M. Steepe apa rR.a.M

Муців, УМіеу, Тпіга Едійоп 1999, стор.603-615, або для хлороформатів - стор.494 і далі. В оптимальному варіанті амін 1.3 обробляють сульфонілхлоридом 1.4 у присутності основи, такої як піридин, карбонат калію і т. ін. та ТНЕ/води для одержання продукту 1.5. Продукт 1.5 піддають депротекції, застосовуючи умови, описані у Ргоїесіїме Сгоцирз іп Огдапіс Зупіпезіз, бу Т.М. Стеепе апа Р.а.М У/цїв, УМієу, Тпіга Еайіоп 1999 р.50Зй. В оптимальному варіанті ВОоС-амін обробляють ТЕА в апротонному розчиннику, такому якMutsiv, UMieu, Tpiga Ediyop 1999, pp. 603-615, or for chloroformates - pp. 494 et seq. In the optimal version, amine 1.3 is treated with sulfonyl chloride 1.4 in the presence of a base such as pyridine, potassium carbonate, etc. and TNE/water for obtaining product 1.5. The product 1.5 is deprotected using the conditions described in Rgoiesiime Sgotsirz ip Ogdapis Zupipeziz, bu T.M. Steepe apa R.a.M U/tsiv, UMieu, Tpiga Eaiiop 1999 r.50Zy. In the optimal version, VOOS-amine is treated with TEA in an aprotic solvent, such as

ТНЕ. Перетворення на амід 1.8 здійснюють, застосовуючи стандартні умови з'єднання між кислотою 1.7 та аміном. Одержання амідів з карбонових кислот та похідних описано, наприклад, у Огдапіс Бипсіопа! СторTNE Conversion to amide 1.8 is carried out using standard conditions for the connection between acid 1.7 and amine. The production of amides from carboxylic acids and derivatives is described, for example, in Ogdapis Bipsiopa! Page

Ргерагаїйопвз, Бу 5.8. Запаїег апа Му. Каго, Асадетіс Ргезз, 1968, р.274. Карбонову кислоту піддають реакції з аміном у присутності активуючого агента, такого як, наприклад, дициклогексилкарбодиімід або діізопропілкарбодиімід, необов'язково у присутності, наприклад, гідроксибензтриазолу, у непротонному розчиннику, такому, як, наприклад, піридин, ОМЕ або дихлорометан, для одержання аміду.Rgeragaiiopvz, Bu 5.8. Zapaieg apa Mu. Kago, Asadetis Rgezz, 1968, p. 274. The carboxylic acid is reacted with an amine in the presence of an activating agent such as, for example, dicyclohexylcarbodiimide or diisopropylcarbodiimide, optionally in the presence of, for example, hydroxybenztriazole, in an aprotic solvent such as, for example, pyridine, OME, or dichloromethane to produce the amide.

В альтернативному варіанті карбонову кислоту спочатку перетворюють на активовану похідну, таку як хлорид або ангідрид кислоти, а потім піддають реакції з аміном, у присутності органічної основи, такої, як, наприклад, піридин, для одержання аміду.Alternatively, the carboxylic acid is first converted to an activated derivative, such as an acid chloride or anhydride, and then reacted with an amine in the presence of an organic base, such as, for example, pyridine, to produce an amide.

Перетворення карбонової кислоти на відповідний хлорид кислоти здійснюють шляхом обробки карбонової кислоти реагентом, таким, як, наприклад, тіонілхлорид або оксалілхлорид в інертному органічному розчиннику, такому як дихлорометан.The conversion of the carboxylic acid to the corresponding acid chloride is carried out by treating the carboxylic acid with a reagent such as, for example, thionyl chloride or oxalyl chloride in an inert organic solvent such as dichloromethane.

В оптимальному варіанті карбонову кислоту 1.7 піддають реакції з еквімолярною кількістю аміну 1.6 у присутності дициклогексилкарбодиіміду та гідроксибензтриазолу в апротонному розчиннику, такому, як, наприклад, тетрагідрофуран, приблизно при навколишній температурі з метою одержання амідного продукту 1.8. Сполука 1.8 та аналогічні продукти ацилування, описані нижче, у яких карбонова кислотаIn the optimal variant, the carboxylic acid 1.7 is reacted with an equimolar amount of the amine 1.6 in the presence of dicyclohexylcarbodiimide and hydroxybenztriazole in an aprotic solvent, such as, for example, tetrahydrofuran, at about ambient temperature in order to obtain the amide product 1.8. Compound 1.8 and similar acylation products described below in which the carboxylic acid

ВаСООН є однією з карбоновокислотних похідних С38-С49, як визначено у Структурній формулі 5с, є карбаматами. Способи одержання карбаматів є описаними нижче, Схема 98.BaCOOH is one of the C38-C49 carboxylic acid derivatives, as defined in Structural Formula 5c, are carbamates. Methods of obtaining carbamates are described below, Scheme 98.

Схема 2 пояснює альтернативний спосіб одержання проміжних фосфонатних естерів 1, у яких група А є приєднаною до арильного компонента, група ВАСООН не містить вторинного аміну, і у яких замісник А є або групою з'вязок-Р(ІООВ)2, або прекурсором, таким як ІОНІ, І5НІ, ІМНІ, Вг і т. ін. Оксазолідинон 2.1, одержаний, як описано на Схемах 60-62, спочатку активують, як показано у 2.2, а потім обробляють аміном 1.2 для одержання вторинного аміну 2.3. Гідроксильну групу активують шляхом перетворення на бромо- похідну, наприклад, шляхом реакції з трифенілфосфіном та чотирибромистим вуглецем, як описано у ..Scheme 2 illustrates an alternative method for the preparation of intermediate phosphonate esters 1 in which the A group is attached to the aryl moiety, the BACOOH group does not contain a secondary amine, and in which the A substituent is either a P(IOOB)2 linkage group or a precursor such as IONI, I5NI, IMNI, Vg, etc. Oxazolidinone 2.1, obtained as described in Schemes 60-62, is first activated as shown in 2.2 and then treated with amine 1.2 to give secondary amine 2.3. The hydroxyl group is activated by conversion to a bromo derivative, for example, by reaction with triphenylphosphine and carbon tetrabromide, as described in ..

Ат. Спет. бос, 92, 2139, 1970, або метансульфонілокси- похідну шляхом реакції з метансульфонілхлоридом та основою, або, в оптимальному варіанті, на 4-нітробензолсульфонілокси- похідну 2.2 шляхом реакції у розчиннику, такому як етилацетат або тетрагідрофуран, з 4- нітробензолсульфонілхлоридом та основою, такою як триетиламін або М-метилморфолін, як описано у УУО 9607642. Нозилатний продукт 2.2 після цього піддають реакції з амінним компонентом 1.2 для одержання продукту заміщення 2.3. Еквімолярні кількості реагентів комбінують в інертному розчиннику, такому як диметилформамід, ацетонітрил або ацетон, необов'язково у присутності органічної або неорганічної основи, такої як триетиламін або карбонат натрію, при температурі приблизно від 0"С до 1007С для одержання амінного продукту 2.3. В оптимальному варіанті реакцію здійснюють у метилізобутиловому кетоні при 80"С у присутності карбонату натрію, як описано у МО 9607642. Обробка амінного продукту 2.3At. Spent boss, 92, 2139, 1970, either to the methanesulfonyloxy derivative by reaction with methanesulfonyl chloride and a base, or, optimally, to the 4-nitrobenzenesulfonyloxy derivative 2.2 by reaction in a solvent such as ethyl acetate or tetrahydrofuran with 4-nitrobenzenesulfonyl chloride and a base, such as triethylamine or M-methylmorpholine, as described in UUO 9607642. The nosylate product 2.2 is then reacted with the amine component 1.2 to obtain the substitution product 2.3. Equimolar amounts of the reagents are combined in an inert solvent such as dimethylformamide, acetonitrile, or acetone, optionally in the presence of an organic or inorganic base, such as triethylamine or sodium carbonate, at a temperature of approximately 0"C to 1007C to obtain the amine product 2.3. In the optimal variant, the reaction is carried out in methyl isobutyl ketone at 80"C in the presence of sodium carbonate, as described in MO 9607642. Treatment of the amine product 2.3

АЗ хлоридом 1.4, як описано на Схемі 1, після цього забезпечує продукт 2.4. Оксазолідинонову групу, присутню у продукті 2.4, після цього гідролізують для одержання гідроксіаміну 2.5. Реакцію гідролізу здійснюють у присутності водного розчину основи, такої як гідроксид лужного металу, необов'язково у присутності органічного співрозчинника. В оптимальному варіанті сполуку оксазолідинону 2.4 піддають реакції з водним розчином гідроксиду натрію в етанолі при температурі дефлегмації, як описано у УУО 9607642, для одержання аміну 2.5. Цей продукт після цього піддають реакції з карбоновою кислотоюAZ with chloride 1.4 as described in Scheme 1 then provides product 2.4. The oxazolidinone group present in product 2.4 is then hydrolyzed to obtain hydroxyamine 2.5. The hydrolysis reaction is carried out in the presence of an aqueous base solution, such as alkali metal hydroxide, optionally in the presence of an organic cosolvent. In the optimal version, the oxazolidinone compound 2.4 is reacted with an aqueous solution of sodium hydroxide in ethanol at the reflux temperature, as described in UUO 9607642, to obtain amine 2.5. This product is then reacted with carboxylic acid

В'СООН або її активованою похідною 1.7 для одержання продукту 1.8. Амідоутворювальну реакцію здійснюють за описаних вище умов (Схема 1).B'COOH or its activated derivative 1.7 to obtain product 1.8. The amide-forming reaction is carried out under the conditions described above (Scheme 1).

Стеж і нд я що Ф зов ни лій п воль кити Мн ех о шк сибвKeep an eye on what F called me to send people to me

Ко 12 й же дехто ХО боже сої че ше Ка х 2 15 х му за т сх Я ж шо прин фа бе в: 44 Я у 16At 12:00, there are also some people who are interested in God.

Єхемз2Ehemz2

Зо ау У в ,Zo au U v ,

НО Асиют ан я а С тяBUT Asiyut an ya a S tia

РО їж виш НМ Й - в й: ї2 ва 1РО из выш НМ І - in і: і2 va 1

Я А, в за 2: заI A, in for 2: for

Зо є до Я «уZo is to Ya "y

НК ойкии Ной вен беру чез о шини че о 7 я, за -х 14НК ойкий Ной вен беру чез о шини че at 7 am, for -x 14

Схема 3 пояснює одержання проміжних фосфонатних естерів 1, у яких група А є приєднаною до арильного компонента, група ВАСООН містить вторинний амін, і у яких замісник А є або групою зв'язок-Scheme 3 explains the preparation of intermediate phosphonate esters 1, in which the A group is attached to the aryl component, the VACOOH group contains a secondary amine, and in which the A substituent is either a linking group-

Р(ФОХОВ')», або прекурсором, таким як (ОНІ, І5НІ, |МНІ, Вг і т. ін. Дибензиламін 3.2 одержують з епоксиду 3.1 та аміну 1.2 згідно з такими самими процедурами, як ті, що були описані на Схемі 1, для одержання 1.3.P(FOHOV')", or a precursor such as (ONI, I5NI, |MNI, Vg, etc. Dibenzylamine 3.2 is obtained from epoxide 3.1 and amine 1.2 according to the same procedures as those described in Scheme 1 , to obtain 1.3.

Епоксид 3.1 одержують, як описано нижче на Схемах 56а. Амін 3.2 після цього перетворюють на амін 3.4, як описано у 5 6391919. В оптимальному варіанті амін спочатку захищають як ВОС-карбамат, а потім обробляють гідроксидом паладію на вугіллі (2095) у метанолі в атмосфері водню під високим тиском для одержання аміну 3.4. Обробка 3.4 кислотою НАСООН 1.7, яка містить вторинний або первинний амін, у стандартних умовах утворення аміду, як описано вище, Схема 1, після цього забезпечує амід 3.5. В оптимальному варіанті кислоту 1.7, ЕОС та п-гідроксибензотриазол у ОМЕ обробляють аміном 3.4 для одержання аміду 3.5. Видалення ВОС-групи, як описано у публікації Ргоїесіїме СтгоиМрз іп Огдапіс Зупінезів, ру Т.МУ. Сгеєпе апа Р.С.М М/ців, УМіеу, ТНпіга Едйоп 1999 р.520-525, після цього забезпечує амін 3.6. В оптимальному варіанті ВОС-амін 3.5 обробляють НОСІ у діоксані та воді для одержання вільного аміну 3.6.Epoxide 3.1 is prepared as described below in Schemes 56a. Amine 3.2 is then converted to amine 3.4 as described in 5 6391919. Optimally, the amine is first protected as a BOC-carbamate and then treated with palladium hydroxide on carbon (2095) in methanol under high pressure hydrogen to afford amine 3.4. Treatment of 3.4 with the acid NASOOH 1.7, which contains a secondary or primary amine, under standard amide formation conditions as described above, Scheme 1, then affords amide 3.5. In the optimal version, acid 1.7, EOS and p-hydroxybenzotriazole in OME are treated with amine 3.4 to obtain amide 3.5. Removal of the VOS-group, as described in the publication Rgoiesiime StgoiMrz ip Ogdapis Zupineziv, ru T.MU. Sgeyepe apa R.S.M M/tsiv, UMieu, TNpiga Edyop 1999 r.520-525, after that provides amine 3.6. In the optimal version, BOC-amine 3.5 is treated with NOSI in dioxane and water to obtain free amine 3.6.

Амін 3.6 після цього обробляють ацилуючим агентом, таким як кислота, хлороформат або сульфонілхлорид, для одержання кінцевого продукту 1.8. Стандартні умови з'єднання амінів з кислотами або сульфонілхлоридами вказано вище на Схемі 1. В оптимальному варіанті амін 3.6 обробляють нітро- сульфонілхлоридом у ТНЕ та воді у присутності основи, такої як карбонат калію для одержання сульфонаміду 1.8.Amine 3.6 is then treated with an acylating agent such as acid, chloroformate or sulfonyl chloride to give the final product 1.8. Standard conditions for coupling amines with acids or sulfonyl chlorides are shown above in Scheme 1. Optimally, amine 3.6 is treated with nitrosulfonyl chloride in TNE and water in the presence of a base such as potassium carbonate to give sulfonamide 1.8.

Реакції, показані на Схемі 1-3, пояснюють одержання сполуки 1.8, у якій замісник А є або групою зв'язок-Р(ФХОВ')», або прекурсором, таким як (СНІ, ІЗНІ, ІМНІ, Ву і т. ін. Схема 4 описує перетворення сполуки 1.8, у якій А є (ОНІ, ІЗНІ, І(МНІ, Ве і т. ін., на фосфонатний естер 1, у якому Х є прямим зв'язком. У цій процедурі 1.8 перетворюють, застосовуючи описані нижче процедури, Схеми 47-99, на сполуку 1. Також на попередніх та наступних схемах аміно-заміщені сульфонамідні реагенти, як правило, включають як нітро-сульфонамідні реагенти. Отже, у відповідному разі, здійснюють додатковий етап відновлення нітро- групи, як описано у публікації Сотргенепвіме Огдапіс Тгапеіогтайоп5, Бу А.С.Гагоск, 279 Еайіоп, 1999, р.821ІИї, для одержання кінцевих аміно-продуктів.The reactions shown in Schemes 1-3 explain the preparation of compound 1.8, in which the substituent A is either a group of bonds-P(PHOV')" or a precursor such as (СНИ, ИЗНИ, ИМНИ, Vu, etc. Scheme 4 describes the conversion of compound 1.8, in which A is (HONI, IZNI, I(MNI, Be, etc.), to the phosphonate ester 1, in which X is a direct bond. In this procedure, 1.8 is converted using the following procedures, Schemes 47-99, to compound 1. Also in the preceding and subsequent schemes, amino-substituted sulfonamide reagents are generally included as nitro-sulfonamide reagents. Therefore, where appropriate, an additional step of reduction of the nitro group is performed as described in publications Sotrgenepvime Ogdapis Tgapeiogtaiop5, Bu A.S. Gagosk, 279 Eaiiop, 1999, p.821IIi, for obtaining final amino products.

Схема 3Scheme 3

Ва ва он в «о венН В он вини 2 вики ин щі сини М вос ї 12 Ь иа Е хх, за за 33 й он в о нон ном. и М вое я он вия во ш-- 01 --- Ці у ух Мол з4 35 нон нон р. А мн та ше Ффаш "З 14 "а й м ва зв 18Va va he in «o venN He viny 2 viky in schi sons M vos y 12 l ia E xx, za za 33 y he in o non nom. y M voe y on vya vo sh-- 01 --- Tsi u uh Mol z4 35 non non r. A mn ta she Ffash "Z 14 "a y m va zv 18

Схема 4 нон х Нобн Є ї В А в бр І К ж вScheme 4 non x Nobn Ye i VA A v br I K z h v

А ---- ж р па єAnd ---- well, there is

А Мак РІОХОВ)» 14 | 1And Mak RIOHOV)" 14 | 1

Схема 5 пояснює альтернативний спосіб одержання сполуки 1, у якій група А є приєднаною до арильного компонента, група ВАСООН містить первинний або вторинний амін, і в якій замісник А є або групою зв'язок-Р(ІФХОВ'")2, або прекурсором, таким як ІОНІ, (НІ, ІМНІ, Вг і т. ін. Амін 3.4, (Схема 3) обробляють амінокислотою 5.1 у типових умовах утворення амідного зв'язку для одержання аміду 5.2, як описано вище, Схема 1. В оптимальному варіанті кислоту 5.1 спочатку обробляють ЕЮОС та п- гідроксибензотриазолом у ЮОМЕ, а потім додають амін 3.4 у ОМЕ з наступним додаванням М- метилморфоліну для одержання аміду 5.2. Відновлення аміду за таких самих умов каталітичної гідрогенізації, як ті, що були описані вище на Схемі 3, забезпечує вільний амін 5.3. Амін далі обробляють хлороацетилхлоридом для одержання хлоро-сполуки 5.4. В оптимальному варіанті обробку хлороацетилхлоридом здійснюють у суміші етилацетату та води у присутності основи, такої як гідрокарбонат калію. Хлоро-сполуку 5.4 обробляють хлористоводневою кислотою у діоксані та етилацетаті для одержання солі вільного аміну 5.5. Сіль 5.5 після цього обробляють нітро-сульфонілхлоридом 1.4 уScheme 5 illustrates an alternative method for the preparation of compound 1, in which the A group is attached to the aryl component, the BACOOH group contains a primary or secondary amine, and in which the A substituent is either a linkage group-P(IFHOV'")2 or a precursor, such as IONS, (NO, IMN, Vg, etc. Amine 3.4, (Scheme 3) is treated with amino acid 5.1 under typical conditions for the formation of an amide bond to obtain amide 5.2, as described above, Scheme 1. In the optimal version, acid 5.1 first treated with EHOS and p-hydroxybenzotriazole in UOME, followed by addition of amine 3.4 in OME followed by addition of M-methylmorpholine to afford amide 5.2 Reduction of the amide under the same catalytic hydrogenation conditions as those described above in Scheme 3 affords the free amine 5.3. The amine is further treated with chloroacetyl chloride to obtain the chloro-compound 5.4. In the optimal version, the treatment with chloroacetyl chloride is carried out in a mixture of ethyl acetate and water in the presence of a base such as potassium bicarbonate. The chloro-compound 5.4 is treated with chlorine with hydronic acid in dioxane and ethyl acetate to obtain a salt of free amine 5.5. Salt 5.5 is then treated with nitrosulfonyl chloride 1.4 in

ТНЕ та воді у присутності основи, такої як карбонат калію, для одержання сульфонаміду 5.6. В альтернативному варіанті вільний амін 5.5 обробляють хлороформатом 1.4 у присутності основи, такої як триетиламін, для одержання карбамату. Способи одержання карбаматів також описуються нижче, Схема 98. Сполуку 5.6 після цього обробляють аміном 5.7 для одержання вторинного аміну 5.8. В оптимальному варіанті хлорид піддають дефлегмації у присутності аміну 5.7 у ТНЕ.TNE and water in the presence of a base such as potassium carbonate to give sulfonamide 5.6. Alternatively, the free amine 5.5 is treated with chloroformate 1.4 in the presence of a base such as triethylamine to give the carbamate. Methods for the preparation of carbamates are also described below, Scheme 98. Compound 5.6 is then treated with amine 5.7 to give secondary amine 5.8. In the optimal version, chloride is subjected to dephlegmation in the presence of amine 5.7 in TNE.

Реакції, показані на Схемі 5, пояснюють одержання сполуки 5.8, у якій замісник А є або групою з'вязок-The reactions shown in Scheme 5 explain the preparation of compound 5.8, in which the substituent A is either a group of bonds-

Р(ІФХОВ/)»2, або прекурсором, таким як ІОНІ, І5НІ, |МНІ, Вг і т. ін. Схема 6 описує перетворення сполуки 5.8, у якій А є (ОНІ, ІЗНІ, |МНІ, Вк і т. ін., на фосфонатний естер 1, у якому Х є прямим зв'язком. У цій процедурі 5.8 перетворюють, застосовуючи описані нижче процедури, Схеми 47-99, на сполуку 1.P(IFHOV/)»2, or a precursor, such as IONI, I5NI, |MNI, Vg, etc. Scheme 6 describes the conversion of compound 5.8 in which A is (OHNI, IZNI, |MNI, Vk, etc.) to the phosphonate ester 1 in which X is a direct bond. In this procedure, 5.8 is converted using the procedures described below , Schemes 47-99, for compound 1.

На попередніх та наступних схемах перетворення різних замісників на групу зв'язок-Р(ІФОХОВ/)2 здійснюють на будь-якому зручному етапі послідовності синтезу або на кінцевому етапі. Вибір придатного етапу для включення фосфонатного замісника здійснюють з врахуванням необхідних хімічних процедур та стійкості субстратів до цих процедур. Може бути необхідним захист реактивних груп, наприклад, гідроксилу, під час включення групи з'вязок-Р(ІОХОВ')».In the previous and following schemes, the transformation of various substituents into a group of bonds-P(IFOHOV/)2 is carried out at any convenient stage of the synthesis sequence or at the final stage. The selection of a suitable stage for the inclusion of a phosphonate substituent is carried out taking into account the necessary chemical procedures and the resistance of the substrates to these procedures. It may be necessary to protect reactive groups, for example, hydroxyl, during the inclusion of the P(IOHOV') bond group.

У попередніх та наступних прикладах, характеристики фосфонатноестерної групи можуть змінюватися, до або після включення у каркас, за допомогою хімічних перетворень. Перетворення та способи, якими їх здійснюють, є описаними нижче (Схема 99).In the preceding and following examples, the characteristics of the phosphonate ester group can be changed, before or after incorporation into the framework, by means of chemical transformations. The transformations and the ways in which they are carried out are described below (Scheme 99).

Схема 5 2 дн Ж СеУКНМ и ре я днScheme 5 2 days Zh SeUKNM and re i days

ВА ижний ве Не са сек сов с гетто н А ситиImportant tower Ne sa sec sov s ghetto n A city

Мисак й их са к іч за 5е о в он Я новMysak and their sa kich for the 5th year of the new year

Х я й пи ди и Мову «МА АвH i p i d i Language "MA Av

Еф Мав нн п пен ОВ Хе й ет ї ча І «з о З зх сх як в - х см й с У во о п м ч й ї зи паж п м ейEf Mav nn p pen OV He y et y cha I «z o Z zhh shh as v - x sm y s U vo o p m ch y zy zy p m ey

ХЕ 5а щіХЕ 5а шчи

Схема 6 «АЛ, "ЛИ, н о с ГИ а вв А 1 ВАК-РІОКОВ"ХScheme 6 "AL, "LY, n o s HY a vv A 1 VAK-RIOKOV"H

Одержання фосфонатноестерних проміжних сполук 1, у яких Х є сіркою.Preparation of phosphonate ester intermediate compounds 1, in which X is sulfur.

Проміжні фосфонатні естери 1, у яких Х є сіркою, група ВАСООН не містить амінної групи, і в яких замісник А є або групою зв'язок-"Р(ІООВ')», або прекурсором, таким як (ОНІ, (ІЗНІ, ІМНІ, Ве і т. ін., одержують, як показано на Схемах 7-9.Intermediate phosphonate esters 1, in which X is sulfur, the VACOOH group does not contain an amine group, and in which the substituent A is either a linkage group-"P(IOOB')" or a precursor such as (THEI, (IZNI, IMNI , Ve, etc., are obtained as shown in Schemes 7-9.

Схема 7 пояснює один спосіб одержання сполук 1, у яких замісник Х є 5, і в яких група А є або групою зв'язок-Р(ОХОВ")2, або її прекурсором, таким як (ОНІ, ІЗНІ| Ві і т. ін. У цій послідовності 2- бензоїлоксикарбоніламіно-2-(2,2-диметил-(1,3|діоксолан-4-ілу-етиловий естер метансульфонової кислоти 7.1, одержаний, як описано у У. Огд. Спет, 2000, 65, 1623, піддають реакції з тіолом 7.2 для одержання тіоетеру 7.3. Одержання тіолу 7.2 описано на Схемах 63-72. Реакцію здійснюють у придатному розчиннику, такому, як, наприклад, піридин, ОМЕ та інші, у присутності неорганічної або органічної основи при температурі від 0"С до 80"С, протягом 1-12 годин для одержання тіоетеру 7.3. В оптимальному варіанті мезилат 7.1 піддають реакції з еквімолярною кількістю тіолу у суміші нерозчинного у воді органічного розчинника, такого як толуол, та води у присутності каталізатора фазового перенесення, такого, як, наприклад, тетрабутиламонійбромід, та неорганічної основи, такої як гідроксид натрію, при приблизно 507 для одержання продукту 7.3. 1,3-діоксоланову захисну групу, присутню у сполуці 7.3, після цього видаляють шляхом каталізованого кислотою гідролізу або шляхом обміну з реактивною карбонільною сполукою для одержання діолу 7.4. Способи перетворення 1,3-діоксоланів на відповідні діоли описано у публікації Ргоїесіїме Стоцре іп Огдапіс Зупіпезії, Бу Т.МУ. Сгеєпе апа Р.С.М МуУшів, Зесопа Еайоп 1990, р.191. Наприклад, сполуку 1,3-діоксолану 7.3 гідролізують шляхом реакції з каталітичною кількістю кислоти у суміші водних органічних розчинників. В оптимальному варіанті 1,3-діоксолан 7.3 розчиняють у водному метанолі, що містить хлористоводневу кислоту, і нагрівають при приблизно 50"С для одержання на виході продукту 7.4. Первинну гідроксильну групу діолу 7.4 після цього вибірково ацилують шляхом реакції з ацилгалідом, що вивільнює електрон, таким, як, наприклад, пентафторобензоїлхлорид або моно- або ди- нітробензоїлхлориди. Реакцію здійснюють в інертному розчиннику, такому як дихлорометан та інші, у присутності неорганічної або органічної основи. В оптимальному варіанті еквімолярні кількості діолу 7.4 та 4-нітробензоїлхлориду піддають реакції у розчиннику, такому як етилацетат, у присутності третинної органічної основи, такої як 2-піколін, при навколишній температурі для одержання гідроксіестеру 7.5.Scheme 7 illustrates one method of preparing compounds 1 in which the substituent X is 5 and in which the group A is either a bond group -P(OHOV")2 or its precursor, such as (ONI, IZNI| Vi, etc. etc. In this sequence, 2-benzoyloxycarbonylamino-2-(2,2-dimethyl-(1,3|dioxolan-4-yl)-ethyl ester of methanesulfonic acid 7.1, obtained as described in U. Ogd. Spet, 2000, 65, 1623, react with thiol 7.2 to give thioether 7.3. The preparation of thiol 7.2 is described in Schemes 63-72. The reaction is carried out in a suitable solvent, such as, for example, pyridine, OME and others, in the presence of an inorganic or organic base at a temperature from 0 "C to 80" C, for 1-12 hours to obtain thioether 7.3. In the optimal version, the mesylate 7.1 is subjected to a reaction with an equimolar amount of thiol in a mixture of a water-insoluble organic solvent, such as toluene, and water in the presence of a phase transfer catalyst, such as such as tetrabutylammonium bromide, and an inorganic base such as sodium hydroxide at approx. at 507 to obtain product 7.3. The 1,3-dioxolane protecting group present in compound 7.3 is then removed by acid-catalyzed hydrolysis or by exchange with a reactive carbonyl compound to yield diol 7.4. Methods of conversion of 1,3-dioxolanes to the corresponding diols are described in the publication of Rgoyesiime Stotsre ip Ogdapis Zupipezii, Bu T.MU. Sgeyepe apa R.S.M MuUshiv, Zesopa Eayop 1990, p.191. For example, the compound 1,3-dioxolane 7.3 is hydrolyzed by reaction with a catalytic amount of acid in a mixture of aqueous organic solvents. Optimally, 1,3-dioxolane 7.3 is dissolved in aqueous methanol containing hydrochloric acid and heated at approximately 50°C to yield product 7.4. The primary hydroxyl group of diol 7.4 is then selectively acylated by reaction with an electron-releasing acyl halide , such as, for example, pentafluorobenzoyl chloride or mono- or dinitrobenzoyl chlorides. The reaction is carried out in an inert solvent, such as dichloromethane and others, in the presence of an inorganic or organic base. Optimally, equimolar amounts of diol 7.4 and 4-nitrobenzoyl chloride are reacted in the solvent , such as ethyl acetate, in the presence of a tertiary organic base, such as 2-picoline, at ambient temperature to give hydroxyester 7.5.

Гідроксіестер потім піддають реакції з сульфонілхлоридом, таким як метансульфонілхлорид, 4- толуолсульфонілхлорид та інші, у присутності основи в апротонному полярному розчиннику при низькій температурі для одержання відповідного сульфонілового естеру 7.6. В оптимальному варіанті еквімолярні кількості карбінолу 7.5 та метансульфонілхлориду піддають реакції між ними в етилацетаті, що містить триетиламін, при приблизно 10"С для одержання на виході мезилату 7.6. Сполуку 7.6 потім піддають реакції гідролізу-циклізації для одержання оксирану 7.7. Мезилат або аналогічну відщеплювану групу, присутню у 7.6, заміщують іоном гідроксиду, і утворений таким чином карбоніл, без відокремлення, спонтанно перетворюється на оксиран 7.7 з видаленням 4-нітробензоату. Для здійснення цього перетворення, сульфоніловий естер 7.6 піддають реакції з гідроксидом лужного металу або гідроксидом тетраалкіламонію у водному органічному розчиннику. В оптимальному варіанті мезилат 7.6 піддають реакції з гідроксидом калію у водному діоксані при навколишній температурі протягом приблизно 1 години для одержання оксирану 7.7.The hydroxyester is then reacted with a sulfonyl chloride, such as methanesulfonyl chloride, 4-toluenesulfonyl chloride, and others, in the presence of a base in an aprotic polar solvent at low temperature to give the corresponding sulfonyl ester 7.6. Optimally, equimolar amounts of carbinol 7.5 and methanesulfonyl chloride are reacted between them in ethyl acetate containing triethylamine at about 10°C to yield mesylate 7.6. Compound 7.6 is then subjected to a hydrolysis-cyclization reaction to obtain oxirane 7.7. Mesylate or a similar leaving group , present in 7.6, is replaced by a hydroxide ion, and the carbonyl thus formed, without separation, spontaneously transforms into the oxirane 7.7 with the removal of 4-nitrobenzoate. To carry out this transformation, the sulfonyl ester 7.6 is reacted with alkali metal hydroxide or tetraalkylammonium hydroxide in an aqueous organic solvent Preferably, mesylate 7.6 is reacted with potassium hydroxide in aqueous dioxane at ambient temperature for about 1 hour to give oxirane 7.7.

Сполуку оксирану 7.7 потім піддають регіоспецифічній реакції з розкриттям кільця шляхом обробки вторинним аміном 1.2 для одержання аміноспирту 7.8. Амін та оксиран піддають реакції у протонному органічному розчиннику, необов'язково у додатковій присутності води, при температурі від ОС до 100"С і у присутності неорганічної основи протягом 1-12 годин для одержання продукту 7.8. В оптимальному варіанті еквімолярні кількості реагентів 7.7 та 1.2 піддають реакції у водному метанолі при приблизно 60"С у присутності карбонату калію протягом приблизно 6 годин для одержання аміноспирту 7.8. Вільний амін після цього заміщують шляхом обробки кислотою, хлороформатом або сульфонілхлоридом, як описано вище на Схемі 1, для одержання аміну 7.9. Захисну групу карбобензилокси (сб) у продукті 7.9 видаляють для одержання вільного аміну 7.10. Способи видалення ср2-груп описано, наприклад, у Ргоїесіїме Спгоирв іпThe oxirane compound 7.7 is then subjected to a regiospecific ring-opening reaction by treatment with a secondary amine 1.2 to give the amino alcohol 7.8. Amine and oxirane are reacted in a protic organic solvent, optionally in the additional presence of water, at a temperature from room temperature to 100"C and in the presence of an inorganic base for 1-12 hours to obtain product 7.8. In the optimal version, equimolar amounts of reagents 7.7 and 1.2 react in aqueous methanol at approximately 60"C in the presence of potassium carbonate for approximately 6 hours to obtain amino alcohol 7.8. The free amine is then substituted by treatment with acid, chloroformate, or sulfonyl chloride as described above in Scheme 1 to afford amine 7.9. The carbobenzyloxy (sb) protecting group in product 7.9 is removed to obtain the free amine 7.10. Methods of removing sr2-groups are described, for example, in Rgoiesiime Spgoirv ip

Огдапіс Зупіпевів, Бу Т.М. Стгеепе апа Р.С.М УУцїв, бесопа Еаййоп, р.335. Ці способи включають каталітичну гідрогенізацію та кислотний або основний гідроліз. Наприклад, ср2-захищений амін 7.9 піддають реакції з лужним металом або лужноземельним гідроксидом у водному органічному або спиртовому розчиннику для одержання на виході вільного аміну 7.10. В оптимальному варіанті ср2-групу видаляють шляхом реакції 7.9 з гідроксидом калію у спирті, такому як ізопропанол, при приблизно 60"С для одержання аміну 7.10.Ogdapis Zupipeviv, Bu T.M. Stgeepe apa R.S.M UUtsiv, besopa Eayyop, r.335. These methods include catalytic hydrogenation and acid or base hydrolysis. For example, the Cr2-protected amine 7.9 is reacted with an alkali metal or alkaline earth hydroxide in an aqueous organic or alcoholic solvent to yield the free amine 7.10. Ideally, the sr2 group is removed by reacting 7.9 with potassium hydroxide in an alcohol such as isopropanol at about 60°C to give amine 7.10.

Одержаний таким чином амін 7.10 потім ацилують карбоновою кислотою або активованою похідною 1.7, застосовуючи умови, описані вище на Схемі 1, для одержання продукту 7.11The thus obtained amine 7.10 is then acylated with a carboxylic acid or activated derivative 1.7 using the conditions described above in Scheme 1 to give product 7.11

Схема 7Scheme 7

Ас А б. й з. о - «бо ОХ на. - 5 Щ 5 вкоїчу У -- на т2 н Но бн та 73 14 сь р поз о Мо» І ро МО І - о пн нн в во т що т воїн ча я он НН Ом н т5 18 71As A b. and with about - "because OH on. - 5 Ш 5 vkoichu U -- na t2 n No bn ta 73 14 s r poz o Mo» I ro MO I - o pn nn v vo t t t voin cha i on NN Om n t5 18 71

А, А, Ас А.A, A, As A.

З С н'єсон б о 5 шк ї З л. о ноя 14 вм а нак гяй «Мр 7.8 72 740 тліZ S neson b o 5 shk i Z l. o noya 14 vm a nak gyai "Mr 7.8 72 740 tli

Схема 8 пояснює альтернативний спосіб одержання сполук 1, у яких замісник Х є 5, і в яких групаА є або групою зв'язок-Р(ФОХОВ/)», або її прекурсором, таким як (ОНІ, І5НІ Вг і т. ін. У цій послідовності 4-аміно- тетрагідро-фуран-З-ол, 8.1, одержання якого описано у Теї. Гей., 2000, 41, 7017, піддають реакції з карбоновою кислотою або її активованою похідною, НаСООН, 1.7, застосовуючи умови, описані вище для на Схемі 1 для одержання амідів, для одержання аміду 8.2. Амідний продукт 8.2 після цього перетворюють, застосовуючи послідовність реакцій, показану на Схемі 8, на сполуку ізоксазоліну 8.5. Гідроксильну групу на тетрагідрофурановому компоненті у 8.2 перетворюють на відщеплювану групу, таку як р- толуолсульфоніл або інша подібна група, шляхом реакції з сульфонілхлоридом в апротонному розчиннику, такому як піридин або дихлорометан. В оптимальному варіанті гідроксіамід 8.2 піддають реакції з еквімолярною кількістю метансульфонілхлориду у піридині при навколишній температурі для одержання метансульфонілового естеру 8.3. Продукт 8.3, який має прийнятну сульфонільноестерну відщеплювану групу, потім піддають каталізованому кислотою перегрупуванню для одержання ізоксазоліну 8.4. Реакцію перегрупування здійснюють у присутності ацилуючого агента, такого як карбоновий ангідрид, у присутності сильної кислоти як каталізатора. В оптимальному варіанті мезилат 8.3 розчиняють в ацилуючому агенті, такому як оцтовий ангідрид, при приблизно 0"С у присутності приблизно 5мол.9о сильної кислоти, такої як сірчана кислота, для одержання ізоксазолінмезилату 8.4. Відщеплювану групу, наприклад, мезилатну групу, після цього піддають реакції заміщення з аміном. Сполуку 8.4 піддають реакції з аміном 1.2, як визначено у Структурній формулі 3, у протонному розчиннику, такому як спирт, у присутності органічної або неорганічної основи для одержання на виході продукту заміщення 8.5. В оптимальному варіанті сполуку мезилату 8.4 піддають реакції з еквімолярною кількістю аміну 1.2 у присутності надлишкової кількості неорганічної основи, такої як карбонат калію, при навколишній температурі для одержання продукту 8.5. Продукт 8.5 після цього обробляють ВЗСІ, структурна формула 6, як описано вище на Схемі 1, для одержання аміну 8.6. Сполуку 8.6 після цього піддають реакції з тіолом 7.2 для одержання тіоетеру 7.11. Реакцію здійснюють у полярному розчиннику, такому як ОМЕ, піридин або спирт, у присутності слабкої органічної або неорганічної основи для одержання продукту 7.11. В оптимальному варіанті ізоксазолін 8.6 піддають реакції у метанолі з еквімолярною кількістю тіолу 7.2 у присутності надлишкової кількості основи, такої як бікарбонат калію, при навколишній температурі для одержання тіоетеру 7.11.Scheme 8 explains an alternative method of obtaining compounds 1 in which the substituent X is 5, and in which the group A is either a group of bonds-P(FOHOV/)", or its precursor, such as (ONI, I5NI Vg, etc. In this sequence, 4-amino-tetrahydro-furan-3-ol, 8.1, the preparation of which is described in Tei. Hey., 2000, 41, 7017, is subjected to a reaction with a carboxylic acid or its activated derivative, NaCOOH, 1.7, using the conditions described above for in Scheme 1 to give amides, to give amide 8.2. The amide product 8.2 is then converted, using the reaction sequence shown in Scheme 8, to the isoxazoline compound 8.5. The hydroxyl group on the tetrahydrofuran moiety in 8.2 is converted to a leaving group such as p - toluenesulfonyl or other similar group, by reaction with the sulfonyl chloride in an aprotic solvent such as pyridine or dichloromethane. Optimally, the hydroxyamide 8.2 is reacted with an equimolar amount of methanesulfonyl chloride in pyridine at ambient temperature to give I methanesulfonyl ester 8.3. Product 8.3, which has an acceptable sulfonyl ester leaving group, is then subjected to an acid-catalyzed rearrangement to give isoxazoline 8.4. The rearrangement reaction is carried out in the presence of an acylating agent, such as carbonic anhydride, in the presence of a strong acid as a catalyst. Preferably, mesylate 8.3 is dissolved in an acylating agent, such as acetic anhydride, at about 0"C in the presence of about 5 mol.90 of a strong acid, such as sulfuric acid, to give isoxazoline mesylate 8.4. The cleaved group, for example, the mesylate group, is then subjected to Amine Substitution Reactions Compound 8.4 is reacted with amine 1.2 as defined in Structural Formula 3 in a protic solvent such as an alcohol in the presence of an organic or inorganic base to afford the substitution product 8.5. Preferably, the mesylate compound 8.4 is reacted with an equimolar amount of amine 1.2 in the presence of an excess of an inorganic base such as potassium carbonate at ambient temperature to give product 8.5.Product 8.5 is then treated with VZSI, structural formula 6, as described above in Scheme 1 to give amine 8.6.Compound 8.6 after that, it is reacted with thiol 7.2 to obtain thioether 7.11. The reaction is carried out in polar solvent, such as OME, pyridine or alcohol, in the presence of a weak organic or inorganic base to obtain product 7.11. Optimally, isoxazoline 8.6 is reacted in methanol with an equimolar amount of thiol 7.2 in the presence of excess base, such as potassium bicarbonate, at ambient temperature to give thioether 7.11.

Процедури, які пояснюються на Схемі 7-8, описують одержання сполук 7.11, у яких Х є 5, і у яких замісник А є або зв'язувальною групою Р(ФОХОВ')», або її прекурсором, таким як (СНІ, (5НІ Ві т. ін., як описано нижче. Схема 9 пояснює перетворення сполук 7.11, у яких А є прекурсором групи зв'язок-The procedures illustrated in Scheme 7-8 describe the preparation of compounds 7.11 in which X is 5 and in which the substituent A is either a linking group P(FOHOV')' or its precursor such as (SNI, (5NI Etc., as described below.Scheme 9 explains the transformation of compounds 7.11 in which A is the precursor of the linkage

Р(ФОХОВ/)2, на сполуки 1, у яких Х-5. Процедури перетворення замісника А на групу зв'язок-Р(ОХОВ 2 пояснюються нижче (Схеми 47-99).P(FOHOV/)2, to compounds 1, in which X-5. Procedures for the conversion of the substituent A to the bond group-P(OHOV 2) are explained below (Schemes 47-99).

На Схемі 9а-96 показано одержання фосфонатних естерів 1, у яких Х є сіркою, група ВАСООН містить амінну групу, і в яких замісник А є або групою зв'язок-Р(Ф)(ОВ/)2, або прекурсором, таким як (ОНІ, ІЗНІ,Scheme 9a-96 shows the preparation of phosphonate esters 1, in which X is sulfur, the BACOOH group contains an amine group, and in which the substituent A is either a bond group-P(F)(ОВ/)2 or a precursor such as (THEY, OUTSIDE,

ІМЧНІ, Ве і т. ін. Амін 7.10, одержаний на Схемі 7, обробляють СВ2-захищеним аміном 5.1, застосовуючи такі самі умови, як ті, що були описані на Схемі 5 для одержання 5.2, для одержання СВ2-аміну 89а.1.IMCHNI, Ve, etc. The amine 7.10 obtained in Scheme 7 is treated with the CB2-protected amine 5.1 using the same conditions as those described in Scheme 5 for the preparation of 5.2 to give the CB2-amine 89a.1.

Видалення сб2-групи, як описано на Схемі 5 для одержання 9а2, з наступною обробкою хлороацетилхлоридом, як описано на Схемі 5, забезпечує хлорид 9а.3. Хлорид 9а.3 після цього обробляють аміном 5.7 для одержання аміну 9а.4, як описано на Схемі 5.Removal of the sb2 group as described in Scheme 5 to give 9a2, followed by treatment with chloroacetyl chloride as described in Scheme 5 provides chloride 9a.3. Chloride 9a.3 is then treated with amine 5.7 to give amine 9a.4 as described in Scheme 5.

Реакції, показані на Схемі За, пояснюють одержання сполуки 9а.4, у якій замісник А є або групою зв'язок-Р(ФХОВ')», або прекурсором, таким як (ОНІ, ІЗНІ, ІМНІ, Ве і т. ін. Схема 90 описує перетворення сполуки За.4, у якій А є (ОНІ, ІЗНІ, ІМНІ, Ве і т. ін., на фосфонатний естер 1, у яких Х є сіркою. У цій процедурі За.4 перетворюють, застосовуючи описані нижче процедури, Схеми 47-99, на сполуку 1.The reactions shown in Scheme 3 explain the preparation of compound 9a.4, in which the substituent A is either a group of bonds-P(FHOV')" or a precursor such as (ONI, IZNI, IMNI, Ve, etc. Scheme 90 describes the conversion of compound Za.4 in which A is (HONI, IZNI, IMNI, Be, etc.) to the phosphonate ester 1 in which X is sulfur. In this procedure, Za.4 is converted using the procedures described below , Schemes 47-99, for compound 1.

Слон» 8 тм и я м щ5 ан ООН яння Я дих шлнлчннятню Ре песниElephant" 8th year of the United Nations

У Й К- й й о, 4 о. 84 за з3 ма: ша а ноIn Y K- y y o, 4 o. 84 for z3 ma: sha a no

КА ож п тк м 5 не 24 ка заKA ож п тк м 5 not 24 ka za

КохKoh

А це. кон я слкиккадюя З ЕК: Те та меAnd that. kon ya slkikkaduya Z EK: Te ta me

Ка ти зхWhy did you leave?

Схема йScheme and

ЮЦв: по (а че -е ними 2Yutsv: by (a che -e nim 2

Я м «М сл «МА яI m "M sl "MA i

Я й Мр т 'I and Mr.

Схема 9а посту син. Ду Ас АсScheme 9a post syn. Du As As

ДИ; -- У я шлю т чу но ХХ Хо - а в 710 бал агDI; -- I send t chu no XX Ho - a in 710 points ag

А, А.A, A.

Ї р БІ Ї р мн, --тя не в с--- ЗШ ж но СА еY r BI Y r mn, --tya ne v s--- ЗШ ж no SA e

М. й М. й рих "тре таз . адM. and M. and ryh "tre taz. ad

Схема 9ЬScheme 9b

Але ОА, стьBut OA, st

ЦО іTSO and

М тА, АХ т пра - Су й урни ува вал 1M tA, AH t pra - Su and urni uva val 1

Одержання фосфонатноестерних проміжних сполук 2 та 3, у яких Х є прямим зв'язкомPreparation of phosphonate ester intermediate compounds 2 and 3, in which X is a direct bond

Схеми 10-12 пояснюють одержання фосфонатних естерів 2 та 3, у яких Х є прямим зв'язком, і групаSchemes 10-12 explain the preparation of phosphonate esters 2 and 3, in which X is a direct bond, and the group

ВаСООН не містить первинної або вторинної амінної групи. Як показано на Схемі 10, епоксид 10.1, одержаний, як описано у .). Мед. Спет 1994, 37, 1758, піддають реакції з аміном 10.2 або 10.5, у якому замісник А є або групою зв'язок-Р(ІФОХОВ')2, або прекурсором, таким як (СНІ, ІЗНІ, ІМНІ, Ві і т. ін., для одержання аміну 10.3 та 10.6, відповідно. Реакцію здійснюють за таких самих умов, як ті, які були описані вище, Схема 1, для приготування аміну 1.3. Одержання амінів 10.2 описано на Схемах 73-75, а амінів 10.5 - на Схемах 76-78. Продукти 10.3 та 10.6 після цього перетворюють, застосовуючи послідовність реакцій, описану вище, Схема 1, для перетворення аміну 1.3 на амід 1.8, на аміноамід 10.4 та 10.7, відповідно.BaCOOH does not contain a primary or secondary amine group. As shown in Scheme 10, epoxide 10.1 was prepared as described in .). Honey. Speth 1994, 37, 1758, react with amine 10.2 or 10.5, in which the substituent A is either a group of bonds-P(IFOHOV')2 or a precursor, such as (SNI, IZNI, IMNI, Vi, etc. ., to give amine 10.3 and 10.6, respectively. The reaction is carried out under the same conditions as those described above, Scheme 1, to prepare amine 1.3. The preparation of amines 10.2 is described in Schemes 73-75, and of amines 10.5 in Schemes 76-78 Products 10.3 and 10.6 are then converted using the reaction sequence described above, Scheme 1, to convert amine 1.3 to amide 1.8, to amino amide 10.4 and 10.7, respectively.

Альтернативний шлях до амінів 10.4 та 10.7 показано на Схемі 11, на якій сульфоніловий естер 11.1, одержаний згідно з Спітіа 1996, 50, 532, обробляють в умовах, описаних на Схемі 2, амінами 10.2 або 10.5 для одержання амінів 11.2 або 11.3, відповідно. Ці амінні продукти після цього перетворюють, як описано вище, Схема 2, на аміди 10.4 та 10.7, відповідно.An alternative route to amines 10.4 and 10.7 is shown in Scheme 11, in which the sulfonyl ester 11.1, obtained according to Spitia 1996, 50, 532, is treated under the conditions described in Scheme 2 with amines 10.2 or 10.5 to give amines 11.2 or 11.3, respectively. These amine products are then converted as described above, Scheme 2, to amides 10.4 and 10.7, respectively.

Реакції, показані на Схемах 10 та 11, пояснюють одержання сполук 10.4 та 10.7, у яких замісник А є або групою зв'язок-Р(ІФХОВ)2, або прекурсором, таким як (СНІ, (І5НІ, ІМНІ, Вг і т. ін. Схема 12 описує перетворення цих сполук 10.4 та 10.7, у яких А є |ОНІ, І5НІ, ІМНІ, Вг і т. ін., на фосфонатні естери 2 та З відповідно, у яких Х є прямим зв'язком. У цій процедурі аміни 10.4 та 10.7 перетворюють, застосовуючи описані нижче процедури, Схеми 47-99, на сполуки 2 та 3, відповідно.The reactions shown in Schemes 10 and 11 explain the preparation of compounds 10.4 and 10.7, in which the substituent A is either a bonding group-P(IFHOV)2 or a precursor such as (SNI, (I5NI, IMNI, Vg, etc. etc. Scheme 12 describes the conversion of these compounds 10.4 and 10.7, in which A is |OHNI, I5NI, IMNI, Bg, etc., to phosphonate esters 2 and C, respectively, in which X is a direct bond. In this procedure amines 10.4 and 10.7 are converted using the procedures described below, Schemes 47-99, to compounds 2 and 3, respectively.

Сусма ійSusma iy

Ах - ї т та я щуе во з. ву иМи яки и ж і ка ою ї хе 2 т зо За тю вк та М шк шо; 4Ah - y t and I shue vo z. vu yMy yaki i zh i ka oyu i he 2 t zo Za tyu uk ta M shk sho; 4

Зщий М Х Її У Ух заз -- во фн пашьекч хо ще а ше шаф я й подірестеосн ак з-д с; че влZshchy M X Her U Uh zaz -- vo fn pashyekch ho still a she shaf i y podiresteosn ak z-d s; that owner

Єхгиз іїYehgiz iya

А р ри За Як вози те вату Ж А ийв Ной ввA r ry Za How to carry cotton wool Z A iyv Noy vv

Ф Коб седан ЗОМ о вер р ра "хз Є іF Kob sedan ZOM o ver r ra "khz E i

НК Ас несе - й зо ц 5. що пе х їх - бедетчу о я НА Я ї . за У ЯКА о а ов по «ВМ нд та Х їм тн ЮК чер Те й чу ма ЩІNK As carries - and zots 5. that peh ikh - bedetchu o i NA I i . for U YAKA o a ov po "VM nd and X them tn YUK cher Te and chuma SCHI

Схема 12Scheme 12

А НПКРІОХОВ» но ен Х но он Ж пули иA NPKRYOHOV" no en X no on Z puli i

Го ДИ Ф Ге) 1 і 704 2Go DY F Ge) 1 and 704 2

ХА 1 . Н он ре, н он Дчкеююя )г ри иа о У Ф о 1 і 107 зXA 1. Non re, non Dchkeyuyuya )gry ia o U F o 1 and 107 z

Схеми 13-14 пояснюють одержання фосфонатних естерів 2 та 3, у яких Х є прямим зв'язком, і групаSchemes 13-14 explain the preparation of phosphonate esters 2 and 3, in which X is a direct bond, and the group

ВаСООН містить амін. Епоксид 13.1, одержаний, як описано у 05 639191981, або 9. Огд. Спет. 1996, 61, 3635, піддають реакції, як описано вище (Схема 1), з аміном 10.2 або 10.5, у якому замісник А є або групою зв'язок-Р(ФОХОВ')», або прекурсором, таким як (ОНІ, ІЗНІ, ІМНІ, Вг і т. ін., для одержання аміноспиртів 13.2 та 13.4, відповідно. Ці аміни після цього перетворюють, як описано на Схемі З для перетворення 3.2 на 3.4 та Схемі 5 для перетворення 3.4 на 5.8, на амінні продукти 13.3 та 13.5, відповідно.BaCOOH contains an amine. Epoxide 13.1, obtained as described in 05 639191981, or 9. Ogd. Spent 1996, 61, 3635, are reacted as described above (Scheme 1) with amine 10.2 or 10.5, in which the substituent A is either a linkage group-P(FOHOV')' or a precursor such as (ONEI, IZNI . , respectively.

Реакції, показані на Схемі 13 пояснюють одержання сполук 13.3 та 13.5, у яких замісник А є або групою зв'язок-Р(ФОХОВ')2, або прекурсором, таким як (СНІ, ІЗНІ, |МНІ, Вг і т. ін. Схема 14 описує перетворення сполук 13.3 та 13.5, у яких А є (ОНІ, ІЗНІ, |(МНІ, Вг і т. ін., на фосфонатні естери 2 та 3, у яких Х є прямим зв'язком. У цій процедурі сполуки 13.3 та 13.5 перетворюють, застосовуючи описані нижче процедури,The reactions shown in Scheme 13 explain the preparation of compounds 13.3 and 13.5, in which the substituent A is either a group of bonds-P(FOHOV')2 or a precursor such as (СНИ, ИЗНИ, |МНИ, Vg, etc. Scheme 14 describes the conversion of compounds 13.3 and 13.5, in which A is (OHNI, IZNI, |(MHNI, Bg, etc.), into phosphonate esters 2 and 3, in which X is a direct bond. In this procedure, compounds 13.3 and 13.5 are converted using the procedures described below,

Схеми 47-99, на сполуки 2 та 3, відповідно.Schemes 47-99, for compounds 2 and 3, respectively.

Схема 13 зр ч Є о є он 102 я Кум бод оScheme 13 zr h Ye o is he 102 I Kum bod o

С їз 133 о їі АStreet 133 O. A

ЇShe

ОО о кала 1зи и ин ва у ак: ро и че а не з 134OO o kala 1zy i inva u ak: ro i che and not from 134

Схема 14Scheme 14

А ЛоК-РІОХОВ)» о ес он ре «АХ, ту ві Є нан еф н 1 -ж "о ше за тлюРОКОВО» свт кла ти бр Ада им тур» н Е -0- "а 135 "а зA LoK-RIOHOV)" o es on re "AH, tu vi Ye nan ef n 1 -zh "o she za tlyuROKOVO" svt kla ty br Ada im tur" n E -0- "a 135 "a z

Одержання фосфонатноестерних проміжних сполук 2 та 3, у яких Х є сіркоюPreparation of phosphonate ester intermediate compounds 2 and 3, in which X is sulfur

Проміжні фосфонатні естери 2 та 3, у яких група А є приєднаною до зв'язаного з сіркою арильного компонента, і група ВАСООН не містить амінної групи, одержують, як показано на Схемах 15-17. на Схемі епоксид 15.1 одержують з мезилату 7.1, застосовуючи умови, описані на Схемі 7 для одержання 7.7 із 7.1, за винятком включення тіофенолу замість тіолу 7.2. Епоксид 15.1 після цього обробляють аміном 10.2 або аміном 10.5, у яких замісник А є або групою зв'язок-Р(ФХ(ОВ')2, або прекурсором, таким як (ОНІ, ІЗНІ,Intermediate phosphonate esters 2 and 3, in which the A group is attached to the sulfur-linked aryl component, and the BACOOH group does not contain an amine group, are prepared as shown in Schemes 15-17. in Scheme epoxide 15.1 is obtained from mesylate 7.1 using the conditions described in Scheme 7 for the preparation of 7.7 from 7.1, except for the inclusion of thiophenol instead of thiol 7.2. The epoxide 15.1 is then treated with an amine 10.2 or an amine 10.5, in which the substituent A is either a bonding group-P(ХХ(ОВ')2 or a precursor such as (ONI, IZNI,

ІМЧНІ, Ве і т. ін., як описано на Схемі 7, для одержання амінів 15.2 та 15.4. Подальше застосування Схеми 7 на амінах 15.2 та 15.4 забезпечує спирти 15.3 та 15.5, відповідно. В альтернативному варіанті на Схемі 16 показано одержання 15.3 та 15.5 з застосуванням мезилату 8.4. Аміни 10.2 та 10.5 піддають реакції з мезилатом 8.4 в умовах, описаних на Схемі 8 для одержання амінів 16.1 та 16.2, відповідно. Подальша модифікація 16.1 та 16.2 згідно з умовами, описаними на Схемі 8, після цього забезпечує спирти 15.3 та 15.5, відповідно.IMCHNI, Ve, etc., as described in Scheme 7, to obtain amines 15.2 and 15.4. Further application of Scheme 7 to amines 15.2 and 15.4 provides alcohols 15.3 and 15.5, respectively. Alternatively, Scheme 16 shows the preparation of 15.3 and 15.5 using mesylate 8.4. Amines 10.2 and 10.5 are reacted with mesylate 8.4 under the conditions described in Scheme 8 to give amines 16.1 and 16.2, respectively. Further modification of 16.1 and 16.2 according to the conditions described in Scheme 8 then provides alcohols 15.3 and 15.5, respectively.

Реакції, показані на Схемі 15-16, пояснюють одержання сполук 15.3 та 15.5, у якому замісник А є або групою зв'язок-Р(Ф(ОВ')2, або прекурсором, таким як ІОНІ, ІЗНІ, ІМНІ, Вг і т. ін. Схема 17 описує перетворення 15.3 та 15.5, у яких А є ІОНІ, ІЗНІ, І|МНІ, Вк і т. ін., на фосфонатні естери 2 та 3, у яких Х є сіркою. У цій процедурі 15.3 або 15.5 перетворюють, застосовуючи описані нижче процедури, Схеми 47-99, на сполуку 2 та 3.The reactions shown in Schemes 15-16 explain the preparation of compounds 15.3 and 15.5, in which the substituent A is either a bond group-P(F(ОВ')2 or a precursor such as IONI, ИЗНИ, ИМНИ, Вг, etc. etc. Scheme 17 describes the conversion of 15.3 and 15.5, in which A is IONI, IZNI, I|MNI, Vk, etc., to phosphonate esters 2 and 3, in which X is sulfur. In this procedure, 15.3 or 15.5 is converted , applying the procedures described below, Schemes 47-99, to compound 2 and 3.

Схема ї5 бек ка й що. ная тд З я тт 9 - че ІЙ ра вчити ш пряThe scheme of 15 bek ka and what. naya td With I tt 9 - che IY ra teach sh spria

С т ва не он Кут а Є цу Н му км г ие за щкя р їзSt va ne on Kut a Ye tsu N mu km g ie za shkya r iz

Кей Я АВ. ЦД п 5 у роки их шен ниш:: ШОИ 305 м ННЯ вестиKay I AV. CD n 5 in the years of their seniority:: SHОI 305 m ННЯ вести

Геї Ки н я М - А вами ПУШИВАВ) басма їй (з я Й ск , 2-й чу, Шан - ОХ й ск ЛО ухGay Ky n ya M - A vami PUSHYAVAV) basma to her (with I Y sk , 2nd chu, Shan - OH and sk LO uh

Во МВ " но оIn MV "no oh

ТУ дж | за 1 ее КК як вк и Що зTU j | for 1 ee KK as vk and What with

ЗК - Го ЧИ Шрнеевнояї ча Я М - шк оZK - Go ЧИ Shrneevnayai cha I M - shk o

Схема 17 (в) і. о З «Кл "лето «МрScheme 17 (c) and. o From "Kl "leto "Mr

Но бут но еутчикіков» 153 2No but no eutchykikov" 153 2

ФІ рю нуFI ryu well

Ню Но но о не А обувевююк зе 15.8 зNyu No no o no A obuvevyuyuk ze 15.8 z

Схема 18-19 описує одержання фосфонатних естерів 2 та 3, у яких група А є приєднаною до зв'язаного з сіркою арильного компонента, і група ВАСООН містить амінну групу. Аміни 15.2 та 15.4, у яких замісник А є або групою зв'язок-Р(ОХХОВ')», або прекурсором, таким як (ОНІ, ІЗНІ, ІМНІ, Ве і т. ін., одержані на Схемі 15, перетворюють, застосовуючи такі самі умови, як ті, що були описані на Схемі 7 для одержання аміну 7.10 з 7.8 та Схемі 9а для одержання 9а.4 з 7.10, для одержання 18.1 та 18.2, відповідно.Scheme 18-19 describes the preparation of phosphonate esters 2 and 3, in which the A group is attached to a sulfur-linked aryl component, and the BACOOH group contains an amine group. Amines 15.2 and 15.4, in which the substituent A is either a bonding group-P(OXHOV')" or a precursor, such as (ONI, IZNI, IMNI, Ve, etc., obtained in Scheme 15, are converted using the same conditions as those described in Scheme 7 for the preparation of amine 7.10 from 7.8 and Scheme 9a for the preparation of 9a.4 from 7.10 to give 18.1 and 18.2, respectively.

Реакції, показані на Схемі 18, пояснюють одержання сполук 18.1 та 18.2, у яких замісник А є або групою з'вязок-Р(ФОВ')2, або прекурсором, таким як (ОНІ, ІЗНІ, ІМНІ, Ві і т. ін. Схема 19 описує перетворення 18.1 та 18.2, у яких А є (ОНІ, ІЗНІ, ІМНІ, Вг і т. ін., на фосфонатні естери 2 та 3, відповідно, у яких Х є сіркою. У цій процедурі 18.1 та 18.2 перетворюють, застосовуючи описані нижче процедури, Схеми 47-99, на сполуки 2 та 3.The reactions shown in Scheme 18 explain the preparation of compounds 18.1 and 18.2, in which the substituent A is either a group of bonds -P(FOV')2 or a precursor such as (ONI, IZNI, IMNI, Vi, etc. Scheme 19 describes the conversion of 18.1 and 18.2, in which A is (ONI, IZNI, IMNI, Bg, etc.) into phosphonate esters 2 and 3, respectively, in which X is sulfur. In this procedure, 18.1 and 18.2 are converted using the procedures described below, Schemes 47-99, for compounds 2 and 3.

Схема 18 ло: «лик й "гук с па твScheme 18 lo: "face and "sound with pa tv

А ї -» ; і їAnd i -" ; and eat

Вп" М т-6- шь-е СЯVp" M t-6- sh-e SYA

Ес ит су 182Es and su 182

Схема 19 ач іч Ї Гл шо М Ї г Ки ут 1вл 2 но з --- н - З аScheme 19 ach ich Y Gl sho M Y g Ky ut 1vl 2 no z --- n - Z a

Одержання фосфонатноестерних проміжних сполук 4, у яких Х є прямим зв'язкомPreparation of phosphonate ester intermediate compounds 4, in which X is a direct bond

Схеми 20-22 пояснюють одержання фосфонатних естерів 4, у яких Х є прямим зв'язком, і група А не містить первинної або вторинної амінної групи. Як показано на Схемі 20, амін 20.1 піддають реакції з сульфонілхлоридом 20.2, у якому замісник А є або групою зв'язок-Р(ІФОХОВ/)2, або прекурсором, таким якSchemes 20-22 explain the preparation of phosphonate esters 4 in which X is a direct bond and group A does not contain a primary or secondary amine group. As shown in Scheme 20, the amine 20.1 is reacted with the sulfonyl chloride 20.2, in which the substituent A is either a linkage group-P(IFOHOH/)2 or a precursor such as

ІОНІ, І5НІ, ІМНІ, В їі т. ін., для одержання продукту 20.3. Реакцію здійснюють за описаних вище умов,IONS, I5NI, IMNI, Viii, etc., to obtain the product 20.3. The reaction is carried out under the conditions described above,

Схема 1, для одержання сульфонаміду 1.5. Амін 20.1 одержують шляхом обробки епоксиду 10.1 аміном 1.2, як описано на Схемі 1, для одержання 1.3. Одержання сульфонілхлориду 20.2 описано на Схемах 92- 97. Продукт 20.3 після цього перетворюють, застосовуючи послідовність реакцій, описану вище Схема 1 для перетворення аміду 1.5 на амід 1.8, на продукт 20.4.Scheme 1, for obtaining sulfonamide 1.5. Amine 20.1 is prepared by treating epoxide 10.1 with amine 1.2 as described in Scheme 1 to give 1.3. Preparation of sulfonyl chloride 20.2 is described in Schemes 92-97. Product 20.3 is then converted using the reaction sequence described above in Scheme 1 to convert amide 1.5 to amide 1.8 to product 20.4.

Альтернативний шлях до продукту 20.4 показано на Схемі 21, на якій амін 11.1 обробляють в умовах, описаних на Схемі 2, аміном 1.2 для одержання аміну 21.1. Амін 21.1 після цього сульфонілують за допомогою 20.2, у якому замісник А є або групою зв'язок-Р(О)(ОВ/)2, або прекурсором, таким як І(ОНІ, ІЗНІ,An alternative route to product 20.4 is shown in Scheme 21, in which amine 11.1 is treated under the conditions described in Scheme 2 with amine 1.2 to give amine 21.1. The amine 21.1 is then sulfonylated with 20.2, in which the A substituent is either a linkage group-P(O)(ОВ/)2 or a precursor such as I(ONEI, IZNI,

ІМНІ, В ї т. ін, як описано на Схемі 2, для одержання продукту 21.2. Продукт 21.2 після цього перетворюють як описано вище, Схема 2, на сульфонамід 20.4.IMNI, V, etc., as described in Scheme 2, to obtain product 21.2. Product 21.2 is then converted as described above, Scheme 2, to sulfonamide 20.4.

Реакції, показані на Схемі 20 та 21, пояснюють одержання сполуки 20.4, у якій замісник А є або групою зв'язок-Р(ФОХХОВ')2, або прекурсором, таким як (ОНІ, ІЗНІ, |МНІ, Ве і т. ін. Схема 22 описує перетворення цих сполук 20.4, у яких А є ІОНІ, ІЗНІ, ІМНІ, Вк і т. ін., на фосфонатні естери 4, відповідно, у яких Х є прямим зв'язком. У цій процедурі аміни 20.4 перетворюють, застосовуючи описані нижче процедури, Схеми 47-99, на сполуки 4.The reactions shown in Schemes 20 and 21 explain the preparation of compound 20.4, in which the substituent A is either a group of bonds-P(PHOHHOV')2 or a precursor such as (ONI, IZNI, |MNI, Be, etc. . procedures described below, Schemes 47-99, for compound 4.

Схема 20 нон А онов А ївио. /М. Кун нон и М ту а он у ско ер 0 - 203 204 202Scheme 20 non A onov A yivio. / M. Kun non and M tu a on u sko er 0 - 203 204 202

Схема 21 о 9 го А «а а КЛІ пасли Е -- ь ь 90 -т- ох (ей "а сіє "а "а плоді ра ма 2 202 204Scheme 21 o 9 th A «a a KLI pasli E -- ь 90 -t- oh (ey "a siye "a "a plodi ra ma 2 202 204

Схема 22Scheme 22

А ДАК-РІОХОВ"Ь нон Ф нон т прод уко 204 4A DAK-RIOHOV" non F non t prod uko 204 4

Схема 23 пояснює одержання фосфонатних естерів 4, у яких Х є прямим зв'язком, і група ВАСООН містить амінну групу. Амін 23.1, одержаний з епоксиду 13.1 та аміну 1.2, як описано на Схемі 13 для синтезу 13.2 із 13.1, піддають реакції з сульфонілхлоридом 20.2, у якому замісник А є або групою зв'язок-Scheme 23 explains the preparation of phosphonate esters 4, in which X is a direct bond and the BACOOH group contains an amine group. Amine 23.1, obtained from epoxide 13.1 and amine 1.2, as described in Scheme 13 for the synthesis of 13.2 from 13.1, is reacted with sulfonyl chloride 20.2, in which the substituent A is either a bond group-

Р(ФОХОВ!)»2, або прекурсором, таким як (ОНІ, (НІ, |МНІ, Вк і т. ін., як описано на Схемах 1 для синтезу 1.5, для одержання продукту 23.2. Продукт 23.2 після цього відновлюють до аміну 23.3 згідно з умовами, описаними на Схемі З для одержання 3.4 із 3.3. Амінний продукт після цього перетворюють, як описано наP(FOHOV!)"2, or a precursor such as (ONI, (NI, |MNI, Vk, etc.), as described in Schemes 1 for the synthesis of 1.5, to obtain product 23.2. Product 23.2 is then reduced to the amine 23.3 according to the conditions described in Scheme C to give 3.4 from 3.3.The amine product is then converted as described in

Схемі 5, на хлорид 23.4. Хлорид обробляють аміном 5.7 для одержання аміну 23.5, як описано на Схемі 5 для одержання 5.8 із 5.7.Scheme 5, for chloride 23.4. The chloride is treated with amine 5.7 to give amine 23.5 as described in Scheme 5 to give 5.8 from 5.7.

Реакції, показані на Схемі 23, пояснюють одержання сполуки 23.5, у якій замісник А є або групою зв'язок-Р(ФОХОВ')2, або прекурсором, таким як (СНІ, І5НІ, ІМНІ, Ве і т. ін. Схема 24 описує перетворення сполуки 23.5, у якій А є (ОНІ, ІЗНІ, |МНІ, Ве і т. ін., на фосфонатні естери 4, у яких Х є прямим зв'язком. У цій процедурі сполуку 23.5 перетворюють, застосовуючи описані нижче процедури, Схеми 47-99, на сполуку 4.The reactions shown in Scheme 23 explain the preparation of compound 23.5, in which the substituent A is either a group of bonds-P(FOHOV')2 or a precursor such as (SNI, I5NI, IMNI, Be, etc.) Scheme 24 describes the conversion of compound 23.5 in which A is (OHNI, IZNI, |MNI, Be, etc.) to phosphonate esters 4 in which X is a direct bond. In this procedure, compound 23.5 is converted using the procedures described below, Schemes 47-99, for compound 4.

Схема 23Scheme 23

А он є ї Е Геї --.And he is E Gay --.

Ва свAnd St

АТ 233 234 з 232 2 АJSC 233 234 from 232 2 A

ДЛ кладкою --3ь --- н і У нах в 234 "о пспжіа 235 "ЗDL masonry --3х --- n and U nakh in 234 "o pspzhia 235 "Z

Схема 24Scheme 24

А в Бак-РІОХОВ «ДАК «АЛ АКХК. о 235 4And in Bak-RIOHOV "DAK" AL AKHK. at 235 4

Одержання фосфонатноестерних проміжних сполук 4, у яких Х є сіркоюPreparation of phosphonate ester intermediate compounds 4, in which X is sulfur

Проміжний фосфонатний естер 4, у якому група А є приєднаною до зв'язаного з сіркою арильного компонента, і група НАСООН не містить аміну, одержують, як показано на Схемах 25-27. Амін 25.1, одержаний з епоксиду 15.1 та аміну 1.2, як описано на Схемі 15, обробляють сульфонамідом 20.2, у якому замісник А є або групою зв'язок-Р(ФОХОВ)2, або прекурсором, таким як (ОНІ, (НІ, ІМНІ, Вг/ і т. ін., застосовуючи умови, описані на Схемі 7, для одержання сульфонаміду 25.2. Сульфонамід 25.2 після цього перетворюють, як описано на Схемі 7 для перетворення 7.9 на 7.10 та Схемі 9а для перетворення 7.10 наIntermediate phosphonate ester 4, in which the A group is attached to the sulfur-linked aryl component, and the NACOOH group does not contain an amine, is prepared as shown in Schemes 25-27. Amine 25.1, prepared from epoxide 15.1 and amine 1.2 as described in Scheme 15, is treated with sulfonamide 20.2, in which the substituent A is either a linkage group-P(FOHOV)2 or a precursor such as (ONEI, (NI, IMNI , Bg/, etc., using the conditions described in Scheme 7, to give sulfonamide 25.2.

З9а.4, на продукт 25.3. В альтернативному варіанті Схема 26 пояснює, як амін 8.5, одержаний згідно зіC9a.4, on product 25.3. Alternatively, Scheme 26 explains how amine 8.5 prepared according to

Схемою 8, піддають реакції з 20.2 в умовах, описаних на Схемі 8 для одержання 8.6 із 8.5, для одержання сульфонаміду 26.1. Подальша модифікація згідно з умови, описані на Схемі 8 для одержання 7.11, забезпечує сульфонамід 25.3.Scheme 8, react with 20.2 under the conditions described in Scheme 8 to obtain 8.6 from 8.5 to obtain sulfonamide 26.1. Further modification according to the conditions described in Scheme 8 to give 7.11 provides sulfonamide 25.3.

Реакції, показані на Схемі 25-26, пояснюють одержання сполук сульфонаміду 25.3, у якому замісник А є або групою зв'язок-Р(ФХОВ')2, або прекурсором, таким як (ОНІ, ІЗНІ, |МНІ, Вк і т. ін. Схема 27 описує перетворення 25.3, у якому А є (ОНІ, ІЗНІ, ІМНІ, Ве їі т. ін., на фосфонат 4, у якому Х є сіркою. У цій процедурі 25.3 перетворюють, застосовуючи описані нижче процедури, Схеми 47-99, на сполуку 4.The reactions shown in Scheme 25-26 explain the preparation of sulfonamide compounds 25.3, in which the substituent A is either a group of bonds-P(PHOV')2 or a precursor such as (ОНИ, ИЗНИ, |МНИ, Vк, etc. etc. Scheme 27 describes the conversion of 25.3 in which A is (ONI, IZNI, IMNI, Veii, etc.) to phosphonate 4 in which X is sulfur. In this procedure, 25.3 is converted using the procedures described below, Schemes 47- 99, for compound 4.

Одержання проміжного фосфонатного естеру 4, у якому група А є приєднаною до зв'язаного з сіркою арильного компонента, і група ВАСООН містить амін, одержують, як показано на Схемах 28-29. Амін 25.2 (Схема 25), у якому замісник А є або групою зв'язок-Р(ІФОХОВ')2, або прекурсором, таким як (ОНІ, (НІ, (МНІ,Preparation of intermediate phosphonate ester 4, in which the A group is attached to the sulfur-linked aryl component, and the BACOOH group contains an amine, is obtained as shown in Schemes 28-29. Amine 25.2 (Scheme 25) in which the substituent A is either a linkage group -P(IFOHOH')2 or a precursor such as (THEY, (NI, (MNI,

Вг і т. ін., перетворюють на 28.1, як описано на Схемі 7 для приготування аміну 7.10 із 7.9 та Схемі 9а для одержання 9а.4 із 7.10.Vg, etc., is converted to 28.1 as described in Scheme 7 for the preparation of amine 7.10 from 7.9 and Scheme 9a for 9a.4 from 7.10.

Реакції, показані на Схемі 28, пояснюють одержання сполук сульфонаміду 28.1 у якому замісник А є або групою зв'язок-Р(ІОХОВ)2, або прекурсором, таким як (ОНІ, ІЗНІ, ІМНІ, Ву і т. ін. Схема 29 описує перетворення 28.1, у якому А є (ОНІ, ІЗНІ, ІМНІ, Вг і т. ін., на фосфонат 4, у якому Х є сіркою. У цій процедурі 28.1 перетворюють, застосовуючи описані нижче процедури, Схеми 47-99, на сполуку 4.The reactions shown in Scheme 28 explain the preparation of sulfonamide compounds 28.1 in which the substituent A is either a bond group-P(IOHOV)2 or a precursor such as (OHNI, IZNI, IMNI, Wu, etc.) Scheme 29 describes conversion of 28.1 in which A is (THEY, IZNI, IMNI, Bg, etc.) to the phosphonate 4 in which X is sulfur. In this procedure, 28.1 is converted using the procedures described below, Schemes 47-99, to compound 4 .

Схема 25 о й б сн вень ) 202 оноScheme 25 o and b sn ven ) 202 ono

К «ВО М й й вл 254 252 -яж 4 - о оK "VO M y y vl 254 252 -yazh 4 - o o o

Х го уX ho y

ЩЕ он Се 253SCHE he Se 253

Схема 26 о те Ф в. он ба УМ ЯН г ---ж роннихScheme 26 o te F c. he ba UM YAN g ---women

Щі «3 см КС 85 264 їй МН он в с 25,3Still "3 cm KS 85 264 her MN he in s 25.3

Схема 27Scheme 27

Кз та б Кл що: Н ди а ен ст дир ти М, Ух 2542 йKz ta b Kl tcho: N dy a en st dir ty M, Ukh 2542 y

Схема 28Scheme 28

Х Ка їх. буX Ka them. bu

А ям М 4 ев; ро» 252 284A yam M 4 ev; ro» 252 284

Схема 29 н р: о що вим о А итScheme 29 n r: o what vim o A it

КТ в НН он і: Ів 284 чо ге ил М. А че р щь С еегоковть 4KT in NN he and: Iv 284 cho ge il M. A cher sh s s eegokovt 4

Одержання проміжних фосфонатних естерів 5, у яких Х є прямим зв'язкомPreparation of intermediate phosphonate esters 5, in which X is a direct bond

Схема 30 пояснює одержання фосфонатних естерів 5, у яких Х є прямим зв'язком, і група А не містить первинної або вторинної амінної групи. Як показано на Схемі 30, амін 23.1 (Схема 23) піддають реакції зі спиртом 30.1, у якому замісник А є або групою зв'язок-Р(ФООВ')г, або прекурсором, таким як (ОНІ, І5НІ,Scheme 30 explains the preparation of phosphonate esters 5 in which X is a direct bond and group A does not contain a primary or secondary amine group. As shown in Scheme 30, amine 23.1 (Scheme 23) is reacted with alcohol 30.1 in which the substituent A is either a linkage group -P(FOOV')g or a precursor such as (OHN, I5NH,

ІМЧНІ, Вг і т. ін., для одержання карбамату 30.2. Реакцію здійснюють в умовах, описаних нижче, Схема 98, для одержання карбаматів з амінів та спиртів. Одержання 30.1 описано на Схемах 83-86. Карбамат 30.2 після цього піддають депротекції, застосовуючи умови, описані на Схемі З для видалення бензильних груп, для одержання 30.3. Обробка 30.3 кислотою В«СООН 1.7 із застосуванням умов, описаних на Схемі 1, після цього забезпечує амід 30.4.IMCHNI, Vg, etc., for obtaining carbamate 30.2. The reaction is carried out under the conditions described below, Scheme 98, to obtain carbamates from amines and alcohols. Preparation of 30.1 is described in Schemes 83-86. Carbamate 30.2 is then deprotected using the conditions described in Scheme C to remove the benzyl groups to give 30.3. Treatment of 30.3 with the acid B«COOH 1.7 using the conditions described in Scheme 1 then affords amide 30.4.

Реакції, показані на Схемі 30, пояснюють одержання сполуки 30.4, у якій замісник А є або зв'язувальною групою Р(ІФХОВ')г, або прекурсором, таким як ІОНІ, І5НІ, |МНІ, Ве і т. ін. Схема 31 описує перетворення цих сполук 30.4, у яких А є (ОНІ, ІЗНІ, ІМНІ, Ве і т. ін., на фосфонатні естери 5, відповідно, у яких Х є прямим зв'язком. У цій процедурі аміни 30.4 перетворюють, застосовуючи описані нижче процедури, Схеми 47-99, на сполуки 5.The reactions shown in Scheme 30 explain the preparation of compound 30.4, in which the substituent A is either a linking group P(IFHOV')g or a precursor such as IONI, I5NI, |MNI, Be, etc. Scheme 31 describes the conversion of these compounds 30.4 in which A is (HONI, IZNI, IMNI, Be, etc.) to phosphonate esters 5, respectively, in which X is a direct bond. In this procedure, amines 30.4 are converted using procedures described below, Schemes 47-99, for compound 5.

Схема 32 пояснює одержання фосфонатних естерів 5, у яких Х є прямим зв'язком, і група ВАСООН містить амін. Карбамат 30.2, у якому замісник А є або групою зв'язок-Р(ІОХОВ/)»2, або прекурсором, таким якScheme 32 explains the preparation of phosphonate esters 5 in which X is a direct bond and the BACOOH group contains an amine. Carbamate 30.2, in which the substituent A is either a linkage group-P(IOHOV/)»2 or a precursor such as

ІОНІ, І5НІ, ІМНІ, Вк і т. ін., перетворюють на хлорид 32.1, застосовуючи умови, як описано на Схемі 9а.IONS, I5NI, IMNI, Vk, etc., are converted to chloride 32.1 using conditions as described in Scheme 9a.

Хлорид 32.1 після цього обробляють аміном 5.7 для одержання аміну 32.2, як описано на Схемі 9а для перетворення 7.10 на 9а.3.Chloride 32.1 is then treated with amine 5.7 to give amine 32.2 as described in Scheme 9a to convert 7.10 to 9a.3.

Реакції, показані на Схемі 32, пояснюють одержання сполуки 32.2, у якій замісник А є або групою зв'язок-Р(ІФОХОВ')», або прекурсором, таким як (ОНІ, ІЗНІ, ІМНІ, Ве і т. ін. Схема 33 описує перетворення сполуки 32.2, у якій А є (ОНІ, ІЗНІ, |МНІ, Ве і т. ін., на фосфонатні естери 5, у яких Х є прямим зв'язком. У цій процедурі сполуку 32.2 перетворюють, застосовуючи описані нижче процедури, Схеми 47-99, на сполуку 5.The reactions shown in Scheme 32 explain the preparation of compound 32.2, in which the substituent A is either a bond group -P(IFOHOV')' or a precursor such as (ONI, IZNI, IMNI, Ve, etc.) Scheme 33 describes the conversion of compound 32.2 in which A is (OHNI, IZNI, |MNI, Be, etc.) to phosphonate esters 5 in which X is a direct bond. In this procedure, compound 32.2 is converted using the procedures described below, Schemes 47-99, for compound 5.

Схема 30 оновScheme of 30 upgrades

КА ух няKA uh nya

А "ко --- писоон "й по "Й я 17 231 зол з02 303 нон Ф рр ох оA "ko --- pisoon "y po "Y i 17 231 zol z02 303 non F rr oh o

Схема 31 "о 30.4 ях в т й й у ке хх. у ох С етоконт 304 5Scheme 31 "o 30.4 y y y y y ke xx. y och S etokont 304 5

Схема 32 он в о нон чрлрот туруScheme 32 on in o non chrlrot tour

Е о о Ва.снамне а -Хт зо2 згл з МН Фвноент уся ш-E o o Va.snamne a -Ht zo2 zgl with MN Fvnoent usya sh-

Схема 33 о ее нонScheme 33 about ee non

ЗАЛА вк Кут н Е -- пе! 322 "є 5ZALA vk Kut n E -- pe! 322 "is 5

Одержання фосфонатноестерних проміжних сполук 5, у яких Х є сіркоюPreparation of phosphonate ester intermediate compounds 5, in which X is sulfur

Проміжний фосфонатний естер 5, у якому група А є приєднаною до зв'язаного з сіркою арильного компонента, одержують, як показано на Схемах 34-36. Амін 25.1, одержаний згідно зі Схемою 25, обробляють спиртом 30.1, у якому замісник А є або групою зв'язок-Р(ІОХОВ')г, або прекурсором, таким якIntermediate phosphonate ester 5, in which the A group is attached to the sulfur-linked aryl component, is prepared as shown in Schemes 34-36. Amine 25.1, obtained according to Scheme 25, is treated with alcohol 30.1, in which the substituent A is either a linkage group -P(IOCHOV')g or a precursor such as

ІОНІ, ІЗНІ, ІМНІ, Ве і т. ін., застосовуючи умови, описані нижче, Схема 98, для одержання карбамату 34.1.IONS, IZNI, IMNI, Ve, etc., using the conditions described below, Scheme 98, to obtain carbamate 34.1.

Карбамат 34.1 після цього перетворюють, як описано на Схемі 7 для перетворення 7.9 на 7.11, на продукт 34.2. В альтернативному варіанті амін 8.5, одержаний згідно зі Схемою 8, піддають реакції зі спиртом 30.1 в умовах, описаних на Схемі 98, для одержання карбамату 35.1. Подальша модифікація згідно з умовами, описаними на Схемі 8, за винятком включення тіофенолу, після цього забезпечує сульфонамід 34.2.Carbamate 34.1 is then converted as described in Scheme 7 for the conversion of 7.9 to 7.11 to product 34.2. Alternatively, the amine 8.5 obtained according to Scheme 8 is reacted with the alcohol 30.1 under the conditions described in Scheme 98 to give the carbamate 35.1. Further modification according to the conditions described in Scheme 8, except for the inclusion of thiophenol, then provides sulfonamide 34.2.

Реакції, показані на Схемі 34-35, пояснюють одержання сполук сульфонаміду 34.2, у якому замісник А є або зв'язувальною групою Р(ІФХОВ')2, або прекурсором, таким як (ОНІ, ІЗНІ, |МНІ, Ве і т. ін. Схема 36 описує перетворення 34.2, у якому А є ІОНІ, ІЗНІ, ІМНІ, Вг і т. ін., на фосфонат 5, у якому Х є сіркою. У цій процедурі 34.2 перетворюють, застосовуючи описані нижче процедури, Схеми 47-99, на сполуку 5.The reactions shown in Scheme 34-35 explain the preparation of sulfonamide compounds 34.2, in which the substituent A is either a linking group P(IFHOV')2 or a precursor such as (ОНИ, ИЗНИ, |МНИ, Ве, etc. .Scheme 36 describes the conversion of 34.2, in which A is IONI, IZNI, IMNI, Bg, etc., to phosphonate 5, in which X is sulfur. In this procedure, 34.2 is converted using the procedures described below, Schemes 47-99, to compound 5.

Одержання проміжного фосфонатного естеру 5, у якому група А є приєднаною до зв'язаного з сіркою арильного компонента, і група ВАСООН містить амін, одержують, як показано на Схемах 37-38. Карбамат 34.1 (Схема 35), у якому замісник А є або групою з'вязок-Р(ІФХОВ)2, або прекурсором, таким як І(ОНІ, І5НІ,Preparation of intermediate phosphonate ester 5, in which the A group is attached to the sulfur-linked aryl component, and the BACOOH group contains an amine, is obtained as shown in Schemes 37-38. Carbamate 34.1 (Scheme 35), in which the A substituent is either a P(IFHOV)2 linkage group or a precursor such as I(ONI, I5NI,

ІМНІ, Ве і т. ін., перетворюють на 37.1, як описано на Схемі 7 для приготування аміну 7.10 із 7.9 та Схемі За для одержання 8а.4 із 7.10.IMNI, Ve, etc., is converted to 37.1 as described in Scheme 7 for the preparation of amine 7.10 from 7.9 and Scheme 3a to provide 8a.4 from 7.10.

Реакції, показані на Схемі 37, пояснюють одержання сполук сульфонаміду 37.1, у якому замісник А є або групою зв'язок-Р(ІОХОВ)2, або прекурсором, таким як (ОНІ, ІЗНІ, ІМНІ, Ву і т. ін. Схема 38 описує перетворення 37.1, у якому А є (ОНІ, ІЗНІ, ІМНІ, Вг і т. ін., на фосфонат 5, у якому Х є сіркою. У цій процедурі 37.1 перетворюють, застосовуючи описані нижче процедури, Схеми 47-99, на сполуку 5.The reactions shown in Scheme 37 explain the preparation of sulfonamide compounds 37.1, in which the substituent A is either a bond group-P(IOHOV)2 or a precursor, such as (ONI, IZNI, IMNI, Wu, etc. Scheme 38 describes the conversion of 37.1 in which A is (THEY, IZNI, IMNI, Bg, etc.) to a phosphonate 5 in which X is sulfur. In this procedure, 37.1 is converted using the procedures described below, Schemes 47-99, to the compound 5.

Слемя 34 г че у се Х і А єSlemya 34 g che u se X and A are

В ий бен Я М нави ши ТК еру ж вл 22Vy ben Ya M navy shi TK era same street 22

Схема 35 : ї т Дно А ОНИ рення ЙScheme 35: Bottom A ONY rennia Y

У яд Б мА ве дк р м ов ші зл З А віяU yad B MA ve dkr m ovshi zl Z A vya

СхсмзShsmz

Є пу я Ї ох ме ящи втYe pu i Yi oh me yashchi Tue

ШЕ очи роя гу 0 3-2 Й печу ут пу оо внтвюв нНазают М да В з і:Ше очи роя гу 0 3-2 І pechu ut pu oo vntvyuv nNazayut M da V z i:

ЯЄхема 37 їя в.Yehema 37 years old.

В я й г в пня, я Е Ї І уV i and g v pnia, i E Y I u

У Кит у тру руни веб сш я т ре з я ра у нн же з ма Й бюма38 0000000 но оIn China, there are 38 0000000 web sites in the United States.

М А фот а «Ко но я Н он 374 но ( ву з «Хо зпеР(нОві» но вн онеM A photo "Ko no ya N on 374 no ( vu with "Ho zpeR(novi) no v one

Б п.B p.

Одержання фосфонатноестерних проміжних сполук 6 та 7, у яких Х є прямим зв'язкомPreparation of phosphonate ester intermediate compounds 6 and 7, in which X is a direct bond

Схеми 39-40 пояснюють одержання фосфонатних естерів б та 7, у яких Х є прямим зв'язком. Як показано на Схемі 39, епоксид 13.1, одержаний, як описано на Схемі 13, перетворюють на хлорид 39.1, як описано на Схемі З для одержання 3.4 та Схемі 5 для перетворення 3.4 на 5.6. Хлорид 39.1 після цього піддають реакції з аміном 39.2 або 39.4, у якому замісник А є або групою зв'язок-Р(ІОХОВ)», або прекурсором, таким як (СНІ, ІЗНІ, І|МНІ, Ву і т. ін., для одержання аміну 39.3 та 39.5, відповідно. Реакцію здійснюють за описаних вище умов, Схема 5, для приготування аміну 5.8 із 5.6. Одержання 39.2 та 39.4, амінів, у яких А є зв'язком-Р(ФО)(ОВ')2, показано на Схемах 79-80 та Схемах 81-82, відповідно.Schemes 39-40 explain the preparation of phosphonate esters b and 7, in which X is a direct bond. As shown in Scheme 39, the epoxide 13.1 prepared as described in Scheme 13 is converted to the chloride 39.1 as described in Scheme C for the preparation of 3.4 and Scheme 5 for the conversion of 3.4 to 5.6. Chloride 39.1 is then reacted with amine 39.2 or 39.4, in which the substituent A is either a bond group-P(IOHOV)" or a precursor such as (SNI, IZNI, I|MNI, Wu, etc., to obtain amine 39.3 and 39.5, respectively. The reaction is carried out under the conditions described above, Scheme 5, to prepare amine 5.8 from 5.6. Preparation of 39.2 and 39.4, amines in which A is the bond-P(FO)(ОВ')2 , shown in Schemes 79-80 and Schemes 81-82, respectively.

Реакції, показані на Схемі 39, пояснюють одержання сполук 393 та 39.5, у яких замісник А є або групою зв'язок-Р(ІФОХОВ')»2, або прекурсором, таким як (ОНІ, ІЗНІ, |МНІ, Вк і т. ін. Схема 40 описує перетворення цих сполук 39.3 та 39.5, у яких А є (ОНІ, І5НІ, ІМНІ, Вк і т. ін., на фосфонатні естери 6 та 7, відповідно, у яких Х є прямим зв'язком. У цій процедурі, аміни 39.3 та 39.5 перетворюють, застосовуючи описані нижче процедури, Схеми 47-99, на сполуки 6 та 7, відповідно.The reactions shown in Scheme 39 explain the preparation of compounds 393 and 39.5, in which the substituent A is either a group of bonds -P(IFOHOV')»2 or a precursor such as (ONI, IZNI, |MNI, Vk, etc. etc. Scheme 40 describes the transformation of these compounds 39.3 and 39.5, in which A is (OHNI, I5NI, IMNI, Vk, etc., into phosphonate esters 6 and 7, respectively, in which X is a direct bond. In this procedure, amines 39.3 and 39.5 are converted using the procedures described below, Schemes 47-99, to compounds 6 and 7, respectively.

Схема 39 за ей з о жноомайScheme 39 for ey with o zhnoomai

КО ду Тхжкох в де че Кози т Н м: З г я Хм -ч г аа й кох - у - Е7 й дин за ух хз вд В Ж нм ва я З Ж кн фу Ще ще дих сечу, хе в т тетKO du Thzhkoh v de che Kozy t N m: Z g ya Hm -ch g aa y koh - y - E7 y dyn za uh khz vd V Ž nm va i Z Ž kn fu Still still breath urine, he v t tet

А й М ек я 5 Меч 338 А за Б схеми ійA and M ek y 5 Sword 338 A for B scheme iy

А й Как ов ї тв її 5 тв нов вт еиМия тона ан ут яко рибки Ми А рот мий м м 5 В деча й мо - я ЩЕA and Kak ov i tv her 5 tv nov ve eiMiya tona an ut as fish We A rot miy mm m 5 In decha and my - I MORE

Я І ша св и ой шві «и Код сжнжжнння вч» иа шен яхI I sha s i oy shvi "y Code of szhzhzhnnia vch" ia shen yah

К м я шию ОБОХ у я З 7 МKm I sew BOTH with 7 M

Одержання фосфонатноестерних проміжних сполук 6 та 7, у яких Х є сіркоюPreparation of phosphonate ester intermediate compounds 6 and 7, in which X is sulfur

Проміжні фосфонатні естери 6 та 7, у яких група А є приєднаною до зв'язаного з сіркою арильного компонента, одержують, як показано на Схемах 41-42. Амін 25.1 (Схема 25) перетворюють на хлорид 41.1, як описано на Схемі 7 для одержання 7.10 із 7.8 та Схемі 9а для перетворення 7.10 на 9а3. Хлорид 41.1 після цього обробляють аміном 39.2 або аміном 39.4, у якому замісник А є або групою зв'язок-Р(ІОДОВ 2», або прекурсором, таким як (ОНІ, (НІ, І(МНІ, Ве і т. ін., як описано на Схемі 5, для одержання амінів 41.2 та 41.3, відповідно.Intermediate phosphonate esters 6 and 7, in which the A group is attached to the sulfur-linked aryl component, are prepared as shown in Schemes 41-42. Amine 25.1 (Scheme 25) was converted to chloride 41.1 as described in Scheme 7 to obtain 7.10 from 7.8 and Scheme 9a to convert 7.10 to 9a3. Chloride 41.1 is then treated with amine 39.2 or amine 39.4, in which the substituent A is either a P(IODOV 2 ) bond group or a precursor such as (ONI, (NI, I(MNI, Ve, etc., as described in Scheme 5 to give amines 41.2 and 41.3, respectively.

Реакції, показані на Схемі 41, пояснюють одержання сполук 41.2 та 41.3, у яких замісник А є або групою зв'язок-Р(ІОДОВ')2, або прекурсором, таким як ІОНІ, ІЗНІ, ІМНІ, Вг і т. ін. Схема 42 описує перетворення 41.2 та 41.3, у яких А є (ОНІ, ІЗНІ, І|МНІ, Ве і т. ін., на фосфонатні естери 6 та 7, у яких Х є сіркою. У цій процедурі 41.2 або 41.3 перетворюють, застосовуючи описані нижче процедури, Схеми 47-99, на сполуки 6 та 7.The reactions shown in Scheme 41 explain the preparation of compounds 41.2 and 41.3, in which the substituent A is either a group of bonds-P(IODOV')2 or a precursor such as IONI, IZNI, IMNI, Vg, etc. Scheme 42 describes the conversion of 41.2 and 41.3, in which A is (HONI, IZNI, I|MNI, Be, etc.), to phosphonate esters 6 and 7, in which X is sulfur. In this procedure, 41.2 or 41.3 is converted using the procedures described below, Schemes 47-99, for compounds 6 and 7.

Схема 41Scheme 41

ЗАBY

- «ХХ м.- "XX m.

Ї є га ; -- з Я є «рефор я 2541 411 42 «он 394 ї ; Ї єShe eats ha; -- with I is "refor I 2541 411 42 "on 394th; She is

М. в подав вя: 413M. in submission: 413

Схема 42Scheme 42

А о | дів юковлAnd about | virgin Yukovl

КАЛ ля -6тО ст,KAL la -6tO century,

НН м Нно т «2 о 8 оНН m Нно t «2 o 8 o

А чеР(оХон у» н 4.3 7A cheR(oHon u" n 4.3 7

Одержання фосфонатноестерних проміжних сполук 8-10, у яких Х є прямим зв'язкомPreparation of phosphonate ester intermediate compounds 8-10, in which X is a direct bond

Схеми 43-44 пояснюють одержання фосфонатних естерів 8-10, у яких Х є прямим зв'язком. Як показано на Схемі 43, амін 43.1, одержаний із 10.1 або 21.2, піддають реакції з кислотою 43.2, 43.4 або 43.6, у якій замісник А є або групою зв'язок-Р(ІОХОВ/)», або прекурсором, таким як (СНІ, (5НІ, ІМНІ, Ве і т. ін., для одержання аміду 43.3,43.5 та 43.7, відповідно. Реакцію здійснюють за описаних вище умов, Схема 1, для одержання аміду 1.8. Амін 43.1 одержують з епоксиду 10.1, застосовуючи умови, описані на Схемі 1, за винятком застосування 10.1 замість 1.1. Амін 43.1 одержують із 21.2 згідно з умовами, описаними наSchemes 43-44 explain the preparation of phosphonate esters 8-10, in which X is a direct bond. As shown in Scheme 43, the amine 43.1 obtained from 10.1 or 21.2 is reacted with an acid 43.2, 43.4, or 43.6 in which the substituent A is either a bond-P(IOHOV/)' group or a precursor such as (SNI , (5NI, IMNI, Be, etc., to obtain amide 43.3, 43.5 and 43.7, respectively. The reaction is carried out under the conditions described above, Scheme 1, to obtain amide 1.8. Amine 43.1 is obtained from epoxide 10.1, using the conditions described in Scheme 1, except using 10.1 instead of 1.1.Amine 43.1 is prepared from 21.2 according to the conditions described in

Схемі 2, за винятком застосування 21.2 замість 2.1. Одержання кислоти 43.2 описано на Схемах 47-51, кислоти 43.4 описано на Схемах 87-91, і кислоти 43.6 описано на Схемах 52-55.Schemes 2, except for the application of 21.2 instead of 2.1. Preparation of acid 43.2 is described in Schemes 47-51, acid 43.4 is described in Schemes 87-91, and acid 43.6 is described in Schemes 52-55.

Реакції, показані на Схемі 43, пояснюють одержання сполук 43.3, 43.5 та 43.7, у яких замісник А є або групою зв'язок-Р(ФОВ')2, або прекурсором, таким як (ОНІ, ІЗНІ, ІМНІ, Ві і т. ін. Схема 44 описує перетворення цих сполук 43.3, 43.5 та 43.7, у яких А є (ОНІ, ІЗНІ, І(МНІ, Ве і т. ін., на фосфонатні естери 8,9 та 10, відповідно, у яких Х є прямим зв'язком. У цій процедурі аміни 43.3, 43.5 та 43.7 перетворюють, застосовуючи описані нижче процедури, Схеми 47-99, на сполуки 8,9 та 10, відповідно.The reactions shown in Scheme 43 account for the preparation of compounds 43.3, 43.5 and 43.7, in which the substituent A is either a bond group-P(FOV')2 or a precursor such as (ONI, IZNI, IMNI, Vi, etc. etc. Scheme 44 describes the conversion of these compounds 43.3, 43.5 and 43.7, in which A is (OHNI, IZNI, I(MNI, Be, etc.), to phosphonate esters 8,9 and 10, respectively, in which X is direct In this procedure, amines 43.3, 43.5, and 43.7 are converted using the procedures described below, Schemes 47-99, to compounds 8,9, and 10, respectively.

Схема 43Scheme 43

Го ноя Де 22 че во. "А он ек он це но Шини о то. Н о 5 ва о те о аз 2 о фе феHo noya De 22 che vo. "A on ek on ce no Tires o to. N o 5 wa o te o az 2 o fe fe

М он 436 4M on 436 4

А н Е й Н к - Ха ЙA n E y N k - Kha Y

Схема 44 -т нон ЯР внооне во ура но М. он. дв -е М. 6 Й о оно я вноні званим о мо ВХ - й в ве ФвнонScheme 44 -t non YAR vnoone vo ura no M. on. 2nd M. 6 And it is known as the VX - and in ve Fvnon

Ме Ї АКА У Мо шеф:Me Yi AKA U Mo Chief:

Її н Е | в п ї 431 о й 1о паHer n E | in p i 431 o i 1o pa

Одержання фосфонатноестерних проміжних сполук 8-10, у яких Х є сіркоюPreparation of phosphonate ester intermediate compounds 8-10, in which X is sulfur

Проміжні фосфонатні естери 8-10, у яких група А є приєднаною до зв'язаного з сіркою арильного компонента, одержують, як показано на Схемах 45-46. На Схемі 45 епоксид 15.1 одержують з мезилату 7.1, застосовуючи умови, описані на Схемі 7, за винятком включення тіофенолу замість тіолу 7.2. Епоксид 15.1 після цього перетворюють на амін 45.1 згідно з умовами, описаними на Схемі 7 для одержання 7.10 із 7.7.Intermediate phosphonate esters 8-10, in which the A group is attached to a sulfur-linked aryl component, are prepared as shown in Schemes 45-46. In Scheme 45, epoxide 15.1 was prepared from mesylate 7.1 using the conditions described in Scheme 7, except that thiophenol was substituted for thiol 7.2. The epoxide 15.1 is then converted to the amine 45.1 according to the conditions described in Scheme 7 to give 7.10 from 7.7.

Амін 45.1 після цього обробляють кислотами 43.2, 43.4 або 43.6, у яких замісник А є або групою зв'язок-Amine 45.1 is then treated with acids 43.2, 43.4 or 43.6, in which the substituent A is either a bond group-

Р(ІФХОВ/)2, або прекурсором, таким як (ОНІ, ІЗ5НІ, ІМНІ, Вк і т. ін., як описано на Схемі 7, для одержання амідів 45.2,45.3 та 45.4, відповідно.P(IFHOV/)2, or a precursor such as (ONI, IZ5NI, IMNI, Vk, etc., as described in Scheme 7, to obtain amides 45.2, 45.3, and 45.4, respectively.

Реакції, показані на Схемі 45, пояснюють одержання сполук 45.2, 45.3 та 45.4, у яких замісник А є або групою зв'язок-Р(ІОДОВ')2, або прекурсором, таким як ІОНІ, ІЗНІ, ІМНІ, Вг і т. ін. Схема 46 описує перетворення 45.2, 45.3 та 45.4, у яких А є |ОНІ, І5НІ, ІМНІ, Ве і т. ін., на фосфонатний естер 8, 9 та 10, відповідно, у яких Х є сіркою. У цій процедурі 45.2, 45.3 та 45.4 перетворюють, застосовуючи описані нижче процедури, Схеми 47-99, на сполуки 8,9 та 10, відповідно.The reactions shown in Scheme 45 account for the preparation of compounds 45.2, 45.3 and 45.4, in which the substituent A is either a bond group-P(IODOV')2 or a precursor such as IONI, IZNI, IMNI, Vg, etc. . Scheme 46 describes the conversion of 45.2, 45.3 and 45.4, in which A is |OHNI, I5NI, IMNI, Be, etc., to the phosphonate ester 8, 9 and 10, respectively, in which X is sulfur. In this procedure, 45.2, 45.3, and 45.4 are converted using the procedures described below, Schemes 47-99, to compounds 8,9, and 10, respectively.

Сена 45 ях т МИ З р си і Ши КаSena 45 yah t MY Z r sy and Shi Ka

Ея ХМ де х з є силою пе ШК У вки я - я шо г ОШИ м. що я ша ка які а я Я х з Ж рез ничи Й хо туутуи й В ХМ наEya HM where x z is the power of pe SHK U vky i - i sho g OSHY m. what I sha ka what a i I x z Z rez nychy Y ho tuutui y V HM na

Ка ще Я А «34 дк оо з У ни руниKa even Ya A "34 dk oo with U ni runes

Баки ік шк ння НУ в 5 Н й 14 3 и й: чих мох А НThe sides of the NU school in 5 H and 14 3 h: whose moss A H

ХО ій За яка З зайХО ий For what Z zay

З7комих ей ск де еВ оновZ7komykh ey sk de eV onov

Тов прав набити юр песюеєтєсіт роби ит ті 51 о те КіComrade rights to stuff yur pesueyetsit do ty ty 51 o te Ki

ДО 3 сляUntil 3 p.m

Са СSa S

З бно вже реве ще хи во шчуК ки савай «реZ bno is already roaring still hi vo shchuK ki sawai "re

НА В. т щі ка х ї й в яON V. t shchi ka h i i v i

БА ше г; о. А з ж бно з б вени» Ав стих не оBA she g; at. And from z bno z b vena" Av stich not o

Сі ве ій ВВ зр я в о зр й з з пуУши 38 туSi ve ii VV zr i v o zr i z z puUsha 38 tu

НО: беBUT: eh

Одержання фосфонат-вмісних гідроксиметилбензойних кислот 43.2.Production of phosphonate-containing hydroxymethylbenzoic acids 43.2.

Схеми 47-51 пояснюють способи одержання фосфонат-вмісних гідроксиметилбензойних кислот 43.2, які застосовують при одержанні фосфонатних естерів 8.Schemes 47-51 explain the methods of obtaining phosphonate-containing hydroxymethylbenzoic acids 43.2, which are used in the preparation of phosphonate esters 8.

Схема 47 пояснює спосіб одержання гідроксиметилбензойнокислотних реагентів, у яких фосфонатний компонент є приєднаним безпосередньо до фенільного кільця. Згідно з цим способом, відповідним чином захищену бромогідроксиметилбензойну кислоту 47.1 піддають галогено-метильному обмінові для одержання органометалевої проміжної сполуки 47.2. Цю сполуку піддають реакції з хлородіалкілфосфітом 47.3 для одержання на виході фенілфосфонатного естеру 47.4, який після депротекції забезпечує карбонову кислоту 47.5.Scheme 47 explains the method of obtaining hydroxymethylbenzoic acid reagents in which the phosphonate component is attached directly to the phenyl ring. According to this method, appropriately protected bromohydroxymethylbenzoic acid 47.1 is subjected to halogen-methyl exchange to obtain the organometallic intermediate 47.2. This compound is reacted with chlorodialkylphosphite 47.3 to yield phenylphosphonate ester 47.4, which after deprotection provides carboxylic acid 47.5.

Наприклад, 4-бромо-3-гідрокси-2-метилбензойну кислоту 47.6, одержану шляхом бромування 3- гідрокси-2-метилбензойної кислоти, як описано, наприклад, у У. Ат. СПпет. бос, 55, 1676, 1933, перетворюють на хлорид кислоти, наприклад, шляхом реакції з тіоніл хлорид ом. Хлорид кислоти після цього піддають реакції з З-метил-З-гідроксиметилоксетаном 47.7, як описано у публікації Ргоїесіїме Стгоире їп Огдапіс Зупіпевів, бу Т.МУ.Стгеепе апа Р.С.М. Ууцїв, УМієу, 1991, рр.268, для одержання естеру 47.8. Цю сполуку обробляють трифторидом бору при 0" для здійснення перегрупування на ортоестер 47.9, відомий як ОВО -естер. Цей матеріал обробляють силілуючим реагентом, наприклад, трет- бутилхлородиметилсиланом, у присутності основи, такої як імідазол, для одержання на виході силілового етеру 47.10. Галогено-металевий обмін здійснюють шляхом реакції субстрату 47.10 з бутиллітієм і літійовану проміжну сполуку після цього з'єднують з хлородіалкілфосфітом 47.3 для одержання фосфонату 47.11. Депротекція, наприклад, шляхом обробки 4-толуолсульфоновою кислотою у водному піридині, як описано у Сап. У. Спет., 61, 712, 1983, видаляє як ОВО-естер, так і силільну групу для утворення карбонової кислоти 47.12.For example, 4-bromo-3-hydroxy-2-methylbenzoic acid 47.6, obtained by bromination of 3-hydroxy-2-methylbenzoic acid, as described, for example, in U. At. SPpet bos, 55, 1676, 1933, converted to acid chloride, for example, by reaction with thionyl chloride. The acid chloride is then subjected to a reaction with 3-methyl-3-hydroxymethyloxetane 47.7, as described in the publication Rgoyesiime Stgoire ip Ogdapis Zupipeviv, bu T.MU. Stgeepe apa R.S.M. Uutsiv, UMieu, 1991, year 268, for obtaining ester 47.8. This compound is treated with boron trifluoride at 0" to effect a rearrangement to the orthoester 47.9, known as the OBO -ester. This material is treated with a silylating reagent, such as tert-butylchlorodimethylsilane, in the presence of a base such as imidazole, to afford the silyl ether 47.10 in the yield. Halogen -metal exchange is carried out by reacting substrate 47.10 with butyllithium, and the lithiated intermediate is then combined with chlorodialkylphosphite 47.3 to give phosphonate 47.11. Deprotection, for example, by treatment with 4-toluenesulfonic acid in aqueous pyridine, as described in Sap. U. Spet. , 61, 712, 1983, removes both the OBO-ester and the silyl group to form the carboxylic acid 47.12.

Застосовуючи вищезгадані процедури, але з використанням замість бромо-сполуки 47.6 інших бромо- сполук 47.1, одержують відповідні продукти 47.5.Applying the above-mentioned procedures, but using other bromo-compounds 47.1 instead of bromo-compound 47.6, the corresponding products 47.5 are obtained.

Схема 48 пояснює одержання похідних гідроксиметилбензойної кислоти, у яких фосфонатний компонент є приєднаним за допомогою одновуглецевого зв'язку.Scheme 48 explains the preparation of hydroxymethylbenzoic acid derivatives in which the phosphonate component is attached via a one-carbon bond.

Згідно з цим способом, відповідним чином захищену диметилгідроксибензойну кислоту 48.1 піддають реакції з бромуючим агентом для здійснення бензилового бромування. Продукт 48.2 піддають реакції з діалкілфосфітом натрію 48.3, як описано у .). Мей. Спет., 1992, 35, 1371, для здійснення заміщення бензильного броміду для одержання фосфонату 48.4. Депротекція карбоксильної функції після цього дає на виході карбонову кислоту 48.5.According to this method, appropriately protected dimethylhydroxybenzoic acid 48.1 is reacted with a brominating agent to effect benzylic bromination. The product 48.2 is reacted with sodium dialkyl phosphite 48.3 as described in .). May Spet., 1992, 35, 1371, for substitution of benzyl bromide to obtain phosphonate 48.4. After that, deprotection of the carboxyl function yields carboxylic acid 48.5.

Наприклад, 2,5-диметил-З-гідроксибензойну кислоту 48.6, одержання якої описано у Сап. 9. Спет., 1970, 48, 1346, піддають реакції з надлишковою кількістю метоксиметилхлориду, як описано у публікаціїFor example, 2,5-dimethyl-3-hydroxybenzoic acid 48.6, the preparation of which is described in Sap. 9. Spet., 1970, 48, 1346, react with an excess of methoxymethyl chloride, as described in the publication

Ргоїесіїме Стоцрз іп Огдапіс Зупіпевіб5, бу Т.МУ. Стеепе апа Р.С.М МуУців, Зесопа Едйоп 1990, р.17, для одержання етерного естеру 48.7. Реакцію здійснюють в інертному розчиннику, такому як дихлорометан, у присутності органічної основи, такої як М-метилморфолін або дізопропілетиламін. Продукт 48.7 після цього піддають реакції з бромуючим агентом, наприклад, М-бромосукцинімідом, в інертному розчиннику, такому,Rgoiesiime Stotsrz ip Ogdapis Zupipevib5, bu T.MU. Steepe apa R.S.M. MuUtsiv, Zesopa Edyop 1990, p.17, for obtaining ether ester 48.7. The reaction is carried out in an inert solvent such as dichloromethane in the presence of an organic base such as M-methylmorpholine or diisopropylethylamine. The product 48.7 is then reacted with a brominating agent such as M-bromosuccinimide in an inert solvent such as

як, наприклад, етилацетат, при дефлегмації, для одержання продукту бромометилу 48.8. Цю сполуку після цього піддають реакції з діалкілфосфітом натрію 48.3 у тетрагідрофурані, як описано вище, для одержання фосфонату 48.9. Депротекція, наприклад, шляхом швидкої обробки слідовою кількістю мінеральної кислоти у метанолі, як описано у У. Спет. бос. Спет. Сотт., 1974, 298, після цього дає на виході карбонову кислоту 48.10. Застосовуючи вищезгадані процедури, але з використанням замість метилової сполуки 48.6 інших метилових сполук 48.1, одержують відповідні продукти 48.5.as, for example, ethyl acetate, upon dephlegmation, to obtain the bromomethyl product 48.8. This compound is then reacted with sodium dialkyl phosphite 48.3 in tetrahydrofuran as described above to give phosphonate 48.9. Deprotection, for example, by rapid treatment with a trace amount of mineral acid in methanol, as described in U. Spet. boss. Spent Sott., 1974, 298, after which gives the carboxylic acid 48.10. Applying the above procedures, but using other methyl compounds 48.1 instead of methyl compound 48.6, the corresponding products 48.5 are obtained.

Схема 49 пояснює одержання фосфонат-вмісних гідроксиметилбензойних кислот, у яких фосфонатна група є приєднаною за допомогою атома кисню або сірки. Згідно з цим способом, відповідним чином захищену гідрокси- або меркапто-заміщену гідроксиметилбензойну кислоту 49.1 піддають реакції, в умовах реакції Міцунобу, з діалкілгідроксиметилфосфонатом 49.2 для одержання з'єднаного продукту 49.3, який після депротекції забезпечує карбонову кислоту 49.4.Scheme 49 explains the preparation of phosphonate-containing hydroxymethylbenzoic acids in which the phosphonate group is attached via an oxygen or sulfur atom. According to this method, appropriately protected hydroxy- or mercapto-substituted hydroxymethylbenzoic acid 49.1 is reacted, under Mitsunobu reaction conditions, with dialkylhydroxymethylphosphonate 49.2 to obtain the conjugated product 49.3, which after deprotection provides the carboxylic acid 49.4.

Наприклад, 3,6-дигідрокси-2-метилбензойну кислоту, 49.5, одержання якої описано у Хакидаки 7аввпні 1971, 91, 257, перетворюють на дифенілметиловий естер 49.6 шляхом обробки дифенілдіазометаном, як описано у публікації Ргоїесіїме Сптоцре іп Огдапіс Зупіпевзіб5, бу Т.М/.Стеепе апа Р.С.М. М/цїв5, УМієу, 1991, рр.253. Продукт після цього піддають реакції з одним еквівалентом силілуючого реагента, такого як, наприклад, трет-бутилхлородиметилсилан, як описано у публікації Ргоїесіїме Сгоире іп Огдапіс Зупіпевів, ру Т.М. Сгеепе апа Р.С.М УУціїв, УМіІеу, Зесопа Едійоп 1990, р.77, для одержання моно-силілового етеру 49.7. Цю сполуку після цього піддають реакції з діалкілтгідроксиметилфосфонатом 49.2 в умовах реакціїFor example, 3,6-dihydroxy-2-methylbenzoic acid, 49.5, the preparation of which is described in Hakidaka 7avvpni 1971, 91, 257, is converted to diphenylmethyl ester 49.6 by treatment with diphenyldiazomethane, as described in the publication of Rgoyesiime Sptotsre ip Ogdapis Zupipevzib5, bu T.M /.Steepe apa R.S.M. M/tsiv5, UMieu, 1991, year 253. The product is then reacted with one equivalent of a silylating reagent, such as, for example, tert-butylchlorodimethylsilane, as described in the publication of Rgoyesiime Sgoire ip Ogdapis Zupipev, ru T.M. Sgeepe apa R.S.M Uutsiiv, UMiiu, Zesopa Ediyop 1990, p.77, for obtaining mono-silyl ether 49.7. This compound is then reacted with dialkylhydroxymethylphosphonate 49.2 under reaction conditions

Міцунобу. Одержання ароматичних етерів за допомогою реакції Міцунобу описано, наприклад, у публікаціях Сотргепепвіме Огдапіс Тгапезіоптаїйопв, бу В. С. І агоск, МСН, 1989, р.448, та Адмапсед ОгодапісMitsunobu The preparation of aromatic ethers using the Mitsunobu reaction is described, for example, in the publications Sotrgepepvime Oghdapis Tgapezioptaiyopv, bu V. S. I agosk, MSN, 1989, p. 448, and Admapsed Oghodapis

Спетівігу, Рагі В, Бу РА. Сагеу апа В.)У.Зйипабего, Рієпит, 2001, р.153-4. Фенол або тіофенол та спиртовий компонент піддають реакції між ними в апротонному розчиннику, такому, як, наприклад, тетрагідрофуран, у присутності діалкілазодикарбоксилату та триарилфосфіну, для одержання етерних або тіоетерних продуктів. Процедуру також описано у Ого. Неасі., 1992, 42, 335-656. Реакція забезпечує з'єднаний продукт 49.8. Депротекція, наприклад, шляхом обробки трифторооцтовою кислотою при навколишній температурі, як описано у У. Спет. 5ос., С, 1191, 1966, після цього забезпечує фенольну карбонову кислоту 49.9.Spitivigu, Raghi V, Bu RA. Sageu apa V.) U. Zyipabego, Riepyt, 2001, p. 153-4. The phenol or thiophenol and the alcohol component are reacted between them in an aprotic solvent such as, for example, tetrahydrofuran in the presence of a dialkyl azodicarboxylate and a triarylphosphine to give the ether or thioether products. The procedure is also described in Ogo. Neasy., 1992, 42, 335-656. The reaction provides the combined product 49.8. Deprotection, for example, by treatment with trifluoroacetic acid at ambient temperature, as described in U. Spet. 5os., C, 1191, 1966, then provides phenolic carboxylic acid 49.9.

Застосовуючи вищезгадані процедури, але з використанням замість фенолу 49.5 інших фенолів або тіофенолів 49.1, одержують відповідні продукти 49.4.Applying the above procedures, but using other phenols or thiophenols 49.1 instead of phenol 49.5, the corresponding products 49.4 are obtained.

На Схемі 50 показано одержання фосфонатних естерів, приєднаних до гідроксиметилбензойнокислотного компонента за допомогою ненасичених або насичених вуглецевих з'вязок-Р(Ф(ОВ/)2 ланцюгів. Згідно з цим способом, діалкілалкенілфосфонат 50.2 з'єднують, за допомогою каталізованої паладієм реакції Хека, з відповідним чином захищеною бромо-заміщеною гідроксиметилбензойною кислотою 50.1. З'єднання арилгалідів з олефінами за допомогою реакції Хека описано, наприклад, у Адмапсей Огдапіс Спетівзігу, Бу Б.А.Сагеу апа А.У.Зипабрего, Ріеєпит, 2001, р.Б5ОЗИ, таScheme 50 shows the preparation of phosphonate esters attached to the hydroxymethylbenzoic acid component by means of unsaturated or saturated carbon bonds-P(Ф(ОВ/)2 chains. According to this method, dialkyl alkenyl phosphonate 50.2 is connected, using a palladium-catalyzed Heck reaction, with appropriately protected bromo-substituted hydroxymethylbenzoic acid 50.1. The connection of aryl halides with olefins using the Heck reaction is described, for example, in Admapsei Ogdapis Spetivzigu, Bu B. A. Sageu apa A. U. Zipabrego, Riepyt, 2001, r. B5OZY , and

Асе. Спет. Нев., 12, 146, 1979. Арилбромід та олефін з'єднують у полярному розчиннику, такому як диметилформамід або одіоксан, у присутності паладієвого(0) каталізатора, такого як тетракіс(трифенілфосфін)паладій(0), або паладієвого(Ії) каталізатора, такого як ацетат паладію), і, необов'язково, у присутності основи, такої як триетиламін або карбонат калію. Продукт 50.3 піддають депротекції для одержання фосфонату 50.4; останню сполуку піддають каталітичній гідрогенізації для одержання насиченої карбонової кислоти 50.5.Ace. Spent Nev., 12, 146, 1979. The aryl bromide and the olefin are coupled in a polar solvent such as dimethylformamide or odioxane in the presence of a palladium(0) catalyst such as tetrakis(triphenylphosphine)palladium(0) or palladium(II) catalyst , such as palladium acetate), and optionally in the presence of a base such as triethylamine or potassium carbonate. Product 50.3 is subjected to deprotection to obtain phosphonate 50.4; the latter compound is subjected to catalytic hydrogenation to obtain saturated carboxylic acid 50.5.

Наприклад, 5-бромо-3-гідрокси-2-метилбензойну кислоту 50.6, одержану, як описано у УМО 9218490, перетворюють як описано вище, на силіловоетерний ОВО-естер 50.7, як описано вище. Цю сполуку з'єднують, наприклад, з діалкіл 4-бктен-1-ілфосфонатом 50.8, одержання якого описано у .). Мед. Спет., 1996, 39, 949, застосовуючи умови, описані вище для одержання продукту 50.9. Депротекція або гідрогенізація/депротекція цієї сполуки, як описано вище, після цього забезпечує, відповідно, ненасичений та насичений продукти 50.10 та 50.11.For example, 5-bromo-3-hydroxy-2-methylbenzoic acid 50.6, obtained as described in UMO 9218490, is converted as described above to the silyl ether OBO-ester 50.7 as described above. This compound is combined, for example, with dialkyl 4-bkten-1-ylphosphonate 50.8, the preparation of which is described in .). Honey. Spet., 1996, 39, 949, using the conditions described above to obtain product 50.9. Deprotection or hydrogenation/deprotection of this compound as described above then provides the unsaturated and saturated products 50.10 and 50.11, respectively.

Застосовуючи вищезгадані процедури, але з використанням замість бромо-сполуки 50.6 інших бромо- сполук 50.1 та/або інших фосфонатів 50.2, одержують відповідні продукти 50.4 та 50.5.Applying the above procedures, but using instead of bromo-compound 50.6, other bromo-compounds 50.1 and/or other phosphonates 50.2, the corresponding products 50.4 and 50.5 are obtained.

Схема 51 пояснює одержання фосфонатних естерів, зв'язаних з гідроксиметилбензойнокислотним компонентом за допомогою ароматичного кільця.Scheme 51 explains the preparation of phosphonate esters linked to a hydroxymethylbenzoic acid component by means of an aromatic ring.

Згідно з цим способом, відповідним чином захищену бромо-заміщену гідроксиметилбензойну кислоту 51.1 перетворюють на відповідну борну кислоту 51.2 шляхом металування бутиллітієм та борування, як описано у У. Огдапотеї. Спет., 1999, 581, 82. Продукт піддають реакції приєднання за Сузукі з діалкілбромофенілфосфонатом 51.3. Продукт 51.4 після цього піддають депротекції для одержання продукту діарилфосфонату 51.5.According to this method, the appropriately protected bromo-substituted hydroxymethylbenzoic acid 51.1 is converted to the corresponding boric acid 51.2 by metallation with butyllithium and boration, as described in U. Ogdapotea. Spet., 1999, 581, 82. The product is subjected to the addition reaction according to Suzuki with dialkylbromophenylphosphonate 51.3. The product 51.4 is then subjected to deprotection to obtain the diarylphosphonate product 51.5.

Наприклад, силілований ОВО-естер 51.6, одержаний, як описано вище (Схема 47), з 5-бромо-3- гідроксибензойної кислоти, одержання якої описано у 9. ІарейПйей. Сотр. Надіорпагт., 1992, 31, 175, перетворюють на борну кислоту 51.7, як описано вище. Цей матеріал з'єднують з діалкіли 4- бромофенілфосфонатом 51.8, одержаним, як описано у У. Спет. бос. РеїКіп Тгап5., 1977, 2, 789, застосовуючи тетракіс(трифенілфосфін)паладій(0) як каталізатор, у присутності бікарбонату натрію, як описано, наприклад, у РаїЇПадійт Неадепіз апа Саїаувів 9. Теці, УМієу 1995, р.218, для одержання діарилфосфонату 51.9. Депротекція, як описано вище, після цього забезпечує бензойну кислоту 51.10.For example, the silylated OBO ester 51.6 was prepared as described above (Scheme 47) from 5-bromo-3-hydroxybenzoic acid, the preparation of which is described in 9. Satr. Nadiorpagt., 1992, 31, 175, converted to boric acid 51.7, as described above. This material is combined with dialkyl 4-bromophenylphosphonate 51.8, obtained as described in U. Spet. boss. ReiKip Tgap5., 1977, 2, 789, using tetrakis(triphenylphosphine)palladium(0) as a catalyst, in the presence of sodium bicarbonate, as described, for example, in RaiYiPadiit Neadepiz apa Saivivau 9. Tetsi, UMieu 1995, p.218, to obtain diarylphosphonate 51.9. Deprotection as described above then provides benzoic acid 51.10.

Застосовуючи вищезгадані процедури, але з використанням замість бромо-сполуки 51.6 інших бромо- сполук 51.1 та/або інших фосфонатів 51.3, одержують відповідні карбоновокислотні продукти 51.5.Applying the above procedures, but using instead of bromo-compound 51.6 other bromo-compounds 51.1 and/or other phosphonates 51.3, the corresponding carboxylic acid products 51.5 are obtained.

Схема 47Scheme 47

Спосіб ве у ХОя є м своююи» софт лу ювьThe method is my own software

А дюн нка о Шин А сн ООН юні осв хону чюрою Моб бороA dyun nka o Shin A sn UN young enlightened by the chyura Mob boro

Ма Ме зе Ме я 372 «а атMa Me ze Me I 372 "a at

Приклад нон, МеExample non, Me

Вк ВІ ве те" ен -68у-х : но їх ноVk VI ve te" en -68u-x: but their no

Ме ме б Ме ца «4 а ча о но счоноть ної по ї інінічтідна ій Ї М і епиннававасьнй тоемБо" мМ товиво" в гай но ще с ме в зле й атлі «ле «кома йMe me b Me tsa "4 a cha o no schonot noi po i ininichtidna ii I M i epinnavavasny toemBo" mm tovyvo" in the garden still sme in evil and atli "le "coma and

КиойKyoi

Я ; НЕО ноВ ска,I ; NEO noV ska,

Дн ДНУ крюжвт, н Е кн джон ши ков З юну оо юною де Як хе їхDn DNU kryuzvt, n E kn john shi kov Z yunu oo yunoyu de How he ih

Які аж ро ея зеWhat are you doing?

Кіряиклай : СУК це з т у опжжь г р нний ан г о шк о зум з вана 7 шк ще З йе й йе ках з? МОм ес ва «8 под шіінннннж ож,Kiryaiklai : SUK is from t u opzhj grnny ang o shk o zum z vana 7 shk sce Z ye y ye kah z? MOm es va «8 under shiinnnnnzh oh,

Ї ;She

К ку якіWho are they?

Ме й змаMe and zma

Схема 35 ї7авсв г ДЕНО пдв ко песо Ше НН ск саScheme 35 и7авсв г DENO pdv ko peso She NN sk sa

Я пееечеичттечне ве ї КІ опалення КИ. юи е вовні С: Сн засне наче жовI peeecheichttechne ve i KI heating KI. yuy e vovni S: The dream will fall asleep like an ox

Ме я Як вл яка ЗАMe I How in what FOR

Ха ЙHa Y

Зриковя ск У си Щ у ві рення КО дует Й фс о ще З Ме й ме 5 «ек «а а ду ЮК куди и РОЖОВю ї ' їй У ІЗ й см шк нин оZrykovyask U sy Sh u belief KO duet Y fs o more Z Me and me 5 "ek "a a du YUK kudi i ROZHOVyu i ' her U IZ and sm shk nin o

Як В ма дог ща клема вAs in the main terminal

Єшев - пнопкань кв оф я внюкя доли х т зенітні ї бднди Я зняв яка р рхиму КМ пи ро чемоні му жк йк мк ке ща заз ка с одн є ви ром ма щеYeshev - pnopkan kv of i nnyukya doly kh t zenitniy bdndy I took off what r rhymu KM py ro chemoni mu zhk yk mk ke scha zazka s odn y rom ma more

Трвкава їй ій р твюноют» те, пи НН а оси пж св и соди ШИ пев есу - й -е МTrvkava her iy r tvyunoyut" te, pi NN a osy pzh sv i sodi SHY pev esu - y -e M

СА в я ра ща де рум дж» АSA v ya ra shcha de rum j" A

Кк Я я дух дю ФЖЯ ллллллляжи ен Ах -- ліKk Ya I duh du FZHYA lllllllyazhi en Ah -- li

Єхвма З ля я ше: ши: НН 3 ей нах г що Є сх іч р! ке нн ЩІК Б уже пеню Ж ши оче Кей з чероці длчнсллнкюю 7 МК ме ж Са чн шеф обра вит ще мк пл хіх ща якYehvma Z la ya she: shi: NN 3 ey nah g what Ye sh ich r! ken nn CHIK B already penyu Zh shi oche Kei z cheroksi dlchnsllnkyu 7 MK me zh Sa chn chef choose vyt more mk pl hih shcha how

ЗМруказа су і се АЙ дент я вк нх но лен дме р ПН ди А Ак їм Зк, т р Е у. 5 Я дж й ос сек ве А В Я І шо шо шу що ва Ще ядZMrukaza su and se AY dent I vk nh no len dme r PN di A Ak im Zk, t r E u. 5 I j y os sek ve A V I I sho sho shu what va Still poison

Одержання хінолін 2-карбонових кислот 43.6, які включають фосфонатні компоненти.Preparation of quinoline 2-carboxylic acids 43.6, which include phosphonate components.

У послідовності реакцій, описаних на Схемах 43-46 для одержання фосфонат них естерів 10, застосовують хінолін-2-карбоновокислотний реагент 43.6, у якому замісник А є або групою зв'язок-In the sequence of reactions described in Schemes 43-46 to obtain phosphonate esters 10, quinoline-2-carboxylic acid reagent 43.6 is used, in which the substituent A is either a group of bonds

Р(ФОХОВ')», або її прекурсором, таким як (ОНІ, (НІ Вг і т. ін. Багато відповідним чином заміщених хінолін-2- карбонових кислот виробляються серійно або є описаними у літературі з хімії. Наприклад, одержання 6- гідрокси-, б-аміно- та 6-бромохінолін-2-карбонових кислот описано, відповідно, у ОЕ 3004370, 9. Неї. Спет., 1989, 26, 929, та 9. І абеіей Сотр. Надіорнагт., 1998, 41, 1103, а одержання 7-амінохінолін-2-карбонової кислоти описано у У. Ат. Спет. бос, 1987, 109, 620. Відповідним чином заміщені хінолін-2-карбонові кислоти також можуть бути одержані з застосуванням процедур, відомих спеціалістам у даній галузі.P(FOHOV')", or its precursor, such as (ONI, (NI Vg, etc.). Many appropriately substituted quinoline-2-carboxylic acids are produced serially or are described in the literature on chemistry. For example, the preparation of 6-hydroxy -, b-amino- and 6-bromoquinoline-2-carboxylic acids are described, respectively, in OE 3004370, 9. Nei. Spet., 1989, 26, 929, and 9. I abeiei Sotr. Nadiornagt., 1998, 41, 1103, and the preparation of 7-aminoquinoline-2-carboxylic acid is described in U. At. Spet. bos, 1987, 109, 620. Appropriately substituted quinoline-2-carboxylic acids can also be obtained using procedures known to specialists in this field .

Синтез по-різному заміщених хінолінів описано, наприклад, у Спетівігу ої Неїегосусіїс Сотроипав, Мої. 32,The synthesis of variously substituted quinolines is described, for example, in Spetivig oi Neiegosusiis Sotroypav, Moi. 32,

С. допев5, ей. УМієу, 1977, р.ЗЗй. Хінолін-2-карбонові кислоти одержують за допомогою реакціїS. dopev5, ey. UMieu, 1977, ZZy. Quinoline-2-carboxylic acids are obtained using the reaction

Фрідляндера, яку описано у Спетівігу ої Неїегосусіїс Сотроицпавз, Мої. 4, А. С. ЕІдепієїй, єа., УМієу, 1952, р.2го4.Friedländer, which is described in Spitivig oi Neiegosusiis Sotroitspavz, Moi. 4, A. S. Eidepieiy, ea., UMieu, 1952, p. 2go4.

Схема 52 пояснює одержання хінолін-2-карбонових кислот за допомогою реакції Фрідляндера та подальші перетворення одержаних продуктів. У цій послідовності реакцій заміщений 2-амінобензальдегід 52.1 піддають реакції з алкілпіруватним естером 52.2 у присутності органічної або неорганічної основи для одержання заміщеного хінолін-2-карбонового естеру 52.3. Гідроліз естеру, наприклад, шляхом застосування водної основи, після цього забезпечує відповідну карбонову кислоту 52.4.Scheme 52 explains the preparation of quinoline-2-carboxylic acids using the Friedländer reaction and subsequent transformations of the resulting products. In this sequence of reactions, substituted 2-aminobenzaldehyde 52.1 is reacted with alkylpyruvate ester 52.2 in the presence of an organic or inorganic base to obtain substituted quinoline-2-carboxylic acid ester 52.3. Hydrolysis of the ester, for example by using an aqueous base, then provides the corresponding carboxylic acid 52.4.

Карбоновокислотний продукт 52.4, у якому Х є МН», далі перетворюють на відповідні сполуки 52.6, у яких 7 є ОН, 5Н або Вг. Останні перетворення здійснюють за допомогою реакції діазотування. Перетворення ароматичних амінів на відповідні феноли та броміди за допомогою реакції діазотування описано, відповідно, у Зупіпеїйс Огдапіс Спетізігу, А.В.Мадпег, Н.О.2оок, УЛієу, 1953, стор.167 та 94; перетворення амінів на відповідні тіоли описано у Бик І ек., 2000, 24, 123. Амін спочатку перетворюють на сіль діазонію шляхом реакції з азотною кислотою. Сіль діазонію, в оптимальному варіанті, тетрафтороборат діазонію, після цього нагрівають у водному розчині, наприклад, як описано у Огдапіс Еипсіїопа! Стор Ргерагайопв,The carboxylic acid product 52.4, in which X is MH", is further converted to the corresponding compounds 52.6, in which 7 is OH, 5H or Hg. The last transformations are carried out using the diazotization reaction. The transformation of aromatic amines into the corresponding phenols and bromides by means of the diazotization reaction is described, respectively, in Zupipeiis Ogdapis Spetizigh, A.V. Madpeg, N.O.2ook, ULieu, 1953, pp. 167 and 94; conversion of amines to the corresponding thiols is described in Byk I ek., 2000, 24, 123. The amine is first converted to a diazonium salt by reaction with nitric acid. The diazonium salt, ideally diazonium tetrafluoroborate, is then heated in an aqueous solution, for example, as described in Ogdapis Eipsiiope! Rgeragayopv page,

Бу 5.8. Запаїйег апа Му. Каго, Асадетіс Ргевзв5, 1968, р.83, для одержання відповідного фенолу 52.6, У-ОН. В альтернативному варіанті сіль діазонію піддають реакції у водному розчині з бромідом міді та бромідом літію, як описано у публікації Огдапіс Еипсійопа! Стор Ргерагайопв, бу 5.8. Запаїег апа Му. Каго, АсадетісBu 5.8. Zapaiyeg apa Mu. Kago, Asadetis Rgevzv5, 1968, p.83, to obtain the corresponding phenol 52.6, U-OH. Alternatively, the diazonium salt is reacted in aqueous solution with copper bromide and lithium bromide, as described in Ogdapis Eipsiyopa! Store Rgeragayopv, bu 5.8. Zapaieg apa Mu. Kago, Asadetis

Ргезв, 1968, р.138, для одержання на виході відповідної бромо-сполуки, 52.6, У-Ві. В альтернативному варіанті тетрафтороборат діазонію піддають реакції у розчині ацетонітрилу з сульфгідриловою іонообмінною смолою, як описано у Бий Гей. 2000, 24, 123, для одержання тіолу 52.6, У-5Н.Rgezv, 1968, p.138, to obtain the corresponding bromo-compound, 52.6, U-Vi. Alternatively, the diazonium tetrafluoroborate is reacted in a solution of acetonitrile with a sulfhydryl ion exchange resin, as described in Bii Gei. 2000, 24, 123, to obtain thiol 52.6, U-5H.

Необов'язково вищеописані реакції діазотування 924 здійснюють на карбонових естерах 52.3 замість карбонових кислот 52.5.Optionally, the above-described diazotization reactions 924 are carried out on carboxylic esters 52.3 instead of carboxylic acids 52.5.

Наприклад, 2,4-діамінобензальдегід 52.7 (Аріп СПетісаіє) піддають реакції з одним молярним еквівалентом метилпірувату 52.2 у метанолі, у присутності основи, такої як піперидин, для одержання метил-7-амінохінолін-2-карбоксилату 52.8. Основний гідроліз продукту, з застосуванням одного молярного еквівалента гідроксиду літію у водному метанолі, після цього дає на виході карбонову кислоту 52.9. Аміно- заміщену карбонову кислоту після цього перетворюють на тетрафтороборат діазонію 52.10 шляхом реакції з нітритом натрію та тетрафтороборною кислотою. Сіль діазонію нагрівають у водному розчині для одержання /7-гідроксихінолін-2-карбонової кислоти, 52.11, 725ОН. В альтернативному варіанті тетрафтороборат діазонію нагрівають у водному органічному розчині з одним молярним еквівалентом броміду міді та броміду літію для одержання 7-бромохінолін-2-карбонової кислоти 52.11, 2-Вг. В альтернативному варіанті тетрафтороборат діазонію 52.10 піддають реакції у розчині ацетонітрилу з сульфгідриловою формою іонообмінної смоли, як описано у 5иМиг І ей., 2000, 24, 123, для одержання 7- меркаптохінолін-2-карбонової кислоти 52.11, 27-5Н.For example, 2,4-diaminobenzaldehyde 52.7 (Arip SPetisaie) is reacted with one molar equivalent of methylpyruvate 52.2 in methanol in the presence of a base such as piperidine to give methyl 7-aminoquinoline-2-carboxylate 52.8. Basic hydrolysis of the product, using one molar equivalent of lithium hydroxide in aqueous methanol, then yields the carboxylic acid 52.9. The amino-substituted carboxylic acid is then converted to diazonium tetrafluoroborate 52.10 by reaction with sodium nitrite and tetrafluoroboric acid. The diazonium salt is heated in an aqueous solution to obtain /7-hydroxyquinoline-2-carboxylic acid, 52.11, 725OH. Alternatively, diazonium tetrafluoroborate is heated in an aqueous organic solution with one molar equivalent of copper bromide and lithium bromide to give 7-bromoquinoline-2-carboxylic acid 52.11, 2-Vg. In an alternative version, diazonium tetrafluoroborate 52.10 is reacted in a solution of acetonitrile with the sulfhydryl form of an ion exchange resin, as described in 5yMig I ey., 2000, 24, 123, to obtain 7-mercaptoquinoline-2-carboxylic acid 52.11, 27-5Н.

Застосовуючи вищезгадані процедури, але з використанням замість 2,4-діамінобензальдегіду 52.7 інших амінобензальдегідів 52.1, одержують відповідні аміно-, гідрокси-, бромо- або меркапто-заміщені хінолін-2-карбонові кислоти 52.6. По-різному заміщені хінолінкарбонові кислоти та естери після цього перетворюють, як описано авторами (Схеми 53-55) на фосфонат-вмісні похідні.Applying the above procedures, but using other aminobenzaldehydes 52.1 instead of 2,4-diaminobenzaldehyde 52.7, the corresponding amino-, hydroxy-, bromo- or mercapto-substituted quinoline-2-carboxylic acids 52.6 are obtained. Variously substituted quinolinecarboxylic acids and esters are then converted as described by the authors (Schemes 53-55) into phosphonate-containing derivatives.

На Схемі 53 показано одержання хінолін-2-карбонових кислот, які включають фосфонатний компонент, приєднаний до хінолінового кільця за допомогою атома кисню або сірки. У цій процедурі аміно-заміщений хінолін-2-карбоксилатний естер 53.1 перетворюють, через процедуру діазотування, як описано вище (Схема 52), на відповідний фенол або тіол 53.2. Останню сполуку після цього піддають реакції з діалкілгідроксиметилфосфонатом 53.3 в умовах реакції Міцунобу для одержання фосфонатного естеру 53.4. Одержання ароматичних етерів за допомогою реакції Міцунобу описано, наприклад, у публікаціяхScheme 53 shows the preparation of quinoline-2-carboxylic acids that include a phosphonate component attached to the quinoline ring via an oxygen or sulfur atom. In this procedure, the amino-substituted quinoline-2-carboxylate ester 53.1 is converted, via the diazotization procedure as described above (Scheme 52), to the corresponding phenol or thiol 53.2. The latter compound is then reacted with dialkylhydroxymethylphosphonate 53.3 under the conditions of the Mitsunobu reaction to obtain the phosphonate ester 53.4. Preparation of aromatic ethers using the Mitsunobu reaction is described, for example, in publications

Сотргепепзіме Огдапіс Тгтапетогтаїйопв5, бу А.С.Іагоск, МСН, 1989, р.448, та Адмапсей Огдапіс Спетівігу,Sotrgepepsime Ogdapis Tgtapetogtaiyopv5, bu A.S. Iagosk, MSN, 1989, p.448, and Admapsei Ogdapis Spetivigu,

Раїі В, Бу Р.А.Сагеу апа А.).Зйипабвего, Ріеєпит, 2001, р.153-4. фенол або тіофенол та спиртовий компонент піддають реакції між ними в апротонному розчиннику, такому, як, наприклад, тетрагідрофуран, у присутності діалкілазодикарбоксилату та триарилфосфіну, для одержання етерних або тіоетерних продуктів 53.4. Основний гідроліз етерної групи, наприклад, із застосуванням одного молярного еквівалента гідроксиду літію у водному метанолі, після цього дає на виході карбонову кислоту 53.5.Raii V, Bu R.A. Sageu apa A.). phenol or thiophenol and an alcohol component are reacted between them in an aprotic solvent, such as, for example, tetrahydrofuran, in the presence of dialkyl azodicarboxylate and triarylphosphine, to obtain ether or thioether products 53.4. Basic hydrolysis of the ether group, for example, using one molar equivalent of lithium hydroxide in aqueous methanol, then yields the carboxylic acid 53.5.

Продукт після цього з'єднують з відповідним чином захищеною амінокислотною похідною 53.6 для одержання аміду 53.7. Реакцію здійснюють за умов, подібних до описаних вище, Схема 1. Естерну захисну груну після цього видаляють для одержання на виході карбонової кислоти 53.8.The product is then coupled with an appropriately protected amino acid derivative 53.6 to give amide 53.7. The reaction is carried out under conditions similar to those described above, Scheme 1. The ester protecting group is then removed to give the carboxylic acid 53.8 as the output.

Наприклад, метил 6-аміно-2-хінолінкарбоксилат 53.9, одержаний, як описано у .). Неї. Спет., 1989, 26, 929, перетворюють за допомогою вищеописаної процедури діазотування на метил б-меркаптохінолін-2- карбоксилат 53.10. Цей матеріал піддають реакції з діалкілгідроксиметилфосфонатом 53.11 (Аїагсйп) у присутності діетилазодикарбоксилату та трифенілфосфіну у розчині тетрагідрофурану для одержання тіоетеру 53.12. Основний гідроліз після цього забезпечує карбонову кислоту 53.13. Останню сполуку після цього перетворюють, як описано вище, на амінокислотну похідну 53.16.For example, methyl 6-amino-2-quinolinecarboxylate 53.9, obtained as described in .). Her Spet., 1989, 26, 929, converted to methyl b-mercaptoquinoline-2-carboxylate 53.10 using the above-described diazotization procedure. This material is reacted with dialkyl hydroxymethylphosphonate 53.11 (Aiagsyp) in the presence of diethylazodicarboxylate and triphenylphosphine in tetrahydrofuran solution to give thioether 53.12. Basic hydrolysis then provides carboxylic acid 53.13. The latter compound is then converted, as described above, to the amino acid derivative 53.16.

Застосовуючи вищезгадані процедури, але з використанням замість метил б-аміно-2- хінолінкарбоксилату 53.9 інших амінохінолінкарбонових естерів 53 та/або інших діалкілгідроксиметилфосфонатів 53.3, одержують відповідні фосфонатноестерні продукти 53.8.Applying the aforementioned procedures, but using instead of methyl b-amino-2-quinolinecarboxylate 53.9, other aminoquinoline carboxylic esters 53 and/or other dialkylhydroxymethylphosphonates 53.3, the corresponding phosphonate ester products 53.8 are obtained.

Схема 54 пояснює одержання хінолін-2-карбонових кислот, які включають фосфонатні естери, приєднані до хінолінового кільця за допомогою насиченого або ненасиченого вуглецевого ланцюга. У цій послідовності реакцій бромо-заміщений хінолінкарбоновий естер 54.1 з'єднують, за допомогою каталізованої паладієм реакції Хека, з діалкілалкенілфосфонатом 54.2. З'єднання арилгалідів з олефінами за допомогою реакції Хека описано, наприклад, у Аймапсей Огдапіс Спетівігу, Бу РБ.А.Сагєу апаScheme 54 explains the preparation of quinoline-2-carboxylic acids that include phosphonate esters attached to the quinoline ring via a saturated or unsaturated carbon chain. In this sequence of reactions, the bromo-substituted quinoline carboxylic ester 54.1 is combined, with the help of a palladium-catalyzed Heck reaction, with the dialkylalkenyl phosphonate 54.2. The connection of aryl halides with olefins using the Heck reaction is described, for example, in Aimapsey Ogdapis Spitivig, Bu RB.A. Sageu apa

А.).Зйипабего, Ріепит, 2001, р.5О3И. Арилбромід та олефін з'єднують у полярному розчиннику, такому як диметилформамід або одіоксан, у присутності паладієвого(О) каталізатора, такого як тетракіс(трифенілфосфін)паладій(0), або паладієвого(Ії) каталізатора, такого як ацетат паладіюції), і, необов'язково, у присутності основи, такої як триетиламін або карбонат калію. Таким чином, з'єднання шляхом реакції Хека бромо-сполуки 54.1 та олефіну 54.2 забезпечує олефіновий естер 54.3. Гідроліз, наприклад, шляхом реакції з гідроксидом літію у водному метанолі або шляхом обробки естеразою свинячої печінки після цього дає на виході карбонову кислоту 54.4. Останню сполуку після цього перетворюють, як описано вище, на гомолог 54.5. Необов'язково ненасичену карбонову кислоту 54.4 відновлюють для одержання насиченого аналога 54.6. Реакцію відновлення здійснюють хімічним шляхом, наприклад, шляхом застосування диіїміду або диборану, як описано у публікації Сотргепепвзіме ОгдапісA.). Zyipabego, Riepyt, 2001, r. 5О3Й. The aryl bromide and olefin are coupled in a polar solvent such as dimethylformamide or odioxane in the presence of a palladium(O) catalyst such as tetrakis(triphenylphosphine)palladium(0) or a palladium(II) catalyst such as palladium acetate), and, optionally, in the presence of a base such as triethylamine or potassium carbonate. Thus, the connection by the Heck reaction of the bromo-compound 54.1 and the olefin 54.2 provides the olefinic ester 54.3. Hydrolysis, for example by reaction with lithium hydroxide in aqueous methanol or by treatment with porcine liver esterase, then yields the carboxylic acid 54.4. The latter compound is then converted, as described above, to homologue 54.5. The optionally unsaturated carboxylic acid 54.4 is reduced to obtain the saturated analogue 54.6. The reduction reaction is carried out chemically, for example by using diimide or diborane, as described in the publication Sotrgepepvzime Ogdapis

Тгапвіоптаїйопв, Бу В.С.І агоск, МОН, 1989, р.5, або каталітично. Продукт 54.6 після цього перетворюють, як описано вище (Схема 53), на амінокислотну похідну 54.7.Tgapvioptaiyopv, Bu V.S.I agosk, MES, 1989, p. 5, or catalytically. The product 54.6 is then converted, as described above (Scheme 53), to the amino acid derivative 54.7.

Наприклад, метил 7-бромохінолін-2-карбоксилат 54.8, одержаний, як описано у ..Гарейей Сотр.For example, methyl 7-bromoquinoline-2-carboxylate 54.8, obtained as described in ..Garey Sotr.

Вадіорнагт., 1998, 41, 1103, піддають реакції у диметилформаміді при 60" з діалкілвінілфосфонатом 54.9 (Аіййсй) у присутності 2мол.бо тетракіс(трифенілфосфін)упаладію та триетиламіну для одержання з'єднаного продукту 54.10. Продукт після цього піддають реакції з гідроксидом літію у водному тетрагідрофурані для одержання карбонової кислоти 54.11. Останню сполуку піддають реакції з диімідом, одержаним шляхом основного гідролізу діетилазодикарбоксилату, як описано у Апдем/. Спет. Іпі. Еа., 4, 271, 1965, для одержання на виході насиченого продукту 54.12. Останню сполуку після цього перетворюють, як описано вище, на амінокислотну похідну 54.13. Ненасичений продукт 54.11 подібним чином перетворюють на аналог 54.14.Vadiornagt., 1998, 41, 1103, is reacted in dimethylformamide at 60" with dialkylvinylphosphonate 54.9 (Aliiys) in the presence of 2 mol.bo tetrakis(triphenylphosphine)upaladium and triethylamine to obtain the combined product 54.10. The product is then reacted with lithium hydroxide in aqueous tetrahydrofuran to obtain carboxylic acid 54.11. The latter compound is reacted with a diimide obtained by basic hydrolysis of diethyl azodicarboxylate as described in Apdem/. Spec. Ipi. Ea., 4, 271, 1965, to obtain the saturated product 54.12. the compound is then converted, as described above, to the amino acid derivative 54.13.The unsaturated product 54.11 is similarly converted to the analog 54.14.

Застосовуючи вищезгадані процедури, але з використанням замість метил 6-бромо-2- хінолінкарбоксилату 54.8 інших бромохінолінкарбонових естерів 541 та/або інших діалкілалкенілфосфонатів 54.2, одержують відповідні фосфонатноестерні продукти 54.5 та 54.7.Applying the aforementioned procedures, but using instead of methyl 6-bromo-2-quinoline carboxylate 54.8, other bromoquinoline carboxylic esters 541 and/or other dialkylalkenyl phosphonates 54.2, the corresponding phosphonate ester products 54.5 and 54.7 are obtained.

«Сіна її"Her hay

МлівMliv

На ная и м М м Я печу жан, ЩОNa naya i m M m I am baking women, WHAT

Жееюе сек Боктв Хеквчуюв на ей хахих що Ха яз ва Якова хх лукуZheyeue sec Boktv Hekvchuyuv na ey hahih that Ha yaz va Yakov xx luku

ДВ пееееучнх це «у дю тео щаDV peeeeuchnh it "in du teo shcha."

Проказа я м сна ни шт ши ке тиж ять, мм, плен нню вугор еот ву юну те тю и і ххLeprosy is a disease that occurs in the week.

ВІ зрй в» ван г: пекти дня схеVI zry v" van g: bake days sche

КМ ЖИВ ки зсткема 5KM ZHYV ki zstkema 5

Єцосій ще спи ВОДНРЮНОВО, ий Мо еф еф ОН п хода Ка ї зло БЕЗ 8 ща як дик зок о ЩІ шу, о В пднлдтятоня Мо шенню В: ТС лях а ща в ж за ща сова ннYetsosiy still sleeps VODNRYUNOVO, yy Mo ef ef ON p hoda Ka i evil WITHOUT 8 shcha as dyk zok o SHHI shu, o In pdnldtyatonya Mo shenuyu V: TS lyakh a shcha in same for shsha sova nn

Гоше акGaucher ac

Зкрякнай настою г о нн ІВ В ся а ря яд х зечріме м печутне та. -- «ут ги 5 ШУ о БАЛИ ла вич - ет ; «ка с поч итя полу рнихGet rid of the infusion of gon IV in the whole world. -- "ut gy 5 SHU o BALI la vich -et; "how to start reading the sexes."

У г. вод Її 533 ав а АК вкIn the city of Vod Her 533 av and AK inc

Неднрє ди мами писк в 5 т лаNednrye di mami squeaked at 5 t la

Схема 54Scheme 54

СпосібWay

СА. я МІВ ОіеР(ОКснеуіснесн у - р нн вен есе о МД "у мл о 542 53 ре порве н споулююнан С. сон " 845 КЕ вав 0 й: весною Я соон й о 547SA. I MIV OieR(OKsneuisnesn u - r nn ven essay o MD "in ml o 542 53 re porve n spoulyuyunan S. son " 845 KE wav 0 y: in the spring I soon y o 547

Приклад пиши о л ве я сниснРюдоятю ої су воїWrite an example of a lion and a red-haired woman

Ме 549 М Ме г а вало вам | о у туя н ч-185Me 549 M Me g a valo to you | o u tuya n h-185

М три М? М он по Те "тя Ж СЕ і вала вала 5ал2M three M? M on po Te "tia J SE and vala vala 5al2

На Схемі 55 показано одержання похідних хінолін-2-карбонової кислоти 55.5, у яких фосфонатна група є приєднаною за допомогою атома азоту та алкіленового ланцюга. У цій послідовності реакцій метил амінохінолін-2-карбоксилат 55.1 піддають реакції з фосфонатним альдегідом 55.2 в умовах відновного амінування для одержання аміноалкільного продукту 55.3. Одержання амінів за допомогою процедур відновного амінування описано, наприклад, у публікаціях Сотргепепвзіме Огдапіс Тгапвіоптайопе, руScheme 55 shows the preparation of quinoline-2-carboxylic acid derivatives 55.5 in which the phosphonate group is attached via a nitrogen atom and an alkylene chain. In this sequence of reactions, methyl aminoquinoline-2-carboxylate 55.1 is reacted with phosphonate aldehyde 55.2 under reductive amination conditions to obtain the aminoalkyl product 55.3. The production of amines using reductive amination procedures is described, for example, in the publications of Sotrgepepvzime Ogdapis Tgapvioptaiope, ru

А.С.Гагоск, МСН, р.421, та Адмапсей Огдапіс Спетізігу, Ра В, Бу РБ.А.Сагеу апа ВА.).Зипабего, Ріепит, 2001, р.269. У цій процедурі амінний компонент та альдегідний або кетоновий компонент піддають реакції між ними у присутності відновника, такого як, наприклад, боран, ціаноборогідрид натрію, триацетоксиборогідрид натрію або дііззобутилалюмогідрид, необов'язково у присутності кислоти Льюїса, такої як тетраізопропоксид титану, як описано у .). Огд. Спет., 55, 2552, 1990. Естерний продукт 553 після цього гідролізують для одержання на виході вільної карбонової кислоти 55.4. Останню сполуку після цього перетворюють, як описано вище, на амінокислотну похідну 55.5.A.S. Gagosk, MSN, p. 421, and Admapsey Ogdapis Spetizighu, Ra V, Bu RB.A. Sageu apa VA.). Zipabego, Riepyt, 2001, p. 269. In this procedure, the amine component and the aldehyde or ketone component are reacted with each other in the presence of a reducing agent such as, for example, borane, sodium cyanoborohydride, sodium triacetoxyborohydride, or diisobutylaluminum hydride, optionally in the presence of a Lewis acid such as titanium tetraisopropoxide, as described in . ). Ogd. Spet., 55, 2552, 1990. The ester product 553 is then hydrolyzed to obtain the free carboxylic acid 55.4. The latter compound is then converted, as described above, to the amino acid derivative 55.5.

Наприклад, метил 7-амінохінолін-2-карбоксилат 55.6, одержаний, як описано у У.Ат. Спет. бос, 1987, 109, 620, піддають реакції з діалкілформілметилфосфонатом 55.7 (Айгога) у розчині метанолу у присутності борогідриду натрію для одержання алкілованого продукту 55.8. Естер після цього гідролізують, як описано вище, для одержання на виході карбонової кислоти 55.9. Останню сполуку після цього перетворюють, як описано вище, на амінокислотну похідну 55.10. Застосовуючи вищезгадані процедури, але з використанням замість формілметилфосфонату 55.7 інших формілалкілфосфонатів 55.2 та/або інших амінохінолінів 55.1, одержують відповідні продукти 55.5.For example, methyl 7-aminoquinoline-2-carboxylate 55.6, obtained as described in U.At. Spent bos, 1987, 109, 620, react with dialkylformylmethylphosphonate 55.7 (Aygoga) in a methanol solution in the presence of sodium borohydride to obtain the alkylated product 55.8. The ester is then hydrolyzed as described above to yield the carboxylic acid 55.9. The latter compound is then converted, as described above, to the amino acid derivative 55.10. Applying the aforementioned procedures, but using instead of formylmethylphosphonate 55.7 other formylalkylphosphonates 55.2 and/or other aminoquinolines 55.1, the corresponding products 55.5 are obtained.

Схема 55Scheme 55

Спосіб тю 00 А'ОРЮХОНДКНО нн (В'ОБРІОХСнанчН- В - (ВО )Р(Осн два Мн- Н її ду ноThe method tyu 00 A'ORYUHONDKNO nn (V'OBRIOOHSnanchN- V - (VO )R(Osn two Mn- N her du no

ПрикладExample

Я (п'юуРІОКСНІНН (В'ОзРОКСНІМН о (в'озіюютснО Со Соя -л-а к -0- й 55а 558 55 9 (А'ЄБРІОКСНІМН -- н нI (pyuuRIOKSNINN (V'ozROKSNIMN o (voziuyutsnO So Soya -l-a k -0- y 55a 558 55 9 (A'EBRIOKSNIMN -- n n

СДSD

Одержання похідних фенілаланіну 1.1, які включають фосфонатні компоненти.Preparation of phenylalanine derivatives 1.1, which include phosphonate components.

Схема 56 пояснює перетворення по-різному заміщених похідних фенілаланіну 56.1 на епоксиди 1.1, включення яких у сполуки 1 описано на Схемах 1 та 3.Scheme 56 explains the transformation of differently substituted phenylalanine derivatives 56.1 into epoxides 1.1, the inclusion of which in compounds 1 is described in Schemes 1 and 3.

Багато сполук 56.1 або 56.2, наприклад, ті, в яких Х є 2, З або 4-ОН, або Х є 4-МН»о, виробляються серійно. Одержання різних сполук 56.1 або 56.2 описано у літературі. Наприклад, одержання сполук 56.1 або 56.2, у яких Х є 3-5Н, 4-5Н, 3-МНег, 3-СН2ОН або 4-СНоОН, є описаними, відповідно, у УМО 0036136,Many compounds 56.1 or 56.2, for example, those in which X is 2, C or 4-OH, or X is 4-MH»o, are produced in series. Preparation of various compounds 56.1 or 56.2 is described in the literature. For example, the preparation of compounds 56.1 or 56.2, in which X is 3-5H, 4-5H, 3-MNeg, 3-СН2ОН or 4-СНоОН, are described, respectively, in UMO 0036136,

УАт. Спет. бос, 1997, 119, 7173, Нем. Спіт. Асіа, 1978, 58, 1465, Асіа Спет. бсапа., 1977, ВЗ1, 109, таUAT Spent boss, 1997, 119, 7173, German. Sleep Asia, 1978, 58, 1465, Asia Speth. bsapa., 1977, VZ1, 109, and

Зуп. Сот., 1998, 28, 4279. Розщеплення сполук 56.1, якщо потрібно, здійснюють традиційними способами, наприклад, як описано у Несепі Оєм. бЗупій. Огуд. Спет., 19922, 35.Zup. Sot., 1998, 28, 4279. Cleavage of compounds 56.1, if necessary, is carried out by traditional methods, for example, as described in Nesep Oem. bDrink Ogud Spet., 19922, 35.

По-різному заміщені амінокислоти 56.2 захищають, наприклад, шляхом перетворення на ВОС-похідну 56.3 шляхом обробки ВОС-ангідридом, як описано у У. Мед. Спет., 1998, 41, 1034. Продукт 56.3 після цього перетворюють на метиловий естер 56.4, наприклад, шляхом обробки етерним діазометаном.Differently substituted amino acids 56.2 are protected, for example, by conversion to BOC-derivative 56.3 by treatment with BOC-anhydride, as described in U. Med. Spet., 1998, 41, 1034. The product 56.3 is then converted to the methyl ester 56.4, for example, by treatment with ether diazomethane.

Замісник Х у 56.4 після цього перетворюють, застосовуючи способи, описані нижче, Схеми 57-59, на групуThe X substituent in 56.4 is then converted using methods described below, Schemes 57-59, to the group

А. Продукти 56.5 після цього перетворюють, через проміжні сполуки 56.6-56.9, на епоксиди 1.1. Метиловий естер 56.5 спочатку гідролізують, наприклад, шляхом обробки одним молярним еквівалентом гідроксиду літію у водному метанолі або шляхом ферментного гідролізу, застосовуючи, наприклад, естеразу свинячої печінки, для одержання карбонової кислоти 56.6. Після цього здійснюють перетворення карбонової кислоти 56.6 на епоксид 1.1, наприклад, із застосуванням послідовності реакцій, як описано у У. Мед. Спет., 1994, 37, 1758. Карбонову кислоту спочатку перетворюють на хлорид кислоти, наприклад, шляхом обробки оксалілхлоридом, або на змішаний ангідрид, наприклад, шляхом обробки ізобутилхлороформатом, і одержану таким чином активовану похідну піддають реакції з етерним діазометаном для одержання діазокетону 56.7. Діазокетон перетворюють на хлорокетон 56.8 шляхом реакції з безводним хлористим воднем у придатному розчиннику, такому як діетиловий етер. Останню сполуку після цього відновлюють, наприклад, шляхом застосування борогідриду натрію, для одержання суміші хлорогідринів, від яких шляхом хроматографії відокремлюють потрібний 25, 35 діастереомер 56.9. Цей матеріал піддають реакції з етанольним розчином гідроксиду калію при навколишній температурі для одержання епоксиду 1.1.A. Products 56.5 are then converted, through intermediate compounds 56.6-56.9, to epoxides 1.1. The methyl ester 56.5 is first hydrolyzed, for example, by treatment with one molar equivalent of lithium hydroxide in aqueous methanol or by enzymatic hydrolysis, using, for example, porcine liver esterase, to give the carboxylic acid 56.6. After that, the conversion of carboxylic acid 56.6 to epoxide 1.1 is carried out, for example, using a sequence of reactions, as described in U. Med. Spet., 1994, 37, 1758. The carboxylic acid is first converted to the acid chloride, for example, by treatment with oxalyl chloride, or to a mixed anhydride, for example, by treatment with isobutyl chloroformate, and the activated derivative thus obtained is reacted with ether diazomethane to give diazoketone 56.7. Diazoketone is converted to chloroketone 56.8 by reaction with anhydrous hydrogen chloride in a suitable solvent such as diethyl ether. The latter compound is then restored, for example, by using sodium borohydride, to obtain a mixture of chlorohydrins, from which the desired 25, 35 diastereomer 56.9 is separated by chromatography. This material is reacted with an ethanolic solution of potassium hydroxide at ambient temperature to obtain epoxide 1.1.

Необов'язково описану вище серію реакцій здійснюють на метиловому естері 56.4 з метою одержання на виході епоксиду 1.1, у якому А є ОН, 5Н, МН, Малкілом або СНгОН.Optionally, the series of reactions described above is carried out on the methyl ester 56.4 in order to obtain the epoxide 1.1, in which A is OH, 5H, MH, Malkilom or CHgOH.

Способи перетворення сполук 56.4, у яких Х є групою-прекурсором замісника зв'язок-Р(ОХОВ)», пояснюються на Схемах 57-59.The methods of conversion of compounds 56.4, in which X is the precursor group of the bond-P(OHOV) substituent, are explained in Schemes 57-59.

Схема 5ба пояснює перетворення по-різному заміщених похідних фенілаланіну 5ба.1 на епоксиди 3.1, включення яких у сполуки 1 описано на Схемі 3. Використовуючи такі самі вихідні реагенти, як описано вище, Схема 56, сполуку 56.2 перетворюють на епоксид 56ба.6б, як описано у У.Огд. Спет 1996,61, 3635.Scheme 5ba explains the conversion of differently substituted phenylalanine derivatives 5ba.1 to epoxides 3.1, the incorporation of which into compounds 1 is described in Scheme 3. Using the same starting reagents as described above, Scheme 56, compound 56.2 is converted to epoxide 56ba.6b as described in U.Ogd. Speth 1996, 61, 3635.

Амінокислоту 56.2 перетворюють на трибензиловий естер 5баЗ3 шляхом обробки бензилбромідом в етанолі у присутності карбонату калію. Замісник Х у 5ба.З3 після цього перетворюють, застосовуючи способи, описані нижче, Схеми 57-59, на групу А, сполуку 56а.4. У цих способах описано процедури, у яких амін є ВОС-захищеним. Однак ті ж самі процедури можуть бути застосовані то інших амінних захисних груп, таких як дибензил. Продукти 5ба.4 після цього перетворюють, через проміжні сполуки 56ба.5, на епоксиди 3.1. Естер 5ба4 відновлюють алюмогідридом літію до спирту, який після цього окиснюють до альдегіду 5ба.4 шляхом обробки піридином-триоксидом сірки у ОМ5О та триетиламіні. Альдегід 56а.4 після цього перетворюють на епоксид 3.1 шляхом обробки хлорометилбромідом та надлишковою кількістю літію у ТНЕ при -65"С. Утворюють суміш ізомерів, які відокремлюють шляхом хроматографії.Amino acid 56.2 is converted to tribenzyl ester 5baZ3 by treatment with benzyl bromide in ethanol in the presence of potassium carbonate. Substituent X in 5ba.Z3 is then converted, using the methods described below, Schemes 57-59, to group A, compound 56a.4. These methods describe procedures in which the amine is BOC-protected. However, the same procedures can be applied to other amine protecting groups such as dibenzyl. Products 5ba.4 are then converted, through intermediate compounds 56ba.5, into epoxides 3.1. Ester 5ba4 is reduced with lithium aluminum hydride to alcohol, which is then oxidized to aldehyde 5ba.4 by treatment with pyridine-sulfur trioxide in OM5O and triethylamine. Aldehyde 56a.4 is then converted to epoxide 3.1 by treatment with chloromethyl bromide and excess lithium in TNE at -65"C. A mixture of isomers is formed, which is separated by chromatography.

На Схемі 57 показано одержання епоксидів 57.4, які включають фосфонатну групу, зв'язану з фенільним кільцем за допомогою гетероатома ОС, 5 або М. У цій процедурі фенол, тіол, амін або карбінол 57.1 піддають реакції з похідною діалкілгідроксиметилфосфонату 57.2. Реакцію здійснюють у присутності основи, характеристики якої залежать від характеристик замісника Х. Наприклад, якщо Х є ОН, 5Н, МНг або МНалкілом, то застосовують неорганічну основу, таку як карбонат цезію, або органічну основу, таку як діазабіциклононен. Якщо Х є СН2ОН, то застосовують основу, таку як гексаметилдисилілазид літію або іншу подібну основу. Реакція конденсації забезпечує фосфонат-заміщений естер 57.3, який, застосовуючи послідовність реакцій, показаних на Схемі 56 або 5ва, перетворюють на епоксид 57.4.Scheme 57 shows the preparation of epoxides 57.4, which include a phosphonate group connected to the phenyl ring by means of a heteroatom OS, 5 or M. In this procedure, a phenol, thiol, amine, or carbinol 57.1 is reacted with a dialkylhydroxymethylphosphonate derivative 57.2. The reaction is carried out in the presence of a base, the characteristics of which depend on the characteristics of the X substituent. For example, if X is OH, 5H, MNH or MNalkyl, then an inorganic base, such as cesium carbonate, or an organic base, such as diazabicyclononene, is used. If X is CH2OH, then a base such as lithium hexamethyldisilylazide or another similar base is used. The condensation reaction provides the phosphonate-substituted ester 57.3, which, using the sequence of reactions shown in Scheme 56 or 5va, is converted to the epoxide 57.4.

Наприклад, метиловий естер 2-трет-бутоксикарбоніламіно-3-(4-гідрокси-феніл)-пропіонової кислоти 57.5 (Бика) піддають реакції з діалкілтрифторометансульфонілоксифосфонатом 57.6, одержаним, як описано у Теї. Гей., 1986,27, 1477, у присутності карбонату цезію у диметилформаміді при приблизно 60" для одержання етерного продукту 57.5. Останню сполуку після цього перетворюють, застосовуючи послідовність реакцій, показану на Схемі 56, на епоксид 57.8. Застосовуючи вищезгадані процедури, але з використанням інших фенолів, тіолів, амінів та карбінолів 57.1 замість 57.5 та/або інших фосфонатів 57.2, одержують відповідні продукти 57.4.For example, 2-tert-butoxycarbonylamino-3-(4-hydroxy-phenyl)-propionic acid methyl ester 57.5 (Bika) is reacted with dialkyltrifluoromethanesulfonyloxyphosphonate 57.6, prepared as described in Thea. Gay., 1986, 27, 1477, in the presence of cesium carbonate in dimethylformamide at about 60" to give the ether product 57.5. The latter compound is then converted using the reaction sequence shown in Scheme 56 to the epoxide 57.8. Using the above procedures, but with using other phenols, thiols, amines and carbinols 57.1 instead of 57.5 and/or other phosphonates 57.2, the corresponding products 57.4 are obtained.

Схема 58 пояснює одержання фосфонатного компонента, приєднаного до фенілаланінового каркаса за допомогою гетероатома та багатовуглецевого ланцюга.Scheme 58 explains the preparation of a phosphonate component attached to a phenylalanine backbone via a heteroatom and a polycarbon chain.

У цій процедурі заміщену похідну фенілаланіну 58.1 піддають реакції з діалкілбромоалкілфосфонатом 58.2 для одержання продукту 58.3. Реакцію здійснюють у полярному органічному розчиннику, такому як диметилформамід або ацетонітрил, у присутності придатної основи, такої як гідрид натрію або карбонат цезію. Продукт після цього перетворюють, застосовуючи послідовність реакцій, показану на Схемі 56, на епоксид 58.4.In this procedure, the substituted phenylalanine derivative 58.1 is reacted with the dialkyl bromoalkyl phosphonate 58.2 to give the product 58.3. The reaction is carried out in a polar organic solvent such as dimethylformamide or acetonitrile in the presence of a suitable base such as sodium hydride or cesium carbonate. The product is then converted using the reaction sequence shown in Scheme 56 to epoxide 58.4.

Наприклад, захищену амінокислоту 58.5, одержану, як описано вище (Схема 56) з 3- меркаптофенілаланіну, одержання якого описано у УМО 0036136, піддають реакції з діалкіли 2- бромоетилфосфонатом 58.6, одержаним, як описано у публікації Зупіпезів, 1994, 9, 909, у присутності карбонату цезію у диметилформаміді при приблизно 60" для одержання тіоетерного продукту 58.7.For example, the protected amino acid 58.5, obtained as described above (Scheme 56) from 3-mercaptophenylalanine, the preparation of which is described in UMO 0036136, is reacted with dialkyl 2-bromoethylphosphonate 58.6, obtained as described in the publication of Zupipeziv, 1994, 9, 909, in the presence of cesium carbonate in dimethylformamide at about 60" to give the thioether product 58.7.

Останню сполуку після цього перетворюють, застосовуючи послідовність реакцій, показану на Схемі 56, на епоксид 58.8.The latter compound is then converted using the reaction sequence shown in Scheme 56 to epoxide 58.8.

Застосовуючи вищезгадані процедури, але з використанням інших фенолів, тіолів та амінів 58.1 замість 58.5 та/або інших фосфонатів 58.2, одержують відповідні продукти 58.4.Applying the above procedures, but using other phenols, thiols and amines 58.1 instead of 58.5 and/or other phosphonates 58.2, give the corresponding products 58.4.

На Схемі 59 показано одержання фосфонат-заміщених похідних фенілаланіну, у яких фосфонатний компонент є приєднаним за допомогою алкіленового ланцюга, який включає гетероатом.Scheme 59 shows the preparation of phosphonate-substituted phenylalanine derivatives in which the phosphonate component is attached via an alkylene chain that includes a heteroatom.

У цій процедурі захищений гідроксиметил-заміщений фенілаланін 59.1 перетворюють на галометил- заміщену сполуку 59.2. Наприклад, карбінол 59.1 обробляють трифенілфосфіном та чотирибромистим вуглецем, як описано у 3). Ат. Спет. бос, 108, 1035, 1986, для одержання продукту 59.2, у якому 2 є Ві.In this procedure, the protected hydroxymethyl-substituted phenylalanine 59.1 is converted to the halomethyl-substituted compound 59.2. For example, carbinol 59.1 is treated with triphenylphosphine and carbon tetrabromide as described in 3). At. Spent boss, 108, 1035, 1986, to obtain product 59.2, in which 2 is Vi.

Бромо-сполуку після цього піддають реакції з діалкільним гетеро-заміщеним на кінці алкілфосфонатом 59.3. Реакцію здійснюють у присутності основи, характеристики якої залежать від характеристик замісникаThe bromo compound is then reacted with a dialkyl hetero-substituted alkylphosphonate 59.3. The reaction is carried out in the presence of a base, the characteristics of which depend on the characteristics of the substituent

Х. Наприклад, якщо Х є 5Н, МНе або гШалкілом, то застосовують неорганічну основу, таку як карбонат цезію, або органічну основу, таку як діазабіциклононен. Якщо Х є ОН, то застосовують сильну основу, таку як гексаметилдисилілазид літію або іншу подібну основу. Реакція конденсації забезпечує фосфонат- заміщений естер 59.4, який, застосовуючи послідовність реакцій, показаних на Схемі 56, перетворюють на епоксид 59.5.X. For example, if X is 5H, MNe, or gShalky, then an inorganic base such as cesium carbonate or an organic base such as diazabicyclononene is used. If X is OH, then a strong base such as lithium hexamethyldisilylazide or other similar base is used. The condensation reaction provides the phosphonate-substituted ester 59.4, which, using the sequence of reactions shown in Scheme 56, is converted to the epoxide 59.5.

Наприклад, захищену 4-гідроксиметил-заміщену похідну фенілаланіну 59.6, одержану з 4- гідроксиметилфенілаланіну, одержання якого описано у бЗуп. Сотт., 1998, 28, 4279, перетворюють на бромо-похідну 59.7, як описано вище. Продукт після цього піддають реакції з діалкіл 2- аміноетилфосфонатом 59.8, одержання якого описано у .). Ога. Спет., 2000, 65, 676, у присутності карбонату цезію у диметилформаміді при навколишній температурі для одержання амінного продукту 59.9.For example, the protected 4-hydroxymethyl-substituted phenylalanine derivative 59.6 obtained from 4-hydroxymethylphenylalanine, the preparation of which is described in Ref. Sott., 1998, 28, 4279, converted to the bromo-derivative 59.7 as described above. The product is then subjected to a reaction with dialkyl 2-aminoethylphosphonate 59.8, the preparation of which is described in .). Oh Spet., 2000, 65, 676, in the presence of cesium carbonate in dimethylformamide at ambient temperature to obtain the amine product 59.9.

Останню сполуку після цього перетворюють, застосовуючи послідовність реакцій, показану на Схемі 56, на епоксид 59.10.The latter compound is then converted using the reaction sequence shown in Scheme 56 to epoxide 59.10.

Застосовуючи вищезгадані процедури, але з використанням інших карбінолів 59.1 замість 59.6 та/або інших фосфонатів 59.3, одержують відповідні продукти 59.5.Applying the above procedures, but using other carbinols 59.1 instead of 59.6 and/or other phosphonates 59.3, give the corresponding products 59.5.

Скема й 5 у З ІЗ чн нар ванн кор вон рю воску клю іди сл с гас я щи 254 за зах ахSchema and 5 in Z IZ chn nar vann cor von ryu vosku kly idi sl s ghas i schi 254 za zach ah

Хан, дн, КуМНОмал ОД шу с ї вх ї зона. ЖК ВЕК восм, ун якККН ут хівну сю У умий мо: соки -йKhan, dn, KuMNOmal OD shu s y y y zone. ZhK VEK vom, un yakKKN ut hivnu syu U umiy mo: soky -y

Я че я а ей г У сп У хуя їх повна У їх век 5 ох ко БYa che ya a ey g U sp U huya ih pilna U ih age 5 oh ko B

Сумка 87.Bag 87.

Я люсій ши є І вн, й меню зей сб 000 ЗХОННРЖВ й СД КАI'm lusiy shi is I vn, y menu zey sb 000 ZHONNRZHV y SD KA

СУ пл Со нюх шо ЇХ релеюєь ок. 5 УАSU pl So sniff what THEM relay approx. 5 UA

Хе ОН, БН. МН» Матка СИНHe ON, BN. MN" Matka SYN

Приказа взонн Тов сн бю вон стен ТОН ЧОНОЬ ди в ей та ще Шен Ї нету я «кі яOrder vzonn Tov sn byu von sten TON CHONOI di v ey and still Shen Yi netu i "ki i

Схек 5бо о о о З млорвв ни Шин ШИН ще ст тій щеShek 5bo o o o Z mlorvv ny Shin SHYN still st tiy still

Ср рт ух я ва ба 4 хе ОНуН, МНО, МНіявіа, СВЗОНSr rt uh ya va ba 4 he ONuN, MNO, MNiyavia, SVZON

ІЗ Ка вон ун ніше ї и: с вач А. вах злFrom Ka von un nishe yi y: s vach A. vah zl

Схема 58 «Спосіб воснн. осв, воснн. осн, воснн. и сЇ ) ВИСНО» С ---е С й ва 2 снекРІОКОЯЙ» (СНдеР(ОХОВ")»Scheme 58 "Method of ascension. education, education осн, оснн и сЯ ) VYSNO" С ---e С и ва 2 snekRIOKOYAI" (SNdeR(OKHOV")"

Х ОН, ЗН, МН» ІМНалкіл Х «0, 8, МН, Малкіл вв 583 584X ON, ZN, MN" IMNalkil X "0, 8, MN, Malkil vv 583 584

Приклад воснн. осн, воснн. ос воснн.An example of vosnn осн, оснн was born

Си и линиSi and lines

Її. а (ВОРОНИ порно 58.5 58.7 58.8Her. a (CROWS porn 58.5 58.7 58.8

Схема 59Scheme 59

Спосіб воснн. Х оснреснн. Я ос, воснн. он, восмн. Я н ба хати КонадаРІОКО в 77 "оно(снонРІОКОВТЬ 21-08 ва вл 5о2 594 585The method of waxing X osnresnn I was born. he, eighth I n ba house Konada RIOKO in 77 "it

Приклад о о воски осн, восмн. осн» (в'оьісненданнь восчн. Хом, ю. М п вй еиочюхснян. воя Бал І 583An example of o o o vosky osn, vosmn. osn" (v'oisnendannn voschn. Khom, yu. M p vy eiochyuhsnyan. voya Bal I 583

А сесивюкснаин, ДО валоAnd sesyvyuksnain, TO valo

Одержання похідних фенілаланіну 2.1, які включають фосфонатні компоненти або їх прекурсори.Preparation of phenylalanine derivatives 2.1, which include phosphonate components or their precursors.

Схема 60 пояснює одержання похідної гідроксиметилоксазолідину 2.1, у якому замісник А є або групою зв'язок-Р(ФОХОВ')», або її прекурсором, таким як (СНІ, ІЗНІ Ву і т. ін. У цій послідовності реакцій заміщений фенілаланін 60.1, у якому А є таким, як визначено вище, перетворюють, через проміжні сполуки 60.2-60.9, на гідроксиметиловий продукт 2.1. У цій процедурі фенілаланін або його заміщену похідну 60.1 перетворюють на фталімідо-похідну 60.2. Перетворення амінів на фталімідо-похідні описано, наприклад, уScheme 60 explains the preparation of the hydroxymethyloxazolidine derivative 2.1, in which the substituent A is either a bond group-P(FOHOV')" or its precursor, such as (СНИ, ИЗНИ Vu, etc.). In this sequence of reactions, phenylalanine 60.1 is substituted, in which A is as defined above, is converted, via intermediates 60.2-60.9, to the hydroxymethyl product 2.1. In this procedure, phenylalanine or its substituted derivative 60.1 is converted to the phthalimido derivative 60.2. The conversion of amines to phthalimido derivatives is described, for example, in

Ргоїєсіїме Сгоирв іп Огдапіс Зупіпевів, Бу Т.МУ. Стеєепе апа Р.С.М МУшіїв, У/іІєу, Зесопа Еайоп 1990, р.358.Rgoiesiime Sgoirv ip Ogdapis Zupipeviv, Bu T.MU. Steeepe apa R.S.M. Mushiev, U/iIeu, Zesopa Eayop 1990, p. 358.

Амін піддають реакції з Ффталевим ангідридом, 2-карбоетоксибензоїлхлоридом або /-М- карбоетоксифталімідом, необов'язково у присутності основи, такої як триетиламін або карбонат натрію, для одержання захищеного аміну 60.2. В оптимальному варіанті амінокислоту піддають реакції з фталевим ангідридом у толуолі при дефлегмації для одержання на виході фталімідо-продукту. Карбонову кислоту після цього перетворюють на активовану похідну, таку як хлорид кислоти 60.3, у якому Х є СІ.The amine is reacted with phthalic anhydride, 2-carboethoxybenzoyl chloride or /-M-carboethoxyphthalimide, optionally in the presence of a base such as triethylamine or sodium carbonate, to give the protected amine 60.2. In the optimal version, the amino acid is subjected to a reaction with phthalic anhydride in toluene during reflux to obtain the phthalimido product. The carboxylic acid is then converted to an activated derivative such as acid chloride 60.3 in which X is SI.

Перетворення карбонової кислоти на відповідний хлорид кислоти здійснюють шляхом обробки карбонової кислоти реагентом, таким, як, наприклад, тіонілхлорид або оксалілхлорид в інертному органічному розчиннику, такому як дихлорометан, необов'язково у присутності каталітичної кількості третинного аміду, такого як диметилформамід. В оптимальному варіанті карбонову кислоту перетворюють на хлорид кислоти шляхом реакції з оксалілхлоридом та каталітичною кількістю диметилформаміду у розчині толуолу при навколишній температурі, як описано у МО 9607642. Хлорид кислоти 60.3, ХАСІ, після цього перетворюють на альдегід 60.4 за допомогою реакції відновлення. Цю процедуру описано, наприклад, у публікаціїThe conversion of the carboxylic acid to the corresponding acid chloride is carried out by treating the carboxylic acid with a reagent such as, for example, thionyl chloride or oxalyl chloride in an inert organic solvent such as dichloromethane, optionally in the presence of a catalytic amount of a tertiary amide such as dimethylformamide. Optimally, the carboxylic acid is converted to the acid chloride by reaction with oxalyl chloride and a catalytic amount of dimethylformamide in a toluene solution at ambient temperature, as described in MO 9607642. The acid chloride 60.3, ХАСИ, is then converted to the aldehyde 60.4 by means of a reduction reaction. This procedure is described, for example, in the publication

Сотргепепзіме Огдапіс Тгапеіогптаїйопе5, бу А.С.Гагоск, МСН, 1989, р.620. Перетворення здійснюють за допомогою каталітичної гідрогенізації, процедури, яку називають реакцією Розенмунда, або шляхом хімічного відновлення з застосуванням, наприклад, борогідриду натрію, трис-(трет-бутокси)уалюмогідриду літію або триетилсилану. В оптимальному варіанті є хлорид кислоти 60.3, ХеСІ, гідрогенізують у розчині толуолу над каталізатором 595 паладію на вугіллі у присутності бутиленоксиду, як описано у УХО 9607642, для одержання альдегіду 60.4. Альдегід 60.4 після цього перетворюють на похідну ціаногідрину 60.5.Sotrgepepzime Ogdapis Tgapeiogptaiyope5, bu A.S. Gagosk, MSN, 1989, p. 620. The conversion is carried out by catalytic hydrogenation, a procedure called the Rosenmund reaction, or by chemical reduction using, for example, sodium borohydride, lithium tris-(tert-butoxy) aluminum hydride or triethylsilane. In the optimal version, acid chloride 60.3, XeCl, is hydrogenated in a toluene solution over a palladium-on-coal catalyst 595 in the presence of butylene oxide, as described in УЧО 9607642, to obtain aldehyde 60.4. Aldehyde 60.4 is then converted to cyanohydrin derivative 60.5.

Перетворення альдегідів на ціаногідрини описано у публікації Ргоїесіїме Стоире5 іп Огдапіс Зупіневів, руThe transformation of aldehydes into cyanohydrins is described in the publication of Rgoyesiime Stoire5 ip Ogdapis Zupinev, ru

Т.М. Сгеепе апа Р.С.М Ууцїв, УМієу, Зесопа Еайоп 1990, р.211. Наприклад, альдегід 60.4 перетворюють на ціаногідрин 60.5 шляхом реакції з триметилсилілціанідом в інертному розчиннику, такому як дихлорометан, з наступною обробкою органічною кислотою, такою як лимонна кислота, як описано у УУО 9607642, або описаними авторами альтернативними способами. Ціаногідрин після цього піддають кислотному гідролізові для здійснення перетворення ціано-групи на відповідну карбокси-групу з одночасним гідролізом фталімідо-замісника для одержання амінокислоти 60.6 Реакції гідролізу здійснюють шляхом застосування водного розчину мінеральної кислоти. Наприклад, субстрат 60.5 піддають реакції з водним розчином хлористоводневої кислоти при дефлегмації як описано у У/О 9607642, для одержання карбоновокислотного продукту 60.6. Амінокислоту після цього перетворюють на карбамат, наприклад, етилкарбамат 60.7. Перетворення амінів на карбамати описано у публікації Ргоїесіїме СтгоиМирз іп ОгдапісT.M. Sgeepe apa R.S.M Uutsiv, UMieu, Zesopa Eayop 1990, p.211. For example, aldehyde 60.4 is converted to cyanohydrin 60.5 by reaction with trimethylsilyl cyanide in an inert solvent such as dichloromethane followed by treatment with an organic acid such as citric acid as described in UUO 9607642 or by alternative methods described by the authors. Cyanohydrin is then subjected to acid hydrolysis to convert the cyano group into the corresponding carboxy group with simultaneous hydrolysis of the phthalimido substituent to obtain amino acid 60.6 Hydrolysis reactions are carried out using an aqueous solution of mineral acid. For example, the substrate 60.5 is subjected to a reaction with an aqueous solution of hydrochloric acid under dephlegmation as described in U/O 9607642, to obtain the carboxylic acid product 60.6. The amino acid is then converted to a carbamate, for example, ethyl carbamate 60.7. The conversion of amines to carbamates is described in the publication of Rgoyesiime StgoyMyrz ip Ogdapis

Зупіпевзіз, бу Т.МУ. Стеєпе апа Р.С.М УУцїв, УМієу, Зесопа Еайоп 1990, р.317. Амін піддають реакції з хлороформатом, наприклад, етилхлороформатом, у присутності основи, такої як карбонат калію, для одержання карбамату 60.7. Наприклад, амінокислоту 60.6 піддають реакції, у водному розчині, з етилхлороформатом та достатньою кількістю водного гідроксиду натрію для підтримання нейтрального рівня рН, як описано у УМО 9607642, для одержання карбамату 60.7. Останню сполуку після цього перетворюють на оксазолідинон 60.8, наприклад, шляхом обробки водним гідроксидом натрію при навколишній температурі як описано у УМО 9607642. Одержану в результаті карбонову кислоту перетворюють на метиловий естер 60.9 за допомогою традиційної реакції естерифікації. Перетворення карбонових кислот на естери описано наприклад, у Сотргепепвіме Огдапіс Тгапвіоптайопвь, бу ВА.С.І агоск,Zupipevziz, bu T.MU. Steepe apa R.S.M Uutsiv, UMieu, Zesopa Eayop 1990, p.317. The amine is reacted with a chloroformate, such as ethyl chloroformate, in the presence of a base such as potassium carbonate to give the carbamate 60.7. For example, amino acid 60.6 is reacted, in aqueous solution, with ethyl chloroformate and sufficient aqueous sodium hydroxide to maintain a neutral pH level, as described in UMO 9607642, to obtain carbamate 60.7. The latter compound is then converted to oxazolidinone 60.8, for example, by treatment with aqueous sodium hydroxide at ambient temperature as described in UMO 9607642. The resulting carboxylic acid is converted to methyl ester 60.9 using a conventional esterification reaction. The transformation of carboxylic acids into esters is described, for example, in Sotrgepepvime Ogdapis Tgapvioptaiopvy, bu VA.S.I agosk,

МСН, 1989, р.966. Перетворення здійснюють за допомогою каталізованої кислотою реакції між карбоновою кислотою та спиртом або за допомогою каталізованої основою реакції між карбоновою кислотою та алкілгалідом, наприклад, алкілбромідом. Наприклад, карбонову кислоту 60.8 перетворюють на метиловий естер 60.9 шляхом обробки метанолом при температурі дефлегмації у присутності каталітичної кількості сірчаної кислоти, як описано у УУО 9607642. Карбометоксильну групу, присутню у сполуці 60.9 після цього відновлюють для одержання на виході відповідного карбінолу 2.1. Відновлення карбонових естерів до карбінолів описано у публікації СотргеНпепзіме Огдапіс Тгапетогтаїйоп5, Бу В.С. агоск, МСН, 1989, р.550.MSN, 1989, p. 966. The conversion is carried out by an acid-catalyzed reaction between a carboxylic acid and an alcohol or by a base-catalyzed reaction between a carboxylic acid and an alkyl halide, such as an alkyl bromide. For example, the carboxylic acid 60.8 is converted to the methyl ester 60.9 by treatment with methanol at reflux temperature in the presence of a catalytic amount of sulfuric acid, as described in UUO 9607642. The carbomethoxy group present in the compound 60.9 is then reduced to yield the corresponding carbinol 2.1. The reduction of carboxylic esters to carbinols is described in the publication SotrgeNpepsime Ogdapis Tgapetogtaiyop5, Bu V.S. Agosk, MSN, 1989, p. 550.

Перетворення здійснюють шляхом застосування відновних агентів, таких як боран-диметилсульфід, борогідрид літію, дізобутил-алюмогідрид, алюмогідрид літію та інші. Наприклад, естер 60.9 відновлюють до карбінолу 2.1 шляхом реакції з борогідридом натрію в етанолі при навколишній температурі, як описано у МО 9607642.The transformation is carried out by using reducing agents, such as borane-dimethyl sulfide, lithium borohydride, diisobutyl aluminum hydride, lithium aluminum hydride, and others. For example, ester 60.9 is reduced to carbinol 2.1 by reaction with sodium borohydride in ethanol at ambient temperature as described in MO 9607642.

Перетворення замісника А на зв'язувальну групу РІОХОВ/)2 здійснюють на будь-якому зручному етапі у послідовності реакцій, або після включення реагента 2.1 у проміжні сполуки 1. Конкретні приклади одержання гідроксиметилоксазолідинонового реагента 2.1 показано нижче (Схеми 61-62).The transformation of the substituent A into the binding group RIOHOV/)2 is carried out at any convenient stage in the sequence of reactions, or after the inclusion of reagent 2.1 in intermediate compounds 1. Specific examples of obtaining the hydroxymethyloxazolidinone reagent 2.1 are shown below (Schemes 61-62).

На Схемі 61 показано одержання гідроксиметилоксазолідинонів 61.9, у яких фосфонатноестерний компонент є приєднаним безпосередньо до фенільного кільця. У цій процедурі бромо-заміщений фенілаланін 61.1 перетворюють, застосовуючи серію реакцій, які пояснюються на Схемі 60, на бромофенілоксазолідинон 61.2. Сполуку бромофенілу після цього з'єднують, у присутності паладієвого(0) каталізатора, з діалкілфосфітом 61.3 для одержання фосфонатного продукту 61.4. Реакцію між арилбромідом та діалкілфосфітами для одержання на виході арилфосфонатів описано у публікаціїScheme 61 shows the preparation of hydroxymethyloxazolidinones 61.9, in which the phosphonate ester component is attached directly to the phenyl ring. In this procedure, bromo-substituted phenylalanine 61.1 is converted, using a series of reactions explained in Scheme 60, to bromophenyloxazolidinone 61.2. The bromophenyl compound is then combined, in the presence of a palladium(0) catalyst, with dialkyl phosphite 61.3 to give the phosphonate product 61.4. The reaction between aryl bromide and dialkyl phosphites to yield aryl phosphonates is described in the publication

Зупіпевів, 56, 1981, та у 9). Мед. Спет., 1992, 35, 1371. Реакцію здійснюють в інертному розчиннику, такому як толуол або ксилол, при приблизно 1007 у присутності паладієвого(0) каталізатора, такого як тетракіс(трифенілфосфін)паладій, та третинної органічної основи, такої як триетиламін. Карбометокси- замісник в одержаному в результаті фосфонатному естері 61.4 після цього відновлюють борогідридом натрію на відповідну похідну гідроксиметилу 61.5, застосовуючи вищеописану процедуру (Схема 60).Zupipeviv, 56, 1981, and in 9). Honey. Spec., 1992, 35, 1371. The reaction is carried out in an inert solvent such as toluene or xylene at about 1007 in the presence of a palladium(0) catalyst such as tetrakis(triphenylphosphine)palladium and a tertiary organic base such as triethylamine. The carbomethoxy substituent in the resulting phosphonate ester 61.4 is then reduced with sodium borohydride to the corresponding hydroxymethyl derivative 61.5 using the procedure described above (Scheme 60).

Наприклад, 3-бромофенілаланін 61.6, одержаний, як описано у Рері. Вев., 1990, 3, 176, перетворюють, застосовуючи послідовність реакцій, показану на Схемі 60, на метиловий естер 4-(3-бромо-бензил)-2-оксо- оксазолідин-5-карбонової кислоти 61.7. Цю сполуку після цього з'єднують з діалкілфосфітом 61.3 у розчині толуолу при дефлегмації у присутності каталітичної кількості тетракісстрифенілфосфін)паладію(0) та триетиламіну для одержання фосфонатного естеру 61.68. Карбометокси-замісник після цього відновлюють борогідридом натрію, як описано вище, для одержання гідроксиметилового продукту 61.9.For example, 3-bromophenylalanine 61.6, prepared as described in Reh. Vev., 1990, 3, 176, is converted, using the sequence of reactions shown in Scheme 60, to the methyl ester of 4-(3-bromo-benzyl)-2-oxo-oxazolidine-5-carboxylic acid 61.7. This compound is then combined with dialkyl phosphite 61.3 in a toluene solution under reflux in the presence of a catalytic amount of tetrakistriphenylphosphine)palladium(0) and triethylamine to give the phosphonate ester 61.68. The carbomethoxy substituent is then reduced with sodium borohydride as described above to give the hydroxymethyl product 61.9.

Застосовуючи вищезгадані процедури, але з використанням замість З-бромофенілаланіну 61.6 інших бромофенілаланінів 61.1 та/або інших діалкілфосфітів 61.3, одержують відповідні продукти 61.5.Applying the above procedures, but using instead of 3-bromophenylalanine 61.6 other bromophenylalanines 61.1 and/or other dialkyl phosphites 61.3, the corresponding products 61.5 are obtained.

Схема 62 пояснює одержання фосфонат-вмісних гідроксиметилоксазолідинонів 62.9 та 62.12, у яких фосфонатна група є приєднаною за допомогою гетероатома та вуглецевого ланцюга. У цій послідовності реакцій гідрокси- або тіо-заміщений фенілаланін 62.1 перетворюють на бензиловий естер 62.2 за допомогою традиційної каталізованої кислотою реакції естерифікації. Гідроксильну або меркапто-групу після цього захищають. Захист фенілгідроксильної та тіольної груп є описаними, відповідно, у РгоїесіїмеScheme 62 explains the preparation of phosphonate-containing hydroxymethyloxazolidinones 62.9 and 62.12, in which the phosphonate group is attached via a heteroatom and a carbon chain. In this reaction sequence, hydroxy- or thio-substituted phenylalanine 62.1 is converted to the benzyl ester 62.2 using a traditional acid-catalyzed esterification reaction. The hydroxyl or mercapto group is then protected. Protection of the phenylhydroxyl and thiol groups are described, respectively, in Rgoiesiime

Стоцмрз іп Огдапіс Зупіпевів, бу Т.М. Стеєпе апа Р.С.М УУцїв, У/ієу, Зесопа Еайіоп 1990, р.10, апа р.277.Stotsmrz ip Ogdapis Zupipeviv, bu T.M. Steepe apa R.S.M Uutsiv, U/ieu, Zesopa Eaiiop 1990, p.10, apa p.277.

Наприклад, гідроксильні та тіольні замісники захищають як триалкілсилілокси-групи. Триалкілсилільні групи вводять шляхом реакції фенолу або тіофенолу з хлоротриалкілсиланом та основою, такою як імідазол, наприклад, як описано у публікації Ргоїесіїме Сгоире іп Огдапіс Зупіневзів, бу Т.МУ. Стеепе апа Р.С.М УУців,For example, hydroxyl and thiol substituents are protected as trialkylsilyloxy groups. Trialkylsilyl groups are introduced by reacting phenol or thiophenol with a chlorotrialkylsilane and a base such as imidazole, for example, as described in the publication of Rgoyesiime Sgoire ip Ogdapis Zupinevziv, bu T.MU. Steepe apa R.S.M UUTsiv,

УМЛієу, Зесопа Едіоп 1990, р.10, р.68-86. В альтернативному варіанті тіольні замісники захищають шляхом перетворення на трет-бутилові або адамантилові тіоетери, або 4-метоксибензилові тіоетери, одержані шляхом реакції між тіолом та 4-метоксибензилхлоридом у присутності гідроксиду амонію, як описано у Виї.UMLieu, Zesopa Ediop 1990, p. 10, p. 68-86. Alternatively, the thiol substituents are protected by conversion to tert-butyl or adamantyl thioethers, or 4-methoxybenzyl thioethers prepared by reaction between the thiol and 4-methoxybenzyl chloride in the presence of ammonium hydroxide as described in Vi.

Спет. 5ос. Урп., 37,433, 1974. Захищений естер 62.3 після цього піддають реакції з фталевим ангідридом, як описано вище (Схема 60), для одержання фталіміду 62.4. Бензиловий естер після цього видаляють, наприклад, шляхом каталітичної гідрогенізації або шляхом обробки водною основою, для одержання карбонової кислоти 62.5. Цю сполуку перетворюють за допомогою серії реакцій, показаних на Схемі 60, на карбометоксіоксазолідинон 62.6, застосовуючи на кожному етапі такі самі умови, які є описаними вище (Схема 60). Захищену ОН або 5Н групу після цього піддають депротекції. Депротекцію фенолів та тіофенолів описано у публікації Ргоїесіїме Стоцре іп Огдапіс Зупіпезіз, бу Т.М/.Сгеепе апа Р.С.М УМців,Spent 5 people Urp., 37,433, 1974. The protected ester 62.3 is then reacted with phthalic anhydride as described above (Scheme 60) to give phthalimide 62.4. The benzyl ester is then removed, for example, by catalytic hydrogenation or by treatment with an aqueous base to give the carboxylic acid 62.5. This compound was converted by a series of reactions shown in Scheme 60 to carbomethoxyoxazolidinone 62.6, using the same conditions as described above at each step (Scheme 60). The protected OH or 5H group is then deprotected. The deprotection of phenols and thiophenols is described in the publication of Rgoyesiime Stotsre ip Ogdapis Zupipeziz, bu T.M/.Sgeepe apa R.S.M UMtsiv,

ММієу, Зесопа Едйоп 1990, р. Наприклад, триалкілсилілові етери або тіоетери можуть бути піддані депротекції шляхом обробки фторидом тетраалкіламонію в інертному розчиннику, такому як тетрагідрофуран, як описано у у). Ат Спет. бос, 94, 6190, 1972. Трет-бутилові або адамантилові тіоетери перетворюють на відповідні тіоли шляхом обробки трифторотіоацетатом ртуті у водному розчині оцтової кислоти при навколишній температурі як описано у Спет. РІапт. ВиїІ., 26,1576,1978. Одержаний в результаті фенол або тіол 62.7 після цього піддають реакції з гідроксіалкілфосфонатом 62.20 в умовах реакції Міцунобу, як описано вище (Схема 49), для одержання етеру або тіоетеру 62.8. Останню сполуку після цього відновлюють борогідридом натрію, як описано вище (Схема 60), для одержання аналога гідроксиметилу 62.9. в альтернативному варіанті фенол або тіофенол 62.7 піддають реакції З діалкілбромоалкілфосфонатом 62.10 для одержання продукту алкілування 62.11. Реакцію алкілування здійснюють у полярному органічному розчиннику, такому як диметилформамід, ацетонітрил та інші, необов'язково у присутності йодиду калію і у присутності неорганічної основи, такої як карбонат калію або цезію, або органічної основи, такої як діазабіциклононен або диметиламінопіридин. Етерний або тіоетерний продукт після цього відновлюють борогідридом натрію для одержання сполуки гідроксиметилу 62.12.MMieu, Zesopa Ediop 1990. For example, trialkylsilyl ethers or thioethers can be deprotected by treatment with tetraalkylammonium fluoride in an inert solvent such as tetrahydrofuran as described in y). At Spet. boss, 94, 6190, 1972. Tert-butyl or adamantyl thioethers are converted to the corresponding thiols by treatment with mercury trifluorothioacetate in aqueous acetic acid at ambient temperature as described in Spec. RIapt. ViiI., 26, 1576, 1978. The resulting phenol or thiol 62.7 is then reacted with the hydroxyalkylphosphonate 62.20 under Mitsunobu conditions as described above (Scheme 49) to give the ether or thioether 62.8. The latter compound is then reduced with sodium borohydride as described above (Scheme 60) to give the hydroxymethyl analog 62.9. alternatively, phenol or thiophenol 62.7 is reacted with dialkylbromoalkylphosphonate 62.10 to obtain the alkylation product 62.11. The alkylation reaction is carried out in a polar organic solvent such as dimethylformamide, acetonitrile and others, optionally in the presence of potassium iodide and in the presence of an inorganic base such as potassium carbonate or cesium, or an organic base such as diazabicyclononene or dimethylaminopyridine. The ether or thioether product is then reduced with sodium borohydride to give the hydroxymethyl compound 62.12.

Наприклад, 3-гідроксифенілаланін 62.13 (Бійка) перетворюють на бензиловий естер 62.14 за допомогою традиційної каталізованої кислотою реакції естерифікації. Естер після цього піддають реакції з трет-бутилхлородиметилсиланом та імідазолом у диметилформаміді для одержання силілового етеру 62.15. Захищений етер після цього піддають реакції з фталевим ангідридом, як описано вище (Схема 60), для одержання на виході фталімідо-захищеної сполуки 62.16. Основний гідроліз, наприклад, шляхом реакції з гідроксидом літію у водному метанолі, після цього забезпечує карбонову кислоту 62.17. Цю сполуку після цього перетворюють за допомогою серії реакцій, показаних на Схемі 60, на карбометокси- заміщений оксазолідинон 62.18. Силілову захисну групу після цього видаляють шляхом обробки фторидом тетрабутиламонію у тетрагідрофурані при навколишній температурі для одержання фенолу 62.19.For example, 3-hydroxyphenylalanine 62.13 (Biyka) is converted to benzyl ester 62.14 using a traditional acid-catalyzed esterification reaction. The ester is then reacted with tert-butylchlorodimethylsilane and imidazole in dimethylformamide to give silyl ether 62.15. The protected ether is then reacted with phthalic anhydride as described above (Scheme 60) to afford the phthalimido-protected compound 62.16. Basic hydrolysis, for example by reaction with lithium hydroxide in aqueous methanol, then provides the carboxylic acid 62.17. This compound is then converted via a series of reactions shown in Scheme 60 to the carbomethoxy-substituted oxazolidinone 62.18. The silyl protecting group is then removed by treatment with tetrabutylammonium fluoride in tetrahydrofuran at ambient temperature to afford phenol 62.19.

Останню сполуку піддають реакції з діалкілгідроксиметилфосфонатом 62.20, діетилазодикарбоксилатом та трифенілфосфіном, за допомогою реакції Міцунобу. Одержання ароматичних етерів за допомогою реакціїThe latter compound is reacted with dialkylhydroxymethylphosphonate 62.20, diethylazodicarboxylate, and triphenylphosphine using the Mitsunobu reaction. Preparation of aromatic ethers using the reaction

Міцунобу описано, наприклад, у публікаціях Сотргепепвіме Огдапіс Тгапвіоптайоп5, бу А.С. агоск, МСН, 1989, р.448, та Адуапсей Огдапіс Спетізігу, Ра В, Бу Р.А. Сагеу апа в8.уУ.Зипабрего, Ріеєпит, 2001, р.153-4, та у публікації Ого. Неасі., 1992,42, 335. Фенол або тіофенол та спиртовий компонент піддають реакції між ними в апротонному розчиннику, такому як, наприклад, тетрагідрофуран, у присутності діалкілазодикарбоксилату та триарилфосфіну для одержання етерних або тіоетерних продуктів.Mitsunobu is described, for example, in the publications of Sotrgepepvime Ogdapis Tgapvioptaiop5, bu A.S. agosk, MSN, 1989, p. 448, and Aduapsey Ogdapis Spetizighu, Ra V, Bu RA. Sageu apa v8.uU.Zypabrego, Riepyt, 2001, p.153-4, and in the publication of Ogo. Neasy., 1992, 42, 335. Phenol or thiophenol and an alcohol component are reacted between them in an aprotic solvent such as, for example, tetrahydrofuran in the presence of dialkyl azodicarboxylate and triarylphosphine to obtain ether or thioether products.

Процедуру також описано у публікації Ого. Веасі., 1992, 42, 335-656. Реакція забезпечує фенольний етер 62.21. Карбометокси-групу після цього відновлюють шляхом реакції з борогідридом натрію, як описано вище, для одержання карбінолу 62.22.The procedure is also described in Ogo's publication. Veasey., 1992, 42, 335-656. The reaction provides phenolic ether 62.21. The carbomethoxy group is then reduced by reaction with sodium borohydride as described above to give carbinol 62.22.

Застосовуючи вищезгадані процедури, але з використанням замість З-гідроксифенілаланіну 62.13 інших гідрокси- або меркапто-заміщених фенілаланінів 62.1 та/або інших діалкілгідроксіалкілфосфонатів 62.20, одержують відповідні продукти 62.9. Як ще один приклад способів, які пояснюються на Схемі 62,4- меркаптофенілаланін 62.23, одержаний, як описано у у. Ат. Спет. бос, 1997, 119, 7173, перетворюють на бензиловий естер 62.24 за допомогою традиційної каталізованої кислотою реакції естерифікації. Меркапто- групу після цього захищають шляхом перетворення на 5-адамантилову групу шляхом реакції з 1- адамантанолом та трифторооцтовою кислотою при навколишній температурі як описано у Спет. РНагт.Applying the above procedures, but using instead of 3-hydroxyphenylalanine 62.13 other hydroxy- or mercapto-substituted phenylalanines 62.1 and/or other dialkylhydroxyalkylphosphonates 62.20, the corresponding products 62.9 are obtained. As another example of the methods illustrated in Scheme 62, 4-mercaptophenylalanine 62.23 was prepared as described in At. Spent bos, 1997, 119, 7173, is converted to the benzyl ester 62.24 using a traditional acid-catalyzed esterification reaction. The mercapto group is then protected by conversion to a 5-adamantyl group by reaction with 1-adamantanol and trifluoroacetic acid at ambient temperature as described in Speth. RNagt.

Виї., 26, 1576, 1978. Аміногрупу після цього перетворюють на фталімідо-групу, як описано вище, і естерний компонент гідролізують водною основою для одержання карбонової кислоти 62.27. Останню сполуку після цього перетворюють, допомогою серії реакцій, показаних на Схемі 60, на карбометоксіоксазолідинон 62.28.Vii., 26, 1576, 1978. The amino group is then converted to a phthalimido group as described above, and the ester component is hydrolyzed with an aqueous base to give the carboxylic acid 62.27. The latter compound is then converted, using a series of reactions shown in Scheme 60, to carbomethoxyoxazolidinone 62.28.

Адамантильну захисну групу після цього видаляють шляхом обробки тіоетеру 62.28 ацетатом ртуті у трифторооцтовій кислоті при 0", як описано у Спет. Ріагт. ВиїІ., 26, 1576, 1978, для одержання тіолу 62.29. Тіол після цього піддають реакції з одним молярним еквівалентом діалкілбромоетилфосфонату 62.30 (АїІапсі) та карбонату цезію у диметилформаміді при 70" для одержання тіоетерного продукту 62.31.The adamantyl protecting group is then removed by treating the thioether 62.28 with mercuric acetate in trifluoroacetic acid at 0", as described in Spet. React. Viil., 26, 1576, 1978, to give thiol 62.29. The thiol is then reacted with one molar equivalent of dialkyl bromoethylphosphonate 62.30 (AiIapsi) and cesium carbonate in dimethylformamide at 70" to obtain the thioether product 62.31.

Карбометокси-групу після цього відновлюють борогідридом натрію, як описано вище, для одержання карбінолу 62.32.The carbomethoxy group is then reduced with sodium borohydride as described above to give carbinol 62.32.

Застосовуючи вищезгадані процедури, але з використанням замість 4-меркаптофенілаланіну 62.23 інших гідрокси- або меркапто-заміщених фенілаланінів 62.1 та/або інших діалкілбромоалкілфосфонатів 62.10, одержують відповідні продукти 62.12.Applying the above procedures, but using instead of 4-mercaptophenylalanine 62.23 other hydroxy- or mercapto-substituted phenylalanines 62.1 and/or other dialkylbromoalkylphosphonates 62.10, the corresponding products 62.12 are obtained.

Саємо ву, ві З ІЗ Зх деко дю де ДОWe say vu, vi З З З Х deco du de ДО

Ї би Сни Її в-- пд сво ви тодом рожа и яки това фу вал ваг во вод вна т т вая я дрк дк мо: Ля ок СИ и та С вату ою Ж рок я ун ян зро он у вах вх З ва ва поI would dream of her in-- pd svo vi todom roja i yak tova fu val vag vo vod vna t t vaya i drk dk mo: Lya ok SI i and Svatu oyu Z rok i un yan zro on u vah vh Zvava on

Кхеми 51 ква ах дет 2 речи» ДС екюоєх й ме нечакяй Гра що ї ниCheats 51 kva ah det 2 things" DS ekyuoh y me nechakyay Game what eat ny

Прес - тая УКОСИ ши щ м пк у у туя пане я у щк с ре рн аз З тк в щаPres - taya UKOSY shi sh sh m pk u u tuya pane i u shkk s re rn az Z tk v shcha

Приклад х ї ВоКОю щокоть х Х со а з са З 5Example х и ВОКОю чокот х Ч со а з са З 5

МО й й х р зилкти--е Ї не квирхося она су ЖИВ в ну єтюм я трон -й - рак як З вх 4 ота Бл.MO и и х р зилкти--e І ne квірхося она сау LIVE in nu етюм я tron -і - рак as Z vh 4 ota Bl.

Єуємз йEuemz and

Стасів ту, шт ета ГК ааStasiv tu, sht eta GK aa

Сех ДМ сю ке ше ЕннSeh DM syu ke she Ann

ЯН ни орови ак кюви М АК вало х-0,8 хрх кі а А Бах ох яту тд ни: хеудчач ту я АЖ виде До дреснРююов о В хЕнакюкоятьYAN ny orovy accu kyuvy M AK valo x-0.8 hrh ki a A Bach oh hyatu td ny: heudchach tu i АХ vide To dresnRyuuov o V hEnakyukoyat

Пестуучннняй . ення поши Оля чо рожа по утююю» заа но увох «бр що -а - де 9 ща З вах б ка З вPestuuchnniai. Olya's post, I'm going to iron it out" zaa na uvoh "br what -a - de 9 shcha Z vah b ka Z v

ІAND

1 впснмефцевх 3 вала пе ДОН 2 Зацензцнаю уд с у; НДЧ на хутюк нина я вн Зв фуги ві1 vpsnmeftsevh 3 vala pe DON 2 Zazentsnayu ud s u; NDC na hutyuk nina i vn Zv fugi vi

Приклох 1 нт у Б т рити ве птоз Шо пани ШИНИ настосвн Ма де що сов пай Тосею «2гл3 од ла а81о ви хфтанндх с і я 2) нюнеюють їPrykloh 1 nt u B t ryti ve ptosis Sho pany TYRES nastosvn Ma de that sov pay Toseyu "2gl3 od la a81o you hftanndh s and I 2) they nyuneyut i

Га те А свне Сех Й Ге ботнттня ву сон цк гання не ув не путосн до д-а - ях й від У ват З я в . пннесчннеєти гам юн ОН, ет» р. куHa te A svne Seh Y Ge botnttnya vu son tsk ganya ne uv ne putosn to d-a - yah y from U vat Z i v . pnneschnneeti gam yun ON, et» r. ku

Я зжI am married

Схема 62Scheme 62

Приклад? вн Вайт бадт нм нам ОВ Орій о рРМИЙМИТ сООН 82.23 62.24 6225 6226 62.27 айт «адамантил й (СНадоРІОХОВ"» вИсНаеРХОН» патина о нн щі ян т нм Ме 62.30 і 62.28 62.29 і 62.31Example? vn White badt nm nam OV Orii o rRMYYMYT sOON 82.23 62.24 6225 6226 62.27 ait "adamantyl y (SNadoRIOHOV"" vIsNaeRHON" patina o nn shchi yan t nm Me 62.30 and 62.28 62.29 and 62.31

В(СНІеРІОКОВ")» ява вгз2V(SNIeRIOKOV")" java vgz2

Одержання фосфонат-вмісних похідних тіофенолу 7.2.Preparation of phosphonate-containing derivatives of thiophenol 7.2.

На Схемах 63-83 описано одержання фосфонат-вмісних похідних тіофенолу 7.2, які застосовують, як описано вище (Схеми 7-9) при одержанні фосфонатноестерних проміжних сполук 1, у яких Х є сіркою.Schemes 63-83 describe the preparation of phosphonate-containing derivatives of thiophenol 7.2, which are used as described above (Schemes 7-9) in the preparation of phosphonate ester intermediates 1, in which X is sulfur.

На Схемі 63 показано одержання похідних тіофенолу, у яких фосфонатний компонент є приєднаним безпосередньо до фенільного кільця. У цій процедурі гало-заміщений тіофенол 63.1 захищають для одержання продукту 63.2. Захист фенілтіольних груп описано у публікації Ргоїесіїме Сигоцре іп ОгдапісScheme 63 shows the preparation of thiophenol derivatives in which the phosphonate component is attached directly to the phenyl ring. In this procedure, the halo-substituted thiophenol 63.1 is protected to give the product 63.2. The protection of phenylthiol groups is described in the publication of Rgoyesiime Sygotsre ip Ogdapis

Зупіпевів, Бу Т.МУ. Стеєпе апа Р.С.М Ууцїв, Уієу, Зесопа Едіййоп 1990, р.277. Наприклад, тіольні замісники захищають як триалкілсилілокси-групи. Триалкілсилільні групи вводять шляхом реакції тіофенолу з хлоротриалкілсиланом та основою, такою як імідазол, наприклад, як описано у публікації Ргоїесіїме Сптоире іп Огдапіс бупіпезіз, Бу Т.МУ. Стеєпе апа Р.С.М МУУцїв, УМіеу, Зесопа Еадйоп 1990, р.10, р.68-86. В альтернативному варіанті тіольні замісники захищають шляхом перетворення на Трет-бутилові або адамантилові тіоетери, або 4-метоксибензилові тіоетери, одержані шляхом реакції між тіолом та 4- метоксибензилхлоридом у присутності гідроксиду амонію, як описано у ВиїІ. Спет. бос. Урп., 37, 433, 1974.Zupipeviv, Bu T.MU. Steepe apa R.S.M Uutsiv, Uieu, Zesopa Ediyop 1990, p.277. For example, thiol substituents are protected as trialkylsilyloxy groups. Trialkylsilyl groups are introduced by reacting thiophenol with a chlorotrialkylsilane and a base such as imidazole, for example, as described in the publication Rgoyesiime Sptoire ip Ogdapis bupipeziz, Bu T.MU. Steepe apa R.S.M MUUtsiv, UMieu, Zesopa Eadyop 1990, p.10, p.68-86. Alternatively, the thiol substituents are protected by conversion to tert-butyl or adamantyl thioethers, or 4-methoxybenzyl thioethers obtained by reaction between the thiol and 4-methoxybenzyl chloride in the presence of ammonium hydroxide as described in VII. Spent boss. Urp., 37, 433, 1974.

Продукт після цього з'єднують у присутності триетиламіну та тетракісстрифенілфосфін)паладію(0), як описано у .). Мед. Спет., 35, 1371, 1992, з діаалкілфосфітом 63.3 для одержання фосфонатного естеру 63.4.The product is then combined in the presence of triethylamine and tetrakistriphenylphosphine)palladium(0) as described in .). Honey. Spet., 35, 1371, 1992, with dialkylphosphite 63.3 to obtain phosphonate ester 63.4.

Тіольну захисну групу після цього видаляють, як описано вище, для одержання тіолу 63.5. Наприклад, 3- бромотіофенол 63.6 перетворюють на похідну 9-флуоренілметил (Ет) 63.7 шляхом реакції з 9- флуоренілметилхлоридом та діізопропілетиламіном у диметилформаміді, як описано у Іпі. у. Рері. РгоїєїпThe thiol protecting group is then removed as described above to give thiol 63.5. For example, 3-bromothiophenol 63.6 is converted to the 9-fluorenylmethyl (Et) derivative 63.7 by reaction with 9-fluorenylmethyl chloride and diisopropylethylamine in dimethylformamide as described in Ipi. in. Rary. Rgoieip

Вез., 20, 434, 1982. Продукт після цього піддають реакції з діалкілфосфітом 63.3, як описано вище, для одержання фосфонатного естеру 63.8. Ет-захисну групу після цього видаляють шляхом обробки продукту піперидином у диметилформаміді при навколишній температурі, як описано у .). Спет. ос, Спет. Сотт., 1501,1986, для одержання тіолу 63.9.Vez., 20, 434, 1982. The product is then reacted with dialkyl phosphite 63.3, as described above, to obtain the phosphonate ester 63.8. The Et-protecting group is then removed by treating the product with piperidine in dimethylformamide at ambient temperature as described in .). Spent os, Spet Sott., 1501, 1986, to obtain thiol 63.9.

Застосовуючи вищезгадані процедури, але з використанням замість 3-бромотіофенолу 63.6 інших тіофенолів 63.1 та/або інших діалкілфосфітів 63.3, одержують відповідні продукти 63.5.Applying the above procedures, but using instead of 3-bromothiophenol 63.6 other thiophenols 63.1 and/or other dialkyl phosphites 63.3, the corresponding products 63.5 are obtained.

Схема 64 пояснює альтернативний спосіб одержання тіофенолів з безпосередньо приєднаною фосфонатною групою. У цій процедурі відповідним чином захищений гало-заміщений тіофенол 64.2 металують, наприклад, шляхом реакції з магнієм або шляхом трансметалування алкілітію-реагентом, для одержання металованої похідної 64.3. Останню сполуку піддають реакції з галодіалкілфосфітом 64.4 для одержання продукту 64.5; депротекція після цього забезпечує тіофенол 64.6Scheme 64 explains an alternative method of preparing thiophenols with a directly attached phosphonate group. In this procedure, an appropriately protected halo-substituted thiophenol 64.2 is metalated, for example, by reaction with magnesium or by transmetalation with an alkyllithium reagent, to give the metalated derivative 64.3. The latter compound is reacted with halodialkylphosphite 64.4 to obtain product 64.5; deprotection after that provides thiophenol 64.6

Наприклад, 4-бромотіофенол 64.7 перетворюють на похідну 5-трифенілметилу (тритилу) 64.8, як описано у публікації Ргоїесіїме Сптоцре іп Огдапіс Зупіпевзіб5, бу Т.М/.Стеепе апа Р.С.М. М/цїв5, УМієу, 1991, рр.287. Продукт перетворюють на похідну літію 64.9 шляхом реакції з бутиллітієм в етерному розчиннику при низькій температурі, і одержану в результаті літіо-сполуку піддають реакції з діалкілхлорофосфітом 64.10 для одержання фосфонату 64.11. Видалення тритилової групи, наприклад, шляхом обробки розведеною хлористоводневою кислотою в оцтовій кислоті, як описано у У. Огд. Спет., 31, 1118, 1966, після цього забезпечує тіол 64.12. Застосовуючи вищезгадані процедури, але з використанням замість бромо-сполуки 64.7 інших гало-сполук 64.1, та/або інших галодіалкілфосфітів 64.4, одержують відповідні тіоли 64.6.For example, 4-bromothiophenol 64.7 is converted to 5-triphenylmethyl (trityl) derivative 64.8, as described in the publication Rgoyesiime Sptotsre ip Ogdapis Zupipevzib5, bu T.M/.Steepe apa R.S.M. M/tsiv5, UMieu, 1991, year 287. The product is converted to lithium derivative 64.9 by reaction with butyllithium in an ether solvent at low temperature, and the resulting lithium compound is reacted with dialkyl chlorophosphite 64.10 to give phosphonate 64.11. Removal of the trityl group, for example, by treatment with dilute hydrochloric acid in acetic acid, as described in U. Ogd. Spet., 31, 1118, 1966, then provides thiol 64.12. Applying the above procedures, but using instead of bromo-compound 64.7, other halo-compounds 64.1, and/or other halodialkylphosphites 64.4, the corresponding thiols 64.6 are obtained.

Схема 65 пояснює одержання фосфонат-заміщених тіофенолів, у яких фосфонатна група є приєднаною за допомогою одновуглецевого зв'язку. У цій процедурі відповідним чином захищений метил- заміщений тіофенол 65.1 піддають вільнорадикальному бромуванню для одержання бромометилового продукту 65.2. Цю сполуку піддають реакції з діалкілфосфітом натрію 65.3 або а триалкілфосфітом для одержання продукту заміщення або перегрупування 65.4, який після депротекції забезпечує тіофенол 65.5.Scheme 65 explains the preparation of phosphonate-substituted thiophenols in which the phosphonate group is attached via a one-carbon bond. In this procedure, an appropriately protected methyl-substituted thiophenol 65.1 is subjected to free-radical bromination to give the bromomethyl product 65.2. This compound is reacted with sodium dialkyl phosphite 65.3 or a trialkyl phosphite to give the substitution or rearrangement product 65.4, which after deprotection provides thiophenol 65.5.

Наприклад, 2-метилтіофенол 65.6 захищають шляхом перетворення на похідну бензоїлу 65.7, як описано у публікації Ргоїесіїме Стгоирз іп Огдапіс Зупіпевів, бу Т.М/.Сугеепе апа Р.С.М. У/ців, УЛієу, 1991, рр. 298. Продукт піддають реакції з М-бромосукцинімідом в етилацетаті для одержання на виході бромометилового продукту 65.8. Цей матеріал піддають реакції з діалкілфосфітом натрію 65.3, як описано у уУ. Мед. Спет., 35, 1371, 1992, для одержання продукту 65.9. В альтернативному варіанті бромометилову сполуку 65.8 перетворюють на фосфонат 65.9 за допомогою реакції Арбузова, наприклад, як описано уFor example, 2-methylthiophenol 65.6 is protected by conversion to the benzoyl derivative 65.7, as described in the publication Rgoyesiime Stgoyrz ip Ogdapis Zupipeviv, bu T.M/.Sugeepe apa R.S.M. U/tsiv, ULieu, 1991, pp. 298. The product is reacted with M-bromosuccinimide in ethyl acetate to obtain the bromomethyl product 65.8. This material is reacted with sodium dialkyl phosphite 65.3 as described in UU. Honey. Spet., 35, 1371, 1992, to obtain product 65.9. Alternatively, the bromomethyl compound 65.8 is converted to the phosphonate 65.9 using the Arbuzov reaction, for example as described in

Напаб. Огдапорпозрпогиз Спет., 1992, 115. У цій процедурі, сполуку бромометилу 65.8 нагрівають з триалкілфосфатом Р(ОВ')з при приблизно 100? для одержання фосфонату 65.9. Депротекція фосфонату 65.9, наприклад, шляхом обробки водним розчином аміаку, як описано у 3. Ат. Спет. бос, 85, 1337, 1963, після цього забезпечує тіол 65.10.Napab Ogdaporpozrpogiz Spet., 1992, 115. In this procedure, bromomethyl compound 65.8 is heated with trialkyl phosphate P(OB')z at about 100? for obtaining phosphonate 65.9. Deprotection of phosphonate 65.9, for example, by treatment with an aqueous ammonia solution, as described in 3. At. Spent boss, 85, 1337, 1963, after which provides thiol 65.10.

Застосовуючи вищезгадані процедури, але з використанням замість бромометилової сполуки 65.8 інших бромометилових сполук 65.2, одержують відповідні тіоли 65.5.Applying the above procedures, but using instead of bromomethyl compound 65.8 other bromomethyl compounds 65.2, the corresponding thiols 65.5 are obtained.

Схема 66 пояснює одержання тіофенолів, які мають фосфонатну групу, зв'язану з фенільним ядром через кисень або сірку. У цій процедурі відповідним чином захищений гідрокси- або тіо-заміщений тіофенол 66.1 піддають реакції з діалкілгідроксіалкілфосфонатом 66.2 в умовах реакції Міцунобу, наприклад, як описано у Огу. Веасі., 1992, 42, 335, для одержання з'єднаного продукту 66.3. Депротекція після цього дає на виході О- або 5-зв'язані продукти 66.4.Scheme 66 explains the preparation of thiophenols that have a phosphonate group linked to the phenyl ring via oxygen or sulfur. In this procedure, an appropriately protected hydroxy- or thio-substituted thiophenol 66.1 is reacted with a dialkylhydroxyalkylphosphonate 66.2 under Mitsunobu reaction conditions, for example, as described by Oh. Veasey., 1992, 42, 335, to obtain the combined product 66.3. Deprotection after that yields O- or 5-linked products 66.4.

Наприклад, субстрат З-гідрокситіофенол 66.5 перетворюють на монотритиловий етер 66.6 шляхом реакції з одним еквівалентом тритилхлориду, як описано вище. Цю сполуку піддають реакції з діетилазодикарбоксилатом, трифенілфосфіном та діалкіл 1-гідроксиметилфосфонатом 66.7 у бензолі, як описано у публікації Зупіпевів, 4, 327,1998, для одержання етерної сполуки 66.8. Видалення тритилової захисної групи, як описано вище, після цього забезпечує тіофенол 66.9.For example, the substrate 3-hydroxythiophenol 66.5 is converted to monotrityl ether 66.6 by reaction with one equivalent of trityl chloride as described above. This compound is reacted with diethylazodicarboxylate, triphenylphosphine and dialkyl 1-hydroxymethylphosphonate 66.7 in benzene as described in the publication of Zupipev, 4, 327, 1998, to give the ether compound 66.8. Removal of the trityl protecting group as described above then provides thiophenol 66.9.

Застосовуючи вищезгадані процедури, але з використанням замість фенолу 66.5 інших фенолів або тіофенолів 66.1, одержують відповідні тіоли 66.4.Applying the above procedures, but using other phenols or thiophenols 66.1 instead of phenol 66.5, the corresponding thiols 66.4 are obtained.

«вмій сок де ве ее Щі"Know how to juice your skin."

Н ря дужче. Ко с ке В ВМО ДУ осн ЩОThere is more. Cos ke VMO DU osn WHAT

Я м отв ев во вач а бррдоть Щ У Ж вк. «5 чі ЗI m otv vo vach a brrdot Х U Z вк. "5 times Z

ВаетюхисхVaetyuhiskh

ОрикахаOrikaha

Ук: км и Вк ринки цк Й. ськ шию ет Нео я я тА скUk: km and Vk markets tsk Y. sk shiyu et Neo ya ya tA sk

Х ум. ще ем несла ие шк: шк де ев 8 ЗІ ВX um. I still carried the shk: shk de ev 8 ZI V

Кау є фумкзинметих ухема м лоKau is fumkzinmetih uhema m lo

Фк тя їні ва їхFk her and them

Бе М в: -к зорю тож які зх за я аBe M v: -k zoryu so what zh for me a

МПрикзау йMPrikzau and

М мова Бут хе Ще кое УM language But hee Still koe U

Еч ж п с дж з -х за яки леEch z p s j z -x for yaki le

Схема 65Scheme 65

Спосіб (5НІ І) ІЗНІ Н ся ЗУ МаРОХОНТЬ ть чаMethod (5NO I) EXTERIOR TO MAROKHONT t cha

Ванна с пт ня Є "она снів СНеРІОДОВУ: 0 СНУР(ХОН а вва 852 854 85.5Bath with pt nya There is "she dream SNeRIODOVA: 0 SNUR(HON a vva 852 854 85.5

Приклад вн вООРА есоРа СОР чн с су Се Стан», (утхоютьAn example of the National Vocational Training Institute of the Russian Federation of the Russian Federation of the State of Ukraine", (excluded

МерРІОНОН)» 554 65 85.8 553 859 9510MerRIONON)" 554 65 85.8 553 859 9510

Схема 66Scheme 66

Спосіб (вні ВН внMethod (outside VN internal

НОСНАРОІОХОВ), й 682 й б) зе 0-3 0 х с ВН. алкіп "Ж АснАРІОХОН)» ХСНАРІОХОН» вва 66.3 66АNOSNAROIOHOV), and 682 and b) ze 0-3 0 x s VN. alkip "Z AsnARYOHON)" HSNARYOHON" vva 66.3 66A

Приклад вн вт 5 0. С НОСНоРІОКОЯ" Со -------- яння 1 66.7 нн н овExample of Sun Tue 5 0. S NOSNoRIOKOYA" So -------- yannia 1 66.7 nn n ov

Те трифенілметил 665 Й Г: У: 66.8 внTe triphenylmethyl 665 Y H: Y: 66.8 vn

СА лов!SA fishing!

Ко 66.9Ko 66.9

Схема 67 пояснює одержання тіофенолів 67.4, які мають фосфонатну групу, зв'язану з фенільним ядром через кисень, сірку або азот. У цій процедурі відповідним чином захищений О-, 5- або М-заміщений тіофенол 67.1 піддають реакції з активованим естером, наприклад, трифторометансульфонатом 67.2 діалкілгідроксіалкілфосфонату для одержання з'єднаного продукту 67.3. Депротекція після цього забезпечує тіол 67.4.Scheme 67 explains the preparation of thiophenols 67.4, which have a phosphonate group linked to the phenyl ring via oxygen, sulfur, or nitrogen. In this procedure, an appropriately protected O-, 5-, or M-substituted thiophenol 67.1 is reacted with an activated ester, e.g., dialkylhydroxyalkylphosphonate trifluoromethanesulfonate 67.2, to give the coupled product 67.3. Deprotection then provides thiol 67.4.

Наприклад, 4-метиламінотіофенол 67.5 піддають реакції у розчині дихлорометану з одним еквівалентом ацетилхлориду та основою, такою як піридин, як описано у публікації Ргоїесіїме Стоирз іпFor example, 4-methylaminothiophenol 67.5 is reacted in a solution of dichloromethane with one equivalent of acetyl chloride and a base such as pyridine as described in the publication of Rgoiesieme Stoyrz et al.

Огдапіс Зупіпевів, бу Т.М/.Стгеепе апа Р.С.М. У/цї5, УМієу, 1991, рр. 298, для одержання продукту 5-ацетилу 67.6. Цей матеріал після цього піддають реакції з діалкілтлрифторометансульфонілметилфосфонатом 67.7, одержання якого описано у Теї. Гей, 1986, 27, 1477, для одержання продукту заміщення 67.8. В оптимальному варіанті еквімолярні кількості фосфонату 67.7 та аміну 67.6 піддають реакції між ними в апротонному розчиннику, такому як дихлорометан, у присутності основи, такої як 2,6-лутидин, при навколишній температурі, для одержання фосфонатного продукту 67.8. Депротекція, наприклад, шляхом обробки розведеним водним розчином гідроксиду натрію протягом двох хвилин, як описано у .). Ат. Спет. ос, 85, 1337, 1963, після цього забезпечує тіофенол 67.9.Ogdapis Zupipeviv, bu T.M/.Stgeepe apa R.S.M. U/tsi5, UMieu, 1991, pp. 298, to obtain the 5-acetyl product 67.6. This material is then reacted with dialkyltrifluoromethanesulfonylmethylphosphonate 67.7, the preparation of which is described in Thea. Gay, 1986, 27, 1477, to obtain substitution product 67.8. Optimally, equimolar amounts of phosphonate 67.7 and amine 67.6 are reacted in an aprotic solvent such as dichloromethane in the presence of a base such as 2,6-lutidine at ambient temperature to afford the phosphonate product 67.8. Deprotection, for example, by treatment with a dilute aqueous solution of sodium hydroxide for two minutes, as described in .). At. Spent os, 85, 1337, 1963, after which provides thiophenol 67.9.

Застосовуючи вищезгадані процедури, але з використанням замість тіоаміну 67.5 інших фенолів, тіофенолів або амінів 67.1 та/або інших фосфонатів 67.2 одержують відповідні продукти 67.4.Applying the above procedures, but using instead of thioamine 67.5 other phenols, thiophenols or amines 67.1 and/or other phosphonates 67.2, the corresponding products 67.4 are obtained.

Схема 68 пояснює одержання фосфонатних естерів, зв'язаних з тіофенольним ядром за допомогою гетероатома та багатовуглецевого ланцюга з застосуванням реакції нуклеофільного заміщення на діалкілбромоалкілфосфонаті 68.2. У цій процедурі відповідним чином захищений гідрокси-, тіо- або аміно- заміщений тіофенол 68.1 піддають реакції з діалкілбромоалкілфосфонатом 68.2 для одержання продукту 68.3. Депротекція після цього забезпечує вільний тіофенол 68.4.Scheme 68 explains the preparation of phosphonate esters bound to a thiophenolic nucleus by means of a heteroatom and a multicarbon chain using a nucleophilic substitution reaction on dialkylbromoalkylphosphonate 68.2. In this procedure, an appropriately protected hydroxy-, thio-, or amino-substituted thiophenol 68.1 is reacted with a dialkyl bromoalkyl phosphonate 68.2 to give the product 68.3. Deprotection after this provides free thiophenol 68.4.

Наприклад, 3-гідрокситіофенол 68.5 перетворюють на сполуку б-тритилу 68.6, як описано вище. Цю сполуку після цього піддають реакції, наприклад, з діалкіл А-бромобутилфосфонатом 68.7, синтез якого описано у публікації Зупіпезів, 1994, 9, 909. Реакцію здійснюють у диполярному апротонному розчиннику, наприклад, диметилформаміді, у присутності основи, такої як карбонат калію, і, необов'язково, у присутності каталітичної кількості йодиду калію при приблизно 507 для одержання на виході етерного продукту 68.8. Депротекція, як описано вище, після цього забезпечує тіол 68.9.For example, 3-hydroxythiophenol 68.5 is converted to the b-trityl compound 68.6 as described above. This compound is then reacted, for example, with dialkyl A-bromobutylphosphonate 68.7, the synthesis of which is described in the publication of Zupipeziv, 1994, 9, 909. The reaction is carried out in a dipolar aprotic solvent, for example, dimethylformamide, in the presence of a base, such as potassium carbonate, and , optionally in the presence of a catalytic amount of potassium iodide at about 507 to yield the ether product 68.8. Deprotection as described above then provides thiol 68.9.

Застосовуючи вищезгадані процедури, але з використанням замість фенолу 68.5 інших фенолів, тіофенолів або амінів 68.1 та/або інших фосфонатів 68.2, одержують відповідні продукти 68.4.Applying the above procedures, but using instead of phenol 68.5 other phenols, thiophenols or amines 68.1 and/or other phosphonates 68.2, the corresponding products 68.4 are obtained.

На Схемі 69 показано одержання фосфонатних естерів, зв'язаних з тіофенольним ядром за допомогою ненасичених та насичених вуглецевих ланцюгів. Зв'язок за допомогою вуглецевого ланцюга утворюють за допомогою каталізованої паладієм реакції Хека, у якій олефіновий фосфонат 69.2 з'єднують з ароматичною бромо-сполукою 69.1.Scheme 69 shows the preparation of phosphonate esters linked to the thiophenol nucleus by means of unsaturated and saturated carbon chains. The bond through the carbon chain is formed using a palladium-catalyzed Heck reaction in which the olefinic phosphonate 69.2 is combined with the aromatic bromo compound 69.1.

З'єднання арилгалідів з олефінами за допомогою реакції Хека описано, наприклад, у Адмапсед ОгдапісThe connection of aryl halides with olefins using the Heck reaction is described, for example, in Admapsed Ogdapis

Спетівігу, Бу Е.А.Сагеу апа А.).Зипарего, Рієпит, 2001, р.БОЗА та у Асе. Снет. Нев., 12, 146, 1979.Spetivigu, Bu E.A. Sageu apa A.).Zyparego, Riepyt, 2001, BOZA and in Ase. Snet Nev., 12, 146, 1979.

Арилбромід та олефін з'єднують у полярному розчиннику, такому як диметилформамід або діоксан, у присутності паладієвого(0) каталізатора, такого як тетракіс(трифенілфосфін)паладій(0), або паладієвого(ї!) каталізатора, такого як ацетат паладіюції), і, необов'язково, у присутності основи, такої як триетиламін або карбонат калію, для одержання з'єднаного продукту 69.3. Депротекція, або гідрогенізація подвійного зв'язку з наступною депротекцією, забезпечує, відповідно, ненасичений фосфонат 69.4 або насичений аналог 69.6.The aryl bromide and the olefin are coupled in a polar solvent such as dimethylformamide or dioxane in the presence of a palladium(0) catalyst such as tetrakis(triphenylphosphine)palladium(0) or a palladium(s!) catalyst such as palladium acetate), and , optionally in the presence of a base, such as triethylamine or potassium carbonate, to give the coupled product 69.3. Deprotection, or hydrogenation of the double bond followed by deprotection, provides, respectively, the unsaturated phosphonate 69.4 or the saturated analog 69.6.

Наприклад, 3-бромотіофенол перетворюють на 5-Ет-похідну 69.7, як описано вище, і цю сполуку піддають реакції з діалкіл 1-бутенілфосфонатом 69.8, одержання якого описано у У. Мед. Спет., 1996, 39, 949, у присутності паладієвого(Ії) каталізатора, наприклад, біс(трифенілфосфін) паладій (ІІ) хлориду, як описано у У.Мей. Спет, 1992, 35, 1371. Реакцію здійснюють в апротонному диполярному розчиннику, такому, як, наприклад, диметилформамід, у присутності триетиламіну, при приблизно 100" для одержання з'єднаного продукту 69.9. Депротекція, як описано вище, після цього забезпечує тіол 69.10. Необов'язково приготовлений спочатку ненасичений фосфонат 69.9 піддають відновленню, наприклад, із застосуванням диїміду, як описано вище, для одержання на виході насиченого продукту 69.11, який після депротекції забезпечує тіол 69.12.For example, 3-bromothiophenol is converted to 5-Et-derivative 69.7, as described above, and this compound is reacted with dialkyl 1-butenylphosphonate 69.8, the preparation of which is described in U. Med. Spet., 1996, 39, 949, in the presence of a palladium(II) catalyst, for example, bis(triphenylphosphine) palladium (II) chloride, as described in U. Mei. Speth, 1992, 35, 1371. The reaction is carried out in an aprotic dipolar solvent, such as, for example, dimethylformamide, in the presence of triethylamine, at about 100" to give the coupled product 69.9. Deprotection, as described above, then provides thiol 69.10 Optionally, the initially prepared unsaturated phosphonate 69.9 is subjected to reduction, for example, using diimide, as described above, to give the saturated product 69.11, which after deprotection provides the thiol 69.12.

Застосовуючи вищезгадані процедури, але з використанням замість бромо-сполуки 69.7 інших бромо- сполук 69.1 та/або інших фосфонатів 69.2 одержують відповідні продукти 69.4 та 69.6.Applying the above procedures, but using instead of bromo-compound 69.7, other bromo-compounds 69.1 and/or other phosphonates 69.2, the corresponding products 69.4 and 69.6 are obtained.

Схема 67 «линій знScheme 67 "line mark

ДА оснююють Ко г, ее пошиYes, they establish Ko g, ee poshi

Ж Ах м, вою копав» ХоНАЧОМ ьЖ Ah m, I was digging" HoNACHOM

ХАНА Нк жу жаHANA Nk zhu zha

Приклад - зн й че ій з З ее вно ке лиш --е Ії ооо ще Що вн ша ма Жов мух шу ще 813. во ях яExample - I know who I am with Z ee vno ke lish --e Ii ooo more What vn sha ma Zhov muh shu still 813. vo yah i

Схзма ВАShzhma VA

СлосівSlosov

І ІОВУАРКОВ о й а осн он та М асиавююсять ЗХ дондеченов» хо вва 834 вв.I IOVUARKOV o i a osn on and M asiavyuyut ZH Dondechenov" hovva 834 century.

Труякнох Мей чаш аTruyaknokh Mei chash a

М об Мо 00 об союналіюююьM about Mo 00 about soyunaliyuyuyu

Хі трифенмовтип зах "два яко .Hi trifenmovtype zach "two as .

ІAND

У з 5 р айс нон яU z 5 r ays non ya

Схема 69Scheme 69

СпосібWay

ІВНІ ІЗНІYIVNI IZNI

С сеснсньвють я 6 7 сн-сніснфЧОКютт» О. ;C sesnsnvyut i 6 7 sn-snisnfCHOKyutt" O. ;

ІН(СНаРІОЮХОВЬ 694 693 694IN(SNaRIOYUHOV 694 693 694

І. внI. vn

ЄIS

7 (снаваРюКо» 7 сндьар(сКОви 89.5 89.67 (snavaRyuKo" 7 sndyar (sKOvy 89.5 89.6

Приклад 8Ет ік ін сі ІоРІОХОВ)»Example 8Et ik in si IoRIOHOV)»

С. Ше " бля Сіла 697 69.9 89410S. She " blya Sila 697 69.9 89410

Н щі о ов -----. 9 овN schi o ov -----. 9 ov

Сл (2. лов 8912 8911Sl (2. catching 8912 8911

Схема 70 пояснює одержання арил-зв'язаного фосфонатного естеру 70.4 за допомогою каталізованої паладієм(0) або паладієм(Ії) реакції приєднання між бромобензолом та фенілборною кислотою, як описано у публікації Сотргепепвзіме Огдапіс Тгапвіоптайоп5, ру А.С.Іагоск, МСН, 1989, р.57. Сіркозаміщену фенілборну кислоту 70.1 одержують за допомогою послідовності металування-борування, яку застосовують до захищеного бромо-заміщеного тіофенолу, наприклад, як описано у У. Огд. Спет., 49, 5237, 1984. Реакція приєднання після цього забезпечує діарильний продукт 70.3, який піддають депротекції для одержання на виході тіолу 70.4.Scheme 70 explains the preparation of the aryl-linked phosphonate ester 70.4 by means of a palladium(0) or palladium(II)-catalyzed addition reaction between bromobenzene and phenylboronic acid, as described in the publication Sotrgepepvzime Ogdapis Tgapvioptaiop5, ru A.S. Iagosk, MSN, 1989 , p.57. Sulfur-substituted phenylboronic acid 70.1 is obtained by means of a sequence of metalation-boration, which is applied to protected bromo-substituted thiophenol, for example, as described in U. Ogd. Spet., 49, 5237, 1984. The addition reaction then provides the diaryl product 70.3, which is subjected to deprotection to give the thiol 70.4 at the output.

Наприклад, захист 4-бромотіофенолу шляхом реакції з трет-бутилхлородиметилсиланом у присутності основи, такої як імідазол, як описано у Ргоїесіїме Сспгоцре іп Огдапіс Зупіпевзіз, Бу Т.М/.Сгеепе апа Р.О.М.For example, the protection of 4-bromothiophenol by reaction with tert-butylchlorodimethylsilane in the presence of a base such as imidazole, as described in Rgoyesiime Sspgotsre ip Ogdapis Zupipevziz, Bu T.M/.Sgeepe apa R.O.M.

Муців, УМіІєу, 1991, р. 297, з наступним металуванням бутиллітієм та боруванням, як описано у У.Огдапотеї.Mutsiv, UMiIeu, 1991, p. 297, followed by metallization with butyllithium and boration, as described in U. Ogdapotei.

Спет., 1999, 581, 82, забезпечує боронат 70.5. Цей матеріал піддають реакції з діалкіли 4- бромофенілфосфонатом 70.6, одержання якого описано у У. Спет. бос, Регкіп Тгапв., 1977, 2, 789, у присутності тетракіс(трифенілфосфін) паладію(0) та неорганічної основи, такої як карбонат натрію, для одержання з'єднаного продукту 70.7. Депротекція, наприклад, шляхом застосування фториду тетрабутиламонію у безводному тетрагідрофурані, після цього дає на виході тіол 70.8. Застосовуючи вищезгадані процедури, але з використанням замість боронату 70.5 інших боронатів 70.1 та/або інших фосфонатів 70.2, одержують відповідні продукти 70.4.Spet., 1999, 581, 82, provides boronate 70.5. This material is subjected to a reaction with dialkyl 4-bromophenylphosphonate 70.6, the preparation of which is described in U. Spet. boss, Regkip Tgapv., 1977, 2, 789, in the presence of tetrakis(triphenylphosphine)palladium(0) and an inorganic base such as sodium carbonate to give the combined product 70.7. Deprotection, for example, by using tetrabutylammonium fluoride in anhydrous tetrahydrofuran, then yields thiol 70.8. Applying the aforementioned procedures, but using instead of boronate 70.5 other boronates 70.1 and/or other phosphonates 70.2, the corresponding products 70.4 are obtained.

На Схемі 71 показано одержання діалкілфосфонатів, у яких фосфонатний компонент є зв'язаним з тіофенільною групою за допомогою ланцюга, який включає ароматичне або гетероароматичне кільце. У цій процедурі відповідним чином захищений О-, 5- або М-заміщений тіофенол 71.1 піддають реакції з діалкілбромометил-заміщеним арил- або гетероарилфосфонатом 71.2, одержаним, наприклад, за допомогою реакції Арбузова між еквімолярними кількостями біс(бромо-метил) заміщеної ароматичної сполуки та триалкілфосфіту. Продукт реакції 71.3 після цього піддають депротекції для одержання тіолу 71.4. Наприклад, 1,4-димеркаптобензол перетворюють на монобензоїловий естер 71.5 шляхом реакції з одним молярним еквівалентом бензоїлхлориду у присутності основи, такої як піридин. Монозахищений тіол 71.5 після цього піддають реакції з діалкіл 4-«"бромометил/фенілфосфонатом 71.6, одержання якого описано у Теїгапеадгоп, 1998, 54, 9341. Реакцію здійснюють у розчиннику, такому як диметилформамід, У присутності основи, такої як карбонат калію, при приблизно 50". Тіоетерний продукт 71.7, одержаний таким чином, піддають депротекції, як описано вище, для одержання тіолу 71.8.Scheme 71 shows the preparation of dialkylphosphonates in which the phosphonate component is linked to the thiophenyl group via a chain that includes an aromatic or heteroaromatic ring. In this procedure, an appropriately protected O-, 5-, or M-substituted thiophenol 71.1 is reacted with a dialkylbromomethyl-substituted aryl- or heteroarylphosphonate 71.2 obtained, for example, by an Arbuzov reaction between equimolar amounts of a bis(bromo-methyl) substituted aromatic compound and trialkylphosphite. The reaction product 71.3 is then subjected to deprotection to obtain thiol 71.4. For example, 1,4-dimercaptobenzene is converted to monobenzoyl ester 71.5 by reaction with one molar equivalent of benzoyl chloride in the presence of a base such as pyridine. The monoprotected thiol 71.5 is then reacted with dialkyl 4-""bromomethyl/phenylphosphonate 71.6, the preparation of which is described in Teigapeadgop, 1998, 54, 9341. The reaction is carried out in a solvent such as dimethylformamide in the presence of a base such as potassium carbonate at approx. 50". The thioether product 71.7 obtained in this way is deprotected as described above to give the thiol 71.8.

Застосовуючи вищезгадані процедури, але з використанням замість тіофенолу 71.5 інших фенолів, тіофенолів або амінів 71.1 та/або інших фосфонатів 71.2, одержують відповідні продукти 71.4.Applying the above procedures, but using instead of thiophenol 71.5 other phenols, thiophenols or amines 71.1 and/or other phosphonates 71.2, the corresponding products 71.4 are obtained.

Схема 72 пояснює одержання фосфонат-вмісних тіофенолів, у яких приєднаний фосфонатний ланцюг утворює кільце з тіофенольним компонентом.Scheme 72 explains the preparation of phosphonate-containing thiophenols in which the attached phosphonate chain forms a ring with the thiophenol component.

У цій процедурі відповідним чином захищений тіофенол 72.1, наприклад, індолін (у якому Х-У є (СНг)»г), індол (Х-М є СНАСН) або тетрагідрохінолін (Х-М є (СНг)зх) піддають реакції з діалкілтрифторометансульфонілоксиметил-фосфонатом 72.2 у присутності органічної або неорганічної основи у полярному апротонному розчиннику, такому, як, наприклад, диметилформамід, для одержання фосфонатного естеру 72.3. Депротекція, як описано вище, після цього забезпечує тіол 72.4. Одержання тіо-заміщених індолінів описано у ЕР 209751. Тіо-заміщені індоли, індоліни та тетрагідрохіноліни також можуть бути одержані з відповідних гідрокси-заміщених сполук, наприклад, шляхом термічного перегрупування диметилтіокарбамоїлових естерів, як описано у 9. Огд. Спет., 31, 3980, 1966. Одержання гідрокси-заміщених індолів описано у буп., 1994, 10,1018; одержання гідрокси-заміщених індолінів описано у Теї. Гей., 1986, 27, 4565, і одержання гідрокси-заміщених тетрагідрохінолінів описано у 9. Неї. Спет., 1991, 28, 1517, та 9). Мед. Спет., 1979, 22, 599. Тіо-заміщені індоли, індоліни та тетрагідрохіноліни також можуть бути одержані з відповідних аміно- та бромо-сполук, відповідно, шляхом діазотування, як описано уIn this procedure, an appropriately protected thiophenol 72.1, e.g., indoline (where X-Y is (CHg)»g), indole (X-M is SNAPCH), or tetrahydroquinoline (X-M is (CHg)xx) is reacted with dialkyltrifluoromethanesulfonyloxymethyl -phosphonate 72.2 in the presence of an organic or inorganic base in a polar aprotic solvent, such as, for example, dimethylformamide, to obtain phosphonate ester 72.3. Deprotection as described above then provides thiol 72.4. Preparation of thio-substituted indolines is described in EP 209751. Thio-substituted indoles, indolines and tetrahydroquinolines can also be obtained from the corresponding hydroxy-substituted compounds, for example, by thermal rearrangement of dimethylthiocarbamoyl esters, as described in 9. Ogd. Spet., 31, 3980, 1966. Preparation of hydroxy-substituted indoles is described in Bup., 1994, 10,1018; the preparation of hydroxy-substituted indolines is described in Thea. Hey., 1986, 27, 4565, and the preparation of hydroxy-substituted tetrahydroquinolines is described in 9. Her. Spet., 1991, 28, 1517, and 9). Honey. Spet., 1979, 22, 599. Thio-substituted indoles, indolines, and tetrahydroquinolines can also be prepared from the corresponding amino- and bromo-compounds, respectively, by diazotization as described in

ЗМИиг І ецеге, 2000, 24,123, або шляхом реакції одержаної похідної органолітію або магнію з сіркою, як описано у Сотргепепвіме Огдапіс ЕБипсійїопа! Стоцр Ргерагайопв, А.А.Каїгй-кКу еї аї, едз, Регдатоп, 1995,ZMYig I etsege, 2000, 24,123, or by reacting the resulting organolithium derivative or magnesium with sulfur, as described in Sotrgepepvime Ogdapis EBypsiyiopa! Stotsr Rgeragayopv, A.A. Kaigy-kKu ei ai, edz, Regdatop, 1995,

Мої. 2, р.707. Наприклад, 2,3-дигідро-1Н-індол-б5-тіол, 72.5, одержання якого описано у ЕР 209751, перетворюють на бензоїловий естер 72.6, як описано вище, і естер після цього піддають реакції з трифторометансульфонатом 72.7 у полярному органічному розчиннику, такому як диметилформамід, у присутності основи, такої як карбонат калію, для одержання на виході фосфонату 72.8. Депротекція, наприклад, шляхом реакції з розведеним водним аміаком, як описано вище, після цього забезпечує тіол 72.9.My. 2, p. 707. For example, 2,3-dihydro-1H-indole-b5-thiol, 72.5, the preparation of which is described in EP 209751, is converted to the benzoyl ester 72.6 as described above, and the ester is then reacted with trifluoromethanesulfonate 72.7 in a polar organic solvent such as dimethylformamide, in the presence of a base, such as potassium carbonate, to yield the phosphonate 72.8. Deprotection, for example by reaction with dilute aqueous ammonia as described above, then provides thiol 72.9.

Застосовуючи вищезгадані процедури, але з використанням замість тіолу 72.5 інших тіолів 72.1 та/або інших трифлатів 72.2, одержують відповідні продукти 72.4.Applying the above procedures, but using instead of thiol 72.5 other thiols 72.1 and/or other triflates 72.2, the corresponding products 72.4 are obtained.

Саки В сет гео а «і нак ха Ен сидках Кб ре те ій 7855 та Зо.Saki V set geo a "i nak ha En sydkah Kb re te iy 7855 and Zo.

Прихоха втнома Фе «зе Кк дя в дтЕаоюь ї- йPrihoha vtnoma Fe "ze Kk dya in dtEaoyu і- і

БІ, Мей Сх зBI, Mei Shh z

Моє лох м " 705 ох тет букви ТІMy lie m " 705 oh tet letters TI

ЄдехійEdekhiy

ВН сь - дити РКК з т РКОVN s - children of RKK with t RKO

Ак і Її» ця К р У пиAk and Her" this K r U py

ХОМ нако па та іHOM nako pa and i

Зкрнклй й р г Ех я ще дих, МОЖ їх іще 5. -щоеултх вZkrnkly y r r Eh I still breath, MAY they still 5. -schoeulth in

Зк дя а та т йZk dya a and t y

Одержання фосфонат-вмісних аналогів ізобутиламіну 10.2.Production of phosphonate-containing analogs of isobutylamine 10.2.

Схеми 73-75 пояснюють одержання фосфонат-вмісних аналогів ізобутиламіну, які застосовують при одержанні фосфонатних естерів 2.Schemes 73-75 explain the preparation of phosphonate-containing analogues of isobutylamine, which are used in the preparation of phosphonate esters 2.

На Схемі 73 показано одержання фосфонатів, які є приєднаними до ізобутиламіну за допомогою амідного зв'язку. У цій процедурі амінокислоту 73.1 захищають для одержання продукту 73.2. Захист аміно- груп описано у публікації Ргоїесіїме Стоцрев іп Огдапіс Зупіневіз, Бу Т.М. Стеєпе апа Р.а.М У/ицїв, УМіеєу,Scheme 73 shows the preparation of phosphonates, which are attached to isobutylamine by means of an amide bond. In this procedure, the amino acid 73.1 is protected to give the product 73.2. The protection of amino groups is described in the publication of Rgoyesiime Stotsrev ip Ogdapis Zupineviz, Bu T.M. Stepepe apa R.a.M U/itsiv, UMieu,

Зесопа Еадійоп 1990, 309. Аміногрупи захищають, наприклад, шляхом перетворення на карбамати, такі як похідна трет-бутоксикарбамату (ВОС), або шляхом реакції з фталевим ангідридом для одержання похідної фталімідо (ри). Захищену аміном амінокислоту 73.2 після цього з'єднують З діалкіламіноалкілфосфонатом 73.3 для одержання на виході аміду 73.4. Одержання амідів з карбонових кислот та похідних описано, наприклад, у Огдапіс Бипсіїопа! Стоцр Ргерагаїйопв, Бу 5.А.Запаїег апа МУ. Каго,Sesopa Eadiyop 1990, 309. Amino groups are protected, for example, by conversion to carbamates such as the tert-butoxycarbamate (BOC) derivative, or by reaction with phthalic anhydride to give the phthalimido(ry) derivative. The amine-protected amino acid 73.2 is then combined with the dialkylaminoalkylphosphonate 73.3 to yield the amide 73.4. The preparation of amides from carboxylic acids and derivatives is described, for example, in Ogdapis Bipsiiopa! Stotsr Rgeragaiyopv, Bu 5.A. Zapaieg apa MU. who

Асадетіс Ргезз, 1968, р. 274, та Сотргенепвіме Огдапіс Тгапеіогтаїйопв, Бу В.С. агоск, МСН, 1989, р.972.Asadetis Rgezz, 1968, p. 274, and Sotrgenepvime Ogdapis Tgapeiogthaiyopv, Bu V.S. Agosk, MSN, 1989, p.972.

Карбонову кислоту піддають реакції з аміном у присутності активуючого агента, такого як, наприклад, дициклогексилкарбодиімід або діїзопропілкарбодиіїмід, необов'язково у присутності, наприклад, гідроксибензтриазолу, М-гідроксисукциніміду або М-гідроксипіридону, у непротонному розчиннику, такому як, наприклад, піридин, ЮМЕ або дихлорометан, для одержання аміду. В альтернативному варіанті карбонову кислоту спочатку перетворюють на активовану похідну, таку як хлорид кислоти, ангідрид, змішаний ангідрид, імідазолід та інші, а потім піддають реакції з аміном у присутності органічної основи, такої як, наприклад, піридин, для одержання аміду. Захисну групу після цього видаляють для одержання аміну 73.5. Депротекцію амінів описано у публікації Ргоїесіїме Стоире іп Огдапіс Зупіпевів, Бу Т.М/.Сгеепе апа Р..М УУців, УМієу, Зесопа Еайіоп 1990, р.309ї. Наприклад, ВОС-групи видаляють шляхом обробки кислотами, такими як трифторооцтова кислота, і фталімідо--групи видаляють шляхом реакції з гідразингідратом.The carboxylic acid is reacted with the amine in the presence of an activating agent such as, for example, dicyclohexylcarbodiimide or diisopropylcarbodiimide, optionally in the presence of, for example, hydroxybenztriazole, M-hydroxysuccinimide or M-hydroxypyridone, in an aprotic solvent such as, for example, pyridine, UME or dichloromethane, to obtain the amide. Alternatively, the carboxylic acid is first converted to an activated derivative, such as an acid chloride, anhydride, mixed anhydride, imidazolide, and others, and then reacted with an amine in the presence of an organic base, such as, for example, pyridine, to produce an amide. The protecting group is then removed to give amine 73.5. Deprotection of amines is described in the publication of Rgoyesiime Stoire ip Ogdapis Zupipeviv, Bu T.M/.Sgeepe apa R..M Uutsiv, UMieu, Zesopa Eaiiop 1990, p.309. For example, BOC groups are removed by treatment with acids such as trifluoroacetic acid, and phthalimido groups are removed by reaction with hydrazine hydrate.

Наприклад, 2-метил-4-аміномасляну кислоту 73.6 (Асгоз) піддають реакції з фталевим ангідридом у толуолі при дефлегмації, як описано у публікації Ргоїесіїме Стгоимрз іп Огдапіс Зупіпевів, Бу Т.МУ. Сгеепе апа рР.а.М Уиїв, УМієу, Зесопа Едайоп 1990, р.358, для одержання фталімідо-похідної 73.7. Продукт з'єднують з діалкіламіноетилфосфонатом 73.8, одержання якого описано у 9. Огд. Спет., 2000, 65, 676, у присутності дициклогексилкарбодиіміду, для одержання аміду 73.9. Захисну групу видаляють шляхом реакції продукту з етанольним гідразином при навколишній температурі, як описано у публікації Ргоїєсіїме Сгоцмрз іп ОгдапісFor example, 2-methyl-4-aminobutyric acid 73.6 (Asgose) is reacted with phthalic anhydride in toluene under dephlegmation, as described in the publication of Rgoyesiime Stgoimrz ip Ogdapis Zupipeviv, Bu T.MU. Sgeepe apa rR.a.M Uiyiv, UMieu, Zesopa Edayop 1990, p.358, for obtaining the phthalimido-derivative 73.7. The product is combined with dialkylaminoethylphosphonate 73.8, the preparation of which is described in 9. Ogd. Spet., 2000, 65, 676, in the presence of dicyclohexylcarbodiimide, to obtain amide 73.9. The protecting group is removed by reacting the product with ethanolic hydrazine at ambient temperature as described in the publication of Rgoyesiime Sgotsmrz ip Ogdapis

Зупіпевіз, Бу Т.М. Сгеєпе апа Р.С.М УУиїв, УіІєу, Зесопа Едйоп 1990, р.358, для одержання аміну 73.10.Zupipeviz, Bu T.M. Sgeyepe apa R.S.M Uuyiv, Uiyeu, Zesopa Edyop 1990, p.358, for obtaining amine 73.10.

Застосовуючи вищезгадані процедури, але з використанням замість кислоти 73.6 інших кислот 73.1 та/або інших амінів 73.3, одержують відповідні аміди 73.5.Applying the above procedures, but using instead of acid 73.6 other acids 73.1 and/or other amines 73.3, the corresponding amides 73.5 are obtained.

На Схемі 74 показано одержання ізобутиламінфосфонатів, у яких фосфонат є приєднаним за допомогою ароматичного кільця. У цій процедурі 2-метил-бут-3-еніламін 74.1, одержаний, як описано у Ого.Scheme 74 shows the preparation of isobutylamine phosphonates in which the phosphonate is attached via an aromatic ring. In this procedure, 2-methyl-but-3-enylamine 74.1 was obtained as described in Ogo.

Ргер. Ргос. Іпі. 1976, 8, 75, з'єднують, у присутності паладієвого каталізатора, як описано вище (Схема 50) з діалкілбромофенілфосфонатом 74.2 для одержання олефінового продукту 74.3. Необов'язково продукт відновлюють для одержання насиченого аналога 74.4. Відновлення здійснюють каталітично, наприклад, шляхом застосування паладієвого каталізатора, або хімічно, наприклад, шляхом застосування диїіміду.Roger Rgos. Yippee 1976, 8, 75, is combined, in the presence of a palladium catalyst, as described above (Scheme 50) with dialkyl bromophenylphosphonate 74.2 to obtain the olefinic product 74.3. Optionally, the product is reconstituted to obtain the saturated analog 74.4. Recovery is carried out catalytically, for example, by using a palladium catalyst, or chemically, for example, by using diimide.

Наприклад, амін 74.1 з'єднують діалкіл 4-бромофенілфосфонатом 74.5, одержаним, як описано у ..For example, amine 74.1 is coupled with dialkyl 4-bromophenylphosphonate 74.5, obtained as described in ..

Огдапотеї. Спет., 1999, 581, 62, для одержання на виході продукту 74.6. Каталітична гідрогенізація в етанолі з застосуванням 595 паладієвого каталізатора після цього забезпечує насичену сполуку 74.7.Ogdapotei Spet., 1999, 581, 62, to obtain the output of product 74.6. Catalytic hydrogenation in ethanol using 595 palladium catalyst then provided the saturated compound 74.7.

Застосовуючи вищезгадані процедури, але з використанням замість фосфонату 74.5 інших фосфонатів 74.2, одержують відповідні продукти 74.3 та 74.4.Applying the above procedures, but using instead of phosphonate 74.5 other phosphonates 74.2, the corresponding products 74.3 and 74.4 are obtained.

Схема 75 пояснює одержання ізобутиламінфосфонатів, у яких фосфонатна група є приєднаною за допомогою алкіленового ланцюга. У цій процедурі бромоамін 75.1 захищають, як описано на Схемі 73, для одержання похідної 75.2. Продукт після цього піддають реакції з триалкілфосфітом 75.3 шляхом реакціїScheme 75 explains the preparation of isobutylamine phosphonates in which the phosphonate group is attached via an alkylene chain. In this procedure, bromoamine 75.1 is protected as described in Scheme 73 to give derivative 75.2. The product is then reacted with trialkylphosphite 75.3 by reaction

Арбузова, як описано на Схемі 65, для одержання фосфонату 75.4. Депротекція після цього забезпечує амін 75.5.Arbuzov, as described in Scheme 65, to obtain phosphonate 75.4. Deprotection thereafter provides amine 75.5.

Наприклад, 4-бромо-2-метил-бутиламін 75.6, одержаний, як описано у Теї, 1998, 54, 2365, перетворюють, як описано вище, на фталімідо-похідну 75.7. Продукт після цього нагрівають при 110" з триалкілфосфітом 75.3 для одержання на виході фосфонату 75.8, який після реакції з етанольним гідразином забезпечує амін 75.9.For example, 4-bromo-2-methyl-butylamine 75.6, obtained as described in Thea, 1998, 54, 2365, is converted as described above to the phthalimido derivative 75.7. The product is then heated at 110" with trialkylphosphite 75.3 to yield the phosphonate 75.8, which after reaction with ethanolic hydrazine provides the amine 75.9.

Застосовуючи вищезгадані процедури, але з використанням замість броміду 75.6 інших бромідів 75.1 та/або інших фосфітів 75.3, одержують відповідні продукти 75.5.Applying the above procedures, but using instead of bromide 75.6 other bromides 75.1 and/or other phosphites 75.3, the corresponding products 75.5 are obtained.

Тхема 7 «во о, А тивюнтх А уевквкету май Я повен зей пою нях т І та ї24 вто онTopic 7 "vo o, A tivyunth A uevkvketu mai I poven zey poyu nyah t I ta i24 tuo on

МрикокхаMrikokha

Гч х Й рові рю "Зо ок и ПОС Ух дили, пкGch x Y rovi ryu "Zok i POS Uh dili, pk

Уа так та т-Oh yeah and t-

ЯСлячатхYaSlyachath

ЗупківZupkiv

ЯНА дата ДЕМО КО КРІОН дон РІСНОВ я ши аYANA date DEMO KO CRION don RISNOV i shi a

Яке а та іх ще т ЗА 7-5 таWhat a and their still t FOR 7-5 and

Нваклох дидхон оно що ОМ ВРЮ у СТОКУ шк а сао ВИШ щх кулак З мні ще 7 2 та тбNvakloh didkhon ono that OM VRYU in the DRAIN shk a sao VYS shkh kulak With me 7 2 more and tb

Схема 74Scheme 74

Спосіб уч ту я бе - -The method of accounting is - -

Ме ---- ння йMe ---- nia and

Мне 742 Ме Ме 74 Мн недMne 742 Me Me 74 Mn week

Приклад шо РКО» Р(ОКОВ)» у Жов; ово шAn example of RKO" R(OKOV)" in Zhov; this sh

Мне ПІРУРНИI love PIRURNY

Ме Ме мно Мне 734 746 талMe Me many Me 734 746 tal

Схема 75Scheme 75

Саосіб (снауве наве ов (СНаоРІОКОВ)» ди інн й й. - С» тя бе ів тва . 752 75А 755 .Company (snauve nave ov (SNaoRIOKOV)" di inn y y. - S" tya be iv tva . 752 75A 755 .

Приклад онов ра о вовв році реAn example of renovations in the last year

ХА. Ме та ме 7777 Ме чн мно Мира Мне тв 757 75.8 758HA. Me ta me 7777 Me chn mno Myra Mne tv 757 75.8 758

Одержання циклопентилметиламінфосфонатів.Production of cyclopentyl methylamine phosphonates.

Схеми 76-78 пояснюють одержання циклопентилметиламінфосфонатів, які застосовують, як показано на Схемах 10-12, при одержанні фосфонатних естерів 3.Schemes 76-78 explain the preparation of cyclopentylmethylamine phosphonates, which are used, as shown in Schemes 10-12, in the preparation of phosphonate esters 3.

На Схемі 76 показано одержання фосфонатів, приєднаних до циклопентильного кільця або безпосередньо, або за допомогою оалкокси-зв'язку. У цій процедурі гідрокси-заміщений циклопентилметиламін 76.1 захищають і захищену похідну 76.2 перетворюють на відповідний бромід 76.3, наприклад, шляхом обробки чотирибромистим вуглецем та трифенілфосфіном, як описано на Схемі 59.Scheme 76 shows the preparation of phosphonates attached to the cyclopentyl ring either directly or via an o-alkoxy bond. In this procedure, the hydroxy-substituted cyclopentylmethylamine 76.1 is protected and the protected derivative 76.2 is converted to the corresponding bromide 76.3, for example, by treatment with carbon tetrabromide and triphenylphosphine as described in Scheme 59.

Бромо-сполуку після цього піддають реакції з триалкілфосфітом 76.4 шляхом реакції Арбузова, як описано вище, для одержання фосфонату 76.5, який після цього піддають депротекції для одержання аміну 76.6. В альтернативному варіанті захищений амін 76.2 піддають реакції з діалкілбромоалкілфосфонатом 76.7 для одержання етеру 76.8. Реакцію алкілування здійснюють при приблизно 1007 у полярному органічному розчиннику, такому як диметилформамід, у присутності основи, такої як сгідрид натрію або гексаметилдисилілазид літію. Продукт після цього піддають депротекції для одержання аміну 76.9.The bromo compound is then reacted with the trialkylphosphite 76.4 via the Arbuzov reaction as described above to give the phosphonate 76.5, which is then deprotected to give the amine 76.6. Alternatively, the protected amine 76.2 is reacted with a dialkyl bromoalkyl phosphonate 76.7 to give the ether 76.8. The alkylation reaction is carried out at about 1007 in a polar organic solvent such as dimethylformamide in the presence of a base such as sodium hydride or lithium hexamethyldisilylazide. The product is then subjected to deprotection to obtain amine 76.9.

Наприклад, З-амінометил-циклопентанол 76.10, одержаний, як описано у Теї, 1999, 55, 10815, перетворюють, як описано вище, на фталімідо-похідну 76.11. Продукт після цього перетворюють, як описано вище, на бромо-аналог 76.12. Останню сполуку піддають реакції при приблизно 120" з триалкілфосфітом 76.4 для одержання фосфонату 76.13, який після депротекції шляхом реакції з гідразином забезпечує амін 76.14.For example, 3-aminomethyl-cyclopentanol 76.10, obtained as described in Thea, 1999, 55, 10815, is converted, as described above, to the phthalimido derivative 76.11. The product is then converted as described above to the bromo analog 76.12. The latter compound is reacted at about 120° with trialkyl phosphite 76.4 to give phosphonate 76.13, which after deprotection by reaction with hydrazine provides amine 76.14.

Застосовуючи вищезгадані процедури, але з використанням замість броміду 76.12 інших бромідів 76.3 та/або інших фосфітів 76.4, одержують відповідні продукти 76.6. В альтернативному варіанті 2-амінометил- циклопентанол 76.15, одержаний, як описано у Теї., 1999, 55, 10815, перетворюють на фталімідо-похідну 76.16. Продукт після цього піддають реакції у розчині диметилформаміду з еквімолярною кількістю діалкілбромопропілфосфонату 76.17, одержаного, як описано у У.Ат. Спет. бос, 2000, 122, 1554, та гідриду натрію для одержання етеру 76.18. Депротекція, як описано вище, після цього забезпечує амін 76.19. Застосовуючи вищезгадані процедури, але з використанням замість карбінолу 76.15 інших карбінолів 76.1 та/або інших фосфонатів 76.7, одержують відповідні продукти 76.9.Applying the above procedures, but using instead of bromide 76.12 other bromides 76.3 and/or other phosphites 76.4, the corresponding products 76.6 are obtained. In an alternative variant, 2-aminomethylcyclopentanol 76.15, obtained as described in Tei., 1999, 55, 10815, is converted into the phthalimido derivative 76.16. The product is then subjected to a reaction in a solution of dimethylformamide with an equimolar amount of dialkyl bromopropyl phosphonate 76.17, obtained as described in U.At. Spent boss, 2000, 122, 1554, and sodium hydride to obtain ether 76.18. Deprotection as described above then provides amine 76.19. Applying the above procedures, but using instead of carbinol 76.15 other carbinols 76.1 and/or other phosphonates 76.7, the corresponding products 76.9 are obtained.

Схема 77 пояснює одержання циклопентилметиламінів, у яких фосфонатна група є приєднаною за допомогою амідної групи. У цій процедурі карбоксіалкіл-заміщений циклопентилметиламін 77.1 захищають для одержання похідної 77.2. Продукт після цього з'єднують, як описано вище (Схема 1), з діалкіламіноалкілфосфонатом 77.3 для одержання на виході аміду 77.4. Депротекція після цього забезпечує амін 77.5.Scheme 77 explains the preparation of cyclopentylmethylamines in which the phosphonate group is attached via an amide group. In this procedure, carboxyalkyl-substituted cyclopentylmethylamine 77.1 is protected to give derivative 77.2. The product is then combined, as described above (Scheme 1), with dialkylaminoalkylphosphonate 77.3 to yield amide 77.4. Deprotection then provides amine 77.5.

Наприклад, 3-амінометил-циклопентанкарбонову кислоту 77.6, одержану, як описано у У. Спет. бос.For example, 3-aminomethyl-cyclopentanecarboxylic acid 77.6, obtained as described in U. Spet. boss.

Режкіп 2, 1995, 1381, перетворюють на ВОС-похідну 77.7 шляхом реакції з ВОС-ангідридом у водному гідроксиді натрію, як описано у Ргос. Маї. Асай. 5сі, 69, 730, 1972. Продукт після цього з'єднують, у присутності дициклогексилкарбодиіміду, з діалкіламінопропілфосфонатом 77.8 для утворення аміду 77.9.Rezhkip 2, 1995, 1381, converted to BOC-derivative 77.7 by reaction with BOC-anhydride in aqueous sodium hydroxide as described in Rgos. May Asai. 5si, 69, 730, 1972. The product is then combined, in the presence of dicyclohexylcarbodiimide, with dialkylaminopropylphosphonate 77.8 to form amide 77.9.

Видалення ВОС-групи, наприклад, шляхом обробки хлористим воднем в етилацетаті після цього забезпечує амін 77.10. Застосовуючи вищезгадані процедури, але з використанням замість карбонової кислоти 77.6 інших карбонових кислот 77.1 та/або інших фосфонатів 77.3, одержують відповідні продукти 77.5.Removal of the BOC group, for example by treatment with hydrogen chloride in ethyl acetate, then provides the amine 77.10. Applying the above procedures, but using instead of carboxylic acid 77.6 other carboxylic acids 77.1 and/or other phosphonates 77.3, the corresponding products 77.5 are obtained.

Схема 78 пояснює одержання циклопентилметиламінів, у яких фосфонатна група є приєднаною за допомогою аміноалкільної групи. У цій процедурі більш реактивну аміногрупу аміно-заміщеного циклопентилметиламіну 78.1 захищають для одержання похідної 78.2. Продукт після цього з'єднують за допомогою реакції відновного амінування, як описано на Схемі 55, з діалкілформілалкілфосфонатом 78.3 для одержання амінного продукту 78.4, який після депротекції забезпечує амін 78.5.Scheme 78 explains the preparation of cyclopentylmethylamines in which the phosphonate group is attached via an aminoalkyl group. In this procedure, the more reactive amino group of amino-substituted cyclopentylmethylamine 78.1 is protected to give derivative 78.2. The product is then coupled via a reductive amination reaction as described in Scheme 55 with dialkylformylalkylphosphonate 78.3 to give the amine product 78.4, which after deprotection provides the amine 78.5.

Наприклад, 2-амінометил-циклопентиламін 78.6, одержаний, як описано у УУО 9811052, піддають реакції з одним молярним еквівалентом фталевого ангідриду у тетрагідрофурані при дефлегмації для одержання на виході фталімідо-похідної 78.7. Останню сполуку піддають реакції, у присутності ціаноборогідриду натрію, з діалкілформілметилфосфонатом 78.8, одержаним, як описано у 2п. Орзопеї.For example, 2-aminomethyl-cyclopentylamine 78.6, obtained as described in UUO 9811052, is reacted with one molar equivalent of phthalic anhydride in tetrahydrofuran under dephlegmation to obtain the phthalimido derivative 78.7. The latter compound is reacted, in the presence of sodium cyanoborohydride, with dialkylformyl methylphosphonate 78.8, obtained as described in 2p. Orzopei.

Кпіт., 1987, 57, 2793, для одержання продукту 78.9. Депротекція, як описано вище, після цього дає на виході амін 78.10.Kpit., 1987, 57, 2793, to obtain product 78.9. Deprotection as described above then affords the amine 78.10.

Застосовуючи вищезгадані процедури, але з використанням замість діаміну 78.6 інших діамінів 78.1 та/або інших фосфонатів 78.3, одержують відповідні продукти 78.5.Applying the above procedures, but using instead of diamine 78.6 other diamines 78.1 and/or other phosphonates 78.3, the corresponding products 78.5 are obtained.

фокема ТЙ свійfokema TY yours

НУ нИ ІТ ГК тужюьк сДюЮти гОРЮНЬ я птн пиття сти, Ку ниннив нн тва ча а ме зеNU nI IT GK tuzhyuk sDyuYuti HORYUN I ptn drinking sti, Ku ninnyv nn tva cha a meze

Гера ї вуHera and vu

ГОМКНОМРЮККЬ У ММКHOMKNOMRYUKK at MMK

Й птн рей й ке ек 7-5And friday and ke ek 7-5

ПрюкляїPrukljai

Як в їх РУЖИН» КЮКоял: нА й я ВОМУ ЯAs in their ROSES" KYUKoyal: nA and I VOMU I

БО бкрккк Еко бек із т чкх ха яма леBO bkrkkkk Eko bek iz t chkh ha yama le

Крзказа З дише ЕХ ВеНаЮЮЮЬ г І ТУKrzkaza Z dishe EH VeNaYUYUU g I TU

Хо й гав те шк х сш й х зас; ще рі ва КУ кам Меню дну ЄМО лю 7т-кЕ ТК БHo y gav te shk kh ssh y kh zas; scher ri wa KU kam Menu dnu EMO liu 7t-keE TK B

Савма «лк века нав денсSavma «lk veka nav dance

Ко ооо й пиво най ши і ї КД МЮЬ гKo ooo and beer nay shi and y KD MYU' g

БЕ -- т» в їх пе Ге їх каву КоBE -- t» in their pe Ge their coffee Ko

ЖJ

774774

Зіракхна ше скгж уквеюв рн френч й їк Н схус, -х, неZirakhna she skghzh ukveyuv rn French and ik N shus, -x, no

НН В паса св ВІ ДИ ИН х ай о ях й ше та з "п глаNN V pasa sv VI DY IN h ay o yah y she ta z "p gla

Згкема 7й ногоZgkema 7th leg

Мне Мне УМН(ІСНідчіР(ОЦОВ». ГНН РОДОВ» --жс ье ----й З - -5Я»Mne Mne UMN(ISNidchiR(OTSOV". HNN RODOV" --zhs ye ----y Z - -5Я"

Мне (чної 783 неї Мне тва 782 78.4 785Mne (chnoi 783 her Mne tva 782 78.4 785

Приклад (в'ОМРІО)СНьСНО седан на. МН орнрно Мне рено МОНОЗРОНОВ» Кн (СНР) 786 твї 788 7т8лоExample (in OMRIO) SNСНО sedan on. MN ornrno Mne reno MONOZRONOV" Kn (SNR) 786 tvi 788 7t8lo

Одержання фосфонат-заміщених фторобензиламінів 39.2.Preparation of phosphonate-substituted fluorobenzylamines 39.2.

Схеми 79 та 80 пояснюють одержання фосфонат-заміщених 3-фторобензиламінів 39.2, які застосовують при одержанні фосфонатних естерів 6.Schemes 79 and 80 explain the preparation of phosphonate-substituted 3-fluorobenzylamines 39.2, which are used in the preparation of phosphonate esters 6.

На Схемі 79 показано одержання фторобензиламінів, у яких фосфонат є приєднаним за допомогою амідного або аміноалкільного зв'язку. У цій процедурі більш реактивну аміно-групу в аміно-заміщеному 3- фторобензиламіні 79.1 захищають. Продукт 79.2 після цього з'єднують з діалкілкарбоксіалкілфосфонатом 79.3 для одержання аміду 79.4, який після депротекції забезпечує вільний амін 79.5. В альтернативному варіанті моно-захищений діамін 79.2 з'єднують, в умовах відновного амінування, Кк! діалкілформілалкілфосфонатом 79.6 для одержання аміну 79.7, який після депротекції забезпечує бензиламін 79.8. Наприклад, 4-аміно-3-фторобензиламін 79.9, одержаний, як описано у УУО 9417035, піддають реакції у розчині піридину з одним молярним еквівалентом оцтового ангідриду для одержання продукту ацетиламіно 79.10. Продукт піддають реакції з діалкілкарбоксіетилфосфонатом 79.11 (Ерзіоп) та дициклогексилкарбодиімідом для одержання аміду 79.12. Депротекція, наприклад, шляхом реакції з 8595 гідразином, як описано у .). Огд. Спет., 43,4593,1978, після цього забезпечує амін 79.13.Scheme 79 shows the preparation of fluorobenzylamines in which the phosphonate is attached via an amide or aminoalkyl bond. In this procedure, the more reactive amino group in amino-substituted 3-fluorobenzylamine 79.1 is protected. The product 79.2 is then combined with the dialkylcarboxyalkylphosphonate 79.3 to give the amide 79.4, which after deprotection provides the free amine 79.5. In an alternative version, the mono-protected diamine 79.2 is connected under conditions of reductive amination, Kk! with dialkylformylalkylphosphonate 79.6 to obtain amine 79.7, which after deprotection provides benzylamine 79.8. For example, 4-amino-3-fluorobenzylamine 79.9, obtained as described in UUO 9417035, is reacted in a solution of pyridine with one molar equivalent of acetic anhydride to obtain the product acetylamino 79.10. The product is reacted with dialkylcarboxyethylphosphonate 79.11 (Erziop) and dicyclohexylcarbodiimide to give amide 79.12. Deprotection, for example, by reaction with 8595 hydrazine as described in .). Ogd. Spet., 43, 4593, 1978, after which provides amine 79.13.

Застосовуючи вищезгадані процедури, але з використанням замість діаміну 79.9 інших діамінів 79.1 та/або інших фосфонатів 79.3, одержують відповідні продукти 79.5. Як ще один приклад, моно-захищений діамін 79.10 піддають реакції як описано вище, з діалкілформілфосфонатом 79.13 (Айгога) та ціаноборогідридом натрію для одержання продукту амінування 79.14. Депротекція після цього забезпечує амін 79.15.Applying the above procedures, but using instead of diamine 79.9 other diamines 79.1 and/or other phosphonates 79.3, the corresponding products 79.5 are obtained. As another example, mono-protected diamine 79.10 is reacted as described above with dialkylformylphosphonate 79.13 (Aygoga) and sodium cyanoborohydride to give the amination product 79.14. Deprotection then provides the amine 79.15.

Застосовуючи вищезгадані процедури, але з використанням замість діаміну 79.10 інших діамінів 79.2 та/або інших фосфонатів 79.6, одержують відповідні продукти 79.8.Applying the above procedures, but using instead of diamine 79.10 other diamines 79.2 and/or other phosphonates 79.6, the corresponding products 79.8 are obtained.

На Схемі 80 показано одержання фторобензиламінів, у яких фосфонат є приєднаним або безпосередньо, або за допомогою насиченого або ненасиченого алкіленового зв'язку. У цій процедурі бромо-заміщений 3-фторобензиламін 80.1 захищають. Продукт 80.2 з'єднують за допомогою каталізованої паладієм реакції Хека, як описано на Схемі 50, з діалкілалкенілфосфонатом 80.3 для одержання олефінового продукту 80.4, який після депротекції забезпечує амін 80.5. Необов'язково подвійний зв'язок відновлюють, наприклад, шляхом каталітичної гідрогенізації над паладієвим каталізатором, для одержання на виході насиченого аналога 80.9. В альтернативному варіанті захищений бромобензиламін 80.6 з'єднують, як описано на Схемі 61, у присутності паладієвого каталізатора, з діалкілфосфітом 80.6 для одержання фосфонату 80.7. Депротекція після цього забезпечує амін 80.8.Scheme 80 shows the preparation of fluorobenzylamines in which the phosphonate is attached either directly or via a saturated or unsaturated alkylene bond. In this procedure, bromo-substituted 3-fluorobenzylamine 80.1 is protected. Product 80.2 is coupled via a palladium-catalyzed Heck reaction as described in Scheme 50 with dialkylalkenyl phosphonate 80.3 to afford olefinic product 80.4, which upon deprotection affords amine 80.5. Optionally, the double bond is restored, for example, by catalytic hydrogenation over a palladium catalyst, to give the saturated analogue 80.9 as the output. Alternatively, protected bromobenzylamine 80.6 is coupled as described in Scheme 61 in the presence of a palladium catalyst with dialkyl phosphite 80.6 to give phosphonate 80.7. Deprotection then provides amine 80.8.

Наприклад, 2-бромо-5-фторобензиламін 80.10 (Езріїх Гіпе СпетісаіІ5) перетворюють, як описано вище, на похідну М-ацетилу 80.11. Продукт з'єднують у розчині диметилформаміду з діалкілвін'лфосфонатом 80.12 (Ріка) у присутності тіоацетату паладію(Ії) та триетиламіну для одержання з'єднаного продукту 80.13. Депротекція після цього забезпечує амін 80.14, а гідрогенізація останньої сполуки забезпечує насичений аналог 80.15.For example, 2-bromo-5-fluorobenzylamine 80.10 (Ezriich Hype SpetisaiI5) is converted, as described above, to the M-acetyl derivative 80.11. The product is combined in a solution of dimethylformamide with dialkylvinylphosphonate 80.12 (Rika) in the presence of palladium(II) thioacetate and triethylamine to obtain the combined product 80.13. Deprotection thereafter provides the amine 80.14, and hydrogenation of the latter compound affords the saturated analog 80.15.

Застосовуючи вищезгадані процедури, але з використанням замість бромо-сполуки 80.10 інших бромо- сполук 80.1 та/або інших фосфонатів 80.3, одержують відповідні продукти 80.5 та 80.9.Applying the above procedures, but using instead of bromo-compound 80.10 other bromo-compounds 80.1 and/or other phosphonates 80.3, the corresponding products 80.5 and 80.9 are obtained.

Як ще один приклад, захищений амін 80.11 з'єднують у толуолі при 100" з діалкілфосфітом 80.6 у присутності тетракіс(трифенілфосфін)паладію та третинної органічної основи, такої як триетиламін, для одержання фосфонату 80.16. Депротекція після цього забезпечує амін 80.17.As another example, protected amine 80.11 is coupled in toluene at 100" with dialkyl phosphite 80.6 in the presence of tetrakis(triphenylphosphine)palladium and a tertiary organic base such as triethylamine to give phosphonate 80.16. Deprotection then affords amine 80.17.

Застосовуючи вищезгадані процедури, але з використанням замість бромо-сполуки 80.11 інших бромо- сполук 80.2 та/або інших фосфітів 80.6, одержують відповідні продукти 80.8.Applying the above procedures, but using instead of bromo-compound 80.11, other bromo-compounds 80.2 and/or other phosphites 80.6, the corresponding products 80.8 are obtained.

ЄСтемаз 7? злак сей - ве лекеднюють 2 ДНО в фати ВИ "ОК я чні вони в т- тА 9,5. реак фі м наш «КА ля дин, ку пк МEStemaz 7? grain sei - ve treated 2 DNO in fati YOU "OK they are in t- tA 9.5. reaction fi m our "KA la din, ku pk M

Жриялиді уки Но нету ЗЕ ОРОС итZhriyalydi uki But there is no ZE OROS etc

ВІ АЛ ТЯ не ЯКІ дюгон кб ВК а тла твлЕVI AL TYA not WHAT dugong kb VK a tla tvlE

КРОРОЗСКУЮО КН ничKROROZSKUYUO KN nich

Ай талаAi Tala

Приклад З и. ООН ст Ре ЯК тр Мой ту Е шо Кл рі З т дитя Коя - тала т7вла 7385.Example C and. UN st Re JAK tr Moi tu E sho Kl ri Z t ditya Koya - tala t7vla 7385.

Схема 80Scheme 80

Спосіб еВ с вино пснридеюнюв", вуснесн(існаоРІКОВ и» ою Ал "С вл Твен» 804 805The method of eV with wine psnrideyunyuv, ousnesn (isnaorikov and" by Al "S wl Twain" 804 805

ОхOh

РОН» авт (СноднеР(ООН")» «А «ле «ле 807 808 809RON" aut (SnodneR(UN")" "A "le "le 807 808 809

ПрикладіExamples

Се СО СНЕСНРІОХОНТ» у оонSe SO SNESNRIOHONT" in the UN

Е Мне МНАе 02 г воло 80.11 80413E Mne MNAe 02 g volo 80.11 80413

НеСНРІОХОВУ» (СНооРОХОА)» оо --ж «Х ль 8014 БNeSNRIOHOVU" (SNooROHOA)" oo --zh "X l 8014 B

Приклад 2Example 2

Ве нв(одХов! РІКОАО» оон" вовни мов нови 8011 золв 8017РИКОАО" он" овни мовни новы 8011 золв 8017

Одержання фосфонат-заміщених фторобензиламінів 39.4.Preparation of phosphonate-substituted fluorobenzylamines 39.4.

Схеми 81 та 82 пояснюють одержання фосфонат-заміщених 3-фторобензиламінів 39.4, які застосовують при одержанні фосфонатних естерів 7.Schemes 81 and 82 explain the preparation of phosphonate-substituted 3-fluorobenzylamines 39.4, which are used in the preparation of phosphonate esters 7.

На Схемі 81 показано одержання 3-фторобензиламінів, у яких фосфонатна група є приєднаною за допомогою амідного зв'язку. У цій процедурі 3-фторофенілаланін 81.1 (Ага Аезаг) перетворюють на ВОС- похідну 81.2. Продукт після цього з'єднують з діалкіламіноалкілфосфонатом 81.3 для одержання аміду 81.4, який після депротекції забезпечує амін 81.5.Scheme 81 shows the preparation of 3-fluorobenzylamines in which the phosphonate group is attached via an amide bond. In this procedure, 3-fluorophenylalanine 81.1 (Aga Aesag) is converted to BOC-derivative 81.2. The product is then combined with dialkylaminoalkylphosphonate 81.3 to give amide 81.4, which after deprotection provides amine 81.5.

Наприклад, ВОС-захищену амінокислоту 81.2 з'єднують у присутності дициклогексилкарбодиіміду з діалкіламінометилфосфонатом 81.6 (ІпіегоНіт) для одержання аміду 81.7. Депротекція після цього забезпечує амін 81.8.For example, BOC-protected amino acid 81.2 is combined in the presence of dicyclohexylcarbodiimide with dialkylaminomethylphosphonate 81.6 (IpiegoNit) to give amide 81.7. Deprotection then provides amine 81.8.

Застосовуючи вищезгадані процедури, але з використанням замість аміну 81.6 інших амінів 81.3, одержують відповідні продукти 81.5.Applying the above procedures, but using other amines 81.3 instead of amine 81.6, the corresponding products 81.5 are obtained.

Схема 82 пояснює одержання похідних фторобензиламіну, у яких фосфонатна група є приєднаною за допомогою алкільного або алкокси-ланцюга. У цій процедурі гідроксіалкіл-заміщений З-фторобензиламін 82.1 перетворюють на ВОС-похідну 82.2. Цю сполуку після цього піддають реакції з діалкілбромоалкілфосфонатом 82.3 для одержання етеру 82.4. Реакцію алкілування здійснюють у полярному органічному розчиннику, такому як М-метилпіролідинон, у присутності сильної основи, такої як біс(триметилсиліл)амід натрію. Депротекція продукту після цього забезпечує амін 82.5. В альтернативному варіанті М-захищений карбінол 82.2 перетворюють на відповідний бромід 82.6, наприклад, шляхом реакції зScheme 82 explains the preparation of fluorobenzylamine derivatives in which the phosphonate group is attached via an alkyl or alkoxy chain. In this procedure, the hydroxyalkyl-substituted C-fluorobenzylamine 82.1 is converted to the BOC derivative 82.2. This compound is then reacted with dialkylbromoalkylphosphonate 82.3 to give ether 82.4. The alkylation reaction is carried out in a polar organic solvent such as M-methylpyrrolidinone in the presence of a strong base such as sodium bis(trimethylsilyl)amide. Deprotection of the product then provides amine 82.5. Alternatively, the M-protected carbinol 82.2 is converted to the corresponding bromide 82.6, for example, by reaction with

М-бромоацетамідом та трифенілфосфіном. Бромо-сполуку після цього піддають реакції з триалкілфосфітом шляхом реакції Арбузова, як описано вище, для одержання фосфонату 82.8, який після депротекції забезпечує амін 82.9.M-bromoacetamide and triphenylphosphine. The bromo compound is then reacted with a trialkylphosphite via the Arbuzov reaction as described above to give the phosphonate 82.8, which after deprotection provides the amine 82.9.

Наприклад, 2-аміно-2-(3-фторо-феніл)у-етанол 82.10, одержаний, як описано у ОБ 4443892, перетворюють на ВОС-похідну 82.11. Останню сполуку після цього піддають реакції у диметилформаміді при 1007 з діалкілбромоетилфосфонатом 82.12 (АЇйпсп) та гідридом натрію для одержання етерного продукту 82.13. Видалення ВОС-групи після цього дає на виході амін 82.14.For example, 2-amino-2-(3-fluoro-phenyl)y-ethanol 82.10, obtained as described in OB 4443892, is converted to BOC-derivative 82.11. The latter compound is then reacted in dimethylformamide at 1007 with dialkyl bromoethyl phosphonate 82.12 (Alpsp) and sodium hydride to give the ether product 82.13. Removal of the BOC group then gives the amine 82.14.

Застосовуючи вищезгадані процедури, але з використанням замість карбінолу 82.10 інших карбінолів 82.1 та/або інших фосфонатів 82.3, одержують відповідні продукти 82.5. Як ще один приклад, ВОС- захищений карбінол 82.11 піддають реакції з чотирибромистим вуглецем та трифенілфосфіном для одержання бромо-сполуки 82.15. Цей матеріал нагрівають при 1207 з надлишковою кількістю триалкілфосфіту 82.7 для одержання фосфонату 82.16. Депротекція після цього дає на виході амін 82.17.Applying the above procedures, but using instead of carbinol 82.10 other carbinols 82.1 and/or other phosphonates 82.3, the corresponding products 82.5 are obtained. As another example, BOC-protected carbinol 82.11 is reacted with carbon tetrabromide and triphenylphosphine to give bromo compound 82.15. This material is heated at 1207 with an excess of trialkylphosphite 82.7 to give the phosphonate 82.16. Deprotection then gives the amine 82.17 as the output.

Застосовуючи вищезгадані процедури, але з використанням замість карбінолу 82.11 інших карбінолів 82.2 та/або інших фосфонатів 82.7, одержують відповідні продукти 82.9.Applying the above procedures, but using instead of carbinol 82.11 other carbinols 82.2 and/or other phosphonates 82.7, the corresponding products 82.9 are obtained.

Схема 81Scheme 81

Спосіб "век АнюMethod "Vek Anyu".

Й ХА рн «рн Ре (СНР а віл мг пл во соМмн(осНпРОКОВ 81.5Y HA rn «rn Re (SNR a vil mg pl vo soMmn (osNpROKOV 81.5

ПриклядExample

Дт те т он вія оМненР(ОХКОВ)я ІНСНаРІОХОВ я 812 пл "вDt te t on via oMnenR(OHKOV)ya INSNaRIOHOV i 812 pl "v

Схема 82Scheme 82

Спосіб (В'ОРОХСН Ве «я «КД льне ен «А рне в (снавон | (Снаон «б го (СНоРІОНОНО»Method (V'OROHSN Ve "i "KD lne en "A rne in (snavon | (Snaon "b go (SNoRIONONO"

РОМRUM

Мне МнВоС ев ФОMne MnVoS ev FO

Я отут М янв (СНІВ 825 826 828 829I am here M Janv (DREAM 825 826 828 829

Приклад 1 (А'ОБРІЮКСНІВГ ка о пасли от н ОНоРІОКОВ")» ОСНО» 8210 вгл1 8213 8214Example 1 (A'OBRIYUKSNIVG ka o pasly ot n ONoRIOKOV")" OSNO" 8210 vgl1 8213 8214

Одержання фосфонат-вмісних похідних трет-бутанолу 30.1.Preparation of phosphonate-containing tert-butanol derivatives 30.1.

Схеми 83 - 86 пояснюють одержання похідних трет-бутанолу 30.1, які застосовують при одержанні фосфонатних естерів 5.Schemes 83 - 86 explain the preparation of tert-butanol derivatives 30.1, which are used in the preparation of phosphonate esters 5.

На Схемі 83 показано одержання похідних трет-бутанолу, у яких фосфонат є приєднаним за допомогою алкіленового ланцюга. У цій процедурі бромоалкілкарбінол 83.1 піддають реакції з триалкілфосфітом 83.2 шляхом реакції Арбузова для одержання фосфонату 83.3. Наприклад, 4-бромо-2- метил-бутан-2-ол 83.4, одержаний, як описано у Віоогд. Мед. Спет. І ей, 2001, 9, 525, та триалкілфосфіт 83.2 нагрівають при приблизно 120" для одержання фосфонату 83.5.Scheme 83 shows the preparation of tert-butanol derivatives in which the phosphonate is attached via an alkylene chain. In this procedure, bromoalkylcarbinol 83.1 is reacted with trialkylphosphite 83.2 via the Arbuzov reaction to give phosphonate 83.3. For example, 4-bromo-2-methyl-butan-2-ol 83.4, obtained as described in Viogd. Honey. Spent And hey, 2001, 9, 525, and the trialkyl phosphite 83.2 is heated at about 120° to give the phosphonate 83.5.

Застосовуючи вищезгадані процедури, але з використанням замість бромо-сполуки 83.4 інших бромо- сполук 83.1 та/або інших фосфітів 83.2, одержують відповідні продукти 83.3.Applying the above procedures, but using instead of bromo-compound 83.4 other bromo-compounds 83.1 and/or other phosphites 83.2, the corresponding products 83.3 are obtained.

На Схемі 84 показано одержання похідних трет-бутанолу, у яких фосфонат є приєднаним за допомогою оамідного зв'язку. У цій процедурі карбонову кислоту 84.1 з'єднуУЮТЬ З діалкіламіноалкілфосфонатом 84.2 для одержання аміду 84.3. Реакцію здійснюють в умовах, описаних вище (Схема 1) для одержання амідів.Scheme 84 shows the preparation of tert-butanol derivatives in which the phosphonate is attached via an amide bond. In this procedure, the carboxylic acid 84.1 is coupled with the dialkylaminoalkylphosphonate 84.2 to give the amide 84.3. The reaction is carried out under the conditions described above (Scheme 1) to obtain amides.

Наприклад, еквімолярну кількість З-гідрокси-3-метил-масляної кислоти 84.4 (Ріка) та діалкіламіноетилфосфонату 84.5, одержання якого описано у У.Огд. Спет., 2000, 65, 676, піддають реакції у тетрагідрофурані у присутності дициклогексилкарбодиіміду для одержання на виході аміду 84.6.For example, an equimolar amount of 3-hydroxy-3-methyl-butyric acid 84.4 (Rika) and dialkylaminoethylphosphonate 84.5, the preparation of which is described in U.Ogd. Spet., 2000, 65, 676, react in tetrahydrofuran in the presence of dicyclohexylcarbodiimide to obtain the amide 84.6.

Застосовуючи вищезгадані процедури, але з використанням замість карбонової кислоти 84.4 інших кислот 84.1 та/або інших амінів 84.2, одержують відповідні продукти 84.3.Applying the above procedures, but using instead of carboxylic acid 84.4 other acids 84.1 and/or other amines 84.2, the corresponding products 84.3 are obtained.

На Схемі 85 показано одержання похідних трет-бутанолу, у яких фосфонат є приєднаним за допомогою гетероатома та алкіленового ланцюга. У цій процедурі гідрокси-, меркапто- або аміно- заміщений карбінол 85.1 піддають реакції з діалкілбромоалкілфосфонатом 85.2 для одержання етерного, тіоетерного або амінного продуктів 85.3. Реакцію здійснюють у полярному органічному розчиннику у присутності прийнятної основи, такої як гідрид натрію або карбонат цезію. Наприклад, 4-меркапто-2-метил- бутан-2-ол 85.4, одержаний, як описано у Віоогд. Мей. Спет. ІГей., 1999, 9, 1715, піддають реакції у тетрагідрофурані, що містить карбонат цезію, з діалкілбромобутилфосфонатом 85.5, одержання якого описано у публікації Зупіпезів, 1994,9,909, для одержання на виході тіоетеру 85.6.Scheme 85 shows the preparation of tert-butanol derivatives in which the phosphonate is attached via a heteroatom and an alkylene chain. In this procedure, hydroxy-, mercapto-, or amino-substituted carbinol 85.1 is reacted with dialkyl bromoalkylphosphonate 85.2 to give ether, thioether, or amine products 85.3. The reaction is carried out in a polar organic solvent in the presence of an acceptable base, such as sodium hydride or cesium carbonate. For example, 4-mercapto-2-methyl-butan-2-ol 85.4, prepared as described in Viogd. May Spent IHei., 1999, 9, 1715, react in tetrahydrofuran containing cesium carbonate with dialkyl bromobutylphosphonate 85.5, the preparation of which is described in the publication of Zupipeziv, 1994, 9, 909, to obtain the thioether 85.6 as an output.

Застосовуючи вищезгадані процедури, але з використанням замість тіолу 85.4 інших спиртів, тіолів або амінів 85.1 та/або інших бромідів 85.2, одержують відповідні продукти 85.3.Applying the above procedures, but using instead of thiol 85.4 other alcohols, thiols or amines 85.1 and/or other bromides 85.2, the corresponding products 85.3 are obtained.

На Схемі 86 показано одержання похідних трет-бутанолу, у яких фосфонат є приєднаним за допомогою азоту та алкіленового ланцюга. У цій процедурі гідроксіальдегід 86.1 піддають реакції з діалкіламіноалкілфосфонатом 86.2 в умовах відновного амінування, як описано вище (Схема 55), для одержання аміну 86.3.Scheme 86 shows the preparation of tert-butanol derivatives in which the phosphonate is attached via nitrogen and an alkylene chain. In this procedure, hydroxyaldehyde 86.1 is reacted with dialkylaminoalkylphosphonate 86.2 under reductive amination conditions as described above (Scheme 55) to give amine 86.3.

Наприклад, 3-гідрокси-3-метил-бутиральдегід 86.4 та діалкіламіноетилфосфонат 86.5, одержання якого описано у 9. Огд. Спет., 2000, 65, 676, піддають реакції між ними у присутності триацетоксиборогідриду натрію для одержання на виході аміну 86.6.For example, 3-hydroxy-3-methyl-butyraldehyde 86.4 and dialkylaminoethylphosphonate 86.5, the preparation of which is described in 9. Ogd. Spet., 2000, 65, 676, react between them in the presence of sodium triacetoxyborohydride to obtain amine 86.6 as a yield.

Застосовуючи вищезгадані процедури, але з використанням замість альдегіду 86.4 інших альдегідів 86.1 та/або інших амінів 86.2, одержують відповідні продукти 86.3.Applying the above procedures, but using instead of aldehyde 86.4 other aldehydes 86.1 and/or other amines 86.2, the corresponding products 86.3 are obtained.

Схема 82Scheme 82

Приклад2Example 2

РОН")зRON")z

Дон М рн 827 «ОА реве рн волі вав вало РОКОК воду ОКО»Don M rn 827 "OA river rn voli wa valo ROKOK water OKO"

Схема 83Scheme 83

СпосібWay

Ме Ме РО м но? снахвх 832 но сндлювт 834 83 -Me Me RO m no? snahvh 832 no sndlyuvt 834 83 -

ПрикладExample

Ме ме РОБ); Ме; МаMe me ROB); Me; Ma

Но нос евроBut the nose of the euro

ВЗА 335VZA 335

Схема 84Scheme 84

СпосібWay

Ме Ма (В'ЄБР(ОКСН МН Мене пн но ченасоюн 842 но чесну СОМніСнааРІЮКОВ» ща АMe Ma (VYEBR (OKSN MN Me pn no chenasoyun 842 no chesnu SOMniSnaaRIYUKOV" scha A

ПрикладExample

Меме ('ОБРОКОНОІ» Ме Ме но сенюрон вно онНкокНІСНуРЮЮВ вв ваMeme ('OBROKONOI')

Схема 85Scheme 85

Спосіб (В'ОДРІОКСНІЇ В М,Method (HYDROOXNII IN M,

Ме Ме е, Ме ра 852 рай ' но чснехн НО ченаж(СНо)лРІОЮКОВ )»Me Me e, Me ra 852 rai ' no chsnehn NO chenaj(SNo)lRIOYUKOV )"

Бл 853Bl 853

Х»о, МНKh»o, MN

Приклад ме м (В'ЄБРІОНОН Ве ме Ме о. е Ме пиши 1 ов носи вн вх новини ов 85А 85.6Example me m (V'EBRIONON Ve me Me o. e Me write 1 ov nosi vn vh news ov 85A 85.6

Схема 86Scheme 86

Спосіб (А'ОЗРІОХОН МН мае ме в моб (сноюсно 862 но "(снедимн(СНАРІОНОВ вва 86.3The method (A'OZRIOKHON MN has me in mob (snoysno 862 no "(snedymn (SNARIONOV vva 86.3

Приклад (В'ОЗР(ОХСНІІМНЬExample (V'OZR(OHSNIIMN

Ме Ме Ме З сови ясен 1-Ов осно 985 ноя г БониMe Me Me Z sovy yasen 1-Ov osno 985 noya g Bony

Н ввА 866H vvA 866

Одержання фосфонат-вмісних бензилкарбаматів 43.4.Production of phosphonate-containing benzyl carbamates 43.4.

Схеми 87-91 пояснюють способи одержання бензилкарбаматів 43.4, які застосовують при одержанні фосфонатних естерів 9. Бензилові спирти одержують шляхом відновлення відповідних бензальдегідів, одержання яких описано на Схемах 87-90.Schemes 87-91 explain the methods of obtaining benzyl carbamates 43.4, which are used in the preparation of phosphonate esters 9. Benzyl alcohols are obtained by reducing the corresponding benzaldehydes, the preparation of which is described in Schemes 87-90.

Схема 87 пояснює одержання бензальдегідфосфонатів 87.3, у яких фосфонатна група є приєднаною за допомогою включення до алкіленового ланцюга атома азоту. У цій процедурі бензолдіальдегід 87.1 піддають реакції з одним молярним еквівалентом діалкіламіноалкілфосфонату 87.2 в умовах відновного амінування, як описано вище на Схемі 55, для одержання на виході фосфонатного продукту 87.3.Scheme 87 explains the preparation of benzaldehyde phosphonates 87.3, in which the phosphonate group is attached by incorporating a nitrogen atom into the alkylene chain. In this procedure, benzenedialdehyde 87.1 is reacted with one molar equivalent of dialkylaminoalkylphosphonate 87.2 under reductive amination conditions as described above in Scheme 55 to yield the phosphonate product 87.3.

Наприклад, бензол-1,3-діальдегід 87.4 піддають реакції з діалкіламінопропілфосфонатом 87.5 (Асгов) та триацетоксиборогідридом натрію для одержання продукту 87.6.For example, benzene-1,3-dialdehyde 87.4 is reacted with dialkylaminopropylphosphonate 87.5 (Asgov) and sodium triacetoxyborohydride to obtain product 87.6.

Застосовуючи вищезгадані процедури, але з використанням замість бензол-1,3-дикарбоксальдегіду 87.4 інших бензолдіальдегідів 87.1 та/або інших фосфонатів 87.2, одержують відповідні продукти 87.3.Applying the above procedures, but using instead of benzene-1,3-dicarboxaldehyde 87.4 other benzenedialdehydes 87.1 and/or other phosphonates 87.2, the corresponding products 87.3 are obtained.

Схема 88 пояснює одержання бензальдегідфосфонатів, або безпосередньо приєднаних до бензольного кільця, або приєднаних за допомогою насиченого або ненасиченого вуглецевого ланцюга. У цій процедурі бромобензальдегід 88.1 з'єднують, як описано вище, з діалкілалкенілфосфонатом 88.2 для одержання алкенілфосфонату 88.3. Необов'язково продукт відновлюють для одержання насиченого фосфонатного естеру 88.4. В альтернативному варіанті бромобензальдегід з'єднують, як описано вище, з діалкілфосфітом 88.5 для одержання формілфенілфосфонату 88.6.Scheme 88 explains the preparation of benzaldehyde phosphonates either directly attached to the benzene ring or attached via a saturated or unsaturated carbon chain. In this procedure, bromobenzaldehyde 88.1 is combined as described above with dialkyl alkenyl phosphonate 88.2 to give alkenyl phosphonate 88.3. Optionally, the product is reduced to obtain a saturated phosphonate ester 88.4. Alternatively, bromobenzaldehyde is combined as described above with dialkyl phosphite 88.5 to give formylphenylphosphonate 88.6.

Наприклад, як показано у Прикладі 1, З-бромобензальдегід 88.7 з'єднують Кк! діалкіллпропенілфосфонатом 88.8 (АІдпсп) для одержання продукту пропенілу 88.9. Необов'язково продукт відновлюють, наприклад, шляхом застосування диїіміду, для одержання на виході пропілфосфонату 88.10.For example, as shown in Example 1, Z-bromobenzaldehyde 88.7 connects Kk! with dialkylpropenylphosphonate 88.8 (AIdpsp) to obtain propenyl product 88.9. Optionally, the product is reduced, for example, by using diimide, to obtain propyl phosphonate 88.10 at the output.

Застосовуючи вищезгадані процедури, але з використанням замість 3-бромобензальдегіду 88.7 інших бромобензальдегідів 88.1 та/або інших алкенілфосфонатів 88.2, одержують відповідні продукти 88.3 та 88.4.Applying the above procedures, but using instead of 3-bromobenzaldehyde 88.7 other bromobenzaldehydes 88.1 and/or other alkenylphosphonates 88.2, the corresponding products 88.3 and 88.4 are obtained.

В альтернативному варіанті, як показано у Прикладі 2, 4-бромобензальдегід з'єднують, у присутності паладієвого каталізатора, з діалкілфосфітом 88.5 для одержання продукту 4-формілфенілфосфонату 88.12.Alternatively, as shown in Example 2, 4-bromobenzaldehyde is combined, in the presence of a palladium catalyst, with dialkyl phosphite 88.5 to give the product 4-formylphenylphosphonate 88.12.

Застосовуючи вищезгадані процедури, але з використанням замість 4-бромобензальдегіду 88.11 інших бромобензальдегідів 88.1, одержують відповідні продукти 88.6.Applying the above procedures, but using other bromobenzaldehydes 88.1 instead of 4-bromobenzaldehyde 88.11, the corresponding products 88.6 are obtained.

Схема 89 пояснює одержання формілфенілфосфонатів, у яких фосфонатний компонент є приєднаним за допомогою алкіленових ланцюгів, які включають два гетероатоми О, 5 або М. У цій процедурі формілфенокси-, фенілтіо- або феніламіноалканол, алкантіол або алкіламін 89.1 піддають реакції з еквімолярною кількістю діалкілталоалкілфосфонату 89.2 для одержання фенокси-, фенілтіо- або феніламінофосфонатного продукту 89.3. Реакцію алкілування здійснюють у полярному органічному розчиннику, такому як диметилформамід або ацетонітрил, у присутності основи. Основа, яку застосовують, залежить від характеристик нуклеофільного реагента 89.1. У випадках, коли У є О, застосовують сильну основу, таку як гідрид натрію або гексаметилдисилазид літію. У випадках, коли МУ є 5 або М, застосовують таку основу, як карбонат цезію або диметиламінопіридин.Scheme 89 explains the preparation of formylphenylphosphonates in which the phosphonate component is attached via alkylene chains that include two O, 5, or M heteroatoms. In this procedure, formylphenoxy-, phenylthio-, or phenylaminoalkanol, alkanethiol, or alkylamine 89.1 is reacted with an equimolar amount of dialkylthaloalkylphosphonate 89.2 to production of phenoxy-, phenylthio- or phenylaminophosphonate product 89.3. The alkylation reaction is carried out in a polar organic solvent, such as dimethylformamide or acetonitrile, in the presence of a base. The base used depends on the characteristics of the nucleophilic reagent 89.1. In cases where U is O, a strong base such as sodium hydride or lithium hexamethyldisilazide is used. In cases where MU is 5 or M, a base such as cesium carbonate or dimethylaminopyridine is used.

Наприклад, 2-(4-формілфенілтіо)етанол 89.4, одержаний, як описано у Масготоїесціез, 1991, 24,1710, піддають реакції в ацетонітрилі при 60" з одним молярним еквівалентом діалкілиодометилфосфонату 89.5 (Гапсазієї) для одержання етерного продукту 89.6. Застосовуючи вищезгадані процедури, але з використанням замість карбінолу 89.4 інших карбінолів, тіолів або амінів 89.1 та/або інших галоалкілфосфонатів 89.2, одержують відповідні продукти 89.3.For example, 2-(4-formylphenylthio)ethanol 89.4, prepared as described in Masgotoiesciez, 1991, 24,1710, is reacted in acetonitrile at 60" with one molar equivalent of dialkyliodomethylphosphonate 89.5 (Gapsaziei) to give the ether product 89.6. Using the above procedures, , but using instead of carbinol 89.4 other carbinols, thiols or amines 89.1 and/or other haloalkylphosphonates 89.2, the corresponding products 89.3 are obtained.

Схема 90 пояснює одержання формілфенілфосфонатів, у яких фосфонатна група є зв'язаною з бензольним кільцем за допомогою ароматичного або гетероароматичного кільця. У цій процедурі формілбензолборну кислоту 90.1 з'єднують, у присутності паладієвого каталізатора, з одним молярним еквівалентом дибромоарену 90.2, у якому група Аг є ароматичною або гетероароматичною групою.Scheme 90 explains the preparation of formylphenylphosphonates in which the phosphonate group is linked to the benzene ring via an aromatic or heteroaromatic ring. In this procedure, formylbenzeneboronic acid 90.1 is combined, in the presence of a palladium catalyst, with one molar equivalent of dibromoarene 90.2, in which the Ag group is an aromatic or heteroaromatic group.

З'єднання арилборонатів з арилбромідами для одержання діарильних сполук описано у РаЇІІадіит Неадепів апа Саїаувів, Бу 9.Твції, УМієу 1995, р.218. Компоненти піддають реакції у полярному розчиннику, такому як диметилформамід у присутності паладієвого(0) каталізатора та бікарбонату натрію. Продукт 90.3 після цього з'єднують, як описано вище (Схема 50), з діалкілфосфітом 90.4 для одержання фосфонату 90.5.The connection of arylboronates with aryl bromides to obtain diaryl compounds is described in RaIIIadiyit Neadepiv apa Saiauviv, Bu 9.Tvcii, UMieu 1995, p. 218. The components are reacted in a polar solvent such as dimethylformamide in the presence of a palladium(0) catalyst and sodium bicarbonate. Product 90.3 is then combined as described above (Scheme 50) with dialkyl phosphite 90.4 to give phosphonate 90.5.

Наприклад, 4-формілбензолборну кислоту 90.6 з'єднують з 2,5-дибромотіофеном 90.7 для одержання на виході продукту фенілтіофену 90.8. Цю сполуку після цього з'єднують з діалкілфосфітом 90.4 для одержання тієнілфосфонату 90.9.For example, 4-formylbenzeneboronic acid 90.6 is combined with 2,5-dibromothiophene 90.7 to obtain the product phenylthiophene 90.8. This compound is then combined with dialkyl phosphite 90.4 to give thienyl phosphonate 90.9.

Застосовуючи вищезгадані процедури, але з використанням замість дибромотіофену 90.7 інших дибромоаренів 90.2 та/або інших формілфенілборонатів 90.1, одержують відповідні продукти 90.5.Applying the above procedures, but using instead of dibromothiophene 90.7 other dibromoarenes 90.2 and/or other formylphenylboronates 90.1, the corresponding products 90.5 are obtained.

Схема 91 пояснює одержання бензилкарбаматів 43.4, які застосовують при одержанні фосфонатних естерів 9. У цій процедурі заміщені бензальдегіди 91.1, одержані як показано на Схемах 87-90, перетворюють на відповідні бензилові спирти 91.2. Відновлення альдегідів для одержання спиртів описано у публікації Сотргенпепвіме Огдапіс Тгапвіогптайоп5, ру А.С агоск, МСН, 1989, р.527ї. Перетворення здійснюють шляхом застосування відновних агентів, таких як борогідрид натрію, трис-(трет- бутокси)алюмогідрид літію, діізобутил-алюмогідрид та інші. Одержаний в результаті бензиловий спирт після цього піддають реакції з аміноестером 91.3 для одержання карбамату 91.4. Реакцію здійснюють в умовах, описаних нижче, Схема 98. Наприклад, бензиловий спирт піддають реакції з карбонілдиімідазолом для одержання проміжного бензилоксикарбонілімідазолу, і проміжну сполуку піддають реакції з аміноестером 91.3 для одержання карбамату 91.4. Метиловий естер після цього гідролізують для одержання на виході карбонової кислоти 43.4.Scheme 91 explains the preparation of benzyl carbamates 43.4, which are used in the preparation of phosphonate esters 9. In this procedure, substituted benzaldehydes 91.1, obtained as shown in Schemes 87-90, are converted into the corresponding benzyl alcohols 91.2. The recovery of aldehydes to obtain alcohols is described in the publication Sotrgenpepvime Ogdapis Tgapviogptaiop5, ru A.S agosk, MSN, 1989, p.527. The transformation is carried out by using reducing agents, such as sodium borohydride, tris-(tert-butoxy) lithium aluminum hydride, diisobutyl aluminum hydride and others. The resulting benzyl alcohol is then reacted with the amino ester 91.3 to obtain the carbamate 91.4. The reaction is carried out under the conditions described below, Scheme 98. For example, benzyl alcohol is reacted with carbonyldiimidazole to give the intermediate benzyloxycarbonylimidazole, and the intermediate is reacted with aminoester 91.3 to give carbamate 91.4. The methyl ester is then hydrolyzed to obtain the carboxylic acid 43.4.

Схема 87Scheme 87

Спосіб паю СНОМ ОКАThe method of paying EYE SLEEP

С пвиювжеюютьсті ж зл з со щоWith pvyyuzheyuusti same evil with so what

ГУ візGU visa

Яроклоя мо пннюнуюМоь я а : 3 Мене НОЯ, ї и Е чуй сво сне за ЕКYarokloya mo pnnyunyuMy i a a : 3 Me NOYA, i i E hear your dream for EK

Схеми ЯЗSchemes of YAZ

Спів у е сн он еко» Є деневондуютюв Ї Зсньотююєть й пр - бо 5 йо Яка ща -а валSinging in the sleep of the eco" is denevonduyutyuyut and pr - bo 5 yo What shcha -a val

ЕНеожвт Й і ще 7 ах .ENeozhvt Y and 7 more ah.

Гдееють веWhere are they?

Прихаза 1 р: тк у ФОНОВІ су СНТЧОКОВ З,Prikhaza 1 year: tk in the background of SNTCHOKOV Z,

С екю ДИ й т де нина юю сю бно з яка вклаSequ DY and t de nina yuyu bno from which she invested

Приклад 7 як РІОКОНЬ с нРОКОВ пкт в вв сна спо валі вваExample 7 as RYOKON with nROKOV pkt in vv sna spo vali vva

Схема 59Scheme 59

Спосіб с: ши і дод СНР»Method c: shi and add SNR"

І насникКОо ють п - пяти юю м вза ба сноAnd nasnikKOo they sing the fifth - fifth verse

ХУ хх 0,5, МН 88 883ХУ хх 0.5, МН 88 883

Приклад Вон! дин дини и одиExample Won! din din and ode

БРЮК» й роіполвв 885 сно 94 836TROUSERS" and roipolvv 885 sno 94 836

Єхема 90Yehema 90

Спосіб оАоВКОН вед кВ! НР(ОДОВ» ДЕР пітон потен " - 8а2 і С 504 С сно НО хяпеб 95 заз зоMethod oAoVKON ved KV! НР(ОДОВ» DER piton poten " - 8а2 and С 504 С sno НО хяпеб 95 zaz зо

Приклад то овAn example is ov

В рес ж р (ОН іде о ВЕ че де НРЮЖО» ле еще я пкннттттттттніре її 80. вод ж сно сно сно 06 08 809In res zh r (HE goes about VE che de NRYUZHO" le still I pknntttttttttttnire her 80. vod sno sno sno 06 08 809

Схема 9Scheme 9

І оф но оAnd of course

Б бос А йо оС соде Б: АХ рсож дк | су на соме||, н ца НB boss A yo oS sode B: AH rsoj dk | su na some||, n tsa N

Ффнюно 93 пл е.2 91.4 434Ffnyuno 93 pl e.2 91.4 434

Одержання фосфонат-вмісних бензолсульфонілхлоридів 20.2.Production of phosphonate-containing benzenesulfonyl chlorides 20.2.

Схеми 92-97 пояснюють способи одержання сульфонілхлоридів 20.2, які застосовують при одержанні фосфонатних естерів 4. Сульфонові кислоти та/або сульфонілгаліди одержують шляхом окиснення відповідних тіолів, як описано у Зупіпеїйс Огдапіс Спетівігу, А.В.М/адпег, Н.О.2оок, УМ/ієу, 1953, р.813, таSchemes 92-97 explain the methods of obtaining sulfonyl chlorides 20.2, which are used in the preparation of phosphonate esters 4. Sulfonic acids and/or sulfonyl halides are obtained by oxidation of the corresponding thiols, as described in Zupipeiis Ogdapis Spetivig, A.V.M/adpeg, N.O.2ook , UM/ieu, 1953, p. 813, and

Теї. 1965, 21, 2271. Наприклад, фосфонат-вмісні тіоли, які одержують згідно зі Схемами 63-72, перетворюють на відповідні сульфонові кислоти шляхом окиснення бромом у водному органічному розчині, як описано у У.Ат. Спет. бос, 59, 811,1937, або шляхом окиснення перекисом водню, як описано у Нес.Tei. 1965, 21, 2271. For example, phosphonate-containing thiols, which are obtained according to Schemes 63-72, are converted to the corresponding sulfonic acids by oxidation with bromine in an aqueous organic solution, as described in U.At. Spent boss, 59, 811, 1937, or by oxidation with hydrogen peroxide, as described in Nes.

Тгам. Спіт., 54, 205,1935, або шляхом реакції з киснем у розчині лугу, як описано у Теї. І єї., 1963, 1131, або шляхом застосування супероксиду калію, як описано у А!йві. 9). Спет., 1984, 37, 2231. На Схемах 92-96 описано одержання фосфонат-заміщених бензолсульфонових кислот; на Схемі 97 описано перетворення сульфонових кислот на відповідні сульфонілхлориди. В альтернативному варіанті проміжні тіоли, при їх утворенні, безпосередньо перетворюють на сульфонілхлорид, як описано на Схемі 97а.Tgam Spit., 54, 205, 1935, or by reaction with oxygen in an alkali solution, as described in Thea. I., 1963, 1131, or by using potassium superoxide, as described in A!iv. 9). Spet., 1984, 37, 2231. Schemes 92-96 describe the preparation of phosphonate-substituted benzenesulfonic acids; Scheme 97 describes the conversion of sulfonic acids to the corresponding sulfonyl chlorides. Alternatively, intermediate thiols, upon their formation, are directly converted to the sulfonyl chloride as described in Scheme 97a.

На Схемі 92 показано одержання по-різному заміщених бензолсульфонових кислот, у яких фосфонатна група є безпосередньо приєднаною до бензольного кільця. У цій процедурі бромо-заміщений бензолтіол 92.1 захищають, як було описано вище. Захищений продукт 92.2 після цього піддають реакції, у присутності паладієвого каталізатора, з діалкілфосфітом 92.3 для одержання відповідного фосфонату 92.4.Scheme 92 shows the preparation of variously substituted benzenesulfonic acids in which the phosphonate group is directly attached to the benzene ring. In this procedure, bromo-substituted benzenethiol 92.1 is protected as described above. The protected product 92.2 is then reacted, in the presence of a palladium catalyst, with dialkyl phosphite 92.3 to give the corresponding phosphonate 92.4.

Тіольну групу після цього піддають депротекції для одержання тіолу 92.5 і цю сполуку окиснюють для одержання сульфонової кислоти 92.6.The thiol group is then deprotected to give the thiol 92.5 and this compound is oxidized to give the sulfonic acid 92.6.

Наприклад, 4-бромобензолтіол 92.7 перетворюють на похідну 5-адамантилу 92.8 шляхом реакції з 1- адамантанолом у трифторооцтовій кислоті, як описано у Спет. Ріпагт. Виї., 26, 1576, 1978. Продукт після цього піддають реакції з діалкілфосфітом та паладієвим каталізатором, як описано вище, для одержання на виході фосфонату 92.9. Адамантильну групу після цього видаляють шляхом реакції з ацетатом ртуті у трифторооцтовій кислоті, як описано у Спет. Ріпагт. ВиїйІ., 26, 1576, 1978, для одержання тіолу 92.10.For example, 4-bromobenzenethiol 92.7 is converted to the 5-adamantyl derivative 92.8 by reaction with 1-adamantanol in trifluoroacetic acid as described in Spec. Ripagt. Vii., 26, 1576, 1978. The product is then reacted with a dialkyl phosphite and a palladium catalyst as described above to yield the phosphonate 92.9. The adamantyl group is then removed by reaction with mercuric acetate in trifluoroacetic acid as described in Spec. Ripagt. ViiiI., 26, 1576, 1978, to obtain thiol 92.10.

Продукт після цього піддають реакції з бромом у водному розчині для одержання сульфонової кислоти 92.11.The product is then reacted with bromine in an aqueous solution to obtain sulfonic acid 92.11.

Застосовуючи вищезгадані процедури, але з використанням замість тіолу 92.7 інших тіолів 92.1 та/або інших діалкілфосфітів 92.3, одержують відповідні продукти 92.6.Applying the above procedures, but using instead of thiol 92.7 other thiols 92.1 and/or other dialkyl phosphites 92.3, the corresponding products 92.6 are obtained.

Схема 93 пояснює одержання аміно-заміщених бензолсульфонових кислот, у яких фосфонатна група є приєднаною за допомогою алкокси-групи. У цій процедурі гідроксіаміно-заміщену бензолсульфонову кислоту 93.1 піддають реакції з діалкілбромоалкілфосфонатом 93.2 для одержання етеру 93.3. Реакцію здійснюють у полярному розчиннику, такому як диметилформамід, у присутності основи, такої як карбонат калію. Вихід продукту 93.3 збільшують шляхом обробки необробленого продукту реакції розведеною водною основою з метою гідролізу будь-яких утворених сульфонових естерів.Scheme 93 explains the preparation of amino-substituted benzenesulfonic acids in which the phosphonate group is attached via an alkoxy group. In this procedure, hydroxyamino-substituted benzenesulfonic acid 93.1 is reacted with dialkyl bromoalkylphosphonate 93.2 to give ether 93.3. The reaction is carried out in a polar solvent such as dimethylformamide in the presence of a base such as potassium carbonate. The yield of product 93.3 is increased by treating the crude reaction product with a dilute aqueous base to hydrolyze any sulfonic esters formed.

Наприклад, 3-аміно-4-гідроксибензолсульфонову кислоту 93.4 (Біика) піддають реакції з діалкілбромопропілфосфонатом 93.5, одержаним, як описано у 9У.Ат. Спет. бос, 2000, 122, 1554, у диметилформаміді, що містить карбонат калію, з наступним додаванням води для одержання етеру 93.6.For example, 3-amino-4-hydroxybenzenesulfonic acid 93.4 (Biika) is reacted with dialkyl bromopropylphosphonate 93.5, obtained as described in 9U.At. Spent bos, 2000, 122, 1554, in dimethylformamide containing potassium carbonate, followed by the addition of water to give ether 93.6.

Застосовуючи вищезгадані процедури, але з використанням замість фенолу 93.4 інших фенолів 93.1 та/або інших фосфонатів 93.2, одержують відповідні продукти 93.3.Applying the above procedures, but using instead of phenol 93.4 other phenols 93.1 and/or other phosphonates 93.2, the corresponding products 93.3 are obtained.

Схема 94 пояснює одержання метоксил-заміщених бензолсульфонових кислот, у яких фосфонатна група є приєднаною за допомогою амідної групи. У цій процедурі метоксіаміно-заміщену бензолсульфонову кислоту 94.1 піддають реакції як описано вище для одержання амідів, з діалкілкарбоксіалкілфосфонатом 94.2 для утворення аміду 94.3.Scheme 94 explains the preparation of methoxyl-substituted benzenesulfonic acids in which the phosphonate group is attached via an amide group. In this procedure, methoxyamino-substituted benzenesulfonic acid 94.1 is reacted as described above to give amides, with dialkylcarboxyalkylphosphonate 94.2 to give amide 94.3.

Наприклад, 3-аміно-4-метоксибензолсульфонову кислоту 94.4 (Асго5) піддають реакції у розчині диметилформаміду з діалкілфосфонооцтовою кислотою 94.2 (Аїагісі) та дициклогексилкарбодиімідом для утворення аміду 94.6.For example, 3-amino-4-methoxybenzenesulfonic acid 94.4 (Asgo5) is reacted in a solution of dimethylformamide with dialkylphosphonoacetic acid 94.2 (Ayagisi) and dicyclohexylcarbodiimide to form amide 94.6.

Застосовуючи вищезгадані процедури, але з використанням замість аміну 94.4 інших амінів 94.1 та/або інших фосфонатів 94.2, одержують відповідні продукти 94.3.Applying the above procedures, but using instead of amine 94.4 other amines 94.1 and/or other phosphonates 94.2, the corresponding products 94.3 are obtained.

Схема 95 пояснює одержання заміщених бензолсульфонових кислот, у яких фосфонатна група є приєднаною за допомогою насиченої або ненасиченої алкіленової групи. У цій процедурі гало-заміщену бензолсульфонову кислоту 95.1 з'єднують, шляхом каталізованої паладієм реакції Хека, з діалкілалкенілфосфонатом 95.2 для одержання фосфонату 95.3. Необов'язково продукт відновлюють, наприклад, шляхом каталітичної гідрогенізації над паладієвим каталізатором для одержання насиченого аналога 95.4.Scheme 95 illustrates the preparation of substituted benzenesulfonic acids in which the phosphonate group is attached via a saturated or unsaturated alkylene group. In this procedure, halo-substituted benzenesulfonic acid 95.1 is coupled, via a palladium-catalyzed Heck reaction, with dialkylalkenyl phosphonate 95.2 to give phosphonate 95.3. Optionally, the product is reduced, for example, by catalytic hydrogenation over a palladium catalyst to obtain the saturated analog 95.4.

Наприклад, 4-аміно-З-хлоробензолсульфонову кислоту 95.5 (Асго5) піддають реакції у розчині М- метилпіролідинону при 80" з діалкілвінілфосфонатом 95.6 (Аїйагісі), хлорид біс(ацетонітрилом) паладіюці!), тіоацетатом натрію та тетрафенілфосфонійхлоридом, як описано у Апд. Спет. Іпі. Ей. Епоі, 37, 481, 1998, для одержання олефінового продукту 95.7. Каталітична гідрогенізація з застосуванням каталізатор 595 паладію на вугіллі після цього забезпечує насичений аналог 95.8.For example, 4-amino-3-chlorobenzenesulfonic acid 95.5 (Asgo5) is reacted in a solution of M-methylpyrrolidinone at 80" with dialkylvinylphosphonate 95.6 (Aiyagisi), bis(acetonitrile) palladium chloride!), sodium thioacetate, and tetraphenylphosphonium chloride as described in Apd. Spec., Ipi., E. Epoi, 37, 481, 1998, to give the olefinic product 95.7.Catalytic hydrogenation using palladium-on-charcoal catalyst 595 then provides the saturated analog 95.8.

Застосовуючи вищезгадані процедури, але з використанням замість хлоро-сполуки 95.5 інших хлоридів 95.1 та/або інших фосфонатів 95.2, одержують відповідні продукти 95.3 та 95.4.Applying the above procedures, but using instead of chloro compound 95.5 other chlorides 95.1 and/or other phosphonates 95.2, the corresponding products 95.3 and 95.4 are obtained.

На Схемі 96 показано одержання бензолсульфонових кислот, у яких фосфонатна група є приєднаною за допомогою амідного зв'язку. У цій процедурі амінокарбокси-заміщений бензолтіол 96.1 з'єднують з діалкіламіноалкілфосфонатом 96.2 для утворення аміду 96.3. Продукт після цього окиснюють, як описано вище, для одержання відповідної сульфонової кислоти 96.4.Scheme 96 shows the preparation of benzenesulfonic acids in which the phosphonate group is attached via an amide bond. In this procedure, aminocarboxy-substituted benzenethiol 96.1 is coupled with dialkylaminoalkylphosphonate 96.2 to form amide 96.3. The product is then oxidized as described above to obtain the corresponding sulfonic acid 96.4.

Наприклад, 2-аміно-5-меркаптобензойну кислоту 96.5, одержану, як описано у Рпапталіє, 1973, 28, 433, піддають реакції з діалкіламіноетилфосфонатом 96.6 та дициклогексилкарбодиіїмідом для одержання аміду 96.7. Продукт після цього окиснюють водним перекисом водню для одержання на виході сульфонової кислоти 96.8.For example, 2-amino-5-mercaptobenzoic acid 96.5, prepared as described in Rpaptali, 1973, 28, 433, is reacted with dialkylaminoethylphosphonate 96.6 and dicyclohexylcarbodiimide to give amide 96.7. The product is then oxidized with aqueous hydrogen peroxide to obtain sulfonic acid 96.8.

Застосовуючи вищезгадані процедури, але з використанням замість карбонової кислоти 96.5 інших кислот 96.1 та/або інших фосфонатів 96.2, одержують відповідні продукти 96.4.Applying the above procedures, but using instead of carboxylic acid 96.5 other acids 96.1 and/or other phosphonates 96.2, the corresponding products 96.4 are obtained.

Схема 97 пояснює перетворення бензолсульфонових кислот на відповідні сульфонілхлориди.Scheme 97 explains the conversion of benzenesulfonic acids to the corresponding sulfonyl chlorides.

Перетворення сульфонових кислот на сульфонілхлориди описано у бБупійеїйс Огдапіс Спетівігу, в.в.Мадпег, Н.О.2оок, Ум/ієу, 1953, р.821. Перетворення здійснюють шляхом застосування таких реагентів, як тіонілхлорид або пентахлорид фосфору. Наприклад, як показано на Схемі 97, по-різному заміщені фосфонат-вмісні бензолсульфонові кислоти 97.1, одержані, як описано вище, обробляють тіонілхлоридом, оксалілхлоридом, пентахлоридом фосфору, оксихлоридом фосфору та іншими подібними сполуками для одержання відповідних сульфонілхлоридів 97.2.The transformation of sulfonic acids into sulfonyl chlorides is described in Bupijeys Ogdapis Spetivig, v.v. Madpeg, N.O.2ook, Umiyu, 1953, p. The transformation is carried out by using such reagents as thionyl chloride or phosphorus pentachloride. For example, as shown in Scheme 97, variously substituted phosphonate-containing benzenesulfonic acids 97.1 obtained as described above are treated with thionyl chloride, oxalyl chloride, phosphorus pentachloride, phosphorus oxychloride, and other similar compounds to give the corresponding sulfonyl chlorides 97.2.

Схема 97а пояснює перетворення тіолів на відповідні сульфонілхлориди, які можуть застосовуватися для будь-яких тіольних проміжних сполук на Схемах 92-96. Тіол окиснюють, як описано у публікаціїScheme 97a explains the conversion of thiols to the corresponding sulfonyl chlorides, which can be applied to any of the thiol intermediates in Schemes 92-96. The thiol is oxidized as described in the publication

Зупіпевзіз 1987, 4, 409 або 9). Мей. Спет, 1980, 12, 1376, для прямого одержання сульфонілхлориду.Zupipevziz 1987, 4, 409 or 9). May Speth, 1980, 12, 1376, for direct preparation of sulfonyl chloride.

Наприклад, обробка захищеного тіолу 97а.1, одержаного з 96.7 із застосуванням стандартних захисних груп для амінів, як описано у Сгеепе апа У/цїв, (Ппіга еайоп, сп 7, за допомогою НОСІ та хлору забезпечує сульфонілхлорид 97а.2. В альтернативному варіанті обробка 92.10 за таких самих умов забезпечує сульфонілхлорид 97а.3. схем сви ня к хе по вок хх я ДЕК слини КОЛУ У, поняттю ме низи дк око дамі ут Й кі хе Кия у иFor example, treatment of the protected thiol 97a.1 obtained from 96.7 with standard amine protecting groups as described in Sgeepe apa U/tsiv, (Ppiga eayop, sp 7) with NOS and chlorine affords the sulfonyl chloride 97a.2. Alternatively processing 92.10 under the same conditions provides sulfonyl chloride 97a.3.

Ск ЖИSk ZHI

Фк.Fk.

НроклавNroclaw

Мун Я во що портр а Ки, От ШеMoon Ya what portrait of Ky, Ot She

Хоб. Го Кобвкри в єюHob. Go Kobvkry in it

У я я ще елI still have email

Сом «Сіпюосій я ; н- ОКРЕМО ее воктк й ; Бо оком, яю кв вом я ся я хін зазCatfish "Sipyuosii i ; n- SEPARATELY ee voktk y ; Because by eye, yayu kv vom ya sia ya hin zaz

НПриклаа не ге А те но овен дув о Кенвех, з в са ово ал СЯNPriklaa ne ge A te no ram blew about Kenveh, with v sa ovo al SYA

Схема сиос й спам йScheme of sios and spam etc

Й Сет Б неон Зах ітоееснноон я ва 4 Вкомю му М заY Set B neon Zah itoeesnnoon i va 4 Vkomyu mu M za

УНваказа Й пане Тай ак Я "коум зх зайUNvakaza and Mr. Tai ak Ya "koum zh zay

Єзсуа ЗYeshua Z

Спас я перлів в х от слива яки сн єSpas I pearled in the heart of the plum that the dream is

Бе і ни вза а т сугеюии ее чини мову о вм дещоме ть з а воBe i n vza a t sugeyuii ee act language o vm someme t z a vo

Приклад, внут Зпеюють Об оллюуЗ во СД на Не и 54 я якеExample, they sing about OllyuuZ in SD on Ne and 54 I which

Кк ЗаKk Za

Та дек онов ех Го.Ta dek onov eh Go.

Яке -2 Б Я их ран еоуеаннаноя С коувюкови мно евYake -2 B I ih ran eoueannanoya S kouvyukovy many ev

Аж н, ОР, НЯ -л я жкAzh n, OR, NYA -l I zhk

Приклад нні саскодень шив орExample nni saskoden shiv or

Мир ЗЕ В ВьКСКоНоая и ков ннMir ZE VVKSKoNoaya and kov nn

З а 3 зва зх зеяZ a 3 zva zh zeya

Схема 97 (Ап (Де еста ФиЦЙ --я- таня - зн р. воScheme 97 (Ap (De esta FiCY --ya- tanya - zn r. vo

А « Н, На, МеО, МНьвіс 97 972A « N, Na, MeO, Mnvis 97,972

Схема 97а (Аза Ав у ше --- - - - (В'Ю ук (В'ОБР(ОТИК Сан (В'ОМР(О) КА роюScheme 97a (Aza Av u she --- - - - (V'Yu uk (V'OBR(OTIK San (V'OMR(O) KA royu

А х Н, На, МеО, МН» іс 9тал 97.2A x H, Na, MeO, MN" is 9tal 97.2

Приклад ном нк (чо пот алею С ою 97аї 97а2An example of no

Те пої мой шк щу;Then eat my shk schu;

З "ОСІ 9210 97азWith "OSI 9210 97az

Одержання карбаматів.Production of carbamates.

Фосфонатні естери 1-4, у яких В" формально походить від карбонових кислот, показаних у Структурній формулі 5с, і фосфонатні естери 5 та 9 містять карбаматний зв'язок. Одержання карбаматів описано у публікаціях Сотргепепвіме Огдапіс Бипсіїопа! Стоир Тгапетюогтаїйопв, А.В.КаїпіагКу, єд., Регдатоп, 1995, Мої. б, р.4161ї, та Огдапіс Бипсіопа! Стоцр Ргерагайоп5, ру 5.А.Запаїег апа Му/.Каго, Асадетіс Ргев5, 1986, р.2б0.Phosphonate esters 1-4, in which B" formally derives from the carboxylic acids shown in Structural Formula 5c, and phosphonate esters 5 and 9 contain a carbamate bond. The preparation of carbamates is described in the publications Sotrgepepvime Ogdapis Bipsiiopa! Stoir Tgapetyuogtaiyopv, A.V. KaipiagKu, ed., Regdatop, 1995, Moi. b, p. 4161i, and Ogdapis Bipsiopa!

Схема 98 пояснює різні способи, якими синтезують карбаматний зв'язок. Як показано на Схемі 98, у загальній реакції з утворенням карбаматів, карбінол 98.1 перетворюють на активовану похідну 98.2, у якійScheme 98 explains the various methods by which a carbamate bond is synthesized. As shown in Scheme 98, in a general reaction with the formation of carbamates, carbinol 98.1 is converted to the activated derivative 98.2, in which

Їм є відщеплюваною групою, такою як гало, імідазоліл, бензтриазоліл та інші, як описано нижче.It is a leaving group such as halo, imidazolyl, benztriazolyl and others as described below.

Активовану похідну 98.2 після цього піддають реакції з аміном 98.3 для одержання карбаматного продукту 98.4. У Прикладах 1-7 на Схемі 98 описано способи, якими здійснюють загальну реакцію. У Прикладах 8-10 пояснюються альтернативні способи одержання карбаматів.The activated derivative 98.2 is then reacted with the amine 98.3 to give the carbamate product 98.4. Examples 1-7 in Scheme 98 describe the methods by which the general reaction is carried out. Examples 8-10 explain alternative ways of preparing carbamates.

Схема 98, Приклад 1, пояснює одержання карбаматів із застосуванням хлороформілової похідної карбінолу 98.1. У цій процедурі карбінол піддають реакції з фосгеном в інертному розчиннику, такому як толуол, при приблизно 0", як описано у Ого. буп. СоїЇ. Мої. 3, 167, 1965, або з рівноцінним реагентом, таким як трихлорометоксихлороформат, як описано у Огд. уп. СоїЇ. Мої. б, 715, 1988, для одержання хлороформату 98.6. Останню сполуку після цього піддають реакції з амінним компонентом 98.3 у присутності органічної або неорганічної основи для одержання карбамату 98.7. Наприклад, сполуку хлороформілу 98.6 піддають реакції з аміном 98.3 у змішуваному з водою розчиннику, такому як тетрагідрофуран, у присутності водного гідроксиду натрію, як описано у Ого. Зуп. Сої|. Мої. 3, 167, 1965, для одержання на виході карбамату 98.7. В альтернативному варіанті реакцію здійснюють у дихлорометані у присутності органічної основи, такої як діізопропілетиламін або диметиламінопіридин.Scheme 98, Example 1, explains the preparation of carbamates using the chloroformyl carbinol derivative 98.1. In this procedure the carbinol is reacted with phosgene in an inert solvent such as toluene at about 0", as described in Ogo. Bup. Soy. Moi. 3, 167, 1965, or with an equivalent reagent such as trichloromethoxychloroformate as described in Ogd. Upp. SoiY. Moi. b, 715, 1988, to obtain chloroformate 98.6. The latter compound is then reacted with the amine component 98.3 in the presence of an organic or inorganic base to obtain the carbamate 98.7. For example, the chloroformyl compound 98.6 is reacted with amine 98.3 in a water-miscible solvent such as tetrahydrofuran in the presence of aqueous sodium hydroxide as described in Ogo. Zup. an organic base such as diisopropylethylamine or dimethylaminopyridine.

На Схемі 98, Приклад 2, показано реакцію сполуки хлороформату 98.6 з імідазолом для одержання імідазоліду 98.8. Імідазолідний продукт після цього піддають реакції з аміном 983 для одержання на виході карбамату 98.7. Одержання імідазоліду здійснюють в апротонному розчиннику, такому як дихлорометан, при 0", а одержання карбамату здійснюють у подібному розчиннику при навколишній температурі, необов'язково у присутності основи, такої як диметиламінопіридин, як описано у .). Мед. Спет., 1989, 32, 357. На Схемі 98, Приклад 3, показано реакцію хлороформату 98.6 з активованою гідроксильною сполукоюScheme 98, Example 2, shows the reaction of chloroformate compound 98.6 with imidazole to give imidazolide 98.8. The imidazolide product is then reacted with amine 983 to yield carbamate 98.7. The preparation of the imidazolide is carried out in an aprotic solvent such as dichloromethane at 0", and the preparation of the carbamate is carried out in a similar solvent at ambient temperature, optionally in the presence of a base such as dimethylaminopyridine, as described in .). Med. Spet., 1989, 32, 357. Scheme 98, Example 3, shows the reaction of chloroformate 98.6 with an activated hydroxyl compound

А"'ОН для одержання на виході змішаного карбонатного естеру 98.10. Реакцію здійснюють в інертному органічному розчиннику, такому як етер або дихлорометан, у присутності основи, такої як дициклогексиламін або триетиламін. Гідроксильний компонент А"ОН вибирають із групи сполук 98.19- 98.24, показаних на Схемі 98, та подібних до них сполук. Наприклад, якщо компонент В'ОН є гідроксибензтриазолом 98.19, М-гідроксисукцинімідом 98.20 або пентахлорофенолом 98.21, то змішаний карбонат 98.10 одержують шляхом реакції хлороформату з гідроксильною сполукою в етерному розчиннику у присутності дициклогексиламіну, як описано у Сап. У. Спет., 1982, 60, 976. Подібну реакцію, в якій компонент А"ОН є пентафторофенолом 98.22 або 2-гідроксипіридином 98.23, здійснюють в етерному розчиннику у присутності триетиламіну, як описано у Зуп., 1986, 303, та Спет. Вег. 118,468,1985.A"'OH to yield the mixed carbonate ester 98.10. The reaction is carried out in an inert organic solvent, such as ether or dichloromethane, in the presence of a base such as dicyclohexylamine or triethylamine. The hydroxyl component of A"OH is selected from the group of compounds 98.19-98.24, shown in Scheme 98, and similar compounds. For example, if the B'OH component is hydroxybenztriazole 98.19, M-hydroxysuccinimide 98.20 or pentachlorophenol 98.21, then the mixed carbonate 98.10 is obtained by reacting chloroformate with a hydroxyl compound in an ether solvent in the presence of dicyclohexylamine, as described in Sap. U. Spet., 1982, 60, 976. A similar reaction, in which the A"OH component is pentafluorophenol 98.22 or 2-hydroxypyridine 98.23, is carried out in an ether solvent in the presence of triethylamine, as described in Zup., 1986, 303, and Spet. Veg. 118,468,1985.

Схема 98, Приклад 4, пояснює одержання карбаматів, при якому застосовують алкілоксикарбонілімідазол 98.8. У цій процедурі карбінол 98.5 піддають реакції з еквімолярною кількістю карбонілдиімідазолу 98.11 для одержання проміжної сполуки 98.8. Реакцію здійснюють в апротонному органічному розчиннику, такому як дихлорометан або тетрагідрофуран. Ацилоксиіїмідазол 98.8 після цього піддають реакції з еквімолярною кількістю аміну В"МНег для одержання карбамату 98.7. Реакцію здійснюють в апротонному органічному розчиннику, такому як дихлорометан, як описано у Теї. І ей., 42,2001, 5227, для одержання карбамату 98.7.Scheme 98, Example 4, explains the preparation of carbamates using alkyloxycarbonylimidazole 98.8. In this procedure, carbinol 98.5 is reacted with an equimolar amount of carbonyldiimidazole 98.11 to give intermediate 98.8. The reaction is carried out in an aprotic organic solvent, such as dichloromethane or tetrahydrofuran. Acyloxyimidazole 98.8 is then reacted with an equimolar amount of amine B"MNeg to obtain carbamate 98.7. The reaction is carried out in an aprotic organic solvent, such as dichloromethane, as described in Tei. I ey., 42, 2001, 5227, to obtain carbamate 98.7.

Схема 98, Приклад 5, пояснює одержання карбаматів за допомогою / проміжного алкоксикарбонілбензтриазолу 98.13. У цій процедурі карбінол ВОН піддають реакції при навколишній температурі з еквімолярною кількістю карбонілхлориду бензтриазолу 98.12 для одержання алкоксикарбонільного продукту 98.13. Реакцію здійснюють в органічному розчиннику, такому як бензол або толуол, у присутності третинного органічного аміну, такого як триетиламін, як описано у буп., 1977, 704.Scheme 98, Example 5, explains the preparation of carbamates using / intermediate alkoxycarbonylbenztriazole 98.13. In this procedure, carbinol BOH is reacted at ambient temperature with an equimolar amount of benztriazole carbonyl chloride 98.12 to give the alkoxycarbonyl product 98.13. The reaction is carried out in an organic solvent, such as benzene or toluene, in the presence of a tertiary organic amine, such as triethylamine, as described in Bup., 1977, 704.

Продукт після цього піддають реакції з аміном В'МН» для одержання карбамату 98.7. Реакцію здійснюють у толуолі або етанолі при температурі від навколишньої до приблизно 80", як описано у буп., 1977, 704.The product is then subjected to a reaction with amine B'MN" to obtain carbamate 98.7. The reaction is carried out in toluene or ethanol at a temperature from ambient to about 80", as described in Bup., 1977, 704.

Схема 98, Приклад 6, пояснює одержання карбаматів, у яких а карбонат (А"Ф)2СО, 98.14. піддають реакції з карбінолом 98.5 для одержання проміжного алкілоксикарбонілу 98.15. Останній реагент після цього піддають реакції з аміном В'МН» для одержання карбамату 98.7. Процедуру, в якій реагент 98.15 одержують із гідроксибензтриазолу 98.19, описано у публікації Зупіпеві5, 1993, 908; процедуру, в якій реагент 98.15 одержують із М-гідроксисукциніміду 98.20, описано у Теї. І ей., 1992, 2781; процедуру, в якій реагент 98.15 одержують із 2-гідроксипіридину 98.23, описано у Теї. Гей., 1991, 4251; процедуру, в якій реагент 98.15 одержують із 4-нітрофенолу 98.24, описано у уп. 1993, 199. Реакцію між еквімолярними кількостями карбінолу ВОН та карбонату 98.14 здійснюють в інертному органічному розчиннику при навколишній температурі.Scheme 98, Example 6, explains the preparation of carbamates in which a carbonate (А"Ф)2СО, 98.14. is reacted with a carbinol 98.5 to give an alkyloxycarbonyl intermediate 98.15. The latter reagent is then reacted with an amine B'MH" to give a carbamate 98.7 . The procedure in which the reagent 98.15 is obtained from hydroxybenztriazole 98.19 is described in the publication of Zupipevi5, 1993, 908; the procedure in which the reagent 98.15 is obtained from M-hydroxysuccinimide 98.20 is described in Thei. I., 1992, 2781; the procedure in which reagent 98.15 is obtained from 2-hydroxypyridine 98.23, described in Tei. Hey., 1991, 4251; the procedure in which reagent 98.15 is obtained from 4-nitrophenol 98.24 is described in 1993, 199. The reaction between equimolar amounts of carbinol VON and carbonate 98.14 carried out in an inert organic solvent at ambient temperature.

Схема 98, Приклад 7, пояснює одержання карбаматів із алкоксикарбонілазидів 98.16. У цій процедурі алкілхлороформат 98.6 піддають реакції з азидом, наприклад, азидом натрію, для одержання азиду алкоксикарбонілу 98.16. Останню сполуку після цього піддають реакції з еквімолярною кількістю амінуScheme 98, Example 7, explains the preparation of carbamates from alkoxycarbonyl azides 98.16. In this procedure, the alkyl chloroformate 98.6 is reacted with an azide, for example, sodium azide, to give the alkoxycarbonyl azide 98.16. The latter compound is then reacted with an equimolar amount of amine

В'МНг для одержання карбамату 98.7. Реакцію здійснюють при навколишній температурі у полярному апротонному розчиннику, такому як диметилсульфоксид, наприклад, як описано у 5уп., 1982,404.V'MHg for obtaining carbamate 98.7. The reaction is carried out at ambient temperature in a polar aprotic solvent, such as dimethyl sulfoxide, for example, as described in 5up., 1982,404.

Схема 98, Приклад 8, пояснює одержання карбаматів за допомогою реакції між карбінолом ВОН та хлороформіловою похідною аміну 98.17. У цій процедурі, яку описано у БЗупіпейс Огдапіс Спетівігу,Scheme 98, Example 8, explains the preparation of carbamates by means of the reaction between carbinol VOH and the chloroformyl derivative of amine 98.17. In this procedure, which is described in BZupipeis Ogdapis Spetivig,

А.В.Мадпег, Н.О.2ооКк, УМієу, 1953, р.б47, реагенти комбінують при навколишній температурі в апротонному розчиннику, такому як ацетонітрил, у присутності основи, такої як триетиламін, для одержання карбамату 98.7.A.V. Madpeg, N.O.2ooKk, UMieu, 1953, p.b47, the reagents are combined at ambient temperature in an aprotic solvent, such as acetonitrile, in the presence of a base, such as triethylamine, to obtain carbamate 98.7.

Схема 98, Приклад 9, пояснює одержання карбаматів за допомогою реакції між карбінолом ВОН та ізоціанатом 98.18. У цій процедурі, яку описано у Зупіпеїййс Огдапіс Спетівігу, В.В.УММадпег, Н.О.2оок, УЛієу, 1953, р.645, реагенти комбінують при навколишній температурі в апротонному розчиннику, такому як етер або дихлорометан та інші подібні розчинники, для одержання карбамату 98.7.Scheme 98, Example 9, explains the preparation of carbamates by the reaction between carbinol VOH and isocyanate 98.18. In this procedure, which is described in Zupipeiiys Ogdapis Spetivig, V.V.UMMadpeg, N.O.2ook, ULieu, 1953, p.645, the reagents are combined at ambient temperature in an aprotic solvent such as ether or dichloromethane and other similar solvents, for obtaining carbamate 98.7.

Схема 98, Приклад 10, пояснює одержання карбаматів за допомогою реакції між карбінолом ВОН та аміном А"МН». У цій процедурі, яку описано у Спет. І еїї. 1972, 373, реагенти комбінують при навколишній температурі в апротонному органічному розчиннику, такому як тетрагідрофуран, у присутності третинної основи, такої як триетиламін, та селену. Через розчин пропускають оксид вуглецю і реакцію продовжують для одержання карбамату 98.7. ихScheme 98, Example 10, explains the preparation of carbamates by the reaction between the carbinol BOH and the amine A"MH". In this procedure, which is described in Spec. I et al. 1972, 373, the reactants are combined at ambient temperature in an aprotic organic solvent such as tetrahydrofuran in the presence of a tertiary base such as triethylamine and selenium Carbon monoxide is passed through the solution and the reaction is continued to give the carbamate 98.7.

Заельня реякя вер ож Вуж АВ но нихищ вкл заж з заZaelnya reyakya ver oz Vuzh AV but nykhist incl zazh z za

ЯрнекахаюI love yarn

ЗВО яння ВОфФОСТ -тЕАЕ ячНИ а шо нь ШО ж ян НЕ Ж рок: я що - воговняCALL VOFFOST -tEAE yachny a sho n SHO zh yan NOT zh rok: I what - vogovnya

КЯ зах М ща ЗІKY zach M shcha ZI

ФО Ведення ВОЮ ин про Осо ж 5 ява «ва тла аа ге еру шовк ВН ЯН вон шия Б зва 3 т шк Ша ря з: вмж вв о чия ть ща чаї зале 3 ЗКFO Conducting VOYU in about Oso zh 5 java "wa tla aa ge eru silk VN YAN von shiya B zva 3 t shk Sha rya z: umz vv o whose scha chai zale 3 ZK

Ба ;Ba ;

Фор ВОДИ сет ДОД ВОДО «85 за вали вах щеFor VODY set DOD VODO "85 for the shafts of the vaches

Фо піднята ВЕК зу ее ж про одоне-ю восоння я захFo raised the CENTURY from her about the same autumn I left

Кк р це й ко Фк сне ЕТ У уча пов, - ке й стен яKrk r ce and ko Fk sne ET U ucha pov, - ke and sten i

Що а в, бр р їй х єWhat a v, br r she has x

Оу зо за зад 3833 заOu zo for ass 3833 for

Взаємні перетворення фосфонатів В-зв'язок-Р(ФО0ОВ')2, В-зв'язок-Р(ІОДОВ(ОН) та В-зв'язок-Mutual transformations of phosphonates B-bond-P(FO0OV')2, B-bond-P(IODOV(OH) and B-bond-

Р(ІФХОН)».R(IFHON)".

На Схемах 1-97 описано одержання фосфонатних естерів загальної структури В-зв'язок-Р(ІОХОВ/)», у яких групи В', структури яких визначаються у Структурних формулах 1 та 2, можуть бути однаковими або різними. Групи В', приєднані до фосфонатних естерів 1-13 або до їх прекурсорів, можуть бути змінені з застосуванням загальноприйнятих хімічних перетворень. Реакції взаємного перетворення фосфонатів пояснюються на Схемі 99. Група А на Схемі 99 представляє підструктуру, до якої є приєднаним замісник зв'язок-Р(ФОХОВ')», або у сполуках 1-13, або у їх прекурсорах. Група В! може бути змінена з застосуванням описаних нижче процедур, або у сполуках-прекурсорах, або в естерах 1-13. Способи, які застосовують для перетворення даного фосфонату, залежать від характеристик замісника В'. Одержання та гідроліз фосфонатних естерів описано у публікації Огдапіс Рпозрпогиє Сотроицпавз, с.М.Козоїароїї, І. Мавіг, єдв,Schemes 1-97 describe the preparation of phosphonate esters of the general structure B-bond-P(IOHOV/)", in which the groups B', the structures of which are defined in Structural formulas 1 and 2, can be the same or different. Groups B', attached to phosphonate esters 1-13 or to their precursors, can be changed using conventional chemical transformations. Phosphonate interconversion reactions are explained in Scheme 99. Group A in Scheme 99 represents a substructure to which the bond-P(FOHOV')' substituent is attached, either in compounds 1-13 or in their precursors. Group B! can be modified using the procedures described below, either in the precursor compounds or in the esters 1-13. The methods used to convert this phosphonate depend on the characteristics of the B' substituent. Preparation and hydrolysis of phosphonate esters is described in the publication of Ogdapis Rpozrpogie Sotroitspavz, S.M. Kozoiaroii, I. Mavig, edv,

УМієу, 1976, р...UMieu, 1976, r...

Перетворення фосфонатного діестеру 99.1 на відповідний фосфонатний моноестер 99.2 (Схема 99,Conversion of phosphonate diester 99.1 to the corresponding phosphonate monoester 99.2 (Scheme 99,

Реакція 1) здійснюють багатьма способами. Наприклад, естер 99.1, у якому В' є аралкільною групою, такою як бензил, перетворюють на моноестерну сполуку 99.2 шляхом реакції з третинною органічною основою, такою як діазабіциклооктан (БАВСО) або хінуклідин, як описано у У.Огд. Спет., 1995, 60, 2946.Reaction 1) is carried out in many ways. For example, ester 99.1, in which B' is an aralkyl group such as benzyl, is converted to monoester compound 99.2 by reaction with a tertiary organic base such as diazabicyclooctane (BAVCO) or quinuclidine, as described in U.Ogd. Spec., 1995, 60, 2946.

Реакцію здійснюють в інертному вуглеводневому розчиннику, такому як толуол або ксилол, при приблизно 110". Перетворення діестеру 99.1, у якому В! є арильною групою, такою як феніл, або алкенільною групою, такою як аліл, на моноестер 99.2 здійснюють шляхом обробки естеру 99.1 основою, такою як водний гідроксид натрію в ацетонітрилі або гідроксид літію у водному тетрагідрофурані. Фосфонатні діестери 99.1, у яких одна з груп В! є аралкілом, таким як бензил, а інша є алкілом, перетворюють на моноестери 99.2, у яких В' є алкілом, шляхом гідрогенізації, наприклад, застосовуючи каталізатор паладій на вугіллі.The reaction is carried out in an inert hydrocarbon solvent such as toluene or xylene at about 110". Conversion of the diester 99.1, in which B! is an aryl group such as phenyl or an alkenyl group such as allyl, to the monoester 99.2 is carried out by working up the ester 99.1 with a base such as aqueous sodium hydroxide in acetonitrile or lithium hydroxide in aqueous tetrahydrofuran Phosphonate diesters 99.1, in which one of the groups B! is an aralkyl such as benzyl, and the other is alkyl, are converted to monoesters 99.2, in which B' is alkyl , by hydrogenation, for example, using a palladium-on-charcoal catalyst.

Фосфонатні діестери, у яких обидві групи В' є алкенілом, таким як аліл, перетворюють на моноестер 99.2, у якому В! є алкенілом, шляхом обробки хлоротрис(трифенілфосфін)родієм (каталізатором Вілкінсона) у водному етанолі при дефлегмації, необов'язково у присутності діазабіциклооктану, наприклад, із застосуванням процедури, описаної у У.Огд. Спет., 38, 3224,1973 для розщеплення алілкарбоксилатів.Phosphonate diesters in which both B' groups are alkenyl, such as allyl, are converted to monoester 99.2, in which B! is alkenyl, by treatment with chlorotris(triphenylphosphine)rhodium (Wilkinson's catalyst) in aqueous ethanol under reflux, optionally in the presence of diazabicyclooctane, for example, using the procedure described in U.Ogd. Spet., 38, 3224, 1973 for splitting allyl carboxylates.

Перетворення фосфонатного діестеру 99.1 або фосфонатного моноестеру 99.2 на відповідну фосфонову кислоту 99.3 (Схема 99, Реакції 2 та 3) здійснюють шляхом реакції діестеру або моноестеру з триметилсилілбромідом, як описано у У. Спет. бос, Спет. Сотт., 739, 1979. Реакцію здійснюють в інертному розчиннику, такому, як, наприклад, дихлорометан, необов'язково у присутності силілуючого агента, такого як біс(триметилсиліл)утрифтороацетамід, при навколишній температурі. Фосфонатний моноестер 99.2, у якому В! є аралкілом, таким як бензил, перетворюють на відповідну фосфонову кислоту 99.3 шляхом гідрогенізації над паладієвим каталізатором, або шляхом обробки хлористим воднем в етерному розчиннику, такому як діоксан. Фосфонатний моноестер 99.2, у якому В! є алкенілом, таким, як, наприклад, аліл, перетворюють на фосфонову кислоту 99.3 шляхом реакції з каталізатором Вілкінсона у водному органічному розчиннику, наприклад, у 1590 водному ацетонітрилі або у водному етанолі, наприклад, застосовуючи процедуру, описану у Нем. Спіт. Асіа., 68, 618, 1985. Каталізований паладієм гідрогеноліз фосфонатних естерів 99.1, у яких В' є бензилом, описано у уУ.Огд. Спет., 24,434,1959.Conversion of phosphonate diester 99.1 or phosphonate monoester 99.2 to the corresponding phosphonic acid 99.3 (Scheme 99, Reactions 2 and 3) is carried out by reacting the diester or monoester with trimethylsilyl bromide, as described in U. Spet. boss, speth Sott., 739, 1979. The reaction is carried out in an inert solvent, such as, for example, dichloromethane, optionally in the presence of a silylating agent, such as bis(trimethylsilyl)utrifluoroacetamide, at ambient temperature. Phosphonate monoester 99.2, in which B! is an aralkyl, such as benzyl, is converted to the corresponding phosphonic acid 99.3 by hydrogenation over a palladium catalyst, or by treatment with hydrogen chloride in an ethereal solvent such as dioxane. Phosphonate monoester 99.2, in which B! is alkenyl, such as, for example, allyl, is converted to the phosphonic acid 99.3 by reaction with a Wilkinson catalyst in an aqueous organic solvent, for example, in 1590 aqueous acetonitrile or in aqueous ethanol, for example, using the procedure described in Hem. Sleep Asia., 68, 618, 1985. Palladium-catalyzed hydrogenolysis of phosphonate esters 99.1, in which B' is benzyl, is described in uU.Ogd. Spet., 24,434,1959.

Каталізований платиною гідрогеноліз фосфонатних естерів 99.1, у яких В' є фенілом, описано у у. Ат.Platinum-catalyzed hydrogenolysis of phosphonate esters 99.1, in which B' is phenyl, is described in At.

Спет. бос, 78, 2336,1956.Spent boss, 78, 2336,1956.

Перетворення фосфонатного моноестеру 99.2 на фосфонатний діестер 99.1 (Схема 99, Реакція 4), у якому нововведена В! група є алкілом, аралкілом, галоалкілом, таким як хлороетил, або аралкілом, здійснюють шляхом багатьох реакцій, у яких субстрат 99.2 піддають реакції з гідрокси-сполукою В'ОН, у присутності зв'язувального агента. Придатними зв'язувальними агентами є ті, які застосовують для одержання карбоксилатних естерів, і до них належить карбодиімід, такий як дициклогексилкарбодиімід, і в цьому разі реакцію в оптимальному варіанті здійснюють в основному органічному розчиннику, такому як піридин, або (бензотриазол-1-ілокси)трипіролідинофосфоній гексафторофосфат (РУВОР, 5ідта), і в цьому разі реакцію здійснюють у полярному розчиннику, такому як диметилформамід, у присутності третинної органічної основи, такої як діїізопропілетиламін, або Аїапініо1!-2 (Аїагісн), і в цьому разі реакцію здійснюють в основному розчиннику, такому як піридин, у присутності триарилфосфіну, такого як трифенілфосфін. В альтернативному варіанті перетворення фосфонатного моноестеру 99.2 на діестер 99.1 здійснюють шляхом застосування реакції Міцунобу, як описано вище, Схема 49. Субстрат піддають реакції з гідрокси- сполукою В'ОН у присутності діетилазодикарбоксилату та триарилфосфіну, такого як трифенілфосфін. В альтернативному варіанті фосфонатний моноестер 99.2 перетворюють на фосфонатний діестер 9941, у якому включена група В! є алкенілом або аралкілом, шляхом реакції моноестеру з галідом В'Вг, у якому В! є алкенілом або аралкілом. Реакцію алкілування здійснюють у полярному органічному розчиннику, такому як диметилформамід або ацетонітрил, у присутності основи, такої як карбонат цезію. В альтернативному варіанті фосфонатний моноестер перетворюють на фосфонатний діестер шляхом двоетапної процедури.Conversion of phosphonate monoester 99.2 to phosphonate diester 99.1 (Scheme 99, Reaction 4), in which the newly introduced B! group is alkyl, aralkyl, haloalkyl, such as chloroethyl, or aralkyl, carried out by many reactions in which substrate 99.2 is reacted with a hydroxy compound B'OH in the presence of a coupling agent. Suitable coupling agents are those used to prepare carboxylate esters and include a carbodiimide such as dicyclohexylcarbodiimide, in which case the reaction is preferably carried out in a basic organic solvent such as pyridine, or (benzotriazol-1-yloxy )tripyrrolidinophosphonium hexafluorophosphate (RUVOR, 5idta), and in this case the reaction is carried out in a polar solvent, such as dimethylformamide, in the presence of a tertiary organic base, such as diisopropylethylamine, or Alyapinio1!-2 (Alyahisn), and in this case the reaction is mainly carried out a solvent such as pyridine in the presence of a triarylphosphine such as triphenylphosphine. Alternatively, the conversion of the phosphonate monoester 99.2 to the diester 99.1 is carried out using the Mitsunobu reaction as described above, Scheme 49. The substrate is reacted with the hydroxy compound B'OH in the presence of diethylazodicarboxylate and a triarylphosphine such as triphenylphosphine. Alternatively, the phosphonate monoester 99.2 is converted to the phosphonate diester 9941, in which the B group is included! is alkenyl or aralkyl, by reaction of monoester with halide B'Bg, in which B! is alkenyl or aralkyl. The alkylation reaction is carried out in a polar organic solvent such as dimethylformamide or acetonitrile in the presence of a base such as cesium carbonate. Alternatively, the phosphonate monoester is converted to a phosphonate diester by a two-step procedure.

На першому етапі фосфонатний моноестер 99.2 перетворюють на хлоро-аналог ВРІФОХОВ)СІ. шляхом реакції з тіонілхлоридом або оксалілхлоридом та іншими подібними сполуками, як описано у публікаціїAt the first stage, the phosphonate monoester 99.2 is converted into the chloro-analog VRIFOHOV)SI. by reaction with thionyl chloride or oxalyl chloride and other similar compounds as described in the publication

Огдапіс Рпозрпогиз Сотроишпав, с.М.Козоїароїї, І. Мавєіїг, єаз, УМієу, 1976, р.17, і одержаний таким чином продукт ВРІФОХОВ|СІЇ після цього піддають реакції з гідрокси-сполукою В'ОН у присутності основи, такої як триетиламін, для одержання фосфонатного діестеру 99.1.Ogdapis Rpozrpogiz Sotroyshpav, S.M. Kozoiaroii, I. Mavyig, Yaaz, UMieu, 1976, p. 17, and the product VRIFOHOV|SIII obtained in this way is then subjected to a reaction with the hydroxy compound B'OH in the presence of a base such as triethylamine , to obtain phosphonate diester 99.1.

Фосфонову кислоту В-зв'язок-Р(3ДОН)» перетворюють на фосфонатний моноестер В-зв'язок-Phosphonic acid B-bond-P(3DOH)" is converted into phosphonate monoester B-bond-

РІФ(ОВ (ОН) (Схема 99, Реакція 5) за допомогою способів, описаних вище для одержання фосфонатного діестеру В-зв'язок-Р(ІФОВ')» 2 99.1, за винятком того, що при цьому застосовують лише одну молярну пропорцію компонента В'ОН або В'Вг.RIF(OB (OH)) (Scheme 99, Reaction 5) using the methods described above for the preparation of the phosphonate diester B-bond-P(IFOV')" 2 99.1, except that only one molar proportion is used component B'OH or B'Vg.

Фосфонову кислоту ВА-зв'язок-Р(О0ОН)»5 99.3 перетворюють на фосфонатний діестер В-зв'язок-Phosphonic acid BA-bond-P(О0OH)»5 99.3 is converted into a phosphonate diester B-bond-

Р(ФОХОВ/)» 99.1 (Схема 99, Реакція 6) шляхом реакції приєднання з гідрокси-сполукою В'ОН у присутності зв'язувального агента, такого як Аіагітніо!-2 (Агагісі) та трифенілфосфін. Реакцію здійснюють в основному розчиннику, такому як піридин. В альтернативному варіанті фосфонові кислоти 99.3 перетворюють на фосфонові естери 99.1, у яких В! є арилом, за допомогою реакції приєднання з застосуванням, наприклад, дициклогексилкарбодиіміду у піридині при приблизно 70". В альтернативному варіанті фосфонові кислоти 99.3 перетворюють на фосфонові естери 99.1, у яких В' є алкенілом, за допомогою реакції алкілування.P(FOHOV/)» 99.1 (Scheme 99, Reaction 6) by the addition reaction with the hydroxy compound B'OH in the presence of a coupling agent such as Ayagitnio!-2 (Agagishi) and triphenylphosphine. The reaction is carried out in a basic solvent such as pyridine. In an alternative version, phosphonic acids 99.3 are converted into phosphonic esters 99.1, in which B! is aryl, by means of an addition reaction using, for example, dicyclohexylcarbodiimide in pyridine at about 70". Alternatively, phosphonic acids 99.3 are converted to phosphonic esters 99.1, in which B' is alkenyl, by an alkylation reaction.

Фосфонову кислоту піддають реакції з алкенілбромідом В'Вг у полярному органічному розчиннику, такому як розчин ацетонітрилу при температурі дефлегмації у присутності основи, такої як карбонат цезію, для одержання фосфонового естеру 99.1.Phosphonic acid is reacted with alkenyl bromide B'Bg in a polar organic solvent such as acetonitrile solution at reflux temperature in the presence of a base such as cesium carbonate to give phosphonic ester 99.1.

Схема 99 пжк- фоВі-- 2 ж вак- КОН" ВКА ОВ. 2 дж кон зов МН ря фін вв 992 9941 99.3 вик -бою -8 у вннк-Кон вяяк-врон, -в ж влнк-вов! 992 99.3 99.2 991 ві йон -- 255 вовк ОВ! Ва Йон О----2---ж яяжк--йсою он "он Тон ов 993 99.2 893 991Scheme 99 pzhk- foVi-- 2 same vak- KON" VKA OV. 2 j kon zov MN rya fin vv 992 9941 99.3 vyk -boju -8 in vnnk-Kon vyayak-vron, -v same vlnk-vov! 992 99.3 99.2 991 vi ion -- 255 wolf OV! Va Jon O----2---zh yayazhk--ysoyu on "on Ton ov 993 99.2 893 991

Загальна застосовність способів включення фосфонатних замісників.General applicability of methods of incorporating phosphonate substituents.

Процедури, описані для включення фосфонатних компонентів (Схеми 47-97) можуть бути перенесені, з відповідними модифікаціями, відомими спеціалістам у даній галузі, на інші хімічні субстрати. Таким чином, вищеописані способи включення фосфонатних груп у гідроксиметилбензойні кислоти (Схеми 47-51) можуть бути застосовані для включення фосфонатних компонентів у хіноліни, тіофеноли, ізобутиламіни, циклопентиламіни, трет-бутаноли, бензилові спирти, фенілаланіни, бензиламіни та бензолсульфонові кислоти, і способи, описані для включення фосфонатних компонентів у вищезазначені субстрати (Схеми 52-97), можуть бути застосовані для включення фосфонатних компонентів у гідроксиметилбензойнокислотні субстрати.The procedures described for the incorporation of phosphonate moieties (Schemes 47-97) can be transferred, with appropriate modifications known to those skilled in the art, to other chemical substrates. Thus, the methods described above for the incorporation of phosphonate groups into hydroxymethylbenzoic acids (Schemes 47-51) can be applied to the incorporation of phosphonate moieties into quinolines, thiophenols, isobutylamines, cyclopentylamines, tert-butanols, benzyl alcohols, phenylalanines, benzylamines, and benzenesulfonic acids, and methods described for the inclusion of phosphonate components in the above-mentioned substrates (Schemes 52-97), can be applied to the inclusion of phosphonate components in hydroxymethylbenzoic acid substrates.

Одержання фосфонатних проміжних сполук 11-13 з фосфонатними компонентами, включеними у групиPreparation of phosphonate intermediate compounds 11-13 with phosphonate components included in the groups

Вг, ВЗ або В".Вг, ВЗ or В".

Хімічні перетворення, описані на Схемах 1-99, пояснюють одержання сполук 1-10, у яких фосфонатноестерний компонент є приєднаним до вищеперелічених підструктур. Різні хімічні способи, які застосовують для включення фосфонатноестерних груп у вищезазначені компоненти, з відповідними модифікаціями, відомими спеціалістам у даній галузі можуть бути застосовані для включення фосфонатноестерної групи у сполуки В'СООН, ВЗСІ, В2МНг. Одержані в результаті фосфонат-вмісні аналоги, позначені як В'ЄСООН, ВЗаСІ та МНеВге, після цього, застосовуючи описані вище процедури, використовують в одержанні сполук 11, 12 та 13. Процедури, які вимагаються для використання фосфонат- вмісних аналогів, є такими, як описані вище для використання сполук ВМН», ВЗСІ та В'СООН.The chemical transformations described in Schemes 1-99 explain the preparation of compounds 1-10, in which the phosphonate ester component is attached to the above substructures. Various chemical methods used to incorporate phosphonate ester groups into the above-mentioned components, with appropriate modifications known to specialists in the field, can be used to incorporate the phosphonate ester group into compounds В'СООН, ВЗСИ, В2МНг. The resulting phosphonate-containing analogs, designated as ВЕСООН, ВЗаСИ, and МНеБге, are then used in the preparation of compounds 11, 12, and 13 using the procedures described above. The procedures required for the use of phosphonate-containing analogs are as follows. as described above for the use of compounds ВМН», ВЗСИ and Б'СООН.

КМІ-подібні фосфонатні інгібітори протеази (КМІГРРІ)KMI-like phosphonate protease inhibitors (KMIGRRI)

Одержання проміжних фосфонатних естерів 1-12.Preparation of intermediate phosphonate esters 1-12.

Структури проміжних фосфонатних естерів з 1 по 12 та структури компонентних груп В', В, ВУ, В", ВУ,Structures of intermediate phosphonate esters from 1 to 12 and structures of component groups B', B, VU, V", VU,

Х та У згідно з цим винаходом показано у Структурних формулах 1 та 2. Структури компонентів ВЗСООН показано у Структурних формулах За, 3р та Зс. Структури компонентів В'ЄДВ'МН та ВУВ?МН показано уX and Y according to this invention are shown in Structural formulas 1 and 2. The structures of the components of VZCOOH are shown in Structural formulas За, 3р and Зс. The structures of the components of VEDV'MN and VUV?MN are shown in

Структурних формулах 4а та 45 відповідно. Структури груп ВУХСН»г показано у Структурній формулі 5.Structural formulas 4a and 45, respectively. The structures of the VUHSN»g groups are shown in Structural Formula 5.

Конкретні стереоізомери деяких структур показано у Структурних формулах 1-5; однак усі стереоіїзомери застосовують у синтезі сполук з 1 по 12. Наступні хімічні модифікації сполук з 1 по 12, як описано авторами, дозволяють здійснювати синтез кінцевих сполук згідно з цим винаходом.Specific stereoisomers of some structures are shown in Structural Formulas 1-5; however, all stereoisomers are used in the synthesis of compounds 1 through 12. The following chemical modifications of compounds 1 through 12, as described by the authors, allow the synthesis of the final compounds according to the present invention.

Проміжні сполуки з 1 по 12 включають фосфонатний компонент (В'О)2Р(О), з'єднаний з ядром за допомогою змінної зв'язувальної групи, позначеної, як "зв'язок' у приєднаних структурах. Структурні формули 6 та 7 пояснюють приклади зв'язувальних груп, присутніх у структурах 1-12.Intermediates 1 to 12 comprise a phosphonate moiety (B'O)2P(O) linked to the nucleus by a variable linking group designated as 'bond' in the attached structures. Structural formulas 6 and 7 explain examples of linking groups present in structures 1-12.

Схеми 1-103 пояснюють синтез проміжних фосфонатних сполук згідно з цим винаходом, 1-10 та проміжних сполук, необхідних для їх синтезу. Одержання фосфонатних естерів 11 та 12, у яких фосфонатний компонент є включеним у групи ВЗСООН та В'ЄВ'МН, також описується нижче.Schemes 1-103 illustrate the synthesis of the phosphonate intermediates of the present invention, 1-10 and the intermediates required for their synthesis. The preparation of phosphonate esters 11 and 12, in which the phosphonate component is included in the groups ВЗСООН and ВЕВЕМН, is also described below.

Сурукуунох фонкехо їSurukuunoh fonkeho i

Б « Б я ання з ри с в комин ве 7 я е СайB « B ia anna z ris s in komin ve 7 i e Sai

Сер рте пан у Є ях 3 2 ій тSer rte pan in Yeh 3 2 iy t

У х х, х ха.In x x, x ha.

З ж М й екWith the same M and ek

КУKU

КК З-веюють й т У їKK Z-veyuyut and t U y

З дж Е ї беFrom j E i be

Ж я хе у Її Я ХХ онетувть йWell, I he has Her I ХХ онетувт и

В'-Н, алкіл, галоалкіл, алкеніл, аралкіл, арил 82, ВЗУН,Н; Н, метил; метил, метил; Н, СІB'-H, alkyl, haloalkyl, alkenyl, aralkyl, aryl 82, VZUN,H; H, methyl; methyl, methyl; N, SI

В'халкіл, СНг5О»СНзас(СНз)»6502С Ні, СНгСОМН», СНеЗСНв, імідаз-4-илметил, СНАМНАс, СН2МНСОСЕЗV'halkyl, CHg5O»CHzas(CH3)»6502С No, CHgSOMN», СНеЗСНв, imidaz-4-ylmethyl, СНАМНАс, СН2МНСОСЕЗ

Х-5 або прямий зв'язок У-5, СНоX-5 or direct connection U-5, СНо

Структурна формула 2 ї о. Єснапегююювтть Її о «У непоють п Де "у, До МеThe structural formula of the 2nd o. Yesnapegyuyuyuvtt Her o "U nepoyut p De "u, To Me

Я он Сутв Он Сус 7 8 ве Г- я в ) ї в Ме ох оби да х М--Є.снупісв(оховив о Ме пи у ЛІАКРІОКОВ)» кое У н 9 10 т ї х ї яп ї вла те те т бр "и КНI on Sutv On Sus 7 8 ve G- ia v ) y in Me oh obi da x M--E.snupisv (protected o Me p y LIAKRIOKOV)" koe U n 9 10 t h y y y y vla te te t br "and KN

ВВЗахфосфонат-вмісний НЗВ'садтахфосфонат-вмісний В"? або В"!VVZachphosphonate-containing NZV'sadtahphosphonate-containing B" or B"!

В!-Н, алкіл, галоалкіл, алкеніл, аралкіл, арилB!-H, alkyl, haloalkyl, alkenyl, aralkyl, aryl

В2ВЗ-Н,Н; Н, метил; метил, метил; Н, СІ.В2ВЗ-Н,Н; H, methyl; methyl, methyl; N, SI.

ВУ-Н, метил х-5 або прямий зв'язокVU-H, methyl x-5 or direct connection

Х-5, СНгX-5, SNg

Структурна формула За Структури компонентів сон о о о це Й. он урн ої в ов фут й фут ут ун їду? о с сг сз са св ів а" ї о т ноту юний «Ти «Б со ст се се сю воStructural formula For Structures of components son o o o this J. on urn oi in ov ft and ft ut un food? o s sg sz sa svi a" i o t notu young "You "B so st se se syu vo

А 3 КЛ лю Я Вес ій поза енанованевної си сг сіз са м я о яд еу нег що І г ден іх, ї ронуї во «у го хом, с15 ст, о сеі7,. ве сви ї Х, ша че І! Е с ТК руку с13 С см соA 3 KL liu I Ves iy poza enanovanevnoi sy sg syz sam m i o yad eu neg that I h den ih, y ronui vo "u ho hom, s15 st, o sei7,. ve svi i X, sha che I! E s TK ruku s13 C cm so

У че У) З дет тій и то о ог2 сг3 саU che U) Z det tiy i to o og2 sg3 sa

А'"халкіл, СНО» СНі, С(СНз)»5О2СНа, СНаСОМНо, СНеб5СНз) імідаз-4-илметил, /СНегМНАс,А'"chalkyl, CHO» CHNi, C(CH3)»5О2СНа, СНаСОМНо, СНеб5СН3) imidaz-4-ylmethyl, /СНегМНАс,

СНаМНСОСсЕ»SNaMNSOSsE"

Структурна формула 35 Структури компонентів в'соонStructural formula 35 Structures of the components of the soon

Ме Г-м се ух х МІНАс м. Ін Ме бобри ойру ужMe G-m se uh x MINAs m. In Me beavers oiru already

С25 св с27 . с2г8 хоН, Мн» то в о я? т Мо "беру сСтретсу ме "убсо с сзо0 сп о о НУ Ї в о поC25 St. C27. s2g8 hoN, Mn» then in oh I? t Mo "beru sStretsu me "ubso s szo0 sp o o NU Y in o po

БО еру пору сз2 с33 сBO era of time sz2 s33 s

А оо я о но. У | н з о чо ме с35 сзб " огAnd oh I oh no. In | n z o cho me s35 szb " og

В'жалкіл, СНе5О2СНз, С(СНз)»5О2СНа, СНаСОМН», СНе5СН», імідаз-4-илметил, СНеМНАСс,Vzhalkyl, СНе5О2СН3, С(СН3)»5О2СНа, СНаСОМН», СНе5СН», imidaz-4-ylmethyl, СНеМНАСс,

СНаМНСОСсЕ»SNaMNSOSsE"

Структурна формула Зе Структура кожлацентів НАСОС і я Ме о: 4 жить. 4 ри ї - на уз а Я он наб жх й !The structural formula of the Structure of cozhlacents PUMP and I Me o: 4 lives. 4 ry y - na uz a I on nab zhh y !

У аб? с з ми сив 8 сао сн я -In the ab? with z we siv 8 sao sn i -

З Я | Зо; наоя ноут Ве; ни ; я ни рг сг слз са с ї те, Х я; ї ме Х е ок ; ноу ше ха УWith I | Zo; naoya notebook Ve; we i ni rg sg slz sa s i te, H i; i me H e ok ; know she ha U

Ме; са са -5щMe; sa sa -5 sh

Структурна формула 423 Структури компонентів ЕВ" я ї оку вв - о под шко - у. А шо в те о В БОStructural formula 423 Structures of EV components

Ханс н таб 12 1 2 Аз Ад тк о -е нс нс (нс н ве Ум / і; оце іа 5. 7 В, ігу й а зHans n tab 12 1 2 Az Ad tk o -e ns ns (ns n ve Um / i; oce ia 5. 7 V, igu y a z

АБ АТ АВ де Аю Ах веетевжоснт т е т о в'еОСНаР С й-вб Мов но уяв ЗЯВНМ у вк Схж оч ме м ка м х- доме тр о т ЄВ о Н Нв" тсоме на. М. ;AB AT AV de Ayu Ah veetevjosnt te t o v'eOSNaR S y-vb Mov no vyav ZYAVNM in wk Skhzh och me m ka m h- dome tr o t EV o N Nv" tsome na. M.;

Оу иOh and

ХеНогМе дів Ат ГЕ АВ о:HeNogMe div At GE AV about:

ЗWITH

НМNM

МM

Ме люI love

А" - алкіл, СНа5О2СНз, С(СНз)»5О2СНіз, СНаСОМН:, СНеЗСН»з, імідаз-4-илметил, СНеМНАСс,A" - alkyl, СНа5О2СН3, С(СН3)»5О2СН3, СНаСОМН:, СНеЗСН»3, imidaz-4-ylmethyl, СНеМНАСс,

СНаМНСОСсЕ зSNaMNSOSsE with

Структурях формула Я Сзрекзоурн сів В'ХСВхIn the structures, the formula I Szrekzourn sat V'HSVh

Гай нд чтGrove Sun Thurs

Яви ак звеYavy ak zve

З ха те іч ч зи шує ОК тТ кн т г не А НК ная ке вд вд за їв я за чехи (СНУ ХН.Z ha te ich ch zi shuye OK tT kn t g ne A NK naya ke vd vd za yiv ya for the Czechs (SNU KhN.

Клрекууроя фоемуля 5 Мрикляан зк'хукаленнях труб хйж ийркчкум фзсфонатявю компоненти, лрзкладі зи'каєх ге й де хо пов премай хх щи ру що. та ря ложе ах Й ї ц м я кутю Ж ою я ее раеюнть ка Кн око м жк яні и їв й НЕ м пркокуУ ие есте ДАН «курити ва чия 0 ие урKlrekuuroya foemulya 5 Mriklyaan zk'khukalenykh pipes khyzh iyrkchkum fzsphonatyavu components, lrzkladi zi'kaeh ge y de ho pov premai kh shchy ru what. I'm in bed, I eat, I eat, I eat, I eat, I eat, and I don't smoke.

КА они з з їй зе сдгоужу єння ми Я а МНН СИ багатокутники еру пане бе нано цу мі з кеузриаатави ун о як роми ви: Ве рн па як я ме ее нини їх хе М день по св Ук кое тою які х 5 я -KA they z z ze ze sdgouzhu jenie we I a MNN SY polygons eru pane be nano tsumi z keuzriaatava un o how Roma you: Vern pa how I have ee now them he M day po sv Uk koe to yak kh 5 i -

ЗК. тки в а НИ ННZK tki in a NI NN

КД сн» о п ін «и мо кт ока за кою р ЙKD sn" o p in "y mo kt oka zakoy r Y

Б каш Моск ди и яр ч удниквекюювть жу т схо не ях Зак її У 3 й Структурна формула 7 Прикладн зв'язувальних груп між каркасом та фосфонатним компонентом, приклади зв'язку ес арнил, гетероарил м лов! я. гB kash Moskdy and yar ch udnikvekyuyut zhu t sho ne yah Zak her 3rd Structural formula 7 Application of binding groups between the frame and the phosphonate component, examples of esarnyl, heteroaryl bonds! I. Mr

Й й ї22 -а ї24 циклоалкіІлЛ у гІ and і22 -а і24 cycloalkyIlL in g

Ї гу ай - у-кров' . «у циклізований 125 125Yi gu ai - u-krov' . "in a cycled 125 125

РОТОВОа КО амід ше Су -еО М чнюдот -- зв очі їв, "Мнаїс во Й вок ї29 о 121ROTOVOa KO amid she Su -eO M chniudot -- z ochy yiv, "Mnais vo Y vok i29 o 121

Захист реактивних замісників.Protection of reactive substituents.

Залежно від застосовуваних умов реакції, може бути необхідним захист певних реактивних замісників від небажаних реакцій шляхом захисту перед описом послідовності, та захист замісників після нього, згідно зі знаннями, відомими спеціалістам у даній галузі. Захист та депротекція функціональних груп є описаними, наприклад, у Ргоїесіїме Сігоирв іп Огдапіс Зупіпевів, бу Т.МУ. Сгеепе апа Р.С.М Ууцїв, УМіІєу, Зесопа Едйоп 1990. Реактивні замісники, які можуть бути захищені, показано на супровідних схемах, наприклад, (ОНІ,Depending on the reaction conditions used, it may be necessary to protect certain reactive substituents from undesired reactions by deprotection before the sequence is described, and to protect the substituents after, according to the knowledge known to those skilled in the art. Protection and deprotection of functional groups are described, for example, in Rgoyesiime Sigoirv ip Ogdapis Zupipeviv, bu T.MU. Sgeepe apa R.S.M Uutsiv, UMiIeu, Zesopa Edyop 1990. Reactive substituents that can be protected are shown in the accompanying diagrams, for example, (ONI,

ІЗНІ та ін.IZNI and others.

Одержання фосфонатноестерних проміжних сполук 1, у яких Х є прямим зв'язком.Preparation of phosphonate ester intermediate compounds 1, in which X is a direct bond.

Схеми 1 та 2 пояснюють одержання фосфонатних естерів 1, у яких Х є прямим зв'язком. Як показано на Схемі 1, ВОС-захищену циклічну амінокислоту 1.1 піддають реакції з аміном 1.2 для одержання аміду 1.3. Карбонова кислота 1.1, у якій М є СН», і В? та ВЗ є Н, виробляється серійно (Васпет). Одержання карбонової кислоти 1.1, у якій М є 5, і В? та ВЗ є СН»з, описано у Теї. Авут., 13, 2002, 1201; одержання карбонової кислоти 1.1, у якій М є 5, В? є Н, і ВЗ є СНз, описано у УР 60190795; одержання карбонової кислоти 1.1, у якій М є 5, і В? та ВЗ є Н, описано у ЕР 0574135; одержання карбонової кислоти 1.1, у яких У є СН», В є Н, і ВЗ є СІ, описано у ЕР 587311.Schemes 1 and 2 explain the preparation of phosphonate esters 1, in which X is a direct bond. As shown in Scheme 1, BOC-protected cyclic amino acid 1.1 is reacted with amine 1.2 to give amide 1.3. Carboxylic acid 1.1, in which M is CH", and B? and VZ is H, mass-produced (Vaspet). Preparation of carboxylic acid 1.1, in which M is 5, and B? and VZ is SN»z, described in Thea. Avut., 13, 2002, 1201; obtaining carboxylic acid 1.1, in which M is 5, B? is H, and VZ is CHz, described in UR 60190795; obtaining carboxylic acid 1.1, in which M is 5, and B? and WZ is H, described in EP 0574135; preparation of carboxylic acid 1.1, in which U is CH", B is H, and BZ is SI, is described in EP 587311.

Одержання амідів з карбонових кислот та похідних описано, наприклад, у Огдапіс Бипсійопа! СторThe production of amides from carboxylic acids and derivatives is described, for example, in Ogdapis Bipsiyopa! Page

Ргерагайоп5, Бу 5.8. Запаїєг апа МУ. Кага, Асадетіс Ргез5, 1968, р.274, та Сотргепепвіме ОгдапісRgeragayop5, Bu 5.8. Zapaieg apa MU. Kaga, Asadetis Rgez5, 1968, p.274, and Sotrgepepvime Ogdapis

Тгапвіоптайопе, ру А.С агоск, МСН, 1989, р.9721. Карбонову кислоту піддають реакції з аміном у присутності активуючого агента, такого як, наприклад, дициклогексилкарбодиімід або діізопропілкарбодиімід, необов'язково у присутності, наприклад, гідроксибензтриазолу, М- гідроксисукциніміду або М-гідроксипіридону, у непротонному розчиннику, такому як, наприклад, піридин,Tgapvioptaiope, ru A.S agosk, MSN, 1989, p. 9721. The carboxylic acid is reacted with an amine in the presence of an activating agent such as, for example, dicyclohexylcarbodiimide or diisopropylcarbodiimide, optionally in the presence of, for example, hydroxybenztriazole, M-hydroxysuccinimide or M-hydroxypyridone, in an aprotic solvent such as, for example, pyridine,

ОМЕ або дихлорометан, для одержання аміду. В альтернативному варіанті карбонову кислоту спочатку перетворюють на активовану похідну, таку як хлорид кислоти, ангідрид, змішаний ангідрид, імідазолід та інші, а потім піддають реакції з аміном, у присутності органічної основи, такої як, наприклад, піридин, для одержання аміду.OME or dichloromethane, to obtain the amide. Alternatively, the carboxylic acid is first converted to an activated derivative, such as an acid chloride, anhydride, mixed anhydride, imidazolide, and others, and then reacted with an amine in the presence of an organic base, such as, for example, pyridine, to produce an amide.

Перетворення карбонової кислоти на відповідний хлорид кислоти здійснюють шляхом обробки карбонової кислоти реагентом, таким як, наприклад, тіонілхлорид або оксалілхлорид, в інертному органічному розчиннику, такому як дихлорометан, необов'язково у присутності каталітичної кількості диметилформаміду. В оптимальному варіанті еквімолярні кількості карбонової кислоти 1.1 та аміну 1.2 піддають реакції між ними у розчині тетрагідрофурану у присутності дициклогексилкарбодиіміду та М- гідроксисукциніміду, наприклад, як описано у ЕР 574135, для одержання на виході амідного продукту 1.3.Conversion of the carboxylic acid to the corresponding acid chloride is carried out by treating the carboxylic acid with a reagent such as, for example, thionyl chloride or oxalyl chloride in an inert organic solvent such as dichloromethane, optionally in the presence of a catalytic amount of dimethylformamide. In the optimal version, equimolar amounts of carboxylic acid 1.1 and amine 1.2 are subjected to a reaction between them in a tetrahydrofuran solution in the presence of dicyclohexylcarbodiimide and M-hydroxysuccinimide, for example, as described in EP 574135, to obtain the amide product 1.3 as a yield.

ВОС-захисну групу після цього видаляють для одержання вільного аміну 1.4. Видалення ВОС-захисних груп описано, наприклад, у Ргоїесіїме Стоцре іп Огдапіс Зупіпевів, Бу Т.М/.Сгеєпе апа Р.С.М М/шв, УМієу,The BOC protecting group is then removed to give the free amine 1.4. The removal of VOS-protective groups is described, for example, in Rgoyesiime Stotsre ip Ogdapis Zupipeviv, Bu T.M/.Sgeyepe apa R.S.M M/shv, UMieu,

Зесопа Едійоп 1990, р.328. Депротекцію здійснюють шляхом обробки ВОС-сполуки безводними кислотами, наприклад, хлористоводневою або трифторооцтовою кислотою, або шляхом реакції з триметилсилілйодидом або хлоридом алюмінію. В оптимальному варіанті ВОС-захисну групу видаляють шляхом обробки сполуки 1.3 з застосуванням ЗМ метансульфонової кислоти в ацетонітрилі, як описано уZesopa Ediyop 1990, p. 328. Deprotection is carried out by treating the BOC compound with anhydrous acids, for example, hydrochloric or trifluoroacetic acid, or by reacting with trimethylsilyl iodide or aluminum chloride. Optimally, the BOC protecting group is removed by treating compound 1.3 with 3M methanesulfonic acid in acetonitrile as described in

Теї. Авзут., 13, 2000, 1201, для одержання аміну 1.4. Останню сполуку після цього піддають реакції з карбоновою кислотою 1.5 для одержання аміду 1.6. Одержання карбоновокислотних реагентів 1.5 описано нижче (Схеми 41, 42). Реакцію здійснюють за умов, подібних до описаних вище для одержання аміду 1.3. В оптимальному варіанті еквімолярні кількості аміну 1.4 та карбонової кислоти 1.6 піддають реакції у розчині тетрагідрофурану при навколишній температурі у присутності дициклогексилкарбодиіміду та гідроксибензтриазолу, наприклад, як описано у ЕР 574135, для одержання на виході аміду 1.6. ВОС- захисну групу після цього видаляють з продукту 1.6 для одержання аміну 1.7, застосовуючи умови, подібні до описаних вище для видалення ВОсС-захисної групи зі сполуки 1.3. В оптимальному варіанті ВОС-групу видаляють шляхом обробки субстрату 1.6 4М розчину хлористого водню у діоксані при 0", наприклад, як описано у ЕР 574135, для одержання амінного продукту 1.7. Амін після цього піддають реакції з карбоновою кислотою 1.8 або її активованою похідною, у якій замісник А є групою з'вязок-Р(ІФОХОВ)» або її групою-прекурсором, такою як ІОНІ, ІЗНІ, МН», Ву і т. ін., як описано авторами, для одержання аміду 1.9.Tei. Avzut., 13, 2000, 1201, to obtain amine 1.4. The latter compound is then reacted with carboxylic acid 1.5 to obtain amide 1.6. Preparation of carboxylic acid reagents 1.5 is described below (Schemes 41, 42). The reaction is carried out under conditions similar to those described above for obtaining amide 1.3. Optimally, equimolar amounts of amine 1.4 and carboxylic acid 1.6 are reacted in tetrahydrofuran solution at ambient temperature in the presence of dicyclohexylcarbodiimide and hydroxybenztriazole, for example, as described in EP 574135, to yield amide 1.6. The BOC-protecting group is then removed from product 1.6 to give amine 1.7 using conditions similar to those described above for the removal of the BOC-protecting group from compound 1.3. In the optimal variant, the BOC group is removed by treating the substrate 1.6 with a 4M solution of hydrogen chloride in dioxane at 0", for example, as described in EP 574135, to obtain the amine product 1.7. The amine is then reacted with the carboxylic acid 1.8 or its activated derivative, in in which the substituent A is a group of bonds-P(IFOHOV)" or its precursor group, such as IONI, IZNI, MN", Wu, etc., as described by the authors, to obtain amide 1.9.

Одержання карбонових кислот 1.8 описано нижче на Схемах 45-49. Реакцію між аміном 1.7 та карбоновою кислотою 1.8 здійснюють за умов, подібних до описаних вище для одержання амідів 1.3 та 1.6.The preparation of carboxylic acids 1.8 is described below in Schemes 45-49. The reaction between amine 1.7 and carboxylic acid 1.8 is carried out under conditions similar to those described above for obtaining amides 1.3 and 1.6.

У процедурах, які пояснюються на Схемі 1, описано одержання сполук 1.9, у яких замісник А є або групою зв'язок-Р(ФХОВ')»г, або її групою-прекурсором, такою як (ОНІ, ІЗНІ, |МНАеЇ, Ве і т. ін., як описано авторами.The procedures explained in Scheme 1 describe the preparation of compounds 1.9, in which the substituent A is either a bond group-P(PHOV')»g or its precursor group, such as (ONI, IZNI, |MNAeY, etc., as described by the authors.

Схема 2 описує перетворення сполук 1.9, у яких А є прекурсором замісника зв'язок-Р(ІФХОВ'")»2, на сполуки 1. Процедури перетворення замісників (ОНІ, ІЗНІ, (МН, Ве і т. ін. на замісник зв'язок-Р(ІФХОВ)» є описаними нижче на Схемах 45-101.Scheme 2 describes the transformation of compounds 1.9, in which A is the precursor of the substituent bonds-P(IFHOV'")"2, into compounds 1. Procedures for the transformation of substituents (ОНИ, ИЗНИ, (МН, Бе, etc.) into a substituent "connection-P(IFHOV)" are described below in Schemes 45-101.

На попередніх та наступних схемах перетворення різних замісників на зв'язувальну групу Р'ІФОХОВ 2 здійснюють на будь-якому зручному етапі послідовності синтезу, а також наприкінці. Вибір придатного етапу для включення фосфонатного замісника здійснюють з врахуванням необхідних хімічних процедур та стійкості субстратів до цих процедур.In the previous and following schemes, the conversion of various substituents to the RIFOHOV 2 binding group is carried out at any convenient stage of the synthesis sequence, as well as at the end. The selection of a suitable stage for the inclusion of a phosphonate substituent is carried out taking into account the necessary chemical procedures and the resistance of the substrates to these procedures.

Фосфонатні естери 5-12, у яких замісник ВЗСО походить від однієї з карбонових кислот С38-С49, як показано у Структурній формулі Зс, включають карбаматний зв'язок. Різні способи одержання карбаматних груп є описаними нижче на Схемі 102. У представлених вище та нижче прикладах характеристики фосфонатноестерної групи можуть змінюватися, до або після включення у каркас, за допомогою хімічних перетворень. Перетворення та способи, якими їх здійснюють, є описаними нижче (Схема 103).Phosphonate esters 5-12, in which the BZCO substituent is derived from one of the C38-C49 carboxylic acids, as shown in Structural Formula 3c, include a carbamate bond. Different methods of obtaining carbamate groups are described below in Scheme 102. In the examples presented above and below, the characteristics of the phosphonate ester group can be changed, before or after incorporation into the framework, by chemical transformations. The transformations and the ways in which they are carried out are described below (Scheme 103).

Одержання фосфонатноестерних проміжних сполук 1, у яких Х є сіркою.Preparation of phosphonate ester intermediate compounds 1, in which X is sulfur.

Схеми 3 та 4 пояснюють одержання фосфонатноестерних проміжних сполук 1, у яких Х є сіркою.Schemes 3 and 4 explain the preparation of phosphonate ester intermediates 1 in which X is sulfur.

Схема З пояснює реакція аміну 1.3, одержаного, як описано на Схемі 1, з карбоновокислотним реагентом 3.1 для одержання амідного продукту 3.2. Одержання карбоновокислотних реагентів 3.1 описано нижче наScheme C explains the reaction of the amine 1.3, obtained as described in Scheme 1, with the carboxylic acid reagent 3.1 to give the amide product 3.2. Preparation of carboxylic acid reagents 3.1 is described below at

Схемах 43 та 44. Реакцію між карбоновою кислотою 3.1 та аміном 1.3 здійснюють за умов, подібних до описаних вище для одержання аміду 1.6. Амідний продукт 3.2 потім піддають реакції депротекції для видалення ВОсС-замісника та одержання аміну 3.3. Реакцію здійснюють за умов, подібних до описаних наSchemes 43 and 44. The reaction between carboxylic acid 3.1 and amine 1.3 is carried out under conditions similar to those described above for obtaining amide 1.6. The amide product 3.2 is then subjected to a deprotection reaction to remove the BOSC substituent and obtain the amine 3.3. The reaction is carried out under conditions similar to those described in

Схемі 1 для видалення ВОсС-захисних груп. Амінний продукт 3.3 після цього піддають реакції з карбоновою кислотою 1.8 або її активованою похідною, у якій замісник А є групою з'вязок-Р(ІОХОВ')» або її групою- прекурсором, такою як (ОНІ, ІЗНІ, МН», Вг і т. ін., як описано авторами, для одержання амідного продукту 3.4. Амідоутворювальну реакцію здійснюють за умов, подібних до описаних вище для одержання аміду 1.9.Scheme 1 for the removal of HSC-protecting groups. The amine product 3.3 is then subjected to a reaction with carboxylic acid 1.8 or its activated derivative, in which the substituent A is a "bond-P(IOHOV')" group or its precursor group, such as (OHNI, IZNI, MH", Vg and etc., as described by the authors, to obtain amide product 3.4 The amide-forming reaction is carried out under conditions similar to those described above for obtaining amide 1.9.

У процедурах, які пояснюються на Схемі 3, описано одержання сполук 3.4, у яких замісник А є або групою з'вязок-Р(ІОХОВ/)2, або її групою-прекурсором, такою як ІОНІ, І5НІ, |МН?Ї, Ве і т. ін., як описано авторами.In the procedures explained in Scheme 3, the preparation of compounds 3.4 is described, in which the substituent A is either a group of bonds-P(IOHOV/)2 or its precursor group, such as IONI, I5NI, |MN?І, Be etc., as described by the authors.

Схема 4 описує перетворення сполук 3.4, у яких А є прекурсором замісника з'вязок-Р(ІОХОВ'")»2, на сполуки 1. Процедури перетворення замісників (ОНІ, (НІ, (МН, Ве і т. ін. на замісник з'вязок-Р(ІОХОВ)» є описаними нижче на Схемах 45-101.Scheme 4 describes the transformation of compounds 3.4, in which A is the precursor of the substituent of bonds-P(IOHOV'")"2, into compounds 1. Procedures for the transformation of substituents (ОНИ, (НИ, (МН, Бе, etc.) into a substituent bond-P(IOHOV)" are described below in Schemes 45-101.

семи 3 м 35 чаї й т пі Хлююн -к 0 кофе ев лози пи ние ше ж вича ох я рочнеж че в; 12 КИ їїseven 3 m 35 teas and t pi Hlyuyun -k 0 coffee ev vines pi nie she zh vicha oh I rochnezh che v; 12 KI her

Сеча 2 «І и що Де й за ТКУ «Secha 2 "And what, where and for TKU"

ЄСхена З яв. « вEShena With the appearance "in

Зв в ЩІ З ут Що зов 13 32 55 ше яка же з 2 ск у еру 3 МеВ т 3 сСкема Я ме а. соч з це а - окр пеню ее уЗв ШЧI З ут What zov 13 32 55 ше ше з 2 sk u era 3 MeV t 3 sSchema I me a. soch with this a - okr penyu ee y

Яе ол зрос и вот за їYae ol grew and that's why

Одержання фосфонатноестерних проміжних сполук 2, у яких Х є прямим зв'язком.Preparation of phosphonate ester intermediate compounds 2, in which X is a direct bond.

Схеми 5 та 6 описують одержання проміжних фосфонатних естерів 2, у яких Х є прямим зв'язком. Як показано на Схемі 5, амін 1.7, одержаний, як описано на Схемі 1, піддають реакції з карбоновою кислотою 5.1 або її активованою похідною, у якій замісник А є групою з'вязок-Р(ІОХОВ/)» або її групою-прекурсором, такою як (ОНІ, ІЗНІ, МН», Ве і т. ін., як описано авторами, для одержання амідного продукту 5.2. Одержання карбонових кислот 5.1 описано нижче на Схемах 50-56. Амідоутворювальну реакцію здійснюють за умов, подібних до описаних вище для одержання аміду 1.9.Schemes 5 and 6 describe the preparation of intermediate phosphonate esters 2 in which X is a direct bond. As shown in Scheme 5, the amine 1.7 obtained as described in Scheme 1 is reacted with a carboxylic acid 5.1 or an activated derivative thereof in which the substituent A is a linkage group -P(IOHOV/)" or its precursor group, such as (ONI, IZNI, MH", Be, etc., as described by the authors, to obtain the amide product 5.2. The preparation of carboxylic acids 5.1 is described below in Schemes 50-56. The amide-forming reaction is carried out under conditions similar to those described above for production of amide 1.9.

У процедурах, які пояснюються на Схемі 5, описано одержання сполук 5.2, у яких замісник А є або групою з'вязок-Р(ІОХОВ)», або її групою-прекурсором, такою як (ОНІ, ІЗНІ, ІМНАеЇ, Ве і т. ін., як описано авторами.In the procedures explained in Scheme 5, the preparation of compounds 5.2 is described, in which the substituent A is either a group of bonds -P(IOHOV)" or its precursor group, such as (ONI, IZNI, IMNAeY, Ve, etc. etc., as described by the authors.

Схема 6 описує перетворення сполук 5.2, у яких А є прекурсором замісника з'вязокК-Р(ІОХОВ'")»2, на сполуки 2. Процедури перетворення замісників (ОНІ, (НІ, (МН, Ве і т. ін. на замісник з'вязок-Р(ІОХОВ)» є описаними нижче на Схемах 45-101.Scheme 6 describes the transformation of compounds 5.2, in which A is the precursor of the substituent of K-P bonds (IOHOV'")"2, into compounds 2. Procedures for the transformation of substituents (ОНИ, (НИ, (МН, Ве, etc.) into a substituent bond-P(IOHOV)" are described below in Schemes 45-101.

Одержання фосфонатноестерних проміжних сполук 2, у яких Х є сіркою.Preparation of phosphonate ester intermediate compounds 2, in which X is sulfur.

Схеми 7 та 8 описують одержання проміжних фосфонатних естерів 2, у яких Х є сіркою. Як показано наSchemes 7 and 8 describe the preparation of intermediate phosphonate esters 2 in which X is sulfur. As shown in

Схемі 7, амін 3.3, одержаний, як описано на Схемі 3, піддають реакції з карбоновою кислотою 5.1, або її активованою похідною, у якій замісник А є зв'язувальною групою Р(ІФХОВ/)»2 або її групою-прекурсором, такою як (ОНІ, ІЗНІ, МН», Ве і т. ін., як описано авторами, для одержання амідного продукту 7.1. Одержання карбонових кислот 5.1 описано нижче на Схемах 50-56. Амідоутворювальну реакцію здійснюють за умов, подібних до описаних вище для одержання аміду 1.9.Scheme 7, the amine 3.3 obtained as described in Scheme 3 is reacted with the carboxylic acid 5.1, or its activated derivative, in which the substituent A is a linking group P(IFHOV/)»2 or its precursor group, such as (ONI, IZNI, MH", Be, etc., as described by the authors, to obtain the amide product 7.1. The preparation of carboxylic acids 5.1 is described below in Schemes 50-56. The amide-forming reaction is carried out under conditions similar to those described above for obtaining the amide 1.9.

У процедурах, які пояснюються на Схемі 7, описано одержання сполук 7.1, у яких замісник А є або групою з'вязок-Р(ІОХОВ/)г, або її групою-прекурсором, такою як (ОНІ, І5НІ, |МН?Ї, Ве і т. ін., як описано авторами.The procedures explained in Scheme 7 describe the preparation of compounds 7.1, in which the substituent A is either a group of linkages-P(IOHOV/)g or its precursor group, such as Ve, etc., as described by the authors.

Схема 8 описує перетворення сполук 7.1, у яких А є прекурсором замісника з'вязок-Р(ОХОВ 7)», на сполуки 2. Процедури перетворення замісників (ОНІ, І(5НІ, (МН, Вк і т. ін. на замісник з'вязок-Р(ІОХОВ 2» є описаними нижче на Схемах 45-101.Scheme 8 describes the transformation of compounds 7.1, in which A is the precursor of the substituent of bonds-P(ОХОВ 7)", to compounds 2. Procedures for the transformation of substituents (ОНИ, И(5НИ, (МН, Вк, etc. "Viazok-P(IOHOV 2" are described below in Schemes 45-101.

Схема 5 т о. ї сон т в - а де тих дети н Се Гоше Я н Ко вл Ме 17 А 52Scheme 5 t o. i son t v - a de tich deti n Se Goshe I n Ko wl Me 17 A 52

Схема 6 ке ГІ пал квScheme 6 ke GI pal sq

М --- -л - я соя он а а й он іяM --- -l - I soy on a a and on iya

А 52 (В'ЮрР(ОНпІ 2A 52 (V'YurR(ONpI 2

Схема 7 ти е т вови; во е вавThe scheme of the 7 th e t wov; in e wav

Хе чну що он Се Коти в К Он уче за КАI know that he Se Koty in K He is studying under KA

Схема 8 у те а бо ово ху БФ;Scheme 8 in te a bo ovo hu BF;

А (В'ЮР(ОІ 74 2A (VYUR (OI 74 2

Одержання фосфонатноестерних проміжних сполук 3, у яких Х є прямим зв'язком.Preparation of phosphonate ester intermediate compounds 3, in which X is a direct bond.

Схеми 9 та 10 описують одержання проміжних фосфонатних естерів 3, у яких Х є прямим зв'язком. Як показано на Схемі 9, амін 1.7, одержаний, як описано на Схемі 1, піддають реакції з карбоновою кислотою 9.1 або її активованою похідною, у якій замісник А є групою з'вязок-Р(ІОХОВ/)» або її групою-прекурсором, такою як (ОНІ, ІЗНІ, МН», Ве і т. ін., як описано авторами, для одержання амідного продукту 9.2. Одержання карбонових кислот 9.1 описано нижче на Схемах 57-60. Амідоутворювальну реакцію здійснюють за умов, подібних до описаних вище для одержання аміду 1.9.Schemes 9 and 10 describe the preparation of intermediate phosphonate esters 3 in which X is a direct bond. As shown in Scheme 9, the amine 1.7 obtained as described in Scheme 1 is reacted with a carboxylic acid 9.1 or an activated derivative thereof in which the substituent A is a linkage group -P(IOHOV/)" or its precursor group, such as (ONI, IZNI, MH", Be, etc., as described by the authors, to obtain the amide product 9.2. The preparation of carboxylic acids 9.1 is described below in Schemes 57-60. The amide-forming reaction is carried out under conditions similar to those described above for production of amide 1.9.

У процедурах, які пояснюються на Схемі 9, описано одержання сполук 9.2, у яких замісник А є або групою з'вязок-Р(ІОХОВ)», або її групою-прекурсором, такою як (ОНІ, ІЗНІ, ІМНаЇ, Ве і т. ін., як описано авторами.The procedures explained in Scheme 9 describe the preparation of compounds 9.2, in which the substituent A is either a group of bonds -P(IOHOV)" or its precursor group, such as (ONI, IZNI, IMNaY, Ve, etc. etc., as described by the authors.

Схема 10 описує перетворення сполук 9.2, у яких група А є прекурсором замісника з'вязок-Р(ІООВ 1)», на сполуки 3. Процедури перетворення замісників (ОНІ, (ЗНІ, (МН, Ве і т. ін. на замісник з'вязок-Р(ІОХОВ' 2 є описаними нижче на Схемах 45-101.Scheme 10 describes the transformation of compounds 9.2, in which group A is the precursor of the substituent of bonds-P(IOOV 1)", to compounds 3. Procedures for the transformation of substituents (ОНИ, (ЗНИ, (МН, Ве, etc. 'Viazok-P(IOHOV') 2 are described below in Schemes 45-101.

Одержання фосфонатноестерних проміжних сполук 3, у яких Х є сіркою.Preparation of phosphonate ester intermediate compounds 3, in which X is sulfur.

Схеми 11 та 12 описують одержання проміжних фосфонатних естерів 3, у яких Х є сіркою. Як показано на Схемі 11, амін 3.3, одержаний, як описано на Схемі 3, піддають реакції з карбоновою кислотою 9.1 або її активованою похідною, у якій замісник А є зв'язувальною групою Р(ІФХОВ/)»2 або її групою-прекурсором, такою як ІОНІ, ІЗНІ, МН», Вг і т. ін., як описано авторами, для одержання амідного продукту 11.1.Schemes 11 and 12 describe the preparation of intermediate phosphonate esters 3 in which X is sulfur. As shown in Scheme 11, the amine 3.3 obtained as described in Scheme 3 is reacted with the carboxylic acid 9.1 or its activated derivative in which the substituent A is a linking group P(IFHOV/)»2 or its precursor group, such as IONI, IZNI, MN", Vg, etc., as described by the authors, to obtain the amide product 11.1.

Одержання карбонових кислот 9.1 описано нижче на Схемах 57-60. Амідоутворювальну реакцію здійснюють за умов, подібних до описаних вище для одержання аміду 1.9.Preparation of carboxylic acids 9.1 is described below in Schemes 57-60. The amide-forming reaction is carried out under conditions similar to those described above for obtaining amide 1.9.

У процедурах, які пояснюються на Схемі 11, описано одержання сполук 11.1, у яких замісник А є або групою з'вязок-Р(ІОХОВ/)2, або її групою-прекурсором, такою як ІОНІ, І5НІ, |МН?Ї, Ве і т. ін., як описано авторами.The procedures explained in Scheme 11 describe the preparation of compounds 11.1, in which the substituent A is either a group of bonds-P(IOHOV/)2 or its precursor group, such as IONI, I5NI, |MN?І, Be etc., as described by the authors.

Схема 12 описує перетворення сполук 11.1, у яких А є прекурсором замісника з'вязок-Р(ІОХОВ')», на сполуки 3. Процедури перетворення замісників (ОНІ, (НІ, (МН), Ве і т. ін. на замісник з'вязок-Р(ІОХОВ)» є описаними нижче на Схемах 45-101.Scheme 12 describes the conversion of compounds 11.1, in which A is the precursor of the substituent of bonds-P(IOHOV')" into compounds 3. Procedures for the conversion of substituents (ОНИ, (НИ, (МН), Бе, etc.) into a substituent with "Viazok-P(IOHOV)" are described below in Schemes 45-101.

Схема 9 т оця Соду й н ГЕ осльтScheme 9 of Sodu and n GE oslt

Н дм ; Ж я ве Її з нах нантини 17 92N dm; I took her from our Nantyn 17 92

Схема 10 со ст ОуScheme 10 so st Ou

КМ о в Он См подо а за 8KM o v On Sm podo a for 8

Схема 11 е С не ї тод» бод со й Он ОО ср А " (а) р он Се 38 ча «Схема 12 кв, ще о сойки кор ве в сук г ним майя єScheme 11 e S ne yi tod" bod so y On OO sr A " (a) r on Se 38 cha "Scheme 12 q, more about jays cor ve in suk g nim Maya is

З т ко Му вору дя сутве нал зWith t ko Mu voru dia sutve nal z

Одержання фосфонатноестерних проміжних сполук 4, у яких Х є прямим зв'язком.Preparation of phosphonate ester intermediate compounds 4, in which X is a direct bond.

Схеми 13 та 14 описують одержання проміжних фосфонатних естерів 4, у яких Х є прямим зв'язком. Як показано на Схемі 13, амін 1.7, одержаний, як описано на Схемі 1, піддають реакції з карбоновою кислотою 13.1 або її активованою похідною, у якій замісник А є групою з'вязок-Р(ФОХОВ/)» або її групою-прекурсором, такою як ІОНІ, ІЗНІ, МН», Вг і т. ін. як описано авторами, для одержання амідного продукту 13.2.Schemes 13 and 14 describe the preparation of intermediate phosphonate esters 4 in which X is a direct bond. As shown in Scheme 13, the amine 1.7 obtained as described in Scheme 1 is reacted with the carboxylic acid 13.1 or its activated derivative in which the substituent A is a linkage group-P(FOHOV/)" or its precursor group, such as IONI, IZNI, MN", Vg, etc. as described by the authors, to obtain the amide product 13.2.

Одержання карбонових кислот 13.1 описано нижче на Схемах 61-66. Амідоутворювальну реакцію здійснюють за умов, подібних до описаних вище для одержання аміду 1.9.The preparation of carboxylic acids 13.1 is described below in Schemes 61-66. The amide-forming reaction is carried out under conditions similar to those described above for obtaining amide 1.9.

У процедурах, які пояснюються на Схемі 13, описано одержання сполук 13.2, у яких замісник А є або групою з'вязок-Р(ІОХОВ)», або її групою-прекурсором, такою як (ОНІ, ІЗНІ, (МН, Ве і т. ін., як описано авторами.In the procedures explained in Scheme 13, the preparation of compounds 13.2 is described, in which the substituent A is either a group of bonds -P(IOHOV)" or its precursor group, such as (OHNI, IZNI, (MH, Ve, etc. etc., as described by the authors.

Схема 14 описує перетворення сполук 13.2, у яких А є прекурсором замісника з'вязок-Р(ІООВ)», на сполуки 4. Процедури перетворення замісників (ОНІ, (НІ, (МН, Ве і т. ін. на замісник з'вязок-Р(ІОХОВ)» є описаними нижче на Схемах 45-101.Scheme 14 describes the conversion of compounds 13.2, in which A is the precursor of the bond substituent-P(IOOB)", into compounds 4. Procedures for the conversion of substituents (ОНИ, (НИ, (МН, Бе, etc.) into a bond substituent -P(IOHOV)" are described below in Schemes 45-101.

Одержання фосфонатноестерних проміжних сполук 4, у яких Х є сіркою.Preparation of phosphonate ester intermediate compounds 4, in which X is sulfur.

Схеми 15 та 16 описують одержання проміжних фосфонатних естерів 4, у яких Х є сіркою. Як показано на Схемі 15, амін 3.3, одержаний, як описано на Схемі 3, піддають реакції з карбоновою кислотою 13.1 або її активованою похідною, у якій замісник А є групою з'вязок-Р(ФХОВ/)» або її групою-прекурсором, такою якSchemes 15 and 16 describe the preparation of intermediate phosphonate esters 4 in which X is sulfur. As shown in Scheme 15, the amine 3.3 prepared as described in Scheme 3 is reacted with the carboxylic acid 13.1 or its activated derivative, in which the substituent A is a linkage group -P(PHOV/)" or its precursor group, such as

ІОНІ, ІЗНІ, МН», Ві і т. ін., як описано авторами, для одержання амідного продукту 15.1. Одержання карбонових кислот 13.1 описано нижче на Схемах 61-66. Амідоутворювальну реакцію здійснюють за умов, подібних до описаних вище для одержання аміду 1.9.IONI, IZNI, MN", Vi, etc., as described by the authors, to obtain the amide product 15.1. The preparation of carboxylic acids 13.1 is described below in Schemes 61-66. The amide-forming reaction is carried out under conditions similar to those described above for obtaining amide 1.9.

У процедурах, які пояснюються на Схемі 15, описано одержання сполук 15.1, у яких замісник А є або зв'язувальною групою Р(ІФОХОВ')», або її групою-прекурсором, такою як (ОНІ, ІЗНІ, МНЕ, Ве і т. ін., як описано авторами.In the procedures explained in Scheme 15, the preparation of compounds 15.1 is described, in which the substituent A is either a linking group P(IFOHOV')" or its precursor group, such as (ONI, IZNI, MNE, Be, etc. etc., as described by the authors.

Схема 16 описує перетворення сполук 15.1, у яких А є прекурсором замісника з'вязок-Р(ІОХОВ')», на сполуки 4. Процедури перетворення замісників (ОНІ, І(5НІ, (МН, Вк і т. ін. на замісник з'вязок-Р(ІОХОВ 2» є описаними нижче на Схемах 45-101.Scheme 16 describes the transformation of compounds 15.1, in which A is the precursor of the substituent of bonds-P(IOHOV')" into compounds 4. Procedures for the transformation of substituents (ОНИ, И(5НИ, (МН, Вк, etc. "Viazok-P(IOHOV 2" are described below in Schemes 45-101.

Одержання фосфонатноестерних проміжних сполук 5, у яких Х є прямим зв'язком.Preparation of phosphonate ester intermediate compounds 5, in which X is a direct bond.

На Схемах 17 та 18 показано одержання проміжних фосфонатних естерів 5, у яких Х є прямим зв'язком. Як показано на Схемі 17, амін 1.4, одержаний, як описано на Схемі 1, піддають реакції з карбоновою кислотою 17.1 або її активованою похідною для одержання на виході амідного продукту 17.2.Schemes 17 and 18 show the preparation of intermediate phosphonate esters 5, in which X is a direct bond. As shown in Scheme 17, the amine 1.4 obtained as described in Scheme 1 is reacted with the carboxylic acid 17.1 or its activated derivative to yield the amide product 17.2.

Одержання карбонових кислот 17.1, у яких група А є або групою з'вязок-Р(ІФ0ОВ)2, або її групою- прекурсором, такою як (ОНІ, І5НІ, (МН?)|, Вг і т. ін., описано на Схемах 67-71. Амідоутворювальну реакцію здійснюють за умов, подібних до описаних вище для одержання аміду 1.6. ВОС-захисну групу після цього видаляють з продукту 17.2 для одержання аміну 17.3. Реакцію депротекції здійснюють, застосовуючи умови, подібні до описаних вище на Схемі 1. Одержаний в результаті амін 17.3 після цього піддають реакції з карбоновою кислотою ВЗСООН або її активованою похідною 17.4 для одержання аміду 17.5. Для карбонових кислот ВЗСООН, перелічених у Структурних формулах За та 30, реакцію здійснюють застосовуючи умови, подібні до описаних вище для одержання аміду 1.9 (Схема 1); для карбонових кислотPreparation of carboxylic acids 17.1, in which group A is either a group of bonds-P(IF0OB)2, or its precursor group, such as (OHNI, I5NI, (MH?)|, Vg, etc., is described Schemes 67-71. The amide-forming reaction is carried out under conditions similar to those described above for amide 1.6. The BOC protecting group is then removed from product 17.2 to give amine 17.3. The deprotection reaction is carried out using conditions similar to those described above in Scheme 1. The resulting amine 17.3 is then reacted with the carboxylic acid VZCOOH or its activated derivative 17.4 to obtain amide 17.5. For the carboxylic acids VZCOOH listed in Structural Formulas 3a and 30, the reaction is carried out using conditions similar to those described above for the preparation of amide 1.9 ( Scheme 1); for carboxylic acids

ВЗСООН, перелічених у Структурній формулі Зс, реакцію здійснюють, застосовуючи умови, описані нижче (Схема 102) для одержання карбаматів.VZSOOH listed in Structural Formula Cc are reacted using the conditions described below (Scheme 102) to produce carbamates.

У процедурах, які пояснюються на Схемі 17, описано одержання сполук 17.5, у яких замісник А є або групою з'вязок-Р(ІОХОВ)», або її групою-прекурсором, такою як (ОНІ, ІЗНІ, (МН, Ве і т. ін., як описано авторами.The procedures explained in Scheme 17 describe the preparation of compounds 17.5, in which the substituent A is either a group of bonds -P(IOHOV)" or its precursor group, such as etc., as described by the authors.

Схема 18 описує перетворення сполук 17.5, у яких А є прекурсором замісника з'вязок-Р(ІООВ)», на сполуки 5. Процедури перетворення замісників (ОНІ, (НІ, (МН, Ве і т. ін. на замісник з'вязок-Р(ІОХОВ)» є описаними нижче на Схемах 45-101.Scheme 18 describes the conversion of compounds 17.5, in which A is the precursor of the bond substituent-P(IOOB)", to compounds 5. Procedures for the conversion of substituents (ОНИ, (НИ, (МН, Бе, etc.) to a bond substituent -P(IOHOV)" are described below in Schemes 45-101.

Одержання фосфонатноестерних проміжних сполук 5, у яких Х є сіркою.Preparation of phosphonate ester intermediate compounds 5, in which X is sulfur.

На Схемах 19 та 20 показано одержання проміжних фосфонатних естерів 5, у яких Х є сіркою. Як показано на Схемі 19, амін 1.4, одержаний, як описано на Схемі 1, піддають реакції з карбоновою кислотою 19.1 або її активованою похідною для одержання на виході амідного продукту 19.2. Одержання карбонових кислот 19.1, у яких група А є або групою з'вязок-Р(ІФОХОВ/)», або її групою-прекурсором, такою як І(ОНІ, ІЗНІ,Schemes 19 and 20 show the preparation of intermediate phosphonate esters 5 in which X is sulfur. As shown in Scheme 19, the amine 1.4 obtained as described in Scheme 1 is reacted with a carboxylic acid 19.1 or its activated derivative to yield the amide product 19.2. Preparation of carboxylic acids 19.1, in which group A is either a group of bonds-P(IFOHOV/)", or its precursor group, such as I(ONI, IZNI,

ІМН?Ї, Ве і т. ін., описано на Схемах 72-83. Амідоутворювальну реакцію здійснюють за умов, подібних до описаних вище для одержання аміду 1.6. ВОС-захисну групу після цього видаляють з продукту 19.2 для одержання аміну 19.3. Реакцію депротекції здійснюють застосовуючи умови, подібні до описаних вище наIMN?Y, Ve, etc., described in Schemes 72-83. The amide-forming reaction is carried out under conditions similar to those described above for obtaining amide 1.6. The BOC protecting group is then removed from product 19.2 to give amine 19.3. The deprotection reaction is carried out using conditions similar to those described above at

Схемі 1. Одержаний в результаті амін 19.3 після цього піддають реакції з карбоновою кислотою ВЗСООН або її активованою похідною 19.4 для одержання аміду 19.4. Для карбонових кислот ВЗСООН, перелічених у Структурних формулах За та 30, реакцію здійснюють застосовуючи умови, подібні до описаних вище для одержання аміду 1.9 (Схема 1); для карбонових кислот ВЗЄСООН, перелічених у Структурній формулі Зс, реакцію здійснюють, застосовуючи умови, описані нижче (Схема 102) для одержання карбаматів.Schemes 1. The resulting amine 19.3 is then reacted with carboxylic acid VZCOOH or its activated derivative 19.4 to obtain amide 19.4. For carboxylic acids ВЗСООН listed in Structural formulas За and 30, the reaction is carried out using conditions similar to those described above for the preparation of amide 1.9 (Scheme 1); for the carboxylic acids VZECOOH listed in Structural Formula Cc, the reaction is carried out using the conditions described below (Scheme 102) to obtain carbamates.

У процедурах, які пояснюються на Схемі 19, описано одержання сполук 19.4, у яких замісник А є або групою з'вязок-Р(ІОХОВ)», або її групою-прекурсором, такою як (ОНІ, ІЗНІ, ІМНАеЇ, Ве і т. ін., як описано авторами.The procedures explained in Scheme 19 describe the preparation of compounds 19.4, in which the substituent A is either a group of bonds -P(IOHOV)" or its precursor group, such as (ONI, IZNI, IMNAeY, Ve, etc. etc., as described by the authors.

Схема 20 описує перетворення сполук 19.4, у яких А є прекурсором замісника з'вязок-Р(ІООВ)», на сполуки 5. Процедури перетворення замісників (ОНІ, І(5НІ, (МН, Вк і т. ін. на замісник з'вязок-Р(ІОХОВ 2» є описаними нижче на Схемах 45-101.Scheme 20 describes the transformation of compounds 19.4, in which A is the precursor of the substituent of bonds-P(IOOB)", into compounds 5. Procedures for the transformation of substituents (ОНИ, И(5НИ, (МН, Вк, etc.) into a substituent with connection-P(IOHOV 2" are described below in Schemes 45-101.

Схема 13 в 2 2 те т у во; 5 Щи во ї в ях Д не он Кже (2) її С в й он Св 41 тал 132Scheme 13 in 2 2 te t u vo; 5 Shchy wo y y yah D ne on Kzhe (2) her S vy y on Sv 41 tal 132

Схема 14 2 С 2 (з вовну і : р Е я р Он Іф (В'ЄДР(ОНІ р он С 132 4Scheme 14 2 C 2 (with wool and : r E y r On If (VYEDR(ONI r on S 132 4

Схема 15Scheme 15

Ім - Вс 4Im - Sun 4

ОАЕ ню тт; ня тв А Е во: ці он Се щ Фу ри ве Я он СХ за 1з4 161UAE nu tt; nya tv A E vo: tsi on Se sch Fu ry ve Ya on SH for 1z4 161

Схема 16Scheme 16

Ко й с «и и ут - хе м ей; он хв спортом т он Су за 4Ko y s «y y ut - he mey; he min sports t he Su for 4

Єхема 17 ще А д А т А: т ох. о Ох дв ОМ. т я н Е ї "ме пи ення ме ше хе 1 174 172 118 репу т бат о я ше; 17.5 «Схема 18Yehema 17 also A d A t A: t oh. o Oh two OM. 1 174 172 118 reps; 17.5 "Scheme 18

ОЗ в 1 п вOZ in 1 p

А: ї (В'ФРОХК: ї со ях нш па вим М ве чA: i (V'FROHK: i soya nsh pa vim M ve h

Н он же Й он и 173 5The same John 173 5

Схема 19 я ОШScheme 19 I OSH

М. т з то ж вве хаM. t with the same vve ha

Ї Ха Н А -0-- МY Kha N A -0-- M

У вості восню тр Се нат Сх 14 --Е 192 133 й шо. в ясохХ о тА «я се вкIn vosti vosnu tr Se nat Sh 14 --E 192 133 and sho. in yasohH o tA "I se vk

Схема 20Scheme 20

А (В'Ю2Р(О-ІЇпКк. р ще с ми т и С І М ж а;х ах 194 5A (V'Yu2R(O-IIpKk. r still s mi t i S I M zh a;h ah 194 5

Одержання фосфонатноестерних проміжних сполук 6, у яких Х є прямим зв'язком.Preparation of phosphonate ester intermediate compounds 6, in which X is a direct bond.

Схеми 21 та 22 пояснюють одержання фосфонатних естерів б, у яких Х є прямим зв'язком. У цій процедурі карбонову кислоту 21.1, у якій група А є замісником з'вязок-Р(ІО)ДОВ')»2 або його групою- прекурсором, такою як (ОНІ, ІЗНІ, ІМН-)|, Ве і т. ін., як описано авторами, піддають реакції з аміном 1.2 для одержання аміду 21.2. Одержання карбонових кислот 21.1 описано нижче на Схемах 98-101. Реакцію здійснюють за умов, подібних до описаних на Схемі 1 для одержання аміду 1.3. Продукт 21.2 після цього піддають депротекції для одержання на виході вільного аміну 21.3, застосовуючи описані вище процедури для видалення ВОС-груп. Амін 21.3 після цього перетворюють, шляхом реакції з карбоновою кислотою 1.5, на амід 21.4, застосовуючи умови, описані вище для одержання аміду 1.6. Амід 21.4 після цього піддають депротекції для одержання аміну 21.5 і останню сполуку ацилують карбоновою кислотою 17.4 для одержання аміду 21.6.Schemes 21 and 22 explain the preparation of phosphonate esters b in which X is a direct bond. In this procedure, the carboxylic acid 21.1, in which group A is a substitute for bonds-P(IO)DOV')"2 or its precursor group, such as (ONI, IZNI, IMN-)|, Ve, etc. , as described by the authors, react with amine 1.2 to obtain amide 21.2. The preparation of carboxylic acids 21.1 is described below in Schemes 98-101. The reaction is carried out under conditions similar to those described in Scheme 1 to obtain amide 1.3. The product 21.2 is then deprotected to yield the free amine 21.3 using the procedures described above to remove BOC groups. Amine 21.3 is then converted, by reaction with carboxylic acid 1.5, to amide 21.4 using the conditions described above for amide 1.6. Amide 21.4 is then deprotected to give amine 21.5 and the latter compound is acylated with carboxylic acid 17.4 to give amide 21.6.

У процедурах, які пояснюються на Схемі 21, описано одержання сполук 21.6, у яких замісник А є або групою з'вязок-Р(ІОХОВ/)2, або її групою-прекурсором, такою як ІОНІ, І5НІ, |МН?), Вк і т. ін., як описано авторами.The procedures illustrated in Scheme 21 describe the preparation of compounds 21.6 in which the substituent A is either the bond group -P(IOHOV/)2 or its precursor group, such as IONI, I5NI, |MH?), Vk etc., as described by the authors.

Схема 22 описує перетворення сполук 21.6, у яких А є прекурсором замісника з'вязок-Р(ІООВ)», на сполуки 6. Процедури перетворення замісників (ОНІ, І(5НІ, (МН, Вк і т. ін. на замісник з'вязок-Р(ІОХОВ 2» є описаними нижче на Схемах 45-101.Scheme 22 describes the transformation of compounds 21.6, in which A is the precursor of the substituent of bonds-P(IOOB)", into compounds 6. Procedures for the transformation of substituents (ОНИ, И(5НИ, (МН, Вк, etc.) into a substituent with connection-P(IOHOV 2" are described below in Schemes 45-101.

Одержання фосфонатноестерних проміжних сполук 6, у яких Х є сіркою.Preparation of phosphonate ester intermediate compounds 6, in which X is sulfur.

Схеми 23 та 24 пояснюють одержання фосфонатних естерів б, у яких Х є сіркою. У процедурі, показаній на Схемі 23, амін 21.3, одержаний, як описано на Схемі 21, піддають реакції з карбоновою кислотою 3.1 для одержання аміду 23.1. Реакцію здійснюють за умов, подібних до описаних на Схемі 1 для одержання аміду 1.3. Продукт 23.1 після цього перетворюють шляхом депротекції та ацилування, як показано на Схемі 21 для перетворення сполуки 21.4 на сполуку 21.6, на амідний продукт 23.2.Schemes 23 and 24 explain the preparation of phosphonate esters b in which X is sulfur. In the procedure shown in Scheme 23, the amine 21.3 prepared as described in Scheme 21 is reacted with the carboxylic acid 3.1 to give the amide 23.1. The reaction is carried out under conditions similar to those described in Scheme 1 to obtain amide 1.3. Product 23.1 is then converted by deprotection and acylation as shown in Scheme 21 to convert compound 21.4 to compound 21.6, to the amide product 23.2.

У процедурах, які пояснюються на Схемі 23, описано одержання сполук 23.2, у яких замісник А є або групою з'вязок-Р(ІОХОВ)», або її групою-прекурсором, такою як (ОНІ, ІЗНІ, ІМНаЇ, Ве і т. ін., як описано авторами.The procedures illustrated in Scheme 23 describe the preparation of compounds 23.2 in which the A substituent is either a P(IOHOV) bond group or its precursor group, such as (ONI, IZNI, IMNaY, Be, etc. etc., as described by the authors.

Схема 24 описує перетворення сполук 23.2, у яких А є прекурсором замісника з'вязок-Р(ІФОХОВ')», на сполуки 6. Процедури перетворення замісників (ОНІ, (НІ, (МН, Ве і т. ін. на замісник з'вязок-Р(ІОХОВ)» є описаними нижче на Схемах 45-101.Scheme 24 describes the transformation of compounds 23.2, in which A is the precursor of the substituent of bonds-P(IFOHOV')" into compounds 6. Procedures for the transformation of substituents (ОНИ, (НИ, (МН, Бе, etc.) into the substituent з' connection-P(IOHOV)" are described below in Schemes 45-101.

Одержання фосфонатноестерних проміжних сполук 7, у яких Х є прямим зв'язком.Preparation of phosphonate ester intermediate compounds 7, in which X is a direct bond.

Схеми 25 та 26 пояснюють одержання фосфонатних естерів 7, у яких Х є прямим зв'язком. Як показано на Схемі 25, карбонову кислоту 1.1 піддають реакції з аміном 25.1, у якому замісник А є або групою з'вязок-Schemes 25 and 26 explain the preparation of phosphonate esters 7 in which X is a direct bond. As shown in Scheme 25, the carboxylic acid 1.1 is reacted with the amine 25.1, in which the substituent A is either a bond group-

Р(ІФОХОВ/)», або її групою-прекурсором, такою як (ОНІ, ІЗНІ, (МНЕ, Вг і т. ін., як описано авторами, для утворення аміду 25.2. Реакцію здійснюють застосовуючи умови, подібні до описаних вище для одержання аміду 1.3. Одержання амінів 25.1 описано нижче, на Схемах 84-87. Амідний продукт 25.2 після цього перетворюють, застосовуючи послідовність реакцій, показану на Схемі 21 для перетворення аміду 21.2 на сполуку 21.6, на сполуку 25.3.Р(IFOHOV/)", or its precursor group, such as (ONI, IZNI, (MNE, Vg, etc.), as described by the authors, to form amide 25.2. The reaction is carried out using conditions similar to those described above for obtaining amide 1.3 The preparation of amines 25.1 is described below in Schemes 84 to 87. The amide product 25.2 is then converted using the reaction sequence shown in Scheme 21 to convert amide 21.2 to compound 21.6 to compound 25.3.

У процедурах, які пояснюються на Схемі 25, описано одержання сполук 25.3, у яких замісник А є або групою з'вязок-Р(ІОХОВ)», або її групою-прекурсором, такою як (ОНІ, ІЗНІ, ІМНАеЇ, Ве і т. ін., як описано авторами.The procedures explained in Scheme 25 describe the preparation of compounds 25.3, in which the substituent A is either a group of bonds -P(IOHOV)" or its precursor group, such as (ONI, IZNI, IMNAeY, Ve, etc. etc., as described by the authors.

Схема 25 описує перетворення сполук 25.3, у яких А є прекурсором замісника зв'язок-Р"ХОЯ!», на сполуки 7. Процедури перетворення замісників (ОНІ, І(5НІ, (МН, Вк і т. ін. на замісник з'вязок-Р(ІОХОВ 2» є описаними нижче на Схемах 45-101.Scheme 25 describes the transformation of compounds 25.3, in which A is the precursor of the substituent of bonds-P"HOYA!", into compounds 7. Procedures for the transformation of substituents (ОНИ, И(5НИ, (МН, Вк, etc.) into a substituent with connection-P(IOHOV 2" are described below in Schemes 45-101.

Одержання фосфонатноестерних проміжних сполук 7, у яких Х є сіркою.Preparation of phosphonate ester intermediate compounds 7, in which X is sulfur.

Схеми 27 та 28 пояснюють одержання фосфонатних естерів 7, у яких Х є сіркою. Як показано на Схемі 27, ВОСб-захищений амін 25.2 піддають депротекції для одержання на виході вільного аміну 27.1, застосовуючи умови, описані вище. Амін 27.1 після цього піддають реакції, як описано вище, з карбоновою кислотою 3.1 для одержання аміду 27.2. Останню сполуку після цього перетворюють, як описано вище (Схема 23), на продукт 27.3.Schemes 27 and 28 explain the preparation of phosphonate esters 7 in which X is sulfur. As shown in Scheme 27, the BOSb-protected amine 25.2 is deprotected to yield the free amine 27.1 using the conditions described above. Amine 27.1 is then reacted as described above with carboxylic acid 3.1 to give amide 27.2. The latter compound is then converted as described above (Scheme 23) to product 27.3.

У процедурах, які пояснюються на Схемі 27, описано одержання сполук 27.3, у яких замісник А є або групою з'вязок-Р(ІОХОВ/)2, або її групою-прекурсором, такою як ІОНІ, І5НІ, |МН?Ї, Ве і т. ін., як описано авторами.The procedures illustrated in Scheme 27 describe the preparation of compounds 27.3, in which the substituent A is either a P(IOHOV/)2 bond group or its precursor group, such as IONI, I5NI, |MN?І, Be etc., as described by the authors.

Схема 28 описує перетворення сполук 27.3, у яких А є прекурсором замісника з'вязок-Р(ІОХОВ')», на сполуки 7. Процедури перетворення замісників (ОНІ, (НІ, (МН, Ве і т. ін. на замісник з'вязок-Р(ІОХОВ)» є описаними нижче на Схемах 45-101.Scheme 28 describes the transformation of compounds 27.3, in which A is the precursor of the substituent of bonds-P(IOHOV')", to compounds 7. Procedures for the transformation of substituents (OHI, (NI, (MH, Be, etc.) to the substituent z' connection-P(IOHOV)" are described below in Schemes 45-101.

Єзежз і «й Є вії пи Ж щ зт беубвк 0 дн Й ак п ИН Нв де ВА з- ма за т, з х. ре ; ї во. : р з о лож, В) руч шви ши шва и маш чому ша щое»у ня со -у Ж дк а -щоEzezhz and «y Ye vii pi Ж щ zt beubvk 0 dn Y ak p YN Nv de VA zma za t, z h. re; in : r z o loj, B) ruch shvy shi shva i mash why sha whate»u nya so -u Zh dk a -what

Умжема 3 т гу, їх т х зб в в Я бод аль пекли Ку 8 з ним Може Му шнанесюев» ха 5 санях , я -еї. дехн Ще: Гл т я ую Ко у дн і ВИUmzhema 3 t gu, their t x зб в v I bod al pekli Ku 8 with him Mozhe Mu shnanesyuev" ha 5 sanyah , I -ei. dehn Also: Look at Who you are and YOU

У мОостую б соби ту ма а 83А Я леми ХА в Си р кВ СИС що СЯIn mOostyu b sobi tu ma a a 83A I lemy HA in Sy r kV SIS what SYA

ЯКА сю яWhat am I?

У 5At 5

Схема 25 ме М ОНАScheme of 25 me M ONA

Десна пра овен,Desna pra ram,

Се я уче - т /й ее 11 252 2523I am studying - t /y ee 11 252 2523

Схема 26 мед сна ме онене(оює й т "й Кв ЩО; он Се 25.3 7Scheme 26 med sna me onene (oyue and t "i Kv SCHO; on Se 25.3 7

Схема 27 мед снаScheme 27 honey sleep

СНоА ре яв. охиМн щщ зу" зу с де уАи р-н 252 пл зл 212 то иSNoA re ev. ohiMn shshch zu" zu s de uAy district 252 pl zl 212 to i

МН свое сн Се 2713MN svoe sn Se 2713

Схема 28 м МУ снатР(ОЮви пакет а ши о;и щи 213 7Scheme of 28 m MU equipment (Oyuvy package a shi o;y shchi 213 7

Одержання фосфонатноестерних проміжних сполук 8, у яких Х є прямим зв'язком.Preparation of phosphonate ester intermediate compounds 8, in which X is a direct bond.

Схеми 29 та 30 пояснюють одержання фосфонатних естерів 8, у яких Х є прямим зв'язком. Як показано на Схемі 29, карбонову кислоту 1.1 піддають реакції з аміном 29.1, у якому замісник А є або групою з'вязок-Schemes 29 and 30 explain the preparation of phosphonate esters 8 in which X is a direct bond. As shown in Scheme 29, the carboxylic acid 1.1 is reacted with the amine 29.1, in which the substituent A is either a bond group-

Р(ІФОХОВ/)», або її групою-прекурсором, такою як (ОНІ, ІЗНІ, ІМНаеЇ, Ве і т. ін., як описано авторами, для утворення аміду 29.2. Реакцію здійснюють, застосовуючи умови, подібні до описаних вище для одержання аміду 1.3. Одержання амінів 29.1 описано нижче, на Схемах 86-88. Амідний продукт 29.2 після цього перетворюють, застосовуючи послідовність реакцій, показану на Схемі 21 для перетворення аміду 21.2 на сполуку 21.6, на сполуку 29.3.P(IFOHOV/)", or its precursor group, such as (ONI, IZNI, IMNaeY, Ve, etc., as described by the authors, to form amide 29.2. The reaction is carried out using conditions similar to those described above for obtaining amide 1.3 The preparation of amines 29.1 is described below in Schemes 86 to 88. The amide product 29.2 is then converted using the reaction sequence shown in Scheme 21 to convert amide 21.2 to compound 21.6 to compound 29.3.

У процедурах, які пояснюються на Схемі 29, описано одержання сполук 29.3, у яких замісник А є або групою з'вязок-Р(ІОХОВ/)2, або її групою-прекурсором, такою як ІОНІ, І5НІ, |МН?), Вк і т. ін., як описано авторами.The procedures illustrated in Scheme 29 describe the preparation of compounds 29.3 in which the substituent A is either a P(IOHOV/)2 bond group or its precursor group, such as IONI, I5NI, |MH?), Vk etc., as described by the authors.

Схема 30 описує перетворення сполук 29.3, у яких А є прекурсором замісника з'вязок-Р(ІООВ)», на сполуки 8. Процедури перетворення замісників (ОНІ, І(5НІ, (МН, Вк і т. ін. на замісник з'вязок-Р(ІОХОВ 2» є описаними нижче на Схемах 45-101.Scheme 30 describes the transformation of compounds 29.3, in which A is the precursor of the substituent of bonds-P(IOOB)", into compounds 8. Procedures for the transformation of substituents (ОНИ, И(5НИ, (МН, Вк, etc.) into a substituent with connection-P(IOHOV 2" are described below in Schemes 45-101.

Одержання фосфонатноестерних проміжних сполук 8, у яких Х є сіркою.Preparation of phosphonate ester intermediate compounds 8, in which X is sulfur.

Схеми 31 та 32 пояснюють одержання фосфонатних естерів 8, у яких Х є сіркою. Як показано на Схемі 31, ВОС-захищений амін 29.2 піддають депротекції для одержання на виході вільного аміну 31.1, застосовуючи умови, описані вище. Амін 31.1 після цього піддають реакції, як описано вище, з карбоновою кислотою 3.1 для одержання аміду 31.2. Останню сполуку після цього перетворюють, як описано вище (Схема 23), на продукт 31.3.Schemes 31 and 32 explain the preparation of phosphonate esters 8 in which X is sulfur. As shown in Scheme 31, the BOC-protected amine 29.2 is deprotected to yield the free amine 31.1 using the conditions described above. Amine 31.1 is then reacted as described above with carboxylic acid 3.1 to give amide 31.2. The latter compound is then converted as described above (Scheme 23) to product 31.3.

У процедурах, які пояснюються на Схемі 31, описано одержання сполук 31.3, у яких замісник А є або групою з'вязок-Р(ІОХОВ)»2, або її групою-прекурсором, такою як (ОНІ, ІЗНІ, (МН, Ве і т. ін., як описано авторами.The procedures explained in Scheme 31 describe the preparation of compounds 31.3, in which the substituent A is either a group of bonds-P(IOHOV)»2 or its precursor group, such as (OHNI, IZNI, (MH, Be and etc., as described by the authors.

Схема 32 описує перетворення сполук 31.3, у яких А є прекурсором замісника з'вязок-Р(ІООВ)», на сполуки 8. Процедури перетворення замісників (ОНІ, (НІ, (МН, Ве і т. ін. на замісник з'вязок-Р(ІОХОВ)» є описаними нижче на Схемах 45-101.Scheme 32 describes the conversion of compounds 31.3, in which A is the precursor of the bond substituent-P(IOOB)", to compounds 8. Procedures for the conversion of substituents (ОНИ, (НИ, (МН, Бе, etc.) to the substituent of bonds -P(IOHOV)" are described below in Schemes 45-101.

Одержання фосфонатноестерних проміжних сполук 9, у яких Х є прямим зв'язком.Preparation of phosphonate ester intermediate compounds 9, in which X is a direct bond.

Схеми 33 та 34 пояснюють одержання фосфонатних естерів 9, у яких Х є прямим зв'язком. Як показано на Схемі 33, карбонову кислоту 1.5 піддають реакції з аміном 33.1, у якому замісник А є або групою з'вязок-Schemes 33 and 34 explain the preparation of phosphonate esters 9 in which X is a direct bond. As shown in Scheme 33, the carboxylic acid 1.5 is reacted with the amine 33.1, in which the substituent A is either a group of bonds-

Р(ІФОХОВ/)», або її групою-прекурсором, такою як (ОНІ, ІЗНІ, ІМНаеЇ, Вг і т. ін., як описано авторами, для утворення аміду 33.2. Реакцію здійснюють застосовуючи умови, подібні до описаних вище для одержання аміду 1.6 на Схемі 1. Одержання амінів 33.1 описано нижче, на Схемах 91-97. Амідний продукт 33.2 після цього перетворюють на сполуку 33.3, застосовуючи послідовність реакцій, показану на Схемі 21 для перетворення аміду 21.4, на сполуку 21.6.Р(IFOHOV/)", or its precursor group, such as (ONI, IZNI, IMNaeY, Vg, etc., as described by the authors, for the formation of amide 33.2. The reaction is carried out using conditions similar to those described above for obtaining amide 1.6 in Scheme 1. The preparation of amines 33.1 is described below in Schemes 91 to 97. The amide product 33.2 is then converted to compound 33.3 using the reaction sequence shown in Scheme 21 to convert amide 21.4 to compound 21.6.

У процедурах, які пояснюються на Схемі 33, описано одержання сполук 33.3, у якому замісник А є або групою з'вязок-Р(ІОХОВ)», або її групою-прекурсором, такою як (ОНІ, ІЗНІ, ІМНаЇ, Ве і т. ін., як описано авторами.The procedures illustrated in Scheme 33 describe the preparation of compounds 33.3 in which the A substituent is either a P(IOHOV) bond group or its precursor group, such as (ONI, IZNI, IMNaY, Be, etc. etc., as described by the authors.

Схема 34 описує перетворення сполук 33.3, у яких А є прекурсором замісника з'вязок-Р(ІОХОВ')», на сполуки 9. Процедури перетворення замісників (ОНІ, (НІ, (МН, Ве і т. ін. на замісник з'вязок-Р(ІОХОВ)» є описаними нижче на Схемах 45-101.Scheme 34 describes the transformation of compounds 33.3, in which A is the precursor of the substituent of bonds-P(IOHOV')", to compounds 9. Procedures for the transformation of substituents (ОНИ, (НИ, (МН, Бе, etc.) to the substituent з' connection-P(IOHOV)" are described below in Schemes 45-101.

Одержання фосфонатноестерних проміжних сполук 9, у яких Х є сіркою.Preparation of phosphonate ester intermediate compounds 9, in which X is sulfur.

Схеми 35 та 36 пояснюють одержання фосфонатних естерів 9, у яких Х є сіркою. Як показано на Схемі 35, амін 33.2 перетворюють на 35.1 способом, подібним до описаного вище (Схема 23) для перетворення 21.3 на 23.2.Schemes 35 and 36 explain the preparation of phosphonate esters 9 in which X is sulfur. As shown in Scheme 35, amine 33.2 is converted to 35.1 in a manner similar to that described above (Scheme 23) for the conversion of 21.3 to 23.2.

У процедурах, які пояснюються на Схемі 35, описано одержання сполук 35.1, у яких замісник А є або групою з'вязок-Р(ІОХОВ/)2, або її групою-прекурсором, такою як ІОНІ, І5НІ, |МН?Ї, Ве і т. ін., як описано авторами.The procedures illustrated in Scheme 35 describe the preparation of compounds 35.1 in which the substituent A is either a P(IOHOV/)2 bond group or its precursor group, such as IONI, I5NI, |MN?І, Be etc., as described by the authors.

Схема 36 описує перетворення сполук 35.1, у яких А є прекурсором замісника з'вязок-РІ(ІОХОВ')», на сполуки 9. Процедури перетворення замісників (ОНІ, (5НІ, (МН, Вк і т. ін. на замісник з'вязок-Р(ІОХОВ 2» є описаними нижче на Схемах 45-101.Scheme 36 describes the conversion of compounds 35.1, in which A is the precursor of the substituent of bonds-RI(IOHOV')" to compounds 9. Procedures for the conversion of substituents (ОНИ, (5НИ, (МН, Вк, etc.) to the substituent з' connection-P(IOHOV 2" are described below in Schemes 45-101.

Одержання фосфонатноестерних проміжних сполук 10, у яких Х є прямим зв'язком.Preparation of phosphonate ester intermediate compounds 10, in which X is a direct bond.

Схеми 37 та 38 пояснюють одержання фосфонатних естерів 10, у яких Х є прямим зв'язком. Як показано на Схемі 37, карбонову кислоту 1.5 піддають реакції з аміном 37.1, у якому замісник А є або групою з'вязок-Р(ІФХОВ/)2, або її групою-прекурсором, такою як (ОНІ, (НІ, |МНАІ, Ву і т. ін., як описано авторами, для утворення аміду 37.2. Реакцію здійснюють застосовуючи умови, подібні до описаних вище для одержання аміду 1.6. Одержання амінів 37.1 описано нижче, на Схемі 91-97. Амідний продукт 37.2 після цього перетворюють на сполуку 37.3, застосовуючи послідовність реакцій, показану на Схемі 21 для перетворення аміду 21.4 на сполуку 21.6.Schemes 37 and 38 explain the preparation of phosphonate esters 10 in which X is a direct bond. As shown in Scheme 37, the carboxylic acid 1.5 is reacted with the amine 37.1, in which the substituent A is either the linkage group -P(IFHOV/)2 or its precursor group, such as (ONI, (NI, |MNAI, Wu et al., as described by the authors, to form amide 37.2. The reaction is carried out using conditions similar to those described above for amide 1.6. The preparation of amines 37.1 is described below in Scheme 91-97. The amide product 37.2 is then converted to the compound 37.3 using the reaction sequence shown in Scheme 21 to convert amide 21.4 to compound 21.6.

У процедурах, які пояснюються на Схемі 37, описано одержання сполук 37.3, у яких замісник А є або групою з'вязок-Р(ІОХОВ)», або її групою-прекурсором, такою як (ОНІ, ІЗНІ, ІМНАеЇ, Ве і т. ін., як описано авторами.The procedures explained in Scheme 37 describe the preparation of compounds 37.3, in which the substituent A is either a group of bonds -P(IOHOV)" or its precursor group, such as (ONI, IZNI, IMNAeY, Ve, etc. etc., as described by the authors.

Схема 38 описує перетворення сполук 37.3, у яких А є прекурсором замісника з'вязок-РІ(ІОХОВ')», на сполуки 10. Процедури перетворення замісників (ОНІ, І5НІ, |МН?|, Ву і т. ін. на замісник з'вязок-Р(ІОХОВ/)» є описаними нижче на Схемах 45-101.Scheme 38 describes the transformation of compounds 37.3, in which A is the precursor of the substituent of bonds-RI(IOHOV')", to compounds 10. Procedures for the transformation of substituents (ОНИ, И5НИ, |МН?|, Vu, etc.) to a substituent with "Viazok-P(IOHOV/)" are described below in Schemes 45-101.

Одержання фосфонатноестерних проміжних сполук 10, у яких Х є сіркою.Preparation of phosphonate ester intermediate compounds 10, in which X is sulfur.

Схеми 39 та 40 пояснюють одержання фосфонатних естерів 10, у яких Х є сіркою. Як показано наSchemes 39 and 40 explain the preparation of phosphonate esters 10 in which X is sulfur. As shown in

Схемі 39, амін 37.1 перетворюють на продукт 39.1, як описано вище (Схема 23) для перетворення 21.3 на 23.2.Scheme 39, amine 37.1 is converted to product 39.1 as described above (Scheme 23) to convert 21.3 to 23.2.

У процедурах, які пояснюються на Схемі 39, описано одержання сполук 39.1, у яких замісник А є або групою з'вязок-Р(ІОХОВ/)2, або її групою-прекурсором, такою як ІОНІ, І5НІ, |МН?), Вк і т. ін., як описано авторами.The procedures illustrated in Scheme 39 describe the preparation of compounds 39.1 in which the substituent A is either a P(IOHOV/)2 bond group or its precursor group, such as IONI, I5NI, |MH?), Vk etc., as described by the authors.

Схема 40 описує перетворення сполук 39.1, у яких А є прекурсором замісника з'вязок-Р(ІФОХОВ')», на сполуки 10. Процедури перетворення замісників (ОНІ, І5НІ, |МН?|, Ву і т. ін. на замісник з'вязок-Р(ІОХОВ/)» є описаними нижче на Схемах 45-101.Scheme 40 describes the transformation of compounds 39.1, in which A is the precursor of the substituent of bonds-P(IFOHOV')" into compounds 10. Procedures for the transformation of substituents (ОНИ, И5НИ, |МН?|, Vu, etc.) into a substituent with "Viazok-P(IOHOV/)" are described below in Schemes 45-101.

Єохизо ЗХEochiso ZH

Яст Б Ше у з4 -а 53 «люка ох яких в бо ші и 53 5Yast B She u z4 -a 53 "luka oh kyak v bo shi i 53 5

Яхеми ЛіYahema Lee

УК ве. ев и ек» вх реCC ve. ev and ek» вх ре

Шк се Де оослнсю чо й енд зі - я їй ше ноша неви ще щаShk se De ooslnsyu cho and end zi - I her she she nosha nevy still shcha

Єзеюмз 33 тк Мис ектнлюю 2 з не У ве и м а 2Ezeyumz 33 tk Mis ektnlyuyu 2 z ne U ve i m a 2

Схема 35Scheme 35

В що де ій х зе СОМ ве --Х г скул. 3 АВ СУ бруса сте ше ДВ сон наве " Фев хх У ння ЯЩОХ, Її. че ож т ше Фін бу Слва за зх чі за" йIn what de iy x ze SOM ve --X g skul. 3 AV SU brusa steshe she DV son nave " Feb xx U nia YASCHOH, Her. che osh t she Fin bu Slva za zh chi za" y

Єхома 34Yehoma 34

Її Її аб вою обу обу «Ку ей ваHer Her ab voi obu obu "Ku ey va

БК К. . а ГУ ря Кошик ж РКВЮТЬBK K. and GU rya Kosyk is RKVYUT

Гн В! НЕ 4 я Зк заа зHn V! NO 4 I Zk zaa z

ЄСхеча 35 тEChecha 35 t

ВЕ Ве. Зеобіа а; їх, сйованевоі ні ей, ХК . як т Х й М Ав шк н. ій - за иVE Ve. Zeobia a; them, syovanevoi no hey, ХК . as t X and M Av shk n. iy - for i

Схема За т Ж пвх я. ка, сх «Нд ій 1 її й я, ї ше г Дж п х урни 83 а вScheme Za t Zh PVC i. ka, sh "Nd iy 1 her and I, her she g J p h urny 83 a in

Схема 37 пеScheme 37 pe

МНО(СНунснаА вс у. осо ВК о б МНО(СНавСнаА о нНо(снь «СО 1 ОН воб, ХА, в ХА,MNO(SNunsnaA all u. axis VC o b MNO(SNavSnaA o nNo(sn "SO 1 ОН vob, ХА, in ХА,

НМ. Е 15 | Он н -й Он н зт за М зтз МNM. E 15 | On n -y On n zt for M ztz M

Схема 38 го МНО(СНІоСнНоА Гі МНС(СНа)»СНаїпк-РІОДОВО»:Scheme of the 38th MNO(SNIoSnNoA and MNS(SNa)»SNaipk-RIODOVO):

Й он н "лет й й он н 37.3 н 10 нY on n "let y y on n 37.3 n 10 n

Схема 39Scheme 39

Дно расньА че о Ох МНо(СНаСноА я. Ї ) - вх к35Dno rasnA che o Oh MNo(SNaSnoA i. Y ) - entry k35

Н |н і,N |n and,

ІД) н 391ID) No. 391

Схема 40 г МНС(СНУСНоА вві МНС(СНЗ сно пк-РІОХОВ) боди 7 то н н за тоScheme of 40 g of MHS (SNUSNoA vvi MHS (SNZ sno pk-RIOHOV) bod 7 to n n for to

Одержання ВОС-захищених аміногідроксифенілбутанових кислот 1.5.Preparation of BOC-protected aminohydroxyphenylbutanoic acids 1.5.

Одержання похідних бутанової кислоти 1.5, у яких ВЄ є фенілом, описано, наприклад, у Теї. Авут., 2002, 13,1201, Еиг. У. Мед. Спет., 2000, 35, 887, Спет. Рпагт. Виї., 2000,48, 1310, У. Мед. Спет., 1994, 37, 2918, У. Снпет. Вез., 1999, 282, та 3. Мед. Спет., 1993, 36, 211. Аналоги 1.5, у яких замісник ВУ є таким, як описано у Структурній формулі 5, одержують, застосовуючи аналогічні послідовності реакцій.The preparation of butanoic acid derivatives 1.5, in which VE is phenyl, is described, for example, in Thea. Avut., 2002, 13,1201, Eig. U. Med. Spet., 2000, 35, 887, Spet. Rpagt. Vii., 2000,48, 1310, U. Med. Spet., 1994, 37, 2918, U. Snpet. Vez., 1999, 282, and 3. Med. Spet., 1993, 36, 211. Analogues of 1.5, in which the VU substituent is as described in Structural formula 5, are obtained using similar reaction sequences.

Схеми 41 та 42 пояснюють дві альтернативні процедури для одержання реагентів 1.5. Як показано наSchemes 41 and 42 explain two alternative procedures for obtaining reagents 1.5. As shown in

Схемі 41, ВОС-захищену амінокислоту 41.1 перетворюють на відповідний альдегід 41.3. Відомо багато способів перетворення карбонових кислот та похідних на відповідні альдегіди, наприклад, як описано у публікації Сотргепепвзіме Огдапіс Тгапетоптайоп5, бу А.С. агоск, МСН, 1989, р.619-627. Перетворення здійснюють шляхом прямого відновлення карбонової кислоти, наприклад, із застосуванням діїзобутил- алюмогідриду, як описано у у. (еп. Спет. 5Б5А., 34, 1021, 1964, або алкілборанових реагентів, наприклад, як описано у .). Огд. Спет., 37, 2942, 1972. В альтернативному варіанті карбонову кислоту перетворюють на амід, такий як М-метокси М-метиловий амід, і останню сполуку відновлюють алюмогідридом літію, наприклад, як описано у .). Мей. Спет., 1994, 37, 2918, для одержання альдегіду 41.3. В альтернативному варіанті карбонову кислоту відновлюють до відповідного карбінолу 41.2.Scheme 41, the BOC-protected amino acid 41.1 is converted to the corresponding aldehyde 41.3. There are many ways of converting carboxylic acids and derivatives into corresponding aldehydes, for example, as described in the publication Sotrgepepvzime Ogdapis Tgapetoptaiop5, bu A.S. Agosk, MSN, 1989, pp. 619-627. The conversion is carried out by direct reduction of the carboxylic acid, for example, with the use of diisobutylaluminum hydride, as described in (ep. Spet. 5B5A., 34, 1021, 1964, or alkylborane reagents, for example, as described in .). Ogd. Spet., 37, 2942, 1972. Alternatively, the carboxylic acid is converted to an amide, such as M-methoxy M-methyl amide, and the latter compound is reduced with lithium aluminum hydride, for example as described in .). May Spet., 1994, 37, 2918, for obtaining aldehyde 41.3. Alternatively, the carboxylic acid is reduced to the corresponding carbinol 41.2.

Відновлення карбонових кислот до карбінолів описано, наприклад, у публікації Сотргепепвіме ОгдапісThe reduction of carboxylic acids to carbinols is described, for example, in the publication of Sotrgepepvime Ogdapis

Тгапвіоптаїйопв, ру А.С.Гагоск, МСН, 1989, р.548Ії. Реакцію відновлення здійснюють шляхом застосування відновних агентів, таких як боран, як описано у У.Ат. Спет. бос, 92, 1637, 1970, або алюмогідридом літію, як описано у Огу. Неас, 6, 649, 1951. Одержаний в результаті карбінол 41.2 після цього перетворюють на альдегід 41.3 за допомогою реакції окиснення. Окиснення карбінолу до відповідного альдегіду описано, наприклад, у публікації Сотргепепвзіме Огдапіс Тгапеіогтайопе5, ру А.С.Іагоск, МСН, 1989, р.боО4И.Tgapvioptaiyopv, ru A.S. Gagosk, MSN, 1989, p. 548Ii. The reduction reaction is carried out by using reducing agents, such as borane, as described in U.At. Spent boss, 92, 1637, 1970, or lithium aluminum hydride as described in Og. Neas, 6, 649, 1951. The resulting carbinol 41.2 is then converted to aldehyde 41.3 by an oxidation reaction. Oxidation of carbinol to the corresponding aldehyde is described, for example, in the publication Sotrgepepvzime Ogdapis Tgapeiogtaiope5, ru A.S. Iagosk, MSN, 1989, r.boO4Y.

Перетворення здійснюють шляхом застосування окисників, таких як хлорохромат піридинію, як описано у уУ.Огу. Спет., 50, 262, 1985, або карбонат срібла, як описано у Сотрі. Непа. Зег. С, 267, 900,1968, або диметилсульфоксид/оцтовий ангідрид, як описано у у). Ат. Спет. бос, 87,4214,1965. В оптимальному варіанті карбінол 41.2 перетворюють на альдегід 413 шляхом окиснення піридином-триоксидом сірки у диметилсульфоксиді, як описано у Еиг. 9У. Мей. Спет., 35, 2000, 887. Альдегід 41.3 після цього перетворюють на ціаногідрин 1.4. Перетворення альдегіду на відповідний ціаногідрин здійснюють шляхом реакції з ціанідом лужного металу, таким як ціанід калію, у суміші водних органічних розчинників. В оптимальному варіанті розчин альдегіду в етилацетаті піддають реакції з водним розчином ціаніду калію, як описано у Еиг. У. Мед. Спет., 35, 2000, 887, для одержання на виході ціаногідрину 41.4. Необов'язково метанольний розчин альдегіду спочатку обробляють водним розчином бісульфіту натрію і бісульфітний адукт, який утворюється іп зіш, після цього піддають реакції з водним розчином ціаніду натрію, як описано у У. Мей. Спет., 37, 1994, 2918, для одержання ціаногідрину 41.4. Останню сполуку після цього гідролізують для одержання гідроксикислотного продукту 41.5. Гідроліз здійснюють у кислотних умовах; наприклад, ціаногідрин 41.4 нагрівають у суміші концентрованої хлористоводневої кислоти та діоксану, як описано у Еиг. ). Мей. Спет., 35, 2000, 887, необов'язково у присутності анізолу, як описано у у. Мед.The conversion is carried out by using oxidants, such as pyridinium chlorochromate, as described in UU.Ogu. Spet., 50, 262, 1985, or silver carbonate as described in Sotra. Nepa Zeg. C, 267, 900, 1968, or dimethylsulfoxide/acetic anhydride, as described in u). At. Spent boss, 87,4214,1965. In the optimal version, carbinol 41.2 is converted to aldehyde 413 by oxidation with pyridine-sulfur trioxide in dimethylsulfoxide, as described in Eig. 9U. May Spet., 35, 2000, 887. Aldehyde 41.3 is then converted to cyanohydrin 1.4. The conversion of the aldehyde into the corresponding cyanohydrin is carried out by reaction with an alkali metal cyanide, such as potassium cyanide, in a mixture of aqueous organic solvents. In the optimal version, a solution of aldehyde in ethyl acetate is subjected to a reaction with an aqueous solution of potassium cyanide, as described in Eig. U. Med. Spet., 35, 2000, 887, to obtain cyanohydrin 41.4 at the output. Optionally, the methanol solution of the aldehyde is first treated with an aqueous solution of sodium bisulfite, and the bisulfite adduct that is formed is then reacted with an aqueous solution of sodium cyanide, as described in U. May. Spet., 37, 1994, 2918, for obtaining cyanohydrin 41.4. The latter compound is then hydrolyzed to obtain the hydroxy acid product 41.5. Hydrolysis is carried out under acidic conditions; for example, cyanohydrin 41.4 is heated in a mixture of concentrated hydrochloric acid and dioxane, as described in Eig. ). May Spet., 35, 2000, 887, optionally in the presence of anisole, as described in Honey.

Спет., 37, 1994, 2918, для одержання гідроксикислотного продукту, з якого виділяють (25), (35) ізомер 41.5. ВОС-захисну групу після цього приєднують, наприклад, шляхом реакції амінокислоти 41.5 до ВОС- ангідриду у водному тетрагідрофурані, що містить триетиламін, як описано у Ешг. У. Мед. Спет., 35, 2000, 887. В альтернативному варіанті ВОС-захищені аміногідроксифенілбутанові кислоти 1.5 одержують за допомогою послідовності реакцій, показаних на Схемі 42. У цій послідовності естер М,М- дибензиламінокислоти 42.1, одержаний, як описано у Теї, 1995, 51, 6397, перетворюють, застосовуючи процедури, описані вище на Схемі 41, на відповідний альдегід 42.2. Останню сполуку після цього піддають реакції з силілметиловим реагентом Гриньяра, наприклад, ізопропоксидиметилсилілметилмагнійхлоридом 42.3, для одержання продукту карбінолу 42.4. В оптимальному варіанті альдегід та приблизно два молярні еквіваленти реагента Гриньяра піддають реакції у розчині тетрагідрофурану при 0", як описано у Теї.Spet., 37, 1994, 2918, to obtain a hydroxy acid product from which (25), (35) isomer 41.5 is isolated. The BOC-protecting group is then attached, for example, by reacting amino acid 41.5 with BOC-anhydride in aqueous tetrahydrofuran containing triethylamine, as described in Ashg. U. Med. Spet., 35, 2000, 887. In an alternative variant, BOC-protected aminohydroxyphenylbutanoic acids 1.5 are obtained using the sequence of reactions shown in Scheme 42. In this sequence, the M,M-dibenzylamino acid ester 42.1, obtained as described in Thea, 1995, 51 , 6397, is converted using the procedures described above in Scheme 41 to the corresponding aldehyde 42.2. The latter compound is then reacted with a silylmethyl Grignard reagent, for example, isopropoxydimethylsilylmethylmagnesium chloride 42.3, to give the carbinol product 42.4. Optimally, the aldehyde and approximately two molar equivalents of the Grignard reagent are reacted in a tetrahydrofuran solution at 0", as described in Thea.

Авут., 2002, 13,1201. Силілкарбінол 42.4 після цього піддають реакції з водним хлоридом амонію, як описано у Теї. Азут., 2002, 13, 1201, для одержання діолу 42.5. М-бензильні групи після цього видаляють для одержання вільного аміну 42.6. Видалення М-бензильних груп описано, наприклад, у Ргоїесіїме Стпоире іп Огдапіс бБупіпевіз, бу Т.МУ. Стеепе апа Р.С.М УУцїв5, УМіеу, Зесопа Еайоп 1990, р.365. Бензильні групи видаляють шляхом каталітичної гідрогенізації у присутності водню або донора водню шляхом відновлення натрієм в аміаку, шляхом обробки трихлороетилхлороформатом або шляхом окиснення, наприклад, шляхом застосування тетроксиду рутенію або З-хлорорегоксибензойної кислоти та хлориду заліза. В оптимальному варіанті дебензилування здійснюють шляхом гідрогенізації субстрату 42.5 в етанолі при приблизно 50" у присутності каталізатора 595 паладію на вугіллі, як описано у Теї. Азут., 2002,13,1201, для одержання аміну 42.6. ВОС-захисну групу після цього приєднують, застосовуючи описані вище процедури, і одержаний в результаті продукт 42.7 окиснюють для одержання карбонової кислоти 1.5. Окиснення карбінолів для одержання відповідної карбонової кислоти описано у публікації Сотргепепвіме ОгдапісAvut., 2002, 13,1201. Silylcarbinol 42.4 is then reacted with aqueous ammonium chloride as described in Thea. Azut., 2002, 13, 1201, to obtain diol 42.5. M-benzyl groups are then removed to give the free amine 42.6. The removal of M-benzyl groups is described, for example, in Rgoiesiime Stpoire ip Ogdapis bBupipeviz, bu T.MU. Steepe apa R.S.M Uutsiv5, UMieu, Zesopa Eayop 1990, p.365. Benzyl groups are removed by catalytic hydrogenation in the presence of hydrogen or a hydrogen donor by reduction with sodium in ammonia, by treatment with trichloroethyl chloroformate, or by oxidation, for example, by using ruthenium tetroxide or 3-chlororegoxybenzoic acid and ferric chloride. In the optimal variant, the debenzylation is carried out by hydrogenation of the substrate 42.5 in ethanol at about 50" in the presence of the catalyst 595 palladium on carbon, as described in Tei. Azut., 2002,13,1201, to obtain the amine 42.6. The BOC-protecting group is then attached, using the procedures described above, and the resulting product 42.7 is oxidized to give carboxylic acid 1.5 The oxidation of carbinols to give the corresponding carboxylic acid is described in Sotrgepepvime Ogdapis

Тгапвіоптайопе5, Бу А. С. Гагоск, МСН, 1989, р.835. Перетворення здійснюють шляхом застосування окисників, таких як триоксид хрому в оцтовій кислоті, перманганат калію, тетроксид рутенію або оксид срібла. В оптимальному варіанті перетворення здійснюють шляхом застосування хлориту натрію та гіпохлориту натрію у водному ацетонітрилі у присутності фосфатного буфера, рН 6.7, та каталітичної кількості 2,2,6,6,-тетраметилпіперидин-1-оксилу, як описано у Теї. Азут., 2002, 13, 1201, для одержання карбонової кислоти 1.5.Tgapvioptaiope5, Bu A.S. Gagosk, MSN, 1989, p.835. The transformation is carried out by using oxidizing agents such as chromium trioxide in acetic acid, potassium permanganate, ruthenium tetroxide or silver oxide. In the optimal variant, the conversion is carried out by using sodium chlorite and sodium hypochlorite in aqueous acetonitrile in the presence of a phosphate buffer, pH 6.7, and a catalytic amount of 2,2,6,6,-tetramethylpiperidine-1-oxyl, as described in Thea. Azut., 2002, 13, 1201, for obtaining carboxylic acid 1.5.

Одержання ВОС-захищених аміногідроксиарилтіобутанових кислот 3.1.Preparation of BOC-protected aminohydroxyarylthiobutanoic acids 3.1.

Схеми 43 та 44 пояснюють два альтернативні способи одержання ВОС-захищених аміногідроксиарилтіобутанових кислот 3.1. Як показано на Схемі 43, М,М-дибензилсеринметиловий естер 43.1, одержаний, як описано у .). Огд. Спет., 1986, 63, 1709, перетворюють на метансульфонатний естер 43.2. Карбінол піддають реакції з метансульфонілхлоридом та триетиламіном у толуолі, як описано у 9.Schemes 43 and 44 explain two alternative methods of obtaining BOC-protected aminohydroxyarylthiobutanoic acids 3.1. As shown in Scheme 43, M,M-dibenzylserine methyl ester 43.1 was prepared as described in .). Ogd. Spet., 1986, 63, 1709, converted to methanesulfonate ester 43.2. The carbinol is reacted with methanesulfonyl chloride and triethylamine in toluene as described in 9.

Ого. Спет., 65, 2000, 1623, для одержання мезилату 43.2. Останню сполуку після цього піддають реакції з тіофенолом ВУ5Н, у присутності основи, для одержання тіоетеру 43.4. Реакцію заміщення здійснюють в органічному розчиннику, такому як диметилформамід, або у суміші водних органічних розчинників у присутності органічної основи, такої як триетиламін або диметиламінопіридин, або неорганічної основи, такої як карбонат калію та інші. В оптимальному варіанті реагенти комбінують у розчині толуолу у присутності водного гідроксиду натрію та каталізатора перенесення фаз, такого як тетрабутиламонійбромід, як описано у У. Огд. Спет., 65, 2000, 1623, для одержання продукту 43.4.Oho. Spet., 65, 2000, 1623, to obtain mesylate 43.2. The latter compound is then reacted with thiophenol VU5H, in the presence of a base, to obtain thioether 43.4. The substitution reaction is carried out in an organic solvent such as dimethylformamide or in a mixture of aqueous organic solvents in the presence of an organic base such as triethylamine or dimethylaminopyridine or an inorganic base such as potassium carbonate and others. In the optimal version, the reagents are combined in a toluene solution in the presence of aqueous sodium hydroxide and a phase transfer catalyst, such as tetrabutylammonium bromide, as described in U. Ogd. Spet., 65, 2000, 1623, to obtain product 43.4.

Естерний продукт після цього перетворюють на відповідний альдегід 43.5, застосовуючи описані вище процедури (Схема 41). Альдегід після цього перетворюють, застосовуючи послідовність реакцій, показану на Схемі 41, на ВОС-захищені аміногідроксиарилтіобутанові кислоти 3.1.The ester product is then converted to the corresponding aldehyde 43.5 using the procedures described above (Scheme 41). The aldehyde is then converted using the reaction sequence shown in Scheme 41 to BOC-protected aminohydroxyarylthiobutanoic acids 3.1.

В альтернативному варіанті, як показано на Схемі 44, альдегід 43.5 перетворюють, застосовуючи послідовність реакцій, показану на Схемі 42, на продукт 3.1. Компонентні реакції цієї послідовності здійснюють за умов, подібних до описаних для аналогічних реакцій на Схемі 42.Alternatively, as shown in Scheme 44, aldehyde 43.5 is converted using the reaction sequence shown in Scheme 42 to product 3.1. The component reactions of this sequence are carried out under conditions similar to those described for similar reactions in Scheme 42.

Одержання фосфонат-вмісних гідроксиметилбензойних кислот 1.8.Production of phosphonate-containing hydroxymethylbenzoic acids 1.8.

Схеми 45-49 пояснюють способи одержання фосфонат-вмісних гідроксиметилбензойних кислот 1.8, які застосовують при одержанні фосфонатних естерів 1.Schemes 45-49 explain the methods of obtaining phosphonate-containing hydroxymethylbenzoic acids 1.8, which are used in the preparation of phosphonate esters 1.

Схема 45 пояснює спосіб одержання гідроксиметилбензойнокислотних реагентів, у яких фосфонатний компонент є приєднаним безпосередньо до фенільного кільця. Згідно з цим способом, відповідним чином захищену бромогідроксиметилбензойну кислоту 45.1 піддають галогено-метильному обмінові для одержання органометалевої проміжної сполуки 45.2. Цю сполуку піддають реакції з хлородіалкілфосфітом 453 для одержання на виході фенілфосфонатного естеру 45.4, який після депротекції забезпечує карбонову кислоту 45.5.Scheme 45 explains the method of preparation of hydroxymethylbenzoic acid reagents in which the phosphonate component is attached directly to the phenyl ring. According to this method, appropriately protected bromohydroxymethylbenzoic acid 45.1 is subjected to halogen-methyl exchange to obtain the organometallic intermediate 45.2. This compound is reacted with chlorodialkylphosphite 453 to yield the phenylphosphonate ester 45.4, which after deprotection provides the carboxylic acid 45.5.

Наприклад, 4-бромо-3-гідрокси-2-метилбензойну кислоту, 45.6, одержану шляхом бромування 3- гідрокси-2-метилбензойної кислоти, як описано, наприклад, уУ.Ат.СпПеїті. бос, 55, 1676, 1933, перетворюють на хлорид кислоти, наприклад, шляхом реакції з тіонілхлоридом. Хлорид кислоти після цього піддають реакції з З-метил-З-гідроксиметилоксетаном 45.7, як описано у публікації Ргоїесіме Стоцр5 іп ОгдапісFor example, 4-bromo-3-hydroxy-2-methylbenzoic acid, 45.6, obtained by bromination of 3-hydroxy-2-methylbenzoic acid, as described, for example, in U. At. Sppeiti. boss, 55, 1676, 1933, are converted to acid chloride, for example, by reaction with thionyl chloride. The acid chloride is then reacted with 3-methyl-3-hydroxymethyloxetane 45.7 as described in the publication of Rgoiesime Stotsr5 ip Ogdapis

Зупіпевзіз, Бу Т.МУ. Сгтеєпе апа Р.С.М. М/ців, УМієу, 1991, рр.268, для одержання естеру 45.8. Цю сполуку обробляють трифторидом бору при 0" для здійснення перегрупування на ортоестер 45.9, відомий як ОВО- естер. Цей матеріал обробляють силілуючим реагентом, наприклад, трет-бутилхлородиметилсиланом, у присутності основи, такої як імідазол, для одержання на виході силілового етеру 45.10. Галогено- металевий обмін здійснюють шляхом реакції субстрату 45.10 з бутиллітієм і літійовану проміжну сполуку після цього з'єднують з хлородіалкілфосфітом 45.3 для одержання фосфонату 45.11. Депротекція, наприклад, шляхом обробки 4-толуолсульфоновою кислотою у водному піридині, як описано у Сап. ..Zupipevziz, Bu T.MU. Sgteyepe apa R.S.M. M/tsiv, UMieu, 1991, year 268, to obtain ester 45.8. This compound is treated with boron trifluoride at 0" to effect rearrangement to the orthoester 45.9, known as the OBO-ester. This material is treated with a silylating reagent, such as tert-butylchlorodimethylsilane, in the presence of a base such as imidazole, to afford the silyl ether 45.10 in the yield. Halogen - metal exchange is carried out by reacting substrate 45.10 with butyllithium, and the lithiated intermediate is then combined with chlorodialkylphosphite 45.3 to give phosphonate 45.11. Deprotection, for example, by treatment with 4-toluenesulfonic acid in aqueous pyridine, as described in Sap...

СПеїйп., 61, 712, 1983, видаляє як ОВО -естер, так і силільну групу, для утворення карбонової кислоти 45.12.SPeiyp., 61, 712, 1983, removes both the OVO -ester and the silyl group to form carboxylic acid 45.12.

Застосовуючи вищезгадані процедури, але з використанням замість бромо-сполуки 45.6 інших бромо- сполук 45.1, одержують відповідні продукти 45.5.Applying the above-mentioned procedures, but using other bromo-compounds 45.1 instead of bromo-compound 45.6, the corresponding products 45.5 are obtained.

Схема 46 пояснює одержання похідних гідроксиметилбензойної кислоти, у яких фосфонатний компонент є приєднаним за допомогою одновуглецевого зв'язку.Scheme 46 explains the preparation of hydroxymethylbenzoic acid derivatives in which the phosphonate component is attached via a one-carbon bond.

Згідно з цим способом, відповідним чином захищену диметилгідроксибензойну кислоту 46.1 піддають реакції з бромуючим агентом для здійснення бензилового бромування. Продукт 46.2 піддають реакції з діалкілфосфітом натрію 46.3, як описано у .). Мей. Спет., 1992, 35, 1371, для здійснення заміщення бензильного броміду для одержання фосфонату 46.4. Депротекція карбоксильної функції після цього дає на виході карбонову кислоту 46.5.According to this method, appropriately protected dimethylhydroxybenzoic acid 46.1 is reacted with a brominating agent to effect benzylic bromination. The product 46.2 is reacted with sodium dialkyl phosphite 46.3 as described in .). May Spet., 1992, 35, 1371, for substitution of benzyl bromide to obtain phosphonate 46.4. Deprotection of the carboxyl function then yields carboxylic acid 46.5.

Наприклад, 2,5-диметил-З-гідроксибензойну кислоту 46.6, одержання якої описано у Сап. 9. Спет., 1970, 48,1346, піддають реакції з надлишковою кількістю метоксиметилхлориду, як описано у публікаціїFor example, 2,5-dimethyl-3-hydroxybenzoic acid 46.6, the preparation of which is described in Sap. 9. Spet., 1970, 48, 1346, react with an excess of methoxymethyl chloride, as described in the publication

Ргоїесіїме Стоцрз іп Огдапіс Зупіпевів, бу Т.МУ. Стеепе апа Р.С.М МуУців, Зесопа Едйоп 1990, р.17, для одержання етерного естеру 46.7. Реакцію здійснюють в інертному розчиннику, такому як дихлорометан, у присутності органічної основи, такої як М-метилморфолін або діїзопропілетиламін. Продукт 46.7 після цього піддають реакції з бромуючим агентом, наприклад, М-бромосукцинімідом, в інертному розчиннику, такому, як, наприклад, етилацетат, при дефлегмації для одержання бромометильного продукту 46.8. Цю сполуку після цього піддають реакції з діалкілфосфітом натрію 46.3 у тетрагідрофурані, як описано вище, для одержання фосфонату 46.9. Депротекція, наприклад, шляхом швидкої обробки слідовою кількістю мінеральної кислоти у метанолі, як описано у .). Спет. бос. Спет. Сотт., 1974, 298, після цього дає на виході карбонову кислоту 46.10. Застосовуючи вищезгадані процедури, але з використанням замість сполуки метилу 46.6 інших сполук метилу 46.1, одержують відповідні продукти 46.5.Rgoiesiime Stotsrz ip Ogdapis Zupipeviv, bu T.MU. Steepe apa R.S.M. MuUtsiv, Zesopa Edyop 1990, p.17, for obtaining ether ester 46.7. The reaction is carried out in an inert solvent such as dichloromethane in the presence of an organic base such as M-methylmorpholine or diisopropylethylamine. Product 46.7 is then reacted with a brominating agent, for example, M-bromosuccinimide, in an inert solvent, such as, for example, ethyl acetate, under reflux to give the bromomethyl product 46.8. This compound is then reacted with sodium dialkyl phosphite 46.3 in tetrahydrofuran as described above to give phosphonate 46.9. Deprotection, for example, by rapid treatment with a trace amount of mineral acid in methanol, as described in .). Spent boss. Spent Sott., 1974, 298, after which gives the carboxylic acid 46.10. Applying the above procedures, but using other methyl compounds 46.1 instead of methyl compound 46.6, the corresponding products 46.5 are obtained.

Схема 47 пояснює одержання фосфонат-вмісних гідроксиметилбензойних кислот, у яких фосфонатна група є приєднаною за допомогою атома кисню або сірки. Згідно з цим способом, відповідним чином захищену гідрокси- або меркапто-заміщену гідроксиметилбензойну кислоту 47.1 піддають реакції, в умовах реакції Міцунобу, з діалкілгідроксиметилфосфонатом 47.2 для одержання з'єднаного продукту 47.3, який після депротекції забезпечує карбонову кислоту 47.4.Scheme 47 explains the preparation of phosphonate-containing hydroxymethylbenzoic acids in which the phosphonate group is attached via an oxygen or sulfur atom. According to this method, appropriately protected hydroxy- or mercapto-substituted hydroxymethylbenzoic acid 47.1 is reacted, under Mitsunobu reaction conditions, with dialkylhydroxymethylphosphonate 47.2 to obtain the conjugated product 47.3, which after deprotection provides the carboxylic acid 47.4.

Наприклад, З,бдигідрокси-2-метилбензойну кислоту 47.5, одержання якої описано у Хакидаки 7аввні 1971, 91, 257, перетворюють на дифенілметиловий естер 47.6 шляхом обробки дифенілдіазометаном, як описано у публікації Ргоїесіїме Сптоцре іп Огдапіс Зупіпевзіб5, бу Т.М/.Стеепе апа Р.С.М. М/цїв5, УМієу, 1991, рр.253. Продукт після цього піддають реакції з одним еквівалентом силілуючого реагента, таким як, наприклад, трет-бутилхлородиметилсилан, як описано у публікації Ргоїесіїме Сгоире іп Огдапіс Зупіпевів, ру Т.М. Сгеепе апа Р.С.М УУціїв, УМіІеу, Зесопа Едійоп 1990, р.77, для одержання моно-силілового етеру 47.7. Цю сполуку після цього піддають реакції з діалкілгідроксиметилфосфонатом 47.2 в умовах реакціїFor example, 3,bdihydroxy-2-methylbenzoic acid 47.5, the preparation of which is described in Hakidaka 7avvni 1971, 91, 257, is converted into diphenylmethyl ester 47.6 by treatment with diphenyldiazomethane, as described in the publication Rgoyesiime Sptotsre ip Ogdapis Zupipevzib5, bu T.M/.Steepe apa R.S.M. M/tsiv5, UMieu, 1991, year 253. The product is then subjected to a reaction with one equivalent of a silylating reagent, such as, for example, tert-butylchlorodimethylsilane, as described in the publication Rgoyesiime Sgoire ip Ogdapis Zupipeviv, ru T.M. Sgeepe apa R.S.M Uutsiiv, UMiiu, Zesopa Ediyop 1990, p.77, for obtaining mono-silyl ether 47.7. This compound is then reacted with dialkylhydroxymethylphosphonate 47.2 under reaction conditions

Міцунобу. Одержання ароматичних етерів за допомогою реакції Міцунобу описано, наприклад, у публікаціях Сотргепепзіме Огдапіс Тгапеіогптаїйоп5, Бу А.С. ІГагоск, МСН, 1989, р.448, Адмапседй ОгодапісMitsunobu The production of aromatic ethers using the Mitsunobu reaction is described, for example, in the publications of Sotrgepepzime Ogdapis Tgapeiogptaiyop5, Bu A.S. IGagosk, MSN, 1989, p. 448, Admapsedi Ogodapis

Спетівігу, Рай В, Бу Б.А.Сагеу апа ВА.уУ.Зипабего, Рієпит, 2001, р.153-4, та Ого. Неасі., 1992, 42, 335.Spetivigu, Rai V, Bu B.A. Sageu apa VA.uU.Zypabego, Riepyt, 2001, p.153-4, and Ogo. Neasy., 1992, 42, 335.

Фенол або тіофенол та спиртовий компонент піддають реакції між ними в апротонному розчиннику, такому як, наприклад, тетрагідрофуран, у присутності діалкілазодикарбоксилату та триарилфосфіну, для одержання етерних або тіоетерних продуктів. Процедуру також описано у публікації Огд. Неасі., 1992, 42, 335-656. Реакція забезпечує з'єднаний продукт 47.9. Депротекція, наприклад, шляхом обробки трифторооцтовою кислотою при навколишній температурі, як описано у .). Спет. бос, С, 1191, 1966, після цього забезпечує фенольну карбонову кислоту 47.9.The phenol or thiophenol and the alcohol component are reacted between them in an aprotic solvent such as, for example, tetrahydrofuran in the presence of a dialkyl azodicarboxylate and a triarylphosphine to give the ether or thioether products. The procedure is also described in the publication of Ogd. Neasy., 1992, 42, 335-656. The reaction provides the combined product 47.9. Deprotection, for example, by treatment with trifluoroacetic acid at ambient temperature as described in .). Spent boss, C, 1191, 1966, after which provides phenolic carboxylic acid 47.9.

Застосовуючи вищезгадані процедури, але з використанням замість фенолу 47.5 інших фенолів або тіофенолів 47.1, одержують відповідні продукти 47.4.Applying the above procedures, but using instead of phenol 47.5 other phenols or thiophenols 47.1, the corresponding products 47.4 are obtained.

На Схемі 48 показано одержання фосфонатних естерів, приєднаних до гідроксиметилбензойнокислотного компонента за допомогою ненасичених або насичених вуглецевих ланцюгів. Згідно з цим способом, діалкілалкенілфосфонат 48.2 з'єднують, за допомогою каталізованої паладієм реакції Хека, з відповідним чином захищеною бромо-заміщеною гідроксиметилбензойною кислотою 48.1. З'єднання арилгалідів з олефінами за допомогою реакції Хека описано, наприклад, уScheme 48 shows the preparation of phosphonate esters attached to the hydroxymethylbenzoic acid component by means of unsaturated or saturated carbon chains. According to this method, dialkyl alkenyl phosphonate 48.2 is coupled, by means of a palladium-catalyzed Heck reaction, to an appropriately protected bromo-substituted hydroxymethylbenzoic acid 48.1. The connection of aryl halides with olefins using the Heck reaction is described, for example, in

Адмапсей Огдапіс Спетівігу, Бу Р.А. Сагеу апа 8.3. Зипабего, Ріепит, 2001, р.5ОЗИ, та Асе. Спет. Везв., 12, 146, 1979. Арилбромід та олефін з'єднують у полярному розчиннику, такому як диметилформамід або діоксан, у присутності паладієвого(0) каталізатора, такого як тетракісстрифенілфосфін)паладій(0), або паладієвого(ІІ) каталізатора, такого як ацетат паладіюції), і, необов'язково, у присутності основи, такої як триетиламін або карбонат калію. Продукт 48.3 піддають депротекції для одержання фосфонату 48.4; останню сполуку піддають каталітичній гідрогенізації для одержання насиченої карбонової кислоти 48.5.Admapsei Ogdapis Spitivigu, Bu R.A. Sageu apa 8.3. Zipabego, Riepyt, 2001, r. 5OZY, and Ase. Spent Vezv., 12, 146, 1979. The aryl bromide and the olefin are coupled in a polar solvent such as dimethylformamide or dioxane in the presence of a palladium(0) catalyst such as tetrakistriphenylphosphine)palladium(0) or a palladium(II) catalyst such as such as palladium acetate), and optionally in the presence of a base such as triethylamine or potassium carbonate. Product 48.3 is subjected to deprotection to obtain phosphonate 48.4; the latter compound is subjected to catalytic hydrogenation to obtain saturated carboxylic acid 48.5.

Наприклад, 5-бромо-3-гідрокси-2-метилбензойну кислоту 48.6, одержану, як описано у УМО 9218490, перетворюють як описано вище, на силілований ОВО-естер 48.7. Цю сполуку з'єднують, наприклад, з діалкіл 4-бктен-1-ілфосфонатом 48.8, одержання якого описано у 9У.Мей. Спет., 1996, 39, 949, застосовуючи умови, описані вище для одержання продукту 48.9. Депротекція або гідрогенізація/депротекція цієї сполуки, як описано вище, після цього забезпечує, відповідно, ненасичений та насичений продукти 48.10 та 48.11.For example, 5-bromo-3-hydroxy-2-methylbenzoic acid 48.6, obtained as described in UMO 9218490, is converted as described above to the silylated OBO-ester 48.7. This compound is combined, for example, with dialkyl 4-bkten-1-ylphosphonate 48.8, the preparation of which is described in 9U. Mei. Spet., 1996, 39, 949, applying the conditions described above to obtain product 48.9. Deprotection or hydrogenation/deprotection of this compound as described above then provides the unsaturated and saturated products 48.10 and 48.11, respectively.

Застосовуючи вищезгадані процедури, але з використанням замість бромо-сполуки 48.6 інших бромо- сполук 48.1 та/або інших фосфонатів 48.2, одержують відповідні продукти 48.4 та 48.5.Applying the above procedures, but using instead of bromo-compound 48.6, other bromo-compounds 48.1 and/or other phosphonates 48.2, the corresponding products 48.4 and 48.5 are obtained.

Схема 49 пояснює одержання фосфонатних естерів, зв'язаних з гідроксиметилбензойнокислотним компонентом за допомогою ароматичного кільця. Згідно з цим способом, відповідним чином захищену бромо-заміщену гідроксиметилбензойну кислоту 49.1 перетворюють на відповідну борну кислоту 49.2 шляхом металування бутиллітієм та борування, як описано у у). Огдапоїпеї. Спет., 1999, 581, 82. Продукт піддають реакції приєднання за Сузукі з діалкілбромофенілфосфонатом 49.3. Продукт 49.4 після цього піддають депротекції для одержання діарилфосфонатного продукту 49.5.Scheme 49 explains the preparation of phosphonate esters linked to the hydroxymethylbenzoic acid component by means of an aromatic ring. According to this method, an appropriately protected bromo-substituted hydroxymethylbenzoic acid 49.1 is converted to the corresponding boric acid 49.2 by metallation with butyllithium and boration as described in y). Ogdapoipei Spet., 1999, 581, 82. The product is subjected to the addition reaction according to Suzuki with dialkylbromophenylphosphonate 49.3. The product 49.4 is then subjected to deprotection to obtain the diarylphosphonate product 49.5.

Наприклад, силілований ОВО-естер 49.6, одержаний, як описано вище (Схема 45), з 5-бромо-3- гідроксибензойної кислоти, одержання якої описано у 9. ІарейПйей. Сотр. Надіорпагт., 1992, 31, 175, перетворюють на борну кислоту 49.7, як описано вище. Цей матеріал з'єднують з діалкіли 4- бромофенілфосфонатом 49.8, одержаним, як описано у .). Спет. бос. РеїКкіп Тгапв., 1977, 2, 789, застосовуючи тетракіс(трифенілфосфін)паладій(О) як каталізатор у присутності бікарбонату натрію, як описано, наприклад, у РаїПадійт Неадепіз апа Саїаувів 9. Теці, УМієу 1995, р.218, для одержання діарилфосфонату 49.9. Депротекція, як описано вище, після цього забезпечує бензойну кислоту 49.10.For example, the silylated OBO ester 49.6 was prepared as described above (Scheme 45) from 5-bromo-3-hydroxybenzoic acid, the preparation of which is described in 9. Satr. Nadiorpagt., 1992, 31, 175, converted to boric acid 49.7, as described above. This material is combined with dialkyl 4-bromophenylphosphonate 49.8, obtained as described in .). Spent boss. ReiKkip Tgapv., 1977, 2, 789, using tetrakis(triphenylphosphine)palladium(O) as a catalyst in the presence of sodium bicarbonate, as described, for example, in RaiPadiyt Neadepiz apa Saiauviv 9. Tetsi, UMieu 1995, p.218, to obtain diarylphosphonate 49.9. Deprotection as described above then provides benzoic acid 49.10.

Застосовуючи вищезгадані процедури, але з використанням замість бромо-сполуки 49.6 інших бромо- сполук 49.1 та/або інших фосфонатів 49.3, одержують відповідні карбоновокислотні продукти 49.5.Applying the above procedures, but using instead of bromo-compound 49.6, other bromo-compounds 49.1 and/or other phosphonates 49.3, the corresponding carboxylic acid products 49.5 are obtained.

ЄСвеча М т. т щ С - :ESvecha M t. t sh S - :

Хр рн ред дня ве: зн и Кл сь ле и о яю восон йсеб бюд се Зовлн ща мі ча «ла Я мHr rn red of the day ve: know Kl s le i o yayu voson yseb bud se Zvoln shcha micha «la I m

Єлека 3Х тот обох т я ми вий кри кр ут й що г м т де «а ах жк чех. ка ко а яру пит ве я аосов ч7 3Vest 3X tot both t ia mi vy kri kr ut y ch g m t de "a ah zhk cheh. ka ko a yaru pit ve i aosov h7 3

Сука ЗХ ща шо в ВМ їх яз. бушння ; з ЩЕ сли А ленн тик ОмМме Вуд сода бок СбОде жук сша м ї з вх -к за роBitch ZH shcha sho in VM their yaz. raging; z ШЧе sly A lenn tic OmMme Wood soda bok SbOde bug ssha m y z vh -k za ro

Схема 4 кв. 5. 5. «2 с я. іа а нн і З ЩИИScheme 4 sq. 5. 5. "2 s i. ia a nn i Z SHII

Фев о ОВ бе ер вк рай ву том щк сн де ба вки ах її ча ежя як ВFev o OV be er vkrai vu tom shk sn de ba vky ah her chaezhya as in

Схема 49Scheme 49

СпосібWay

Огр,ов! лов несу ; всов ОСсоД шо усне З з сс ж Ї г Ї я сю фіOgre, ogre! catching a bear; vsov OSsoD sho usne Z z ss z І g І я syu fi

СНІ М ІСООНІ ЮНІ 4 ІСОСНІ и » (З в 93SNI M ISSOONI YOUNI 4 JESOSNI i" (Z v 93

Ме ЮНІ ІсоОНІ НО онMe YOUNI IsoONI NO on

Ме Ме О чвл 482 484 49,5Me Me O chvl 482 484 49.5

Приклад ау ОгрооВ! в ВН ву дос ов ес сі - «5 - ст ян твом том 49.8An example of OgrooV! in VN vu dos ov essi - "5 - st Jan tvom volume 49.8

Ме Ме Ме Ме фі (С он твомео у о ї ме 05 Ме 0: 494 49,7 499 Ме 4910Me Me Me Me fi (S on twomeo u o i me 05 Me 0: 494 49.7 499 Me 4910

Одержання диметилфеноксіоцтових кислот 5.1, які включають фосфонатні компоненти.Preparation of dimethylphenoxyacetic acids 5.1, which include phosphonate components.

Одержання диметилфеноксіоцтових кислот 5.1, які включають фосфонатні компоненти, які застосовують при одержанні фосфонатних естерів 2, описано на Схемах 50-56.Preparation of dimethylphenoxyacetic acids 5.1, which include phosphonate components, which are used in the preparation of phosphonate esters 2, is described in Schemes 50-56.

Схема 50 пояснює два альтернативні способи, за допомогою яких одержують 2,6- диметилфеноксіоцтові кислоти, які мають фосфонатні компоненти. Фосфонатну групу включають у 2,6- диметилфенольний компонент, з наступним приєднанням оцтовокислотної групи, або фосфонатну групу включають у попередньо утворену проміжну 2,6-диметилфеноксіоцтову кислоту. У першій послідовності заміщений 2,6-диметилфенол 50.1, у якому замісник В є прекурсором групи з'вязок-Р(ІОХОВ)», і в якому фенольний гідроксил може бути або не бути захищеним, залежно від реакцій, які мають бути здійснені, перетворюють на фосфонат-вмісну сполуку 50.2. Способи перетворення замісника В на групу з'вязок-Scheme 50 illustrates two alternative methods for preparing 2,6-dimethylphenoxyacetic acids having phosphonate components. The phosphonate group is included in the 2,6-dimethylphenol component, followed by the addition of an acetic acid group, or the phosphonate group is included in the previously formed intermediate 2,6-dimethylphenoxyacetic acid. In the first sequence, substituted 2,6-dimethylphenol 50.1, in which the substituent B is a precursor of the bond group -P(IOHOV)", and in which the phenolic hydroxyl may or may not be protected, depending on the reactions to be carried out, is converted on phosphonate-containing compound 50.2. Methods of converting the substituent B into a group of bonds-

Р(ІФОХОВ'/)»2 описано на Схемах 46-101.P(IFOHOV'/)"2 is described in Schemes 46-101.

Захищену фенольну гідроксильну групу, присутню у фосфонат-вмісному продукті 50.2 після цього піддають депротекції, застосовуючи способи, описані нижче, для одержання фенолу 50.3.The protected phenolic hydroxyl group present in the phosphonate-containing product 50.2 is then deprotected using methods described below to provide phenol 50.3.

Фенольний продукт 50.3 після цього перетворюють на відповідну феноксіоцтову кислоту 50.4 шляхом двоетапної процедури. На першому етапі фенол 50.3 піддають реакції з естером бромооцтової кислоти 50.4, де А є алкільною групою або захисною групою. Способи захисту карбонових кислот описано у публікації Ргоїесіїме Стоцире5 іп Огдапіс Зупіпезів, Бу Т.МУ. Стеєпе апа Р.С.М МуУців, УМієу, Зесопа Еайоп 1990, р.224її. Алкілування фенолів для одержання фенольних етерів описано, наприклад, у публікаціїThe phenol product 50.3 is then converted to the corresponding phenoxyacetic acid 50.4 by a two-step procedure. In the first step, phenol 50.3 is reacted with bromoacetic acid ester 50.4, where A is an alkyl group or a protecting group. The methods of protection of carboxylic acids are described in the publication of Rgoyesiime Stotsire5 ip Ogdapis Zupipeziv, Bu T.MU. Steepe apa R.S.M. MuUtsiv, UMieu, Zesopa Eayop 1990, p. 224. Alkylation of phenols to obtain phenolic ethers is described, for example, in the publication

Сотргенпепзіме Огдапіс Тгапвіоптайопе, Бу А.С. Гагоск, МСН, 1989, р.4461. Як правило, фенол та алкілуючий агент піддають реакції між ними у присутності органічної або неорганічної основи, такої як, наприклад, діазабіциклононен, (ОВМ) або карбонат калію, у полярному органічному розчиннику, такому як, наприклад, диметилформамід або ацетонітрил.Sotrgenpepsime Ogdapis Tgapvioptaiope, Bu A.S. Gagosk, MSN, 1989, p. 4461. Typically, the phenol and the alkylating agent are reacted between them in the presence of an organic or inorganic base, such as, for example, diazabicyclononene (OBM) or potassium carbonate, in a polar organic solvent, such as, for example, dimethylformamide or acetonitrile.

В оптимальному варіанті еквімолярні кількості фенолу 50.3 та етилбромотіоацетату піддають реакції між ними у присутності карбонату цезію у діоксані при температурі дефлегмації, наприклад, як описано уOptimally, equimolar amounts of phenol 50.3 and ethyl bromothioacetate are reacted in the presence of cesium carbonate in dioxane at reflux temperature, for example as described in

Патенті США 5914332, для одержання естеру 50.5.US Patent 5914332, for the preparation of ester 50.5.

Одержаний таким чином естер 50.5 після цього гідролізують для одержання карбонової кислоти 50.6.The thus obtained ester 50.5 is then hydrolyzed to obtain the carboxylic acid 50.6.

Способи, застосовані для цієї реакції, залежать від характеристик групи АВ. Якщо ВА є алкільною групою, такою як метил, гідроліз здійснюють шляхом обробки естеру водною або водно-спиртовою основою, або шляхом застосування ферменту естерази, такої як естераза свинячої печінки. Якщо А є захисною групою, способи гідролізу описано у публікації Ргоїесіїме Стоцир5 іп Огдапіс бупіпезів, Бу Т.МУ. Сгеєпе апа рР.а.мМThe methods used for this reaction depend on the characteristics of the AB group. If the BA is an alkyl group, such as methyl, hydrolysis is carried out by treating the ester with an aqueous or aqueous-alcohol base, or by using an esterase enzyme such as porcine liver esterase. If A is a protecting group, methods of hydrolysis are described in the publication of Rgoyesiime Stotsir5 ip Ogdapis bupipeziv, Bu T.MU. Sgeyepe apa rR.a.mM

Муців, УМіеу, бесопа Еййіоп 1990, р.2241. В оптимальному варіанті естерний продукт 50.5, у якому ВА є етилом, гідролізують до карбонової кислоти 50.6 шляхом реакції з гідроксидом літію у водному метанолі при навколишній температурі, як описано у Патенті США 5914332.Mutsiv, UMieu, besopa Eyyop 1990, p. 2241. Preferably, the ester product 50.5, wherein BA is ethyl, is hydrolyzed to the carboxylic acid 50.6 by reaction with lithium hydroxide in aqueous methanol at ambient temperature as described in US Patent 5,914,332.

В альтернативному варіанті відповідним чином заміщений 2,6-диметилфенол 50.8, у якому замісник В є прекурсором групи з'вязок-Р(ІФХОВ/)2, перетворюють на відповідний феноксіоцтовий естер 50.7. Умови, застосовані для реакції алкілування, є подібними до описаних вище для перетворення фенолу 50.3 на естер 50.5. Фенольний естер 50.7 після цього перетворюють, шляхом перетворення групи В на групу зв'язок-Р(ІФХОВ')» з наступним гідролізом естеру, на карбонову кислоту 50.6. Групу В, яка є присутньою в естері 50.6, перетворюють на групу з'вязок-Р(ІФОХОВ')», до або після гідролізу естерного компонента до карбоновокислотної групи, залежно від характеру потрібних хімічних перетворень.In an alternative variant, the appropriately substituted 2,6-dimethylphenol 50.8, in which the substituent B is a precursor of the P(IFHOV/)2 bond group, is converted into the corresponding phenoxyacetic ester 50.7. The conditions used for the alkylation reaction are similar to those described above for the conversion of phenol 50.3 to ester 50.5. Phenolic ester 50.7 is then converted to carboxylic acid 50.6 by converting the B group to the P(IFHOV')" bond group followed by hydrolysis of the ester. Group B, which is present in ester 50.6, is converted to a group of bonds-P(IFOHOV') before or after the hydrolysis of the ester component to the carboxylic acid group, depending on the nature of the required chemical transformations.

Схеми 51-56 пояснюють одержання 2,6-диметилфеноксіоцтових кислот, які включають фосфонатноестерні групи. Показані процедури також можуть бути прийнятними для одержання естерів феноксіоцтової кислоти 50.7, якщо потрібно, з модифікаціями, які здійснюють згідно зі знаннями, відомими спеціалістам у даній галузі.Schemes 51-56 explain the preparation of 2,6-dimethylphenoxyacetic acids that include phosphonate ester groups. The procedures shown may also be suitable for the preparation of phenoxyacetic acid esters 50.7, if necessary, with modifications carried out according to the knowledge known to those skilled in the art.

Схема 51 пояснює одержання 2,6-диметилфеноксіоцтових кислот, які включають фосфонатний естер, який є приєднаним до фенольної групи за допомогою вуглецевого ланцюга, який включає атом азоту.Scheme 51 explains the preparation of 2,6-dimethylphenoxyacetic acids that include a phosphonate ester that is attached to the phenol group via a carbon chain that includes a nitrogen atom.

Сполуки 51.4 одержують за допомогою реакції відновного алкілування між 2,6-диметилфенолальдегідом 51.1 та аміноалкілфосфонатним естером 51.2. Одержання амінів за допомогою процедур відновного амінування описано, наприклад, у публікації Сотргепепвзіме Огдапіс Тгапвіоптаїйопв5, бу А.С.Гагоск, МСН, р.421. У цій процедурі амінний компонент 51.2 та альдегідний компонент 51.1 піддають реакції між ними у присутності відновника, такого, як, наприклад, боран, ціаноборогідрид натрію або діїзобутилалюмогідрид, для одержання на виході амінного продукту 51.3. Продукт амінування 513 після цього перетворюють на сполуку феноксіоцтової кислоти 51.4, застосовуючи вищеописані процедури алкілування та гідролізу естерів (Схема 50). Наприклад, еквімолярну кількість 4-гідрокси-3,5-диметилбензальдегіду 51.5 (Аїагсй) та діалкіламіноетилфосфонату 51.6, одержання якого описано у ). Огд. Спет., 2000, 65, 676, піддають реакції між ними у присутності ціаноборогідриду натрію та оцтової кислоти, як описано, наприклад, у -). Ат. Спет. ос, 91, 3996, 1969, для одержання амінного продукту 51.7. Продукт після цього перетворюють на оцтову кислоту 51.8, як описано вище. Застосовуючи вищезгадані процедури, але з використанням замість альдегіду 51.5 інших альдегідів 51.1 та/або інших аміноалкілфосфонатів 51.2, одержують відповідні продукти 51.4.Compounds 51.4 are obtained by reductive alkylation reaction between 2,6-dimethylphenolaldehyde 51.1 and aminoalkylphosphonate ester 51.2. The production of amines using reductive amination procedures is described, for example, in the publication Sotrgepepvzime Ogdapis Tgapvioptaiyopv5, bu A.S. Gagosk, MSN, p.421. In this procedure, the amine component 51.2 and the aldehyde component 51.1 are reacted between them in the presence of a reducing agent such as, for example, borane, sodium cyanoborohydride, or diisobutylaluminum hydride to yield the amine product 51.3. The amination product 513 is then converted to the phenoxyacetic acid compound 51.4 using the alkylation and ester hydrolysis procedures described above (Scheme 50). For example, an equimolar amount of 4-hydroxy-3,5-dimethylbenzaldehyde 51.5 (Aiagsj) and dialkylaminoethylphosphonate 51.6, the preparation of which is described in ). Ogd. Spet., 2000, 65, 676, react between them in the presence of sodium cyanoborohydride and acetic acid, as described, for example, in -). At. Spent os, 91, 3996, 1969, to obtain the amine product 51.7. The product is then converted to acetic acid 51.8 as described above. Applying the above procedures, but using instead of aldehyde 51.5 other aldehydes 51.1 and/or other aminoalkylphosphonates 51.2, the corresponding products 51.4 are obtained.

На Схемі 52 показано одержання 2,б6-диметилфенолів, які включають фосфонатну групу, зв'язану з фенільним кільцем за допомогою насиченого або ненасиченого алкіленового ланцюга. У цій процедурі необов'язково захищений бромо-заміщений 2,6-диметилфенол 52.1 з'єднують, за допомогою каталізованої паладієм реакції Хека, з діалкілалкенілфосфонатом 52.2. З'єднання арилбромідів з олефінами за допомогою реакції Хека описано, наприклад, у Адмапсей Огдапіс Спетівігу, Бу Е.А. Сагеу апа В.).Scheme 52 shows the preparation of 2,b6-dimethylphenols, which include a phosphonate group linked to the phenyl ring by means of a saturated or unsaturated alkylene chain. In this procedure, an optionally protected bromo-substituted 2,6-dimethylphenol 52.1 is coupled, via a palladium-catalyzed Heck reaction, to a dialkylalkenyl phosphonate 52.2. The connection of aryl bromides with olefins using the Heck reaction is described, for example, in Admapsei Ogdapis Spitivig, Bu E.A. Sageu apa V.).

Зипарего, Рієпит, 2001, р.503. Арилбромід та олефін з'єднують у полярному розчиннику, такому як диметилформамід або діоксан, у присутності паладієвого(0) або паладієвого(ії) каталізатора. Після реакції приєднання продукт 52.3 перетворюють, застосовуючи описані вище процедури (Схема 50), на відповідну феноксіоцтову кислоту 52.4. В альтернативному варіанті олефіновий продукт 523 відновлюють для одержання насиченої похідної 2,6-диметилфенолу 52.5. Способи відновлення вуглець-вуглецевих подвійних зв'язків є описаними, наприклад, у Сотргепепзіме Огдапіс Тгапвіоптаїйопв, Бу А.С.Гагоск, МСН, 1989, р.6б. Ці способи включають каталітичне відновлення або хімічне відновлення з застосуванням, наприклад, диборану або диїміду. Після реакції відновлення продукт 52.5 перетворюють, як описано вище (Схема 50) на відповідну феноксіоцтову кислоту 52.6.Ziparego, Riepyt, 2001, p. 503. The aryl bromide and olefin are combined in a polar solvent such as dimethylformamide or dioxane in the presence of a palladium(0) or palladium(ii) catalyst. After the addition reaction, the product 52.3 is converted using the procedures described above (Scheme 50) to the corresponding phenoxyacetic acid 52.4. Alternatively, the olefinic product 523 is reduced to give the saturated 2,6-dimethylphenol derivative 52.5. Methods of restoring carbon-carbon double bonds are described, for example, in Sotrgepepzime Ogdapis Tgapvioptaiyopv, Bu A.S. Gagosk, MSN, 1989, p. 6b. These methods include catalytic reduction or chemical reduction using, for example, diborane or diimide. After the reduction reaction, the product 52.5 is converted as described above (Scheme 50) to the corresponding phenoxyacetic acid 52.6.

Наприклад, 3-бромо-2,6-диметилфенол 52.7, одержаний, як описано у Сап. ).Спет., 1983, 61, 1045, перетворюють на трет-бутилдиметилсиліловий етер 52.8 шляхом реакції з хлоро-трет- бутилдиметилсиланом та основою, такою як імідазол, як описано у публікації Ргоїесіїме Стоире іп ОгдапісFor example, 3-bromo-2,6-dimethylphenol 52.7, obtained as described in Sap. ).Spet., 1983, 61, 1045, is converted to tert-butyldimethylsilyl ether 52.8 by reaction with chloro-tert-butyldimethylsilane and a base such as imidazole, as described in the publication of Rgoyesiime Stoire ip Ogdapis

Зупіпевзіз, бу Т.М. Стгеепе апа Р.С.М УУцїв, УЛієу, Зесопа Едйоп 1990 р.77. Продукт 52.8 піддають реакції з еквімолярною кількістю діалкілалілфосфонату 52.9, наприклад, діетилалілфосфонату (Аїагсн) У присутності приблизно Змол.бУ5 біс(трифенілфосфін) паладій(!) хлориду, у диметилформаміді при приблизно 60" для одержання з'єднаного продукту 52.10. Силільну групу видаляють, наприклад, шляхом обробки етеру 52.10 розчином фториду тетрабутиламонію у тетрагідрофурані, як описано у 3). Ат. Спет., ос, 94, 6190, 1972, для одержання фенолу 52.11. Цю сполуку перетворюють, застосовуючи вищеописані процедури (Схема 50), на відповідну феноксіоцтову кислоту 52.12. В альтернативному варіанті ненасичену сполуку 52.11 відновлюють, наприклад, шляхом каталітичної гідрогенізації з застосуванням 595 паладію на вугіллі як каталізатора, у спиртовому розчиннику, такому як метанол, як описано, наприклад, уZupipevziz, bu T.M. Stgeepe apa R.S.M Uutsiv, ULieu, Zesopa Edyop 1990 r.77. The product 52.8 is reacted with an equimolar amount of a dialkylallyl phosphonate 52.9, e.g., diethylallyl phosphonate (Aiagsn) in the presence of about Zmol.bU5 bis(triphenylphosphine)palladium(!) chloride, in dimethylformamide at about 60" to give the coupled product 52.10. The silyl group is removed, for example, by treating the ether 52.10 with a solution of tetrabutylammonium fluoride in tetrahydrofuran as described in 3). At. Spect., os, 94, 6190, 1972, to give phenol 52.11. This compound is converted, using the procedures described above (Scheme 50), to the corresponding phenoxyacetic acid 52.12 Alternatively, the unsaturated compound 52.11 is reduced, for example, by catalytic hydrogenation using 595 palladium on carbon as a catalyst, in an alcoholic solvent such as methanol, as described, for example, in

Нуагодепайоп Меїпод», Бу А.М. ВуіІапаєг, Асадетіс Ргезз, 1985, Сп. 2, для одержання насиченого аналога 52.13. Цю сполуку перетворюють, застосовуючи вищеописані процедури (Схема 50), на відповідну феноксіоцтову кислоту 52.14.Nuagodepayop Meipod", Bu A.M. VuiIapaeg, Asadetis Rgezz, 1985, Sp. 2, to obtain the saturated analog 52.13. This compound was converted using the procedures described above (Scheme 50) to the corresponding phenoxyacetic acid 52.14.

Застосовуючи вищезгадані процедури, але з використанням замість 3-бромо-2,6-диметилфенолу 52.7 інших бромофенолів 52.1 та/або інших діалкілалкенілфосфонатів 52.2, одержують відповідні продукти 52.4 та 52.6.Applying the above procedures, but using instead of 3-bromo-2,6-dimethylphenol 52.7 other bromophenols 52.1 and/or other dialkylalkenyl phosphonates 52.2, the corresponding products 52.4 and 52.6 are obtained.

Схема 53 пояснює одержання фосфонат-вмісних 2,6-диметилфеноксіоцтових кислот 53.1, у яких фосфонатна група є приєднаною до 2,6-диметилфенокси-компонента за допомогою карбоциклічного кільця. У цій процедурі бромо-заміщений 2,6-диметилфенол 53.2 перетворюють, застосовуючи процедури, які пояснюються на Схемі 50, на відповідний 2,6-диметилфеноксіоцтовий естер 53.3. Останню сполуку після цього піддають реакції, за допомогою каталізованої паладієм реакції Хека, з циклоалкеноном 53.4, у якому п є 1 або 2. Реакцію приєднання здійснюють за таких самих умов, як описані вище для одержання ненасиченого фосфонату 52.3 (Схема 52). Продукт 53.5 після цього каталітично відновлюють, як описано вище для відновлення фосфонату 52.3 (Схема 52), для одержання заміщеного циклоалканону 53.6. Кетон потім піддають процедурі відновного амінування шляхом реакції з діалкіл 2-аміноалкілфосфонатом 53.7 та триацетоксиборогідридом натрію, як описано у 9У.Огд. Спет., 61, 3849, 1996, для одержання на виході амінфосфонату 53.8. Реакцію відновного амінування здійснюють за таких самих умов, як описані вище для приготування аміну 51.3 (Схема 51). Одержаний в результаті естер 53.8 після цього гідролізують, як описано вище, для одержання феноксіоцтової кислоти 53.1. Наприклад, 4-бромо-2,6-диметилфенол 53.9 (Аіасі) перетворюють, як описано вище, на феноксіестер 53.10. Останню сполуку після цього з'єднують, у розчині диметилформаміду при приблизно 60", з циклогексеноном 53.11 у присутності тетракіс(трифенілфосфін)паладію(0) та триетиламіну для одержання на виході циклогексенону 53.12. Енон після цього відновлюють до насиченого кетону 53.13 за допомогою каталітичної гідрогенізації з застосуванням 595 паладію на вугіллі як каталізатора. Насичений кетон після цього піддають реакції з еквімолярною кількістю діалкіламіннетилфосфонату 53.14, одержаного, як описано у У.Огд. Спет., 2000, 65,676, у присутності ціаноборогідриду натрію для одержання на виході аміну 53.15. Гідроліз із застосуванням гідроксиду літію у водному метанолі при навколишній температурі після цього дає на виході оцтову кислоту 53.16.Scheme 53 explains the preparation of phosphonate-containing 2,6-dimethylphenoxyacetic acids 53.1, in which the phosphonate group is attached to the 2,6-dimethylphenoxy component via a carbocyclic ring. In this procedure, the bromo-substituted 2,6-dimethylphenol 53.2 is converted, using the procedures explained in Scheme 50, to the corresponding 2,6-dimethylphenoxyacetic ester 53.3. The latter compound is then reacted, using a palladium-catalyzed Heck reaction, with cycloalkenone 53.4, in which n is 1 or 2. The addition reaction is carried out under the same conditions as described above to give the unsaturated phosphonate 52.3 (Scheme 52). The product 53.5 is then catalytically reduced as described above for the reduction of the phosphonate 52.3 (Scheme 52) to give the substituted cycloalkanone 53.6. The ketone is then subjected to a reductive amination procedure by reaction with dialkyl 2-aminoalkylphosphonate 53.7 and sodium triacetoxyborohydride as described in 9U.Ogd. Spet., 61, 3849, 1996, to obtain amine phosphonate 53.8 at the output. The reductive amination reaction is carried out under the same conditions as described above for the preparation of amine 51.3 (Scheme 51). The resulting ester 53.8 is then hydrolyzed as described above to give phenoxyacetic acid 53.1. For example, 4-bromo-2,6-dimethylphenol 53.9 (Aiasi) is converted, as described above, to phenoxyester 53.10. The latter compound is then coupled, in dimethylformamide solution at about 60", with cyclohexenone 53.11 in the presence of tetrakis(triphenylphosphine)palladium(0) and triethylamine to yield cyclohexenone 53.12. The enone is then reduced to the saturated ketone 53.13 by catalytic hydrogenation. using palladium on carbon 595 as a catalyst. The saturated ketone is then reacted with an equimolar amount of dialkylamine methyl phosphonate 53.14, prepared as described in U. Ogd. Spec., 2000, 65,676, in the presence of sodium cyanoborohydride to yield the amine 53.15 as a yield. Hydrolysis of with the use of lithium hydroxide in aqueous methanol at ambient temperature, after that gives acetic acid 53.16.

Застосовуючи вищезгадані процедури, але з використанням замість 4-бромо-2,6-диметилфенолу 53.9 інших бромо-заміщених 2,6б-диметилфенолів 53.2 та/або інших циклоалкенонів 53.4 та/або інших діалкіламіноалкілфосфонатів 53.7, одержують відповідні продукти 53.1.Applying the aforementioned procedures, but using instead of 4-bromo-2,6-dimethylphenol 53.9 other bromo-substituted 2,6b-dimethylphenols 53.2 and/or other cycloalkenones 53.4 and/or other dialkylaminoalkylphosphonates 53.7, the corresponding products 53.1 are obtained.

Схема 54 пояснює одержання 2,6-диметилфеноксіоцтових кислот, які включають фосфонатну групу, приєднану до фенільного кільця за допомогою гетероатома та алкіленового ланцюга. Сполуки одержують за допомогою реакцій алкілування, в яких необов'язково захищений гідрокси, тіо або аміно-заміщений 2,6- диметилфенол 54.1 піддають реакції, у присутності основи, такої як, наприклад, карбонат калію, і, необов'язково, у присутності каталітичної кількості йодиду, такого як йодид калію, з діалкілбромоалкілфосфонатом 54.2. Реакцію здійснюють у полярному органічному розчиннику, такому як диметилформамід або ацетонітрил, при температурі від навколишньої до приблизно 80". Продукт реакції алкілування 54.3 після цього перетворюють, як описано вище (Схема 50), на феноксіоцтову кислоту 54.4.Scheme 54 explains the preparation of 2,6-dimethylphenoxyacetic acids that include a phosphonate group attached to the phenyl ring via a heteroatom and an alkylene chain. The compounds are prepared by alkylation reactions in which an optionally protected hydroxy, thio, or amino-substituted 2,6-dimethylphenol 54.1 is reacted in the presence of a base such as, for example, potassium carbonate, and optionally in the presence of a catalytic amount of iodide, such as potassium iodide, with dialkylbromoalkylphosphonate 54.2. The reaction is carried out in a polar organic solvent such as dimethylformamide or acetonitrile at ambient to about 80". The alkylation reaction product 54.3 is then converted as described above (Scheme 50) to phenoxyacetic acid 54.4.

Наприклад, 2,6-диметил-4-меркаптофенол 54.5, одержаний, як описано у ЕР 482342, піддають реакції у диметилформаміді при приблизно 60" з еквімолярною кількістю діалкілбромобутилфосфонату 54.6, одержання якого описано у публікації бупіпезіз, 1994, 9, 909, у присутності приблизно 5 молярних еквівалентів карбонату калію, для одержання тіоетерного продукту 54.7. Цю сполуку перетворюють, застосовуючи вищеописані процедури (Схема 50), на відповідну феноксіоцтову кислоту 54.8.For example, 2,6-dimethyl-4-mercaptophenol 54.5, prepared as described in EP 482342, is reacted in dimethylformamide at about 60" with an equimolar amount of dialkyl bromobutylphosphonate 54.6, the preparation of which is described in Bupipeziz, 1994, 9, 909, in the presence about 5 molar equivalents of potassium carbonate to give the thioether product 54.7 This compound was converted using the procedures described above (Scheme 50) to the corresponding phenoxyacetic acid 54.8.

Застосовуючи вищезгадані процедури, але з використанням замість 2,6-диметил-4-меркаптофенолу 54.5 інших гідрокси-, тіо- або амінофенолів 54.1 та/або інших діалкілбромоалкілфосфонатів 54.2, одержують відповідні продукти 54.4.Applying the above procedures, but using instead of 2,6-dimethyl-4-mercaptophenol 54.5 other hydroxy-, thio- or aminophenols 54.1 and/or other dialkylbromoalkylphosphonates 54.2, the corresponding products 54.4 are obtained.

Схема 55 пояснює одержання 2,6-диметилфеноксіоцтових кислот, які включають фосфонатноестерну групу, приєднану за допомогою ароматичної або гетеро ароматичної групи. У цій процедурі необов'язково захищений гідрокси-, меркапто- або аміно-заміщений 2.6-диметилфенол 55.1 піддають реакції в основних умовах з біс(галометил)арильною або гетероарильною сполукою 55.2. Еквімолярну кількість фенольної та галометилової сполуки піддають реакції у полярному органічному розчиннику, такому як диметилформамід або ацетонітрил, у присутності основи, такої як карбонат калію або цезію, або диметиламінопіридин, для одержання етерного, тіоетерного або аміно-продукту 55.3. Продукт 55.3 після цього перетворюють, застосовуючи описані вище процедури (Схема 50), на феноксіоцтовий естер 55.4. Останню сполуку потім піддають реакції Арбузова шляхом реакції з триалкілфосфітом 55.5 при приблизно 1007" для одержання фосфонатного естеру 55.6. Одержання фосфонатів за допомогою реакції Арбузова описано, наприклад, уScheme 55 explains the preparation of 2,6-dimethylphenoxyacetic acids that include a phosphonate ester group attached via an aromatic or heteroaromatic group. In this procedure, an optionally protected hydroxy-, mercapto-, or amino-substituted 2,6-dimethylphenol 55.1 is reacted under basic conditions with a bis(halomethyl)aryl or heteroaryl compound 55.2. Equimolar amounts of the phenolic and halomethyl compounds are reacted in a polar organic solvent such as dimethylformamide or acetonitrile in the presence of a base such as potassium or cesium carbonate or dimethylaminopyridine to give the ether, thioether, or amino product 55.3. Product 55.3 is then converted using the procedures described above (Scheme 50) to phenoxyacetate 55.4. The latter compound is then subjected to the Arbuzov reaction by reaction with trialkyl phosphite 55.5 at about 1007" to give the phosphonate ester 55.6. The preparation of phosphonates by means of the Arbuzov reaction is described, for example, in

Напар. Огдапорпозрпогих Спет., 1992, 115. Одержаний в результаті продукт 55.6 після цього перетворюють на оцтову кислоту 55.7 шляхом гідролізу естерного компонента, застосовуючи описані вище процедури, (Схема 50).For example Ogdaporpozrpogykh Spet., 1992, 115. The resulting product 55.6 is then converted to acetic acid 55.7 by hydrolysis of the ester component using the procedures described above (Scheme 50).

Наприклад, 4-гідрокси-2,6-диметилфенол 55.8 (АЇйгісп) піддають реакції з одним молярним еквівалентом 3,5-біс(хлорометил)піридину, одержання якого описано у Еиг. у. Іпогд. Спет., 1998, 2, 163, для одержання етеру 55.10. Реакцію здійснюють в ацетонітрилі при навколишній температурі у присутності п'яти молярних еквівалентів карбонату калію. Продукт 55.10 після цього піддають реакції з етилбромотіоацетатом, застосовуючи описані вище процедури (Схема 50) для одержання феноксіоцтового естеру 55.11. Цей продукт нагрівають при 1007 протягом З годин з трьома молярними еквівалентами триетилфосфіту 55.12 для одержання фосфонатного естеру 55.13. Гідроліз оцтовоестерного компонента, як описано вище, наприклад, шляхом реакції з гідроксидом літію у водному етанолі, після цього забезпечує феноксіоцтову кислоту 55.14.For example, 4-hydroxy-2,6-dimethylphenol 55.8 (Algisp) is reacted with one molar equivalent of 3,5-bis(chloromethyl)pyridine, the preparation of which is described in Eig. in. Ipogd. Spet., 1998, 2, 163, to obtain ether 55.10. The reaction is carried out in acetonitrile at ambient temperature in the presence of five molar equivalents of potassium carbonate. Product 55.10 is then reacted with ethyl bromothioacetate using the procedures described above (Scheme 50) to give phenoxyacetate 55.11. This product is heated at 1007 for 3 hours with three molar equivalents of triethyl phosphite 55.12 to give the phosphonate ester 55.13. Hydrolysis of the acetic ester component as described above, for example by reaction with lithium hydroxide in aqueous ethanol, then provides phenoxyacetic acid 55.14.

Застосовуючи вищезгадані процедури, але з використанням замість біс(хлорометил) піридину 55.9 інших біс(галометил) ароматичних або гетероароматичних сполук 55.2 та/або інших гідрокси-, меркапто- або аміно-заміщених 2,6-диметилфенолів 55.1 та/або інших триалкілфосфітів 55.5, одержують відповідні продукти 55.7.Applying the above procedures, but using instead of bis(chloromethyl)pyridine 55.9 other bis(halomethyl)aromatic or heteroaromatic compounds 55.2 and/or other hydroxy-, mercapto- or amino-substituted 2,6-dimethylphenols 55.1 and/or other trialkylphosphites 55.5, receive appropriate products 55.7.

Схема 56 пояснює одержання диметилфеноксіоцтових кислот, які включають фосфонатну групу, приєднану за допомогою амідної групи. У цій процедурі карбокси-заміщений 2,6-диметилфенол 56.1 піддають реакції з діалкіламіноалкілфосфонатом 56.2 для одержання амідного продукту 56.3.Scheme 56 explains the preparation of dimethylphenoxyacetic acids that include a phosphonate group attached via an amide group. In this procedure, carboxy-substituted 2,6-dimethylphenol 56.1 is reacted with dialkylaminoalkylphosphonate 56.2 to give the amide product 56.3.

Амідоутворювальну реакцію здійснюють за умов, подібних до описаних вище для одержання амідів 1.3 та 1.6. Продукт 56.3 після цього перетворюють, як описано вище (Схема 50), на феноксіоцтову кислоту 56.4.The amide-forming reaction is carried out under conditions similar to those described above for obtaining amides 1.3 and 1.6. Product 56.3 is then converted as described above (Scheme 50) to phenoxyacetic acid 56.4.

Наприклад, 3,5-диметил-4-гідроксибензойну кислоту 56.5 (Аагісн) піддають реакції Кк! діалкіламіноетилфосфонатом 56.6, одержання якого описано у 9. Огд. Спет., 2000, 65, 676, у розчині тетрагідрофурану у присутності дициклогексилкарбодиіміду для утворення аміду 56.7. Продукт після цього перетворюють, як описано вище (Схема 50), на відповідну феноксіоцтову кислоту 56.8.For example, 3,5-dimethyl-4-hydroxybenzoic acid 56.5 (Aagisn) is subjected to the reaction Kk! dialkylaminoethylphosphonate 56.6, the preparation of which is described in 9. Ogd. Spet., 2000, 65, 676, in a tetrahydrofuran solution in the presence of dicyclohexylcarbodiimide to form amide 56.7. The product is then converted as described above (Scheme 50) to the corresponding phenoxyacetic acid 56.8.

Застосовуючи вищезгадані процедури, але з використанням замість 3,5-диметил-4-гідроксибензойної кислоти 56.5 інших карбокси-заміщених 2,6-диметилфенолів 56.1 та/або інших діалкіламіноалкілфосфонатів 56.2, одержують відповідні продукти 56.4. хемаApplying the above procedures, but using instead of 3,5-dimethyl-4-hydroxybenzoic acid 56.5 other carboxy-substituted 2,6-dimethylphenols 56.1 and/or other dialkylaminoalkylphosphonates 56.2, the corresponding products 56.4 are obtained. hema

Спосіб но НаСНагРЮХОН"» з зо бно вва А'ОМРОКОНІЮТ З ЗОН (ВОРОНІН осоMethod no NaSNagRYUKHON"" with the name of A'OMROKONIUT Z ZON (VORONIN oso

Ме Ме Ме ва 5 5вАMe Me Me va 5 5vaA

Приклад о о о о «дме, єс а ве --- тииии--Example o o o o "dme, yes a ve --- tiiiy--

Ме а Ме Ме с 58.5 58.7 56.8Me a Me Me s 58.5 58.7 56.8

Одержання хінолін 2-карбонових кислот 9.1, які включають фосфонатні компоненти.Preparation of quinoline 2-carboxylic acids 9.1, which include phosphonate components.

У послідовності реакцій, описаних на Схемах 9-12 для одержання фосфонатних естерів 3, застосовують хінолін-2-карбоновокислотний реагент 9.1, у якому замісник А є або групою з'вязок-In the sequence of reactions described in Schemes 9-12 to obtain phosphonate esters 3, quinoline-2-carboxylic acid reagent 9.1 is used, in which the substituent A is either a group of bonds

Р(ІФОХОВ/)», або її прекурсором, таким як (ОНІ, (НІ Вг і т. ін. Багато відповідним чином заміщених хінолін-2- карбонових кислот виробляються серійно або описуються в літературі з хімії. Наприклад, одержання 6- гідрокси-, б-аміно- та 6-бромохінолін-2-карбонових кислот описано, відповідно, у СЕ 3004370, .Неї. Спет., 1989, 26, 929, та .). І арейПей Сотр. Надіорнагт., 1998, 41,1103, а одержання 7-амінохінолін-2-карбонової кислоти описано у У.Ат. Спет. бос, 1987, 109, 620. Відповідним чином заміщені хінолін-2-карбонові кислоти також можуть бути одержані з застосуванням процедур, відомих спеціалістам у даній галузі.P(IFOHOV/)", or its precursor, such as (ONI, (NI Vg, etc.). Many appropriately substituted quinoline-2-carboxylic acids are produced serially or are described in the literature on chemistry. For example, the preparation of 6-hydroxy- , b-amino- and 6-bromoquinoline-2-carboxylic acids are described, respectively, in SE 3004370, .Nei. Spet., 1989, 26, 929, and .). , and the preparation of 7-aminoquinoline-2-carboxylic acid is described in U.A. Spect.bos, 1987, 109, 620. Appropriately substituted quinoline-2-carboxylic acids can also be prepared using procedures known to those skilled in the art.

Синтез по-різному заміщених хінолінів описано, наприклад, у Спетівігу ої Неїегосусіїс Сотроипав, Мої. 32, а. Чопевз, єд., УЛієу, 1977, р.9З. Хінолін-2-карбонові кислоти можуть бути одержані за допомогою реакціїThe synthesis of variously substituted quinolines is described, for example, in Spetivig oi Neiegosusiis Sotroypav, Moi. 32, a. Chopevz, ed., ULieu, 1977, p. 9Z. Quinoline-2-carboxylic acids can be obtained using the reaction

Фрідляндера, яку описано у Спетівзігу ої Неїегосусіїс Сотроипав, Мої. 4, А.С. ЕІдепів!ід, ед., УМієу, 1952, р.2го4.Friedländer, which is described in Spetivzig oi Neiegosusiis Sotroypav, Moi. 4, A.S. EIDepiv!id, ed., UMieu, 1952, p. 2go4.

Схема 57 пояснює одержання хінолін-2-карбонових кислот за допомогою реакції Фрідляндера та подальші перетворення одержаних продуктів. У цій послідовності реакцій заміщений 2-амінобензальдегід 57.1 піддають реакції з алкілпіруватним естером 57.2 у присутності органічної або неорганічної основи для одержання заміщеного хінолін-2-карбонового естеру 57.3. Гідроліз естеру, наприклад, шляхом застосування водної основи, після цього забезпечує відповідну карбонову кислоту 57.4.Scheme 57 explains the preparation of quinoline-2-carboxylic acids using the Friedländer reaction and subsequent transformations of the resulting products. In this sequence of reactions, substituted 2-aminobenzaldehyde 57.1 is reacted with alkylpyruvate ester 57.2 in the presence of an organic or inorganic base to obtain substituted quinoline-2-carboxylic acid ester 57.3. Hydrolysis of the ester, for example by using an aqueous base, then provides the corresponding carboxylic acid 57.4.

Карбоновокислотний продукт 57.4, у якому Х є МН», далі перетворюють на відповідні сполуки 57.6, у яких 7 є ОН, 5Н або Вг. Останні перетворення здійснюють за допомогою реакції діазотування. Перетворення ароматичних амінів на відповідні феноли та броміди за допомогою реакції діазотування описано, відповідно, у Бупіпеїййс Огдапіс СПпетівігу, Н.В. УММадпег, Н.Ю. 2оок, УМієу, 1953, раде5 167 апа 94; перетворення амінів на відповідні тіоли описано у 5ииг І ей, 2000, 24, 123. Амін спочатку перетворюють на сіль діазонію шляхом реакції з азотною кислотою. Сіль діазонію, в оптимальному варіанті, тетрафтороборат діазонію, після цього нагрівають у водному розчині, наприклад, як описано у публікаціїThe carboxylic acid product 57.4, in which X is MH", is further converted to the corresponding compounds 57.6, in which 7 is OH, 5H or Hg. The last transformations are carried out using the diazotization reaction. The transformation of aromatic amines into the corresponding phenols and bromides by means of the diazotization reaction is described, respectively, in Bupipeiis Ogdapis SPpetivigu, N.V. UMMadpeg, N.Yu. 2ook, UMieu, 1953, rade5 167 apa 94; the conversion of amines to the corresponding thiols is described in 5iig Iey, 2000, 24, 123. The amine is first converted to a diazonium salt by reaction with nitric acid. The diazonium salt, preferably diazonium tetrafluoroborate, is then heated in an aqueous solution, for example as described in the publication

Огдапіс Рипсійопа! Стоцр Ргерагайоп5, бу 5.8. Запаїєг апа МУ. Каго, Асадетіс Ргев5, 1968, р.83, для одержання відповідного фенолу 57.6, У-ОН. В альтернативному варіанті сіль діазонію піддають реакції у водному розчині з бромідом міді та бромідом літію, як описано у публікації Огдапіс Еипсіопа! СторOgdapis Rhipsiope! Stocr Rgeragayop5, bu 5.8. Zapaieg apa MU. Kago, Asadetis Rhev5, 1968, p.83, to obtain the corresponding phenol 57.6, U-OH. Alternatively, the diazonium salt is reacted in aqueous solution with copper bromide and lithium bromide, as described in Ogdapis Eipsiopa! Page

Ргерагайопвз, Бу 5.АбЗапайег апа МУ. Каго, Асадетіс Ргезз, 1968, р.138, для одержання на виході відповідної бромо-сполуки, 57.6, у-Вг. В альтернативному варіанті тетрафтороборат діазонію піддають реакції у розчині ацетонітрилу з сульфгідриловою іонообмінною смолою, як описано у 5иМиг Гей., 2000,24, 123, для одержання тіолу 57.6, У-5Н. Необов'язково вищеописані реакції діазотування здійснюють на карбонових естерах 57.3 замість карбонових кислот 57.5.Rgeragayopvz, Bu 5. AbZapaieg apa MU. Kago, Asadetis Rgezz, 1968, p.138, to obtain the corresponding bromo-compound, 57.6, y-Vg. Alternatively, diazonium tetrafluoroborate is reacted in an acetonitrile solution with a sulfhydryl ion exchange resin, as described in 5yMig Hey., 2000, 24, 123, to obtain thiol 57.6, U-5H. Optionally, the diazotization reactions described above are carried out on carboxylic esters 57.3 instead of carboxylic acids 57.5.

Наприклад, 2,4-діамінобензальдегід 57.7 (Аріп СПетісаіє) піддають реакції з одним молярним еквівалентом метилпірувату 57.2 у метанолі у присутності основи, такої як піперидин, для одержання метил-7-амінохінолін-2-карбоксилату 57.8. Основний гідроліз продукту, з застосуванням одного молярного еквівалента гідроксиду літію у водному метанолі, після цього дає на виході карбонову кислоту 57.9. Аміно- заміщену карбонову кислоту після цього перетворюють на тетрафтороборат діазонію 57.10 шляхом реакції з нітритом натрію та тетрафтороборною кислотою. Сіль діазонію нагрівають у водному розчині для одержання /7-гідроксихінолін-2-карбонової кислоти, 57.11, 2-ОН. В альтернативному варіанті тетрафтороборат діазонію нагрівають у водному органічному розчині з одним молярним еквівалентом броміду міді та броміду літію для одержання 7-бромохінолін-2-карбонової кислоти 57.11, 2-Вг. В альтернативному варіанті тетрафтороборат діазонію 57.10 піддають реакції у розчині ацетонітрилу з сульфгідриловою формою іонообмінної смоли, як описано у 5иМиг І ей., 2000, 24, 123, для одержання 7- меркаптохінолін-2-карбонової кислоти 57.11, 2-5Н.For example, 2,4-diaminobenzaldehyde 57.7 (Arip SPetisaie) is reacted with one molar equivalent of methylpyruvate 57.2 in methanol in the presence of a base such as piperidine to give methyl 7-aminoquinoline-2-carboxylate 57.8. Basic hydrolysis of the product, using one molar equivalent of lithium hydroxide in aqueous methanol, then yields the carboxylic acid 57.9. The amino-substituted carboxylic acid is then converted to diazonium tetrafluoroborate 57.10 by reaction with sodium nitrite and tetrafluoroboric acid. The diazonium salt is heated in an aqueous solution to obtain /7-hydroxyquinoline-2-carboxylic acid, 57.11, 2-OH. Alternatively, diazonium tetrafluoroborate is heated in an aqueous organic solution with one molar equivalent of copper bromide and lithium bromide to give 7-bromoquinoline-2-carboxylic acid 57.11, 2-Vg. In an alternative version, diazonium tetrafluoroborate 57.10 is reacted in an acetonitrile solution with the sulfhydryl form of the ion exchange resin, as described in 5yMig I ey., 2000, 24, 123, to obtain 7-mercaptoquinoline-2-carboxylic acid 57.11, 2-5Н.

Застосовуючи вищезгадані процедури, але з використанням замість 2,4-діамінобензальдегіду 57.7 інших амінобензальдегідів 57.1, одержують відповідні аміно-, гідрокси-, бромо- або меркапто-заміщені хінолін-2-карбонові кислоти 57.6. По-різному заміщені хінолінкарбонові кислоти та естери після цього перетворюють, як описано авторами (Схеми 58-60), на фосфонат-вмісні похідні.Applying the above procedures, but using other aminobenzaldehydes 57.1 instead of 2,4-diaminobenzaldehyde 57.7, the corresponding amino-, hydroxy-, bromo- or mercapto-substituted quinoline-2-carboxylic acids 57.6 are obtained. The variously substituted quinoline carboxylic acids and esters are then converted, as described by the authors (Schemes 58-60), into phosphonate-containing derivatives.

На Схемі 58 показано одержання хінолін-2-карбонових кислот, які включають фосфонатний компонент, приєднаний до хінолінового кільця за допомогою атома кисню або сірки. У цій процедурі аміно-заміщений хінолін-2-карбоксилатний естер 58.1 перетворюють, через процедуру діазотування, як описано вище (Схема 57), на відповідний фенол або тіол 58.2. Останню сполуку після цього піддають реакції з діалкілгідроксиметилфосфонатом 58.3, в умовах реакції Міцунобу, для одержання фосфонатного естеру 58.4. Одержання ароматичних етерів за допомогою реакції Міцунобу описано, наприклад, у публікаціяхScheme 58 shows the preparation of quinoline-2-carboxylic acids that include a phosphonate component attached to the quinoline ring via an oxygen or sulfur atom. In this procedure, the amino-substituted quinoline-2-carboxylate ester 58.1 is converted, via a diazotization procedure as described above (Scheme 57), to the corresponding phenol or thiol 58.2. The latter compound is then reacted with dialkylhydroxymethylphosphonate 58.3 under the conditions of the Mitsunobu reaction to give the phosphonate ester 58.4. Preparation of aromatic ethers using the Mitsunobu reaction is described, for example, in publications

Сотргенепвзіме Огдапіс Тгапетогтаїйопв, Бу В.С. І агоск, МОН, 1989, р. 448, та Адуапсейа Огдапіс Спетівігу,Sotrgenepvzime Ogdapis Tgapetogtaiyopv, Bu V.S. I agosk, MES, 1989, p. 448, and Aduapseia Ogdapis Spetivigu,

Рай В, ру Р.А. Сагеу апа А.). Зипарего, Рієпит, 2001, р.153-4. фенол або тіофенол та спиртовий компонент піддають реакції між ними в апротонному розчиннику, такому як, наприклад, тетрагідрофуран, у присутності діалкілазодикарбоксилату та триарилфосфіну, для одержання етерних або тіоетерних продуктів 58.4. Основний гідроліз етерної групи, наприклад, із застосуванням одного молярного еквівалента гідроксиду літію у водному метанолі, після цього дає на виході карбонову кислоту 58.5.Rai V, ru R.A. Sageu apa A.). Ziparego, Riepyt, 2001, p. 153-4. phenol or thiophenol and an alcohol component are reacted between them in an aprotic solvent, such as, for example, tetrahydrofuran, in the presence of dialkyl azodicarboxylate and triarylphosphine, to obtain ether or thioether products 58.4. Basic hydrolysis of the ether group, for example, using one molar equivalent of lithium hydroxide in aqueous methanol, then yields the carboxylic acid 58.5.

Продукт після цього з'єднують з відповідним чином захищеною похідною амінокислоти 58.6 для одержання аміду 58.7. Реакцію здійснюють за умов, подібних до описаних вище для одержання аміду 1.6 (Схема 1).The product is then coupled with an appropriately protected amino acid derivative 58.6 to give amide 58.7. The reaction is carried out under conditions similar to those described above for obtaining amide 1.6 (Scheme 1).

Естерну захисну групу після цього видаляють для одержання на виході карбонової кислоти 58.8.The ester protecting group is then removed to give the starting carboxylic acid 58.8.

Наприклад, метил 6-аміно-2-хінолінкарбоксилат 58.9, одержаний, як описано у .).Неї. Спет, 1989, 26, 929, перетворюють, за допомогою вищеописаної процедури діазотування, на метил б-меркаптохінолін-2- карбоксилат 58.10. Цей матеріал піддають реакції з діалкілгідроксиметилфосфонатом 58.11 (Аїагсйп) у присутності діетилазодикарбоксилату та трифенілфосфіну у розчині тетрагідрофурану, для одержання тіоетеру 58.12. Основний гідроліз після цього забезпечує карбонову кислоту 58.13. Останню сполуку після цього перетворюють, як описано вище, на амінокислотну похідну 58.16.For example, methyl 6-amino-2-quinolinecarboxylate 58.9, obtained as described in .).Her. Speth, 1989, 26, 929, converted, using the above-described diazotization procedure, to methyl b-mercaptoquinoline-2-carboxylate 58.10. This material is reacted with dialkylhydroxymethylphosphonate 58.11 (Aiagsyp) in the presence of diethylazodicarboxylate and triphenylphosphine in tetrahydrofuran solution to give thioether 58.12. Basic hydrolysis then provides the carboxylic acid 58.13. The latter compound is then converted, as described above, to the amino acid derivative 58.16.

Застосовуючи вищезгадані процедури, але з використанням замість метил б-аміно-2- хінолінкарбоксилату 58.9 інших амінохінолінкарбонових естерів 58.1 та/або інших діалкілгідроксиметилфосфонатів 58.3, одержують відповідні фосфонатноестерні продукти 58.8.Applying the aforementioned procedures, but using instead of methyl b-amino-2-quinoline carboxylate 58.9, other aminoquinoline carboxylic esters 58.1 and/or other dialkylhydroxymethylphosphonates 58.3, the corresponding phosphonate ester products 58.8 are obtained.

Схема 59 пояснює одержання хінолін-2-карбонових кислот, які включають фосфонатні естери, приєднані до хінолінового кільця за допомогою насиченого або ненасиченого вуглецевого ланцюга. У цій послідовності реакцій бромо-заміщений хінолінкарбоновий естер 59.1 з'єднують, за допомогою каталізованої паладієм реакції Хека, з діалкілалкенілфосфонатом 59.2. З'єднання арилгалідів з олефінами за допомогою реакції Хека описано, наприклад, у Аймапсей Огдапіс Спетівігу, Бу РБ.А.Сагєу апаScheme 59 explains the preparation of quinoline-2-carboxylic acids that include phosphonate esters attached to the quinoline ring via a saturated or unsaturated carbon chain. In this sequence of reactions, the bromo-substituted quinoline carboxylic ester 59.1 is connected, by means of a palladium-catalyzed Heck reaction, to the dialkylalkenyl phosphonate 59.2. The connection of aryl halides with olefins using the Heck reaction is described, for example, in Aimapsey Ogdapis Spitivig, Bu RB.A. Sageu apa

А.).Зйипабего, Ріепит, 2001, р.5О3И. Арилбромід та олефін з'єднують у полярному розчиннику, такому як диметилформамід або одіоксан, у присутності паладієвого(0) каталізатора, такого як тетракіс(трифенілфосфін)паладій(0), або паладієвого(Ії) каталізатора, такого як ацетат паладію), і, необов'язково, у присутності основи, такої як триетиламін або карбонат калію. Таким чином, з'єднання шляхом реакції Хека бромо-сполуки 59.1 та олефіну 59.2 забезпечує олефіновий естер 59.3. Гідроліз, наприклад, шляхом реакції з гідроксидом літію у водному метанолі або шляхом обробки естеразою свинячої печінки, після цього дає на виході карбонову кислоту 59.4. Останню сполуку після цього перетворюють, як описано вище, на гомолог 59.5. Необов'язково ненасичену карбонову кислоту 59.4 відновлюють для одержання насиченого аналога 59.6. Реакцію відновлення здійснюють хімічним шляхом, наприклад, шляхом застосування диіїміду або диборану, як описано у публікації Сотргепепвзіме ОгдапісA.). Zyipabego, Riepyt, 2001, r. 5О3Й. The aryl bromide and olefin are coupled in a polar solvent such as dimethylformamide or odioxane in the presence of a palladium(0) catalyst such as tetrakis(triphenylphosphine)palladium(0) or a palladium(II) catalyst such as palladium acetate), and, optionally, in the presence of a base such as triethylamine or potassium carbonate. Thus, the connection by the Heck reaction of the bromo-compound 59.1 and the olefin 59.2 provides the olefinic ester 59.3. Hydrolysis, for example by reaction with lithium hydroxide in aqueous methanol or by treatment with porcine liver esterase, then yields the carboxylic acid 59.4. The latter compound is then converted, as described above, to homologue 59.5. The optionally unsaturated carboxylic acid 59.4 is reduced to obtain the saturated analogue 59.6. The reduction reaction is carried out chemically, for example by using diimide or diborane, as described in the publication Sotrgepepvzime Ogdapis

Тгапвіоптаїйопв, Бу В.С.І агоск, МОН, 1989, р.5, або каталітично. Продукт 59.6 після цього перетворюють, як описано вище (Схема 58), на амінокислотну похідну 59.7.Tgapvioptaiyopv, Bu V.S.I agosk, MES, 1989, p. 5, or catalytically. Product 59.6 is then converted as described above (Scheme 58) to amino acid derivative 59.7.

Наприклад, метил 7-бромохінолін-2-карбоксилат 59.8, одержаний, як описано у 9. ІарейПйей Сотр.For example, methyl 7-bromoquinoline-2-carboxylate 59.8, obtained as described in 9. IareyPyey Sotr.

Вадіорнагт., 1998, 41, 1103, піддають реакції у диметилформаміді при 60" з діалкілвінілфосфонатом 59.9 (Аіййсй) у присутності 2мол.бо тетракіс(трифенілфосфін)упаладію та триетиламіну для одержання з'єднаного продукту 59.10 Продукт після цього піддають реакції з гідроксидом літію у водному тетрагідрофурані для одержання карбонової кислоти 59.11. Останню сполуку піддають реакції з диіїмідом, одержаним шляхом основного гідролізу діетилазодикарбоксилату, як описано у Апдем/. Спет. Іпі. Еа., 4, 271, 1965, для одержання на виході насиченого продукту 59.12. Останню сполуку після цього перетворюють, як описано вище, на амінокислотну похідну 59.13. Ненасичений продукт 59.11 подібним чином перетворюють на аналог 59.14.Vadiornagt., 1998, 41, 1103, is reacted in dimethylformamide at 60" with dialkylvinylphosphonate 59.9 (Aliiys) in the presence of 2 mol.bo tetrakis(triphenylphosphine)upaladium and triethylamine to obtain the combined product 59.10. The product is then reacted with lithium hydroxide in aqueous tetrahydrofuran to obtain carboxylic acid 59.11. The latter compound is reacted with the diimide obtained by basic hydrolysis of diethyl azodicarboxylate, as described in Apdem/. Spec. Ipi. Ea., 4, 271, 1965, to obtain the saturated product 59.12. after that it is converted, as described above, to the amino acid derivative 59.13.The unsaturated product 59.11 is similarly converted to the analogue 59.14.

Застосовуючи вищезгадані процедури, але з використанням замість метил 6-бромо-2- хінолінкарбоксилату 59.8 інших бромохінолінкарбонових естерів 59.1 та/або інших діалкілалкенілфосфонатів 59.2, одержують відповідні фосфонатноестерні продукти 59.5 та 59.7.Applying the aforementioned procedures, but using instead of methyl 6-bromo-2-quinoline carboxylate 59.8, other bromoquinoline carboxylic esters 59.1 and/or other dialkylalkenyl phosphonates 59.2, the corresponding phosphonate ester products 59.5 and 59.7 are obtained.

На Схемі 60 показано одержання похідних хінолін-2-карбонової кислоти 60.5, у яких фосфонатна група є приєднаною за допомогою атома азоту та алкіленового ланцюга. У цій послідовності реакцій метиламінохінолін-2-карбоксилат 60.1 піддають реакції з фосфонатним альдегідом 60.2 в умовах відновного амінування для одержання аміноалкільного продукту 60.3. Одержання амінів за допомогою процедур відновного амінування описано, наприклад, у публікаціях Сотргепепвіме Огдапіс Тгапзіоптаїйопв,Scheme 60 shows the preparation of quinoline-2-carboxylic acid derivatives 60.5 in which the phosphonate group is attached via a nitrogen atom and an alkylene chain. In this sequence of reactions, methylaminoquinoline-2-carboxylate 60.1 is reacted with phosphonate aldehyde 60.2 under conditions of reductive amination to obtain the aminoalkyl product 60.3. The production of amines by means of reductive amination procedures is described, for example, in the publications Sotrgepepvime Ogdapis Tgapzioptaiyopv,

Бу А.С.ІГагоск, МСН, р.421, та Адмапсей Огдапіс Спетівзігу, Раїї В, Бу Р.А.Сагеу апа в.).Зипабего, Рієпит, 2001, р.269. У цій процедурі амінний компонент та альдегідний або кетоновий компонент піддають реакції між ними у присутності відновника, такого, як, наприклад, боран, ціаноборогідрид натрію, триацетоксиборогідрид натрію або дііззобутилалюмогідрид, необов'язково у присутності кислоти Льюїса, такої як тетраізопропоксид титану, як описано у 9. Огд. Спет., 55, 2552, 1990. Естерний продукт 60.3 після цього гідролізують для одержання на виході вільної карбонової кислоти 60.4. Останню сполуку після цього перетворюють, як описано вище, на амінокислотну похідну 60.5.Bu A.S. IGagosk, MSN, p. 421, and Admapsey Ogdapis Spetivzigu, Raii V, Bu R. A. Sageu apa v.).Zypabego, Riepyt, 2001, p. 269. In this procedure, the amine component and the aldehyde or ketone component are reacted with each other in the presence of a reducing agent such as, for example, borane, sodium cyanoborohydride, sodium triacetoxyborohydride, or diisobutylaluminum hydride, optionally in the presence of a Lewis acid such as titanium tetraisopropoxide, as described in 9. Ogd. Spet., 55, 2552, 1990. The ester product 60.3 is then hydrolyzed to obtain the free carboxylic acid 60.4. The latter compound is then converted, as described above, to the amino acid derivative 60.5.

Наприклад, метил 7-амінохінолін-2-карбоксилат 60.6, одержаний, як описано у У.Ат. Спет. бос, 1987, 109, 620, піддають реакції з діалкілформілметилфосфонатом 60.7 (Айгога) у розчині метанолу у присутності борогідриду натрію для одержання алкілованого продукту 60.8. Естер після цього гідролізують, як описано вище, для одержання на виході карбонової кислоти 60.9. Останню сполуку після цього перетворюють, як описано вище, на амінокислотну похідну 60.10. Застосовуючи вищезгадані процедури, але з використанням замість формілметилфосфонату 60.7 інших формілалкілфосфонатів 60.2 та/або інших амінохінолінів 60.1, одержують відповідні продукти 60.5.For example, methyl 7-aminoquinoline-2-carboxylate 60.6, obtained as described in U.At. Spent bos, 1987, 109, 620, react with dialkylformylmethylphosphonate 60.7 (Aygoga) in a methanol solution in the presence of sodium borohydride to obtain the alkylated product 60.8. The ester is then hydrolyzed as described above to yield the carboxylic acid 60.9. The latter compound is then converted, as described above, to the amino acid derivative 60.10. Applying the aforementioned procedures, but using instead of formylmethylphosphonate 60.7 other formylalkylphosphonates 60.2 and/or other aminoquinolines 60.1, the corresponding products 60.5 are obtained.

Одержання похідних 5-гідроксиізохіноліну 13.1, які включають фосфонатні компоненти.Preparation of 5-hydroxyisoquinoline derivatives 13.1, which include phosphonate components.

Схеми 61-65 пояснюють способи одержання похідних 5-гідроксиізохіноліну 13.1, які застосовують при одержанні проміжних фосфонатних естерів 4.Schemes 61-65 explain the methods of obtaining 5-hydroxyisoquinoline derivatives 13.1, which are used in the preparation of intermediate phosphonate esters 4.

Багато заміщених 5-гідроксиіїзохінолінів виробляються серійно або синтезуються, як описано у літературі. Синтез заміщених 5-гідроксиізохінолінів описано, наприклад, у Неїегосусіїєс Сотроипавз, Мої. 38,Many substituted 5-hydroxyisoquinolines are produced in series or synthesized as described in the literature. The synthesis of substituted 5-hydroxyisoquinolines is described, for example, in Nieegosusiis Sotroypavz, Moi. 38,

Рай 3, Е.М.Сорроїа, Н.Б.5спийвіег, ейв., УМіеу, 1995, р. 2291ї, та Неїегосусіїс Спетівігу, Бу Т.І. (аПенгівії,Rai 3, E.M. Sorroia, N.B.5spiivieg, eiv., UMieu, 1995, p. 2291, and Neiegosusiis Spetivigu, Bu T.I. (aPengivia,

Гопдтап, 1992, р.1621.Hopdtap, 1992, p. 1621.

Схема 61 пояснює способи одержання заміщених 5-гідроксиізохінолінів. Як показано у Способі 1, по- різному заміщені З-гідроксибензальдегіди або З-гідроксифенілкетони 61.1 піддають реакції з заміщеними або незаміщеними 2,2- діалкоксіетиламінами 61.2 у процедурі, відомій як реакція Померанца-Фрича.Scheme 61 explains methods of obtaining substituted 5-hydroxyisoquinolines. As shown in Method 1, variously substituted 3-hydroxybenzaldehydes or 3-hydroxyphenylketones 61.1 are reacted with substituted or unsubstituted 2,2-dialkoxyethylamines 61.2 in a procedure known as the Pomerantz-Frych reaction.

Реагенти комбінують у вуглеводневому розчиннику, такому як толуол, при температурі дефлегмації з азеотропним видаленням води, для одержання на виході імінного продукту 61.3. Останню сполуку потім піддають каталізованій кислотою циклізації, наприклад, як описано у Неїегосусіїс Спетівігу, Бу Т.Г. (снів,The reagents are combined in a hydrocarbon solvent, such as toluene, at reflux temperature with azeotropic removal of water, to obtain the imine product 61.3 as the output. The latter compound is then subjected to an acid-catalyzed cyclization, for example, as described in Neuegosusius Spitivig, Bu T.G. (dreams,

І опдтап, 1992, р.164, для одержання на виході заміщеного 5-гідроксиізохіноліну 61.4. Схема 61, Спосіб 2, пояснює одержання по-різному заміщених 5-гідроксиізохінолінів з відповідних аміно-заміщених сполук. У цій процедурі відповідним чином захищений аміно-заміщений 5-гідроксиізохінолін 61.5 піддають реакції діазотування для одержання тетрафтороборату діазонію, застосовуючи умови, описані вище на Схемі 57.I opdtap, 1992, p. 164, to obtain substituted 5-hydroxyisoquinoline 61.4 at the output. Scheme 61, Method 2, explains the preparation of variously substituted 5-hydroxyisoquinolines from the corresponding amino-substituted compounds. In this procedure, an appropriately protected amino-substituted 5-hydroxyisoquinoline 61.5 is subjected to a diazotization reaction to afford diazonium tetrafluoroborate using the conditions described above in Scheme 57.

Сіль діазонію після цього перетворюють, як описано вище, на відповідну гідрокси-, меркапто- або гало- похідну 61.7.The diazonium salt is then converted, as described above, to the corresponding hydroxy-, mercapto-, or halo-derivative 61.7.

Схема 62 пояснює одержання ізохінолініл-5--оксиоцтових кислот 62.2 та перетворення цих сполук на відповідні амінокислотні похідні 13.1. У цій процедурі 5-гідроксиізохіноліновий субстрат 62.1, у якому замісник А є або зв'язувальною групою Р(ІФХОВ/)», або її групою-прекурсором, такою як (ОНІ, І5НІ, (МНг), Вг і т. ін., як описано авторами, перетворюють на відповідну арилоксиоцтову кислоту 62.2. Процедури, які застосовують для цього перетворення, є такими, як описані вище (Схема 50) для перетворення похідних 2,6-диметоксифенолу на відповідні феноксіоцтові кислоти. Продукт 62.2 після цього перетворюють, як описано вище (Схема 57), на амінокислотну похідну 13.1.Scheme 62 explains the preparation of isoquinolinyl-5-oxyacetic acids 62.2 and the transformation of these compounds into the corresponding amino acid derivatives 13.1. In this procedure, the 5-hydroxyisoquinoline substrate 62.1, in which the substituent A is either the linking group P(IFHOV/)" or its precursor group, such as (ONI, I5NI, (MNg), Vg, etc., as described by the authors, is converted to the corresponding aryloxyacetic acid 62.2. The procedures used for this conversion are as described above (Scheme 50) for the conversion of 2,6-dimethoxyphenol derivatives to the corresponding phenoxyacetic acids. The product 62.2 is then converted as described above (Scheme 57), to the amino acid derivative 13.1.

Схеми 63-65 пояснюють одержання похідних 5-гідроксиізохіноліну, які включають фосфонатні замісники. Хінолінольні продукти після цього перетворюють, як описано вище, на аналоги амінокислотних похідних 13.1.Schemes 63-65 explain the preparation of 5-hydroxyisoquinoline derivatives that include phosphonate substituents. Quinolinol products are then converted, as described above, into analogs of amino acid derivatives 13.1.

Схема 63 пояснює одержання похідних 5-гідроксиізохіноліну, у яких фосфонатний замісник є приєднаним за допомогою амідного зв'язку. У цій процедурі аміно-заміщений 5-гідроксиізохінолін 63.1 піддають реакції з діалкілкарбоксіалкілфосфонатом 63.2 для одержання аміду 63.3. Реакцію здійснюють, як описано вище для одержання амідів 1.3 та 1.6.Scheme 63 explains the preparation of 5-hydroxyisoquinoline derivatives in which the phosphonate substituent is attached via an amide bond. In this procedure, amino-substituted 5-hydroxyisoquinoline 63.1 is reacted with dialkylcarboxyalkylphosphonate 63.2 to give amide 63.3. The reaction is carried out as described above to obtain amides 1.3 and 1.6.

Наприклад, 8-аміно-5-гідроксиізохінолін 63.4, одержання якого описано у уп. Сотт., 1986, 16, 1557, піддають реакції у розчині тетрагідрофурану з одним о молярним еквівалентом діалкіл 2- карбоксіетилфосфонату 63.5 (Ервіїоп) та дициклогексилкарбодиіміду для утворення аміду 63.6.For example, 8-amino-5-hydroxyisoquinoline 63.4, the preparation of which is described in section Sott., 1986, 16, 1557, react in tetrahydrofuran solution with one molar equivalent of dialkyl 2-carboxyethylphosphonate 63.5 (Erviyop) and dicyclohexylcarbodiimide to form amide 63.6.

Застосовуючи такі самі процедури, але з використанням замість 8-амінохінолінолу 63.4 інших амінохінолінолів 63.1 та/або інших діалкілкарбоксіалкілфосфонатів 63.2, одержують відповідні продукти 63.3.Applying the same procedures, but using instead of 8-aminoquinolinol 63.4 other aminoquinolinols 63.1 and/or other dialkylcarboxyalkylphosphonates 63.2, the corresponding products 63.3 are obtained.

Схема 64 пояснює одержання похідних 5-гідроксиіїзохіноліну, у яких фосфонатний замісник є приєднаним за допомогою вуглецевого зв'язку, або вуглецевого або гетероатомного зв'язку. У цій процедурі метил-заміщений 5-гідроксиізохінолін 64.1 захищають і продукт 64.2 піддають реакції з вільнорадикальним бромуючим агентом, наприклад, М-бромосукцинімідом, як описано у Спет. Нему., 63, 21, 1963, для одержання похідної бромометилу 64.3. Останню сполуку піддають реакції з триалкілфосфітом (А'О)зР в умовах реакції Арбузова, як описано на Схемі 55, для одержання на виході фосфонату 64.4; депротекція після цього забезпечує фенол 64.5.Scheme 64 explains the preparation of 5-hydroxyisoquinoline derivatives in which the phosphonate substituent is attached via a carbon bond, or a carbon or heteroatomic bond. In this procedure, the methyl-substituted 5-hydroxyisoquinoline 64.1 is protected and the product 64.2 is reacted with a free-radical brominating agent, for example, M-bromosuccinimide, as described in Spec. Nemu., 63, 21, 1963, to obtain bromomethyl derivative 64.3. The latter compound is subjected to a reaction with trialkylphosphite (A'O)zR under the conditions of the Arbuzov reaction, as described in Scheme 55, to obtain the phosphonate 64.4 as a yield; deprotection after that provides phenol 64.5.

В альтернативному варіанті захищену похідну бромометилу 64.3 піддають реакції з діалкілгідрокси-, меркапто- або аміно-заміщеним алкілфосфонатом 64.6 для одержання продукту алкілування 64.7. Реакцію заміщення здійснюють у полярному органічному розчиннику, такому як диметилформамід, ацетонітрил та інші, у присутності основи, такої як гідрид натрію або гексаметилдисилазид літію для субстратів, у яких Х єAlternatively, the protected bromomethyl derivative 64.3 is reacted with a dialkylhydroxy-, mercapto-, or amino-substituted alkylphosphonate 64.6 to give the alkylation product 64.7. The substitution reaction is carried out in a polar organic solvent such as dimethylformamide, acetonitrile and others in the presence of a base such as sodium hydride or lithium hexamethyldisilazide for substrates in which X is

О, або карбонат калію для субстратів, у яких Х є 5 або М. Захисну групу після цього видаляють з продукту 64.7 для одержання на виході фенольного продукту 64.8.O, or potassium carbonate for substrates where X is 5 or M. The protecting group is then removed from product 64.7 to yield the phenolic product 64.8.

Наприклад, 5-гідрокси-1-метилізохінолін 64.9, одержаний, як описано у У.Мейа.Спет., 1968, 11, 700, піддають реакції з оцтовим ангідридом у піридині для одержання 5-ацетокси-1-метилізохіноліну 64.10.For example, 5-hydroxy-1-methylisoquinoline 64.9, obtained as described in U. Mei.Spet., 1968, 11, 700, is reacted with acetic anhydride in pyridine to give 5-acetoxy-1-methylisoquinoline 64.10.

Останню сполуку піддають реакції з М-бромосукцинімідом в етилацетаті при дефлегмації для одержання на виході 5-ацетокси-1-бромометилізохіноліну 64.11. Продукт після цього піддають реакції з п'ятьма молярними еквівалентами триалкілфосфіту при 120" для одержання фосфонатного продукту 64.12.The latter compound was reacted with M-bromosuccinimide in ethyl acetate under reflux to give 5-acetoxy-1-bromomethylisoquinoline 64.11. The product is then reacted with five molar equivalents of trialkylphosphite at 120° to give the phosphonate product 64.12.

Ацетокси-групу гідролізують шляхом реакції з бікарбонатом натрію у водному метанолі, як описано у 9У.Ат.The acetoxy group is hydrolyzed by reaction with sodium bicarbonate in aqueous methanol, as described in 9U.At.

Спет. бос, 93, 746, 1971, для одержання фенолу 64.13.Spent boss, 93, 746, 1971, for obtaining phenol 64.13.

Застосовуючи вищезгадані процедури, але з використанням замість 5-гідрокси-1-метилізохіноліну 64.9 інших гідроксиметилізохінолінів 64.1, одержують відповідні продукти 64.5. Як ще один приклад способу заApplying the above procedures, but using instead of 5-hydroxy-1-methylisoquinoline 64.9 other hydroxymethylisoquinolines 64.1, the corresponding products 64.5 are obtained. As another example of the method for

Схемою 64, як показано у Прикладі 2, 5-гідрокси-З-метилізохінолін 64.14, одержаний, як описано у 9.Меа.Scheme 64, as shown in Example 2, 5-hydroxy-3-methylisoquinoline 64.14, obtained as described in 9.Mea.

Спет., 1998, 41, 4062, піддають реакції з одним молярним еквівалентом трет-бутилхлородиметилсилану та імідазолу у дихлорометані для одержання на виході силілового етеру 64.15. Продукт бромують, як описано вище, для одержання 3-бромометил-5-трет-бутилдиметилсилілоксиізохіноліну 64.16. Сполуку бромометилу після цього піддають реакції у диметилформаміді при 607 з одним молярним еквівалентом діалкілмеркаптоетилфосфонату 64.17, одержаного, як описано у 2. Орвспвї. Кпіт., 1973, 43, 2364, та карбонату калію для одержання тіоетерного продукту 64.18; депротекція, наприклад, шляхом обробки 1М фториду тетрабутиламонію у тетрагідрофурані після цього дає на виході фенол 64.19.Spet., 1998, 41, 4062, react with one molar equivalent of tert-butylchlorodimethylsilane and imidazole in dichloromethane to obtain silyl ether 64.15. The product is brominated as described above to give 3-bromomethyl-5-tert-butyldimethylsilyloxyisoquinoline 64.16. The bromomethyl compound is then reacted in dimethylformamide at 607 with one molar equivalent of dialkylmercaptoethylphosphonate 64.17, prepared as described in 2. Orvspvy. Kpit., 1973, 43, 2364, and potassium carbonate to obtain the thioether product 64.18; deprotection, for example, by treatment with 1M tetrabutylammonium fluoride in tetrahydrofuran, then yields phenol 64.19.

Застосовуючи вищезгадані процедури, але з використанням замість 5-гідрокси-З-метилізохіноліну 64.11 інших гідроксиметилізохінолінів 64.1 та/або інших гетеро-заміщених алкілфосфонатів 64.6, одержують відповідні продукти 64.8.Applying the aforementioned procedures, but using instead of 5-hydroxy-3-methylisoquinoline 64.11 other hydroxymethylisoquinolines 64.1 and/or other hetero-substituted alkylphosphonates 64.6, the corresponding products 64.8 are obtained.

Схема 65 пояснює одержання похідних 5-гідроксиіїзохіноліну, які включають фосфонатний компонент, приєднаний за допомогою гетероатома та алкіленового ланцюга. У цій процедурі фенольну гідроксильну групу 5-гідроксіїзохінолін-1-ону 65.1 (Асгоз) захищають. Захист фенольних гідроксильних груп описано, наприклад, у Ргоїесіїме Сігоирв іп Огдапіс Зупіпевів, бу Т.МУ. Сгеепе апа Р.С.М Ууцїв, УМіІєу, Зесопа Едйоп 1990, р.1431ї. Продукт 65.2 після цього перетворюють на бромо-аналог 65.3, наприклад, шляхом реакції з оксибромідом фосфору, як описано у Неїегосусіїс Сотроцпаз, Мої. 38, Рап 2, Е.М.Сорроїа, Н.Р.5спизвіег, ейд5., МіІєу, 1995, р.13й. Бромо-сполуку після цього піддають реакції з діалкілгідрокси-, меркапто- або аміно-заміщеним алкілфосфонатом 65.4 для одержання продукту заміщення 65.5. Реакцію заміщення 2- галоїзохінолінів нуклеофільними реагентами для одержання етерів, тіоетерів та амінів описано уScheme 65 explains the preparation of 5-hydroxyisoquinoline derivatives that include a phosphonate component attached via a heteroatom and an alkylene chain. In this procedure, the phenolic hydroxyl group of 5-hydroxyisoquinolin-1-one 65.1 (Asgose) is protected. The protection of phenolic hydroxyl groups is described, for example, in Rgoyesiime Sigoirv ip Ogdapis Zupipeviv, bu T.MU. Sgeepe apa R.S.M Uutsiv, UMiIeu, Zesopa Edyop 1990, year 1431. The product 65.2 is then converted to the bromo-analog 65.3, for example, by reaction with phosphorus oxybromide, as described in Nieegosusiis Sotroczpaz, Moi. 38, Rap 2, E.M. Sorroia, N.R. 5spizvieg, eid5., MiIeu, 1995, p. 13. The bromo compound is then reacted with a dialkylhydroxy-, mercapto-, or amino-substituted alkylphosphonate 65.4 to give the substitution product 65.5. The reaction of substitution of 2-haloisoquinolines with nucleophilic reagents to obtain ethers, thioethers, and amines is described in

Неїегосусіїс СПпетівігу, Бу Т.І. (Пспгівї ІГопдтап, 1992, р.165. Реакцію здійснюють в органічному розчиннику, такому як диметилформамід, толуол та інші, у присутності основи, такої як гідрид натрію або карбонат калію. фФенольну гідроксильну групу після цього піддають депротекції для одержання на виході фенолу 65.6.Neieegosusiis SPpetivighu, Bu T.I. (Pspgivi IHopdtap, 1992, p. 165. The reaction is carried out in an organic solvent, such as dimethylformamide, toluene, and others, in the presence of a base, such as sodium hydride or potassium carbonate. The phenolic hydroxyl group is then deprotected to obtain phenol 65.6 at the output.

Наприклад, 5-гідроксіїзохінолін-і-он 65.1 піддають реакції з одним омолярним еквівалентом бензоїлхлориду у піридині для одержання естеру 65.7. Останню сполуку обробляють оксибромідом фосфору у толуолі при дефлегмації для одержання 5-бензоїлокси-1-бромоізохіноліну 65.8. Цей матеріал піддають реакції з діалкіл 3З-гідроксипропілфосфонатом 65.9, одержаним, як описано у 7п. Орзспеї. Кпіт., 1974, 44, 1834, та гідридом натрію у тетрагідрофурані для одержання етерного продукту 65.10.For example, 5-hydroxyisoquinolin-i-one 65.1 is reacted with one molar equivalent of benzoyl chloride in pyridine to give ester 65.7. The latter compound is treated with phosphorus oxybromide in toluene under reflux to obtain 5-benzoyloxy-1-bromoisoquinoline 65.8. This material is reacted with dialkyl 33-hydroxypropylphosphonate 65.9, obtained as described in item 7. Orzspei Kpit., 1974, 44, 1834, and sodium hydride in tetrahydrofuran to obtain the ether product 65.10.

Депротекція, наприклад, шляхом реакції з водно-спиртовим бікарбонатом натрію, після цього дає на виході фенол 65.11.Deprotection, for example, by reaction with aqueous-alcohol sodium bicarbonate, then yields phenol 65.11.

Застосовуючи вищезгадані процедури, але З використанням замість діалкіл 3- гідроксипропілфосфонату 65.9 інших діалкілгідрокси-, меркапто- або аміно-заміщених алкілфосфонатів 65.4, одержують відповідні продукти 65.6.Applying the above procedures, but using instead of dialkyl 3-hydroxypropylphosphonate 65.9 other dialkylhydroxy-, mercapto- or amino-substituted alkylphosphonates 65.4, the corresponding products 65.6 are obtained.

На Схемі 66 описано одержання 5-гідроксіїзохінолінів, у яких а фосфонатний замісник є приєднаним за допомогою насиченого або ненасиченого алкіленового ланцюга. У цій процедурі бромо-заміщений 5- гідроксіїзохінолін 66.1 захищають, як описано вище. Продукт 66.2 з'єднують, у присутності паладієвого каталізатора, з діалкілалкенілфосфонатом 66.3. З'єднання арилбромідів та алкенів описано вище (Схема 52). Продукт 66.4 після цього піддають депротекції для одержання на виході фенолу 66.5. Необов'язково сполуку 66.5 відновлюють, наприклад, шляхом обробки диіїмідом або дибораном, для одержання насиченого аналога 66.6.Scheme 66 describes the preparation of 5-hydroxyisoquinolines in which a phosphonate substituent is attached via a saturated or unsaturated alkylene chain. In this procedure, bromo-substituted 5-hydroxyisoquinoline 66.1 is protected as described above. Product 66.2 is combined, in the presence of a palladium catalyst, with dialkylalkenyl phosphonate 66.3. The connection of aryl bromides and alkenes is described above (Scheme 52). Product 66.4 is then deprotected to yield phenol 66.5. Optionally, compound 66.5 is reduced, for example, by treatment with diimide or diborane, to obtain the saturated analog 66.6.

Наприклад, 5-гідроксіїзохінолін 66.7 піддають реакції бромом у чотирихлористому вуглеці для одержання 8-бромо-5-гідроксіїізохіноліну 66.8. Продукт піддають реакції з оцтовим ангідридом у піридині для одержання 5-ацетокси-8-бромоізохіноліну 66.9. Останню сполуку з'єднують З діалкіллпропенілфосфонатом 66.10 (Аїйпйсп) у присутності приблизно Змол.бю біс(трифенілфосфін) паладій(І!) хлориду та триетиламіну у диметилформаміді при приблизно 60" для одержання з'єднаного продукту 66.11. Ацетильну захисну групу після цього видаляють шляхом реакції з розведеним водно- метанольним аміаком, як описано у У. Спет. бос, 2137, 1964, для одержання фенолу 66.12. Продукт необов'язково відновлюють для одержання на виході насиченого аналога 66.13. Реакцію відновлення здійснюють хімічним шляхом, наприклад, шляхом застосування диіїміду або диборану, як описано у публікації Сотргепепвзіме Огдапіс Тгапзіоптаїйопв, Бу В.С.І агоск, МСН, 1989, р.5, або каталітично.For example, 5-hydroxyisoquinoline 66.7 is reacted with bromine in carbon tetrachloride to give 8-bromo-5-hydroxyisoquinoline 66.8. The product is reacted with acetic anhydride in pyridine to give 5-acetoxy-8-bromoisoquinoline 66.9. The latter compound is coupled with dialkylpropenyl phosphonate 66.10 (Aiysp) in the presence of about 30% of bis(triphenylphosphine)palladium(I!) chloride and triethylamine in dimethylformamide at about 60° to give the coupled product 66.11. The acetyl protecting group is then removed by reaction with dilute aqueous-methanolic ammonia, as described in U. Spec. bos, 2137, 1964, to obtain phenol 66.12. The product is optionally reduced to obtain the saturated analog 66.13 at the output. The reduction reaction is carried out chemically, for example, by using diimide or diborane, as described in the publication Sotrgepepvzime Ogdapis Tgapzioptaiyopv, Bu V.S.I agosk, MSN, 1989, p.5, or catalytically.

Застосовуючи вищезгадані процедури, але з використанням замість 8-бромо-5-гідроксіїзохіноліну 66.8 інших бромо-заміщених 5-гідроксіїзохінолінів 66.1 та/або інших діалкілалкенілфосфонатів 66.3, одержують відповідні продукти 66.5 та 66.6.Applying the above procedures, but using instead of 8-bromo-5-hydroxyisoquinoline 66.8 other bromo-substituted 5-hydroxyisoquinolines 66.1 and/or other dialkylalkenyl phosphonates 66.3, the corresponding products 66.5 and 66.6 are obtained.

«ака 5Е сте й, сей, бер КОРОН вп оке юка. нн НН и 2 оду джье пеееееетю ви ям"aka 5E ste y, sey, ber KORON vp oke yuka. nn NN and 2 odu dzhye peeeeeetyu vi yam

ЗЗрикахаZzrykaha

Звхан Зоєчуюдух 0 борову Бе Ообою МаксZvkhan Zoechuyudukh 0 borovu Be Oobao Max

Ес 58: я. Бкле 5кляES 58: i. Bkle 5klya

Мяема йВ бно шани що зр ох вах а р и ИЙ ее ВMyaema yV bno shany that r okh vah a ry IY ee V

Прякзяд за заPriakzyad for for

А 00 ких а кед аж чое о охх у Ех ее шк що ге 5-53 поч я ту а їХ й и Й клаA 00 kih a ked azh choe o ohhh u Eh ee shk that ge 5-53 poch i tu a iH y i Y kla

Одержання похідних фенілаланіну 17.1, які включають фосфонатні компоненти.Preparation of phenylalanine derivatives 17.1, which include phosphonate components.

Схеми 67-71 пояснюють одержання фосфонат-вмісних похідних фенілаланіну 17.1, які застосовують при одержанні проміжних фосфонатних естерів 5.Schemes 67-71 explain the preparation of phosphonate-containing phenylalanine derivatives 17.1, which are used in the preparation of intermediate phosphonate esters 5.

Схема 67 пояснює одержання похідних фенілаланіну, які включають фосфонатні компоненти, приєднані до фенільного кільця за допомогою гетероатома та алкіленового ланцюга. Сполуки одержують за допомогою реакцій алкілування або конденсації похідних гідрокси- або меркапто-заміщеного фенілаланіну 67.1.Scheme 67 explains the preparation of phenylalanine derivatives that include phosphonate moieties attached to the phenyl ring via a heteroatom and an alkylene chain. Compounds are obtained by alkylation or condensation reactions of hydroxy- or mercapto-substituted phenylalanine derivatives 67.1.

У цій процедурі гідрокси- або меркапто-заміщений фенілаланін перетворюють на бензиловий естер 67.2. Перетворення карбонових кислот на естери описано, наприклад, у Сотргепепвіме ОгдапісIn this procedure, hydroxy- or mercapto-substituted phenylalanine is converted to benzyl ester 67.2. The transformation of carboxylic acids into esters is described, for example, in Sotrgepepvime Ogdapis

Тгапвіоптайопв5, бу А.С. агоск, МСН, 1989, р.966. Перетворення здійснюють за допомогою каталізованої кислотою реакції між карбоновою кислотою та бензиловим спиртом або за допомогою каталізованої основою реакції між карбоновою кислотою та бензилгалідом, наприклад, бензилхлорид. Гідроксильний або меркапто-замісник, присутній у бензиловому естері 67.2, після цього захищають. Способи захисту фенолів та тіолів є описаними, відповідно, наприклад, у Ргоїесіїме Сгоцре іп Огдапіс Зупіпевзів, бу Т.МУ. Стеепе апаTgapvioptaiopv5, bu A.S. Agosk, MSN, 1989, p.966. The transformation is carried out by an acid-catalyzed reaction between a carboxylic acid and benzyl alcohol or by a base-catalyzed reaction between a carboxylic acid and a benzyl halide, for example, benzyl chloride. The hydroxyl or mercapto substituent present in the benzyl ester 67.2 is then protected. Methods of protection of phenols and thiols are described, respectively, for example, in Rgoiesiime Sgotsre ip Ogdapis Zupipevziv, bu T.MU. Steepe apa

Р.Ї.М М/ців, У/ієу, Зесопа Еайоп 1990, р.10, р.277. Наприклад, до придатних захисних груп для фенолів та тіофенолів належать трет-бутилдиметилсиліл або трет-бутилдифенілсиліл. Тіофеноли також можуть бути захищені як 5-адамантильні групи, як описано у публікації Ргоїесіїме СтгоиМрз іп Огдапіс Зупіпевів, бу ТМ.R.Y.M. M/tsiv, U/ieu, Zesopa Eayop 1990, p.10, p.277. For example, suitable protecting groups for phenols and thiophenols include tert-butyldimethylsilyl or tert-butyldiphenylsilyl. Thiophenols can also be protected as 5-adamantyl groups, as described in the publication Rgoyesiime StgoiMrz ip Ogdapis Zupipeviv, bu TM.

Стеєпе апа Р.(.М УУців, Уієу, Зесопа Еайоп 1990, р.289 Захищений гідрокси- або меркапто-естер 67.3 після цього перетворюють на ВОС-похідну 67.4. Захисну групу, присутню на О- або 5-заміснику, після цього видаляють. Видалення О- або 5-захисних груп описано у публікації Ргоїесіїме Стоире іп ОгдапісSteepe apa R. (.M Uutsiv, Uieu, Zesopa Eayop 1990, p.289 The protected hydroxy- or mercapto-ester 67.3 is then converted into the BOC-derivative 67.4. The protecting group present on the O- or 5-substituent is then removed Removal of O- or 5-protecting groups is described in the publication Rgoyesiime Stoire ip Ogdapis

Зупіпевзіз, Бу Т.МУ. Стеєпе апа Р.(.М МУцїв, УМіеу, Зесопа Едйоп 1990, р.10, р.277. Наприклад, силільні захисні групи видаляють шляхом обробки фторидом тетрабутиламонію та іншими подібними сполуками у розчиннику, такому як тетрагідрофуран, при навколишній температурі, як описано у у). Ат. Спет. бос, 94, 6190, 1972. 5-адамантильні групи видаляють шляхом обробки трифтороацетатом ртуті в оцтовій кислоті, як описано у Спет. Ріагт. Виї., 26, 1576, 1978. Одержаний в результаті фенол або тіофенол 67.5 після цього піддають реакції в різних умовах для забезпечення похідних захищеного фенілаланіну 67.9, 67.10 або 67.11, які включають фосфонатні компоненти, приєднані за допомогою гетероатома та алкіленового ланцюга.Zupipevziz, Bu T.MU. Stepe apa R.(.M MUtsiv, UMieu, Zesopa Edyop 1990, p.10, p.277. For example, silyl protecting groups are removed by treatment with tetrabutylammonium fluoride and other similar compounds in a solvent such as tetrahydrofuran at ambient temperature as described in y). At. Spent bos, 94, 6190, 1972. 5-adamantyl groups are removed by treatment with mercury trifluoroacetate in acetic acid, as described in Spet. React. Vii., 26, 1576, 1978. The resulting phenol or thiophenol 67.5 is then reacted under various conditions to provide protected phenylalanine derivatives 67.9, 67.10, or 67.11, which include phosphonate moieties attached via a heteroatom and an alkylene chain.

На цьому етапі фенол або тіофенол 67.5 піддають реакції з діалкілбромоалкілфосфонатом 67.6 для одержання етерного або тіоетерного продукту 67.9. Реакцію алкілування здійснюють у присутності органічної або неорганічної основи, такої, як, наприклад, діазабіциклононен, карбонат цезію або карбонат калію. Реакцію здійснюють при температурі від навколишньої до приблизно 80" у полярному органічному розчиннику, такому як диметилформамід або ацетонітрил, для одержання етерного або тіоетерного продукту 67.9. Депротекція бензиловоестерної групи, наприклад, за допомогою каталітичної гідрогенізації над паладієвим каталізатором, після цього дає на виході карбонову кислоту 67.12. Бензилові естери 67.10 та 67.11, одержання яких описано вище, так само піддають депротекції для одержання відповідних карбонових кислот.At this stage, phenol or thiophenol 67.5 is reacted with dialkyl bromoalkyl phosphonate 67.6 to obtain the ether or thioether product 67.9. The alkylation reaction is carried out in the presence of an organic or inorganic base, such as, for example, diazabicyclononene, cesium carbonate or potassium carbonate. The reaction is carried out at ambient temperature to about 80" in a polar organic solvent such as dimethylformamide or acetonitrile to give the ether or thioether product 67.9. Deprotection of the benzyl ester group, for example by catalytic hydrogenation over a palladium catalyst, then yields the carboxylic acid 67.12 Benzyl esters 67.10 and 67.11, the preparation of which is described above, are also subjected to deprotection to obtain the corresponding carboxylic acids.

Наприклад, як пояснюється на Схемі 67, Приклад 1, гідрокси-заміщену похідну фенілаланіну, таку як тирозин, 67.13 перетворюють, як описано вище, на бензиловий естер 67.14. Останню сполуку після цього піддають реакції з одним молярним еквівалентом хлоро-трет-бутилдиметилсилану у присутності основи,For example, as explained in Scheme 67, Example 1, a hydroxy-substituted phenylalanine derivative such as tyrosine 67.13 is converted, as described above, to the benzyl ester 67.14. The latter compound is then reacted with one molar equivalent of chloro-tert-butyldimethylsilane in the presence of a base,

такої як імідазол, як описано у У.Ат. Спет. бос, 94, 6190, 1972, для одержання силілового етеру 67.15. Цю сполуку після цього перетворюють, як описано вище, на ВОС-похідну 67.16. Силільну захисну групу видаляють шляхом обробки силілового етеру 67.16 розчином у тетрагідрофурані фториду тетрабутиламонію при навколишній температурі, як описано у 9У.Ат. Спет. бос, 94, 6190, 1972, для одержання фенолу 67.17. Останню сполуку після цього піддають реакції у диметилформаміді при приблизно 60" з одним молярним еквівалентом діалкіл 3-бромопропілфосфонату 67.18 (Аапсп) у присутності карбонату цезію для одержання алкілованого продукту 67.19. Дебензилування після цього забезпечує карбонову кислоту 67.20.such as imidazole, as described in U.At. Spent boss, 94, 6190, 1972, to obtain silyl ether 67.15. This compound is then converted, as described above, to the BOS derivative 67.16. The silyl protecting group is removed by treating the silyl ether 67.16 with a solution of tetrabutylammonium fluoride in tetrahydrofuran at ambient temperature, as described in 9U.At. Spent boss, 94, 6190, 1972, to obtain phenol 67.17. The latter compound is then reacted in dimethylformamide at about 60" with one molar equivalent of dialkyl 3-bromopropylphosphonate 67.18 (Aapsp) in the presence of cesium carbonate to give the alkylated product 67.19. Debenzylation then provides the carboxylic acid 67.20.

Застосовуючи вищезгадані процедури, але з використанням замість гідрокси-заміщеної похідної фенілаланіну 67.13 інших гідрокси- або тіо-заміщених похідних фенілаланіну 67.1 та/або інших бромоалкілфосфонатів 67.6, одержують відповідні етерні або тіоетерні продукти 67.12.Applying the aforementioned procedures, but using instead of the hydroxy-substituted phenylalanine derivative 67.13 other hydroxy- or thio-substituted phenylalanine derivatives 67.1 and/or other bromoalkylphosphonates 67.6, the corresponding ether or thioether products 67.12 are obtained.

В альтернативному варіанті гідрокси- або меркапто-заміщену трибензиловану похідну фенілаланіну 67.5 піддають реакції з діалкілгідроксиметилфосфонатом 67.7 в умовах реакції Міцунобу для одержання етерних або тіоетерних сполук 67.10. Одержання ароматичних етерів за допомогою реакції Міцунобу описано, наприклад, у публікаціях Сотргепепвзіме Огдапіс Тгапвіоптайопв, бу А.С.І агоск, МСН, 1989, р.448, та Адмапсейд Огдапіс Спетівігу, Рай В, Бу Р.А. Сагеу апа В8.).Зипарего, Ріеєпит, 2001, р.153-4. фенол або тіофенол та спиртовий компонент піддають реакції між ними в апротонному розчиннику, такому як, наприклад, тетрагідрофуран, у присутності діалкілазодикарбоксилату та триарилфосфіну для одержання етерних або тіоетерних продуктів 67.10.Alternatively, hydroxy- or mercapto-substituted tribenzylated phenylalanine derivative 67.5 is reacted with dialkylhydroxymethylphosphonate 67.7 under Mitsunobu reaction conditions to give ether or thioether compounds 67.10. The production of aromatic ethers using the Mitsunobu reaction is described, for example, in the publications of Sotrgepepvzime Ogdapis Tgapvioptaiopv, bu A.S.I agosk, MSN, 1989, p.448, and Admapseid Ogdapis Spetivigu, Rai V, Bu R.A. Sageu apa B8.).Zyparego, Riepyt, 2001, p.153-4. phenol or thiophenol and an alcohol component are reacted between them in an aprotic solvent, such as, for example, tetrahydrofuran, in the presence of dialkyl azodicarboxylate and triarylphosphine to obtain ether or thioether products 67.10.

Наприклад, як показано на Схемі 67, Приклад 2, З-меркаптофенілаланін 67.21, одержаний, як описано у МО 0036136, перетворюють, як описано вище, на бензиловий естер 67.22. Одержаний в результаті естер після цього піддають реакції у розчині тетрагідрофурану з одним омолярним еквівалентом 4- метоксибензилхлориду у присутності гідроксиду амонію, як описано у ВиїЇ. Спет. бос. Урп., 37, 433, 1974, для одержання 4-метоксибензилового тіоетеру 67.23. Цю сполуку після цього перетворюють, як описано вище для одержання сполуки 67.4, на ВОС-захищену похідну 67.24. 4-метоксибензильну групу після цього видаляють шляхом реакції тіоетеру 67.24 з трифтороацетатом ртуті та анізолом у трифторооцтовій кислоті, як описано у У.Огд. Спет., 52, 4420, 1987, для одержання тіолу 67.25. Останню сполуку піддають реакції, в умовах реакції Міцунобу, з діалкілгідроксиметилфосфонатом 67.7, діетилазодикарбоксилатом та трифенілфосфіном, наприклад, як описано у публікації бупіпезів, 4, 327, 1998, для одержання на виході тіоетерного продукту 67.26. Бензиловоестерну захисну групу після цього видаляють для одержання карбонової кислоти 67.27.For example, as shown in Scheme 67, Example 2, C-mercaptophenylalanine 67.21, obtained as described in MO 0036136, is converted as described above to the benzyl ester 67.22. The resulting ester is then reacted in a tetrahydrofuran solution with one molar equivalent of 4-methoxybenzyl chloride in the presence of ammonium hydroxide as described in Vii. Spent boss. Urp., 37, 433, 1974, to obtain 4-methoxybenzyl thioether 67.23. This compound is then converted as described above to give compound 67.4 to the BOC-protected derivative 67.24. The 4-methoxybenzyl group is then removed by reacting thioether 67.24 with mercury trifluoroacetate and anisole in trifluoroacetic acid as described in U.Ogd. Spet., 52, 4420, 1987, to obtain thiol 67.25. The latter compound is reacted, under Mitsunobu reaction conditions, with dialkylhydroxymethylphosphonate 67.7, diethylazodicarboxylate and triphenylphosphine, for example, as described in the publication Bupipeziv, 4, 327, 1998, to yield the thioether product 67.26. The benzyl ester protecting group is then removed to give the carboxylic acid 67.27.

Застосовуючи вищезгадані процедури, але з використанням замість меркапто-заміщеної похідної фенілаланіну 67.21 інших гідрокси- або меркапто-заміщених фенілаланінів 67.1 та/або інших діалкілгідроксиметилфосфонатів 67.7, одержують відповідні продукти 67.10.Applying the above procedures, but using instead of the mercapto-substituted phenylalanine derivative 67.21 other hydroxy- or mercapto-substituted phenylalanines 67.1 and/or other dialkylhydroxymethylphosphonates 67.7, the corresponding products 67.10 are obtained.

В альтернативному варіанті гідрокси- або меркапто-заміщену трибензиловану похідну фенілаланіну 67.5 піддають реакції з активованою похідною діалкілгідроксиметилфосфонату 67.8, у якій Їм є відщеплюваною групою. Компоненти піддають реакції між ними у полярному апротонному розчиннику, такому, як, наприклад, диметилформамід або діоксан, у присутності органічної або неорганічної основи, такої як триетиламін або карбонат цезію, для одержання етерних або тіоетерних продуктів 67.11.Alternatively, the hydroxy- or mercapto-substituted tribenzylated phenylalanine derivative 67.5 is reacted with the activated dialkylhydroxymethylphosphonate derivative 67.8 in which Yim is the leaving group. The components are reacted with each other in a polar aprotic solvent, such as, for example, dimethylformamide or dioxane, in the presence of an organic or inorganic base, such as triethylamine or cesium carbonate, to obtain ether or thioether products 67.11.

Наприклад, як пояснюється на Схемі 67, Приклад 3, 3-гідроксифенілаланін 67.28 (Ріка) перетворюють, застосовуючи описані вище процедури, на захищену сполуку 67.29. Останню сполуку піддають реакції у диметилформаміді при приблизно 50" у присутності карбонату калію, З діетилтрифторометансульфонілоксиметилфосфонатом 67.30, одержаним, як описано у Теї. І ей., 1986, 27, 1477, для одержання етерного продукту 67.31. Дебензилування після цього забезпечує карбонову кислоту 67.32.For example, as illustrated in Scheme 67, Example 3, 3-hydroxyphenylalanine 67.28 (Rica) was converted using the procedures described above to the protected compound 67.29. The latter compound is reacted in dimethylformamide at about 50" in the presence of potassium carbonate with diethyltrifluoromethanesulfonyloxymethylphosphonate 67.30, prepared as described in Tei. I., 1986, 27, 1477, to give the ether product 67.31. Debenzylation then provides the carboxylic acid 67.32.

Застосовуючи вищезгадані процедури, але з використанням замість гідрокси-заміщеної похідної фенілаланіну 67.28 інших гідрокси- або меркапто-заміщених фенілаланінів 67.1 та/або інших діалкілтрифторометансульфонілоксиметилфосфонатів 67.8, одержують відповідні продукти 67.11.Applying the above procedures, but using instead of the hydroxy-substituted phenylalanine derivative 67.28 other hydroxy- or mercapto-substituted phenylalanines 67.1 and/or other dialkyltrifluoromethanesulfonyloxymethylphosphonates 67.8, the corresponding products 67.11 are obtained.

Схема 68 пояснює одержання похідних фенілаланіну, які включають фосфонат ні компоненти, приєднані до фенільного кільця за допомогою алкіленового ланцюга, який включає атом азоту. Сполуки одержують за допомогою реакції відновного алкілування між форміл-заміщеною трибензилованою похідною фенілаланіну 68.3 та діалкіламіноалкілфосфонатом 68.4.Scheme 68 explains the preparation of phenylalanine derivatives that include a phosphonate moiety attached to the phenyl ring via an alkylene chain that includes a nitrogen atom. The compounds are obtained by reductive alkylation reaction between formyl-substituted tribenzylated phenylalanine derivative 68.3 and dialkylaminoalkylphosphonate 68.4.

У цій процедурі гідроксиметил-заміщений фенілаланін 68.1 перетворюють, як описано вище, на ВОС- захищений бензиловий естер 68.2. Останню сполуку після цього окиснюють для одержання відповідного альдегіду 68.3. Перетворення спиртів на альдегіди описано, наприклад, у публікації Сотргепепвіме ОгдапісIn this procedure, the hydroxymethyl-substituted phenylalanine 68.1 is converted, as described above, to the BOC-protected benzyl ester 68.2. The latter compound is then oxidized to obtain the corresponding aldehyde 68.3. The conversion of alcohols to aldehydes is described, for example, in the publication of Sotrgepepvime Ogdapis

Тгапвіоптайопвг, ру А.С.ІГагоск, МОН, 1989, р.б604й. Як правило, спирт піддають реакції з окисником, таким як хлорохромату піридинію, карбонат срібла або диметилсульфоксид/оцтовий ангідрид, для одержання альдегідного продукту 68.3. Наприклад, карбінол 68.2 піддають реакції з фосгеном, диметилсульфоксидом та триетиламіном, як описано у 9У.Ого. Спет., 43, 2480, 1978, для одержання на виході альдегіду 68.3. Цю сполуку піддають реакції з діалкіламіноалкілфосфонатом 68.4 у присутності придатного відновника для одержання амінного продукту 68.5. Одержання амінів за допомогою процедур відновного амінування описано, наприклад, у публікаціях Сотргепепвіме Огдапіс Тгапезіоптайопе, Бу А.С.Гагоск, МСН, р.421, таTgapvioptaiopvg, ru A.S. IGagosk, MES, 1989, p.b604y. Typically, the alcohol is reacted with an oxidizing agent such as pyridinium chlorochromate, silver carbonate, or dimethylsulfoxide/acetic anhydride to give the aldehyde product 68.3. For example, carbinol 68.2 is reacted with phosgene, dimethyl sulfoxide, and triethylamine as described in 9U.Ogo. Spet., 43, 2480, 1978, to obtain aldehyde 68.3 at the output. This compound is reacted with dialkylaminoalkylphosphonate 68.4 in the presence of a suitable reducing agent to give the amine product 68.5. The production of amines using reductive amination procedures is described, for example, in the publications of Sotrgepepvime Ogdapis Tgapezioptaiope, Bu A.S. Gagosk, MSN, p. 421, and

Адуапсейд Огдапіс Спетівігу, Раїгі В, ру Р.А.Сагеу апа В8.).Зипабрего, Ріеєпит, 2001, р.269. У цій процедурі амінний компонент та альдегідний або кетоновий компонент піддають реакції між ними у присутності відновника, такого, як, наприклад, боран, ціаноборогідрид натрію, триацетоксиборогідрид натрію або діізобутилалюмогідрид, необов'язково у присутності кислоти Льюїса, такої як тетраізопропоксид титану, як описано у 4). Огд. Спет., 55, 2552, 1990. Бензильну захисну групу після цього видаляють для одержання карбонової кислоти 68.6. Наприклад, 3-(гідроксиметил)-фенілаланін 68.7, одержаний, як описано у АсіаAduapseid Ogdapis Spetivigu, Raigi V, ru RA Sageu apa V8.).Zypabrego, Riepyt, 2001, p.269. In this procedure, the amine component and the aldehyde or ketone component are reacted with each other in the presence of a reducing agent such as, for example, borane, sodium cyanoborohydride, sodium triacetoxyborohydride or diisobutylaluminum hydride, optionally in the presence of a Lewis acid such as titanium tetraisopropoxide as described in 4). Ogd. Spet., 55, 2552, 1990. The benzyl protecting group is then removed to give the carboxylic acid 68.6. For example, 3-(hydroxymethyl)-phenylalanine 68.7, prepared as described in Asia

Спет. бсапа. бег. В, 1977, ВЗ 1,109, перетворюють, як описано вище, на форміловану похідну 68.8. Цю сполуку після цього піддають реакції з діалкіламінниетилфосфонатом 68.9, одержаним, як описано у у. Ога.Spent bsapa running B, 1977, VZ 1,109, is converted, as described above, to the formulated derivative 68.8. This compound is then reacted with dialkylamine ethyl phosphonate 68.9, obtained as described in Oh

Спет., 200, 65, 676, у присутності ціаноборогідриду натрію для одержання алкілованого продукту 68.10, який після цього піддають депротекції для одержання карбонової кислоти 68.11.Spet., 200, 65, 676, in the presence of sodium cyanoborohydride to obtain the alkylated product 68.10, which is then subjected to deprotection to obtain the carboxylic acid 68.11.

Застосовуючи вищезгадані процедури, але з використанням замість З-(гідроксиметил)-фенілаланіну 68.7 інших гідроксиметилфенілаланінів 68.1, та/(або інших аміноалкілфосфонатів 68.4, одержують відповідні продукти 68.6.Applying the aforementioned procedures, but using instead of 3-(hydroxymethyl)-phenylalanine 68.7 other hydroxymethylphenylalanines 68.1 and/or other aminoalkylphosphonates 68.4, corresponding products 68.6 are obtained.

На Схемі 69 показано одержання похідних фенілаланіну, у яких фосфонатний компонент є приєднаним безпосередньо до фенільного кільця. У цій процедурі бромо-заміщений фенілаланін 69.1 перетворюють, як описано вище (Схема 68), на захищену похідну 69.2. Продукт після цього з'єднують, у присутності паладієвого(0) каталізатора, з діалкілфосфітом 69.3 для одержання фосфонатного естеру 69.4. Одержання арилфосфонатів за допомогою реакції приєднання між арилбромідами та діалкілфосфітами описано у .).Scheme 69 shows the preparation of phenylalanine derivatives in which the phosphonate component is attached directly to the phenyl ring. In this procedure, bromo-substituted phenylalanine 69.1 is converted, as described above (Scheme 68), to the protected derivative 69.2. The product is then combined, in the presence of a palladium(0) catalyst, with dialkyl phosphite 69.3 to obtain the phosphonate ester 69.4. The preparation of arylphosphonates by means of the addition reaction between aryl bromides and dialkyl phosphites is described in .).

Меа. Спет., 35, 1371, 1992. Продукт після цього піддають депротекції для одержання карбонової кислоти 69.5. Наприклад, З-бромофенілаланін 69.6, одержаний, як описано у Рері. ВАев., 1990, 3,176, перетворюють, як описано вище (Схема 68), на захищену сполуку 69.7. Цю сполуку після цього піддають реакції у розчині толуолу при дефлегмації, з діетилфосфітом 69.8, триетиламіном та тетракіс(трифенілфосфін)паладієм(0), як описано у У. Мей. Спет., 35, 1371, 1992, для одержання фосфонатного продукту 69.9. Дебензилування після цього дає на виході карбонову кислоту 69.10.Mea. Spet., 35, 1371, 1992. The product is then subjected to deprotection to obtain carboxylic acid 69.5. For example, 3-bromophenylalanine 69.6, prepared as described in Reh. VAev., 1990, 3,176, converted, as described above (Scheme 68), to the protected compound 69.7. This compound is then reacted in dephlegmated toluene solution with diethyl phosphite 69.8, triethylamine and tetrakis(triphenylphosphine)palladium(0) as described by W. May. Spet., 35, 1371, 1992, to obtain the phosphonate product 69.9. Debenzylation then yields the carboxylic acid 69.10.

Застосовуючи вищезгадані процедури, але з використанням замість З-бромофенілаланіну 69.6 інших бромофенілаланінів 69.1 та/або інших діалкілфосфітів 69.3, одержують відповідні продукти 69.5.Applying the above procedures, but using instead of 3-bromophenylalanine 69.6 other bromophenylalanines 69.1 and/or other dialkyl phosphites 69.3, the corresponding products 69.5 are obtained.

Схеми 70 та 71 пояснюють два способи перетворення сполук 70.1, у якому замісник А є або групою з'вязок-Р(ІФОХОВ/)», або її прекурсором, таким як (СНІ, І5НІ, Ві і т. ін., на гомологізовані похідні 17.1, які застосовують при одержанні проміжних фосфонатних естерів 5.Schemes 70 and 71 explain two ways of converting compounds 70.1, in which the substituent A is either a group of bonds -P(IFOHOV/)", or its precursor, such as (SNI, I5NI, Vi, etc.) into homologous derivatives 17.1, which are used in the preparation of intermediate phosphonate esters 5.

Як показано на Схемі 70, ВОС-захищену похідну фенілаланіну 70.1 перетворюють, застосовуючи процедури, описані вище на Схемі 41, на альдегід 70.2. Альдегід після цього перетворюють, через ціаногідрин 70.3, на гомологізовану похідну 17.1. Застосовані послідовність реакції та умови є такими самими, як показано на Схемі 41 для перетворення ВОС-захищеної амінокислоти 41.1 на гомологізовану похідну 1.5.As shown in Scheme 70, BOC-protected phenylalanine derivative 70.1 was converted using the procedures described above in Scheme 41 to aldehyde 70.2. The aldehyde is then converted, via cyanohydrin 70.3, to the homologized derivative 17.1. The reaction sequence and conditions used are the same as shown in Scheme 41 for the conversion of the BOC-protected amino acid 41.1 to the homologous derivative 1.5.

В альтернативному варіанті, як пояснюється на Схемі 71, ВОС-захищену амінокислоту 70.1 піддають депротекції для одержання аміну 71.1. Продукт після цього перетворюють, як описано на Схемі 42, на дибензилований продукт 71.2. Останню сполуку після цього перетворюють, застосовуючи послідовність реакцій та умови, показані на Схемі 42 для перетворення дибензилованої амінокислоти 42.1 на гідроксикислоту 1.5, на гомологізовану похідну 17.1. «Схема 70 воснм воснм" боно воснм м восню" тусон том 702 тов Р чтл снAlternatively, as explained in Scheme 71, BOC-protected amino acid 70.1 is deprotected to give amine 71.1. The product is then converted as described in Scheme 42 to the dibenzylated product 71.2. The latter compound is then converted using the reaction sequence and conditions shown in Scheme 42 to convert the dibenzylated amino acid 42.1 to the hydroxy acid 1.5 to the homologous derivative 17.1. "Scheme 70 vosnm vosnm" bono vosnm m vosnuyu" tuson volume 702 tov R chtl sn

Схема 71 п іх хе ятьScheme 71 p ih khe yat

Кк пдчнннтснже в дики м, ет м к чи ня оююю вк соки конкурен 1 та та маKk pdchnntsnje in the wild m, et m kchi nya oyyuyu vk soky kokuren 1 ta ta ma

Одержання фосфонат-вмісних похідних тіофенолу 19.1.Preparation of phosphonate-containing derivatives of thiophenol 19.1.

На Схемах 72-83 описано одержання фосфонат-вмісних похідних тіофенолу 19.1, які застосовують, як описано вище (Схеми 19 та 20), при одержанні фосфонатноестерних проміжних сполук 5, у яких Х є сіркою.Schemes 72-83 describe the preparation of phosphonate-containing derivatives of thiophenol 19.1, which are used as described above (Schemes 19 and 20) in the preparation of phosphonate ester intermediates 5, in which X is sulfur.

На Схемах 72-81 описано синтез компонентів тіофенолу. На Схемах 82 та 83 описано способи включення тіофенолів у реагенти 19.1.Schemes 72-81 describe the synthesis of thiophenol components. Schemes 82 and 83 describe methods of including thiophenols in reagents 19.1.

На Схемі 72 показано одержання похідних тіофенолу, у яких фосфонатний компонент є приєднаним безпосередньо до фенільного кільця. У цій процедурі гало-заміщений тіофенол 72.1 захищають, як описано вище (Схема 67), для одержання захищеного продукту 72.2. Продукт після цього з'єднують, у присутності паладієвого каталізатора, з діалкілфосфітом 72.3 для одержання фосфонатного естеру 72.4.Scheme 72 shows the preparation of thiophenol derivatives in which the phosphonate component is attached directly to the phenyl ring. In this procedure, the halo-substituted thiophenol 72.1 is protected as described above (Scheme 67) to give the protected product 72.2. The product is then combined, in the presence of a palladium catalyst, with dialkyl phosphite 72.3 to obtain the phosphonate ester 72.4.

Одержання арилфосфонатів шляхом з'єднання арилгалідів з діалкілфосфітами описано вище (Схема 69).Preparation of aryl phosphonates by coupling aryl halides with dialkyl phosphites is described above (Scheme 69).

Тіольну захисну групу після цього видаляють, як описано вище, для одержання тіолу 72.5.The thiol protecting group is then removed as described above to give thiol 72.5.

Наприклад, 3-бромотіофенол 72.6 перетворюють на похідну 9-флуоренілметилу (ЕБт) 72.7 шляхом реакції з 9-флуоренілметилхлоридом та дііззопропілетиламіном у диметилформаміді, як описано у Іпі. 9.For example, 3-bromothiophenol 72.6 is converted to the 9-fluorenylmethyl (EBt) derivative 72.7 by reaction with 9-fluorenylmethyl chloride and diisopropylethylamine in dimethylformamide as described in Ipi. 9.

Рері. Ргоїєїп Нез., 20, 434, 1982. Продукт після цього піддають реакції з діалкілфосфітом 72.3, як описано для одержання фосфонату 69.4 (Схема 69), для одержання фосфонатного естеру 72.8. Ет-захисну групу після цього видаляють шляхом обробки продукту піперидином у диметилформаміді при навколишній температурі, як описано у у. Спет. бос, Спет. Сотт., 1501, 1986, для одержання тіолу 72.9.Rary. Physiol., 20, 434, 1982. The product is then reacted with dialkyl phosphite 72.3 as described for obtaining phosphonate 69.4 (Scheme 69), to obtain phosphonate ester 72.8. The Et-protecting group is then removed by treating the product with piperidine in dimethylformamide at ambient temperature as described in y. Spent boss, speth Sott., 1501, 1986, to obtain thiol 72.9.

Застосовуючи вищезгадані процедури, але з використанням замість З-бромотіофенолу 72.6 інших тіофенолів 72.1 та/або інших діалкілфосфітів 72.3, одержують відповідні продукти 72.5.Applying the above procedures, but using instead of 3-bromothiophenol 72.6 other thiophenols 72.1 and/or other dialkyl phosphites 72.3, the corresponding products 72.5 are obtained.

Схема 73 пояснює альтернативний спосіб одержання тіофенолів з безпосередньо приєднаною фосфонатною групою. У цій процедурі відповідним чином захищений гало-заміщений тіофенол 73.2 металують, наприклад, шляхом реакції з магнієм або шляхом трансметалування алкілітію-реагентом, для одержання металованої похідної 73.3. Останню сполуку піддають реакції з галодіалкілфосфітом 73.4 для одержання продукту 73.5; депротекція після цього забезпечує тіофенол 73.6.Scheme 73 explains an alternative method of obtaining thiophenols with a directly attached phosphonate group. In this procedure, an appropriately protected halo-substituted thiophenol 73.2 is metalated, for example, by reaction with magnesium or by transmetalation with an alkyllithium reagent, to give the metalated derivative 73.3. The latter compound is reacted with halodialkylphosphite 73.4 to obtain product 73.5; deprotection after that provides thiophenol 73.6.

Наприклад, 4-бромотіофенол 73.7 перетворюють на похідну 5-трифенілметилу (тритилу) 73.8, як описано у публікації Ргоїесіїме Стоцре іп Огдапіс бупіпевів, бу Т.М/.Стеепе апа Р.С.М. М/цїв5, УМієу, 1991, рр.287. Продукт перетворюють на похідну літію 73.9 шляхом реакції з бутиллітієм в етерному розчиннику при низькій температурі і одержану в результаті літіо-сполуку піддають реакції з діалкілхлорофосфітом 73.10 для одержання фосфонату 73.11. Видалення тритилової групи, наприклад, шляхом обробки розведеною хлористоводневою кислотою в оцтовій кислоті, як описано у У. Огд. Спет., 31, 1118, 1966, після цього забезпечує тіол 73.12. Застосовуючи вищезгадані процедури, але з використанням замість бромо-сполуки 73.7 інших гало-сполук 73.1 та/або інших галодіалкілфосфітів 73.4, одержують відповідні тіоли 73.6.For example, 4-bromothiophenol 73.7 is converted to 5-triphenylmethyl (trityl) derivative 73.8, as described in the publication Rgoiesiime Stotsre ip Ogdapis bupipeviv, bu T.M/.Steepe apa R.S.M. M/tsiv5, UMieu, 1991, year 287. The product is converted to lithium derivative 73.9 by reaction with butyllithium in an ether solvent at low temperature and the resulting lithium compound is reacted with dialkylchlorophosphite 73.10 to obtain phosphonate 73.11. Removal of the trityl group, for example, by treatment with dilute hydrochloric acid in acetic acid, as described in U. Ogd. Spet., 31, 1118, 1966, then provides thiol 73.12. Applying the above procedures, but using instead of bromo-compound 73.7 other halo-compounds 73.1 and/or other halodialkylphosphites 73.4, the corresponding thiols 73.6 are obtained.

Схема 74 пояснює одержання фосфонат-заміщених тіофенолів, у яких фосфонатна група є приєднаною за допомогою одновуглецевого зв'язку. У цій процедурі відповідним чином захищений метил- заміщений тіофенол 74.1 піддають вільнорадикальному бромуванню для одержання бромометилового продукту 74.2. Цю сполуку піддають реакції з діалкілфосфітом натрію 74.3 або триалкілфосфітом для одержання продукту заміщення або перегрупування 74.4, який після депротекції забезпечує тіофенол 74.5.Scheme 74 explains the preparation of phosphonate-substituted thiophenols in which the phosphonate group is attached via a one-carbon bond. In this procedure, an appropriately protected methyl-substituted thiophenol 74.1 is subjected to free-radical bromination to give the bromomethyl product 74.2. This compound is reacted with sodium dialkyl phosphite 74.3 or trialkyl phosphite to give the substitution or rearrangement product 74.4, which after deprotection affords thiophenol 74.5.

Наприклад, 2-метилтіофенол 74.6 захищають шляхом перетворення на похідну бензоїлу 74.7, як описано у публікації Ргоїесіїме Сптоцре іп Огдапіс Зупіпевзіб5, бу Т.М/.Стеепе апа Р.С.М. М/цїв5, УМієу, 1991, рр.298. Продукт піддають реакції з М-бромосукцинімідом в етилацетаті для одержання на виході бромометилового продукту 74.8. Цей матеріал піддають реакції з діалкілфосфітом натрію 74.3, як описано у уУ. Мед. Спет., 35, 1371, 1992, для одержання продукту 74.9. В альтернативному варіанті бромометилову сполуку 74.8 перетворюють на фосфонат 74.9 за допомогою реакції Арбузова, наприклад, як описано уFor example, 2-methylthiophenol 74.6 is protected by conversion to the benzoyl derivative 74.7, as described in the publication Rgoiesiime Sptotsre ip Ogdapis Zupipevzib5, bu T.M/.Steepe apa R.S.M. M/tsiv5, UMieu, 1991, year 298. The product is reacted with M-bromosuccinimide in ethyl acetate to yield bromomethyl product 74.8. This material is reacted with sodium dialkyl phosphite 74.3 as described in UU. Honey. Spet., 35, 1371, 1992, to obtain product 74.9. Alternatively, the bromomethyl compound 74.8 is converted to the phosphonate 74.9 using the Arbuzov reaction, for example as described in

Напаб. Огдапорпозрпогиз Спет., 1992, 115. У цій процедурі бромометилову сполуку 74.8 нагрівають з триалкілфосфатом Р(ОВ')з при приблизно 1007 для одержання фосфонату 74.9. Депротекція фосфонату 74.9, наприклад, шляхом обробки водним розчином аміаку, як описано у 3. Ат. Спет. бос, 85, 1337, 1963, після цього забезпечує тіол 74.10.Napab Ogdaporpozrpogiz Spet., 1992, 115. In this procedure, bromomethyl compound 74.8 is heated with trialkyl phosphate P(OB')z at about 1007 to obtain phosphonate 74.9. Deprotection of phosphonate 74.9, for example, by treatment with an aqueous ammonia solution, as described in 3. At. Spent boss, 85, 1337, 1963, after which provides thiol 74.10.

Застосовуючи вищезгадані процедури, але з використанням замість бромометилової сполуки 74.8 інших бромометилових сполук 74.2, одержують відповідні тіоли 74.5.Applying the above procedures, but using instead of bromomethyl compound 74.8 other bromomethyl compounds 74.2, the corresponding thiols 74.5 are obtained.

Схема 75 пояснює одержання тіофенолів, які мають фосфонатну групу, зв'язану з фенільним ядром через кисень або сірку. У цій процедурі відповідним чином захищений гідрокси- або тіо-заміщений тіофенол 75.1 піддають реакції з діалкілгідроксіалкілфосфонатом 75.2 в умовах реакції Міцунобу, наприклад, як описано у Огу. Неасі., 1992, 42, 335, для одержання з'єднаного продукту 75.3. Депротекція після цього дає на виході О- або 5-зв'язані продукти 75.4.Scheme 75 explains the preparation of thiophenols that have a phosphonate group linked to the phenyl ring via oxygen or sulfur. In this procedure, an appropriately protected hydroxy- or thio-substituted thiophenol 75.1 is reacted with a dialkylhydroxyalkylphosphonate 75.2 under Mitsunobu reaction conditions, for example, as described by Oh. Neasy., 1992, 42, 335, to obtain the combined product 75.3. Deprotection after that yields O- or 5-linked products 75.4.

Наприклад, субстрат З-гідрокситіофенол 75.5 перетворюють на монотритиловий етер 75.6 шляхом реакції з одним еквівалентом тритилхлориду, як описано вище. Цю сполуку піддають реакції з діетилазодикарбоксилатом, трифенілфосфіном та діалкіл 1-гідроксиметилфосфонатом 75.7 у бензолі, як описано у публікації Зупіпевів, 4, 327,1998, для одержання етерної сполуки 75.8. Видалення тритилової захисної групи, як описано вище, після цього забезпечує тіофенол 75.9.For example, the substrate 3-hydroxythiophenol 75.5 is converted to monotrityl ether 75.6 by reaction with one equivalent of trityl chloride as described above. This compound is reacted with diethylazodicarboxylate, triphenylphosphine and dialkyl 1-hydroxymethylphosphonate 75.7 in benzene as described in the publication of Zupipev, 4, 327, 1998, to give the ether compound 75.8. Removal of the trityl protecting group as described above then provides thiophenol 75.9.

Застосовуючи вищезгадані процедури, але з використанням замість фенолу 75.5 інших фенолів або тіофенолів 75.1, одержують відповідні тіоли 75.4.Applying the above procedures, but using other phenols or thiophenols 75.1 instead of phenol 75.5, the corresponding thiols 75.4 are obtained.

Схема 76 пояснює одержання тіофенолів 76.4, які мають фосфонатну групу, зв'язану з фенільним ядром через кисень, сірку або азот. У цій процедурі відповідним чином захищений О-, 5- або М-заміщений тіофенол 76.1 піддають реакції з активованим естером, наприклад, трифторометансульфонатом 76.2 діалкілгідроксіалкілфосфонату для одержання з'єднаного продукту 76.3. Депротекція після цього забезпечує тіол 76.4.Scheme 76 explains the preparation of thiophenols 76.4, which have a phosphonate group linked to the phenyl ring via oxygen, sulfur, or nitrogen. In this procedure, an appropriately protected O-, 5-, or M-substituted thiophenol 76.1 is reacted with an activated ester, such as dialkylhydroxyalkylphosphonate trifluoromethanesulfonate 76.2, to give the coupled product 76.3. Deprotection then provides thiol 76.4.

Наприклад, 4-метиламінотіофенол 76.5 піддають реакції у розчині дихлорометану з одним еквівалентом ацетилхлориду та основою, такою як піридин, як описано у публікації Ргоїесіїме Стоирз іпFor example, 4-methylaminothiophenol 76.5 is reacted in a solution of dichloromethane with one equivalent of acetyl chloride and a base such as pyridine as described in the publication of Rgoiesiime Stoyrz et al.

Огдапіс Зупіпевів, бу Т.М/.Стгеепе апа Р.С.М. У/цї5, УМієу, 1991, рр. 298, для одержання продукту 5-ацетилу 76.6. Цей матеріал після цього піддають реакції з діалкілтрифторометансульфонілметилфосфонатом 76.7, одержання якого описано у Теї. Гей, 1986, 27, 1477, для одержання продукту заміщення 76.8. В оптимальному варіанті еквімолярні кількості фосфонату 76.7 та аміну 76.6 піддають реакції між ними в апротонному розчиннику, такому як дихлорометан, у присутності основи, такої як 2,6-лутидин, при навколишній температурі для одержання фосфонатного продукту 76.8. Депротекція, наприклад, шляхом обробки розведеним водним розчином гідроксиду натрію протягом двох хвилин, як описано у). Ат. Спет. ос, 85, 1337, 1963, після цього забезпечує тіофенол 76.9.Ogdapis Zupipeviv, bu T.M/.Stgeepe apa R.S.M. U/tsi5, UMieu, 1991, pp. 298, to obtain the 5-acetyl product 76.6. This material is then reacted with dialkyltrifluoromethanesulfonylmethylphosphonate 76.7, the preparation of which is described in Thea. Gay, 1986, 27, 1477, to obtain substitution product 76.8. Optimally, equimolar amounts of phosphonate 76.7 and amine 76.6 are reacted between them in an aprotic solvent such as dichloromethane in the presence of a base such as 2,6-lutidine at ambient temperature to give the phosphonate product 76.8. Deprotection, for example, by treatment with a dilute aqueous solution of sodium hydroxide for two minutes, as described in). At. Spent os, 85, 1337, 1963, after which provides thiophenol 76.9.

Застосовуючи вищезгадані процедури, але з використанням замість тіоаміну 76.5 інших фенолів, тіофенолів або амінів 76.1 та/або інших фосфонатів 76.2, одержують відповідні продукти 76.4.Applying the above procedures, but using instead of thioamine 76.5 other phenols, thiophenols or amines 76.1 and/or other phosphonates 76.2, the corresponding products 76.4 are obtained.

Схема 77 пояснює одержання фосфонатних естерів, зв'язаних з тіофенольним ядром за допомогою гетероатома та багатовуглецевого ланцюга, з застосуванням реакції нуклеофільного заміщення на діалкілбромоалкілфосфонаті 77.2. У цій процедурі відповідним чином захищений гідрокси-, тіо- або аміно- заміщений тіофенол 77.1 піддають реакції з діалкілбромоалкілфосфонатом 77.2 для одержання продукту 77.3. Депротекція після цього забезпечує вільний тіофенол 77.4.Scheme 77 explains the preparation of phosphonate esters bound to a thiophenolic nucleus by means of a heteroatom and a multicarbon chain using a nucleophilic substitution reaction on dialkyl bromoalkyl phosphonate 77.2. In this procedure, an appropriately protected hydroxy-, thio-, or amino-substituted thiophenol 77.1 is reacted with a dialkyl bromoalkyl phosphonate 77.2 to give the product 77.3. Deprotection after this provides free thiophenol 77.4.

Наприклад, 3-гідрокситіофенол 77.5 перетворюють на сполуку 5-тритилу 77.6, як описано вище. Цю сполуку після цього піддають реакції, наприклад, з діалкіл 4А-бромобутилфосфонатом 77.7, синтез якого описано у публікації Зупіпезів, 1994, 9, 909. Реакцію здійснюють у диполярному апротонному розчиннику, наприклад, диметилформаміді, у присутності основи, такої як карбонат калію, і, необов'язково, у присутності каталітичної кількості йодиду калію при приблизно 50" для одержання на виході етерного продукту 77.8. Депротекція, як описано вище, після цього забезпечує тіол 77.9.For example, 3-hydroxythiophenol 77.5 is converted to 5-trityl compound 77.6 as described above. This compound is then reacted, for example, with dialkyl 4A-bromobutylphosphonate 77.7, the synthesis of which is described in Zupipeziv, 1994, 9, 909. The reaction is carried out in a dipolar aprotic solvent, for example, dimethylformamide, in the presence of a base, such as potassium carbonate, and , optionally in the presence of a catalytic amount of potassium iodide at about 50" to yield the ethereal product 77.8. Deprotection as described above then provides thiol 77.9.

Застосовуючи вищезгадані процедури, але з використанням замість фенолу 77.5 інших фенолів, тіофенолів або амінів 77.1 та/або інших фосфонатів 77.2, одержують відповідні продукти 77.4.Applying the above procedures, but using instead of phenol 77.5 other phenols, thiophenols or amines 77.1 and/or other phosphonates 77.2, the corresponding products 77.4 are obtained.

На Схемі 78 показано одержання фосфонатних естерів, зв'язаних з тіофенольним ядром за допомогою ненасичених та насичених вуглецевих ланцюгів. Зв'язок за допомогою вуглецевого ланцюга утворюють за допомогою каталізованої паладієм реакції Хека, у якій олефіновий фосфонат 78.2 з'єднують з ароматичною бромо-сполукою 78.1. З'єднання арилгалідів з олефінами за допомогою реакції Хека описано, наприклад, у Адмапсед Огдапіс Спетівігу, Бу Б.А.Сагеу апа В8.уУ.Зипабего, Ріепит, 2001, р.5ОЗИ та у Асе. Спет. Нев., 12, 146, 1979. Арилбромід та олефін з'єднують у полярному розчиннику, такому як диметилформамід або одіоксан, у присутності паладієвого(0) каталізатора, такого як тетракіс(трифенілфосфін)паладій(0), або паладієвого(Ії) каталізатора, такого як ацетат паладіюції), і, необов'язково, у присутності основи, такої як триетиламін або карбонат калію, для одержання з'єднаного продукту 78.3. Депротекція, або гідрогенізація подвійного зв'язку з наступною депротекцією, забезпечує, відповідно, ненасичений фосфонат 78.4 або насичений аналог 78.6.Scheme 78 shows the preparation of phosphonate esters linked to the thiophenol nucleus by means of unsaturated and saturated carbon chains. The bond through the carbon chain is formed using a palladium-catalyzed Heck reaction in which the olefinic phosphonate 78.2 is coupled to the aromatic bromo compound 78.1. The connection of aryl halides with olefins using Heck's reaction is described, for example, in Admapsed Ogdapis Spitivig, Bu B.A. Sageu apa B8.uU. Zipabego, Riepyt, 2001, p. 5OZY and in Ase. Spent Nev., 12, 146, 1979. The aryl bromide and the olefin are coupled in a polar solvent such as dimethylformamide or odioxane in the presence of a palladium(0) catalyst such as tetrakis(triphenylphosphine)palladium(0) or palladium(II) catalyst , such as palladium acetate), and, optionally, in the presence of a base, such as triethylamine or potassium carbonate, to give the coupled product 78.3. Deprotection, or hydrogenation of the double bond followed by deprotection, provides, respectively, the unsaturated phosphonate 78.4 or the saturated analog 78.6.

Наприклад, 3-бромотіофенол перетворюють на 5-Ет-похідну 78.7, як описано вище, і цю сполуку піддають реакції з діалкіл 1-бутенілфосфонатом 78.8, одержання якого описано у /).Мед. Спет., 1996, 39, 949, у присутності паладієвого(Ії) каталізатора, наприклад, біс(трифенілфосфін) паладій(ІІ) хлориду, як описано у У. Мей. Спет, 1992, 35, 1371. Реакцію здійснюють в апротонному диполярному розчиннику, такому як, наприклад, диметилформамід, у присутності триетиламіну, при приблизно 100" для одержання з'єднаного продукту 78.9. Депротекція, як описано вище, після цього забезпечує тіол 78.10. Необов'язково приготовлений спочатку ненасичений фосфонат 78.9 піддають відновленню, наприклад, застосовуючи диїмід, як описано вище, для одержання на виході насиченого продукту 78.11, який після депротекції забезпечує тіол 78.12.For example, 3-bromothiophenol is converted to the 5-Et derivative 78.7 as described above, and this compound is reacted with dialkyl 1-butenylphosphonate 78.8, the preparation of which is described in /).Med. Spet., 1996, 39, 949, in the presence of a palladium(II) catalyst, for example, bis(triphenylphosphine) palladium(II) chloride, as described in U. May. Speth, 1992, 35, 1371. The reaction is carried out in an aprotic dipolar solvent, such as, for example, dimethylformamide, in the presence of triethylamine, at about 100" to give the coupled product 78.9. Deprotection, as described above, then provides thiol 78.10. Optionally, the initially unsaturated phosphonate 78.9 is subjected to reduction, for example, using diimide as described above, to give the saturated product 78.11, which after deprotection provides the thiol 78.12.

Застосовуючи вищезгадані процедури, але з використанням замість бромо-сполуки 78.7 інших бромо- сполук 78.1 та/або інших фосфонатів 78.2, одержують відповідні продукти 78.4 та 78.6.Applying the above procedures, but using instead of bromo-compound 78.7 other bromo-compounds 78.1 and/or other phosphonates 78.2, the corresponding products 78.4 and 78.6 are obtained.

Схема 79 пояснює одержання арил-зв'язаного фосфонатного естеру 79.4 за допомогою каталізованої паладієм(0) або паладієм(ІІ) реакції приєднання між бромобензолом та фенілборною кислотою, як описано у публікації Сотргепепвзіме Огдапіс Тгапвіоптайоп5, ру А.С.Іагоск, МСН, 1989, р.57. Сіркозаміщену фенілборну кислоту 79.1 одержують за допомогою послідовності металування-борування, які застосовують до захищеного бромо-заміщеного тіофенолу, наприклад, як описано у 9). Огуд. Спет., 49, 5237, 1984.Scheme 79 explains the preparation of the aryl-linked phosphonate ester 79.4 by means of a palladium(0) or palladium(II)-catalyzed addition reaction between bromobenzene and phenylboronic acid, as described in the publication Sotrgepepvzime Ogdapis Tgapvioptaiop5, ru A.S. Iagosk, MSN, 1989 , p.57. Sulphur-substituted phenylboronic acid 79.1 is prepared by a metallation-boration sequence applied to a protected bromo-substituted thiophenol, for example as described in 9). Ogud Spet., 49, 5237, 1984.

Реакція приєднання після цього забезпечує діарильний продукт 79.3, який піддають депротекції для одержання на виході тіолу 79.4.The addition reaction then provides the diaryl product 79.3, which is deprotected to yield the thiol 79.4.

Наприклад, захист 4-бромотіофенолу шляхом реакції з трет-бутилхлородиметилсиланом у присутності основи, такої як імідазол, як описано у публікації Ргоїесіїме Сгоирз іп Огдапіс Зупіпезів, бу Т.М/.Сугеепе апаFor example, the protection of 4-bromothiophenol by reaction with tert-butylchlorodimethylsilane in the presence of a base such as imidazole, as described in the publication of Rgoyesiime Sgoyrz ip Ogdapis Zupipeziv, bu T.M/.Sugeepe apa

Р.С.М. МУцїв, УМієу, 1991, р. 297, з наступним металуванням бутиллітієм та боруванням, як описано у ..R.S.M. MUtsiv, UMieu, 1991, p. 297, followed by metallization with butyllithium and boronization, as described in ..

Огдапотеї. Спет., 1999, 581, 82, забезпечує боронат 79.5. Цей матеріал піддають реакції з діалкіл 4- бромофенілфосфонатом 79.6, одержання якого описано у У. Спет. бос, Регкіп Тгапв., 1977, 2, 789, у присутності тетракіс(трифенілфосфін) паладію(0) та неорганічної основи, такої як карбонат натрію, для одержання з'єднаного продукту 79.7. Депротекція, наприклад, шляхом застосування фториду тетрабутиламонію у безводному тетрагідрофурані після цього дає на виході тіол 79.8. Застосовуючи вищезгадані процедури, але з використанням замість боронату 79.5 інших боронатів 79.1 та/або інших фосфонатів 79.2, одержують відповідні продукти 79.4.Ogdapotei Spet., 1999, 581, 82, provides boronate 79.5. This material is subjected to a reaction with dialkyl 4-bromophenylphosphonate 79.6, the preparation of which is described in U. Spet. boss, Regkip Tgapv., 1977, 2, 789, in the presence of tetrakis(triphenylphosphine)palladium(0) and an inorganic base such as sodium carbonate to give the combined product 79.7. Deprotection, for example, by using tetrabutylammonium fluoride in anhydrous tetrahydrofuran then yields thiol 79.8. Applying the above procedures, but using instead of boronate 79.5 other boronates 79.1 and/or other phosphonates 79.2, the corresponding products 79.4 are obtained.

На Схемі 80 показано одержання діалкілфосфонатів, у яких фосфонатний компонент є зв'язаним з тіофенільною групою за допомогою ланцюга, який включає ароматичне або гетероароматичне кільце. У цій процедурі відповідним чином захищений О-, 5- або М-заміщений тіофенол 80.1 піддають реакції з діалкілбромометил-заміщеним арилом або гетероарилфосфонатом 80.2, одержаним, наприклад, за допомогою реакції Арбузова між еквімолярними кількостями біс(бромо-метил) заміщеної ароматичної сполуки та триал кіл фосфітом. Продукт реакції 80.3 після цього піддають депротекції для одержання тіолу 80.4. Наприклад, 1,4-димеркаптобензол перетворюють на монобензоїловий естер 80.5 шляхом реакції з одним молярним еквівалентом бензоїлхлориду у присутності основи, такої як піридин. Монозахищений тіол 80.5 після цього піддають реакції з діалкіл 4-(бромометил)фенілфосфонатом 80.6, одержання якого описано у Теїгапеадгоп, 1998, 54, 9341. Реакцію здійснюють у розчиннику, такому як диметилформамід, у присутності основи, такої як карбонат калію, при приблизно 50".Scheme 80 shows the preparation of dialkylphosphonates in which the phosphonate component is linked to the thiophenyl group via a chain that includes an aromatic or heteroaromatic ring. In this procedure, an appropriately protected O-, 5-, or M-substituted thiophenol 80.1 is reacted with a dialkylbromomethyl-substituted aryl or heteroarylphosphonate 80.2, prepared, for example, by an Arbuzov reaction between equimolar amounts of a bis(bromomethyl)substituted aromatic compound and trial ring phosphite. The reaction product 80.3 is then subjected to deprotection to obtain thiol 80.4. For example, 1,4-dimercaptobenzene is converted to monobenzoyl ester 80.5 by reaction with one molar equivalent of benzoyl chloride in the presence of a base such as pyridine. The monoprotected thiol 80.5 is then reacted with dialkyl 4-(bromomethyl)phenylphosphonate 80.6, the preparation of which is described in Teigapeadgop, 1998, 54, 9341. The reaction is carried out in a solvent such as dimethylformamide in the presence of a base such as potassium carbonate at about 50 ".

Одержаний таким чином тіоетерний продукт 80.7 піддають депротекції як описано вище, для одержання тіолу 80.8.The thus obtained thioether product 80.7 is subjected to deprotection as described above to obtain thiol 80.8.

Застосовуючи вищезгадані процедури, але з використанням замість тіофенолу 80.5 інших фенолів, тіофенолів або амінів 80.1 та/або інших фосфонатів 80.2, одержують відповідні продукти 80.4.Applying the above procedures, but using instead of thiophenol 80.5 other phenols, thiophenols or amines 80.1 and/or other phosphonates 80.2, the corresponding products 80.4 are obtained.

Схема 81 пояснює одержання фосфонат-вмісних тіофенолів, у яких приєднаний фосфонатний ланцюг утворює кільце з тіофенольним компонентом.Scheme 81 explains the preparation of phosphonate-containing thiophenols in which the attached phosphonate chain forms a ring with the thiophenol component.

У цій процедурі відповідним чином захищений тіофенол 81.1, наприклад, індолін «у якому Х-У є (СНг)г), індол (Х-М є СНАСН) або тетрагідрохінолін, (Х-М є (СНег2)з) піддають реакції з діалкіл- трифторометансульфонілоксиметилфосфонатом 81.2 у присутності органічної або неорганічної основи у полярному апротонному розчиннику, такому як, наприклад, диметилформамід, для одержання фосфонатного естеру 81.3. Депротекція, як описано вище, після цього забезпечує тіол 81.4. Одержання тіо-заміщених індолінів описано у ЕР 209751. Тіо-заміщені індоли, індоліни та тетрагідрохіноліни також можуть бути одержані з відповідних гідрокси-заміщених сполук, наприклад, шляхом термічного перегрупування диметилтіокарбамоїлових естерів, як описано у 9. Огд. Спет., 31, 3980, 1966. Одержання гідрокси-заміщених індолів описано у 5уп., 1994, 10, 1018; одержання гідрокси-заміщених індолінів описано у Теї. Гей., 1986, 27, 4565, і одержання гідрокси-заміщених тетрагідрохінолінів описано у 9. Неї. Спет., 1991, 28, 1517, та у). Мед. Спет., 1979, 22, 599. Тіо-заміщені індоли, індоліни та тетрагідрохіноліни також можуть бути одержані з відповідних аміно- та бромо-сполук, відповідно, шляхом діазотування, як описано уIn this procedure, an appropriately protected thiophenol 81.1, e.g., an indoline "in which X-Y is (CHn)g), indole (X-M is CHCHCH), or tetrahydroquinoline, (X-M is (CHn2)h) is reacted with dialkyl - trifluoromethanesulfonyloxymethylphosphonate 81.2 in the presence of an organic or inorganic base in a polar aprotic solvent, such as, for example, dimethylformamide, to obtain phosphonate ester 81.3. Deprotection as described above then provides thiol 81.4. Preparation of thio-substituted indolines is described in EP 209751. Thio-substituted indoles, indolines and tetrahydroquinolines can also be obtained from the corresponding hydroxy-substituted compounds, for example, by thermal rearrangement of dimethylthiocarbamoyl esters, as described in 9. Ogd. Spet., 31, 3980, 1966. Preparation of hydroxy-substituted indoles is described in 5up., 1994, 10, 1018; the preparation of hydroxy-substituted indolines is described in Thea. Hey., 1986, 27, 4565, and the preparation of hydroxy-substituted tetrahydroquinolines is described in 9. Her. Spet., 1991, 28, 1517, and y). Honey. Spet., 1979, 22, 599. Thio-substituted indoles, indolines, and tetrahydroquinolines can also be prepared from the corresponding amino- and bromo-compounds, respectively, by diazotization as described in

ЗМ І ецег5, 2000, 24, 123, або шляхом реакції одержаної похідної органолітію або магнію з сіркою, як описано у Сотргепепвіме Огдапіс Еипсіопа! Стоир Ргерагайопв, А. А. Каїпігку єї аї, еєдз, Регдатоп, 1995,ZM I etseg5, 2000, 24, 123, or by reacting the resulting organolithium or magnesium derivative with sulfur, as described in Sotrgepepvime Ogdapis Eipsiopa! Stoyr Rgeragayopv, A. A. Kaipigku eyi ai, eedz, Regdatop, 1995,

Мої. 2, р.707. Наприклад, 2,3-дигідро-1Н-індол-б5-тіол, 81.5, одержання якого описано у ЕР 209751, перетворюють на бензоїловий естер 81.6, як описано вище, і естер після цього піддають реакції з трифторометансульфонатом 81.7, застосовуючи умови, описані вище для одержання фосфонату 76.8 (Схема 76), для одержання на виході фосфонату 81.8. Депротекція, наприклад, шляхом реакції з розведеним водним аміаком, як описано вище, після цього забезпечує тіол 81.9.My. 2, p. 707. For example, 2,3-dihydro-1H-indole-b5-thiol, 81.5, the preparation of which is described in EP 209751, is converted to the benzoyl ester 81.6 as described above, and the ester is then reacted with trifluoromethanesulfonate 81.7 using the conditions described above to obtain phosphonate 76.8 (Scheme 76), to obtain phosphonate 81.8 at the output. Deprotection, for example by reaction with dilute aqueous ammonia as described above, then provides thiol 81.9.

Застосовуючи вищезгадані процедури, але з використанням замість тіолу 81.5 інших тіолів 81.1 та/або інших трифлатів 81.2, одержують відповідні продукти 81.4.Applying the above procedures, but using instead of thiol 81.5 other thiols 81.1 and/or other triflates 81.2, the corresponding products 81.4 are obtained.

На Схемах 82 та 83 пояснюються альтернативні способи перетворення тіофенолів 82.1, у яких замісник А є або групою з'вязок-Р(ФОХОВ)», або її прекурсором, таким як І(ОНІ, (НІ, Ве і т. ін., одержаним, як описано вище, (Схеми 72-81), у якому замісник А є або групою з'вязок-Р(ІФХОВ/)», або її прекурсором, таким як (ОНІ, (ІЗНІ, Ві і т. ін., на гомологізовані похідні 19.1, які застосовують при одержанні проміжних фосфонатних естерів 5, у яких Х є сіркою.Schemes 82 and 83 explain alternative ways of converting thiophenols 82.1, in which the substituent A is either a group of bonds-P(FOHOV)", or its precursor, such as I(OHI, (NI, Ve, etc.), obtained , as described above, (Schemes 72-81), in which the substituent A is either a group of bonds-P(IFHOV/)", or its precursor, such as (ONI, (IZNI, Vi, etc., on homologous derivatives 19.1, which are used in the preparation of intermediate phosphonate esters 5, in which X is sulfur.

Як показано на Схемі 82, тіофенол 82.1 піддають реакції з мезилатним естером 43.2, застосовуючи умови, описані вище для одержання тіоетеру 43.4, для одержання відповідного тіоетеру 82.2. Останню сполуку після цього перетворюють, застосовуючи таку саму послідовність реакцій та умови реакції, як описано вище (Схема 43) для перетворення тіоетеру 43.4 на гідроксикислоту 3.1, на гідроксикислоту 19.1.As shown in Scheme 82, thiophenol 82.1 is reacted with mesylate ester 43.2 using the conditions described above for thioether 43.4 to give the corresponding thioether 82.2. The latter compound is then converted using the same reaction sequence and reaction conditions as described above (Scheme 43) to convert thioether 43.4 to hydroxy acid 3.1 to hydroxy acid 19.1.

В альтернативному варіанті, як показано на Схемі 83, альдегід 82.3 перетворюють, як показано на Схемі 44, на діол 83.1. Останню сполуку після цього перетворюють, як показано на Схемі 44, на гідроксикислоту 1941. савма ВІ тн се Й й пуснжоють ск принт,Alternatively, as shown in Scheme 83, aldehyde 82.3 is converted, as shown in Scheme 44, to diol 83.1. The latter compound is then converted, as shown in Scheme 44, to the hydroxy acid 1941.

І с ни в У пл й «а АAnd with us in U pl and "a A

УЖ х Му ОНUZH x Mu ON

Прнккаха стей ти ТК и ОКО щ аа вия КИ Пусти я а як ка щаPrnkkaha stei ti TK i OKO sh aa viya KI Let me a how ka shcha

Схоюх мк. ма «я ча ше зн сов шов ь «ПУТ 5 «МИТТЮ тSkhoyukh mk. I often understand the meaning of "WAY 5" WASHING t

ЗК ру чом вин оно води аа вл заз зи ОмZK ru chom vin ono water aa wl zaz zi Om

ЯКзика шо ох щеWhat is the language?

І Пенн ВІ «ЛПІ о І ва ен з зуа 4 водне путем їж ЕК а а тваI Penn VI "LPI o I va en z zua 4 vodne bytom izh EK a a tva

Одержання трет-бутиламінових похідних 25.1, які включають фосфонатні групи.Preparation of tert-butylamine derivatives 25.1, which include phosphonate groups.

Схеми 84-87 пояснюють одержання похідних трет-бутиламіну 25.1, у яких замісник А є або групою з'вязок-Р(ІОХОВ/)2, або її прекурсором, таким як (ОНІ, (ЗНІ, Ві і т. ін., які застосовують при одержанні проміжних фосфонатних естерів 7.Schemes 84-87 explain the preparation of tert-butylamine derivatives 25.1, in which the substituent A is either a P(IOHOV/)2 bond group or its precursor, such as (ONI, (ZNI, Vi, etc.), which used in the preparation of intermediate phosphonate esters 7.

На Схемі 84 описано одержання трет-бутиламінів, у яких фосфонатний компонент є безпосередньо приєднаним до трет-бутилової групи. Відповідним чином захищений 2.2-диметил-2-аміноетилбромід 84.1 піддають реакції з триалкілфосфітом 84.2 в умовах реакції Арбузова, як описано вище, для одержання фосфонату 84.3, який після цього піддають депротекції, як описано вище, для одержання 84.4Scheme 84 describes the preparation of tert-butylamines in which the phosphonate component is directly attached to the tert-butyl group. Appropriately protected 2,2-dimethyl-2-aminoethyl bromide 84.1 is reacted with trialkylphosphite 84.2 under Arbuzov reaction conditions as described above to give phosphonate 84.3, which is then deprotected as described above to give 84.4

Наприклад, ср2-похідну 2,2-диметил-2-аміноетилброміду 84.6 нагрівають з триалкілфосфітом при приблизно 150" для одержання продукту 84.7. Депротекція, як було описано вище, після цього забезпечує вільний амін 84.8.For example, the Cr2-derivative 2,2-dimethyl-2-aminoethyl bromide 84.6 is heated with trialkylphosphite at about 150° to give product 84.7. Deprotection, as described above, then provides the free amine 84.8.

Застосовуючи вищезгадані процедури, але з використанням інших тризаміщених фосфітів, одержують відповідні аміни 84.4.Applying the above procedures, but using other trisubstituted phosphites, gave the corresponding amines 84.4.

Схема 85 пояснює одержання фосфонатних естерів, приєднаних до трет-бутиламіну за допомогою гетероатома та вуглецевого ланцюга. Необов'язково захищений спирт або тіол 85.1 піддають реакції з бромоалкілфосфонатом 85.2 для одержання продукту заміщення 85.3. Депротекція, у разі необхідності, після цього дає на виході амін 85.4.Scheme 85 explains the preparation of phosphonate esters attached to tert-butylamine via a heteroatom and a carbon chain. An optionally protected alcohol or thiol 85.1 is reacted with a bromoalkylphosphonate 85.2 to obtain a substitution product 85.3. Deprotection, if necessary, then yields amine 85.4.

Наприклад, сб2-похідну 2-аміно-22-диметилетанолу 85.5 піддають реакції з діалкіл 4- бромобутилфосфонатом 85.6, одержаним, як описано у публікації Бупіпезіз, 1994, 9,909, у диметилформаміді, що містить карбонат калію та каталітичну кількість йодиду калію, при приблизно 60" для одержання фосфонату 85.7 Депротекція шляхом гідрогенізації над паладіевим каталізатором після цього забезпечує вільний амін 85.8.For example, the sb2-derivative of 2-amino-22-dimethylethanol 85.5 is reacted with dialkyl 4-bromobutylphosphonate 85.6, prepared as described in Bupipeziz, 1994, 9.909, in dimethylformamide containing potassium carbonate and a catalytic amount of potassium iodide at about 60 " to give the phosphonate 85.7. Deprotection by hydrogenation over a palladium catalyst then affords the free amine 85.8.

Застосовуючи вищезгадані процедури, але з використанням інших спиртів або тіолів 85.1 та/або інших бромоалкілфосфонатів 85.2, одержують відповідні етерні та тіоетерні продукти 85.4.Applying the above procedures, but using other alcohols or thiols 85.1 and/or other bromoalkylphosphonates 85.2, the corresponding ether and thioether products 85.4 are obtained.

На Схемі 86 описано одержання зв'язаних вуглецем похідних трет-бутиламінфосфонату, у яких вуглецевий ланцюг може бути ненасиченим або насиченим.Scheme 86 describes the preparation of carbon-bound derivatives of tert-butylaminephosphonate, in which the carbon chain can be unsaturated or saturated.

У цій процедурі кінцеву ацетиленову похідну трет-бутиламіну 86.1 піддають реакції в основних умовах з діалкілхлорофосфітом 86.2 для одержання ацетиленового фосфонату 86.3. З'єднаний продукт 86.3 піддають депротекції для одержання аміну 86.4. Часткова або повна каталітична гідрогенізація цієї сполуки забезпечує олефінові і насичені продукти 86.5 та 86.6, відповідно.In this procedure, the terminal acetylene tert-butylamine derivative 86.1 is reacted under basic conditions with dialkyl chlorophosphite 86.2 to give the acetylene phosphonate 86.3. The combined product 86.3 is subjected to deprotection to obtain amine 86.4. Partial or complete catalytic hydrogenation of this compound provides olefinic and saturated products 86.5 and 86.6, respectively.

Наприклад, 2-аміно-2-метилпроп-1-ін 86.7, одержання якого описано у УУО 9320804, перетворюють наFor example, 2-amino-2-methylprop-1-yne 86.7, the preparation of which is described in UUO 9320804, is converted to

М-фталімідо-похідну 86.8 шляхом реакції з фталевим ангідридом, як описано у публікації Ргоїесіїме Стоире їп Огдапіс бупіпезіз, бу Т.М/.Сгеєпе апа Р.С.М. Уу/ців, УМіеу, 1991, рр.358. Цю сполуку піддають реакції з діізопропіламідом літію у тетрагідрофурані при -78". Одержаний в результаті аніон після цього піддають реакції з діалкілхлорофосфітом 86.2 для одержання фосфонату 86.9. Депротекція, наприклад, шляхом обробки гідразином, як описано у 9У.Огд. Спет., 43, 2320, 1978, після цього забезпечує вільний амін 86.10.M-phthalimido-derivative 86.8 by reaction with phthalic anhydride, as described in the publication Rgoyesiime Stoire ip Ogdapis bupipeziz, bu T.M/.Sgeyepe apa R.S.M. Uu/tsiv, UMieu, 1991, pp. 358. This compound is reacted with lithium diisopropylamide in tetrahydrofuran at -78". The resulting anion is then reacted with dialkylchlorophosphite 86.2 to give the phosphonate 86.9. Deprotection, for example, by treatment with hydrazine, as described in 9U.Ogd. Spet., 43, 2320, 1978, then provides the free amine 86.10.

Часткова каталітична гідрогенізація, наприклад, із застосуванням каталізатора Ліндлара, як описано уPartial catalytic hydrogenation, for example, using a Lindlar catalyst, as described in

Веадепів юг Огдапіс Зупіпезів, Бу І. Р.Рієзег апа М. Рієзег, Моїште 1, р.566, утворює олефіновий фосфонат 86.11, а традиційна каталітична гідрогенізація, як описано у публікації Огдапіс Епсіпа! сгоцйрVeadepiv yug Ogdapis Zupipeziv, Bu I.R.Riezeg apa M. Riezeg, Moishte 1, p.566, forms olefinic phosphonate 86.11, and traditional catalytic hydrogenation, as described in the publication of Ogdapis Epsipa! State Government

Ргерагайопз, Бу 5.А.Запаїєг апа М/. Каго, Асадетіс Ргев5, 1968, р.3, наприклад, із застосуванням 595 паладію на вугіллі як каталізатора, забезпечує насичений фосфонат 86.12. Застосовуючи вищезгадані процедури, але з використанням інших ацетиленових амінів 86.1 та/або інших діалкілгалофосфітів, одержують відповідні продукти 86.4,86.5 та 86.6.Rgeragayopz, Bu 5.A. Zapaieg apa M/. Kago, Asadetis Rgev5, 1968, p.3, for example, using 595 palladium on coal as a catalyst, provides saturated phosphonate 86.12. Applying the above procedures, but using other acetylenic amines 86.1 and/or other dialkylhalophosphites, gives the corresponding products 86.4, 86.5 and 86.6.

Схема 87 пояснює одержання трет-бутиламінфосфонату, в якому фосфонатний компонент є приєднаним за допомогою циклічного аміну.Scheme 87 explains the preparation of tert-butylamine phosphonate in which the phosphonate component is attached via a cyclic amine.

Згідно з цим способом, аміноетил-заміщений циклічний амін 87.1 піддають реакції з обмеженою кількістю бромоалкілфосфонату 87.2, застосовуючи, наприклад, умови, описані вище (Схема 78), для одержання продукту заміщення 87.3.According to this method, the aminoethyl-substituted cyclic amine 87.1 is reacted with a limited amount of bromoalkylphosphonate 87.2 using, for example, the conditions described above (Scheme 78) to give the substitution product 87.3.

Наприклад, 3-(1-аміно-1-метил)етилпіролідин 87.4, одержання якого описано у Спет. РПагт. ВиїЇ|., 1994, 42, 1442, піддають реакції з одним молярним еквівалентом діалкіл 4-бромобутилфосфонату 87.5, одержаного, як описано у публікації Зупінезів, 1994, 9,909, для одержання продукту заміщення 87.6.For example, 3-(1-amino-1-methyl)ethylpyrrolidine 87.4, the preparation of which is described in Spec. RPagt. Viili|., 1994, 42, 1442, react with one molar equivalent of dialkyl 4-bromobutylphosphonate 87.5, obtained as described in the publication of Zupineziv, 1994, 9,909, to obtain the substitution product 87.6.

Застосовуючи вищезгадані процедури, але з використанням замість 3-(1-аміно-1-метил)етилпіролідину 87.4 інших циклічних амінів 87.1 та/або інших бромоалкілфосфонатів 87.2, одержують відповідні продукти 87.3.Applying the aforementioned procedures, but using instead of 3-(1-amino-1-methyl)ethylpyrrolidine 87.4 other cyclic amines 87.1 and/or other bromoalkylphosphonates 87.2, the corresponding products 87.3 are obtained.

Схема 86Scheme 86

Спосіб ме, СІРІЮХОН,, ме нон а КАР нот тери ди. тр зва 8283 А що таке на тбнаю т --РІОКОЬ НЬМ (Снозве РОТОР)» 865 85.6Method me, SIRIYUHON,, me non a KAR not teri di. tr zva 8283 And what is this on tbnayu t --RIOKOІ НММ (Snozve ROTOR)" 865 85.6

ПрикладExample

Ме Ме СІРІОНОВИ» ме Ме на ва нс торт нях прю 867 86.8 ріт- фталімідо 85.9 86.10 ню Юнь -6О0--Шж нд РКО» з641 8612Me Me SIRIONOVY" me Me na vans tort nyah pru 867 86.8 rit-phthalimido 85.9 86.10 ny Yun -6O0--Szh nd RKO" z641 8612

Схема 87Scheme 87

СпосібWay

Ме Ме Сн; Ме, Ме дСІ нин пкснінвоур» пли они наліт вл 873Me Me Sn; Me, Me dSI nin pksninvour" pli ony nalit vl 873

Приклад нем ВиСНЕМРІОКОВ» Ме нота Не утеють 874 87.6Example nem VySNEMRIOKOV" Me note Do not hide 874 87.6

Одержання фосфонат-вмісних метил-заміщених бензил амінів 29.1.Preparation of phosphonate-containing methyl-substituted benzyl amines 29.1.

Схеми 88-90 пояснюють одержання фосфонат-вмісних 2-метил- та 2,6-диметилбензиламінів 29.1, у яких замісник А є або групою з'вязок-Р(ІФОХОВ/)»2, або її прекурсором, таким як (СНІ, І5НІ, Ві і т. ін., які застосовують при одержанні фосфонатноестерних проміжних сполук 8, як описано на Схемах 29-32.Schemes 88-90 explain the preparation of phosphonate-containing 2-methyl- and 2,6-dimethylbenzylamines 29.1, in which the substituent A is either a group of linkages-P(IFOHOV/)»2 or its precursor, such as (SNI, I5NI , Vi, etc., which are used in the preparation of phosphonate ester intermediate compounds 8, as described in Schemes 29-32.

Багато по-різному заміщених 2-метил- та 2,6-диметилбензиламінів виробляються серійно, або способи їх синтезу публікувалися в літературі. Крім того, заміщені бензиламіни одержують різними способами, відомими спеціалістам у даній галузі. Наприклад, заміщені бензиламіни одержують шляхом відновлення відповідно заміщених бензамідів, наприклад, шляхом застосування диборану або алюмогідрид літію, як описано, наприклад, у Сотргепепзіме Огдапіс Тгапетогтаїйопв, бу В.С.І агоск, МОН, 1989, р.4321.Many differently substituted 2-methyl- and 2,6-dimethylbenzylamines are produced in series, or methods of their synthesis have been published in the literature. In addition, substituted benzylamines are prepared in a variety of ways known to those skilled in the art. For example, substituted benzylamines are obtained by reduction of correspondingly substituted benzamides, for example, by using diborane or lithium aluminum hydrides, as described, for example, in Sotrgepepzime Ogdapis Tgapetogtaiyopv, bu V.S.I agosk, MOS, 1989, p.4321.

На Схемі 88 показано одержання 2-метил або 2,6-диметилбензиламінів, які включають фосфонатний компонент, безпосередньо приєднаний до бензольного кільця або приєднаний за допомогою насиченого або ненасиченого алкіленового ланцюга. У цій процедурі бромо-заміщений 2-метил- або 2,6- диметилбензиламін 88.1 захищають для одержання аналога 88.2. Захист амінів описано, наприклад, уScheme 88 shows the preparation of 2-methyl or 2,6-dimethylbenzylamines that include a phosphonate component directly attached to the benzene ring or attached via a saturated or unsaturated alkylene chain. In this procedure, bromo-substituted 2-methyl- or 2,6-dimethylbenzylamine 88.1 is protected to give analog 88.2. Protection of amines is described, for example, in

Ргоїєсіїме Сгоире іп Огдапіс Зупіпезів, бу Т.М.Стеєепе апа Р.С.М М/шїв5, УМієу, Зесопа Еайіоп 1990, р.ЗО9и.Rgoyesiime Sgoire ip Ogdapis Zupipeziv, bu T.M. Steeepe apa R.S.M M/shiv5, UMieu, Zesopa Eaiiop 1990, r.ZO9y.

Наприклад, амін 88.1 захищають як похідну аміду або карбамату. Захищений амін після цього піддають реакції з діалкілфосфітом 88.3 у присутності паладієвого каталізатора, як описано вище (Схема 69), для одержання фосфонатного продукту 88.4. Депротекція після цього забезпечує вільний амін 88.5. В альтернативному варіанті захищений бромо-заміщений бензиламін 88.2 з'єднують З діалкілалкенілфосфонатом 88.6, застосовуючи умови реакції Хека, як описано вище (Схема 59), для одержання алкенільного продукту 88.7. Аміно-захисну групу після цього видаляють для одержання на виході вільного аміну 88.8. Необов'язково олефіновий подвійний зв'язок відновлюють, наприклад, шляхом застосування диборану або диїіміду, або за допомогою каталітичної гідрогенізації, як описано вище (Схема 59), для одержання насиченого аналога 88.9.For example, amine 88.1 is protected as an amide or carbamate derivative. The protected amine is then reacted with dialkyl phosphite 88.3 in the presence of a palladium catalyst as described above (Scheme 69) to afford the phosphonate product 88.4. Deprotection then provides the free amine 88.5. Alternatively, protected bromo-substituted benzylamine 88.2 is coupled with dialkylalkenylphosphonate 88.6 using the Heck reaction conditions as described above (Scheme 59) to give the alkenyl product 88.7. The amino-protecting group is then removed to yield the free amine 88.8. Optionally, the olefinic double bond is reduced, for example, by using diborane or diimide, or by catalytic hydrogenation, as described above (Scheme 59), to give the saturated analog 88.9.

Наприклад, 4-бромо-2,6-диметилбензиламін 88.10 (Ттапе Ууопа Спетісаіє) перетворюють на ВОС- похідну 88.11, як описано вище, і продукт з'єднують з діалкілфосфітом 88.3 у присутності триетиламіну та тетракіс(трифенілфосфін)паладію(0), як описано у .). Мед. Спет., 35, 1371, 1992, для одержання на виході фосфонатного естеру 88.12. Депротекція, наприклад, шляхом обробки трифторооцтовою кислотою, після цього забезпечує вільний амін 88.13.For example, 4-bromo-2,6-dimethylbenzylamine 88.10 (Ttape Uopa Spetisaie) is converted to the BOC derivative 88.11 as described above, and the product is coupled with dialkyl phosphite 88.3 in the presence of triethylamine and tetrakis(triphenylphosphine)palladium(0) as described in .). Honey. Spet., 35, 1371, 1992, to obtain phosphonate ester 88.12 at the output. Deprotection, for example by treatment with trifluoroacetic acid, then provides the free amine 88.13.

Застосовуючи вищезгадані процедури, але з використанням замість 4-бромо-2,6-диметилбензиламіну 88.10 інших бромобензиламінів 88.1, одержують відповідні продукти 88.5. Як додатковий приклад способів за Схемою 88, 4-бромо-2-метилбензиламін 88.14 (Ттапе УУопа СпетісаІ5) перетворюють на ВОС-похідну 88.15. Останню сполуку після цього піддають реакції з діалкілвінілфосфонатом 88.16 (Аїагісн) у присутності гмол.оо тетракіс(трифенілфосфін)паладію та триетиламіну, для одержання з'єднаного продукту 88.17.Applying the above procedures, but using instead of 4-bromo-2,6-dimethylbenzylamine 88.10 other bromobenzylamines 88.1, the corresponding products 88.5 are obtained. As an additional example of the methods of Scheme 88, 4-bromo-2-methylbenzylamine 88.14 (Ttape UUopa SpetisI5) is converted to BOC derivative 88.15. The latter compound is then reacted with dialkylvinylphosphonate 88.16 (Alagisn) in the presence of gmol.oo tetrakis(triphenylphosphine)palladium and triethylamine to give the combined product 88.17.

Депротекція після цього забезпечує амін 88.18, а відновлення останньої сполуки диіїмідом забезпечує насичений аналог 88.19.Deprotection thereafter provides the amine 88.18, and reduction of the latter compound with diimide affords the saturated analog 88.19.

Застосовуючи вищезгадані процедури, але з використанням замість 4-бромо-2-метилбензиламіну 88.14 інших бромобензиламінів 88.1 та/або інших алкенілфосфонатів 88.6, одержують відповідні продукти 88.8 та 88.9.Applying the above procedures, but using instead of 4-bromo-2-methylbenzylamine 88.14 other bromobenzylamines 88.1 and/or other alkenylphosphonates 88.6, the corresponding products 88.8 and 88.9 are obtained.

На Схемі 89 показано одержання 2-метил або 2,6-диметилбензиламінів, які включають фосфонатний компонент, приєднаний до бензольного кільця за допомогою амідного зв'язку. У цій процедурі аміно-групу карбокси-заміщеного 2-метилу або 2,6-диметилбензиламіну 89.1 захищають для одержання на виході продукту 89.2. Останню сполуку після цього піддають реакції з діалкіламіноалкілфосфонатом 89.3 для одержання аміду 89.4. Реакцію здійснюють, як описано вище для одержання амідів 1.3 та 1.6. Амінну захисну групу після цього видаляють для одержання вільного аміну 89.5.Scheme 89 shows the preparation of 2-methyl or 2,6-dimethylbenzylamines, which include a phosphonate component attached to the benzene ring via an amide bond. In this procedure, the amino group of the carboxy-substituted 2-methyl or 2,6-dimethylbenzylamine 89.1 is protected to yield the product 89.2. The latter compound is then reacted with dialkylaminoalkylphosphonate 89.3 to give amide 89.4. The reaction is carried out as described above to obtain amides 1.3 and 1.6. The amine protecting group is then removed to give the free amine 89.5.

Наприклад, 4-карбокси-2-метилбензиламін 89.6, одержаний, як описано у Спет. РНагт. Виї., 1979, 21, 3039, перетворюють на ВОС-похідну 89.7. Цей матеріал після цього піддають реакції у розчині тетрагідрофурану з одним молярним еквівалентом діалкіламіноетилфосфонату 89.8 у присутності дициклогексилкарбодиіміду та гідроксибензтриазолу для утворення аміду 89.9. Депротекція, наприклад, шляхом реакції з метансульфоновою кислотою в ацетонітрилі після цього дає на виході амін 89.10.For example, 4-carboxy-2-methylbenzylamine 89.6, obtained as described in Spet. RNagt. Vii., 1979, 21, 3039, are converted to BOS-derivative 89.7. This material is then reacted in tetrahydrofuran solution with one molar equivalent of dialkylaminoethylphosphonate 89.8 in the presence of dicyclohexylcarbodiimide and hydroxybenztriazole to form amide 89.9. Deprotection, for example, by reaction with methanesulfonic acid in acetonitrile, then yields the amine 89.10.

Застосовуючи вищезгадані процедури, але з використанням замість 4-карбокси-2-метилбензиламіну 89.6 інших карбокси-заміщених бензиламінів 89.1 та/або інших аміноалкілфосфонатів 89.3, одержують відповідні продукти 89.5.Applying the above procedures, but using instead of 4-carboxy-2-methylbenzylamine 89.6 other carboxy-substituted benzylamines 89.1 and/or other aminoalkylphosphonates 89.3, the corresponding products 89.5 are obtained.

На Схемі 90 показано одержання 2-метил- або 2,6-диметилбензиламінів, які включають фосфонатний компонент, приєднаний до бензольного кільця за допомогою гетероатома та алкіленового ланцюга. У цій процедурі аміно-групу гідрокси- або меркапто-заміщеного метилбензиламіну 90.1 захищають для одержання похідної 90.2. Цей матеріал після цього піддають реакції з діалкілбромоалкілфосфонатом 90.3 для одержання на виході етерного або тіоетерного продукту 90.4. Реакцію здійснюють у полярному органічному розчиннику, такому як диметилформамід або М-метилпіролідинон, у присутності основи, такої як діазабіциклононен або карбонат цезію. Аміно-захисну групу після цього видаляють для одержання продукту 90.5.Scheme 90 shows the preparation of 2-methyl- or 2,6-dimethylbenzylamines, which include a phosphonate component attached to the benzene ring via a heteroatom and an alkylene chain. In this procedure, the amino group of hydroxy- or mercapto-substituted methylbenzylamine 90.1 is protected to give derivative 90.2. This material is then reacted with dialkylbromoalkylphosphonate 90.3 to yield the ether or thioether product 90.4. The reaction is carried out in a polar organic solvent such as dimethylformamide or M-methylpyrrolidinone in the presence of a base such as diazabicyclononene or cesium carbonate. The amino protecting group is then removed to give product 90.5.

Наприклад, 2,6-диметил-4-гідроксибензиламін 90.6, одержаний, як описано вище, з 2,6-диметил-4- гідроксибензойної кислоти, одержання якої описано у У. Огд. Спет., 1985, 50, 2867, захищають для одержання ВОС-похідної 90.7. Останню сполуку після цього піддають реакції з одним молярним еквівалентом діалкілбромоетилфосфонату 90.8 (АІапсі) та карбонатом цезію у розчині диметилформаміду при 80" для одержання етеру 90.9. Депротекція після цього забезпечує амін 90.10.For example, 2,6-dimethyl-4-hydroxybenzylamine 90.6, obtained, as described above, from 2,6-dimethyl-4-hydroxybenzoic acid, the preparation of which is described in U. Ogd. Spet., 1985, 50, 2867, protected to obtain the BOS-derivative 90.7. The latter compound is then reacted with one molar equivalent of dialkyl bromoethyl phosphonate 90.8 (AIapsi) and cesium carbonate in dimethylformamide solution at 80" to give the ether 90.9. Deprotection then provides the amine 90.10.

Застосовуючи вищезгадані процедури, але з використанням замість /4-гідрокси-2,6- диметилбензиламіну 90.6 інших гідрокси- або меркапто-заміщених бензиламінів 90.1 та/або інших бромоалкілфосфонатів 90.3, одержують відповідні продукти 90.5.Applying the above procedures, but using instead of /4-hydroxy-2,6-dimethylbenzylamine 90.6 other hydroxy- or mercapto-substituted benzylamines 90.1 and/or other bromoalkylphosphonates 90.3, the corresponding products 90.5 are obtained.

Єхемч ЩО сиро вра ЛИ о нний ев а зза вени че Зв їжYehemch WHAT raw vra LI o nny eva a zza veni che Zvizh

Вхна за ща 84 як а нин ни ву ев те ПС но ру ект у ГУ Є тая ї щини г ги щх" и клею с ї- 5 Ме за е вл зва я Кот пе: ШИ зVkhna za shcha 84 as a nin ny vu ev te PS no ru ect in GU Ye taya y shchyny g gy shkh" and kleyu s ih- 5 Me za e wlzva i Kot pe: ШЙ with

ЗялйTake it

Сема іSam and

Сік ве. ОВ васмдееють кр БАОКОТЬ ноя ши пла зак пт денлйхаоа ме ші ла 82 рос вк. ін юю че кіJuice. ОВ vasmdeeyut kr BAOKOT noya shi pla zak pt denlyhaoa me shi la 82 ros vk. in yuyu che ki

ТракахаTrakaha

Бек мок пре дуєТОюи зв. се СОЮ КО р Л он в А Я нич а ДЕ 0007 май як в У іBek mok preduTOyuy zv. se SOYU KO r Lon v A Ya nicha DE 0007 may as in U i

Ме мо ще хі ще осмюови чаMe mo still hi still osmyuovy cha

Я з жI am with

Одержання фосфонат-заміщених декагідрохінолінів 33.1.Preparation of phosphonate-substituted decahydroquinolines 33.1.

Схеми 91-97 пояснюють одержання похідних декагідроізохіноліну 33.1, у яких замісник А є або групою зв'язок РІФОХОВ)», або її прекурсором, таким як (СНІ, ІЗНІ, Ве і т. ін. Ці сполуки застосовують при одержанні проміжних фосфонатних естерів 9 (Схеми 33-36).Schemes 91-97 explain the preparation of decahydroisoquinoline derivatives 33.1, in which the substituent A is either a RIFOHOV)" bond group or its precursor, such as (СНИ, ИЗНИ, Бе, etc.). These compounds are used in the preparation of intermediate phosphonate esters 9 (Schemes 33-36).

Схема 91 пояснює способи синтезу проміжних сполук для одержання декагідрохінолінів з фосфонатними компонентами у б-позиції. Показано два способи одержання бензеноїдної проміжної сполуки 91.4.Scheme 91 explains methods of synthesis of intermediate compounds for obtaining decahydroquinolines with phosphonate components in the b-position. Two methods of obtaining benzenoid intermediate compound 91.4 are shown.

Згідно з першим шляхом, 2-гідрокси-6-метилфенілаланін 91.1, одержання якого описано у 9. Мед.According to the first way, 2-hydroxy-6-methylphenylalanine 91.1, the preparation of which is described in 9. Med.

Спет., 1969, 12, 1028, перетворюють на захищену похідну 91.2. Наприклад, карбонову кислота спочатку перетворюють на бензиловий естер і продукт піддають реакції з оцтовим ангідридом у присутності органічної основи, такої, як, наприклад, піридин, для одержання продукту 91.2, у якому А є бензилом. Цю сполуку піддають реакції з бромуючим агентом, наприклад, М-бромосукцинімідом, для здійснення бензилового бромування і одержання на виході продукту 913. Реакцію здійснюють в апротонному розчиннику, такому як, наприклад, етилацетат або чотирихлористий вуглець, при дефлегмації. Бромовану сполуку 91.3 після цього обробляють кислотою, наприклад, розведеною хлористоводневою кислотою, для здійснення гідролізу та циклізації для одержання тетрагідроізохіноліну 91.4, у якому А є бензилом.Spet., 1969, 12, 1028, convert to the protected derivative 91.2. For example, a carboxylic acid is first converted to a benzyl ester and the product is reacted with acetic anhydride in the presence of an organic base such as, for example, pyridine to give product 91.2, where A is benzyl. This compound is reacted with a brominating agent, for example, M-bromosuccinimide, to carry out benzylic bromination to give the product 913. The reaction is carried out in an aprotic solvent, such as, for example, ethyl acetate or carbon tetrachloride, under reflux. The brominated compound 91.3 is then treated with an acid, such as dilute hydrochloric acid, to effect hydrolysis and cyclization to give the tetrahydroisoquinoline 91.4 in which A is benzyl.

В альтернативному варіанті тетрагідроіїзохінолін 91.4 одержують із 2-гідроксифенілаланіну 91.5, одержання якого описано у Сап. 9. Віосп., 1971, 49, 877. Цю сполуку піддають реакції Пікте-Шпенглера, наприклад, як описано у Спет. Нем., 1995, 95, 1797.In an alternative version, tetrahydroisoquinoline 91.4 is obtained from 2-hydroxyphenylalanine 91.5, the preparation of which is described in Sap. 9. Viosp., 1971, 49, 877. This compound is subjected to the Picte-Spengler reaction, for example, as described in Spet. German, 1995, 95, 1797.

Як правило, субстрат 91.5 піддають реакції з водним формальдегідом або еквівалентом, таким як параформальдегід або диметоксиметан, у присутності хлористоводневої кислоти, наприклад, як описано уTypically, substrate 91.5 is reacted with aqueous formaldehyde or an equivalent such as paraformaldehyde or dimethoxymethane in the presence of hydrochloric acid, for example as described in

У. Мей. Спет., 1986, 29, 784, для одержання тетрагідроізохінолінового продукту 91.4, у якому А є Н.U. May. Spet., 1986, 29, 784, to obtain the tetrahydroisoquinoline product 91.4, in which A is H.

Каталітична гідрогенізація останньої сполуки з застосуванням, наприклад, платинового каталізатора, як описано у У. Ат. Спет. бос, 69, 1250, 1947, або з застосуванням родію на глиноземі як каталізатора, як описано у .). Мей. Спет., 1995, 38, 4446, після цього забезпечує гідрокси-заміщений декагідроізохінолін 91.6. Відновлення також може здійснюватися електрохімічним шляхом, як описано у Тгап5 ЗАЕЗТ 1984,19,189.Catalytic hydrogenation of the last compound using, for example, a platinum catalyst, as described in U. At. Spent boss, 69, 1250, 1947, or using rhodium on alumina as a catalyst, as described in .). May Spet., 1995, 38, 4446, then provides hydroxy-substituted decahydroisoquinoline 91.6. Recovery can also be carried out electrochemically, as described in Tgap5 ZAEZT 1984,19,189.

Наприклад, тетрагідроізохінолін 91.4 піддають гідрогенізації у спиртовому розчиннику у присутності розведеної мінеральної кислоти, такої як хлористоводнева кислота, та 595 родію на глиноземі як каталізатора. Тиск гідрогенізації становить приблизно 750 рві, і реакцію здійснюють при приблизно 50" для одержання декагідроізохіноліну 91.6.For example, tetrahydroisoquinoline 91.4 is hydrogenated in an alcoholic solvent in the presence of a dilute mineral acid such as hydrochloric acid and 595 rhodium on alumina as a catalyst. The hydrogenation pressure is about 750 bar, and the reaction is carried out at about 50" to give decahydroisoquinoline 91.6.

Захист карбоксильних та МН-груп, присутніх у 91.6, наприклад, шляхом перетворення карбонової кислоти на трихлороетиловий естер, як описано у публікації Ргоїесіїме Стгоцре іп Огдапіс Зупіпезів, БуProtection of the carboxyl and MH groups present in 91.6, for example, by converting the carboxylic acid into a trichloroethyl ester, as described in the publication of Rgoyesiime Stgotsre ip Ogdapis Zupipeziv, Bu

Т.М.Стеепе апа Р.С.М. УУцїв, УМієу, 1991, р.240, та перетворення МН на М-сб2-групу, як описано вище, з наступним окисненням із застосуванням, наприклад, хлорохромату піридинію та інших подібних сполук, як описано у Неадепів ог Огдапіс бупіпевів5, Бу І.Р.Ріезег апа М. Рієзег, Моїште б, р.498, забезпечує захищений кетон 91.9, у якому В є трихлороетилом, і В' є ср. Відновлення кетону, наприклад, шляхом застосування борогідриду натрію, як описано у у). Ат. Спет. бос, 88, 2811, 1966, або три-третинного бутилалюмогідриду літію, як описано у у). Ат. Спет. бос, 80, 5372,1958, після цього забезпечує спирт 91.10.T.M. Steepe apa R.S.M. UUtsyiv, UMieu, 1991, p. 240, and the conversion of MH to the M-sb2-group, as described above, followed by oxidation using, for example, pyridinium chlorochromate and other similar compounds, as described in Neadepiv and Ogdapis bupipeviv5, Bu I. R. Riezeg apa M. Riezeg, Moishte b, p.498, provides the protected ketone 91.9, in which B is trichloroethyl, and B' is sr. Reduction of the ketone, for example, by using sodium borohydride, as described in y). At. Spent boss, 88, 2811, 1966, or lithium tri-tertiary butyl aluminum hydride, as described in u). At. Spent boss, 80, 5372,1958, after that provides alcohol 91.10.

Наприклад, кетон відновлюють шляхом обробки борогідридом натрію у спиртовому розчиннику, такому як ізопропанол, при навколишній температурі для одержання спирту 91.10. Спирт 91.6 перетворюють на тіол 91.13 та амін 91.14 за допомогою реакцій заміщення з відповідними нуклеофільними реагентами, з інверсією стереохімії. Наприклад, спирт 91.6 перетворюють на активований естер, такий як трифторометансульфоніловий естер або метансульфонатний естер 91.7, шляхом обробки метансульфонілхлоридом та основою. Мезилат 91.7 після цього обробляють сірчаним нуклеофільним реагентом, наприклад, тіоацетатом калію, як описано у Теї. І ей., 1992, 4099, або тіофосфатом натрію, як описано у Асіа Спет. бсапа., 1960,1980, для здійснення заміщення мезилату, з наступним гідролізом слабкою основою, наприклад, шляхом обробки водним розчином аміаку, для одержання тіолу 91.13.For example, the ketone is reduced by treatment with sodium borohydride in an alcoholic solvent such as isopropanol at ambient temperature to give the alcohol 91.10. Alcohol 91.6 is converted to thiol 91.13 and amine 91.14 by substitution reactions with appropriate nucleophilic reagents, with inversion of stereochemistry. For example, alcohol 91.6 is converted to an activated ester such as trifluoromethanesulfonyl ester or methanesulfonate ester 91.7 by treatment with methanesulfonyl chloride and a base. The mesylate 91.7 is then treated with a sulfur nucleophilic reagent such as potassium thioacetate as described in Thea. And ey., 1992, 4099, or sodium thiophosphate, as described in Asia Speth. bsapa., 1960, 1980, to carry out the replacement of mesylate, followed by hydrolysis with a weak base, for example, by treatment with an aqueous solution of ammonia, to obtain thiol 91.13.

Наприклад, мезилат 91.7 піддають реакції з одним молярним еквівалентом тіоацетату натрію у полярному апротонному розчиннику, такому, як, наприклад, диметилформамід, при навколишній температурі, для одержання тіоацетату 91.12, у якому А є СОСН»з. Продукт після цього обробляють слабкою основою, такою, як, наприклад, водний розчин аміаку, у присутності органічного співрозчинника, такого як етанол, при навколишній температурі для одержання тіолу 91.13.For example, mesylate 91.7 is reacted with one molar equivalent of sodium thioacetate in a polar aprotic solvent such as, for example, dimethylformamide at ambient temperature to give thioacetate 91.12, in which A is COCH»z. The product is then treated with a weak base such as aqueous ammonia in the presence of an organic cosolvent such as ethanol at ambient temperature to afford thiol 91.13.

Мезилат 91.7 обробляють азотним нуклеофільним реагентом, наприклад, натрію фталімідом або біс(триметилсиліл)уамідом натрію, як описано у публікації Сотргепепвіме Огдапіс Тгапезіоптаїйопв5, руThe mesylate 91.7 is treated with a nitrogen nucleophilic reagent, for example, sodium phthalimide or sodium bis(trimethylsilyl)uamide, as described in the publication Sotrgepepvime Ogdapis Tgapesioptaiyopv5, ru

А.С.Гагоск, р.399 з наступною депротекцією, як описано вище, для одержання аміну 91.14.A.S. Gagosk, r. 399 with subsequent deprotection, as described above, to obtain amine 91.14.

Наприклад, мезилат 91.7 піддають реакції, як описано у Апдем. Спет. Іпі. Еа., 7, 919, 1968, з одним молярним еквівалентом фталіміду калію у диполярному апротонному розчиннику, такому як, наприклад, диметилформамід, при навколишній температурі для одержання продукту заміщення 91.8, у якому МАВ? є фталімідо. Видалення фталімідо-групи, наприклад, шляхом обробки спиртовим розчином гідразину при навколишній температурі, як описано у .). Огд. Спет., 38, 3034, 1973, після цього дає на виході амін 91.14.For example, mesylate 91.7 is reacted as described in Apdem. Spent Yippee Ea., 7, 919, 1968, with one molar equivalent of potassium phthalimide in a dipolar aprotic solvent, such as, for example, dimethylformamide, at ambient temperature to give substitution product 91.8, in which MAV? is phthalimido. Removal of the phthalimido group, for example, by treatment with an alcoholic solution of hydrazine at ambient temperature, as described in .). Ogd. Spet., 38, 3034, 1973, after which gives the amine 91.14.

Застосування процедур, описаних вище для перетворення р-карбінолу 91.6 на а-тіол 91.13 та а-амін 91.14, також може бути прийнятним для а-карбінолу 91.10 для одержання р-тіолу та В-аміну 91.11.Application of the procedures described above for the conversion of p-carbinol 91.6 to α-thiol 91.13 and α-amine 91.14 may also be applicable to α-carbinol 91.10 to provide p-thiol and β-amine 91.11.

Схема 92 пояснює одержання сполук, у яких фосфонатний компонент є приєднаним до декагідроіїзохіноліну за допомогою гетероатома та вуглецевого ланцюга. У цій процедурі спирт, тіол або амін 92.1 піддають реакції з бромоалкілфосфонатом 92.2 в умовах, описаних вище для одержання фосфонату 90.4 (Схема 90), для одержання продукту заміщення 92.3. Видалення етерної групи, з наступним перетворенням кислоти на В'ВЗМ амід та М-депротекцією, як описано авторами (Схема 96), після цього дає на виході амін 92.8.Scheme 92 illustrates the preparation of compounds in which the phosphonate component is attached to a decahydroisoquinoline via a heteroatom and a carbon chain. In this procedure, the alcohol, thiol, or amine 92.1 is reacted with the bromoalkylphosphonate 92.2 under the conditions described above for the phosphonate 90.4 (Scheme 90) to give the substitution product 92.3. Removal of the ether group, followed by conversion of the acid to the B'VZM amide and M-deprotection as described by the authors (Scheme 96), then afforded the amine 92.8.

Наприклад, сполуку 92.5, у якій карбоновокислотна група є захищеною як трихлороетиловий естер, як описано у публікації Ргоїесіїме Сптоцре іп Огдапіс Зупіпевзіб5, бу Т.М/.Стеепе апа Р.С.М. М/цїв5, УМієу, 1991, р.240, ії амін є захищеним як ср2-група, піддають реакції з діалкіл З-бромопропілфосфонатом, 92.6, одержання якого описано у У. Ат. Спет. бос, 2000, 122, 1554, для одержання продукту заміщення 92.7.For example, compound 92.5, in which the carboxylic acid group is protected as a trichloroethyl ester, as described in the publication Rgoyesiime Sptotsre ip Ogdapis Zupipevzib5, bu T.M/.Steepe apa R.S.M. M/tsiv5, UMieu, 1991, p. 240, and the amine is protected as a sr2-group, react with dialkyl 3-bromopropylphosphonate, 92.6, the preparation of which is described in U. At. Spent boss, 2000, 122, 1554, to obtain the substitution product 92.7.

Депротекція етерної групи, з наступним перетворенням кислоти на В'ВЗМ амід та М-депротекцією, як описано авторами, (Схема 96), після цього дає на виході амін 92.8.Deprotection of the ether group, followed by conversion of the acid to the B'VZM amide and M-deprotection as described by the authors (Scheme 96), then afforded the amine 92.8.

Застосовуючи вищезгадані процедури, але з використанням замість о-тіолу 92.5 спиртів, тіолів або амінів 91.6, 91.10, 91.11, 91.13, 91.14, а- або Вр-орієнтації, одержують відповідні продукти 92.4, у яких орієнтація бокового ланцюга є такою, як у О-, М- або 5-прекурсорів.Applying the above procedures, but using instead of o-thiol 92.5 alcohols, thiols or amines 91.6, 91.10, 91.11, 91.13, 91.14, a- or β-orientation, the corresponding products 92.4 are obtained, in which the orientation of the side chain is that of O -, M- or 5-precursors.

Схема 93 пояснює одержання фосфонатів, зв'язаних з декагідроізохіноліновим компонентом, за допомогою атома азоту та вуглецевого ланцюга. Сполуки одержують за допомогою процедури відновного амінування, наприклад, як описано у публікації Сотргенепвіме Огдапіс Тгапвіоптайопе5, бу В.С. І агоск, р.421.Scheme 93 explains the preparation of phosphonates bound to a decahydroisoquinoline component by means of a nitrogen atom and a carbon chain. The compounds are obtained using the reductive amination procedure, for example, as described in the publication of Sotrgenepvime Ogdapis Tgapvioptaiope5, bu V.S. I agosk, p. 421.

У цій процедурі аміни 91.14 або 91.11 піддають реакції з фосфонатним альдегідом 93.1 у присутності відновника для одержання алкілованого аміну 93.2. Депротекція етерної групи, з наступним перетворенням кислоти на В"МН-амід та М-депротекцією, як описано авторами (Схема 96), після цього дає на виході амін 93.3.In this procedure, amines 91.14 or 91.11 are reacted with phosphonate aldehyde 93.1 in the presence of a reducing agent to give alkylated amine 93.2. Deprotection of the ether group, followed by conversion of the acid to B"MH-amide and M-deprotection, as described by the authors (Scheme 96), then affords amine 93.3.

Наприклад, захищену аміно-сполуку 91.14 піддають реакції з діалкілформілфосфонатом 93.4, одержання якого описано у Патенті США 3784590, у присутності ціаноборогідриду натрію та полярного органічного розчинника, такого як спиртовий розчин оцтової кислоти, як описано у Ого. Ргер. Ргос. Іпі., 11, 201, 1979, для одержання амінфосфонату 93.5. Депротекція етерної групи з наступним перетворенням кислоти на В'ВРМ амід та М-депротекцією, як описано авторами (Схема 96), після цього дає на виході амін 93.6.For example, the protected amino compound 91.14 is reacted with the dialkylformylphosphonate 93.4, the preparation of which is described in US Patent 3,784,590, in the presence of sodium cyanoborohydride and a polar organic solvent such as an alcoholic solution of acetic acid, as described in Oho. Roger Rgos. Ipi., 11, 201, 1979, for obtaining amine phosphonate 93.5. Deprotection of the ether group, followed by conversion of the acid to B'BRM amide and M-deprotection, as described by the authors (Scheme 96), then yields amine 93.6.

Застосовуючи вищезгадані процедури, але з використанням замість д-аміну 91.14 р-ізомеру 91.11 та/або інших альдегідів 93.1, одержують відповідні продукти 93.3, у яких орієнтація бокового ланцюга є такою, як у амінного прекурсора.Applying the above procedures, but using instead of the d-amine 91.14 the p-isomer 91.11 and/or other aldehydes 93.1, the corresponding products 93.3 are obtained, in which the orientation of the side chain is the same as that of the amine precursor.

На Схемі 94 показано одержання декагідроізохінолінфосфонату, у якому фосфонатний компонент є зв'язаним за допомогою атома сірки та вуглецевого ланцюга. У цій процедурі тіолфосфонат 94.2 піддають реакції з мезилатом 94.1 для здійснення заміщення мезилатної групи з інверсією стереохімії для одержання тіоетерного продукту 94.3. Депротекція етерної групи з наступним перетворенням кислоти наScheme 94 shows the preparation of decahydroisoquinoline phosphonate, in which the phosphonate component is linked by means of a sulfur atom and a carbon chain. In this procedure, thiolphosphonate 94.2 is reacted with mesylate 94.1 to effect substitution of the mesylate group with inversion of stereochemistry to give thioether product 94.3. Deprotection of the ether group with subsequent conversion of the acid to

ВІВ М-амід та М-депротекцією, як описано авторами, (Схема 96), після цього дає на виході амін 94.4.VIV with the M-amide and M-deprotection as described by the authors (Scheme 96) then affords the amine 94.4.

Наприклад, захищений мезилат 94.5 піддають реакції з еквімолярною кількістю діалкіл 2- меркаптоетилфосфонату 94.6, одержання якого описано у Айвї. 9). Спет., 43, 1123, 1990. Реакцію здійснюють у полярному органічному розчиннику, такому як етанол, у присутності основи, такої, як, наприклад, карбонат калію, при навколишній температурі, для одержання фосфонату тіоетеру 94.7.For example, the protected mesylate 94.5 is reacted with an equimolar amount of dialkyl 2-mercaptoethylphosphonate 94.6, the preparation of which is described in Ivy. 9). Spet., 43, 1123, 1990. The reaction is carried out in a polar organic solvent, such as ethanol, in the presence of a base, such as, for example, potassium carbonate, at ambient temperature to obtain thioether phosphonate 94.7.

Депротекція етерної групи з наступним перетворенням кислоти на В'ВЗМ амід та М-депротекцією, як описано авторами (Схема 96), після цього дає на виході амін 94.8.Deprotection of the ether group followed by conversion of the acid to the B'VZM amide and M-deprotection as described by the authors (Scheme 96) then afforded the amine 94.8.

Застосовуючи вищезгадані процедури, але з використанням замість фосфонату 94.6 інших фосфонатів 94.2, одержують відповідні продукти 94.4.Applying the above procedures, but using instead of phosphonate 94.6 other phosphonates 94.2, the corresponding products 94.4 are obtained.

Схема 95 пояснює одержання декагідроізохінолінфосфонатів 95.4, у яких фосфонатна група є зв'язаною за допомогою ароматичного або гетероароматичного кільця. Сполуки одержують за допомогою реакції заміщення між гідрокси-, тіо- або аміно-заміщеними субстратами 95.1 та бромометил-заміщеним фосфонатом 95.2. Реакцію здійснюють в апротонному розчиннику у присутності основи відповідної концентрації, залежно від характеристик реагента 95.1. Якщо Х є 5 або МН, то застосовують слабку органічну або неорганічну основу, таку як триетиламін або карбонат калію. Якщо Х є о, то вимагається сильна основа, така як гідрид натрію або гексаметилдисилілазид літію. Реакція заміщення забезпечує етерні, тіоетерні або амінні сполуки 95.3. Депротекція етерної групи, з наступним перетворенням кислоти на В'ВРМ-амід та М-депротекцією, як описано авторами (Схема 96), після цього дає на виході амін 95.4.Scheme 95 explains the preparation of decahydroisoquinoline phosphonates 95.4, in which the phosphonate group is linked by an aromatic or heteroaromatic ring. The compounds are obtained by a substitution reaction between hydroxy-, thio-, or amino-substituted substrates 95.1 and bromomethyl-substituted phosphonate 95.2. The reaction is carried out in an aprotic solvent in the presence of a base of the appropriate concentration, depending on the characteristics of reagent 95.1. If X is 5 or MH, a weak organic or inorganic base such as triethylamine or potassium carbonate is used. If X is o, a strong base such as sodium hydride or lithium hexamethyldisilylazide is required. The substitution reaction provides ether, thioether or amine compounds 95.3. Deprotection of the ether group, followed by conversion of the acid to B'BPM-amide and M-deprotection, as described by the authors (Scheme 96), then yields amine 95.4.

Наприклад, захищений спирт 95.5 піддають реакції при навколишній температурі з діалкіло 3- бромометилфенілметилфосфонатом 95.6, одержання якого описано вище (Схема 80). Реакцію здійснюють у диполярному апротонному розчиннику, такому, як, наприклад, діоксан або диметилформамід. Розчин карбінолу обробляють одним еквівалентом сильної основи, такої як, наприклад, гексаметилдисилілазид літію, і до одержаної в результаті суміші додають один молярний еквівалент бромометилфосфонату 95.6 для одержання продукту 95.7. Депротекція етерної групи, з наступним перетворенням кислоти на В'В?М- амід та М-депротекцією, як описано авторами (Схема 96), після цього дає на виході амін 95.8.For example, protected alcohol 95.5 is reacted at ambient temperature with dialkyl 3-bromomethylphenylmethylphosphonate 95.6, the preparation of which is described above (Scheme 80). The reaction is carried out in a dipolar aprotic solvent, such as, for example, dioxane or dimethylformamide. The carbinol solution is treated with one equivalent of a strong base such as lithium hexamethyldisilylazide, and one molar equivalent of bromomethylphosphonate 95.6 is added to the resulting mixture to give product 95.7. Deprotection of the ether group, followed by conversion of the acid to B'B?M-amide and M-deprotection, as described by the authors (Scheme 96), then yields the amine 95.8.

Застосовуючи вищезгадані процедури, але з використанням замість р-карбінолу 95.5 інших карбінолів, тіолів або амінів 95.1, а- або ВрВ-орієнтації, талабо інших фосфонатів 95.2 замість фосфонату 95.6, одержують відповідні продукти 95.4, у яких орієнтація бокового ланцюга є такою самою, як у вихідного матеріалу 95.1.Applying the above procedures, but using instead of p-carbinol 95.5 other carbinols, thiols or amines 95.1, a- or Bb-orientation, or other phosphonates 95.2 instead of phosphonate 95.6, the corresponding products 95.4 are obtained, in which the orientation of the side chain is the same as in the source material 95.1.

Схеми 92-95 пояснюють одержання декагідроізохінолінових естерів які включають фосфонатну групу, зв'язану з декагідроіїзохіноліновим ядром.Schemes 92-95 explain the preparation of decahydroisoquinoline esters that include a phosphonate group linked to the decahydroisoquinoline nucleus.

Схема 96 пояснює перетворення останньої групи сполук 96.1 (у яких група В є з'вязок-Р(ІОХОВ')» або відповідними необов'язково захищеними замісниками-прекурсорами, такими як, наприклад, ОН, 5Н, МН») на відповідні В'В?М аміди 96.5.Scheme 96 explains the conversion of the last group of compounds 96.1 (in which the B group is a bond-P(IOHOV')" or corresponding optionally protected precursor substituents, such as, for example, OH, 5H, MH") to the corresponding B' V?M amides 96.5.

Як показано на Схемі 96, естерні сполуки 96.1 піддають депротекції для утворення відповідних карбонових кислот 96.2. Способи, які застосовують для депротекції, вибирають залежно від характеристик захисної групи В, характеристик М-захисної групи А та характеристик замісника у б-позиції. Наприклад, якщо А є трихлороетилом, то естерну групу видаляють шляхом обробки цинком в оцтовій кислоті, як описано у 3). Ат. Спет. бос, 88, 852, 1966. Перетворення карбонової кислоти 96.2 на В'ВРМ амід 96.4 після цього здійснюють шляхом реакції карбонової кислоти або її активованої похідної з аміном В'В?МН 96.3 для одержання аміду 96.4, застосовуючи умови, описані вище для одержання аміду 1.6. Депротекція МА? групи, як описано вище, після цього забезпечує вільний амін 96.5.As shown in Scheme 96, ester compounds 96.1 undergo deprotection to form the corresponding carboxylic acids 96.2. The methods used for deprotection are chosen depending on the characteristics of the protecting group B, the characteristics of the M-protecting group A, and the characteristics of the substituent in the b-position. For example, if A is trichloroethyl, the ester group is removed by treatment with zinc in acetic acid as described in 3). At. Spent bos, 88, 852, 1966. The conversion of carboxylic acid 96.2 to B'BPM amide 96.4 is then carried out by reacting the carboxylic acid or its activated derivative with the amine B'B?MH 96.3 to obtain amide 96.4, using the conditions described above for obtaining the amide 1.6. Deprotection of MA? group as described above then affords the free amine 96.5.

Сусма БА «Спас й -К. -- «их АХ и ною ї ЯК Є ноють б в г ! я -- о воф 85 же чн таSusma BA "Spas and -K. -- "their AH and noy y YAK Ye are moaning b v g ! I -- oh vof 85 same chn ta

ВК ехжеотної круп і Е кеVK ekzheotnoi croup and E ke

З ові бе тюють тре СО ши; ее із! щі. 4Third parties are notified; ee with! more 4

ЖМвикзал й «бу КК 2 в х г ол І ур ень везе Ві З с Жоюнют і і ди р вир ва БZhMvykzal and "bu KK 2 in x g ol I uren veze Vi Z s Joyunyut and i di r vyr va B

НІ ї з й рр отюнови» и їв вкяня я аа ке 96 сиоке зим, но вки ви АК щоNO y z y rr otyunovy" and yiv vkyanya I aa ke 96 sioke zim, but vky you AK what

Он и ви мя,He and you me

Й В Кк їх. жа зах яка яAnd in Kk them. what am i

В «захнице трунаIn the coffin vault

Одержання фосфонат-вмісних трет-бутил амідів 37.1.Production of phosphonate-containing tert-butyl amides 37.1.

Схема 97 пояснює одержання амідів 37.1, у яких замісник А є або групою з'вязок-Р(ІФХОВ')», або її прекурсором, таким як (ОНІ, ІЗНІ, Вг і т. ін., які застосовують при одержанні проміжних фосфонатних естерів 10 (Схеми 37-40). У цій процедурі ВОС-захищену декагідроізохінолінкарбонову кислоту 97.1 піддають реакції з похідною трет-бутиламіну 25.1, у якому замісник А є групою з'вязок-Р(ІОХОВ/)» або її групою-прекурсором, такою як (ОНІ, ІЗНІ, Вг і т. ін., для одержання аміду 97.2. Реакцію здійснюють, як описано вище для одержання амідів 1.3 та 1.6. ВОС-захисну групу після цього видаляють для одержання на виході аміну 37.1.Scheme 97 explains the preparation of amides 37.1, in which the substituent A is either a group of bonds-P(IFHOV')" or its precursor, such as (ONI, IZNI, Vg, etc., which are used in the preparation of intermediate phosphonate esters 10 (Schemes 37-40).In this procedure, the BOC-protected decahydroisoquinolinecarboxylic acid 97.1 is reacted with the tert-butylamine derivative 25.1, in which the substituent A is a linkage group -P(IOHOV/)" or its precursor group, such as (ONI, IZNI, Bg, etc., to obtain amide 97.2. The reaction is carried out as described above to obtain amides 1.3 and 1.6. The BOC-protecting group is then removed to obtain amine 37.1 as a yield.

Одержання фосфонат-вмісних тіазолідинів 21.1.Production of phosphonate-containing thiazolidines 21.1.

Схеми 98-101 пояснюють одержання похідних тіазолідину 37.1, у яких замісник А є або групою зв'язокSchemes 98-101 explain the preparation of thiazolidine derivatives 37.1, in which the substituent A is either a bonding group

Р(ІФОХОВ/)», або її прекурсором, таким як (ОНІ, (НІ, Ве і т. ін., які застосовують при одержанні проміжних фосфонатних естерів 6. Одержання аналогів пеніциламіну 98.5, у яких А є алкілом, описано у 9. Ого.P(IFOHOV/)", or its precursor, such as (ONI, (NI, Be, etc.), which are used in the preparation of intermediate phosphonate esters 6. The preparation of analogues of penicillamine 98.5, in which A is alkyl, is described in 9. Oho.

Спет., 1986, 51, 5153, та у. Іареїїєд. Сотр. Надіоспет., 1987, 24, 1265. Перетворення аналогів пеніциламіну 98.5 на відповідні тіазолідини 98.7 описано у .). Мед. Спет., 1999,42,1789, та 93. Мед. Спет., 1989, 32, 466. Вищенаведені процедури та їх застосування для одержання аналогів тіазолідинів 98.7 показано на Схемі 98.Spet., 1986, 51, 5153, and in Iareiied Satr. Nadiospet., 1987, 24, 1265. The transformation of penicillamine analogues 98.5 into the corresponding thiazolidines 98.7 is described in .). Honey. Spet., 1999, 42, 1789, and 93. Med. Spet., 1989, 32, 466. The above procedures and their application for the preparation of thiazolidine analogues 98.7 are shown in Scheme 98.

У цій процедурі метилкетон 98.2 піддають реакції з метилізоціанотіоацетатом 98.1 для одержання аміноакрилатного продукту 98.3. Реакцію конденсації здійснюють у присутності основи, такої як бутиллітій або гідрид натрію, у розчиннику, такому як тетрагідрофуран, при температурі від -807 до 0" для одержання після обробки водним хлоридом амонію М-формілакрилатного естеру 98.3. Останню сполуку після цього піддають реакції з пентасульфідом фосфору або реагентом Лавессона та іншими подібними реагентами для одержання на виході похідної тіазоліну 98.4. Реакцію здійснюють в апротонному розчиннику, такому як бензол, наприклад, як описано у У. Огд. Спет., 1986, 51, 5153. Тіазоліновий продукт 98.4 після цього обробляють розведеною кислотою, наприклад, розведеною хлористоводневою кислотою, для одержання амінотіолу 98.5. Цю сполуку піддають реакції з водним формальдегідом при рн 5, наприклад, як описано уIn this procedure, methyl ketone 98.2 is reacted with methyl isocyanothioacetate 98.1 to give the amino acrylate product 98.3. The condensation reaction is carried out in the presence of a base such as butyllithium or sodium hydride in a solvent such as tetrahydrofuran at a temperature of -807 to 0" to give, after treatment with aqueous ammonium chloride, M-formyl acrylate ester 98.3. The latter compound is then reacted with pentasulfide phosphorus or Lavesson's reagent and other similar reagents to give the thiazoline derivative 98.4 at the output. The reaction is carried out in an aprotic solvent such as benzene, for example, as described in U. Ogd. Spet., 1986, 51, 5153. The thiazoline product 98.4 is then treated with dilute acid, e.g., dilute hydrochloric acid, to give aminothiol 98.5 This compound is reacted with aqueous formaldehyde at pH 5, e.g., as described in

У. Мей. Спет., 1999, 42, 1789, для одержання тіазолідину 98.6. Продукт після цього перетворюють, як описано вище, на ВОС-захищений аналог 98.7.U. May. Spet., 1999, 42, 1789, for obtaining thiazolidine 98.6. The product is then converted, as described above, to the BOS-protected analogue 98.7.

Деякі приклади застосування реакцій за Схемою 98 для одержання функціонально заміщених тіазолідинів 98.7 показано нижче.Some examples of the application of reactions according to Scheme 98 to obtain functionally substituted thiazolidines 98.7 are shown below.

Схема 98, Приклад 1, пояснює одержання ВОС-захищеного гідроксиметилтіазолідину 98.11. У цій процедурі метилізоціанотіоацетат 98.1 піддають реакції з гідроксиацетоном 98.8 у присутності основи, такої як гідрид натрію, для одержання на виході похідної аміноакрилату 98.9. Продукт після цього піддають реакції з пентасульфідом фосфору, як описано вище, для одержання тіазоліну 98.10. Останню сполуку після цього перетворюють, як описано вище, на похідну тіазолідину 98.11.Scheme 98, Example 1, explains the preparation of BOC-protected hydroxymethylthiazolidine 98.11. In this procedure, methyl isocyanothioacetate 98.1 is reacted with hydroxyacetone 98.8 in the presence of a base such as sodium hydride to yield the aminoacrylate derivative 98.9. The product is then reacted with phosphorus pentasulfide as described above to give thiazoline 98.10. The latter compound is then converted, as described above, to the thiazolidine derivative 98.11.

На Схемі 98, Приклад 2, показано одержання бромофеніл-заміщених тіазолідинів 98.14. У цій послідовності реакцій метилізоціанотіоацетат 98.1 конденсують, як описано вище, з бромоацетофеноном 98.12 для одержання похідної аміноцинамату 98.13. Останню сполуку після цього перетворюють, як описано вище, на похідна тіазолідину 98.14.Scheme 98, Example 2, shows the preparation of bromophenyl-substituted thiazolidines 98.14. In this sequence of reactions, methylisocyanothioacetate 98.1 is condensed, as described above, with bromoacetophenone 98.12 to obtain the aminocinnamate derivative 98.13. The latter compound is then converted, as described above, to the thiazolidine derivative 98.14.

На Схемі 98, Приклад 3, показано одержання ВОС-захищеної тіазолідин-5-карбонової кислоти 98.18. У цій процедурі метилізоціанотіоацетат 98.1 піддають реакції, як описано вище, з трихлороетилпіруватом 98.15 для одержання похідної аміно акрилату 98.16. Цю сполуку після цього перетворюють, як описано вище, на діестер тіазолідину 98.17. Трихлороетиловий естер після цього розщеплюють, наприклад, шляхом обробки цинком у водному тетрагідрофурані при рн 4.2, як описано у У. Ат. Спет. бос, 88, 852, 1966, для одержання 5-карбонової кислоти 98.18.Scheme 98, Example 3 shows the preparation of BOC-protected thiazolidine-5-carboxylic acid 98.18. In this procedure, methyl isocyanothioacetate 98.1 is reacted as described above with trichloroethyl pyruvate 98.15 to give the amino acrylate derivative 98.16. This compound is then converted, as described above, to thiazolidine diester 98.17. Trichloroethyl ester is then cleaved, for example, by treatment with zinc in aqueous tetrahydrofuran at pH 4.2, as described in U. At. Spent boss, 88, 852, 1966, for obtaining 5-carboxylic acid 98.18.

На Схемі 98, Приклад 4, показано одержання ВОС-захищеної тіазолідин-4-карбонової кислоти, яка включає фосфонатний компонент. У цій процедурі метилізоціанотіоацетат 98.1 конденсують, як описано вище, з діалкіл 2-оксопропілфосфонатом 98.19 (Аїйгісп); продукт 98.20 після цього перетворюють, як описано вище, на відповідний 4-карбометокситіазолідин. Гідроліз метилового естеру, наприклад, шляхом застосування одного еквівалента гідроксиду літію у водному тетрагідрофурані після цього дає на виході карбонову кислоту 98.21.Scheme 98, Example 4, shows the preparation of a BOC-protected thiazolidine-4-carboxylic acid that includes a phosphonate component. In this procedure, methyl isocyanothioacetate 98.1 is condensed, as described above, with dialkyl 2-oxopropylphosphonate 98.19 (Algisp); product 98.20 is then converted as described above to the corresponding 4-carbomethoxythiazolidine. Hydrolysis of the methyl ester, for example by using one equivalent of lithium hydroxide in aqueous tetrahydrofuran, then gives the carboxylic acid 98.21.

Схема 99 пояснює одержання ВОС-захищених тіазолідин-4-карбонових кислот, які включають фосфонатну групу, приєднану за допомогою атома кисню та алкіленового ланцюга. У цій процедурі гідроксиметилтіазолідин 98.11 піддають реакції з діалкілбромоалкілфосфонатом 99.1 для одержання етерного продукту 99.2. Гідроксиметиловий субстрат 98.11 обробляють у розчині диметилформаміду сильною основою, такою як гідрид натрію або гексаметилдисилілазид літію, і додають еквімолярну кількість бромо-сполуки 99.1. Продукт 99.2 після цього обробляють водною основою, як описано вище, для здійснення гідролізу метилового естеру і для одержання на виході карбонової кислоти 99.3.Scheme 99 explains the preparation of BOC-protected thiazolidine-4-carboxylic acids that include a phosphonate group attached via an oxygen atom and an alkylene chain. In this procedure, hydroxymethylthiazolidine 98.11 is reacted with dialkylbromoalkylphosphonate 99.1 to give the ether product 99.2. Hydroxymethyl substrate 98.11 is treated in dimethylformamide solution with a strong base such as sodium hydride or lithium hexamethyldisilylazide, and an equimolar amount of bromo compound 99.1 is added. The product 99.2 is then treated with an aqueous base as described above to hydrolyze the methyl ester and yield the carboxylic acid 99.3.

Наприклад, гідроксиметилтіазолідин 98.11 піддають реакції з гідридом натрію (та діалкілбромоетилфосфонатом 99.4 (АІдпсі) у диметилформаміді при 707 для одержання фосфонатного продукту 99.5. Гідроліз метилового естеру після цього забезпечує карбонову кислоту 99.6.For example, hydroxymethylthiazolidine 98.11 is reacted with sodium hydride (and dialkylbromoethylphosphonate 99.4 (Aldps) in dimethylformamide at 707 to give the phosphonate product 99.5. Hydrolysis of the methyl ester then provides the carboxylic acid 99.6.

Застосовуючи вищезгадані процедури, але з використанням замість діалкілбромоетилфосфонату 99.4 інших бромоалкілфосфонатів 99.1, одержують відповідні продукти 99.3.Applying the above procedures, but using other bromoalkylphosphonates 99.1 instead of dialkyl bromoethyl phosphonate 99.4, the corresponding products 99.3 are obtained.

Схема 100 пояснює одержання ВОС-захищених тіазолідин-4-карбонових кислот, які включають фосфонатну групу, приєднану за допомогою фенільної групи. У цій процедурі бромофеніл-заміщений тіазолідин 98.14 з'єднують, як описано вище (Схема 46), у присутності паладієвого каталізатора, з діалкілфосфітом 100.1 для одержання похідної фенілфосфонату 100.2. Метиловий естер після цього гідролізують для одержання карбонової кислоти 100.3.Scheme 100 illustrates the preparation of BOC-protected thiazolidine-4-carboxylic acids that include a phosphonate group attached via a phenyl group. In this procedure, bromophenyl-substituted thiazolidine 98.14 is coupled, as described above (Scheme 46), in the presence of a palladium catalyst, with dialkyl phosphite 100.1 to give the phenylphosphonate derivative 100.2. Methyl ester is then hydrolyzed to obtain carboxylic acid 100.3.

Наприклад, ВОС-захищений 5-(4-бромофеніл)тіазолідин 100.4 з'єднують з діалкілфосфітом 100.1 для одержання на виході продукту 100.5, який після гідролізу забезпечує карбонову кислоту 100.6.For example, BOC-protected 5-(4-bromophenyl)thiazolidine 100.4 is combined with dialkyl phosphite 100.1 to yield product 100.5, which upon hydrolysis provides carboxylic acid 100.6.

Застосовуючи вищезгадані процедури, але з використанням замість 4-бромофенілтіазолідину 100.4 інших бромофенілтіазолідинів 98.14, одержують відповідні продукти 100.3. Схема 101 пояснює одержанняApplying the above procedures, but using instead of 4-bromophenylthiazolidine 100.4 other bromophenylthiazolidines 98.14, the corresponding products 100.3 are obtained. Scheme 101 explains the preparation

ВОС-захищених тіазолідин-4-карбонових кислот, які включають фосфонатну групу, приєднану за допомогою амідного зв'язку. У цій процедурі тіазолідин-5--карбонову кислоту 98.18 піддають реакції з діалкіламіноалкілфосфонатом 101.1 для утворення аміду 101.2. Реакцію здійснюють, як описано вище для одержання амідів 1.3 та 1.6. Метиловий естер після цього гідролізують для одержання карбонової кислоти 101.3.BOC-protected thiazolidine-4-carboxylic acids that include a phosphonate group attached via an amide bond. In this procedure, thiazolidine-5-carboxylic acid 98.18 is reacted with dialkylaminoalkylphosphonate 101.1 to form amide 101.2. The reaction is carried out as described above to obtain amides 1.3 and 1.6. Methyl ester is then hydrolyzed to obtain carboxylic acid 101.3.

Наприклад, карбонову кислоту 98.18 піддають реакції у розчині тетрагідрофурану з еквімолярною кількістю діалкіламінопропілфосфонату 101.4 (Асгоз) та дициклогексилкарбодиіміду для одержання аміду 101.5. Метиловий естер після цього гідролізують для одержання карбонової кислоти 101.6.For example, carboxylic acid 98.18 is reacted in tetrahydrofuran solution with an equimolar amount of dialkylaminopropylphosphonate 101.4 (Asgose) and dicyclohexylcarbodiimide to obtain amide 101.5. Methyl ester is then hydrolyzed to obtain carboxylic acid 101.6.

Застосовуючи вищезгадані процедури, але з використанням замість діалкіламінопропілфосфонату 101.4 інших аміноалкілфосфонатів 101.1, одержують відповідні продукти 101.3.Applying the aforementioned procedures, but using other aminoalkylphosphonates 101.1 instead of dialkylaminopropylphosphonate 101.4, the corresponding products 101.3 are obtained.

Яхеюх ВоYaheyuh Vo

Єаож ун, оСищкя ОО ше сив оYeaoz university, oSyshkya OO she siv o

Кс Ж конанюмою 78 еорнмоноВьKs Z konanyuma 78 eornmonoV

ЗІ ма ІZI ma I

Зрикхай вофви МН М сни рив лю захо ож Те Модне КУ нат зведе --к зах «леюх 188Zrykhay vofvy MN M dream riv lyu zaho osh Te Modne KU nat will lead --k zach "leyuh 188

ЕК и ФА пос як ж І т якEK and FA pos as same And t as

Мр шва М вх дет щи М ше й ООНMr. Shva M vkh det shchi Mshe and UN

З зак 3From Act 3

Тручяаха. о шо шиTruchyaaha what are you

Зк а зехякяге вдZk a zehyakyage vd

БУ 1 жаBU 1 zha

Єна НВYena NV

Косів шо птн осях ж жук й ЕКО НИМKosiv that Fri. Osyah same bug and ECO NIM

Мк зай щаMk zay shcha

НПрикланя я п М й уклечоновияюют С укмакнлюю але ж КОNPriklanya p M and klechonoviyayut S ummaknlyuyu but KO

Одержання карбаматів.Production of carbamates.

Фосфонатні естери 5-12, у яких ВЯСО групи формально походять від карбонових кислот С38-С49 (Структурна формула 2с), містять карбаматний зв'язок. Одержання карбаматів описано у публікаціяхPhosphonate esters 5-12, in which the VYASO groups are formally derived from carboxylic acids C38-C49 (Structural formula 2c), contain a carbamate bond. Preparation of carbamates is described in publications

Сотргенепвзіме Огдапіс Рипсійопа! Стор Тгапеіогтаїйопв, А. В. КаїпіакКу, єд., Регдатоп, 1995, Мої. 6, р.4161ї, та Огдапіс Гипсійопа! Сгоцр Ргерагайопе, Бу 5.А.Запаїйег апа Му. Каго, Асадетіс Ргезз, 1986, р.2601ї. Схема 102 пояснює різні способи, завдяки яким синтезують карбаматний зв'язок. Як показано на Схемі 102, у загальній реакції з утворенням карбаматів карбінол 102.1, перетворюють на активовану похідну 102.2 у якій Їм є відщеплюваною групою, такою як гало, імідазоліл, бензтриазоліл та інші, як описано авторами.Sotrgenepvzime Ogdapis Rypsiyopa! Page Tgapeiogtaiyopv, A.V. KaipiakKu, ed., Regdatop, 1995, Moi. 6, year 4161, and Ogdapis Hypsiope! Sgotsr Rgeragayope, Bu 5.A. Zapaiyeg apa Mu. Kago, Asadetis Rgezz, 1986, p. 2601. Scheme 102 explains the various methods by which a carbamate bond is synthesized. As shown in Scheme 102, in a general reaction with the formation of carbamates, carbinol 102.1 is converted to an activated derivative 102.2 in which Im is a leaving group such as halo, imidazolyl, benztriazolyl and others, as described by the authors.

Активовану похідну 102.2 після цього піддають реакції з аміном 102.3 для одержання карбаматного продукту 102.4. У Прикладах 1-7 на Схемі 102 описано способи, якими здійснюють загальну реакцію. УActivated derivative 102.2 is then reacted with amine 102.3 to obtain carbamate product 102.4. Examples 1-7 in Scheme 102 describe the methods by which the general reaction is carried out. IN

Прикладах 8-10 пояснюються альтернативні способи одержання карбаматів.Examples 8-10 explain alternative methods of obtaining carbamates.

Схема 102, Приклад 1, пояснює одержання карбаматів із застосуванням хлороформілової похідної карбінолу 102.5. У цій процедурі карбінол 102.5 піддають реакції з фосгеном в інертному розчиннику, такому як толуол, при приблизно 0", як описано у Ого. буп. СоїЇ. Мої. 3, 167, 1965, або з рівноцінним реагентом, таким як трихлорометокси хлороформат, як описано у Огд. Зуп. СоїЇ. Мої. 6, 715, 1988, для одержання хлороформату 102.6. Останню сполуку після цього піддають реакції з амінним компонентом 102.3 у присутності органічної або неорганічної основи для одержання карбамату 102.7. Наприклад, сполуку хлороформілу 102.6 піддають реакції з аміном 102.3 у змішуваному з водою розчиннику, такому як тетрагідрофуран, у присутності водного гідроксиду натрію, як описано у Ого. Зуп. Сої|. Мої. 3, 167, 1965, для одержання на виході карбамату 102.7. В альтернативному варіанті реакцію здійснюють у дихлорометані у присутності органічної основи, такої як дізопропілетиламін або диметиламінопіридин. На Схемі 102,Scheme 102, Example 1, explains the preparation of carbamates using the chloroformyl derivative of carbinol 102.5. In this procedure carbinol 102.5 is reacted with phosgene in an inert solvent such as toluene at about 0", as described in Ogo. bup. Soy. Moi. 3, 167, 1965, or with an equivalent reagent such as trichloromethoxy chloroformate as described in Ogd. Zup. SoiY. Moi. 6, 715, 1988, to obtain the chloroformate 102.6. The latter compound is then reacted with the amine component 102.3 in the presence of an organic or inorganic base to obtain the carbamate 102.7. For example, the chloroformyl compound 102.6 is reacted with with amine 102.3 in a water-miscible solvent such as tetrahydrofuran in the presence of aqueous sodium hydroxide as described in Ogo. Zup. in the presence of an organic base such as diisopropylethylamine or dimethylaminopyridine In Scheme 102,

Приклад 2, показано реакцію сполуки хлороформату 102.6 з імідазолом для одержання імідазоліду 102.8.Example 2 shows the reaction of chloroformate compound 102.6 with imidazole to obtain imidazolide 102.8.

Імідазолідний продукт після цього піддають реакції з аміном 102.3 для одержання на виході карбамату 102.7. Одержання імідазоліду здійснюють в апротонному розчиннику, такому як дихлорометан при 0", |і одержання карбамату здійснюють у подібному розчиннику при навколишній температурі, необов'язково у присутності основи, такої як диметиламінопіридин, як описано у 9. Мед. Спет., 1989, 32, 357.The imidazolide product is then reacted with the amine 102.3 to yield the carbamate 102.7. The preparation of the imidazolide is carried out in an aprotic solvent such as dichloromethane at 0", and the preparation of the carbamate is carried out in a similar solvent at ambient temperature, optionally in the presence of a base such as dimethylaminopyridine, as described in 9. Med. Spet., 1989, 32 , 357.

На Схемі 102, Приклад 3, показано реакцію хлороформату 102.6 з активованою гідроксильною сполукою ВА'ОН для одержання на виході змішаного карбонатного естеру 102.10. Реакцію здійснюють в інертному органічному розчиннику, такому як етер або дихлорометан, у присутності основи, такої як дициклогексиламін або триетиламін. Гідроксильний компонент А"ОН вибирають із групи сполук 102.19- 102.24, показаних на Схемі 102, та подібних до них сполук. Наприклад, якщо компонент В'ОН є гідроксибензтриазолом 102.19, М-гідроксисукцинімідом 102.20 або пентахлорофенолом 102.21, то змішаний карбонат 102.10 одержують шляхом реакції хлороформату з гідроксильною сполукою в етерному розчиннику у присутності дициклогексиламіну, як описано у Сап. У. Спет., 1982, 60, 976. Подібну реакцію, в якій компонент В"ОН є пентафторофенолом 102.22 або 2-гідроксипіридином 102.23, здійснюють в етерному розчиннику у присутності триетиламіну, як описано у буп., 1986, 303, та Спет. Вег. 118, 468,1985.Scheme 102, Example 3, shows the reaction of chloroformate 102.6 with the activated hydroxyl compound BA'OH to give the mixed carbonate ester 102.10 as the output. The reaction is carried out in an inert organic solvent such as ether or dichloromethane in the presence of a base such as dicyclohexylamine or triethylamine. The hydroxyl component A"OH is selected from the group of compounds 102.19-102.24 shown in Scheme 102 and similar compounds. For example, if the component B'OH is hydroxybenztriazole 102.19, M-hydroxysuccinimide 102.20 or pentachlorophenol 102.21, then the mixed carbonate 102.10 is obtained by reaction of chloroformate with a hydroxyl compound in an ether solvent in the presence of dicyclohexylamine, as described in Sap. U. Spet., 1982, 60, 976. A similar reaction, in which the B"OH component is pentafluorophenol 102.22 or 2-hydroxypyridine 102.23, is carried out in an ether solvent in presence of triethylamine, as described in Bup., 1986, 303, and Spet. Veg 118, 468, 1985.

Схема 102, Приклад 4, пояснює одержання карбаматів, при якому застосовують алкілоксикарбонілімідазол 102.8. У цій процедурі карбінол 102.5 піддають реакції з еквімолярною кількістю карбонілдиімідазолу 102.11 для одержання проміжної сполуки 102.8. Реакцію здійснюють в апротонному органічному розчиннику, такому як дихлорометан або тетрагідрофуран. Ацилоксиімідазол 102.8 після цього піддають реакції з еквімолярною кількістю аміну В'МН» для одержання карбамату 102.7. Реакцію здійснюють в апротонному органічному розчиннику, такому як дихлорометан, як описано у Теї. Гей., 42,2001, 5227, для одержання карбамату 102.7.Scheme 102, Example 4, explains the preparation of carbamates using alkyloxycarbonylimidazole 102.8. In this procedure, carbinol 102.5 is reacted with an equimolar amount of carbonyldiimidazole 102.11 to give intermediate 102.8. The reaction is carried out in an aprotic organic solvent, such as dichloromethane or tetrahydrofuran. Acyloxyimidazole 102.8 is then reacted with an equimolar amount of amine В'МН» to obtain carbamate 102.7. The reaction is carried out in an aprotic organic solvent, such as dichloromethane, as described in Thea. Hey., 42, 2001, 5227, for obtaining carbamate 102.7.

Схема 102, Приклад 5, пояснює одержання карбаматів за допомогою проміжного алкоксикарбонілбензтриазолу 102.13. У цій процедурі карбінол ВОН піддають реакції при навколишній температурі з еквімолярною кількістю карбонілхлориду бензтриазолу 102.12 для одержання алкоксикарбонільного продукту 102.13. Реакцію здійснюють в органічному розчиннику, такому як бензол або толуол, у присутності третинного органічного аміну, такого як триетиламін, як описано у 5уп., 1977, 704. Продукт після цього піддають реакції з аміном В'МН2 для одержання карбамату 102.7. Реакцію здійснюють у толуолі або етанолі при температурі від навколишньої до приблизно 80", як описано у 5уп., 1977, 704.Scheme 102, Example 5, explains the preparation of carbamates with the help of the alkoxycarbonylbenztriazole intermediate 102.13. In this procedure, carbinol BOH is reacted at ambient temperature with an equimolar amount of benztriazole carbonyl chloride 102.12 to give the alkoxycarbonyl product 102.13. The reaction is carried out in an organic solvent, such as benzene or toluene, in the presence of a tertiary organic amine, such as triethylamine, as described in 5up., 1977, 704. The product is then reacted with the amine B'MH2 to obtain the carbamate 102.7. The reaction is carried out in toluene or ethanol at a temperature from ambient to about 80", as described in 5up., 1977, 704.

Схема 102, Приклад 6, пояснює одержання карбаматів, при якому карбонат (В"О)2СО, 102.14, піддають реакції з карбінолом 102.5 для одержання проміжного алкілоксикарбонілу 102.15. Останній реагент після цього піддають реакції з аміном В'Мії: для одержання карбамату 102.7. Процедуру, в якій реагент 102.15 одержують із гідроксибензтриазолу 102.19, описано у публікації Зупіпевзів, 1993, 908; процедуру, в якій реагент 102.15 одержують із М-гідроксисукциніміду 102.20, описано у Теї. Гей., 1992, 2781; процедуру, в якій реагент 102.15 одержують із 2-гідроксипіридину 102.23, описано у Теї. Гей., 1991,4251; процедуру, в якій реагент 102.15 одержують із 4-нітрофенолу 102.24, описано у буп. 1993, 103. Реакцію між еквімолярними кількостями карбінолу ВОН та карбонату 102.14 здійснюють в інертному органічному розчиннику при навколишній температурі.Scheme 102, Example 6, explains the preparation of carbamates in which the carbonate (B"O)2CO, 102.14, is reacted with carbinol 102.5 to give the alkyloxycarbonyl intermediate 102.15. The latter reactant is then reacted with amine B'Mii: to give the carbamate 102.7. The procedure in which the reagent 102.15 is obtained from hydroxybenztriazole 102.19 is described in the publication Zupipevziv, 1993, 908; the procedure in which the reagent 102.15 is obtained from M-hydroxysuccinimide 102.20 is described in Tei. Hey., 1992, 2781; the procedure in which the reagent 102.15 is obtained from 2-hydroxypyridine 102.23, described in Tei. Hey., 1991, 4251; the procedure in which reagent 102.15 is obtained from 4-nitrophenol 102.24 is described in Bup. 1993, 103. The reaction between equimolar amounts of carbinol VOH and carbonate 102.14 is carried out in inert organic solvent at ambient temperature.

Схема 102, Приклад 7, пояснює одержання карбаматів із алкоксикарбонілазидів 102.16. У цій процедурі алкілхлороформат 102.6 піддають реакції з азидом, наприклад, азидом натрію, для одержання азиду алкоксикарбонілу 102.16. Останню сполуку після цього піддають реакції з еквімолярною кількістю аміну АВ'МН» для одержання карбамату 102.7. Реакцію здійснюють при навколишній температурі у полярному апротонному розчиннику, такому як диметилсульфоксид, наприклад, як описано у 5уп., 1982,404.Scheme 102, Example 7, explains the preparation of carbamates from alkoxycarbonyl azides 102.16. In this procedure, the alkyl chloroformate 102.6 is reacted with an azide, for example, sodium azide, to give the alkoxycarbonyl azide 102.16. The latter compound is then subjected to a reaction with an equimolar amount of amine АВ'МН» to obtain carbamate 102.7. The reaction is carried out at ambient temperature in a polar aprotic solvent, such as dimethyl sulfoxide, for example, as described in 5up., 1982,404.

Схема 102, Приклад 8, пояснює одержання карбаматів за допомогою реакції між карбінолом ВОН та хлороформіловою похідною аміну 102.17. У цій процедурі, яку описано у Зупіпеїйс Огдапіс Спетівігу,Scheme 102, Example 8, explains the preparation of carbamates by the reaction between carbinol VOH and the chloroformyl derivative of amine 102.17. In this procedure, which is described in Zupipeiis Ogdapis Spitivig,

А.В.Мадпег, Н.О.2ооКк, УМієу, 1953, р.б47, реагенти комбінують при навколишній температурі в апротонному розчиннику, такому як ацетонітрил, у присутності основи, такої як триетиламін, для одержання карбамату 102.7.A.V. Madpeg, N.O.2ooKk, UMieu, 1953, p.b47, the reagents are combined at ambient temperature in an aprotic solvent, such as acetonitrile, in the presence of a base, such as triethylamine, to obtain carbamate 102.7.

Схема 102, Приклад 9, пояснює одержання карбаматів за допомогою реакції між карбінолом ВОН та ізоціанатом 102.18. У цій процедурі, яку описано у Зупіпеїйс Огдапіс Спетізігу, А.В.М/адпег, Н.О.2 ок, УЛієу, 1953, р.645, реагенти комбінують при навколишній температурі в апротонному розчиннику, такому як етер або дихлорометан та інші, для одержання карбамату 102.7.Scheme 102, Example 9, explains the preparation of carbamates by the reaction between carbinol VOH and isocyanate 102.18. In this procedure, which is described in Zupipeiis Ogdapis Spetizigh, A.V.M/adpeg, N.O.2 ok, ULieu, 1953, p.645, the reagents are combined at ambient temperature in an aprotic solvent such as ether or dichloromethane and others , to obtain carbamate 102.7.

Схема 102, Приклад 10, пояснює одержання карбаматів за допомогою реакції між карбінолом ВОН та аміном В'"МН». У цій процедурі, яку описано у Спет. І еїї. 1972, 373, реагенти комбінують при навколишній температурі в апротонному органічному розчиннику, такому як тетрагідрофуран, у присутності третинної основи, такої як триетиламін, та селену. Через розчин пропускають оксид вуглецю і реакцію продовжують для одержання карбамату 102.7.Scheme 102, Example 10, explains the preparation of carbamates by the reaction between the carbinol BOH and the amine B'"MH". In this procedure, which is described in Spec. I et al. 1972, 373, the reactants are combined at ambient temperature in an aprotic organic solvent such as tetrahydrofuran in the presence of a tertiary base such as triethylamine and selenium Carbon monoxide is passed through the solution and the reaction is continued to give the carbamate 102.7.

Взаємні перетворення фосфонатів В-з'вязок-РІОДОВ')2, В-з'вязок-РІОДОВ'ЇОН) та В-з'вязок-Interconversions of phosphonates B-bond-RIODOV')2, B-bond-RIODOV'ION) and B-bond-

РІФОХОН)».RIFOKHON)".

На Схемах 1-102 описано одержання фосфонатних естерів загальної структури В-з'вязок-Р(ІОХОВ)», у яких групи В', структури яких визначаються у Структурній формулі 1, можуть бути однаковими або різними.Schemes 1-102 describe the preparation of phosphonate esters of the general structure of B-bonds-P(IOHOV)", in which the B' groups, the structures of which are defined in Structural Formula 1, may be the same or different.

Групи В! приєднані до фосфонатних естерів 1-12 або до їх прекурсорів, можуть бути змінені з застосуванням загальноприйнятих хімічних перетворень. Реакції взаємного перетворення фосфонатів пояснюються на Схемі 103. Група А на Схемі 103 представляє подструктуру, до якої є приєднаним замісник з'вязок-РІ(ІООВ')2, або у сполуках 1-12, або у їх прекурсорах. Група В' може бути змінена з застосуванням описаних нижче процедур, або у сполуках-прекурсорах, або в естерах 1-12. Способи, які застосовують для перетворення даного фосфонату, залежать від характеристик замісника В'. Одержання та гідроліз фосфонатних естерів описано у публікації Огдапіс Рпозрпогиз Сотроипа»в, с.М.Козоїіароїй, І.Group B! attached to phosphonate esters 1-12 or to their precursors, can be changed using conventional chemical transformations. Phosphonate interconversion reactions are explained in Scheme 103. Group A in Scheme 103 represents the substructure to which the substituent of the bond-PI(IOOV')2 is attached, either in compounds 1-12 or in their precursors. Group B' can be modified using the procedures described below, either in the precursor compounds or in the esters 1-12. The methods used to convert this phosphonate depend on the characteristics of the B' substituent. Preparation and hydrolysis of phosphonate esters is described in the publication Ogdapis Rpozrpogiz Sotroypa»v, S.M. Kozoiiaroii, I.

Мавіг, аз, УМіїєу, 1976, р.оН.Mavig, az, UMiieu, 1976, r.oN.

Перетворення фосфонатного діестеру 103.1 на відповідний фосфонатний моноестер 103.2 (Схема 103, Реакція 1) здійснюють багатьма способами. Наприклад, естер 103.1, у якому В' є аралкільною групою, такою як бензил, перетворюють на моноестерну сполуку 103.2 шляхом реакції з третинною органічною основою, такою як діазабіциклооктан (0АВСО) або хінуклідин, як описано у 9. Огд. Спет., 1995, 60, 2946.Conversion of phosphonate diester 103.1 to the corresponding phosphonate monoester 103.2 (Scheme 103, Reaction 1) is carried out in many ways. For example, ester 103.1 in which B' is an aralkyl group such as benzyl is converted to monoester compound 103.2 by reaction with a tertiary organic base such as diazabicyclooctane (OABCO) or quinuclidine as described in 9. Ogd. Spec., 1995, 60, 2946.

Реакцію здійснюють в інертному вуглеводневому розчиннику, такому як толуол або ксилол, при приблизно 1107. Перетворення діестеру 103.1, у якому В' є арильною групою, такою як феніл, або алкенільною групою, такою як аліл, на моноестер 103.2 здійснюють шляхом обробки естеру 103.1 основою, такою як водний гідроксид натрію в ацетонітрилі або гідроксид літію у водному тетрагідрофурані. Фосфонатні діестери 103.1, у яких одна з груп В' є аралкілом, таким як бензил, а інша є алкілом, перетворюють на моноестери 103.2, у яких В' є алкілом, шляхом гідрогенізації, наприклад, застосовуючи каталізатор паладій на вугіллі. Фосфонатні діестери, у яких обидві групи В' є алкенілом, таким як аліл, перетворюють на моноестер 103.2, у яких В! є оалкенілом, шляхом обробки хлоротрис(трифенілфосфін)родієм (каталізатором Вілкінсона) у водному етанолі при дефлегмації, необов'язково у присутності діазабіциклооктану, наприклад, із застосуванням процедури, описаної у 9. Огд. Спет., 38, 3224, 1973, для розщеплення алілкарбоксилатів.The reaction is carried out in an inert hydrocarbon solvent such as toluene or xylene at about 1107. Conversion of the diester 103.1 in which B' is an aryl group such as phenyl or an alkenyl group such as allyl to the monoester 103.2 is carried out by treating the ester 103.1 with a base , such as aqueous sodium hydroxide in acetonitrile or lithium hydroxide in aqueous tetrahydrofuran. Phosphonate diesters 103.1, in which one of the B' groups is an aralkyl, such as benzyl, and the other is an alkyl, are converted to monoesters 103.2, in which B' is an alkyl, by hydrogenation, for example, using a palladium-on-charcoal catalyst. Phosphonate diesters in which both B' groups are alkenyl, such as allyl, are converted to monoester 103.2, in which B! is oalkenyl, by treatment with chlorotris(triphenylphosphine)rhodium (Wilkinson's catalyst) in aqueous ethanol under reflux, optionally in the presence of diazabicyclooctane, for example, using the procedure described in 9. Ogd. Spet., 38, 3224, 1973, for splitting allyl carboxylates.

Перетворення фосфонатного діестеру 103.1 або фосфонатного моноестеру 103.2 на відповідну фосфонову кислоту 103.3 (Схема 103, Реакції 2 та 3) здійснюють шляхом реакції діестеру або моноестеру з триметилсилілбромідом, як описано у У. Спет. бос, Спет. Сотт., 739, 1979. Реакцію здійснюють в інертному розчиннику, такому, як, наприклад, дихлорометан, необов'язково у присутності силілуючого агента, такого як біс(триметилсиліл)утрифтороацетамід, при навколишній температурі. Фосфонатний моноестер 103.2, у якому В' є аралкілом, таким як бензил, перетворюють на відповідну фосфонову кислоту 103.3 шляхом гідрогенізації над паладієвим каталізатором, або шляхом обробки хлористим воднем в етерному розчиннику, такому як діоксан. Фосфонатного моноестеру 103.2, у якому В! є алкенілом, таким, як, наприклад, аліл, перетворюють на фосфонову кислоту 103.3 шляхом реакції з каталізатором Вілкінсона у водному органічному розчиннику, наприклад, у 1595 водному ацетонітрилі, або у водному етанолі, наприклад, застосовуючи процедуру, описану у Неїм. СПіт. Асіа., 68, 618, 1985.Conversion of phosphonate diester 103.1 or phosphonate monoester 103.2 to the corresponding phosphonic acid 103.3 (Scheme 103, Reactions 2 and 3) is carried out by reacting the diester or monoester with trimethylsilyl bromide, as described in U. Spet. boss, speth Sott., 739, 1979. The reaction is carried out in an inert solvent, such as, for example, dichloromethane, optionally in the presence of a silylating agent, such as bis(trimethylsilyl)utrifluoroacetamide, at ambient temperature. The phosphonate monoester 103.2, in which B' is an aralkyl such as benzyl, is converted to the corresponding phosphonic acid 103.3 by hydrogenation over a palladium catalyst, or by treatment with hydrogen chloride in an ethereal solvent such as dioxane. Phosphonate monoester 103.2, in which B! is alkenyl, such as, for example, allyl, is converted to the phosphonic acid 103.3 by reaction with a Wilkinson catalyst in an aqueous organic solvent, such as aqueous acetonitrile 1595, or in aqueous ethanol, for example, using the procedure described in Neim. SLEEP Asia., 68, 618, 1985.

Каталізований паладієм гідрогеноліз фосфонатних естерів 103.1, у яких В' є бензилом, описано у 4. Ога.Palladium-catalyzed hydrogenolysis of phosphonate esters 103.1, in which B' is benzyl, is described in 4. Oha.

Спет., 24,434, 1959. Каталізований платиною гідрогеноліз фосфонатних естерів 103.1, у яких В! є фенілом, описано у 3). Ат. Спет. бос, 78,2336,1956.Spet., 24,434, 1959. Platinum-catalyzed hydrogenolysis of phosphonate esters 103.1, in which B! is phenyl, described in 3). At. Spent boss, 78,2336,1956.

Перетворення фосфонатного моноестеру 103.2 на фосфонатний діестер 103.1 (Схема 103, Реакція 4), у якому нововведена В! група є алкілом, аралкілом, галоалкілом, таким як хлороетил, або аралкілом, здійснюють шляхом багатьох реакцій, у яких субстрат 103.2 піддають реакції з гідрокси-сполукою В'ОН у присутності зв'язувального агента. Придатними зв'язувальними агентами є ті, які застосовують для одержання карбоксилатних естерів, і до них належить карбодиімід, такий як дициклогексилкарбодиімід, і в цьому разі реакцію в оптимальному варіанті здійснюють в основному органічному розчиннику, такому як піридин, або (бензотриазол-1-ілокси)трипіролідинофосфонійгексафторофосфат (РУВОР, 5ідта), і в цьому разі реакцію здійснюють у полярному розчиннику, такому як диметилформамід, у присутності третинної органічної основи, такої як діїізопропілетиламін, або Аїапініо1!-2 (Аїагісн), і в цьому разі реакцію здійснюють в основному розчиннику, такому як піридин, у присутності триарилфосфіну, такого як трифенілфосфін. В альтернативному варіанті перетворення фосфонатного моноестеру 103.2 на діестер 103.1 здійснюють шляхом застосування реакції Міцунобу, як описано вище (Схема 47). Субстрат піддають реакції з гідрокси- сполукою РОН у присутності діетилазодикарбоксилату та триарилфосфіну, такого як трифенілфосфін. В альтернативному варіанті фосфонатний моноестер 103.2 перетворюють на фосфонатний діестер 103.1, у якому включена В' група є алкенілом або аралкілом, шляхом реакції моноестеру з галідом В'Вг, у якому В! є алкенілом або аралкілом. Реакцію алкілування здійснюють у полярному органічному розчиннику, такому як диметилформамід або ацетонітрил, у присутності основи, такої як карбонат цезію. В альтернативному варіанті (Ше фосфонатний моноестер перетворюють на фосфонатний діестер шляхом двоетапної процедури. На першому етапі фосфонатний моноестер 103.2 перетворюють на хлоро-аналог ВРІОХОВ СІ шляхом реакції з тіонілхлоридом або оксалілхлоридом та іншими подібними сполуками, як описано у публікації Огдапіс Рпозрпогиз Сотроишпаз, (3.М.Козоїароїї, І. Мавіг, едз, УМієу, 1976, р.17, і одержаний таким чином продукт ВР(ІФОВ СІ після цього піддають реакції з гідрокси-сполукою В'ОН, у присутності основи, такої як триетиламін, для одержання фосфонатного діестеру 103.1.Conversion of phosphonate monoester 103.2 to phosphonate diester 103.1 (Scheme 103, Reaction 4), in which newly introduced B! group is alkyl, aralkyl, haloalkyl, such as chloroethyl, or aralkyl, carried out by many reactions in which substrate 103.2 is reacted with a hydroxy compound B'OH in the presence of a coupling agent. Suitable coupling agents are those used to prepare carboxylate esters and include a carbodiimide such as dicyclohexylcarbodiimide, in which case the reaction is preferably carried out in a basic organic solvent such as pyridine, or (benzotriazol-1-yloxy )tripyrrolidinophosphonium hexafluorophosphate (RUVOR, 5idta), and in this case the reaction is carried out in a polar solvent, such as dimethylformamide, in the presence of a tertiary organic base, such as diisopropylethylamine, or Alyapinio1!-2 (Alyahisn), and in this case the reaction is carried out in a basic solvent , such as pyridine, in the presence of a triarylphosphine, such as triphenylphosphine. Alternatively, conversion of phosphonate monoester 103.2 to diester 103.1 is carried out using the Mitsunobu reaction as described above (Scheme 47). The substrate is reacted with a hydroxy compound of PN in the presence of diethylazodicarboxylate and a triarylphosphine such as triphenylphosphine. Alternatively, the phosphonate monoester 103.2 is converted to the phosphonate diester 103.1, in which the included B' group is alkenyl or aralkyl, by reacting the monoester with a B'Bg halide, in which B! is alkenyl or aralkyl. The alkylation reaction is carried out in a polar organic solvent such as dimethylformamide or acetonitrile in the presence of a base such as cesium carbonate. In an alternative version (the phosphonate monoester is converted into a phosphonate diester by a two-step procedure. In the first step, the phosphonate monoester 103.2 is converted into a chloro analogue of VRIOHOV SI by reaction with thionyl chloride or oxalyl chloride and other similar compounds, as described in the publication of Ogdapis Rpozrpogiz Sotroishpaz, (3. M. Kozoiaroii, I. Mavig, eds, UMieu, 1976, p. 17, and the product BP(IFOV SI) obtained in this way is then subjected to a reaction with a hydroxy compound B'OH, in the presence of a base, such as triethylamine, to obtain a phosphonate diester 103.1.

Фосфонову кислоту В-з'вязок-Р(ІОДОН)2 перетворюють на фосфонатний моноестер ВРІФХОВ'ХОН) (Схема 103, Реакція 5) за допомогою способів, описаних вище для одержання фосфонатного діестеру В- з'вязок-Р(ФОДОВ)2 103.1, за винятком того, що при цьому застосовують лише одну молярну пропорцію компонента В'ОН або В'Вг.Phosphonic acid B-bond-P(IODONE)2 is converted into phosphonate monoester VRIPHHOV'HON) (Scheme 103, Reaction 5) using the methods described above for obtaining phosphonate diester B-bond-P(FODOV)2 103.1 , except that only one molar proportion of the B'OH or B'Hg component is used.

Фосфонову кислоту В-з'вязок-Р(ІФ)0ОН)»: 103.3 перетворюють на фосфонатний діестер В-з'вязок-Phosphonic acid B-bond-P(IF)0OH)»: 103.3 is converted into a phosphonate diester of B-bond-

Р(ІФОДОВ)2 103.1 (Схема 103, Реакція 6) шляхом реакції приєднання з гідрокси-сполукою В'ОН у присутності зв'язувального агента, такого як Аїагініо!-2 (АїІагіст) та трифенілфосфін. Реакцію здійснюють в основному розчиннику, такому як піридин. В альтернативному варіанті фосфонові кислоти 103.3 перетворюють на фосфонові естери 103.1, у яких В' є арилом, за допомогою реакції приєднання з застосуванням, наприклад, дициклогексилкарбодиіміду у піридині при приблизно 70". В альтернативному варіанті фосфонові кислоти 103.3 перетворюють на фосфонові естери 103.1, у яких В' є алкенілом, за допомогою реакції алкілування. Фосфонову кислоту піддають реакції з алкенілбромідом В'Вг у полярному органічному розчиннику, такому як розчин ацетонітрилу, при температурі дефлегмації у присутності основи, такої як карбонат цезію, для одержання фосфонового естеру 103.1.P(IFODOV)2 103.1 (Scheme 103, Reaction 6) by the addition reaction with the hydroxy compound B'OH in the presence of a coupling agent such as Alginio!-2 (AlIagist) and triphenylphosphine. The reaction is carried out in a basic solvent such as pyridine. Alternatively, phosphonic acids 103.3 are converted to phosphonic esters 103.1 in which B' is aryl by a coupling reaction using, for example, dicyclohexylcarbodiimide in pyridine at about 70". Alternatively, phosphonic acids 103.3 are converted to phosphonic esters 103.1 in which B' is alkenyl, via an alkylation reaction The phosphonic acid is reacted with alkenyl bromide B'Bg in a polar organic solvent such as acetonitrile solution at reflux temperature in the presence of a base such as cesium carbonate to give the phosphonic ester 103.1.

Схема 1902Scheme 1902

Загальна реакція вон-- ж вобоїм --М2 У, вВОСоМНАЕ 1021 1022 1023 102.4General reaction out-- same voboyim --M2 U, vVOSoMNAE 1021 1022 1023 102.4

Приклади ті | ВО сне РХХКЯ ее вОФІННяХ зак 455.5 п каExamples are | 455.5 p

Фо Відень ВІЖДЯХ ен Шо уяв «М ж вежу їх ка З зов таз захFo Vienna VIZDYAH en Sho imagined "M zh vezh their ka Z zov taz zach

Го ВН я ВХ ОВ вики я ВОосоМня в. ї У тя зва щу чл що вон МВВ М емо ВОСОМНИ тод в З мов лез зву і кон Я й ех ї ЕМ вся зах во вана ай зо; зов МАЄ оворожо 5. пооювне е8 ее чад зх ЗУGo VN i VH OV viky i VOosoMnya v. і U tyaz zva schu chl that von MVV M emo VOSOMNY tod v Z mov lez zvu and kon I y eh yi EM all captured ai zo; call HAS ovorozho 5. pooyivne e8 ee chad zhx ZU

Тр вже ВОЮ снення вони Осо 155 «о зла и зот ї ще 1 м тке госсчня я 1027 пе оовов-- Я 0 воодюх зпжа Зп чат он о. Чса сн ди й ас чи ча Х яоня ва ж С в во х (я Ї а ов В: щ м їв ви чав за 14225 зк23 тм 1081Tr already VOYU dream they Oso 155 "about evil and zot i still 1 m tke gosschnia i 1027 pe oovov-- I 0 voodyuh zpzha Zp chat on o. Chsa sndy y as chi cha H yaonya va zh S v vo h (ya Y a ov V: sh m yiv vy chav for 14225 zk23 tm 1081

Схема 103 ватк--К ов - ж У вніпк--КОВИ ем он 103.1 103.2Scheme 103 vtk--K ov - same U vnipk--KOVI em on 103.1 103.2

Алик йон! 2 - би --- напк--х-он 103.1 103.3Alik yon! 2 - would --- napk--kh-on 103.1 103.3

Вікі ОВ -----3----ж Яніпн- ОН "рн Он 103.2 10323 вчк--К ОВ! --- ж вчик-- ОВ! он бе 103.2 | 1031 вчяк-Кон -5 Вик вв!Wiki OV -----3----zh Yanipn- ОН "rn On 103.2 10323 вчк--К ОВ! --- ж вчик-- ОВ! он бе 103.2 | 1031 вчяк-Кон -5 Вык вв!

Он рн 103.3 103.2 я в г 1He rn 103.3 103.2 i in g 1

ВНіпк--КСОНО я ВНИК--КООВ он Ов! 103.3 1031VNipk--KSONO i VNIK--KOOV on Ov! 103.3 1031

Загальна застосовність способів включення фосфонатних замісників.General applicability of methods of incorporating phosphonate substituents.

Описані авторами процедури включення фосфонатних компонентів (Схеми 45-101) можуть бути перенесені, з відповідними модифікаціями, відомими спеціалістам у даній галузі, на інші хімічні субстрати.The procedures described by the authors for the incorporation of phosphonate components (Schemes 45-101) can be transferred, with appropriate modifications known to those skilled in the art, to other chemical substrates.

Таким чином, вищеописані способи включення фосфонатних груп у гідроксиметилбензойні кислоти (Схеми 45-52) можуть бути застосовані для включення фосфонатних компонентів у диметоксифенольні, хінолінові, фенілаланінові, тіофенольні, трет-бутиламінові, бензиламінові, декагідроізохінолінові або тіазолідинові субстрати, а способи, описані авторами для включення фосфонатних компонентів у диметоксифенольні, хінолінові, фенілаланінові, тіофенольні, трет-бутиламінові, бензиламінові, декагідроізохінолінові або тіазолідинові субстрати (Схеми 53-101), можуть бути застосовані для включення фосфонатних компонентів у карбінольні субстрати.Thus, the above-described methods of incorporating phosphonate groups into hydroxymethylbenzoic acids (Schemes 45-52) can be used to incorporate phosphonate components into dimethoxyphenolic, quinoline, phenylalanine, thiophenolic, tert-butylamine, benzylamine, decahydroisoquinoline, or thiazolidine substrates, and the methods described by the authors for incorporation of phosphonate moieties into dimethoxyphenolic, quinoline, phenylalanine, thiophenolic, tert-butylamine, benzylamine, decahydroisoquinoline, or thiazolidine substrates (Schemes 53-101) can be applied to incorporation of phosphonate moieties into carbinol substrates.

Одержання фосфонатних проміжних сполук 11 та 12 з фосфонатними компонентами, включеними у групи ВЗСО та В'ОВМ.Preparation of phosphonate intermediate compounds 11 and 12 with phosphonate components included in the groups VZSO and B'OVM.

Хімічні перетворення, описані на Схемах 1-103, пояснюють одержання сполук 1-10, у яких фосфонатноестерний компонент є приєднаним до бензойнокислотного компонента (Схеми 46-52), диметилфенольного компонента (Схеми 53-56), хінолінкарбоксамідного компонента (Схеми 57-61), 5- гідроксізохінолінового компонента (Схеми 62-66), фенілаланінового компонента (Схеми 67-71), тіофенольного компонента (Схеми 72-83), трет-бутиламінового компонента (Схеми 84-87), бензиламінового компонента (Схеми 88-90), декагідроізохінолінового компонента (Схеми 91-97) або тіазолідинового компонента (Схеми 98-101). Різні хімічні способи, які застосовують для одержання фосфонатних груп, з відповідними модифікаціями, відомими спеціалістам у даній галузі, можуть бути застосовані для включення фосфонатноестерної групи у сполуки ВЗОСООН та В'ЄВ"МН, як визначено уThe chemical transformations described in Schemes 1-103 explain the preparation of compounds 1-10, in which the phosphonate ester component is attached to the benzoic acid component (Schemes 46-52), the dimethylphenolic component (Schemes 53-56), the quinolinecarboxamide component (Schemes 57-61) , 5-hydroxyquinoline component (Schemes 62-66), phenylalanine component (Schemes 67-71), thiophenolic component (Schemes 72-83), tert-butylamine component (Schemes 84-87), benzylamine component (Schemes 88-90), decahydroisoquinoline component (Schemes 91-97) or thiazolidine component (Schemes 98-101). Various chemical methods used to produce phosphonate groups, with appropriate modifications known to those skilled in the art, can be used to incorporate the phosphonate ester group into the compounds ВZOСООН and ВЕВЕМН as defined in

Структурних формулах За, 3р, Зс та 4. Одержані в результаті фосфонат-вмісні аналоги, позначені якStructural formulas За, 3р, Зс and 4. The phosphonate-containing analogs obtained as a result, designated as

ВЗСООН та В'ВаМН, після цього, з застосуванням описаних вище процедур, можуть бути застосовані в одержанні сполук 11 та 12. Процедури, які вимагаються для використання фосфонат-вмісних аналогівVZCOOH and B'VaMN, then, using the procedures described above, can be used in the preparation of compounds 11 and 12. Procedures required for the use of phosphonate-containing analogues

ВЗСООН та В'адеМН є такими, як описані вище для використання ВЗСООН та В'ЄВ'"МН реагентів.VZCOOH and V'adeMH are as described above for the use of VZCOOH and V'EV'"MH reagents.

Циклокарбоніл-фосфонатні інгібітори протеази (ССРРІ)Cyclocarbonyl-phosphonate protease inhibitors (CPPRIs)

Розділ Схеми ВSection of Scheme B

Схеми 1 та 2 є описаними нижче у Прикладах.Schemes 1 and 2 are described below in the Examples.

Сума з пакт дчовThe amount from the daughter's pact

Хан нау Ше: ВишнНИ нок юн / дтеннсяюHan nau She: VyshnNY nok yun / dtennsyayu

Яь ой х Х 4 а ж ит рем,Ya oi x X 4 a z it rem,

Є пйту бив, фена Сб д-ви «у он пед ов о нн м їх АХ з 4 ги: ЧИ ДИ а й Дю угоди Су ст их ШИ шен Ге а р я ГУ у я ,There is a question, a hair dryer on Saturdays "in ped ov o nn m their AH with 4 gy: Ч DY a y D yu sist ikh SHY shen Ge a rya GU uy y ,

СЬО ди їх - 8 зас За Х й уся М нні у Тов пнюнннове шиттут я мн ї шо ще "чу Мане о ній -е їHere they are - 8 zas For X and all of them, I will sew them to you.

ЄСусмяI laugh

У одн У ува рани . ей и ку й нин, І: ногу ин нан нак пд,In one Uva rana. ey and ku and nin, And: nogu yn nan nak pd,

Я пннтннтянк т - и я 2. 5I pnntnntiank t - and I 2. 5

А г й 5And g and 5

У га ЗА окIn ha FOR approx

Хв о о ВЕК о и: х Х А ЖЖ 0 пдв Я ї - У руту а: зн у мя Я Ше Ко ше;Hv o o CENTURY o y: х Х A ХЖ 0 pdv I y - In the rutu a: zn u mia I She Ko she;

Во ї во х за г до й т хі КінVo i vo x za g do y t hi Kin

У Зуя У вен вени ІIn Zuya In ven ven I

СЯ ден шк р: нш А М З пня бали АSYA den shk r: nsh A M Z pnia bali A

ААУ б- о вн ТЯAAU b- o vn TYA

З- Ва вн У 9 я зи 12 ІЗZ- Va vn At 9 a.m. 12 p.m

Розділ Прикладів ВSection of Examples B

Приклад 1Example 1

Схема 1: Приклад, дибензиловий естер (4-(7-бензил-3,6-біс-бензилокси-4,5-дигідрокси-1,1-діоксо-116- тієпан-2-ілметил)-феноксиметил|-фосфонової кислоти (7)Scheme 1: Example, dibenzyl ester of (4-(7-benzyl-3,6-bis-benzyloxy-4,5-dihydroxy-1,1-dioxo-116-thiepan-2-ylmethyl)-phenoxymethyl|-phosphonic acid ( 7)

Циклічний сульфід 1 одержують згідно з процедурами, про які повідомляється у публікаціях Кіт еї аї. (9. Мед. Спет. 1996, 39, 3431-3434) та Візспоїрегдег (УМХО96/14314, Сіїєадй бсіеєпсевз). Обробка сульфіду 1 4- бензилоксибензальдегідом забезпечує бензиловий етер 2 (У. Мей. Спет. 1996, 39, 3431-3434). Друге алкілування бензальдегідом забезпечує сполуку З, яку потім обробляють надлишковою кількістю бензилброміду для одержання повного заміщеного продукту 4. Озон застосовують для перетворення сульфіду на сульфон 5 (). Мед. Спет. 1996, 39, 3431-3434). Сульфон 5 обробляють ТЕА для одержання фенолу б, який після алкілування біс-бензилокси-фосфорилметиловим естером трифторо- метансульфонової кислоти у присутності основи (наприклад, карбонату цезію) забезпечує дибензилфосфонат 7.Cyclic sulfide 1 was prepared according to the procedures reported in Kit et al. (9. Med. Spet. 1996, 39, 3431-3434) and Vizspoiregdeg (UMKHO96/14314, Siiieady bsieepsevz). Treatment of sulfide 1 with 4-benzyloxybenzaldehyde provides benzyl ether 2 (U. Mei. Spet. 1996, 39, 3431-3434). A second alkylation with benzaldehyde provides compound C, which is then treated with excess benzyl bromide to give the fully substituted product 4. Ozone is used to convert the sulfide to the sulfone 5 (). Honey. Spent 1996, 39, 3431-3434). Sulfone 5 is treated with TEA to obtain phenol b, which after alkylation with bis-benzyloxy-phosphorylmethyl ester of trifluoromethanesulfonic acid in the presence of a base (for example, cesium carbonate) provides dibenzylphosphonate 7.

Мета-аналог, дибензиловий естер (3-(7-бензил-3,6-біс-бензилокси-4,5-дигідрокси-1,1-діоксо-116-тієпан- 2-ілметил)-феноксиметил|-фосфонової кислоти та орто-аналог, дибензиловий естер (2-(7-бензил-3,6-біс- бензилокси-4,5-дигідрокси-1,1-діоксо-116-тієпан-2-ілметил)-феноксиметил|-фосфонової кислоти одержують, застосовуючи Схему 1, за винятком того, що 4-бензилоксибензальдегід заміщують 3- бензилоксибензальдегідом та 2-бензилоксибензальдегідом, відповідно.Meta analog, dibenzyl ester of (3-(7-benzyl-3,6-bis-benzyloxy-4,5-dihydroxy-1,1-dioxo-116-thiepan-2-ylmethyl)-phenoxymethyl|-phosphonic acid and ortho - analog, dibenzyl ester of (2-(7-benzyl-3,6-bis-benzyloxy-4,5-dihydroxy-1,1-dioxo-116-thiepan-2-ylmethyl)-phenoxymethyl|-phosphonic acid is obtained using Scheme 1, except that 4-benzyloxybenzaldehyde is replaced by 3-benzyloxybenzaldehyde and 2-benzyloxybenzaldehyde, respectively.

Приклад 2Example 2

Схема 2: Приклад, дибензиловий естер (|3-(2,7-дибензил-б6-бензилокси-4,5-дигідрокси-1,1-діоксо-116- тієпан-3-ілоксиметил)-феноксиметил|-фосфонової кислоти (13).Scheme 2: Example, dibenzyl ester (|3-(2,7-dibenzyl-β6-benzyloxy-4,5-dihydroxy-1,1-dioxo-116- thiepane-3-yloxymethyl)-phenoxymethyl|-phosphonic acid (13 ).

Сульфід 8 одержують згідно з процедурою Кіт еї аї. (). Мед. Спет. 1996, 39, 3431-3434) і після цього обробляють бензилбромідом у присутності гідриду натрію для одержання бензилового етеру 9. Друга обробка 3-і-бутилоксибензилхлоридом у присутності гідриду натрію забезпечує бензиловий етер 10.Sulfide 8 is prepared according to the procedure of Kit et al. (). Honey. Spent 1996, 39, 3431-3434) and then treated with benzyl bromide in the presence of sodium hydride to give benzyl ether 9. A second treatment with 3-i-butyloxybenzyl chloride in the presence of sodium hydride provides benzyl ether 10.

Озонова обробка бензилового етеру 10 забезпечує сульфон 11 (У. Мед. Спет. 1996, 39, 3431-3434), який після цього обробляють ТЕА для одержання фенолу 12 (Стгееп). Фенол 12 обробляють біс-бензилокси- фосфорилметиловим естером трифторо-метансульфонової кислоти у присутності основи (наприклад, карбонату цезію) для одержання дибензилфосфонату 13.Ozone treatment of benzyl ether 10 provides sulfone 11 (U. Med. Spet. 1996, 39, 3431-3434), which is then treated with TEA to obtain phenol 12 (Stgeep). Phenol 12 is treated with bis-benzyloxy-phosphoryl methyl ester of trifluoromethanesulfonic acid in the presence of a base (for example, cesium carbonate) to obtain dibenzylphosphonate 13.

Пара-аналог, дибензиловий естер (3-(2,7-дибензил-б-бензилокси-4,5-дигідрокси-1,1-діоксо-116-тієпан-Para-analogue, dibenzyl ester (3-(2,7-dibenzyl-b-benzyloxy-4,5-dihydroxy-1,1-dioxo-116-thiepan-

З-ілоксиметил)-феноксиметил|-фосфонової кислоти, та орто-аналог, дибензиловий естер (3-(2,7-дибензил- б-бензилокси-4,5-дигідрокси-1,1-діоксо-116-тієпан-3-ілоксиметил)-фенокейиметил|-фосфонової кислоти, одержують, застосовуючи такі самі процедури, як ті, що показано на Схемі 2, за винятком застосування 4-1- бутилоксибензилхлориду (та 2-і-бутилоксибензилхлориду замість 3-і-бутилоксибензилхлориду.3-yloxymethyl)-phenoxymethyl|-phosphonic acid, and the ortho-analogue, dibenzyl ester (3-(2,7-dibenzyl-b-benzyloxy-4,5-dihydroxy-1,1-dioxo-116-thiepan-3- yloxymethyl)-phenocylmethyl|-phosphonic acid was prepared using the same procedures as those shown in Scheme 2, except using 4-1-butyloxybenzyl chloride (and 2-i-butyloxybenzyl chloride instead of 3-i-butyloxybenzyl chloride.

Бензилхлориди одержують з відповідних бензилових спиртів серійного виробництва шляхом обробки тіонілхлоридом (Чоиг. Спет. бос. (1956), 2455-2461). їхемн 4 зпкевно ух ПриклодахBenzyl chlorides are obtained from the corresponding mass-produced benzyl alcohols by treatment with thionyl chloride (Choig. Spet. bos. (1956), 2455-2461). ihemn 4 zpkevno uh Priklodah

З хемаї їFrom chemistry

Б хиB

ОБІНН и Ні х ев «А уетчин сао пппллдюжнкфн сей МЕМ СеOBINN i Ni kh ev "A uechtin sao ppplldyuzhnkfn sey MEM Se

Ї я С а ру у , вх з їY i S a ru u , vh z i

Бо о - КУ -ебиBecause o - KU -eby

З З. ні у з як ши МаWith Z. not in with as shi Ma

С те ОА гран дарую ую зентжтютнювя З ї здо т вWith the OA grant, I will give you a zentzhtyutnyuva Z i zdo t v

ПК: ся у тр-Я яна вах а 4PK: sya u tr-Ya yana vah a 4

Е , | со о дома : сх ся Я ш- ню юЙE, | so at home: shh sia I sh- nyu yuY

З. о пз вище ой І де й б Я саван са і дн чи ре а сабоZ. o pz above oy And de and b Ya savan sa and dn chi re a sabo

ОБABOUT

Схема 2 он он ши КУМе восми. сон воскня те пф --фтк с-йк- 7 8 5 5-0 ша шви с-ф й ранScheme 2 on on shi KUMe eighth. sleep wax te pf --ftk s-yk- 7 8 5 5-0 sha seams s-f y ran

З ОМЕМ МеWith OME Me

НО пена ж М вBUT the foam is M c

ОМЕМ емаOMEM ema

ЧЕ, з4 2 соМне пена Й іє -О м 12 2 СОМНь кіна Й І. МУ С . шві Ов зе, - ОН гом Ко ще ї їзCHE, z4 2 soMne pena Y ie -O m 12 2 SOMN kina Y I. MU S . shvi Ov ze, - ON gom Ko sche yi iz

Схема йScheme and

МЕМ РЕMEM RE

Мой ЕЕ -х т 14My EE -x t 14

ОЕМ І: ОЕМOEM I: OEM

ВОМ. ти би ВОСМНО ин и нав ння ста іх «у вк етPTO you would VOSMNO in and navna sta ih "in uk et

Хе М Ше їв ще й ова . х Н рах: аа ч- АКА г - їз сплив 3He M She also ate ova. x N rak: aa h- AKA g - iz spliv 3

А | ке жди ри Кй ша сп М Кут я Я ду ї- і Гн см с дв зт та шин ше 73 но ЩЕ: зт й ле уст. с НН, - йнем яAnd | ke zhy ry Ky sha sp M Kut i I du i- i Hn cm s dv zt ta shin she 73 no MORE: zt y le ust. with NN, - it's me

Її р! Мане (ЧЕ; га св ох Я зу 18 зHer r! Manet (CHE; ha sv oh Ya zu 18 z

Схема ЗScheme Z

СОМ» шлю (уко "ер се 21 о й А й Й у ше ій 22. ів; СсоМНе 583 и поож У, М чі й 23 у СОоМн; в мй-- т Ой и ся що 24SOM" send (uko "er se 21 o and A and Y in she iy 22. iv; SsoMNe 583 and pooj U, M chi and 23 in SOoMn; in my-- t Oi i sya that 24

Схема 4 не ний се дя МН ко НМScheme 4 does not include MN to NM

С 5 ООC 5 OO

Вл но смVl but see

Щ оо оте , Ї й 28 ОВ - 2 ОВп х. рей но еМЕМ мов м стен т"тя-щ-н- ха чн, 28 ОВ М 25 о Ов Х - й нановнЕ -О ши у кто дно дронThat's it, I and 28 OV - 2 OVp x. rei no eMEM mov m sten t"tia-sh-n-ha chn, 28 OV M 25 o Ov X - y nanovnE -O shi u kto dno drone

Зо зіFrom with

Схема 4 (продовження) лова о - уко поScheme 4 (continuation) fishing o - uko po

Й,AND,

За о они ОВFor o they OV

НО. уч М- 5, те, "с -- що 33BUT. uch M- 5, that, "c -- that 33

Розділ Прикладів СSection of Examples S

Приклад 1Example 1

Схема 1: Приклад, дибензиловий естер (4-(11,3-біс-(3-карбамоїл-бензил)-5-гідрокси-2-оксо-6-фенетил- гексагідро-піримідин-4-ілметил|-феноксиметилу-фосфонової кислоти (б) 2-0--у(тв8ЦШ)-ОН 1 серійного виробництва перетворюють на тетрагідропіримідин 2, застосовуючи такі самі процедури, як ті, про які розповідається у роботі Оє І исса для перетворення 2-РНе на аналогічний тетрагідропіримідинон (У. Мед. Спет. 1997, 40, 1707-17191. Біс-алкілування шляхом обробки надлишковою кількістю т-ціанобензилброміду забезпечує двозаміщену сечовину З (У. Мей. Спет. 1997,40,1707-1719).Scheme 1: Example, (4-(11,3-bis-(3-carbamoyl-benzyl)-5-hydroxy-2-oxo-6-phenethyl-hexahydro-pyrimidin-4-ylmethyl|-phenoxymethyl-phosphonic acid) dibenzyl ester (b) 2-0--y(tv8TSh)-OH 1 of serial production is converted to tetrahydropyrimidine 2, using the same procedures as those described in the work of Oye I Issa for the conversion of 2-RHe to a similar tetrahydropyrimidinone (U. Med Spec. 1997, 40, 1707-17191. Bis-alkylation by treatment with an excess of t-cyanobenzyl bromide provides disubstituted urea Z (U. May. Spec. 1997, 40, 1707-1719).

Видалення МЕМ-групи та і-бутилового етеру з застосуванням стандартних умов, наприклад, ТЕА ((Схгееєп), забезпечує діол 4. Обробка діолу 4 перекисом водню у ОМ5О забезпечує карбоксамід 5. Алкілування 5 біс- бензилокси-фосфорилметиловим естером трифторо-метансульфонової кислоти у присутності основи (наприклад, карбонату цезію) забезпечує дибензилфосфонат 6.Removal of the MEM group and t-butyl ether using standard conditions, e.g., TEA ((Xheeeep), provides diol 4. Treatment of diol 4 with hydrogen peroxide in OM5O provides carboxamide 5. Alkylation of 5 with bis-benzyloxy-phosphorylmethyl ester of trifluoromethanesulfonic acid in in the presence of a base (for example, cesium carbonate) is provided by dibenzylphosphonate 6.

Мета-аналог, дибензиловий естер 43-(1,3-біс-(З-карбамоїл-бензил)-5-гідрокси-2-оксо-6-фенетил- гексагідро-піримідин-4-ілметил|-феноксиметилу-фосфонової кислоти, та пара-аналог, дибензиловий естер (2-П1,3-біс-(3-карбамоїл-бензил)-5-гідрокси-2-оксо-6-фенетил-гексагідро-піримідин-4-ілметилі|- феноксиметилуфосфонової кислоти одержують, застосовуючи Схему 1, за винятком заміни 2-0-т- ту(ТтвШ)-он та 2-0-о-Тту(ТтВІШ)-ОН, відповідно, на 2-0-Тту(ТтвІ)-ОН. Амінокислоти 2-0-т-ТУ(ТВШ)-ОН та 2-0-о-ту(ТтВШ)-ОН одержують із незахищених амінокислот. Таким чином, ЮО-т-Ту/-ОН та О-о-Ту/-ОН (див. схему 1 від Аррої) обробляють дибензилдикарбонатом у присутності основи, наприклад, триетиламіну, для одержання захищених амінокислот 2-ЮО-т-Ту/-ОН та 2-О-о-Ту-ОН, відповідно. Подальша обробка 2-0О- т-ТуОН та 2-О-0о-Туї-ОН І-бутилхлоридом у присутності основи, наприклад, піридину, забезпечує амінокислоти 2-0-т-ТУ(КТВИ)-ОН та 2-0-о-ТУ(ТВШ)-ОН, відповідно (Стееп).Meta analog, 43-(1,3-bis-(3-carbamoyl-benzyl)-5-hydroxy-2-oxo-6-phenethyl-hexahydro-pyrimidin-4-ylmethyl|-phenoxymethyl-phosphonic acid dibenzyl ester, and para-analog, dibenzyl ester (2-P1,3-bis-(3-carbamoyl-benzyl)-5-hydroxy-2-oxo-6-phenethyl-hexahydro-pyrimidin-4-ylmethyl|-phenoxymethylphosphonic acid is obtained using the Scheme 1, except for replacing 2-0-ttu(TtvSh)-one and 2-0-o-Ttu(TtvSh)-OH, respectively, with 2-0-Ttu(TtvI)-OH. Amino acids 2-0- t-TU(TVSh)-OH and 2-0-o-Tu(TtVSh)-OH are obtained from unprotected amino acids. Thus, ХО-t-Tu/-OH and O-o-Tu/-OH (see scheme 1 from Arroya) are treated with dibenzyl dicarbonate in the presence of a base, for example, triethylamine, to obtain the protected amino acids 2-ХО-т-Ту/-ОН and 2-О-о-Ту-ОН, respectively. and 2-O-0o-Tuy-OH with I-butyl chloride in the presence of a base, for example, pyridine, provides the amino acids 2-0-t-TU(KTVY)-OH and 2-0-o-TU(TVSh)-OH, respectively (Steep).

Приклад 2Example 2

Схема 2: Приклад, дибензиловий естер (4-(2-(б-бензил-1,3-біс-(З-карбамоїл-бензил)-5-(2-метокси- етоксиметокси)-2-оксо-гексагідро-піримідин-4-іл|-етиліу-феноксиметил)-фосфонової кислоти (13)Scheme 2: Example, dibenzyl ester (4-(2-(b-benzyl-1,3-bis-(3-carbamoyl-benzyl)-5-(2-methoxy-ethoxymethoxy)-2-oxo-hexahydro-pyrimidine- 4-yl|-ethyl-phenoxymethyl)-phosphonic acid (13)

Вос-Рпе 7 перетворюють на аліловий спирт 8, застосовуючи такі самі процедури, як ті, про які розповідається у роботі Ое І исса єї аІ. для перетворення 2-Рпє на відповідний 2-аліловий спирт (У. Мед.Vos-Rpe 7 was converted to allylic alcohol 8 using the same procedures as those described in the work of Oe I issa eyi aI. for the conversion of 2-Rpye into the corresponding 2-allyl alcohol (U. Med.

Спет. 1997,40,1707-1719). Аліловий спирт 8 піддають реакції з 4-метоксибензилмагнійхлоридом для одержання алкену 9 (). Мей. Спет. 1997, 40, 1707-1719). 4-метоксибензилмагнійхлорид одержують із 4- метоксибензилхлориду згідно з процедурою Мап Сатреп еї а. (9). Атег. Спет. бос. 1948, 70 р.2296). Алкен 9 перетворюють на тетрагідропіримідинон 10, застосовуючи серію таких самих процедур, як ті, про які повідомляється у роботі ЮОе І исса еї а!. (9). Мед. Снпет. 1997, 40, 1707-1719). Обробка нітрилу 10 перекисом водню у ОМ5О забезпечує карбоксамід 11 (Зупіпевіз, 1989, 949-950). Карбоксамід 11 обробляють триметилсилілбромідом для утворення фенолу 12 (Стеєп), який після цього алкілують біс-бензилокси- фосфорилметиловим естером трифторо-метансульфонової кислоти у присутності основи (наприклад, карбонату цезію) для одержання на виході дибензилфосфонату 13.Spent 1997, 40, 1707-1719). Allyl alcohol 8 is reacted with 4-methoxybenzylmagnesium chloride to obtain alkene 9 (). May Spent 1997, 40, 1707-1719). 4-Methoxybenzylmagnesium chloride is obtained from 4-methoxybenzyl chloride according to the procedure of Map Satrep et al. (9). Ateg. Spent boss. 1948, 70 r.2296). Alkene 9 is converted to tetrahydropyrimidinone 10 using a series of procedures similar to those reported in the work of Yu Oe I issa eyi a!. (9). Honey. Snpet. 1997, 40, 1707-1719). Treatment of nitrile 10 with hydrogen peroxide in OM5O provides carboxamide 11 (Zupipeviz, 1989, 949-950). Carboxamide 11 is treated with trimethylsilyl bromide to form phenol 12 (Step), which is then alkylated with trifluoromethanesulfonic acid bis-benzyloxy-phosphorylmethyl ester in the presence of a base (e.g., cesium carbonate) to yield dibenzylphosphonate 13.

Орто-аналог, дибензиловий естер (2-22-(6-бензил-1,3--біс-(З-карбамоїл-бензил)-5-(2-метокси- етоксиметокси)-2-оксо-гексагідро-піримідин-4-іл|-етилі-феноксиметил)-фосфонової кислоти, та мета- аналог, дибензиловий естер (3-(2-(б-бензил-1,3-біс-(З3-карбамоїл-бензил)-5-(2-метокси-етоксиметокси)-2- оксо-гексагідро-піримідин-4-іл|-етилу-феноксиметил)-фосфонової кислоти, одержують, застосовуючи такі самі процедури, як ті, про які розповідається на Схемі 2, за винятком отого, що 4- метоксибензилмагнійхлорид заміщують 2-метоксибензилмагнійхлоридом та 3- метоксибензилмагнійхлоридом, відповідно. Реагенти Гриньяра одержують із бензилхлоридів серійного виробництва, застосовуючи процедуру Мап Сатреп еї аї. (У. Атег. Спет. бос. 1948, 70 р.2296).Ortho analog, dibenzyl ester (2-22-(6-benzyl-1,3--bis-(3-carbamoyl-benzyl)-5-(2-methoxy-ethoxymethoxy)-2-oxo-hexahydro-pyrimidine-4 -yl|-ethyl-phenoxymethyl)-phosphonic acid, and the meta-analogue, dibenzyl ester (3-(2-(b-benzyl-1,3-bis-(3-carbamoyl-benzyl)-5-(2-methoxy -ethoxymethoxy)-2-oxo-hexahydro-pyrimidin-4-yl|-ethyl-phenoxymethyl)-phosphonic acid was prepared using the same procedures as those described in Scheme 2, except that 4-methoxybenzylmagnesium chloride replaced by 2-methoxybenzylmagnesium chloride and 3-methoxybenzylmagnesium chloride, respectively. Grignard reagents are obtained from mass-produced benzyl chlorides using the Map Satrep ei ai procedure (U. Ateg. Spet. bos. 1948, 70 p. 2296).

Приклад ЗExample C

Схема 3: Приклад, дибензиловий естер 43-І6-бензил-3-(3З-карбамоїл-бензил)-5-гідрокси-2-оксо-4- фенетил-тетрагідро-піримідин-1-ілметил|І-феноксиметилу-фосфонової кислоти (24).Scheme 3: Example, dibenzyl ester of 43-N6-benzyl-3-(3Z-carbamoyl-benzyl)-5-hydroxy-2-oxo-4-phenethyl-tetrahydro-pyrimidin-1-ylmethyl|N-phenoxymethyl-phosphonic acid ( 24).

Вос-РНе 7 перетворюють на азид 14, застосовуючи такі самі процедури, як ті, про які розповідається у роботі Оє І исса єї аіІ. для перетворення СВ2-Рпе на аналогічний СВ2-азид (У. Мед. Спет. 1997,40,1707- 1719). Каталітичний гідрогеноліз азиду забезпечує амін 15 (У. Мед. Спет. 1997, 40, 1707-1719). Відновне амінування аміну З-ціанобензальдегідом (05 6313110) забезпечує вторинний амін 16. Обробка за допомогою 4М НС забезпечує первинний амін 17 (Стеєп). Відновне амінування /(3- бензилоксибензальдегідом забезпечує бензиловий етер 18 (05 6313110). Обробка бензилового етеру 18Vos-RNe 7 was converted to azide 14 using the same procedures as those described in the work of Oye I issa eyi aiI. for the conversion of SV2-Rpe into a similar SV2-azide (U. Med. Spet. 1997, 40, 1707-1719). Catalytic hydrogenolysis of azide provides amine 15 (U. Med. Spet. 1997, 40, 1707-1719). Reductive amination of the amine with 3-cyanobenzaldehyde (05 6313110) provides the secondary amine 16. Treatment with 4M NH provides the primary amine 17 (Step). Reductive amination with /(3-benzyloxybenzaldehyde provides benzyl ether 18 (05 6313110). Treatment of benzyl ether 18

МЕМ-хлоридом у присутності основи (наприклад, СІЕ А) утворює МЕМ-захищений продукт 19 (9. Мед.MEM-chloride in the presence of a base (for example, SIE A) forms the MEM-protected product 19 (9. Med.

Спет. 1997, 40, 1707-1719). Обробка діаміну 19 за допомогою СО забезпечує тетрагідропіримідинон 20.Spent 1997, 40, 1707-1719). Treatment of diamine 19 with CO provides tetrahydropyrimidinone 20.

Обробка нітрилу 20 за допомогою ОМ5О та перекису водню (Зупіпеві5 1989,949-950) забезпечує карбоксамід 21. Каталітичний гідрогеноліз забезпечує фенол 22 (Стееп), який після цього алкілують біс- бензилокси-фосфорилметиловим естером трифторо-метансульфонової кислоти у присутності основи (наприклад, карбонату цезію) для одержання на виході дибензилфосфонату 23. Видалення МЕМ-групи з застосуванням трифторооцтової кислоти забезпечує продукт 24 (Стгеєп).Treatment of nitrile 20 with OM5O and hydrogen peroxide (Zupipevi5 1989,949-950) provides carboxamide 21. Catalytic hydrogenolysis provides phenol 22 (Steep), which is then alkylated with trifluoromethanesulfonic acid bis-benzyloxy-phosphorylmethyl ester in the presence of a base (e.g. cesium carbonate) to obtain dibenzylphosphonate 23 as a starting material. Removal of the MEM group using trifluoroacetic acid provides product 24 (Stgeep).

Орто, дибензиловий естер 12-І6-бензил-3-(З-карбамоїл-бензил)-5-гідрокси-2-оксо-4-фенетил- тетрагідро-піримідин-1-ілметил|-феноксиметил)-фосфонової кислоти, та пара, дибензиловий естер 44-І(6- бензил-3-(3-карбамоїл-бензил)-5-гідрокси-2-оксо-4-фенетил-тетрагідро-піримідин-1-ілметилі|- феноксиметилуфосфонової кислоти, одержують, застосовуючи такі самі процедури, як ті, про які розповідається на Схемі З, за винятком заміщення З-бензилоксибензальдегіду 2- бензилоксибензальдегідом та 4-бензилоксибензальдегідом, відповідно.Ortho, 12-N6-benzyl-3-(3-carbamoyl-benzyl)-5-hydroxy-2-oxo-4-phenethyl-tetrahydro-pyrimidin-1-ylmethyl|-phenoxymethyl)-phosphonic acid dibenzyl ester, and para, dibenzyl ester of 44-I(6-benzyl-3-(3-carbamoyl-benzyl)-5-hydroxy-2-oxo-4-phenethyl-tetrahydro-pyrimidin-1-ylmethyl|-phenoxymethylphosphonic acid) is obtained using the same procedures , as those reported in Scheme C, except for the substitution of 3-benzyloxybenzaldehyde with 2-benzyloxybenzaldehyde and 4-benzyloxybenzaldehyde, respectively.

Приклад 4Example 4

Схема 4: Приклад, (дибензиловий естер 3-І4-бензил-3-(З-карбамоїл-бензил)-5-гідрокси-2-оксо-6- фенетил-тетрагідро-піримідин-1-ілметил|-феноксиметилІу-фосфонової кислоти (33)Scheme 4: Example, (dibenzyl ester of 3-14-benzyl-3-(3-carbamoyl-benzyl)-5-hydroxy-2-oxo-6-phenethyl-tetrahydro-pyrimidin-1-ylmethyl|-phenoxymethyl1u-phosphonic acid ( 33)

Амін 15 (Схема 3) перетворюють на вторинний амін 25 через відновне амінування 3- бензилоксибензальдегідом (05 6313110). Обробка ВОС-аміну 25 трифторооцтовою кислотою вивільнює первинний амін 26 (Стгеєп), який потім піддають другому відновному амінуванню 3-ціанобензальдегідом для одержання біс-заміщеного аміну 27 (05 6313110). Обробка бензилового етеру 27 МЕМ-хлоридом у присутності основи (наприклад, ОІЕА) утворює МЕМ-захищений продукт 28 (). Мед. Спет. 1997, 40, 1707- 1719). Обробка діаміну 28 за допомогою СО забезпечує тетрагідропіримідинон 29. Обробка нітрилу 29 за допомогою ЮМ5О та перекису водню (Зупійезіз 1989,949-950) забезпечує карбоксамід 30. Каталітичний гідрогеноліз забезпечує фенол 31 (Стгеєп), який після цього алкілують біс-бензилокси-фосфорилметиловим естером трифторо-метансульфонової кислоти у присутності основи (наприклад, карбонату цезію) для одержання на виході дибензилфосфонату 32. Видалення МЕМ-групи з застосуванням трифторооцтової кислоти забезпечує продукт 33 (Стгееп).Amine 15 (Scheme 3) is converted to secondary amine 25 via reductive amination with 3-benzyloxybenzaldehyde (05 6313110). Treatment of the BOC-amine 25 with trifluoroacetic acid releases the primary amine 26 (Stgeep), which is then subjected to a second reductive amination with 3-cyanobenzaldehyde to give the bis-substituted amine 27 (05 6313110). Treatment of benzyl ether 27 with MEM chloride in the presence of a base (for example, OIEA) produces the MEM-protected product 28 (). Honey. Spent 1997, 40, 1707-1719). Treatment of diamine 28 with CO affords tetrahydropyrimidinone 29. Treatment of nitrile 29 with HM5O and hydrogen peroxide (Zupiyeziz 1989,949-950) affords carboxamide 30. Catalytic hydrogenolysis affords phenol 31 (Stgeep), which is then alkylated with bis-benzyloxy-phosphorylmethyl ester of trifluoromethanesulfonic acid in the presence of a base (e.g., cesium carbonate) to yield dibenzylphosphonate 32. Removal of the MEM group using trifluoroacetic acid provides product 33 (Stgeep).

Приклад 5Example 5

Орто-аналог, дибензиловий естер 42-|І4-бензил-3-(3З-карбамоїл-бензил)-5-гідрокси-2-оксо-6-фенетил- тетрагідро-піримідин-1-ілметил|І-феноксиметилу-фосфонової кислоти, та пара-аналог, дибензиловий естер 14-(4-бензил-3-(З-карбамоїл-бензил)-5-гідрокси-2-оксо-6-фенетил-тетрагідро-піримідин-1-ілметилі|- феноксиметилуфосфонової кислоти, одержують за Схемою 4, за винятком заміщення /3- бензилоксибензальдегіду 2-бензилоксибензальдегідом та 4-бензилоксибензальдегідами, відповідно.Ortho analog, dibenzyl ester of 42-|I4-benzyl-3-(3Z-carbamoyl-benzyl)-5-hydroxy-2-oxo-6-phenethyl-tetrahydro-pyrimidin-1-ylmethyl|I-phenoxymethyl-phosphonic acid, and the para-analogue, dibenzyl ester of 14-(4-benzyl-3-(3-carbamoyl-benzyl)-5-hydroxy-2-oxo-6-phenethyl-tetrahydro-pyrimidin-1-ylmethyl|-phenoxymethylphosphonic acid, is obtained by Scheme 4, except for replacing /3-benzyloxybenzaldehyde with 2-benzyloxybenzaldehyde and 4-benzyloxybenzaldehyde, respectively.

Федя Схеми ЯFedya Schemes Ya

Слими З-барисаво у ВрниладахSlymi Z-barysavo in Vrnilady

Схема ї о з чо пворон во Ан со я ОД що -х« я чу ак екон з 2 з весно он восени восжн Я нкя її сн лк пий Шк с-ЯSchema і о з чо пворон в Ан со я OD ч -х« я чу ак екон з 2 з весно о весни всён I nkya her sleep lk drink Shk s-I

Умова ЕЙ ві сви питне й обов сестер й 5 с ов восени минає Я т ше шк стова оThe condition of the EY vi svi pne and the obligation of sisters and 5 s ov in the fall passes I t she shk stova

Схема 2Scheme 2

БК чоВ на ов вос-мн КмBK choV on ov vos-mn Km

І І сен с хема 1 ін он ОваI I sen s hema 1 in on Ova

Е 10 мE 10 m

Яхома4 . ) руYahoma4. ) ru

Ух восчн Я он рак.Uh voschn I he cancer.

С Х, вро ие дпляленян--яе ВОМ. у як я в Її ех, ная вос ово І Я - за М; й Б . ве Й ні та йарлья ОВегь воски ДУ сооолнннжя г Ян ща ЇхS Kh, vro ie dplyalenyan--yae VOM. in how I in Her eh, naya vos ovo And I - for M; and B. ve Y ni ta yarlya OVeg vosky DU sooolnnnzhya g Yan shcha Their

ТЯ З ува хо ов їх 18 о шко. З ще нести дей ня ет ни пт а ДИ кове род я ув У Фо ове У й в У. Зо вай 3у с 38TYA Z uva ho ov them 18 o shko. Z still bear the action ny pt a DY kove rod i uv U Fo ove U y v U. Zo wai 3u p 38

У Їх му и ШИ: На и ї корти ов а жк сь ЕМО о Шо КеовемIn Their Houses: In their courts, there is EMO about Sho Keov

ЗЕЩО яю - М. і Й свв З де шини ОЙ, А нн Нд о дн НИ В лані У 8 Ме сн 38 ся й ой 2 пWHY I eat - M. and Y svv Z de shin OY, A nn N o d Н WE V lani U 8 Mo sn 38 sya i oy 2 p

ТМ в х аж НН ке я З , сус У сетодоттюоттн я (М -ТМ в хаж НН ке я З , sus U setodottuottn я (M -

Се где. меThat's where. me

Саівнз ЯSaivnz Ya

М фі ММК. о сетиM fi MMK. about networks

Код Її я з - зHer code is from - from

ГЯ НО хе ин ВВ вци ж вк ке хи сетей іо дю ж - ке з гу ов ре «СЗВИ я й но Х в і» ваг м ши тт ванн Ван нн ані в во в вх - ву ле -GYA NO he in VV vcy zh vk ke hi setei io du zh - ke z gu ov re "SZVI i y no X v i" vag m shi tt vann Van nn ani v vo v vh - vu le -

Мед З думаHoney From a thought

Й я се дв ик свAnd I am the second saint of St

С ую ЕМО о А ВО МАТОМ ОО одн дув УS uyu EMO o A VO MATOM OO odn duv U

У ок а ом з вен І: сом ЗОМ са аIn ok a om z ven I: som ZOM sa a

Мед. З мое ЕВ Ле Ше з туя че лі лу еетонHoney. Z moe EV Le She z tuya che li lu eeton

МЕМ ше М.О Мой ТОВЕМ ей ме ант з жу, в ке У пе -- БиMEM she M.O Moi TOVEM ey me ant z zhu, v ke U pe -- By

Ук Се бю їв ки о0овжю зо боваUk Se byu yiv ki o0ovzhyu zo bova

ОсWasp

Схема 5 о ї сова сх ш дв а) бу 7 феу хі зі 2Scheme 5 o i sova x x w dv a) bu 7 feu hi z 2

Мен ОВаMaine OVA

ЕМО М.EMO M.

С ОЕМ ЗWith OEM Z

ЗWITH

Ме ї он р ек СИС пен нн за ме. рі ос ги -В ет Ї он земо-Ї о) й птн дк о о й о. ов х :Me i on r rec SIS pen nn for me. ri os hy -V et Y on zemo-Y o) y ptn dk o o o o o. ov x :

М иеMy

Я УI am U

ЕРИERI

Схема 6Scheme 6

Су леооМе вм йно 7 овем ше дом ЗУ дм 37 із ві 37 ви. З й се МаSu leooMe vmino 7 ovemshe dom ZU dm 37 of 37 vy. With and se Ma

Ї іжеShe eats

Су й К Ж овемSu and K. Zhov

ОЕМ ІЗ зв но 1 ско рука Ме а зо ще са Ме савани «йOEM IZ zno 1 sko hand Me a zo still sa Me savany "y

ОЗЕМ ра - о вообчо ї Ме сдн-ь- ВТО од "а; ж -к р.OZEM ra - o voobcho y Me sdn-'- WTO od "a; zh -k r.

Розділ Прикладів ЮSection of Examples Yu

Приклад 1Example 1

Схема 1: Приклад; трет-бутиловий естер (2-(2-бензилокси-феніл)-1-оксираніл-етил|-карбамінової кислоти (8)Scheme 1: Example; tert-butyl ester (2-(2-benzyloxy-phenyl)-1-oxiranyl-ethyl|-carbamic acid (8)

ОіІ--о-тирозин 1 серійного виробництва (Ріка) обробляють оксидазою І -амінокислоти та киснем згідно з процедурою, описаною в роботі Зип еї аЇ. (У). Мей. Спет. 1998, 41, 1034-1041) для одержання О-о- тирозину 2. Реакція з ди-і-бутил-дикарбонатом у присутності основи забезпечує Бос-захищену амінокислоту З (). Мей. Спет. 1998, 41, 1034-1041). Вос-захищену кислоту З після цього обробляють бензилбромідом у присутності карбонату калію для одержання бензилового етеру 4 (). Мед. Спет. 1998, 41, 1034-1041). Чотириетапну послідовність для одержання відповідного епоксиду фенілаланіну (див. ..OiI--o-tyrosine 1 of mass production (Rika) is treated with oxidase I -amino acids and oxygen according to the procedure described in the work of Zyp eyi aI. (IN). May Spent 1998, 41, 1034-1041) to obtain O-o-tyrosine 2. The reaction with di-i-butyl dicarbonate in the presence of a base provides the Bos-protected amino acid C (). May Spent 1998, 41, 1034-1041). The base-protected acid C is then treated with benzyl bromide in the presence of potassium carbonate to give the benzyl ether 4 (). Honey. Spent 1998, 41, 1034-1041). A four-step sequence for obtaining the corresponding phenylalanine epoxide (see ..

Меа. Спет. 1994, 37, 1758-1768) застосовують для одержання потрібних епоксидів. Таким чином, кислоту 4 обробляють ізобутилхлороформатом у присутності М-метилморфоліну для одержання змішаного ангідриду, який після цього обробляють діазометаном для одержання а-діазокетону 5 (див. схему 1). Кетон обробляють НСІ для утворення а-хлорокетону 6, який після цього відновлюють борогідридом натрію для утворення хлоро-спирту 7. 25, ЗА діастереоїзомер шляхом хроматографії відокремлюють і обробляють основою (наприклад, гідроксидом калію) для одержання епоксиду 8.Mea. Spent 1994, 37, 1758-1768) are used to obtain the required epoxides. Thus, acid 4 is treated with isobutylchloroformate in the presence of M-methylmorpholine to give the mixed anhydride, which is then treated with diazomethane to give α-diazoketone 5 (see Scheme 1). The ketone is treated with NCI to form α-chloroketone 6, which is then reduced with sodium borohydride to form chloroalcohol 7. 25, the ZA diastereoisomer is separated by chromatography and treated with a base (for example, potassium hydroxide) to give epoxide 8.

ОіІ--т-тирозин 9 серійного виробництва (Аїадгпісп) розкладають шляхом обробки ОС-хімотрипсином для одержання О-т-тирозину 10 (Нееї!.: У.А.Меї. Спет. бос. 1984, 103,4, р.110-111. (Схема 2). Тирозин 10 після цього обробляють таким самим способом, як і О-о-тирозин (Схема 1), для утворення т- бензилоксіепоксиду 11.OiI--t-tyrosine 9 of serial production (Aiadgpisp) is decomposed by treatment with OS-chymotrypsin to obtain O-t-tyrosine 10 (Neei!.: U.A. Mei. Spect. bos. 1984, 103,4, p.110 -111.(Scheme 2).Tyrosine 10 is then treated in the same manner as O-o-tyrosine (Scheme 1) to form t-benzyloxyepoxide 11.

Кислота Вос-О-Туг((В2І)-ОН виробляється серійно (Васпет), і її обробляють згідно з чотириетапною процедурою за Схемою 1 для утворення р-бензилоксіепоксиду 13, показаного на Схемі 3.Vos-O-Thug((B2I)-OH acid is produced in series (Vaspet) and treated according to the four-step procedure of Scheme 1 to form the p-benzyloxyepoxide 13 shown in Scheme 3.

Приклад 2Example 2

Схема 3: Приклад, дибензиловий естер 14-|1-бензил-б-гідрокси-2,4-біс-(4-гідрокси-3-метокси-бензил)-3- оксо-(1,2,Агриазепан-5-ілметил|-феноксиметил)-фосфонової кислотиScheme 3: Example, 14-|1-benzyl-b-hydroxy-2,4-bis-(4-hydroxy-3-methoxy-benzyl)-3-oxo-(1,2,agriazepan-5-ylmethyl) dibenzyl ester |-phenoxymethyl)-phosphonic acid

Вос-захищений бензилгідразин 12 одержують шляхом конденсації Бос-карбазату бензальдегідом з наступним каталітичним гідрогенолізом (У. Спет. бос. Реїкіп Тгапв. 11975, 1712-1720). Обробка епоксиду 13 рос-захищеним бензилгідразином 12 забезпечує спирт 14 (У. Мей. Спет. 1996, 39, 392-397).Bos-protected benzylhydrazine 12 is obtained by condensation of Bos-carbazate with benzaldehyde followed by catalytic hydrogenolysis (U. Spet. Bos. Reikip Tgapv. 11975, 1712-1720). Treatment of epoxide 13 with ros-protected benzylhydrazine 12 provides alcohol 14 (U. Mei. Spet. 1996, 39, 392-397).

Бензилування вторинного спирту бензилхлоридом у присутності основи (Сгеєп) забезпечує бензиловий етер 15.Benzylation of a secondary alcohol with benzyl chloride in the presence of a base (Sgeep) provides benzyl ether 15.

Депротекція ВОС-груп трифторооцтовою кислотою забезпечує діамін 16 (Стееп). СОІ-опосередкована циклізація забезпечує циклічний триазациклогептанон 17 (У. Мед. Спет. 1996, 39, 392-397). Алкілування азотів (2-(4-хлорометил-2-метокси-феноксиметокси)-етил|-триметил-силаном (одержаним згідно з 9. Мед.Deprotection of BOC groups with trifluoroacetic acid provides diamine 16 (Steep). SOI-mediated cyclization provides cyclic triazacycloheptanone 17 (U. Med. Spet. 1996, 39, 392-397). Alkylation of nitrogens with (2-(4-chloromethyl-2-methoxy-phenoxymethoxy)-ethyl|-trimethyl-silane (obtained according to 9. Med.

Спет. 1996, 39, 392-397) забезпечує біс-заміщений триазациклогептанон 18 (). Мед. Спет. 1996, 39, 392- 397). Каталітичний гідрогеноліз забезпечує незахищений фенол 19 (Стугеєп), який після алкілування біс- бензилокси-фосфорилметиловим естером трифторо-метансульфонової кислоти у присутності основи (наприклад, карбонату цезію) забезпечує дибензилфосфонат 20. Видалення силільних захисних груп із застосуванням триметилсилілхлориду або безводної НСІ у метанолі забезпечує дибензилфосфонатний естерний продукт 21 (9. Мед. Спет. 1996, 39, 392-397).Spent 1996, 39, 392-397) provides bis-substituted triazacycloheptanone 18 (). Honey. Spent 1996, 39, 392-397). Catalytic hydrogenolysis affords unprotected phenol 19 (Stugeep), which after alkylation with trifluoromethanesulfonic acid bis-benzyloxy-phosphorylmethyl ester in the presence of a base (e.g., cesium carbonate) provides dibenzylphosphonate 20. Removal of silyl protecting groups using trimethylsilyl chloride or anhydrous NCI in methanol provides dibenzylphosphonate ester product 21 (9. Med. Spet. 1996, 39, 392-397).

Мета-заміщений аналог, дибензиловий естер 13-(/1-бензил-б-гідрокси-2,4-біс-(4-гідрокси-3-метокси- бензил)-3-оксо-(1,2,А|гриазепан-5-ілметил|-феноксиметил)У.фосфонової кислоти, або орто-аналог, дибензиловий естер (42-|1-бензил-б-гідрокси-2,4-біс-(4-гідрокси-3-метокси-бензил)-3-оксо-(1,2,4|)триазепан- 5-ілметил|-феноксиметил)-фосфонової кислоти, одержують, застосовуючи такі самі способи, за винятком заміщення р-бензилоксіепоксиду 13 мета- та орто-заміщеними бензилоксіепоксидами 11 та 8, відповідно.Meta-substituted analog, dibenzyl ester 13-(/1-benzyl-b-hydroxy-2,4-bis-(4-hydroxy-3-methoxy-benzyl)-3-oxo-(1,2,A|griazepan- 5-ylmethyl|-phenoxymethyl)U.phosphonic acid, or ortho-analog, dibenzyl ester (42-|1-benzyl-b-hydroxy-2,4-bis-(4-hydroxy-3-methoxy-benzyl)-3 -oxo-(1,2,4|)triazepan-5-ylmethyl|-phenoxymethyl)-phosphonic acid is obtained using the same methods, except for the substitution of p-benzyloxyepoxide 13 with meta- and ortho-substituted benzyloxyepoxides 11 and 8, respectively .

Приклад ЗExample C

Схема 4: Приклад, дибензиловий естер /4-|І5-бензил-б-гідрокси-2,4-біс-(4-гідрокси-3-метокси-бензил)-3- оксо-(1,2,А)гриазепан-1-ілметил|-феноксиметилІ-фосфонової кислоти (30) р-Бензилоксибензальдегід 22 обробляють рос-карбазатом, а потім відновлюють шляхом каталітичного гідрогенолізу для одержання гідразину 23 (). Спет. бос. Реїкіп Тгапв. 11975, 1712-1720). Вос-епоксид 25 одержують з відповідного СВ2-епоксиду 24 шляхом каталітичного гідрогенолізу з наступною обробкоюScheme 4: Example, dibenzyl ester /4-|15-benzyl-b-hydroxy-2,4-bis-(4-hydroxy-3-methoxy-benzyl)-3-oxo-(1,2,A)griazepan- 1-ylmethyl|-phenoxymethyl1-phosphonic acid (30) p-Benzyloxybenzaldehyde 22 is treated with ros-carbazate and then reduced by catalytic hydrogenolysis to give hydrazine 23 (). Spent boss. Reykip Tgapv. 11975, 1712-1720). Bos-epoxide 25 is obtained from the corresponding CB2-epoxide 24 by catalytic hydrogenolysis followed by treatment

ВОС-ангідридом (Стеєп). СВ2А-епоксид 24 одержують згідно з процедурою, описаною в роботі пат еї аї. (9. Мед. Спет. 1996, 39, 392-397). Обробка епоксиду 25 гідразином 23 забезпечує спирт 26. Спирт 26 обробляють бензилбромідом у присутності основи (наприклад, карбонату цезію) для одержання дибензильної сполуки 27 ((геєеп). Вос-групи після цього видаляють, застосовуючи трифторооцтову кислоту, для одержання на виході діаміну 28 (Сгееп). Піддавання діаміну 28 таким самим процедурам, як ті, що показано на Схемі 1, після цього забезпечує дибензилфосфонатний естер 29. Видалення силільних захисних груп із застосуванням триметилсилілхлориду або безводної НСІ у метанолі забезпечує дибензилфосфонатний естерний продукт 30 (у). Мед. Спет. 1996, 39, 392-397).BOC-anhydride (Steep). CB2A-epoxide 24 is obtained according to the procedure described in the work of Pat. (9. Med. Spet. 1996, 39, 392-397). Treatment of epoxide 25 with hydrazine 23 affords alcohol 26. Alcohol 26 is treated with benzyl bromide in the presence of a base (e.g., cesium carbonate) to give dibenzyl compound 27 ((heeeep). The Bos groups are then removed using trifluoroacetic acid to yield diamine 28 as a starting material ( Subjecting diamine 28 to the same procedures as those shown in Scheme 1 then provided the dibenzylphosphonate ester 29. Removal of the silyl protecting groups using trimethylsilyl chloride or anhydrous HCl in methanol afforded the dibenzylphosphonate ester product 30 (y). Med. 1996, 39, 392-397).

Відповідні мета- та орто-аналоги одержують, застосовуючи такі самі процедури, як на Схемі 4, за винятком заміщення р-бензилоксибензальдегіду т- або о-бензилоксибензальдегідом, відповідно.The corresponding meta- and ortho-analogs are prepared using the same procedures as in Scheme 4, except for replacing p-benzyloxybenzaldehyde with t- or o-benzyloxybenzaldehyde, respectively.

Приклад 4Example 4

Схема 5: дибензиловий естер /13-П1,5-дибензил-4-(4-гідрокси-3-метокси-бензил)-3-оксо-6-(2- триметилсиланіл-етоксиметокси)-(1,2,А|триазепан-2-ілметил|-феноксиметил)у-фосфонової кислоти (36)Scheme 5: dibenzyl ester /13-P1,5-dibenzyl-4-(4-hydroxy-3-methoxy-benzyl)-3-oxo-6-(2-trimethylsilanyl-ethoxymethoxy)-(1,2,A|triazepane) -2-ylmethyl|-phenoxymethyl)y-phosphonic acid (36)

ЗЕМ-захищений триазациклогептанон 31 одержують згідно з процедурою, про яку повідомляється в роботі Зпат еї аЇ. (9. Мей. Спет. 1996, 39, 392-397). Регіоселективне алкілування шляхом обробки триазациклогептанону т-бензилоксибензилхлоридом та гідридом натрію у ОМЕ забезпечує сполуку 32, яку після цього алкілують вдруге за подібних умов для одержання біс-заміщеної сполуки 33 (У. Мед. Спет. 1996, 39, 392-397). Каталітичний гідрогеноліз забезпечує фенол 34 (Стееп). Алкілування біс-бензилокси- фосфорилметиловим естером трифторо-метансульфонової кислоти з застосуванням стандартних умов забезпечує дибензиловий естер 35. Видалення силільних захисних груп із застосуванням триметилсилілхлориду або безводної НСІ у метанолі забезпечує дибензилфосфонатний естерний продукт 36 (9. Мед. Спет. 1996, 39, 392-397).ZEM-protected triazacycloheptanone 31 was prepared according to the procedure reported in Zpat et al. (May 9. Spet. 1996, 39, 392-397). Regioselective alkylation by treatment of triazacycloheptanone with t-benzyloxybenzyl chloride and sodium hydride in OME provides compound 32, which is then alkylated a second time under similar conditions to obtain bis-substituted compound 33 (U. Med. Spet. 1996, 39, 392-397). Catalytic hydrogenolysis provides phenol 34 (Steep). Alkylation with bis-benzyloxy-phosphoryl methyl ester of trifluoro-methanesulfonic acid using standard conditions provides dibenzyl ester 35. Removal of silyl protecting groups using trimethylsilyl chloride or anhydrous NCI in methanol provides dibenzylphosphonate ester product 36 (9. Med. Spec. 1996, 39, 392- 397).

Орто-аналог, дибензиловий естер /42-|11,5-дибензил-4-(4-гідрокси-3-метокси-бензил)-3-оксо-6-(2- триметилсиланіл-етоксиметокси)-(1,2,А|триазепан-2-ілметил|-феноксиметил)у-фосфонової кислоти, та пара- аналог, дибензиловий естер 44-І11,5-дибензил-4-(4-гідрокси-3-метокси-бензил)-3-оксо-6-(2-триметилсиланіл- етоксиметокси)-(1,2,А)|тгриазепан-2-ілметил|І-феноксиметилу-фосфонової кислоти, одержують, застосовуючи такі самі процедури, за винятком заміщення о-бензилоксибензилхлориду та р-бензилоксибензилхлориду, відповідно, т-бензилоксибензилхлоридрм. О-бензилоксибензилхлорид одержують із о- бензилоксибензальдегіду шляхом відновлення борогідридом натрію з наступною обробкою метансульфонілхлоридом (У. Мед. Спет. 1996,39,392-397).Ortho analog, dibenzyl ester /42-|11,5-dibenzyl-4-(4-hydroxy-3-methoxy-benzyl)-3-oxo-6-(2-trimethylsilanyl-ethoxymethoxy)-(1,2,A |triazepan-2-ylmethyl|-phenoxymethyl)y-phosphonic acid, and para-analog, dibenzyl ester 44-I11,5-dibenzyl-4-(4-hydroxy-3-methoxy-benzyl)-3-oxo-6- (2-trimethylsilanyl-ethoxymethoxy)-(1,2,A)|tgriazepan-2-ylmethyl|I-phenoxymethyl-phosphonic acid is prepared using the same procedures, except for substitution of o-benzyloxybenzyl chloride and p-benzyloxybenzyl chloride, respectively, t -benzyloxybenzylchloride O-benzyloxybenzyl chloride is obtained from o-benzyloxybenzaldehyde by reduction with sodium borohydride followed by treatment with methanesulfonyl chloride (U. Med. Spet. 1996, 39, 392-397).

Приклад 5Example 5

Схема 6: дибензиловий естер 13-(11,5-дибензил-б-гідрокси-2-(4-гідрокси-3-метокси-бензил)-3-оксо- 1,2,4|гриазепан-4-ілметил|-феноксиметил)у-фосфонової кислоти (41)Scheme 6: 13-(11,5-dibenzyl-b-hydroxy-2-(4-hydroxy-3-methoxy-benzyl)-3-oxo-1,2,4|griazepan-4-ylmethyl|-phenoxymethyl) dibenzyl ester )y-phosphonic acid (41)

ЗЕМ-захищений триазациклогептанон 31 одержують згідно з процедурою, про яку повідомляється в роботі Зпат еї аЇ. (9. Мей. Спет. 1996, 39, 392-397). Регіоселективне алкілування шляхом обробки триазациклогептанону БЕМ- захищеним бензилхлоридом та гідридом натрію у ОМЕ забезпечує сполуку 37, яку після цього алкілують т-бензилоксибензилхлоридом за подібних умов для одержання біс-заміщеної сполуки 38 (У.Мей. Спет. 1996, 39, 392-397). Каталітичний гідрогеноліз забезпечує фенол 39 (Стеєп).ZEM-protected triazacycloheptanone 31 was prepared according to the procedure reported in Zpat et al. (May 9. Spet. 1996, 39, 392-397). Regioselective alkylation by treatment of triazacycloheptanone with BEM-protected benzyl chloride and sodium hydride in OME provides compound 37, which is then alkylated with t-benzyloxybenzyl chloride under similar conditions to obtain bis-substituted compound 38 (U. Mei. Spet. 1996, 39, 392-397) . Catalytic hydrogenolysis provides phenol 39 (Stepep).

Алкілування біс-бензилокси-фосфорилметиловим естером трифторо-метансульфонової кислоти з застосуванням стандартних умов забезпечує дибензиловий естер 40. Видалення силільних захисних груп із застосуванням триметилсилілхлориду або безводної НСІ у метанолі забезпечує дибензилфосфонатний естерний продукт 41 (9. Мед. Спет. 1996, 39, 392-397).Alkylation with bis-benzyloxy-phosphorylmethyl ester of trifluoro-methanesulfonic acid using standard conditions provides dibenzyl ester 40. Removal of silyl protecting groups using trimethylsilyl chloride or anhydrous NCI in methanol provides dibenzylphosphonate ester product 41 (9. Med. Spec. 1996, 39, 392- 397).

Орто-аналог, дибензиловий естер 42-|11,5-дибензил-б-гідрокси-2-(4-гідрокси-3-метокси-бензил)-3-оксо-Ortho analog, dibenzyl ester 42-|11,5-dibenzyl-b-hydroxy-2-(4-hydroxy-3-methoxy-benzyl)-3-oxo-

И,2,Агриазепан-4-ілметилІ-феноксиметилу-фосфонової кислоти, та пара-аналог, дибензиловий естер 4-I,2,Agriazepan-4-ylmethyl I-phenoxymethyl-phosphonic acid, and para-analogue, dibenzyl ester 4-

П,5-дибензил-б-гідрокси-2-(4-гідрокси-З-метокси-бензил)-3-оксо-(1,2,4|гриазепан-4-ілметил|- феноксиметилуфосфонової кислоти, одержують, застосовуючи такі самі процедури, за винятком заміщення о-бензилоксибензилхлориду та р-бензилоксибензилхлориду, відповідно, т- бензилоксибензилхлоридом.P,5-dibenzyl-b-hydroxy-2-(4-hydroxy-3-methoxy-benzyl)-3-oxo-(1,2,4|griazepan-4-ylmethyl|-phenoxymethylphosphonic acid) is obtained using the same procedures, with the exception of replacing o-benzyloxybenzyl chloride and p-benzyloxybenzyl chloride, respectively, with t-benzyloxybenzyl chloride.

Загальний розділ схемGeneral section of schemes

Загальні аспекти цих прикладів способів описано нижче і у Прикладі. Кожен з продуктів представлених нижче процесів необов'язково відокремлюють, виділяють і/або очищують перед застосуванням у подальших процесах.General aspects of these exemplary methods are described below and in the Example. Each of the products of the processes presented below is optionally separated, isolated and/or purified before use in further processes.

Терміни "оброблений", "обробляння", "обробка" та інші подібні терміни означають контактування, змішування, реагування, створення умов реакції, приведення у контакт та інші терміни, загальновживані серед спеціалістів для вказування на те, що одне або кілька хімічних утворень обробляють таким чином, щоб перетворити їх на одне або кілька інших хімічних утворень. Це означає, що "обробка першої сполуки другою сполукою" є синонімом "створення умов реакції першої сполуки з другою сполукою", "контактування першої сполуки з другою сполукою", "реагування першої сполуки з другою сполукою" та інших виразів, поширених у галузі органічного синтезу для вказування того, що перша сполука "була оброблена", "прореагувала", "було створено умови її реакції" і т. ін. з другою сполукою. "Обробка" означає раціональний і звичайний шлях, який допускається для реакції органічних хімічних речовин. Передбачаються нормальні концентрації (від 0,01М до 10М, як правило, від 0,1М до 1М), температури (від -1007С до 250"С, як правило - від -787С до 150"С, більш типово - від -78"С до 100"С, ще більш типово - від 0"С до 100"С), реакційний посуд (як правило, скляний, пластмасовий, металевий), розчинники, тиск, атмосфера (як правило, повітря для нечутливих до кисню та води реакцій або азот або аргон для чутливих до кисню та води) і т. ін., якщо не вказано іншого. Знання про подібні реакції, відомі у галузі органічного синтезу, застосовують для вибору умов та апаратури для "обробки" у даному процесі.The terms "treated", "treatment", "treatment" and other similar terms mean contacting, mixing, reacting, creating reaction conditions, bringing into contact and other terms commonly used by those skilled in the art to indicate that one or more chemical entities are treated as such so as to convert them into one or more other chemical entities. This means that "treatment of the first compound with the second compound" is synonymous with "creating conditions for the reaction of the first compound with the second compound", "contacting the first compound with the second compound", "reacting the first compound with the second compound" and other expressions common in the field of organic synthesis to indicate that the first compound "was processed", "reacted", "the conditions for its reaction were created", etc. with the second compound. "Processing" means a rational and usual path that is allowed for the reaction of organic chemicals. Normal concentrations (from 0.01M to 10M, as a rule, from 0.1M to 1M), temperatures (from -1007C to 250"C, as a rule - from -787C to 150"C, more typically - from -78" C to 100"C, even more typically - from 0"C to 100"C), reaction vessel (usually glass, plastic, metal), solvents, pressure, atmosphere (usually air for reactions insensitive to oxygen and water or nitrogen or argon for oxygen and water sensitive) etc. unless otherwise specified. Knowledge of similar reactions, known in the field of organic synthesis, is used to select conditions and equipment for "processing" in this process.

Зокрема, спеціаліст у галузі органічного синтезу вибирає умови та апаратуру, які напевно можуть забезпечити успішне здійснення хімічних реакцій описаних процесів на основі існуючих у галузі відомостей.In particular, a specialist in the field of organic synthesis chooses conditions and equipment that can certainly ensure the successful implementation of chemical reactions of the described processes based on existing information in the field.

Модифікації кожної з типових схем, наведених вище та у прикладах (далі - "типові схеми") ведуть до утворення різних аналогів конкретних типових матеріалів. Наведені вище посилання з описом прийнятних способів органічного синтезу можуть бути застосовані до таких модифікацій.Modifications of each of the typical schemes given above and in the examples (hereinafter referred to as "typical schemes") lead to the formation of various analogs of specific typical materials. The above references describing acceptable methods of organic synthesis may be applied to such modifications.

У кожній з типових схем вигідним може бути відокремлення продуктів реакції один від одного та/або від вихідних матеріалів. Потрібні продукти кожного етапу або серії етапів відокремлюють і/або очищують (далі - відокремлюють) до потрібного ступеня гомогенності традиційними для галузі способами. Як правило, такі відокремлення включають багатофазне екстрагування, кристалізацію з розчинника або суміші розчинників, дистиляцію, сублімацію або хроматографію. Хроматографія може включати будь-яку кількість способів, включаючи, наприклад: обернено-фазова та нормально-фазова; з виключенням за розміром; іонообмінна; способи та апаратура для рідинної хроматографії під високим, середнім та низьким тиском; аналітична у малих масштабах; з імітацією рухомого дна (ЗМВ) та препаративна тонкошарова або товстошарова хроматографія, а також способи маломасштабної тонкошарової та рлеш-хроматографії.In each of the typical schemes, it can be advantageous to separate the reaction products from each other and/or from the starting materials. The necessary products of each stage or series of stages are separated and/or purified (further - separated) to the required degree of homogeneity by methods traditional for the industry. Typically, such separations include multiphase extraction, crystallization from a solvent or mixture of solvents, distillation, sublimation, or chromatography. Chromatography can include any number of methods, including, for example: reversed-phase and normal-phase; with the exception of size; ion exchange; methods and equipment for liquid chromatography under high, medium and low pressure; analytical on a small scale; with simulated moving bottom (SMB) and preparative thin-layer or thick-layer chromatography, as well as methods of small-scale thin-layer and RL-chromatography.

Інший клас способів відокремлення включає обробку суміші реагентом, вибраним таким чином, щоб зв'язуватися з потрібним продуктом, непрореагованим вихідним матеріалом, побічним продуктом реакції або іншими продуктами, або зробити їх відокремлюваними. До таких реагентів належать адсорбенти або абсорбенти, такі як активоване вугілля, молекулярні сита, іонообмінні середовища або інші подібні. В альтернативному варіанті реагенти можуть бути кислотами у разі основного матеріалу, основами у разі кислотного матеріалу, зв'язувальними реагентами, такими як антитіла, зв'язувальні білки, селективні комплексони, такі як краун-етери, реагенти естракції іонів (рідина/рідина) (ГІХ) або інші.Another class of separation methods involves treating the mixture with a reagent selected to bind to, or render separable, the desired product, unreacted starting material, reaction byproduct, or other products. Such reagents include adsorbents or absorbents such as activated carbon, molecular sieves, ion exchange media or the like. Alternatively, the reagents may be acids in the case of a basic material, bases in the case of an acidic material, binding reagents such as antibodies, binding proteins, selective complexons such as crown ethers, ion extraction reagents (liquid/liquid) ( GHI) or others.

Вибір прийнятних способів відокремлення залежить від характеристик застосовуваних матеріалів.The choice of acceptable methods of separation depends on the characteristics of the materials used.

Наприклад, точки кипіння та молекулярної маси при дистиляції та сублімації, присутність або відсутність полярних функціональних груп при хроматографії, стійкість матеріалів у кислотному та основному середовищах при багатофазному екстрагуванні і т. ін. Спеціаліст у даній галузі зможе визначити спосіб, який забезпечить найкращу можливість досягнення потрібного відокремлення.For example, boiling points and molecular weight during distillation and sublimation, presence or absence of polar functional groups during chromatography, stability of materials in acidic and basic media during multiphase extraction, etc. One skilled in the art will be able to determine the method that will provide the best opportunity to achieve the desired separation.

Усі наведені вище літературні джерела та на патенти є прямо включеними авторами шляхом посилання у місці їх наведення. Спеціально наведені розділи або сторінки вищезазначених робіт є включеними шляхом спеціального посилання. Винахід було описано у деталях, достатніх для того, щоб спеціаліст у даній галузі мав змогу здійснити і використовувати предмет наведених нижче варіантів втілення. Зрозуміло, що певні зміни способів та композиції представлених нижче варіантів втілення є можливими без відхилення від обсягу та сутності винаходу.All of the above literature sources and patents are expressly incorporated by the authors by reference where indicated. Sections or pages of the above-mentioned works are specifically incorporated by reference. The invention has been described in sufficient detail to enable a person skilled in the art to make and use the subject matter of the following embodiments. It is clear that certain changes in the methods and composition of the embodiments presented below are possible without deviating from the scope and essence of the invention.

Схема 1001 о вчик--К ОВ! - Я ж вак--К-ОВ! в! бнScheme 1001 about the teacher--K OV! - I'm wack--K-OV! in! bn

РІА ШЕ 212 і) Хо) вчілк--6-ОВ! лу воик--6-он ов! "рн 214 21.3 вудкою ов ----3 вліпк-КСОН рн Ме 212 213 в) віюк--- ОВ! сне ВК-- 6 ОО "он ов! 21.2 га й 5 оRIA SHE 212 i) Ho) including--6-OV! lu voik--6-on ov! "rn 214 21.3 with a fishing rod ov ----3 vlipk-KSON rn Me 212 213 c) viyuk--- OV! sne VK-- 6 OO "he ov! 21.2 ha and 5 o

Вилк--ВОН. я Внід--6-ОВИ "рн рн 273 272 о в) яик-йК-ОН -й ж вчіпк-6-ОН! он Ов' 21.3 274Vilk--VON. I Vnid--6-OVY "rn rn 273 272 o c) yaik-yK-ON -y same vchipk-6-ON! on Ov' 21.3 274

На Схемі 1001 показано взаємні перетворення певних фосфонатних сполук: кислот -Р(ІФОХОН)»г; моно- естерів --'(ОХОВОН); та діестерів -Р(Ф)(ОВ)»2, у яких В! групи незалежно є вибраними і визначеними, як вказано вище, і фосфор є приєднаним через вуглецевий компонент (зв'язок, тобто лінкер), який приєднується до решти молекули, наприклад, медикаменту або проміжної сполуки медикаменту (В). В' групи, приєднані до фосфонатних естерів у Схемі 1, змінюють із застосуванням традиційних способів хімічних перетворень. Взаємні перетворення здійснюють у сполуках-прекурсорах або кінцевих продуктах, застосовуючи описані нижче способи. Способи, які застосовують для даного фосфонатного перетворення, залежать від характеристик замісника В!. Одержання та гідроліз фосфонатних естерів (описано у публікації Огдапіс Рпозрпогиз Сотроипав. Сх.М.Козоїарої, І. Мавіг, еав, УМієу, 1976, р.9.Scheme 1001 shows the mutual transformations of certain phosphonate compounds: acids -P(IFOHON)»g; monoesters --'(PROTECTION); and diesters -Р(Ф)(ОВ)»2, in which В! the groups are independently selected and defined as above, and the phosphorus is attached through a carbon component (bond, i.e., linker) that attaches to the rest of the molecule, such as the drug or drug intermediate (B). B' groups attached to phosphonate esters in Scheme 1 are modified using traditional methods of chemical transformations. Interconversions are carried out in precursor compounds or final products using the methods described below. The methods used for this phosphonate transformation depend on the characteristics of the B! substituent. Preparation and hydrolysis of phosphonate esters (described in the publication Ogdapis Rpozrpogiz Sotroypav. Sh.M. Kozoiaroi, I. Mavig, eav, UMieu, 1976, p.9.

Перетворення фосфонатного діестеру 27.1 на відповідний фосфонатний моноестер 27.2 (Схема 1001,Conversion of phosphonate diester 27.1 to the corresponding phosphonate monoester 27.2 (Scheme 1001,

Реакція 1) здійснюють багатьма способами. Наприклад, естер 27.1, у якому В! є арилалкільною групою, такою як бензил, може бути перетворений на моноестерну сполуку 27.2 шляхом реакції з третинною органічною основою, такою як діазабіциклооктан (САВСО) або хінуклідин, як описано у публікації ). Ого.Reaction 1) is carried out in many ways. For example, ester 27.1, in which B! is an arylalkyl group, such as benzyl, can be converted to the monoester compound 27.2 by reaction with a tertiary organic base, such as diazabicyclooctane (SAVCO) or quinuclidine, as described in the publication ). Oho.

Спет., 1995, 60:2946. Реакцію здійснюють в інертному вуглеводневому розчиннику, такому як толуол або ксилол, при приблизно 110"С. Перетворення діестеру 27.1, в якому В! є арильною групою, такою як феніл, або алкенільною групою, такою як аліл, на моноестер 27.2 здійснюють шляхом обробки естеру 27.1 основою, такою як водний гідроксид натрію в ацетонітрилі або гідроксид літію у водному тетрагідрофурані.Spet., 1995, 60:2946. The reaction is carried out in an inert hydrocarbon solvent, such as toluene or xylene, at about 110°C. The conversion of the diester 27.1, in which B! is an aryl group such as phenyl or an alkenyl group such as allyl, to the monoester 27.2 is carried out by treating the ester 27.1 base, such as aqueous sodium hydroxide in acetonitrile or lithium hydroxide in aqueous tetrahydrofuran.

Фосфонатні діестери 27.2, в яких одна з груп В! є арилалкілом, таким як бензил, а інша є алкілом, можуть бути перетворені на моноестери 27.2, в яких В! є алкілом, шляхом гідрогенізації, наприклад, застосовуючи паладій на вугіллі як каталізатор. Фосфонатні діестери, у яких обидві групи В! є алкенілом, таким як аліл, можуть бути перетворені на моноестер 27.2, у якому В' є алкенілом, шляхом обробки хлоротрис(трифенілфосфін)родієм (каталізатор Вілкінсона) у водному етанолі при дефлегмації, необов'язково у присутності діазабіциклооктану, наприклад, шляхом застосування процедури, описаної у публікації У). Огуд. Спет., 38:3224 1973, для розщеплення алілкарбоксилатів.Phosphonate diesters 27.2, in which one of the groups B! is an arylalkyl, such as benzyl, and the other is an alkyl, can be converted to monoesters 27.2, in which B! is an alkyl, by hydrogenation, for example, using palladium on charcoal as a catalyst. Phosphonate diesters, in which both groups B! is alkenyl, such as allyl, can be converted to the monoester 27.2, in which B' is alkenyl, by treatment with chlorotris(triphenylphosphine)rhodium (Wilkinson's catalyst) in aqueous ethanol under reflux, optionally in the presence of diazabicyclooctane, for example by applying the procedure , described in publication U). Ogud Spet., 38:3224 1973, for splitting allyl carboxylates.

Перетворення фосфонатного діестеру 27.1 або фосфонатного моноестеру 27.2 на відповідну фосфонову кислоту 27.3 (Схема 1001, Реакції 2 та 3) здійснюють шляхом реакції діестеру або моноестеру з триметилсилілбромідом, як описано у У. Спет. бос, Спет. Сотт., 739, 1979. Реакцію здійснюють в інертному розчиннику, такому як, наприклад, дихлорометан, необов'язково у присутності силілуючого агента, такого як біс(триметилсиліл)утрифтороацетамід, при навколишній температурі. Фосфонатний моноестер 27.2, у якому В' є арилалкілом, таким як бензил, перетворюють на відповідну фосфонову кислоту 27.3 шляхом гідрогенізації над паладієвим каталізатором, або шляхом обробки хлористим воднем в етерному розчиннику, такому як діоксан. Фосфонатний моноестер 27.2, у якому В' є алкенілом, таким як, наприклад, аліл, перетворюють на фосфонову кислоту 27.3 шляхом реакції з каталізатором Вілкінсона у водному органічному розчиннику, наприклад, у 1595 водному ацетонітрилі, або у водному етанолі, наприклад, застосовуючи процедуру, (описану в Нем. Спіт. Ада., 68:618, 1985). Каталізований паладієм гідрогеноліз фосфонатних естерів 27.1, у яких В' є бензилом, (описано у у). Огд. Спет., 24:434, 1959).Conversion of phosphonate diester 27.1 or phosphonate monoester 27.2 to the corresponding phosphonic acid 27.3 (Scheme 1001, Reactions 2 and 3) is carried out by reaction of the diester or monoester with trimethylsilyl bromide, as described in U. Spet. boss, speth Sott., 739, 1979. The reaction is carried out in an inert solvent, such as, for example, dichloromethane, optionally in the presence of a silylating agent, such as bis(trimethylsilyl)utrifluoroacetamide, at ambient temperature. The phosphonate monoester 27.2, in which B' is an arylalkyl such as benzyl, is converted to the corresponding phosphonic acid 27.3 by hydrogenation over a palladium catalyst, or by treatment with hydrogen chloride in an ethereal solvent such as dioxane. The phosphonate monoester 27.2, in which B' is alkenyl, such as, for example, allyl, is converted to the phosphonic acid 27.3 by reaction with a Wilkinson catalyst in an aqueous organic solvent, such as aqueous acetonitrile 1595, or in aqueous ethanol, for example, using the procedure (described in Nem. Spit. Ada., 68:618, 1985). Palladium-catalyzed hydrogenolysis of phosphonate esters 27.1, in which B' is benzyl, (described in y). Ogd. Spet., 24:434, 1959).

Каталізований платиною гідрогеноліз фосфонатних естерів 27.1, у яких В! є фенілом, описано у у. Атег.Platinum-catalyzed hydrogenolysis of phosphonate esters 27.1, in which B! is phenyl, described in u. Ateg.

Спет. бос, 78:2336, 1956.Spent boss, 78:2336, 1956.

Перетворення фосфонатного моноестеру 27.2 на фосфонатний діестер 27.1 (Схема 1001, Реакція 4), у якому нововведена В' група є алкілом, арилалкілом або галоалкілом, таким як хлороетил, здійснюють шляхом багатьох реакцій, у яких субстрат 27.2 піддають реакції з гідрокси-сполукою В'ОН у присутності зв'язувального агента. Придатними зв'язувальними агентами є ті, які застосовують для одержання карбоксилатних естерів, і до них належить карбодиїімід, такий як дициклогексилкарбодиімід, і в цьому разі реакцію в оптимальному варіанті здійснюють в основному органічному розчиннику, такому як піридин або (бензотриазол-1-ілокси)трипіролідинофосфонійгексафторофосфат (РУВОР, 5ідта), і в цьому разі реакцію здійснюють у полярному розчиннику, такому як диметилформамід, у присутності третинної органічної основи, такої як діїзопропілетиламін, або АїапійіоІ-2 (АІдгпсн), і в цьому разі реакцію здійснюють в основному розчиннику, такому як піридин, у присутності триарилфосфіну, такого як трифенілфосфін. В альтернативному варіанті перетворення фосфонатного моноестеру 27.1 на діестер 27.1 здійснюють шляхом застосування реакції Міцунобу. Субстрат піддають реакції з гідрокси-сполукою В'ОН у присутності діетилазодикарбоксилату та триарилфосфіну, такого як трифенілфосфін. В альтернативному варіанті фосфонатний моноестер 27.2 перетворюють на фосфонатний діестер 27.1, у якому включена група В' є алкенілом або арилалкілом, шляхом реакції моноестеру з галідом В'Вг, у якому В' є алкенілом або арилалкілом. Реакцію алкілування здійснюють у полярному органічному розчиннику, такому як диметилформамід або ацетонітрил, у присутності основи, такої як карбонат цезію. В альтернативному варіанті фосфонатний моноестер перетворюють на фосфонатний діестер шляхом двоетапної процедури.The conversion of the phosphonate monoester 27.2 to the phosphonate diester 27.1 (Scheme 1001, Reaction 4), in which the newly introduced B' group is an alkyl, arylalkyl, or haloalkyl such as chloroethyl, is carried out by a series of reactions in which the substrate 27.2 is reacted with the hydroxy compound B' OH in the presence of a binding agent. Suitable coupling agents are those used to prepare carboxylate esters and include a carbodiimide such as dicyclohexylcarbodiimide, in which case the reaction is preferably carried out in a basic organic solvent such as pyridine or (benzotriazol-1-yloxy) tripyrrolidinophosphonium hexafluorophosphate (RUVOR, 5idta), in which case the reaction is carried out in a polar solvent, such as dimethylformamide, in the presence of a tertiary organic base, such as diisopropylethylamine, or AlapiioI-2 (AIgpsn), in which case the reaction is carried out in a basic solvent such as as pyridine in the presence of a triarylphosphine such as triphenylphosphine. In an alternative version, the conversion of phosphonate monoester 27.1 to diester 27.1 is carried out by applying the Mitsunobu reaction. The substrate is reacted with the hydroxy compound B'OH in the presence of diethylazodicarboxylate and a triarylphosphine such as triphenylphosphine. Alternatively, the phosphonate monoester 27.2 is converted to the phosphonate diester 27.1, in which the included group B' is alkenyl or arylalkyl, by reacting the monoester with the halide B'Bg, in which B' is alkenyl or arylalkyl. The alkylation reaction is carried out in a polar organic solvent such as dimethylformamide or acetonitrile in the presence of a base such as cesium carbonate. Alternatively, the phosphonate monoester is converted to a phosphonate diester by a two-step procedure.

На першому етапі фосфонатний моноестер 27.2 перетворюють на хлоро-аналог -Р(ІФХОВ')СІ. шляхом реакції з тіонілхлоридом або оксалілхлоридом та іншими подібними сполуками, як описано у публікаціїAt the first stage, the phosphonate monoester 27.2 is converted into the chloro analogue -P(IFHOV')CI. by reaction with thionyl chloride or oxalyl chloride and other similar compounds as described in the publication

Огдапіс Рпозрпогиз Сотроишпав, с.М.Козоїароїї, І. Мавєіїг, єаз, УМієу, 1976, р.17, і одержаний таким чином продукт -РІФОВ ОСІ після цього піддають реакції з гідрокси-сполукою В'ОН у присутності основи, такої як триетиламін, для одержання фосфонатного діестеру 27.1.Ogdapis Rpozrpogiz Sotroyshpav, S.M. Kozoiaroii, I. Mavyig, Yaaz, UMieu, 1976, p. 17, and the thus obtained product -RIFOV OSI is then subjected to a reaction with a hydroxy compound B'OH in the presence of a base such as triethylamine , to obtain phosphonate diester 27.1.

Фосфонову кислоту -Р(Ф)ХОН)г перетворюють на фосфонатний моноестер -Р(ІОХОВ'ОН). (Схема 1001, Реакція 5) за допомогою способів, описаних вище для одержання фосфонатного діестеру -Phosphonic acid -P(F)KHON)g is converted into phosphonate monoester -P(IOHOH'OH). (Scheme 1001, Reaction 5) using the methods described above for obtaining a phosphonate diester -

Р(ІФОХОВ/)»2 27.1, за винятком того, що при цьому застосовують лише одну молярну пропорцію компонентаР(IFOHOV/)»2 27.1, except that only one molar proportion of the component is used

В'ОН або В'Вг.V'ON or V'Vg.

Фосфонову кислоту -Р(ІФ(ОН)»г 27.3 перетворюють на фосфонатний діестер -Р(ІОХОВІ)» 27 1 (Схема 1,Phosphonic acid -P(IF(OH)»g 27.3 is converted into phosphonate diester -P(IOHOBI)» 27 1 (Scheme 1,

Реакція 6) шляхом реакції приєднання з гідрокси-сполукою В'ОН у присутності зв'язувального агента, такого як АїІагніо!-2 (Агагісі) та трифенілфосфіну. Реакцію здійснюють в основному розчиннику, такому як піридин. В альтернативному варіанті фосфонові кислоти 27.3 перетворюють на фосфонові естери 27.1, у яких В! є арилом, таким як феніл, за допомогою реакції приєднання з застосуванням, наприклад, фенолу та дициклогексилкарбодиіїміду у піридині при приблизно 707С. В альтернативному варіанті фосфонові кислоти 27.3 перетворюють на фосфонові естери 27.1, у якому В' є алкеніл, за допомогою реакції алкілування.Reaction 6) by addition reaction with the hydroxy compound B'OH in the presence of a coupling agent such as Alignio!-2 (Agagishi) and triphenylphosphine. The reaction is carried out in a basic solvent such as pyridine. In an alternative version, phosphonic acids 27.3 are converted into phosphonic esters 27.1, in which B! is an aryl, such as phenyl, by an addition reaction using, for example, phenol and dicyclohexylcarbodiimide in pyridine at about 707C. Alternatively, phosphonic acids 27.3 are converted to phosphonic esters 27.1, in which B' is alkenyl, by an alkylation reaction.

Фосфонову кислоту піддають реакції з алкенілбромідом В'Вг у полярному органічному розчиннику, такому як розчин ацетонітрилу, при температурі дефлегмації у присутності основи, такої як карбонат цезію, для одержання фосфонового естеру 27.1. Аміноалкілфосфонатні сполуки 809: си п 809 є загальними представниками сполук 811, 813, 814, 816 та 818. Деякі способи одержання варіантів втілення 809 показано на Схемі 1002. Амінофосфонову кислоту серійного виробництва 810 захищали як карбамат 811. Фосфонову кислоту 811 перетворювали на фосфонат 812 після обробки ВОН у присутностіPhosphonic acid is reacted with alkenyl bromide B'Bg in a polar organic solvent such as acetonitrile solution at reflux temperature in the presence of a base such as cesium carbonate to give phosphonic ester 27.1. Aminoalkylphosphonate compounds 809: sy n 809 are general representatives of compounds 811, 813, 814, 816 and 818. Some methods of obtaining variants of embodiment 809 are shown in Scheme 1002. Aminophosphonic acid of serial production 810 was protected as carbamate 811. Phosphonic acid 811 was converted to phosphonate 812 after treatment of VOH in the presence

ОСС або інших традиційних з'єднувальних реагентів. З'єднування фосфонової кислоти 811 з естерами амінокислоти 820 забезпечувало бісамідат 817. Перетворення кислоти 811 на бісфенілфосфонат з наступним гідролізом давало моно-фосфонову кислоту 814 (Ср2-СеНьСНегС(О)-), яку потім перетворювали на моно-фосфоновий амідат 815. Карбамати 813, 816 та 818 перетворювали на їх відповідні аміни після гідрогенізації. Сполуки 811, 813, 814, 816 та 818 є корисними проміжними сполуками для утворення фосфонатних сполук згідно з винаходом.OSS or other traditional coupling reagents. Coupling of phosphonic acid 811 with amino acid esters 820 afforded bisamidate 817. Conversion of acid 811 to bisphenylphosphonate followed by hydrolysis afforded mono-phosphonic acid 814 (Сп2-СеНХСНегС(О)-), which was then converted to mono-phosphonic amidate 815. Carbamates 813 , 816 and 818 were converted to their corresponding amines after hydrogenation. Compounds 811, 813, 814, 816 and 818 are useful intermediates for the formation of phosphonate compounds of the invention.

Одержання карбоалкокси-заміщених фосфонатних бісамідатів, моноамідатів, діестерів та моноестерів.Preparation of carboalkoxy-substituted phosphonate bisamidates, monoamidates, diesters and monoesters.

Існує багато способів перетворення фосфонових кислот на амідати та естери. В одній групі способів фосфонову кислоту або перетворюють на виділену активовану проміжну сполуку, таку як фосфорилхлорид, або фосфонову кислоту активують іп 5іш для реакції з аміном або гідрокси-сполукою.There are many ways to convert phosphonic acids into amidates and esters. In one group of methods, the phosphonic acid is either converted to an isolated activated intermediate, such as phosphoryl chloride, or the phosphonic acid is activated by reaction with an amine or hydroxy compound.

Перетворення фосфонових кислот на фосфорилхлориди здійснюють шляхом реакції з тіонілхлоридом, наприклад, як описано у У. Сеп. Спет. О55Н, 1983, 53, 480, 2п. Орзспвї Кпіт., 1958, 28, 1063, або .. Ого.Conversion of phosphonic acids to phosphoryl chlorides is carried out by reaction with thionyl chloride, for example, as described in U. Sep. Spent O55N, 1983, 53, 480, 2p. Orzspvy Kpit., 1958, 28, 1063, or .. Ogo.

Спет., 1994, 59, 6144, або шляхом реакції з оксалілхлоридом, як описано у 3. Ат. Спет. бос, 1994, 116, 3251, або У). Огуд. Спет., 1994, 59, 6144, або шляхом реакції з пентахлоридом фосфору, як описано у -). Ого.Spet., 1994, 59, 6144, or by reaction with oxalyl chloride, as described in 3. At. Spent boss, 1994, 116, 3251, or U). Ogud Spet., 1994, 59, 6144, or by reaction with phosphorus pentachloride, as described in -). Oho.

Спет., 2001, 66, 329, або У). Мед. Спет., 1995, 38, 1372. Одержані в результаті фосфорилхлориди після цього піддають реакції з амінами або гідрокси-сполуками у присутності основи для одержання амідатних або естерних продуктів.Spet., 2001, 66, 329, or U). Honey. Spet., 1995, 38, 1372. The resulting phosphoryl chlorides are then reacted with amines or hydroxy compounds in the presence of a base to obtain amidate or ester products.

Фосфонові кислоти перетворюють на активовані похідні імідазолілу шляхом реакції з карбонілдиімідазолом, як описано у У. Спет. бос, Спет. Сотт., 1991, 312, або Мисієовзіде5 Мисіеойаєв5 2000, 19, 1885. Активовані сульфонілокси-похідні одержують шляхом реакції фосфонових кислот з трихлорометилсульфонілхлоридом, як описано у 9.Мей. Спет. 1995, 38, 4958, або з триїзопропілбензолсульфонілхлоридрм, як описано у Теї. І еїї., 1996, 7857, або Віоогд. Мед. Спет. І еїйї., 1998, 8, 663. Активовані сульфонілокси-похідні після цього піддають реакції з амінами або гідрокси- сполуками для одержання амідатів або естерів. В альтернативному варіанті фосфонову кислоту та амін або гідрокси-реагент комбінують у присутності диіїмідного з'єднувального агента. Одержання фосфонових амідатів та естерів за допомогою реакцій приєднання у присутності дициклогексилкарбодиіміду описано, наприклад, у У. Спет. бос, Спет. Сотт., 1991, 312, або 9. Мед. Спет., 1980, 23, 1299, або СоїІ. Сгесп.Phosphonic acids are converted into activated imidazolyl derivatives by reaction with carbonyldiimidazole, as described in U. Spet. boss, speth Sott., 1991, 312, or Mysieovzide5 Mysieoyaev5 2000, 19, 1885. Activated sulfonyloxy derivatives are obtained by the reaction of phosphonic acids with trichloromethylsulfonyl chloride, as described in May 9. Spent 1995, 38, 4958, or with triisopropylbenzenesulfonyl chloride as described in Thea. And eiii., 1996, 7857, or Viogd. Honey. Spent I eiii., 1998, 8, 663. Activated sulfonyloxy derivatives are then subjected to reaction with amines or hydroxy compounds to obtain amidates or esters. Alternatively, the phosphonic acid and the amine or hydroxy reagent are combined in the presence of a diimide coupling agent. Preparation of phosphonic amidates and esters using addition reactions in the presence of dicyclohexylcarbodiimide is described, for example, in U. Spet. boss, speth Sott., 1991, 312, or 9. Med. Spet., 1980, 23, 1299, or SoiI. Sgesp.

Спет. Сотт., 1987, 52, 2792. Застосування етилдиметиламінопропілкарбодиіміду для активації та з'єднання фосфонових кислот описано у Теї. Гей, 2001, 42, 8841, або Мисієозідез Мисієоїідев5, 2000, 19,1885.Spent Sott., 1987, 52, 2792. The use of ethyldimethylaminopropylcarbodiimide for activation and connection of phosphonic acids is described in Thea. Hey, 2001, 42, 8841, or Mysieozides Mysieoiidev5, 2000, 19, 1885.

Було описано багато додаткових з'єднувальних реагентів для одержання амідатів та естерів з фосфонових кислот. До цих агентів належать АіагійніоІ-2, РУВОР та ВОР, як описано у 3. Огуд. Спет., 1995, 60, 5214, та у. Мед. Спет., 1997,40, 3842, мезитилен-2-сульфоніл-З-нітро-1,2,4-триазол (М5МТ), як описано у У. Мед. Спет., 1996, 39, 4958, дифенілфосфорилазид, як описано у у). Огд. Спет., 1984,49, 1158, 1-(2,4,6- триїзопропілбензолсульфоніл-З-нітро-1,2,4-триазол (ТРУОМТ), як описано у Віоогд. Мед. Спет. І еїї., 1998, 8, 1013, бромотрис(ідиметиламіно)фосфонійгексафторофосфоат (ВгоР), як описано у Теї. Гей., 1996, 37, 3997, 2-хлоро-5,5-диметил-2-оксо-1,3,2-діоксафосфінан, як описано у Мисіеєозіде5 Мисієоїіде5з 1995, 14, 871, та дифенілхлорофосфат, як описано у .). Мед. Спет., 1988,31,1305.Many additional coupling reagents have been described for the preparation of amidates and esters from phosphonic acids. These agents include AiaginioI-2, RUVOR and BOR, as described in 3. Ogud. Spet., 1995, 60, 5214, and Honey. Spet., 1997, 40, 3842, mesitylene-2-sulfonyl-Z-nitro-1,2,4-triazole (M5MT), as described in U. Med. Spet., 1996, 39, 4958, diphenylphosphorylazide, as described in u). Ogd. Spet., 1984, 49, 1158, 1-(2,4,6-triisopropylbenzenesulfonyl-3-nitro-1,2,4-triazole (TRUOMT), as described in Viogd. Med. Spet. I eii., 1998, 8, 1013, bromotris(dimethylamino)phosphonium hexafluorophosphate (VgoR), as described in Tei. Hey., 1996, 37, 3997, 2-chloro-5,5-dimethyl-2-oxo-1,3,2-dioxaphosphinane, as described in Mysieoide5 Mysieoide5z 1995, 14, 871, and diphenylchlorophosphate as described in .). Honey. Spet., 1988, 31, 1305.

Фосфонові кислоти перетворюють на амідати та естери за допомогою реакції Міцунобу, у яких фосфонову кислоту та амін або гідрокси-реагент комбінують у присутності триарилфосфіну та діалкілазодикарбоксилату. Процедуру описано у Ого. І еїї, 2001,3,643, або 3. Мед. Спет, 1997,40, 3842.Phosphonic acids are converted to amidates and esters by the Mitsunobu reaction, in which a phosphonic acid and an amine or hydroxy reagent are combined in the presence of a triarylphosphine and a dialkyl azodicarboxylate. The procedure is described in Ogo. I eyii, 2001,3,643, or 3. Med. Speth, 1997, 40, 3842.

Фосфонові естери також одержують шляхом реакції між фосфоновими кислотами та гало-сполуками у присутності придатної основи. Спосіб описано, наприклад, у Апаї. Спет., 1987, 59, 1056, або 9. Спет. бос.Phosphonic esters are also prepared by reaction between phosphonic acids and halo compounds in the presence of a suitable base. The method is described, for example, in Apaya. Spet., 1987, 59, 1056, or 9. Spet. boss.

Реткіп Тгапв., 1,1993,19, 2303, або 9. Мед. Спет., 1995, 38, 1372, або Теї. Гей., 2002,43,1161.Retkip Tgapv., 1,1993,19, 2303, or 9. Med. Spet., 1995, 38, 1372, or Tei. Hey., 2002,43,1161.

Схеми 1-4 пояснюють перетворення фосфонатних естерів та фосфонових кислот на карбоалкокси- заміщені фосфоробісамідати (Схема 1), фосфороамідати (Схема 2), фосфонатні моноестери (Схема 3) та фосфонатні діестери (Схема 4).Schemes 1-4 explain the conversion of phosphonate esters and phosphonic acids into carboxy-substituted phosphorobisamidates (Scheme 1), phosphoroamidates (Scheme 2), phosphonate monoesters (Scheme 3) and phosphonate diesters (Scheme 4).

Схема 1 пояснює різні способи перетворення фосфонатних діестерів 1.1 на фосфоробісамідати 1.5.Scheme 1 explains various methods of converting phosphonate diesters 1.1 to phosphorobisamidates 1.5.

Діестер 1.1, одержаний, як описано вище, гідролізують, або до моноестеру 1.2, або до фосфонової кислоти 1.6. Способи, які застосовують для цих перетворень, описано вище. Моноестер 1.2 перетворюють на моноамідат 1.3 шляхом реакції з аміноестером 1.9, у якому група В? є Н або алкілом, група В" є алкіленовим компонентом, таким, як, наприклад, СНСНз, СНР, СН(ІСНе2РІ), СНеСН(СН5) та інші, або група, присутня у природних або модифікованих амінокислотах, і група ВЗ? є алкілом. Реагенти комбінують у присутності зв'язувального агента, такого як карбодиіїмід, наприклад, дициклогексилкарбодиїімід, як описано у). Ат. Спет. бос, 1957, 79, 3575, необов'язково у присутності активуючого агента, такого як гідроксибензтриазол, для одержання на виході амідатного продукту 1.3. Амідатоутворювальну реакцію також здійснюють у присутності з'єднувальних агентів, таких як ВОР, як описано у .). Огуд. Спет., 1995, 60, 5214, АЇдпщштіоІ, РУВОР, та подібних до них з'єднувальних, які застосовують для одержання амідів та естерів. В альтернативному варіанті реагенти 1.2 та 1.9 перетворюють на моноамідат 1.3 за допомогою реакції Міцунобу. Одержання амідатів за допомогою реакції Міцунобу описано у У. Мед. Спет., 1995, 38, 2742. Еквімолярні кількості реагентів комбінують в інертному розчиннику, такому як тетрагідрофуран, у присутності триарилфосфіну та діалкілазодикарбоксилату. Одержаний таким чином моноамідатний естер 1.3 після цього перетворюють на амідатну фосфонову кислоту 1.4. Умови, які застосовують для реакції гідролізу, залежать від характеристик групи В!, як описано вище. Амідат фосфонової кислоти 1.4 після цього піддають реакції з аміноестером 1.9, як описано вище, для одержання на виході бісамідатного продукту 1.5, у якому аміно-замісники є однаковими або різними.The diester 1.1 obtained as described above is hydrolyzed either to the monoester 1.2 or to the phosphonic acid 1.6. The methods used for these transformations are described above. Monoester 1.2 is converted into monoamidate 1.3 by reaction with aminoester 1.9, in which group B? is H or alkyl, the group B" is an alkylene component, such as, for example, CHCH3, CHN, CH(ISNe2RI), CHeCH(CH5) and others, or a group present in natural or modified amino acids, and the group BZ? is an alkyl . The reagents are combined in the presence of a coupling agent such as a carbodiimide, e.g., dicyclohexylcarbodiimide, as described in ) At. Spect. bos, 1957, 79, 3575, optionally in the presence of an activating agent such as hydroxybenztriazole, to obtain on yields of the amidate product 1.3. The amidate-forming reaction is also carried out in the presence of coupling agents, such as BOR, as described in .), Ogud. Speth., 1995, 60, 5214, AIdpschstioI, RUVOR, and similar coupling agents, which are used to obtain amides and esters. Alternatively, reagents 1.2 and 1.9 are converted to monoamidate 1.3 using the Mitsunobu reaction. Preparation of amidates using the Mitsunobu reaction is described in U. Med. Spec., 1995, 38, 2742. Equimolar amounts of reagents are combined in an inertsolvent such as tetrahydrofuran in the presence of triarylphosphine and dialkyl azodicarboxylate. The thus obtained monoamidate ester 1.3 is then converted into amidate phosphonic acid 1.4. The conditions used for the hydrolysis reaction depend on the characteristics of group B!, as described above. The phosphonic acid amidate 1.4 is then reacted with the amino ester 1.9 as described above to yield the bisamidate product 1.5, in which the amino substituents are the same or different.

Приклад цієї процедури показано на Схемі 1, Приклад 1. У цій процедурі дибензилфосфонат 1.14 піддають реакції з діазабіциклооктаном (0АВСО) у толуолі при дефлегмації, як описано у 9. Огуд. Спет., 1995, 60, 2946, для одержання монобензилфосфонату 1.15. Продукт після цього піддають реакції з еквімолярною кількістю етилаланінату 1.16 та дициклогексилкарбодиіміду у піридині для одержання на виході амідатного продукту 1.17. Бензильну групу після цього видаляють, наприклад, шляхом гідрогенолізу над паладієвим каталізатором для одержання монокислотного продукту 1.18. Цю сполуку після цього піддають реакції шляхом реакції Міцунобу з етиллейцинатом 1.19, трифенілфосфіном та діетилазодикарбоксилатом, як описано у .). Мей. Спет., 1995,38,2742, для одержання бісамідатного продукту 1.20.An example of this procedure is shown in Scheme 1, Example 1. In this procedure, dibenzylphosphonate 1.14 is reacted with diazabicyclooctane (0АВСО) in toluene under reflux, as described in 9. Ogud. Spet., 1995, 60, 2946, to obtain monobenzylphosphonate 1.15. The product is then reacted with an equimolar amount of ethyl alaninate 1.16 and dicyclohexylcarbodiimide in pyridine to yield the amidate product 1.17. The benzyl group is then removed, for example, by hydrogenolysis over a palladium catalyst to obtain the monoacid product 1.18. This compound is then reacted by the Mitsunobu reaction with ethyl leucinate 1.19, triphenylphosphine and diethylazodicarboxylate as described in .). May Spet., 1995, 38, 2742, to obtain the bisamidate product 1.20.

Застосовуючи вищезгадані процедури, але з використанням замість етиллейцинату 1.19 або етилаланінату 1.16 інших аміноестерів 1.9, одержують відповідні продукти 1.5.Applying the aforementioned procedures, but using other amino esters 1.9 instead of ethyl leucinate 1.19 or ethyl alaninate 1.16, the corresponding products 1.5 are obtained.

В альтернативному варіанті фосфонову кислоту 1.6 перетворюють на бісамідат 1.5 шляхом застосування вищеописаних реакцій приєднання. Реакцію здійснюють в один етап, і в цьому разі пов'язані з азотом замісники, присутні у продукті 1.5, є однаковими, або у два етапи, і в цьому разі пов'язані з азотом замісники можуть бути різними.Alternatively, the phosphonic acid 1.6 is converted to the bisamidate 1.5 by using the addition reactions described above. The reaction is carried out in one step, in which case the nitrogen-linked substituents present in product 1.5 are the same, or in two steps, in which case the nitrogen-linked substituents may be different.

Приклад способу показано на Схемі 1, Приклад 2. У цій процедурі фосфонову кислоту 1.6 піддають реакції у розчині піридину з надлишковою кількістю етилфенілаланінату 1.21 та дициклогексилкарбодиіміду, наприклад, як описано у 4). Спет. бос, Спет. Сотт., 1991, 1063, для одержання бісамідатного продукту 1.22.An example of the method is shown in Scheme 1, Example 2. In this procedure, phosphonic acid 1.6 is reacted in a solution of pyridine with an excess of ethyl phenylalanine 1.21 and dicyclohexylcarbodiimide, for example, as described in 4). Spent boss, speth Sott., 1991, 1063, to obtain the bisamidate product 1.22.

Застосовуючи вищезгадані процедури, але з використанням замість етилфенілаланінату інших аміноестерів 1.9, одержують відповідні продукти 1.5.Applying the aforementioned procedures, but using other amino esters 1.9 instead of ethylphenylalanine, the corresponding products 1.5 are obtained.

Як ще один альтернативний варіант, фосфонову кислоту 1.6 перетворюють на моно- або біс- активовану похідну 1.7, у якій Їм є відщеплюваною групою, такою як хлоро, |імідазоліл, триїзопропілбензолсульфонілокси і т. ін. Перетворення фосфонових кислот на хлориди 1.7 (ІМС) здійснюють шляхом реакції з тіонілхлоридом або оксалілхлоридом та іншими подібними сполуками, як описано у публікації Огдапіс Рпозрпогиз Сотроцпах, (5 М Козоіароїйї, І. Маєїг, єдз, УМієу, 1976, р.17.As yet another alternative, the phosphonic acid 1.6 is converted to a mono- or bis-activated derivative 1.7 in which Ym is a leaving group such as chloro, imidazolyl, triisopropylbenzenesulfonyloxy, etc. Conversion of phosphonic acids into chlorides 1.7 (IMS) is carried out by reaction with thionyl chloride or oxalyl chloride and other similar compounds, as described in the publication Ogdapis Rpozrpogiz Sotrotspakh, (5 M Kozoiaroii, I. Mayeig, edz, UMieu, 1976, p. 17.

Перетворення фосфонових кислот на моноімідазоліди 1.7 (Ім-імідазоліл) описано у .). Мей. Спет., 2002,45,1284 та у У. Спет. бос. Спет. Сотт., 1991, 312. В альтернативному варіанті фосфонову кислоту активують шляхом реакції з триїзопропілбензолсульфонілхлоридом, як описано у Мисіеозіде5 апаConversion of phosphonic acids to monoimidazolides 1.7 (Im-imidazolyl) is described in .). May Spet., 2002,45,1284 and in U. Spet. boss. Spent Sott., 1991, 312. Alternatively, the phosphonic acid is activated by reaction with triisopropylbenzenesulfonyl chloride as described in Mysieoside5 apa

Мисієоййде5, 2000, 10, 1885. Активований продукт після цього піддають реакції з аміноестером 1.9 у присутності основи для одержання бісамідату 1.5. Реакцію здійснюють в один етап, і в цьому разі азотні замісники, присутні у продукті 1.5, є однаковими, або у два етапи, через проміжну сполуку 1.11, і в цьому разі азотні замісники можуть бути різними.Mysieoyide5, 2000, 10, 1885. The activated product is then subjected to a reaction with aminoester 1.9 in the presence of a base to obtain bisamidate 1.5. The reaction is carried out in one step, in which case the nitrogen substituents present in the product 1.5 are the same, or in two steps, through the intermediate compound 1.11, in which case the nitrogen substituents may be different.

Приклади цих способів показано на Схемі 1, Приклади З та 5. У процедурі, яка пояснюється на Схемі 1,Examples of these methods are shown in Scheme 1, Examples C and 5. In the procedure explained in Scheme 1,

Приклад З, фосфонову кислоту 1.6 піддають реакції з десятьма молярними еквівалентами тіонілхлориду, як описано у 27п. Орзспві Кпіт., 1958, 28, 1063, для одержання дихлоро-сполуки 1.23. Продукт після цього піддають реакції при температурі дефлегмації у полярному апротонному розчиннику, такому як ацетонітрил, і у присутності основи, такої як триетиламін, з бутилсеринатом 1.24 для одержання бісамідатного продукту 1.25.Example C, phosphonic acid 1.6 is reacted with ten molar equivalents of thionyl chloride as described in 27p. Orzspvi Kpit., 1958, 28, 1063, to obtain dichloro-compound 1.23. The product is then reacted at reflux in a polar aprotic solvent such as acetonitrile and in the presence of a base such as triethylamine with butyl serinate 1.24 to give the bisamidate product 1.25.

Застосовуючи вищезгадані процедури, але з використанням замість бутилсеринату 1.24 інших аміноестерів 1.9, одержують відповідні продукти 1.5.Applying the above procedures, but using instead of butylserinate 1.24 other amino esters 1.9, the corresponding products 1.5 are obtained.

У процедурі, яка пояснюється на Схемі 1, Приклад 5, фосфонову кислоту 1.6 піддають реакції, як описано у 3. Спет. бос. Спет. Сотт., 1991, 312, з карбонілдиімідазолом для одержання імідазоліду 1.32.In the procedure explained in Scheme 1, Example 5, the phosphonic acid 1.6 is reacted as described in 3. Spec. boss. Spent Sott., 1991, 312, with carbonyldiimidazole to obtain imidazolide 1.32.

Продукт після цього піддають реакції у розчині ацетонітрилу при навколишній температурі з одним молярним еквівалентом етилаланінату 1.33 для одержання на виході монозаміщеного продукту 1.34.The product is then reacted in an acetonitrile solution at ambient temperature with one molar equivalent of ethyl alaninate 1.33 to yield the monosubstituted product 1.34.

Останню сполуку після цього піддають реакції з карбонілдиїмідазолом для одержання активованої проміжної сполуки 1.35, і продукт після цього піддають реакції, за таких самих умов, з етил М- метилаланінатом 1.33а для одержання бісамідатного продукту 1.36.The latter compound is then reacted with carbonyldiimidazole to give the activated intermediate 1.35, and the product is then reacted, under the same conditions, with ethyl M-methylalaninate 1.33a to give the bisamidate product 1.36.

Застосовуючи вищезгадані процедури, але з використанням замість етилаланінату 1.33 або етил М- метилаланінату 1.33а інших аміноестерів 1.9, одержують відповідні продукти 1.5.Applying the aforementioned procedures, but using instead of ethyl alaninate 1.33 or ethyl M-methylalaninate 1.33 and other amino esters 1.9, the corresponding products 1.5 are obtained.

Проміжний моноамідат 1.3 також одержують із моноестеру 1.2 спочатку шляхом перетворення моноестеру на активовану похідну 1.8, у якій І м є відщеплюваною групою, такою як гало, імідазоліл і т. ін., застосовуючи описані вище процедури. Продукт 1.8 після цього піддають реакції з аміноестером 1.9 у присутності основи, такої як піридин, для одержання проміжного моноамідатного продукту 1.3. Останню сполуку після цього перетворюють, шляхом видалення групи В' та з'єднання продукту з аміноестером 1.9, як описано вище, на бісамідат 1.5.The monoamidate intermediate 1.3 is also prepared from the monoester 1.2 by first converting the monoester to the activated derivative 1.8 in which I m is a leaving group such as halo, imidazolyl, etc., using the procedures described above. The product 1.8 is then reacted with the amino ester 1.9 in the presence of a base such as pyridine to give the intermediate monoamidate product 1.3. The latter compound is then converted, by removing the B' group and coupling the product with the amino ester 1.9, as described above, to the bisamidate 1.5.

Приклад цієї процедури, у якій фосфонову кислоту активують шляхом перетворення на хлоро-похідну 1.26, показано на Схемі 1, Приклад 4. У цій процедурі фосфоновий монобензиловий естер 1.15 піддають реакції у дихлорометані з тіонілхлоридом, як описано у Теї. Геї, 1994, 35, 4097, для одержання фосфорилхлориду 1.26. Продукт після цього піддають реакції у розчині ацетонітрилу при навколишній температурі з одним молярним еквівалентом етил З-аміно-2-метилпропіонату 1.27 для одержання на виході моноамідатного продукту 1.28. Останню сполуку гідрогенізують в етилацетаті над каталізатором 595 паладію на вугіллі для одержання монокислотного продукту 1.29. Продукт піддають процедурі з'єднання шляхом реакції Міцунобу з еквімолярною кількістю бутилаланінату 1.30, трифенілфосфіну, діетилазодикарбоксилату та триетиламіну у тетрагідрофурані для одержання бісамідатного продукту 1.31.An example of this procedure, in which the phosphonic acid is activated by conversion to the chloro derivative 1.26, is shown in Scheme 1, Example 4. In this procedure, the phosphonic monobenzyl ester 1.15 is reacted in dichloromethane with thionyl chloride as described in Thea. Gay, 1994, 35, 4097, to obtain phosphoryl chloride 1.26. The product is then reacted in an acetonitrile solution at ambient temperature with one molar equivalent of ethyl 3-amino-2-methylpropionate 1.27 to yield the monoamidate product 1.28. The latter compound is hydrogenated in ethyl acetate over a 595 palladium-on-charcoal catalyst to obtain the monoacid product 1.29. The product is subjected to the Mitsunobu coupling procedure with an equimolar amount of butyl alanine 1.30, triphenylphosphine, diethylazodicarboxylate and triethylamine in tetrahydrofuran to give the bisamidate product 1.31.

Застосовуючи вищезгадані процедури, але з використанням замість етил 3-аміно-2-метилпропіонату 1.27 або бутилаланінату 1.30 інших аміноестерів 1.9, одержують відповідні продукти 1.5.Applying the aforementioned procedures, but using other amino esters 1.9 instead of ethyl 3-amino-2-methylpropionate 1.27 or butyl alanine 1.30, the corresponding products 1.5 are obtained.

Активовану похідну фосфонової кислоти 1.7 також перетворюють на бісамідат 1.5 через діаміно- сполуку 1.10. Перетворення активованих похідних фосфонової кислоти, таких як фосфорилхлориди, на відповідні аміно-аналоги 1.10 шляхом реакції з аміаком описано у публікації Огдапіс Ріпозрпоги5Activated phosphonic acid derivative 1.7 is also converted to bisamidate 1.5 via diamino compound 1.10. The conversion of activated phosphonic acid derivatives, such as phosphoryl chlorides, to the corresponding amino analogs 1.10 by reaction with ammonia is described in the publication of Ogdapis Ripozrpogy5

Сотрошцпав, с.М.Козоіароїй, І. Мавєіг, єаз, УМієу, 1976. Діаміно-сполуку 1.10 після цього піддають реакції при підвищеній температурі з галоестером 1.12 у полярному органічному розчиннику, такому як диметилформамід, у присутності основи, такої як диметиламінопіридин або карбонат калію, для одержання на виході бісамідату 1.5. Приклад цієї процедури показано на Схемі 1, Приклад 6. Згідно з цим способом, дихлорофосфонат 1.23 піддають реакції з аміаком для одержання діаміду 1.37. Реакцію здійснюють у водному, водно-спиртовому або спиртовому розчині при температурі дефлегмації. Одержану в результаті діаміно-сполуку після цього піддають реакції з двома молярними еквівалентами етил 2-бромо-Sotroshtspav, S.M. Kozoiaroii, I. Maveig, Yeaz, UMieu, 1976. The diamino compound 1.10 is then reacted at elevated temperature with the haloester 1.12 in a polar organic solvent such as dimethylformamide in the presence of a base such as dimethylaminopyridine or carbonate potassium, to obtain bisamidate at the output 1.5. An example of this procedure is shown in Scheme 1, Example 6. According to this method, dichlorophosphonate 1.23 is reacted with ammonia to give diamide 1.37. The reaction is carried out in an aqueous, aqueous-alcohol or alcohol solution at the temperature of reflux. The resulting diamino compound is then reacted with two molar equivalents of ethyl 2-bromo-

З-метилбутирату 138 у полярному органічному розчиннику, такому як М-метилпіролідинон при приблизно 150"7С, у присутності основи, такої як карбонат калію, і, необов'язково, у присутності каталітичної кількості йодиду калію для одержання бісамідатного продукту 1.39.of 3-methylbutyrate 138 in a polar organic solvent such as M-methylpyrrolidinone at about 150°C in the presence of a base such as potassium carbonate and optionally in the presence of a catalytic amount of potassium iodide to give the bisamidate product 1.39.

Застосовуючи вищезгадані процедури, але з використанням замість етил 2-бромо-3-метилбутирату 1.38 інших галоестерів 1.12, одержують відповідні продукти 1.5.Applying the aforementioned procedures, but using other haloesters 1.12 instead of ethyl 2-bromo-3-methylbutyrate 1.38, the corresponding products 1.5 are obtained.

Процедури, показані на Схемі 1, також можуть бути застосовані для одержання бісамідатів, у яких аміноестерний компонент включає різні функціональні групи. Схема 1, Приклад 7, пояснює одержання бісамідатів, які походять від тирозину. У цій процедурі моноімідазолід 1.32 піддають реакції з пропілтирозинатом 1.40, як описано у Прикладі 5, для одержання на виході моноамідату 1.41. Продукт піддають реакції з карбонілдиімідазолом для одержання імідазоліду 1.42, і цей матеріал піддають реакції з іще одним молярним еквівалентом пропілтирозинату для одержання бісамідатного продукту 1.43.The procedures shown in Scheme 1 can also be used to prepare bisamidates in which the amino ester component includes different functional groups. Scheme 1, Example 7, explains the preparation of bisamidates derived from tyrosine. In this procedure, monoimidazolide 1.32 is reacted with propyl tyrosinate 1.40 as described in Example 5 to yield monoamidate 1.41. The product is reacted with carbonyldiimidazole to give the imidazolide 1.42, and this material is reacted with another molar equivalent of propyl tyrosinate to give the bisamidate product 1.43.

Застосовуючи вищезгадані процедури, але з використанням замість пропілтирозинату 1.40 інших аміноестерів 1.9, одержують відповідні продукти 1.5. Аміноестери, які використовують на двох етапах вищезгаданої процедури, можуть бути однаковими або різними, і, таким чином, можуть бути одержаними бісамідати з однаковими або різними аміно-замісниками.Applying the above procedures, but using other amino esters 1.9 instead of propyl tyrosinate 1.40, the corresponding products 1.5 are obtained. The amino esters used in the two steps of the above-mentioned procedure can be the same or different, and thus bisamidates with the same or different amino substituents can be obtained.

Схема 2 пояснює способи одержання фосфонатних моноамідатів. В одній процедурі фосфонатний моноестер 1.1 перетворюють, як описано на Схемі 1, на активовану похідну 1.8. Цю сполуку після цього піддають реакції як описано вище, з аміноестером 1.9 у присутності основи для одержання моноамідатного продукту 2.1. Процедура пояснюється на Схемі 2, Приклад 1. Згідно з цим способом, монофенілфосфонат 2.7 піддають реакції, наприклад, з тіонілхлоридом, як описано у 3). Сбеп. Спет. О5ОВ., 1983, 32, 367, для одержання хлоро-продукту 2.8. Цей продукт після цього піддають реакції, як описано наScheme 2 explains the methods of obtaining phosphonate monoamidates. In one procedure, the phosphonate monoester 1.1 is converted, as described in Scheme 1, to the activated derivative 1.8. This compound is then reacted as described above with the amino ester 1.9 in the presence of a base to give the monoamidate product 2.1. The procedure is explained in Scheme 2, Example 1. According to this method, monophenylphosphonate 2.7 is reacted, for example, with thionyl chloride as described in 3). Sbep Spent O5OV., 1983, 32, 367, to obtain chloro-product 2.8. This product is then reacted as described in

Схемі 1, з етилаланінатом 2.9 для одержання на виході амідату 2.10.Scheme 1, with ethyl alaninate 2.9 to obtain at the output amidate 2.10.

Застосовуючи вищезгадані процедури, але з використанням замість етилаланінату 2.9 інших аміноестерів 1.9, одержують відповідні продукти 2.1.Applying the aforementioned procedures, but using other amino esters 1.9 instead of ethyl alanine 2.9, the corresponding products 2.1 are obtained.

В альтернативному варіанті фосфонатний моноестер 1.1 з'єднують, як описано на Схемі 1, з аміноестером 1.9 для одержання амідату 2.1. Якщо необхідно, В! замісник після цього змінюють шляхом початкового розщеплення для одержання фосфонової кислоти 2.2. Процедури цього перетворення залежать від характеристик групи В! і є описаними вище. Фосфонову кислоту після цього перетворюють на естерний амідатний продукт 2.3 шляхом реакції з гідрокси-сполукою ВЗОН, у якій група ВЗ є арилом, гетероарилом, алкілом, циклоалкілом, галоалкілом і т. ін., застосовуючи такі самі процедури з'єднання (карбодиїімід, АїагіцйіоІ--, РУВОР, реакція Міцунобу і т. ін.), як ті, що описано на Схемі 1 для з'єднання амінів та фосфонових кислот.Alternatively, the phosphonate monoester 1.1 is combined, as described in Scheme 1, with the aminoester 1.9 to obtain the amidate 2.1. If necessary, B! the substituent is then changed by initial cleavage to give phosphonic acid 2.2. The procedures for this transformation depend on the characteristics of group B! and are described above. The phosphonic acid is then converted to the ester amidate product 2.3 by reaction with the hydroxy compound VZON, in which the BZ group is aryl, heteroaryl, alkyl, cycloalkyl, haloalkyl, etc., using the same coupling procedures (carbodiimide, Alagithiol- -, RUVOR, Mitsunobu reaction, etc.), as those described in Scheme 1 for the coupling of amines and phosphonic acids.

Сема нюромн 8 ж спожи нак схе: ДІ а в о в КУ й їж їй ц КО вк ення вл ж бно пе Ве ду що зле и на дк Е 1 а 115 їх і й и ре кн еВ дже р Раш пд ноу нн і пкнтев вив ек ДЖ бо те ЕSema nyuromn 8 zh popozhin nak sche: DI a v o in KU and eat her ts KO ukkeny wlzh bno pe Ve du that zle i na dk E 1 a 115 ih i y ire kn eV je r Rush pd noun i pkntev vyv ek DJ bo te E

НЕ рес: м Зав ка ле 1 з8 и ж нд Ка дао снення ВКМ важко, їх ганреиххЙ в ме та гад шк 12 и дуде кН ЗАNE res: m Zav ka le 1 z8 i zh nd Ka dao snei VKM is difficult, their hanreikhhY in me ta gad shk 12 i dude kN ZA

Савма у ПбряюхомSavma in Pbryaukhom

НК З х пеж-втюви пе Банан ше ВОК бю ж й хх за з щу лю о макаюнвйююме век ---ии Ж мук зле рсскан що 42 їлхима Х Дрнклях З о Кано пух дак сна Якоек Юм о дк ткяЗNK Z x pej-vtyuvy pe Banan she VOK byu zh and xx za z shchu lyu o makayunvyyuyume age ---ii Ж muk zle rsskan that 42 ilkhima X Drnklyakh Z o Kano puh dak sna Yakoek Yum o dk tkyaZ

Ак ахAh ah

Сема і Врикляв УSema and Vrykliav U

Ге мств вою» вчек--ов сіток ван--йв то дак -- МН зн с ян 18 зї2а я Мои 325 «Схема і Шрикляд 4He mstv voi" vchek--ov netok van--yv to dak -- MN zn s jan 18 zi2a i Moy 325 "Scheme and Shriklyad 4

ММС СО яMMS SO i

Ку В й ві Й ння вевлю--Я-ОВА - вник-НоОВи пе пат он ін а М Мн х, в 39 р-п фен дм не со Ви щ ІKu V y vi Y nia vevlyu--Y-OVA - vnyk-NoOVy pe pat on in a M Mn kh, in 39 r-p fen dm ne so Vy sh I

КеКоНмаіюува вак-йМВ і: 1.8 ї25 1 Мн й ривKeKoNmaiyuuva vak-yMV i: 1.8 i25 1 Mn i riv

ТЯShe

131131

Єжемя 1 Приклад З о о00оронаювмасов ооYezhemya 1 Example Z about o00oronayuvmasov o.o

ВИК --ВУОМ снтяю ВИК В сте пак немВ п тя За зва Сн їв 132 з.VYK --VUOM sntyayu VYK V stepak nemV p ty Za zva Sn yiv 132 z.

А р-рона - см рен вік -А-КНН во жив їх 1438 у» зва мат по 18A r-rona - sm ren age - A-KNN lived them 1438 in" zva mat po 18

Схема т Ярнклзд 5 гь. оо БещРОЄОІ шик влк--йа поенттеснян Вик ВЕН ок віак--квScheme t Yarnklzd 5 g. oo BeschROEOI shik vlk--ya poenttesnian Vyk VEN ok viak--kv

В Мне за Ме чаї 147 вва я 1120In Mne for Me chai 147 vva i 1120

Схема 1 Приклад 7 н РО»Scheme 1 Example 7 n RO»

Хе) ячк--кеон тчінк--в тю ндHeh) yachk--keon tchink--v tyu nd

Нн М Мн й б Нам собор » пні 140 їзЯ (й СОР ій СОР за та 1д2 143Nn M Mn y b Nam sobor » pni 140 izYa (y SOR i SOR for and 1d2 143

Приклади цього способу показано на Схемі 2, Приклади 2 та 3. У послідовності, показаній у Прикладі 2, монобензилфосфонат 2.11 перетворюють шляхом реакції з етилаланінатом, застосовуючи один з вищеописаних способів, на моноамідат 2.12. Бензильну групу після цього видаляють шляхом каталітичної гідрогенізації у розчині етилацетату над каталізатором 595 паладію на вугіллі для одержання амідату фосфонової кислоти 2.13. Продукт після цього піддають реакції у розчині дихлорометану при навколишній температурі з еквімолярною кількістю 1-(диметиламінопропіл)-3-етилкарбодиіміду та трифтороетанолу 2.14, наприклад, як описано у Теї. І ей., 2001,42, 8841, для одержання на виході амідатного естеру 2.15.Examples of this method are shown in Scheme 2, Examples 2 and 3. In the sequence shown in Example 2, monobenzylphosphonate 2.11 is converted by reaction with ethyl alaninate, using one of the methods described above, to monoamidate 2.12. The benzyl group is then removed by catalytic hydrogenation in a solution of ethyl acetate over a 595 palladium-on-carbon catalyst to obtain phosphonic acid amidate 2.13. The product is then reacted in a dichloromethane solution at ambient temperature with an equimolar amount of 1-(dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimide and trifluoroethanol 2.14, for example, as described in Thea. And ey., 2001,42, 8841, to obtain amidate ester 2.15 at the output.

У послідовності, показаній на Схемі 2, Приклад 3, моноамідат 2.13 з'єднують, у розчині тетрагідрофурану при навколишній температурі, з еквімолярною кількістю дициклогексилкарбодиїіміду та 4- гідрокси-М-метилпіперидину 2.16 для одержання амідатного естерного продукту 2.17.In the sequence shown in Scheme 2, Example 3, monoamidate 2.13 is combined, in a tetrahydrofuran solution at ambient temperature, with an equimolar amount of dicyclohexylcarbodiimide and 4-hydroxy-M-methylpiperidine 2.16 to obtain the amidate ester product 2.17.

Застосовуючи вищезгадані процедури, але з використанням замість етилаланінатного продукту 2.12 інших монокислот 2.2, а замість трифтороетанолу 2.14 або 4-гідрокси-М-метилпіперидину 2.16 інших гідрокси-сполук ВЗОН, одержують відповідні продукти 2.3.Applying the above-mentioned procedures, but using other monoacids 2.2 instead of the ethylalanine product 2.12, and other hydroxy compounds VZON instead of trifluoroethanol 2.14 or 4-hydroxy-M-methylpiperidine 2.16, the corresponding products 2.3 are obtained.

В альтернативному варіанті активований фосфонатний естер 1.8 піддають реакції з аміаком для одержання на виході амідату 2.4. Продукт після цього піддають реакції, як описано на Схемі 1, з галоестером 2.5 у присутності основи для одержання амідатного продукту 2.6. У відповідному разі характеристики групи В! змінюють, застосовуючи описані вище процедури, для одержання продукту 2.3.Alternatively, the activated phosphonate ester 1.8 is reacted with ammonia to yield the amidate 2.4. The product is then reacted as described in Scheme 1 with the haloester 2.5 in the presence of a base to give the amidate product 2.6. In the appropriate case, the characteristics of group B! change using the procedures described above to obtain product 2.3.

Спосіб пояснюється на Схемі 2, Приклад 4. У цій послідовності монофенілфосфорилхлорид 2.18 піддають реакції, як описано на Схемі 1, з аміаком для одержання на виході аміно-продукту 2.19. Цей матеріал після цього піддають реакції у розчині М-метилпіролідинону при 1707С з бутил 2-бромо-3-фенілпропіонатом 2.20 та карбонатом калію для одержання амідатного продукту 2.21. Застосовуючи ці процедури, але з використанням замість бутил 2-бромо-3-фенілпропіонату 2.20 інших галоестерів 2.5, одержують відповідні продукти 2.6.The method is explained in Scheme 2, Example 4. In this sequence, monophenylphosphoryl chloride 2.18 is reacted, as described in Scheme 1, with ammonia to yield the amino product 2.19. This material is then reacted in a solution of M-methylpyrrolidinone at 1707C with butyl 2-bromo-3-phenylpropionate 2.20 and potassium carbonate to obtain the amidate product 2.21. Applying these procedures, but using other haloesters 2.5 instead of butyl 2-bromo-3-phenylpropionate 2.20, the corresponding products 2.6 are obtained.

Моноамідатні продукти 2.3 також одержують із подвійно активованих фосфонатних похідних 1.7. У цій процедурі, Приклади якої описано у Бупієїї., 1998, 1, 73, проміжну сполуку 1.7 піддають реакції з обмеженою кількістю аміноестеру 1.9 для одержання продукту монозаміщення 1.11. Останню сполуку після цього піддають реакції з гідрокси-сполукою ВЗОН у полярному органічному розчиннику, такому як диметилформамід, у присутності основи, такої як діїзопропілетиламін, для одержання на виході моноамідатного естеру 2.3.Monoamidate products 2.3 are also obtained from doubly activated phosphonate derivatives 1.7. In this procedure, Examples of which are described in Bupieia., 1998, 1, 73, the intermediate compound 1.7 is reacted with a limited amount of amino ester 1.9 to obtain the monosubstituted product 1.11. The latter compound is then reacted with the hydroxy compound VZON in a polar organic solvent such as dimethylformamide in the presence of a base such as diisopropylethylamine to yield monoamidate ester 2.3.

Спосіб пояснюється на Схемі 2, Приклад 5. Згідно з цим способом, фосфорилдихлорид 2.22 піддають реакції у розчині дихлорометану з одним молярним еквівалентом етил М-метилтирозинату 2.23 та диметиламінопіридину для утворення моноамідату 2.24. Продукт після цього піддають реакції з фенолом 2.25 у диметилформаміді, що містить карбонат калію, для одержання на виході естерного амідатного продукту 2.26.The method is explained in Scheme 2, Example 5. According to this method, phosphoryl dichloride 2.22 is reacted in a dichloromethane solution with one molar equivalent of ethyl M-methyltyrosinate 2.23 and dimethylaminopyridine to form monoamidate 2.24. The product is then reacted with phenol 2.25 in dimethylformamide containing potassium carbonate to yield the ester amidate product 2.26.

Застосовуючи ці процедури, але з використанням замість етил М-метилтирозинату 2.23 або фенолу 2.25 аміноестерів 1.9 та/або гідрокси-сполук ВЗОН, одержують відповідні продукти 2.3.Applying these procedures, but using instead of ethyl M-methyltyrosinate 2.23 or phenol 2.25, amino esters 1.9 and/or hydroxy compounds VZON, the corresponding products 2.3 are obtained.

Схема 7 в пак -й7 шк 17 зарое (тон впро --7 важко, стткик-кев, -- веною (85 (5 хм у; | Роди что о рScheme 7 in pak -y7 shk 17 zaroe (ton about --7 difficult, sttkik-kev, -- vein (85 (5 chm in; | Rody cht o r

Вяак--КЗОВ? --- я 0 вяйК--КООВИ -е вчлк--КСОВИ їх мно р 18 м "овVyaak--KZOV? --- I 0 vaiK--KOOVY -e vchlk--KSOVY their number r 18 m "ov

Схема 2 Приклад 1 павк-Кротн---х пакк--фрорю тт Кн не 21 28 ме Сов 2.10 їхему 2 Прюклад лях ово Меенитя яю ов» пнжтк-Кон осн пк осн т м-ї мені ме-х божа доме пов з зла за леScheme 2 Example 1 pavk-Krotn---kh pakk--froryu tt Kn ne 21 28 me Sov 2.10 ihemu 2 Example lyach ovo Meenitya yayu ov» pnzhtk-Kon osn pk osn t m-i me me-h bozha dome pov z evil for le

Сз»на 2 Нрикляд З віковій де з я ш-- те 2л8 рив 243 ШЛЕSz»na 2 Nriklyad Z vikoviy de z i sh-- te 2l8 riv 243 SHLE

Схема 2 Приклад 4 ваідк--Я Ор сою ва ОРь Рон дюк-й оте сі Мне 22 0Scheme 2 Example 4 vaidk--I Or soyu va ОР Ron duk-y ote si Mne 22 0

Ві глв гле що адLook what the hell

Схема 2 Приклад 5 як ре панк, ах пяик-йо-4) в 223 юю о но-4 ) ож 2.22 224 2.25Scheme 2 Example 5 as re punk, ah pyaik-yo-4) in 223 yuyu o no-4 ) ож 2.22 224 2.25

Схема З пояснює способи одержання карбоалкокси-заміщених фосфонатних діестерів, у яких одна з етерних груп включає карбоалкокси-замісник. В одній процедурі фосфонатний моноестер 1.1, одержаний, як описано вище, з'єднують, застосовуючи один з вищеописаних способів, з гідроксіестером 3.1, у якому групи В? та В? є такими, як описано на Схемі 1. Наприклад, еквімолярні кількості реагентів з'єднують у присутності карбодиіміду, такого як дициклогексилкарбодиімід, як описано у А!йв5і. У. Спет., 1963, 609, необов'язково у присутності диметиламінопіридину, як описано у Теї, 1999, 55, 12997. Реакцію здійснюють в інертному розчиннику при навколишній температурі.Scheme C explains the preparation of carboalkoxy-substituted phosphonate diesters in which one of the ether groups includes a carboalkoxy substituent. In one procedure, the phosphonate monoester 1.1, obtained as described above, is coupled using one of the methods described above with the hydroxyester 3.1, in which group B? and B? are as described in Scheme 1. For example, equimolar amounts of reagents are combined in the presence of a carbodiimide such as dicyclohexylcarbodiimide as described in A!v5i. U. Spet., 1963, 609, optionally in the presence of dimethylaminopyridine, as described in Thea, 1999, 55, 12997. The reaction is carried out in an inert solvent at ambient temperature.

Процедура пояснюється на Схемі 3, Приклад 1. Згідно з цим способом, монофенілфосфонат 3.9 з'єднують, у розчині дихлорометану у присутності дициклогексилкарбодиіміду, з етил З-гідрокси-2- метилпропіонатом 3.10 для одержання на виході змішаного з фосфонатом діестеру 3.11.The procedure is explained in Scheme 3, Example 1. According to this method, monophenylphosphonate 3.9 is combined, in a solution of dichloromethane in the presence of dicyclohexylcarbodiimide, with ethyl 3-hydroxy-2-methylpropionate 3.10 to obtain the diester 3.11 mixed with the phosphonate.

Застосовуючи цю процедуру, але з використанням замість етил З-гідрокси-2-метилпропіонату 3.10 інших гідроксіестерів 3.1, одержують відповідні продукти 3.2.Applying this procedure, but using other hydroxyesters 3.1 instead of ethyl 3-hydroxy-2-methylpropionate 3.10, the corresponding products 3.2 are obtained.

Перетворення фосфонатного моноестеру 1.1 на змішаний діестер 3.2 також здійснюють за допомогою реакції приєднання за Міцунобу з гідроксіестером 3.1, як описано у Ого. Гей., 2001, 643. Згідно з цим способом, реагенти 1.1 та 3.1 комбінують у полярному розчиннику, такому як тетрагідрофуран, у присутності триарилфосфіну та діалкілазодикарбоксилату для одержання змішаного діестеру 3.2. ЗамісникThe conversion of the phosphonate monoester 1.1 to the mixed diester 3.2 is also carried out using the Mitsunobu addition reaction with the hydroxyester 3.1, as described in Ogo. Hey., 2001, 643. According to this method, reagents 1.1 and 3.1 are combined in a polar solvent, such as tetrahydrofuran, in the presence of triarylphosphine and dialkylazodicarboxylate to obtain mixed diester 3.2. Substitute

В' змінюють шляхом розщеплення, застосовуючи способи, описані вище, для одержання монокислотного продукту 3.3. Продукт після цього з'єднують, наприклад, застосовуючи вищеописані способи, з гідрокси- сполукою ВЗОН для одержання діестерного продукту 3.4.B' is modified by cleavage using the methods described above to obtain the monoacid product 3.3. The product is then combined, for example, using the methods described above, with the hydroxy compound VZON to obtain the diester product 3.4.

Процедура пояснюється на Схемі 3, Приклад 2. Згідно з цим способом, моноалілфосфонат 3.12 з'єднують у розчині тетрагідрофурану, у присутності трифенілфосфіну та діетилазодикарбоксилату, з етиллактатом 3.13 для одержання змішаного діестеру 3.14. Продукт піддають реакції з хлоридом трис(трифенілфосфін) родію (каталізатор Вілкінсона) в ацетонітрилі, як описано вище, для видалення алільної групи та одержання монокислотного продукту 3.15. Останню сполуку після цього з'єднують, у розчині піридину при навколишній температурі, у присутності дициклогексилкарбодиіміду, з одним молярним еквівалентом 3З-гідроксипіридину 3.16 для одержання на виході змішаного діестеру 3.17.The procedure is explained in Scheme 3, Example 2. According to this method, monoallylphosphonate 3.12 is combined in a solution of tetrahydrofuran, in the presence of triphenylphosphine and diethylazodicarboxylate, with ethyl lactate 3.13 to obtain mixed diester 3.14. The product is reacted with tris(triphenylphosphine)rhodium chloride (Wilkinson's catalyst) in acetonitrile as described above to remove the allyl group and give the monoacid product 3.15. The latter compound is then combined, in a pyridine solution at ambient temperature, in the presence of dicyclohexylcarbodiimide, with one molar equivalent of 33-hydroxypyridine 3.16 to yield the mixed diester 3.17.

Застосовуючи вищезгадані процедури, але з використанням замість етиллактату 3.13 або 3- гідроксипіридину іншого гідроксіестеру 3.1 та/або іншої гідрокси-сполуки ВЗОН, одержують відповідні продукти 3.4.Applying the aforementioned procedures, but using instead of ethyl lactate 3.13 or 3-hydroxypyridine another hydroxyester 3.1 and/or another hydroxy compound VZON, the corresponding products 3.4 are obtained.

Змішані діестери 3.2 також одержують із моноестерів 1.1 через посередництво активованих моноестерів 3.5. У цій процедурі моноестер 1.1 перетворюють на активовану сполуку 3.5 шляхом реакції, наприклад, з пентахлоридом фосфору, як описано у 9. Огд. Спет., 2001, 66, 329, або з тіонілхлоридом або оксалілхлоридом (І х-СІ), або з триїізопропілбензолсульфонілхлоридом у піридині, як описано у Мисієовідев апа Мисієойаев, 2000, 19, 1885, або з карбонілдиімідазолом, як описано у У. Мед. Спет., 2002, 45, 1284.Mixed diesters 3.2 are also obtained from monoesters 1.1 through activated monoesters 3.5. In this procedure, the monoester 1.1 is converted to the activated compound 3.5 by reaction, for example, with phosphorus pentachloride as described in 9. Ogd. Spet., 2001, 66, 329, or with thionyl chloride or oxalyl chloride (I x-CI), or with triisopropylbenzenesulfonyl chloride in pyridine, as described in Mysieovidev apa Mysieoyaev, 2000, 19, 1885, or with carbonyldiimidazole, as described in U. Med. . Spec., 2002, 45, 1284.

Одержаний в результаті активований моноестер після цього піддають реакції з гідроксіестером 3.1, як описано вище, для одержання на виході змішаного діестеру 3.2.The resulting activated monoester is then reacted with the hydroxyester 3.1 as described above to yield the mixed diester 3.2.

Процедура пояснюється на Схемі 3, Приклад 3. У цій послідовності монофенілфосфонат 3.9 піддають реакції, у розчині ацетонітрилу при 70"С з десятьма еквівалентами тіонілхлориду, з метою одержання фосфорилхлориду 3.19. Продукт після цього піддають реакції з етил 4-карбамоїл-2-гідроксибутиратом 3.20 у дихлорометані, що містить триетиламін, для одержання змішаного діестеру 3.21.The procedure is explained in Scheme 3, Example 3. In this sequence, monophenylphosphonate 3.9 is reacted in a solution of acetonitrile at 70°C with ten equivalents of thionyl chloride to obtain phosphoryl chloride 3.19. The product is then reacted with ethyl 4-carbamoyl-2-hydroxybutyrate 3.20 in dichloromethane containing triethylamine to obtain mixed diester 3.21.

Застосовуючи вищезгадані процедури, але з використанням замість етил 4-карбамоїл-2- гідроксибутирату 3.20 інших гідроксіестерів 3.1, одержують відповідні продукти 3.2.Applying the aforementioned procedures, but using other hydroxyesters 3.1 instead of ethyl 4-carbamoyl-2-hydroxybutyrate 3.20, the corresponding products 3.2 are obtained.

Змішані фосфонатні діестери також одержують альтернативним шляхом для включення групи ВЗО у проміжні сполуки 3.3, у яких гідроксіестерний компонент уже є включеним. У цій процедурі монокислотну проміжну сполуку 3.3 перетворюють на активовану похідну 3.6, у якій І м є відщеплюваною групою, такою як хпоро, імідазол, та інші, як було описано вище. Активовану проміжну сполуку після цього піддають реакції з гідрокси-сполукою ВЗОН у присутності основи для одержання на виході змішаного діестерного продукту 3.4.Mixed phosphonate diesters are also obtained in an alternative way to include the HZO group in intermediate compounds 3.3, in which the hydroxyester component is already included. In this procedure, the monoacid intermediate 3.3 is converted to the activated derivative 3.6 in which I m is a leaving group such as xporo, imidazole, and others, as described above. The activated intermediate compound is then subjected to a reaction with the hydroxy compound VZON in the presence of a base to yield the mixed diester product 3.4.

Спосіб пояснюється на Схемі 3, Приклад 4. У цій послідовності фосфонатну монокислоту 3.22 піддають реакції з трихлорометансульфонілхлоридом у тетрагідрофурані, що містить колідин, як описано у 9. Мед.The method is explained in Scheme 3, Example 4. In this sequence, phosphonate monoacid 3.22 is reacted with trichloromethanesulfonyl chloride in tetrahydrofuran containing collidine, as described in 9. Med.

Спет., 1995, 38, 4648, для одержання трихлорометансульфонілокси-продукту 3.23. Цю сполуку піддають реакції з З3-"(«морфолінометилуфенолом 3.24 у дихлорометані, що містить триетиламін, для одержання на виході змішаного діестерного продукту 3.25.Spet., 1995, 38, 4648, to obtain trichloromethanesulfonyloxy product 3.23. This compound is reacted with 3-("morpholinomethyluphenol 3.24 in dichloromethane containing triethylamine to give the mixed diester product 3.25.

Застосовуючи вищезгадані процедури, але з використанням замість 3-(морфолінометил)фенолу 3.24 інших карбінолів ВЗОН, одержують відповідні продукти 3.4.Applying the aforementioned procedures, but using other VZON carbinols instead of 3-(morpholinomethyl)phenol 3.24, the corresponding products 3.4 are obtained.

Фосфонатні естери 3.4 також одержують за допомогою реакцій алкілування, які здійснюють на моноестерах 1.1. Реакцію між монокислотою 1.1 та галоестером 3.7 здійснюють у полярному розчиннику у присутності основи, такої як діззопропілетиламін, як описано у Апаї. Спет., 1987, 59,1056, або триетиламін, як описано у .). Мед. Спет., 1995, 38, 1372, або у неполярному розчиннику, такому як бензол, у присутності 18-краун-6, як описано у уп. Сотт., 1995,25, 3565.Phosphonate esters 3.4 are also obtained using alkylation reactions carried out on monoesters 1.1. The reaction between the monoacid 1.1 and the haloester 3.7 is carried out in a polar solvent in the presence of a base such as diisopropylethylamine as described in Apaya. Spet., 1987, 59, 1056, or triethylamine, as described in .). Honey. Spet., 1995, 38, 1372, or in a non-polar solvent, such as benzene, in the presence of 18-crown-6, as described in Ref. Sott., 1995, 25, 3565.

Спосіб пояснюється на Схемі 3, Приклад 5. У цій процедурі монокислоту 3.26 піддають реакції з етил 2- бромо-3-фенілпропіонатом 3.27 та діізопропілетиламіном у диметилформаміді при 80"С для одержання змішаного діестерного продукту 3.28.The method is explained in Scheme 3, Example 5. In this procedure, the monoacid 3.26 is reacted with ethyl 2-bromo-3-phenylpropionate 3.27 and diisopropylethylamine in dimethylformamide at 80"C to obtain the mixed diester product 3.28.

Застосовуючи вищезгадану процедуру, але з використанням замість етил 2-бромо-3-фенілпропіонату 3.27 інших галоестерів 3.7, одержують відповідні продукти 3.4. «Сюмаа З пдякн-тови затв й соApplying the aforementioned procedure, but using other haloesters 3.7 instead of ethyl 2-bromo-3-phenylpropionate 3.27, the corresponding products 3.4 are obtained. "Syumaa Z pdyakn-tovy zatv and co

І нннковов ро : вк во Ноя джу ови яти пікс пня вно ща 81 вняхоосте асо Зно за ке а за 34I nnnkovov ro: vk vo Noya ju ovyati pix pnia vno sha 81 vnyahooste aso Zno za ke a za 34

Н рай | рай ритм КоN paradise | Paradise Rhythm Co

В до вак-- ЧЕ Януй-- ях й зв ресIn to vak-- CHE Yanui-- yakh and zv res

Сясмая З Жірякляці пакфо КОР нОсНСнВнеююьк 2 са ща ж-соу за Я аліSyasmaya Z Zhiryaklyatsi pakfo KOR nOsNSnVneyuyuk 2 sa shcha j-sou for I ali

Єна З Врнклязд до носнуеюєь їх) г) у В, ва нт ВНОЇ сю ВК К ОВ ша онету за й у не В ме-4 цеYena Z Vrnkljazd to wear them) d) in B, van nt VNOI syu VK K OV sha onetu for and in not In me-4 it

Ме. ж У, сома ож соя зла зма зл5 Вл?Me. same U, soma oh soy zla zma zl5 Vl?

Сусма З Прнкляд З вюЮСНІСНІСНІСНоСюМн, ВК; пав-ою Ос вніь-ЯОВЬ -В0 ж. Ваня ОМ з-й злу ц МSusma Z Prnklyad Z vyuyusnisnisnisnoSyuMn, VK; pav-oyu Os vnii-YAOV -B0 w. Vanya OM z-y zlu ts M

І 5 тAnd 5 t

Ж-- сома зле о ШІ 1127F-- soma is bad about AI 1127

Схема 3 Приклад 4 счятоння о слитрю я но ня р р ство я вчпк--КООН --- ВАІК--ВСОВОсІз -- - -»к щ- сус за Со ме мес маScheme 3 Example 4 of the census of the country's population of the UCPK--KUN --- VAIK--VSOVOSIz -- - -»k sh- sus for Some mes ma

ЕЕ сож со «822 323 325EE sozh so "822 323 325

Схема 3 Приклад 5 о влюк--Кон ВВЕ ддк---ВСОСНІВПЮЮЬВScheme 3 Example 5 o vlyuk--Kon VVE ddk---ВСОСНИВПЮЮУЬВ

Бо св 327 Оснсвз 326 328Bo sv 327 Osnsvz 326 328

Схема 4 пояснює способи одержання фосфонатних діестерів, у яких обидва естерні замісники включають карбоалкокси-групи.Scheme 4 explains the methods of obtaining phosphonate diesters, in which both ester substituents include carboxyl groups.

Сполуки одержують прямо або непрямо з фосфонових кислот 1.6. В одному альтернативному варіанті фосфонову кислоту з'єднують з гідроксіестером 4.2, застосовуючи умови, описані раніше на Схемах 1-3, наприклад, реакції приєднання з використанням дициклогексилкарбодиіміду або подібних реагентів, або в умовах реакції Міцунобу, для одержання діестерного продукту 4.3, у якому естерні замісники є ідентичними.Compounds are obtained directly or indirectly from phosphonic acids 1.6. In one alternative, the phosphonic acid is coupled to the hydroxyester 4.2 using the conditions previously described in Schemes 1-3, e.g., coupling reactions using dicyclohexylcarbodiimide or similar reagents, or under Mitsunobu reaction conditions, to give the diester product 4.3, in which the esters the substituents are identical.

Цей спосіб пояснюється на Схемі 4, Приклад 1. У цій процедурі фосфонову кислоту 1.6 піддають реакції з трьома молярними еквівалентами бутиллактату 4.5 у присутності АіапініоІ-2 та трифенілфосфіну у піридині при приблизно 70"С для одержання діестеру 4.6. Застосовуючи вищезгадану процедуру, але з використанням замість бутиллактату 4.5 інших гідроксіестерів 4.2, одержують відповідні продукти 4.3.This method is illustrated in Scheme 4, Example 1. In this procedure, phosphonic acid 1.6 is reacted with three molar equivalents of butyl lactate 4.5 in the presence of AlyapinioI-2 and triphenylphosphine in pyridine at about 70°C to give diester 4.6. Using the above procedure, but using instead of butyl lactate 4.5 of other hydroxyesters 4.2, corresponding products 4.3 are obtained.

В альтернативному варіанті діестери 4.3 одержують шляхом алкілування фосфонової кислоти 1.6 галоестером 4.1. Реакцію алкілування здійснюють, як описано на Схемі З для одержання естерів 3.4.Alternatively, diesters 4.3 are obtained by alkylating phosphonic acid 1.6 with haloester 4.1. The alkylation reaction is carried out as described in Scheme C for obtaining esters 3.4.

Цей спосіб пояснюється на Схемі 4, Приклад 2. У цій процедурі фосфонову кислоту 1.6 піддають реакції з надлишковою кількістю етил 3-бромо-2-метилпропіонату 4.7 та дізопропілетиламіну у диметилформаміді при приблизно 80"С, як описано у Апаї. Спет., 1987, 59, 1056, для одержання діестеру 4.8.This method is explained in Scheme 4, Example 2. In this procedure, phosphonic acid 1.6 is reacted with an excess of ethyl 3-bromo-2-methylpropionate 4.7 and diisopropylethylamine in dimethylformamide at about 80°C, as described in Apai. Spet., 1987, 59, 1056, to obtain diester 4.8.

Застосовуючи вищезгадану процедуру, але з використанням замість етил З-бромо-2-метилпропіонату 4.7 інших галоестерів 4.1, одержують відповідні продукти 4.3.Applying the aforementioned procedure, but using other haloesters 4.1 instead of ethyl 3-bromo-2-methylpropionate 4.7, the corresponding products 4.3 are obtained.

Діестери 4.3 також одержують шляхом реакцій заміщення активованих похідних 1.7 фосфонової кислоти гідроксіестерами 4.2. Реакцію заміщення здійснюють у полярному розчиннику у присутності придатної основи, як описано на Схемі 3. Реакцію заміщення здійснюють у присутності надлишкової кількості гідроксіестеру для одержання діестерного продукту 4.3, у якому естерні замісники є ідентичними,Diesters 4.3 are also obtained by substitution reactions of activated phosphonic acid derivatives 1.7 with hydroxyesters 4.2. The substitution reaction is carried out in a polar solvent in the presence of a suitable base as described in Scheme 3. The substitution reaction is carried out in the presence of excess hydroxyester to give the diester product 4.3, in which the ester substituents are identical,

або послідовно з обмеженими кількостями різних гідроксіестерів для одержання діестерів 4.3, у яких естерні замісники є різними. Способи пояснюються на Схемі 4, Приклади З та 4. Як показано у Прикладі 3, фосфорилдихлорид 2.22 піддають реакції з трьома молярними еквівалентами етил 3З-гідрокси-2- (гідроксиметил)пропіонату 4.9 у тетрагідрофурані, що містить карбонат калію, для одержання діестерного продукту 4.10.or sequentially with limited amounts of different hydroxyesters to obtain diesters 4.3 in which the ester substituents are different. The methods are explained in Scheme 4, Examples C and 4. As shown in Example 3, phosphoryl dichloride 2.22 is reacted with three molar equivalents of ethyl 33-hydroxy-2-(hydroxymethyl)propionate 4.9 in tetrahydrofuran containing potassium carbonate to give the diester product 4.10 .

Застосовуючи вищезгадану процедуру, але з використанням замість етил З-гідрокси-2- (гідроксиметил)пропіонату 4.9 інших гідроксіестерів 4.2, одержують відповідні продукти 4.3.Applying the aforementioned procedure, but using other hydroxyesters 4.2 instead of ethyl 3-hydroxy-2-(hydroxymethyl)propionate 4.9, the corresponding products 4.3 are obtained.

Схема 4, Приклад 4, описує реакцію заміщення між еквімолярними кількостями фосфорилдихлориду 2.22 та етил 2-метил-3З-гідроксипропіонату 4.11 для одержання на виході моноестерного продукту 4.12.Scheme 4, Example 4, describes the substitution reaction between equimolar amounts of phosphoryl dichloride 2.22 and ethyl 2-methyl-33-hydroxypropionate 4.11 to yield the monoester product 4.12.

Реакцію здійснюють в ацетонітрилі при 707С у присутності діїізопропілетиламіну. Продукт 4.12 після цього піддають реакції за таких самих умов з одним молярним еквівалентом етиллактату 4.13 для одержання діестерного продукту 4.14.The reaction is carried out in acetonitrile at 707C in the presence of isopropylethylamine. The product 4.12 is then reacted under the same conditions with one molar equivalent of ethyl lactate 4.13 to obtain the diester product 4.14.

Застосовуючи вищезгадані процедури, але з застосуванням замість етил 2-метил-З-гідроксипропіонату 4.11 та етиллактату 4.13 послідовних реакцій з іншими гідроксіестерами 4.2, одержують відповідні продукти 4.3.Applying the above-mentioned procedures, but with the use instead of ethyl 2-methyl-3-hydroxypropionate 4.11 and ethyl lactate 4.13 of successive reactions with other hydroxyesters 4.2, the corresponding products 4.3 are obtained.

Слема З ов ТУ Є зов ов ск нч пе ду ЯН Х їх Мо а о Н їа Ше ї- іа зківтювн бек а ї я-ЯОНО0 сн вади Й ОВК 18бН дних шиSlema Z ov TU E zov ov sk nch pe du YAN H ih Mo a o N ia She yi- ia zkivtyuvn bek a yi I-YAONO0 sn wady Y OVK 18bN dnih shi

І зд рай іAnd from heaven and

Н - ; і дитя ра є Н о рай 7N - ; and the child is Heaven 7

ВЕК нн Вдд- ЯНА їх 3 ТВА 17 чаVEK nn Vdd-YANA them 3 TVA 17 cha

Єзема З При яа ї а 0 носнокум еYezema Z Pri yaa i a 0 nosnokum e

Вляк--йгоК піні пажж- основ -к я ООНСНАСОЬВУ 18 КVlyak--ygoK foamy pajzh- asov -k I OONSNASOIVU 18 K

Єзечо 4 Пуржална З 0 вялюснизУуюєьх рYezecho 4 Purzhalna Z 0 vyalyusnizUuyuyekh r

Ре пиві а ки св ЖЕ Ооспонениовоє їй «5Re pivi a ki sv JE Oosponeniovoye her "5

Хпема З Првказа Х ско 0 оснаюнсоря 2 пкт пт Аж у ООилКОНИЧВ яж Вакжновенювах й «вKhpema Z Prvkaza X sko 0 osnayunsorya 2 pt pt As in OOilKONYCHV yazh Vakzhnovenyuvyh and "in

Секми 4 Мускхох Я доюНюНоовК в в З паси туди зок ооонюнв веж оон 22 лх 5Sekmy 4 Muskhoh I doyuNyuNoovK v v Z pasa there zok ooonyunv tower oon 22 lx 5

Схема ВІ но сбляScheme of VI but sblya

Но пллннкннтор СБаНМ ци /But pllnnkntor SBaNM cy /

М ОМ маю Та ЗИ що ви (пен. ОсаM OM have Ta ZY what you (pen. Osa

Фан оFan O

НаБА Не ВНІ сей ні сьанн ув із аю лвУ ї ит ОВ й ХтNaBA Ne VNI sei ni syann uv with ayu lvU and it OV and Kht

ЩЕ відм ССО Сен сені (В опененнннннннняю й м Мн рров во А щі яШЧе дм SSO Sen seni (In openennnnnnnnnyayu and m Mn rrov in A shchi ya

Не РИС веNot FIG

Ж оскт ил твоюIt's yours

Х їйX to her

Мом. шк що І ооо яв сні п синіють 811 814 ваг осо 820 : н РА, На РЦЮ СЬНМ. Кот, панни ЯК оо 816 815Mom. shk what I ooo yav dreams p turn blue 811 814 vag oso 820 : n RA, On RTSYU SNM. Kot, misses JAK oo 816 815

Згідно з подібними процедурами, заміщення амінокислотних естерів 820 лактатами 821 (Схема 1003) забезпечує моно-фосфонові лактати 823. Лактати 823 є корисними проміжними сполуками для утворення фосфонатних сполук згідно з винаходом.Following similar procedures, substitution of amino acid esters 820 with lactates 821 (Scheme 1003) provides mono-phosphonic lactates 823. Lactates 823 are useful intermediates for the formation of phosphonate compounds of the invention.

Схема 1003Scheme 1003

РА но осот сргН Км На РОС я светрі --37 Ми я УА рост 814 вг2 823RA no soot srgN Km Na ROS i sweater --37 My i UA height 814 hg2 823

Єхема 1004 ном. Й сю свяцк. ло 2! и он 19 20Yehema 1004 nom. And this saint. lo 2! and he 19 20

І, текнамнолМов --- сванМ. ловAnd, teknamnolMov --- svanM. fishing

Ге) Ге 22 21Ge) Ge 22 21

Схема 1005 о на. Й он -к ОВЕНК.. В он он он 27 28 сванм, ий б роти - ТРАН. 5 ОРScheme 1005 o on. Y on -k OVENK.. V on on on 27 28 svanm, iy b roty - TRAN. 5 OR

Р ОРR OR

29 зо29 z

Приклад 1Example 1

До розчину 2-аміноетилфосфонової кислоти (1,26г, 10.1ммоль) у 2М Маон (10,мл, 20,2ммоль) додавали бензилхлороформат (1,7мл, 12,1ммоль). Після перемішування реакційної суміші протягом 2 днів при кімнатній температурі суміш розподіляли між Еб2О та водою. Водну фазу підкислювали 6М НСЇІ до рн-2. Одержану в результаті безбарвну тверду речовину розчиняли у МеонН (75мл) і обробляли ЮоумехBenzyl chloroformate (1.7 ml, 12.1 mmol) was added to a solution of 2-aminoethylphosphonic acid (1.26 g, 10.1 mmol) in 2M Mahon (10.ml, 20.2 mmol). After stirring the reaction mixture for 2 days at room temperature, the mixture was partitioned between Eb2O and water. The aqueous phase was acidified with 6M HCl to pH-2. The resulting colorless solid was dissolved in MeonH (75 mL) and treated with Uoumeh

БОМУХВ8-200 (7г). Після перемішування суміші протягом 30 хвилин її фільтрували і випарювали під зниженим тиском для одержання карбамату 28 (2,37г, 9195) у вигляді безбарвної твердої речовини (Схема 1005).BOMUKHV8-200 (7g). After stirring the mixture for 30 minutes, it was filtered and evaporated under reduced pressure to give carbamate 28 (2.37 g, 9195) as a colorless solid (Scheme 1005).

До розчину карбамату 28 (2,35г, 9,1ммоль) у піридині (40мл) додавали фенол (8,53г, 90,бммоль) та 1,3- дициклогексилкарбодиімід (7,47г, 36,2ммоль). Після нагрівання реакційної суміші до 707С і перемішування протягом 5год суміш розводили СНзСМ і фільтрували. Фільтрат концентрували під зниженим тиском і розводили ЕЇОАс. Органічну фазу промивали насич. МНАСІ, насич. МансСоз та розсолом, потім висушували над Ма»25Ох4, фільтрували і випарювали під зниженим тиском. Неочищений продукт двічі піддавали хроматографії на силікагелі (з елююванням 40-6095 ЕАс/гексаном) для одержання фосфонату 29 (2,13г, 5795) у вигляді безбарвної твердої речовини.Phenol (8.53g, 90.mmol) and 1,3-dicyclohexylcarbodiimide (7.47g, 36.2mmol) were added to a solution of carbamate 28 (2.35g, 9.1mmol) in pyridine (40ml). After heating the reaction mixture to 707C and stirring for 5 hours, the mixture was diluted with CH3SM and filtered. The filtrate was concentrated under reduced pressure and diluted with EIOAc. The organic phase was washed with sat. MNASI, satiated. MansSoz and brine, then dried over Ma»25Ox4, filtered and evaporated under reduced pressure. The crude product was chromatographed twice on silica gel (eluting with 40-6095 EAs/hexane) to give phosphonate 29 (2.13g, 5795) as a colorless solid.

До розчину фосфонату 29 (262мг, 0,637ммоль) у ІРОН (5мл) додавали ТЕА (0,05мл, 0,637ммоль) та 1096 Ра/С (26мг). Після перемішування реакційної суміші в атмосфері Нео (балон) протягом 1год суміш фільтрували крізь целіт. Фільтрат випарювали під зниженим тиском для одержання аміну 30 (249мг, 10095) у вигляді безбарвної олії (Схема 1005).TEA (0.05 ml, 0.637 mmol) and 1096 Ra/C (26 mg) were added to a solution of phosphonate 29 (262 mg, 0.637 mmol) in IRON (5 ml). After stirring the reaction mixture in a Neo atmosphere (balloon) for 1 hour, the mixture was filtered through celite. The filtrate was evaporated under reduced pressure to give amine 30 (249 mg, 10095) as a colorless oil (Scheme 1005).

Розділ Схеми АSection of Scheme A

Приклади способів одержання сполук згідно з винаходом показано нижче на Схемах 1-7. Детальний опис способів можна знайти нижче у розділі "Експерименти".Examples of methods of obtaining compounds according to the invention are shown below in Schemes 1-7. A detailed description of the methods can be found below in the "Experiments" section.

Схема 1Scheme 1

Ге! о о осн. АХ он воєнн. Є воснк. Я лоGee! o o base AH he military. There is wax I lo

А ЕЕ о вВвБИТ оAnd EE about vVvBYT about

ОВа ОВп ОВи он онOVa OVp OVy on on

ВОСНМ.. мис воснм. о мин - Е КУ х Ї інн яні сб.VOSNM.. Cape Vosnm. o min - E KU x Y innyani sb.

ОВп ОВа ен хо)OVp OVA en ho)

ВосНКМ.. ис воснм..VosNKM.. and Vosnm..

Е ЕE E

7.7.

ОВп ОВп он г военн мови) -осньOVp OVp on g of military language) - Mon

ЕТ -- 0ET -- 0

ОВOV

Схема 2 в «йо. ва поляни. й ї оо . їїScheme 2 in "yo. in the glades y y oo . her

Кві ; ОВ но 9 І ю Ки др уч осн кот овQui; OV no 9 I yu Ky dr uch osn cat ov

КУ б товKU b Com

Е че 8 в он я 9 «ОМ и ния ге о у с. 5 з винних щі ши о - жуE che 8 v on ya 9 "OM i niya ge o u s. 5 of the guilty shishi o - zhu

В кг с виб Ва но 8 1 ' - г "In kg s selected Va no 8 1 ' - g "

Б/ р о я сл 4 на сонB/ r o i sl 4 for sleep

Єхвкз і -ов г по. ня Я | рекоYehvkz and -ov g po. nya I | the river

С Кей о з | пр й дев фронтит Я, й Ко а в з» х С длS Kay o z | pr y dev frontit I, y Ko a in z" x S dl

Ми г» їз п що г сту Ки А ск щи й.We're going to go to school.

Що шви рад ри ооо їв ! А нки й й рон Со пен ФІ т у ро чн в ща й Г» ох « ВЕ дитех іе. ми и ати, 2 оWhat did you eat so much! Anki and y ron So pen FI t tu ro chn v scha and G" oh " VE ditech ie. we and aty, 2 o

Схема 4 но ЯМScheme 4 but YAM

М. ком.M. com.

Моя ше ж дк оснMy she is the primary school

А в 8 ее я: п о : о сAnd at 8 ee I: p o : o p

МАНМ. ан:MANM. an:

Віва й тва "Поль Тов,Viva and Tva "Paul Tov,

Схема 5 й і о о о воснн. он веянн воєнна в -е ж Мао х кві « йоScheme 5th and o o o o vosnn. he veyann military in -e same Mao x kwi « yo

ВГ Ве Ве он он , ВооНМ. п ис 00 ВоснМ иКюVG Ve Ve on on, VooNM. p ys 00 VosnM iKyu

Гнввннх ой х ж 5 певно овіГнввннх ой х ж 5 probably ovi

ГУ віGU vi

Вг що Ве онThat's what he said

Воснк. ис Боснн.Resurrection Bosnia and Herzegovina

Е а2 у 13 ВЕ 2 Ве он г вен уд оснE a2 u 13 VE 2 Ve on g ven ud asn

ЕЕ Ме, гв| плення 22 КоEE Me, gv| of 22 Ko

Хівхаа й і де Й о ЖК няKhivhaa and i de Y o ZHK nya

ВН или ВО и Мі щ ко сей пона Е се фо у ух нтів за Шшаики А . кт овVN or VO i Mishko sei pona E se fo u ukhntiv for Shshaiki A . kt ov

Кк прозбуладиматкленти дк г о д-к ов а що. ен т одно З А, ж 3 У с - ори у дж фсв, же жKk prozbuladimatklenti dk g o d-k ov a what. en t one Z A, same 3 U s - ory u j fsv, same same

В; «о Е І 25 ет Мей В -6IN; «o E I 25 et May V -6

Що Ей сосок но сяWhat is the nipple?

ЇЇ.HER.

З ї Кк ці т ек п и ун цих Я. дан -н - 5 Ко йZ i Kk these tek p i un these Ya. dan -n - 5 Ko y

В: и о т. Я ї ОД син, мб жити У, : з що ТИ ТрК тор фев а- о я щи 2: -е - гв в кровV: i o t. I am OD son, mb to live in U,: from what YOU TrK tor fev a- o I schy 2: -e - gv in blood

Схема 7 но енScheme 7 but en

Ко ит ОСА ста що Е а з о о ге ок "ля . мотKo it OSA sta that E a z o o ge ok "la. mot

Р ОРІ ж ке зни вх осн піінннніннтіннрюх ов: ко шо йR ORI zh ke zny vh osn piinnnnntinnnryuh ov: ko sho y

МА де й 29 Ріо Он он ІMA de and 29 Rio On on I

К-ї - о ен ср ит, о яв В 1 он зо сомK-i - o en sr it, o yav In 1 on zo som

Розділ Схеми ВSection of Scheme B

Альтернативні приклади способів одержання сполук згідно з винаходом показано нижче на Схемах 101-113.Alternative examples of methods of obtaining compounds according to the invention are shown below in Schemes 101-113.

Схема 101 н о нонScheme 101 n o non

М. Мам» М м. ВиВіоснова у , ; -шУо шо у В 1 2 меОM. Mam» M m. VyViosnova in , ; -shUo sho in B 1 2 meO

Що Ява о. М АМХкн у; зе щі Р х їх у е одThat Java o. M AMHkn u; ze shchi R x ih u e od

К! 4K! 4

Ва ОВ ій і ув во» 55 ОВVa OV iy and uv vo» 55 OV

Н Влн дит ! но ОВп уєш мук ек о Где; -8. о до основа 7 а. ТЕАN Vln dit! but OVp uesh muk ek o Gde; -8. o to base 7 a. TEA

Ю. в Ко, 8Yu. in Ko, 8

ОН рови и т ВІON ditches and t VI

Н шику ун Н мі суе о до о бо о. НеРАИЄ ОО. що 9N shiku un N mi sue o do o bo o. NeRAIE OO. what 9

Обробка епоксиду 1 серійного виробництва азидом натрію (Віоогд. 5 Мей. Спет. Гей., 5, 459, 1995) забезпечує проміжний азид 2. Вільний гідроксил перетворюють на бензиловий етер З шляхом його обробки бензилбромідом у присутності основи, такої як карбонат калію. Сполуку 4 одержують шляхом відновлення азидної групи трифенілфосфіном, як описано у публікації Віоогда. 5 Мей. Спет. І ей., 7, 1847, 1997.Treatment of serially produced epoxide 1 with sodium azide (Vioogd. 5 May. Spet. Gay., 5, 459, 1995) provides intermediate azide 2. The free hydroxyl is converted to benzyl ether C by treating it with benzyl bromide in the presence of a base such as potassium carbonate. Compound 4 was prepared by reduction of the azide group with triphenylphosphine as described in Wiogda's publication. May 5. Spent And ey., 7, 1847, 1997.

Перетворення аміно-групи на її сульфонамідну похідну 5 досягають шляхом обробки аміну стехіометричними кількостями сульфонілхлориду. Регіоселективне алкілування здійснюють (як показано у статті У. Мед. Спет., 40, 2525, 1997) на атомі азоту сульфонаміду, застосовуючи йодид 6 (9). Мед. Спет., 35, 2958, 1992), для одержання сполуки 7. Після каталізованої ТЕА депротекції ВОС-групи з наступною реакцією з бісфуранілом карбонат 8 (подібне з'єднання див. у .). Мед. Спет., 39, 3278, 1996) дає сполуку 9.Conversion of the amino group to its sulfonamide derivative 5 is achieved by treating the amine with stoichiometric amounts of sulfonyl chloride. Regioselective alkylation is carried out (as shown in the article U. Med. Spet., 40, 2525, 1997) on the nitrogen atom of the sulfonamide, using iodide 6 (9). Honey. Spet., 35, 2958, 1992), to obtain compound 7. After TEA-catalyzed deprotection of the BOC group followed by reaction with bisfuranil carbonate 8 (for a similar compound, see .). Honey. Spet., 39, 3278, 1996) gives compound 9.

Остаточна депротекція захисних груп шляхом каталітичного гідрогенолізу в результаті дає сполуку 10.Final deprotection of the protecting groups by catalytic hydrogenolysis results in compound 10.

Схема 102 «ОВ ов і о явсов о. ЙScheme 102 "OV ov and o Yavsov o. AND

НМ. ве І з Се я х ї до основа що в 1и шо 12 ' гОвл но 2 0- ша -- . 4 дЬ 13NM. ve I z Se i h i to the basis that in 1y sho 12 ' gOvl no 2 0- sha -- . 4 days 13

ОвА НOva N

ГКОВа ОНGKOva ON

ОО Ома Се) он оМе вч, ве, о 0000-77 Яд 5 бо о. 14 10OO Oma Se) on oMe uch, ve, o 0000-77 Yad 5 bo o. 14 10

Сульфонамід 11 легко алкілується йодидом 6 (У. Мед. Спет., 35, 2958, 1992) для одержання проміжної сполуки 12. Регіоселективне розкриття ()Р-9124630) епоксиду 1 за допомогою 12 забезпечує проміжну сполуку 13. Депротекція ВОС-групи з наступною обробкою бісфуранілкарбонату 8 забезпечує проміжну сполуку 14, яку піддають гідрогенізації для одержання сполуки 10.Sulfonamide 11 is easily alkylated with iodide 6 (U. Med. Spet., 35, 2958, 1992) to obtain intermediate compound 12. Regioselective opening ()P-9124630) of epoxide 1 using 12 provides intermediate compound 13. Deprotection of the BOC group followed by treatment with bisfuranyl carbonate 8 provides intermediate compound 14, which is subjected to hydrogenation to obtain compound 10.

Схема 103Scheme 103

Н Н Я Мн, ЩІ 1 15N N I Mn, SHHI 1 15

Вп -ОВа т г ясоВ оз ди та : ме чу щ. М. 2 (є) Фь 1, су г, 16 13Vp -OVa t h yasoV oz dy ta: me chu sh. M. 2 (is) Fj 1, su g, 16 13

Епоксид 1 перетворюють на аміногідроксильну похідну 15, застосовуючи відому процедуру (). Меа.Epoxide 1 is converted to aminohydroxyl derivative 15 using a known procedure (). Mea.

Спет., 37, 1758, 1994). Сульфонілування сполуки 15 із застосуванням бензолсульфонілхлориду забезпечує сполуку 16. Введення бокового ланцюга для одержання проміжної сполуки 13 досягають шляхом алкілування атома азоту сульфонаміду йодидом 6. Проміжну сполуку 13 перетворюють на сполуку 10, застосовуючи таку саму послідовність, як та, яку показано на Схемі 102.Spet., 37, 1758, 1994). Sulfonylation of compound 15 using benzenesulfonyl chloride provided compound 16. Introduction of the side chain to give intermediate 13 was achieved by alkylation of the sulfonamide nitrogen atom with iodide 6. Intermediate 13 was converted to compound 10 using the same sequence as that shown in Scheme 102.

Схема 104 7 о Рерва ов Ме Кові ві Ме ей о до 17 дЬ ча й щи ЯScheme 104 7 o'clock Rerva ov Me Kovi vi Me ey o to 17 d cha i schi I

Я Є еI am

ДС оо ук З у таDS oo uk Z u ta

М йM

Ц он Со» й у у 21Ts on So" and at 21

Сульфонамід 5 алкілують в основних умовах, застосовуючи алілбромід 17 (Спет. Рпагт. Виї!., ЗО, 111, 1982) для одержання проміжної сполуки 18. Про подібне перетворення повідомляється у літературі (9.Sulfonamide 5 is alkylated under basic conditions using allyl bromide 17 (Spet. Rpagt. Vii!., ZO, 111, 1982) to obtain intermediate compound 18. A similar transformation is reported in the literature (9.

Меа. Спет., 40, 2525, 1997). Гідроліз ВОС-групи за допомогою ТЕА та ацилування одержаного в результаті аміну 19 бісфуранілкарбонатом 8 забезпечує сполуку 20. Гідрогенізація з застосуванням каталізу Ра/С в атмосфері Но забезпечує фосфонову кислоту 21.Mea. Spet., 40, 2525, 1997). Hydrolysis of the BOC group using TEA and acylation of the resulting amine 19 with bisfuranyl carbonate 8 provides compound 20. Hydrogenation with the use of Ra/C catalysis in an atmosphere of Но provides phosphonic acid 21.

Схема 105Scheme 105

Ме ї о "й с декоMe i o "i s deco

Яь Ве 28Ya Ve 28

Ян ОВ пет основа ; щи га ве С о і Сон де СМ ; Ома. ноон ДЕ те но ОВ ; пу ка Нева воду МА ої Ффь -- ВА б 24 у В. В дя йYan OV pet foundation; schi ha ve S o and Son de SM ; Oma. noon DE te no OV ; puka Neva vodu MA oi Ff -- VA b 24 in V. V dya y

Ма он в н я. М Ат, ді вий А 51 У удь о т. йоон 28 вен кова: Ван зв ях хон ее Н 27 Ве Мовлівеен 28 во ИЙ свуенMa on v n ya. M At, di viy A 51 U ud o t. yoon 28 ven kova: Van zvyah hon ee H 27 Ve Movliveen 28 vo IY svuen

Схема 1905 (продовження) ов, -/оScheme 1905 (continued) ov, -/o

Ме й я. Кв ду н зі ди не ча в М о до є увMe and me Kv du nzi di ne cha in Mo do je uv

Ге) в оGe) in o

ГІ р зо ов Ах» ОВО: Вон 7 о о -ОоН 27 пе Вр тян о 7 ОоМе й о бGI r zo ov Ah» OVO: Von 7 o o -OoN 27 fri Vr tian o 7 OoMe y o b

УIN

Сульфонамід 5 перетворюють на сполуку 22 шляхом гідролізу ВОС-групи за допомогою ТЕА та ацилування бісфуранілкарбонатом 8. Сульфонамід 22 алкілують бромідом 23 (9. Мед. Спет., 40, 2525, 1997) для одержання сполуки 24, яка після гідрогенолізу дає сасеспо! 25. Алкілування фенольних груп із застосуванням дибензилгідроксиметилфосфонату (У. Огуд. Спет., 53, 3457, 1988) забезпечує регіоізомерні сполуки 26 та 27. Ці сполуки 26 та 27 гідрогенізують для одержання фосфонових кислот 28 та 29, відповідно. Окремі циклічні фосфонові кислоти 30 та 31 одержують в основних (на зразок Ман) умовах (05 5886179) з наступним гідрогенолізом похідних дибензилового естеру 26 та 27.Sulfonamide 5 is converted into compound 22 by hydrolysis of the BOC group with TEA and acylation with bisfuranyl carbonate 8. Sulfonamide 22 is alkylated with bromide 23 (9. Med. Spet., 40, 2525, 1997) to obtain compound 24, which after hydrogenolysis gives sasespo! 25. Alkylation of phenolic groups using dibenzylhydroxymethylphosphonate (U. Ogud. Spet., 53, 3457, 1988) provides regioisomeric compounds 26 and 27. These compounds 26 and 27 are hydrogenated to obtain phosphonic acids 28 and 29, respectively. Individual cyclic phosphonic acids 30 and 31 are obtained under basic (such as Mann) conditions (05 5886179) followed by hydrogenolysis of dibenzyl ester derivatives 26 and 27.

Схема 106Scheme 106

Згідно з цим шляхом, сполуку 25 одержують шляхом здійснення реакції між епоксидом 32 та сульфонамідом 33, застосовуючи умови, описані у японському патенті Ме9124630. он зо реAccording to this route, compound 25 is prepared by reacting epoxide 32 with sulfonamide 33 using the conditions described in Japanese patent Me9124630. he saw

М о о н Ме «ду - ОМе 2 етапи о ТІ о св - ЦД доM o o n Me «du - OMe 2 stages o TI o sv - CD to

ГеДе) з2 з3 25GeDe) z2 z3 25

Епоксид 32 та сульфонамід 33 синтезують, застосовуючи таку саму методологію, як та, яку визначено у цьому патенті.Epoxide 32 and sulfonamide 33 are synthesized using the same methodology as that defined in this patent.

Схема 107 н Ше) Н зScheme 107 n She) N z

Оу Мне 85 шк МН І зд ї ЗА, 5 - б за зв . он бOh Mne 85 shk MN I zd i ZA, 5 - b for zv . he would

Н фе 2 етапи т со: оо - )ч .N fe 2 stages t so: oo - )h .

Сполуку 34 одержують із 32, застосовуючи таку саму послідовність, як та, яку описано у У. Мед. Спет., 37, 1758, 1994. Відновне амінування (подібне перетворення див. у УУО 00/47551) сполуки 34 альдегідом 35 забезпечує проміжну сполуку 36, яку перетворюють на сполуку 25 шляхом сульфонілування з наступною гідрогенізацією.Compound 34 was prepared from 32 using the same sequence as described in U. Med. Spet., 37, 1758, 1994. Reductive amination (see UUO 00/47551 for a similar transformation) of compound 34 with aldehyde 35 provides intermediate compound 36, which is converted to compound 25 by sulfonylation followed by hydrogenation.

Схема 108Scheme 108

Ві ов, реYou ov, re

Во он ОоМеWo on OoMe

Фо. Ои . сеукАю о ня ДУ 9 ря 7Fo. Oh SeukAyu o nya DU 9 rya 7

І Й. сови 37 В У ОВИ: пен 26 В ЧА ОВл: ее н о зв пев в-н 27 печу чОВЕ: -НI J. owls 37 V U OVI: pen 26 V CHA OVl: ee n o zv pev v-n 27 pechu CHOVE: -N

Обробка епоксиду 32 сульфонамідами 37 та/або 38 в умовах, описаних у японському патенті Ме 9124630 забезпечує 26 та 27.Treatment of epoxide 32 with sulfonamides 37 and/or 38 under the conditions described in Japanese patent Me 9124630 provides 26 and 27.

Схема 109Scheme 109

Відновне амінування проміжного аміногідроксилу 34 альдегідами 39 та 40, як описано у патенті МО 00/47551, забезпечує 41 та 42, які піддають м'якому сульфонілуванню для одержання 26 та 27.Reductive amination of the amino hydroxyl intermediate 34 with aldehydes 39 and 40 as described in MO 00/47551 affords 41 and 42 which undergo mild sulfonylation to afford 26 and 27 .

ОВ Ві ре ре нOV Vi re re n

М. АКлннь сно М. лен в од 34 г ЦІ Да 39 п «ОВ, пен 41 в п; г -Н ів) Ге!M. AKlnn sno M. len v od 34 g TSI Da 39 p "OV, pen 41 v p; g -N iv) Gee!

ОВ Е по ОВ; ву ян 42 во! ВВА він ві деOV E according to OV; wu yang 42 vo! Where is he?

Ме нMe n

Сех ей о / - - о Год) 7 в п «ОВ Ве ? 27 вечори; пенSeh ey o / - - o God) 7 in p "OV Ve ? 27 evenings; foam

Схема 110Scheme 110

В альтернативному варіанті, у якому епоксид 32 розкривають бензиламінами 43 та 44 за описаних вище умов, одержують 41 та 42, відповідно. Подібні перетворення задокументовано у японському патентіAlternatively, in which epoxide 32 is opened with benzylamines 43 and 44 under the conditions described above, 41 and 42 are obtained, respectively. Similar transformations are documented in a Japanese patent

Мо 9124630.Mo. 9124630.

ОВ, й В, де овOV, and B, where ov

М о са; о-/Й МН ов за г 9 яз ВИ ОВИНЬННО ді еВ ен 7 9 з Ве кОвпт вен 42 Вар ВНM o sa; o-/Y МН ов за g 9 яз YOU GUILTY DI eVEN 7 9 z Ve kOvpt ven 42 Var VN

Схема 11Scheme 11

Д-D-

Нн няно о. мн; Ве о НН що -о за 46 о ! Усдтет ва: нон е он ОМе й ой ле 9 ой ду ) 90 о Фо 48 4Nn nanny o. many; Ve o NN what -o for 46 o! Usdtet va: non e on OMe y oy le 9 oy du ) 90 o Fo 48 4

У /он ва, о. он фе стілі о о ть : 49In /on va, o. he fe tables o o t : 49

Відновне амінування бромоальдегіду 45 (У. Огдапотеї. Спет., ЕВ; 122, 123, 1976) аміном 34 дає сполуку 46, яку потім піддають сульфонілуванню для забезпечення 47. Бромопохідну 47 перетворюють на фосфонат 48 в умовах реакції Міхаеліса-Арбузова (Віоогд. Мей. Спет. І ей., 9, 3069, 1999). Остаточна гідрогенізації 48 забезпечує фосфонову кислоту 49.Reductive amination of bromoaldehyde 45 (U. Ogdapotei. Spet., EV; 122, 123, 1976) with amine 34 gives compound 46, which is then subjected to sulfonylation to provide 47. Bromo derivative 47 is converted to phosphonate 48 under the conditions of the Michaelis-Arbuzov reaction (Viogd. May . Spet. I ey., 9, 3069, 1999). Final hydrogenation of 48 provides phosphonic acid 49.

Схема 112 о ово КІ Вп вив --- ви ов со чия 50 51 о гScheme 112 o ovo KI Vp vyv --- you ov so whose 50 51 o g

Н онН- оні со: Мне Б1 Й Мн «дуN onN- oni so: Mne B1 Y Mn "du

Ге) 34 Б2Ge) 34 B2

Тов де ВпTov de Vp

Н дру о. 48N dru o. 48

Проміжну сполуку 48 також одержують, як показано на Схемі 112. Відновне амінування альдегіду 52 аміном 34 забезпечує фосфонат 52, а сульфонілування цієї проміжної сполуки забезпечує 48.Intermediate 48 is also prepared as shown in Scheme 112. Reductive amination of aldehyde 52 with amine 34 provides phosphonate 52 , and sulfonylation of this intermediate provides 48 .

Схема 113Scheme 113

Мне ці Вп У ОВ о кет кори (овMne tsi Vp U OV o ket kori (ov

М і «Я Мн -- «5 о. з2 веM and "I Mn -- "5 o. from the 2nd century

В альтернативному варіанті сполуку 52 одержують з епоксиду 32 шляхом реакції розкриття кільця з амінофосфонатом 53 (Схема 113).Alternatively, compound 52 is prepared from epoxide 32 by a ring-opening reaction with aminophosphonate 53 (Scheme 113).

Розділ Схеми СSection of Scheme C

Схему 9 описано у Прикладах.Scheme 9 is described in the Examples.

Схема 9Scheme 9

ГІ он "о Н он Ж ие хо. М АлGI on "o N on Z ie ho. M Al

Ср, «ур уз ссь но он са зо З1 . и он раWed, "ur uz ss no on sa zo Z1 . and he

К; и, су Н Су ость дю тво он з2 і сн 0» х и, - Дт ФА з совK; i, su N Su ost du two on z2 i sn 0» x i, - Dt FA z sov

Ї А ой. . тео соль зЗY A oh. . teo salt zZ

Розділ Схеми ЮSection of Scheme Yu

Представлені нижче схеми описано у Прикладах. - МН о -- но ге) 1 2 -к но нь - но ннвос з 4 о (ВпорР7 ОТThe schemes presented below are described in the Examples. - МН о -- no ге) 1 2 -k no н - no nnvos with 4 o (VporR7 OT

ЗБZB

- (вгорі МНвоо (в порб тю нь 5 р в восню. з)- (above MNvoo (in part tyu n 5 r in autumn. z)

Е Р(Вп)» п р(Овп)» о со Ге) 7 о кб о щоE R(Vp)» p r(Ovp)» o so Ge) 7 o kb o what

ВоснМ. и МН 7 вон АТ 4 йо вдоVosnM. and MN 7 won AT 4 yo widow

ЇShe

8 108 10

"о шко Н ів; ГУ й Тееь м Си щей стече З мо, н он й І ду ий. Кі й сотня - В х й"o shko N iv; GU y Teem Sy scheche steche Z mo, n on y I du yy. Ki y hundred - V kh y

З зи у и ї В. у в Ї та отрюМьFrom zi u i yi V. yu v yi and otryuM'

Уа во он Га х а ши неUa wo on Ga h a shi ne

У ах й КЕ З и 1 оду 13 т ЇIn ah and KE Z and 1 odu 13 t Y

МКМ он ЖИ ТУ МЮ ся--е а 1 5 вія КедиMKM on ZHY TU MU sia--e a 1 5 via Kedy

Фон У мн, и вові им, Мн, щі | " і; о «отв «0. Рісенче т -Ї.Background In mn, and vovi im, Mn, shchi | " i; o "otv "0. Risenche t -Y.

Ян г шою що йYang g shoyu what and

Усач. и ММ вам ли рMustache and MM do you r

Х ї реч о ем ге т х ве що і а вH i thing about em ge t h ve ch i a v

З оWith Fr

ЖЬ а РКде ех Чон -Г о сн ом і пня КУ г -од КІ ні су ар свв чу хи фея м Кя о тю рові» т м. о вч Й я щи АК Нв п (во, тату зе 45 за пжжжюи вюфтет ме ск а со. Мюва м. Мовть - си нг ще ої йЖ a RKde eh Chon -G o sleep om i pnya KU g -od KI ni su ar svv chu hi feya m Kya o tyu rovi" t m. o uch Y i schi AK Nv p (vo, tatu ze 45 for pzhzhjuy vyuftet Mesk a so. Myuva m

ВЕН лит ММ шо. ща і оо,VEN lit MM sho. yes and oh

Та с ? я о и РІВ пдв - "шо: сану зи лк шо св м оче щі Ка ; х і як дня К 9 г хе весні, в; й к ее лк кр, еВ й я що го ем о ооо он яв 25 ї воAnd with? I o i RIV pdv - "sho: sanu zi lk sho sv m oche shchi Ka ; h i as day K 9 g he he spring, v; y k ee lk kr, eV y i what go em o ooo he yav 25 th vo

Як в; Ф С р Гн о яю МАО У За 9As in; F S r Gn o yayu MAO U Za 9

І: ка: ТУ скит щу и ва: ши їв юічовль у В щу ТОвях зов . За о с Вова « уI: ka: TU skit schu and va: shi yiv yuichovl in V schu TOvyah zov . For o s Vova « u

М. й жа сн о у ур шк чу й і оте чі упоM. y zha sn o u ur shk chu y i ote chi upo

Ще Тобою Б. Ї ем се от фрвюмStill Toboj B. I em se ot frvyum

В ХЕ ву бнуювиIn the KhE, there are bnuyus

Розділ Схеми ЕSection of Scheme E

Схеми 1-3 описано у Прикладах.Schemes 1-3 are described in Examples.

Схема 1 он Ж ен и» - о КЖ)-оме що на тк фонScheme 1 on Zh en i" - about KZh)-ome that on tk background

Е ра Н Гео! он Х он Х весни. око Дон вон. бод) оонкогвт»E ra N Geo! he X he X spring. eye Don out. bod) ooncogvt"

Ох о Е б о (-Oh oh Oh oh (-

НК. ин 24 оснеоювеNC. іn 24 оснеоюве

ОК оо но он Х еру у течтоють -к (І А А бо но вн Як субрролуА точкою олOK oo no on H eru u techttoyut -k (I A A bo no wn As subrroluA dot ol

Ялом ї : мої А в Че а : ж Миша Со шк ех М Ше : я її ! я ут ДОНРОЮЮЕ : 1 її кни : ще ще !Yalom y: my A in Che a: well Misha So shk eh M She: I her ! I DONT DONATE: 1 her books: more!

Схема З 3 Н 4 вот в-оре ти ою : яку Кон зання їх си жи Ба стелюHere is the scheme of Z 3 H 4: what is their conclusion?

Гі сб с !Hello Saturday!

В | Що ж п х пе о ва ой : . т сечо :In | What p h pe o va oi : . t urine:

Розділ Схеми ЕЕSection of Scheme EE

Схеми 1-5 описано у Прикладах.Schemes 1-5 are described in Examples.

Схема 1 о й ні Зо,Scheme 1 o and no Zo,

ОБ он НИ: ч є во Ко вп "Кон о 1 2 ною з оо-ї -- ноАо сбО--- то бо род 4 Б нон Ж ло. МАМ.OB on NI: ch is in Ko vp "Kon o 1 2 noy with oo-y -- noAo sbO--- then bo rod 4 B non Zh lo. MAM.

Н я н. а: о Це ор осн б/ "З ре о о ве Е о рН 6N i n. a: o This is the base b/ "Z re o o ve E o pH 6

Схема бен з 5. ву Ей нання Бркених Фр «Влнтсою с Вау несу роде ве я 2 т з в НІ В І нин кс Я ць ту Но ше З'яя - М дини,The scheme of the 5th year of the Brkeny Fr "Vlntsoyu s Vau nesu rode ve i 2 t z in NI V I nin ks Ya ct tu Noshe Zyaya - M dyny,

Зеб ка сохв 57 ба я ївZeb ka sohv 57 ba I ate

ЄСлюима уEUlyuima u

Жан що ТоВЕ з Я а оно ву шсж у ом зве я втраJean that ToVE with I and it vu shszh in om zve i utra

Е тп. зеAnd so on. ze

Х. - оо сло я З те ен ди що С -осну ей тора - вах Б й од в размх - Ха зуKh. - oo slo ya Z te endy that S -osnu ey tora - vah B y od v razmh - Ha zu

МО тора т 4 догаMO tora t 4 doga

Гама З й й Заст ах ЯМ. й йGama Z y y Zast ah YM. and

С моон ур ок й кох, по, «Ми ди А доме ект В. й: пу дна шшню МЙ ї їв иа: ах ше ой оонS moon ur ok y koh, po, "My di A dome ect V. y: pu dna shshnyu MY yi yiv ia: ah she oy oon

Фе ожа ї5 ів сти бНю пк | он Й о «ай ши ня дов ре де саше гав. у ана іно 5 Її ра ВFe ozha i5 iv st bNyu pk | he J o "ay shin nya dore de sashe gav. u ana ino 5 Her ra V

Кз ях ну А ще т в й й и зу трохювах ето 17 хв птую в он гр, х 5 ОВ Ки пшиж ши що сей З ух В шо Ї 4. с ча с, й Жон 18 МKz yah well And also t y y y y zu trokhyuvah eto 17 min ptuyu v on gr, x 5 OV Ky pshizh shi what sey Z uh V sho Y 4. s cha s, y Zhon 18 M

Сусмз 5 оту Ню рух» я их ай м ви ДОМ ся оту. АХ» у З З из смSusmz 5 otu Nu rukh" i ih ay m vi DOM sia otu. AH" in Z Z from cm

Й зон Й як ду "роки т яY zone Y as du "years t i

УЖUZH

Ж еле бору рою 2I wish I could swarm 2

Розділ Схеми 3Scheme Section 3

Схеми з 1 по 9 описано у Прикладах.Schemes 1 to 9 are described in Examples.

Схема 1 г І Ї са о « у; о - 1Scheme 1 g I Y sa o « y; o - 1

І БО воснМм тег на в ва с і вAnd BO vosnMm tag on v v s and v v

ЕЕEE

. з - он 7 он 7 м і у гамі. z - on 7 on 7 m and in the scale

Шк Ге) вони ловаShk Ge) they fish

Е 5 є 4 15 г о т. щобE 5 is 4 15 g so that

І. РІОЕОз/120 С; ІІ. Нг/1095Ра-сС; ПІ. Див. Розділ Схеми Н, Схема 13, Сполука 48 /мавнзасМм/НОАс/мМеон;I. RIOEOz/120 C; II. Ng/1095Ra-sS; PI. See Section of Scheme H, Scheme 13, Compound 48 /mavnzasMm/NOAc/mMeon;

ЇМ. а. ТЕА; Б. п-Ви«МЕ; М. бісфуранкарбонат/оМАР; МІ. НСНО/МавнзасмМ/ноОАс/МеонTHEM. and. TEA; B. p-Vy«ME; M. bisfurancarbonate/oMAR; E. HCNO/MavnzasmM/noOAs/Meon

Схема 2Scheme 2

ОВа (у Кекс КаноOVA (in Keks Kano

І! 7 8 о. он ве й йо о но дю м. обиAND! 7 8 o. he ve y yo o no du m. obi

ОВа "а С "а с ит мі й до я нн о -060о-п- ше р 12 івве 13 - А ве кАOVA "a S "a s it mi y do i nn o -060o-p- she r 12 ivve 13 - A ve kA

І. атм5вг; в. 5ОС12/60 С; с ВпОнН/ЕВМ; І. 7П/НОАс; ПІ. Див. Розділ Схеми Н, Схема 13, Сполука 48 /МмавнНзоМ/НОАс/МеоОн; ІМ. а. ТЕА; р. п-Ви«МЕ; М. бісфуранкарбонат/ОМАР; МІ. НглО95Ра-с;I. atm5vg; in. 5ОС12/60 С; with VpOnN/EVM; I. 7P/NOAs; PI. See Scheme H section, Scheme 13, Compound 48 /MmavnNzoM/NOAc/MeOOn; IM. and. TEA; r. p-Vy«ME; M. bisfurancarbonate/LOBSTER; E. NglO95Ra-c;

МП.АМНе/РРАз/Аатіо!MP.AMNe/RRAZ/Aatio!

Схема 3Scheme 3

Восі І ЕЕAxes AND EE

Ба нива ша м 15 1609 тв о (І МС, -ю нак и о "ов ке 2 78 " о. н «рух лААЛОЮСУ у -- М м ди до сн а - І-4 їх т 0-7 пе о ов 19 20Banivasha m 15 1609 tv o (I MS, -yu nak i o "ov ke 2 78 " o. n "rukh lAALOYUSU u -- M m dy do s a a - I-4 ih t 0-7 pe o ov 19 20

Ї. а. Ман; 6. МТМО; ІІ. а. БОСІ»; б. РІОЕОзА120 С; ПІ. ТЕА; ІМ. Див. Розділ Схеми Н, Схема 13, Сполука 48/мавнНзСМ/НОАс/Меон; мМ. а. ТЕА; Б. п-Ви«МЕ; МІ. бісфуранкарбонат/юо МАРY. a. Man; 6. MTMO; II. and. BAREFOOT"; b. RIOEOza120 C; PI. TEA; IM. See Scheme H section, Scheme 13, Compound 48/mavNzSM/HOAc/Meon; mm. and. TEA; B. p-Vy«ME; E. bisfurancarbonate/juo MAR

Схема 4 вони. Ж вен Ма вонн ее Обу є, 21 2 23 нн в в «о СО , ве МАКС 24 Мо; 25 ще "гру" т ї- у Весну мі ВеоНМ ин .Scheme 4 they. Zh ven Ma vonn ee Obu is, 21 2 23 nn v v "o SO , ve MAX 24 Mo; 25 more "games" t i- in Vesnu mi VeoNM in .

Е --- о шо й дей 26 27E --- what do you do 26 27

І Ммавнаи/ТНе/Него; ІІ. КОН/ЕЮН; І. а. ізобутиламін/зопропанол/80 С; р. 4-метоксибензолсульфоніл хпорид/ЕуМ; ІМ.ВВгз/СНеСіІ2; М. Восго/мМансо»з; МІ. ТЮСНОРО(ОЕЦ2/С52СОзAnd Mmavnai/TNe/Him; II. KON/EUN; I. a. isobutylamine/zopropanol/80 C; r. 4-methoxybenzenesulfonyl chloride/EuM; IM.VVgz/SNeSiI2; M. Vosgo/mManso»z; E. TYSNORO (OEC2/С52СОз

Схема 5 ї он 27 товScheme of the 5th year of the 27th tov

ККKK

Ф7 он ДІ х р о.F7 on DI h r o.

МОMo

28 . ще бо й Мити, -ио ї д--и 1-9 яри ув ох З о зо Ме»28. but also Myty, -io y d--y 1-9 yary uv oh Z o zo Me"

Ї. ТЕА/СНеСІ2»; Б. бісфуранкарбонат/оМАР; ІІ. Нг/1095 РаА-С/ЕЮН; ПІ. НСНО/МавнзасМ/НОАс/мМеоНY. TEA/СНеСИ2"; B. bisfurancarbonate/oMAP; II. Нг/1095 РаА-С/ЕУН; PI. HCNO/MavnzasM/HOAc/mMeoN

Схема 6Scheme 6

ВІН- й г і но тн й "HE - and g and no tn y "

В о щ 31 а 27 Ї се по з2 . І гй г ше п ді ва доIn o sh 31 a 27 I se po z2. And gy g she p di wa do

Га. ТМБСІ/ЕїзМ; Б. бісфуранкарбонат/ОМАР; с п-Ви«МЕ/НОАс; ІІ. ТОСНгРО(ОВп)г/С520О5; ПІ. 2п/НОАсHa. TMBSI/EizM; B. bisfurancarbonate/LOBSTER; with p-Vy«ME/NOAs; II. TOSNgRO(OVp)g/С520О5; PI. 2p/NOAs

Схема 7Scheme 7

Я он у вУдон:I am in vUdon:

Р ше -, "З 34 Не в неR she -, "With 34 Not in not

Н он г 7 днаN on g 7 dna

ЦІ ДІ МTSI DI M

ЗБ | МН»ZB | MN"

А» прA" pr

І. Н2/10965 Ра-С; ЇЇ. КМН»/РРПз/АІа і Піоі/діїзопропілетиламін/піридинI. H2/10965 Ra-S; HER. KMN"/RRPz/AIa and Pioi/diisopropylethylamine/pyridine

Ск йSk and

З дк. р вха ек не у о Гай сю ВОК Е я 7 пок и я СFrom Dr. r vkha ek ne u o Hai syu VOK E i 7 pok i i S

Саву шк б, щі . А и я пов 1 ВУНУРРЬк а КУМпі піопрспізкікломім тик. з де кА охSavu shk b, shchi . And I pov 1 VUNURRK a KUMpi pioprspizkiklomim tik. with de kA oh

Х кум зая- її зи их їла жов по таняH kum zayazy - her food was eaten by Tanya

Й - Гш т я Й он Ї СТ нео А, вия що оно ве о зло би йо не я я: «ро» : ВівY - Gsh t ia J he І ST neo A, vyya what new o evil would be y y y y: "ro" : Viv

ХЕ ВЕНУРВЬХ АКЕ ОКО релі Закон уВІдНи 9ХЕ ВЕНУРВХ АКЕ ОКО Рели Рай ВИДНИ 9

Ах жахAh horror

ІAND

БуBoo

А» КумA" Kum

Розділ Схеми НSection of Scheme N

Схеми 1-14 описано у Прикладах.Schemes 1-14 are described in Examples.

Схема 1 он т що ВосМН. им.Scheme 1 on t that VosMN. named after

ВосМН. и 00 (у еВимНь, КРОН, ВО?О аа де "хх 2 ож )-вогсі, ТЕА "яхVosMN и 00 (in eVimN, KRON, VO?O aa de "хх 2 ож )-vogsi, TEA "yah

ОВ ОВа 1 он т- восМн. М, 4- ваOV OVa 1 on t- vosMn. M, 4-va

РО/С, Но ки Не свісов ТО овRO/S, No ky Ne svisov TO ov

ЕЮН/ СНоСІЬ оо -- - ----- 5-5EUN/ СНоСИЙ oo -- - ----- 5-5

СНаСМ, сі. он 2 вен. им )-нну ноу ньSNaSM, si. he 2 ven. im )-nnu nou n

Е ук ТЕА Е У х до -- - - -' ! воE uk TEA E U x to -- - - -' ! in

С о О ува мто ОВ (в в Її Сова 4 Фова онS o O uva mto OV (in v Her Owl 4 Fova on

Н тN t

ОО ур у дк мог о Е й. Ра/о (5) о бо -а/снOO ur u dk mog o E y. Ra/o (5) o bo -a/sn

БМАР,СНІСМ "Є Ммеон обтрсови в 8 ОВBMAR, SNISM "E Mmeon obtrsovy in 8 OV

Єна Її кі я я 5 у р "а ди пзвед овм Мо зи іх шо палами ми ов ші їх ШЕФ РУ; ВМС а М, ж оби 7 щв о) вк г осо,Yena Her ki i 5 u r "a di pzved ovm Mo zy ih sho palami we ov shi ih CHIEF RU; VMS a M, same obi 7 shv o) vk g oso,

А я ди ди Бонн, З--НМиде уко. ввОМ ї КАХ че ажкАКНАМНчнтоAnd I di di Bonn, Z--NMide uko. vvOM i KAH che azhkAKNAMNchnto

Ми в ва ї рилоWe are in a rut

У оберти з дов хи т. м ваному р Бо ві йIn rotation with the so-called Bovi river

Її дви й ше КотHer two and one Cat

Хатка й ши ни ! ре й а що У мндя навчуHutka and shi ne! I will teach you what I will teach you

СТ З с он ВЕРН дек кре и її омST Z s on VERN dec kre and her om

Що о "ЕЕ и шк Я Хо де дчнови в в. Ву - ї й ЕКWhat about "EE and shk Ya Ho de dchnovy in the village of Vu - y and EK

С ВОК беWith VOK be

Її пра вк І нн Ше война о й ще ні гла дяк оКЖ ки их "дих КумаHer father, I nn She voyna o and still no gla dyak oKZh ki ih "dyh Kuma

Со - М тSo - M t

ТЗ я»TK I"

Н С сани ій йти їде би ооN S sani iy go idee bi oo

ХВ ЦК ЦКУ паумер Ах 3:ХВ ЦК ЦКУ паумер Ah 3:

ІОВ, ЗВЯУТЯ пжмка А)IOV, ZVIAUTYA pzhmka A)

Ід я НУК оцкмервId I NUK otskmerv

Сама йHerself and

ВН й щк оо пенею нут Я ж 5 В і ом'еснодя ї р рр и: Кер з і як оче совет З и о ИЙВН и шк oo peneyu nut I same 5 V and omesnodia ir rr y: Ker z i as eye council Z і o IY

СЕН А вжн, ок В дрвог тка ой ь кох борSEN A vzhn, ok V dmog tka oh i koh bor

ЩеMore

А жBut

ЯКОHOW

ВОМ ий, І ТКА, КНСЬPTO, I TKA, KNSS

Ух сл А Й ЛАВ, й КЕ на . їх б 'свеUh sl A Y LAV, and KE on . all of them

Схема й мох і он Як Що а і мс» з сна он Й ін ас са й Я А НІ у З Мо вс й - с ві де Пр ра і Н Оп йо. -- ї ьо їв ес 5 їй й фоScheme and moss and on How What a and ms" with sleep on Y in as sa and I A NI in Z Mo vs y - s vi de Pr ra and N Op yo. -- y yo yiv es 5 her and fo

МеMe

Кх Й оон зе ноде г що 8 обі ща о жеKh J oon ze node g that 8 obe shcha o same

Ся Кай й- 2 я за боXia Kai and - 2 I for bo

М но 8 не пе зе А - «РЯД, не / у Е А пот а о " З й мес г : щі 5- отр за що св амM no 8 not pe ze A - "ROW, not / in E A pot a o " Z y mes g: shchi 5- otr for what sv am

Єхомай он ВК готееате я ; 1 ТМ ТВА, СМС нене фе Іо бесею, ТВА, СН по щура МВА НОВ, ТНЕ с ов М. веемн. й Ко- вн пиваJehomai he VK hoteeate I ; 1 TM TVA, SMS nene fe Io beseyu, TVA, SN po shruta MBA NOV, TNE s ov M. veemn. and Kovn of beer

Й де я бежAnd where do I run?

КК сок тек, пе Б з ве ш й я а а, соб Люся "« і оВа "но гиKK sok tek, pe B z ve sh y i a a a, sob Lyusya "« and oVa "no gy

ІAND

У оживLived in

ХА з чоHA with what

Нонна ЖК вот г, ьNonna residential complex is here

Е олень хх пи ет тла ри -E deer xx pi et tla ry -

Кв о да мав, СНУСМ -е Мо» 23Kv o da mav, SNUSM -e Mo" 23

Яма 7 ов 2 Кк У і га ч З ЙPit 7 ov 2 Kk U i ha h Z Y

В; рф й дова ве ва Ши ех ове онIN; rf y dova ve va Shi eh ove on

БВ, щі й і сеожм 24 т Н Ей г рок ши щи В З . т тож ФА вно епвал омиюм моєBV, schi y and seozm 24 t N Ei g rok shi schy V Z . t so FA vno epval omiyum mine

Ох ВО г Ї и НЯНЮ Ру ю й бу зе кн й Гн о ва не оссьвном «ій т пазом а а Бе - В кух їз і рі ву твоїх іOh GOD and NANNY Ru yu and buzek kn y Gnova not ossvnom "i t groove a a Be - In your kitchen and ri vu and

АAND

Й ЗМО етAnd ZMO fl

М ЕЗ у до З ря Моди чи дині Х ов с 5 че 0 вюнеовкв ю ще ві отв нн сл в ват їїM EZ in the World of Fashion or melon Hovs 5 che 0 vyuneovkvy yu otv nn sl v vat her

Єхеонз я А. шк КИ ї пр дея с нан сот чл р ге зв пес,Рж ке - ей овюрвх ха 4 й й к Й о дет» пи НоYekheonz I A. shk KI i pr deya s nan sot chl r ge zv pes,Rzh ke - ey ovurvkh ha 4 y y k Y o det" pi No

ЯК АЙ де ка їз З оодре - ер аHOW AY de ka iz Z oodre - er a

В Ей ДУ З бо зи рик дев, яко -х хиIn EI DU Z bozi rik dev, as -x hi

КАCA

Я "ча у ШУ ря У й ще й- ву жав хвЕен ОЕМI "cha u SHU rya U and still have hvEen OEM

ЗОН БІ. (у КТщІхZONE BI. (in KTshIh

Єлхма У в ще 7 - Ж. Якою, ов, К-тхх дош ши ши ре ці Е йElkhma U v still 7 - Zh. Yakoyu, ov, K-tkh dosh shi shi re tsi E y

МануManu

Кл щ ноCl sh no

Е рE r

ЕЕ ДИ т який им її --ьь :вщ са їж ях щи з. ек : вчи и т млйку вЕЕ ДИ t what is her name -- єє єє sa єєє є єє з. ek: teach and t mlyku v

Н со - жхК скоN so - zhhK sko

У7хема 10U7hema 10

АAND

Ко АтУ кВ М ом . нт сур Б діжа жо а че а и ТК ОНАВCo. AtU kV M ohm. nt sur B dizha zho a che a i TK ONAV

І и векAnd the century

КУKU

КОВО шо ЯН, дае ВОАС. СО» Яр у ї Ки б вим, ТВА. ПМК бе 1. чув з ла очи ми ву тома шо ВВ жKOVO sho YAN, gives VOAS. SO» Yar u i Ky b vim, TVA. PMK be 1. heard from la ochi mi vu toma sho VV same

Я че К й й Ї В щь ТМЕТ НУ оС «фі зв. СОI che K y y І V shh TMET NU oS "fi zv. CO

Сема 11Sam 11

В яст,In yast

Ох 2- Ал й -Oh 2- Al and -

Ки ро ме ПМ ТЕХ, строк юс,Ky ro me PM TECH, term jus,

Е. 5 т о) вк ялттю -е панами заE. 5 t o) vk yalttyu -e panami for

ЕС нн, РОВІ ні РОБ; сопрнеES nn, ROVI no ROB; objectionable

Ка и и: Иван с; в в й х 7 ЗЖКО вве іч: -- 0 я с У о З -Ka i y: Ivan s; в в и х 7 ZZHKO vve ich: -- 0 i s U o Z -

ВН не ож ие де «В ЯК ві Ту. бМе м и іш ше си о й в й дов зв й За звіVN is not the same as "V YAK vi Tu. b

Яюнне 31 д щі ван. Кі «ВКМ, вн М дінаюсосивня ї й ВЕ К сна, -кв Оде г заYayunne 31 d Shchi van. Ki "VKM, vn M dinayusosivnya i VE K sna, -kv Ode g za

Ї ЇHER

ВОК че НО удюхою НН ий ийVOK che NO dyhuho NN yy yy

Я епіпінттітітстітотото ттI epipinttititstitototo tt

В оре Б св з КУ ся се з Я кон ЕкюмV ore B sv with KU sia se with Ya kon Ekyum

МИНЕ? чис ВО ни кий перетне й това 42will it pass number VO ny ki cross and tova 42

І Ка якос. дії вощн я єAnd Ka somehow. I am the action

ОВ ов ча КЗ фаюох 1У : Є - веж дн Крзубутктикя» - г Мона ЧИOV ov cha KZ fayuoh 1U : Ye - vezh dn Krzubutktikya" - g Mona CHI

Ї пон рими воски ки КнThey understand the waxes of Kn

Хв їй мо дво ск ЕЗ ях ния х У уве - хо. в,Hv her mo dvo sk EZ yah niya x U uve - ho. in,

ТНИТЕВ ВВ чний ЖеTNITEV VV chny Zhe

Звил х є й о «Zvil x is and o "

ГнHn

Ран и вч Я фе пани ЖRan and studied I fe pany Zh

У йIn

ЖЕ діва ЖThe same virgin Zh

Х ІФ РАМ. К Я А щ- і с и оо я ВИ бно УX IF RAM. K I A sh- i s i oo i YOU bno U

«ище їі о вон а В а ША ї фани ї ре пи СЯ им й х що рою дом х Ка"I'm looking for you, I'm a fan, I'm a fan, I'm in the house, I'm in the house."

ЗЕНИК. "З йZENIK "With

Ше сяShe sia

Со зиSo zy

СтрPage

НЯ пащі ка лонаь вжи не сямхНЯ pashchi ka lona zhy ne syamh

ТЕ дих в 5 ож дк г) ва му У щ ГооюTE dih at 5 ozh dk d) wa mu U sh Goya

ОМ, пив фе вка ЗД ШЕ МOM, pyv fe vka ZD SHE M

БУДЕ стем У З ні ВThere will be stem U Z no V

ЯI

7 ї я од7 th i od

ЯI

СхемиSchemes

Схеми з 1 по З описано у Прикладах.Schemes 1 to 3 are described in Examples.

Схема 1 о Ку Ге) огScheme 1 about Ku Ge) og

Ех 52 бо ко, "5 1РАМЕ!, СНІСМEh 52 bo ko, "5 1RAME!, SNISM

Ва 1 . он ре ло. ус ом вас, Не а Е Їк - о по ЕЮН / Е;оАсAnd 1. he re lo. us om you, Ne a E Yik - o po EYUN / E;oAs

Е он т ов во. ут ви) оме свісовТО ТО се А тНЕтеE on t ov vo. ut you) ome svisovTO TO se A tNEte

Ф "он 4 а суF "on 4 a su

Кх од Ме су І Мч о "З (с)Kh od Me su I Mch o "Z (c)

Е о сов а816573 б7явмя йE o sov a816573 b7yavmya y

А во БК У Кен й ; ШЕ шен 5 Е г ЛЯ уколнвк до дно овіAnd in BC U Ken and ; SHE shen 5 E g LYA kolnvk to the bottom ovi

Я. і чі » тнЕ в . а т г й Т Щ. шій о о А ді чн - туме вно «с ІЙ щеYa. and chi » tnE in . a t g y T Sh

МM

8 овехгі хі Я лев 2. ,й 7 ян у ср8 ovehgi hi I lion 2. ,y 7 yan in Wed

У же чає бер схема Я і гЯAt the same time, there is a scheme of I and GY

Фо г ян двоFo g yang two

Но ин ойBut that's it

УА ей у шк СН нове ' ор г. яке р не вВІс, НуUA ey in shk SN new ' or g. which r not in vVIS, Well

В ГІ ЕІ і 5 я ги з и. кв зу ко доме свсок є Гоа у Кк 3 є ровом ВIn GI EI and 5 I gi with i. kv zu ko dome svsok is Goa in Kk 3 is moat B

В Е сь тик, ви и ів й аанов ноу. й ій Су» й пики кит, ;That's it, you've lived and known. y yy Su" y piky kit, ;

К- ї М -й ї в» і. нку ов т 00 врлюаK- th M -th th in" i. nku ov t 00 vrlyua

Розділ СхемиScheme section

Схеми 1-4 описано у Прикладах.Schemes 1-4 are described in Examples.

Схема І нон "у ОнScheme I non "in On

І з коня онAnd from the horse he

А но ен св ее ан Сф) осн с Ко 8-5A no en sve ee an Sf) osn s Ko 8-5

ОТOT

1 но ен зо уд осн1 no en zo ud asn

Х з тА, бл сно 2 нм хо кити М 2-7) осн : ФІ не а йX with tA, bl sno 2 nm ho kity M 2-7) osn: FI ne a y

Б/ п, За-оB/ p, Za-o

З М. нс г тWith M. ns g t

Сема 7Sam 7

Й ог з Си гос. ка лячно ОС, плAnd og from Sy gos. kalyachno OS, square

З Х - ще ЦОWith X - another TSO

А .A.

ІAND

Ар юн он г я н он Ї ще, пи й кавики как УArjun on g yan on On Y esche, drink and coffee like U

НЕ ни п НЕ НЕ ДСК шт ча шиNO ny p NO NO DSK sh cha shi

Ї й Хе 7 Гея ЗYi and He 7 Gaya Z

А ов д- сов п о, ач Й Нй в. я м - ща ел Ка У чули а, лу й т я сова з 7 А Ве ва ву ач сей яри Її ї ев 8 000оснннння щу ї ї ск зшнчетененнтномA ov d- sov p o, ach Y Ny v. I m - msha el Ka U heard a, lu y t ia sova with 7 A Ve va vu ach sey yary Her y ev ev 8 000osnnnnnia schu y y sk zshnchetenenntnom

Ср ще цWed still ts

ОМOHM

А вв шов сур увья м а ій шк ЇA vv saw sur uvya m a y shk Y

ПО А КА А А АННА кхома З до оноPO A KA A A ANNA khoma Z to ono

ВИМ ша воски ду йоснь шк в ва й ня ФУVIM sha vosky du yosn shk v va i nya FU

А 3 ї і ОВAnd the 3rd and OV

Фон со брFon so br

ВООНМ или фтОсНа ВОСНКдитний скофтосна соложVOONM or ftOsNa VOSNKdytny skoftosna solozh

Той їй фо и тп ес: НИThat her fo and tp es: WE

ЖК і З в ся 2 ЗІ ейZhK and Z v sia 2 ZI ey

Е ВІВE VIV

ЗWITH

; Зак Коооеа- дво ЩО в сощуран я дк саке ко я ДК»; Zak Koooea- two WHAT in soshuran I dk sake ko i DK"

КО - й йKO - y y

Ходи б. і: вдGo b. and: vd

Її я я саI am her

Заг Ви ж: в ввZag you: in vv

Засн ийFounded

Ге : он 4 дев ко г К ве їм он чи ДОМGe : he 4 dev ko g K ve im he or DOM

С т В о й пентееттсеено і 5 Ух шк Є ще а йS t V o y penteettseeno and 5 Uh shk There is also a y

Схема їх Я г - ОВ | ши ЧЕ г шк й ГнScheme of them I g - OV | shi CHE g shk y Hn

БОС чн ди. А Ну НА ни фон шк хи иа а ї К іBOS chn di. A Well NA we background shk hi ia a yi K i

За зFor with

З дов - А яв кі ра й ув М. ричнии у ЙZ dov - A yav ki ra and in M. rychnia in Y

Н УМ У помити ї ї т»N UM U wash i t"

Ех ке 8Eh ke 8

Розділ Схеми КSection of Scheme K

Схеми 1-9 описано у Прикладах.Schemes 1-9 are described in Examples.

Схема 1Scheme 1

РА ушениRA ears

Мо. к но До. РОС, піридин о о 2 ів., 7090 2 1 су н ді і й зMo. to but to. ROS, pyridine o o o 2 iv., 7090 2 1 su n di i y z

Схема 2Scheme 2

ОРІORI

Кг о. ща «нави о. пос, рубіре о ПИ еши 4 1 З овKg o. scha "navi o. pos. rubire o PI eshi 4 1 Z ov

Мо он ков вувонх ді Ї щеMo on kov vuvonh di Yi still

Схема З ; о : М водортруеон се ря з М. А СавінScheme C; o : M vodortrueon se rya with M. A Savin

У і Фо З ве, (УМIn and Fo Z ve, (UM

Б 0 ТА Фа кв, й зов тB 0 TA Fa kv, y zov t

У йIn

Н Й сл а вкаN Y sla vka

Ковш ни ще і ес пуд іш кв х ще Та » хом ЯKovsh ni still and es pud ish kv x still Ta » hom Ya

Г бога в пут ди КВ, Я я Мах М -- в ї ще а ВОНА тGod is in the way of KV, I am Makh M -- there is still a SHE t

Ї гу з КГ Хом м жвг зу ион щу» (ой и Ся «Км тей х ФоYi gu z KG Hom m zhvg zu ion schu" (oi y Xia "Km tey x Fo

Ї шкHer school

Би ТіYou would

Я двI am two

З тема 5 щ йон м їй й рути ще Ви чи Ми Ффонол СС й г ї К ь ТОС, придикFrom the topic of 5 sh ion m to her and rute still You or We Ffonol SS and g y K к TOS, pridyk

Та 8 | о Вовв й « : в старе Рсори ди ія гу в. кошAnd 8 | o Vovv y «: in old Rsory di iya gu v. basket

М - т ясмя йM - t yasmya y

З неWith no

Ок в і но С Коорн рому АВ, А ж маси п кон й б ро вавтонирийOk v i no S Koorn rumu AV, And mass p kon y b ro vavtonyriy

Ко; в Тюжетв" ч-й За | о и вві ру вн 5 її ВоCo.; in Tyuzhetv" ch-th Za | o and vvi ru vn 5 her Vo

М ї су оM i su o

ТаAnd

Яхена Ї г. ев ге . мае З - е КО 5 У реч я Ж Л я тех НОЯ ССО сю ше: ЛК дву ОУМЕИЖ зи жYahena Yi g. ev ge . has Z - e KO 5 In thing I ZL I teh NOYA SSO syu se: LK two OUMEIZH z z z

ЗШ 1 І о І я і Хо г ок р ер тов пок шах Хо шя І - А ж я гу іZSh 1 I o I i i Ho g ok r er tov pok shah Ho shya I - A zh i gu i

Я ТУI'm HERE

З хомх 5With homkh 5

І Ж слон с мае дит ря ве о К яAnd the elephant has a child about Kya

НІ ять ЯК і А аа в т з хе» - мNI yat JAK and A aa in t with he" - m

Сусмя т Ж си ОВ нак С сер рмАв ну о т Ка Зою 0 оМОМ г ї б ех 14 15 ронSusmya t J sy OV nak S ser rmAv nu o t Ka Zoyu 0 oMOM g yi b eh 14 15 ron

ОО Кози - й З І ! чу ще М. ї ейOO Kozy - and Z I ! chu more M. and ey

ТУ ВО нт Я» їз теTU VO nt Ya» iz te

Розділ Схеми І.Section of Scheme I.

Схеми 1-9 описано у Прикладах.Schemes 1-9 are described in Examples.

Схема 1Scheme 1

Синтез РІ-фосфонового естеру он ЯдSynthesis of RI-phosphonic ester on Yad

Щ МН. А.А М., со! тов дтосьь 6-/ ОВп орви 1Sh MN. AA M., so! tov dtos 6-/ OVp orvy 1

Її огHer mother

От еяя 57 С ре он 2 ої МК я МН. АН.Ot eyaya 57 S re on 2 oi MK i MN. Academy of Sciences

СМ очок осн, б от до» овSM points of the base, b ot to" ov

З ої МК т МН 7) осн оон 5-/ ФонFrom ой MK t МН 7) осно он 5-/ Fon

Ве,Well,

Схема 2 йScheme 2

У МН. шеIn MN. what

ОС ях онOS yah on

ЕнEn

Н і ок їх ха и учи І се устN i ok ih ha i uchi I se ust

ОРOP

ОрOr

Єна ЗYena Z

Сввіва Ровно в деканом о сотеву с шеSvviva Rovno in the dean at 100 pm

Вовнно ОВК як 3 у чини сові Ж плн щи Коте уVonno OVC as 3 in the act of owl Z plnshchi Kote u

ТУ бу онов що зве ва 5 ник |. й а нн в ше В и їх ов и ши щіTU bu onov that is 5 units |. y a nn v she V and their ov y shi schi

М Е си ої ов й- па пенттнтннтсюет буре ї пово йог ; чу и ї - - пу ач ов о. А- вик й ее м х шенню рт, іо обр й а- У аM E sy oyi ov ypa penttntnntsuet bure i povo yog ; chu i yi - - pu ach ov o. A- vyk y ee m x shenuyu rt, io obr y a- U a

Мой, ин ооMy, that's it

КУKU

Схема 4Scheme 4

Синтез бісзмідатівSynthesis of bismidates

Н он те шик сли ів ей: С дос сю тя 5 плтнтттчяв о о он жов 33 я ДКN onte shik sly iv ey: S dos syu ty 5 plnttttchyav o o o on zov 33 i DK

Ка хи доб фон вис: зо! й вах 168,БізакKa hi dob fon vis: zo! and vah 168, Bizak

ТП бваука |В пиши ши хз и я ВИШ пиши зн ше ФуВИ 141 вен Ве - Ех кН шинах пана пTP bvauka |V write shi xz i I VYS write zn she FuVY 141 ven Ve - Eh kN shinah pana p

Схема З свиту менозмлМати о ки т ж доб дос вк я : с. сен засн ов ов зоScheme From suite of menozmlMaty o k t same dob dos vk i: p. sen zasn ov ov zo

КА иту ув чи вано уKA itu uv or vano y

Ср ють й 7There are also 7

Де зв Я ба пе ни МиWhere are we?

С МИ М КІ і ож О рота фОВЬАВаР фен енд і | ОР ОО АБОS MY M KI i ozh O rota FOVYAVAR fen end i | OR OO OR

ОНИ НИННИ:THEY ARE PRESENT:

Схема 6 риScheme 6 ry

А; «У пов а Я со. о оскле 2 КУ й он ле с 7 орки ь о. тиф зов теAND; "In pov a I so. o oskle 2 KU y on le s 7 orks y o. typhus call that

Схема 7Scheme 7

Синтез лактатів я ме ік іх 2 ф-осн в Ко й 2 юд з- чнSynthesis of lactates with 2 f-osn in Ko and 2 jud zchn

Рис он 29 он г хо Ки, су соя чу. оRys on 29 on g ho Ky, su soya chu. at

З Ві Ве ен р 1 316 ОРЕ Бас лк ОР | їаєвьо 314 ОРЕ (В)-іас-МеZ Vi Ve en r 1 316 ORE Bas lk OR | iaevyo 314 ORE (B)-ias-Me

З1е ОРЕ Кк гаєсв де ровноZ1e ORE Kk was found exactly

Слина 8Saliva 8

І щи п ащиAnd push and pull

Стерн юр. ех дихф ов ї Фк 7 їх ке с а осия сова : оберуть з еше дощStern Jur. eh dykhf ov y Fk 7 ih ke s a osiya sova: choose from eshe rain

Петре я утиукнк ві КУ їж бок "| ж ї ок Є т З он м. осо зош ор» чеку фон у ом з -- ЕТ он доонPetre i utiuknk vi KU izh bok "| zh i ok Ye t Z on m. oso zosh or" cheku fon u om z -- ET on doon

Єхеюк УYeheyuk U

СоквібклокітуSoquibclokit

Я он тI he t

Кзя НЕ с й Її дв бо Ко иKzya NE s and Her two bo Ko y

Я о М чес о й фл, І " СА АВ обоюхI o M ches o i fl, I " SA AV both

В, зв -ехтIn, zv -eht

ПрикладиExamples

Представлені нижче Приклади стосуються Схем.The Examples presented below refer to Schemes.

Деякі Приклади наводилися неодноразово. У повторюваних Прикладах умови реакції, такі як час, температура, концентрація та інші, а також вихідна кількість, були у межах нормальних експериментальних показників. У повторюваних Прикладах, у яких здійснювали значні модифікації, на них було вказано, якщо результати значною мірою відрізнялися від описаних. У Прикладах, у яких застосовували інші вихідні матеріали, на них також вказувалося. Якщо повторювані Приклади стосуються "відповідного" аналога сполуки, такого як "відповідний етиловий естер", то передбачається, що присутню за інших умов групу, у даному разі, як правило, метиловий естер, взято як таку саму групу, змінену, як зазначеноSome Examples were cited more than once. In the repeated Examples, the reaction conditions, such as time, temperature, concentration, etc., as well as the starting amount, were within normal experimental parameters. In repeated Examples in which significant modifications were made, they were indicated if the results differed significantly from those described. In the Examples in which other starting materials were used, they were also indicated. Where the repeated Examples refer to a "corresponding" analogue of a compound, such as a "corresponding ethyl ester", it is assumed that the otherwise present group, in this case usually a methyl ester, is taken as the same group, modified as indicated

Розділ Прикладів АSection of Examples A

Приклад 1Example 1

Діазакетон 1: До розчину М-трет-бутоксикарбоніл-О-бензил-ї! -тирозину (11г, ЗОммоль, РішКа) у сухомуDiazaketone 1: To the solution of M-tert-butoxycarbonyl-O-benzyl-y! -tyrosine (11g, ZOmmol, RishKa) in dry form

ТНЕ (55мл) при -25-30"С (зовнішня температура ванни) додавали ізобутилхлороформат (3,9мл, ЗОммоль) з наступним повільним додаванням М.метилморфоліну (3,3мл, ЗОммоль). Суміш перемішували протягом 25хв, фільтрували, доки не нагрілася, і шар на фільтрі промивали холодним (0"С) ТНЕ (5Омл). Фільтрат охолоджували до -25"7С і діазометан (у750ммоль, утворений з 15г Оіагаа згідно з АІагіснпітіса Асіа 1983,16, 3) в етері (-150мл) виливали у змішаний розчин ангідриду. Реакційну суміш перемішували протягом 15хв, а потім поміщали у крижану ванну при 0"С, дозволяючи ванні нагрітися до кімнатної температури при перемішуванні до наступного дня протягом 15год. Розчинник випарювали під зниженим тиском і залишок розчиняли в ЕТОАс, промивали водою, насиченим МансСоОз, насиченим Масі, висушували (Мд5о), фільтрували і випарювали до блідо-жовтої твердої речовини. Неочищену тверду речовину розріджували до кашки у гексані, фільтрували і висушували для одержання діазакетону (10,9г, 92905), яку використовували безпосередньо на наступному етапі.Isobutyl chloroformate (3.9 ml, ZOmmol) was added to TNE (55 ml) at -25-30"C (bath external temperature), followed by the slow addition of M.methylmorpholine (3.3 ml, ZOmmol). The mixture was stirred for 25 minutes, filtered until it warmed up , and the layer on the filter was washed with cold (0"C) TNE (5 Oml). The filtrate was cooled to -25"7C and diazomethane (in 750 mmol, formed from 15 g of Oiagaa according to Algisnpitis Asia 1983,16, 3) in ether (-150 ml) was poured into the mixed anhydride solution. The reaction mixture was stirred for 15 min, and then placed in an ice bath at 0"C, allowing the bath to warm up to room temperature with stirring until the next day for 15 hours. The solvent was evaporated under reduced pressure and the residue was dissolved in EtOAc, washed with water, sat. The crude solid was diluted to a slurry in hexane, filtered and dried to give diazaketone (10.9g, 92905), which was used directly in the next step.

Приклад 2Example 2

Хлорокетон 2: До суспензії діазокетону 1 (10,8г, 27ммоль) в етері (бООомл) при 0"С додавали 4АМ НСІ у діоксані (7,5мл, ЗОммоль). Розчин видаляли з охолоджувальної ванни і давали нагрітися до кімнатної температури, і одночасно реакційну суміш перемішували протягом 1год. Реакційний розчинник випарювали під зниженим тиском для одержання твердого залишку, який розчиняли в етері і пропускали через коротку колонку силікагелю. Розчинник випарювали для одержання хлорокетону (10,7г, 9790) у вигляді твердої речовини.Chloroketone 2: To a suspension of diazoketone 1 (10.8g, 27mmol) in ether (bOOoml) at 0°C was added 4AM HCl in dioxane (7.5ml, 00mmol). The solution was removed from the cooling bath and allowed to warm to room temperature, and at the same time the reaction mixture was stirred for 1h. The reaction solvent was evaporated under reduced pressure to give a solid residue, which was dissolved in ether and passed through a short silica gel column. The solvent was evaporated to give chloroketone (10.7g, 9790) as a solid.

Приклад ЗExample C

Хлороспирт 3: До розчину хлорокетону 2 (10,6г, 26 ммоль) у ТНЕ (90мл) додавали воду (1Омл) і розчин охолоджували до 3-4"С (внутрішня температура). По краплях додавали розчин Мавна (1,5г, З9ммоль) у воді (бмл) протягом періоду 10хв. Суміш перемішували протягом 1 год при 0"С і поволі додавали насичений КНОО:ї до рН«4 з наступним додаванням насиченого МасСі. Органічну фазу промивали насиченим Масі, висушували (Мо50»24), фільтрували і випарювали під зниженим тиском. Неочищений продукт складався з 70:30 суміші діастереомерів згідно з аналізом шляхом НРІ С (мобільна фаза, 77:25-Chloroalcohol 3: To a solution of chloroketone 2 (10.6g, 26 mmol) in TNE (90ml) was added water (1Oml) and the solution was cooled to 3-4"C (internal temperature). Mavna's solution (1.5g, 39mmol) was added dropwise ) in water (bml) for a period of 10 min. The mixture was stirred for 1 h at 0"C and saturated KNOO:i was slowly added to pH 4, followed by the addition of saturated MCl. The organic phase was washed with saturated Mashi, dried (Mo50»24), filtered and evaporated under reduced pressure. The crude product consisted of a 70:30 mixture of diastereomers as analyzed by NRI C (mobile phase, 77:25-

СНіІСМ:НгО; швидкість потоку: Тмл/хв; виявлення: 254нм; об'єм зразка: 20мкл; колонка: 5н С18, 4,6х250мм,SNiISM:NgO; flow rate: Tml/min; detection: 254nm; sample volume: 20 μl; speaker: 5n C18, 4.6x250mm,

Мапап; час утримання: головний діастереомер 3, 5,4хв, другорядний діастереомер 4, 6б,1хв). Залишок двічі рекристалізували з ЕЮАс/гексану для одержання хлоро-спирту 3 (4,8 г, »9995 діастереомерна чистота, визначена шляхом НРІ С-аналізу) у вигляді білої твердої речовини.Mapap; retention time: main diastereomer 3, 5.4 min, minor diastereomer 4, 6b, 1 min). The residue was recrystallized twice from EtOAc/hexane to give chloroalcohol 3 (4.8 g, »9995 diastereomeric purity, determined by HRI C analysis) as a white solid.

Приклад 4Example 4

Епоксид 5: Розчин хлороспирту З (4,32г, 10.бммоль) в ЕН (250мл) та ТНЕ (100мл) обробляли К»СОз (44г, 325меш, 31,9ммоль) і суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 20год. Реакційну суміш фільтрували і випарювали під зниженим тиском. Залишок розподіляли між ЕЮАс та водою і органічну фазу промивали насиченим Масі, висушували (Мо5О»4), фільтрували і випарювали під зниженим тиском. Неочищений продукт піддавали хроматографії на силікагелі для одержання епоксиду (3,68г, 9495) у вигляді білої твердої речовини.Epoxide 5: A solution of chloroalcohol C (4.32g, 10.bmmol) in EN (250ml) and TNE (100ml) was treated with K»CO3 (44g, 325mesh, 31.9mmol) and the mixture was stirred at room temperature for 20h. The reaction mixture was filtered and evaporated under reduced pressure. The residue was partitioned between EtOAc and water and the organic phase was washed with saturated brine, dried (Mo5O»4), filtered and evaporated under reduced pressure. The crude product was chromatographed on silica gel to give the epoxide (3.68g, 9495) as a white solid.

Приклад 5Example 5

Сульфонамід 6: До суспензії епоксиду 5 (2,08г, 5,6ммоль) у 2-пропанолі (20мл) додавали ізобутиламін (10,7мл, 108ммоль) і розчин піддавали дефлегмації протягом ЗОхв. Розчин випарювали під зниженим тиском і неочищену тверду речовину розчиняли у СН2СІ2 (20мл) і охолоджували до 0"С. Додавали М,М'- діізопропілетиламін (1,96бмл, 11,3ммоль) з наступним додаванням 4-метоксибензолсульфонілхлориду (1,45г, ммоль) у СНоСіІ» (5мл) і розчин перемішували протягом 40хв при 0"С, нагрівали до кімнатної температури і випарювали під зниженим тиском. Залишок розподіляли між ЕЮАс та насиченим Мансоз.Sulfonamide 6: To a suspension of epoxide 5 (2.08g, 5.6mmol) in 2-propanol (20ml) was added isobutylamine (10.7ml, 108mmol) and the solution was refluxed for 30 minutes. The solution was evaporated under reduced pressure, and the crude solid was dissolved in CH2Cl2 (20 mL) and cooled to 0°C. M,M'-diisopropylethylamine (1.96 bmL, 11.3 mmol) was added followed by the addition of 4-methoxybenzenesulfonyl chloride (1.45 g, mmol ) in СНоСиИ" (5 ml) and the solution was stirred for 40 minutes at 0"С, heated to room temperature and evaporated under reduced pressure. The residue was partitioned between EUAs and saturated Mansoz.

Органічну фазу промивали насиченим Масі, висушували (Мд5О»), фільтрували і випарювали під зниженим тиском. Неочищений продукт рекристалізували з ЕЮАс/гексану для одержання сульфонаміду (2,79г, 81905) у вигляді дрібних білих голчастих кристалів: т. пл. 122-124"С (без поправки).The organic phase was washed with saturated brine, dried (Md5O), filtered and evaporated under reduced pressure. The crude product was recrystallized from EtOAc/hexane to give the sulfonamide (2.79 g, 81905) as small white needle crystals: m.p. 122-124"C (without amendment).

Приклад 6Example 6

Карбамат 7: Розчин сульфонаміду б (500мг, 0,82ммоль) у СНо2Сі» (5мл) при 0"С обробляли трифторооцтовою кислотою (5мл). Розчин перемішували при 0"С протягом ЗОхв і видаляли з холодної ванни, перемішуючи протягом додаткових ЗОхв. Леткі речовини випарювали під зниженим тиском і залишок розподіляли між СНоСі» та насиченим МанНсСоОз. Водну фазу двічі екстрагували СНоСі» і комбіновані органічні екстракти промивали насиченим Масі, висушували (Ма5О»24), фільтрували і випарювали під зниженим тиском. Залишок розчиняли у СНзСМ (5мл) і обробляли (ЗА, Зайв, баб)-гексагідрофуро|2,3- р|фуран-2-іл 4-нітрофенілкарбонатом (263мг, 0.в9ммоль, одержаним згідно з Спо5 еї аї., У. Мед. Спет. 1996, 39, 3278.) та М,М-диметиламінопіридином (197мг, 1,62ммоль). Після перемішування протягом 1,5год при кімнатній температурі реакційний розчинник випарювали під зниженим тиском і залишок розподіляли між ЕЮАс та 595 лимонною кислотою. Органічну фазу двічі промивали 195 К2СОз, а потім промивали насиченим Масі, висушували (Мо50»24), фільтрували і випарювали під зниженим тиском. Неочищений продукт очищали шляхом хроматографії на силікагелі (1/1-ЕЮАс/гексан), одержуючи карбамат (454мг, 8395) у вигляді твердої речовини: т. пл. 128-1297С (Меон, без поправки).Carbamate 7: A solution of sulfonamide b (500 mg, 0.82 mmol) in СНо2Си (5 mL) at 0 C was treated with trifluoroacetic acid (5 mL). The solution was stirred at 0 C for 30 min and removed from the cold bath with stirring for additional 30 min. The volatiles were evaporated under reduced pressure and the residue was partitioned between СНоСи» and saturated ManНсСОО2. The aqueous phase was extracted twice with СНоСи» and the combined organic extracts were washed with saturated NaCl, dried (Ma5O»24), filtered and evaporated under reduced pressure. The residue was dissolved in CH3CM (5 ml) and treated with (ZA, Zaiv, bab)-hexahydrofuro|2,3-p|furan-2-yl 4-nitrophenyl carbonate (263 mg, 0.9 mmol, obtained according to Sp5 ei ai., U. Med. Spec. 1996, 39, 3278.) and M,M-dimethylaminopyridine (197 mg, 1.62 mmol). After stirring for 1.5 hours at room temperature, the reaction solvent was evaporated under reduced pressure and the residue was partitioned between EtOAc and 595 citric acid. The organic phase was washed twice with 195 K2CO3, and then washed with saturated Mass, dried (Mo50»24), filtered and evaporated under reduced pressure. The crude product was purified by silica gel chromatography (1/1 EtOAc/hexane) to give the carbamate (454 mg, 8395) as a solid: m.p. 128-1297C (Meon, without amendment).

Приклад 7Example 7

Фенол 8: Розчин карбамату 7 (1,15г, 1,7ммоль) в ЕЮН (50мл) та ЕІЮАс (20мл) обробляли 1095 Ра/С (115мг) і перемішували в атмосфері Нг (балон) протягом 18год. Реакційний розчин продували Мг, фільтрували крізь 0,45мкМ фільтр і випарювали під зниженим тиском для одержання фенолу у вигляді твердої речовини, яка містила залишковий розчинник: т. пл. 131-1347С (ЕІАс/гексан, без поправки).Phenol 8: A solution of carbamate 7 (1.15g, 1.7mmol) in EUN (50ml) and EtOAc (20ml) was treated with 1095 Ra/C (115mg) and stirred under Ng atmosphere (balloon) for 18h. The reaction solution was purged with Mg, filtered through a 0.45 μM filter and evaporated under reduced pressure to obtain phenol as a solid, which contained residual solvent: m.p. 131-1347С (EIAs/hexane, without correction).

Приклад 8Example 8

Дибензилфосфонат 10: Розчин дибензилгідроксиметилфосфонату (527мг, 1,аммоль) у СНеосіг (5мл) обробляли 2,6-лутидином (3З00мкл, 2,6ммоль) і реакційну колбу охолоджували до -50"С (зовнішня температура). Додавали трифторометансульфоновий ангідрид (З3бОмкл, 2,ї1ммоль) і реакційну суміш перемішували протягом 15хв, а потім охолоджувальній ванні давали нагрітися до 0"С протягом 45х8в.Dibenzylphosphonate 10: A solution of dibenzylhydroxymethylphosphonate (527mg, 1.mmol) in SNeosig (5ml) was treated with 2,6-lutidine (3300µl, 2.6mmol) and the reaction flask was cooled to -50°C (external temperature). 2.1 mmol) and the reaction mixture was stirred for 15 min, and then the cooling bath was allowed to warm up to 0"C for 45 x 8 h.

Реакційну суміш розподіляли між етером та водою крижаної температури. Органічну фазу промивали холодним 1М НзРО4, насиченим Масі, висушували (Мо95О4), фільтрували і випарювали під зниженим тиском для одержання трифлату 9 (697мг, 91905) у вигляді олії, яку використовували безпосередньо без будь-якого подальшого очищення. До розчину фенолу 8 (775мг, 1,3ммоль) у ТНЕ (5мл) додавали С52СОз (423мг, 1,3ммоль) та трифлат 9 (71Омг, 1,7 ммоль) у ТНЕ (2мл). Після перемішування до реакційної суміші протягом ЗОхв при кімнатній температурі додавали додатковий С52СОз (423мг, 1,3ммоль) та трифлат (178мг, 0,33 ммоль) і суміш перемішували протягом 3,5год. Реакційну суміш випарювали під зниженим тиском і залишок розподіляли між ЕОАс та насиченим МасСі. Органічну фазу висушували (Ма5О4), фільтрували і випарювали під зниженим тиском. Неочищений продукт піддавали хроматографії на силікагелі з елююванням (595 2-пропанолу/СНесіг) для одержання дибензилфосфонату у вигляді олії, яка тверднула після перебування у нерухомому стані. Тверду речовину розчиняли в ЕЮАс, додавали етер і тверду речовину осаджували при кімнатній температурі до наступного дня. Після охолодження до 0"7С тверду речовину фільтрували і промивали холодним етером для одержання дибензилфосфонату (836мг, 7696) у вигляді білої твердої речовини: "Н ЯМР (СОСІз) б 7,66 (а, 2Н), 7,31 (5, ТОН), 7,08 (9, 2Н), 6,94 (й, 2Н), 6,76 (а, 2Н), 5,59 (й, 1Н), 5,15-4,89 (т, 6Н), 4,15 (9, 2Н), 3,94-3,62 (т, ТОН), 3,13-2,69 (т, 7Н), 1,78 (т, 1Н), 1,70-1,44 (т, 2Н), 0,89-0,82 (24, 6Н); "Р ЯМР (СОСІв) б 18,7; М5 (Е5І) 853 (М--Н).The reaction mixture was partitioned between ether and ice-cold water. The organic phase was washed with cold 1M NaCl saturated with Mass, dried (Mo95O4), filtered and evaporated under reduced pressure to give triflate 9 (697 mg, 91905) as an oil, which was used directly without any further purification. To a solution of phenol 8 (775mg, 1.3mmol) in TNE (5ml) was added C52CO3 (423mg, 1.3mmol) and triflate 9 (71Omg, 1.7mmol) in TNE (2ml). After stirring, additional C52CO3 (423mg, 1.3mmol) and triflate (178mg, 0.33mmol) were added to the reaction mixture for 3h at room temperature and the mixture was stirred for 3.5h. The reaction mixture was evaporated under reduced pressure and the residue was partitioned between EOAc and saturated MCl. The organic phase was dried (Ma5O4), filtered and evaporated under reduced pressure. The crude product was chromatographed on silica gel eluting with (595 2-propanol/CNesig) to give dibenzylphosphonate as an oil which solidified on standing. The solid was dissolved in EtOAc, ether was added and the solid was precipitated at room temperature until the next day. After cooling to 0"7C, the solid was filtered and washed with cold ether to obtain dibenzylphosphonate (836 mg, 7696) as a white solid: "H NMR (SOCI3) b 7.66 (a, 2H), 7.31 (5, TON ), 7.08 (9, 2H), 6.94 (y, 2H), 6.76 (a, 2H), 5.59 (y, 1H), 5.15-4.89 (t, 6H) , 4.15 (9, 2H), 3.94-3.62 (t, TON), 3.13-2.69 (t, 7H), 1.78 (t, 1H), 1.70-1 .44 (t, 2H), 0.89-0.82 (24, 6H); "P NMR (SOSIv) b 18.7; M5 (E5I) 853 (М--Н).

Приклад 9Example 9

Фосфонова кислота 11: Розчин дибензилфосфонату 10 (0,81г) розчиняли в ЕЮН/ЕЮАс (ЗОмл/10мл), обробляли 1095 Ра/С (8Омг) і перемішували в атмосфері Нео (балон) протягом 1,5год. Реакційну суміш продували М»г і каталізатор видаляли шляхом фільтрації крізь целіт. Фільтрат випарювали під зниженим тиском, залишок розчиняли у МеОнН і фільтрували за допомогою 0,45мкМ фільтра. Після випарювання фільтрату залишок розтирали з етером і тверду речовину збирали шляхом фільтрації для одержання фосфонової кислоти (634мг, 9995) у вигляді білої твердої речовини: "Н ЯМР (СОСІзв) б 7,77 (й, 2Н), 7,19 (а, 2Н), 7,09 (9, 2Н), 6,92 (й, 2Н), 5,60 (й, 1Н), 4,95 (т, 1Н), 4,17 (0, 2Н), 3,94 (т, 1Н), 3,89 (5, ЗН), 3,85-3,68 (т,Phosphonic acid 11: A solution of dibenzylphosphonate 10 (0.81 g) was dissolved in ЕУН/ЕХАс (30 ml/10 ml), treated with 1095 Pa/С (8 Омг) and stirred in a Neo atmosphere (balloon) for 1.5 hours. The reaction mixture was purged with Mg and the catalyst was removed by filtration through celite. The filtrate was evaporated under reduced pressure, the residue was dissolved in MeOH and filtered using a 0.45 μM filter. After evaporation of the filtrate, the residue was triturated with ether and the solid was collected by filtration to give phosphonic acid (634 mg, 9995) as a white solid: "H NMR (SOCIzv) b 7.77 (y, 2H), 7.19 (a, 2H), 7.09 (9, 2H), 6.92 (y, 2H), 5.60 (y, 1H), 4.95 (t, 1H), 4.17 (0, 2H), 3, 94 (t, 1Н), 3.89 (5, ЗН), 3.85-3.68 (t,

БН), 3,42 (ай, 1), 3,16-3,06 (т, 2Н), 2,96-2,84 (т, ЗН), 2,50 (т, 1Н), 2,02 (т, 1Н), 1,58 (т, 1Н), 1,40 (аа, тн), 0,94 (а, ЗН), 0,89 (а, ЗН); 'Р ЯМР (СОСІз) 5 16,2; М5 (ЕБІ) 671 (М-Н).BN), 3.42 (ai, 1), 3.16-3.06 (t, 2H), 2.96-2.84 (t, ЗН), 2.50 (t, 1H), 2.02 (t, 1H), 1.58 (t, 1H), 1.40 (aa, tn), 0.94 (a, ЗН), 0.89 (а, ЗН); Р NMR (SOCI3) δ 16.2; M5 (EBI) 671 (M-N).

Приклад 10Example 10

Діетилфосфонат 13: Трифлат 12 одержували з діетилгідроксиметилфосфонату (2г, 11,9ммоль), 2,6- лутидину (2,1мл, 17,9ммоль) та трифторометансульфонового ангідриду (2,5мл, 14,9ммоль), як описано для сполуки 9. До розчину фенолу 8 (бОмг, 0,1О0ммоль) у ТНЕ (2мл) додавали С52СОз (65мг, 0,20ммоль) та трифлат 12 (45мг, 0,15ммоль) у ТНЕ (0,25мл). Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 2год і додавали додатковий трифлат (0,15ммоль) у ТНЕ (0,25мл). Через 2год реакційну суміш розподіляли між ЕЮДАс та насиченим МасСі. Органічну фазу висушували (М95О4), фільтрували і випарювали під зниженим тиском. Неочищений продукт піддавали хроматографії на силікагелі (ЕЮАс) для одержання залишку, який очищали шляхом хроматографії на силікагелі (595 2-пропанолу/СН2СіІг) для одержання діетилфосфонату у вигляді піни: "Н ЯМР (СОСІіз) б 7,66 (а, 2Н), 7,10 (й, 2Н), 6,94 (9, 2Н), 6,82 (й, 2Н), 5,60 (Од, тн), 4,97 (9, 2Н), 4,23-4,13 (т, 6Н), 3,93-3,62 (т, ТОН), 3,12-2,68 (т, 7Н), 1,84-1,44 (т, ЗН), 1,31 ( 6Н), 0,88-0,82 (24, 6Н); З'Р ЯМР (СОСІз) 6 17,7; М5 (ЕІ) 729 (М.-Н).Diethylphosphonate 13: Triflate 12 was prepared from diethylhydroxymethylphosphonate (2g, 11.9mmol), 2,6-lutidine (2.1ml, 17.9mmol) and trifluoromethanesulfonic anhydride (2.5ml, 14.9mmol) as described for compound 9. to a solution of phenol 8 (bOmg, 0.100 mmol) in TNE (2 ml), C52CO3 (65 mg, 0.20 mmol) and triflate 12 (45 mg, 0.15 mmol) in TNE (0.25 ml) were added. The mixture was stirred at room temperature for 2h and additional triflate (0.15mmol) in TNE (0.25ml) was added. After 2 hours, the reaction mixture was distributed between EUDAs and saturated MaSi. The organic phase was dried (М95О4), filtered and evaporated under reduced pressure. The crude product was subjected to chromatography on silica gel (EUAs) to obtain a residue, which was purified by chromatography on silica gel (595 2-propanol/CH2Cl3) to obtain diethylphosphonate in the form of a foam: "H NMR (SOCl3) b 7.66 (a, 2H), 7.10 (y, 2H), 6.94 (9, 2H), 6.82 (y, 2H), 5.60 (Od, tn), 4.97 (9, 2H), 4.23-4 ,13 (t, 6H), 3.93-3.62 (t, TON), 3.12-2.68 (t, 7H), 1.84-1.44 (t, ЗН), 1.31 ( 6H), 0.88-0.82 (24, 6H); 3'R NMR (SOCI3) 6 17.7; M5 (EI) 729 (M.-H).

Приклад 11Example 11

Дифенілфосфонат 14: До розчину 11 (100мг, 0,15ммоль) та фенолу (141мг, 1,5ммоль) у піридині (1,мл) додавали М,М-дізопропілкарбодиімід (5Омкл, 0,38ммоль). Розчин перемішували протягом 31 год при кімнатній температурі і протягом 20год при 50"С. Розчинник випарювали під зниженим тиском і залишок очищали шляхом хроматографії на силікагелі з елююванням (ЕЮАс) для забезпечення дифенілфосфонату 14 (16бмг) у вигляді піни: З'Р ЯМР (СОСІз) б 10,9; М5 (ЕБІ) 847 (М--Ма).Diphenylphosphonate 14: To a solution of 11 (100mg, 0.15mmol) and phenol (141mg, 1.5mmol) in pyridine (1.ml) was added M,M-isopropylcarbodiimide (5µL, 0.38mmol). The solution was stirred for 31 h at room temperature and for 20 h at 50 °C. The solvent was evaporated under reduced pressure and the residue was purified by chromatography on silica gel with elution (EUAs) to provide diphenylphosphonate 14 (16 bmg) as a foam: ) b 10.9; M5 (EBI) 847 (M--Ma).

Приклад 12Example 12

Біс-Рос-фосфонат 15: До розчину 11 (50мг, 0,74ммоль) та ізопропілхлорометилкарбонату (29мг,Bis-Ros-phosphonate 15: To a solution of 11 (50 mg, 0.74 mmol) and isopropyl chloromethyl carbonate (29 mg,

Ол9ммоль) у ОМЕ (0,5мл) додавали триетиламін (2бмкл, 0,19ммоль) і розчин нагрівали при 70"7С (температура ванни) протягом 4,5год. Реакційну суміш концентрували під зниженим тиском і залишок очищали шляхом препаративної шарової хроматографії (295 2-пропанолу/СНесСіг2) для одержання 15 (7мгГг):Triethylamine (2 mL, 0.19 mmol) was added to OME (0.5 mL) and the solution was heated at 70"7C (bath temperature) for 4.5 hours. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure and the residue was purified by preparative layer chromatography (295 2 -propanol/SNeSig2) to obtain 15 (7mgHg):

ІН ЯМР (СОСІзв) б 7,71 (а, 2Н), 7,15 (а, 2Н); 7,01 (9, 2Н), 6,93 (0, 2Н), 5,80-5,71 (т, 4Н), 5,67 (0, 1Н), 5,07-4,87 (т, 4Н), 4,935 (0, 2Н), 4,04-3,68 (т, ТОН), 3,13 (ай, 1Н), 3,04-2,90 (т, 5Н), 2,79 (аа, 1н), 1,88-1,50 (т, ЗНАНгО пік), 1,30 (т, 12Н), 0,93 (й, ЗН), 0,88 (й, ЗН); У'Р ЯМР (СОСІз) б 19,6.IN NMR (SOSIzv) b 7.71 (a, 2H), 7.15 (a, 2H); 7.01 (9, 2H), 6.93 (0, 2H), 5.80-5.71 (t, 4H), 5.67 (0, 1H), 5.07-4.87 (t, 4H), 4.935 (0, 2H), 4.04-3.68 (t, TON), 3.13 (ai, 1H), 3.04-2.90 (t, 5H), 2.79 (aa . U'R NMR (SOSIz) b 19.6.

Приклад 13Example 13

Синтез бісамідатів 1ба-)ї Типова процедура, бісамідат 16ї: Розчин фосфонової кислоти 11 (100мг, 0,15ммоль) та гідрохлориду бутилового естеру (5)-2-аміномасляної кислоти (116бмг, 0,59ммоль) розчиняли у піридині (5мл) і розчинник переганяли під зниженим тиском при 40-60"С. Залишок обробляли розчиномSynthesis of bisamidates 1ba-)i Typical procedure, bisamidate 16i: A solution of phosphonic acid 11 (100mg, 0.15mmol) and (5)-2-aminobutyric acid butyl ester hydrochloride (116bmg, 0.59mmol) was dissolved in pyridine (5ml) and the solvent distilled under reduced pressure at 40-60"C. The residue was treated with a solution

РІзР (117мг, 045ммоль) та 2,2'--дипіридилдисульфіду (98мг, 0,45ммоль) у піридині (мл), перемішуючи протягом 20год при кімнатній температурі. Розчинник випарювали під зниженим тиском і залишок піддавали хроматографії на силікагелі (від 195 до 595 2-пропанолу/СНоСіІг). Очищений продукт суспендували в етері і випарювали під зниженим тиском для одержання бісамідату 167 (106бмг, 75905) у вигляді білої твердої речовини: "Н ЯМР (СОСІв) б 7,72 (а, 2Н), 7,15 (й, 2Н), 7,01 (а, 2Н), 6,87 (9, 2Н), 5,67 (й, 1Н), 5,05 (т, 1Н), 4,96 (а, 1Н), 4,19-3,71 (т з накладанням на 5, 18Н,), 3,42 (Її, 1Н), 3,30 (І, 1), 3,20 (аа, тн), 3,20-2,97 (т, 4Н), 2,80 (да, 2Н), 1,87-1,54 (т, 19Н), 1,42-1,35 (4Н), 0,97-0,88 (т, 18Н); З'Р ЯМР (СОСІв) б 20,3; М5 (ЕБІ) 955 (М--Н). о Сполука | Ві | Ві | Амінокислота 1 Ара, 2-аміномасляна кислотаRizR (117 mg, 045 mmol) and 2,2'-dipyridyl disulfide (98 mg, 0.45 mmol) in pyridine (ml), stirring for 20 h at room temperature. The solvent was evaporated under reduced pressure and the residue was subjected to chromatography on silica gel (195 to 595 2-propanol/CH2Cl2). The purified product was suspended in ether and evaporated under reduced pressure to obtain bisamidate 167 (106 mg, 75905) as a white solid: "H NMR (SOCIv) b 7.72 (a, 2H), 7.15 (j, 2H), 7.01 (a, 2H), 6.87 (9, 2H), 5.67 (y, 1H), 5.05 (t, 1H), 4.96 (a, 1H), 4.19-3 ... 4H), 2.80 (yes, 2H), 1.87-1.54 (t, 19H), 1.42-1.35 (4H), 0.97-0.88 (t, 18H); P NMR (SOCIv) b 20.3; M5 (EBI) 955 (M--H). o Compound | Bi | Bi | Amino acid 1 Ara, 2-aminobutyric acid

Приклад 14Example 14

Діазакетон 17: До розчину Н-трет-бутоксикарбоніл-р-бромо-І-фенілаланіну (9,9г, 28,8ммоль,Diazaketone 17: To a solution of H-tert-butoxycarbonyl-p-bromo-I-phenylalanine (9.9g, 28.8mmol,

Зупіпеїесі) у сухому ТНЕ (55мл) при -25-30"С (зовнішня температура ванни) додавали ізобутилхлороформат (3,74мл, 28,8ммоль) з наступним повільним додаванням М-метилморфоліну (3,16бмл, 28,8ммоль). Суміш перемішували протягом 25хв, фільтрували, доки не нагрілася, і шар на фільтрі промивали холодним (072) ТНЕ (5Омл). Фільтрат охолоджували до -25"С і діазометан (-50ммоль, утворений з 15г аіагай згідно з Аідгіспітіса Асіа 1983, 16, 3) в етері (-150мл) виливали у змішаний розчин ангідриду. Реакційну суміш перемішували протягом 15хв, а потім поміщали у крижану ванну при 0"С, дозволяючи ванні нагрітися до кімнатної температури при перемішуванні до наступного дня протягом 15год. Розчинник випарювали під зниженим тиском і залишок суспендували в етері, промивали водою, насиченим Мансоз, насиченим Масі, висушували (Мо5О4), фільтрували і випарювали до блідо-жовтої твердої речовини. Неочищену тверду речовину розріджували до кашки у гексані, фільтрували і висушували для одержання діазакетон 17 (9,73г, 90905), яку використовували безпосередньо на наступному етапі.Zupipeiesi) in dry TNE (55 ml) at -25-30"C (external temperature of the bath) was added isobutyl chloroformate (3.74 ml, 28.8 mmol) followed by the slow addition of M-methylmorpholine (3.16 bml, 28.8 mmol). The mixture was stirred for 25 min, filtered until heated, and the filter layer was washed with cold (072) TNE (5 Oml). The filtrate was cooled to -25"C and diazomethane (-50 mmol, formed from 15 g of aiagai according to Aidhispitis Asia 1983, 16, 3) in ether (-150 ml) was poured into the mixed anhydride solution. The reaction mixture was stirred for 15 min and then placed in an ice bath at 0"C, allowing the bath to warm to room temperature with stirring until the next day for 15 h. The solvent was evaporated under reduced pressure and the residue was suspended in ether, washed with water, saturated Mansoze, saturated Masi , dried (Mo5O4), filtered and evaporated to a pale yellow solid.The crude solid was diluted to a slurry in hexane, filtered and dried to give diazaketone 17 (9.73g, 90905), which was used directly in the next step.

Приклад 15Example 15

Хлорокетону 18: До розчину діазокетону 17 (9,73г, 2бммоль) в етері (500мл) при 0"С додавали 4М НС1 у діоксані (б,6бмл, 2бммоль). Розчин перемішували протягом год при 0"С і додавали 4М НС у діоксані (Імл). Через 1год реакційний розчинник випарювали під зниженим тиском для одержання хлорокетону 18 (9,79г, 9895) у вигляді білої твердої речовини.Chloroketone 18: To a solution of diazoketone 17 (9.73g, 2bmmol) in ether (500ml) at 0"C was added 4M HCl in dioxane (b.6bml, 2bmmol). The solution was stirred for an hour at 0"C and 4M HCl in dioxane was added (Iml). After 1 hour, the reaction solvent was evaporated under reduced pressure to obtain chloroketone 18 (9.79 g, 9895) as a white solid.

Приклад 16Example 16

Хлороспирт 19: Розчин хлорокетону 18 (9,79г, 2бммоль) у ТНЕ (180мл) та воді (1бмл) охолоджували до 0"С (внутрішня температура). Кількома порціями додавали твердий МавнНа; (2,5г, ббммоль) протягом періоду 15хв, підтримуючи внутрішню температуру нижче 5"С. Суміш перемішували протягом 45хв і поволі додавали насичений КН5ЗОХх до рНе3. Суміш розподіляли між ЕЮАс та водою. Водну фазу екстрагувалиChloroalcohol 19: A solution of chloroketone 18 (9.79g, 2bmmol) in TNE (180ml) and water (1bml) was cooled to 0°C (internal temperature). Solid MavNa; (2.5g, bbmmol) was added in portions over a period of 15 min, maintaining the internal temperature below 5"C. The mixture was stirred for 45 minutes and saturated KH5ZOXx was slowly added to pHe3. The mixture was partitioned between EtOAc and water. The aqueous phase was extracted

ЕЮАс і комбіновані органічні екстракти промивали розсолом, висушували (Мо95О4), фільтрували і випарювали під зниженим тиском. Залишок розчиняли в ЕТОАс, пропускали через коротку колонку силікагелю і розчинник випарювали. Твердий залишок рекристалізували з ЕІАс/гексану для одержання хлороспирту 19 (3,84г) у вигляді білої твердої речовини.EtOAc and combined organic extracts were washed with brine, dried (Mo95O4), filtered and evaporated under reduced pressure. The residue was dissolved in EtOAc, passed through a short column of silica gel, and the solvent was evaporated. The solid residue was recrystallized from EtOAc/hexane to give chloroalcohol 19 (3.84 g) as a white solid.

Приклад 17Example 17

Епоксид 21: Часткову суспензію хлороспирту 19 (1,16г, 3 їТммоль) в ЕЮН (50мл) обробляли К»СОз (2г, 14,5ммоль) і суміш перемішували протягом 4 год при кімнатній температурі. Реакційну суміш розводилиEpoxide 21: A partial suspension of chloroalcohol 19 (1.16 g, 3 uTmmol) in EUN (50 ml) was treated with K»CO3 (2 g, 14.5 mmol) and the mixture was stirred for 4 h at room temperature. The reaction mixture was diluted

ЕЮАс, фільтрували і розчинники випарювали під зниженим тиском. Залишок розподіляли між ЕЮАс та насиченим Масі і органічну фазу висушували (Мо5О»х), фільтрували і випарювали під зниженим тиском для одержання епоксиду 21 (1,05г, 9295) у вигляді білої кристалічної твердої речовини.EtOAc, filtered and the solvents were evaporated under reduced pressure. The residue was partitioned between EtOAc and saturated Mass and the organic phase was dried (Mo5O»x), filtered and evaporated under reduced pressure to give epoxide 21 (1.05g, 9295) as a white crystalline solid.

Приклад 18Example 18

Сульфонамід 22: До розчину епоксиду 21 (1,05г, З, ммоль) у 2-пропанолі (40мл) додавали ізобутиламін (бмл, біммоль) і розчин піддавали дефлегмації протягом З0хв. Розчин випарювали під зниженим тиском, неочищену тверду речовину розчиняли у СНоСі» (20мл) і охолоджували до 0760.Sulfonamide 22: Isobutylamine (bml, bimmol) was added to a solution of epoxide 21 (1.05g, 3, mmol) in 2-propanol (40ml) and the solution was refluxed for 30min. The solution was evaporated under reduced pressure, the crude solid was dissolved in СНоСи» (20 ml) and cooled to 0760.

Додавали триетиламін (642мкл, 4,6бммоль) з наступним додаванням (634мг, 3,4ммоль) у СНеосСі»г (5мл) і розчин перемішували протягом 2год при 0"С, і за цей час реакційний розчин обробляли додатковим триетиламіном (1,5ммоль) та 4-метоксибензолсульфонілхлоридом (0,3їммоль). Через 1,5год реакційний розчин випарювали під зниженим тиском. Залишок розподіляли між ЕФОАс та холодним 1М НзРох.Triethylamine (642 μL, 4.6 mmol) was added, followed by addition of (634 mg, 3.4 mmol) in SNeosCl (5 mL) and the solution was stirred for 2 h at 0 °C, during which time the reaction solution was treated with additional triethylamine (1.5 mmol) and 4-methoxybenzenesulfonyl chloride (0.3 mmol). After 1.5 h, the reaction solution was evaporated under reduced pressure. The residue was partitioned between EtOAc and cold 1 M NaOH.

Органічну фазу промивали насиченимМансСоОз, насиченим Масі, висушували (Мд5О»54), фільтрували і розчинник випарювали під зниженим тиском. Неочищений продукт очищали на силікагелі (15/11. -The organic phase was washed with saturated MansSoOz, saturated with Mass, dried (Md5O»54), filtered and the solvent was evaporated under reduced pressure. The crude product was purified on silica gel (15/11. -

СНоСІ//ЕТЮАс) для одержання 1,67г твердої речовини, яку рекристалізували з ЕтАс/гексану для одержання сульфонаміду 22 (1,54г, 86905) у вигляді білої кристалічної твердої речовини.СНоСИ//ETХAc) to give 1.67 g of a solid, which was recrystallized from EtAc/hexane to give sulfonamide 22 (1.54 g, 86905) as a white crystalline solid.

Приклад 19Example 19

Силіловий етер 23: До розчину сульфонаміду 22 (1,53г, 2,6бммоль) у СНосСі» (12мл) при 0"С додавалиSilyl ether 23: To a solution of sulfonamide 22 (1.53 g, 2.6 mmol) in CH2Cl2 (12 ml) at 0"C was added

М,М-дізопропілетиламін (0,6вмл, 3, 9ммоль) Кк! наступним додаванням трет- бутилдиметилсилілтрифторометансульфонату (0,75мл, З,Зммоль). Реакційний розчин перемішували протягом їТгод при 0"С і нагрівали до кімнатної температури, перемішуючи протягом 17год. Додавали додатковий М,М-діззопропілетиламін (3, 9ммоль) та трет-бутилдиметилсилілтрифторометансульфонат (1,бммоль), перемішували протягом 2,5год, потім нагрівали до дефлегмації протягом Згод і перемішували при кімнатній температурі протягом 12 год. Реакційну суміш розподіляли між ЕЮАсС та холодним 1М НзРох.M,M-diisopropylethylamine (0.6vml, 3.9mmol) Kk! followed by the addition of tert-butyldimethylsilyl trifluoromethanesulfonate (0.75 ml, 3.3 mmol). The reaction solution was stirred for 1h at 0"C and warmed to room temperature with stirring for 17h. Additional M,M-diisopropylethylamine (3.9mmol) and tert-butyldimethylsilyltrifluoromethanesulfonate (1.bmmol) were added, stirred for 2.5h, then heated to refluxed for 12 hours and stirred at room temperature for 12 hours. The reaction mixture was partitioned between EtOAc and cold 1M NaCl.

Органічну фазу промивали насиченим МансСоОз, насиченим Масі і висушували (Мд5О»х), фільтрували і випарювали під зниженим тиском. Неочищений продукт очищали на силікагелі (2/1 - гексан/етер) для одержання силілового етеру 23 (780мг, 43905) у вигляді олії.The organic phase was washed with saturated MnSOO 2 , saturated Mass and dried (Md5O»x), filtered and evaporated under reduced pressure. The crude product was purified on silica gel (2/1 - hexane/ether) to obtain silyl ether 23 (780 mg, 43905) as an oil.

Приклад 20Example 20

Фосфонат 24: Розчин 23 (260мг, 0,37ммоль), триетиламіну (0,52мл, 3,7ммоль) та діетилфосфіту (0,24 ммоль, 1,85ммоль) у толуолі (2мл) продували аргоном і до розчину додавали (РИзР)«Ра (4Змг, 10мол.Оо).Phosphonate 24: A solution of 23 (260mg, 0.37mmol), triethylamine (0.52ml, 3.7mmol) and diethylphosphite (0.24mmol, 1.85mmol) in toluene (2ml) was purged with argon and added to the solution was (RIzR)" Ra (4Zmg, 10mol.Oo).

Реакційну суміш нагрівали при 110"С (температура ванни) протягом б год, а потім залишали перемішуватися при кімнатній температурі протягом 12год. Розчинник випарювали під зниженим тиском і залишок розподіляли між етером та водою. Водну фазу екстрагували етером і комбіновані органічні екстракти промивали насиченим Масі, висушували (Моа5О4), фільтрували і розчинник випарювали під зниженим тиском. Залишок очищали шляхом хроматографії на силікагелі (2/1 -етилацетат/гексан) для одержання діетилфосфонату 24 (153мг, 5595).The reaction mixture was heated at 110°C (bath temperature) for 2 h and then allowed to stir at room temperature for 12 h. The solvent was evaporated under reduced pressure and the residue was partitioned between ether and water. The aqueous phase was extracted with ether and the combined organic extracts were washed with sat. dried (Moa 5 O 4 ), filtered and the solvent evaporated under reduced pressure The residue was purified by silica gel chromatography (2/1 -ethyl acetate/hexane) to give diethyl phosphonate 24 (153 mg, 5595).

Приклад 21Example 21

Фосфонова кислота 26: До розчину 24 (143) у Меон (5мл) додавали 4М НОСІ (2мл). Розчин перемішували при кімнатній температурі протягом Угод і випарювали під зниженим тиском. Залишок розтирали з етером і тверду речовину збирали шляхом фільтрації для забезпечення гідрохлоридної солі (100мг, 9295) у вигляді білого порошку. До розчину Х (47мг, 0,87 ммоль) у СНзСМ (мл) при 0" додавали ТМУ5Вг (13Омкл, 0,97ммоль). Реакційну суміш нагрівали до кімнатної температури і перемішували протягом 6,5год, і за цей час додавали ТМУВг (0,87ммоль) і перемішування продовжували протягом 16 год.Phosphonic acid 26: To a solution of 24 (143) in Meon (5ml) was added 4M NOSI (2ml). The solution was stirred at room temperature for 10 minutes and evaporated under reduced pressure. The residue was triturated with ether and the solid was collected by filtration to provide the hydrochloride salt (100 mg, 9295) as a white powder. To a solution of X (47 mg, 0.87 mmol) in CH3CM (ml) at 0" was added TMU5Vg (13 Ωcl, 0.97 mmol). The reaction mixture was heated to room temperature and stirred for 6.5 hours, during which time TMUVg (0 .87 mmol) and stirring was continued for 16 h.

Розчин охолоджували до 0"С і гасили кількома краплями води крижаної температури. Розчинники випарювали під зниженим тиском і залишок розчиняли у кількох мілілітрах МеоН і обробляли пропіленоксидом (2мл). Суміш нагрівали до легкого кипіння і випарювали. Залишок розтирали з ацетоном і тверду речовину збирали шляхом фільтрації для одержання фосфонової кислоти 26 (32мг, 7695) у вигляді білої твердої речовини.The solution was cooled to 0°C and quenched with a few drops of ice water. The solvents were evaporated under reduced pressure and the residue was dissolved in several milliliters of MeOH and treated with propylene oxide (2 mL). The mixture was heated to a gentle boil and evaporated. The residue was triturated with acetone and the solid was collected by filtration to obtain phosphonic acid 26 (32 mg, 7695) as a white solid.

Приклад 22Example 22

Фосфонат 27: До суспензії 26 (32мг, 0,6бммоль) у СНІЗСМ (1мл) додавали біс(триметилсиліл)ацетамід (10О0мкл, 0,4Оммоль) і розчин перемішували протягом З0хв при кімнатній температурі. Розчинник випарювали під зниженим тиском і залишок розчиняли у СНзСМ (мл). До цього розчину додавали (ЗА,Phosphonate 27: To a suspension of 26 (32mg, 0.6bmmol) in SNZSM (1ml) was added bis(trimethylsilyl)acetamide (10O0µl, 0.40mmol) and the solution was stirred for 30min at room temperature. The solvent was evaporated under reduced pressure and the residue was dissolved in CH3CM (ml). To this solution was added (ZA,

Зав, баб)-гексагідрофурої|2,3-6|фуран-2-іл 4-нітрофенілкарбонат (20мг, 0,069ммоль, одержаний згідно з (пови еї а. 9У. Мей. Спет. 1996, 39, 3278.), М,М-діізопропілетиламін (ЗБмкл, 0,20ммоль) та М,М- диметиламінопіридин (каталітичну кількість) Розчин перемішували протягом 22год при кімнатній температурі, розводили водою (0,5мл) і перемішували мн ІА 120 іонообмінною смолою (325мг, форма Н") до рН«2. Смолу видаляли шляхом фільтрації промивали метанолом і фільтрат концентрували під зниженим тиском. Залишок розчиняли у воді, обробляли твердим Мансоз до рн.в8 і випарювали до сухого стану. Залишок розчиняли у воді і очищали на колонці СІЗ для обернено-фазової хроматографії з елююванням водою, а потім 595, 1095 та 2095 Меон у воді для одержання двонатрієвої солі 27 (24мг) у вигляді блідо-жовтої твердої речовини: "Н ЯМР (020) б 7,72 (й, 2Н), 7,52 (99, 2Нн), 7,13 (да, 2Н), 7,05 (а, 2Н), 5,58 (а, 1Н), 4,87 (т, 1Н), 3,86-3,53 (т з накладанням на 5, 10ОН), 3,22 (аа, 1), 3,12-2,85 (6Н), 2,44 (т, 1Н), 1,83 (т, 1Н), 1,61 (т, 1Н)1,12 (ад, 1Н), 0,77 (т, 6Н); З'Р ЯМР (020) б 11,23; М5 (ЕБІ) 641 (М-Н).Zav, bab)-hexahydrofuroi|2,3-6|furan-2-yl 4-nitrophenylcarbonate (20 mg, 0.069 mmol, obtained according to ,M-diisopropylethylamine (ZBmCl, 0.20 mmol) and M,M-dimethylaminopyridine (catalytic amount). The solution was stirred for 22 hours at room temperature, diluted with water (0.5 ml) and mixed with mn IA 120 ion exchange resin (325 mg, form H") to pH 2. The resin was removed by filtration, washed with methanol, and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was dissolved in water, treated with solid Mansoz to pH 8 and evaporated to dryness. The residue was dissolved in water and purified on a column of SIZ for reversed-phase chromatography eluting with water, followed by 595, 1095, and 2095 Meon in water to give the disodium salt 27 (24 mg) as a pale yellow solid: "H NMR (020) b 7.72 (y, 2H), 7.52 ( 99, 2Hn), 7.13 (da, 2H), 7.05 (a, 2H), 5.58 (a, 1H), 4.87 (t, 1H), 3.86-3.53 (t with overlap on 5, 10OH), 3.22 (aa, 1), 3.12-2.85 (6Н), 2.44 (t, 1Н), 1.83 (t, 1H), 1.61 (t, 1H) 1.12 (ad, 1H), 0.77 (t, 6H); 3D NMR (020) b 11.23; M5 (EBI) 641 (M-N).

Приклад 23Example 23

Діетилфосфонат 28: До розчину 25 (16бмг, 0,028ммоль) у СНзСМ (0,5мл) додавали (ЗВ, Зав, баб)- гексагідрофурої|2,3-6|фуран-2-іл 4-нітрофенілкарбонат (У9мг, 0,031 ммоль), М,М-діїізопропілетиламін (20мкл,Diethylphosphonate 28: To a solution of 25 (16 mg, 0.028 mmol) in CH3S (0.5 ml) was added (ZB, Zav, bab)-hexahydrofuroic|2,3-6|furan-2-yl 4-nitrophenylcarbonate (U9 mg, 0.031 mmol) , M,M-diisopropylethylamine (20 μl,

О1їммоль) та М,М-диметиламінопіридин (каталітичну кількість). Розчин перемішували при кімнатній температурі протягом 48 год, а потім концентрували під зниженим тиском. Залишок розподіляли між ЕЮБАс та насиченим МансСоОз. Органічну фазу промивали насиченим МансСоз, насиченим Масі і висушували (Ма505), фільтрували і концентрували під зниженим тиском. Залишок очищали шляхом хроматографії на силікагелі (2,5-595 2-пропанолу/СНеСіг). Одержаний залишок піддавали подальшому очищенню шляхом препаративної шарової хроматографії (595 Меон/СнегсСіІ») з наступною колонковою хроматографією на силікагелі (1095 2-пропанолу/ СН2СіІг) для одержання діетилфосфонату 28 (7мг) у вигляді піни: "Н ЯМР (СОСІз) 6 7,72-7,66 (т, 4Н), 7,32-7,28 (2Н), 6,96 (й, 2Н), 5,60 (9, 1Н), 4,97 (т, 2Н), 4,18-4,01 (т, 4Н), 3,94-3,60 (т з накладанням на 5, 10Н), 3,15-2,72 (т, 7Н), 1,78 (т, 1Н), 1,61 (тНгО, УЗН), 1,28 (С; 6Н), 0,86 (т, 6Н); Р0.1 mmol) and M,M-dimethylaminopyridine (catalytic amount). The solution was stirred at room temperature for 48 h and then concentrated under reduced pressure. The residue was distributed between EUBAs and saturated MansSoOz. The organic phase was washed with saturated sodium chloride, saturated sodium chloride and dried (MA505), filtered and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by chromatography on silica gel (2.5-595 2-propanol/CHNeSig). The obtained residue was subjected to further purification by preparative layer chromatography (595 Meon/SnagSiI) followed by column chromatography on silica gel (1095 2-propanol/CH2SiIg) to obtain diethylphosphonate 28 (7 mg) in the form of a foam: "H NMR (SOCI3) 6 7, 72-7.66 (t, 4H), 7.32-7.28 (2H), 6.96 (y, 2H), 5.60 (9, 1H), 4.97 (t, 2H), 4 ,18-4.01 (t, 4H), 3.94-3.60 (t with overlap on 5, 10H), 3.15-2.72 (t, 7H), 1.78 (t, 1H) , 1.61 (tHgO, UZN), 1.28 (C; 6H), 0.86 (t, 6H); P

ЯМР (СОСІз) 6 18,6 ; М5 (ЕБ5І) 699 (М--Н).NMR (SOSIz) 6 18.6 ; M5 (EB5I) 699 (M--H).

Перспективний Приклад 24Prospective Example 24

Дифенілфосфонат 14 обробляють водним гідроксидом натрію для забезпечення монофенілфосфонату 29 згідно зі способом, описаним у публікації ). Мед. Спет. 1994, 37, 1857. Монофенілфосфонат 29 після цього перетворюють на моноамідат 30 шляхом реакції з естером амінокислоти у присутності Різ та 2,2- дипіридилдисульфіду, як описано для синтезу бісамідату 16ї. В альтернативному варіанті моноамідат 30 одержують шляхом обробки 29 естером амінокислоти та ОСС. Умови з'єднання цього типу описано у публікації Ви. Спет. бос. Урп. 1988,61,4491.Diphenylphosphonate 14 is treated with aqueous sodium hydroxide to provide monophenylphosphonate 29 according to the method described in the publication ). Honey. Spent 1994, 37, 1857. The monophenylphosphonate 29 is then converted to the monoamidate 30 by reaction with the amino acid ester in the presence of Reese and 2,2-dipyridyl disulfide as described for the synthesis of the bisamidate 16. Alternatively, monoamidate 30 is obtained by treating 29 with an amino acid ester and OSS. The connection conditions of this type are described in the publication You. Spent boss. Urp. 1988,61,4491.

Приклад 25Example 25

Діазакетон 1: До розчину М-трет-бутоксикарбонш-О-бензил-і! -тирозину (25г, 6б7ммоль, Бійка) у сухомуDiazaketone 1: To the solution of M-tert-butoxycarbonsh-O-benzyl-i! -tyrosine (25g, 6b7mmol, Biyka) in dry form

ТНЕ (15О0мл) при -25-30"С (зовнішня температура ванни) додавали ізобутилхлороформат (8,9мл, б9ммоль) з наступним повільним додаванням М.метилморфоліну (37,5мл, б9ммоль). Суміш перемішували протягом 40хв і діазометан (17О0ммоль, утворений з 25г 1-метил-З-нітро-1-нітрозо-гуанідину згідно з АІагіспітіса Асіа 1983,16, 3) в етері (400мл) виливали у змішаний розчин ангідриду. Реакційну суміш перемішували протягом 15 хв, дозволяючи ванні нагрітися до кімнатної температури при перемішуванні до наступного дня протягом 4 год. Суміш барботували Мо протягом ЗОхв, промивали водою, насиченим Мансоз, насиченим Масі, висушували (Ма5О4), фільтрували і випарювали до блідо-жовтої твердої речовини.Isobutyl chloroformate (8.9 ml, b9 mmol) was added to TNE (1500 ml) at -25-30 "С (the external temperature of the bath) followed by the slow addition of M.methylmorpholine (37.5 ml, b9 mmol). The mixture was stirred for 40 min and diazomethane (1700 mmol, formed of 25 g of 1-methyl-3-nitro-1-nitroso-guanidine according to AIagispitis Asia 1983,16, 3) in ether (400 ml) was poured into a mixed anhydride solution. The reaction mixture was stirred for 15 min, allowing the bath to warm to room temperature at with stirring until the next day for 4 h. The mixture was bubbled with Mo for ZOh, washed with water, saturated Mansoz, saturated Masi, dried (Ma5O4), filtered and evaporated to a pale yellow solid.

Неочищену тверду речовину розріджували до кашки у гексані, фільтрували і висушували для одержання діазакетону (26,8г, 9995), яку використовували безпосередньо на наступному етапі.The crude solid was diluted to a slurry in hexane, filtered and dried to give diazaketone (26.8g, 9995), which was used directly in the next step.

Приклад 26Example 26

Хлорокетон 2: До суспензії діазокетону 1 (26,в8г, б/ммоль) в етері/ТтНЕ (75Омл, 3/2) при 0"С додавалиChloroketone 2: To a suspension of diazoketone 1 (26.v8g, b/mmol) in ether/TtNE (75Oml, 3/2) at 0"C was added

АМ НОЇ у діоксані (16,9мл, б/ммоль). Розчин перемішували при 0"С протягом 2год. Реакційний розчинник випарювали під зниженим тиском для одержання хлорокетону (27,7г, 9795) у вигляді твердої речовини.AM NOI in dioxane (16.9 ml, b/mmol). The solution was stirred at 0"C for 2 hours. The reaction solvent was evaporated under reduced pressure to obtain chloroketone (27.7 g, 9795) as a solid.

Приклад 27Example 27

Хлороспирт 3: До розчину хлорокетону 2 (127,1г, б/ммоль) у ТНЕ (З50мл) додавали воду (4Омл) і розчин охолоджували до 3-47"С (внутрішня температура). Порціями додавали МавнНа (6,3г, 168ммоль).Chloroalcohol 3: To a solution of chloroketone 2 (127.1g, b/mmol) in TNE (350ml) was added water (4Oml) and the solution was cooled to 3-47"С (internal temperature). MavNa (6.3g, 168mmol) was added in portions. .

Суміш перемішували протягом їгод при 0"С і розчинники видаляли. Суміш розводили етилацетатом і поволі додавали насичений КНООх до рН«е4 з наступним додаванням насиченого Масі. Органічну фазу промивали насиченим Масі, висушували (М95О4) фільтрували і випарювали під зниженим тиском.The mixture was stirred overnight at 0"C and the solvents were removed. The mixture was diluted with ethyl acetate and saturated KNOOHx was slowly added to pH 4, followed by the addition of saturated Mass. The organic phase was washed with saturated Mass, dried (M95O4), filtered and evaporated under reduced pressure.

Неочищений продукт складався з 70:30 суміші діастереомерів, згідно з аналізом шляхом НРІ С (мобільна фаза, 77:25-СНізСМ:НгО; швидкість потоку: 1мл/хв; виявлення: 254нм; об'єм зразка: 20мкл; колонка: 5рнThe crude product consisted of a 70:30 mixture of diastereomers, as analyzed by NRI C (mobile phase, 77:25-CH3SM:HgO; flow rate: 1ml/min; detection: 254nm; sample volume: 20μL; column: 5rn

С18, 4,6х250мм, Мапап; час утримання: головний діастереомер 3, 5,4хв, другорядний діастереомер 4, б,їхв). Залишок двічі рекристалізували з ЕЮ Ас/гексану для одержання хлоро-спирту З (12,2г, 29695 діастереомерна чистота, визначена шляхом НРІ С-аналізу) у вигляді білої твердої 1222 речовини.C18, 4.6x250mm, Mapap; retention time: the main diastereomer 3, 5.4 min, the minor diastereomer 4, 5.4 min). The residue was recrystallized twice from EU Ac/hexane to obtain chloroalcohol C (12.2 g, 29695 diastereomeric purity, determined by NRI C-analysis) as a white solid 1222 substance.

Приклад 28Example 28

Епоксид 5: До розчину хлороспирту З (12,17г, 130ммоль) в ЕЮН (З300мл) додавали розчин КОН/ЕЮН (0,7 1М, 51мл, Збммоль). Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1,5год. Реакційну суміш випарювали під зниженим тиском. Залишок розподіляли між ЕЮАс та водою і органічну фазу промивали насиченим МНАСІ, висушували (Мд5Са), фільтрували і випарювали під зниженим тиском для одержання епоксиду (10,8г, 9795) у вигляді білої твердої речовини.Epoxide 5: To a solution of chloroalcohol C (12.17g, 130mmol) in EUN (300ml) was added a solution of KOH/EUN (0.7 1M, 51ml, Zbmmol). The mixture was stirred at room temperature for 1.5 hours. The reaction mixture was evaporated under reduced pressure. The residue was partitioned between EtOAc and water and the organic phase was washed with saturated NaCl, dried (Md5Ca), filtered and evaporated under reduced pressure to give the epoxide (10.8g, 9795) as a white solid.

Приклад 29Example 29

Сульфонамід 6: До суспензії епоксиду 5 (10,8г, ЗОммоль) у 2-пропанолі (100мл) додавали ізобутиламін (129, 8мл, З0О0ммоль) і розчин піддавали дефлегмації протягом Тгод. Розчин випарювали під зниженим тиском для одержання необробленої твердої речовини. Тверду речовину (42ммоль) розчиняли у СНосСіг (200мл) і охолоджували до 0"С. Додавали триетиламін (11,7мл, в84ммоль) з наступним додаванням 4- метоксибензолсульфонілхлориду (8,68г, 42ммоль) і розчин перемішували протягом 40хв при 0"С, нагрівали до кімнатної температури і випарювали під зниженим тиском. Залишок розподіляли між ЕЮАс та насиченим МансСоОз. Органічну фазу промивали насиченим Масі, висушували (Ма5О»4), фільтрували і випарювали під зниженим тиском. Неочищений продукт рекристалізували з Е(ОАс/гексану для одержання сульфонаміду (23,4г, 9195) у вигляді дрібних білих голчастих кристалів: т. пл. 122-12427С (без поправки).Sulfonamide 6: Isobutylamine (129.8 ml, 3000 mmol) was added to a suspension of epoxide 5 (10.8 g, 30 mmol) in 2-propanol (100 ml) and the solution was refluxed for 1 hour. The solution was evaporated under reduced pressure to give a crude solid. The solid (42 mmol) was dissolved in CH2OH (200 mL) and cooled to 0 °C. Triethylamine (11.7 mL, 84 mmol) was added followed by 4-methoxybenzenesulfonyl chloride (8.68 g, 42 mmol) and the solution was stirred for 40 min at 0 °C. heated to room temperature and evaporated under reduced pressure. The residue was partitioned between EtOAc and saturated MnSOO. The organic phase was washed with saturated brine, dried (Ma5O»4), filtered and evaporated under reduced pressure. The crude product was recrystallized from E(OAc/hexane) to obtain the sulfonamide (23.4 g, 9195) in the form of small white acicular crystals: m.p. 122-12427C (uncorrected).

Приклад 30Example 30

Карбамат 7: Розчин сульфонаміду 6 (6,29мг, 10,1ммоль) у СНесСі» (20мл) обробляли трифторооцтовою кислотою (1Омл). Розчин перемішували протягом Згод. Леткі речовини випарювали під зниженим тиском і залишок розподіляли між ЕЮАс та 0,5М Маон. Органічну фазу промивали 0,5М Маон (2х), водою (2х) та насиченим МасСі, висушували (Мо95О4), фільтрували і випарювали під зниженим тиском. Залишок розчиняли у СНІСМ (бОмл), охолоджували до 0"С і обробляли (ЗВ, Занйв, баб)-гексагідрофурої(2,3-6|фуран- 2-іл 4-нітрофенілкарбонатом (298,5г, 10ммоль, одержаний згідно з спо5П єї аІ. У. Мед. Спет. 1996, 39, 3278.) та М,М-диметиламінопіридином (2,4г, 20ммоль). Після перемішування протягом год при 0"С реакційний розчинник випарювали під зниженим тиском і залишок розподіляли між ЕЮАсС та 595 лимонною кислотою. Органічну фазу двічі промивали 195 К2СОз, а потім промивали насиченим Масі, висушували (Ма9504), фільтрували і випарювали під зниженим тиском. Неочищений продукт очищали шляхом хроматографії на силікагелі (1/1 - ЕІЮАс/гексан), одержуючи карбамат (5,4г, 8395) у вигляді твердої речовини: т. пл. 128-1297С (Меон, без поправки).Carbamate 7: A solution of sulfonamide 6 (6.29mg, 10.1mmol) in NaCl (20ml) was treated with trifluoroacetic acid (10ml). The solution was stirred during Accord. Volatiles were evaporated under reduced pressure and the residue was partitioned between EtOAc and 0.5M Mn. The organic phase was washed with 0.5M Mahon (2x), water (2x) and saturated MaSi, dried (Mo95O4), filtered and evaporated under reduced pressure. The residue was dissolved in SNISM (bOml), cooled to 0"C and treated with (ZV, Zaniv, bab)-hexahydrofuro(2,3-6|furan-2-yl 4-nitrophenyl carbonate) (298.5g, 10mmol, obtained according to spo5P and M,M-dimethylaminopyridine (2.4 g, 20 mmol). After stirring for 1 h at 0"C, the reaction solvent was evaporated under reduced pressure and the residue was partitioned between EtOAc and 595 with citric acid. The organic phase was washed twice with 195 K 2 CO 3 and then washed with sat. ,4g, 8395) in the form of a solid substance: m.p. 128-1297C (Meon, without correction).

Приклад 31Example 31

Фенол 8: Розчин карбамату 7 (5,4г, 8,0ммоль) в ЕЮН (260мл) та ЕЮАс (130мл) обробляли 1095 Ра/С (540мг) і перемішували в атмосфері Не (балон) протягом Згод. Реакційний розчин перемішували з целітом протягом 10хв і пропускали через шар целіту. Фільтрат випарювали під зниженим тиском для одержання фенолу у вигляді твердої речовини (4,9г), яка містила залишковий розчинник: т. пл. 131-134"7С (ЕЮАс/гексан, без поправки).Phenol 8: A solution of carbamate 7 (5.4g, 8.0mmol) in EtOH (260ml) and EtOAc (130ml) was treated with 1095 Pa/C (540mg) and stirred in an atmosphere of He (balloon) for The reaction solution was mixed with Celite for 10 min and passed through a layer of Celite. The filtrate was evaporated under reduced pressure to obtain phenol as a solid (4.9 g), which contained residual solvent: m.p. 131-134"7С (EuAc/hexane, without correction).

Приклад 32Example 32

Дибензилфосфонат 10: Розчин дибензилгідроксиметилфосфонату (3,1г, 10,бммоль) у СНеосСі» (ЗОмл) обробляли 2,б-лутидином (1,9мл, 15,бммоль) і реакційну колбу охолоджували до -507С (зовнішня температура). Додавали трифторометансульфоновий ангідрид (2,11мл, 12,бммоль) і реакційну суміш перемішували протягом 15хв, а потім охолоджувальній ванні давали нагрітися до 0"С протягом 45хв.Dibenzylphosphonate 10: A solution of dibenzylhydroxymethylphosphonate (3.1g, 10.bmmol) in SNeoSi" (30ml) was treated with 2,b-lutidine (1.9ml, 15.bmmol) and the reaction flask was cooled to -507C (external temperature). Trifluoromethanesulfonic anhydride (2.11 mL, 12.bmmol) was added and the reaction mixture was stirred for 15 min, and then the cooling bath was allowed to warm to 0"C for 45 min.

Реакційну суміш розподіляли між етером та водою крижаної температури. Органічну фазу промивали холодним 1М НзРО4, насиченим Масі, висушували (Мо95О4), фільтрували і випарювали під зниженим тиском для одержання трифлату 9 (3,6г, 8095) у вигляді олії, яку використовували безпосередньо без будь- якого подальшого очищення. До розчину фенолу 8 (3,61г, б6,Зммоль) у ТНЕ (90мл) додавали С52СОз (4, 1г, 12, бммоль) та трифлат 9 (41г, 9,5ммоль) у ТНЕ (1Омл). Після перемішування реакційної суміші протягомThe reaction mixture was partitioned between ether and ice-cold water. The organic phase was washed with cold 1M NaCl saturated with Mass, dried (Mo95O4), filtered and evaporated under reduced pressure to obtain triflate 9 (3.6 g, 8095) as an oil, which was used directly without any further purification. To a solution of phenol 8 (3.61g, b6,3mmol) in TNE (90ml) was added C52CO3 (4.1g, 12,bmol) and triflate 9 (41g, 9.5mmol) in TNE (1Oml). After stirring the reaction mixture during

ЗОхв при кімнатній температурі додавали додатковий С52СОз (6,96г, Зммоль) та трифлат (1,26г, Зммоль) і суміш перемішували протягом З,5год. Реакційну суміш випарювали під зниженим тиском і залишок розподіляли між ЕТОАс та насиченим МасСі. Органічну фазу висушували (М95О»4), фільтрували і випарювали під зниженим тиском. Неочищений продукт піддавали хроматографії на силікагелі з елююванням (595 2-пропанолу/СНегСіІ») для одержання дибензилфосфонату у вигляді олії, яка тверднула після перебування у нерухомому стані. Тверду речовину розчиняли в ЕЮАс, додавали етер і тверду речовину осаджували при кімнатній температурі до наступного дня. Після охолодження до 0"С тверду речовину фільтрували і промивали холодним етером для одержання дибензилфосфонату (3,43г, 64905) у вигляді білої твердої речовини: "Н ЯМР (СОСІз) б 7,66 (9, 2Н), 7,91 (5, ТОН), 7,08 (ад, 2Н), 6,94 (а, 2Н), 6,76 (а, 2Н), 5,59 (й, 1Н), 5,15-4,89 (т, 6Н), 4,15 (й, 2Н), 3,94-3,62 (т, ТОН), 3,13-2,69 (т, 7Н), 1,78 (т, 1Н), 1,70- 1,44 (т, 2Н), 0,89-0,82 (24, 6Н); З'Р ЯМР (СОСІ13) б 18,7; М5 (Е5І) 853 (М--Н).Additional C52CO3 (6.96g, Zmmol) and triflate (1.26g, Zmmol) were added to ЗОхв at room temperature, and the mixture was stirred for 3.5h. The reaction mixture was evaporated under reduced pressure and the residue was partitioned between EtOAc and saturated MCl. The organic phase was dried (M95O»4), filtered and evaporated under reduced pressure. The crude product was chromatographed on silica gel eluting with (595 g of 2-propanol/CH2Cl) to afford dibenzylphosphonate as an oil which solidified on standing. The solid was dissolved in EtOAc, ether was added and the solid was precipitated at room temperature until the next day. After cooling to 0"C, the solid was filtered and washed with cold ether to obtain dibenzylphosphonate (3.43g, 64905) as a white solid: "H NMR (SOCI3) b 7.66 (9, 2Н), 7.91 (5 , TON), 7.08 (ad, 2H), 6.94 (a, 2H), 6.76 (a, 2H), 5.59 (y, 1H), 5.15-4.89 (t, 6H), 4.15 (y, 2H), 3.94-3.62 (t, TON), 3.13-2.69 (t, 7H), 1.78 (t, 1H), 1.70 - 1.44 (t, 2H), 0.89-0.82 (24, 6H); Z'R NMR (SOSI13) b 18.7; M5 (E5I) 853 (M--H).

Приклад 33Example 33

Фосфонова кислота 11: Розчин дибензилфосфонату 10 (3,43г) розчиняли в ЕЮН/ЕЮАс (150мл/5Омл), обробляли 1095 Ра/С (350мг) і перемішували в атмосфері Но (балон) протягом Згод. Реакційну суміш перемішували з целітом і каталізатор видаляли шляхом фільтрації крізь целіт. Фільтрат випарювали під зниженим тиском і залишок розчиняли у МеоОН і фільтрували за допомогою 0,45мМкМ фільтра. Після випарювання фільтрату залишок розтирали з етером і тверду речовину збирали шляхом фільтрації для одержання фосфонової кислоти (2,6г, 9495) у вигляді білої твердої речовини: "Н ЯМР (СОСІз) б 7,77 (й, 2Н), 7,19 (а, 2Н), 7,09 (9, 2Н), 6,92 (9, 2Н), 5,60 (9, 1Н), 4,95 (т, 1Н), 4,17 (9, 2Н), 3,94 (т, 1Н), 3,89 (в, ЗН), 3,85- 3,68 (т, 5Н), 3,42 (аа, 1), 3,16-3,06 (т, 2Н), 2,96-2,84 (т, ЗН), 2,50 (т, 1Н), 2,02 (т, 1Н), 1,58 (т, 1Н), 1,40 (ад, тн), 0,94 (а, ЗН), 0,89 (а, ЗН); З'Р ЯМР (СОСІз) б 16,2; М5 (ЕБІ) 671 (М-Н).Phosphonic acid 11: A solution of dibenzylphosphonate 10 (3.43 g) was dissolved in EtOH/EuAc (150ml/5Oml), treated with 1095 Pa/C (350mg) and stirred in an atmosphere of NO (balloon) for 10 minutes. The reaction mixture was stirred with celite and the catalyst was removed by filtration through celite. The filtrate was evaporated under reduced pressure and the residue was dissolved in MeOH and filtered using a 0.45 µM filter. After evaporation of the filtrate, the residue was triturated with ether and the solid was collected by filtration to give phosphonic acid (2.6 g, 9495) as a white solid: "H NMR (SOCI3) b 7.77 (y, 2H), 7.19 ( a, 2H), 7.09 (9, 2H), 6.92 (9, 2H), 5.60 (9, 1H), 4.95 (t, 1H), 4.17 (9, 2H), 3.94 (t, 1H), 3.89 (v, ZN), 3.85-3.68 (t, 5H), 3.42 (aa, 1), 3.16-3.06 (t, 2H), 2.96-2.84 (t, ЗН), 2.50 (t, 1H), 2.02 (t, 1H), 1.58 (t, 1H), 1.40 (ad, tn ), 0.94 (а, ЗН), 0.89 (а, ЗН); Р'Р NMR (СОСИ3) b 16.2; M5 (EBI) 671 (М-Н).

Розділ Прикладів ВSection of Examples B

У цій заявці немає Розділу В.There is no Section B in this application.

Розділ Прикладів СSection of Examples S

Приклад 1Example 1

Дифенілфосфонат 31: До розчину фосфонової кислоти 30 (11г, 16 4ммоль) та фенолу (11г, 117ммоль) у піридині (100мл) додавали 1,3-дициклогексилкарбодиїімід (13,5г, 65,5ммоль). Розчин перемішували при кімнатній температурі протягом 5хв, а потім при 70"С протягом 2год. Реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури, розводили етилацетатом (100мл) і фільтрували. Фільтрат випарювали під зниженим тиском для видалення піридину. Залишок розчиняли в етилацетаті (250мл) і підкислювали до рн-4 шляхом додавання НС (0,5 М) при 0"С. Суміш перемішували при 0"С протягом 0,5год, фільтрували і органічну фазу відокремлювали і промивали розсолом, висушували над Мо95О4, фільтрували і концентрували під зниженим тиском. Залишок очищали на силікагелі для одержання дифенілфосфонату 31 (9г, 6790) у вигляді твердої речовини. З'Р ЯМР (СОСІз) а 12,5.Diphenylphosphonate 31: To a solution of phosphonic acid 30 (11g, 164mmol) and phenol (11g, 117mmol) in pyridine (100ml) was added 1,3-dicyclohexylcarbodiimide (13.5g, 65.5mmol). The solution was stirred at room temperature for 5 min, and then at 70"C for 2 h. The reaction mixture was cooled to room temperature, diluted with ethyl acetate (100 mL) and filtered. The filtrate was evaporated under reduced pressure to remove pyridine. The residue was dissolved in ethyl acetate (250 mL) and acidified. to pH-4 by adding HC (0.5 M) at 0"C. The mixture was stirred at 0"C for 0.5h, filtered, and the organic phase was separated and washed with brine, dried over Mo95O4, filtered and concentrated under reduced pressure. The residue was purified on silica gel to obtain diphenylphosphonate 31 (9g, 6790) as a solid. Р NMR (SOSIz) and 12.5.

Приклад 2Example 2

Монофенілфосфонат 32: До розчину дифенілфосфонату 31 (9,0г, 10, 9ммоль) в ацетонітрилі (400мл) додавали Маон (1М, 27мл) при 0"С. Реакційну суміш перемішували при 0"С протягом 1 год, а потім обробляли за допомогою Юомжех (50МуХ8-200, 12г). Суміш перемішували протягом 0,5год при ОС, а потім фільтрували. Фільтрат концентрували під зниженим тиском і випарювали разом з толуолом. Залишок розчиняли в етилацетаті і додавали гексан для осадження монофенілфосфонату 32 (8,1г, 10095). ЗР ЯМР (СОСІз)а 18,3.Monophenylphosphonate 32: To a solution of diphenylphosphonate 31 (9.0g, 10.9mmol) in acetonitrile (400ml) was added Mahon (1M, 27ml) at 0°C. The reaction mixture was stirred at 0°C for 1 h, and then treated with Yuomzheh (50MuX8-200, 12g). The mixture was stirred for 0.5 h at RT, and then filtered. The filtrate was concentrated under reduced pressure and evaporated together with toluene. The residue was dissolved in ethyl acetate and hexane was added to precipitate monophenylphosphonate 32 (8.1 g, 10095). SR NMR (SOSIz)a 18.3.

Приклад ЗExample C

Моноамідат ЗЗа (Н/-Ме, Р2-п-Ви): У колбу з монофенілфосфонатом 32 (4,0г, 5,35ммоль), додавали гідрохлорид І -аланін п-бутилового естеру (4,0г, 22ммоль), 1,3-дициклогексилкарбодиімід (6,6г, З2ммоль) і, нарешті, піридин (ЗОмл) в атмосфері азоту. Одержану в результаті суміш перемішували при 60-70" протягом год, потім охолоджували до кімнатної температури і розводили етилацетатом. Суміш фільтрували і фільтрат концентрували під зниженим тиском. Залишок розподіляли між етилацетатом таMonoamidate ZZa (H/-Me, P2-p-Vy): In a flask with monophenylphosphonate 32 (4.0g, 5.35mmol), I-alanine p-butyl ester hydrochloride (4.0g, 22mmol), 1.3 -dicyclohexylcarbodiimide (6.6g, 32mmol) and, finally, pyridine (30ml) under a nitrogen atmosphere. The resulting mixture was stirred at 60-70°C for an hour, then cooled to room temperature and diluted with ethyl acetate. The mixture was filtered and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was partitioned between ethyl acetate and

НОСІ (0,2) і органічний шар відокремлювали. Етилацетатну фазу промивали водою, насиченим Мансо»з, висушували над Мо95О»:, фільтрували і концентрували під зниженим тиском. Залишок очищали на силікагелі (попередньо обробленому 1095 Меон/СНзСО»Еї, з елююванням 4095 СНеСіг/СНзСО»ЕЇ таNOSI (0.2) and the organic layer were separated. The ethyl acetate phase was washed with water saturated with Manso», dried over Mo95O», filtered and concentrated under reduced pressure. The residue was purified on silica gel (pretreated with 1095 Meon/CH3SO»Ei, eluting with 4095 СNeSig/CH3SO»Ei and

СНзСоОЕу для одержання двох ізомерів ЗЗа у загальній вихідній кількості 51905.СНзСоОЕу to obtain two ЗЗа isomers in the total starting amount of 51905.

Ізомер А (1,1г): "Н ЯМР (СОСІз) а 0,88 (т, 9Н), 1,3 (т, 2Н), 1,35 (й, 9-7 Гц, ЗН), 1,55 (т, 2Н), 1,55-1,7 (т, 2Н), 1,8 (т, 1Н), 2,7-3,2 (т, 7Н), 3,65-4,1 (т, 9Н), 3,85 (в, ЗН), 4,2 (т, 1Н), 4,3 (й, 9-9,6Гц, 2Н), 5,0 (т, 2Н), 5,65 (й, 9-5,4Гц, 1Н), 6,85 (й, У-8,7Гц, 2Н), 7,0 (а, 9у-28,7Гц, 2Н), 7,1-7,3 (т, 7Н), 7,7 (ай, 9-8,7Гц, 2Н); Р ЯМР (СОСІз)аг0,5.Isomer A (1.1g): "H NMR (SOCI3) a 0.88 (t, 9H), 1.3 (t, 2H), 1.35 (y, 9-7 Hz, ЗН), 1.55 (t, 2H), 1.55-1.7 (t, 2H), 1.8 (t, 1H), 2.7-3.2 (t, 7H), 3.65-4.1 (t , 9H), 3.85 (in, 3H), 4.2 (t, 1H), 4.3 (y, 9-9.6Hz, 2H), 5.0 (t, 2H), 5.65 ( y, 9-5.4Hz, 1H), 6.85 (y, U-8.7Hz, 2H), 7.0 (a, 9y-28.7Hz, 2H), 7.1-7.3 (t , 7H), 7.7 (α, 9-8.7 Hz, 2H); P NMR (SOCI3)ag0.5.

Ізомер В (1,3г) "Н ЯМР (СОСІз) а 0,88 (т, 9Н), 1,3 (т, 2Н), 1,35 (а, 9-7 Гц, ЗН), 1,55 (т, 2Н), 1,55-1,7 (т, 2Н), 1,8 (т, 1Н), 2,7-3,2 (т, 7Н), 3,65-4,1 (т, 9Н), 3,85 (5, ЗН), 4,2-4,35 (т, ЗН), 5,0 (т, 2Н), 5,65 (й, 9-5,4Гу, 1Н), 6,85 (а, 9У-8,7Гц, 2Н), 7,0 (а, 928,7 Гц, 2Н), 7,1-7,3 (т, 7Н), 7,7 (ай, 928,7Гц, 2Н); З'Р ЯМР (СОСІз) а 19,4.Isomer B (1.3g) "H NMR (SOCI3) a 0.88 (t, 9H), 1.3 (t, 2H), 1.35 (a, 9-7 Hz, ЗН), 1.55 ( t, 2H), 1.55-1.7 (t, 2H), 1.8 (t, 1H), 2.7-3.2 (t, 7H), 3.65-4.1 (t, 9H), 3.85 (5, ЗН), 4.2-4.35 (t, ЗН), 5.0 (t, 2Н), 5.65 (y, 9-5.4Gu, 1Н), 6 .85 (a, 9U-8.7Hz, 2H), 7.0 (a, 928.7 Hz, 2H), 7.1-7.3 (t, 7H), 7.7 (ai, 928.7Hz , 2H); 3R NMR (SOCI3) and 19.4.

Приклад 4Example 4

Моноамідат 3356 (Аі-Ме, В2--і-Рі) синтезували таким самим способом, як ЗЗа у вихідній кількості 7790.Monoamidate 3356 (Ai-Me, B2--i-Pi) was synthesized in the same way as ZZa in the initial amount of 7790.

Ізомер А: "Н ЯМР (СОСІз) а 0,9 (24, У-6,3Гц, 6Н), 1,2 (а, 9-7 Гц, 6Н), 1,38 (й, 9-7 Гц, ЗН), 1,55-1,9 (т, ЗН), 2,7-3,2 (т, 7Н), 3,65-4,1 (т, 8Н), 3,85 (5, ЗН), 4,2 (т, 1Н), 4,3 (а, 9-9,6Гц, 2Н), 5,0 (т, 2Н), 5,65 (й, 9-5,4Гу, 1Н), 6,85 (й, 9-8,7 Гц, 2Н), 7,0 (а, 9-8,7Гц, 2Н), 7,1-7,3 (т, 7Н), 7,7 (9, уУ-8,7Гц, 2Н); З'Р ЯМР (СОСІЗ) а 20,4.Isomer A: "H NMR (SOCI3) a 0.9 (24, U-6.3Hz, 6H), 1.2 (a, 9-7 Hz, 6H), 1.38 (y, 9-7 Hz, ЗН), 1.55-1.9 (t, ЗН), 2.7-3.2 (t, 7Н), 3.65-4.1 (t, 8Н), 3.85 (5, ЗН) , 4.2 (t, 1H), 4.3 (a, 9-9.6Hz, 2H), 5.0 (t, 2H), 5.65 (y, 9-5.4Gu, 1H), 6 .85 (y, 9-8.7 Hz, 2H), 7.0 (a, 9-8.7 Hz, 2H), 7.1-7.3 (t, 7H), 7.7 (9, uU -8.7Hz, 2H); 3D NMR (SOSIZ) and 20.4.

Ізомер В: "Н ЯМР (СОСІз) а 0,9 (га, 9У-6,3Гц, 6Н), 1,2 (да, 9-7 Гц, 6Н), 1,38 (а, 9-7 Гц, ЗН), 1,55-1,9 (т, ЗН), 2,7-3,2 (т, 7Н), 3,65-4,1 (т, 8Н), 3,85 (5, ЗН), 4,2 (т, 1Н), 4,3 (а, 9-9,6Гц, 2Н), 5,0 (т, 2Н), 5,65 (й, 9-5,4Гу, 1Н), 6,85 (а, 9У-8,7Гц, 2Н), 7,0 (ад, 928,7 Гц, 2Н), 7,1-7,3 (т, 7Н), 7,7 (а, 928,7Гц, 2Н); З'Р ЯМР (СОСІЗз) а 19,5.Isomer B: "H NMR (SOCI3) a 0.9 (ha, 9U-6.3Hz, 6H), 1.2 (da, 9-7 Hz, 6H), 1.38 (a, 9-7 Hz, ЗН), 1.55-1.9 (t, ЗН), 2.7-3.2 (t, 7Н), 3.65-4.1 (t, 8Н), 3.85 (5, ЗН) , 4.2 (t, 1H), 4.3 (a, 9-9.6Hz, 2H), 5.0 (t, 2H), 5.65 (y, 9-5.4Gu, 1H), 6 .85 (a, 9U-8.7Hz, 2H), 7.0 (ad, 928.7Hz, 2H), 7.1-7.3 (t, 7H), 7.7 (a, 928.7Hz , 2H); 3'R NMR (SOSIZ3) and 19.5.

Розділ Прикладів ОSection of Examples O

Приклад 1Example 1

Циклічний Ангідрид 1 (6,57г, 51,3ммоль) обробляли згідно з процедурою Вгом/п еї аї., У. Атег. Спет.Cyclic anhydride 1 (6.57 g, 51.3 mmol) was processed according to the procedure of Vhom/pei ai., U. Ateg. Spent

Зос. 1955, 77, 1089-1091, для одержання аміноспирту З (2,00г, 3395). для проміжної сполуки 2: "Н ЯМР (СОзО0) 6 2,40 (5, 2Н), 1,20 (5, 6Н).Zos. 1955, 77, 1089-1091, to obtain amino alcohol Z (2.00 g, 3395). for intermediate compound 2: "H NMR (CO3O) 6 2.40 (5, 2H), 1.20 (5, 6H).

Приклад 2Example 2

Аміноспирт З (2,0г, 17ммоль) перемішували у Збмл 1:1 ТНЕ:води. Додавали бікарбонат натрію (7,2г, 8бммоль), а потім ВОС-Ангідрид (4,1г, 19ммоль). Реакційну суміш перемішували протягом 1 години, і за цей час ТС у 595 метанолі/ЮСМ з нінгідриновим барвником показував завершення. Реакційну суміш розподіляли між водою та етилацетатом. Органічний шар висушували і концентрували, і одержану в результаті суміш піддавали хроматографії на силікагелі у 1:11 гексані етилацетаті для одержання двох фракцій, "верхньої" та "нижньої", кожна з яких має правильну масу. Згідно з ЯМР, правильний продукт 4 був "нижнім" (0,56г, 1495) "Н ЯМР (СОСІз) б 3,7 (І, 2Н), 3,0 (0,2Н), 1,45 (І, 2Н) 1,4 (5, 9Н), 0,85 (5, 6Н), М5 (ЕБ5І): 240 (М ях 23).Aminoalcohol C (2.0 g, 17 mmol) was mixed in Zbml 1:1 TNE:water. Sodium bicarbonate (7.2 g, 8 mmol) was added, followed by BOC-Anhydride (4.1 g, 19 mmol). The reaction mixture was stirred for 1 hour, during which time TS in 595 methanol/USM with ninhydrin dye indicated completion. The reaction mixture was partitioned between water and ethyl acetate. The organic layer was dried and concentrated, and the resulting mixture was chromatographed on silica gel in 1:11 hexane-ethyl acetate to give two fractions, "upper" and "lower", each having the correct mass. According to NMR, the correct product 4 was "lower" (0.56g, 1495) "H NMR (SOCI3) b 3.7 (I, 2H), 3.0 (0.2H), 1.45 (I, 2H ) 1.4 (5, 9H), 0.85 (5, 6H), M5 (EB5I): 240 (Mach 23).

Приклад ЗExample C

Гідрид натрію (6095 емульсія в олії) додавали до розчину спирту 4 (1,1г, 5,2ммоль) у сухому ОМЕ у колбі з трьома шийками в атмосфері сухого азоту. Невдовзі після цього додавали трифлат 35 (24г, 5,7ммоль) при перемішуванні протягом 1,5год. Мас-спектрометрія показувала присутність вихідного матеріалу (240, Ма-23), і, таким чином, ще додавали 100мг 6095 емульсію гідриду натрію, а також -1г трифлату з перемішуванням протягом додаткової години. Реакцію гасили шляхом додавання насиченогоSodium hydride (6095 emulsion in oil) was added to a solution of alcohol 4 (1.1 g, 5.2 mmol) in dry OME in a three-necked flask under dry nitrogen. Shortly thereafter, triflate 35 (24 g, 5.7 mmol) was added with stirring for 1.5 h. Mass spectrometry showed the presence of starting material (240, Ma-23), and thus 100mg of 6095 sodium hydride emulsion was added, as well as -1g of triflate with stirring for an additional hour. The reaction was quenched by adding saturated

Мансо», а потім реакційну суміш розподіляли між етилацетатом та водою. Органічний шар висушували розсолом та Мд5оО» і елюювали на силікагелі з 1:11 гексанухетилацетату для одержання 5 (0,445г, 15905).Manso", and then the reaction mixture was partitioned between ethyl acetate and water. The organic layer was dried with brine and Md 500 and eluted on silica gel with 1:11 hexane ethyl acetate to give 5 (0.445 g, 15905).

ЯМР виявляв певне забруднення спиртовим вихідним матеріалом 4. "Н ЯМР (СОСІз): б 7,28 (5, 1ОН), 5,00 (т, 4Н), 3,70 (ї, 2Н), 2,94, (8, 2Н), 1,44 (ї, 2Н), 1,40 (5, 9Н), 0,83 (5, 6Н) М5 (ЕІ): 514 (Ма-23).NMR revealed some contamination with alcoholic starting material 4. "H NMR (SOCI3): b 7.28 (5, 1OH), 5.00 (t, 4H), 3.70 (i, 2H), 2.94, (8 , 2H), 1.44 (i, 2H), 1.40 (5, 9H), 0.83 (5, 6H) M5 (EI): 514 (Ma-23).

Приклад 4Example 4

Фосфонатний естер 5 (0,445г, О0,90бммоль) перемішували з 2095 ТЕА у ОСМ. (5мл) ТІ С-хроматографія показувала завершення за 1 годину. Реакційну суміш азеотропували толуолом, потім подавали на силікагелеву колонку з 1095 метанолом у ОСМ. Після цього продукт розчиняли в етилацетаті і збовтували з насиченим бікарбонатом натрію:водою (1:1), висушували розсолом та сульфатом магнію для одержання вільного аміну 6 (ЗОмг, 8,595). ІН ЯМР (СОСІз): б 7,30 (5, ТОН), 5,00 (т, АН), 3,67 (9, 2Н), 3,47, (ї, 2Н), 2,4-2,6 (ге) 1,45 (і, 2Н), 0,82 (з, 6Н), М5 (ЕБІ): 393 (М--1).Phosphonate ester 5 (0.445 g, O0.90 mmol) was stirred with 2095 TEA in OSM. (5ml) TI C chromatography showed completion in 1 hour. The reaction mixture was azeotroped with toluene, then applied to a silica gel column with 1095 methanol in OSM. After that, the product was dissolved in ethyl acetate and shaken with saturated sodium bicarbonate:water (1:1), dried with brine and magnesium sulfate to obtain free amine 6 (ZOmg, 8.595). IN NMR (SOSIz): b 7.30 (5, TON), 5.00 (t, AN), 3.67 (9, 2H), 3.47, (i, 2H), 2.4-2, 6 (ge) 1.45 (i, 2H), 0.82 (z, 6H), M5 (EBI): 393 (M--1).

Приклад 5Example 5

Амін б (ЗОмг, 0, 08ммоль) та епоксид 7 (21мг, 0, 08ммоль) розчиняли у 2мл ІргоОнН їі нагрівали до дефлегмації протягом 1год, потім спостерігали шляхом ТС у 10960 МеоОн/ОСМ. Додавали ще -20мг епоксиду 7 і дефлегмацію продовжували протягом год. Охолоджували до кімнатної температури,Amine b (3 mg, 0.08 mmol) and epoxide 7 (21 mg, 0.08 mmol) were dissolved in 2 ml of IrgoOnH and heated to reflux for 1 h, then observed by TC at 10960 MeOOn/OSM. Another 20 mg of epoxide 7 was added and dephlegmation was continued for an hour. Cooled to room temperature,

розводили етилацетатом, збовтували з водою та розсолом, висушували сульфатом магнію. Хроматографія на силікагелі з застосуванням спочатку 595, а потім 1090 МеОН в ЕОАс забезпечувала амін 8 (1Змг, 3690). 1Н ЯМР (СОСІ»): 6 7,30 (5, ТОН), 7,20-7-14 (т, 5Н), 5,25-4,91 (т, 4Н), 3,83, (т, 1Н), 3,71 (а, 2Н) 3,64 (т, 1Н), 3,54 (ї, 2Н), 3,02-2,61 (т, 5Н), 2,65-2,36 (ад, 2Н) (ї, 2Н), 1,30 (в, 9Н) 0,93 (з, 9Н) 0,83 (ї, 2Н) М5 (ЕБ5І) 655 (М--1).diluted with ethyl acetate, shaken with water and brine, dried with magnesium sulfate. Chromatography on silica gel using first 595 and then 1090 MeOH in EOAc provided amine 8 (1Zmg, 3690). 1H NMR (SOSI"): 6 7.30 (5, TON), 7.20-7-14 (t, 5H), 5.25-4.91 (t, 4H), 3.83, (t, 1H), 3.71 (a, 2H) 3.64 (t, 1H), 3.54 (i, 2H), 3.02-2.61 (t, 5H), 2.65-2.36 ( ad, 2H) (y, 2H), 1.30 (v, 9H) 0.93 (z, 9H) 0.83 (y, 2H) M5 (EB5I) 655 (M--1).

Приклад 6Example 6

Амін 8 (18мг, 0,027ммоль) розчиняли в їмл ОСМ, а потім у хлориді кислоти 9 (бмг, 0,2ммоль) та триетиламіні (0,004мл, 0,029ммоль). Реакцію спостерігали шляхом ТІ С. По завершенню реакційну суміш розводили ЮСМ, збовтували з 595 лимонною кислотою, насиченим бікарбонатом натрію, розсолом, і висушували за допомогою Мд5Ох4. Очищення на силікагелі (1:1 гексан:'ЕІОАс) забезпечувало сульфонамід (10,5мг, 4695). "Н ЯМР (СОСІз): б 7,69 (а, 2Н), 7,30 (5, ТОН), 7,24-7-18 (т, БН), 5,00 (т, 4Н), 4,73, (9, 1Н), 4,19 (5, 1Н) 3,81 (т, 1Н), 3,80 (5, ЗН), 3,71 (4,2Н), 3,57 (І, 2Н), 3,11-2,95 (т, 5Н) 2,75 (т, 1Н) 1,25 (5, 1Н), 0,90 (5, 6Н) М5 (ЕБІ) 847 (М-Ма").Amine 8 (18mg, 0.027mmol) was dissolved in 1ml OSM, and then in acid chloride 9 (bmg, 0.2mmol) and triethylamine (0.004ml, 0.029mmol). The reaction was monitored by TIS. Upon completion, the reaction mixture was diluted with USM, shaken with 595 citric acid, saturated sodium bicarbonate, brine, and dried with Md5Ox4. Purification on silica gel (1:1 hexane:EIOAc) provided the sulfonamide (10.5 mg, 4695). "H NMR (SOCIz): b 7.69 (a, 2H), 7.30 (5, TON), 7.24-7-18 (t, BN), 5.00 (t, 4H), 4, 73, (9, 1H), 4.19 (5, 1H) 3.81 (t, 1H), 3.80 (5, ЗН), 3.71 (4.2H), 3.57 (I, 2H ), 3.11-2.95 (t, 5H) 2.75 (t, 1H) 1.25 (5, 1H), 0.90 (5, 6H) M5 (EBI) 847 (M-Ma") .

Приклад 7Example 7

Сульфонамід 10 (10,5мг, 0,01З3ммоль) перемішували при кімнатній температурі у 2095 ТЕА/ОСМ.Sulfonamide 10 (10.5 mg, 0.013 mmol) was stirred at room temperature at 2095 TEA/OSM.

Відразу після виявлення завершення Вос-депротекції шляхом ТС (1:11 гексан'ЄОАс) та М5 реакційну суміш азеотропували толуолом. Сіль аміну з ТРА розчиняли в ацетонітрилі (0,5мг) і додавали карбонат 11 (4,Змг, 0,014ммоль), а потім ОМАР (4,бмг, 0,038мг). Перемішували при кімнатній температурі, доки ТІ С (1:1 гексан'ЕІОАс) не показувала завершення. Розчинник випарювали і залишок повторно розчиняли в ЕОАс, а потім збовтували з насиченим Мансоз. Органічний шар промивали водою та розсолом, потім висушували за допомогою Мд5О». Очищення на силікагелі з гексаном:ЕІЮАс забезпечувало сполуку 12 (7,1мг, 5095). "НImmediately after detection of the completion of Bos-deprotection by TS (1:11 hexane-EOAc) and M5, the reaction mixture was azeotroped with toluene. The amine salt from TPA was dissolved in acetonitrile (0.5mg) and carbonate 11 (4.mg, 0.014mmol) was added, followed by OMAR (4.mg, 0.038mg). Stirred at room temperature until TI C (1:1 hexane-EtOAc) indicated completion. The solvent was evaporated and the residue redissolved in EOAc and then shaken with saturated Mansoze. The organic layer was washed with water and brine, then dried with Md5O. Purification on silica gel with hexane:EtOAc afforded compound 12 (7.1 mg, 5095). "N

ЯМР (СОСІ»): 6 7,75 (й, 2Н) 7,24-7,35 (15Н) 6,98 (а, 2Н), 5,62 (а, 1Н) 5,04 (т, 4Н) 4,98 (т, 1Н) 4,03 (т, 1Н), 3,85 (5, ЗН), 3,61-3,91 (9Н), 3,23-3,04 (5Н) 2,85 (т, 1Н), 2,74 (т, 1Н) 1,61 (й, 2Н), 1,55 (т, 1Н) 1,936 (т, 1Н) 0,96 (а, 6Н) М5 (ЕІ): 903 (М--23).NMR (SOSI"): 6 7.75 (y, 2H) 7.24-7.35 (15H) 6.98 (a, 2H), 5.62 (a, 1H) 5.04 (t, 4H) 4.98 (t, 1H) 4.03 (t, 1H), 3.85 (5, ЗН), 3.61-3.91 (9H), 3.23-3.04 (5H) 2.85 (t, 1H), 2.74 (t, 1H) 1.61 (y, 2H), 1.55 (t, 1H) 1.936 (t, 1H) 0.96 (a, 6H) M5 (EI): 903 (М--23).

Приклад 8Example 8

Сполуку 12 (6,1мг, 0,007ммоль) розчиняли в їмл 3:11 ЕЮН':ЕюАс. Додавали паладієвий каталізатор (1095 на С, 1мг) і суміш тричі продували до вакууму газоподібним воднем при 1 атмосфері з застосуванням балона. Реакційну суміш перемішували протягом 2год, коли М5 та Ті С-хроматографія показувала завершення. Реакційну суміш фільтрували крізь целіт з промиванням ЕН і весь розчинник випарювали для одержання кінцевої сполуки 13 (5мг, 10095). ІН ЯМР (СОзО0): 5 7,79 (а, 2Н) 7,16-7,24 (5Н) 7,09 (а, 2Н) 5,58 (9, 1Н) 4,92 (т, 1Н) 3,97 (т, 1Н), 3,92 (да, 1Н) 3,89 (5, ЗН) 3,66-3,78 (8Н) 3,40 (й, 1Н), 3,37 (да, 1Н), 3,15 (т, 1Н) 3,12 (да, 1Нн) 2,96 (а, 1Н), 2,87 (т, 1Н), 2,74 (т, 1Н) 2,53 (т, 1Н) 1,70 (т, 2Н), 1,53 (т, 1Н) 1,32 (т, 1Н) 1,04 (ай, 6Н) М5 (ЕБ5І): 723 (М--23).Compound 12 (6.1 mg, 0.007 mmol) was dissolved in 3:11 EtOH:EtAc. A palladium catalyst (1095 on C, 1 mg) was added and the mixture was blown three times to a vacuum with gaseous hydrogen at 1 atmosphere using a balloon. The reaction mixture was stirred for 2 h, when M5 and Ti C chromatography indicated completion. The reaction mixture was filtered through celite with EN washing and all the solvent was evaporated to give the final compound 13 (5mg, 10095). IN NMR (COzO0): 5 7.79 (a, 2H) 7.16-7.24 (5H) 7.09 (a, 2H) 5.58 (9, 1H) 4.92 (t, 1H) 3 .97 (t, 1H), 3.92 (da, 1H) 3.89 (5, ЗН) 3.66-3.78 (8H) 3.40 (y, 1H), 3.37 (da, 1H ), 3.15 (t, 1H) 3.12 (da, 1Hn) 2.96 (a, 1H), 2.87 (t, 1H), 2.74 (t, 1H) 2.53 (t, 1H) 1.70 (t, 2H), 1.53 (t, 1H) 1.32 (t, 1H) 1.04 (ai, 6H) M5 (EB5I): 723 (M--23).

Приклад 9Example 9

Аміноспирт 14 (2,67г, 25,9ммоль) розчиняли у ТНЕ при перемішуванні і додавали ВОС-Ангідрид (6,78Гг, 31,1ммоль). В результаті утворювалися теплота та газ. Додавали ТЕА (3,97мл, 28,5ммоль) і реакційну суміш перемішували до наступного дня. Вранці реакцію гасили шляхом додавання насиченого Мансоз.Aminoalcohol 14 (2.67g, 25.9mmol) was dissolved in TNE with stirring, and BOC-anhydride (6.78g, 31.1mmol) was added. As a result, heat and gas were formed. TEA (3.97 mL, 28.5 mmol) was added and the reaction mixture was stirred until the next day. In the morning, the reaction was quenched by adding saturated Mansoz.

Органічний шар відокремлювали і збовтували з водою, висушували розсолом та Мда5Ох для одержання сполуки 15, яку використовували без подальшого очищення. (10095 вихід) (деякі забруднення): ТЯ ЯМР (СОСІз): 6 3,76 (1,1) 3,20, (а,2Н), 2,97 (8, 2Н), 1,44 (5, 9Н), 0,85 (5, 6Н).The organic layer was separated and shaken with water, dried with brine and Mda5Ox to give compound 15, which was used without further purification. (10095 output) (some impurities): T NMR (SOCI3): 6 3.76 (1.1) 3.20, (α,2Н), 2.97 (8, 2Н), 1.44 (5, 9Н ), 0.85 (5, 6H).

Приклад 10Example 10

Розчин спирту 15 (500мг, 245ммоль) у сухому ТНЕ охолоджували в атмосфері сухого Мг2 при перемішуванні. Додавали п-бутиллітій (1,29мл, 2,71ммоль) як розчин у гексані способом, подібним до описаного у Теїгапеагоп. 1995, 51 2Ж35,9737-9746. Додавали нерозведений трифлат 35 (1,15г, 2,71ммоль) за допомогою шприца. Реакційну суміш перемішували протягом чотирьох годин, потім гасили насиченимA solution of alcohol 15 (500 mg, 245 mmol) in dry TNE was cooled in an atmosphere of dry Mg2 with stirring. n-Butyllithium (1.29ml, 2.71mmol) was added as a solution in hexane in a manner similar to that described by Teigapeagop. 1995, 51 2Ж35, 9737-9746. Undiluted triflate 35 (1.15 g, 2.71 mmol) was added using a syringe. The reaction mixture was stirred for four hours, then quenched with sat

Ммансоз. Суміш після цього розподіляли між водою та ЕОАс. Органічний шар висушували розсолом таMmansoz. The mixture was then partitioned between water and EOAc. The organic layer was dried with brine and

М9Бо», потім піддавали хроматографії на силікагелі в 1:1 гексані:ЕЮАс для одержання фосфонату 16 (445мг, 3895) "Н ЯМР (СОСІЗз): б 7,37 (т, ТОН), 5,09 (т, 4Н), 3,73-3,75 (т, 2Н), 3,24 (5,2Н), 3,02 (й, 2Н), 1,43 (5, 9Н), 0,86 (5, 6Н).M9Bo", then subjected to chromatography on silica gel in 1:1 hexane: EtOAc to obtain phosphonate 16 (445mg, 3895) "H NMR (SOCI3z): b 7.37 (t, TON), 5.09 (t, 4H), 3.73-3.75 (t, 2H), 3.24 (5.2H), 3.02 (y, 2H), 1.43 (5, 9H), 0.86 (5, 6H).

Приклад 11Example 11

Фосфонат 16 (249мг, 0,522ммоль) перемішували у 2095 ТЕА/ЮОСМ протягом 1год. Реакційну суміш після цього азеотропували толуолом. Залишок повторно розчиняли в ЕОАс, потім збовтували з водою: насичений Мансоз (1:11). Органічний шар висушували розсолом та Мад5О4 і розчинник видаляли для одержання аміну 17 (14Змг, 7395) "Н ЯМР (СОСІз»): б 7,30 (5, ТОН), 5,05-4,99 (т, 4Н), 3,73 (9, 2Н), 3,23 (5, 2Н), 2,46 (рів, 2Н), 0,80 (5, 6Н) З'Р ЯМР (СОСІЗз): б 23,77 (5).Phosphonate 16 (249 mg, 0.522 mmol) was stirred in 2095 TEA/UOSM for 1 hour. The reaction mixture was then azeotroped with toluene. The residue was redissolved in EOAc, then shaken with water: saturated Mansoz (1:11). The organic layer was dried with brine and Mad5O4 and the solvent was removed to give amine 17 (14Zmg, 7395) "H NMR (SOCI3"): b 7.30 (5, TON), 5.05-4.99 (t, 4H), 3 .73 (9, 2H), 3.23 (5, 2H), 2.46 (riv, 2H), 0.80 (5, 6H) 3'P NMR (SOS33): b 23.77 (5).

Приклад 12Example 12

Амін 17 (14Змг, 0,379ммоль) та епоксид 7 (95мг, 0,36бО0ммоль) розчиняли у Змл Іргон їі нагрівали до 85"С протягом 1год. Реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури до наступного дня, а потім вранці нагрівали до 857"С протягом год. Реакційну суміш після цього розводили ЕОАс, збовтували з водою, висушували розсолом Ма5оОх» і концентрували. Залишок елюювали на силікагелі у градієнті від 595 до 10956 МеОН у ОСМ для одержання сполуки 18 (ЗЗмг, 1495).Amine 17 (14 mg, 0.379 mmol) and epoxide 7 (95 mg, 0.36 mmol) were dissolved in 3 ml of Irgon and heated to 85 °C for 1 h. The reaction mixture was cooled to room temperature until the next day, and then in the morning it was heated to 857 °C for hours After that, the reaction mixture was diluted with EOAc, shaken with water, dried with NaOH brine and concentrated. The residue was eluted on silica gel in a gradient from 595 to 10956 MeOH in OSM to obtain compound 18 (ZZmg, 1495).

Приклад 13Example 13

Змішували сполуку 18 (ЗЗмг, 0,051ммоль) та хлоросульфонільну сполуку 9 (11мг, 0,054ммоль) у 2млCompound 18 (ZZmg, 0.051 mmol) and chlorosulfonyl compound 9 (11 mg, 0.054 mmol) were mixed in 2 ml

ОСМ, потім додавали ТЕА (0,0075мл, 0,054ммоль), перемішували протягом 5год. ТІ С у 1:11 ЕЮАс:гексані показувала, що реакція не завершилася. Поміщали у морозильну камеру до наступного дня. Вранці виймали з морозильної камери, перемішували протягом 2 годин, і ТС показувала завершення. Обробляли 595 лимонною кислотою, насиченим МансСоОз, а потім сухим розсолом та М9д5О4. Реакційну суміш концентрували і піддавали хроматографії на колонці Мопвіег Ріреце у 1:1 гексані"ЕАс, а потім у 7:3 гексані:ЕОАс для одержання сполуки 19 (28мг, 6795) "ІН ЯМР (СОСІв): б 7,37 (й, 2Н), 7,20 (т, 15Н), 6,90 (а,OSM, then added TEA (0.0075 ml, 0.054 mmol), stirred for 5 hours. TLC in 1:11 EtOAc:hexane indicated that the reaction was incomplete. Placed in the freezer until the next day. In the morning, it was taken out of the freezer, stirred for 2 hours, and the TC indicated completion. 595 was treated with citric acid, saturated with MansSoOz, and then with dry brine and M9d5O4. The reaction mixture was concentrated and chromatographed on a Mopwieg Riretz column in 1:1 hexane:EAc, followed by 7:3 hexane:EAc to afford compound 19 (28 mg, 6795). 2H), 7.20 (t, 15H), 6.90 (a,

2Н), 5,07-4,93 (т, 4Н), 4,16 (рг5, 1Н), 3,80 (5, ЗН), 3,75-3,37 (т, 4Н), 3,36 (й, 1Н), 3,20-2,93 (т, 6Н), 2,80- 2,75 (да, тн).2H), 5.07-4.93 (t, 4H), 4.16 (рg5, 1H), 3.80 (5, ЗН), 3.75-3.37 (t, 4H), 3.36 (y, 1H), 3.20-2.93 (t, 6H), 2.80-2.75 (da, tn).

Приклад 14Example 14

Сполуку 19 (28мг, 0,35ммоль) перемішували у 4мл ЮОСМ з додаванням їмл ТЕА. Перемішували протягом 45 хвилин, і за цей час ТС, а також М5 вказували на повну депротекцію. Азеотропували толуолом. Залишок розчиняли в і1мл СНзСМ, охолоджували до 0"С. Додавали біс-фуран пара- нітрофенолкарбонат 11 (12мг, 0,038ммоль), диметиламінопіридин (чїмг, 0,008ммоль) та діізопропілетиламін (0,018мл, 0,10З3ммоль). Суміш перемішували, давали дійти до кімнатної температури і перемішували, доки ТІ С у 1:1 гексан"'Е(Ас не показувала завершення. Реакційну суміш концентрували і залишок розподіляли між насиченим МансСоз та ЕІОАс. Органічний шар висушували розсолом та Ма5О», потім піддавали хроматографії на силікагелі з гексаном:Е(Ас для одержання сполуки 20 (20мг, 6790). "НCompound 19 (28mg, 0.35mmol) was mixed in 4ml of SOCM with the addition of 1ml of TEA. Stirred for 45 minutes, during which time TS as well as M5 indicated complete deprotection. Azeotroped with toluene. The residue was dissolved in 1 ml of CH3SM, cooled to 0°C. Bis-furan para-nitrophenol carbonate 11 (12 mg, 0.038 mmol), dimethylaminopyridine (1 mg, 0.008 mmol) and diisopropylethylamine (0.018 ml, 0.103 mmol) were added. The mixture was stirred and allowed to stand. to room temperature and stirred until TIS in 1:1 hexane"E(Ac) showed no completion. The reaction mixture was concentrated and the residue was partitioned between sat. :E(Ac to obtain compound 20 (20 mg, 6790). "N

ЯМР (СОСІ»з): 6 7,76 (а, 2Н), 7,34-7,16 (т, 15 Н), 7,07 (а, 2Н), 5,56 (й, 1Н), 5,09 (т, АН), 4,87 (т, 1Н), 4,01 (т, 1Н), 3,91 (т, 2Н), 3,87 (5, ЗН), 3,86 (т, 1Н), 3,69 (т, 1Н), 3,67 (т, 1Н) 3,60 (й, 2Н) 3,28 (т, 1Н) 3,25 (й, 2Н), 3,32 (й, 1Н), 3,13 (т, 1Н), 3,02 (т, 1Н) 2,85 (й, 1Н), 2,83 (т, 1Н) 2,52 (т, 1Н) 1,47 (т, 1Н), 1,91 (т, 1Н) 0,98 (5, ЗН), 0,95 (5,ЗН).NMR (SOCI»z): 6 7.76 (a, 2H), 7.34-7.16 (t, 15 H), 7.07 (a, 2H), 5.56 (y, 1H), 5 .09 (t, AN), 4.87 (t, 1H), 4.01 (t, 1H), 3.91 (t, 2H), 3.87 (5, ZN), 3.86 (t, 1H), 3.69 (t, 1H), 3.67 (t, 1H) 3.60 (y, 2H) 3.28 (t, 1H) 3.25 (y, 2H), 3.32 (y , 1H), 3.13 (t, 1H), 3.02 (t, 1H) 2.85 (y, 1H), 2.83 (t, 1H) 2.52 (t, 1H) 1.47 ( t, 1H), 1.91 (t, 1H) 0.98 (5, ЗН), 0.95 (5, ЗН).

Приклад 15Example 15

Сполуку 20 (7мг, 0,008ммоль) обробляли способом, ідентичним описаному у Прикладі 8, для одержання сполуки 21 (5мг, 9095) "Н ЯМР (СОСІз): б 7,80 (й, 2Н), 7,25-7,16 (т, 5Н), 7,09 (а, 2Н), 5,58 (а, 1Н), 4,92 (т, 1Н), 3,99 (т, 1Н), 3,92 (т, 1Н), 3,88 (з, ЗН), 3,86 (т, 1Н), 3,77 (т, 1Н), 3,75 (т, 1Н), 3,73 (т, 1Н), 3,71 (т, 1Н) 3,71 (т, 1Н), 3,68 (т, 1Н), 3,57 (9, 1Н), 3,41 (а, 1Н), 3,36 (т, 1Н), 3,29 (а, 1), 3,25 (а, 2Н), 3,18 (т, 1Н), 3,12 (т, 1Н), 3,01 (а, 1Н) 2,86 (т, 1Н), 2,53 (т, 1Н) 1,50 (т, 1Н), 1,33 (т, 1Н), 1,02 (5, ЗН), 0,99 (в,Compound 20 (7mg, 0.008mmol) was treated in a manner identical to that described in Example 8 to give compound 21 (5mg, 9095) "H NMR (SOCI3): b 7.80 (y, 2H), 7.25-7.16 (t, 5H), 7.09 (a, 2H), 5.58 (a, 1H), 4.92 (t, 1H), 3.99 (t, 1H), 3.92 (t, 1H) , 3.88 (z, ЗН), 3.86 (t, 1Н), 3.77 (t, 1Н), 3.75 (t, 1Н), 3.73 (t, 1Н), 3.71 ( t, 1H) 3.71 (t, 1H), 3.68 (t, 1H), 3.57 (9, 1H), 3.41 (a, 1H), 3.36 (t, 1H), 3 .29 (a, 1), 3.25 (a, 2H), 3.18 (t, 1H), 3.12 (t, 1H), 3.01 (a, 1H) 2.86 (t, 1H ), 2.53 (t, 1H) 1.50 (t, 1H), 1.33 (t, 1H), 1.02 (5, ЗН), 0.99 (in,

ЗН).ZN).

Приклад 16Example 16

Сполуку 15 (1,86г, 9,20ммоль) обробляли трифлатом 22 способом, ідентичним описаному у Прикладі 10, для одержання сполуки 23 (0,71г, 21,895) "Н ЯМР (СОСІв): б 5,21 (рг5, 1Н) 4,16-4,07 (т, 4Н), 3,71-3,69 (й, 2Н), 3,24 (5, 2Н), 1,43 (5, 9Н), 1,34-1,28 (т, 6Н) 0,86 (5, 6Н).Compound 15 (1.86g, 9.20mmol) was treated with triflate 22 in a manner identical to that described in Example 10 to give compound 23 (0.71g, 21.895). ,16-4.07 (t, 4H), 3.71-3.69 (y, 2H), 3.24 (5, 2H), 1.43 (5, 9H), 1.34-1.28 (t, 6H) 0.86 (5, 6H).

Приклад 17Example 17

Сполуку 23 (151мг, 0,427ммоль) розчиняли у їОмл ОСМ і додавали 1,0мл ТЕА. Реакційну суміш перемішували до завершення. Реакційну суміш азеотронували толуолом і залишок після цього розчиняли уCompound 23 (151 mg, 0.427 mmol) was dissolved in 10 mL of OSM and 1.0 mL of TEA was added. The reaction mixture was stirred until completion. The reaction mixture was azeotronized with toluene and the residue was then dissolved in

ТНЕ ї обробляли кульками основної смоли Юомех. Після цього кульки відфільтровували і розчинник видаляли для одержання сполуки 24 (100мг, 9295) "Н ЯМР (СОСІ»): б 4,15-4,05 (т, 4Н), 3,72-3,69 (й, 2Н), 3,27 (85, 2Н), 1,30-1,26 (т, 6Н) 0,81 (в, 6Н).TNE and treated with Yuomeh core resin balls. After that, the beads were filtered and the solvent was removed to obtain compound 24 (100 mg, 9295) "H NMR (SOCI"): b 4.15-4.05 (t, 4H), 3.72-3.69 (y, 2H) , 3.27 (85, 2H), 1.30-1.26 (t, 6H) 0.81 (v, 6H).

Приклад 18Example 18

Сполука 24 (100мг, 0,395ммоль) обробляли способом, ідентичним описаному у Прикладі 12, для одержання сполука 25 (123мг, 6095). "Н ЯМР (СОСІв): б 7,26-7,13 (т, 5Н), 4,48-4,83 (й, 1Н) 4,17-4,06 (т, 4Н), 3,75 (9, 2Н) 3,56 (рів, 1Н), 3,33 (5, 2Н), 2,93-2,69 (т, 4Н), 2,44-2,55 (да, 2Н) 1,32 (т, 6Н), 0,916 (в, 6Н).Compound 24 (100 mg, 0.395 mmol) was treated in a manner identical to that described in Example 12 to give compound 25 (123 mg, 6095). "H NMR (SOSIv): b 7.26-7.13 (t, 5H), 4.48-4.83 (y, 1H) 4.17-4.06 (t, 4H), 3.75 ( 9, 2H) 3.56 (riv, 1H), 3.33 (5, 2H), 2.93-2.69 (t, 4H), 2.44-2.55 (da, 2H) 1.32 (t, 6H), 0.916 (in, 6H).

Приклад 19Example 19

Сполука 25 (88мг, 0,171ммоль) обробляли способом, ідентичним описаному у Прикладі 13, для одержання сполуки 26 (65мг, 5595) ІН ЯМР (СОСІ»): б 7,26-7,13 (т, 5Н), 4,48-4,83 (й, 1Н) 4,17-4,06 (т, 4Н), 3,75 (9, 2Н) 3,56 (рів, 1Н), 3,33 (5, 2Н), 2,93-2,69 (т, 4Н), 2,44-2,55 (да, 2Н) 1,32 (т, 6Н), 0,916 (в, 6Н).Compound 25 (88 mg, 0.171 mmol) was treated in a manner identical to that described in Example 13 to give compound 26 (65 mg, 5595) 1N NMR (SOCI): b 7.26-7.13 (t, 5H), 4.48 -4.83 (y, 1H) 4.17-4.06 (t, 4H), 3.75 (9, 2H) 3.56 (riv, 1H), 3.33 (5, 2H), 2, 93-2.69 (t, 4H), 2.44-2.55 (da, 2H), 1.32 (t, 6H), 0.916 (c, 6H).

Приклад 20Example 20

Сполука 26 (б5мг, 0,171ммоль) обробляли способом, ідентичним описаному у Прикладі 14, для одержання сполуки 27 (49мг, 7095) "Н ЯМР: (СОСІзв):6 7,75 (0, 2Н), 7,25-7,24 (т,4 Н), 7,18 (т, 1Н) 6,99 (а, 2Н), 5,63 (9, 1Н), 5,01 (т, 1Н), 4,16 (т, 4Н), 3,94 (т, 1Н), 3,88 (т, 1Н), 3,88 (в, ЗН), 3,84 (т, 1Н), 3,81 (т, 1Н), 3,74 (т, 2Н),), 3,70 (т, 1Н), 3,69 (т, 1Н) 3,43 (т, 1Н), 3,24 (т, 1Н), 3,22 (т, 2Н) 3,21 (т, 2Н) 3,12 (т, 1Н), 3,02 (т, 1Н) 2,86 (т, 1Н), 2,72 (т, 1Н), 1,54 (т, 1Н), 1,38 (т, 1Н) 1,35 (т, 6Н) 1,00 (5, ЗН), 0,96 (в,ЗН).Compound 26 (b5mg, 0.171mmol) was treated in a manner identical to that described in Example 14 to give compound 27 (49mg, 7095) "H NMR: (SOS3zv):6 7.75 (0.2H), 7.25-7, 24 (t, 4 H), 7.18 (t, 1H) 6.99 (a, 2H), 5.63 (9, 1H), 5.01 (t, 1H), 4.16 (t, 4H ), 3.94 (t, 1H), 3.88 (t, 1H), 3.88 (v, ЗН), 3.84 (t, 1H), 3.81 (t, 1H), 3.74 (t, 2H),), 3.70 (t, 1H), 3.69 (t, 1H) 3.43 (t, 1H), 3.24 (t, 1H), 3.22 (t, 2H ) 3.21 (t, 2H) 3.12 (t, 1H), 3.02 (t, 1H) 2.86 (t, 1H), 2.72 (t, 1H), 1.54 (t, 1H), 1.38 (t, 1H) 1.35 (t, 6H) 1.00 (5, ЗН), 0.96 (v, ЗН).

Приклад 21Example 21

Вос-захищений амін 28 (10З3мг, 0,153ммоль) розчиняли у ОСМ (5мл). Перемішуваний розчин охолоджували до 0"С. По краплях протягом 1Охв додавали ВВгз як 1,0М розчину у ОСМ (0,92мл, 0,92ммоль) і реакційну суміш залишали перемішуватися при 0"С протягом 20хв. Реакційну суміш нагрівали до кімнатної температури і перемішування продовжували протягом 2 годин. Реакційну суміш потім охолоджували до 0"С і гасили крапельним додаванням Меон (мл). Реакційну суміш випарювали і залишок суспендували у метанолі, який видаляли під зниженим тиском. Цю процедуру повторювали дляBos-protected amine 28 (103 mg, 0.153 mmol) was dissolved in OSM (5 mL). The stirred solution was cooled to 0"C. VVgz was added dropwise over 10 minutes as a 1.0M solution in OSM (0.92ml, 0.92mmol) and the reaction mixture was left to stir at 0"C for 20 minutes. The reaction mixture was heated to room temperature and stirring was continued for 2 hours. The reaction mixture was then cooled to 0°C and quenched by dropwise addition of Meon (ml). The reaction mixture was evaporated and the residue suspended in methanol, which was removed under reduced pressure. This procedure was repeated for

ЕЮОАс, а потім толуолу для одержання вільноамінної солі НВг 29 (107мг, » 10095), яку використовували без подальшого очищення.EtOAc and then toluene to give the free amine salt HBg 29 (107 mg, » 10095), which was used without further purification.

Приклад 22Example 22

Амінну сіль НВг 29 (50мг, 0,102ммоль) суспендували у 2мл СНзСМ при перемішуванні, потім охолоджували до 0"С. Додавали ЮМАР (25мг, 0,205ммоль), потім Карбонат 11. Реакційну суміш перемішували при 0"С протягом 1,5год, потім давали нагрітися до кімнатної температури. Реакційну суміш перемішували до наступного дня. Кілька крапель оцтової кислоти додавали до реакційної суміші, яку концентрували і повторно розводили етилацетатом, збовтували з 10956 лимонною кислотою, потім насиченим МанНсСОз. Органічний шар висушували розсолом та Муд5О4 і елюювали на силікагелі для одержання дифенолу 30 (16мг, 2895) "ІН ЯМР (СОзО0): б 7,61, (а, 2Н), 7,01 (9, 2Н), 6,87 (9, 2Н), 6,62 (й, 2Н), 5,55 (й, 1Н), 4,93 (т, 1Н), 3,92 (т, 2Н), 3,79 (т, 5Н), 3,35 (т, 1Н), 3,07 (т, 2Н), 2,88 (т, ЗН), 2,41 (т, 1Н), 2,00 (т, 1Н), 1,54 (т, 1Н), 1,91 (аа, тн) 0,89-0,82 (аа, 6Н).The amine salt HBg 29 (50 mg, 0.102 mmol) was suspended in 2 ml of CH3SM with stirring, then cooled to 0 °C. Yumar (25 mg, 0.205 mmol) was added, then Carbonate 11. The reaction mixture was stirred at 0 °C for 1.5 h, then allowed to warm to room temperature. The reaction mixture was stirred until the next day. A few drops of acetic acid were added to the reaction mixture, which was concentrated and re-diluted with ethyl acetate, shaken with 10956 citric acid, then saturated with ManHsCO3. The organic layer was dried with brine and Md5O4 and eluted on silica gel to obtain diphenol 30 (16 mg, 2895) "IN NMR (CO3O0): b 7.61, (a, 2H), 7.01 (9, 2H), 6.87 ( 9, 2H), 6.62 (y, 2H), 5.55 (y, 1H), 4.93 (t, 1H), 3.92 (t, 2H), 3.79 (t, 5H), 3.35 (t, 1H), 3.07 (t, 2H), 2.88 (t, ЗН), 2.41 (t, 1H), 2.00 (t, 1H), 1.54 (t , 1H), 1.91 (aa, tn) 0.89-0.82 (aa, 6H).

Приклад 23Example 23

Розчин дифенолу 30 (100мг, 0,177ммоль) приготовляли у СНзСМ, який висушували над КгСбО»з. До нього додавали трифлат (0,084мл, 0,2З3ммоль), а потім С52С0Оз (173мг, 0,531ммоль). Реакційну суміш перемішували протягом год. ТС (595 ІргГОН/ОСМ) показувала 2 точки, у яких не залишалося вихідних матеріалів. Розчинник випарювали і залишок розподіляли між Е(ОАс та водою. Органічний шар промивали насиченим Мансо»з, потім висушували розсолом та Мда5Ох5. Суміш відокремлювали шляхом колонкової хроматографії на силікагелі з 395 ІргОН у ОСМ. Було підтверджено, що верхня точка 31 (9Омг, 46905) є продуктом би-алкілування. Нижня точка вимагала подальшого очищення на планшетах із силікагелем для одержання одного продукту моно-алкілування 32 (37мг, 2695). ІнШОГго можливого продукту алкілування не спостерігали. ЯМР: "Н ЯМР (СОСІз): г 31: 6 7,57 (0, 2Н), 7,37 (т, 1ОН) 7,03 (а, 2Н), 6,99 (й, 2Н), 6,73 (й, 2Н), 5,69 (9, 1Н), 5,15-5,09 (т, 4Н), 5,10 (т, 1Н), 4,32 (9, 2Н), 4,02 (а, 1Н), 3,82 (т, 1Н) 3,81 (т, 1Н), 3,93-3,81 (т, 2Н), 3,74 (й, 1Н), 3,06 (т, 1Н), 3,00 (т, 1Н), 2,96 (т, 1Н), 2,91 (т, 1Н) 2,77 (т, 1Н) 2,64 (т, 1Н) 2,47 (т, 1Н) 1,82 (т, 2Н) 1,79 (т, 1Н), 0,94-0,86 (аа, 6Н) ог 32: б 7,68 (а, 2Н), 7,33-7,35 (т, 2ОН), 7,11 (а, 2Н), 6,96 (а, 2), 6,80 (а, 2Н), 5,26 (9, 1), 5,11 (т, 8Н), 5,00 (т, 1Н) 4,23 (й, 2Н), 4,19 (0, 2Н), 3,93 (т, 1Н), 3,82-3,83 (т,A solution of diphenol 30 (100 mg, 0.177 mmol) was prepared in CH3SM, which was dried over KgSbO»z. Triflate (0.084ml, 0.233mmol) was added to it, followed by C52C0Oz (173mg, 0.531mmol). The reaction mixture was stirred for an hour. TS (595 IrgHON/OSM) showed 2 points in which no starting materials remained. The solvent was evaporated and the residue was partitioned between E(OAc) and water. The organic layer was washed with sat. ) is the bi-alkylation product. The lower point required further purification on silica gel plates to give a single mono-alkylation product 32 (37 mg, 2695). No other possible alkylation product was observed. 7.57 (0, 2H), 7.37 (t, 1OH) 7.03 (a, 2H), 6.99 (y, 2H), 6.73 (y, 2H), 5.69 (9, 1H), 5.15-5.09 (t, 4H), 5.10 (t, 1H), 4.32 (9, 2H), 4.02 (a, 1H), 3.82 (t, 1H ) 3.81 (t, 1H), 3.93-3.81 (t, 2H), 3.74 (y, 1H), 3.06 (t, 1H), 3.00 (t, 1H), 2.96 (t, 1H), 2.91 (t, 1H) 2.77 (t, 1H) 2.64 (t, 1H) 2.47 (t, 1H) 1.82 (t, 2H) 1 .79 (t, 1H), 0.94-0.86 (aa, 6H) og 32: b 7.68 (a, 2H), 7.33-7.35 (t, 2OH), 7.11 ( a, 2H), 6.96 (a, 2), 6.80 (a, 2H), 5.26 (9, 1), 5.11 (t, 8H), 5.00 (t, 1H) 4 , 23 (y, 2H), 4.19 (0, 2H), 3.93 (t, 1H), 3.82-3.83 (t,

ЗН), 3,68-3,69 (т, 2Н) 3,12-2,75 (т, 7Н), 1,82 (т, 1Н), 1,62-1,52 (а, 2Н), 0,89-0,86 (да, 6Н).ЗН), 3.68-3.69 (t, 2Н) 3.12-2.75 (t, 7Н), 1.82 (t, 1Н), 1.62-1.52 (а, 2Н), 0.89-0.86 (yes, 6H).

Приклад 24Example 24

Джерело: У. Мед. Спет. 1992, 35 10,1681-1701Source: U. Med. Spent 1992, 35 10,1681-1701

До розчину фосфонату 32 (100мг, 0,119ммоль) у сухому діоксані додавали С520Оз (233ЗмгГ, 0,715ммоль), а потім гідрохлорид 2-(диметиламіно) етилхлориду (б9мг, 0,48ммоль). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі і спостерігали шляхом ТС. Коли визначали, що вихідний матеріал залишився, додавали додатковий С52С0Оз3 (233мг, 0,715ммоль), а також амінну сіль (б9мг,To a solution of phosphonate 32 (100mg, 0.119mmol) in dry dioxane was added C520Oz (233ZmgH, 0.715mmol), and then 2-(dimethylamino) ethyl chloride hydrochloride (b9mg, 0.48mmol). The reaction mixture was stirred at room temperature and observed by TC. When it was determined that the starting material remained, additional C52C0Oz3 (233mg, 0.715mmol) was added, as well as an amine salt (b9mg,

О,48ммоль) і реакційну суміш перемішували до наступного дня при 60"С. Вранці, коли ТІ С-хроматографія показувала завершення, реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури, фільтрували і концентрували. Продукт амін 33 (40мг, 3795) очищали на силікагелі. Розкладання відзначали, коли з часом спостерігалося виникнення нижніх точок при застосуванні 1595 МеОН у ОСМ на силікагелі.0.48 mmol) and the reaction mixture was stirred until the next day at 60°C. In the morning, when TI C chromatography indicated completion, the reaction mixture was cooled to room temperature, filtered, and concentrated. The product amine 33 (40 mg, 3795) was purified on silica gel. Decomposition noted when, over time, the emergence of lower points was observed when using 1595 MeOH in OSM on silica gel.

Приклад 25:Example 25:

Амін 33 (19мг, 0,021ммоль) розчиняли у 1,5мл ЮОСМ. Цей розчин перемішували у крижаній ванні.Amine 33 (19 mg, 0.021 mmol) was dissolved in 1.5 ml of SOHC. This solution was stirred in an ice bath.

Додавали метансульфонову кислоту (0,0015мл, 0,02Зммоль) і реакційну суміш перемішували протягом 20 хвилин. Реакційну суміш нагрівали до кімнатної температури і перемішували протягом 1 години. Продукт, амінмезилатну сіль 34 (20мг, 9595), осаджували шляхом додавання гексану. "Н ЯМР (СОзОбБ): б 7,69 (й, 2Н), 7,35 (т, ТОН), 7,15 (т, 4Н) 6,85 (т, 2Н), 5,49 (а, 1Н), 5,10 (т, 4Н), 4,83 (т, 1Н), 4,62 (й, 2Н), 4,22 (т, 2Н), 3,82 (т, 1Н), 3,56 (т, 1Н), 3,48 (т, 2Н), 3,95 (т, 1Н), 2,99 (т, 1Н), 2,95 (т, 1Н), 2,84 (5, 6Н), 2,78 (т, 1Н), 2,75 (т, 1Н), 2,70 (т, 1Н), 2,40 (т, 1Н) 1,94 (т, 1Н), 1,43 (т, 1Н), 1,27 (т, 1Н), 0,77 (аа, 6Н). «Схема ї зе ес деекгу он ке он сбMethanesulfonic acid (0.0015ml, 0.02Zmmol) was added and the reaction mixture was stirred for 20 minutes. The reaction mixture was heated to room temperature and stirred for 1 hour. The product, amine mesylate salt 34 (20 mg, 9595), was precipitated by addition of hexane. "H NMR (COzObB): b 7.69 (y, 2H), 7.35 (t, TON), 7.15 (t, 4H) 6.85 (t, 2H), 5.49 (a, 1H ), 5.10 (t, 4H), 4.83 (t, 1H), 4.62 (y, 2H), 4.22 (t, 2H), 3.82 (t, 1H), 3.56 (t, 1H), 3.48 (t, 2H), 3.95 (t, 1H), 2.99 (t, 1H), 2.95 (t, 1H), 2.84 (5, 6H) , 2.78 (t, 1H), 2.75 (t, 1H), 2.70 (t, 1H), 2.40 (t, 1H) 1.94 (t, 1H), 1.43 (t , 1H), 1.27 (t, 1H), 0.77 (aa, 6H). "Scheme y ze es deekgu on ke on sb

Вовк ле ий дон с вен ди, й псноисоют»The wolf lays on the ground, and psnoisoyut"

То АФThat's AF

Її цеIt's hers

З а на о А уоснувоюви» вона 3,Z a na o A uosnuvoyuvy" she 3,

СІЧ ДОД) спинна ш- 275 о в зJAN DOD) back w- 275 o in z

ОО,OO,

К он м ви чим во, фтоонавоюнь й її го ра 8 ,K on m vi chym vo, phtoonavoyun and her mountain 8 ,

Приклад 1Example 1

До розчину фенолу З (336бмг, 0,6дммоль) у ТНЕ (10мл) додавали С52СОз (717 мг, 2,2ммоль) та трифлат (б3бмг, 1,5ммоль) у ТНЕ (Змл). Після перемішування реакційної суміші протягом ЗОхв при кімнатній температурі суміш розподіляли між ЕТОАс та водою. Органічну фазу висушували над Маг5О», фільтрували і випарювали під зниженим тиском. Неочищений продукт піддавали хроматографії на силікагелі (елюювання 40-5095 ЕОАс/гексан) для одержання дибензилфосфонату 4 (420мг, 80905) у вигляді безбарвної олії.C52CO3 (717 mg, 2.2 mmol) and triflate (b3bmg, 1.5 mmol) in TNE (3 mL) were added to a solution of phenol C (336 mg, 0.6 dmmol) in TNE (10 mL). After stirring the reaction mixture for 30 minutes at room temperature, the mixture was partitioned between EtOAc and water. The organic phase was dried over Mag5O", filtered and evaporated under reduced pressure. The crude product was subjected to silica gel chromatography (elution 40-5095 EOAc/hexane) to obtain dibenzylphosphonate 4 (420mg, 80905) as a colorless oil.

Приклад 2 дн 0» над у) сонгоювтьExample 2 days 0" over y) sing

До розчину дибензилфосфонату 4 (420мг, 0,548ммоль) у СНоСі» (10мл) додавали ТРА (0,21мл, 2,14ммоль). Після перемішування реакційної суміші протягом 2год при кімнатній температурі додавали додатковий ТРА (0,84мл, 11ммоль) і суміш перемішували протягом Згод. Реакційну суміш випарювали під зниженим тиском і залишок розподіляли між ЕЮОАс та 1М МансСоОз. Органічну фазу висушували надTPA (0.21 ml, 2.14 mmol) was added to a solution of dibenzylphosphonate 4 (420 mg, 0.548 mmol) in СНоСи (10 ml). After stirring the reaction mixture for 2 hours at room temperature, additional TPA (0.84 ml, 11 mmol) was added and the mixture was stirred for 2 h. The reaction mixture was evaporated under reduced pressure and the residue was partitioned between EtOAc and 1M MnClSO 2 . The organic phase was dried over

Маг5О, фільтрували і випарювали під зниженим тиском для одержання аміну 5 (325мг, 89965).Mag5O, filtered and evaporated under reduced pressure to give amine 5 (325mg, 89965).

Приклад З нон мкExample With non mk

ОМ и, ОСНоРО(ОВп)»OM and, OSNoRO(OVp)"

СОCO

До розчину карбонату (79мг, 0,27ммоль), аміну 5 (178мг, 0,27ммоль), та СНЗСМ (10мл) додавали ОМАР (ббмг, О,54ммоль) при 0"С. Після нагрівання реакційної суміші до кімнатної температури і перемішування протягом 16 годин суміш концентрували під зниженим тиском. Залишок піддавали хроматографії на силікагелі (евлюювання 60-9095 ЕІАс/гексан) для одержання суміші карбамату 6 та вихідного карбонату.OMAR (bbmg, 0.54 mmol) was added to a solution of carbonate (79 mg, 0.27 mmol), amine 5 (178 mg, 0.27 mmol), and SNHSM (10 mL) at 0°C. After heating the reaction mixture to room temperature and stirring for The mixture was concentrated under reduced pressure for 16 hours.The residue was subjected to silica gel chromatography (elution 60-9095 EIAs/hexane) to obtain a mixture of carbamate 6 and the starting carbonate.

Суміш піддавали подальшому очищенню шляхом НРІС на колонці С18 для обернено-фазової хроматографії (елюювання 6095 СНзСМ/вода) для одержання карбамату 6 (49мг, 2295) у вигляді безбарвної олії. ІН ЯМР (З00МГЦц, СОСІЗз) б 7,68 (а, 2Н), 7,22 (т, 15 Н), 6,95 (й, 2Н), 5,62 (й, 1Н), 5,15 (дї, 4Н), 5,00 (т, 2Н), 4,21 (й, 2Н), 3,88 (т, 4Н), 3,67 (т, ЗН), 3,15 (т, 2Н), 2,98 (т, ЗН), 2,80 (т, 2Н), 1,82 (т, 1Н), 1,61 (т, 1н), 0,93 (а, ЗН), 0,88 (а, ЗН).The mixture was subjected to further purification by HRIS on a C18 column for reversed-phase chromatography (elution 6095 CH3CM/water) to give carbamate 6 (49 mg, 2295) as a colorless oil. IN NMR (300 MHz, SOSIZz) b 7.68 (a, 2H), 7.22 (t, 15 H), 6.95 (y, 2H), 5.62 (y, 1H), 5.15 (d , 4H), 5.00 (t, 2H), 4.21 (y, 2H), 3.88 (t, 4H), 3.67 (t, ЗН), 3.15 (t, 2H), 2 .98 (t, ЗН), 2.80 (t, 2Н), 1.82 (t, 1Н), 1.61 (t, 1Н), 0.93 (а, ЗН), 0.88 (а, ZN).

Приклад 4 нон ХExample 4 non Kh

ОМ ит, ОСНІРОЮН» су 52 ТОOM it, OSNIROIUN" su 52 TO

До розчину карбамату 6 (21мг, 0,026ммоль) в ЕЮН / ЕІЮАсС (2мл/1 мл) додавали 1095 Ра/с (11мг). Після перемішування реакційної суміші в атмосфері Не (балон) протягом 2 годин суміш фільтрували крізь целіт.1095 Ra/s (11 mg) was added to a solution of carbamate 6 (21 mg, 0.026 mmol) in ЕУН / ЕИХАСС (2 ml/1 ml). After stirring the reaction mixture in an atmosphere of He (balloon) for 2 hours, the mixture was filtered through celite.

Фільтрат випарювали під зниженим тиском для одержання фосфонової кислоти 7 (17мг, 10095) у вигляді безбарвної твердої речовини. "Н ЯМР (ЗО0МГц, СОзО0) б 7,73 (й, 2Н), 7,19 (т, 5Н), 7,13 (й, 2Н), 5,53 (й, 1Н), 4,26 (9, 2Н), 3,86 (т, 1Н), 3,64 (т, 5Н), 3,38 (й, 1Н), 3,13 (9, 1Н), 3,03 (а4, 1Н), 2,86 (т, ЗН), 2,48 (т, 1Н), 1,97 (т, 1Н), 1,47 (т, 1Н), 1,28 (т, 2Н), 1,13 (5 1Н), 0,88 (а, ЗН), 0,83 (а, ЗН).The filtrate was evaporated under reduced pressure to give phosphonic acid 7 (17mg, 10095) as a colorless solid. "H NMR (SO0MHz, CO3O0) b 7.73 (y, 2H), 7.19 (t, 5H), 7.13 (y, 2H), 5.53 (y, 1H), 4.26 (9 , 2H), 3.86 (t, 1H), 3.64 (t, 5H), 3.38 (y, 1H), 3.13 (9, 1H), 3.03 (a4, 1H), 2 .86 (t, ZN), 2.48 (t, 1H), 1.97 (t, 1H), 1.47 (t, 1H), 1.28 (t, 2H), 1.13 (5 1H ), 0.88 (а, ЗН), 0.83 (а, ЗН).

Схема 2 он ЖScheme 2 on Zh

К; М Ам. он ен пос; нання ло 8 он Ж вату д )- оснаРО(ОєВ»K; M Am. he en pos; nannya lo 8 on Zhvatu d )- osnaRO(OeV"

Я Тк дою бо 8I Tk do because 8

Приклад 5Example 5

Ф г чу ума сосною» до 9) х олF g chu uma pine" to 9) h ol

До розчину фенолу 8 (20мг, 0,03бммоль) та трифлату (22мг, 0,07З3ммоль) у ТНЕ (2мл) додавалиTo a solution of phenol 8 (20 mg, 0.03 mmol) and triflate (22 mg, 0.073 mmol) in TNE (2 ml) was added

СбС82бОз (29мг, 0,090ммоль). Після перемішування реакційної суміші протягом ЗОхв при кімнатній температурі суміш розподіляли між ЕТОАс та водою. Органічну фазу висушували над Маг5О», фільтрували і випарювали під зниженим тиском. Неочищений продукт очищали шляхом препаративної тонкошарової хроматографії (елюювання 8095 ЕОАс/гексан) для одержання діетилфосфонату 9 (21мг, 8395) у вигляді безбарвної олії. "ІН ЯМР (З00МГЦц, СОСІз) б 7,73 (й, 2Н), 7,25 (т, 5Н), 7,07 (й, 2Н), 5,64 (й, 1Н), 5,01 (т, 2Н), 4,25 (т, 6Н), 3,88 (т, 4Н), 3,70 (т, ЗН), 2,97 (т, 6Н), 1,70 (т, 4Н), 1,38 (ї, 6Н), 0,92 (а, ЗН), 0,88 (а, ЗН). УРSbC82bOz (29 mg, 0.090 mmol). After stirring the reaction mixture for 30 minutes at room temperature, the mixture was partitioned between EtOAc and water. The organic phase was dried over Mag5O", filtered and evaporated under reduced pressure. The crude product was purified by preparative thin-layer chromatography (elution 8095 EOAc/hexane) to obtain diethylphosphonate 9 (21 mg, 8395) as a colorless oil. "IN NMR (300 MHz, SOSIz) b 7.73 (y, 2H), 7.25 (t, 5H), 7.07 (y, 2H), 5.64 (y, 1H), 5.01 (t , 2H), 4.25 (t, 6H), 3.88 (t, 4H), 3.70 (t, ЗН), 2.97 (t, 6H), 1.70 (t, 4H), 1 .38 (i, 6H), 0.92 (а, ЗН), 0.88 (а, ЗН). UR

ЯМР (З300МГЦц, СОСІ»з) б 181.NMR (300 MHz, SOSI»z) b 181.

Схема 3 о вло'В-орь но" В-орн влог іон - ва -- ве - й (в, іі о ок 11 2 по" В-орь К М і що ОМе ж - дю еко о поши 13 14Scheme 3 about vlo'B-or no" B-orn vlog ion - va -- ve - y (v, ii o ok 11 2 po" B-or K M and that OMe zh - du eco o poshi 13 14

КіаKia

Прикладб во" от ваFor example, "at va".

До розчину фосфонової кислоти 10 (520мг, 2,57ммоль) у СНІСМ (5мл) додавали тіонілхлорид (0,75Ммл, 10, Зммоль) і нагрівали до 70"С в олійній ванні. Після перемішування реакційної суміші протягом 2год при 70"С суміш концентрували й азеотропували толуолом. До розчину необробленого хлоридату в толуолі (мл) додавали тетразол (18мг, 0,26бммоль) при 0"С. До цієї суміші додавали фенол (121мг, 1,28ммоль) та триетиламін (0,18мл, 1,28ммоль) у толуолі (Змл) при 0"С. Після нагрівання реакційної суміші до кімнатної температури та перемішування протягом 2 год додавали етиллактат (0,29мл, 2,57ммоль) та триетиламін (0,Збмл, 2,57ммоль) у толуолі (2,5мл). Реакційну суміш перемішували протягом 16 годин при кімнатній температурі, і за цей час суміш розподіляли між ЕІЮАс та насич. МНАСІ. Органічну фазу промивали насич.To a solution of phosphonic acid 10 (520mg, 2.57mmol) in SNISM (5ml) was added thionyl chloride (0.75Mml, 10, Zmmol) and heated to 70"C in an oil bath. After stirring the reaction mixture for 2 hours at 70"C, the mixture was concentrated and azeotroped with toluene. Tetrazole (18 mg, 0.26 mmol) was added to a solution of the crude chloride in toluene (mL) at 0°C. Phenol (121 mg, 1.28 mmol) and triethylamine (0.18 mL, 1.28 mmol) in toluene (ZmL) were added to this mixture. ) at 0"C. After heating the reaction mixture to room temperature and stirring for 2 h, ethyl lactate (0.29 mL, 2.57 mmol) and triethylamine (0.5 mL, 2.57 mmol) in toluene (2.5 mL) were added. The reaction mixture was stirred for 16 hours at room temperature, and during this time the mixture was partitioned between EtOAc and sat. MNASI. The organic phase was washed with sat.

МН:СІ, 1М Мансо»з та розсолом, потім висушували над Ма»5О»х, фільтрували і випарювали під зниженим тиском. Неочищений продукт піддавали хроматографії на силікагелі (елюювання 20-4095 ЕТОАс/гексан) для одержання двох діастереомерів фосфонату 11 (6ббмг, 109мг, 1895 загалом) у вигляді безбарвних олій.Mn:Si, 1M Manso»z and brine, then dried over Ma»5O»x, filtered and evaporated under reduced pressure. The crude product was chromatographed on silica gel (elution 20-4095 EtOAc/hexane) to afford two diastereomers of phosphonate 11 (6bbmg, 109mg, 1895 total) as colorless oils.

Приклад 7А їExample 7A and

НО Тр--ОРі ваBUT Tr--ORi va

До розчину ізомеру А фосфонату 11 (ббмг, 0,174ммоль) в ЕН (2мл) додавали 1095 Ра/С (1Змг). Після перемішування реакційної суміші в атмосфері Нео (балон) протягом бгод суміш фільтрували крізь целіт.1095 Pa/C (1 mg) was added to a solution of isomer A of phosphonate 11 (ppm, 0.174 mmol) in EN (2 ml). After stirring the reaction mixture in a Neo atmosphere (balloon) for two hours, the mixture was filtered through celite.

Фільтрат випарювали під зниженим тиском для одержання ізомеру А спирту 12 (49мг, 9890) у вигляді безбарвної олії.The filtrate was evaporated under reduced pressure to obtain the A isomer of alcohol 12 (49 mg, 9890) as a colorless oil.

Приклад 7ВExample 7B

До розчину ізомеру В фосфонату 11 (110мг, 0,29ммоль) в ЕЮН (Змл) додавали 1095 Ра/сС (22мгГ).1095 Ra/cС (22 mgH) was added to a solution of the B isomer of phosphonate 11 (110 mg, 0.29 mmol) in EYN (Zml).

Після перемішування реакційної суміші в атмосфері Не (балон) протягом бгод її фільтрували крізь целіт.After stirring the reaction mixture in an atmosphere of He (balloon) for two hours, it was filtered through celite.

Фільтрат випарювали під зниженим тиском для одержання ізомеру В спирту 12 (8Омг, 9590) у вигляді безбарвної олії.The filtrate was evaporated under reduced pressure to obtain the B isomer of alcohol 12 (8Omg, 9590) as a colorless oil.

Приклад ВА о по Тв-ОРЕ ве о окExample of BA o on TV-ORE ve o approx

До розчину ізомеру А спирту 12 (48мг, 0,167ммоль) у СНесСі2 (2мл) додавали 2,6-лутидин (0,0Змл, 0,250ммоль) та трифторометансульфоновий Ангідрид (0,04мл, 0,217ммоль) при -40"С (ванна сухий лід-2,6-lutidine (0.03ml, 0.250mmol) and trifluoromethanesulfonic anhydride (0.04ml, 0.217mmol) were added to a solution of the A isomer of alcohol 12 (48mg, 0.167mmol) in SNSi2 (2ml) at -40"C (dry bath ice-

СНіСМ). Після перемішування реакційної суміші протягом 15 хв при -40"С суміш нагрівали до 0"С і розподіляли між ЕС2О та 1М НзРО». Органічну фазу промивали 1М НзРаОх (тричі), висушували над Маг5Ом, фільтрували і випарювали під зниженим тиском для одержання ізомеру А трифлату 13 (7Омг, 10095) у вигляді блідо-жовтої олії.SNiSM). After stirring the reaction mixture for 15 min at -40"C, the mixture was heated to 0"C and distributed between EC2O and 1M HzRO". The organic phase was washed with 1M HzRaOx (three times), dried over Mag5Om, filtered and evaporated under reduced pressure to obtain the A isomer of triflate 13 (7Omg, 10095) as a pale yellow oil.

Приклад 88Example 88

До розчину ізомеру В спирту 12 (8Омг, 0,278ммоль) у СНесСі2 (Змл) додавали 2,6б-лутидин (0,05мл, 0,417ммоль) та трифторометансульфоновий Ангідрид (0,0бмл, 0,361ммоль) при -40"С (ванна сухий лід-2,6b-lutidine (0.05ml, 0.417mmol) and trifluoromethanesulfonic anhydride (0.0bml, 0.361mmol) were added to a solution of the isomer B of alcohol 12 (8mg, 0.278mmol) in SNeSi2 (3ml) at -40"C (dry bath ice-

СНіСМ). Після перемішування реакційної суміші протягом 15хв при -40"С суміш нагрівали до 0"С і розподіляли між ЕС2О та 1М НзРО». Органічну фазу промивали 1М НзРаОх (тричі), висушували над Маг5Ом, фільтрували і випарювали під зниженим тиском для одержання ізомеру В трифлату 13 (115мг, 9895) у вигляді блідо-жовтої олії.SNiSM). After stirring the reaction mixture for 15 minutes at -40"C, the mixture was heated to 0"C and distributed between EC2O and 1M HzRO". The organic phase was washed with 1 M NaCl (three times), dried over Mag5Om, filtered and evaporated under reduced pressure to obtain the B isomer of triflate 13 (115 mg, 9895) as a pale yellow oil.

Приклад 9А но ен Х «ее ом -ї- 6090 з о о поси обовExample 9A no en X «ee om -i- 6090 z o o posy obov

До розчину фенолу (б4мг, 0,111ммоль): он 7» аа дн 2 я (9) хTo the phenol solution (b4 mg, 0.111 mmol): on 7" aa dn 2 i (9) x

Он та ізомеру А трифлату 13 (7Омг, 0,167ммоль) у ТНЕ (2мл) додавали С52СОз (72мг, 0,222ммоль). Після перемішування реакційної суміші протягом ЗОхв при кімнатній температурі суміш розподіляли між ЕОАс та водою. Органічну фазу висушували над Маг25О:, фільтрували і випарювали під зниженим тиском.C52CO3 (72mg, 0.222mmol) was added to triflate 13 (7Omg, 0.167mmol) in TNE (2ml). After stirring the reaction mixture for 30 minutes at room temperature, the mixture was partitioned between EOAc and water. The organic phase was dried over Mag25O:, filtered and evaporated under reduced pressure.

Неочищений продукт піддавали хроматографії на силікагелі (елюювання 60-8090 ЕОАс/гексан) для одержання суміші. Суміш піддавали подальшому очищенню шляхом НРІ С на колонці С18 для обернено- фазової хроматографії (елюювання 55906 СНзСМ/вода) для одержання ізомеру А фосфонату 14 (ЗОмг, 3295) у вигляді безбарвної твердої речовини. "Н ЯМР (З00МГц, СОСІз) б 7,71 (й, 2Н), 7,26 (т, 6Н), 7,00 (т, 5Н), 5,65 (0, 1Н), 5,14 (т, 1Н), 5,00 (т, 2Н), 4,54 (аа, 1Н), 4,44 (а9, 1Н), 4,17 (т, 2Н), 3,96 (аа, 1н), 3,86 (т, 5Н), 3,72 (т, ЗН), 3,14 (т, 1Н), 2,97 (т, 4Н), 2,79 (т, 2Н), 1,83 (т, 1Н), 1,62 (т, ЗН), 1,50 (а, ЗН), 1,25 (т, ЗН), 0,93 (а, ЗН), 0,88 (а, ЗН). З'Р ЯМР (ЗО0МГЦц, СОСІз) б 17,4.The crude product was subjected to chromatography on silica gel (elution 60-8090 EOAc/hexane) to obtain a mixture. The mixture was subjected to further purification by HRI C on a C18 column for reversed-phase chromatography (elution 55906 CH3CM/water) to obtain the A isomer of phosphonate 14 (3295 mg, 3295 mg) as a colorless solid. "H NMR (300 MHz, SOSIz) b 7.71 (y, 2H), 7.26 (t, 6H), 7.00 (t, 5H), 5.65 (0, 1H), 5.14 (t , 1H), 5.00 (t, 2H), 4.54 (aa, 1H), 4.44 (a9, 1H), 4.17 (t, 2H), 3.96 (aa, 1n), 3 .86 (t, 5H), 3.72 (t, ЗН), 3.14 (t, 1H), 2.97 (t, 4H), 2.79 (t, 2H), 1.83 (t, 1H), 1.62 (t, ЗН), 1.50 (а, ЗН), 1.25 (t, ЗН), 0.93 (а, ЗН), 0.88 (а, ЗН). З' Р NMR (ЗО0МГЦц, СОСИз) b 17.4.

Приклад 98Example 98

До розчину фенолу (106бмг, 0,18З3ммоль): он Ж ду у ольа )-оме - о:To a solution of phenol (106bmg, 0.1833mmol): he Z du u ola )-ome - o:

Нн та ізомеру В трифлату 13 (115мг, 0,274ммоль) у ТНЕ (2мл) додавали С52СОз (119мг, 0,36бммоль).C52CO3 (119mg, 0.36bmmol) was added to Hn and B isomer of triflate 13 (115mg, 0.274mmol) in TNE (2ml).

Після перемішування реакційної суміші протягом ЗО0хв при кімнатній температурі суміш розподіляли міжAfter stirring the reaction mixture for 30 minutes at room temperature, the mixture was distributed between

ЕОАс та водою. Органічну фазу висушували над Маг5О4, фільтрували і випарювали під зниженим тиском.EOAs and water. The organic phase was dried over Mag5O4, filtered and evaporated under reduced pressure.

Неочищений продукт піддавали хроматографії на силікагелі (елюювання 60-8095 ЕОАс/гексан) для одержання суміші. Суміш піддавали подальшому очищенню шляхом НРІ С на колонці С18 для обернено- фазової хроматографії (елюювання 5595 СНзСМ/вода) для одержання ізомеру В фосфонату 14 (28мг, 1895) у вигляді безбарвної твердої речовини. "Н ЯМР (З00МГц, СОСІз) б 7,71 (а, 2Н), 7,26 (т, 6Н), 6,94 (т, 5Н), 5,66 (9, 1Н), 5,17 (т, 1Н), 4,99 (т, 2Н), 4,55 (т, 1Н), 4,42 (т, 1Н), 4,16 (т, 2Н), 3,97 (т, 1Н), 3,85 (т, 5Н), 3,72 (т, ЗН), 3,13 (т, 1Н), 2,97 (т, 4Н), 2,80 (т, 2Н), 1,83 (т, 1Н), 1,60 (т, 6Н), 1,22 (т, ЗН), 0,93 (й, ЗН), 0,88 (а, ЗН). 'Р ЯМР (З00МГЦц, СОСІз) 515,3.The crude product was subjected to chromatography on silica gel (elution 60-8095 EOAc/hexane) to obtain a mixture. The mixture was subjected to further purification by NRI C on a C18 column for reversed-phase chromatography (elution 5595 CH3CM/water) to obtain the B isomer of phosphonate 14 (28 mg, 1895) as a colorless solid. "H NMR (300 MHz, SOSIz) b 7.71 (a, 2H), 7.26 (t, 6H), 6.94 (t, 5H), 5.66 (9, 1H), 5.17 (t , 1H), 4.99 (t, 2H), 4.55 (t, 1H), 4.42 (t, 1H), 4.16 (t, 2H), 3.97 (t, 1H), 3 .85 (t, 5H), 3.72 (t, ЗН), 3.13 (t, 1H), 2.97 (t, 4H), 2.80 (t, 2H), 1.83 (t, 1H), 1.60 (t, 6H), 1.22 (t, ZN), 0.93 (y, ZN), 0.88 (a, ZN). .

Розкладання діастереомерів Сполуки 14Decomposition of diastereomers of Compound 14

Аналіз здійснювали на аналітичній колонці АІШесп Есопов5іїЇ за умов, описаних нижче, з загальною кількістю приблизно 0,5мг сполуки 14, яку упорскували у колонку. Ця партія була сумішшю головного та другорядного діастереомерів, у якій вуглець лактатного естеру є сумішшю К та 5 конфігурацій. На аналітичній колонці може бути розкладено до 2мг. Упорскування більших порцій (до 50мг 14) здійснювали на напівпрепаративній колонці АІКесп Есопозі!Ї за умов, описаних нижче.The analysis was carried out on an AIShesp Esopov5ii analytical column under the conditions described below, with a total amount of approximately 0.5 mg of compound 14 injected into the column. This batch was a mixture of major and minor diastereomers in which the lactate ester carbon is a mixture of K and 5 configurations. Up to 2 mg can be decomposed on an analytical column. Injection of larger portions (up to 50 mg 14) was carried out on a semi-preparative column AIKesp Esopozi!Y under the conditions described below.

Відокремлені фракції діастереомеру упарювали до сухого стану на роторному випарнику під домашнім вакуумом, з наступним остаточним упарюванням у високому вакуумі на вакуумному насосі.The separated diastereomer fractions were evaporated to dryness on a rotary evaporator under house vacuum, followed by final evaporation under high vacuum on a vacuum pump.

Хроматографічні розчинники витісняли двома порціями дихлорометану перед остаточним випарюванням у високому вакуумі для сприяння видаленню слідових розчинників і для одержання на виході крихкої піни.The chromatographic solvents were displaced with two portions of dichloromethane before final evaporation under high vacuum to aid in the removal of trace solvents and to produce a brittle foam at the exit.

Розкладання діастереомеру у великих обсягах здійснювали з заміною п-гептану гексанами з міркувань безпеки.Decomposition of the diastereomer in large volumes was carried out by replacing p-heptane with hexanes for safety reasons.

Розчинення зразка: хоча нижче описано суміш досить полярних розчинників, зразок може бути розчинений у мобільній фазі з мінімальною кількістю етилового спирту, який додають для розчинення зразка.Sample dissolution: Although a mixture of fairly polar solvents is described below, the sample can be dissolved in the mobile phase with a minimal amount of ethyl alcohol added to dissolve the sample.

аеалітичнцй водомко, споїсхуваяни ІЯХ мг. гексхив- ГРА (МО доА буву їх | Н Н го фест, : НІ ши . ; га 3 ! 1 : Ще | я, : Ес 15 ї ше їі СІ ШІaealitic vodomko, poiskhuvayany IYAH mg. hexkhiv- GRA (MO doA buvu ih | N N go fest, : NI shi . ; ha 3 ! 1 : Still | I, : Es 15 і ше іі ІІ ІІ

Її шиHer shi

КЕ : Ах | А о з за БоKE : Ah | And oh with for Bo

Хобідх вим жін'яHobidh vim zhinya

УМОВИ НРІЄСTERMS OF NRIES

Коловка :.АШесй Бсопові!, 5 мкм, 6 х 250 ммKolovka:.Ashesy Bsopovi!, 5 μm, 6 x 250 mm

Мобільна фаза : Гексани -іЗопроніловий спирт (90:10)Mobile phase: Hexanes and Zopronyl alcohol (90:10)

Івидкість потоку : 5 мл/хвFlow rate: 5 ml/min

Час пропускання :.50хвPassing time: 50 minutes

Виявлення хі УФ при 242 цмDetection of chi UV at 242 cm

Температура. т НавколиптняTemperature. t Navkoliptnia

Розмір упорскування : ТО0 мклInjection size: TO0 μl

Препарат зразка :-5 мг/мл, розчинений у гексанах - ехиловому спирті (75:25)Sample drug: -5 mg/ml, dissolved in hexanes - ethyl alcohol (75:25)

Час утримавня :14 529 хв :14-29хв : Менш полярне забруднення» 19:хвRetention time: 14,529 min.: 14-29 min.: Less polar pollution" 19: min.

ВУД гер Ко ; з нокх. ї 1 : шинWOOD Herr Co.; with pears i 1: tire

І Н у : !And N u : !

Е ЯOh, I

З ! МІ 1 Н у ше :With ! MI 1 Next:

К В, СяKV, Xia

Донннннтет у б тю тер ун рлею третя тт тн житя ДСТЕЕТие 22 з х ю» М в мосіює юю ка канDonnnnntet u b tu ter un rleyu third tt tn life DSTEETie 22 z h yu» M v mossiye yuyu ka kan

Колона Авест босом. М мефЯ. 32 х ДЯЙ хмColumn Avest boss. M mefYa. 32 x ДЯЙ хм

Увжхини ваза с поетка івупхо іа спорт САUvzhkhyn vase with poet ivupho ia sport SA

Мізиохість полу. такMyosophical sex. Yes

Час припуєкавно п бThe time is just right

Вневлених :УФфпрю ху ямThe abandoned: Uffpryu hu yam

Темиеря ур : НанквонанняTemierya ur: Nankwonanya

Бизмор укорсвуваних накBismore of usurped naks

Вімоуювуна «З мл омойльне фозх йди с ФО млоєтиноваго ткпнрту.Vimoyuyuvuna "With ml omoylne fozhy go with FO mloetinovago tkpnrt.

Час утриманих са -4| хя са 54 х» : Мен похярне забрудненню ке пози.The time of retention is -4| khya sa 54 x»: Men praise the pollution of the pose.

Розділ Прикладів ЕРEP Examples section

Приклад 1Example 1

Фосфонова кислота 2: До розчину сполуки 1 (А. Ріопг еї аї., У. Мей. Спет, 42, 12, 1999; 2633-2640) (4,45г, 17ммоль) у СНеаСі» (5бмл) при кімнатній температурі додавали бромотриметилсилан (1,16бмл, 98,б6ммоль). Розчин перемішували протягом 19год. Леткі речовини випарювали під зниженим тиском для одержання оліїстої фосфонової кислоти 2 (3,44г, 10095). "ІН ЯМР (СОСІз) б 7,30 (т, 5Н), 4,61 (5, 2 Н), 3,69 (а, 2Нн).Phosphonic acid 2: Bromotrimethylsilane was added to a solution of compound 1 (A. Riopg., U. May. Speth, 42, 12, 1999; 2633-2640) (4.45 g, 17 mmol) in SNeaCl (5 bml) at room temperature (1.16 bml, 98.b6 mmol). The solution was stirred for 19 hours. Volatiles were evaporated under reduced pressure to obtain oily phosphonic acid 2 (3.44 g, 10095). "IN NMR (SOCI3) b 7.30 (t, 5Н), 4.61 (5, 2Н), 3.69 (a, 2Н).

Приклад 2Example 2

Сполука 3: До розчину фосфонової кислоти 2 (0,67г, З, Зммоль) у СНЗСМ (5мл) додавали тіонілхлорид (Імл, 13,7ммоль) і розчин нагрівали при 70"С протягом 2,5год. Леткі речовини випарювали під зниженим тиском і висушували іп масо для одержання оліїстого фосфонілдихлориду. Неочищений проміжний хлорид розчиняли у СНегСі» (20мл) і охолоджували у ванні лід/вода. По краплях додавали етиллактат (1,5мл, 13,2ммоль) та триетиламін (1, мл, 13,2ммоль). Суміш перемішували протягом 4год при кімнатній температурі і розводили додатковою кількістю СНоСі» (100мл). Органічний розчин промивали 0,1М НОСІ, насиченим водним МанНсСоОз та розсолом, висушували (Ма5О»5), фільтрували і випарювали під зниженим тиском. Неочищений продукт піддавали хроматографії на силікагелі для одержання оліїстої сполуки ЗCompound 3: Thionyl chloride (1 mL, 13.7 mmol) was added to a solution of phosphonic acid 2 (0.67 g, C, 3 mmol) in SNHSM (5 mL) and the solution was heated at 70°C for 2.5 h. Volatile substances were evaporated under reduced pressure and dried over mass to give an oily phosphonyl dichloride. The crude chloride intermediate was dissolved in SN2Si" (20 mL) and cooled in an ice/water bath. Ethyl lactate (1.5 mL, 13.2 mmol) and triethylamine (1. mL, 13.2 mmol) were added dropwise. . The mixture was stirred for 4 hours at room temperature and diluted with an additional amount of СНоСи" (100 ml). The organic solution was washed with 0.1 M NOS, saturated aqueous ManHsSOOz and brine, dried (Ma5O»5), filtered and evaporated under reduced pressure. The crude product was subjected to chromatography on silica gel to obtain an oily compound Z

(0,548г, 4196). "Н ЯМР (СОСІ13) б 7,30 (т, 5Н), 5,00-5,20 (т, 2Н), 4,65 (т, 2Н), 4,20 (т, 4Н), 3,90 (й, 2Н), 1,52 (Її, 6Н), 1,20 (ї6Н).(0.548g, 4196). "H NMR (SOCI13) b 7.30 (t, 5H), 5.00-5.20 (t, 2H), 4.65 (t, 2H), 4.20 (t, 4H), 3.90 (y, 2H), 1.52 (Yi, 6H), 1.20 (y6H).

Приклад ЗExample C

Спирт 4: Розчин сполуки З (0,54г, 1,34ммоль) в ЕЮН (15мл) обробляли 1095 Ра/сС (0,1г) в атмосфері Но (100 рвзі) протягом 4год. Суміш фільтрували і фільтрат обробляли свіжим 1095 РО/С (0,1г) в атмосфері Н»е (1 атмосфера) протягом 18год. Суміш фільтрували і фільтрат випарювали для одержання спирту 4 (0,395Гг, 94965) у вигляді олії. "Н ЯМР (СОСІз) б 4,90-5,17 (т, 2Н), 4,65 (а, 2Н), 4,22 (т, 4Н), 4,01 (т, 2Н), 1,55 (ї, 6Н), 1,21 (5 6Н); "Р ЯМР (СОСІз) 6 22,8.Alcohol 4: A solution of compound C (0.54g, 1.34mmol) in EYN (15ml) was treated with 1095 Ra/sC (0.1g) in an atmosphere of NO (100 rvzi) for 4 hours. The mixture was filtered and the filtrate was treated with fresh 1095 РО/С (0.1 g) in an atmosphere of H»e (1 atmosphere) for 18 hours. The mixture was filtered and the filtrate was evaporated to obtain alcohol 4 (0.395 g, 94965) as an oil. "H NMR (SOCI3) b 4.90-5.17 (t, 2H), 4.65 (a, 2H), 4.22 (t, 4H), 4.01 (t, 2H), 1.55 (i, 6H), 1.21 (5 6H); "P NMR (SOCI3) 6 22.8.

Приклад 4Example 4

Трифлат 5: До розчину спирту 4 (122,8мг, 0,393ммоль) у СНеосСіг (5мл) при -40"С додавали 2,6-лутидин (0,06б9мл, 0,59ммоль) та трифторометансульфоновий Ангідрид (0,08бмл, 0,5їммоль). Перемішування продовжували при 0"С протягом 2год, і суміш розподіляли у СН2Сі» та насиченому МансСоз. Органічний шар промивали 0,1М НС, насиченим масі, висушували (Ма5О5), фільтрували і випарювали під зниженим тиском. Неочищений продукт 5 (150мг, 8795) використовували на наступному етапі без подальшого очищення. "Н ЯМР (СОСІ»з) б 5,0-5,20 (т, 2Н), 4,93 (й, 2Н), 4,22 (т, 4Н), 1,59 (т, 6Н), 1,29 (ї, 6Н).Triflate 5: 2,6-lutidine (0.06b9ml, 0.59mmol) and trifluoromethanesulfonic anhydride (0.08bml, 0, Stirring was continued at 0°C for 2 hours, and the mixture was partitioned between CH2Cl and saturated MnSO. The organic layer was washed with 0.1 M saturated aqueous solution, dried (Ma5O5), filtered and evaporated under reduced pressure. The crude product 5 (150 mg, 8795) was used in the next step without further purification. "H NMR (SOSI»z) b 5.0-5.20 (t, 2H), 4.93 (y, 2H), 4.22 (t, 4H), 1.59 (t, 6H), 1 ,29 (i, 6H).

Приклад 5Example 5

Фосфонат 6: Розчин фенолу 8 див. Розділ Схеми А, Схема 1 та 21) (З2мг, 0,055ммоль) та трифлату 5 (5Омг, 0,11ммоль) у ТНЕ (1,5мл) при кімнатній температурі обробляли С52СОз (45,6мг, 0,14ммоль). Суміш перемішували протягом 2,5год і розподіляли в ЕТАсС та насиченому Мансоз. Органічний шар промивали 01М НСЇ, насиченим Масі, висушували (М95О4), фільтрували і випарювали під зниженим тиском.Phosphonate 6: Phenol solution 8 cm. Section A, Schemes 1 and 21) (32mg, 0.055mmol) and triflate 5 (5Omg, 0.11mmol) in TNE (1.5ml) were treated with C52CO3 (45.6mg, 0.14mmol) at room temperature. The mixture was stirred for 2.5 hours and distributed in EtOAc and saturated Mansoz. The organic layer was washed with 01 M NaCl, saturated with Mass, dried (M95O4), filtered and evaporated under reduced pressure.

Неочищений продукт очищали шляхом хроматографії на силікагелі (30-7095 ЕІЮАс/гексан), одержуючи фосфонат 6 (41мг, 8495) у вигляді твердої речовини. "Н ЯМР (СОСІз) б 7,71 (й, 2Н), 7,13 (а, 2Нн), 7,00 (а, 2Н), 6,90 (9, 2Н), 5,65 (й, 1Н), 4,90-5,22 (т, ЗН), 4,40 (т, 2Н), 4,20 (т, 4Н), 3,90 (в, ЗН), 3,65-4,00 (т, 5Н), 2,70-3,20 (т, 6Н), 1,52-1,87 (т, 12Н), 1,25 (т, 6Н), 0,85-0,90 (т, 6Н); З'Р ЯМР (СОСІз) б 20,0.The crude product was purified by chromatography on silica gel (30-7095 EtOAc/hexane) to give phosphonate 6 (41 mg, 8495) as a solid. "H NMR (SOCI3) b 7.71 (y, 2H), 7.13 (a, 2Hn), 7.00 (a, 2H), 6.90 (9, 2H), 5.65 (y, 1H ), 4.90-5.22 (t, ЗН), 4.40 (t, 2Н), 4.20 (t, 4Н), 3.90 (v, ЗН), 3.65-4.00 ( t, 5H), 2.70-3.20 (t, 6H), 1.52-1.87 (t, 12H), 1.25 (t, 6H), 0.85-0.90 (t, 6H); 3R NMR (SOCI3) b 20.0.

Приклад 6Example 6

Сполука 7: До розчину фосфонової кислоти 2 (0,48г, 2,37ммоль) у СНЗСМ (4мл) додавали тіонілхлорид (0,65мл, 9,48ммоль) і розчин нагрівали при 70"7С протягом 2,5год. Леткі речовини випарювали під зниженим тиском і висушували іп масио для одержання оліїстого фосфонілдихлориду. Необроблений проміжний хлорид розчиняли у СНеоСіг (5мл) і охолоджували у ванні лід/вода. По краплях додавали етилгліколят (0О0,9мл, 9,5ммоль) та триетиламін (1,3мл, 9,5ммоль). Суміш перемішували протягом 2год при кімнатній температурі і розводили додатковою кількістю СНеСі» (1О0мл). Органічний розчин промивали 0,1М НОСІ, насиченим водним МансСоОз та насиченим Масі, висушували (Мд5О»х) фільтрували і концентрували під зниженим тиском. Неочищений продукт піддавали хроматографії на силікагелі для одержання оліїстої сполуки 7 (0,223г, 2795). "Н ЯМР (СОСІз) б 7,30 (т, 5Н), 4,65 (т, 6Н), 4,25 (д, 4Н), 3,96 (й, 2Н), 1,27 (І, 6Н); зр 'ЯМР (СОСІз) 6 24,0.Compound 7: Thionyl chloride (0.65 mL, 9.48 mmol) was added to a solution of phosphonic acid 2 (0.48g, 2.37mmol) in SNHCM (4ml) and the solution was heated at 70°C for 2.5h. Volatile substances were evaporated under reduced under pressure and dried in vacuo to give an oily phosphonyl dichloride. The crude chloride intermediate was dissolved in SnCl 3 (5 mL) and cooled in an ice/water bath. Ethyl glycolate (0.9 mL, 9.5 mmol) and triethylamine (1.3 mL, 9.5 mmol) were added dropwise. ). The mixture was stirred for 2 hours at room temperature and diluted with an additional amount of SNeCl" (100 ml). The organic solution was washed with 0.1 M NOSI, saturated aqueous MnSOOz and saturated Mass, dried (Md5O"x), filtered and concentrated under reduced pressure. The crude product was subjected to chromatography on silica gel to obtain an oily compound 7 (0.223g, 2795). "H NMR (SOCI3) b 7.30 (t, 5H), 4.65 (t, 6H), 4.25 (d, 4H), 3 .96 (y, 2H), 1.27 (I, 6H); with NMR (SOSIz) 6 24.0.

Приклад 7Example 7

Спирт 8: Розчин сполуки 7 (0,22г, 0,65ммоль) в ЕЮН (Змл) обробляли 1095 Ра/сС (0,04г) в атмосфері Нг2 (1 атмосфера) протягом 4год. Суміш фільтрували і фільтрат випарювали для одержання спирту 8 (0,156г, 96965) у вигляді олії. "Н ЯМР (СОСІ») б 4,66 (т, 4Н), 4,23 (ад, 4Н), 4,06 (а, 2Н), 1,55 (ї, 6Н), 1,26 (ї, 6Н); РAlcohol 8: A solution of compound 7 (0.22g, 0.65mmol) in EUN (Zml) was treated with 1095 Ra/sС (0.04g) in an atmosphere of Hg2 (1 atmosphere) for 4 hours. The mixture was filtered and the filtrate was evaporated to obtain alcohol 8 (0.156 g, 96965) as an oil. "H NMR (SOSI") b 4.66 (t, 4H), 4.23 (ad, 4H), 4.06 (a, 2H), 1.55 (i, 6H), 1.26 (i, 6H); R

ЯМР (СОСІ») 6 26,8.NMR (SOSI") 6 26.8.

Приклад 8Example 8

Трифлат 9: До розчину спирту 8 (156бмг, 0,62ммоль) у СНеСі» (5мл) при -40"С додавали 2,6б-лутидин (01їмл, 0,9Зммоль) та трифторометансульфоновий Ангідрид (0,13бмл, 0,8ммоль). Перемішування продовжували при 0"С протягом 2год і суміш розподіляли у СНоСі» та насиченому МансСоз. Органічний шар промивали 0,1М НОСІ, насиченим Масі, висушували (Ма950»), фільтрували і випарювали під зниженим тиском. Неочищений продукт 9 (210мг, 8895) використовували на наступному етапі без подальшого очищення. "Н ЯМР (СОСІ»в) б 4,90 (а, 2Н), 4,76 (й, 4Н), 4,27 (а, 4Н), 1,30 ( ЄН).Triflate 9: To a solution of alcohol 8 (156 bmg, 0.62 mmol) in SNeSi" (5 ml) at -40"C was added 2,6b-lutidine (01 ml, 0.9 mmol) and trifluoromethanesulfonic anhydride (0.13 bml, 0.8 mmol) . Stirring was continued at 0"C for 2 hours and the mixture was distributed in СНоСі" and saturated MnSO. The organic layer was washed with 0.1 M CARRIER, saturated with Mass, dried (Ma950), filtered and evaporated under reduced pressure. The crude product 9 (210 mg, 8895) was used in the next step without further purification. "H NMR (SOSI»v) b 4.90 (a, 2H), 4.76 (y, 4H), 4.27 (a, 4H), 1.30 (EN).

Приклад 9Example 9

Фосфонат 10: Розчин фенолу 8 (ЗОмг, 0,052ммоль) та трифлату 9 (ЗОмг, 0,078ммоль) у ТНЕ (1,5мл) при кімнатній температурі обробляли С52СОз (34мг, 01ммоль). Суміш перемішували протягом 2,5год і розподіляли в Е(ОАс та насиченому МансСоОз. Органічний шар промивали 0,1М НСІ, насиченим Масі, висушували (Муд5О4), фільтрували і випарювали під зниженим тиском. Неочищений продукт очищали шляхом хроматографії на силікагелі (30-7095 ЕТОАс/гексан) одержуючи непрореагований фенол (хо) (12мгГ, 4095) та фосфонат 10 (16 мг, 3895) у вигляді твердої речовини. "Н ЯМР (СОСІз) б 7,71 (й, 2Н), 7,13 (й, 2Нн), 7,60 (а, 2н), 6,90 (а, 2Н), 5,65 (а, 1Н), 5,00 (т, 2Н), 4,75 (т, 4Н), 4,48 (й, 2Н), 4,23 (а, 4Н), 3,90 (5, ЗН), 3,65- 4,00 (т, БН), 2,70-3,20 (т, 6Н), 2,23 (р.5., 2Н), 1,52-1,87 (т, 4Н), 1,25 (ї, 6Н), 0,85-0,90 (т, 6Н); ЗР ЯМР (СОСІ») 6 22,0.Phosphonate 10: A solution of phenol 8 (ZOmg, 0.052mmol) and triflate 9 (ZOmg, 0.078mmol) in TNE (1.5ml) was treated with C52CO3 (34mg, 01mmol) at room temperature. The mixture was stirred for 2.5 h and partitioned between E(OAc) and saturated MnSOO 3 . The organic layer was washed with 0.1 M HCl, saturated with sodium chloride, dried (Mud5O4), filtered and evaporated under reduced pressure. The crude product was purified by chromatography on silica gel (30-7095 EtOAc/hexane) yielding unreacted phenol (ho) (12 mg, 4095) and phosphonate 10 (16 mg, 3895) as a solid. "H NMR (SOCI3) b 7.71 (n, 2H), 7.13 (n , 2Hn), 7.60 (a, 2n), 6.90 (a, 2H), 5.65 (a, 1H), 5.00 (t, 2H), 4.75 (t, 4H), 4 ,48 (y, 2H), 4.23 (a, 4H), 3.90 (5, ЗН), 3.65-4.00 (t, BN), 2.70-3.20 (t, 6H ), 2.23 (r.5., 2H), 1.52-1.87 (t, 4H), 1.25 (i, 6H), 0.85-0.90 (t, 6H); NMR (SOSI") 6 22.0.

Приклад 10Example 10

Сполука 11: До розчину фосфонової кислоти 2 (0,512г, 2,533ммоль) у СНзСМ (5мл) додавали тіонілхлорид (0,74мл, 10ммоль) і розчин нагрівали при 707С протягом 2,5год. Леткі речовини випарювали під зниженим тиском і висушували іп масо для одержання оліїстого фосфонілдихлориду. Необроблений проміжний хлорид розчиняли у толуолі (дмл) і охолоджували у ванні лід/вода. Додавали каталітичну кількість тетразолу (1бмг, 0,21ммоль) з наступним додаванням розчину триетиламіну (0,35мл, 2,53ммоль) та фенолу (238мг, 2,53ммоль) у толуолі (мл). Суміш перемішували при кімнатній температурі протягомCompound 11: Thionyl chloride (0.74 ml, 10 mmol) was added to a solution of phosphonic acid 2 (0.512 g, 2.533 mmol) in CH3CM (5 ml) and the solution was heated at 707C for 2.5 h. Volatile substances were evaporated under reduced pressure and dried over mass to obtain an oily phosphonyl dichloride. The crude chloride intermediate was dissolved in toluene (dml) and cooled in an ice/water bath. A catalytic amount of tetrazole (1 mg, 0.21 mmol) was added, followed by a solution of triethylamine (0.35 mL, 2.53 mmol) and phenol (238 mg, 2.53 mmol) in toluene (mL). The mixture was stirred at room temperature for

Згод. По краплях додавали розчин етилгліколяту (0,3бмл, З,дммоль) та триетиламіну (0,53мл, З,Зммоль) у толуолі (Змл). Суміш перемішували протягом 18год при кімнатній температурі і розподіляли в ЕТОАс та 01М НОЇ. Органічний розчин промивали насиченим водним МансСОз та насиченим Масі, висушували (Ма50х) фільтрували і концентрували під зниженим тиском. Неочищений продукт піддавали хроматографії на силікагелі для одержання дифенілфосфонату як побічного продукту (13Омг) та сполуки 11 (0,16г, 1895).According to A solution of ethyl glycolate (0.3bml, 3.dmol) and triethylamine (0.53ml, 3.3mmol) in toluene (3ml) was added dropwise. The mixture was stirred for 18 hours at room temperature and distributed in EtOAc and 01M NOA. The organic solution was washed with saturated aqueous MnSO 3 and saturated NaCl, dried (Ma50x), filtered and concentrated under reduced pressure. The crude product was chromatographed on silica gel to give diphenylphosphonate as a byproduct (13mg) and compound 11 (0.16g, 1895).

ІН ЯМР (СОСІз) б 7,15-7,40 (т, 1ОН), 4,58-4,83 (т, АН), 4,22 (4, 2Н), 4,04 (да, 2Н), 1,24 (ї, ЗН).IN NMR (SOCI3) b 7.15-7.40 (t, 1OH), 4.58-4.83 (t, AN), 4.22 (4, 2H), 4.04 (da, 2H), 1.24 (i, ZN).

Приклад 11Example 11

Спирт 12: Розчин сполуки 11 (0,16г, 0,44ммоль) в ЕН (5мл) обробляли 1095 Ра/С (0,036г) в атмосферіAlcohol 12: A solution of compound 11 (0.16g, 0.44mmol) in EN (5ml) was treated with 1095 Ra/C (0.036g) in an atmosphere

Не (1 атмосфера) протягом 22год. Суміш фільтрували і фільтрат випарювали для одержання спирту 12 (0,112г, 9395) у вигляді олії. ІН ЯМР (СОСІз) б 7,15-7,36 (т, 5Н), 4,81 (49, 1), 4,55 (аа, 1Н), 4,22 (д, 2Н), 4,12 (т, 2Н), 3,78 (0.5., 1Н), 1,26 (ї, 6Н); З'Р ЯМР (СОСІз) 6 22,9No (1 atmosphere) within 22 hours. The mixture was filtered and the filtrate was evaporated to obtain alcohol 12 (0.112 g, 9395) as an oil. IN NMR (SOCI3) b 7.15-7.36 (t, 5H), 4.81 (49, 1), 4.55 (aa, 1H), 4.22 (d, 2H), 4.12 ( t, 2H), 3.78 (0.5, 1H), 1.26 (i, 6H); Z'R NMR (SOSIz) 6 22.9

Приклад 12Example 12

Трифлат 13: До розчину спирту 12 (112мг, 0,41ммоль) у СНесСі» (5мл) при -40"С додавали 2,6-лутидин (0,072мл, 0,6б2ммоль) та трифторометансульфоновий Ангідрид (0,09мл, 0,5З3ммоль). Перемішування продовжували при 0"С протягом Згод і суміш розподіляли у СНоСі» та насиченому Мансоз. Органічний шар промивали 0,1М НСІ, насиченим Масі, висушували (Мод5О»), фільтрували і випарювали під зниженим тиском. Неочищений продукт очищали шляхом хроматографії на силікагелі (3095 ЕАс/гексан), одержуючи трифлат 13 (106мг, 6495). "ІН ЯМР (СОСІз) б 7,36 (т, 2Н), 7,25 (т, ЗН), 4,80-5,10 (т, ЗН), 4,60 (да, 1), 4,27 (4, 2Н), 1,28 (ї, ЗН); Р ЯМР (СОСІЗз) 6 11,1Triflate 13: 2,6-lutidine (0.072ml, 0.6b2mmol) and trifluoromethanesulfonic anhydride (0.09ml, 0.53mmol) were added to a solution of alcohol 12 (112mg, 0.41mmol) in NaCl (5ml) at -40°C. ).Stirring was continued at 0"C for 30 minutes and the mixture was partitioned between СНоСи" and saturated Mansoz. The organic layer was washed with 0.1 M HCl saturated with Mass, dried (Mod5O), filtered and evaporated under reduced pressure. The crude product was purified by chromatography on silica gel (3095 EAs/hexane) to give triflate 13 (106 mg, 6495). "IN NMR (SOSIz) b 7.36 (t, 2H), 7.25 (t, ZN), 4.80-5.10 (t, ZN), 4.60 (da, 1), 4.27 (4, 2H), 1.28 (i, ZN);

Приклад 13Example 13

Фосфонат 14: Розчин фенолу 8 (32мг, 0,052ммоль) та трифлату 13 (З2мг, 0,079ммоль) у СНЗСМ (1,5мл) при кімнатній температурі обробляли С52СОз (З4мг, 0,1ммоль). Суміш перемішували протягом год і розподіляли в ЕЮДАс та насиченому МансСоз. Органічний шар промивали насиченим Масі, висушували (Ма9504), фільтрували і випарювали під зниженим тиском. Неочищений продукт очищали шляхом хроматографії на силікагелі (7095 ЕОАс/гексан), одержуючи фосфонат 14 (18мг, 4095). "Н ЯМР (СОСІз) б 7,71 (9, 2Н), 6,75-7,35 (т, 11Н, 5,65 (й, 1Н), 5,00 (т, 2Н), 4,50-4,88 (т, ЗН), 4,20 (а, 2Н), 3,84 (5, ЗН), 3,65- 4,00 (т, 5Н), 2,70-3,20 (т, 6Н), 1,52-1,87 (т, 6Н), 1,25 (ї, ЗН), 0,85-0,90 (т, 6Н); З'Р ЯМР (СОСІз) б 17,9,17,7.Phosphonate 14: A solution of phenol 8 (32mg, 0.052mmol) and triflate 13 (32mg, 0.079mmol) in CH3SM (1.5ml) was treated with C52CO3 (34mg, 0.1mmol) at room temperature. The mixture was stirred for an hour and distributed in EUDAs and saturated MansSoz. The organic layer was washed with saturated Mass, dried (Ma9504), filtered and evaporated under reduced pressure. The crude product was purified by silica gel chromatography (7095 EOAc/hexane) to give phosphonate 14 (18mg, 4095). "H NMR (SOCI3) b 7.71 (9, 2H), 6.75-7.35 (t, 11H, 5.65 (y, 1H), 5.00 (t, 2H), 4.50- 4.88 (t, ЗН), 4.20 (а, 2Н), 3.84 (5, ЗН), 3.65-4.00 (t, 5Н), 2.70-3.20 (t, , 17.7.

Приклад 14Example 14

Піперидин 16: Розчин сполуки 15 (3,1г, 3,67З3ммоль) у МеОН (100мл) обробляли 1095 Ра/сС (0,35г) в атмосфері Не (1 атмосфера) протягом 18год. Суміш фільтрували і фільтрат випарювали для одержання фенолу 16 (2г, 8895). "Н ЯМР (СОзО0) 5 7,76 (й, 2Н), 7,08 (й, 2Н), 7,04 (й, 2Н), 6,65 (а, 2Н), 5,59 (а, 1Н), 4,95 (т, 1Н), 3,98 (5, ЗН), 3,65-4,00 (т, 5Н), 3,30-3,50 (т, ЗН), 2,80-3,26 (т, 5Н), 2,40-2,70 (т, ЗН), 1,35-2,00 (т, 7Н), 1,16 (т, 2Н); М5 (ЕБ5І) 620 (М--Н).Piperidine 16: A solution of compound 15 (3.1g, 3.673mmol) in MeOH (100ml) was treated with 1095 Pa/sC (0.35g) in an atmosphere of He (1 atmosphere) for 18h. The mixture was filtered and the filtrate was evaporated to obtain phenol 16 (2g, 8895). "H NMR (CO3O0) 5 7.76 (y, 2H), 7.08 (y, 2H), 7.04 (y, 2H), 6.65 (a, 2H), 5.59 (a, 1H ), 4.95 (t, 1H), 3.98 (5, ZN), 3.65-4.00 (t, 5H), 3.30-3.50 (t, ZN), 2.80- 3.26 (t, 5H), 2.40-2.70 (t, ZN), 1.35-2.00 (t, 7H), 1.16 (t, 2H); M5 (EB5I) 620 ( M--H).

Приклад 15Example 15

Формамід 17: Одержаний раніше піперидин 16 (193мг, 0,3113ммоль) у ОМЕ (4мл) обробляли мурашиною кислотою (0,035мл, 0,93бммоль), триетиламіном (0,17З3мл, 1,25ммоль) та ЕОСІ (179мг, 0,93бммоль) при кімнатній температурі. Суміш перемішували протягом 18год і розподіляли в ЕІЮАс та насиченому МансСоз. Органічний шар промивали насиченим Масі, висушували (Мд5Оз4), фільтрували і випарювали під зниженим тиском. Неочищений продукт очищали шляхом хроматографії на силікагелі (ЕІОАСслексан), одержуючи формамід 17 (162мг, 80965). "Н ЯМР (СОСІз) б 7,96 (5, 1Н), 7,68 (а, 2Н), 7,04 (а, 2), 6,97 (а, 2Н), 6,76 (а, 2Н), 5,63 (й, 1Н), 5,37 (р5, 1Н), 5,04 (т, 1Н), 4,36 (т, 1Н), 3,93 (5, ЗН), 3,52-3,95 (т, 7Н), 2,70-3,20 (т, 8Н), 1,48-2,00 (т, 7Н), 1,02 (т, 2Н).Formamide 17: The previously obtained piperidine 16 (193mg, 0.3113mmol) in OME (4ml) was treated with formic acid (0.035ml, 0.93bmmol), triethylamine (0.1733ml, 1.25mmol) and EOSI (179mg, 0.93bmmol) at room temperature. The mixture was stirred for 18 hours and distributed in EIUAs and saturated MansSoz. The organic layer was washed with saturated Mass, dried (Md5Oz4), filtered and evaporated under reduced pressure. The crude product was purified by chromatography on silica gel (EIOACslexan) to give formamide 17 (162 mg, 80965). "H NMR (SOCI3) b 7.96 (5, 1H), 7.68 (a, 2H), 7.04 (a, 2), 6.97 (a, 2H), 6.76 (a, 2H ), 5.63 (y, 1H), 5.37 (p5, 1H), 5.04 (t, 1H), 4.36 (t, 1H), 3.93 (5, ЗН), 3.52 -3.95 (t, 7H), 2.70-3.20 (t, 8H), 1.48-2.00 (t, 7H), 1.02 (t, 2H).

Приклад 16Example 16

Дибензилфосфонат 18: Розчин фенолу 17 (123Змг, 0О,19ммоль) та дибензилтрифторометансульфонілоксиметанфосфонату МУ (120мг, 0,28ммоль) у СНзСМ (1,5мл) при кімнатній температурі обробляли С52СбОз (124мг, 0,3в8ммоль). Суміш перемішували протягом Згод і розподіляли в СНоСі» та насиченому МансСоз. Органічний шар промивали 0,1М НС, насиченим масі, висушували (Муд5О4), фільтрували і випарювали під зниженим тиском. Неочищений продукт очищали шляхом хроматографії на силікагелі (1095 МеОнН/СНесіг), одержуючи фосфонат 18 (154мг, 8895). "Н ЯМР (СОСІз) б 7,96 (5, 1Н), 7,68 (й, 2Н), 7,35 (т, ТОН), 7,10 (а, 2Н), 6,97 (9, 2Н), 6,80 (а, 2Н), 5,63 (9, 1Н), 4,96-5,24 (т, Б6Н), 4,37 (т, 1Н), 4,20 (й, 2Н), 3,84 (в, ЗН), 3,52-3,95 (т, 7Н), 2,55-3,20 (т, 8Н), 1,48-2,00 (т, 7Н), 1,02 (т, 2Н). З'Р ЯМР (СОСІз) б 20,3.Dibenzylphosphonate 18: A solution of phenol 17 (123mg, 0.19mmol) and dibenzyltrifluoromethanesulfonyloxymethanephosphonate MU (120mg, 0.28mmol) in CH3CM (1.5ml) was treated with C52SbOz (124mg, 0.3v8mmol) at room temperature. The mixture was stirred for 10 minutes and distributed in SO2 and saturated SO2. The organic layer was washed with 0.1 M saturated aqueous solution, dried (Mud5O4), filtered and evaporated under reduced pressure. The crude product was purified by chromatography on silica gel (1095 MeOnH/SNesig) to give phosphonate 18 (154mg, 8895). "H NMR (SOCI3) b 7.96 (5, 1H), 7.68 (y, 2H), 7.35 (t, TON), 7.10 (a, 2H), 6.97 (9, 2H ), 6.80 (a, 2H), 5.63 (9, 1H), 4.96-5.24 (t, B6H), 4.37 (t, 1H), 4.20 (y, 2H) , 3.84 (in, ZN), 3.52-3.95 (t, 7H), 2.55-3.20 (t, 8H), 1.48-2.00 (t, 7H), 1 .02 (t, 2H). 3'R NMR (SOCI3) b 20.3.

Приклад 17Example 17

Фосфонова кислота 19: Розчин фосфонату 18 (24мг, 0,026ммоль) у МеОН (Змл) обробляли 1095 РО/С (5мг) в атмосфері На (1 атмосфера) протягом 4год. Суміш фільтрували і фільтрат випарювали для одержання фосфонової кислоти 19 у вигляді твердої речовини (18мг, 9395). "Н ЯМР (СОзОО) 5 8,00 (5, 1Н), 7,67 (9, 2Н), 7,18 (а, 2Нн), 7,09 (а, 2Н), 6,90 (а, 2Н), 5,60 (а, 1), 4,30 (т, 1Н), 4,16 (а, 2Н), 3,88 (5, ЗН), 3,60- 4,00 (т, 7Н), 3,04-3,58 (т, 5Н), 2,44-2,92 (т, 5Н), 1,28-2,15 (т, 5Н), 1,08 (т, 2Н). З'Р ЯМР (СОСІз) б 16,3.Phosphonic acid 19: A solution of phosphonate 18 (24 mg, 0.026 mmol) in MeOH (3 ml) was treated with 1095 РО/С (5 mg) in an atmosphere of Na (1 atmosphere) for 4 h. The mixture was filtered and the filtrate was evaporated to give phosphonic acid 19 as a solid (18mg, 9395). "H NMR (CO3OO) 5 8.00 (5, 1H), 7.67 (9, 2H), 7.18 (a, 2Hn), 7.09 (a, 2H), 6.90 (a, 2H ), 5.60 (a, 1), 4.30 (t, 1H), 4.16 (a, 2H), 3.88 (5, ЗН), 3.60-4.00 (t, 7H) , 3.04-3.58 (t, 5H), 2.44-2.92 (t, 5H), 1.28-2.15 (t, 5H), 1.08 (t, 2H). Р NMR (SOSIz) b 16.3.

Приклад 18Example 18

Діетилфосфонат 20: Розчин фенолу 17 (ббмг, О Тммоль) та діетилтрифторометансульфонілоксиметанфосфонату ХУ (46бмг, 0,15ммоль) у СНЗСМ (1,5мл) при кімнатній температурі обробляли С520Оз3 (ббмг, 0,2ммоль). Суміш перемішували протягом Згод і розподіляли уDiethylphosphonate 20: A solution of phenol 17 (bbmg, 0 Tmmol) and diethyltrifluoromethanesulfonyloxymethanephosphonate ХУ (46bmg, 0.15mmol) in SНЗСМ (1.5ml) at room temperature was treated with С520Оз3 (bbmg, 0.2mmol). The mixture was stirred for 10 minutes and distributed in

СНагСі» та насиченому МансСоз. Органічний шар промивали 0,1М НОЇ, насиченим Масі, висушували (Ма9504), фільтрували і випарювали під зниженим тиском. Неочищений продукт очищали шляхом хроматографії на силікагелі (1095 Меон/СнНесСіІг), одержуючи непрореагований 17 (17мг, 2695) та діетилфосфонат 20 (24,5мг, 4195). "ІН ЯМР (СОСІз) б 8,00 (5, 1Н), 7,70 (а, 2Н), 7,16 (а, 2Нн), 7,00(а, 2Н), 6,88 (а, 2Н), 5,66 (й, 1Н), 4,98-5,10 (т, 2Н), 4,39 (т, 1Н), 4,24 (т, 5Н), 3,89 (в, ЗН), 3,602-3,98 (т, 7Н), 2,55-3,16 (т, 8Н), 1,50-2,00 (т, 7Н), 1,36 (ї, 6Н), 1,08 (т, 2Н). З'Р ЯМР (СОСІз) 6 19,2SNagSi" and saturated MansSoz. The organic layer was washed with 0.1 M NaOH, saturated with Mass, dried (Ma9504), filtered and evaporated under reduced pressure. The crude product was purified by silica gel chromatography (1095 Meon/SnNeSiIg) to give unreacted 17 (17mg, 2695) and diethylphosphonate 20 (24.5mg, 4195). "IN NMR (SOSIz) b 8.00 (5, 1H), 7.70 (a, 2H), 7.16 (a, 2Hn), 7.00 (a, 2H), 6.88 (a, 2H ), 5.66 (y, 1H), 4.98-5.10 (t, 2H), 4.39 (t, 1H), 4.24 (t, 5H), 3.89 (v, ЗН) , 3.602-3.98 (t, 7H), 2.55-3.16 (t, 8H), 1.50-2.00 (t, 7H), 1.36 (i, 6H), 1.08 (t, 2H).

Приклад 19Example 19

М-метилпіперидин діетилфосфонат 21: Розчин сполуки 20 (22,2мг, 0,0278ммоль) у ТНЕ (1,5мл) при 0"С обробляли розчином борану у ТНЕ (ІМ, 0,08Змл). Суміш перемішували протягом 2год при кімнатній температурі, і вихідний матеріал повністю витрачався, про що свідчили спостереження шляхом Ті с.M-methylpiperidine diethylphosphonate 21: A solution of compound 20 (22.2 mg, 0.0278 mmol) in TNE (1.5 mL) at 0°C was treated with a solution of borane in TNE (IM, 0.08 mL). The mixture was stirred for 2 hours at room temperature, and the raw material was completely consumed, which was evidenced by observations on the way to Ti p.

Реакційну суміш охолоджували у ванні лід/вода і додавали надлишкову кількість метанолу (мл) для гасіння реакції. Розчин концентрували іп масо і неочищений продукт піддавали хроматографії на силікагелі з МЕОН/ЕЮАсС для одержання сполуки 21 (7мг, 32905). "Н ЯМР (СОСІз) б 7,70 (а, 2Н), 7,16 (а, 2Н),The reaction mixture was cooled in an ice/water bath and an excess amount of methanol (ml) was added to quench the reaction. The solution was concentrated and the crude product was chromatographed on silica gel with MEOH/EUACl to afford compound 21 (7 mg, 32905). "H NMR (SOCI3) b 7.70 (a, 2H), 7.16 (a, 2H),

7,09(а, 2н), 6,88 (а, 2Н), 5,66 (а, 1Н), 4,98-5,10 (т, 2Н), 4,24 (т, 4Н), 3,89 (в, ЗН), 3,602-3,98 (т, 7Н), 2,62- 3,15 (т, 9Н), 2,26 (5, ЗН), 1,52-2,15 (т, ТОН), 1,36 ( 6Н). "Р ЯМР (СОСІЗз) б 19,37.09 (a, 2n), 6.88 (a, 2H), 5.66 (a, 1H), 4.98-5.10 (t, 2H), 4.24 (t, 4H), 3 .89 (in, ZN), 3.602-3.98 (t, 7Н), 2.62-3.15 (t, 9Н), 2.26 (5, ZN), 1.52-2.15 (t , TON), 1.36 ( 6H). "P NMR (SOSIZz) b 19.3

Розділ Прикладів СSection of Examples S

Приклад 1Example 1

Сполука 1: До розчину 4-нітробензилброміду (21,6г, 10О0ммоль) у толуолі (100мл) додавали триетилфосфіт (17,15мл, 100мл). Суміш нагрівали при 1207С протягом 14год. Випарювання під зниженим тиском давало буру олію, яку очищали шляхом колонкової фрлеш-хроматографії (гексан/Е(Асе- 2/1 10 10090Compound 1: Triethyl phosphite (17.15 ml, 100 ml) was added to a solution of 4-nitrobenzyl bromide (21.6 g, 1000 mmol) in toluene (100 ml). The mixture was heated at 1207C for 14 hours. Evaporation under reduced pressure gave a brown oil, which was purified by flash column chromatography (hexane/E(Ace-2/1 10 10090

ЕЮАс) для одержання сполуки 1.EtOAc) to obtain compound 1.

Приклад 2Example 2

Сполука 2: До розчину сполуки 1 (1,0г) в етанолі (бОмл) додавали 1095 Ра-С (З00мг). Суміш гідрогенізували протягом 14год. Додавали целіт і суміш перемішували протягом 5хв. Суміш фільтрували крізь шар целіту і промивали етанолом. Концентрація забезпечувала сполуку 2.Compound 2: 1095 Ra-C (300mg) was added to a solution of compound 1 (1.0g) in ethanol (bOml). The mixture was hydrogenated for 14 hours. Celite was added and the mixture was stirred for 5 min. The mixture was filtered through a layer of celite and washed with ethanol. Concentration afforded compound 2.

Приклад ЗExample C

Сполука 3: До розчину сполуки З (292мг, 1,2ммоль) та альдегіду (111мг, 0,2ммоль) у метанолі (Змл) додавали оцтову кислоту (48мкл, 0,8ммоль). Суміш перемішували протягом 5хв і додавали ціаноборогідрид натрію (25мг, 0,4ммоль). Суміш перемішували протягом 14год і метанол видаляли під зниженим тиском. Додавали воду і екстрагували за допомогою ЕТАс. Органічну фазу промивали розчином 0,5М Маон (1х), водою (2х) та розсолом (їх) і висушували над Мд5ЗО«4. Очищення шляхом колонкової рлеш-хроматографії (СНгСІг/Меон - 100/3) давало сполуку 3.Compound 3: To a solution of compound C (292 mg, 1.2 mmol) and aldehyde (111 mg, 0.2 mmol) in methanol (3 mL) was added acetic acid (48 μL, 0.8 mmol). The mixture was stirred for 5 min and sodium cyanoborohydride (25 mg, 0.4 mmol) was added. The mixture was stirred for 14 hours and the methanol was removed under reduced pressure. Water was added and extracted with EtOAc. The organic phase was washed with a solution of 0.5 M Mahon (1x), water (2x) and brine (them) and dried over Md5ZO4. Purification by column flash chromatography (CH2Cl2/Meon - 100/3) gave compound 3.

Приклад 4Example 4

Сполука 4: До розчину сполуки З (79мг, 0,Тммоль) у СНеоСі» (5мл) додавали трифторооцтову кислоту (Імл). Суміш перемішували протягом 2год і розчинники випарювали під зниженим тиском. Випарювання разом з ЕАс та СНеосі» давало олію. Олію розчиняли у ТНЕ (мл) і додавали тетрабутиламонійфторид (О09мл, 0,9ммоль). Суміш перемішували протягом ігод і розчинник видаляли. Очищення шляхом колонкової рлеш-хроматографії (СНгСІг/Меон - 100/7) давало сполуку 4.Compound 4: Trifluoroacetic acid (1 mL) was added to a solution of compound C (79 mg, 0.0 mmol) in SNeoSi (5 mL). The mixture was stirred for 2 hours and the solvents were evaporated under reduced pressure. Evaporation with EAs and SNeos gave an oil. The oil was dissolved in TNE (ml) and tetrabutylammonium fluoride (O09 ml, 0.9 mmol) was added. The mixture was stirred overnight and the solvent was removed. Purification by column flash chromatography (CH2Cl2/Meon - 100/7) gave compound 4.

Приклад 5Example 5

Сполука 5: До розчину сполуки 4 (0,1ммоль) в ацетонітрилі (їІмл) при 0"С додавали ОМАР (22мг,Compound 5: OMAR (22 mg,

О,1вммоль), а потім бісфуранкарбонат (27мг, 0,09ммоль). Суміш перемішували протягом Згод при 0"С і розводили ЕТОАс. Органічну фазу промивали розчином 0,5М Маон (2х), водою (2х) та розсолом (1х) і висушували над Мда5Ох. Очищення шляхом колонкової флеш-хроматографії (СНгСІ2Меон : 100/3 хо 100/5) забезпечувало сполуку 5 (50мг): "Н ЯМР (СОСІз) б 7,70 (2, а, 9У - 8,9Гц), 7,11 (2н, а, У - 8,5Гцу), 6,98 (2Н, а,0.1 mmol), and then bisfurancarbonate (27 mg, 0.09 mmol). The mixture was stirred for 1 h at 0"C and diluted with EtOAc. The organic phase was washed with a solution of 0.5 M Maon (2x), water (2x) and brine (1x) and dried over Mda5Ox. Purification by flash column chromatography (CHgCl2Meon: 100/3 хо 100/5) provided compound 5 (50 mg): "H NMR (SOCI3) b 7.70 (2, a, 9U - 8.9Hz), 7.11 (2n, a, U - 8.5Hz), 6 .98 (2H, a,

У 8,9Гу), 6,61 (2Н, а, У - 8,5Гц), 5,71 (1Н, а, У - 5,2Гу), 5,45 (1Н, т), 5,13 (1Н, т), 4,0 (6Н, т), 3,98-3,70 (АН, т), 3,86 (ЗН, 5), 3,38 (2Н, т), 3,22 (1Н, т), 3,02 (5Н, т), 2,8 (1Н, т), 2,0-1,8 (ЗН, т), 1,26 (6Н,1, 9 - 7,0Гц), 0,9513Н, а, У -6,7Гц), 0,89 (ЗН, а, У - 6,7Гц).U 8.9Hu), 6.61 (2H, a, U - 8.5Hz), 5.71 (1H, a, U - 5.2Hu), 5.45 (1H, t), 5.13 (1H , t), 4.0 (6Н, t), 3.98-3.70 (АН, t), 3.86 (ЗН, 5), 3.38 (2Н, t), 3.22 (1Н, t), 3.02 (5Н, t), 2.8 (1Н, t), 2.0-1.8 (ЗН, t), 1.26 (6Н, 1, 9 - 7.0Hz), 0 .9513Н, а, У -6.7Hz), 0.89 (ЗН, а, У - 6.7Hz).

Приклад 6Example 6

Сполука 6: До розчину сполуки 5 (ЗОмг, 0,04ммоль) у МеонН (0,д8мл) додавали 3795 формальдегід (ЗОмкл, О,4ммоль), а потім оцтову кислоту (23мкл, 0,4ммоль). Суміш перемішували протягом 5хв і додавали ціаноборогідрид натрію (25мг, 0,4ммоль). Реакційну суміш перемішували протягом 14год і розводили ЕОАс. Органічну фазу промивали розчином 0,5М Маон (2х), водою (2х) та розсолом і висушували над Мда5ЗОх. Очищення шляхом колонкової флеш-хроматографії (СНоСІг/Меон - 100/3) давало сполуку 6 (11мг): "Н ЯМР (СОСІз) б 7,60 (2Н, й, У - 8,9Гц), 7,17 (2Н, т), 6,95 (2Н, а, У - 8,9Гц), 6,77 (2Н, а, У -8,5Гц), 568(1Н, а,У - 52ГЦц), 5,21 (1Н, т), 5,09 (1Н, т), 4,01 (6Н, т), 3,87 (ЗН, 5), 3,8-3,3 (АН, т), 3,1-2,6 (7Н, т), 2,90 (ЗН, 5), 1,8 (ЗН, т), 1,25 (6Н, т), 0,91 (ВН, т).Compound 6: To a solution of compound 5 (30mg, 0.04mmol) in MeonH (0.8ml) was added 3795g of formaldehyde (30mg, 0.4mmol) followed by acetic acid (23µl, 0.4mmol). The mixture was stirred for 5 min and sodium cyanoborohydride (25 mg, 0.4 mmol) was added. The reaction mixture was stirred for 14 hours and diluted with EOAc. The organic phase was washed with a solution of 0.5 M Mahon (2x), water (2x) and brine and dried over Mda5ZOx. Purification by flash column chromatography (CH2Cl2/Meon - 100/3) gave compound 6 (11mg): "H NMR (SOCI3) b 7.60 (2Н, и, У - 8.9Hz), 7.17 (2Н, t), 6.95 (2H, a, U - 8.9Hz), 6.77 (2H, a, U - 8.5Hz), 568 (1H, a, U - 52Hz), 5.21 (1H, t), 5.09 (1H, t), 4.01 (6H, t), 3.87 (ZH, 5), 3.8-3.3 (AN, t), 3.1-2.6 (7H, t), 2.90 (ЗН, 5), 1.8 (ЗН, t), 1.25 (6Н, t), 0.91 (ВН, t).

Приклад 7Example 7

Сполука 7: До розчину сполуки 1 (24,6г, 89,8ммоль) в ацетонітрилі (Х00мл) додавали ТМ5Вг (Збмл, 269ммоль). Реакційну суміш перемішували протягом 14год і випарювали під зниженим тиском. Суміш випарювали разом з Меон (2х), толуолом (2х), ЕТОАс (2х) та СНоСіІ» для одержання жовтої твердої речовини (20г). До суспензії вищезгаданої жовтої твердої речовини (15,8г, 72,5ммоль) у толуолі (140мл) додавали ОМЕ (1,9мл), а потім тіонілхлорид (5Змл, 725ммоль). Реакційну суміш нагрівали при 60"7С протягом 5год і випарювали під зниженим тиском. Суміш випарювали разом з толуолом (2х), ЕЮАс таCompound 7: To a solution of compound 1 (24.6g, 89.8mmol) in acetonitrile (X00ml) was added TM5Vg (Zbml, 269mmol). The reaction mixture was stirred for 14 hours and evaporated under reduced pressure. The mixture was co-evaporated with Meon (2x), toluene (2x), EtOAc (2x) and SiOCl to give a yellow solid (20g). To a suspension of the above yellow solid (15.8g, 72.5mmol) in toluene (140ml) was added OME (1.9ml) followed by thionyl chloride (53ml, 725mmol). The reaction mixture was heated at 60-7C for 5 hours and evaporated under reduced pressure. The mixture was evaporated together with toluene (2x), EtOAc and

СнНеосі» (2х) для одержання бурої твердої речовини. До розчину бурої твердої речовини у СНоСіІ» при 07С додавали бензиловий спирт (29мл, 290ммоль) з наступним повільним додаванням піридину (З5мл, 435ммоль). Реакційній суміші давали нагрітися до 25"С і перемішували протягом 14год. Розчинники видаляли під зниженим тиском. Суміш розводили ЕЮОАс, промивали водою (3х) та розсолом (1х) і висушували над М95О4. Концентрація давала темну олію, яку очищали шляхом колонкової флеш- хроматографії (гексани/ЕТОАс - 2/1 ю 1/1) для одержання сполуки 7.SnNeosi" (2x) to obtain a brown solid. Benzyl alcohol (29 ml, 290 mmol) was added to a solution of the brown solid in СНоСиИ» at 07С, followed by the slow addition of pyridine (35 ml, 435 mmol). The reaction mixture was allowed to warm to 25"C and stirred for 14 hours. The solvents were removed under reduced pressure. The mixture was diluted with EtOAc, washed with water (3x) and brine (1x) and dried over M95O4. The concentration gave a dark oil, which was purified by flash column chromatography. (hexanes/ETOAc - 2/1 and 1/1) to obtain compound 7.

Приклад 8Example 8

Сполука 8: До розчину сполуки 7 (15,3г) в оцтовій кислоті (190мл) додавали цинковий порошок (20Гг).Compound 8: Zinc powder (20 g) was added to a solution of compound 7 (15.3 g) in acetic acid (190 ml).

Суміш перемішували протягом 14год і додавали целіт. Суспензію фільтрували крізь шар целіту і промивали ЕІЮАс. Розчин концентрували під зниженим тиском до сухого стану. Суміш розводили ЕІЮАс, промивали 2М Маон (2х), водою (2х) та розсолом (1х) і висушували над Мд5О»4. Концентрація під зниженим тиском давала сполуку 8 у вигляді олії (15Гг).The mixture was stirred for 14 hours and celite was added. The suspension was filtered through a pad of celite and washed with EtOAc. The solution was concentrated under reduced pressure to dryness. The mixture was diluted with EtOAc, washed with 2M Mahon (2x), water (2x) and brine (1x) and dried over Md5O»4. Concentration under reduced pressure afforded compound 8 as an oil (15 g).

Приклад 9Example 9

Сполука 9: До розчину сполуки 8 (13,5г, 36б,Зммоль) та альдегіду (3,9г, 7,0ммоль) у метанолі (105мл) додавали оцтову кислоту (1,68мл, 28ммоль). Суміш перемішували протягом 5хв і додавали ціаноборогідрид натрію (882мг, 14ммоль). Суміш перемішували протягом 14год і метанол видаляли під зниженим тиском. Додавали воду і екстрагували Е(ОАс. Органічну фазу промивали розчином 0,5мМ Ммаон (1хХ), водою (2х) та розсолом (1х) і висушували над М9505. Очищення шляхом колонкової флеш- хроматографії (СНосСІг/МеОнН - 100/3) давало сполуку 9 (6б,Ог).Compound 9: To a solution of compound 8 (13.5g, 36b,Zmmol) and aldehyde (3.9g, 7.0mmol) in methanol (105ml) was added acetic acid (1.68ml, 28mmol). The mixture was stirred for 5 min and sodium cyanoborohydride (882 mg, 14 mmol) was added. The mixture was stirred for 14 hours and the methanol was removed under reduced pressure. Water was added and E(OAc) was extracted. The organic phase was washed with a solution of 0.5 mM Mmaon (1xX), water (2x) and brine (1x) and dried over M9505. Purification by column flash chromatography (CH2Cl2/MeOnH - 100/3) gave compound 9 (6b,Og).

Приклад 10Example 10

Сполука 10: До розчину сполуки 9 (6,2г, 6,9ммоль) у СНеСі2 (100мл) додавали трифторооцтову кислоту (20мл). Суміш перемішували протягом 2год і розчинники випарювали під зниженим тиском. Випарювання разом ЕІЮАс та СНосСі» давало олію. Олію розчиняли у ТНЕ (мл) і додавали тетрабутиламонійфторид (О09мл, 0,9ммоль). Суміш перемішували протягом ігод і розчинник видаляли. Очищення шляхом колонкової рлеш-хроматографії (СНгСІг/Меон : 100/7) давало сполуку 10.Compound 10: Trifluoroacetic acid (20 mL) was added to a solution of compound 9 (6.2 g, 6.9 mmol) in CNeSi2 (100 mL). The mixture was stirred for 2 hours and the solvents were evaporated under reduced pressure. Co-evaporation of EIUAs and CHNOCl gave an oil. The oil was dissolved in TNE (ml) and tetrabutylammonium fluoride (O09 ml, 0.9 mmol) was added. The mixture was stirred overnight and the solvent was removed. Purification by flash column chromatography (CH2Cl2/Meon: 100/7) afforded compound 10.

Приклад 11Example 11

Сполука 11: До розчину сполуки 10 (5,6ммоль) в ацетонітрилі (бОмл) при 0"С додавали ОМАР (1,36г, 11,1ммоль), а потім бісфуранкарбонат (1,65г, 5,6ммоль). Суміш перемішували протягом Згод при 0"С і розводили ЕТОАс. Органічну фазу промивали розчином 0,5М Маон (2х), водою (2х) та розсолом (1Хх) і висушували над Ма5Ох. Очищення шляхом колонкової флеш-хроматографії (СНоСІг/Меон : від 100/3 до 100/5) забезпечувало сполуку 11 (3,6г): ІН ЯМР (СОСІз) б 7,70 (2Н, а, У - 8,9Гу), 7,30 (ТОН, т), 7,07 (2Н, т), 6,97 (2Н, а, У - 8,9Гуц), 6,58 (2Н, 4,9 -8,2Гцщ), 5,70 (1Н, а, У - 5,2ГЦ), 5,42 (1Н, т), 5,12 (1Н, т), 4,91 (4Н, т), 4,0-3,7 (6Н, т), 3,85 (ЗН, 5), 3,4 (2Н, т), 3,25 (1Н, т), 3,06 (2Н, а, У - 21Гу), 3,0 (ЗН, т), 2,8 (1Н, т), 1,95 (1Н, т), 1,82 (2Н, т), 0,91 (6Н, т).Compound 11: OMAR (1.36g, 11.1mmol) was added to a solution of compound 10 (5.6mmol) in acetonitrile (bOml) at 0"C, followed by bisfurancarbonate (1.65g, 5.6mmol). The mixture was stirred for at 0"C and diluted with EtOAc. The organic phase was washed with a solution of 0.5M Mahon (2x), water (2x) and brine (1Xx) and dried over Ma5Ox. Purification by flash column chromatography (CH2Cl2/Meon: from 100/3 to 100/5) provided compound 11 (3.6g): 1N NMR (SOCI3) b 7.70 (2H, a, U - 8.9Hu), 7.30 (TON, t), 7.07 (2H, t), 6.97 (2H, a, U - 8.9 Hz), 6.58 (2H, 4.9 -8.2 Hz), 5, 70 (1H, a, U - 5.2 Hz), 5.42 (1H, t), 5.12 (1H, t), 4.91 (4H, t), 4.0-3.7 (6H, t), 3.85 (ZH, 5), 3.4 (2H, t), 3.25 (1H, t), 3.06 (2H, a, U - 21Gu), 3.0 (ZH, t ), 2.8 (1H, t), 1.95 (1H, t), 1.82 (2H, t), 0.91 (6H, t).

Приклад 12Example 12

Сполука 12: До розчину сполуки 11 (3,6бг) в етанолі (175мл) додавали 1095 Ра-С (1,5г). Реакційну суміш гідрогенізували протягом 14год. Суміш перемішували з целітом протягом 5хв і фільтрували крізь шар целіту. Концентрація під зниженим тиском давала сполуку 12 у вигляді білої твердої речовини (2,8г): "НCompound 12: 1095 Ra-C (1.5 g) was added to a solution of compound 11 (3.6 mg) in ethanol (175 ml). The reaction mixture was hydrogenated for 14 hours. The mixture was stirred with Celite for 5 min and filtered through a layer of Celite. Concentration under reduced pressure gave compound 12 as a white solid (2.8 g): "Н

ЯМР (0М50-дв) 6 7,68 (2Н, т), 7.08 (2Н, т), 6,93 (2Н, т), 6,48 (2Н, т), 5,95 (1Н, т), 5,0 (2Н, т), 3,9-3,6 (6Н, т), 3,82 (ЗН, 5), 3,25 (ЗН, т), 3,05 (4Н, т), 2,72 (2Н, а, 9У - 20,1Гц), 2,0-1,6 (ЗН, т), 0,81 (6Н, т).NMR (0M50-dv) 6 7.68 (2H, t), 7.08 (2H, t), 6.93 (2H, t), 6.48 (2H, t), 5.95 (1H, t), 5.0 (2H, t), 3.9-3.6 (6H, t), 3.82 (ЗН, 5), 3.25 (ЗН, t), 3.05 (4Н, t), 2 .72 (2H, a, 9U - 20.1 Hz), 2.0-1.6 (ZH, t), 0.81 (6H, t).

Приклад 13Example 13

Сполука 13: Сполуку 12 (2,6г, З, 9ммоль) та гідрохлорид І-аланінетилового естеру (3,575г, 23ммМоль) випарювали разом з піридином (2х). Суміш розчиняли у піридині (20мл) і додавали діізопропілетиламін (4,їмл, 23ммоль). До зазначеної суміші додавали розчин Аїйгіїіо! (3,46г, 15,6бммоль) та трифенілфосфіну (4,08г, 15,6г) у піридині (20мл). Реакційну суміш перемішували протягом 20год і розчинники випарювали під зниженим тиском. Суміш розводили етилацетатом і промивали розчином 0,5М Маон (2х), водою (2х) та розсолом і висушували над Мд5Ох4. Концентрація під зниженим тиском давала жовту олію, яку очищали шляхом колонкової флеш-хроматографії (СНегСІг/Меон : від 100/5 до 100/10) для одержання сполуки 13 (750мг): "Н ЯМР (СОСІв) б 7,71 (2Н, а, У - 8,8Гу), 7,13 (2Н, т), 6,98 (2, 4, У - 8,6Гц), 6,61 (2Н, а, У - 8,0Гу), 5,71 и на,» - 5,2Гу), 5,54 (1Н, т), 5,16 (1Н, т), 4,15 (6Н, т), 4,1-3,6 (6Н, т), 3,86 (ЗН, 5), 3,4-3,2 (ЗН, т), 3,1-2,8 (ВН, т), 2,0 (ІН, т), 1,82 (2Н, т), 1,3 (12Н, т), 0,92 (6Н, т).Compound 13: Compound 12 (2.6g, C, 9mmol) and I-alanine ethyl ester hydrochloride (3.575g, 23mmol) were co-evaporated with pyridine (2x). The mixture was dissolved in pyridine (20 mL) and diisopropylethylamine (4.1 mL, 23 mmol) was added. A solution of Aiiigiiio! was added to the indicated mixture. (3.46g, 15.6bmmol) and triphenylphosphine (4.08g, 15.6g) in pyridine (20ml). The reaction mixture was stirred for 20 hours and the solvents were evaporated under reduced pressure. The mixture was diluted with ethyl acetate and washed with a solution of 0.5 M Mahon (2x), water (2x) and brine and dried over Md5Ox4. Concentration under reduced pressure afforded a yellow oil, which was purified by flash column chromatography (CH2Cl2/Meon: 100/5 to 100/10) to give compound 13 (750 mg): "H NMR (SOCIv) b 7.71 (2H, a, U - 8.8Hu), 7.13 (2H, t), 6.98 (2, 4, U - 8.6Hz), 6.61 (2H, a, U - 8.0Hu), 5, 71 and na» - 5.2Gu), 5.54 (1H, t), 5.16 (1H, t), 4.15 (6H, t), 4.1-3.6 (6H, t) , 3.86 (ZN, 5), 3.4-3.2 (ZN, t), 3.1-2.8 (ВН, t), 2.0 (IN, t), 1.82 (2Н , t), 1.3 (12Н, t), 0.92 (6Н, t).

Приклад 14Example 14

Сполука 14: До розчину 4-гідроксипіперидину (19,5г, 193ммоль) у ТНЕ при 0"С додавали розчин гідроксиду натрію (160мл, 8,10г, 203ммоль), а потім ди-трет-бутилдикарбонат (42,1г, 193ммоль). Суміш нагрівали до 25"7С і перемішували протягом 12 годин. ТНЕ видаляли під зниженим тиском і водну фазу екстрагували ЕАс (2х). Комбінований органічний шар промивали водою (2х) та розсолом і висушували над Мд5Ох. Концентрація давала сполуку 14 у вигляді білої твердої речовини (35Гг).Compound 14: A solution of sodium hydroxide (160ml, 8.10g, 203mmol) was added to a solution of 4-hydroxypiperidine (19.5g, 193mmol) in TNE at 0"C, followed by di-tert-butyldicarbonate (42.1g, 193mmol). The mixture was heated to 25"7C and stirred for 12 hours. TNE was removed under reduced pressure and the aqueous phase was extracted with EAs (2x). The combined organic layer was washed with water (2x) and brine and dried over Md5Ox. Concentration afforded compound 14 as a white solid (35 g).

Приклад 15Example 15

Сполука 15: До розчину спирту 14 (5,25г, 25ммоль) у ТНЕ (100мл) додавали гідрид натрію (1,2г,Compound 15: To a solution of alcohol 14 (5.25 g, 25 mmol) in TNE (100 ml) was added sodium hydride (1.2 g,

ЗОммоль, 6095). Суспензію перемішували протягом ЗОхв і додавали хлорометилметилсульфід (2,3мл, 27,5ммоль). Вихідний матеріал спирт 14 ще зберігався після 12год. Додавали диметил сульфоксид (50мл) та додатковий хлорометилметилсульфід (2,3мл, 27,5ммоль). Суміш перемішували протягом додатковихZOmmol, 6095). The suspension was stirred for 30 h and chloromethyl methyl sulfide (2.3 mL, 27.5 mmol) was added. The starting material alcohol 14 was still stored after 12 hours. Dimethyl sulfoxide (50 mL) and additional chloromethyl methyl sulfide (2.3 mL, 27.5 mmol) were added. The mixture was stirred for additional time

Згод і ТНЕ видаляли під зниженим тиском. Реакцію гасили водою і екстрагували етилацетатом. Органічну фазу промивали водою та розсолом і висушували над Мд5О5. Очищення шляхом колонкової флеш- хроматографії (гексани/ЕЮАс - 8/1) давало сполуку 15 (1,24г).Zhod and TNE were removed under reduced pressure. The reaction was quenched with water and extracted with ethyl acetate. The organic phase was washed with water and brine and dried over Md5O5. Purification by flash column chromatography (hexanes/EuAc - 8/1) gave compound 15 (1.24g).

Приклад 16Example 16

Сполука 16: До розчину сполуки 15 (693мг, 2,/7ммоль) у СНоСіІ2 (5бмл) при -78"С додавали розчин сульфурилхлориду (214мкл, 2,7ммоль) у СНосСі» (5мл). Реакційну суміш тримали при -78"С протягом Згод і розчинники видаляли для одержання білої твердої речовини. Білу тверду речовину розчиняли у толуолі ("мл) і додавали триетилфосфіт (4,5мл, 26,6ммоль). Реакційну суміш нагрівали при 1207С протягом 12 годин. Розчинник та надлишковий реагент видаляли під зниженим тиском для одержання сполуки 16.Compound 16: To a solution of compound 15 (693 mg, 2.7 mmol) in CH2Cl2 (5 bml) at -78°C was added a solution of sulfuryl chloride (214 μl, 2.7 mmol) in CH2Cl2 (5 ml). The reaction mixture was kept at -78°C for 1 h and the solvents were removed to give a white solid. The white solid was dissolved in toluene ("mL) and triethyl phosphite (4.5 mL, 26.6 mmol) was added. The reaction mixture was heated at 1207C for 12 hours. The solvent and excess reagent were removed under reduced pressure to afford compound 16.

Приклад 17Example 17

Сполука 17: До розчину сполуки 17 (б0Омг) у СНеоСі» (10мл) додавали трифторооцтову кислоту (2мл).Compound 17: Trifluoroacetic acid (2 mL) was added to a solution of compound 17 (bOmg) in SNeoSi (10 mL).

Суміш перемішували протягом 2год і концентрували під зниженим тиском для одержання олії. Олію розводили метиленхлоридом і додавали основну смолу. Суспензію фільтрували і органічну фазу концентрували для одержання сполуки 17.The mixture was stirred for 2 hours and concentrated under reduced pressure to obtain an oil. The oil was diluted with methylene chloride and the base resin was added. The suspension was filtered and the organic phase was concentrated to obtain compound 17.

Приклад 18Example 18

Сполука 18: До розчину сполуки 17 (35Омг, 1,4ммоль) та альдегіду (100мг, 0,2ммоль) у метанолі (4мл) додавали оцтову кислоту (15бмкл, 2,бммоль). Суміш перемішували протягом 5хв і додавали ціаноборогідрид натрію (164мг, 2,6бммоль). Суміш перемішували протягом 14год і метанол видаляли під зниженим тиском. Додавали воду і екстрагували ЕІЮАс. Органічну фазу промивали розчином 0,5м маон (1хХ), водою (2х) та розсолом (1х) і висушували над М9505. Очищення шляхом колонкової флеш- хроматографії (СНоСІг/МеОнН - 100/3) давало сполуку 18 (62мгГг).Compound 18: To a solution of compound 17 (35mg, 1.4mmol) and aldehyde (100mg, 0.2mmol) in methanol (4ml) was added acetic acid (15bml, 2.bmmol). The mixture was stirred for 5 min and sodium cyanoborohydride (164 mg, 2.6 mmol) was added. The mixture was stirred for 14 hours and the methanol was removed under reduced pressure. Water was added and EIUAs were extracted. The organic phase was washed with a solution of 0.5 M maon (1x), water (2x) and brine (1x) and dried over M9505. Purification by flash column chromatography (CH2Cl2/MeOnH - 100/3) gave compound 18 (62 mgHg).

Приклад 19Example 19

Сполука 19: До розчину сполуки 18 (б2мг, 0,08ммоль) у ТНЕ (Змл) додавали оцтову кислоту (9мкл, 0,15ммоль) та фторид тетрабутиламонію (0,45мл, 1,0М, 0,45ммоль). Суміш перемішували протягом Згод і розчинник видаляли. Очищення шляхом колонкової флеш-хроматографії (СНгСІ/Меон - 100/5) давало олію. До розчину вищезгаданої олії у СН2Сі» (2мл) додавали трифторооцтову кислоту (2мл). Суміш перемішували протягом год і концентрували під зниженим тиском. Випарювання разом ЕЮАс та СНеосСі» давало сполуку 19.Compound 19: To a solution of compound 18 (b2mg, 0.08mmol) in TNE (3ml) was added acetic acid (9μl, 0.15mmol) and tetrabutylammonium fluoride (0.45ml, 1.0M, 0.45mmol). The mixture was stirred for 1 h and the solvent was removed. Purification by flash column chromatography (CHCl/Meon - 100/5) gave an oil. Trifluoroacetic acid (2 ml) was added to a solution of the aforementioned oil in CH2Cl (2 ml). The mixture was stirred for one hour and concentrated under reduced pressure. Co-evaporation of EtOAc and SNeoSi gave compound 19.

Приклад 20Example 20

Сполука 20: До розчину сполуки 19 (55мг 0,08ммоль) в ацетонітрилі (Імл) при 0"С додавали ОМАР (20мг, 0,1бммоль) та бісфуранкарбонат (24мг, 0,08ммоль). Суміш перемішували протягом Згод при 0"С і розводили ЕТОАс. Органічну фазу промивали розчином 0,5М Маон (2х), водою (2х) та розсолом (1х) і висушували над Ма5Ох. Очищення шляхом колонкової флеш-хроматографії (СНоСІг/Меон : від 100/3 до 100/5) забезпечувало сполуку 20 (46мг): "Н ЯМР (СОСІв) б 7,70 (2, а, У - 8,9Гц), 7,01 (2Н, а, 9 - 8,9Гу), 5,73 1Н, а,» 51Гу), 5,51 (1Н, т), 5,14 (1Н, т), 4,16 (1Н, т), 4,06 (1Н, т), 3,94 (ЗН, т), 3,86 (ЗН, 5), 3,80 (ІН, т), 3,75 (2Н, а, У - 9,1Гу), 3,58 (1Н, т), 3,47 (1Н, т), 3,30 (1Н, т), 3,1-2,6 (8Н, т), 2,3 (2Н, т), 2,1-1,8 (5Н, т), 1,40 (2Н, т), 1,36 (6Н,1,9У -7,0Гцу), 0,93 (3Н, а, 9 - 6,7Гц), 0,86 (ЗП, й, У - 6,7 Гу).Compound 20: OMAR (20 mg, 0.1 mmol) and bisfurancarbonate (24 mg, 0.08 mmol) were added to a solution of compound 19 (55 mg, 0.08 mmol) in acetonitrile (1 ml) at 0 °C. The mixture was stirred for 1 h at 0 °C and bred ETOAs. The organic phase was washed with a solution of 0.5M Mahon (2x), water (2x) and brine (1x) and dried over Ma5Ox. Purification by flash column chromatography (CH2Cl2/Meon: from 100/3 to 100/5) provided compound 20 (46 mg): "H NMR (SOCIv) b 7.70 (2, a, U - 8.9Hz), 7 .01 (2H, a, 9 - 8.9Hu), 5.73 1H, a» 51Hu), 5.51 (1H, t), 5.14 (1H, t), 4.16 (1H, t ), 4.06 (1H, t), 3.94 (ЗН, t), 3.86 (ЗН, 5), 3.80 (IN, t), 3.75 (2Н, а, У - 9, 1Gu), 3.58 (1H, t), 3.47 (1H, t), 3.30 (1H, t), 3.1-2.6 (8H, t), 2.3 (2H, t ), 2.1-1.8 (5H, t), 1.40 (2H, t), 1.36 (6H, 1.9U -7.0Hz), 0.93 (3H, a, 9 - 6 ,7Hz), 0.86 (ZP, y, U - 6.7 Gu).

Приклад 21Example 21

Сполука 21: Сполуку 21 одержували з Вос-4-нітро-І -ренілаланіну (Ріка) згідно з процедурою дляCompound 21: Compound 21 was prepared from Bos-4-nitro-I-renylalanine (Rica) according to the procedure for

Сполуки 2 у Розділі Схеми А, Схема 1. Приклад 22Compounds 2 in Scheme Section A, Scheme 1. Example 22

Сполука 22: До розчину хлорокетону 21 (2,76г, вммоль) у ТНЕ (50мл) та воді (бмл) при 0"С (внутрішня температура) додавали твердий МавВнНи (76бмг, 20ммоль) кількома порціями протягом періоду 15хв, підтримуючи внутрішню температуру нижче 5"С. Суміш перемішували протягом 1,5год при 0"С і розчинник видаляли під зниженим тиском. Суміш гасили насиченим КНЗО»з і екстрагували ЕЮАс. Органічну фазу промивали водою та розсолом і висушували над Мд5О4. Концентрація давала тверду речовину, яку рекристалізували з ЕІОАс/гексану (1/1) для одержання хлороспирту 22 (1,72г).Compound 22: To a solution of chloroketone 21 (2.76g, vmmol) in TNE (50ml) and water (bml) at 0"C (internal temperature) was added solid MavVnNi (76bmg, 20mmol) in several portions over a period of 15 min, maintaining the internal temperature below 5"S. The mixture was stirred for 1.5 h at 0"C and the solvent was removed under reduced pressure. The mixture was quenched with saturated NaOH and extracted with EtOAc. The organic phase was washed with water and brine and dried over Md5O4. Concentration gave a solid, which was recrystallized from EtOAc/hexane ( 1/1) to obtain chloroalcohol 22 (1.72 g).

Приклад 23Example 23

Сполука 23: До суспензії хлороспирту 22 (1,8г, 5,2ммоль) в ЕН (50мл) додавали розчин КОН в етанолі (8,8мл, 0,71М, 6,2ммоль). Суміш перемішували протягом 2год при кімнатній температурі і етанол видаляли під зниженим тиском. Реакційну суміш розводили ЕІЮАс і промивали водою (2х), насиченимCompound 23: To a suspension of chloroalcohol 22 (1.8g, 5.2mmol) in EN (50ml) was added a solution of KOH in ethanol (8.8ml, 0.71M, 6.2mmol). The mixture was stirred for 2 hours at room temperature and the ethanol was removed under reduced pressure. The reaction mixture was diluted with EtOAc and washed with water (2x), sat

МНАСІ (2х), водою та розсолом і висушували над Мд5О». Концентрація під зниженим тиском забезпечувала епоксид 23 (1,57г) у вигляді білої кристалічної твердої речовини.MNASI (2x), water and brine and dried over Md5O". Concentration under reduced pressure afforded epoxide 23 (1.57 g) as a white crystalline solid.

Приклад 24Example 24

Сполука 24: До розчину епоксиду 23 (20г, б5бммоль) у 2-пропанолі (250мл) додавали ізобутиламін (ббмл) і розчин піддавали дефлегмації протягом 9Охв. Реакційну суміш концентрували під зниженим тиском і випарювали разом з МеоН, СНзСМ та СНесСі2 для одержання білої твердої речовини. До розчину білої твердої речовини у СНеоСіг (З00мл) при 0"С додавали триетиламін (19мл, 13бммоль) з наступним додаванням 4-метоксибензолсульфонілхлориду (14,1г, б5ммоль) у СНоСі» (5Омл). Реакційну суміш перемішували при 0"С протягом ЗОхв, нагрівали до кімнатної температури і перемішували протягом додаткових 2год. Реакційний розчин концентрували під зниженим тиском і розводили ЕІЮАс. Органічну фазу промивали насиченим МансСоОз, водою та розсолом і висушували над Мд5О». Концентрація під зниженим тиском давала сполуку 24 у вигляді білої твердої речовини (37,5Гг).Compound 24: Isobutylamine (bbml) was added to a solution of epoxide 23 (20g, b5bmmol) in 2-propanol (250ml) and the solution was refluxed for 9h. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure and co-evaporated with MeOH, CH3CM and SNCl2 to give a white solid. Triethylamine (19 ml, 13 mmol) was added to a solution of the white solid in SNeoSi (300 ml) at 0°C, followed by the addition of 4-methoxybenzenesulfonyl chloride (14.1 g, b5 mmol) in СНоСи» (5 ml). The reaction mixture was stirred at 0°С for 3 h , heated to room temperature and stirred for an additional 2 hours. The reaction solution was concentrated under reduced pressure and diluted with EtOAc. The organic phase was washed with saturated MnSOO, water and brine and dried over Md5O. Concentration under reduced pressure afforded compound 24 as a white solid (37.5 g).

Приклад 25Example 25

Сполука 25: До розчину сполуки 24 (37,5г, бваммоль) у СНаСі» (100мл) при 0"С додавали розчин трибромоборану у СНоСі» (340мл, 1,0М, 340ммоль). Реакційну суміш тримали при 0"С протягом год, нагрівали до кімнатної температури і перемішували протягом додаткових Згод. Суміш охолоджували до 0"С і поволі додавали метанол (200мл). Суміш перемішували протягом год і розчинники видаляли під зниженим тиском для одержання бурої олії. Буру олію випарювали разом з ЕАс та толуолом для одержання сполуки 25 у вигляді бурої твердої речовини, яку висушували у вакуумі протягом 48 годин.Compound 25: To a solution of compound 24 (37.5 g, bvmmol) in CHNaCl (100 ml) at 0 °C was added a solution of tribromoborane in CHNOCl (340 ml, 1.0 M, 340 mmol). The reaction mixture was kept at 0 °C for 1 h, warmed to room temperature and stirred for additional hours. The mixture was cooled to 0°C and methanol (200 mL) was added slowly. The mixture was stirred for 1 h and the solvents were removed under reduced pressure to give a brown oil. vacuum for 48 hours.

Приклад 26Example 26

Сполука 26: До розчину сполуки 25 у ТНЕ (80мл) додавали насичений розчин бікарбонату натрію (25мл), а потім розчин Вос20 (982мг, 4,5ммоль) у ТНЕ (20мл). Реакційну суміш перемішували протягомCompound 26: To a solution of compound 25 in TNE (80 mL) was added a saturated solution of sodium bicarbonate (25 mL), followed by a solution of Bos20 (982 mg, 4.5 mmol) in TNE (20 mL). The reaction mixture was stirred continuously

Б5год. ТНЕ видаляли під зниженим тиском і водну фазу екстрагували ЕІОАс. Органічну фазу промивали водою (2х) та розсолом (1х) і висушували над Мда5О4. Очищення шляхом колонкової флеш-хроматографії (гексани/ЕЮАс -1/1) давало сполуку 26 (467 мг).B5 hours TNE was removed under reduced pressure and the aqueous phase was extracted with EIOAc. The organic phase was washed with water (2x) and brine (1x) and dried over Mda5O4. Purification by flash column chromatography (hexanes/EtOAc -1/1) afforded compound 26 (467 mg).

Приклад 27Example 27

Сполука 27: До розчину сполуки 26 (300мг, 0,5бммоль) у ТНЕ (бмл) додавали С52СОз (546мг, 1,68ммоль), а потім розчин трифлату (420мг, 1,39ммоль) у ТНЕ (2мл). Реакційну суміш перемішували протягом 1,5год. Суміш розводили ЕОАсС, промивали водою (Зх) та розсолом (1х) і висушували над Мао».Compound 27: To a solution of compound 26 (300mg, 0.5bmmol) in TNE (bml) was added C52CO3 (546mg, 1.68mmol), followed by a solution of the triflate (420mg, 1.39mmol) in TNE (2ml). The reaction mixture was stirred for 1.5 hours. The mixture was diluted with EOAc, washed with water (3x) and brine (1x) and dried over Mao.

Очищення шляхом колонкової флеш-хроматографії (гексани/»Е(ОАс - від 1/1 до 1/3) давало сполуку 27 (з0Омг).Purification by flash column chromatography (hexanes/»E(OAc - from 1/1 to 1/3) gave compound 27 (c0Omg).

Приклад 28Example 28

Сполука 28: До розчину сполуки 27 (З00мг, 0,38ммоль) у СНоСі2 (2мл) додавали трифторооцтову кислоту (2мл). Суміш перемішували протягом 2,5год і концентрували під зниженим тиском. Суміш розводили ЕІАс, промивали розчином 0,5М Маон (Зх), водою (2х) та розсолом (1х) і висушували надCompound 28: Trifluoroacetic acid (2 mL) was added to a solution of compound 27 (300 mg, 0.38 mmol) in СНоСи2 (2 mL). The mixture was stirred for 2.5 hours and concentrated under reduced pressure. The mixture was diluted with EIAs, washed with a solution of 0.5 M Mahon (Zh), water (2x) and brine (1x) and dried over

М95БоО». Концентрація давала білу тверду речовину. До розчину вищезгаданої білої твердої речовини в ацетонітрилі (Змл) при 0"С додавали ОМ АР (9Змг, 0,7бммоль), а потім бісфуранкарбонат (112мг,M95BoO". Concentration gave a white solid. To a solution of the aforementioned white solid in acetonitrile (3ml) at 0"C was added OM AR (9mg, 0.7bmmol), and then bisfurancarbonate (112mg,

О,Зв8ммоль). Суміш перемішували протягом Згод при 0"С і розводили ЕІАс. Органічну фазу промивали розчином 0,5М Маон (2х), водою (2х) та розсолом (їх) і висушували над Мд5О4. Очищення шляхом колонкової флеш-хроматографії (СНаСІМеон - від 100/3 до 100/5) забезпечувало сполуку 28 (230мг): "НOh, Zv8mmol). The mixture was stirred for 1 h at 0"C and diluted with EIAs. The organic phase was washed with a solution of 0.5 M Mahon (2x), water (2x) and brine (them) and dried over Md5O4. Purification by flash column chromatography (ChNaSIMeon - from 100/ 3 to 100/5) provided compound 28 (230mg): "N

ЯМР (СОСІз) б 8,16 (2Н, а, У - 8,5Гу), 7,73 (2, а, 9 - 9,2Гу), 7,42(2Нн, а, - 8,5Гу, 7 10(2н,а,ю - 9,2), 5,5(1На,» - 4,8Гц), 5,0 (2Н, т), 4,34 (2Н, а, У - 10Гу), 4,25 (АН, т), 4,0-3,6 (6Н, т), 3,2-2,8 (7Н, т), 1,82 (ІН, т), 1,6 (2Н, т), 1,39 (6Н,ї, У - 7,0Гцу), 0,95 (6Н, т).NMR (SOCIz) b 8.16 (2H, a, U - 8.5Hu), 7.73 (2, a, 9 - 9.2Hu), 7.42 (2Hn, a, - 8.5Hu, 7 10 (2n, a, u - 9.2), 5.5 (1Na,» - 4.8Hz), 5.0 (2N, t), 4.34 (2N, a, U - 10Gu), 4.25 (AN, t), 4.0-3.6 (6Н, t), 3.2-2.8 (7Н, t), 1.82 (IN, t), 1.6 (2Н, t), 1.39 (6H,i, U - 7.0 Hz), 0.95 (6H, t).

Приклад 29Example 29

Сполука 29: До розчину сполуки 28 (50мг) в етанолі (Хмл) додавали 1095 Ра-С (20мг). Суміш гідрогенізували протягом 5год. Додавали целіт і суміш перемішували протягом 5хв. Реакційну суміш фільтрували крізь шар целіту. Концентрація під зниженим тиском давала сполуку 29 (50мг):; "Н ЯМР (СОСІз) 67,72 (2Н, 4,9 - 8,8Гц), 7,07 (2Н, 2Н, а, - 8,8Гц), 7,00 (2Н, а, у - 6,5Гц), 6,61 (2Н, а, 9 - 8,5Гу),Compound 29: 1095 Ra-C (20 mg) was added to a solution of compound 28 (50 mg) in ethanol (Xml). The mixture was hydrogenated for 5 hours. Celite was added and the mixture was stirred for 5 min. The reaction mixture was filtered through a layer of celite. Concentration under reduced pressure gave compound 29 (50mg):; "H NMR (SOCI3) 67.72 (2H, 4.9 - 8.8Hz), 7.07 (2H, 2H, a, - 8.8Hz), 7.00 (2H, a, y - 6.5Hz ), 6.61 (2Н, а, 9 - 8.5Гу),

5,7 (1Н, а, 9 - 5,2Гу), 5,05 (1Н, т), 4,90 (1Н, т), 4,34 (2Н, а, У - 10,3Гц), 4,26 (2Н, т), 4,0-3,7 (6Н, т), 3,17 (ІН, т), 2,95 (АН, т), 2,75 (2Н, т), 1,82 (1Н, т), 1,65 (2Н, т), 1,39 (6Н, 1,9 - 7,0Гц), 0,93 (Зп, а, У - 6,4Гу), 0,87 (Зп, а, У - 6,4Гц).5.7 (1H, a, 9 - 5.2Gu), 5.05 (1H, t), 4.90 (1H, t), 4.34 (2H, a, U - 10.3Hz), 4, 26 (2H, t), 4.0-3.7 (6H, t), 3.17 (IN, t), 2.95 (AN, t), 2.75 (2H, t), 1.82 (1H, t), 1.65 (2H, t), 1.39 (6H, 1.9 - 7.0Hz), 0.93 (Zp, a, U - 6.4Gu), 0.87 (Zp , a, U - 6.4Hz).

Приклад 30Example 30

Сполука 30: До розчину сполуки 29 (50мг, 0,07ммоль) та формальдегіду (52мкл, 3795, 0,7ммоль) у метанолі (мл) додавали оцтову кислоту (40мкл, 0,/7ммоль). Суміш перемішували протягом 5хв і додавали ціаноборогідрид натрію (44мг, 0,7ммоль). Суміш перемішували протягом 14год і метанол видаляли під зниженим тиском. Додавали воду і екстрагували Е(ОАс. Органічну фазу промивали розчином 0,5мМ Ммаон (1хХ), водою (2х) та розсолом (їх) і висушували над М9505. Очищення шляхом колонкової флеш- хроматографії (СНаСІг-МеОнН -: 100/3) давало сполуку 30 (40мг): "Н ЯМР (СОСІз») б 7,73 (2Н, а, 9 - 8,9Гц), 7,10 (4Н, т), 6,66 (2Н, а, 9 - 8,2Гц), 566 (ІН, а, У - 5,2Гц), 5,02 (1Н, т), 4,88 (1Н, т), 4,32 (2Н, а, У - 101Гу), 4,26 (АН, т), 3,98 (1Н, т), 3,85 (ЗН, т), 3,75 (2Н, т), 3,19 (1Н, т), 2,98 (4Н, т), 2,93 (ВН, 5), 2,80 (2Н, т), 1,82 (1Н, т), 1,62 (2Н, т), 1,39 (6Н, 1, 9 - 7,0Гц), 0,90 (ВН, т).Compound 30: To a solution of compound 29 (50mg, 0.07mmol) and formaldehyde (52μL, 3795, 0.7mmol) in methanol (mL) was added acetic acid (40μL, 0.7mmol). The mixture was stirred for 5 min and sodium cyanoborohydride (44 mg, 0.7 mmol) was added. The mixture was stirred for 14 hours and the methanol was removed under reduced pressure. Water was added and E(OAc) was extracted. The organic phase was washed with a solution of 0.5 mM Mmaon (1xX), water (2x) and brine (their) and dried over M9505. Purification by column flash chromatography (CHNaCl-MeOnH -: 100/3) gave compound 30 (40 mg): "H NMR (SOCI3") b 7.73 (2H, a, 9 - 8.9Hz), 7.10 (4H, t), 6.66 (2H, a, 9 - 8 ,2Hz), 566 (IN, a, U - 5.2Hz), 5.02 (1H, t), 4.88 (1H, t), 4.32 (2H, a, U - 101Gu), 4, 26 (AN, t), 3.98 (1Н, t), 3.85 (ЗН, t), 3.75 (2Н, t), 3.19 (1Н, t), 2.98 (4Н, t ), 2.93 (ВН, 5), 2.80 (2Н, т), 1.82 (1Н, т), 1.62 (2Н, т), 1.39 (6Н, 1, 9 - 7, 0Hz), 0.90 (HV, t).

Приклад 31Example 31

Сполука 31: До суспензії сполуки 25 (2,55г, зммоль) у СНоСі» (20мл) при 0"С додавали триетиламін (2,8мл, 20ммоль), а потім ТМ5СЇІ (1,2бмл, 10ммоль). Суміш перемішували при 0"С протягом ЗОхв, нагрівали до 257С і перемішували протягом додаткової Тгод. Концентрація давала жовту тверду речовину. Жовту тверду речовину розчиняли в ацетонітрилі (ЗОмл) і охолоджували до 0"С. До цього розчину додавалиCompound 31: Triethylamine (2.8 mL, 20 mmol) was added to a suspension of compound 25 (2.55 g, zmmol) in SiOCl (20 mL) at 0 °C, followed by TM5CIII (1.2 bmL, 10 mmol). The mixture was stirred at 0 °C. C for 30 minutes, heated to 257C and stirred for an additional hour. Concentration gave a yellow solid. The yellow solid was dissolved in acetonitrile (3 mL) and cooled to 0°C. To this solution was added

ОМАР (1,22г, 10ммоль) та бісфуранкарбонат (1,48г, 5ммоль). Реакційну суміш перемішували при 0" протягом 2год і протягом додаткової 1год при 257"С. Ацетонітрил видаляли під зниженим тиском. Суміш розводили ЕІЮАс, промивали 596 лимонною кислотою (2х), водою (2х) та розсолом (1х) і висушували надLOBSTER (1.22g, 10mmol) and bisfurancarbonate (1.48g, 5mmol). The reaction mixture was stirred at 0" for 2 hours and for an additional 1 hour at 257"C. Acetonitrile was removed under reduced pressure. The mixture was diluted with EtOAc, washed with 596 citric acid (2x), water (2x) and brine (1x) and dried over

М95оО». Концентрація давала жовту тверду речовину. Жовту тверду речовину розчиняли у ТНЕ (40мл) і додавали оцтову кислоту (1,3мл, 20ммоль) та фторид тетрабутиламонію (Змл, 1,0М, дЗммоль). Суміш перемішували протягом 20хв і ТНЕ видаляли під зниженим тиском. Очищення шляхом колонкової флеш- хроматографії (гексени/ЕЮАс - 1/1) давало сполуку 31 (1,5Гг).M95oO". Concentration gave a yellow solid. The yellow solid was dissolved in TNE (40ml) and acetic acid (1.3ml, 20mmol) and tetrabutylammonium fluoride (3ml, 1.0M, dZmmol) were added. The mixture was stirred for 20 min and TNE was removed under reduced pressure. Purification by flash column chromatography (hexenes/EUAs - 1/1) gave compound 31 (1.5 g).

Приклад 32Example 32

Сполука 32: До розчину сполуки 31 (3,04г, 5,1ммоль) у ТНЕ (75мл) додавали С52СОз (3,31г, 10,2ммоль), а потім розчин трифлату (3,24г, 7,65ммоль) у ТНЕ (2мл). Реакційну суміш перемішували протягом 1,5год і ТНЕ видаляли під зниженим тиском.Compound 32: To a solution of compound 31 (3.04g, 5.1mmol) in TNE (75ml) was added C52CO3 (3.31g, 10.2mmol), followed by a solution of triflate (3.24g, 7.65mmol) in TNE (2ml ). The reaction mixture was stirred for 1.5 hours and TNE was removed under reduced pressure.

Суміш розводили Е(ОАс, промивали водою (Зх) та розсолом (1х) і висушували над МдазОх. Очищення шляхом колонкової флеш-хроматографії (гексани/ЕОАс : від 1/1 до 1/3) давало сполуку 32 (2,4г): "Н ЯМР (СОСІз) 6 8,17 (2, а, 9 - 8,5Гу), 7,70 (2Н, 9 - 9,2Гу), 7,43 (2Н, а, - 8,5Гу), 7,37 (ТОН, т), 6,99 (2Н, а, 9 -9,2Гц), 5,66 (ІН, а, У - 5,2ГЦ), 5,15 (АН, т), 5,05 (2Н, т), 4,26 (2Н, а, 9 - 10,2Гу), 3,9-3,8 (4Н, т), 3,75 (2Н, т), З,2-2,8 (7Н, т), 1,82 (1Н, т), 1,62 (2Н, т), 0,92 (6Н, т).The mixture was diluted with E(OAc), washed with water (3x) and brine (1x) and dried over MdazOx. Purification by column flash chromatography (hexanes/EOAc: from 1/1 to 1/3) gave compound 32 (2.4 g): "H NMR (SOCI3) 6 8.17 (2, a, 9 - 8.5 Hu), 7.70 (2H, 9 - 9.2 Hu), 7.43 (2H, a, - 8.5 Hu), 7 .37 (TON, t), 6.99 (2H, a, 9 -9.2Hz), 5.66 (IN, a, U - 5.2Hz), 5.15 (AN, t), 5.05 (2H, t), 4.26 (2H, a, 9 - 10.2Gu), 3.9-3.8 (4H, t), 3.75 (2H, t), C, 2-2.8 (7H, t), 1.82 (1H, t), 1.62 (2H, t), 0.92 (6H, t).

Приклад 33Example 33

Сполука 33: До розчину сполуки 32 (45мг) в оцтовій кислоті (Змл) додавали цинк (200мг). Суміш перемішували протягом 5год. Додавали целіт, суміш фільтрували і промивали ЕАс. Розчин концентрували до сухого стану і розводили ЕІОАс. Органічну фазу промивали розчином 0,5М Маон, водою та розсолом і висушували над М95О:х. Очищення шляхом колонкової флеш-хроматографії (СнНесСіг/ізопропанол - 100/5) давало сполуку 33 (25мг): "Н ЯМР (СОСІз) б 767 (2 Н, а, 9 - 8,8 Гц), 7,36 (10Compound 33: Zinc (200 mg) was added to a solution of compound 32 (45 mg) in acetic acid (Zml). The mixture was stirred for 5 hours. Celite was added, the mixture was filtered and washed with EAs. The solution was concentrated to dryness and diluted with EIOAc. The organic phase was washed with 0.5 M Mahon solution, water and brine and dried over M95O:x. Purification by flash column chromatography (SnNeSig/isopropanol - 100/5) gave compound 33 (25 mg): "H NMR (SOCI3) b 767 (2 H, a, 9 - 8.8 Hz), 7.36 (10

Н, т),6,98(4Н, т), 660 (2Н, а,юу-в8,0гГц),567(1Н,а,»:-4,9 Гу), 5,12 (4 Н, т), 5,05 (1 Н, т), 4,90 (1 Н, т), 4,24 (2 Н, а,» :- 10,4 Гу), 4,0-3,6 (6 Н, т), 3,12 (1 Н, т), 3,95 (4 Н, т), 2,75 (2 Н, т), 1,80 (ІН, т),1,2 (2 Н, т), 0,9 (6 Н, т).H, t), 6.98(4H, t), 660 (2H, a,yuu-v8.0 gHz), 567(1H,a,»:-4.9 Hu), 5.12 (4 H, t ), 5.05 (1 N, t), 4.90 (1 N, t), 4.24 (2 N, a,» :- 10.4 Hu), 4.0-3.6 (6 N , t), 3.12 (1 N, t), 3.95 (4 N, t), 2.75 (2 N, t), 1.80 (IN, t), 1.2 (2 N, t), 0.9 (6 N, t).

Приклад 34Example 34

Сполука 34: До розчину сполуки 32 (2,4г) в етанолі (140мл) додавали 1095 Ра-С (1,0г). Суміш гідрогенізували протягом 14год. Додавали целіт і суміш перемішували протягом 5хв. Цю кашку фільтрували крізь шар целіту і промивали піридином. Концентрація під зниженим тиском давала сполуку 34: "Н ЯМР (0М50-ав) 6 7,67(2Н, а, -8,9 Гу), 7,14 (2Н, ау -8,9Гу,683(2Н, а, у -8,0гцу) в 1 (2Нн а,Compound 34: To a solution of compound 32 (2.4g) in ethanol (140ml) was added 1095 Ra-C (1.0g). The mixture was hydrogenated for 14 hours. Celite was added and the mixture was stirred for 5 min. This slurry was filtered through a pad of celite and washed with pyridine. Concentration under reduced pressure gave compound 34: "H NMR (0M50-av) 6 7.67(2H, a, -8.9 Hu), 7.14 (2H, au -8.9Hu, 683(2H, a, in -8.0 Hz) in 1 (2Nn a,

У-8,0Гц3),551(1Н,а,9у-5,2 Гу), 5,0-48(2Н, т), 41532 Н, а, 9 - 10,0 Гу), 3,9-3,2 (8 Н, т), 3,0 (2 Н, т), 2,8 (4Н,т),2,25(1Н, т),1,4(2Н, т), 0,8 (6 Н, т).U-8.0Hz3),551(1Н,а,9у-5.2 Hu), 5.0-48(2Н,t), 41532 Н,а,9 - 10.0 Hu), 3.9-3 ,2 (8 H, t), 3.0 (2 H, t), 2.8 (4H, t), 2.25 (1H, t), 1.4 (2H, t), 0.8 ( 6 N, t).

Приклад 35Example 35

Сполука 35: Сполуку 34 (1,62г, 2,47ммоль) та гідрохлорид І-аланінбутилового естеру (2,69Гг, 14, 6ммоль) випарювали разом з піридином (2х). Суміш розчиняли у піридині (12мл) і додавали діізопропілетиламін (2,б6мл, 14,8ммоль). До зазначеної суміші додавали розчин Аїдгйпіо! (3,29г, 14 8ммоль) та трифенілфосфіну (3,88г, 14,8г) у піридині (12мл). Реакційну суміш перемішували протягом 20год і розчинники випарювали під зниженим тиском. Суміш розводили етилацетатом, промивали розчином 0,5МCompound 35: Compound 34 (1.62g, 2.47mmol) and I-alanine butyl ester hydrochloride (2.69g, 14.6mmol) were co-evaporated with pyridine (2x). The mixture was dissolved in pyridine (12 mL) and diisopropylethylamine (2.6 mL, 14.8 mmol) was added. Aidgypio solution was added to the indicated mixture! (3.29g, 14.8mmol) and triphenylphosphine (3.88g, 14.8g) in pyridine (12ml). The reaction mixture was stirred for 20 hours and the solvents were evaporated under reduced pressure. The mixture was diluted with ethyl acetate, washed with a 0.5M solution

Маон (2х), водою (2х) та розсолом і висушували над Мд5Ох. Концентрація під зниженим тиском давала жовту олію, яку очищали шляхом колонкової флеш-хроматографії (СНгСІ/Меон - від 100/5 до 100/15) для одержання сполуки 35 (1,17г): "Н ЯМР (СОСІз) 6 7,70(2Н, а, У -8,6 Гі), 7,052 Н, а, У -8,6 Гц), 6,99 (2Н, а,Mahon (2x), water (2x) and brine and dried over Md5Ox. Concentration under reduced pressure gave a yellow oil, which was purified by flash column chromatography (CHCl/Meon - from 100/5 to 100/15) to give compound 35 (1.17 g): "H NMR (SOCl3) 6 7.70 ( 2H, a, U -8.6 Gy), 7.052 N, a, U -8.6 Hz), 6.99 (2H, a,

У8,0Гц),6,61(2Н,4,9-80Гцщ),567(1Н, а, - 52 Гу), 5,05 (1 Н, т), 4,96 (1 Н, т), 4,28 (2 Н, т), 4,10 (6U8.0 Hz), 6.61 (2H, 4.9-80 Hz), 567 (1H, a, - 52 Gu), 5.05 (1 H, t), 4.96 (1 H, t), 4 .28 (2 N, t), 4.10 (6

Н, т), 4,0-3,6 (6 Н, т), 3,12 (2 Н, т), 2,92 (3 Н, т), 2,72 (2 Н, т), 1,82 (1 Н, т), 1,75-1,65(2 Н, т), 1,60 (4 Н, т), 1,43 (6 Н, т), 1,35 (4 Н, т), 0,91 (12 Н, т).N, t), 4.0-3.6 (6 N, t), 3.12 (2 N, t), 2.92 (3 N, t), 2.72 (2 N, t), 1 .82 (1 N, t), 1.75-1.65 (2 N, t), 1.60 (4 N, t), 1.43 (6 N, t), 1.35 (4 N, t), 0.91 (12 N, t).

Приклад 36Example 36

Сполука 37: Сполука 36 (100мг, 0,15ммоль) та гідрохлорид І-аланінбутилового естеру (109мг,Compound 37: Compound 36 (100 mg, 0.15 mmol) and I-alanine butyl ester hydrochloride (109 mg,

О,бОоммоль) випарювали разом з піридином (2х). Суміш розчиняли у піридині (Імл) і додавали діззопропілетиламін (105мкл, 0,бммоль). До зазначеної суміші додавали розчин Аїагйнісо! (10Омг, 0,45ммоль) та трифенілфосфіну (118мг, 0,45ммоль) у піридині (Імл). Реакційну суміш перемішували протягом 20год і розчинники випарювали під зниженим тиском. Суміш розводили етилацетатом, промивали водою (2х) та розсолом і висушували над М95О».х. Концентрація під зниженим тиском забезпечувала олію, яку очищали шляхом колонкової флеш-хроматографії (СН».СІг/Меон : від 100/5 доO, bOommol) was evaporated together with pyridine (2x). The mixture was dissolved in pyridine (1 ml) and diisopropylethylamine (105 μl, 0.bmmol) was added. Aiaginiso solution was added to the indicated mixture! (10mg, 0.45mmol) and triphenylphosphine (118mg, 0.45mmol) in pyridine (Iml). The reaction mixture was stirred for 20 hours and the solvents were evaporated under reduced pressure. The mixture was diluted with ethyl acetate, washed with water (2x) and brine, and dried over M95O".x. Concentration under reduced pressure afforded an oil which was purified by column flash chromatography (FLC). CIg/Meon: from 100/5 to

100/15) для одержання сполуки 37 (21мг): "Н ЯМР (СОСІз) 6 7,71(2Н, а, -8,8 ГГ), 71502 Н, а, 9у-82 Гу), т01(2на»у-ввевгГді,687(2Н,а,»9уу-в,2 Гц), 566(1Н,а,» 5,2 Гц), 5,03 (1 Н, т), 4,95 (1 Н, т), 4,2-4,0 (8100/15) to obtain compound 37 (21mg): "H NMR (SOCI3) 6 7.71(2Н, а, -8.8 ГГ), 71502 Н, а, 9у-82 Х), т01(2на»у -vvevgGdi, 687(2H,a,»9uu-v,2 Hz), 566(1H,a,» 5.2 Hz), 5.03 (1 H,t), 4.95 (1 H,t) , 4.2-4.0 (8

Н, т), 3,98 (1 Н, т), 3,89 (З Н, 5), 3,88-3,65 (5 Н, т), 3,15 (1 Н, т), 2,98 (4 Н, т), 2,82 (2 Н, т), 1,83(1 Н, т), 1,63 (4 Н, т), 1,42 (6 Н, т), 1,935 (4 Н, т), 0,95 (12 Н, т).H, t), 3.98 (1 H, t), 3.89 (With H, 5), 3.88-3.65 (5 H, t), 3.15 (1 H, t), 2 .98 (4 N, t), 2.82 (2 N, t), 1.83 (1 N, t), 1.63 (4 N, t), 1.42 (6 N, t), 1.935 (4 N, t), 0.95 (12 N, t).

Приклад 37Example 37

Сполука 38: Сполуку 36 (100мг, 0,15ммоль) та гідрохлорид І|-лейцинетилового естеру (117мгГ,Compound 38: Compound 36 (100mg, 0.15mmol) and I1-leucine ethyl ester hydrochloride (117mg,

О,бОоммоль) випарювали разом з піридином (2х). Суміш розчиняли у піридині (1мл) і додавали діззопропілетиламін (105мкл, 0,бммоль). До зазначеної суміші додавали розчин Аїагйнісо! (10Омг, 0,45ммоль) та трифенілфосфіну (118мг, 0,45ммоль) у піридині (Імл). Реакційну суміш перемішували протягом 20год і розчинники випарювали під зниженим тиском. Суміш розводили етилацетатом, промивали водою (2х) та розсолом і висушували над М95О».х. Концентрація під зниженим тиском забезпечувала олію, яку очищали шляхом колонкової флеш-хроматографії (СН».СІг/Меон : від 100/5 до 100/15) для одержання сполуки 38 (12мг): ІН ЯМР (СОСІз) б 7,72(2Н, а,9У-8,5 Гц), 714 (2Н, а, -8,0 Гу), 709(2н,а»-в5гГді),6е6(2Нн,а,юу-вогц),566(1Н,а,» 5,2 Гц), 5,05 (1 Н, т), 4,95 (1 Н, т), 4,2-4,0 (8O, bOommol) was evaporated together with pyridine (2x). The mixture was dissolved in pyridine (1 ml) and diisopropylethylamine (105 μl, 0.bmmol) was added. Aiaginiso solution was added to the indicated mixture! (10mg, 0.45mmol) and triphenylphosphine (118mg, 0.45mmol) in pyridine (Iml). The reaction mixture was stirred for 20 hours and the solvents were evaporated under reduced pressure. The mixture was diluted with ethyl acetate, washed with water (2x) and brine, and dried over M95O".x. Concentration under reduced pressure provided an oil, which was purified by flash column chromatography (CH).Clg/Meon : 100/5 to 100/15) to give compound 38 (12mg): 1N NMR (SOCI3) b 7.72(2H , а,9U-8.5 Hz), 714 (2Н,а, -8.0 Гу), 709(2Н,а»-в5гГди),6e6(2Н,а,юу-вогц),566(1Н,а ,» 5.2 Hz), 5.05 (1 N, t), 4.95 (1 N, t), 4.2-4.0 (8

Н, т), 4,0-3,68 (6 Н, т), 3,88 (З Н, 5), 3,2-2,9 (5 Н, т), 2,80 (2 Н, т), 1,80 (1 Н, т), 1,65 (4 Н, т), 1,65-1,50 (4H, t), 4.0-3.68 (6 H, t), 3.88 (With H, 5), 3.2-2.9 (5 H, t), 2.80 (2 H, t), 1.80 (1 N, t), 1.65 (4 N, t), 1.65-1.50 (4

Н, т), 1,24 (6 Н, т), 0,94 (18 Н, т).N, t), 1.24 (6 N, t), 0.94 (18 N, t).

Приклад 38Example 38

Сполука 39: Сполука 36 (100мг, 0,15ммоль) та гідрохлорид І-лейцинбутилового естеру (117мг,Compound 39: Compound 36 (100 mg, 0.15 mmol) and I-leucine butyl ester hydrochloride (117 mg,

О,бОоммоль) випарювали разом з піридином (2х). Суміш розчиняли у піридині (Імл) і додавали діззопропілетиламін (105мкл, 0,бммоль). До зазначеної суміші додавали розчин Аїагйнісо! (10Омг, 0,45ммоль) та трифенілфосфіну (118мг, 0,45ммоль) у піридині (Імл). Реакційну суміш перемішували протягом 20год і розчинники випарювали під зниженим тиском. Суміш розводили етилацетатом, промивали водою (2х) та розсолом і висушували над М95О».х. Концентрація під зниженим тиском забезпечувала олію, яку очищали шляхом колонкової флеш-хроматографії (СНгСІг/Меон : від 100/5 до 100/15) для одержання сполуки 39 (3З2мг): "Н ЯМР (СОСІз) 6 7,72(2Н, а, -8,8 Гі), 71502 Н, а, 8,0 Гу), 79(2гн,а-ввгГцд,в6в89(2Н,а,ю-в8,0Гц),566(1 На,» 4,3 Гц), 5,07 (1 Н, т), 4,94 (1 Н, т), 4,2-4,0 (8O, bOommol) was evaporated together with pyridine (2x). The mixture was dissolved in pyridine (1 ml) and diisopropylethylamine (105 μl, 0.bmmol) was added. Aiaginiso solution was added to the indicated mixture! (10mg, 0.45mmol) and triphenylphosphine (118mg, 0.45mmol) in pyridine (Iml). The reaction mixture was stirred for 20 hours and the solvents were evaporated under reduced pressure. The mixture was diluted with ethyl acetate, washed with water (2x) and brine, and dried over M95O".x. Concentration under reduced pressure afforded an oil, which was purified by flash column chromatography (CH2Cl2/Meon: 100/5 to 100/15) to give compound 39 (332mg): "H NMR (SOCl3) 6 7.72(2H, a . ), 5.07 (1 N, t), 4.94 (1 N, t), 4.2-4.0 (8

Н, т), 3,89 (З Н, 5), 4,0-3,6 (6 Н, т), 3,2-2,9 (5 Н, т), 2,8 (2 Н, т), 1,81 (1 Н, т), 1,78-1,44 (10 Н, т), 1,35(4 Н, т), 0,95 (24 Н, т).H, t), 3.89 (With H, 5), 4.0-3.6 (6 H, t), 3.2-2.9 (5 H, t), 2.8 (2 H, t), 1.81 (1 N, t), 1.78-1.44 (10 N, t), 1.35 (4 N, t), 0.95 (24 N, t).

Приклад 39Example 39

Сполука 41: Сполука 40 (82мг, 0, /ммоль) та гідрохлорид І -аланінізопропілового естеру (92мг,Compound 41: Compound 40 (82mg, 0, /mmol) and I -alanine isopropyl ester hydrochloride (92mg,

О,5Зммоль) випарювали разом з піридином (2х). Суміш розчиняли у піридині (Імл) і додавали діззопропілетиламін (1Збмкл, 0,78ммоль). До зазначеної суміші додавали розчин АЇїагйніо! (72мг, 0О,ЗЗммоль) та трифенілфосфіну (87мг, 0,3Зммоль) у піридині (Імл). Реакційну суміш перемішували при 757"Сб протягом 20год і розчинники випарювали під зниженим тиском. Суміш розводили етилацетатом, промивали водою (2х) та розсолом і висушували над М95О».х. Концентрація під зниженим тиском забезпечувала олію, яку очищали шляхом колонкової флеш-хроматографії (СН»-СІ/Меон : від 100/1 до 100/3) для одержання сполуки 41 (19мг): "Н ЯМР (СОСІз) б 7,71(2 Н, а, У - 8,9 Гу), 7,2-7,35 (5 Н, т), 7,15 (20.5 mmol) was evaporated together with pyridine (2x). The mixture was dissolved in pyridine (1 mL) and diisopropylethylamine (1 mL, 0.78 mmol) was added. A solution of AI was added to the indicated mixture! (72 mg, 0.3 mmol) and triphenylphosphine (87 mg, 0.3 mmol) in pyridine (Iml). The reaction mixture was stirred at 757 °C for 20 h and the solvents were evaporated under reduced pressure. The mixture was diluted with ethyl acetate, washed with water (2x) and brine, and dried over M95O.x. Concentration under reduced pressure provided an oil, which was purified by flash column chromatography ( CH»-CI/Meon: from 100/1 to 100/3) to obtain compound 41 (19 mg): "H NMR (SOCI3) b 7.71 (2 H, a, U - 8.9 Hu), 7, 2-7.35 (5 N, t), 7.15 (2

Н,т),7,01(2Н,а4,9-8,9 Гц), 6,87 (2 Н, т), 5,65(1 Н, а, У - 5,4 Гу), 5,05-4,93 (2 Н, т), 4,3 (2 Н, т), 4,19 (1H,t),7.01(2H,a4.9-8.9 Hz), 6.87 (2 H,t), 5.65(1 H,a,Y - 5.4 Gu), 5, 05-4.93 (2 N, t), 4.3 (2 N, t), 4.19 (1

Н, т), 3,98 (1 Н, т), 3,88 (3 Н, 5), 3,80 (2 Н, т), 3,70 (З Н, т), 3,18 (1 Н, т), 2,95 (4 Н, т), 2,78 (2 Н, т), 1,82 (1 Н, т), 1,62 (2 Н, т), 1,935 (З Н, т), 1,25-1,17(6Н, т), 093(3Н, а, -вА4гГщ,овв(Зз3Н, а,» - 6,4 Гу).H, t), 3.98 (1 H, t), 3.88 (3 H, 5), 3.80 (2 H, t), 3.70 (Z H, t), 3.18 (1 H, t), 2.95 (4 H, t), 2.78 (2 H, t), 1.82 (1 H, t), 1.62 (2 H, t), 1.935 (With H, t), 1.25-1.17(6H, t), 093(3H, a, -vA4gHsh,ovv(3z3H, a,» - 6.4 Gu).

Приклад 40Example 40

Сполука 42: Сполуку 40 (100мг, 0,1Зммоль) та гідрохлорид І-гліцинбутилового естеру (88мг,Compound 42: Compound 40 (100 mg, 0.1 mmol) and I-glycine butyl ester hydrochloride (88 mg,

О,5З3ммоль) випарювали разом з піридином (2х). Суміш розчиняли у піридині (Імл) і додавали діззопропілетиламін (1З3бмкл, 0,7З8ммоль). До зазначеної суміші додавали розчин АЇїагійліо! (72мг, 0О,ЗЗммоль) та трифенілфосфіну (87мг, 0,З3Зммоль) у піридині (Імл). Реакційну суміш перемішували при 757"Сб протягом 20год і розчинники випарювали під зниженим тиском. Суміш розводили етилацетатом, промивали водою (2х) та розсолом і висушували над М950О.х. Концентрація під зниженим тиском забезпечувала олію, яку очищали шляхом колонкової флеш-хроматографії (СН»-СІ/Меон : від 100/1 до 100/3) для одержання сполуки 42 (18мг): "Н ЯМР (СОСІз) б 7,71(2Н, а, у - 9,2 Гу), 7,35-7,24 (5 Н, т), 7,14 (2Н, т, 7,00(2Нн,а,ю- 8,8 Гц), 6,87(2Н, т), 565(1 Н, а,» 5,2 Гу), 5,04 (1 Н, т), 4,92 (1 Н, т), 4,36 (2 Н, т), 4,08 (2 Н, т), 3,95 (ЗН, т), 3,88 (З Н, 5), 3,80 (2 Н, т), 3,76 (З Н, т), 3,54 (1 Н, т), 3,15 (1 Н, т), 2,97 (4 Н, т), 2,80 (2 Н, т), 1,82 (1 Н, т), 1,62 (4 Н, т), 1,35 (2 Н, т), 0,9 (9 Н, т).0.53 mmol) was evaporated together with pyridine (2x). The mixture was dissolved in pyridine (1ml) and diisopropylethylamine (133bml, 0.738mmol) was added. A solution of Aiiagiilio! was added to the specified mixture. (72 mg, 0.33 mmol) and triphenylphosphine (87 mg, 0.33 mmol) in pyridine (Iml). The reaction mixture was stirred at 757 °C for 20 h and the solvents were evaporated under reduced pressure. The mixture was diluted with ethyl acetate, washed with water (2x) and brine, and dried over M950O.x. Concentration under reduced pressure provided an oil, which was purified by flash column chromatography (CH »-SI/Meon: from 100/1 to 100/3) to obtain compound 42 (18 mg): "H NMR (SOCI3) b 7.71 (2Н, а, ю - 9.2 Hu), 7.35- 7.24 (5 N, t), 7.14 (2N, t, 7.00(2N,a,y- 8.8 Hz), 6.87(2N,t), 565(1 N,a, » 5.2 Gu), 5.04 (1 N, t), 4.92 (1 N, t), 4.36 (2 N, t), 4.08 (2 N, t), 3.95 (ZH, t), 3.88 (Z H, 5), 3.80 (2 H, t), 3.76 (Z H, t), 3.54 (1 H, t), 3.15 ( 1 N, t), 2.97 (4 N, t), 2.80 (2 N, t), 1.82 (1 N, t), 1.62 (4 N, t), 1.35 ( 2 N, t), 0.9 (9 N, t).

Розділ Прикладів НSection of Examples N

Приклад 1Example 1

Сульфонамід 1: До суспензії епоксиду (20г, 54,13ммоль) у 2-пропанолі (250мл) додавали ізобутиламін (5а4мл, 541ммоль) і розчин піддавали дефлегмації протягом З0хв. Розчин випарювали під зниженим тиском і неочищену тверду речовину розчиняли у СНесСі» (250мл) і охолоджували до 0"С. Додавали триєетиламін (15,1мл, 108,26ммоль) з наступним додаванням 4-нітробензолсульфонілхлориду (12г, 54,13ммоль) і розчин перемішували протягом 40хв при 0"С, нагрівали до кімнатної температури протягом 2год і випарювали під зниженим тиском. Залишок розподіляли між ЕОАс та насиченим МансСо»з. Органічну фазу промивали насиченим Масі, висушували за допомогою Ма»5О»4, фільтрували і випарювали під зниженим тиском.Sulfonamide 1: To a suspension of epoxide (20g, 54.13mmol) in 2-propanol (250ml) was added isobutylamine (5a4ml, 541mmol) and the solution was refluxed for 30 minutes. The solution was evaporated under reduced pressure and the crude solid was dissolved in NaCl (250 mL) and cooled to 0 °C. Triethylamine (15.1 mL, 108.26 mmol) was added followed by 4-nitrobenzenesulfonyl chloride (12 g, 54.13 mmol) and the solution was stirred. for 40 minutes at 0"C, heated to room temperature for 2 hours and evaporated under reduced pressure. The residue was partitioned between EOAc and saturated MnSO 3 . The organic phase was washed with saturated Mashi, dried with Ma»5O»4, filtered and evaporated under reduced pressure.

Неочищений продукт рекристалізували з ЕТОАс/гексану для одержання сульфонаміду (30,59г, 9095). у вигляді білуватої твердої речовини.The crude product was recrystallized from EtOAc/hexane to give the sulfonamide (30.59g, 9095). in the form of a whitish solid.

Приклад 2Example 2

Фенол 2: Розчин сульфонаміду 1 (15,58г, 24,82ммоль) в ЕЮН (450мл) та СНосі» (бОомл) обробляли 1095Phenol 2: A solution of sulfonamide 1 (15.58g, 24.82mmol) in EUN (450ml) and SnOs" (bOml) was treated with 1095

Ра/С (6г). Суспензію перемішували в атмосфері Нео (балон) при кімнатній температурі протягом 24год.Ra/S (6g). The suspension was stirred in a Neo atmosphere (balloon) at room temperature for 24 hours.

Реакційну суміш фільтрували крізь пробку целіту і концентрували під зниженим тиском. Неочищений продукт очищали шляхом колонкової хроматографії на силікагелі (695 Меон/СНеосСіІг») для одержання фенолу (11,34г, 9095) у вигляді білої твердої речовини.The reaction mixture was filtered through a celite plug and concentrated under reduced pressure. The crude product was purified by silica gel column chromatography (695 Meon/CHNeosSiIg) to afford phenol (11.34 g, 9095) as a white solid.

Приклад ЗExample C

Дибензилфосфонат 3: До розчину фенолу 2 (18,25г, 35,95ммоль) у СНзЗСМ (200мл) додавали С52СОз3 (23,43г, 71,90ммоль) та трифлат (19,83г, 46,74ммоль). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом год і розчинник випарювали під зниженим тиском. Залишок розподіляли між ЕЮАс та насиченим Масі. Органічну фазу висушували за допомогою Маг5О», фільтрували і випарювали під зниженим тиском. Неочищений продукт очищали шляхом колонкової хроматографії на силікагелі (2/1-Dibenzylphosphonate 3: C52CO3 (23.43g, 71.90mmol) and triflate (19.83g, 46.74mmol) were added to a solution of phenol 2 (18.25g, 35.95mmol) in CH3ZSM (200ml). The reaction mixture was stirred at room temperature for 1 h and the solvent was evaporated under reduced pressure. The residue was partitioned between EtOAc and saturated Maci. The organic phase was dried with Mag5O, filtered and evaporated under reduced pressure. The crude product was purified by column chromatography on silica gel (2/1-

ЕЮОАс/гексан) для одержання дибензилфосфонату (16,87г, 60905) у вигляді білої твердої речовини.EtOAc/hexane) to obtain dibenzylphosphonate (16.87 g, 60905) as a white solid.

Приклад 4Example 4

Амін 4: Розчин дибензилфосфонату (16,87г, 21,56бммоль) у СНеоСіІ» (ббмл) при 0"С обробляли трифторооцтовою кислотою (ЗОмл). Розчин перемішували протягом ЗОхв при ОС, а потім нагрівали до кімнатної температури протягом додаткових ЗОхв. Леткі речовини випарювали під зниженим тиском і залишок розподіляли між Е(Ас та 0,5М мМаон. Органічну фазу промивали 0,5М Маон (2х), водою (2Х), насиченим Масі, висушували за допомогою Ма25О»4, фільтрували і випарювали під зниженим тиском для одержання аміну (12,94г, 8895) у вигляді білої твердої речовини.Amine 4: A solution of dibenzylphosphonate (16.87g, 21.56bmmol) in SNeoSiO (bbml) at 0°C was treated with trifluoroacetic acid (30ml). The solution was stirred for 30 min at RT and then warmed to room temperature for additional 30 min. Volatiles was evaporated under reduced pressure and the residue was partitioned between E(Ac) and 0.5M mM Maon. The organic phase was washed with 0.5M Maon (2x), water (2X), saturated with Mass, dried with Ma25O»4, filtered and evaporated under reduced pressure to obtaining the amine (12.94 g, 8895) as a white solid.

Приклад 5Example 5

Карбонат 5: До розчину (5)-(-)-З-гідрокситетрагідрофурану (5,00г, 56,75ммоль) у СНосСі» (8Омл) додавали триєетиламін (11,86бмл, 85,12ммоль) та біс(4-нітрофеніл)карбонат (25,90г, 85,12ммоль). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 24год і розподіляли між СНоСі» та насиченимCarbonate 5: Triethylamine (11.86 bml, 85.12 mmol) and bis(4-nitrophenyl) carbonate (25.90 g, 85.12 mmol). The reaction mixture was stirred at room temperature for 24 hours and distributed between СНоСи» and saturated

МансСОз. Шар СНоСі» висушували за допомогою Маг5О».х, фільтрували і концентрували. Неочищений продукт очищали шляхом колонкової хроматографії на силікагелі (2/1-ЕТОАс/гексан) для одержання карбонату (8,62г, 6095) у вигляді блідо-жовтої олії, яка тверднула при заморожуванні.MansSOz. The СНоСи» layer was dried with the help of Mag5О»х, filtered and concentrated. The crude product was purified by column chromatography on silica gel (2/1-EtOAc/hexane) to give the carbonate (8.62g, 6095) as a pale yellow oil which solidified on freezing.

Приклад 6Example 6

Карбамат 6: Застосовували два способи.Carbamate 6: Two methods were used.

Спосіб 1: До розчину 4 (6,8г, 9,97ммоль) та 5 (2,65г, 10,47ммоль) у СНЗСМ (70мл) при 0"С додавали 4- (диметиламіно)піридин (2,44г, 19,95ммоль). Реакційну суміш перемішували при 0"С протягом Згод і концентрували. Залишок розчиняли в ЕїОАс і промивали 0,5М Маон, насиченим Мансоз, Но, висушували за допомогою Ма»5О»м, фільтрували і концентрували. Неочищений продукт очищали шляхом колонкової хроматографії на силікагелі (395 2-пропанолу/СНеосСі2) для одержання карбамату (3,97г, 5095) у вигляді блідо-жовтої твердої речовини.Method 1: 4-(dimethylamino)pyridine (2.44g, 19.95mmol) was added to a solution of 4 (6.8g, 9.97mmol) and 5 (2.65g, 10.47mmol) in SNZSM (70ml) at 0"C ). The reaction mixture was stirred at 0"C for 1 h and concentrated. The residue was dissolved in EtOAc and washed with 0.5M Maon saturated with Mansoz, Na, dried with Ma»5O»m, filtered and concentrated. The crude product was purified by silica gel column chromatography (395 2-propanol/CHNeoSi2) to give the carbamate (3.97 g, 5095) as a pale yellow solid.

Спосіб 2: До розчину 4 (6,0г, 8,8О0ммоль) та 5 (2,34г, 9,24ммоль) у СНЗСМ (бОмл) при 0"С додавали 4- (диметиламіно)піридин (0,22г, 1,/бммоль) та М,М-дізопропілетиламін (3,07мл, 17,б0ммоль). Реакційну суміш перемішували при 0"С протягом год і нагрівали до кімнатної температури до наступного дня.Method 2: 4-(dimethylamino)pyridine (0.22g, 1./ bmmol) and M,M-diisopropylethylamine (3.07ml, 17.bmmol). The reaction mixture was stirred at 0"C for 1h and warmed to room temperature until the next day.

Розчинник випарювали під зниженим тиском. Неочищений продукт розчиняли в Е(ОАс і промивали 0,5МThe solvent was evaporated under reduced pressure. The crude product was dissolved in E(OAc) and washed with 0.5 M

Маон, насиченим МансСоОз, НгО, висушували за допомогою Ма»5О4, фільтрували і концентрували.Mahon, saturated with MansSoOz, HgO, was dried with the help of Ma»5O4, filtered and concentrated.

Неочищений продукт очищали шляхом колонкової хроматографії на силікагелі (3905 2-пропанолу/СНесСІг) для одержання карбамату (3,85г, 5595) у вигляді блідо-жовтої твердої речовини.The crude product was purified by column chromatography on silica gel (3905 2-propanol/SNeClg) to give the carbamate (3.85 g, 5595) as a pale yellow solid.

Приклад 7Example 7

Фосфонова кислота 7: До розчину 6 (7,52г, 945ммоль) у Меон (З50мл) додавали 1095 Ра/С (Зг).Phosphonic acid 7: 1095 Ra/C (Zg) was added to a solution of 6 (7.52 g, 945 mmol) in Meon (350 ml).

Суспензію перемішували в атмосфері Не (балон) при кімнатній температурі протягом 48год. Реакційну суміш фільтрували крізь пробку целіту. Фільтрат концентрували і висушували у вакуумі для одержання фосфонової кислоти (5,24г, 9095) у вигляді білої твердої речовини.The suspension was stirred in an atmosphere of No (balloon) at room temperature for 48 hours. The reaction mixture was filtered through a celite plug. The filtrate was concentrated and dried in vacuo to give phosphonic acid (5.24 g, 9095) as a white solid.

Приклад 8Example 8

Срг-амід 8: До розчину 7 (5,23г, 8,50ммоль) у СНІСМ (50мл) додавали М, О-біс(триметилсиліл)ацетамід (16,54мл, бдммоль), а потім нагрівали до 70"7С протягом Згод. Реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури і концентрували. Залишок випарювали разом з толуолом і висушували у вакуумі для одержання силілованої проміжної сполуки, яку використовували безпосередньо без будь-якого подальшого очищення. До розчину силілованої проміжної сполуки у СНосСі2 (40мл) при 0"С додавали піридин (1,72мл, 21,25ммоль) та бензилхлороформат (1,3Змл, 9,35ммоль). Реакційну суміш перемішували при 0"С протягом 1год і нагрівали до кімнатної температури до наступного дня. Додавали розчин Меон (50мл) та 195 водний розчин НСІ (150мл) при 0"С і перемішували протягом ЗОхв. Додавали СНесі» і два шари відокремлювали.Crg-amide 8: To a solution of 7 (5.23g, 8.50mmol) in SNISM (50ml) was added M,O-bis(trimethylsilyl)acetamide (16.54ml, bdmmol), and then heated to 70-7C for The reaction mixture was cooled to room temperature and concentrated. The residue was co-evaporated with toluene and dried in vacuo to give the silylated intermediate, which was used directly without any further purification. To a solution of the silylated intermediate in CH2Cl2 (40 mL) at 0"C was added pyridine (1.72 mL, 21.25 mmol) and benzyl chloroformate (1.3 mL, 9.35 mmol). The reaction mixture was stirred at 0"C for 1 hour and heated to room temperature until the next day. Meon solution (50ml) and 195 aqueous solution of HCl (150ml) were added at 0"C and stirred for 30 minutes. SNesi" was added and the two layers were separated.

Органічний шар висушували за допомогою Маг50»5, фільтрували, концентрували, випарювали разом з толуолом і висушували у вакуумі для одержання Сбр2-аміду (4,46г, 7090) у вигляді білуватої твердої речовини.The organic layer was dried with Mag50»5, filtered, concentrated, co-evaporated with toluene and dried in vacuo to give Cbr2-amide (4.46 g, 7090) as a whitish solid.

Приклад 9Example 9

Дифенілфосфонат 9: Розчин 8 (4,454г, 5,р94ммоль) та фенолу (5,591г, 59,4ммоль) у піридині (40мл) нагрівали до 70"С і додавали 1,3-дициклогексилкарбодиімід (4,903г, 23,7бммоль). Реакційну суміш перемішували при 70"С протягом 4год і охолоджували до кімнатної температури. Додавали ЕЮАс і побічний продукт 1,3-дициклогексилсечовину відфільтровували. Фільтрат концентрували і розчиняли уDiphenylphosphonate 9: A solution of 8 (4.454g, 5.p94mmol) and phenol (5.591g, 59.4mmol) in pyridine (40ml) was heated to 70°C and 1,3-dicyclohexylcarbodiimide (4.903g, 23.7bmmol) was added. the mixture was stirred at 70"C for 4 hours and cooled to room temperature. EtOAc was added and the byproduct 1,3-dicyclohexylurea was filtered off. The filtrate was concentrated and dissolved in

СНзСМ (20мл) при 0"С. Суміш обробляли іонообмінною смолою ЮОУМЕХ 50МУУ х 8-400 і перемішували протягом ЗОхв при 0"С. Смолу відфільтровували і фільтрат концентрували. Неочищений продукт очищали шляхом колонкової хроматографії на силікагелі (4956 2-пропанолу/СН2СіІ?) для одержання дифенілфосфонату (2,947г, 55905) у вигляді білої твердої речовини.CH3SM (20 ml) at 0"С. The mixture was treated with ion exchange resin YuOUMEH 50MUU x 8-400 and stirred for 30 minutes at 0"С. The resin was filtered off and the filtrate was concentrated. The crude product was purified by column chromatography on silica gel (4956 2-propanol/CH2Cl?) to give diphenylphosphonate (2.947g, 55905) as a white solid.

Приклад 10Example 10

Монофосфонова кислота 10: До розчину 9 (2,945г, 3,27ммоль) у СНІСМ (25мл) при 0"С додавали 1МMonophosphonic acid 10: 1M was added to a solution of 9 (2.945g, 3.27mmol) in SNISM (25ml) at 0"C

Маон (8,2мл, 8,2ммоль). Реакційну суміш перемішували при 0"С протягом год. Додавали іонообмінну смолу ООМУЕХ 50ОУУ х 8-400 і реакційну суміш перемішували протягом ЗОхв при 0"С. Смолу відфільтровували, фільтрат концентрували і випарювали разом з толуолом. Неочищений продукт розтирали з ЕЮАс/гексаном (1/2) для одержання монофосфонової кислоти (2,427г, 9095) у вигляді білої твердої речовини.Mahon (8.2 ml, 8.2 mmol). The reaction mixture was stirred at 0"C for an hour. The ion exchange resin OOMUEH 50OUU x 8-400 was added and the reaction mixture was stirred for 30 minutes at 0"C. The resin was filtered off, the filtrate was concentrated and evaporated together with toluene. The crude product was triturated with EtOAc/hexane (1/2) to give monophosphonic acid (2.427g, 9095) as a white solid.

Приклад 11Example 11

Срг-захищений монофосфоамідат 11: Розчин 10 (2,421г, 2,93ммоль) та гідрохлориду І1- аланінізопропілового естеру (1,969г, 11,7З3ммоль) у піридині (20мл) нагрівали до 70"С і додавали 1,3- дициклогексилкарбодиімід (3,629г, 17,58ммоль).Crg-protected monophosphoamidate 11: A solution of 10 (2.421g, 2.93mmol) and I1-alanine isopropyl ester hydrochloride (1.969g, 11.73mmol) in pyridine (20ml) was heated to 70°C and 1,3-dicyclohexylcarbodiimide (3.629g , 17.58 mmol).

Реакційну суміш перемішували при 70"С протягом 2год і охолоджували до кімнатної температури.The reaction mixture was stirred at 70"C for 2 hours and cooled to room temperature.

Розчинник випарювали під зниженим тиском і залишок розподіляли між ЕТОАс та 0,2М НСІ. Шар ЕЮАсС промивали 0,2М НСІЇ, Н2О, насиченим МанНсСОз, висушували за допомогою Ма»бО»4, фільтрували і концентрували. Неочищений продукт очищали шляхом колонкової хроматографії на силікагелі (495 2- пропанолу/СНесіг) для одержання моноамідату (1,569г, 5795) у вигляді білої твердої речовини.The solvent was evaporated under reduced pressure and the residue was partitioned between EtOAc and 0.2M HCl. The layer of EUAsS was washed with 0.2 M NaCl, H2O, saturated with ManHsCO3, dried with the help of Ma»bO»4, filtered and concentrated. The crude product was purified by column chromatography on silica gel (495 2-propanol/CNesig) to give the monoamidate (1.569 g, 5795) as a white solid.

Приклад 12Example 12

Монофосфоамідат 12: До розчину 11 (1,569г, 1,67ммоль) в ЕІОАс (8Омл) додавали 10905 Ра/С (0,47г).Monophosphoamidate 12: To a solution of 11 (1.569g, 1.67mmol) in EIOAc (80ml) was added 10905 Ra/C (0.47g).

Суспензію перемішували в атмосфері Нг (балон) при кімнатній температурі до наступного дня. Реакційну суміш фільтрували крізь пробку целіту. Фільтрат концентрували і неочищений продукт очищали шляхом колонкової хроматографії на силікагелі (СН2Сі» до 1-895 2-пропанолу/СНа2Сіг) для одержання монофосфоамідату 12а (1,12г, 8395, 5 108577, 1:11 діастереомерна суміш А/В) у вигляді білої твердої речовини: "Н ЯМР (СОСІз) б 7,45 (ад, 2Н), 7,41-7,17 (т, 7Н), 6,88 (да, 2Н), 6,67 (й, 9 - 8,4 Гц, 2Н), 5,16 (широк, 5, 1Н), 4,95 (т, 1Н), 4,37-4,22 (т, 5Н), 3,82-3,67 (т, 7Н), 2,99-2,70 (т, 6Н), 2,11-1,69 (т, ЗН), 1,38 (т,The suspension was stirred under an atmosphere of Ng (balloon) at room temperature until the next day. The reaction mixture was filtered through a celite plug. The filtrate was concentrated and the crude product was purified by column chromatography on silica gel (CH2Cl to 1-895 2-propanol/CHNa2Cl) to obtain monophosphoamidate 12a (1.12 g, 8395, 5 108577, 1:11 diastereomeric mixture A/B) as a white of a solid substance: "H NMR (SOCI3) b 7.45 (ad, 2H), 7.41-7.17 (t, 7H), 6.88 (da, 2H), 6.67 (y, 9 - 8 ,4 Hz, 2H), 5.16 (wide, 5, 1H), 4.95 (t, 1H), 4.37-4.22 (t, 5H), 3.82-3.67 (t, 7H), 2.99-2.70 (t, 6H), 2.11-1.69 (t, ZH), 1.38 (t,

ЗН), 1,19 (т, 6Н), 0,92 (й, У - 6,3 Гц, ЗН), 0,86 (9, У - 6,3 Гц, ЗН); З'Р ЯМР (СОСІв) б 20,5, 19,6. 125 (29 мг, 296, (45108578, діастереомер А) у вигляді білої твердої речовини: "Н ЯМР (СОСІв) б 7,43 (0,9 - 7,8 Гц, 2Н), 7,35-7,17 (т, 7Н), 6,89 (9,9 - 8,4 Гц, 2Н), 6,67 (а, 9 - 8,4 Гц, 2Н), 5,16 (широк, 5, 1Н), 4,96 (т, 1Н), 4,38-4,32 (т, 4Н), 4,20 (т, 1Н), 3,82-3,69 (т, 7Н), 2,99-2,61 (т, 6Н), 2,10 (т, 1Н), 1,98 (т, 1Н), 1,80 (т, 1Н), 1,38 (й, у - 7,2 Гц, З), 1,20 (а, - 6,3 Гц, 6Н), 0,92 (а, У - 6,3 Гц, ЗН), 0,86 (й, У - 6,3 Гц, ЗН); З'Р ЯМР (СОСІв) б 20,5. 12с (22мг, 1,695, 5 108579, діастереомер В) у вигляді білої твердої речовини : "Н ЯМР (СОСІз) б 7,45 (й, У - 8,1 Гц, 2Н), 7,36-7,20 (т, 7Н), 6,87 (а, 9 - 8,7 Гц, 2Н), 6,67 (й, 9 - 8,4 Гц, 2Н), 5,15 (широк, 5, 1Н), 4,95 (т, 1Н), 4,34-4,22 (т, 5Н), 3,83-3,67 (т, 7Н), 2,99-2,64 (т, 6Н), 2,11-1,68 (т, ЗН), 1,33 (9,4 6,9 Гц, ЗН), 1,20 (а,ЗН), 1.19 (t, 6Н), 0.92 (y, U - 6.3 Hz, ЗН), 0.86 (9, У - 6.3 Hz, ЗН); Z'R NMR (SOSIv) b 20.5, 19.6. 125 (29 mg, 296, (45108578, diastereomer A) in the form of a white solid: "H NMR (SOCIv) b 7.43 (0.9 - 7.8 Hz, 2H), 7.35-7.17 ( t, 7H), 6.89 (9.9 - 8.4 Hz, 2H), 6.67 (a, 9 - 8.4 Hz, 2H), 5.16 (wide, 5, 1H), 4, 96 (t, 1H), 4.38-4.32 (t, 4H), 4.20 (t, 1H), 3.82-3.69 (t, 7H), 2.99-2.61 ( t, 6H), 2.10 (t, 1H), 1.98 (t, 1H), 1.80 (t, 1H), 1.38 (y, y - 7.2 Hz, З), 1, 20 (a, - 6.3 Hz, 6H), 0.92 (a, U - 6.3 Hz, ЗН), 0.86 (y, У - 6.3 Hz, ЗН); Р'Р NMR ( SOCIv) b 20.5. 12s (22 mg, 1.695, 5 108579, diastereomer B) in the form of a white solid: "H NMR (SOCI3) b 7.45 (y, U - 8.1 Hz, 2H), 7, 36-7.20 (t, 7H), 6.87 (a, 9 - 8.7 Hz, 2H), 6.67 (y, 9 - 8.4 Hz, 2H), 5.15 (wide, 5 , 1H), 4.95 (t, 1H), 4.34-4.22 (t, 5H), 3.83-3.67 (t, 7H), 2.99-2.64 (t, 6H ), 2.11-1.68 (t, ZN), 1.33 (9.4 6.9 Hz, ZN), 1.20 (a,

У 26,0 Гц, 6Н), 0,92 (а, У - 6,3 Гц, ЗН), 0,86 (й, У - 6,3 Гц, ЗН); ЗР ЯМР(СОСІз) 5 19,6.U 26.0 Hz, 6H), 0.92 (a, U - 6.3 Hz, ЗН), 0.86 (j, У - 6.3 Hz, ЗН); ZR NMR(SOSIz) 5 19.6.

Приклад 13Example 13

Сульфонамід 13: До суспензії епоксиду (1,67г, 4,52ммоль) у 2-пропанолі (25мл) додавали ізобутиламін (4,5мл, 45,2ммоль) і розчин піддавали дефлегмації протягом ЗОхв. Розчин випарювали під зниженим тиском, неочищену тверду речовину розчиняли у СНе2Сі»2 (20мл) і охолоджували до 0"С. Додавали триетиламін (1,2бмл, 9,04ммоль) з наступною обробкою З-нітробензолсульфонілхлориду (1,00Гг, 4,52ммоль). Розчин перемішували протягом 40хв при 0"С, нагрівали до кімнатної температури протягом 2год і випарювали під зниженим тиском. Залишок розподіляли між ЕТОАс та насиченим Мансоз. Органічну фазу промивали насиченим Масі, висушували за допомогою Маг25О4, фільтрували і випарювали під зниженим тиском. Неочищений продукт очищали шляхом колонкової хроматографії на силікагелі (1/1-Sulfonamide 13: To a suspension of epoxide (1.67g, 4.52mmol) in 2-propanol (25ml) was added isobutylamine (4.5ml, 45.2mmol) and the solution was refluxed for 30 minutes. The solution was evaporated under reduced pressure, the crude solid was dissolved in СНе2Си»2 (20 ml) and cooled to 0 °С. Triethylamine (1.2 bml, 9.04 mmol) was added, followed by treatment with 3-nitrobenzenesulfonyl chloride (1.00 g, 4.52 mmol) The solution was stirred for 40 minutes at 0"C, heated to room temperature for 2 hours and evaporated under reduced pressure. The residue was partitioned between EtOAc and saturated Mansoz. The organic phase was washed with saturated Mashi, dried with Mag25O4, filtered and evaporated under reduced pressure. The crude product was purified by column chromatography on silica gel (1/1-

ЕЮОАс/гексан) для одержання сульфонаміду (1,99г, 7090) у вигляді білої твердої речовини.EtOAc/hexane) to give the sulfonamide (1.99 g, 7090) as a white solid.

Приклад 14Example 14

Фенол 14: Сульфонамід 13 (1,50г, 2,39ммоль) суспендували у НОАс (40мл), концентровану НСІ (20мл) і нагрівали до дефлегмації протягом Згод. Реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури і концентрували під зниженим тиском. Неочищений продукт розподіляли між 1095 Меон/СНеосСі» та насиченим МанНсСоОз. Органічні шари промивали МанНсСОз, Н2О, висушували за допомогою Ма»бох, фільтрували і концентрували для одержання жовтої твердої речовини. Неочищений продукт розчиняли уPhenol 14: Sulfonamide 13 (1.50g, 2.39mmol) was suspended in NaOH (40ml), concentrated HCl (20ml) and heated to reflux for The reaction mixture was cooled to room temperature and concentrated under reduced pressure. The crude product was partitioned between 1095 Meon/SNeosSi" and saturated ManNsSoOz. The organic layers were washed with MnHsCO3, H2O, dried with the help of Ma»boch, filtered and concentrated to obtain a yellow solid. The crude product was dissolved in

СНеСіІз (20мл) і обробляли триетиламіном (0,9мл, 6,45ммоль) з наступним додаванням ВосгО (0,61г, 2,19ммоль). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом бгод. Продукт розподіляли між СНСіз та НгО. Шар СНСіІз промивали Мансо»з, Нг2О, висушували за допомогою Ма5О»4, фільтрували і концентрували. Неочищений продукт очищали шляхом колонкової хроматографії на силікагелі (1-595SNeSiIz (20 ml) and treated with triethylamine (0.9 ml, 6.45 mmol) followed by the addition of VosgO (0.61 g, 2.19 mmol). The reaction mixture was stirred at room temperature for two hours. The product was distributed between SNSiz and NGOs. The SNSiIz layer was washed with Manso»z, Hg2O, dried with Ma5O»4, filtered and concentrated. The crude product was purified by column chromatography on silica gel (1-595

Меон/сСнесі») для одержання фенолу (0,52г, 4595) у вигляді блідо-жовтої твердої речовини.Meon/cSnesi") to obtain phenol (0.52g, 4595) as a pale yellow solid.

Приклад 15Example 15

Дибензилфосфонат 15: До розчину фенолу 14 (0,51г, 0,95ммоль) у СНІЗСМ (д8мл) додавали С520Оз3 (0,77г, 2,37ммоль) та трифлат (0,8г, 1,90ммоль). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1,5год і розчинник випарювали під зниженим тиском. Залишок розподіляли між ЕАс та насиченим Масі. Органічну фазу висушували за допомогою Маг25О»:, фільтрували і випарювали під зниженим тиском. Неочищений продукт очищали шляхом колонкової хроматографії на силікагелі (390Dibenzylphosphonate 15: C520Oz3 (0.77g, 2.37mmol) and triflate (0.8g, 1.90mmol) were added to a solution of phenol 14 (0.51g, 0.95mmol) in SNIZSM (d8ml). The reaction mixture was stirred at room temperature for 1.5 hours and the solvent was evaporated under reduced pressure. The residue was distributed between EAs and saturated Massi. The organic phase was dried with Mag25O», filtered and evaporated under reduced pressure. The crude product was purified by column chromatography on silica gel (390

Меон/сСнесі») для одержання дибензилфосфонату (0,62г, 8095) у вигляді білої твердої речовини.Meon/cSnesi") to obtain dibenzylphosphonate (0.62g, 8095) as a white solid.

Приклад 16Example 16

Амін 16: Розчин дибензилфосфонату 15 (0,61г, 0,75ммоль) у СНа2СіІ» (дмл) при 0"С обробляли трифторооцтовою кислотою (2мл). Розчин перемішували протягом ЗОхв при 0"С, а потім нагрівали до кімнатної температури протягом додаткових ЗОхв. Леткі речовини випарювали під зниженим тиском і залишок розподіляли між Е(Ас та 0,5М Маон. Органічну фазу промивали 0,5М Маон (2х), водою (2х), насиченим Масі, висушували (Ма»5О»4), фільтрували і випарювали під зниженим тиском для одержання аміну (0,48г, 9095), який використовували безпосередньо без будь-якого подальшого очищення.Amine 16: A solution of dibenzylphosphonate 15 (0.61g, 0.75mmol) in СNa2SiI (dml) at 0°C was treated with trifluoroacetic acid (2ml). The solution was stirred for 3h at 0°C and then warmed to room temperature for additional 3h . Volatile substances were evaporated under reduced pressure and the residue was partitioned between E(Ac) and 0.5M Mahon. The organic phase was washed with 0.5M Mahon (2x), water (2x), saturated with Mass, dried (Ma»5O»4), filtered and evaporated under reduced pressure to give the amine (0.48g, 9095), which was used directly without any further purification.

Приклад 17Example 17

Карбамат 17: Розчин аміну 16 (0,48г, 0,67ммоль) у СНЗСМ (мл) при 0"С обробляли (ЗЕ, зак, базб)- гексагідрофуро(|2,3-Б|фуран-2-іл 4-нітрофенілкарбонатом (0,2г, 0,67ммоль, одержаним згідно з поз еї аї.Carbamate 17: A solution of amine 16 (0.48g, 0.67mmol) in SNHSM (ml) at 0"С was treated with (ZE, zak, bazb)-hexahydrofuro(|2,3-B|furan-2-yl 4-nitrophenyl carbonate (0.2g, 0.67mmol, obtained according to position 1.

У. Мед. Спет. 1996, 39, 3278.) та 4-(диметиламіно)піридином (0,17г, 1,34ммоль). Після перемішування протягом 2год при 0"С реакційний розчинник випарювали під зниженим тиском і залишок розподіляли міжU. Med. Spent 1996, 39, 3278.) and 4-(dimethylamino)pyridine (0.17 g, 1.34 mmol). After stirring for 2 hours at 0"C, the reaction solvent was evaporated under reduced pressure and the residue was distributed between

ЕЮАс та 0,5М Маон. Органічну фазу промивали 0,5М Ммаон (2х), 596 лимонною кислотою (2х), насиченимEUAs and 0.5M Mahon. The organic phase was washed with 0.5M Mmaon (2x), 596 citric acid (2x), saturated

Мансо», висушували за допомогою Маг5О»4, фільтрували і випарювали під зниженим тиском. Неочищений продукт очищали шляхом колонкової хроматографії на силікагелі (395 2-пропанолу/СНесСі2) для одержання карбамату (0,234г, 4095) у вигляді білої твердої речовини.Manso", dried with Mag5O"4, filtered and evaporated under reduced pressure. The crude product was purified by column chromatography on silica gel (395 2-propanol/CNesSi2) to give the carbamate (0.234 g, 4095) as a white solid.

Приклад 18Example 18

Аналін 18: До розчину карбамату 17 (78мг, 0,09ммоль) у 2мл НОАс додавали цинковий порошок.Analin 18: Zinc powder was added to a solution of carbamate 17 (78 mg, 0.09 mmol) in 2 ml of NOAc.

Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1,5год і фільтрували крізь невелику пробку целіту. Фільтрат концентрували і випарювали разом з толуолом. Неочищений продукт очищали шляхом колонкової хроматографії на силікагелі (595 2-пропанолу/СНгоСіІг) для одержання аналіну (5Омг, 6690) у вигляді білої твердої речовини.The reaction mixture was stirred at room temperature for 1.5 hours and filtered through a small plug of celite. The filtrate was concentrated and evaporated together with toluene. The crude product was purified by column chromatography on silica gel (595 2-propanol/CH 2 Cl 2 ) to afford analine (5mg, 6690) as a white solid.

Приклад 19Example 19

Фосфонова кислота 19: До розчину аналіну (28мг, 0,03З3ммоль) у Меон (Імл) та НОАс (0,5мл) додавали 1095 Ра/С (14мг). Суспензію перемішували в атмосфері Не (балон) при кімнатній температурі протягом бгод. Реакційну суміш фільтрували крізь невелику пробку целіту. Фільтрат концентрували, випарювали разом з толуолом, і висушували у вакуумі для одержання фосфонової кислоти (15мг, 6895, 55 17424) у вигляді білої твердої речовини: "Н ЯМР (0М50О-дйв) б 7,16-6,82 (т, 8Н), 5,50 (й, 1Н), 4,84 (т, 1Н), 3,86-3,37 (т, 9Н), 2,95-2,40 (т, 6Н), 1,98 (т, 1Н), 1,42-1,23 (т, 2Н), 0,84 (а,9уУ -6,3 Гц, 3), 0,79 (4,9 -63Phosphonic acid 19: To a solution of analine (28mg, 0.033mmol) in Meon (1ml) and HOAc (0.5ml) was added 1095 Pa/C (14mg). The suspension was stirred in an atmosphere of He (balloon) at room temperature for two hours. The reaction mixture was filtered through a small plug of Celite. The filtrate was concentrated, evaporated together with toluene, and dried in vacuo to obtain phosphonic acid (15 mg, 6895, 55 17424) as a white solid: "H NMR (0M50O-div) b 7.16-6.82 (t, 8Н ), 5.50 (y, 1H), 4.84 (t, 1H), 3.86-3.37 (t, 9H), 2.95-2.40 (t, 6H), 1.98 ( t, 1H), 1.42-1.23 (t, 2H), 0.84 (a,9uU -6.3 Hz, 3), 0.79 (4.9 -63

На,ЗН). М5 (ЕБІ) 657 (М-Н).On, ZN). M5 (EBI) 657 (M-N).

Приклад 20Example 20

Фенол 21: Суспензію аміногідробромідної солі 20 (22,75г, 44ммоль) у СНоСіІ» (200мл) при 0"С обробляли триетиламіном (24,б6мл, 176ммоль) з наступним повільним додаванням хлоротриметилсилану (11,їмл, 88ммоль). Реакційну суміш перемішували при 0"С протягом ЗОхв і нагрівали до кімнатної температури протягом Тгод. Розчинник видаляли під зниженим тиском для одержання жовтої твердої речовини. Неочищений продукт розчиняли у СНоСі» (З0бмл) і обробляли триетиламіном (18,4мл, 132ммоль) та ВосгОо (12г, 55ммоль). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі до наступного дня. Продукт розподіляли між СНесСі2 та НгО. Шар СН2гСі» промивали Мансо», НгО, висушували за допомогою Ма»5О»:, фільтрували і концентрували. Неочищений продукт розчиняли у ТНЕ (200мл) і обробляли 1,0М ТВАЕ (102мл, 102ммоль) та НОАс (1Змл). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1год і концентрували під зниженим тиском. Залишок розподіляли між СНесСі» та Нго, висушували за допомогою Ма»5О»м, фільтрували і концентрували. Неочищений продукт очищали шляхом колонкової хроматографії на силікагелі (1-395 2-пропанолу/СНесСіг) для одержання фенолу (13,75г, 5895) у вигляді білої твердої речовини.Phenol 21: A suspension of the aminohydrobromide salt 20 (22.75 g, 44 mmol) in СНоSiO» (200 ml) at 0 °С was treated with triethylamine (24.6 ml, 176 mmol) followed by the slow addition of chlorotrimethylsilane (11 ml, 88 mmol). The reaction mixture was stirred at 0"C for 30 minutes and heated to room temperature for 3 hours. The solvent was removed under reduced pressure to give a yellow solid. The crude product was dissolved in CH2Cl2 (30 mL) and treated with triethylamine (18.4 mL, 132 mmol) and H2O2 (12 g, 55 mmol). The reaction mixture was stirred at room temperature until the next day. The product was distributed between SNeSi2 and NgO. The CH2HSi layer was washed with Manso, H2O, dried with Ma»5O», filtered and concentrated. The crude product was dissolved in TNE (200ml) and treated with 1.0M TVAE (102ml, 102mmol) and NOAc (13ml). The reaction mixture was stirred at room temperature for 1 hour and concentrated under reduced pressure. The residue was partitioned between NaCl and NaCl, dried over NaCl, filtered and concentrated. The crude product was purified by column chromatography on silica gel (1-395 2-propanol/CNesSig) to give phenol (13.75 g, 5895) as a white solid.

Приклад 21Example 21

Дибензилфосфонат 22: До розчину фенолу 21 (13,70г, 25,48ммоль) у ТНЕ (200мл) додавали С52СОз3 (16,61г, 56,96ммоль) та трифлат (16,22г, 38,22ммоль). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1год і розчинник випарювали під зниженим тиском. Залишок розподіляли між ЕЮАс та насиченим Масі. Органічну фазу висушували за допомогою Маг5О», фільтрували і випарювали під зниженим тиском. Неочищений продукт очищали шляхом колонкової хроматографії на силікагелі (390Dibenzylphosphonate 22: C52CO3 (16.61g, 56.96mmol) and triflate (16.22g, 38.22mmol) were added to a solution of phenol 21 (13.70g, 25.48mmol) in TNE (200ml). The reaction mixture was stirred at room temperature for 1 hour and the solvent was evaporated under reduced pressure. The residue was partitioned between EtOAc and saturated Maci. The organic phase was dried with Mag5O, filtered and evaporated under reduced pressure. The crude product was purified by column chromatography on silica gel (390

Меон/сСнесі»г) для одержання дибензилфосфонату (17,59г, 8595) у вигляді білої твердої речовини.Meon/cSnesi»g) to obtain dibenzylphosphonate (17.59g, 8595) as a white solid.

Приклад 22Example 22

Амін 23: Розчин дибензилфосфонату 22 (17,58г, 21,65ммоль) у СНоСіІ» (ббОмл) при 0"С обробляли трифторооцтовою кислотою (ЗОмл). Розчин перемішували протягом ЗОхв при ОС, а потім нагрівали до кімнатної температури протягом додаткових 1,5год. Леткі речовини випарювали під зниженим тиском і залишок розподіляли між Е(Ас та 0,5М мМаон. Органічну фазу промивали 0,5М Маон (2х), водою (2Х), насиченим Масі, висушували за допомогою Ма25О», фільтрували і випарювали під зниженим тиском для одержання аміну (14,64г, 9595), який використовували безпосередньо без будь-якого подальшого очищення.Amine 23: A solution of dibenzylphosphonate 22 (17.58g, 21.65mmol) in SiOCl (bbOml) at 0°C was treated with trifluoroacetic acid (30ml). The solution was stirred for 3h at RT and then warmed to room temperature for an additional 1.5h . pressure to give the amine (14.64 g, 9595), which was used directly without any further purification.

Приклад 23Example 23

Карбамат 24: Розчин аміну 23 (14,64г, 20,57ммоль) у СНзСМ (200мл) при 0"С обробляли (ЗЕ, Зак, баз)-гексагідрофуро(|2,3-Б|фуран-2-іл. 4-нітрофенілкарбонатом (6,07г, 20,57ммоль, одержаним згідно зCarbamate 24: A solution of amine 23 (14.64g, 20.57mmol) in CH2SM (200ml) at 0"C was treated with (ZE, Zak, base)-hexahydrofuro(|2,3-B|furan-2-yl. 4- nitrophenyl carbonate (6.07 g, 20.57 mmol, obtained according to

Спозп еї аї., У. Мей. Спет. 1996, 39, 3278.) та 4-(диметиламіно)піридином (5,03г, 41,14ммоль). Після перемішування протягом 2год при 0"С реакційний розчинник випарювали під зниженим тиском і залишок розподіляли між Е(ОАс та 0,5М Маон. Органічну фазу промивали 0,5М Ммаон (2х), 596 лимонною кислотою (2х), насиченим МансСоОз, висушували за допомогою Маг5О4, фільтрували і випарювали під зниженим тиском. Неочищений продукт очищали шляхом колонкової хроматографії на силікагелі (395 2- пропанолу/СНесіг) для одержання карбамату (10г, 5695) у вигляді білої твердої речовини.Spozp eyi ai., U. May. Spent 1996, 39, 3278.) and 4-(dimethylamino)pyridine (5.03 g, 41.14 mmol). After stirring for 2 hours at 0"C, the reaction solvent was evaporated under reduced pressure and the residue was partitioned between E(OAc) and 0.5 M Mammon. The organic phase was washed with 0.5 M Mammon (2x), 596 citric acid (2x), saturated with MnSOO, and dried under with Mag5O4, filtered and evaporated under reduced pressure.The crude product was purified by silica gel column chromatography (395 2-propanol/CNesig) to afford the carbamate (10g, 5695) as a white solid.

Приклад 24Example 24

Фосфонова кислота 25: До розчину карбамату 24 (8г, 9,22ммоль) в ЕН (500мл) додавали 1095 РА/С (4г). Суспензію перемішували в атмосфері Не (балон) при кімнатній температурі протягом Збгод. Реакційну суміш фільтрували крізь пробку целіту. Целітну пасту суспендували у піридині і перемішували протягомPhosphonic acid 25: 1095 RA/C (4g) was added to a solution of carbamate 24 (8g, 9.22mmol) in EN (500ml). The suspension was stirred in an atmosphere of He (balloon) at room temperature for 2h. The reaction mixture was filtered through a celite plug. The celite paste was suspended in pyridine and stirred throughout

ЗОхв і фільтрували. Цей процес повторювали двічі. Комбінований розчин концентрували під зниженим тиском для одержання фосфонової кислоти (5,46г, 9095) у вигляді білуватої твердої речовини.ЗОв and filtered. This process was repeated twice. The combined solution was concentrated under reduced pressure to give phosphonic acid (5.46 g, 9095) as an off-white solid.

Приклад 25Example 25

Ср2-амід 26: До розчину 25 (526г, 7,99ммоль) у СНзСМ (50мл) додавали М, 0О- біс(триметилсиліл)лацетамід (15,6мл, 63,92ммоль), а потім нагрівали до 707С протягом Згод. Реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури і концентрували. Залишок випарювали разом з толуолом і висушували у вакуумі для одержання силілованої проміжної сполуки, яку використовували безпосередньо без будь-якого подальшого очищення. До розчину силілованої проміжної сполуки у СНосСі» (40мл) при 07С додавали піридин (1,49мл, 18,3дммоль) та бензилхлороформат (1,25мл, 8,79ммоль). Реакційну суміш перемішували при 0"С протягом год і нагрівали до кімнатної температури до наступного дня. Додавали розчин Меон (50мл) та 1905 водного НСІ (150мл) при 0"С і перемішували протягом ЗОхв. Додавали СНесСіг і два шари ввідокремлювали. Органічний шар висушували за допомогою Маг25О»4, фільтрували, концентрували, випарювали разом з толуолом і висушували у вакуумі для одержання Ср2-аміду (4,43Гг, 7095) у вигляді білуватої твердої речовини.Cr2-amide 26: To a solution of 25 (526g, 7.99mmol) in CH3CM (50ml) was added M,O-bis(trimethylsilyl)lacetamide (15.6ml, 63.92mmol) and then heated to 707C for The reaction mixture was cooled to room temperature and concentrated. The residue was co-evaporated with toluene and dried in vacuo to give the silylated intermediate, which was used directly without any further purification. Pyridine (1.49 ml, 18.3 dmmol) and benzyl chloroformate (1.25 ml, 8.79 mmol) were added to a solution of the silylated intermediate compound in CH2Cl2 (40 ml) at 07C. The reaction mixture was stirred at 0"C for 1 hour and warmed to room temperature until the next day. Meon's solution (50ml) and 1905 aqueous HCl (150ml) were added at 0"C and stirred for 30 minutes. SNESSIG was added and the two layers were separated. The organic layer was dried over Mag25O»4, filtered, concentrated, co-evaporated with toluene and dried in vacuo to give Cp2-amide (4.43 g, 7095) as an off-white solid.

Приклад 26Example 26

Дифенілфосфонат 27: Розчин 26 (4,43г, 5,59ммоль) та фенолу (4,21г, 44,72ммоль) у піридині (4Омл) нагрівали до 70"С і додавали 1,3-дициклогексилкарбодиімід (4,62г, 22,36бммоль). Реакційну суміш перемішували при 707"С протягом Збгод і охолоджували до кімнатної температури. Додавали ЕЮАс і побічний продукт 1,3-дициклогексилсечовину відфільтровували. Фільтрат концентрували і розчиняли уDiphenylphosphonate 27: A solution of 26 (4.43g, 5.59mmol) and phenol (4.21g, 44.72mmol) in pyridine (40ml) was heated to 70°C and 1,3-dicyclohexylcarbodiimide (4.62g, 22.36bmmol) was added. ). EtOAc was added and the byproduct 1,3-dicyclohexylurea was filtered off. The filtrate was concentrated and dissolved in

СНзСМ (20мл) при 0"С. Суміш обробляли іонообмінною смолою ЮОУУЕХ 50УМ х 8-400 і перемішували протягом ЗОхв при 0"С. Смолу відфільтровували і фільтрат концентрували. Неочищений продукт очищали шляхом колонкової хроматографії на силікагелі (2/1-Е(ОАс/гексан до ЕАс) для одержання дифенілфосфонату (2,11г, 40905) у вигляді блідо-жовтої твердої речовини.CH3SM (20ml) at 0"С. The mixture was treated with ion exchange resin ХОУУЕХ 50UM x 8-400 and stirred for 30 minutes at 0"С. The resin was filtered off and the filtrate was concentrated. The crude product was purified by column chromatography on silica gel (2/1-E(OAc/hexane to EAc)) to give diphenylphosphonate (2.11 g, 40905) as a pale yellow solid.

Приклад 27Example 27

Монофосфонова кислота 28: До розчину 27 (2,11г, 2,24ммоль) у СНІЗСМ (15мл) при 0"С додавали 1МMonophosphonic acid 28: To a solution of 27 (2.11g, 2.24mmol) in SNIZSM (15ml) at 0"C was added 1M

Маон (5,59мл, 5,59ммоль). Реакційну суміш перемішували при 0"С протягом 1год. Додавали іонообмінну смолу ООМУЕХ 5ОУУ х 8-400 і реакційну суміш перемішували протягом ЗОхв при 0"С. Смолу відфільтровували і фільтрат концентрували і випарювали разом з толуолом. Неочищений продукт розтирали з ЕІАс/гексаном (1/2) для одержання монофосфонової кислоти (1,75г, 9095) у вигляді білої твердої речовини.Mahon (5.59 ml, 5.59 mmol). The reaction mixture was stirred at 0"C for 1 hour. The ion exchange resin OOMUEH 5OUU x 8-400 was added and the reaction mixture was stirred for 30 minutes at 0"C. The resin was filtered off and the filtrate was concentrated and evaporated together with toluene. The crude product was triturated with EIAs/hexane (1/2) to give monophosphonic acid (1.75g, 9095) as a white solid.

Приклад 28Example 28

Срг-захищений монофосфоамідат 29: Розчин 28 (1,54г, 1,77ммоль) та гідрохлориду 1- аланінізопропілового естеру (2,38г, 14,1бммоль) у піридині (15мл) нагрівали до 70"С і додавали 1,3- дициклогексилкарбодиімід (2,20г, 10,62ммоль). Реакційну суміш перемішували при 70"С до наступного дня і охолоджували до кімнатної температури. Розчинник видаляли під зниженим тиском і залишок розподіляли між ЕМОАс та 0,2М НСІ. Шар ЕЮАс промивали 0,2М НОСІ, Нг2О, насиченим МансСоз, висушували за допомогою Маг5О4, фільтрували і концентрували. Неочищений продукт очищали шляхом колонкової хроматографії на силікагелі (396 МеОн/СнНегсіг) для одержання монофосфоамідату (0,70г, 4095) у вигляді білуватої твердої речовини.Crg-protected monophosphoamidate 29: A solution of 28 (1.54g, 1.77mmol) and 1-alanine isopropyl ester hydrochloride (2.38g, 14.1bmmol) in pyridine (15ml) was heated to 70°C and 1,3-dicyclohexylcarbodiimide ( 2.20g, 10.62mmol).The reaction mixture was stirred at 70°C until the next day and cooled to room temperature. The solvent was removed under reduced pressure and the residue was partitioned between EMOAc and 0.2 M HCl. The EtOAc layer was washed with 0.2M NOS, Hg2O, saturated with MansSoz, dried with Mag5O4, filtered and concentrated. The crude product was purified by column chromatography on silica gel (396 MeOn/SnNegsig) to give monophosphoamidate (0.70 g, 4095) as an off-white solid.

Приклад 29Example 29

Монофосфоамідат Зба-р: До розчину 29 (0,70г, 0,71ммоль) в ЕЮН (10мл) додавали 1095 Ра/с (0,3г).Monophosphoamidate Zba-r: To a solution of 29 (0.70g, 0.71mmol) in EYN (10ml) was added 1095 Ra/s (0.3g).

Суспензію перемішували в атмосфері Не (балон) при кімнатній температурі протягом бвгод. Реакційну суміш фільтрували крізь невелику пробку целіту. Фільтрат концентрували і неочищені продукти очищали шляхом колонкової хроматографії на силікагелі (7-1095 Меон/сСнесСіг) для одержання моноамідатів Зба (0,106г, 1895, 55 77369, 1/1 діастереомерна суміш) у вигляді білої твердої речовини: "Н ЯМР (СОСІв) б 7,71 (0,9 - 8,7 Гц, 2Н), 7,73-7,16 (т, 5Н), 7,10-6,98 9т, 4Н), 6,61 (а, - 8,1 Гц, 2Н), 5,67 (а, У - 4,8 Гу, 1Н), 5,31-4,91 (т, 2Н), 4,44 (т, 2Н), 4,20 (т, 1Н), 4,00-3,61 (т, 6Н), 3,18-2,74 (т, 7Н), 1,86-1,64 (т, ЗН), 1,38 (т, ЗН), 1,20 (т, 6Н), 0,93 (9, У - 6,6 Гц, ЗН), 0,87 (а, У - 6,6 Гц, ЗН); З'Р ЯМР (СОСІЗ) 0О 191, 18; М5(Е5І) 869 (МаіМа). ЗОБ (0,200г, 3395, 55 77425, 1/1 діастереомерна суміш) у вигляді білої твердої речовини: "Н ЯМР (СОСІз) 6 7,73 (аа, 9У - 8,7 Гц, У 2 1,5 Гц, 2Н), 7,36-7,16 (т, 5Н), 7,09-7,00 (т, 4Н), 6,53 (4,9 - 8,7 Гц, 2Н), 5,66 (9, 9 - 5,4 Гц, 1Н), 5,06-4,91 (т, 2Н), 4,40 (т, 2Н), 4,20 (т, 1Н), 4,00-3,60 (т, 6Н), 3,14 (т, ЗН), 3,00-2,65 (т, 6Н), 1,86-1,60 (т, ЗН), 1,35 (т, ЗН), 1,20 (т, 9Н), 0,92 (0,9 - 6,6 Гц, ЗН), 0,87 (9,9 - 6,6 Гц, ЗНУ! Р ЯМР (СОСІз) 00 19,0,17,9. М5 (ЕБІ) 897 (М--Ма).The suspension was stirred in an atmosphere of He (balloon) at room temperature for two hours. The reaction mixture was filtered through a small plug of celite. The filtrate was concentrated and the crude products were purified by column chromatography on silica gel (7-1095 Meon/cSnesSig) to obtain Zba monoamidates (0.106 g, 1895, 55 77369, 1/1 diastereomeric mixture) in the form of a white solid: "H NMR (SOCIv) b 7.71 (0.9 - 8.7 Hz, 2H), 7.73-7.16 (t, 5H), 7.10-6.98 9t, 4H), 6.61 (a, - 8 ,1 Hz, 2H), 5.67 (a, U - 4.8 Hu, 1H), 5.31-4.91 (t, 2H), 4.44 (t, 2H), 4.20 (t , 1H), 4.00-3.61 (t, 6H), 3.18-2.74 (t, 7H), 1.86-1.64 (t, ZN), 1.38 (t, ZN ), 1.20 (t, 6H), 0.93 (9, U - 6.6 Hz, ZN), 0.87 (a, U - 6.6 Hz, ZN); 3P NMR (SOSIZ) 0О 191, 18; М5(Е5И) 869 (MaiMa). ZOB (0.200g, 3395, 55 77425, 1/1 diastereomeric mixture) in the form of a white solid: "H NMR (SOCI3) 6 7.73 (aa, 9U - 8.7 Hz, U 2 1.5 Hz, 2H), 7.36-7.16 (t, 5H), 7.09-7.00 (t, 4H), 6.53 (4.9 - 8.7 Hz, 2H), 5.66 (9.9 - 5.4 Hz, 1H), 5.06-4.91 (t, 2H), 4.40 (t, 2H), 4.20 ( t, 1H), 4.00-3.60 (t, 6H), 3.14 (t, ЗН), 3.00-2.65 (t, 6H), 1.86-1.60 (t, ЗН), 1.35 (t, ЗН), 1.20 (t, 9Н), 0.92 (0.9 - 6.6 Hz, ZN), 0.87 (9.9 - 6.6 Hz, ZNU! R NMR (SOSIz) 00 19,0,17,9. M5 (EBI) 897 (M--Ma).

Приклад 30Example 30

Синтез бісамідатів 32: Розчин фосфонової кислоти 31 (100мг, 0,15ммоль) та гідрохлориду І- валінетилового естеру (108мг, 0,6бОммоль) розчиняли у піридині (5мл) і розчинник переганяли під зниженим тиском при 40-607"С. Залишок обробляли розчином РІизР (117мг, 0,45ммоль) та 2,2'і-дипіридидцисульфіду (98мг, 0,45ммоль) у піридині (мл) з наступним додаванням М,М-діізопропілетиламіну (0,1мл, 0,6Оммоль).Synthesis of bisamidates 32: A solution of phosphonic acid 31 (100mg, 0.15mmol) and I-valineethyl ester hydrochloride (108mg, 0.6bOmmol) was dissolved in pyridine (5ml) and the solvent was distilled under reduced pressure at 40-607°C. The residue was treated with a solution RizR (117mg, 0.45mmol) and 2,2'-dipyridinedisulfide (98mg, 0.45mmol) in pyridine (ml) followed by the addition of N,M-diisopropylethylamine (0.1ml, 0.6mmol).

Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом двох днів. Розчинник випарювали під зниженим тиском і залишок очищали шляхом колонкової хроматографії на силікагелі для одержання бісамідату (7Змг, 5395, 55 17389) у вигляді білої твердої речовини: "Н ЯМР (СОСІзв) б 7,72 (8,9 - 8,7 Гу, 2Н),7,15(4,9- 81 Гц, 2Н), 7,00 (а, 9 - 8,7 Гц, 2Н), 6,86 (а, 9 - 8,1 Гц, 2Н), 5,66 (а, 9 - 4,8 Гц, 1Н), 5,05 (т, 1Н), 4,95 (8,9 2 8,7 Гц, 1Н), 4,23-4,00 (т ,4Н,), 3,97-3,68 (т, 11), 3,39-2,77 (т, 9Н), 2,16 (т, 2Н), 1,82-1,60 (т, ЗН), 1,31-1,18 (т, 6Н), 1,01-0,87 (т, 18Н); З'Р ЯМР (СОСІз) б 21,3; М5 (Е5І) 950 (Ма-Ма).The reaction mixture was stirred at room temperature for two days. The solvent was evaporated under reduced pressure and the residue was purified by column chromatography on silica gel to obtain the bisamidate (7Zmg, 5395, 55 17389) as a white solid: "H NMR (SOCIzv) b 7.72 (8.9 - 8.7 Gu, 2H),7.15 (4.9-81 Hz, 2H), 7.00 (a, 9 - 8.7 Hz, 2H), 6.86 (a, 9 - 8.1 Hz, 2H), 5 .66 (a, 9 - 4.8 Hz, 1H), 5.05 (t, 1H), 4.95 (8.9 2 8.7 Hz, 1H), 4.23-4.00 (t , 4H,), 3.97-3.68 (t, 11), 3.39-2.77 (t, 9H), 2.16 (t, 2H), 1.82-1.60 (t, ЗН ), 1.31-1.18 (t, 6H), 1.01-0.87 (t, 18H); 3'R NMR (SOCI3) b 21.3; M5 (E5I) 950 (Ma-Ma) .

Приклад 31Example 31

Трифлат 34: До розчину фенолу 33 (2,00г, 3,46бммоль) у ТНЕ (15мл) та СНосіІ» (5мл) додавали М- фенілтрифторометансульфонімід (1,40г, 3,92ммоль) та карбонат цезію (1,40г, 3,р92ммоль). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі до наступного дня і концентрували. Неочищений продукт розподіляли між СНоСі» та насиченим Масі, висушували за допомогою Ма»5О»4, фільтрували і концентрували. Неочищений продукт очищали шляхом колонкової хроматографії на силікагелі (395Triflate 34: M-phenyltrifluoromethanesulfonimide (1.40g, 3.92mmol) and cesium carbonate (1.40g, 3, p92mmol). The reaction mixture was stirred at room temperature until the next day and concentrated. The crude product was distributed between СНоСи» and saturated Mасі, dried with the help of Mа»5О»4, filtered and concentrated. The crude product was purified by column chromatography on silica gel (395

Меон/сСнесі») для одержання трифлату (2,09г, 8595) у вигляді білої твердої речовини.Meon/cSnesi") to give the triflate (2.09g, 8595) as a white solid.

Приклад 32Example 32

Альдегід 35: До суспензії трифлату 34 (1,45г, 2,05ммоль), тіоацетату паладію (ІІ) (46мг, О,20ммоль) та 1,3-бісідифенілфосфіно)пропану (84мг, 0,2ммоль) у ОМЕ (8мл) в атмосфері СО (балон) поволі додавали триетиламін (1,65мл, 11,87ммоль) та триетилсилан (1,90мл, 11,87ммоль). Реакційну суміш нагрівали до 70"С в атмосфері СО (балон) і перемішували до наступного дня. Розчинник концентрували під зниженим тиском і розподіляли між СНоСі» та НгО. Органічну фазу висушували за допомогою Ма250», фільтрували і концентрували. Неочищений продукт очищали шляхом колонкової хроматографії на силікагелі (495 2- пропанолу/СНесіг) для одержання альдегіду (0,80г, 6695) у вигляді білої твердої речовини.Aldehyde 35: To a suspension of triflate 34 (1.45g, 2.05mmol), palladium(II) thioacetate (46mg, 0.20mmol) and 1,3-bisidiphenylphosphino)propane (84mg, 0.2mmol) in OME (8ml) in triethylamine (1.65 mL, 11.87 mmol) and triethylsilane (1.90 mL, 11.87 mmol) were added slowly under a CO atmosphere (balloon). The reaction mixture was heated to 70°C under a CO atmosphere (balloon) and stirred until the next day. The solvent was concentrated under reduced pressure and partitioned between СНоСи» and HgO. The organic phase was dried with Ma250», filtered and concentrated. The crude product was purified by column chromatography on silica gel (495 2-propanol/SNesig) to obtain the aldehyde (0.80 g, 6695) as a white solid.

Приклад 33Example 33

Заміщений бензиловий спирт 36: До розчину альдегіду 35 (0,80г, 1,35ммоль) у ТНЕ (У9мл) та НгО (1мл) при -107"С додавали Мавна (0,13г, З3,39ммоль). Реакційну суміш перемішували протягом год при -10"С і розчинник випарювали під зниженим тиском. Залишок розчиняли у СНеоСі» і промивали Манзох, Нго, висушували за допомогою Ма»5О»м, фільтрували і концентрували. Неочищений продукт очищали шляхом колонкової хроматографії на силікагелі (695 2-пропанолу/СН2Сіг) для одержання спирту (0,56г, 70905) у вигляді білої твердої речовини.Substituted benzyl alcohol 36: Mavna (0.13g, 3.39mmol) was added to a solution of aldehyde 35 (0.80g, 1.35mmol) in TNE (U9ml) and HgO (1ml) at -107"C. The reaction mixture was stirred for an hour at -10"C and the solvent was evaporated under reduced pressure. The residue was dissolved in SNeoSi» and washed with Manzoh, Ngo, dried with the help of Ma»5O»m, filtered and concentrated. The crude product was purified by silica gel column chromatography (695 2-propanol/CH2Cl) to give the alcohol (0.56 g, 70905) as a white solid.

Приклад 34Example 34

Заміщений бензилбромід 37: До розчину спирту 36 (77мг, 0,1Зммоль) у ТНЕ (мл) та СНеосі» (мл) при 0"С додавали триетиламін (0,027мл, 0,20ммоль) та метансульфонілхлорид (0,01їмл, 0,14ммоль).Substituted benzyl bromide 37: Triethylamine (0.027ml, 0.20mmol) and methanesulfonyl chloride (0.01ml, 0.14mmol) were added to a solution of alcohol 36 (77mg, 0.1mmol) in TNE (ml) and SNeos (ml) at 0"C. ).

Реакційну суміш перемішували при 07С протягом ЗОхв і нагрівали до кімнатної температури протягом Згод.The reaction mixture was stirred at 07C for 30 minutes and heated to room temperature for 30 minutes.

Додавали бромід літію (бОмг, 0,69ммоль) і перемішували протягом 45хв. Реакційну суміш концентрували і залишок розподіляли між СНеСіг» та Н2О, висушували за допомогою Ма5О», фільтрували і концентрували.Lithium bromide (bOmg, 0.69 mmol) was added and stirred for 45 min. The reaction mixture was concentrated and the residue was partitioned between СНеСиг» and H2O, dried with the help of Ma5О», filtered and concentrated.

Неочищений продукт очищали шляхом колонкової хроматографії на силікагелі (290 Меон/СНесі»г) для одержання броміду (бОмг, 7090).The crude product was purified by column chromatography on silica gel (290 Meon/CNesi»g) to give the bromide (bOmg, 7090).

Приклад 35Example 35

Діетилфосфонат 38: Розчин броміду 37 (49мг, 0,075ммоль) та триетилфосфіт (0,1Змл, 0,75ммоль) у толуолі (1,5мл) нагрівали до 120"С і перемішували до наступного дня. Реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури і концентрували під зниженим тиском. Неочищений продукт очищали шляхом колонкової хроматографії на силікагелі (696 Меон/СНегсСіг) для одержання діетилфосфонату (З5мг, 6690,Diethylphosphonate 38: A solution of bromide 37 (49 mg, 0.075 mmol) and triethyl phosphite (0.1 mL, 0.75 mmol) in toluene (1.5 mL) was heated to 120°C and stirred overnight. The reaction mixture was cooled to room temperature and concentrated under reduced pressure.

О5 191338) у вигляді білої твердої речовини: "Н ЯМР (СОСІз) б 7,72 (8, 9 - 8,7 Гц, 2Н), 7,27-7,16 (т, 4Н), 7,00 (а,ю - 8,7 Гц, 2Н), 5,66 (а, 2 5,1 Гц, 1Н), 5,00 (т, 2Н), 4,04-3,73 (т, 1З3Н), 3,13-2,80 (т, 9Н), 1,82-1,64 (т, ЗН), 1,251, -6,9 Гц, 6Н), 0,92 (й, У - 6,3 Гц, ЗН), 0,88 (а, У - 6,3 Гц, ЗН); З'Р ЯМР (СОСІз) 0О 26,4; М5 (ЕБ5І) 735 (М--Ма).О5 191338) in the form of a white solid: "H NMR (SOCI3) b 7.72 (8.9 - 8.7 Hz, 2H), 7.27-7.16 (t, 4H), 7.00 (a ,yu - 8.7 Hz, 2H), 5.66 (a, 2 5.1 Hz, 1H), 5.00 (t, 2H), 4.04-3.73 (t, 1Z3H), 3, 13-2.80 (t, 9H), 1.82-1.64 (t, ЗН), 1.251, -6.9 Hz, 6Н), 0.92 (y, U - 6.3 Hz, ЗН) .

Приклад 36Example 36

М-трет-бутоксикарбоніл-О-бензил-І-серин 39: До розчину Вос-І-серину (15г, 73,09ммоль) у ОМЕ (З0Омл) при 0"С додавали Ман (6,43г, 160,80ммоль, 6095 у мінеральній олії) і перемішували протягом 1,5год при 0"С. Після додавання бензилброміду (13,75г, 80,40ммоль) реакційну суміш нагрівали до кімнатної температури і перемішували до наступного дня. Розчинник випарювали під зниженим тиском і залишок розчиняли у НгО. Неочищений продукт розподіляли між НгО та ЕСО. Водну фазу підкислювали до рне4 за допомогою ЗМ НОСІЇ і тричі екстрагували ЕТАс. Комбінований розчин ЕТОАс промивали Нео, висушували за допомогою Маг5О4, фільтрували і концентрували для одержання М-трет-бутоксикарбоніл-M-tert-butoxycarbonyl-O-benzyl-I-serine 39: Man (6.43g, 160.80mmol, 6095 in mineral oil) and stirred for 1.5 hours at 0"C. After adding benzyl bromide (13.75 g, 80.40 mmol), the reaction mixture was heated to room temperature and stirred until the next day. The solvent was evaporated under reduced pressure and the residue was dissolved in H2O. The crude product was distributed between NGOs and ESOs. The aqueous phase was acidified to pHe4 with the help of 3M CARRIER and extracted three times with EtOAc. The combined EtOAc solution was washed with Neo, dried with Mag5O4, filtered and concentrated to obtain M-tert-butoxycarbonyl-

О-бензил-і -серину (17,27г, 8090).O-benzyl-i-serine (17.27g, 8090).

Приклад 37Example 37

Діазакетон 40: До розчину М-трет-бутоксикарбоніл-О-бензил-і -серину 39 (10г, 33,8бммоль) у сухомуDiazaketone 40: To a solution of M-tert-butoxycarbonyl-O-benzyl-i-serine 39 (10 g, 33.8 mmol) in dry

ТНЕ (120мл) при -15"С додавали 4-метилморфолін (3З,Змл, 34,54ммоль) з наступним повільним додаванням ізобутилхлороформату (4,40мл, 33,86бммоль).4-methylmorpholine (33.3ml, 34.54mmol) was added to TNE (120ml) at -15"C, followed by slow addition of isobutyl chloroformate (4.40ml, 33.86bmmol).

Реакційну суміш перемішували протягом ЗОхв і діазометан (-50ммоль, утворений з 15г Оіаайа згідно зThe reaction mixture was stirred for 30 h and diazomethane (-50 mmol, formed from 15 g of Oiaia according to

Аїагіспітіса Асіа 1983, 16, 3) в етері (-ї50мл) виливали у змішаний розчин Ангідриду. Реакційну суміш перемішували протягом 15хв, а потім поміщали у крижану ванну при 0"С і перемішували протягом год.Aiagispitis Asia 1983, 16, 3) in ether (-50 ml) was poured into a mixed solution of anhydride. The reaction mixture was stirred for 15 min, and then placed in an ice bath at 0"C and stirred for an hour.

Реакційній суміші давали нагрітися до кімнатної температури і перемішували до наступного дня. Розчинник випарювали під зниженим тиском і залишок розчиняли в ЕТОАс, промивали водою, насиченим Мансо»з, насиченим Масі, висушували за допомогою Ма»5Ох, фільтрували і випарювали. Неочищений продукт очищали шляхом колонкової хроматографії (Е(ОАс/гексан) для одержання діазакетону (7,50г, 6990). у вигляді жовтої олії.The reaction mixture was allowed to warm to room temperature and stirred until the next day. The solvent was evaporated under reduced pressure and the residue was dissolved in EtOAc, washed with water, saturated Manso»z, saturated Masi, dried with the help of Ma»5Ox, filtered and evaporated. The crude product was purified by column chromatography (E(OAc/hexane) to obtain diazaketone (7.50 g, 6990) as a yellow oil.

Приклад 38Example 38

Хлорокетон 41: До суспензії діазокетону 40 (7,50г, 23,48ммоль) в етері (1бОмл) при 0"С додавали 4МChloroketone 41: To a suspension of diazoketone 40 (7.50g, 23.48mmol) in ether (1bOml) at 0"С was added 4M

НС у діоксані (5,87мл, 23,48ммоль). Реакційну суміш перемішували при 0"С протягом 1год. Реакційний розчинник випарювали під зниженим тиском для одержання хлорокетону, який використовували безпосередньо без будь-якого подальшого очищення.NS in dioxane (5.87 ml, 23.48 mmol). The reaction mixture was stirred at 0"C for 1 hour. The reaction solvent was evaporated under reduced pressure to obtain chloroketone, which was used directly without any further purification.

Приклад 39Example 39

Хлороспирт 42: До розчину хлорокетону 41 (7,70г, 23,48ммоль) у ТНЕ (90мл) додавали воду (1Омл) і розчин охолоджували до 0"С. По краплях додавали розчин Мавна (2,67г, 70,45ммоль) у воді (4мл) протягом періоду 10хв. Суміш перемішували протягом 1год при 0"С і поволі додавали насичений КНЗО»х до рне4 з наступним додаванням насиченого масі. Органічну фазу промивали насиченим Масі, висушували за допомогою Ма»5О».4, фільтрували і випарювали під зниженим тиском. Неочищений продукт очищали шляхом колонкової хроматографії на силікагелі (1/4 ЕІОАс/гексан) для одержання хлороспирту (6,20г, 80965) як діастереомерної суміші.Chloroalcohol 42: To a solution of chloroketone 41 (7.70g, 23.48mmol) in TNE (90ml) was added water (1Oml) and the solution was cooled to 0"C. A solution of Mavna (2.67g, 70.45mmol) in water was added dropwise (4 ml) over a period of 10 minutes. The mixture was stirred for 1 hour at 0"C and saturated KNHSO"x was slowly added to pHe4 followed by the addition of the saturated mass. The organic phase was washed with saturated Mashi, dried with Ma»5O»4, filtered and evaporated under reduced pressure. The crude product was purified by column chromatography on silica gel (1/4 EIOAc/hexane) to give the chloroalcohol (6.20 g, 80965) as a diastereomeric mixture.

Приклад 40Example 40

Епоксид 43: Розчин хлороспирту 42 (6,20г, 18,79ммоль) в ЕЮН (150мл) обробляли 0,71 М КОН (1,27г, 22,55ммоль) і суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1год. Реакційну суміш випарювали під зниженим тиском і залишок розподіляли між ЕІОАс та водою. Органічну фазу промивали насиченим масі, висушували за допомогою Ма»5О», фільтрували і випарювали під зниженим тиском. Неочищений продукт очищали шляхом колонкової хроматографії на силікагелі (1/6 ЕІЮдАс/гексан) для одержання потрібного епоксиду 43 (2,79г, 4595) та суміші діастереомерів 44 (1,43г, 2395).Epoxide 43: A solution of chloroalcohol 42 (6.20g, 18.79mmol) in EUN (150ml) was treated with 0.71M KOH (1.27g, 22.55mmol) and the mixture was stirred at room temperature for 1h. The reaction mixture was evaporated under reduced pressure and the residue was partitioned between EtOAc and water. The organic phase was washed with a saturated mass, dried with the help of Ma»5O», filtered and evaporated under reduced pressure. The crude product was purified by column chromatography on silica gel (1/6 EtOAc/hexane) to give the desired epoxide 43 (2.79g, 4595) and a mixture of diastereomers 44 (1.43g, 2395).

Приклад 41Example 41

Сульфонамід 45: До суспензії епоксиду 43 (2,79г, 8,4бммоль) у 2-пропанолі (ЗОмл) додавали ізобутиламін (8,4О0мл, 84 ,6Оммоль) і розчин піддавали дефлегмації протягом 1год. Розчин випарювали під зниженим тиском і неочищену тверду речовину розчиняли у СНеоСіІ» (40мл) і охолоджували до 0760.Sulfonamide 45: Isobutylamine (8.400 ml, 84.6 mmol) was added to a suspension of epoxide 43 (2.79 g, 8.4 mmol) in 2-propanol (30 ml) and the solution was refluxed for 1 hour. The solution was evaporated under reduced pressure and the crude solid was dissolved in SNeoSiO (40 mL) and cooled to 0760.

Додавали триетиламін (2,3бмл, 16,92ммоль) з наступним додаванням 4-метоксибензолсульфонілхлориду (1,75г, 8,46ммоль). Розчин перемішували протягом 40хв при 0"С, нагрівали до кімнатної температури і випарювали під зниженим тиском. Залишок розподіляли між ЕІАс та насиченим Мансоз. Органічну фазу промивали насиченим Масі, висушували за допомогою Ма»5О»х, фільтрували і випарювали під зниженим тиском. Неочищений продукт використовували безпосередньо без будь-якого подальшого очищення.Triethylamine (2.3 bml, 16.92 mmol) was added followed by 4-methoxybenzenesulfonyl chloride (1.75 g, 8.46 mmol). The solution was stirred for 40 min at 0"C, warmed to room temperature and evaporated under reduced pressure. The residue was partitioned between EIAs and saturated Mansoze. The organic phase was washed with saturated Mass, dried with Ma»5O»x, filtered and evaporated under reduced pressure. Crude the product was used directly without any further purification.

Приклад 42Example 42

Силіловий етер 46: Розчин сульфонаміду 45 (5,10г, 8,46бммоль) у СНеоСіІ» (5О0мл) обробляли триетиламіном (4,7мл, 33,82ммоль) та ТМ5ОТІ (3,88мл, 16,91ммоль). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1год і розподіляли між СНоСі» та насиченим МансСоОз. Водну фазу двічі екстрагували СНоСіг і комбіновані органічні екстракти промивали насиченим Масі, висушували за допомогою Ма»5О.:, фільтрували і випарювали під зниженим тиском. Неочищений продукт очищали шляхом колонкової хроматографії на силікагелі (1/6 ЕТОАс/гексан) для одержання силілового етеру (4,50г, 8490) у вигляді густої олії.Silyl Ether 46: A solution of sulfonamide 45 (5.10 g, 8.46 mmol) in SNeoCl (500 mL) was treated with triethylamine (4.7 mL, 33.82 mmol) and TM5OTl (3.88 mL, 16.91 mmol). The reaction mixture was stirred at room temperature for 1 hour and partitioned between СНоСи» and saturated MnSOOz. The aqueous phase was extracted twice with СНоСиг and the combined organic extracts were washed with saturated NaCl, dried over NaCl5O, filtered and evaporated under reduced pressure. The crude product was purified by column chromatography on silica gel (1/6 EtOAc/hexane) to give the silyl ether (4.50 g, 8490) as a thick oil.

Приклад 43Example 43

Спирт 47: До розчину силілового етеру 46 (4,5г, 7,14ммоль) у МеОН (50мл) додавали 1095 Ра/сС (0,5Гг).Alcohol 47: To a solution of silyl ether 46 (4.5g, 7.14mmol) in MeOH (50ml) was added 1095 Pa/sC (0.5Hg).

Суспензію перемішували в атмосфері Не (балон) при кімнатній температурі протягом 2год. Реакційну суміш фільтрували крізь пробку целіту і концентрували під зниженим тиском. Неочищений продукт очищали шляхом колонкової хроматографії на силікагелі (3960 Меон/СНесСіІ2) для одержання спирту (3,40г, 8595) у вигляді білої твердої речовини.The suspension was stirred in an atmosphere of He (balloon) at room temperature for 2 hours. The reaction mixture was filtered through a celite plug and concentrated under reduced pressure. The crude product was purified by column chromatography on silica gel (3960 Meon/SNeSiI2) to give the alcohol (3.40 g, 8595) as a white solid.

Приклад 44Example 44

Альдегід 48: До розчину спирту 47 (0,60г, 1,07ммоль) у СНосСіг (бмл) при 0"С додавали реагент Десс-Aldehyde 48: To a solution of alcohol 47 (0.60g, 1.07mmol) in CH2SO4 (bml) at 0"С was added the reagent Dess-

Мартіна (0,77г, 1,892ммоль). Реакційну суміш перемішували при 0"С протягом Згод і розподіляли між СН2Сі» та МансСоОз. Органічну фазу промивали НгО, висушували за допомогою Ма»5О»4, фільтрували і концентрували. Неочищений продукт очищали шляхом колонкової хроматографії на силікагелі (1/4Martin (0.77 g, 1.892 mmol). The reaction mixture was stirred at 0"C for 1 h and partitioned between CH2Si" and MansCoO3. The organic phase was washed with H2O, dried over Ma»5O»4, filtered and concentrated. The crude product was purified by column chromatography on silica gel (1/4

ЕОАс/гексан) для одержання альдегіду (0,45г, 75905) у вигляді блідо-жовтої твердої речовини.EOAc/hexane) to give the aldehyde (0.45 g, 75905) as a pale yellow solid.

Приклад 45Example 45

Сульфонамід 50: До суспензії епоксиду (2,00г, 5,41ммоль) у 2-пропанолі (20мл) додавали амін 49 (4,03г, 16,23ммоль) (одержаний у З етапи, починаючи з 4- (амінометил)піперидину згідно з Віоогд. Мед.Sulfonamide 50: To a suspension of epoxide (2.00g, 5.41mmol) in 2-propanol (20ml) was added amine 49 (4.03g, 16.23mmol) (obtained in step C starting from 4-(aminomethyl)piperidine according to Viogd. Med.

Спет. Гей., 2001,11, 1261.). Реакційну суміш нагрівали до 80"С і перемішували протягом год. Розчин випарювали під зниженим тиском і неочищену тверду речовину розчиняли у СНегсСі» (20мл) і охолоджували до 0. Триетиламін (4,53мл, 32,46ммоль) додавали Кк! наступним додаванням 4- метоксибензолсульфонілхлориду (3,36г, 16,23ммоль). Розчин перемішували протягом 40хв при 0"С, нагрівали до кімнатної температури протягом 1,5год і випарювали під зниженим тиском. Залишок розподіляли між Е(ОАс та насиченим Мансаоз. Органічну фазу промивали насиченим Масі, висушували за допомогою Ма»5О.:, фільтрували і випарювали під зниженим тиском. Неочищений продукт очищали шляхом колонкової хроматографії на силікагелі (395 2-пропанолу/СН2СіІ») для одержання сульфонаміду (2,50г, 5990).Spent Hey., 2001,11, 1261.). The reaction mixture was heated to 80°C and stirred for 1 h. The solution was evaporated under reduced pressure and the crude solid was dissolved in SiO2 (20 mL) and cooled to 0. Triethylamine (4.53 mL, 32.46 mmol) was added Kk! followed by the addition of 4- methoxybenzenesulfonyl chloride (3.36 g, 16.23 mmol). The solution was stirred for 40 min at 0"C, heated to room temperature for 1.5 h and evaporated under reduced pressure. The residue was partitioned between E(OAc) and sat. obtaining sulfonamide (2.50 g, 5990).

Приклад 46Example 46

Амін 51: Розчин сульфонаміду 50 (2,50г, 3,17ммоль) у СНоСі» (бмл) при 0"С обробляли трифторооцтовою кислотою (Змл). Розчин перемішували протягом ЗОхв при 0"С, а потім нагрівали до кімнатної температури протягом додаткових 1,5год. Леткі речовини випарювали під зниженим тиском і залишок розподіляли між ЕІЮАс та 0,5М Ммаон. Органічну фазу промивали 0,5М Маон (2х), водою (2хХ) та насиченим Масі, висушували за допомогою Ма25О»4, фільтрували і випарювали під зниженим тиском для одержання аміну (1,96г, 9095), який використовували безпосередньо без будь-якого подальшого очищення.Amine 51: A solution of sulfonamide 50 (2.50 g, 3.17 mmol) in SiOCl (bml) at 0°C was treated with trifluoroacetic acid (3ml). The solution was stirred for 3 h at 0°C and then warmed to room temperature for an additional 1 5 hours Volatiles were evaporated under reduced pressure and the residue was partitioned between EtOAc and 0.5M MMAon. The organic phase was washed with 0.5M Mahon (2x), water (2xX) and sat. Mass, dried over Ma25O»4, filtered and evaporated under reduced pressure to give the amine (1.96g, 9095), which was used directly without any further cleaning.

Приклад 47Example 47

Карбамат 52: Розчин аміну 51 (1,96г, 2,85ммоль) у СНЗСМ (15мл) при 0"С обробляли (ЗЕ, Зак, баз)- гексагідрофуро|2,3-Б|фуран-2-іл 4-нітрофенілкарбонатом (0,84г, 2,865ммоль, одержаним згідно з опозп еї а!., У. Мед. Спет. 1996, 39, 3278.) та 4-(диметиламіно)піридином (0,70г, 5,70ммоль). Після перемішування протягом 2год при 0"С реакційний розчинник випарювали під зниженим тиском і залишок розподіляли міжCarbamate 52: A solution of amine 51 (1.96g, 2.85mmol) in SNHSM (15ml) at 0"C was treated with (ZE, Zak, base)-hexahydrofuro|2,3-B|furan-2-yl 4-nitrophenyl carbonate ( 0.84g, 2.865mmol, obtained according to the description of A!., U. Med. Spec. 1996, 39, 3278.) and 4-(dimethylamino)pyridine (0.70g, 5.70mmol). After stirring for 2 hours at 0"C, the reaction solvent was evaporated under reduced pressure and the residue was distributed between

ЕЮАс та 0,5М Маон. Органічну фазу промивали 0,5М Ммаон (2х), 595 лимонною кислотою (2х), насиченимEUAs and 0.5M Mahon. The organic phase was washed with 0.5 M Mmaon (2x), 595 citric acid (2x), saturated

Мансо»з, висушували за допомогою Маг5О»4, фільтрували і випарювали під зниженим тиском. Неочищений продукт очищали шляхом колонкової хроматографії на силікагелі (395 2-пропанолу/СНесСі2) для одержання карбамату (1,44г, 6095) у вигляді білої твердої речовини.Manso»z, dried with the help of Mag5O»4, filtered and evaporated under reduced pressure. The crude product was purified by column chromatography on silica gel (395 2-propanol/CNesSi2) to give the carbamate (1.44 g, 6095) as a white solid.

Розділ ПрикладівExamples section

Приклад 1Example 1

Карбонат 2: До розчину (К)-(--)-3-гідрокситетрагідрофурану (1,23г, 14ммоль) у СНесіг (50мл) додавали триетиламін (2,9мл, 21ммоль) та біс(4-нітрофеніл)карбонат (4,7г, 15,4ммоль). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 24год і розподіляли між СНоСі» та насиченим Мансаоз.Carbonate 2: Triethylamine (2.9 mL, 21 mmol) and bis(4-nitrophenyl)carbonate (4.7 g) were added to a solution of (K)-(--)-3-hydroxytetrahydrofuran (1.23 g, 14 mmol) in SN (50 mL) , 15.4 mmol). The reaction mixture was stirred at room temperature for 24 hours and partitioned between СНоСи» and saturated Mansaoz.

Шар СНоСі» висушували за допомогою Ма»5О»:, фільтрували і концентрували. Неочищений продукт очищали шляхом колонкової хроматографії на силікагелі (2/1-ЕІАс/гексан) для одержання карбонату (2,3г, 6595) у вигляді блідо-жовтої олії, яка тверднула після перебування у нерухомому стані.The SnOSi layer was dried with Ma»5O», filtered and concentrated. The crude product was purified by column chromatography on silica gel (2/1-EIAs/hexane) to give the carbonate (2.3g, 6595) as a pale yellow oil which solidified on standing.

Приклад 2Example 2

Карбамат 3: До розчину 1 (0,385г, 0,75ммоль) та 2 (0,210г, 0, 8Зммоль) у СНІЗСМ (7мл) при кімнатній температурі додавали М, М-дізопропілетиламін (0,1бмл, 0,90ммоль). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 44год. Розчинник випарювали під зниженим тиском. Неочищений продукт розчиняли в ЕТОАс і промивали насиченим МанНсСоОз, розсолом, висушували за допомогою Ма»бох, фільтрували і концентрували. Неочищений продукт очищали шляхом колонкової хроматографії на силікагелі (11-ЕТОАс/гексан) для одержання карбамату (0,322г, 69905) у вигляді білої твердої речовини: т. пл. 98-1007С (без поправки).Carbamate 3: To a solution of 1 (0.385g, 0.75mmol) and 2 (0.210g, 0.8mmol) in SNIZSM (7ml) at room temperature was added M,M-diisopropylethylamine (0.1bml, 0.90mmol). The reaction mixture was stirred at room temperature for 44 hours. The solvent was evaporated under reduced pressure. The crude product was dissolved in EtOAc and washed with saturated ManHsSOOz, brine, dried with Ma»boch, filtered and concentrated. The crude product was purified by column chromatography on silica gel (11-ETOAc/hexane) to obtain the carbamate (0.322 g, 69905) as a white solid: m.p. 98-1007C (without amendment).

Приклад ЗExample C

Фенол 4: До розчину З (0,31г, 0,49ммоль) в ЕЮН (1Омл) та ЕІЮАс (5мл) додавали 1095 Ра/С (ЗОмг).Phenol 4: 1095 Ra/C (30 mg) was added to a solution of C (0.31 g, 0.49 mmol) in EtOH (1 mL) and EIHUAs (5 mL).

Суспензію перемішували в атмосфері Нео (балон) при кімнатній температурі протягом 15год. Реакційну суміш фільтрували крізь пробку целіту. Фільтрат концентрували і висушували у вакуумі для одержання фенолу (0,265г) у кількісному виході.The suspension was stirred in a Neo atmosphere (balloon) at room temperature for 15 hours. The reaction mixture was filtered through a celite plug. The filtrate was concentrated and dried in vacuo to obtain phenol (0.265 g) in quantitative yield.

Приклад 4Example 4

Діетилфосфонат 5: До розчину фенолу 4 (100мг, 0,19ммоль) у ТНЕ (Змл) додавали С52СОз (124мгГ,Diethylphosphonate 5: C52CO3 (124 mgH,

О,Зд8ммоль) та трифлат (85мг, 0,29ммоль). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 4год і розчинник випарювали під зниженим тиском. Залишок розподіляли між ЕЮАс та насиченим Масі. Органічну фазу висушували за допомогою Маг25О»:, фільтрували і випарювали під зниженим тиском. Неочищений продукт очищали шляхом колонкової хроматографії на силікагелі (5905 2- пропанолу/СНоСі») для одержання діетилфосфонату (бЗмг, 4995, 55 16573) у вигляді білої твердої речовини: "Н ЯМР (СОСІз) б 7,65 (й, 9 2 8,7 Гц, 2Н), 7,21 (0,9 - 8,7 Гц, 2Н), 6,95 (а, У - 9 Гц, 2Н), 6,84 (а, 9 2 8,4 Гц, 2Н), 5,06 (широк., 5, 1Н), 4,80 (а, 9 2 7,5 Гц, 1Н), 4,19 (т, 6Н), 3,83 (5, ЗН), 3,80-3,70 (т, 6Н), 3,09-2,72 (т, 6Н), 2,00 (т, 1Н), 1,79 (т, 2Н), 1,32 (І, У - 7,5 Гц, 6Н), 0,86 (а, - 6,6 Гц, ЗН), 0,83 (а, У - 6,6 Гц, ЗН); РO.Zd8mmol) and triflate (85mg, 0.29mmol). The reaction mixture was stirred at room temperature for 4 hours and the solvent was evaporated under reduced pressure. The residue was partitioned between EtOAc and saturated Maci. The organic phase was dried with Mag25O», filtered and evaporated under reduced pressure. The crude product was purified by column chromatography on silica gel (5905 2-propanol/CHNoSi) to obtain diethylphosphonate (bZmg, 4995, 55 16573) in the form of a white solid: "H NMR (SOCI3) b 7.65 (y, 9 2 8 ,7 Hz, 2H), 7.21 (0.9 - 8.7 Hz, 2H), 6.95 (a, U - 9 Hz, 2H), 6.84 (a, 9 2 8.4 Hz, 2H), 5.06 (width, 5, 1H), 4.80 (a, 9 2 7.5 Hz, 1H), 4.19 (t, 6H), 3.83 (5, ЗН), 3 .80-3.70 (t, 6H), 3.09-2.72 (t, 6H), 2.00 (t, 1H), 1.79 (t, 2H), 1.32 (I, U - 7.5 Hz, 6H), 0.86 (а, - 6.6 Hz, ЗН), 0.83 (а, У - 6.6 Hz, ЗН); P

ЯМР б 17,8.NMR b 17.8.

Приклад 5Example 5

Дибензилфосфонат 6: До розчину фенолу 4 (100мг, 0,19ммоль) у ТНЕ (Змл) додавали С52СОз (137 мг, 0,42ммоль) та трифлат (165мг, 0,39ммоль). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом бгод і розчинник випарювали під зниженим тиском. Залишок розподіляли між ЕТОАс та насиченим Масі. Органічну фазу висушували за допомогою Маг25О»:, фільтрували і випарювали під зниженим тиском. Неочищений продукт очищали шляхом колонкової хроматографії на силікагелі (5905 2- пропанолу/СНоСі») для одержання дибензилфосфонату (13О0мг, 8495, 55 16574) у вигляді білої твердої речовини: "Н ЯМР (СОСІз) б 7,65 (а, У 2 9 Гц, 2Н), 7,30 (т, ТОН), 7,08 (й, У - 8,4 Гц, 2Н), 6,94 (0,9 - 9 Гц, 2Н), 6,77 (а, 9 - 8,7 Гц, 2Н), 5,16-5,04 (т, 5Н), 4,80(4,9 8,1 Гц, 1Н), 4,16 (9,9 - 10,2 Гц, 2Н), 3,82 (5, ЗН), 3,75-3,71 (т, 6Н), 3,10-2,72 (т, 6Н), 2,00 (т, 1Н), 1,79 (т, 2Н), 0,86 (а, 9 - 6,6 Гц, ЗН), 0,83 (а, 9 - 6,6 Гц,Dibenzylphosphonate 6: C52CO3 (137 mg, 0.42 mmol) and triflate (165 mg, 0.39 mmol) were added to a solution of phenol 4 (100 mg, 0.19 mmol) in TNE (3 mL). The reaction mixture was stirred at room temperature for two hours and the solvent was evaporated under reduced pressure. The residue was partitioned between EtOAc and saturated Mass. The organic phase was dried with Mag25O», filtered and evaporated under reduced pressure. The crude product was purified by column chromatography on silica gel (5905 2-propanol/CHNOSi) to obtain dibenzylphosphonate (13O0mg, 8495, 55 16574) as a white solid: "H NMR (SOCI3) b 7.65 (a, U 2 9 Hz, 2H), 7.30 (t, TON), 7.08 (y, U - 8.4 Hz, 2H), 6.94 (0.9 - 9 Hz, 2H), 6.77 (a, 9 - 8.7 Hz, 2H), 5.16-5.04 (t, 5H), 4.80 (4.9 8.1 Hz, 1H), 4.16 (9.9 - 10.2 Hz , 2H), 3.82 (5, ЗН), 3.75-3.71 (t, 6H), 3.10-2.72 (t, 6H), 2.00 (t, 1H), 1, 79 (t, 2H), 0.86 (а, 9 - 6.6 Hz, ЗН), 0.83 (а, 9 - 6.6 Hz,

ЗНУЗ'Р ЯМР (СОСІз) б 18,8.ZNUZ'R NMR (SOSIz) b 18.8.

Приклад 6Example 6

Фосфонова кислота 7: До розчину б (ббмг, 0, 08ммоль) в ЕН (Змл) додавали 1095 Ра/сС (12мгГг).Phosphonic acid 7: 1095 Pa/cC (12 mgHg) was added to solution b (bbmg, 0.08mmol) in EN (3ml).

Суспензію перемішували в атмосфері Нео (балон) при кімнатній температурі протягом 15год. Реакційну суміш фільтрували крізь пробку целіту. Фільтрат концентрували під зниженим тиском і розтирали з ЕЮАс для одержання фосфонової кислоти (40мг, 7895, (45 16575) у вигляді білої твердої речовини.The suspension was stirred in a Neo atmosphere (balloon) at room temperature for 15 hours. The reaction mixture was filtered through a celite plug. The filtrate was concentrated under reduced pressure and triturated with EtOAc to obtain phosphonic acid (40 mg, 7895, (45 16575)) as a white solid.

Приклад 7Example 7

Карбонат 8: До розчину (5)-(-)-3-гідрокситетрагідрофурану (2г, 22,7ммоль) у СНІСМ (50мл) додавали триетиламін (6,75мл, 48,4ммоль) та М,М'-дисукцинімідилкарбонат (6,4г, 25ммоль). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 5год і концентрували під зниженим тиском. Залишок розподіляли між ЕТОАс та НгО. Органічну фазу висушували за допомогою Ма»5О», фільтрували і концентрували під зниженим тиском. Неочищений продукт очищали шляхом колонкової хроматографії на силікагелі (Е(ОАс як елюент) з наступною рекристалізацією (Е(Ас/гексан) для одержання карбонату (2.3г, 4490) у вигляді білої твердої речовини.Carbonate 8: To a solution of (5)-(-)-3-hydroxytetrahydrofuran (2g, 22.7mmol) in SNISM (50ml) was added triethylamine (6.75ml, 48.4mmol) and M,M'-disuccinimidyl carbonate (6.4g , 25 mmol). The reaction mixture was stirred at room temperature for 5 hours and concentrated under reduced pressure. The residue was distributed between EtOAc and HgO. The organic phase was dried with Ma»5O», filtered and concentrated under reduced pressure. The crude product was purified by column chromatography on silica gel (E(OAc as eluent) followed by recrystallization (E(Ac/hexane)) to give the carbonate (2.3 g, 4490) as a white solid.

Приклад 8Example 8

Карбамат 9: До розчину 1 (0,218г, 0,42ммоль) та 8 (0,12г, 0,53ммоль) у СНІСМ (Змл) при кімнатній температурі додавали М, М-дізопропілетиламін (0,11мл, 0,6Зммоль). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 2год. Розчинник випарювали і залишок розподіляли між ЕЮАс та насиченим МансСоз. Органічну фазу промивали розсолом, висушували за допомогою Ма5О4, фільтрували і концентрували. Неочищений продукт очищали шляхом колонкової хроматографії на силікагелі (1/1-Carbamate 9: To a solution of 1 (0.218g, 0.42mmol) and 8 (0.12g, 0.53mmol) in SNISM (3ml) at room temperature was added M,M-diisopropylethylamine (0.11ml, 0.6Zmmol). The reaction mixture was stirred at room temperature for 2 hours. The solvent was evaporated and the residue was partitioned between EtOAc and saturated MnSO. The organic phase was washed with brine, dried with Ma5O4, filtered and concentrated. The crude product was purified by column chromatography on silica gel (1/1-

ЕЮОАс/гексан) для одержання карбамату (0,176г, 6690) у вигляді білої твердої речовини.EtOAc/hexane) to obtain the carbamate (0.176 g, 6690) as a white solid.

Приклад 9Example 9

Фенол 10: До розчину 9 (0,176г, 0,28ммоль) в ЕЮН (1Омл) додавали 1095 Ра/С (20мг). Суспензію перемішували в атмосфері Но (балон) при кімнатній температурі протягом 4год. Реакційну суміш фільтрували крізь пробку целіту. Фільтрат концентрували і висушували у вакуумі для одержання фенолу (0,151г, 5 10) у кількісному виході.Phenol 10: 1095 Ra/C (20mg) was added to a solution of 9 (0.176g, 0.28mmol) in EUN (1Oml). The suspension was stirred in a NO atmosphere (balloon) at room temperature for 4 hours. The reaction mixture was filtered through a celite plug. The filtrate was concentrated and dried in vacuo to give phenol (0.151 g, 5 10) in quantitative yield.

Приклад 10Example 10

Діетилфосфонат 11: До розчину фенолу 10 (бОмг, 0,11ммоль) у ТНЕ (Змл) додавали С52СОз (72мгГ, 0,22ммоль) та трифлат (ббмг, 0,22ммоль). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 4год і розчинник випарювали під зниженим тиском. Залишок розподіляли між ЕЮАс та насиченим Масі. Органічну фазу висушували за допомогою Маг25О»:, фільтрували і випарювали під зниженим тиском. Неочищений продукт очищали шляхом колонкової хроматографії на силікагелі (595 2- пропанолу/СНесіг) для одержання діетилфосфонату (Зв8мг, 4995, 5 11) у вигляді білої твердої речовини.Diethylphosphonate 11: To a solution of phenol 10 (bOmg, 0.11mmol) in TNE (3ml) was added C52CO3 (72mgH, 0.22mmol) and triflate (bbmg, 0.22mmol). The reaction mixture was stirred at room temperature for 4 hours and the solvent was evaporated under reduced pressure. The residue was partitioned between EtOAc and saturated Maci. The organic phase was dried with Mag25O», filtered and evaporated under reduced pressure. The crude product was purified by column chromatography on silica gel (595 2-propanol/CNesig) to obtain diethylphosphonate (Zv8mg, 4995, 5 11) as a white solid.

Розділ Прикладів .Examples section.

Приклад 1Example 1

Трифлат 1: До розчину А (4г, 6, 9ммоль) у ТНЕ (ЗОмл) та СНесСі» (10мл) додавали С52СОз (2,7г, вммоль) та М-фенілтрифторометансульфонімід (2,8г, 8,О0ммоль) і перемішували при кімнатній температурі протягом 16год. Реакційну суміш концентрували під зниженим тиском. Залишок двічі розподіляли між СНеосСі» та насиченим розсолом. Органічну фазу висушували над сульфатом натрію і використовували для наступної реакції без подальшого очищення.Triflate 1: C52CO3 (2.7g, mmol) and M-phenyltrifluoromethanesulfonimide (2.8g, 8.00mmol) were added to a solution of A (4g, 6.9mmol) in TNE (30ml) and SNCl (10ml) and stirred at room temperature. temperature for 16 hours. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure. The residue was partitioned twice between SNeosCl and saturated brine. The organic phase was dried over sodium sulfate and used for the next reaction without further purification.

Приклад 2Example 2

Альдегід 2: Розчин необробленого вищезгаданого трифлату 1 (76,9ммоль) у ОМЕ (20мл) дегазували (у високому вакуумі протягом 5хв, продування аргоном, триразове повторення). До цього розчину швидко додавали Ра(ОАс)» (120мг, 266бмкМоль) та бісідифенілфосфіно-пропан (аррр, 220мг, 266бмкМоль), і нагрівали до 70"С. У цю реакційну суміш швидко вводили оксид вуглецю і перемішували при кімнатній температурі під атмосферним тиском оксиду вуглецю, з наступним повільним додаванням ТЕА (5,4мл,Aldehyde 2: A solution of the crude triflate 1 mentioned above (76.9 mmol) in OME (20 mL) was degassed (under high vacuum for 5 min, purging with argon, repeated three times). Ra(OAc)" (120mg, 266bμMol) and bisidiphenylphosphino-propane (arrr, 220mg, 266bμMol) were quickly added to this solution and heated to 70"C. Carbon monoxide was quickly introduced into this reaction mixture and stirred at room temperature under atmospheric pressure of carbon monoxide, followed by the slow addition of TEA (5.4 ml,

Зваммоль) та триетилсилану (Змл, 1З3ммоль). Одержану в результаті суміш перемішували при 70"7С протягом 16бгод, потім охолоджували до кімнатної температури, концентрували під зниженим тиском, розподіляли між СНеСіг та насиченим розсолом. Органічну фазу концентрували під зниженим тиском і очищали на колонці з силікагелем для одержання альдегіду 2 (2,1г, 5195) у вигляді білої твердої речовини.Zvammol) and triethylsilane (Zml, 133mmol). The resulting mixture was stirred at 70"7C for 16 hours, then cooled to room temperature, concentrated under reduced pressure, partitioned between CNeSig and saturated brine. The organic phase was concentrated under reduced pressure and purified on a silica gel column to obtain aldehyde 2 (2.1 g , 5195) in the form of a white solid.

Приклад ЗExample C

Сполуки За-Зе: Типова процедура, Зс: Розчин альдегіду 2 (0,35г, 0,59ммоль), гідрохлориду І- аланінізопропілового естеру (0,2г, 1,13ммоль), кришталевої оцтової кислоти (0,21г, З, 5ммоль) у 1,2- дихлороетані (1ІОмл) перемішували при кімнатній температурі протягом 1бгод з наступним додаванням ціаноборогідриду натрію (0,22г, 3З,5ммоль) та метанолу (0,5мл). Одержаний в результаті розчин перемішували при кімнатній температурі протягом однієї години. Реакційну суміш промивали розчином бікарбонату натрію, насиченим розсолом і піддавали хроматографії на силікагелі для одержання Зс (0,17г, 4095). "Н ЯМР (СОСІз»): б 7,72 (а, 2Нн), 7,26 (а, 2Н), 7,20 (а, 2н), 7,0 (а, 2н), 5,65 (а, 1н), 4,90-5,30 (т, ЗН), 3,53-4,0 (т з накладанням на 5, 1ЗН), 3,31 (4, 1Н), 2,70-3,20 (т, 7Н), 1,50-1,85 (т, ЗН), 1,25-1,931 (т, 9Н), 0,92 (4, ЗН), 0,88 (й, ЗН). М5: 706 (М я 1).Compounds Za-Ze: Typical procedure, Zs: Solution of aldehyde 2 (0.35g, 0.59mmol), I-alanine isopropyl ester hydrochloride (0.2g, 1.13mmol), crystalline acetic acid (0.21g, Z, 5mmol) in 1,2-dichloroethane (110 ml) was stirred at room temperature for 1 h, followed by the addition of sodium cyanoborohydride (0.22 g, 33.5 mmol) and methanol (0.5 ml). The resulting solution was stirred at room temperature for one hour. The reaction mixture was washed with sodium bicarbonate solution, saturated brine and subjected to silica gel chromatography to obtain Zs (0.17g, 4095). "H NMR (SOCI3"): b 7.72 (a, 2Hn), 7.26 (a, 2H), 7.20 (a, 2n), 7.0 (a, 2n), 5.65 (a . (t, 7H), 1.50-1.85 (t, ЗН), 1.25-1.931 (t, 9Н), 0.92 (4, ЗН), 0.88 (y, ЗН). M5: 706 (M i 1).

Сполука | Аг | Аг Ц|АмінокислотаCompound | Ah | Ag C | Amino acid

Приклад 4Example 4

Сульфонамід 1: До розчину необробленого аміну А (1г, Зммоль) у СНоСі» додавали ТЕА (0,6г, 5,9ммоль) та З-метоксибензолсульфонілхлорид (0,6г, Зммоль). Одержаний в результаті розчин перемішували при кімнатній температурі протягом 5год і випарювали під зниженим тиском. Залишок піддавали хроматографії на силікагелі для одержання сульфонаміду 1 (1,0г, 6790).Sulfonamide 1: TEA (0.6g, 5.9mmol) and 3-methoxybenzenesulfonyl chloride (0.6g, 3mmol) were added to a solution of crude amine A (1g, 3mmol) in СНоСи». The resulting solution was stirred at room temperature for 5 hours and evaporated under reduced pressure. The residue was subjected to chromatography on silica gel to obtain sulfonamide 1 (1.0 g, 6790).

Приклад 5Example 5

Амін 2: Розчин сульфонаміду 1 при 0"С (0,85г, 1,6ммоль) у СНоСі» (40мл) обробляли ВВгз у СНеосСі» (ІОмл 1М розчину, тОммоль). Розчин перемішували при 0"С 10Охв, а потім нагрівали до кімнатної температури і перемішували протягом 1,5год. Реакційну суміш гасили СНзОН, концентрували під зниженим тиском і тричі азеотропували за допомогою СНзСМ. Необроблений амін 2 застосовували для наступної реакції без подальшого очищення.Amine 2: A solution of sulfonamide 1 at 0"С (0.85g, 1.6mmol) in СНоСи" (40 ml) was treated with VVgz in СНоССи» (10 ml of a 1M solution, tOmol). The solution was stirred at 0С for 10 min, and then heated to room temperature and stirred for 1.5 hours. The reaction mixture was quenched with CH3OH, concentrated under reduced pressure and azeotroped three times with CH3CM. Crude amine 2 was used for the next reaction without further purification.

Приклад 6Example 6

Карбамат 3: Розчин необробленого аміну 2 (0,83ммоль) у СНЗСМ (20мл) обробляли (ЗК, зак, баз)- гексагідрофурої|2,3-Б|фуран-2-іл 4-нітрофенілкарбонатом (245мг, 0,8З3ммоль, одержаним згідно з Спов5п еї а!.,, У. Мей. Спет. 1996, 39, 3278.) та М,М-диметиламінопіридиом (202мг, 1,7ммоль). Після перемішування протягом 1бгод при кімнатній температурі реакційний розчинник випарювали під зниженим тиском і залишок розподіляли між СНоСі» та насиченим Мансоз тричі. Органічну фазу випарювали під зниженим тиском. Залишок очищали шляхом хроматографії на силікагелі, одержуючи карбамат З (150мг, 33905) у вигляді твердої речовини.Carbamate 3: A solution of crude amine 2 (0.83 mmol) in SNHSM (20 mL) was treated with (ZK, zac, base)-hexahydrofuro|2,3-B|furan-2-yl 4-nitrophenyl carbonate (245 mg, 0.83 mmol, obtained according to Spov5p ei a!.,, U. Mei. Speth. 1996, 39, 3278.) and M,M-dimethylaminopyridiom (202 mg, 1.7 mmol). After stirring for 1 hour at room temperature, the reaction solvent was evaporated under reduced pressure and the residue was partitioned between СНоСи» and saturated Mansoz three times. The organic phase was evaporated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel chromatography to give carbamate C (150 mg, 33905) as a solid.

Приклад 7Example 7

Діетилфосфонат 4: До розчину карбамату З(ЗОмг, 54мкМоль) у ТНЕ (5мл) додавали С52СОз (54мгГ, 164мкМоль) та трифлат Ж (ЗЗмг, 109мкМоль). Після перемішування реакційної суміші протягом ЗОхв при кімнатній температурі додатково додавали С52СО» (20мг, б1мкМоль) та трифлат (15мг, 5О0мкМоль) і суміш перемішували протягом ще 1 годину. Реакційну суміш випарювали під зниженим тиском і залишок розподіляли між СНоСі» та водою. Органічну фазу висушували (Маг250О54), фільтрували і випарювали під зниженим тиском. Неочищений продукт піддавали хроматографії на силікагелі і повторно очищали шляхомDiethylphosphonate 4: C52CO3 (54mg, 164μM) and triflate Z (ZZmg, 109μMol) were added to a solution of carbamate C (30mg, 54μMol) in TNE (5ml). After stirring the reaction mixture for 30 h at room temperature, C52CO (20 mg, b1 μMol) and triflate (15 mg, 500 μMol) were additionally added and the mixture was stirred for another 1 hour. The reaction mixture was evaporated under reduced pressure and the residue was partitioned between СНоСи» and water. The organic phase was dried (Mag250O54), filtered and evaporated under reduced pressure. The crude product was subjected to chromatography on silica gel and repurified by

НРІС (5095 СНзСМ-5095 НгО на колонці С18) для одержання діетилфосфонату 4 (15мг, 3995). "Н ЯМР (СОСІз»): 6 7,45 (т, ЗН), 7,17-7,30 (т, 6Н), 5,64 (й, 1Н), 5,10 (а, 1), 5,02 (д, 1Н), 4,36 (а, 2Н), 4,18-429 (2а накладання, 4Н), 3,60-3,98 (т, 7Н), 2,70-3,10 (т, 7Н), 1,80-1,90 (т, 1Н), 1,44-1,70 (т, 2Н -- НгО), 1,38 (ї, 6Н), 0,94 (а, ЗН), 0,90 (а, ЗН). З'Р ЯМР (СОСІв): 18,7млн"; М5 (ЕБІ) 699 (М -- Н).NRIS (5095 CHzSM-5095 NgO on column C18) to obtain diethylphosphonate 4 (15mg, 3995). "H NMR (SOCIz"): 6 7.45 (t, ЗН), 7.17-7.30 (t, 6Н), 5.64 (y, 1Н), 5.10 (a, 1), 5 .02 (d, 1H), 4.36 (a, 2H), 4.18-429 (2a overlap, 4H), 3.60-3.98 (t, 7H), 2.70-3.10 ( t, 7H), 1.80-1.90 (t, 1H), 1.44-1.70 (t, 2H -- HgO), 1.38 (i, 6H), 0.94 (a, ЗН ), 0.90 (a, ZN). C'R NMR (SOSIv): 18.7 million"; M5 (EBI) 699 (M -- H).

Приклад 8Example 8

Дибензилфосфонат 5: До розчину карбамату З (100мг, 182мкМоль) у ТНЕ (10мл) додавали С52СОз3 (180мг, 550мкМоль) та трифлат дибензилгідроксиметилфосфонату, Розділ А, Схема 2, Сполука 9, (150мг,Dibenzylphosphonate 5: To a solution of carbamate C (100mg, 182µMol) in TNE (10ml) was added C52CO3 (180mg, 550µMol) and dibenzylhydroxymethylphosphonate triflate, Section A, Scheme 2, Compound 9, (150mg,

ЗбомкМоль). Після перемішування реакційної суміші протягом год при кімнатній температурі реакційну суміш випарювали під зниженим тиском і залишок розподіляли між СНоСі» та водою. Органічну фазу висушували (Маг50О54), фільтрували і випарювали під зниженим тиском. Залишок очищали шляхом НРІ С (5095 СНзСМ-5095 Н2О на колонці С18) для одержання дибензилфосфонату 5 (110мг, 7295). "ЯН ЯМР (СОСІз»): б 7,41 (а, 2Н), 7,35 (5, 10 Н), 7,17-7,30 (т, 6Н), 7,09-7,11 (т, 1Н), 5,64 (й, 1Н), 4,90-5,15 (т, 6Н), 4,26 (9, 2Н), 3,81-3,95 (т, 4Н), 3,64-3,70 (т, 2Н), 2,85-3,25 (т, 7Н), 1,80-1,95 (т, 1Н), 1,35-1,50 (т, 1Н), 0,94 (й,ZbomkMol). After stirring the reaction mixture for one hour at room temperature, the reaction mixture was evaporated under reduced pressure and the residue was partitioned between СНоСи» and water. The organic phase was dried (Mag50O54), filtered and evaporated under reduced pressure. The residue was purified by NRI C (5095 CHzCM-5095 H2O on a C18 column) to obtain dibenzylphosphonate 5 (110 mg, 7295). "YAN YMR (SOSIz"): b 7.41 (a, 2Н), 7.35 (5, 10 Н), 7.17-7.30 (t, 6Н), 7.09-7.11 (t , 1H), 5.64 (y, 1H), 4.90-5.15 (t, 6H), 4.26 (9, 2H), 3.81-3.95 (t, 4H), 3, 64-3.70 (t, 2H), 2.85-3.25 (t, 7H), 1.80-1.95 (t, 1H), 1.35-1.50 (t, 1H), 0.94 (y,

ЗН), 0,91 (а, ЗН). З'Р ЯМР (СОСІз) б 19,4 млн"; М5 (Е51І): 845 (М -- Ма), 1666 (2М -- Ма).ZN), 0.91 (a, ZN). 3R NMR (SOSIz) b 19.4 million"; M5 (E51I): 845 (M -- Ma), 1666 (2M -- Ma).

Приклад 9Example 9

Фосфонова кислота 6: Розчин дибензилфосфонату 5 (85мг, 0,їммоль) розчиняли у МеоН (1О0мл), обробляли 1095 Ра/С (40мг) і перемішували в атмосфері Не (балон) до наступного дня. Реакційну суміш продували М»г і каталізатор видаляли шляхом фільтрації крізь целіт. Фільтрат випарювали під зниженим тиском для одержання фосфонової кислоти 6 (67мг, кількісно). ІН ЯМР (СОзО00): б 7,40-7,55 (т, ЗН), 7,10- 7,35 (т, 6Н), 5,57 (а, 1Н), 4,32 (й, 2Н), 3,90-3,95 (т, 1Н), 3,64-3,78 (т, 5Н), 3,47 (т, 1Н), 2,85-3,31 (т, 5Н), 2,50-2,60 (т, 1Н), 2,00-2,06 (т, 1Н), 1,46-1,60 (т, 1Н), 1,30-1,34 (т, 1), 0,9 (а, ЗН), 0,90 (а, ЗН). ЗР ЯМР (СОзО0): 16,6Омлн!; М5 (ЕБ1І): 641 (М - Н).Phosphonic acid 6: A solution of dibenzyl phosphonate 5 (85 mg, 0.immol) was dissolved in MeOH (100 mL), treated with 1095 Pa/C (40 mg) and stirred under an atmosphere of He (balloon) until the next day. The reaction mixture was purged with Mg and the catalyst was removed by filtration through celite. The filtrate was evaporated under reduced pressure to obtain phosphonic acid 6 (67 mg, quantitative). IN NMR (COzO00): b 7.40-7.55 (t, ЗН), 7.10-7.35 (t, 6Н), 5.57 (а, 1Н), 4.32 (y, 2Н) , 3.90-3.95 (t, 1H), 3.64-3.78 (t, 5H), 3.47 (t, 1H), 2.85-3.31 (t, 5H), 2 .50-2.60 (t, 1H), 2.00-2.06 (t, 1H), 1.46-1.60 (t, 1H), 1.30-1.34 (t, 1) , 0.9 (а, ЗН), 0.90 (а, ЗН). 3D NMR (COzO0): 16.6Omln!; M5 (EB1I): 641 (M - H).

Приклад 10Example 10

Сульфонамід 1: До розчину необробленого аміну А (0,67г, 2ммоль) у СНоСіІ» (5ЗО0мл) додавали ТЕА (0,24г, 24ммоль) та необроблений 3-ацетокси-4-метоксибензолсульфонілхлорид (0,58г, 2,1ммоль, одержаний згідно з Кгаїлі еї аІЇ., Мопаї5п. Спет,1952, 83, 1042-1043), розчин перемішували при кімнатній температурі протягом 4 год і випарювали під зниженим тиском. Залишок піддавали хроматографії на силікагелі для одержання сульфонаміду 1 (0,64г, 54965). Ме: 587 (М я Ма), 1150 (2М «з Ма)Sulfonamide 1: TEA (0.24 g, 24 mmol) and crude 3-acetoxy-4-methoxybenzenesulfonyl chloride (0.58 g, 2.1 mmol, prepared according to from Kgaili ei aili., Mopai5p. Spet, 1952, 83, 1042-1043), the solution was stirred at room temperature for 4 hours and evaporated under reduced pressure. The residue was subjected to chromatography on silica gel to obtain sulfonamide 1 (0.64 g, 54965). Me: 587 (M i Ma), 1150 (2M "with Ma)

Фенол 2: Сульфонамід 1 (0,64г, 1,1ммоль) обробляли насиченим МНз у МеонН (15мл) при кімнатній температурі протягом 15хв., потім випарювали під зниженим тиском. Залишок очищали на колонці з силікагелем для одержання фенолу 2 (0,57г, 9695).Phenol 2: Sulfonamide 1 (0.64 g, 1.1 mmol) was treated with saturated Mn in MeonN (15 mL) at room temperature for 15 min., then evaporated under reduced pressure. The residue was purified on a silica gel column to obtain phenol 2 (0.57 g, 9695).

Приклад 11Example 11

Дибензилфосфонат За: До розчину фенолу 2 (0,3г, 0,57ммоль) у ТНЕ (д8мл) додавали С52СОз (0,55г, 1,7ммоль)) та трифлат дибензилгідроксиметилфосфонату (0, г, 1,1ммоль). Після перемішування реакційної суміші протягом 1год при кімнатній температурі реакційну суміш гасили водою і розподіляли між СНесі» та насиченим водним розчином хлориду амонію. Органічну фазу висушували (Маг250О4), фільтрували і випарювали під зниженим тиском. Залишок піддавали хроматографії на силікагелі (4095 ЕТАс/ 60965 гексан) для одержання дибензилфосфонату За (0,36г, 8295). "Н ЯМР (СОСІз): б 7,20-7,40 (т, 17Н), 6,91 (а, 1Н), 5,10-5,25 (2 а(ар) омепар, 4Н), 4,58-4,70 (т, 1Н), 4,34 (а, 2Н), 3,66-3,87 (т-- 5, 5Н), 2,85-3,25 (т, 6Н), 1,80-1,95 (т, 1Н), 1,58 (5, 9Н), 0,86-0,92 (2а, 6Н).Dibenzylphosphonate For: C52CO3 (0.55g, 1.7mmol)) and dibenzylhydroxymethylphosphonate triflate (0.g, 1.1mmol) were added to a solution of phenol 2 (0.3g, 0.57mmol) in TNE (d8ml). After stirring the reaction mixture for 1 hour at room temperature, the reaction mixture was quenched with water and distributed between NaCl and a saturated aqueous solution of ammonium chloride. The organic phase was dried (Mag250O4), filtered and evaporated under reduced pressure. The residue was chromatographed on silica gel (4095 EtOAc/60965 hexane) to give dibenzylphosphonate Za (0.36g, 8295). "H NMR (SOCI3): b 7.20-7.40 (t, 17H), 6.91 (a, 1H), 5.10-5.25 (2 a(ar) omepar, 4H), 4, 58-4.70 (t, 1H), 4.34 (a, 2H), 3.66-3.87 (t-- 5, 5H), 2.85-3.25 (t, 6H), 1 .80-1.95 (t, 1H), 1.58 (5, 9H), 0.86-0.92 (2a, 6H).

Приклад 12Example 12

Діетилфосфонат З3р: До розчину фенолу 2 (0,15г, 0,28ммоль) у ТНЕ (4мл) додавали С52СОз (0,3г, 0,92ммоль)) та трифлат діетилгідроксиметилфосфонату (0,4г, 1,3ммоль). Після перемішування реакційної суміші протягом 1год при кімнатній температурі реакційну суміш гасили водою і розподіляли між СНесСі» та насиченим водним розчином МансСоз. Органічну фазу висушували (Маг50»), фільтрували і випарювали під зниженим тиском. Залишок піддавали хроматографії на силікагелі (195 СНзОнН-СНосСіІ2) для одержання діетилфосфонату ЗБ (0,14г, 7395).Diethylphosphonate Z3r: C52CO3 (0.3g, 0.92mmol)) and diethylhydroxymethylphosphonate triflate (0.4g, 1.3mmol) were added to a solution of phenol 2 (0.15g, 0.28mmol) in TNE (4ml). After stirring the reaction mixture for 1 hour at room temperature, the reaction mixture was quenched with water and distributed between SnSCl and a saturated aqueous solution of MansSoz. The organic phase was dried (Mag50"), filtered and evaporated under reduced pressure. The residue was subjected to chromatography on silica gel (195 CH2OnH-CH2Cl2) to obtain diethylphosphonate ZB (0.14 g, 7395).

Приклад 13Example 13

Амін 4а: Розчин За (0,35г, 0,44ммоль) у СНосСі» (10мл) обробляли ТРА (0,75г, 6,бммоль) при кімнатній температурі протягом 2год. Реакційну суміш випарювали під зниженим тиском, двічі азеотропували СНзЗСМ, висушували для одержання необробленого аміну 4а. Цю необроблену сполуку 4а застосовували для наступної реакції без подальшого очищення.Amine 4a: A solution of Za (0.35g, 0.44mmol) in CH2Cl2 (10ml) was treated with TPA (0.75g, 6.mmol) at room temperature for 2h. The reaction mixture was evaporated under reduced pressure, azeotroped twice with CH3ZSM, dried to obtain crude amine 4a. This crude compound 4a was used for the next reaction without further purification.

Приклад 14Example 14

Амін 4р: Розчин ЗБ (бОмг, 89мкМоль) у СНосСі» (1мл) обробляли ТРА (0,1мл, 1,2ммоль) при кімнатній температурі протягом 2год. Реакційну суміш випарювали під зниженим тиском, двічі азеотропували СНЗСМ, висушували для одержання необробленого аміну 45 (бдвмг). Цю необроблену сполуку 4р застосовували для наступної реакції без подальшого очищення.Amine 4r: A solution of ZB (bOmg, 89μMol) in CH2Cl2 (1ml) was treated with TPA (0.1ml, 1.2mmol) at room temperature for 2h. The reaction mixture was evaporated under reduced pressure, azeotroped twice with SNZSM, dried to obtain crude amine 45 (bdvmg). This crude compound 4p was used for the next reaction without further purification.

Приклад 15Example 15

Карбамат 5а: Розчин необробленого аміну 4а крижаної температури (0,44ммоль) у СНЗСМ (10мл) обробляли (ЗЕ, зак, бабз)-гексагідрофуро(2,3-5|фуран-2-іл 4-нітрофенілкарбонатом (120мг, 0,4ммоль) таCarbamate 5a: An ice-cold solution of the crude amine 4a (0.44 mmol) in SNHSM (10 mL) was treated with (ZE, zac, babz)-hexahydrofuro(2,3-5|furan-2-yl 4-nitrophenyl carbonate (120 mg, 0.4 mmol) ) and

М,М-диметиламінопіридином (ОМАР, 110мг, О0,88ммоль). Через 4год до реакційної суміші ще додавалиM,M-dimethylaminopyridine (OMAR, 110mg, O0.88mmol). After 4 hours, more was added to the reaction mixture

ОМАР (0,55г, 4,4ммоль). Після перемішування протягом 1,5год при кімнатній температурі реакційний розчинник випарювали під зниженим тиском і залишок розподіляли між СНоСіІ» та насиченим Мансаоз.LOBSTER (0.55g, 4.4mmol). After stirring for 1.5 hours at room temperature, the reaction solvent was evaporated under reduced pressure and the residue was partitioned between СНоСиИ» and saturated Mansaoz.

Органічну фазу випарювали під зниженим тиском. Залишок очищали шляхом хроматографії на силікагелі, одержуючи необроблений карбамат 5а (220мг), що містив певну кількість р-нітрофенолу. Необроблену сполуку 5а повторно очищали шляхом НРІ-С (5095 СНзСМ /5095 НгО) для одержання чистого карбамату 5а (176мг, 4695, 2 етапи). "Н ЯМР (СОСІЗ): б 7,20-7,36 (ш, 1Н), 6,94 (а, 1Н), 5,64 (й, 1Н), 5,10-5,25 (2 а(абв) омепар, 4Н), 4,90-5,10 (т, 1Н), 4,90 (9, 1), 4,34 (9, 2Н), 3,82-3,91 (т -- 5, 6Н), 3,63-3,70 (т, ЗН), 2,79-3,30 (т, 7Н), 1,80-1,90 (т, 1Н), 1,40-1,50 (т, 1Н), 0,94 (й, ЗН), 0,89 (д, ЗН). "Р ЯМР (СОСІ»з): 17,2 млн".The organic phase was evaporated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel chromatography to give the crude carbamate 5a (220 mg) containing a certain amount of p-nitrophenol. The crude compound 5a was re-purified by NRI-C (5095 CH3SM /5095 NgO) to obtain pure carbamate 5a (176mg, 4695, 2 steps). "H NMR (SOSIS): b 7.20-7.36 (w, 1H), 6.94 (a, 1H), 5.64 (j, 1H), 5.10-5.25 (2 a( abv) omepar, 4H), 4.90-5.10 (t, 1H), 4.90 (9, 1), 4.34 (9, 2H), 3.82-3.91 (t -- 5 , 6H), 3.63-3.70 (t, ЗН), 2.79-3.30 (t, 7H), 1.80-1.90 (t, 1H), 1.40-1.50 (t, 1H), 0.94 (y, ZN), 0.89 (d, ZN). "P NMR (SOSI»z): 17.2 million".

Приклад 16Example 16

Карбамат 5р: Розчин необробленого аміну 46 крижаної температури (89мкМоль)) у СНзЗСМ (5мл) обробляли (ЗК, Зак, баз)-гексагідрофурої(2,3-б|Іфуран-2-іл 4-нітрофенілкарбонатом (26мг, 89мкМоль) таCarbamate 5r: A solution of crude amine 46 at ice temperature (89 μMol)) in CH3ZSM (5 mL) was treated with (ZK, Zac, base)-hexahydrofuro(2,3-b|Ifuran-2-yl) 4-nitrophenyl carbonate (26 mg, 89 μMol) and

М,М-диметиламінопіридином (ОМАР, 22мг, 0,17ммоль). Через їгод при 0"С до реакційної суміші ще додавали ОМАР (10мг, 82мкМоль). Після перемішування протягом 2год при кімнатній температурі реакційний розчинник випарювали під зниженим тиском і залишок розподіляли між СНоСі2» та насиченимwith M,M-dimethylaminopyridine (OMAR, 22 mg, 0.17 mmol). OMAR (10 mg, 82 µmol) was added to the reaction mixture after 1 hour at 0"C. After stirring for 2 hours at room temperature, the reaction solvent was evaporated under reduced pressure and the residue was distributed between СНоСи2" and saturated

Ммансо. Органічну фазу випарювали під зниженим тиском. Залишок очищали шляхом НРІ С (колонка С18, 4595 СНзСМ/5595 НгО) для одержання чистого карбамату 55 (18,8мг, 2995, З етапи). "Н ЯМР (СОСІ»): б 7,38 (а, 2Н), 7,20-7,36 (т, 6Н), 7,0 (а, 1Н), 5,64 (9, 1Н), 4,96-5,03 (т, 2Н), 4,39 (й, 2Н), 4,20-4,31 (24 омепар, 4Н) 3,80-4,00 ((з накладанням на т, 7Н), 3,60-3,73 (т, 2Н), 3,64-3,70 (т, 2Н), 2,85-3,30 (т, 7Н), 1,80-1,95 (т, 1Н), 1,55-1,75 (т, 1Н), 1,35-1,50 (з накладанням на т, 7Н), 0,94 (а, ЗН), 0,88 (а, ЗН). Р ЯМР (СОСІ»в): 18,Тмлн".Mmanso. The organic phase was evaporated under reduced pressure. The residue was purified by NRI C (column C18, 4595 CH3SM/5595 NgO) to obtain pure carbamate 55 (18.8 mg, 2995, C stage). "H NMR (SOSI"): b 7.38 (a, 2H), 7.20-7.36 (t, 6H), 7.0 (a, 1H), 5.64 (9, 1H), 4 .96-5.03 (t, 2H), 4.39 (y, 2H), 4.20-4.31 (24 ohms, 4H) 3.80-4.00 ((with overlay on t, 7H) , 3.60-3.73 (t, 2H), 3.64-3.70 (t, 2H), 2.85-3.30 (t, 7H), 1.80-1.95 (t, 1H), 1.55-1.75 (t, 1H), 1.35-1.50 (overlaid on t, 7H), 0.94 (а, ЗН), 0.88 (а, ЗН). R NMR (SOSI»v): 18,Tmln".

Приклад 17Example 17

Фосфонова кислота 6: Розчин дибензилфосфонату 5а (50мг, 58мкМоль) розчиняли у Мен (5мл) таPhosphonic acid 6: A solution of dibenzyl phosphonate 5a (50 mg, 58 µMol) was dissolved in Men (5 mL) and

ЕЮОАс (Змл), обробляли 1095 Ра/С (25мг) і перемішували при кімнатній температурі в атмосфері Нео (балон) протягом 8год. Каталізатор відфільтровували. Фільтрат концентрували, повторно розчиняли у Меон (5мл), обробляли 1095 Ра/С (25мг) і перемішували при кімнатній температурі в атмосфері Но (балон) до наступного дня. Каталізатор відфільтровували. Фільтрат випарювали під зниженим тиском для одержання фосфонової кислоти 6 (З8мг, кількісно). "ІН ЯМР (СОзО0): б 7,42 (т, 1Н), 7,36 (5, 1Н), 7,10-7,25 (т, 6Н), 5,58 7 (9, 1), 4,32 (а, 2Н), 3,90 (в, ЗН), 3,60-3,80 (т, 6Н), 3,38 (а, 1Н), 2,85-3,25 (т, 5Н), 2,50-2,60 (т, 1Н), 1,95- 2,06 (т, 1Н), 1,46-1,60 (т, 1Н), 1,30-1,40 (т, 1Н), 0,93(а, ЗН), 0,89 (а, ЗН). ЗР ЯМР (СОзО0): 14 вмлн"; М5 (ЕБІ): 671 (М - Н).EuOAc (Zml), treated with 1095 Pa/C (25 mg) and stirred at room temperature in a Neo atmosphere (balloon) for 8 hours. The catalyst was filtered. The filtrate was concentrated, re-dissolved in Meon (5 ml), treated with 1095 Ra/C (25 mg) and stirred at room temperature under NO atmosphere (balloon) until the next day. The catalyst was filtered. The filtrate was evaporated under reduced pressure to obtain phosphonic acid 6 (38 mg, quantitative). "IN NMR (COzO0): b 7.42 (t, 1H), 7.36 (5, 1H), 7.10-7.25 (t, 6H), 5.58 7 (9, 1), 4 .32 (а, 2Н), 3.90 (в, ЗН), 3.60-3.80 (t, 6Н), 3.38 (а, 1Н), 2.85-3.25 (t, 5Н ), 2.50-2.60 (t, 1H), 1.95-2.06 (t, 1H), 1.46-1.60 (t, 1H), 1.30-1.40 (t . M5 (EBI): 671 (M - H).

Приклад 18Example 18

Амін 7: Розчин діетилфосфонату ЗБ при 0"С (8Омг, 0,118ммоль) у СН»Сі» обробляли ВВігз у СНеосСі» (Оїмл 1М розчину, тїммоль). Розчин перемішували при 0"С 10хв, а потім нагрівали до кімнатної температури і перемішували протягом Згод. Реакційну суміш концентрували під зниженим тиском. Залишок повторно розчиняли у СНоСі» (що містив певну кількістьсНзОН), концентрували, тричі азеотропувалиAmine 7: A solution of diethyl phosphonate ZB at 0"C (8mg, 0.118mmol) in CH"Si" was treated with VVigz in SNeoSi" (Oiml of 1M solution, 1 mol). The solution was stirred at 0"C for 10 min, and then heated to room temperature and stirred during the Agreement The reaction mixture was concentrated under reduced pressure. The residue was re-dissolved in СНоСі" (which contained a certain amount of сНзОН), concentrated, azeotroped three times

СНіІСМ. Необроблений амін 7 застосовували для наступної реакції без подальшого очищення.SNiISM. Crude amine 7 was used for the next reaction without further purification.

Приклад 19Example 19

Карбамат 8: Розчин необробленого аміну 7 крижаної температури (0,118ммоль) у СНзЗСМ (5мл) обробляли (ЗЕ, Зак, баб)-гексагідрофурої|2,3-5|фуран-2-іл 4-нітрофенілкарбонатом (З5мг, 0,118ммоль) таCarbamate 8: An ice-cold solution of the crude amine 7 (0.118 mmol) in CH3ZSM (5 mL) was treated with (ZE, Zak, bab)-hexahydrofuro|2,3-5|furan-2-yl 4-nitrophenyl carbonate (35 mg, 0.118 mmol) and

М,М-диметиламінопіридином (29мг, 0,24ммоль) і нагрівали до кімнатної температури. Після перемішування протягом 1год при кімнатній температурі до реакційної суміші ще додавали ОМАР (20мг, 0,1бммоль). Після 2год перемішування при кімнатній температурі реакційний розчинник випарювали під зниженим тиском і залишок розподіляли між СНеСі2 та насиченим Мансоз. Органічну фазу випарювали під зниженим тиском.M,M-dimethylaminopyridine (29 mg, 0.24 mmol) and heated to room temperature. After stirring for 1 hour at room temperature, OMAR (20 mg, 0.1 mmol) was added to the reaction mixture. After 2 hours of stirring at room temperature, the reaction solvent was evaporated under reduced pressure and the residue was distributed between СНеСи2 and saturated Mansoz. The organic phase was evaporated under reduced pressure.

Залишок очищали шляхом НРІС на колонці С18 (СНзСН-5595Н2О) для одержання потрібного карбамату 8 (11,4мг, 13,495) у вигляді білуватої твердої речовини. "Н ЯМР (СОСІз): б 7,20-7,40 (т, 7Н), 7,00 (а, 1Н), 5,64 (9, 1), 5,00-5,31 (т, 2Н), 4,35 (й, 2Н), 4,19-4,30 (24 накладання, 4Н), 3,80-4,00 (т, 4Н), 3,68-3,74 (т, 2Н), 3,08-3,20 (т, ЗН), 2,75-3,00 (т, 4Н), 1,80-1,90 (т, 1Н), 1,55-1,75 (т, 1Н), 1,38 (І, 6Н), 0,91 (24 накладання, 6Н). ЗР ЯМР (СОз00): б 19, 5млн/.The residue was purified by HPLC on a C18 column (CH3CH-5595H2O) to obtain the desired carbamate 8 (11.4 mg, 13.495) as a whitish solid. "H NMR (SOCIz): b 7.20-7.40 (t, 7H), 7.00 (a, 1H), 5.64 (9, 1), 5.00-5.31 (t, 2H ), 4.35 (y, 2H), 4.19-4.30 (24 overlays, 4H), 3.80-4.00 (t, 4H), 3.68-3.74 (t, 2H) , 3.08-3.20 (t, ZN), 2.75-3.00 (t, 4H), 1.80-1.90 (t, 1H), 1.55-1.75 (t, 1H), 1.38 (I, 6H), 0.91 (24 superpositions, 6H). 3D NMR (CO3O): b 19.5 million/.

Розділ Прикладів КSection of Examples K

Приклад 1Example 1

Монофеніл-монолактат З: Суміш монокислоти 1 (0,500г, 0,7ммоль), спирту 2 (0,276г, 2,09ммоль) та дициклогексилкарбодиіміду (0,431г, 2,09ммоль) у сухому піридині (4мл) поміщали в олійну ванну при 70"С і нагрівали протягом двох годин. Реакцію спостерігали за допомогою аналізу шляхом ТС (5102, 7095 етилацетат у гексанах як елюент, продукт Ке - 0,68, візуалізація в ультрафіолетовому світлі). Реакційну суміш охолоджували до навколишньої температури за допомогою холодної ванни і розводили дихлорометаном (25мл). Аналіз шляхом ТІ С може показати присутність вихідного матеріалу. Розведену реакційну суміш фільтрували для видалення твердих речовин. Фільтрат потім охолоджували до 0"С і заливали 0,1М НОСІ (10мл). Суміш з рН 4 перемішували протягом 10 хвилин і виливали у ділильну лійку для відокремлення шарів. Нижній органічний шар збирали і висушували над сульфатом натрію. Сушильний агент відфільтровували і фільтрат концентрували до олії через роторний випарник (тепла ванна « 30").Monophenyl monolactate C: A mixture of monoacid 1 (0.500g, 0.7mmol), alcohol 2 (0.276g, 2.09mmol) and dicyclohexylcarbodiimide (0.431g, 2.09mmol) in dry pyridine (4ml) was placed in an oil bath at 70" C and heated for two hours. The reaction was monitored by TLC analysis (5102, 7095 ethyl acetate in hexanes as eluent, Ke product 0.68, UV visualization). The reaction mixture was cooled to ambient temperature using a cold bath and diluted with dichloromethane (25 mL). Analysis by TI C may indicate the presence of starting material. The diluted reaction mixture was filtered to remove solids. The filtrate was then cooled to 0"C and poured into 0.1 M NOSI (10 mL). The mixture with pH 4 was stirred for 10 minutes and poured into a separatory funnel to separate the layers. The lower organic layer was collected and dried over sodium sulfate. The drying agent was filtered off and the filtrate was concentrated to oil through a rotary evaporator (warm bath "30").

Неочищену олію очищали на попередньо обробленому силікагелі (деактивованому з використанням 1095 метанолу у дихлорометані з наступним промиванням 60906 етилацетатом у дихлорометані). Продукт елюювали 6095 етилацетатом у дихлорометані для одержання продукту монофеніл-монолактату З у вигляді білої піни (0,497г, 8695-й вихід). "Н ЯМР (СОСІв) б 7,75 (й, 2Н), 7,40-7,00 (т, 14Н), 5,65 (й, 1Н), 5,20- 4,90 (т, 4Н), 4,70 (й, 1), 4,55-4,50 (т, 1Н), 4,00-3,80 (т, 4Н), 3,80-3,60 (т, ЗН), 3,25-2,75 (т, 7Н), 1,50 (а,The crude oil was purified on pretreated silica gel (deactivated using 1095 methanol in dichloromethane followed by washing with 60906 ethyl acetate in dichloromethane). The product was eluted with 6095 ethyl acetate in dichloromethane to give monophenyl monolactate product C as a white foam (0.497g, 8695th yield). "H NMR (SOSIv) b 7.75 (y, 2H), 7.40-7.00 (y, 14H), 5.65 (y, 1H), 5.20- 4.90 (y, 4H) , 4.70 (y, 1), 4.55-4.50 (t, 1H), 4.00-3.80 (t, 4H), 3.80-3.60 (t, ЗН), 3 ,25-2.75 (t, 7H), 1.50 (a,

ЗН), 1,30-1,20 (т, 7Н), 0,95 (а, ЗН), 0,85 (й, ЗН). Р ЯМР (СОСІз) б 16,2, 13,9.ЗН), 1.30-1.20 (t, 7Н), 0.95 (a, ЗН), 0.85 (y, ЗН). P NMR (SOSIz) b 16.2, 13.9.

Приклад 2Example 2

Монофеніл-моноамідат 5: Суміш монокислоти 1 (0,500г, 0,7О0ммоль), амін гідрохлориду 4 (0,467тг, 2,18ммоль) та дициклогексилкарбодиїіміду (0,862г, 4,13ммоль) у сухому піридині (8мл) поміщали в олійну ванну при 60"С і нагрівали протягом однієї години (за цієї температури продукт розпадається, якщо нагрівання триває довше). Реакцію спостерігали за допомогою аналізу шляхом ТІ С (5іО», 7090 етилацетат у гексанах як елюент, продукт К; - 0,39, візуалізація в ультрафіолетовому світлі). Реакційну суміш охолоджували до навколишньої температури і розводили етилацетатом (15мл) для осадження білої твердої речовини. Суміш фільтрували для видалення твердих речовин і фільтрат концентрували через роторний випарник до олії. Олію розводили дихлорометаном (20мл) і промивали 0,1М НОСІ (2х20мл), водою (1х2омл) та розведеним бікарбонатом натрію (1х20мл). Органічний шар висушували над сульфатом натрію, фільтрували і концентрували до олії через роторний випарник. Неочищену олію розчиняли у дихлорометані (1О0мл). До перемішуваного розчину поволі додавали гексан до збереження каламутності.Monophenyl monoamidate 5: A mixture of monoacid 1 (0.500g, 0.7O0mmol), amine hydrochloride 4 (0.467tg, 2.18mmol) and dicyclohexylcarbodiimide (0.862g, 4.13mmol) in dry pyridine (8ml) was placed in an oil bath at 60 "C and heated for one hour (at this temperature the product decomposes if heating is continued longer). The reaction was monitored by analysis by TI C (5iO", 7090 ethyl acetate in hexanes as eluent, product K; - 0.39, visualization in ultraviolet light). The reaction mixture was cooled to ambient temperature and diluted with ethyl acetate (15 mL) to precipitate a white solid. The mixture was filtered to remove solids and the filtrate was concentrated via a rotary evaporator to an oil. The oil was diluted with dichloromethane (20 mL) and washed with 0.1 M NOSI (2 x 20 mL ), water (1x2oml) and diluted sodium bicarbonate (1x20ml). The organic layer was dried over sodium sulfate, filtered and concentrated to an oil through a rotary evaporator. The crude oil was dissolved in dichloromethane (1O0ml ). Hexane was slowly added to the stirred solution to maintain turbidity.

Каламутну суміш перемішували протягом кількох хвилин, доки аналіз шляхом ТІ С не показував, що шар дихлорометану / гексану не містить продукту. Шар дихлорометану / гексанів зціджували і тверду речовину піддавали подальшому очищенню на силікагелі, попередньо обробленому 1090 метанолом в етилацетаті і промивали 5095 етилацетат у гексанах. Продукт 5 елюювали з 5095 етилацетатом у гексанах для одержання білої піни (0,255г, 4495-й вихід) після видалення розчинників. "Н ЯМР (СОСІ») б 7,75 (й, 2Н), 7,40-7,15 (т, ТОН), 7,15-7,00 (І, 2Н), 5,65 (а, 1Н), 5,10-4,90 (т, ЗН), 4,50-4,35 (т, 2Н), 4,25-4,10 (т, 1Н), 4,00- 3,60 (т, 8Н), 3,20-2,75 (т, 7Н), 1,40-1,20 (т, 11), 0,95 (й, ЗН), 0,85 (й, ЗН). "Р ЯМР (СОСІз) б 19,1,18,0.The turbid mixture was stirred for several minutes until analysis by TI C showed that the dichloromethane/hexane layer contained no product. The dichloromethane/hexanes layer was drained and the solid was subjected to further purification on silica gel pretreated with 1090 methanol in ethyl acetate and washed with 5095 ethyl acetate in hexanes. Product 5 was eluted with 5095 ethyl acetate in hexanes to give a white foam (0.255g, 4495th yield) after removal of solvents. "H NMR (SOSI") b 7.75 (y, 2H), 7.40-7.15 (t, TON), 7.15-7.00 (I, 2H), 5.65 (a, 1H ), 5.10-4.90 (t, ZN), 4.50-4.35 (t, 2H), 4.25-4.10 (t, 1H), 4.00-3.60 (t , 8H), 3.20-2.75 (t, 7H), 1.40-1.20 (t, 11), 0.95 (y, ЗН), 0.85 (y, ЗН). "Р NMR (SOSIz) b 19.1, 18.0.

Приклад ЗExample C

Бісамідат 8: Розчин трифенілфосфіну (1,71г, 6б,54ммоль) та Аїагйнпіо! (1,44г, 6б,54ммоль) у сухому піридині (мл), який перемішували протягом принаймні 20 хвилин при кімнатній температурі, виливали у розчин двокислоти 6 (1,20г, 1,87ммоль) та амін гідрохлориду 7 (1,30г, 7,47ммоль) у сухому піридині (10мл).Bisamidate 8: A solution of triphenylphosphine (1.71g, 6b.54mmol) and Aiaginpio! (1.44g, 6b, 54mmol) in dry pyridine (ml), which was stirred for at least 20 minutes at room temperature, was poured into a solution of diacid 6 (1.20g, 1.87mmol) and amine hydrochloride 7 (1.30g, 7 .47 mmol) in dry pyridine (10 ml).

Діізопропілетиламін (0,97г, 7,4Зммоль) після цього додавали до цього комбінованого розчину і вміст перемішували при кімнатній температурі протягом 20 годин. Реакцію спостерігали за допомогою аналізу шляхом ТС (5іО», 5:5:1 етилацетат/гексани/метанол як елюент, продукт К: - 0,29, візуалізація в ультрафіолетовому світлі). Реакційну суміш концентрували через роторний випарник і розчиняли у дихлорометані (5Омл). Додавали розсіл (25мл) для промивання органічного шару. Водний шар піддавали зворотній екстракції дихлорометаном (1х50мл). Комбіновані органічні шари висушували над сульфатом натрію, фільтрували і концентрували через роторний випарник для одержання олії. Неочищену олію очищали на силікагелі, застосовуючи 495 ізопропанол у дихлорометані як елюент. Комбіновані фракції, що містили продукт, можуть мати залишкове амінне забруднення. У такому разі фракції концентрували через роторний випарник і далі очищали шляхом хроматографії на силікагелі з застосуванням градієнта розчину 11 етилацетату/гексанів до 5:5:1 етилацетату/гексанів/метанолу як елюента для одержання продукту 8 у вигляді піни (0,500г, 30905-й вихід).Diisopropylethylamine (0.97 g, 7.4 mmol) was then added to this combined solution and the contents were stirred at room temperature for 20 hours. The reaction was monitored by TLC analysis (500, 5:5:1 ethyl acetate/hexanes/methanol as eluent, product K: -0.29, UV visualization). The reaction mixture was concentrated through a rotary evaporator and dissolved in dichloromethane (5 mL). Brine (25 ml) was added to wash the organic layer. The aqueous layer was subjected to reverse extraction with dichloromethane (1x50 ml). The combined organic layers were dried over sodium sulfate, filtered, and concentrated via a rotary evaporator to yield an oil. The crude oil was purified on silica gel using 495 isopropanol in dichloromethane as eluent. The combined fractions containing the product may have residual amine contamination. In this case, the fractions were concentrated through a rotary evaporator and further purified by chromatography on silica gel using a gradient of a solution of 11 ethyl acetate/hexanes to 5:5:1 ethyl acetate/hexanes/methanol as eluent to obtain product 8 as a foam (0.500 g, 30905 Entrance).

Приклад 4Example 4

Двокислота 6: До розчину дибензилфосфонату 9 (8,0г, 9,72ммоль) в етанолі (160мл) та етилацетаті (ббмл) в атмосфері азоту і при кімнатній температурі додавали 1095 Ра/С (1,60г, 20мас. 95). Суміш перемішували, викачували вакуумом і кілька разів продували воднем. Після цього вміст поміщали під атмосферний тиск водню через балон. Реакцію спостерігали за допомогою аналізу шляхом ТС (5105, 7:2,5:0,5 дихлорометану / метанолу / гідроксиду амонію як елюент, продукт Ке- 0,05, візуалізація в ультрафіолетовому світлі) і вважали завершеною за 4-5 годин. Реакційну суміш фільтрували крізь шар целіту для видалення Ра/С і шар на фільтрі промивали сумішшю етанолу/етилацетату (50Омл). Фільтрат концентрували через роторне випарювання з наступними кількома спільними випарюваннями з застосуванням етилацетату (З3х5О0мл) для видалення етанолу. Напівтверду двокислоту 6, вільну від етанолу, переносили на наступний етап без очищення.Diacid 6: To a solution of dibenzylphosphonate 9 (8.0g, 9.72mmol) in ethanol (160ml) and ethyl acetate (bbml) under a nitrogen atmosphere and at room temperature was added 1095 Ra/C (1.60g, 20wt. 95). The mixture was stirred, pumped under vacuum and purged with hydrogen several times. After that, the contents were placed under atmospheric hydrogen pressure through a balloon. The reaction was monitored by TC analysis (5105, 7:2.5:0.5 dichloromethane/methanol/ammonium hydroxide as eluent, product Ke-0.05, visualization in ultraviolet light) and was considered complete in 4-5 hours. The reaction mixture was filtered through a pad of celite to remove Ra/C and the layer on the filter was washed with a mixture of ethanol/ethyl acetate (50 Oml). The filtrate was concentrated by rotary evaporation followed by several co-evaporations using ethyl acetate (3x500ml) to remove ethanol. The semi-solid diacid 6, free from ethanol, was carried to the next step without purification.

Приклад 5Example 5

Дифенілфосфонат 10: До розчину двокислоти 6 (5,6г, 8,71ммоль) у піридині (5дмл) при кімнатній температурі додавали фенол (5,95г, 63,ммоль). До цієї суміші при перемішуванні додавали дициклогексилкарбодиімід (7,45г, 36,0ммоль). Одержану в результаті каламутну жовту суміш поміщали в олійну ванну при 70-807"С. Реакцію спостерігали за допомогою аналізу шляхом ТС (5102, 7:2,5:0,5 дихлорометану/метанолу/гідроксиду амонію як оелюент, двокислота МК; - 0,05, візуалізація в ультрафіолетовому світлі на зникнення вихідного матеріалу. 5іОг, 6095 етилацетат у гексанах як елюент, дифеніл Кі - 0,40, візуалізація в ультрафіолетовому світлі) і вважали завершеною за 2 години. До реакційної суміші додавали ізопропілтіоацетат (бОмл) для одержання білого осаду. Цю кашку фільтрували крізь шар целіту для видалення білого осаду і шар на фільтрі промивали ізопропілтіоацетатом (25мл).Diphenylphosphonate 10: Phenol (5.95g, 63.mmol) was added to a solution of diacid 6 (5.6g, 8.71mmol) in pyridine (5dml) at room temperature. Dicyclohexylcarbodiimide (7.45 g, 36.0 mmol) was added to this mixture with stirring. The resulting cloudy yellow mixture was placed in an oil bath at 70-807"C. The reaction was monitored by analysis by TS (5102, 7:2.5:0.5 dichloromethane/methanol/ammonium hydroxide as an eluent, diacid MK; - 0 .05, visualization in ultraviolet light for disappearance of starting material. 5 µg, 6095 ethyl acetate in hexanes as eluent, diphenyl Ki - 0.40, visualization in ultraviolet light) and considered complete in 2 hours. Isopropylthioacetate (bOml) was added to the reaction mixture to obtain white precipitate This slurry was filtered through a pad of celite to remove the white precipitate and the filter layer was washed with isopropylthioacetate (25 mL).

Фільтрат концентрували через роторний випарник. До одержаної в результаті жовтої олії додавали попередньо змішаний розчин води (58мл) та ІМ НСІ (55мл) з наступним додаванням ізопропілтіосацетату (145мл). Суміш перемішували протягом однієї години у крижаній ванні. Після відокремлення шарів водний шар піддавали зворотній екстракції етилацетатом (2х 50мл). Комбіновані органічні шари висушували над сульфатом натрію, фільтрували і концентрували через роторний випарник. Неочищену олію очищали шляхом колонкової хроматографії на силікагелі з застосуванням 5095 етилацетату у гексанах як елюента для одержання продукту 10 у вигляді білої піни (3,52г, 5195-й вихід). "Н ЯМР (СОСІ») б 7,75 (й, 2Н), 7,40-7,20 (т, 15Н), 7,10 (а, 2Н), 5,65 (9, 1), 5,10-4,90 (т, 2Н), 4,65 (й, 2Н), 4,00-3,80 (т, 4Н), 3,75-3,65 (т, ЗН), 3,25- 2,75 (т, 7Н), 1,90-1,75 (т, 1Н), 1,70-1,60 (т, 1Н), 1,50-1,40 (т, 1Н), 0,90 (й, ЗН), 0,85 (9, ЗН). ЗР ЯМР (СОСІз) 6 10,9.The filtrate was concentrated through a rotary evaporator. A premixed solution of water (58ml) and IM HCI (55ml) was added to the resulting yellow oil, followed by the addition of isopropylthioacetate (145ml). The mixture was stirred for one hour in an ice bath. After separating the layers, the aqueous layer was back-extracted with ethyl acetate (2 x 50 ml). The combined organic layers were dried over sodium sulfate, filtered and concentrated through a rotary evaporator. The crude oil was purified by silica gel column chromatography using 5095 ethyl acetate in hexanes as eluent to give product 10 as a white foam (3.52g, 5195th yield). "H NMR (SOSI") b 7.75 (y, 2H), 7.40-7.20 (t, 15H), 7.10 (a, 2H), 5.65 (9, 1), 5, 10-4.90 (t, 2H), 4.65 (y, 2H), 4.00-3.80 (t, 4H), 3.75-3.65 (t, ЗН), 3.25- 2.75 (t, 7H), 1.90-1.75 (t, 1H), 1.70-1.60 (t, 1H), 1.50-1.40 (t, 1H), 0, 90 (y, ZN), 0.85 (9, ZN).

Приклад 6Example 6

Монофеніл 1: До розчину дифенілу 10 (3,40г, 4,28ммоль) в ацетонітрилі (17Омл) при 0"С додавали 1М гідроксид натрію (4,28мл). Реакцію спостерігали за допомогою аналізу шляхом ТІ С (5102, 7:2,5:0,5 дихлорометану/метанолу/гідроксиду амонію як елюент, дифеніл ЕК: -0,65, візуалізація в ультрафіолетовому світлі на зникнення вихідного матеріалу. Продукт монофеніл К;: - 0,80, візуалізація в ультрафіолетовому світлі). Додавали додатковий 1М Маон (якщо необхідно), доки реакція не вважалася завершеною. До реакційної суміші при 0"С додавали Юомжех Н" (Юожех 50МУХ8-200) (4,42г) і перемішували протягом 30 хвилин, і за цей час рівень рН суміші досягав рН 1 (за показниками індикаторного паперу). Суміш фільтрували для видалення смоли бомжех і фільтрат концентрували через роторне випарювання (водяна ванна « 40"С). Одержаний в результаті розчин випарювали разом з толуолом для видалення води (3х5Омл). Білу піну розчиняли в етилацетаті (дмл) з наступним повільним додаванням гексанів (1бмл) протягом 30 хвилин для викликання осадження. Попередньо змішаний розчин 2:1 гексанів/етилацетату (ЗУмл) додавали до осадженого матеріалу і перемішували. Продукт 1 фільтрували і промивали попередньо змішаним розчином 2:1 гексанів/оетилацетату (7/5мл) і висушували у вакуумі для одержання білого порошку (2,84г, 9295-й вихід). "ІН ЯМР (СОзО0) б 7,80 (й, 2Н), 7,40-7,30 (т, 2Н), 7,20-7,15 (т, 11Н), 5,55 (й, 1), 4,50 (а, 2Н), 3,95-3,85 (т, 1Н), 3,80-3,60 (т, 5Н), 3,45 (ра, 1), 3,25-3,15 (т, 2Н), 3,00-2,80 (т,Monophenyl 1: To a solution of diphenyl 10 (3.40g, 4.28mmol) in acetonitrile (170ml) at 0"C was added 1M sodium hydroxide (4.28ml). The reaction was monitored by analysis by TI C (5102, 7:2, 5:0.5 dichloromethane/methanol/ammonium hydroxide as eluent, diphenyl EC: -0.65, UV visualization for disappearance of starting material. Product monophenyl K;: - 0.80, UV visualization).Additional 1M was added Mahon (if necessary) until the reaction was considered complete. To the reaction mixture at 0"C, Yuomzhek H" (Yuozhek 50Mukh8-200) (4.42g) was added and stirred for 30 minutes, during which time the pH level of the mixture reached pH 1 (according to indicators of indicator paper). The resulting solution was evaporated together with toluene to remove water (3x5Oml). The white foam was dissolved in ethyl acetate (dml) followed by slow addition of hexanes (1bml) over 30 minutes to induce precipitation. A premixed solution of 2:1 hexanes/ethyl acetate (ZUml) was added to the precipitated material and mixed. Product 1 was filtered and washed with a premixed solution of 2:1 hexanes/oethyl acetate (7/5 mL) and dried in vacuo to give a white powder (2.84 g, 9295 yield). "IN NMR (COzO0) b 7.80 (y, 2H), 7.40-7.30 (t, 2H), 7.20-7.15 (t, 11H), 5.55 (y, 1) , 4.50 (a, 2H), 3.95-3.85 (t, 1H), 3.80-3.60 (t, 5H), 3.45 (ra, 1), 3.25-3 ,15 (t, 2H), 3.00-2.80 (t,

ЗН), 2,60-2,45 (т, 1Н), 2,10-1,95 (т, 2Н), 1,85-1,60 (т, 2Н), 1,50-1,40 (т, 1Н), 1,40-1,30 (т, 1Н), 0,95 (й, ЗН), 0,85 (а, ЗН). З'Р ЯМР (СОСІ») б 13,8.ЗН), 2.60-2.45 (t, 1Н), 2.10-1.95 (t, 2Н), 1.85-1.60 (t, 2Н), 1.50-1.40 ( t, 1H), 1.40-1.30 (t, 1H), 0.95 (y, ЗН), 0.85 (а, ЗН). Z'R NMR (SOSI") b 13.8.

Продукт монофенілу 1 є чутливим до силікагелю. При контакті з силікагелем сполука 1 перетворюється на невідому сполуку, яка має хімічний зсув при З'Р ЯМР млн". Однак потрібний продукт монофенілу 1 може бути відновлений шляхом обробки невідомої сполуки 2,5М Маон в ацетонітрилі при 0"С протягом однієї години з наступною обробкою з застосуванням Юоуех Н", як описано вище.The monophenyl product 1 is sensitive to silica gel. Upon contact with silica gel, compound 1 is converted to an unknown compound that has a chemical shift at 3'P NMR mln". However, the desired monophenyl product 1 can be recovered by treating the unknown compound with 2.5M Mahon in acetonitrile at 0"C for one hour followed by processing with the use of Yuoueh H", as described above.

Приклад 7Example 7

Дибензилфосфонат 9: До розчину фенолу 11 (6,45г, 11,9ммоль) у тетрагідрофурані (161мл) при кімнатній температурі додавали трифлатний реагент 12 (6,48г, 15,3ммоль). Додавали карбонат цезію (11,5г, 35,3ммоль) і суміш перемішували і спостерігали за допомогою аналізу шляхом ТІ С (5102, 595 метанол у дихлорометані як елюент, дибензиловий продукт ЕК: - 0,26, візуалізація в ультрафіолетовому світлі або за допомогою нінгідринового барвника та нагрівання). Додавали додатковий С52СО3, доки реакція не вважалася завершеною. До реакційної суміші додавали воду (1б0мл) і суміш екстрагували етилацетатом (2х160мл). Комбінований органічний шар висушували над сульфатом натрію, фільтрували і концентрували через роторний випарник для одержання в'язкої олії. Необроблену олію очищали шляхом колонкової хроматографії на силікагелі з застосуванням градієнта від 10095 дихлорометану до 1905 метанолу у дихлорометані для одержання продукту 9 у вигляді білої піни (8,68г, 9095-й вихід). "Н ЯМР (СОСІз») 6 7,75 (а, 2Н), 7,40-7,20 (т, 16Н), 6,95 (а, 2Н), 5,65 (й, 1Н), 5,20-4,90 (т, 6Н), 4,25 (а, 2Н), 4,00-3,80 (т, 4Н), 3,75-3,65 (т, ЗН), 3,20-2,75 (т, 7Н), 1,90-1,75 (т, 1Н), 1,30-1,20 (т, 1Н), 0,90 (а, ЗН), 0,85 (9, ЗН). зр 'ЯМР (СОСІз) 6 19,1.Dibenzylphosphonate 9: Triflate reagent 12 (6.48g, 15.3mmol) was added to a solution of phenol 11 (6.45g, 11.9mmol) in tetrahydrofuran (161ml) at room temperature. Cesium carbonate (11.5 g, 35.3 mmol) was added and the mixture was stirred and observed by analysis by TI C (5102, 595 methanol in dichloromethane as eluent, dibenzyl product EC: - 0.26, visualization in UV light or by ninhydrin dye and heating). Additional C52CO3 was added until the reaction was considered complete. Water (100 ml) was added to the reaction mixture and the mixture was extracted with ethyl acetate (2 x 160 ml). The combined organic layer was dried over sodium sulfate, filtered and concentrated through a rotary evaporator to give a viscous oil. The crude oil was purified by silica gel column chromatography using a gradient of 10095 dichloromethane to 1905 methanol in dichloromethane to give product 9 as a white foam (8.68g, 9095th yield). "H NMR (SOCI3") 6 7.75 (a, 2H), 7.40-7.20 (t, 16H), 6.95 (a, 2H), 5.65 (y, 1H), 5, 20-4.90 (t, 6H), 4.25 (a, 2H), 4.00-3.80 (t, 4H), 3.75-3.65 (t, ЗН), 3.20- 2.75 (t, 7H), 1.90-1.75 (t, 1H), 1.30-1.20 (t, 1H), 0.90 (а, ЗН), 0.85 (9, ZN) from NMR (SOSIz) 6 19.1.

Приклад 7аExample 7a

Гідроксифенілсульфонамід 14: До розчину метоксифенілсульфонаміду 13 (35,9г, 70, 8ммоль) у дихлорометані (3,5) при 0"С додавали трибромід бору (1М у ОСМ, 40,1мл, 425ммоль). Реакційній суміші давали нагрітися до кімнатної температури, перемішували протягом двох годин і спостерігали за допомогою аналізу шляхом ТІ С (51052, 1095 метанол у дихлорометані як елюент, дибензиловий продукт ЕК: - 0,16, візуалізація в ультрафіолетовому світлі). До реакційної суміші при 0"С поволі додавали пропіленоксид (82г, 1,42ммоль). Додавали метанол (200мл) і реакційну суміш концентрували через роторний випарник для одержання в'язкої олії. Неочищену суміш очищали шляхом колонкової хроматографії на силікагелі, використовуючи 1095 метанол у дихлорометані для одержання продукту 14 у вигляді піни (22г, 8095-й вихід). "Н ЯМР (0М50О) б 7,60 (а, 2Н), 7,30-7,20 (т, 5Н), 6,95 (й, 2Н), 3,90-3,75 (т, 1Н), 3,45-3,20 (т, 5Н), 3,00-2,55 (т, 5Н), 2,50-2,40 (т, 1Н), 1,95-1,85 (т, 1Н), 0,85 (а, ЗН), 0,80 (а, ЗН).Hydroxyphenylsulfonamide 14: To a solution of methoxyphenylsulfonamide 13 (35.9g, 70.8mmol) in dichloromethane (3.5) at 0"C was added boron tribromide (1M in OCM, 40.1ml, 425mmol). The reaction mixture was allowed to warm to room temperature, stirred for two hours and monitored by analysis by TI C (51052, 1095 methanol in dichloromethane as eluent, dibenzyl product EC: - 0.16, visualization in ultraviolet light). Propylene oxide (82g, 1.42 mmol). Methanol (200ml) was added and the reaction mixture was concentrated via a rotary evaporator to give a viscous oil. The crude mixture was purified by silica gel column chromatography using 1095 methanol in dichloromethane to give product 14 as a foam (22g, 8095 yield). "H NMR (0M50O) b 7.60 (a, 2H), 7.30-7.20 (t, 5H), 6.95 (y, 2H), 3.90-3.75 (t, 1H) , 3.45-3.20 (t, 5H), 3.00-2.55 (t, 5H), 2.50-2.40 (t, 1H), 1.95-1.85 (t, 1H), 0.85 (а, ЗН), 0.80 (а, ЗН).

Приклад 8Example 8

Цис-фуранкарбамат 16: До розчину аміну 14 (20,4г, 52,0ммоль) в ацетонітрилі (б0Омл) при кімнатній температурі додавали диметиламінопіридин (13,4г, 109ммоль), а потім цис-фуран ор- нітрофенілкарбонатний реагент 15 (14,6г, 49,5ммоль). Одержаний в результаті розчин перемішували при кімнатній температурі протягом принаймні 48 годин і спостерігали за допомогою аналізу шляхом ТІ С (5іО», 1095 метанол у дихлорометані як елюент, цис-фуран продукт ЕК: - 0,34, візуалізація в ультрафіолетовому світлі). Реакційну суміш концентрували через роторний випарник. Неочищену суміш очищали шляхом колонкової хроматографії на силікагелі з застосуванням градієнта від 6095 етилацетату у гексанах до 7095 етилацетату у гексанах для одержання продукту 16 у вигляді твердої речовини (18,2г, 6495-й вихід). "НCis-furancarbamate 16: Dimethylaminopyridine (13.4g, 109mmol) was added to a solution of amine 14 (20.4g, 52.0mmol) in acetonitrile (b0Oml) at room temperature, and then cis-furan-ornitrophenyl carbonate reagent 15 (14.6g , 49.5 mmol). The resulting solution was stirred at room temperature for at least 48 hours and observed by analysis by TI C (5iO", 1095 methanol in dichloromethane as eluent, cis-furan product EC: - 0.34, visualization in ultraviolet light). The reaction mixture was concentrated through a rotary evaporator. The crude mixture was purified by silica gel column chromatography using a gradient from 6095 ethyl acetate in hexanes to 7095 ethyl acetate in hexanes to give product 16 as a solid (18.2g, 6495th yield). "N

ЯМР (0М50О) б 10,4 (р5, 1Н), 7,60 (а, 2Н), 7,30-7,10 (т, 6Н), 6,95 (й, 2Н), 5,50 (й, 1Н), 4,85 (т, 1Н), 3,85 (т, 1Н), 3,70 (т, 1Н), 3,65-3,50 (т, 4Н), 3,30 (й, 1Н), 3,05-2,95 (т, 2Н), 2,80-2,65 (т, ЗН), 2,50-2,40 (т, 1Н), 2,00- 1,90 (т, 1Н), 1,45-1,20 (т, 2Н), 0,85 (а, ЗН), 0,80 (а, ЗН).NMR (0M50O) b 10.4 (p5, 1H), 7.60 (a, 2H), 7.30-7.10 (t, 6H), 6.95 (y, 2H), 5.50 (y , 1H), 4.85 (t, 1H), 3.85 (t, 1H), 3.70 (t, 1H), 3.65-3.50 (t, 4H), 3.30 (y, 1H), 3.05-2.95 (t, 2H), 2.80-2.65 (t, ZH), 2.50-2.40 (t, 1H), 2.00-1.90 ( t, 1H), 1.45-1.20 (t, 2H), 0.85 (а, ЗН), 0.80 (а, ЗН).

Розділ ПрикладівExamples section

Приклад 1Example 1

Монобензилфосфонат 2: Розчин дибензилфосфонату 1 (150мг, 0,175ммоль) розчиняли у толуолі (Імл), обробляли САВСО (20мг, 0,178ммоль) і піддавали дефлегмації в атмосфері М» (балон) протягомMonobenzylphosphonate 2: A solution of dibenzylphosphonate 1 (150mg, 0.175mmol) was dissolved in toluene (Iml), treated with SAWSO (20mg, 0.178mmol) and subjected to dephlegmation in an atmosphere of M" (balloon) for

Згод. Розчинник видаляли і залишок розчиняли у водному НСІ (595). Водний шар екстрагували етилацетатом і органічний шар висушували над сульфатом натрію. Після випарювання на виході одержували монобензилфосфонат 2 (107мг, 8095) у вигляді білого порошку. "Н ЯМР (СОзО0) 6 7,75 (й, 9 - 5,4 Гц, 2Н), 7,42-7,31 (т, 5Н) 7,16 (а, 9 - 5,4 Гц, 2Н), 7,01 (а, 9 - 5,4 Гц, 2Н), 6,86 (й, 9 - 5,4 Гц, 2Н), 5,55 (й, 9 -3,3 Гц, 1Н), 5,14 (94,9. - 5,1 Гц, 2Н), 4,91 (т, 1Н), 4,24-3,66 (т з накладанням на 5, 11Н), 3,45 (т, 2Н), 3,14- 2,82 (т, 6Н), 2,49 (т, 1Н), 2,01 (т, 1Н), 1,51-1,34 (т, 2Н), 0,92 (й, У - 3,9 Гц, ЗН), 0,87 (а, 9 - 3,9 Гц, ЗН); РAccording to The solvent was removed and the residue was dissolved in aqueous HCl (595). The aqueous layer was extracted with ethyl acetate and the organic layer was dried over sodium sulfate. After evaporation, monobenzylphosphonate 2 (107 mg, 8095) was obtained as a white powder. "H NMR (COzO0) 6 7.75 (y, 9 - 5.4 Hz, 2H), 7.42-7.31 (t, 5H) 7.16 (a, 9 - 5.4 Hz, 2H) , 7.01 (a, 9 - 5.4 Hz, 2H), 6.86 (y, 9 - 5.4 Hz, 2H), 5.55 (y, 9 -3.3 Hz, 1H), 5 .14 (94.9. - 5.1 Hz, 2H), 4.91 (t, 1H), 4.24-3.66 (t with overlap on 5, 11H), 3.45 (t, 2H) , 3.14-2.82 (t, 6H), 2.49 (t, 1H), 2.01 (t, 1H), 1.51-1.34 (t, 2H), 0.92 (y , U - 3.9 Hz, ЗН), 0.87 (а, 9 - 3.9 Hz, ЗН); P

ЯМР (СОз30О0) 6 20,5; М5 (Е5І) 761 (М-Н).NMR (COz30O0) 6 20.5; M5 (E5I) 761 (M-N).

Приклад 2Example 2

Монобензил, етилфосфонат 3: До розчину монобензилфосфонату 2 (100мг, 0,1Зммоль) у сухому ТНЕ (5мл) при кімнатній температурі в атмосфері М» додавали РІИзР (13бмг, 0,52ммоль) та етанол (ЗОмкл, 0,52ммоль). Після охолодження до 0"С додавали ОЕАО (78мкл, 0,52ммоль). Суміш перемішували протягом 20год при кімнатній температурі. Розчинник випарювали під зниженим тиском і залишок очищали, застосовуючи хроматографію на силікагелі (від 1095 до 3095 етилацетату/гексану) для одержання монобензилу, етилфосфонату З (ббмг, 6495) у вигляді білої твердої речовини. "Н ЯМР (СОСІз) 7,70 (й, у - 8,7 Гц, 2Н), 7,43-7,34 (т, 5Н) 7,14 (а,94 - 8,4 Гц, 2Н), 7,01 (а,9 - 8,7 Гц, 2Н), 6,84 (а, 9 - 8,4 Гц, 2Н), 5,56 (а, 9 -5,4 Гц, 1Н), 5,19 (а, 9У - 8,7 Гц, 2Н), 5,00 (т, 2Н), 4,22-3,67 (т з накладанням на 5, 13Н), 3,18-2,76 (т, 7Н), 1,82-1,54 (т, ЗН), 1,33 (Її, 9 - 7,0 Гц, ЗН), 0,92 (а, У - 6,6 Гц, ЗН), 0,88 (а, 9 - 6,6 Гц, ЗН); Р ЯМР (СОСІ»з) б 19,8; М5 (ЕБ5І) 813 (М--Ма).Monobenzyl, ethylphosphonate 3: To a solution of monobenzylphosphonate 2 (100 mg, 0.1 mmol) in dry TNE (5 mL) at room temperature in an atmosphere of M" was added RIizR (13 mg, 0.52 mmol) and ethanol (3 mmol, 0.52 mmol). After cooling to 0°C, OEAO (78 µl, 0.52 mmol) was added. The mixture was stirred for 20 h at room temperature. The solvent was evaporated under reduced pressure and the residue was purified by silica gel chromatography (1095 to 3095 ethyl acetate/hexane) to give monobenzyl, ethyl phosphonate Z (bbmg, 6495) in the form of a white solid. "H NMR (SOCI3) 7.70 (y, y - 8.7 Hz, 2H), 7.43-7.34 (t, 5H) 7.14 (a.94 - 8.4 Hz, 2H), 7.01 (a.9 - 8.7 Hz, 2H), 6.84 (a.9 - 8.4 Hz, 2H), 5.56 (a , 9 -5.4 Hz, 1H), 5.19 (a, 9U - 8.7 Hz, 2H), 5.00 (t, 2H), 4.22-3.67 (t with overlap on 5, 13H), 3.18-2.76 (t, 7H), 1.82-1.54 (t, ZN), 1.33 (Her, 9 - 7.0 Hz, ZN), 0.92 (a , U - 6.6 Hz, ЗН), 0.88 (a, 9 - 6.6 Hz, ЗН); R NMR (SOSI»z) b 19.8; M5 (EB5I) 813 (M--Ma).

Приклад ЗExample C

Моноетилфосфонат 4: Розчин монобензилу, етилфосфонату З (бО0мг) розчиняли в ЕЮАс (2мл), обробляли 1095 Ра/С (бмг) і перемішували в атмосфері Не (балон) протягом 2год. Каталізатор видаляли шляхом фільтрації крізь целіт. Фільтрат випарювали під зниженим тиском, залишок розтирали з етером і тверду речовину збирали шляхом фільтрації для одержання моноетилфосфонату 4 (50мг, 9495) у вигляді білої твердої речовини. "Н ЯМР (СОзО0) 7,76 (й, У - 8,7 Гц, 2Н), 7,18 (а,9У - 8,4 Гц, 2Н), 7,01 (а, 9 - 8,7 Гц, 2Н), 6,89 (а, У - 8,4 Гц, 2Н), 5,58 (а, 9 - 5,4 Гц, 1Н), 5,90 (т, 1Н), 4,22-3,67 (т з накладанням на 5, 13Н), 3,18-2,50 (т, 7Н), 1,98(т, 1Н), 1,56 (т, 2Н), 1,331, -6,9 Гц, ЗН), 0,92 (а, У - 6,6 Гц, ЗН), 0,87 (й, - 6,6 Гц,Monoethylphosphonate 4: A solution of monobenzyl, ethylphosphonate C (bO0mg) was dissolved in EtOAc (2ml), treated with 1095 Pa/C (bmg) and stirred in an atmosphere of He (balloon) for 2h. The catalyst was removed by filtration through celite. The filtrate was evaporated under reduced pressure, the residue was triturated with ether and the solid was collected by filtration to give monoethylphosphonate 4 (50mg, 9495) as a white solid. "H NMR (CO3O0) 7.76 (y, U - 8.7 Hz, 2H), 7.18 (a, 9U - 8.4 Hz, 2H), 7.01 (a, 9 - 8.7 Hz , 2H), 6.89 (a, U - 8.4 Hz, 2H), 5.58 (a, 9 - 5.4 Hz, 1H), 5.90 (t, 1H), 4.22-3 .67 (t superimposed on 5, 13Н), 3.18-2.50 (t, 7Н), 1.98 (t, 1Н), 1.56 (t, 2Н), 1.331, -6.9 Hz , ЗН), 0.92 (а, У - 6.6 Hz, ЗН), 0.87 (y, - 6.6 Hz,

ЗН); ЗР ЯМР (СОзО0) б 18,7; М5 (Е5І) 700 (М-Н).ZN); SR NMR (СозО0) b 18.7; M5 (E5I) 700 (M-H).

Приклад 4Example 4

Монофеніл, етилфосфонат 5: До розчину фосфонової кислоти 11 (800мг, 1,19ммоль) та фенолу (1,12г, 11,9ммоль) у піридині (Змл) додавали етанол (6б9мкл, 1,19ммоль) та 1,3-дициклогексилкарбодиімід (г, 4,8ммоль). Розчин перемішували при 707"С протягом 2год. Реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури, потім розводили етилацетатом (1Омл) і фільтрували. Фільтрат випарювали під зниженим тиском для видалення піридину. Залишок розчиняли в етилацетаті і органічну фазу відокремлювали і промивали розсолом, висушували над Мд5О»4, фільтрували і концентрували. Залишок очищали шляхом хроматографії на силікагелі для одержання монофенілу, етилфосфонату 5 (б00мг, 6595) у вигляді білої твердої речовини. "Н ЯМР (СОСІз) 7,72 (й, У 2 9 Гц, 2Н), 7,36-7,18 (т, 5Н), 7,15 (а, У 2 8,7 Гц, 2Н), 6,98 (й, У -9 Гц, 2Н), 6,87 (0,9 - 8,7 Гц, 2Н), 5,64 (а, 9 - 5,4 Гц, 1Н), 5,00 (т, 2Н), 4,34 (т, АН), 3,94-3,67 (т з накладанням на 5, 9Н), 3,18-2,77 (т, 7Н), 1,82-1,54 (т, ЗН), 1,36 (ї, У - 7,2 Гц, ЗН), 0,92 (а, У - 6,6 Гц, ЗН), 0,87 (а, У 2 6,6 Гц, ЗН); "Р ЯМР (СОСІв) б 16,1; М5 (Е5І) 799 (Мама).Monophenyl, ethylphosphonate 5: To a solution of phosphonic acid 11 (800mg, 1.19mmol) and phenol (1.12g, 11.9mmol) in pyridine (3ml) was added ethanol (6b9ml, 1.19mmol) and 1,3-dicyclohexylcarbodiimide (g , 4.8 mmol). The solution was stirred at 707"C for 2 hours. The reaction mixture was cooled to room temperature, then diluted with ethyl acetate (1 Oml) and filtered. The filtrate was evaporated under reduced pressure to remove pyridine. The residue was dissolved in ethyl acetate and the organic phase was separated and washed with brine, dried over Md5O" 4, filtered and concentrated. The residue was purified by chromatography on silica gel to give monophenyl, ethyl phosphonate 5 (b00 mg, 6595) as a white solid. "H NMR (SOCI3) 7.72 (y, U 2 9 Hz, 2H), 7 ,36-7.18 (t, 5H), 7.15 (a, U 2 8.7 Hz, 2H), 6.98 (j, U -9 Hz, 2H), 6.87 (0.9 - 8.7 Hz, 2H), 5.64 (a, 9 - 5.4 Hz, 1H), 5.00 (t, 2H), 4.34 (t, AN), 3.94-3.67 ( t with overlap on 5, 9Н), 3.18-2.77 (t, 7Н), 1.82-1.54 (t, ЗН), 1.36 (i, У - 7.2 Hz, ЗН) , 0.92 (а, У - 6.6 Hz, ЗН), 0.87 (а, У 2 6.6 Hz, ЗН); "P NMR (SOSIv) b 16.1; M5 (E5I) 799 (Mother).

Приклад 5Example 5

Сульфонамід 6: До суспензії епоксиду 5 (Зг, 8,12ммоль) у 2-пропанолі (ЗОмл) додавали ізобутиламін (вмл, 81,2ммоль) і розчин перемішували при 80"С протягом 1год. Розчин випарювали під зниженим тиском і неочищену тверду речовину розчиняли у СНоСі» (40мл) і охолподжували до 0"С. Додавали ТЕА (2,3мл, 16,3ммоль) з наступним додаванням 4-нітробензолсульфонілхлориду (1,8г, 8,1З3ммоль) у СНосСіг» (5мл) і розчин перемішували протягом ЗОхв при 0"С, нагрівали до кімнатної температури і випарювали під зниженим тиском. Залишок розподіляли між ЕОАс та насиченим МансСо»з. Органічну фазу промивали насиченим Масі, висушували над Маг5О4, фільтрували і випарювали під зниженим тиском. Неочищений продукт рекристалізували з ЕІОАс/гексану для одержання сульфонаміду 6 (4,6г, 91905) у вигляді білуватої твердої речовини. М5 (ЕБІ) 650 (Ма-Ма).Sulfonamide 6: Isobutylamine (vml, 81.2 mmol) was added to a suspension of epoxide 5 (Zg, 8.12 mmol) in 2-propanol (3 mL) and the solution was stirred at 80°C for 1 h. The solution was evaporated under reduced pressure and the crude solid was dissolved in СНоСи" (40 ml) and cooled to 0"С. TEA (2.3 mL, 16.3 mmol) was added, followed by the addition of 4-nitrobenzenesulfonyl chloride (1.8 g, 8.13 mmol) in CH2SO4 (5 mL), and the solution was stirred for 3 h at 0 °C, warmed to room temperature, and evaporated under reduced pressure. pressure. The residue was partitioned between EtOAc and saturated NaCl. The organic phase was washed with saturated NaCl, dried over Mg 5 O 4 , filtered and evaporated under reduced pressure. The crude product was recrystallized from EtOAc/hexane to give sulfonamide 6 (4.6 g, 91905) as an off-white solid substance M5 (EBI) 650 (Ma-Ma).

Приклад 6Example 6

Фенол 7: Розчин сульфонаміду 6 (4,5г, 7,1ммоль) у СНаСі» (5Хбмл) при 0"С обробляли ВВгз (1М уPhenol 7: A solution of sulfonamide 6 (4.5 g, 7.1 mmol) in CNaSi" (5 x bml) at 0"C was treated with VVgz (1 M in

СНеосСіІ», 5бмл). Розчин перемішували при 0"С до кімнатної температури протягом 48год. Обережно додавали СНзОнН (1Омл). Розчинник випарювали під зниженим тиском і задишок розподіляли між Е(АсС та насиченим Мансоз. Органічну фазу промивали насиченим Масі, висушували над Маг5О», фільтрували і випарювали під зниженим тиском. Неочищений продукт очищали шляхом хроматографії на силікагелі (1095 - Меон/сСньсіг) для одержання фенолу 7 (2,5г, 8095) у вигляді білуватої твердої речовини. М5 (Е5І) 528 (МАН).SNeosSiI", 5bml). The solution was stirred at 0"C to room temperature for 48 hours. CH2OnH (1 Oml) was carefully added. The solvent was evaporated under reduced pressure and the residue was partitioned between E(AcC) and saturated Mansoze. The organic phase was washed with saturated NaCl, dried over Mg5O", filtered and evaporated under under reduced pressure.The crude product was purified by chromatography on silica gel (1095 - Meon/cSnsig) to give phenol 7 (2.5g, 8095) as an off-white solid.M5 (E5I) 528 (MAN).

Приклад 7Example 7

Карбамат 8: Розчин сульфонаміду 7 (2,5г, 5,7ммоль) у СНЗСМ (100мл) обробляли протонною губкою (Зг, 14ммоль), а потім (ЗК, Зак, бабз)-гексагідрофуро|2,3-Б|фуран-2-іл. 4-нітрофенілкарбонатом (1,7г, 5,7ммоль) при 0"С. Після перемішування протягом 48год при кімнатній температурі реакційний розчинник випарювали під зниженим тиском і залишок розподіляли між Е(ОАс та 1095 НСІ. Органічну фазу промивали насиченим Масі, висушували над Маг5О4, фільтрували і випарювали під зниженим тиском. Неочищений продукт очищали шляхом хроматографії на силікагелі (10956 МеОн/СНесіг), одержуючи карбамат 8 (2,1г, 629) у вигляді білої твердої речовини. М5 (Е5І) 616 (М-а-Ма).Carbamate 8: A solution of sulfonamide 7 (2.5g, 5.7mmol) in SNHSM (100ml) was treated with a proton sponge (Zg, 14mmol) and then (ZK, Zak, babz)-hexahydrofuro|2,3-B|furan-2 - fig. 4-nitrophenyl carbonate (1.7g, 5.7mmol) at 0"C. After stirring for 48h at room temperature, the reaction solvent was evaporated under reduced pressure and the residue was partitioned between E(OAc) and 1095 NCI. The organic phase was washed with saturated Mass, dried over Mag5O4 , filtered and evaporated under reduced pressure. The crude product was purified by chromatography on silica gel (10956 MeOH/CNesig) to give carbamate 8 (2.1 g, 629) as a white solid. M5 (E5I) 616 (M-a-Ma) .

Приклад 8Example 8

Діетилфосфонат 9: До розчину карбамату 8 (2,1г, 3, 5ммоль) у СНЗСМ (50мл) додавали С52СОз (3,2г, 9,8ммоль) та діетилтрифлат (1,6г, 5,3ммоль). Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1Т1год. Після видалення розчинника залишок розподіляли між Е(Ас та насиченим масі. Органічну фазу висушували над Маг5О4, фільтрували і випарювали під зниженим тиском. Неочищений продукт піддавали хроматографії на силікагелі (від 195 до 595 Меон /СНесіг) для одержання діетилфосфонату 9 у вигляді білої твердої речовини: "Н ЯМР (СОСІв) б 8,35 (й, У - 9 Гц, 2Н), 7,96 (а, У 2 9 Гц, 2Н), 7,13 (ай, У - 8,4 Гц, 2Н), 68549, - 8,4 Гц, 2Н), 5,63(9,9 5,1 Гц, 1Н), 5,18-5,01 (т, 2Н), 4,27-4,17 (т, 6Н), 3,94-3,67 (т, 7Н), 3,20- 2,73 (т, 7Н), 1,92-1,51 (т, ЗН), 1,35 (Її, У - 7,2 Гц, 6Н), 0,88-0,85 (т, 6Н); З'Р ЯМР (СОСІз) б 19,2; М5 (Е5І) 756 (М--Ма).Diethylphosphonate 9: C52CO3 (3.2g, 9.8mmol) and diethyl triflate (1.6g, 5.3mmol) were added to a solution of carbamate 8 (2.1g, 3.5mmol) in CH3SM (50ml). The mixture was stirred at room temperature for 1T1h. After removal of the solvent, the residue was partitioned between E(Ac) and the saturated mass. The organic phase was dried over Mag5O4, filtered and evaporated under reduced pressure. The crude product was subjected to silica gel chromatography (from 195 to 595 Meon/CNesig) to obtain diethylphosphonate 9 as a white solid : "H NMR (SOSIv) b 8.35 (y, U - 9 Hz, 2H), 7.96 (a, U 2 9 Hz, 2H), 7.13 (ai, U - 8.4 Hz, 2H ), 68549, - 8.4 Hz, 2H), 5.63(9.9 5.1 Hz, 1H), 5.18-5.01 (t, 2H), 4.27-4.17 (t , 6H), 3.94-3.67 (t, 7H), 3.20-2.73 (t, 7H), 1.92-1.51 (t, ZN), 1.35 (Her, U - 7.2 Hz, 6H), 0.88-0.85 (t, 6H); 3'P NMR (SOCI3) b 19.2; M5 (E5I) 756 (M--Ma).

Приклад 9Example 9

Амін 10: Розчин діетилфосфонату 9 (1г) розчиняли в ЕН (100мл), обробляли 1095 Ра/С (З0Омг) і перемішували в атмосфері Не (балон) протягом Згод. Реакційну суміш продували М?» і каталізатор видаляли шляхом фільтрації крізь целіт. Після випарювання фільтрату залишок розтирали з етером і тверду речовину збирали шляхом фільтрації для одержання аміну 10 (920мг, 9695) у вигляді білої твердої речовини. "Н ЯМР (СОСІз) "Н ЯМР (СОСІв) б 7,41 (а, У - 8,4 Гц, 2Н), 7,17 (а, У - 8,4 Гц, 2Н), 6,88 (а, 9 - 8,4Amine 10: A solution of diethylphosphonate 9 (1g) was dissolved in EN (100ml), treated with 1095 Pa/C (30Omg) and stirred in an atmosphere of He (balloon) for hours. The reaction mixture was purged M? and the catalyst was removed by filtration through celite. After evaporation of the filtrate, the residue was triturated with ether and the solid was collected by filtration to give amine 10 (920mg, 9695) as a white solid. "H NMR (SOCI3) "H NMR (SOCIv) b 7.41 (a, U - 8.4 Hz, 2H), 7.17 (a, U - 8.4 Hz, 2H), 6.88 (a , 9 - 8.4

Гц, 2Н), 6,68 (а, 9 - 8,4 Гц, 2Н), 5,67 (9,9 - 5,1 Гц, 1Н), 5,13-5,05 (т, 2Н), 4,42 (5, 2Н), 4,29-4,20 (т, 6Н), 4,00- 3,69 (т, 7Н), 3,00-2,66 (т, 7Н), 1,80-1,69 (т, ЗН), 1,38 (т, 6Н), 0,94 (а, 9 -6,4 Гц, ЗН), 0,86 (а, -6,4 Гц, 6Н); зр 'ЯМР (СОСІз) б 19,4; М5 (ЕБІ) 736 (Мама).Hz, 2H), 6.68 (a, 9 - 8.4 Hz, 2H), 5.67 (9.9 - 5.1 Hz, 1H), 5.13-5.05 (t, 2H), 4.42 (5, 2H), 4.29-4.20 (t, 6H), 4.00-3.69 (t, 7H), 3.00-2.66 (t, 7H), 1, 80-1.69 (t, ЗН), 1.38 (t, 6Н), 0.94 (а, 9 -6.4 Hz, ЗН), 0.86 (а, -6.4 Hz, 6Н) ; with NMR (SOSIz) b 19.4; M5 (EBI) 736 (Mother).

Сполука | Ві | ВCompound | You | IN

Приклад 10Example 10

Синтез бісамідатів їба. Розчин фосфонової кислоти 11 (100мг, 0,15ммоль) гідрохлориду І- аланінетилового естеру (84мг, 0,бммоль) розчиняли у піридині (5мл) і розчинник переганяли під зниженим тиском при 40-607"С. Залишок обробляли розчином РизР (118мг, 0,45ммоль) та 2,2'і-дипіридилдисульфіду (99мг, 0,45ммоль) у піридині (1мл), перемішуючи протягом 20год при кімнатній температурі. Розчинник випарювали під зниженим тиском і залишок піддавали хроматографії на силікагелі (від 195 до 5965 2- пропанолу/СН2Сіг). Очищений продукт суспендували в етері і випарювали під зниженим тиском для одержання бісамідату 1ба (9Омг, 7295) у вигляді білої твердої речовини: "Н ЯМР (СОСІз) б 7,72(а,9 8,7Synthesis of bisamidates. A solution of phosphonic acid 11 (100mg, 0.15mmol) of I-alanine ethyl ester hydrochloride (84mg, 0.bmmol) was dissolved in pyridine (5ml) and the solvent was distilled under reduced pressure at 40-607°C. The residue was treated with a RizR solution (118mg, 0 .45 mmol) and 2,2'-dipyridyl disulfide (99 mg, 0.45 mmol) in pyridine (1 mL) with stirring for 20 h at room temperature. The solvent was evaporated under reduced pressure and the residue was subjected to silica gel chromatography (195 to 5965 2-propanol The purified product was suspended in ether and evaporated under reduced pressure to obtain the bisamidate 1ba (9Omg, 7295) as a white solid: "H NMR (SOCI3) b 7.72(a,9 8.7

Гц, 2), 7,15:5а4,9 - 8,7 Гц, 2Н), 7,01 (а, 9 - 8,7 Гц, 2Н), 6,87 (а, 9 - 8,7 Ні, 2Н), 5,68 (й, 9 - 5,1 Нл,, 1Н), 5,05 (т, 1),4,2545а,9 - 9,9 Гц, 2Н), 4,19 (д, 4Н), 3,99-3,65 (т з накладанням на 5, 13Н,), 3,41 (т, 1Н), 3,20-2,81 (т, 7Н), 1,85-1,60 (т, ЗН), 1,27 (9 - 7,2 Гц, 6Н), 0,93 (й, У - 6,3 Гц, ЗН), 0,89 (а, 9 - 6,3 Гц, ЗН); Р ЯМР (СОСІз) б 21,8; М5 (ЕБ5І) 843 (МН).Hz, 2), 7.15:5a4.9 - 8.7 Hz, 2H), 7.01 (a, 9 - 8.7 Hz, 2H), 6.87 (a, 9 - 8.7 No, 2H), 5.68 (y, 9 - 5.1 Nl,, 1H), 5.05 (t, 1), 4.2545a,9 - 9.9 Hz, 2H), 4.19 (d, 4H ), 3.99-3.65 (t with overlay on 5, 13Н,), 3.41 (t, 1Н), 3.20-2.81 (t, 7Н), 1.85-1.60 ( t, ЗН), 1.27 (9 - 7.2 Hz, 6Н), 0.93 (y, У - 6.3 Hz, ЗН), 0.89 (a, 9 - 6.3 Hz, ЗН) ; P NMR (SOSIz) b 21.8; M5 (EB5I) 843 (MN).

Приклад 11Example 11

Синтез бісамідатів 165. Розчин фосфонової кислоти 11 (100мг, 0,15ммоль) гідрохлориду І -аланін п- бутилового естеру (101мг, 0,бммоль) розчиняли у піридині (мл) і розчинник переганяли під зниженим тиском при 40-607"С. Залишок обробляли розчином РизР (118мг, 0,45ммоль) та 2,2'і-дипіридилдисульфіду (99мг, 0,45ммоль) у піридині (1мл), перемішуючи протягом 20год при кімнатній температурі. Розчинник випарювали під зниженим тиском і залишок піддавали хроматографії на силікагелі (від 195 до 5965 2- пропанолу/СН2аСіг). Очищений продукт суспендували в етері і випарювали під зниженим тиском для одержання бісамідату 165 (100мг, 7495) у вигляді білої твердої речовини: "Н ЯМР (СОСІз) 8 7,72 (а, 94 2-9 Гц, 2), 7153494, -9 Гц, 2), 7,01 (а, -9 Гц, 2Н), 6,87 (а, 94. - 9 Гц, 2Н), 5,67 (0,9 - 54 Гц, 1Н), 5,05 (т, 1Н), 4,96 (т, 1Н), 4,25 (а, У - 9,9 Гц, 2Н), 4,11 (1, У - 6,9 Гц, 4Н), 3,99-3,71 (т з накладанням на 5, 13Н,), 3,41 (т, 1Н), 3,20-2,80 (т, 7Н), 1,87-1,60 (т, 7Н), 1,42 (т, 4Н), 0,96-0,88 (т, 12Н); З'Р ЯМР (СОСІ»з) б 21,8; М5 (Е5І) 890 (М-А-Н).Synthesis of bisamidates 165. A solution of phosphonic acid 11 (100mg, 0.15mmol) of I-alanine p-butyl ester hydrochloride (101mg, 0.bmmol) was dissolved in pyridine (ml) and the solvent was distilled under reduced pressure at 40-607"C. The residue was treated with a solution of RizR (118 mg, 0.45 mmol) and 2,2'-dipyridyl disulfide (99 mg, 0.45 mmol) in pyridine (1 mL), stirring for 20 h at room temperature. The solvent was evaporated under reduced pressure and the residue was subjected to silica gel chromatography ( from 195 to 5965 2-propanol/CH2aSig). The purified product was suspended in ether and evaporated under reduced pressure to give bisamidate 165 (100 mg, 7495) as a white solid: "H NMR (SOCI3) 8 7.72 (a, 94 2-9 Hz, 2), 7153494, -9 Hz, 2), 7.01 (a, -9 Hz, 2H), 6.87 (a, 94. - 9 Hz, 2H), 5.67 (0 .9 - 54 Hz, 1H), 5.05 (t, 1H), 4.96 (t, 1H), 4.25 (a, U - 9.9 Hz, 2H), 4.11 (1, U - 6.9 Hz, 4H), 3.99-3.71 (t with overlap on 5, 13H,), 3.41 (t, 1H), 3.20-2.80 (t, 7H), 1 .87-1.60 (t, 7H), 1.42 (t, 4H), 0.96-0.88 (t, 12H) ; Z'R NMR (SOSI»z) b 21.8; M5 (E5I) 890 (M-A-N).

Приклад 12Example 12

Синтез бісамідатів 16). Розчин фосфонової кислоти 11 (100мг, 0,15ммоль) гідрохлориду І -фенілаланін п-бутилового естеру (155мг, 0,бммоль) розчиняли у піридині (5мл) і розчинник переганяли під зниженим тиском при 40-607"С. Залишок обробляли розчином РизР (118мг, 0,45ммоль) та 2,2'і-дипіридилдисульфідуSynthesis of bisamidates 16). A solution of phosphonic acid 11 (100mg, 0.15mmol) of I-phenylalanine p-butyl ester hydrochloride (155mg, 0.bmmol) was dissolved in pyridine (5ml) and the solvent was distilled under reduced pressure at 40-607°C. The residue was treated with RizR solution ( 118 mg, 0.45 mmol) and 2,2-dipyridyl disulfide

(99мг, 0,45ммоль) у піридині (1мл), перемішуючи протягом Збгод при кімнатній температурі. Розчинник випарювали під зниженим тиском і залишок піддавали хроматографії на силікагелі (від 195 до 5965 2- пропанолу/СН2Сіг). Очищений продукт суспендували в етері і випарювали під зниженим тиском для одержання бісамідату 16) (10бмг, 6695) у вигляді білої твердої речовини. "Н ЯМР (СОСІз) б 7,72 (9,9 8,7(99mg, 0.45mmol) in pyridine (1ml) with stirring for 1h at room temperature. The solvent was evaporated under reduced pressure and the residue was subjected to chromatography on silica gel (from 195 to 5965 2-propanol/CH2Sig). The purified product was suspended in ether and evaporated under reduced pressure to give bisamidate 16) (10 mg, 6695) as a white solid. "H NMR (SOSIz) b 7.72 (9.9 8.7

Гц, 2Н), 7,31-7,10 (т, 12Н), 7,01 (а, -9 Гц, 2Н), 6,72 (а, 9 - 8,7 Гц, 2Н), 5,67 (0,9 -5,1 Гу, 1Н), 5,05 (т, 1Н), 4,96 (т, 1Н), 4,35-3,98 (т., 7Н), 3,90-3,61 (т з накладанням на 5, 10ОН,), 3,19-2,78 (т, 11Н), 1,87-1,25 (т, 11Н), 0,96-0,88 (т, 12Н); З'Р ЯМР (СОСІз) б 19,3; М5 (Е5І) 1080 (МАН).Hz, 2H), 7.31-7.10 (t, 12H), 7.01 (a, -9 Hz, 2H), 6.72 (a, 9 - 8.7 Hz, 2H), 5.67 (0.9 -5.1 Hu, 1H), 5.05 (t, 1H), 4.96 (t, 1H), 4.35-3.98 (t., 7H), 3.90-3 .61 (t with overlay on 5, 10OH), 3.19-2.78 (t, 11Н), 1.87-1.25 (t, 11Н), 0.96-0.88 (t, 12Н ); Z'R NMR (SOSIz) b 19.3; M5 (E5I) 1080 (MAN).

Приклад 13Example 13

Синтез бісамідатів 16К. Розчин фосфонової кислоти 11 (8Омг, 0,12ммоль), етиламіну (0,Змл, 2М у ТНЕ,Synthesis of bisamidates 16K. A solution of phosphonic acid 11 (8mg, 0.12mmol), ethylamine (0.3ml, 2M in TNE,

О,бммоль) розчиняли у піридині (5мл) і розчинник переганяли під зниженим тиском при 40-607С. Залишок обробляли розчином РІзР (109мг, 0,42ммоль) та 2,2'-дипіридилдисульфіду (9Змг, 0,42ммоль) у піридині (Імл), перемішуючи протягом 48год при кімнатній температурі. Розчинник випарювали під зниженим тиском і залишок піддавали хроматографії на силікагелі (від 195 до 5906 2-пропанолу/СНесСі»). Очищений продукт суспендували в етері і випарювали під зниженим тиском для одержання бісамідату 16К (бОмг, 7095) у вигляді білої твердої речовини: "Н ЯМР (СОСІзв) б 7,72 (0,9 2 8,7 Гц, 2Н), 7,15 (а, У 2 8,7 Гц, 2Н), 7,01 (й, 9 -8,7 Гц, 2), 6,87 (а,9у 8,7 Гц, 2Н), 5,67 (а, 9. - 5,1 Гу, 1Н), 5,05-4,95 (т, 2Н), 4,15 (а, 9 - 9,6 Гц, 2Н), 3,99- 3,72 (т з накладанням на 5, 9Н,), 3,18-2,81 (т, 11), 2,55 (Біг, 1Н), 1,85-1,65 (т, ЗН), 1,181, 7,2 Гц, 6Н), 0,93 (а, 9 - 6,3 Гц, ЗН), 0,89 (й, 9 - 6,3 Гц, ЗН); Р ЯМР (СОСІз) 6 21,6; М5 (Е5І) 749 (Мае-Ма).0,bmmol) was dissolved in pyridine (5 ml) and the solvent was distilled under reduced pressure at 40-607C. The residue was treated with a solution of RizR (109 mg, 0.42 mmol) and 2,2'-dipyridyl disulfide (9 mg, 0.42 mmol) in pyridine (Iml), stirring for 48 hours at room temperature. The solvent was evaporated under reduced pressure and the residue was subjected to chromatography on silica gel (from 195 to 5906 2-propanol/CNesSi"). The purified product was suspended in ether and evaporated under reduced pressure to obtain the 16K bisamidate (bOmg, 7095) as a white solid: "H NMR (SOSIzv) b 7.72 (0.9 2 8.7 Hz, 2Н), 7, 15 (a, U 2 8.7 Hz, 2H), 7.01 (y, 9 -8.7 Hz, 2), 6.87 (a, 9y 8.7 Hz, 2H), 5.67 (a , 9. - 5.1 Gu, 1H), 5.05-4.95 (t, 2H), 4.15 (a, 9 - 9.6 Hz, 2H), 3.99- 3.72 (t with overlap on 5, 9H,), 3.18-2.81 (t, 11), 2.55 (Big, 1H), 1.85-1.65 (t, ЗН), 1.181, 7.2 Hz . 749 (Mae-Ma).

Сполука | ВА | РCompound | BA | R

Приклад 14Example 14

Моноамідат Зба (К1 - ОРІ, К2 - АІа-Ме): У колбу поміщали монофенілфосфонат 29 (75мг, 0,1ммоль), гідрохлорид І -аланінметилового естеру (4,0г, 22ммоль) та 1, З-дициклогексилкарбодиїмід (84мг, 0,бммоль), а потім додавали піридин (мл) в атмосфері М». Одержану в результаті суміш перемішували при 60 - 707 протягом 2год, потім охолоджували до кімнатної температури і розводили етилацетатом. Суміш фільтрували і фільтрат випарювали. Залишок розподіляли між етилацетатом та НОСІ (0,2М), етилацетатну фазу промивали водою та МансСОз, висушували над Маг25О4 фільтрували і концентрували. Залишок очищали шляхом хроматографії на силікагелі (етилацетат/гексан 1:5) для одержання Зба (25мг, 3090) у вигляді білої твердої речовини. "Н ЯМР (СОСІ»з) б 7,72 (а, у - 8,7 Гц, 2Н), 7,73-7,24 (т, 5Н) 7,19-7,15 (т, 2Н), 7,01 (а, 9 - 8,7 Гц, 2Н), 6,90-6,83 (т, 2Н), 5,65 (0,9 - 5,1 Гу, 1Н), 5,01 (т, 2Н), 4,30 (т, 2Н), 3,97-3,51 (т з накладанням на 5, 12Н), 3,20-2,77 (т, 7Н), 1,81 (т, 1Н), 1,58 (т, ЗН), 0,92 (4,9 -6,3 Гц, ЗУ, 088(а,9 - 6,3Zba monoamidate (K1 - ORI, K2 - AIa-Me): Monophenylphosphonate 29 (75 mg, 0.1 mmol), I -alanine methyl ester hydrochloride (4.0 g, 22 mmol) and 1,3-dicyclohexylcarbodiimide (84 mg, 0, ppmol), and then pyridine (ml) was added under an atmosphere of M". The resulting mixture was stirred at 60 - 707 for 2 hours, then cooled to room temperature and diluted with ethyl acetate. The mixture was filtered and the filtrate was evaporated. The residue was partitioned between ethyl acetate and NOCI (0.2M), the ethyl acetate phase was washed with water and MnSO3, dried over Mag25O4, filtered and concentrated. The residue was purified by chromatography on silica gel (ethyl acetate/hexane 1:5) to give Zba (25 mg, 3090) as a white solid. "H NMR (SOSI»z) b 7.72 (a, y - 8.7 Hz, 2H), 7.73-7.24 (t, 5H) 7.19-7.15 (t, 2H), 7.01 (a, 9 - 8.7 Hz, 2H), 6.90-6.83 (t, 2H), 5.65 (0.9 - 5.1 Gu, 1H), 5.01 (t , 2H), 4.30 (t, 2H), 3.97-3.51 (t with overlap on 5, 12H), 3.20-2.77 (t, 7H), 1.81 (t, 1H ), 1.58 (t, ZN), 0.92 (4.9 -6.3 Hz, ZU, 088 (a,9 - 6.3

Гц, ЗН); Р ЯМР (СОСІз) б 20,4 та 19,3; М5 (ЕБІ) 856 (Мама).Hz, ZN); P NMR (SOSIz) b 20.4 and 19.3; M5 (EBI) 856 (Mother).

Приклад 15Example 15

Моноамідат 306 (К1 - ОРІ, К2 - АІіа-ЕЮ) синтезували таким самим способом у 3595-й вихідній кількості.Monoamidate 306 (K1 - ORI, K2 - AIia-EU) was synthesized in the same way in the 3595th starting amount.

ІН ЯМР (СОСІЗз) б 7,72 (а, У 2 8,7 Гц, 2Н), 7,73-7,24 (т, 5Н) 7,19-7,15 (т, 2Н), 7,01 (й, 9 - 8,7 Гц, 2Н), 6,90- 6,83 (т, 2Н), 5,65 (й, 9У - 5,4 Гц, 1Н), 5,01 (т, ЗН), 4,30 -3,67 (т з накладанням на 5, 14Н), 3,18-2,77 (т, 7Н), 1,81-1,35 (т, 6Н), 1,22 (т, ЗН), 0,92 (ад, У 6,3 Гц, ЗН), 0,88 (й, У - 6,3 Гц, ЗН); З'Р ЯМР (СОСІ») б 20,4 та 19,3; М5 (ЕБ5І) 870 (М--Ма).IN NMR (SOSIZz) b 7.72 (a, U 2 8.7 Hz, 2H), 7.73-7.24 (t, 5H) 7.19-7.15 (t, 2H), 7.01 (y, 9 - 8.7 Hz, 2H), 6.90 - 6.83 (t, 2H), 5.65 (y, 9U - 5.4 Hz, 1H), 5.01 (t, ЗН) , 4.30 -3.67 (t with overlay on 5, 14Н), 3.18-2.77 (t, 7Н), 1.81-1.35 (t, 6Н), 1.22 (t, ZN), 0.92 (ad, U 6.3 Hz, ZN), 0.88 (y, U - 6.3 Hz, ZN); Z'R NMR (SOSI") b 20.4 and 19.3; M5 (EB5I) 870 (M--Ma).

Приклад 16Example 16

Моноамідат ЗОс (К1 - ОРПИ, К2 - (0)-АІа-іРг) синтезували таким самим способом у 5295-й вихідній кількості. Ізомер А "Н ЯМР (СОСІз) б 7,72 (й, У - 8,7 Гц, 2Н), 7,73-7,24 (т, 5Н) 7,19-7,15 (т, 2Н), 7,01 (й, у - 8,7 Гц, 2Н), 6,90-6,83 (т, 2Н), 5,66 (т, 1Н), 5,01 (т, ЗН), 4,30 -3,67 (т з накладанням на 5, 14Н), 3,18-2,77 (т, 7Н), 1,81-1,35 (т, 6Н), 1,23 (т, 6Н), 0,92 (а, У - 6,3 Гц, ЗН), 0,88 (а, У - 6,3 Гц, ЗН); З'Р ЯМР (СОСІ») б 20,4; М5 (Е5І) 884 (Мама). Ізомер В "'Н ЯМР (СОСІ»з) б 7,72 (а, У - 8,7 Гц, 2Н), 7,73-7,24 (т, 5Н) 7,19-7,15 (т, 2Н), 7,01 (а, 9 - 8,7 Гц, 2Н), 6,90-6,83 (т, 2Н), 5,66 (т,, 1Н), 5,01 (т, ЗН), 4,30 -3,67 (т з накладанням на 5, 14Н), 3,18-2,77 (т, 7Н), 1,81-1,35 (т, 6Н), 1,23 (т, 6Н), 0,92 (а, 9 - 6,3 Гц, ЗН), 0,88 (а, У - 6,3 Гц, ЗН); ЗРMonoamidate ZOs (K1 - ORPI, K2 - (0)-AIa-iRg) was synthesized in the same way in the 5295th initial amount. Isomer A "H NMR (SOCIz) b 7.72 (y, U - 8.7 Hz, 2H), 7.73-7.24 (t, 5H) 7.19-7.15 (t, 2H), 7.01 (y, y - 8.7 Hz, 2H), 6.90-6.83 (t, 2H), 5.66 (t, 1H), 5.01 (t, ЗН), 4.30 -3.67 (t with overlay on 5, 14Н), 3.18-2.77 (t, 7Н), 1.81-1.35 (t, 6Н), 1.23 (t, 6Н), 0 .92 (a, U - 6.3 Hz, ZN), 0.88 (a, U - 6.3 Hz, ZN); 3R NMR (SOSI") b 20.4; M5 (E5I) 884 ( Mom). Isomer B "'H NMR (SOSI»z) b 7.72 (a, U - 8.7 Hz, 2H), 7.73-7.24 (t, 5H) 7.19-7.15 (t, 2H), 7.01 (a, 9 - 8.7 Hz, 2H), 6.90-6.83 (t, 2H), 5.66 (t,, 1H), 5.01 (t ) (t, 6H), 0.92 (а, 9 - 6.3 Hz, ЗН), 0.88 (а, У - 6.3 Hz, ЗН); ZR

ЯМР (СОСІз) 6 19,3; М5 (ЕБІ) 884 (Ма-Ма).NMR (SOSIz) 6 19.3; M5 (EBI) 884 (Ma-Ma).

Приклад 17Example 17

Моноамідат За (К1 - ОР, К2 - АІа-Ви) синтезували таким самим способом у 2595-й вихідній кількості.Monoamidate Za (K1 - ОР, K2 - AIa-Vy) was synthesized in the same way in the 2595th initial amount.

ІН ЯМР (СОСІз) б 7,72 (й, 9 2 8,7 Гц, 2Н), 7,73-7,24 (т, 5Н) 7,19-7,15 (т, 2Н), 7,01 (0,94 2 8,7 Гц, 2Н), 6,90- 6,83 (т, 2Н), 5,65 (й, 9У - 5,4 Гц, 1Н), 5,01 (т, ЗН), 4,30 -3,67 (т з накладанням на 5, 16Н), 3,18-2,77 (т, 7Н), 1,81-1,35 (т, 8Н), 1,22 (т, ЗН), 0,92 (й, У - 6,3 Гц, ЗН), 0,88 (й, У - 6,3 Гц, ЗН); З'Р ЯМР (СОСІ») б 20,4 та 19,4; М5 (ЕБ5І) 898 (М--Ма).IN NMR (SOSIz) b 7.72 (y, 9 2 8.7 Hz, 2H), 7.73-7.24 (t, 5H) 7.19-7.15 (t, 2H), 7.01 (0.94 2 8.7 Hz, 2H), 6.90- 6.83 (t, 2H), 5.65 (y, 9U - 5.4 Hz, 1H), 5.01 (t, ЗН) , 4.30 -3.67 (t with overlay on 5, 16Н), 3.18-2.77 (t, 7Н), 1.81-1.35 (t, 8Н), 1.22 (t, ZN), 0.92 (y, U - 6.3 Hz, ZN), 0.88 (y, U - 6.3 Hz, ZN); Z'R NMR (SOSI") b 20.4 and 19.4; M5 (EB5I) 898 (M--Ma).

Приклад 18Example 18

Моноамідат Збе (К1 - ОВп, К2 - Аіа-Е)О. У колбу поміщали монобензилфосфонат 2 (7бмг, 0,1ммоль), пдрохлорид І -аланінметилового естеру (4,0г, 22ммоль) та 1,3-дициклогексилкарбодиїмід (84мг, 0,бммоль), потім додавали піридин (мл) в атмосфері М». Одержану в результаті суміш перемішували при 60 - 7070 протягом 2год, потім охолоджували до кімнатної температури і розводили етилацетатом. Суміш фільтрували і фільтрат випарювали. Залишок розподіляли між етилацетатом та НСІ (0,2М), етилацетату фазу промивали водою та МансСОз, висушували над Маг25О4 фільтрували і концентрували. Залишок очищали шляхом хроматографії на силікагелі (етилацетат / гексан 1:5) для одержання Зба (25мг, 30905) у вигляді білої твердої речовини. "Н ЯМР (СОСІз) б 7,72 (а, У 2 8,7 Гц, 2Н), 7,38-7,34 (т, 5Н), 7,13 (й, у - 8,7Zbe monoamidate (К1 - ОВп, К2 - Aia-Е)О. Monobenzylphosphonate 2 (7bmg, 0.1mmol), I-alanine methyl ester hydrochloride (4.0g, 22mmol) and 1,3-dicyclohexylcarbodiimide (84mg, 0.bmmol) were placed in the flask, then pyridine (ml) was added under an atmosphere of M". The resulting mixture was stirred at 60-70°C for 2 hours, then cooled to room temperature and diluted with ethyl acetate. The mixture was filtered and the filtrate was evaporated. The residue was partitioned between ethyl acetate and HCl (0.2M), the ethyl acetate phase was washed with water and MnSO3, dried over Mag25O4, filtered and concentrated. The residue was purified by silica gel chromatography (ethyl acetate/hexane 1:5) to give Zba (25 mg, 30905) as a white solid. "H NMR (SOCI3) b 7.72 (a, U 2 8.7 Hz, 2H), 7.38-7.34 (t, 5H), 7.13 (j, y - 8.7

Гц, 2Н), 7,00 (а, - 8,7 Гц, 2Н), 6,86-6,80 (т, 2Н), 5,65 (а, 9 - 5,4 Гц, 1Н), 5,15-5,01 (т, 5Н), 4,30-3,67 (т з накладанням на 5, 14Н), 3,18-2,77 (т, 7Н), 1,81-1,35 (т, 6Н), 1,22 (т, ЗН), 0,92 (а, У - 6,3 Гц, ЗН), 0,88 (й,9 - 6,3 Гц, ЗН); З'Р ЯМР (СОСІз) б 23,3 та 22,4; М5 (Е5І) 884 (Мама). о Споллаа.ї | ВА | ВАHz, 2H), 7.00 (a, - 8.7 Hz, 2H), 6.86-6.80 (t, 2H), 5.65 (a, 9 - 5.4 Hz, 1H), 5 ,15-5.01 (t, 5H), 4.30-3.67 (t with overlap on 5, 14H), 3.18-2.77 (t, 7H), 1.81-1.35 ( t, 6H), 1.22 (t, ЗН), 0.92 (а, У - 6.3 Hz, ЗН), 0.88 (y, 9 - 6.3 Hz, ЗН); 3D NMR (SOSIz) b 23.3 and 22.4; M5 (E5I) 884 (Mother). about Spollaa.i | BA | VA

Приклад 19Example 19

Монолактат З1а (К1 - ОР, К2 : І ас-іРгу): У колбу поміщали монофенілфосфонат 29 (1,5г, 2ммоль), ізопропіл-(з)-лактат (0,8д8мл, 6,бммоль) та 1,3-дициклогексилкарбодиїімід (1,36г, 6,6ммоль), потім додавали піридин (15мл) в атмосфері Ма». Одержану в результаті суміш перемішували при 60-707С протягом 2год, потім охолоджували до кімнатної температури і розводили етилацетатом. Суміш фільтрували і фільтрат випарювали. Залишок промивали етилацетатом і комбіновану органічну фазу промивали МНАСІ, розсолом та водою, висушували над Ма5О», фільтрували і концентрували. Залишок очищали шляхом хроматографії на силікагелі (етилацетат / СНеоСіг 1:5) для одержання З1а (1,39г, 8195) у вигляді білої твердої речовини.Monolactate Z1a (K1 - OR, K2: I as-iRgu): monophenylphosphonate 29 (1.5 g, 2 mmol), isopropyl-(z)-lactate (0.8 d8 ml, 6.bmmol) and 1,3-dicyclohexylcarbodiimide were placed in a flask (1.36 g, 6.6 mmol), then pyridine (15 ml) was added under an atmosphere of Ma. The resulting mixture was stirred at 60-707C for 2 hours, then cooled to room temperature and diluted with ethyl acetate. The mixture was filtered and the filtrate was evaporated. The residue was washed with ethyl acetate and the combined organic phase was washed with MNACI, brine and water, dried over Ma5O, filtered and concentrated. The residue was purified by silica gel chromatography (ethyl acetate/CNeoSi 1:5) to give Z1a (1.39g, 8195) as a white solid.

Ізомер А "Н ЯМР (СОСІз) б 7,72 (8, 9 2 8,7 Гц, 2Н), 7,73-7,19 (т, 5Н), 7,15 (а, 9 - 8,4 Гу, 2Н), 7,00 (а, - 8,7Isomer A "H NMR (SOCIz) b 7.72 (8, 9 2 8.7 Hz, 2H), 7.73-7.19 (t, 5H), 7.15 (a, 9 - 8.4 Hu , 2H), 7.00 (a, - 8.7

Гц, 2Н), 6,92 (9, 9 - 8,4 Гц, 2Н), 5,65 (й, 9 - 5,4 Гц, 1Н), 5,15-5,00 (т, 4Н), 4,56-4,44 (т, 2Н), 3,96 -3,68 (т з накладанням на 5, 9Н), 3,13-2,78 (т, 7Н), 1,81-1,23 (т, 6Н), 1,22 (т, 6Н), 0,92 (а,9 -6,6 Гц, ЗН), 0,88 (а, 9 - 6,6 Гц, ЗН); З'Р ЯМР (СОСІз) б 17,4; М5 (Е5І) 885 (Мама). Ізомер В "Н ЯМР (СОСІв) б 7,72 (й, У - 8,7 Гц, 2Н), 7,73-7,19 (т, 5Н), 7,14 (94,9 - 8,4 Гц, 2Н), 7,00 (а, 9 - 8,7 Гц, 2Н), 6,88 (а, 9 - 8,4 Гц, 2Н), 5,64 (0,9 - 5,4 Гц, 1Н), 5,15-5,00 (т, 4Н), 4,53 -4,41 (т, 2Н), 3,96 -3,68 (т з накладанням на 5, 9Н), 3,13-2,78 (т, 7Н), 1,81-1,23 (т, 6Н), 1,22 (т, 6Н), 0,92 (а, У - 6,6 Гц, ЗН), 0,88 (9, 9 - 6,6 Гц, ЗН); З'Р ЯМР (СОСІз) б 15,3; М5 (Е5І) 885 (М--Ма).Hz, 2H), 6.92 (9, 9 - 8.4 Hz, 2H), 5.65 (y, 9 - 5.4 Hz, 1H), 5.15-5.00 (t, 4H), 4.56-4.44 (t, 2H), 3.96-3.68 (t with overlay on 5, 9H), 3.13-2.78 (t, 7H), 1.81-1.23 (t, 6H), 1.22 (t, 6H), 0.92 (а, 9 - 6.6 Hz, ЗН), 0.88 (а, 9 - 6.6 Hz, ЗН); Z'R NMR (SOSIz) b 17.4; M5 (E5I) 885 (Mother). Isomer B "H NMR (SOSIv) b 7.72 (y, Y - 8.7 Hz, 2H), 7.73-7.19 (t, 5H), 7.14 (94.9 - 8.4 Hz , 2H), 7.00 (a, 9 - 8.7 Hz, 2H), 6.88 (a, 9 - 8.4 Hz, 2H), 5.64 (0.9 - 5.4 Hz, 1H ), 5.15-5.00 (t, 4H), 4.53 -4.41 (t, 2H), 3.96 -3.68 (t with overlay on 5, 9H), 3.13-2 .78 (t, 7Н), 1.81-1.23 (t, 6Н), 1.22 (t, 6Н), 0.92 (a, U - 6.6 Hz, ЗН), 0.88 ( 9.9 - 6.6 Hz, ZN); 3D NMR (SOCI3) b 15.3; M5 (E5I) 885 (M--Ma).

Приклад 20Example 20

Монолактат 316 (К1 - ОР, К2 - І ас-ЕЮ синтезували таким самим способом у 7595-й вихідній кількості.Monolactate 316 (К1 - ОР, К2 - Ас-ЕУ) was synthesized in the same way in the 7595th initial amount.

ІН ЯМР (СОСІз) 6 7,72 (а, 9 2 8,7 Гц, 2Н), 7,73-7,14 (т, 7Н), 6,99 (а, У - 8,7 Гц, 2Н), 6,88 (й, 94 - 8,7 Гц, 2Н), 5,63 (т, 1Н), 5,19-4,95 (т, ЗН), 4,44-4,40 (т, 2Н), 4,17-4,12 (т, 2Н), 3,95 -3,67 (т з накладанням на 5, 9Н), 3,15-2,77 (т, 7Н), 1,81-1,58 (т, 6Н), 1,23 (т, ЗН), 0,91 (а, У - 6,6 Гц, ЗН), 0,87 (а, У - 6,6 Гц, ЗН); Р ЯМР (СОСІз) б 17,5 та 15,4; М5 (ЕБІ) 872 (Ма-Ма).IN NMR (SOSIz) 6 7.72 (a, 9 2 8.7 Hz, 2H), 7.73-7.14 (t, 7H), 6.99 (a, U - 8.7 Hz, 2H) , 6.88 (y, 94 - 8.7 Hz, 2H), 5.63 (t, 1H), 5.19-4.95 (t, ЗН), 4.44-4.40 (t, 2H ), 4.17-4.12 (t, 2H), 3.95-3.67 (t with overlap on 5, 9H), 3.15-2.77 (t, 7H), 1.81-1 .58 (t, 6H), 1.23 (t, ЗН), 0.91 (а, У - 6.6 Hz, ЗН), 0.87 (а, У - 6.6 Hz, ЗН); P NMR (SOSIz) b 17.5 and 15.4; M5 (EBI) 872 (Ma-Ma).

Приклад 21Example 21

Монолактат З31с (1 - ОРІ, К2 - І ас-Ви) синтезували таким самим способом у 5895-й вихідній кількості.Monolactate Z31c (1 - ORI, K2 - I as-Vy) was synthesized in the same way in the 5895th initial amount.

Ізомер А "Н ЯМР (СОСІз) б 7,72 (Д, 94 2 8,7 Гц, 2Н), 7,73-7,19 (т, 5Н), 7,14 (а, 9 - 8,4 Гу, 2Н), 7,00 (а, - 8,7Isomer A "H NMR (SOCIz) b 7.72 (D, 94 2 8.7 Hz, 2H), 7.73-7.19 (t, 5H), 7.14 (a, 9 - 8.4 Hu , 2H), 7.00 (a, - 8.7

Гц, 2Н), 6,90 (а, 9 - 8,4 Гц, 2Н), 5,63 (а, 9 - 5,4 Гц, 1Н), 5,15-5,00 (т, ЗН), 4,56-4,51 (т, 2Н), 4,17-410 (т, 2Н), 3,95 -3,67 (т з накладанням на 5, 9Н), 3,10-2,77 (т, 7Н), 1,81-1,23 (т, ТОН), 1,23 (т, 6Н), 0,91 (а, - 6,6 Гц,Hz, 2H), 6.90 (a, 9 - 8.4 Hz, 2H), 5.63 (a, 9 - 5.4 Hz, 1H), 5.15-5.00 (t, ЗН), 4.56-4.51 (t, 2H), 4.17-410 (t, 2H), 3.95-3.67 (t with overlap on 5, 9H), 3.10-2.77 (t , 7H), 1.81-1.23 (t, TON), 1.23 (t, 6H), 0.91 (a, - 6.6 Hz,

ЗН), 0,87 (й, У - 6,6 Гц, ЗН); З'Р ЯМР (СОСІ»з) б 17,3; М5 (ЕБІ) 899 (МаМа). Ізомер В' 'Н ЯМР (СОСІз) 6 7,72 (а, 9 - 8,7 Гц, 2Н), 7,73-7,19 (т, 5Н), 7,14 (а, 9 - 8,4 Гц, 2Н), 7,00 (а, 9У - 8,7 Гц, 2Н), 6,90 (а, 9 - 8,4 Гц, 2Н), 5,64 (й, 9 - 5,4 ГЦ, 1), 5,15-5,00 (т, ЗН), 4,44 -4,39 (т, 2Н), 4,17-4,10 (т, 2Н), 3,95 -3,67 (т з накладанням на 5, 9Н), 3,10-2,77 (т, 7Н), 1,81-1,23 (т, ТОН), 1,23 (т, 6Н), 0,91 (а, 9 - 6,6 Гц, ЗН), 0,87 (а, 9 - 6,6 Гц, ЗН); зр 'ЯМР (СОСІв) б 15,3; М5 (Е5І) 899 (Ма-Ма).ZN), 0.87 (y, U - 6.6 Hz, ZN); Z'R NMR (SOSI»z) b 17.3; M5 (EBI) 899 (MaMa). Isomer B' 'H NMR (SOCI3) 6 7.72 (a, 9 - 8.7 Hz, 2H), 7.73-7.19 (t, 5H), 7.14 (a, 9 - 8.4 Hz, 2H), 7.00 (a, 9U - 8.7 Hz, 2H), 6.90 (a, 9 - 8.4 Hz, 2H), 5.64 (y, 9 - 5.4 Hz, 1), 5.15-5.00 (t, ZN), 4.44-4.39 (t, 2H), 4.17-4.10 (t, 2H), 3.95-3.67 ( t with superimposition on 5, 9H), 3.10-2.77 (t, 7H), 1.81-1.23 (t, TON), 1.23 (t, 6H), 0.91 (a, 9 - 6.6 Hz, ZN), 0.87 (a, 9 - 6.6 Hz, ZN); with NMR (SOSIv) b 15.3; M5 (E5I) 899 (Ma-Ma).

Приклад 22Example 22

Монолактат За (КІ - ОРИ, К2 - (К)-І ас-Ме): До перемішуваного розчину монофенілфосфонату 29 (100мг, 0,1Зммоль) у 10мл ТНЕ при кімнатній температурі в атмосфері М2 додавали метил-(5)-лактат (54мг, 0,52ммоль) та РизР (1Збмг, 0,52ммоль), а потім ОЕАО (82мкл, 0,52ммоль). Через 2год розчинник видаляли під зниженим тиском і одержану в результаті необроблену суміш очищали шляхом хроматографії на силікагелі (етилацетат / гексан 1:1) для одержання 314 (ЗЗмг, 3095) у вигляді білої твердої речовини. "НMonolactate Za (KI - ORI, K2 - (K)-I as-Me): Methyl (5)-lactate (54 mg) was added to a stirred solution of monophenylphosphonate 29 (100 mg, 0.1 mmol) in 10 ml of TNE at room temperature in an M2 atmosphere , 0.52 mmol) and RizR (1 Zbmg, 0.52 mmol), and then OEAO (82 μl, 0.52 mmol). After 2 h, the solvent was removed under reduced pressure and the resulting crude mixture was purified by silica gel chromatography (ethyl acetate/hexane 1:1) to give 314 (ZZmg, 3095) as a white solid. "N

ЯМР (СОСІв) 6 7,72 (а, 9 - 8,7 Гц, 2Н), 7,73-7,14 (т, 7Н), 6,99 (а, 9 - 8,7 Гц, 2Н), 6,88 (а, 9 - 8,7 Гц, 2Н), 5,63 (т, 1Н), 5,19-4,95 (т, ЗН), 4,44-4,40 (т, 2Н), 3,95 -3,64 (т з накладанням на 5, 12Н), 3,15-2,77 (т, 7Н), 1,81- 1,55 (т, 4Н), 0,91 (а, У - 6,6 Гц, ЗН), 0,87 (а, У - 6,6 Гц, ЗН); З'Р ЯМР (СОСІз) б 17,4 та 15,3; М5 (ЕБІ) 857 (М--Ма).NMR (SOSIv) 6 7.72 (a, 9 - 8.7 Hz, 2H), 7.73-7.14 (t, 7H), 6.99 (a, 9 - 8.7 Hz, 2H), 6.88 (a, 9 - 8.7 Hz, 2H), 5.63 (t, 1H), 5.19-4.95 (t, ЗН), 4.44-4.40 (t, 2H) , 3.95 -3.64 (t with overlap on 5, 12Н), 3.15-2.77 (t, 7Н), 1.81-1.55 (t, 4Н), 0.91 (a, U - 6.6 Hz, ZN), 0.87 (a, U - 6.6 Hz, ZN); 3D NMR (SOSIz) b 17.4 and 15.3; M5 (EBI) 857 (M--Ma).

Приклад 23Example 23

Монолактат З1е (ЖК! - ОРП, К2 - (К)-їаС-Е): До перемішуваного розчину монофенілфосфонату 29 (5Омг, 0,065ммоль) у 2,5мл ТНЕ при кімнатній температурі в атмосфері М» додавали етил-(з)-лактат (З1мг, 0,52ммоль) та РІзР (б8мг г, О,2бммоль), а потім ОЕАО (41мкл, 0,52ммоль). Через 2год розчинник видаляли під зниженим тиском і одержану в результаті необроблену суміш очищали шляхом хроматографії на силікагелі (етилацетат / гексан 1:1) для одержання 31єе (2в8мг, 5095) у вигляді білої твердої речовини. "НMonolactate Z1e (ZhK! - ORP, K2 - (K)-iaS-E): To a stirred solution of monophenylphosphonate 29 (5Omg, 0.065 mmol) in 2.5 ml of TNE at room temperature in an atmosphere of M" was added ethyl-(z)-lactate (31mg, 0.52mmol) and RizR (b8mg g, 0.2bmmol), and then OEAO (41μl, 0.52mmol). After 2h, the solvent was removed under reduced pressure and the resulting crude mixture was purified by chromatography on silica gel (ethyl acetate/hexane 1:1) to give 31ee (2v8mg, 5095) as a white solid. "N

ЯМР (СОСІзв) 6 7,72 (4,9 - 8,7 Гц, 2Н), 7,73-7,14 (т, 7Н), 6,99 (й, 9 - 8,7 Гц, 2Н), 6,85(т, 2Н), 5,63 (т, 1Н), 5,19-4,95 (т, ЗН), 4,44-4,40 (т, 2Н), 4,17-4,12 (т, 2Н), 3,95 -3,67 (т з накладанням на 5, 9Н), 3,15-2,77 (т, 7Н), 1,81-1,58 (т, 6Н), 1,23 (т, ЗН), 0,91 (а, У - 6,6 Гц, ЗН), 0,87 (й, У - 6,6 Гц, ЗН); ''Р ЯМР (СОС) 6 17,5 та 15,4; М5 (ЕБ5І) 872 (М-Ма).NMR (SOSIzv) 6 7.72 (4.9 - 8.7 Hz, 2H), 7.73-7.14 (t, 7H), 6.99 (y, 9 - 8.7 Hz, 2H), 6.85 (t, 2H), 5.63 (t, 1H), 5.19-4.95 (t, ЗН), 4.44-4.40 (t, 2H), 4.17-4, 12 (t, 2H), 3.95 -3.67 (t with overlap on 5, 9H), 3.15-2.77 (t, 7H), 1.81-1.58 (t, 6H), 1.23 (t, ZN), 0.91 (a, U - 6.6 Hz, ZN), 0.87 (y, U - 6.6 Hz, ZN); "P NMR (SOS) 6 17.5 and 15.4; M5 (EB5I) 872 (M-Ma).

Приклад 24Example 24

Монолактат 32 (К1 - ОВп, К2 - (5)-Іас-Вп): До перемішуваного розчину монобензилфосфонату 2 (7бмг, 0,1їммоль) у 0,5мл ОМЕ при кімнатній температурі в атмосфері М2 додавали бензил-(5)-лактат (27мг,Monolactate 32 (К1 - ОВп, К2 - (5)-Ias-Вп): Benzyl-(5)-lactate ( 27mg,

О,15ммоль) та РУВОР (78мг, 0,15ммоль), а потім ОІЕА (7Омкл, 0,4ммоль). Через Згод розчинник видаляли під зниженим тиском і одержану в результаті необроблену суміш очищали шляхом хроматографії на силікагелі (етилацетат / гексан 1:1) для одержання 32 (46бмг, 5095) у вигляді білої твердої речовини. "Н ЯМР (СОСІз) 6 7,72 (9, 9 - 8,7 Гц, 2Н), 7,38-7,44 (т, 10Н), 7,13 (а, У - 8,4 Гц, 2Н), 6,99 (а, 9 - 8,7 Гц, 2Н), 6,81(т, 2Н), 5,63 (9,9 551 Гу, 1Н), 5,23-4,92 (т, 7Н), 4,44-22 (т, 2Н), 3,96 -3,67 (т з накладанням на 5, 9Н), 3,15-0.15 mmol) and RUVOR (78 mg, 0.15 mmol), and then OIEA (7 Ωcl, 0.4 mmol). After conc., the solvent was removed under reduced pressure and the resulting crude mixture was purified by chromatography on silica gel (ethyl acetate / hexane 1:1) to give 32 (46 mg, 5095) as a white solid. "H NMR (SOCIz) 6 7.72 (9.9 - 8.7 Hz, 2H), 7.38-7.44 (t, 10H), 7.13 (a, U - 8.4 Hz, 2H ), 6.99 (a, 9 - 8.7 Hz, 2H), 6.81 (t, 2H), 5.63 (9.9 551 Gu, 1H), 5.23-4.92 (t, 7H), 4.44-22 (t, 2H), 3.96 -3.67 (t with overlay on 5, 9H), 3.15-

2,77 (т, 7Н), 1,81-1,58 (т, 6Н), 0,93 (й, У - 6,3 Гц, ЗН), 0,88 (й, У - 6,3 Гц, ЗН); З'Р ЯМР (СОСІЗз) б 20,8 та 19,6; М5 (ЕБ5І) 947 (М-Ма).2.77 (t, 7H), 1.81-1.58 (t, 6H), 0.93 (y, U - 6.3 Hz, ЗН), 0.88 (y, U - 6.3 Hz , ZN); Z'R NMR (SOSIZz) b 20.8 and 19.6; M5 (EB5I) 947 (M-Ma).

Приклад 25Example 25

Монолактат 33 (К1 - ОВп, К2 - (К)-їаб-Вп): До перемішуваного розчину монобензилфосфонату 2 (7бмг, 0,Тїммоль) у 5мл ТНЕ при кімнатній температурі в атмосфері М2 додавали бензил-(5)-лактат (72мг,Monolactate 33 (К1 - ОВп, К2 - (К)-яб-Вп): Benzyl (5)-lactate (72 mg,

О 4ммоль) та РизР (105мг г, О,4ммоль), а потім ОЕАО (бОмкл, О0,4ммоль). Через 20год розчинник видаляли під зниженим тиском і одержану в результаті необроблену суміш очищали шляхом хроматографії на силікагелі (етилацетат / гексан 1:1) для одержання 33 (44мг, 4595) у вигляді білої твердої речовини. "Н ЯМР (СОСІз) 6 7,72 (а, 9 - 8,7 Гц, 2Н), 7,38-7,44 (т, 10ОН), 7,13 (т, 2Н), 6,99 (9, У - 8,7 Гц, 2Н), 6,81(т, 2Н), 5,63 (т, 1Н), 5,23-4,92 (т, 7Н), 4,44-22 (т, 2Н), 3,96 -3,67 (т з накладанням на 5, 9Н), 3,15-2,77 (т, 7Н), 1,81- 1,58 (т, 6Н), 0,93 (а, У - 6,3 Гц, ЗН), 0,88 (а, У - 6,3 Гц, ЗН); З'Р ЯМР (СОСІз) б 20,8 та 19,6; М5 (Е5І) 947 (М--Ма).O 4 mmol) and RizR (105mg g, O.4 mmol), and then OEAO (bOmcl, O0.4 mmol). After 20 h, the solvent was removed under reduced pressure and the resulting crude mixture was purified by chromatography on silica gel (ethyl acetate / hexane 1:1) to give 33 (44 mg, 4595) as a white solid. "H NMR (SOCI3) 6 7.72 (a, 9 - 8.7 Hz, 2H), 7.38-7.44 (t, 10OH), 7.13 (t, 2H), 6.99 (9 , U - 8.7 Hz, 2H), 6.81(t, 2H), 5.63 (t, 1H), 5.23-4.92 (t, 7H), 4.44-22 (t, 2H), 3.96 -3.67 (t with overlap on 5, 9H), 3.15-2.77 (t, 7H), 1.81-1.58 (t, 6H), 0.93 ( a, U - 6.3 Hz, ZN), 0.88 (a, U - 6.3 Hz, ZN); 3'R NMR (SOCI3) b 20.8 and 19.6; M5 (E5I) 947 ( M--Ma).

Приклад 26Example 26

Монофосфонова кислота 34: Розчин монобензиллактату 32 (20мг) розчиняли в ЕЮН/ ЕІЮАсС (Змл/1мл), обробляли 1095 Ра/С (4Амг) і перемішували в атмосфері Не (балон) протягом 1,5год. Каталізатор видаляли шляхом фільтрації крізь целіт. Фільтрат випарювали під зниженим тиском, залишок розтирали з етером і тверду речовину збирали шляхом фільтрації для одержання монофосфонової кислоти 33 (15мг, 9490) у вигляді білої твердої речовини. "Н ЯМР (СОзО0) б 7,76 (й, 9 - 8,7 Гц, 2Н), 7,18 (а, У - 8,7 Гц, 2Н), 7,08 (й, 9 - 8,7 Гц, 2Н), 6,90 (а, 9 - 8,7 Гц, 2Н), 5,69 (а, 9 - 5,7 Гц, 1Н), 5,03-4,95 (т, 2Н), 4,20 (т, 2Н), 3,90-3,65 (т з накладанням на 5, 9Н), 3,41 (т, 2Н), 3,18-2,78 (т, 5Н), 2,44 (т, 1Н), 2,00 (т, 1Н), 1,61-1,38 (т, 5Н), 0,93 (й, У - 6,3 Гц, ЗН), 0,88 (й, У - 6,3 Гц, ЗН); Р ЯМР (СОзО0) б 18,0; М5 (Е51І) 767 (М--Ма).Monophosphonic acid 34: A solution of monobenzyl lactate 32 (20 mg) was dissolved in ЕУН/ ЕИХАСС (3ml/1ml), treated with 1095 Pa/С (4Амг) and stirred in an atmosphere of He (balloon) for 1.5 hours. The catalyst was removed by filtration through celite. The filtrate was evaporated under reduced pressure, the residue was triturated with ether and the solid was collected by filtration to give monophosphonic acid 33 (15mg, 9490) as a white solid. "H NMR (CO3O0) b 7.76 (y, 9 - 8.7 Hz, 2H), 7.18 (a, Y - 8.7 Hz, 2H), 7.08 (y, 9 - 8.7 Hz, 2H), 6.90 (a, 9 - 8.7 Hz, 2H), 5.69 (a, 9 - 5.7 Hz, 1H), 5.03-4.95 (t, 2H), 4.20 (t, 2H), 3.90-3.65 (t with overlay on 5, 9H), 3.41 (t, 2H), 3.18-2.78 (t, 5H), 2, 44 (t, 1H), 2.00 (t, 1H), 1.61-1.38 (t, 5H), 0.93 (y, U - 6.3 Hz, ЗН), 0.88 (y , U - 6.3 Hz, ZN); P NMR (CO3O0) b 18.0; M5 (E51I) 767 (M--Ma).

Приклад 27Example 27

Монофосфонова кислота 35: Розчин монобензиллактату 33 (20мг) розчиняли в ЕН (Змл), обробляли 1095 Ра/С (4мг) і перемішували в атмосфері Нео (балон) протягом год. Каталізатор видаляли шляхом фільтрації крізь целіт. Фільтрат випарювали під зниженим тиском, залишок розтирали з етером і тверду речовину збирали шляхом фільтрації для одержання монофосфонової кислоти 35 (15мг, 9490) у вигляді білої твердої речовини. "Н ЯМР (СОзОБ) б 7,76 (а, У 2 8,7 Гц, 2Н), 7,18 (а, У - 8,7 Гц, 2Н), 7,08 (й, 9 - 8,7 Гц, 2Н), 6,90 (а, 9 - 8,7 Гц, 2Н), 5,69 (й, 9У - 5,7 Гц, 1Н), 5,03-4,95 (т, 2Н), 4,20 (т, 2Н), 3,90-3,65 (т з накладанням на 5, 9Н), 3,41 (т, 2Н), 3,18-2,78 (т, 5Н), 2,44 (т, 1Н), 2,00 (т, 1Н), 1,61-1,38 (т, 5Н), 0,93 (й, У - 6,3 Гц, ЗН), 0,88 (й, У - 6,3 Гц, ЗН); Р ЯМР (СОзО0) б 18,0; М5 (Е51І) 767 (М--Ма).Monophosphonic acid 35: A solution of monobenzyl lactate 33 (20 mg) was dissolved in EN (Zml), treated with 1095 Ra/C (4 mg) and stirred in a Neo atmosphere (balloon) for an hour. The catalyst was removed by filtration through celite. The filtrate was evaporated under reduced pressure, the residue was triturated with ether and the solid was collected by filtration to give monophosphonic acid 35 (15mg, 9490) as a white solid. "H NMR (SOzOB) b 7.76 (a, U 2 8.7 Hz, 2H), 7.18 (a, U - 8.7 Hz, 2H), 7.08 (y, 9 - 8.7 Hz, 2H), 6.90 (a, 9 - 8.7 Hz, 2H), 5.69 (y, 9U - 5.7 Hz, 1H), 5.03-4.95 (t, 2H), 4.20 (t, 2H), 3.90-3.65 (t with overlay on 5, 9H), 3.41 (t, 2H), 3.18-2.78 (t, 5H), 2, 44 (t, 1H), 2.00 (t, 1H), 1.61-1.38 (t, 5H), 0.93 (y, U - 6.3 Hz, ЗН), 0.88 (y , U - 6.3 Hz, ZN); P NMR (CO3O0) b 18.0; M5 (E51I) 767 (M--Ma).

Приклад 28Example 28

Синтез біслактату 36: Розчин фосфонової кислоти 11 (100мг, 0,15ммоль) ізопропіл-(5)-лактату (79мг,Synthesis of bislactate 36: A solution of phosphonic acid 11 (100mg, 0.15mmol) isopropyl-(5)-lactate (79mg,

О,ббммоль) розчиняли у піридині (1мл) і розчинник переганяли під зниженим тиском при 40-607С. Залишок обробляли розчином РізР' (137мг, 0,5Зммоль) та 2,2'і-дипіридилдисульфіду (116бмг, 0,5З3ммоль) у піридині (Імл), перемішуючи протягом 20год при кімнатній температурі. Розчинник випарювали під зниженим тиском і залишок піддавали хроматографії на силікагелі (від 195 до 5906 2-пропанолу/СНесСі»). Очищений продукт суспендували в етері і випарювали під зниженим тиском для одержання біслактату 36 (42мг, 3290) у вигляді білої твердої речовини: "Н ЯМР (СОСІзв) б 7,72 (0,9 2 8,7 Гц, 2Н), 7,14 (а, 94. - 8,7 Гц, 2Н), 7,01 (й, 9 - 8,7 Гц, 2Н), 6,89 (а, 9 - 8,7 Гц, 2Н), 5,66 (а, - 5,1 Гц, 1Н), 5,05 (т, ЗН), 4,25 (а, 9 - 9,9 Гц, 2Н), 4,19 (4, 4Н), 3,99-3,65 (т з накладанням на 5, 9Н,), 3,41 (т, 1Н), 3,20-2,81 (т, 7Н), 1,85-1,60 (т, ЗН),1,58 (т, 6Н), 1,26 (т, 12Н), 0,93 (а, У - 6,3 Гц, ЗН), 0,89 (й, У - 6,3 Гц, ЗН); У'Р ЯМР (СОСІз) б 21,1; М5 (Е5І) 923 (Мама).0.bbmmol) was dissolved in pyridine (1 ml) and the solvent was distilled under reduced pressure at 40-607C. The residue was treated with a solution of RizR' (137 mg, 0.5 mmol) and 2,2'-dipyridyl disulfide (116 mg, 0.5 mmol) in pyridine (1 mL), stirring for 20 hours at room temperature. The solvent was evaporated under reduced pressure and the residue was subjected to chromatography on silica gel (from 195 to 5906 2-propanol/CNesSi"). The purified product was suspended in ether and evaporated under reduced pressure to give bislactate 36 (42mg, 3290) as a white solid: "H NMR (SOCIzv) b 7.72 (0.9 2 8.7 Hz, 2H), 7, 14 (a, 94. - 8.7 Hz, 2H), 7.01 (y, 9 - 8.7 Hz, 2H), 6.89 (a, 9 - 8.7 Hz, 2H), 5.66 (а, - 5.1 Hz, 1Н), 5.05 (t, ЗН), 4.25 (а, 9 - 9.9 Hz, 2Н), 4.19 (4, 4Н), 3.99- 3.65 (t with overlay on 5, 9Н,), 3.41 (t, 1Н), 3.20-2.81 (t, 7Н), 1.85-1.60 (t, ЗН),1 ... Р NMR (SOSIz) b 21.1, M5 (E5I) 923 (Mama).

Приклад 29Example 29

Трифлатна похідна 1: Розчин у ТНЕ-СНоСі2 (ЗОмл - 10мл) сполуки 8 (4г, б6,9ммоль), карбонат цезію (2,7г, дммоль) та М-фенілтрифторометансульфонімід (2,8г, Зммоль) піддавали реакції до наступного дня.Triflate derivative 1: A solution of compound 8 (4g, b6.9mmol), cesium carbonate (2.7g, dmmol) and M-phenyltrifluoromethanesulfonimide (2.8g, 3mmol) in TNE-CHNoSi2 (30ml - 10ml) was reacted until the next day.

Реакційну суміш змішували і концентрували до сухого стану для одержання необробленої похідної трифлату 1.The reaction mixture was mixed and concentrated to dryness to obtain the crude triflate derivative 1.

Альдегід 2: Необроблений трифлат 1 (4,5г, б,9ммоль) розчиняли у ОМЕ (20мл), і розчин дегазували (високий вакуум протягом 2хв, продування Аг, триразове повторення). Додавали Ра(ОАс)» (0,12г, 0,27ммоль) та бісідифенілфосфіно)пропан (дррр, 0,22г, 0,27ммоль) і розчин нагрівали до 70"С. Через розчин швидко пропускали оксид вуглецю, а потім при 1 атмосфері оксиду вуглецю. До цього розчину поволі додавали ТЕА (5,4мл, Зд8ммоль) та триетилсилан (Змл, 1З3ммоль). Одержаний в результаті розчин перемішували до наступного дня при кімнатній температурі. Реакційну суміш змішували і очищали шляхом хроматографії на колонці з силікагелем для одержання альдегіду 2 (2,1г, 51905). (Новієейнег, еї аї. 9. Ого.Aldehyde 2: Crude triflate 1 (4.5g, b.9mmol) was dissolved in OME (20ml) and the solution was degassed (high vacuum for 2min, Ar purge, repeated three times). Ra(OAc)" (0.12g, 0.27mmol) and bisidiphenylphosphino)propane (drrr, 0.22g, 0.27mmol) were added and the solution was heated to 70"C. Carbon monoxide was quickly passed through the solution, and then at 1 atmosphere of carbon monoxide. TEA (5.4 mL, 38 mmol) and triethylsilane (3 mL, 133 mmol) were slowly added to this solution. The resulting solution was stirred overnight at room temperature. The reaction mixture was stirred and purified by silica gel column chromatography to afford the aldehyde 2 (2.1g, 51905). (Novieineg, ei ai. 9. Wow.

Спет., 1999. 64,178-185).Spet., 1999. 64,178-185).

Лактатні проліки 4: Сполуку 4 одержують, як описано вище у процедурі для За-е, шляхом відновного амінування між 2 та З за допомогою Мавнзскя у 1,2-дихлороетані у присутності НОАс.Lactate Prodrugs 4: Compound 4 was prepared as described above in the procedure for Za-e by reductive amination between 2 and 3 with Mavnsky in 1,2-dichloroethane in the presence of HOAc.

ю 07I am 07

СК сон ннь слу де ши я; Ко 8 ' ті діSK son nn slu de shi ya; Ko 8 ' ti di

СО, Р(ОАС)» «ії бує ші ву зSO, R(OAS)" "ii bue shi vu z

Фррр,ОМЕ, То а нини сно мавнусм, НОАс г сіснНьСНЬСсІ он й- сиро що бо пото " ЗFrrr, OME, So now I'm sleepy, NOAs g sisnНСНСІСІ he y- siro that because poto " With

Приклад 30Example 30

Одержання сполуки 3. Діетил (ціаано(диметил)метил) фосфонат 5: Розчин у ТНЕ (ЗОмл) Ман (3,4г 6095 олійної дисперсії 85ммоль) охолоджували до -10"С з наступним додаванням діетил (ціанометил)фосфонату (5г, 28,2ммоль) та йодометану (17г, 112ммоль). Одержаний в результаті розчин перемішували при -107С протягом 2год, потім при 0"С протягом год, змішували і очищали для одержання похідної диметилу 5 (5г, 8695). Діетил (2-аміно-1,1-діетил-етил)уфосфонат 6: Сполуку 5 відновлювали до амінної похідної б шляхом описаної процедури |У. Мед. Спет. 1999, 42, 5010-5019). Етанольний (15Омл) та водний розчин 1М НОСІ (22мл) сполуки 5 (2,2г, 10,7ммоль) гідрогенізували при 1 атмосфері у присутностіPreparation of compound 3. Diethyl (cyano(dimethyl)methyl)phosphonate 5: A solution in TNE (30 ml) of Man (3.4 g of 6095 oil dispersion of 85 mmol) was cooled to -10"C with the subsequent addition of diethyl (cyanomethyl)phosphonate (5 g, 28, 2mmol) and iodomethane (17g, 112mmol). The resulting solution was stirred at -107C for 2h, then at 0"C for 1h, mixed and purified to obtain the dimethyl derivative 5 (5g, 8695). Diethyl (2-amino-1,1-diethyl-ethyl)uphosphonate 6: Compound 5 was reduced to the amine derivative b by the described procedure |U. Honey. Spent 1999, 42, 5010-5019). Ethanol (15 Oml) and an aqueous solution of 1 M NOSI (22 ml) of compound 5 (2.2 g, 10.7 mmol) were hydrogenated at 1 atmosphere in the presence

РІО» (1,25г) при кімнатній температурі до наступного дня. Каталізатор фільтрували крізь шар целіту.RIO" (1.25 g) at room temperature until the next day. The catalyst was filtered through a layer of celite.

Фільтрат концентрували до сухого стану для одержання необробленої сполуки 6 (2,5г, у формі солі з НС). 2-аміно-1,1-диметил-етилфосфонова кислота 7: А СНзСМ (Збмл) необробленої сполуки 6 (2,5г) охолоджували до 0"С і обробляли ТМ5ВГг (8г, 52ммоль) протягом 5год. Реакційну суміш перемішували з метанолом протягом 1,5год при кімнатній температурі, концентрували, знову додавали метанол, концентрували до сухого стану для одержання необробленої сполуки 7, яку застосовували для наступної реакції без подальшого очищення.The filtrate was concentrated to dryness to obtain the crude compound 6 (2.5 g, in the form of a salt with NS). 2-amino-1,1-dimethyl-ethylphosphonic acid 7: А CH3СМ (Збмл) of the crude compound 6 (2.5g) was cooled to 0"С and treated with TM5VHg (8g, 52mmol) for 5h. The reaction mixture was stirred with methanol for 1 .5h at room temperature, concentrated, added methanol again, concentrated to dryness to obtain crude compound 7, which was used for the next reaction without further purification.

Лактат феніл (2-аміно-1,1-диметил-етил)уфосфонат 3: Сполуку З синтезують згідно з процедурами, описаними на попередній схемі для одержання лактат феніл 2-аміноетилфосфонату. Сполуку 7 захищаютьLactate phenyl (2-amino-1,1-dimethyl-ethyl)phosphonate 3: Compound C is synthesized according to the procedures described in the previous scheme for the preparation of lactate phenyl 2-aminoethylphosphonate. Compound 7 is protected

СВ з наступною реакцією з тіонілхлоридом при 707"С. СВ2-захищений дихлородат піддають реакції з фенолом у присутності ОІРЕА. Видалення одного фенолу, з наступним з'єднанням з етил І -лактатом даєCB followed by reaction with thionyl chloride at 707"C. CB2-protected dichlorodate is reacted with phenol in the presence of OIREA. Removal of one phenol, followed by coupling with ethyl I -lactate gives

М-Сва-2-аміно-1,1-диметил-етил фосфонатну похідну. Гідрогенізація М-СВ2-похідної при 1 атмосфері у присутності 1095 Ра/С та 1 еквівалента ТРА забезпечує сполуку З у формі солі з ТРА. ; ма . й ! й тМВ-ве З зов З й снум кс драх БА 2 воСь ло на и 7 8. РАОНЬ, ПІРЕАM-Sva-2-amino-1,1-dimethyl-ethyl phosphonate derivative. Hydrogenation of the M-СВ2-derivative at 1 atmosphere in the presence of 1095 Pa/C and 1 equivalent of TPA provides compound C in the form of a salt with TPA. ; mother and ! и тМВ-ve Z zov Z и snum ks drach BA 2 voS lo na и 7 8. DISTRICT, PIREA

ТОНН ож хо оРи Мн'НЕРШО; НК овв 2. Вор-твадаєх Коса ТВА в) КА 35TON oj ho oRy Mn'NERSHO; NK ovv 2. Vor-tvadayeh Kosa TVA c) KA 35

РЕА, гляне В "5 УREA, looks at "5 U

Ві езівг ЗевосIn Ezivg Zevos

Бозаіх МПрвхдадію МBozaikh MPrvkhdadiu M

Схема Її он -- ех нфеьй Й т .The scheme of Her on -- eh nfeyy Y t.

У Дунванни свв, ВесМН ричних кош г йо 1 кр оЖо.In Dunvanna St., VesMN annual basket of 1 kr oZho.

Н А Мох я оN A Moh i o

ТРАТОНЮВ бубни БІ Мо»TRATONYUV tambourine BI Mo"

ФО Юм "5 ОМАР РЕА, СНУСМFO Hum "5 OMAR REA, SNUSM

ТІTHOSE

2 цове о- 8 Я. я шк я ди Мово ОН; го,не ; ме и я 5 5 вОп/юдеть З с в з й Ми з "ок о т2 tsové o- 8 I. I shk I di Language ON; yes, no; ме и я 5 5 vOp/judet Z s v z y We z "ok o t

Мен ВІMaine VI

Восай Р МаоСО в ж со.Vosai R MaoSO in the same village.

НО діокоян ут в! а- 5 НBUT diokoyan ut v! a- 5 N

Схема 2Scheme 2

З он -е ши уки ос х сСтюЮтх ФІ Її бебов, СНОМ утZ on -e shi uki os x sStyuYuth FI Her bebov, SNOM ut

Ми 6 Я В фова 399, тка, СН шк и п су о і ока я а "йWe 6 I V fova 399, tka, SN shk i p su o i oka i a "y

ВЕ іVE and

ТЕА, СІНА -и 7 соTEA, SINA -y 7 so

ЗВУ о тк вноZVU o tk vno

Ра о, я ЛАДАOh, I'm LADA

Ж" ві ше иIt's better

М в А сов ов клав ї ан і ов Ї о. ОМ 13 ТЕА, СНОМ ки каM in A sov ov clav i an i ov Y o. OM 13 TEA, SNOM ki ka

АЛЛО ях б еютую А ЇХ люI would say ALLO, and I would love them

ТЕА ОН й ві ов ; 0-й 8 са а дві У ОВTEA ON and OV ; 0-y 8 sa a dvi In OV

Єхемз 1Yehemz 1

К он Ї Ауе (ТВА, ОНИ дер очки в АВУВАСНСЬ в Ві КОK on Y Aue (TVA, THEY der points in AVUVASNS in Vi KO

ТЕКА, СНО. би є А а Ви аБнате ов : вн сту о чи ко в нд вагу. ЕTEKA, SNO. would be A and You aBnate ov: vn stu o or k v nd weight. IS

Мебной с о т» . ди ОнMebnoy s o t" . di On

ЦИ Ге "он рес но вн й рен що. шо є (ТВА, СНО «і ве жи раCY Ge "on res no wn y ren what. what is (TVA, SNO "and vezhi ra

ТЕКА, СНІ, би 32 да зелемва Я ово - ср КДTEKA, SNI, would 32 yes zelemva I ovo - sr KD

Ра с, Не З ники ийRa s, Ne Z nik y

Мао с ту Е йMao s tu E y

ЕХEX

З в Ком звімава онFrom in Kom zvimava he

Схста Я с г Е, пу тЕА, СНяСь о. Ал ІShhsta Ya s g E, pu tEA, SNyaS o. Al I

Кк у й ше: в афеKk u and she: in afe

ТЕА, СН В м чи дова евтвівса о Ова нооН і ОР ра/б, ше шинаTEA, SN In mchi dova evtvivsa o Ova nooN and OR ra/b, she shina

МеОНиХ (7 х йо о Н 15 о таж он чавMeONyH (7 x yo o H 15 o tage on chav

ТВ, Ай Й) 5 т сть С че чо Ж (2) у д-вож а че бо тЕА,СНЬСЬ БІ : дове свт «4 овTV, Ai Y) 5 t st S che cho Ж (2) in d-vozh a che bo tEA,SNSB BI : dove svt "4 ov

А. мA. m

АЛ й ох пи нин оAL and oh pi nin o

РАІ, с т х аRAI, s t h a

МЕН АсОВ У яMEN Асов У я

Бу отри св ятавах вонLet the saints go out

Схема 5 (1) ТРА, СНаСЬ «м аю 6 юю дю «У, ї хScheme 5 (1) ТРА, СНаСХ "m ayu 6 yuyu du "U, х

ТЕА, СНЬСЇ, в-/ «б «ОВ ав 278114 Р, "овпTEA, SNSY, v-/ "b "OV av 278114 R, "ovp

Н он СтN on Art

Ко» кити,Ko" whales,

ЕІ й ша Єрко 6б-/ в ФА /онEI and sha Yerko 6b-/ in FA /on

ФонBackground

Й он Сея (вва, н, т) паднтація хо. аа» кт " ФІ у х ооY on Seya (vva, n, t) padntation ho. aa» kt " FI u x oo

НОАС, ЕЮАсС нак 6б-/ "вп Ач : ок 20(055 278118) В 2 ОН о он 21 (05 278117) верNAAS, EUAsS nak 6b-/ "vp Ach: ok 20 (055 278118) V 2 ОН o on 21 (05 278117) ver

Приклад 1Example 1

Ср2-амід 1: До суспензії епоксиду (34г, 92,03ммоль) у 2-пропанолі (З00мл) додавали ізобутиламін (91,5мл, 920ммоль) і розчин піддавали дефлегмації протягом Тгод. Розчин випарювали під зниженим тиском і неочищену тверду речовину висушували у вакуумі для одержання аміну (38,7г, 9595), який розчиняли у СНесіг (З0Омл) і охолоджували до 0"С. Додавали триетиламін (18,3мл, 131ммоль) з наступним додаванням бензилхлороформату (13,7мл, 96,14ммоль) і розчин перемішували протягом ЗОхв при 0"С, нагрівали до кімнатної температури до наступного дня і випарювали під зниженим тиском. Залишок розподіляли між ЕТОАс та 0,5М НзРОх. Органічну фазу промивали насиченим МанНсоз, розсолом, висушували за допомогою Маг5О4, фільтрували і випарювали під зниженим тиском. Необроблений продукт очищали шляхом колонкової хроматографії на силікагелі (1/2-Е(Ас/гексан) для одержання Ср2-аміду (45,37г, 90905) у вигляді білої твердої речовини.Cr2-amide 1: To a suspension of epoxide (34g, 92.03mmol) in 2-propanol (300ml) was added isobutylamine (91.5ml, 920mmol) and the solution was refluxed for 1h. The solution was evaporated under reduced pressure and the crude solid was dried in vacuo to give the amine (38.7 g, 9595), which was dissolved in NaCl (30 mL) and cooled to 0°C. Triethylamine (18.3 mL, 131 mmol) was added followed by benzyl chloroformate. (13.7ml, 96.14mmol) and the solution was stirred for 30 minutes at 0"C, heated to room temperature until the next day and evaporated under reduced pressure. The residue was partitioned between EtOAc and 0.5 M HzPOx. The organic phase was washed with saturated NaOH, brine, dried with Mag5O4, filtered and evaporated under reduced pressure. The crude product was purified by silica gel column chromatography (1/2-E(Ac/hexane)) to give Cp2-amide (45.37g, 90905) as a white solid.

Приклад 2Example 2

Амін 2: Розчин Сбр-аміду 1 (45,37г, 78,67ммоль) у СНоСІ» (16бО0мл) при 0"С обробляли трифторооцтовою кислотою (8О0мл). Розчин перемішували протягом ЗОхв при 0"С, а потім нагрівали до кімнатної температури протягом додаткових ЗОхв. Леткі речовини випарювали під зниженим тиском і залишок розподіляли між Е(Ас та 0,5М мМаон. Органічну фазу промивали 0,5М Маон (2х), водою (2Х), насиченим Масі, висушували за допомогою Ма25О»4, фільтрували і випарювали під зниженим тиском для одержання аміну (35,62г, 9590) у вигляді білої твердої речовини.Amine 2: A solution of Cbr-amide 1 (45.37g, 78.67mmol) in SiOCl (16bO0ml) at 0"C was treated with trifluoroacetic acid (800ml). The solution was stirred for 30h at 0"C and then warmed to room temperature for additional appeals Volatiles were evaporated under reduced pressure and the residue was partitioned between E(Ac) and 0.5 M Mammon. The organic phase was washed with 0.5 M Mammon (2x), water (2X), saturated Mass, dried with Ma25O»4, filtered and evaporated under reduced pressure to obtain the amine (35.62 g, 9590) as a white solid.

Приклад ЗExample C

Карбамат 3: Розчин аміну 2 (20,99г, 44,03ммоль) у СНЗСМ (250мл) при 0"С обробляли (ЗЕ, зак, баз)- гексагідрофурої|2,3-Б|фуран-2-іл 4-нітрофенілкарбонатом (13,00г, 44, 03ммоль, одержаним згідно з поз еї ам. 9. Мей. Спет. 1996, 39, 3278.), М,М-дізопропілетиламіном (15,50мл, 88,0бммоль) та 4- диметиламінопіридином (1,08г, 8,81ммоль). Реакційну суміш перемішували при 0"С протягом ЗОхв, а потім нагрівали до кімнатної температури до наступного дня. Реакційний розчинник випарювали під зниженим тиском і залишок розподіляли між ЕОАс та 0,5М мМаон. Органічну фазу промивали 0,5М Ммаон (2х), 5905 лимонною кислотою (2х), насиченим МансСОз, висушували за допомогою Ма»5О»4, фільтрували і випарювали під зниженим тиском. Неочищений продукт очищали шляхом колонкової хроматографії на силікагелі (395 2-пропанолу/СН2Сіг) для одержання карбамату (23,00г, 8395) у вигляді білої твердої речовини.Carbamate 3: A solution of amine 2 (20.99g, 44.03mmol) in SNHSM (250ml) at 0"C was treated with (ZE, zac, base)-hexahydrofuro|2,3-B|furan-2-yl 4-nitrophenyl carbonate ( 13.00g, 44.03mmol, obtained according to the position of Am. 9. May. Spect. 1996, 39, 3278.), M,M-diisopropylethylamine (15.50ml, 88.0bmmol) and 4-dimethylaminopyridine (1, 08 g, 8.81 mmol). The reaction solvent was evaporated under reduced pressure and the residue was partitioned between EOAc and 0.5M mM. The organic phase was washed with 0.5M MMAon (2x), 5905 citric acid (2x), saturated with MansCO3, dried with Ma»5O»4, filtered and evaporated under reduced pressure. The crude product was purified by silica gel column chromatography (395 2-propanol/CH2Cl) to give the carbamate (23.00 g, 8395) as a white solid.

Приклад 4Example 4

Амін 4: До розчину З (23,00г, 36,35ммоль) в ЕЮН (200мл) та Е(ФАс (50мл) додавали 2095 Ра(ОН)г/С (2,30г). Суспензію перемішували в атмосфері Но (балон) при кімнатній температурі протягом Згод.Amine 4: 2095 Ra(OH)g/C (2.30g) was added to a solution of C (23.00g, 36.35mmol) in EUN (200ml) and E(FAs (50ml). The suspension was stirred in an atmosphere of NO (balloon) at room temperature within Accord.

Реакційну суміш фільтрували крізь пробку целіту. Фільтрат концентрували і висушували у вакуумі для одержання аміну (14,00г, 94905) у вигляді білої твердої речовини.The reaction mixture was filtered through a celite plug. The filtrate was concentrated and dried in vacuo to give the amine (14.00 g, 94905) as a white solid.

Приклад 5Example 5

Фенол 5: До розчину аміну 4 (14,00г, 34,27ммоль) у НгО (8Омл) та 1,4-діоксані (ЗОмл) при 0"С додавалиPhenol 5: To a solution of amine 4 (14.00 g, 34.27 mmol) in H2O (8 mL) and 1,4-dioxane (30 mL) at 0"C was added

Маг2бОз (5,09г, 47,98ммоль) та ди-трет-бутилдикарбонат (8,98г, 41,1З3ммоль). Реакційну суміш перемішували при 0"С протягом 2год, а потім нагрівали до кімнатної температури протягом ЗОхв. Залишок розподіляли між ЕОАс та НгО. Органічний шар висушували за допомогою Ма»5О»4, фільтрували і концентрували. Неочищений продукт очищали шляхом колонкової хроматографії на силікагелі (395Mg2bOz (5.09g, 47.98mmol) and di-tert-butyldicarbonate (8.98g, 41.13mmol). The reaction mixture was stirred at 0"C for 2h and then warmed to room temperature for 30h. The residue was partitioned between EOAc and HgO. The organic layer was dried with Ma»5O»4, filtered and concentrated. The crude product was purified by column chromatography on silica gel ( 395

Меон/сСнесі») для одержання фенолу (15,69г, 9095) у вигляді білої твердої речовини.Meon/cSnesi") to obtain phenol (15.69g, 9095) as a white solid.

Приклад 6Example 6

Дибензилфосфонат 6: До розчину фенолу 5 (15,68г, 30,83ммоль) у СНІСМ (200мл) додавали С52СОз3 (15,07г, 46,24ммоль) та трифлат (17,00г, 40,0в8ммоль). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1год, сіль відфільтровували і розчинник випарювали під зниженим тиском. Залишок розподіляли між ЕОАс та насиченим МасСі. Органічну фазу висушували за допомогою Маг5О», фільтрували і випарювали під зниженим тиском. Неочищений продукт очищали шляхом колонкової хроматографії на силікагелі (395 2-пропанолу/СНесСіІг) для одержання дибензилфосфонату (15,37г, 7390) у вигляді білої твердої речовини.Dibenzylphosphonate 6: C52CO3 (15.07g, 46.24mmol) and triflate (17.00g, 40.0v8mmol) were added to a solution of phenol 5 (15.68g, 30.83mmol) in SNISM (200ml). The reaction mixture was stirred at room temperature for 1 hour, the salt was filtered off, and the solvent was evaporated under reduced pressure. The residue was distributed between EOAc and saturated MaSi. The organic phase was dried with Mag5O, filtered and evaporated under reduced pressure. The crude product was purified by column chromatography on silica gel (395 g of 2-propanol/CHnesCl) to give dibenzylphosphonate (15.37 g, 7390) as a white solid.

Приклад 7Example 7

Сульфонамід 7: Розчин дибензилфосфонату 6 (0,21г, 0,26ммоль) у СНосіг (0,5мл) при 0"С обробляли трифторооцтовою кислотою (0,25мл). Розчин перемішували протягом ЗОхв при 0"С, а потім нагрівали до кімнатної температури протягом додаткових ЗОхв. Реакційну суміш розводили толуолом і концентрували під зниженим тиском. Залишок випарювали разом з толуолом (2х), хлороформом (2х) і висушували у вакуумі для одержання трифлату амонію, який розчиняли у СНесСі» (Змл) і охолоджували до 0"С. Додавали триетиламін (0,15мл, 1,04ммоль) з наступною обробкою бензолсульфонілхлориду (47мг, 0,26бммоль).Sulfonamide 7: A solution of dibenzylphosphonate 6 (0.21g, 0.26mmol) in CHCl (0.5ml) at 0°C was treated with trifluoroacetic acid (0.25ml). The solution was stirred for 3h at 0°C and then warmed to room temperature during additional ЗОХв. The reaction mixture was diluted with toluene and concentrated under reduced pressure. The residue was evaporated together with toluene (2x), chloroform (2x) and dried in vacuo to obtain ammonium triflate, which was dissolved in NaCl (3ml) and cooled to 0°C. Triethylamine (0.15ml, 1.04mmol) was added followed by treatment with benzenesulfonyl chloride (47mg, 0.26bmmol).

Розчин перемішували протягом Тгод при 0"С і продукт розподіляли між СНоСі» та насиченим Мансаоз.The solution was stirred for 10 h at 0"C and the product was partitioned between СНоСи" and saturated Mansaoz.

Органічну фазу промивали насиченим Масі, висушували за допомогою Маг5О», фільтрували і випарювали під зниженим тиском. Неочищений продукт очищали шляхом колонкової хроматографії на силікагелі (395 2- пропанолу/СНоСіг) для одержання сульфонаміду 7 (0,12г, 5595, 55 191477) у вигляді білої твердої речовини: "Н ЯМР (СОСІзв) б 7,79 (ай, 2Н), 7,61-7,56 (т, ЗН), 7,38-7,36 (т, 10ОН), 7,13 (а, У - 8,4 Гц, 2Н), 6,81 (а, 9 - 8,4 Гц, 2Н), 5,65 (9, 9 - 5,4 Гц, 1Н), 5,18 (т, 4Н), 5,05 (т, 1Н), 4,93(а,9 - 8,7 Гц, 1Н), 4,20 (а,9У -10,2The organic phase was washed with saturated Mashi, dried with the help of Mag5O", filtered and evaporated under reduced pressure. The crude product was purified by column chromatography on silica gel (395 2-propanol/CH2Cl) to obtain sulfonamide 7 (0.12 g, 5595, 55 191477) as a white solid: "H NMR (SOCIzv) b 7.79 (ai, 2H ), 7.61-7.56 (t, ZN), 7.38-7.36 (t, 10OH), 7.13 (a, U - 8.4 Hz, 2H), 6.81 (a, 9 - 8.4 Hz, 2H), 5.65 (9, 9 - 5.4 Hz, 1H), 5.18 (t, 4H), 5.05 (t, 1H), 4.93(a, 9 - 8.7 Hz, 1H), 4.20 (a.9U -10.2

Гц, 2Н), 4,0-3,67 (т, 7Н), 3,15-2,8 (т, 7Н), 1,84 (т, 1Н), 1,65-1,59 (т, 2Н), 0,93 (а, У - 6,6 Гц, ЗН), 0,88 (й, 9 - 6,3 Гц, ЗН); З'Р ЯМР (СОСІз) б 20,36.Hz, 2H), 4.0-3.67 (t, 7H), 3.15-2.8 (t, 7H), 1.84 (t, 1H), 1.65-1.59 (t, 2Н), 0.93 (а, У - 6.6 Hz, ЗН), 0.88 (y, 9 - 6.3 Hz, ЗН); Z'R NMR (SOSIz) b 20.36.

Приклад 8Example 8

Фосфонова кислота 8: До розчину 7 (7Омг, О0,09ммоль) у Меон (4мл) додавали 1095 Ра/сС (2Омг).Phosphonic acid 8: 1095 Pa/cC (2Omg) was added to a solution of 7 (7Omg, O0.09mmol) in Meon (4ml).

Суспензію перемішували в атмосфері Нг (балон) при кімнатній температурі до наступного дня. Реакційну суміш фільтрували крізь пробку целіту. Фільтрат концентрували і висушували у вакуумі для одержання фосфонової кислоти (49мг, 9095 55 191478) у вигляді білої твердої речовини: "Н ЯМР (СОзОб) б 7,83 (ад, 2Н), 7,65-7,56 (т, ЗН), 7,18 (94,9 - 8,4 Гц, 2Н), 6,91 (а, 9 - 7,8 Гц, 2Н), 5,59 (а, 9 - 5,4 Гц, 1Н), 4,96 (т, 1Н), 4,15 (а, 9У - 9,9 Гц, 2Н), 3,95-3,68 (т, 6Н), 3,44 (д9, 2Н), 3,16 (т, 2Н), 2,99-2,84 (т, 4Н), 2,48 (т, 1Н), 2,02 (т, 1Н), 1,6 (т, 1Н), 1,37 (т, 1Н), 0,93 (9, У - 6,3 Гц, ЗН), 0,87 (0, У - 6,3 Гц, ЗН); З'Р ЯМР (СОзОБ) б 17,45.The suspension was stirred under an atmosphere of Ng (balloon) at room temperature until the next day. The reaction mixture was filtered through a celite plug. The filtrate was concentrated and dried in a vacuum to obtain phosphonic acid (49 mg, 9095 55 191478) in the form of a white solid: "H NMR (CO3Ob) b 7.83 (ad, 2H), 7.65-7.56 (t, ЗН ), 7.18 (94.9 - 8.4 Hz, 2H), 6.91 (a, 9 - 7.8 Hz, 2H), 5.59 (a, 9 - 5.4 Hz, 1H), 4.96 (t, 1H), 4.15 (a, 9U - 9.9 Hz, 2H), 3.95-3.68 (t, 6H), 3.44 (d9, 2H), 3.16 (t, 2H), 2.99-2.84 (t, 4H), 2.48 (t, 1H), 2.02 (t, 1H), 1.6 (t, 1H), 1.37 ( t, 1H), 0.93 (9, U - 6.3 Hz, ZN), 0.87 (0, U - 6.3 Hz, ZN); 3R NMR (SOzOB) b 17.45.

Приклад 9Example 9

Сульфонамід 9: Розчин дибензилфосфонату 6 (0,24г, 0,31ммоль) у СНосіг (0,5мл) при 0"С обробляли трифторооцтовою кислотою (0,25мл). Розчин перемішували протягом ЗОхв при 0"С, а потім нагрівали до кімнатної температури протягом додаткових ЗОхв. Реакційну суміш розводили толуолом і концентрували під зниженим тиском. Залишок випарювали разом з толуолом (2х), хлороформом (2х) і висушували у вакуумі для одержання трифлату амонію, який розчиняли у СНесСі» (Змл) і охолоджували до 0"С. Додавали триетиламін (0,17мл, 1,20ммоль) з наступною обробкою 4-ціанобензолсульфонілхлориду (61,4мгГ,Sulfonamide 9: A solution of dibenzylphosphonate 6 (0.24g, 0.31mmol) in CH 2 (0.5ml) at 0°C was treated with trifluoroacetic acid (0.25ml). The solution was stirred for 3h at 0°C and then warmed to room temperature during additional ЗОХв. The reaction mixture was diluted with toluene and concentrated under reduced pressure. The residue was evaporated together with toluene (2x), chloroform (2x) and dried in vacuo to obtain ammonium triflate, which was dissolved in NaCl (3ml) and cooled to 0°C. Triethylamine (0.17ml, 1.20mmol) was added followed by processing of 4-cyanobenzenesulfonyl chloride (61.4 mgH,

О,ЗОммоль). Розчин перемішували протягом 1год при 0"С і продукт розподіляли між СНоСі» та насиченимOh, Zommol). The solution was stirred for 1 hour at 0"C and the product was distributed between СНоСи" and saturated

Ммансоз. Органічну фазу промивали насиченим Масі, висушували за допомогою Ма5О»4, фільтрували і випарювали під зниженим тиском. Неочищений продукт очищали шляхом колонкової хроматографії на силікагелі (395 2-пропанолу/СНесСі2) для одержання сульфонаміду 9 (0,20г, 7795, 55 191717) у вигляді білої твердої речовини: "Н ЯМР (СОСІз) б 7,90 (й, У - 8,4 Гц, 2Н), 7,83 (й, 9 - 7,8 Гц, 2Н), 7,36 (т, 10Н), 7,11 (а, У -854 Гц, 2Н), 6,82 (й, 9 - 8,7 Гц, 2Н), 5,65 (й, 9 - 5,4 Гц, 1Н), 5,2-4,9 (т, 5Н), 4,8 (а, 1), 4,2 (а, -9,9 Гц, 2Н), 3,99 (т 1Н), 3,94 (т, ЗН), 3,7 (т, 2Н), 3,48 (широк., 5, 1Н), 3,18-2,78 (т, 7Н), 1,87 (т, 1Н), 1,66-1,47 (т, 2Н), 0,91 (а, У - 6,3 Гц, ЗН), 0,87 (а, У - 6,3 Гц, ЗН); З'Р ЯМР (СОСІ») б 20,3.Mmansoz. The organic phase was washed with saturated Mashi, dried with the help of Ma5O»4, filtered and evaporated under reduced pressure. The crude product was purified by column chromatography on silica gel (395 2-propanol/CHnesCl2) to obtain sulfonamide 9 (0.20 g, 7795, 55 191717) as a white solid: "H NMR (SOCI3) b 7.90 (y, U) - 8.4 Hz, 2H), 7.83 (y, 9 - 7.8 Hz, 2H), 7.36 (t, 10H), 7.11 (a, U -854 Hz, 2H), 6, 82 (y, 9 - 8.7 Hz, 2H), 5.65 (y, 9 - 5.4 Hz, 1H), 5.2-4.9 (t, 5H), 4.8 (a, 1 ), 4.2 (a, -9.9 Hz, 2H), 3.99 (t 1H), 3.94 (t, ЗН), 3.7 (t, 2H), 3.48 (width, 5, 1H), 3.18-2.78 (t, 7H), 1.87 (t, 1H), 1.66-1.47 (t, 2H), 0.91 (a, U - 6, 3 Hz, ZN), 0.87 (a, U - 6.3 Hz, ZN); 3D NMR (SOSI") b 20.3.

Приклад 10Example 10

Сульфонамід 10: Розчин дибензилфосфонату 6 (0,23г, 0,29ммоль) у СНесСі» (0,5мл) при 0"С обробляли трифторооцтовою кислотою (0,25мл). Розчин перемішували протягом ЗОхв при 0"С, а потім нагрівали до кімнатної температури протягом додаткових ЗОхв. Реакційну суміш розводили толуолом і концентрували під зниженим тиском. Залишок випарювали разом з толуолом (2х), хлороформом (2х) і висушували у вакуумі для одержання трифлату амонію, який розчиняли у СНесСі» (Змл) і охолоджували до 0"С. Додавали триетиламін (0,16мл, 1,17ммоль) з наступною обробкою 4-трифторометилбензолсульфонілхлориду (72мгГ, 0,29ммоль). Розчин перемішували протягом 1год при 0"С і продукт розподіляли між СНоСі» та насиченимSulfonamide 10: A solution of dibenzylphosphonate 6 (0.23 g, 0.29 mmol) in NaCl (0.5 mL) at 0 °C was treated with trifluoroacetic acid (0.25 mL). The solution was stirred for 3 h at 0 °C and then warmed to room temperature. temperature during additional ЗОхв. The reaction mixture was diluted with toluene and concentrated under reduced pressure. The residue was evaporated together with toluene (2x), chloroform (2x) and dried in vacuo to obtain ammonium triflate, which was dissolved in NaCl (3ml) and cooled to 0°C. Triethylamine (0.16ml, 1.17mmol) was added followed by treatment with 4-trifluoromethylbenzenesulfonyl chloride (72 mgH, 0.29 mmol). The solution was stirred for 1 h at 0"C and the product was partitioned between СНоСи" and saturated

Ммансоз. Органічну фазу промивали насиченим Масі, висушували за допомогою Ма5О»4, фільтрували і випарювали під зниженим тиском. Неочищений продукт очищали шляхом колонкової хроматографії на силікагелі (395 2-пропанолу/СНеСіг) для одержання сульфонаміду (0,13г, 5095, 55 191479) у вигляді білої твердої речовини: "Н ЯМР (СОСІз) б 7,92 (а, 8,1 Гц, 2Н), 7,81 (4,9 - 8,1 Гц, 2Н), 7,36 (т, 10ОН), 7,12 (а, У -8,4 Гц, 2Н), 6,81 (а, 9 - 8,4 Гц, 2Н), 5,65 (й, 9 - 5,1 Гц, 1Н), 5,20-4,89 (т, 6Н), 4,20 (а, У - 9,9 Гц, 2Н), 3,95 (т, 1Н), 3,86 (т, ЗН), 3,71 (т, 2Н), 3,19-2,78 (т, 7Н), 1,86 (т, 1Н), 1,65 (т, 2Н), 0,93 (9,9 - 6,3 Гц, ЗН), 0,88 (а, 9 - 6,3 Гц, ЗН); З'Р ЯМР (СОСІ»з) б 20,3.Mmansoz. The organic phase was washed with saturated Mashi, dried with the help of Ma5O»4, filtered and evaporated under reduced pressure. The crude product was purified by silica gel column chromatography (395 2-propanol/CHNeSig) to give the sulfonamide (0.13 g, 5095, 55 191479) as a white solid: "H NMR (SOCI3) b 7.92 (a, 8, 1 Hz, 2H), 7.81 (4.9 - 8.1 Hz, 2H), 7.36 (t, 10OH), 7.12 (a, U -8.4 Hz, 2H), 6.81 (a, 9 - 8.4 Hz, 2H), 5.65 (y, 9 - 5.1 Hz, 1H), 5.20-4.89 (t, 6H), 4.20 (a, U - 9.9 Hz, 2H), 3.95 (t, 1H), 3.86 (t, ЗН), 3.71 (t, 2H), 3.19-2.78 (t, 7H), 1, 86 (t, 1H), 1.65 (t, 2H), 0.93 (9.9 - 6.3 Hz, ЗН), 0.88 (a, 9 - 6.3 Hz, ЗН); R NMR (SOSI»z) b 20.3.

Приклад 11Example 11

Фосфонова кислота 11: До розчину 10 (7Омг, 0,079ммоль) у МеонН (4мл) додавали 1095 Ра/С (20мгГг).Phosphonic acid 11: To a solution of 10 (7Omg, 0.079mmol) in MeonN (4ml) was added 1095 Ra/C (20mgHg).

Суспензію перемішували в атмосфері Нг (балон) при кімнатній температурі до наступного дня. Реакційну суміш фільтрували крізь пробку целіту. Фільтрат концентрували і висушували у вакуумі для одержання фосфонової кислоти (50мг, 9095, 55 191480) у вигляді білої твердої речовини: "Н ЯМР (СОзОБ) б 8,03 (ай, 2Н), 7,90 (да, 2Н), 7,17 (4,9 - 8,1 Гц, 2Н), 6,91 (а, 9 - 7,8 Гц, 2Н), 5,59 (й, 9 - 5,7 Гц, 1Н), 4,94 (т, 1Н), 4,15 (д,9 510,2 Гц, 2Н), 3,94-3,72 (т, 6Н), 3,48 (т, 1Н), 3,2-3,1 (т, ЗН), 3,0-2,9 (т, 2Н), 2,47 (т, 1Н), 2,06 (т, 1Н), 1,56 (т, 1Н), 1,37 (т, 1Н), 0,93 (й, У - 6,3 Гц, ЗН), 0,88 (а, У - 6,3 Гц, ЗН); З'Р ЯМР (СОзО0) 6 17,5.The suspension was stirred under an atmosphere of Ng (balloon) at room temperature until the next day. The reaction mixture was filtered through a celite plug. The filtrate was concentrated and dried in a vacuum to obtain phosphonic acid (50 mg, 9095, 55 191480) as a white solid: "H NMR (COzOB) b 8.03 (ai, 2H), 7.90 (da, 2H), 7 .17 (4.9 - 8.1 Hz, 2H), 6.91 (a, 9 - 7.8 Hz, 2H), 5.59 (y, 9 - 5.7 Hz, 1H), 4.94 (t, 1H), 4.15 (d, 9 510.2 Hz, 2H), 3.94-3.72 (t, 6H), 3.48 (t, 1H), 3.2-3.1 (t, 3H), 3.0-2.9 (t, 2H), 2.47 (t, 1H), 2.06 (t, 1H), 1.56 (t, 1H), 1.37 ( t, 1H), 0.93 (y, Y - 6.3 Hz, ZN), 0.88 (a, Y - 6.3 Hz, ZN); 3'P NMR (CO3O0) 6 17.5.

Приклад 12Example 12

Сульфонамід 12: Розчин дибензилфосфонату 6 (0,23г, 0,29ммоль) у СНесСі» (0,5мл) при 0"С обробляли трифторооцтовою кислотою (0,25мл). Розчин перемішували протягом ЗОхв при 0"С, а потім нагрівали до кімнатної температури протягом додаткових ЗОхв. Реакційну суміш розводили толуолом і концентрували під зниженим тиском. Залишок випарювали разом з толуолом (2х), хлороформом (2х) і висушували у вакуумі для одержання трифлату амонію, який розчиняли у СНесСі» (Змл) і охолоджували до 0"С. Додавали триетиламін (0,1бмл, 1,17ммоль) з наступною обробкою 4-фторобензолсульфонілхлориду (57мгГ,Sulfonamide 12: A solution of dibenzylphosphonate 6 (0.23 g, 0.29 mmol) in NaCl (0.5 mL) at 0 °C was treated with trifluoroacetic acid (0.25 mL). The solution was stirred for 3 h at 0 °C and then warmed to room temperature. temperature during additional ЗОхв. The reaction mixture was diluted with toluene and concentrated under reduced pressure. The residue was evaporated together with toluene (2x), chloroform (2x) and dried in vacuo to obtain ammonium triflate, which was dissolved in NaCl (3ml) and cooled to 0°C. Triethylamine (0.1bml, 1.17mmol) was added followed by treatment with 4-fluorobenzenesulfonyl chloride (57mg,

0,29ммоль). Розчин перемішували протягом год при 0"С і продукт розподіляли між СНоСі» та насиченим0.29 mmol). The solution was stirred for an hour at 0"C and the product was distributed between СНоСи" and saturated

Ммансоз. Органічну фазу промивали насиченим Масі, висушували за допомогою Ма25О», фільтрували і випарювали під зниженим тиском. Неочищений продукт очищали шляхом колонкової хроматографії на силікагелі (395 2-пропанолу/СНосСіг) для одержання сульфонаміду (0,13г, 5595, 55 191482) у вигляді білої твердої речовини: "Н ЯМР (СОСІ»з) б 7,81 (т, 2Н), 7,38 (т, ТОН), 7,24 (т, 2Н), 7,12(а,9 81 Гц, 2Н), 6,82 (й,Mmansoz. The organic phase was washed with saturated Mashi, dried with the help of Ma25O", filtered and evaporated under reduced pressure. The crude product was purified by column chromatography on silica gel (395 2-propanol/CH2Cl2) to give the sulfonamide (0.13 g, 5595, 55 191482) as a white solid: "H NMR (SOCI"z) b 7.81 (t, 2H), 7.38 (t, TON), 7.24 (t, 2H), 7.12 (a, 9 81 Hz, 2H), 6.82 (y,

У 8,4 Гц, 2Н), 5,65(49,9 - 54 Гу, 1Н), 5,17 (т, 4Н), 5,0 (т, 1Н), 4,90 (а, 1Н), 4,20 (а, 9 - 9,9 Гц, 2Н), 3,97 (т, 1Н), 3,86 (т, ЗН), 3,73 (т, 2Н), 3,6 (широк., 5, 1Н), 3,13 (т, 1Н), 3,03-2,79 (т, 6Н), 1,86 (т, 1Н), 1,66-1,58 (т, 2Н), 0,92 (а, У - 6,6 Гц, ЗН), 0,88 (а, 9 - 6,6 Гц, ЗН); З'Р ЯМР (СОСІз) б 20,3.In 8.4 Hz, 2H), 5.65 (49.9 - 54 Gu, 1H), 5.17 (t, 4H), 5.0 (t, 1H), 4.90 (a, 1H), 4.20 (a, 9 - 9.9 Hz, 2H), 3.97 (t, 1H), 3.86 (t, ЗН), 3.73 (t, 2H), 3.6 (width, 5, 1H), 3.13 (t, 1H), 3.03-2.79 (t, 6H), 1.86 (t, 1H), 1.66-1.58 (t, 2H), 0 .92 (а, У - 6.6 Hz, ЗН), 0.88 (а, 9 - 6.6 Hz, ЗН); Z'R NMR (SOSIz) b 20.3.

Приклад 13Example 13

Фосфонова кислота 13: До розчину 12 (7Омг, О0,08Зммоль) у МеОнН (4мл) додавали 1095 Ра/С (20мгГ).Phosphonic acid 13: 1095 Pa/C (20mgH) was added to a solution of 12 (7Omg, O0.08Zmmol) in MeOHN (4ml).

Суспензію перемішували в атмосфері Нг (балон) при кімнатній температурі до наступного дня. Реакційну суміш фільтрували крізь пробку целіту. Фільтрат концентрували і висушували у вакуумі для одержання фосфонової кислоти (49мг, 9095, 55 191483) у вигляді білої твердої речовини: "Н ЯМР (СОзО0) б 7,89 (т, 2Н), 7,32 (т, 2Н), 7,18(4,9 -8,4 Гц, 2Н), 6,9 (а, 9 - 8,1 Гц, 2Н), 5,59 (а,9 - 5,1 Гц, 1Н), 4,94 (т, 1Н), 4,16 (а,The suspension was stirred under an atmosphere of Ng (balloon) at room temperature until the next day. The reaction mixture was filtered through a celite plug. The filtrate was concentrated and dried in a vacuum to obtain phosphonic acid (49 mg, 9095, 55 191483) as a white solid: "H NMR (CO3O0) b 7.89 (t, 2H), 7.32 (t, 2H), 7 ,18(4.9 -8.4 Hz, 2H), 6.9 (a, 9 - 8.1 Hz, 2H), 5.59 (a,9 - 5.1 Hz, 1H), 4.94 (t, 1H), 4.16 (a,

У 9,9 Гц, 2Н), 3,94 (т, 1Н), 3,85-3,7 (т, 5Н), 3,43 (да, 1Н), 3,15-2,87 (т, 5Н), 2,48 (т, 1Н), 2,03 (т, 1Н), 1,59- 1,36 (т, 2Н), 0,93 (й, У - 6,3 Гц, ЗН), 0,87 (й, У - 6,3 Гц, ЗН); З'Р ЯМР (СО300)5 17,5.At 9.9 Hz, 2H), 3.94 (t, 1H), 3.85-3.7 (t, 5H), 3.43 (yes, 1H), 3.15-2.87 (t, 5H), 2.48 (t, 1H), 2.03 (t, 1H), 1.59-1.36 (t, 2H), 0.93 (y, U - 6.3 Hz, ЗН), 0.87 (y, U - 6.3 Hz, ZN); 3R NMR (СО300)5 17.5.

Приклад 14Example 14

Сульфонамід 14: Розчин дибензилфосфонату 6 (0,21г, 0,26ммоль) у СНесі» (0,5мл) при 0"С обробляли трифторооцтовою кислотою (0,25мл). Розчин перемішували протягом ЗОхв при 0"С, а потім нагрівали до кімнатної температури протягом додаткових ЗОхв. Реакційну суміш розводили толуолом і концентрували під зниженим тиском. Залишок випарювали разом з толуолом (2х), хлороформом (2х) і висушували у вакуумі для одержання трифлату амонію, який розчиняли у СНесСі» (Змл) і охолоджували до 0"С. Додавали триетиламін (0,15мл, 1,04ммоль) з наступною обробкою 4-трифторометоксибензолсульфонілхлориду (б9мг, 0,2бммоль). Розчин перемішували протягом 1їгод при 0"С і продукт розподіляли між СНоСі» та насиченим МансСоОз. Органічну фазу промивали насиченим Масі, висушували за допомогою Маг50О», фільтрували і випарювали під зниженим тиском. Неочищений продукт очищали шляхом колонкової хроматографії на силікагелі (395 2-пропанолу/СНаСіІ»?) для одержання сульфонаміду (0,17г, 7095, 55 191508) у вигляді білої твердої речовини: "Н ЯМР (СОСІз) б 7,84 (й, У - 9 Гц, 2Н), 7,36 (т, 12Н), 7,12 (9,9 - 8,7 Гц, 2Н), 6,81 (4,9 - 8,7 Гц, 2Н), 5,65(9,9 - 54 Гц, 1Н), 5,16 (т, 4Н), 5,03 (т, 1Н), 4,89 (а, 1Н), 4,2 (а, - 9,9 Гц, 2Н), 3,97 (т, 1Н), 3,85 (т, ЗН), 3,7 (т, 2Н), 3,59 (широк., 5, 1Н), 3,18 (т, 1Н), 3,1-3,0 (т, ЗН), 2,96- 2,78 (т, ЗН), 1,86 (т, 1Н), 1,66-1,5 (т, 2Н), 0,93 (й, У - 6,6 Гц, ЗН), 0,88 (а, 9 - 6,6 Гц, ЗН); "Р ЯМР (СОСІз) б 20,3.Sulfonamide 14: A solution of dibenzylphosphonate 6 (0.21 g, 0.26 mmol) in NaCl (0.5 mL) at 0 °C was treated with trifluoroacetic acid (0.25 mL). The solution was stirred for 3 h at 0 °C and then warmed to room temperature. temperature during additional ЗОхв. The reaction mixture was diluted with toluene and concentrated under reduced pressure. The residue was evaporated together with toluene (2x), chloroform (2x) and dried in vacuo to obtain ammonium triflate, which was dissolved in NaCl (3ml) and cooled to 0°C. Triethylamine (0.15ml, 1.04mmol) was added followed by treatment with 4-trifluoromethoxybenzenesulfonyl chloride (b9mg, 0.2bmmol). The solution was stirred for 1h at 0"C and the product was partitioned between СНоСі» and saturated MnСОО2. The organic phase was washed with saturated Mashi, dried with Mag50O, filtered and evaporated under reduced pressure. The crude product was purified by column chromatography on silica gel (395 2-propanol/CHNaCl?) to obtain the sulfonamide (0.17 g, 7095, 55 191508) as a white solid: "H NMR (SOCI3) b 7.84 (y, U - 9 Hz, 2H), 7.36 (t, 12H), 7.12 (9.9 - 8.7 Hz, 2H), 6.81 (4.9 - 8.7 Hz, 2H), 5 .65 (9.9 - 54 Hz, 1H), 5.16 (t, 4H), 5.03 (t, 1H), 4.89 (a, 1H), 4.2 (a, - 9.9 Hz, 2H), 3.97 (t, 1H), 3.85 (t, ЗН), 3.7 (t, 2H), 3.59 (width, 5, 1H), 3.18 (t, 1H), 3.1-3.0 (t, ЗН), 2.96-2.78 (t, ЗН), 1.86 (t, 1Н), 1.66-1.5 (t, 2Н) .

Приклад 15Example 15

Фосфонова кислота 15: До розчину 14 (7Омг, О0,08Зммоль) у МеонН (4мл) додавали 1095 Ра/С (20мгГг).Phosphonic acid 15: 1095 Pa/C (20 mgHg) was added to a solution of 14 (7Omg, O0.08Zmmol) in MeonH (4ml).

Суспензію перемішували в атмосфері Нг (балон) при кімнатній температурі до наступного дня. Реакційну суміш фільтрували крізь пробку целіту. Фільтрат концентрували і висушували у вакуумі для одержання фосфонової кислоти (5Омг, 9095, 55 192041) у вигляді білої твердої речовини: "Н ЯМР (СОзО0) б 7,95 (аа, 2Н), 7,49 (ад, 2Н), 7,17 (да, 2Н), 6,92 (да, 2н), 5,58 (ад, 9У - 5,4 Гц, 1Н), 4,89 (т, 1Н), 4,17 (а, 9 - 9 Гц, 2Н), 3,9 (т, 1Н), 3,82-3,7 (т, 5Н), 3,44 (т, 1Н), 3,19-2,9 (т, 5Н), 2,48 (т, 1Н), 2,0 (т, 1Н), 1,6 (т, 1Н), 1,95 (т, 1Н), 0,93 (а, -6,0 Гц, ЗН), 0,88 (й, У - 6,0 Гц, ЗН); З'Є ЯМР (СОзО0) б 17,4.The suspension was stirred under an atmosphere of Ng (balloon) at room temperature until the next day. The reaction mixture was filtered through a celite plug. The filtrate was concentrated and dried in a vacuum to obtain phosphonic acid (5Omg, 9095, 55 192041) as a white solid: "H NMR (CO3O0) b 7.95 (aa, 2H), 7.49 (ad, 2H), 7 .17 (da, 2H), 6.92 (da, 2n), 5.58 (ad, 9U - 5.4 Hz, 1H), 4.89 (t, 1H), 4.17 (a, 9 - 9 Hz, 2H), 3.9 (t, 1H), 3.82-3.7 (t, 5H), 3.44 (t, 1H), 3.19-2.9 (t, 5H), 2.48 (t, 1H), 2.0 (t, 1H), 1.6 (t, 1H), 1.95 (t, 1H), 0.93 (a, -6.0 Hz, ЗН) .

Приклад 16Example 16

Сульфонамід 16: Розчин дибензилфосфонату 6 (0,59г, 0,76ммоль) у СНесі» (2,0мл) при 0"С обробляли трифторооцтовою кислотою (1,0мл). Розчин перемішували протягом ЗОхв при 0"С, а потім нагрівали до кімнатної температури протягом додаткових ЗОхв. Реакційну суміш розводили толуолом і концентрували під зниженим тиском. Залишок випарювали разом з толуолом (2х), хлороформом (2х) і висушували у вакуумі для одержання трифлату амонію, який розчиняли у СНоСі» (Змл) і охолоджували до 0"7с.Sulfonamide 16: A solution of dibenzylphosphonate 6 (0.59g, 0.76mmol) in NaCl (2.0ml) at 0°C was treated with trifluoroacetic acid (1.0ml). The solution was stirred for 3h at 0°C and then warmed to room temperature. temperature during additional ЗОхв. The reaction mixture was diluted with toluene and concentrated under reduced pressure. The residue was evaporated together with toluene (2x), chloroform (2x) and dried in a vacuum to obtain ammonium triflate, which was dissolved in СНоСи» (Zml) and cooled to 0-7s.

Триетиламін (0,53мл, З,80ммоль) додавали з наступною обробкою солі хлористого водню 3- піридинілсульфонілхлориду (0,17г, О0,80ммоль, одержаної згідно з Кагатап, К. еї аІ. У. Ат. Спет. зоб. 1992,114, 4889). Розчин перемішували протягом ЗОхв при 0"С і нагрівали до кімнатної температури протягом ЗОхв. Продукт розподіляли між СНа2Сі» та насиченим МансСоОз. Органічну фазу промивали насиченим Масі, висушували за допомогою Ма»5О»4, фільтрували і випарювали під зниженим тиском.Triethylamine (0.53 ml, 3.80 mmol) was added followed by treatment with the hydrogen chloride salt of 3-pyridinylsulfonyl chloride (0.17 g, 0.80 mmol, obtained according to Kagatap, K. ei and I. U. At. Spect. zob. 1992, 114 , 4889). The solution was stirred for 30 minutes at 0"C and warmed to room temperature for 30 minutes. The product was partitioned between СНа2Си» and saturated MnСОО2. The organic phase was washed with saturated sodium chloride, dried with the help of MA»5О»4, filtered and evaporated under reduced pressure.

Неочищений продукт очищали шляхом колонкової хроматографії на силікагелі (495 2-пропанолу/СНесСіг) для одержання сульфонаміду (0,50г, 8095, 55 273805) у вигляді білої твердої речовини: "Н ЯМР (СОСІ») б 9,0 (а, У - 1,5 Гц, 1Н), 8,8 (ад, 1Н), 8,05 (9,9 - 8,7 Гц, 1Н), 7,48 (т, 1Н), 7,36 (т, ТОН), 7,12 (а, У - 8,4 Гц, 2Н), 6,82 (й, У - 9,0 Гц, 2Н), 5,65 (9,9 - 5,1 Гц, 1Н), 5,18 (т, 4Н), 5,06 (т, 1Н), 4,93 (9, 1Н), 4,21 (а, 9 - 8,4 Гц, 2Н), 3,97 (т, 1Н), 3,86 (т, ЗН), 3,74 (т, 2Н), 3,2 (т, 1Н), 3,1-2,83 (т, 5Н), 2,76 (т, 1Н), 1,88 (т, 1Н), 1,62 (т, 2Н), 0,92 (й, 9 - 6,3 Гц, ЗН), 0,88 (й, У - 6,3 Гц, ЗН); З'Р ЯМР (СОСІз) б 20,3.The crude product was purified by column chromatography on silica gel (495 2-propanol/CNesSig) to obtain the sulfonamide (0.50 g, 8095, 55 273805) as a white solid: "H NMR (SOCI") b 9.0 (a, U - 1.5 Hz, 1H), 8.8 (ad, 1H), 8.05 (9.9 - 8.7 Hz, 1H), 7.48 (t, 1H), 7.36 (t, TON ), 7.12 (a, U - 8.4 Hz, 2H), 6.82 (y, U - 9.0 Hz, 2H), 5.65 (9.9 - 5.1 Hz, 1H), 5.18 (t, 4H), 5.06 (t, 1H), 4.93 (9, 1H), 4.21 (a, 9 - 8.4 Hz, 2H), 3.97 (t, 1H ), 3.86 (t, ZN), 3.74 (t, 2H), 3.2 (t, 1H), 3.1-2.83 (t, 5H), 2.76 (t, 1H) . ; Z'R NMR (SOSIz) b 20.3.

Приклад 17Example 17

Фосфонова кислота 17: До розчину 16 (40мг, 0,049ммоль) у МеОнН (Змл) та АСОН (мл) додавали 1095Phosphonic acid 17: To a solution of 16 (40 mg, 0.049 mmol) in MeOH (3 mL) and ASON (mL) was added 1095

Ра/С (10мг). Суспензію перемішували в атмосфері Но (балон) при кімнатній температурі до наступного дня.Ra/C (10 mg). The suspension was stirred under NO atmosphere (balloon) at room temperature until the next day.

Реакційну суміш фільтрували крізь пробку целіту. Фільтрат концентрували і висушували у вакуумі для одержання фосфонової кислоти (28мг, 9095, 55 273845) у вигляді білої твердої речовини: "Н ЯМР (СОзО0) б 8,98 (5, 1Н), 8,77 (широк., 5, 1Н), 8,25 (а49, 1Н), 7,6 (т, 1Н), 7,15 (т, 2Н), 6,90 (т, 2Н), 5,6 (0,94 - 54 Гц, 1Н), 4,98 (т, 1Н), 4,15 (й, 2Н), 3,97-3,7 (т, 6Н), 3,45-2,89 (т, 6Н), 2,50 (т, 1Н), 2,0 (т, 1Н), 1,6-1,35 (т, 2Н), 0,9 (т, 6Н).The reaction mixture was filtered through a celite plug. The filtrate was concentrated and dried in a vacuum to obtain phosphonic acid (28 mg, 9095, 55 273845) in the form of a white solid: "H NMR (CO3O0) b 8.98 (5, 1Н), 8.77 (sh., 5, 1Н ), 8.25 (a49, 1H), 7.6 (t, 1H), 7.15 (t, 2H), 6.90 (t, 2H), 5.6 (0.94 - 54 Hz, 1H ), 4.98 (t, 1H), 4.15 (y, 2H), 3.97-3.7 (t, 6H), 3.45-2.89 (t, 6H), 2.50 ( t, 1H), 2.0 (t, 1H), 1.6-1.35 (t, 2H), 0.9 (t, 6H).

Приклад 18Example 18

Сульфонамід 18: Розчин дибензилфосфонату 6 (0,15г, 0,19ммоль) у СНо2Сі» (06б0Омл) при 0" обробляли трифторооцтовою кислотою (0,30мл). Розчин перемішували протягом ЗОхв при ОС, а потім нагрівали до кімнатної температури протягом додаткових ЗО0хв. Реакційну суміш розводили толуолом і концентрували під зниженим тиском.Sulfonamide 18: A solution of dibenzylphosphonate 6 (0.15g, 0.19mmol) in СНо2Си" (06b0OmL) at 0" was treated with trifluoroacetic acid (0.30mL). The solution was stirred for 30 min at RT and then warmed to room temperature for an additional 30 min. The reaction mixture was diluted with toluene and concentrated under reduced pressure.

Залишок випарювали разом з толуолом (2х), хлороформом (2х) і висушували у вакуумі для одержання трифлату амонію, який розчиняли у СНесСіг (2мл) і охолоджували до 0"С. Додавали триетиламін (0,11мл, 0,7бммоль) з наступною обробкою 4-формілбензолсульфонілхлориду (4Змг, 0,21ммоль). Розчин перемішували протягом ЗОхв при 0"С і нагрівали до кімнатної температури протягом ЗОхв. Продукт розподіляли між СНеСі» та насиченим Мансоз. Органічну фазу промивали насиченим Масі, висушували за допомогою Ма»5О.:, фільтрували і випарювали під зниженим тиском. Неочищений продукт очищали шляхом колонкової хроматографії на силікагелі (395 2-пропанолу/СНоСі») для одержання сульфонаміду (0,13г, 8095, 55 278114) у вигляді білої твердої речовини: "Н ЯМР (СОСІ») б 10,1 (5, 1Н), 8,04 (й, 9 - 8,1 Гц, 2Н), 7,94 (а, - 8,1 Гц, 2Н), 7,35 (т, 10Н), 7,13 (т, У - 8,1 Гц, 2Н), 6,82(4,9 - 81 Гц, 2Н), 5,665:а,9 - 5,4 ГЦ, 1Н), 5,17 (т, 4Н), 5,06 (т, 1Н), 4,93 (т, 1Н), 4,2 (а, У - 9,9 Гу, 2Н), 3,94 (т, 1Н), 3,85 (т, ЗН), 3,7 (т, 2Н), 3,18-2,87 (т, 5Н), 2,78 (т, 1Н), 1,86 (т, 1Н), 1,67-1,58 (т, 2Н), 0,93 (а, У - 6,6 Гц, ЗН), 0,88 (а, 9 - 6,6 Гц, ЗН); зр 'ЯМР (СОСІв) б 20,3.The residue was evaporated together with toluene (2x), chloroform (2x) and dried in a vacuum to obtain ammonium triflate, which was dissolved in NaCl (2ml) and cooled to 0°C. Triethylamine (0.11ml, 0.7bmmol) was added, followed by treatment 4-formylbenzenesulfonyl chloride (4 mg, 0.21 mmol). The solution was stirred for 30 min at 0"C and warmed to room temperature for 30 min. The product was distributed between SNeSi" and saturated Mansoz. The organic phase was washed with saturated NaCl, dried over NaCl, filtered and evaporated under reduced pressure. The crude product was purified by column chromatography on silica gel (395 2-propanol/CH2Cl) to obtain the sulfonamide (0.13 g, 8095, 55 278114) as a white solid: "H NMR (SOCI") b 10.1 (5, 1H), 8.04 (y, 9 - 8.1 Hz, 2H), 7.94 (a, - 8.1 Hz, 2H), 7.35 (t, 10H), 7.13 (t, U - 8.1 Hz, 2H), 6.82(4.9 - 81 Hz, 2H), 5.665:a.9 - 5.4 Hz, 1H), 5.17 (t, 4H), 5.06 ( t, 1H), 4.93 (t, 1H), 4.2 (a, U - 9.9 Gu, 2H), 3.94 (t, 1H), 3.85 (t, ЗН), 3, 7 (t, 2H), 3.18-2.87 (t, 5H), 2.78 (t, 1H), 1.86 (t, 1H), 1.67-1.58 (t, 2H) .

Приклад 19Example 19

Фосфонова кислота 19: До розчину 18 (0,12г, 0,15ммоль) в ЕІАс (4мл) додавали 1095 Ра/сС (20мгГг).Phosphonic acid 19: To a solution of 18 (0.12g, 0.15mmol) in EIAs (4ml) was added 1095 Ra/cC (20mgHg).

Суспензію перемішували в атмосфері Нг (балон) при кімнатній температурі протягом бвгод. Реакційну суміш фільтрували крізь пробку целіту. Фільтрат концентрували і висушували у вакуумі для одержання фосфонової кислоти (9Змг, 9590) у вигляді білої твердої речовини.The suspension was stirred in an atmosphere of Ng (balloon) at room temperature for two hours. The reaction mixture was filtered through a celite plug. The filtrate was concentrated and dried in vacuo to give phosphonic acid (9Zmg, 9590) as a white solid.

Приклад 20Example 20

Фосфонові кислоти 20 та 21: Сполука 19 (9Змг, 0,14ммоль) розчиняли у СНЗСМ (2мл). Додавали М, О- біс(триметилсиліл)лацетамід (В5А, 0,28г, 1,4ммоль). Реакційну суміш нагрівали до дефлегмації протягом 1год, охолоджували до кімнатної температури і концентрували. Залишок випарювали разом з толуолом та хлороформом і висушували у вакуумі для одержання напівтвердої речовини, яку розчиняли в ЕАс (2мл).Phosphonic acids 20 and 21: Compound 19 (9 mg, 0.14 mmol) was dissolved in CHNSO (2 mL). M,O-bis(trimethylsilyl)lacetamide (B5A, 0.28 g, 1.4 mmol) was added. The reaction mixture was heated to reflux for 1 hour, cooled to room temperature and concentrated. The residue was co-evaporated with toluene and chloroform and dried in vacuo to give a semi-solid, which was dissolved in EtOAc (2ml).

Додавали морфолін (бОомкл, 0, 9ммоль), АСОН (32мкл, 0,56бммоль) та МавнзомМ (17мг, 0,28ммоль) і реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі до наступного дня. Реакцію гасили Но, перемішували протягом 2год, фільтрували і концентрували. Неочищений продукт очищали шляхом НРІ С для одержання фосфонової кислоти 20 (10мг, 55 278118) у вигляді білої твердої речовини: "Н ЯМР (СбОз300) б 7,80 (а, 9 - 7,8 Гц, 2Н), 7,56 (а, 9 - 7,5 Гц, 2Н), 7,17 (а, 9 - 7,68 Гц, 2Н), 6,91 (й, 9 - 7,5 Гц, 2Н), 5,59 (4,951 Гу, 1Н), 5,06 (т, 1Н), 4,7 (5, 2Н), 4,15 (а, 9 - 10,2 Гц, 2Н), 3,92 (т, 1Н), 3,82-3,7 (т, 5Н), 3,43 (ад, 1Н), 3,11-2,89 (т, 6Н), 2,50 (т, 1Н), 2,0 (т, 1Н), 1,6-1,35 (т, 2Н), 0,93 (а, 9 - 6,3 Гц, зн), 0,88 (а, 9 - 6,3 Гц,Morpholine (bOmCl, 0.9mmol), ASON (32μL, 0.56bmmol) and MavnzoM (17mg, 0.28mmol) were added and the reaction mixture was stirred at room temperature until the next day. The reaction was quenched with NaOH, stirred for 2 hours, filtered and concentrated. The crude product was purified by NRI C to obtain phosphonic acid 20 (10 mg, 55 278118) as a white solid: "H NMR (СбОз300) b 7.80 (а, 9 - 7.8 Hz, 2Н), 7.56 ( a, 9 - 7.5 Hz, 2H), 7.17 (a, 9 - 7.68 Hz, 2H), 6.91 (y, 9 - 7.5 Hz, 2H), 5.59 (4.951 Gu , 1H), 5.06 (t, 1H), 4.7 (5, 2H), 4.15 (a, 9 - 10.2 Hz, 2H), 3.92 (t, 1H), 3.82 -3.7 (t, 5H), 3.43 (ad, 1H), 3.11-2.89 (t, 6H), 2.50 (t, 1H), 2.0 (t, 1H), 1.6-1.35 (t, 2H), 0.93 (a, 9 - 6.3 Hz, zn), 0.88 (a, 9 - 6.3 Hz,

ЗН); ЗР ЯМР (СОзО0) б 17,3. Фосфонова кислота 21 (15мг, 5 278117) у вигляді білої твердої речовини:ZN); SR NMR (СозО0) b 17.3. Phosphonic acid 21 (15 mg, 5 278117) as a white solid:

ІН ЯМР (СОзО0) б 7,8-7,7 (т, 4Н), 7,20 (й, У - 8,4 Гц, 2Н), 6,95 (й, У - 8,4 Гц, 2Н), 5,62 (8,9 - 5,1 Гц, 1Н), 5,00 (т, 1Н), 4,42 (5, 2Н), 4,20 (а9, 2Н), 3,98-3,68 (т, 9Н), 3,3-2,92 (т, 11), 2,6 (т, 1Н), 2,0 (т, 1Н), 1,6 (т, 2Н), 0,92 (а, У - 6,6 Гц, ЗН), 0,88 (й, 9 2 6,6 Гц, ЗН); З'Р ЯМР (СОзОБ) б 16,2. кома 5 ач АЖ сту ще її 8 5 Е - бе лю» сне Дн р нн? ще росгввон шк й ув пірхдин но «А а "ЙIN NMR (COzO0) b 7.8-7.7 (t, 4H), 7.20 (y, Y - 8.4 Hz, 2H), 6.95 (y, Y - 8.4 Hz, 2H) , 5.62 (8.9 - 5.1 Hz, 1H), 5.00 (t, 1H), 4.42 (5, 2H), 4.20 (a9, 2H), 3.98-3, 68 (t, 9H), 3.3-2.92 (t, 11), 2.6 (t, 1H), 2.0 (t, 1H), 1.6 (t, 2H), 0.92 (а, У - 6.6 Hz, ЗН), 0.88 (y, 9 2 6.6 Hz, ЗН); Z'R NMR (SOzOB) b 16.2. comma 5 ach АХ stu still her 8 5 E - be lyu» sne Dn r nn? still rosgvvon shk and uv pirkhdin no "A a "Y

Би аа оди «оре й Ян т ман, сном с кованиBy aa ody "ore and Jan t man, snom s kovany

З, 24 пош: ом «ЕкипВиєрлакт я мов кеZ, 24 posh: om "EkipVierlakt i mov ke

ПОС іриднн ТО я и Метки МЮЄ сб во ї в окт, й ою рогаPOS iridnn TO i and Marks MUYE sb wo i oct, y oyu roga

Схема 7Scheme 7

АК ІХ путЕАг ОН а ; зо -АСОСЬ, «ФІ не ІН фо всуюю ЗAK IH putEAg ON a ; zo -ASOS, "FI not IN fo susuyu Z

ТЕВ/ СНЬСЇЬ аж сира вввім фо-с сн мон но ко. Кий й що ЛЕАТОВЮ І т НЕ. ви дяка РTEV/ SNSYI as raw vvvim fo-s sn mon no ko. Who and what LEATOVYU ETC NOT. thank you R

ТЕЛА! СНІ М фо с атяюте ре но ов А. ЯBODIES! SNI M fo s atyaute re no ov A. Ya

Я и ий, хх ов ДИТА!СНІСЬ «З т х ва вія уту йоI am, xx ov DITA! DREAM "Z t h va via utu yo

ТБАГСВась -Ї ввванх й в божі н он суTBAGSVas -Yi vvvanh and in God n on su

З МиWith us

ЛІРА, СОЮ і т те - г» ви «ре та. 53801 Фо, звLIRA, SOY, etc. 53801 Fo, no

Схема 8 «МеScheme 8 "Me

Кх ув 93їя мості у У риHouse on the 93rd bridge in U ry

В -ддя Е сНсь ой "Фх тюV -ddya E sNs oi "Fh tyu

Ви сур Ов за фоYou sur Ov for fo

Бела со «Ме во в г з ОТ о М нний т Мютснсь «1 Те»Bela so "Me vo v g z OT o M nny t Myutsns "1 Te"

В- а поши ; я веохза Фова ще суIn- a poshi; I veohza Fova still su

МАМ. чно ; ЛюЮРВА що вас: зо Где» її 5 0 пошу за ї - вата о "оваMAM. really LyuYURVA, what are you: from Where are you?

Моря,Sea,

РАЕС, Не и кул ий. х) масну гі Я Т Ес а у а С дути ов фон с. кг.RAES, Ne i kul y. x) masnu gi Y T Es a u a S duti ov fon p. kg

Схема й нов -- шиThe scheme is new

МУ ТРА СН ЗО Мити М ий ;MU TRA SN ZO Wash My ;

Ш 4 «і т в ооSh 4 "and t in oo

ТЕАгОНЬ в й Що варте Г5й онов но 8 г и Ми мTEAGON in y What is worth G5y onov no 8 g y We m

Где іш ме А 7 снеонно манною, 51 ДЖ оюGde ish me A 7 sneonno manna, 51 J oyu

НОЖА ЮА, М. УKNIFE Yua, M. U

В-/ р сс за вашен Я бо ша зк «УТА Сн, зно Мини а (ЗІ ТЕА ТСН «1 ї ре вою дво ї - зе би ат пош онов ї, нов р ; ше; и рРагО. Не і ЕтоV-/ r ss za vashen Ya bo sha zk "UTA Sn, zno Mini a (ZI TEA TSN "1 th re voy dvo y - ze b at posh onov y, nov r ; she; i rRagO. Not and Eto

ТЕТ ТЕ а ой от : ра і влкнх бо схTET TE a oi ot : ra and vlknh bo sh

Схема ЗІ вна «стр спомин й хе пед у "74, лот те 0-й очThe scheme of the 1st edition of the "page of memory and heped in "74, lot 0 pt

ТЕКА ОСЬ х о т ої шашку ;. СЕМ С Сай у) -дTHERE IS H o t checkers;. SAM S Sai u) -d

МЕНА «1 Ка 7MENA "1 Ka 7

Б, боку 4 хом ноя -- ресююм, т. неногноде УА им и им А о, ввнют нок" в агаB, side 4 hom noya -- resyuyum, t. nenognode UA im and im A o, vvnyut nok" in aha

Я а » сот озживи ФонI a » sot revive Fon

Схема 11 в. КК, сту меScheme of the 11th century. KK, stu me

З А ноу нива ис; й шин че - ОСС /піридин» 70 с 6-/ ОА сот 43 Фон о н он стуZ A nou niva ys; y shin che - OSS /pyridine» 70 s 6-/ OA sot 43 Fon o n on st

Ко зиGoat

Со и:So and:

Олю зв Фо о 9) ов,Olya zv Fo o 9) ov,

ХХ аа р20th century

ЩІ васwhat about you

От як 278809 тоThat's like 278809

Приклад 21Example 21

Фосфонова кислота 22: До розчину дибензилфосфонату 6 (5,00г, 6,39ммоль) в ЕЮН (100мл) додавали 1095 Ра/С (1,4г). Суспензію перемішували в атмосфері Н»е (балон) при кімнатній температурі до наступного дня. Реакційну суміш фільтрували крізь пробку целіту. Фільтрат концентрували і висушували у вакуумі для одержання фосфонової кислоти (3,66г, 9590) у вигляді білої твердої речовини.Phosphonic acid 22: 1095 Ra/C (1.4g) was added to a solution of dibenzylphosphonate 6 (5.00g, 6.39mmol) in EYN (100ml). The suspension was stirred in an atmosphere of H»e (balloon) at room temperature until the next day. The reaction mixture was filtered through a celite plug. The filtrate was concentrated and dried in vacuo to give phosphonic acid (3.66 g, 9590) as a white solid.

Приклад 22Example 22

Дифенілфосфонат 23: Розчин 22 (3,65г, 6,0бммоль) та фенолу (5,70г, 60,бммоль) у піридині (ЗОмл) нагрівали до 70"С і додавали 1,3-дициклогексилкарбодиімід (5,00г, 24,24ммоль). Реакційну суміш перемішували при 70"С протягом 2год і охолоджували до кімнатної температури. Додавали ЕЮАс і побічний продукт 1,3-дициклогексилсечовину відфільтровували. Фільтрат концентрували і розчиняли уDiphenylphosphonate 23: A solution of 22 (3.65g, 6.0bmmol) and phenol (5.70g, 60.bmmol) in pyridine (30ml) was heated to 70°C and 1,3-dicyclohexylcarbodiimide (5.00g, 24.24mmol) was added. ). The reaction mixture was stirred at 70"C for 2 hours and cooled to room temperature. EtOAc was added and the byproduct 1,3-dicyclohexylurea was filtered off. The filtrate was concentrated and dissolved in

СНзСМ (20л) при 0"С. Суміш обробляли іонообмінною смолою ЮОМУЕХ 50УМ х 8-400 і перемішували протягом ЗОхв при 0"С. Смолу відфільтровували і фільтрат концентрували. Неочищений продукт очищали шляхом колонкової хроматографії на силікагелі (395 2-пропанолу/СН2СіІ?) для одержання дифенілфосфонату (2,74г, 6090) у вигляді білої твердої речовини.CH3SM (20l) at 0"C. The mixture was treated with ion exchange resin UOMUEH 50UM x 8-400 and stirred for 30 minutes at 0"C. The resin was filtered off and the filtrate was concentrated. The crude product was purified by silica gel column chromatography (395 2-propanol/CH2Cl?) to give diphenylphosphonate (2.74g, 6090) as a white solid.

Приклад 23Example 23

Монофосфонова кислота 24: До розчину 23 (2,74г, З3,63ммоль) у СНЗСМ (40мл) при 0"С додавали 1МMonophosphonic acid 24: To a solution of 23 (2.74g, 3.63mmol) in CH3SM (40ml) at 0"C was added 1M

Маон (9,07мл, 9,07ммоль). Реакційну суміш перемішували при 0"С протягом 1год. Додавали іонообмінну смолу ООМУЕХ 5ОУУ х 8-400 і реакційну суміш перемішували протягом ЗОхв при 0"С. Смолу відфільтровували і фільтрат концентрували і випарювали разом з толуолом. Неочищений продукт розтирали з ЕІАс/гексаном (1/2) для одержання монофосфонової кислоти (2,34г, 95905) у вигляді білої твердої речовини.Mahon (9.07ml, 9.07mmol). The reaction mixture was stirred at 0"C for 1 hour. The ion exchange resin OOMUEH 5OUU x 8-400 was added and the reaction mixture was stirred for 30 minutes at 0"C. The resin was filtered off and the filtrate was concentrated and evaporated together with toluene. The crude product was triturated with EtOAc/hexane (1/2) to give monophosphonic acid (2.34g, 95905) as a white solid.

Приклад 24Example 24

Монофосфолактат 25: Розчин 24 (2,00г, 2,95ммоль) та етил-(5)-(-)-лактат (1,34мл, 11,80ммоль) у піридині (20мл) нагрівали до 70"С і додавали 1,3-дициклогексилкарбодиїімід (2,43г, 11,80ммоль). Реакційну суміш перемішували при 70"С протягом 2год і охолоджували до кімнатної температури. Розчинник видаляли під зниженим тиском. Залишок суспендували в ЕАс і 1,3-дициклогексилсечовину відфільтровували. Продукт розподіляли між ЕАс та 0,2М НСІ. Шар ЕЮАс промивали 0,2М НС, НО, насиченим Масі, висушували за допомогою Ма»5О4, фільтрували і концентрували. Неочищений продукт очищали шляхом колонкової хроматографії на силікагелі (395 2-пропанолу/СН2СіІг2) для одержання монофосфолактату (1,38г, 60905) у вигляді білої твердої речовини.Monophospholactate 25: A solution of 24 (2.00g, 2.95mmol) and ethyl-(5)-(-)-lactate (1.34ml, 11.80mmol) in pyridine (20ml) was heated to 70°C and 1.3 -dicyclohexylcarbodiimide (2.43 g, 11.80 mmol). The reaction mixture was stirred at 70"C for 2 hours and cooled to room temperature. The solvent was removed under reduced pressure. The residue was suspended in EAs and 1,3-dicyclohexylurea was filtered off. The product was partitioned between EAs and 0.2 M HCl. The EtOAc layer was washed with 0.2 M HCl, HO, saturated with Mass, dried with the help of Ma»5O4, filtered and concentrated. The crude product was purified by column chromatography on silica gel (395 2-propanol/CH2SiIg2) to give monophospholactate (1.38g, 60905) as a white solid.

Приклад 25Example 25

Монофосфолактат 26: Розчин 25 (0,37г, 0,48ммоль) у СНе2СіІ» (0,80мл) при 0"С обробляли трифторооцтовою кислотою (0,40мл). Розчин перемішували протягом ЗОхв при 0"С, а потім нагрівали до кімнатної температури протягом додаткових ЗОхв. Реакційну суміш розводили толуолом і концентрували під зниженим тиском. Залишок випарювали разом з толуолом (2х), хлороформом (2х) і висушували у вакуумі для одержання трифлату амонію, який розчиняли у СНоСі» (Змл) і охолоджували до 0"с.Monophospholactate 26: A solution of 25 (0.37g, 0.48mmol) in CNe2SiI (0.80ml) at 0"C was treated with trifluoroacetic acid (0.40ml). The solution was stirred for 3h at 0"C and then warmed to room temperature during additional ЗОХв. The reaction mixture was diluted with toluene and concentrated under reduced pressure. The residue was evaporated together with toluene (2x), chloroform (2x) and dried in a vacuum to obtain ammonium triflate, which was dissolved in СНоСи» (Zml) and cooled to 0°C.

Триетиламін (0,27мл, 1,92ммоль) додавали з наступною обробкою бензолсульфонілхлориду (84мгГ,Triethylamine (0.27 mL, 1.92 mmol) was added followed by benzenesulfonyl chloride (84 mgH,

О,48ммоль). Розчин перемішували протягом ЗОхв при 0"С, а потім нагрівали до кімнатної температури протягом ЗОхв. Продукт розподіляли між СНесСі» та 0,2М НС. Органічну фазу промивали насиченим масі, висушували за допомогою Ма»5О», фільтрували і випарювали під зниженим тиском. Неочищений продукт очищали шляхом колонкової хроматографії на силікагелі (396 2-пропанолу/СН2Сі») для одержання монофосфолактату (0,33г, 8595, 55 192779, 1:11 діастереомерна суміш) у вигляді білої твердої речовини: "НOh, 48 mmol). The solution was stirred for 30 minutes at 0"C, and then heated to room temperature for 30 minutes. The product was partitioned between NaCl and 0.2 M HCl. The organic phase was washed with saturated mass, dried with Ma»5O", filtered and evaporated under reduced pressure. The crude product was purified by column chromatography on silica gel (396 2-propanol/CH2Si") to obtain monophospholactate (0.33g, 8595, 55 192779, 1:11 diastereomeric mixture) as a white solid: "H

ЯМР (СОСІ») б 7,78 (да, 2Н), 7,59 (т, ЗН), 7,38-7,18 (т, 7Н), 6,93 (49, 2Н), 5,66 (т, 1Н), 5,18-4,93 (т, ЗН),NMR (SOSI") b 7.78 (da, 2Н), 7.59 (t, ЗН), 7.38-7.18 (t, 7Н), 6.93 (49, 2Н), 5.66 ( t, 1H), 5.18-4.93 (t, ZN),

4,56-4,4 (т, 2Н), 4,2 (т, 2Н), 4,1-3,7 (т, 6Н), 3,17 (т, 1Н), 3,02-2,8 (т, 6Н), 1,84 (т, 1Н), 1,82-1,5 (т, 5Н), 1,27 (т, ЗН), 0,93 (а, У - 6,3 Гц, ЗН), 0,88 (а, У - 6,3 Гц, ЗН); Р ЯМР (СОСІЗз) б 17,4, 15,3.4.56-4.4 (t, 2H), 4.2 (t, 2H), 4.1-3.7 (t, 6H), 3.17 (t, 1H), 3.02-2, 8 (t, 6H), 1.84 (t, 1H), 1.82-1.5 (t, 5H), 1.27 (t, ЗН), 0.93 (a, U - 6.3 Hz , ZN), 0.88 (a, U - 6.3 Hz, ZN); P NMR (SOSIZz) b 17.4, 15.3.

Приклад 26Example 26

Монофосфолактат 27: Розчин 25 (0,50г, 0,б4ммоль) у СНеоСі» (1, б0мл) при 0"С обробляли трифторооцтовою кислотою (0,5мл). Розчин перемішували протягом ЗОхв при 0"С, а потім нагрівали до кімнатної температури протягом додаткових ЗОхв. Реакційну суміш розводили толуолом і концентрували під зниженим тиском. Залишок випарювали разом з толуолом (2х), хлороформом (2х) і висушували у вакуумі для одержання трифлату амонію, який розчиняли у СНоСі» (4мл) і охолоджували до 0"с.Monophospholactate 27: A solution of 25 (0.50g, 0.b4mmol) in SNeoSi" (1, b0ml) at 0"C was treated with trifluoroacetic acid (0.5ml). The solution was stirred for 3h at 0"C and then warmed to room temperature during additional ЗОХв. The reaction mixture was diluted with toluene and concentrated under reduced pressure. The residue was evaporated together with toluene (2x), chloroform (2x) and dried in a vacuum to obtain ammonium triflate, which was dissolved in СНоСі» (4 ml) and cooled to 0 °C.

Триетиламін (0,3бмл, 2,56ммоль) додавали з наступною обробкою 4-фторобензолсульфонілхлориду (0,13г, 0,6б4ммоль). Розчин перемішували протягом ЗОхв при 0"С, а потім нагрівали до кімнатної температури протягом З0хв. Продукт розподіляли між СНоСі» та 0,2М НОСІЇ. Органічну фазу промивали насиченим Масі, висушували за допомогою Ма»5О»4, фільтрували і випарювали під зниженим тиском.Triethylamine (0.3bml, 2.56mmol) was added followed by 4-fluorobenzenesulfonyl chloride (0.13g, 0.6b4mmol). The solution was stirred for 30 minutes at 0"C and then warmed to room temperature for 30 minutes. The product was partitioned between СНоСи" and 0.2 M CARRIER. The organic phase was washed with saturated NaCl, dried with Ma»5O»4, filtered and evaporated under reduced pressure .

Неочищений продукт очищали шляхом колонкової хроматографії на силікагелі (395 2-пропанолу/СНесСІг) для одержання монофосфолактату (0,44г, 8195, 55 192776, 3/2 діастереомерна суміш) у вигляді білої твердої речовини: "Н ЯМР (СОСІз) б 7,80 (т, 2Н), 7,38-7,15 (т, 9Н), 6,92 (т, 2Н), 5,66 (т, 1Н), 5,2-4,9 (т,The crude product was purified by column chromatography on silica gel (395 g of 2-propanol/CHnesCl) to give monophospholactate (0.44 g, 8195, 55 192776, 3/2 diastereomeric mixture) as a white solid: "H NMR (SOCI3) b 7, 80 (t, 2H), 7.38-7.15 (t, 9H), 6.92 (t, 2H), 5.66 (t, 1H), 5.2-4.9 (t,

ЗН), 4,57-4,4 (т, 2Н), 4,2 (т, 2Н), 4,1-3,7 (т, 6Н), 3,6 (широк., 5, 1Н), 3,17 (т, 1Н), 3,02-2,75 (т, 6Н), 1,85 (т, 1Н), 1,7-1,5 (т, 5Н), 1,26 (т, ЗН), 0,93 (й, У 2 6,3 Гц, ЗН), 0,88 (й, У - 6,3 Гц, ЗН); 'Р ЯМР (СОСІВв) б 17,3,15,2.ЗН), 4.57-4.4 (t, 2Н), 4.2 (t, 2Н), 4.1-3.7 (t, 6Н), 3.6 (width, 5, 1Н), 3.17 (t, 1H), 3.02-2.75 (t, 6H), 1.85 (t, 1H), 1.7-1.5 (t, 5H), 1.26 (t, ZN), 0.93 (y, U 2 6.3 Hz, ZN), 0.88 (y, U - 6.3 Hz, ZN); Р NMR (SOSIVv) b 17,3,15,2.

Приклад 27Example 27

Монофосфолактат 28: Розчин 25 (0,50г, 0,б4ммоль) у СНе2Сі» (1, б0мл) при 0"С обробляли трифторооцтовою кислотою (0,5мл). Розчин перемішували протягом ЗОхв при 0"С, а потім нагрівали до кімнатної температури протягом додаткових ЗОхв. Реакційну суміш розводили толуолом і концентрували під зниженим тиском. Залишок випарювали разом з толуолом (2х), хлороформом (2х) і висушували у вакуумі для одержання трифлату амонію, який розчиняли у СНегСг» (Змл) і охолоджували до 0"С. Додавали триетиламін (0,45мл, 3,20ммоль) з наступною обробкою солі хлористого водню /-3- піридинілсульфонілхлориду (0,14г, 0,6б5ммоль). Розчин перемішували протягом ЗОхв при 0"С, а потім нагрівали до кімнатної температури протягом З0хв. Продукт розподіляли між СНоСі» та НгО. Органічну фазу промивали насиченим Масі, висушували за допомогою Маг25О4, фільтрували і випарювали під зниженим тиском. Неочищений продукт очищали шляхом колонкової хроматографії на силікагелі (4905 2- пропанолу/СНесСіг) для одержання монофосфолактату (0,41г, 7995, 55 273806, 11 діастереомерна суміш) у вигляді білої твердої речовини: "Н ЯМР (СОСІз) б 9,0 (5, 1Н), 8,83 (аа, 1Н), 8,06 (а, 9 - 7,8 Гц, 1Н), 7,5 (т, 1Н), 7,38-7,15 (т, 7Н), 6,92 (т, 2Н), 5,66 (т, 1Н), 5,18-4,95 (т, ЗН), 4,6-4,А41 (т, 2Н), 4,2 (т, 2Н), 4,0 (т, 1Н), 3,95-3,76 (т, 6Н), 3,23-2,8 (т, 7Н), 1,88 (т, 1Н), 1,7-1,5 (т, 5Н), 1,26 (т, ЗН), 0,93 (а, 9 - 6,6 Гц, ЗН), 0,83 (а,Monophospholactate 28: A solution of 25 (0.50g, 0.b4mmol) in CNe2Si" (1, b0ml) at 0"C was treated with trifluoroacetic acid (0.5ml). The solution was stirred for 3h at 0"C and then warmed to room temperature during additional ЗОХв. The reaction mixture was diluted with toluene and concentrated under reduced pressure. The residue was evaporated together with toluene (2x), chloroform (2x) and dried in a vacuum to obtain ammonium triflate, which was dissolved in SN2Sg" (3ml) and cooled to 0"C. Triethylamine (0.45ml, 3.20mmol) was added followed by treatment with hydrogen chloride /-3-pyridinylsulfonyl chloride salt (0.14g, 0.6b5mmol). The solution was stirred for 30 minutes at 0"C and then warmed to room temperature for 30 minutes. The product was distributed between SNoSi" and NGOs. The organic phase was washed with saturated Mashi, dried with Mag25O4, filtered and evaporated under reduced pressure. The crude product was purified by column chromatography on silica gel (4905 2-propanol/CNesSig) to obtain monophospholactate (0.41 g, 7995, 55 273806, 11 diastereomeric mixture) as a white solid: "H NMR (SOCI3) b 9.0 ( 5, 1H), 8.83 (aa, 1H), 8.06 (a, 9 - 7.8 Hz, 1H), 7.5 (t, 1H), 7.38-7.15 (t, 7H ), 6.92 (t, 2H), 5.66 (t, 1H), 5.18-4.95 (t, ЗН), 4.6-4.А41 (t, 2H), 4.2 ( t, 2H), 4.0 (t, 1H), 3.95-3.76 (t, 6H), 3.23-2.8 (t, 7H), 1.88 (t, 1H), 1 ,7-1.5 (t, 5Н), 1.26 (t, ЗН), 0.93 (а, 9 - 6.6 Hz, ЗН), 0.83 (а,

У 6,6 Гц, ЗН); З'Р ЯМР (СОСІз) б 17,3,15,3.In 6.6 Hz, ZN); Z'R NMR (SOSIz) b 17,3,15,3.

Приклад 28Example 28

Монофосфолактат 29: Розчин сполуки 28 (0,82г, 1,00ммоль) у СНосСіг (дмл) при 0"С обробляли тСсРВА (1,25екв.). Розчин перемішували протягом год при 0"С, а потім нагрівали до кімнатної температури протягом додаткових бгод. Реакційну суміш розподіляли між СНгСі2» та насиченим Мансоз. Органічну фазу промивали насиченим Масі, висушували за допомогою Ма»5О»м, фільтрували і випарювали під зниженим тиском. Неочищений продукт очищали шляхом колонкової хроматографії на силікагелі (1095 2- пропанолу/СНесСі») для одержання монофосфолактату (0,59г, 7095, 55 273851, 1:1 діастереомерна суміш) у вигляді білої твердої речовини: "Н ЯМР (СОСІз) б 8,63 (аа, 1), 8,3 (ай, 1Н), 7,57 (т, 1Н), 7,44 (т, 1Н), 7,38- 7,13 (т, 7Н), 6,92 (т, 2Н), 5,66 (т, 1Н), 5,2-5,05 (т, 2Н), 4,57-4,4 (т, 2Н), 4,2 (т, 2Н), 4,0-3,73 (т, 6Н), 3,2 (т, 2Н), 3,0 (т, 4Н), 2,77 (т, 1Н), 1,92 (т, 1Н), 1,7-1,49 (т, 5Н), 1,26 (т, ЗН), 0,91 (т, 6Н); З'Р ЯМР (СОС Із) б 17,3, 15,3.Monophospholactate 29: A solution of compound 28 (0.82 g, 1.00 mmol) in CH2Cl2 (dml) at 0°C was treated with tCsPVA (1.25 eq.). The solution was stirred for 1 h at 0°C and then warmed to room temperature for additional thank you The reaction mixture was distributed between CHnSi2" and saturated Mansoz. The organic phase was washed with saturated Mashi, dried with the help of Ma»5O»m, filtered and evaporated under reduced pressure. The crude product was purified by column chromatography on silica gel (1095 2-propanol/CNSi) to obtain monophospholactate (0.59 g, 7095, 55 273851, 1:1 diastereomeric mixture) as a white solid: "H NMR (SOCI3) b 8 .63 (aa, 1), 8.3 (ai, 1H), 7.57 (t, 1H), 7.44 (t, 1H), 7.38-7.13 (t, 7H), 6, 92 (t, 2H), 5.66 (t, 1H), 5.2-5.05 (t, 2H), 4.57-4.4 (t, 2H), 4.2 (t, 2H) , 4.0-3.73 (t, 6H), 3.2 (t, 2H), 3.0 (t, 4H), 2.77 (t, 1H), 1.92 (t, 1H), 1.7-1.49 (t, 5H), 1.26 (t, ZH), 0.91 (t, 6H), 3'R NMR (SOS Iz) b 17.3, 15.3.

Приклад 29Example 29

Монофосфолактат 30: Розчин сполуки 28 (71мг, 0,087ммоль) у СОСІз (Імл) обробляли Меоті (18мг,Monophospholactate 30: A solution of compound 28 (71mg, 0.087mmol) in SOCI3 (1ml) was treated with Meoti (18mg,

О,1їммоль). Розчин перемішували при кімнатній температурі протягом год. Реакційну суміш концентрували і випарювали разом з толуолом (2х), СНСІз (2х) і висушували у вакуумі для одержання монофосфолактату (81мг, 9595, 55 273813, 1:1 діастереомерна суміш) у вигляді білої твердої речовини: "НOh, 1immol). The solution was stirred at room temperature for an hour. The reaction mixture was concentrated and evaporated together with toluene (2x), CHCl3 (2x) and dried in vacuo to obtain monophospholactate (81 mg, 9595, 55 273813, 1:1 diastereomeric mixture) as a white solid: "H

ЯМР (СОСІз) 6 9,0 (да, 1Н, 8,76 (т, 2Н), 8,1 (т, 1Н), 7,35-7,1 (т, 7Н), 6,89 (т, 2Н), 5,64 (т, 1Н), 5,25-5,0 (т,NMR (SOCI3) 6 9.0 (da, 1H, 8.76 (t, 2H), 8.1 (t, 1H), 7.35-7.1 (t, 7H), 6.89 (t, 2H), 5.64 (t, 1H), 5.25-5.0 (t,

ЗН), 4,6-4,41 (т, 5Н), 4,2 (т, 2Н), 3,92-3,72 (т, 6Н), 3,28 (т, 2Н), 3,04-2,85 (т, ЗН), 2,62 (т, 1Н), 1,97 (т, 1Н), 1,62-1,5 (т, 5Н), 1,25 (т, ЗН), 0,97 (т, 6Н); З'Р ЯМР (СОСІз) 6 17,4, 15,4.ЗН), 4.6-4.41 (t, 5Н), 4.2 (t, 2Н), 3.92-3.72 (t, 6Н), 3.28 (t, 2Н), 3.04 -2.85 (t, ЗН), 2.62 (t, 1Н), 1.97 (t, 1Н), 1.62-1.5 (t, 5Н), 1.25 (t, ЗН), 0.97 (t, 6H); Z'R NMR (SOSIz) 6 17.4, 15.4.

Приклад 30Example 30

Дибензилфосфонат 31: Розчин сполуки 16 (0,15г, 0,18ммоль) у СОСІз (2мл) обробляли Мет (37мг, 0,2З3ммоль). Розчин перемішували при кімнатній температурі протягом 2год. Реакційну суміш концентрували і випарювали разом з толуолом (2х), СОСІз (2х) і висушували у вакуумі для одержання дибензилфосфонату (0,17г, 9595, 55 273812) у вигляді білої твердої речовини: "Н ЯМР (СОСІзв) б 9,0 (аа, 1Н), 8,73 (т, 2Н), 8,09 (т, 1Н), 7,35 (т, ТОН), 7,09 (а, У - 8,4 Гц, 2Н), 6,79 (а,9У- 81 Гц, 2Н), 5,61 (0,9-42Dibenzylphosphonate 31: A solution of compound 16 (0.15g, 0.18mmol) in SOCl3 (2ml) was treated with Meth (37mg, 0.23mmol). The solution was stirred at room temperature for 2 hours. The reaction mixture was concentrated and evaporated together with toluene (2x), SOCIz (2x) and dried in a vacuum to obtain dibenzylphosphonate (0.17g, 9595, 55 273812) as a white solid: "H NMR (SOCIz) b 9.0 ( aa, 1H), 8.73 (t, 2H), 8.09 (t, 1H), 7.35 (t, TON), 7.09 (a, U - 8.4 Hz, 2H), 6, 79 (а.9У- 81 Hz, 2Н), 5.61 (0.9-42

Гц, ТН), 5,2-4,96 (т, 6Н), 4,54 (в, ЗН), 4,2 (а9, 2Н), 3,92-3,69 (т, 6Н), 3,3 (т, 2Н), 3,04-2,6 (т, 5Н), 1,97 (т, 1Н), 1,6 (т, 2Н), 0,98 (т, 6Н); З'Р ЯМР (СОСІв) б 20,4.Hz, TN), 5.2-4.96 (t, 6H), 4.54 (v, ЗН), 4.2 (a9, 2H), 3.92-3.69 (t, 6H), 3 .3 (t, 2H), 3.04-2.6 (t, 5H), 1.97 (t, 1H), 1.6 (t, 2H), 0.98 (t, 6H); C'R NMR (SOSIv) b 20.4.

Приклад 31Example 31

Дибензилфосфонат 32: Розчин сполуки 16 (0,15г, 0,18ммоль) у СНоСі» (Змл) при 0"С обробляли тСРВА (1,25екв.). Розчин перемішували протягом год при 0"С, а потім нагрівали до кімнатної температури до наступного дня. Реакційну суміш розподіляли між 1095 2-пропанолу/СНосСі2» та насиченимDibenzyl phosphonate 32: A solution of compound 16 (0.15 g, 0.18 mmol) in CH2Cl3 (3 mL) at 0 °C was treated with tSRBA (1.25 eq.). The solution was stirred for 1 h at 0 °C and then warmed to room temperature until the next day. The reaction mixture was distributed between 1095 2-propanol/CH2Cl2" and saturated

Ммансоз. Органічну фазу промивали насиченим Масі, висушували за допомогою Ма25О», фільтрували і випарювали під зниженим тиском. Неочищений продукт очищали шляхом колонкової хроматографії на силікагелі (1095 2-пропанолу/СНегсСіг) для одержання дибензилфосфонату (0,11г, 7095, (45 277774) у вигляді білої твердої речовини: "Н ЯМР (СОСІв) б 8,64 (т, 1Н), 8,27 (0, 9 - 6,9 Гц, 1Н), 7,57 (а, У 2 8,4 Гц, 1Н), 7,36 (т, 11), 7,10 (а, 9 - 8,4 Гц, 2Н), 6,81 (а, 9 - 8,7 Гц, 2Н), 5,65 (й, 9У - 5,4 Гц, 1Н), 5,22-5,02 (т, 6Н), 4,21 (да,Mmansoz. The organic phase was washed with saturated Mashi, dried with the help of Ma25O", filtered and evaporated under reduced pressure. The crude product was purified by column chromatography on silica gel (1095 2-propanol/CNegSig) to obtain dibenzylphosphonate (0.11 g, 7095, (45 277774)) as a white solid: "H NMR (SOCIv) b 8.64 (t, 1Н ), 8.27 (0, 9 - 6.9 Hz, 1H), 7.57 (a, U 2 8.4 Hz, 1H), 7.36 (t, 11), 7.10 (a, 9 - 8.4 Hz, 2H), 6.81 (a, 9 - 8.7 Hz, 2H), 5.65 (j, 9U - 5.4 Hz, 1H), 5.22-5.02 (t , 6H), 4.21 (yes,

2Н), 3,99-3,65 (т, 6Н), 3,2 (т, 2Н), 3,03-2,73 (т, БН), 1,90 (т, 1Н), 1,66-1,56 (т, 2Н), 0,91 (т, 6Н); ЗР ЯМР (СОСІ») 6 20,3.2H), 3.99-3.65 (t, 6H), 3.2 (t, 2H), 3.03-2.73 (t, BN), 1.90 (t, 1H), 1.66 -1.56 (t, 2H), 0.91 (t, 6H); ZR NMR (SOSI") 6 20.3.

Приклад 32Example 32

Фосфонова кислота 33: До розчину дибензилфосфонату 32 (0,1г, 0,12ммоль) у МеОнН (4мл) додавали 1095 Ра/С (20мг). Суспензію перемішували в атмосфері Нео (балон) при кімнатній температурі протягом 1год. Реакційну суміш фільтрували крізь пробку целіту. Фільтрат концентрували й очищали шляхом НРІ С для одержання фосфонової кислоти (17мг, 25 277775) у вигляді білої твердої речовини: "Н ЯМР (СОзО0) б 8,68 (5,1Н), 8,47 (а4,9 -6,0 Гц, 1Н), 7,92 (а, 9 - 7,8 Гц, 1Н), 7,68 (т, 1Н), 7,14 (т, 2Н), 6,90 (а, 9 - 7,8 Гц, 2Н), 5,58 (а, У - 5,4 Гц, 1Н), 5,00 (т, 1Н), 4,08 (а, У - 9,9 Гц, 2Н), 3,93-3,69 (т, 6Н), 3,4-2,9 (т, 7Н), 2,5 (т, 1Н), 2,04 (т, 1Н), 1,6-1,35 (т, 2Н), 0,92 (т, 6Н); "Р ЯМР (СОзОБ) б 15,8.Phosphonic acid 33: To a solution of dibenzylphosphonate 32 (0.1g, 0.12mmol) in MeOnH (4ml) was added 1095 Ra/C (20mg). The suspension was stirred in a Neo atmosphere (balloon) at room temperature for 1 hour. The reaction mixture was filtered through a celite plug. The filtrate was concentrated and purified by NRI C to obtain phosphonic acid (17 mg, 25 277775) in the form of a white solid: "H NMR (CO3O0) b 8.68 (5.1Н), 8.47 (а4.9 -6.0 Hz, 1H), 7.92 (a, 9 - 7.8 Hz, 1H), 7.68 (t, 1H), 7.14 (t, 2H), 6.90 (a, 9 - 7.8 Hz, 2H), 5.58 (a, U - 5.4 Hz, 1H), 5.00 (t, 1H), 4.08 (a, U - 9.9 Hz, 2H), 3.93- 3.69 (t, 6H), 3.4-2.9 (t, 7H), 2.5 (t, 1H), 2.04 (t, 1H), 1.6-1.35 (t, 2H), 0.92 (t, 6H); "P NMR (SOzOB) b 15.8.

Приклад 33Example 33

Монофосфолактат 34: Розчин 25 (2,50г, 3,21ммоль) у СНеоСі» (5 б0мл) при 0"С обробляли трифторооцтовою кислотою (2,5мл). Розчин перемішували протягом ЗОхв при 0"С, а потім нагрівали до кімнатної температури протягом додаткових ЗОхв. Реакційну суміш розводили толуолом і концентрували під зниженим тиском. Залишок випарювали разом з толуолом (2х), хлороформом (2х) і висушували у вакуумі для одержання трифлату амонію, який розчиняли у СНоСі» (ЗОмл) і охолоджували до 0"с.Monophospholactate 34: A solution of 25 (2.50 g, 3.21 mmol) in SNeoSi (5 b0 mL) at 0 °C was treated with trifluoroacetic acid (2.5 mL). The solution was stirred for 3 h at 0 °C and then warmed to room temperature for additional appeals The reaction mixture was diluted with toluene and concentrated under reduced pressure. The residue was evaporated together with toluene (2x), chloroform (2x) and dried in a vacuum to obtain ammonium triflate, which was dissolved in СНоСі» (30 ml) and cooled to 0 °C.

Додавали триєтиламін (1,79мл, 12,84ммоль) з наступною обробкою 4-формілбензолсульфонілхлориду (0,72г, З3,53ммоль) і розчин перемішували при 0"С протягом 1год. Продукт розподіляли між СНоСі» та 595Triethylamine (1.79ml, 12.84mmol) was added, followed by treatment with 4-formylbenzenesulfonyl chloride (0.72g, 3.53mmol) and the solution was stirred at 0°C for 1h. The product was partitioned between СНоСи» and 595

НОЇ. Органічну фазу промивали НгО, насиченим Масі, висушували за допомогою Ма»5О», фільтрували і випарювали під зниженим тиском. Неочищений продукт очищали шляхом колонкової хроматографії на силікагелі (395 2-пропанолу/СНаСіг) для одержання монофосфолактату (2,11г, 7790, 55 278052, 11 діастереомерна суміш) у вигляді білої твердої речовини: "Н ЯМР (СОСІз) б 10,12 (5, 1Н), 8,05 (0,9 - 8,7 Гц, 2Н), 7,95 (а, 9 2 7,5 Гц, 2Н), 7,38-7,15 (т, 7УН), 6,94 (т, 2Н), 5,67 (т, 1Н), 5,18-4,91 (т, ЗН), 4,57-4,4 (т, 2Н), 4,2 (т, 2Н), 4,0-3,69 (т, 6Н), 3,57 (широк, 5, 1Н), 3,19-2,8 (т, 7Н), 1,87 (т, 1Н), 1,69-1,48 (т, 5Н), 1,25 (т,NOAH The organic phase was washed with NaCl saturated with NaCl, dried over NaCl5O, filtered and evaporated under reduced pressure. The crude product was purified by column chromatography on silica gel (395 2-propanol/CHNaCl) to give monophospholactate (2.11 g, 7790, 55 278052, 11 diastereomeric mixture) as a white solid: "H NMR (SOCI3) b 10.12 ( 5, 1H), 8.05 (0.9 - 8.7 Hz, 2H), 7.95 (a, 9 2 7.5 Hz, 2H), 7.38-7.15 (t, 7UN), 6.94 (t, 2H), 5.67 (t, 1H), 5.18-4.91 (t, ZH), 4.57-4.4 (t, 2H), 4.2 (t, 2H), 4.0-3.69 (t, 6H), 3.57 (wide, 5, 1H), 3.19-2.8 (t, 7H), 1.87 (t, 1H), 1 ,69-1.48 (t, 5H), 1.25 (t,

ЗН), 0,93(4,4 6,3 Гц, ЗН), 0,88 (а, У - 6,3 Гц, ЗН); ЗР ЯМР (СОСІз) 6 17,3,15,2.ЗН), 0.93(4.4 6.3 Hz, ЗН), 0.88 (а, У - 6.3 Hz, ЗН); ZR NMR (SOSIz) 6 17,3,15,2.

Приклад 34Example 34

Монофосфолактат 35: Розчин 34 (0,60г, 0,71ммоль) та морфоліну (0,31мл, 3,54ммоль) в ЕІЮАс (8мл) обробляли НОАс (0,16мл, 2,83ммоль) та Мавнзсм (89мг, 1,42ммоль). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 4 год. Продукт розподіляли між ЕЮАс та НгО. Органічну фазу промивали розсолом, висушували за допомогою Маг5О4, фільтрували і концентрували. Неочищений продукт очищали шляхом колонкової хроматографії на силікагелі (695 2-пропанолу/СН2СіІ?) для одержання монофосфолактату (0,46г, 7095, 55 278115, 1:1 діастереомерна суміш) у вигляді білої твердої речовини: "НMonophospholactate 35: A solution of 34 (0.60g, 0.71mmol) and morpholine (0.31ml, 3.54mmol) in EtOAc (8ml) was treated with HOAc (0.16ml, 2.83mmol) and Mavnzcm (89mg, 1.42mmol) . The reaction mixture was stirred at room temperature for 4 hours. The product was distributed between EUAs and NgO. The organic phase was washed with brine, dried with Mag5O4, filtered and concentrated. The crude product was purified by silica gel column chromatography (695 2-propanol/CH2Cl?) to give monophospholactate (0.46g, 7095, 55 278115, 1:1 diastereomeric mixture) as a white solid: "H

ЯМР (СОСІз») б 7,74 (й, 9 - 8,4 Гц, 2Н), 7,52 (9, 9У - 8,4 Гц, 2Н), 7,38-7,15 (т, 7Н), 6,92 (т, 2Н), 5,66 (т, 1), 5,2-5,0 (т, 2Н), 4,57-4,4 (т, 2Н), 4,2 (т, 2Н), 3,97-3,57 (т, 12Н), 3,2-2,78 (т, 7Н), 2,46 (широк., 5, 4Н), 1,87 (т, 1Н), 1,64-1,5 (т, 5Н), 1,25 (т, ЗН), 0,93 (й, 9 - 6,3 Гц, ЗН), 0,88 (9, У - 6,3 Гц, ЗН); "Р ЯМР (СОСІз) б 17,3, 15,3.NMR (SOCIz") b 7.74 (y, 9 - 8.4 Hz, 2H), 7.52 (9, 9U - 8.4 Hz, 2H), 7.38-7.15 (t, 7H) , 6.92 (t, 2H), 5.66 (t, 1), 5.2-5.0 (t, 2H), 4.57-4.4 (t, 2H), 4.2 (t , 2H), 3.97-3.57 (t, 12H), 3.2-2.78 (t, 7H), 2.46 (width, 5, 4H), 1.87 (t, 1H) , 1.64-1.5 (t, 5H), 1.25 (t, ZN), 0.93 (y, 9 - 6.3 Hz, ZN), 0.88 (9, U - 6.3 Hz, ZN); "P NMR (SOSIz) b 17.3, 15.3.

Приклад 35Example 35

Монофосфолактат 37: Розчин 25 (0,50г, 0,б4ммоль) у СНеоСі» (20мл) при 0"С обробляли трифторооцтовою кислотою (мл). Розчин перемішували протягом ЗОхв при 0"С, а потім нагрівали до кімнатної температури протягом додаткових ЗОхв. Реакційну суміш розводили толуолом і концентрували під зниженим тиском. Залишок випарювали разом з толуолом (2х), хлороформом (2х) і висушували у вакуумі для одержання трифлату амонію, який розчиняли у СНесСі» (Змл) і охолоджували до 0"С. Додавали триетиламін (0,45мл, 3,20ммоль) з наступною обробкою 4-бензилоксибензолсульфонілхлориду (0,18Гг,Monophospholactate 37: A solution of 25 (0.50 g, 0.b4 mmol) in SNeoSi (20 mL) at 0 °C was treated with trifluoroacetic acid (mL). The solution was stirred for 30 min at 0 °C and then warmed to room temperature for an additional 30 min. The reaction mixture was diluted with toluene and concentrated under reduced pressure. The residue was evaporated together with toluene (2x), chloroform (2x) and dried in vacuo to obtain ammonium triflate, which was dissolved in NaCl (3ml) and cooled to 0°C. Triethylamine (0.45ml, 3.20mmol) was added followed by processing of 4-benzyloxybenzenesulfonyl chloride (0.18 g,

О,б4ммоль, одержаного Ізгідно з Тода, Е. еї аї. Еиг. У. Мед. Спет. 1991, 26, 403). Розчин перемішували протягом ЗОхв при 0"С, а потім нагрівали до кімнатної температури протягом ЗОхв. Продукт розподіляли між СНесСі» та 0,1М НС. Органічну фазу промивали насиченим Масі, висушували за допомогою Мао», фільтрували і концентрували. Неочищений продукт очищали шляхом колонкової хроматографії на силікагелі (495 2-пропанолу/СНеосСіг) для одержання монофосфолактату (0,51г, 8595) у вигляді білої твердої речовини.O,b4mmol, obtained Izgidno from Tod, E. ei ai. Eig. U. Med. Spent 1991, 26, 403). The solution was stirred for 30 minutes at 0°C and then warmed to room temperature for 30 minutes. The product was partitioned between NaCl and 0.1 M NaCl. The organic phase was washed with saturated sodium chloride, dried over MA, filtered and concentrated. The crude product was purified by column chromatography on silica gel (495 2-propanol/CHNeosSig) to give monophospholactate (0.51 g, 8595) as a white solid.

Приклад 36Example 36

Монофосфолактат 38: До розчину 37 (0,48г, 0,52ммоль) в ЕЮН (15мл) додавали 1095 Ра/С (0,10Гг).Monophospholactate 38: 1095 Ra/C (0.10 g) was added to a solution of 37 (0.48 g, 0.52 mmol) in EYN (15 ml).

Суспензію перемішували в атмосфері Нг (балон) при кімнатній температурі до наступного дня. Реакційну суміш фільтрували крізь пробку целіту. Фільтрат концентрували і неочищений продукт очищали шляхом колонкової хроматографії на силікагелі (595 2-пропанолу/СНесСіг) для одержання монофосфолактату (0,38г, 8895, 55 273838, 1:1 діастереомерна суміш) у вигляді білої твердої речовини: "Н ЯМР (СОСІз) б 8,86 (аа, 1Н), 7,42-7,25 (т, 9Н), 6,91 (т, 4Н), 5,73 (9,9 - 5,1 Гц, 1Н), 5,42 (т, 1Н), 5,18 (т, 2Н), 4,76-4,31 (т, 2Н), 4,22 (т, 2Н), 4,12-3,75 (т, 6Н), 3,63 (широк., 5, 1Н), 3,13 (т, ЗН), 2,87 (т, 1Н), 2,63 (т, 1Н), 2,4 (т, 1Н), 2,05 (т, 2Н), 1,9 (т, 1Н), 1,8(т, 1Н), 1,6 (т, ЗН), 1,25 (т, ЗН), 0,95 (й, У - 6,6 Гц, ЗН), 0,85 (а, У - 6,6 Гц, ЗН); ЗР ЯМР (СОСІз) 6 17,1, 15,7.The suspension was stirred under an atmosphere of Ng (balloon) at room temperature until the next day. The reaction mixture was filtered through a celite plug. The filtrate was concentrated and the crude product was purified by column chromatography on silica gel (595 2-propanol/CHNesSig) to give monophospholactate (0.38 g, 8895, 55 273838, 1:1 diastereomeric mixture) as a white solid: "H NMR (SOCI3) b 8.86 (aa, 1H), 7.42-7.25 (t, 9H), 6.91 (t, 4H), 5.73 (9.9 - 5.1 Hz, 1H), 5, 42 (t, 1H), 5.18 (t, 2H), 4.76-4.31 (t, 2H), 4.22 (t, 2H), 4.12-3.75 (t, 6H) , 3.63 (width, 5, 1H), 3.13 (t, ЗН), 2.87 (t, 1H), 2.63 (t, 1H), 2.4 (t, 1H), 2 .05 (t, 2H), 1.9 (t, 1H), 1.8 (t, 1H), 1.6 (t, ЗН), 1.25 (t, ЗН), 0.95 (y, U - 6.6 Hz, ZN), 0.85 (a, U - 6.6 Hz, ZN); NR NMR (SOSIz) 6 17.1, 15.7.

Приклад 37Example 37

Монофосфолактат 40: Розчин 25 (0,75г, 0, 9бммоль) у СНеоСі» (20мл) при 0"С обробляли трифторооцтовою кислотою (мл). Розчин перемішували протягом ЗОхв при 0"С, а потім нагрівали до кімнатної температури протягом додаткових ЗОхв. Реакційну суміш розводили толуолом і концентрували під зниженим тиском. Залишок випарювали разом з толуолом (2х), хлороформом (2х) і висушували у вакуумі для одержання трифлату амонію, який розчиняли у СНесСі» (4мл) і охолоджували до 0"С. Додавали триетиламін (0,67мл, 4 80ммоль) Кі наступною обробкою 4-(4--бензилоксикарбоніл піперазиніл)бензолсульфонілхлориду (0,48г, 1,22ммоль, одержаного згідно з То)а, Е. еї аІ. Аггпеїіт. Бог5сп. 1994, 44, 501). Розчин перемішували при 0"С протягом год, а потім нагрівали до кімнатної температури протягом З0хв. Продукт розподіляли між 1095 2-пропанолу/СНесСі» та 0,1М НС. Органічну фазу промивали насиченим Масі, висушували за допомогою Ма»5О4, фільтрували і концентрували. Неочищений продукт очищали шляхом колонкової хроматографії на силікагелі (395 2-пропанолу/СН2СіІг2) для одержання монофосфолактату (0,63г, 60905) у вигляді білої твердої речовини.Monophospholactate 40: A solution of 25 (0.75 g, 0.9 mmol) in SNeoSi (20 mL) at 0 °C was treated with trifluoroacetic acid (mL). The solution was stirred for 30 min at 0 °C and then warmed to room temperature for additional 30 min. The reaction mixture was diluted with toluene and concentrated under reduced pressure. The residue was evaporated together with toluene (2x), chloroform (2x) and dried in vacuo to obtain ammonium triflate, which was dissolved in NaCl (4ml) and cooled to 0°C. Triethylamine (0.67ml, 480mmol) was added and followed by treatment 4-(4-benzyloxycarbonylpiperazinyl)benzenesulfonyl chloride (0.48g, 1.22mmol, obtained according to To)a, E. ei aI. Aggpeiit. Bog5sp. 1994, 44, 501). The solution was stirred at 0"С for an hour , and then heated to room temperature for 30 minutes. The product was partitioned between 1095 2-propanol/SNeSi" and 0.1 M NH. The organic phase was washed with saturated saline, dried with Ma»5O4, filtered and concentrated. The crude product was purified by column chromatography on silica gel (395 2-propanol/CH2SiIg2) to give monophospholactate (0.63g, 60905) as a white solid.

Приклад 38Example 38

Монофосфолактат 41: До розчину 40 (0,62г, О0,6бОммоль) у МеОН (8мл) та ЕЮАс (2мл) додавали 1095Monophospholactate 41: To a solution of 40 (0.62 g, O0.6 mmol) in MeOH (8 ml) and EtOAc (2 ml) was added 1095

Ра/с (0,20г). Суспензію перемішували в атмосфері Не (балон) при кімнатній температурі до наступного дня.Ra/s (0.20g). The suspension was stirred in an atmosphere of He (balloon) at room temperature until the next day.

Реакційну суміш фільтрували крізь пробку целіту. Фільтрат обробляли з застосуванням 1,2 еквівалентаThe reaction mixture was filtered through a celite plug. The filtrate was treated with 1.2 equivalents

ТРА, випарювали разом з СОСІіз і висушували у вакуумі для одержання монофосфолактату (0,55г, 90905) у вигляді білої твердої речовини.TPA was evaporated together with SOCI and dried in vacuo to give monophospholactate (0.55 g, 90905) as a white solid.

Приклад 39Example 39

Монофосфолактат 42: Розчин 41 (0,54г, 0,53ммоль) та формальдегіду (0,1бмл, 5,30ммоль) в ЕЮАс (1О0мл) обробляли НОАс (0,30мл, 5,30ммоль) та МавнНзоМ (0,33г, 5,30ммоль). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі до наступного дня. Продукт розподіляли між ЕЮАс та Но.Monophospholactate 42: A solution of 41 (0.54g, 0.53mmol) and formaldehyde (0.1bml, 5.30mmol) in EtOAc (100ml) was treated with HOAc (0.30ml, 5.30mmol) and MavNzoM (0.33g, 5.30mmol). 30 mmol). The reaction mixture was stirred at room temperature until the next day. The product was distributed between EUAs and No.

Органічну фазу промивали розсолом, висушували за допомогою Маг5О4, фільтрували і концентрували.The organic phase was washed with brine, dried with Mag5O4, filtered and concentrated.

Неочищений продукт очищали шляхом колонкової хроматографії на силікагелі (695 2-пропанолу/СНесСІг) для одержання монофосфолактату (97,2мг, 2095, 5 277937,1:1 діаастереомерна суміш) у вигляді білої твердої речовини: "Н ЯМР (СОСІ») б 7,64 (а, 9 - 9,0 Гц, 2Н), 7,38-7,17 (т, 7Н), 6,95-6,88 (т, 4Н), 5,67 (т, 1Н), 5,2-4,96 (т, 2Н), 4,57-4,4 (т, 2Н), 4,2 (т, 2Н), 3,97-3,64 (т, 8Н), 3,49-3,37 (т, 4Н), 3,05-2,78 (т, 12Н), 1,88-1,62 (т, ЗН), 1,58 (т, ЗН), 1,25 (т, ЗН), 0,93 (й, У - 6,3 Гц, ЗН), 0,88 (й, У - 6,3 Гц, ЗН); З'Р ЯМР (СОСІз) б 17,3,15,3.The crude product was purified by column chromatography on silica gel (695 2-propanol/CHnesCl) to obtain monophospholactate (97.2 mg, 2095, 5 277937.1:1 diastereomeric mixture) as a white solid: "H NMR (SOCI") b 7 .64 (a, 9 - 9.0 Hz, 2H), 7.38-7.17 (t, 7H), 6.95-6.88 (t, 4H), 5.67 (t, 1H), 5.2-4.96 (t, 2H), 4.57-4.4 (t, 2H), 4.2 (t, 2H), 3.97-3.64 (t, 8H), 3, 49-3.37 (t, 4H), 3.05-2.78 (t, 12H), 1.88-1.62 (t, ZN), 1.58 (t, ZN), 1.25 ( t, ZN), 0.93 (y, Y - 6.3 Hz, ZN), 0.88 (y, Y - 6.3 Hz, ZN); 3'R NMR (SOCIz) b 17.3.15 ,3.

Приклад 40Example 40

Монофосфолактат 45: Розчин 43 (0,12г, 0,1бммоль) та лактату 44 (0,22г, 1,02ммоль) у піридині (мл) нагрівали до 70"С і додавали 1,3-дициклогексилкарбодиіїмід (0,17г, 0,8Зммоль). Реакційну суміш перемішували при 707С протягом 4год і охолоджували до кімнатної температури. Розчинник видаляли під зниженим тиском. Залишок суспендували в Е(ОАс і 1,3-дициклогексилсечовину відфільтровували. Продукт розподіляли між ЕОАс та 0,2М НСІ. Шар ЕІЮАс промивали 0,2М НОСІ, НгО, насиченим Масі, висушували за допомогою Маг5О4, фільтрували і концентрували. Неочищений продукт очищали шляхом колонкової хроматографії на силікагелі (395 2-пропанолу/СНоСіг) для одержання монофосфолактату (45мг, 2695) у вигляді білої твердої речовини.Monophospholactate 45: A solution of 43 (0.12g, 0.1bmmol) and lactate 44 (0.22g, 1.02mmol) in pyridine (ml) was heated to 70°C and 1,3-dicyclohexylcarbodiimide (0.17g, 0, The reaction mixture was stirred at 707C for 4 hours and cooled to room temperature. The solvent was removed under reduced pressure. The residue was suspended in E(OAc) and 1,3-dicyclohexylurea was filtered off. The product was partitioned between EOAc and 0.2M HCl. The EIOAc layer was washed with 0 , 2M NOCI, HgO, saturated with Masa, dried over Mg 5 O 4 , filtered and concentrated.The crude product was purified by column chromatography on silica gel (395 2-propanol/CH 2 Cl 2 ) to give monophospholactate (45 mg, 2695) as a white solid.

Приклад 41Example 41

Спирт 46: До розчину 45 (40мг, 0,042ммоль) в Е(Ас (2мл) додавали 2095 РА(ОН)2г/С (10мг). Суспензію перемішували в атмосфері Но (балон) при кімнатній температурі протягом Згод. Реакційну суміш фільтрували крізь пробку целіту. Фільтрат концентрували і продукт висушували у вакуумі для одержання спирту (ЗЗмг, 9095, 55 278809, 3/2 діастереомерна суміш) у вигляді білої твердої речовини: "Н ЯМР (СОСІз) б 7,72 (а, 9 - 8,7 Гц, 2Н), 7,39-7,15 (т, 7Н), 7,02-6,88 (т, 4Н), 5,66 (а, 9У 2 4,5 Гц, 1Н), 5,13-5,02 (т, 2Н), 4,54- 4,10 (т, 4Н), 4,00-3,69 (т, 11), 3,14 (т, 1Н), 3,02-2,77 (т, 6Н), 1,85-1,6 (т, 6Н), 0,94 (а, - 6,3 Гц, ЗН), 0,89 (а, 9У - 6,3 Гц, ЗНУ); Р ЯМР (СОСІз) 6 17,4,15,9. «ЄСхемз 13 ше а Бо ОАВСО,толують у ге ШИ дофнегавнувція, Я год ов ф'ова нон са БензилчВ І )чтяктах стр Рувер, ВА ОМАР мяAlcohol 46: To a solution of 45 (40mg, 0.042mmol) in E(Ac (2ml) was added 2095 RA(OH)2g/C (10mg). The suspension was stirred in an atmosphere of NO (balloon) at room temperature for 10 hours. The reaction mixture was filtered through celite plug. The filtrate was concentrated and the product was dried under vacuum to obtain alcohol (ЗЗмг, 9095, 55 278809, 3/2 diastereomeric mixture) as a white solid: "H NMR (SOCI3) b 7.72 (a, 9 - 8, 7 Hz, 2H), 7.39-7.15 (t, 7H), 7.02-6.88 (t, 4H), 5.66 (a, 9U 2 4.5 Hz, 1H), 5, 13-5.02 (t, 2H), 4.54- 4.10 (t, 4H), 4.00-3.69 (t, 11), 3.14 (t, 1H), 3.02- 2.77 (t, 6H), 1.85-1.6 (t, 6H), 0.94 (a, - 6.3 Hz, ЗН), 0.89 (a, 9U - 6.3 Hz, ZNU); R YMR (SOSIz) 6 17,4,15,9. "ESchemz 13 she a Bo OAVSO, toluyut in ge ШЙ dofnegavnuvtsia, I hod ov f'ova non sa BenzylchV I )chtyaktakh str Ruver, VA OMAR mya

Ми поши: 4: йон нон й- «Ом и Муки МВов ДЗТЕА, сна, щі вда їх Ж ;.We pray: 4: yon non y- "Om and Muky MVov DZTEA, sna, shchi vda ih Ж ;.

КУ "5, дви. ТРА СН» уKU "5, two. TRA SN" u

Схема ЗАScheme ZA

КО я шосе вовниKO I shose wool

Ми зв пок Ви а т ЕХ уд; шва: ву 3 ваWe call you a t EH ud; seam: vu 3 va

Ми, дутхнисн свінг Фо вояк 2 Е я - 0 ОІРАСОВІСЬ СТ ка. ві, двобої ут З ' тЕА,СНЬсЬ 5 аWe, duthnysn swing Fo voyak 2 E i - 0 OIRASOVIS ST ka. vi, duels ut Z ' tEA,СНсЬ 5 a

Форд и І кю КЛОАТFord and IQ CLOAT

Рг, Не шк я їRg, I don't eat

ВОНА «1 о чі зSHE "1 o chi z

ЩА - у зага ої вSHHA - in general

Сугма 14Sugma 14

КО кре ще я «лико, «1 Т ЖеKO kre still i "face, "1 T Same

В дає Би в ловаB gives B in lova

ТЕКА, СН в о заВілх но 98 г т «ОМ дикий, АTEKA, SN v o zaVilkh no 98 g t "OM dykiy, A

Рі/с,н; Н юних о ї з сRi/s,n; Young women from the village

МИ и н звонем Фо он шо ДВІТВАГСНЬСЬ ко. СК у (ФІТЕАТОНСЬ «7 Т Ко модно Б зе ЛА ов ку, но ан Я. з є АЖWE are calling Fo on sho DVITVAGSNS co. SK in (PHITEATONS "7 T Ko modno B ze LA ovku, but an Ya. z is AJ

Ра, Не і у вазRa, No and in vases

ЕЮНТХ 5, "5, а паща за бо аа айEUNTH 5, "5, and the mouth for bo aa ay

Схема 15 рей важ о а в з лет, КК "оноенТоМеб Є КЗ б-/ 57 А он 85277777 Яо-Scheme 15 rey vaz o a v z let, KK "onoenToMeb Ye KZ b-/ 57 A on 85277777 Yao-

Ї я СОН он кА зво Естераза, РВЗ буфер -вІ їх ра С "снсМТомМео, а їх ЧлХх ад у аз278110 сон нон 2 з Мт Йон за -тяЕлсотАи фі до б-/ в Повх а8 278503 фо, тел ноY i SON on kA zvo Esterase, RVZ buffer -in their ra S "snsMTomMeo, and their ChlXh ad in az278110 son non 2 with Mt Ion for -tyaElsotAy fi to b-/ in Povh a8 278503 fo, tel no

Естераза, РВЗ буфер" аа "енобм/БМЕО, зе і ; шо «ге ре сонEsterase, RVZ buffer" aa "enobm/BMEO, ze and ; sho "he re dream

Приклад 42Example 42

Монобензилфосфонат 47: Розчин 6 (2,00г, 2,55ммоль) та ОАВСО (0,29г, 2,55ммоль) у толуолі (10мл) нагрівали до дефлегмації протягом 2год. Розчинник випарювали під зниженим тиском. Залишок розподіляли між ЕТОАс та 0,2М НСІ. Шар ЕЮАс промивали НгО, насиченим Масі, висушували за допомогою Ма»5О»:, фільтрували і концентрували. Неочищений продукт висушували у вакуумі для одержання монобензилфосфонату (1,68г, 9590) у вигляді білої твердої речовини.Monobenzylphosphonate 47: A solution of 6 (2.00g, 2.55mmol) and OAVSO (0.29g, 2.55mmol) in toluene (10ml) was heated to reflux for 2h. The solvent was evaporated under reduced pressure. The residue was partitioned between EtOAc and 0.2 M HCl. The EtOAc layer was washed with NaCl, saturated NaCl, dried over NaCl, filtered and concentrated. The crude product was dried in vacuo to give monobenzylphosphonate (1.68g, 9590) as a white solid.

Приклад 43Example 43

Монофосфолактат 48: До розчину 47 (2,5г, 3,61ммоль) та бензил-(5)-(-)-лактату (0,87мл, 5,42ммоль) уMonophospholactate 48: To a solution of 47 (2.5 g, 3.61 mmol) and benzyl-(5)-(-)-lactate (0.87 mL, 5.42 mmol) in

ОМЕ (12мл) додавали РуВор (2,82г, 5,2ммоль) та М,М-діїізопропілетиламін (2,51мл, 14,44мМмоль).To OME (12 mL) was added RuVor (2.82 g, 5.2 mmol) and M,M-diisopropylethylamine (2.51 mL, 14.44 mmol).

Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом Згод і концентрували. Залишок розподіляли між ЕТОАс та 0,2М НСІ. Шар ЕЮАс промивали НгО, насиченим Масі, висушували за допомогою Маг5О4, фільтрували і концентрували. Неочищений продукт очищали шляхом колонкової хроматографії на силікагелі (395 2-пропанолу/СН2аСіІг) для одержання монофосфолактату (1,58г, 51905) у вигляді білої твердої речовини.The reaction mixture was stirred at room temperature for 1 h and concentrated. The residue was partitioned between EtOAc and 0.2 M HCl. The EtOAc layer was washed with NgO saturated with Mass, dried with Mag5O4, filtered and concentrated. The crude product was purified by column chromatography on silica gel (395 g of 2-propanol/CH2aSiIg) to give monophospholactate (1.58g, 51905) as a white solid.

Приклад 44Example 44

Монофосфолактат 49: Розчин 48 (0,30г, 0,З5ммоль) у СНеоСі» (06бмл) при 0"С обробляли трифторооцтовою кислотою (0,Змл). Розчин перемішували протягом ЗОхв при 0"С, а потім нагрівали до кімнатної температури протягом додаткових ЗОхв. Реакційну суміш розводили толуолом і концентрували під зниженим тиском. Залишок випарювали разом з толуолом (2х), хлороформом (2х) і висушували у вакуумі для одержання трифлату амонію, який розчиняли у СНеСі» (2мл) і охолоджували до 0"С. Додавали триетиламін (0,20мл, 1,4б0ммоль) з наступною обробкою бензолсульфонілхлориду (62мг, 0,35ммоль).Monophospholactate 49: A solution of 48 (0.30g, 0.35mmol) in SNeoSi (06bml) at 0°C was treated with trifluoroacetic acid (0.3ml). The solution was stirred for 3h at 0°C and then warmed to room temperature for additional REFERENCE The reaction mixture was diluted with toluene and concentrated under reduced pressure. The residue was evaporated together with toluene (2x), chloroform (2x) and dried in a vacuum to obtain ammonium triflate, which was dissolved in SiO2 (2ml) and cooled to 0°C. Triethylamine (0.20ml, 1.4b0mmol) was added followed by treatment with benzenesulfonyl chloride (62 mg, 0.35 mmol).

Розчин перемішували при 0"С протягом ЗОхв, а потім нагрівали до кімнатної температури протягом ЗОхв.The solution was stirred at 0"C for 30 minutes, and then heated to room temperature for 30 minutes.

Продукт розподіляли між СНеСіг та 0,1М НС. Органічну фазу промивали насиченим Масі, висушували за допомогою Маг5О4, фільтрували і концентрували. Неочищений продукт очищали шляхом колонкової хроматографії на силікагелі (395 2-пропанолу/СН2аСіІг) для одержання монофосфолактату (0,17г, 53905) у вигляді білої твердої речовини.The product was distributed between SNeSig and 0.1M NS. The organic phase was washed with saturated Mashi, dried with Mag5O4, filtered and concentrated. The crude product was purified by column chromatography on silica gel (395 2-propanol/CH2aSiIg) to give monophospholactate (0.17g, 53905) as a white solid.

Приклад 45Example 45

Метаболіт Х 50: До розчину 49 (8Омг, 0,09ммоль) в ЕН (бмл) та ЕІЮАсС (2мл) додавали 1095 Ра/С (20мг). Суспензію перемішували в атмосфері Но (балон) при кімнатній температурі протягом д8год.Metabolite X 50: 1095 Ra/C (20mg) was added to a solution of 49 (8Omg, 0.09mmol) in EN (bml) and EIHUAcS (2ml). The suspension was stirred in a NO atmosphere (balloon) at room temperature for 8 hours.

Реакційну суміш фільтрували крізь пробку целіту. Фільтрат концентрували, випарювали разом з СОСІз і висушували у вакуумі для одержання метаболіту Х (бімг, 959565, 55 224342) у вигляді білої твердої речовини: "Н ЯМР (СОзО0) б 7,83 (й, У - 6,9 Гц, 2Н), 7,65-7,58 (т, ЗН), 7,18 (а, У - 7,8 Гц, 2Н), 6,90 (а, 9 2 7,8 Гц, 2Н), 5,59(9,9 -4,8 Гц, 1Н), 5,0 (т, 1Н), 4,27 (а, У - 10,2 Гц, 2Н), 3,95-3,68 (т, 6Н), 3,45 (ад, 1Н), 3,18- 2,84 (т, 6Н), 2,50 (т, 1Н), 2,02 (т, 1Н), 1,6-1,38 (т, 5Н), 0,93 (а, У - 6,3 Гц, ЗН), 0,88 (а, У 2 6,3 Гц, ЗН); РThe reaction mixture was filtered through a celite plug. The filtrate was concentrated, evaporated together with SOCI3 and dried in a vacuum to obtain metabolite X (bimg, 959565, 55 224342) in the form of a white solid: "H NMR (CO3O0) b 7.83 (y, U - 6.9 Hz, 2Н ), 7.65-7.58 (t, ЗН), 7.18 (а, У - 7.8 Hz, 2Н), 6.90 (а, 9 2 7.8 Hz, 2Н), 5.59 (9.9 -4.8 Hz, 1H), 5.0 (t, 1H), 4.27 (a, U - 10.2 Hz, 2H), 3.95-3.68 (t, 6H) , 3.45 (ad, 1H), 3.18-2.84 (t, 6H), 2.50 (t, 1H), 2.02 (t, 1H), 1.6-1.38 (t , 5Н), 0.93 (а, У - 6.3 Hz, ЗН), 0.88 (а, У 2 6.3 Hz, ЗН); P

ЯМР (СОз3О0), 6 18,0.NMR (Соз3О0), 6 18.0.

Приклад 46Example 46

Монофосфолактат 51: Розчин 48 (028г, 0,ЗЗммоль) у СНе2Сі» (06бмл) при 0"С обробляли трифторооцтовою кислотою (0,Змл). Розчин перемішували протягом ЗОхв при 0"С, а потім нагрівали до кімнатної температури протягом додаткових ЗОхв. Реакційну суміш розводили толуолом і концентрували під зниженим тиском. Залишок випарювали разом з толуолом (2х), хлороформом (2х) і висушували у вакуумі для одержання трифлату амонію, який розчиняли у СНеСі» (2мл) і охолоджували до 0"С. Додавали триетиламін (0,18мл, 1,32ммоль) з наступною обробкою 4-фторобензолсульфонілхлориду (б4мгГ,Monophospholactate 51: A solution of 48 (028g, 0.33mmol) in CNe2Si" (06bml) at 0"C was treated with trifluoroacetic acid (0.3ml). The solution was stirred for 3h at 0"C and then warmed to room temperature for an additional 3h. The reaction mixture was diluted with toluene and concentrated under reduced pressure. The residue was evaporated together with toluene (2x), chloroform (2x) and dried in a vacuum to obtain ammonium triflate, which was dissolved in SiO2 (2ml) and cooled to 0°C. Triethylamine (0.18ml, 1.32mmol) was added followed by treatment with 4-fluorobenzenesulfonyl chloride (b4mgH,

О,ЗЗммоль). Розчин перемішували при 0"С протягом ЗО0хв, а потім нагрівали до кімнатної температури протягом ЗОхв. Продукт розподіляли між СНесСіг та 0,1М НСІ. Органічну фазу промивали насиченим Масі,Oh, ZZmmol). The solution was stirred at 0"C for 30 min and then warmed to room temperature for 30 min. The product was partitioned between NaCl and 0.1 M NaCl. The organic phase was washed with saturated NaCl,

висушували за допомогою Ма»5О»м, фільтрували і концентрували. Неочищений продукт очищали шляхом колонкової хроматографії на силікагелі (395 2-пропанолу/СНосСіІ2) для одержання монофосфолактату (0,16г, 5295) у вигляді білої твердої речовини.dried with the help of Ma»5O»m, filtered and concentrated. The crude product was purified by column chromatography on silica gel (395 2-propanol/CH2Cl2) to give monophospholactate (0.16 g, 5295) as a white solid.

Приклад 47Example 47

Метаболіт Х 52: До розчину 51 (8Омг, 0,09ммоль) в ЕЮН (бмл) та ЕІЮАс (2мл) додавали 1095 РО/С (20мг). Суспензію перемішували в атмосфері Но (балон) при кімнатній температурі протягом 8год.Metabolite X 52: 1095 PO/C (20mg) was added to a solution of 51 (8Omg, 0.09mmol) in EUN (bml) and EIHUAs (2ml). The suspension was stirred in a NO atmosphere (balloon) at room temperature for 8 hours.

Реакційну суміш фільтрували крізь пробку целіту. Фільтрат концентрували, випарювали разом з СОСІз і висушували у вакуумі для одержання метаболіту Х (бімг, 959565, 55 224343) у вигляді білої твердої речовини: "Н ЯМР (СОзОБ) б 7,9 (да, 2Н), 7,32 (т, 2Н), 7,18 (да, 2Н), 6,90 (ай, 2Н), 5,59 (а, 9 - 5,4 Гц, 1Н), 5,0 (т, 1Н), 4,28 (9, 9У - 10,2 Гц, 2Н), 3,95-3,72 (т, 6Н), 3,44 (аа, 1Н), 3,15-2,85 (т, 6Н), 2,5 (т, 1Н), 2,02 (т, 1Н), 1,55-1,38 (т, 5Н), 0,93 (9, У - 6,3 Гц, ЗН), 0,88 (й, У - 6,3 Гц, ЗН). З'Р ЯМР (СОзО0Б) 5 18,2.The reaction mixture was filtered through a celite plug. The filtrate was concentrated, evaporated together with SOCI3 and dried in a vacuum to obtain metabolite X (bimg, 959565, 55 224343) in the form of a white solid: "H NMR (СОзОБ) b 7.9 (da, 2Н), 7.32 (t , 2H), 7.18 (da, 2H), 6.90 (ai, 2H), 5.59 (a, 9 - 5.4 Hz, 1H), 5.0 (t, 1H), 4.28 (9, 9U - 10.2 Hz, 2H), 3.95-3.72 (t, 6H), 3.44 (aa, 1H), 3.15-2.85 (t, 6H), 2, 5 (t, 1H), 2.02 (t, 1H), 1.55-1.38 (t, 5H), 0.93 (9, U - 6.3 Hz, ЗН), 0.88 (y , U - 6.3 Hz, ZN).

Приклад 48Example 48

Монофосфолактат 53: Розчин 48 (020г, 0,24ммоль) у СНеоСі» (06бмл) при 0"С обробляли трифторооцтовою кислотою (0,Змл). Розчин перемішували протягом ЗОхв при 0"С, а потім нагрівали до кімнатної температури протягом додаткових З0хв. Реакційну суміш розводили толуолом і концентрували під зниженим тиском. Залишок випарювали разом з толуолом (2х), хлороформом (2х) і висушували у вакуумі для одержання трифлату амонію, який розчиняли у СНесСі» (2мл) і охолоджували до 0"С. Додавали триетиламін (0,16бмл, 1,2О0ммоль) з наступною обробкою солі хлористого водню //3- піридинусульфонілхлориду (50мг, 0,24ммоль). Розчин перемішували при 0"С протягом ЗОхв, а потім нагрівали до кімнатної температури протягом З0хв. Продукт розподіляли між СНоСі» та НгО. Органічну фазу промивали насиченим МасСі, висушували за допомогою Маг25О».:, фільтрували і концентрували.Monophospholactate 53: A solution of 48 (020g, 0.24mmol) in SNeoSi (06bml) at 0°C was treated with trifluoroacetic acid (0.3ml). The solution was stirred for 30 min at 0°C and then warmed to room temperature for an additional 30 min. The reaction mixture was diluted with toluene and concentrated under reduced pressure. The residue was evaporated together with toluene (2x), chloroform (2x) and dried in vacuo to obtain ammonium triflate, which was dissolved in NaCl (2ml) and cooled to 0°C. Triethylamine (0.16bml, 1.200mmol) was added followed by treatment with the hydrogen chloride salt of //3-pyridinesulfonyl chloride (50 mg, 0.24 mmol). The solution was stirred at 0"C for 30 min, and then warmed to room temperature for 30 min. The product was distributed between SNoSi" and NGOs. The organic phase was washed with saturated MaCl, dried with Mag25O", filtered and concentrated.

Неочищений продукт очищали шляхом колонкової хроматографії на силікагелі (495 2-пропанолу/СНесСІг) для одержання монофосфолактату (0,11г, 53905) у вигляді білої твердої речовини.The crude product was purified by column chromatography on silica gel (495 2-propanol/CNesCl) to give monophospholactate (0.11 g, 53905) as a white solid.

Приклад 49Example 49

Метаболіт Х 54: До розчину 53 (7Омг, 0,09ммоль) в ЕН (5мл) додавали 1095 Ра/С (20мг). Суспензію перемішували в атмосфері Но (балон) при кімнатній температурі протягом 5год. Реакційну суміш фільтрували крізь пробку целіту. Фільтрат концентрували, випарювали разом з СНСіз і висушували у вакуумі для одержання метаболіту Х (5Змг, 9595, 55 273834) у вигляді білої твердої речовини: "Н ЯМР (СОзО0) б 8,99 (5, 1Н), 8,79 (4,9 -4,2 Гц, 1Н), 8,29 (9,9 -7,5 Гц, 1Н), 7,7 (т, 1Н), 7,15 (9,9 - 8,4 Гц, 2Н), 6,9 (а, 9 - 7,8 Гц, 2Н), 5,59 (а, 9 - 5,4 Гц, 1Н), 5,0 (т, 1Н), 4,28 (а, У - 9,9 Гц, 2Н), 3,97-3,70 (т, 6Н), 3,44 (да, 1Н), 3,17-2,85 (т, 6Н), 2,5 (т, 1Н), 2,03 (т, 1Н), 1,65-1,38 (т, 5Н), 0,93 (а, 9 - 6,3 Гц, ЗН), 0,88 (а, 9 - 6,3 Гц, ЗН).Metabolite X 54: 1095 Ra/C (20mg) was added to a solution of 53 (7Omg, 0.09mmol) in EN (5ml). The suspension was stirred in a NO atmosphere (balloon) at room temperature for 5 hours. The reaction mixture was filtered through a celite plug. The filtrate was concentrated, evaporated together with CHCl and dried in a vacuum to obtain metabolite X (5Zmg, 9595, 55 273834) in the form of a white solid: "H NMR (CO3O0) b 8.99 (5, 1Н), 8.79 (4 .9 -4.2 Hz, 1H), 8.29 (9.9 -7.5 Hz, 1H), 7.7 (t, 1H), 7.15 (9.9 - 8.4 Hz, 2H ), 6.9 (a, 9 - 7.8 Hz, 2H), 5.59 (a, 9 - 5.4 Hz, 1H), 5.0 (t, 1H), 4.28 (a, U - 9.9 Hz, 2H), 3.97-3.70 (t, 6H), 3.44 (yes, 1H), 3.17-2.85 (t, 6H), 2.5 (t, 1H), 2.03 (t, 1H), 1.65-1.38 (t, 5H), 0.93 (a, 9 - 6.3 Hz, ЗН), 0.88 (a, 9 - 6 ,3 Hz, ZN).

Зр'ЯМР (СОзО0) б 17,8.Zr'NMR (СозО0) b 17.8.

Приклад 50Example 50

Монофосфолактат 55: Розчин 48 (0,15г, 0 8ммоль) у СНоСі» (мл) при 0"С обробляли трифторооцтовою кислотою (0,5мл). Розчин перемішували протягом ЗОхв при 0"С, а потім нагрівали до кімнатної температури протягом додаткових ЗОхв. Реакційну суміш розводили толуолом і концентрували під зниженим тиском. Залишок випарювали разом з толуолом (2х), хлороформом (2х) і висушували у вакуумі для одержання трифлату амонію, який розчиняли у СНоСі» (2мл) і охолоджували до 0"с.Monophospholactate 55: A solution of 48 (0.15 g, 0.8 mmol) in CH2Cl2 (mL) at 0°C was treated with trifluoroacetic acid (0.5 mL). The solution was stirred for 30 min at 0°C and then warmed to room temperature for an additional 30 min. . The reaction mixture was diluted with toluene and concentrated under reduced pressure. The residue was evaporated together with toluene (2x), chloroform (2x) and dried in a vacuum to obtain ammonium triflate, which was dissolved in СНоСи» (2 ml) and cooled to 0 °C.

Триетиламін (0,12мл, 0,в8д8ммоль) додавали з наступною обробкою 4-бензилоксибензолсульфонілхлориду (5Омг, 0,18ммоль). Розчин перемішували при 0"С протягом З0хв, а потім нагрівали до кімнатної температури протягом З0хв. Продукт розподіляли між СНоСі» та 0,1М НС. Органічну фазу промивали насиченим Масі, висушували за допомогою Ма»5О4, фільтрували і концентрували. Неочищений продукт очищали шляхом колонкової хроматографії на силікагелі (395 2-пропанолу/СН2СіІг2) для одержання монофосфолактату (0,11г, 63905) у вигляді білої твердої речовини.Triethylamine (0.12ml, 0.8d8mmol) was added followed by 4-benzyloxybenzenesulfonyl chloride (5mg, 0.18mmol). The solution was stirred at 0"C for 30 min, and then warmed to room temperature for 30 min. The product was partitioned between СНоСи" and 0.1 M HCl. The organic phase was washed with saturated NaCl, dried over Ma»5O4, filtered and concentrated. The crude product was purified by column chromatography on silica gel (395 2-propanol/CH2SiIg2) to obtain monophospholactate (0.11g, 63905) as a white solid.

Приклад 51Example 51

Метаболіт Х 56: До розчину 55 (7Омг, 0,07ммоль) в ЕН (4мл) додавали 1095 Ра/С (20мг). Суспензію перемішували в атмосфері Но (балон) при кімнатній температурі протягом 4год. Реакційну суміш фільтрували крізь пробку целіту. Фільтрат концентрували, випарювали разом з СОСіІз і висушували у вакуумі для одержання метаболіту Х (46мг, 9095, 55 273847) у вигляді білої твердої речовини: "Н ЯМР (СОзО00), 6 7,91 (5, 1Н), 7,65:а,9.-8,4 Гц, 2Н), 7,17 (а,9 - 8,1 Гц, 2Н), 6,91 (т, 4Н), 5,59(4,9 2-51 Гц, 1Н), 5,0 (т, 1), 4,27 (а,9ю4 - 10,2 Гц, 2Н), 3,97-3,74 (т, 6Н), 3,4 (ай, 1Н), 3,17-2,8 (т, 6Н), 2,5 (т, 1Н), 2,0 (т, 1Н), 1,6-1,38 (т, 5Н), 0,93 (й, У - 6,3 Гц, ЗН), 0,88 (а, У - 6,3 Гц, ЗН); З'Р ЯМР (СОзО0) 6 17,9.Metabolite X 56: 1095 Ra/C (20mg) was added to a solution of 55 (7Omg, 0.07mmol) in EN (4ml). The suspension was stirred in a NO atmosphere (balloon) at room temperature for 4 hours. The reaction mixture was filtered through a celite plug. The filtrate was concentrated, evaporated together with SOCl3 and dried in vacuo to give metabolite X (46 mg, 9095, 55 273847) as a white solid: "H NMR (CO3O00), 6 7.91 (5, 1H), 7.65: a,9.-8.4 Hz, 2H), 7.17 (a,9 - 8.1 Hz, 2H), 6.91 (t, 4H), 5.59(4.9 2-51 Hz, 1H), 5.0 (t, 1), 4.27 (a,9u4 - 10.2 Hz, 2H), 3.97-3.74 (t, 6H), 3.4 (ai, 1H), 3.17-2.8 (t, 6H), 2.5 (t, 1H), 2.0 (t, 1H), 1.6-1.38 (t, 5H), 0.93 (y, U - 6.3 Hz, ZN), 0.88 (a, U - 6.3 Hz, ZN); 3'R NMR (CO3O0) 6 17.9.

Приклад 52Example 52

Метаболіт Х 57: До суспензії 29 (40мг, 0,05ммоль) у СНЗСМ (Імл), ОМ5О (0,5мл) та буфері 1,0М РВ5 (бмл) додавали естераза (200мкл). Суспензію нагрівали до 40"С протягом 48год. Реакційну суміш концентрували, суспендували у МеОн і фільтрували. Фільтрат концентрували і очищали шляхом НРІ С для одержання метаболіту Х (20мг, 5795, 55 277777) у вигляді білої твердої речовини: "Н ЯМР (СОзО0) б 8,68 (5,1), 8,47 (а, -6,0 Гу, 1Н), 7,93 (а, У - 7,68 Гц, 1Н), 7,68 (т, 1), 7,15(4,9 8,4 Гц, 2Н), 6,9 (4,9 - 8,4 Гц, 2), 5,59 (а, - 5,4 Гц, 1Н), 5,0 (т, 1Н), 4,23 (9,9 - 10,5 Гу, 2Н), 3,97-3,68 (т, 6Н), 3,45 (ад, 1Н), 3,15-2,87 (т, 6Н), 2,46 (т, 1Н), 2,0 (т, 1Н), 1,6-1,38 (т, 5Н), 0,95 (0, 9 - 6,6 Гц, ЗН), 0,92 (90, У - 6,6 Гц, ЗН); "Р ЯМР (СОз00) 6 17,2.Metabolite X 57: Esterase (200 μl) was added to a suspension of 29 (40 mg, 0.05 mmol) in SNZSM (1 ml), OM5O (0.5 ml) and 1.0 M PB5 buffer (bml). The suspension was heated to 40"C for 48 hours. The reaction mixture was concentrated, suspended in MeOH and filtered. The filtrate was concentrated and purified by NRI C to obtain metabolite X (20 mg, 5795, 55 277777) as a white solid: "H NMR (CO3O0) b 8.68 (5.1), 8.47 (a, -6.0 Gu, 1H), 7.93 (a, U - 7.68 Hz, 1H), 7.68 (t, 1), 7.15(4.9 8.4 Hz, 2H), 6.9 (4.9 - 8.4 Hz, 2), 5.59 (a, - 5.4 Hz, 1H), 5.0 ( t, 1H), 4.23 (9.9 - 10.5 Hu, 2H), 3.97-3.68 (t, 6H), 3.45 (ad, 1H), 3.15-2.87 (t, 6H), 2.46 (t, 1H), 2.0 (t, 1H), 1.6-1.38 (t, 5H), 0.95 (0.9 - 6.6 Hz, ZN), 0.92 (90, U - 6.6 Hz, ZN); "P NMR (CO3O) 6 17.2.

Приклад 53Example 53

Метаболіт Х 58: До суспензії 35 (бОмг, 0,07ммоль) у СНЗСМ (Імл), ОМ5О (0,5мл) та буфері 1,0М РВ5 (бмл) додавали естеразу (400мкл). Суспензію нагрівали до 40"С протягом З днів. Реакційну суміш концентрували, суспендували у МеОнН і фільтрували. Фільтрат концентрували й очищали шляхом НРІС для одержання метаболіту Х (20мг, 3895, 55 278116) у вигляді білої твердої речовини: "Н ЯМР (СОзО0) б 7,74 (8,94 - 6,9 Гц, 2Н), 7,63 (й, 9 - 7,5 Гц, 2Н), 7,21 (9,9 - 8,4 Гц, 2Н), 6,95 (а, У - 8,1 Гц, 2Н), 5,64 (0,9 - 5,1Metabolite X 58: Esterase (400 μl) was added to a suspension of 35 (bOmg, 0.07 mmol) in SNZSM (Iml), OM5O (0.5ml) and 1.0M PB5 buffer (bml). The suspension was heated to 40°C for 3 days. The reaction mixture was concentrated, suspended in MeOHN and filtered. The filtrate was concentrated and purified by HPLC to give metabolite X (20 mg, 3895, 55 278116) as a white solid: H NMR (CO3O0) b 7.74 (8.94 - 6.9 Hz, 2H), 7.63 (y, 9 - 7.5 Hz, 2H), 7.21 (9.9 - 8.4 Hz, 2H), 6 .95 (а, У - 8.1 Hz, 2Н), 5.64 (0.9 - 5.1

Гц, 1), 5,0 (т, 2Н), 4,41 (т, 2Н), 4,22 (т, 2Н), 3,97-3,65 (т, 12Н), 3,15-2,9 (т, 8Н), 2,75 (т, 1Н), 2,0 (т, 1Н), 1,8 (т, 2Н), 1,53 (9,4 -6,9 Гц, ЗН), 0,88 (т, 6Н).Hz, 1), 5.0 (t, 2H), 4.41 (t, 2H), 4.22 (t, 2H), 3.97-3.65 (t, 12H), 3.15-2 .9 (t, 8H), 2.75 (t, 1H), 2.0 (t, 1H), 1.8 (t, 2H), 1.53 (9.4 -6.9 Hz, ЗН) , 0.88 (t, 6H).

Приклад 54Example 54

Монофосфолактат 59: Розчин 34 (2,10г, 2,48ммоль) у ТНЕ (72мл) та НгО (8мл) при -157С оброблялиMonophospholactate 59: A solution of 34 (2.10 g, 2.48 mmol) in TNE (72 ml) and HgO (8 ml) was treated at -157C

Мавна (0,24г, 6,20ммоль). Реакційну суміш перемішували протягом 1О0хв при -157С. Реакцію гасили 595 водним Манзоз і екстрагували СНесСі» (3х). Комбіновані органічні шари промивали НгО, висушували за допомогою Маг5О4, фільтрували і концентрували. Неочищений продукт очищали шляхом колонкової хроматографії на силікагелі (590 2-пропанолу/СНеосСіІг) для одержання монофосфолактату (1,89г, 9095, 55 278053,1:1 діастереомерна суміш) у вигляді білої твердої речовини: "Н ЯМР (СОСІз) б 7,64 (т, 2Н), 7,51 (т, 2), 7,38-7,19 (т, 7Н), 6,92 (т, 2Н), 5,69 (й, У - 4,8 ГЦ, 1Н), 5,15 (т, 2Н), 4,76 (5, 2Н), 4,54 (ад,9 - 10,5 Гц, 1Н), 4,44 (т, 1Н), 4,2 (т, 2Н), 4,04-3,68 (т, 6Н), 3,06-2,62 (т, 7Н), 1,8 (т, ЗН), 1,62-1,5 (09, ЗН), 1,25 (т, ЗН), 0,94 (а, У - 6,3 Гц, ЗН), 0,87 (й, У - 6,3 Гц, ЗН); З'Р ЯМР (СОСІз) 6 17,4,15 4.Mavna (0.24 g, 6.20 mmol). The reaction mixture was stirred for 100 minutes at -157C. The reaction was quenched with 595 aqueous Manzoz and extracted with SNeSi" (3x). The combined organic layers were washed with H2O, dried over Mag5O4, filtered and concentrated. The crude product was purified by column chromatography on silica gel (590 2-propanol/CHNeoSiIg) to obtain monophospholactate (1.89 g, 9095, 55 278053, 1:1 diastereomeric mixture) as a white solid: "H NMR (SOCI3) b 7, 64 (t, 2H), 7.51 (t, 2), 7.38-7.19 (t, 7H), 6.92 (t, 2H), 5.69 (y, U - 4.8 Hz , 1H), 5.15 (t, 2H), 4.76 (5, 2H), 4.54 (ad, 9 - 10.5 Hz, 1H), 4.44 (t, 1H), 4.2 (t, 2H), 4.04-3.68 (t, 6H), 3.06-2.62 (t, 7H), 1.8 (t, ZN), 1.62-1.5 (09 , ZN), 1.25 (t, ZN), 0.94 (a, U - 6.3 Hz, ZN), 0.87 (j, U - 6.3 Hz, ZN); 3R NMR ( SOSIz) 6 17,4,15 4.

Приклад 55Example 55

Метаболіт Х 60: До суспензії 59 (7Омг, О0,0д8ммоль) у СНЗСМ (Імл), ОМ5О (0,5мл) та буфері 1,0М РВ5 (бмл) додавали естеразу (б0Омкл). Суспензію нагрівали до 40"С протягом Збгод. Реакційну суміш концентрували, суспендували у МеОн і фільтрували. Фільтрат концентрували і очищали шляхом НРІ С для одержання метаболіту Х (22мг, 3695, 55 278764) у вигляді білої твердої речовини: "Н ЯМР (СОзО0) б 7,78 (аа, 2Н), 7,54 (ад, 2Н), 7,15 (т, 2Н), 6,9 (т, 2Н), 5,57 (а, 1Н), 5,0 (т, 2Н), 4,65 (т, 4Н), 4.2 (т, 2Н), 3,9-1338 3,53 (т, 6Н), 3,06-2,82 (т, 6Н), 2,5 (т, 1Н), 2,0 (т, 2Н), 1,62-1,35 (т, ЗН), 0,94 (т, 6Н).Metabolite X 60: Esterase (b0Oml) was added to a suspension of 59 (7Omg, O0.0d8mmol) in SNZSM (Iml), OM5O (0.5ml) and 1.0M PB5 buffer (bml). The suspension was heated to 40°C for 10 h. The reaction mixture was concentrated, suspended in MeOH and filtered. The filtrate was concentrated and purified by NRI C to obtain metabolite X (22 mg, 3695, 55 278764) as a white solid: "H NMR (CO3O0) b 7.78 (aa, 2H), 7.54 (ad, 2H), 7.15 (t, 2H), 6.9 (t, 2H), 5.57 (a, 1H), 5.0 ( t, 2H), 4.65 (t, 4H), 4.2 (t, 2H), 3.9-1338 3.53 (t, 6H), 3.06-2.82 (t, 6H), 2, 5 (t, 1H), 2.0 (t, 2H), 1.62-1.35 (t, ЗН), 0.94 (t, 6H).

ЄСкема 16 н пе дме З писнефучююньESkema 16 n pe dme Z pisnefuchyuyun

І сне ще й ВВА ГСНОСК. дефлявавнтьмія :вІ опо о (2) Мавнусм, Нове Ед г 8 зраз НЕ, СНЮМAnd BVA GSNOSK is also sleeping. deflation: vI opo o (2) Mavnusm, New Ed g 8 immediately NO, REMOVE

Ви в нон т сома їх Мини ЯYou are in non t soma their Mini Ya

С а ХА СНО, Мена б ня книS a HA SNO, Mena b nya kny

Ви «ге ЮмYou «ge Hum

Фон но ов г духFon no ov g duh

ОМ и ее у ї я оо и своє вощо йон схемі? во Ян соує теуоньOM and ee y y y oo and what is the ion scheme? in Yang souye teuon

Ср С Фоктснов ет а ШІМОВНЮВМ, МНОКеSr. S. Foktsnov et al. SHIMOVNYUVM, MNOKe

Ми з "3. Енея н Он г ще Ме и-то Мт, ДО) ВВАЙОНУСМ, дефтотконтаціхWe are from "3. Aeneas n On g still Me i-to Mt, TO) VVAIONUSM, deftotkontacih

У сн Т Е: ке (2і мевніом, НЕНО г Й по дн НО, БІОС, 13, фон я в й- рома со ще її Ж АIn sleep T E: ke (2nd mevniom, NENO g Y po dn NO, BIOS, 13, fon i in y- roma so still her Z A

Ви Мить в вва овYou Myt in vva ov

Схема 18 но он й МеScheme 18 no on and Me

КАК МаОН, СНаСМ, г. шо іKAK MaON, SNaSM, g. sho i

КЕ ооо бо яKE ooo because I am

Н ен со хо. Мини,N en so ho. mine,

ФІ у Е оо вв зве оо сомFI in E oo vv zve oo som

Приклад 56Example 56

Фосфонова кислота 63: Сполуку 62 (0,30г, 1,12ммоль) розчиняли у СНзСМ (5мл). М,О- біс(триметилсиліл)ацетамід (В5А, 2,2мл, 8,96ммоль) додавали. Реакційну суміш нагрівали до дефлегмації протягом 2год, охолоджували до кімнатної температури і концентрували. Залишок випарювали разом з толуолом та хлороформом і висушували у вакуумі для одержання густої олії, яку розчиняли в ЕІЮАс (4мл) і охолоджували до 0"С. Додавали альдегід 61 (0,20г, 0,3З3ммоль), АСОН (0,18мл, 3, 3ЗО0ммоль) та МавнзомМ (0,20г, 3,30ммоль). Реакційну суміш нагрівали до кімнатної температури і перемішували до наступного дня.Phosphonic acid 63: Compound 62 (0.30g, 1.12mmol) was dissolved in CH3CM (5ml). M,O-bis(trimethylsilyl)acetamide (B5A, 2.2 mL, 8.96 mmol) was added. The reaction mixture was heated to reflux for 2 hours, cooled to room temperature and concentrated. The residue was evaporated together with toluene and chloroform and dried in vacuo to give a thick oil, which was dissolved in EtOAc (4 mL) and cooled to 0°C. Aldehyde 61 (0.20 g, 0.333 mmol), ASON (0.18 mL, 3 .

Реакцію гасили Н2гО, перемішували протягом ЗОхв, фільтрували і концентрували. Неочищений продукт розчиняли у СНзСМ (1Змл) і додавали 4895 водний НЕ (0,5мл). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 2год і концентрували. Неочищений продукт очищали шляхом НРІС для одержання фосфонової кислоти (7Омг, 3295, 5 277929) у вигляді білої твердої речовини: "Н ЯМР (СОзО0) б 7,92 (да, 2Нн), 7,73 (9,9 - 8,7 Гц, 2Н), 7,63 (а49, 2Н), 7,12 (а, 9 - 8,7 Гц, 2Н), 5,68 (9,9 - 5,1 Гц, 1Н), 5,13 (т, 1Н), 4,4 (т, 2Н), 4,05-3,89 (т, 8Н), 3,75 (т, 1Н), 3,5 (т, 1Н), 3,37 (т, 1Н), 3,23-3,0 (т, ЗН), 2,88-2,7 (т, 2Н), 2,2 (т, 1Н), 1,8 (т, 2Н), 0,92 (й, У - 6,3 Гц, ЗН), 0,85 (й, У - 6,3 Гц, ЗН); "Р ЯМР (СОзО0) 5 14,5.The reaction was quenched with H2H0, stirred for 30 h, filtered and concentrated. The crude product was dissolved in CH3SM (13 ml) and 4895 aqueous HE (0.5 ml) was added. The reaction mixture was stirred at room temperature for 2 hours and concentrated. The crude product was purified by NRIS to obtain phosphonic acid (7Omg, 3295, 5 277929) in the form of a white solid: "H NMR (CO3O0) b 7.92 (da, 2Нn), 7.73 (9.9 - 8.7 Hz, 2H), 7.63 (a49, 2H), 7.12 (a, 9 - 8.7 Hz, 2H), 5.68 (9.9 - 5.1 Hz, 1H), 5.13 ( t, 1H), 4.4 (t, 2H), 4.05-3.89 (t, 8H), 3.75 (t, 1H), 3.5 (t, 1H), 3.37 (t , 1H), 3.23-3.0 (t, ЗН), 2.88-2.7 (t, 2H), 2.2 (t, 1H), 1.8 (t, 2H), 0, 92 (y, Y - 6.3 Hz, ZN), 0.85 (y, Y - 6.3 Hz, ZN); "P NMR (COzO0) 5 14.5.

Приклад 57Example 57

Фосфонова кислота 64: Розчин 63 (50мг, 0,07ммоль) та формальдегіду (бомг, 0,70ммоль) в ЕЮАс (2мл) обробляли НОАс (4Змкл, 0,70ммоль) та МавнзомМ (47мг, 0,7ммоль). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 2бгод. Реакцію гасили НгО, перемішували протягом 20хв і концентрували. Неочищений продукт очищали шляхом НРІ С для одержання фосфонової кислоти (15мгГг, 2995, 55 277935) у вигляді білої твердої речовини: "Н ЯМР (СОзО0) б 7,93 (т, 2Н), 7,75 (т, 2Н), 7,62 (т, 2Н), 7,11 (т, 2Н), 5,66 (т, 1Н), 5,13 (т, 1Н), 4,4 (т, 2Н), 4,05-3,89 (т, 8Н), 3,75 (т, 2Н), 3,09-2,71 (т, 6Н), 22 (т, 1Н), 1,9 (т, 5Н), 0,92 (а, У 2 6,3 Гц, ЗН), 0,85 (а, У - 6,3 Гц, ЗН); 'Р ЯМР (СОзО0) 5 14,0.Phosphonic acid 64: A solution of 63 (50mg, 0.07mmol) and formaldehyde (bomg, 0.70mmol) in EtOAc (2ml) was treated with HOAc (4µl, 0.70mmol) and MnzoM (47mg, 0.7mmol). The reaction mixture was stirred at room temperature for 2 h. The reaction was quenched with NgO, stirred for 20 min and concentrated. The crude product was purified by NRI C to obtain phosphonic acid (15 mgHg, 2995, 55 277935) in the form of a white solid: "H NMR (CO3O0) b 7.93 (t, 2H), 7.75 (t, 2H), 7 .62 (t, 2H), 7.11 (t, 2H), 5.66 (t, 1H), 5.13 (t, 1H), 4.4 (t, 2H), 4.05-3, 89 (t, 8H), 3.75 (t, 2H), 3.09-2.71 (t, 6H), 22 (t, 1H), 1.9 (t, 5H), 0.92 (a , U 2 6.3 Hz, ZN), 0.85 (a, U - 6.3 Hz, ZN); Р NMR (CO3O0) 5 14.0.

Приклад 58Example 58

Фосфонова кислота 66: 2-аміноетилфосфонову кислоту (2,60г, 21,66бммоль) розчиняли у СНзСМ (40мл). Додавали М,О-біс(триметилсиліл)ацетамід (В5А, 40мл). Реакційну суміш нагрівали до дефлегмації протягом 2год, охолоджували до кімнатної температури і концентрували. Залишок випарювали разом з толуолом та хлороформом і висушували у вакуумі для одержання густої олії, яку розчиняли в ЕФАс (40мл). Додавали альдегід 65 (1,33г, 2,25ммоль), АСОН (1,30мл, 22,5ммоль) та Ммавнзом (1,42г, 22,5ммоль). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі до наступного дня. Реакцію гасилиPhosphonic acid 66: 2-aminoethylphosphonic acid (2.60 g, 21.66 mmol) was dissolved in CH3CM (40 mL). M,O-bis(trimethylsilyl)acetamide (B5A, 40 ml) was added. The reaction mixture was heated to reflux for 2 hours, cooled to room temperature and concentrated. The residue was co-evaporated with toluene and chloroform and dried in vacuo to give a thick oil which was dissolved in EFAs (40ml). Aldehyde 65 (1.33g, 2.25mmol), ASON (1.30ml, 22.5mmol) and Mmavnz (1.42g, 22.5mmol) were added. The reaction mixture was stirred at room temperature until the next day. The reaction was extinguished

НгО, перемішували протягом год, фільтрували і концентрували. Залишок розчиняли у Меон і фільтрували. Неочищений продукт очищали шляхом НРІС для одержання фосфонової кислоти (1,00г, 6390) у вигляді білої твердої речовини.NgO, stirred for an hour, filtered and concentrated. The residue was dissolved in Meon and filtered. The crude product was purified by HPLC to give phosphonic acid (1.00 g, 6390) as a white solid.

Приклад 59Example 59

Фосфонова кислота 67: Фосфонову кислоту 66 (0,13г, 0,19ммоль) розчиняли у СНЗСМ (4мл). ДодавалиPhosphonic acid 67: Phosphonic acid 66 (0.13g, 0.19mmol) was dissolved in SNHSM (4ml). They added

М,О-біс(триметилсиліл)лацетамід (В5А, 0,45мл, 1,90ммоль). Реакційну суміш нагрівали до дефлегмації протягом 2год, охолоджували до кімнатної температури і концентрували. Залишок випарювали разом з толуолом та хлороформом і висушували у вакуумі для одержання густої олії, яку розчиняли в ЕІЮАс (Змл).M,O-bis(trimethylsilyl)lacetamide (B5A, 0.45 ml, 1.90 mmol). The reaction mixture was heated to reflux for 2 hours, cooled to room temperature and concentrated. The residue was co-evaporated with toluene and chloroform and dried in vacuo to give a thick oil, which was dissolved in EtOAc (3 mL).

Додавали формальдегід (0,15мл, 1,90ммоль), АСОН (0,11мл, 1,90ммоль) та Ммавнзсм (6бЗмг, 1,90ммоль).Formaldehyde (0.15ml, 1.90mmol), ASON (0.11ml, 1.90mmol) and Mmavnzcm (6bZmg, 1.90mmol) were added.

Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі до наступного дня. Реакцію гасили Но, перемішували протягом бгод, фільтрували і концентрували. Залишок розчиняли у МеОнН і фільтрували.The reaction mixture was stirred at room temperature until the next day. The reaction was quenched with Na, stirred for 2 h, filtered and concentrated. The residue was dissolved in MeOH and filtered.

Неочищений продукт очищали шляхом НРІ С для одержання фосфонової кислоти (40мг, 30905, 5 277957) у вигляді білої твердої речовини: "Н ЯМР (СОзО0) б 7,78 (0, 9 - 8,4 ГЦ, 2Н), 7,4 (т, 4Н), 7,09 (а, У - 8,4 Гу, 2Н), 5,6 (а,9 - 5,1 Гц, 1Н), 4,33 (т, 2Н), 3,95-3,65 (т, 9Н), 3,5-3,05 (т, 6Н), 2,91-2,6 (т, 7Н), 2,0 (т, ЗН), 1,5 (т, 2Н), 0,93 (й, У - 6,3 Гц, ЗН), 0,87 (й, У - 6,3 Гц, ЗН); З'Р ЯМР (СОзО0) 6 19,7.The crude product was purified by NRI C to obtain phosphonic acid (40 mg, 30905, 5 277957) in the form of a white solid: "H NMR (COzO0) b 7.78 (0.9 - 8.4 Hz, 2H), 7.4 (t, 4H), 7.09 (a, U - 8.4 Gu, 2H), 5.6 (a,9 - 5.1 Hz, 1H), 4.33 (t, 2H), 3.95 -3.65 (t, 9H), 3.5-3.05 (t, 6H), 2.91-2.6 (t, 7H), 2.0 (t, ЗН), 1.5 (t .

Приклад 60Example 60

Метаболіт Х 69: Монофосфолактат 68 (1,4г, 1,60ммоль) розчиняли у СНзЗСМ (20мл) та НгО (20мл).Metabolite X 69: Monophospholactate 68 (1.4 g, 1.60 mmol) was dissolved in CH3ZSM (20 ml) and HgO (20 ml).

Додавали 1,0М Маон (3,20мл, 3,20ммоль). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1,5год і охолоджували до 0"С. Реакційну суміш підкислювали до рН - 1-2 за допомогою 2М НОСІ (1,бмл, 3,20ммоль). Розчинник випарювали під зниженим тиском. Неочищений продукт очищали шляхом1.0 M Mahon (3.20 mL, 3.20 mmol) was added. The reaction mixture was stirred at room temperature for 1.5 hours and cooled to 0"C. The reaction mixture was acidified to pH - 1-2 with the help of 2M NOSI (1.bml, 3.20 mmol). The solvent was evaporated under reduced pressure. The crude product was purified by

НРІС для одержання метаболіту Х (0,60г, 4995, 55 273842) у вигляді білої твердої речовини: "Н ЯМР (0М50-йв) 6 7,72 (й, 9У - 8,7 Гц, 2Н), 7,33 (т, 4Н), 7,09 (9,9 - 9,0 Гц, 2Н), 5,52 (й, 9 - 5,7 Гц, 1Н), 51 (широк., 85, 1Н), 4,85 (т, 1Н), 4,63 (т, 1Н), 4,13 (т, 2Н), 3,8 (т, 5Н), 3,6 (т, 4Н), 3,36 (т, 1Н), 3,03 (т, 4Н), 2,79 (т,NRIS for obtaining metabolite X (0.60g, 4995, 55 273842) in the form of a white solid: "H NMR (0M50-yv) 6 7.72 (y, 9U - 8.7 Hz, 2H), 7.33 ( t, 4H), 7.09 (9.9 - 9.0 Hz, 2H), 5.52 (y, 9 - 5.7 Hz, 1H), 51 (width, 85, 1H), 4.85 (t, 1H), 4.63 (t, 1H), 4.13 (t, 2H), 3.8 (t, 5H), 3.6 (t, 4H), 3.36 (t, 1H) , 3.03 (t, 4H), 2.79 (t,

ЗН), 2,5 (т, 1Н), 2,0 (т, ЗН), 1,5-1,3 (т, 5Н), 0,85 (й, У - 6,6 Гц, ЗН), 0,79 (й, У - 6,6 Гц, ЗН); Р ЯМР (0М50О- дв) 6 21,9.ЗН), 2.5 (t, 1Н), 2.0 (t, ЗН), 1.5-1.3 (t, 5Н), 0.85 (y, U - 6.6 Hz, ЗН), 0.79 (y, U - 6.6 Hz, ZN); Р NMR (0М50Одв) 6 21.9.

Сзема 19 но он 2 С кох ий а тенSzema 19 no on 2 S koh i a ten

Бо виш -/ 5 тBecause you are -/ 5 t

Фо а нон 5 ; їFo a non 5 ; eat

Е А Мне сг со ту тА, свюE A Mne sg so tu tA, svyu

Би по ОР а. » бо,Would on OR a. » because

КЕ нон не - :KE non ne - :

Ви. чий орто Ми ву у но рYou. whose ortho We vu in no r

Ви " то, ар ввяя да хом 28 во ЯМ - еру пеня й х о РСОГОМАР бот що н 8 Я і щ ери тАсНюь, олово сов - Ви й диYou " that, ar vvyaya da hom 28 vo YAM - eru penya and h o RSOHOMAR bot that n 8 I and sh ery tAsNyu, tin sov - You and di

У ї й зIn her and with

Би . годи п з5вмєтв; Фо овI would hours n z5vmjetv; Fo ov

Схема 21 принScheme 21

М А жк. ув (1уВ5А, СНЗСМ, дофлегмонтація -ві ту Е й оо (2)Сьгсі,піридин пе ОНоСЬ, 020 іо гі, 765 у он й. МНСЬ» (в) ДибенонадизепрогілеMA zhk. uv (1uV5A, SNZSM, dophlegmontation -vi tu E and oo (2)Sgsi, pyridine pe ОНоСЬ, 020 ио ги, 765 у он и. МНСЬ" (c) Dibenonadizeprogyl

КТ ту АКТ ЗН-тетразол, гі, (г) пОРВА, СНОСЬ 76 йо о (Впо; о дує ше г и: (2) мансоз, о в) - 0 са й. ме спро ще сазг77982 иKT tu AKT ZN-tetrazole, gi, (g) PORVA, DEMOLITION 76 yo o (Vpo; o duye she g y: (2) mansoz, o y) - 0 sa y. me spro even sazg77982 i

Приклад 61Example 61

Монофосфолактат 70: Розчин 59 (1,48г, 1,74ммоль) та Вос-1 -валіну (0,38г, 1,74ммоль) у СНоСі» (ЗОмл) при 0"С обробляли 1,3-дициклогексилкарбодиімідом (0,45г, 2,18ммоль) та 4-диметиламінопіридином (26мг, 0,21ммоль). Реакційну суміш перемішували при 0"С протягом год, а потім нагрівали до кімнатної температури протягом 2год. Продукт розподіляли між СНегсСі» та 0,2М НС. Органічний шар промивали Но, висушували за допомогою Ма»5О»м, фільтрували і концентрували. Неочищений продукт очищали шляхом колонкової хроматографії на силікагелі (495 2-пропанолу/СНосСіІ2) для одержання монофосфолактату (1,65г, 9095) у вигляді білої твердої речовини.Monophospholactate 70: A solution of 59 (1.48g, 1.74mmol) and Bos-1-valine (0.38g, 1.74mmol) in СНоСи» (30ml) at 0С was treated with 1,3-dicyclohexylcarbodiimide (0.45g, 2.18 mmol) and 4-dimethylaminopyridine (26 mg, 0.21 mmol). The reaction mixture was stirred at 0"C for 1 h and then warmed to room temperature for 2 h. The product was distributed between SNegSi" and 0.2M NS. The organic layer was washed with NaOH, dried over NaCl, filtered and concentrated. The crude product was purified by silica gel column chromatography (495 2-propanol/CH2Cl2) to give monophospholactate (1.65 g, 9095) as a white solid.

Приклад 62Example 62

Монофосфолактат 71: Розчин ої 70 (1,65г, 1,57ммоль) у СНео2Сі» (дмл) при 0"С обробляли трифторооцтовою кислотою (4мл). Розчин перемішували протягом ЗОхв при 0"С, а потім нагрівали до кімнатної температури протягом додаткових ЗОхв. Реакційну суміш розводили толуолом і концентрували під зниженим тиском. Неочищений продукт очищали шляхом колонкової хроматографії на силікагелі (1095 2-пропанолу/СН2аСіг) для одержання монофосфолактату (1,42г, 85965, 55 278635, 2/3 діастереомерна суміш) у вигляді білої твердої речовини: "Н ЯМР (СОСІ»з) б 7,73 (т, 2Н), 7,49 (й, 9 2 7,2 Гц, 2Н), 7,4-71 (т, 7Н), 6,89 (т, 2Н), 5,64 (т, 1Н), 5,47 (т, 1Н), 5,33-5,06 (т, 4Н), 4,57-4,А41 (т, 2Н), 4,2 (т, 2Н), 3,96-3,7 (т, 7Н), 3,15-2,73 (т, 7Н), 2,38 (т, 1Н), 1,9 (т, 1Н), 1,7 (т, 1Н), 1,63-1,5 (т, 4Н), 1,24 (т, ЗН), 1,19 (т, 6Н), 0,91 (а,Monophospholactate 71: A solution of 70 (1.65 g, 1.57 mmol) in SNeo2Cl (dml) at 0 °C was treated with trifluoroacetic acid (4 mL). The solution was stirred for 30 min at 0 °C and then warmed to room temperature for an additional 30 min. . The reaction mixture was diluted with toluene and concentrated under reduced pressure. The crude product was purified by column chromatography on silica gel (1095 2-propanol/CH2aSi) to obtain monophospholactate (1.42 g, 85965, 55 278635, 2/3 diastereomeric mixture) as a white solid: "H NMR (SOCI"z) b 7.73 (t, 2H), 7.49 (y, 9 2 7.2 Hz, 2H), 7.4-71 (t, 7H), 6.89 (t, 2H), 5.64 (t , 1H), 5.47 (t, 1H), 5.33-5.06 (t, 4H), 4.57-4.А41 (t, 2H), 4.2 (t, 2H), 3, 96-3.7 (t, 7H), 3.15-2.73 (t, 7H), 2.38 (t, 1H), 1.9 (t, 1H), 1.7 (t, 1H) , 1.63-1.5 (t, 4H), 1.24 (t, ЗН), 1.19 (t, 6H), 0.91 (a,

ЗН), 0,88 (а, ЗН); У'Р ЯМР (СОСІз) 6 173,15 4.ZN), 0.88 (a, ZN); U'R NMR (SOSIz) 6,173.15 4.

Приклад 63Example 63

Монофосфолактат 73: Розчин 72 (0,43г, 0,50ммоль) та Вос-І -валіну (0,11г, О0,50ммоль) у СНеосСіг (бмл) обробляли 1,3-дициклогексилкарбодиімідом (0,13г, 0,бЗммоль) та 4-диметиламінопіридином (б2мг,Monophospholactate 73: A solution of 72 (0.43g, 0.50mmol) and Bos-I -valine (0.11g, O0.50mmol) in SNeosSig (bml) was treated with 1,3-dicyclohexylcarbodiimide (0.13g, 0.bZmmol) and 4-dimethylaminopyridine (b2mg,

О,5ммоль). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі до наступного дня. Продукт розподіляли між СНеСі» та 0,2М НОСІ. Органічний шар промивали НгО, висушували за допомогою Ма5О», фільтрували і концентрували. Неочищений продукт очищали шляхом колонкової хроматографії на силікагелі (295 2-пропанолу/СНеосСіг) для одержання монофосфолактату (0,45г, 8595) у вигляді білої твердої речовини.Oh, 5 mmol). The reaction mixture was stirred at room temperature until the next day. The product was partitioned between SNeSi" and 0.2 M NOSI. The organic layer was washed with H2O, dried with Ma5O, filtered and concentrated. The crude product was purified by column chromatography on silica gel (295 2-propanol/CHNeosSig) to give monophospholactate (0.45 g, 8595) as a white solid.

Приклад 64Example 64

Монофосфолактат 74: Розчин 73 (0,44г, 042ммоль) у СНоСі» (1мл) при 0"С обробляли трифторооцтовою кислотою (0,5мл). Розчин перемішували протягом ЗОхв при 0"С, а потім нагрівали до кімнатної температури протягом додаткових ЗОхв. Реакційну суміш розводили толуолом і концентрували під зниженим тиском. Неочищений продукт очищали шляхом колонкової хроматографії на силікагелі (1090 2-пропанолу/СНесСіг) для одержання монофосфолактату (0,40г, 9095, 55 278785,1:1 діастереомерна суміш) у вигляді білої твердої речовини: "Н ЯМР (СОСІв) б 7,69 (й, У - 8,4 Гц, 2Н), 7,34-7,2 (т, 7Н), 6,98 (й, У - 8,4Monophospholactate 74: A solution of 73 (0.44 g, 042 mmol) in CH2Cl2 (1 mL) at 0 °C was treated with trifluoroacetic acid (0.5 mL). The solution was stirred for 30 min at 0 °C and then warmed to room temperature for an additional 30 min. The reaction mixture was diluted with toluene and concentrated under reduced pressure. The crude product was purified by column chromatography on silica gel (1090 2-propanol/CHnesSiG) to obtain monophospholactate (0.40 g, 9095, 55 278785, 1:1 diastereomeric mixture) as a white solid: "H NMR (SOCIv) b 7, 69 (y, U - 8.4 Hz, 2H), 7.34-7.2 (t, 7H), 6.98 (y, U - 8.4

Гц, 2Н), 6,88 (т, 2Н), 6,16 (т, 1Н), 5,64 (т, 1Н), 5,46 (т, 1Н), 5,2-5,0 (т, 2Н), 4,5 (т, 2Н), 4.2 (т, ЗН), 4,0-3,4 (т, 9Н), 3,9 (т, 1Н), 3,0-2,8 (т, 5Н), 2,5 (т, 1Н), 1,83 (т, 1Н), 1,6-1,5 (т, 5Н), 125 (т, ЗН), 1,15 (т, 6Н), 0,82 (а, 9 -6,0 Гц, ЗН), 0,76 (а, У - 6,0 Гц, ЗН); З'Р ЯМР (СОСІз») б 17,3,15,5.Hz, 2H), 6.88 (t, 2H), 6.16 (t, 1H), 5.64 (t, 1H), 5.46 (t, 1H), 5.2-5.0 (t , 2H), 4.5 (t, 2H), 4.2 (t, ЗН), 4.0-3.4 (t, 9H), 3.9 (t, 1H), 3.0-2.8 ( t, 5H), 2.5 (t, 1H), 1.83 (t, 1H), 1.6-1.5 (t, 5H), 125 (t, ЗН), 1.15 (t, 6H ), 0.82 (а, 9 - 6.0 Hz, ЗН), 0.76 (а, У - 6.0 Hz, ЗН); Z'R NMR (SOSIz") b 17,3,15,5.

Приклад 65Example 65

Ср2-амід 76: Сполука 75 (0,35г, 0,б9ммоль) розчиняли у СНзСМ (бмл). Додавали М,О- біс(триметилсиліл)ацетамід (В5А, 0,67мл, 2,76ммоль). Реакційну суміш нагрівали до дефлегмації протягом 1год, охолоджували до кімнатної температури і концентрували. Залишок випарювали разом з толуолом та хлороформом і висушували у вакуумі для одержання густої олії яку розчиняли у СНеоСі» (Змл) і охолоджували до 0"С. Додавали піридин (0,17мл, 2,07ммоль) та бензилхлороформат (0,12мл, 0,8Зммоль).Cr2-amide 76: Compound 75 (0.35g, 0.b9mmol) was dissolved in CH3CM (bml). M,O-bis(trimethylsilyl)acetamide (B5A, 0.67 ml, 2.76 mmol) was added. The reaction mixture was heated to reflux for 1 hour, cooled to room temperature and concentrated. The residue was co-evaporated with toluene and chloroform and dried in vacuo to give a thick oil which was dissolved in SNeoSi" (3ml) and cooled to 0"C. Pyridine (0.17ml, 2.07mmol) and benzyl chloroformate (0.12ml, 0, 8Zmmol).

Реакційну суміш перемішували при 0"С протягом год, а потім нагрівали до кімнатної температури до наступного дня. Реакцію гасили МеонН (5мл) та 1095 НСІ (20мл) при 0"С і перемішували протягом год.The reaction mixture was stirred at 0"C for 1 h, and then warmed to room temperature until the next day. The reaction was quenched with MeonH (5 ml) and 1095 NCI (20 ml) at 0 "C and stirred for 1 h.

Продукт екстрагували СНоСі», промивали розсолом, висушували за допомогою Ма»5О4, фільтрували і концентрували. Неочищений продукт очищали шляхом колонкової хроматографії на силікагелі (395 2- пропанолу/СНесіг) для одержання Ср2-аміду (0,40г, 9095) у вигляді білої твердої речовини.The product was extracted with СНоСи», washed with brine, dried with Ma»5O4, filtered and concentrated. The crude product was purified by column chromatography on silica gel (395 2-propanol/CNesig) to give Cp2-amide (0.40 g, 9095) as a white solid.

Приклад 66Example 66

Дибензилфосфонат 77: Розчин 76 (0,39г, 0,61ммоль) та 1Н-тетразолу (54мг, 0,92ммоль) у СНесі» (дмл) обробляли дибензилдіїзопропілфосфорамідитом (0,32г, 0,92ммоль) і перемішували при кімнатній температурі до наступного дня. Розчин охолоджували до 0"С, обробляли тсРВА, перемішували протягом 1Тгод при 0"С, а потім нагрівали до кімнатної температури протягом 1год. Реакційну суміш виливали у суміш водного Маг25О4 та МансСОз і екстрагували СНоСі». Органічний шар промивали НгО, висушували за допомогою Маг5О4, фільтрували і концентрували. Неочищений продукт очищали шляхом колонкової хроматографії на силікагелі (395 2-пропанолу/СНеСіг) для одержання дибензилфосфонату (0,42г, 76905) у вигляді білої твердої речовини.Dibenzylphosphonate 77: A solution of 76 (0.39g, 0.61mmol) and 1H-tetrazole (54mg, 0.92mmol) in SN (dml) was treated with dibenzyldiisopropylphosphoramidite (0.32g, 0.92mmol) and stirred at room temperature until the next day. . The solution was cooled to 0"C, treated with tsRBA, stirred for 1 hour at 0"C, and then heated to room temperature for 1 hour. The reaction mixture was poured into a mixture of aqueous Mag25O4 and MansCO3 and extracted with СНоСі. The organic layer was washed with H2O, dried with Mag5O4, filtered and concentrated. The crude product was purified by column chromatography on silica gel (395 2-propanol/CHNeSig) to give dibenzylphosphonate (0.42 g, 76905) as a white solid.

Приклад 67Example 67

Двонатрієва сіль фосфонової кислоти 78: До розчину 77 (0,18г, 0,20ммоль) в ЕН (20мл) та ЕЮАс (4мл) додавали 1095 Ра/С (40мг). Суспензію перемішували в атмосфері Но (балон) при кімнатній температурі протягом 4год. Реакційну суміш фільтрували крізь пробку целіту. Фільтрат концентрували і висушували у вакуумі для одержання фосфонової кислоти (0,11г, 9595), яку розчиняли у НгО (4мл) і обробляли Мансо»з (32мг, 0,38ммоль). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1год і ліофілізували до наступного дня для одержання двонатрієвої солі фосфонової кислоти (0,12г, 9995,Disodium salt of phosphonic acid 78: To a solution of 77 (0.18g, 0.20mmol) in EN (20ml) and EtOAc (4ml) was added 1095 Ra/C (40mg). The suspension was stirred in a NO atmosphere (balloon) at room temperature for 4 hours. The reaction mixture was filtered through a celite plug. The filtrate was concentrated and dried in vacuo to give phosphonic acid (0.11g, 9595), which was dissolved in H2O (4ml) and treated with Manso's (32mg, 0.38mmol). The reaction mixture was stirred at room temperature for 1 hour and lyophilized until the next day to obtain the disodium salt of phosphonic acid (0.12 g, 9995,

С5 277962) у вигляді білої твердої речовини: "Н ЯМР (020) б 7,55 (ад, 2Н), 7,2 (т, 5Н), 7,77 (ай, 2Н), 4,65 (т, 1Н), 4,24 (т, 1Н), 4,07 (т, 1Н), 3,78-2,6 (т, 12Н), 1,88-1,6 (т,ЗН), 0,75 (т,бН).C5 277962) in the form of a white solid: "H NMR (020) b 7.55 (ad, 2H), 7.2 (t, 5H), 7.77 (ai, 2H), 4.65 (t, 1H ), 4.24 (t, 1H), 4.07 (t, 1H), 3.78-2.6 (t, 12H), 1.88-1.6 (t, ЗН), 0.75 ( t, bN).

Схема 1Scheme 1

НО ну - А "т, "ТУ, 1 2 сояBUT well - A "t, "TU, 1 2 soy

Воснм. М. Воснм. М. дош до з 4Resurrection M. Vosnm. M. dosh to z 4

І он Р ня 2 др о і М одно не нейAnd he R nya 2 dr o and M one not her

Б вB in

І. На/1б096Ра-С/ЕЮАс-ЕЮН;I. Na/1b096Ra-S/EUAs-EUN;

І. ТеМРИ/С52СОз;I. TeMRY/S52SOz;

І. ВиззпонН-СНе/Расіг(РРНЗ)26Л ІСТ/ОМЕ/90 С;I. VizzponN-SNe/Rasig(RRNZ)26L IST/OME/90 C;

ІМ.а. ТЕА/СНесі»; В. Бісфуранкарбонат/-РІгМЕКОМАР;IM.a. TEA/SNesi"; B. Bisfurancarbonate/-RIgMEKOMAR;

М. МаіІб4/О504/ЕЮАс-НгОM. MaiIb4/O504/EUAs-NgO

Приклад 1Example 1

Сполука 1 одержували способами, наведеними у Прикладах.Compound 1 was prepared by the methods given in the Examples.

Приклад 2Example 2

Сполука 2: До розчину сполуки 1 (47,3г) в ЕЮН/ЕОАс (1000мл/500мл) додавали 1095 Ра-С (5г). Суміш гідрогенізували протягом 19 годин. Додавали целіт і суміш перемішували протягом 10 хвилин. Суміш фільтрували крізь шар целіту і промивали етилацетатом. Концентрація забезпечувала сполуку 2 (42,1г).Compound 2: 1095 Ra-C (5g) was added to a solution of compound 1 (47.3g) in EUN/EOAc (1000ml/500ml). The mixture was hydrogenated for 19 hours. Celite was added and the mixture was stirred for 10 minutes. The mixture was filtered through a pad of celite and washed with ethyl acetate. Concentration afforded compound 2 (42.1 g).

Приклад ЗExample C

Сполука 3: До розчину сполуки 2 (42,3г, д8іммоль) у СНоСі» (833мл) додавали М- фенілтрифторометансульфонімід (31,68г, 89ммоль), а потім карбонат цезію (28,9г, 89ммоль). Суміш перемішували протягом 24 годин. Розчинник видаляли під зниженим тиском і додавали етилацетат.Compound 3: M-phenyltrifluoromethanesulfonimide (31.68g, 89mmol) was added to a solution of compound 2 (42.3g, d8immol) in СНоСи (833ml), followed by cesium carbonate (28.9g, 89mmol). The mixture was stirred for 24 hours. The solvent was removed under reduced pressure and ethyl acetate was added.

Реакційну суміш промивали водою (3х) та розсолом (1х) і висушували над Мд5О4. Очищення шляхом колонкової флеш-хроматографії (СН»СІг/ЕЮАс -13/1) давало сполуку З (49,5г) у вигляді білого порошку.The reaction mixture was washed with water (3x) and brine (1x) and dried over Md5O4. Purification by flash column chromatography (CH3Cl2/EuAc -13/1) gave compound C (49.5g) as a white powder.

Приклад 4Example 4

Сполука 4: До розчину сполуки З (25,2, 38,5ммоль) у ОМЕ (240мл) додавали хлорид літію (11,45г, 27Оммоль), а потім дихлоробісстрифенілфосфін) паладій(І) (540мг, 0,77ммоль). Суміш перемішували протягом З хвилин у високому вакуумі і знову подавали азот. До вищезгаданого розчину додавали трибутилвінілтин (11,25мл). Реакційну суміш нагрівали при 907С протягом 6 годин і охолоджували до 2576.Compound 4: To a solution of compound C (25.2, 38.5 mmol) in OME (240 mL) was added lithium chloride (11.45 g, 27 mmol), followed by dichlorobistriphenylphosphine) palladium(I) (540 mg, 0.77 mmol). The mixture was stirred for 3 minutes under high vacuum and nitrogen was again supplied. Tributylvinyltin (11.25 ml) was added to the above solution. The reaction mixture was heated at 907C for 6 hours and cooled to 2576.

До реакційної суміші додавали воду і суміш екстрагували етилацетатом (ЗХ). Комбінований органічний шар промивали водою (бх) та розсолом і висушували над Мд5О»х. Концентрація давала олію. Олію розводили дихлорометаном (40мл), водою (0,693мл, 38,5ммоль) і додавали ОВО (5,/бмл, 38,5ммоль). Суміш перемішували протягом 5 хвилин, і піддавали колонковій флеш-хроматографії (гексани/вшюАс - 2,5/1).Water was added to the reaction mixture and the mixture was extracted with ethyl acetate (CH). The combined organic layer was washed with water (bH) and brine and dried over Md 5 O»x. Concentration gave an oil. The oil was diluted with dichloromethane (40ml), water (0.693ml, 38.5mmol) and OVO (5./bml, 38.5mmol) was added. The mixture was stirred for 5 minutes, and subjected to column flash chromatography (hexanes/vshyAs - 2.5/1).

Сполуку 4 одержували у вигляді білої твердої речовини (18,4г).Compound 4 was obtained as a white solid (18.4 g).

Приклад 5Example 5

Сполука 5: До розчину сполуки 4 (18,4г, 34,5ммоль) у СНоСі» (70мл) при 0"С додавали трифторооцтову кислоту (З5мл). Суміш перемішували при 0"С протягом 2год і розчинники випарювали під зниженим тиском. Реакційну суміш гасили насиченим розчином карбонату натрію і екстрагували етилацетатом (Зх).Compound 5: Trifluoroacetic acid (35 mL) was added to a solution of compound 4 (18.4 g, 34.5 mmol) in SiOCl (70 mL) at 0 °C. The mixture was stirred at 0 °C for 2 h and the solvents were evaporated under reduced pressure. The reaction mixture was quenched with saturated sodium carbonate solution and extracted with ethyl acetate (III).

Комбінований органічний шар промивали насиченим розчином карбонату натрію (1х), водою (2х) та розсолом (1х) і висушували над Мд5О»х. Концентрація давала тверду речовину. До розчину вищезгаданої твердої речовини в ацетонітрилі (220мл) при 0"С додавали бісфуранкарбонат (10,09г, 34 2ммоль), а потім діззопропілетиламін (12,0мл, 69, ммоль) та ОМАР (84З3мг, б,9ммоль). Суміш нагрівали до 25"С і перемішували протягом 12 годин. Розчинники видаляли під зниженим тиском. Суміш розводили етилацетатом і промивали водою (2Х), 595 хлористоводневою кислотою (2х), водою (2х), 1М гідроксидом натрію (2х), водою (2х) та розсолом (1х) і висушували над Ма5О:. Очищення шляхом колонкової флеш- хроматографії (гексани/ЕАс -1/1)) давало сполуку 5 (13,5Гг).The combined organic layer was washed with saturated sodium carbonate solution (1x), water (2x) and brine (1x) and dried over Md5O»x. Concentration gave a solid. To a solution of the above solid in acetonitrile (220 mL) at 0"C was added bisfuran carbonate (10.09 g, 34.2 mmol), followed by diisopropylethylamine (12.0 mL, 69.0 mmol) and OMAR (84.3 mg, b.9 mmol). The mixture was heated to 25"C and stirred for 12 hours. Solvents were removed under reduced pressure. The mixture was diluted with ethyl acetate and washed with water (2X), 595 hydrochloric acid (2x), water (2x), 1M sodium hydroxide (2x), water (2x) and brine (1x) and dried over Ma5O:. Purification by flash column chromatography (hexanes/EAc -1/1)) gave compound 5 (13.5 g).

Приклад 6Example 6

Сполука 6: До розчину сполуки 5 (13,5г, 23ммоль) в етилацетаті (135мл) додавали воду (135мл), а потім 2,595 тетраоксид осмію/грет-бутанол (17мл). Порціями додавали перйодат натрію (11,5г) протягом 2- хвилинного періоду. Суміш перемішували протягом 90 хвилин і розводили етилацетатом. Органічний шар відокремлювали, промивали водою (3х) та розсолом (1х) і висушували над Мд5О4. Очищення шляхом колонкової флеш-хроматографії (гексани/ЕОАс - 1/2) давало сполуку 6 у вигляді білого порошку (12г): /"НCompound 6: To a solution of compound 5 (13.5g, 23mmol) in ethyl acetate (135ml) was added water (135ml) followed by 2.595 osmium tetroxide/tert-butanol (17ml). Sodium periodate (11.5 g) was added in portions over a 2-minute period. The mixture was stirred for 90 minutes and diluted with ethyl acetate. The organic layer was separated, washed with water (3x) and brine (1x) and dried over Md5O4. Purification by column flash chromatography (hexanes/EOAc - 1/2) gave compound 6 in the form of a white powder (12g): /"Н

ЯМР (СОСІзв) 6 9,98 (1 Н, 5), 7,82(2 Н, т), 7,75 (2 Н, т), 7,43 (2 Н, т), 6,99 (2 Н, т), 5,64 (1 Н, т), 5,02 (2 Н, т), 4,0-3,8 (9 Н, т), 3,2-2,7 (7 Н, т), 1,9-1,4 (3 Н, т), 0,94 (6 Н, т).NMR (SOSIzv) 6 9.98 (1 H, 5), 7.82 (2 H, t), 7.75 (2 H, t), 7.43 (2 H, t), 6.99 (2 N, t), 5.64 (1 N, t), 5.02 (2 N, t), 4.0-3.8 (9 N, t), 3.2-2.7 (7 N, t), 1.9-1.4 (3 N, t), 0.94 (6 N, t).

Схема 2 п ож -- - н 7 в 9 як КА юн тло ще иеScheme 2 p ozh -- - n 7 v 9 as KA young background still ie

І. а..5ОСіг/толуол/бОо С; Б. РПОН/піридин;I. a..5OSig/toluene/bOo C; B. RPON/pyridine;

Ії. амаон/ТтНгЕ/Ннго; Б. НОСІ;Yii. amaon/TtNgE/Nngo; B. NOSE;

І. Б.5ОСіг/толуол/бо С; с. етиллактат/піридин;I. B.5OSig/toluene/bo C; with. ethyl lactate/pyridine;

ІМ. Нг/1096Ра-С/ЕЮАсIM. Ng/1096Ra-S/EUAs

Схема З восН им, аосту ява -Scheme With VosN im, Aosta Java -

Ї пн сф, 132 тI mon sf, 132 t

ОТЕЗ рай ОТЕВ8 2 еру 1 сус ц - и лу,OTEZ paradise OTEV8 2 era 1 sus ts - i lu,

І. а-ТЕА/С НС»; Б. бісфуранкарбонат/і-РІ"-МЕУОМАР;I. a-TEA/S NS"; B. bisfurancarbonate/i-RI"-MEUOMAR;

І. а-"ЕЕв5іСсіЛмідазол/о МЕ; р. Нг/2095РЯ(ОН)2-СЛРГОН;I. a-"EEv5iSsiLmidazole/o ME; r. Hg/2095RYA(OH)2-SLRGHONE;

І. реагент Десс-Мартіна/СНеосі»I. Dess-Martin/SNeosi reagent"

Схема 4 й оScheme 4 and o

А М.And M.

І а 7 11 стук Е кв «7 х й ОРЕ 16 й а СО що и - у ї х ОР о А : 17 5I a 7 11 knock E kv "7 x y ORE 16 y a SO what y - y y x ОР o A : 17 5

І. а. МавНаСМ/НОАс/ЕЮАс; Б. 295НЕ/СНЗСМ;I. a. MavNaSM/NOAc/EUAc; B. 295NE/SNZSM;

І. НСНО/МавнНз3сМ/НОАс/ЕЮАсI. HCNO/MavNz3sM/HOAc/EUAc

Приклад 8Example 8

Сполука 8: До суспензії сполуки 7 (15,8г, 72,5ммоль) у толуолі (140мл) додавали ОМЕ (1,9мл), а потім тіонілхлорид (5Змл, 725ммоль). Реакційну суміш нагрівали при 607"С протягом 5год і випарювали під зниженим тиском. Суміш випарювали разом з толуолом (2х), ЕОАс та СНосСі» (2х) для одержання бурої твердої речовини. До розчину бурої твердої речовини у СНоСіг при 0"С додавали фенол (27,2г, 290ммоль) з наступним повільним додаванням піридину (З5мл, 435ммоль). Реакційну суміш давали нагрітися до 2570 і перемішували протягом 14год. Розчинники видаляли під зниженим тиском. Суміш розводили ЕАСс, промивали водою (Зх) та розсолом (1х) і висушували над Мд5О»х. Концентрація давала темну олію, яку очищали шляхом колонкової флеш-хроматографії (гексани/ЕЮАс - від 4/1 до 1/1) для одержання сполуки 8 (12,51г).Compound 8: To a suspension of compound 7 (15.8 g, 72.5 mmol) in toluene (140 mL) was added OME (1.9 mL), followed by thionyl chloride (5 mL, 725 mmol). The reaction mixture was heated at 607"C for 5 hours and evaporated under reduced pressure. The mixture was evaporated together with toluene (2x), EOAc and CH2Cl2 (2x) to obtain a brown solid. Phenol was added to a solution of the brown solid in CH2Cl at 0"C (27.2g, 290mmol) followed by the slow addition of pyridine (35ml, 435mmol). The reaction mixture was allowed to heat up to 2570 and stirred for 14 hours. Solvents were removed under reduced pressure. The mixture was diluted with EAS, washed with water (3x) and brine (1x) and dried over Md5O»x. Concentration gave a dark oil, which was purified by flash column chromatography (hexanes/EtOAc - 4/1 to 1/1) to give compound 8 (12.51g).

Приклад 9Example 9

Сполука 9: До розчину сполуки 8 (2,21г, бммоль) у ТНЕ (ЗОмл) додавали 12мл розчину 1,0Мм маон.Compound 9: To a solution of compound 8 (2.21 g, mmol) in TNE (30 ml) was added 12 ml of a solution of 1.0 mM maon.

Суміш перемішували при 25"7С протягом 2 годин і ТНЕ видаляли під зниженим тиском. Суміш розводили водою і додавали оцтову кислоту (34З3мл, бммоль). Водну фазу промивали ЕТОАс (3Х), а потім підкислювали концентрованою НСІ до рН - 1. Водну фазу екстрагували ЕЮАс (3х). Комбінований органічний шар промивали водою (їх) та розсолом (1х) і висушували над Мд5О»4. Концентрація під зниженим тиском давала сполуку 9 у вигляді твердої речовини (1, 1г).The mixture was stirred at 25-7C for 2 hours and TNE was removed under reduced pressure. The mixture was diluted with water and acetic acid (3433 ml, mmol) was added. The aqueous phase was washed with EtOAc (3X), and then acidified with concentrated HCl to pH - 1. The aqueous phase was extracted EtOAc (3x). The combined organic layer was washed with water (its) and brine (1x) and dried over Md 5 O 4 . Concentration under reduced pressure afforded compound 9 as a solid (1.1 g).

Приклад 10Example 10

Сполука 10: До суспензії сполуки 9 (380мг, 1,3ммоль) у толуолі (2,5мл) додавали тіонілхлорид (1мл, 1Зммоль), а потім ОМЕ (1 краплю). Суміш нагрівали при 60"С протягом 2 годин. Розчинник та реагент видаляли під зниженим тиском. Суміш випарювали разом з толуолом (2х) та СНоСі» для одержання білої твердої речовини. До розчину вищезгаданої твердої речовини у СНеоСі» (5мл) при -20"С додавали етиллактат (294мкл, 2,бммоль), а потім піридин (420мкл, 5,2ммоль). Суміш нагрівали до 25"С і перемішували протягом 12 годин. Реакційну суміш концентрували під зниженим тиском для одержання жовтої твердої речовини, яку очищали шляхом колонкової флеш-хроматографії для утворення сполуки 10 (427мг).Compound 10: To a suspension of compound 9 (380 mg, 1.3 mmol) in toluene (2.5 mL) was added thionyl chloride (1 mL, 1 μmol), followed by OME (1 drop). The mixture was heated at 60°C for 2 hours. The solvent and reagent were removed under reduced pressure. The mixture was co-evaporated with toluene (2x) and СНоСи» to give a white solid. To a solution of the above solid in СНеоСи» (5ml) at -20 Ethyl lactate (294 μl, 2.bmmol) was added to C, followed by pyridine (420 μl, 5.2 mmol). The mixture was heated to 25°C and stirred for 12 hours. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure to give a yellow solid, which was purified by flash column chromatography to give compound 10 (427mg).

Приклад 11Example 11

Сполука 11: До розчину сполуки 10 (480мг) в ЕЮАс (20мл) додавали 1095 Ра-С (8Омг). Реакційну суміш гідрогенізували протягом 6 годин. Суміш перемішували з целітом протягом 5хв і фільтрували крізь шар целіту. Концентрація під зниженим тиском давала сполуку 11 (460мгГг).Compound 11: To a solution of compound 10 (480mg) in EtOAc (20ml) was added 1095 Ra-C (8Omg). The reaction mixture was hydrogenated for 6 hours. The mixture was stirred with Celite for 5 min and filtered through a layer of Celite. Concentration under reduced pressure afforded compound 11 (460 mgHg).

Приклад 12Example 12

Сполуку 12 одержували способами, наведеними у ПрикладахCompound 12 was prepared by the methods given in the Examples

Приклад 13Example 13

Сполука 13: До розчину сполуки 12 (536бмг, 1,0ммоль) у СН2СіІ» (1б0мл) додавали трифторооцтову кислоту (2мл). Суміш перемішували протягом 2год і концентрували під зниженим тиском. Рідину випарювали разом з СНеСі» (3х) та ЕІОАс (3х) для одержання бурої твердої речовини. До розчину вищезгаданої бурої твердої речовини в ацетонітрилі (6б,5мл) при 0"С додавали бісфуранкарбонат (295мг, 1,0ммоль), а потім діззопропілетиламін (3З35О0мкл, 2,0ммоль) та ОМАР (24мг). Суміш нагрівали до 257С і перемішували протягом 12год. Суміш розводили ЕгоАс і послідовно промивали водою (2х), 0,5М НОСІ (2Х), водою (2х), розчином 0,5М Маон (2х), водою (2х) та розсолом (1х) і висушували над МдЗО»х. Очищення шляхом колонкової флеш-хроматографії (гексани/ЕТОАс : 1/1) забезпечувало сполуку 13 (540мгГг).Compound 13: Trifluoroacetic acid (2 mL) was added to a solution of compound 12 (536 mg, 1.0 mmol) in CH2SiI (10 mL). The mixture was stirred for 2 hours and concentrated under reduced pressure. The liquid was co-evaporated with SnCl (3x) and EIOAc (3x) to give a brown solid. Bisfuran carbonate (295 mg, 1.0 mmol) was added to a solution of the above-mentioned brown solid in acetonitrile (6b.5ml) at 0°C, followed by diisopropylethylamine (33500µl, 2.0mmol) and OMAR (24mg). The mixture was heated to 257°C and stirred for 12h. The mixture was diluted with EgoAs and successively washed with water (2x), 0.5M NOSI (2x), water (2x), 0.5M Mahon solution (2x), water (2x) and brine (1x) and dried over MdSO»x Purification by flash column chromatography (hexanes/EtOAc : 1/1) afforded compound 13 (540 mgHg).

Приклад 14Example 14

Сполука 14: До розчину сполуки 13 (400мг, 0,67 ммоль) у ОМЕ (Змл) додавали імідазол (143мг, 2,10ммоль), а потім триетилхлоросилан (224мкл, 1,34ммоль). Суміш перемішували протягом 12 годин.Compound 14: To a solution of compound 13 (400 mg, 0.67 mmol) in OME (3 mL) was added imidazole (143 mg, 2.10 mmol), followed by triethylchlorosilane (224 μL, 1.34 mmol). The mixture was stirred for 12 hours.

Суміш розводили Е(Ас, промивали водою (5х) та розсолом і висушували над Мда5О»х. Очищення шляхом колонкової флеш-хроматографії (гексани/ЕгОАс « 2/1) давало білу тверду речовину (427мг). До розчину вищезгаданої твердої речовини в ізопропанолі (1З3мл) додавали 2095 гідроксид паладію(і!) на вугіллі (120мг). Суміш гідрогенізували протягом 12 годин. Суміш перемішували з целітом протягом 5хв і фільтрували крізь шар целіту. Концентрація під зниженим тиском давала сполуку 14 (З3бОмг).The mixture was diluted with E(Ac), washed with water (5x) and brine and dried over Mda5O»x. Purification by flash column chromatography (hexanes/EthOAc « 2/1) gave a white solid (427 mg). To a solution of the above solid in isopropanol (133 mL) was added 2095 palladium(i) hydroxide on charcoal (120 mg). The mixture was hydrogenated for 12 h. The mixture was stirred with celite for 5 min and filtered through a pad of celite. Concentration under reduced pressure afforded compound 14 (33 bOmg).

Приклад 15Example 15

Сполука 15: До розчину сполуки 14 (101мг, О0,18ммоль) у СНеСіг (5мл) додавали реагент Десс-Мартіна (1Збмг, 0,З3бммоль). Суміш перемішували протягом 1 години. Очищення шляхом колонкової флеш- хроматографії (гексани/ЕТАс - 2/1) давало сполуку 15 (98мг).Compound 15: To a solution of compound 14 (101 mg, 0.18 mmol) in CNeSi (5 mL) was added Dess-Martin reagent (1 mg, 0.3 mmol). The mixture was stirred for 1 hour. Purification by flash column chromatography (hexanes/ETAc - 2/1) gave compound 15 (98 mg).

Приклад 16Example 16

Сполука 16: До розчину сполуки 15 (50мг, О0,08ммоль) в Е(Ас (0,5мл) додавали сполуку 11 (150мг, 0,41ммоль). Суміш охолоджували до 0"С, додавали оцтову кислоту (19мкл, 0,32ммоль), а потім ціаноборогідрид натрію (1Омг, 0,16бммоль). Суміш нагрівали до 25"С і перемішували протягом 14год. Суміш розводили Е(ОАс, промивали водою (Зх) та розсолом і висушували над Мд5О»х. Концентрація давала олію.Compound 16: Compound 11 (150 mg, 0.41 mmol) was added to a solution of compound 15 (50 mg, O0.08 mmol) in EtOAc (0.5 mL). The mixture was cooled to 0 °C, acetic acid (19 μL, 0.32 mmol) was added ), and then sodium cyanoborohydride (1mg, 0.16bmmol). The mixture was heated to 25"C and stirred for 14h. The mixture was diluted with E(OAc), washed with water (3x) and brine, and dried over Md5O"x. Concentration gave an oil.

До розчину вищезгаданої олії в ацетонітрилі (2,5мл) додавали 4895 НР/СНзСМ (0,1мл). Суміш перемішували протягом 30 хвилин і розводили ЕІАс. Органічну фазу промивали водою (Зх) та розсолом (1х) і висушували над Мда5Ох. Очищення шляхом колонкової флеш-хроматографії (СН»СІг/РІОН - 100/3) давало сполуку 16 (50мг): "Н ЯМР (СОС) 6 7,72(2Н, а, 9. - 8,9 Гц), 7,15-7,05(7 Н, т), 7,30 (2Н, а, 94-89To a solution of the above-mentioned oil in acetonitrile (2.5 ml) was added 4895 НР/СН3СМ (0.1 ml). The mixture was stirred for 30 minutes and diluted with EIAs. The organic phase was washed with water (3x) and brine (1x) and dried over Mda5Ox. Purification by flash column chromatography (CH»Sig/RION - 100/3) gave compound 16 (50 mg): "H NMR (SOS) 6 7.72 (2Н, а, 9. - 8.9 Hz), 7, 15-7.05(7 H, t), 7.30 (2H, a, 94-89

Гц), 6,64 (2 Н, т), 5,73 (1 Н, т), 5,45 (1 Н, т), 5,13 (1 Н, т), 4,93 (1 Н, т), 4,22-3,75(11 Н, т), 3,4 (4 Н, т), 3,35-2,80 (5 Н, т), 2,1-1,8 (З Н, т), 1,40-1,25 (6 Н, т), 0,94 (6 Н, т).Hz), 6.64 (2 N, t), 5.73 (1 N, t), 5.45 (1 N, t), 5.13 (1 N, t), 4.93 (1 N, t), 4.22-3.75(11 N, t), 3.4 (4 N, t), 3.35-2.80 (5 N, t), 2.1-1.8 (Z N, t), 1.40-1.25 (6 N, t), 0.94 (6 N, t).

Приклад 17Example 17

Сполука 17: До розчину сполуки 16 (ЗОмг, 0,04ммоль) в ЕІЮАс (0,8мл) додавали 3795 формальдегід (2бмкл, О,4ммоль). Суміш охолоджували до 0"С, додавали оцтову кислоту (20мкл, 0,4ммоль), потім ціаноборогідрид натрію (22мг, 0,4ммоль). Суміш нагрівали до 25"С і перемішували протягом 14год. Суміш розводили ЕТОАс, промивали водою (3х) та розсолом і висушували над Мад5О4. Очищення шляхом колонкової флеш-хроматографії (СНеСІг/ІРІОН - 100/3) давало сполуку 17 (22мг): "ІН ЯМР (СОСІз) б 7,63 (2Compound 17: To a solution of compound 16 (30mg, 0.04mmol) in EtOAc (0.8ml) was added 3795 formaldehyde (2bml, 0.4mmol). The mixture was cooled to 0"C, acetic acid (20μl, 0.4mmol) was added, then sodium cyanoborohydride (22mg, 0.4mmol). The mixture was heated to 25"C and stirred for 14 hours. The mixture was diluted with EtOAc, washed with water (3x) and brine, and dried over Mad5O4. Purification by flash column chromatography (SNeClg/IRION - 100/3) gave compound 17 (22 mg): "IN NMR (SOCI3) b 7.63 (2

Н, т), 7,3-6,9 (9 Н, т), 6,79 (2 Н, т), 5,68 (1 Н, т), 5,2 (1 Н, т), 5,10 (1 Н, т), 4,95 (1 Н, т), 4,22 (2 Н, т), 4,2- 3,7 (21 Н, т), 2,0-1,7 (З Н, т), 1,4-1,2 (6 Н, т), 0,93 (6 Н, т).N, t), 7.3-6.9 (9 N, t), 6.79 (2 N, t), 5.68 (1 N, t), 5.2 (1 N, t), 5 .10 (1 N, t), 4.95 (1 N, t), 4.22 (2 N, t), 4.2-3.7 (21 N, t), 2.0-1.7 (With H, t), 1.4-1.2 (6 H, t), 0.93 (6 H, t).

Схема 5Scheme 5

Мне І Восіу " ш чо. 18 19 20Mne I Vosiu " w cho. 18 19 20

Мо Воом "СХ каф СО. мо» 21 22 23Mo Voom "SH cafe SO. mo" 21 22 23

Восі ми бос х 3 шо ще доAll of us are the boss x 3 what is still up to

М сус босM sus boss

І. а!нсно/л100 С; р. НСІ/100 С; с.НВг/120 Са. Восго/Ма»СОзI. a!nsno/l100 C; r. NSI/100 C; s.Nvg/120 Sa. Vosgo/Ma»SOz

І. аатемМРИ/С52005; 6. ВизепС НС ІС1/РаСІг(РРАз)2/900;I. aatemMRY/S52005; 6. Vizeps NS IS1/RaSig(RRAz) 2/900;

Ша. МаіО4/О50»; В. Мавнае;Sha. MaiO4/O50"; V. Mavnae;

ІМ. а. СВі4/РРНз; Б. (ВпОд2РОН/С52СО»;IM. and. СВи4/РРНз; B. (VpOd2RON/С52СО";

М. НЛО Ра-с;M. NLO Ra-s;

МІ. а. РПОНОСС; р. Маон; с Не;E. and. RPONOSS; Mahon river; with No;

МІ. Етиллактат/ВОР;E. Ethyl lactate/VOR;

МІ. ТЕА/СНеСІ»; МІ. сполука 15/МмавнНзсМ/НОАс.E. TEA/SNeSI"; E. compound 15/MmavnHzsM/HOAc.

Приклад 18Example 18

Сполука 18: Сполука 18 придбавали у Аїагіси.Compound 18: Compound 18 was purchased from Aiaghisi.

Приклад 19Example 19

Сполука 19: До сполуки 18 (12,25г, 81,1ммоль) поволі додавали 3795 формальдегід (6,15мл, 82,7ммоль). Суміш нагрівали при 1007С протягом 1год. Суміш охолоджували до 25"С, розводили бензолом і промивали водою (2х). Концентрація під зниженим тиском давала жовту олію. До вищезгаданої олії додавали 2095 НСІ (1бмл) і суміш нагрівали при 100"С протягом 12 годин. Суміш робили основною 4095 розчином КОН при 0"С і екстрагували Е(ОАс (Зх). Комбінований органічний шар промивали водою та розсолом і висушували над Мд5О». Концентрація давала олію. До олії додавали 4895 НВг (320мл) і суміш нагрівали при 120"С протягом З годин. Воду видаляли при 100"С під зниженим тиском для одержання бурої твердої речовини. До розчину вищезгаданої твердої речовини у воді/діоксан (200мл/200мл) при 0" поволі додавали карбонат натрію (25,7г, 243ммоль), а потім ди-трет-бутилдикарбонат (19,4г, 89ммоль).Compound 19: To compound 18 (12.25g, 81.1mmol) 3795 formaldehyde (6.15ml, 82.7mmol) was slowly added. The mixture was heated at 1007C for 1 hour. The mixture was cooled to 25°C, diluted with benzene and washed with water (2x). Concentration under reduced pressure gave a yellow oil. 2095 NCI (1 bml) was added to the above oil and the mixture was heated at 100°C for 12 hours. The mixture was made basic with 4095 KOH solution at 0"C and extracted with E(OAc (Zh). The combined organic layer was washed with water and brine and dried over Md5O". Concentration gave an oil. 4895 Ng (320 ml) was added to the oil and the mixture was heated at 120 C for 3 hours. Water was removed at 100"C under reduced pressure to give a brown solid. To a solution of the above solid in water/dioxane (200ml/200ml) at 0" was slowly added sodium carbonate (25.7g, 243mmol), and then di-tert-butyl dicarbonate (19.4 g, 89 mmol).

Суміш нагрівали до 25"С і перемішували протягом 12 годин. Діоксан видаляли під зниженим тиском і залишок екстрагували ЕАс (Зх). Комбіновану органічну фазу промивали водою (Зх) та розсолом і висушували над Мд5зО5. Очищення шляхом колонкової флеш-хроматографії (гексани/в(ОАс - 4/1 ю 3/1) давало сполуку 19 у вигляді білої твердої речовини (13,6г).The mixture was heated to 25°C and stirred for 12 h. The dioxane was removed under reduced pressure and the residue was extracted with EAs (3x). The combined organic phase was washed with water (3x) and brine and dried over Md5zO5. Purification by flash column chromatography (hexanes/v (OAc - 4/1 and 3/1) gave compound 19 as a white solid (13.6 g).

Приклад 20Example 20

Сполука 20: До розчину сполуки 19 (2,49г, 1Оммоль) у СНео2Сі» (100мл) додавали М- фенілтрифторометансульфонімід (3,93г, 11ммоль), а потім карбонат цезію (3,58г, 11ммоль). Суміш перемішували протягом 48 годин. Розчинник видаляли під зниженим тиском і додавали етилацетат.Compound 20: M-phenyltrifluoromethanesulfonimide (3.93g, 11mmol) and then cesium carbonate (3.58g, 11mmol) were added to a solution of compound 19 (2.49g, 1mmol) in SNeo2Si" (100ml). The mixture was stirred for 48 hours. The solvent was removed under reduced pressure and ethyl acetate was added.

Реакційну суміш промивали водою (3х) та розсолом (1х) і висушували над Мд5О4. Очищення шляхом колонкової флеш-хроматографії (гексани/БІЮАс - 6/1) давало білу тверду речовину (3,3г). До розчину вищезгаданої твердої речовини (2,7г, 7, ммоль) у ОМЕ (40мл) додавали хлорид літію (2,11г, 49,7ммоль),а потім дихлоробіс(трифенілфосфін) паладій(ІЇ) (100мг, 0,14ммоль). Суміш перемішували протягом З хвилин у високому вакуумі і знову подавали азот. До вищезгаданого розчину додавали трибутилвінілтин (2,07мл, 7, ммоль). Реакційну суміш нагрівали при 90"С протягом З годин і охолоджували до 25"С. До реакційної суміші додавали воду і суміш екстрагували етилацетатом (З3Х). Комбінований органічний шар промивали водою (бх) та розсолом і висушували над Мд5О»х. Концентрація давала олію. Олію розводили СНесі» (5мл), водою (128мкл, 7,їммоль) і додавали ОВ (мл, 7,їммоль). Суміш перемішували протягом 5 хвилин і піддавали колонковій флеш-хроматографії (гексани/БІОАс - 9/1). Сполуку 20 одержували у вигляді білої твердої речовини (1,43Гг).The reaction mixture was washed with water (3x) and brine (1x) and dried over Md5O4. Purification by flash column chromatography (hexanes/BIUAc - 6/1) gave a white solid (3.3g). Lithium chloride (2.11g, 49.7mmol) was added to a solution of the above solid (2.7g, 7.mmol) in OME (40ml), followed by dichlorobis(triphenylphosphine)palladium(II) (100mg, 0.14mmol). The mixture was stirred for 3 minutes under high vacuum and nitrogen was again supplied. Tributylvinyltin (2.07ml, 7.mmol) was added to the above solution. The reaction mixture was heated at 90°C for 3 hours and cooled to 25°C. Water was added to the reaction mixture and the mixture was extracted with ethyl acetate (3X). The combined organic layer was washed with water (bH) and brine and dried over Md 5 O»x. Concentration gave an oil. The oil was diluted with SNES (5 ml), water (128 μl, 7.immol) and OV (ml, 7.immol) was added. The mixture was stirred for 5 minutes and subjected to column flash chromatography (hexanes/BIOAc - 9/1). Compound 20 was obtained as a white solid (1.43 g).

Приклад 21Example 21

Сполука 21: До розчину сполуки 20 (1,36г, 5,25ммоль) в етилацетаті (1бмл) додавали воду (1бмл), а потім 2,595 тетраоксид осмію/трет-бутанол (2,63мл). Протягом 2-хвилинного періоду порціями додавали перйодат натрію (2,44г). Суміш перемішували протягом 45 хвилин і розводили етилацетатом. Органічний шар відокремлювали і промивали водою (3х) та розсолом (1х) і висушували над Мад5Ох4. Концентрація давала буру тверду речовину. До розчину вищезгаданої твердої речовини у метанолі (10О0мл) при 0"С додавали борогідрид натрію. Суміш перемішували протягом 1 години при 0"С і гасили насиченим МНАСІ (40мл). Метанол видаляли під зниженим тиском і залишок екстрагували ЕАс (Зх). Комбінований органічний шар промивали водою та розсолом і висушували над Мд5О4. Очищення шляхом колонкової флеш-хроматографії (гексани/Е(ОАс - 2/1) давало сполуку 21 (1,0Гг).Compound 21: To a solution of compound 20 (1.36g, 5.25mmol) in ethyl acetate (1bml) was added water (1bml), followed by 2.595 osmium tetroxide/tert-butanol (2.63ml). Sodium periodate (2.44 g) was added in portions over a 2-minute period. The mixture was stirred for 45 minutes and diluted with ethyl acetate. The organic layer was separated and washed with water (3x) and brine (1x) and dried over Mad5Ox4. Concentration gave a brown solid. Sodium borohydride was added to a solution of the above-mentioned solid in methanol (1000 ml) at 0"C. The mixture was stirred for 1 hour at 0"C and quenched with saturated MNACI (40 ml). The methanol was removed under reduced pressure and the residue was extracted with EAs (3x). The combined organic layer was washed with water and brine and dried over Md5O4. Purification by flash column chromatography (hexanes/E(OAc - 2/1) gave compound 21 (1.0 g).

Приклад 22Example 22

Сполука 22: До розчину сполуки 21 (657мг, 2,57ммоль) у СНоСі» (2мл) додавали розчин тетрабромовуглецю (1,276г, 3З,89бммоль) у СНеСі» (2мл). До вищезгаданої суміші додавали розчин трифенілфосфіну (67Змг, 2,57ммоль) у СНеСі» (2мл) протягом 30-хвилинного періоду. Суміш перемішували протягом 2 годин і концентрували під зниженим тиском. Очищення шляхом колонкової флеш- хроматографії (гексани/ЕОАс : 9/1) давало проміжний бромід (549мг). До розчину вищезгаданого броміду (548мг, 1,69ммоль) в ацетонітрилі (4, 9мл) додавали дибензилфосфіт (0,48мл, 2,19ммоль), а потім карбонат цезію (828мг, 2,54ммоль). Суміш перемішували протягом 48 годин і розводили ЕТОАСс.Compound 22: To a solution of compound 21 (657 mg, 2.57 mmol) in SiOCl (2 mL) was added a solution of carbon tetrabromo (1.276 g, 33.89 mmol) in SiOCl (2 mL). To the above mixture was added a solution of triphenylphosphine (67 µg, 2.57 mmol) in SiCl (2 mL) over a 30-minute period. The mixture was stirred for 2 hours and concentrated under reduced pressure. Purification by flash column chromatography (hexanes/EOAc: 9/1) gave the intermediate bromide (549 mg). To a solution of the above bromide (548 mg, 1.69 mmol) in acetonitrile (4.9 mL) was added dibenzyl phosphite (0.48 mL, 2.19 mmol), followed by cesium carbonate (828 mg, 2.54 mmol). The mixture was stirred for 48 hours and diluted with EtOAc.

Суміш промивали водою (3х) та розсолом і висушували над Мда5О4. Очищення шляхом колонкової флеш-хроматографії (гексани/Е(ОАс - від 3/1 до 10090 ЕЮАс) давало сполуку 22 (863мг).The mixture was washed with water (3x) and brine and dried over Mda5O4. Purification by flash column chromatography (hexanes/E(OAc - from 3/1 to 10090 EUAc) gave compound 22 (863mg).

Приклад 23Example 23

Сполука 23: До розчину сполуки 22 (840Омг) в етанолі (8Омл) додавали 1095 паладію на вугіллі (200мгГг).Compound 23: To a solution of compound 22 (840Omg) in ethanol (8Oml) was added 1095 palladium on carbon (200mgHg).

Суміш гідрогенізували протягом 2 годин. Суміш перемішували з целітом протягом 5хв і фільтрували крізь шар целіту. Концентрація під зниженим тиском давала сполуку 23 (504мгГ).The mixture was hydrogenated for 2 hours. The mixture was stirred with Celite for 5 min and filtered through a layer of Celite. Concentration under reduced pressure gave compound 23 (504mg).

Приклад 24Example 24

Сполука 24: До розчину сполуки 23 (504мг, 1,54ммоль) у піридині (10,5мл) додавали фенол (1,45г, 4ммоль), а потім ОСС (1,28г, 6,2ммоль). Суміш нагрівали при 657С протягом З годин і піридин видаляли під зниженим тиском. Суміш розводили ЕОАс (5мл), фільтрували і промивали ЕЮАс (2х5мл).Compound 24: To a solution of compound 23 (504 mg, 1.54 mmol) in pyridine (10.5 mL) was added phenol (1.45 g, 4 mmol), followed by OSS (1.28 g, 6.2 mmol). The mixture was heated at 657C for 3 hours and the pyridine was removed under reduced pressure. The mixture was diluted with EOAc (5 ml), filtered and washed with EOAc (2x5 ml).

Концентрація давала олію, яку очищали шляхом колонкової флеш-хроматографії (СНеоСіг/Іізопропанол - 100/3) для одержання проміжного дифенілфосфонату (340мг). До розчину вищезгаданої сполуки (341мгГ, 0,71ммоль) у ТНЕ (мл) додавали 0,85мл розчину 1,0М Маон. Суміш перемішували при 257С протягом З годин і ТНЕ видаляли під зниженим тиском. Суміш розводили водою і промивали ЕАс (Зх), а потім підкислювали концентрованою НСІ до рН - 1. Водну фазу екстрагували ЕАс (3х). Комбінований органічний шар промивали водою (їх) та розсолом (1х) і висушували над Мд5О»4. Концентрація під зниженим тиском давала сполуку 24 у вигляді твердої речовини (270мгГг).Concentration gave an oil, which was purified by flash column chromatography (CNeoSig/Isopropanol - 100/3) to give the diphenylphosphonate intermediate (340mg). To a solution of the above-mentioned compound (341mgH, 0.71mmol) in TNE (ml) was added 0.85ml of a 1.0M Mahon solution. The mixture was stirred at 257C for 3 hours and TNE was removed under reduced pressure. The mixture was diluted with water and washed with EAs (3x), and then acidified with concentrated HCl to pH - 1. The aqueous phase was extracted with EAs (3x). The combined organic layer was washed with water (its) and brine (1x) and dried over Md5O»4. Concentration under reduced pressure afforded compound 24 as a solid (270 mgHg).

Приклад 25:Example 25:

Сполука 25: До розчину сполуки 24 (230мг, 0,57ммоль) у ОМЕ (2мл) додавали етил (5)-лактат (130мкл, 1,14ммоль), а потім діїзопропілетиламін (400мкл, 2,28ммоль) та гексафторофосфат бензотриазол-1- ілокситрис(диметиламіно)фосфонію (504мг, 1,14ммоль). Суміш перемішували протягом 14 годин, розводили ЕЮАс. Органічну фазу промивали водою (5х) та розсолом (1х) і висушували над Ма5ох.Compound 25: To a solution of compound 24 (230 mg, 0.57 mmol) in OME (2 mL) was added ethyl (5)-lactate (130 μL, 1.14 mmol), followed by diisopropylethylamine (400 μL, 2.28 mmol) and benzotriazole-1-hexafluorophosphate yloxytris(dimethylamino)phosphonium (504 mg, 1.14 mmol). The mixture was stirred for 14 hours, diluted with EtOAc. The organic phase was washed with water (5x) and brine (1x) and dried over Ma5ox.

Очищення шляхом колонкової флеш-хроматографії (СНоСіг/зопропанол - 100/3) давало сполуку 25 (220мг).Purification by flash column chromatography (CH2Cl2/isopropanol - 100/3) gave compound 25 (220mg).

Приклад 26Example 26

Сполука 26: До розчину сполуки 25 (220мг) У СН2Сі2 (2мл) додавали трифторооцтову кислоту (1мл).Compound 26: Trifluoroacetic acid (1 mL) was added to a solution of compound 25 (220 mg) in CH2Si2 (2 mL).

Суміш перемішували протягом 2год і концентрували під зниженим тиском. Суміш розводили ЕОАс, промивали насиченим розчином карбонату натрію, водою та розсолом і висушували над Ма5ох.The mixture was stirred for 2 hours and concentrated under reduced pressure. The mixture was diluted with EOAc, washed with saturated sodium carbonate solution, water and brine and dried over NaOH.

Концентрація забезпечувала сполуку 26 (170мгГг).The concentration afforded compound 26 (170 mgHg).

Приклад 27Example 27

Сполука 27: До розчину сполуки 15 (258мг, 0,42ммоль) в Е(ОАс (2,6мл) додавали сполуку 26 (17Омг, 0,42ммоль), а потім оцтову кислоту (75мкл, 1,2бммоль). Суміш перемішували протягом 5 хвилин і додавали ціаноборогідрид натрію (5З3мг, 0,84ммоль). Суміш перемішували протягом 14 год. Суміш розводили ЕТОАс, промивали насиченим розчином бікарбонату натрію, водою (Зх) та розсолом і висушували над Мда5Ох. Очищення шляхом колонкової флеш-хроматографії (СНеСіІг/ІРГОН : від 100/4 до 100/6) давало проміжну сполуку (440мг). До розчину вищезгаданої сполуки (440мг) в ацетонітрилі (1Омл) додавали 4895 НЕР/СНзСМ (0,4мл). Суміш перемішували протягом 2 годин і ацетонітрил видаляли під зниженим тиском. Залишок розводили ЕТОАс, промивали водою (Зх) та розсолом (1х) і висушували надCompound 27: To a solution of compound 15 (258 mg, 0.42 mmol) in E(OAc (2.6 mL) was added compound 26 (17 mg, 0.42 mmol), followed by acetic acid (75 μL, 1.2 mmol). The mixture was stirred for 5 minutes and sodium cyanoborohydride (533 mg, 0.84 mmol) was added. The mixture was stirred for 14 h. The mixture was diluted with EtOAc, washed with saturated sodium bicarbonate solution, water (3x) and brine, and dried over Mda5Ox. Purification by flash column chromatography (SNeClIg/IRGON : 100/4 to 100/6) gave the intermediate compound (440 mg). To a solution of the above compound (440 mg) in acetonitrile (1 mL) was added 4895 HE/CH3CM (0.4 mL). The mixture was stirred for 2 hours and the acetonitrile was removed under reduced The residue was diluted with EtOAc, washed with water (3x) and brine (1x) and dried over

Ма95О»х. Очищення шляхом колонкової флеш-хроматографії (СНеСіг/РІОН - 100/5) давало сполуку 27 (120мг): "Н ЯМР (СОСІз) б 7,70 (2 Н, т), 7,27 (2 Н, т), 7,15 (5 Н, т), 6,95 (3 Н, т), 5,73 (1 Н, т), 5,6-54 (1 Н, т), 5,16 (1 Н, т), 4,96 (1 Н, т), 4,22-3,60 (13 Н, т), 3,42 (2 Н, т), 3,4-2,6 (11 Н, т), 2,1-3,8 (3 Н, т), 1,39 (З Н, т), 1,24 (З Н, т), 0,84 (6 Н, т).Ma95O»kh. Purification by column flash chromatography (SNeSig/RION - 100/5) gave compound 27 (120 mg): "H NMR (SOCI3) b 7.70 (2 N, t), 7.27 (2 N, t), 7 .15 (5 N, t), 6.95 (3 N, t), 5.73 (1 N, t), 5.6-54 (1 N, t), 5.16 (1 N, t) , 4.96 (1 N, t), 4.22-3.60 (13 N, t), 3.42 (2 N, t), 3.4-2.6 (11 N, t), 2 ,1-3.8 (3 H, t), 1.39 (With H, t), 1.24 (With H, t), 0.84 (6 H, t).

Схема 6 повесовонеНННОВО т РО(ОВл)2 РО(ОНІ: 19 28 29 ув я рн ши з й повинне он о, ки, мі і іScheme 6 of the newly installed RO(OVl)2 RO(ONI: 19 28 29 uvya rnshi z and must he o, ky, mi i i

Вод я Ів.Vod i Iv.

С одуWith ode

ОХ деoh where

І. ТОСНгРО(ОВп)г/С52СОзI. TOSNgRO(OVp)g/С52СОз

І. Нг2/1095Ра-с;I. Ng2/1095Ra-s;

Ша. ТЕА/СНеСІ»; 6.Ср2СиИмаон;Sha. TEA/SNeSI"; 6.Sr2SiImaon;

ІМ. а.5ОС12/60 С;Ь. РПОН/піридин;IM. a.5ОС12/60 С; b. RPON/pyridine;

М. а. МаОН/ТНЕ; р. НОСІ; с 5ОСІ2/60 С; а. Єтил (5) Лактат/піридин;M. a. MaOH/TNE; river NOSI; с 5ОСИ2/60 С; and. Ethyl (5) Lactate/pyridine;

МІ. Нг/1095 Ра-С/НОАс;E. Ng/1095 Ra-C/NOAc;

Міга, сполука 15/чмавнНзоМ/НОАс; Б. 299НЕ/СНзСМ;Miga, compound 15/chmavnNzoM/NOAc; B. 299НЕ/СНзСМ;

МІ. естераза/1,0 РВ5 риїте/СНзаСМ/ МОE. esterase/1.0 РВ5 riite/СНзаСМ/ MO

Приклад 28Example 28

Сполука 28: До розчину сполуки 19 (7,5г, ЗОммоль) в ацетонітрилі (420мл) додавали дибензилтрифлат (17,6г, 42ммоль), а потім карбонат цезію (29,4г, 9О0ммоль). Суміш перемішували протягом 2,5 годин і фільтрували. Ацетонітрил видаляли під зниженим тиском і залишок розводили ЕЮАс. Суміш промивали водою (Зх) та розсолом і висушували над Мда5О4. Очищення шляхом колонкової флеш-хроматографії (гексани/Е ОО Ас «2/1 10 1/1) давало сполуку 28 (14,3Гг).Compound 28: To a solution of compound 19 (7.5g, 30mmol) in acetonitrile (420ml) was added dibenzyltriflate (17.6g, 42mmol) followed by cesium carbonate (29.4g, 900mmol). The mixture was stirred for 2.5 hours and filtered. The acetonitrile was removed under reduced pressure and the residue was diluted with EtOAc. The mixture was washed with water (Zh) and brine and dried over Mda5O4. Purification by flash column chromatography (hexanes/E OO Ac «2/1 10 1/1) gave compound 28 (14.3 g).

Приклад 29Example 29

Сполука 29: До розчину сполуки 28 (14.3г) в етанолі (5Х00мл) додавали 1095 паладій на вугіллі (1,45Гг).Compound 29: To a solution of compound 28 (14.3g) in ethanol (5X00ml) was added 1095 palladium on carbon (1.45Hg).

Суміш гідрогенізували протягом 2 годин. Суміш перемішували з целітом протягом 5хв і фільтрували крізь шар целіту. Концентрація під зниженим тиском давала сполуку 29 (9,1г).The mixture was hydrogenated for 2 hours. The mixture was stirred with Celite for 5 min and filtered through a layer of Celite. Concentration under reduced pressure afforded compound 29 (9.1 g).

Приклад 30Example 30

Сполука 30: До розчину сполуки 29 (9,1г) у СНоСіІ2 (бОмл) додавали трифторооцтову кислоту (З0мл).Compound 30: Trifluoroacetic acid (30 mL) was added to a solution of compound 29 (9.1 g) in СНоSiO2 (bOml).

Суміш перемішували протягом 4год і концентрували під зниженим тиском. Суміш випарювали разом зThe mixture was stirred for 4 hours and concentrated under reduced pressure. The mixture was evaporated together with

СНесСіь (3х) та толуолом і висушували у високому вакуумі для одержання білої твердої речовини. Білу тверду речовину розчиняли у розчині 2,0М Маон (45мл, 9Оммоль) і охолоджували до 0"С. До вищезгаданого розчину поволі додавали розчин бензилхлороформату (6,4мл, 45ммоль) у толуолі (7мл).SnSi (3x) and toluene and dried under high vacuum to give a white solid. The white solid was dissolved in 2.0 M Mahon solution (45 mL, 9 mmol) and cooled to 0°C. To the above solution was slowly added a solution of benzyl chloroformate (6.4 mL, 45 mmol) in toluene (7 mL).

Суміш нагрівали до 25"С і перемішували протягом б годин. До вищезгаданого розчину додавали 2,0М гідроксид натрію до рН - 11. Водну фазу екстрагували етиловим етером (Зх) і охолоджували до 0"С. До вищезгаданої водної фази при 0"С додавали концентровану НСІ до рН - 1. Водну фазу екстрагувалиThe mixture was heated to 25"C and stirred for two hours. 2.0M sodium hydroxide was added to the above-mentioned solution to pH - 11. The aqueous phase was extracted with ethyl ether (Х) and cooled to 0"C. Concentrated HCl was added to the aforementioned aqueous phase at 0"C to pH - 1. The aqueous phase was extracted

ЕЮАс (Зх). Комбіновані органічні шари промивали розсолом і висушували над Мд5О»х4. Концентрація забезпечувала сполуку 30 (11,3г) у вигляді білої твердої речовини.EUAs (Zh). The combined organic layers were washed with brine and dried over Md5O»x4. Concentration afforded compound 30 (11.3 g) as a white solid.

Приклад 31Example 31

Сполука 31: До суспензії сполуки 30 (11,3г, ЗОммоль) у толуолі (150мл) додавали тіонілхлорид (1Змл, 180ммоль), а потім ОМЕ (кілька крапель). Реакційну суміш нагрівали при 65"С протягом 4,5год і випарювали під зниженим тиском. Суміш випарювали разом з толуолом (2х) для одержання бурої твердої речовини. До розчину бурої твердої речовини у СНеоСіІ» (120мл) при 0"С додавали фенол (11,28Гг, 120ммоль) з наступним повільним додаванням піридину (14,бмл, 180ммоль). Реакційній суміші давали нагрітися до 25"С і перемішували протягом 14год. Розчинники видаляли під зниженим тиском. Суміш розводили ЕІЮАсС, промивали водою (Зх) та розсолом (1х) і висушували над Мд5О». Концентрація давала темну олію, яку очищали шляхом колонкової флеш-хроматографії (гексани/ЕТОАс - від 3/1 до 1/1) для одержання сполуки 31 (9,8Гг).Compound 31: To a suspension of compound 30 (11.3g, 30mmol) in toluene (150ml) was added thionyl chloride (13ml, 180mmol) followed by OME (a few drops). The reaction mixture was heated at 65"C for 4.5 hours and evaporated under reduced pressure. The mixture was evaporated together with toluene (2x) to obtain a brown solid. Phenol (11 ,28Hg, 120mmol) followed by the slow addition of pyridine (14,bml, 180mmol). The reaction mixture was allowed to warm to 25"C and stirred for 14 hours. The solvents were removed under reduced pressure. The mixture was diluted with EtOAc, washed with water (3x) and brine (1x) and dried over Md5O". The concentration gave a dark oil, which was purified by column flash chromatography (hexanes/ETOAc - from 3/1 to 1/1) to obtain compound 31 (9.8 g).

Приклад 32Example 32

Сполука 32: До розчину сполуки 31 (9,8г, 18,5ммоль) у ТНЕ (2бмл) додавали 20,Змл розчину 1,0М маон. Суміш перемішували при 257С протягом 2,5 години і ТНЕ видаляли під зниженим тиском. Суміш розводили водою і промивали ЕБЕїОАс (3х). Водну фазу охолоджували до 0"С і підкислювали концентрованою НСІ до рН - 1. Водну фазу екстрагували ЕЮАс (3х). Комбінований органічний шар промивали водою (їх) та розсолом (їх) і висушували над Мд5О»4. Концентрація під зниженим тиском давала тверду речовину (8,2г). До суспензії вищезгаданої твердої речовини (4,5г, 1О0ммоль) у толуолі (5Омл) додавали тіонілхлорид (4,4мл, бОммоль), а потім ОМЕ (0,2мл). Суміш нагрівали при 707С протягом 3,5 години. Розчинник та реагент видаляли під зниженим тиском. Суміш випарювали разом з толуолом (2х) для одержання білої твердої речовини. До розчину вищезгаданої твердої речовини у СНеосСіг (40мл) при 07 додавали етил (5)-лактат (2,З3мл, 20ммоль), а потім піридин (3,2мл, 40ммоль). Суміш нагрівали до 25"С і перемішували протягом 12 годин. Реакційну суміш концентрували під зниженим тиском і розводили ЕЮОАс.Compound 32: To a solution of compound 31 (9.8g, 18.5mmol) in TNE (2bml) was added 20.3ml of a 1.0M solution of ammonium. The mixture was stirred at 257C for 2.5 hours and TNE was removed under reduced pressure. The mixture was diluted with water and washed with EtOAc (3x). The aqueous phase was cooled to 0"C and acidified with concentrated HCl to pH - 1. The aqueous phase was extracted with EtOAc (3x). The combined organic layer was washed with water (their) and brine (their) and dried over Md5O"4. Concentration under reduced pressure gave a solid substance (8.2g). To a suspension of the above solid (4.5g, 100mmol) in toluene (50mmol) was added thionyl chloride (4.4ml, b0mmol) followed by OME (0.2ml). The mixture was heated at 707C for 3, 5 h. The solvent and reagent were removed under reduced pressure. The mixture was co-evaporated with toluene (2x) to give a white solid. To a solution of the above solid in SnCl 2 (40 mL) at 07 was added ethyl (5)-lactate (2.3 mL, 20 mmol ), and then pyridine (3.2 mL, 40 mmol). The mixture was heated to 25°C and stirred for 12 hours. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure and diluted with EtOAc.

Органічну фазу промивали 1М НСІЇ, водою та розсолом і висушували над Ма5О4. Очищення шляхом колонкової рлеш-хроматографії (гексани/Е(ОАс - від 2/1 до 1/1) давало сполуку 32 (4,1г).The organic phase was washed with 1M NaCl, water and brine and dried over Ma5O4. Purification by column chromatography (hexanes/E(OAc - from 2/1 to 1/1) gave compound 32 (4.1 g).

Приклад 33Example 33

Сполука 33: До розчину сполуки 32 (3,8г, б,9ммоль) в ЕЮАС/ОН (ЗОмл/ЗОмл) додавали 1095 паладій на вугіллі (З8Омг), а потім оцтову кислоту (400мкл, 6б,9ммоль). Суміш гідрогенізували протягом З годин.Compound 33: To a solution of compound 32 (3.8g, b.9mmol) in EtOAc/OH (30ml/30ml) was added 1095 palladium on carbon (38Omg), followed by acetic acid (400µl, 6b.9mmol). The mixture was hydrogenated for 3 hours.

Суміш перемішували з целітом протягом 5хв і фільтрували крізь шар целіту. Концентрація під зниженим тиском давала сполуку 33 (3,5Гг).The mixture was stirred with Celite for 5 min and filtered through a layer of Celite. Concentration under reduced pressure afforded compound 33 (3.5 g).

Приклад 34Example 34

Сполука 34: До розчину сполуки 15 (1,70г, 2,7бммоль) в ЕЮАс (17мл) додавали сполуку 33 (3,50Гг, б, Уммоль). Суміш перемішували протягом 5 хвилин, охолоджували до 0"С і додавали ціаноборогідрид натрію (347мг, 5,52ммоль). Суміш перемішували протягом бгод. Суміш розводили ЕЮАс і промивали насиченим розчином бікарбонату натрію, водою (Зх) та розсолом і висушували над Ма5Ох. Очищення шляхом колонкової флеш-хроматографії (СН»СІг/РГОН - 100/6) давало проміжну сполуку (3,4г). До розчину вищезгаданої сполуки (3,4г) в ацетонітрилі (100мл) додавали 4895 НЕ/ СНІЗСМ (4мл). Суміш перемішували протягом 2 годин і ацетонітрил видаляли під зниженим тиском. Залишок розводили ЕІОАс, промивали насиченим карбонатом натрію, водою (Зх) та розсолом (1х) і висушували над Мд5О4. Очищення шляхом колонкової флеш-хроматографії (СНеСІг/РГОН : 100/5) давало сполуку 34 (920мг): "Н ЯМР (СОСІ»з) б 7,71 (2 Н, т), 7,38-7,19 (5 Н, т), 6,92 (3 Н, т), 6,75 (2 Н, т), 5,73 (1 Н, т), 5,57-5,35 (1 Н, т), 5,16 (2 Н, т), 4,5 (2Compound 34: To a solution of compound 15 (1.70 g, 2.7 mmol) in EtOAc (17 mL) was added compound 33 (3.50 g, b, ummol). The mixture was stirred for 5 minutes, cooled to 0"C, and sodium cyanoborohydride (347 mg, 5.52 mmol) was added. The mixture was stirred for 2 h. The mixture was diluted with EtOAc and washed with saturated sodium bicarbonate solution, water (3) and brine, and dried over Ma5Ox. Purification by flash column chromatography (CH»Clg/RHOH - 100/6) gave the intermediate compound (3.4g). To a solution of the above-mentioned compound (3.4g) in acetonitrile (100ml) was added 4895 HE/SNIZSM (4ml). The mixture was stirred for 2 hours and the acetonitrile was removed under reduced pressure. The residue was diluted with EIOAc, washed with saturated sodium carbonate, water (3x) and brine (1x) and dried over Md5O4. Purification by flash column chromatography (CH2Cl2/RHOH : 100/5) gave the compound 34 (920 mg): "H NMR (SOSI»z) b 7.71 (2 N, t), 7.38-7.19 (5 N, t), 6.92 (3 N, t), 6, 75 (2 N, t), 5.73 (1 N, t), 5.57-5.35 (1 N, t), 5.16 (2 N, t), 4.5 (2

Н, т), 4,2-3,6 (13 Н, т), 3,25-2,50 (11 Н, т), 2,0-1,8 (З Н, т), 1,5 (3 Н, т), 1,23 (3 Н, т), 0,89 (6 Н, т).N, t), 4.2-3.6 (13 N, t), 3.25-2.50 (11 N, t), 2.0-1.8 (Z H, t), 1.5 (3 N, t), 1.23 (3 N, t), 0.89 (6 N, t).

Приклад 35Example 35

Сполука 35: До розчину сполуки 34 (40мг) у СНЗСМ /ОМ5О (Імл/0,5мл) додавали буфер 1,0М РВ5 (5мл), а потім естеразу (200мкл). Суміш нагрівали при 40"С протягом 48 годин. Суміш очищали шляхомCompound 35: To a solution of compound 34 (40mg) in SNHSM/OM5O (Iml/0.5ml) was added 1.0M PB5 buffer (5ml), followed by esterase (200μl). The mixture was heated at 40"C for 48 hours. The mixture was purified by

НРГІС з оберненням фаз для одержання сполуки 35 (11мгГг).Phase-reversed NRGIS to give compound 35 (11mgHg).

Схема 7 о 0 - ення іScheme 7 about 0 - ening and

Н РО(ОБВ» зв 37 кг «у аа:N RO(OBV" zv 37 kg "in aa:

ЕВ у 38EV at 38

РО(ОЄО»RO(OEO"

І. а;'ОСіг/толуол/бо С; б. Р(ІОЄЮ)з/толуол/120 С;I. a;'OSig/toluene/bo C; b. P(IOEU)z/toluene/120 C;

І. а. сполука 14/Т20;5. МавнуєюнН/НОАс; с. 296 НКСНЗСМI. a. compound 14/Т20; 5. MavnueyunH/NOAs; with. 296 NKSNZSM

Приклад 36Example 36

Сполука 36: Сполуку 36 придбавали у Аїагіси.Compound 36: Compound 36 was purchased from Aiaghisi.

Приклад 37Example 37

Сполука 37: До розчину сполуки 36 (5,0г, 40ммоль) у хлороформі (50мл) поволі додавали тіонілхлорид (12мл). Суміш нагрівали при 60"С протягом 2,5 години. Суміш концентрували під зниженим тиском для одержання жовтої твердої речовини. До суспензії вищезгаданої твердої речовини (5,2г, З7ммоль) у толуолі (250мл) додавали триетилфосфіт (19мл, З37О0ммоль). Суміш нагрівали при 120"С протягом 4 годин і концентрували під зниженим тиском для одержання бурої твердої речовини. Тверду речовину розчиняли вCompound 37: To a solution of compound 36 (5.0 g, 40 mmol) in chloroform (50 mL) was slowly added thionyl chloride (12 mL). The mixture was heated at 60°C for 2.5 hours. The mixture was concentrated under reduced pressure to give a yellow solid. To a suspension of the above solid (5.2g, 37mmol) in toluene (250ml) was added triethyl phosphite (19ml, 3700mmol). The mixture was heated at 120"C for 4 hours and concentrated under reduced pressure to obtain a brown solid. The solid substance was dissolved in

ЕЮАс і робили основною за допомогою 1,0М Маон. Органічну фазу відокремлювали, промивали водою (2х) та розсолом і висушували над Мао5О4. Очищення шляхом колонкової флеш-хроматографії (СНеСіг/РІОН - 9/1) давало сполуку 37 (4,8Гг).EUAs and made the main one with the help of 1.0M Mahon. The organic phase was separated, washed with water (2x) and brine, and dried over MaO5O4. Purification by flash column chromatography (SNeSig/RION - 9/1) gave compound 37 (4.8Hg).

Приклад 38Example 38

Сполука 38: До розчину сполуки 14 (100мг, 0,1бммоль) та сполуки 37 (232мг, 0,74ммоль) у СНосСі» (мл) при -40"С поволі додавали трифлатний ангідрид (40мкл, 0,24ммоль). Суміш повільно нагрівали до 25"7С і перемішували протягом 12 годин. Суміш концентрували і розводили ЕТОН/ЕОАс (2мл/0,.4мл). До вищезгаданого розчину при 0"С порціями додавали борогідрид натрію (91мг). Суміш перемішували при 07 протягом З годин і розводили ЕТОАс. Суміш промивали насиченим бікарбонатом натрію, водою, та розсолом і висушували над Ма5Ох. Очищення шляхом колонкової рлеш-хроматографії (СНеСіІг/РГОН : від 100/5 до 100/10) давало проміжну сполуку (3З3мг). До розчину вищезгаданої проміжної сполуки в ацетонітрилі (2,5мл) додавали 4895 НЕ/ СНзСМ (0,1мл). Суміш перемішували протягом 30 хвилин і розводили Е(ОАс. Органічний розчин промивали 0,5М гідроксидом натрію, водою та розсолом, висушували над Мд5О». Очищення шляхом НРІ С з оберненням фаз давало сполуку 38 (12мг): "Н ЯМР (СОСІз) 6 7,72 (2гна»-веогу3,7о2(2нН,а,» 8,9 Гц), 5,70 (1 Н, т), 5,45 (1 Н, т), 5,05 (1 Н, т), 4,2-3,4 (19 Н, т), 3,4-2,8 (5 Н, т), 2,45-2,20 (4 Н, т), 2,15-1,81 (5 Н, т), 1,33 (6 Н, т), 0,89 (6Н,т).Compound 38: To a solution of compound 14 (100 mg, 0.1 mmol) and compound 37 (232 mg, 0.74 mmol) in CH2Cl2 (mL) at -40°C was slowly added triflate anhydride (40 μL, 0.24 mmol). The mixture was slowly heated to 25"7C and stirred for 12 hours. The mixture was concentrated and diluted with ETHON/EOAc (2ml/0.4ml). Sodium borohydride (91 mg) was added in portions to the above solution at 0"C. The mixture was stirred at 07 for 3 hours and diluted with EtOAc. The mixture was washed with saturated sodium bicarbonate, water, and brine and dried over Ma5Ox. Purification by column flash chromatography (SNeClIg/ RHOH: from 100/5 to 100/10) gave the intermediate compound (333 mg). To a solution of the above-mentioned intermediate compound in acetonitrile (2.5 mL) was added 4895 HE/CH3CM (0.1 mL). The mixture was stirred for 30 minutes and diluted with E( OAc. The organic solution was washed with 0.5M sodium hydroxide, water and brine, dried over Md5O". Purification by phase-reversal NRI C gave compound 38 (12 mg): "H NMR (SOCI3) 6 7.72 (2gna»-veogu3, 7o2(2nH,а» 8.9 Hz), 5.70 (1 N, t), 5.45 (1 N, t), 5.05 (1 N, t), 4.2-3.4 (19 N, t), 3.4-2.8 (5 N, t), 2.45-2.20 (4 N, t), 2.15-1.81 (5 N, t), 1 .33 (6 N, t), 0.89 (6 N, t).

Схема 8Scheme 8

АХ» 1 і ; " І сані рн тя - АЛ зо бьгні рн ю 41AH» 1 and ; "I sani rn tia - AL zo bgni rn yu 41

ІІ М їо сь М : -« кон МУ а о, кв китиII M io s M : -« kon MU a o, kv kyty

У Ба ту Ї щі уIn Batu Yi schi u

ІЙ тр оІІ tr o

Ї. а..5ОСіІг/толуол/бО С; Б. АгОН/піридин;Y. a..5OSiIg/toluene/bO C; B. AgOH/pyridine;

Н.Л. а-маосн/ТтНеЕ/Нго; Б. НОЇ;N.L. α-maosn/TtNeE/Ngo; B. NOI;

І. Б.5ОСІг/толуол/бо С; с.етиллактат/піридин;I. B. 5OSIg/toluene/bo C; c. ethyl lactate/pyridine;

ІМ. ІМ. Н.Л о90Ра-с/ЕюАсС/НОоАс;IM. IM. N.L o90Ra-s/EyuAcS/HOoAc;

М. а. сполука 6/Мд504; 5. НОАс/масмютВНзM. a. compound 6/Md504; 5. NOAc/MasmutVNz

Приклад 39Example 39

Сполука 39 одержували способами за попередніми Прикладами.Compound 39 was obtained by methods according to previous Examples.

Приклад 40Example 40

Сполука 40: До суспензії сполуки 39 (4,25г, 16,4ммоль) у толуолі (бОомл) додавали тіонілхлорид (7,2мл, 99ммоль), а потім ОМЕ (кілька крапель). Реакційну суміш нагрівали при 657С протягом 5год і випарювали під зниженим тиском. Суміш випарювали разом з толуолом (2х) для одержання бурої твердої речовини. До розчину бурої твердої речовини у СНоСі» (бОмл) при 0"С додавали 2,6-диметилфенол (8,1г, ббммоль), з наступним повільним додаванням піридину (Змл, 99ммоль). Реакційній суміші давали нагрітися до 25"7С і перемішували протягом 14год. Розчинники видаляли під зниженим тиском. Суміш розводили ЕЮАс, промивали водою (Зх) та розсолом (1х) і висушували над Мда5О4. Очищення шляхом колонкової флеш- хроматографії (гексани/Е Ас : 3/1 10 1/1) забезпечувало сполуку 40 (1,38Гг).Compound 40: To a suspension of compound 39 (4.25g, 16.4mmol) in toluene (bOml) was added thionyl chloride (7.2ml, 99mmol) followed by OME (a few drops). The reaction mixture was heated at 657C for 5 hours and evaporated under reduced pressure. The mixture was co-evaporated with toluene (2x) to give a brown solid. 2,6-dimethylphenol (8.1 g, bbmmol) was added to a solution of the brown solid in СНоСи" (bOml) at 0"C, followed by the slow addition of pyridine (3ml, 99mmol). The reaction mixture was allowed to warm to 25"7C and stirred within 14 hours Solvents were removed under reduced pressure. The mixture was diluted with EtOAc, washed with water (3x) and brine (1x) and dried over Mda5O4. Purification by flash column chromatography (hexanes/E Ac : 3/1 10 1/1) afforded compound 40 (1.38 g).

Приклад 41Example 41

Сполука 41: До розчину сполуки 40 (1,38г, 1,96бммоль) у ТНЕ (бмл) додавали 3,55мл розчину 1,0МCompound 41: To a solution of compound 40 (1.38g, 1.96bmmol) in TNE (bml) was added 3.55ml of a 1.0M solution

Ммаон. Суміш перемішували при 257"С протягом 24 годин і ТНЕ видаляли під зниженим тиском. Суміш розводили водою і промивали ЕАс (3х). Водну фазу охолоджували до 0"С і підкислювали концентрованою НСІ до рН - 1. Водну фазу екстрагували ЕЮАс (3х). Комбінований органічний шар промивали водою (їх) та розсолом (їх) і висушували над Мд5О»4. Концентрація під зниженим тиском давала сполуку 41 у вигляді білої твердої речовини (860мг).Mmaon. The mixture was stirred at 257"C for 24 hours and TNE was removed under reduced pressure. The mixture was diluted with water and washed with EAs (3x). The aqueous phase was cooled to 0"C and acidified with concentrated HCl to pH - 1. The aqueous phase was extracted with EtOAc (3x). The combined organic layer was washed with water (their) and brine (their) and dried over Md5O»4. Concentration under reduced pressure afforded compound 41 as a white solid (860 mg).

Приклад 42Example 42

Сполука 42: До суспензії сполуки 41 (1,00г, 2,75ммоль) у толуолі (15мл) додавали тіонілхлорид (1,20мл, 16,5ммоль), а потім ОМЕ (3 краплі). Суміш нагрівали при 657С протягом 5 годин. Розчинник та реагент видаляли під зниженим тиском. Суміш випарювали разом з толуолом (2х) для одержання бурої твердої речовини. До розчину вищезгаданої твердої речовини у СНеоСі» (11мл) при 0"С додавали етил (5)- лактат (1,25,11ммоль), а потім піридин (1,3Змл, 16,6ммоль). Суміш нагрівали до 25"С і перемішували протягом 12 годин. Реакційну суміш концентрували під зниженим тиском і розводили Е(ОАс. Органічну фазу промивали 1М НС, водою та розсолом і висушували над Мд5О4. Очищення шляхом колонкової флеш-хроматографії (гексани/Е(ОАс - від 1,5/1 до 1/1) давало сполуку 42 (47ОмгГг).Compound 42: To a suspension of compound 41 (1.00 g, 2.75 mmol) in toluene (15 mL) was added thionyl chloride (1.20 mL, 16.5 mmol), followed by OME (3 drops). The mixture was heated at 657C for 5 hours. The solvent and reagent were removed under reduced pressure. The mixture was co-evaporated with toluene (2x) to give a brown solid. Ethyl (5)-lactate (1.25, 11 mmol) was added to a solution of the above-mentioned solid substance in SNeoSi (11 ml) at 0 °C, followed by pyridine (1.3 ml, 16.6 mmol). The mixture was heated to 25 °C and stirred for 12 hours. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure and diluted with E(OAc). The organic phase was washed with 1M HCl, water and brine and dried over Md5O4. Purification by flash column chromatography (hexanes/E(OAc - from 1.5/1 to 1/1) gave compound 42 (47OmgHg).

Приклад 43Example 43

Сполука 43: До розчину сполуки 42 (470мг) в ЕЮН (1Омл) додавали 1095 паладій на вугіллі (9Омг), а потім оцтову кислоту (150мкл). Суміш гідрогенізували протягом 6 годин. Суміш перемішували з целітом протягом 5хв і фільтрували крізь шар целіту. Концентрація під зниженим тиском давала сполуку 43 (400мг).Compound 43: To a solution of compound 42 (470mg) in EUN (1Oml) was added 1095 palladium on carbon (9Omg), followed by acetic acid (150µL). The mixture was hydrogenated for 6 hours. The mixture was stirred with Celite for 5 min and filtered through a layer of Celite. Concentration under reduced pressure afforded compound 43 (400 mg).

Приклад 44Example 44

Сполука 44: До розчину сполуки 6 (551мг, 0,93ммоль) у 1,2-дихлороетані (4мл) додавали сполуку 43 (400мг, 1,0ммоль), а потім Ма5О» (1г). Суміш перемішували протягом З годин і послідовно додавали оцтову кислоту (148мкл) та ціаноборогідрид натрію (117мг, 1,86бммоль). Суміш перемішували протягом 1 години. Суміш розводили ЕОАс і промивали насиченим розчином бікарбонату натрію, водою (Зх) та розсолом і висушували над Мд5О:5. Очищення шляхом колонкової флеш-хроматографії (від ЕЮАсС доCompound 44: To a solution of compound 6 (551 mg, 0.93 mmol) in 1,2-dichloroethane (4 mL) was added compound 43 (400 mg, 1.0 mmol), followed by Ma5O (1 g). The mixture was stirred for 3 hours and acetic acid (148 μL) and sodium cyanoborohydride (117 mg, 1.86 mmol) were added sequentially. The mixture was stirred for 1 hour. The mixture was diluted with EOAc and washed with saturated sodium bicarbonate solution, water (3x) and brine and dried over Md5O:5. Purification by flash column chromatography (from EUAsC to

ЕЮАС/ЕЮН - 9/1) давало сполуку 44. Сполуку 44 розчиняли у СНосСі» (25мл) і додавали трифторооцтову кислоту (100мкл). Суміш концентрували для одержання сполуки 44 як солі ТРА (560мг): "Н ЯМР (СОСІз») б 7,14 (2 Н, т), 7,39 (2 Н, т), 7,20 (2 Н, т), 7,03 (5 Н, т), 5,68 (1 Н, т), 5,43 (1 Н, т), 5,01 (1 Н, т), 4,79 (1 Н,ЕУАС/ЕУН - 9/1) gave compound 44. Compound 44 was dissolved in CH2Cl2 (25 ml) and trifluoroacetic acid (100 μl) was added. The mixture was concentrated to obtain compound 44 as a TPA salt (560 mg): "H NMR (SOCI3") b 7.14 (2 N, t), 7.39 (2 N, t), 7.20 (2 N, t) , 7.03 (5 N, t), 5.68 (1 N, t), 5.43 (1 N, t), 5.01 (1 N, t), 4.79 (1 N,

т), 4,35-4,20 (4 Н, т), 4,18-3,4 (11 Н, т), 3,2-2,6 (9 Н, т), 2,30 (6 Н, т), 1,82 (1 Н, т), 1,70 (2 Н, т), 1,40-1,18 (6 Н, т), 0,91 (6 Н,т).t), 4.35-4.20 (4 N, t), 4.18-3.4 (11 N, t), 3.2-2.6 (9 N, t), 2.30 (6 H, t), 1.82 (1 H, t), 1.70 (2 H, t), 1.40-1.18 (6 H, t), 0.91 (6 H, t).

Схема 9 а, А - сен шо 5 41 зв тру иScheme 9 a, A - sen sho 5 41 zv tru i

МБ АННИ ! в три" прMB ANNA! at three" Ave

Ів сту би Соя 4 труIv stu would Soya 4 tru

І. 5.5ОСіг/толуол/бО С; с.пропіл (5)-лактат/піридин;I. 5.5Osig/toluene/bO C; s.propyl (5)-lactate/pyridine;

І. Нга/1095Ра-С/ЕЮАсС/НОАс;I. Nga/1095Ra-C/EUAcS/NOAc;

ІЙ. а. сполука 6/Мд5О»4; 5. НОАс/масмюВНзIJ and. compound 6/Md5O»4; 5. NOAs/MasmyuVNz

Приклад 45Example 45

Сполука 45: До суспензії сполуки 41 (86Змг, 2,4ммоль) у толуолі (1Змл) додавали тіонілхлорид (1,0мл, 14, Зммоль), а потім ОМЕ (3 краплі). Суміш нагрівали при 657С протягом 5 годин. Розчинник та реагент видаляли під зниженим тиском. Суміш випарювали разом з толуолом (2х) для одержання бурої твердої речовини. До розчину вищезгаданої твердої речовини у СНеСі» (1О0мл) при 0"С додавали пропіл (5)-лактат (1,2мл, 9,бммоль), а потім триетиламін (2,0мл, 14,4ммоль). Суміш нагрівали до 25"С і перемішували протягом 12 годин. Реакційну суміш концентрували під зниженим тиском і розводили Е(ОАс. Органічну фазу промивали водою та розсолом і висушували над Мд5О:5. Очищення шляхом колонкової флеш- хроматографії (гексани/ЕЮАс - від 1,5/1 до 1/1) давало сполуку 45 (800мгГ).Compound 45: To a suspension of compound 41 (86 µg, 2.4 mmol) in toluene (1 µml) was added thionyl chloride (1.0 mL, 14 µmmol), followed by OME (3 drops). The mixture was heated at 657C for 5 hours. The solvent and reagent were removed under reduced pressure. The mixture was co-evaporated with toluene (2x) to give a brown solid. Propyl (5)-lactate (1.2 ml, 9.bmmol) was added to a solution of the above-mentioned solid substance in SNeSi" (100 ml) at 0"C, followed by triethylamine (2.0 ml, 14.4 mmol). The mixture was heated to 25" C and stirred for 12 hours. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure and diluted with E(OAc. The organic phase was washed with water and brine and dried over Md5O:5. Purification by column flash chromatography (hexanes/EuAc - from 1.5/1 to 1/1) gave compound 45 (800mg).

Приклад 46Example 46

Сполука 46: До розчину сполуки 45 (785мг) в ЕЮН (17мл) додавали 1095 паладій на вугіллі (15Омг), а потім оцтову кислоту (250мкл). Суміш гідрогенізували протягом 16 годин. Суміш перемішували з целітом протягом 5хв і фільтрували крізь шар целіту. Концентрація під зниженим тиском давала сполуку 46 (700мг).Compound 46: To a solution of compound 45 (785mg) in EUN (17ml) was added 1095 palladium on carbon (15Omg), followed by acetic acid (250μL). The mixture was hydrogenated for 16 hours. The mixture was stirred with Celite for 5 min and filtered through a layer of Celite. Concentration under reduced pressure afforded compound 46 (700 mg).

Приклад 47Example 47

Сполука 47: До розчину сполуки 6 (550мг, 0,9З3ммоль) у 1,2-дихлороетані (4мл) додавали сполуку 43 (404мг, 1,0ммоль), а потім Ма5О» (1г). Суміш перемішували протягом З годин і послідовно додавали оцтову кислоту (148мкл) та ціаноборогідрид натрію (117мг, 1,86бммоль). Суміш перемішували протягом 1 години. Суміш розводили ЕОАс і промивали насиченим розчином бікарбонату натрію, водою (Зх) та розсолом і висушували над Мд95О4. Очищення шляхом колонкової флеш-хроматографії (від ЕЮАсС доCompound 47: To a solution of compound 6 (550 mg, 0.93 mmol) in 1,2-dichloroethane (4 mL) was added compound 43 (404 mg, 1.0 mmol), followed by Ma 5 O (1 g). The mixture was stirred for 3 hours and acetic acid (148 μL) and sodium cyanoborohydride (117 mg, 1.86 mmol) were added sequentially. The mixture was stirred for 1 hour. The mixture was diluted with EOAc and washed with a saturated solution of sodium bicarbonate, water (3x) and brine and dried over Md95O4. Purification by flash column chromatography (from EUAsC to

ЕЮАС/КОН : 9/1) давало сполуку 47. Сполуку 47 розчиняли у СНесСі» (25мл) і додавали трифторооцтову кислоту (100мкл). Суміш концентрували для одержання сполуки 47 як солі ТРА (650мг): "Н ЯМР (СОСІз») б 7,14 (2 Н, т), 7,41 (2 Н, т), 7,25-7,1 (2 Н, т), 7,02 (5 Н, т), 5,65 (1 Н, т), 5,50 (1 Н, т), 5,0-4,75 (2 Н, т), 4,25-4,05 (4 Н, т), 4,0-3,4 (11 Н, т), 3,2-2,6 (9 Н, т), 2,31 (6 Н, т), 1,82-1,51 (3 Н, т), 1,45-1,2 (5 Н, т), 0,93 (9 Н, т).EHUAS/KOH : 9/1) gave compound 47. Compound 47 was dissolved in NaCl (25 mL) and trifluoroacetic acid (100 μL) was added. The mixture was concentrated to obtain compound 47 as a TPA salt (650 mg): "H NMR (SOCI3") b 7.14 (2 N, t), 7.41 (2 N, t), 7.25-7.1 (2 N, t), 7.02 (5 N, t), 5.65 (1 N, t), 5.50 (1 N, t), 5.0-4.75 (2 N, t), 4 .25-4.05 (4 N, t), 4.0-3.4 (11 N, t), 3.2-2.6 (9 N, t), 2.31 (6 N, t) , 1.82-1.51 (3 N, t), 1.45-1.2 (5 N, t), 0.93 (9 N, t).

Схема 10Scheme 10

ДО, суTO, su

Н - - (з)H - - (from)

ЕТ а УET and U

ЗА и нZA and n

І. робліридині 60 С зп» хи чин ЗИI. robliridini 60 C zp» hi chin ZY

Приклад 48Example 48

Сполуку 48 одержували способами за попередніми Прикладами.Compound 48 was obtained by methods according to previous Examples.

Приклад 49Example 49

Сполука 49: До розчину сполуки 48 (100мг, 0,1Зммоль) у піридині (0,75мл) додавали гідрохлорид І- аланінметилового естеру (7Змг, 0,52ммоль), а потім ОСС (161мг, 0,78ммоль). Суміш нагрівали при 607С протягом 1 години. Суміш розводили ЕАс і промивали 0,2М НОСІ, водою, 595 бікарбонатом натрію та розсолом і висушували над Ма5О4. Очищення шляхом колонкової флеш-хроматографії (СНеСІг/РІОН - 100/5) давало сполуку 49 (4бмг): "Н ЯМР (СОСІв) 6 7,73 (2 Н, т), 7,38-7,18 (7 Н, т), 7,03 (2 Н, т), 6,89 (2 Н, т), 5,68 (1 Н, т), 5,05 (1 Н, т), 4,95 (1 Н, т), 4,30 (3 Н, т), 4,0-3,6 (12 Н, т), 3,2-2,8 (7 Н, т), 1,84-1,60 (3 Н, т), 1,38 (З Н, т), 0,93 (6 Н, т).Compound 49: To a solution of compound 48 (100 mg, 0.1 mmol) in pyridine (0.75 mL) was added I-alanine methyl ester hydrochloride (7 mg, 0.52 mmol), followed by OSS (161 mg, 0.78 mmol). The mixture was heated at 607C for 1 hour. The mixture was diluted with EAs and washed with 0.2 M NOSI, water, 595 sodium bicarbonate and brine and dried over Ma5O4. Purification by column flash chromatography (SNeClg/RION - 100/5) gave compound 49 (4bmg): "H NMR (SOCIv) 6 7.73 (2 N, t), 7.38-7.18 (7 N, t), 7.03 (2 N, t), 6.89 (2 N, t), 5.68 (1 N, t), 5.05 (1 N, t), 4.95 (1 N, t), 4.30 (3 N, t), 4.0-3.6 (12 N, t), 3.2-2.8 (7 N, t), 1.84-1.60 (3 H, t), 1.38 (With H, t), 0.93 (6 H, t).

Приклад 50Example 50

Сполука 50: До розчину сполуки 48 (100мг, 0,1Зммоль) у піридині (0,75мл) додавали метил (5)-лактат (А1мг, 0,39ммоль), а потім ОСС (81мг, 0,39ммоль). Суміш нагрівали при 60"С протягом 2 годин і піридин видаляли під зниженим тиском. Суміш розводили ЕТОАс (5мл) і фільтрували. Очищення шляхом колонкової флеш-хроматографії (СНеСІг/ІРІОН - 100/5) давало сполуку 50 (8Змг): "Н ЯМР (СОСІз) б 7,74 (2Compound 50: To a solution of compound 48 (100 mg, 0.1 mmol) in pyridine (0.75 mL) was added methyl (5)-lactate (A1 mg, 0.39 mmol), followed by OSS (81 mg, 0.39 mmol). The mixture was heated at 60°C for 2 hours and the pyridine was removed under reduced pressure. The mixture was diluted with EtOAc (5 mL) and filtered. (SOSIz) b 7.74 (2

Н, т), 7,38-7,14 (7 Н, т), 7,02 (2 Н, т), 6,93 (2 Н, т), 5,67 (1 Н, т), 5,18 (1 Н, т), 5,04 (1 Н, т), 4,92 (1 Н, т), 4,5 (2 Н, т), 4,0-3,68 (12 Н, т), 3,2-2,75 (7 Н, т), 1,82 (1 Н, т), 1,75-1,50 (5 Н, т), 0,93 (6 Н, т).H, t), 7.38-7.14 (7 H, t), 7.02 (2 H, t), 6.93 (2 H, t), 5.67 (1 H, t), 5 .18 (1 N, t), 5.04 (1 N, t), 4.92 (1 N, t), 4.5 (2 N, t), 4.0-3.68 (12 N, t), 3.2-2.75 (7 N, t), 1.82 (1 N, t), 1.75-1.50 (5 N, t), 0.93 (6 N, t) .

Схема 11 ти КОЮ КО тр Ксьх МС 51 52 Ба у ! (є ж З 2 РиScheme 11 ti KOYU KO tr Kskh MS 51 52 Ba u ! (there is Z 2 Ry

Ж го 54 ї п коу4 оZh go 54 th p kou4 o

М ме иа, до "о, деM me ia, to "o, where

І. о розвI. about solution

І.Бензотриазол-1-ілокситрипіролідинофосфоній гексафторофосфат/вОНн/РігМес;I. Benzotriazol-1-yloxytripyrrolidinophosphonium hexafluorophosphate/vOHn/RigMes;

П,1595 НЕ/СНзСМ;P,1595 NE/СНзСМ;

ІП. Сполука 48/ОСсС/піридин/б0О С;IP Compound 48/ОСсС/pyridine/б0ОС;

ІМ. а. Нг/1095Ра-с; ю. МмавнаєМм/нснО/НОАсIM. and. Ng/1095Ra-s; i MmavnaeMm/nsnO/NOAs

Приклад 51Example 51

Сполука 51: До розчину бензил (5)-лактату (4,0г, 20ммоль) у ОМЕ (40мл) додавали імідазол (2,7г, 20ммоль), а потім трет-бутилдиметилсилілхлорид (3,3г, 22ммоль). Суміш перемішували протягом 14 годин і розводили ЕЮАс. Органічну фазу промивали розчином 1,0М НСЇІ (2х), водою (2х) та розсолом (1х) і висушували над Мд5оОх.Compound 51: To a solution of benzyl (5)-lactate (4.0g, 20mmol) in OME (40ml) was added imidazole (2.7g, 20mmol), followed by tert-butyldimethylsilyl chloride (3.3g, 22mmol). The mixture was stirred for 14 hours and diluted with EtOAc. The organic phase was washed with a solution of 1.0 M HCl (2x), water (2x) and brine (1x) and dried over Md5oOx.

Концентрація давала проміжний лактат (6,0г). До розчину вищезгаданої проміжної сполуки в ЕЮАс (200мл) додавали 1095 паладій на вугіллі (700мг). Суміш гідрогенізували протягом 2 годин. Суміш перемішували з целітом протягом 5 хвилин і фільтрували крізь шар целіту. Концентрація забезпечувала сполуку 51 (3,8г).Concentration gave intermediate lactate (6.0 g). 1095 palladium on carbon (700 mg) was added to a solution of the above-mentioned intermediate compound in EtOAc (200 ml). The mixture was hydrogenated for 2 hours. The mixture was stirred with Celite for 5 minutes and filtered through a pad of Celite. Concentration afforded compound 51 (3.8 g).

Приклад 52Example 52

Сполука 52: До розчину сполуки 51 (1,55г, 7,бммоль) у СНоСі» (20мл) додавали 4- бензилоксикарбонілпіперидинетанол (2,00г, 7 вбммоль), а потім бензотриазол-1- ілокситрипіролідинофосфоній гексафторофосфат (4,74г, 9 ммоль) та діїзопропілетиламін (1,58мл, 9,ммоль). Суміш перемішували протягом 14 годин і дихлорометан видаляли. Суміш розводили Е(ОАСс, промивали розсолом і висушували за допомогою МозО4. Очищення шляхом колонкової флеш- хроматографії (гексани/ЕЮАс - 10/1) давало сполуку 52 (1,50Гг).Compound 52: 4-benzyloxycarbonylpiperidinethanol (2.00g, 7 mmol) was added to a solution of compound 51 (1.55g, 7.bmmol) in SiOCl (20ml), followed by benzotriazol-1-yloxytripyrrolidinephosphonium hexafluorophosphate (4.74g, 9mmol). ) and diisopropylethylamine (1.58 ml, 9.mmol). The mixture was stirred for 14 hours and the dichloromethane was removed. The mixture was diluted with E(OAc), washed with brine and dried with MozO4. Purification by column flash chromatography (hexanes/EUAc - 10/1) gave compound 52 (1.50 g).

Приклад 53Example 53

Сполука 53: До розчину сполуки 52 (1,50г) у СНз3СМ додавали 5895 НЕ/ СНзЗСМ (5мл). Суміш перемішували протягом 30 хвилин і ацетонітрил видаляли під зниженим тиском. Суміш розводили ЕТОАс, промивали водою та розсолом і висушували над Мо95О4. Очищення шляхом колонкової флеш- хроматографії (гексани/ЕЮАс -1/1) давало сполуку 53 (1,00Гг).Compound 53: To a solution of compound 52 (1.50 g) in CH3CM was added 5895 HE/ CH3CM (5 ml). The mixture was stirred for 30 minutes and the acetonitrile was removed under reduced pressure. The mixture was diluted with EtOAc, washed with water and brine and dried over Mo95O4. Purification by flash column chromatography (hexanes/EuAc -1/1) afforded compound 53 (1.00 g).

Приклад 54Example 54

Сполука 54: До розчину сполуки 48 (769мг, 1,0ммоль) у піридині (б,0мл) додавали сполуку 53 (1,0Ог,Compound 54: To a solution of compound 48 (769mg, 1.0mmol) in pyridine (b.0ml) was added compound 53 (1.0Og,

З,Оммоль), а потім ОСС (618мг, З,0ммоль). Суміш нагрівали при 60"С протягом 2 годин і піридин видаляли під зниженим тиском. Суміш розводили ЕТОАс (5мл) і фільтрували. Очищення шляхом колонкової флеш- хроматографії (СНоСіг/РГОН - 100/4) давало сполуку 54 (630мг).3.0 mmol), and then OSS (618 mg, 3.0 mmol). The mixture was heated at 60°C for 2 hours and the pyridine was removed under reduced pressure. The mixture was diluted with EtOAc (5 mL) and filtered. Purification by column flash chromatography (CH2Cl2/RHOH - 100/4) gave compound 54 (630 mg).

Приклад 55Example 55

Сполука 55: До розчину сполуки 54 (630мг, 0,58ммоль) в ЕАс (ЗОмл) додавали 1095 паладій на вугіллі (бЗмг), а потім оцтову кислоту (8О0мкл). Суміш гідрогенізували протягом 2 годин. Суміш перемішували з целітом протягом 5 хвилин і фільтрували крізь шар целіту. Концентрація давала проміжну сполуку. До розчину вищезгаданої проміжної сполуки в ЕІЮАс (1Омл) додавали 3795 формальдегід (88мкл, 1,18ммоль), а потім оцтову кислоту (10їмкл, 1,/77ммоль). Суміш охолоджували до 0"С і додавали ціаноборогідрид натрію (74мг, 1,18 ммоль). Суміш перемішували при 25"С протягом 80 хвилин і розводилиCompound 55: To a solution of compound 54 (630mg, 0.58mmol) in EAs (30ml) was added 1095 palladium on carbon (bZmg), followed by acetic acid (800µl). The mixture was hydrogenated for 2 hours. The mixture was stirred with Celite for 5 minutes and filtered through a pad of Celite. Concentration gave an intermediate compound. To a solution of the above-mentioned intermediate compound in EtOAc (10 mL) was added 3795 formaldehyde (88 μL, 1.18 mmol), followed by acetic acid (10 μL, 1.77 mmol). The mixture was cooled to 0"C and sodium cyanoborohydride (74 mg, 1.18 mmol) was added. The mixture was stirred at 25"C for 80 minutes and diluted

ЕТАс. Суміш промивали водою та розсолом і висушували над Мд5О»4. Концентрація забезпечувала сполуку 55 у вигляді білої твердої речовини (530мг): "Н ЯМР (СОСІз) б 7,74 (2 Н, т), 7,40-7,15 (7 Н, т), 7,03 (2 Н, т), 6,92 (2 Н, т), 5,66 (1 Н, т), 5,20-5,00 (З Н, т), 4,58 -4,41 (2 Н, т), 4,16 (2 Н, т), 4,0-3,7 (9 Н, т), 3,4- 2,6 (14 Н, т), 1,90-1,50 (13 Н, т), 0,92 (6 Н, т).ETAs. The mixture was washed with water and brine and dried over Md5O»4. Concentration provided compound 55 as a white solid (530 mg): "H NMR (SOCI3) b 7.74 (2 N, t), 7.40-7.15 (7 N, t), 7.03 (2 N , t), 6.92 (2 N, t), 5.66 (1 N, t), 5.20-5.00 (With H, t), 4.58 -4.41 (2 N, t ), 4.16 (2 N, t), 4.0-3.7 (9 N, t), 3.4-2.6 (14 N, t), 1.90-1.50 (13 N , t), 0.92 (6 N, t).

Схема 12 я я ерScheme 12 i i er

Фут ї З о по й ХА кра стуFoot and Z o po and HA kra st

Е о. ОХ дрE about Oh Dr

З С уWith S u

Аз 8Az 8

І. 2МОН/ЮсСс/піридинI. 2MON/UsSs/pyridine

Приклад 56Example 56

Сполуку 56 одержували способами за попередніми Прикладами.Compound 56 was obtained by methods according to previous Examples.

Приклад 57Example 57

Сполука 57: До розчину сполуки 56 (100мг, 0,12ммоль) у піридині (0,бмл) додавали М-гідроксиморфолін (5Омг, 0,48ммоль), а потім ОСС (99мг, 0,48ммоль). Суміш перемішували протягом 14 годин і піридин видаляли під зниженим тиском. Суміш розводили ЕІАс і фільтрували. Очищення шляхом колонкової флеш-хроматографії (СНгСІг/РІОН : 100/5) давало сполуку 57 (5Змг): "ІН ЯМР (СОС) 67,71(2Н, 4,9 - 8,6Compound 57: To a solution of compound 56 (100mg, 0.12mmol) in pyridine (0.bml) was added M-hydroxymorpholine (5mg, 0.48mmol) followed by OSS (99mg, 0.48mmol). The mixture was stirred for 14 hours and the pyridine was removed under reduced pressure. The mixture was diluted with EIAs and filtered. Purification by flash column chromatography (CH2Cl2/RION : 100/5) gave compound 57 (5Zmg): "IN NMR (SOS) 67.71(2Н, 4.9 - 8.6

Гш, 7,15(2Н,а,2у-76 Гц), 6,99(2Н, а, - 8,8 Гу), 6,90 (2 Н, т), 5,67 (1 Н, т), 5,18 (1 Н, т), 5,05 (1 Н, т), 4,95 (1 Н, т), 4,58-4,38 (2 Н, т), 4,21 (2 Н, т), 4,02-3,80 (13 Н, т), 3,55-3,38 (2 Н, т), 3,2-2,78 (9 Н, т), 1,9- 1,8 (1 Н, т), 1,8-0,95 (5 Н, т), 1,29 (3 Н, т), 0,93 (6 Н, т).Gsh, 7.15(2Н,а,2у-76 Hz), 6.99(2Н,а, - 8.8 Gu), 6.90 (2Н,t), 5.67 (1Н,t) , 5.18 (1 N, t), 5.05 (1 N, t), 4.95 (1 N, t), 4.58-4.38 (2 N, t), 4.21 (2 N, t), 4.02-3.80 (13 N, t), 3.55-3.38 (2 N, t), 3.2-2.78 (9 N, t), 1.9 - 1.8 (1 N, t), 1.8-0.95 (5 N, t), 1.29 (3 N, t), 0.93 (6 N, t).

Приклад 58Example 58

Сполука 58: До розчину сполуки 56 (100мг, 0,12ммоль) у піридині (0О0,бмл) додавали М,М- диметилгідроксиламінгідрохлорид (47мг, 0,48ммоль), а потім ОСС (99мг, 0,48ммоль). Суміш перемішували протягом б годин і піридин видаляли під зниженим тиском. Суміш розводили ЕЮАс і фільтрували.Compound 58: To a solution of compound 56 (100mg, 0.12mmol) in pyridine (0O0.bml) was added M,M-dimethylhydroxylamine hydrochloride (47mg, 0.48mmol) followed by OSS (99mg, 0.48mmol). The mixture was stirred for b hours and the pyridine was removed under reduced pressure. The mixture was diluted with EtOAc and filtered.

Очищення шляхом колонкової флеш-хроматографії (СНаСіг/РТОН - 100/5) давало сполуку 58 (З5мг). "НPurification by flash column chromatography (CHNaSi/PTON - 100/5) afforded compound 58 (35 mg). "N

ЯМР (СОСІз) 6 7,71(2Н, а, - 8,9 Гу), 71532Н, а, -8,2 Гц), 6,99(2 Н, а, У -8,4 Гу), 6,89 (2 Н, т), 5,65 (1NMR (SOCI3) 6 7.71(2Н, а, - 8.9 Hu), 71532Н, а, -8.2 Hz), 6.99(2Н, а, U -8.4 Hu), 6, 89 (2 N, t), 5.65 (1

Н,4,9-5,2 Гц), 5,15 (1 Н, т), 4,98 (2 Н, т), 4,42 (2 Н, т), 4,18 (2 Н, т), 4,0-3,6 (9 Н, т), 3,2-2,7 (13 Н, т), 1,92-1,45 (6 Н, т), 1,25 (3 Н, т), 0,90 (6 Н, т).N, 4.9-5.2 Hz), 5.15 (1 N, t), 4.98 (2 N, t), 4.42 (2 N, t), 4.18 (2 N, t ), 4.0-3.6 (9 N, t), 3.2-2.7 (13 N, t), 1.92-1.45 (6 N, t), 1.25 (3 N , t), 0.90 (6 N, t).

Схема 13 о АгScheme 13 o Ag

Н Ї он 1 Ї с ІІ /Ак бу нт ще в -- шко -0N Y on 1 Y s II /Ak bu nt still in -- shko -0

Іхе Й п ва во ві . А ші зе М сн Де І т о яр. «Аю. в2 пря 83 ту й раIhe Y p va vo vi . A shi ze M sn De I t o yar. "Ay. v2 prya 83 tu and ra

КАМKAM

- с 1 : в; А- c 1 : c; AND

А г -о ОА ва вуяA g -o OA va vuya

А - Ме, ЕЇ, Ру, і-Рг; А - Н, Ме, Ей, І-Рг; Аг - феніл, 2,6-диметилфенілA - Me, EI, Ru, i-Rg; A - H, Me, Ey, I-Rg; Ag - phenyl, 2,6-dimethylphenyl

І. а. Ср2СУМаон; Б..5ОсСіг/толуол/бО С; с. АгОН/піридин;I. a. Ср2SUMаon; B..5OsSig/toluene/bO C; with. AgOH/pyridine;

Ії. амаон/ТтНгЕ/Ннго; Б. НОСІ;Yii. amaon/TtNgE/Nngo; B. NOSE;

І. а.;5ОСіг/толуол/бо С; р.алкіллактат/піридин;I. a.; 5OSig/toluene/bo C; r. alkyl lactate/pyridine;

ІМ. Нг/1096Ра-С/ЕЮАС/НОАсС;IM. Ng/1096Ra-S/EЯАС/НОАсС;

М. а. сполука 6/Мд504; 5. НОАс/масмютВНзM. a. compound 6/Md504; 5. NOAc/MasmutVNz

Амінометилфосфонову кислоту 59 захищають як бензилкарбамат. Фосфонову кислоту обробляють тіонілхлоридом для утворення дихлоридату, який реагує з фенолом або 2,6-диметилфенолом для одержання сполуки 60. Сполуку 60 гідролізують гідроксидом натрію, а потім підкислюють для одержання монокислоти 61. Монокислоту 61 обробляють тіонілхлоридом для утворення монохлоридату, який реагує з іншими алкіл (5)-лактатами для утворення сполуки 62. Сполуку 62 гідрогенізують за допомогою 1096Ра-С у присутності оцтової кислоти для одержання сполуки 63. Сполука 63 реагує з альдегідом 6 у присутностіAminomethylphosphonic acid 59 is protected as benzylcarbamate. The phosphonic acid is treated with thionyl chloride to form the dichloridate, which reacts with phenol or 2,6-dimethylphenol to give compound 60. Compound 60 is hydrolyzed with sodium hydroxide and then acidified to give the monoacid 61. The monoacid 61 is treated with thionyl chloride to form the monochloridate, which reacts with other alkyl (5)-lactates to form compound 62. Compound 62 is hydrogenated with 1096Ra-C in the presence of acetic acid to obtain compound 63. Compound 63 reacts with aldehyde 6 in the presence

М9зо» для утворення іміну, який відновлюють ціаноборогідридомнатрію для утворення сполуки 64.M9zo" to form an imine, which is reduced by sodium cyanoborohydride to form compound 64.

Схема 14 зоScheme 14 zo

В ная - а Е о ил по Б ві 85 ще вв ОВи удо ие п ликоIn naya - a E o il po B vi 85 still vv OVy udo ie pliko

М тон 67 4M tone 67 4

А им диAnd to them

А» шкA" school

Іа. п-Вис і; Ю. сполука 15;Ia. p-Vis and; Y. compound 15;

І. Нг/1095Ра-С/НоОАс;I. Ng/1095Ra-S/NoOAs;

ЇМ. РРИЗ/ОЕБАЮTHEM. RRIZ/OEBAI

Сполуку 65 одержують із 2-гідрокси-5-бромопіридину шляхом алкілування. (У. Мей. Спет. 1992, 35, 3525). Сполуку 65 обробляють п-бутиллітієм для утворення ариллітію, який реагує з альдегідом 15 для утворення сполуки 66. (У. Мей. Спет. 1994, 37, 3492). Сполуку 66 гідрогенізують за допомогою 10906Ра-сС у присутності оцтової кислоти для одержання сполуки 67. (У. Мей. Спет. 2000, 43, 721|. Сполуку 68 одержують зі сполуки 67 за допомогою відповідного спирту в умовах реакції Міцунобу. |Віосогд. Мед. Спет.Compound 65 was prepared from 2-hydroxy-5-bromopyridine by alkylation. (U. May. Spet. 1992, 35, 3525). Compound 65 is treated with p-butyllithium to form aryllithium, which reacts with aldehyde 15 to form compound 66. (U. Mei. Spet. 1994, 37, 3492). Compound 66 is hydrogenated with 10906Ra-cС in the presence of acetic acid to obtain compound 67. (U. Mei. Spet. 2000, 43, 721|. Compound 68 is obtained from compound 67 with the help of the appropriate alcohol under the conditions of the Mitsunobu reaction. |Viosogd. Med. Spent.

І ей... 1999,9, 2747).And hey... 1999,9, 2747).

Схема Ї ван Хо рос пен Ху 118 4ва. СКС н о хаоМА і ер аіва ссньрос до: 1 2 н Н вом. Кл вен. ЛоScheme Yi van Ho ros pen Hu 118 4va. SKS n o haoMA and er aiva ssnros to: 1 2 n N vom. Cl ven. Lo

Е Я ЕІ й й з 4 ій н ХE I EI y y z 4 yy n Kh

ВосНМ. ис веснк 7 2Ї вонм. Я. ДнVosNM is vesnk 7 2nd street I. Dn

Е он. івимна Є "С ЕЮН йо зAnd he ivymna IS "S EYUN yo z

М з 5 6 М с Й он Х ов-4 У осв нер ор ос її,M z 5 6 M s J on H ov-4 U osv ner or os her,

Ту ТЕАІСНЬСЬ Й й с со ДО 2) 8 МО; "Й щ сввTu TEAISN'S Y i s so TO 2) 8 MO; "And again St

Приклад 1Example 1

Метил 2-(5)-(диметилетоксикарбоніламіно)-3-(4-піридил)пропаноат (2); Розчин М-трет-бутоксикарбоніл- 4-піридилаланіну (1, 9,854г, З7ммоль, Реріесі), 4-диметиламінопіридину (4,52г, З7ммоль, АЇїйгісп) та дициклогексилкарбодиіміду (15,30г, 74 2ммоль, Аїагісп) у метанолі (З00мл) перемішували при 0"С протягом 2год і при кімнатній температурі протягом 12год. Після видалення твердих речовин шляхом фільтрації фільтрат концентрували під зниженим тиском. Додаткову кількість дициклогексилсечовини видаляли шляхом повторного розтирання концентрованого залишку в Е(ОАс з наступною фільтрацією. Залишок піддавали хроматографії на силікагелі для одержання метилового естеру 2 (9,088г, 8895): "Н ЯМР (СОСІз) б 8,53 (д,2Н,У 5,7 Гу), 7,09 (й, 2Н, У - 5,7 Гц), 5,04 (рг, 1Н), 4,64 (рг, 1Н), 3,74 (5, ЗН), 3,16 (99, 1Н, у - 135,5 та 5,7 Гу), 3,02 (да, 1Н, У - 13,5 та 6,3 Гу), 1,42 (5, 9Н); М5 (Е5І) 281 (М.Н).Methyl 2-(5)-(dimethylethoxycarbonylamino)-3-(4-pyridyl)propanoate (2); A solution of M-tert-butoxycarbonyl-4-pyridylalanine (1, 9.854g, 37mmol, Reriesi), 4-dimethylaminopyridine (4.52g, 37mmol, Algisp) and dicyclohexylcarbodiimide (15.30g, 742mmol, Algisp) in methanol (300ml) stirred at 0"C for 2 hours and at room temperature for 12 hours. After removal of solids by filtration, the filtrate was concentrated under reduced pressure. The additional amount of dicyclohexylurea was removed by repeated trituration of the concentrated residue in E(OAc) followed by filtration. The residue was subjected to chromatography on silica gel to obtain of methyl ester 2 (9.088g, 8895): "H NMR (SOCI3) b 8.53 (d, 2H, U 5.7 Hu), 7.09 (y, 2H, U - 5.7 Hz), 5, 04 (rg, 1H), 4.64 (rg, 1H), 3.74 (5, ЗН), 3.16 (99, 1H, y - 135.5 and 5.7 Hu), 3.02 (da , 1H, U - 13.5 and 6.3 Gu), 1.42 (5, 9H); M5 (E5I) 281 (M.H).

Приклад 2 1-хлоро-3-(5)-(диметилетоксикарбоніламіно)-4-(4-піридил)-2-(5)-бутанол (3):Example 2 1-chloro-3-(5)-(dimethylethoxycarbonylamino)-4-(4-pyridyl)-2-(5)-butanol (3):

Розчин діізопропіламіну (37,З3мл, 26бммоль, Аїдгісп) у ТНЕ (135мл) перемішували при -78"С, додаючи при цьому розчин л-бутиллітію (102мл 2,3М розчину та 18мл 1,4М розчину 260ммоль, Аїагісп) у гексані.A solution of diisopropylamine (37.3ml, 26bmmol, Aidgisp) in TNE (135ml) was stirred at -78°C while adding a solution of l-butyllithium (102ml of a 2.3M solution and 18ml of a 1.4M solution of 260mmol, Aidgisp) in hexane.

Через 10хв холодну ванну видаляли і перемішували розчин протягом 10хв при навколишній температурі.After 10 min, the cold bath was removed and the solution was stirred for 10 min at ambient temperature.

Розчин охолоджували при -78"С знову і перемішували, додаючи при цьому розчин хлорооцтової кислоти (12,255г, 130ммоль, Аїагісп) у ТНЕ (5Омл) протягом 20хв. Після перемішування розчину протягом 15хв цей діаніонний розчин переносили до перемішуваного розчину метилового естеру 2 (9,087г, 32,4ммоль) у ТНЕ (100мл) при 0"С протягом 15хв. Одержану в результаті жовту кашку перемішували при 07С протягом 10хв і охолоджували при -78"С. До цієї кашки швидко додавали розчин оцтової кислоти (29мл, 507ммоль, Аїагісп) у ТНЕ (29мл) і одержану в результаті кашку перемішували при -78"С протягом ЗОхв, при 0"С протягом ЗОхв і при кімнатній температурі протягом 15хв. Одержану в результаті кашку розчиняли у насиченому розчиніThe solution was cooled at -78"C again and stirred, while adding a solution of chloroacetic acid (12.255 g, 130 mmol, Aiagisp) in TNE (5 Oml) for 20 min. After stirring the solution for 15 min, this dianionic solution was transferred to a stirred solution of methyl ester 2 (9.087 g, 32.4 mmol) in TNE (100 ml) at 0"C for 15 min. The resulting yellow slurry was stirred at 07C for 10 min and cooled at -78C. A solution of acetic acid (29ml, 507mmol, Aiagisp) in TNE (29ml) was quickly added to this slurry and the resulting slurry was stirred at -78C for 30 minutes, at 0"C for 30 minutes and at room temperature for 15 minutes. The resulting slurry was dissolved in a saturated solution

МансСОз (750мл) та ЕІОАс (500мл). Відокремлений водний шар екстрагували ЕІОАс (З00мл х 2) і комбіновані органічні фракції промивали водою (750мл х 2) та насиченим розчином Масі (250мл).MansCO3 (750 ml) and EIOAc (500 ml). The separated aqueous layer was extracted with EIOAc (300 ml x 2) and the combined organic fractions were washed with water (750 ml x 2) and saturated Massey solution (250 ml).

Одержаний в результаті розчин висушували (Мо5О)й) і випарювали під зниженим тиском.The resulting solution was dried (Mo5O) and evaporated under reduced pressure.

Розчин залишку у ТНЕ (17Омл) та воді (19мл) перемішували при 0"С при додаванні МавВна (3,375Гг, 89,2ммоль, Аїйгісп) додавали. Апег ЗОхв, розчин випарювали під зниженим тиском і залишок розчиняли вA solution of the residue in TNE (170ml) and water (19ml) was stirred at 0"C with the addition of MavBn (3.375Hg, 89.2mmol, Algisp) was added. Apeg ZOHv, the solution was evaporated under reduced pressure and the residue was dissolved in

ЕЮАс, підкислювали водним МанНзоО»х, а потім нейтралізували шляхом додавання насиченого водного розчину МансСоОз. Відокремлену водну фракцію екстрагували ЕІАс (100мл) і комбіновані органічні фракції промивали водою (500мл) та насиченим розчином Мас! (100мл). Розчин висушували (МодзбОа) і випарювали під зниженим тиском. Залишок піддавали хроматографії на силікагелі для одержання хлорогідрину З та 4 (4,587г, 4795) як суміші двох діастереомерів (3-4:1). Одержану суміш двічі рекристалізували з Е(Ас-гексану для одержання потрібного чистого діастереомеру З (2,444г, 2595) у вигляді жовтих кристалів: "Н ЯМР (СОСІз) б 8,53 (ад, 2Н, У - 5,7 Гц), 7,18 (А, 2Н, 9 2: 5,7 Гц), 4,58 (бБг, 1Н), 3,94 (т, ТН), 3,87 (Б, 1Н), 3,75-3,54 (т, 2Н), 3,05 (ай, 1Н, У - 13,8 та 3,9 Гц), 2,90 (ай, 1Н, У - 13,8 та 8,4 Гц), 1,36 (5, 9Н); М5 (ЕБІ) 301 (М--Н).EtOAc was acidified with aqueous ManNzoO»x, and then neutralized by adding a saturated aqueous solution of ManNzoOz. The separated aqueous fraction was extracted with EIAs (100 ml) and the combined organic fractions were washed with water (500 ml) and a saturated solution of Mas! (100ml). The solution was dried (ModzbOa) and evaporated under reduced pressure. The residue was subjected to silica gel chromatography to obtain chlorohydrin C and 4 (4.587 g, 4795) as a mixture of two diastereomers (3-4:1). The resulting mixture was recrystallized twice from E(Ac-hexane) to obtain the desired pure diastereomer C (2.444 g, 2595) in the form of yellow crystals: "H NMR (SOCI3) b 8.53 (ad, 2H, U - 5.7 Hz), 7.18 (A, 2H, 9 2: 5.7 Hz), 4.58 (bBg, 1H), 3.94 (t, TN), 3.87 (B, 1H), 3.75-3, 54 (t, 2H), 3.05 (ai, 1H, U - 13.8 and 3.9 Hz), 2.90 (ai, 1H, U - 13.8 and 8.4 Hz), 1.36 (5, 9H); M5 (EBI) 301 (M--H).

Приклад ЗExample C

Епоксид 5: Розчин хлорогідрину З (1,171г, 3, 8д9ммоль) в етанолі (3З9мл) перемішували при кімнатній температурі при додаванні 0,71М КОН в етанолі (6б,бмл). Через 1,5год суміш концентрували під зниженим тиском і залишок розчиняли в ЕАс (бОмл) та воді (бОмл). Відокремлену водну фракцію екстрагувалиEpoxide 5: A solution of chlorohydrin C (1.171g, 3.8d9mmol) in ethanol (339ml) was stirred at room temperature with the addition of 0.71M KOH in ethanol (6b,bml). After 1.5 h, the mixture was concentrated under reduced pressure and the residue was dissolved in EAs (bOml) and water (bOml). The separated aqueous fraction was extracted

ЕЮОАс (бОомл) і комбіновані органічні фракції промивали насиченим розчином Масі, висушували (Ма50О54) і концентрували під зниженим тиском для одержання епоксиду (1,058г, кількісно): "Н ЯМР (СОСІ»з) б 8,52 (а, 2Н,У-6,0 Гц), 7,16(4,2Н,9 -6,0 Гц), 4,57 (а, 1Н, у - 7,8 Гу), 3,76 (г, 1Н), 3,02-2,92 (т, 2Н), 2,85-2,79 (т, 2Н), 2,78-2,73 (т, 1Н), 1,37 (5, 9Н); М5 (ЕБ5І) 265 (М.--Н).EtOAc (bOml) and the combined organic fractions were washed with saturated Mass solution, dried (Ma50O54) and concentrated under reduced pressure to give the epoxide (1.058 g, quantitative): "H NMR (SOCI»3) b 8.52 (a, 2H, U -6.0 Hz), 7.16(4.2Н,9 -6.0 Hz), 4.57 (a, 1Н, y - 7.8 Gu), 3.76 (g, 1Н), 3, 02-2.92 (t, 2H), 2.85-2.79 (t, 2H), 2.78-2.73 (t, 1H), 1.37 (5, 9H); M5 (EB5I) 265 (M.--N).

Приклад 4Example 4

Гідроксіамін 6: Розчин епоксиду 5, одержаного раніше, та і-ВиМН»г (3,9мл, 39,2ммоль, Аїйдгісп) у 5вмл і-Hydroxyamine 6: A solution of epoxide 5, obtained earlier, and i-VyMH»g (3.9 ml, 39.2 mmol, Aylgisp) in 5 ml of i-

РІОН перемішували при 65"7С протягом 2год і розчин концентрували під зниженим тиском. Залишковий і-RION was stirred at 65"7C for 2 hours and the solution was concentrated under reduced pressure. The residual and

РІОН видаляли шляхом розчинення залишку у толуолі та дворазової концентрації розчину: "Н ЯМР (СОСІз) б8,51(а,2н,.-6,0 Гу), 7,18 (а4,2Н,У-6,0 Гц), 4,70 (а, 1Н, У - 9,6 Гц), 3,86 (брг, 1Н), 3,46 (4, 1Н, У - 5,8 Гу), 3,06 (09, 1Н, у - 14,1 та 3,9 Гц), 2,79 (да, 1Н, у - 14,1 та 9,0 Гу), 2,76-2,63 (т, ЗН), 2,43 (т, 2Н, У. -6,9 Гу), 1,73 (т, 1Н, У - 6,6 Гу), 1,36 (5, 9Н), 0,93 (й, ЗН, 9 - 6,6 Гц), 0,92 (а, ЗН, У - 6,6 Гц); М5 (ЕБІ) 338 (МНН).RION was removed by dissolving the residue in toluene and twice the concentration of the solution: "H NMR (SOCI3) b8.51 (a,2n,.-6.0 Hu), 7.18 (a4,2N,U-6.0 Hz), 4.70 (a, 1H, U - 9.6 Hz), 3.86 (brg, 1H), 3.46 (4, 1H, U - 5.8 Gu), 3.06 (09, 1H, y - 14.1 and 3.9 Hz), 2.79 (da, 1H, y - 14.1 and 9.0 Gu), 2.76-2.63 (t, ЗН), 2.43 (t, 2H, U. -6.9 Hu), 1.73 (t, 1H, U - 6.6 Hu), 1.36 (5, 9H), 0.93 (y, ZN, 9 - 6.6 Hz ), 0.92 (а, ЗН, У - 6.6 Hz); М5 (ЕБИ) 338 (МНН).

Приклад 5Example 5

Сульфоамід 7: Розчин необробленої сполуки б та р-метоксибензолсульфонілхлориду (890мг, 4,31ммоль, Аїйгісп) у СНоСі» (24мл) перемішували при 0"С протягом 2год і при кімнатній температурі протягом 1Згод. Розчин промивали насиченим розчином МансСоОз і водні промиї екстрагували. СНоСі» (бомл). Після висушування комбінованих органічних фракцій (Мао) і концентрації під зниженим тиском залишок очищали шляхом хроматографії на силікагелі для одержання сульфоаміду 7 (1,484г, 7595): "НSulfoamide 7: A solution of the crude compound b and p-methoxybenzenesulfonyl chloride (890mg, 4.31mmol, AlHysp) in SiOCl (24ml) was stirred at 0°C for 2h and at room temperature for 1h. The solution was washed with a saturated solution of MnSOO and the aqueous leachate was extracted. СНоСи" (boml). After drying the combined organic fractions (Mao) and concentration under reduced pressure, the residue was purified by chromatography on silica gel to obtain sulfoamide 7 (1.484 g, 7595): "Н

ЯМР (СОСІ») б 8,51 (д,2Н,00-5,7 Гу), 7,73(9,2Н, У - 8,7 Гу), 7,21 (а, 2Н, 9- 5,7 Гу, 7,00(а,2Н, У - 8,7 Гу), 4,68 (9, 1Н, 7- 8,1 Гу), 4,08 (Брг, 1Н), 3,88 (5, ЗН), 3,83 (брг, 2Н), 3,09 (9, 2Н, 2 - 5,1 Гу), 3,06-2,80 (т, 4Н), 1,85 (т, 1Н, 9-7,0 Гу), 1,34 (5, 9Н), 0,92 (а, ЗН, У - 6,3 Гу), 0,89 (49, ЗН, У - 6,6 Гц); М5 (ЕБ5І) 508 (МН).NMR (SOSI") b 8.51 (d, 2H, 00-5.7 Hu), 7.73 (9.2H, U - 8.7 Hu), 7.21 (a, 2H, 9- 5, 7 Hu, 7.00 (a,2H, U - 8.7 Hu), 4.68 (9, 1H, 7- 8.1 Hu), 4.08 (Brg, 1H), 3.88 (5, ZN), 3.83 (brg, 2H), 3.09 (9, 2H, 2 - 5.1 Hu), 3.06-2.80 (t, 4H), 1.85 (t, 1H, 9 -7.0 Hu), 1.34 (5, 9H), 0.92 (a, ZN, U - 6.3 Hu), 0.89 (49, ZN, U - 6.6 Hz); M5 ( EB5I) 508 (MN).

Приклад 6Example 6

Бісфуранкарбамат 9: Розчин сульфоаміду 7 (1,484г, 2,92ммоль) та трифторооцтової кислоти (6,8мл, 88,Зммоль, Аїйгісп) у СНе2Сі» (18мл) перемішували при кімнатній температурі протягом 2год. Після випарювання розчину під зниженим тиском залишок розчиняли в ацетонітрилі (1Омл) та толуолі (1Омл) і двічі випарювали до сухого стану для одержання в результаті необробленого аміну у формі солі ТЕА.Bisfurancarbamate 9: A solution of sulfonamide 7 (1.484g, 2.92mmol) and trifluoroacetic acid (6.8ml, 88.mmol, Algisp) in СНе2Сі» (18ml) was stirred at room temperature for 2h. After evaporation of the solution under reduced pressure, the residue was dissolved in acetonitrile (1Oml) and toluene (1Oml) and evaporated twice to dryness to obtain the resulting crude amine in the form of the TEA salt.

Розчин необробленого аміну, диметиламінопіридину (72мг, 0,59ммоль, АЇїайгісп), діізопропілетиламіну (2,55мл, 14,бммоль, АїЇйгіспй) в ацетонітрилі перемішували при 0"С при додаванні порціями бісфуранкарбонату 8 (907мг, 3,07ммоль, отриманого від Агаг). Розчин перемішували при 0"С протягом 1год і при кімнатній температурі протягом 19год і концентрували під зниженим тиском. Залишок розчиняли в ЕІЮАс (бОмл) і промивали насиченим розчином Мансоз (бОмл). Після екстрагування водних промиїв за допомогою ЕОАсС (бомл) комбіновані органічні фракції промивали насиченим Мансоз (бОмл) та насиченим розчином Масі (бОмл), висушували (Мд5О»4) і концентрували під зниженим тиском. Залишок очищали шляхом хроматографії на силікагелі для одержання карбамату 9 (1,452г, 88965): "Н ЯМР (СОСІ»з) б 8,50 (а, 2Н,9У-5,7Гщ, 7,72(4,2Н,У9У- 8,7 Гц), 7,19 (9, 2Н, У - 5,7 Гу), 7,01 (а, 2Н, У- 8,7 Гу, 5654, 1Н, 99-51 Гу), 52, Н, у 9,3 Гц), 5,02 (4, 1Н, У - 6,7 Гу), 4,01-3,77 (т, 4Н), 3,88 (5, ЗН), 3,76-3,63 (т, 2Н), 3,18-2,76 (т, 7Н), 1,95-1,77 (т, 1Н), 1,77-1,56 (т, 2Н), 1,56-1,41 (т, 1Н), 0,94 (4, ЗН, У - 6,6 Гу), 0,90 (а, ЗН, У - 6,9 Гу);A solution of the crude amine, dimethylaminopyridine (72 mg, 0.59 mmol, AlHysp) and diisopropylethylamine (2.55 mL, 14.mmol, AlHysp) in acetonitrile was stirred at 0°C with the addition of bisfuran carbonate 8 (907 mg, 3.07 mmol, obtained from Agag) in portions. The solution was stirred at 0"C for 1 hour and at room temperature for 19 hours and concentrated under reduced pressure. The residue was dissolved in EtOAc (bOml) and washed with a saturated Mansoz solution (bOml). After extracting the aqueous washes with EOAcC (boml), the combined organic fractions were washed with saturated Mansoz (bOml) and saturated Masi solution (bOml), dried (Md5O»4) and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by chromatography on silica gel to obtain carbamate 9 (1.452 g, 88965): "H NMR (SOCI»z) b 8.50 (a, 2H,9U-5.7Gsh, 7.72(4,2H,U9U- 8.7 Hz), 7.19 (9, 2H, U - 5.7 Hu), 7.01 (a, 2H, U - 8.7 Hu, 5654, 1H, 99-51 Hu), 52, H , at 9.3 Hz), 5.02 (4, 1H, U - 6.7 Gu), 4.01-3.77 (t, 4H), 3.88 (5, ЗН), 3.76- 3.63 (t, 2H), 3.18-2.76 (t, 7H), 1.95-1.77 (t, 1H), 1.77-1.56 (t, 2H), 1, 56-1.41 (t, 1H), 0.94 (4, ZN, U - 6.6 Hu), 0.90 (a, ZN, U - 6.9 Hu);

М5 (ЕБІ) 564 (МА-Н).M5 (EBI) 564 (MA-N).

Схема 7 "а с отюснеоювьня ЯК у осв 9----- ші ю 2гумавни соні вно 6, "о м з ов ов аз8192710Scheme 7 "a s otysneoyuvnya YAK u osv 9----- shi yu 2ghumavny soni vno 6, "om z ov ov ov az8192710

Приклад 7Example 7

Тетрагідропіридин-діетилфосфонат 11: Розчин піридину 9 (10,4мг, 0,018ммоль) та трифлату 10 (8,1мг, 0,027ммоль, в ацетоні-дє (0,75мл) зберігали при кімнатній температурі протягом Огод і розчин концентрували під зниженим тиском: З? ЯМР (ацетоні-йє) б 14,7; М5 (ЕБІ) 714 (МУ. Концентровану необроблену сіль піридинію розчиняли в етанолі (2мл) і перемішували при кімнатній температурі, час від часу додаючи Мавна (-1Омг, Аїагісп) протягом 4год. До суміші додавали розчин оцтової кислоти (0,бмл,Tetrahydropyridine diethylphosphonate 11: A solution of pyridine 9 (10.4 mg, 0.018 mmol) and triflate 10 (8.1 mg, 0.027 mmol, in acetone-dioxide (0.75 mL) was kept at room temperature for 1 h and the solution was concentrated under reduced pressure: ? NMR (acetonitrile) b 14.7; M5 (EBI) 714 (MU. The concentrated crude pyridinium salt was dissolved in ethanol (2ml) and stirred at room temperature, occasionally adding Mavna (-1Omg, Aiagisp) for 4h. A solution of acetic acid (0.bml,

Айагісп) в етанолі (Змл), доки рівень рН суміші не досягав 3-4. Ще додавали МавВна та оцтову кислоту, доки реакція не завершувалася. Суміш обережно концентрували під зниженим тиском і залишок розчиняли у насиченому розчині МансСоО:з (10мл). Продукт екстрагували, застосовуючи ЕАс (10мл х 3), і промивали насиченим розчином Масі, висушували (Ма5О) і концентрували під зниженим тиском. Залишок очищали шляхом хроматографії на силікагелі для одержання продукту 11 (8,5мг, 6495); "Н ЯМР (СОСІз) б 7,73 (й, 2Н, у 8,7 Гц), 7,600 (а, 2Н, 0 - 8,7 Гу), 5,71 (а, 1Н, У) - 5,1 Гу), 5,41 (г, 1Н), 5,15-5,08 (т, 1Н), 5,00 (Б, 1Н), 4,14 (д4, 4Н, У - 7,2 Гу), 4,06-3,94 (т, 2Н), 3,88 (5, ЗН), 3,92-3,80 (т, 2Н), 3,75 (да, 1Н, 9 - 9,6 та 6,6 Гц), 3,79-3,61 (т, 1Н), 3,24-2,94 (т, 6Н), 2,85 (ай, 2Н, 9 - 11,7 Гу), 2,88-2,76 (т, 2Н), 2,75-2,63 (т, 1Н), 2,38-2,29 (т, 1Н), 2.24-2,212 (т, 2Н), 2,12-1,78 (т, 4Н), 1,30 (І, 6Н, 9-71 Гу), 0,94 (а, зн, 7 - 6,6 Гц), 0,91 (а, ЗН, 9-63 Гу);Ayagisp) in ethanol (Zml) until the pH level of the mixture reached 3-4. MabVna and acetic acid were added until the reaction was complete. The mixture was carefully concentrated under reduced pressure and the residue was dissolved in a saturated solution of MnClSO:z (10 mL). The product was extracted using EAs (10ml x 3) and washed with saturated Maci solution, dried (Ma5O) and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel chromatography to give product 11 (8.5 mg, 6495); "H NMR (SOCI3) b 7.73 (y, 2H, y 8.7 Hz), 7.600 (a, 2H, 0 - 8.7 Hu), 5.71 (a, 1H, Y) - 5.1 Hu), 5.41 (g, 1H), 5.15-5.08 (t, 1H), 5.00 (B, 1H), 4.14 (d4, 4H, U - 7.2 Hu), 4.06-3.94 (t, 2H), 3.88 (5, ЗН), 3.92-3.80 (t, 2H), 3.75 (da, 1H, 9 - 9.6 and 6 .6 Hz), 3.79-3.61 (t, 1H), 3.24-2.94 (t, 6H), 2.85 (ai, 2H, 9 - 11.7 Gu), 2.88 -2.76 (t, 2H), 2.75-2.63 (t, 1H), 2.38-2.29 (t, 1H), 2.24-2.212 (t, 2H), 2.12-1 .78 (t, 4H), 1.30 (I, 6H, 9-71 Gu), 0.94 (a, zn, 7 - 6.6 Hz), 0.91 (a, ЗН, 9-63 Gu );

Зр'ЯМР (СОСІз) б 24,6; М5 (ЕБІ) 740 (Мама).Zr'NMR (SOSIz) b 24.6; M5 (EBI) 740 (Mother).

Схема 3 уже зу и о 1) ТЮСНоРО(ОВЛ)(12) ді ї ор у сн гумавни дооН, юн 2 "ЄScheme 3 already zu i o 1) TYUSNoRO (OVL) (12) actions in the SN humavny dooN, junior 2 "E

М Ї зз 7ОВа чеM Y zz 7OVa che

На РОС сур»On ROS sur"

ЕОН/ЕЮАс (1/4) го; (о ДИEON/EUAc (1/4) h; (about DY

МойMy

Й І 14 н а5192711Y I 14 n a5192711

Приклад 8Example 8

Тетрагідропіридин-дибензилфосфонат 13: Сполуку 13 одержували, застосовуючи таку саму процедуру, як та, яку описано для сполуки 11, використовуючи піридин 9 (10,0мг, 0,018ммоль) та трифлат 12 (9,4мг, 0,022ммоль). Продукт 13 очищали шляхом препаративної ТС для одержання дибензилфосфонату 13 (8,в8мг, 59965): "Н ЯМР (СОСІ»з) б 7,73 (0, 2Н, У 2: 8,7 Гц), 7,35 (5, 10Н), 7,00 (а, 2Н, У - 8,7 Гц), 5,65 (ад, 1Н2Н, У т 5,1 Гу), 5,39 (рг, 1Н), 5,15-4,92 (т, 6Н), 4,03-3,77 (т, 6Н), 3,77-3,62 (т, 2Н), 3,56 (р, 1Н), 3,24-2,62 (т, 9Н), 2,32 (д, 1Н, у - 13,5 Гу), 2,24-1,75 (т, 6Н), 0,94 (й, ЗН, У - 6,6 Гц), 0,89 (а, ЗН, У - 6,3 Гц); З'Р ЯМР (СОСІз) б 25,5; М5 (ЕБІ) 842 (МА-Н).Tetrahydropyridine dibenzylphosphonate 13: Compound 13 was prepared using the same procedure as described for compound 11 using pyridine 9 (10.0 mg, 0.018 mmol) and triflate 12 (9.4 mg, 0.022 mmol). Product 13 was purified by preparative TS to obtain dibenzylphosphonate 13 (8.8 mg, 59965): "H NMR (SOCI"z) b 7.73 (0, 2H, U 2: 8.7 Hz), 7.35 (5, 10H), 7.00 (a, 2H, U - 8.7 Hz), 5.65 (ad, 1H2H, U t 5.1 Hu), 5.39 (rg, 1H), 5.15-4, 92 (t, 6H), 4.03-3.77 (t, 6H), 3.77-3.62 (t, 2H), 3.56 (p, 1H), 3.24-2.62 ( t, 9H), 2.32 (d, 1H, y - 13.5 Gu), 2.24-1.75 (t, 6H), 0.94 (y, ЗН, У - 6.6 Hz), 0.89 (а, ЗН, У - 6.3 Hz); Р'Р NMR (СОСИ3) b 25.5; M5 (EBI) 842 (MA-Н).

Приклад 9Example 9

Фосфонова кислота 14: Суміш дибензилфосфонату 13 (8,8мг, 0,011ммоль) та 1095 Ра/С в ЕЮАс (2мл) та ЕЮН (0,5мл) перемішували в атмосфері Но протягом 1Огод при кімнатній температурі. Після фільтрування суміші крізь целіт фільтрат концентрували до сухого стану для одержання продукту 14 (6,7мг, кількісно): "Н ЯМР (СОзО0) б 7,76 (4, 2Н,-:9,0 Гі), 7,10(а,2Н, у. -:9,0 Гу), 568 (й, 1Н, У -51 Гу), 5,49 (Бі, 1Н), 5,11 (т, 1Н), 3,90 (в, ЗН), 4,04-3,38 (т, 10ОН), 3,22 (9, 2Н, 9 - 12,9 Гц), 3,18-3,00 (т, 2Н), 2,89- 2,75 (т, 2Н), 2,68-2,30 (т, ЗН), 2,21-1,80 (т, 4Н), 0,92 (а, ЗН, У - 6,3 Гц), 0,85 (й, ЗН, У - 6,3 Гц); Р ЯМР (СОзО0б) 6 6,29; М5 (ЕБ5І) 662 (М.Н).Phosphonic acid 14: A mixture of dibenzylphosphonate 13 (8.8 mg, 0.011 mmol) and 1095 Pa/C in EtOAc (2 mL) and EOH (0.5 mL) was stirred under NO for 1 h at room temperature. After filtering the mixture through celite, the filtrate was concentrated to dryness to obtain product 14 (6.7 mg, quantitative): "H NMR (CO3O0) b 7.76 (4.2H,-:9.0 Gy), 7.10 (a ,2H, y. -:9.0 Hu), 568 (y, 1H, U -51 Hu), 5.49 (Bi, 1H), 5.11 (t, 1H), 3.90 (y, ЗН ), 4.04-3.38 (t, 10OH), 3.22 (9, 2H, 9 - 12.9 Hz), 3.18-3.00 (t, 2H), 2.89- 2, 75 (t, 2H), 2.68-2.30 (t, ЗН), 2.21-1.80 (t, 4Н), 0.92 (а, ЗН, У - 6.3 Hz), 0 .85 (y, ZN, U - 6.3 Hz); P NMR (COzO0b) 6 6.29; M5 (EB5I) 662 (M.N).

Схема 4 не Ї отв» Ї о вось у т Ре Ж 18 че гн Тов: МЕз не. «сову. но. о оонScheme 4 is open to the public. "owl but. about the UN

РА ОР тв 19RA OR TV 19

ТО, 2, блугидин ТІ ; 729 сньсі; РЕ 2) мавну, ЕН, Асон ва СО з зу осн остераза до но " РЕБеутеР, ОМЕС МеСМ я М. Я о ооов са85193786 ОР ва с що. Ин, сн.TO, 2, bluhydin TI; 729 snsi; RE 2) Mavnu, EN, Ason va SO z zu osn osterase do no " REBeuteR, OMES MeSM i M. I o ooov sa85193786 OR va s what. In, sn.

Дт ФО» : и 22 К. Я о рон автезвів днDt FO»: and 22 K. Ya o ron avtezviv dn

Приклад 10Example 10

Дифенілбензилоксиметилфосфонат 15: До розчину дифенілфосфіту (46,6г, 200ммоль, АЇїйгісп) в ацетонітрилі (400мл) (при навколишній температурі) додавали карбонат калію (55,2г, 400ммоль) з наступним повільним додаванням бензилхлорометилового етеру (42мл, Зб0ммоль, приблизно 6095, РіІШКа).Diphenylbenzyloxymethylphosphonate 15: To a solution of diphenyl phosphite (46.6g, 200mmol, AlHysp) in acetonitrile (400ml) (at ambient temperature) was added potassium carbonate (55.2g, 400mmol) followed by the slow addition of benzylchloromethyl ether (42ml, Zb0mmol, ca. 6095, RiISHKa ).

Суміш перемішували до наступного дня і концентрували під зниженим тиском. Залишок розчиняли вThe mixture was stirred until the next day and concentrated under reduced pressure. The residue was dissolved in

ЕОАс, промивали водою, насиченим Масі, висушували (Маг»50»), фільтрували і випарювали. Неочищений продукт піддавали хроматографії на силікагелі для одержання бензилового етеру (6,9г, 9,690) у вигляді безбарвної рідини.EOAc, washed with water saturated with Mass, dried (Mg"50"), filtered and evaporated. The crude product was chromatographed on silica gel to give benzyl ether (6.9g, 9.690) as a colorless liquid.

Приклад 11Example 11

Монокислота 16: До розчину дифенілбензилоксиметилфосфонату 15 (6,8г, 19,1ммоль) у ТНЕ (100мл) при кімнатній температурі додавали 1М Маон у воді (2імл, 21ммоль). Розчин перемішували Згод. ТНЕ випарювали під зниженим тиском і додавали воду (10О0мл). Водний розчин охолоджували до 0"С, нейтралізували до рН 7 за допомогою ЗМ НСІ і промивали ЕІЮАс. Водний розчин знову охолоджували доMonoacid 16: To a solution of diphenylbenzyloxymethylphosphonate 15 (6.8g, 19.1mmol) in TNE (100ml) at room temperature was added 1M Mahon in water (2ml, 21mmol). The solution was stirred according to TNE was evaporated under reduced pressure and water (1000 ml) was added. The aqueous solution was cooled to 0"C, neutralized to pH 7 with 3M HCl and washed with EIHAc. The aqueous solution was again cooled to

ОС, підкислювали за допомогою ЗМ НСІ до рН 1, насичували хлоридом натрію і екстрагували Е(ОАс.OS, acidified with 3M HCl to pH 1, saturated with sodium chloride and extracted with E(OAc.

Органічний шар промивали розсолом і висушували (Маг25О4), фільтрували і випарювали, а потім випарювали разом з толуолом для одержання на виході монокислоти (4,0г, 7590) у вигляді безбарвної рідини. "Н ЯМР (СОСІз) б 7,28-7,09 (т, 1ОН), 4,61 (5, 2Н), 3,81 (й, 2Н); "Р ЯМР (СОСІз) б 20,8.The organic layer was washed with brine and dried (Mag25O4), filtered and evaporated, and then evaporated together with toluene to give the monoacid (4.0 g, 7590) as a colorless liquid. "H NMR (SOCI3) b 7.28-7.09 (t, 1OH), 4.61 (5, 2H), 3.81 (y, 2H); "P NMR (SOCI3) b 20.8.

Приклад 12Example 12

Фосфонат етиллактату 18: До розчину монокислоти 16 (2,18г, 7,86бммоль) у безводному ацетонітрилі (5Омл) в атмосфері азоту поволі додавали тіонілхлорид (5,7мл, 78ммоль). Розчин перемішували в олійній ванні при 70"С протягом трьох годин, охолоджували до кімнатної температури і концентрували. Залишок розчиняли у безводному дихлорометані (5ХОмл) і цей розчин охолоджували до 0"С і перемішували в атмосфері азоту. До перемішуваного розчину додавали етил (5)-(-)-лактат (266бмл, 23,5ммоль) та триетиламін (4,28мл, 31,4ммоль). Розчин нагрівали до кімнатної температури і залишали перемішуватися протягом однієї години. Розчин розводили етилацетатом, промивали водою, розсолом, лимонною кислотою і знову розсолом, висушували (Ма950О54), фільтрували крізь целіт, концентрували під зниженим тиском і піддавали хроматографії на силікагелі, застосовуючи 3095 етилтіоацетат у гексані. Два діастереомери об'єднували. "Н ЯМР (СОСІз) б 7,40-7,16 (т, 20Н), 5,18-5,13 (т, 2Н), 4,73 (5, 2Н), 4,66 (а, 2Н), 4,28-4,11 (т, 5Н), 4,05 (а, 2Н), 3,95 (а, 2Н), 1,62 (й, ЗН), 1,46 (й, ЗН), 1,30-1,18 (т, 6Н); З'Р ЯМР (СОСІз) б 19,6,17,7.Ethyl lactate phosphonate 18: To a solution of monoacid 16 (2.18g, 7.86bmmol) in anhydrous acetonitrile (50ml) under a nitrogen atmosphere was slowly added thionyl chloride (5.7ml, 78mmol). The solution was stirred in an oil bath at 70°C for three hours, cooled to room temperature and concentrated. The residue was dissolved in anhydrous dichloromethane (5HOml) and this solution was cooled to 0°C and stirred under a nitrogen atmosphere. Ethyl (5)-(-)-lactate (266 bml, 23.5 mmol) and triethylamine (4.28 ml, 31.4 mmol) were added to the stirred solution. The solution was warmed to room temperature and allowed to stir for one hour. The solution was diluted with ethyl acetate, washed with water, brine, citric acid and again with brine, dried (Ma950O54), filtered through celite, concentrated under reduced pressure and subjected to chromatography on silica gel using 3095 ethyl thioacetate in hexane. The two diastereomers were combined. "H NMR (SOCI3) b 7.40-7.16 (t, 20H), 5.18-5.13 (t, 2H), 4.73 (5, 2H), 4.66 (a, 2H) , 4.28-4.11 (t, 5H), 4.05 (a, 2H), 3.95 (a, 2H), 1.62 (y, ЗН), 1.46 (y, ЗН), 1.30-1.18 (t, 6H), 3D NMR (SOCI3) b 19.6, 17.7.

Приклад 13Example 13

Фосфонат етиллактату з вільним спиртом 19: Фосфонат етиллактату 18 розчиняли в ЕІЮН (50мл) і в атмосфері азоту додавали 1095 Ра-С (приблизно 20мас. 95). Атмосферу азоту заміняли на водень (1атм.) і суспензію перемішували протягом двох годин. Знову додавали 1095 Ра-С (20мас. 905) і суспензію перемішували ще п'ять годин. Додавали целіт, реакційну суміш фільтрували крізь целіт і фільтрат концентрували для одержання 1,61г (7195 від монокислоти 16) спирту у вигляді безбарвної рідини. "Н ЯМР (СОСІз) б 7,40-7,16 (т, ТОН), 5,16-5,03 (т, 2Н), 4,36-4,00 (т, 8Н), 1,62 (й, ЗН), 1,46 (а, ЗН), 1,30-1,22 (т, 6Н);Ethyl lactate phosphonate with free alcohol 19: Ethyl lactate phosphonate 18 was dissolved in EIUN (50 ml) and 1095 Ra-C (approximately 20 wt. 95) was added under a nitrogen atmosphere. The nitrogen atmosphere was replaced by hydrogen (1 atm.) and the suspension was stirred for two hours. 1095 Ra-C (20 wt. 905) was added again and the suspension was stirred for another five hours. Celite was added, the reaction mixture was filtered through Celite, and the filtrate was concentrated to obtain 1.61 g (7195 from monoacid 16) of alcohol as a colorless liquid. "H NMR (SOCIz) b 7.40-7.16 (t, TON), 5.16-5.03 (t, 2H), 4.36-4.00 (t, 8H), 1.62 ( y, ЗН), 1.46 (a, ЗН), 1.30-1.22 (t, 6Н);

Зр'ЯМР (СОСІз) б 22,3,20,0.Zr'NMR (SOSIz) b 22,3,20,0.

Приклад 14Example 14

Трифлат 20: До розчину фосфонату етиллактату з вільним спиртом 19 (800мг, 2,79ммоль) у безводному дихлорометані (45мл), охолодженого до -40"С в атмосфері азоту додавали трифлатний ангідрид (0,516мл, 3,07ммоль) та 2-6 лутидин (0,390мл, 3,34ммоль). Розчин перемішували протягом Згод, потім нагрівали до -20"С і перемішували ще одну годину. Потім додавали 0,1 еквівалента трифлатного ангідриду та 2-6 лутидину і перемішування поновлювали ще на 90 хвилин. Реакційну суміш розводили дихлорометаном крижаної температури, промивали водою крижаної температури, промивали розсолом крижаної температури і органічний шар висушували (Мд5О»4) і фільтрували. Фільтрат концентрували і піддавали хроматографії на силікагелі, застосовуючи 3095 Ес у гексані як елюент для одержання 602мг (51965) трифлатних діастереомерів у вигляді дещо рожевої прозорої рідини. "Н ЯМР (СОСІЗ) б 7,45-7,31 (т,Triflate 20: Triflate anhydride (0.516ml, 3.07mmol) and 2-6 lutidine were added to a solution of ethyl lactate phosphonate with free alcohol 19 (800mg, 2.79mmol) in anhydrous dichloromethane (45ml) cooled to -40"C under a nitrogen atmosphere (0.390 mL, 3.34 mmol). The solution was stirred for 1 h, then warmed to -20°C and stirred for another hour. Then 0.1 equivalents of triflate anhydride and 2-6 lutidine were added and stirring was repeated for another 90 minutes. The reaction mixture was diluted with ice-cold dichloromethane, washed with ice-cold water, washed with ice-cold brine, and the organic layer was dried (Md5O»4) and filtered. The filtrate was concentrated and chromatographed on silica gel using 3095 Es in hexane as eluent to give 602 mg (51965) of the triflate diastereomers as a slightly pink clear liquid. "H NMR (SOSIZ) b 7.45-7.31 (t,

АН), 7,31-7,19 (т, 6Н), 5,15-4,75 (т, 6Н), 4,32-4,10 (АН), 1,62 (й, ЗН), 1,50 (а, ЗН), 1,30-1,22 (т, 6Н); Р ЯМР (СОСІз) 6 10,3,8,3.AN), 7.31-7.19 (t, 6H), 5.15-4.75 (t, 6H), 4.32-4.10 (AN), 1.62 (y, ZN), 1 .50 (a, ZN), 1.30-1.22 (t, 6H); P NMR (SOSIz) 6 10,3,8,3.

Приклад 15Example 15

Тетрагідропіридинові проліки 21: Розчин піридину 9 (11,1мг, 0,020ммоль) та трифлат 20 (11,4мг, 0,027ммоль) в ацетоні-йв (0,67мл, Аїйгісп) зберігали при кімнатній температурі протягом 7год і розчин концентрували під зниженим тиском: З'Р ЯМР (ацетон-йв) б 11,7, 10,9; М5 (Е5І) 838 (МАН). Концентровану необроблену сіль піридинію розчиняли в етанолі (1мл) і додавали 2-3 краплі розчину оцтової кислоти (О,бмл, Айагісп) в етанолі (Змл). Розчин перемішували при 0"С при додаванні Мавная (7-Змг, Аїагісп). Ще додавали розчин оцтової кислоти для доведення рН реакційної суміші до 3-4. Додавання МавВна та розчину оцтової кислоти повторювали, доки реакція не завершувалася. Суміш обережно концентрували під зниженим тиском і залишок очищали шляхом хроматографії на колонці з оберненням фаз С18, а потім препаративній ТС, застосовуючи пластинку для хроматографії з оберненням фаз С18 для одержання проліків 21 (13,бмг, 7095) у формі 2:3 суміші двох діастереомерів: "ІН ЯМР (СОЗСМ) б 7,78 (0, 2Н, 9 -9,0 Гу), 7,48-7,42 (т, 2Н), 7,35-7,27 (т, ЗН), 7,10 (а, 2Н, У - 9,0 Гц), 5,86 (т, 1Н), 5,60 (т, 1Н), 5,48 (рг, 1Н), 5,14-5,03 (т, 2Н), 4,29-4,13 (т, 2Н), 3,89 (5, ЗН), 3,97-3,32 (т, 12Н), 3,29 (ріг, 0,4Н), 3,24 (рг, 0,6Н), 3,02-2,82 (т, 4Н), 2,64-2,26 (т, ЗН), 2,26-2,08 (т, 1Н), 1,94-1,76 (т, ЗН), 1,57 (а, 1,8Н,9У -6,9 Гу), 1,46 (а,1,2Н,У-6,9 Гу), 1,28(а,1,2Н,9 -6,9 Гу), 1,21 (а, 1,8Н, 9 - 7,2 Гц), 0,92-0,88 (т, 6Н); ЗР ЯМР (СОЗСМ) б 14,4 (0,АР), 13,7 (0,6Р); М5 (ЕБ5І) 838 (М--Н).Tetrahydropyridine prodrugs 21: A solution of pyridine 9 (11.1 mg, 0.020 mmol) and triflate 20 (11.4 mg, 0.027 mmol) in acetone-IV (0.67 mL, Algisp) was kept at room temperature for 7 h and the solution was concentrated under reduced pressure: 3R NMR (acetone-IV) b 11.7, 10.9; M5 (E5I) 838 (MAN). Concentrated crude pyridinium salt was dissolved in ethanol (1 ml) and 2-3 drops of a solution of acetic acid (O.bml, Ayagisp) in ethanol (3ml) were added. The solution was stirred at 0"C with the addition of Mavna (7-Zmg, Aiagisp). An acetic acid solution was also added to bring the pH of the reaction mixture to 3-4. The addition of MavBna and the acetic acid solution was repeated until the reaction was complete. The mixture was carefully concentrated under reduced pressure. pressure and the residue was purified by chromatography on a C18 phase-reversed column and then preparative TC using a C18 phase-reversed chromatography plate to obtain prodrug 21 (13, bmg, 7095) in the form of a 2:3 mixture of two diastereomers: "IN NMR ( SOZSM) b 7.78 (0, 2H, 9 -9.0 Gu), 7.48-7.42 (t, 2H), 7.35-7.27 (t, ZN), 7.10 (a , 2H, U - 9.0 Hz), 5.86 (t, 1H), 5.60 (t, 1H), 5.48 (rg, 1H), 5.14-5.03 (t, 2H) , 4.29-4.13 (t, 2H), 3.89 (5, ЗН), 3.97-3.32 (t, 12H), 3.29 (horn, 0.4H), 3.24 (rg, 0.6H), 3.02-2.82 (t, 4H), 2.64-2.26 (t, ЗН), 2.26-2.08 (t, 1H), 1.94 -1.76 (t, ZN), 1.57 (a, 1.8H,9U -6.9 Hu), 1.46 (a,1.2H,U-6.9 Hu), 1.28( a,1.2H,9 -6.9 Gu), 1.21 (a, 1.8H, 9 - 7.2 Hz), 0.92-0.88 (t, 6H); SR NMR (SOZSM) b 14.4 (0.АР), 13.7 (0.6Р); M5 (EB5I) 838 (M--H).

Приклад 16Example 16

Метаболіт 22: До розчину проліків 21 (10,3мг, 0,011ммоль) у ОМ5О (0,1мл) та ацетонітрилі (0,2мл) додавали буфер 0,1М РВ5 (Змл), ретельно змішували для одержання в результаті суспензії. До суспензії додавали суспензію естерази свинячої печінки (0,05мл, ЕС3. 1.1.1, Бідта). Після зберігання суспензії при 37"С протягом 1,5год суміш центрифугували і брали супернатант. Продукт очищали шляхом НРІС і зібрану фракцію ліофілізували для одержання в результаті продукту 22 у формі солі трифторооцтової кислоти (7,9 мг, 86965): "Н ЯМР (020) б 7,70 (а, 1Н), 7,05 (а, 2Н), 5,66 (й, 1Н), 5,40 (рг, 1Н), 5,02 (бг, 1Н), 4,70 (г, 1Н), 3,99-3,89 (т, 2Н), 3,81 (5, ЗН), 3,83-3,50 (т, 8Н), 3,34-2,80 (т, 7Н), 2,50-2,18 (т, ЗН), 2,03 (т, 1Н), 1,92-1,70 (т, ЗН), 1,39 (й, ЗН), 0,94 (а, ЗН), 0,93 (а, ЗН); З'Р ЯМР (020) б 9,0, 8,8; М5 (ЕБ5І) 734 (МН).Metabolite 22: To a solution of prodrug 21 (10.3 mg, 0.011 mmol) in OM5O (0.1 ml) and acetonitrile (0.2 ml) was added buffer 0.1 M РВ5 (3 ml), thoroughly mixed to obtain a suspension. A suspension of pig liver esterase (0.05 ml, EC3. 1.1.1, Bidta) was added to the suspension. After storage of the suspension at 37"C for 1.5 hours, the mixture was centrifuged and the supernatant was taken. The product was purified by HPLC and the collected fraction was lyophilized to obtain the product 22 as a trifluoroacetic acid salt (7.9 mg, 86965): "H NMR (020 ) b 7.70 (a, 1H), 7.05 (a, 2H), 5.66 (y, 1H), 5.40 (rg, 1H), 5.02 (bg, 1H), 4.70 (g, 1H), 3.99-3.89 (t, 2H), 3.81 (5, ЗН), 3.83-3.50 (t, 8H), 3.34-2.80 (t , 7H), 2.50-2.18 (t, ЗН), 2.03 (t, 1Н), 1.92-1.70 (t, ЗН), 1.39 (y, ЗН), 0, 94 (а, ЗН), 0.93 (а, ЗН); 3D NMR (020) b 9.0, 8.8; M5 (EB5I) 734 (MN).

Схема 5Scheme 5

Осн тя Ї. сон ще ДО т- з но он, сньсь то й 23 24 тує «о. пи, 2-7 осн з 5 ос: І гімавна Мен, лсоН ОО пе кв оо» щі о8273819Osn tya Y. dream still DO t- z no on, dream then and 23 24 tuye "o. pi, 2-7 osn of 5 osn: I gymavna Men, lsoN OO pe kv oo» shchi o8273819

Приклад 17Example 17

Трифлат 24: Трифлат 24 одержували аналогічно трифлатові 20, за винятком того, що диметилгідроксіегилфосфонат 23 (Аїдгісп) заміняли фосфонатом етиллактату з вільним спиртом 19.Triflate 24: Triflate 24 was prepared analogously to triflate 20, except that dimethylhydroxyethyl phosphonate 23 (Aidgisp) was replaced by ethyl lactate phosphonate with free alcohol 19.

Приклад 18Example 18

Тетрагідропіридин 25: Тетрагідропіридин 25 одержували аналогічно тетрагідропіридинові З0, за винятком того, що трифлат 24 заміняли трифлатом 29.Tetrahydropyridine 25: Tetrahydropyridine 25 was prepared analogously to tetrahydropyridine 30, except that triflate 24 was replaced by triflate 29.

ІН ЯМР (СОСІз) б 7,71 (а, 2Н), 7,01 (а, 2Н), 5,71 (а, 2Н), 5,43 (ре5, 1Н), 5,07-4,87 (т, 1Н), 4,16-3,46 (т, 1З3Н), 3,34-3,18 (т, ЗН), 3,16-2,80 (т, 5Н), 2,52-1,80 (т, 12Н), 1,28-1,04 (т, ЗНАН2О пік), 0,98-0,68 (т, 6Н).NMR (SOCI3) b 7.71 (a, 2H), 7.01 (a, 2H), 5.71 (a, 2H), 5.43 (re5, 1H), 5.07-4.87 ( t, 1H), 4.16-3.46 (t, 1З3Н), 3.34-3.18 (t, ЗН), 3.16-2.80 (t, 5Н), 2.52-1, 80 (t, 12H), 1.28-1.04 (t, ZNAN2O peak), 0.98-0.68 (t, 6H).

Схема 6 алілбромід ау оготіде Її 1105Scheme 6 allyl bromide au ohotide Her 1105

НОР вла со МеСМ оп Вп оумавну ноя й що й 21 . 28NOR vla so MeSM op Vp oumavnu noya and what and 21 . 28

ТЬО, 2, в-лутидин сю ОВ 179 он я о о В 2) Мавна,МеОН,АсОН 3) Не, РОИС, ЕЮН/ЕЮАс (1/4)THO, 2, v-lutidine syu OV 179 on i o o B 2) Mavna, MeOH, AsOH 3) Ne, ROIS, EYUN/EUAs (1/4)

КОХ, сKOH, p

Их А, вас , о в) о " Є Ф поиттеов . ов 30: В. - Вп (65173848)Ih A, vas , o c) o " E F poitteov . ov 30: V. - Vp (65173848)

З: В - Н(С5173850)C: B - H (С5173850)

Приклад 19Example 19

Дибензилфосфонат з подвійним зв'язком 27: До перемішуваного розчину алілброміду (4,15г, ЗАммоль,Dibenzyl phosphonate with a double bond 27: To a stirred solution of allyl bromide (4.15 g, Zmol,

Аїагісп) та дибензилфосфіту (бг, 23ммоль, Аїагісп) в ацетонітрилі (25мл) додавали карбонат калію (6,Зг, 46бммоль, порошок 325 меш Аїагісп) для утворення суспензії, яку нагрівали до 65"С і перемішували протягом 72 годин. Суспензію охолоджували до кімнатної температури, розводили етилацетатом, фільтрували і фільтрат промивали водою, потім розсолом, висушували (М950»2), концентрували і використовували безпосередньо на наступному етапі.Aiagisp) and dibenzyl phosphite (bg, 23mmol, Aiagisp) in acetonitrile (25ml) was added potassium carbonate (6.3g, 46bmmol, 325 mesh Aiagisp powder) to form a suspension, which was heated to 65°C and stirred for 72 hours. The suspension was cooled to at room temperature, diluted with ethyl acetate, filtered and the filtrate was washed with water, then with brine, dried (М950»2), concentrated and used directly in the next step.

Приклад 20Example 20

Дибензилгідроксіетилфосфонат 28: Дибензилфосфонат з подвійним зв'язком 27 розчиняли у метанолі (5Омл), охолоджували до -78"С, перемішували і піддавали дії озону шляхом барботування озоном розчину протягом трьох годин, доки розчин не ставав блідо-блакитним. Потік озону припиняли і здійснювали барботування киснем протягом 15 хвилин, доки розчин не ставав безбарвним. Поволі порціями додавали борогідрид натрію (5г, надлишок). Після виділення газу розчинові у стані спокою давали нагрітися до кімнатної температури, концентрували, розводили етилацетатом, робили кислотним за допомогою оцтової кислоти та води і розподіляли. Етилацетатний шар промивали водою, потім розсолом і висушували (М95054), фільтрували, концентрували і піддавали хроматографії на силікагелі з елююванням з градієнтом елюента від 5095 етилацетату в гексані до 10095 етилацетату, одержуючи 2,76г потрібного продукту. "НDibenzyl hydroxyethyl phosphonate 28: Dibenzyl phosphonate with a double bond 27 was dissolved in methanol (5 Oml), cooled to -78°C, stirred and exposed to ozone by ozone bubbling of the solution for three hours until the solution turned pale blue. The ozone flow was stopped and carried out with oxygen bubbling for 15 minutes until the solution became colorless. Sodium borohydride (5 g, excess) was added slowly in portions. After evolution of the gas, the resting solution was allowed to warm to room temperature, concentrated, diluted with ethyl acetate, acidified with acetic acid and water, and The ethyl acetate layer was washed with water, then with brine and dried (M95054), filtered, concentrated and subjected to chromatography on silica gel eluting with an eluent gradient from 5095 ethyl acetate in hexane to 10095 ethyl acetate, obtaining 2.76 g of the desired product.

ЯМР (СОСІз) б 7,36 (т, 1ОН), 5,16-4,95 (т, 4Н), 3,94-3,80 (аї, 2Н), 2,13-2,01 (а, 2Н); "Р ЯМР (СОСІз) б 31,6.NMR (SOCI3) b 7.36 (t, 1OH), 5.16-4.95 (t, 4H), 3.94-3.80 (ai, 2H), 2.13-2.01 (a, 2H); "P NMR (SOSIz) b 31.6.

Приклад 21Example 21

Дибензил фосфонат 30: Розчин спирту 28 (53,Змг, 0,174ммоль) та 2,6-лутидину (0,025мл, 0,215ммоль,Dibenzyl phosphonate 30: A solution of alcohol 28 (53.Zmg, 0.174 mmol) and 2,6-lutidine (0.025 mL, 0.215 mmol,

Аїдгісп) у СНоСі» (Імл) перемішували при -45"С при додаванні трифторометансульфонового ангідриду (0,029мл, 0,172ммоль, Аїдгісп). Розчин перемішували протягом 1год при -457С і випарювали під зниженим тиском для одержання необробленого трифлату 29.Aidhisp) in СНоСи" (Iml) was stirred at -45"C with the addition of trifluoromethanesulfonic anhydride (0.029ml, 0.172mmol, Aidhisp). The solution was stirred for 1 hour at -457С and evaporated under reduced pressure to obtain crude triflate 29.

Розчин необробленого трифлату 29, 2,6-лутидину (0,025мл, 0,215ммоль, Аїйгісп) та піридину 9 в ацетоні-дв (1,5мл, Аїагісп) зберігали при кімнатній температурі протягом 2год. Розчин концентрували під зниженим тиском для одержання необробленого продукту піридинію: З'Р ЯМР (ацетон-ав) б 25,8; М5 (ЕІ) 852 (МУ).A solution of crude triflate 29, 2,6-lutidine (0.025 mL, 0.215 mmol, Algisp) and pyridine 9 in acetone-dv (1.5 mL, Algisp) was kept at room temperature for 2 hours. The solution was concentrated under reduced pressure to obtain the crude pyridinium product: 3R NMR (acetone-av) b 25.8; M5 (EI) 852 (MU).

До розчину необробленої солі піридинію в етанолі (2мл) додавали 7-8 крапель розчину оцтової кислоти (О.А мл, Айагісі) в етанолі (2 мл). Розчин перемішували при 0"С при додаванні Мавна (7-8мг). Підтримували рН розчину на рівні 3-4 шляхом додавання розчину оцтової кислоти. Ще додавали МавВнНаи та оцтову кислоту до завершення відновлення. Через 4год суміш концентрували і залишок розчиняли у насиченому7-8 drops of a solution of acetic acid (OA ml, Ayagishi) in ethanol (2 ml) were added to a solution of crude pyridinium salt in ethanol (2 ml). The solution was stirred at 0"C with the addition of Mavna (7-8 mg). The pH of the solution was maintained at 3-4 by adding a solution of acetic acid. MavVnNa and acetic acid were also added until the reduction was complete. After 4 hours, the mixture was concentrated and the residue was dissolved in saturated

МансСоОз (10мл). Продукт екстрагували ЕТОАс (1О0мл х 3), висушували (М95О4) і концентрували під зниженим тиском. Залишок очищали шляхом кількаразової хроматографії на силікагелі з наступним очищенням шляхом НРІ С. Ліофілізація зібраної фракції в результаті забезпечувала продукт 30 (13,5мг, 26965) у формі солі трифторооцтової кислоти: "Н ЯМР (СОСІз) б 7,72 (ад, 2Н,У : 8,7 Гц), 7,36 (рг, ТОН), 7,00 (а, 2Н, у 8,7 Гу), 5,69 (9, 1Н, У 2 5,1 Гу), 5,41 (г, 1Н), 5,13-4,93 (т, 6Н), 4,05-2,5 (т, 19Н), 3,88 (в, ЗН), 2,5-1,9 (т, БН), 1,90-1,74 (т, 2Н), 0,88 (9, 6Н, У - 6,1 Гц); "Р ЯМР (СОСІв) б 25,8; М5 (ЕБІ) 856 (МН).MansSoOz (10 ml). The product was extracted with EtOAc (100 ml x 3), dried (M95O4) and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by repeated chromatography on silica gel followed by purification by NRI C. Lyophilization of the collected fraction resulted in product 30 (13.5 mg, 26965) in the form of the trifluoroacetic acid salt: "H NMR (SOCI3) b 7.72 (ad, 2H, U: 8.7 Hz), 7.36 (rg, TON), 7.00 (а, 2Н, у 8.7 Гу), 5.69 (9, 1Н, У 2 5.1 Гу), 5, 41 (g, 1H), 5.13-4.93 (t, 6H), 4.05-2.5 (t, 19H), 3.88 (v, ЗН), 2.5-1.9 ( t, BN), 1.90-1.74 (t, 2H), 0.88 (9, 6H, U - 6.1 Hz); "P NMR (SOSIv) b 25.8; M5 (EBI) 856 (MN).

Приклад 22Example 22

Фосфонова кислота 31: А суміш дибензилфосфонату 30 (9,0мг, 0,009ммоль) та 1095 Ра/с (5,2мг,Phosphonic acid 31: A mixture of dibenzylphosphonate 30 (9.0 mg, 0.009 mmol) and 1095 Pa/s (5.2 mg,

Аїйгісп) в ЕЮАс (2мл) та етанолі (0,5мл) перемішували в атмосфері Но протягом Згод при кімнатній температурі. Після фільтрування суміші крізь целіт до фільтрату додавали краплю трифторооцтової кислоти (Аїагісп) і фільтрат концентрували до сухого стану для одержання продукту 31 (6,3мг, 86965): /НAlgisp) in EtOAc (2ml) and ethanol (0.5ml) was stirred under NO atmosphere for 1h at room temperature. After filtering the mixture through celite, a drop of trifluoroacetic acid (Aiagisp) was added to the filtrate, and the filtrate was concentrated to dryness to obtain product 31 (6.3 mg, 86965): /Н

ЯМР (С0О300) 5 7,76 (а,2Н,0-9,0 Гц), 7,11 (а, 2Н, У - 9,0 Гу), 5,69 (Я, 1Н, у 2 5,1 Гу), 5,54 (Бг, 1Н), 5,09 (пг, 1Н), 4,05-3,84 (т, 4Н), 3,89 (5, ЗН), 3,84-3,38 (т, 9Н), 3,07 (а9, 2Н, у - 13,5 та 8,4 Гц), 2,9-2,91 (т, 5Н), 2,31- 1,83 (т, 6Н), 0,92 (а, ЗН, У - 6,3 Гц), 0,85 (а, ЗН, У - 6,9 Гц); "Р ЯМР (СОзО0) б 21,6; М5 (Е5І) 676 (МАН).NMR (С0О300) 5 7.76 (α, 2Н, 0-9.0 Hz), 7.11 (α, 2Н, У - 9.0 Hu), 5.69 (Я, 1Н, ю 2 5.1 Hu), 5.54 (Bg, 1H), 5.09 (pg, 1H), 4.05-3.84 (t, 4H), 3.89 (5, ZN), 3.84-3.38 (t, 9H), 3.07 (a9, 2H, y - 13.5 and 8.4 Hz), 2.9-2.91 (t, 5H), 2.31- 1.83 (t, 6H ), 0.92 (а, ЗН, У - 6.3 Hz), 0.85 (а, ЗН, У - 6.9 Hz); "P NMR (COzO0) b 21.6; M5 (E5I) 676 (MAN).

Схема 7Scheme 7

Й. осн впосіМнІсс ї осне -ІМУВ,. т як з ТюН, СНось вео он з 7Месм дич сн-йвои, пот -еоН АЛ он в тн РН Ва сібен впо ЗБ ек -8ось у ЩІ нррає змо осв сю 7 Зв 7 ва ТО, 2,6- і; е/О-путидин «Генна тедет Де ння 37 38 а с зо 0 рек 2)мавн. Меон,АсОН 25 "с й «89 мий о роов 05277856 дев ва сY. osn vposiMnIss and osne -IMUV,. t as with TyuN, SNos veo he with 7Mesm dich sn-yvoi, pot -eoN AL he in tn RN Va siben vpo ZB ek -8os in SHHI nrraye zmo osv syu 7 Zv 7 va TO, 2,6- i; e/O-putidin "Henna tedet Day 37 38 a s zo 0 rek 2) mavn. Meon, AsOH 25 "s and "89 miy o roov 05277856 dev va s

ДИС не» естераза яз се ОЙ ФІ пе сватозо . ДиDIS not" esterase yaz se OY FI pe svatoso . Di

Приклад 23Example 23

Бензиловий етер 32: Розчин диметилгідроксіетилфосфонату (5,0г, 32,5ммоль, Асгов55) та бензил 2,2,2- трихлороацетімідату (97,24мл, 39,0ммоль, Аїдгісп) у СН2Сі2 (100мл) при 0"С в атмосфері азоту обробляли трифторометансульфоновою кислотою (0,40мл). Перемішування здійснювали протягом трьох годин приBenzyl ether 32: A solution of dimethylhydroxyethylphosphonate (5.0g, 32.5mmol, Asgov55) and benzyl 2,2,2-trichloroacetimidate (97.24ml, 39.0mmol, Aidhisp) in CH2Si2 (100ml) at 0"С under a nitrogen atmosphere was treated with trifluoromethanesulfonic acid (0.40 ml). Stirring was carried out for three hours at

ОС їі реакційній суміші після цього давали нагрітися до кімнатної температури, доки тривало перемішування. Реакцію продовжували протягом 15 годин і реакційну суміш після цього розводили дихлорометаном, промивали насиченим бікарбонатом натрію, промивали розсолом, висушували (Мд95О4), концентрували під зниженим тиском і піддавали хроматографії на силікагелі з елююванням з градієнтом елюента від 6095 ЕІОАс у гексані до 10095 ЕЮАс для одержання 4,5г (5795) бензилового етеру у вигляді безбарвної рідини. З'Р ЯМР (СОСІз) 5 31,5.The reaction mixture was then allowed to warm to room temperature while stirring continued. The reaction was continued for 15 hours and the reaction mixture was then diluted with dichloromethane, washed with saturated sodium bicarbonate, washed with brine, dried (Md95O4), concentrated under reduced pressure and subjected to silica gel chromatography eluting with an eluent gradient from 6095 EIOAc in hexane to 10095 EOAc to obtain 4.5 g (5795) of benzyl ether in the form of a colorless liquid. Z'R NMR (SOSIz) 5 31.5.

Приклад 24Example 24

Двокислота 33: Розчин бензилового етеру 32 (4,5г, 18,4ммоль) розчиняли у безводному ацетонітрилі (100мл), охолоджували до 0"С в атмосфері азоту і обробляли ТМ5-бромідрм (9,73мл, 74ммоль). Реакційну суміш нагрівали до кімнатної температури і після 15 годин перемішування знову концентрували за допомогою МеоН/води для одержання двокислоти, яку використовували безпосередньо на наступному етапі. З'Р ЯМР (СОСІз) 6 31,9.Diacid 33: A solution of benzyl ether 32 (4.5g, 18.4mmol) was dissolved in anhydrous acetonitrile (100ml), cooled to 0"C under a nitrogen atmosphere and treated with TM5-bromide (9.73ml, 74mmol). The reaction mixture was warmed to room temperature temperature and after 15 hours of stirring was concentrated again with MeOH/water to give the diacid, which was used directly in the next step.

Приклад 25Example 25

Дифенілфосфонат 34: Двокислоту 33 (6б,0г, 27ммоль) розчиняли у толуолі і тричі концентрували під зниженим тиском, розводили у безводному ацетонітрилі, перемішували в атмосфері азоту і обробляли тіонілхлоридом (20мл, 270ммоль) шляхом повільного додавання. Розчин нагрівали до 70"С протягом двох годин, потім охолоджували до кімнатної температури, концентрували і розчиняли у безводному дихлорометані, охолоджували до -78"С і обробляли фенолом (15г, 162ммоль) та триетиламіном (37мл, 27Оммоль). Реакційну суміш нагрівали до кімнатної температури і перемішували протягом 15 годин, а після цього розводили дихлорометаном крижаної температури, промивали 1М Маон крижаної температури, промивали водою крижаної температури, висушували (Мд5О»54), і концентрували під зниженим тиском.Diphenylphosphonate 34: The diacid 33 (6b, 0g, 27mmol) was dissolved in toluene and concentrated three times under reduced pressure, diluted in anhydrous acetonitrile, stirred under nitrogen and treated with thionyl chloride (20ml, 270mmol) by slow addition. The solution was heated to 70°C for two hours, then cooled to room temperature, concentrated and dissolved in anhydrous dichloromethane, cooled to -78°C and treated with phenol (15g, 162mmol) and triethylamine (37ml, 27mmol). The reaction mixture was heated to room temperature and stirred for 15 hours, and then diluted with ice-cold dichloromethane, washed with ice-cold 1M Mahon, washed with ice-cold water, dried (Md5O»54), and concentrated under reduced pressure.

Одержаний в результаті залишок використовували безпосередньо на наступному етапі. "Н ЯМР (СОСІз) б 7,40-7,16 (а, 15Н), 4,55 (5, 2Н), 3,98-3,84 (т, 2Н), 2,55-2,А41 (т, 2Н); ''Р ЯМР (СОСІз) б 22.1.The resulting residue was used directly at the next stage. "H NMR (SOCI3) b 7.40-7.16 (a, 15Н), 4.55 (5, 2Н), 3.98-3.84 (t, 2Н), 2.55-2.А41 ( t, 2H); "P NMR (SOSIz) b 22.1.

Приклад 26Example 26

Монокислота 35: монокислоту 35 одержували, застосовуючи умови, аналогічні тим, які застосовували для одержання монокислоти 16, за винятком того, що дифенілфосфонат 34 заміняли на бензиловий етер 15. "Н ЯМР (СОСІЗз) б 7,38-7,16 (а, ТОН), 4,55 (5, 2Н), 3,82-3,60 (т, ЗН), 2,33-2,21 (т, 2Н); З'Р ЯМР (СОСІз) б 29,0.Monoacid 35: Monoacid 35 was prepared using conditions similar to those used to prepare monoacid 16, except that the diphenylphosphonate 34 was replaced by benzyl ether 15. "H NMR (SOCI33) b 7.38-7.16 (a, TON), 4.55 (5, 2H), 3.82-3.60 (t, ЗН), 2.33-2.21 (t, 2H); 3'R NMR (SOCI3) b 29.0.

Приклад 27Example 27

Фосфонат етиллактату 36: Фосфонат етиллактату 36 одержували аналогічно фосфонатові етиллактату 18, за винятком того, що монокислоту 35 заміняли на монокислоту 16. З'Р ЯМР (СОСІз) б 27,0,25,6.Ethyl lactate phosphonate 36: Ethyl lactate phosphonate 36 was prepared analogously to ethyl lactate phosphonate 18, except that monoacid 35 was replaced by monoacid 16. 3'P NMR (SOCI3) b 27.0.25.6.

Приклад 28Example 28

Фосфонат етиллактату з вільним спиртом 37: Фосфонат етиллактату з вільним спиртом 37 одержували аналогічно фосфонатові етиллактату з вільним спиртом 19, за винятком того, що фосфонат етиллактату 36 заміняли на фосфонат етиллактату 18. ЗР ЯМР (СОСІз) б 28,9, 26,8.Ethyl lactate phosphonate with free alcohol 37: Ethyl lactate phosphonate with free alcohol 37 was prepared similarly to ethyl lactate phosphonate with free alcohol 19, except that ethyl lactate phosphonate 36 was replaced by ethyl lactate phosphonate 18. 3 NMR (SOCI3) b 28.9, 26.8.

Приклад 29Example 29

Трифлат 38: Розчин спирту 37 (66Змг, 2,19ммоль) та 2,6-лутидину (0,385мл, 3,3ммоль, Аїагісп) уTriflate 38: A solution of alcohol 37 (66 µg, 2.19 mmol) and 2,6-lutidine (0.385 mL, 3.3 mmol, Aiagisp) in

СНоСі» (5мл) перемішували при -45"С при додаванні трифторометансульфонового ангідриду (0,48мл, 2,85ммоль, АЇїйгісп). Розчин перемішували протягом 1,5год при -45"С, розводили водою крижаної температури (5Омл) і екстрагували ЕІЮАс (ЗОмл х 2). Комбіновані екстракти промивали водою крижаної температури (5бмл), висушували (М95О4) і концентрували під зниженим тиском для одержання необробленої суміші двох діастереомерів (910мг, 9695, співвідношення 1:3): "Н ЯМР (ацетон-дв) 5 7,48-7,37 (т, 2Н), 7,37-7,18 (т, ЗН), 5,2-4,95 (т, ЗН), 4,3-4,02 (т, 2Н), 3,38-3,0 (т, 1Н), 3,0-2,7 (т, 2Н), 2,1-1,9 (т, 1Н), 1,52 (д, 1), 1,4 (й, 2Н), 1,4-1,1) т, ЗН); З'Р ЯМР (ацетон-ав) б 21,8 (0,75Р), 20,5 (0,25Р).СНоСи" (5 ml) was stirred at -45 "С with the addition of trifluoromethanesulfonic anhydride (0.48 ml, 2.85 mmol, AIIHISP). The solution was stirred for 1.5 h at -45 "С, diluted with ice-cold water (5 O ml) and extracted with EtOAc ( ZOml x 2). The combined extracts were washed with ice-cold water (5 bml), dried (M95O4) and concentrated under reduced pressure to obtain a crude mixture of two diastereomers (910 mg, 9695, ratio 1:3): "H NMR (acetone-dv) 5 7.48-7 .37 (t, 2H), 7.37-7.18 (t, ЗН), 5.2-4.95 (t, ЗН), 4.3-4.02 (t, 2Н), 3.38 -3.0 (t, 1H), 3.0-2.7 (t, 2H), 2.1-1.9 (t, 1H), 1.52 (d, 1), 1.4 (y .

Приклад 30Example 30

Проліки 39: Розчин необробленого трифлату 38 (499мг, 1,15ммоль) та піридину 9 (494мг, 0,877ммоль) в ацетоні (мл) перемішували при кімнатній температурі протягом 16,5год. Розчин концентрували під зниженим тиском для одержання необробленої солі піридинію. До розчину необробленої солі піридинію в етанолі (1О0мл) додавали 5 крапель розчину оцтової кислоти (1мл) в етанолі (мл). Розчин перемішували при 0"С при додаванні Мавна (-1Омг, Аїйагісп). Підтримували рН розчину на рівні 3-4 шляхом додавання розчину оцтової кислоти. Ще додавали МаВНа та оцтову кислоту, доки відновлення не завершувалося.Prodrug 39: A solution of crude triflate 38 (499mg, 1.15mmol) and pyridine 9 (494mg, 0.877mmol) in acetone (mL) was stirred at room temperature for 16.5h. The solution was concentrated under reduced pressure to obtain the crude pyridinium salt. 5 drops of a solution of acetic acid (1 ml) in ethanol (ml) were added to a solution of crude pyridinium salt in ethanol (100 ml). The solution was stirred at 0"C with the addition of Mavna (-1Omg, Aliyagisp). The pH of the solution was maintained at the level of 3-4 by adding a solution of acetic acid. MaVNa and acetic acid were also added until the reduction was complete.

Через 5,5год суміш концентрували під зниженим тиском і залишок розчиняли у насиченому МансСоз крижаної температури (50мл). Продукт екстрагували Е(ОАс крижаної температури (ЗОмл х 2) і комбіновані екстракти промивали 5095 насиченим Мансоз (50мл), висушували (Ма50О») і концентрували під зниженим тиском. Залишок очищали шляхом хроматографії на силікагелі з наступною хроматографією на колонці з оберненням фаз С18. Ліофілізація зібраної фракція забезпечувала суміш продукту 39 (376бмг, 5095, співвідношення -2,5:1) у формі солі трифторооцтової кислоти: "Н ЯМР (СОЗСМАТЕА) 5 7,78 (0, 2Н, у - 8,7After 5.5 hours, the mixture was concentrated under reduced pressure and the residue was dissolved in ice-cold saturated MansSoz (50 ml). The product was extracted with ice-cold E(OAc (30ml x 2) and the combined extracts were washed with 5095 saturated Mansoze (50ml), dried (Ma50O") and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by chromatography on silica gel followed by chromatography on a C18 phase-reversal column. Lyophilization of the collected fraction provided a mixture of product 39 (376bmg, 5095, ratio -2.5:1) in the form of a salt of trifluoroacetic acid: "H NMR (COZSMATEA) 5 7.78 (0.2Н, y - 8.7

Гц), 7,52-7,42 (т, 2Н); 7,37-7,22 (т ЗН), 7,10 (а, 2Н, У - 8,7 Гу), 5,78 (а, 1Н, У - 9,0 Гу), 5,64 (т, 1Н), 5,50 (бБг, 1Н), 5,08 (т, 2Н), 4,31-4,12 (т, 2Н), 4,04-3,42 (т, 11), 3,90 (5, ЗН), 3,29 (т, 2Н), 3,23 -3,16 (т, 1Н), 3,08- 2,78 (т, 6Н), 2,76-2,27 (т, 5Н), 2,23-2,11 (т, 1Н), 2,08-1,77 (т, ЗН), 1,58 (а, 0,9Н, 9-72 Гц), 1,45(9,21Н, У - 6,6 Гц), 1,32-1,20 (т, ЗН), 0,95 - 0,84 (т, 6Н); З'Р ЯМР (СОЗСМаУТРА) б 24,1 та 23,8,22,2 та 22,1; М5 (Е5І) 852 (МАН).Hz), 7.52-7.42 (t, 2H); 7.37-7.22 (t ZN), 7.10 (a, 2H, U - 8.7 Hu), 5.78 (a, 1H, U - 9.0 Hu), 5.64 (t, 1H), 5.50 (bBg, 1H), 5.08 (t, 2H), 4.31-4.12 (t, 2H), 4.04-3.42 (t, 11), 3.90 (5, ЗН), 3.29 (t, 2Н), 3.23 -3.16 (t, 1Н), 3.08-2.78 (t, 6Н), 2.76-2.27 (t , 5Н), 2.23-2.11 (t, 1Н), 2.08-1.77 (t, ЗН), 1.58 (а, 0.9Н, 9-72 Hz), 1.45( 9.21Н, У - 6.6 Hz), 1.32-1.20 (t, ЗН), 0.95 - 0.84 (t, 6Н); Z'R NMR (SOZSMaUTRA) b 24.1 and 23.8, 22.2 and 22.1; M5 (E5I) 852 (MAN).

Приклад 31Example 31

Метаболіт 40: До розчину проліків 39 (35,4мг, 0,037ммоль) у ОМ5О (0,35мл) та ацетонітрилі (0,70мл) додавали буфер 0,1М РВ5З (10,5мл) і ретельно перемішували для одержання в результаті суспензії. До суспензії додавали суспензію естерази свинячої печінки (0,175мл, ЕСЗ3.1.1.1, бідта). Після зберігання суспензії при 377"С протягом 6б,5год суміш фільтрували крізь фільтр з мембраною 0,45мкМ і фільтрат очищали шляхом НРІ С. Зібрану фракцію ліофілізували для одержання в результаті продукту 40 у формі солі трифторооцтової кислоти (28,8мг, 9095): ІН ЯМР (020) б 7,96 (й, 2Н, У 2 8,7 Гц), 7,32 (4, 2Н, У 2 8,7 Гу), 5,89 (0, 1Н, У - 5,1 Гц), 5,66 (Бг, 1Н), 5,27 (т, 1Н), 4,97 (т, 1Н), 4,23-4,12 (т, 2Н), 4,08 (в, ЗН), 4,06-3,10 (т, 14Н), 3,03 (ай, 1Н, У - 14,1 та 6,6 Гу), 2,78-1,97 (т, 9Н), 1,66 (й, ЗН, У -6,9 Гц),1,03 (9, ЗН, 9 - 7,5 Гц),1,01 (9, ЗН, У - 6,9 Гц); З'Р ЯМР (СОЗСМАТЕА) б 20,0,19,8; М5 (ЕБІ) 748 (М.-А-Н).Metabolite 40: To a solution of prodrug 39 (35.4mg, 0.037mmol) in OM5O (0.35ml) and acetonitrile (0.70ml) was added 0.1M PB5Z buffer (10.5ml) and thoroughly mixed to obtain a suspension. A suspension of pig liver esterase (0.175 ml, ESZ3.1.1.1, bidta) was added to the suspension. After storage of the suspension at 377°C for 6b.5h, the mixture was filtered through a filter with a 0.45μM membrane and the filtrate was purified by NRI C. The collected fraction was lyophilized to obtain as a result product 40 in the form of a trifluoroacetic acid salt (28.8mg, 9095): IN NMR (020) b 7.96 (y, 2H, U 2 8.7 Hz), 7.32 (4, 2H, U 2 8.7 Hu), 5.89 (0, 1H, U - 5.1 Hz), 5.66 (Bg, 1H), 5.27 (t, 1H), 4.97 (t, 1H), 4.23-4.12 (t, 2H), 4.08 (in, ЗН ), 4.06-3.10 (t, 14H), 3.03 (ai, 1H, U - 14.1 and 6.6 Hu), 2.78-1.97 (t, 9H), 1, 66 (y, ZN, U -6.9 Hz), 1.03 (9, ZN, 9 - 7.5 Hz), 1.01 (9, ZN, U - 6.9 Hz); 3R NMR (SOZSMATEA) b 20,0,19,8; M5 (EBI) 748 (M.-A-N).

Схемнз й ов ее стук «БасSchemnz and her knock "Bass

Орні б. й Й ов во Іов о рувою,Orni b. y J ov vo Iov o ruva,

Сх до 2» тв су наван «ЗЛА 8. сх дю ев . МЕ « оо Моє св удо ново, ков утех 3 он Ж деSh to 2" tv su navan "ZLA 8. sh du ev . ME « oo My saint is new, kov uteh 3 he Z de

ДонDon

Ще 5 -впиньедн5 more days

Ко "7 о Ва; Р її о о осовKo "7 o Va; R her o o osov

ОВ н он Х нOV n on Kh n

Дт ки « і Осна / РУВОР, ОІЕАDt ky « and Osna / RUVOR, OIEA

І З нтI Z nt

Е С. рМЕE S. rME

Й о осов 46: В «Вп Ов ат: ВАН он г сту Нз жо 2 осв о 48А: другорядний діастереомер (05277932) 488: головний діастереомер (С5277933)Y o osov 46: V "Vp Ov at: VAN on g stu Nz zho 2 o sv o 48A: minor diastereomer (05277932) 488: major diastereomer (С5277933)

Приклад 32Example 32

Сполука 42: Дибензилфосфонат 41 (947мг, 1,21ммоль) обробляли ЮСАВСО (140,9мг, 1,26ммоль,Compound 42: Dibenzylphosphonate 41 (947mg, 1.21mmol) was treated with YuSAVSO (140.9mg, 1.26mmol,

Аїагісп) у 4,5мл толуолу для одержання монокислоти (890мг, 10695). Необроблену монокислоту (890мг) висушували шляхом дворазового випарювання з толуолом і розчиняли у ОМЕ (5,Змл) з етил (5)-лактатом (О0,Змл, 2,65ммоль, АїЇдгісп) та рувоР (945мг, 1,82ммоль, АїЇдгісп) при кімнатній температурі. Після додавання діїзопропілетиламіну (0,85мл, 4,88ммоль, АЇдгісп) розчин перемішували при кімнатній температурі протягом 4год і концентрували під зниженим тиском до половини об'єму. Одержаний в результаті розчин розводили 595 водним розчином НОСІ (ЗОмл) і продукт екстрагували ЕІАс (Зомл х 3).Aiagisp) in 4.5 ml of toluene to obtain the monoacid (890 mg, 10695). The crude monoacid (890 mg) was dried by co-evaporation with toluene and dissolved in OME (5.3 mL) with ethyl (5)-lactate (O0.3 mL, 2.65 mmol, AlYdhysp) and ruvoR (945 mg, 1.82 mmol, AlYdhysp) at room temperature. After addition of diisopropylethylamine (0.85 ml, 4.88 mmol, AIdgisp), the solution was stirred at room temperature for 4 hours and concentrated under reduced pressure to half the volume. The resulting solution was diluted with a 595% aqueous solution of NOSI (zoml) and the product was extracted with EIAs (zoml x 3).

Після висушування (Мд5Ой) та концентрації комбінованих екстрактів залишок піддавали хроматографії на силікагелі для одержання сполуки 42 (б8бмг, 7290) у формі суміші двох діастереомерів (співвідношення 2:3): "Н ЯМР (СОСІз) б 7,46-7,32 (т, 5Н), 7,13 (0, 2Н, У - 8,1 Гц), 6,85 (Ї, 2Н, 9-81 Гу), 5,65 (т, 1Н), 5,35-4,98 (т, 4Н), 4,39 (9, 0,8Н, у - 10,2 Н), 4,30-4,14 (т, 3,2Н), 3,98 (ай, 1Н, 9 - 9,3 та 6,0 Гц), 3,92-3,78 (т, ЗН), 3,78- 3,55 (т, ЗН), 3,16-2,68 (т, 6Н), 1,85 (т, 1Н), 1,74-1,55 (т, 2Н), 1,56 (й, 1,8Н, у - 7,2 Гу), 1,49 (а, 1,2Н), 1,48 (5, 9Н), 1,30-1,23 (т, ЗН), 0,88 (й, ЗН, у - 6,3 Гц), 0,87 (а, ЗН, У - 6,3 Гц); 'Р ЯМР (СОСІз) б 20,8 (0,4Р), 19,5 (0,6Р); М5 (ЕБ5І) 793 (М.Н).After drying (Md5Oy) and concentration of the combined extracts, the residue was subjected to chromatography on silica gel to obtain compound 42 (b8bmg, 7290) in the form of a mixture of two diastereomers (ratio 2:3): "H NMR (SOCI3) b 7.46-7.32 ( t, 5H), 7.13 (0, 2H, U - 8.1 Hz), 6.85 (Y, 2H, 9-81 Gu), 5.65 (t, 1H), 5.35-4, 98 (t, 4H), 4.39 (9, 0.8H, y - 10.2 H), 4.30-4.14 (t, 3.2H), 3.98 (ai, 1H, 9 - 9.3 and 6.0 Hz), 3.92-3.78 (t, ЗН), 3.78-3.55 (t, ЗН), 3.16-2.68 (t, 6Н), 1 .85 (t, 1H), 1.74-1.55 (t, 2H), 1.56 (y, 1.8H, y - 7.2 Gu), 1.49 (a, 1.2H), 1.48 (5, 9H), 1.30-1.23 (t, ЗН), 0.88 (y, ЗН, у - 6.3 Hz), 0.87 (а, ЗН, У - 6, 3 Hz); Р NMR (SOCI3) b 20.8 (0.4P), 19.5 (0.6P); M5 (EB5I) 793 (M.N).

Приклад 33Example 33

Сполука 45: Розчин сполуки 42 (101мг, 0,127ммоль) та трифторооцтової кислоти (0,27мл, З,5ммоль,Compound 45: A solution of compound 42 (101 mg, 0.127 mmol) and trifluoroacetic acid (0.27 mL, 3.5 mmol,

Аїдгісп) у СНоСі» (0,бмл) перемішували при 0"С протягом З,5год і концентрували під зниженим тиском.Aidgisp) in СНоСи» (0.bml) was stirred at 0С for 3.5 hours and concentrated under reduced pressure.

Одержаний в результаті залишок висушували у вакуумі для одержання в результаті необробленого аміну у формі солі ТЕА.The resulting residue was dried in vacuo to obtain the resulting crude amine in the form of a TEA salt.

Розчин необробленої амінної солі та триетиламіну (0,072мл, 0,52ммоль, Аїйгісп) у СНеоСі» (Імл) перемішували при 0"С при додаванні сульфонілхлориду 42 (37мг, 0,14ммоль). Після перемішування розчину при 0"С протягом 4год і 0,5год при кімнатній температурі реакційну суміш розводили насиченимA solution of the crude amine salt and triethylamine (0.072 mL, 0.52 mmol, Algisp) in SNeoCl (1 mL) was stirred at 0 °C with the addition of sulfonyl chloride 42 (37 mg, 0.14 mmol). After stirring the solution at 0 °C for 4 h and 0 .5 hours at room temperature, the reaction mixture was diluted with saturated

МансСоз (20мл) і екстрагували ЕАс (20мл х 1; 15мл х 2). Комбіновані органічні фракції промивали насиченим розчином Масі, висушували (Мд5О5) і концентрували під зниженим тиском. Очищення шляхом хроматографії на силікагелі забезпечувало сульфонамід 45 (85мг, 7295) як суміш двох діастереомерів (співвідношення -1:2): "Н ЯМР (СОСІз) б 7,45-7,31 (т, 7Н), 7,19 (0, 1Н, У - 8,4 Гу), 7,12 (а, 2Н, У - 7,8 Гу), 6,85 (т, 2Н), 5,65 (й, 1Н, 9 -5,4 Гц), 5,34-5,16 (т, 2Н), 5,13-4,97 (т, 2Н), 4,97-4,86 (т, 1Н), 4,38 (ад,0,7Н, У - 10,8 Гу), 4,29-4,12 (т, 3,3Н), 3,96 (ай, 1Н, У - 9,3 та 6,3 Гц), 3,89 (5, ЗН), 3,92-3,76 (т, ЗН), 3,76-3,64 (т, 2Н),MansSoz (20ml) and extracted with EAs (20ml x 1; 15ml x 2). The combined organic fractions were washed with saturated Massey solution, dried (Md5O5) and concentrated under reduced pressure. Purification by chromatography on silica gel provided sulfonamide 45 (85 mg, 7295) as a mixture of two diastereomers (ratio -1:2): "H NMR (SOCI3) b 7.45-7.31 (t, 7H), 7.19 (0 , 1H, U - 8.4 Hu), 7.12 (a, 2H, U - 7.8 Hu), 6.85 (t, 2H), 5.65 (y, 1H, 9 -5.4 Hz ), 5.34-5.16 (t, 2H), 5.13-4.97 (t, 2H), 4.97-4.86 (t, 1H), 4.38 (ad, 0.7H , U - 10.8 Gu), 4.29-4.12 (t, 3.3H), 3.96 (ai, 1H, U - 9.3 and 6.3 Hz), 3.89 (5, ZN), 3.92-3.76 (t, ZN), 3.76-3.64 (t, 2H),

З3,64-3,56 (Б, 1Н), 3,34-3,13 (т, 1Н), 3,11-2,70 (т, 6Н), 2,34 (5, ЗН), 1,86 (т, 1Н, 7 - 7,0 Гц), 1,75-1,58 (т, 2Н), 1,56 (4, 2Н, У - 7,2 Гу), 1,49 (а, 1Н, У - 7,2 Гу), 1,29-1,22 (т, ЗН), 0,94 (а, ЗН, У -6,6 Гу), 0,90 (а, ЗН, О - 6,9C3.64-3.56 (B, 1H), 3.34-3.13 (t, 1H), 3.11-2.70 (t, 6H), 2.34 (5, ЗН), 1, 86 (t, 1H, 7 - 7.0 Hz), 1.75-1.58 (t, 2H), 1.56 (4, 2H, U - 7.2 Gu), 1.49 (a, 1H , U - 7.2 Hu), 1.29-1.22 (t, ZN), 0.94 (a, ZN, U -6.6 Hu), 0.90 (a, ZN, O - 6, 9

Гц); ЗР ЯМР (СОСІз) б 20,7 (0,3Р), 19,5 (0,7Р); М5 (Е5І) 921 (МН).Hz); 3D NMR (SOCI3) b 20.7 (0.3P), 19.5 (0.7P); M5 (E5I) 921 (MN).

Приклад 34Example 34

Сполука 46: Сполука 45 (257мг, 0,279ммоль) перемішували у насиченому розчині аміаку в етанолі (б5мл)при 0"С протягом 15хв і розчин концентрували під зниженим тиском. Очищення залишку шляхом хроматографії на силікагелі забезпечувало сполуку 46 (2,6мг, 8495): "Н ЯМР (СОСІз) б 7,48-7,34 (т, АН), 7.,22-1,05 (т, 5Н), 7,01 (а, 1Н, У-8,1 Гу), 6,87-6,80 (т, 2Н), 5,68 (й, 1Н, 9 - 4,6 Гу), 5,32 (да, 1,3Н, У - 8,7 та 1,68 Гу), 5,22 (0, 0,7Н, У - 9,0 Гц), 5,11-5,00 (т, ЗН), 4,47-4,14 (т, 4Н), 4,00 (ай, 1Н, У - 9,9 та 6,6 Гу), 3,93 (5,Compound 46: Compound 45 (257mg, 0.279mmol) was stirred in a saturated solution of ammonia in ethanol (b5ml) at 0"C for 15min and the solution was concentrated under reduced pressure. Purification of the residue by chromatography on silica gel provided compound 46 (2.6mg, 8495) : "H NMR (SOCI3) b 7.48-7.34 (t, AN), 7.22-1.05 (t, 5H), 7.01 (a, 1H, U-8.1 Gu) , 6.87-6.80 (t, 2H), 5.68 (y, 1H, 9 - 4.6 Hu), 5.32 (da, 1.3H, U - 8.7 and 1.68 Hu ), 5.22 (0, 0.7Н, У - 9.0 Hz), 5.11-5.00 (t, ЗН), 4.47-4.14 (t, 4Н), 4.00 ( ai, 1H, U - 9.9 and 6.6 Hu), 3.93 (5,

ЗН), 3,95-3,63 (т, 5Н), 3,07-2,90 (т, 4Н), 2,85-2,75 (т, 1Н), 2,75-2,63 (т, 2Н), 1,88-1,67 (т, ЗН), 1,65-1,55 (т, 2Н), 1,57 (а, 2Н,У9У -6,9 Гу), 1,50(О, 1 Н, У - 7,2 Гу), 1,31-1,20 (т, ЗН), 0,95 (9, ЗН, У - 6,6 Гц), 0,88 (4, ЗН, 9 - 6,3 Гщ); "Р ЯМР (СОСІв) б 20,7 (0,3Р), 19,6 (0,7Р); М5 (Е5І) 879 (МН).ZN), 3.95-3.63 (t, 5H), 3.07-2.90 (t, 4H), 2.85-2.75 (t, 1H), 2.75-2.63 ( t, 2H), 1.88-1.67 (t, ZN), 1.65-1.55 (t, 2H), 1.57 (a, 2H, U9U -6.9 Gu), 1.50 (O, 1 N, U - 7.2 Gu), 1.31-1.20 (t, ZN), 0.95 (9, ZN, U - 6.6 Hz), 0.88 (4, ZN , 9 - 6.3 Gsh); "P NMR (SOCIv) b 20.7 (0.3P), 19.6 (0.7P); M5 (E5I) 879 (MH).

Приклад 35Example 35

Сполука 47: Суміш сполуки 46 (17бмг, 0,200ммоль) та 1095 Ра/С (9,8мг, Аїдгісп) в ЕЮАс (4мл) та етанолі (Імл) перемішували в атмосфері Нео протягом Згод при кімнатній температурі. Після фільтрування суміші крізь целіт фільтрат концентрували до сухого стану для одержання сполуки 47 (158мг, 10090) у вигляді білого порошку: "Н ЯМР (СОСІз) б 7,30-7,16 (т, 2Н), 7,12(а,2Н,У 7,5 Гц), 7,01 (а, 1 Н, У - 7,8 Гу), 6,84 (0, 2Н, у - 7,5 Гу), 5,66 (9, 1Н, 7- 4,5 Гц), 5,13-4,97 (т, 2Н), 4,38-4,10 (т, 4Н), 3,93 (в, ЗН), 4,02-3,66 (т, 6Н), 3,13-2,69 (т, 7Н), 1,96-1,50 (т, ЗН), 1,57 (а, ЗН, У. -6,6. Гц), 1,261, ЗН, У - 7,2 Гу), 0,93 (а, ЗН, У - 6,0Compound 47: A mixture of compound 46 (17bmg, 0.200mmol) and 1095 Ra/C (9.8mg, Aidgisp) in EtOAc (4ml) and ethanol (1ml) was stirred under Neo for 2h at room temperature. After filtering the mixture through celite, the filtrate was concentrated to dryness to obtain compound 47 (158 mg, 10090) as a white powder: "H NMR (SOCI3) b 7.30-7.16 (t, 2H), 7.12 (a, 2H,U 7.5 Hz), 7.01 (a, 1 H, U - 7.8 Hu), 6.84 (0, 2H, y - 7.5 Hu), 5.66 (9, 1H, 7- 4.5 Hz), 5.13-4.97 (t, 2H), 4.38-4.10 (t, 4H), 3.93 (in, ЗН), 4.02-3.66 (t, 6H), 3.13-2.69 (t, 7H), 1.96-1.50 (t, ZN), 1.57 (a, ZN, U. -6.6. Hz), 1.261, ZN, U - 7.2 Gu), 0.93 (a, ZN, U - 6.0

Гу), 0,88 (й, ЗН, У - 6,0 Гц); Р ЯМР (СОСІВв) б 20,1; М5 (ЕБІ) 789 (МН).Gu), 0.88 (y, ZN, U - 6.0 Hz); P NMR (SOSIVv) b 20.1; M5 (EBI) 789 (MN).

Приклад 36Example 36

Сполука 48А та 488: Розчин рувоР (191мг, 0,3бЗммоль, Аїйгісп) та діізопропілетиламіну (0, 1мл, 0,574ммоль, Аїдгісп) у ОМЕ (З5мл) перемішували при кімнатній температурі при додаванні розчину сполуки 47 (29мг, 0,03бммоль) у ОМЕ (5,5мл) протягом 16год. Після додавання розчин перемішували при кімнатній температурі протягом Згод і концентрували під зниженим тиском. Залишок розчиняли у воді крижаної температури і екстрагували ЕЮАс (20мл х 1; 1Омл х 2). Комбіновані екстракти висушували (Мо95О») і концентрували під зниженим тиском. Залишок очищали шляхом хроматографії на силікагелі з наступною препаративною ТІ С, одержуючи два ізомери структури 48 (1 Омг, 3,695 та З,бмг, 1395). Ізомер 48А: "Н ЯМР (СОСІз) б 7,39 (т, 1Н), 7,12 (бг, 1Н), 7,01(4,2Н,- 8,1 Гу), 6,98 (г, 1Н), 6,60 (а, 2Н, 9 -8,1 Гу), 5,75 (ДА, 1Н, У т 5,1 Гц), 5,37-5,28 (т, 2Н), 5,18 (4, 1Н, у. - 8,7 Гц), 4,71 (09, 1Н, у - 14,1 та 7,5 Гц), 4,29 (т, ЗН), 4,15-4,06 (т, ТН), 3,99 (в, ЗН), 4,05-3,6 (т, 5Н), 3,95 (т, 1Н), 3,09 (рг, 1Н), 2,90-2,78 (т, ЗН), 2,2-2,0 (т, ЗН), 1,71 (й,Compound 48A and 488: A solution of ruvoR (191mg, 0.3bmol, Algisp) and diisopropylethylamine (0.1ml, 0.574mmol, Algisp) in OME (35ml) was stirred at room temperature while adding a solution of compound 47 (29mg, 0.03bmmol) in OME (5.5 ml) within 16 hours. After the addition, the solution was stirred at room temperature for 1 h and concentrated under reduced pressure. The residue was dissolved in ice-cold water and extracted with EtOAc (20ml x 1; 1Oml x 2). The combined extracts were dried (Mo95O) and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by chromatography on silica gel followed by preparative TLC, yielding two isomers of structure 48 (1 Ωg, 3.695 and 3,bmg, 1395). Isomer 48A: "H NMR (SOCI3) b 7.39 (t, 1H), 7.12 (bg, 1H), 7.01 (4.2H, - 8.1 Hu), 6.98 (g, 1H ), 6.60 (a, 2H, 9 -8.1 Gu), 5.75 (DA, 1H, U t 5.1 Hz), 5.37-5.28 (t, 2H), 5.18 (4, 1H, u. - 8.7 Hz), 4.71 (09, 1H, u - 14.1 and 7.5 Hz), 4.29 (t, ZN), 4.15-4.06 (t, TN), 3.99 (v, ZN), 4.05-3.6 (t, 5H), 3.95 (t, 1H), 3.09 (rg, 1H), 2.90- 2.78 (t, ZN), 2.2-2.0 (t, ZN), 1.71 (y,

ЗН, 2Ш-6,6 Гц), 1,34 (І. ЗН, У. -6,9 Гу), 1,01 (9, ЗН, у - 6,3 Гц), 0,95 (й, ЗН, У - 6,3 Гц); ''Р ЯМР (СОСІЗз) б 17,8;ZN, 2Ш-6.6 Hz), 1.34 (I. ZN, U. -6.9 Gu), 1.01 (9, ZN, y - 6.3 Hz), 0.95 (y, ZN , U - 6.3 Hz); "P NMR (SOSIZz) b 17.8;

М5 (Е5І) 793 (М.еМа); ізомер 488: "Н ЯМР (СОСІз) б 7,46 (ад, 1Н, у - 9,3 Гц), 7,24 (рг, 1Н), 7,00 (а, 2Н, у - 8,7M5 (E5I) 793 (M.eMa); isomer 488: "H NMR (SOCI3) b 7.46 (ad, 1H, y - 9.3 Hz), 7.24 (rg, 1H), 7.00 (a, 2H, y - 8.7

Гц), 6,91 (4, 1Н, У) - 8,7 Гу), 6,53 (а, 2Н, У - 8,7 Гу), 5,74 (0, 1Н, у - 5,1 Гу), 5,44 (т, 1Н), 5,35 (а, 1Н, 9У- 9,0Hz), 6.91 (4, 1H, U) - 8.7 Hu), 6.53 (a, 2H, U - 8.7 Hu), 5.74 (0, 1H, y - 5.1 Hu ), 5.44 (t, 1H), 5.35 (a, 1H, 9U- 9.0

Гі), 5,18 (4, 1Н,) - 7,2 Гц), 4,68 (да, 1Н, у - 14,4 та 6,3 Гу), 4,23 (т, ЗН), 4,10 (т, 1Н), 4,04 (5, ЗН), 3,77-4,04 (т, 6Н), 3,46 (да, 1Н, 7 - 12,9 та 11,4 Гу), 3,08 (Бг, 1Н), 2,85 (т, 2Н), 2,76 (ай, 1Н, у - 12,9 та 4,8 Гу), 1,79- 2,11 (т, ЗН), 1,75(4, ЗН, ) -6,6 Гу), 1,70 (т, 2Н), 1,27 (1. ЗН, У -6,9 Гц), 1,01 (а, ЗН, у- 6,6 Гц), 0,93 (й, ЗН, У - 6,6 Гц); "Р ЯМР (СОСІзв) б 15,4; М5 (ЕБІ) 793 (Мама).Gi), 5.18 (4, 1H,) - 7.2 Hz), 4.68 (da, 1H, y - 14.4 and 6.3 Gu), 4.23 (t, ЗН), 4, 10 (t, 1H), 4.04 (5, ЗН), 3.77-4.04 (t, 6H), 3.46 (yes, 1H, 7 - 12.9 and 11.4 Gu), 3 ... 1.75(4, ЗН, ) -6.6 Gu), 1.70 (t, 2Н), 1.27 (1. ЗН, У -6.9 Hz), 1.01 (а, ЗН, у - 6.6 Hz), 0.93 (y, ZN, U - 6.6 Hz); "P NMR (SOSIzv) b 15.4; M5 (EBI) 793 (Mama).

Приклад 1 па а боб: ех їх 1 2в-зсн з весExample 1 pa a bob: eh ikh 1 2v-zsn with weight

Приклад ТАTA example

Диметилфосфоновий естер 2 (К - СНз): У колбу поміщали фосфонову кислоту 1 (67мг, 0,1ммоль), метанол (0,1мл, 2,5ммоль) та 1, З-дициклогексилкарбодиімід (ЗЗмг, 0,4ммоль), потім додавали піридин (Імл) в атмосфері М». Одержану в результаті суміш перемішували при 60-707"С протягом 2год, потім охолоджували до кімнатної температури і розводили етилацетатом. Суміш фільтрували і фільтрат випарювали. Залишок розводили етилацетатом і комбіновану органічну фазу промивали МНАСІ, розсолом та водою, висушували над Ма»5О», фільтрували і концентрували. Залишок очищали шляхом хроматографії на силікагелі (ізопропанол/СНесСі», від 195 до 790) для одержання 2 (39мг, 5695) у вигляді білої твердої речовини. "Н ЯМР (СОСІв) б 7,71(а, 94 2 8,7 Гц, 2), 7,15:а,9 -8,7 Гц, 2Н), 7,00 (9, У - 8,7 Гц, 2Н), 6,87 (й, У -8,7 Гц, 2Н), 5,65(4,9 - 5,1 Гц, 1Н), 5,10-4,92 (т, 4Н), 4,26 (4, 9У - 9,9 Гц, 2Н), 3,96 -3,65 (т з накладанням на 5, 15Н), 3,14-2,76 (т, 7Н), 1,81-1,55 (т, ЗН), 0,91 (а, У - 6,6 Гц, ЗН), 0,88 (й, У - 6,6 Гц, ЗН); ЗР ЯМР (СОСІз) 6 21,7; М5 (ЕБІ) 723 (Ма-Ма).Dimethylphosphonic ester 2 (K - CH3): Phosphonic acid 1 (67 mg, 0.1 mmol), methanol (0.1 mL, 2.5 mmol) and 1,3-dicyclohexylcarbodiimide (33 mg, 0.4 mmol) were placed in a flask, then pyridine was added (Iml) in the atmosphere of M". The resulting mixture was stirred at 60-707°C for 2 hours, then cooled to room temperature and diluted with ethyl acetate. The mixture was filtered and the filtrate was evaporated. The residue was diluted with ethyl acetate and the combined organic phase was washed with MNACI, brine and water, dried over NaCl5O. filtered and concentrated. The residue was purified by chromatography on silica gel (isopropanol/CHCl, 195 to 790) to give 2 (39 mg, 5695) as a white solid. "H NMR (SOCIv) b 7.71(a, 94 2 8.7 Hz, 2), 7.15:a,9 -8.7 Hz, 2H), 7.00 (9, U - 8.7 Hz, 2H), 6.87 (y, U -8, 7 Hz, 2H), 5.65 (4.9 - 5.1 Hz, 1H), 5.10-4.92 (t, 4H), 4.26 (4.9U - 9.9 Hz, 2H) . U - 6.6 Hz, ZN), 0.88 (y, U - 6.6 Hz, ZN); ZR NMR (SOSIz) 6 21.7; M5 (EBI) 723 (Ma-Ma).

Приклад 18Example 18

Діізопропілфосфоновий естер З (К - СН (СНЗз)г) синтезували таким самим способом у 6095-й вихідній кількості. "Н ЯМР (СОСІв) б 7,71 (0,9 2 8,7 Гц, 2Н), 7,154, - 8,7 Гц, 2Н), 7,15 (й, У 2 8,7 Гц, 2Н), 6,99 (й, 9 2 8,7 Гц, 2Н), 6,87 (а, 9У - 8,7 Гц, 2Н), 5,66 (а, 9У - 5,1 Гу, 1Н), 5,08-4,92 (т, ЗН), 4,16 (а, 9У - 10,5 Гц, 2Н), 3,98 - 3,68 (т з накладанням на 5, 9Н), 3,16-2,78 (т, 7Н), 1,82-1,56 (т, ЗН), 1,37 (ї, У - 6,3 Гц, 6Н), 0,93 (а, 9 - 6,6Diisopropylphosphonic ester Z (K - CH (СНЗ3)g) was synthesized in the same way in the 6095th initial amount. "H NMR (SOSIv) b 7.71 (0.9 2 8.7 Hz, 2H), 7.154, - 8.7 Hz, 2H), 7.15 (y, U 2 8.7 Hz, 2H), 6.99 (y, 9 2 8.7 Hz, 2H), 6.87 (a, 9U - 8.7 Hz, 2H), 5.66 (a, 9U - 5.1 Gu, 1H), 5, 08-4.92 (t, ЗН), 4.16 (a, 9U - 10.5 Hz, 2Н), 3.98 - 3.68 (t with overlap on 5, 9Н), 3.16-2, 78 (t, 7H), 1.82-1.56 (t, ZH), 1.37 (i, U - 6.3 Hz, 6H), 0.93 (a, 9 - 6.6

Гц, ЗН), 0,88 (й, У - 6,6 Гц, ЗН); ''Р ЯМР (СОСІЗз) 6 17,3; М5 (Е5І) 779 (Ме-Ма).Hz, ZN), 0.88 (j, U - 6.6 Hz, ZN); "P NMR (SOSIZz) 6 17.3; M5 (E5I) 779 (Me-Ma).

Приклад 2 ої й" чо ої й -Example 2 oi y" what oi y -

Син родись щі Оле щі і х с Ве 4 5A son was born in Oleshchi and X s Ve 4 5

Сполю | Ж | кю рова | піснаI will share | F | kyu mova | a song

Горобина 7» ов | бли) ров роневме я тов| нен)Rowan 7" ov | bly) rov roneveme i tov| nen)

Приклад 2АExample 2A

Монолактат 5а (К1 - ОРП, К2 - Нра-Е): У колбу поміщали монофенілфосфонат 4 (250мг, 0,33ммоль), етиловий естер 2-гідрокси-п-масляної кислоти (145мг, 1,1ммоль) та 1, З-дициклогексилкарбодиїімід (226мг, 1,ммоль), потім додавали піридин (2,5мл) в атмосфері М2. Одержану в результаті суміш перемішували при 60-70"С протягом 2год, потім охолоджували до кімнатної температури і розводили етилацетатом.Monolactate 5a (K1 - ORP, K2 - Hra-E): monophenylphosphonate 4 (250 mg, 0.33 mmol), 2-hydroxy-p-butyric acid ethyl ester (145 mg, 1.1 mmol) and 1,3-dicyclohexylcarbodiimide were placed in a flask (226mg, 1.mmol), then pyridine (2.5ml) was added under M2 atmosphere. The resulting mixture was stirred at 60-70"C for 2 hours, then cooled to room temperature and diluted with ethyl acetate.

Суміш фільтрували і фільтрат випарювали. Залишок розводили етилацетатом і комбіновану органічну фазу промивали МНАСІ, розсолом та водою, висушували над Маг25О»х, фільтрували і концентрували.The mixture was filtered and the filtrate was evaporated. The residue was diluted with ethyl acetate and the combined organic phase was washed with MNACI, brine and water, dried over Mag25O»x, filtered and concentrated.

Залишок очищали шляхом хроматографії на силікагелі (ЕЮАс/СНесі», 1:1) для одержання 5а (15О0мг, 52 90) у вигляді білої твердої речовини. "Н ЯМР (СОСІв) б 7,70 (й, 9 - 8,7 Гц, 2Н), 7,37-7,19 (т, 5Н), 7,14 (й, - 8,7The residue was purified by silica gel chromatography (EuAc/CHCl, 1:1) to obtain 5a (1500 mg, 52 90) as a white solid. "H NMR (SOSIv) b 7.70 (y, 9 - 8.7 Hz, 2H), 7.37-7.19 (t, 5H), 7.14 (y, - 8.7

Гц, 2Н), 7,00(а,9 - 8,7 Гц, 2Н), 6,91 (9,9 - 8,7 Гц, 1Н), 6,86 (а,9 - 8,7 Гц, 1Н), 5,65 (т, 1Н), 5,10-4,95 (т,Hz, 2H), 7.00 (a.9 - 8.7 Hz, 2H), 6.91 (9.9 - 8.7 Hz, 1H), 6.86 (a.9 - 8.7 Hz, 1H), 5.65 (t, 1H), 5.10-4.95 (t,

ЗН), 4,57-4,39 (т, 2Н), 4,26 (т, 2Н), 3,96 -3,68 (т з накладанням на 5, 9Н), 3,15-2,77 (т, 7Н), 1,81-1,55 (т, 5Н), 1,21 (т, ЗН), 1,04-0,86 (т, 6Н); З'Р ЯМР (СОСІз) б 17,5 та 15,1; М5 (ЕБІ) 885 (Ма-Ма).ЗН), 4.57-4.39 (t, 2Н), 4.26 (t, 2Н), 3.96-3.68 (t with overlay on 5, 9Н), 3.15-2.77 ( t, 7H), 1.81-1.55 (t, 5H), 1.21 (t, ЗН), 1.04-0.86 (t, 6H); Z'R NMR (SOSIz) b 17.5 and 15.1; M5 (EBI) 885 (Ma-Ma).

Приклад 28Example 28

Монолактат 50 (К1 - ОРИ, К2 - (5)-Нра-Е)У: У колбу поміщали монофенілфосфонат 4 (б60Омг,Monolactate 50 (K1 - ORI, K2 - (5)-Hra-E)U: monophenylphosphonate 4 (b60Omg,

О,бммоль), етиловий естер (5)-2-гідрокси-п-масляної кислоти (317мг, 2,4ммоль) та 1, 3- дициклогексилкарбодиімід (495мг, 2,4ммоль), потім додавали піридин (бмл) в атмосфері М2. Одержану в результаті суміш перемішували при 60-707С протягом 2год, потім охолоджували до кімнатної температури і розводили етилацетатом. Суміш фільтрували і фільтрат випарювали. Залишок розводили етилацетатом і комбіновану органічну фазу промивали МНеСІ, розсолом та водою, висушували над Маг50О4, фільтрували і концентрували. Залишок очищали шляхом хроматографії на силікагелі (ЕЮАсС/СНесі», 11) для одержання0.bmmol), (5)-2-hydroxy-p-butyric acid ethyl ester (317mg, 2.4mmol) and 1,3-dicyclohexylcarbodiimide (495mg, 2.4mmol), then pyridine (bml) was added under M2 atmosphere. The resulting mixture was stirred at 60-707C for 2 hours, then cooled to room temperature and diluted with ethyl acetate. The mixture was filtered and the filtrate was evaporated. The residue was diluted with ethyl acetate and the combined organic phase was washed with MNeCl, brine and water, dried over Mag50O4, filtered and concentrated. The residue was purified by chromatography on silica gel (EuAcC/CHCl, 11) to obtain

БЬ (З36вОмг, 52 95) у вигляді білої твердої речовини. "Н ЯМР (СОСІзв) б 7,71 (й, у - 8,7 Гц, 2Н), 7,37-7,19 (т, 5), 7,15:а4,9 - 8,7 Гц, 2Н), 7,00 (а,ю - 8,7 Гц, 2), 6,924, 8,7 Гц, 1Н), 6,86 (й, 9 - 8,7 Гц, 1Н), 5,65 (т, 1Н), 5,10-4,95 (т, ЗН), 4,57-4,39 (т, 2Н), 4,26 (т, 2Н), 3,96 -3,68 (т з накладанням на 5, 9Н), 3,15-2,77 (т, 7Н), 1,81-1,55 (т, 5Н), 1,23 (т, ЗН), 1,04-0,86 (т, 6Н); З'Є ЯМР (СОСІ») б 17,5 та 15,2; М5 (Е5І) 885 (Ма-Ма).Bb (Z36vOmg, 52 95) in the form of a white solid. "H NMR (SOSIzv) b 7.71 (y, y - 8.7 Hz, 2H), 7.37-7.19 (t, 5), 7.15: a4.9 - 8.7 Hz, 2H ), 7.00 (а, ю - 8.7 Hz, 2), 6.924, 8.7 Hz, 1Н), 6.86 (y, 9 - 8.7 Hz, 1Н), 5.65 (t, 1H), 5.10-4.95 (t, ЗН), 4.57-4.39 (t, 2H), 4.26 (t, 2H), 3.96-3.68 (t with overlap on 5, 9H), 3.15-2.77 (t, 7H), 1.81-1.55 (t, 5H), 1.23 (t, ЗН), 1.04-0.86 (t, 6H); ZEE NMR (SOSI") b 17.5 and 15.2; M5 (E5I) 885 (Ma-Ma).

Приклад 20Example 20

Монолактат 5с(К1 - ОРІ, К2 - (5)-Нба-Ви): У колбу поміщали монофеніл фосфонат 4 (120мг,Monolactate 5c (K1 - ORI, K2 - (5)-Nba-Vy): Monophenyl phosphonate 4 (120 mg,

О,1бммоль), трет-бутил (5)-2-гідроксибутират (77мг, 0,48ммоль) та 1, З-дициклогексилкарбодиїімід (99мг,0.1bmmol), tert-butyl (5)-2-hydroxybutyrate (77mg, 0.48mmol) and 1,3-dicyclohexylcarbodiimide (99mg,

О,48ммоль), потім додавали піридин (мл) в атмосфері М». Одержану в результаті суміш перемішували при 60-707С протягом 2год, потім охолоджували до кімнатної температури і розводили етилацетатом. Суміш фільтрували і фільтрат випарювали. Залишок розводили етилацетатом і комбіновану органічну фазу промивали МНАСІ, розсолом та водою, висушували над Маг25О4, фільтрували і концентрували. Залишок очищали шляхом хроматографії на силікагелі (ЕЮАсС/СНесІ», 1:1) для одержання 5с (68мг, 4895) у вигляді білої твердої речовини. "Н ЯМР (СОСІз) б 7,71 (й, 9 2 8,7 Гц, 2Н), 7,37-7,19 (т, 5Н), 7,14 (а, У - 8,7 Гц, 2Н), 7,00 (а, - 8,7 Гц, 2Н), 6,93 (а, У - 8,7 Гц, 1Н), 6,86 (9,9 - 8,7 Гц, 1Н), 5,64 (т, 1Н), 5,10-4,95 (т, ЗН), 4,57- 4,39 (т, 2Н), 4,26 (т, 2Н), 3,96 -3,68 (т з накладанням на 5, 9Н), 3,15-2,77 (т, 7Н), 1,81-1,55 (т, 5Н), 1,44 (а, У - 11 Гу, 9Н), 1,04-0,86 (т, 9Н); З'Р ЯМР (СОСІ»з) б 17,5 та 15,2; М5 (Е5І) 913 (Ма-Ма).0.48 mmol), then pyridine (ml) was added under an atmosphere of M". The resulting mixture was stirred at 60-707C for 2 hours, then cooled to room temperature and diluted with ethyl acetate. The mixture was filtered and the filtrate was evaporated. The residue was diluted with ethyl acetate and the combined organic phase was washed with MNACI, brine and water, dried over Mag25O4, filtered and concentrated. The residue was purified by chromatography on silica gel (EuAcC/CHCl, 1:1) to give 5c (68 mg, 4895) as a white solid. "H NMR (SOCIz) b 7.71 (y, 9 2 8.7 Hz, 2H), 7.37-7.19 (t, 5H), 7.14 (a, Y - 8.7 Hz, 2H ), 7.00 (a, - 8.7 Hz, 2H), 6.93 (a, U - 8.7 Hz, 1H), 6.86 (9.9 - 8.7 Hz, 1H), 5 .64 (t, 1H), 5.10-4.95 (t, ZH), 4.57- 4.39 (t, 2H), 4.26 (t, 2H), 3.96 -3.68 (t superimposed on 5, 9H), 3.15-2.77 (t, 7H), 1.81-1.55 (t, 5H), 1.44 (a, U - 11 Hu, 9H), 1.04-0.86 (t, 9H); 3'R NMR (SOCI»z) b 17.5 and 15.2; M5 (E5I) 913 (Ma-Ma).

Приклад 20Example 20

Монолактат 5а (КІ - ОРІ, К2 - (5)-Їас-Е(Мог): У колбу поміщали монофенілфосфонат 4 (188мг, 0,25ммоль), етилморфоліновий естер (5)-лактату (152мг, 0,75ммоль) та 1, З-дициклогексилкарбодиімід (155мг, 0,75ммоль), потім додавали піридин (2мл) в атмосфері М. Одержану в результаті суміш перемішували при 60-707С протягом 2год, потім охолоджували до кімнатної температури і розводили етилацетатом. Суміш фільтрували і фільтрат випарювали. Залишок промивали етилацетатом і комбіновану органічну фазу промивали МНеСІ, розсолом та водою, висушували над Маг50О4, фільтрували і концентрували. Залишок очищали шляхом хроматографії на силікагелі (ізопропанол/СНеоСі», 1:9) для одержання 5а (98мг, 4295) у вигляді білої твердої речовини. "Н ЯМР (СОСІз) б 7,72 (0, У 2 8,7 Гц, 2Н), 7,34- 7,20 (т, 5Н), 7,15 (а, 9 - 8,7 Гц, 2Н), 7,00 (а, - 8,7 Гц, 23),6,92 (4,9 -8,7 Гц, 1Н), 6,87 (а, 9 - 8,7 Гц, 1Н), 5,65 (т, 1Н), 5,21-4,99 (т, ЗН), 4,57-4,20 (т, 4Н), 3,97 -3,63 (т з накладанням на 5, 13Н), 3,01-2,44 (т, 1ЗН), 1,85-1,50 (т, 6Н), 0,92 (9, У - 6,5 Гц, ЗН), 0,88 (й, 9 - 6,5, ЗН); З'Р ЯМР (СОСІ») б 17,4 та 15,3; М5 (Е5І) 934(М).Monolactate 5a (KI - ORI, K2 - (5)-Yas-E(Mog): monophenylphosphonate 4 (188 mg, 0.25 mmol), ethyl morpholine ester of (5)-lactate (152 mg, 0.75 mmol) and 1, 3-dicyclohexylcarbodiimide (155 mg, 0.75 mmol), then pyridine (2 ml) was added under an atmosphere of M. The resulting mixture was stirred at 60-707C for 2 hours, then cooled to room temperature and diluted with ethyl acetate. The mixture was filtered and the filtrate was evaporated. The residue was washed ethyl acetate and the combined organic phase was washed with MnCl, brine, and water, dried over Mag50O4, filtered, and concentrated.The residue was purified by silica gel chromatography (isopropanol/CNeoCl, 1:9) to afford 5a (98 mg, 4295) as a white solid. "H NMR (SOCI3) b 7.72 (0, U 2 8.7 Hz, 2H), 7.34-7.20 (t, 5H), 7.15 (a, 9 - 8.7 Hz, 2H ), 7.00 (a, - 8.7 Hz, 23), 6.92 (4.9 -8.7 Hz, 1H), 6.87 (a, 9 - 8.7 Hz, 1H), 5 ... , 3.01-2.44 (t, 1ZN), 1, 85-1.50 (t, 6H), 0.92 (9, U - 6.5 Hz, ZN), 0.88 (y, 9 - 6.5, ZN); Z'R NMR (SOSI") b 17.4 and 15.3; M5 (E5I) 934(M).

Приклад 2ЕExample 2E

Монолактат бе (К1 - ОРІ, К2 - (К)-Нра-ЕЮ: У колбу поміщали монофенілфосфонат 4 (б0Омг,Monolactate be (K1 - ORI, K2 - (K)-Hra-EU: Monophenylphosphonate 4 (b0Omg,

О, ммоль), етиловий естер (НА)-2-гідрокси-п-масляної кислоти (317мг, 24ммоль) та 1, 3- дициклогексилкарбодиімід (495мг, 2,4ммоль), потім додавали піридин (бмл) в атмосфері М2. Одержану в результаті суміш перемішували при 60-707С протягом 2год, потім охолоджували до кімнатної температури і розводили етилацетатом. Суміш фільтрували і фільтрат випарювали. Залишок розводили етилацетатом і комбіновану органічну фазу промивали МНеСІ, розсолом та водою, висушували над Маг50О4, фільтрували і концентрували. Залишок очищали шляхом хроматографії на силікагелі (ЕЮАсС/СНесі», 1:1) для одержанняO, mmol), 2-hydroxy-p-butyric acid ethyl ester (HA) (317mg, 24mmol) and 1,3-dicyclohexylcarbodiimide (495mg, 2.4mmol), then pyridine (bml) was added under M2 atmosphere. The resulting mixture was stirred at 60-707C for 2 hours, then cooled to room temperature and diluted with ethyl acetate. The mixture was filtered and the filtrate was evaporated. The residue was diluted with ethyl acetate and the combined organic phase was washed with MNeCl, brine and water, dried over Mag50O4, filtered and concentrated. The residue was purified by chromatography on silica gel (EuAcC/CHCl, 1:1) to obtain

Бе (345мг, 5095) у вигляді білої твердої речовини. "Н ЯМР (СОСІз) б 7,70 (а, 9 - 8,7 Гц, 2Н), 7,37-7,19 (т, 5), 7,15:а,9 - 8,7 Гц, 2Н), 7,00 (а,ю - 8,7 Гц, 2Н), 6,92 (а, 9У - 8,7 Гц, 1Н), 6,86 (а, 9 - 8,7 Гц, 1Н), 5,65 (т, 1Н), 5,10-4,95 (т, ЗН), 4,57-4,39 (т, 2Н), 4,26 (т, 2Н), 3,96 -3,68 (т з накладанням на 5, 9Н), 3,15-2,77 (т, 7Н), 1,81-1,55 (т, 5Н), 1,23 (т, ЗН), 1,04-0,86 (т, 6Н); З'Є ЯМР (СОСІ») б 17,5 та 15,1; М5 (Е5І) 885 (МаМа). ої он й ой он Я о зано тв но; Оз ния; дзBe (345mg, 5095) as a white solid. "H NMR (SOCIz) b 7.70 (a, 9 - 8.7 Hz, 2H), 7.37-7.19 (t, 5), 7.15:a, 9 - 8.7 Hz, 2H ), 7.00 (а, ю - 8.7 Hz, 2Н), 6.92 (а, 9У - 8.7 Hz, 1Н), 6.86 (а, 9 - 8.7 Hz, 1Н), 5.65 (t, 1H), 5.10-4.95 (t, ZH), 4.57-4.39 (t, 2H), 4.26 (t, 2H), 3.96 -3, 68 (t with overlay on 5, 9Н), 3.15-2.77 (t, 7Н), 1.81-1.55 (t, 5Н), 1.23 (t, ЗН), 1.04- 0.86 (t, 6H); ZY NMR (SOSI") b 17.5 and 15.1; M5 (E5I) 885 (MaMa).

М їнMin

МН. 4 6 раMN. 4 6 ra

Приклад ЗExample C

Моноамідат 6: У колбу поміщали монофенілфосфонат 4 (120мг, 0,1бммоль), гідрохлорид етилового естеру І -аланінмасляної кислоти (160мг, 0,94ммоль) та 1, З-дициклогексилкарбодиїмід (132мг, 0,б4ммоль), потім додавали піридин (Імл) в атмосфері М». Одержану в результаті суміш перемішували при 60-70" протягом 2год, потім охолоджували до кімнатної температури і розводили етилацетатом. Суміш фільтрували і фільтрат випарювали. Залишок розводили етилацетатом і комбіновану органічну фазу промивали МНАСІ, розсолом та водою, висушували над Маг5О4, фільтрували і концентрували. Залишок очищали шляхом хроматографії на силікагелі (зопропанол/СНосСі», 1:93 для одержання 6 (55мг, 4095) у вигляді білої твердої речовини. "Н ЯМР (СОСІз) б 7,72 (й, у 2 8,7 Гц, 2Н), 7,37-7,23 (т, 5Н), 7,16 (й, У - 8,7Monoamidate 6: Monophenylphosphonate 4 (120mg, 0.1bmmol), I-alanine butyric acid ethyl ester hydrochloride (160mg, 0.94mmol) and 1,3-dicyclohexylcarbodiimide (132mg, 0.4mmol) were placed in a flask, then pyridine (Iml) was added. in the atmosphere of M". The resulting mixture was stirred at 60-70" for 2 hours, then cooled to room temperature and diluted with ethyl acetate. The mixture was filtered and the filtrate was evaporated. The residue was diluted with ethyl acetate and the combined organic phase was washed with MNACI, brine and water, dried over Mag5O4, filtered and concentrated. The residue was purified by chromatography on silica gel (zopropanol/CH2Cl3, 1:93) to give 6 (55 mg, 4095) as a white solid. ), 7.37-7.23 (t, 5H), 7.16 (y, U - 8.7

Гц, 2Н), 7,00 (а, У - 8,7 Гц, 2Н), 6,90-6,83 (т, 2Н), 5,65 (й, 9 - 5,1 Гц, 1Н), 5,10-4,92 (т, ЗН), 4,28 (т, 2Н), 3,96 -3,68 (т з накладанням на 5, 9Н), 3,15-2,77 (т, 7Н), 1,81-1,55 (т, 5Н), 1,23 (т, ЗН), 1,04-0,86 (т, 6Н); ЗРHz, 2H), 7.00 (a, U - 8.7 Hz, 2H), 6.90-6.83 (t, 2H), 5.65 (j, 9 - 5.1 Hz, 1H), 5.10-4.92 (t, ЗН), 4.28 (t, 2Н), 3.96-3.68 (t with overlap on 5, 9Н), 3.15-2.77 (t, 7Н ), 1.81-1.55 (t, 5Н), 1.23 (t, ЗН), 1.04-0.86 (t, 6Н); ZR

ЯМР (СОСІз) 6 20,7 та 19,6; М5 (Е5І) 884(МаМа).NMR (SOSIz) 6 20.7 and 19.6; M5 (E5I) 884 (MaMa).

Я во ша фета да одн дова дова он 7 8 а вуєI vo sha feta da odn dova dova he 7 8 a vuye

ОО ен щі Од» яOO en shchi Od» i

Приклад 4АExample 4A

Сполука 8: До перемішуваного розчину монобензилфосфонату 7 (195мг, 0,26бммоль) в їмл ОМЕ при кімнатній температурі в атмосфері М» додавали бензил-(5)-лактат (7бмг, 0,39ммоль) та РУВОР (203мг,Compound 8: Benzyl-(5)-lactate (7 mg, 0.39 mmol) and RUVOR (203 mg,

О,З9ммоль), а потім ОІЕА (18їмкл, тммоль). Через Згод розчинник видаляли під зниженим тиском і одержану в результаті необроблену суміш очищали шляхом хроматографії на силікагелі (етилацетат/гексан 1:1) для одержання 8 (120мг, 5095) у вигляді білої твердої речовини. "Н ЯМР (СОСІз) б 7,71 (а, 9 - 8,7 Гц, 2Н), 7,38-7,34 (т, 5Н), 7,12 (а, 9 - 8,7 Гц, 2Н), 6,99 (й, 9 - 8,7 Гц, 2Н), 6,81(а4,9 - 8,7 Гу, 2Н), 5,64 (а, 9 - 5,4 Гц, 1Н), 5,24-4,92 (т, 7Н), 4,28 (т, 2Н), 3,96 -3,67 (т з накладанням на 5, 9Н), 3,16-2,76 (т, 7Н), 1,95-1,62 (т, 5Н), 0,99-0,87 (т, 9Н); З'Р ЯМР (СОСІз) б 21,0 та 19,7; М5 (Е5І) 962 (Мама).0.39mmol), and then OIEA (18µl, tmmol). After conc., the solvent was removed under reduced pressure and the resulting crude mixture was purified by chromatography on silica gel (ethyl acetate/hexane 1:1) to give 8 (120mg, 5095) as a white solid. "H NMR (SOCI3) b 7.71 (a, 9 - 8.7 Hz, 2H), 7.38-7.34 (t, 5H), 7.12 (a, 9 - 8.7 Hz, 2H ), 6.99 (y, 9 - 8.7 Hz, 2H), 6.81 (a4.9 - 8.7 Gu, 2H), 5.64 (a, 9 - 5.4 Hz, 1H), 5.24-4.92 (t, 7H), 4.28 (t, 2H), 3.96-3.67 (t with overlap on 5, 9H), 3.16-2.76 (t, 7H ), 1.95-1.62 (t, 5H), 0.99-0.87 (t, 9H); 3'R NMR (SOCI3) b 21.0 and 19.7; M5 (E5I) 962 ( Mother).

Приклад 48Example 48

Сполука 9: Розчин сполуки 8 (100мг) розчиняли в ЕЮН/ ЕЮАс (9мл/ Змл), обробляли 1095 Ра/сС (1Омг) і перемішували в атмосфері Но (балон) протягом 1,5год. Каталізатор видаляли шляхом фільтрації крізь целіт. Фільтрат випарювали під зниженим тиском, залишок розтирали з етером і тверду речовину збирали шляхом фільтрації для одержання сполуки 9 (7бмг, 9495) у вигляді білої твердої речовини. "Н ЯМР (СОзО0) б 7,76(а,У - 8,7 Гц, 2Н), 7,18 (а, - 8,7 Гц, 2Н), 7,08 (а, 9 - 8,7 Гц, 2Н), 6,90 (а, У - 8,7 Гц, 2Н), 5,59 (а, 9 - 5,4 Гц, 1Н), 5,03-4,95 (т, 2Н), 4,28 (т, 2Н), 3,90 -3,65 (т з накладанням на 5, 9Н), 3,41 (т, 2Н), 3,18-2,78 (т, 5Н), 2,44 (т, 1Н), 1,96 (т, ЗН), 1,61 (т, 2Н), 1,18 (т, ЗН), 0,93 (а, У - 6,3 Гц, ЗН), 0,87 (9, У 2 6,3 Гц, ЗН); РCompound 9: A solution of compound 8 (100 mg) was dissolved in ЕХН/ЭХАс (9 ml/Zml), treated with 1095 Pa/sС (1 Омг) and stirred in an atmosphere of Но (balloon) for 1.5 hours. The catalyst was removed by filtration through celite. The filtrate was evaporated under reduced pressure, the residue was triturated with ether and the solid was collected by filtration to afford compound 9 (7bmg, 9495) as a white solid. "H NMR (CO3O0) b 7.76 (a, U - 8.7 Hz, 2H), 7.18 (a, - 8.7 Hz, 2H), 7.08 (a, 9 - 8.7 Hz , 2H), 6.90 (a, U - 8.7 Hz, 2H), 5.59 (a, 9 - 5.4 Hz, 1H), 5.03-4.95 (t, 2H), 4 .28 (t, 2H), 3.90 -3.65 (t with overlay on 5, 9H), 3.41 (t, 2H), 3.18-2.78 (t, 5H), 2.44 (t, 1Н), 1.96 (t, ЗН), 1.61 (t, 2Н), 1.18 (t, ЗН), 0.93 (а, У - 6.3 Hz, ЗН), 0 .87 (9, U 2 6.3 Hz, ZN); R

ЯМР (СОзО0) 6 18,3; М5 (Е5І) 782 (Ма-Ма).NMR (COzO0) 6 18.3; M5 (E5I) 782 (Ma-Ma).

Ї ен г о нYi en g o n

ОТО ун од ден 5 Зо и дб. и ба он й й- я, бо в КосОТО un од ден 5 Zo and db. y ba on y y- i, because in Kos

Приклад 5АExample 5A

Сполука 11: До перемішуваного розчину сполуки 10 (1г, 1,мммоль) у бмл ОМЕ при кімнатній температурі в атмосфері М2 додавали 3-гідроксибензальдегід (292мг, 2,6ммоль) та РУВОР (1г, 1,95ммоль), а потім ОІЕА (0,9мл, 5,2ммоль). Через 5год розчинник видаляли під зниженим тиском і одержану в результаті необроблену суміш очищали шляхом хроматографії на силікагелі (етилацетат/гексан 1:1) для одержання 11 (800мг, 70965) у вигляді білої твердої речовини. "Н ЯМР (СОСІз) б 9,98 (5, 1Н), 7,79-6,88 (т, 12Н), 5,65 (т, 1Н), 5,21-4,99 (т, ЗН), 4,62-4,16 (т, 4Н), 3,99 -3,61 (т з накладанням на 5, 9Н), 3,11-2,79 (т,Compound 11: To a stirred solution of compound 10 (1g, 1.mmol) in bml OME at room temperature under M2 atmosphere was added 3-hydroxybenzaldehyde (292mg, 2.6mmol) and RUVOR (1g, 1.95mmol), followed by OIEA (0 .9 ml, 5.2 mmol). After 5 h, the solvent was removed under reduced pressure and the resulting crude mixture was purified by chromatography on silica gel (ethyl acetate/hexane 1:1) to give 11 (800 mg, 70965) as a white solid. "H NMR (SOCI3) b 9.98 (5, 1H), 7.79-6.88 (t, 12H), 5.65 (t, 1H), 5.21-4.99 (t, ЗН) , 4.62-4.16 (t, 4H), 3.99 -3.61 (t with overlap on 5, 9H), 3.11-2.79 (t,

БН), 1,85-1,53 (т, 6Н), 1,25 (т, ЗН), 0,90 (т, 6Н); УР ЯМР (СОСІз) б 17,9 та 15,9; М5 (ЕБІ) 899 (Мн Ма).BN), 1.85-1.53 (t, 6H), 1.25 (t, ЗН), 0.90 (t, 6H); UR NMR (SOSIz) b 17.9 and 15.9; M5 (EBI) 899 (Mn Ma).

Приклад 5ВExample 5B

Сполука 12: До перемішуваного розчину сполуки 11 (920мг, 1,05ммоль) у 1О0мл етилацетату при кімнатній температурі в атмосфері М2 додавали морфолін (46Омг, 5,25ммоль) та оцтову кислоту (0,25Ммл, 4,2ммоль), а потім ціаноборогідрид натрію (132мг, 2,1ммоль). Через 20год розчинник видаляли під зниженим тиском, залишок розводили етилацетатом і комбіновану органічну фазу промивали МНАасСІ, розсолом та водою, висушували над Маг5О4, фільтрували і концентрували. Залишок очищали шляхом хроматографії на силікагелі (ізопропанол / СНоСі», 695) для одержання 12 (60Омг, 6095) у вигляді білої твердої речовини. "Н ЯМР (СОСІз) б 7,71 (а, У - 8,7 Гц, 2Н), 7,27 (т, 4Н), 7,15 (а, 94 2 8,7 Гц, 2Н), 6,95 (й, 9 2 8,7 Гц, 2Н), 6,89 (т, 2Н), 5,65 (т, 1Н), 5,21-5,02 (т, ЗН), 4,58-4,38 (т, 2Н), 4,21-4,16 (т, 2Н), 3,99 -3,63 (т з накладанням на 5, 15Н), 3,47 (5, 2Н), 3,18-2,77 (т, 7Н), 2,41 (5, 4Н), 1,85-1,53 (т, 6Н), 1,25 (т, ЗН), 0,90 (т, 6Н); ЗР ЯМР (СОСІЗз) б 17,4 та 15,2; М5 (ЕБІ) 971 (Ма-Ма). ; СК де г» о' и сванн ЗОРУ он з ре в фо» п йCompound 12: To a stirred solution of compound 11 (920mg, 1.05mmol) in 100ml ethyl acetate at room temperature under M2 atmosphere was added morpholine (46mg, 5.25mmol) and acetic acid (0.25mml, 4.2mmol), followed by sodium cyanoborohydride (132 mg, 2.1 mmol). After 20 hours, the solvent was removed under reduced pressure, the residue was diluted with ethyl acetate and the combined organic phase was washed with MNaCl, brine and water, dried over Mag5O4, filtered and concentrated. The residue was purified by chromatography on silica gel (isopropanol / СНоСи, 695) to give 12 (60Ω, 6095) as a white solid. "H NMR (SOCI3) b 7.71 (a, U - 8.7 Hz, 2H), 7.27 (t, 4H), 7.15 (a, 94 2 8.7 Hz, 2H), 6, 95 (y, 9 2 8.7 Hz, 2H), 6.89 (t, 2H), 5.65 (t, 1H), 5.21-5.02 (t, ЗН), 4.58-4 .38 (t, 2H), 4.21-4.16 (t, 2H), 3.99 -3.63 (t with overlay on 5, 15H), 3.47 (5, 2H), 3.18 -2.77 (t, 7H), 2.41 (5, 4H), 1.85-1.53 (t, 6H), 1.25 (t, ЗН), 0.90 (t, 6H); ZR NMR (SOSIZz) b 17.4 and 15.2; M5 (EBI) 971 (Ma-Ma).

ОТ рун дос о, рей в М Сліди? 150 17 авOT run dos o, ray in M Traces? 150 17 av

Приклад бАExample bA

Сполука 14: До перемішуваного розчину сполуки 13 (1г, Зммоль) у ЗОмл ацетонітрилу при кімнатній температурі в атмосфері М» додавали тіонілхлорид (0,67мл, Уммоль). Одержану в результаті суміш перемішували при 60-707"С протягом 0,5год. Після охолодження до кімнатної температури розчинник видаляли під зниженим тиском і до залишку додавали ЗОмл ОСМ, а потім ОІЕА (1,7мл, 1Оммоль), гідрохлорид етилового естеру І -аланінмасляної кислоти (1,7г, 1Оммоль) та ТЕА (1,7мл, 12ммоль). Через 4год при кімнатній температурі розчинник видаляли під зниженим тиском і залишок розводили ОСМ і промивали розсолом та водою, висушували над Ма»5О», фільтрували і концентрували. Залишок очищали шляхом хроматографії на силікагелі (Гексан/ЕтОАс 1:1) для одержання 14 (67Омг, 5095) у вигляді жовтої олії. ІН ЯМР (СОСІЗз) б 7,33-7,11 (т, 10Н), 5,70 (т, 1Н), 5,10 (в, 2Н), 4,13-3,53 (т, 5Н), 2,20-2,10 (т, 2Н), 1,76-1,55 (т, 2Н), 1,25-1,19 (т, ЗН), 0,85-0,71 (т, ЗН); З'Р ЯМР (СОСІ»з) б 30,2 та 29,9; М5 (Е5І) 471 (МаМа).Compound 14: To a stirred solution of compound 13 (1g, 3mmol) in 30ml of acetonitrile at room temperature under an atmosphere of M" was added thionyl chloride (0.67ml, ummol). The mixture obtained as a result was stirred at 60-707"C for 0.5 hours. After cooling to room temperature, the solvent was removed under reduced pressure, and 30 ml of OSM was added to the residue, and then OIEA (1.7 ml, 1 mmol), hydrochloride of ethyl ester of I-alanine butyrate acid (1.7 g, 1 mmol) and TEA (1.7 ml, 12 mmol). After 4 h at room temperature, the solvent was removed under reduced pressure and the residue was diluted with SOM and washed with brine and water, dried over Na»5O", filtered and concentrated. purified by silica gel chromatography (Hexane/EtOAc 1:1) to give 14 (67mg, 5095) as a yellow oil.IN NMR (SOCI33) b 7.33-7.11 (t, 10H), 5.70 (t , 1H), 5.10 (in, 2H), 4.13-3.53 (t, 5H), 2.20-2.10 (t, 2H), 1.76-1.55 (t, 2H ), 1.25-1.19 (t, ZN), 0.85-0.71 (t, ZN); 3'R NMR (SOSI»z) b 30.2 and 29.9; M5 (E5I) 471 (MaMa).

Приклад 68Example 68

Сполука 15: Розчин сполуки 14 (450мг) розчиняли у Умл ЕН, потім додавали 0,15мл оцтової кислоти та 1095 Ра/С (90мг). Одержану в результаті суміш перемішували в атмосфері Нео (балон) протягом 4год.Compound 15: A solution of compound 14 (450 mg) was dissolved in 1 mL of EN, then 0.15 mL of acetic acid and 1095 Pa/C (90 mg) were added. The resulting mixture was stirred in a Neo atmosphere (balloon) for 4 hours.

Після фільтрування крізь целіт фільтрат випарювали під зниженим тиском для одержання сполуки 15 (з0Омг, 9595) у вигляді безбарвної олії. "Н ЯМР (СОСІв) б 7,29-7,12 (т, 5Н), 4,13-3,53 (т, 5Н), 2,20-2,10 (т, 2Н), 1,70-1,55 (т, 2Н), 1,24-1,19 (т, ЗН), 0,84-0,73(т, ЗН); ЗР ЯМР (СОСІв) б 29,1 та 28,5; М5 (Е5І) 315 (М--1).After filtration through celite, the filtrate was evaporated under reduced pressure to give compound 15 (z0Omg, 9595) as a colorless oil. "H NMR (SOSIv) b 7.29-7.12 (t, 5H), 4.13-3.53 (t, 5H), 2.20-2.10 (t, 2H), 1.70- 1.55 (t, 2H), 1.24-1.19 (t, ЗН), 0.84-0.73 (t, ЗН); SR NMR (SOSIv) b 29.1 and 28.5; M5 (E5I) 315 (M--1).

Приклад 6СExample 6C

Моноамідат 17: До перемішуваного розчину сполуки 16 (532мг, 0,9ммоль) у 4мл 1,2-дихлороетану додавали сполуку 15 (З00мг, 0,96ммоль) та Мда5зо» (50мг), одержану в результаті суміш перемішували при кімнатній температурі в атмосфері аргону протягом Згод, потім додавали оцтову кислоту (1,3мл, 23мМмМоль) та ціаноборогідрид натрію (1,13г, їЗммоль). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом год в атмосфері аргону. Потім додавали водний розчин МансСо»з (50мл), суміш екстрагували етилацетатом і комбіновані органічні шари промивали розсолом та водою, висушували над Маг»5О5, фільтрували і концентрували. Залишок очищали шляхом хроматографії на силікагелі (ЕЮН / ЕІОАсС, 1/9) для одержання 17 (б0Омг, 6095) у вигляді білої твердої речовини. "Н ЯМР (СОСІз) б 7,73 (а, У - 8,7 Гц, 2Н), 7,33-7,13 (т, 9Н), 7,00 (а, 9 - 8,7 Гц, 2Н), 5,65 (48,9 - 5,4 Гу, 1Н), 5,11-4,98 (т, 2Н), 4,22 -3,68 (т з накладанням на 5, 15Н), 3,20-2,75 (т, 9Н), 2,21-2,10 (т, 2Н), 1,88-1,55(т, 5Н), 1,29-1,19 (т, ЗН), 0,94-0,70 (т, 9Н); "Р ЯМР (СОСІз) б 31,8 та 31,0; М5 (ЕБІ) 889 (М).Monoamidate 17: To a stirred solution of compound 16 (532 mg, 0.9 mmol) in 4 mL of 1,2-dichloroethane was added compound 15 (300 mg, 0.96 mmol) and Mda5zo" (50 mg), the resulting mixture was stirred at room temperature under an argon atmosphere for 30 minutes, then acetic acid (1.3 ml, 23 mmol) and sodium cyanoborohydride (1.13 g, 10 mmol) were added. The reaction mixture was stirred at room temperature for one hour in an argon atmosphere. Then, an aqueous solution of MnSO 3 (50 ml) was added, the mixture was extracted with ethyl acetate, and the combined organic layers were washed with brine and water, dried over Mag 5 O 5 , filtered and concentrated. The residue was purified by chromatography on silica gel (EUN/EIOAcS, 1/9) to give 17 (bOmg, 6095) as a white solid. "H NMR (SOCIz) b 7.73 (a, U - 8.7 Hz, 2H), 7.33-7.13 (t, 9H), 7.00 (a, 9 - 8.7 Hz, 2H ), 5.65 (48.9 - 5.4 Gu, 1H), 5.11-4.98 (t, 2H), 4.22 -3.68 (t with overlap on 5, 15H), 3, 20-2.75 (t, 9H), 2.21-2.10 (t, 2H), 1.88-1.55 (t, 5H), 1.29-1.19 (t, ZN), 0.94-0.70 (t, 9H); "P NMR (SOCI3) b 31.8 and 31.0; M5 (EBI) 889 (M).

Приклад 7Example 7

Ст св іі синий -55- они 18 ЕЮ. що що --- сини но Уооо 2St sv ii blue -55- they are 18 EU. what what --- sons no Uoooo 2

ЕЮ. о ши тт вило по фот» » фоEU o shi tt vilo po fot" » fo

Приклад 7АExample 7A

Сполука 19: До перемішуваного розчину сполуки 18 (3,7г, 14,3ммоль) у 7О0мл ацетонітрилу при кімнатній температурі в атмосфері Ма» додавали тіонілхлорид (б,3мл, в8бммоль). Одержану в результаті суміш перемішували при 60-70"С протягом 2год. Після охолодження до кімнатної температури розчинник видаляли під зниженим тиском і до залишку додавали 150мл ОСМ, а потім ТЕА (12мл, 8бммоль) та 2- етоксифенол (7,2мл, 57,2ммоль). Через 20год при кімнатній температурі розчинник видаляли під зниженим тиском і залишок розводили етилацетатом і промивали розсолом та воді, висушували над Мао», фільтрували і концентрували. Залишок очищали шляхом хроматографії на силікагелі (ОСМ/ЕЮАс 9:1) для одержання 19 (4,2г, 6095) у вигляді жовтої олії. ІН ЯМР (СОСІз) б 7,32-6,83 (т, 13Н), 5,22 (т, 1Н), 5,12 (5, 2Н), 4,12-3,73 (т, 6Н), 2,52-2,42 (т, 2Н), 1,41-1,37 (т, 6Н); ''Р ЯМР (СОСІв) б 25,4; М5 (ЕБІ) 522 (Ма-Ма).Compound 19: To a stirred solution of compound 18 (3.7g, 14.3mmol) in 700ml of acetonitrile at room temperature under an atmosphere of Ma" was added thionyl chloride (b.3ml, in 8bmmol). The resulting mixture was stirred at 60-70"C for 2 hours. After cooling to room temperature, the solvent was removed under reduced pressure and 150 ml of OSM was added to the residue, followed by TEA (12 ml, 8 mmol) and 2-ethoxyphenol (7.2 ml, 57, 2mmol). After 20h at room temperature, the solvent was removed under reduced pressure and the residue was diluted with ethyl acetate and washed with brine and water, dried over MA", filtered and concentrated. The residue was purified by chromatography on silica gel (OSM/EuAc 9:1) to give 19 ( 4.2g, 6095) in the form of a yellow oil. IN NMR (SOCI3) b 7.32-6.83 (t, 13Н), 5.22 (t, 1Н), 5.12 (5, 2Н), 4, 12-3.73 (t, 6H), 2.52-2.42 (t, 2H), 1.41-1.37 (t, 6H); "P NMR (SOSIv) b 25.4; M5 (EBI) 522 (Ma-Ma).

Приклад 7ВExample 7B

Сполука 20: Розчин сполуки 19 (Зг, бммоль) розчиняли у 7Омл ацетонітрилу при 0"С, потім по краплях додавали 2М Маон (12мл, 24ммоль). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1,5год. Потім розчинник видаляли під зниженим тиском, залишок розводили водою і екстрагували етилацетатом. Водний шар підкислювали конц. НСІ до РН - 1, потім екстрагували етилацетатом, комбінували органічний шар і висушували над Ма»5О4, фільтрували і концентрували для одержання сполуки 20 (2г, 8895) у вигляді білуватої твердої речовини. "Н ЯМР (СОСІЗз) б 7,33-6,79 (т, 9Н), 5,10 (5, 2Н), 4,12-3,51 (т, 6Н), 2,15-2,05 (т, 2Н), 1,47-1,33 (т, ЗН); ЗР ЯМР (СОСІз) б 30,5; М5 (ЕБІ) 380 (Мт).Compound 20: A solution of compound 19 (3g, mmol) was dissolved in 70ml of acetonitrile at 0"C, then 2M Mahon (12ml, 24mmol) was added dropwise. The reaction mixture was stirred at room temperature for 1.5h. Then the solvent was removed under reduced pressure, The residue was diluted with water and extracted with ethyl acetate. "H NMR (SOSIZz) b 7.33-6.79 (t, 9H), 5.10 (5, 2H), 4.12-3.51 (t, 6H), 2.15-2.05 ( t, 2H), 1.47-1.33 (t, ЗН); SR NMR (SOSIz) b 30.5; M5 (EBI) 380 (Mt).

Приклад 7СExample 7C

Сполука 21: До перемішуваного розчину сполуки 20 (1г, 2,6ммоль) у 20мл ацетонітрилу при кімнатній температурі в атмосфері М2 додавали тіонілхлорид (1,їмл, 15,6бммоль). Одержану в результаті суміш перемішували при 60-707"С протягом 45хв. Після охолодження до кімнатної температури розчинник видаляли під зниженим тиском і до залишку додавали 25мл ОСМ, а потім ТЕА (1,5мл, 10,4ммоль) та етиловий естер (5) лактату (0,9мл, 7, ммоль). Через 20год при кімнатній температурі розчинник видаляли під зниженим тиском і залишок розводили ОСМ і промивали розсолом та водою, висушували над Маг5О», фільтрували і концентрували. Залишок очищали шляхом хроматографії на силікагелі (ОСМ / ЕІЮАсС 3:1) для одержання 21 (37Омг, 3095) у вигляді жовтої олії. "ІН ЯМР (СОСІв) б 7,33- 6,84 (т, 9Н), 6,17-6,01 (т, 1Н), 5,70 (т, 1Н), 5,18-5,01 (т, ЗН), 4,25-4,04 (т, 4Н), 3,78-3,57 (т, 2Н), 2,38-2,27 (т, 2Н), 1,5-1,23 (т, 9Н); РCompound 21: To a stirred solution of compound 20 (1 g, 2.6 mmol) in 20 mL of acetonitrile at room temperature under M2 atmosphere was added thionyl chloride (1.1 mL, 15.6 mmol). The resulting mixture was stirred at 60-707"C for 45 min. After cooling to room temperature, the solvent was removed under reduced pressure and 25 ml of OSM was added to the residue, followed by TEA (1.5 ml, 10.4 mmol) and lactate ethyl ester (5) (0.9 ml, 7, mmol). After 20 hours at room temperature, the solvent was removed under reduced pressure and the residue was diluted with OSM and washed with brine and water, dried over Mag5O", filtered and concentrated. The residue was purified by chromatography on silica gel (OSM / ЕІХАСС 3 :1) to obtain 21 (37Omg, 3095) in the form of a yellow oil. "IN NMR (SOSIv) b 7.33-6.84 (t, 9H), 6.17-6.01 (t, 1H), 5 .70 (t, 1H), 5.18-5.01 (t, ЗН), 4.25-4.04 (t, 4H), 3.78-3.57 (t, 2H), 2.38 -2.27 (t, 2H), 1.5-1.23 (t, 9H); R

ЯМР (СОСІз) 6 29,2 та 27,3; М5 (Е5І) 502 (Мама).NMR (SOSIz) 6 29.2 and 27.3; M5 (E5I) 502 (Mother).

Приклад 70Example 70

Сполука 22: Розчин сполуки 21 (37Омг) розчиняли у Змл ЕН, потім додавали 0,12мл оцтової кислоти та 1095 Ра/С (72мг). Одержану в результаті суміш перемішували в атмосфері Нео (балон) протягом 4год.Compound 22: A solution of compound 21 (37Omg) was dissolved in 3ml of EN, then 0.12ml of acetic acid and 1095 Ra/C (72mg) were added. The resulting mixture was stirred in a Neo atmosphere (balloon) for 4 hours.

Після фільтрування крізь целіт фільтрат випарювали під зниженим тиском для одержання сполуки 22 (320мг, 9695) у вигляді безбарвної олії. "ІН ЯМР (СОСІзв) 7,27-6,86 (т, 4Н), 5,98 (5, 2Н), 5,18-5,02 (т, 1Н), 4,25-4,06 (т, 4Н), 3,34-3,24 (т, 2Н), 2,44-2,30 (т, 2Н), 1,62-1,24 (т, 9Н); З'Р ЯМР (СОСІз) б 28,3 та 26,8; М5 (ЕБ5І) 346 (М-А1).After filtration through celite, the filtrate was evaporated under reduced pressure to give compound 22 (320 mg, 9695) as a colorless oil. "IN NMR (SOSIzv) 7.27-6.86 (t, 4H), 5.98 (5, 2H), 5.18-5.02 (t, 1H), 4.25-4.06 (t , 4H), 3.34-3.24 (t, 2H), 2.44-2.30 (t, 2H), 1.62-1.24 (t, 9H); b 28.3 and 26.8, M5 (EB5I) 346 (М-А1).

во ра тех сгнн. ів; зн Щі й на нд «й ж оо Ми бо он й- он олнКеотя сне 5-/ ге ва; ІФ, на; зо во Срюшin ra teh sgnn. iv; zn Shchi y na nd «y z oo We bo he y- he olnKeotya sne 5-/ ge va; IF, on; from to Sryush

Приклад ВАExample VA

Сполука 24: Сполуку 23 очищали, застосовуючи систему Оупатах 500-200 для НРІ С. Мобільна фаза складалася з ацетонітрилу:води (65:35, об'єм/об'єм) зі швидкістю потоку 7О0мл/хв. Об'єм упорскування становив 4мл. Виявлення здійснювали за допомогою флуоресценції при 245нм, і для кількісного аналізу використовували співвідношення площ під піками. Час утримання становив 8,2хв для сполуки 24 у вигляді жовтої олії. "Н ЯМР (СОСІ») б 7,36-7,19 (т, 10ОН), 5,88 (т, 1Н), 5,12 (5, 2Н), 4,90-4,86 (т, 1Н), 4,26-4,12 (т, 2Н), 3,72-3,61(т, 2Н), 2,36-2,29 (т, 2Н), 1,79-1,74 (т, 2); 127(9У-7,2Гц, 3), 082,9 7,2 Гц, ЗНУ); РCompound 24: Compound 23 was purified using an Oupatach 500-200 system for NRI C. The mobile phase consisted of acetonitrile:water (65:35, v/v) at a flow rate of 700 mL/min. The injection volume was 4 ml. Detection was performed using fluorescence at 245 nm, and peak area ratios were used for quantitative analysis. The retention time was 8.2 min for compound 24 as a yellow oil. "H NMR (SOSI") b 7.36-7.19 (t, 10OH), 5.88 (t, 1H), 5.12 (5, 2H), 4.90-4.86 (t, 1H ), 4.26-4.12 (t, 2H), 3.72-3.61 (t, 2H), 2.36-2.29 (t, 2H), 1.79-1.74 (t , 2); 127(9U-7.2Hz, 3), 082.9 7.2Hz, ZNU); R

ЯМР (СОСІз) 6 28,3; М5 (ЕБІ) 472 (Ма-Ма).NMR (SOSIz) 6 28.3; M5 (EBI) 472 (Ma-Ma).

Приклад 88Example 88

Сполуку 25 очищали таким самим способом, і час утримання становив 7,9хв для сполуки 25 у вигляді жовтої олії. ІН ЯМР (СОСІз) б 7,34-7,14 (т, 10ОН), 5,75 (т, 1Н), 5,10 (5, 2Н), 4,96-4,91 (т, 1Н), 4,18-4,12 (т, 2Н), 3,66-3,55 (т, 2Н), 2,29-2,19 (т, 2Н), 1,97-1,89 (т, 2Н);1,21(,9-7,2 Гц, ЗН), 0,97 (9. - 7,2 Гц, ЗНУ; РCompound 25 was purified in the same manner and the retention time was 7.9 min for compound 25 as a yellow oil. IN NMR (SOCI3) b 7.34-7.14 (t, 10OH), 5.75 (t, 1H), 5.10 (5, 2H), 4.96-4.91 (t, 1H), 4.18-4.12 (t, 2H), 3.66-3.55 (t, 2H), 2.29-2.19 (t, 2H), 1.97-1.89 (t, 2H );1.21(.9-7.2 Hz, ZN), 0.97 (9. - 7.2 Hz, ZNU; P

ЯМР (СОСІз») 6 26,2; М5 (ЕБІ) 472 (Ма-Ма).NMR (SOSIz") 6 26.2; M5 (EBI) 472 (Ma-Ma).

Приклад 8СExample 8C

Сполука 26: Розчин сполуки 24 (1г) розчиняли у 20мл ЕЮН, потім додавали 0,Змл оцтової кислоти та 1095 Ром (200мг). Одержану в результаті суміш перемішували в атмосфері Но (балон) протягом 4год.Compound 26: A solution of compound 24 (1g) was dissolved in 20ml of EYN, then 0.3ml of acetic acid and 1095 Rom (200mg) were added. The resulting mixture was stirred in a NO atmosphere (balloon) for 4 hours.

Після фільтрування крізь целіт фільтрат випарювали під зниженим тиском для одержання сполуки 26 (83Омг, 9995) у вигляді безбарвної олії. ІН ЯМР (СОСІз») б 7,46-7,19 (т, 5Н), 4,92-4,81 (т, 1Н), 4,24-4.21 (т, 2Н), 3,41-3,28 (т, 2Н), 2,54-2,38 (т, 2Н), 1,79-1,74 (т, 2Н),1,27(,9-7,2 Гц, ЗН), 0,80 (1,9. - 7,2 Гц, ЗНУ; РAfter filtration through celite, the filtrate was evaporated under reduced pressure to give compound 26 (83Ω, 9995) as a colorless oil. IN NMR (SOSIz") b 7.46-7.19 (t, 5H), 4.92-4.81 (t, 1H), 4.24-4.21 (t, 2H), 3.41-3, 28 (t, 2H), 2.54-2.38 (t, 2H), 1.79-1.74 (t, 2H), 1.27 (.9-7.2 Hz, ЗН), 0, 80 (1.9. - 7.2 Hz, ZNU; R

ЯМР (СОСІз) 6 26,9; М5 (ЕБІ) 316 (М.-1).NMR (SOSIz) 6 26.9; M5 (EBI) 316 (M.-1).

Приклад 80Example 80

Сполука 27: Розчин сполуки 25 (700г) розчиняли у 14мл ЕН, потім додавали 0,21мл оцтової кислоти та 1095 Ра/С (140мг). Одержану в результаті суміш перемішували в атмосфері Нео (балон) протягом 4год.Compound 27: A solution of compound 25 (700g) was dissolved in 14ml of EN, then 0.21ml of acetic acid and 1095 Ra/C (140mg) were added. The resulting mixture was stirred in a Neo atmosphere (balloon) for 4 hours.

Після фільтрування крізь целіт фільтрат випарювали під зниженим тиском для одержання сполуки 27 (510мг, 9895) у вигляді безбарвної олії. "Н ЯМР (СОСІв) б 7,39-7,18 (т, 5Н), 4,98-4,85 (т, 1Н), 4,25-4,22 (т, 2Н), 3,43-3,28 (т, 2Н), 2,59-2,41 (т, 2Н), 1,99-1,85 (т, 2Н),1,28(9 2-72 Гц, ЗН), 1,021,9 7,2 Гц, ЗН); ЗРAfter filtration through celite, the filtrate was evaporated under reduced pressure to give compound 27 (510 mg, 9895) as a colorless oil. "H NMR (SOSIv) b 7.39-7.18 (t, 5H), 4.98-4.85 (t, 1H), 4.25-4.22 (t, 2H), 3.43- 3.28 (t, 2H), 2.59-2.41 (t, 2H), 1.99-1.85 (t, 2H), 1.28(9 2-72 Hz, ЗН), 1.021, 9 7.2 Hz, ZN); ZR

ЯМР (СОСІз) 6 24,2; М5 (ЕБІ) 316 (Ма1).NMR (SOSIz) 6 24.2; M5 (EBI) 316 (Ma1).

Приклад 8ЕExample 8E

Сполука 28: До перемішуваного розчину сполуки 16 (1,18г, 2ммоль) у Умл 1,2-дихлороетану додавали сполуку 26 (830мг, 2,2ммоль) та Ма5О»х (8О0мг), одержану в результаті суміш перемішували при кімнатній температурі в атмосфері аргону протягом Згод, потім додавали оцтову кислоту (0,34мл, бммоль) та ціаноборогідрид натрію (251мг, 4ммоль). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 2 год в атмосфері аргону. Потім додавали водний розчин Мансоз (50мл), суміш екстрагували етилацетатом і комбіновані органічні шари промивали розсолом та водою, висушували над Маг»5О5, фільтрували і концентрували. Залишок очищали шляхом хроматографії на силікагелі (ЕЮН/ЕОАсС, 1/9) для одержання 28 (880мг, 5095) у вигляді білої твердої речовини. "Н ЯМР (СОСІз) б 7,71 (а, У - 8,7 Гц, 2Н), 7,35- 7,16 (т, 9Н), 6,99 (й, 9 - 8,7 Гц, 2Н), 5,64 (й, 9 - 5,4 Гу, 1Н), 5,03-4,85 (т, ЗН), 4,24 -3,67 (т з накладанням на 5, 15Н), 3,14-2,70 (т, 9Н), 2,39-2,28 (т, 2Н), 1,85-1,51 (т, 5Н), 1,29-1,25 (т, ЗН), 0,93-0,78 (т, 9Н); ЗРCompound 28: To a stirred solution of compound 16 (1.18 g, 2 mmol) in 1 ml of 1,2-dichloroethane was added compound 26 (830 mg, 2.2 mmol) and Ma5O»x (8O0 mg), the resulting mixture was stirred at room temperature in the atmosphere argon for 1 h, then acetic acid (0.34 mL, mmol) and sodium cyanoborohydride (251 mg, 4 mmol) were added. The reaction mixture was stirred at room temperature for 2 h in an argon atmosphere. Then an aqueous Mansoz solution (50 ml) was added, the mixture was extracted with ethyl acetate, and the combined organic layers were washed with brine and water, dried over Mag»5O5, filtered and concentrated. The residue was purified by chromatography on silica gel (EUN/EOAcC, 1/9) to give 28 (880 mg, 5095) as a white solid. "H NMR (SOCIz) b 7.71 (a, U - 8.7 Hz, 2H), 7.35-7.16 (t, 9H), 6.99 (j, 9 - 8.7 Hz, 2H ), 5.64 (y, 9 - 5.4 Gu, 1Н), 5.03-4.85 (t, ЗН), 4.24 -3.67 (t with superimposition on 5, 15Н), 3, 14-2.70 (t, 9H), 2.39-2.28 (t, 2H), 1.85-1.51 (t, 5H), 1.29-1.25 (t, ZN), 0.93-0.78 (t, 9H); ZR

ЯМР (СОСІз») 6 29,2; М5 (ЕБІ) 912 (Ма-Ма).NMR (SOSIz") 6 29.2; M5 (EBI) 912 (Ma-Ma).

Приклад ЗЕExample ZE

Сполука 29: До перемішуваного розчину сполуки 16 (857г, 1,45ммоль) у 7мл 1,2-дихлороетану додавали сполуку 27 (б0Омг, 1,6ммоль) та Мд5ох (бОмг), одержану в результаті суміш перемішували при кімнатній температурі в атмосфері аргону протягом Згод, потім додавали оцтову кислоту (0,23мл, Зммоль) та ціаноборогідрид натрію (183мг, 2,9ммоль). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 2год в атмосфері аргону. Потім додавали водний розчин МансСо»з (50мл), суміш екстрагували етилацетатом і комбіновані органічні шари промивали розсолом та водою, висушували над Маг»5О5, фільтрували і концентрували. Залишок очищали шляхом хроматографії на силікагелі (ЕЮН/ЕЮЮАС, 1/9) для одержання 29 (650мг, 5095) у вигляді білої твердої речовини. "Н ЯМР (СОСІз) б 7,72 (а, 9 - 8,7 Гц, 2Н), 7,35- 7,16 (т, 9Н), 7,00 (а, 9 - 8,7 Гц, 2Н), 5,64 (а, 9 - 5,4 Гу, 1Н), 5,03-4,90 (т, ЗН), 4,17 -3,67 (т з накладанням на 5, 15Н), 3,16-2,77 (т, 9Н), 2,26-2,19 (т, 2Н), 1,94-1,53 (т, 5Н), 1,26-1,18 (т, ЗН), 1,00-0,87 (т, 9Н); РCompound 29: To a stirred solution of compound 16 (857 g, 1.45 mmol) in 7 mL of 1,2-dichloroethane was added compound 27 (bOmg, 1.6 mmol) and Md5ox (bOmg), the resulting mixture was stirred at room temperature under an argon atmosphere for After that, acetic acid (0.23 mL, 3 mmol) and sodium cyanoborohydride (183 mg, 2.9 mmol) were added. The reaction mixture was stirred at room temperature for 2 hours in an argon atmosphere. Then, an aqueous solution of MnSO 3 (50 ml) was added, the mixture was extracted with ethyl acetate, and the combined organic layers were washed with brine and water, dried over Mag 5 O 5 , filtered and concentrated. The residue was purified by chromatography on silica gel (EUN/EUUAS, 1/9) to give 29 (650 mg, 5095) as a white solid. "H NMR (SOCIz) b 7.72 (a, 9 - 8.7 Hz, 2H), 7.35- 7.16 (t, 9H), 7.00 (a, 9 - 8.7 Hz, 2H ), 5.64 (a, 9 - 5.4 Gu, 1H), 5.03-4.90 (t, ЗН), 4.17 -3.67 (t with superimposition on 5, 15H), 3, 16-2.77 (t, 9H), 2.26-2.19 (t, 2H), 1.94-1.53 (t, 5H), 1.26-1.18 (t, ZN), 1.00-0.87 (t, 9H); R

ЯМР (СОСІз) 6 27,4; М5 (ЕБІ) 912 (Ма-Ма). ща; свенн. лив ет, нфа пом то з зі до р р не ї скани ша зі о.NMR (SOSIz) 6 27.4; M5 (EBI) 912 (Ma-Ma). yes svenn liv et, nfa pom to z z to r r ne i scany sha z o.

Бо, То,Because, That

Ко ра з хKo ra z h

ЯI

КайKai

Но, за То їй 3 об ок я МоцяBut, for To her 3 o ok I Power

В. щі раняV. open wounds

Приклад 9АExample 9A

Сполука 31: До перемішуваного розчину сполуки 30 (20г, ббммоль) у 320мл толуолу при кімнатній температурі в атмосфері М» додавали тіонілхлорид (17 ,5мл, 240ммоль) та кілька крапель ОМЕ. Одержану в результаті суміш перемішували при 60-707С протягом Згод. Після охолодження до кімнатної температури розчинник видаляли під зниженим тиском і до залишку додавали 280мл ОСМ, а потім ТЕА (50мл,Compound 31: Thionyl chloride (17.5 mL, 240 mmol) and a few drops of OME were added to a stirred solution of compound 30 (20 g, bbmmol) in 320 mL of toluene at room temperature under an M atmosphere. The mixture obtained as a result was stirred at 60-707C for 10 minutes. After cooling to room temperature, the solvent was removed under reduced pressure and 280 ml of OSM was added to the residue, followed by TEA (50 ml,

ЗбОоммоль) та етиловий естер (5) лактату (1/мл, 150ммоль). Через 20год при кімнатній температурі розчинник видаляли під зниженим тиском, залишок розводили ЮОСМ і промивали розсолом та водою, висушували над Маг25О»4, фільтрували і концентрували. Залишок очищали шляхом хроматографії на силікагелі (ОСМ / ЕОАсС ,1:1) для одержання 31 (24г, 9295) у вигляді жовтої олії. ІН ЯМР (СОСІз) б 7,33-7,18 (т, ТОН), 5,94-6,63 (т, 1Н), 5,70 (т, 1Н), 5,12-4,95 (т, ЗН), 4,24-4,14 (т, 2Н), 3,72-3,59(т, 2Н), 2,35-2,20 (т, 2Н), 1,58-1,19 (т, 6Н); "Р ЯМР (СОСІз) б 28,2 та 26,2; М5 (Е5І) 458 (Мама).ZbOmmol) and lactate ethyl ester (5) (1/ml, 150mmol). After 20 hours at room temperature, the solvent was removed under reduced pressure, the residue was diluted with SOMC and washed with brine and water, dried over Mag25O»4, filtered and concentrated. The residue was purified by chromatography on silica gel (OSM / EOAcS, 1:1) to obtain 31 (24 g, 9295) as a yellow oil. IN NMR (SOSIz) b 7.33-7.18 (t, TON), 5.94-6.63 (t, 1H), 5.70 (t, 1H), 5.12-4.95 (t , ZN), 4.24-4.14 (t, 2H), 3.72-3.59 (t, 2H), 2.35-2.20 (t, 2H), 1.58-1.19 (t, 6H); "P NMR (SOSIz) b 28.2 and 26.2; M5 (E5I) 458 (Mama).

Приклад 98Example 98

Сполука 32: Сполуку 31 очищали, застосовуючи систему Оупатах 500-200 для НРІ С. Мобільна фаза складалася з ацетонітрилу.води (60:40, об'єм/об'єм) зі швидкістю потоку 7Омл/хв. Об'єм упорскування становив Змл. Виявлення здійснювали за допомогою флуоресценції при 245нм, і для кількісного аналізу використовували співвідношення площ під піками. Час утримання становив 8,1 хв для сполуки 32 у вигляді жовтої олії. "Н ЯМР (СОСІзв) б 7,33-7,18 (т, ТОН), 5,94-6,63 (т, 1Н), 5,70 (т, 1Н), 5,12-4,95 (т, ЗН), 4,24-4,14 (т, 2Н), 3,72-3,59(т, 2Н), 2,35-2,20 (т, 2Н), 1,58-1,19 (т, 6Н); "Р ЯМР (СОСІз) б 28,2; М5 (ЕБІ) 458 (Мама).Compound 32: Compound 31 was purified using an Oupatach 500-200 system for NRI C. The mobile phase consisted of acetonitrile.water (60:40, v/v) at a flow rate of 7 mL/min. The injection volume was Zml. Detection was performed using fluorescence at 245 nm, and peak area ratios were used for quantitative analysis. The retention time was 8.1 min for compound 32 as a yellow oil. "H NMR (SOSIzv) b 7.33-7.18 (t, TON), 5.94-6.63 (t, 1H), 5.70 (t, 1H), 5.12-4.95 ( t, ZN), 4.24-4.14 (t, 2H), 3.72-3.59 (t, 2H), 2.35-2.20 (t, 2H), 1.58-1, 19 (t, 6H); "P NMR (SOCI3) b 28.2; M5 (EBI) 458 (Mother).

Приклад 9СExample 9C

Сполуку 33 очищали таким самим способом, і час утримання становив 7,9хв для сполуки 33 у вигляді жовтої олії. ІН ЯМР (СОСІз) б 7,33-7,18 (т, 10Н), 5,94-6,63 (т, 1Н), 5,70 (т, 1Н), 5,12-4,95 (т, ЗН), 4,24-4,14 (т, 2Н), 3,72-3,59(т, 2Н), 2,35-2,20 (т, 2Н), 1,58-1,19 (т, 6Н); "Р ЯМР (СОСІз) б 26,2; М5 (ЕБІ) 458 (Мама).Compound 33 was purified in the same manner and the retention time was 7.9 min for compound 33 as a yellow oil. IN NMR (SOSIz) b 7.33-7.18 (t, 10H), 5.94-6.63 (t, 1H), 5.70 (t, 1H), 5.12-4.95 (t , ZN), 4.24-4.14 (t, 2H), 3.72-3.59 (t, 2H), 2.35-2.20 (t, 2H), 1.58-1.19 (t, 6H); "P NMR (SOSIz) b 26.2; M5 (EBI) 458 (Mama).

Приклад 90Example 90

Сполука 34: Розчин сполуки 33 (3,2г) розчиняли у бОмл ЕН, потім додавали 0,9мл оцтової кислоти та 1095 Ра/С (640мг). Одержану в результаті суміш перемішували в атмосфері Но (балон) протягом 4год.Compound 34: A solution of compound 33 (3.2 g) was dissolved in bOml of EH, then 0.9 ml of acetic acid and 1095 Pa/C (640 mg) were added. The resulting mixture was stirred in a NO atmosphere (balloon) for 4 hours.

Після фільтрування крізь целіт фільтрат випарювали під зниженим тиском для одержання сполуки 34 (2,7тг, 99965) у вигляді безбарвної олії. ІН ЯМР (СОСІЗз) б 7,42-7,18 (т, 5Н), 6,10 (5, 1Н), 5,15-5,02 (т, 1Н), 4,24-4,05 (т, 2Н), 3,25-3,16 (т, 2Н), 2,36-2,21 (т, 2Н), 1,61-1,58 (т, ЗН), 1,35-1,18, т, ЗН); З'Р ЯМР (СОСІз) б 26,1; М5 (ЕБ5І) 302 (М-А1).After filtration through celite, the filtrate was evaporated under reduced pressure to give compound 34 (2.7tg, 99965) as a colorless oil. IN NMR (SOSIZz) b 7.42-7.18 (t, 5H), 6.10 (5, 1H), 5.15-5.02 (t, 1H), 4.24-4.05 (t , 2H), 3.25-3.16 (t, 2H), 2.36-2.21 (t, 2H), 1.61-1.58 (t, ZN), 1.35-1.18 , t, ZN); Z'R NMR (SOSIz) b 26.1; M5 (EB5I) 302 (М-А1).

Приклад 9ЕExample 9E

Сполука 35: До перемішуваного розчину сполуки 16 (8,9г, 15ммоль) у 7Омл 1,2-дихлороетану додавали сполуку 34 (8,3г, 23ммоль) та Мд5зО»х (80мг), одержану в результаті суміш перемішували при кімнатній температурі в атмосфері аргону протягом 2,5год, потім додавали оцтову кислоту (Змл, 52,5ммоль) та ціаноборогідрид натрію (1,9г, ЗОммоль). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1,год в атмосфері аргону. Потім додавали водний розчин МансСОз (100мл), суміш екстрагували етилацетатом і комбіновані органічні шари промивали розсолом та водою, висушували над Маг»5О5, фільтрували і концентрували. Залишок очищали шляхом хроматографії на силікагелі (ЕЮН/ЕЮАсС, 1/9) для одержання 35 (8,4г, 6495) у вигляді білої твердої речовини. "Н ЯМР (СОСІз) б 7,73 (й, у - 8,7 Гц, 2Н), 7,36- 7,17(т, 9Н), 7,00 (а, 9У - 8,7 Гц, 2Н), 5,64 (0,9 - 51 Гц, 1Н), 5,07-4,97 (т, ЗН), 4,19 -3,67 (т з накладанням на 5, 1З3Н), 3,15-2,78 (т, 9Н), 2,25-2,19 (т, 2Н), 1,91-1,54 (т, 6Н), 1,24-1,20 (т, ЗН), 0,94-0,87 (т, 6Н); "Р ЯМР (СОСІз) 6 27,4; М5 (ЕБ5І) 876 (М-н1).Compound 35: To a stirred solution of compound 16 (8.9g, 15mmol) in 70ml of 1,2-dichloroethane was added compound 34 (8.3g, 23mmol) and Md5zO»x (80mg), the resulting mixture was stirred at room temperature in the atmosphere argon for 2.5 hours, then acetic acid (3ml, 52.5mmol) and sodium cyanoborohydride (1.9g, 30mmol) were added. The reaction mixture was stirred at room temperature for 1 hour in an argon atmosphere. Then an aqueous solution of MansCO3 (100 ml) was added, the mixture was extracted with ethyl acetate and the combined organic layers were washed with brine and water, dried over Mag»5O5, filtered and concentrated. The residue was purified by chromatography on silica gel (EHN/EHUAcC, 1/9) to give 35 (8.4 g, 6495) as a white solid. "H NMR (SOCIz) b 7.73 (y, y - 8.7 Hz, 2H), 7.36-7.17 (t, 9H), 7.00 (a, 9U - 8.7 Hz, 2H ), 5.64 (0.9 - 51 Hz, 1H), 5.07-4.97 (t, ЗН), 4.19 -3.67 (t with overlap on 5, 1Z3H), 3.15- 2.78 (t, 9H), 2.25-2.19 (t, 2H), 1.91-1.54 (t, 6H), 1.24-1.20 (t, ЗН), 0, 94-0.87 (t, 6H); "P NMR (SOCI3) 6 27.4; M5 (EB5I) 876 (M-n1).

Розкладання діастереомерів Сполуки 35Decomposition of diastereomers of Compound 35

Аналіз здійснювали на аналітичній колонці Оаїсе! СпігаІсеІ ОО за умов, описаних нижче, з загальною кількістю приблизно 3,5мг вільної основи сполуки 35, яку упорскували у колонку. Ця партія була сумішшю головного та другорядного діастереомерів у співвідношенні приблизно 3:1, у якій вуглець лактатного естеру є сумішшю К та З конфігурацій у співвідношенні 3:1.The analysis was carried out on an analytical column Oaise! SpigaIseI OO under the conditions described below with a total of approximately 3.5 mg of the free base of compound 35 injected into the column. This batch was an approximately 3:1 mixture of major and minor diastereomers in which the lactate ester carbon is a 3:1 mixture of K and C configurations.

Здійснювали два упорскування по 3,8 та 3,5мг кожне, застосовуючи умови, описані нижче. Виділені фракції головного діастереомера випарювали до сухого стану на роторному випарнику під домашнім вакуумом. Хроматографічні розчинники витісняли двома порціями етилацетату, а потім однією порцією етилацетату - трифторооцтової кислоти (приблизно 95:5) з остаточним випарюванням у високому вакуумі для сприяння видаленню слідових розчинників. В результаті одержували трифторотіоацетатну сіль головного діастереомера у вигляді клейкої твердої речовини.Two injections of 3.8 and 3.5 mg each were performed using the conditions described below. Separated fractions of the main diastereomer were evaporated to dryness on a rotary evaporator under domestic vacuum. The chromatographic solvents were displaced with two portions of ethyl acetate followed by one portion of ethyl acetate-trifluoroacetic acid (approximately 95:5) with final evaporation under high vacuum to aid in the removal of trace solvents. As a result, the trifluorothioacetate salt of the main diastereomer was obtained in the form of a sticky solid.

Розкладений другорядний діастереомер відокремлювали для біологічної оцінки шляхом упорскування 11мг, яке здійснювали на аналітичній колонці Оаїсе! Спігаісе! ОО, застосовуючи умови, описані нижче.The decomposed secondary diastereomer was separated for biological evaluation by injection of 11 mg, which was carried out on an analytical column of Oasis! Spigaise! OO, applying the conditions described below.

Другорядний діастереомер 35 відокремлювали як трифторотіоацетатну сіль за умов, описаних вище.The minor diastereomer 35 was isolated as the trifluorothioacetate salt under the conditions described above.

Упорскування більших порцій (7300мг 35 за один раз) здійснювали пізніше на напівпрепаративній колонці Оаїсеї! СпігаІісе! ОО з захисною колонкою за умов, описаних нижче. До гептану додавали мінімальну кількість ізопропілового спирту для розчинення 3:1 діастереомерної суміші 35 та зразка розкладених діастереомерів і виділені фракції заморожували, доки з елюйованої мобільної фази не видалялася рідина.Injection of larger portions (7300 mg 35 at one time) was carried out later on the semi-preparative column of Oaisei! SpigaIise! OO with a protective column under the conditions described below. A minimal amount of isopropyl alcohol was added to heptane to dissolve a 3:1 diastereomeric mixture of 35 and a sample of resolved diastereomers, and the separated fractions were frozen until the eluted mobile phase was liquid.

Аналітична колонка, упорскування -- 4 мг. Гептан - ЕЮН (20:80) ПочатковаAnalytical column, injection -- 4 mg. Heptane - EUN (20:80) Primary

Рі Умр Реокрко Берогі, іRi Umr Reokrko Berogi, i

Жов сім » з » що ачOctober seven » with » what ach

УМ НІ.UM NO.

Колочкз. «Спок СЮ, БМ, 6 х 250 ммKolochkz. "Spock SU, BM, 6 x 250 mm

Мибількя фа :Бенпізн суки сенс (0: ппохеково) : мо Єчвлокий похру (кіновниа).Mybilkya fa : Benpizn suki sens (0: ppohekovo) : mo Yechvloky pohru (kinovnia).

Примітня: окіиеий ознійльшх фея опочнайзяся пілю схихозакияк перипноу піка іНканкість потоку 3 Б мххаRemarkable: okiieiy ozniilshkh fea opochnaiziasya pilu schyhozakiak peripnou peak iNnkontakte flow 3 B mkhha

Чадо прімуєкацюя с Зк юекребою.Chado primuyekatsuya with Zk yuekreba.

Вкохлених У нрна5о неThere are no enslaved people

Теютпература :ЛаокохивияTeyutperatura: Laokohivia

Жлорскуканних їх 4ютг на калокціZhlorskukannykh their 4yutg on a calokka

Преоврах зрузки т розчвиений уся і мл гепану я отниммго спвріУ (СМЕУТPreovrah zruzka t is shaken all over and ml hepanu i otnimmgo spvriU (SMEUT

Час улрисвиня :35 Другорязний - 14 хх 135 озовний 23 х»Time of ulris pig: 35 Double-cut - 14 хх 135 озовный 23 х»

Анахіхачох хохонех уукдюкуехоно -- 65 не. Гохсам - ЕСУН (65:35) Поли пкоох. пою ж, І , 1 ТебУко сум шиAnahihachoch hokhoneh uukdyukuehono -- 65 no. Gohsam - ESUN (65:35) Poly pkooh. I sing, I , 1 TebUko sum shi

ЕшAsh

В р : у й ; | | ІIn r: in y; | | AND

В М : Ї "ши шеIn M: Y "shi she

Н М | ХУ питN M | HU question

Зла сів. їмEvil sat down. them

Умови де:Conditions where:

Киасних плн КЛ, 10 ми, 4,5 х 250 мМKyasnykh pln KL, 10 mi, 4.5 x 250 mm

Міиббвьна діал пКелтайсстивий спнру 55 помятвсвв :Еетупа-етюцовий сиюру (37.42, проміжне)Miybbvna dial pKeltaisstivy spnru 55 pomyatvsvv:Eetupa-etiutsovy syyuru (37.42, intermediate)

Примітки: ороміююю. вибілних фа почетювиют піхоа. езнійзцив кій зару охе» :Бентак-отиловий спирт (ЗО: КО ківлева)Notes: Aromatic. bleached fa pochetyuviyut pihoa. ezniyztsiv kii zaru ohe»: Bentak-ethyl alcohol (ZO: KO Kivleva)

Трремісям иіхцеви мибільча фези мочонилюхя окхя схованих другорядного діостсреюменхTrremisyam iikhtseva mybilcha fez mochonylyuhya okhya hidden secondary diostsreyumenkh

Шеондкість соку 11 вихоThe density of the juice is 11

Часпрапуєсзноя 133 зотребоюіChasprapuyesznoya 133 zotreboyui

Вкаклевпх 1УФ лин хо ямVkaklevkh 1UF lyn ho yam

Темпоркуре «НиовлохтнемTemporcure "Niovlochtnem

Ухкескуваюня. 1замізакУююніUhkeskuvayunya. 1 zamizakUyuyuni

Препарат раки 1 Роучинемиб у - Ко мдогопуяву - сінлового спкрту (я:Cancer drug 1 Rouchinemib in - Co mdogopuyavu - senlovy spkrt (i:

Чис устрниико :38 Дпусоараедюко - БВ «ЗХ Голокикй Зп хеNumber of days: 38 Dpusoaraedyuko - BV "ZH Holokikiy Zp he

Пондихоне й фчокхонсма і І Е зах оо їх Ті 1Pondikhone and fchokhonsma and IE zah oo ih Ti 1

Е й щAnd so on

Е і | І в що ше і я | іE and | And why am I? and

ПИ я ші ши ше ше ! АХ ! ухPI I shi shi she she! Ah! uh

Не Б с ЧИН ИН г з Вся її 5 вх т «а понят Мої засьNot B s CHYN YN g z All her 5 вх t «a poynat Moi zas

УМОНИ РІСUMONI FIG

Копитх 1СбхоцомМ 30 ме МОТ х лем ізахмсняїKopyth 1SbhotsomM 30 me MOT h lem izahmsnyai

ІИВиЗКеЕ Ор, ду мем, Зх 230 ммIIVyZKeE Or, du mem, Zh 230 mm

Маіжацдьнх фах :ентам - стилоУкив спирт (3 поча)Master's degree: Entam - Stylized alcohol (3 pochas)

Теккюї- вуманемЯ ккд 3 050 прю ми)Tekkui- umanemYa kkd 3 050 pru we)

Приміїюх: прози. мобічих фкао мочмнеснх пісхх спиеваких міка другархдигихх китеренсрва «БроуУХИ - вТИЗЛВНЯ стру 20:80 кілоPrimiyukh: prose. Mobichih fkao mochmnesnh piskhh singevakhi mika sadharkhdigihh kiterensrva "BrouUHY - vTIZLVNYA str 20:80 kilo

Кіржміїки: хікоикя зміна физа писиманхся пісня початку спюжтацня головного діястореомеряKirzhmiyiki: the hikoikya change of the body of the writer, the song of the beginning of the main diastoryomer

Шеедяеків шуму 110й мокSheedyaekiv Shumu 110th Mok

Чеелгропуєкання «З козгркайCheelgrouping "Z kozgrkai".

Внкаклевння ПУ прий ямInoculation of PU reception pit

Темиерагуя : МеохолюомихTemieraguya: Meocholyuomych

Упорскуванкя те ВК мгона волоки фрецароу знака п РОзчИБенНй у З щлогблтану з етилового спорт ємSpraying of VC mgona drags frezarou sign p RAZHYBEN in Z shlogbltan from ethyl sport em

Час утримання :35 другорядний -- ТЯ хе :35 Гоомерий «Я ха ї. новHolding time: 35 minor -- TYA heh: 35 Homeric "I ha yi. new

Б т осюенть, соус 57 о Сеоз 52 В, в з ТІB t osyuent, sauce 57 o Seoz 52 B, in with TI

Ї со, РОСА; се руєо в іяи з прив рмЕутео. 9-7 о пввнаом ноле з сно не я Я уYi so, ROSA; se rueo in iyai with prim rmEuteo. 9-7 o pvvnaom nole z sno not I I at

ООOO

З на? нерв ше нерв Я нибхбов 5 - налий тин ра зви КИ т 5. РАОН, СІРБА нон сном овнМм М юри Не хр, нон. ваз» я ворон їх» пасе и в ебой осяхFrom on? nerv she nerv Ya nybhbov 5 - nalyy tin ra zvy KI t 5. RAON, SIRBA non snom ovnMm M yuri Ne hr, non. vaz" I raven them" graze and in eboy axles

ЗWITH

Приклад 29Example 29

Трифлатна похідна 1: Розчин у ТНЕ-СНесСі» (ЗОмл - 10мл) сполуки 8 (Аг, 6,9ммоль), карбонату цезію (2,7г, вдммоль) та М-фенілтрифторометансульфоніміду (2,8г, Зммоль) піддавали реакції до наступного дня.Triflate derivative 1: A solution of compound 8 (Ag, 6.9mmol), cesium carbonate (2.7g, vdmmol) and M-phenyltrifluoromethanesulfonimide (2.8g, 3mmol) in TNE-SNeSi" (30ml - 10ml) was subjected to the reaction until the next day .

Реакційну суміш змішували і концентрували до сухого стану для одержання необробленої трифлатної похідної 1.The reaction mixture was mixed and concentrated to dryness to obtain crude triflate derivative 1.

Альдегід 2: Необроблений трифлат 1 (4,5г, 6,9ммоль) розчиняли у ОМЕ (20мл) і розчин дегазували (високий вакуум протягом 2хв, продування аргоном, триразове повторення). Додавали Ра(ОАс)» (0,12г, 0,27ммоль) та бісідифенілфосфшо)пропан (дррр, 0,22г, 0,27ммоль), розчин нагрівали до 70"С. Через розчин швидко пропускали оксид вуглецю, потім під 1 атмосферою оксиду вуглецю. До цього розчину поволі додавали ТЕА (5,4мл, Зд8ммоль) та триетилсилан (Змл), 1І3ммоль. Одержаний в результаті розчин перемішували до наступного дня при кімнатній температурі. Реакційну суміш змішували і очищали на хроматографічній колонці з силікагелем для одержання альдегіду 2 (2,1г, 51905). (Новіейнег, еї аї. 9. Ог9.Aldehyde 2: Crude triflate 1 (4.5g, 6.9mmol) was dissolved in OME (20ml) and the solution was degassed (high vacuum for 2min, purging with argon, repeated three times). Ra(OAc)" (0.12g, 0.27mmol) and bisidiphenylphosphine)propane (drrr, 0.22g, 0.27mmol) were added, the solution was heated to 70"C. Carbon monoxide was quickly passed through the solution, then under 1 atmosphere of oxide carbon. TEA (5.4 mL, 38 mmol) and triethylsilane (3 mL), 113 mmol were slowly added to this solution. The resulting solution was stirred overnight at room temperature. The reaction mixture was mixed and purified on a silica gel chromatography column to give aldehyde 2 ( 2.1g, 51905).

Спет., 1999. 64,178-185).Spet., 1999. 64,178-185).

Лактатні проліки 4: Сполуку 4 одержують, як описано вище, наприклад, у процедурі 9Е, Сполука 35, шляхом відновного амінування між 2 та З за допомогою Мавнзскм у 1,2-дихлороетані у присутності НОАс.Lactate prodrugs 4: Compound 4 was prepared as described above, for example, in procedure 9E, Compound 35, by reductive amination between 2 and C with Mn2scm in 1,2-dichloroethane in the presence of HOAc.

Приклад 30. Одержання сполуки ЗExample 30. Preparation of compound Z

Діеєтил (ціаноїдиметил)метил) фосфонат 5: Розчин у ТНЕ (ЗОмл) Ман (3,4г 6095 олійної дисперсії, 85ммоль) охолоджували до -10"С з наступним додаванням діетил (ціанометил)фосфонату (5г, 28,2ммоль) та йодометану (17г, 112ммоль). Одержаний в результаті розчин перемішували при -107С протягом 2год, потім 0"С протягом год, змішували і очищали для одержання диметилової похідної 5 (5г, 9690).Diethyl (cyanodimethyl)methyl)phosphonate 5: A solution in TNE (3.4 mL) of Mann (3.4 g of 6095 oil dispersion, 85 mmol) was cooled to -10°C followed by the addition of diethyl (cyanomethyl)phosphonate (5 g, 28.2 mmol) and iodomethane ( 17 g, 112 mmol).

Діетил (2-аміно-1,1-диметил-етил)уфосфонат 6: Сполуку 5 відновлювали до амінної похідної б шляхом описаної процедури |У. Мей. Спет. 1999, 42, 5010-5019). Розчин в етанолі (150мл) та водному розчині ІМDiethyl (2-amino-1,1-dimethyl-ethyl)uphosphonate 6: Compound 5 was reduced to the amine derivative b by the described procedure |U. May Spent 1999, 42, 5010-5019). A solution in ethanol (150 ml) and an aqueous solution of IM

НОСІ (22мл) сполуки 5 (2,2г, 10,7ммоль) гідрогенізували при 1 атмосфері у присутності РЮ» (1,25г) при кімнатній температурі до наступного дня. Каталізатор фільтрували крізь шар целіту. Фільтрат концентрували до сухого стану для одержання необробленої сполуки 6 (2,5г, у формі солі НС). 2-аміно-1,1-диметил-етил фосфонова кислота 7: Розчин у СНЗСМ (ЗОмл) необробленої сполуки 6 (2,5г) охолоджували до 0"С і обробляли ТМ5ВГг (8г, 52ммоль) протягом 5 годин. Реакційну суміш перемішували з метанолом протягом 1,5 години при кімнатній температурі, концентрували, знову додавали метанол, концентрували до сухого стану для одержання необробленої сполуки 7, яку застосовували для наступної реакції без подальшого очищення.CARRIER (22ml) of compound 5 (2.2g, 10.7mmol) was hydrogenated at 1 atmosphere in the presence of Ryu" (1.25g) at room temperature until the next day. The catalyst was filtered through a layer of celite. The filtrate was concentrated to dryness to obtain the crude compound 6 (2.5 g, in the form of the NH salt). 2-amino-1,1-dimethyl-ethyl phosphonic acid 7: A solution in CH3SM (30ml) of crude compound 6 (2.5g) was cooled to 0"C and treated with TM5VHg (8g, 52mmol) for 5 hours. The reaction mixture was stirred with with methanol for 1.5 hours at room temperature, concentrated, added methanol again, concentrated to dryness to give crude compound 7, which was used for the next reaction without further purification.

Лактат феніл (2-аміно-1,1-диметил-етил)уфосфонат 3: Сполуку З синтезують згідно з процедурами, описаними у Прикладі 90, Сполука 34, для одержання лактат феніл 2-аміноетилфосфонату 34. Сполуку 7 захищають СВА-, з наступною реакцією з тіонілхлоридом при 707"С. СВ2-захищений дихлородат піддають реакції з фенолом у присутності ОІРЕА. Видалення одного фенолу з наступним з'єднанням з етил | - лактатом забезпечує М-СВ2-2-аміно-1,1-диметил-етилфосфонатну похідну. Гідрогенізація М-СВ2-похідної при 1 атмосфері у присутності 1095 Ра/С та 1екв. ТРА забезпечує сполуку З у формі солі ТРА.Lactate phenyl (2-amino-1,1-dimethyl-ethyl)phosphonate 3: Compound C is synthesized according to the procedures described in Example 90, Compound 34, to give lactate phenyl 2-aminoethylphosphonate 34. Compound 7 is protected by CBA-, with the following by reaction with thionyl chloride at 707"C. CB2-protected dichlorodate is subjected to reaction with phenol in the presence of OIREA. Removal of one phenol followed by coupling with ethyl | - lactate provides M-CB2-2-amino-1,1-dimethyl-ethylphosphonate derivative Hydrogenation of the M-СВ2-derivative at 1 atmosphere in the presence of 1095 Pa/C and 1 equiv of TPA provides compound C in the form of the TPA salt.

Схема 1Scheme 1

Ї о р ра ши с ТЕА 4 ОР ї АІор рашис ТЕА 4 ОР и A

Ї во Ії АIi in Ii A

Р. - Я Я р. Е,, ен Толуол 8506 тв ТЕА 2 ї- 103 Її. Її у сн м йо" 2уМез5 ою 4 5 ще с «у КК ось 5 ча А у левомR. - I I r. E,, en Toluol 8506 tv TEA 2 st- 103 Her. Her in the dream 2 uMez5 oyu 4 5 more s "in the KK here is 5 cha A in the left

Б/ Ко ТЕ в чно о. М он й-B/ Co. TE in chno o. M on y-

ОМ им ОСНа стаю. о ди тож рохOM im OSNa I stand. oh di so roh

Н ОРІN ORI

Приклад 1Example 1

Монофенолалілфосфонат 2: До розчину алілфосфонового дихлориду (4г, 25,4ммоль) та фенолу (5,2г, 55,3ммоль) у СНоСі» (4Омл) при 0"С додавали ТЕА (8,4мл, бОммоль). Після перемішування при кімнатній температурі протягом 1,5год суміш розводили гексаном-етилацетатом і промивали НСІ (0,3М) та водою.Monophenol allylphosphonate 2: TEA (8.4 mL, bOmol) was added to a solution of allylphosphonic dichloride (4g, 25.4mmol) and phenol (5.2g, 55.3mmol) in СНоСи" (4Oml) at 0"C. After stirring at room temperature for 1.5 hours, the mixture was diluted with hexane-ethyl acetate and washed with HCl (0.3M) and water.

Органічну фазу висушували над Мд5О»:, фільтрували і концентрували під зниженим тиском. Залишок фільтрували крізь шар силікагелю (елюйований 2:11 гексаном-етилацетатом) для одержання необробленого продукту дифенолалілфосфонату 1 (7,8г, який містив надлишковий фенол) у вигляді олії, яку використовували безпосередньо без будь-якого подальшого очищення. Необроблений матеріал розчиняли у СНзСМ (бОмл) і додавали Маон (4,4М, 1ї5мл) при 0"С. Одержану в результаті суміш перемішували при кімнатній температурі протягом Згод, потім нейтралізували оцтовою кислотою до рн - 8 і концентрували під зниженим тиском для видалення більшості ацетонітрилу. Залишок розчиняли у воді (5ХОмл) і промивали СНеСі» (3Х25мл). Водну фазу підкислювали концентрованою НСІ при 0'С і екстрагували етилацетатом. Органічну фазу висушували над Мд5О», фільтрували, випарювали і піддавали спільному випарюванню разом з толуолом під зниженим тиском для одержання на виході потрібного монофенолалілфосфонату 2 (4,75г, 95965) у вигляді олії.The organic phase was dried over Md5O», filtered and concentrated under reduced pressure. The residue was filtered through a pad of silica gel (eluted with 2:11 hexane-ethyl acetate) to give the crude product diphenolallylphosphonate 1 (7.8g, which contained excess phenol) as an oil, which was used directly without any further purification. The crude material was dissolved in CH3CM (bOml) and Mahon (4.4M, 1.5ml) was added at 0"C. The resulting mixture was stirred at room temperature for 3h, then neutralized with acetic acid to pH - 8 and concentrated under reduced pressure to remove most acetonitrile. The residue was dissolved in water (500 ml) and washed with ClCl" (3x25 ml). The aqueous phase was acidified with concentrated HCl at 0°C and extracted with ethyl acetate. The organic phase was dried over Md5O", filtered, evaporated and co-evaporated with toluene under reduced pressure to obtain the desired monophenolallyl phosphonate 2 (4.75 g, 95965) in the form of oil.

Приклад 2Example 2

Монолактаталілфосфонат 4: До розчину монофенолалілфосфонату 2 (4,75г, 24ммоль) у толуолі (ЗОмл) додавали 5ОСІ2 (5мл, бдммоль) та ОМЕ (0,05мл). Після перемішування при 657С протягом 4год реакція завершувалася, як показували дані З'Р ЯМР. Реакційну суміш випарювали і піддавали спільному випарюванню разом з толуолом під зниженим тиском для одержання монохлориду З (5,5г) у вигляді олії.Monolactatallylphosphonate 4: To a solution of monophenolallylphosphonate 2 (4.75g, 24mmol) in toluene (30ml) was added 5OCI2 (5ml, bdmmol) and OME (0.05ml). After stirring at 657C for 4 hours, the reaction was completed, as shown by 3D NMR data. The reaction mixture was evaporated and co-evaporated with toluene under reduced pressure to obtain monochloride C (5.5 g) as an oil.

До розчину хлориду З у СНеосСі» (25мл) при 0"С додавали етил (5)-лактат (3,З3мл, 28,8ммоль), а потім ТЕА.Ethyl (5)-lactate (3.3 ml, 28.8 mmol) was added to a solution of chloride Z in SNeoSi" (25 ml) at 0"C, and then TEA.

Суміш перемішували при 0"С протягом 5хв, потім при кімнатній температурі протягом 1год і концентрували під зниженим тиском. Залишок розподіляли між етилацетатом та НСІ (0,2М), органічну фазу промивали водою, висушували над Мд5О»4, фільтрували і концентрували під зниженим тиском. Залишок очищали шляхом хроматографії на силікагелі для одержання потрібного монолактату 4 (5,75г, 8095) у вигляді олії (2:11 суміш двох ізомерів): "Н ЯМР (СОСІз) б 7,1-7,4 (т, 5Н), 5,9 (т, 1Н), 5,3 (т, 2Н), 5,0 (т, 1Н), 4,2 (т, 2Н), 2,9 (т, 2Н), 1,6; 1,4 (а, ЗН), 1,25 (т, ЗН); З'Р ЯМР (СОСІз) б 25,4,23,9.The mixture was stirred at 0"C for 5 minutes, then at room temperature for 1 hour and concentrated under reduced pressure. The residue was partitioned between ethyl acetate and HCl (0.2M), the organic phase was washed with water, dried over Md5O"4, filtered and concentrated under reduced pressure The residue was purified by chromatography on silica gel to obtain the desired monolactate 4 (5.75 g, 8095) in the form of an oil (2:11 mixture of two isomers): "H NMR (SOCI3) b 7.1-7.4 (t, 5H) , 5.9 (t, 1H), 5.3 (t, 2H), 5.0 (t, 1H), 4.2 (t, 2H), 2.9 (t, 2H), 1.6; 1.4 (a, ZN), 1.25 (t, ZN); Z'R NMR (SOSIz) b 25,4,23,9.

Приклад ЗExample C

Альдегід 5: Розчин алілфосфонату 4 (2,5г, 8,3дммоль) у СНоСі» (ЗОмл) барботували озонованим повітрям при -78"С, доки розчин не ставав блакитним, потім барботували азотом до зникнення блакитного кольору. Додавали метилсульфід (Змл) при -78"С. Суміш нагрівали до кімнатної температури, перемішували протягом 16год і концентрували під зниженим тиском для одержання потрібного альдегіду 5 (3,2г, як 11 суміш ОМ5О): "Н ЯМР (СОСІз) б 9,8 (т, 1Н), 7,1-7,4 (т, 5Н), 5,0 (т, 1Н), 4,2 (т, 2Н), 3,4 (т, 2Н), 1,6; 1,4 (д, ЗН), 1,25 (т, ЗН); ''Р ЯМР (СОСІз) 6 17,7,15,4.Aldehyde 5: A solution of allyl phosphonate 4 (2.5 g, 8.3 dmmol) in СНоСи" (30 ml) was bubbled with ozonized air at -78 "С until the solution turned blue, then bubbled with nitrogen until the blue color disappeared. Methyl sulfide (Z ml) was added at -78"C. The mixture was heated to room temperature, stirred for 16 hours and concentrated under reduced pressure to obtain the desired aldehyde 5 (3.2 g, as 11 mixture of OM5O): "H NMR (SOCI3) b 9.8 (t, 1H), 7.1- 7.4 (t, 5H), 5.0 (t, 1H), 4.2 (t, 2H), 3.4 (t, 2H), 1.6, 1.4 (d, ЗН), 1 ,25 (t, ZN); "P NMR (SOCIz) 6 17,7,15,4.

Приклад 4Example 4

Сполука 7: До розчину аніліну 6 (про який повідомлялося раніше) (1,62г, 2,8іммоль) у ТНЕ (40мл) додавали оцтову кислоту (0,8мл, 14ммоль), а потім альдегід 5 (1,3г, 8095, 3 Абммоль) та Ма5О»х (3г). Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом О0,5год, потім додавали МавнзомМ (0,4г, 6,37ммоль).Compound 7: To a solution of aniline 6 (previously reported) (1.62 g, 2.8 mmol) in TNE (40 mL) was added acetic acid (0.8 mL, 14 mmol), followed by aldehyde 5 (1.3 g, 8095, 3 Abmmol) and Ma5O»x (3g). The mixture was stirred at room temperature for 0.5 h, then MavnzomM (0.4 g, 6.37 mmol) was added.

Після перемішування протягом год реакційну суміш фільтрували. Фільтрат розводили етилацетатом і промивали Мансо», висушували над Мда5Ох, фільтрували і концентрували під зниженим тиском. Залишок очищали шляхом хроматографії на силікагелі для одержання сполуки 6 (1,1г, 4590) у формі 3:22 суміші двох ізомерів, які відокремлювали шляхом НРІ С (мобільна фаза, 7095 СНзСМ/НгО; швидкість потоку: 7Омл/хв; виявлення: 254нм; колонка: ви С18, 41Х250мм, Магіап). Ізомер А (0,39г): "Н ЯМР (СОСІз) б 7,75 (й, 2Н), 71- 7,4 (т, 5Н), 7,0 (т, 4Н), 6,6 (а, 2Н), 5,65 (а, 1), 5,05 (т, 2Н), 4,9'(а, 1), 4,3 (рів, 1Н), 4,2 (ад, 2Н), 3,5-4,0 (т,After stirring for an hour, the reaction mixture was filtered. The filtrate was diluted with ethyl acetate and washed with Manso, dried over Mda5Ox, filtered and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by chromatography on silica gel to give compound 6 (1.1 g, 4590) as a 3:22 mixture of two isomers, which were separated by HPLC (mobile phase, 7095 CH3SM/NgO; flow rate: 7Oml/min; detection: 254nm ; column: you C18, 41X250mm, Magiap). Isomer A (0.39 g): "H NMR (SOCI3) b 7.75 (y, 2H), 71- 7.4 (t, 5H), 7.0 (t, 4H), 6.6 (a, 2H), 5.65 (a, 1), 5.05 (t, 2H), 4.9'(a, 1), 4.3 (riv, 1H), 4.2 (ad, 2H), 3 ,5-4,0 (t,

6Н), 3,9 (5, ЗН), 2,6-3,2 (т, 9Н), 2,3 (т, 2), 1,6-1,9 (т, БН), 1,25 (ї, ЗН), 0,9 (29, 6Н); "Р ЯМР (СОСІЗз) б 26,5;6H), 3.9 (5, ZN), 2.6-3.2 (t, 9H), 2.3 (t, 2), 1.6-1.9 (t, BN), 1.25 (i, ЗН), 0.9 (29, 6Н); "P NMR (SOSIZz) b 26.5;

М5 (Е5І): 862 (М--Н). Ізомер В (0,59 г): "Н ЯМР (СОСІз) б 7,75 (й, 2Н), 7,1-7,4 (т, 5Н), 7,0 (т, 4Н), 6,6 (а, 2Н), 5,65 (д, 1Н), 5,05 (т, 2Н), 4,9 (9, 1Н), 4,5 (рів, 1Н), 4,2 (а, 2Н), 3,5-4,0 (т, 6Н), 3,9 (в, ЗН), 2,7-3,2 (т, 9Н), 2,4 (т, 2), 1,6-1,9 (т, 2Н), 1,4 (й, ЗН), 1,25 (ї, ЗН), 0,9 (29, 6Н); З'Р ЯМР (СОСІв) б 28,4; М5 (ЕІ): 862 (М.Н).M5 (E5I): 862 (M--H). Isomer B (0.59 g): "H NMR (SOCI3) b 7.75 (y, 2H), 7.1-7.4 (t, 5H), 7.0 (t, 4H), 6.6 (a, 2H), 5.65 (d, 1H), 5.05 (t, 2H), 4.9 (9, 1H), 4.5 (riv, 1H), 4.2 (a, 2H) , 3.5-4.0 (t, 6H), 3.9 (v, ЗН), 2.7-3.2 (t, 9H), 2.4 (t, 2), 1.6-1 .9 (t, 2H), 1.4 (y, ЗН), 1.25 (y, ЗН), 0.9 (29, 6Н); 3'P NMR (SOSIv) b 28.4; M5 (EI ): 862 (M.N).

Схема 2Scheme 2

Уа м при я Осн.Ua m pri i Osn.

СБ мн,Sat mn,

Б | Гете снІсМмB | Goethe snIsMm

Ак, 7 ОР нон й.Ak, 7 OR non y.

Ко края оф тдниTo the end of the week

Еш УAsh U

Б о ї. сон ка як. 8 Й ан "ва с їх рин. осн с отр у ось т) ПОС НоСНоРІОКО В) 5-7 д, --й- - --я в я 2)На. Ра/о ва с о. Ам. еф ьо 2) фнB o i dream ka how 8 Y an "va s ikh ryn. osn s otr u os t) POS NoSNoRIOKO B) 5-7 d, --y- - --ya v ya 2)Na. Ra/o va s o. Am. ef yo 2) fn

Приклад 5Example 5

Кислота 8: До розчину сполуки 7 (25мг, 0,029ммоль) в ацетонітрилі (1мл) при 0"С додавали Ммаон (1М, 0,125мл). Суміш перемішували при 0"С протягом 0,5год і при кімнатній температурі протягом 1год. Реакцію гасили оцтовою кислотою й очищали шляхом НРІС для одержання кислоти 8 (10мг, 4595). "Н ЯМР (СбОз00) б 7,6 (9, 2Н), 7,5 (а, 2Н), 7,4 (а, 2Н), 7,1 (а, 2Н), 5,6 (й, 1), 4,9 (т, ЗН), 3,2-4,0 (т, 6Н), 3,9 (5, ЗН), 2,6-3,2 (т, 9Н), 2,05 (т, 2), 1,4-1,7 (т, 2Н), 1,5 (9, ЗН), 0,9 (24, 6Н); З'Р ЯМР (СОзО0) б 20,6; М5 (Е5І): 758 (МАН).Acid 8: Mmaon (1M, 0.125ml) was added to a solution of compound 7 (25mg, 0.029mmol) in acetonitrile (1ml) at 0°C. The mixture was stirred at 0°C for 0.5h and at room temperature for 1h. The reaction was quenched with acetic acid and purified by HPLC to give acid 8 (10 mg, 4595). "H NMR (СбОз00) b 7.6 (9, 2Н), 7.5 (а, 2Н), 7.4 (а, 2Н), 7.1 (а, 2Н), 5.6 (y, 1 ), 4.9 (t, ЗН), 3.2-4.0 (t, 6Н), 3.9 (5, ЗН), 2.6-3.2 (t, 9Н), 2.05 ( t, 2), 1.4-1.7 (t, 2H), 1.5 (9, ЗН), 0.9 (24, 6H); 3'P NMR (CO3O0) b 20.6; M5 ( E5I): 758 (MAN).

Приклад 6Example 6

Двокислота 10: До розчину трифлату 9 (94мг, 0,214ммоль) у СНосСі» (2мл) додавали розчин аніліну б (100мг, 0,17З3ммоль) у СНоСі» (2мл) при -40"С, а потім 2,6-лутидин (0,026мл). Суміш нагрівали до кімнатної температури і перемішували протягом год. Додавали карбонат цезію (бОмг) і реакційну суміш перемішували протягом додаткової 1год. Суміш розводили етилацетатом, промивали НСІ (0,2М), висушували над Ма5О», фільтрували і концентрували під зниженим тиском. Залишок очищали шляхомDiacid 10: To a solution of triflate 9 (94 mg, 0.214 mmol) in CH2Cl2 (2 mL) was added a solution of aniline b (100 mg, 0.173 mmol) in CH2Cl2 (2 mL) at -40°C, and then 2,6-lutidine ( 0.026ml). The mixture was heated to room temperature and stirred for 1 hour. Cesium carbonate (bOmg) was added and the reaction mixture was stirred for an additional 1 hour. The mixture was diluted with ethyl acetate, washed with HCl (0.2M), dried over Ma5O", filtered and concentrated under reduced The residue was purified by

НРГІС для одержання дибензилфосфонату (40мг). До розчину цього дибензилфосфонату в етанолі (Змл) та етилацетаті (мл) додавали 1095 Ра/С (40мг). Суміш перемішували в атмосфері водню (балон) протягом 4год. Реакційну суміш розводили метанолом, фільтрували і концентрували під зниженим тиском. Залишок промивали етилацетатом і висушували для одержання потрібного продукту двокислоти 10 (20мг). "Н ЯМР (СОзОо0) б 7,8 (а, 2), 7,3 (а, 2Н), 7,1 (24, АН), 5,6 (а, 1Н), 4,9 (т, 2Н), 3,4-4,0 (т, 6Н), 3,9 (5, ЗН), 2,5-3,2 (т,NRGIS for obtaining dibenzylphosphonate (40mg). 1095 Ra/C (40mg) was added to a solution of this dibenzylphosphonate in ethanol (3ml) and ethyl acetate (ml). The mixture was stirred in a hydrogen atmosphere (balloon) for 4 hours. The reaction mixture was diluted with methanol, filtered and concentrated under reduced pressure. The residue was washed with ethyl acetate and dried to obtain the desired diacid product 10 (20 mg). "H NMR (COzOo0) b 7.8 (a, 2), 7.3 (a, 2H), 7.1 (24, AN), 5.6 (a, 1H), 4.9 (t, 2H ), 3.4-4.0 (t, 6H), 3.9 (5, ZN), 2.5-3.2 (t,

ОН), 2,0 (т, 2), 1,4-1,7 (т, 2Н), 0,9 (29, 6Н); З'Р ЯМР (СОзОБ) б 22,1; М5 (ЕБ51І): 686 (МН).OH), 2.0 (t, 2), 1.4-1.7 (t, 2H), 0.9 (29, 6H); Z'R NMR (SOzOB) b 22.1; M5 (EB51I): 686 (MN).

Схема 3 о оScheme 3 o o

З , асеїоле у К 4 ОНУРІОХОСНІ)» 5-МНа 0 ---- б та о о о І осн на І оосна і 4 - - --- -У--ї Осн снюно НМ хосна ч2 13Z , aseiole in K 4 ONURIOHOSNI)" 5-MNa 0 ---- b ta o o o I osn on I oosna and 4 - - --- -U--th Osn snyuno NM hosna h2 13

Мі он Ї от а М СО енинннк і --- Щкі - санки, тон нм й о-« ті, Ї ОснMi on Y ot a M SO eninnnnk i --- Cheeks - sledges, tone nm and o-« ti, Y Osn

НРІОХОСНІ)» М Осн я он МА тва вним "осна 16 веськвво, " о хе --к сьжм "он 4 нАКо ху ие, 15 «ї й у ЕТО ООН оон, мавнасм її? в шк иа 18 сно щаNRIOHOSNI)" M Osn i on MA tva vnym "osna 16 vesekvvo, " o he --k szhm "on 4 naKAko hu ie, 15 "i and in ETO UNO oon, mavnasm her? in sh ia 18 sno shcha

Ка и сві ВЕ БК осн б-/ о М ее га СО 19 Й о тKa i svi VE BK osn b-/ o M ee ha SO 19 Y o t

Синтез сполуки 19 показано на Схемі 3. Конденсація 2-метил-2-пропансульфінаміду ацетоном забезпечує сульфінілімін 11 (У. Огд. Спет. 1999, 64, 121). Додавання диметилметилфосфонат літію до 11 забезпечує сполуку 12. Кислотний метаноліз сполуки 12 забезпечує амін 13. Захист аміну Сб2-групою та видалення метальних груп забезпечують фосфонову кислоту 14, яка може бути перетвореною на потрібну сполуку 15 із застосуванням способів, про які повідомлялося раніше. Альтернативний синтез сполуки 14 також показано на Схемі 3. 2-аміно-2-метил-1-пропанол серійного виробництва перетворюють на азиридини 16 згідно з описаними в літературі способами |У. Огд. Спет. 1992, 57, 5813; та буп. І ей. 1997, 8, 893). Розкриття азиридину фосфітом дає сполуку 17 (Теїгапейгоп Гей. 1980,21,1623). Депротекція (і, якщо необхідно, повторний захист) сполуки 17 дає 14. Відновне амінування аміну 15 та альдегіду 18 забезпечує сполуку 19.The synthesis of compound 19 is shown in Scheme 3. Condensation of 2-methyl-2-propanesulfinamide with acetone provides sulfinilimine 11 (U. Ogd. Spet. 1999, 64, 121). Addition of lithium dimethylmethylphosphonate to 11 provides compound 12. Acid methanolysis of compound 12 provides amine 13. Protection of the amine with a Cb2 group and removal of the metal groups provides phosphonic acid 14, which can be converted to the desired compound 15 using previously reported methods. An alternative synthesis of compound 14 is also shown in Scheme 3. Mass-produced 2-amino-2-methyl-1-propanol is converted to aziridines 16 according to methods described in the literature. Ogd. Spent 1992, 57, 5813; and bup. And hey. 1997, 8, 893). Opening of aziridine with phosphite gives compound 17 (Teigapeygop Hey. 1980,21,1623). Deprotection (and, if necessary, reprotection) of compound 17 gives 14. Reductive amination of amine 15 and aldehyde 18 affords compound 19.

Мн оре о і. ит МовMn ore about i. etc. Language

АХ і - 4 огуюу й копа ту ом Мово СНеСі бо йо Й. НОдс, МасмВне м нAH and - 4 oguyuu and kopa tu om Movo SneSi bo yo Y. NOds, MasmVne m n

ЇЙ. ТРА о 1 он Ж о огуюу й та 'оме Зв гум М о Ж: 2 9,6 "ХМ де ОРHER. TRA o 1 on Z o oguyuu y ta 'ome Z gum M o Z: 2 9.6 "HM de OR

Ко 2 . ї ов . ї ' он (7 рус ут» йо - о, ма ОХ он зCompany 2. and ov. і ' on (7 rus ut» yo - o, ma OH on z

Приклад 1Example 1

Етиловий естер 2-(2-(4-(2-(гексагідро-фуро(2,3-6|фуран-З3-ілоксикарбоніламіно)-3-гідрокси-4-(ізобутил- (4-метокси-бензолсульфоніл)-аміно|-бутил)-бензиламіно)-етил|І-фенокси-фосфіноілокси)-пропіонової кислоти 2 (Сполука 35, попередній Приклад 9Е).Ethyl ester 2-(2-(4-(2-(hexahydro-furo(2,3-6|furan-3-yloxycarbonylamino)-3-hydroxy-4-(isobutyl- (4-methoxy-benzenesulfonyl)-amino) -butyl)-benzylamino)-ethyl|I-phenoxy-phosphinoyloxy)-propionic acid 2 (Compound 35, previous Example 9E).

Розчин сполук 1 (2,07г, 3,51ммоль) та 4 (1,33г, 3З,б8ммоль 4:1 суміші двох діастереомерів у фосфорному центрі) розчиняли у 14мл (СНесі2)2 для забезпечення прозорого розчину. Додавання М95О4 (100мг) до розчину в результаті давало білу каламутну суміш. Розчин перемішували при навколишній температурі протягом З годин при додаванні оцтової кислоти (0,80мл, 14,0ммоль) та ціаноборогідриду натрію (441мг, 7,0їммоль). Стеження за процесом реакції за допомогою ТІ С показувало повну витрату альдегідних вихідних матеріалів за 1 годину. Реакційну суміш змішували шляхом додавання 200мл насиченого водного розчину МанСоОз та 400мл СНесСі». Водний шар двічі екстрагували СНосСі» (2 х Зб0Омл).A solution of compounds 1 (2.07 g, 3.51 mmol) and 4 (1.33 g, 33.8 mmol of a 4:1 mixture of two diastereomers at the phosphorus center) was dissolved in 14 ml of (CH2)2 to provide a clear solution. Addition of M95O4 (100 mg) to the solution resulted in a white cloudy mixture. The solution was stirred at ambient temperature for 3 hours with the addition of acetic acid (0.80 mL, 14.0 mmol) and sodium cyanoborohydride (441 mg, 7.0 mmol). Monitoring the reaction process using TI C showed the complete consumption of aldehyde starting materials in 1 hour. The reaction mixture was mixed by adding 200 ml of a saturated aqueous solution of ManSoOz and 400 ml of SnSSi. The aqueous layer was extracted twice with СНосСи» (2 x Зб0Омл).

Комбіновані органічні екстракти висушували іп масио і очищали шляхом колонкової хроматографії (ЕЮАс- 1095 Меон: ЕЮАс) для забезпечення потрібного продукту у вигляді піни. Сполуку раннього елюювання з колонки збирали і характеризували як спирт З (810мг, 3995). Додавання ТРА (Зх1мл) утворювало сіль ТРА, яку ліофілізували з 5бмл 1:11 СНзСМ:Н2О для забезпечення 1,63г (4795) продукту 2 у вигляді білого порошку. "Н ЯМР (СОЗСМ) б 8,23 (рг 5, 2Н), 7,79 (й, У - 8,4 Гц, 2Н), 7,45- 7,13 (т, 9Н), 7,09 (й, У 2 8,4 Гц, 2Н), 5,86 (а, 94 - 9,0 ГЦ, 1Н), 5,55 (0, 9 - 4,8 Гц, 1Н), 5,05-4,96 (т, 1Н), 4,96- 4,88 (т, 1Н), 4,30-4,15 (т, 4Н), 3,89 (5, ЗН), 3,86- 3,76 (т, 4Н), 3,70- 3,59 (т, 4Н), 3,56- 3,40 (т, 2Н), 3,34 (й, 9 - 15 Гц, 1Н), 3,13 (8, 9 - 13,5 Гц, 1Н), 3,06- 2,93 (т, 2Н), 2,92- 2,80 (т, 2Н), 2,69- 2,43 (т, ЗН), 2,03- 1,86 (т, 1Н), 1,64- 1,48 (т, 1Н), 1,53 та 1,40(а9,9 2-63 Гц, У - 6,6 Гц, ЗН), 1,45-1,35 (т, 1Н), 1,27 та1,23(1, 7-6,9 Гц, у) - 7,2 Гц, ЗН), 0,90 1, 0 - 6,9The combined organic extracts were dried on ice and purified by column chromatography (EuAc-1095 Meon:EuAc) to provide the desired product as a foam. The early elution compound from the column was collected and characterized as alcohol C (810mg, 3995). Addition of TPA (3x1ml) formed the TPA salt, which was lyophilized from 5bml of 1:11 CH3SM:H2O to provide 1.63g (4795) of product 2 as a white powder. "H NMR (SOZSM) b 8.23 (rg 5, 2H), 7.79 (y, U - 8.4 Hz, 2H), 7.45-7.13 (t, 9H), 7.09 ( and, U 2 8.4 Hz, 2H), 5.86 (a, 94 - 9.0 Hz, 1H), 5.55 (0.9 - 4.8 Hz, 1H), 5.05-4, 96 (t, 1H), 4.96-4.88 (t, 1H), 4.30-4.15 (t, 4H), 3.89 (5, ЗН), 3.86- 3.76 ( t, 4H), 3.70-3.59 (t, 4H), 3.56- 3.40 (t, 2H), 3.34 (y, 9 - 15 Hz, 1H), 3.13 (8 , 9 - 13.5 Hz, 1H), 3.06- 2.93 (t, 2H), 2.92- 2.80 (t, 2H), 2.69- 2.43 (t, ЗН), 2.03-1.86 (t, 1H), 1.64-1.48 (t, 1H), 1.53 and 1.40 (а9.9 2-63 Hz, U - 6.6 Hz, ЗН ), 1.45-1.35 (t, 1Н), 1.27 and 1.23 (1, 7-6.9 Hz, y) - 7.2 Hz, Н), 0.90 1, 0 - 6 ,9

Гц, 6Н). З'Р ЯМР (СОЗСМ) б 24,47, 22,86. ЕБІ (М. Н)" 876,4.Hz, 6H). Z'R NMR (SOZSM) b 24.47, 22.86. EBI (M. N)" 876.4.

Приклад 2 о са щеExample 2 is still there

А і о тултві126 он Ме5О,, СНесі (о) ко. уйчин. у «пннннннннннннннннненнннтентнннннннннннннннннннннннннннннрюAnd about tultvi126 he Me5O,, SNesi (o) ko. home country in "pnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnntentnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnn

В о а ї. НОдо, МАСМВНаIn o a i. NOdo, MASMVNa

І І. ТРАAnd I. TRA

МЕ-1912-67 нон Х обо им. ОМе оME-1912-67 non Kh obo name. Oh, O

В 5 се о-е Я ов В ов, науIn 5 se o-e I ov In ov, nau

МЕ-1912-88 воME-1912-88 in

Етиловий естер 2-(2-(4-(2-(гексагідро-фуро(2,3-б|фуран-3-ілоксикарбоніламіно)-3-гідрокси-4-(ізобутил- (4-метокси-бензолсульфоніл)-аміно|-бутил)-бензиламіно)-етил|І-фенокси-фосфіноілокси)-пропіонової кислоти (МЕ-1912-68):Ethyl ester 2-(2-(4-(2-(hexahydro-furo(2,3-b|furan-3-yloxycarbonylamino)-3-hydroxy-4-(isobutyl- (4-methoxy-benzenesulfonyl)-amino) -butyl)-benzylamino)-ethyl|I-phenoxy-phosphinoyloxy)-propionic acid (ME-1912-68):

Розчин МЕ-1912-67 (0,466бг, 0,789ммоль) та 2У-1751-125 (0,320г, 0,789ммоль 1:1 суміші двох діастереомерів у фосфорному центрі) розчиняли у З,1мл (СНесСі»2)2 для забезпечення прозорого розчину.A solution of ME-1912-67 (0.466bg, 0.789mmol) and 2U-1751-125 (0.320g, 0.789mmol of a 1:1 mixture of two diastereomers at the phosphorus center) was dissolved in 3.1ml of (SNeSi»2)2 to provide a clear solution .

Додавання М95О4 (20мг) до розчину в результаті забезпечувало білу каламутну суміш. Розчин перемішували при навколишній температурі протягом З годин, потім додавали оцтову кислоту (0,181мл,Addition of M95O4 (20 mg) to the solution resulted in a white cloudy mixture. The solution was stirred at ambient temperature for 3 hours, then acetic acid (0.181 ml,

З,16бммоль) та ціаноборогідрид натрію (99мг, 1,58ммоль). Стеження за процесом реакції за допомогою ТІ С показувало повну витрату альдегідних вихідних матеріалів за 1,5 години. Реакційну суміш змішували шляхом додавання 50 мл насиченого водного розчину МансСоОз та 200мл СНесСі». Водний шар екстрагували3.16 mmol) and sodium cyanoborohydride (99 mg, 1.58 mmol). Monitoring the reaction process using TI C showed the complete consumption of aldehyde starting materials in 1.5 hours. The reaction mixture was mixed by adding 50 ml of a saturated aqueous solution of MansSoOz and 200 ml of SNeSi. The aqueous layer was extracted

СНоСі» ще двічі (2 х 200мл). Комбіновані органічні екстракти висушували іп масо і очищали шляхом колонкової хроматографії (ЕАс- 1095 Меон: Е(ОАс) для забезпечення потрібного продукту у вигляді піни.СНоСи» two more times (2 x 200 ml). The combined organic extracts were air dried and purified by column chromatography (EAc-1095 Meon: E(OAc)) to provide the desired product as a foam.

Сполуку раннього елюювання з колонки збирали і характеризували як спирт МЕ-1912-48р (190мг, 4195).The early elution compound from the column was collected and characterized as ME-1912-48r alcohol (190mg, 4195).

Додавання ТРА (Зх1мл) утворювало сіль ТРА, яку ліофілізували з 5О0мл 1:11 СНЗСМ: Н2О для забезпечення 0,389г (4895) продукту у вигляді білого порошку. "Н ЯМР (СОзЗСМ) б 8,39 (рг 5, 2Н), 7,79 (а, 9 - 8,7 Гц, 2Н), 7,.40(а,9 - 7,5 Гц, 2Н), 7,34 (а, 9. - 81 Гц, 2Н), 7,26-7,16 (т, 2Н), 7,10 (а, 9 - 9 Гц, ЗН), 7,01- 6,92 (т, 1Н), 5,78 (9,9 - 9,0 Гц, 1), 5,55(а,9 2 5,1 Гц, 1Н), 5,25-5,03 (т, 1Н), 4,95- 4,88 (т, 1Н), 4,30- 4,17 (т, 4Н),4,16- 4,07 (т, 2Н), 3,90 (в, ЗН), 3,88-3,73 (т, 4Н), 3,72- 3,60 (т, 2Н), 3,57- 3,38 (т, 2Н), 3,32 (рга, у - 15,3 Гц, 1Н), 313 (ра, у - 14,7 Гц, 1Н), 3,05- 2,92 (т, 2Н), 2,92- 2,78 (т, 2Н), 2,68-2,48 (т, ЗН), 2,03-1,90 (т, 1Н), 1,62- 1,51 (т, 1Н), 1,57 та 1,46(а4,9 -6,9 Гц, У - 6,9 Гц, ЗН), 1,36-1,50 (т, 1Н), 1,43- 1,935 (т, 4Н), 1,33-1,22 (т,Addition of TPA (3x1ml) formed the TPA salt, which was lyophilized with 500ml of 1:11 CH3SM:H2O to provide 0.389g (4895) of the product as a white powder. "H NMR (COzZSM) b 8.39 (rg 5, 2H), 7.79 (a, 9 - 8.7 Hz, 2H), 7.40 (a, 9 - 7.5 Hz, 2H), 7.34 (а, 9. - 81 Hz, 2Н), 7.26-7.16 (t, 2Н), 7.10 (а, 9 - 9 Hz, ЗН), 7.01- 6.92 ( t, 1H), 5.78 (9.9 - 9.0 Hz, 1), 5.55 (a.9 2 5.1 Hz, 1H), 5.25-5.03 (t, 1H), 4.95- 4.88 (t, 1H), 4.30- 4.17 (t, 4H), 4.16- 4.07 (t, 2H), 3.90 (in, ЗН), 3, 88-3.73 (t, 4H), 3.72- 3.60 (t, 2H), 3.57- 3.38 (t, 2H), 3.32 (rga, y - 15.3 Hz, 1H), 313 (ra, y - 14.7 Hz, 1H), 3.05-2.92 (t, 2H), 2.92-2.78 (t, 2H), 2.68-2.48 (t, ЗН), 2.03-1.90 (t, 1Н), 1.62-1.51 (t, 1Н), 1.57 and 1.46 (а4.9-6.9 Hz, U - 6.9 Hz, ЗН), 1.36-1.50 (t, 1Н), 1.43-1.935 (t, 4Н), 1.33-1.22 (t,

ЗН), 0,91 (ї, У 2 6,6 Гц, 6Н). З'Р ЯМР (СОзСМ) б 25,27, 23,56. ЕБІ (МН)! 920,5.ZH), 0.91 (i, U 2 6.6 Hz, 6H). C'R NMR (COzSM) b 25.27, 23.56. EBI (MN)! 920.5.

Схема 1 яScheme 1 i

Стенлі и щіStanley and others

ОбAbout

І - 2 я - ДИAnd - 2 I - DI

Ше і ревShe and roar

Схема 2 г х осн я НОСЕз о Ь о п, ! -к я й но онScheme 2 h x axis NOSEz o b o p, ! -k I and but he

К ПА уче пу У м НзK PA uche pu U m Nz

Фр шо! й в г Сг у та о Е ОА осно но Ксода 57 о - поко Я т онFr what! y v g Sg u ta o E OA osno no Ksoda 57 o - poko Ya t on

Ку М Ам. Н.Ku M Am. N.

Е з р аво 8 оо щеE z r avo 8 oo more

Приклад 1Example 1

Моно-етил моно-лактат 3: До розчину 1 (9бмг, 0,137ммоль) та етиллактату 2 (0,3мл, 2,7ммоль) у піридині (2мл) додавали М, М-дициклогексилкарбодиіїмід (170мг, 0,822ммоль). Розчин перемішували протягом 18год при 70"С. Суміш охолоджували до кімнатної температури і розводили дихлорометаном.Mono-ethyl mono-lactate 3: To a solution of 1 (9 mg, 0.137 mmol) and ethyl lactate 2 (0.3 mL, 2.7 mmol) in pyridine (2 mL) was added M, M-dicyclohexylcarbodiimide (170 mg, 0.822 mmol). The solution was stirred for 18 hours at 70°C. The mixture was cooled to room temperature and diluted with dichloromethane.

Тверду речовину видаляли шляхом фільтрації і фільтрат концентрували. Залишок суспендували у діетиловому етері/дихлорометані і знову фільтрували. Фільтрат концентрували і суміш піддавали хроматографії на силікагелі з елююванням з ЕІОАс/гексаном для забезпечення сполуки З (4Змг, 40905) у вигляді піни: "Н ЯМР (СОСІз) б 7,71 (й, 2Нн), 7,00 (а, 2Н); 7,00 (а, 2Н), 6,88 (а, 2Н), 5,67 (й, 1Н), 4,93-5,07 (т, 2Н), 4,15-4,39 (т, 6Н), 3,70-3,99 (т, ТОН), 2,76-3,13 (т, 7Н), 1,55-1,85 (т, 9Н), 1,23-1,41 (т, 6Н), 0,90 (аа, 6Н); ''Р ЯМР (СОСІз) б 191, 20,2; М5 (ЕБІ) 823 (Мама).The solid was removed by filtration and the filtrate was concentrated. The residue was suspended in diethyl ether/dichloromethane and filtered again. The filtrate was concentrated and the mixture was subjected to silica gel chromatography eluting with EtOAc/hexane to provide compound C (4Zmg, 40905) as a foam: "H NMR (SOCI3) b 7.71 (j, 2Hn), 7.00 (a, 2H ); 7.00 (a, 2H), 6.88 (a, 2H), 5.67 (j, 1H), 4.93-5.07 (t, 2H), 4.15-4.39 ( t, 6H), 3.70-3.99 (t, TON), 2.76-3.13 (t, 7H), 1.55-1.85 (t, 9H), 1.23-1, 41 (t, 6H), 0.90 (aa, 6H); "P NMR (SOCI3) b 191, 20.2; M5 (EBI) 823 (Mama).

Приклад 2Example 2

Біс-2,2,2-трифтороетилфосфонат 6: До розчину 4 (154мг, 0,228ммоль) та 222,-трифтороетанолу 5 (Імл, 13,7ммоль) у піридині (Змл) додавали М, М-дициклогексилкарбодиімід (283мг, 1,37ммоль). Розчин перемішували протягом 6б,5год при 70"С. Суміш охолоджували до кімнатної температури і розводили дихлорометаном. Тверду речовину видаляли шляхом фільтрації і фільтрат концентрували. Залишок суспендували у дихлорометані і фільтрували знову. Фільтрат концентрували і суміш піддавали хроматографії на силікагелі з елююванням з Е(Ас/гексаном для забезпечення сполуки 6 (13Змг, 7095) у вигляді піни: "Н ЯМР (СОСІз) б 7,71 (а, 2Н), 7,21 (а, 2Нн); 7,00 (а, 2Н), 6,88 (аа, 2Н), 5,66 (а, 1Н), 4,94-5,10 (т,Bis-2,2,2-trifluoroethylphosphonate 6: To a solution of 4 (154mg, 0.228mmol) and 222,-trifluoroethanol 5 (1ml, 13.7mmol) in pyridine (3ml) was added M,M-dicyclohexylcarbodiimide (283mg, 1.37mmol ). The solution was stirred for 6b.5h at 70"C. The mixture was cooled to room temperature and diluted with dichloromethane. The solid was removed by filtration and the filtrate was concentrated. The residue was suspended in dichloromethane and filtered again. The filtrate was concentrated and the mixture was subjected to chromatography on silica gel eluting with E( Ac/hexane to provide compound 6 (13Zmg, 7095) as a foam: "H NMR (SOCI3) b 7.71 (a, 2H), 7.21 (a, 2Hn); 7.00 (a, 2H), 6.88 (aa, 2H), 5.66 (a, 1H), 4.94-5.10 (t,

ЗН), 4,39-4,56 (т, 6Н), 3,71-4,00 (т, ТОН), 2,77-3,18 (т, 7Н), 1,67-І,83(т, 2Н), 0,91 (ад, 4Н); "Р ЯМР (СОСІз) б 22,2; М5 (Е5І) 859 (М--Ма).ZN), 4.39-4.56 (t, 6H), 3.71-4.00 (t, TON), 2.77-3.18 (t, 7H), 1.67-I.83( t, 2H), 0.91 (ad, 4H); "P NMR (SOCI3) b 22.2; M5 (E5I) 859 (M--Ma).

Приклад ЗExample C

Моно-2,2,2-трифтороетилфосфонат 7: До розчину 6 (930мг, 1,11ммоль) у ТНЕ (14мл) та воді (1Омл) додавали водний розчин Маон у воді (1М, 2,2мл). Розчин перемішували протягом 1год при 0"С. Додавали надлишкову кількість смоли Юожех (НУ до рН-ї1. Суміш фільтрували і фільтрат концентрували під зниженим тиском. Концентрований розчин тричі азеотропували ЕгОАс/толуолом і білий порошок висушували іп масцо для забезпечення сполуки 7 (830мг, 10095). "Н ЯМР (СОСІз) б 7,71 (а, 2), 7,11 (й, 2Н); 6,99 (а, 2Н), 6,85 (а, 2Н), 5,63 (а, 1), 5,26 (т, 1Н), 5,02 (т, 1Н), 4,40 (т, 1Н), 4,14 (т, 4Н), 3,60-3,95 (т, 12Н), 2,62-3,15 (т, 15Н), 1,45-1,84 (т, ЗН), 1,29 (т, 4Н), 0,89 (а, 6Н); "Р ЯМР (СОСІз) б 19,9; М5 (Е5І) 723 (М--Ма).Mono-2,2,2-trifluoroethylphosphonate 7: To a solution of 6 (930mg, 1.11mmol) in TNE (14ml) and water (10ml) was added an aqueous solution of Mahon in water (1M, 2.2ml). The solution was stirred for 1 hour at 0"C. An excess amount of Juozeh resin (NU) was added to a pH of 1. The mixture was filtered and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The concentrated solution was azeotroped three times with EtOAc/toluene and the white powder was dried in oil to provide compound 7 (830 mg, 10095). "H NMR (SOCI3) b 7.71 (a, 2), 7.11 (y, 2H); 6.99 (a, 2H), 6.85 (a, 2H), 5.63 ( a, 1), 5.26 (t, 1H), 5.02 (t, 1H), 4.40 (t, 1H), 4.14 (t, 4H), 3.60-3.95 (t , 12H), 2.62-3.15 (t, 15H), 1.45-1.84 (t, ЗН), 1.29 (t, 4H), 0.89 (a, 6H); "Р NMR (SOCI3) b 19.9, M5 (E5I) 723 (M--Ma).

Приклад 4Example 4

Моно-2,2,2--рифтороетил моно-лактат 8: До розчину 7 (754мг, їіммоль)Ж та М, М- дициклогексилкарбодиіміду (1,237г, бммоль) у піридині (1О0мл) додавали етиллактат (2,26мл, 20ммоль).Mono-2,2,2-rifluoroethyl monolactate 8: Ethyl lactate (2.26ml, 20mmol) was added to a solution of 7 (754mg, 1mmol) and M,M-dicyclohexylcarbodiimide (1.237g, 1mmol) in pyridine (100ml) .

Розчин перемішували протягом 4,5год при 70"С. Суміш концентрували і залишок суспендували у діетиловому етері (5мл) та дихлорометані (5мл) і фільтрували. Тверду речовину кілька разів промивали діетиловим етером. Комбінований фільтрат концентрували і неочищений продукт піддавали хроматографії на силікагелі, елююючи з ЕЮАс та гексаном для забезпечення сполуки 8 (610мг, 7195) у вигляді піни. "НThe solution was stirred for 4.5 hours at 70°C. The mixture was concentrated and the residue was suspended in diethyl ether (5 ml) and dichloromethane (5 ml) and filtered. The solid was washed several times with diethyl ether. The combined filtrate was concentrated and the crude product was subjected to silica gel chromatography, eluting with with EtOAc and hexane to provide compound 8 (610 mg, 7195) as a foam.

ЯМР (СОСІ») 5 7,71 (а, 2Н), 7,16 (а, 2Н); 6,99 (а, 2Н), 6,88 (49, 2Н), 5,66 (а, 1Н), 4,95-5,09 (т, 2Н), 4,19-4,65 (т, 6Н), 3,71-4,00 (т, 9Н), 2,76-3,13 (т, 6Н), 1,57-1,85 (т, 7Н), 1,24-1,34 (т, 4Н), 0,91 (да, 6Н); Р ЯМР (СОСІз) б 20,29,21,58; М5 (Е5І) 855 (М-н1).NMR (SOCI") 5 7.71 (a, 2H), 7.16 (a, 2H); 6.99 (a, 2H), 6.88 (49, 2H), 5.66 (a, 1H), 4.95-5.09 (t, 2H), 4.19-4.65 (t, 6H), 3.71-4.00 (t, 9H), 2.76-3.13 (t, 6H), 1.57-1.85 (t, 7H), 1.24-1.34 ( t, 4H), 0.91 (yes, 6H); P NMR (SOSIz) b 20,29,21,58; M5 (E5I) 855 (M-n1).

Приклад 1Example 1

Вос-захищений гідроксиламін 1: Розчин діетилгідроксиметилфосфонаттрифлату (0,582г, 1,94ммоль) у дихлорометані (19,4мл) обробляли триетиламіном (0,541мл, 3,88ммоль). Додавали трет-бутил М-гідрокси- карбамат (0,284г, 2,13ммоль) і реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі до наступного дня.Bos-protected hydroxylamine 1: A solution of diethylhydroxymethylphosphonate triflate (0.582g, 1.94mmol) in dichloromethane (19.4ml) was treated with triethylamine (0.541ml, 3.88mmol). Tert-butyl M-hydroxycarbamate (0.284g, 2.13mmol) was added and the reaction mixture was stirred at room temperature until the next day.

Суміш розподіляли між дихлорометаном та водою. Органічну фазу промивали насиченим Масі,The mixture was partitioned between dichloromethane and water. The organic phase was washed with saturated Massi,

висушували (М9505) і випарювали під зниженим тиском. Неочищений продукт очищали шляхом хроматографії на силікагелі (1/1 - етилацетат/гексан), одержуючи ВОС-захищений гідроксиламін 1 (0,41г, 7595) у вигляді олії: "Н ЯМР (СОСІз) б 7,83 (5, 1Н), 4,21 (й, 2Н), 4,18 (д, 4Н), 1,47 (5, 9Н), 1,36 (Її, 6Н); ЗР ЯМР (СОСІз) 6 19,3.dried (M9505) and evaporated under reduced pressure. The crude product was purified by chromatography on silica gel (1/1 - ethyl acetate/hexane), obtaining BOC-protected hydroxylamine 1 (0.41 g, 7595) as an oil: "H NMR (SOCI3) b 7.83 (5, 1H), 4.21 (y, 2H), 4.18 (d, 4H), 1.47 (5, 9H), 1.36 (Yi, 6H); 3N NMR (SOCI3) 6 19.3.

Приклад 2Example 2

Гідроксиламін 2: Розчин ВОС-захищеного гідроксиламіну 71 (0,305г, 1,0в8ммоль) у дихлорометані (240мл) обробляли трифторооцтовою кислотою (0,829мл, 10,8ммоль). Реакційну суміш перемішували протягом 1,5 годин при кімнатній температурі, а потім леткі речовини випарювали під зниженим тиском з толуолом для одержання гідроксиламіну 2 (0,318г, 10095) у формі солі ТЕА, яку використовували безпосередньо без будь-якого подальшого очищення: "Н ЯМР (СОСІз) б 10,87 (5, 2Н), 4,45 (й, 2Н), 4,24 (а,Hydroxylamine 2: A solution of BOC-protected hydroxylamine 71 (0.305g, 1.0v8mmol) in dichloromethane (240ml) was treated with trifluoroacetic acid (0.829ml, 10.8mmol). The reaction mixture was stirred for 1.5 h at room temperature, and then the volatiles were evaporated under reduced pressure with toluene to give hydroxylamine 2 (0.318 g, 10095) as the TEA salt, which was used directly without any further purification: "H NMR (SOCI3) b 10.87 (5, 2H), 4.45 (y, 2H), 4.24 (a,

АН), 1,38 (ї, 6Н); З'Р ЯМР (СОСІЗз) б 16,9; М5 (ЕБІ) 184 (МН).AN), 1.38 (i, 6H); Z'R NMR (SOSIZz) b 16.9; M5 (EBI) 184 (MN).

Приклад ЗExample C

Оксим 4: До розчину альдегіду З (9бмг, 0,16бЗммоль) у 1,2-дихлороетані (0,65мл) додавали гідроксиламін 2 (72,5мг, 0,244ммоль), триетиламін (22,7мкл, 0,163ммоль) та Ма5О»х (10мг). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 2 годин, потім суміш розподіляли між дихлорометаном та водою. Органічну фазу промивали насиченим Масі, висушували (Ма5О») і випарювали під зниженим тиском. Неочищений продукт очищали шляхом хроматографії на силікагелі (90/10 -етилацетат/гексан), одержуючи 55-277771, оксим 4 (0,104г, 8595) у вигляді твердої речовини: "Н ЯМР (СОСІв) б 8,13 (5, 1Н), 7.72 (а, 2), 7,51 (а, 2), 7,27 (а, 2гн), 7,00 (а, 2Н), 5,67 (9, 1), 5,02 (т, 2Н), 4,54 (0, 2Н), 4,21 (т, 4Н), 3,92 (т, ТН), 3,89 (в, ЗН), 3,88 (т, 1Н), 3,97-3,71 (т, 2Н), 3,85-3,70 (т, 2Н), 3,16-2,99 (т, 2Н), 3,16-2,81 (т, 7Н), 1,84 (т, 1Н), 1,64-1,48 (т, 2Н), 1,37 (І, 6Н), 0,94-0,90 (да, 6Н); З'Р ЯМР (СОСІ») б 20,0; М5 (ЕБ5І) 756 (МН).Oxime 4: Hydroxylamine 2 (72.5mg, 0.244mmol), triethylamine (22.7μl, 0.163mmol) and Ma5O»x were added to a solution of aldehyde C (9bmg, 0.16bZmmol) in 1,2-dichloroethane (0.65ml) (10 mg). The reaction mixture was stirred at room temperature for 2 hours, then the mixture was partitioned between dichloromethane and water. The organic phase was washed with saturated NaCl, dried (MaSO) and evaporated under reduced pressure. The crude product was purified by chromatography on silica gel (90/10 -ethyl acetate/hexane) to give 55-277771, oxime 4 (0.104g, 8595) as a solid: "H NMR (SOCIv) b 8.13 (5.1H) , 7.72 (a, 2), 7.51 (a, 2), 7.27 (a, 2hn), 7.00 (a, 2H), 5.67 (9, 1), 5.02 (t, 2H), 4.54 (0, 2H), 4.21 (t, 4H), 3.92 (t, TN), 3.89 (v, ЗН), 3.88 (t, 1H), 3, 97-3.71 (t, 2H), 3.85-3.70 (t, 2H), 3.16-2.99 (t, 2H), 3.16-2.81 (t, 7H), 1.84 (t, 1H), 1.64-1.48 (t, 2H), 1.37 (I, 6H), 0.94-0.90 (da, 6H); ») b 20.0; M5 (EB5I) 756 (MN).

Схема 1 ре,Scheme 1 re,

І ОБО ВОСКНОН о й то Кв ТЕА, БОМ м : 3I OBO VOSKNON o y to Kv TEA, BOM m : 3

І ТЕКА, ДСМ пио- Яга я сю С й же 3 --Юа с фрдовь, о) АК мо пАВЕМА в а а КожоаI TEKA, DSM pyo- Yaga i syu S i same 3 --Yua s frdov, o) AK mo pAVEMA v a a Kozhoa

Схема 1Scheme 1

Кі рин у | --- ц дощ Оу 1 Тр" дико дк 1 --тн-яKi rin in | --- ts rain Ou 1 Tr" wild dk 1 --tn-ya

ОН В ой ЯнON V oi Yan

І. Етил(5)-(-улактат/Бензотриазол-1-ілокситрипіролідинофосфоній гекса-фторофосфат/ ОІРЕА/ЕІЮАс;I. Ethyl(5)-(-ulactate/Benzotriazol-1-yloxytripyrrolidinophosphonium hexafluorophosphate/OIREA/EIHUAs;

І. Нга/2090Ра-С/ЕЮАс-ЕЮН;I. Nga/2090Ra-S/EUAs-EUN;

ІП. КоОнН/Бензотриазол-1-ілокситрипіролідинофосфоній гексафторо-фосфат / ОІРЕА/ЕЮАсСIP CoOnH/Benzotriazol-1-yloxytripyrrolidinophosphonium hexafluorophosphate / ОИРЕА/ЕХАСС

І НеМНВос но 0 -0 ва» тва св вв- он» (С лоно снасне го ж това М чов- Ше ні ноAnd NeMNVos no 0 -0 va" tva sv vv- on" (S lono snasne ho same tova M khov- She ne no

Приклад 1Example 1

Сполуку 1 одержували способами за попередніми СхемамиCompound 1 was obtained by methods according to the previous Schemes

Приклад 2Example 2

Сполука 2: До розчину сполуки 1 (5,50г, 7,30ммоль), бензотриазол-1- ілокситрипіролідинофосфонійгексафторофосфату (5,70г, 10,95ммоль) та етил(З)-(-)лактату (1,30Гг, 10,95ммоль) у ОМЕ (5О0мл) додавали діїзопропілетиламін (5,08мл, 29,2ммоль). Суміш перемішували протягом 7 годин, після чого розводили в ЕТОАс. Органічну фазу промивали НгО (5Х), розсолом, висушували над МдзоОз і концентрували іп масо. Залишок очищали шляхом хроматографії на силікагелі (СНеСіг/ізопропанол - 100/4) для одержання 3,45г сполуки 2.Compound 2: To a solution of compound 1 (5.50g, 7.30mmol), benzotriazol-1-yloxytripyrrolidinephosphonium hexafluorophosphate (5.70g, 10.95mmol) and ethyl (Z)-(-)lactate (1.30g, 10.95mmol) diisopropylethylamine (5.08 ml, 29.2 mmol) was added to OME (500 ml). The mixture was stirred for 7 hours, after which it was diluted in EtOAc. The organic phase was washed with H2O (5X), brine, dried over Md2O2, and concentrated by weight. The residue was purified by silica gel chromatography (CHNeSig/isopropanol - 100/4) to obtain 3.45 g of compound 2.

Приклад ЗExample C

Сполука 3: До суміші сполуки 2 (3,45г) в ЕЮН/ЕЮАс (З00мл/100мл) додавали 2095 Ра/С (0,700г). Суміш гідрогенізували протягом 1 години. Додавали целіт і суміш перемішували протягом 10 хвилин. Суміш фільтрували крізь шар целіту і промивали етанолом. Концентрація давала 2,61г сполуки 3.Compound 3: 2095 Ra/C (0.700g) was added to a mixture of compound 2 (3.45g) in EtOH/EuAc (300ml/100ml). The mixture was hydrogenated for 1 hour. Celite was added and the mixture was stirred for 10 minutes. The mixture was filtered through a layer of celite and washed with ethanol. Concentration gave 2.61 g of compound 3.

Приклад 4Example 4

Сполука 4: До розчину сполуки З (1,00г, 1,29ммоль) у сухому диметилформаміді (мл) додавали бензиловий естер З-гідрокси-бензойної кислоти (0,589г, 2,58ммоль), бензотриазол-1- ілокситрипіролідинофосфоній гексафторофосфат (1,34г, 2,58ммоль) 3 наступним додаванням діззопропілетиламіну (900мкл, 5,1бммоль). Суміш перемішували протягом 14 годин, одержаний в результаті залишок розводили в Е(ОАс, промивали розсолом (Зх) і висушували над сульфатом натрію, фільтрували і концентрували під зниженим тиском. Залишок очищали шляхом хроматографії на силікагелі (СНесСіг/ізопропанол - 100/3) для забезпечення 67,Змг сполуки 4: "Н ЯМР (СОСІз») б 7,91 (2На,» - 8,9 Гу), 7,75 (2Н, т), 7,73-7,3 (1З3Н,т), 7,25 (2Н, т), 7,21-6,7 (6Н, т), 5,87(1Н, т), 5,4-4,8 (6Н, т), 4,78-4,21 (4Н, т), 3,98 (ЗН.,5), 2,1-1,75 (8Н, т), 1,55 (ЗН, т), 1,28 (ЗН, т), 0,99 (6Н,т).Compound 4: To a solution of compound C (1.00g, 1.29mmol) in dry dimethylformamide (ml) was added 3-hydroxybenzoic acid benzyl ester (0.589g, 2.58mmol), benzotriazol-1-yloxytripyrrolidinephosphonium hexafluorophosphate (1.34g , 2.58 mmol) 3 followed by the addition of diisopropylethylamine (900 μl, 5.1 mmol). The mixture was stirred for 14 hours, the resulting residue was diluted in E(OAc), washed with brine (3x) and dried over sodium sulfate, filtered and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by chromatography on silica gel (CHnesSiG/isopropanol - 100/3) for providing 67.Zmg of compound 4: "H NMR (SOCI3") b 7.91 (2Na,» - 8.9 Hu), 7.75 (2Н, t), 7.73-7.3 (1Z3Н, t) , 7.25 (2H, t), 7.21-6.7 (6H, t), 5.87 (1H, t), 5.4-4.8 (6H, t), 4.78-4 .21 (4H, t), 3.98 (ЗН.,5), 2.1-1.75 (8Н, t), 1.55 (ЗН, t), 1.28 (ЗН, t), 0 .99 (6H,t).

Приклад 5Example 5

Сполука 5: До розчину сполуки З (1,40г, 1,8ммоль) у сухому диметилформаміді (5мл) додавали трет- бутиловий естер (4-гідрокси-бензил)-карбамінової кислоти (0,80г, 3,б2ммоль), бензотриазол-1- ілокситрипіролідинофосфоній гексафторофосфат (1,74г, 3,62ммоль) з наступним додаванням діізопропілетиламіну (1,17мл, 7,24ммоль). Суміш перемішували протягом 14 годин, одержаний в результаті залишок розводили в ЕТОАс, промивали розсолом (3х) і висушували над сульфатом натрію, фільтрували і концентрували під зниженим тиском. Залишок очищали шляхом хроматографії на силікагелі (СНесСіг/ізопропанол - 100/3,5) для забезпечення 77Омг сполуки 5: "Н ЯМР (СОСІз») 5 7,8 (2Н, а, 8,9 Гу), 7,4 (2Н, т), 7,3-6,8 (8Н, т), 5,75 (1Н, т), 5,3-5,1 (2Н, т), 4,6-4,23 (4Н, т), 3,98 (ЗН, 5), 3,7-2,6 (15Н, т), 2,2- 1,8 (12Н, т), 1,72 (ЗН, 5), 1,58 (ЗН, т), 1,25 (ЗН,т), 0,95 (6Н,т).Compound 5: To a solution of compound C (1.40g, 1.8mmol) in dry dimethylformamide (5ml) was added tert-butyl ester (4-hydroxy-benzyl)-carbamic acid (0.80g, 3.b2mmol), benzotriazole-1 - yloxytripyrrolidinophosphonium hexafluorophosphate (1.74g, 3.62mmol) followed by the addition of diisopropylethylamine (1.17ml, 7.24mmol). The mixture was stirred for 14 hours, the resulting residue was diluted in EtOAc, washed with brine (3x) and dried over sodium sulfate, filtered and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by chromatography on silica gel (CHNesSig/isopropanol - 100/3.5) to provide 77 Ω of compound 5: "H NMR (SOCI3") 5 7.8 (2Н, а, 8.9 Hu), 7.4 (2Н , t), 7.3-6.8 (8H, t), 5.75 (1H, t), 5.3-5.1 (2H, t), 4.6-4.23 (4H, t ), 3.98 (ZN, 5), 3.7-2.6 (15Н, t), 2.2-1.8 (12Н, t), 1.72 (ЗН, 5), 1.58 ( ЗН, t), 1.25 (ЗН, t), 0.95 (6Н, t).

Приклад 6Example 6

Сполука 6: До розчину сполуки З (1,00г, 1,29ммоль) у сухому диметилформаміді (бмл) додавали 3- гідроксибензальдегід (0,320г, 2,60ммоль), бензотриазол-1-ілокситрипіролідинофосфоній гексафторофосфат (1,35г, 2,60ммоль), з наступним додаванням діїзопропілетиламіну (901мкл, 5,1бммоль).Compound 6: 3-hydroxybenzaldehyde (0.320g, 2.60mmol), benzotriazol-1-yloxytripyrrolidinephosphonium hexafluorophosphate (1.35g, 2.60mmol) was added to a solution of compound C (1.00g, 1.29mmol) in dry dimethylformamide (bml) , followed by the addition of diisopropylethylamine (901 μl, 5.1 mmol).

Суміш перемішували протягом 14 годин, одержаний в результаті залишок розводили в ЕІЮАс, промивали розсолом (Зх) і висушували над сульфатом натрію, фільтрували і концентрували під зниженим тиском.The mixture was stirred for 14 hours, the resulting residue was diluted in EtOAc, washed with brine (3x) and dried over sodium sulfate, filtered and concentrated under reduced pressure.

Залишок очищали шляхом хроматографії на силікагелі (СНоСіг/ізопропанол - 100/5) для забезпечення 88Омг сполуки 6.The residue was purified by chromatography on silica gel (CH2Cl2/isopropanol - 100/5) to provide 88mg of compound 6.

Приклад 7Example 7

Сполука 7: До розчину сполуки З (150мг, 0,190ммоль) у сухому диметилформаміді (1мл) додавали 2- етокси-фенол (48,0мкл, 0,380ммоль), бензотриазол-1-ілокситрипіролідинофосфоній гексафторофосфат (198мг, 0,380ммоль) з наступним додаванням діїзопропілетиламіну (132мкл, 0,760ммоль). Суміш перемішували протягом 14 годин, одержаний в результаті залишок розводили в ЕОАс, промивали розсолом (Зх) і висушували над сульфатом натрію, фільтрували і концентрували під зниженим тиском.Compound 7: To a solution of compound C (150mg, 0.190mmol) in dry dimethylformamide (1ml) was added 2-ethoxyphenol (48.0μl, 0.380mmol), benzotriazol-1-yloxytripyrrolidinephosphonium hexafluorophosphate (198mg, 0.380mmol) followed by the addition of diisopropylethylamine (132 μl, 0.760 mmol). The mixture was stirred for 14 hours, the resulting residue was diluted in EOAc, washed with brine (3x) and dried over sodium sulfate, filtered and concentrated under reduced pressure.

Залишок очищали шляхом хроматографії на силікагелі (СНоСіг/ізопропанол - 100/4) для забезпечення 84,7мг сполуки 7: "Н ЯМР (СОСІв) б 7,73 (2Н, й, 9-8,9 Гу), 7,15 (2Н, т), 7,01-6,9 (8Н, т), 5,66 (1Н, т), 5,22- 5,04 (2Н, т), 4,56- 4,2 (6Н, т), 4,08 (2Н, ш), 3,89 (ЗН, т), 3,85-3,69 (6Н, т), 3,17-2,98 (7Н, т), 2,80 (ЗН, т) 1,86 (1Н, т),1,65(2Н, т), 1,62-1,22 (6Н, т), 0,92 (6Н, т).The residue was purified by chromatography on silica gel (CH2Cl2/isopropanol - 100/4) to provide 84.7 mg of compound 7: "H NMR (SOCIv) b 7.73 (2H, y, 9-8.9 Hu), 7.15 ( 2H, t), 7.01-6.9 (8H, t), 5.66 (1H, t), 5.22-5.04 (2H, t), 4.56- 4.2 (6H, t), 4.08 (2H, w), 3.89 (ZH, t), 3.85-3.69 (6H, t), 3.17-2.98 (7H, t), 2.80 (ЗН, т) 1.86 (1Н, т), 1.65 (2Н, т), 1.62-1.22 (6Н, т), 0.92 (6Н, т).

Приклад 8Example 8

Сполука 8: До розчину сполуки З (50,0мг, 0,0650ммоль) у сухому диметилформаміді (1мл) додавали 2- (1-метилбутил) фенол (21,2мг, О,130ммоль), бензотриазол-1-ілокситрипіролідинофосфоній гексафторофосфат (67,1мг, 0,130ммоль) з наступним додаванням діїзопропілетиламіну (45,Омкл, 0,260ммоль). Суміш перемішували протягом 14 годин, одержаний в результаті залишок розводили вCompound 8: To a solution of compound C (50.0 mg, 0.0650 mmol) in dry dimethylformamide (1 mL) was added 2-(1-methylbutyl) phenol (21.2 mg, 0.130 mmol), benzotriazol-1-yloxytripyrrolidinephosphonium hexafluorophosphate (67, 1 mg, 0.130 mmol) followed by the addition of diisopropylethylamine (45 μM, 0.260 mmol). The mixture was stirred for 14 hours, the resulting residue was diluted in

ЕЮАс, промивали розсолом (Зх) і висушували над сульфатом натрію, фільтрували і концентрували під зниженим тиском. Залишок очищали шляхом НРІ С з оберненням фаз для забезпечення 8,20мг сполуки 8:EtOAc, washed with brine (3x) and dried over sodium sulfate, filtered and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by NRI C with phase reversal to provide 8.20 mg of compound 8:

ІН ЯМР (СОС) 6 7,73 (2Н, а, У - 8,9 Гу), 7,25 (2Н, т), 7,21-6,89 (8Н, т), 5,7(1Н, т), 5,29-4,9 (2Н, т), 4,56- 4,2 (6Н, т), 3,89 (ЗН, т), 3,85-3,69 (6Н, т), 3,17-2,89 (ВН, т), 2,85 (ЗН, т), 2,3-1,65 (4Н, т), 1,55-1,35 (6Н, т), 0,92 (6Н, т).IN NMR (SOS) 6 7.73 (2H, a, U - 8.9 Hu), 7.25 (2H, t), 7.21-6.89 (8H, t), 5.7(1H, t), 5.29-4.9 (2H, t), 4.56-4.2 (6H, t), 3.89 (ZH, t), 3.85-3.69 (6H, t) , 3.17-2.89 (ВН, t), 2.85 (ЗН, t), 2.3-1.65 (4Н, t), 1.55-1.35 (6Н, t), 0 ,92 (6H, t).

Приклад 9Example 9

Сполука 9: До розчину сполуки З (50,0мг, 0,0650ммоль) у сухому диметилформаміді (1мл) додавали) 4-Compound 9: To a solution of compound C (50.0 mg, 0.0650 mmol) in dry dimethylformamide (1 mL) was added) 4-

М-бутилфенол (19,4мг, 0,130ммоль), бензотриазол-1-ілокситрипіролідинофосфоній гексафторофосфат (67,1мг, 0,130ммоль) з наступним додаванням (45,0мкл, 0,260ммоль) діїзопропілетиламіну. Суміш перемішували протягом 14 годин, одержаний в результаті залишок розводили в ЕОАс, промивали розсолом (Зх) і висушували над сульфатом натрію, фільтрували і концентрували під зниженим тиском.M-butylphenol (19.4mg, 0.130mmol), benzotriazol-1-yloxytripyrrolidinophosphonium hexafluorophosphate (67.1mg, 0.130mmol) followed by the addition (45.0μl, 0.260mmol) of diisopropylethylamine. The mixture was stirred for 14 hours, the resulting residue was diluted in EOAc, washed with brine (3x) and dried over sodium sulfate, filtered and concentrated under reduced pressure.

Залишок очищали шляхом НРІ С з оберненням фаз для забезпечення 9,61мг сполуки 9: "Н ЯМР (СОСІз) б 7,8(2Н, а, - 8,9 Гц), 7,4 (2Н, т), 7,3-6,8 (8Н, т), 5,75 (1Н, т), 5,3-4,5 (4Н, т), 4,3-3,4,1 (4Н, т), 3,9 (ЗН, т), 3,3-2,59 (11Н, т), 2,25 (2Н, т), 1,85-1,5 (5Н, т), 1,4-1,1 (ТОН, т), 0,95 (9Н, т).The residue was purified by NRI C with phase inversion to provide 9.61 mg of compound 9: "H NMR (SOCI3) b 7.8 (2Н, а, - 8.9 Hz), 7.4 (2Н, t), 7.3 -6.8 (8H, t), 5.75 (1H, t), 5.3-4.5 (4H, t), 4.3-3.4.1 (4H, t), 3.9 (ZH, t), 3.3-2.59 (11Н, t), 2.25 (2Н, t), 1.85-1.5 (5Н, t), 1.4-1.1 (TON , t), 0.95 (9Н, t).

Приклад 10Example 10

Сполука 10: До розчину сполуки З (50,0мг, 0,0650ммоль) у сухому диметилформаміді (1мл) додавали 4-октилфенол (26,бмг, 0,130ммоль), бензотриазол-1-ілокситрипіролідинофосфоній гексафторофосфат (67,1мг, 0,130ммоль), з наступним додаванням діїзопропілетиламіну (45,О0мкл, 0,260ммоль). Суміш перемішували протягом 14 годин, одержаний в результаті залишок розводили в ЕОАс, промивали розсолом (Зх) і висушували над сульфатом натрію, фільтрували і концентрували під зниженим тиском.Compound 10: To a solution of compound C (50.0mg, 0.0650mmol) in dry dimethylformamide (1ml) was added 4-octylphenol (26.bmg, 0.130mmol), benzotriazol-1-yloxytripyrrolidinephosphonium hexafluorophosphate (67.1mg, 0.130mmol), followed by the addition of diisopropylethylamine (45.00 μl, 0.260 mmol). The mixture was stirred for 14 hours, the resulting residue was diluted in EOAc, washed with brine (3x) and dried over sodium sulfate, filtered and concentrated under reduced pressure.

Залишок очищали шляхом НРІ С з оберненням фаз для забезпечення 7,7Омг сполуки 10: "Н ЯМР (СОСІз) б 7,15 (2Н, 9, 20-8,9 Гц), 7,3 (2Н, т), 7,2-6,8 (8Н, т), 5,70 (1Н, т), 5,3-4,9 (4Н, т), 4,6- 3,9 (4Н, т), 3,89 (ЗН, т), 3,85-2,59 (12Н, т), 2,18-1,75 (1ОН, т), 1,69-1,50 (8Н, т), 1,4-1,27 (6Н, т), 0,95 (9Н, т).The residue was purified by NRI C with phase inversion to provide 7.7 g of compound 10: "H NMR (SOCI3) b 7.15 (2H, 9, 20-8.9 Hz), 7.3 (2H, t), 7, 2-6.8 (8H, t), 5.70 (1H, t), 5.3-4.9 (4H, t), 4.6- 3.9 (4H, t), 3.89 ( ЗН, t), 3.85-2.59 (12Н, t), 2.18-1.75 (1ОН, t), 1.69-1.50 (8Н, t), 1.4-1, 27 (6H, t), 0.95 (9H, t).

Приклад 11Example 11

Сполука 11: До розчину сполуки З (100мг, 0,120ммоль) у сухому диметилформаміді (1мл) додавали ізопропанол (20,0мкл, 0,240ммоль), бензотриазол-1-ілокситрипіролідинофосфоній гексафторофосфат (135мг, 0,240ммоль), з наступним додаванням діїзопропілетиламіну (83,0мкл, 0,480ммоль). Суміш перемішували протягом 14 годин, одержаний в результаті залишок розводили в ЕгОАс, промивали розсолом (Зх) і висушували над сульфатом натрію, фільтрували і концентрували під зниженим тиском.Compound 11: To a solution of compound C (100mg, 0.120mmol) in dry dimethylformamide (1ml) was added isopropanol (20.0μl, 0.240mmol), benzotriazol-1-yloxytripyrrolidinephosphonium hexafluorophosphate (135mg, 0.240mmol), followed by the addition of isopropylethylamine (83, 0μl, 0.480mmol). The mixture was stirred for 14 hours, the resulting residue was diluted in EtOAc, washed with brine (3x) and dried over sodium sulfate, filtered and concentrated under reduced pressure.

Залишок очищали шляхом хроматографії на силікагелі (СНоСіг/ізопропанол - 100/4) для забезпечення 12,2мг сполуки 11: "Н ЯМР (СОСІз») б 7,71 (2Н, а, У - 8,9 Гу), 7,15 (2Н, т), 7,0 (2Н, т), 6,89 (2Н, т), 5,65 (ІН, т), 5,03-4,86 (4Н, т), 4,34-4,19 (ЗН, т), 3,89 (ЗН, 5), 3,88 (1Н, т), 3,82 (2Н, т), 3,65 (4Н, т), 3,2-2,9 (11Н, т), 2,80 (ЗН, т) 1,65 (2Н, т), 1,86 (1Н, т), 1,6 (ЗН, т), 1,30 (ЗН,т), 0,92 (6Н, т).The residue was purified by chromatography on silica gel (CH2Cl/isopropanol - 100/4) to provide 12.2 mg of compound 11: "H NMR (SOCI3") b 7.71 (2Н, а, У - 8.9 Hu), 7.15 (2H, t), 7.0 (2H, t), 6.89 (2H, t), 5.65 (IN, t), 5.03-4.86 (4H, t), 4.34- 4.19 (ZH, t), 3.89 (ZH, 5), 3.88 (1H, t), 3.82 (2H, t), 3.65 (4H, t), 3.2-2 .9 (11Н, t), 2.80 (ЗН, t) 1.65 (2Н, t), 1.86 (1Н, t), 1.6 (ЗН, t), 1.30 (ЗН, t ), 0.92 (6H, t).

Приклад 12Example 12

Сполука 12: До розчину сполуки З (100мг, 0,120ммоль) у сухому диметилформаміді (1мл) додавали 4- гідрокси-1-метилпіперидин (30 ,Омг, 0,240ммоль), бензотриазол-1-ілокситрипіролідинофосфоній гексафторофосфат (135мг, 0,240ммоль) з наступним додаванням діїзопропілетиламіну (83,Омкл, 0,480ммоль). Суміш перемішували протягом 14 годин, одержаний в результаті залишок розводили вCompound 12: To a solution of compound C (100mg, 0.120mmol) in dry dimethylformamide (1ml) was added 4-hydroxy-1-methylpiperidine (30.0mg, 0.240mmol), benzotriazol-1-yloxytripyrrolidinephosphonium hexafluorophosphate (135mg, 0.240mmol) followed by with the addition of diisopropylethylamine (83.0 μM, 0.480 mmol). The mixture was stirred for 14 hours, the resulting residue was diluted in

ЕЮАс, промивали розсолом (3х) і висушували над сульфатом натрію, фільтрували і концентрували під зниженим тиском. Залишок очищали шляхом НРІ С з оберненням фаз для забезпечення 50,1мг сполуки 12: "Н ЯМР (СОС!) б 7,73 (2, а, 9 - 8,9 Гу), 7,18 (2Н, т), 7,0 (2Н, т), 6,9 (2Н, т), 5,67 (1Н, т), 5,2-4,9 (4Н, т), 4,30-4,11 (4Н, т), 3,98 (ІН, т), 3,89 (ЗН, 5), 3,87 (1Н, т), 3,75 (2Н, т), 3,5-3,3 (4Н, т), 3,2-2,9 (14Н, т), 2,80 (ЗН, т) 1,65 (2Н, т), 1,86 (1Н, т), 1,6 (ЗН, т), 1,30 (ЗН,т), 0,92 (6Н, т).EtOAc, washed with brine (3x) and dried over sodium sulfate, filtered and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by NRI C with phase inversion to provide 50.1 mg of compound 12: "H NMR (SOS!) b 7.73 (2, a, 9 - 8.9 Hu), 7.18 (2H, t), 7 ,0 (2H, t), 6.9 (2H, t), 5.67 (1H, t), 5.2-4.9 (4H, t), 4.30-4.11 (4H, t ), 3.98 (IN, t), 3.89 (ЗН, 5), 3.87 (1Н, t), 3.75 (2Н, t), 3.5-3.3 (4Н, t) , 3.2-2.9 (14H, t), 2.80 (ЗН, t) 1.65 (2Н, t), 1.86 (1Н, t), 1.6 (ЗН, t), 1 .30 (ZH, t), 0.92 (6Н, t).

Схема 2Scheme 2

Я ен 2 4 ; соди ра --- о 8 во Кон й 13 А овI en 2 4 ; sody ra --- at 8 o'clock Kon and 13 A ov

І. напогоРАСВЮХс . оI. napogoRASVYUHs . at

Схема 3 - дл а ца бою ма ту 1. аТЕА/СТЬСТУОе С; БІНСНО/НОАс/МаВ НУСМ/ЛЕЮ Ас/оеСScheme 3 - for the battle of mother 1. aTEA/STSTUOE S; BINSNO/NOAs/MaV NUSM/LEYU As/oeS

Схема 4 он 2 с й ам су 4 0, буде й жScheme 4 on 2 s and am su 4 0, will be the same

І. ВАМН Лос СМ ЮА с й три ій,I. VAMN Los SM YuA s and three iy,

Приклад 13Example 13

Сполука 13: До розчину сполуки 4 (4,9г) в ЕІАс (150мл) додавали 2095 Ра/С (0,90г), реакційну суміш гідрогенізували протягом 1 години. Додавали целіт і суміш перемішували протягом 10 хвилин. Суміш фільтрували крізь шар целіту і промивали етанолом. Концентрація давала 4 1г сполуки 13: "Н ЯМР (СОСІз) б 7,91 (2На, 9 - 8,9 Гц), 7,75 (2Н, т), 7,73-7,3 (8Н, т), 7,25 (2Н, т), 7,21-6,7 (6Н, т), 5,4-4,8 (6Н, т), 4,78- 4,21 (4Н, т), 3,98 (ЗН,5), 2,1-1,75 (8Н, т), 1,55 (ЗН, т), 1,28 (ЗН, т), 0,99 (6Н, т).Compound 13: 2095 Ra/C (0.90g) was added to a solution of compound 4 (4.9g) in EIAs (150ml), and the reaction mixture was hydrogenated for 1 hour. Celite was added and the mixture was stirred for 10 minutes. The mixture was filtered through a layer of celite and washed with ethanol. The concentration gave 4 1 g of compound 13: "H NMR (SOCI3) b 7.91 (2Na, 9 - 8.9 Hz), 7.75 (2Н, t), 7.73-7.3 (8Н, t), 7.25 (2H, t), 7.21-6.7 (6H, t), 5.4-4.8 (6H, t), 4.78-4.21 (4H, t), 3, 98 (ZH, 5), 2.1-1.75 (8H, t), 1.55 (ZH, t), 1.28 (ZH, t), 0.99 (6H, t).

Приклад 14Example 14

Сполука 14: До розчину сполуки 5 (0,770г, 0,790ммоль) у дихлорометані (1О0мл) при охолодженні льодом додавали трифторооцтову кислоту (5мл), одержану в результаті суміш перемішували при 2570 протягом двох годин. Реакційну суміш концентрували під зниженим тиском і залишок випарювали разом зCompound 14: To a solution of compound 5 (0.770g, 0.790mmol) in dichloromethane (100ml) under ice cooling was added trifluoroacetic acid (5ml), the resulting mixture was stirred at 2570 for two hours. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure and the residue was evaporated together with

ЕЮАс для одержання жовтої олії. До розчину вищезгаданої олії в (1Омл) ЕЮАс при охолодженні льодом та перемішуванні додавали формальдегід (210мкл, 2,8бммоль), оцтову кислоту (252мкл, 4,30ммоль), а потім ціаноборогідрид натрію (178мг, 2,8бммоль). Суміш далі перемішували при 25"С протягом 2 годин.EUAs to obtain a yellow oil. Formaldehyde (210 μl, 2.8 mmol), acetic acid (252 μl, 4.30 mmol), and then sodium cyanoborohydride (178 mg, 2.8 mmol) were added to a solution of the above oil in (1 Oml) EtOAc under ice-cooling and stirring. The mixture was further stirred at 25"C for 2 hours.

Вищезгадану суміш концентрували, розводили ЕІАс і промивали НгО (ЗХ), розсолом, висушували над сульфатом натрію, фільтрували і концентрували під зниженим тиском. Залишок очищали, застосовуючиThe above-mentioned mixture was concentrated, diluted with EIAs and washed with HgO (ZH), brine, dried over sodium sulfate, filtered and concentrated under reduced pressure. The residue was purified using

НРГІС з оберненням фаз для забезпечення 420мг сполуки 14: "Н ЯМР (СОСІз) 5 7,8(2Н, а, 9 - 8,9 Гц), 7,4 (2Н, т), 7,3-6,8 (8Н, т), 5,75 (1Н, т), 5,3-5,1 (2Н, т), 4,6-4,23 (4Н,т), 3,98 (ЗН, 5), 3,7-2,6 (15Н, т), 2,2-1,8 (ВН, т), 1,72 (ЗН, 5), 1,58 (ЗН, т), 1,25 (ЗН, т), 0,95 (6Н, т).NRGIS with phase reversal to provide 420 mg of compound 14: "H NMR (SOCI3) 5 7.8 (2Н, а, 9 - 8.9 Hz), 7.4 (2Н, т), 7.3-6.8 ( 8H, t), 5.75 (1H, t), 5.3-5.1 (2H, t), 4.6-4.23 (4H, t), 3.98 (ЗН, 5), 3 ,7-2.6 (15Н, t), 2.2-1.8 (ВН, t), 1.72 (ЗН, 5), 1.58 (ЗН, t), 1.25 (ЗН, t ), 0.95 (6H, t).

Приклад 15Example 15

Сполука 15: До розчину сполуки б (100мг, 0,114ммоль) в ЕІЮАс (мл) додавали 1-метил-піперазин (63,2мг, 0,570ммоль), оцтову кислоту (34,0мкл, 0,570ммоль) а потім ціаноборогідрид натрію (14,Змг, 0,228ммоль). Суміш перемішували при 25"С протягом 14 годин. Реакційну суміш концентрували і розводили ЕІОАс і промивали НегО (5Х), розсолом (2х), висушували над сульфатом натрію, фільтрували і концентрували під зниженим тиском. Залишок очищали, застосовуючи хроматографію на силікагелі (СНесСіг/6ізопропанол - 100/6,5) для одержання 5,22мг сполуки 15: "Н ЯМР (СОСІз) б 7,73 (2Н, а, -8,9 Гу), 7,4-7,18 (8Н, т), 7,1-6,89 (2Н, т), 5,67 (1Н, т), 5,2-4,9 (АН, т), 4,30-4,11 (4Н, т), 3,98 (1Н, т), 3,89 (ЗН, 5), 3,87 (ІН, т), 3,75 (2Н, т), 3,5-3,3 (4Н, т), 3,2-2,9 (10Н, т), 2,80-2,25 (8Н,т) 1,65 (2Н, т), 1,86 (1ТН, т), 1,6 (ЗН, т), 1,30 (ЗН,т), 0,92 (6Н, т).Compound 15: To a solution of compound b (100 mg, 0.114 mmol) in EtOAc (mL) was added 1-methyl-piperazine (63.2 mg, 0.570 mmol), acetic acid (34.0 μL, 0.570 mmol), followed by sodium cyanoborohydride (14, Zmg, 0.228 mmol). The mixture was stirred at 25"C for 14 hours. The reaction mixture was concentrated and diluted with EIOAc and washed with NaOH (5X), brine (2X), dried over sodium sulfate, filtered and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by chromatography on silica gel (SNesSig/ 6isopropanol - 100/6.5) to obtain 5.22 mg of compound 15: "H NMR (SOCI3) b 7.73 (2H, a, -8.9 Hu), 7.4-7.18 (8H, t) , 7.1-6.89 (2H, t), 5.67 (1H, t), 5.2-4.9 (AN, t), 4.30-4.11 (4H, t), 3 .98 (1H, t), 3.89 (ZH, 5), 3.87 (IN, t), 3.75 (2H, t), 3.5-3.3 (4H, t), 3, 2-2.9 (10Н, t), 2.80-2.25 (8Н, t), 1.65 (2Н, t), 1.86 (1ТН, t), 1.6 (ЗН, t), 1.30 (ZH, t), 0.92 (6Н, t).

Схема 5 дляіко, г пої 16 ЯScheme 5 dlyaiko, g poi 16 Ya

І. Піперидин- 1-ол/ЮСсС/піридинI. Piperidin-1-ol/UssS/pyridine

Схема 6 онScheme 6 on

РК, ди ов 17 168 вRK, dy ov 17 168 c

І. а:вї2«МН /НОАсС/мавнзісмМ/ЕЮАс р: 295НЕ/СНзСМI. a:vi2«MN /NOAcS/mavnzismM/EUAs p: 295НЕ/СНзСМ

Приклад 16Example 16

Сполука 16: До розчину сполуки З (100мг, 0,120ммоль) у піридині (ббОмкл) додавали піперидин-1-ол (48,5мг, 0,480ммоль), а потім М,М-дициклогексилкарбодиїімід (99,0мг, 0,480ммоль). Суміш перемішували протягом б годин, розчинник концентрували під зниженим тиском. Одержаний в результаті залишок очищали шляхом хроматографії на силікагелі (СНеСіг/метанол - 100/5) для забезпечення 17мг сполуки 16:Compound 16: To a solution of compound C (100mg, 0.120mmol) in pyridine (bbOmCl) was added piperidin-1-ol (48.5mg, 0.480mmol) followed by N,M-dicyclohexylcarbodiimide (99.0mg, 0.480mmol). The mixture was stirred for two hours, the solvent was concentrated under reduced pressure. The resulting residue was purified by chromatography on silica gel (CHNeSig/methanol - 100/5) to provide 17 mg of compound 16:

ІН ЯМР (СОСІз) б 7,73 (2, а, У - 8,9 Гу), 7,16 (2Н, т), 7,0 (2Н, т), 6,9 (2Н, т), 5,68 (1Н, т), 5,17 (1Н, т), 5,04 (1Н, т), 4,5-4,2 (4Н, т), 3,90 (ЗН, 5), 3,75 (2Н, т), 3,5-3,3 (4Н, т), 3,2-2,9 (ТОН, т), 2,80 (ЗН, т) 1,65 (2Н, т), 1,86 (1ТН, т), 1,6 (ЗН, т), 1,5-1,27 (9Н, т), 0,92 (6Н, т).IN NMR (SOCI3) b 7.73 (2, a, U - 8.9 Hu), 7.16 (2H, t), 7.0 (2H, t), 6.9 (2H, t), 5 .68 (1H, t), 5.17 (1H, t), 5.04 (1H, t), 4.5-4.2 (4H, t), 3.90 (ЗН, 5), 3, 75 (2H, t), 3.5-3.3 (4H, t), 3.2-2.9 (TON, t), 2.80 (ЗН, t) 1.65 (2H, t), 1.86 (1TN, t), 1.6 (ЗН, t), 1.5-1.27 (9Н, t), 0.92 (6Н, t).

Приклад 17Example 17

Сполука 18: До розчину сполуки 17 (148мг, 0,240ммоль) у 4мл метанолу додавали діетиловий естер (1,2,3,4-тетрагідро-ізохінолін-б-ілметил)-фосфонової кислоти (70,0мг, 0,240ммоль), оцтову кислоту (43,0мкл, 0,720ммоль). Реакційну суміш перемішували протягом З хвилин з наступним додаванням ціаноборогідриду натрію (75,3мг, 1,20ммоль). Реакційну суміш перемішували при 25"С протягом 14 годин.Compound 18: To a solution of compound 17 (148 mg, 0.240 mmol) in 4 ml of methanol was added diethyl ester (1,2,3,4-tetrahydro-isoquinolin-b-ylmethyl)-phosphonic acid (70.0 mg, 0.240 mmol), acetic acid (43.0 μl, 0.720 mmol). The reaction mixture was stirred for 3 minutes followed by the addition of sodium cyanoborohydride (75.3 mg, 1.20 mmol). The reaction mixture was stirred at 25"C for 14 hours.

Реакційну суміш розводили ЕІЮАс і промивали НгО (ЗХ), розсолом, висушували над сульфатом натрію, фільтрували і концентрували під зниженим тиском. Залишок очищали, застосовуючи хроматографію на силікагелі (СН2Сіг/зопропанол - 100/5) для одержання 59мг ТЕ5-захищеної проміжної сполуки. 83мкл 4895 розчину НЕ додавали до ацетонітрилу (4мл) для одержання 295 розчину НЕ. Вищезгаданий 295 розчин НЕ додавали до ТЕ5-захищеної проміжної сполуки (47мг, 0,053ммоль) і реакційну суміш перемішували протягом 2 годин. Розчинник концентрували і залишок розводили ЕОАс, висушували над сульфатом натрію, фільтрували і концентрували під зниженим тиском. Залишок очищали, застосовуючи хроматографію на силікагелі (СНеСіг/метанол « 100/10) для одержання 35,2мг сполуки 18: "Н ЯМР (СОСІзв) б7,73з(2Н, а,» 8,9 Гц), 7,05 (2Н, т), 6,89 (2Н, т), 6,76 (1Н, т), 5,75 (1Н, т), 5,67 (ІН, т), 5,3 (2Н, т), 4,2- 3,6 (12 Н, т), 3,4-2,4 (11 Н, т), 2,1-1,8 (БН, т), 1,4-1,28 (8 Н, т), 0,92 (6Н, т).The reaction mixture was diluted with EtOAc and washed with HgO (ZX), brine, dried over sodium sulfate, filtered and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by chromatography on silica gel (CH2Cl/isopropanol - 100/5) to give 59 mg of the TE5-protected intermediate. 83 μl of 4895 HE solution was added to acetonitrile (4 mL) to obtain 295 HE solution. The above 295 solution was added to the TE5-protected intermediate (47mg, 0.053mmol) and the reaction mixture was stirred for 2 hours. The solvent was concentrated and the residue was diluted with EOAc, dried over sodium sulfate, filtered and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by chromatography on silica gel (CH2Si/methanol 100/10) to obtain 35.2 mg of compound 18: H NMR (SOCIzv) b7.73z (2H, a, 8.9 Hz), 7.05 (2H , t), 6.89 (2H, t), 6.76 (1H, t), 5.75 (1H, t), 5.67 (IN, t), 5.3 (2H, t), 4 ,2-3.6 (12 N, t), 3.4-2.4 (11 N, t), 2.1-1.8 (BN, t), 1.4-1.28 (8 N , t), 0.92 (6Н, t).

Схема 7Scheme 7

Кот, деко Ті он дл и деко до «икCat, deco Ti on dl and deco to "ik."

А а Ме, Ей, БРу иA and Me, Hey, Bru and

Нг- Ме, ЕК Ру 1. Ізопропанол/бензотрназол-1-ілокситрипіролідинофосфоній гекса-фторофосфает/Ng-Me, EK Ru 1. Isopropanol/benzotrnazol-1-yloxytripyrrolidinophosphonium hexafluorophosphate/

ПІРЕАЛМЕ;PIREALME;

Ії, НУ1090Ра-СЛЕЮ еВ;Ii, NU1090Ra-SLEYU eV;

Ш. ЕМНУ А йгивіоі-2/РРІУЛРГІМЕ упіридинSh. EMNU A ygivioi-2/RRIULRGIME upiridine

Сполуку 19 одержують згідно з процедурою для сполуки 2 шляхом застосування монокислоти 1.Compound 19 was prepared according to the procedure for compound 2 using monoacid 1.

Сполуку 20 одержують після гідрогенізації сполуки 19. Монокислота 20 реагує з відповідними аміноестерами у присутності АідгйпіоІ-2 та трифенілфосфіну для утворення сполуки 21.Compound 20 is obtained after hydrogenation of compound 19. Monoacid 20 reacts with the corresponding amino esters in the presence of Adithiol-2 and triphenylphosphine to form compound 21.

Схема 8Scheme 8

СН. ДОРА АСОНАНІМ ДОРАSN. DORA ASONANIM DORA

Санки ДОоРИ 1, Ко А як 23 пе 24 Я ув : ско"Sledge DOORY 1, Ko A as 23 fri 24 I uv : sko"

М Хот но 2вв- Ме, РІ, КР ураM Hot no 2vv- Me, RI, KR ura

І. а. 5ОСІ/60 С; Ь. Алкіл (5)-лактат/ЕвМ;I. a. 5 AXIS/60 C; b. Alkyl (5)-lactate/EuM;

ТІ. НУ1ОУ5РА-СЛЕЮАс-НОАс;THOSE. NU1OU5RA-SLEYUAs-NOAs;

Ш. а. сполука 25/Ме50:;5. НОАс/МавнісМSh. a. compound 25/Me50:;5. NOAs/MavnisM

Монокислоту 22 обробляють тіонілхлоридом при 60"С для утворення монохлоридату, який реагує з відповідним алкіл (5)лактатом для утворення монолактату 23. Монолактат 23 гідрогенізують за допомогою 1095 Ра-С у присутності оцтової кислоти для утворення аміну 24. Альдегід 25 реагує з аміном 24 у присутності М95О4 для утворення проміжного іміну, який відновлюють ціаноборогідридом натрію для одержання сполуки 26.The monoacid 22 is treated with thionyl chloride at 60°C to form the monochloridate, which reacts with the corresponding alkyl (5)lactate to form the monolactate 23. The monolactate 23 is hydrogenated with 1095 Ra-C in the presence of acetic acid to form the amine 24. The aldehyde 25 reacts with the amine 24 in the presence of M95O4 to form an intermediate imine, which is reduced with sodium cyanoborohydride to give compound 26.

Схема 1 о о - но -- синю Д он --к че м 2 онScheme 1 o o o - o o - blue D on --k che m 2 on

І І м сн сов - ванн ТОР -I I m sn sov - baths TOR -

РЕ он 3 4 ! синю Кот ту вн ДО осув мRE on 3 4 ! blue Cat tu vn TO Osuv m

ЧА У вн 8 А « : Ме 7 ве МеCHA U vn 8 A « : Me 7 ve Me

Ге ов вв вяGe ov vv vya

Ве, Во, пд -ОРА м ще -он н ої щ- Н ве» Ме Н 9А- Ме У І хвVe, Vo, pd -ORA m sce -on n oi sh- N ve» Me H 9A- Me U I min

КК еко що "о 8KK eco that "at 8

Реагенти та умови: і. СБ2СІ, Маон, 101/НгоО, 100965; ії. а. ОСІ», ОМЕ, ї0ї, 657С; 5. РПОН, ЕМ, СНесі», 71906; її. ад. МаОнН, СНзЗСМ, 7995; їм. а. БОСІ2, ОМЕ, 01, 65"С; р. етиллактат, ЕїзМ, СНесСі», (5) 8595; етиловий естер 2-гідроксимасляної кислоти, ЕЇзМ, СНесСі», (6) 75905; м. Нг, АСОН, 1095 Ра/С, ЕН, 9496; мі. а. 7 ж 8,1,2-Reagents and conditions: i. SB2SI, Mahon, 101/NgoO, 100965; her and. OSI", OME, i0i, 657C; 5. RPON, EM, SNesi", 71906; her. hell. MaOnN, SNzZSM, 7995; them. and. BOSI2, OME, 01, 65"С; r. ethyl lactate, EizM, SNecSi", (5) 8595; ethyl ester of 2-hydroxybutyric acid, EizM, SNecSi", (6) 75905; m. Ng, ASON, 1095 Ra/ S, EN, 9496; mi. a. 7 z 8,1,2-

ОСЕ, Ма5О»; Б. мМмавнзсм, Асон, 50905; мі. естераза свинячої печінки, 2095 ОМБЗО/РВ5, 40"С, 2590.OSE, Ma5O"; B. mMamvnzsm, Ason, 50905; E. pig liver esterase, 2095 OMBZO/RV5, 40"С, 2590.

Приклад 1Example 1

Сполука 2: У 3-літрову колбу з трьома шийками, оснащену механічною мішалкою та лійкою заливали 2- аміноетилфосфонову кислоту (60,0г, 480ммоль). Додавали 2М гідроксид натрію (480мл, 960ммоль) і колбу охолоджували до 0"С. По краплях додавали бензилхлороформат (102,4г, ббОоммоль) у толуолі (160мл) з інтенсивним перемішуванням. Реакційну суміш перемішували при 0"С протягом 30 хвилин, потім при кімнатній температурі протягом 4год. Додавали 2М гідроксид натрію (240мл, 480ммоль), а потім бензилхлороформат (20,5г, 120ммоль) і реакційну суміш інтенсивно перемішували протягом 12год.Compound 2: 2-Aminoethylphosphonic acid (60.0g, 480mmol) was poured into a 3-liter three-necked flask equipped with a mechanical stirrer and a funnel. 2M sodium hydroxide (480 mL, 960 mmol) was added and the flask was cooled to 0°C. Benzyl chloroformate (102.4 g, bbOmmol) in toluene (160 mL) was added dropwise with vigorous stirring. The reaction mixture was stirred at 0°C for 30 minutes, then at at room temperature for 4 hours. 2M sodium hydroxide (240 ml, 480 mmol) was added, and then benzyl chloroformate (20.5 g, 120 mmol) and the reaction mixture was intensively stirred for 12 hours.

Реакційну суміш промивали діетиловим етером (3х). Водний шар підкислювали до рН 2 концентрованоюThe reaction mixture was washed with diethyl ether (3x). The aqueous layer was acidified to pH 2 with concentrated

НСЇІ для одержання білого осаду. До суміші додавали етилацетат та концентровану НСІ (ЗОмл, 9б60ммоль).NSIII for obtaining a white precipitate. Ethyl acetate and concentrated HCl (3 mL, 9–60 mmol) were added to the mixture.

Водний шар екстрагували етилацетатом і комбінований органічний шар висушували (Ма5о»4) і концентрували для одержання воскоподібної білої твердої речовини (124г, 479ммоль, 10095). "Н ЯМР (зОоМГц, СОзО0): б 7,45-7,30 (т, 5 Н, Ап, 5,06 (й, У - 14,7 Гц, 2 Н, СНР), 3,44-3,31 (т, 2 Н, МСНоСнН»), 2,03-1,91 (т, 2 Н, СНгСНеР); З'Р ЯМР (121МГц, СОзО0): б 26,3.The aqueous layer was extracted with ethyl acetate and the combined organic layer was dried (MgCl 4 ) and concentrated to give a waxy white solid (124g, 479mmol, 10095). "H NMR (zOoMHz, COzO0): b 7.45-7.30 (t, 5 N, Ap, 5.06 (y, U - 14.7 Hz, 2 N, SNR), 3.44-3, 31 (t, 2 H, MSNoSnH"), 2.03-1.91 (t, 2 H, CHgSNeR); 3P NMR (121 MHz, COzO0): b 26.3.

Приклад 2Example 2

Сполука 3: До суміші сполуки 2 (50,0г, 193ммоль) у толуолі (1,0л) додавали ОМЕ (1,Омл), а потім тіонілхлорид (5бмл, 7/68ммоль). Реакційну суміш нагрівали при 657С протягом 3-4год під потоком аргону.Compound 3: To a mixture of compound 2 (50.0g, 193mmol) in toluene (1.0L) was added OME (1.0ml) followed by thionyl chloride (5bml, 7/68mmol). The reaction mixture was heated at 657C for 3-4 hours under a stream of argon.

Реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури і концентрували. Залишковий розчинник видаляли у високому вакуумі протягом 1Тгод. Залишок розчиняли у СНесі» (1,01) і охолоджували до 0"С.The reaction mixture was cooled to room temperature and concentrated. The residual solvent was removed under high vacuum for 1 Th. The residue was dissolved in SN (1.01) and cooled to 0°C.

Додавали триетиламін (161мл, 1158ммоль), а потім фенол (54,5г, 579ммоль). Реакційну суміш нагрівали до кімнатної температури до наступного дня, потім промивали 1,0М НСІ, насиченим розчином Мансо»з, розсолом і висушували (Мд5О»4). Концентрували і очищали (силікагель, 1:11 ЕІЮАс/Нех) для одержання блідо-жовтої твердої речовини (56г, 13бммоль, 7195). ІН ЯМР (ЗО0МГЦц, СОСІв): б 7,40-7,10 (т, 15 Н, Ап), 5,53 (рг 5, 1 Н, МН), 5,11 (рг 5, 2 Н, СНР), 3,72-3,60 (т, 2 Н, МСНеСнНе»), 2,49-2,30 (т, 2 Н, СНеСНеР); ЗРTriethylamine (161 ml, 1158 mmol) was added, followed by phenol (54.5 g, 579 mmol). The reaction mixture was heated to room temperature until the next day, then washed with 1.0 M HCl, saturated solution of Manso»z, brine and dried (Md5O»4). Concentrated and purified (silica gel, 1:11 EtOAc/Nex) to give a pale yellow solid (56g, 13bmmol, 7195). IN NMR (Z00MHZc, SOSIv): b 7.40-7.10 (t, 15 N, Ap), 5.53 (rg 5, 1 N, MH), 5.11 (rg 5, 2 N, SNR) , 3.72-3.60 (t, 2 H, MSNeSnNe"), 2.49-2.30 (t, 2 H, СNeSNeR); ZR

ЯМР (121МГу, СОС»): б 22,9.NMR (121 MGu, SOS"): b 22.9.

Приклад ЗExample C

Сполука 4: До розчину сполуки З (6б4г, 155,6ммоль) в ацетонітрилі (5Х00мл) при 0"С додавали 2,0М гідроксид натрію. Реакційну суміш перемішували при ОРС протягом ЗОхв, потім при кімнатній температурі протягом 2,5год. Реакційну суміш концентрували до 100мл і розводили НгО (500мл). Водний розчин промивали ЕЮАс (3 х З00мл). Водний шар підкислювали до рН 1 концентрованою НСІ, одержуючи білий осад. Суміш екстрагували ЕЮОАс (4 х З0Омл) і комбінований органічний шар промивали розсолом і висушували (Мд5О4). Концентрація давала тверду речовину, яку рекристалізували з гарячого ЕЮАс (450мл) для одержання білої твердої речовини (41,04г, 122ммоль, 79965). "Н ЯМР (З00МГЦц, СОзО0): б 7,45- 7,10 (т, 10 Н, Ай, 5,09 (5, 2 Н, СНР), 3,53-3,30 (т, 2Н, МОНеСНнН»г), 2,25-2,10 (т, 2 Н, СНеСНегР); ЗР ЯМР (121МГц, СОз3зО0): 6 24,5.Compound 4: 2.0M sodium hydroxide was added to a solution of compound C (6b4g, 155.6mmol) in acetonitrile (5x00ml) at 0°C. The reaction mixture was stirred at RT for 3h, then at room temperature for 2.5h. The reaction mixture was concentrated to 100 mL and diluted with H2O (500 mL). The aqueous solution was washed with EtOAc (3 x 300 mL). The aqueous layer was acidified to pH 1 with concentrated HCl to give a white precipitate. The mixture was extracted with EtOAc (4 x 30 mL) and the combined organic layer was washed with brine and dried (Md5O4 ). Concentration gave a solid, which was recrystallized from hot EtOAc (450 mL) to give a white solid (41.04 g, 122 mmol, 79965). "H NMR (300 MHz, CO3O0): b 7.45-7.10 (t, 10 H, Ai, 5.09 (5, 2 H, SNR), 3.53-3.30 (t, 2H, МОнеСНнН»g), 2.25-2.10 (t, 2 H, СНеСНегР); 3D NMR (121 MHz, COz3zO0): 6 24.5.

Приклад 4Example 4

Сполука 5: До суміші сполуки 4 (28г, 8Зммоль) у толуолі (500мл) додавали ОМЕ (1,0мл), а потім тіонілхлорид (36,4мл, 499ммоль). Суміш нагрівали при 657С протягом 2год, одержуючи блідо-жовтий розчин. Реакційну суміш концентрували і висушували протягом 45хв у високому вакуумі. Залишок розчиняли у безводному СНесСі2г (350мл) і охолоджували до 0"С. Поволі додавали триетиламін (45,Змл, 332ммМмоль) з наступним додаванням по краплях етиллактату (18,8мл, 16бммоль). Реакційну суміш перемішували при 0"С протягом ЗОхв, потім нагрівали до кімнатної температури до наступного дня.Compound 5: To a mixture of compound 4 (28g, 8mmol) in toluene (500ml) was added OME (1.0ml) followed by thionyl chloride (36.4ml, 499mmol). The mixture was heated at 657C for 2 hours, obtaining a pale yellow solution. The reaction mixture was concentrated and dried for 45 min in a high vacuum. The residue was dissolved in anhydrous NaCl (350 mL) and cooled to 0°C. Triethylamine (45.3 mL, 332 mmol) was slowly added followed by the dropwise addition of ethyl lactate (18.8 mL, 16 mmol). The reaction mixture was stirred at 0°C for 30 h, then warmed to room temperature until the next day.

Реакційну суміш розводили СНе2Сі» і промивали 1М НСЇ, насиченим розчином Мансоз, розсолом і висушували (Мд5оО5). Концентрація та очищення (силікагель, від 1:5 до 1:0 ЕІОАс/Нех) давали блідо-жовту олію (30,7г, 71ммоль, 8595) у формі суміші діастереомерів, які відокремлювали шляхом НРІС (колонка С- 18 Оупатах з оберненням фаз, 6095 ацетонітрил/НгО). Більш полярний діастереомер: "Н ЯМР (З300МГЦ,The reaction mixture was diluted with СНе2Си» and washed with 1M HCl, saturated Mansoz solution, brine and dried (Md5oО5). Concentration and purification (silica gel, 1:5 to 1:0 EIOAc/Nex) afforded a pale yellow oil (30.7 g, 71 mmol, 8595) as a mixture of diastereomers, which were separated by HRIS (C-18 Oupatach reversed-phase column , 6095 acetonitrile/HgO). More polar diastereomer: "H NMR (300 MHz,

СОСІв): б 7,40-7,10 (т, 10 Н, Ай, 5,65 (5, 1 Н, МН), 5,12 (5, 2 Н, СН2РИ), 5,10-5,00 (т, 1 Н, ОСНО) 4,17 (д, 9 - 6,9 Гц, 2 Н, ОСНеСН»), 3,62 (а, 91 - 20,4 Гц, дг - 6,0 Гц, 2 Н, МСНесСнНа»), 2,25 (ай, 91 - 18,0 Гц, юд2 -6,0 Гц, 2 Н,SOSIv): b 7.40-7.10 (t, 10 N, AI, 5.65 (5, 1 N, MH), 5.12 (5, 2 N, CH2RY), 5.10-5.00 (t, 1 N, OSNO) 4.17 (d, 9 - 6.9 Hz, 2 N, OSNeCH"), 3.62 (a, 91 - 20.4 Hz, dg - 6.0 Hz, 2 N , MSNesSnNa"), 2.25 (ai, 91 - 18.0 Hz, jud2 -6.0 Hz, 2 N,

СНеСНеР), 1,60 (ад, Уї - 9у2- 6,9 Гц, З Н, СНСН»з), 1,23 (6 у - 6,9 Гц, З Н, ОСНесСН»); З'Р ЯМР (121МГц,СНеСНеР), 1.60 (ad, Uy - 9у2- 6.9 Hz, З Н, СНСН»з), 1.23 (6 в - 6.9 Hz, З Н, ОСНесСН»); Z'R NMR (121 MHz,

СОСІв): б 26,2. Менш полярний діастереомер: "Н ЯМР (З00МГЦц, СОС»): б 7,40-7,10 (т, 10 Н, Ап), 5,87 (85, 1SOSIv): b 26.2. Less polar diastereomer: "H NMR (300 MHz, SOS"): b 7.40-7.10 (t, 10 H, Ap), 5.87 (85, 1

Н, МН), 5,13 (5, 2 Н, СНР), 5,10-5,00 (ад, У1-9У2 - 6,9 Гц, 1 Н, ОСНО) 4,22 (4, У - 7,2 Гц, 2 Н, ОСНоСН 5»), 3,68 (а, 91 - 21,6 Гц, юг - 6,9 Гц, 2 Н, МСНоСН»), 2,40-2,20 (т, 2 Н, СНгСНЕеР), 1,49 (ад, Ух - 70,2 Гц, да - 6,9 Гц, ЗH, MH), 5.13 (5, 2 H, SNR), 5.10-5.00 (ad, U1-9U2 - 6.9 Hz, 1 H, OSNO) 4.22 (4, U - 7 ,2 Hz, 2 H, OSNoCH 5"), 3.68 (a, 91 - 21.6 Hz, yug - 6.9 Hz, 2 H, MSNoCH"), 2.40-2.20 (t, 2 Н, СНгСНЕР), 1.49 (ад, Ух - 70.2 Hz, да - 6.9 Hz, З

Н, СНСН»З), 1,28 (і, У - 6,9 Гц, З Н, ОСНеоСН»); З'Р ЯМР (121Мгц, СОСІз): б 28,3.H, CHCH»Z), 1.28 (i, Y - 6.9 Hz, CH, OSNeoCH»); Z'R NMR (121 MHz, SOSIz): b 28.3.

Приклад 5Example 5

Сполука 6: Етиловий естер 2-гідрокси-масляної кислота одержували таким чином: До розчину 1-2- аміномасляної кислоти (100 г, 970 ммоль) у 1,0 М Н25О»х (2л) при 0"С додавали Мамо» (111г, 1610ммоль) уCompound 6: Ethyl ester of 2-hydroxy-butyric acid was obtained as follows: To a solution of 1-2-aminobutyric acid (100 g, 970 mmol) in 1.0 M H25O"x (2 L) at 0"C was added Mamo" (111 g , 1610 mmol) in

НгО (400мл) протягом 2год. Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 18год.NgO (400 ml) within 2 hours. The reaction mixture was stirred at room temperature for 18 hours.

Реакційну суміш екстрагували ЕТОАс (4х) і комбінований органічний шар висушували (Ма5О»5) і концентрували для одержання жовтої твердої речовини (41,5г). Цю тверду речовину розчиняли в абсолютному етанолі (500мл) і додавали концентровану НСІ (3,27мл, 39,9ммоль). Реакційну суміш нагрівали до 80"С. Через 24год додавали концентровану НСІ (Змл) і реакцію продовжували протягом 24год. Реакційну суміш концентрували і продукт переганяли для одержання безбарвної олії (3З1г, 235 ммоль, 59965).The reaction mixture was extracted with EtOAc (4x) and the combined organic layer was dried (Ma 5 O 5 ) and concentrated to give a yellow solid (41.5 g). This solid was dissolved in absolute ethanol (500 mL) and concentrated HCl (3.27 mL, 39.9 mmol) was added. The reaction mixture was heated to 80°C. After 24 hours, concentrated HCl (3ml) was added and the reaction was continued for 24 hours. The reaction mixture was concentrated and the product was distilled to obtain a colorless oil (331g, 235 mmol, 59965).

До суміші сполуки 4 (0,22г, 0,6Зммоль) у безводному ацетонітрилі (3З3,0мл) додавали тіонілхлорид (0,184мл, 2,52ммоль). Суміш нагрівали при 657"С протягом 1,5год, одержуючи блідо-жовтий розчин.Thionyl chloride (0.184 ml, 2.52 mmol) was added to a mixture of compound 4 (0.22 g, 0.6 mmol) in anhydrous acetonitrile (3.0 mL). The mixture was heated at 657"C for 1.5 hours, obtaining a pale yellow solution.

Реакційну суміш концентрували і висушували протягом 45хв у високому вакуумі. Залишок розчиняли у безводному СНесСіг (3,Змл) і охолоджували до 0"С. Поволі додавали триетиламін (0,26мл, 1,89ммоль) з наступним додавання по краплях етилового естеру 2-гідрокси-масляної кислоти (0,167мл, 1,26бммоль).The reaction mixture was concentrated and dried for 45 min in a high vacuum. The residue was dissolved in anhydrous NaCl (3.3 mL) and cooled to 0°C. Triethylamine (0.26 mL, 1.89 mmol) was added slowly followed by the dropwise addition of 2-hydroxybutyric acid ethyl ester (0.167 mL, 1.26 mmol) .

Реакційну суміш перемішували при 0"С протягом 5хв, потім нагрівали до кімнатної температури до наступного дня. Реакційну суміш концентрували, розчиняли в ЕЮАс і промивали 1,0М НСІ, насиченим розчином Мансо», розсолом і висушували (МдзоО). Концентрація та очищення (силікагель, 3:2 ЕІЮАс/Нех) давали блідо-жовту олію (0,21г, 0,47 ммоль, 7595). Для головного діастереомера, "Н ЯМР (З00МГЦц, СОСІз): б 7,35-7,10 (т, 10 Н, Ай, 5,91 (5, 1 Н, МН)), 5,12 (5, 2 Н, СНе2РІ), 4,94-4,83 (т, 1 Н, ОСНО), 4,27-412(т,2 Н,The reaction mixture was stirred at 0"C for 5 min, then warmed to room temperature until the next day. The reaction mixture was concentrated, dissolved in EtOAc, and washed with 1.0 M HCl, saturated Manso solution, brine, and dried (Md2O). Concentration and purification (silica gel , 3:2 EtOAc/Hex) gave a pale yellow oil (0.21g, 0.47 mmol, 7595). For the major diastereomer, "H NMR (300 MHz, SOCl3): b 7.35-7.10 (t, 10 N, Ai, 5.91 (5, 1 N, MH)), 5.12 (5, 2 N, СНе2РІ), 4.94-4.83 (t, 1 N, OSNO), 4.27- 412(t,2 N,

ОСНеСН»), 3,80-3,50 (т, 2 Н, МОНеСнН 5»), 2,39-2,19 (т, 2 Н, СНаСНегР), 1-82-1,71 (т, 2 Н, СНСНоСН»), 1,30- 1,195 (т, 3 Н, ОСНеСН»з), 0,81 (5 9 - 7,5 Гц, ЗН, СНСНоСН»з); ЗР ЯМР (120МГц, СОСІзв); 5 28,3. Для другорядного діастереомера, "Н ЯМР (ЗО0МГЦц, СОСІз): б 7,35-7,10 (т, 10 Н, Ай), 5,74 (5, 1 Н, МН)У), 5,11 (5,2OSNeCH"), 3.80-3.50 (t, 2 N, MONeSnH 5"), 2.39-2.19 (t, 2 N, СNaSNegR), 1-82-1.71 (t, 2 N . 3D NMR (120MHz, SOSIzv); 5 28.3. For the minor diastereomer, "H NMR (ZO0MHCc, SOCI3): b 7.35-7.10 (t, 10 H, Al), 5.74 (5, 1 H, MH)U), 5.11 (5, 2

Н, СНеРІ), 4,98-4,94 (т, 1 Н, ОСНО), 4,27-4,12 (т, 2 Н, ОСНоСН»), 3,80-3,50 (т, 2 Н, МОНеСнН 5»), 2,39-2,19 (т, 2 Н, СНаСНеР), 1,98-1,82 (т, 2 Н, СНСНеСН»), 1,30-1,195 (т, З Н, ОСНоСЕз), 100,9 - 7,5 Гц, З Н,H, SNeRI), 4.98-4.94 (t, 1 H, OSNO), 4.27-4.12 (t, 2 H, OSNoCH"), 3.80-3.50 (t, 2 H . OSNoSEz), 100.9 - 7.5 Hz, Z H,

СНеНеСН»); Р ЯМР (121МГц, СОСІз): б 26,2.СНеНеСН»); P NMR (121 MHz, SOSIz): b 26.2.

Приклад 6Example 6

Сполука 7: Суміш сполуки 6 (0,53г, 1,18ммоль), оцтової кислоти (0,135мл, 2,3бммоль) та 1090 паладію на активованому вугіллі (0,08г) в абсолютному етанолі (12мл) перемішували в атмосфері водню (1 атмосфера) протягом Згод. Реакційну суміш фільтрували крізь целіт, концентрували і знову піддавали дії ідентичних умов реакції. Через 2год до реакційної суміші додавали целіт і суміш перемішували протягом 2хв, потім фільтрували крізь шар целіту і концентрували. Висушували у високому вакуумі для одержання діастереомерної тіоацетатної солі у вигляді олії (0,42г, 1,11ммоль, 9495). ІН ЯМР (ЗО0МГц, СОСІ»з): б 7,40- 7,10 (т, 5 Н, Аг), 5,00-4,80 (т, 1 Н, ОСНО), 4,28-4,10 (т, 2 Н, ОСНоСН»), 3,32-3,14 (т, 2 Н, МСНоСнН»), 2,45- 2,22 (т, 2 Н, СНСНЕеР), 1,97 (5, ЗН, Ас), 1,97-1,70 (т, 2 Н, СНСНоСН 5), 1,30-1,18 (т, З Н, ОСНСН 5), 1,00 (ї,Compound 7: A mixture of compound 6 (0.53g, 1.18mmol), acetic acid (0.135ml, 2.3bmmol) and 1090 palladium on activated carbon (0.08g) in absolute ethanol (12ml) was stirred under a hydrogen atmosphere (1 atmosphere ) during the Agreement. The reaction mixture was filtered through Celite, concentrated and again subjected to identical reaction conditions. After 2 hours, celite was added to the reaction mixture and the mixture was stirred for 2 minutes, then it was filtered through a layer of celite and concentrated. It was dried under high vacuum to obtain the diastereomeric thioacetate salt as an oil (0.42g, 1.11mmol, 9495). IN NMR (ZO0MHz, SOSI»z): b 7.40-7.10 (t, 5 N, Ag), 5.00-4.80 (t, 1 N, OSNO), 4.28-4.10 (t, 2 N, OSNoCH"), 3.32-3.14 (t, 2 N, MSNoSnH"), 2.45-2.22 (t, 2 N, SNSNEeR), 1.97 (5, ZN , Ac), 1.97-1.70 (t, 2 H, SNHNoCH 5), 1.30-1.18 (t, Z H, OSNHN 5), 1.00 (

У-7,5 Гц, 1 Н, СНСНеоСН»5), 0,80 (і, У - 7,5 Гц, 2 Н, СНСНоСН»); З'Є ЯМР (121МГц, СОСІв): 6 27,6 (гол., 1,85), 26,0 (другорядн., 1,01).U-7.5 Hz, 1 N, SNSNeoCH»5), 0.80 (and, U - 7.5 Hz, 2 N, SNSNoCH»); ZE NMR (121 MHz, SOSIv): δ 27.6 (primary, 1.85), 26.0 (secondary, 1.01).

Приклад 7Example 7

Сполука 9: Розчин альдегіду 8 (0,596г, 1,01ммоль) та сполуки 7 (0,42г, 1,11ммоль) перемішували разом у 1,2-дихлороетані (4,0мл) у присутності Мд5О4 протягом Згод. Додавали оцтову кислоту (0,231мл, 4,04ммоль) та ціаноборогідрид натрію (0,127г, 2,02ммоль) і реакційну суміш перемішували протягом 50хв при кімнатній температурі. Реакційну суміш гасили насиченим розчином МансСоОз, розводили ЕОАС і інтенсивно перемішували протягом 5хв. Додавали розсіл і екстрагували ЕЮАс (2х). Комбінований органічний шар висушували (Ма5О»), концентрували і очищали (силікагель, ЕІОАс, потім 1095 ЕЮН/ЕЮАС) для одержання безбарвної піни. Додавали ацетонітрил (4мл) та трифторооцтову кислоту (0,0бмл) і концентрували до об'єму їмл. Додавали НгО (10мл) і ліофілізували для одержання солі ТРА у вигляді білого порошку (0,51г, 0,508ммоль, 5095). ІН ЯМР (З00МГц, СОзСМ): б 7,79 (а, У 2 8,4 Гц, 2 Н, (502С(СН)г), 7,43-7,20 (т, 9 Н, Аг), 7,10 (а, У - 8,4 Гц, 2 Н, (СН»ОСОСН»), 5,85 (й, - 8,4 Гц, 1 Н, МН), 5,55 (й, 9У - 4,5 Гц, 1Compound 9: A solution of aldehyde 8 (0.596g, 1.01mmol) and compound 7 (0.42g, 1.11mmol) was stirred together in 1,2-dichloroethane (4.0ml) in the presence of Md5O4 for Acetic acid (0.231 ml, 4.04 mmol) and sodium cyanoborohydride (0.127 g, 2.02 mmol) were added and the reaction mixture was stirred for 50 min at room temperature. The reaction mixture was quenched with a saturated solution of MansSoOz, diluted with EOAS and intensively stirred for 5 min. Brine was added and extracted with EtOAc (2x). The combined organic layer was dried (Ma5O), concentrated and purified (silica gel, EIOAc, then 1095 ЕУН/ЕХАС) to obtain a colorless foam. Acetonitrile (4 ml) and trifluoroacetic acid (0.0 b ml) were added and concentrated to a volume of 1 ml. NgO (10ml) was added and lyophilized to obtain the TPA salt as a white powder (0.51g, 0.508mmol, 5095). IN NMR (300 MHz, COzSM): b 7.79 (a, U 2 8.4 Hz, 2 H, (502C(CH)g), 7.43-7.20 (t, 9 H, Ag), 7 ... 5 Hz, 1

Н, ОСНО), 5,00-4,75 (т, 2 Н, СНЄСНОС(О), РОСНО), 4,39-4,05 (т, 2 Н, РИСН2М, ОСНеСН»), 3,89 (5, З Н,H, OSNO), 5.00-4.75 (t, 2 H, SNESNOS(O), ROSNO), 4.39-4.05 (t, 2 H, RYSN2M, OSNeCH"), 3.89 (5 , Z H,

Осн»), 3,88-3,30 (т, 9Н), 3,15-2,84 (т, 5 Н), 2,65-2,42 (т, ЗН), 2,10-1,68 (т, 5 Н), 1,65-1,15 (т, 5 Н), 1,05- 0,79 (т, 9 Н); З'Р ЯМР (121МГуц, СОзСМ): б 24,8 (гол., 1,85), 23,1 (другорядн., 1,01).Osn"), 3.88-3.30 (t, 9H), 3.15-2.84 (t, 5H), 2.65-2.42 (t, ЗН), 2.10-1, 68 (t, 5 N), 1.65-1.15 (t, 5 N), 1.05-0.79 (t, 9 N); 3R NMR (121 MHz, SOzSM): b 24.8 (primary, 1.85), 23.1 (secondary, 1.01).

Приклад 8Example 8

Сполука 10: Сполуку 9 (0,041г, 0,041ммоль) розчиняли у ОМ5О (1,9мл) і до цього розчину додавали фосфатний буферний розсіл, рН 7,4 (10мл) та естеразу свинячої печінки (бідта, 0,2мл). Реакційну суміш перемішували протягом 24год при 40"С. Через 24год додавали додаткову естеразу (0,2мл) і реакцію продовжували протягом 24год. Реакційну суміш концентрували, ресуспендували у метанолі і фільтрували.Compound 10: Compound 9 (0.041g, 0.041mmol) was dissolved in OM5O (1.9ml) and to this solution was added phosphate buffered saline, pH 7.4 (10ml) and porcine liver esterase (Bidta, 0.2ml). The reaction mixture was stirred for 24 hours at 40°C. After 24 hours, additional esterase (0.2 ml) was added and the reaction was continued for 24 hours. The reaction mixture was concentrated, resuspended in methanol and filtered.

Фільтрат концентрували і очищали шляхом обернено-фазової хроматографії для одержання білого порошку після ліофілізації (Змг, 0,010 ммоль, 2595). ІН ЯМР (5Х00МГц, СОзО00): б 7,78 (4,9 - 8,9 Гц, 2 Н, (502С(СН)2г), 7,43-7,35 (т, 4 Н, Ап, 7,11 (а, 9 - 8,9 Гц, 2 Н, (СН»ОСОснН»), 5,62 (а, - 52 Гц, 1 Н, ОСНО), 4,96-4,77 (т, 2 Н, СНАСНОС(О), РОСНО), 4,21 (рг 5, 2 Н, РИСН2М), 3,97-3,70 (т, 6 Н), 3,90 (5, З Н, ОСН»), 3,50-3,30 (т, З Н), 3,26-3,02 (т, 2 Н), 2,94-2,58 (т, 4 Н), 2,09-1,78 (т, 5 Н), 1,63-1,52 (т, 2 Н), 1,05-0,97 (т, ЗThe filtrate was concentrated and purified by reversed-phase chromatography to obtain a white powder after lyophilization (Zmg, 0.010 mmol, 2595). IN NMR (5X00MHz, COzO00): b 7.78 (4.9 - 8.9 Hz, 2 H, (502C(CH)2g), 7.43-7.35 (t, 4 H, Ap, 7, 11 (а, 9 - 8.9 Hz, 2 Н, (СН»ОСОСнН»), 5.62 (а, - 52 Hz, 1 Н, OSNO), 4.96-4.77 (t, 2 Н, SNASNOS(O), ROSNO), 4.21 (rg 5, 2 H, RYSN2M), 3.97-3.70 (t, 6 H), 3.90 (5, Z H, OSN"), 3, 50-3.30 (t, Z H), 3.26-3.02 (t, 2 H), 2.94-2.58 (t, 4 H), 2.09-1.78 (t, 5 H), 1.63-1.52 (t, 2 H), 1.05-0.97 (t, C

Н); 0,94 (а, 2 -6,7 Гц, З Н), 0,88 (а, У 2 6,7 Гц, З Н); З'Є ЯМР (121МГц, СОз00): б 20,8.N); 0.94 (a, 2 -6.7 Hz, Z H), 0.88 (a, U 2 6.7 Hz, Z H); ZE NMR (121 MHz, CO300): b 20.8.

Схема 2 І о то. Йове 01-00 нучообюв 0-7 ч 12Scheme 2 And oh that. Yove 01-00 nuchoobyov 0-7 h 12

К вУвен її се мK vUven her se m

С Е о шо Би ЛЬ 97 и А о. Лов - 7 рою. Дону ма 15 он С» дей с ДИ я - рю Доти о одлот я 16 17 : он Х у о. дю, вові р - г о оса 87 ов 18 т 13S E o sho B L 97 and A o. Hunting - 7 swarms. Donu ma 15 on S» dey s DY ya - ryu Doty o odlot i 16 17 : on H u o. du, vovi r - g o osa 87 ov 18 t 13

Реагенти та умови: і. етиленгліколь, МО(ОїВи)2, ОМЕ, 48965; ії. а. ТО, 2,6-лутидин, СНесСіг», -78"С; р. 13,Reagents and conditions: i. ethylene glycol, MO(OiVy)2, OME, 48965; her and. TO, 2,6-lutidine, SNesSig", -78"С; p. 13,

С5бО»з, СНЗіСМ, від 0"С до кімнатної температури, 6595; ії. Но, Ра/С, ЕН, 107905; ім. ОСС, РПОН, руг, 707С,С5бО»з, СНЗиСМ, from 0"С to room temperature, 6595;

З195; м. а. Ман, СНзСМ, 0"С; р. ОСС, етиллактат, руг, 70"С, 5295; м. СНзСМ, ОМ5О, РВ5, естераза свинячої печінки, 38", 69905.C195; m. a. Man, CH3SM, 0"C; r. OSS, ethyl lactate, rag, 70"C, 5295; m. SNzSM, OM5O, RV5, pig liver esterase, 38", 69905.

Приклад 9Example 9

Сполука 12: До розчину сполуки 11 (4,10г, 9,6бммоль) та безводного етилеНгліколю (5,39мл, 96,6ммоль) у безводному ОМЕ (ЗОмл) при 0"С додавали порошкоподібний трет-бутоксид магнію (2,05г, 12,02ммоль). Реакційну суміш перемішували при 0"С протягом 1,5год, потім концентрували. Залишок розподіляли між ЕОАс та НгО і промивали 1М НСІ, насиченим розчином Мансоз та розсолом. Органічний шар висушували (М9504), концентрували і очищали (силікагель, 4905 Меон/СНе2сСіІг5) для одержання безбарвної олії (1,55г, 4895). "Н ЯМР (ЗО00МГЦц, СОСІЗз): б 7,37 (5, 10 Н, Аг), 5,40-5,05 (т, 4 Н, СНР), 3,84 (а,Compound 12: Powdered magnesium tert-butoxide (2.05 g, 12 The reaction mixture was stirred at 0"C for 1.5 hours, then concentrated. The residue was partitioned between EOAc and HgO and washed with 1M HCl, saturated Mansoz solution, and brine. The organic layer was dried (M9504), concentrated and purified (silica gel, 4905 Meon/СНе2сСиг5) to obtain a colorless oil (1.55g, 4895). "H NMR (ZO00MHZc, SOSIZz): b 7.37 (5, 10 N, Ag), 5.40-5.05 (t, 4 N, SNR), 3.84 (a,

У 81 Гц, 2 Н, РСН2О), 3,70-3,60 (т, 4 Н, ОСНоСНгО, ОСНоСНгО); ЗР ЯМР (121МГц, СОСІЗз): б 22,7.At 81 Hz, 2 H, PCH2O), 3.70-3.60 (t, 4 H, OSNoCHnO, OSNoCHnO); 3D NMR (121 MHz, SOSIZz): b 22.7.

Приклад 10Example 10

Сполука 14: До розчину сполуки 12 (0,75г, 2,23ммоль) та 2,6-лутидину (0,7д8мл, 6,69ммоль) у СНоСі» (20мл) при -78"С додавали трифторометансульфоновий ангідрид (0,45мл, 2,68ммоль). Реакційну суміш перемішували при -78"С протягом 40хв, потім розводили СНесСі» і промивали 1М НСІ, насиченим Мансоз і висушували (Мд50»). Концентрація давала жовту олію, яку розчиняли у безводному ацетонітрилі (20мл).Compound 14: Trifluoromethanesulfonic anhydride (0.45 mL, 2.68mmol). The reaction mixture was stirred at -78°C for 40 min, then diluted with NaCl and washed with 1M HCl saturated with Mansoz and dried (Md50). Concentration gave a yellow oil, which was dissolved in anhydrous acetonitrile (20 mL).

Фенол 13 (1,00г, 1,73ммоль) додавали до розчину, який охолоджували до 0"С. Додавали карбонат цезію (0,619г, 1,90ммоль) і реакційну суміш перемішували при 0"С протягом 2год, потім при кімнатній температурі протягом 1,5год. Додавали додатковий карбонат цезію (0,200г, 0,6іммоль) і реакцію продовжували протягом 1, год, потім фільтрували. Концентрація фільтрату та очищення (силікагель, 390Phenol 13 (1.00g, 1.73mmol) was added to the solution, which was cooled to 0"C. Cesium carbonate (0.619g, 1.90mmol) was added and the reaction mixture was stirred at 0"C for 2h, then at room temperature for 1 5 hours Additional cesium carbonate (0.200 g, 0.6 mmol) was added and the reaction continued for 1 h, then filtered. Concentration of filtrate and purification (silica gel, 390

Меон/снесіг) давали жовту смолу (1,005г, 6595). "ІН ЯМР (ЗО0МГц, СОСІз): б 7,71 (4,9 -8,7 Гц, 2 Н, 5О»С(СН)»), 7,34 (5, 10 Н, РИСНгО), 7,11 (9,9 - 68. 1Гц, 2 Н, СНС(СН»(СН)»), 6,98 (а, -8,7 Гц, 2 Н, (СН2гсСоснН»), 6,78 (9, 9 - 8,7 Гц, 2 Н, (СН2гСОСН»), 5,62 (А, 9 - 5,4 Гц, 1 Н, ОСНО), 5,16-4,97 (т, 6 Н), 4,05- 3,65 (т, 12 Н), 3,86 (5, З Н, ОСнНз), 3,19-2,66 (т, 7 Н), 1,95-1,46 (т, 3 НН), 0,92 (9,94 - 6,6 Гц, З Н, СН(СНЗ)»г), 0,88 (а, У - 6,6 Гц, З Н, СН(СНЗ)г); "Р ЯМР (121МГу, СОСІв): б 21,9.Meon/snesig) gave a yellow resin (1.005g, 6595). "IN NMR (30 MHz, SOSIz): b 7.71 (4.9-8.7 Hz, 2 H, 5О»С(СН)"), 7.34 (5, 10 H, РІНгО), 7.11 (9.9 - 68. 1Hz, 2 H, SNH(CH»(CH)»), 6.98 (a, -8.7 Hz, 2 H, (CH2gsSosnH»), 6.78 (9, 9 - 8.7 Hz, 2 H, (CH2gSOCH»), 5.62 (A, 9 - 5.4 Hz, 1 H, OSNO), 5.16-4.97 (t, 6 H), 4.05- 3.65 (t, 12 H), 3.86 (5, Z H, OSnHz), 3.19-2.66 (t, 7 H), 1.95-1.46 (t, 3 NN), 0.92 (9.94 - 6.6 Hz, Z H, CH(CHZ)»g), 0.88 (a, Y - 6.6 Hz, Z H, CH(CHZ)g); "P NMR (121MGu, SOSIv): b 21.9.

Приклад 11Example 11

Сполука 15: Суміш сполуки 14 (0,410г, 0,457ммоль) та 1095 паладію на вугіллі (0,066г) в етанолі (5,О0мл) перемішували в атмосфері водню (1атм.) протягом 1бгод. Додавали целіт і суміш перемішували протягомCompound 15: A mixture of compound 14 (0.410g, 0.457mmol) and 1095 palladium on carbon (0.066g) in ethanol (5.00ml) was stirred under hydrogen (1atm) for 1h. Celite was added and the mixture was stirred continuously

Бхв, потім фільтрували крізь целіт і концентрували для одержання піни (0,350г, 10795). "Н ЯМР (З00МГЦ,Bhv, then filtered through celite and concentrated to give a foam (0.350g, 10795). "H NMR (Z00MHz,

СбОзоОб): б 7,76 (й, У - 8,7 Гц, 2 Н, БО2О(СН)»), 7,15 (а, У - 8,4 Гц, 2 Н, СНС(СНА(СН)І»), 7,08 (4,9 -84 Гц, 2SbOzoOb): b 7.76 (y, U - 8.7 Hz, 2 H, BO2O(CH)"), 7.15 (a, U - 8.4 Hz, 2 H, SNS(СНА(СН)И »), 7.08 (4.9 -84 Hz, 2

Н, (СН2СОсСН»), 6,82 (а, 9 2 8,4 Гц, 2 Н, (СН)»СОСснН»), 5,59 (а, 9У 2 5,4 Гц, 1 Н, ОСНО), 5,16-4,97 (маскован.Н, (СН2СОсН»), 6.82 (а, 9 2 8.4 Hz, 2 Н, (СН)»СОСсНН»), 5.59 (а, 9У 2 5.4 Hz, 1 Н, OSNO), 5.16-4.97 (masked.

СОзОН, 1 Н), 4,09-4,02 (т, 2 Н), 3,99-3,82 (т, 10 Н), 3,88 (5, З Н, ОСН»З), 3,52-3,32 (т, 1 Н), 3,21-2,75 (т, 5COzOH, 1 N), 4.09-4.02 (t, 2 N), 3.99-3.82 (t, 10 N), 3.88 (5, Z H, OSH»Z), 3, 52-3.32 (t, 1 H), 3.21-2.75 (t, 5

Н), 2,55-2,40 (т, 1 Н), 2,10-1,95 (т, 1 Н), 1,75-1,25 (т, 2 Н), 0,93 (й, У - 6,3 Гц, З Н, СН(СНЗ)»), 0,88 (й, 9 - 6,6H), 2.55-2.40 (t, 1 H), 2.10-1.95 (t, 1 H), 1.75-1.25 (t, 2 H), 0.93 (h , U - 6.3 Hz, Z H, CH(CHZ)»), 0.88 (y, 9 - 6.6

Гц, З Н, СН(СНЗз)г); З'Р ЯМР (121МГуц, СОзО0): 6 19,5.Hz, З Н, СН(СНЗ3)г); 3D NMR (121 MHz, COzO0): 6 19.5.

Приклад 12Example 12

Сполука 16: Сполуку 15 (0,350г, 0,488ммоль) випарювали разом з безводним піридином (Зх1Омл), щоразу заповнюючи М2. Залишок розчиняли у безводному піридині (2,5мл) і додавали фенол (0,459Гг, 4,88ммоль). Цей розчин нагрівали до 70"С, потім додавали 1,3-дициклогексилкарбодиімід (0,403Гг, 1,9З3ммоль) і реакційну суміш нагрівали при 70"С протягом 7год. Реакційну суміш концентрували, випарювали разом з отолуолом і одержаний залишок розводили ЕОАс, оосаджуючи 1,3- дициклогексилсечовину. Суміш фільтрували, фільтрат концентрували і одержаний залишок очищали (силікагель, 295 Меон/СнНесі», потім інша колонка 7590 ЕАс/Нех) для одержання прозорої олії (0,1324г, 3195). "Н ЯМР (ЗО0МГЦц, СОСІв): б 7,71 (а, У 2 8,7 Гц, 2 Н, 5Ф2С(СН)»), 7,41-7,18 (т, 10 Н, Ап, 7,14 (а, 9 - 8,4Compound 16: Compound 15 (0.350g, 0.488mmol) was co-evaporated with anhydrous pyridine (3x10ml), making up M2 each time. The residue was dissolved in anhydrous pyridine (2.5 ml) and phenol (0.459 g, 4.88 mmol) was added. This solution was heated to 70°C, then 1,3-dicyclohexylcarbodiimide (0.403 g, 1.93 mmol) was added and the reaction mixture was heated at 70°C for 7 hours. The reaction mixture was concentrated, evaporated together with otoluene, and the resulting residue was diluted with EOAc, precipitating 1,3-dicyclohexylurea. The mixture was filtered, the filtrate was concentrated and the resulting residue was purified (silica gel, 295 Meon/SnNesi", then another column 7590 EAs/Nex) to obtain a clear oil (0.1324g, 3195). "H NMR (SO0MHCz, SOSIv): b 7.71 (a, U 2 8.7 Hz, 2 H, 5F2C(CH)"), 7.41-7.18 (t, 10 H, Ap, 7, 14 (a, 9 - 8.4

Гц, 2 Н, СН2С(СН)І(СН)»2), 6,99 (а, у - 9,0 Гц, 2 Н, (СН»СОсСН»), 6,83 (й, 9 - 8,4 Гц, 2 Н, (СНОСОСН»), 5,64 (4,9 -51 Гц, 1 Н, ОСНО), 5,16-4,92 (т, 2 Н), 4,32-3,62 (т, 12 Н), 3,87 (5, З Н, ОСН»З), 3,22-2,73 (т, 7 Н), 1,95-1,75 (т, З Н), 0,93 (а, У - 6,6 Гц, З Н, СН(СнНз)г), 0,88 (а, У - 6,6 Гц, З Н, СН(СНЗз)г); ''Р ЯМР (121МГЦц,Hz, 2 N, СН2С(СН)И(СН)»2), 6.99 (a, y - 9.0 Hz, 2 N, (СН»СОсСН»), 6.83 (y, 9 - 8, 4 Hz, 2 N, (SNOSOSN"), 5.64 (4.9 -51 Hz, 1 N, OSNO), 5.16-4.92 (t, 2 N), 4.32-3.62 ( t, 12 H), 3.87 (5, C H, OSH»Z), 3.22-2.73 (t, 7 H), 1.95-1.75 (t, C H), 0, 93 (a, U - 6.6 Hz, C H, CH(CnH3)g), 0.88 (a, U - 6.6 Hz, C H, CH(CH33)g); "P NMR (121 MHz ,

СОС»): 6 14,3.SOS"): 6 14.3.

Приклад 13Example 13

Сполука 17: До розчину сполуки 16 (0,132г, 0,152ммоль) в ацетонітрилі (1,5мл) при 0"С додавали 1,0М маон (0,38мл, 0,381ммоль). Реакційну суміш перемішували протягом 2год при 0"С, потім додавали смолуCompound 17: To a solution of compound 16 (0.132g, 0.152mmol) in acetonitrile (1.5ml) at 0"C was added 1.0M maon (0.38ml, 0.381mmol). The reaction mixture was stirred for 2h at 0"C, then resin was added

ВОожшех 50 (Ню) до рН - 1. Смолу видаляли шляхом фільтрації, фільтрат концентрували і промивалиVOozhshekh 50 (Nyu) to pH - 1. The resin was removed by filtration, the filtrate was concentrated and washed

ЕЮАсС/Нех (1:2, 25 мл), потім висушували у високому вакуумі для одержання прозорої плівки (0,103 г, 8595).EtOAc/Nex (1:2, 25 mL), then dried under high vacuum to give a clear film (0.103 g, 8595).

Цю плівку випарювали разом з безводним піридином (З3х5мл), заповнюючи Мг2. Залишок розчиняли у безводному піридині (1мл), додавали етиллактат (0,15мл, 1,30ммоль) і реакційну суміш нагрівали при 70"Сб. Через 5хв додавали 1,3-дициклогексилкарбодиіїмід (0,107г, 0,520ммоль) і реакційну суміш перемішували при 707"С протягом 2,5год. Додавали додатковий 1,3-дициклогексилкарбодиїімід (0,055Гг, 0,270ммоль) і реакцію продовжували ще протягом 1,5год. Реакційну суміш концентрували, випарювали разом з толуолом і розводили ЕОАс, осаджуючи 1,3-дициклогексилсечовину. Суміш фільтрували, фільтрат концентрували і одержаний залишок очищали (силікагель, від 80 до 10095 ЕТАс/Нех) для одержання білої піни (0,0607г, 5295). ІН ЯМР (З0О0МГЦц, СОСІзв): б 7,71 (й, 9 2 8,7 Гц, 2 Н, 5О2С(СН)»), 7,39- 7,16 (т, 5 Н, Ап), 7,13 (9,9 - 81 Гц, 2 Н, СН-С(СН)»(СН)г), 6,99 (9,9 9,0 Гц, 2 Н, (СНОСОсСнН»), 6,82 (й, 9 - 8,4 Гц, 2 Н, (СН2гСОСН»), 5,64 (й, У - 5,1 Гц, 1 Н, ОСНО), 5,16-4,92 (т, З Н), 4,35-3,65 (т, 14 Н), 3,87 (5,3 Н,This film was evaporated together with anhydrous pyridine (3x5ml), filling with Mg2. The residue was dissolved in anhydrous pyridine (1 ml), ethyl lactate (0.15 ml, 1.30 mmol) was added, and the reaction mixture was heated at 70 °C. After 5 min, 1,3-dicyclohexylcarbodiimide (0.107 g, 0.520 mmol) was added, and the reaction mixture was stirred at 70 °C. "C for 2.5 hours. Additional 1,3-dicyclohexylcarbodiimide (0.055 g, 0.270 mmol) was added and the reaction was continued for another 1.5 h. The reaction mixture was concentrated, evaporated together with toluene and diluted with EOAc, precipitating 1,3-dicyclohexylurea. The mixture was filtered, the filtrate was concentrated and the resulting residue was purified (silica gel, from 80 to 10095 EtAs/Nex) to obtain a white foam (0.0607g, 5295). IN NMR (Z0O0MHZc, SOSIzv): b 7.71 (y, 9 2 8.7 Hz, 2 H, 5O2C(CH)"), 7.39-7.16 (t, 5 H, Ap), 7, 13 (9.9 - 81 Hz, 2 H, CH-C(CH)»(CH)g), 6.99 (9.9 9.0 Hz, 2 H, (СНОСОсСнН»), 6.82 (and , 9 - 8.4 Hz, 2 H, (CH2gSOCH"), 5.64 (y, Y - 5.1 Hz, 1 H, OSNO), 5.16-4.92 (t, C H), 4 .35-3.65 (t, 14 N), 3.87 (5.3 N,

ОСН»), 3,22-2,73 (т, 7 Н), 1,95-1,80 (т, З Н), 1,59 (а, 9 - 6,9 Гц, 1,5 Н, ССНСН»), 1,47 (40,9-72 Гц, 1,5 Н,OSN"), 3.22-2.73 (t, 7 N), 1.95-1.80 (t, Z H), 1.59 (a, 9 - 6.9 Hz, 1.5 N, ССНСН»), 1.47 (40.9-72 Hz, 1.5 N,

ССНеН»), 1,37-1,18 (т, З Н), 0,92 (а, У - 6,6 Гц, З Н, СН(СНЗз)»г), 0,88 (а, 9 - 6,6 Гц, З Н, СН(СНЗз)г); Р ЯМР (121МГу, СОС»): 6 19,2,17,2.ССНеН»), 1.37-1.18 (t, З Н), 0.92 (а, У - 6.6 Hz, З Н, СН(СНЗ3)»г), 0.88 (а, 9 - 6.6 Hz, З Н, СН(СНЗ3)г); P NMR (121 MGu, SOS): 6 19,2,17,2.

Приклад 14Example 14

Сполука 18: Сполуку 17 (11,5мг, О0,013ммоль) розчиняли у ОМ5О (0,14мл) та ацетонітрилі (0,29мл). При перемішуванні поволі додавали РВ5 (рН 7,4, 1,4З3мл). Додавали естеразу свинячої печінки (Зідта, О,1мл) і реакційну суміш обережно перемішували при 38"С. Через 24год додавали додаткову естеразу свинячої печінки (0,їмл) та ОМ5О (0,14мл) і реакційну суміш перемішували протягом 48год при 38"С. Реакційну суміш концентрували і додавали метанол для осадження ферменту. Суміш фільтрували, концентрували і очищали шляхом обернено-фазової хроматографії для одержання білого порошку після ліофілізації (7,1 мг, 6995). "ІН ЯМР (ЗО00МГц, СОзО0): б 7,76 (а, у - 8,7 Гц, 2 Н, 5О2С(СН)»г), 7,15 (9,9 - 84 Гц, 2 Н,Compound 18: Compound 17 (11.5 mg, 0.013 mmol) was dissolved in OM 5 O (0.14 mL) and acetonitrile (0.29 mL). РВ5 (pH 7.4, 1.43 ml) was slowly added while stirring. Pig liver esterase (Zidta, 0.1 ml) was added and the reaction mixture was gently stirred at 38"C. After 24 hours, additional pig liver esterase (0.1 ml) and OM5O (0.14 ml) were added and the reaction mixture was stirred for 48 hours at 38"C . The reaction mixture was concentrated and methanol was added to precipitate the enzyme. The mixture was filtered, concentrated and purified by reverse phase chromatography to give a white powder after lyophilization (7.1 mg, 6995). "IN NMR (SO00MHz, COzO0): b 7.76 (a, y - 8.7 Hz, 2 H, 5О2С(СН)»g), 7.15 (9.9 - 84 Hz, 2 H,

СснгС(СН)(СН)»г), 7,08 (а, 9 - 9,0 Гц, 2 Н, (СН)2СОСН»), 6,83 (й, 9 - 8,7 Гц, 2 Н, (СН)2СОСснН»), 5,59 (а, у - 5,1СснгС(СН)(СН)»g), 7.08 (а, 9 - 9.0 Hz, 2 H, (СН)2СОСН»), 6.83 (j, 9 - 8.7 Hz, 2 H, (CH)2SOSsnH"), 5.59 (a, y - 5.1

Гц, 1 Н, ОСНО), 5,16-4,90 (маскован. СОзЗОН, 2 Н), 4,19-3,65 (т, 12 Н), 3,88 (5, З Н, ОСНз), 3,50-3,27 (т, 1Hz, 1 N, OSNO), 5.16-4.90 (masked COzZON, 2 N), 4.19-3.65 (t, 12 N), 3.88 (5, C H, OSN3), 3.50-3.27 (t, 1

Н), 3,20-2,78 (т, 5 Н), 2,55-2,40 (т, 1 Н), 2,05-1,90 (т, 1 Н), 1,75-1,330 (т, 2 НН), 153(а4,9 - 66 Гц, З Н,H), 3.20-2.78 (t, 5 H), 2.55-2.40 (t, 1 H), 2.05-1.90 (t, 1 H), 1.75-1.330 (t, 2 NN), 153(a4.9 - 66 Hz, Z H,

ССНеН»), 0,93 (а, У - 6,6 Гц, З Н, СН(СНВЗз)»г), 0,88 (й, у - 6,6 Гц, З Н, СН(СНЗ)г); 'Р ЯМР (121МГц, СОз00): 5 16,7.ССНеН»), 0.93 (а, У - 6.6 Hz, З Н, СН(СНВЗ3)»г), 0.88 (y, у - 6.6 Hz, З Н, СН(СНЗ)г) ; Р NMR (121 MHz, CO300): δ 16.7.

В альтернативному варіанті сполуку 17 одержували, як описано нижче (Схема 3).Alternatively, compound 17 was prepared as described below (Scheme 3).

Схема 3 ще ввс м -- б ох о о шляScheme 3 still vvs m -- b oh oh oh way

Є орлюовь у 19 :There is an eagle at 19:

Реагенти та умови: і. а. 14, ПОАВСО, (0, дефлегмація, р. етиллактат, РУВОР, ОПІРЕА, ОМЕ, 5990; ії. а. Н»,Reagents and conditions: i. and. 14, POAVSO, (0, phlegmation, r. ethyl lactate, RUVOR, OPIREA, OME, 5990; ii. a. N",

РІС, ЕН; Б. РПОН, РУВОР, ПІРЕА, ОМЕ, 3590.RICE, AN; B. RPON, ROUVOR, PIREA, OME, 3590.

Приклад 15Example 15

Сполука 19: До розчину сполуки 14 (0,945г, 1,05ммоль) у безводному толуол (10,О0мл) додавали 1,4- діазобіцикло(2,2,2|октан (0,130г, 1,16бммоль) і реакційну суміш піддавали дефлегмації протягом 2год. Після охолодження до кімнатної температури реакційну суміш розводили ЕАс, промивали 1,0М Не. і висушували (Мд5О54). Концентрація давала білу піну (0,785г, 9395), Залишок розчиняли у безводному ОМЕ (10,Омл) і до цього розчину додавали етил (5)-лактат (0,2Змл, 2,00ммоль) та діїізопропілетиламін (0,7Омл, 4, 0О0ммоль), а потім бензотриазол-1-ілокситрипіролідинофосфоній гексафторофосфат (1,041г, 2,00ммоль).Compound 19: 1,4-diazobicyclo(2,2,2|octane (0.130g, 1.16 mmol) was added to a solution of compound 14 (0.945g, 1.05mmol) in anhydrous toluene (10.00ml) and the reaction mixture was refluxed for 2 hours. After cooling to room temperature, the reaction mixture was diluted with EAs, washed with 1.0 M Na, and dried (Md5O54). The concentration gave a white foam (0.785g, 9395). The residue was dissolved in anhydrous OME (10.0ml) and added to this solution ethyl (5)-lactate (0.2 mL, 2.00 mmol) and diisopropylethylamine (0.7 mL, 4.000 mmol) were added, followed by benzotriazol-1-yloxytripyrrolidinophosphonium hexafluorophosphate (1.041 g, 2.00 mmol).

Реакційну суміш перемішували протягом 20год, потім концентрували і залишок розчиняли в Е(АСс і промивали 1,0М НС, насиченим МансСоз, розсолом і висушували (Мд5054). Концентрація та очищення (силікагель, 295 МеОН/СНеСІг) давали білувату піну (0,520г, 5995). "ІН ЯМР (З00МГЦц, СОСІ»): б 7,72 (8, 9 - 7,5 Гц, 2 Н, БФоС(СН)»), 7,50-7,27 (т, 4 Н, Ай), 7,12 (ад, 9 - 81 Гц, 2 Н, СНоС(СН)(СН) 2), 7,00 (а, -6,6 Гц, 2The reaction mixture was stirred for 20 hours, then concentrated, and the residue was dissolved in EtOAc and washed with 1.0 M HC, saturated with MnSO, brine and dried (Md5054). Concentration and purification (silica gel, 295 MeOH/SNeClg) gave a whitish foam (0.520g, 5995). "IN NMR (Z00MHz, SOSI"): b 7.72 (8, 9 - 7.5 Hz, 2 N, BFoS(CH)"), 7.50-7.27 (t, 4 N, Ai), 7.12 (ad, 9 - 81 Hz, 2 H, СНоС(СН)(СН) 2), 7.00 (а, -6.6 Hz, 2

Н, (СН2СОСНХ»), 6,81 (а, У - 8,4 Гц, 2Н, (СН2СОСН»), 5,64 (а,9У 51 Гу, 1 Н, ОСНО), 5,37-4,90 (т, 5 Н), 4,35-3,65 (т, 14 Н), 3,88 (5, 3 Н, ОСНЗз), 3,24-2,70 (т, 7 Н), 1,90-1,70 (т, З Н), 1,54 (4,94 - 6,9 Гц, 1,5 Н,Н, (СН2СОСНХ»), 6.81 (а, У - 8.4 Hz, 2Н, (СН2СОСНХ»), 5.64 (а, 9У 51 Hu, 1 Н, OSNO), 5.37-4.90 (t, 5 N), 4.35-3.65 (t, 14 N), 3.88 (5, 3 N, OSNZz), 3.24-2.70 (t, 7 N), 1.90 -1.70 (t, Z H), 1.54 (4.94 - 6.9 Hz, 1.5 H,

ССНенН»), 1-47 (а, У - 6,9 Гц, 1,5 Н, ССНС НН»), 1,37-1,22 (т, З Н), 0,93 (а, У - 6,3 Гц, З Н, СН(СнНз)»), 0,89 (а, - 6,0 Гц, ЗН, СН(СНЗ)г); 'Р ЯМР (121МГц, СОС»): б 22,3,21,2.SSNenH»), 1-47 (a, U - 6.9 Hz, 1.5 N, SSNS NN»), 1.37-1.22 (t, Z H), 0.93 (a, U - 6 .3 Hz, З Н, СН(СнНЗ)»), 0.89 (а, - 6.0 Hz, ЗН, СН(СНЗ)г); Р NMR (121 MHz, SOS): b 22,3,21,2.

Приклад 16Example 16

Сполука 17: Суміш сполуки 19 (0,520г, 0,573ммоль) та 1095 паладію на вугіллі (0,055г) в етанолі (1Омл) перемішували в атмосфері водню (1атм.) протягом 2год. До реакційної суміші додавали целіт і перемішували протягом 5хв, потім суміш фільтрували крізь целіт і концентрували для одержання білої піни (0,4649г, 9995). Залишок розчиняли у безводному ОМЕ (5,Омл) і до цього розчину додавали фенол (0,097г, 1,0З3ммоль), дізопропілетиламін (0,3бмл, 2,06ммоль) а потім бензотриазол-1-ілокситрипіролідинофосфоній гексафторофосфат (0,536г, 1,03ммоль). Реакційну суміш перемішували протягом 20год, потім концентрували, залишок розчиняли в ЕТОАс і промивали 1М НСЇ, НгО, насич. Мансоз, розсолом і висушували (Мд5Оз4). Концентрація та очищення (силікагель, 295 Меон/СНесіг) давали білу піну (0,180г, 3595).Compound 17: A mixture of compound 19 (0.520g, 0.573mmol) and 1095 palladium on carbon (0.055g) in ethanol (10ml) was stirred under a hydrogen atmosphere (1atm) for 2h. Celite was added to the reaction mixture and stirred for 5 min, then the mixture was filtered through Celite and concentrated to obtain a white foam (0.4649g, 9995). The residue was dissolved in anhydrous OME (5.0ml) and phenol (0.097g, 1.033mmol), diisopropylethylamine (0.3bml, 2.06mmol) and then benzotriazol-1-yloxytripyrrolidinephosphonium hexafluorophosphate (0.536g, 1.03mmol) were added to this solution. ). The reaction mixture was stirred for 20 hours, then concentrated, the residue was dissolved in EtOAc and washed with 1M HCl, HgO, sat. Mansoz, brine and dried (Md5Oz4). Concentration and purification (silica gel, 295 Meon/SNesig) afforded a white foam (0.180g, 3595).

Схема 4Scheme 4

МВаMV

С -ї й ІS. and I

ОМе он тю... Код» 20 21 22OMe on tyu... Code" 20 21 22

МНСбх ота йоMNSbh ota yo

Фо ИнFo Ying

У Дон о Со Доне 23 26U Dong o So Dong 23 26

РО ва вч в знос ення й і ї 9 ноRO vav vch v demolition і і і 9 no

РОБ» 28 24 йROB" 28 24 y

Реагенти та умови: і. а. 4895 НВг, 120"С, 65905; Б. Но, РЯД(ОН)», ЕН, 10095; ії. СЬ2СІ, Маон, о1/Нго, відReagents and conditions: i. and. 4895 NVg, 120"C, 65905; B. No, RYAD(OH)", EN, 10095;

ОС до кімн. темп., 43905; р. 22, С5СОз, СНзСМ, 99905; ії. а. Но, Ра/С, АСОН, ЕЮАС/ЕЮН, 9595; Б. 24,OS to rooms temp., 43905; r. 22, С5СО3, СН3СМ, 99905; her and. No, Ra/S, ASON, EYUAS/EYUN, 9595; B. 24,

Мавн(ОАсі)з,1,2-ОСЕ, 21965; ім, 495 НЕ/СНзіСМ, 6295.Mavn(OAsi)z,1,2-OSE, 21965; im, 495 NE/SNziSM, 6295.

Приклад 17Example 17

Сполука 21: Сполуку 20 (11,5г, 48, 1ммоль) у 4895 НВг (150мл) нагрівали при 1207С протягом 4год, потім охолоджували до кімнатної температури і розводили ЕЮАс. Суміш нейтралізували насиченим розчиномCompound 21: Compound 20 (11.5g, 48.1mmol) in 4895 Ng (150ml) was heated at 1207C for 4h, then cooled to room temperature and diluted with EtOAc. The mixture was neutralized with a saturated solution

Мансо»з та твердим Мансоз і екстрагували ЕОАс, що містив МеОнН. Органічний шар висушували (Ма5О), концентрували і очищали (силікагель, 1:22 ЕАсС/Нех з 195 МеонН) для одержання бурої твердої речовини (7,0г, 6595). Одержану в результаті сполуку (7,0г, 31,1ммоль) та 1095 гідроксиду паладію (2,1) в ЕЮН (310мл) перемішували в атмосфері водню протягом 1 дня, потім фільтрували крізь целіт і концентрували для одержання білуватої твердої речовини (4,42г, 10095). "Н ЯМР (З00МГЦц, СОСІз): б 7,01(4,9-78ГЦц,1 Н,Mansoz and solid Mansoz and extracted with EOAc containing MeOnH. The organic layer was dried (Ma5O), concentrated and purified (silica gel, 1:22 EAsC/Nex with 195 MeonN) to give a brown solid (7.0g, 6595). The resulting compound (7.0g, 31.1mmol) and 1095 palladium hydroxide (2.1) in EUN (310ml) were stirred under a hydrogen atmosphere for 1 day, then filtered through celite and concentrated to give an off-white solid (4.42g , 10095). "H NMR (300 MHz, SOSIz): b 7.01 (4.9-78 Hz, 1 N,

Аї), 6,64 (5,1 Н, А), 6,61 (4,9 - 8,1 Гц, 2 Н, Аг), 4,07 (5,2 Н, АГСНМ), 4,05 (5, 2 Н, АгСНеМ).Ai), 6.64 (5.1 N, A), 6.61 (4.9 - 8.1 Hz, 2 N, Ag), 4.07 (5.2 N, AGSNM), 4.05 ( 5, 2 N, AgSNeM).

Приклад 18Example 18

Сполука 22: До розчину сполуки 21 (4,42г, 32,7ммоль) у 1,0М Маон (98мл, 98,25ммоль) при 0"С по краплях додавали бензилхлороформат (7 ,00мл, 49,1З3ммоль) у толуолі (7мл). Після завершення додавання реакційну суміш перемішували до наступного дня при кімнатній температурі. Реакційну суміш розводилиCompound 22: Benzyl chloroformate (7.00 mL, 49.13 mmol) in toluene (7 mL) was added dropwise to a solution of compound 21 (4.42 g, 32.7 mmol) in 1.0 M MOH (98 mL, 98.25 mmol) at 0°C. After the addition was complete, the reaction mixture was stirred until the next day at room temperature. The reaction mixture was diluted

ЕЮОАс і екстрагували ЕОАс (3х). Комбінований органічний шар висушували (Ма5О54), концентрували і очищали (силікагель, 295 МЕеЕОН/СНеСІг) для у (0,6546г, 2,43ммоль) розчиняли у безводному ацетонітрилі (1Омл) і додавали сполуку 23 (0,782г, 2,92ммоль), а потім карбонат цезію (1,583г, 4,8бммоль). Реакційну суміш перемішували протягом 2год при кімнатній температурі, потім фільтрували, концентрували і очищали (395 МЕОН/СНеСІг) для одержання буруватої олії (1,01г, 9995).EOAc and extracted with EOAc (3x). The combined organic layer was dried (Ma 5 O 5 4 ), concentrated and purified (silica gel, 295 MeeEOH/SNeCl) to give y (0.6546 g, 2.43 mmol) was dissolved in anhydrous acetonitrile (1 mL) and compound 23 (0.782 g, 2.92 mmol) was added. and then cesium carbonate (1.583g, 4.8bmmol). The reaction mixture was stirred for 2 hours at room temperature, then filtered, concentrated and purified (395 MEOH/SNeClg) to obtain a brownish oil (1.01g, 9995).

Приклад 19Example 19

Сполука 25: До розчину сполуки 22 (0,100г, 0,238ммоль) в ЕТОАС/ЕОН (2мл, 1:1) додавали оцтову кислоту (14мкл, 0,238ммоль) та 1095 паладій на вугіллі (0,020г) і суміш перемішували в атмосфері водню протягом 2год. До реакційної суміші додавали целіт і перемішували протягом 5хв, потім фільтрували крізь целіт. Концентрація та висушування у високому вакуумі давали червонувату плівку (0,0777г, 95905).Compound 25: To a solution of compound 22 (0.100g, 0.238mmol) in EtOAc/EOH (2ml, 1:1) was added acetic acid (14µl, 0.238mmol) and 1095 palladium on carbon (0.020g) and the mixture was stirred under a hydrogen atmosphere for 2 hours Celite was added to the reaction mixture and stirred for 5 min, then filtered through Celite. Concentration and drying under high vacuum afforded a reddish film (0.0777g, 95905).

Одержаний в результаті амін (0,0777г, 0,225 ммоль) та альдегід 24 (0,126г, 0,205ммоль) у 1,2-дихлороетані (1,2мл) перемішували протягом 5хв при 0"С, потім додавали триацетоксиборогідрид натрію (0,0608Гг, 0,287ммоль). Реакційну суміш перемішували протягом год при 0"С, потім гасили насиченим розчиномThe resulting amine (0.0777g, 0.225 mmol) and aldehyde 24 (0.126g, 0.205mmol) in 1,2-dichloroethane (1.2ml) were stirred for 5 min at 0"C, then sodium triacetoxyborohydride (0.0608Hg, 0.287 mmol). The reaction mixture was stirred for an hour at 0"C, then quenched with a saturated solution

Мансо»з та розсолом. Екстрагували ЕОАсС, органічний шар висушували (Ма5О»), концентрували і очищали (силікагель, 296 МЕеОН/СНеСІг) для одержання бурої піни (38,7мг, 2195). "Н ЯМР (З00МГЦц, СОСІзв): б 7,74 (й, 98,7 Гц, 2 Н, Ап), 7,09 (й, у 2 8,7 Гц, 1 Н, Ай), 7,05-6,72 (т, 4 Н, Ап), 5,71 (а,9У - 5,1 Гц, 1 Н), 5,22-5,07 (т, 2Manso" with brine. Extracted with EOAc, the organic layer was dried (Ma5O), concentrated and purified (silica gel, 296 MeOH/SNeClg) to obtain a brown foam (38.7 mg, 2195). "H NMR (300 MHz, SOSIzv): b 7.74 (y, 98.7 Hz, 2 H, Ap), 7.09 (y, y 2 8.7 Hz, 1 H, Ai), 7.05- 6.72 (t, 4 N, Ap), 5.71 (a,9U - 5.1 Hz, 1 N), 5.22-5.07 (t, 2

Н), 4,22-4,17 (т, 7 Н), 4,16-3,69 (т, 9 Н), 3,82 (5, З Н), 3,25-2,51 (т, 7 Н), 2,22-1,70(т, 3 Н), 1,37 (9 -6,9H), 4.22-4.17 (t, 7 H), 4.16-3.69 (t, 9 H), 3.82 (5, Z H), 3.25-2.51 (t , 7 N), 2.22-1.70 (t, 3 N), 1.37 (9 -6.9

Гц, 6 Н), 1,10-0,58 (т, 21 Н); Р ЯМР (121МГц, СОС»): б 19,5.Hz, 6 N), 1.10-0.58 (t, 21 N); P NMR (121 MHz, SOS): b 19.5.

Приклад 20Example 20

Сполука 26: До розчину сполуки 25 (38,7мг, 0,0438ммоль) в ацетонітрилі (0,5мл) при 0"С додавали 4890Compound 26: To a solution of compound 25 (38.7 mg, 0.0438 mmol) in acetonitrile (0.5 mL) at 0"C was added 4890

НЕ (0,02мл). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 2год, потім гасили насиченим розчином МансСоОз і екстрагували ЕТОАс. Органічний шар відокремлювали, висушували (М9505), концентрували і очищали (силікагель, від З до 595 Меон/СНесіг) для одержання червоної плівки (21,2мг, 6295). ІН ЯМР (ЗО0МГЦц, СОСІз): б 7,73 (0,9 28,7 Гц, 2 Н, А), 7,10(а,9 - 8,7 Гц, 1 Н, Аг), 6,97 (й, у - 8,70 Гц, 2 Н), 6,90- 6,76 (т, 2 Н), 5,72(а,9-51 Гц, 1), 541(4,9-90 Гц, 1 НН), 515(4,9-66 Гц, 1 Н), 4,38-4,17 (т, 7 Н), 4,16-3,65 (т, 9 Н), 3,87 (5, З Н), 3,20-2,82 (т, 7 Н), 2,75-1,79(т, 3 Н), 1,37 (1,9 -6,9 Гц, 6NO (0.02 ml). The reaction mixture was stirred at room temperature for 2 hours, then quenched with a saturated solution of MnSOO and extracted with EtOAc. The organic layer was separated, dried (M9505), concentrated and purified (silica gel, from 3 to 595 Meon/SNesig) to obtain a red film (21.2 mg, 6295). IN NMR (Z00MHZc, SOCIz): b 7.73 (0.9 28.7 Hz, 2 H, A), 7.10 (a.9 - 8.7 Hz, 1 H, Ag), 6.97 ( y, y - 8.70 Hz, 2 H), 6.90- 6.76 (t, 2 H), 5.72(a, 9-51 Hz, 1), 541(4.9-90 Hz, 1 NN), 515(4.9-66 Hz, 1 N), 4.38-4.17 (t, 7 N), 4.16-3.65 (t, 9 N), 3.87 (5 , Z H), 3.20-2.82 (t, 7 H), 2.75-1.79 (t, 3 H), 1.37 (1.9 -6.9 Hz, 6

Н), 0,90 (а, У -6,6 Гц, З Н), 0,88 (й, У - 6,6 Гц, З Н); З'Є ЯМР (121МГц, СОС»): б 19,3.Н), 0.90 (а, У -6.6 Hz, З Н), 0.88 (j, У - 6.6 Hz, З Н); ZE NMR (121 MHz, SOS"): b 19.3.

Схема 5 мнасі Й МНВос Мне нь 27 28 29Scheme 5 mnasi Y MNVos Mne n 27 28 29

КНВосKNVos

МНВос МНВос їм м Ф ММНВос МНВос them m F M

О-К-ОРЬO-K-OR

Оз ХОР)» Оу бОов 0 31 32Oz CHORUS)» Ou bOov 0 31 32

Ге) оGe) o

ПО, со п Ок о -- А ї 1, о7 о - вала а вия с зз : ої: нон М ЦД. Ян 7 м,PO, so p Ok o -- A i 1, o7 o - vala a vya s zz : oi: non M CD. Jan 7 m,

Суто, Кк. ДуД я б шо У Я отв шо; Щек Н о. обозЕ н з5 : зв -Suto, Kk. DuD I b sho U I otv sho; Chek N o. obozE n z5: zv -

Реагенти та умови: і. Восго, Ммаон, НгО,9695; і. а. НР(ІОЕО», ЕВМ, (РР Пз)4Ра, 907С, Б. ТМ5Вг, СНІСМ, 6595; її. Восго, мМаон, ТНЕ/Нго, 8995; їм. РОН, ОСС, руг, 707С, 7190; м. а. МаоОнН, СНЗСМ, 9490; Б. Ех лактат, ОСС, руг, 7020, 80965; мі. а. ТЕА, СНосСіг; р. 24, АСОН, МавнзомМ, ЕН, 3395; мії. 4956 НЕ/СНЗзСМ, 8895; мії. НСНО, АСОН, МавнНзоМ, ЕН, 6795; їх. СНЗСМ, ОМ5О, РВ5, естераза свинячої печінки; 387С, 2190.Reagents and conditions: i. Vosgo, Mmaon, NgO, 9695; and. and. NR(IOEO", EVM, (RR Pz)4Ra, 907S, B. TM5Vg, SNISM, 6595; her. Vosgo, mMaon, TNE/Ngo, 8995; them. RON, OSS, rug, 707S, 7190; m. a MaoOnN, SNZSM, 9490; B. Ex lactate, OSS, rug, 7020, 80965; mi. a. TEA, SNosSig; r. 24, ASON, MavnzomM, EN, 3395; mii. 4956 NE/SNZzSM, 8895; mii NSNO, ASON, MavNzoM, EN, 6795; their SNZSM, OM5O, RV5, pig liver esterase; 387C, 2190.

Приклад 21Example 21

Сполука 28: До суміші 4-бромобензиламінгідрохлориду (15,23г, 68,4ммоль) у НгО (З00мл) додавали гідроксид натрію (8,21г, 205,2ммоль), а потім ди-трет-бутил дикарбонат (16,45г, 75,3ммоль). Реакційну суміш інтеньивно перемішували протягом 18год, потім розводили ЕТОАс (500мл). Органічний шарі відокремлювали і водний шар екстрагували ЕІЮАс (200мл). Комбінований органічний шар висушували (М9505), концентрували і висушували у високому вакуумі для одержання білої твердої речовини (18,7тг, 9695). "Н ЯМР (З00МГЦц, СОСІв): б 7,41(а,9У-84 ГЦ, 2 Н), 7,12(9,9 - 8,3 Гц, 2 Н), 4,82 (5, 1 Н, МН), 4,22 (й, У -61 Гц,2 Н), 1,41 (5,9 Н).Compound 28: To a mixture of 4-bromobenzylamine hydrochloride (15.23g, 68.4mmol) in H2O (300ml) was added sodium hydroxide (8.21g, 205.2mmol) followed by di-tert-butyl dicarbonate (16.45g, 75, 3 mmol). The reaction mixture was intensively stirred for 18 hours, then diluted with EtOAc (500 ml). The organic layer was separated and the aqueous layer was extracted with EtOAc (200 ml). The combined organic layer was dried (M9505), concentrated and dried under high vacuum to give a white solid (18.7tg, 9695). "H NMR (300 MHz, SOSIv): b 7.41 (a, 9U-84 Hz, 2 N), 7.12 (9.9 - 8.3 Hz, 2 N), 4.82 (5, 1 N , MH), 4.22 (y, U -61 Hz, 2 N), 1.41 (5.9 N).

Приклад 22Example 22

Сполука 29: Сполуку 28 (5,00г, 17,47ммоль) (випарювали разом з толуолом. Додавали діетилфосфіт (11,3мл, 87,3бммоль) і суміш випарювали разом з толуолом (2х). Додавали триетиламін (24,0мл, 174,7ммоль) і суміш продували аргоном протягом 10хв, потім додавали тетракісстрифенілфосфін) паладій(О) (4,00г, 3,49ммоль). Реакційну суміш піддавали дефлегмації протягом 18год, охолоджували, концентрували і розводили ЕІОАс. Промивали 0,5М НСІ, 0,5М Маон, Нео, розсолом і виснували (Ма50О5).Compound 29: Compound 28 (5.00 g, 17.47 mmol) (co-evaporated with toluene. Diethyl phosphite (11.3 mL, 87.3 mmol) was added and the mixture was co-evaporated with toluene (2x). Triethylamine (24.0 mL, 174, 7 mmol) and the mixture was purged with argon for 10 min, then tetrakistriphenylphosphine) palladium(O) (4.00 g, 3.49 mmol) was added. The reaction mixture was refluxed for 18 hours, cooled, concentrated and diluted with EIOAc. They were washed with 0.5 M NSI, 0.5 M Mahon, Neo, brine and filtered (Ma50O5).

Концентрація та очищення (силікагель, 7090 ЕАс/Нех) давали неочищений продукт реакції у вигляді жовтої олії (6,0г). Цей матеріал (6,0г) розчиняли у безводному ацетонітрилі (ЗОмл) і охолоджували до 0"С.Concentration and purification (silica gel, 7090 EAs/Nex) afforded the crude reaction product as a yellow oil (6.0g). This material (6.0 g) was dissolved in anhydrous acetonitrile (3 mL) and cooled to 0°C.

Додавали бромотриметилсилан (11,5мл, 87 4ммоль) і реакційну суміш нагрівали до кімнатної температури протягом 15год. Реакційну суміш концентрували, розчиняли у Меон (50мл) і перемішували протягом 1,5год. Додавали НгО (Імл) і суміш перемішували протягом 2год. Концентрували до сухого стану і висушували у високому вакуумі, потім розтирали з Еб2О, що містить 295 Меон, для одержання білої твердої речовини (3,06бг, 65965). "Н ЯМР (З0ОМГЦц, 020): б 7,67 (ай, У - 12,9,7,6 Гц, 2 Н), 7,45-7,35 (т, 2 Н), 4,10 (в, 2Н); Р ЯМР (121МГЦц, 020): 6 121.Bromotrimethylsilane (11.5 ml, 87 4 mmol) was added and the reaction mixture was heated to room temperature for 15 h. The reaction mixture was concentrated, dissolved in Meon (50 ml) and stirred for 1.5 hours. NgO (Iml) was added and the mixture was stirred for 2 hours. Concentrated to dryness and dried under high vacuum, then triturated with Eb2O containing 295 Meon to give a white solid (3.06 bg, 65965). "H NMR (Z0OMHCc, 020): b 7.67 (ai, U - 12.9.7.6 Hz, 2 H), 7.45-7.35 (t, 2 H), 4.10 (in , 2H); P NMR (121 MHz, 020): 6 121.

Приклад 23Example 23

Сполука 30: Сполуку 29 (4,78г, 17,84ммоль) розчиняли у НгО (95мл), що містить гідроксид натрію (3,57г, 89,20ммоль). Додавали ди-трет-бутил дикарбонат (7,63г, 34,94ммоль), а потім ТНЕ (25мл). Прозору реакційну суміш перемішували до наступного дня при кімнатній температурі потім концентрували до - 100мл. Промивали ЕЮАс, підкислювали до рН 1 за допомогою 1М НСІ і екстрагували ЕЮАс (7х).Compound 30: Compound 29 (4.78g, 17.84mmol) was dissolved in H2O (95ml) containing sodium hydroxide (3.57g, 89.20mmol). Di-tert-butyl dicarbonate (7.63g, 34.94mmol) was added, followed by TNE (25ml). The transparent reaction mixture was stirred until the next day at room temperature, then concentrated to -100 ml. Washed with EtOAc, acidified to pH 1 with 1M HCl and extracted with EtOAc (7x).

Комбінований органічний шар висушували (М950О0»24), концентрували і висушували у високому вакуумі.The combined organic layer was dried (М950О0»24), concentrated and dried under high vacuum.

Розтирання з ЕСО давало білий порошок (4,56г, 8995). "Н ЯМР (ЗО0МГц, СОзОб): б 7,85-7,71 (т, 2 Н), 7,39- 7,30 (т, 2 Н), 4,26 (5, 2 Н), 1,46 (5,9 НУ; "Р ЯМР (121МГц, СОзО0): б 16,3.Trituration with ESO gave a white powder (4.56 g, 8995). "H NMR (30 MHz, COzOb): b 7.85-7.71 (t, 2 H), 7.39-7.30 (t, 2 H), 4.26 (5, 2 H), 1, 46 (5.9 NU; "P NMR (121 MHz, COzO0): b 16.3.

Приклад 24Example 24

Сполука 31: Сполука 30 (2,96г, 10,32ммоль) випарювали разом з безводним піридином (3 х 1Омл). До цього залишку додавали фенол (9,71г, 103 2ммоль) і суміш випарювали разом з безводним піридином (2 х 1Омл). Додавали піридин (5Омл) і розчин нагрівали до 70"С. Через 5хв додавали 1,3- дициклогексилкарбодиімід (8,51г, 41,26ммоль) і утворену в результаті суміш перемішували протягом 8год при 70"С. Реакційну суміш охолоджували, концентрували і випарювали разом з толуолом. Одержаний залишок розводили ЕТОАс і одержаний в результаті осад видаляли шляхом фільтрації. Фільтрат концентрували і очищали (силікагель, від 20 до 40956 Е(Ас/Нех, інша колонка від 30 до 4095 ЕЮАс/Нех) для одержання білої твердої речовини (3,20г, 7195). "Н ЯМР (ЗО00МГц, СОС»): б 7,90 (ай, У - 13,8,8,2 Гц, 2Compound 31: Compound 30 (2.96g, 10.32mmol) was co-evaporated with anhydrous pyridine (3 x 10ml). Phenol (9.71 g, 103 2 mmol) was added to this residue and the mixture was evaporated together with anhydrous pyridine (2 x 1 Oml). Pyridine (50 ml) was added and the solution was heated to 70°C. After 5 minutes, 1,3-dicyclohexylcarbodiimide (8.51 g, 41.26 mmol) was added and the resulting mixture was stirred for 8 hours at 70°C. The reaction mixture was cooled, concentrated and evaporated together with toluene. The resulting residue was diluted with EtOAc and the resulting precipitate was removed by filtration. The filtrate was concentrated and purified (silica gel, 20 to 40956 E(Ac/Nex, another column 30 to 4095 EUAc/Nex) to give a white solid (3.20 g, 7195). "H NMR (300 MHz, SOS"): b 7.90 (ai, U - 13.8, 8.2 Hz, 2

Н), 7,41-7,10 (т, 14 Н), 5,17 (рг 5, 1 Н, МН), 4,35 (а, У 2 5,2 Гц, 2 Н), 1,46 (5, 9 НУ; Р ЯМР (121МГц, СОС»): б 11,8.H), 7.41-7.10 (t, 14 H), 5.17 (rg 5, 1 H, MH), 4.35 (a, U 2 5.2 Hz, 2 H), 1.46 (5, 9 NU; P NMR (121 MHz, SOS): b 11.8.

Приклад 25Example 25

Сполука 32: До розчину сполуки 31 (3,73г, 8,49ммодь) в ацетонітрилі (д35мл) при 0"С додавали 1МCompound 32: To a solution of compound 31 (3.73g, 8.49mmol) in acetonitrile (d35ml) at 0"C was added 1M

Ммаон (21,2мл, 21,21ммоль). Реакційну суміш перемішували при 0"С протягом 30 хв, потім нагрівали до кімнатної температури протягом 4год. Реакційну суміш охолоджували до 0"С і додавали залишок ЮОоугех (Нею) до рН 2. Суміш фільтрували, концентрували і одержаний залишок розтирали з ЕІЮАс/Нех (1:2) для одержання білого порошку (2,889г, 94905). Цю сполуку (2,00г, 5,50ммоль) випарювали разом з безводним піридином (3 х 1О0мл). Залишок розчиняли у безводному піридині (ЗОмл) та етил (5)-лактаті (6,24мл, 55ммоль) і реакційну суміш нагрівали до 70"С. Через 5хв додавали 1,3-дициклокарбодиїімід (4,54г, 22,0ммоль). Реакційну суміш перемішували при 70"С протягом 5год, потім охолоджували і концентрували.Mmaon (21.2 ml, 21.21 mmol). The reaction mixture was stirred at 0"C for 30 min, then heated to room temperature for 4 hours. The reaction mixture was cooled to 0"C and a residue of 100% NaCl was added to pH 2. The mixture was filtered, concentrated, and the resulting residue was triturated with EtOAc/Nex ( 1:2) to obtain a white powder (2.889 g, 94905). This compound (2.00 g, 5.50 mmol) was co-evaporated with anhydrous pyridine (3 x 100 ml). The residue was dissolved in anhydrous pyridine (30 mL) and ethyl (5)-lactate (6.24 mL, 55 mmol) and the reaction mixture was heated to 70°C. After 5 min, 1,3-dicyclocarbodiimide (4.54 g, 22.0 mmol) was added. the mixture was stirred at 70"C for 5 hours, then cooled and concentrated.

Залишок розчиняли в Е(ОАс і осад видаляли шляхом фільтрації. Фільтрат концентрували і очищали (від 25 до 35956 ЕІАс/Нех, інша колонка 4095 ЕОАс/Нех) для одержання безбарвної олії (2,02г, 8095). "ІН ЯМР (зО0МГц, СОС»): б 7,96-7,85 (т, 2 Н), 7,42-7,35 (т, 2 Н), 7,35-7,08 (т, 4 Н), 5,16-5,00 (т, 1 Н), 4,93 (5,1 Н,The residue was dissolved in E(OAc) and the precipitate was removed by filtration. The filtrate was concentrated and purified (25 to 35956 EAc/Nex, another column 4095 EOAc/Nex) to give a colorless oil (2.02g, 8095). "IN NMR (zO0MHz, SOS"): b 7.96-7.85 (t, 2 H), 7.42-7.35 (t, 2 H), 7.35-7.08 (t, 4 H), 5.16 -5.00 (t, 1 N), 4.93 (5.1 N,

МН), 4,37 (а,9У -5,5Гц,1Н),421(4,9У-7,3 Гц, 1 Н), 4,11 (ад, У - 5,7,2,2 ГЦ, 1 Н), 1,62-1,47 (т, З Н), 1,47 (5, 9Н),1,27(,92-:7,3ГЦ,1,5Н),1,17 (1,9 2 7,3 Гц, 1,5 Н); З'Р ЯМР (121МГц, СОСІв): б 16,1,15,0.MH), 4.37 (a, 9U -5.5Hz, 1H), 421 (4.9U-7.3 Hz, 1H), 4.11 (ad, U - 5.7, 2.2 Hz, 1 H), 1.62-1.47 (t, C H), 1.47 (5, 9H), 1.27 (.92-:7.3HC, 1.5H), 1.17 (1, 9 2 7.3 Hz, 1.5 N); 3D NMR (121 MHz, SOSIv): b 16.1, 15.0.

Приклад 26Example 26

Сполука 33: Сполука 32 (2,02г, 4,36бммоль) розчиняли у СНесСіг (41мл) і охолоджували до 0"С. До цього розчину додавали трифторооцтову кислоту (3,5мл) і реакційну суміш перемішували при 0"С протягом год, потім при кімнатній температурі протягом Згод. Реакційну суміш концентрували, випарювали разом зCompound 33: Compound 32 (2.02 g, 4.36 mmol) was dissolved in NaCl (41 mL) and cooled to 0 °C. Trifluoroacetic acid (3.5 mL) was added to this solution and the reaction mixture was stirred at 0 °C for 1 h, then at room temperature within Accord. The reaction mixture was concentrated, evaporated together with

ЕЮОАс і розводили НгО (400мл). Суміш нейтралізували слабоосновною смолою Атрегійе ІКА-67, потім фільтрували і концентрували. Випарювали разом з Меон і висушували у високому вакуумі для одержання амінної солі ТЕА у вигляді напівтвердої речовини (1,48г, 9495). До розчину аміну (1,48г, 4,07ммоль) в абсолютному етанолі (20мл) при 0"С додавали альдегід 24 (1,39г, 2,2бммоль), а потім оцтову кислоту (0,14мл, 2,49ммоль). Після перемішування протягом 5хв додавали ціаноборогідрид натрію (0,284г, 4,52ммоль) і реакційну суміш перемішували протягом ЗОхв при 0"С. Реакцію гасили насиченим розчиномEtOAc and diluted HgO (400 ml). The mixture was neutralized with weakly basic Atregiye IKA-67 resin, then filtered and concentrated. Evaporated with Meon and dried under high vacuum to obtain the amine salt of TEA as a semisolid (1.48g, 9495). Aldehyde 24 (1.39g, 2.2bmmol) and then acetic acid (0.14ml, 2.49mmol) were added to a solution of amine (1.48g, 4.07mmol) in absolute ethanol (20ml) at 0"C. After After stirring for 5 minutes, sodium cyanoborohydride (0.284 g, 4.52 mmol) was added and the reaction mixture was stirred for 30 minutes at 0"C. The reaction was quenched with saturated solution

Мансоз і розводили ЕОАс та НгО. Водний шар екстрагували ЕОАс (ЗХ) і комбінований органічний шар висушували (Мд5О), концентрували і очищали (силікагель, від 2 до 496 МЕеЕОН/СНесіг) для одержання білої піни (0,727г, 3395). "Н ЯМР (З00МГЦц, СОСІзв): б 7,98-7,86 (т, 2 Н), 7,71 (4,9 8,6 Гц, 2 Н), 7,49 (бг 5,2 Н), 7,38-7,05(т,5Н), 6,98(а,0-88Гц,2 НН), 5,72(а,9 5,1 Гц, 1 Н), 5,28-5,00 (т, 2 Н), 4,30-3,72 (т, 12 Н), 3,42-3,58 (т, 1 Н), 3,20-2,68 (т, 7 Н), 2,25-142(т,6Н), 126(59-72 Гц, 15Н),117(49-72 ГЦц,1,5 Н), 1,08-0,50 (т, 21 Н); З'Р ЯМР (121МГц, СОСІв): б 16,1,151.Mansoz and bred EOAs and NGO. The aqueous layer was extracted with EOAc (ZX) and the combined organic layer was dried (Md 5 O), concentrated and purified (silica gel, 2 to 496 MEeEOH/SNesig) to give a white foam (0.727g, 3395). "H NMR (300 MHz, SOSIzv): b 7.98-7.86 (t, 2 N), 7.71 (4.9 8.6 Hz, 2 N), 7.49 (bg 5.2 N) , 7.38-7.05(t,5N), 6.98(a,0-88Hz,2 NN), 5.72(a,9 5.1Hz, 1N), 5.28-5, 00 (t, 2 N), 4.30-3.72 (t, 12 N), 3.42-3.58 (t, 1 N), 3.20-2.68 (t, 7 N), 2.25-142 (t, 6N), 126 (59-72 Hz, 15N), 117 (49-72 Hz, 1.5 N), 1.08-0.50 (t, 21 N); P NMR (121 MHz, SOSIv): b 16.1.151.

Приклад 27Example 27

Сполука 34: До розчину сполуки 33 (0,727г, 0,75бммоль) в ацетонітрилі (7,бмл) при 0"С додавали 4895 фтористоводневу кислоту (0,152мл) і реакційну суміш перемішували протягом 40 хв при 0"С, потім розводили ЕТОАс та Н2гО. Додавали насичений МансСОз і водний шар екстрагували ЕЮАс (2х).Compound 34: 4895 g of hydrofluoric acid (0.152 ml) was added to a solution of compound 33 (0.727 g, 0.75 mmol) in acetonitrile (7. mmol) at 0 °C, and the reaction mixture was stirred for 40 min at 0 °C, then diluted with EtOAc and H2gO. Saturated MnCO 3 was added and the aqueous layer was extracted with EtOAc (2x).

Комбінований органічний шар висушували (М95054), концентрували і очищали (силікагель, від 4 до 595The combined organic layer was dried (M95054), concentrated and purified (silica gel, from 4 to 595

Меон/снНесіг) для одержання безбарвної піни (0,5655г, 8895). ІН ЯМР (ЗО0МГЦц, СОСІ»в): б 7,95-7,82 (т, 2 Н), 7,67(а,9у-81 ГЦ, 2 Н), 7,41 (рг5, 2 Н), 7,38-7,05(т,5Н),6,95(4,9-72 Гц, 2 Н), 5,76 (а, - 7,9 ГЦ, 1 Н), 5,67 (ай, 9) - 5,0 ГЦ, 1 Н), 5,32-4,98 (т, 2 Н), 4,25-3,75 (т, 13 Н), 3,25-2,70 (т, 7 Н), 2,15-1,76 (т, З Н), 1,53- 1,41 (т, З Н), 1,25-1,08 (т, З Н), 0,87 (а, У 2 4,2 Гц, 6 Н); З'Р ЯМР (121МГц, СОСІЗз): б 16,1,15,0.Meon/snNesig) to obtain a colorless foam (0.5655g, 8895). IN NMR (Z00MHZc, SOSI»v): b 7.95-7.82 (t, 2 H), 7.67 (a, 9y-81 Hz, 2 H), 7.41 (rg5, 2 H), 7.38-7.05 (t.5H), 6.95 (4.9-72 Hz, 2 H), 5.76 (a, - 7.9 Hz, 1 H), 5.67 (ai, 9) - 5.0 Hz, 1 N), 5.32-4.98 (t, 2 N), 4.25-3.75 (t, 13 N), 3.25-2.70 (t, 7 H), 2.15-1.76 (t, C H), 1.53-1.41 (t, C H), 1.25-1.08 (t, C H), 0.87 ( a, U 2 4.2 Hz, 6 N); 3D NMR (121 MHz, SOSIS): b 16.1, 15.0.

Приклад 28Example 28

Сполука 35: До розчину сполуки 33 (0,560г, 0,6бО0ммоль) в абсолютному етанол (1Змл) при 0"С додавали 3795 формальдегід (0,54мл, 6,6Оммоль), а потім оцтову кислоту (0,378мл, 6,бОммоль). Реакційну суміш перемішували при 0"С протягом 5хв, потім додавали ціаноборогідрид натрію (0,415г, 6, бОммоль).Compound 35: To a solution of compound 33 (0.560 g, 0.6 mmol) in absolute ethanol (1 mL) at 0°C was added 3795 formaldehyde (0.54 mL, 6.6 mmol), and then acetic acid (0.378 mL, 6. mmol) The reaction mixture was stirred at 0"C for 5 min, then sodium cyanoborohydride (0.415 g, 6, bOmol) was added.

Реакційну суміш нагрівали до кімнатної температури протягом 2год, потім гасили насиченим розчиномThe reaction mixture was heated to room temperature for 2 hours, then quenched with a saturated solution

МансСОз. Додавали ЕТОАс і суміш промивали розсолом. Водний шар екстрагували ЕТАс (2х) і комбінований органічний шар висушували (М9504), концентрували й очищали (силікагель, 395MansSOz. EtOAc was added and the mixture was washed with brine. The aqueous layer was extracted with EtOAc (2x) and the combined organic layer was dried (M9504), concentrated and purified (silica gel, 395

Меон/снесіг) для одержання білої піни (0,384г, 6795). ІН ЯМР (З00МГц, СОСІ»з»): б 7,95-7,82 (т, 2 Н), 7,71 (4,9-8,4ГцЦ,2 Н), 7,38 (рг 5,2 Н), 7,34-7,10 (т, 5 Ну), 6,98(4,9 - 88 Гц, 2 Н), 5,72(а,9 - 5,0 Гц, 1 Н), 5,50 (Ббг 85, 1 Н), 5,19-5,01 (т, 2 Н), 4,29-3,75 (т, 10 Н), 3,85 (5, З Н), 3,35-2,70 (т, 7 Н), 2,23 (5, З Н), 2,17-1,79 (т, ЗMeon/snesig) to obtain white foam (0.384g, 6795). IN NMR (300 MHz, SOSI»z”): b 7.95-7.82 (t, 2 H), 7.71 (4.9-8.4 HzC, 2 H), 7.38 (rg 5.2 H), 7.34-7.10 (t, 5 Nu), 6.98 (4.9 - 88 Hz, 2 H), 5.72 (a.9 - 5.0 Hz, 1 H), 5 .50 (Bbg 85, 1 H), 5.19-5.01 (t, 2 H), 4.29-3.75 (t, 10 H), 3.85 (5, Z H), 3, 35-2.70 (t, 7 H), 2.23 (5, Z H), 2.17-1.79 (t, Z

Н),1,54(а,9 -6,9 Гц, 1,5 Н), 148(а,9-68 Гц, 1,55Н),125(1,9-72 Гц, 1,5Н),116(1, 7-72 Гц, 1,5), 0,92 (а, 9-66 Гц, З Н), 0,87 (а, У - 6,6 Гц, З Н). З'Р ЯМР (121МГц, СОС»): б 16,0,14,8.Н), 1.54 (а,9 -6.9 Hz, 1.5 Н), 148 (а,9-68 Hz, 1.55Н), 125 (1.9-72 Hz, 1.5Н), 116(1, 7-72 Hz, 1.5), 0.92 (a, 9-66 Hz, Z H), 0.87 (a, U - 6.6 Hz, Z H). 3D NMR (121 MHz, SOS): b 16.0, 14.8.

Приклад 29Example 29

Сполука 36: До розчину сполуки 35 (44мг, 0,045ммоль) в ацетонітрилі (1,0мл) та ЮОМ5О (0,5мл) додавали фосфатний буферний розсіл (рн 74, 5,О0мл) для одержання каламутної білої суспензії. Додавали естеразу свинячої печінки (200мкл) і реакційну суміш перемішували протягом 48год при 38"С. Додавали додаткову естеразу (б0Омкл) і реакцію продовжували протягом 4 днів. Реакційну суміш концентрували, розводили Меон і одержаний в результаті осад видаляли шляхом фільтрації. Фільтрат концентрували і очищали шляхом НРІ С з оберненням фаз для одержання білого порошку після ліофілізації (7,2мг, 2190).Compound 36: To a solution of compound 35 (44 mg, 0.045 mmol) in acetonitrile (1.0 mL) and HOM 5 O (0.5 mL) was added phosphate buffered saline (pH 74, 5.00 mL) to give a cloudy white suspension. Pig liver esterase (200 μl) was added, and the reaction mixture was stirred for 48 hours at 38"C. Additional esterase (b0Oμl) was added and the reaction was continued for 4 days. The reaction mixture was concentrated, diluted with Meon, and the resulting precipitate was removed by filtration. The filtrate was concentrated and purified by NRI C with inversion of phases to obtain a white powder after lyophilization (7.2 mg, 2190).

ІН ЯМР (ЗО00МГЦц, СОзО0): 6 7,95 (рг5,2 Н), 7,76 (0,9 8,4 Гц, 2 Н), 7,64 (ог5, 2Н), 7,13(а4,94-8,7 Гц, 2 Н), 5668(а0,9 2-51 ГЦ, 1 Н), 5,14 (бг 5, 1 Н), 4,77 (рг 5, 1 Н), 4,35-3,59 (т, 8 Н), 3,89 (5, З Н), 3,45-2,62 (т, 10 Н), 2,36-1,86 (т, ЗН), 1,44 (а, -6,3 Гц, З Н), 0,92 (а, У - 6,6 Гц, З Н), 0,84 (а, У - 6,6 Гц, З Н); З'Р ЯМР (121МГЦ,IN NMR (Z000MHZc, COzO0): 6 7.95 (rg5.2 H), 7.76 (0.9 8.4 Hz, 2 H), 7.64 (og5, 2H), 7.13 (a4, 94-8.7 Hz, 2 H), 5668(a0.9 2-51 Hz, 1 H), 5.14 (bg 5, 1 H), 4.77 (rg 5, 1 H), 4.35 -3.59 (t, 8 N), 3.89 (5, Z H), 3.45-2.62 (t, 10 N), 2.36-1.86 (t, ZN), 1, 44 (a, -6.3 Hz, Z H), 0.92 (a, Y - 6.6 Hz, Z H), 0.84 (a, Y - 6.6 Hz, Z H); Z'R NMR (121 MHz,

СОзОб): 6 13,8.SOzOb): 6 13.8.

Єхема ї сн й ОмеYehema and sleep and Ome

ОСТУЯЄ 7 пвлютовь ав АД Піридя, 7КОOSTUYAE 7 pvlyutov av AD Pirydya, 7KO

ОД Олю»OD Olyu"

Я Зячни вух ой 2 міо «сте он А. аI Zyachni vuh oi 2 mio "ste on A. a

З ву й ве еВ родичия - . КІ шк КЕRelatives from vu and ve eV - . KI shk KE

Півйдм. МО З оо азідегт2View MO Z oo azidegt2

Єкема 5 , пос.нО с ооме гої те риміле, МКС 5 4 по дев іридя о зе вве прото т «ол ЗЛЕ сов ї ча г г со / йо.Yekema 5, pos.nO s oome goi te rimile, MKS 5 4 po dev iridya o ze vve proto t «ol ZLE sov y cha g g so / yo.

До яче с оо: вуйапе, ЛРС Р, о. й -To yache s oo: vuyape, LRS R, o. and -

Териди 8 Тов С 5198781Teridas 8 Co., Ltd. 5198781

Схема Х он й- сер : і 65 ПЛЕА СН 5/ 7 учюве фітЕАЮ Нео - 4 ова ч- Он й- я еко ю -- у соб ваг осн в ов А но Й 527, С улленThe scheme of Hon yser: i 65 PLEA SN 5/ 7 uchyuve phytEAYU Neo - 4 ova h- He y- ia eco yu -- in sob vag osn v ov A no Y 527, S ullen

ФонBackground

Схема 4Scheme 4

Я. (1) дибензипдіізопрогі в сере" «Нлеїразол, ж ак З (2) йодобензоядіацет а в а о (РИС, вп й- Є воникюде сх ее г) мансоз Но де нов й. ОМеYa. (1) dibenzypdiisoprogi in sulfur" "Nleirazol, same as with (2) iodobenzodiacet a v a o (PIC, vp y- There is everywhere skh ee g) Mansoz But de nov y. OME

Й н - й со воAnd so on

РИRI

ООOO

1212

Схема 5 он г Ме (9 Дибензипдіїзопропі со окзНаенетт у З (2) Йодобензолдіацет 6-/ в вScheme 5 on g Me (9 Dibenzypdiisopropyso oxnaenet in Z (2) Iodobenzenediacet 6-/ in

РгRg

Сай Я.Sai Ya.

Но (РАС, Не з и, - ЕОН/ЕОде «7 х г) мансов, Нео зов " МУ оодв необ Й тут сере їїBut (RAS, Ne z y, - EON/EOde "7 x g) mansov, Neo zov " MU oodv neob And here sere her

Ю вно ряYu vno rya

Приклад 1Example 1

Монофосфолактат 2: Розчин 1 (0,11г, 0,15ммоль) та етил-(5)-естеру о-гідроксізовалеріанової кислоти (71мг, 0,49ммоль) у піридині (2мл) нагрівали до 70"С і додавали 1,3-дициклогексилкарбодиїімід (0,10Гг, 0О,49ммоль). Реакційну суміш перемішували при 70"С протягом 2год і охолоджували до кімнатної температури. Розчинник видаляли під зниженим тиском. Залишок суспендували в ЕЮАс і 1,3- дициклогексилсечовину відфільтровували. Продукт розподіляли між ЕОАс та 02М НСІ. Шар ЕЮАСс промивали 0,2М НСІ, Нг2О, насиченим МасСі, висушували за допомогою Ма»5О4, фільтрували і концентрували. Неочищений продукт очищали шляхом колонкової хроматографії на силікагелі (390 2-Monophospholactate 2: A solution of 1 (0.11g, 0.15mmol) and o-hydroxyvaleric acid ethyl (5)-ester (71mg, 0.49mmol) in pyridine (2ml) was heated to 70°C and 1,3-dicyclohexylcarbodiimide was added (0.10 Hg, 0.49 mmol). The reaction mixture was stirred at 70"C for 2 hours and cooled to room temperature. The solvent was removed under reduced pressure. The residue was suspended in EtOAc and 1,3-dicyclohexylurea was filtered off. The product was partitioned between EOAc and 02M NSI. The layer of ЕХАСs was washed with 0.2M HCI, Hg2O, saturated with MaSi, dried with the help of Ma»5O4, filtered and concentrated. The crude product was purified by column chromatography on silica gel (390 2-

пропанолу/СНесі2) для одержання монофосфолактату (З5мг, 2895, 05 192771, 1/1 діастереомерна суміш) у вигляді білої твердої речовини: "Н ЯМР (СОСІз) б 7,71 (а, У 2 8,7 Гц, 2Н), 7,36-7,14 (т, 7Н), 6,99 (й, у - 8,7propanol/CH2) to obtain monophospholactate (35 mg, 2895, 05 192771, 1/1 diastereomeric mixture) in the form of a white solid: "H NMR (SOCI3) b 7.71 (a, U 2 8.7 Hz, 2H), 7.36-7.14 (t, 7H), 6.99 (j, y - 8.7

Гц, 2Н), 6,94-6,84 (аа, 2Н), 5,65 (а, 9У - 5,4 Гц, 1Н), 5,00-4,85 (т, ЗН), 4,55 (ад, 1), 4,41 (09, 1Н), 4,22-4,07 (т, 2Н), 3,96-3,68 (т, 9Н), 3,12-2,74 (т, 7Н), 2,29 (т, 1Н), 1,85-1,57 (т, ЗН), 1,24 (т, ЗН), 1,05:х4,9 -6,6 Гц,Hz, 2H), 6.94-6.84 (aa, 2H), 5.65 (a, 9U - 5.4 Hz, 1H), 5.00-4.85 (t, ЗН), 4.55 (ad, 1), 4.41 (09, 1H), 4.22-4.07 (t, 2H), 3.96-3.68 (t, 9H), 3.12-2.74 (t , 7H), 2.29 (t, 1H), 1.85-1.57 (t, ЗН), 1.24 (t, ЗН), 1.05:x4.9 -6.6 Hz,

ЗН), 0,98 (а, У - 6,6 Гц, ЗН), 0,9 (т, 6Н); З'Р ЯМР (СОСІз) 6 17,7,151.ЗН), 0.98 (а, У - 6.6 Hz, ЗН), 0.9 (t, 6Н); Z'R NMR (SOSIz) 6 17,7,151.

Приклад 2Example 2

Монофосфолактат 3: Розчин 1 (0,11г, 0,15ммоль) та етил-(В)-естеру а-гідроксізовалеріанової кислоти (71мг, 0,49ммоль) у піридині (2мл) нагрівали до 70"С і додавали 1,3-дициклогексилкарбодиімід (0,10Гг, 0О,49ммоль). Реакційну суміш перемішували при 70"С протягом 2год і охолоджували до кімнатної температури. Розчинник видаляли під зниженим тиском. Залишок суспендували в ЕЮАс і 1,3- дициклогексилсечовину відфільтровували. Продукт розподіляли між ЕЮОАс та 0,2М НСІ. Шар ЕЮАс промивали 0,2М НСІ, Нг2О, насиченим МасСі, висушували за допомогою Ма»5О4, фільтрували і концентрували. Неочищений продукт очищали шляхом колонкової хроматографії на силікагелі (395 2- пропанолу/СНесСі») для одержання монофосфолактату (З35мг, 2895, 55 192772, 1/1 діастереомерна суміш) у вигляді білої твердої речовини: "Н ЯМР (СОСІз) б 7,71 (а, У 2 8,7 Гц, 2Н), 7,35-7,13 (т, 7Н), 6,98 (0,9 8,7Monophospholactate 3: A solution of 1 (0.11g, 0.15mmol) and α-hydroxyvaleric acid ethyl (B)-ester (71mg, 0.49mmol) in pyridine (2ml) was heated to 70°C and 1,3-dicyclohexylcarbodiimide was added (0.10 Hg, 0.49 mmol). The reaction mixture was stirred at 70"C for 2 hours and cooled to room temperature. The solvent was removed under reduced pressure. The residue was suspended in EtOAc and 1,3-dicyclohexylurea was filtered off. The product was partitioned between EtOAc and 0.2 M HCl. The EtOAc layer was washed with 0.2M HCl, Hg2O, saturated with MaCl, dried with Ma»5O4, filtered and concentrated. The crude product was purified by column chromatography on silica gel (395 2-propanol/CNSi) to obtain monophospholactate (35 mg, 2895, 55 192772, 1/1 diastereomeric mixture) as a white solid: "H NMR (SOCI3) b 7.71 (a, U 2 8.7 Hz, 2H), 7.35-7.13 (t, 7H), 6.98 (0.9 8.7

Гц, 2Н), 6,93-6,83 (аа, 2Н), 5,64 (а, 9У - 5,4 Гц, 1Н), 5,04-4,85 (т, ЗН), 4,54 (ад, 1), 4,39 (аа, тн), 4,21-4,06 (т, 2Н), 3,97-3,67 (т, 9Н), 3,12-2,75 (т, 7Н), 2,27 (т, 1Н), 1,83-1,57 (т, ЗН), 1,26 (т, ЗН), 1,05:х4,9 -6,6 Гц,Hz, 2H), 6.93-6.83 (aa, 2H), 5.64 (a, 9U - 5.4 Hz, 1H), 5.04-4.85 (t, ЗН), 4.54 (ad, 1), 4.39 (aa, tn), 4.21-4.06 (t, 2H), 3.97-3.67 (t, 9H), 3.12-2.75 (t , 7H), 2.27 (t, 1H), 1.83-1.57 (t, ЗН), 1.26 (t, ЗН), 1.05:x4.9 -6.6 Hz,

ЗН), 0,98 (9, У - 6,6 Гц, ЗН), 0,9 (т, 6Н); З'Р ЯМР (СОСІз) 6 17,7, 151.ЗН), 0.98 (9, U - 6.6 Hz, ЗН), 0.9 (t, 6Н); Z'R NMR (SOSIz) 6 17,7, 151.

Приклад ЗExample C

Монофосфолактат 4: Розчин 1 (0,10г, О0,1Зммоль) та метил-2,2-диметил-3-гідроксипропіонату (5бмкл,Monophospholactate 4: Solution 1 (0.10g, O0.1mmol) and methyl-2,2-dimethyl-3-hydroxypropionate (5bmcl,

О,44ммоль) у піридині (мл) нагрівали до 70"С і додавали 1,3-дициклогексилкарбодиїмід (91мг, 0,44ммоль).0.44 mmol) in pyridine (ml) was heated to 70°C and 1,3-dicyclohexylcarbodiimide (91 mg, 0.44 mmol) was added.

Реакційну суміш перемішували при 70"С протягом 2год і охолоджували до кімнатної температури.The reaction mixture was stirred at 70"C for 2 hours and cooled to room temperature.

Розчинник видаляли під зниженим тиском. Залишок суспендували в Е(ОАс і 1,3-дициклогексилсечовину відфільтровували. Продукт розподіляли між ЕТОАс та 0,2М НСІ. Шар ЕАс промивали 0,2М НОСІ, НО, насиченим Масі, висушували за допомогою Ма»5О4, фільтрували і концентрували. Неочищений продукт очищали шляхом колонкової хроматографії на силікагелі (395 2-пропанолу/СН2СіІг2) для одержання монофосфолактату (72мг, 62965, 55 191484) у вигляді білої твердої речовини: "Н ЯМР (СОСІз) б 7,71 (й, 9 - 8,7 Гц, 2Н), 7,34 (т, 2Н), 7,25-7,14 (т, 5Н), 7,00 (а, У - 9,0 Гц, 2Н), 6,87 (а, У - 8,7 Гц, 2Н), 5,65:4,9 - 54 ГЦ, 1Н), 5,05 (т, 2Н), 4,38 (9, 9У - 9,6 Гц, 2Н), 4,32-4,20 (т, 2Н), 4,00 (т, 2Н), 3,87-3,63 (т, 12Н), 3,12-2,78 (т, 7Н), 1,85-1,67 (т, ЗН), 1,20 (т, 6Н), 0,91 (а, У - 6,6 Гу, ЗН), 0,88 (а, У - 6,6 Гц, ЗН); З'Р ЯМР (СОСІз) б 16,0.The solvent was removed under reduced pressure. The residue was suspended in E(OAc) and 1,3-dicyclohexylurea was filtered. The product was partitioned between EtOAc and 0.2M HCl. The EAc layer was washed with 0.2M NaOH, saturated NaCl, dried over Ma»5O4, filtered and concentrated. The crude product was purified by column chromatography on silica gel (395 2-propanol/CH2SiIg2) to obtain monophospholactate (72 mg, 62965, 55 191484) in the form of a white solid: "H NMR (SOCI3) b 7.71 (y, 9 - 8.7 Hz , 2H), 7.34 (t, 2H), 7.25-7.14 (t, 5H), 7.00 (a, U - 9.0 Hz, 2H), 6.87 (a, U - 8.7 Hz, 2H), 5.65:4.9 - 54 Hz, 1H), 5.05 (t, 2H), 4.38 (9.9U - 9.6 Hz, 2H), 4.32 -4.20 (t, 2H), 4.00 (t, 2H), 3.87-3.63 (t, 12H), 3.12-2.78 (t, 7H), 1.85-1 C Р NMR (SOSIz) b 16.0.

Приклад 4Example 4

Лактат 5: До суспензії натрієвої солі молочної кислоти (5г, 44,6ммоль) у 2-пропанолі (бОмл) додавали 4-(3-хлоропропіл)уморфолінгідрохлорид (8,30г, 44,6ммоль). Реакційну суміш нагрівали до дефлегмації протягом 18год і охолоджували до кімнатної температури. Тверду речовину фільтрували і фільтрат рекристалізували з ЕІОАс / гексану для одержання лактату (1,2г, 12905).Lactate 5: 4-(3-chloropropyl)umorpholine hydrochloride (8.30g, 44.6mmol) was added to a suspension of the sodium salt of lactic acid (5g, 44.6mmol) in 2-propanol (bOml). The reaction mixture was heated to reflux for 18 hours and cooled to room temperature. The solid was filtered and the filtrate was recrystallized from EtOAc/hexane to give lactate (1.2g, 12905).

Приклад 5Example 5

Монофосфолактат 6: Розчин 1 (0,10г, 0,1Зммоль) та лактату 5 (0,10г, 0,48ммоль) у піридині (2мл) нагрівали до 70"С і додавали 1,3-дициклогексилкарбодиіїмід (0,10г, 0,49ммоль). Реакційну суміш перемішували при 707С протягом 2год і охолоджували до кімнатної температури. Розчинник видаляли під зниженим тиском. Залишок суспендували в ЕЮАс і 1,3-дициклогексилсечовину відфільтровували. Продукт розподіляли між ЕЮАс та НгО. Шар ЕІОАс промивали насиченим Масі, висушували за допомогою Ма»5О», фільтрували і концентрували. Неочищений продукт очищали шляхом колонкової хроматографії на силікагелі (495 2-пропанолу/СНо2Сіг) для одержання монофосфолактату (ЗОмг, 2495, 55 192781, 1/1 діастереомерна суміш) у вигляді білої твердої речовини: "Н ЯМР (СОСІз) б 7,71 (а, 9 - 8,7 Гц, 2Н), 7,38-7,15 (т, 7Н), 7,00 (а, У - 8,7 Гц, 2Н), 6,91 (т, 2Н), 5,65 (а, У - 3,3 Гц, 1Н), 5,18-4,98 (т, ЗН), 4,54 (ад, 1), 4,42 (да, 1Н), 4,2 (т, 2Н), 4,00-3,67 (т, 16Н), 3,13-2,77 (т, 7Н), 2,4 (т, 5Н), 1,85-1,5 (т, 5Н), 1,25 (т, 2Н), 0,93 (й, У - 6,6 Гц, ЗН), 0,88 (й, У - 6,6 Гц, ЗН); З'Р ЯМР (СОСІЗз) 6 17,4,15,4.Monophospholactate 6: A solution of 1 (0.10g, 0.1mmol) and lactate 5 (0.10g, 0.48mmol) in pyridine (2ml) was heated to 70°C and 1,3-dicyclohexylcarbodiimide (0.10g, 0, 49mmol). The reaction mixture was stirred at 707C for 2h and cooled to room temperature. The solvent was removed under reduced pressure. The residue was suspended in EtOAc and 1,3-dicyclohexylurea was filtered off. The product was partitioned between EtOAc and H2O. The EIOAc layer was washed with saturated Mass, dried with Ma»5O» was filtered and concentrated. The crude product was purified by column chromatography on silica gel (495 2-propanol/СНо2Сиг) to obtain monophospholactate (ZOmg, 2495, 55 192781, 1/1 diastereomeric mixture) in the form of a white solid: "H NMR (SOCI3) b 7.71 (a, 9 - 8.7 Hz, 2H), 7.38-7.15 (t, 7H), 7.00 (a, U - 8.7 Hz, 2H), 6.91 (t, 2H), 5.65 (a, U - 3.3 Hz, 1H), 5.18-4.98 (t, ЗН), 4.54 (ad, 1), 4.42 (yes, 1H), 4.2 (t, 2H), 4.00-3.67 (t, 16H), 3.13-2.77 (t, 7H), 2.4 (t, 5H), 1.85-1.5 (t, 5H), 1.25 (t, 2H ), 0.93 (y, U - 6.6 Hz, ЗН), 0.88 (y, У - 6.6 Hz, ЗН); Z'R NMR (SOSIZz) 6 17,4,15,4.

Приклад 6Example 6

Сульфонамід 8: Розчин дибензилфосфонату 7 (0,1г, 0,1Зммоль) у СНеосСі» (0,5мл) при 0"С обробляли трифторооцтовою кислотою (0,25мл). Розчин перемішували протягом ЗОхв при 0"С, а потім нагрівали до кімнатної температури протягом додаткових ЗОхв. Реакційну суміш розводили толуолом і концентрували під зниженим тиском. Залишок випарювали разом з толуолом (2х), хлороформом (2х) і висушували у вакуумі для одержання трифлату амонію, який розчиняли у СНесСіг (мл) і охолоджували до 0"С. Додавали триетиламін (72мкл, 0,52ммоль) з наступною обробкою 4-метилпіперазинілсульфонілхлориду (25мгГ,Sulfonamide 8: A solution of dibenzylphosphonate 7 (0.1 g, 0.1 mmol) in SNeoSi (0.5 mL) at 0 °C was treated with trifluoroacetic acid (0.25 mL). The solution was stirred for 3 h at 0 °C and then warmed to room temperature. temperature during additional ЗОхв. The reaction mixture was diluted with toluene and concentrated under reduced pressure. The residue was evaporated together with toluene (2x), chloroform (2x) and dried in a vacuum to obtain ammonium triflate, which was dissolved in SNeSig (ml) and cooled to 0°C. Triethylamine (72 μl, 0.52 mmol) was added, followed by treatment with 4- methylpiperazinylsulfonyl chloride (25mg,

О,1Зммоль). Розчин перемішували протягом 7год при 0"С і продукт розподіляли між СНоСі» та НО.Oh, 1 Zmmol). The solution was stirred for 7 hours at 0"C and the product was distributed between СНоСи" and HO.

Органічну фазу промивали насиченим Масі, висушували за допомогою Ма»5Ох4 фільтрували і випарювали під зниженим тиском. Неочищений продукт очищали шляхом колонкової хроматографії на силікагелі (595 2- пропанолу/СНоСіг) для одержання сульфонаміду 8 (32мг, 3095, 55 273835) у вигляді білої твердої речовини: "Н ЯМР (СОСІз) б 7,35 (т, ТОН), 7,11 (9,9 - 8,7 Гц, 2Н), 6,81 (й, У - 8,7 Гц, 2Н), 5,65 (а, У - 5,4 Гц, 1Н), 5,2-4,91 (т, 4Н), 4,2 (9,9. - 10,2 Гц, 2Н), 4,0-3,69 (т, 6Н), 3,4-3,19 (т, 5Н), 3,07-2,75 (т, 5Н), 2,45 (т,The organic phase was washed with saturated Mashi, dried with the help of Ma»5Ox4, filtered and evaporated under reduced pressure. The crude product was purified by column chromatography on silica gel (595 2-propanol/CH2Cl) to obtain sulfonamide 8 (32 mg, 3095, 55 273835) as a white solid: "H NMR (SOCI3) b 7.35 (t, TON), 7.11 (9.9 - 8.7 Hz, 2H), 6.81 (y, U - 8.7 Hz, 2H), 5.65 (a, U - 5.4 Hz, 1H), 5, 2-4.91 (t, 4H), 4.2 (9.9. - 10.2 Hz, 2H), 4.0-3.69 (t, 6H), 3.4-3.19 (t , 5H), 3.07-2.75 (t, 5H), 2.45 (t,

АН), 2,3 (5, ЗН), 1,89-1,44 (т, 7Н), 0,93 (т, 6Н); З'Р ЯМР (СОСІз) б 20,3.AN), 2.3 (5, ZN), 1.89-1.44 (t, 7H), 0.93 (t, 6H); Z'R NMR (SOSIz) b 20.3.

Приклад 7Example 7

Фосфонова кислота 9: До розчину 8 (20мг, 0,02ммоль) в ЕІЮАс (2мл) та 2-пропанолі (0,2мл) додавали 1095 Ра/С (5мг). Суспензію перемішували в атмосфері Не (балон) при кімнатній температурі до наступного дня. Реакційну суміш фільтрували крізь пробку целіту. Фільтрат концентрували і висушували у вакуумі для одержання фосфонової кислоти (1Омг, 6490) у вигляді білої твердої речовини.Phosphonic acid 9: To a solution of 8 (20 mg, 0.02 mmol) in EtOAc (2 mL) and 2-propanol (0.2 mL) was added 1095 Pa/C (5 mg). The suspension was stirred in an atmosphere of He (balloon) at room temperature until the next day. The reaction mixture was filtered through a celite plug. The filtrate was concentrated and dried in vacuo to give phosphonic acid (1Omg, 6490) as a white solid.

Приклад 8Example 8

Дибензилфосфонат 11: Розчин 10 (85мг, 0,15ммоль) та 1 Н-тетразолу (14мг, 0,20ммоль) у СНоСі» (2мл) обробляли дибензилдіїззопропілфосфорамідитом (бОмкл, 0,20ммоль) і перемішували при кімнатній температурі до наступного дня. Продукт розподіляли між СНоСі» та Н2О, висушували за допомогоюDibenzylphosphonate 11: A solution of 10 (85mg, 0.15mmol) and 1H-tetrazole (14mg, 0.20mmol) in SiOCl (2ml) was treated with dibenzyldiisopropylphosphoramidite (bOmCl, 0.20mmol) and stirred at room temperature until the next day. The product was partitioned between СНоСи» and H2O, dried with

Маг25О4, фільтрували і концентрували. Неочищений продукт очищали шляхом колонкової хроматографії для одержання проміжного дибензилфосфіту (85мг, 0,11ммоль), який розчиняли у СНзЗСМ (2мл) і обробляли йодобензолдитіоацетатом (51мг, 0,1бммоль). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом Згод і концентрували. Залишок розподіляли між ЕІЮАс та Мансоз. Органічний шар промивали Н2гО, висушували за допомогою Ма»5О54, фільтрували і концентрували. Неочищений продукт очищали шляхом колонкової хроматографії на силікагелі (395 2-пропанолу/СНоСі») для одержання дибензилфосфонату (45мг, 5295) у вигляді білої твердої речовини.Mag25O4, filtered and concentrated. The crude product was purified by column chromatography to give the intermediate dibenzyl phosphite (85 mg, 0.11 mmol), which was dissolved in CH3ZSM (2 mL) and treated with iodobenzenedithioacetate (51 mg, 0.1 mmol). The reaction mixture was stirred at room temperature for 1 h and concentrated. The remainder was distributed between EIUAs and Mansoz. The organic layer was washed with H2H0, dried with Ma»5O54, filtered and concentrated. The crude product was purified by column chromatography on silica gel (395 2-propanol/CH2Cl) to give dibenzylphosphonate (45 mg, 5295) as a white solid.

Приклад 9Example 9

Двонатрієва сіль фосфонової кислоти 12: До розчину 11 (25мг, 0,0Зммоль) в ЕІЮАс (2мл) додавали 1095 Ра/С (10мг). Суспензію перемішували в атмосфері Нео (балон) при кімнатній температурі протягом 4год. Реакційну суміш фільтрували крізь пробку целіту. Фільтрат концентрували і висушували у вакуумі для одержання фосфонової кислоти, яку розчиняли у НгО (мл) і обробляли за допомогою Мансоз (2,53мг,Disodium salt of phosphonic acid 12: To a solution of 11 (25 mg, 0.0 mmol) in EtOAc (2 mL) was added 1095 Pa/C (10 mg). The suspension was stirred in a Neo atmosphere (balloon) at room temperature for 4 hours. The reaction mixture was filtered through a celite plug. The filtrate was concentrated and dried in vacuo to give phosphonic acid, which was dissolved in HgO (ml) and treated with Mansoz (2.53 mg,

О,Обммоль). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1год і ліофілізували до наступного дня для одержання двонатрієвої солі фосфонової кислоти (19,77мг, 9595, 55 273777) у вигляді білої твердої речовини: "Н ЯМР (СОзО0) б 7,81 (а, У - 9,0 Гц, 2Н), 7,35 (а, 9 - 8,1 Гц, 2Н), 7,27-7,09 (т, 5Н), 5,57 (а, 9 - 5,1 Гу, 1Н), 5,07 (т, 1Н), 4,87-4,40 (т, ЗН), 3,93-3,62 (т, 6Н), 3,45-2,6 (т, 6Н), 2,0 (т, 2Н), 1,55 (т, 1Н), 0,95-0,84 (т, 6Н).Oh, Obmmol). The reaction mixture was stirred at room temperature for 1 hour and lyophilized until the next day to obtain the disodium salt of phosphonic acid (19.77 mg, 9595, 55 273777) in the form of a white solid: "H NMR (CO3O) b 7.81 (a, U - 9.0 Hz, 2H), 7.35 (a, 9 - 8.1 Hz, 2H), 7.27-7.09 (t, 5H), 5.57 (a, 9 - 5.1 Gu, 1H), 5.07 (t, 1H), 4.87-4.40 (t, ЗН), 3.93-3.62 (t, 6H), 3.45-2.6 (t, 6H) , 2.0 (t, 2H), 1.55 (t, 1H), 0.95-0.84 (t, 6H).

Приклад 10Example 10

Дибензилфосфонат 14: Розчин 13 (0,80г, 0,93ммоль) та 1Н-тетразолу (98мг, 1,399ммоль) у СНоСі» (15мл) обробляли дибензилдізопропілфосфорамідитом (0,4Змл, 1,39ммоль) і перемішували при кімнатній температурі до наступного дня. Продукт розподіляли між СНоСі» та Н2О, висушували за допомогоюDibenzylphosphonate 14: A solution of 13 (0.80g, 0.93mmol) and 1H-tetrazole (98mg, 1.399mmol) in SiOCl (15ml) was treated with dibenzyldiisopropylphosphoramidite (0.4ml, 1.39mmol) and stirred at room temperature overnight. The product was partitioned between СНоСи» and H2O, dried with

Маг25О4, фільтрували і концентрували. Неочищений продукт очищали шляхом колонкової хроматографії для одержання проміжного дибензилфосфіту (0,68г, 6790). До розчину дибензилфосфіту (0,39г, 0,35ммоль) у СНіСМ (5мл) додавали йодобензолдитіоацетат (0,17г, 0,5З3ммоль). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 2год і концентрували. Залишок розподіляли між ЕОАс та Мансоз.Mag25O4, filtered and concentrated. The crude product was purified by column chromatography to give the intermediate dibenzyl phosphite (0.68g, 6790). Iodobenzenedithioacetate (0.17g, 0.53mmol) was added to a solution of dibenzylphosphite (0.39g, 0.35mmol) in CHNiSM (5ml). The reaction mixture was stirred at room temperature for 2 hours and concentrated. The remainder was distributed between EOAs and Mansoz.

Органічний шар промивали Нг2О, висушували за допомогою Ма»5О»4, фільтрували і концентрували.The organic layer was washed with Hg2O, dried with Ma»5O»4, filtered and concentrated.

Неочищений продукт очищали шляхом колонкової хроматографії на силікагелі (395 2-пропанолу/СНесСі») для одержання дибензилфосфонату (0,35г, 8895) у вигляді білої твердої речовини.The crude product was purified by column chromatography on silica gel (395 2-propanol/CNesSi) to give dibenzylphosphonate (0.35 g, 8895) as a white solid.

Приклад 11Example 11

Двонатрієва сіль фосфонової кислоти 15: До розчину 14 (0,39г, 0,35ммоль) в ЕІЮАс (ЗОмл) додавали 1095 Ра/С (0,10г). Суспензію перемішували в атмосфері Нео (балон) при кімнатній температурі протягом 4год. Реакційну суміш фільтрували крізь пробку целіту. Фільтрат концентрували і висушували у вакуумі для одержання фосфонової кислоти, яку розчиняли у НгО (Змл) і обробляли за допомогою Мансоз (58мг, 0,70ммоль). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1год і ліофілізували до наступного дня для одержання двонатрієвої солі фосфонової кислоти (0,31г, 9095, 55 273811) у вигляді білої твердої речовини: "Н ЯМР (СОзО0) б 7,81 (а, У - 9,0 Гц, 2Н), 7,43-7,2 (т, 7Н), 7,13 (а, У - 9,0 Гц, 2Н), 6,9 (т, 2Н), 5,55 (0,9 - 4,8 Гц, 1Н), 5,07 (т, 2Н), 4,87(т, 1Н), 4,64-4,4 (т, 4Н), 3,93-3,62 (т, 9Н), 3,33-2,63 (т, 5Н), 2,11 (т, 1Н), 1,6-1,42 (т, 4Н), 1,38-1,25 (т, 7Н), 0,95 (а, У - 6,3 Гц, ЗН), 0,84 (й, У - 6,3 Гц, ЗН).Disodium salt of phosphonic acid 15: To a solution of 14 (0.39g, 0.35mmol) in EtOAc (30ml) was added 1095 Pa/C (0.10g). The suspension was stirred in a Neo atmosphere (balloon) at room temperature for 4 hours. The reaction mixture was filtered through a celite plug. The filtrate was concentrated and dried in vacuo to give phosphonic acid, which was dissolved in H2O (3ml) and treated with Mansoz (58mg, 0.70mmol). The reaction mixture was stirred at room temperature for 1 hour and lyophilized until the next day to obtain the disodium salt of phosphonic acid (0.31 g, 9095, 55 273811) in the form of a white solid: "H NMR (CO3O) b 7.81 (a, U - 9.0 Hz, 2H), 7.43-7.2 (t, 7H), 7.13 (a, U - 9.0 Hz, 2H), 6.9 (t, 2H), 5.55 ( 0.9 - 4.8 Hz, 1H), 5.07 (t, 2H), 4.87 (t, 1H), 4.64-4.4 (t, 4H), 3.93-3.62 (t, 9H), 3.33-2.63 (t, 5H), 2.11 (t, 1H), 1.6-1.42 (t, 4H), 1.38-1.25 (t , 7Н), 0.95 (а, У - 6.3 Hz, ЗН), 0.84 (y, У - 6.3 Hz, ЗН).

Приклади одержання циклокарбонілоподібних фосфонатних інгібіторів протеази (ССРРІ)Examples of preparation of cyclocarbonyl-like phosphonate protease inhibitors (SPPRI)

ФосфонамідатніпролікиPhosphonamidate prodrugs

ВелVel

Поролі - ї НеPoroli - not

ММ Ж чу но он а,MM J chu no he a,

СтелиCeilings

Проліproly

Схема 1-2 Синтез каркасаScheme 1-2 Synthesis of the framework

Схема 3-10 Фосфонати Р2'"-бензилового етеруScheme 3-10 Phosphonates of P2'"-benzyl ether

Схема 11-13 Фосфонати Р2'-алкілового етеруScheme 11-13 P2'-alkyl ether phosphonates

Схема 14-17 Фосфонати Р2'"-бензиламідуScheme 14-17 Phosphonates of P2'"-benzylamide

Схема 18-25 Р1 -фосфонатиScheme 18-25 P1 -phosphonates

Схема 50 РеагентиScheme 50 Reagents

Схема 1 нен нсеІ чи де -Я5У 1 14Scheme 1 does not exist or where -Y5U 1 14

Перетворення 1 на 1,1 описано у 9. Огд Спет 1996,61, р 444 - 450The conversion of 1 to 1.1 is described in 9. Ogd Spet 1996,61, p 444 - 450

Схема2Scheme 2

Не Нсох те ІНСькNot Nsoh te INsk

З шле дн. пд де н ні . ів 24 22 23 24 св свв М ви" Її ові 25 оFrom the day pd de n no. iv 24 22 23 24 sv sv M you" Her ovi 25 o

МНН, н Хр яву «В ВMNN, n Hr yavu "V V

ТУ ів й 27 28 о о ню" нн як кн піка яву п 28 нн н 240 , янTU iv y 27 28 o o nyu" nn as kn pika yavu p 28 nn n 240 , jan

Метиловий естер 2-бензилоксикарбоніламіно-3-(4-трет-бутокси-феніл)-пропіонової кислоти (23) нН-О-Туг-О-те гідрохлорид 2.1 (25г, 107,7ммоль) розчиняють у метиленхлориді (150мл) та водному бікарбонаті натрію (22г у 150мл води), а потім охолоджують до 0"С. До одержаного в результаті розчину поволі додають бензилхлороформат (20г, 118ммоль). Після завершення додавання одержаний в результаті розчин нагрівають до кімнатної температури, а потім перемішують протягом 2год. Органічну фазу відокремлюють, висушують над Маг25О4 і концентрують під зниженим тиском для одержання необробленого карбамату 2,2 (35г). Необроблений продукт СВ2-Туї-ОМе розчиняють у метиленхлориді (З0Омл), що містить концентровану Нг5О4. Через розчин барботують ізобутен протягом бгод. Реакційну суміш потім охолоджують до 0"С і нейтралізують насиченим водним розчином МансСоз. Органічну фазу відокремлюють, висушують, концентрують під зниженим тиском і очищають шляхом колонкової хроматографії на силікагелі для одержання трет-бутилового етеру 2,3 (25,7г, 6295).Methyl ester of 2-benzyloxycarbonylamino-3-(4-tert-butoxy-phenyl)-propionic acid (23) nH-O-Thug-O-te hydrochloride 2.1 (25g, 107.7mmol) is dissolved in methylene chloride (150ml) and aqueous bicarbonate of sodium (22 g in 150 ml of water), and then cooled to 0"C. Benzyl chloroformate (20 g, 118 mmol) was slowly added to the resulting solution. After the addition was complete, the resulting solution was heated to room temperature and then stirred for 2 hours. The organic phase separated, dried over Mag25O4 and concentrated under reduced pressure to give the crude carbamate 2.2 (35 g). The crude CB2-Thui-OMe product was dissolved in methylene chloride (30 Oml) containing concentrated Hg5O4. Isobutene was bubbled through the solution for 2 h. The reaction mixture was then cooled to 0"C and neutralized with a saturated aqueous solution of MansSoz. The organic phase is separated, dried, concentrated under reduced pressure and purified by column chromatography on silica gel to obtain tert-butyl ether 2,3 (25.7 g, 6295).

Бензиловий естер (2-(4-трет-бутокси-феніл)-1-форміл-етил|-карбамінової кислоти (2.4) |джерело: .. 0.Benzyl ester (2-(4-tert-butoxy-phenyl)-1-formyl-ethyl|-carbamic acid (2.4) | source: .. 0.

С. 1997,62,38841.P. 1997,62,38841.

До перемішуваного при -78"С розчину у метиленхлориді (бОмл) сполуки 2,3 протягом 15хв додавалиCompound 2.3 was added to a solution in methylene chloride (bOml) stirred at -78"C for 15 minutes

ОПІВА!. (82мл 1,5М у толуолі, 123ммоль). Одержаний в результаті розчин перемішували при -78"С протягомOPIVA!. (82 ml of 1.5 M in toluene, 123 mmol). The resulting solution was stirred at -78"C for a while

ЗОхв. Після цього поволі додають розчин ЕТН/ЗбОю НСІ (9/1; 15мл). Розчин додають до інтенсивно перемішуваного водного розчину НСІ (бО0Омл, 1М) при 0"С. Шари після цього відокремлюють і водну фазу екстрагують холодним метиленхлоридом. Комбіновані органічні фази промивають холодним водним розчином 1М НСЇ, водою, висушують над Ма»5О:4, а потім концентрують під зниженим тиском для одержання необробленого альдегіду 2.4 (20г, 9190).REFERENCE After that, a solution of ETH/ZbOu NSI (9/1; 15 ml) is slowly added. The solution is added to an intensively stirred aqueous solution of HCl (bO0Oml, 1M) at 0"C. The layers are then separated and the aqueous phase is extracted with cold methylene chloride. The combined organic phases are washed with a cold aqueous solution of 1M HCl, water, dried over Ma»5O:4, and then concentrated under reduced pressure to obtain crude aldehyde 2.4 (20g, 9190).

Бензиловий естер |4-бензилоксикарбоніламіно-1-(4-трет-бутокси-беюийл)-5-(4-трет-бутокси-феніл)-2,3- дигідрокси-пентил|-карбамінової кислоти (2.5)Benzyl ester |4-benzyloxycarbonylamino-1-(4-tert-butoxy-butyl)-5-(4-tert-butoxy-phenyl)-2,3-dihydroxy-pentyl|-carbamic acid (2.5)

До суспензії МСІз!(ТНЕ)з у метиленхлориді (150мл) при кімнатній температурі додають цинковий порошок (2,9г, 44ммоль) і одержаний в результаті розчин потім перемішують при кімнатній температурі протягом 1 години. Після цього додають розчин альдегіду 2.4 (20г, 5бммоль) у метиленхлориді (100мл) протягом 1Охв. Одержаний в результаті розчин після цього перемішують при кімнатній температурі до наступного дня, виливають у водний розчин Н25Ох крижаної температури (8мл у 200мл) і перемішують приZinc powder (2.9g, 44mmol) was added to a suspension of MCIz!(TNE)z in methylene chloride (150ml) at room temperature, and the resulting solution was then stirred at room temperature for 1 hour. After that, a solution of aldehyde 2.4 (20 g, 5 mmol) in methylene chloride (100 ml) is added for 1 h. The resulting solution is then stirred at room temperature until the next day, poured into an aqueous solution of H25Ox at ice temperature (8 ml in 200 ml) and stirred at

ОС протягом ЗОхв. Розчин метиленхлориду відокремлюють, промивають 1М НСІ доки промивальний розчин не набуває блакитного кольору. Органічний розчин після цього концентрують під зниженим тиском (під час концентрації утворюються тверді речовини) і розводять гексаном. Осад збирають і ретельно промивають сумішшю гексану/метиленхлориду для одержання продукту діолу 2,5. Фільтрат концентрують під зниженим тиском і піддають хроматографії на силікагелі для одержання ще 1,5г сполуки 2.5 (Загальна кількість - 13г, 6595).OS during ЗОхв. The methylene chloride solution is separated, washed with 1M HCl until the washing solution acquires a blue color. The organic solution is then concentrated under reduced pressure (solids are formed during concentration) and diluted with hexane. The precipitate is collected and thoroughly washed with a mixture of hexane/methylene chloride to obtain the product diol 2.5. The filtrate is concentrated under reduced pressure and subjected to chromatography on silica gel to obtain another 1.5 g of compound 2.5 (Total amount - 13 g, 6595).

Бензиловий естер (1-15-Д1-бензилоксикарбоніламіно-2-(4-трет-бутокси-феніл)-етил|-2,2-диметил-Benzyl ester (1-15-D1-benzyloxycarbonylamino-2-(4-tert-butoxy-phenyl)-ethyl|-2,2-dimethyl-

И,З|діоксолан-4-іл)у-2-(4-трет-бутокси-феніл)-етил|-карбамінової кислоти (2.6)I,Z|dioxolan-4-yl)y-2-(4-tert-butoxy-phenyl)-ethyl|-carbamic acid (2.6)

Діол 2.5 (бг, 7ммоль) розчиняють в ацетоні (120мл), 2,2-диметоксипропані (2Омл) та р- толуолсульфонаті піридинію (120мг, О,бммоль). Одержаний у результаті розчин піддають дефлегмації протягом ЗОхв., а потім концентрують під зниженим тиском майже до сухого стану. Одержану в результаті суміш розподіляють між метиленхлоридом та насиченим водним розчином Мансоз, висушують, концентрують під зниженим тиском і очищають шляхом хроматографії на колонці з силікагелем для одержання ізопропіліден-захищеного діолу 2.6 (4,8г, 92965). 4,8-біс-(4-трет-бутокси-бензил)-2,2-диметил-гексагідро-1,3-діокса-5,7-діаза-азулен-б-он (2.8)Diol 2.5 (bg, 7 mmol) was dissolved in acetone (120 mL), 2,2-dimethoxypropane (2 O mL), and pyridinium p-toluenesulfonate (120 mg, 0.0 mmol). The resulting solution is dephlegmated for 30 minutes, and then concentrated under reduced pressure to almost dryness. The resulting mixture was partitioned between methylene chloride and saturated aqueous Mansoze solution, dried, concentrated under reduced pressure, and purified by silica gel column chromatography to give isopropylidene-protected diol 2.6 (4.8 g, 92965). 4,8-bis-(4-tert-butoxy-benzyl)-2,2-dimethyl-hexahydro-1,3-dioxa-5,7-diaza-azulene-b-one (2.8)

Діол 2.6 розчиняють в ЕЮАсС/ЕЮН (1Омл/2мл) у присутності 1095 Ра/С і гідрогенізують в умовах атмосферного тиску для одержання діаміно-сполуки 2.7. До розчину необробленої сполуки 2.7 у 1,1,2,2- тетрахлороетан додають 1,1-карбоксидиімідазол (1,05г, 6б,5ммоль) при кімнатній температурі. Суміш перемішують протягом 10хв і одержаний в результаті розчин після цього по краплях додають до розчину 1,12,2'-тетрахлороетану (150мл) при дефлегмації. Через ЗОхв реакційну суміш охолоджують до кімнатної температури і промивають 595 водним розчином лимонної кислоти, висушують над Маг50О»4, концентрують під зниженим тиском і очищають шляхом хроматографії на колонці з силікагелем для одержання похідної циклосечовини 2.8 (1,92г, 6095 у 2 етапи). 5,6-дигідрокси-4,7-біс-(4-гідрокси-бензил)-|1 З|діазепан-2-он (2.9)Diol 2.6 is dissolved in ЕХАСС/ЕХН (1Омл/2мл) in the presence of 1095 Pa/С and hydrogenated under conditions of atmospheric pressure to obtain diamino-compound 2.7. To a solution of crude compound 2.7 in 1,1,2,2-tetrachloroethane, 1,1-carboxydiimidazole (1.05 g, 6 b, 5 mmol) was added at room temperature. The mixture is stirred for 10 minutes, and the resulting solution is then added dropwise to a solution of 1,12,2'-tetrachloroethane (150 ml) under reflux. The reaction mixture is cooled to room temperature through ZOhv and washed with 595% aqueous citric acid solution, dried over Mag50O»4, concentrated under reduced pressure and purified by silica gel column chromatography to obtain cyclourea derivative 2.8 (1.92g, 6095 in 2 steps). 5,6-dihydroxy-4,7-bis-(4-hydroxy-benzyl)-|1Z|diazepan-2-one (2.9)

Циклічну сечовину 2.8 (0,4г, 0,78ммоль) розчиняли у дихлорометані (Змл) і обробляли ТРА (1мл).Cyclic urea 2.8 (0.4 g, 0.78 mmol) was dissolved in dichloromethane (3 mL) and treated with TPA (1 mL).

Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 2год, після чого осаджувалася біла тверда речовина. Додавали 2 краплі води та метанол (2мл) і гомогенний розчин перемішували протягом год і концентрували під зниженим тиском. Неочищену тверду речовину 2.9 висушували до наступного дня, а потім використовували без подальшого очищення. 4,8-біс-(4-гідрокси-бензил)-2,2-диметил-гексагідро-1,3-діокса-5,7-діаза-азулен-б-он (2.10)The mixture was stirred at room temperature for 2 hours, after which a white solid precipitated. 2 drops of water and methanol (2 ml) were added, and the homogeneous solution was stirred for an hour and concentrated under reduced pressure. The crude solid 2.9 was dried until the next day and then used without further purification. 4,8-bis-(4-hydroxy-benzyl)-2,2-dimethyl-hexahydro-1,3-dioxa-5,7-diaza-azulen-b-one (2.10)

Діол 2,9 (1,6г, 5,03ммоль) розчиняли у ОМЕ (бмл) та 2,2-диметоксипропані (12мл). Додавали Р-Т5ОН (95мг) і суміш перемішували при 65"С протягом Згод. Для видалення води застосовували вакуум, а потім суміш перемішували при 657"С ще протягом 1год. Надлишок диметоксипропану після цього відганяють і решті розчину у ОМЕ після цього дають нагрітися. Розчин ацетоніду 2.10 після цього може застосовуватися без подальшого очищення у наступних реакціях.Diol 2,9 (1.6g, 5.03mmol) was dissolved in OME (bml) and 2,2-dimethoxypropane (12ml). R-T5OH (95 mg) was added and the mixture was stirred at 65"C for 1 hour. A vacuum was used to remove water, and then the mixture was stirred at 657"C for another 1 hour. Excess dimethoxypropane is then distilled off and the remaining solution in OME is then allowed to heat up. Acetonide solution 2.10 can then be used without further purification in subsequent reactions.

Схема З чн М мк ро; Ш Іва рода Шо ви нив В ов за 4 ї з ї с Ме г мВ МВ Ве яз І Ве мн шщор г І, яки СК « 9 гу т 59 й ях З и: реве полем де носй - «с у ра ве М, хе й; з4 за ва сени с я сетиScheme Z chn M mk ro; Sh Iva roda Sho vy niv V ov za 4 th z iz s Me g mV MV Veyaz I Ve mn shshtor g I, which SK « 9 gu t 59 y yah Z y: reve polem de nosy - "sura ve M , hey and; with 4 for you s i seti

Все ДМ, о еЯ в, оч ту ДAll DM, oh eYa v, och tu D

Ол ех гу то. Мови за ню : за зн : икOl eh gu to. Languages for nyu: for zn: ik

З ; зи в ї зе но цех) до заWith ; zy v y zen no shop) to za

З-ціано-4-фторобензилсечовина 3.1: Розчин сечовини 1.1 (1,6г, 4,3ммоль) у ТНЕ обробляли гідридом натрію (0,5г 609о олійної дисперсії, 1З3ммоль). Суміш перемішували при кімнатній температурі протягомC-cyano-4-fluorobenzylurea 3.1: A solution of urea 1.1 (1.6g, 4.3mmol) in TNE was treated with sodium hydride (0.5g of 609o oil dispersion, 133mmol). The mixture was stirred at room temperature for

ЗОохв, а потім обробляли З3-ціано-4-фторобензилбромідом 3,9 (1,0г, 4, дммоль). Одержаний в результаті розчин перемішували при кімнатній температурі протягом Згод, концентрували під зниженим тиском, а потім розподіляли між СН2Сі» та насиченим розчином розсолу, що містив 195 лимонну кислоту. Органічну фазу відокремлювали, висушували над сульфатом натрію, фільтрували і концентрували під зниженим тиском. Залишок очищали шляхом елюювання на силікагелі з 15-2595 етилацетату у гексанах для одержання на виході сечовини 3.1 (1,5г, 6995) у вигляді білої піни.ZOochv, and then treated with 3-cyano-4-fluorobenzyl bromide 3.9 (1.0 g, 4, dmmol). The resulting solution was stirred at room temperature for 1 h, concentrated under reduced pressure, and then partitioned between CH2Si" and a saturated brine solution containing 195% citric acid. The organic phase was separated, dried over sodium sulfate, filtered and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by elution on silica gel with 15-2595 ethyl acetate in hexanes to yield urea 3.1 (1.5 g, 6995) as a white foam.

Бензиловий етер 3.2: Розчин сполуки 3.1 (0,56г, 1,1ммоль) у ОМЕ (5мл) обробляли гідридом натрію (дФОмг 6095 олійної дисперсії 2,2ммоль) і одержану в результаті суміш перемішували при кімнатній температурі протягом З0хв. Додавали 4-бензилоксибензилхлорид 3,10 (0,31г, 1,3ммоль) і одержаний в результаті розчин перемішували при кімнатній температурі протягом Згод. Суміш концентрували під зниженим тиском, а потім розподіляли між СНо2Сі» та насиченим розсолом розчин. Органічну фазу відокремлювали, висушували над сульфатом натрію, фільтрували і концентрували під зниженим тиском.Benzyl ether 3.2: A solution of compound 3.1 (0.56g, 1.1mmol) in OME (5ml) was treated with sodium hydride (dFOmg 6095 oil dispersion 2.2mmol) and the resulting mixture was stirred at room temperature for 30min. 4-benzyloxybenzyl chloride 3.10 (0.31 g, 1.3 mmol) was added and the resulting solution was stirred at room temperature for 1 h. The mixture was concentrated under reduced pressure, and then distributed between СНо2Си» and a brine-saturated solution. The organic phase was separated, dried over sodium sulfate, filtered and concentrated under reduced pressure.

Залишок очищали шляхом елюювання на силікагелі з 1-1095 етилацетатом у гексанах для одержання на виході сполуки 3.2 (0,52г, 67905) у вигляді білої піни.The residue was purified by elution on silica gel with 1-1095 ethyl acetate in hexanes to yield compound 3.2 (0.52 g, 67905) as a white foam.

Індазол 3.3: Бензиловий етер 3.2 (0,51г, 0,73ммоль) розчиняли у п-бутанол (1Омл) і обробляли гідразингідратом (1г, 20ммоль). Суміш піддавали дефлегмації протягом 4год, а потім давали охолонути до кімнатної температури. Суміш концентрували під зниженим тиском і залишок після цього розподіляли міжIndazole 3.3: Benzyl ether 3.2 (0.51g, 0.73mmol) was dissolved in p-butanol (10ml) and treated with hydrazine hydrate (1g, 20mmol). The mixture was refluxed for 4 hours, and then allowed to cool to room temperature. The mixture was concentrated under reduced pressure and the residue was then partitioned between

СНесі» та 1095 розчином лимонної кислоти. Органічну фазу відокремлювали, концентрували під зниженим тиском, а потім очищали шляхом елюювання на колонці з силікагелем з 596 метанолом у СНоСі» для одержання індазолу 33 (0,42г, 8295) у вигляді білої твердої речовини.SNesi" and 1095 citric acid solution. The organic phase was separated, concentrated under reduced pressure, and then purified by eluting on a silica gel column with 596 methanol in SiOCl to give indazole 33 (0.42g, 8295) as a white solid.

Вос-індазол 3,4: Розчин індазолу 3.3 (04г, 0,59ммоль) у СНоСі» (1Омл) обробляли діізопропілетиламіном (0,19г, 1,5ммоль), ОМАР (0,18г, 1,4ммоль), та ди-трет-бутилдикарбонатом (0,4г, 2ммоль). Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом Згод, а потім розподіляли між СНеоСі» та 595 розчином лимонної кислоти. Органічну фазу відокремлювали, висушували над сульфатом натрію, фільтрували і концентрували під зниженим тиском. Залишок очищали шляхом елюювання на силікагелі з 2906 метанолом у СНеоСі» для одержання 3.4 (0,42г, 7195).Bos-indazole 3,4: A solution of indazole 3.3 (04g, 0.59mmol) in SiOCl (10ml) was treated with diisopropylethylamine (0.19g, 1.5mmol), OMAR (0.18g, 1.4mmol), and di-tert -butyl dicarbonate (0.4 g, 2 mmol). The mixture was stirred at room temperature for 1 h and then partitioned between SNeoSi and 595% citric acid solution. The organic phase was separated, dried over sodium sulfate, filtered and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by elution on silica gel with 2906 methanol in SNeoSi to give 3.4 (0.42g, 7195).

Фенол 3.5: Розчин 3.4 (З0Омг, 0,Зммоль) в етилацетаті (1Омл) та метанолі (1Омл) обробляли 1095 Ра/С (40мг) і перемішували в атмосфері водню (балон) протягом 16бгод. Каталізатор видаляли шляхом фільтрації і фільтрат концентрували під зниженим тиском для одержання на виході 3.5 у вигляді білого порошку. Його використовували без подальшого очищення.Phenol 3.5: A solution of 3.4 (300mg, 0.3mmol) in ethyl acetate (10ml) and methanol (10ml) was treated with 1095 Ra/C (40mg) and stirred under a hydrogen atmosphere (balloon) for 16h. The catalyst was removed by filtration and the filtrate was concentrated under reduced pressure to yield 3.5 as a white powder. It was used without further purification.

Дибензиловий естер 3.6: Розчин 3.5 (0,1ммоль) у ТНЕ (5мл) обробляли дибензилтрифлатом 3.11 (90мг, О0,2ммоль) та карбонатом цезію (0,19г, 0,Зммоль). Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 4год, а потім концентрували під зниженим тиском. Залишок розподіляли між СНеосСі» та насиченим розсолом. Органічну фазу відокремлювали, висушували над сульфатом натрію, фільтрували і концентрували під зниженим тиском. Залишок очищали шляхом елюювання на силікагелі з 20-4095 етилацетатом у гексанах для одержання 3.6 (7Омг, 5995). "Н ЯМР (СОСІз): б 8,07 (й, 1Н), 7,20-7,43 (т, 16Н), 7,02-7,15 (т, 8 Н), 6,80 (а, 2Н), 5,07-5,18 (т, 4Н), 5,03 (й, 1), 4,90 (а, 1), 4,20 (а, 2Н), 3,74-3,78 (т, 4Н), 3,20 (а, 1Н), 3,05 (а, 1Н) 2,80-2,97 (т, 4Н), 1,79 (5, 9Н), 1,40 (5, 18Н), 1,26 (5, 6Н); З'Р ЯМР (СОСІЗ»): 20,5млн 1Dibenzyl ester 3.6: A solution of 3.5 (0.1 mmol) in TNE (5 mL) was treated with dibenzyl triflate 3.11 (90 mg, O0.2 mmol) and cesium carbonate (0.19 g, 0.3 mmol). The mixture was stirred at room temperature for 4 hours, and then concentrated under reduced pressure. The residue was partitioned between SNeosSi" and saturated brine. The organic phase was separated, dried over sodium sulfate, filtered and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by eluting on silica gel with 20-4095 ethyl acetate in hexanes to give 3.6 (7Omg, 5995). "H NMR (SOCI3): b 8.07 (y, 1H), 7.20-7.43 (t, 16H), 7.02-7.15 (t, 8H), 6.80 (a, 2H), 5.07-5.18 (t, 4H), 5.03 (y, 1), 4.90 (a, 1), 4.20 (a, 2H), 3.74-3.78 (t, 4H), 3.20 (a, 1H), 3.05 (a, 1H) 2.80-2.97 (t, 4H), 1.79 (5, 9H), 1.40 (5 , 18Н), 1.26 (5, 6Н); Р'Р NMR (СОСИЗ"): 20.5 million 1

Фосфонова кислота 3.7: Розчин дибензилфосфонату 3.6 (ЗОмг) в ЕІОАс (10мл) обробляли 1095 РО/С (10мг) і суміш перемішували в атмосфері водню (балон) протягом Згод. Каталізатор видаляли шляхом фільтрації і фільтрат концентрували під зниженим тиском для одержання фосфонової кислоти 3.7. її використовували без подальшого очищення.Phosphonic acid 3.7: A solution of dibenzylphosphonate 3.6 (30 mg) in EIOAc (10 ml) was treated with 1095 РО/С (10 mg) and the mixture was stirred in a hydrogen atmosphere (balloon) for 1 h. The catalyst was removed by filtration and the filtrate was concentrated under reduced pressure to obtain phosphonic acid 3.7. it was used without further purification.

Фосфонова кислота 3.8: Необроблену фосфонову кислоту 3.7 розчиняли у СНеосСі» (2мл) і обробляли трифторооцтовою кислотою (0,4мл). Одержану в результаті суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 4год. Суміш концентрували під зниженим тиском, а потім очищали шляхом препаративної НРІС (35965 СНзСМ/6595 НгО) для одержання фосфонової кислоти 3.8 (9,4мг, 5595). ІН ЯМР (СОз00): 6 7,71 (5, 1Н), 7,60 (9, 1), 6,95-7,40 (т, 15Н), 4,65 (9, 2Н), 4,17 (а, 2Н), 3,50-3,70 (т, ЗН), 3,42 (й, 1Н), 2,03-3,14 (т, 6Н); ЗР ЯМР (СОСІЗз): 17,30Phosphonic acid 3.8: Crude phosphonic acid 3.7 was dissolved in C2Cl3 (2 mL) and treated with trifluoroacetic acid (0.4 mL). The resulting mixture was stirred at room temperature for 4 hours. The mixture was concentrated under reduced pressure and then purified by preparative HPLC (35965 CH3SM/6595 NgO) to give phosphonic acid 3.8 (9.4 mg, 5595). IN NMR (CO3O): 6 7.71 (5, 1H), 7.60 (9, 1), 6.95-7.40 (t, 15H), 4.65 (9, 2H), 4.17 (a, 2H), 3.50-3.70 (t, ЗН), 3.42 (j, 1H), 2.03-3.14 (t, 6H); ZR NMR (SOSIZz): 5:30 p.m

Схема 4 ї Мне шородее вто. о т 368 ---зоо. 7, де 44Scheme of the 4th Mne shorodee Tue. about t 368 ---zoo. 7, where 44

Дибензилфосфонат 4.1: Розчин 3.6 (ЗОмг, 25мкМоль) у СНесСі» (2мл) обробляли ТРА (0, 4мл) і одержану в результаті суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 4год. Суміш концентрували під зниженим тиском і залишок очищали шляхом елюювання на силікагелі з 5090 етилацетатом у гексанах для одержання 4.1 (5мг, 2495). ІН ЯМР (СОСІз): б 6,96-7,32 (т, 25Н), 6,95 (а, 2Н), 5,07-5,18 (т, 4Н), 4,86 (а, 1Н), 4,7 5 (й, 1Н), 4,18 (9, 2Н), 3,40-3,62 (т, 4Н), 3,25 (а, 1Н), 2,80-3,15 (т, 6Н); З'Р ЯМР (СОСІв) 20,5млн; М5 : 852 (М -- Н), 874 (М -- Ма).Dibenzylphosphonate 4.1: A solution of 3.6 (30mg, 25μMol) in NaCl (2ml) was treated with TPA (0.4ml) and the resulting mixture was stirred at room temperature for 4h. The mixture was concentrated under reduced pressure and the residue was purified by eluting on silica gel with 5090 ethyl acetate in hexanes to give 4.1 (5mg, 2495). IN NMR (SOCI3): b 6.96-7.32 (t, 25Н), 6.95 (а, 2Н), 5.07-5.18 (t, 4Н), 4.86 (а, 1Н) , 4.7 5 (y, 1H), 4.18 (9, 2H), 3.40-3.62 (t, 4H), 3.25 (a, 1H), 2.80-3.15 ( t, 6H); 20.5 mln. M5: 852 (M -- H), 874 (M -- Ma).

Схема 5Scheme 5

Її (вОС)5 уро -- Е 23 вос то. Ков ва ву в2Her (vOS) 5 uro -- E 23 vos tho. Kov va vu v2

Діетилфосфонат 5.1: Розчин фенолу 3.5 (48мг, 52мкМоль) у ТНЕ (5мл) обробляли трифлатом 5.3 (5Омг, 165мкМоль) та карбонатом цезію (22мг, 0,2ммоль). Одержану в результаті суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 5год, а потім концентрували під зниженим тиском. Залишок розподіляли між СНесСі2 та насиченим розсолом. Органічну фазу відокремлювали, висушували над сульфатом натрію, фільтрували і концентрували під зниженим тиском. Залишок очищали шляхом елюювання на силікагелі зDiethylphosphonate 5.1: A solution of phenol 3.5 (48mg, 52μMol) in TNE (5mL) was treated with triflate 5.3 (5Omg, 165μMol) and cesium carbonate (22mg, 0.2mmol). The resulting mixture was stirred at room temperature for 5 hours, and then concentrated under reduced pressure. The residue was distributed between SNeSi2 and saturated brine. The organic phase was separated, dried over sodium sulfate, filtered and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by elution on silica gel with

795 метанолом у СНеСі» для одержання 5.1 (28мг, 5095). "Н ЯМР (СОСІз): б 8,06 (4, 1), 7,30-7,43 (т, 7Н), 7,02-7,30 (т, 7 Н), 6,88 (4, 2Н), 5,03 (9, 1Н), 4,90 (9, 1Н), 4,10-4,25 (т, 6Н), 3,64-3,80 (т, 4Н), 3,20 (а, тн), 3,05 (й, 1Н) 2,80-2,97 (т, 4Н), 1,79 (5, 9Н), 1,20-1,50 (т, ЗОН); З'Р ЯМР (СОСІЗз): 18,5млн!; М5 :1068 (М « Н), 1090 (М я Ма).795 with methanol in SNeSi" to obtain 5.1 (28mg, 5095). "H NMR (SOCI3): b 8.06 (4, 1), 7.30-7.43 (t, 7H), 7.02-7.30 (t, 7H), 6.88 (4, 2H), 5.03 (9, 1H), 4.90 (9, 1H), 4.10-4.25 (t, 6H), 3.64-3.80 (t, 4H), 3.20 (a, tn), 3.05 (y, 1H) 2.80-2.97 (t, 4H), 1.79 (5, 9H), 1.20-1.50 (t, ZON); P NMR (SOSIZz): 18.5 million!, M5: 1068 (M « H), 1090 (M and Ma).

Діетилфосфонат 5.2: Розчин 5.1 (28мг, 26мкМоль) у СНегсСі» (2мл) обробляли ТРА (0,4мл) і одержану в результаті суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 4 годин. Суміш концентрували під зниженим тиском і залишок очищали силікагелем для одержання 5.2 (11мг, 5595). "ІН ЯМР (СОСІз -1095Diethylphosphonate 5.2: A solution of 5.1 (28 mg, 26 μmol) in SNegSi" (2 ml) was treated with TPA (0.4 ml) and the resulting mixture was stirred at room temperature for 4 hours. The mixture was concentrated under reduced pressure and the residue was purified by silica gel to give 5.2 (11mg, 5595). "IN NMR (SOSIz -1095

СОзоОб): б 6,96-7,35 (т, 15Н), 6,82 (й, 2Н), 4,86(49, 1Н), 4,75 (а, 1Н), 4,10-4,23 (М, 6Н), 3,40-3,62 (т, 4Н), 2,80- 3,20 (т), 1,91 (6 6 Н); 'Р ЯМР (СОСІз 41095 СОзО0): 19,80 млн; МО: 728 (М -- Н).COzoOb): b 6.96-7.35 (t, 15Н), 6.82 (y, 2Н), 4.86 (49, 1Н), 4.75 (а, 1Н), 4.10-4, 23 (M, 6H), 3.40-3.62 (t, 4H), 2.80-3.20 (t), 1.91 (6 6 H); Р NMR (СОСИз 41095 СОзО00): 19.80 million; MO: 728 (M -- H).

Схема 6 шора то що 2 314-- / , У ЕЕ. у 5 вл -т в2 во ві Мода що ви по дев дууе ва 684 в ої сут со сут годе 7тлтео Ї У во --я»ю 2 іа во що; в злі 65 вв «суто песо - ен ноту -тво й Бу 6.7 вScheme 6 is a line that 2 314-- / , in EE. u 5 vl -t v2 vo vi Moda what you po dev duue wa 684 voi sut so sut gode 7tlteo Я U vo --ya»yu 2 ia vo what; in the evil of the 65th century "pure peso - en notu -tvo and Bu 6.7

З-бензилоксибензилсечовина 6.1: Сечовину 3.1 (0,87г, 1,7ммоль) розчиняли у ЮОМЕ і обробляли гідридом натрію (6095 дисперсія, 239мг, 6б,0ммоль), а потім т-бензилоксибензилбромідом 6.9 (0,6ОГг, 2,15ммоль). Суміш перемішували протягом 5год, а потім розводили етилацетатом. Розчин промивали водою, розсолом, висушували над сульфатом магнію, фільтрували і концентрували під зниженим тиском.3-Benzyloxybenzylurea 6.1: Urea 3.1 (0.87g, 1.7mmol) was dissolved in UOME and treated with sodium hydride (6095 dispersion, 239mg, 6b.0mmol) followed by t-benzyloxybenzylbromide 6.9 (0.6OHg, 2.15mmol). The mixture was stirred for 5 hours, and then diluted with ethyl acetate. The solution was washed with water, brine, dried over magnesium sulfate, filtered and concentrated under reduced pressure.

Залишок очищали шляхом елюювання на силікагелі з 2595 етилацетатом у гексанах для одержання сечовини 6.1 (0,9г, 75905).The residue was purified by elution on silica gel with 2595 ethyl acetate in hexanes to give urea 6.1 (0.9 g, 75905).

Індазол 6.2: Сечовина 6.1 (41мг, 59мкМоль) розчиняли у п-бутанолі (1,5мл) і обробляли гідразингідратом (100мкл, 100ммоль). Суміш піддавали дефлегмації протягом 2год, а потім давали охолонути. Суміш розводили етилацетатом, промивали 1095 розчином лимонної кислоти, розсолом, насиченим Мансоз і, нарешті, знову розсолом. Органічну фазу висушували над сульфатом натрію, фільтрували і концентрували під зниженим тиском для одержання неочищеного продукту 6.2 (З5мг, 8390).Indazole 6.2: Urea 6.1 (41 mg, 59 µmol) was dissolved in n-butanol (1.5 mL) and treated with hydrazine hydrate (100 µL, 100 mmol). The mixture was refluxed for 2 hours, and then allowed to cool. The mixture was diluted with ethyl acetate, washed with 1095 citric acid solution, brine saturated with Mansoze and, finally, again with brine. The organic phase was dried over sodium sulfate, filtered and concentrated under reduced pressure to obtain crude product 6.2 (35mg, 8390).

ІСпет. Віої. 1998, 5, 597-608.ISpet. Vioi 1998, 5, 597-608.

Вос-індазол 6.3: Індазол 6.2 (1,04г, 1,47ммоль) розчиняли у СНоСі» (20мл) і обробляли ди-ї- бутилдикарбонатом (1,28г, 5,9ммоль), ОМАР (0,18г, 1,9ммоль) та ОІРЕА (1,02мл, 9,9ммоль). Суміш перемішували протягом Згод, а потім розводили етилацетатом. Розчин промивали 595 розчином лимонної кислоти, МанНсСОз, розсолом, висушували над сульфатом магнію, фільтрували і концентрували під зниженим тиском. Залишок очищали шляхом елюювання на силікагелі з 5095 етилацетатом у гексанах для одержання 6.3 (0,71г, 49905).Bos-indazole 6.3: Indazole 6.2 (1.04g, 1.47mmol) was dissolved in SiOCl (20ml) and treated with di-butyl dicarbonate (1.28g, 5.9mmol), OMAR (0.18g, 1.9mmol) and OIREA (1.02ml, 9.9mmol). The mixture was stirred for 1 h and then diluted with ethyl acetate. The solution was washed with 595% citric acid solution, ManHsCO3, brine, dried over magnesium sulfate, filtered and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by eluting on silica gel with 5095 ethyl acetate in hexanes to give 6.3 (0.71 g, 49905).

Фенол 6.4: Сполуку 6.3 (20мг, 0,021ммоль) розчиняли у МеОН (мл) та ЕЮАсС (мл) і обробляли 1090Phenol 6.4: Compound 6.3 (20 mg, 0.021 mmol) was dissolved in MeOH (mL) and EtOAc (mL) and treated with 1090

Ра/ С каталізатором (5мг). Суміш перемішували в атмосфері водню (балон) до завершення. Каталізатор видаляли шляхом фільтрації і фільтрат концентрували під зниженим тиском для одержання сполуки 6.4 (19мг, 10095).Ra/ With a catalyst (5mg). The mixture was stirred in a hydrogen atmosphere (balloon) until completion. The catalyst was removed by filtration and the filtrate was concentrated under reduced pressure to give compound 6.4 (19mg, 10095).

Дибензилфосфонат 6.5: Розчин сполуки 6.4 (0,34г, 0,37ммоль) в ацетонітрилі (мл) обробляли С52СОз3 (0,36г, 1,1ммоль) та трифлатом 3.11 (0,18мл, 0,52ммоль). Реакційну суміш перемішували протягом 1год.Dibenzylphosphonate 6.5: A solution of compound 6.4 (0.34g, 0.37mmol) in acetonitrile (ml) was treated with C52CO3 (0.36g, 1.1mmol) and triflate 3.11 (0.18ml, 0.52mmol). The reaction mixture was stirred for 1 hour.

Реакційну суміш фільтрували і фільтрат після цього концентрували під зниженим тиском. Залишок повторно розчиняли в ЕІЮАс, промивали водою, насиченим МанНсоз і, нарешті, розсолом, висушували надThe reaction mixture was filtered and the filtrate was then concentrated under reduced pressure. The residue was re-dissolved in EtOAc, washed with water saturated with NaOH and, finally, with brine, dried over

М95Бо», фільтрували і концентрували під зниженим тиском. Залишок очищали шляхом елюювання на силікагелі з гексаном: Е(ОАс (1:1) для одержання сполуки 6.5 (0,32г, 73905).M95Bo", was filtered and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by elution on silica gel with hexane:E(OAc (1:1)) to obtain compound 6.5 (0.32 g, 73905).

Фосфонова кислота 6.6: Сполуку 6.5 (208мг, 0,174ммоль) обробляли таким самим способом, як бензилфосфонат 3.6 при одержанні фосфонатної двокислоти 3.7, за винятком того, що як розчинник застосовували Меон, для одержання сполуки 6.6 (16бмг, 9490).Phosphonic acid 6.6: Compound 6.5 (208mg, 0.174mmol) was treated in the same manner as benzylphosphonate 3.6 to give the phosphonate diacid 3.7, except Meon was used as the solvent to give compound 6.6 (16bmg, 9490).

Фосфонова кислота 6.7: Сполуку 6.6 (89мг, 0,08вммоль) обробляли згідно з умовами, описаними наPhosphonic acid 6.7: Compound 6.6 (89 mg, 0.08 vmmol) was treated according to the conditions described in

Схемі З для перетворення 3.7 на 3.8. Залишок очищали шляхом препаративної НРІГС, елююючи з градієнтом 9095 метанолу у 100мММ ТЕА бікарбонатного буфера та 10095 ТЕА бікарбонатного буфера для одержання фосфонової кислоти 6.7 (16бмг, 27905)Schemes C for converting 3.7 to 3.8. The residue was purified by preparative HPLC, eluting with a gradient of 9095 methanol in 100 mM TEA bicarbonate buffer and 10095 TEA bicarbonate buffer to give phosphonic acid 6.7 (16bmg, 27905)

Бісамідат 6.8: Трифенілфосфін (112мг, 0,4Зммоль) та Айїагіпіо!І-2 (95мг, 0,4Зммоль) змішували у сухому піридині (0,5мл). У суміжній колбі двокислоту 6.7 (48мг, 0,71ммоль) суспендували у сухому піридині (0,5мл) і обробляли ОІРЕА (0,075мл 0,4Зммоль) та гідрохлоридом І -АІа-бутилового естеру (78мг, 0,4Зммоль) і, нарешті, трифенілфосфіном, сумішшю АїдгіпіоІ--. Реакційну суміш перемішували в атмосфері азоту протягом 24год, потім концентрували під зниженим тиском. Залишок очищали шляхом препаративноїBisamidate 6.8: Triphenylphosphine (112 mg, 0.4 µmmol) and Alyahipio!I-2 (95 mg, 0.4 µmmol) were mixed in dry pyridine (0.5 mL). In an adjacent flask, diacid 6.7 (48 mg, 0.71 mmol) was suspended in dry pyridine (0.5 mL) and treated with OIREA (0.075 mL, 0.4 μmol) and I -AIa-butyl ester hydrochloride (78 mg, 0.4 μmol), and finally, triphenylphosphine, a mixture of AidhipioI--. The reaction mixture was stirred in a nitrogen atmosphere for 24 hours, then concentrated under reduced pressure. The residue was purified by preparative methods

НРІС, елююючи з градієнтом від 595 до 9595 ацетонітрилу у воді. Одержаний продукт після цього далі очищують шляхом елюювання на силікагелі з СНоСі» : МеОнН (9:1) для одержання сполуки 6.8 (У9мг, 1495).HRIS, eluting with a gradient of 595 to 9595 acetonitrile in water. The obtained product is then further purified by elution on silica gel with СНоСи»: MeOHN (9:1) to obtain compound 6.8 (U9mg, 1495).

Схема 7 ой ї зрос» вод А ві Не "ня ДИБь- ' тал 72Scheme 7 of the growth of water A in Ne "nya DIB-'tal 72

Діетилфосфонат 7.1: Сполуку 6.4 (164мг, 0,179ммоль) обробляли згідно з процедурою, яку застосовують для утворення сполуки 6.5, за винятком того, що замість трифлату 3.11 застосовували трифлат 5.3 для одержання сполуки 7.1 (142мг, 7490).Diethylphosphonate 7.1: Compound 6.4 (164mg, 0.179mmol) was treated according to the procedure used for compound 6.5, except that triflate 5.3 was used instead of triflate 3.11 to give compound 7.1 (142mg, 7490).

Діетилфосфонат 7.2: Сполуку 7.1 (57мг, 0,053ммоль) обробляли згідно з умовами, які застосовували для утворення 6.7 із 6,6. Утворений залишок очищали шляхом елюювання на силікагелі з СНоСі» : меон (9:11) для одержання сполуки 7.2 (1Змг, 33905).Diethylphosphonate 7.2: Compound 7.1 (57mg, 0.053mmol) was treated according to the conditions used for the formation of 6.7 from 6.6. The resulting residue was purified by elution on silica gel with СНоСи»: Meon (9:11) to obtain compound 7.2 (1Zmg, 33905).

Схема 8Scheme 8

Я щвос Мне алі в оолсот вв лтт но он я 82 ве мно яю Мне іворац нер адьг, лат н У но во н ноту 83 ваI shvos Mne ali v oolsot vv ltt no he 82 ve mno yayu Mne ivorac ner adg, lat n U no vo n notu 83 va

Дифенілфосфонат 8.1: Розчин 6.6 (0,67г, 0,6бммоль) у піридині (їОмл) обробляли фенолом (0,62г, б,бммоль) та ОСС (0,82мг, 3,9ммоль). Одержану в результаті суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 5хв, а потім розчин нагрівали при 70"С протягом Згод. Суміші давали охолонути до кімнатної температури, а потім розводили ЕТОАс та водою (2мл). Одержану в результаті суміш перемішували при кімнатній температурі протягом ЗОхв, а потім концентрували під зниженим тиском.Diphenylphosphonate 8.1: A solution of 6.6 (0.67g, 0.6bmmol) in pyridine (100ml) was treated with phenol (0.62g, b.mmol) and OSS (0.82mg, 3.9mmol). The resulting mixture was stirred at room temperature for 5 min, and then the solution was heated at 70°C for 1 h. The mixture was allowed to cool to room temperature, and then diluted with EtOAc and water (2 ml). The resulting mixture was stirred at room temperature for 30 min and then concentrated under reduced pressure.

Залишок розтирали з СНоСі» і білу тверду речовину, яка утворилася, видаляли шляхом фільтрації.The residue was triturated with SiO 2 , and the white solid that formed was removed by filtration.

Фільтрат концентрували під зниженим тиском і одержаний в результаті залишок очищали шляхом елюювання на силікагелі з 3095 етилацетатом у гексанах для одержання на виході 8.1 (0,5г, 6595). ІН ЯМР (СОСІз): б 8,08 (а, 1), 7,41 (49, 1Н), 7,05-7,35 (т, 22Н), 6,85 (й, 2Н), 6,70 (5, 1Н). 5,19 (9, 1н), 5,10 (а, тн), 4,70 (9, 2Н), 3,70-3,90 (т, 4Н), 3,20 (9, 1), 3,11 (а, 1Н), 2,80-2,97 (т, 4Н), 1,79 (5, 9Н), 1,40 (5, 18Н), 1,30 (5, 6Н); 'Р ЯМР (СОС): 12,4Змлн"!The filtrate was concentrated under reduced pressure and the resulting residue was purified by eluting on silica gel with 3095 ethyl acetate in hexanes to afford 8.1 (0.5g, 6595). IN NMR (SOCI3): b 8.08 (a, 1), 7.41 (49, 1Н), 7.05-7.35 (t, 22Н), 6.85 (y, 2Н), 6.70 (5, 1H). 5.19 (9, 1n), 5.10 (a, tn), 4.70 (9, 2H), 3.70-3.90 (t, 4H), 3.20 (9, 1), 3 .11 (a, 1H), 2.80-2.97 (t, 4H), 1.79 (5, 9H), 1.40 (5, 18H), 1.30 (5, 6H); "R NMR (SOS): 12.4 trillion"!

Дифенілфосфонат 8.2: Розчин 8.1 (0,5г, 0,42ммоль) у СНоСі» (4мл) обробляли ТРА (мл) і одержану в результаті суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 4год. Реакційну суміш концентрували під зниженим тиском і двічі азеотропували СНз3СМ. Залишок очищали шляхом елюювання на силікагелі з 595 метанол у СНоСіІ» для одержання дифенілфосфонату 8.2 (0,25г, 7195). "Н ЯМР (СОСІ»): б 7,03-7,40 (т, 21Н), 6,81-6,90 (т, ЗН), 4,96 (а, 1Н), 4,90 (й, 1Н) 4,60-4,70 (т, 2Н), 3,43-3,57 (т, 4Н), 3,20 (й, 1Н), 2,80-2,97 (т, БН); ''Р ЯМР (СОСІв): 12,1Змлн; М5 : 824 (М -- Н).Diphenylphosphonate 8.2: A solution of 8.1 (0.5g, 0.42mmol) in СНоСи» (4ml) was treated with TPA (ml) and the resulting mixture was stirred at room temperature for 4h. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure and azeotroped twice with CH3CM. The residue was purified by elution on silica gel with 595 g of methanol in СНоSiO» to obtain diphenylphosphonate 8.2 (0.25 g, 7195). "H NMR (SOSI"): b 7.03-7.40 (t, 21Н), 6.81-6.90 (t, ЗН), 4.96 (а, 1Н), 4.90 (y, 1H) 4.60-4.70 (t, 2H), 3.43-3.57 (t, 4H), 3.20 (y, 1H), 2.80-2.97 (t, BN); "P NMR (SOSIv): 12.1 Z million; M5: 824 (M -- H).

Монофенол 8.3: Монофенол 8.3 (124мг, 6895) одержували з дифенолу 8.2 шляхом обробки 1М Маон в ацетонітрилі при 070.Monophenol 8.3: Monophenol 8.3 (124mg, 6895) was prepared from diphenol 8.2 by treatment with 1M Mahon in acetonitrile at 070.

Моноамідат 8.4: До розчину у піридині (0,5мл) сполуки 8.3 (40мг, 5З3мкМоль), солі п-бутиламідату з НОСІ (11бмг, 6б40мкМоль) та ПІРЕА (8Змг, 640мкМоль) додавали розчин у піридині (О0,5мл) трифенілфосфіну (140мг, 640мкМоль) та АїдгйпіоІ-2 (120мг, 640мкМоль). Одержаний в результаті розчин перемішували при 65"С до наступного дня, змішували і двічі очищали шляхом препаративної ТІ С для одержання 8.4 (1 мг). б 4,96 (а, 1Н), 4,90 (а, 1Н) 4,30-4,6 (т, 2Н), 3,9-4,2 (т, 2Н), 3,6-3,70 (т, 4Н), 3,2-3,3 (й, 1Н), 2,80-3,1 (т, 4Н);Monoamidate 8.4: To a solution in pyridine (0.5 ml) of compound 8.3 (40 mg, 533 μmol), a p-butylamidate salt from NOSI (11 mg, 6 b40 μmol) and PIREA (8 mg, 640 μmol) was added a solution in pyridine (0.5 ml) of triphenylphosphine (140 mg). , 640μMol) and AidegpioI-2 (120mg, 640μMol). The resulting solution was stirred at 65"C until the next day, mixed and purified twice by preparative TIS to obtain 8.4 (1 mg). b 4.96 (а, 1Н), 4.90 (а, 1Н) 4.30 -4.6 (t, 2H), 3.9-4.2 (t, 2H), 3.6-3.70 (t, 4H), 3.2-3.3 (y, 1H), 2 .80-3.1 (t, 4H);

М: 875 (М -- Н) 5 897 (М -- Ма)M: 875 (M -- H) 5,897 (M -- Ma)

Схема 9Scheme 9

РО ві Не но он 91RO vi Ne no on 91

Монолактат 9.1: Монолактат 9.1 одержують із 8.3, застосовуючи умови, описані вище для одержання моноамідату 8.4, за винятком того, що п-бутил лактат застосовували замість солі п-бутиламідату з НОСІ.Monolactate 9.1: Monolactate 9.1 was prepared from 8.3 using the conditions described above for monoamidate 8.4, except that p-butyl lactate was used instead of the p-butylamidate salt from NOSI.

Схема 10Scheme 10

Мн, с морааьніMn, with moraani

Вп 6.5 ----- ь " дико 104 вою лоні середо; ду 10.2Vp 6.5 ----- ї " wild 104 war Wednesday; du 10.2

Дибензилфосфвнат 10.1: Сполуку 6.5 (1бмг, 0,014ммоль) розчиняли у СНосСі» (2мл) і охолоджували до 0"С. Додавали ТРА (мл) і реакційну суміш перемішували протягом 0,5год. Суміші після цього давали нагрітися до кімнатної температури протягом 2год. Реакційну суміш концентрували під зниженим тиском і азеотропували толуолом. Залишок очищали шляхом елюювання на силікагелі з СНоСі» : Меон (9:1) для одержання сполуки 10.1 (4мг, 3290).Dibenzylphosphinate 10.1: Compound 6.5 (1 mg, 0.014 mmol) was dissolved in CH2Cl2 (2 mL) and cooled to 0 °C. TPA (mL) was added and the reaction mixture was stirred for 0.5 h. The mixture was then allowed to warm to room temperature for 2 h. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure and azeotroped with toluene.The residue was purified by eluting on silica gel with SiO 2 :Meon (9:1) to give compound 10.1 (4 mg, 3290).

Ізопропіламіноіїндазол 10.2: Сполуку 10.1 (ЗОмг, 0,35ммоль) обробляли ацетоном згідно зі способомIsopropylaminoindazole 10.2: Compound 10.1 (3 mg, 0.35 mmol) was treated with acetone according to the method

Непке еї а!ї. (У. Меа Спет. 40 17 (1997) 2706-2725) для одержання на виході 10.2 у формі необробленого залишку. Залишок очищали шляхом елюювання на силікагелі з СНоСі» : Меон (93:7) для одержання сполуки 10.2 (3З,4мг, 1090).Nepke ey a!y. (U. Mea Spet. 40 17 (1997) 2706-2725) to obtain output 10.2 in the form of an unprocessed residue. The residue was purified by elution on silica gel with SiOCl:Meon (93:7) to give compound 10.2 (33.4 mg, 1090).

Схема КП о а ве ЖScheme of KP about a ve Zh

ХО т м тв те оре ие БHO t m tv te ore ie B

ЯвО еомо щ ін; т МВС; щ Х х ра 22 ши Шк: Же я зна: Я; ! ше ня ке ка; оо пз па й МОYavO eomo sh in; t Ministry of Internal Affairs; Щ X х ра 22 ши Shk: I know: I; ! she nya ke ka; oo pz pa and MO

Що тавоєза ог шар океан ня пн 5 на Вю пит о ре З зКИтРОзаге о о 4 тя кнWhat tavoyeza og shar ocean nya pn 5 na Vyu pyt o re Z zKYtROzage o o o 4 tya kn

МВС доведи Її с ев Рено; че зх В нн (ує нд ша ДОВ, Яд пеMIA prove Her s ev Reno; che zh V nn (ue nd sha DOV, Yad pe

Жвось вто зо тод ї М дяде с ау» "8 па и Е подо зокре щі пн М 119 --- З ос т су н ло 41 83 М(восеZhvos tu zo tod y M dyade s au" "8 pa i E podozokreshchi pn M 119 --- Z ost sun lo 41 83 M (all

ТЮТРОЗЕ вода па; ТРА ч4 --- ; я ла Вб О0----- 1112TUTROSE water pa; TRA h4 --- ; i la Vb O0----- 1112

Мне ну нTo me, well, n

Бензиловий етер 11.1: Розчин у ОМЕ (5мл) сполуки 3.1 (0,98г, 1,96ммоль) обробляли Ман (0,24г 6095 олійної дисперсії, бммоль) протягом З30хв з наступним додаванням йодиду натрію (0,3г, 2ммоль) та бензоксипропілброміду (0,55г, 2,4 ммоль). Після реакції протягом Згод при кімнатній температурі реакційну суміш розподіляли між метиленхлоридом та насиченим Масі, висушували і очищали для одержання 11.1 (0,62г, 4990).Benzyl ether 11.1: A solution in OME (5 mL) of compound 3.1 (0.98 g, 1.96 mmol) was treated with Mann (0.24 g of 6095 oil dispersion, mmol) for 330 min followed by the addition of sodium iodide (0.3 g, 2 mmol) and benzoxypropyl bromide ( 0.55g, 2.4 mmol). After reaction for 1 h at room temperature, the reaction mixture was partitioned between methylene chloride and saturated Mass, dried and purified to obtain 11.1 (0.62 g, 4990).

Аміноіндазол 11.2: Розчин в п-бутанолі (1О0мл) сполуки 11.1 (0,6г, 0,92ммоль) та гідразингідрату (0,93г, 15,5ммоль) нагрівали при дефлегмації протягом 4год. Реакційну суміш концентрували під зниженим тиском для одержання необробленого 11.2 (--0,6г).Aminoindazole 11.2: A solution of compound 11.1 (0.6g, 0.92mmol) and hydrazine hydrate (0.93g, 15.5mmol) in p-butanol (100ml) was heated under reflux for 4 hours. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure to obtain crude 11.2 (--0.6g).

Три-ВОС-аміноіїндазол 11.3. Розчин у метиленхлориді (1Омл) необробленого 11.2, БІРЕА (0,36г, 2,8ммоль), (ВОС)2О (0,73г, З, Зммоль) та ОМАР (0,34г, 2,9ммоль) перемішували протягом 5год при кімнатній температурі, розподіляли між метиленхлоридом та 595 розчином лимонної кислоти, висушували, очищали шляхом хроматографії на колонці з силікагелем для одержання 113 (0,51г, 58 9о, 2 етапи).Tri-BOC-aminoindazole 11.3. A solution in methylene chloride (1 Oml) of untreated 11.2, BIREA (0.36g, 2.8mmol), (BOC)2O (0.73g, C, Zmmol) and OMAR (0.34g, 2.9mmol) was stirred for 5h at room temperature , partitioned between methylene chloride and 595 citric acid solution, dried, purified by silica gel column chromatography to obtain 113 (0.51 g, 58 9o, 2 steps).

З-гідроксипропілова циклічна сечовина 11.4: Розчин в етилацетаті/етанолі (ЗОмл/5мл) сполуки 11.3 (0,5г, 0,52ммоль) гідрогенізували при Татм. у присутності 1095 Ра/С (0,2г) протягом 4год. Каталізатор видаляли шляхом фільтрації. Фільтрат після цього концентрували під зниженим тиском для одержання необробленого 11.4 (0,44г, 98 90).3-Hydroxypropyl cyclic urea 11.4: A solution in ethyl acetate/ethanol (30ml/5ml) of compound 11.3 (0.5g, 0.52mmol) was hydrogenated at Tatm. in the presence of 1095 Ra/C (0.2 g) for 4 hours. The catalyst was removed by filtration. The filtrate was then concentrated under reduced pressure to obtain crude 11.4 (0.44g, 98 90).

Дибензилфосфонат 11.5: Розчин у ТНЕ (Змл) сполуки 11.4 (0,5г, 0,57ммоль) та трифлатдибензилфосфонату 3.11 (0,37г, 0, 8бммоль) охолоджували до -3"С з наступним додаванням п-Dibenzylphosphonate 11.5: A solution in TNE (3ml) of compound 11.4 (0.5g, 0.57mmol) and triflate dibenzylphosphonate 3.11 (0.37g, 0.8bmmol) was cooled to -3"C, followed by the addition of n-

Виїі (О0,/7мл 2,5М розчину в гексані, 1,/7ммоль). Через 2год реакції реакційну суміш розподіляли між метиленхлоридом та насиченим розчином Масі, концентрували під зниженим тиском. Залишок повторно розчиняли у метиленхлориді (1Омл) і піддавали реакції з (ВОС)2О (0,15г, 0,7ммоль) у присутності ОМАР (0,18г, 0,57ммоль), ОІРЕА (0,18г, 1,3в8ммоль) протягом 2год при кімнатній температурі. Реакційну суміш змішували і очищали шляхом хроматографії на силікагелі для одержання 11.5 (0,25г, 4390).Viiii (O0./7ml of a 2.5M solution in hexane, 1./7mmol). After 2 hours of reaction, the reaction mixture was distributed between methylene chloride and saturated Massi solution, concentrated under reduced pressure. The residue was re-dissolved in methylene chloride (1Oml) and reacted with (BOC)2O (0.15g, 0.7mmol) in the presence of OMAR (0.18g, 0.57mmol), OIREA (0.18g, 1.3v8mmol) for 2 hours at room temperature. The reaction mixture was mixed and purified by silica gel chromatography to give 11.5 (0.25g, 4390).

Фосфонова двокислота 11.7: Розчин в етилацетаті (2мл) сполуки 11.5А (11мг, 10,5мкМоль) гідрогенізували при Татм. у присутності 1095 Ра/С (10мг) протягом бгод. Каталізатор видаляли шляхом фільтрації і фільтрат концентрували під зниженим тиском для одержання необробленого 11.6.Phosphonic diacid 11.7: A solution of compound 11.5A (11 mg, 10.5 μmol) in ethyl acetate (2 mL) was hydrogenated at RT. in the presence of 1095 Ra/C (10 mg) during the day. The catalyst was removed by filtration and the filtrate was concentrated under reduced pressure to obtain crude 11.6.

Необроблений 11,6 повторно розчиняли у метиленхлориді (мл) і обробляли ТРА (0,2мл) протягом 4год при кімнатній температурі. Реакційну суміш концентрували під зниженим тиском і очищали шляхом НРІ С для одержання 11.7 (2мг, 3090).Untreated 11.6 was re-dissolved in methylene chloride (ml) and treated with TPA (0.2 ml) for 4 hours at room temperature. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure and purified by NRI C to give 11.7 (2 mg, 3090).

ЯМР (СОз300): б 7,1-7,3 (т, 11), 7,0-7,1 (а, 2Н), 4,95 (а, 1н), 3,95-4,1 (а, 1Н), 2,9 -3,3 (т, 4Н), 2,3-2,45 (т, 1Н), 1,6-1,8 (т, 2Н). Р ЯМР (СОзО0): 15,5 млн. М5: 624 (М « 1).NMR (CO300): b 7.1-7.3 (t, 11), 7.0-7.1 (a, 2H), 4.95 (a, 1n), 3.95-4.1 (a , 1H), 2.9-3.3 (t, 4H), 2.3-2.45 (t, 1H), 1.6-1.8 (t, 2H). P NMR (COzO0): 15.5 million M5: 624 (M « 1).

Дифенілфосфонат 11.8: Розчин у піридині (лмл) сполуки 11.6 (0,23г, 0,23ммоль), фенолу (0,27г, 2,8ммоль) та ОСС (0,3г, 1,4ммоль) перемішували протягом 5хв при кімнатній температурі, потім піддавали реакції при 707С протягом З год. Реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури, концентрували під зниженим тиском і очищали шляхом хроматографії на колонці з силікагелем для одержання 11.8 (0,11г, 4196).Diphenylphosphonate 11.8: A solution in pyridine (ml) of compound 11.6 (0.23g, 0.23mmol), phenol (0.27g, 2.8mmol) and OSS (0.3g, 1.4mmol) was stirred for 5 min at room temperature, then reacted at 707C for 3 hours. The reaction mixture was cooled to room temperature, concentrated under reduced pressure and purified by silica gel column chromatography to give 11.8 (0.11g, 4196).

Монофенілфосфонат 11.9: Розчин в ацетонітрилі (2мл) сполуки 11.8 (0,12г, 0,107ммоль) при 0"С обробляли водним розчином 1М гідроксиду натрію (0,2мл) протягом 1,5год, потім підкислювали за допомогою Юоуех (50мух8-200, 120мг). божех видаляли шляхом фільтрації і фільтрат концентрували під зниженим тиском. Залишок двічі розтирали з 1095 ЕТОАс / 9090 гексану для одержання 11.9 (9Омг, 7695) у вигляді білої твердої речовини.Monophenylphosphonate 11.9: A solution of compound 11.8 (0.12g, 0.107mmol) in acetonitrile (2ml) at 0"С was treated with an aqueous solution of 1M sodium hydroxide (0.2ml) for 1.5h, then acidified with Yuoueh (50mukh8-200, 120mg ).bozeh was removed by filtration and the filtrate was concentrated under reduced pressure.The residue was triturated twice with 1095 EtOAc/9090 hexane to afford 11.9 (9mg, 7695) as a white solid.

Моно-фосфонат етиллактату 11.10: Розчин у піридині (0,3мл) сполуки 11.9 (ЗЗмг, ЗОмкМоль), етиллактату (4їмг, З340мкМоль) та ОСС (31мг, 146бмкМоль) перемішували при кімнатній температурі протягом 5хв, потім піддавали реакції при 707"С протягом 1,5год. Реакційну суміш концентрували під зниженим тиском, розподіляли між метиленхлоридом та насиченим розчином Масі і очищали шляхом хроматографії на силікагелі для одержання 11.10 (18мг, 5090).Ethyl lactate monophosphonate 11.10: A solution in pyridine (0.3 mL) of compound 11.9 (33 mg, 30 µMol), ethyl lactate (4 mg, 340 µMol) and OSS (31 mg, 146 bµMol) was stirred at room temperature for 5 min, then reacted at 707 °C for 1.5h The reaction mixture was concentrated under reduced pressure, partitioned between methylene chloride and saturated Massey solution and purified by silica gel chromatography to give 11.10 (18mg, 5090).

Фосфонат етиллактату 11.11: Розчин у метиленхлориді (0,вмл) сполуки 11.10 (18мг, 15,8мкМоль) обробляли ТРА (0,2мл) протягом 4год, а потім концентрували під зниженим тиском. Залишок очищали шляхом препаративної ТІ С для одержання 11.11 (бмг, 5095). ЯМР (СОСІз 4 -109500300): б 7,0-7,3 (т, 16Ethyl lactate phosphonate 11.11: A methylene chloride solution (0.vml) of compound 11.10 (18mg, 15.8μmol) was treated with TPA (0.2ml) for 4h and then concentrated under reduced pressure. The residue was purified by preparative TIS to give 11.11 (bmg, 5095). NMR (SOSIz 4 -109500300): b 7.0-7.3 (t, 16

Н), 6,8-7,0 (т, 2Н), 4,9-5,0 (т, 1Н), 4,75 (9, 1Н), 4,1-4,2 (т, 2Н). 3,5-4,0 (т, ТОН), 2,18-2,3. (т, 1Н), 1,6-1,7 (т, 1), 1,47 81,41 (29, ЗН), 1,22 (, ЗН). Р ЯМР (СОСІз 4 -109500300): 19,72 8 17 8бмлн".H), 6.8-7.0 (t, 2H), 4.9-5.0 (t, 1H), 4.75 (9, 1H), 4.1-4.2 (t, 2H) . 3.5-4.0 (t, TON), 2.18-2.3. (t, 1H), 1.6-1.7 (t, 1), 1.47 81.41 (29, ЗН), 1.22 (, ЗН). R NMR (SOSIz 4 -109500300): 19.72 8 17 8b million".

Діетилфосфонат 11.13: Сполуку 11.13 (бмг) одержували, як описано вище на Схемі 5, із 11.4 (Зомг,Diethylphosphonate 11.13: Compound 11.13 (bmg) was prepared as described above in Scheme 5 from 11.4 (Zomg,

ЗамкМоль) та трифлатфосфонату 5.3 (52мг, 172мкМоль) з наступною обробкою ТЕА. ЯМР (СОСІз - -409500300): б 7,1-7,32 (т, 11 Н), 6,9-7,0 (а, 2Н), 4,75 (й, 1Н), 4,1-4,2 (24, 4Н), 3,84-3,9 (т, 1Н), 3,4-3,8 (т, 8Н), 2,7-3,1 (т, 4Н), 2,1-2,5 (т, 1Н), 1,5-1,7 (т, 2Н), 1,25-1,35 (21, 6Н). Р ЯМР (СОСІз - -109500з300): 21,6Змлн!. МБ: 680 (М -- 1).ZamkMol) and triflate phosphonate 5.3 (52mg, 172μMol) followed by TEA treatment. NMR (SOCIz - -409500300): b 7.1-7.32 (t, 11 H), 6.9-7.0 (a, 2H), 4.75 (j, 1H), 4.1-4 ,2 (24, 4H), 3.84-3.9 (t, 1H), 3.4-3.8 (t, 8H), 2.7-3.1 (t, 4H), 2.1 -2.5 (t, 1H), 1.5-1.7 (t, 2H), 1.25-1.35 (21, 6H). R NMR (SOSIz - -109500z300): 21.6 trillion!. MB: 680 (M -- 1).

Схема 12 о -еScheme 12 o -e

РО. ре М(ВОс)» Й Мне рама марадех; 119 --- Ї З ос 5 н од 124 122RO. re M(VOs)" Y Mne rama maradeh; 119 --- Y Z os 5 n od 124 122

Бутиллактатфосфонат 12.2: Розчин у піридині (0,Змл) сполуки 11.9 (27мг, 22мкМоль), бутиллактату (З1мг, 265мкМоль) та ОСС (28мг, 132мкМоль) перемішували при кімнатній температурі протягом 5хв, потім піддавали реакції при 70"С протягом 1,5год. Реакційну суміш концентрували під зниженим тиском, розподіляли між метиленхлоридом та насиченим розчином масі і очищали шляхом препаративної ТІ С для одержання 12.1 (12мг). Розчин у метиленхлориді (0,бмл) сполуки 12.1 (12мг) обробляли ТРА (0,2мл) протягом 4год, концентрували. Залишок очищали шляхом препаративної ТІ С для одержання 12,2 (Змг,Butyl lactate phosphonate 12.2: A solution in pyridine (0.3 mL) of compound 11.9 (27 mg, 22 µMol), butyl lactate (31 mg, 265 µMol) and OSS (28 mg, 132 µMol) was stirred at room temperature for 5 min, then reacted at 70 °C for 1.5 h . The reaction mixture was concentrated under reduced pressure, partitioned between methylene chloride and a saturated mass solution, and purified by preparative TIS to obtain 12.1 (12 mg). A solution in methylene chloride (0.bml) of compound 12.1 (12 mg) was treated with TPA (0.2 ml) for 4 hours , concentrated. The residue was purified by preparative TIS to obtain 12.2 (Zmg,

1695). ЯМР (СОСІз - -109500300): б 6,8-7,4 (т, 18Н), 6,4-6,6 (т), 4,9-5,05 (т, 1Н), 4,75 (й, 1Н), 4,1-4.2 (т, 2Н). 3,5-4,0 (т, ТОН), 3,1-3,25 (т, 2Н), 2,2-2,35 (т, 1Н), 1,8-1,9 (т, 1Н), 1,4 та 1,8 (т, 7Н), 1,22 (І, ЗН). Р ЯМР (СОС1з 4 -1095050300): 19,69 та 17 вбмлн/.1695). NMR (SOCIz - -109500300): b 6.8-7.4 (t, 18Н), 6.4-6.6 (t), 4.9-5.05 (t, 1Н), 4.75 ( y, 1H), 4.1-4.2 (t, 2H). 3.5-4.0 (t, TON), 3.1-3.25 (t, 2H), 2.2-2.35 (t, 1H), 1.8-1.9 (t, 1H ), 1.4 and 1.8 (t, 7H), 1.22 (I, ZN). P NMR (SOS1z 4 -1095050300): 19.69 and 17 vbm/.

Схема ІЗScheme of IZ

Хутро 7 удо -3- у Е ---- о У вот Ве зл тзлFur 7 thigh -3- in E ---- o U vot Ve evil tzl

Ши вто. и вач с Ме пу - аву 132 433Shi Tu i vach s Me pu - avu 132 433

Но. со ЕБОУР. 0. чи зоBut. with EBOR. 0. or z

Че - див 134 й 138 шиї н їн 136 оChe - see 134 and 138 neck 136 o

Бензиловий етер 13.1: Розчин у ОМЕ (5мл) сполуки 3.1 (1г, 2ммоль) обробляли Ман (0,24г 60905 олійної дисперсії бммоль) протягом З0хв з наступним додаванням йодиду натрію (0,3г, 2ммоль) та бензоксибутилброміду (0,58г, 2,4ммоль). Після реакції протягом 5год при кімнатній температурі реакційну суміш розподіляли між метиленхлоридом та насиченим Масі, висушували і очищали для одержання 13.1 (0,58г, 4490).Benzyl ether 13.1: A solution in OME (5 mL) of compound 3.1 (1 g, 2 mmol) was treated with Mann (0.24 g of a 60905 mmol oil dispersion) for 30 min followed by the addition of sodium iodide (0.3 g, 2 mmol) and benzoxybutyl bromide (0.58 g, 2 .4 mmol). After reaction for 5 h at room temperature, the reaction mixture was partitioned between methylene chloride and saturated Mass, dried and purified to obtain 13.1 (0.58 g, 4490).

Аміноіндазол 13.2: Розчин в п-бутанолі (10мл) сполуки 11.1 (0,58г, 0,87ммоль) та гідразингідрату (0,88Гг, 17,5ммоль) нагрівали при дефлегмації протягом 4год. Реакційну суміш концентрували під зниженим тиском для одержання необробленого 13.2 (0,56г).Aminoindazole 13.2: A solution of compound 11.1 (0.58g, 0.87mmol) and hydrazine hydrate (0.88g, 17.5mmol) in p-butanol (10ml) was heated under reflux for 4h. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure to obtain crude 13.2 (0.56 g).

Три-ВОсС-аміноіндазол 13.3: Розчин у метиленхлориді (1Омл) сполуки 13.2 (0,55г, 0,82ммоль), ОІРЕА (0,42г, 3,2ммоль), (ВОС)2О (0,71г, 3,2ммоль), та ОМАР (0,3г, 2,4ммоль) перемішували протягом 4год при кімнатній температурі, розподіляли між метиленхлоридом та 595 розчином лимонної кислоти, висушували, очищали шляхом хроматографії на силікагелі для одержання 13.3 (0,56г, 71905, 2 етапи).Tri-BOCS-aminoindazole 13.3: Solution in methylene chloride (1 Oml) of compound 13.2 (0.55g, 0.82mmol), OIREA (0.42g, 3.2mmol), (BOC)2O (0.71g, 3.2mmol), and OMAR (0.3 g, 2.4 mmol) were stirred for 4 h at room temperature, partitioned between methylene chloride and 595 citric acid solution, dried, purified by chromatography on silica gel to obtain 13.3 (0.56 g, 71905, 2 steps).

З-гідроксибутнлова циклічна сечовина 13.4: Розчин в етилацетаті/метанолі (ЗОмл/5мл) сполуки 113 (0,55г, 0,5бммоль) гідрогенізували при Татм. у присутності 1095 Ра/С (0,2г) протягом Згод. Каталізатор видаляли шляхом фільтрації. Фільтрат концентрували під зниженим тиском для одержання необробленого 13.4 (0,5г, 98965).3-Hydroxybutyl cyclic urea 13.4: A solution of compound 113 (0.55 g, 0.5 mmol) in ethyl acetate/methanol (30 ml/5 ml) was hydrogenated at Tatm. in the presence of 1095 Ra/C (0.2 g) during The catalyst was removed by filtration. The filtrate was concentrated under reduced pressure to obtain crude 13.4 (0.5 g, 98965).

Діетилфосфонат 13.6: Розчин у ТНЕ (мл) сполуки 13.4 (5мг, 5бмкМоль) та трифрлатдіетилфосфонату 53 (ЗОмг, 100мкМоль) охолоджували до -3"С з наступним додаванням п-Виї і (ВОмкл ої 2,5М гексан розчин, 200мкМоль). Після 2год реакції реакційну суміш розподіляли між метиленхлоридом та насиченим розчином масі, концентрували під зниженим тиском для одержання необробленого 13.5. Залишок розчиняли у метиленхлориді (0,дмл) і обробляли ТЕА (0,2мл) протягом 4год, концентрували під зниженим тиском і очищали шляхом НРІ С для одержання 13.6 (мг, 2190). ЯМР (СОСІз): б 7,1-7,4 (т, 11), 7,0-7,1 (т, 2Н) 4,81 (а, 1Н), 4,1-4,25 (т, 4Н). 3,85-3,95 (т, 1Н), 3,4-3,8 (т, 7Н), 3,3-3,4 (т, 1Н), 2,8-3,25 (т, 5Н), 2,0-2,15 (т, 1Н), 1,3-1,85 (т, 10Н). Р ЯМР (СОСІв): 21,45млн".Diethylphosphonate 13.6: A solution in TNE (ml) of compound 13.4 (5mg, 5bμMol) and diethyl diethylphosphonate 53 (30mg, 100μMol) was cooled to -3°C followed by the addition of p-Via and (VOmcl 2.5M hexane solution, 200μMol). After 2 hours of reaction, the reaction mixture was distributed between methylene chloride and a saturated mass solution, concentrated under reduced pressure to obtain crude 13.5. The residue was dissolved in methylene chloride (0.dml) and treated with TEA (0.2ml) for 4 hours, concentrated under reduced pressure and purified by NRI to obtain 13.6 (mg, 2190). NMR (SOCI3): b 7.1-7.4 (t, 11), 7.0-7.1 (t, 2H) 4.81 (a, 1H), 4 ,1-4.25 (t, 4H). 3.85-3.95 (t, 1H), 3.4-3.8 (t, 7H), 3.3-3.4 (t, 1H) , 2.8-3.25 (t, 5H), 2.0-2.15 (t, 1H), 1.3-1.85 (t, 10H). P NMR (SOSIv): 21.45 million" .

Схема 13аScheme 13a

МчнвосMchnvos

ВПО лини шари кущі і М 7 восVPO lyna layers of the bush and M 7 vos

С ЗУWith ZU

137 1, Не, 1096 ВАЄ 2. ТЕА мно а; ох і 13.6137 1, No, 1096 VAE 2. TEA many a; oh and 13.6

Фосфонова двокислота 13.8: Сполуку 13.8 (4,5мг) одержували з 13.4, як описано вище для одержання сполуки 11.7 із 11.4 (Схема 11). ЯМР (СОзО0): 5 7,41 (5, 1Н), 7,1-7,4 (т, ТОН), 6,9-7,0 (т, 2Н) 4,75 (0, 1), 3,8-4,0 (т, 1Н). 3,4-3,8 (т, 8Н), 2,8 -3,25 (т, 5Н), 2,1-2,25 (т, 1Н), 1,6-1,85 (т, 4Н). М5: 638 (М -- 1).Phosphonic Diacid 13.8: Compound 13.8 (4.5 mg) was prepared from 13.4 as described above for compound 11.7 from 11.4 (Scheme 11). NMR (CO3O0): 5 7.41 (5, 1H), 7.1-7.4 (t, TON), 6.9-7.0 (t, 2H) 4.75 (0, 1), 3 ,8-4,0 (t, 1H). 3.4-3.8 (t, 8H), 2.8-3.25 (t, 5H), 2.1-2.25 (t, 1H), 1.6-1.85 (t, 4H ). M5: 638 (M -- 1).

Схема 14 х нен сн ди вості Я йScheme of 14 x nen breakfast

АМО, СОщо Є у їм 050 жо 05 ва вл м 5 Не совно - см со АAMO, SOwhat do they have 050 zho 05 va vlm m 5 Not sovno - cm so A

СОКО на ООSOKO on OO

ТРА СН дів нд нан с ід. та за .TRA SN div nd nan s id. and for

Ге! вов, РЕА еру юго немов умовний щй ра сасвоме анGee! vov, REA eru yugo is like a conditional schy ra sasvome an

МННСНСНоРІОНОвд» сих он, нев 144 заз ЗОВ, ОРЕ воїн Ся шоMNNSNSNoRIONovd" sih on, nev 144 zaz ZOV, ORE warrior Sya sho

СНедв, ОМЕ - ке їн! ер ве ВІЙ що сну ! зії й меSNedv, OME - ke yin! er ve VIJ what a dream! ziya and me

Ії-Бутиловий естер 14.1: Розчин у ОМЕ (Змл) сполуки 3.1 (0,5г, їммоль) обробляли Ман (8Омг 6095 олійної дисперсії, 2ммоль) протягом 10хв з наступним додаванням 14.5 (0,25г, 1,1ммоль). Після реакції протягом 1год при кімнатній температурі реакційну суміш розподіляли між метиленхлоридом та насиченим масі, висушували і очищали для одержання 14.1 (0,4г, 5990).11-Butyl ester 14.1: A solution of compound 3.1 (0.5g, 1mmol) in OME (3ml) was treated with Mann (8Omg 6095 oil dispersion, 2mmol) for 10 min followed by the addition of 14.5 (0.25g, 1.1mmol). After the reaction for 1 hour at room temperature, the reaction mixture was distributed between methylene chloride and saturated mass, dried and purified to obtain 14.1 (0.4 g, 5990).

Похідна аміноіндазолу 14.3: Розчин у метиленхлориді (5мл) сполуки 14.1 (0,4г, О0,5д8ммоль) оброблялиAminoindazole derivative 14.3: A solution in methylene chloride (5 ml) of compound 14.1 (0.4 g, O0.5 d8 mmol) was treated

ТЕА (мл) при кімнатній температурі протягом 1,5год, а потім концентрували під зниженим тиском для одержання необробленого 14.2. Необроблений 14.2 розчиняли у п-ВиОН (5мл) і піддавали реакції з гідразингідратом (0,58г, 11,6бммоль) при дефлегмації протягом 5год. Реакційну суміш концентрували під зниженим тиском і очищали шляхом хроматографії на силікагелі для одержання потрібного продукту 14.3 (0,37г, кількісний вихід).TEA (ml) at room temperature for 1.5 hours, and then concentrated under reduced pressure to obtain crude 14.2. Untreated 14.2 was dissolved in p-ViOH (5 ml) and reacted with hydrazine hydrate (0.58 g, 11.6 mmol) under reflux for 5 h. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure and purified by chromatography on silica gel to obtain the desired product 14.3 (0.37 g, quantitative yield).

Діетилфосфонатний естер 14.4: Розчин у метиленхлориді (Змл) сполуки 14.3 (23мг, Зв8мкМоль) піддавали реакції амінопропіл-діетилфосфонатом 14.6 (58мг, 190мкМоль), ОІРЕА (50мг, ЗвОмкМоль) таDiethylphosphonate ester 14.4: A methylene chloride solution (3ml) of compound 14.3 (23mg, Zv8µMol) was reacted with aminopropyl diethylphosphonate 14.6 (58mg, 190µMol), OIREA (50mg, ZVOµMol) and

ВУВОР (21мг, 48мкМоль) при кімнатній температурі протягом 2год, а потім концентрували під зниженим тиском. Залишок розтирали з метиленхлоридом/гексаном. Тверду речовину очищали шляхом препаративної ТІ С для одержання 14.4 (9мг, 3495). ЯМР (СОСІз - -10 950030): б 7,87 (ї, 1Н), 7,61 (Б, 1), 7,51 (5, 1Н), 7,14-7,2 (т, 10 Н), 6,93-7,0 (т, 4Н), 4,79 (й, 2Н), 3,99-4,04 (т, 4Н), 3,38-3,65 (т, 6Н), 2,60-3,2 (т, 6 Н), 1,70-1,87 (т, 4Н), 1,25 (І, 6Н). Р ЯМР (СОСІз 4 -109500300): 32,7мМлНн".VUVOR (21mg, 48µMol) at room temperature for 2h, and then concentrated under reduced pressure. The residue was triturated with methylene chloride/hexane. The solid was purified by preparative TIS to give 14.4 (9mg, 3495). NMR (SOCIz - -10 950030): b 7.87 (i, 1H), 7.61 (B, 1), 7.51 (5, 1H), 7.14-7.2 (t, 10 H) , 6.93-7.0 (t, 4H), 4.79 (y, 2H), 3.99-4.04 (t, 4H), 3.38-3.65 (t, 6H), 2 ,60-3.2 (t, 6H), 1.70-1.87 (t, 4H), 1.25 (I, 6H). P NMR (SOCIz 4 -109500300): 32.7 mMlNn".

Діетилфосфонатний естер 14.5: Розчин у метиленхлориді (2мл) сполуки 14.3 (1Змг, 21мкМоль) піддавали реакції з аміноетил-діетилфосфонатоксалатом 14.7 (23мг, 85мкМоль), ОІРЕА (22мг, 170мкМоль), та ВУВОР (12мг, 25мкМоль) при кімнатній температурі протягом 2год, а потім концентрували під зниженим тиском. Залишок розтирали з метиленхлоридом/гексаном. Тверду речовину очищали шляхом препаративної ТІ С для одержання 14.5 (5мг, 3090). Ме: 783 (М я 1). ЯМР (СОСІз - -109500з30): б 7,88 (Б, 1Н), 7,58 (Б, 1Н), 7,49 (5, 1Н), 7,14-7,2 (т, 10 Н), 6,90-7,0 (т, 4Н), 4,75 (й, 2Н), 3,90-4,04 (т, 4Н), 2,50-3,3 (т, 6 Н), 1,97-2,08 (т, 2Н). Р ЯМР (СОСІв 4 -109500з300): 30,12млн.Diethylphosphonate ester 14.5: A solution in methylene chloride (2 mL) of compound 14.3 (1 mg, 21 μmol) was reacted with aminoethyl diethylphosphonate 14.7 (23 mg, 85 μmol), OIREA (22 mg, 170 μmol), and VUVOR (12 mg, 25 μmol) at room temperature for 2 h. and then concentrated under reduced pressure. The residue was triturated with methylene chloride/hexane. The solid was purified by preparative TIS to give 14.5 (5 mg, 3090). Me: 783 (M i 1). NMR (SOCIz - -109500z30): b 7.88 (B, 1H), 7.58 (B, 1H), 7.49 (5, 1H), 7.14-7.2 (t, 10H), 6.90-7.0 (t, 4H), 4.75 (y, 2H), 3.90-4.04 (t, 4H), 2.50-3.3 (t, 6H), 1 .97-2.08 (t, 2H). P NMR (SOSIv 4 -109500z300): 30.12 million.

Схема 15Scheme 15

ВОР, ОІРЕА та р є Не 148 ---. Ка доа; - бнось ОМЕ на оноVOR, OIREA and p are not 148 ---. Ka doa; - put OME on it

Нам дних їв тв4We ate TV4 all day

Ра Мне зазор, ОІРБА гос фуRa Mne gap, OIRBA Mr. Fu

СНосі», ОМЕ да - у нан фннльн : й 603 " 152Snosi», OME da - in nan fnnln : and 603 " 152

Ва Н па -ОРЕА вируVa N pa -OREA of the vortex

СНоСь, ОМЕ ее їїSnoSh, OME ee her

ЦІ в) ну наго 154TSI c) well naked 154

На; РИС но... Х й апородьн. вд ' 154On; FIG but... X and offspring. vd '154

Монофенол-етиллактатфосфонатні проліки 15.1: Розчин у метиленхлориді/ОМЕ (2мл/О,5мл) сполуки 14.3 (Зомг, 49мкМоль) піддавали реакції з фосфонатом амінопропіл-фенол-етиллактату 15.5 (100мг, 233мМкМоль), ОІРЕА (б4мг, 495мкМоль) та ВОР-реагентом (45мг, 100мкМоль) при кімнатній температурі протягом 2год, а потім концентрували під зниженим тиском. Залишок розтирали з метиленхлоридом/гексаном. Тверду речовину очищали шляхом хроматографії на силікагелі для одержання 15.1 (28мг, 6495). ЯМР (СОСІз - -10950Оз30): б 7,83 (Б, 1Н), 7,59 (Б, 1Н), 7,51 (5, 1Н), 7,14-7,2 (т, 11 Н), 6,90-7,0 (т, 4Н), 4,75-4,87 (а -- а, ЗН), 4,10 (ад, 2Н), 3,3-3,61 (т, 6Н), 2,60-3,2 (т, БН), 1,92-2,12 (т, 4Н), 1,30 (а, ЗН), 1,18 (ї, ЗН). Р ЯМР (СОСІз я -109500300): 30,71 млн". МО: 903 (М--1).Monophenol-ethyl lactate phosphonate prodrugs 15.1: A solution in methylene chloride/OME (2ml/O.5ml) of compound 14.3 (Zomg, 49μMol) was reacted with aminopropyl-phenol-ethyllactate phosphonate 15.5 (100mg, 233mMμMol), OIREA (b4mg, 495μMol) and BOR- reagent (45 mg, 100 µmol) at room temperature for 2 hours, and then concentrated under reduced pressure. The residue was triturated with methylene chloride/hexane. The solid was purified by silica gel chromatography to give 15.1 (28mg, 6495). NMR (SOCIz - -10950Oz30): b 7.83 (B, 1H), 7.59 (B, 1H), 7.51 (5, 1H), 7.14-7.2 (t, 11H), 6.90-7.0 (t, 4H), 4.75-4.87 (a -- a, ЗН), 4.10 (ad, 2H), 3.3-3.61 (t, 6H) , 2.60-3.2 (t, BN), 1.92-2.12 (t, 4H), 1.30 (а, ЗН), 1.18 (i, ЗН). R NMR (SOSIz i -109500300): 30.71 million". MO: 903 (M--1).

Фенол-етилаланінфосфонатні проліки 15.2: Розчин у метиленхлориді/ОМЕ (2мл/0О,5мл) сполуки 14.3 (Зомг, 49мкМоль) піддавали реакції з фосфонатом амінопропіл-фенол-етилаланіну 15.6 (8Омг солі ТРА, 186бмкМоль), ОЕРЕА (б4мг, 500мкМоль) та ВОР-реагентом (45мг, 100мкМоль) при кімнатній температурі протягом 2год, а потім концентрували під зниженим тиском. Залишок розтирали з метиленхлоридом/гексаном. Тверду речовину очищали шляхом препаративної ТС для одержання 15.2 (12мг, 2795). ЯМР (СОСІз - 10950030): 6 7,91 (р, 1Н), 7,61 (Б, 1Н), 7,52 (5, 1Н), 7,14-7,2 (т, 11 Н), 6,90-7,0 (т, 4Н), 4,75 (а, 2Н), 3,82-41 (2а, ЗН), 3,4-3,65 (т, 6Н), 2,60-3,15 (т, 6Н), 1,8-2,0 (т, 4Н), 1,3 (й, ЗН). Р ЯМР (СОСІз 4 -109500300): 32,98 та 33,3в8млн". МО: 902 (М я 1).Phenol-ethylalanine phosphonate prodrugs 15.2: A solution in methylene chloride/OME (2ml/0O.5ml) of compound 14.3 (Zomg, 49µMol) was reacted with aminopropyl-phenol-ethylalanine phosphonate 15.6 (8Omg of TRA salt, 186bµMol), OEREA (b4mg, 500µMol) and BOR reagent (45 mg, 100 μmol) at room temperature for 2 hours, and then concentrated under reduced pressure. The residue was triturated with methylene chloride/hexane. The solid was purified by preparative TS to give 15.2 (12mg, 2795). NMR (SOCIz - 10950030): 6 7.91 (p, 1H), 7.61 (B, 1H), 7.52 (5, 1H), 7.14-7.2 (t, 11H), 6 ,90-7.0 (t, 4H), 4.75 (a, 2H), 3.82-41 (2a, ЗН), 3.4-3.65 (t, 6H), 2.60-3 ,15 (t, 6H), 1.8-2.0 (t, 4H), 1.3 (y, ЗН). P NMR (SOSIz 4 -109500300): 32.98 and 33.3 in 8 million". MO: 902 (M i 1).

Дибензилфосфонат 15.3: Розчин у метиленхлориді/о МЕ (2мл/0О0,5мл) сполуки 14.3 (ЗОмг, 49мкМоль) піддавали реакції амінопропілдибензилфосфонатом 15.7 (8бмг солі ТЕА, 200мкМоль), ОІРЕА (ба4мг, 500мкМоль) та ВОР-реагентом (45мг, 100мкМоль) при кімнатній температурі протягом 2год, а потім концентрували під зниженим тиском. Залишок розтирали з метиленхлоридом/гексаном. Тверду речовину очищали шляхом препаративної ТІ С для одержання 153 (20мг, 4495). ЯМР (СОСІз 4 -5950030): б 7,50-7,58 (т, 2Н), 7,14-7,3 (т, 21 Н), 6,90-7,0 (т, 4Н), 4,7-5,1 (т, 6Н), 3,6-3,8 (т, 4Н), 3,3-3,55 (т, 2Н), 2,60-3,15 (т,Dibenzylphosphonate 15.3: A solution of compound 14.3 (3mg, 49μmol) in methylene chloride/o ME (2ml/0.5ml) was reacted with aminopropyl dibenzylphosphonate 15.7 (8mg of TEA salt, 200μmol), OIREA (ba4mg, 500μmol) and BOP reagent (45mg, 100μmol) at room temperature for 2 hours, and then concentrated under reduced pressure. The residue was triturated with methylene chloride/hexane. The solid was purified by preparative TIS to give 153 (20mg, 4495). NMR (SOCIz 4 -5950030): b 7.50-7.58 (t, 2H), 7.14-7.3 (t, 21 H), 6.90-7.0 (t, 4H), 4 ,7-5.1 (t, 6H), 3.6-3.8 (t, 4H), 3.3-3.55 (t, 2H), 2.60-3.15 (t,

ЄН), 1,8-2,0 (т, АН). Р ЯМР (СОС11з 4 -59500300): 33,7млн". МО: 907 (М «5 1).EN), 1.8-2.0 (t, AN). P NMR (SOS11z 4 -59500300): 33.7 million". MO: 907 (M "5 1).

Фосфонова двокислота 15.4: Розчин в етанолі (5мл) сполуки 15.3 (17мг, 18,7мкМоль) гідрогенізували при Татм. у присутності 1095 Ра/С протягом 4год. Каталізатор видаляли шляхом фільтрації і фільтрат концентрували під зниженим тиском для одержання потрібного продукту 15.4 (12мг, 8595). ЯМР (СОз0 -- 2095СОСІ5): б 7,88 (Б, 1Н), 7,59 (Б, 1Н), 7,6 (5, 1Н), 7,1-7,25 (т, 10 Н), 6,90-7,1 (т, 4Н), 4,8 (90, 2Н я водний пік), 3,6-3,8 (т, 4Н), 3,4-3,5 (т, 2Н), 1,85-2,0 (т, 4Н).Phosphonic diacid 15.4: A solution of compound 15.3 (17 mg, 18.7 µMol) in ethanol (5 mL) was hydrogenated at RT. in the presence of 1095 Ra/C for 4 hours. The catalyst was removed by filtration and the filtrate was concentrated under reduced pressure to give the desired product 15.4 (12mg, 8595). NMR (COz0 -- 2095SOCI5): b 7.88 (B, 1H), 7.59 (B, 1H), 7.6 (5, 1H), 7.1-7.25 (t, 10H), 6.90-7.1 (t, 4H), 4.8 (90, 2H is the water peak), 3.6-3.8 (t, 4H), 3.4-3.5 (t, 2H) , 1.85-2.0 (t, 4H).

Схема 16 нини ман, омеЕ неууурст бо» сви и вит 14 СОВИ вл в. 145 МО» 166 т. Я Ви в шородони: шщорвцеднйScheme 16 now man, omeE neuuurst bo» svi and vit 14 SOVI vl v. 145 MO» 166 t. I You in shorodony: shshtorvtsedny

ХА ду ве 162 163 поранив орацоя ня дику лвееве (ну мае и 164 165Kha duve 162 163 injured the oratsoi nya dika lveeve (well mae i 164 165

Похідна монобензилу 16.1: Розчин у ОМЕ (4мл) сполуки 1.1 (0,8г, 2,2ммоль) обробляли Ман (0,18г 6095 олійної дисперсії, 4,4ммоль) протягом 10хв при кімнатній температурі з наступним додаванням 14.5 (0,5г, 2,2ммоль). Одержаний в результаті розчин піддавали реакції при кімнатній температурі протягом 2год, змішували, а потім очищали для одержання 16.1 (0,48г, 4095).Monobenzyl derivative 16.1: A solution of compound 1.1 (0.8g, 2.2mmol) in OME (4ml) was treated with Mann (0.18g 6095 oil dispersion, 4.4mmol) for 10min at room temperature, followed by the addition of 14.5 (0.5g, 2 .2 mmol). The resulting solution was reacted at room temperature for 2h, mixed, and then purified to obtain 16.1 (0.48g, 4095).

Похідна З-нітробензилової циклічної сечовини 16.2: Розчин у ОМЕ (0,5мл) сполуки 16.1 (б5мг, 117мкМоль) обробляли Ман (15мг 6095 олійної дисперсії, 375мкМоль) протягом 10хв при кімнатній температурі з наступним додаванням З-нітробензилброміду (ЗЗмг, 152мкМоль). Одержаний в результаті розчин піддавали реакції при кімнатній температурі протягом ї1год, змішували і очищали шляхом препаративної ТІ-С для одержання 16.2 (6ббмг, 8295).3-Nitrobenzyl cyclic urea derivative 16.2: A solution in OME (0.5 mL) of compound 16.1 (b5 mg, 117 μMol) was treated with Mann (15 mg 6095 oil dispersion, 375 μMol) for 10 min at room temperature, followed by the addition of 3-nitrobenzyl bromide (ZZmg, 152 μMol). The resulting solution was reacted at room temperature for 11h, mixed and purified by preparative TI-C to obtain 16.2 (6ppm, 8295).

Діол 16.3: Розчин у метиленхлориді (2мл) сполуки 16.2 (46мг, б1мкМоль) обробляли ТЕА (0,4мл) протягом 2год при кімнатній температурі, а потім концентрували під зниженим тиском для одержання 163.Diol 16.3: A methylene chloride solution (2 mL) of compound 16.2 (46 mg, b1 μMol) was treated with TEA (0.4 mL) for 2 h at room temperature and then concentrated under reduced pressure to afford 163.

Цей матеріал застосовували без подальшого очищення.This material was used without further purification.

З-амінобензилова циклічна сечовина 16.4: Розчин в етилацетаті/етанолі (Хмл/тІмл) сполуки 16.3 (необроблений) гідрогенізували при Татм. у присутності 1095 Ра/С протягом 2год. Каталізатор видаляли шляхом фільтрації. Фільтрат концентрували під зниженим тиском і очищали шляхом препаративної ТІ С для одержання 16.4 (26мг, 7095, 2 етапи).3-Aminobenzyl cyclic urea 16.4: A solution in ethyl acetate/ethanol (Hml/tIml) of compound 16.3 (crude) was hydrogenated at Tatm. in the presence of 1095 Ra/C for 2 hours. The catalyst was removed by filtration. The filtrate was concentrated under reduced pressure and purified by preparative TLC to give 16.4 (26mg, 7095, 2 steps).

Діетилфосфонат 16.5: Розчин у метиленхлориді/ОМЕ (2мл/0О,5мл) сполуки 16.4 (24мг, 42мкМоль) піддавали реакції з сіллю ТРА амінопропіл-діетилфосфонатного естеру 14.6 (39мг, 127мкМоль), ОІРЕА (27мг, 210мкМоль) та ВОР-реагентом (28мг, б3мкМоль) при кімнатній температурі протягом 2год, а потім концентрували під зниженим тиском. Залишок очищали шляхом препаративної ТС для одержання 16.5 (20,7мг, 6395). ЯМР (СОСІз - -109500з30): б 7,62 (р, 1Н), 7,51 (5, 1Н), 7,0-7,35 (т, 12 Н), 6,95 (а, 2Н), 6,85 (й, 2Н), 4,6-4,71 (28, 2Н), 3,95-4,1 (т, 4Н). 3,3-3,55 (т, ЗН), 2,60-2,8 (т, 2Н), 2,95-,3. 15 (т, 4 Н), 1,85-2,0 (т,Diethylphosphonate 16.5: A solution in methylene chloride/OME (2ml/0O.5ml) of compound 16.4 (24mg, 42μMol) was reacted with the TPA salt of the aminopropyl diethylphosphonate ester 14.6 (39mg, 127μMol), OIREA (27mg, 210μMol) and BOP reagent (28mg , b3μMol) at room temperature for 2 hours, and then concentrated under reduced pressure. The residue was purified by preparative TS to obtain 16.5 (20.7 mg, 6395). NMR (SOCIz - -109500z30): b 7.62 (p, 1H), 7.51 (5, 1H), 7.0-7.35 (t, 12 H), 6.95 (a, 2H), 6.85 (y, 2H), 4.6-4.71 (28, 2H), 3.95-4.1 (t, 4H). 3.3-3.55 (t, ZN), 2.60-2.8 (t, 2H), 2.95-.3. 15 (t, 4 N), 1.85-2.0 (t,

АН), 1,25 (Її, 6Н). Р ЯМР (СОСІз 4 -109500300): 32,65млн.AN), 1.25 (Her, 6H). R NMR (SOSIz 4 -109500300): 32.65 mln.

Схема 17 не 'Ви ве ви о ня В 2 161 оо 174 зло ї н нд На, 10955 РАС н ну "2 та в- сот н а ' : 174 ЙScheme 17 not "Vy ve vy o nya V 2 161 oo 174 zlo i n nd Na, 10955 RAS n nu "2 ta v- sot n a ' : 174 Y

Похідна р-бензоксибензилової циклічної сечовини 17.1: Розчин у ОМЕ (0,5мл) сполуки 16.1 (6б5мг, 117мкМоль) обробляли Ман (15мг 6095 олійної дисперсії, 375мкМоль) протягом 10хв при кімнатній температурі з наступним додаванням 4-бензоксибензилхлориду 3.10 (З5мг, мкМоль). Одержаний в результаті розчин перемішували протягом 2год при кімнатній температурі. Реакційну суміш концентрували під зниженим тиском, очищали шляхом препаративної ТІ С для утворення 17.1 (62мг, 70905).p-Benzoxybenzyl cyclic urea derivative 17.1: A solution in OME (0.5ml) of compound 16.1 (6b5mg, 117μMol) was treated with Mann (15mg 6095 oil dispersion, 375μMol) for 10 min at room temperature followed by the addition of 4-benzoxybenzyl chloride 3.10 (35mg, μMol) . The resulting solution was stirred for 2 hours at room temperature. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure and purified by preparative TLC to give 17.1 (62 mg, 70905).

Діетилфосфонат 17.3: Розчин у метиленхлориді (2мл) сполуки 17.1 (4бмг, б1імкКМоль) обробляли ТЕА (0,4мл) протягом 2год при кімнатній температурі, а потім концентрували під зниженим тиском для одержання необробленого 17.2. Розчин в етилацетаті/етанолі (Змл/2мл) необробленого 17.2 після цього гідрогенізували при Т7атм. у присутності 10956 Ра/С (10мг) протягом 5год при кімнатній температурі.Diethylphosphonate 17.3: A methylene chloride (2 mL) solution of compound 17.1 (4 mg, b1 µKmol) was treated with TEA (0.4 mL) for 2 h at room temperature and then concentrated under reduced pressure to give crude 17.2. A solution in ethyl acetate/ethanol (3ml/2ml) of crude 17.2 was then hydrogenated at T7atm. in the presence of 10956 Ra/C (10 mg) for 5 hours at room temperature.

Каталізатор видаляли шляхом фільтрації. Фільтрат концентрували під зниженим тиском для одержання 173 (необробленого).The catalyst was removed by filtration. The filtrate was concentrated under reduced pressure to give 173 (crude).

Діетилфосфонатна циклічна сечовина 17.4: Розчин у метиленхлориді/ОМЕ (2мл/О,5мл) сполуки 17.3 (25мг, 42мкМоль) піддавали реакції з сіллю ТРА амінопропіл-діеєтилфосфонатного естеру 14.6 (40мг, 127мкМоль), ОІРЕА (27мг, 210мкМоль) та ВОР-реагентом (28мг, б3мкМоль) при кімнатній температурі протягом 2год, а потім концентрували під зниженим тиском. Залишок очищали шляхом препаративної ТІ С для одержання 17.4 (14,бмг, 4495). ЯМР (СОСІз --09500з30): б 7,82 (), 7,62 (й, 1Н), 7,51 (5, 1Н), 7,05-7,35 (т, 10 Н), 6,8-6,95 (249, 4Н), 6,85 (9, 2Н), 4,8 (9, 1), 4,65 (й, 1Н), 3,95-4,1 (т, 4Н). 3,4-3,75 (т, 6Н), 2,60-3,2 (т), 1,85-2,0 (т, 4Н), 1,25 (І, 6Н). Р ЯМР (СОСІз - -109500300): 32,72млНн.Diethylphosphonate cyclic urea 17.4: A solution in methylene chloride/OME (2ml/O.5ml) of compound 17.3 (25mg, 42μMol) was reacted with the TPA salt of aminopropyl diethylphosphonate ester 14.6 (40mg, 127μMol), OIREA (27mg, 210μMol) and BOP reagent (28 mg, b3 μMol) at room temperature for 2 hours, and then concentrated under reduced pressure. The residue was purified by preparative TIS to obtain 17.4 (14, bmg, 4495). NMR (SOCIz --09500z30): b 7.82 (), 7.62 (y, 1H), 7.51 (5, 1H), 7.05-7.35 (t, 10 H), 6.8 -6.95 (249, 4H), 6.85 (9, 2H), 4.8 (9, 1), 4.65 (y, 1H), 3.95-4.1 (t, 4H). 3.4-3.75 (t, 6H), 2.60-3.2 (t), 1.85-2.0 (t, 4H), 1.25 (I, 6H). P NMR (SOCIz - -109500300): 32.72 mlNn.

Схема 18 ні М Ман, омЕ в вис" 28 го, висі 18 ви ї є на "о 5 о н 182 н щ 204 «Я 182 -- 5 4- -- но он -- 3 (А ю-зкScheme 18 no M Man, omE in high" 28 th, high 18 you are on "o 5 o n 182 n sh 204 "I 182 -- 5 4- -- but he -- 3 (A yu-zk

СвоСОв, ТНЕ о Ме), СвобО з тю роз но 183 розвь в мі но он -- ж но онSvoSOv, TNE about Me), SvoBO with ty different 183 dev v me no on -- zh no on

Но, РИС а.But, FIG.

М 184 розвь Ме 16.5 "рожьM 184 developed Me 16.5 "rod

Похідна дибензилу 18.1: Розчин у ОМЕ (Змл) сполуки 2.8 (0,4г, 0,78ммоль) піддавали реакції з бОбоМан (0,13г, 1,96ммоль), 4-бензокси бензилхлоридом 3.10 (0,46г, 1,96ммоль) та йодидом натрію (бОмг,Dibenzyl derivative 18.1: A solution in OME (3ml) of compound 2.8 (0.4g, 0.78mmol) was reacted with bOboMan (0.13g, 1.96mmol), 4-benzoxy benzyl chloride 3.10 (0.46g, 1.96mmol) and sodium iodide (bOmg,

О,З9ммоль) при кімнатній температурі протягом 4год. Реакційну суміш розподіляли між метиленхлоридом та насиченим розчином МанНсСоОз. Органічну фазу відокремлювали, висушували над МагНсСо»з, концентрували під зниженим тиском і очищали шляхом хроматографії на силікагелі для одержання потрібного продукту 18.1 (0,57г, 8195).0.39 mmol) at room temperature for 4 hours. The reaction mixture was distributed between methylene chloride and a saturated solution of ManHsSoOz. The organic phase was separated, dried over MgH2SO4, concentrated under reduced pressure and purified by chromatography on silica gel to obtain the desired product 18.1 (0.57g, 8195).

Похідна діолу 18.2 та похідна дифенолу 20.1: Розчин у метиленхлориді (4мл) сполуки 18.1 (0,57г, 0,бЗммоль) обробляли ТРА (1мл) при кімнатній температурі протягом 20хв, концентрували під зниженим тиском і очищали шляхом хроматографії на силікагелі для одержання похідної діолу 18.2 (13Змг, 2895) та похідної дифенолу 20.1 (288мг, 57,69).Diol derivative 18.2 and diphenol derivative 20.1: A solution of compound 18.1 (0.57 g, 0.bZmmol) in methylene chloride (4 mL) was treated with TPA (1 mL) at room temperature for 20 min, concentrated under reduced pressure, and purified by chromatography on silica gel to obtain the diol derivative 18.2 (13Zmg, 2895) and diphenol derivative 20.1 (288mg, 57.69).

Похідна монофосфонату 18.3: Розчин у ТНЕ (1Омл) сполуки 18.2 (130мг, 0,17ммоль) перемішували з карбонатом цезію (70мг, 0,21ммоль) та діетилфосфонаттрифлатом 5.3 (52мг, 0,17ммоль) при кімнатній температурі протягом 4год. Реакційну суміш концентрували під зниженим тиском і очищали для одержання 18.3 (б4мг, 4195) та відновленого 18.2 (25мг, 1990).Monophosphonate derivative 18.3: A solution of compound 18.2 (130 mg, 0.17 mmol) in TNE (1 Oml) was stirred with cesium carbonate (70 mg, 0.21 mmol) and diethylphosphonate triflate 5.3 (52 mg, 0.17 mmol) at room temperature for 4 h. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure and purified to give 18.3 (b4mg, 4195) and reduced 18.2 (25mg, 1990).

Метокси-похідна 18.4: Розчин у ТНЕ (2мл) сполуки 18.3 (28мг, 25мкМоль) обробляли карбонатом цезію (25мг, 7"бмкМоль) та йодометаном (1Оекв. надлишок) при кімнатній температурі протягом 5год. Реакційну суміш концентрували під зниженим тиском і розподіляли між метиленхлоридом та насиченим Мансоз.Methoxy derivative 18.4: A solution in TNE (2 mL) of compound 18.3 (28 mg, 25 µMol) was treated with cesium carbonate (25 mg, 7 µMol) and iodomethane (1Oeq excess) at room temperature for 5 h. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure and distributed between methylene chloride and saturated Mansoz.

Органічну фазу відокремлювали, концентрували під зниженим тиском і залишок очищали шляхом препаративної ТІ-С для одержання 18.4 (22мг, 7895).The organic phase was separated, concentrated under reduced pressure and the residue was purified by preparative TLC to give 18.4 (22mg, 7895).

Діетилфосфонат 18.5: Розчин в етилацетаті/"етанолі (2мл/2мл) сполуки 18.4 (22мг, 24мкМоль) гідрогенізували при Татм. у присутності 1095 Ра/С протягом Згод. Каталізатор видаляли шляхом фільтрації, фільтрат концентрували під зниженим тиском для одержання потрібного продукту 18.5 (18мг, кількісно).Diethyl phosphonate 18.5: A solution in ethyl acetate/ethanol (2 ml/2 ml) of compound 18.4 (22 mg, 24 µmol) was hydrogenated at RT in the presence of 1095 Pa/C for 1 h. The catalyst was removed by filtration, the filtrate was concentrated under reduced pressure to give the desired product 18.5 ( 18 mg, quantitatively).

ЯМР (СОСІв - 10950030): 6 6,7-7,0 (т, 12 Н), 6,62-6,69 (т, 4Н), 4,65 (а, 1Н), 4,50 (0, 1Н), 4,18-4,3 (т, 6Н). 3,75 (5, ЗН), 3,3-3,4 (т, 4Н), 2,8-3,0 (т, 6Н), 1,30 (І, 6Н). Р ЯМР (СОСІз 4 -109500300): 20, 16бмлн".NMR (SOSIv - 10950030): 6 6.7-7.0 (t, 12 H), 6.62-6.69 (t, 4H), 4.65 (a, 1H), 4.50 (0, 1H), 4.18-4.3 (t, 6H). 3.75 (5, ZN), 3.3-3.4 (t, 4H), 2.8-3.0 (t, 6H), 1.30 (I, 6H). P NMR (SOSIz 4 -109500300): 20, 16 billion".

Схема 19 содою Од КО,Scheme 19 with soda Od KO,

Мо де т Ви н де її нMo de t Vi n de her n

Нео, РОС н дк 183 РОЗЕС 181 ОзNeo, ROS n dk 183 ROZES 181 Oz

Діетилфосфонат 19.1: Розчин в етилацетаті/етанолі (2мл/тІмл) сполуки 18.3 (14мг, 15,5мкМоль) гідрогенізували при Татм. у присутності 1095 Ра/С (5мг) протягом Згод. Каталізатор після цього видаляли шляхом фільтрації і фільтрат концентрували під зниженим тиском для одержання потрібного продукту 19.1 (10мг, 9095). ЯМР (СОСІз - -15950О0з30): б 6,6-7,0 (т, 16 Н), 4,5-4,65 (24, 2Н), 4,1-4,3 (т, 6Н). 2,7-3,0 (т, 6Н), 1,29 (Її, 6Н). Р ЯМР (СОСІзв я -159500300): 20,12млНн.Diethylphosphonate 19.1: A solution of compound 18.3 (14mg, 15.5µMol) in ethyl acetate/ethanol (2ml/tIml) was hydrogenated at Tatm. in the presence of 1095 Ra/С (5 mg) during The catalyst was then removed by filtration and the filtrate was concentrated under reduced pressure to give the desired product 19.1 (10mg, 9095). NMR (SOCIz - -15950O0z30): b 6.6-7.0 (t, 16 H), 4.5-4.65 (24, 2H), 4.1-4.3 (t, 6H). 2.7-3.0 (t, 6H), 1.29 (Her, 6H). P NMR (SOSIzv i -159500300): 20.12 mlN.

Схема 20Scheme 20

У Свобоз 204 он то возв 202 зо в'є Я ши ороднидраде - - 203 Ов зол розг передо неродьIn Svoboz 204 he raised 202 called Ya shi orodnidrade - - 203 Ov zol rg predo nerod

Не Раю он та но І н о 7 "В 205 РОЗБЬ 20,6 явNot Heaven on earth and earth 7 "V 205 ROZB 20,6 yav

Монофосфонат 20.2: Розчин у ТНЕ (мл) сполуки 20.1 (280мг, 0,3бммоль) перемішували з карбонатом цезію (140мг, 0,4Зммоль) та діеетилфосфонатгрифлатом 5.3 (110мг, 0,З3бммоль) при кімнатній температурі протягом 4год. Реакційну суміш концентрували під зниженим тиском і очищали для одержання 20.2 (130мг, 3995) та відновленого 20.1 (7бмг, 27905).Monophosphonate 20.2: A solution in TNE (ml) of compound 20.1 (280 mg, 0.3 mmol) was stirred with cesium carbonate (140 mg, 0.4 mmol) and diethylphosphonate griflate 5.3 (110 mg, 0.3 mmol) at room temperature for 4 h. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure and purified to give 20.2 (130mg, 3995) and reduced 20.1 (7bmg, 27905).

Трифлатна похідна 20.3: Розчин у ТНЕ (бмл) сполуки 20.2 (130мг, 0,1Зммоль) перемішували з карбонатом цезію (б7мг, 0,21ммоль) та М-фенілтрифторометан-сульфонімідом (бОмг, 0,17ммоль) при кімнатній температурі протягом 4год. Реакційну суміш концентрували під зниженим тиском і очищали для одержання 20.3 (125мг, 84905).Triflate derivative 20.3: A solution in TNE (bml) of compound 20.2 (130 mg, 0.1 mmol) was stirred with cesium carbonate (b7 mg, 0.21 mmol) and M-phenyltrifluoromethanesulfonimide (bOmg, 0.17 mmol) at room temperature for 4 h. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure and purified to give 20.3 (125mg, 84905).

Бензиловий етер 20.4: До розчину у ОМЕ (2мл) РаЯА(ОАс)2 (бомг, 267мкМоль) та аррр (105мг, 254мкМоль) додавали 20.3 (120мг, 111мкМоль) в атмосфері азоту з наступним додаванням триетилсилану (О0,Змл). Одержаний в результаті розчин перемішували при кімнатній температурі протягом 4год, потім концентрували під зниженим тиском. Залишок очищали шляхом хроматографії на силікагелі для одержання 20.4 (94мг, 92905).Benzyl ether 20.4: 20.3 (120 mg, 111 μMol) was added to a solution of PaYAA(OAc)2 (bomg, 267 μMol) and arr (105 mg, 254 μMol) in OME (2 mL) under a nitrogen atmosphere, followed by the addition of triethylsilane (0.3 mL). The resulting solution was stirred at room temperature for 4 hours, then concentrated under reduced pressure. The residue was purified by chromatography on silica gel to give 20.4 (94 mg, 92905).

Діетилфосфонат 20.6: Розчин в етилацетаті/"етанолі (2мл/2мл) сполуки 20.4 (28мг, ЗОмкМоль) гідрогенізували при Татм. у присутності 10950 Ра/С (5мг) протягом Згод. Каталізатор видаляли шляхом фільтрації і фільтрат концентрували під зниженим тиском для одержання потрібного продукту 20.5.Diethyl phosphonate 20.6: A solution in ethyl acetate/ethanol (2ml/2ml) of compound 20.4 (28mg, 30μmol) was hydrogenated at RT in the presence of 10950 Pa/C (5mg) for 10 minutes. The catalyst was removed by filtration and the filtrate was concentrated under reduced pressure to give the desired of the product 20.5.

Неочищений продукт 20.5 повторно розчиняли у метиленхлориді (2мл) і обробляли ТРА (0,4мл) та краплею води. Після Тгод перемішування при кімнатній температурі реакційну суміш концентрували під зниженим тиском і очищали шляхом препаративної ТІ-С для одержання 20.6 (18мг, 8595, 2 етапи). 6 6,6-7,3 (т, 17 Н), 4,65 (а, 1), 4,58 (9, 1Н), 4,18-4,3 (т, 6Н), 3,3-3,5 (т, 4Н), 2,8-3,1 (т), 1,34 (ї, 6Н). Р ЯМР (СОСІз - -1409520300): 20,16млн. М: 705 (М « 1).The crude product 20.5 was redissolved in methylene chloride (2 mL) and treated with TPA (0.4 mL) and a drop of water. After stirring for Th at room temperature, the reaction mixture was concentrated under reduced pressure and purified by preparative TI-C to give 20.6 (18mg, 8595, 2 steps). 6 6.6-7.3 (t, 17 H), 4.65 (a, 1), 4.58 (9, 1H), 4.18-4.3 (t, 6H), 3.3- 3.5 (t, 4H), 2.8-3.1 (t), 1.34 (i, 6H). R NMR (SOSIz - -1409520300): 20.16 mln. M: 705 (M « 1).

Схема 21 , ЧИ ом мо» ни вн 5 Що оїВи 28 Ви ра ОВ 024 їви он ї МО бом. МО»Scheme 21, ЧИ ом мо» ны вн 5 ХойВы 28 Вы ра ОВ 024 евы он и MO bom. MO"

СИ се ОХSY se OH

Н нд по--Розвь Н а.N nd po--Development N a.

Н 212 Ба щі 23 розгь ож. З рові чи МО шефи вач С «МНгH 212 Towers 23 open From the moat of the Ministry of Defense, chiefs of the Vach S "Mng

Ме! на р в де Ро сн с52бОз в, дай ЗMe! on r v de Ro sn s52bOz v, give Z

Мео лА РОЗЕЬ м пе о розньMeo lA ROSE m pe o different

ОМ. Я, МО 213. РІЩТО» а ИН чи 218 рожь що тес нм М | мно ій НЕ-СНІСМ ло; - о --шж Гей щаOHM. I, MO 213. RISHTO" and YN or 218 rozh what tes nm M | a lot of NON-SNISM lo; - o --shzh Hey here

ТЕ: дат дат гл РОЗте 218 РОЗTE: dat dat ch ROZte 218 ROZ

Похідна біс-(З-нітробензилу) 21.1: Розчин у ОМЕ (2мл) сполуки 2.8 (0,3г, 0,59ммоль) піддавали реакції з бозоМман (0,07г, 1,7бммоль), З-нітробензилбромідом (0,38г, 1,7бммоль) та йодидом натрію (бОмг,Bis-(3-nitrobenzyl) derivative 21.1: A solution of compound 2.8 (0.3g, 0.59mmol) in OME (2ml) was reacted with bosomannan (0.07g, 1.7bmmol), 3-nitrobenzyl bromide (0.38g, 1 .7bmmol) and sodium iodide (bOmg,

О,З9ммоль) при кімнатній температурі протягом Згод. Реакційну суміш розподіляли між метиленхлоридом та насиченим розчином Мансаз. Органічну фазу відокремлювали, висушували над Ма»5О»м, концентрували під зниженим тиском і очищали шляхом хроматографії на силікагелі для одержання потрібного продукту 21.1 (0,37г, 829605).О,З9mmol) at room temperature within Год. The reaction mixture was partitioned between methylene chloride and saturated Mansaz solution. The organic phase was separated, dried over Na»5O»m, concentrated under reduced pressure and purified by chromatography on silica gel to obtain the desired product 21.1 (0.37g, 829605).

Похідна дифенолу 21.2: Розчин у метиленхлориді (4мл) сполуки 21.1 (0,37г, 0,47ммоль) оброблялиDiphenol derivative 21.2: A solution in methylene chloride (4 ml) of compound 21.1 (0.37 g, 0.47 mmol) was treated

ТЕА (Імл) при кімнатній температурі протягом Згод, а потім концентрували під зниженим тиском і двічі азеотропували СНзСМ для одержання похідної дифенолу 21.2 (0,Зг, кількісно).TEA (Iml) at room temperature for 2h, and then concentrated under reduced pressure and azeotroped twice with CH3SM to obtain the diphenol derivative 21.2 (0.3g, quantitative).

Похідна монофосфонату 21.3: Розчин у ТНЕ (8мл) сполуки 18.2 (0,28г, 0,44ммоль) перемішували з карбонатом цезію (0,17г, 0,53ммоль) та діетилфосфонаттрифлатом 5.3 (0,14г, 0,44ммоль) при кімнатній температурі протягом 4год. Реакційну суміш концентрували під зниженим тиском і очищали для одержання 21.3 (120мг, 35905) та відновленого 21.2 (150мг, 5395).Monophosphonate derivative 21.3: A solution of compound 18.2 (0.28g, 0.44mmol) in TNE (8ml) was stirred with cesium carbonate (0.17g, 0.53mmol) and diethylphosphonate triflate 5.3 (0.14g, 0.44mmol) at room temperature for 4 hours The reaction mixture was concentrated under reduced pressure and purified to give 21.3 (120mg, 35905) and reduced 21.2 (150mg, 5395).

Метокси-похідна 21.4: Розчин у ТНЕ (2 мл) сполуки 21.3 (9мг, 11мкМоль) обробляли карбонатом цезію (15мг, 46бмкМоль) та йодометаном (1Оекв. надлишок) при кімнатній температурі протягом бгод. Реакційну суміш концентрували під зниженим тиском і розподіляли між метиленхлоридом та насиченим Мансоз.Methoxy derivative 21.4: A TNE solution (2 mL) of compound 21.3 (9 mg, 11 μMol) was treated with cesium carbonate (15 mg, 46 bμMol) and iodomethane (1Oeq excess) at room temperature for 2 h. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure and partitioned between methylene chloride and saturated Mansoze.

Органічну фазу відокремлювали, висушували над сульфатом натрію, фільтрували і концентрували під зниженим тиском. Залишок очищали шляхом препаративної ТІ С для одержання 21.4 (9мг)The organic phase was separated, dried over sodium sulfate, filtered and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by preparative TIS to obtain 21.4 (9 mg)

Діетилфосфонат 21.5: Розчин в етилацетаті/етанолі (2мл/О,5мл) сполуки 21.4 (9мг, 11мкМоль) гідрогенізували при Татм. у присутності 1095 Ра/С протягом 4год. Каталізатор видаляли шляхом фільтрації і фільтрат концентрували під зниженим тиском для одержання потрібного продукту 21.5 (4,Змг, 4995, 2 етапи). ЯМР (СОСІз - 10950030): 6 7,0-7,10 (т, 6 Н), 6,8-6,95 (т, 4Н), 6,5-6,6 (т, 4Н), 6,4-6,45 (т, 2Н), 4,72 (З, 2Н), 4,18-4,3 (т, 6Н). 3,72 (5, ЗН), 3,4-3,5 (т, 4Н), 2,8-3,0 (т, 6Н), 1,34 (1 6Н). Р ЯМР (СОСІз « -1409520300): 19,93млн".Diethylphosphonate 21.5: A solution in ethyl acetate/ethanol (2ml/0.5ml) of compound 21.4 (9mg, 11µMol) was hydrogenated at Tatm. in the presence of 1095 Ra/C for 4 hours. The catalyst was removed by filtration and the filtrate was concentrated under reduced pressure to obtain the desired product 21.5 (4.Zmg, 4995, 2 steps). NMR (SOCIz - 10950030): 6 7.0-7.10 (t, 6H), 6.8-6.95 (t, 4H), 6.5-6.6 (t, 4H), 6, 4-6.45 (t, 2H), 4.72 (Z, 2H), 4.18-4.3 (t, 6H). 3.72 (5, ЗН), 3.4-3.5 (t, 4Н), 2.8-3.0 (t, 6Н), 1.34 (1 6Н). R NMR (SOSIz "-1409520300): 19.93 million".

Трифлат 21.6: Розчин у ТНЕ (бмл) сполуки 21.3 (0,1г, 0,14ммоль), карбонату цезію (0,07г, 0,21ммоль) та М-фенілтрифторометан-сульфоніміду (бОмг, 0,17ммоль) перемішували при кімнатній температурі протягом 4год, а потім концентрували під зниженим тиском і змішували. Залишок очищали шляхом хроматографії на силікагелі для одержання 21.6 (116бмг, 9095).Triflate 21.6: A solution in TNE (bml) of compound 21.3 (0.1g, 0.14mmol), cesium carbonate (0.07g, 0.21mmol) and M-phenyltrifluoromethanesulfonimide (bOmg, 0.17mmol) was stirred at room temperature for 4h, and then concentrated under reduced pressure and mixed. The residue was purified by silica gel chromatography to give 21.6 (116 mg, 9095).

Діамін 21.7: Розчин у ОМЕ (2мл) сполуки 21.6 (116мг, 127мкМоль), дррр (бОмг, 145мкМоль) та РЯ(ОАС)2 (ЗОомг, 134мкМоль) перемішували в атмосфері азоту з наступним додаванням триетилсилану (0,Змл) і піддавали реакції з протягом 4год при кімнатній температурі. Реакційну суміш змішували і очищали для одержання 21.7 (5Омг).Diamine 21.7: A solution of compounds 21.6 (116mg, 127μMol), drrr (bOmg, 145μMol) and RY(OAS)2 (ZOomg, 134μMol) in OME (2ml) was stirred under a nitrogen atmosphere followed by the addition of triethylsilane (0.3ml) and subjected to the reaction for 4 hours at room temperature. The reaction mixture was mixed and purified to give 21.7 (5mg).

Діетилфосфонат 21.8: Розчин в ацетонітрилі (мл) необробленого 21.7 (50мг) обробляли 4895. НЕ (0,1мл) протягом 4год. Реакційну суміш концентрували під зниженим тиском і очищали для одержання 21.8 (10мг, 1195 (2 етапи). ЯМР (СОСІз - 10950030): б 7,05-7,30 (т, 9 Н), 6,8-6,95 (а, 2Н), 6,4-6,6 (т, 6Н), 4,72 (З, 2Н), 4,18-4,3 (т, 6Н). 3,4-3,5 (т, 4Н), 2,8-3,0 (т, 6Н), 1,34 (ї 6Н). Р ЯМР (СОСІз - -1409500300): 19,8Змлн".Diethylphosphonate 21.8: A solution in acetonitrile (ml) of untreated 21.7 (50mg) was treated with 4895. HE (0.1ml) for 4h. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure and purified to obtain 21.8 (10mg, 1195 (2 steps). NMR (SOCIz - 10950030): b 7.05-7.30 (t, 9 N), 6.8-6.95 ( a, 2H), 6.4-6.6 (t, 6H), 4.72 (Z, 2H), 4.18-4.3 (t, 6H). 3.4-3.5 (t, 4H), 2.8-3.0 (t, 6H), 1.34 (i 6H). P NMR (SOCIz - -1409500300): 19.8 Zmln".

Схема 22 ож. лі лцй од нт ул до» по А КО м ОКО ши о сно; о н 21 7) м 222 нн ом. ї МО» сссоювто: СЯ ХО деаоScheme 22 oz. li lcy od nt ul do" po A KO m OKO shi o sno; o n 21 7) m 222 nn ohm. и MO» sssoyuvto: SYA HO deao

І. аміноетил з -- ж дуЕееи ко В м »з о "У розвь на в Мне ном : Мне о 5, нини н "о, м Ме 224 НК рОозвь 205 НУ возвь тру МО ньом. ве Мне 222 - дО -- -- 6 ій Що)I. aminoethyl z -- same duEeey ko V m »z o "U rzv na v Mne nom: Mne o 5, nyny n "o, m Me 224 NK rOozv 205 NU vozv tru MO nom. ve Mne 222 - dO -- -- 6 ii What)

НОМ" ТРОЗЕЬ що "З, 228 . М 22.8 Ні 227 ніNOM" TROZEJ that "Z, 228 . M 22.8 No 227 no

РОзБь РОЗРОзБь РОЗ

Ацетонід 22.1: Розчин в ацетоні/2,2-диметоксипропані (15мл/5мл) сполуки 21.2 (240мг, 0,Зв8ммоль) та толуолсульфонату піридинію (1О0мг) нагрівали при дефлегмації протягом ЗОхв. Після охолодження до кімнатної температури реакційну суміш концентрували під зниженим тиском. Залишок розподіляли між метиленхлоридом та насиченим водним розчином МансСоз, висушували, концентрували під зниженим тиском і очищали для одержання 22.1 (225мг, 88965).Acetonide 22.1: A solution in acetone/2,2-dimethoxypropane (15 mL/5 mL) of compound 21.2 (240 mg, 0.38 mmol) and pyridinium toluenesulfonate (100 mg) was heated under reflux for 30 h. After cooling to room temperature, the reaction mixture was concentrated under reduced pressure. The residue was partitioned between methylene chloride and a saturated aqueous solution of MansSoz, dried, concentrated under reduced pressure and purified to give 22.1 (225mg, 88965).

Монометокси-похідна 22.2: Розчин у ТНЕ (1О0мл) сполуки 22.1 (225мг, 0,3Зммоль) обробляли карбонатом цезію (160мг, 0,5ммоль) та йодометаном (52мг, 0,37ммоль) при кімнатній температурі до наступного дня. Реакційну суміш концентрували під зниженим тиском і очищали шляхом препаративної хроматографії на колонці з силікагелем для одержання 22.2 (ббмг, 2990) та відновленого вихідного матеріалу 22.1 (25мг, 1195).Monomethoxy derivative 22.2: A solution of compound 22.1 (225 mg, 0.3 mmol) in TNE (100 mL) was treated with cesium carbonate (160 mg, 0.5 mmol) and iodomethane (52 mg, 0.37 mmol) at room temperature until the next day. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure and purified by preparative silica gel column chromatography to give 22.2 (ppm, 2990) and reduced starting material 22.1 (25mg, 1195).

Діетилфосфонат 22.3: Розчин у метиленхлориді (2мл) сполуки 22.2 (22мг, З2мкМоль), ОІРЕА (9мг, ббмкМоль) та р-нітрофенілхлороформату (8мг, 40мкМоль) перемішували при кімнатній температурі протягом ЗОхв. Одержану в результаті реакційну суміш піддавали реакції з ОІРЕА (1Омг, 77мкМоль) та аміноетилдіетилфосфонатом 14.7 (12мг, 45мкМоль) при кімнатній температурі до наступного дня.Diethylphosphonate 22.3: A solution in methylene chloride (2 mL) of compound 22.2 (22 mg, 32 µMol), OIREA (9 mg, bb µMol) and p-nitrophenyl chloroformate (8 mg, 40 µMol) was stirred at room temperature for 30 h. The resulting reaction mixture was reacted with OIREA (1mg, 77μmol) and aminoethyldiethylphosphonate 14.7 (12mg, 45μmol) at room temperature until the next day.

Реакційну суміш промивали 595 розчином лимонної кислоти, насиченим Мансоз, висушували і очищали шляхом препаративної ТІ-С для одержання 22.3 (12мг, 4395).The reaction mixture was washed with 595% citric acid solution saturated with Mansoz, dried and purified by preparative T-C to obtain 22.3 (12mg, 4395).

Біс(З-амінобензил)-діетилфосфонатний естер 22.5: Розчин в етилацетатій-ВиОН (4мл/2мл) 223 (12мг, 1ЗмкМоль) гідрогенізували при атм. у присутності 1095 Ра/С 95мг) при кімнатній температурі протягом 5год. Каталізатор видаляли шляхом фільтрації. Фільтрат концентрували під зниженим тиском і очищали шляхом препаративної ТІ С для одержання 22.4 (Змг, 7295). Розчин у метиленхлориді (0,5мл) сполуки 22.4 (дмг) обробляли ТЕА (0,1мл) при кімнатній температурі протягом 1год, концентрували під зниженим тиском, а потім двічі азеотронували СНзЗСМ для одержання 22.5 (8,1мг, 8195). ЯМР (СОСІз - -10950О0300): б 7,2 (9, 1н), 6,95-7,15 (т, 6Н), 6,75-6,9 (т, 5 Н), 4,66 (й, 1Н), 4,46 (й, 1Н), 4,06-4,15 (т, 4Н). 3,75 (5, ЗН), 3,6- 3,7 (т, 4Н), 2,6-3,1 (т, 6Н), 2,0-2,1 (т, 2Н), 1,30 (ї, 6Н). Р ЯМР (СОСІз 4 -109500300): 29,5З3млн"!. МО: 790 (М 4-1).Bis(3-aminobenzyl)-diethylphosphonate ester 22.5: A solution in ethyl acetate-ViOH (4 ml/2 ml) of 223 (12 mg, 1 μmmol) was hydrogenated at atm. in the presence of 1095 Ra/С 95 mg) at room temperature for 5 hours. The catalyst was removed by filtration. The filtrate was concentrated under reduced pressure and purified by preparative TIS to obtain 22.4 (Zmg, 7295). A methylene chloride solution (0.5 mL) of compound 22.4 (dmg) was treated with TEA (0.1 mL) at room temperature for 1 h, concentrated under reduced pressure, and then azeotronized twice with CH3ZSM to obtain 22.5 (8.1 mg, 8195). NMR (SOCIz - -10950O0300): b 7.2 (9, 1n), 6.95-7.15 (t, 6H), 6.75-6.9 (t, 5H), 4.66 (y , 1H), 4.46 (y, 1H), 4.06-4.15 (t, 4H). 3.75 (5, ЗН), 3.6-3.7 (t, 4Н), 2.6-3.1 (t, 6Н), 2.0-2.1 (t, 2Н), 1, 30 (i, 6H). P NMR (SOSIz 4 -109500300): 29.533 million"!. MO: 790 (M 4-1).

Біс(З-амінобензил) діегилфосфонатний естер 22.7: Сполуку 22.7 одержували з 22.2 (22мг, 32МмкМоль) та амінометилдіетилфосфонату 22.8, як показано вище для одержання 22.5 із 22.2. ЯМР (СОСІз « -109500300): б 7,24 (й, 1Н), 6,8-7,12 (т, 11), 4,66 (0, 1Н), 4,45 (й, 1Н), 4,06-4,15 (т, 4Н). 3,75 (в, ЗН), 2,6- 3,1 (т, 6Н), 1,30 (ї, 6Н). Р ЯМР (СОСІз 4 -109500300): 22,75млн!. МО: 776 (М -- 1).Bis(3-aminobenzyl) diehylphosphonate ester 22.7: Compound 22.7 was prepared from 22.2 (22 mg, 32 μmol) and aminomethyl diethyl phosphonate 22.8 as shown above to prepare 22.5 from 22.2. NMR (SOCIz « -109500300): b 7.24 (y, 1H), 6.8-7.12 (t, 11), 4.66 (0, 1H), 4.45 (y, 1H), 4 ,06-4,15 (t, 4H). 3.75 (in, ZN), 2.6-3.1 (t, 6H), 1.30 (i, 6H). R NMR (SOSIz 4 -109500300): 22.75 million!. MO: 776 (M -- 1).

Схема 23 н ци ТА нії н рлюн щі н пу ріка Зк УScheme of 23 n tsi TA nii n rlyun schi n pu rika Zk U

ОВи 28 яви 284 н 232 н ве ункн РАМ» незн РОЮАС)» ної н н 238 Вп ТО А 235 й щої ІН ної ІН що В що 8, 238 р 23.17 ле сисо ож ко ща -080- но нд 238 РОЗНе 239 РН -3 оОВы 28 явы 284 n 232 n ve unkn RAM" nezn ROYUAS)" noi nn n 238 Vp TO A 235 y schoi IN noi IN what In what 8, 238 r 23.17 le syso osh kosha shcha -080- no nd 238 MISCELLANEOUS 239 RN -3 o

Діол 23.1: До розчину сполуки 2.8 (2,98г, 5,84ммоль) у метиленхлориді (14мл) додавали ТЕА (бмл).Diol 23.1: TEA (bml) was added to a solution of compound 2.8 (2.98g, 5.84mmol) in methylene chloride (14ml).

Одержану в результаті суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 2год. Додавали метанол (бмл) та додатковий ТРА (5мл). Реакційну суміш перемішували протягом додаткових 4год, а потім концентрували під зниженим тиском. Залишок промивали гексаном/етилацетатом (1:1) і висушували для одержання сполуки 23.1 (1,8г, 8695) у вигляді білуватої твердої речовини.The resulting mixture was stirred at room temperature for 2 hours. Methanol (bml) and additional TPA (5ml) were added. The reaction mixture was stirred for an additional 4 hours and then concentrated under reduced pressure. The residue was washed with hexane/ethyl acetate (1:1) and dried to give compound 23.1 (1.8 g, 8695) as an off-white solid.

Бензиловий сетер 23.3: До розчину сполуки 23.1 (1,8г, 5,03ммоль) у ОМЕ (бмл) та 2,2- диметоксилпропані (12мл) додавали моногідрат р-толуолсульфонової кислоти (0,095г, 0,5ммоль).Benzyl setter 23.3: To a solution of compound 23.1 (1.8g, 5.03mmol) in OME (bml) and 2,2-dimethoxypropane (12ml) was added p-toluenesulfonic acid monohydrate (0.095g, 0.5mmol).

Одержану в результаті суміш перемішували при 65"С протягом Згод. Надлишковий 2,2-диметоксилпропан повільно відганяли. Реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури і додавали ТНЕ (50мл), бензилбромід (0,8мл, 6,7З3ммоль) та карбонат цезію (2,0г, 6,13ммоль). Одержану в результаті суміш перемішували при 65"С протягом 16бгод. Реакцію гасили водним розчином оцтової кислоти (495, 100мл) при 02 і екстрагували етилацетатом. Органічну фазу висушували над сульфатом магнію і концентрували під зниженим тиском. Залишок очищали шляхом хроматографії на силікагелі для одержання потрібної моно- захищеної сполуки 233 (1,21г, 4995).The resulting mixture was stirred at 65°C for 30 minutes. Excess 2,2-dimethoxypropane was slowly distilled off. The reaction mixture was cooled to room temperature and TNE (50 mL), benzyl bromide (0.8 mL, 6.73 mmol) and cesium carbonate (2, 0 g, 6.13 mmol).The resulting mixture was stirred at 65"C for 16 hours. The reaction was quenched with an aqueous solution of acetic acid (495, 100 ml) at 02 and extracted with ethyl acetate. The organic phase was dried over magnesium sulfate and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by chromatography on silica gel to obtain the desired mono-protected compound 233 (1.21 g, 4995).

Бензиловий етер 23,5: До розчину сполуки 23.3 (0,65г, 1,3З3ммоль) та М- фенілтрифторометансульфоніміду (0,715г, 2ммоль) у ТНЕ (12мл) додавали карбонат цезію (0,65г, 2ммоль). Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом Згод. Реакційну суміш фільтрували крізь шар силікагелю і концентрували під зниженим тиском. Залишок очищали шляхом хроматографії на силікагелі для одержання трифлату 23.4 (0,85г). До розчину 1,3-бісідифенілфосфіно)пропану (0,275г, 0,66 ммоль) у ОМЕ (1Омл) додавали ацетат паладію(І!) (0,15г, О,ббммоль) в атмосфері аргону. Цю суміш перемішували протягом 2хв, а потім додавали трифлату 23.4. Після перемішування протягом 2хв, додавали триетилсилан і одержану в результаті суміш перемішували протягом 1,5 год. Розчинник видаляли під зниженим тиском і залишок очищали шляхом хроматографії на силікагелі для одержання сполуки 23.5 (0,56г, 89905).Benzyl ether 23.5: Cesium carbonate (0.65g, 2mmol) was added to a solution of compound 23.3 (0.65g, 1.33mmol) and M-phenyltrifluoromethanesulfonimide (0.715g, 2mmol) in TNE (12ml). The mixture was stirred at room temperature for The reaction mixture was filtered through a layer of silica gel and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel chromatography to obtain triflate 23.4 (0.85 g). To a solution of 1,3-bisidiphenylphosphino)propane (0.275 g, 0.66 mmol) in OME (1 Oml) was added palladium acetate (I!) (0.15 g, 0.bbmmol) in an argon atmosphere. This mixture was stirred for 2 min, and then triflate 23.4 was added. After stirring for 2 minutes, triethylsilane was added and the resulting mixture was stirred for 1.5 hours. The solvent was removed under reduced pressure and the residue was purified by silica gel chromatography to afford compound 23.5 (0.56g, 89905).

Фенол 23.6: Розчин 23.5 (0,28г, 0,593ммоль) в етилацетаті (5мл) та ізопропіловому спирті (5мл) обробляли 1095 Ра/С (0,05г) і перемішували в атмосфері водню (балон) протягом 16бгод. Каталізатор видаляли шляхом фільтрації і фільтрат концентрували під зниженим тиском для одержання на виході 23.6 (0,22г, 9795) у вигляді білої твердої речовини.Phenol 23.6: A solution of 23.5 (0.28g, 0.593mmol) in ethyl acetate (5ml) and isopropyl alcohol (5ml) was treated with 1095 Ra/C (0.05g) and stirred under a hydrogen atmosphere (balloon) for 16h. The catalyst was removed by filtration and the filtrate was concentrated under reduced pressure to yield 23.6 (0.22 g, 9795) as a white solid.

Дибензилфосфонат 23.7: До розчину сполуки 23.6 (0,215г, 0,56З3ммоль) у ТНЕ (10мл) додавали дибензилтрифлат 3.11 (0,315г, 0,74ммоль) та карбонат цезію (0,325г, 1ммоль). Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 2год, потім розводили етилацетатом і промивали водою. Органічну фазу висушували над сульфатом магнію, фільтрували і концентрували під зниженим тиском. Залишок очищали шляхом хроматографії на силікагелі для одержання сполуки 23.7 (0,31г, 84905).Dibenzylphosphonate 23.7: Dibenzyl triflate 3.11 (0.315g, 0.74mmol) and cesium carbonate (0.325g, 1mmol) were added to a solution of compound 23.6 (0.215g, 0.563mmol) in TNE (10ml). The mixture was stirred at room temperature for 2 hours, then diluted with ethyl acetate and washed with water. The organic phase was dried over magnesium sulfate, filtered and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by chromatography on silica gel to obtain compound 23.7 (0.31 g, 84905).

Дифеніловий естер 23.8: Розчин сполуки 23.7 (0,3г, 0,457ммоль) та бензилброміду (0,165мл, 1,39ммоль) у ТНЕ (10мл) обробляли трет-бутоксидом калію (1М/ТНЕ, 1,2мл) протягом 0,5год. Суміш розводили етилацетатом і промивали НСІ (0,2М). Органічну фазу висушували над сульфатом магнію, фільтрували і концентрували під зниженим тиском. Залишок розчиняли в етилацетаті і обробляли 10905Diphenyl ester 23.8: A solution of compound 23.7 (0.3g, 0.457mmol) and benzyl bromide (0.165ml, 1.39mmol) in TNE (10ml) was treated with potassium tert-butoxide (1M/TNE, 1.2ml) for 0.5h. The mixture was diluted with ethyl acetate and washed with HCl (0.2M). The organic phase was dried over magnesium sulfate, filtered and concentrated under reduced pressure. The residue was dissolved in ethyl acetate and treated with 10905

Ра/С (0,05г) в атмосфері водню (балон) протягом 16бгод. Каталізатор видаляли шляхом фільтрації і фільтрат концентрували під зниженим тиском. Залишок обробляли ТТА (мл) у метанолі (5мл) протягом 1Тгод, а потім концентрували під зниженим тиском. Залишок розчиняли у піридині (Імл) і змішували з фенолом (0,45г, 4,8ммоль) та 1,3-дициклогексилкарбодиімідом (0,38г, 1,85ммоль). Суміш перемішували при 70"С протягом 2год, а потім концентрували під зниженим тиском. Залишок розподіляли між етилацетатом та НСІ (0,2М). Органічну фазу висушували над сульфатом магнію, фільтрували і концентрували. Залишок очищали шляхом хроматографії на силікагелі для одержання сполуки 23.8 (0,085г, 2495).Ra/C (0.05 g) in a hydrogen atmosphere (balloon) for 16 hours. The catalyst was removed by filtration and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was treated with TTA (ml) in methanol (5ml) for 1Th and then concentrated under reduced pressure. The residue was dissolved in pyridine (1ml) and mixed with phenol (0.45g, 4.8mmol) and 1,3-dicyclohexylcarbodiimide (0.38g, 1.85mmol). The mixture was stirred at 70"C for 2 hours and then concentrated under reduced pressure. The residue was partitioned between ethyl acetate and HCl (0.2M). The organic phase was dried over magnesium sulfate, filtered and concentrated. The residue was purified by silica gel chromatography to obtain compound 23.8 ( 0.085g, 2495).

Моноамідат 23.9: До розчину 23.8 (0,085г, 0,11ммоль) в ацетонітрилі (мл) додавали гідроксид натрію (ІМ, 0,25мл) при 0"С. Після перемішування при 0"С протягом 1год суміш підкислювали смолою Юомех до рн - з ії фільтрували. Фільтрат концентрували під зниженим тиском. Залишок розчиняли у піридині (0,5мл) і змішували з гідрохлоридом І-аланінетилового естеру (0,062г, О4ммоль) та 1,3-дициклогексил- карбодиімідом (0,125г, О0,бммоль). Суміш перемішували при 60"С протягом 0,5год, а потім концентрували під зниженим тиском. Залишок розподіляли між етилацетатом та НСІ (0,2М). Органічну фазу висушували над сульфатом магнію, фільтрували і концентрували. Залишок очищали шляхом НРІС (0-18, 6595 ацетонітрил / вода) для одержання сполуки 23.9 (0,02г, 2395). "Н ЯМР (СОСІз): б 1,2 (т, ЗН), 1,4 (т, ЗН), 1,8 (Ог5, 2Н), 2,8-3,1 (т, 6Н), 3,5-3,7 (т, 4Н), 3,78 (т, 1Н), 4,0-4,18 (т, 2Н), 4,2-4,4 (т, ЗН), 4,9 (т, 2Н), 6,8-7,4 (т, 24Н). З'Р ЯМР (СОСІв): а 20,9,19,8. МО: 792 (М--1).Monoamidate 23.9: Sodium hydroxide (1M, 0.25ml) was added to a solution of 23.8 (0.085g, 0.11mmol) in acetonitrile (ml) at 0°C. After stirring at 0°C for 1 hour, the mixture was acidified with Juomech resin to a pH of they were filtered. The filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was dissolved in pyridine (0.5 ml) and mixed with I-alanine ethyl ester hydrochloride (0.062 g, 0.4 mmol) and 1,3-dicyclohexylcarbodiimide (0.125 g, 0.0 mmol). The mixture was stirred at 60"C for 0.5h, and then concentrated under reduced pressure. The residue was partitioned between ethyl acetate and HCl (0.2M). The organic phase was dried over magnesium sulfate, filtered and concentrated. The residue was purified by HPLC (0-18, 6595 acetonitrile / water) to obtain compound 23.9 (0.02g, 2395). "H NMR (SOCI3): b 1.2 (t, 3H), 1.4 (t, 3H), 1.8 (Og5, 2H ), 2.8-3.1 (t, 6H), 3.5-3.7 (t, 4H), 3.78 (t, 1H), 4.0-4.18 (t, 2H), 4.2-4.4 (t, ZN), 4.9 (t, 2H), 6.8-7.4 (t, 24H). Z'R NMR (SOSIs): a 20,9,19,8. MO: 792 (M--1).

Схома 24Schema 24

Її се дк роде (52 з Є о в) іі у ; ;Her se dk rode (52 with Ye o v) ii u ; ;

ОВ 28 Ва ооодврю ОВ ща вуOV 28 Va ooodvryu OV scha vu

Х- ра дочінтчтнKh-ra dochintchtn

М ди Є ча чM dy Ye cha h

СТАЮ сю їм ле дк я ву но а ше . щі" ма з) - ї рути г !BECOMING syu im le dk I vu no a she . Shchi" ma z) - i ruti g !

ДО шо СДОКО ств у РКОКох у й синю НБН пен зну УTO what SDOKO stv in RKOKoh in and blue NBN pen znu U

Зова «й сте вве. с як т зва ви зах сZova "and ste vve. What is your name?

ОЛКСО ше, СО нава и и 0 Ов в т обу т СІ ? да с: ж вто ровк ев ови едко .оджо тт рені ви «ні вну що іа а Вознь ма розв,OLKSO she, SO nava i i 0 Ov v t obu t SI ? yes s: same tu rovk ev ovy edko .ojo tt reni you "ni vnu what ia a Vozn ma razv,

Я ЯI am

ММ шпори раце но у (но д зло. Тор 2 вро щиMM spurs race no y (no d evil. Tor 2 vro shchi

Ди-трет-бутиловий етер 24.1: До розчину сполуки 2.8 (0,51г, їммоль) та бензилброміду (0,43г, 2,5ммоль) у ТНЕ (бмл) додавали трет-бутоксид калію (1М/ТНЕ, 2,5мл). Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 0,5год, потім розводили етилацетатом і промивали водою. Органічну фазу висушували над сульфатом магнію, фільтрували і концентрували під зниженим тиском. Залишок очищали шляхом хроматографії на силікагелі для одержання сполуки 24.1 (0,62г, 90905).Di-tert-butyl ether 24.1: To a solution of compound 2.8 (0.51g, 1mmol) and benzyl bromide (0.43g, 2.5mmol) in TNE (bml) was added potassium tert-butoxide (1M/TNE, 2.5ml). The mixture was stirred at room temperature for 0.5 hours, then diluted with ethyl acetate and washed with water. The organic phase was dried over magnesium sulfate, filtered and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by chromatography on silica gel to obtain compound 24.1 (0.62 g, 90905).

Діол 24.2: До розчину сполуки 24.1 (0,62г, О0,9ммоль) у метиленхлориді (4мл) додавали ТЕА (мл) та воді (О0,1мл). Суміш перемішували протягом 2год, а потім концентрували під зниженим тиском. Залишок очищали шляхом хроматографії на силікагелі для одержання сполуки 24.2 (0,443г, 9290).Diol 24.2: To a solution of compound 24.1 (0.62g, O0.9mmol) in methylene chloride (4ml) was added TEA (ml) and water (O0.1ml). The mixture was stirred for 2 hours, and then concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel chromatography to give compound 24.2 (0.443g, 9290).

Бензиловий етер 24.3: Сполуку 24.3 одержували у 4695-й вихідній кількості згідно з процедурою, описаною на Схемі 23 для одержання 233.Benzyl Ether 24.3: Compound 24.3 was prepared in a 4695th starting amount according to the procedure described in Scheme 23 for the preparation of 233.

Трифлат 24.4: Сполуку 24.4 одержували у 9595-й вихідній кількості згідно з процедурою, описаною наTriflate 24.4: Compound 24.4 was prepared in a 9595th starting amount according to the procedure described in

Схемі 23 для одержання 23.4.Schemes 23 for obtaining 23.4.

Бензил етер 24.5: Сполуку 24.5 одержували у 9395-й вихідній кількості згідно з процедурою, описаною на Схемі 23 для одержання 23.5.Benzyl Ether 24.5: Compound 24.5 was prepared in a 9395th starting amount according to the procedure described in Scheme 23 for the preparation of 23.5.

Фенол 24.6: Сполуку 24,6 одержували у 9695-й вихідній кількості згідно з процедурою, описаною наPhenol 24.6: Compound 24.6 was prepared in a 9695th starting amount according to the procedure described in

Схемі 23 для одержання 23.6 із 23.5.Scheme 23 for obtaining 23.6 from 23.5.

Дибензилфосфонат 24.7: Сполуку 24.7 одержували у 8295-й вихідній кількості згідно з процедурою, описаною на Схемі 23 для одержання 23.7.Dibenzylphosphonate 24.7: Compound 24.7 was prepared in an 8295th starting amount according to the procedure described in Scheme 23 for the preparation of 23.7.

Двокислота 24.8: Розчин 24.7 (0,16г, 0,207ммоль) в етилацетаті (4мл) та ізопропіловому спирті (4мл) обробляли 1095 Ра/С (0,05г) і перемішували в атмосфері водню (балон) протягом 4год. Каталізатор видаляли шляхом фільтрації і фільтрат концентрували під зниженим тиском для одержання на виході 24.8 (0,125г, 98905) у вигляді білої твердої речовини.Diacid 24.8: A solution of 24.7 (0.16g, 0.207mmol) in ethyl acetate (4ml) and isopropyl alcohol (4ml) was treated with 1095 Ra/C (0.05g) and stirred in a hydrogen atmosphere (balloon) for 4h. The catalyst was removed by filtration and the filtrate was concentrated under reduced pressure to yield 24.8 (0.125 g, 98905) as a white solid.

Дифеніловий естер 24.9: До розчину сполуки 24.8 (0,12г, 0,195ммоль) у піридині (1мл) додавали фенол (0,19г, 2ммоль) та 1,3-дициклогексилкарбодиїімід (0,206г, 1ммоль). Суміш перемішували при 707С протягом 2год, а потім концентрували під зниженим тиском. Залишок розподіляли між етилацетатом та НСІ (0,2).Diphenyl ester 24.9: To a solution of compound 24.8 (0.12g, 0.195mmol) in pyridine (1ml) was added phenol (0.19g, 2mmol) and 1,3-dicyclohexylcarbodiimide (0.206g, 1mmol). The mixture was stirred at 707C for 2 hours, and then concentrated under reduced pressure. The residue was partitioned between ethyl acetate and HCl (0.2).

Органічну фазу висушували над сульфатом магнію, фільтрували і концентрували. Залишок очищали шляхом хроматографії на силікагелі для одержання сполуки 24.9 (0,038г, 25905).The organic phase was dried over magnesium sulfate, filtered and concentrated. The residue was purified by silica gel chromatography to obtain compound 24.9 (0.038g, 25905).

Монолактат 24.11: Сполуку 24.9 перетворювали, через сполуку 24.10, на сполуку 24.11 у 36905-й вихідній кількості згідно з процедурою, описаною на Схемі 23 для одержання 23.9, за винятком застосування етиллактатного естеру замість І -аланінетилового естеру. "Н ЯМР (СОСІв): 61,05, -8 Гу, 1,5Н),1,14,9 2-8 ГЦ, 1,5Н), 1,45 (9,9 - 8 Гц, 1,5Н), 1,55 (9, У - 8 Гц, 1,5Н), 2,6 (рг5, 2Н), 2,9-3,1 (т, 6Н), 3,5- 3,65 (т, АН), 4,15-4,25 (т, 2Н), 4,4-4,62 (т, 2Н), 4,9 (т, 2Н), 5,2 (т, 1Н), 6,9-7,4 (т, 24Н). З'Р ЯМР (СОСІЗз): Я 17,6,15,5. М5: 793 (М.-1).Monolactate 24.11: Compound 24.9 was converted, via compound 24.10, to compound 24.11 in a 36,905-th starting amount according to the procedure described in Scheme 23 for the preparation of 23.9, except that ethyl lactate ester was used instead of I -alanine ethyl ester. "H NMR (SOSIv): 61.05, -8 Gu, 1.5H), 1.14.9 2-8 Hz, 1.5H), 1.45 (9.9 - 8 Hz, 1.5H) , 1.55 (9, U - 8 Hz, 1.5H), 2.6 (rg5, 2H), 2.9-3.1 (t, 6H), 3.5- 3.65 (t, AN ), 4.15-4.25 (t, 2H), 4.4-4.62 (t, 2H), 4.9 (t, 2H), 5.2 (t, 1H), 6.9- 7.4 (t, 24H). 3R NMR (SOSIZz): I 17.6, 15.5. M5: 793 (M.-1).

Схема 25 «Со Х нин М 2ло. ВВ а т бу щей сего, о 25.9 оо о зв ра 252 п є ЇїScheme 25 "So Kh nin M 2lo. VV a t future today, at 25.9 oo o zvra 252 p is Her

М ММ ІФ ти ДЯК не Що яву 253 ТОТРОЗЕЬ Н 254 Рон 254M MM IF you THANK YOU What I will show 253 TOTROZEH H 254 Ron 254

КІ а х ТРА що) , Дуо РодеKI a x TRA what) , Duo Rode

І КИЙ зв Орож, не Хе а 577 Н Й о 25І Роз» ва 0 ТроєI KIY z Orozh, not He a 577 N Y o 25I Roz»va 0 Three

Дибензиловий етер 25.1: Реакцію захисту сполуки 2.10 бензилбромідом здійснювали таким самим способом, як описано на Схемі 23, для одержання сполуки 25.1.Dibenzyl ether 25.1: The protection reaction of compound 2.10 with benzyl bromide was carried out in the same manner as described in Scheme 23 to give compound 25.1.

Біс-індазол 25.2: Алкілування сполуки 25.1 бромідом 25.9 здійснювали таким самим способом, як описано на Схемі 23, для одержання сполуки 25.2 у 9695-му виході.Bis-indazole 25.2: Alkylation of compound 25.1 with bromide 25.9 was carried out in the same manner as described in Scheme 23 to give compound 25.2 in 9695 yield.

Діол 25.3: Розчин 25.2 (0,18г, 0,178ммоль) в етилацетаті (5мл)) та ізопропіловому спирті (5мл) обробляли 2095 РЯА(ОН)2г/С (0,09г) і перемішували в атмосфері водню (балон) протягом 24год. Каталізатор видаляли шляхом фільтрації і фільтрат концентрували під зниженим тиском для одержання 25,3 у кількісному виході.Diol 25.3: A solution of 25.2 (0.18g, 0.178mmol) in ethyl acetate (5ml)) and isopropyl alcohol (5ml) was treated with 2095 RYAA(OH)2g/C (0.09g) and stirred in a hydrogen atmosphere (balloon) for 24h. The catalyst was removed by filtration and the filtrate was concentrated under reduced pressure to give 25.3 in quantitative yield.

Діетилфосфонат 25.4: До розчину сполуки 25.3 (0,124г, 0,15ммоль) в ацетонітрилі (вмл) та ОМЕ (мл) додавали трет-бутоксид калію (0,15мл, 1М/ТНЕ). Суміш перемішували протягом 1Охв для утворення прозорого розчину. До реакційної суміші додавали діетилтрифлат 5.3 (0,045г, 0,15ммоль). Після перемішування протягом 0,5год реакційну суміш розводили етилацетатом і промивали НСІ (0.1М).Diethylphosphonate 25.4: To a solution of compound 25.3 (0.124g, 0.15mmol) in acetonitrile (vml) and OME (ml) was added potassium tert-butoxide (0.15ml, 1M/TNE). The mixture was stirred for 1 hour to form a clear solution. Diethyltriflate 5.3 (0.045g, 0.15mmol) was added to the reaction mixture. After stirring for 0.5 h, the reaction mixture was diluted with ethyl acetate and washed with HCl (0.1 M).

Органічну фазу висушували над сульфатом магнію, фільтрували і концентрували під зниженим тиском.The organic phase was dried over magnesium sulfate, filtered and concentrated under reduced pressure.

Залишок очищали шляхом хроматографії на силікагелі для одержання сполуки 25.4 (0,039г, 55905 (на основі відновленого вихідного матеріалу: 0,064г, 5290).The residue was purified by silica gel chromatography to give compound 25.4 (0.039g, 55905 (based on reduced starting material: 0.064g, 5290).

Біс-індазол 25.6: Суміш сполуки 25.4 (0,027г), етанолу (1,5мл), ТРА (0,бмл) та води (0,5мл) перемішували при 60"С протягом 18год. Суміш концентрували під зниженим тиском і залишок очищали шляхом НРІ С для одержання сполуки 25.6 у формі солі ТРА (0,014г, 5195). ІН ЯМР (С0О300):61,4 4,9 - 8Bis-indazole 25.6: A mixture of compound 25.4 (0.027g), ethanol (1.5ml), TPA (0.bml) and water (0.5ml) was stirred at 60°C for 18h. The mixture was concentrated under reduced pressure and the residue was purified by NRI C to obtain compound 25.6 in the form of the TRA salt (0.014 g, 5195). IN NMR (С0О300): 61.4 4.9 - 8

Гц, 6Н), 2,9 (М, 4Н), 3,2 (т, 2Н), 3,58 (рг5, 2Н), 3,65 (т, 2Н), 4,25 (т, 4Н), 4,42 (0,94. - 10 Гц, 2Н), 4,85 (т, 2Н), 6,75(а,9 2-9 Гц, 2Н), 6,9 (т, 4Н), 7,0 (ад, У 2 9 Гц, 2Н), 7,4-7,6 (т, 6Н), 8,1 (рів, 2Н). З'Р ЯМР (СОзО0): б 20,8.Hz, 6H), 2.9 (M, 4H), 3.2 (t, 2H), 3.58 (rg5, 2H), 3.65 (t, 2H), 4.25 (t, 4H), 4.42 (0.94. - 10 Hz, 2H), 4.85 (t, 2H), 6.75 (a.9 2-9 Hz, 2H), 6.9 (t, 4H), 7, 0 (ad, U 2 9 Hz, 2H), 7.4-7.6 (t, 6H), 8.1 (riv, 2H). 3D NMR (COzO0): b 20.8.

М: 769 (М.-1).M: 769 (M.-1).

Діетилфосфонат 25.7: Сполуку 25.4 перетворювали на сполуку 25.7 у 76905-й вихідній кількості згідно з процедурами, описаними на Схемі 23 для перетворення 23.3 на 23.5.Diethylphosphonate 25.7: Compound 25.4 was converted to compound 25.7 in 76,905 starting amounts according to the procedures described in Scheme 23 for the conversion of 23.3 to 23.5.

Біс-індазол 25.8: Сполуку 25.7 (0,029г) обробляли таким самим способом, як сполуку 25.4 при одержанні 25.6, для одержання сполуки 25.8 у формі солі ТРА (0,0175г, 59965). "Н ЯМР (СО300): 6 1,4 (1, у г 8 Гц, 6Н), 3,0 (М, 4Н), 3,15 (а, У - 14 Гц, 1Н), 3,25 (й, У - 14 Гу, 1Н), 3,58 (Юг5, 2Н), 3,65 (т, 2Н), 4,25 (т, 4Н), 4,42(а,9 -10 Гц, 2Н), 4,85 (т, 23, 6,9(а,9У-9 Гц, 2), 7,0(а,9 -9 Гц, 2Н), 7,1 (9,9. - 7 Гц, 2Н), 7,2-7,6 (т,Bis-indazole 25.8: Compound 25.7 (0.029g) was treated in the same manner as compound 25.4 in the preparation of 25.6 to give compound 25.8 as the TPA salt (0.0175g, 59965). "H NMR (CO300): 6 1.4 (1, in g 8 Hz, 6H), 3.0 (M, 4H), 3.15 (a, U - 14 Hz, 1H), 3.25 (y , U - 14 Gu, 1H), 3.58 (Yug5, 2H), 3.65 (t, 2H), 4.25 (t, 4H), 4.42 (a, 9 -10 Hz, 2H), 4.85 (t, 23, 6.9(a,9U-9 Hz, 2), 7.0(a,9 -9 Hz, 2H), 7.1 (9.9. - 7 Hz, 2H) , 7.2-7.6 (t,

ОН), 8,1 (рів, 2Н). Р ЯМР (СОзО0): б 20,8. М5: 753 (Ма1).OH), 8.1 (eq, 2H). Р NMR (СозО0): b 20.8. M5: 753 (Ma1).

Одержання алкілуючих та фосфонатних реагентівPreparation of alkylating and phosphonate reagents

Схема 50 терти виття зл 38 ї йThe scheme of 50 rub howls of evil 38 th

Я небо по шк спи то. ве заг 583 я дит, МВ ру -I'm in the sky for shk sleep. ve zag 583 i dit, MV ru -

Бо ва ре т кб у СОВИ ваз тв 1. оцБачя пото вм а ал ИН ша и вада ВО хв Тов 508 я а свгнутитком Клин ся тя ват ся й яз дор кх пів КИ Шо «вBo va re t kb u SOVY vaz tv 1. otsBachya potovm a al YN sha i vada VO hv Tov 508 i a svgnutitkom Klin sia tia vat sia iaz dor kh half KI Sho "v

ВОрреютку і-Меомю яву у нич ть не вк ак еяню «ун й ом км 15VOrreyutku i-Meomyu yava u nich t ne vk ak eyanyu "un y om km 15

З-ціано-4-фторо-бензилбромід 3.9: 2-фторро-4-метилбензонітрил серійного виробництаа 50.1 (10Гг, 74іммоль) розчиняли у чотирихлористому вуглеці (5Омл), а потім обробляли МВ5 (16г, 9О0ммоль) з наступною обробкою АЇІВМ (0,6г, З3,7ммоль). Суміш перемішували при 85"С протягом ЗОхв, а потім давали охолонути до кімнатної температури. Суміш фільтрували і фільтрат концентрували під зниженим тиском.3-cyano-4-fluoro-benzyl bromide 3.9: 2-fluoro-4-methylbenzonitrile of serial production 50.1 (10 g, 74 mmol) was dissolved in carbon tetrachloride (5 ml), and then treated with MV5 (16 g, 90 mmol) followed by treatment with AIIVM (0, 6g, C3.7mmol). The mixture was stirred at 85°C for 30 minutes and then allowed to cool to room temperature. The mixture was filtered and the filtrate was concentrated under reduced pressure.

Залишок очищали шляхом елюювання на силікагелі з 5-2095 етилацетатом у гексанах для одержання 3.9 (8,8г, 5690). 4-бензилокси бензил хлорид 3.10 отримують від АїагіспThe residue was purified by eluting on silica gel with 5-2095 ethyl acetate in hexanes to give 3.9 (8.8g, 5690). 4-benzyloxy benzyl chloride 3.10 is obtained from Aiagisp

Дибензил трифлат 3.11: До розчину дибензилфосфіту 50.2 (100г, 381ммоль) та формальдегіду (37905 у воді, ббмл, 8бОммоль) у ТНЕ (200мл) додавали ТЕА (5мл, Збммоль). Одержану в результаті суміш перемішували протягом год, а потім концентрували під зниженим тиском. Залишок розчиняли у метиленхлориді та гексані (1:1,300мл) висушували над сульфатом натрію, фільтрували крізь шар силікагелю (600г) і елюювали з етилацетатом та гексаном (1:1). Фільтрат концентрували під зниженим тиском. Залишок 503 (95г) розчиняли у метиленхлориді (800мл), охолоджували до -78"С, а потім додавали піридин (5Змл, б5О0ммоль). До охолодженого розчину поволі додавали трифторометансульфоновий ангідрид (120г, 423ммоль). Одержану в результаті реакційну суміш перемішували і поступово нагрівали до -15"С протягом періоду часу 1,5год. Реакційну суміш охолоджували до приблизно -507С, розводили гексаном-етилацетатом (2:11, 500мл) і гасили водною фосфорною кислотою (1М, 100мл) при температурі від -107С до 0"С. Суміш розводили гексаном-етилацетатом (2:11, 1000 мл). Органічну фазу промивали водою, висушували над сульфатом магнію, фільтрували і концентрували під зниженим тиском. Залишок очищали шляхом хроматографії на силікагелі для одержання дибензилтрифлату 3.11 (6бг, 4195) у вигляді безбарвної олії.Dibenzyl triflate 3.11: To a solution of dibenzyl phosphite 50.2 (100g, 381mmol) and formaldehyde (37905 in water, bbml, 8bOmmol) in TNE (200ml) was added TEA (5ml, Zbmmol). The resulting mixture was stirred for an hour, and then concentrated under reduced pressure. The residue was dissolved in methylene chloride and hexane (1:1,300 ml), dried over sodium sulfate, filtered through a layer of silica gel (600 g) and eluted with ethyl acetate and hexane (1:1). The filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue 503 (95g) was dissolved in methylene chloride (800ml), cooled to -78°C, and then pyridine (53ml, b5O0mmol) was added. Trifluoromethanesulfonic anhydride (120g, 423mmol) was slowly added to the cooled solution. The resulting reaction mixture was stirred and gradually heated to -15"C for a period of 1.5 hours. The reaction mixture was cooled to approximately -507C, diluted with hexane-ethyl acetate (2:11, 500 ml) and quenched with aqueous phosphoric acid (1M, 100 ml) at a temperature from -107C to 0"C. The mixture was diluted with hexane-ethyl acetate (2:11, 1000 The organic phase was washed with water, dried over magnesium sulfate, filtered and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by chromatography on silica gel to obtain dibenzyl triflate 3.11 (6bg, 4195) as a colorless oil.

Діетилтрифлат 5.3 одержують, як описано у (Теї ГГ ей. 1986,27, р 1477-1480)Diethyl triflate 5.3 is obtained as described in (Tei GG ey. 1986,27, p 1477-1480)

З-бензилоксибензилбромід 6.9: До розчину трифенілфосфіну (15,7г, бОммоль) у ТНЕ (150мл) додавали розчин чотирибромистого вуглецю (20г, ббммоль) у ТНЕ (50мл). Утворювався осад, який перемішували протягом 10Охв. Додавали розчин 3-бензилоксибензилового спирту 50.4 (10г, 46,7ммоль). Після перемішування протягом 1,5год реакційну суміш фільтрували і концентрували під зниженим тиском.3-Benzyloxybenzyl bromide 6.9: To a solution of triphenylphosphine (15.7g, bOmmol) in TNE (150ml) was added a solution of carbon tetrabromide (20g, bpmmol) in TNE (50ml). A precipitate was formed, which was stirred for 10 min. A solution of 3-benzyloxybenzyl alcohol 50.4 (10 g, 46.7 mmol) was added. After stirring for 1.5 hours, the reaction mixture was filtered and concentrated under reduced pressure.

Більшість оксиду трифенілфосфіну видаляли шляхом осадження з етилацетату-гексану. Неочищений продукт очищали шляхом хроматографії на силікагелі та осадження з гексану для одержання потрібного продукту З-бензилоксибензилброміду 6.9 (10г, 7790) у вигляді білої твердої речовини.Most of the triphenylphosphine oxide was removed by precipitation from ethyl acetate-hexane. The crude product was purified by chromatography on silica gel and precipitation from hexane to give the desired product 3-benzyloxybenzyl bromide 6.9 (10g, 7790) as a white solid.

І-Бутил-З-хлорометилбензоат 14.5: Розчин у бензолі (15мл) З-хлорометилбензойної кислоти 50.5 (1г, 5,8ммоль) нагрівали при дефлегмації з наступним повільним додаванням М,М-диметилформамід-ди-ї- бутилацеталю (5м). Одержаний в результаті розчин піддавали дефлегмації протягом 4год, концентрували під зниженим тиском і очищали на силікагелевій колонці для одержання 14.5 (0,9г, 6090).I-Butyl-3-chloromethylbenzoate 14.5: A solution of 3-chloromethylbenzoic acid 50.5 (1g, 5.8mmol) in benzene (15ml) was heated under reflux followed by the slow addition of M,M-dimethylformamide-di-y-butyl acetal (5m). The resulting solution was refluxed for 4 hours, concentrated under reduced pressure and purified on a silica gel column to obtain 14.5 (0.9 g, 6090).

Амінопропіл-діетилфосфонат 14.6 отримують від Асго5Aminopropyl diethylphosphonate 14.6 is obtained from Asgo5

Аміноетил-діетилфосфонат оксалат 14.7 отримують від Асго5Aminoethyl-diethylphosphonate oxalate 14.7 is obtained from Asgo5

Фосфонат амінопропіл-фенол-етиллактату 15.5Aminopropyl-phenol-ethyl lactate phosphonate 15.5

М-Св2-амінопропілдифенілфосфонат 50.8: Водний розчин гідроксиду натрію (5О0мл 1М розчину, 5Оммоль) З3-амінопропілфосфонової кислоти 50.6 (Зг, 1,5ммоль) піддавали реакції з СВ2-С1 (41г, 24ммоль) при кімнатній температурі до наступного дня. Реакційну суміш промивали метиленхлоридом, підкислювали за допомогою Юожех 50мх8-200. Смолу відфільтровували. Фільтрат концентрували до сухого стану. Необроблений М-СВ2-амінопропілфосфонову кислоту 50.7 (5,9ммоль) суспендували уM-C2-aminopropyl diphenylphosphonate 50.8: An aqueous solution of sodium hydroxide (500 ml of 1 M solution, 5 mmol) of C3-aminopropylphosphonic acid 50.6 (Cg, 1.5 mmol) was reacted with C2-C1 (41 g, 24 mmol) at room temperature until the next day. The reaction mixture was washed with methylene chloride, acidified with Juozeh 50mx8-200. The pitch was filtered off. The filtrate was concentrated to dryness. Untreated M-СВ2-aminopropylphosphonic acid 50.7 (5.9 mmol) was suspended in

СНЗзСМ (40мл) і піддавали реакції з тіонілхлоридом (5,2г, 44ммоль) при дефлегмації протягом 4год, концентрували і двічі азеотропували за допомогою СНзСМ. Реакційну суміш повторно розчиняли у метиленхлориді (20мл) з наступним додаванням фенолу (3,2г, 23ммоль) і охолоджували до 0"С. До цього холодного розчину при 0"С додавали ТЕА (2,3г, 23ммоль) і перемішували при кімнатній температурі до наступного дня. Реакційну суміш концентрували і очищали на хроматографічній колонці з силікагелем для одержання 50.8 (1,5г, 62905).CHZzCM (40ml) and reacted with thionyl chloride (5.2g, 44mmol) under reflux for 4 hours, concentrated and azeotroped twice with CHZCM. The reaction mixture was re-dissolved in methylene chloride (20 ml) followed by the addition of phenol (3.2 g, 23 mmol) and cooled to 0 °C. TEA (2.3 g, 23 mmol) was added to this cold solution at 0 °C and stirred at room temperature until the next day. The reaction mixture was concentrated and purified on a silica gel chromatography column to obtain 50.8 (1.5 g, 62905).

Похідна монофенолу 50.9: Розчин у СНзСМ (5мл) сполуки 50.8 (0,8г, 1,88ммоль) охолоджували до 0"С і обробляли водним розчином 1М Маон (4мл, 4ммоль) протягом 2год. Реакційну суміш розводили водою, екстрагували етилацетатом, підкислювали за допомогою Юоумех 50м/х8-200. Водний розчин концентрували до сухого стану для одержання 50.9 (0,56г, 86905).Monophenol derivative 50.9: A solution of compound 50.8 (0.8g, 1.88mmol) in CH3CM (5ml) was cooled to 0°C and treated with an aqueous solution of 1M Mahon (4ml, 4mmol) for 2h. The reaction mixture was diluted with water, extracted with ethyl acetate, acidified with with Yuoumekh 50m/x8-200.The aqueous solution was concentrated to dryness to give 50.9 (0.56g, 86905).

Похідна монолактату 50.10: Розчин у ОМЕ (мл) необробленого 50.9 (0,17г, 0,48ммоль), ВОР-реагента (0,43г, 0,97ммоль), етиллактату (0,12г, тІммоль) та ОІРЕА (0,31г, 2,4ммоль) піддавали реакції протягом 4 год при кімнатній температурі. Реакційну суміш розподіляли між метиленхлоридом та 595 водним розчином лимонної кислоти. Органічний розчин відокремлювали, концентрували і очищали шляхом препаративноїMonolactate derivative 50.10: A solution in OME (ml) of crude 50.9 (0.17g, 0.48mmol), BOP reagent (0.43g, 0.97mmol), ethyl lactate (0.12g, tImmol) and OIREA (0.31g, 2.4 mmol) was reacted for 4 hours at room temperature. The reaction mixture was partitioned between methylene chloride and 595% aqueous citric acid. The organic solution was separated, concentrated and purified by preparative methods

ТС для одержання 50.10 (0,14г, 6690).TS for obtaining 50.10 (0.14g, 6690).

Фосфонат З-амінопропіллактату 15.5: Розчин в етилацетаті/етанолі (1Омл/2мл) сполуки 50.10 (0,14г,Phosphonate of 3-aminopropyl lactate 15.5: A solution in ethyl acetate/ethanol (1Oml/2ml) of compound 50.10 (0.14g,

О,Зїммоль) гідрогенізували при лїатм. у присутності 1095 Ра/С (40мг) протягом Згод. Каталізатор відфільтровували. Фільтрат концентрували до сухого стану для одержання 15.5 (0,14г, кількісно). ЯМР (СОСІз): 6 8,0-8,2 (р, ЗН), 7,1-7,4 (т, 5Н), 4,9-5,0 (т, 1Н), 4,15-4,3 (т, 2Н), 3,1-3,35 (т, 2Н), 2,1-2,4 (т, 4Н), 1,4 (9, ЗН), 1,3 (ї, ЗН).O, Zimmol) were hydrogenated at liatm. in the presence of 1095 Ra/C (40 mg) during The catalyst was filtered. The filtrate was concentrated to dryness to give 15.5 (0.14 g, quantitative). NMR (SOCI3): 6 8.0-8.2 (p, ZN), 7.1-7.4 (t, 5H), 4.9-5.0 (t, 1H), 4.15-4 .3 (t, 2H), 3.1-3.35 (t, 2H), 2.1-2.4 (t, 4H), 1.4 (9, ZN), 1.3 (i, ZN ).

Фосфонат амінопропіл-фенол-етилаланіну 15.6: Сполуку 15.6 (8ВОмг) одержували шляхом реакції 50.9 (16б0мг, 0,45ммоль) та гідрохлоридної солі І -аланінетилового естеру (0,11г, О0,бЗммоль) у присутностіAminopropyl-phenol-ethylalanine phosphonate 15.6: Compound 15.6 (8mg) was prepared by the reaction of 50.9 (16mg, 0.45mmol) and the hydrochloride salt of 1-alanine ethyl ester (0.11g, 0.1mg) in the presence of

ПІРЕА та ВОР-реагента для одержання 50.11, з наступною гідрогенізацією у присутності 1095 Ра/С та ТРА для одержання на виході 15.6. ЯМР (СОСІз - -1095 СОзО0): 6 8,0-8,2 (5), 7,25-7,35 (І, 2Н), 7,1-7,2 (т, ЗН), 4,0-4,15 (т, 2Н), 3,8-4,0 (т, 1Н), 3,0-3,1 (т, 2Н), 1,15-1,25 (т, 6Н). Р ЯМР (СОСІз- -1095 СОзОБ): 32,18 32,4 млн".PIREA and BOR-reagent to obtain 50.11, followed by hydrogenation in the presence of 1095 Ra/С and TPA to obtain the output of 15.6. NMR (SOCIz - -1095 COzO0): 6 8.0-8.2 (5), 7.25-7.35 (I, 2H), 7.1-7.2 (t, ЗН), 4.0 -4.15 (t, 2H), 3.8-4.0 (t, 1H), 3.0-3.1 (t, 2H), 1.15-1.25 (t, 6H). R NMR (SOSIz- -1095 SOzOB): 32.18 32.4 million".

Амінопропіл дибензил фосфонат 15.7:Aminopropyl dibenzyl phosphonate 15.7:

М-вВОС-3-амінопропілфосфонова кислота 50.13: Водний розчин у ТНЕ-1М (1ІЄбмл-Ібмл) 3- амінопропілфосфонової кислоти 50.12 (1г, 7,2ммоль) піддавали реакції з (ВОС)2О (1,7г, 7,9ммоль) до наступного дня при кімнатній температурі. Реакційну суміш концентрували і розподіляли між метиленхлоридом та водою. Водний розчин підкислювали смолою ОЮожшех 50мух8-200. Смолу відфільтровували. Фільтрат концентрували для одержання 50.13 (2,2г, 9295).M-vBOC-3-aminopropylphosphonic acid 50.13: An aqueous solution of 3-aminopropylphosphonic acid 50.12 (1g, 7.2mmol) in TNE-1M (1Iebml-1bml) was reacted with (BOC)2O (1.7g, 7.9mmol) to the next day at room temperature. The reaction mixture was concentrated and partitioned between methylene chloride and water. The aqueous solution was acidified with resin Oyuozshekh 50mukh8-200. The pitch was filtered off. The filtrate was concentrated to obtain 50.13 (2.2 g, 9295).

М-ВОС-3-амінопропілдибензилфосфонат 50.14: Розчин у СНзСМ (1Омл) сполуки 50.13 (0,15г,M-BOC-3-aminopropyl dibenzylphosphonate 50.14: A solution in CH3CM (1 Oml) of compound 50.13 (0.15 g,

О,бЗммоль), карбонату цезію (0,61г, 1,98ммоль) та бензилброміду (0,24г, 1,57ммоль) нагрівали при дефлегмації до наступного дня. Реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури і розводили метиленхлоридом. Білу тверду речовину відфільтровували і ретельно промивали метиленхлоридом.0.bZmmol), cesium carbonate (0.61g, 1.98mmol) and benzyl bromide (0.24g, 1.57mmol) were heated under reflux until the next day. The reaction mixture was cooled to room temperature and diluted with methylene chloride. The white solid was filtered off and thoroughly washed with methylene chloride.

Органічну фазу концентрували і очищали шляхом препаративної ТС для одержання 50.14 (0,18г, 70905).The organic phase was concentrated and purified by preparative TS to obtain 50.14 (0.18g, 70905).

М: 442 (М я Ма).M: 442 (M i Ma).

Амінопропілдибензилфосфонат 15.7: Розчин у метиленхлориді (1,б6мл) сполуки 50.14 (0,18г) обробляли ТЕА (0,4мл) протягом год. Реакційну суміш концентрували до сухого стану і двічі азеотропували СНізСМ для одержання 15.7 (0,2г, у формі солі ТРА). ЯМР (СОСІ»): б 8,6 (Б, 2Н), 7,9 (Б, 2Н), 7,2-7 А (т, ТОН), 4,71-5,0 (2 аба, 4Н), 3,0 (Б, 2Н), 1,8-2 (т, 4Н). ЗР ЯМР (СОСІз): 32,0млн". Е ЯМР (СОСІз): - 76,5 мли".Aminopropyl dibenzylphosphonate 15.7: A solution of compound 50.14 (0.18 g) in methylene chloride (1.6 ml) was treated with TEA (0.4 ml) for 1 h. The reaction mixture was concentrated to dryness and azeotroped twice with SNizSM to obtain 15.7 (0.2 g, in the form of a TPA salt). NMR (SOSI): b 8.6 (B, 2H), 7.9 (B, 2H), 7.2-7 A (t, TON), 4.71-5.0 (2 aba, 4H) , 3.0 (B, 2H), 1.8-2 (t, 4H). 3D NMR (SOSIz): 32.0 million". E NMR (SOSIz): - 76.5 million".

Амінометилдіетилфосфонат 22.8 отримують від Асго5Aminomethyldiethylphosphonate 22.8 is obtained from Asgo5

Бромометил, тетрагідропіраніндазол 25.9 одержують згідно з ЇУ. Огд. Спет. 1997, 62, рб5б627)Bromomethyl, tetrahydropyranindazole 25.9 is obtained according to the IU. Ogd. Spent 1997, 62, rb5b627)

Активність сполук ССРРІActivity of SSRI compounds

Вимірювали і демонстрували інгібіторну ефективність ферменту (Кі), антивірусну активність (ЕС5О) та цитотоксичність (СС50) випробуваних сполук.Enzyme inhibitory efficiency (Ki), antiviral activity (EC50) and cytotoxicity (CC50) of the tested compounds were measured and demonstrated.

Біологічні аналізи, які застосовували для характеризації РІ-проліківBiological assays used for the characterization of RI prodrugs

Ферментний аналіз ВІЛ-1-протеази (Кі)Enzymatic analysis of HIV-1 protease (Ki)

В основі аналізу лежить люмінесцентне виявлення розщеплення синтетичного гексапептидного субстрату ВІЛ-1-протеазою у визначеному реакційному буфері, як було описано у публікації М.М. Тоїп апа а.А.Магзпаї, Іпі. 9. Реріїде Ргоїєїп Нев. 36,544 (1990). Субстрат: (2-амінобензоїл) Гпг-Пе-Міе-(р-нітро)Р пе- сіп-АгаThe basis of the analysis is the luminescent detection of cleavage of a synthetic hexapeptide substrate by HIV-1 protease in a defined reaction buffer, as described in the publication of M.M. Toip apa a.A. Magzpai, Ipi. 9. Reriide Rgoieip Nev. 36,544 (1990). Substrate: (2-aminobenzoyl) Hpg-Pe-Mie-(p-nitro)P pesip-Aga

Субстрат отримували від Васпет Саїїогпіа, Іпс. (Тоггапсе, СА; Саї. по. Н-2992)The substrate was obtained from Vaspet Saigiogpia, Ips. (Toggapse, SA; Sai. po. H-2992)

Фермент: рекомбінантна ВІЛ-1-протеаза, яка експресується в Е. Соїї Фермент отримували від ВаспетEnzyme: recombinant HIV-1 protease expressed in E. Soya Enzyme was obtained from Vaspet

Саїогпіа, Іпс. (Тоіттапсе, СА; Саї. по. Н-9040)Saiogpia, Ips. (Toittapse, SA; Sai. po. H-9040)

Реакційний буфер: 100мМ тіоацетату амонію, рН 5,3 1М хлориду натрію 1мМ етилендіамінтетраоцтової кислоти 1мМ дитіотреїтолу 1095 диметилсульфоксиду Протокол аналізу для визначення сталої інгібування Кі: 1. Приготовляють серію розчинів, які містять ідентичну кількість ферменту (від 1 до 2,5нНМ) і випробують інгібітор у різних концентраціях у реакційному буфері. 2. Переносять розчини (по 190мкл кожного) у білий 96-лунковий планшет 3. Попередньо інкубують протягом 15хв при 370. 4. Солюбілізують субстрат у 10095 диметилсульфоксиді при концентрації 300мкМ. Починають реакцію шляхом додавання 1Омкл 800мкМ субстрату у кожну лунку (кінцева концентрація субстрату 40мкМ). 5. Вимірюють динаміку реакції у реальному часі при 37"С шляхом застосування 96б-лункового флуориметра Сетіпі (Моїесціаг Оемісе5, Зуппумаїе, С А) при (Ех) - З3ЗОнм і ЖЕт) - 420НМ. 6. Визначають початкову швидкість реакцій з різними концентраціями інгібітора і розраховують значення Кі (у пікомолярних одиницях концентрації), застосовуючи програму Еп2Ріцег (Віозої, Сатргідде,Reaction buffer: 100 mM ammonium thioacetate, pH 5.3, 1 M sodium chloride, 1 mM ethylenediaminetetraacetic acid, 1 mM dithiothreitol, 1095 dimethyl sulfoxide. Analysis protocol for determining permanent Ki inhibition: 1. Prepare a series of solutions containing identical amounts of the enzyme (from 1 to 2.5 nM) and test inhibitor at different concentrations in the reaction buffer. 2. Transfer the solutions (190 μl each) to a white 96-well plate 3. Pre-incubate for 15 minutes at 370. 4. Solubilize the substrate in 10095 dimethyl sulfoxide at a concentration of 300 μM. Start the reaction by adding 1 µl of 800 µM substrate to each well (final substrate concentration 40 µM). 5. Measure the dynamics of the reaction in real time at 37"C by using a 96b-well Setipi fluorimeter (Moiesciag Oemise5, Zuppumaie, SA) at (Ex) - 3ZOnm and ЖЭt) - 420NM. 6. Determine the initial rate of reactions with different concentrations of the inhibitor and calculate Ki values (in picomolar concentration units) using the Ep2Ritseg program (Viozoi, Satrgidde,

ЦК.) згідно з алгоритмом конкурентного інгібування з сильним зв'язком, описаним у публікації Еппоїїей У.,CC.) according to the algorithm of competitive inhibition with a strong connection, described in the publication of U. Eppoiei,

Оп Х., апа Тапа 9., Віоспетівігу 36, 12364 (1997)Op H., apa Tapa 9., Viospetivhigu 36, 12364 (1997)

Аналіз культури клітин анти-ВІЛ-1 (ЕСво)Analysis of anti-HIV-1 cell culture (ESvo)

В основі аналізу лежить кількісне визначення пов'язаного з ВІЛ-1 цитопатичного впливу шляхом колориметричного виявлення життєздатності інфікованих вірусом клітин у присутності або за відсутності випробуваних інгібіторів. Викликану ВІЛ-1! загибель клітин визначають, застосовуючи метаболічний субстрат 2,3-біс(2-метокси-4-нітро-5-сульфофеніл)-2Н-тетразолій-5-карбоксанілід (ХТ), який перетворюють лише інтактними клітинами на продукт з конкретними характеристиками абсорбції, як описано у публікації (Муеївіом/ О5, Кізег Е, Ріпе ОЇ, Вадег у, Зпоетакег ЕН апа Воуй МЕ, 9. Маї!. Сапсег Іпв5і. 81, 577(1989))|.The assay is based on the quantification of HIV-1-related cytopathic effects by colorimetric detection of the viability of virus-infected cells in the presence or absence of the tested inhibitors. Caused by HIV-1! cell death is determined using the metabolic substrate 2,3-bis(2-methoxy-4-nitro-5-sulfophenyl)-2H-tetrazolium-5-carboxanilide (HT), which is converted only by intact cells into a product with specific absorption characteristics, such as described in the publication (Mueyviom/ O5, Kizeg E, Ripe OYI, Vadeg u, Zpoetakeg EN apa Voui ME, 9. Mai!. Sapseg Ipv5i. 81, 577(1989))|.

Протокол аналізу для визначення ЕСбо: 1. Клітини МТ2 тримають у середовищі ЕРМІ-1640 з 595 сироватки ембріона великої рогатої худоби та антибіотиками. 2. Клітини інфікують штамом ВІЛ-1 дикого типу ІВ (Адмапсей Віоїесппоіодіе5, Соїмтбіа, МО) протягом З годин при 37"С, застосовуючи вірусний інокулят, який відповідає кратності інфекції, що дорівнює 0,01. 3. Приготовляють серію розчинів, які містять різні концентрації випробуваного інгібітора, здійснюючи 5- разові серійні розведення у 96-лунковому планшеті (100мкл/лунку). Інфіковані клітини розподіляють по лунках 96-лункового планшета (20000 клітин по 10Омкл/лунку). Включають зразки з необробленими інфікованими та необробленими псевдоінфікованими контрольними клітинами. 4. Клітини інкубують протягом 5 днів при 37"С. 5. Приготовляють розчин ХТТ (бмл на аналітичний планшет) у концентрації 2мг/мл у фосфатно- буферному розсолі, рН 7,4. Нагрівають розчин у водяній ванні протягом 5 при 557"С. Додають 50 кл М- метилфеназонметасульфату (5мкг/мл) на бмл розчину ХІТ. 6. Видаляють 100мкл середовища з кожної лунки на аналітичному планшеті. 7. Додають 100мкл субстратного розчину ХТТ на лунку і інкубують при 37"С протягом 45-60хв в інкубаторі з СО». 8. Додають 20мкл 295 Топ Х-100 на лунку для інактивації вірусу. 9. Зчитують оптичну густину при 450 нм з відніманням фонової оптичної густини при 650 нм. 10. Визначають відсоток оптичної густини відносно необробленого контролю і оцінюють показник ЕС5О як концентрацію медикаменту, яка в результаті забезпечує 5095 захист інфікованих клітин.Analysis protocol for the determination of ESBO: 1. MT2 cells are kept in ERMI-1640 medium with 595 bovine embryo serum and antibiotics. 2. Cells are infected with a strain of HIV-1 wild-type IV (Admapsei Violiespoiodie5, Soimtbia, MO) for 3 hours at 37"C, using a viral inoculum that corresponds to the multiplicity of infection equal to 0.01. 3. Prepare a series of solutions containing different concentrations of the tested inhibitor by making 5-fold serial dilutions in a 96-well plate (100 µl/well). Infected cells are distributed among the wells of a 96-well plate (20,000 cells at 10 µl/well). Include samples with untreated infected and untreated mock-infected control cells 4. Cells are incubated for 5 days at 37"C. 5. Prepare a solution of HTT (bml per analytical tablet) at a concentration of 2 mg/ml in phosphate-buffered saline, pH 7.4. Heat the solution in a water bath for 5 minutes at 557"C. Add 50 cl of M-methylphenazone metasulfate (5 mcg/ml) per 1 ml of the HIT solution. 6. Remove 100 μl of the medium from each well on the analytical tablet. 7. Add 100 μl of the substrate solution of the HTT per well and incubate at 37"C for 45-60 minutes in an incubator with CO". 8. Add 20 μl of 295 Top X-100 per well to inactivate the virus. 9. Read the optical density at 450 nm with subtraction of the background optical density at 650 nm. 10. Determine the percentage of the optical density relative to the untreated control and evaluate the EC5O indicator as the concentration of the drug, which as a result provides 5095 protection of infected cells.

Аналіз цитотоксичності культури клітин (ССво):Cytotoxicity analysis of cell culture (SSvo):

В основі аналізу лежить оцінка цитотоксичного впливу випробуваних сполук із застосуванням метаболічного субстрату 2,3-біс(2-метокси-4-нітро-5-сульфофеніл)-2Н-тетразолій-5-карбоксаніліду (ХТТ), як описано у (публікації Ууеїзіом О5, Кізег Е, Ріпе О., Вадег У, Зпоетакег ЕН апа Воуа МЕ, . Май. СапсегThe basis of the analysis is the assessment of the cytotoxic effect of the tested compounds using the metabolic substrate 2,3-bis(2-methoxy-4-nitro-5-sulfophenyl)-2H-tetrazolium-5-carboxanilide (XTT), as described in (the publication Uueiziom O5 , Kiseg E, Ripe O., Wadeg U, Zpoetakeg EN apa Voua ME, . Maj. Sapseg

Іпві. 81, 577(1989)|.Ipwee 81, 577 (1989).

Протокол аналізу для визначення ССво: 1. Клітини МТ-2 тримають у середовищі ЕРМІ-1640 з 595 сироватки ембріона великої рогатої худоби та антибіотиками. 2. приготовляють серію розчинів, які містять різні концентрації випробуваного інгібітора, здійснюючи 5- разові серійні розведення у 96-лунковому планшеті (100мкл/лунку). Клітини розподіляють по лунках 96- лункового планшета (20 000 клітин по 100мкл/лунку). Включають зразки з необробленими клітинами як контроль. 3. Клітини інкубують протягом 5 днів при 3770. 4. Приготовляють розчин ХТТ (бмл на аналітичний планшет) у темноті у концентрації 2мг/мл у фосфатно-буферному розсолі, рН 7,4. Розчин нагрівають у водяній ванні при 557С протягом 5хв. Додають 50мкл М-метилфеназонметасульфату (5мкг/мл) на кожні бмл розчину ХТТ. 5. Видаляють 100мкл середовища з кожної лунки на аналітичному планшеті і додають 100мкл субстратного розчину ХТТ на лунку. Інкубують при 37"С від 45 до бОхв в інкубаторі з СО». 6. Додають 20мкл 295 Топ Х-100 на лунку для припинення метаболічного перетворення ХТТ. 7. Зчитують оптичну густину при 45Онм з відніманням фонової при 650нм.Analysis protocol for determining SSvo: 1. MT-2 cells are kept in ERMI-1640 medium with 595 bovine embryo serum and antibiotics. 2. prepare a series of solutions containing different concentrations of the tested inhibitor, making 5-fold serial dilutions in a 96-well plate (100 μl/well). Cells are distributed in the wells of a 96-well plate (20,000 cells in 100 μl/well). Include samples with untreated cells as a control. 3. The cells are incubated for 5 days at 3770. 4. Prepare a solution of HTT (bml per analytical tablet) in the dark at a concentration of 2 mg/ml in phosphate-buffered saline, pH 7.4. The solution is heated in a water bath at 557C for 5 minutes. Add 50 μl of M-methylphenazone metasulfate (5 μg/ml) for each bml of HTT solution. 5. Remove 100 μl of the medium from each well on the analytical tablet and add 100 μl of the substrate solution of HTT per well. Incubate at 37"C from 45 to bOhv in an incubator with CO." 6. Add 20 μl of 295 Top X-100 per well to stop the metabolic transformation of CTT. 7. Read the optical density at 45 Ohms with subtraction of the background at 650 nm.

8. Визначають відсоток оптичної густини відносно необробленого контролю і оцінюють показник ССзо як концентрацію медикаменту, яка в результаті забезпечує 5095 інгібування росту клітин. Оптичну густину вважають прямо пропорційною ростові клітин.8. Determine the percentage of the optical density relative to the untreated control and evaluate the SSzo indicator as the concentration of the drug, which as a result provides 5095 inhibition of cell growth. Optical density is considered directly proportional to cell growth.

Оцінка резистентності (кратність зміни 150М та 184М/ 90М)Resistance assessment (multiplicity of change 150M and 184M/ 90M)

В основі аналізу лежить визначення різниці у сприйнятливості до конкретного інгібітора ВІЛ-протеази між штамом ВІЛ-1 дикого тину та мутантним штамом ВІЛ-1, який містить специфічну(ї) пов'язану(і) з резистентністю до ліків мутацію (мутації) у гені вірусної протеази. Абсолютну сприйнятливість кожного вірусу (ЕСво) до конкретної випробуваної сполуки вимірюють шляхом застосування цитопатичного аналізу на основі ХТТ, як описано вище. Ступінь резистентності до випробуваної сполуки розраховують як кратну різницю у ЕСво між вірусом дикого типу та специфічним мутантним вірусом. В цьому полягає стандартний підхід до оцінки резистентності до ліків проти ВІЛ, як вказувалося в різних публікаціях (наприклад, Маднпіге еї а)., Апіїтісгор. Адепі5 СпетоїНег. 46: 731, 2002; Сопо еї аї., Апіїтісгор. Адепіз СпетоїНег. 44: 2319, 2000;The assay is based on determining the difference in susceptibility to a specific HIV protease inhibitor between a wild-type strain of HIV-1 and a mutant strain of HIV-1 that contains a specific drug-resistance-associated mutation(s) in the gene viral protease. The absolute susceptibility of each virus (ESvo) to a specific test compound is measured by using a cytopathic assay based on CTT, as described above. The degree of resistance to the tested compound is calculated as the fold difference in EC between the wild-type virus and the specific mutant virus. This is the standard approach to the evaluation of resistance to HIV drugs, as indicated in various publications (for example, Madnpige ei a)., Apiitisgor. Adepi5 SpetoiNeg. 46: 731, 2002; Sopo ei ai., Apiitishor. Adiposis SpetoiNeg. 44: 2319, 2000;

Мапдатте апа Се Сіегса, іп Апіїміга! Тнегару (Еа. Е. Ое Сіегсад), рр. 243, АЗМ Ргезв, Мазпіпдюп, ОС, 20011.Mapdatte apa Se Siegsa, ip Apiimiga! Tnegaru (Ea. E. Oe Siegsad), 243, AZM Rgezv, Mazpipdyup, OS, 20011.

Штами ВІЛ-1, які застосовують для оцінки резистентності:HIV-1 strains used to assess resistance:

В аналізах резистентності застосовували два штами мутантних вірусів, які містили мутацію 150М у гені протеази: один з мутаціями М46ІЛА7М/50М (позначений І5ОМ Я), а інший з мутаціями 101/М46І/Л50У (позначений І5ОМ 22) у гені вірусної протеази. Третій вірус з мутаціями ІЗ4АМ/ 90М також застосовували в аналізах резистентності. Мутанти ІЗОМ 1 та І84М/90М будували шляхом гомологічної рекомбінації між трьома фрагментами ДНК, які накладалися один на одного: 1. лінеаризованою плазмідою, яка містить провірусну ДНК ВІЛ-1 дикого типу (штам НХВ2О) з делегованими генами протеази та зворотної транскриптази, 2. утвореним шляхом РСК-ампліфікації фрагментом ДНК, що містить ген зворотної транскриптази зі штаму НХВ2О (дикого типу), 3. фрагментом ДНК гена мутованої вірусної протеази, генерованим шляхом РОСК-ампліфікації. Підхід, подібний до описаного у публікації пі апа Мегїог5 іпTwo strains of mutant viruses containing the 150M mutation in the protease gene were used in the resistance tests: one with mutations M46ILA7M/50M (designated I5OM Y), and the other with mutations 101/M46I/L50U (designated I5OM 22) in the viral protease gene. A third virus with IZ4AM/90M mutations was also used in resistance assays. The ISOM 1 and I84M/90M mutants were constructed by homologous recombination between three overlapping DNA fragments: 1. a linearized plasmid containing wild-type HIV-1 proviral DNA (HCV2O strain) with delegated protease and reverse transcriptase genes, 2. generated by PCR amplification of a DNA fragment containing the reverse transcriptase gene from the НХВ2О strain (wild type), 3. a DNA fragment of a mutated viral protease gene generated by PCR amplification. An approach similar to that described in the publication pi apa Megiog5 ip

Апіїйтісгор. Адепіз СПпетоїпег. 41: 2781-85,1997, застосовували для побудови мутантних вірусів з генерованих фрагментів ДНК. Суміш фрагментів ДНК вводили у клітини Зир-ТІ з застосуванням стандартного способу електропорації. Клітини культивували у середовищі РЕРМІ-1640 з 1095 ембріональною сироваткою великої рогатої худоби та антибіотиками, доки не з'являвся рекомбінантний вірус (як правило, від 10 до 15 днів після електропорації). Супернатант культури клітин, що містить рекомбінантний вірус, збирали і зберігали в аліквотних кількостях. Після перевірки послідовності гена протеази та визначення титру інфекційного вірусу вірусний запас використовували для досліджень резистентності. Мутантний 150М 2 є резистентним до ампренавіру штамом ВІЛ-1, вибраним іп міо зі штаму дикого типу ШВ у присутності збільшуваної концентрації ампренавіру протягом періоду » 9 місяців із застосуванням способів, подібних до описаних у публікації (Рага!еєдів еї аї., 9. Мігої. 69: 5228-5235, 1995).Apiiytisgor. Adiposis SPpetoipeg. 41: 2781-85, 1997, was used to construct mutant viruses from generated DNA fragments. A mixture of DNA fragments was injected into Zyr-TI cells using a standard method of electroporation. Cells were cultured in RERMI-1640 medium with 1095 fetal bovine serum and antibiotics until recombinant virus appeared (typically 10 to 15 days after electroporation). The cell culture supernatant containing the recombinant virus was collected and stored in aliquots. After checking the sequence of the protease gene and determining the titer of the infectious virus, the viral stock was used for resistance studies. Mutant 150M 2 is an amprenavir-resistant strain of HIV-1, selected ip mio from the wild-type SHV strain in the presence of increasing concentrations of amprenavir during a period of » 9 months using methods similar to those described in the publication (Raga!eediv ei ai., 9. Migoi 69: 5228-5235, 1995).

Вірус, здатний розвиватись у присутності з5мкМ ампренавіру, збирали з супернатанту інфікованих клітин і використовували для аналізів резистентності після титрування та секвенування гена протеази.Virus able to grow in the presence of 35 μM amprenavir was collected from the supernatant of infected cells and used for resistance assays after titration and sequencing of the protease gene.

Приклад 37: Активність випробуваних сполукExample 37: Activity of tested compounds

Дані про інгібіторну ефективність ферменту (Кі), антивірусну активність (ЕС50О) та цитотоксичність (СС50) випробуваних сполук зведено у Таблиці 1. уєData on enzyme inhibitory efficiency (Ki), antiviral activity (EC50O) and cytotoxicity (CC50) of the tested compounds are summarized in Table 1.

КТК то осн о 954-003CTC to OSN 954-003

Зайлюня З: Актняність Шийекажяк ферментів (Кі) антивіруси зктивщіть культур клітно (2.50) тя питотокенаність (43750) яноробувинях спзлук.Zaylyunya Z: Activeness of Shiyekazhyak enzymes (Ki) antivirals, active cultures, cells (2.50) and pytotokenanity (43750) of yanorobuvynyh spzluk.

Зкміщения! Єїеолуке | ЗАМішеяня: Інууниеня | Актвянітх :ПКтОУкСИЯНИ (Ріменізу фосфотекту Пврзітази ВІЛ» кулютури. і ть ! Ї КР яв | ссюраю ! . | Кцямі і ярете ВІЛ)Displacement! Yeieoluke | ЗАМишеяня: Inuunienya | Aktvyanith :PKtOUksIYANI (Remenizu phosphotekt Pvrzitase HIV" culture. i t ! Й КР yav | ssyurayu ! . | Ktsyami and yarete HIV)

І І всім не 1 Амвнжніе де юю ЯЕО т темік ВА ЯЮУ не тя пет ви я ЕЕ я шли детнл іа 1 5. КУ фосфоніх її діоккодота! З ЕН Тех як й стр хетраги | і І стер итурт а ЗЕ І чбхй | я тд дижаоня СБК Денису ти ни НИ ши І ше і Н і кА. вла жа влхій ! Я булилестер) в ВТ еШИ ГВЖвЕ: айх дай ши й і | 1 | ВИХАВА» ан ТЯ ' р і Щ бутклестер) й і і ЩI And not all 1 Amvnzhnie de yuyu YaEO t temik VA YaYUU not ty pet you I EE I went detnl ia 1 5. KU phosphonih her diokkodota! With EN Teh as well as p hetragy | and I erase iturt and ZE I chbhy | I td dizhaonya SBK to Denis you we we we shi I she and N i kA. Vla zha vlhiy! I was Leicester) in VT eSHY ГВЖвЕ: aikh give shi and and | 1 | EDUCATION" an TYA ' r i Sh bootcluster) and i i Sh

В | 155. | бичОу» І жд ЗМ ІIn | 155 bychOu" I railway ZM I

Н | стхоеюсорі | | ! шини иксоя сваяня т)N | stoeyusori | | ! Ixoya pile tires t)

Н рення Н і еснлестері | і і іN rennia N and esnlesteri | and and and

ШКО Бех ОСМЯхва НО шк ібутнаестев) | і іSHKO Beh OSMIakhva BUT shk ibutnaestev) | and and

Ї Пт нини шия стенY Pt now neck wall

І стизосіер) і ! ! ШИ с шин шиAnd styzosier) and ! ! SHY with shin shi

ШИ ши и а шини ше си ї роко В М Кт З Ми и ТУ Меанснтях ЛУК ЯНВ НН ! моноккемх ! | !ШИ ши и а шини ше ши и роко В М Кт З Ми и ТУ Меанснтях ЛУК ЯНВ НН ! monokkemh! | !

Аналіз профілю перехресної резистентностіCross-resistance profile analysis

В основі аналізу лежить визначення різниці сприйнятливості до конкретного інгібітора ВІЛ-протеази між штамом ВІЛ-1 дикого типу та рекомбінантним штамом ВІЛ-1, який експресує специфічну(і) пов'язану(ї) з резистентністю до ліків мутацію(ї) у гені вірусної протеази. Абсолютна сприйнятливість кожного вірусу до конкретної випробуваної сполуки вимірюють шляхом застосування цитопатичного аналізу на основі ХТТ, як описано у Прикладі В. Ступінь резистентності до випробуваної сполуки розраховують як кратну різницю уThe basis of the analysis is the determination of the difference in susceptibility to a specific HIV protease inhibitor between a wild-type HIV-1 strain and a recombinant HIV-1 strain that expresses a specific mutation(s) associated with drug resistance in the gene of the viral proteases The absolute susceptibility of each virus to a specific test compound is measured by using the cytopathic assay based on CTT as described in Example B. The degree of resistance to the test compound is calculated as the fold difference in

ЕС5О між вірусом дикого типу та специфічним мутантним вірусом.EC5O between the wild-type virus and the specific mutant virus.

Рекомбінантні штами ВІЛ-1 з мутаціями резистентності м гені протеази: Один мутантний вірус (827Т/84М) одержували від МІН АІО5 Кезеагсп апа Кеїтегепсе Кеадепі Ргодгат (КосКкміе, МО). Більшість мутантних штамів ВІЛ-1 будували шляхом гомологічної рекомбінації між трьома фрагментами ДНК, які накладалися один на одного: 1. лінеаризованою плазмідою, яка містить провірусну ДНК ВІЛ-1 дикого типу (штам НХВ2О) з делегованими генами протеази та зворотної транскриптази, 2. утвореним шляхом РСК-ампліфікації фрагментом ДНК, що містить ген зворотної транскриптази зі штаму НХВ2О (дикого типу), 3. фрагментомRecombinant HIV-1 strains with resistance mutations in the protease gene: One mutant virus (827T/84M) was obtained from MIN AIO5 Kezeagsp apa Keitegepse Keadepi Rgodgat (KosKkmie, MO). The majority of HIV-1 mutant strains were constructed by homologous recombination between three overlapping DNA fragments: 1. a linearized plasmid containing wild-type HIV-1 proviral DNA (HCV2O strain) with delegated protease and reverse transcriptase genes, 2. formed by PCR amplification of a DNA fragment containing the reverse transcriptase gene from the НХВ2О strain (wild type), 3. fragment

ДНК гена мутованої вірусної протеази, генерованим шляхом РСК-ампліфікації зі зразків плазми пацієнта, що містить ген вірусної протеази зі специфічними мутаціями, вибраними під час антиретровірусної терапії з різними інгібіторами протеази. Додаткові мутантні штами ВІЛ-1 будували, застосовуючи змінену процедуру, яка базується на гомологічній рекомбінації лише двох фрагментів ДНК, які накладаються один на одного: 1. лінеаризованої плазміди, провірусну ДНК ВІЛ-1 дикого типу (штам НХВ20О), у якій делеговано лише ген протеази, та 2. фрагмента ДНК, утвореного шляхом КТ-РСВ-ампліфікації зі зразків плазми пацієнта, що містить ген вірусної протеази зі специфічними мутаціями. В обох випадках суміш фрагментів ДНК вводили у клітини Бир-Т1І шляхом застосування стандартного способу електропорації. Клітини культивували у середовищі ЕРМІ-1640 з 1095 ембріональною сироваткою великої рогатої худоби та антибіотиками, доки не з'являвся рекомбінантний вірус (як правило, від 10 до 15 днів після електропорації). Супернатант культури клітин, що містить рекомбінантний вірус, збирали і зберігали в аліквотних кількостях. Після перевірки послідовності гена протеази та визначення титру інфекційного вірусу вірусний запас використовували для досліджень резистентності.Mutated viral protease gene DNA generated by PCR amplification from patient plasma samples containing a viral protease gene with specific mutations selected during antiretroviral therapy with various protease inhibitors. Additional HIV-1 mutant strains were constructed using a modified procedure based on the homologous recombination of only two overlapping DNA fragments: 1. a linearized plasmid, wild-type HIV-1 proviral DNA (HCV20O strain), in which only the gene protease, and 2. a DNA fragment generated by CT-RSV amplification from patient plasma samples containing a viral protease gene with specific mutations. In both cases, a mixture of DNA fragments was injected into Bir-T1I cells using a standard electroporation method. Cells were cultured in ERMI-1640 medium with 1095 fetal bovine serum and antibiotics until recombinant virus appeared (typically 10 to 15 days after electroporation). The cell culture supernatant containing the recombinant virus was collected and stored in aliquots. After checking the sequence of the protease gene and determining the titer of the infectious virus, the viral stock was used for resistance studies.

Приклад 39: Профіль перехресної резистентності випробуваних сполук Профіль перехресної резистентності нині застосовуваних інгібіторів протеази ВІЛ-1 порівнювали з профілем сполук згідно з винаходом (Таблиця 2).Example 39: Cross-resistance profile of tested compounds The cross-resistance profile of currently used HIV-1 protease inhibitors was compared with the profile of compounds according to the invention (Table 2).

З'айлицн 2, Профіль уерехрогниї резкстевтмості ікузторів протея ЯЛ.Ї ко КТГ Кт ТнУ аг тя дк ! пвшьу вх ях я за|вв|ну з ЯМ ВМ ВК ясть, свиког ак вх шх вх Бо | 85 пу СХ принтZ'ailytsn 2, Profile of the uerhroghny rezstevtmst of proteus ikustors YAL.Y ko KTG Kt TnU ag tya dk ! pvshyu vh yah i za|vv|nu with YAM VM VK yast, svikog ak vh shh vh Bo | 85 pu SC print

Ре ія фа ІВЖ о: БМ рАЯА ВІВ ВКRe iya fa IVZh o: BM rAYAA VIV VK

Галина, ее КЕ: 4 С я що 7 Кї ї : ие ітУТвня шини пАелфіяакі) 34151 па. 2 | 3 віп 35 зрив 9 і плини ша а БІ СЛ ДОЛ ЛЯ МОЖЕ імені Т 1 зе ма 18 Н РАК У ШКУ ІІ 321 72 На 41 і іСаквхнаай| З ІВ армія. ве іЛолінавю| Я файря вію ща СКК щі 5 іHalyna, ee KE: 4 С я что 7 Ки и : ие itUTvnya tires pAelfiyaaki) 34151 pa. 2 | 3 vp 35 disruption 9 and currents sha a BI SL DOL LIA MAY name T 1 ze ma 18 N RAK U SHKU II 321 72 Na 41 and iSakvkhnaai| From IV army. ve iLolinavu| I fire the SCC of the 5th and

Мінні б і Ера Вб В я пинивишш шини вм пт п Б У т Ше : я! БЕК аЖ Я ВУ, БЕЛА їй (БІБ 5 Й УТ гі Га ТЕТMinnie b i Era Vb V i pinivishsh tires vm pt p B U t She : I! BEK aJ I VU, BELA to her (BIB 5 Y UT gi Ha TET

З юов'юхюі з резисіонтвістю мутанії, просуєні у кіусній орютехі. Вкінухи зкікя придстаюлають зервняні мутинії резастєнтікості. " рехвстемтннсю розгляцянуть жк боращову і бідьмуу зміну покиевка БО мутантного вірусу ніхносно агрусу днясто хну.With yuovyuhui with resistance mutations, advanced in kiusny oryutekh. The grainy mutinies of resistance are set up in the corners of the zkikya. "Rehvstemtnsyu will consider zhk borashkov and badmuu change of pokievka BO mutant virus nihnosno gooseberry dnyasto henna.

Розділ Прикладів МSection of Examples M

Дія на плазму та РВМС після внутрішньовенного та перорального введення проліків собакам породи бігльEffect on plasma and PBMC after intravenous and oral administration of prodrugs to beagle dogs

Фармакокінетику фосфонатних проліків 5577366 (РІ-топої ас-іРг), їх активного метаболіту (метаболітPharmacokinetics of phosphonate prodrugs 5577366 (RI-topoi as-iRg), their active metabolite (metabolite

Х або 5577568) та 5 8373 досліджували на собаках після внутрішньовенного та перорального введення проліків.X or 5577568) and 58373 were studied in dogs after intravenous and oral administration of prodrugs.

Введення дози та збирання зразків. п мімо фазу цього дослідження здійснювали згідно з нормамиDose administration and sample collection. n passing phase of this study was carried out in accordance with the norms

Міністерства сільського господарства США (Апіта! Умеаге Асі апа Ше Рибіїс Неай бЗегмісе Роїїсу опU.S. Department of Agriculture

Нитапе Саге апа О5е ої І арогаогу Апіта!5) і з дотриманням стандартів тваринництва та догляду за тваринами, викладених у публікації Сціде гог те Саге апа зве ої І арогагу Апіта!5, 7" Еайоп, Вемізєй 1996. Усі процедури утримання та дослідження, які стосувалися живих тварин, здійснювали з застосуванням засобів, прийнятих Міжнародною асоціацією з оцінки та акредитації догляду за лабораторними тваринами (АААГГАС).Nytape Sage apa O5e oi I arogaogu Apita!5) and in compliance with the standards of animal husbandry and animal care set forth in the publication Scide gog te Sage apa zve oi I arogaogu Apita!5, 7" Eayop, Wemisei 1996. All husbandry and research procedures, that involved live animals, were carried out using means accepted by the International Association for Assessment and Accreditation of Laboratory Animal Care (AAAGGAS).

Кожній тварині з групи, яка складалася з 4 самиць собаки бігль, вводили болюсну дозу 5577366 (РІ- топої! ас-іРг) внутрішньовенно (1мг/кг) у композиції, яка містила 4095 РЕС 300, 2095 пропіленгліколю та 4095Each animal in a group consisting of 4 female beagle dogs was administered a bolus dose of 5577366 (RI-topoi! as-iRg) intravenously (1 mg/kg) in a composition containing 4095 RES 300, 2095 propylene glycol and 4095

Бос-ї декстрози. Іншій групі з 4 самиць собаки бігль вводили дозу 5577366 перорально (20мг/кг) у композиції, яка містила 6095 вітаміну Е ТРОБ, 3095 РЕС 400 та 1095 пропіленгліколю.The boss of dextrose. Another group of 4 female beagle dogs was administered a dose of 5577366 orally (20 mg/kg) in a formulation containing 6095 vitamin E TROB, 3095 RES 400 and 1095 propylene glycol.

Зразки крові збирали до введення дози і через 5хв, 15хв, ЗОхв, 1год, 2год, 4год, год, 12год та 24год після введення дози. Брали плазму (від 0,5 до мл) з кожного зразка і тримали при -70"С до аналізу. Також збирали зразки крові (8 мл) від кожної собаки через 2, 8 та 24год після введення дози у пробірки масшаїіпег від Весіоп-ОбіскКіпвоп СРТ. РВМС відокремлювали від крові шляхом центрифугування протягом 15 хвилин при 1500-1800 б. Після центрифугування фракцію, яка містила РВМС, переносили у 15мл конічну пробірку для центрифугування і РВМС двічі промивали фосфатним буферним розсолом (РВ5) без Са?" та Мдгх.Blood samples were collected before the dose and 5 min, 15 min, 3 min, 1 h, 2 h, 4 h, 1 h, 12 h and 24 h after the dose. Plasma (from 0.5 to ml) was taken from each sample and kept at -70"C until analysis. Blood samples (8 ml) were also collected from each dog 2, 8 and 24 hours after the dose was administered in mashaiipeg tubes from Vesiop-ObiskKipwop CRT. PBMC was separated from blood by centrifugation for 15 minutes at 1500-1800 rpm. After centrifugation, the fraction containing PBMC was transferred to a 15 ml conical tube for centrifugation and PBMC was washed twice with phosphate buffered saline (PB5) without Ca?" and MDGH.

Остаточно промиту кульку з клітин тримали при -707С до аналізу.The final washed cell pellet was kept at -707C until analysis.

Вимірювання проліків. метаболіт Х та 558373 м плазмі та РВМС. Для аналізу зразка плазми зразки обробляли шляхом екстрагування твердої фази (5РЕ), процедуру якого описано нижче. Картриджі для екстрагування твердої фази Зрееаізк С18 (мл, 20мг, 10мкМ, від 9.Т. ВаКкег) обробляли 200мкл метанолу, а потім 200мкл води. Аліквотну кількість 200мкл зразка плазми поміщали у кожен картридж, а потім здійснювали два етапи промивання по 200мкл деїонізованої води. Сполуки елюювали з картриджів у двоетапному процесі, кожен із застосуванням 125мкл метанолу. У кожну лунку додавали 50мкл води і змішували. Аліквотну кількість 25мкл суміші вводили в систему для І С/М5/М5 ТпегтоРіппідап Т5ОMeasurement of prodrugs. metabolite X and 558,373 m of plasma and PBMC. For plasma sample analysis, the samples were processed by solid phase extraction (5PE), the procedure of which is described below. Cartridges for extracting the solid phase of Zreeaizk C18 (ml, 20 mg, 10 μM, from 9.T. VaKkeg) were treated with 200 μl of methanol, and then 200 μl of water. An aliquot of 200 μl of the plasma sample was placed in each cartridge, and then two stages of washing with 200 μl of deionized water were carried out. Compounds were eluted from the cartridges in a two-step process, each using 125 μL of methanol. 50 μl of water was added to each well and mixed. An aliquot amount of 25 μl of the mixture was introduced into the system for I C/M5/M5 TpegtoRippidap T5O

Опапшт.Opapsht

Колонкою, яку застосовували для рідинної хроматографії, була НУРОВІТМФ С18 (50 х 2,1мм, 3,5мМкМ) від Тпегто-НурегзіїЇ. Мобільна фаза А містила 1095 ацетонітрилу у 10мМ формату амонію, рН 3,0. Мобільна фаза В містила 9095 ацетонітрилу у 10мММ формату амонію, рН 4,6. Хроматографію здійснювали зі швидкістю потоку 250мкл/хв в ізократичних умовах 4095 мобільної фази А та 6095 мобільної фази В.The column used for liquid chromatography was NUROVITMF C18 (50 x 2.1 mm, 3.5 µM) from Tpegto-Nuregsia. Mobile phase A contained 1095 acetonitrile in 10 mM ammonium formate, pH 3.0. Mobile phase B contained 9095 acetonitrile in 10 mM ammonium formate, pH 4.6. Chromatography was carried out at a flow rate of 250 μl/min in isocratic conditions with 4095 mobile phase A and 6095 mobile phase B.

Селективний моніторинг реакцій (ЗЕМ) застосовували для вимірювання 5577366, 558373 та Метаболіту Х з позитивним режимом іонізації проби способом "електроспрей". Обмеження кількісного аналізу (00) становило 1нМ для 5577366, 558373 та 5577568 (Метаболіт Х) у плазмі.Selective reaction monitoring (SEM) was used to measure 5577366, 558373 and Metabolite X with a positive sample ionization mode using the "electrospray" method. The limit of quantification (00) was 1nM for 5577366, 558373 and 5577568 (Metabolite X) in plasma.

Для аналізу зразка РВМС фосфатний буферний розсіл (РВ5) додавали до кожної кульки РВМС для доведення загального об'єму зразка до 500мкл у кожному зразку. Аліквотну кількість 150мкл з кожного зразка РВМС змішували з таким самим об'ємом метанолу, з наступним додаванням 700мкл 195 мурашиної кислоти у воді. Одержану в результаті суміш подавали у картридж для екстрагування твердої фазиFor PBMC sample analysis, phosphate buffered saline (PB5) was added to each PBMC bead to bring the total sample volume to 500 μl in each sample. An aliquot of 150 μl from each sample of PBMC was mixed with the same volume of methanol, followed by the addition of 700 μl of 195 formic acid in water. The resulting mixture was fed into a cartridge for solid phase extraction

Брееаї5зкК С18 (Імл, 20мг, 10мкМ, від .Т. ВаКег), який обробляли, як описано вище. Сполуки елюювали з метанолом після триразового промивання картриджа 1095 метанолом. Розчинник випарювали у потоці М2 і вологовміст зразка відновлювали у 150мкл 3095 метанолу. Вводили аліквотну кількість 75мкл розчину дляBreai5zkC C18 (Iml, 20 mg, 10 μM, from .T. VaKeg), which was processed as described above. The compounds were eluted with methanol after washing the 1095 cartridge three times with methanol. The solvent was evaporated in flow M2 and the moisture content of the sample was restored in 150 μl of 3095 methanol. An aliquot amount of 75 μl of the solution was introduced for

І С/М5/М5-аналізу. Обмеження кількісного аналізу становило 0 нг/мл у суспензії РВМСО.And C/M5/M5 analysis. The limit of the quantitative analysis was 0 ng/ml in the suspension of RVMSO.

Фармакокінетичні розрахунки. Фармакокінетичні параметри розраховували за допомогою УміпМопіїп.Pharmacokinetic calculations. Pharmacokinetic parameters were calculated using UmipMopip.

Для всіх фармакокінетичних розрахунків застосовували неізольований аналіз. Внутрішньоклітинну концентрацію у РВМСО розраховували за виміряними концентраціями у суспензії РВМС на основі відомого об'єму 0,2 піколітра/клітину В.С. Кобіп5, БК. М. 5гіпіма5, С.Кіт, М.Візспоїрегдег, апа А.Ргіаіапа, (1998)Non-isolated analysis was used for all pharmacokinetic calculations. The intracellular concentration in RBMSO was calculated from the measured concentrations in the suspension of RBMS based on a known volume of 0.2 picoliter/cell of V.S. Kobip5, BC. M. 5hipima5, S. Kit, M. Vizspoiregdeg, apa A. Rgiaiapa, (1998)

Апіїтісгор. Адепі5 СпетоїНег. 42, 6121.Apiitishor. Adepi5 SpetoiNeg. 42, 6121.

Профілі залежності часу від концентрації у плазмі та РВМО.Profiles of dependence of time on concentration in plasma and RVMO.

Профілі концентрації-ч-асу 0577366, 5577568 та 558373 у плазмі та РВМС після внутрішньовенного дозування 5577366 порівнювали при мг/кг у собак. Ці дані показують, що проліки можуть ефективно доставляти активні компоненти (метаболіт Х та 558373) у клітини, які, головним чином, відповідають за реплікацію ВІЛ, і що активні компоненти у цих клітинах мають значно довший півперіод, ніж у плазмі.Concentration profiles of h-as 0577366, 5577568, and 558373 in plasma and PBMC after intravenous dosing of 5577366 were compared at mg/kg in dogs. These data show that the prodrugs can effectively deliver the active components (metabolite X and 558373) to the cells primarily responsible for HIV replication, and that the active components in these cells have a significantly longer half-life than in plasma.

Фармакокінетичні властивості 5577568 у РВМС після перорального введення 5577366 у собак порівнюють з властивостями нелфінавіру та ампренавір, двома присутніми на ринку інгібіторами ВІЛ- протеази (Таблиця 3). Ці дані показують, що активний компонент (5577568) з фосфонатних проліків має стійкий рівень у РВМС порівняно з нелфінавіром та ампренавіром.The pharmacokinetic properties of 5577568 in RVMS after oral administration of 5577366 in dogs are compared to those of nelfinavir and amprenavir, two marketed HIV protease inhibitors (Table 3). These data show that the active component (5577568) of the phosphonate prodrugs has a sustained level in PBMC compared to nelfinavir and amprenavir.

Чапйлнох 3. Корінеявко С57156А з екафінакіром то яморекявійом у "ВМС обл мероронекої н хоєхенких стоком ісхь.Chapylnoh 3. Korineyavko S57156А with ekafinakir and yamorekyaviy in the "Navy Region of Meroronekoy and Khoehenkih with the flow of water."

Спінанння 10000 Як 000заня о Зб КМ дмиренне!р. ї ХО мкг іє 105 (КК вій-гохSpinannnya 10000 Yak 000zanya o Zb KM dmyrenne!r. ХО мгга ије 105 (КК вий-гох

СВІ | ЛО мік: СВТ об тод 42 000 иМ-тодSVI | LO mik: SVT about tod 42,000 iM-tod

Розділ Прикладів ОSection of Examples O

Внутрішньоклітинний метаболізм/стійкість іп міго 1. Поглинання та стійкість у клітинах МТ2, спокійних та стимульованих РВМСОIntracellular metabolism/persistence of ip migo 1. Uptake and persistence in MT2 cells, quiescent and stimulated with RVMSO

Фосфонатні проліки інгібітора протеази (РІ) зазнають швидкого поглинання клітинами та метаболізму для вироблення кислотних метаболітів, включаючи батьківську фосфонову кислоту. Через присутність зарядів кислотні метаболіти є значно більш стійкими у клітинах, ніж незаряджені РІ. Для оцінки відносних внутрішньоклітинних рівнів різних РіІ-проліків три сполуки, які представляють три класи фосфонатних РіІ- проліків - бісамідатний фосфонат, моноамідатний фенокси-фосфонат та монолактатний фенокси- фосфонат (Фігура 1) - інкубували при 1ОмкМ протягом їгод з клітинами МТ-2, стимульованими та спокійними мононуклеарними клітинами периферичної крові (РВМС) (риїзе-фаза). Після інкубації клітини промивали, ресуспендували у середовищах культур клітин і інкубували протягом 24год (спазе-фаза). У певні моменти часу клітини промивали, розкладали і лізати аналізували шляхом НРІ С з УФ-виявленням.Phosphonate protease inhibitor (PI) prodrugs undergo rapid cellular uptake and metabolism to produce acidic metabolites, including the parent phosphonic acid. Due to the presence of charges, acidic metabolites are much more stable in cells than uncharged RIs. To assess the relative intracellular levels of different RiI prodrugs, three compounds representing three classes of phosphonate RiI prodrugs - bisamidate phosphonate, monoamidate phenoxyphosphonate, and monolactate phenoxyphosphonate (Figure 1) - were incubated at 1μM for several hours with stimulated MT-2 cells and quiescent mononuclear cells of peripheral blood (PBMC) (rise phase). After incubation, cells were washed, resuspended in cell culture media and incubated for 24 hours (phase-phase). At certain time points, the cells were washed, lysed, and the lysates analyzed by NRI C with UV detection.

Як правило, лізати клітин центрифугували і 100мкл супернатанту змішували з 200мкл 7,5мкМ ампренавіру (Внутрішній стандарт) у 8090 ацетонітрилу/20905 води і вводили шляхом упорскування в систему для НРІС (7Омкл).Typically, cell lysates were centrifuged and 100 μl of the supernatant was mixed with 200 μl of 7.5 μM amprenavir (Internal standard) in 8090 acetonitrile/20905 water and injected into the HRIS system (7 μl).

Умови НРІ С:Conditions of NRI C:

Аналітична колонка: Ргодіду 005-3, 75 х 4,6,3и 4 С18 захист при 40"СAnalytical column: Rgodidu 005-3, 75 x 4,6,3y 4 C18 protection at 40"С

Градієнт:Gradient:

Мобільна фаза А: 20мМ тіоацетату амонію у 1095 АСМ/9095 НгОMobile phase A: 20 mM ammonium thioacetate in 1095 ACM/9095 NgO

Мобільна фаза В: 20мМ тіоацетату амонію у 7095 АСМ/30905 НгО 30-100958 за 4хв, 100958 протягом 2хв, 30958 протягом 2хв при 2,5мл/хв.Mobile phase B: 20 mM ammonium thioacetate in 7095 ASM/30905 NgO 30-100958 for 4 min, 100958 for 2 min, 30958 for 2 min at 2.5 ml/min.

Час пропускання: хвPassing time: min

УФ-виявлення при 245нмМUV detection at 245 nm

Концентрацію внутрішньоклітинних метаболітів розраховували на основі об'єму клітин 0,2мкл/млн клітин для РВМС і 0,338мкл/млн (0,67бмкл/мл) для клітин МТ-2.The concentration of intracellular metabolites was calculated based on the cell volume of 0.2μl/million cells for PBMC and 0.338μl/million (0.67bμl/ml) for MT-2 cells.

Хімічні структури фосфонатних проліків вибраних інгібіторів протеази та внутрішньоклітинних метаболітів: чаChemical structures of phosphonate prodrugs of selected protease inhibitors and intracellular metabolites: part

СТУ Ася о ї оSTU Asya o i o

Е вл СоE VL So

А "ВеAnd "Ve

(свле. ві . в Всем(svle. vi . in All

Сея" ниш: миши ними пен ши зе пе ТВКСШОСВуЄсюВи НеСВКюбОВИ лляня їм та осно дн ш он | НаСспСНСООВ хід ї он Ї Оспютюсюв няSeya" nish: mice with them penshi zepe TVKSSHOSVueSyuVy NeSVKyubOVY llyanya im and osno dn sh on

Спостерігали значне поглинання та перетворення всіх З сполук в усіх типах клітин (Таблиця 4).Significant uptake and conversion of all C compounds was observed in all cell types (Table 4).

Поглинання у спокійних РВМС було у 2-3 рази більшим, ніж у стимульованих клітинах. 55-16503 та о5- 16571 метаболізувалися до Метаболіту Х та 25-8373. (15-17394 метаболізувалися до Метаболіту ІХ.Absorption in resting PBMCs was 2-3 times greater than in stimulated cells. 55-16503 and o5-16571 were metabolized to Metabolite X and 25-8373. (15-17394 were metabolized to Metabolite IX.

Видимі внутрішньоклітинні півперіоди були схожими для всіх метаболітів в усіх типах клітин (7-12год).Apparent intracellular half-lives were similar for all metabolites in all cell types (7-12h).

Спостерігали стійкість загальних кислотних метаболітів проліків інгібіторів протеази у стимульованих (А), спокійних РВМС (В) та клітинах МТ-2 (С) (год, імпульс 10мкМ, Спазе 24год). 2. Поглинання та стійкість м стимульованих і спокійних Т-клітинахThe stability of the total acid metabolites of prodrugs of protease inhibitors was observed in stimulated (A), quiescent PBMCs (B) and MT-2 cells (C) (h, pulse 10μM, Spaze 24h). 2. Uptake and persistence in stimulated and resting T-cells

Оскільки ВІЛ здебільшого діє на Т-лімфоцити, важливим є встановлення поглинання, метаболізму та стійкості метаболітів у людських Т-клітинах. Для оцінки відносних внутрішньоклітинних рівнів різних Рі- проліків 35-16503, 16571 та 17394 інкубували при 10мкМ протягом год зі спокійними та стимульованимиSince HIV mainly acts on T lymphocytes, it is important to establish the uptake, metabolism and persistence of metabolites in human T cells. To assess the relative intracellular levels of different Ripro drugs 35-16503, 16571 and 17394 were incubated at 10 μM for 1 h with resting and stimulated

Т-клітинами (риїзе-фаза). Проліки порівнювали з РІ, що не є проліками, нелфінавіром. Після інкубації клітини промивали, ресуспендували у середовищах культур клітин і інкубували протягом 4 годин (спазе- фаза). У певні моменти часу клітини промивали, розкладали і лізати аналізували шляхом НРІ С з УФ- виявленням. Одержання зразка та аналіз були подібними до тих, які описано для МТ-2-клітин, спокійних та стимульованих РВМСО.T-cells (rise phase). Prodrugs were compared with the non-prodrug RI, nelfinavir. After incubation, cells were washed, resuspended in cell culture media and incubated for 4 hours (phase-phase). At certain time points, the cells were washed, lysed, and the lysates were analyzed by NRI C with UV detection. Sample preparation and analysis were similar to those described for MT-2 cells quiescent and stimulated with RVMSO.

Таблиця 5 показує рівні загальних кислотних метаболітів та відповідних проліків у Т-клітинах після риїзе/спазе та безперервної інкубації. Спостерігали значний поглинання/метаболізм у Т-лімфоцитах. Не спостерігалося видимої різниці у поглинанні між стимульованими та спокійними Т-лімфоцитами.Table 5 shows the levels of total acidic metabolites and corresponding prodrugs in T cells after lysis/spase and continuous incubation. Significant uptake/metabolism in T lymphocytes was observed. No apparent difference in uptake was observed between stimulated and quiescent T lymphocytes.

Спостерігали значно вище поглинання фосфонатних РІ, ніж нелфінавіру. 5517394 демонструє вищий внутрішньоклітинний рівень, ніж 5516571 та 5516503. Ступінь перетворення на кислотні метаболіти у різних проліків був різним. (35-17394 виявляв найвищий ступінь перетворення, а потім ішли 55-16503 та 55-16571. Метаболіти, як правило, були сумішшю однакових частин метаболіту моно-фосфонової кислоти та 55-8373, за винятком 55-17394, коли Метаболіт І Х був стійким, без утворення 55-8373.Significantly higher absorption of phosphonate PIs than nelfinavir was observed. 5517394 shows a higher intracellular level than 5516571 and 5516503. The degree of conversion to acidic metabolites was different among the different prodrugs. (35-17394 showed the highest degree of conversion, followed by 55-16503 and 55-16571. The metabolites were generally a mixture of equal parts of the mono-phosphonic acid metabolite and 55-8373, with the exception of 55-17394, when Metabolite I X stable, without the formation of 55-8373.

Таблиця 5, Внутрішньоклітинний рівень метаболітів та інтактних проліків після безперервної інкубації та інкубації протягом 1 год Риїзе/4 год Свазе (10 мкМ/),7 млн о клітин/1 мл) 10 мкМ Рі-проліків та нелфінавіру зі спокійними та стимульованими Т-клітинамиTable 5, Intracellular Levels of Metabolites and Intact Prodrugs After Continuous Incubation and 1-Hour Riize/4-H Swaze (10 µM/), 7 Million O Cells/1 mL) 10 µM Ri-Prodrugs and Nelfinavir with Resting and Stimulated T Cells

Спокійні Т- | Стимульовані | СпокійніїТ- |Стимульовані Т-Calm T- | Stimulated | Calm T- |Stimulated T-

Сполука | Час Кислот| Пролі |Кислота| Пролі | Кислота | Пролік |Кислота | Пролік (од а ки Ме ки Меї и Меї и ) | мес |(мкму) (мкм) (мкм) | (мкм) | (мем) | (мкм) | (мкм) о | 1180 42 2278 0 2989 40 1323 139 16503 2 | 31720 88 1083 16 1867 4 1137 М 4 5262 о 3198 31 1054 119 1008 о о 388 | 1392 187 1417 | 1042 181 858 218 16571 2 947 841 1895 807 1170 82 1006 35 4 | 3518 | 464 | 6147 | 474 1176 37 616 25 0 948 | 1155 186 | 1194 | 4480 14 2818 ю 17394 2 | 7231 | 413 3748 ви 2898 33 1083 51 4 | 10153 | 167 3867 228 1548 39 943 104 о 101 86 886 1239Compound | Acid time Proly |Acid| Proly | Acid | Prodrug | Acid | Prolika (od a ky Me ky Mei i Mei i ) | mes |(μmu) (μm) (μm) | (μm) | (meme) | (μm) | (μm) about | 1180 42 2278 0 2989 40 1323 139 16503 2 | 31720 88 1083 16 1867 4 1137 M 4 5262 o 3198 31 1054 119 1008 o o 388 | 1392 187 1417 | 1042 181 858 218 16571 2 947 841 1895 807 1170 82 1006 35 4 | 3518 | 464 | 6147 | 474 1176 37 616 25 0 948 | 1155 186 | 1194 | 4480 14 2818 y 17394 2 | 7231 | 413 3748 you 2898 33 1083 51 4 | 10153 | 167 3867 228 1548 39 943 104 o 101 86 886 1239

Нелфінаві! 2 856 846 725 тюNelfinavi! 2,856,846,725 tons

РR

4 992 1526 171 544 3. Поглинання та метаболізм у РВМС вибраних РіІ-проліків після 1год інкубації у клітинах МТ-2 при 10.5 та мкм.4 992 1526 171 544 3. Absorption and metabolism in PBMC of selected RiI prodrugs after 1 hour of incubation in MT-2 cells at 10.5 and μm.

Для визначення того, чи є поглинання/метаболізм у клітинах залежним від концентрації, вибрані Рі інкубували з їщ7мл суспензії клітин МТ-2 (2,74млн клітин/мл) протягом год при 37"С у 3 різних концентраціях: 10,5 та 1мкМ. Після інкубації клітини двічі промивали середовищем культури клітин, розкладали і аналізували, застосовуючи НРІС з УФ-виявленням. Одержання зразка та його аналіз, описано для клітин МтТ-2, спокійних та стимульованих РВМСО. Внутрішньоклітинну концентрацію розраховували на основі кількості клітин, опублікованого об'єму окремої клітини 0,338 рі для клітин МТ-2 та концентрації аналітів у лізатах клітин. Дані показано у Таблиці 6.To determine whether uptake/metabolism in cells is concentration-dependent, selected Ri were incubated with another 7 ml of MT-2 cell suspension (2.74 million cells/ml) for 1 h at 37°C in 3 different concentrations: 10.5 and 1 μM. After incubation, cells were washed twice with cell culture medium, lysed, and analyzed using NRIS with UV detection. Sample preparation and analysis as described for MtT-2 cells, quiescent and stimulated with RBMSO. Intracellular concentration was calculated based on cell number, published vol. per cell 0.338 ri for MT-2 cells and analyte concentrations in cell lysates are shown in Table 6.

Поглинання всіх трьох вибраних РІ у клітинах МТ-2 виявилося незалежним від концентрації у межах 1- мкМ. Метаболізм (перетворення на кислотні метаболіти) виявився залежним від концентрації для 55- 16503 та 55-16577 (З-разове збільшення при їмкМ порівняно з 10мкМ), але незалежним для 55-17394 (монолактат). Перетворення з відповідного метаболіту Х на 5955-8373 було незалежним від концентрації як для 55-16503, так і для 55-16577 (не спостерігали перетворення для метаболіту ЇХ 55-17394).Absorption of all three selected RIs in MT-2 cells was independent of the concentration within 1 μM. Metabolism (conversion to acid metabolites) was concentration-dependent for 55-16503 and 55-16577 (3-fold increase at iM compared to 10μM), but independent for 55-17394 (monolactate). The conversion from the corresponding metabolite X to 5955-8373 was independent of concentration for both 55-16503 and 55-16577 (no conversion was observed for the X metabolite 55-17394).

Таблиця 6. Поглинання та метаболізм вибраних Рі-проліків після 1-год інкубації у клітинах МТ-2 при 10,5 та 1 мкМ.Table 6. Absorption and metabolism of selected Pi-prodrugs after 1-h incubation in MT-2 cells at 10.5 and 1 μM.

Клітинно-асоційовані проліки та БCell-associated prodrugs and B

Позаклітинна иExtracellular i

Сполука | концентрація, Концентрація, маМ на кислотні ши х о 1358 635 11993 68 с8-17394 916 449 | 1365 67 ех 418 238 2519 | 3235 22 05-16576 250 148 | 621 | 1043 40Compound | concentration, Concentration, maM for acidic solutions 1358 635 11993 68 s8-17394 916 449 | 1365 67 ex 418 238 2519 | 3235 22 05-16576 250 148 | 621 | 1043 40

НІНІNO NO

120 86 1506 | 1712 12120 86 1506 | 1712 12

ОСЕЕOSEE

12 18 74 104 29 х Для 5516576 Метаболіт Х є моно-аміномасляною кислотою 4. Поглинання та метаболізм у РВМС вибраних Рі-проліків після 1год інкубації у крові людини при 10мкМ.12 18 74 104 29 x For 5516576 Metabolite X is mono-aminobutyric acid 4. Absorption and metabolism in PBMC of selected Ri-prodrugs after 1 hour of incubation in human blood at 10 μM.

Для оцінки відносних внутрішньоклітинних рівнів різних Рі-проліків за умов, які стимулюють іп мімо середовище, сполуки, які представляють три класи фосфонатних Рі-проліків - бісамідатний фосфонат (55- 16503), моноамідатний феноксифосфонат (55-16571) та монолактатний феноксифосфонат (55-17394), інкубували при 1ОмкМ протягом їгод з інтактною людською кров'ю при 37"С. Після інкубації РВМО відокремлювали, потім розкладали і лізати аналізували шляхом НРІС з УфФ-виявленням. Результати аналізу показано у Таблиці 7. Спостерігали значне поглинання/метаболізм у клітинах після інкубації у крові.To assess the relative intracellular levels of various Ri prodrugs under conditions that stimulate ip mimo environment, compounds representing three classes of phosphonate Ri prodrugs - bisamidate phosphonate (55-16503), monoamidate phenoxyphosphonate (55-16571) and monolactate phenoxyphosphonate (55- 17394), were incubated at 1 µM for a period of time with intact human blood at 37°C. After incubation, PBMOs were separated, then digested, and the lysates were analyzed by HRIS with UV detection. The results of the analysis are shown in Table 7. Significant cellular uptake/metabolism was observed after incubation in blood.

Не спостерігалося видимої різниці у поглинанні між 55-16503 та 55-16571. (525-17394 виявляє значно вищий внутрішньоклітинний рівень, ніж 55-16571 та 55-16503.No apparent difference in absorbance was observed between 55-16503 and 55-16571. (525-17394 exhibits significantly higher intracellular levels than 55-16571 and 55-16503.

Ступінь перетворення на кислотні метаболіти у різних проліків є різним після 1год інкубації. 55-17394 виявляв найвищий ступінь перетворення, а потім ішли 55-16503 та 55-16571 (Таблиця 7). Метаболіти, як правило, були сумішшю однакових частин метаболіту моно-фосфонової кислоти та 55-8373 (батьківська кислота), за винятком 55-17394, коли Метаболіт І Х був стійким, без утворення 55-8373.The degree of conversion to acid metabolites in different prodrugs is different after 1 hour of incubation. 55-17394 showed the highest degree of transformation, followed by 55-16503 and 55-16571 (Table 7). The metabolites were generally a mixture of equal parts of the mono-phosphonic acid metabolite and 55-8373 (the parent acid), with the exception of 55-17394, where Metabolite I X was stable, without the formation of 55-8373.

Таблиця 7. Поглинання та метаболізм у РВМС вибраних РіІ-проліків після 1 год інкубаці у крові людини при 10 мкМ (середн. - 50), М-3).Table 7. Absorption and metabolism in PBMC of selected RiI prodrugs after 1 hour of incubation in human blood at 10 µM (average - 50), M-3).

Внутрішньоклітинні проліки та метаболіти внутрішньоклітинн ден метаболіт МКМ МЕМ 16503 279 47 61 -40 340 - 35 хх, а5-8373 16571 319 112 137 2 62 432 4208 Х, 05-8373 х Внутрішньоклітинний об'єм у РВМСО :- 0,2мкл/млн 5. Розподіл РІ-проліків м РВМСОIntracellular prodrugs and metabolites intracellular den metabolite MKM MEM 16503 279 47 61 -40 340 - 35 хх, а5-8373 16571 319 112 137 2 62 432 4208 Х, 05-8373 х Intracellular volume in РВМСО :- 0.2μl 5. Distribution of RI-prodrugs in RVMSO

Для порівняння розподілу та стійкості РІ-фосфонатних проліків з РІ, що не є проліками, 55-16503, (45- 17394 та нелфінавір, інкубували при 10мкМ протягом год з РВМС (риїзе-фаза). Після інкубації клітини промивали, ресуспендували у середовищах культур клітин і інкубували ще 20год (спазе-фаза). У певні моменти часу клітини промивали і розкладали. Цитозоль клітин відокремлювали від мембран шляхом центрифугування при 9000 хд. Цитозоль та мембрани екстрагували ацетонітрилом і аналізували шляхомTo compare the distribution and stability of RI-phosphonate prodrugs with RI, which are not prodrugs, 55-16503, (45-17394 and nelfinavir) were incubated at 10 μM for 1 hour with PBMC (rise phase). After incubation, the cells were washed, resuspended in culture media of cells and incubated for another 20 hours (spase-phase). At certain time points, the cells were washed and lysed. The cytosol of the cells was separated from the membranes by centrifugation at 9000 rpm. The cytosol and membranes were extracted with acetonitrile and analyzed by

НРГІС з УФ-виявленням.NRGIS with UV detection.

Таблиця 8 показує рівень загальних кислотних метаболітів та відповідних проліків у цитозолі та мембранах до та після 22год спазе. Обидва проліки виявляли повне перетворення на кислотні метаболіти (25-8373 та Х для 55-16503 і ЇХ для 55-17394, відповідно). Рівень кислотних метаболітів РІ-фосфонатних проліків у цитозольній фракції був у 2-3 рази вищим, ніж у мембранній фракції після 1год риїве і у 10 разів вищим після 22год спазе. Нелфінавір був присутній лише у мембранних фракціях. Поглинання 55-17394 було приблизно у З рази більшим, ніж поглинання 55-16503 і у 30 разів більшим, ніж поглинання нелфінавіру. Метаболіти являли собою еквімолярну суміш метаболіту Х та 05-8373 (батьківська кислота) для 55-16503 і лише метаболіт І Х для 55-17394.Table 8 shows the level of total acidic metabolites and corresponding prodrugs in the cytosol and membranes before and after 22 h of spaze. Both prodrugs showed complete conversion to acid metabolites (25-8373 and X for 55-16503 and X for 55-17394, respectively). The level of acidic metabolites of PI-phosphonate prodrugs in the cytosolic fraction was 2-3 times higher than in the membrane fraction after 1 hour of incubation and 10 times higher after 22 hours of incubation. Nelfinavir was present only in membrane fractions. Absorption of 55-17394 was approximately 3-fold greater than that of 55-16503 and 30-fold greater than that of nelfinavir. Metabolites were an equimolar mixture of metabolite X and 05-8373 (parent acid) for 55-16503 and only metabolite I X for 55-17394.

Таблиця 8. Поглинання та розподіл у клітинях метаболітів та інтактних проліків після безперервної інкубації та 1 код Риїзе / 22 гол Сваве інкубаці 10 мкМ РІ- проліків та нелфінавіру зі спокійними РВМС.Table 8. Absorption and distribution in cells of metabolites and intact prodrugs after continuous incubation and 1 Riize code / 22 gol Svave incubation of 10 μM RI-prodrugs and nelfinavir with quiescent RVMS.

ГК клітни| Фракція Сьавзе Сьаве " Кислотні Кислотні метаболіти метаболіт иGK cells Siave Siave fraction " Acidic Acidic metabolites metabolites and

О5-16503 | РВМС | Мембрана 228 9 совет шннн юю в 08-17394 | РВМС | Мембрана | 335 сення ее ве ес І ММ І ШІO5-16503 | RVMS | Membrane 228 9 council of the shnnn yuyu in 08-17394 | RVMS | Membrane | 335 today ee ve es I MM I SH

Нелфінавір| РВМС | Цитозоль о 0Nelfinavir RVMS | Cytosol at 0

Вимірювали поглинання та розподіл у клітинах метаболітів та інтактних проліків після 1год риїзе / 22год спавзе інкубації 10мкМ Рі-проліків та Нелфінавіру зі спокійними РВМС. 6. Стійкість вибраних Рі-проліків В екстракті РВМС/собачій плазмі/людській сироватціAbsorption and distribution in cells of metabolites and intact prodrugs were measured after a 1-hour/22-hour incubation of 10 μM Ri-prodrugs and Nelfinavir with quiescent PBMCs. 6. Stability of selected Ri-prodrugs in PBMC extract/dog plasma/human serum

Іп міго метаболізм та стійкість РІ-фосфонатних проліків визначали в екстракті РВМС, собачій плазмі та людській сироватці (Таблиця 9). Біологічні зразки, перелічені нижче (120мкл) переносили у 8-пробірковий стрип, поміщали в алюмінієвий 37"С нагрівний блок/контейнер і інкубували при 377"С протягом 5хв.IP metabolism and stability of RI-phosphonate prodrugs were determined in PBMC extract, dog plasma and human serum (Table 9). The biological samples listed below (120 μl) were transferred to an 8-tube strip, placed in an aluminum 37"C heating block/container and incubated at 377"C for 5 minutes.

Аліквоти (2,5мкл) розчину, що містив їмММ випробуваних сполук у ЮОМ5БО, переносили у чистий 8- пробірковий стрип, поміщали в алюмінієвий 37"С нагрівний блок/контейнер. бОмкл аліквот 8095 ацетонітрилу/2095 води, що містили 7,5мМкМ ампренавіру як внутрішній стандарт для НРІ С-аналізу, поміщали у п'ять 8-пробіркових стрипів і тримали на льоді/у замороженому стані до використання.Aliquots (2.5 μl) of a solution containing 10 mM of the tested compounds in UOM5BO were transferred to a clean 8-tube strip, placed in an aluminum 37"C heating block/container. A bOmcl aliquot of 8095 acetonitrile/2095 water containing 7.5 mM amprenavir as internal standard for NRI C assay, placed in five 8-tube strips and kept on ice/frozen until use.

Ферментну реакцію розпочинали шляхом додавання 120мкл аліквот біологічного зразка у стрип з випробуваними сполуками, застосовуючи багатоканальну піпетку. Стрип відразу піддавали вихровому перемішуванню і з реакційної суміші (20мкл) брали зразок і переносили у стрип з внутрішнім стандартом/АСМ. Зразок розглядали як зразок у нульовому часі (реальний час становив 1-2хв). Потім, у певні моменти часу з реакційної суміші (20мкл) брали зразки і переносили у відповідний стрип ІБ/АСМ. Як правило, час забирання зразка становив 6, 20, 60 та 120хв. Коли було взято зразки в усі моменти часу, у кожну пробірку додавали аліквотну кількість ЗОмкл води і стрипи центрифугували протягом ЗОхв при зо00Охо. Супернатанти аналізували шляхом НРІ С за таких умов:The enzymatic reaction was initiated by adding 120 μl aliquots of the biological sample to the strip with the tested compounds using a multichannel pipette. The strip was immediately subjected to vortex mixing and a sample was taken from the reaction mixture (20 μl) and transferred to a strip with an internal standard/ASM. The sample was considered as a sample at zero time (real time was 1-2 min). Then, at certain moments of time, samples were taken from the reaction mixture (20 μl) and transferred to the appropriate IB/ASM strip. As a rule, the sample collection time was 6, 20, 60 and 120 minutes. When samples were taken at all time points, an aliquot of 30 ml of water was added to each tube and the strips were centrifuged for 30 minutes at 300°C. Supernatants were analyzed by NRI C under the following conditions:

Колонка: Іпегізії 005-3, 75 х 4,6мм, ЗмкМ при 40"С.Column: Ipegizii 005-3, 75 x 4.6 mm, ZmkM at 40"C.

Мобільна фаза А: 20мМ тіоацетату амонію у 1096АСМ/9090водиMobile phase A: 20 mM ammonium thioacetate in 1096 ACM/9090 water

Мобільна фаза В 20мМ тіоацетату амонію у 7096АСМ/309оводиMobile phase B 20mM ammonium thioacetate in 7096АСМ/309оводи

Градієнт: від 2090 В до 100905 В за 4хв, 2хв 10095 В, 2хв 2095 ВGradient: from 2090 V to 100905 V in 4 min, 2 min 10095 V, 2 min 2095 V

Швидкість потоку: 2мл/хвFlow rate: 2ml/min

Виявлення: УФ при 243нмМDetection: UV at 243nm

Час пропускання: хвPassing time: min

Біологічні зразки, які оцінювали, були такими:The biological samples evaluated were as follows:

Екстракт клітин РВМС одержували зі свіжих клітин, застосовуючи видозмінену опубліковану процедуруPBMC cell extract was prepared from fresh cells using a modified published procedure

ІА. Ротроп, І. І етермге, 9-І.. Ітраси, 5. КаНп, апа 0. РагдипНаг, Апіїміга! Снетівігу 5 СпетоїНегару, 5, 91 - 98 (1994)). Тобто, екстракт одержували таким чином: клітини відокремлювали від їх культурального середовища шляхом центрифугування (1000г, 15хв, навколишня температура). Залишок (приблизно 100мкл, 3,5 х 1089 клітин) ресуспендували у 4мл буфера (0,010М НЕРЕФБ, рН 7,4, 50мММ хлориду калію, мМ хлориду магнію і 5мММ а|І-дитіотреїтолу) і руйнували ультразвуком. Лізат центрифугували (9000г, 1Охв, 4"С) для видалення мембран. Верхній шар (0,5мг білка/мл) зберігали при -70"С. Реакційна суміш містила екстракт клітин приблизно 0,5мг білка/мл.IA. Rotrop, I. And etermge, 9-I.. Itrasy, 5. KaNp, apa 0. RagdipNag, Apiimiga! Snetiviga 5 SpetoiNegaru, 5, 91 - 98 (1994)). That is, the extract was obtained as follows: the cells were separated from their culture medium by centrifugation (1000 g, 15 min, ambient temperature). The residue (approximately 100 μl, 3.5 x 1089 cells) was resuspended in 4 ml of buffer (0.010 M NERFB, pH 7.4, 50 mM potassium chloride, mM magnesium chloride, and 5 mM α1-dithiothreitol) and disrupted by ultrasound. The lysate was centrifuged (9000 g, 100 g, 4 °C) to remove membranes. The upper layer (0.5 mg protein/ml) was stored at -70 °C. The reaction mixture contained approximately 0.5 mg protein/ml of cell extract.

Людська сироватка (об'єднана нормальна людська сироватка від Сеогде Кіпд Віотеаїіса! Зузіетв, Іпс.).Human serum (pooled normal human serum from Seogde Kipd Vioteaiis! Zuzietv, Ips.).

Концентрація білка у реакційній суміші становила приблизно бОмг білка/мл.The protein concentration in the reaction mixture was approximately bOmg protein/ml.

Собача плазма (об'єднана нормальна собача плазма (ЕОТА) від Ре! Егеел, Іпс.). Концентрація білка у реакційній суміші становила приблизно бОмг білка/мл.Canine plasma (pooled normal canine plasma (EOTA) from Re! Egeel, Ips.). The protein concentration in the reaction mixture was approximately bOmg protein/ml.

Таблиця 9: В екстракті РВМС/собачій плазмі/людській сироватці Стійкість вибраних Рі -проліківTable 9: Stability of selected Ri prodrugs in PBMC extract/dog plasma/human serum

БЕ РВМС Собача ЛюдськаBE RVMS Sobacha Lyudska

Екстракт! плазма Ті»,| сироватка НТУ ВсеExtract! plasma Ti",| serum NTU Vse

Ту» хв хв Ту» хв (вм) 16503 2 368 »400 б0ж14 мл і зу Ї ле ! 16 о збжхTu» min min Tu» min (vm) 16503 2 368 »400 b0zh14 ml and zu Y le ! 16 o'clock

Й м: НИ кни ник: ни рт тонни Меотетотттттттттт от тттоттттнтттонтетяттттттттооттнттттнттнннтY m: NI kny nyk: ni rt tons Meotetottttttttt ot tttottttntttontetyatttttttoottntttttnttttttt

Розділ Прикладів ВSection of Examples B

Таблиця НУ хрерментні тя клітинні даніTable of NU hrerment and cellular data

Активність формули П АТЕРІ оно о. ОА АЖ в В чно оь клени нон г- каф фі я ий доб фо з, Е о о о. 54-03The activity of the formula P PATERI ono o. OA AJ in V chno o kleni non g- kaf fi i iy dob fo z, E o o o. 54-03

Кі ом «ів ж від» до «100 як від» 100 до 1000. 4- ж 1000 єKi om "from" to "100 as from" 100 to 1000. 4- 1000 is

ЕсСїнМІ «50 ЖЕ від» 50 до 300 т від» 500 до с 5 000 2» 5000 - кратні змінк ІЗОУ те 84УЛ ОМ 230 же від» 10дос 30 жк від» З дак 10 н: «у.EsSinMI "50 ZHE from" 50 to 300 t from" 500 to s 5 000 2" 5000 - multiples of changes of IZOU te 84UL OM 230 same from" 10 to 30 zhk from" Z dak 10 n: "y.

ССоінкМ) «8 як від» З до «50 ж 250 -SSoinkM) "8 as from" Z to "50 same 250 -

Ї Євохуки | КІ | Вб | крані ее зряніс 1 осаінкм)Y Yevohuky | KI | Vb | krani ee zryanis 1 osainkm)

Я РМР ям | змін змі і) мін іI am RMR yam | changes zmi i) min i

Я ! разом ем б) ! шаулов міI ! together em b) ! Shaulov Mi

Гбнквіняно ех пен МИ Й пд і Немфінакні к я-- їі ш- |. ря же іGbnkvinyano ek pen MY Y pd i Nemfinakni k я-- ии ш- |. rya and

КЕ іввнвявр ГК пе ши І етедотKE ivvnvyavr GK peshi I etedot

І Ронжавір ря гу я як св сени НИ УНН Мен НЕ -And Ronjavir rya gu I as sve seni NI UNN Men NE -

Н мороки: і п р'ячк ДИ : па ММК ШИ ЙN moroky: and pryachk DY: pa MMK SHY Y

Гбвеннайй КК Шини пед Етт едуднняGbvennaiy KK Tires ped Ett edudnya

За ровне яр тFor exactly the yar t

ЗТ МИ Мечі поки Мн :ZT WE Swords until Mn:

Петя миши Ман п В,Petya mice Man p V,

РЕФОрфонова хислата та сстеря вм щ-Reforfonov character and sister

Канни ав ах С фосCannes av ah S phos

Се чай я вв театр ЖЖ Кратність | Кратність | Ся і ам інМ) зчін змін | їмкМіThat's what I'm in the theater of the Zhzh Kratnist | Multiplicity | Xia and am inM) zchin changes | imkMi

Я 150 дп) Певудюм | ! ат пече ним чн пани НИ оМме ОМе Е у вн | Й І пато тттяи оспжю осв у виш пи ИНI 150 dp) Pevudyum | ! at peche nim chn pany NI oMme OMe E u vn | And I will pass my studies at the university of IN

Главі рр р і і Ов ОБ пили і і пломе Гой ТОЖ ще нин оGlavi rr r i and Ov OB saw i and plome Goi TOZ still nin o

НЯ ОР ра пнях їНЯ ОР ра пнях и

Гова І Ши пе ВИНИ 7 х пек тов рн тк с Орог Орос У Й ди в ши: ен ше пHova I Shi pe VINY 7 x pek tov rn tk s Orog Oros U Y di v shi: en she p

ОН ШИ Орос З рш ! т ! кол і ШИ он і Оби 1 | ж - їON SHY Oros Z rsh ! t! kol and ШЙ on and Oby 1 | yes

Рісфосфонова кислота та сетер он Й чи ще чиRisphosphonic acid and seter on Y or else or

Ат р нAt r n

СК вSK in

Ж ал ях В;Жалях В;

ГО ГК сю | Кроність Ковнісь Шо ; М) | МУ змо ії змо | ем) ! і ноу і пяУЛІМ по ПОН МО ВОК ВИДИ ОЩ ЗАВ сивGO GK syu | The crown of Kovnis Sho; M) | I can do it em) ! and nou and pyaULIM po PON MO WOK VIEWS OSCH ZAV siv

Н он ок нажя В - І г КН К й й сяк й дноN on ok nazhya V - I g KN K y y syak y dno

Рі-прима догфанова кислота т стору. вн т зніс подо фсRi-prima dogphanic acid t stor. vn t demolished podo fs

Як в; . и йAs in; . and

І-й "веI-th "ve

В ГЕ Ж Яся | Кратність | Країнють Гб! дм (ЯМ) | змі (Оу змінIn GE Zh Yasya | Multiplicity | Country GB! dm (YAM) | change (O change

Ї шт | івулям я дппттннння подих порве пдчюнтннннннн онрон жк ії іІ pcs | ivulyam i dppttnnnny breath will tear pdchyuntnnnnn onron zhk ii and

ОБіай ор ош Яя ру щеOBiai or osh Yaya ru still

ВІ-СНо-фосфонова кислота та естери з Її же АЖVI-СНо-phosphonic acid and esters from the same АЖ

Ме; на ор исMe; on or is

М а с она» в о кі ЕС» | Кратність | Кратність | ССхо МКМ. (ЯМ) ФМ) | зміні50У | змін о 184УЛ.90МMason" in o ki ES" | Multiplicity | Multiplicity | SSho MKM. (YAM) FM) | change 50U | changes at 184UL.90M

ОБІОБІ ее Ек Ж ко шк м п - - -.BOTH ee Ek Ж ko shk m p - - -.

ВЕР-Бізмідати "й 27 й в пори Й а: и Як сфоонVER-Bizmidati "y 27 y in times Y a: y Yak sfoon

Ве 0 о. о Сава скIn 0 o. about Sava Sk

НУ! Щ ГУМУ | Вж І Кратність | Кратність і СС (НМ) О(6М) в ібУ і зм 1 мкмWELL! Щ ГУМУ | After all, Multiplicity | Multiplicity and SS (NM) O(6M) in ibU and zm 1 μm

І : Її бо іпеулоюміAnd: Her bo ipeuloyumi

МНЕ ОР Ома не Ки - пшона а паMNE OR Oma not Ki - millet but pa

ОІуУ-В | слу ня -іOIuU-V | slu nya -i

Оіу-Во | «пу Во яекоронек і і шичишше ший однини дини; ДИ нин ЗимиOiu-Wo | "pu Vo yaekoronek and and shishishshe shye singular dyna; DY Nin Zymy

Ав-в | Ав зоряні рояAv-in | A starry swarm

Аве МЕН г яв р Що нем ми ЕТ и ї ши іоАйа ої Аа Я ден Ви ! Явиви фо ром ЖК кт Й ув рома роя рон нин нн ав 1 Бен як фек й й і Ріс-Ві Ве ронAve MEN g yav r What nem we ET i yi shi ioAya oi Aa I den You ! Yavyvy fo rom ZHK kt Y uv roma roya ron nin nn av 1 Ben yak fek y y i Ris-Ve ron

Гени о Ввена Ор ррGenes about Vvena Orr yr

Кідянлнллня ПО В ПО І ПО ДЯKidyanlnllna PO IN PO AND PO DAY

РІ-Р-АБіслактчхв жо се Й ойий дреди 4 ре в я 1 ю ЖІ | БСею | Кратиїєть | Кратність | Сб:RI-R-ABislaktchhv zho se Y oiy dredy 4 re v i 1 yu ZHI | BSEU | Kratiiet | Multiplicity | Sat:

Е (ЯМ) (ВМО) ї змін 156У змін | мкм і оту | івауяоом і серб На я ши іE (YAM) (WMO) of amendments 156U of amendments | µm and that's | ivauyaom and the Serb Na I shi and

Хассе вас я орожЕ ІI hate you

Сбасівр | акібо кЯеК ши ІSbasivr | akibo kYAeK shi I

РІ-Р-МонсамідатиRI-R-Monsamidates

Фо рен, Й я ось, ря ви Я я веFor ren, And I am here, rya you I I ve

Гог бю | МКрннет | Кратнстк | сн) (МІ ОМ) змію оз омем 150У ПА івеуллюм !Gog byu | MKrnet | Kratnstk | sn) (MI OM) snake oz omem 150U PA iveullyum !

ОР | біуа Її сек ж - Н - : ран БНЕшЕOR | biua Her sec same - N - : ran BNEshE

ГОРБ Ав Ох пе АРК ОКОHORB Av Oh pe ARC OKO

ГР АВаНООїх ШІ і ОР (іме ех ЕК -а- Аве ож Тек : с--- - -GR AVaNOOih SHI and OR (name ek EK -a- Ave oz Tek : s--- - -

ОРЕ яви речи ниви ни шиОРЕ явы невы ныва ны ши

ЖАБ як а сш | ЗЕ ни ЯFROG as a US | I am not

Овь меччсне нини НН пи !Oh, dreamy now NN pi!

ОБ АВ ке нини МН ;OB AV ke now MN;

ГЕО Ди т ни шт : - !GEO Di t ny st : - !

ОД ТР Ше ле чи пре пов ШЕ ше миши шшшшOD TR She le or pre pow SHE she mice shhhhhh

БА сь НИ НЕ НОЯ ПОН ПОНWE ARE NOT NOAH PON PON

РІЗ Монолактауя пог сту і вRIZ Monolaktauya pogst and v

ГР ОВУ РОККОЇ ВС» | Кратність | Кразість| Кратність |Ссю мМ ! | сем їм) змія ізмів БОМ, змо ! : і роб р палю ши мGR OVU ROKKOY VS" | Multiplicity | Beauty Multiplicity |Ssyu mm ! | sem them) the snake izmov BOM, zmo ! : and do r burning shi m

Ся Фе яр - тXia Fe Yar - t

ГОР їж : рон ТП прі чн йти и МЕ щHOR food: ron TP pri chn go and ME sh

КІ Н я ек | - - ! іKI N i ek | - - ! and

ГО ріяж;р як я р. і плете х шеGO riyazh;r as I r. and plate x she

Уест щи Все | : !West schi Everything | : !

ОБ еВ РЕ ниниABOUT EV RE today

Горе тан ОР ТТ мини нин нн го а ко лишGore tan OR TT mini nin nn go a ko lish

РЕ іа ШЕ і | | !RE ia SHE and | | !

І вм іAnd vm and

Око нан нини мн тOko nan now mn t

ВиМах | ІYouMah | AND

ОРА | ВЖИ ласо р ек | яю іORA | Snakes lasso r ek | I eat and

М Мн ВИНА МАК МНН ШИН МАН й рООКь (ас ек - -M Mn VINA MAK MNN SHIN MAN y rOOK (as ek - -

ГО тане т трGO tane t tr

ЇБснж рат жк тт ШИYBSnzh rat zhk tt SHY

Ек ооо зу КА жк ши пEk ooo zu KA zhk shi p

РОН о Гіасон | тк я пн и ІRON o Giason | tk I am Mon and I

ПОН т пи НН і он | ЕMON t pi NN i on | IS

В1-Р-Монсаактати (2) ча і яр осн г4 8. шеф;B1-R-Monsaaktati (2) cha i yar asn g4 8. chief;

НВ яті вітьNV yati even

Кк жі | ЯСе | Кратність | Кратність | СС (ям) | (М) змів 1 о0змін ЕМKk zhi | YaSe | Multiplicity | Multiplicity | SS (yam) | (M) washed 1 o0 change EM

ІЗ 3 | 184 МIZ 3 | 184 M

Бал слісия БИ Ба НІБЖИ НИБЖИ ШО серава тт яBal slisiya BY Ba NIBZHY NIBZHY SHO serava tt i

ОРЕ Й БЕ йORE Y BE y

ОН | (нБа-он ЩоON | (nBa-on What

ОРЕ Ї ВНЬз-ВЕ ШЕ лосі ШИ Бі НИ НИ зерен 1ORE Y VNz-VE SHE losi SHY Bi NI NI zeren 1

ПБС сссваса НИ НЕЛІ ННННИ НИНІ МОНОPBS sssvasa NI NELI NNNNY NINI MONO

РІ-Р-Мовидзктвіик (3RI-R-Movidzktviik (3

Ка КА оо оKa Ka oo o

Я ть вл покої Ж ся Країність ши й ! Н ЯМІ ім) змін амій мкм і ! і воучи ваулам 1ООРНО--- Ви ОЇ (5Н че | і жкI am at peace in the country! N YAMI im) of changes in the micron and ! and vouchi voulam 1OORNO--- You ОИ (5Н che | and zhk

Христові | пи Ж : Й ебсвяже тв я нини і ОРОС | (Маск жк !Christ's | pi Z: And now I will be connected to TV and OROS | (Mask zhk!

Бій рай ШИ ІіBattle paradise SHY Ii

Гобкв мн ПУТ ост Шини Ме ши ШИHobkv mn PUT ost Tires Mesh shi SHY

ОБ Має Ще Ї сюМме !OB has more of it!

ТОРС НМк і (ВИ ух : 7 іTORS NMk i (Y uh: 7 i

ОРіснесімо (ас яко Г ШИ -Let's do it (as as G SHY -

Собко ан а р і снхМмесюМ і Н шви и м ек ни по ШІSobko an a r i snhMmesyuM and N shvy i m ek n on AI

ШММе: нав ше ш-к--к і я шк пттемя р бйе шк 7 ши і о ВОДИДИИНН ПИДКОДИНН ПИ вShMMe: nav she sh-k--k and i shk pttemya r bye shk 7 shi i o VODYDYIINN PYDKODINN PY in

РІ -СУН-РАМонолактахиRI -SUN-RA Monolactates

ЖК й 20. ин о я х ОсаResidential complex and 20. in o i x Osa

Гн є ач о. ві » - озHn is ach o. vi » - lake

ВГ ві ВІ хі | БСе | КХрзаність І Жратність КОСVH vi VI hi | BSe | KHrzanist and Zratnost KOS

ЇМ (ВМ) змін | змін МЕМIM (VM) of changes | MEM changes

Іжа алIzha al

ЗЯОВа прлнжЗАОВа prlnzh

ОР тасвоЇ|. о РИ тOP tasvoI|. about RI t

РІАСНОоМ-Родієстер тв монлтаютт (1 й ен 28 ер тор ато і Су в. І нИиМчНноноСНье-ОВ; дае 8 їй Кі ТЕС снМ)! Крхенсть | Киуксек» і ІЇджевість Кох ; тем) за ЛУ зів ке «МRIASNOoM-Rodiester tv monltayutt (1 y en 28 er tor ato and Su v. I nYiMchNnonoSNye-OV; gives 8 her Ki TES snM)! Krchenst | Kyuksek" and Iizhevyst Koch; tem) for LU called "M

ЩО хана | валомWHAT khan | shaft

ТЕ ГУ ря ШЕ: нн жи нн ія КІ Ки п У ! с виз ВИМИ де з НишишНи ТАТ шиTE GU rya SHE: nn zhi nniya KI Ky p U ! s viz YOU are de s NishishNy TAT shi

ТЯ р: ше зи ши юр і іTYA r: she zi shi yur i i

В души с гм пиIn the soul with hm pi

СТВ Аве Ж пн ни шиниSTV Ave Zh pn ni tires

СВ Гаї КК Шия МSV Gai KK Shiya M

СВЕЯМ різні 0001 ШЕ ши ща ре ТЕ птрт ямі :SVEYAM different 0001 SHE shi shcha re TE ptrt yami:

В ріж | рея і щі ! Творчі рі ро -In cut | raya and shchi! Creative ri ro -

Н Н | Н НN N | N N

ТВ ная ТЕ я ши мити не ї го І вя-кі жк | зв | - ЗTV naya TE I shi wash ne yi go I vya-ki zhk | zv | - Z

РІЄСНУМ-Р-дієстер ха момолактат (7)RIESNUM-P-diester ha momolactate (7)

Е.IS.

Вч о. Али М ; ща зд ОК ость ! У- аReverend Fr. Ali M.; scha zd OK ost! U- a

Би ГУ сне 9 сна Мсн сна ОН 9155By GU sne 9 sne Msn sne ON 9155

В В Кі 1 Вб | Кратність | Кратність | Об: (ям) (ВМ) змін змін ФММV V Ki 1 Vb | Multiplicity | Multiplicity | About: (yam) (VM) changes changes FMM

БОМ | щауУлоМмМBOM | shauUloMmM

Болі ПБИ Б НОБЛНИ ПОЛА НОЯ іBoli PBY B NOBLNY POLA NOYA i

І ія М а ПО ПОI iya M a PO PO

РІ-СНІМ-Р-дієстер тв. монолактат (3) ча я їй і4 Осн «Ї т ІФ 5RI-SNIM-R-diester TV. monolactate (3) cha i her i4 Osn «Y t IF 5

ЕкEc

Б о оB o o

Снен-ооною-онSnen-oonoy-on

ОВOV

КІ ВО Кі ОЇ ВС» | Кратність | Країність | ЄС» і5БМ) | (вм) змін змін МЕМ.KI VO Ki OYI VS" | Multiplicity | Country | EU" and 5BM) | (vm) changes of changes of MEM.

І50У ОН) ГІв4УЛОЮМ преI50U ON) GIv4ULOYUM pre

ВЕМОРІ-Фосфеонова кислота та озері 01 щої с сур ваша, ( З оснVEMORI-Phospheonic acid and lakes 01 of which there is a sur your, (From base

Ки Ше 8 ши ИН и Гб» кратнкт | Кратнієт | СбюміМ ! щої СУ зви | змінKy She 8 shi YN and Gb» kratntkt | Kratniet | SbyumiM! which SU calls | changes

І і мохи» зваул ЗОМ кое шишшиAnd mosses" called ZOM koe shishshi

АОТЖВОТТТТТрТТИТТТ б» і т Н сег: ЗИ ни ни М жк КиAOTZHVOTTTTTrTTITTT b» and t N seg: ZY ni ni M zhk Ky

Кене о беKene oh be

КН-- плн ення пионнннаннннм -- -. яKN-- fulfillment of pionnnnnnnnn -- -. I

І ев! - дено ! пон поAnd hey! - that's it! mon to

Гб НИЙ НИМ ЩОGb HE HIM WHAT

Руси нишитшишшиншшшни вовк ни і ин ми І і й 4 внозечон ИН | і пода Ши Ши ШІ ШІ уч т- | : коня шк | іRusy nyshitshishshshshshshny wolf we and in we And and and 4 vnozechon YN | and poda Shi Shi Shi Shi Shi uch t- | : horse shk | and

ЗШhigh school

РІ-МРІ Фосфонова квехлота тя «стерн с) чаRI-MRI Phosphonova kvekhlota tya "stern c) cha

Ку « /й х вач " з в, биKu « /y x vach " with v, by

Ок НЕ ВСхо | Країність ої Країність | СбемкМ (БМ) (ЕМ) і змін зміцOK, NOT VSho | Country o Country | SbemkM (BM) (EM) and change of weights

Ї і5аж і Я УЛоМShe and I are ULoM

І Сов. я РО ря і кох ІД р кров | - я МН ши чи шу шення Шо акя і р ИН І НИ меж Кв) 7 ЩоAnd Sov. i RO rya and koh ID r blood | - I MN shi chi shu shen Sho akya and r YN I NI mezh Kv) 7 What

Не я-- -Not me---

НоBut

Й с м вк ня іні й, їв Щ рн ШИ ун кед в МИ ши.Y s m vk nya ini y, yiv Sh rn SHY un ked in MY shi.

ГЕ Я, ів ! і ок | І пи чу м падку нини нин - тими ши І! Й во пишиHE I, iv! and ok | And pi chum padku niny nin - tymi shi I! And write in

Р1-М-РІ-Фосфолюва кислота то есугрн (Я шаP1-M-RI-Phospholic acid is esugrn (I sha

С х леS x le

Гу КОР ОВС» | Крапіс | Країниль По мкм ! (МІ | (М) змо 00 і | реву | валом й трлн ря я її сни-ов : | ! їі С у шу яти п р-ов і 8 Сод-ї і | і 'Gu KOR OVS" | Krapis | Krainil Po microm! (MI | (M) can 00 and | roar | valom and trlnrya i her sny-ov: | !

Ядерне ртреннтрттрння я жи й шо й що г їжаNuclear rtrenntrttrnnya i live and what and what g food

Пов. пт -Ом НRegion pt - Om N

Коли:When:

З зн тетни з шеFrom zn tetna with she

ВМ Ффаєфонока кислига тв естеря (4) фо путрю тор дюн т с ще а т, тд,VM Ffayefonoka kislyga tv esterya (4) fo putryu tor dune t s still a t, td,

Гз чи я Кк ! ТС» 1 Кряїпюсть | Краєнсух сем Мі ішму! бу ожям зміх ЯGz or I Kk! TC" 1 Kryaipyust | Kraiensukh sem Mi ishmu! I laughed so hard

І т5бУ во ЕвеуллюМм Я пня інша вій ння Ї ртолттттттт тетAnd t5bU in EveullyuMm I have another war I rtolttttttt tet

ПН МИ: й пен я пятчА й ШиМН МИ: и пен я пятчА и Ши

К Днноньтр ов і і ; дв | : свв ШИЯ Ко | -- я -K Dnnontr ov i i ; dv | : St. SHIA Ko | -- I -

ЩО мне я 11 х є ря і і оса НИ ПНІ КН НИК НИК тд дор І фр нах ві ІЧО мне я 11 х ера я и оса НИ PNI KN NIC NIC td dor I fr nah vi I

І т я Й !And t i Y !

Що дня Й іWhat day Y and

Пре рр ТТPre yr TT

Ву урнновтном і : і ! іWu urnnovtnom and : and ! and

Ши ще | Ро ! стиShe still | Ro! sit

Н х ик як шN h yk as sh

В фднеененіноют вени НИ В В ! М нені | ! і - | і пошу и: пиши мини пи ЗИ ниIn the fdneeneninoyut veins WE V V ! M neni | ! and - | and I'll send you: write mini pi ZY ni

І Щорсі іAnd Shorsi and

Р. Р.пжязічний мополактот ю ча в - сн «ТГК о і о о, бе На шеR. R. pzyazichny mopolactot yu cha v - sn "THK o i o o, be Na she

Ві Кі ЕС Кратність Кратність | ССомеМ (ПМ) (НМ) змін змінVi Ki ES Multiplicity Multiplicity | SSomeM (PM) (NM) changes changes

БОМ (В) | 184BOM (B) | 184

РІ-М-РІ-фосфовова кислота та естериRI-M-RI-phosphonic acid and esters

В .In

АК ай зи сна що х її їй ви г :AK ay zi sleep what h her you g:

Ї Я ЕЕ ІК ем) ЕС | Кратяїсть Ї Кратність | Єбмам ! ' і сам змію | ін ! і | БОУЧИ) НМУЛЛОМ і сю и педа нина з їх 7 іповвавнни ов - сова т ще фенY I EE IK em) ES | Multiplicity and Multiplicity | Damn! ' and the snake itself other! and | BOUCHY) NMULLOM and syu i pedanina with their 7 ipovvavnny oat - sova t still fen

МжаіMzhai

А аф - а НИМИ Й си нини НИш г й ' м ри фо кош! | Н НAnd af - a NYM Y si niny Nish g y ' m ry fo kosh! | N N

Іво я її Не іIvo, I'm not her

РгЕ-фФосфонова кисаста та естери нов «ще Ки им На дія й У Я СНRgE-fPhosphonov acid and esters nov "still Ky im Na action and U Ya SN

А 0 9 г. ши зи | Кк ТС Країність) Кратність Сеюмкмі (нм їм змін змін і 150 БО | І4УЛоМ і г а Щі як ж Ш кеш щ мовно | роя дити р ша ! ня я пи ее і Мо-л юн І | іA 0 9 g. shi zy | Kk TS Country) Multiplicity of Seyumkmmi (nm of changes of changes and 150 BO | I4ULoM and g a Shchi how Sh kesh sh s language | roya dity rsha ! nya i pi ee and Mo-l yun I | i

ЦІ ї ! пн, чи нн и ши о 4 -к ! як | Н г СЗЗ і рожк жк ж і вд Н -These ones! mon, or nn and shi at 4 -k! as | N g SZZ and rozhk zhk z and vd N -

Е ось ЖЕ в» МИ як Н І робило нидин Н і фтиттетття т зиичн лоични пенні 1, ІЗ Ук ни я-- Як Й І ротова ! й І ння сен шіAnd that's the same in" WE as N I did nydin N and ftittetttya t ziichn loichny penny 1, FROM Uk n i-- How Y I rotova! and I nnia sen shi

ВА Моможуван-Р1-деосфоконо япохотя гаяхVA Momozhuvan-P1-deosfokono japohotya gayah

У о. зу ве ра й Г те Се ве іIn o. zu ve ra i G te Se ve i

Товт,Comrade

В В ЖРОоРОБСю і Кратнстю | Кратність | бежIn ZROoROBSyu and Kratnstyu | Multiplicity | beige

ЯМІ ВМ) звів | звів І і КГ овоу ому | звуулоюм он ож ме 1YAMI VM) brought | level I and KG of this | zvuuloyum he oz me 1

Оте ОВ ек ! ря пе пай тавя ит щ-О-5ЗЗ вай БайHere is OV ek! rya pe pay tavya it sh-O-5ZZ wai Bai

Ске їх жк і я рок ІSke them zhk and I rock I

ВИ ооо МИ По МОЛ ПОН НОЯ ін он 5 хYOU ooo WE Po MOL MON NOYA in he 5 x

ГК оба як ши пи ни поGK both as shi pi ni po

ООФКК ІАНОКДЩОН КДАЦО ВИННА ОККО ОКА ОККО ДКOOFKK IANOKDSHON KDATSO VINNA OKKO OKA OKKO DK

КО-Монофуран-Р ГГ моанозмідати.KO-Monofuran-R GG moanazmidate.

Дт и у чек учеDt and uche uche

Об» г ве за гоже Кевіаю Т Кратність 1 ЄбюмкМOb» g ve for goje Keviayu T Multiplicity 1 EbyumkM

ОМ) (М) міом | зно і ТО УДОЮМOM) (M) myoma | I will do it

ПОМ ГАВНІ ни чи ниPOM GAVNI na or na

Й зай сь ПБЛИ Пол ПНЯ ПОН МАЯAnd come to PBLY Tue Mon May

М ИНM IN

РІ-їншій модифікації-Рі- фосфонока кисла та естери.RI-other modification-Ri- phosphonoic acid and esters.

СИ й- щ: як неSY y- sh: how not

І ї- к ЕС | Кратність | Куатність СбюмкМ (М) | Му зи | о змів ! су 0 зяуУдоом Я кос ШИ ВЕ ї фенол Ка ХІН Як Я Що! ос ваша НИМ НН КИ НИК МАН, гAnd i- to ES | Multiplicity | Capacity SbyumkM (M) | Music oh dragons! su 0 zyauUdoom I kos SHI VE yi phenol Ka HIN How I What! os your NYM NN KI NIK MAN, g

Бра з ПИШИ МИШКИ НІЖ КАНАВКИ МНН КА (С са Ж Зк т т | - Н роті туту они питання пиши свині ШИ шк кан пе пн «у що дк М ЕЛ ШИ иАсс линии НКИ ШОBra z WRITE MICE THAN GROOVES MNN KA (С sa Ж Zk t t | - N roti tutu they questions write pigs SHY shk kan pe pn «u what dk M EL SHY iAss lines NKY SH

І Н ще жк жннининиани поча оAnd N still zhk zhnnininyanya pocha o

ГУ і фвноп ж г г і - І. мн ж ше пи ми мимо мими ва їGU and fvnop j g g i - I. mn j she pi mi myo mimy wa i

І Ж. ОВе жк які Ж Щі : се аин п п і МI Zh. OVe zhk which Zh Shchi: se ayn p p i M

РІ АмілоР1 фосфонова ккехотя то сетерн, вашRI AmyloR1 phosphonovate kkehotya that setern, yours

Су токуSu toku

У щі - ДУIn the village - DU

ВIN

В, вовк» ОЇ Криїнієтю | Кратність | СсемкМ іIn, wolf" ОЙ Kriinietyu | Multiplicity | SsemkM and

Я і ! (МУ (М): змін змія ! і і і Ї змов) немллюм ! 54 4. |У ем н я рАМНнЬрф ос кі й ! - ! гео НИ Ши Вин ВИ --I and ! (MU (M): change the snake! and and and and Y plots) nemllyum! 54 4. | - ! geo WE Shi Vin YOU --

Мо ро я т | М т при о тов вивих Пили пивнни зими иининння пемоннннннн се Ваші НБН По НБН НШЕННІ НОШНН - вЕМОБІ же Як | яMo ro i t | M t pri o tov vykh Pila beervnny zimi inininnnya pemonnnnnnn se Your NBN By NBN NSHENNI NOSHNN - veMOBI same How | I

Кан ше -3. пи Ши НИ ов РН: як ян І А | шCan she -3. pi Shi NI ov RN: as yang I A | sh

ОНО там: з -к й і Щі дуття пиши полаанннх ниниIT'S there: with -k and i Shchi duttia write polaannhnh now

Межа Н й т Н рейх земна якоря ш - о» нема я Я-Е | - 4 шо нут одн пдюннлКунанлнллння синя ся - тиниThe border of N y t N reich earth anchor sh - o» there is no I I-E | - 4 sho nut one pdyunnlKunanlnlnnia blue sia - tyny

І Геекі| |" іль В ДИМОВІ МОН М вин ВИ потнннтяAnd Geeky |" il IN THE SMOKE MON M vin YOU potnnntya

ВУ -Замішеняов | «фпофонова кислота тя остери "а сере о ї а ох Фьлх г с вZamishenyaov VU | "fpophonic acid tya ostery "a sere o i a oh Flkh g s v

Ех ВЕ ЕСю Кратність Н Кратність ТесижкмМ їм) | ям) | лмів 1 змія ! і Бк і вемлоюм пе стни ан нс нас дай піштихикіEx VE ESyu Multiplicity N Multiplicity TesyzhkmM them) | pit) | Lmiv 1 snake! and Bk and vemloyum pe stny an ns us give pishtihikhi

Ди як ро п ди: пики зи пер іі же й Ой жк ї тт шви я щеDi as ro p di: piky zi per ii same and Oh zhk i tt svy i still

Перя, кове ях ШИFeathers, iron and steel

ТЕ іо НИМ МИС ПОМ КОМИ КАН й у і - я й як Н 4 шин о ян рої я г шо ЕН І ВЕ: Ж серTE io NIM MIS POM KOMI KAN y u i - i y yak H 4 shin o yan roi i g sho EN I VE: Z sir

Нкой хм и Ши тр Шо чи о шк я нишнниNkoi khm i Shi tr Sho ki o shk i nyshnny

І і КкI and Kk

Ме ! БРАВО роя ек КУ Н яні Й ИН ИНMe! BRAVO roya ek KU Nanyi Y YN YN

На ВЕ я-- Ж ж пк ин шен пуття тою азни Ша | - ей ра ШИ Що восія я жк и БОС! х - 7 ви :On VE I-- J same pk in shen puttya tou azny Sha | - hey ra ШЙ What is it, I'm zhk and BOS! x - 7 you:

Х ; | пе пи пи ни й Зона ше шо ПшИНИ солей где ув Ту ух помиини питати їX; | pe pi pi ni y Zone she sho PshYNY salt where u Tu uh forgot to ask her

Бо ой Мо Мокай НИМИ ПЕНІ НОЖНІ ях: У Ше ! а и - 1 - и нняBecause oh Mo Mokai NYM PENI FEET yah: U She ! and i - 1 - i nnia

БУ -Уамінена- гі фосфонояз києтота то естери (2) шов «с вошаBU - Uaminenagi phosphonoyaz kietota to esters (2) suture "with louse

У ї ІЗ б х биIn th IZ b x b

КИ ШЕ Ж | Же | Кратність | бен ТБ і (ому сему) змін | зно ж і І5оУ (НУ веуллюмKI SHE Z | The same | Multiplicity | ben TB and (to this) changes | but also I5oU (NU veullyum

ЕТ ш я--- ран зкру як - 1 Ж ! - !ET w I--- I will close the wound like - 1 F! - !

ЕЕ яю пар пре реннтвняI am a couple of pre-renters

Ей НРУ жк ! ! Й р о ВКМЕ Тит сен сани НИ шкHey NRU zhk! ! Y r o VKME Tit sen sany NI school

ВВАЖА яйці ЯК ! ване иа з Ви я Пи МИ се Й сел пад ий ПИ а и М об» | ння ЩЕMEASURE eggs HOW! vane ia z You i Pi MY se Y sel pad y PI a i M ob» | NO MORE

Еко ОМ 1 КД !Eco OM 1 KD!

Ной ВВ ер ще РЄНКОЙ ре нин 7 шеNoy VV er still RENKOY re nin 7 she

ТеАС АН вешаві зр знана р тя 21 фей РОСНАМИТ уTEAS AN Veshavi zznana r ty 21 fey ROSNAMYT u

ПОВ ПА А А ад оонPOV PA A A ad o.on

РЕ-Алкілсульфаціякі -фосфонола кислата та сстери он й- хе зр и дих «с т увPE-Alkylsulfatsiaki - phosphonol acid and esters of its products

Ви 1You are 1

ХО Ж вСж ГТ Кратність | Кратність | ОС (ПМ) (Мі змів змін. МЕМХО Ж вСж ГТ Multiplicity | Multiplicity | OS (PM) (Mi of changes. MEM

ОМ (М) | І8аУЛООМ. серед роти бляOM (M) | I8aULOOM. among the mouths of shit

РІ Карвавіл-заміщена- РІ -фосдханова кислота ти естери я. ДАRI Carvavil-substituted-RI-phosdanic acid and esters. YES

Фй ви : а ч- УFy you: and h- U

Е 2 бE 2 b

І яAnd I

НЕ З х г Неї Кратність Ї Країнктє З ССхрМ і Н | ЇМ) ВМ) змі» | змін ЇNOT Z x g Her Multiplicity Y Krainktye Z SShrM and N | IM) VM) zmi» | of changes

БОУВИУ щаУллОМBOUVIU schaUllOM

АЖ ЇAJ Y

НО рн см Не М --е | йBUT rn cm Not M --e | and

РУ-Фюсфонова кислота та зстериRU-Fusphonic acid and erasers

ЕйHey

Км рт я її х Й й оKm rt I her x Y and o

Н й Кі ВСе | Кратність | Куагність й ССю ! ЯМ) Її вм) | за | змія ! мкN y Ki Everything | Multiplicity | Kuagnost and SSyu! Yam) Her vm) | for | snake! mk

Е іо Ну рі4У ОМ | і сви | Й Й ІЙ С рим ян я пишиE io Nu ri4U OM | and svi | Y Y IY S rym yan i write

Я он! А гI am him! And Mr

БатдниЯ ШИ али НИ Ш І ре и я поожииниши чинBatdnya SHY ali we SH I re and I will live the rank

Коен,Cohen,

Вл ьо: ЗИ ни В киці ин ож як як Бона о на сп ми пи п В ВИ а няно У ; жVl yo: ZY ny V kytsi other than as Bona o na sp mi p p V VI a nyano U ; same

Й ' і н ; іY ' and n ; and

І - як ех й Вк о як ; я ! 1And - as eh and Vk o as; I ! 1

Я як Ек - і че а в ! і і Н ле Щ шіI'm like Ek - and what's up! and and N le Sh shi

У М мех еєтви па и сиди ! увів і -Come and sit in M meh eetvy! introduced and -

Гн: ду рт г | жк як т кун Би пи пе нин ВИН плетіння х Ж жк ех а їй ж ох: БИЙ шкHn: du rt g | zhk as t kun By pi pe nin WIN weaving x Ж zhk eh and her same oh: БЙХ shk

И35БИО- тов іI35BIO-tov and

ВІЕ-Р-Бісамідат, моновмідат та маполаюсє "а туя сив. о баVIE-R-Bisamidate, monovmidate and mapolayusye "a tuya siv. o ba

У ї яр -К « я о 2 бий ІЗIn i yar -K « i at 2 biy IZ

Ко В ! Кк і ЕСл Кратність | ЖКраїність | ССмкМ. і (М) | яко змін і змін ! ї Бач Іва домKo V! Kk and ESl Multiplicity | ЖКрайнисть | SSmkM. and (M) | as changes and changes! i Bach Iva dom

Ана Зів-Но. я аюAna Ziv-No. i have

І ОР її АЇВчег я жкAnd OR her AIVcheg I zhk

І ;And

СОВА З гвеаРе В Й т тт НИ тай жісві Ер шини шиOWL Z gveaRe V Y t tt NI tai zhisvi Er shiny shi

ЇShe

РІЧКУ лосфонова кислохв та сстери вно он С сRICHKU losfonova kislohv and sisters vno on S p

Ї у М. иа Я р і КЕ Я . -е К ІЗ ї - а 7 о я ши М м Критсь | СМ і | | (М): о0оомін змівI in M. ia I r and KE I . -e K IZ i - a 7 o i shi M m Krits | SM and | | (M): o0oomin I could

І і | і ровом | калом нн ин з Анни сини списи в ин ннн пон пнAnd and | and moat | kalom nn yn of Anna sons of spears in yn nnn mon mon

Н КО: і вюнод -яі.і « Н шо шк ле ЕК ПР ни! тN KO: i vyunod -yai.i « N sho shk le EK PR ny! t

МА: ЖІ ж Он | У ни ми: і око пи ЗІ ДА дини знанMA: Yes, he is In us we: and eye pi ZI DA dyny znan

Ї Ні Ов х СУ У Ж ! ; пом ТЗ М ЗД пи м ни і ан он як 7-0 тт осям ОН КІ т ГТ 7Y No Ov x SU U Zh ! ; pom TZ M ZD pi m ny i an on as 7-0 tt osyam ON KI t HT 7

ГООНУнМе ОВ пр пи иGOONUnMe OV pr pi y

Ов До п про п и пи и В я нг і сутрю Ку у Як Су Не фнеOv Do p about p i pi i V i ng and Sutra Ku u Yak Su Ne fne

Геть ши Щ СБСю | Кратякт» 7 Краинктя | Се мкмGo away, Щ СБСю | Kratyakt» 7 Kraynktya | That's a micron

Н (М) (м) змі: змія їБом(ві» | вельомN (M) (m) snake: snake iBom(vi" | velom

Ї віз шт и ши ШИ НИHe drove sht i shi shy ny

Га Авар т ші іHa Avar t shi i

ВІМКЕСРІХВВісямідат їз моновмідат «Й ій Є 2 шив ї- г ї г ть 2 б іVIMKESRIHVVisyamidat iz monovmidat "І іі Е 2 shiv і- і і г т 2 b i

МНЕME

КВ ке Кі і Бсз Жраїність | Кратність ПОС в ми тако ум) змін | ж ' | І зву віз | яул омKV ke Ki and Bsz Zhrainist | The multiplicity of POS in our tako um) changes | the same ' | And I call the visa yaul om

ТОВ ОЇ Аідатх Ж хі Н і і і !Ltd. OY Aidath Zhi N i i i !

ОР Арх ж кі - і - Ї ; і ши «Фосфатні проліки амиренавіру 7 Й диня НаOR Arkh ki-i-Yi; and shi "Phosphate prodrugs of amirenavir 7 And melon Na

КАК сур ва ол чоHOW sur va ol cho

ТІ Ж вбж 1 ЖКратнсть 1 Кратність сс мкмTHE SAME vbzh 1 JKratnst 1 Multiplicity ss μm

І ! (М (ЯМ змін | змінAnd! (M (YAM of changes | changes

ІБК (А У ЛЮМ ож но о п мс МО МИХ ВИНIBK (A U LUM same no o p ms MO MYH VYN

Фосфатні прохіки 94-03 т ОРОзМаХ чі - сут то д-сона з Ге с /а;Phosphate prokhiki 94-03 t OROZMAH chi - sut to d-son with Ge s /a;

ВР Ж Р ОБС» | Країність | Кратнітя | ССЗ (МР ОЇ (МО. | змі: БОУ зміVR Z R OBS" | Country | Reduction | SSZ (MR OYI (MO. | change: BOU change

І і Фо І звіуаюм мини й пря пи пивний «росфат проліки (1577366 (Р 1-моно(5асхїрг) дні. сао. Й ї / с з тод фан су б сн частіI and Fo I zviuayum mini and pria pi beer "rosfat proliky (1577366 (R 1-mono(5askhyrg) days. sao. Y i / s with tod fan su b sn frequent

ОРOP

В КМ) ЕСю Кратвість | Кратність | СС мкм (М) змін ЗОМ змі оо валомIn KM) ESyu Kratvist | Multiplicity | SS μm (M) of changes in ZOM changes in the shaft

Валінові проліки (Р 1-моно(5)Бас-ЕО оте» и щи» з. «0. х Мо. ять ь б о сна їасяValine prodrugs (P 1-mono(5)Bas-EO ote" and schi" z. "0. x Mo. yat' b o sna iasya

ОРаORa

КІВ кі ВС | Краткйсть (Кратність змін) Сх мкМ. (М) | (ям) змін т4уплоМ вБбУ птн птн чн нин патентніKIV ki VS | Kratkyst (Multiplicity of changes) Сх μM. (M) | (jam) of changes in t4uploM vBbU ptn ptn chn nin patent

Вацдінові проліки 05278053 (РІ-моно(5) ас СНО) а ще М А мн я аа: ноVacdin prodrugs 05278053 (RI-mono(5) as SNO) and also M A mn i aa: but

З З З а о ж на о А ще. Й снерравтZ Z Z a o same on o A more. And snerravt

Рі іі ВС 3) Країність | Кратність |ССемкМRi ii VS 3) Country | Multiplicity |SSemkM

І (ПМ) (М) змін 150У змінAnd (PM) (M) changes 150U changes

У ІАуУЛлОМ шиIn IAUULlOM shi

ТЄаблнож 11: Диня ферменлицї їх клітинної зктивязстіTable 11: Melon enzymes of their cellular activity

Дкакецієте фірму Уа ССР ї тн ї -- ре мит рт яке й Без Каеан - а уж: т на бий ї х й ов в) -ї Ми За ШеDkaketsiyet company Ua SSR y tn y -- re mit rt which and Bez Kaean - and uz: t na biy y y y ov v) -y We For She

МРІЮDREAM

І фФеретктейтюют Ї 0000 лиха колек коню імя, Бех КМ ребро роя Я п ре КТК ГБ ТчЕУВЕ ГЕНAnd fFeretkteityuyut І 0000 ill kolek konyu name, Beh KM rib roya I p pre KTK GB TchEUVE GEN

Їж схе! мі ом НО кА Ї мах мим!Eat shit! mi om NO kA Y mah mim!

Бор міні Ії, І і шия ШИ ту за ві на | кі М о як ! я ше || і їі ! ! ши не пів гярі я з ім вBor mini Ii, I and neck ШЯ tu for vi na | ki M o how! i she || and her! ! I'm not half hot with him

І і Е ш не пиши шк яння шк ШИI and E sh don't write shk yanny sh ShY

І ОеОСюКАве виш Ку | о мети не МеAnd OeOSyuKAve vish Ku | about the goal is not Me

НО Ми НИ М нини ши пи нн в пот п о м М МЕ і і і | | іBUT We WE M now shi py nn v pot p o m M ME i i i | | and

ШИ МИ НК | шк сарай Я ГІшР Пд МЕ Ко хв ря не я і і і ві ! і і і і | І : шк: ще ие пав УТ ми потуг ! Е і і і і виття п. и с -лк шк гово о рбяре |ніу ю ім міSHY WE NK | shk saraya I GISHR Pd ME Ko khv rya not I and and and you! and and and and | And: shk: even if it fell UT, we are strong! E i i i i howl p. i s -lk shk govo o rbyare |niu yu im mi

Я і Е Горі іюдхісвонямн мк яр Я втра пи ЕКI and E Gori iyudhisvonyamn mk yar I vtra pi EK

Ї ен З | | НИ НИ:Y en Z | | WE WE:

І ебеюве Бор я ве реє к вв як се ля ви шишки ШИ вінуон; ТТ не рми ря | ЖЕНЕ р ! Н | ! пи и НН В НИ ИН: і іAnd ebeyuve Bor I vere k vv how se la you cones ШЯ vinuon; TT not rmy rya | WIFE r! N | ! pi i NN V NI IN: i i

Кн ТОЖ р и МО і Ки роя Р Мб ОМ 1 Мо їі аг і і о п опи яр не ТТ і НИ НИ МИ: і | | і : і и НИ: і ; і і і | і | іKn TOJ r i MO i Ky roya R Mb OM 1 Mo ii ag i i o p opy yar ne TT i NI NI MY: i | | and : and and WE: and ; and and and | and | and

Кен ннт бер МК Об я МБ |В РК Ме і ! і Н і - Н і фон тт нин п нн нн на нн ПОKen nnt ber MK Ob i MB |V RK Me i ! and N i - N i font tt nin p nn nn na nn PO

Т пове АіНе оЖит ба 135 МЕ МОБ 4 6 ІЙ ом не і ни НИ: ї і і і рі : | ' НT pove AiNe oZhyt ba 135 ME MOB 4 6 IY om ne i ni NI: i i i i ri : | ' N

Н ' ! Н Н і і В кое ій птах що три осн о нК п ! Н І НN ' ! N N i V koe y bird that three osn o nK p ! N I N

ІAND

Гжновкізева не сет ЗБ ТЕ МЕ щі 1 М ї іGzhnovkizeva ne set ZB TE ME shchi 1 M i i

Главі пн МЕ ее МеВ МОВ нн,Heads of Mon ME ee MeV MOV nn,

ШЕ рSHE r

Н , іх І ' точне БИ ОБ Ор 1 Уві: та 155 Мо | МОТОN , ih I ' accurate BY OB Or 1 Uvi: and 155 Mo | MOTORCYCLE

Н Я Н Н і КЕ ПИN I N N and KE PI

ВИМИ МИ М МА КАК КА М я па М ж,WHY WE M MA KAK KA M ia pa M zh,

І тА ЕМ МІХ Го т і М М В ВI tA EM MIH Go t i MM VV

Н | ь ! Н Н Н а ' й ! А ї в др тер ВХ ЯN | h! N N N a ' y ! And i in dr ter VH Ya

М І ВM. I. V

, рн р: я, rn r: i

З чи фурмсатинй коша й Анюда пз осоомі кла ЯК аКХ й Н іZ chi furmsatyny kosha and Anyuda pz osoomi kla JAK aKH and N i

С беж й АГ Ту У рв М ГЯУУ Яякта 1АЯУКЕК я і і смаком мо іюивіатхі юю ям! х і і іS bej y AG Tu U rv M GYAUU Yayakta 1AYAUKEK I and and taste mo iyuyviathi yuyu yam! x i i i

Її є рек, | тік | іIt has a river, | flow | and

І : і ! Темі ЕН І пAnd: and! Themes EN and p

І я кре ТЯ пар яртртаюттях тат них нини М ВИЙ рт гри фаза пт опію ню мо) хом що с , Н І нн ше ше нів о вади пен я а су нтхномь |і аз з іі вю | т ги ! тав їж ритмі ! І !And I kre TYA par yartrtayuttyah tat them now M VYY rt game phase pt opium nyu mo) hom that s , N I nn she she nev o vadi pen i a su nthnom |i az z ii vyu | tho! eat rhythm! And!

Те Н Н Н И НTe N N N I N

КАН - НА онтжрн ння ж БИ шин схе нух бій фаяо і аякі я | во) мо і з» о: | І | ШИ. сля мк 1 А і . плн й дош ! - ва -ї синю і вамізя| м іі зи | з | дя чеKAN - NA ontzhrn nnia same BI shin she nuh biy fayao and ayaki ya | vo) mo i z» o: | And | AI slya mk 1 A and . pln and dosh! - va -i blue and vamizya| m ii zi | with | thank you

Ко пек з і Троя зи я) і у имени зем ян тKopek z and Troja z i) and in the name of earth t

Й ШЕ ре і парта Кт (ва; БОЮ І зб | Мо І хо | хо що ІY SHE re and desk Kt (va; BOYU I sb | Mo I ho | ho that I

НЕ ФІ 1 |, | 1 ї Н ро . Її 1 ї І |! І і вк и ви Ви В -NOT FI 1 |, | 1 st No. Her 1st and |! And and vk and you You V -

Є у тжові ма рі4і вх | «а | іме | вт роб і Ї зеThere are in tzhovi ma ri4i vh | "and | name | Tues and Fri

Не ПИ: | і : ї ! НИНІ ПОВ В ПН ОВО ПОО МНК т Я сті ск і Ї 5 і іNot PI: | and: oh! NOW POV V PN OVO POO MNK t Ya st sk i Y 5 i i

Н є Весно «Ма я їв а же ЕН І зві пе а І | : Ї | | Ї пана Н і. Н пли пеентенний е тес і І. хIt's Spring "I ate and I sang : Y | | Y of Mr. N i. N ply peentennyi e tes and I. kh

Мат ж: ссMat same: ss

СоCo

Грченнентнами! квт на остов «нік (М і хGracious! kwt per ostov "nik" (M and Kh

Н ро ж отжте ОКО МО СУПУ ЯН ЯКА В ЯК : Ї зур,к | св кн ме ! мо вмів іув заз іN rozh otzhte OKO MO SUPU YAN YAKA V YAK : Y zur,k | holy kn me! I knew how to do it

Н і Н ! і Ї вемімі | змі в) м ! ЗN and N! and I vemimi | zmi c) m ! WITH

І р і ! і Н і рію і шинAnd r and ! and N and riyu and shin

Н ' Н Н ї ! І 1 І и НИ:N ' N N y! And 1 And and WE:

Н ! Н і Н | Н ІN ! H and H | N. I

З вай І оейнотнтя нн нива вн ней Мій ня ій піно п МН Маваінн сод пий Ї» ме хх яав | зи мо мої! хв і сонеті Я ав шзівіші мі мію| мімію г пенонв пах тоне ще пен рефння пи яZ wai I oeynotntya nn niva vn ney My nya yy pino p MN Mavainn sod pyi Y» me khh yaav | zi mo mine! hv and sonnets I av shivishi mi miyu| mimiyu g penonv pakh tone still pen refnya pi i

Її сож регі й ней яд Ніна зени тот» зи | хо фр рттвявня ' Тих ее І Й вія зм інфін хі іх нн ис нн нн п п п ин пи и их ї гар 7 Її Я 1 од ГО іаві| зі» лмж вже яв таіно | ви; хо стю й -- 5 ваше ши нн 1 й НН : : Ї ! роохясноуювь| Ме Їх» змію екв | їз»Her sozh regi and nie yad Nina zeny tot» zi | ho fr rttvyavnya ' Those ee I I vy zm infin hi ih nn is nn nn p p p in pi i ih i gar 7 Her I 1 od GO iavi| with" lmzh already yav taino | you; host and -- 5 your shin nn 1 and NN : : Y ! explain Me Their" snake eq | driving"

ГУ Кн» тю 5GU Kn» tyu 5

Я Фів;I am Thebes;

А ч си на аAnd you are on a

ЇЇ оЗеюрмевозкй жила АКжмїу до сво хясхм 1К11-4У ККУ. !HER OZeyurmevozky lived AKzhmiu to her khyashm 1K11-4U KKU. !

ПОПИ ПИ НП нн бевсувй ТЕ УКГ ЖЕ СЕС р Я Гм і Ї ва сейм, М | морю еуякр зу яюмі уPOPI PI NP nn bevsuvy TE UKG JE SES r I Hm i Y va seym, M | sea euyakr zu yayumi u

Н Н Н і ж і А | 5 ! ! ! ! ма | і і і ши шин ши и о п п а ісичомеючу со зв | за і м рев в мі мі з іні шк се а: са ШЕ З Я ТЕ НИ ВЕС сс Маси осла; ян 5 рах рі ря хв ря р му Я ! Н Н Й ! ший слкчнй Е. пи сш бе | ХУТВ З ІЗЯКІ І КО МК БИ СЕN N N and A | 5! ! ! ! ma | i i i shi shin shi i o p p a isichomeyuchu so zv | for i died in mi mi z ini shk se a: sa SHE Z I TE NI VES ss Masy osla; jan 5 rah ri rya khv rya r mu Ya ! N N Y ! Shy slkchny E. pi ssh be | HUTV WITH IZYAKI AND KO MK BI SE

Феї 0 1 25 ОВ РИН МО ОНВ | м МБ оо пи од пи пи п п ниж ар ра кр ТД тяя І МИ і і і І і ! і ї ї м а АFairies 0 1 25 OV RYN MO ONV | m MB oo pi od pi pi p p nizh ar ra kr TD tyaya I WE i i i I i ! and her mother A

ІЗКОСТРОЖИ вк і рани зиечі | т я, хо БТУВНШЕСIZKOTROZHY vk and wounds ziechi | t i, ho BTUVNSHES

ПОВИ ПИ МИХ НИКІВ АННА МАН ЗАВ КН НАННЯ Акад М рев ок рр ня рн а | ме В не | КЕ і і Н Н Н Н | ЩО ре Й 5 З сут сешевик гух пеюбутя кит і зт і с ду -иЗ йТуюю и Сун з а - - їн Я 4THE NAMES OF ANNA MAN ZAV KN NANNYA Acad M rev ok rr nya rn a | me B not | KE i i N N N N | SCHO re Y 5 Z sut seshevik guh peyubutya kit i zt i s du -yZ yTuyuyu i Sun z a - - yin I 4

Кк в ка ГефїKk v ka Gefi

Тооммеонооївкаюі 100000 масі ро свою кнToommeonooivkayu 100,000 massi ro his kn

Гек ле ти ие з ви ма сс я Ку сет ттят тетHek le ti ie z vi mass i Ku set ttyat tet

РК ТОРТ МКТЕУІ шКТНМУВ ТЯ Б : Н Н НRK CAKE MKTEUI shKTNMUV TYA B : Н Н Н

Н ім; ин оМ о; їм яляві зва ува ві даю жN him; in oM o; I give them the same invitation

Я о рміютр і вія ім : | ШИ мі і рI am about rmiyutr and via im : | SHY mi and r

Роде ! ст Я ЕХи За 155 1 Уа | 7 | Я КУ ІRode! st I EHy Za 155 1 Ua | 7 | I KU I

Н і Н і прот ро ром рнарвува а він і пн я ПА КО СОДА МН КОД МА ДА ПОКО ВИНН ! БЖ ! я Гр Зк СНАУ й КАМ і Ма паро ок Га зе Еко о нокN i N i protro rom rnarvuva a he i pn i PA KO SODA MN KOD MA DA DA POKO VINN ! BJ! i Gr Zk SNAU and KAM and Ma paro ok Ga ze Eco o nok

Гея яко гобтНх | Уран нтGaia as a gobtNh | Uranus nt

ОДН ЗД фо ПЕ АД ДАК ПД ДІ СКД ВІ ЗАД паній папи,ODN ZD fo PE AD DAK PD DI SKD VI ZAD Mrs. Papa,

Й Ж як ТВО Ба зи їЕ 1 М Гог ЗІ р вк. ЗМ БОY J as TVO Ba z iE 1 M Hog ZI r vk. ZM BO

Я ІБ ї ВЖК ВТ | мм и НЕ МИ ЕНН СI IB and VZHK VT | mm and NOT WE ANN S

ПЗ Тева Би вів иа Ів гир ні кеPZ Teva would lead ia Iv gyr ni ke

МН ДИКА ке ви ВО ДАНА КА КОД ЗА ЗАКАА ЗАД АД КАКTHANK YOU FOR THE CODE FOR THE PROCEDURE, BACK, AND HOW

РОЙ ікдеоя | БОНН вику ООН з в нище наш пк ни да пон зи и сеефдютя -Swarm of ikdeoya | BONN vik of the UN from below is our pc and da ponzi and seefdyutya -

Н рн вабнг тЕя т при рфрив зятяN rn vabng tEya t pri rpriv son-in-law

НВ ПОДАНННХ МНН КЛАНУ ЗВ НКИ Зх «ОК ння УНН «НН ВИНИ ЗНУNB SUBMITTED INN OF THE CLAN OF THE NAME OF THE NKI OF THE SCHOOL OF THE OK OF THE UNN OF THE NN OF THE FAULT

Ї тк ериYou are here

Кави ре: яко їх З т у не сне ЗKavy re: as their Z t u ne sne Z

А що вAnd what in

ГО пфероткуюкй лнкпіх до ясюві ктик ом рес М ЩЕ грою вору жна чвукі ау ГТУGO pferotkuyuky lnkpih to yasyuvi ktik om res M SCHE play enemy chvuki au GTU

Н Н Н Ї ові їв) ом їм кв зувкізмазвіюАЇ Х і ї Н Н .N N N Y ovi yiv) om them kv zuvkizmazviyuAI H i y N N .

Е І і : уко» ті кі зм іE I i: uko» ti ki zm i

Н Н Ї Н НN N Y N N

Н Н Н ї БОНУ І ! Н іN N N i BONU I ! N and

ТПП СК ОСП Ст Зі пере У МЕ ЯЗTPP SK OSP St. Zi per U ME YAZ

І І Ї ! !And And Her! !

ШЕ Щ ПОН МАН А НИ ЗА ПОКИ МАНКИ УДННКАЦЕ НААЦННЦІ АКА НААН о тв | ОНР | сш ї я вит в Б жі ! Н і ди Яся вжи ТЕНТ я ру МТ пе 3 яSHE SCH PON MAN AND WE FOR THE WHILE MANKY UDNNKATSE NAATSNNTSI AKA NAAN o tv | ONR | ssh i vit v B zhi ! N i di Yasya use TENT i ru MT pe 3 i

І В і іAnd B and and

КК, ЕЕ тк аю : ! Ї ШИ м!KK, EE tk ayu : ! Y SHY m!

РОВНО рних оСвнуєкь ре прак таж; рагряєі ні 1 ГО пеREPRACTICE OF EQUAL EDUCATION; ragryaei no 1 GO pe

Й І ! НИ і НИ ї йо ок тьрОВ | СИМ: Я А 33 і віт БОЖІ РЖ ' яAnd And! WE and WE and it ok trOV | SIM: I am A 33 and God bless you

Н НОПОНОКИННщ зинщ УКДДН «ІН ЗОН УДК чн ПДМ Мн УОн и ник нин гав ТУР 1 СЕМ: М їж її ся п ія Я ртN NOPONOKINNsh zinsh UKDDN "IN ZON UDC chn PDM Mn UOn i nik nin hav TOUR 1 SEM: M iz her sia pia Ya rt

Н Н Н Н Н І Н НN N N N N I N N

НК рік УКНОЖИ Ж тар ниг | У ВВЕ : їли ГУ і Ї | Що іNK year УКНОЖХ Ж tar nig | In VVE: ate GU and Y | What and

Н Н ПЕН с що ! рота опо ее в Ех я см М М ЕТN N PEN with what! company opoe in Ekh i cm M M ET

ПОНООА ОАДОН ІКАО ДИ А ЗАД ВАК ДК МАННЯ ЗАЧ УААН «КАН МАННАPONOOA OADON ICAO DI A ZAD VAK DK MANNYA ZACH UAAN "KAN MANNA

Гкя; Тв; І ОСНУКОв, КО МЕ - ЩІ зір ій шеGkya; TV; AND OSNUKOv, KO ME - SCHI zir iy she

НВ р ОБШКНЕЬ їі я зр рійн ру т УхNV r OBSHKNEI ii i zr riin ru t Uh

Н ! ; НИN ! ; WE

І НAnd N

ННЯ КАФКИ МКК МИХ НИКА НААН МАК КИШНХ КАК ЗО КАВИ щоNNYA KAFKY MKK MYH NIKA NAAN MAK KISHNHH KAK ZO KAVA what

І а пут т, «и ВAnd a put t, "and V

Заня яI am Zanya

Я ВI V

Гфжентхйї: 00000 Амабачезимові жені МомGfzhenthyi: 00000 Amabachezim women Mom

Н зних і 7" іN of them and 7" and

ГЕНИ я третю ярих пектакитане ТЕ, і І і ів ки ом і їх Нахруюх сухі захо їх іGENES I third summer pektakitane TE, and I and iv ki om and them Nakhruyuh dry zaho them and

Н | Н і і: ікх | Ізв! вікі іN | N i i: ikh | Izv! wiki and

НИ Я Роіжі: Ї НИ. 1 ше НИ рWe are Roizhi: We are. 1 she NI r

Птрі риси що 5 ! ія : ЕХ я їі І НЕ і | НИ рат важ та пря шешиен взшияFive features that 5! ия : ЕХ I ии И НЕ и | WE rat vaj and prya sheshien vzshiya

БТ фрі НЕ і ШО 1BT free NO and SHO 1

ЄВИ Вк ог осно ран НЕННЯ тегЕВЙ Vk og осно ран NENNY tag

Її які | і ПИ ПЕ МHer what | and PI PE M

Ге Дод а М ПИ В а В ПА СО В Ва ЯGe Dod a M PI V a V PA SO V Va Ya

ТС Гм рстьиеьнУ Н Ї | Н | ! ї 'TS Hm rstiyehnU N Y | N | ! her

Її ямі і 1 ' Я іHer pit and 1 ' I and

Івако тт това к т пе я пва тя г ттIvako tt tova k t pe i pva tya g tt

Ї яжь| «нов | і НІ і !Eat it "new | and NO and !

Барт акст ей зятя ар рю тних ян! істрожь Н | Н і | ШИ | і сирки сспюроде Бан Кеш пил рю гір рівBart akst ey son-in-law ar ryu tnyh yan! Istrozh N | N and | AI | and curds sspurode Ban Kesh pil ryu hir riv

ОАЄ СИЗОЕТЬ пон БЕ ТІ й Ї НИ і і бсветьрні ФОКЯ | арен ЯOAE SYZOET mon BE TI and HER NI and and bsvetrnni FOKIA | Aren Ya

БО мем | ; І Я ШЕBO meme | ; And I SHE

ГгрлшМу тт су ме МЕМ СМ ЕТ перятятя Пт ни ше ни ші ши и ШЕ і ВО М 1 н | тк СУК пз 15 | Ах 102 і 5 Н Б. ЯЗя. 15 КУ | 588. й ник си шиття ГТ ті | і ! ЗИ. і и миGgrlshMu tt su me MEM SM ET peryatyatya Pt ny she ny shi shi i SHE i VO M 1 n | tk SUK pz 15 | Ah 102 and 5 N B. Yazya. 15 KU | 588. y nick si sewing HT those | and ! ZY. and we

Грн роеакове ря тя Кр тиб БОГИ І ЩІGrn roeakov rya tya Kr tib GODS AND THINGS

Н Н : : і І іN N : : and I and

І І Н ' Н І 1I I N ' N I 1

Ек КЕ НЄ ВЕ обу ше -- и нн ВВ п в п п а аEk KE NE VE obu she -- i nn VV p v p p a a

ВИННІ ПОН ПОН Н НИНІ КАН ОНИ НАКОНЕЧНИК МЕНЯ ВОНО ВИНИ МОВ ООН ВИBLAME PON PON N NINI KAN THEY TIP ME IT BLAME UN LANGUAGES YOU

Ек т мен ТатеТ КТ Я ТНЕ ТЕ еВ МИ 11 і т чор Мова А 15 я оле там хром емо Гб і і Е Н і НИ: ПИEk t men TateT KT I TNE TE eV WE 11 and t chor Mova A 15 i ole there chrome emo Gb i i E N i NI: PI

ПО и ЗД ВИ М ПК ПК А ПОД А ПА ВО ї й Нв» ; ШИ. вні в-У чу уPO i ZD YOU M PK PK A PODA PA VO i i Nv" ; AI vni v-U chu u

Пбодмснтики 000 Акти освов кими МЯКІ т зняло і я з ам на ОВ МОВНЕ В Ех И Ор с МВ і фі ізамриняя лах | уза! ля яна, і Ілм| м | | вію Го: зн ше ще і Н Ще НPbodmsntiki 000 Acts mastered by MYAKI t removed and I zam on OV MOVNE V Eh I Ors MV and fi izamrynyaya lah | Uza! la yana, and Ilm| m | | viyu Go: I know more and N More N

Ген вен те рення пкт шк пиття нн - -вав з жів в я во яв сени КР вазрелі мі океняюі ве тм) ов в, вен орк--увН авіа тв віз | но -в. ть си: й пи ШИМИ МК о о НИ МИ В и: жишинИ ши МИ ще шо ши и М М яр Беж мен сяві я. вові. ення : я ев Їж ж МО м; | Мо | Мо казав. стос мадаетй мам за т вм ння зпннннх палінні сіли пив пнів зн ей 1 Кк ее пюф|жіяноониі нове хо | о |вGen ven terenya pkt shk pytya nn - -vav z zhiv v yav seni KR vazreli mi okeniayui ve tm) ov v, ven ork--uvN avia tv visa | but -in t si: y pi SHYMY MK o o WE WE V y: zhishinY shi WE still sho shi i MM M yar Bezh men syavy i. to you еня: I ev Izh same MO m; | Mo | Mo said. stos madaety mam for t vmnya zpnnnnh palinni sila pyv pniv zna ey 1 Kk ee puf|zhiyanoonii new ho | about

Ці публікації та патентні заявки, наведені авторами, є включеними шляхом посилання такою самою мірою, як це було б, якби кожна окрема публікація або патентна заявка була конкретно й окремо вказана як включена шляхом посилання.These publications and patent applications cited by the authors are incorporated by reference to the same extent as if each individual publication or patent application were specifically and individually indicated to be incorporated by reference.

Хоча вище було детально описано конкретні варіанти втілення, спеціалістові в даній галузі стане чітко зрозумілою можливість багатьох модифікацій варіантів втілення без відхилення від їх вказівок. Усі ці модифікації охоплюються формулою винаходу.Although specific embodiments have been described in detail above, it will be readily apparent to one skilled in the art that many modifications to the embodiments can be made without departing from their teachings. All these modifications are covered by the claims.

Claims (9)

1. Сполука, що має формулу: нот г ще рив осн, : осо - (в) в/ ве АЗ у якій АЗ являє собою а) -ОСНгР(О)ВІ В»; В) -Р(О)В:В»; с) -СНгР(О)ВІ В»; де в радикалах а), Б), с) Ві та НА незалежно вибрані з групи, яка включає гідрокси, метокси, етокси, трифторетокси, ізопропокси, фенокси, бензилокси та О-півалоїлоксиметил; а) - ОСНгР(О)В: РН», де Кі та Кг незалежно вибрані з групи, яка включає Сіпу-ЕЇ, Аіа-ЕЇ, Ара-ЕЇї, Ма!-ЕЇ, І еи-Еї, Рпе- Ви та Рпе-Еб; е) - ОСНгР(О)ВІ НН», У -ОСНаСНгОСНеР(О)ВІВ», де в радикалах е), Її) Ві являє собою гідрокси, метокси, етокси, трифторетокси, ізопропокси, фенокси або бензилокси, та К2 являє собою Сіе-ЕЇ, І ас-Ме, І ас-ЕЇї, І ас-іРг, І ас-Ви, І ас-ЕЇМОог, І ас-Ме, І ас-ЕЇї, І ас-Вп, І ас-ОН, Нва-Еї, Нба-їВи, Нба-ОН, Мевши-Еї або бімеРго-Ме; 9) -ОСНгР(ОВІ В», де Ві являє собою фенокси, бензилокси, етокси, трифторетокси або гідроксил, та К2 вибраний з Сіу-Ви, АІа-Ме, Аїа-ЕЇї, Аїа-іРг, (С)Аїа-іРг, Аіа-Ви, Абра-Еї, Ара-Ви та Аіа-ОН; п) -СНаМНнОН»СНегР(О)В: В», де Ні являє собою гідрокси, метокси, етокси, трифторетокси, ізопропокси, фенокси або бензилокси, та К2 вибраний з сіе-ЕЇ, І ас-Ме, І ас-ЕЇ, І ас-іРг, І ас-Ви, І ас-ЕїМОг, І ас-Вп, Гас-ОН, Нра-ЕЇї, Нра-їВи, Нба-ОН, МевВш-Еї, рімеРго-Ме, Сіу-Ви, АІа-Ме, Апа-ЕЇї, Аїга-іРг, (0)Аїа-іРг, АіІа-Ви, Ара-ЕЇ, Ара-Ви та Аіа-ОН; та їх енантіомери і діастереомери, а також їх фізіологічно прийнятні солі, гідрати та проліки.1. A compound that has the formula: note h scher riv asn, : oso - (c) v/ ve AZ in which AZ is a) -ОСНгР(О)ВИ В"; B) -P(O)B:B"; c) -СНгР(О)ВИ В»; where in radicals a), B), c) Bi and HA are independently selected from the group that includes hydroxy, methoxy, ethoxy, trifluoroethoxy, isopropoxy, phenoxy, benzyloxy and O-pivaloyloxymethyl; a) - OSNgR(O)V: RN", where Ki and Kg are independently selected from the group that includes Sipu-EII, Aia-EII, Ara-EII, Ma!-EII, I ei-Ei, Rpe-Vy and Rpe -Eb; f) - ОСНгР(О)ВИ НН», У -ОСНаСНгОСНеР(О)ВИВ», where in the radicals e), Хи) Bi is hydroxy, methoxy, ethoxy, trifluoroethoxy, isopropoxy, phenoxy or benzyloxy, and K2 is Cie -EI, I as-Me, I as-EIi, I as-iRg, I as-Vy, I as-EIMOog, I as-Me, I as-EIi, I as-Vp, I as-ON, Nva- Ei, Nba-yiVy, Nba-ON, Mevshi-Ei or bimeRgo-Me; 9) -OSHgR(OVI B», where Bi is phenoxy, benzyloxy, ethoxy, trifluoroethoxy or hydroxyl, and K2 is selected from Siu-Vy, Alia-Me, Aia-Eyii, Aia-iRg, (C)Aia-iRg, Aia-Vy, Abra-Ey, Ara-Vy and Aia-OH; p) -CHNaMNnOH»SNegR(O)B», where Ni represents hydroxy, methoxy, ethoxy, trifluoroethoxy, isopropoxy, phenoxy or benzyloxy, and K2 selected from sie-EII, I as-Me, I as-EII, I as-iRg, I as-Vy, I as-EiMOg, I as-Vp, Has-ON, Nra-EIi, Nra-iVy, Nba- OH, MevVsh-Ei, rimeRgo-Me, Siu-Vy, AIa-Me, Apa-EIi, Aiga-iRg, (0)Aia-iRg, AiIa-Vy, Ara-EII, Ara-Vy and Aia-ON; and their enantiomers and diastereomers, as well as their physiologically acceptable salts, hydrates and prodrugs. 2. Сполука за п. 1, у якій АЗ являє собою -«ОСНеР(О)ВІВ» або -ОСНа.СНгОСНегР(О)В: В» (радикали є) та ї)) та у якій лактатні складноефірні групи мають (А)-конфігурацію.2. The compound according to claim 1, in which AZ is -"ОСНеР(О)ВИВ" or -ОСНа.СНгОСНегР(О)В: Б» (radicals are) and и)) and in which the lactate ester groups have (A) - configuration. 3. Сполука за п. 1, у якій АЗ являє собою -ОСНеР(О)ВІВ2 або -ОСНаСНгОСНегР(О)В:В» (радикали є) та 5) та лактатні складноефірні групи мають (5)-конфігурацію.3. The compound according to claim 1, in which AZ is -OSNeR(O)VIV2 or -OSNaSNgOSNegR(O)B:B" (radicals are) and 5) and lactate ester groups have (5)-configuration. 4. Сполука за п. 1, у якій АЗ являє собою -ОСНоР(О)ВІВ» та Ві і В2 незалежно вибрані з групи, яка включає гідрокси та етокси.4. A compound according to claim 1, in which AZ is -OSNoR(O)VIV" and B1 and B2 are independently selected from the group consisting of hydroxy and ethoxy. 5. Сполука за п. 4, у якій Кі і Е2 являють собою гідрокси або етокси.5. The compound according to claim 4, in which Ki and E2 are hydroxy or ethoxy. 6. Сполука, що має формулу: нот г б. мМ рн в фон І р осо Я о - А (в) о сх ри р (в) Р -- / св, Е! у якій Кі та Ко незалежно вибрані з групи, яка включає гідрокси, метокси, етокси, трифторетокси, ізопропокси, фенокси, бензилокси та О-півалоїлоксиметил.6. A compound having the formula: note g b. мМ рн в фон I р осо Я о - А (в) о ш ры р (в) Р -- / sv, E! wherein Ki and Co are independently selected from the group consisting of hydroxy, methoxy, ethoxy, trifluoroethoxy, isopropoxy, phenoxy, benzyloxy and O-pivaloyloxymethyl. 7. Застосування сполуки за будь-яким з пп. 1-6 у виробництві лікарського засобу для лікування ВІЛ-інфекції.7. Use of the compound according to any of claims 1-6 in the production of a medicinal product for the treatment of HIV infection. 8. Застосування сполуки за будь-яким з пп. 1-6 у виробництві лікарського засобу для лікування захворювань, що впливають на білі кров'яні клітини.8. Use of the compound according to any one of claims 1-6 in the production of a medicinal product for the treatment of diseases affecting white blood cells. 9. Фармацевтична композиція, що містить сполуку за будь-яким з пп. 1-6 та звичайні носії і наповнювачі.9. A pharmaceutical composition containing a compound according to any one of claims 1-6 and conventional carriers and fillers.
UA20041109372A 2002-04-26 2003-04-25 Phosphonate analogs of compounds inhibiting hiv proteases, pharmaceutical composition on their basis and their use UA80819C2 (en)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US37583402P 2002-04-26 2002-04-26
US37562202P 2002-04-26 2002-04-26
US37577902P 2002-04-26 2002-04-26
US37566502P 2002-04-26 2002-04-26
PCT/US2003/012901 WO2003090690A2 (en) 2002-04-26 2003-04-25 Cellular accumulation of phosphonate analogs of hiv protease inhibitor compounds and the compounds as such

Publications (1)

Publication Number Publication Date
UA80819C2 true UA80819C2 (en) 2007-11-12

Family

ID=29273807

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
UA20041109372A UA80819C2 (en) 2002-04-26 2003-04-25 Phosphonate analogs of compounds inhibiting hiv proteases, pharmaceutical composition on their basis and their use

Country Status (28)

Country Link
US (7) US7649015B2 (en)
EP (4) EP1509537B9 (en)
JP (5) JP2006508634A (en)
KR (2) KR20040108756A (en)
CN (4) CN1313472C (en)
AT (1) ATE367394T1 (en)
AU (4) AU2003228707A1 (en)
BR (2) BR0309557A (en)
CA (3) CA2481449A1 (en)
CY (1) CY1108036T1 (en)
DE (1) DE60315023T2 (en)
DK (1) DK1509537T3 (en)
EA (2) EA200401437A1 (en)
ES (1) ES2290485T3 (en)
HK (1) HK1073467A1 (en)
HR (2) HRP20041114A2 (en)
IL (2) IL164491A0 (en)
IS (2) IS7555A (en)
MX (2) MXPA04010528A (en)
NO (2) NO336469B1 (en)
NZ (1) NZ535828A (en)
PL (2) PL374522A1 (en)
PT (1) PT1509537E (en)
SI (1) SI1509537T1 (en)
TW (2) TW200408645A (en)
UA (1) UA80819C2 (en)
WO (4) WO2003091264A2 (en)
ZA (2) ZA200409377B (en)

Families Citing this family (130)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20050239054A1 (en) * 2002-04-26 2005-10-27 Arimilli Murty N Method and compositions for identifying anti-HIV therapeutic compounds
DE60315023T2 (en) * 2002-04-26 2008-04-03 Gilead Sciences, Inc., Foster City ENRICHMENT IN THE CELL TO PHOSPHONATE ANALOGUE OF HIV PROTEASE INHIBITOR COMPOUNDS AND THE COMPOUNDS OF ITSELF
AU2003293155A1 (en) * 2002-11-27 2004-06-23 Elan Pharmaceutical, Inc. Substituted ureas and carbamates
EP1583542B9 (en) * 2003-01-14 2008-10-22 Gilead Sciences, Inc. Compositions and methods for combination antiviral therapy
WO2005002626A2 (en) 2003-04-25 2005-01-13 Gilead Sciences, Inc. Therapeutic phosphonate compounds
JP5069463B2 (en) 2003-04-25 2012-11-07 ギリアード サイエンシーズ， インコーポレイテッド Antiviral phosphonate analogues
US7427636B2 (en) 2003-04-25 2008-09-23 Gilead Sciences, Inc. Inosine monophosphate dehydrogenase inhibitory phosphonate compounds
WO2004096237A2 (en) * 2003-04-25 2004-11-11 Gilead Sciences, Inc. Phosphonate analogs for treating metabolic diseases
WO2004096233A2 (en) * 2003-04-25 2004-11-11 Gilead Sciences, Inc. Nucleoside phosphonate conjugates
EP1620110A2 (en) * 2003-04-25 2006-02-01 Gilead Sciences, Inc. Immunomodulator phosphonate conjugates
US7432261B2 (en) 2003-04-25 2008-10-07 Gilead Sciences, Inc. Anti-inflammatory phosphonate compounds
US20050261237A1 (en) * 2003-04-25 2005-11-24 Boojamra Constantine G Nucleoside phosphonate analogs
WO2004096285A2 (en) * 2003-04-25 2004-11-11 Gilead Sciences, Inc. Anti-infective phosphonate conjugates
US7452901B2 (en) * 2003-04-25 2008-11-18 Gilead Sciences, Inc. Anti-cancer phosphonate analogs
CA2522845A1 (en) * 2003-04-25 2004-11-11 Gilead Sciences, Inc. Kinase inhibitor phosphonate conjugates
US20090247488A1 (en) * 2003-04-25 2009-10-01 Carina Cannizzaro Anti-inflammatory phosphonate compounds
US7470724B2 (en) * 2003-04-25 2008-12-30 Gilead Sciences, Inc. Phosphonate compounds having immuno-modulatory activity
CN101410120A (en) * 2003-04-25 2009-04-15 吉里德科学公司 Anti-inflammatory phosphonate compounds
US7407965B2 (en) * 2003-04-25 2008-08-05 Gilead Sciences, Inc. Phosphonate analogs for treating metabolic diseases
US7491794B2 (en) * 2003-10-14 2009-02-17 Intermune, Inc. Macrocyclic compounds as inhibitors of viral replication
WO2005044279A1 (en) * 2003-10-24 2005-05-19 Gilead Sciences, Inc. Purine nucleoside phosphonate conjugates
WO2005042773A1 (en) * 2003-10-24 2005-05-12 Gilead Sciences, Inc. Methods and compositions for identifying therapeutic compounds
WO2005044308A1 (en) * 2003-10-24 2005-05-19 Gilead Sciences, Inc. Phosphonate analogs of antimetabolites
BRPI0418031A (en) * 2003-12-22 2007-04-17 Gilead Sciences Inc phosphonate-substituted kinase inhibitors
CA2548753A1 (en) * 2003-12-22 2005-07-14 Gilead Sciences, Inc. 4-substituted carbovir and abacavir-derivatives as well as related compounds with hiv and hcv antiviral activity
US20050153990A1 (en) * 2003-12-22 2005-07-14 Watkins William J. Phosphonate substituted kinase inhibitors
MXPA06007095A (en) * 2003-12-22 2006-09-04 Gilead Sciences Inc Kinase inhibitor phosphonate conjugates.
CN1934093A (en) * 2004-01-12 2007-03-21 吉里德科学公司 Pyrimidyl phosphonate antiviral compounds and methods of use
ATE411030T1 (en) * 2004-04-14 2008-10-15 Gilead Sciences Inc PHOSPHONATE ANALOGUES OF HIV INTEGRASE INHIBITOR COMPOUNDS
ME01945B (en) * 2004-07-27 2011-12-31 Gilead Sciences Inc Nucleoside phosphonate conjugates as anti hiv agents
AU2011218664B2 (en) * 2004-07-27 2014-08-21 Gilead Sciences, Inc. Antiviral compounds
EP2256124A1 (en) * 2004-09-17 2010-12-01 IDENIX Pharmaceuticals, Inc. Phospho-indoles as HIV inhibitors
CN101084231B (en) * 2004-09-17 2011-08-24 埃迪尼克斯医药公司 Phosphoindoles as HIV inhibitors
EP1807078A1 (en) 2004-10-07 2007-07-18 Vitae Pharmaceuticals, Inc. Diaminoalkane aspartic protease inhibitors
BRPI0518013A (en) 2004-11-15 2008-10-21 Ceptyr Inc protein tyrosine phosphatase inhibitors, pharmaceutical composition, complex and methods of use thereof
ES2401285T3 (en) 2004-12-16 2013-04-18 The Regents Of The University Of California Drugs with lung as target
KR101333627B1 (en) 2005-02-25 2013-11-27 얀센 알 앤드 디 아일랜드 Protease inhibitor precursor synthesis
WO2006110655A2 (en) * 2005-04-08 2006-10-19 Chimerix, Inc. Compounds, compositions and methods for the treatment of poxvirus infections
US20070003608A1 (en) * 2005-04-08 2007-01-04 Almond Merrick R Compounds, compositions and methods for the treatment of viral infections and other medical disorders
AR053845A1 (en) 2005-04-15 2007-05-23 Tibotec Pharm Ltd 5-TIAZOLILMETIL [(1S, 2R) -3 - [[(2-AMINO-6-BENZOXAZOLIL) SULFONIL)] (2-METHYLPROPIL) AMINO] -2-HYDROXY-1- (PHENYLMETIL) PROPIL] CARBAMATE AS A PHARMACY IMPROVER METABOLIZED BY THE CYCROCHROME P450
TWI375560B (en) 2005-06-13 2012-11-01 Gilead Sciences Inc Composition comprising dry granulated emtricitabine and tenofovir df and method for making the same
TWI471145B (en) * 2005-06-13 2015-02-01 Bristol Myers Squibb & Gilead Sciences Llc Unitary pharmaceutical dosage form
NZ594105A (en) * 2005-07-25 2013-02-22 Intermune Inc Novel macrocyclic inhibitors of hepatitis c virus replication
WO2007014352A2 (en) * 2005-07-27 2007-02-01 Gilead Sciences, Inc. Antiviral phosphonate conjugates for inhibition of hiv
WO2007044893A2 (en) * 2005-10-11 2007-04-19 Intermune, Inc. Compounds and methods for inhibiting hepatitis c viral replication
TWI411607B (en) 2005-11-14 2013-10-11 Vitae Pharmaceuticals Inc Aspartic protease inhibitors
AR057182A1 (en) 2005-11-28 2007-11-21 Tibotec Pharm Ltd AMINOPHENYL SULFONAMIDE COMPOUNDS REPLACED AS HIV PROTEASE INHIBITORS
AR058238A1 (en) 2005-11-28 2008-01-23 Tibotec Pharm Ltd COMPOUNDS AND DERIVATIVES OF AMINOPHENYL SULFONAMIDE REPLACED AS HIV PROTEASE INHIBITORS
EP2051703B1 (en) * 2005-12-14 2010-07-21 Cipla Limited Pharmaceutical combination comprising nucleotide and nucleoside reverse transcriptase inhibitors (such as tenofovir and lamivudine) in different parts of the dosage unit
US20070167422A1 (en) * 2006-01-18 2007-07-19 Yu Kwok S Pharmaceutical compositions comprising 17-allylamino-17-demethoxygeldanamycin
MX2008012398A (en) 2006-03-29 2008-12-17 Gilead Sciences Inc Process for preparation of hiv protease inhibitors.
US20090312318A1 (en) * 2006-07-24 2009-12-17 Desai Manoj C Therapeutic compounds and methods
CL2007002689A1 (en) 2006-09-18 2008-04-18 Vitae Pharmaceuticals Inc COMPOUNDS DERIVED FROM PIPERIDIN-1-CARBOXAMIDA, INHIBITORS OF THE RENINE; INTERMEDIARY COMPOUNDS; PHARMACEUTICAL COMPOSITION; AND USE IN THE TREATMENT OF DISEASES SUCH AS HYPERTENSION, CARDIAC INSUFFICIENCY, CARDIAC FIBROSIS, AMONG OTHERS.
BRPI0717511A2 (en) 2006-09-29 2013-11-19 Idenix Pharmaceuticals Inc PURE COMPOUND, PHARMACEUTICAL COMPOSITION, METHODS TO TREAT HIV INFECTION, PREVENT HIV INFECTION, INHIBIT HIV REPLICATION, AND USE OF COMPOUND
WO2008077070A2 (en) * 2006-12-18 2008-06-26 University Of Massachusetts Crystal structures of hiv-1 protease inhibitors bound to hiv-1 protease
US7981929B2 (en) * 2007-03-16 2011-07-19 Sequoia Pharmaceuticals, Inc. Benzofuran derived HIV protease inhibitors
WO2008118849A2 (en) * 2007-03-23 2008-10-02 University Of Massachusetts Hiv-1 protease inhibitors
JP2010528987A (en) * 2007-05-03 2010-08-26 インターミューン・インコーポレーテッド Novel macrocyclic inhibitor of hepatitis C virus replication
WO2008151306A1 (en) * 2007-06-05 2008-12-11 Arizona Board Of Regents, A Body Corporate Of The State Of Arizona, Acting For And On Behalf Of Arizona State University Synthesis of cyclodepsipeptide compounds having antineoplastic and/or antimicrobial activity
WO2009005693A1 (en) 2007-06-29 2009-01-08 Gilead Sciences, Inc. Novel hiv reverse transcriptase inhibitors
EA200971115A1 (en) 2007-06-29 2010-04-30 Корея Рисерч Инститьют Оф Кемикал Текнолоджи NEW HIV REVERSE TRANSCRIPTASE INHIBITORS
US7964843B2 (en) 2008-07-18 2011-06-21 The George Washington University Three-dimensional molecular imaging by infrared laser ablation electrospray ionization mass spectrometry
US8067730B2 (en) 2007-07-20 2011-11-29 The George Washington University Laser ablation electrospray ionization (LAESI) for atmospheric pressure, In vivo, and imaging mass spectrometry
US20100285446A1 (en) * 2007-07-20 2010-11-11 Akos Vertes Methods for Detecting Metabolic States by Laser Ablation Electrospray Ionization Mass Spectrometry
US8901487B2 (en) * 2007-07-20 2014-12-02 George Washington University Subcellular analysis by laser ablation electrospray ionization mass spectrometry
KR20100092960A (en) 2007-12-21 2010-08-23 한국화학연구원 Processes for preparing hiv reverse transcriptase inhibitors
CN101977610B (en) * 2008-01-25 2012-05-16 奇默里克斯公司 Methods of treating viral infections
MX2010011306A (en) * 2008-04-15 2010-11-09 Intermune Inc Novel macrocyclic inhibitors of hepatitis c virus replication.
US9273077B2 (en) 2008-05-21 2016-03-01 Ariad Pharmaceuticals, Inc. Phosphorus derivatives as kinase inhibitors
AU2009248923B2 (en) 2008-05-21 2015-01-29 Takeda Pharmaceutical Company Limited Phosphorous derivatives as kinase inhibitors
US8173621B2 (en) 2008-06-11 2012-05-08 Gilead Pharmasset Llc Nucleoside cyclicphosphates
BRPI0915398A2 (en) * 2008-06-26 2018-05-22 Vitae Pharmaceuticals Inc METHYL SALT COMPOUND 2 - ((R) - (3-CHLOROPHENYL) ((R) -2- (METHYLAMINE) 3 ((R) -TETRAHYDRO-2H-PYRAN-3-IL) PROPILCARBAMOIL) PIPERIDINE-3-IL ) METOXI) ETHYLCARBAMATE, FAMILY COMPOSITION THAT UNDERSTANDS IT, METHOD OF ATAGONIZING ONE OR MORE ASPARTIC PROTEASES IN A PATIENT AND TO TREAT A MEDIUM DISTURBANCE BY ASPARTIC PROTEASE
US8658617B2 (en) 2008-07-08 2014-02-25 Gilead Sciences, Inc. Salts of HIV inhibitor compounds
CN102216321A (en) * 2008-10-15 2011-10-12 因特蒙公司 Therapeutic antiviral peptides
NZ617066A (en) 2008-12-23 2015-02-27 Gilead Pharmasset Llc Nucleoside analogs
CA2748057C (en) 2008-12-23 2018-07-03 Pharmasset, Inc. Nucleoside phosphoramidates
EP2671888A1 (en) 2008-12-23 2013-12-11 Gilead Pharmasset LLC 3',5'-cyclic nucleoside phosphate analogues
AR075584A1 (en) * 2009-02-27 2011-04-20 Intermune Inc THERAPEUTIC COMPOSITIONS THAT INCLUDE beta-D-2'-DESOXI-2'-FLUORO-2'-C-METHYLYCTIDINE AND A CARDIEX ISOINDOL ACID DERIVATIVE AND ITS USES. COMPOUND.
TWI576352B (en) 2009-05-20 2017-04-01 基利法瑪席特有限責任公司 Nucleoside phosphoramidates
EP2270021A1 (en) 2009-06-18 2011-01-05 Centre National de la Recherche Scientifique Phosphonates synthons for the synthesis of phosphonates derivatives showing better bioavailability
US20120232038A1 (en) 2009-06-25 2012-09-13 Gilead Sciences, Inc. Crystalline forms of (3r, 3as, 6ar) - hexahydrofuro [2,3-b] furan-3-yl (1s,2r) - (1-{4-[ (diethoxyphosphoryl) methoxy] pheny1}-3-hydroxy-4- [4-methoxy-n- (2-methylpropyl) benzenesul - fonamido] butan-2-yl) carbamate
US7924650B2 (en) * 2009-06-30 2011-04-12 Oracle America, Inc. Dynamically controlled voltage regulator for a memory
WO2011002523A1 (en) * 2009-07-02 2011-01-06 Kanionusa Inc. Phosphorus containing quinazoline compounds and methods of use
US8614200B2 (en) 2009-07-21 2013-12-24 Chimerix, Inc. Compounds, compositions and methods for treating ocular conditions
AR077692A1 (en) 2009-08-06 2011-09-14 Vitae Pharmaceuticals Inc SALTS OF 2 - ((R) - (3-CHLOROPHENYL) ((R) -1 - ((S) -2- (METHYLAMINE) -3 - ((R) -TETRAHYDRO-2H-PIRAN-3-IL) PROPILCARBAMOIL ) PIPERIDIN -3-IL) METOXI) METHYL ETILCARBAMATE
DE102009041443A1 (en) * 2009-09-16 2011-03-31 Archimica Gmbh Salts of 6-chloro-4- (cyclopropylethynyl) -1,4-dihydro-4- (trifluoromethyl) -2H-3,1-benzoxazin-2-one and their synthesis, purification and use as precursors of efavirenz
KR20120110090A (en) * 2009-09-28 2012-10-09 에프. 호프만-라 로슈 리미티드 Novel macrocyclic inhibitors of hepatitis c virus replication
WO2011041551A1 (en) * 2009-10-01 2011-04-07 Intermune, Inc. Therapeutic antiviral peptides
US20130072458A1 (en) * 2009-10-30 2013-03-21 Chimerix, Inc. Methods of Treating Viral Associated Diseases
PT2534150T (en) 2010-02-12 2017-05-02 Chimerix Inc Methods of treating viral infection
JP5872539B2 (en) 2010-03-31 2016-03-01 ギリアド ファーマセット エルエルシー Purine nucleoside phosphoramidate
CL2011000716A1 (en) 2010-03-31 2012-04-20 Gilead Pharmasset Llc Crystalline forms 1 6 of (s) -isopropyl-2 - (((s) - (((2r.3r.4r.5r) -5- (2,4-dioxo-3,4-dihydropyrimidin-1 (2h) -yl) -4-fluoro-3-hydroxy-4-methyl tetrahydrofuran-2-yl) methoxy) (phenoxy) phosphoryl) amino) propanoate; pharmaceutical composition and combination; and its use to treat a hepatitis c virus infection.
PL3290428T3 (en) 2010-03-31 2022-02-07 Gilead Pharmasset Llc Tablet comprising crystalline (s)-isopropyl 2-(((s)-(((2r,3r,4r,5r)-5-(2,4-dioxo-3,4-dihydropyrimidin-1 (2h)-yl)-4-fluoro-3-hydroxy-4-methyltetrahydrofuran-2-yl)methoxy)(phenoxy)phosphoryl)amino)propanoate
WO2011139709A2 (en) 2010-04-26 2011-11-10 Chimerix, Inc. Methods of treating retroviral infections and related dosage regimes
US8884027B2 (en) 2010-10-22 2014-11-11 University Of Rochester Melampomagnolide B derivatives as antileukemic and cytotoxic agents
AU2011336632B2 (en) 2010-11-30 2015-09-03 Gilead Pharmasset Llc Compounds
CN102127030B (en) * 2011-01-21 2013-05-22 天津大学 4-(substituted-1,3-dialkynyl)-4-(trifluoromethyl)benzo-1,4-dihydroxazole-2-one compounds and preparation method and applications thereof
KR101884010B1 (en) 2011-05-04 2018-07-31 어리어드 파마슈티칼스, 인코포레이티드 Compounds for inhibiting cell proliferation in egfr-driven cancers
JP5951757B2 (en) * 2011-05-19 2016-07-13 ギリアード サイエンシーズ， インコーポレイテッド Processes and intermediates for preparing anti-HIV agents
US8829426B2 (en) 2011-07-14 2014-09-09 The George Washington University Plume collimation for laser ablation electrospray ionization mass spectrometry
ES2467145T3 (en) * 2011-07-18 2014-06-12 Essilor International (Compagnie Générale d'Optique) Machine for coating an optical article with an anti-dirt coating composition and method for using the machine
CA3131037A1 (en) 2011-11-30 2013-06-06 Emory University Antiviral jak inhibitors useful in treating or preventing retroviral and other viral infections
WO2013086217A1 (en) 2011-12-06 2013-06-13 Masco Corporation Of Indiana Ozone distribution in a faucet
AU2013204563B2 (en) 2012-05-05 2016-05-19 Takeda Pharmaceutical Company Limited Compounds for inhibiting cell proliferation in EGFR-driven cancers
CN103665043B (en) 2012-08-30 2017-11-10 江苏豪森药业集团有限公司 A kind of tenofovir prodrug and its application in medicine
BR112015023705A8 (en) 2013-03-15 2020-03-17 Univ California compounds, pharmaceutical compositions, uses of a compound, and method for synthesizing the compound of formula (ia)
US9611283B1 (en) 2013-04-10 2017-04-04 Ariad Pharmaceuticals, Inc. Methods for inhibiting cell proliferation in ALK-driven cancers
KR102466389B1 (en) 2014-03-14 2022-11-11 올텍 법인회사 Compositions of Selenoorganic Compounds and Methods of Use Thereof
JPWO2016039403A1 (en) * 2014-09-11 2017-06-29 塩野義製薬株式会社 Persistent HIV protease inhibitors
KR20230145550A (en) 2014-09-15 2023-10-17 더 리젠츠 오브 더 유니버시티 오브 캘리포니아 Nucleotide analogs
US9738664B2 (en) 2014-10-29 2017-08-22 Wisconsin Alumni Research Foundation Boronic acid inhibitors of HIV protease
CA2972259A1 (en) 2014-12-26 2016-06-30 Emory University N4-hydroxycytidine and derivatives and anti-viral uses related thereto
WO2016187788A1 (en) 2015-05-25 2016-12-01 Merck Sharp & Dohme Corp. Fused tricyclic heterocyclic compounds useful for treating hiv infection
WO2017048252A1 (en) 2015-09-15 2017-03-23 Alltech, Inc. Compositions of selenoorganic compounds and methods of use thereof
EP3875462A1 (en) 2015-09-15 2021-09-08 The Regents of The University of California Nucleotide analogs
EP3368574A1 (en) 2015-10-30 2018-09-05 NBE-Therapeutics AG Anti-ror1 antibodies
EP3377066B1 (en) 2015-11-17 2021-04-07 Merck Sharp & Dohme Corp. Amido-substituted pyridotriazine derivatives useful as hiv integrase inhibitors
US11458214B2 (en) 2015-12-21 2022-10-04 Delta Faucet Company Fluid delivery system including a disinfectant device
RU2766190C2 (en) 2016-01-20 2022-02-09 Дзе Скриппс Рисерч Инститьют Compositions of antibodies against ror1 and corresponding methods
WO2017133517A1 (en) * 2016-02-03 2017-08-10 四川海思科制药有限公司 Phosphamide derivative, method for manufacturing the same, and uses thereof
CN106045874B (en) * 2016-05-20 2017-12-05 大连医科大学 Benzophenone-diketoacids, composition and purposes
JOP20190130A1 (en) 2016-12-02 2019-06-02 Merck Sharp & Dohme Tetracyclic heterocycle compounds useful as hiv integrase inhibitors
CA3042314A1 (en) 2016-12-02 2018-06-07 Merck Sharp & Dohme Corp. Tricyclic heterocycle compounds useful as hiv integrase inhibitors
AU2018233184B2 (en) 2017-03-16 2022-06-16 Evolve Biologics Inc. Method for purification of albumin
CN109305989B (en) * 2017-07-28 2021-02-26 四川海思科制药有限公司 Phosphamide derivative and preparation method and application thereof
CN109305990B (en) * 2017-07-28 2021-02-26 四川海思科制药有限公司 Phosphoric acid derivative, preparation method and application
EP3960740B1 (en) 2017-08-01 2023-11-15 Gilead Sciences, Inc. Crystalline forms of ethyl ((s)-((((2r,5r)-5-(6-amino-9h-purin-9-yl)-4-fluoro-2,5-dihydrofuran-2-yl)oxy)methyl)(phenoxy)phosphoryl)-l-alaninate (gs-9131) vanillate for treating viral infections
WO2019030223A1 (en) 2017-08-07 2019-02-14 Nbe-Therapeutics Ag Anthracycline-based antibody drug conjugates having high in vivo tolerability
BR112020010581A2 (en) 2017-12-07 2020-11-10 Emory University pharmaceutical composition, pressurized container, and, methods to treat or prevent a viral infection and to treat or prevent human coronavirus, sars, coronavirus mers, eastern equine encephalitis virus, western equine encephalitis virus, Venezuelan equine encephalitis virus, chikungunya virus and infection by ross river infection, orthomyxoviridae virus or paramyxoviridae virus or rsv virus, or infection by influenza a virus and influenza b virus or filoviridae virus or ebola virus.
US11542288B2 (en) * 2020-06-01 2023-01-03 University Of Massachusetts Antiviral compounds

Family Cites Families (61)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IE63869B1 (en) 1986-11-06 1995-06-14 Res Dev Foundation Aerosols containing liposomes and method for their preparation
FR2611203B1 (en) 1987-02-20 1989-06-09 Sturtz Georges GEM-DIPHOSPHONIC ANALOGS OF AMETHOPTERIN (METHOTREXATE) AND DEAZA-N-10 AMETHOPTERINE DERIVATIVES. THEIR PREPARATION AND THE PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS CONTAINING THEM
US5631370A (en) 1988-01-20 1997-05-20 Regents Of The University Of Minnesota Optically-active isomers of dideoxycarbocyclic nucleosides
DE4003574A1 (en) 1990-02-07 1991-08-08 Bayer Ag NEW DIPEPTIDES, METHOD FOR THE PRODUCTION THEREOF AND THEIR USE AS RENININHIBITORS IN MEDICINAL PRODUCTS
JP3347723B2 (en) 1990-06-13 2002-11-20 グラツィエル，アーノルド Phosphorus-containing prodrug
ES2085446T3 (en) 1990-07-04 1996-06-01 Merrell Pharma Inc DERIVATIVES OF 9-PURINYL PHOSPHONIC ACID.
US5177064A (en) 1990-07-13 1993-01-05 University Of Florida Targeted drug delivery via phosphonate derivatives
DE4111730A1 (en) 1991-04-10 1992-10-15 Knoll Ag NEW CYTARABIN DERIVATIVES, THEIR PRODUCTION AND USE
EP0531597A1 (en) 1991-09-12 1993-03-17 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. Novel unsaturated acyclic phosphonate derivatives of purine and pyrimidine
US5610294A (en) 1991-10-11 1997-03-11 The Du Pont Merck Pharmaceutical Company Substituted cyclic carbonyls and derivatives thereof useful as retroviral protease inhibitors
GB9126144D0 (en) 1991-12-10 1992-02-12 British Bio Technology Compounds
FR2692265B1 (en) 1992-05-25 1996-11-08 Centre Nat Rech Scient BIOLOGICALLY ACTIVE COMPOUNDS OF THE PHOSPHOTRIESTER TYPE.
IS2334B (en) 1992-09-08 2008-02-15 Vertex Pharmaceuticals Inc., (A Massachusetts Corporation) Aspartyl protease inhibitor of a new class of sulfonamides
DE69426904T2 (en) 1993-06-29 2001-10-11 Mitsubishi Chem Corp Phosphonate nucleotide ester derivatives
JPH09500120A (en) 1993-07-14 1997-01-07 チバ−ガイギー アクチェンゲゼルシャフト Cyclic hydrazine compound
US5446137B1 (en) 1993-12-09 1998-10-06 Behringwerke Ag Oligonucleotides containing 4'-substituted nucleotides
US5854227A (en) 1994-03-04 1998-12-29 Hartmann; John F. Therapeutic derivatives of diphosphonates
WO1997011092A1 (en) 1994-04-07 1997-03-27 Nippon Shinyaku Co., Ltd. Cyclosporin phosphate derivatives and medicinal composition
HUT77357A (en) * 1994-09-26 1998-03-30 Shionogi & Co. Ltd. Imidazole derivatives against aids and pharmaceutical compositions containing them
US5705524A (en) * 1994-11-04 1998-01-06 Gilead Sciences, Inc. Thiepane compounds
EP0789695A2 (en) * 1994-11-04 1997-08-20 Gilead Sciences, Inc. Thiepane compounds inhibiting and detecting hiv protease
US5750493A (en) 1995-08-30 1998-05-12 Raymond F. Schinazi Method to improve the biological and antiviral activity of protease inhibitors
US5914332A (en) * 1995-12-13 1999-06-22 Abbott Laboratories Retroviral protease inhibiting compounds
US5874577A (en) 1996-04-03 1999-02-23 Medichem Research, Inc. Method for the preparing 9-12-(Diethoxyphosphonomethoxy)ethyl!adenine and analogues thereof
JP4033494B2 (en) 1996-07-26 2008-01-16 ギリヤド サイエンシーズ， インコーポレイテッド Nucleotide analogs
CA2263286A1 (en) 1996-08-13 1998-02-19 Naoko Ueda Phosphonate nucleotide compound
CA2266404A1 (en) * 1996-09-17 1998-03-26 Amur Pharmaceuticals, Inc. Phospholipid drug derivatives
US6436989B1 (en) * 1997-12-24 2002-08-20 Vertex Pharmaceuticals, Incorporated Prodrugs of aspartyl protease inhibitors
EA200000702A1 (en) * 1997-12-24 2000-12-25 Вертекс Фармасьютикалз Инкорпорейтед PROCARAMENTS OF ASPARTILPROTEAS INHIBITORS
US6312662B1 (en) 1998-03-06 2001-11-06 Metabasis Therapeutics, Inc. Prodrugs phosphorus-containing compounds
AU4125099A (en) 1998-06-01 1999-12-20 S & T Science And Technology Inc. Antiviral phosphorus derivatives of 4'-thio-5-ethyl-2'-deoxyuridine
GB9815567D0 (en) * 1998-07-18 1998-09-16 Glaxo Group Ltd Antiviral compound
TWI260322B (en) * 1999-02-12 2006-08-21 Vertex Pharma Inhibitors of aspartyl protease
US6258831B1 (en) 1999-03-31 2001-07-10 The Procter & Gamble Company Viral treatment
AR031520A1 (en) * 1999-06-11 2003-09-24 Vertex Pharma AN INHIBITOR COMPOSITE OF ASPARTILO PROTEASA, A COMPOSITION THAT INCLUDES IT AND A METHOD TO TREAT A PATIENT WITH SUCH COMPOSITION
JP2003507438A (en) 1999-08-24 2003-02-25 セルゲイト， インコーポレイテッド Enhanced delivery of drugs across and into epithelial tissue using oligoarginine moieties
GB9920872D0 (en) * 1999-09-04 1999-11-10 Glaxo Group Ltd Benzophenones as inhibitors of reverse transcriptase
IL131887A0 (en) 1999-09-14 2001-03-19 Dpharm Ltd Phospholipid prodrugs of anti-proliferative drugs
US6716825B2 (en) * 1999-12-03 2004-04-06 The Regents Of The University Of California Phosphonate compounds
CA2393359A1 (en) 1999-12-22 2001-06-28 Merck Frosst Canada & Co. Aromatic phosphonates as protein tyrosine phosphatase 1b (ptp-1b) inhibitors
KR20020093824A (en) 2000-02-29 2002-12-16 미쯔비시 웰 파마 가부시키가이샤 Phosphonate nucleotide compound
WO2001096329A1 (en) 2000-06-13 2001-12-20 Shionogi & Co., Ltd. Medicinal compositions containing propenone derivatives
FR2810322B1 (en) * 2000-06-14 2006-11-10 Pasteur Institut COMBINATORY PRODUCTION OF NUCLEOTIDE AND NUCLEOTIDE ANALOGUES (XiTP)
UA72612C2 (en) 2000-07-06 2005-03-15 Pyrido[2.3-d]pyrimidine and pyrimido[4.5-d]pyrimidine nucleoside analogues, prodrugs and method for inhibiting growth of neoplastic cells
US6617310B2 (en) 2000-07-19 2003-09-09 Bristol-Myers Squibb Pharma Company Phosphate esters of bis-amino acid sulfonamides containing substituted benzyl amines
CN1291994C (en) 2000-07-21 2006-12-27 吉里德科学公司 Prodrugs of phosphonate nucleotide analogues and methods for selecting and making same
US6420586B1 (en) 2000-08-15 2002-07-16 University Of Kansas Amino acid-derived cyclic phosphonamides and methods of synthesizing the same
JP3914156B2 (en) 2001-01-22 2007-05-16 メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド Nucleoside derivatives as RNA-dependent RNA viral polymerase inhibitors
GB0114286D0 (en) 2001-06-12 2001-08-01 Hoffmann La Roche Nucleoside Derivatives
NZ530098A (en) * 2001-06-20 2006-02-24 Nuevolution As Templated molecules and methods for using such molecules
KR20020097384A (en) 2001-06-20 2002-12-31 미쯔비시 도꾜 세이야꾸 가부시끼가이샤 A Medicament which is Effective for a Virus Having a Resistance Mutation against a Known Medicament
WO2003028737A1 (en) 2001-08-30 2003-04-10 Mitsubishi Pharma Corporation Anti-viral agents and in-vitro method for the identification of candidates able to inhibit binding of polymerase to epsilon
AU2002343556A1 (en) 2001-12-07 2003-06-23 Eli Lilly And Company Use of phosphonate nucleotide analogue for treating hepatitis b virus infections
NZ533535A (en) 2001-12-21 2005-12-23 Guilford Pharm Inc Process for preparing water-soluble phosphonooxymethyl derivatives of alcohol and phenol
US20030220297A1 (en) 2002-02-01 2003-11-27 Berstein David L. Phosphorus-containing compounds and uses thereof
DE60327994D1 (en) 2002-02-08 2009-07-30 Conforma Therapeutics Corp ANSAMYCINE WITH IMPROVED PHARMACOLOGICAL AND BIOLOGICAL PROPERTIES
WO2003080078A1 (en) 2002-03-18 2003-10-02 Mitsubishi Pharma Corporation Treatment of pre-core hepatitis b virus mutant infections
DE60315023T2 (en) * 2002-04-26 2008-04-03 Gilead Sciences, Inc., Foster City ENRICHMENT IN THE CELL TO PHOSPHONATE ANALOGUE OF HIV PROTEASE INHIBITOR COMPOUNDS AND THE COMPOUNDS OF ITSELF
US20050239054A1 (en) * 2002-04-26 2005-10-27 Arimilli Murty N Method and compositions for identifying anti-HIV therapeutic compounds
MXPA05008736A (en) 2003-02-19 2005-10-05 Univ Yale Anti-viral nucleoside analogs and methods for treating viral infections, especially hiv infections.
CA2522845A1 (en) 2003-04-25 2004-11-11 Gilead Sciences, Inc. Kinase inhibitor phosphonate conjugates

Also Published As

Publication number Publication date
EP1575486A2 (en) 2005-09-21
US20060128692A1 (en) 2006-06-15
TWI332956B (en) 2010-11-11
JP2006508634A (en) 2006-03-16
PL374522A1 (en) 2005-10-31
AU2003291998A1 (en) 2004-11-23
EP1509537A2 (en) 2005-03-02
ES2290485T3 (en) 2008-02-16
WO2003090691A2 (en) 2003-11-06
NO20045152L (en) 2005-01-24
EP1620445A2 (en) 2006-02-01
CN101074242A (en) 2007-11-21
CA2481261A1 (en) 2003-11-06
JP2005523922A (en) 2005-08-11
IS7555A (en) 2004-11-25
EP1509537B9 (en) 2007-11-14
AU2003228707A1 (en) 2003-11-10
KR20040108756A (en) 2004-12-24
CN1649885A (en) 2005-08-03
IL164490A0 (en) 2005-12-18
US20060115815A1 (en) 2006-06-01
US7649015B2 (en) 2010-01-19
NO20045150L (en) 2005-01-26
AU2003231765B9 (en) 2010-01-28
IS7556A (en) 2004-11-25
SI1509537T1 (en) 2008-02-29
WO2004096818A2 (en) 2004-11-11
CA2481449A1 (en) 2003-11-06
EP1501841A2 (en) 2005-02-02
US20050197320A1 (en) 2005-09-08
IL164491A0 (en) 2005-12-18
ZA200409377B (en) 2006-03-29
WO2003091264A3 (en) 2004-03-11
BR0309557A (en) 2005-03-01
PL211979B1 (en) 2012-07-31
CA2481261C (en) 2011-11-01
WO2003090691A3 (en) 2006-02-09
CN101041669A (en) 2007-09-26
TW200408645A (en) 2004-06-01
DK1509537T3 (en) 2007-11-12
ATE367394T1 (en) 2007-08-15
WO2003090690A2 (en) 2003-11-06
KR20040108757A (en) 2004-12-24
CN1313472C (en) 2007-05-02
US20040121316A1 (en) 2004-06-24
WO2003091264A2 (en) 2003-11-06
JP4942915B2 (en) 2012-05-30
HK1073467A1 (en) 2005-10-07
JP2005523912A (en) 2005-08-11
IL164490A (en) 2010-11-30
TW200404075A (en) 2004-03-16
EP1509537B1 (en) 2007-07-18
CA2481285A1 (en) 2003-11-06
JP2009112319A (en) 2009-05-28
HRP20041113B1 (en) 2008-09-30
AU2003231765A1 (en) 2003-11-10
US7462608B2 (en) 2008-12-09
NZ535828A (en) 2007-10-26
MXPA04010527A (en) 2004-12-13
US20070010489A1 (en) 2007-01-11
BR0309573A (en) 2005-02-01
NO336469B1 (en) 2015-08-31
DE60315023T2 (en) 2008-04-03
AU2003231766A1 (en) 2003-11-10
ZA200409376B (en) 2005-11-30
EA200401436A1 (en) 2005-04-28
IS2714B (en) 2011-01-15
DE60315023D1 (en) 2007-08-30
JP2006524487A (en) 2006-11-02
WO2004096818A3 (en) 2005-04-07
CY1108036T1 (en) 2013-09-04
US20070190523A1 (en) 2007-08-16
CN1656109A (en) 2005-08-17
MXPA04010528A (en) 2005-05-27
US20050209197A1 (en) 2005-09-22
WO2003090690A3 (en) 2004-06-24
AU2003231765B2 (en) 2009-12-10
PT1509537E (en) 2007-11-02
PL374968A1 (en) 2005-11-14
EA200401437A1 (en) 2005-04-28
HRP20041113A2 (en) 2005-08-31
KR100987815B1 (en) 2010-10-18
AU2003291998A8 (en) 2004-11-23
HRP20041114A2 (en) 2005-08-31
EP1575486A4 (en) 2007-02-28
EA008775B1 (en) 2007-08-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
UA80819C2 (en) Phosphonate analogs of compounds inhibiting hiv proteases, pharmaceutical composition on their basis and their use
HUE025013T2 (en) Sulfonamide derivatives
CN110520409A (en) Compound and composition for Intracellular delivery therapeutic agent
JP2005523912A5 (en)
CN110461334A (en) Enhancing increases composition and method that I type IFN is generated
UA76726C2 (en) Metabotropic antagonists of glutamate receptor, process for preparing thereof (variants), pharmaceutical composition and process for preparing thereof
CZ262494A3 (en) The use of medicaments for action potentiation and a pharmaceutical preparation
UA118548C2 (en) Teatrahydro- and dihydro-isoquinoline prmt5 inhibitors and uses thereof
HUE030806T2 (en) Calicheamicin derivative-carrier conjugates
UA76977C2 (en) Aryl- and heteroaryl substituted chk1 inhibitors and their use as radiosensitizers and chemosensitizers
JP2007515184A (en) Methods and compositions for identifying anti-HIV therapeutic compounds
UA119247C2 (en) Spirocyclic compounds as tryptophan hydroxylase inhibitors
US20200179387A1 (en) Uses of salt-inducible kinase (sik) inhibitors for treating osteoporosis
CN109757100A (en) For the engineered helminth to central nervous system (CNS) delivering protein
CN103842337A (en) Substituted 3-(biphenyl-3-yl)-4-hydroxy-8-methoxy-1-azaspiro[4.5]dec-3-en-2-one
CN109862893A (en) MAChR M4Positive allosteric modulators
CN107530353A (en) MELK three ring kinase inhibitors and application method
CN109563479A (en) The cytode of engineering as novel biological agent delivery platform and extracellular vesica
CN116685332A (en) Nanomaterial comprising carbonate
CN108586443B (en) A kind of drug and preparation method thereof for preventing and treating lung bronchogenic carcinoma
WO2021100847A1 (en) Carbalysophosphatidic acid
CN116963729A (en) Nanomaterial comprising ionizable lipids
AU2013206647A1 (en) Methods and compositions for extending the life span and increasing the stress resistance of cells and organisms
Giannis et al. From weeping willow to modern drugs