UA122959C2 - Нуклеозидфосфорамідати - Google Patents

Нуклеозидфосфорамідати Download PDF

Info

Publication number
UA122959C2
UA122959C2 UAA201311603A UAA201311603A UA122959C2 UA 122959 C2 UA122959 C2 UA 122959C2 UA A201311603 A UAA201311603 A UA A201311603A UA A201311603 A UAA201311603 A UA A201311603A UA 122959 C2 UA122959 C2 UA 122959C2
Authority
UA
Ukraine
Prior art keywords
mixture
solution
compound
temperature
mmol
Prior art date
Application number
UAA201311603A
Other languages
English (en)
Inventor
Брюс С. Росс
Майкл Джозеф Софія
Майкл Джозеф София
Ганапаті Редді Памулапаті
Ганапати Редди Памулапати
Сугуна Рачаконда
Хай-Рен Чжан
Хай-Рэн Чжан
Біонг-Квон Чун
Бионг-Квон Чун
Пейюань Ван
Пэйюань Ван
Original Assignee
Гайлід Фармассет Елелсі
ГАЙЛИД ФАРМАССЕТ ЭлЭлСи
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=44354065&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=UA122959(C2) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Priority claimed from US12/783,680 external-priority patent/US8642756B2/en
Application filed by Гайлід Фармассет Елелсі, ГАЙЛИД ФАРМАССЕТ ЭлЭлСи filed Critical Гайлід Фармассет Елелсі
Publication of UA122959C2 publication Critical patent/UA122959C2/uk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
    • C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
    • C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
    • C07H19/16—Purine radicals
    • C07H19/20—Purine radicals with the saccharide radical esterified by phosphoric or polyphosphoric acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
    • A61K31/7052—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides
    • A61K31/706—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom
    • A61K31/7064—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines
    • A61K31/7068—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines having oxo groups directly attached to the pyrimidine ring, e.g. cytidine, cytidylic acid
    • A61K31/7072—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines having oxo groups directly attached to the pyrimidine ring, e.g. cytidine, cytidylic acid having two oxo groups directly attached to the pyrimidine ring, e.g. uridine, uridylic acid, thymidine, zidovudine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
    • A61K31/7052—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides
    • A61K31/706—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom
    • A61K31/7064—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines
    • A61K31/7076—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines containing purines, e.g. adenosine, adenylic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic System
    • C07F7/02—Silicon compounds
    • C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
    • C07F7/18—Compounds having one or more C—Si linkages as well as one or more C—O—Si linkages
    • C07F7/1804—Compounds having Si-O-C linkages
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic System
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/06—Phosphorus compounds without P—C bonds
    • C07F9/22—Amides of acids of phosphorus
    • C07F9/24—Esteramides
    • C07F9/2404—Esteramides the ester moiety containing a substituent or a structure which is considered as characteristic
    • C07F9/242—Esteramides the ester moiety containing a substituent or a structure which is considered as characteristic of hydroxyaryl compounds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic System
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/06—Phosphorus compounds without P—C bonds
    • C07F9/22—Amides of acids of phosphorus
    • C07F9/24—Esteramides
    • C07F9/2454—Esteramides the amide moiety containing a substituent or a structure which is considered as characteristic
    • C07F9/2458—Esteramides the amide moiety containing a substituent or a structure which is considered as characteristic of aliphatic amines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic System
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/655—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having oxygen atoms, with or without sulfur, selenium, or tellurium atoms, as the only ring hetero atoms
    • C07F9/65515—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having oxygen atoms, with or without sulfur, selenium, or tellurium atoms, as the only ring hetero atoms the oxygen atom being part of a five-membered ring
    • C07F9/65517—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having oxygen atoms, with or without sulfur, selenium, or tellurium atoms, as the only ring hetero atoms the oxygen atom being part of a five-membered ring condensed with carbocyclic rings or carbocyclic ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic System
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6558—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing at least two different or differently substituted hetero rings neither condensed among themselves nor condensed with a common carbocyclic ring or ring system
    • C07F9/65586—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing at least two different or differently substituted hetero rings neither condensed among themselves nor condensed with a common carbocyclic ring or ring system at least one of the hetero rings does not contain nitrogen as ring hetero atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic System
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6561—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing systems of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring or ring system, with or without other non-condensed hetero rings
    • C07F9/65616—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing systems of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring or ring system, with or without other non-condensed hetero rings containing the ring system having three or more than three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members, e.g. purine or analogs
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
    • C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
    • C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
    • C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
    • C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
    • C07H19/044—Pyrrole radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
    • C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
    • C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
    • C07H19/052—Imidazole radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
    • C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
    • C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
    • C07H19/06—Pyrimidine radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
    • C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
    • C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
    • C07H19/06—Pyrimidine radicals
    • C07H19/10—Pyrimidine radicals with the saccharide radical esterified by phosphoric or polyphosphoric acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
    • C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
    • C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
    • C07H19/16—Purine radicals
    • C07H19/20—Purine radicals with the saccharide radical esterified by phosphoric or polyphosphoric acids
    • C07H19/207—Purine radicals with the saccharide radical esterified by phosphoric or polyphosphoric acids the phosphoric or polyphosphoric acids being esterified by a further hydroxylic compound, e.g. flavine adenine dinucleotide or nicotinamide-adenine dinucleotide
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
    • C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
    • C07H19/24—Heterocyclic radicals containing oxygen or sulfur as ring hetero atom

Abstract

Винахід стосується способу одержання кристалічного (S)-ізопропіл-2-(((S)-(перфторфенокси)(фенокси)фосфорил)аміно)пропаноату.

Description

Дана заявка претендує на пріоритет згідно із заявкою на патент США Мо 61/319 513, поданою 31 березня 2010 року; заявкою на патент США Мо 61/319 548, поданою 31 березня 2010 року; і заявкою на патент США Мо 12/783680, поданою 20 травня 2010 року, зміст яких повністю включений в даний документ за допомогою посилання.
Тут описані нуклеозидфосфорамідати і їх застосування як агентів для лікування вірусних захворювань. Ці сполуки є інгібіторами РНК-залежної реплікації вірусної РНК і підходять як інгібітори полімерази ВГС М55В, інгібітори реплікації ВГС і для лікування інфекції гепатиту С у ссавців.
Інфекція вірусу гепатиту С (ВГС) являє собою одну з найбільших проблем охорони здоров'я, що приводить до хронічних захворювань печінки, наприклад цирозу і до гепатоцелюлярної карциноми, у значної кількості інфікованих, оцінюваної як 2-15 95 населення світу. Тільки в США, згідно з оцінюванням Державного центру санітарно-епідемічного нагляду США, налічується 4,5 мільйона інфікованих. Згідно із Всесвітньою організацією охорони здоров'я, у світі налічується більше 200 мільйонів інфікованих, при цьому щороку інфікуються щонайменше від З до 4 мільйонів людей. Після інфікування приблизно 20 95 людей позбуваються вірусу, однак інші можуть бути носіями ВГС все життя, що залишилося. У десяти-двадцяти відсотків хронічно інфікованих осіб в остаточному підсумку розвивається цироз або рак, що руйнує печінку. Це вірусне захворювання передається парентерально через заражену кров і препарати крові, забруднені голки або статевим шляхом, або вертикально від інфікованих матерів або матерів- носіїв їх плоду. Сучасна терапія інфекції ВГС, обмежена імунотерапією рекомбінантним інтерфероном-а окремо або в комбінації з аналогом нуклеозиду рибавірином, дає обмежене клінічне покращення. Крім того, у даний час не існує затвердженої вакцини ВГС. Отже, існує невідкладна необхідність у розробці удосконалених терапевтичних агентів, здатних ефективно боротися із хронічною інфекцією ВГС.
Вірін ВГС являє собою оболонковий вірус, що містить ж-ланцюг РНК з одиночною олігорибонуклеотидною геномною послідовністю довжиною близько 9600 основ, що кодує поліпротеїн із приблизно 3010 амінокислот. Білкові продукти гена ВГС складаються із структурних білків С, Е1 і Е2 і неструктурних білків М52, М53, М54А і М54В, а також М55А і
М55В. Вважають, що неструктурні (М5) білки забезпечують каталітичний механізм реплікації
Зо вірусу. Протеаза М5З3 вивільняє з поліпротеїнового ланцюга М55В РНК-залежну РНК- полімеразу. Полімераза М55В ВГС необхідна для синтезу дволанцюгової РНК із одноланцюгової вірусної РНК, яка служить матрицею в циклі реплікації ВГС. Таким чином, полімераза М55В вважається необхідним компонентом комплексу реплікації ВГС ІК. Івні, єї аї.,
Неріоіоду, 1999, 29: 1227-1235; МУ. І оптапп, єї аї., Мігоїосду, 1998, 249: 108-118). Інгібування полімерази М55В ВГС запобігає утворенню дволанцюгової РНК ВГС і тому являє собою перспективний підхід до розробки ВГО-специфічної противірусної терапії.
ВГС належить до більш великого сімейства вірусів, які мають багато спільних властивостей.
Віруси Ріамімігідає
Сімейство вірусів РіІамімійдає включає щонайменше три різні роди: ревіїмігиб5е5, що спричиняють захворювання великої рогатої худоби і свиней; Паміміпгиєе5, що є основною причиною таких захворювань, як лихоманка денге і жовта лихоманка; і перасіміги5е5, єдиним членом якого є ВГС. Рід Памімігиє включає більше 68 членів, розділених на групи на основі серологічної спорідненості (СаїївНег еї аїЇ., Сеп. Мігої, 1993, 70, 37-43). Клінічні симптоми різняться і включають лихоманку, енцефаліт і геморагічну лихоманку ГІГРієї45 МігоІоду, Еайогв:
Неїд5, В.М., Кпіре, О.М., апа Ноу/леу, Р.М., ГПірріпсой-Намеп Рибіїзпетг5, РпйПаае!рніа, РА, 1996,
СНарієг 31, 931-959). Флавівіруси, асоційовані із захворюваннями людини, які мають світове значення, включають віруси геморагічної лихоманки денге (ОНР), вірус жовтої лихоманки, удару, вірус японського енцефаліту ІНаї!5ієай, 5.В., Вему. Іптесі. Оів., 1984, 6, 251-264; Наї!вієаай, 5.В., Зсіепсе, 239:476-481, 1988; Мопаїйй, Т.Р., Мем Епа. .). Мед, 1988, 319, 641-643).
Рід резіїмігиз включає вірус діареї великої рогатої худоби (ВМОМ), вірус класичної чуми свиней (С5ЕМ, також названий вірусом холери свиней) і вірус прикордонної хвороби овець (ВОМ) (Моеппід, У. єї аї. Аду. Міг. Вез. 1992, 41, 53-98). Пестивірусні інфекції домашньої худоби (великої рогатої худоби, свиней і овець) завдають значних збитків світовій економіці. ВМОМ викликає вірусну діарею великої рогатої худоби і має суттєве економічне значення для промислового тваринництва |Меуег»5, С. апа ТНієї, Н.)., Адмапсез іп Мігив Везеєагсиі, 1996, 47, 53- 118; Моеєппід У., єї аї., Аду. Мік. Невз. 1992, 41, 53-98). Пестивіруси людини описані не настільки добре, як пестивіруси тварин. Однак серологічні обстеження вказують на значні контакти людини з пестивірусами.
Пестивіруси і гепацивіруси є близькоспорідненими групами вірусів у межах сімейства 60 Намуімігідає. Інші близькоспоріднені віруси цього сімейства включають вірус СВ А, вірус СВ А-
подібні агенти, вірус СВ В і вірус СВ С (також названий вірусом гепатиту С, НОМ). Група гепацивірусів (вірус гепатиту С; ВГС) складається з ряду близькоспоріднених вірусів, що генетично різняться, здатних інфікувати людину. Існує щонайменше 6 генотипів ВГС і більше 50 підтипів. Через подібність між пестивірусами і гепацивірусами, а також через низьку здатність гепацивірусів ефективно рости в культурі клітин, як сурогат для вивчення вірусу ВГС часто використовують вірус діареї великої рогатої худоби (ВМОМ).
Генетична організація пестивірусів і гепацивірусів дуже подібна. Ці віруси, що містять ланцюг РНК, мають єдину велику відкриту рамку зчитування (ОРЕ), кодуючою всі вірусні білки, необхідні для реплікації вірусу. Ці білки експресуються у вигляді поліпротеїну, який піддається процесингу під час і після трансляції як клітинними, так і вірусними протеїназами, що приводить до одержання зрілих вірусних білків. Вірусні білки, відповідальні за реплікацію геномної РНК вірусу, розташовуються приблизно в межах С-кінця. Дві третини ОВЕ називаються неструктурними (М) білками. Генетична організація і процесинг поліпротеїну неструктурної білкової частини ОВЕ у пестивірусів і гепацивірусів дуже подібні. Як у пестивірусів, так і у гепацивірусів зрілі неструктурні (М5) білки по черзі з М-кінця кодуючої області неструктурних білків до С-кінця ОВЕ складаються з р7, М52, М53, М54А, М54В, М55А і М5О5В.
М5-білки пестивірусів і гепацивірусів містять домени послідовності, характерні для білків зі специфічними функціями. Наприклад, білки М5З вірусів обох груп мають амінокислотні мотиви, характерні для серинових протеїназ і хеліказ (согбаїІепуа еї а!., Майте, 1988, 333, 22; Вагап апа
Ніейетгіск Мігоіоду, 1989, 171, 637-639; СограїІепуа єї а!., Мисієїс Асій Вез., 1989, 17, 3889-3897.
Аналогічно, білюи М55В пестивірусів і гепацивірусів містять мотиви, характерні для РНК- залежних РНК-полімераз ІКоопіп, Е.М. апа боа, М.М., Стіг. Вем. Віоспет. Моїес. Віої. 1993, 28, 375-430).
Фактичні ролі і функції Мо-білків пестивірусів і гепацивірусів у життєвому циклі вірусів прямо аналогічні. В обох випадках серинова опротеїназа М53 відповідає за всі варіанти протеолітичного процесингу поліпротеїнових попередників нижче свого положення в ОВЕ
ЇМі5Кегспеп апа СопПей, Мігоіоду, 1991, 184, 341-350; Вапепзспіадег еї аї., у. Мігої. 1993, 67, 3835- 3844; ЕсКап єї а). Віоспет. Віорпуз. Ве5. ботт. 1993,192, 399-406; Стакоиі еї аї., 9. Мігої. 1993, 67, 2832-2843; Стакоці еї аї., Ргос. МаїЇ. Асай 5сі. ОБА 1993, 90, 10583-10587; НіїКаїа еї аї., 9.
Ко) Мігої. 1993, 67, 4665-4675; Тоте еї аї., 9. Мігої!., 1993, 67, 4017-4026). Білок М54А в обох випадках діє як кофактор разом із сериновою протеазою М5З |Вапепзспіадег вї аї., у. Міго!. 1994, 68, 5045- 5055; Райа еї аї., у). Мігої. 1994, 68, 3753-3760; Хи еї аї., У. Мікгої, 1997,71:53 12-53221. Білок М5З обох вірусів також діє як хеліказа (Кіт еї а!., Віоспет. Віорпу5. Не5. Сотт., 1995, 215, 160-166; уп апа Реїегзоп, Агесй. Віоспет. Віорпуз., 1995, 323, 47-53; Маїтепег апа Со|їеїй, 9. Мігої. 1995, 69, 1720-1726). Нарешті, білки М55В пестивірусів і гепацивірусів володіють передбаченою активністю РНК-залежних РНК-полімераз (ВенНгепз єї аІ., ЕМВО, 1996, 15, 12-22; | есптапп еї аї.,
У. Мігої, 1997, 71, 8416-8428; Мцап еї а!., Віоспет. Віорпуз. Ке5. ботт. 1997, 232, 231-235;
Надедот, РСТ МО 97/12033; попа 6вї аї., у. Мігої., 1998, 72, 9365-9369.
На даний час існують обмежені можливості лікування осіб, інфікованих вірусом гепатиту С.
Сучасні затверджені способи лікування являють собою імунотерапію рекомбінантним інтерфероном-а окремо або в комбінації з аналогом нуклеозиду рибавірином. Клінічна ефективність цієї терапії обмежена; лише 5095 пацієнтів, що підлягають лікуванню, відповідають на терапію. Тому існує виражена необхідність в більш ефективних нових способах лікування для задоволення медичних потреб, викликаних ВГС-інфекцією.
В даний час ідентифікований ряд потенційних молекулярних мішеней для розробки противірусних лікарських засобів прямої дії, здатних функціонувати як засоби лікування ВГС, включаючи аутопротеазу М52-М5З3, протеазу М3, хеліказу МЗ і полімеразу М55В. РНК-залежна
РНК-полімераза абсолютно необхідна для реплікації одноланцюгового, позитивно-змістовного
РНК-геному і викликає значний інтерес медичних хіміків.
Виконаний огляд інгібіторів М55В ВГС як потенційних терапевтичних агентів для лікування інфекції ВГС: Тап, 5.-І..,, єї аІ., Майшге Неу. ЮОпа бівсоу., 2002, 1, 867-881; МаїКетг, М.Р. єї аї., Ехр.
Оріп. Іпмевіїдайопа! Огидв, 2003, 12, 1269-1280; Мі, 2-9., еї аі., Ситепі Оріпіоп іп Огид Оівсомегу апа ОемеІортепі, 2004, 7, 446-459; Веаціїеи, Р.І.., еї аі., Ситепі Оріпіоп іп Іпмезіїдайопа! ЮОгидв, 2004, 5, 838-850; Ми, ч., еї а)І., Ситепі Огиа Тагдеїв-Іптесіїсив Різогаєтв, 2003, 3, 207-219; СНИ, ВА.С., єї аї., Аппиа! Неротгіз іп Медісіпа! Спетівігу, 2004, 39, 223-237; Са!тої, 5., еї аї., Іптесіїоив
Рівогаєт5-ЮОгид Тагодеїв5, 2006, 6, 17-29. Потенційна можливість появи стійких штамів ВГС і необхідність ідентифікації агентів із широким діапазоном генотипів підтримує необхідність продовження спроб ідентифікації нових, більш ефективних нуклеозидів як інгібіторів М55В ВГС.
Нуклеозидні інгібітори полімерази МО5В можуть діяти або на субстрат неприродного бо походження, що приводить до термінації ланцюга, або як конкурентний інгібітор, що конкурує з нуклеотидами, що зв'язуються з полімеразою. Для функціонування як термінатора ланцюга, аналог нуклеозиду повинен поглинатися клітиною і перетворюватися іп мімо у трифосфат, що конкурує з полімеразним сайтом зв'язування нуклеотидів. Це перетворення в трифосфат звичайно опосередковане клітинними кіназами, що надають потенційному нуклеозидному інгібітору полімераз додаткові структурні характеристики. На жаль, це обмежує пряму оцінку нуклеозидів як інгібіторів реплікації ВГС клітинним аналізом, здатним виявляти фосфорилювання іп 5йи.
У деяких випадках біологічна активність нуклеозиду утруднена його поганими субстратними характеристиками відносно однієї або більше кіназ, необхідних для його перетворення в активну форму трифосфату. Утворення монофосфату нуклеозидкіназою звичайно розглядають як обмежуючий швидкість етап трьох подій фосфорилювання. Для обходу необхідності початкового етапу фосфорилювання в метаболізмі нуклеозиду в аналог активного трифосфату, повідомляли про виготовлення стабільних фосфатних пролікарських засобів.
Продемонстровано, що нуклеозидфосфорамідатні пролікарські засоби є попередниками активних нуклеозидтрифосфатів і інгібують реплікацію вірусу при введенні в цілі клітини, інфіковані вірусом (МеСіцідап, С, еї а!., У. Мед. Спет., 1996, 39, 1748-1753; Маіене, с., єї аї., у.
Мей. Спет., 1996, 39, 1981-1990; Ваїгантіпі, .., єї а!., Ргос. Майопа! Асай 5сі ОА, 1996, 93, 7295- 7299; Бідаїідиі, А.О., єї аІ., Мед. Спет., 1999, 42, 4122-4128; Еізепрегу, Е.у., єї аї., Мисіеовзідев,
Мисіеоїіде5 апа Мисівєїс Асідб, 2001, 20, 1091-1098; І ее, М/.А., єї аї., Апіїтістобріа! Адепів апа
СпетоїНегару, 2005, 49, 18981; 05 .2006/0241064; і МО 2007/095269.
Крім того, застосовність нуклеозидів як терапевтичних агентів іноді обмежується їх поганими фізико-хімічними й фармакокінетичними властивостями. Ці властивості можуть обмежувати всмоктування агента в кишечнику і поглинання тканиною або клітиною-мішенню. Для покращення властивостей можна застосовувати пролікарські засоби нуклеозидів.
Продемонстровано, що виготовлення нуклеозидфосфорамідатів підсилює системне всмоктування нуклеозиду і, крім того, фосфорамідатна група цих "пронуклеотидів" маскується нейтральними ліпофільними групами, що приводить до одержання підходящого коефіцієнта розподілення, оптимізації поглинання і транспорту в клітину, що різко підвищує внутрішньоклітинну концентрацію аналога нуклеозидмонофосфату в порівнянні із введенням
Зо початкового нуклеозиду самого по собі. Ферментативний гідроліз фосфатної групи складних ефірів приводить до одержання нуклеозидмонофосфату, причому початкове лімітуюче швидкість фосфорилювання не є необхідним. У зв'язку із цим у патентній заявці США 12/053015, яка відповідає М/О 2008/121634 ії 05 2010/0016251, описаний ряд нуклеозидфосфорамідатних пролікарських засобів, багато з яких демонструють активність при аналізі ВГС. Декілька сполук, описаних в 05 2010/0016251, тестували як потенційних клінічних кандидатів на атестацію в Управлінні по контролю над якістю харчових продуктів і лікарських препаратів США.
Тут описана сполука, представлена формулою 4, і її відповідні діастереомери на основі фосфору, представлені формулами 5р-4 і Вр-4.
Ге) (в)
Й МН . МН з) Ї | А щі В | А
Ге! (в) (в) -о0 в) Р-о0
Я / іх ОР киш по Ух но н- но те 4 Зр-4
(в) й МН 0007 | А (в)
У- у Ге! М Ге) іх РпО її но т
Зр-4
Короткий опис креслень
Фігура 1. Рентгенівська дифрактограма високого розділення сполуки 4.
Фігура 2. Рентгенівська дифрактограма високого розділення Рр-4.
Фігура 3. Рентгенівська дифрактограма високого розділення 5р-4 (форми 1).
Фігура 4. Рентгенівська дифрактограма високого розділення 5р-4 (форми 1).
Фігура 5. Рентгенівська дифрактограма високого розділення бр-4 СНоСі» (форми 2).
Фігура 6. Рентгенівська дифрактограма високого розділення бр-4 СНСіз (форми 3).
Фігура 7. Рентгенівська дифрактограма високого розділення 5р-4 (форми 4).
Фігура 8. Рентгенівська дифрактограма високого розділення 5р-4 (форми 5).
Фігура 9. Рентгенівська дифрактограма високого розділення 5р-4 (аморфного).
Фігура 10. Рентгенівська кристалічна структура бр-4 (форми 1).
Фігура 11. Рентгенівська кристалічна структура (ізотропна) бр-4 СНоСі» (форми 2).
Фігура 12. Рентгенівська кристалічна структура (анізотропна) бр-4 СНоСі» (форми 2).
Фігура 13. Рентгенівська кристалічна структура бр-4 СНСЇІз (форми 3).
Фігура 14. ІЧ-спектр із перетворенням Фур'є сполуки 4:
Фігура 15. ІЧ-спектр із перетворенням Фур'є Вр-4.
Фігура 16. ІЧ-спектр із перетворенням Фур'є Ор-4.
Фігура 17. Термогравіметричний і диференціальний скануючий калориметричний аналіз сполуки 4.
Фігура 18. Термогравіметричний і диференціальний скануючий калориметричний аналіз Вр- 4.
Фігура 19. Термогравіметричний і диференціальний скануючий калориметричний аналіз Ор- 4.
Фігура 20А. Рентгенівська кристалічна структура сполуки 8 (5р-ізомеру) (молекула Мо 1 асиметричної одиниці).
Фігура 208. Рентгенівська кристалічна структура сполуки 8 (5р-ізомеру) (молекула Мо 2 асиметричної одиниці).
Зо Фігура 21. Рентгенівська дифрактограма високого розділення 5р-4 (форми 6).
Фігура 22А. Рентгенівська кристалічна структура (5)-ізопропіл-2-(((5)- (перфторфенокси)(фенокси)фосфорил)амінодупропаноату (молекула Мо 1 асиметричної одиниці).
Фігура 228. Рентгенівська кристалічна структура (5)-ізопропіл-2-(((5)- (перфторфенокси)(фенокси)фосфорил)амінодупропаноату (молекула Мо 2 асиметричної одиниці).
Докладний опис винаходу
Визначення
Відсутність конкретизації кількості об'єктів, як використовується тут, стосується одного або декількох таких об'єктів; наприклад "сполука" стосується однієї або більшої кількості сполук, або щонайменше до однієї сполуки. Фактично відсутність конкретизації кількості, а також терміни "один або більше" і "цонайменше один" тут можуть використовуватись на рівних засадах.
Терміни "необов'язковий" або "необов'язково" тут означають, що описана подія або обставина може відбуватися, але не обов'язково відбувається, і що опис включає варіанти, у яких подія або обставина відбувається, і варіанти, у яких вона не відбувається. Наприклад, "необов'язковий зв'язок" означає, що зв'язок може бути присутнім або не бути присутнім, і що опис включає одинарні, подвійні або потрійні зв'язки.
Термін "Р"" означає, що атом фосфору є хіральним і має відповідне позначення "В" або "5" згідно із правилом Кана-Інгольда-Прелонга, причому розуміння цих позначень відповідає загальноприйнятому.
Термін "очищений" тут стосується чистоти даної сполуки. Наприклад, сполука є "очищеною", якщо дана сполука являє собою основний компонент композиції, тобто є чистою щонайменше на 50 95 (мас./мас.). Таким чином, термін "очищений" охоплює щонайменше 50 95 (мас./мас.) чистоту, щонайменше 60 95 (мас./мас.) чистоту, щонайменше 70 95 чистоту, щонайменше 80 95 чистоту, щонайменше 85 95 чистоту, щонайменше 90 956 чистоту, щонайменше 92 95 чистоту, щонайменше 9495 чистоту, щонайменше 9695 чистоту, щонайменше 9795 чистоту, щонайменше 9895 чистоту, щонайменше 09995 чистоту, щонайменше 99,5 905 чистоту і щонайменше 99,9 95 чистоту, причому термін "практично чистий" охоплює щонайменше 97 9о чистоту, щонайменше 98 95 чистоту, щонайменше 99 9о чистоту, щонайменше 99,5 95 чистоту і щонайменше 99,9 95 чистоту.
Термін "метаболіт" тут стосується сполуки, яка продукується іп мімо після введення суб'єкту, що має в цьому потребу.
Термін "приблизно" (також представлений знаком х) означає, що зазначене чисельне значення є частиною діапазону, який коливається в межах стандартної помилки експерименту.
Вираз "практично, як показано на..." зазначеній порошковій дифрактограмі (ХАРО) означає, що положення піків, показаних на дифрактограмі, практично збігаються при візуальній оцінці або при звертанні до переліку вибраних піків (50,27 286). Для фахівця зрозуміло, що інтенсивності можуть варіювати залежно від зразка.
Термін "практично безводний" означає, що сполука містить не більше 10 мас. 95 води, краще не більше 1 мас. 95 води, більш краще не більше 0,5 мас. 95 води і найкраще не більше 0,1 мас. 95 води.
Розчинник або антирозчинник (при використанні в реакціях, при кристалізації і т. д. або структурні і/або адсорбовані розчинники) включає щонайменше одну сполуку із Сі-Св спирту,
С2-Св простого ефіру, Сз-С7 кетону, Сз-С7 складного ефіру, Сі-С» хлорвуглецю, С2-С7 нітрилу, інших розчинників, С5-С1і2 насиченого вуглеводню і Се-Сі2 ароматичного вуглеводню.
Сі-Св спирт належить до лінійного/розгалуженого і/або циклічного/ациклічного спирту, що
Зо містить таку кількість атомів вуглецю. Сі-Св спирт включає метанол, етанол, п-пропанол, ізопропанол, ізобутанол, гексанол і циклогексанол, але не обмежується ними.
С2-Св простий ефір належить до лінійного/розгалуженого і/або циклічного/ациклічного ефіру, що містить таку кількість атомів вуглецю. С2-Св простий ефір включає диметиловий ефір, діетиловий ефір, діїізопропіловий ефір, ди-п-бутиловий ефір, метил-і-бутиловий ефір (МТБЕ), тетрагідрофуран і діоксан, але не обмежується ними.
Сз-С7 кетон належить до лінійного/розгалуженого і/або циклічного/ациклічного кетону, що містить таку кількість атомів вуглецю. Сз-С7 кетон включає ацетон, метилетилкетон, пропанон, бутанон, метилізобутилкетон, метилбутилкетон і циклогексанон, але не обмежується ними.
Сз-С7 складний ефір належить до лінійного/розгалуженого і/або циклічного/ациклічного складного ефіру, що містить таку кількість атомів вуглецю. Сз-С7 складний ефір включає етилацетат, пропілацетат, п-бутилацетат і т. д., але не обмежується ними.
С1-С» хлорвуглець належить до хлорвуглецю, що містить таку кількість атомів вуглецю. Сч-
Со хлорвуглець включає хлороформ, метиленхлорид (ДХМ), тетрахлорид вуглецю, 1,2- дихлоретан і тетрахлоретан, але не обмежується ними.
С2-С7 нітрил належить до нітрилу, що містить таку кількість атомів вуглецю. С2-С7 нітрил включає ацетонітрил, пропіонітрил і т. д., але не обмежується ними.
Термін "Інші розчинники" стосується розчинників, широко використовуваних в органічній хімії, які включають діетиленгліколь, простий диметиловий ефір діетиленгліколю, 1,2- диметоксієтан, диметилформамід, диметилсульфоксид, етиленгліколь, гліцерин, гексаметилфосфорамід, гексаметилфосфортриамід, М-метил-2-піролідон, нітрометан, піридин, триетиламін і оцтову кислоту, але не обмежуються ними.
Термін "С5-Сі2 насичений вуглеводень" стосується лінійного/розгалуженого і/або циклічногол"ациклічного вуглеводню. С5-Сі2 насичений вуглеводень включає п-пентан, петролейний ефір (лігроїн), п-гексан, п-гептан, циклогексан і циклогептан, але не обмежується ними.
Термін "Св-Сі2 ароматичний вуглеводень" належить до заміщених або незаміщених вуглеводнів, каркас яких містить фенільну групу. Кращі вуглеводні включають бензол, ксилол, толуол, хлорбензол, о-ксилол, т-ксилол, р-ксилол, ксилоли, причому більш кращим є толуол.
Термін "гало" або "галоген" тут включає хлор-, бром-, йод- і фтор-.
Термін "блокувальна група" стосується хімічної групи, що проявляє наступні характеристики. "Група" є похідною від "захисної сполуки". Групи, селективні відносно первинних гідроксилів у порівнянні із вторинними гідроксилами, які можна приєднати при умовах, що узгоджуються із стабільністю фосфорамідату (рН 2-8) і які надають підсумковому продукту значно відмінні фізичні властивості, що дають можливість полегшеного відділення продукту "3З'-фосфорамідат-
Б-нова група" від бажаної сполуки, яка не прореагувала. Група повинна селективно вступати в реакцію з хорошим виходом, що приводить до одержання захищеного субстрату, стабільного в ході планованих реакцій Ідив. Ргоїесіїме Стоцре іп Огдапіс бупіпевзів, З3"Я ей. Т.М. Стеепе апа
Р.С.М. МУшців5, доп МУйеу 4 оп, Мем/ Мої, М.У., 1999). Приклади груп включають бензоїл, ацетил, феніл-заміщений бензоїл, тетрагідрофураніл, тритил, ОМТ (4,4"-диметокситритил), ММТ (4-монометокситритил), триметокситритил, піксильну (9-фенілксантен-9-ільну) групу, тіопіксил (9-фенілтіоксантен-9-іл) або 9-(р-метоксифеніл)ксантин-9-іл (МОХ) і т. д.; С(О)-алкіл, С(О)РИ,
С(О)арил, СНгО-алкіл, СНегО-арил, 5Ог2-алкіл, 5О2-арил, трет-бутилдиметилсиліл, трет- бутилдифенілсиліл. Ацеталі, наприклад МОМ або ТНР, і т. ін. розглядаються як можливі групи.
Крім того, у цій якості розглядаються фторовані сполуки, оскільки їх можна приєднувати до сполуки і селективно видаляти шляхом пропущення через фтористе середовище для твердофазної екстракції (РісогоРіабзиФ). Конкретний приклад включає фторований аналог тритилу, аналог тритилу 1-І4-(1Н, 1Н, 2Н, 2Н-перфтордецил)феніл)-1,1-дифенілметанол. Крім того, розглядаються інші фторовані аналоги тритилу - ВОС, ЕМОС, СВ; і т. д.
Сульфонілхлориди, подібні до р-толуолсульфонілхлориду, можна селективно приєднувати по
Б'-плоложенню. Можна селективно утворювати складні ефіри, наприклад, ацетати і бензоати.
Ангідриди дікарбонових кислот, наприклад, янтарний ангідрид і його похідні, можна використовувати для одержання складноефірного зв'язку з вільною карбоновою кислотою; такі приклади включають оксаліл, малоніл, сукциніл, глутарил, адипіл, пімеліл, суберил, азелаоїл, себацил, фталіл, ізофталіл, терефталіл і т. д., але не обмежуються ними. Вільна карбонова кислота різко збільшує полярність; її також можна використовувати як основу для екстракції продукту реакції в помірно лужну водну фазу, наприклад, розчини бікарбонату натрію.
Фосфорамідатна група є відносно стабільною в кислих середовищах, тому також можна використовувати групи, для яких необхідні кислі умови реакції, наприклад, тетрагідропіраніл.
Зо Термін "захисна група", що є похідним від "захисної сполуки", має пряме і загальноприйняте значення, тобто означає щонайменше одну захисну або блокувальну групу, зв'язану щонайменше з однією функціональною групою (наприклад, -ОН, -МН5 і т. д.), що дає можливість хімічної модифікації щонайменше однієї іншої функціональної групи. Приклади захисних груп включають бензоїл, ацетил, феніл-заміщений бензоїл, тетрагідропіраніл, тритил, ОМТ (4,24- диметокситритил), ММТ (4-монометокситритил), триметокситритил, піксильну (9-фенілксантен- 9-ильну) групу, тіопіксил (9-фенілтіоксантен-9-ил) або 9-(р-метоксифеніл) ксантин-9-ил (МОХ) і т. д.; С(О)-алкіл, С(О)РИ, С(О)арил, С(О)О(нижчий алкілу, С(О)О(нижчий алкілен)арил (наприклад, -С(О)ОСНеРІ), С(О)О-арил, СНгО-алкіл, СНгО-арил, 5О2-алкіл, 5О2-арил, захисну групу, що включає щонайменше один атом кремнію, наприклад трет-бутилдиметилсиліл, трет- бутилдифенілсиліл, бі(нижчий алкіл)2Обі(нижчий алкіл)"-ОН (наприклад, -5((РІДгОБІ(РІгОН), але не обмежуються ними.
Термін "захисна сполука", якщо не зазначене інше, стосується тут сполуки, що містить "захисну групу" і здатна вступати в реакцію із сполукою, що містить функціональні групи, які можуть бути захищені.
Термін "група, що виходить", тут має те ж значення для фахівця |(Адмапсей Огдапіс
Спетівігу: геасіїоп5, теспапібзтв апа вігисіиге-РошпА Едйіоп Бу Уету Магсй, Чдойп У/еу апа 5оп5
Е9.; 1992 радев 351-357| і представляє групу, що є частиною молекули субстрату і приєднану до неї; у ході реакції, в якій молекула субстрату піддається заміщенню (наприклад, нуклеофілом), група, що виходить, заміщається. Приклади груп, що виходять, включають але не обмежуються ними, галоген (Е, СІ, Ві і І), краще СІ, Ві або І; тозилат, мезилат, трифлат, ацетат, камфорсульфонат, арилоксид і арилоксид, заміщений щонайменше однією електроноакцепторною групою (наприклад, р-нітрофеноксидом, 2-хлорфеноксидом, «4- хлорфеноксидом, 2,4-динітрофеноксидом, пентафторфеноксидом і т. д.) і т. д. Термін "електроноакцепторна група" вживається тут у прямому значенні. Приклади електроноакцепторних груп включають галоген, -МО», -С(О)(нижчий алкіл), -С(О)(арил), -
С(О)Ф(нижчий алкіл), - С(О)ОФ(арил) і т. д., але не обмежуються ними.
Термін "основний реагент" тут стосується сполуки, здатної депротонувати гідроксильну групу. Приклади основних реагентів включають, але не обмежуються ними (нижчий алюоюксид ((нижчий алкіл)уОМ) у комбінації зі спиртовим розчинником, причому (нижчі алюоксиди 60 включають Мес", ЕС, "РіО, ІРО, "ВИС", І Ато-(ізоамілоксид) і т. д., але не обмежуються ними,
а М являє собою катіон лужного металу, наприклад, Гі", Ма», К», і т. д. Спиртові розчинники включають (нижчий алкіл)/ОН, наприклад, МеОН, ЕЮН, "РОН, "РІОН, "ВиОН, Атон і т. д. Крім того, можна використовувати основи, що не містять алкоксигруп, наприклад гідрид натрію, гексаметилдисилазан натрію, гексаметилдисилазан літію, діїзопропіламід літію, гідрид кальцію, карбонат натрію, карбонат калію, карбонат цезію, ОВО, ОВМ, реактиви Грин'яра, наприклад (нижчий алкіл) Ма (галоген), які включають Мемасі, МемавВ'", "Вимосі, "ВимМоавВ' і т. д., але не обмежуються ними.
Термін "основа" охоплює термін "основний реагент" і означає сполуку, здатну депротонувати сполуку, яка містить протон, тобто основу Бренстеда. На додаток до перерахованих вище прикладів, приклади основ включають піридин, колідин, 2,6-(нижчий алкіл)-піридин, диметиланілін, імідазол, М-метилімідазол, піразол, М-метилпіразол, триетиламін, діізопропілетиламін і т. д., але не обмежуються ними.
Термін "ненуклеофільна основа" стосується сполуки, здатної діяти як основа Бренстеда, але, яка має низький рівень нуклеофільності. Приклади ненуклеофільних основ включають карбонат калію, карбонат цезію, діізопропіламін, діїззопропілетиламін, триетиламін, хінукледин, нафталін-1,8-діамін, 2,2,6,6-тетраметилпіперидин, 1,8-діазабіциклоундець-7-ен, А- диметиламінопіридин, піридин, 2,6-ді-Сі-є-алкілпіридин, 2,4,6-три-С:-в-алкілпіридин, 1,5- діазабіцикло|4.3.О|нон-5-ен і 1,4-діазабіцикло|2.2.2|октан, але не обмежуються ними.
Термін "електроноакцепторна група" відповідає своєму прямому значенню. Приклади електроноакцепторних груп включають галоген (Е, СІ, Вг або І), -МО», -С(О)(нижчий алкіл), - сС(О)(арил), -С(О)О(нижчий алкіл), -С(О)Оарил) і т. д., але не обмежуються ними.
Термін "співкристалати" включає співкристалати 4, Вр-4 або 5р-4 у комбінації із солями, і охоплює фармацевтично прийнятні солі.
Термін "солі" тут стосується сполуки, що включає катіон і аніон, яку можна одержати шляхом протонування протоноакцепторної групи і/або депротонування протонодонорної групи. Слід зазначити, що протонування протоноакцепторної групи приводить до утворення катіонного різновиду, в якому заряд урівноважений присутністю фізіологічного аніона, у той час як депротонування протонодонорної групи приводить до утворення аніонного різновиду, в якому заряд урівноважений присутністю фізіологічного катіона.
Зо Термін "фармацевтично прийнятна сіль" означає сіль, що є фармацевтично прийнятною.
Приклади фармацевтично прийнятних солей включають, не обмежуючись ними: (1) солі додавання кислот, утворені неорганічними кислотами, наприклад соляною кислотою, бромоводневою кислотою, сірчаною кислотою, азотною кислотою, фосфорною кислотою й т. ін.; або утворені органічними кислотами, наприклад гліколевою кислотою, піровиноградною кислотою, молочною кислотою, малоновою кислотою, яблучною кислотою, малеїновою кислотою, фумаровою кислотою, винною кислотою, лимонною кислотою, 3-(4-гідроксибензоїл) бензойною кислотою, коричною кислотою, мигдальною кислотою, метансульфоновою кислотою, етансульфоновою кислотою, 1,2-етандисульфоновою кислотою, 2-гідроксіетансульфоновою кислотою, бензолсульфоновою кислотою, 4-хлорбензолсульфоновою кислотою, /-2- нафталінсульфоновою кислотою, 4-толуолсульфоновою кислотою, камфорсульфоновою кислотою, лаурилсульфоновою кислотою, глюконовою кислотою, глутаміновою кислотою, саліциловою кислотою, муконовою кислотою й т. ін., або (2) солі додавання основ, утворені основами, сполученими з будь-якою з перерахованих вище неорганічних кислот, причому сполучені основи включають катіонний компонент, вибраний з Ма", КУ, Ма, Са, МНоВ "зо", де
А" являє собою Сі-з алкіл, а 4 являє собою число, вибране з 0, 1, 2, З або 4. Необхідно розуміти, що всі посилання на фармацевтично прийнятні солі включають форми додавання розчинників (сольвати) або кристалічні форми (речовини, що кристалізуються в різних формах) згідно з визначенням, наведеним тут, або аналогічну сіль додавання кислоти.
Термін "алкіл" стосується нерозгалуженого або розгалуженого насиченого одновалентного залишку вуглеводню, що містить від ї до 30 атомів вуглецю. Термін "С:і-м-алкіл" стосується алкілу, що включає від 1ї до М атомів вуглецю, де М являє собою ціле число, що приймає наступні значення: 2, 3, 4,5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29 або 30. Термін "С.і-4-алкіл" стосується алкілу, що включає від 1 до 4 атомів вуглецю. Термін "нижчий алкіл" позначає лінійний або розгалужений залишок вуглеводню, що включає від 1 до 6 атомів вуглецю. "С.і-го-алкіл" тут стосується алкілу, що включає від 1 до 20 атомів вуглецю. "Сі-чо-алкіл" тут стосується алкілу, що включає від 1 до 10 атомів вуглецю.
Приклади алкільних груп включають, але не обмежуються ними, групи нижчих ефірів, що включають метил, етил, пропіл, і-пропіл, п-бутил, і-бутил, ї-бутил або пентил, ізопентил, неопентил, гексил, гептил і октил, але не обмежуються ними. Термін (ар)алкіл або
(гетероарил)алкіл означають алкільну групу, необов'язково заміщену арильною або гетероарильною групою, відповідно.
Термін "алкеніл" стосується незаміщеного вуглеводневого радикала, що містить від 2 до 10 атомів вуглецю і один або два олефінових подвійних зв'язки, краще один етиленовий подвійний зв'язок. Термін "Сг-м-алкеніл" стосується алкенілу, що включає від 2 до М атомів вуглецю, де М являє собою ціле число, що приймає наступні значення: 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 або 10. Термін "Сг2-10- алкеніл" стосується алкенілу, що включає від 2 до 10 атомів вуглецю. Термін "С2-4-алкеніл" стосується алкенілу, що включає від 2 до 4 атомів вуглецю. Приклади включають вініл, 1- пропеніл, 2-пропеніл (аліл) або 2-бутеніл (кротил), але не обмежуються ними.
Термін "арил", якщо не зазначене інше, стосується тут заміщеного або незаміщеного фенілу (РІ), біфенілу або нафтилу, у кращому випадку термін "арил" стосується заміщеного або незаміщеного фенілу. Арильна група може бути заміщено однією або більше групами, обраними з гідроксилу, Е, СІ, Ве, І, аміно, алкіламіно, ариламіно, алкокси, арилокси, нітро, ціану, сульфонової кислоти, сульфату, фосфонової кислоти, фосфату і фосфонату, незахищених або, при необхідності захищених, як відомо фахівцям, наприклад, згідно з Т.М/. Стеепе апа Р.С.М.
Муціїв, "Ргоїесіїме Стоирз іп Огдапіс 5упіпезів", Зга єд., донп УмМіеу б 5опв, 1999.
Термін "арилоксид", якщо не зазначене інше, стосується тут заміщеного або незаміщеного феноксиду (РНО-), р-фенілфеноксиду (р-РП-РПО-) або нафтоксиду, у кращому випадку термін "арилоксид" стосується заміщеного або незаміщеного феноксиду. Арилоксидна група може бути заміщена однією або більше групами, вибраними з гідроксилу, Е, СІ, Ве, І, -С(О)(нижчого алкілу), -С(О)О(нижчого алкілу), аміно, алкіламіно, ариламіно, алкокси, арилокси, нітро, ціану, сульфонової кислоти, сульфату, фосфонової кислоти, фосфату і фосфонату, незахищених або, при необхідності, захищених, як відомо фахівцям, наприклад, згідно з Т.М/. Стеепе апа РОМ.
МУціїв, "Ргоїесіїме СтоиМрз іп Огдапіс Зупіпевів", Зга єд., донп УМіІеу б 5опв, 1999.
Термін "препарат" або "дозований лікарський засіб" включає як тверді, так і рідкі композиції активної сполуки, причому фахівець повинен враховувати, що активний інгредієнт може існувати у вигляді різних препаратів залежно від бажаної дози і фармакокінетичних параметрів.
Термін "допоміжна речовина" тут стосується сполуки, використовуваної для виготовлення фармацевтичної композиції, що є в цілому безпечною, нетоксичною, яка не є небажаною ні біологічно, ні в іншому значенні, і включає допоміжні речовини, прийнятні як для ветеринарного використання, так і для фармацевтичного використання в препаратах, призначених для лікування людей.
Термін "кристалічний" стосується ситуації, коли твердий зразок 5р-4 або Рр-4 має кристалічні характеристики, визначені шляхом рентгенівської порошкової дифракції або монокристальної рентгенівської методики.
Термін "кристалоподібний" стосується ситуації, коли твердий зразок бр-4 або Нр-4 має кристалічні характеристики, визначені одним зі способів, наприклад візуально або за допомогою оптичної або поляризаційної мікроскопії але не має кристалічних характеристик при використанні інших засобів, наприклад рентгенівської порошкової дифракції. Способи візуального визначення ступеня кристалізації твердого зразка візуально або за допомогою оптичної або поляризаційної мікроскопії описані в патентах США «6955» і «776», обидва з яких включені в даний документ за допомогою посилання. Твердий зразок бр-4 або Вр-4, що є "кристалоподібним" може бути кристалічним за певних умов, але ставати некристалічним при інших умовах.
Термін "аморфний" стосується ситуації, коли твердий зразок бр-4 або Вр-4 не є ані кристалічним, ані кристалоподібним.
Варіанти втілення
Перший варіант втілення направлений на сполуку, представлену формулою 4: (в) у МН о | А (в)
У. / Ку о о) я іх ОРи я но т 4 де Р" являє собою хіральний атом фосфору. Внаслідок наявності хірального атома фосфору сполука, представлена формулою 4, включає два діастереомери, позначувані як Вр-4 і
Зр-4. Сполука, представлена формулою 4, також може бути частиною сольвату, гідрату або змішаного сольвату/гідрату. Сольват позначають як 4-п5, в той час як гідрат позначають як 4тнНоО, де 5 являє собою структурний розчинник, п коливається на цілочислову або дробову кількість від приблизно 0 до приблизно 3, а т коливається на цілочислову або дробову кількість від приблизно 0 до приблизно 5. Нарешті, сполука, представлена формулою 4, може існувати не у вигляді сольвату або гідрату, а містити певну кількість адсорбованого розчинника (5) або води. В такому випадку кількість 5 або води може коливатися від приблизно 0 мас. 95 до приблизно 10 мас. 95 від маси сполуки, представленої формулою 4. Сполука представлена формулою 4, і її сольвати і гідрати є кристалічними, кристалоподібними або аморфними.
Другий варіант втілення направлений на сполуку, представлену формулою Вр-4: (в) й МН о Е | А о М в)
У- / (в) о НМР о іх РпО її но 000
Зр-4
Сполука, представлена формулою Рр-4, також може бути частиною сольвату, гідрату або змішаного сольвату/гідрату. Сольват позначають як Рр-4-п5, в той час як гідрат позначають як
Зр-4тН2О, де 5 являє собою структурний розчинник, п коливається на цілочислову або дробову кількість від приблизно 0 до приблизно 3, а т коливається на цілочислову або дробову кількість від приблизно 0 до приблизно 5. Нарешті, сполука представлена формулою Рр-4, може існувати не у вигляді сольвату, гідрату або змішаного сольвату/гідрату, а містити певну кількість адсорбованого розчинника (5), води або як 5, так і води. В такому випадку кількість 5 або води може коливатися від приблизно 0 мас. до приблизно 10 мас.9о від маси сполуки, представленої формулою Нр-4. Сполука представлена формулою ВРр-4, і її сольвати і гідрати є кристалічними, кристалоподібними або аморфними.
Перший аспект другого варіанта втілення направлений на кристалічний Вр-4.
Другий аспект другого варіанта втілення направлений на кристалічний р-4, що характеризується ХАРО 28-відбиття (7) при приблизно: 6,6, 7,1, 9,0, 11,6, 17,9, 20,7, 241, 244 і 26,2.
Третій аспект другого варіанта втілення направлений на кристалічний Рр-4, що характеризується ХАРО 28-відбиття (7) при приблизно: 6,6, 7,1, 9.0, 11,0, 11.6, 12.0, 16.0, 17.9, 19.6, 20.7, 21.0, 21.7, 21.9, 22.2, 23.1, 24.1, 24.4, 26.1, 27.3, 27.7 і 28.2.
Четвертий аспект другого варіанта втілення направлений на кристалічний Рр-4, що характеризується ХАРО-дифрактограмою, яка практично збігається з продемонстрованою на
Фіг. 2.
П'ятий аспект другого варіанта втілення направлений на Рр-4, що характеризується наступними Фур'є-ІЧ-піками (см"): 1742, 1713, 1679, 1460, 1377, 1259, 1157 і 1079.
Шостий аспект другого варіанта втілення направлений на кристалічний Рр-4, що характеризується Фур'є-ІЧ-спектром, що практично збігається з продемонстрованим на Фіг. 15.
Сьомий аспект другого варіанта втілення направлений на практично чистий Рр-4.
Восьмий аспект другого варіанта втілення направлений на практично чистий кристалічний
Вр-4.
Дев'ятий аспект другого варіанта втілення направлений на практично чистий аморфний Вр- 4.
Третій варіант втілення направлений на сполуку, представлену формулою ор-4:
(в) й МН 0007 | А (в)
У- Ге) М (в) с НМ о о
М"
РпО й; - но т
Зр-4
Сполука, представлена формулою бр-4, також може бути частиною сольвату, гідрату або змішаного сольвату/гідрату. Сольват позначають як бр-4-п5, в той час як гідрат позначають, как
Зр-4тН2О, де 5 являє собою структурний розчинник, п коливається на цілочислову або дробову кількість від приблизно 0 до приблизно 3, а т коливається на цілочислову або дробову кількість від приблизно 0 до приблизно 5. Нарешті, сполука представлена формулою 5р-4, може існувати не у вигляді сольвату або гідрату, а містити певну кількість адсорбованого розчинника (5) або води. В такому випадку кількість 5 або води може коливатися від приблизно 0 мас. 95 до приблизно 10 мас. 95 від маси сполуки, представленої формулою 5р-4. Сполука представлена формулою 5р-4, і її сольвати і гідрати є кристалічними, кристалоподібними або аморфними.
Перший аспект третього варіанта втілення направлений на кристалічний 5р-4.
Другий аспект третього варіанта втілення направлений на моноклинний кристалічний Ор-4, який має кращі наступні параметри елементарної комірки: а 12,88 А, Б «6,17 А, с -17,73А,а вд -92,057.
Третій аспект третього варіанта втілення направлений на моноклинний кристалічний Ор-4, який має кращі наступні параметри елементарної комірки: а 20,09 А, р «6,10 А, с «23,01А, а В 112,29".
Четвертий аспект третього варіанта втілення направлений на моноклинний кристалічний Ор- 4, який має кращі наступні параметри елементарної комірки: а 12,83 А, 6 «6,15 А, с -17,63А,а
В 91,75".
П'ятий аспект третього варіанта втілення направлений на моноклинний кристалічний Ор-4, який має кращі наступні параметри елементарної комірки: а 12,93 А, Б «6,18 А, с -18,01А,а р -96,40".
Шостий аспект третього варіанта втілення направлений на кристалічний Зр-4, який характеризується ХАРО 29-відбиття (") при приблизно: 5,2, 7,5, 9,6, 16,7, 18,5, 22,2.
Сьомий аспект третього варіанта втілення направлений на кристалічний Зр-4, який характеризується ХВРО 29-відбиття (7) при приблизно: 5,0, 7,3, 9,4 і 18,1.
Восьмий аспект третього варіанта втілення направлений на кристалічний р-4, який характеризується ХВАРО 29-відбиття (7) при приблизно: 4,9, 6,9, 9,8, 19,8, 20,6, 24,7 і 26,1.
Зо Дев'ятий аспект третього варіанта втілення направлений на кристалічний Збр-4, який характеризується ХАРО 29-відбиття (7) при приблизно: 6,9, 9,8, 19,7, 20,6 і 24,6.
Дев'ятий аспект третього варіанта втілення направлений на кристалічний Збр-4, який характеризується ХВРО 29-відбиття (7) при приблизно: 5,0, 6,8, 19,9, 20,6, 20,9 і 24,9.
Десятий аспект третього варіанта втілення направлений на кристалічний бр-4, який характеризується ХАРО 29-відбиття (") при приблизно: 5,2, 6,6, 7,1, 15,7,19,1125,0.
Одинадцятий аспект третього варіанта втілення направлений на кристалічний Ор-4, який характеризується ХВАРО 29-відбиття (7) при приблизно: 6,1, 8,2, 10,4, 12,7, 17,2, 17,7, 18,0, 18,8, 19,4, 19,8, 20,1, 20,8,21,8123,3.
Дванадцятий аспект третього варіанта втілення направлений на кристалічний Ор-4, який характеризується ХАРО-дифрактограмою, що практично збігається з продемонстрованою на будь-якій із Фіг. З, Фіг. 4, Фіг. 5, Фіг. 6, Фіг. 7, Фіг. 8 і Фіг. 21.
Тринадцятий аспект третього варіанта втілення направлений на 5р-4, який характеризується наступними Фур'є-ІЧ-піками (см) при приблизно: 1743, 1713, 1688, 1454, 1378, 1208 і 1082.
Чотирнадцятий аспект третього варіанта втілення направлений на кристалічний 5р-4, який характеризується Фур'є-ІЧ-спектром, що практично збігається з продемонстрованим на фіг. 7.
П'ятнадцятий аспект третього варіанта втілення направлений на практично чистий Ор-4.
Шістнадцятий аспект третього варіанта втілення направлений на практично чистий кристалічний Ор-4.
Сімнадцятий аспект третього варіанта втілення направлений на практично чистий аморфний 5р-4.
Дозування, введення і застосування
Четвертий варіант втілення направлений на композицію для лікування і/або профілактики будь-якого вірусного агента за допомогою будь-якої із сполук 4, Рр-4 або 5р-4. Можливі вірусні агенти включають вірус гепатиту С, вірус гепатиту В, вірус гепатиту А, вірус Західного Нілу, вірус жовтої лихоманки, вірус денге, риновірус, поліовірус, вірус діареї великої рогатої худоби, вірус японського енцефаліту або віруси, що належать до груп пестивірусів, гепацивірусів або флавівірусів, але не обмежуються ними.
Аспект цього варіанта втілення направлений на композицію для лікування будь-якого із описаних тут вірусних агентів, причому зазначена композиція включає фармацевтично прийнятне середовище, вибране з допоміжної речовини, носія, розріджувача і еквівалентного середовища і будь-якої із сполук 4, Рр-4 або 5р-4, включаючи їх гідрати, сольвати і будь-які кристалічні форми кожної із сполук 4, Рр-4 або 5р-4, або їх гідратів і сольватів.
Сполуки 4, Вр-4 або 5р-4 можна незалежно одна від одної складати у вигляді різноманітних препаратів для перорального введення і носіїв. Пероральне введення може бути у формі таблеток, таблеток з оболонкою, твердих і м'яких желатинових капсул, розчинів, емульсій, сиропів або суспензій. Сполуки 4, Рр-4 або 5р-4 ефективні при введенні у вигляді супозиторіїв, серед інших шляхів введення. Найбільш зручним шляхом введення загалом є пероральний при застосовуванні відповідної схеми щоденного прийому, яку можна коректувати згідно зі ступенем тяжкості захворювання і реакцією пацієнта на противірусні лікарські засоби.
Сполуки 4, Рр-4 або 5р-4 разом з одним або більшою кількістю придатних допоміжних речовин, носіїв або розріджувачів можна складати у вигляді фармацевтичних композицій і лікарських форм. Фармацевтичні композиції і дозовані лікарські форми можуть складатися зі стандартних інгредієнтів у стандартних пропорціях, включати або не включати додаткові активні сполуки; дозовані лікарські форми можуть містити будь-яку підходящу ефективну кількість активного інгредієнта, порівнянну з передбачуваним використовуваним діапазоном щоденної дози. Фармацевтичні композиції можна застосовувати у вигляді твердих речовин, наприклад таблеток або капсул, напіврідких препаратів, порошків, композицій з уповільненим
Зо вивільненням або у вигляді рідин, наприклад суспензій, емульсій або капсул для перорального застосування; або у формі супозиторіїв для ректального або вагінального введення. Типовий препарат містить від приблизно 5 95 до приблизно 95 95 активної сполуки або сполук (мас./мабс.).
Сполуки 4, Рр-4 або бр-4 можна вводити в чистому вигляді, однак загалом їх слід вводити в суміші з однією або більшою кількістю придатних фармацевтичних допоміжних речовин, розріджувачів або носіїв, обраних відповідно до передбачуваного шляху введення і відповідно до стандартної фармацевтичної практики.
Тверді форми препаратів включають, наприклад, порошки, таблетки, пігулки, капсули, супозиторії і гранули, що диспергуються. Твердий носій може являти собою одну або декілька речовин, які також можуть діяти як розріджувачі, смакові агенти, солюбілізатори, змащуючі речовини, зв'язувальні речовини, консерванти, розпушувачі для таблеток або капсулюючий матеріал. У порошках носій звичайно являє собою тонко подрібнену тверду речовину, яка знаходиться в суміші з тонко подрібненим активним компонентом. У таблетках активний компонент звичайно змішують із носієм, що має необхідну сполучну ємність у відповідних пропорціях, і пресують у таблетки бажаної форми і розміру. Придатні носії включають карбонат магнію, стеарат магнію, тальк, цукор, лактозу, пектин, декстрин, крохмаль, желатин, трагакантову камедь, метилцелюлозу, натрій-карбоксиметилцелюлозу, легкоплавкий віск, масло какао і т. ін., але не обмежуються ними Тверді форми препаратів можуть містити, на додаток до активного компонента, барвники, смакоароматичні добавки, стабілізатори, буфери, штучні й натуральні підсолоджувачі, розпушувачі, загусники, солюбілізатори і т. ін. Приклади твердих композицій наведені в ЕР 0524579; 5 2002/0142050; 05 2004/0224917; 05 2005/0048116; 005 2005/0058710; 005 2006/0034937; 05 2006/0057196; 05 2006/0188570; 05 2007/0026073; 005 2007/0059360; 005 2007/0077295; 05 2007/0099902; 005 2008/0014228; 05 6 267985; 05 6 294 192; 005 6 383 471; 05 6 395 300; 005 6 569463; 05 6 635 278; 056 645 528; 005 6 923 988; 05 6932983; 05 7 060 294; і 005 7462 608, кожний з яких включений за допомогою посилання.
Рідкі композиції, включаючи емульсії, сиропи, еліксири і водні суспензії, також підходять для перорального введення. Вони включають тверді форми препаратів, які призначені для перетворення в рідкі форми препаратів незадовго до застосування. Приклади рідких композицій наведені в патентах США МоМо 3994974; 5695784; і 6977257. Емульсії можуть бути приготовлені 60 в розчинах, наприклад, водних розчинах пропіленгліколю, або можуть містити емульгатори,
наприклад, лецитин, сорбітанмоноолеат або гуміарабік. Водні суспензії можна одержати шляхом диспергування тонкоподрібненого активного компонента у воді із в'язким матеріалом, наприклад натуральними або синтетичними камедями, смолами, метилцелюлозою, натрій- карбоксиметилцелюлозою і іншими широко відомими суспендуючими агентами.
Сполуки 4, Вр-4 або 5р-4 можна незалежно одна від одної складати для введення у вигляді супозиторіїв. Спочатку плавлять легкоплавкий віск, наприклад суміш гліцеридів жирних кислот або масло какао, і гомогенно диспергують в ньому активний компонент, наприклад, шляхом перемішування. Потім розплавлену гомогенну суміш розливають у форми відповідного розміру, дозволяють їй охолонути і затвердіти.
Сполуки 4, Нр-4 або бр-4 можна незалежно одна від одної складати для вагінального введення. Вагінальні супозиторії, тампони, креми, гелі, пасти, піни або спреї, що містять на додаток до активного інгредієнта носії, відомі в даній галузі техніки як придатні. Деякі із цих композицій також можна використовувати в комбінації із презервативом зі сперміцидним агентом або без нього.
Підходящі композиції поряд з фармацевтичними носіями, розріджувачами і допоміжними речовинами описані в роботі Ветіпдіоп: Те 5сієпсе апа Ргасіїсе ої Рнаптасу 1995, єдіїєд бу
ЕМ. Мапіп, Маск Рибріїзпіпуд Сотрапу, 191 єдййоп, Еазіоп, Реппзуїмапіа, включеній в даний документ за допомогою посилання. Фахівець в галузі композицій може модифікувати композиції в межах ідеї специфікації для забезпечення ряду композицій для конкретного шляху введення без розрахунку композицій, що містять сполуки, що розглядаються тут як нестабільні або здатні втратити терапевтичну активність.
Крім того, очищені сполуки 4, Нр-4 або 5р-4 можна незалежно одна від одної складати в комбінації з ліпосомами або міцелами. У відношенні ліпосом мається на увазі, що очищені сполуки можна складати згідно з описом у патентах США МоМо 4797285; 5013556; 5077056; 5077057; 5154930; 5192549; 5213804; 5225212; 5277914; 5316771; 5376380; 5549910; 5567434; 5736155; 5827533; 5882679; 5891468; 6060080; 6132763; 6143321; 6180134; 6200598; 6214375; 6224903; 6296870; 6653455; 6680068; 6726925; 7060689; і 7070801, кожний з яких включений за допомогою посилання. У відношенні міцел мається на увазі, що очищені сполуки можна складати згідно з описом у патентах США МоМо 5145684 і 5091188, які включені за допомогою
Зо посилання.
П'ятий варіант втілення направлений на використання будь-якої із сполук 4, Рр-4 або 5р-4 у виробництві медикаменту для лікування будь-якого стану, що є результатом інфекції будь-яким із наступних вірусних агентів: вірусом гепатиту С, вірусом Західного Нілу, вірусом жовтої лихоманки, вірусом денге, риновірусом, поліовірусом, вірусом гепатиту А, вірусом діареї великої рогатої худоби і вірусом японського енцефаліту.
Термін "медикамент" означає речовину, використовувану в рамках способу лікування і/або профілактики суб'єкта що має потребу в цьому, причому зазначена речовина включає композицію, сполуку, лікарську форму і т. ін., що містять будь-яку із сполук 4, Рр-4 або бр-4, але не обмежується ними. Мається на увазі використання будь-якої із сполук 4, Рр-4 або 5р-4 у виробництві медикаменту для лікування будь-якого із противірусних станів, описаних тут, окремо або в комбінації із ще однією сполукою, описаною тут. Медикамент включає будь-яку з композицій, що розглядаються в рамках четвертого варіанта втілення, описаного тут, але не обмежується ними.
Шостий варіант втілення направлений на спосіб лікування і/або профілактики суб'єкта, що має потребу в цьому, причому зазначений спосіб включає введення терапевтично ефективної кількості кожної із сполук 4, Рр-4 або бр-4 суб'єктові.
Припускають, що суб'єкт, який має потребу в цьому, є суб'єктом, у якого має місце будь-який стан, що є результатом інфекції будь-яким із вірусних агентів, описаних тут, який включає вірус гепатиту С, вірус Західного Нілу, вірус жовтої лихоманки, вірус денге, риновірус, поліовірус, вірус гепатиту А, вірус діареї великої рогатої худоби або вірус японського енцефаліту, віруси
МПаміміїйдає або пестивіруси, або гепацивіруси або вірусний агент, що викликає симптоми, еквівалентні або порівнянні з кожним із перерахованих вище вірусів, але не обмежується ними.
Термін "суб'єкт" означає ссавця, що включає велику рогату худобу, свиней, овець, курчат, індичку, буйвола, ламу, страуса, собак, кішок і людину, але не обмежуваного ними, причому в кращому випадку суб'єкт є людиною. Мається на увазі, що спосіб лікування суб'єкта згідно з дев'ятим варіантом втілення може включати використання будь-якої із сполук, що розглядаються тут, окремо або в комбінації із ще однією сполукою, описаною тут.
Термін "терапевтично ефективна кількість" тут означає кількість, необхідну для зниження симптомів захворювання у особи. Дозу необхідно коректувати згідно з індивідуальними 60 вимогами у кожному конкретному випадку. Дозування може мінятися в широких межах залежно від різних факторів, наприклад, тяжкості захворювання, що підлягає лікуванню, віку і загального стану здоров'я пацієнта, інших медикаментів, за допомогою яких здійснюють лікування пацієнта, шляху і форми введення, а також від віддання переваги лікарем і від досвіду лікаря. Для перорального введення щоденне дозування між приблизно 0,001 г і приблизно 10 г, включаючи всі значення, що перебувають між цими величинами, наприклад, 0,001, 0,0025, 0,005, 0,0075, 0,01, 0,025, 0,050, 0,075, 0,1,0,125,0,150,0,175,02,0,25,0,5,0,75,1,1,5,2,2,5,3,3,5,4,4,5, 5, 5,5, 6, 6,5, 7, 7,5, 8, 8,5, 9, і 9,5, на добу повинно відповідати мототерапії і/або комбінованій терапії. Конкретне щоденне дозування знаходиться в діапазоні між приблизно 0,01 г і приблизно 1 г на добу, включаючи всі значення збільшення на 0,01 г (тобто 10 мг) між ними, причому краще щоденне дозування знаходиться між приблизно 0,01 г і приблизно 0,8 г на добу, більш краще між приблизно 0,01 г і приблизно 0,6 г на добу, і найкраще між приблизно 0,01 гі приблизно 0,25 г на добу, кожне з яких включає всі значення збільшення на 0,01 г між ними.
Загалом лікування починають великою початковою "ударною дозою" для швидкого зниження або усунення вірусу, з наступним зниженням дози до рівня, достатнього для запобігання рецидиву захворювання. Фахівець із лікування захворювань, описаних тут, здатний без зайвих експериментів, покладаючись на свої знання, досвід і опис у даній заявці, встановити терапевтично ефективну кількість сполуки, описаної тут, для заданого захворювання і пацієнта.
Терапевтичну ефективність можна встановити на основі тестів функції печінки, включаючи рівні білка, наприклад, білків сироватки (наприклад, альбуміну, факторів згортання, лужної фосфатази, амінотрансфераз (наприклад, аланінтрансамінази, аспартаттрансамінази), 5'- нуклеозидази, у-глутамінілтранспептидази і т. д.), синтезу білірубіну, синтезу холестерину і синтезу жовчних кислот, але не обмежуючись ними; функції метаболізму печінки, включаючи метаболізм вуглеводів, амінокислот і аміаку, але не обмежуючись ними. Як альтернативу терапевтичну ефективність можна відслідковувати, вимірюючи РНК ВГС. Результати цих тестів дадуть можливість оптимізації дози.
Перший аспект шостого варіанта втілення направлений на спосіб лікування і/або профілактики суб'єкта, що має потребу в цьому, причому зазначений спосіб включає введення суб'єктові терапевтично ефективної кількості сполуки, представленої будь-якою із сполук 4, Нр-4 або бр-4 і терапевтично ефективної кількості ще одного противірусного агента, причому
Зо введення є одночасним або альтернативним. Необхідно розуміти, що час між альтернативним введенням може коливатися в межах 1-24 годин, включаючи будь-який піддіапазон, що знаходиться між цими значеннями, включаючи 2, 3, 4, 5,6, 7,8,9, 10,11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 123 години.
Приклади "ще одного противірусного агента" включають: інгібітори протеази М5З3 ВГС (див.
ЕР 1881001, О05 2003187018, О5 2005267018, МО 2003006490, МО 200364456, МО 2004094452,
МО 2005028502, МО 2005037214, МО 2005095403, МО 2007014920, МО 2007014921, МО 2007014922, МО 2007014925, МО 2007014926, МО 2007015824, МО 2008010921 ії МО 20080109211; інгібітори М55В ВГС Ідив. 5 2004229840, 05 2005154056, 05 2005-98125, 05 20060194749, 05 20060241064, 05 20060293306, 05 2006040890, 05 2006040927, 05 2006166964, 005 2007275947, 005 6784166, О0520072759300, МО 2002057287, МО 2002057425,
МО 2003010141, МО 2003037895, МО 2003105770, МО 2004000858, МО 2004002940, МО 2004002944, МО 2004002977, МО 2004003138, МО 2004041201, МО 2004065367, МО 2004096210, УМО 2005021568, УМО 2005103045, МО 2005123087, МО 2006012078, МО 2006020082, УУО 2006065335, МО 2006065590, УУО 2006093801, МО 200702602, МО 2007039142, МО 2007039145, МО 2007076034, М/О 2007088148, МО 2007092000 і
М020070952691; інгібітори М54 ВГС Ідив. МО 2005067900 і М/О 20070705561; інгібітори М5ба
ВГС див. О5 2006276511, МО 2006035061, МО 2006100310, МО 2006120251 і МО 20061202521; агоністи ТоїІ-подібного рецептора див. УМО 20070939011; і інші інгібітори |див. М/О 2000006529,
МО 2003101993, МО 2004009020, МО 2004014313, МО 2004014852 і МО 20040355711, і сполуки, описані в патентній заявці США Мо 12/053,015, поданій 21 березня 2008 року (005 2010/0016251) (зміст якої включений за допомогою посилання), інтерферон-а, інтерферон-р,
ПЕГильований інтерферон-а, рибавірин, левовірин, вірамідин, інший нуклеозидний інгібітор полімерази ВГС, ненуклеозидний інгібітор полімерази ВГС, інгібітор протеази ВГС, інгібітор хелікази ВГС або інгібітор злиття ВГС, але не обмежуються ними.
Якщо будь-яку із сполук 4, Рр-4 або 5р-4 вводять у комбінації із ще одним противірусним агентом, активність може бути збільшена в порівнянні з початковою сполукою. Якщо лікування являє собою комбіновану терапію, таке введення може бути одночасним або послідовним відносно введення похідних нуклеозиду. "Одночасне введення" тут, таким чином, включає введення агентів у той самий час або в різний час. Введення двох або більше агентів у той 60 самий час може досягатися за рахунок єдиної композиції, що містить два або більше активних інгредієнтів або за рахунок практично одночасного введення двох або більше лікарських форм із одиночним активним агентом.
Необхідно розуміти, що посилання, наведені тут для лікування, поширюються як на профілактику, так і на лікування існуючих станів. Крім того, термін "лікування" інфекції ВГС тут також включає лікування або профілактику захворювання або стану, асоційованих з інфекцією
ВГС або опосередкованих нею, або їх клінічних симптомів.
Одержання
Сьомий варіант втілення направлений на спосіб виготовлення будь-якої із сполук 4, Рр-4 або
Бр-4, що включає: а) реакцію ізопропілаланату, А, ди-І (43-фенілфосфату, В, 2'-дезокси-2'-фтор-2/-
С-метилуридину, 3, і основи, з метою одержання першої суміші, яка включає щонайменше один із Єр-4 і Рр-4 (в)
МН
МНН, оси | А ів-р-о 0о000СМ о
АК | но о о Го но т
А в З де Х являє собою основу, сполучену з кислотою, п дорівнює 0 або 1, а б являє собою групу, що виходить; Б) реакцію першої суміші із захисною сполукою, що дозволяє одержати другу суміш, яка включає щонайменше один із захищеного бр-4 і захищеного Вр-4; і с) необов'язковий вплив на другу суміш шляхом кристалізації, хроматографії або екстракції з метою одержання 4, 5р-4 або Вр-4.
У першому аспекті сьомого варіанта втілення ізопропілаланату є присутнім у вигляді солі соляної кислоти, краще практично безводної.
У другому аспекті сьомого варіанта втілення основа являє собою М-метилімідазол.
У третьому аспекті сьомого варіанта втілення молярне співвідношення А:В:З дорівнює приблизно 1,6:1,3:1.
У четвертому аспекті сьомого варіанта втілення захисна сполука являє собою І бутилдиметилсилілхлорид.
Восьмий варіант втілення направлений на спосіб виготовлення 5р-4 або Рр-4, що включає: а) реакцію ізопропілаланату, А, ди-І Сі-фенілфосфату, В, 2'-дезокси-2'-фтор-2"-С-метилуридину, 3, і основи, з метою одержання першої суміші, що включає щонайменше один із 5р-4 і ВНр-4 (в)
МН
МНН, оси | А ів-р-о 0о000СМ о
АЖ | но о о Го но ж
А в З де Х являє собою основу, сполучену з кислотою, п дорівнює 0 або 1, а б являє собою
Зо групу, що виходить; і Б) необов'язковий вплив на другу суміш шляхом кристалізації, хроматографії або екстракції з метою одержання очищених 5бр-4 або Вр-4.
Перший аспект восьмого варіанта втілення одержання Вр-4, крім того, включає очищення другої суміші або очищеного Нр-4 шляхом розчинення або суспендування другої суміші або суміші очищеного Вр-4 у розчиннику; з наступним необов'язковми запалюванням кристалічним
Вр-4; і внесення відповідного антирозчинника для одержання кристалічного Вр-4.
Другий аспект восьмого варіанта втілення одержання 5р-4, крім того, включає очищення другої суміші або очищеного бр-4 шляхом й) розчинення або суспендування другої суміші або очищеного бр-4 у розчиннику з наступним запалюванням кристалічним бр-4 при приблизно кімнатній температурі; збір першої твердої речовини, більшу частину якої складає Ор-4; розчинення першої твердої речовини в розчиннику при температурі його переганяння; і охолодження або внесення антирозчинника для одержання другої твердої речовини.
Третій аспект восьмого варіанта втілення одержання 5р-4, крім того, включає подальше очищення 5р-4 шляхом са) розчинення або суспендування другої суміші або суміші очищеного
Зр-4 у першому розчиннику з наступним внесенням антирозчинника для одержання першої композиції, у якій залишковий розчинник/антирозчинник видаляють декантацією, одержуючи залишок; обробку залишку розчином, що містить перший розчинник і антирозчинник для одержання другої композиції, що дозволяє при зниженні тиску одержати першу тверду речовину; розчинення або суспендування першої твердої речовини за допомогою другого розчинника з метою одержання третьої композиції; внесення запалювальних кристалів Ор-4 у третю композицію; збір другої твердої речовини; розчинення або суспендування другої твердої речовини в третьому розчиннику, необов'язково нагрітому до температури переганяння третього розчинника, для одержання четвертої композиції і, при необхідності, охолодження четвертої композиції з метою одержання третьої твердої речовини, що включає 5р-4, яку збирають фільтрацією.
У четвертому аспекті восьмого варіанта втілення одержання Зр-4, Ор-4 піддають подальшому очищенню другою сумішшю або очищеного 5р-4 шляхом й) внесення силікагелю в другу суміш або очищений 5р-4 з наступним випарюванням розчинника з метою одержання сухої пасти; перемішування сухої суспензії в першій комбінації розчинника/антирозчинника з метою одержання першої вологої пасти; декантації першої комбінації розчинника/антирозчинника з першої вологої пасти з метою одержання другої вологої пасти і першої композиції; додавання другої комбінації розчинника/"антирозчинника до другої вологої пасти з наступним перемішуванням; декантації другої комбінації розчинника/антирозчинника із другої вологої пасти з метою одержання третьої вологої пасти і другої композиції; необов'язкового повторення етапів 4)-й) відносно третьої вологої пасти або додаткових вологих паст; випарювання розчинника із другої композиції і, необов'язково, з будь-якої додаткової композиції, одержаної в ході необов'язкового етапу ї) з метою одержання першої твердої речовини; розчинення або суспендування першої твердої речовини в розчині, що містить третій
Зо розчинник і, необов'язково, четвертий розчинник, з метою одержання третьої композиції; необов'язкового внесення запалювальних кристалів 5р-4 у третю композицію; одержання другої твердої речовини, що включає 5р-4, із третьої композиції; і необов'язкової перекристалізації другої твердої речовини з використанням третього розчинника з метою одержання третьої твердої речовини, що включає Ор-4.
Фахівець повинен враховувати, що сполуки можна розділяти шляхом традиційної екстракції, традиційної кристалізації або традиційних хроматографічних методик. Традиційні хроматографічні методики включають хроматографію на силікагелі (використовуючи, наприклад, 3-5 95 метанол в ДХМ або 4-6 95 ізопропанол у ДХМ) з метою одержання підвищених рівнів одного ізомеру (50-100 95) і його подальшої кристалізації, але не обмежуються нею. Як альтернативу можна використовувати обернено-фазову хроматографію (використовуючи, наприклад, 1-30 96 ацетонітрил-водну рухливу фазу). Крім того, сполуки можна виділяти за допомогою надкритичної рідинної хроматографії (НРХ) з диоксидом вуглецю як основним розчинником і спиртами, наприклад метанолом, як модифікатором, краще використовуючи підходящі хіральні середовища, наприклад, Юаїсє! СПігаграск ІА. Як альтернативу можна застосувати хроматографію на псевдорухливому шарі, використовуючи підходящі хіральні середовища, наприклад, Юаїсє! СНігаїраск ІА, ї суміш розчинників, наприклад гексан/ізопропанол, або одиночні розчинники, наприклад, етилацетат.
Дев'ятий варіант втілення направлений на спосіб виготовлення 5р-4, що включає: а) реакцію ізопропілаланілфосфорамідату з 3'-О-захищеним або незахищеним З і основним реагентом з метою одержання композиції, що включає захищений або незахищений бр-4.
ва н ОРІ з й о : іх разіс теаде Основний реагент р Мо --нНн-яя їсзкЗо--- 8-4 00 гр
Но
Го (ргоїесів3і (захищений або незахищений) тіхїшШте Си міш
Зіазіегеот дідстереомерів де ізопропілаланілфосфорамідат складається із суміші діастереомерів, представлених наступними структурами: о о ! Ї
РОМА Р. іс У ус М ОР
ОРп МНАїа-іРг (о: с де співвідношення С:С" становить приблизно 1:1.
У першому аспекті основний реагент являє собою І-бутилмагнійхлорид, а співвідношення
С:С' більше або дорівнює приблизно 1:1.
У другому аспекті основний реагент являє собою І-бутилмагнійхлорид, а співвідношення
С:С становить більше приблизно 11.1.
У третьому аспекті основний реагент являє собою і-бутилмагнійхлорид, а співвідношення
С:С" становить приблизно 1,5:1, приблизно 2,311, приблизно 4:1, приблизно 5,7:1, приблизно 9:1, приблизно 19:1, приблизно 32,31, приблизно 49:1 або приблизно 99:1.
У четвертому аспекті С" вибирають із 2,4-динітрофеноксиду, 4-нітрофеноксиду, 2- нітрофеноксиду, 2-хлор-4-нітрофеноксиду, 2,4-дихлорфеноксиду і пентафторфеноксиду, основний реагент являє собою І-бутилмагнійхлорид, а співвідношення С:С" становить більше приблизно 1,5:1, приблизно 2,3:1, приблизно 4:1, приблизно 5,7:1, приблизно 9:11, приблизно 19:11, приблизно 32,31, приблизно 49:1 або приблизно 99:1.
П'ятий аспект одержання 5р-4 включає: а) реакцію ізопропілаланілфосфорамідату (С) з 3-0- захищеним або незахищеним 3 і основним реагентом з метою одержання композиції, що включає захищений або незахищений бр-4 (в) (в) : | МН
КЕ з шия о М о, рей у НА - - - --ь-о миль
Я ОРІ М вної і саше 20 пе 70 пе
З с , де 7 являє собою захисну групу або атом водню; І С" являє собою групу, що виходить; і Б) необов'язкового впливу на одержаний захищений або незахищений 5р-4 шляхом хроматографії, екстракції або кристалізації з метою одержання очищеного захищеного або незахищеного Ор-4.
У підваріанті втілення ІС" являє собою тозилат, камфорсульфонат або арилоксид, заміщений щонайменше однією електроноакцепторною групою; більш краще, С" вибирають із 2,4-
Зо динітрофеноксиду, 4-нітрофеноксиду, 2-нітрофеноксиду, 2-хлор-4-нітрофеноксиду, -2,4- дихлорфеноксиду або пентафторфеноксиду. В іншому підваріанті втілення, якщо Зр-4 є захищеним, тобто 7 не є атомом водню, спосіб згідно з дев'ятим варіантом втілення направлений, крім того, на видалення захисної групи із захищеного 5р-4. В іншому підваріанті втілення реакцію здійснюють у полярному апротонному розчиннику, наприклад, в тетрагідрофурані або в іншому ефірному розчиннику, окремо або в комбінації один з одним, або з С2-С7 нітрилом, наприклад, ацетонітрилом.
Спосіб згідно з дев'ятим варіантом втілення, крім того, включає 1) реакцію (ГСЗР(ОХІ С)», де
ГО, незалежно від С", являє собою групу, що виходить, з (ї) ізопропілаланатом і першою основою з метою одержання /(ГСЗ)Р(ОХІ С)(МНАЇа-Р/), з наступною реакцією (ГОЗР(ОХГ СХ (МНАа- РІ) з фенолом і другою основою з метою одержання суміші, що включає С і С (і) фенолом і першою основою з метою одержання (ІС3)РІОХІГ СХОРИІ), з наступною реакцією (С)ЗР(ІОХІ СХОРІ) з ізопропілаланатом і другою основою з метою одержання суміші, що включає С і С" або (ії) об'єднаними ізопропілаланатом, фенолом і щонайменше однією основою з метою одержання суміші, що включає С і с"; або 2) реакцію (РИОР(ОХДІ С)2, де! С являє собою групу, що виходить, з (ї) ізопропілаланатом і першою основою з метою одержання (РПОР(ОХГСХМНАїа-іРі), з наступною реакцією (РПО)Р(ОХГСХМНАїа-Рі) з попередником відхідної групи (І СИН) і другою основою з метою одержання суміші, що включає Сі с" о о
І Ї
Це ХУ "МНАа-іРг й с рак ОРНІ
ОРп МНАїа-іРг (о: с і впливу на суміш шляхом хроматографії або кристалізації суміші з метою одержання С. В аспекті дев'ятого варіанта втілення ізопропілаланат є присутнім у вигляді солі соляної кислоти, краще практично безводної.
Десятий варіант втілення направлений на спосіб виготовлення Нр-4, що включає: а) реакцію ізопропілаланілфосфорамідату з 3--О-захищеним або незахищеним З і основним реагентом з метою одержання композиції, що включає захищений або незахищений Нр-4 а Н ОРН
З в а : іх равіс теаде Ссновний реагент
З Юо -НННОЯпЮНнН- Я Зр-4 3000 о (захищений або о (ргоїество незахищений) тіхіште сСхиміш діасіетомт дідстереомерів , де ізопропілаланілфосфорамідат складається із суміші діастереомерів, представлених наступними структурами: о о
Ї Ї рей Ж ИМНАа-іРгО 7 с рак ОРІ
ОРп МНАїа-іРг (о: с де співвідношення С"С становить приблизно 1:1.
У першому аспекті основний реагент являє собою І-бутилмагнійхлорид, а співвідношення
С"С більше або дорівнює приблизно 1:1.
У другому аспекті основний реагент являє собою І-бутилмагнійхлорид, а співвідношення
С"С становить більше приблизно 1:1.
Зо У третьому аспекті основний реагент являє собою іІ-бутилмагнійхлорид, а співвідношення
С"С більше приблизно 1,5:1, приблизно 2,3:1, приблизно 4:1, приблизно 5,7:1, приблизно 9:1, приблизно 19:1, приблизно 32,31, приблизно 49:1 або приблизно 99:1.
У четвертому аспекті С" являє собою р-нітрофеноксид, основний реагент являє собою І1- бутилмагнійхлорид, а співвідношення С"С більше приблизно 1,5:1, приблизно 2,3:1, приблизно 4:11, приблизно 5,71, приблизно 9:1, приблизно 19:1, приблизно 32,3:1, приблизно 49:1 або приблизно 99:1.
П'ятий аспект одержання Нр-4 включає: а) реакцію ізопропілаланілфосфорамідату (С) з 3'-
О-захищеним або незахищеним З і основним реагентом з метою одержання композиції, що включає захищений або незахищений Нр-4
(в) (в) о МН
МН о В | А
А ЇЇ у ; (в) М (в)
Я МНАа-іРг М РпО ВИК
Се 20 пе 70 т
З с , де 7 являє собою захисну групу або атом водню; І С" являє собою групу, що виходить; і Б) необов'язкового впливу на одержаний захищений або незахищений Нр-4 шляхом хроматографії, екстракції або кристалізації з метою одержання очищеного захищеного або незахищеного Вр-4.
У підваріанті втілення ІС" являє собою тозилат, камфорсульфонат або арилоксид, заміщений щонайменше однією електроноакцепторною групою; більш краще, ІС" вибирають із р- нітрофеноксиду, 2,4-динітрофеноксиду і пентафторфеноксиду. В іншому підваріанті втілення, якщо Вр-4 є захищеним, тобто 7 не є атомом водню, спосіб згідно з дев'ятим варіантом втілення направлений, крім того, на видалення захисної групи із захищеного Вр-4. В іншому підваріанті втілення реакцію здійснюють у полярному апротонному розчиннику, наприклад, в тетрагідрофурані або в іншому ефірному розчиннику, окремо або в комбінації один з одним, або з С2-С7 нітрилом, наприклад, ацетонітрилом.
Спосіб згідно з десятим варіантом втілення, крім того, включає 1) реакцію (І СЗР(ОХІ С)», де
ГО, незалежно від С", являє собою групу, що виходить, з (ї) ізопропілаланатом і першою основою з метою одержання /(ІС3ЗР(ОХІГСХМНАЇа-Рі), з наступною реакцією (ГОЗР(ОХГ СХ (МНАа- РІ) з фенолом і другою основою з метою одержання суміші, що включає С і С" (її фенолом і першою основою з метою одержання (І1С3)Р(ІОХІ СХОРНІ), з наступною реакцією (С)ЗР(ІОХІ СХОРІ) з ізопропілаланатом і другою основою з метою одержання суміші, що включає С і С" або (ії) об'єднаними ізопропілаланатом, фенолом і щонайменше однією основою з метою одержання суміші, що включає С і С; або 2) реакцію (РИО)Р(ОХІ С)2, де І Су, незалежно від І Сх, являє собою групу, що виходить, з (ї) ізопропілаланатом і першою основою з метою одержання (РПНО)Р(ОХІ С)(МНАЇїа- Рі), з наступною реакцією (РИО)Р(ОХІ С)(МНАЇа- Рі) з попередником відхідної групи, і другою основою з метою одержання суміші, що включає Сі с, о в)
Ї Ї рей Ж ИМНАа-іРгО 7 с рак ОРІ
ОРп МНАїа-іРг (о: с і впливу на суміш шляхом хроматографії або кристалізації суміші з метою одержання С". В аспекті дев'ятого варіанта втілення ізопропілаланат є присутнім у вигляді солі соляної кислоти, краще практично безводної.
Зо Одинадцятий варіант втілення направлений на композицію, одержану в ході способу, згаданого в сьомому варіанті втілення, восьмому варіанті втілення, дев'ятому варіанті втілення або десятому варіанті втілення, а також у їх відповідних аспектах. Аспект одинадцятого варіанта втілення направлений на композицію, одержану згідно з одним із варіантів втілення, наведених нижче як приклад. Одержана в такий спосіб композиція може бути кристалічною, кристалоподібною, аморфною або являти собою комбінацію зазначеного.
Дванадцятий варіант втілення направлений на сполуку З
(в) -те о М МН тд
КУ 7 (в) 70 те
З де 7 являє собою захисну групу або атом водню, придатні для одержання Вр-4 або 5р-4.
Перший аспект дванадцятого варіанта втілення вибирають із сполуки, що має наступну структуру (в) шва о М МН я З
ИН в) 70 т
З
За: ---54(О0)СНСНС(О)СНз
Зр: 2--Щ(О)ОСНгРИ
Зс: 2-51(Ме)г2Ви
За: 7-Х РПгОБІ(РПгОН.
Тринадцятий варіант втілення направлений на сполуку, її сіль, гідрат, сольват або їх комбінацію, представлені наступними структурами о в)
І Ї
ЩІ й що Р..,
Ів М МНАЇїа-іРг ет ч ОРІ
ОР МНАа-іРг (о; с де І Сі являє собою групу, що виходить, придатну для одержання Рр-4 або бр-4.
У першому аспекті тринадцятого варіанта втілення іс" являє собою тозилат, камфорсульфонат, арилоксид або арилоксид, заміщений щонайменше однією електроноакцепторною групою.
У другому аспекті тринадцятого варіанта втілення І С" вибирають із 2,4-динітрофеноксиду, 4- нітрофеноксиду, 2-нітрофеноксиду, 2-хлор-4-нітрофеноксиду, 2,4-дихлорфеноксиду або пентафторфеноксиду.
У третьому аспекті тринадцятого варіанта втілення Си являє собою пентафторфеноксид або 4-нітрофеноксид.
Четвертий аспект тринадцятого варіанта втілення направлений на сполуку С, причому І С являє собою 2,4-динітрофеноксид, 4-нітрофеноксид, 2-нітрофеноксид, 2-хлор-4-нітрофеноксид, 2,4-дихлорфеноксид або пентафторфеноксид.
П'ятий аспект тринадцятого варіанта втілення направлений на сполуку С, причому І Сі являє собою 4-нітрофеноксид або пентафторфеноксид.
Шостий аспект тринадцятого варіанта втілення направлений на сполуку С, причому І С" являє собою 4-нітрофеноксид.
Сьомий аспект тринадцятого варіанта втілення направлений на кристалічну сполуку С,
Зо причому І Сг являє собою 4-нітрофеноксид.
Восьмий аспект тринадцятого варіанта втілення направлений на сполуку С, причому І С являє собою пентафторфеноксид.
Дев'ятий аспект тринадцятого варіанта втілення направлений на кристалічну сполуку С, причому І Сг являє собою пентафторфеноксид.
Чотирнадцятий варіант втілення направлений на спосіб одержання сполуки, представленої структурною формулою
Ї
АК" МНАа-іРг іс7 У
ОРІ
(о; кристалізацію сполуки із композиції, що включає а) першу композицію; р) другий попередник відхідної групи; с) ненуклеофільну основу; і 9) рідку композицію; де перша композиція містить сполуку і її відповідний діастереомер відносно Р.
У першому аспекті чотирнадцятого варіанта втілення молярна кількість сполуки і молярна кількість її діаастереомера відносно Р є однаковими або відрізняються одна від одної.
У другому аспекті чотирнадцятого варіанта втілення молярна кількість сполуки більше молярної кількості її відповідного діастереомера відносно Р або навпаки.
У третьому аспекті чотирнадцятого варіанта втілення попередник другої відхідної групи, вибирають із 2,4-динітрофенолу, 4-нітрофенолу, 2-нітрофенолу, 2-хлор-4-нітрофенолу, 2,4- дихлорфенолу або пентафторфенолу.
У четвертому аспекті чотирнадцятого варіанта втілення 1" являє собою пентафторфеноксид. У першому підаспекті попередник другої відхідної групи, являє собою пентафторфенол. У другому підаспекті кількість пентафторфенолу знаходиться в діапазоні від приблизно 0,01 молярного еквівалента до приблизно 10 еквівалентів молярної кількості сполуки і її діастереомеру відносно Р, і включає всі значення еквівалентів, що знаходяться в цьому діапазоні У третьому підаспекті кількість пентафторфенолу знаходиться в діапазоні від приблизно 0,1 еквівалента до приблизно 1 еквівалентів молярної кількості сполуки і її діастереомеру відносно Р і включає всі значення еквівалентів, що знаходяться в цьому діапазоні.
У п'ятому аспекті чотирнадцятого варіанта втілення кристалізація відбувається при температурі в діапазоні від приблизно -10 "С до приблизно ї40 "С і всіх температурах, що знаходяться в цьому діапазоні. У першому підаспекті кристалізація відбувається приблизно при кімнатній температурі.
У шостому аспекті чотирнадцятого варіанта втілення ненуклеофільну основу вибирають із карбонату калію, карбонату цезію, діїзопропіламіну, діїзопропілетиламіну, триетиламіну, хінукледину, нафталін-1,8-діаміну, 2,2,6,6-тетраметилпіперидину, 1,8-діазабіциклоундець-7-ену, 4-диметиламінопіридину, піридину, 2,6-ді-Сі--алкілпіридину, 2,4,6-три-С:-в-алкілпіридину і їх сумішей. У першому підаспекті ненуклеофільна основа являє собою триетиламін або 1,8- діазабіциклоундець-7-ен. У другому підаспекті ненуклеофільна основа являє собою триєтиламін.
У сьомому аспекті чотирнадцятого варіанта втілення ненуклеофільна основа присутня в кількості, що змінюється в діапазоні від приблизно 0,01 еквівалентів до приблизно 10 еквівалентів (і всіх значень еквівалентів, що знаходяться в цьому діапазоні) у порівнянні із загальною молярною кількістю сполуки і її діастереомеру відносно Р. У першому підаспекті ненуклеофільна основа присутня в кількості, що змінюється в діапазоні від приблизно 0,1 еквівалентів до приблизно 1 еквівалентів (і всіх значень еквівалентів, що знаходяться в цьому діапазоні) у порівнянні із загальною молярною кількістю сполуки і її діастереомеру відносно Р.
У восьмому аспекті чотирнадцятого варіанта втілення розчинність сполуки в рідкій композиції менше розчинності її відповідного діастереомеру відносно Р або навпаки.
У дев'ятому аспекті чотирнадцятого варіанта втілення рідка композиція містить щонайменше один компонент із розчинника і антирозчинника. У першому підаспекті рідка композиція включає щонайменше одну сполуку із Сі-Св спирту, Се-Св простого ефіру, Сз-С7 кетону, Сз-С7 складного ефіру, Сі-С2 хлорвуглецю, С2-С7 нітрилу, С5-Сі2 насиченого вуглеводню й Св-Сі2 ароматичного вуглеводню. У другому підаспекті рідка композиція включає щонайменше одну сполуку з С2-Св простого ефіру, Сз-С7 складного ефіру, С5-С1і2 насиченого вуглеводню і Се-Сіг2 ароматичного вуглеводню. У третьому підаспекті рідка композиція включає щонайменше одну сполуку із С2-Св простого ефіру, Сз-С7 складного ефіру й С5-С1і2 насиченого вуглеводню. У четвертому підаспекті рідка композиція містить щонайменше одну сполуку з етилацетату, І-бутилметилового ефіру і гексану. У п'ятому підаспекті рідка композиція містить етилацетат і гексан. У шостому підаспекті рідка композиція містить І-бутилметиловий ефір і гексан.
У десятому аспекті чотирнадцятого варіанта втілення кількість рідкої композиції знаходиться в діапазоні від приблизно 1 мл до приблизно 10 мл на грам першої композиції і включає всі значення мл/г, що знаходяться в цьому діапазоні.
Одинадцятий аспект чотирнадцятого варіанта втілення, крім того, включає внесення кристалічної сполуки в композицію. Перший підаспект, крім того, включає внесення від приблизно 0,1 до приблизно 1 мас.95 кристалічної сполуки (і всіх значень мас. 95, що знаходяться в цьому діапазоні) у першу композицію.
Дванадцятий аспект чотирнадцятого варіанта втілення, крім того, включає а) реакцію РПОР(ОХІ С)» і Рі-Аіа-МНе-НСЇІ в присутності першої основи з метою одержання (РРОР(ОХІ С)У(МНАЇа-іРгг);
Б) реакцію (РпоОР(ОХІ СХ МНАЇа-Рі) з попередником першої відхідної групи (ІГСН), у присутності другої основи з метою одержання композиції, що включає сполуку і її діаастереомер відносно Р; деї сії с", незалежно один від одного, являють собою групи, що виходять; де попередник першої відхідної групи, і попередник другої відхідної групи, однакові або відрізняються один від одного; і де перша основа і друга основа є однаковими або відрізняються одна від одної.
П'ятнадцятий варіант втілення направлений на спосіб одержання кристалічного (5)- ізопропіл-2-((5)-(перфторфенокси)(фенокси)фосфорил)аміно)упропаноату, що має наступну структуру,
Е
Е Е
(в) ї ХК що
Е о7 ух
Н є)
Ко) що включає: кристалізацію (5)-ізопропіл-2-((5)-(перфторфенокси)(фенокси)фосфорил)аміно)пропаноату із другої композиції, що включає а) першу композицію; р) пентафторфенол; с) ненуклеофільну основу; і 9) рідку композицію; де друга композиція включає (5)-ізопропіл-2-(((5)-
Зо (перфторфенокси)(фенокси)фосфорил)аміно)пропаноат і (5)-ізопропіл-2-((В)- (перфторфенокси)(фенокси)фосфорил)аміно)пропаноат.
У першому аспекті п'ятнадцятого варіанта втілення молярна кількість (5)-ізопропіл-2-(((5)- (перфторфенокси)ух/фенокси)фосфорил)аміно)пропаноату і молярна кількість (5)-ізопропіл-2- ((8)-(перфторфенокси)(фенокси)фосфорил)аміно)пропаноату є однаковими або відрізняються.
У другому аспекті п'ятнадцятого варіанта втілення молярна кількість (5)-ізопропіл-2-(((5)- (перфторфенокси)ух/фенокси)фосфорил)аміно)дупропаноату більше молярної кількості (5)- ізопропіл-2-((А)-(перфторфенокси)(фенокси)фосфорил)аміно)пропаноату.
У третьому аспекті п'ятнадцятого варіанта втілення кількість пентафторфенолу знаходиться в діапазоні від приблизно 0,01 еквівалентів до приблизно 10 еквівалентів (і всіх значень еквівалентів, що знаходяться в цьому діапазоні) у порівнянні з молярною кількістю (5)-ізопропіл- 2-((5)-(перфторфенокси)(фенокси)фосфорил)аміно)пропаноату і (5)-ізопропіл-2-((В)- (перфторфенокси)(фенокси)фосфорил)аміно)дупропаноату. У першому підаспекті кількість пентафторфенолу знаходиться в діапазоні від приблизно 0,1 еквівалента до приблизно 1 еквівалента (і всіх значень еквівалентів, що знаходяться в цьому діапазоні) в порівнянні з молярною кількістю (5)-ізопропіл-2-(((5)- (перфторфенокси)(фенокси)фосфорил)аміно)пропаноату і (5)-ізопропіл-2-((В)- (перфторфенокси)(фенокси)фосфорил)аміно)пропаноату.
У четвертому аспекті п'ятнадцятого варіанта втілення кристалізація відбувається при температурі в діапазоні від приблизно -10 "С до приблизно ї40 "С і всіх температурах, що знаходяться в цьому діапазоні. У першому підаспекті кристалізація відбувається приблизно при кімнатній температурі.
У п'ятому аспекті п'ятнадцятого варіанта втілення ненуклеофільну основу вибирають із карбонату калію, карбонату цезію, діїзопропіламіну, діїзопропілетиламіну, триетиламіну, хінукледину, нафталін-1,8-діаміну, 2,2,6,6-тетраметилпіперидину, 1,8-діазабіциклоундець-7-ену, 4-диметиламінопіридину, піридину, 2,6-ді-Сі--алкілпіридину, 2,4,6-три-С:-в-алкілпіридину і їх сумішей. У першому підаспекті ненуклеофільна основа являє собою триєтиламін або 1,8- діазабіциклоундець-7-ен. У другому підаспекті ненуклеофільна основа являє собою триєтиламін.
У шостому аспекті п'ятнадцятого варіанта втілення ненуклеофільна основа присутня в кількості від приблизно 0,1 до приблизно 1 еквівалента (і всіх значень еквівалентів, що знаходяться в цьому діапазоні) у порівнянні із загальною молярною кількістю (5)-ізопропіл-2- ((5)-(перфторфенокси)(фенокси)фосфорил)аміно)пропаноату і (5)-ізопропіл-2-((В)- (перфторфенокси)(фенокси)фосфорил)аміно)пропаноату.
У сьомому аспекті п'ятнадцятого варіанта втілення розчинність (5)-ізопропіл-2-((5)- (перфторфенокси)(фенокси)фосфорил)аміно)пропаноату в рідкій композиції менше розчинності (5)-ізопропіл 2-((В)-(перфторфенокси)(фенокси)фосфорил)аміно)пропаноату.
У восьмому аспекті п'ятнадцятого варіанта втілення рідка композиція містить щонайменше один компонент із розчинника і антирозчинника. У першому підаспекті рідка композиція включає щонайменше одну сполуку з С1-Св спирту, Сг-Св простого ефіру, Сз-С7 кетону, Сз-С7 складного ефіру, Сі-С2 хлорвуглецю, С2-С7 нітрилу, С5-С1і» насиченого вуглеводню і Св-С1і2 ароматичного вуглеводню. У другому підаспекті рідка композиція включає щонайменше одну сполуку з С2-Св простого ефіру, Сз-С7 складного ефіру, С5-С1і2 насиченого вуглеводню і Се-Сі2 ароматичного вуглеводню. У третьому підаспекті рідка композиція включає щонайменше одну сполуку з С2-Св простого ефіру, Сз-С7 складного ефіру і С5-С12 насиченого вуглеводню. У четвертому підаспекті рідка композиція містить щонайменше одну сполуку з етилацетату, І-бутилметилового ефіру і гексану. У п'ятому підаспекті рідка композиція містить етилацетат і гексан. У шостому підаспекті рідка композиція містить І-бутилметиловий ефір і гексан.
У дев'ятому аспекті п'ятнадцятого варіанта втілення кількість рідкої композиції знаходиться в
Зо діапазоні від приблизно 1 мл до приблизно 10 мл на грам першої композиції (і включає всі значення мл/г, що знаходяться в цьому діапазоні).
Десятий аспект п'ятнадцятого варіанта втілення, крім того, включає внесення кристалічного (5)-ізопропіл-2-((5)-(перфторфенокси)(фенокси)фосфорил)аміно)пропаноату в другу композицію.
Одинадцятий аспект п'ятнадцятого варіанта втілення, крім того, включає внесення від приблизно 0,1 до приблизно 1 мас. 95 (і всіх значень мас. 95, що перебувають у цьому діапазоні) кристалічного (5)-ізопропіл-2-((5)-(перфторфенокси)(фенокси)фосфорил)аміно)пропаноату відносно загальної маси (5)-ізопропіл-2-(((5)- (перфторфенокси)(фенокси)фосфорил)аміно)пропаноату, у першу композицію.
Шістнадцятий варіант втілення направлений на кристалічний (5)-ізопропіл-2-((5)- (перфторфенокси)(фенокси)фосфорил)аміно)пропаноат, одержаний у ході способу згідно з п'ятнадцятим варіантом втілення.
Сімнадцятий варіант втілення направлений на спосіб одержання (5)-ізопропіл-2-((5)- ((28,38,48,5Н)-5-(2,4-діоксо-3,4-дигідропіримідин-1(2Н)-іл)-4-фтор-3-гідрокси-4- метилтетрагідрофуран-2-іл)уметокси)/фенокси)фосфорил)аміно)пропаноату, що включає: кристалізацію (5)-ізопропіл-2-((5)-(перфторфенокси)(фенокси)фосфорил)аміно)пропаноату із другої композиції, що включає а) першу композицію; р) пентафторфенол; с) ненуклеофільну основу; і 9) рідку композицію; де перша композиція включає (5)-ізопропіл-2-((5)- (перфторфенокси)(фенокси)фосфорил)аміно)пропаноат і (5)-ізопропіл-2-((В)- (перфторфенокси)(фенокси)фосфорил)аміно)пропаноат.
Перший аспект сімнадцятого варіанта втілення направлений на спосіб одержання (5)- ізопропіл-2-((5)-((28,3А8,48,5Н8)-5-(2,4-діоксо-3,4-дигідропіримідин-1(2Н)-іл)-4-фтор-3-гідрокси- 4-метилтетрагідрофуран-2-ілуметоксиууфенокси)фосфорил)аміно)пропаносату, що включає: контакт (5)-ізопропіл. о 2-((5)-(перфторфенокси)(фенокси)фосфорил)аміно)пропаноату із продуктом, одержаним у ході реакції І-бутилмагнійгалогеніду із 1-(28,38,48,58)-3-фтор-4-
гідрокси-5-(гідроксиметил)-З-метилтетрагідрофуран-2-іл)піримідин-2,4(1Н,ЗН)-діоном З І бутилмагнійгалогенідом.
У другому аспекті сімнадцятого варіанта втілення взаємодія відбувається в середовищі при температурі в діапазоні від приблизно 0 С до приблизно 40 "С і всіх температурах, що знаходяться в цьому діапазоні.
У третьому аспекті сімнадцятого варіанта втілення взаємодія відбувається в середовищі при температурі в діапазоні від приблизно 0 С до приблизно 30 "С і всіх температурах, що знаходяться в цьому діапазоні.
У четвертому аспекті сімнадцятого варіанта втілення молярне співвідношення І- бутилмагнійгалогеніду і 1-(28,38,48,5Н8)-3-фтор-4-гідрокси-5-(гідроксиметил)-3- метилтетрагідрофуран-2-іл)піримідин-2,4(1Н.ЗН)-діону знаходиться в діапазоні від приблизно 2 до приблизно 2,2. У першому підаспекті молярне співвідношення і-бутилмагнійгалогеніду і 1- (2гАЗА,4Н,5А)-3-фтор-4-гідрокси-5-(гідроксиметил)-3-метилтетрагідрофуран-2-іл)піримідин- 2,А(1НЗН)-діону дорівнює приблизно 2,1.
У п'ятому аспекті сімнадцятого варіанта втілення І-бутилмагнійгалогенід являє собою 1- бутилмагнійхлорид.
Вісімнадцятий варіант втілення направлений на спосіб одержання практично чистого (5)- ізопропіл-2-((5)-((28,3А8,48,5Н8)-5-(2,4-діоксо-3,4-дигідропіримідин-1(2Н)-іл)-4-фтор-3-гідрокси- 4-метилтетрагідрофуран-2-ілуметоксиууфенокси)фосфорил)аміно)пропаносату, що включає: одержання (5)-ізопропіл-2-((5)-((28,38,48,5Н8)-5-(2,4-дікси-3,4-дигідропіримідин-1(2Н)-іл)-4- фтор-3-гідрокси-4-метилтетрагідрофуран-2-ілуметокси)у(фенокси)фосфорил)аміно)пропаноату, згідно з будь-яким із відповідних варіантів втілення, описаних тут, і кристалізацію утвореного в такий спосіб (5)-ізопропіл-2-((5)-((28,38,48,5Н)-5-(2,4-діоксо-
З,4-дигідропіримідин-1(2Н)-іл)-4-фтор-3-гідрокси-4-метилтетрагідрофуран-2- іл)уметокси)у(фенокси)фосфорил)аміно) пропаноату.
Дев'ятнадцятий варіант втілення направлений на ізотопно мічений аналог Нр-4 або Ор-4.
Термін "їзотопно мічений" аналог стосується аналога Нр-4 або бр4, який являє собою "дейтерований аналог", "ЗС-мічений аналог" або "дейтерований/ЗС-мічений аналог". Термін "дейтерований аналог" означає сполуку, описану тут, у якій "Н-ізотоп, тобто водень (Н),
Зо заміщений 2Н-ізотопом, тобто дейтерієм (0). Заміщення дейтерієм може бути частковим або повним. Часткове заміщення дейтерієм означає, що щонайменше один атом водню заміщений щонайменше одним атомом дейтерію. Наприклад, для р-4 або бр-4, фахівець може передбачати наявність щонайменше наступних частково дейтерованих аналогів (де "дп" являє собою п-кількість атомів дейтерію, наприклад, для ізопропільної групи п-1-7, у той час як для фенільної групи п--1-5), а також аналогів, зображених нижче. (в) (в) ЄНуз СЕ (в)
А Що ек є) а-РГО р-о
Рис У (2 сН, но б (в) (в) ЕН,» СЕ (в) - у; Ге! М (в)
ІРО Нм еВіо / сн, агРИО т - но сп о (в)
МН о) Ро» СЕ о 5 со, СЕ о М с) Ух іо) М о уд й о НМ... о
ІРО З ІРО р-о0 1
РО У (сн; РпО У // «сн, но ск но с о (в)
МН о) ОН» СЕ (в) ЄН,» Фі о м о А о сло )дкк й о . НМ... о
ІРО З ІРО р-о0 1 13
РпО й. - Со, РО 3 й со, но ск но с
Хоча метильні групи, зображені вище, показані повністю дейтерованими, необхідно розуміти, що також можливі й частково дейтеровані варіанти, наприклад, -СОН» і -СО2Н. Крім того, розглядаються ізотопні мітки по фуранозі й основі. Аналогічним способом, терміни "136- мічений аналог" і "дейтерований/ЗС-мічений аналог" відносяться до сполуки, описаної тут, в якій вуглець є збагаченим "ЗС-ізотопом, що означає, що ступінь збагачення перевищує звичайну природну зустрічальність приблизно на 1,1 95.
Приклади
Наступні приклади слугують не для обмеження, а для кращого розуміння даного опису.
Аспекти синтезу
Для одержання уридинового нуклеозиду можна було використовувати трибензоїлцитидин як покращений інтермедіат при синтезі деяких 3',5'-діацильованих аналогів сполуки З (див. нижче), одержаний раніше в масштабах дослідно-промислового виробництва (див. МО 2006/031725 або 5 2006/0122146, повністю включені за допомогою посилання). Виявлено, що наступний спосіб був масштабованим і рентабельним. (в)
МН: о
С | ЖК Сх
А (в) М о «о (в) М (в) ---ех ОВ2 о ето шк
Кі т, Го) в 7 у т Ку -
Вго п й но ж 1 2 3 35-О-дибензоїл-2'-дезокси-2'-фтор-2'-С-метил-М"-бензоїлцитидин (1) одержували згідно зі способом, описаним в УУО 2006/031725 і МО 2008/045419, які повністю включені за допомогою посилання. Сполуку 1 обробляли 70 95 водною оцтовою кислотою з метою утворення 3',5'-0О- дибензоїл-2'-дезокси-2'-фтор-2'-С-метилуридину (2). Бензойні ефіри можна було гідролізувати різними способами з рівним успіхом, наприклад, алкоксидами в спиртових розчинниках, наприклад метоксидом натрію в метанолі, карбонатом калію в метанолі або аналогах етанолу, алкіламінами, наприклад метиламіном у метанолі, бутиламіном і т. д. Для робіт у промисловому масштабі вибрали метанольний аміакс Уридиновий продукт (3) можна було очистити кристалізацією, одержуючи 70 95 вихід від трибензоїлцитидину (1).
Зо У ряді літературних джерел докладно описані різні шляхи і умови одержання фосфорамідатів при використанні багатократних еквівалентів реагентів. Див., наприклад,
Месамцідап еї а!. У. Мед. Спет. 2005, 48, 3504-3515 і МсСцідап еї аї. У. Мед. Спет. 2006, 49, 7215.
Для робіт у промисловому масштабі в цей час відомий тільки один приклад, описаний в І енвієп еї аі., Огу. Ргосез5 Не5. Юем. 2002, 6, 819-822 ("| енвіеп"). У цьому джерелі автори ввели концепцію "одностадійної процедури", в якій гідрохлорид амінокислоти і фенілдихлорфосфат спільно реагували з М-метилімідазолом у дихлорметані. Потім вносили нуклеозид, утворюючи шуканий 5-О-фосфорамідатний продукт, який у цьому випадку повинен був давати на виході сполуку, представлену формулою 4. На жаль, процедура І епб5іеп мала недоліки. Наприклад, у ході процедури Гепбзієп використовувалася надлишкова кількість реагентів, яка значно перевищувала необхідну кількість, що збільшувало вартість і трудомісткість хроматографічного очищення. Крім того, Іейбієп припускав, що можна управляти селективністю реакції у відношенні 5'-гідроксилу в порівнянні з 3'-гідроксилом більшою мірою, ніж це описане в літературних джерелах, за рахунок використання низьких температур і повільного внесення нуклеозиду. о (9) о . МН
Мн (0) "Ше | рана У Леви й ди, у о ТКУ М РО - (в) -о я У Я
З . (в) ж
М ві є й Го) т й ох но 00 ХРО «/пеорв / ри г, МН ро Хе
Ж о то 4 5 5 5-О-фосфорамідат З 3-О-фосфорамідат 35 3, 5-О-фосфорамідат (2 діастереомери) (2 діастереомери) (4 діастереомери)
Застосування процедури І енвієп для сполук, описаних тут, забезпечувало одержання приблизно 1-5 95 монозаміщених 3'-О-фосфорамідатних діастереомерів (5) і приблизно 10-30 95 біс-заміщеного продукту (6). Оскільки полярність 3'-діастереомерів була дуже близькою до полярності цільових 5'-діастереомерів (4), хроматографічне розділення становило дуже складне завдання. Масштабування способу було практично неможливим без втрати значної частини менш полярних 5'-діастреомерів (4) або допущення високого рівня забруднення 3'- діастереомерами (5). При початковому 50-г масштабі підсумковий продукт був забруднений 3'- діастереомером (5), який елюювався разом із менш полярною частиною 5'-діастереомеру (4), приблизно на З 95.
Тут описані умови реакції, що використовують меншу кількість реагентів, і спосіб селективного видалення домішки 3'-О-фосфорамідатних діастереомерів (5) з більш легким хроматографічним розділенням, що дозволяло одержати цільові 5-О-фосфорамідатні діастереомери значно більшої чистоти (4).
Відносно стехіометрії реагентів виконали дослідження, у якому систематично міняли стехіометричний склад реагентів і відслідковували результати по фосфор-ЯМР необробленого продукту реакції, як повідомляв І ейвієп. У більш успішних прогонах порівнювали одержаний вихід і чистоту цільового продукту. Було виявлено, що первинний 5'-гідроксил реагував з більшою швидкістю, в порівнянні з вторинним 3'-гідроксилом. Це створювало конкурентну ситуацію між ходом реакцій використання всіх початкових нуклеотидів і перетворення 5'- і 3'- монозаміщених продуктів (4 і 5) в 5',3'-біс-заміщені продукти (6). 3''монозаміщений продукт перетворювався в біс-продукт із більшою швидкістю, ніж 3'-монозаміщений продукт, що давало можливість знизити рівень забруднення 3'-діастереомером за рахунок зсуву реакції у бік біс- заміщених продуктів. У той же час більш ефективний спосіб видалення 3'-діастереомерів полягав в оптимізації реакції у бік одержання більшої кількості цільового 5'-діастереомеру без необхідності перетворення настільки великої кількості 5'-діастереомеру в біс-заміщений продукт (6). Крім того, було виявлено, що гідрохлорид амінокислоти був дуже гігроскопічним. Оскільки присутня вода повинна була витрачати еквівалентну кількість фенілдихлорфосфату, було необхідно вжити заходів для підтримки амінокислоти в практично безводному стані або для її практично повного зневоднювання перед використанням. Коротко кажучи, І ензієп повідомив,
що оптимальне співвідношення амінокислоти до фенілдихлорфосфату до нуклеозиду становило 3,5:2,5:1, відповідно. Виявлено, що оптимальне співвідношення амінокислоти до фенілдихлорфосфату до нуклеозиду, яке становить приблизно 1,6 до приблизно 1,3 до приблизно 1 було оптимальним при умовах, в яких існувала можливість ефективного видалення 3'-діастереомеру, а гідрохлорид амінокислоти був практично безводним. За рахунок використання меншої кількості реагентів досягалося зниження витрат поряд зі спрощенням хроматографічного розділення цільового продукту від побічних продуктів і зниженого рівня біс- діастереомерів.
В одній з альтернативних процедур в двох етапах одержали 3'-гідроксиблоковане похідне сполуки 3, використовуючи І-бутилдиметилсилільну блокувальну групу. Зазначене похідне перетворили в його 5'-фосфорамідатне похідне. Бажана мета полягала в можливості видалення силільної групи згодом і у відсутності 3'-ізомерів (5) або 3',5'-біс-фосфорамідатів (б).
Аналогічний підхід продемонстрований ВогсП апа Егієз (патент США 5233031) при низькому загальному виході алкілфосфорамідату.
Ще один альтернативний підхід полягав у використанні прямого синтезу, а потім - хімічних методик, що допомагають диференціювати домішки З'-діастереомеру 5 від цільових 5'- діастереомерів 4 і полегшуючих розділення. Бажаною була група, здатна селективно реагувати з вільним первинним гідроксилом 3- О-фосфорамідатної домішки 5 у порівнянні з вільним вторинним гідроксилом цільового 5'-О-фосфорамідату 4. Також було бажаним, щоб блокувальна група значно змінювала полярність одержаного 5-О-блокованого 3-0О- фосфорамідатного продукту в порівнянні із цільовим 5'-О-фосфорамідатом 4. Додатковий етап для видалення блокувальної групи не був потрібним, оскільки цільові 5'-діаастереомери 4 не змінювалися. Потім хімічно модифіковані 3З'-діастереомери повинні давати можливість полегшеного хроматографічного розділення або розділення за допомогою спеціальних очищуючих носіїв, або шляхом екстракції.
Зокрема, цим вимогам відповідає блокувальна група трет-бутилдиметилсиліл (ІВОМ5); вона була першою групою, використаною для демонстрації і подальшого застосування в багатокілограмовому масштабі. За певних умов, наприклад, при використанні піридину як розчинника і основи, І ВОМ5-група реагувала по положенню первинного гідроксилу з високою
Зо селективністю в порівнянні з положенням 3'-вторинного гідроксилу. Фосфорамідатна реакція використовувана як основа М-метилімідазол (ММІ). У присутності ММІ силілювання було менш селективним. У кращому випадку кількість ММІ було необхідно зменшити. Це можна було легко здійснити після фосфорамідатної реакції шляхом промивання реакційного розчину 1 н. соляною кислотою. ММІ і залишковий початковий нуклеозид видаляли, залишаючи необроблену суміш моно- і біс-заміщених продуктів і побічних продуктів реакції. Зазначену суміш потім розчиняли в піридині й обробляли трет-бутилдиметилсилілхлоридом. 3'-монозаміщений продукт 5 протягом декількох годин або меншого періоду часу перетворювали в 5'-0-4І8ОМ5-3-О-фосфорамідат 7.
Хід реакції відслідковували за допомогою ВЕРХ. Полярність цього силільованого продукту 7 була менше, чим полярність біс-фосфорамідату б, і він легко видалявся за допомогою хроматографії. Цей спосіб дозволяв знизити рівень 3''монофосфорамідату 5 до величини менше 0,195 від рівня 5-продукту 4 у порівнянні з 1-3 95 без силілювання. Аналогічним способом, таким самим чином впливала обробка диметокситрифенілметилхлоридом (ОМТ-С1) за тих самих умов. Крім того, цей спосіб забезпечував спрощену ідентифікацію продукту ОМТ- реакції за допомогою ТШХ, оскільки молекули, що містять ЮОМТ при нагріванні або впливі кислоти набували світло-жовтогарячого забарвлення. Крім того, можна припускати можливість використання багатьох інших блокувальних груп, як відзначено вище.
Як управління умовами реакції, так і очищення 3'-домішок є загальноприйнятими способами і їх можна використовувати для більшості нуклеозидфосфорамідатів з вільним 3'-гідроксилом.
Фосфорамідатна група може являти собою будь-яку комбінацію ефіру амінокислоти і ароматичного спирту. Нуклеозидна група може являти собою будь-який нуклеозид, у якому 5'- фосфорамідат буде приводити до утворювання 5'-монофосфату і згодом може бути метаболізованим у форму 5'-трифосфату.
Наступна схема являє собою схему основної реакції, що ілюструє одержання ізопропіл-ї - аланатфенілфосфорамідату 2'-дезокси-2'-фтор-2-С-метилуридину з основним продуктом - цільовим 5-О-фосфорамідатом (4, два діастереомери) і побічними продуктами - 3-0О- фосфорамідатом (5, два діастереомери) і 3,5'-бі-О-фосфорамідатом (6, чотири діастереомери). Реагенти вносили в стехіометричних співвідношеннях, як описано в способі в розділі Одержання. Реакцію проводили, поки кількість початкового матеріалу не знижувалася до приблизно 5 95, згідно з Уф-візуалізацією при тонкошаровій хроматографії (ТШХ) Крім того, бо СЕРХ/МС визначала, що кількість утвореного 3',5'-біс-фосфорамідату 6 становила приблизно
10 95 у порівнянні із цільовим 5'-продуктом. Після зупинки реакції і обробки кислим водним середовищем, неочищений залишок із органічного шару підготовляли для силілювання. При бажаних умовах реакції силільна група краще реагувала з вільним 5'-гідроксилом 3'-О- фосфорамідату, утворюючи сполуку 7. Реакцію продовжували, поки не припинялось виявлення 3-О-фосфорамідату за допомогою СЕРХ/МС. (в) п, МНС Сх
Х ра т т й о роз я «у о о сб-Р-о0 но М /
М
СІ С но Е 3 в) в)
Ге) Мн
Мн о х | А
МН | А ЩА (в) М (в) й | (в) М Ге) нши-р--о (9) хх о но (9) й
ЩИ о М о, я ОР КД свя й-- о -? Е о ОРи зе є) ій й М й нев вн т НоООРА /
Ж ре ши (в) (в) 4 5 б 3'-О-фосфорамідат 3-О-фосфорамідат 3, 5-О-фосфорамідат (2 діастереомери) (2 діастереомери) (4 діастереомери)
ІВОМ5-СІ/ругідіпе піридин о (9) о Мн
МН о х | А
МН А х Ця (в) М (в х | А (в) М (в) нетто о З о о івомМ5іо (9) у
У Що М (о) я М й ОРІ ої 7 ню-в--о яку ї Ге) Е і р; те ої те Б
ОРІП КУ -, Ге) ; х/ й но Е зі, т, МН ог 5 М тхора Ж
Ж ра Й 5 (е) (в) 4 7 6 3-О-фофорамідат-5'-О-ІВОМ5 (2 діастереомери)
Після проведення реакції силілювання, цільовий продукт піддавали хроматографії на силікагелі й елюювали градієнтом метанолу в дихлорметані (1-4 95). Цільовий 5'- монофосфорамідат 4 елюювався останнім.
Спосіб одержання
Приклад 1. Одержання 2'-дезокси-2'-фтор-2'--С-метилуридину (3) в 10-літрову колбу вносили 35'-О-дибензоїл-2'-дезокси-2-фтор-2"-С-метил-М- бензоїлцитидин (500 г, 0,874 моль) і 70 95 водну оцтову кислоту (7,5 л). Розчин нагрівали зі зворотним холодильником (110 С) протягом 20 год. Повноту реакції відслідковували за допомогою ТШХ (НІ 0,6 в 5595 метанолі в дихлорметані (ДХМ)). Суміш охолоджували до кімнатної температури і розбавляли водою (2 л). Після перемішування протягом 2 год.
одержаний осад збирали фільтруванням, тверду речовину промивали водою (5 л) і висушували на повітрі при кімнатній температурі протягом 12 год., одержуючи 360 г (88 9с). Цей інтермедіат дибензоїлуридину повністю використовували безпосередньо на наступному етапі шляхом його внесення у свіжоприготований метанольний аміак (5,4 л, приблизно 25 95) при температурі 0 "С.
Цю температуру підтримували протягом З год. і потім дозволяли нагрітися до температури 157С протягом 24 год. Повноту реакції відслідковували за допомогою ТШХ (НІ 0,4 в 10 95 метанолі в ДХМ). Реакційну суміш фільтрували через фільтруючу подушку із целіту і концентрували при зниженому тиску, одержуючи неочищений продукт (216 г). Неочищений продукт перемішували з етилацетатом (325 мл) протягом З год. при кімнатній температурі.
Одержану тверду речовину збирали фільтруванням і промивали етилацетатом (216 мл). Тверду речовину висушували у вакуумі при кімнатній температурі протягом 4 год., одержуючи 160 г (78 95) цільового продукту з 98,7 95 чистотою згідно з ВЕРХ. "Н-ЯМР (ДМСО-ав) 5 11,44 (шс, 1Н,
МН), 7,95 (д, 1Н, С-6Н), 5,97 (д, 1Н, С-Т'Н), 5,64 (д, 1Н, С-5Н), 3,84-3,77 (м, ЗН, С-5-На, С-3'Н, С-
АН), 3,63-3,60 (м, 1Н, С5-НВ), 1,23 (д, ЗН, С-2-СНз). Е5-М5 М-1 259.
Приклад 2. Одержання ізопропілового ефіру (5)-2-4(18,48,5Н8)-5-(2,4-діоксо-3,4 дигідро-2Н- піримідин-1-ил)-4-(8)-фтор-3-гідрокси-4-метилтетрагідрофуран-2-илметокси/|- феноксифосфориламіно)-пропіонової кислоти (4)
Синонім: Суміш діастереомерів 5'-О-(ізопропіл-Ї -аланатфенілфосфорамідил)-2'-дезокси-2"- фтор-2-С-метилуридину.
Б-літрову З-горлу колбу обладнали механічною мішалкою, крижаною банею з концентрованим сольовим розчином, внутрішнім термометром і атмосферою азоту. В колбу завантажували гідрохлорид складного ізопропілового ефіру І-аланіну (82,0 г, 0,490 моль) і безводний дихлорметан (0,80 л). В процесі перемішування цієї суміші однократно вносили фенілдихлорфосфат (85,0 г, 0,40 моль) і перемішували. Підтримуючи температуру всередині колби в діапазоні від -5 до 15 "С, протягом півгодини вносили розчин М-метилімідазолу (ММІ, 250 г, 3,07 моль) в дихлорметані (250 мл). Розчин залишали перемішуватися протягом 1 год. при цьому діапазоні температур. В один прийом вносили 2'-дезокси-2'-фтор-2і-С-метилуридин (3, 80,0 г, 0,307 моль) при температурі 0 "С і потім дозволяли реакційній колбі повільно нагрітися на бані з концентрованим сольовим розчином. Через 1 год. температура всередині
Зо колби зростала до -2 "С. ТШХ (5 95 метанол у ДХМ) у момент часу 1 год. продемонструвала, що було витрачено більше 5095 нуклеозиду. Баню видаляли, реакційна колба нагрівалася до кімнатної температури протягом наступної 1 год. Через З год. і 5 год. ТШХ продемонструвала, що було витрачено 95 95 початкового нуклеозиду. Реакцію зупиняли внесенням метанолу (100 мл) і перемішуванням реакційної суміші протягом 5 хвилин.
Реакційну суміш промивали 1 н. НСІ (2 х 500 мл), а потім насиченим розчином бікарбонату натрію (2 х 500 мл). Відділений органічний шар висушували над безводним сульфатом натрію (50 г) і фільтрували. Розчин випарювали при зниженому тиску, а потім при глибокому вакуумі досуха, одержуючи неочищений продукт у вигляді в'язкого масла (170 г). Виконували ЯМР неочищеного продукту (Р ії "Н). З'Р-ЯМР показав, що приблизно 1 95 загального зв'язаного фосфору був обумовлений присутністю 3'-ізомеру 5.
До неочищеного продукту додавали безводний піридин (1700 мл). Розчин випарювали при зниженому тиску, а потім при глибокому вакуумі з метою зниження вмісту води в неочищеній суміші шляхом спільного випарювання. Одержане масло повторно розчиняли в безводному піридині (500 мл), а потім вносили надлишок І-бутилдиметилсилілхлориду (9,0 г, 60 мМ).
Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі. Хід реакції відслідковували за допомогою СЕРХ/МС. Через З години 3'-домішка 5 більше не виявлялася, і реакцію зупиняли внесенням метанолу (50 мл).
Реакційну суміш випарювали при зниженому тиску до стану масла. Залишок розчиняли в етилацетаті (1,5 л) і промивали 1 н. НСІ (2 х 500 мл), а потім насиченим розчином бікарбонату натрію (2 х 500 мл). Органічний шар висушували безводним сульфатом натрію (50 г), фільтрували і випарювали при зниженому тиску, одержуючи неочищений продукт у вигляді блідо-жовтого масла.
Неочищене масло розбавляли рівним об'ємом дихлорметану і поміщали на 2,5 Ка картридж із силікагелем у модулі відцентрового компресора при тиску повітря 100 фунтів на квадратний дюйм (рзі). Використовуючи градієнтний насос при 60 рві і швидкість потоку 400 мл/хв, картридж промивали метиленхлоридом (4 л), а потім градієнтом 1-4 95 метанолу в метиленхлориді (48 л).
Більшу частину основних домішок (ди-(ізопропілаланіл/фенілфосфату, 3",5'-біс-фосфорамідату (6), аддукту 3--фосфорамідат-5-ТВОМ5 (7)) елюювали «3 95 градієнтом. Цільовий продукт елюювався між З і 4 95 метанолу. Фракції, що містили продукт, сортували на дві партії. Перша бо містила невелику кількість верхніх домішок, а остання являла собою чистий продукт. Перший набір фракцій містив невелику кількість менш полярних домішок (верхніх домішок), наприклад,
З35'-біс-фосфорамідату і діаланілфенілфосфату, і головним чином - діастереомер Рр, і вимагав очищення на другій колонці. (Відносна термінологія "верхній-нижній" стосується елюювання при нормально-фазовій хроматографії на силікагелі, причому "верхній ізомер" означає перший ізомер, що елююється). Другий набір фракцій не містив значної кількості домішок - тільки діастереомер Ве, що залишився, і головним чином - діастереомер бр. Потім його рекомбінували із фракціями після подвійного колонкового очищення. Розчинник випарювали при зниженому тиску, одержану білу піну висушували (0,20 мм рт. ст.) протягом 1 год., одержуючи 42 г забрудненої партії (співвідношення верхнього і нижнього ізомеру 4:1 згідно З'Р-ЯМР) ії 38 г чистої партії (співвідношення верхнього і нижнього ізомеру 1:3). Забруднену партію повторно пропускали через колонку аналогічним способом, одержуючи 3,8 г верхнього ізомеру, чистого на 97 У (окрема фракція) і 3б г чистого продукту в співвідношенні 4:1. Дві основні партії розчиняли в ДХМ, поєднували, випарювали при зниженому тиску і висушували (50 "С, 0,2 мм рт. ст., 24 год.), одержуючи 74 г (45,7 90) чистого продукту 4 зі співвідношенням діастереомерів 48:51 у вигляді білої піни з температурою плавлення приблизно 75-85 "С.
Для одержання аморфної твердої речовини суміші діастереомерів 74 г білої піни перемішували з І-бутилметиловим ефіром (750 мл), що приводило до часткового розчинення і утворення клейкого твердого залишку. При перемішуванні повільно вносили гептан (750 мл) і механічно перемішували суспензію протягом 1 години до перетворення клейкої маси в білу тверду речовину. Тверду речовину зіскрібали шпателем і фільтрували одержану суспензію.
Тверду речовину промивали гептаном (4 х 50 мл) і висушували у вакуумі (50 "С, 0,2 мм рт. ст., 24 год.), одержуючи білий аморфний порошок (64 г) із широким діапазоном плавлення, що приблизно дорівнює 70-80 С. 'Н і ЗР ЯМР відповідали структурі; ВЕРХ визначала ступінь чистоти 99,8 95 при співвідношенні діастереомерів 46:54 (також підтвердженим З'Р-ЯМР).
Альтернативний спосіб одержання твердої суміші 4. Після хроматографії залишок двічі спільно випарювали з дихлорметаном (5 мл/г) і висушували протягом 24 год. при температурі 35-40 7С і 35-45 мторр. Залишок піни просіювали через сітку з розміром комірки 250 мікронів, а потім висушували за тих самих умов, поки вміст залишкового дихлорметану не знижувався до величини менше 400 м. ч., згідно ГХ у паровій фазі. Одержаний аморфний порошок з кольором
Зо від брудно-білого до білого характеризувався температурним інтервалом склування від 53,7 до 63,5 76.
Оцінка характеристик суміші ізомерів (4): "Н-ЯМР (СОСІ з) б 10,05 (шс, 1Н, МН, Рр), 10,00 (шс, 1Н, МН, Вр), 7,49 (д, 1Н, Сб6-Н, 5в), 7,36 (м, 5Н, С6-Н, Ре, ароматичний), 7,23-7,14 (м, 6Н,
Ве/5р, ароматичний), 6,18 (шд, 2Н, С1-Н, Вре/5в), 5,63 (д, 1Н, С5-Н, ор), 5,58 (д, 1Н, С5-Н, Рр), 5,01 (м, 2Н, СН-(СНЗз)», Ве/5в), 4,46-4,33 (м, ВН, С-5-Нег, аіа-МН, С3-ОН, Вр/5рв), 4,12 (м, 2Н, аїа-
СН-СН», Ве/5в), 4,01-3,85 (м, 4Н, С3-Н, С4"-Н, Вре/5в), 1,39-1,22 (м, 12Н, всі СН»з, Вр/5рв).
З Р-ЯМР (СОСІ з) б 3,60 (Ве), 3,20 бе відносно трифенілфосфату при - 17,80 м. ч. Е5-М5 Ма1 530,2. Елементний аналіз: Розрахований 95 (включаючи 0,29 95 води згідно з аналізом Карла
Фішера) С, 49,75; Н, 5,54; М, 7,90, Е, 3,58, Р, 5,84. Виявлений 90: С, 49,50; Н, 5,44; М, 7,85; Е, 3,62; Р, 6,05.
Обговорення розділення ізомерів
Сполука 4 внаслідок хіральності фосфору включала два діастереомери, позначені як Ор-4 і
НР-4. Оцінку стереохімічних властивостей виконували на основі монокристального рентгеноструктурного аналізу бр-4. Як Вр-4, так і 5р-4 давали кристалічний продукт.
Процедури кристалізації описані нижче. (в) (в)
КУ (в) Ки А уки турки вже НМР о пої й-2х й РО од й нос й но ТЕ
Бв-4 туя
Приклад 3. Кристалізація ізомеру Вев-4
Хроматографічну фракцію, що містила перший менш полярний ізомер, що елююється Нер-4 (3,8 г, 97 95 чистоти) розчиняли в ізопропанолі (36 г) і розбавляли гептаном до непрозорості (72 г). У розчин вносили запал і перемішували при кімнатній температурі протягом 5 год. Одержану тверду речовину збирали вакуумною фільтрацією, промивали гептаном (2 х 20 мл) і висушували (50 "С, 0,2 мм, 24 год.), одержуючи 2,3 г дуже дрібних білих голкоподібних кристалів з температурою плавлення 136,2-137,8 "С. Чистота одержаного матеріалу згідно з ВЕРХ дорівнювала 99,02 95.
Ве-4: "Н-ЯМР (СОСІ з) 6 9,10 (шс, 1Н, МН), 7,36 (м, 2Н, о-ароматичний), 7,26-7,16 (м, 4Н, С6-
Н, т, р-ароматичний), 6,16 (шд, 1Н, С1'-Н), 5,58 (д, 1Н, С5-Н), 5,01 (септ, 1Н, СН-(СнНЗз)»), 4,52- 4,47 (м, 2Н, С-5-Н»), 4,10 (д, 1Н, С3-Н), 4,02-3,76 (м, 4Н, аіа-МН, С3-ОН, С4-Н, аіа-СН-СН 5), 1,37-1,20 (м, 12Н, всі СН).
Приклад 4. Одержання і кристалізація Ор-4
Спосіб 1: Пряме осадження з неочищеної сполуки 4: У розчин, гідрохлориду ізопропілового ефіру І -аланіну (10,5 г, 61,5 ммоль, двічі азеотропно висушеного з 50 мл толуолу кожний раз) в дихлорметані (100 мл), що перемішується, вносили фенілдихлорфосфат (7,5 мл, 50 ммоль) при кімнатній температурі. Суміш охолоджували до температури -10 "С і потім вносили розчин ММІ (30,5 мл, 384,3 ммоль) в 30 мл дихлорметану протягом З0 хв. Після завершення внесення суміш перемішували при температурі між -10 "С і -15 "С протягом 1 год. У вищезгадану суміш в один прийом вносили 2'-дезокси-2'-фтор-2'і--С-метилуридин (3) (10 г, 38,4 ммоль), перемішували суміш при температурі нижче -10 "С протягом З год. і дозволяли повільно нагрітися до температури 20 "С (6 год.). Суміш перемішували при цій температурі протягом ночі (15 год.) і потім зупиняли реакцію за допомогою 10 мл метанолу. Розчинник випарювали, а залишок повторно розчиняли в ЕІОАс (200 мл). Шар ЕІАс промивали водою (100 мл), 1 н. НСІ (3 х 75 мл), 2 96 водним розчином МанНсоз (50 мл) і насиченим розчином Масі (50 мл). Органічний шар висушували над Ма?5О4, фільтрували і концентрували. Залишок висушували в глибокому вакуумі протягом 2 год., одержуючи білу піну (22 г).
Вищезгадану піну розчиняли в 33 мл ДХМ, а потім вносили 65 мл ІРЕ (ізопропілового ефіру), одержуючи насичений розчин. Розчин фільтрували через невелику фільтруючу подушку із
Зо целіту, фільтрат перемішували із запалюванням бвР-4 протягом 72 год. при кімнатній температурі (приблизно 22 С - відзначимо, що охолодження суспензії до температури 0 приводило до перетворення неочищеного продукту в масло). Білу тверду речовину фільтрували, промивали ІРЕ (20 мл) і висушували, одержуючи 4,58 г (85:15 суміш Ор-4:Рр-4, відповідно, згідно з З'Р-ЯМР) білого порошку. Вищезгадану тверду речовину суспендували в 23 мл ДХМ, а потім кип'ятили зі зворотним холодильником протягом З год. Розчин охолоджували до кімнатної температури і перемішували протягом 15 год. Білу тверду речовину фільтрували, промивали 4,5 мл холодного ДХМ і висушували в глибокому вакуумі при температурі 45 "С, одержуючи чистий брв-4 з температурою плавлення 93,9-104,7 "С, 99,74 95 чистоти згідно з
ВЕРХ (3,11 г, 15,2 95 від кількості уридинового нуклеозиду).
ОрР-4 "Н-ЯМР (СОСІ з) б 8,63 (шс, 1ТН, МН), 7,47 (д, 1Н, С6-Н), 7,30 (м, 2Н, о-ароматичний), 7,26-7.18 (м, ЗН, т, р-ароматичний), 6,18 (шд, 1Н, С1-Н), 5,70 (д, 1Н, С5-Н), 5,02 (септ, СН- (СнНз)»г), 4,53 (м, 2Н, С-5-Н»), 4,11 (д, 1Н, С3-Н), 3,97 (м, ЗН, С3-ОН, С4-Н, аіа-СН-СН»), 3,77 (шс, 1Н, аіа-МН), 1,39 (д, ЗН, С2"-СН»), 1,37 (д, ЗН, аіа-СН»), 1,24 (д, 6Н, СН-(СнНз)»).
Спосіб 2: Одержання масла з неочищеної сполуки 4: У розчин, гідрохлориду ізопропілового ефіру І -аланіну (20,6 г, 123 ммоль, двічі азеотропно висушеного з 75 мл толуолу кожен раз) в дихлорметані (200 мл), що перемішується, вносили фенілдихлорфосфат (14,9 мл, 100 ммоль) при кімнатній температурі. Суміш охолоджували до температури -10 "С і потім вносили розчин
ММІ (61,3 мл, 769 ммоль) в 60 мл дихлорметану протягом 30 хв. Після завершення внесення суміш перемішували при температурі між -10 "С ї -15 "С протягом 1 год. У вищезгадану суміш в один прийом вносили 2'-дезокси-2'-фтор-2'-С-метилуридин (3) (20 г, 76,9 ммоль), перемішували суміш при температурі нижче 10 "С протягом З год. і дозволяли повільно нагрітися до температури 20 "С (6 год.). Суміш перемішували при цій температурі протягом ночі (15 год.) і потім зупиняли реакцію за допомогою 10 мл метанолу. Розчинник випарювали, а залишок повторно розчиняли в ЕТОАс (400 мл). Шар ЕЮАс промивали водою (200 мл), 1 н. НСІ (З х 100 мл), 2 96 водним розчином МанНсСоОз (100 мл) і насиченим розчином Масі (50 мл). Органічний шар висушували над Ма250», фільтрували і концентрували. Залишок висушували в глибокому вакуумі протягом 2 год., одержуючи білу піну (43 г). Вищезгадану піну розчиняли в 86 мл ЕТОАс у двогорлій круглодонній колбі, обладнаній механічною мішалкою. При перемішуванні повільно вносили 100 мл гептану і перемішували суспензію протягом 1 години. Верхній шар декантували бо і залишок повторно перемішували з 50 мл розчинів Е(ЮАс/гептан у співвідношенні 2:3 протягом
Зо
10 хв, а потім декантували. Залишок висушували в глибокому вакуумі, одержуючи білу піну (31 г).
Вищезгадану піну розчиняли в 46 мл ДХМ, а потім вносили 95 мл ІРЕ, одержуючи насичений розчин. Розчин фільтрували через невелику фільтруючу подушку із целіту, фільтрат перемішували із запалюванням бр-4 протягом 72 год. при кімнатній температурі. Білу тверду речовину фільтрували, промивали ІРЕ (30 мл) і висушували, одержуючи 7,33 г (85:15 суміш Ор- 4:АР-4, відповідно, згідно з З'Р-ЯМР) білого порошку. Вищезгадану тверду речовину суспендували в 3б мл ДХМ, а потім кип'ятили зі зворотним холодильником протягом З год.
Розчин охолоджували до кімнатної температури і перемішували протягом 15 год. Білу тверду речовину фільтрували, промивали 7,5 мл холодного ДХМ і висушували в глибокому вакуумі при температурі 45 "С, одержуючи 29995 чистий Ор-4 (4,78 г, 11,6 95 від кількості уридинового нуклеозиду).
Спосіб 3: Завантаження неочищеної сполуки 4 силікагелем: 5,0 г неочищеної сполуки 4 одержували аналогічно суміші діастереомерів до початку етапу колонкової хроматографії з використанням приблизно 2,5 г 2'-дезокси-2'-фтор-2'--С-метилуридину (3). Неочищену сполуку розчиняли в 10 мл ДХМ і в розчин вносили 10 г силікагелю. Розчинник випарювали, одержуючи суху пасту. Пасту перемішували з 40 мл 5095 ЕОАс/гексан протягом 15 хв, а потім фільтрували. Силікагель промивали додатковими 10 мл 50 95 ЕІАс/гексан. Потім силікагель промивали 15 95 МеОНн/ДХМ (100 мл) і збирали роздільно. Розчинник випарювали і висушували в глибокому вакуумі, одержуючи 4,0 г залишку (піни). Залишок розчиняли в ДХМ (6 мл), а потім вносили -9 мл ІРЕ, одержуючи насичений розчин. Потім суміш акуратно перемішували протягом ночі із запалюванням бв-4 при кімнатній температурі. Білу тверду речовину відфільтровували і промивали ІРЕ (5 мл), одержуючи 1,28 г продукту. ''Р-ЯМР виявив, що вищезгаданий продукт містив 77:23 суміш бр-4: Вер-4, відповідно. Продукт перекристалізовували з 20 мл ДХМ, одержуючи 0,75 г »99 95 чистого бр-4 (приблизно 12 95 від кількості уридинового нуклеозиду). Одержання бР-4 не вимагало етапу силілювання, як для суміші, тому вище продемонстрована повна реакційна процедура. Аспекти одиночної кристалічної і поліморфної форм 5в-4 представлені нижче.
Спосіб 4: 40,0 г 1:11 суміші 4 розчиняли в 90 мл дихлорметану. У вищезгаданий розчин
Зо вносили діїзопропіловий ефір (70 мл), одержуючи насичений розчин. (Кількість дізопропілового ефіру може мінятися залежно від чистоти продукту). У розчин вносили запал чистого бр-4 (599 Фо), суміш акуратно перемішували магнітною мішалкою при кімнатній температурі протягом 20 год. (утворення твердої речовини спостерігали після 2 год.). Тверду речовину фільтрували, промивали 40 мл суміші діізопропілового ефіру/дихлорметану (1:1) і висушували, одержуючи білу тверду речовину (16,6 г, 89,35 95 чистий Зр-4 згідно з ЯМР). Цю тверду речовину суспендували в 83 мл ДХМ і кип'ятили зі зворотним холодильником протягом З год. Суспензію охолоджували до кімнатної температури і перемішували протягом ночі. Тверду речовину відфільтровували і промивали 10 мл холодного ДХМ. Тверду речовину висушували у вакуумі, одержуючи бв-4 (13,1 г, 99,48 95 чистоти згідно з ВЕРХ). 11 г цієї твердої речовини повторно розчиняли в 330 мл ДХМ в умовах нагрівання. Розчин охолоджували до кімнатної температури і залишали при цій температурі протягом ночі. Кристалічний продукт відфільтровували і висушували, одержуючи 10,5 г бр-4 (99,74 95 чистоти згідно з ВЕРХ).
Сполуки брв-4 і ВР-4 можна одержати альтернативним шляхом відповідно до дев'ятого і десятого варіантів втілення шляхом реакції нуклеозиду (захищеного або незахищеного) З з ізопропілаланілфосфорамідатом (сумішшю С і С", С або С), як показано в наступному рівнянні: (в)
Ф. сю ----2ж- Веде в) вч 4 00 - - --т Зв4
Кз 7 Соо-- - 3-6 Вр 250 Е
З
В Р.О. Номшез сеї аї. Мисієовзідев5, Мисіеоїіде5 4 Мисієїс Асіаб5 2003, Мої. 22, Мов. 5-8, рр. 687- 689 ("Ноуев") описані 2- ї 5'-фосфорамідати, одержані реакцією з І-бутилмагнійхлоридом. В цьому джерелі Ножмез описав, що при реакції 3'-дезоксицитидинового нуклеозиду з метиловим ефіром (5)-2-(хлорфеноксифосфориламіно|пропіонової кислоти в присутності 1,2 еквівалентів 1- бутилмагнійхлориду відбувалося селективне фосфорилювання по 2'-положенню, однак у присутності додаткового еквівалента і-бутилмагнійхлориду відбувалося селективне фосфорилювання по 5'-положенню. Цей опис слід зіставити з даними, описаними в Схемі 1
Ноуез.
Приклад 5-1 Одержання ізопропілового ефіру (5)-2-К4-нітрофенокси)- феноксифосфориламіно|пропіонової кислоти о - о. сі ва : РОН, ЕБМ, ОСМДХМеС ва :
Р я о Я 1 ж І в) ди рт о.
М-Р-90 МО. ом о З | ! (6) ОРІ
У розчин 4-нітрофенілфосфордихлоридату (12,8 г, 50 ммоль) у дихлорметані (100 мл), що перемішується, вносили розчин фенолу і триетиламіну (7,7 мл, 55 ммоль) в дихлорметані (100 мл) при температурі -78 "С протягом 20 хв. Суміш перемішували при цій температурі протягом 30 хв, а потім переносили в іншу круглодонну колбу, що містила гідрохлорид ізопропілового ефіру І-аланіну (8,38 г, 50 ммоль) в дихлорметані (100 мл) при температурі 0 "С. У суміш вносили другу порцію триетиламіну (14,6 мл, 105 ммоль) протягом 15 хв. Суміш перемішували при температурі 0 "С протягом 1 год., а потім випарювали розчинник. Залишок гомогенізували з етилацетатом (150 мл) і відфільтровували білу тверду речовину. Фільтрат концентрували при зниженому тиску, одержуючи блідо-жовте масло. Неочищену сполуку хроматографували, використовуючи 0-20 95 градієнт етилацетату/гексану, одержуючи продукт (17 г, 83 95 вихід) у вигляді суміші діастереомерів у співвідношенні приблизно 1:1.3Р-ЯМР (162 МГц, ДМСО-ав): 6 - 0,31, -0,47; "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): б 8,31-8,27 (м, 2Н), 7,51-7,37 (м, 4Н), 7,27-7,19 (м, ЗН), 6,70-6,63 (м, 1Н), 4,85-4,78 (м, 1Н), 3,97-3,86 (м, 1Н), 1,21-1,19 (м, ЗН), 1,11-1,09 (м, 6Н); М5 (ЕБІ) т/2 407 (М-1)", "Р-ЯМР (162 МГц, СОС»): б -2,05, -2,10; "Н-ЯМР (400 МГц, СОСІз»): б 8,22 (д, 9-9,2 Гц, 2Н), 7,41-7,33 (м, 4Н), 7,26-7,18 (м, ЗН), 5,05-4,96 (м, 1Н), 4,14-4,05 (м, 1Н), 3,93- 3,88 (м, 1Н), 1,38 (д, 9-68 Гц, ЗН), 1,22 (дд, 9У-6,2 8. 3,0 Гц, 6Н); М5 (Е5І) т/2 407 (М-1)7.
Ко) Приклад 5-2 Одержання 5в-4/Вр-4. 'ВимМосі, ТНЕ тФ 3 -- тіхшеоїС Сумішбіс - Б Шшш Є 5 2 -- 2к Зв до Вр
Кт, Ав КТ, 48 год -3 1
У розчин 1-(2Н,3Н,4Н,5А)-3-фтор-4-гідрокси-5-гідроксиметил-З-метилтетрагідрофуран-2-іл)- 1Н-піримідин-2, 4-діону (130 мг, 0,5 ммоль) у безводному ТГФ (1,5 мл) що перемішується, вносили 1,0 М розчин трет-бутилмагнійхлориду (1,05 мл, 1,05 ммоль, 2,1 екв.)) при кімнатній температурі протягом 5 хв. Через 30 хв по краплях вносили розчин ізопропілового ефіру (5)-2-
К4-нітрофенокси)-феноксифосфориламіно|пропіонової кислоти (суміш ізомерів 1:1, 408 мг, 1 ммоль) у ТГФ (1,5 мл) протягом 5 хв. Суміш залишали перемішуватися при кімнатній температурі протягом 48 год. і зупиняли реакцію насиченим водним МНаСі (20 мл). Суміш фракціонували між етилацетатом (50 мл) і водою (20 мл). Об'єднаний органічний екстракт висушували над безводним сульфатом натрію, фільтрували і концентрували при зниженому тиску, одержуючи блідо-жовтий залишок. Колонкова хроматографія залишку за допомогою 0- 2 96 градієнта МеОН/дихлорметану дозволяла одержати білу пінисту тверду речовину (125 мг, 47 95 вихід, суміш бр-4/Рр-4 у співвідношенні приблизно 3,05:1,0).
Приклад 6. Одержання і нехроматографічне виділення ізопропілового ефіру (5)-2-Ї(5)-(4- нітрофенокси)-феноксифосфориламіно|пропіонової кислоти о - о. ис Й й Е РОН, ЕБМ, ОСМДХМ ва : о
Ї вах о : ДІ --7-
М-Р-0 МО. ом о нак | і (в) ОРІ
Гідрохлорид ізопропілового ефіру І-аланіну (330 г, 1,97 моль) попередньо висушували шляхом спільного випарювання з толуолом (2 х 400 мл) при зниженому тиску, а потім висушували у вакуумній печі (5070, 0,2 мм рт. ст. 17 год.). У розчин, 4- нітрофенілфосфордихлоридату (500,0 г, 1,953 моль) у безводному дихлорметані (3,0 л), що перемішується, вносили розчин фенолу (183,8 г, 1,953 моль) і триетиламіну (300 мл, 2,15 моль) у дихлорметані (900 мл) при внутрішній температурі -60 "С протягом З годин. Суміш перемішували при цій температурі протягом наступних 30 хв і потім дозволяли нагрітися до температури -5 "С протягом 2,5 год. Попередньо висушений ефір амінокислоти вносили при температурі -550 С в атмосфері азоту протягом 10 хв. Залишок солі аміноефіру в колбі додавання переносили в реакційну суміш шляхом промивання дихлорметаном (2 х 100 мл).
Суміш перемішували при температурі 0 "С протягом 40 хв і вносили другу порцію триетиламіну (571 мл, 4,10 моль) протягом 40 хв при температурі 0 "С. Суміш перемішували при 0-10 С протягом З год., а потім відфільтровували білу тверду речовину (гідрохлорид триєтиламіну) і промивали її дихлорметаном (3 х 300 мл). Фільтрат концентрували при зниженому тиску і гомогенізували залишок з метил-і-бутиловим ефіром (МТВЕ, 4 л). Додаткову тверду сіль, що утворювалась при цьому, відфільтровували і промивали МТВЕ (3 х 150 мл). Фільтрат концентрували при зниженому тиску, одержуючи прозоре ясно-брунатне масло. Залишок спільно випарювали з гексаном (2 х 140 мл) з метою видалення залишкового МТВЕ, а потім висушували у вакуумі при 40 "С протягом 2 годин. Сухий залишок змішували з дііззопропіловим ефіром (ІРЕ, 1,1 л) і перемішували при температурі 5 "С на водно-крижаній бані. У розчин вносили невелику кількість кристалічного запалу цільового бр-ізомеру продукту і перемішували суміш при температурі 5"С протягом 22 год., утворюючи суспензію середньої густоти.
Суспензію залишали в морозильній камері (-10 С) протягом 44 год. Осаджений продукт збирали фільтрацією і промивали попередньо охолодженими змішаними розчинниками ІРЕ і гексаном (1:1, З х 190 мл). Тверду речовину висушували у вакуумі (0,5 мм рт. ст.) при кімнатній температурі до постійної маси, одержуючи 227,23 г (вихід: 28,5 95) білого твердого порошку.
Співвідношення двох діастереомерів бе:Ре становило 9,65/1 згідно з У'Р-ЯМР (162 МГц, ДМСО- дв, 6 -0,91 (в), -0,47). Продукт перекристалізовували розчиненням в ІРЕ (840 мл) при нагріванні на бані при температурі 60 "С. Вищезгаданий розчин перемішували при кімнатній температурі
Зо протягом 1 год., а потім вносили невелику кількість запалу кристалічного бр-ізомеру. Протягом 2 годин утворювався білий твердий порошок; потім колбу зберігали в морозильній камері (-10 "С) протягом 16 годин. Одержану білу тонкодисперсну кристалічну тверду речовину відфільтровували, промивали попередньо охолодженим ІРЕ (З х 50 мл) і висушували у вакуумі (кімнатна температура, 0,5 мм рт. ст.) до постійної маси, одержуючи білу пухку тверду речовину (177,7 г, 22 95 загальний вихід або 44 95 загальний вихід на основі теоретичного виходу брв- ізомеру) зі співвідношенням діастереомерів 48/1 згідно з Р-ЯМР. Температура плавлення 62- 66 с.
З рР-ЯМР (162 МГц, ДМСоСО-ав): б -0,31; "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): б 8,30-8,27 (м, 2Н), 7,49 (д, У-8,8 Гц, 2Н), 7,41-7,37 (м, 2Н), 7,23-7,19 (м, ЗН), 6,66 (дд, уУ-13,6, 10.0 Гц, 1Н), 4,86-4,78 (м, 1Н), 3,97-3,86 (м, 1Н), 1,19 (д, 927,2 Гц, ЗН), 1,10 (д, 9У-6,4 Гц, 6Н);
З рР-ЯМР (162 МГц, СОСІз): б -2,05; (162 МГц, ДМСО-ав): б -0,31; "Н-ЯМР (400 МГц, СОС»): б 8,22 (д, 9-9,2 Гц, 2Н), 7,41-7,33 (м, 4Н), 7,26-7,18 (м, ЗН), 5,05-4,96 (м, 1Н), 4,14-4,05 (м, 1Н), 3,93-3,88 (м, 1Н), 1,38 (д, 9У-6,8 Гц, ЗН), 1,22 (дд, 9У-6,2 є 3,0 Гц, 6Н); "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-
Ов): 6 8,30-8,27 (м, 2Н), 7,49 (д, 9-8,8 Гц, 2Н), 7,41-7,37 (м, 2Н), 7,23-7,19 (м, ЗН), 6,66 (дд, 9У-13,6,10,0 Гц, 1Н), 4,86-4,78 (м, 1Н), 3,97-3,86 (м, 1Н), 1,19 (д, У-7,2 Гц, ЗН), 1,10 (д, 9-64 Гу, 6Н);
М5 (ЕБІ) т/2 407 (М-1)у3.
Стереохімію сполуки 8 (бр-ізомеру) підтверджували монокристальною рентгенівською кристалографією, подробиці див. нижче.
Приклад 7. Розділення суміші діастереомерів ізопропілового ефіру (5)-2-(4-нітрофенокси)- феноксифосфориламіно|пропіонової кислоти за допомогою надкрипічної рідинної хроматографії
Зразок суміші діастереомерів (4,8 г), збагачений Вр-ізомером, піддавали надкритичній рідинній хроматографії (5ЕС), використовуючи колонку СпПігаІрак А0-Н (2 х 15 см) і елюювали 35 95 ізопропанолом у діоксиді вуглецю при 100 бар. Використовували ін'єкційне завантаження 4 мл зразка в концентрації 17 мг/мл метанолу. Вр-ізомер ізопропілового ефіру |(5)-2-КА)-(4- нітрофенокси)-феноксифосфориламіно| пропіонової кислоти елюювався першим. Відповідні фракції множинних прогонів поєднували і концентрували при зниженому тиску, одержуючи 2,9 г
Вр-ізомеру ізопропілового ефіру (5)-2-КА)-(4-нітрофенокси)- феноксифосфориламіно|пропіонової кислоти у вигляді ясно-жовтого в'язкого масла і 1,9 г Ор- 60 ізомеру ізопропілового ефіру І(5)-2-КА)-(5)-(4-нітрофенокси)-
феноксифосфориламіно|пропіонової кислоти у вигляді білої твердої речовини. Аналітичні дані
Ве-ізомеру були аналогічними даним продукту, виділеного за допомогою вищеописаного способу кристалізації.
Аналітичні дані ізопропілового ефіру (5)-2-КА)-(4-нітрофенокси)- феноксифосфориламіно|пропіонової кислоти (8, Рр-ізомер). "Р-ЯМР (162 МГц, ДМСО-дв): б - 0,47; "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): б 8,30-8,27 (м, 2Н), 7,46-7,38 (м, 4Н), 7,27-7,20 (м, ЗН), 6,68 (дд, У-13,8, 10,2 Гц, 1Н), 4,86-4,77 (м, 1Н), 3,97-3,86 (м, 1Н), 1,20 (д, 9-7,2 Гц, ЗН), 1,10 (дд, 9-62, 2,2 Гц, 6Н); М5 (Е5І) т/2 407 (М-1)».
Приклад 8-1. Одержання рацемічного ізопропілового ефіру 2-(4-хлорфенокси)- феноксифосфориламіно|пропіонової кислоти (5) о - о. Пас ва : РОН, ЕБМ, ОСМДХМеС ва :
Р о ; І (9)
СУ | к в НС (в : Ї --7- сі 2 в шк: сі сі о Н (9) ОРІ
У розчин 4-хлорфенілфосфордихлоридату (2,45 г, 10,0 ммоль) у дихлорметані (20 мл) що перемішується, вносили розчин фенолу (0,94 г, 10 ммоль) і триетиламіну (1,56 мл, 11 ммоль) у дихлорметані (20 мл) при температурі -78 "С протягом 20 хв. Суміш перемішували при цій температурі протягом 30 хв, а потім переносили в іншу круглодонну колбу, що містила гідрохлорид ізопропілового ефіру І-аланіну (1,67 г, 10 ммоль) у дихлорметані (50 мл) при температурі 0 "С. У суміш вносили другу порцію триєтиламіну (2,92 мл, 21 ммоль) протягом 15 хв. Суміш перемішували при 0 "С протягом 1 год., а потім випарювали розчинник. Залишок гомогенізували з етилацетатом (30 мл) і відфільтровували білу тверду речовину. Фільтрат концентрували при зниженому тиску, одержуючи блідо-жовте масло. Неочищену сполуку хроматографували, використовуючи 10-20 95 градієнт етилацетату/гексану, одержуючи продукт (2,0 г, 50 95 вихід) у вигляді суміші діастереомерів у співвідношенні приблизно 1:1. З'Р-ЯМР (162
МГц, СОСіз): б -1,58, -1,62; "Н-ЯМР (400 МГц, СОСІ»): б 7,06-7,51 (м, 8Н), 7,15-7,28 (м, 2Н), 7,29- 7,47 (м, 2Н), 4,0-4,10 (м, 1Н), 3,82-3,88 (м, ЗН), 1,35-1,36 (дд, 6Н); 1,19-1,22 (м, ЗН). М5 (Е5І) т/2 398 (М-1)7. Одержаний продукт очищали екстракцією, кристалізацією або хроматографією, як відзначено вище.
Приклад 8-2. Одержання (5)-ізопропіл. 2-(28,38,4А8,5Н8)-5-(2,4-діоксо-3,4-дигідропіримідин-
Зо 1(2Н)-іл)-4-фтор-3-гідрокси-4-метилтетрагідрофуран-2-ілуметокси)(фенокси)- фосфориламін)пропаноату (4)
У розчин 1-(2Н,3Н,4Н,5А)-3-фтор-4-гідрокси-5-гідроксиметил-З-метилтетрагідрофуран-2-іл)- 1Н-піримідин-2,4-діону (3, 2,6 г, 10 ммоль) у безводному ТГФ (50 мл) що перемішується, вносили 1,7 М розчин трет-бутилмагнійхлориду (12,4 мл, 21 ммоль, 2,1 екв.)) при кімнатній температурі протягом 15 хв. Через 30 хв по краплях вносили розчин рацемічного складного ізопропілового ефіру 2-(4-хлорфенокси)-феноксифосфориламіно|пропіонової кислоти (4,08 г, 10 ммоль) у ТГФ (15 мл) протягом 10 хв. Реакційну суміш залишали перемішуватися при кімнатній температурі протягом 72 год. ТШХ із еталонним продуктом продемонструвала, що утворювалось приблизно 5 95 цільового продукту в порівнянні з початковим нуклеозидом.
Приклад 9-1. Одержання рацемічного ізопропілового ефіру 2-(2-хлорфенокси)- феноксифосфориламіно|пропіонової кислоти (5) сі о - о. ис т : РОН, ЕЬМ, ОСМДХМУС ва : а бок ми -- 5 я 8 це Зно уро (в) НІ (в ОРІ
У розчин 2-хлорфенілфосфордихлоридату (9,8 г, 40 ммоль) у дихлорметані (80 мл), що перемішується, вносили розчин фенолу (3,76 г, 40 ммоль) і триетиламіну (6,16 мл, 44 ммоль) у дихлорметані (80 мл) при температурі -78 "С протягом 20 хв. Суміш перемішували при цій температурі протягом 30 хв, а потім переносили в іншу круглодонну колбу, що містила гідрохлорид ізопропілового ефіру І-аланіну (6,7 г, 40 ммоль) у дихлорметані (150 мл) при температурі 0 "С. У суміш вносили другу порцію триєтиламіну (11,6 мл, 84 ммоль) протягом 15 хв. Суміш перемішували при температурі 0 "С протягом 1 год., а потім випарювали розчинник.
Залишок гомогенізували з етилацетатом (100 мл) і відфільтровували білу тверду речовину.
Фільтрат концентрували при зниженому тиску, одержуючи блідо-жовте масло. Неочищену сполуку хроматографували, використовуючи 10-20 95 градієнт етилацетату/гексану, одержуючи продукт (11,3 г, 72 95 вихід) у вигляді суміші діастереомерів у співвідношенні приблизно 1:1. З'рР-
ЯМР (162 МГц, СОСІзв): 6 - 1,58, -1,61; "Н-ЯМР (400 МГц, СОСІіз»): б 7,06-7,51 (м, 8Н), 5,02-5,94 (м, 1Н), 4,10-4,16 (м, 1Н), 3,31-3,94 (м, 1Н), 1,18-1,35 (м, ЗН), 1,38-1,40 (дд, 6Н); М5 (Е5І) т/2 398 (М-1)3. Одержаний продукт очищали екстракцією, кристалізацією або хроматографією, як відзначено вище.
Приклад 9-2. Одержання (5)-ізопропіл-2-((5)-((28,3А8,4Н8,5Н)-5-(2,4-діоксо-3,4- дигідропіримідин-1(2Н)-іл)-4-фтор-3-гідрокси-4-метилтетрагідрофуран-2- ілуметоксиух/уфенокси)фосфориламіно)пропаноату.
У розчин 1-(2Н,3Н,4Н,5А)-3-фтор-4-гідрокси-5-гідроксиметил-З-метилтетрагідрофуран-2-іл)- 1Н-піримідин-2,4-діону (3, 2,6 г, 10 ммоль) у безводному ТГФ (50 мл), що перемішується, вносили 1,7 М розчин трет-бутилмагнійхлориду (12,4 мл, 21 ммоль, 2,1 екв.)) при кімнатній температурі протягом 15 хв. Через 30 хв по краплях вносили розчин ізопропілового ефіру 2-М2- хлорфенокси)-феноксифосфориламіно|пропіонової кислоти (рацемічний, 4,08 мг, 10 ммоль) у
ТГФ (15 мл) протягом 10 хв. Суміш залишали перемішуватися при кімнатній температурі протягом 72 год. ТШХ із еталонним продуктом показала, що утворювалось приблизно 5-10 95 цільового продукту в порівнянні з початковим нуклеозидом.
Приклад 10-1. Одержання рацемічного ізопропілового ефіру /2-1(2,3,4,5,6- пентафторфенокси)-феноксифосфориламіно|пропіонової кислоти (5)
Е
(9) ва - Е Е
Е о. Пс ва : РПОН,ЕБМ,ОСМДХМеС : ЇЇ ши ур тн 2222000 ЗрОТу-е-о й
Е Е о о о
Е Е Е
У розчин пентафторфенілфосфордихлоридату (6,0 г, 20 ммоль) в дихлорметані (40 мл), що перемішується, вносили розчин фенолу і триетиламіну (3,08 мл, 22 ммоль) у дихлорметані (40 мл) при температурі -78 "С протягом 20 хв. Суміш перемішували при цій температурі протягом хв, а потім переносили в іншу круглодонну колбу, що містила гідрохлорид ізопропілового ефіру І-аланіну (3,35 г, 20 ммоль) у дихлорметані (100 мл) при температурі 0 "С. У суміш
Зо вносили другу порцію триетиламіну (5,84 мл, 42 ммоль) протягом 15 хв. Суміш перемішували при 0"С протягом 1 год., а потім випарювали розчинник. Залишок гомогенізували з етилацетатом (60 мл) і відфільтровували білу тверду речовину. Фільтрат концентрували при зниженому тиску, одержуючи блідо-жовте масло у вигляді суміші діастереомерів у співвідношенні приблизно 1:1. З'Р-ЯМР (162 МГц, СОСІз»в): б - 0,49, - 0,58. Одержаний продукт очищали екстракцією, кристалізацією або хроматографією, як відзначено вище.
Приклад 10-2. Одержання суміші діастереомерів ізопропілового ефіру (5)-2-(2,3,4,5,6- пентафторфенокси)-феноксифосфориламіно|Іпропіонової кислоти і виділення одиночного діастереомеру ізопропілового ефіру (5)-2-(5)-(2,3,4,5,6-пентафторфенокси)- феноксифосфориламіно|пропіонової кислоти за допомогою багатопрохідного динамічного розділення, викликаного кристалізацією.
ва Й Е Е
І 9) -
Ммесбр--о Е ак (в) (в)
Е Е ва ЕІ я Ер, ої масло
І 1 : 1, ЕБМ, ОСМДХМеС М зо зе Еюде іп Н в Гексані
РО-РСІ, Зно - - - 2. репі пентафторфенол, ЕБМ (в) ва - Е Е
І (в) ле, ДІ ре (в) (в)
Е Е
Зр, зоїїстверд
В 2-літрову тригорлу круглодонну колбу, оснащену механічною мішалкою ( низькотемпературним термометром, вносили 60 г (284 ммоль) фенілдихлорфосфату і 300 мл безводного дихлорметану. Розчин охолоджували до температури 0 "С в атмосфері азоту і швидко вносили сіль гідрохлориду ізопропілаланату (висушеного у вакуумній печі, 47,7 г, 284 ммоль) у вигляді твердої речовини. Суміш перемішували і охолоджували до температури -557С0 на бані з ацетоном і сухим льодом. Через краплинну лійку вносили розчин 60,32 г триетиламіну (596 ммоль) в 300 мл дихлорметану протягом 70 хвилин. Білу непрозору суміш перемішували при температурі -55 "С протягом півгодини, а потім повільно підвищували температуру до -57С протягом 1,5 год. У суміш через краплинну лійку вносили попередньо охолоджену (до кімнатної температури) суміш пентафторфенолу (52,42 г, 284 ммоль) і триетиламіну (32,11 г, 317 ммоль) в 180 мл дихлорметану протягом 1 год. при температурі 0 "С, одержану суміш перемішували при 0 "С протягом 4 годин. Білий осад (ТЕА НС) відфільтровували і промивали дихлорметаном (3 х 50 мл). Фільтрат концентрували при зниженому тиску і гомогенізували білий твердий залишок з 880 мл І-бутилметилового ефіру (ТВМЕ) при кімнатній температурі протягом години.
Білу суспензію фільтрували і промивали тверду речовину ТВМЕ (З х 150 мл). Тверду речовину розподіляли в суміші етилацетату (600 мл) і води (150 мл). Органічний шар відокремлювали і промивали водою (3 х 100 мл). Органічний шар висушували над Мо95О»: і концентрували, одержуючи 29,92 г (66 ммоль) продукту (Ор-ізомер, підтверджено рентгенівською кристалографією, нижче) у вигляді білої легкої твердої речовини.
Фільтрат вищезгаданого гомогенізату з ТВМЕ концентрували при зниженому тиску до білого твердого залишку і гомогенізували тверду речовину з 450 мл суміші етилацетату і гексану (20:80 об./06.) при кімнатній температурі протягом 75 хвилин. Тверду речовину (тверда речовина 1) збирали фільтруванням і промивали 20 95 етилацетатом у гексані (75 мл, 2 х 30 мл). Матковий розчин концентрували до утворення брудно-білої твердої речовини, яку потім гомогенізували з 20 95 етилацетатом у гексані (185 мл) при кімнатній температурі протягом 17 годин. Білу тверду речовину (тверда речовина 2) збирали фільтруванням і промивали 20 95 етилацетатом у гексані (2 х 10 мл). Тверду речовину 1 і тверду речовину 2 поєднували і розчиняли в 1,2 л етилацетату.
Зо Розчин промивали водою (3 х 150 мл), насиченим розчином Масі (50 мл) і висушували над
Ма5О»х. Розчин концентрували при зниженому тиску, одержуючи 72,8 г (161 ммоль) чистого продукту. Загальна кількість продукту становила 102,72 г (226 ммоль, 80 95). "Н-ЯМР (СОСІз,400
МГц, ) 0: 7,38-7,33 (м, 2 Н), 7,27-7,24 (м, 2 Н), 7,23-7,19 (м, 1Н), 5,04 (гепт, 1 Н), 4,18-4,09 (м, 1Н), 4,01-3,96 (м, 1Н), 1,45 (д, ЗН), 1,25 (дд, 6Н). "Р-ЯМР (СОСІіз, 162 МГц) 0: -0,50.
Приклад 10-3: Одержання суміші діастереомерів ізопропілового ефіру (5)-2-(2,3,4,5,6- пентафторфенокси)-феноксифосфориламіно|Іпропіонової кислоти і виділення одиночного діастереомеру ізопропілового ефіру (5)-2-((5)-(2,3,4,5,6-пентафторфенокси)- феноксифосфориламіно|пропіонової кислоти за допомогою однопрохідного динамічного розділення, викликаного кристалізацією.
В 1-л суху тригорлу колбу, обладнану низькотемпературним термометром і механічною мішалкою, завантажували фенілфосфордихлоридат (25 г, 118,5 ммоль). Вносили безводний дихлорметан (125 мл) і охолоджували розчин до температури 0"С. При струшуванні в атмосфері М» швидко вносили сіль ефіру аланіну (висушену в печі) (19,86 г, 1 екв.). Розчин охолоджували приблизно до температури -50С (внутрішня температура (у бані з ацетоном/сухим льодом в атмосфері Мг). Через краплинну лійку по краплях при температурі - 50 "С вносили розчин триєетиламіну (25,2 г, 2,1 екв.) у ДХМ (125 мл) протягом 0,5 год.; одержану білу суспензію перемішували приблизно при -50 "С протягом 0,5 год. Суміші дозволяли нагрітися до температури 0 "С протягом 1,5 год., а потім через краплинну лійку вносили попередньо змішаний охолоджений розчин пентафторфенолу (21,82 г, 1 екв.) ії ТЕА (13,2 г, 1,1 екв.) (увага: виділення тепла при змішуванні пентафторфенолу і ТЕА) в 75 мл ДХМ протягом 0,5 год. при температурі 0 "С. Суміш перемішували при 0 "С протягом наступних 4 годин.
Суміш фільтрували через лійку Бюхнера, зібраний твердий гідрохлорид триетиламіну промивали ДХМ (3 х 40 мл). Фільтрат перевіряли за допомогою З'Р-ЯМР (співвідношення приблизно дорівнює 1,14:1 на користь бр-діастереомеру - зсув піку у бік слабкого поля) і ділили на дві частини з рівною масою. Одну з них концентрували при зниженому тиску. Білий твердий залишок (31 г) гомогенізували в суміші ЕІЮАс і гексану (150 мл, 20:80, об./06.) при кімнатній температурі протягом 17 год., даючи час для динамічного розділення менш розчинного бр- ізомеру. Білу суспензію фільтрували і промивали тверду речовину 20 95 ЕОАсС у гексані (2 х 25 мл). Тверду речовину (22,58 г) перевіряли за допомогою "Н-ЯМР і З'Р-ЯМР; вона містила продукт у вигляді одного ізомеру, забрудненого сіллю гідрохлориду триєтиламіну. Тверду речовину розчиняли й фракціонували в 310 мл ЕТАс і 100 мл води. Після відділення органічного шару, водний шар піддавали зворотній екстракції ЕЮОАс (50 мл). Об'єднаний органічний шар промивали водою (3 х 80 мл), насиченим розчином Масі (50 мл) і висушували над М9505. Розчин концентрували при зниженому тиску, а потім висушували в глибокому вакуумі при кімнатній температурі до постійної маси, одержуючи 17,36 г продукту у вигляді білої твердої речовини з половини реакційної суміші. Вихід склав 64 95. Згадуваний вище матковий розчин концентрували до клейкого залишку (7,89 г), що містив реагенти в співвідношенні 1:1,2 (цільовий/нецільовий) згідно з З'Р-ЯМР.
Приклад 10-4. Одержання ізопропілового ефіру (5)-2-(2,3,4,5,6-пентафторфенокси)- феноксифосфориламіно|пропіонової кислоти
У чистий і сухий скляний реактор завантажували ДХМ (11,5 л). В атмосфері азоту в реактор завантажували фенілдихлорфосфат (2,3 кг, 10,9 моль). Розчин охолоджували до температури
Зо ОС. Потім в один прийом при безперервному перемішуванні протягом 30 хв вносили гідрохлорид ізопропілового ефіру І -аланіну (1,83 кг, 10,9 моль). Реакційну масу охолоджували до внутрішньої температури -50С за допомогою бані з ацетоном/сухим льодом. У вищезгаданий реакційний розчин повільно вносили суміш ТЕА (2,1 екв., 3,17 л) у ДХМ (11,5 л) протягом 8 год., підтримуючи внутрішню температуру в діапазоні між -40 і -50 "С. Після завершення внесення, температуру суміші підтримували в цьому ж діапазоні протягом приблизно 1 год. Суміші дозволяли нагрітися до температури 0 "С протягом приблизно 4 год.
Одночасно в інший реактор завантажували ДХМ (6,9 л) і вносили пентафторфенол (2,0 кг, 10,9 моль) в атмосфері азоту. Розчин охолоджували до температури 0 "С, потім вносили в розчин пентафторфенолу ТЕА (1,1 екв., 1,65 л) (екзотермічна реакція) протягом приблизно 2 год. Одержаний розчин, у свою чергу, повільно вносили в перший розчин, що містить фенілдихлорфосфат і ефір амінокислоти, підтримуючи температуру в діапазоні між 0 ї 5 "С, протягом приблизно 7 год. Після завершення внесення продовжували перемішування при цьому діапазоні температур протягом приблизно 4 год. Хід реакції відслідковували за допомогою ВЕРХ. Коли залишалося менше 595 пентафторфенолу, реакцію зупиняли. Слід зазначити, що в цей момент хіральна ВЕРХ указувала на однорідність суміші діастереомерів продукту.
Реакційну суспензію фільтрували через нутч-фільтр для видалення більшої частини суспендованої солі гідрохлориду триетиламіну. Згусток солі промивали надлишковою кількістю
ДХМ (9 л) і цю рідину додавали до основного фільтрату. Фільтрат концентрували при зниженому тиску при температурі 35 "С, одержуючи твердий залишок. Твердий залишок спільно випарювали з гексаном (4 л) для подальшого зниження рівнів залишкового ДХМ. До твердого залишку додавали б л 2095 МТВЕ/гексану і перемішували суспензію протягом приблизно 17 годин при кімнатній температурі під контролем ВЕРХ. рН розчину залишався лужним через залишковий ТЕА. У цей час відбувався динамічне розділення, при якому тверда речовина, що осаджується, являла собою цільовий ізомер Орв-4, а в надосадовій рідині зберігалася рівновага між Ор-4 і Вр-4.
Суспензію пропускали через нутч-фільтр і промивали твердий цільовий продукт, все ще забруднений гідрохлоридом ТЕА, 595 МТВЕ/гексаном (1 л). Тверду речовину розчиняли в етилацетаті (35 л) і промивали водою (3 х 35 л) і насиченим розчином Масі (10 л), а потім бо висушували над твердим сульфатом натрію, фільтрували і концентрували при зниженому тиску,
підтримуючи температуру реактора нижче 44 "С. Твердий залишок спільно випарювали з гексаном (4 л). Реактор охолоджували до кімнатної температури і вносили 5 75 МТВЕ/гексан (5 л). Густу суспензію перемішували протягом 15 хв і потім збирали тверду речовину за допомогою фільтрації. Зібрану тверду речовину промивали гексаном (2,5 л) і висушували в глибокому вакуумі при кімнатній температурі до постійної маси, одержуючи кінцевий продукт (бв-4) у вигляді білої твердої речовини, 2,6 кг (53 95); 99,5 95 чистоти згідно з ВЕРХ, що містить 0,4 95 Вр- 4.
Приклад 10-5. Одержання (5)-ізопропіл-2-((5)-((28,38,4Н8,5НА)-5-(2,4-діоксо-3,4- дигідропіримідин-1(2Н)-іл)-4-фтор-3-гідрокси-4-метилтетрагідрофуран-2- іл)уметокси)у(фенокси)фосфориламіно)пропаноату
У розчин 1-(2Н,3Н,4Н,5А)-3-фтор-4-гідрокси-5-гідроксиметил-З-метилтетрагідрофуран-2-іл)- 1Н-піримідин-2,4-діону (3, 2,6 г, 10 ммоль) у безводному ТГФ (50 мл), що перемішується, вносили 1,7 М розчин трет-бутилмагнійхлориду (12,4 мл, 21 ммоль, 2,1 екв.)) при кімнатній температурі протягом 15 хв. Через 30 хв по краплях вносили розчин неочищеного рацемічного ізопропілового ефіру /2-(2,3,4,5,6-пентафторфенокси)-феноксифосфориламіно|пропіонової кислоти (4,08 мг, 10 ммоль) в ТГФ (15 мл) протягом 10 хв. Суміш залишали перемішуватися при кімнатній температурі протягом 72 год. ТШХ із еталонним продуктом показала, що утворювалося приблизно 40-50 95 цільового продукту в порівнянні з початковим нуклеозидом.
Приклад 10-6. Одержання (5)-ізопропіл-2-((5)-((2А8,3А8,4НА,5Н8)-5-(2,4-діоксо-3,4- дигідропіримідин-1(2Н)-іл)-4-фтор-3-гідрокси-4-метилтетрагідрофуран-2- ілуметоксиууфенокси)фосфориламіно)пропаноату (бР-4), використовуючи ізопропіловий ефір (5)-2-((5)-(2,3,4,5,6-пентафторфенокси)-феноксифосфориламіно|пропіонової кислоти і очищення тільки шляхом кристалізації.
Е
Е Е й ща т о ІВиМОСІ, ТНЕ пФ «Й і я щ но га Е вій » о і я ве я АК /Ф перги АН но ва її о (8)
У розчин сполуки З (10 г, 38,46 ммоль, висушений у вакуумі при температурі 50 "С протягом 20 год.) у безводному ТГФ (165 мл), що перемішується, вносили 1,7 М розчин трет- бутилмагнійхлориду в ТГФ (47,5 мл, 80,77 ммоль) протягом 20 хв на холодній водяній бані (5 С)
Зо в атмосфері азоту. Після завершення внесення, баню, що охолоджує видаляли і перемішували білу суспензію при кімнатній температурі (20 7"С) протягом 30 хв. Потім у реакційну суміш вносили розчин ізопропілового ефіру (5)-2-(5)-(2,3,4,5,6-пентафторфенокси)- феноксифосфориламіно|пропіонової кислоти (20,9 г, 46,11 ммоль) у безводному ТГФ (165 мл) протягом 30 хв. Суміш перемішували при кімнатній температурі (20 С) протягом 3,5 год.
Перемішування продовжували протягом додаткових 1,5 год.; на цьому етапі ТШХ указував на »95 95 конверсію і відсутність значущих відмінностей у кількості домішки 3",5'-біс-фосфорамідату з моменту часу 2 год. Реакцію зупиняли насиченим водним розчином МНАСІ (10 мл), а потім випарювали розчинник при температурі 25 "С. Залишок фракціонували між етилацетатом (400 мл) і сумішшю насичений розчин хлориду амонію (60 мл)/вода (20 мл). Органічний шар відокремлювали, промивали насиченим розчином хлориду амонію (80 мл) і водою (З х 60 мл).
Водний шар зберігали окремо. Органічний шар промивали 5 95 водним розчином карбонату натрію (З х 50 мл) і водою (2 х 60 мл). Перший водний шар екстрагували додатковою кількістю етилацетату (100 мл), промивали водою (2 х 20 мл), а потім цим же етилацетатним екстрактом екстрагували водний шар, одержаний після промивання карбонатом натрію. Органічний шар промивали водою (2 х 20 мл) і поєднували з основною партією. Об'єднані органічні шари висушували над безводним сульфатом натрію, фільтрували і концентрували, одержуючи пінисту тверду речовину (19,32 г). Залишок розчиняли в 60 мл дихлорметану (випадав білий твердий осад і утворювався осаджений шар протягом приблизно п'яти хвилин), а потім вносили 25 мл ІРЕ. Суспензію перемішували при кімнатній температурі протягом 2 год. Білу тверду речовину фільтрували, промивали 1:11 сумішшю холодного (0 "С) ІРЕ/дихлорметану (20 мл) і висушували, одержуючи 11,77 г (вихід 58 95) продукту у вигляді аморфної білої твердої речовини. Вищезгадану тверду речовину повторно розчиняли в дихлорметані (350 мл),
фільтрували і випарювали при атмосферному тиску (температура бані 45 С) до об'єму «120 мл. Розчин залишали при кімнатній температурі (21 "С) протягом 20 год. Білу кристалічну тверду речовину (сольват дихлорметану) збирали фільтрацією, промивали холодним (0 с) дихлорметаном (10 мл) і висушували в глибокому вакуумі протягом 4 год. при кімнатній температурі, одержуючи чистий несольватований продукт (10,62 г, вихід 52 95) у вигляді білих голок. Чистота згідно з ВЕРХ становить 99,8 95. Спектральні властивості відповідали значенням, наведеним тут.
Приклад 10-7. Одержання (5)-ізопропіл 2-((5)-((28,38,48,5Н8)-5-(2,4-діоксо-3,4- дигідропіримідин-1(2Н)-іл)-4-фтор-3-гідрокси-4-метилтетрагідрофуран-2- ілуметоксиууфенокси)фосфорилаїіміно)пропаноату (бв-4), використовуючи ізопропіловий ефір (5)-2-((5)-(2,3,4,5,6-пентафторфенокси)-феноксифосфориламіно|пропіонової кислоти, модифіковані умови і відпрацьовування реакції і очищення тільки шляхом кристалізації.
Е
Е Е
Б (в) Е Е п : п. о дя як : ак: ВТ, КТ, 6 год З но Е (8)
У суспензію 1-(2А,ЗН,4Н,5НА)-3-фтор-4-гідрокси-5-(гідроксиметил)-3-метилтетрагідрофуран- 2-іл)-піримідин-2,4(1Н,ЗН)-діону (3, 5,0 г, 19,1 ммоль, висушеного у вакуумі при температурі 50 "С протягом 20 год.) у безводному ТГФф (75 мл), що перемішується, за допомогою краплинної лійки вносили 1,7 М розчин трет-бутилмагнійхлориду (23,7 мл, 40,35 ммоль) протягом 30 хв при температурі -5 "С. Білу суспензію перемішували при цій температурі протягом 30 хв і потім дозволяли нагрітися до кімнатної температури (20 "С, при якій перемішували протягом додаткових З0 хв. Реакційну суміш охолоджували до 5"С, а потім вносили розчин ізопропілового ефіру (5)-2-(5)-(2,3,4,5,6-пентафторфенокси)- феноксифосфориламіно|пропіонової кислоти (10,45 г, 23,06 ммоль) в ТГФ (50 мл) протягом 30 хв. Суміш перемішували при температурі 5 "С протягом 18 год., охолоджували до -5 "С, а потім зупиняли реакцію 2 н. НСІ (25 мл). У суміш вносили толуол (100 мл) і нагрівали до кімнатної температури. Через 20 хвилин розділяли шари. Органічний шар промивали 1 н. НСІ (2 х 10 мл), водою (10 мл), 595 водним розчином МагСОз (4 х 10 мл), водою (2 х 10 мл) і насиченим розчином Масі (10 мл). Всі водні шари повторно екстрагували толуолом (20 мл), промивали 5 95
Зо водним розчином Маг2СбОз (2 х 5 мл), водою (10 мл) і насиченим розчином Масі (5 мл).
Об'єднаний органічний шар висушували над безводним сульфатом натрію, фільтрували і концентрували до приблизного об'єму 20 мл. У розчин вносили дихлорметан (20 мл) і перемішували суміш при кімнатній температурі протягом 18 год. Тверду речовину фільтрували, промивали 1:1 сумішшю МТВЕ/ДХМ (2 х 10 мл) і висушували в глибокому вакуумі, одержуючи білу тверду речовину (7,7 г). ВЕРХ твердої речовини на цьому етапі визначала зміст 98,21 95 бр- 4, 0,18 95 сполуки 3, що не прореагувала і 0,67 95 домішки 3',5'-біс-фосфорамідату. Вищезгадану тверду речовину бр-4 повторно розчиняли в дихлорметані (77 мл, нагрітому в посудині високого тиску при 55 "С) і залишали при кімнатній температурі на 20 год. Кристалічну тверду речовину фільтрували, промивали холодним дихлорметаном (5 мл, 0 С) і висушували в глибокому вакуумі, одержуючи чистий продукт у вигляді білої твердої речовини (6,9 г, вихід 68 95, 99,79 чистоти згідно з ВЕРХ).
Одержання і очищення С або С" забезпечували прямий доступ до ОР-4 або ВрР-4, як проілюстровано наступними прикладами. ох АЙ о ва тора Б о о дя Ще ант й ща
Ся д- на ва Н ОРп "ВиМосі, ТНЕ пФ ва І є - --- о : р о СЕ ню: в Її о НО (9) з в п
Приклад 11. Одержання 5рв-4 (32-мг масштаб): У розчин, 1-(28,38,48,5Н8)-3-фтор-4-гідрокси-
Б-гідроксиметил-З-метилтетрагідрофуран-2-іл)-1Н-піримідин-2,4-діону З (32 мг, 0,12 ммоль) у безводному ТГФ (1 мл), що перемішується, вносили 1 М розчин І-бутилмагнійхлориду (0,26 мл, 0,26 ммоль, 2,1 екв.)) при кімнатній температурі протягом З хв. Через 30 хв по краплях вносили розчин ізопропілового ефіру (5)-2-(5)-(4-нітрофенокси)-феноксифосфориламіно|пропіонової кислоти (8, бр-ізомер) в ТГФ (0,5 мл) протягом З хв. Суміш залишали перемішуватися при кімнатній температурі протягом 42 год. і зупиняли реакцію насиченим водним МНАеСІ (10 мл).
Суміш фракціонували між етилацетатом і водою. Об'єднаний органічний екстракт висушували над безводним сульфатом натрію і концентрували. Залишок хроматографували з 0-495 градієнтом метанолу/дихлорметану, одержуючи 5р-4 у вигляді пінистої твердої речовини (29 мг, вихід 44,5 96). "Н і У'Р-ЯМР узгоджувалися з описом, наведеним тут.
Приклад 12. Одержання 5р-4 (2,6-г масштаб, без хроматографії): У розчин, 1-(28,38,48,5Н)-
З-фтор-4-гідрокси-5-гідроксиметил-З3-метилтетрагідрофуран-2-іл)-1Н-піримідин-2,4-діону З (2,6 г, 10 ммоль) у безводному ТГФ (50 мл), що перемішується, вносили 1,7 М розчин трет- бутилмагнійхлориду (12,4 мл, 21 ммоль, 2,1 екв.)) при кімнатній температурі протягом 15 хв.
Через 30 хв по краплях вносили розчин ізопропілового ефіру (5)-2-(5)-(4-нітрофенокси)- феноксифосфориламіно|пропіонової кислоти (8, Ор-ізомер, 4,08 г, 10 ммоль) в ТГФ (15 мл) протягом 10 хв. Суміш залишали перемішуватися при кімнатній температурі протягом 60 год. і зупиняли реакцію насиченим водним МНАСІ (20 мл). Суміш фракціонували між етилацетатом (150 мл) і, послідовно, 10 95 водним розчином МагСОз (3 х 20 мл) і водою (20 мл). Об'єднаний органічний екстракт висушували над безводним сульфатом натрію, фільтрували і концентрували при зниженому тиску, одержуючи блідо-жовтий залишок (3,8 г). Залишок розчиняли в дихлорметані (7,6 мл) і потім перемішували протягом 20 год. при кімнатній температурі. Білу тверду речовину фільтрували, промивали 1:11 ІРЕ/дихлорметаном (5 мл) і висушували у вакуумі, одержуючи чистий продукт у вигляді білої твердої речовини (1,85 г, вихід
З35 Уб).
Приклад 13. Одержання 5ьв-4 з використанням МанНмМоО5: У розчин, 1-(28,38,48,5Н8)-3-фтор- 4-гідрокси-5-гідроксиметил-З3-метилтетрагідрофуран-2-іл)-1Н-піримідин-2,4-діону (71 мг, 0,27 ммоль) у безводному ТГФ (2,0 мл) що перемішується, вносили 2,0 М розчин
Зо біс(триметилсиліл)аміду натрію (МанНМО5) у ТГФ (270 мкл, 0,54 ммоль) при температурі -787С протягом 2 хв. Через 30 хв у суміш вносили розчин ізопропілового ефіру (5)-2-(5)-(4- нітрофенокси)-феноксифосфориламіно|пропіонової кислоти (8, бр-ізомер, 111 мг, 0,27 ммоль) в
ТГФ (1 мл). Реакційну суміш залишали перемішуватися при цій температурі протягом 2 год., потім нагрівали до температури -20 "С і перемішували при цій температурі протягом додаткових 20 год. ТШХ визначала -30 95 початкового нуклеозидного матеріалу, що не прореагував. Тому в реакційну суміш вносили додаткові 0,5 еквівалента реагенту (55 мг, 0,14 ммоль) в ТГФ (0,5 мл) і перемішували ще протягом б год. Реакцію зупиняли насиченим водним розчином хлориду амонію, а потім фракціонували між етилацетатом і водою. Об'єднаний органічний екстракт висушували над безводним сульфатом натрію і концентрували, одержуючи ясно-брунатний залишок. Колонкова хроматографія неочищеного продукту з 0-595 градієнта метанолу/дихлорметану дозволяла одержати ор-4 (22 мг, вихід 15 95), 3і-фосфорамідат (5, Ор- ізомер, 11,5 мг, вихід 16 95) і біс-фосфорамідат (6, бр, Ор-ізомер, 12,6 мг).
Приклад 14. Одержання КНевБ-4 (260-мг масштаб) У розчин 1-(28,38,48,5Н8)-3-фтор-4- гідрокси-5-гідроксиметил-З-метилтетрагідрофуран-2-іл)-1Н-піримідин-2,4-діону (260 мг, 1 ммоль) у безводному ТГФ (6 мл), що перемішується, вносили 1,7 М розчин трет-бутилмагнійхлориду (1,23 мл, 2,1 ммоль, 2,1 екв.)) при кімнатній температурі протягом 5 хв. Через 30 хв по краплях вносили розчин ізопропілового ефіру (5)-2-К(А)-(4-нітрофенокси)- феноксифосфориламіно|пропіонової кислоти (8, Рер-ізомер) в ТГФ (З мл) протягом З хв. Суміш залишали перемішуватися при цій температурі протягом 96 год., а потім зупиняли насиченим водним розчином МНАСІ (10 мл). Залишок фракціонували між етилацетатом (50 мл) і водою (2 х 20 мл). Об'єднаний органічний екстракт висушували над безводним сульфатом натрію, фільтрували і концентрували при зниженому тиску, одержуючи блідо-жовтий залишок (490 мгГг).
Залишок хроматографували з 0-5 95 градієнтом метанолу/дихлорметану, одержуючи продукт у вигляді білої твердої речовини (160 мг, вихід 30 Об).
Сполуки бр-4 і Ве-4, крім того, можна одержати шляхом реакції 3'-захищеної сполуки З з відповідним реагентом С і С" або сумішшю, що містить С і С" як показано в наступних прикладах.
Приклад 15. Одержання 5брв-4 з використанням сполуки За як інтермедіату синтезу о (в)
ОА, С с ві-сі чн МН но
Ге) Й о ж зі-о СА І е Левулініловий ангідрид о о іридин ОМ ДМАП, СІ, нов 5 (Й сишкя но Е о ТЕ
З 9 10 (9) реє
МО,
А Ї в) в) МН й Шо о Ї н | А, поча нище
Су М о в) в) о у і (6) ів) 8 (5у-івотеї) ізомер) о ТЕ 6) у ІВиИМасСІ/ТНЕ тФ в) Е о 11
Ма»зО, : Ма.52О5
Х тТНне/н тФ в) ак я (в) в) г
МН Сх
СУ А о в) но тв
З
Приклад 15-1. Синтез 5'-О-трет-бутилдиметилсиліл-2'-дезокси-2'-фтор-2-С-метилуридину (9):
У розчин 2"-дезокси-2'-фтор-2-С-метилуридину (3, 81,1 г, 312 ммоль) у безводному піридині (750 мл), що перемішується, по краплях вносили розчин ТВОМ5СІ (103,19 г, 685,6 ммоль) у безводному піридині (500 мл) при кімнатній температурі протягом 45 хв. Реакційну суміш залишали перемішуватися при кімнатній температурі протягом 24 год. У реакційну суміш вносили метанол (85 мл) і залишали суміш перемішуватися протягом 10 хв, а потім відганяли розчинник при зниженому тиску. У реакційну масу вносили гарячу воду (457) (1 л) і екстрагували суміш етилацетатом (2 х 500 мл), промивали водою (1 х 500 мл). Органічний шар висушували над безводним сульфатом натрію. Відганяли етилацетат і спільно випарювали одержаний залишок з толуолом (2 х 500 мл), одержуючи неочищену сполуку 9 як білу піну.
Вихід-116,9 г (кількісний). "Н-'ЯМР (СОСІіз, 300 МГц): 6 0,1 (с, 6Н), 0,91 (с, 9Н), 1,22 (д, ЗН, 9-21
Гу), 2,50 (с, 2Н), 3,75-4,05 (м, 4Н), 5,54 (д, 1Н, 2-9 Гу), 5,73 (с, 1Н), 6,0 (д, 1Н, У-18 Гц), 7,81 (д, 1Н, 7-9 Гу), 8,57 (шс, 1Н), 11,1 (с, 1Н).
Приклад 15-2. Синтез 5-О-(трет-бутилдиметилсиліл)-3-О-левулініл-2'-дезокси-2'-фтор-2'-С- метилуридину (10):
У розчин нуклеозиду 9 (116,9 г, 312,1 ммоль) у ДХМ (1 л), що перемішується, вносили ОМАР (30,5 г, 249,7 ммоль) і залишали перемішуватися при кімнатній температурі протягом 20 хв. В суміш вносили розчин левулінового ангідриду (133,6 г, 642,3 ммоль) у ДХМ (200 мл) і залишали перемішуватися протягом 24 год. ТШХ суміші вказувала на завершення реакції. Вносили холодну воду (500 мл) і перемішували суміш протягом 20 хв. Шари розділяли, органічний шар промивали насиченим розчином бікарбонату натрію (2 х 250 мл), висушували над безводним сульфатом натрію, а потім відганяли розчинник при зниженому тиску, одержуючи жовте масло.
Вихід неочищеного продукту: 197,6 г (135 95). Цей матеріал використовували на наступному етапі без обробки. "Н-ЯМР (СОСІіз, 300 МГц) б 0,11 (с, 6Н), 0,94 (с, 9Н), 1,34 (д, ЗН, 9-21 Гу), 2,22 (с, ЗН), 2,6-2,89 (м, 4Н), 3,72 (м, 1Н), 4,01 (д, 1Н, 9-12 Гу), 4,23 (д, 1Н, 9-9 Гу), 5,33 (дд, 1Н, 9-15 Гу), 5,73 (д, 1Н, 9-6 Гу), 6,26 (д, 1Н, 9-15 Гу), 8,12 (д, 1Н, У-12 Гу), 8,72 (ше, 1Н).
Приклад 15-3. Синтез 3'-О-левулініл-2'-дезокси-2-фтор-2'-С-метилуридину (За):
Неочищену сполуку 10 (197,6 г, 312,1 ммоль) розчиняли в ДХМ (1 л), в який вносили
ТЕАЗНЕ (50,3 г, 312,1 ммоль) і залишали перемішуватися протягом ночі при кімнатній температурі. ТШХ суміші вказувала на приблизно 50 95 завершення реакції. Вносили ще один еквівалент ТЕА.ЗНЕ (50,3 г, 312,1 ммоль) і залишали реакційну суміш перемішуватися протягом б год. ТШХ у цей момент вказувала на приблизно 10 95 початкового матеріалу, який не прореагував. Вносили ще 0,25 екв. ТЕА.ЗНЕ (12,5 г, 78,0 ммоль) і залишали реакційну суміш перемішуватися протягом ночі. Реакційну суміш концентрували досуха, одержуючи жовте масло. Неочищений продукт всіх партій очищали колонковою хроматографією на силікагелі (0- 2 У0 МеонН в ДХМ), одержуючи 124,1 г 3'-левулінату у вигляді білої пінистої твердої речовини (вихід очищення в три етапи 90 95 від 2'-дезокси-2'-фтор-2'--С-метилуридину). "Н-ЯМР: (СОСіз, 400 МГц) 6 1,55 (д, ЗН, СНЗ, У-20 Гу), 2,36 (с, ЗН, СНЗ), 2,8-3,03 (м, 5Н, СН2СНЗ), 3,91-3,96 (дд, 1ТН, СН"), 4,2-4,25 (м, 1Н, СНІ), 4,34 (дд, 1Н, СН, 9-8 Гц), 5,25 (дд, 1Н, 9-16 Гц), 5,93 (д, 1Н, 9-8
Гу), 8,20 (д, 1Н, У-8 Гц), 9,18 (с, 1Н).
Приклад 15-4. Стереоселективний синтез (5)-ізопропілового ефіру (5)-2-Щ(18,48,5Н8)-5-(2,4- діоксо-3,4-дигідро-2Н-піримідин-1-іл)-4-(8)-фтор-3-(4-оксопентаноїл)-4-метилтетрагідрофуран-2-
Зо ілметокси|-феноксифосфориламіно| -пропіонової кислоти (11):
У розчин нуклеозиду (За, 1,00 ммоль, 358 мг) в 5 мл безводного ТГФ, охолоджений до температури 0 "С, вносили ІЇВиИМОСІі (1,7 М в ТГФ, 2 екв.), дозволяли нагрітися до кімнатної температури і перемішували протягом півгодини. У цю суміш в один прийом вносили реагент (приблизно 9795 хіральної чистоти) ізопропіловий ефір (5)-2-((5)-(4-нітрофенокси)- феноксифосфориламіно|пропіонової кислоти (8, бр-ізомер) (408 мг, 1,00 ммоль, 1,00 екв.) і залишали перемішуватися при кімнатній температурі. Через 16 год. залишалося -«-30 95 початкового матеріалу. Реакцію зупиняли 10 мл насиченого розчину МНАСІ і екстрагували водну фазу етилацетатом (3 х 25 мл). Об'єднаний органічний шар промивали насиченим розчином
Масі, висушували над безводним сульфатом натрію і випарювали досуха, одержуючи блідо- жовту піну (500 мг). Продукт очищали хроматографією на силікагелі, використовуючи 2-5 90 метанол у метиленхлориді, одержуючи продукт у вигляді білої піни (275 мг) приблизно 97 95 хіральної чистоти відносно Р і початковий матеріал, що не прореагував (162 мг). Грунтуючись на витраченому початковому матеріалі, вихід становив 76 95. З'Р-ЯМР (СОСіз, 162 МГц): 3,7 м. ч.; "Н-ЯМР (СОСі», 400 МГц): 6 1,22 (дд, 6Н, У 6,4 Гу), 1,37 (с, ЗН), 1,58 (с, ЗН), 2,18 (с, ЗН), 2,63-2,9 (м, 4Н), 4,0 (д, 1Н, У-8 Гц), 4,2-4,33 (м, 1Н), 4,57 (д, 1Н, 9-8 Гц), 4,96-5,00 (септ, 1Н), 5,2 (дд, 1Н, 9-9 Гу), 5,42 (д, 1Н, У-8 Гц), 6,19 (д, 1Н, У-18 Гу), 7,15-7,35 (м, 5Н), 7,5 (д, 1Н, У-5,6 Гц), 8,2 (шс, 1Н).
Приклад 15-5. Синтез (5)-ізопропілового ефіру (5)-2-(18,48,5Н8)-5-(2,4-діоксо-3,4-дигідро- 2Н-піримідин-1-іл)-4-(А)-фтор-3-гідрокси-4-метилтетрагідрофуран-2-ілметокси|- феноксифосфориламіно)-пропіонової кислоти (бв-4)
Розчин сульфіту натрію одержували, вносячи Маго2Оз (1,51 г) ії Маг252О5 (0,57 г) у воду (25 мл). 1,0 мл розчину сульфіту натрію вносили в розчин левулінату (11, 250 мг, 0,40 ммоль) у безводному ТГФ (2,5 мл). Реакційну суміш залишали перемішуватися при кімнатній температурі протягом 4 год. Реакційну суміш вливали у воду (15 мл), екстрагували етилацетатом (З х 25 мл) і випарювали, кількісно одержуючи білий твердий продукт приблизно 97 95 хіральної чистоти відносно Р, що відповідав фізичним і хімічним властивостям бв-4, одержаного безпосередньо з незахищеного нуклеозиду.
Приклад 16. Альтернативна процедура одержання 5р-4 із За.
У розчин, що перемішується (2Н,3Н,4Н,5Н)-5-(2,4-діоксо-3,4-дигідро-2Н-піримідин-1-іл)-4- бо фтор-2-гідроксиметил-4-метилтетрагідрофуран-З-ілового ефіру 4-оксопентанової кислоти (За,
210 мг, 0,59 ммоль) у безводному ТГФф (1,5 мл) вносили 1,7 М розчин трет-бутилмагнійхлориду (1,07 мл, 1,82 ммоль) при кімнатній температурі протягом 2 хв. Спочатку спостерігали білий осад, а через 10 хв реакційна суміш перетворювалася в темно-жовтий розчин. Через 30 хв по краплях вносили розчин ізопропілового ефіру (5)-2-((5)-(4-нітрофенокси)- феноксифосфориламіно|пропіонової кислоти (8 (бр-ізомер, 382 мг, 0,94 ммоль) в ТГФ (1,5 мл) протягом З хв. Суміш нагрівали до температури 40 "С протягом 5 год.; у цей момент часу ТШХ і "Н-ЯМР визначали менше 2 95 початкового матеріалу, який не прореагував. Реакцію зупиняли насиченим водним розчином хлориду амонію, а потім фракціонували між етилацетатом і водою.
Об'єднаний органічний шар промивали 10 95 водним розчином МажСОз (3 х 10 мл), а потім водою. Органічний шар висушували над безводним сульфатом натрію і концентрували, одержуючи брунатний залишок (410 мг). Неочищений продукт розчиняли в тетрагідрофурані (1,0 мл), а потім вносили водний розчин суміші сульфіту натрію (37 мг, 0,295 ммоль) і метабісульфіту натрію (224 мг, 1,18 ммоль) в 1 мл води. Суміш нагрівали до температури 45 С протягом 20 год.; на цьому етапі згідно ТШХ спостерігали лише 10 95 конверсію, внаслідок чого вносили додаткову кількість сульфіту натрію (74 мг) і метабісульфіту натрію (448 мі) і продовжували нагрівання протягом додаткових 52 год. У цей момент спостерігали приблизно 40 95 конверсію згідно з ТШХ. Реакційну суміш фракціонували між водою і етилацетатом.
Об'єднаний органічний шар висушували над безводним сульфатом натрію і концентрували, одержуючи брунатний залишок (210 мг). Колонкова хроматографія залишку в 0-5 95 градієнті
Меон/дхМ дозволяла одержати початковий матеріал, який не прореагував (89 мг/г) і бр-4 (57 мг, вихід 18 95 або 24 95, грунтуючись на виділеному початковому матеріалі).
Приклад 17. Одержання 5брв-4 з використанням сполуки Зс як інтермедіату синтезу о. Н ох ик
Кай й Мо ве | ї о ва ож о | мо 40 С, 20п 20 год ої В тд й В 8 д- зе х-
Н ва - о Б (в) : І о 80 95 Ад. НСО,Н, ТНЕ тгФ ри 1 ж но 50 С, 961 96 год Ге) в 7 39 95 (2 віє (2 етапи) З ної Е
Зрв-4
Приклад 17-1. Одержання 1-(28,38,48,58)-4-(трет-бутилдиметилсиланокси)-3-фтор-5- гідроксиметил-З-метилтетрагідрофуран-2-іл)-1Н-піримідин-2,4-діону, 12.
У розчин сполуки З (10,0 г, 38,43 ммоль) у піридині (50 мл) вносили дихлорметан (50 мл).
Зо Розчин охолоджували до температури 0 "С. У розчин вносили 4,4'-диметокситритилхлорид (14,32 г, 42,27 ммоль) і перемішували розчин при температурі 0 "С протягом 5 год. Для зупинки реакції вносили метанол (5 мл). Розчин концентрували досуха при зниженому тиску і фракціонували залишок між етилацетатом (500 мл) і водою (50 мл). Органічний розчин промивали насиченим розчином Масі (50 мл) і висушували (сульфатом натрію, 4 г). Розчинник видаляли при зниженому тиску, а залишок розчиняли в дихлорметані (100 мл). У розчин вносили імідазол (7,83 г, 115 ммоль) і Іі-бутилдиметилсилілхлорид (8,68 г, 57,6 ммоль). Розчин перемішували при кімнатній температурі протягом 16 год. Для зупинки реакції вносили метанол (5 мл), розчин видаляли при зниженому тиску, а залишок фракціонували між етилацетатом (500 мл) і водою (50 мл). Органічний розчин висушували (сульфатом натрію, 4 г) і випарювали при зниженому тиску. Залишок очищали колонковою хроматографією (10-40 956 ЕТОАсС в гексані), одержуючи проміжний продукт 5'-0О-0ОМТ-3-О-І8ОМ5. Його, в свою чергу, обробляли 1 95 трифтороцтовою кислотою в дихлорметані (200 мл). Розчин перемішували при кімнатній температурі протягом 1 год. Вносили воду (20 мл) і перемішували розчин при кімнатній температурі протягом ще 1 год. Повільно вносили метанол (5 мл) і перемішували розчин при кімнатній температурі протягом ще 1 год. З метою припасування рівня рН розчину до 7 вносили гідроксид амонію. Органічний розчин відокремлювали, висушували (сульфатом натрію, 4 г) і випарювали досуха при зниженому тиску. Залишок очищали колонковою хроматографією на силікагелі (1-5 95 метанол у дихлорметані), одержуючи сполуку 12 у вигляді білої твердої речовини (7,5 г, вихід 50 95 у три стадії). "Н-'ЯМР (ДМСО-ав) б (м.ч.) 11,48 (шс, 1Н, МН), 7,94 (д, 1Н, Н-6), 6,00 (д, 1Н, Н-Т), 5,69 (д, 1Н, Н-5), 4,06 (дд, 1Н, 3'-Н), 3,85 (м, 2Н, Н-5а, Н-2), 3,58 (шд, 1Н, Н-5Ь), 1,27 (д, ЗН, 2-СН3З), 0,89 (с, 9Н, С(СнНЗз)з), 0,12 (с, 6Н, 5(СНЗ)»).
Приклад 17-2. Одержання Ор-4 З використанням 1-К(28,3А,48,5Н)-4-(трет- бутилдиметилсиланокси)-3-фтор-5-гідроксиметил-З-метилтетрагідрофуран-2-ил|-1Н-піримідин- 2,4-діону (Зс).
У розчин, що перемішується, 1-(2А8,3А8,48,5Н8)-4-(трет-бутилдиметилсиланокси)-3-фтор-5- гідроксиметил-З-метилтетрагідрофуран-2-ил|-1Н-піримідин-2,4-діону (12, 374 мг, 1 ммоль) у безводному ТГФ (З мл) вносили 1,7 М розчин трет-бутилмагнійхлориду (1,8 мл, 3,1 ммоль) при кімнатній температурі протягом 2 хв. Спочатку спостерігали білий осад, а через 10 хв реакційна суміш перетворювалася в прозорий темно-жовтий розчин. Через 30 хв по краплях вносили розчин ізопропілового ефіру (5)-2-(5)-(4-нітрофенокси)-феноксифосфориламіно|пропіонової кислоти (8, Ор-ізомер, 653 мг, 1,6 ммоль) в ТГФ (2,5 мл) протягом З хв. Суміш нагрівали до температури 40 "С протягом 20 год.; в цей момент часу ТШХ і "Н-ЯМР визначали менше 5 95 початкового матеріалу, який не прореагував. Реакцію зупиняли насиченим водним розчином хлориду амонію, а потім фракціонували між етилацетатом і водою. Органічний шар промивали 10 95 водним розчином МагСОз (З х 10 мл), а потім водою (20 мл). Органічний шар висушували над безводним сульфатом натрію і концентрували, одержуючи брунатний залишок, що містив
Зс (850 мг). Неочищений продукт розчиняли в тетрагідрофурані (2 мл) і вносили 0,8 мл 80 95 водного розчину мурашиної кислоти при кімнатній температурі. Реакційну суміш нагрівали при температурі 50 "С протягом 96 год. За допомогою ТШХ спостерігали приблизно 70 95 конверсію.
Реакційну суміш вливали в холодний насичений водний розчин бікарбонату натрію, а потім фракціонували між етилацетатом і водою. Об'єднаний органічний шар висушували над безводним сульфатом натрію і концентрували, одержуючи брунатний залишок (220 муГг).
Колонкова хроматографія залишку в 0-5595 градієнті МеонН/ДдхХМ дозволяла одержати початковий матеріал, який не прореагував (21 мг) і Зрв-4 (77 мг, вихід 3595 або 39 95, грунтуючись на виділеному початковому матеріалі).
Зо Приклад 18. Одержання 5рв-4 з використанням сполуки За як інтермедіату синтезу
Нн
Б о
Ба й й СГ (в) С ТІРОЗ-СІ, Ругі Піридин г 5 а 11 ТРА ФОК/Н.О, ТГФ за я до пк ати : 0 ес, бп (2 5і (2 етапи) у О 0-Кт, 16 годин іРг О-ді7О Е ної є Рг 3 13 (в) ці о жа - ва : ОРІ міт ТО : її о т ее А- яв А и телят ОТУТ - за 5 : в: І о 40 оС, 20п 20 год І Н у ірг-8і--ірг 0 в(Ве-івот ізомер) о Е о З ту ра чі іх ної "рт Ві 14 Рг ОН о н ва - о т о 80 95 Аа. НСО,Н, ТНЕ ТГФ риттТ - юю Н Го) 50 9С, 48П 48 год Ге! К Я ор (2 51 (2 етапи) З ної Е
Зв
Приклад 18-1. Одержання сполуки За
У розчин сполуки З у піридині (20 мл), що перемішується, при температурі 0 "С по краплях вносили ТІРОБ-С1 протягом 15 хв. Суміші дозволяли повільно нагрітися до кімнатної температури, при якій її перемішували протягом 16 год. Піридин випарювали, а залишок спільно випарювали з толуолом (50 мл). Залишок гомогенізували з гексаном і відфільтровували білий осад за допомогою целітної фільтрувальної подушки. Фільтрат концентрували при зниженому тиску, одержуючи пінисту тверду речовину (12,97 г). Неочищений продукт (13) розчиняли в тетрагідрофурані (75 мл), а потім вносили водний розчин ТФОК (75 мл, 1:11 ТФОК/вода) при температурі 0 "С протягом 20 хв. Суміш перемішували при цій температурі протягом 6 год. ТШХ визначала «5 95 початкового матеріалу. Реакцію зупиняли насиченим водним розчином МанСОз до досягнення рівня рН 8, а потім екстрагували етилацетатом. Об'єднаний органічний екстракт промивали водою, висушували і концентрували, одержуючи білу кристалічну тверду речовину.
Подальша гомогенізація цієї твердої речовини з гексаном (30 мл) дозволяла одержати білу тверду речовину, яку фільтрували і висушували в глибокому вакуумі, одержуючи сполуку За (10,1 г, вихід 84 95 в 2 етапи). "Н-ЯМР (400 МГц, СОсСіз): б 8,83 (шс, 1Н), 7,94 (шд, 9У-6,0 Гц, 1Н), 15... 6,10 (шд, 9-18,4 Гу, 1Н), 5,71 (д, 9У-8,2 Гц, 1Н), 4,43 (шс, 1Н), 4,36 (дд, 9У-22,6, 9,0 Гц, 1Н), 4,27 (шс, 1Н), 4,10 (д, 9-13,2 Гу, 1Н), 4,03 (д, 9-9,2 Гц, 1Н), 3,92 (д, 9У-13,2 Гц, 1Н), 1,39 (д, 9-22,0 Гу,
ЗН), 1,11-0,92 (м, 28Н).
Приклад 18-2. Одержання, бв-4
У розчин За (520 мг, 1 ммоль) у безводному ТГФ (5 мл), що перемішується, вносили 1,7 М розчин трет-бутилмагнійхлориду (1,8 мл, 3,1 ммоль, 3,1 екв.)) при кімнатній температурі протягом 15 хв. Через 30 хв по краплях вносили розчин ізопропілового ефіру (5)-2-((5)-(4- нітрофенокси)-феноксифосфориламіно|пропіонової кислоти (8, бр-ізомер, 653 мг, 1,6 ммоль) у
ТГФ (1 мл) протягом З хв. Реакційну суміш залишали перемішуватися при кімнатній температурі протягом 60 год. "Н і ЗР ЯМР необробленого зразка визначали суміш діастереомерів у співвідношенні приблизно 1:0,76. Реакцію зупиняли насиченим водним розчином МНАСІ (20 мл).
Суміш фракціонували між етилацетатом (150 мл) і, послідовно, 10 95 водним розчином МагСОз (3 х 20 мл) і водою (20 мл). Об'єднаний органічний екстракт висушували над безводним сульфатом натрію, фільтрували і концентрували при зниженому тиску, одержуючи блідо-жовтий залишок (14, 878 мг).
Зо Вищевказану сполуку 14 повторно розчиняли в тетрагідрофурані (3 мл), а потім вносили 80 95 водний розчин мурашиної кислоти. Суміш нагрівали при температурі 55 "С протягом 20 год. Реакційну суміш охолоджували до 0 "С, а потім зупиняли реакцію насиченим водним розчином бікарбонату натрію (рН 7,0). Потім реакційну суміш фракціонували між етилацетатом і водою. Об'єднаний органічний шар висушували над сульфатом натрію і концентрували, одержуючи 560 мг залишку. Залишок хроматографували з 0-595 градієнтом метанолу/дихлорметану, одержуючи початковий матеріал, який не прореагував (14, 242 мі) і бр- 4 (80 мг, вихід 15 95) у вигляді білої твердої речовини.
Приклад 19. Одержання ізотопно міченого бр-4 о о Ії
МН Мн
Я: С СЕ но (в) Сх, - о (в) «ло - и о М (в) тк ІСІВЦіРедьО ві о 1у ом ДМсо/тФОЮДХМ -і С
ОД ру пір 7 я 2) ТЕ ТЕА Одно Я но "он вто он : "з що /- 16 х /- 17 о о по Ме, сом етефі це 7 дор, ру піридин ше й ----» 2) МНЕ, ТН тгФ А- он Мн но со, дсо Ко, 18 19
(о) (о)
Ф. Фі дсо (о) «о но (о) ло
РА5Т,СН.С., по кт х / п-ВиМН. А ) 19 -З---- КУ 7 зср,. ---ї --4--- КУ т збо.
АОС меон не 20 21
Приклад 19-1. Одержання 1-(бан,8Н,9А, Зав5)-9-гідрокси-2,2,4,4-тетраізопропілтетрагідро- бН-фурої3,2-Ц(1,9,5,2,4) триоксадисилоцин-8-ил)піримідин-2,4(1Н, ЗН)-діону, 16
Уридин (15, 100,0 г, 409,5 ммоль) спільно випарювали досуха з безводним піридином (600 мл) і ресуспендували в безводному піридині (700 мл). У цю тонкодисперсну суспензію, що перемішується, вносили 1,3 дихлор-1,1,3,3-тетраізопропілдисилоксан (135,7 г, 482,5 ммоль) протягом 60 хв при кімнатній температурі. Після перемішування тонкодисперсної суспензії протягом 17 год. при кімнатній температурі, реакцію зупиняли внесенням метанолу (20 мл), а потім концентрували при зниженому тиску. Залишок фракціонували між етилацетатом (1,5 л) і водою (2 л). Потім органічний шар промивали 595 соляною кислотою (2 х 1 л), насиченим розчином Масі (500 мл), висушували над безводним сульфатом натрію (50 г), фільтрували і концентрували при зниженому тиску до неочищеного продукту в кількості приблизно 250 г.
Залишок піддавали фільтрації на колонці із силікагелем (1,75 кг) у градієнті етилацетату в гексані 20-65 95. Фракції чистого продукту, відібрані відповідно до гомогенної ТШХ (НІ 0,55 в 1:1 суміші гексану-етилацетату) поєднували, концентрували при зниженому тиску і висушували (40 С, 0,2 мм рт. ст., 24 год.), одержуючи 145,5 г (76 95) сполуки 16 у вигляді білої пінистої твердої речовини. Крім того, збирали додаткову фракцію (35 г) злегка забрудненої сполуки 16. "Н-ЯМР (ДМСО-ав) б (м. ч.) 11,35 (с, 1Н, МН), 7,66 (д, 1Н, У-7,6 Гц, Н-6), 5,57 (д, 1Н, У-4,8 Гц, 2'-
ОН), 5,50-5,49 (м, 2Н, 1-Н їі Н-5), 4,14-4,18 (м, ЗН, 2", 5", 2-Н), 3,97-3,87 (м, 2Н, 5-На і НбБ), 1,02- 0,95 (м, 28Н, СН(СН5З)»).
Приклад 19-2. Одержання 1-(бан,вН,Зан)-2,2,4,4-тетраізопропіл-9-оксотетрагідро-6Н- фурої3,2-П11,3,5,2,4| триоксадисилоцин-8-ил)піримідин-2,4(1Н, ЗН)-діону, 17
У суху тригорлу круглу колбу вносили безводний ДХМ (600 мл) і ДМСО (30,82 г, 394,5 ммоль). Розчин охолоджували до температури -78"С на бані сухим льодом/ацетоном в атмосфері азоту. Трифтороцтовий ангідрид (чистий, 77,7 г, 369,8 ммоль) вносили за допомогою шприца протягом 40 хв і одержували мутну суміш. У суміш через краплинну лійку вносили по краплях розчин похідного уридину 16 у ДХМ (600 мл) в ДМСО (600 мл) протягом 75 хв при температурі -78 "С. Цю гетерогенну суміш перемішували протягом 2 год. при -78 С - -65"С,а
Зо потім за допомогою шприца швидко вносили безводний триєтиламін (92 мл), утворюючи прозорий ясно-жовтий розчин. Через 1 год. при низькій температурі реакція завершувалася згідно з ТШХ (30 95 Ес у гексані). Баню, що охолоджує видаляли, а реакційну суміш повільно нагрівали до кімнатної температури протягом 1 год. Реакцію зупиняли додаванням насиченого
МНАСІ (180 мл). Вносили воду (200 мл) і відокремлювали органічний шар. Водний шар повторно екстрагували ДХМ (300 мл). Об'єднаний органічний шар промивали водою (3 х 400 мл), насиченим розчином Масі (150 мл) і висушували над Маг50»5. Видалення розчинника дозволяло одержати клейкий брунатний залишок.
Неочищений маслянистий залишок (що містив слідові кількості ДХМ) зберігали протягом ночі в морозильній камері. Після ночі в маслі спостерігали деяку кількість кристалічної твердої речовини. Масло розчиняли в 500 мл гексану при кімнатній температурі. Розчин зберігали в морозильній камері протягом 24 годин, у результаті чого утворювалась більша кількість твердої речовини. Тверду речовину збирали фільтруванням і промивали холодним 10 95 ДХМ у гексані (1 л) з метою видалення більшої частини жовтогарячого забарвлення. Тверду речовину (17) висушували у вакуумі протягом 2 год., а потім висушували повітрям протягом 24 год. Тверда речовина важила 21 г після висушування у вакуумі при температурі 500. Фільтрат концентрували, залишок очищали колонковою хроматографією (10-70)95 етилацетат а гексані), одержуючи додаткові 37 г (об'єднаний вихід 97 95) сполуки 17 у вигляді світло-жовтогарячої твердої речовини.
Приклад 19-3. Одержання 1-(28,35,48,5Н8)-3,4-дигідрокси-5-(гідроксиметил)-3-136- пердейтеріометилтетрагідрофуран-2-іл)піримідин-2,4(1Н,ЗН)-діону, 18
Магній (3,53 г, 147 ммоль), промитий 5 95 водним розчином соляної кислоти і висушений (507С, 0,2 мм рт. ст., 24 год.), поміщали у двогорлу круглодонну колбу, оснащену магнітною мішалкою і конденсатором. Колбу заповнювали газоподібним аргоном, а потім вносили безводний ефір (80 мл). До магнію в ефірі повільно додавали пердейтеріо-"ЗС-метилйодид (15,06 г, 110,3 ммоль), що приводило до екзотермічної реакції. Після охолодження реакційної суміші надосадову рідину переносили в розчин висушеної сполуки 17 (50 7С,0,2 мм рт. ст., 15 год.) (10,0 г, 20,63 ммоль) у безводному ТГФ (1 л) при температурі -50 "С протягом 20 хв.
Температурі дозволяли підвищитися до -40 "С і перемішували суміш при діапазоні температур від -40 до -25 "С протягом 4 год. Після завершення реакції суміш розбавляли ЕОАс (1 л) при температурі -50 "С, а потім повільно вносили насичений розчин Масі (300 мл). Органічний шар відокремлювали, промивали насиченим розчином хлориду амонію (300 мл х2) і висушували сульфатом натрію. Після фільтрації і концентрування при зниженому тиску залишок розчиняли в Меон (250 мл). Вносили фторид амонію (12 г) і ТВАЕ (400 мг). Одержану суміш перемішували при температурі 90 С протягом 7 год., а потім концентрували із силікагелем (20 г) при зниженому тиску. Після ретельного вакуумного сушіння одержаний залишок очищали флеш- колонковою хроматографією на силікагелі (МЕОН:СНе»СІ2-1:20-1:10), одержуючи сполуку 18 (5 г, 46 95) у вигляді білої твердої речовини. "Н-ЯМР (ДМСО-дв) 5 (м. ч.) 11,26 (с, 1Н, МН), 7,65 (д, 1Н, 9-84 Гу, Н-6), 5,77 (д, 1Н, У-2,4 Гц, Н-Г), 5,57 (д, 1Н, 9У-8,0 Гц, Н-5), 5,46 (д, 1Н, У-5,2 Гц, НО-3), 5,24 (д, 1Н, 2У-2,4 Гц, НО-2), 5,14 (т, 1Н, У-5,6 Гц, НО-5), 3,74-3,56 (м, 4Н, Н-3 24, 5, 57).
Приклад 19-4. Одержання ((28,3Н8,45,58)-3-ацетокси-5-(2,4-діоксо-3,4-дигідропіримідин- 1(2Н)-іл)-4-гідрокси-4-3С-пердейтеріометилтетрагідрофуран-2-іл)уметилацетату, 19
У розчин сполуки 18 (5,00 г, 19,1 ммоль) у безводному піридині (100 мл) вносили оцтовий ангідрид (З мл) при кімнатній температурі. Одержану суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 15 год., розбавляли ЕТАс (250 мл), промивали водою (50 мл х3) і висушували сульфатом натрію. Після фільтрації і концентрування залишок очищали флеш- колонковою хроматографією (МеоОнН від 0 до 5 95 в СНоСіг), одержуючи сполуку 19 (4,0 г, 68 9о) у вигляді сірої твердої речовини.
Приклад 19-5. Одержання ((28,3Н8,4Н8,5Н)-3-ацетокси-5-(2,4-діоксо-3,4-дигідропіримідин- 1(2Н)-іл)-4-фтор-4"зС-пердейтеріометилтетрагідрофуран-2-іл)уметилацетату, 20
Зо У розчин сполуки 19 (2,33 г, 6,73 ммоль) у безводному СНеСіг (60 мл) повільно вносили
РАБТ (1,33 мл, 10,1 ммоль) при температурі -78 "С. Реакційну суміш перемішували протягом 30 хв після поміщення в умови з кімнатною температурою. Додаткові дві реакції в масштабі 2,33 гі одну реакцію в масштабі 1,00 г проводили точно в такий же спосіб. Суміші, одержані в результаті всіх чотирьох реакцій, поєднували, розбавляли СНесСі» (300 мл), промивали водою з льодом (100 мл х2), а потім холодним водним розчином МанНСОз (100 мл х2). Після висушування, фільтрації і концентрування залишок очищали флеш-колонковою хроматографією на силікагелі (ЕЮОАс від 0 до 5095 у гексані, вихід сполуки приблизно дорівнював 48 95), одержуючи сполуку 20 (2,0 г, 24 95 від загальних 7,99 г сполуки 19) у вигляді білої твердої речовини. "Н-ЯМР (СОСІз) 6 (м. ч.) 8,27 (с, 1Н, МН), 7,55 (д, 1Н, У-8,4 Гц, Н-6), 6,17 (д, 1Н, 9У-18,8 Гц, Н-Г), 5,78 (дд, 1Н, 9-12, 8,4 Гц, Н-5), 5,12 (дд, 1Н, 9У-9,6, 21,6 Гц, Н-3), 4,40- 4,31 (м, ЗН, Н-2, 5", 5"), 2,19 (с, ЗН, СН»), 2,15 (с, ЗН, СН).
Приклад 19-6. Одержання 1-(28,38,48,58)-3-фтор-4-гідрокси-5-(гідроксиметил)-3-136- пердейтеріометилтетрагідрофуран-2-іл)/піримідин-2,А(1Н, ЗН)-діону, 21
У розчин сполуки 20 (2 г, 5,74 ммоль) у метанолі (20 мл) вносили п-бутиламін (б мл).
Одержану суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 15 год., а потім концентрували із силікагелем іп масо. Одержаний залишок очищали флеш-колонковою хроматографією із силікагелем (МеонН від 0 до 10 95 в СНеСіг), одержуючи сполуку 21 (1,3 г, 85 95) у вигляді білої твердої речовини. "Н-ЯМР (СОзО0) 5 (м. ч.) 8,08 (д, 1Н, У-8,0 Гц, Н-6), 6,13 (д, 1Н, У-18,4 Гц, Н-Г), 5,70 (д, 1Н, У-8,0 Гу, Н-5), 3,99 (д, ІН, 9У-13,6 Гц, Н-5), 3,97-3,91 (м, 2Н,
БО Н-3, 43, 3,80 (дд, 1Н, 9У-2,0, 12,8 Гц, Н-5"), Е5М5 (М.-1) розрахункове 265, спостережуване значення 265.
шк В; ! ! - нМ--Р--сСІ бот оо І о : он ни лиш У Ту знати У до»
ММ, оОсМ ДХМ о М (счсо, вдос НО НИ у ї ся МЗ-к с, но Е не тв 22 23
Приклад 19-7. Одержання (5)-ізопропіл-2-((28,3А8,48,5Н8)-5-(2,4-діоксо-3,4- дигідропіримідин-1(2Н)-іл)-4-фтор-3-гідрокси-4-3С-пердейтеріометилтетрагідрофуран-2- іл)уметокси)у(фенокси)фосфориламіно)пропаноату, 22
У розчин незахищеного нуклеозиду 21 (207 мг, 0,783 ммоль) і М-метилімідазолу (0,4 мл, 5 ммоль) в ТГФ (4 мл) по краплях вносили попередньо виготовлений фосфорхлоридат в ТГФ (1,0
М, 2,35 мл, 2,35 ммоль) при температурі 0 "С. Реакційну суміш повільно нагрівали до кімнатної температури протягом 1 год., а потім вносили воду (1 мл) і ЕІЮАс (5 мл). Органічний розчин промивали насиченим водним розчином одноосновного цитрату натрію (2 х 2 мл), насиченим водним розчином МанНСоОз (1 х 2 мл), висушували (М95054) і концентрували при зниженому тиску. Неочищений продукт очищали колонковою хроматографією із силікагелем, використовуючи 0-5 95 І(РІОН в СНоСіг як елюент, одержуючи фосфорамідат 22 (216 мг, 52 965, суміш Р-діастереомерів 1:21) у вигляді білої твердої речовини. "Н- ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) 6 11,54 (с, 1Н), 7,56 (д, 9У-6,8 Гц, 1Н), 7,40-7,35 (м, 2Н), 7,23-7,18 (м, ЗН), 6,14-5,96 (м, 2Н), 5,89 (дд, 9У-5,6, 25,6 Гу, 1Н), 5,55 (т, У-8,4 Гу, 1Н), 4,85 (дк, 9У-1,6, 6,0 Гц, 1Н), 4,44-4 32 (м, 1Н), 4,25 (м, 1Н), 4,06-3,98 (м, 1Н), 3,86-3,70 (м, 2Н), 1,30-1,08 (м, 9Н); "'Р-ЯМР (162 МГц, ДМСО-4в) 5 4,90, 4,77; І АМ5 (ЕБ5І) МАНІ" розраховане значення для С2г1/3СН2?ОзЕМзО»оР дорівнює 534,5, знайдене значення 534 4.
Приклад 19-8. Одержання (25)-2-(((28,3А8,4Н,5Н)-5-(2,4-діоксо-3,4-дигідропіримідин-1(2Н)- іл)-4-фтор-3-гідрокси-4-3С-пердейтеріометилтетрагідрофуран-2- ілуметокси)(гідрокси)уфосфорил)аміно) пропіонової кислоти, 23
Фосфорамідат 22 (147 мг, 0,276 ммоль) суспендували в триєтиламіні (2 мл) і воді (0,5 мл) і нагрівали при температурі 60 "С протягом 30 год. Потім випарювали при зниженому тиску летючі компоненти. Неочищений продукт очищали колонковою хроматографією із силікагелем, елююючи його 50-70 95 ІРІОН в СНеСІ», а потім 0-20 95 МНАОН в "РгОН, одержуючи сполуку 23 у вигляді білої твердої речовини (95 мг, 83 95): "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) 6 8,00 (д, У-8,4 Гц, 1Н), 5,98 (д, 9У-19,2 Гц, 1Н), 5,52 (д, 9-84 Гц, 1Н), 4,02-3,81 (м, 4Н), 1,10 (д, 9У-6,8 Гц, ЗН); У'рР-
ЯМР (162 МГц, ДМСО-дв) 6 812; ІАМ5 (Е5І) |МяНІ розраховане значення для 3000 С12"З3СНІ7ОзЗЕМзО»Р дорівнює 416,3, знайдене значення 416,4.
Властивості зразків Вр-4, 4 і 5р-4
Зразки Рр-4, 4 і 5р-4 аналізували за допомогою рентгенівської порошкової дифрактометрії (ХАРО), спектрометрії ядерного магнітного резонансу (ЯМР), інфрачервоної спектроскопії з перетворенням Фур'є (Фур'є-ІЧ), диференціальної скануючої калориметрії (055),
З5 термогравіметричного аналізу (ТИСА), гравіметричної сорбції опари (С2М5), аналізу термодинамічної розчинності у воді й високоефективної рідинної хроматографії (ВЕРХ).
Приклад 20. Рентгенівська порошкова дифрактометрія
Зразки Вр-4, 4 і 5р-4 аналізували за допомогою рентгенівської порошкової дифрактометрії (ХАРО) за наступною схемою. а. ВгикегтАх 5/5іетеп5 05000
Порошкові дифрактограми збирали на дифрактометрі біетепе 05000, використовуючи Си
Ка-випромінювання (40 кВ, 40 мА), кутомір 9-8, розбіжність М20 і приймальних щілин, графітовий вторинний монохроматор і сцинциляційний лічильник. Продуктивність інструмента перевіряли згідно із сертифікованим стандартом Согипдит (МІЗТ 1976). Програмне забезпечення, використане для збору даних, являло собою Оійтас Ріо ХАРО Соттапае"г м2.3.1; дані аналізували і представляли за допомогою Оійтас Ріиз ЕМА м 11.0.0.2 або м 13.0.0.2.
Умови навколишнього середовища
Зразки, що запускалися при умовах навколишнього середовища, були виготовлені як пласкі пластинчасті препарати, що використовують порошок безпосередньо після одержання.
Приблизно 35 мг зразка акуратно упаковували в заглиблення в полірованій кремнієвій пластині з нульовим шумом (510). Під час аналізу зразок обертали в його площині. Подробиці збору даних були наступними: кутовий діапазон: від 2 до 42726; розмір кроку: 0,05726; час збору: 4 с. крок". р. Вгикег АХ5 б2 САБО
Порошкові дифрактограми збирали на дифрактометрі ВгиКег АХ5 02 сАОБ, використовуючи Си Ко-випромінювання (40 кВ, 40 мА), автоматичний ХУ7-предметний столик, лазерний відеомікроскоп для автоматичного позиціонування зразка й двовимірний детектор площі Нібіаг. Рентгенівська оптика складалася з єдиного багатошарового дзеркала Сореї, сполученого із точковим 0,3-мм коліматором.
Розбіжність променя, тобто ефективний розмір рентгенівського променя на зразку, дорівнював приблизно 4 мм. При відстані зразок-детектор 20 см, що дозволяла одержати ефективний 20-діапазон 3,2-29,7, використовували безперервний режим сканування 09-60.
Звичайно зразок експонували для рентгенівського пучка протягом 120 секунд. Програмне забезпечення, використане для збору даних, являло собою САЮООБ тої МУМТ 4.1.16; дані аналізували і представляли за допомогою ОРійтас Рів ЕМА м 9.0.0.2 або м 13.0.0.2.
Умови навколишнього середовища
Зразки, що запускалися при умовах навколишнього середовища, були виготовлені як пласкі пластинчасті препарати без шліфування, що використовують порошок безпосередньо після одержання. Приблизно 1-2 мг зразка злегка запресовували в предметне скло, одержуючи пласку поверхню.
Рентгенівська порошкова дифрактометрія (ХАРО)
За допомогою ХАРО виявили, що сполука 4 була аморфною (див. Фіг. 1). ХКРО-аналіз високого розділення зразка Нр-4, одержаного згідно із Прикладом 3, підтвердив кристалічну природу твердої речовини, порошкова дифрактограма якого відрізнялася від дифрактограми 5р- 4 (одержаного згідно із Прикладом 4, Способу 4), кристалічна природа якого також підтверджувалася. Результати ХАРО для Врь-4 і 5р-4 продемонстровані в Таблиці 1, причому всі піки, що володіли інтенсивністю «5 95 (Вр-4) і «З о (Зр-4), виключені.
Таблиця 1
Дані ХАРО для Ву і 5у4 66617771 711 Ї17111114800 | .7777171717171717117168 777121 21943 |1777777772333 | 20 | 77777777771717117169777с7с2 27000 | ..ЙюЙюЙЮюЮюЮюйлбо111111|11112г3910 |! 7777777777171117741117с1
Продовження Таблиці 1 29450 |7777юЮюЮюЮюЮюЮ6681171717171711111127339 | .777777777117371111С1
Зав 177777711111016661111111111 11113272 |111111111111135СсС1С 37870 17.777ю7ю7юЮюИД60 77777111 38404 | 77777738 77121 938943. 17777777771841 11111111 40093917. .66 ЇЇ аб 1777711117781 ЇЇ 4429 | 77771656. ЇЇ
Зразок 5р-4 подрібнювали за допомогою ступки і товкачика, а потім послідовно пропускали через сита з розміром комірки 500 і 250 мкм із метою одержання зразка у вигляді тонкодисперсного порошку. Цей зразок повторно аналізували ХАРО високого розділення, яка підтвердила відсутність змінювання форми.
Приклад 21. Дослідження кристалізації Ор-4
Кристалічний 5р-4 мав поліморфізм. Таким чином, аспект був направлений на кристалічний
ОЗр-4 і його окремі поліморфні форми. 5р-4 міг існувати щонайменше у вигляді п'яти поліморфних форм, позначених як Форми 1-5. Крім того, також можна було одержати аморфний 5р-4. Типова кристалізація забезпечувала для розчинення приблизно 100 мг бр-4 у відповідному об'ємі розчинника для кристалізації (ацетонітрил (5 об'ємів), хлороформ (5 об'ємів), -бутилацетат (7 об'ємів), дихлорметан (50 об'ємів), метоксибензол (7 об'ємів) і 1:11 МТВЕ/гептан (50 об'ємів)), і, таким чином, дозволяла випарювати розчин при температурі 5 "С. Одержували різні кристалічні форми, однак кожна форма після фільтрації і/або висушування утворювала Форму 1.
Форми 1, 2 і З являли собою несольватовану форму, 1:11 сольват ДХМ їі 1:1 сольват хлороформу, відповідно, що підтвердили монокристальним рентгенівським і ХАРО-аналізом.
Форми 4 і 5 одержували при кристалізації бве-4 з розчинів ацетонітрилу й метоксибензолу, відповідно. Достатніх даних для визначення того, чи були Форми 4 і 5 несольватованими, гідратованими або сольватованими, не було одержано, оскільки не були одержані кристали достатньої якості. Форми 4 і 5 при фільтрації перетворювалися у Форму 1. При кристалізації Ор- 4 із п-бутилацетату ("ВиАс) і розчину, що містив метил-трет-бутиловий ефір (МТВЕ) і гептан, одержали дві додаткові кристалічні форми; при фільтрації обидві ці кристалічні форми перетворювалися у Форму 1. Форми 2 і З також перетворювалися у Форму 1 при виділенні.
Форма 1 являла собою несольватовану форму, що володіла широкою ендотермою плавлення з температурою початку 94,3 "С і АНех 24,0 кКДжмоль". Додаткова ХВРО-дифрактограма Форми 1
Ор-4 зображена на Фігурі 4.
Перетворення форми 1 5р-4 у форму 6 бр-4
Форму 1 можна було перетворити у Форму 2 щонайменше двома шляхами.
Зо По-перше, впливом атмосферної вологості на тонкодисперсні кристали Форми 1 протягом декількох діб одержували моногідрат Форми 1 з появою смоли, що твердне. Після подрібнювання моногідрату твердої речовини в тонкодисперсний порошок дифрактограма залишалася відповідною до Форми 1. При знаходженні у відкритій посудині протягом 56-10 5О0 тижнів мелений матеріал повільно перетворювався у Форму б у вигляді безводної твердої речовини. У герметичному контейнері Форма 1 була стабільною щонайменше протягом 2 років.
В альтернативному випадку Форму 1 можна було суспендувати у воді в кількості 5-50 мг/мл при кімнатній температурі й через кілька годин перетворити у Форму 6. Ефективність процесу перетворення у воді можна було покращити за рахунок нагрівання води до певного значення, при якому або вище якого можна розчинити більшу кількість Форми 1 і збільшити плинність частини 5р-4, що не змішується, від густої смоли до суспендованого масла. Згодом Форма 6 могла почати кристалізуватися при температурі 50 "С. Подальше охолодження суспензії до температури 0-10 "С приводило до більшого відновлення твердої речовини. Кристалізація з води також видаляла більшу кількість полярних слідових домішок, приводячи до підвищення загальної чистоти.
Повторне розчинення Форми 6 в органічному розчиннику, наприклад, дихлорметані або ацетонітрилі, з наступною кристалізацією приводило до одержання Форми 1 навіть при запалі кристалічною Формою 6.
У суху 100-мл одногорлу круглодонну колбу, оснащену гумовою перегородкою і магнітною мішалкою, завантажували 1,04 грама Форми 1 5р-4. Чистота згідно з ВЕРХ дорівнювала 99,7 Об.
Завантажували 40 мл деїйїонізованої води. Починали енергійне перемішування суспензії при нагріванні до температури 50 "С. Після досягнення температури 50 "С розчин підтримували в найбільш гомогенному стані протягом 60 хв; у цей час тверді речовини починали осаджуватися з розчину, утворюючи тонкодисперсну суспензію. Суспензію охолоджували до 20 "С протягом 90 хв і підтримували протягом 16 годин при 20 "С, після чого охолоджували до 0-5 "С протягом 30 хв і підтримували при 0-5 7С протягом 2,5 години. Суспензію фільтрували через лійку зі середньопористого скла і промивали 10 мл води, охолодженої льодом. Вологий осад висушували відсмоктуванням протягом 2 годин, а потім висушували у вакуумній печі протягом ночі (23 години) при температурі 50 "С. Виділяли 0,88 г (відновлення 84,6 95) Форми 6 Ор-4.
Спостережувана температура плавлення Форми 6 становила приблизно 124,5-126 76.
Приклад 21-1. Форма 1 бр-4
Список піків Форми 1 5р-4 представлений в Таблиці 2.
Таблиця 2 77782 (| щ68 г щД 224 | "Р 96 ДГ
Продовження Таблиці 2
Приклад 21-2. Форма 2 бр-4
ХАРО-дифрактограма Форми 2 5р-4 зображена на Фігурі 5.
Список піків Форми 2 5р-4 представлений в Таблиці 3.
Таблиця З них Ан 787 7 177711111111168 777798 11286 0 щЩ 77195 ЮЩ | 898 г шини
Приклад 21-3. Форма З бр-4
ХАРО-дифрактограма Форми 3 5р-4 зображена на Фігурі 6.
Список піків Форми З 5р-4 представлений в Таблиці 4.
Таблиця 4 7769 щЇ щ(ЗБг2г33 г них нн
Приклад 21-4. Форма 4 5р-5
ХАРО-дифрактограма Форми 4 5р-4 зображена на Фігурі 7.
Список піків Форми 4 5р-4 представлений в Таблиці 5.
Таблиця 5 77368710 7ИЙБЗ289 2 щЩщ/! 38
Приклад 21-5. Форма 5 бр-4
ХАРО-дифрактограма Форми 5 5р-4 зображена на Фігурі 8.
Список піків Форми 5 5р-4 представлений в Таблиці 6.
Таблиця 6 7777766 | 7000 777200... Ї .КБЙК/Ц(ЙШ90с2ш1
Приклад 21-5. Форма 6 бр-4
ХАРО-дифрактограма Форми 6 5р-4 зображена на фігурі 21.
Список піків Форми 6 5р-4 представлений у наступній таблиці.
Таблиця пн ПИ а: ПО зе у
Приклад 21-7. 5р-4 (аморфний)
ХАРО-дифрактограма аморфного 5р-4 зображена на Фігурі 9.
Приклад 22. Монокристальна рентгенівська кристалографія 5р-4 і його сольватів
Приклад 22-1. Монокристальна рентгенівська кристалографія 5р-4 (форми 1)
На Фігурі 10 показана рентгенівська кристалічна структура Форми 1 5р-4. На фігурі продемонстрований вигляд молекул Форми 1 згідно із кристалічною структурою, що показує використану схему нумерації. Еліпсоїди анізотропного зсуву атомів, що не є атомами водню, показані з рівнем імовірності 50 95. Атоми водню зображені з довільно малим радіусом.
Розрахунки структури одержали з використанням прямих способів, оптимізації повної матриці найменших квадратів по Р? з ваговими коефіцієнтами м/"-0о2(Го-)--(0,0592Р)2(0,6950Р), де Р-(Ео-42Ес-)/3, параметрів анізотропного зсуву, емпіричної корекції поглинання за допомогою сферичних гармонік, реалізованих в алгоритмі масштабування 5САГЕЗ АВ5ОРАСК. Кінцевий мА Мм(Бог- Бог) мм (Бог)212350,0871 для всіх даних, традиційний К:-0,0329 за значеннями Е 7090 відбиттів з Го»40(Есо), 5-1,016 для всіх даних і 870 параметрів. Кінцевий Д/о(макс.) 0,001,
Л/о(середній), 0,000. Кінцева відмінність розташовується між 0,534 і -0,36 е Аз.
Таблиця 7
Параметри елементарної комірки Форми 1 а Щ|20,089805)А, -:(/ Та 90. що
Просторова група Рг: 65 Ц|блогоооОА, 0 |В (11229003, щфЗКиП іс Щ|23,013806)А, 1 90. 77771
Приклад 22-2. Монокристальна рентгенівська кристалографія 5р-4 (Форми 2)
На Фігурі 11 показана рентгенівська кристалічна структура Форми 2 5р-4. На цій фігурі продемонстрований вигляд молекул Форми 2 згідно із кристалічною структурою, що показує використану схему нумерації. Гетероатоми розв'язували ізотропно внаслідок вкрай недостатніх даних. Атоми водню не зображені.
Розв'язання структури одержали з використанням прямих способів, оптимізації повної матриці найменших квадратів по Е-? з ваговими коефіцієнтами м/-о2(Ео-)-4(0,0975Р)2--(10,6969Р), де Р-(Ео--2Есг-)/3, параметрів анізотропного зсуву, емпіричної корекції поглинання за допомогою сферичних гармонік, реалізованих в алгоритмі масштабування 5САГЕЗ АВ5ОРАСК. Кінцевий мв2АЧУТММ ог Бог) Ео2)21723-0,1883 для всіх даних, традиційний Н/-0,0741 за значеннями Е 2525 відбиттів з Ео»4со(Ео), 5-1,05 для всіх даних і 158 параметрів. Кінцевий А/с(макс.) 0,000,
А/с(середній), 0,000. Кінцева відмінність розташовується між «1,388 і -0,967 е А-3.
Таблиця 8
Параметри елементарної комірки Форми 2 а (12,8315(3)А, 0 Та 90. 7777771.
Просторова група Ре: 65 Щ|61453010)А, 8 917522), щфре
Іс |17625043А, --/-/-/-// ЇМ (97777771
Приклад 22-3. Монокристальна рентгенівська кристалографія 5р-4 (Форми 2)
На Фігурі 12 показана рентгенівська кристалічна структура (ОВТЕР-анізотропний) бр-4 (Форми 2). Кристалічна структура метиленхлоридного сольвату Зр-4 (Форми 2),
СгзНаїМзРО»о Сі», давала моноклинну просторову групу Р2ї (систематичні відсутності ОКО:
К-непарне) с а-12,8822(19А, р-6,1690(7)А, с-17,733(2)А, 8-92,045(3)7, М-1408,4(3) Аз, 7-2 1 дсас--1,449 г/см3. Дані рентгенівської інтенсивності одержували на ПЗС-детекторі площі ВідаКи
Мегсигу, використовуючи графіт-монохроматизоване випромінювання Мо-Ка (А-0,71073 А) при температурі 143 К. Попередній розрахунок індексів виконували на основі серії із дванадцяти знімків при повороті на 0,57 із часом експозиції 30 секунд. Всього було зібрано 648 знімків повороту при відстані від кристала до детектора 35 мм, куті відхилення 29-12", інтервалі повороту 0,57 і часі експозиції 30 секунд: скан Мо 1 являв собою ф-скан від 3157 до 525" при
Фш-102 ї уУ-207; скан Мо 2 являв собою спільний скан від -207 до 57 при 95--907 і 6-315"; скан Мо З являв собою о-скан від -20"7 до 4" при уУ--907 і ф-135"; скан Мо 4 являв собою о-скан від -20"7 до 5" при У--907 ії ф-2257; скан Мо 5 являв собою о-скан від -20"7 до 207 при 95--907 і ф-45"7. Знімки повороту обробляли за допомогою Сгузіаїсієаг (СгузіаІсІівєаг: ВідаКи Согрогаїйоп, 1999), що генерував список неусереднених значень БЕ- і о(Е-), які потім передавали в програмний пакет
СтузіаІ!зігистиге (Стузіаієігисіиге: програмний пакет аналізу кристалічної структури, Відаки Согр.
Відаки/м5с (2002)) для подальшої обробки і розрахунків структури на комп'ютері ОеїЇ Репійт
І. Всього виміряли 7707 відбиттів у діапазонах 5,48:29:50,047, -14«Н«15, -7«Ка6, -19х1521, що дозволило одержати 4253 унікальних відбиттів (Н/и-0,0180). Дані інтенсивності скорегували з урахуванням ефектів Лоренца і поляризації і поглинання за допомогою НКЕСАВ (мінімальне і максимальне пропущення 0,824, 1,000).
Структуру розраховували за допомогою прямих способів (5І297, 5ІВ97: Аюотаге, А., М.
Випа, М. Сатаїї, С. Сазсагапо, С. Сіасома?2о, А. Спцадіїагаїі, А. Моїйеті, С. Роїїдогі 8. В. 5радпа (1999). У. Аррі. Стуві., 32, 115-119). Оптимізацію виконували за допомогою повної матриці найменших квадратів по Е-, використовуючи ЗНЕЇ ХІ -97 (ЗНЕЇ ХІ -97: Зпеїагіск, С.М. (2008) Асіа
Стуві.,, Аб4, 112-122). Під час оптимізації використовували всі відбиття. Схема розрахунків
Зо вагових коефіцієнтів являла собою м/-1/(о2(Еог2)--0,0472Р2--0,4960РІ, де Р-(Ро---2Есг2)/3. Атоми, що не є атомами водню, оптимізували анізотропно, а атоми водню оптимізували за допомогою моделі "їзда верхи". Оптимізація зійшлася при Ві-0,0328 ії мН2-0,0817 для 4046 відбиттів, для яких Е»4о(Б) і Н-0,0348, мН2-0,0838 і 2ОБ-1,056 для всіх 4253 унікальних, ненульових відбиттів і 358 змінних (В1-х||Ро|-ІЄсЦИх|ЕРо!; мАг Хм(Еог- Есе) хмЕог)2И 2: ОБ-ТУДУЕог-Есг)2Дп- р) де п:-кількість відбиттів, а р-кількість оптимізованих параметрів). Максимальний д/с у кінцевому циклі розрахунків найменших квадратів дорівнював 0,000, а два найбільш виражені піки при кінцевій різниці Фур'є становили 0,312 і -0,389 е/АЗ. Оптимізований параметр абсолютної структури Флака становив -0,06(б), тим самим підтверджуючи стереохімію сполуки.
В таблиці 1 перераховані відомості про комірку, параметри збору даних і дані оптимізації.
Кінцеві параметри положення і еквівалентні ізотропні теплові параметри наведені в Таблиці 2.
Анізотропні теплові параметри представлені в Таблиці 3. ("ОВТЕРАЇЇ: А Ропгап ТНептаї! ЕїПірзоій
Ріої Ргодгат ог Стгувіа! бігисішгте Шивігайопе". С.К. удоппзоп (1976) ОВМІ-5138.) показане зображення молекули з 30 95 імовірністю еліпсоїдів теплового зсуву.
Таблиця 9
Короткі відомості про визначення структури сполуки бр-4 СНоСі» (Константикоміркиїд/ 77771111
Ем: ур нини 11111111 1669ОДАсС1
В 11111111 19045311 8:-0,0328 . . в8:-0,0348
Приклад 22-4. Монокристальна рентгенівська кристалографія 5р-4 (Форми 3)
На Фіг. 13 показана рентгенівська кристалічна структура Форми З 5р-4. На цій фігурі продемонстрований вигляд молекул Форми З згідно із кристалічною структурою, що показує використану схему нумерації. Еліпсоїди анізотропного зсуву атомів, що не є атомами водню, показані з рівнем імовірності 50 95. Атоми водню зображені з довільно малим радіусом.
Розв'язання структури одержали з використанням прямих способів, оптимізації повної матриці найменших квадратів по Е? з ваговими коефіцієнтами м/"-с2(Ео-)--(0,0512Р)2(0,6810Р), де Р-(Бо---2Ес2)/3 параметрів анізотропного зсуву, емпіричної корекції поглинання за допомогою сферичних гармонік, реалізованих в алгоритмі масштабування 5САГЕЗ АВ5ОРАСК. Кінцевий мг Еог- Ес Ео2)2123-0,0796 для всіх даних, традиційний В:-0,0294 за значеннями Е 2486 відбиттів з Го»4о(Ео), 5-1,068 для всіх даних і 377 параметрів. Кінцевий А/с(макс.) 0,001,
А/с(середній), 0,000. Кінцева відмінність розташовується між 0,211 і -0,334 е Аз.
Таблиця 10
Параметри елементарної комірки Форми З а |12,9257044)А, -:|:Н / Їа 99. 77777771
Просторова група Рг: 65 КІблвОВОЛОА, |В 917522), щ Ф
Іс |І8ВОІЗАОА, ОО ЇМ 97777771
Приклад 23. Стабільність при підвищених температурах і відносній вологості
Зразок Рр-4 зберігали в камері вологості при температурі 40 "С їі 75 95 відносної вологості протягом тижня, після чого повторно аналізували за допомогою ХАРО. Порошкова дифрактограма, одержана для Нр-4, не показала істотних змін у ході експерименту, що означало відсутність спостережуваних змін форми твердої речовини. Це являло контраст зі зразком сполуки 4, який розріджувався протягом приблизно 16 годин при зберіганні при температурі 40 "С і 75 95 відносної вологості. На практиці природа сполуки 4, що розріджується, ілюструвалась наступним експериментом. Зразок сполуки 4 пропускали через сито з розміром комірок 250 мкм, після чого зразки зберігали при температурі 40 "С і 15 95 відносної вологості і температури 25 "С/53 95 відносної вологості і через регулярні інтервали виконували візуальне обстеження. Результати представлені в Таблиці 4.
Таблиця 11
Стабільність сполуки 4 при підвищеній відносній вологості
Проти нмнюнтенюнни ши шен й . | Розрідження відносної вологості відносної вологості | відсутнє речовина розрідження |розрідження
При зберіганні при температурі 40 "С і 75 95 відносної вологості зразок 5р-4 розріджувався в межах 16 годин. Наприклад, зразок 5в-4 подрібнювали за допомогою ступки і товкачика, а потім послідовно пропускали через сита з розміром комірки 500 їі 250 мкм із метою одержання зразка у вигляді тонкодисперсного порошку. Зразки цього матеріалу зберігали при температурі 40 "С і 75 95 відносної вологості і при температурі 25 "С і 53 95 відносної вологості й через регулярні інтервали виконували візуальне обстеження. Результати представлені в Таблиці 5.
Таблиця 12
Стабільність 5р-4 при підвищеній відносній вологості 40С/75бвідносної вологості Розрідження відсутнє Розрідження |- вологості відсутнє
ХАРО-аналіз зразка після зберігання при температурі 25 "С ії 5395 відносної вологості протягом 104 годин не показав істотних змін одержаних дифрактограм, що означало відсутність змін форми.
Приклад 24. Інфрачервона спектроскопія з перетворенням Фур'є (Фур'є-ІЧ)
Дані одержували на РегКкіп-ЕІтег Зресіпит Опе, оснащеному універсальним пристроєм загасаючого повного відбиття (АТАК) для відбору проб. Дані одержували і аналізували за допомогою програмного забезпечення бресігит м5.0.1.
ІЧ-спектри, одержані для 4, Вр-4 і 5р-4, продемонстровані на Фіг. 5-7, відповідно. Вибрані піки, виражені у хвильових числах (см'), наведені нижче: 4: -1680, 41454, 41376, 1205, 41092, -1023 (Фіг. 14);
Вр-4: 1742, 1713, 1679, «1460, 41377, 1259, «1157, -1079 (Фіг. 15);
Зр-4 (Форма 1): «1743, 1713, «1688, «1454, 41378, «1208, «1082 (Фіг. 16).
Приклад 25. Диференціальна скануюча калориметрія (005). Термогравіметричний аналіз (ТОА)
Дані О5С2, одержували на ТА Іпзігитепів 02000, оснащеному 50-позиційним автоматичним відбірником проб. Калібрування теплоємності здійснювали за допомогою сапфіру, а калібрування енергії і температури - за допомогою сертифікованого індію.
Ор5С з регульованою температурою звичайно виконували, використовуючи 0,8-1,2. мг кожного зразка, в алюмінієвій кюветі з мікроотворами, за допомогою початкової швидкості нагрівання 2 "С-хв" і параметрами регулювання температури 50,2 "С:-хв" і 40 секунд. Зразок продували сухим азотом зі швидкістю 50 мл хв".
Для управління приладом використовували програмне забезпечення Адмапіаде ог О 5егієв м2.8.0.392 і Тпеттаї! Адмапіаде м4.8.3, дані аналізували за допомогою Опімегза! Апаїувзів м4.ЗА.
Дані О5С одержували на Мешег 050 8236, оснащеному 34-позиційним автоматичним відбірником проб. Прилад калібрували по енергії й температурі, використовуючи сертифікований індій. Звичайно 0,8-1,2 мг кожного зразка в алюмінієвій кюветі з мікроотворами нагрівали при 10 "С-хв" з 25 до 250 "С. Зразок продували азотом зі швидкістю 50 мл:"хв". Для
Зо управління приладом і аналізу даних використовували програмне забезпечення З5ТАНе м9.20.
Дані О5С для 5р-4 (Форми 6) одержували за допомогою приладу Ю5С (ТА 02000), використовуючи швидкість нагрівання 10 "С/хв у безперервному потоці сухого газоподібного азоту (100 мл/хв). Приблизно 2,2 мг зразка акуратно зважували і нагрівали в негерметичній кюветі "Тлего" з нещільно прилягаючою кришкою. Прилад калібрували (по ентальпії і температурі), використовуючи індієвий стандарт і (по теплоємності) сапфіровий стандарт.
Фактори невизначеності оцінювали як ж0,1 "С для температури і 55 956 для вимірюваних значень ентальпії. Для вимірювання температури початку розкладання використовували програмне забезпечення ТА Опімегзаї! Апаїувів.
Дані ТаА одержували на Мейег ТаА/5ОТА 851є, оснащеному 34-позиційним автоматичним відбірником проб. Прилад калібрували по температурі, використовуючи сертифікований індій.
Звичайно 8-12 мг кожного зразка поміщали в попередньо зважений алюмінієвий тигель і нагрівали при 10 "С-хв" від кімнатної температури до 350 "С. Зразок продували азотом зі швидкістю 50 мл хв". Для управління приладом і аналізу даних використовували програмне забезпечення 5ТАВе м9.20. раб-Аналіз сполуки 4 показав наявність єдиної широкої ендотерми з початком при 58,7 "С (ДН 14 Джг"), яка, відповідно подальшому регульованому ОСо5-аналізу, була обумовлена молекулярною релаксацією під час склування (Фіг. 17). ТІдА-аналіз сполуки 4 не показав втрати маси до розкладання при температурі понад 240 "С, підтверджуючи, що матеріал був несольватованим. Оскільки ХАРО-аналіз сполуки 4 підтвердив, що матеріал був аморфним, виконали регульований Ю5С-аналіз із метою спроби розрахунку температури склування, яка виявилася такою, що дорівнює 57 "С.
роб-аналіз показав наявність єдиної шпичастої ендотерми з початком при 136,2 "С (АН 76
Дж г"), яка, згідно з високотемпературною мікроскопією, являла собою плавлення. Див. Фіг. 18.
ТаА-аналіз Нр-4 не показав втрати маси до розкладання при температурі понад 240 с, підтверджуючи, що матеріал був несольватованим. рзб-аналіз 5р-4 показав наявність єдиної широкої ендотерми з початком при 93,9 "С (АН 43
Дж г"), яка, згідно з високотемпературною мікроскопією, являла собою плавлення. Див. Фіг. 19.
ТаА-аналіз 5р-4 не показав втрати маси до розкладання при температурі понад 240 с, підтверджуючи, що матеріал був несольватованим. рзб-аналіз бр-4 (Форми 6) показав наявність широкої ендотерми з початком при 120,7 "С (АН 79 Дж г").
Приклад 26. Гравіметрична сорбція пари (СУБ)
ЗМ СУБ Іппвіс
Ізотерми сорбції одержували за допомогою аналізатора сорбції вологості ЗМО 0МУ5 Іпііпвіс, контрольованого програмним забезпеченням ЗМ Апаїувіє БЗийе. Температуру зразка підтримували при 25"С за допомогою приладу. Вологість контролювали, змішуючи потоки сухого і вологого азоту при загальній швидкості потоку 200 мл'хв". Відносну вологість вимірювали каліброваним зондом Воїгопіс (динамічний діапазон 1,0-100 95 відносної вологості), розташованим поряд із зразком. Зміну маси (релаксацію маси) зразка залежно від відносної вологості (95) безперервно відслідковували за допомогою мікроваг (точність х0,005 мг).
Звичайно 5-20 мг зразка поміщали в тарований сітчастий кошик з нержавіючої сталі при умовах навколишнього середовища. Зразок поміщали й витягували при 4095 відносній вологості і 25 "С (типові кімнатні умови). Ізотерму сорбції вологості одержували, як описано нижче (за 2 скани, що становили один повний цикл). Стандартну ізотерму одержували при 257 з 10 95 інтервалами відносної вологості в діапазоні відносної вологості 0,5-90 Об.
Таблиця 13
Параметри способу для експериментів з ЗМО БМУ5 Іпігіпвіс
Після завершення ізотерми зразок відновлювали і повторно аналізували ХАРО. сМ5-аналіз показав, що Рр-4 був негігроскопічним і демонстрував оборотне поглинання приблизно 0,2 мас. 95 води при збільшенні відносної вологості від 0 до 90 95. Повторний аналіз
Зо зразка за допомогою ХАРО після СУ5-експерименту не показав змін форми.
Зразок бр-4 подрібнювали за допомогою ступки і товкачика, а потім послідовно пропускали через сита з розміром комірки 500 і 250 мкм із метою одержання зразка у вигляді тонкодисперсного порошку, який потім аналізували за допомогою способу модифікованого одиночного циклу. Зразок переносили з 40 95 відносної вологості (приблизно кімнатної) в умови з 60 95 відносної вологості замість 90 956 для стандартного способу, а потім змінювали відносну вологість до 095 і назад до 40 95 відносної вологості. Цей аналіз показав, що Зр-4 був негігроскопічним до 60 95 відносної вологості, оборотно поглинаючи -0,2 мас. 95 води при збільшенні відносної вологості від О до 60 95.
Приклад 27. Термодинамічна розчинність у воді
Розчинність у воді визначали шляхом суспендування достатньої кількості сполуки у воді, одержуючи максимальну кінцеву концентрацію початкової довільної форми сполуки 210 мгмл".
Суспензію урівноважували при температурі 25 "С протягом 24 год., а потім вимірювали рівень рН. Потім фільтрували суспензію через скловолоконний фільтр С у 96-ямковий планшет. Потім фільтрат розбавляли в 101 раз. Кількісне визначення виконували за допомогою ВЕРХ відносно стандартного розчину приблизно 0,1 мгмл' у ДМСО. Вводили різні об'єми стандарту, розведеного і нерозведеного розчину зразка. Розчинність розраховували на основі площ піків, бо визначених за допомогою злиття піка, спостережуваного при тому ж часі утримання, що і основний пік при введенні стандарту.
Таблиця 14
Параметри ВЕРХ-способу для вимірів розчинності елююванням
Ріпепотепех Гипа, С18 (2) 5 мкм 50 х 4,6 мм
Введення стандарту(мклу 7771177 112,35, 7,10 1, 2, 3, 10, 20, 50
ІН Довжина хвилі, смуга пропускання 260, 80
Швидкість потоку (мл/хв): 0,1 96 ТФОК у воді 0,085 95 ТФОК в ацетонітрилі 11111110о01111956.15ССССсСсС2С ово 11112315 185ССС нІнШЕЕІЕНІЕШНННВВВООИТОООВВВОВОВОЕХІННННННИ СВИНИНИ сс 11111135111111956. 5СССсС 11441615
Аналіз виконували при вищевказаних умовах за допомогою системи Адіепі НР1100 5егієв, обладнаної детектором на діодній матриці, використовуючи програмне забезпечення
Спетеїайоп ур.02.01-581.
Таблиця 15
Результати розчинності у воді для /р-4, 4 і б5у-4 о ЮОзразка |рНрневідфільтрованої суміші Розчинністьмімл" | Коментарі
Залишкова речовина тверда
Залишкова речовина тверда
Приклад 28. ВЕРХ-визначення хімічної чистоти
Для визначення хімічної чистоти сполук, описаних тут, використовували різні умови ВЕРХ.
Один із таких прикладів описаний тут стосовно досліджень термодинамічної розчинності у воді.
Інші приклади описані нижче.
00 УумовиВЕРХІЇ | 77777771 детектор М/аїег5 2996 РОА і програмне забезпечення М/аїегв5
Етромег 2 (версія 6.00)
Градієнт:
При цих умовах визначили, що чистота 4, Рр-4 і бр-4 становила -99,6, -99 95 їі -99,5 Об, відповідно. Необхідно зазначити, що при оптимізації вищеописаних способів можна досягти більш високої чистоти.
Обстеження ХАРО-дифрактограм показало, що два кристалічні окремі діастереомери давали однозначно різні ХАРО-дифрактограми. Крім того, температури плавлення цих двох кристалічних діастереомерів були безумовно різними, причому Нр-4 характеризувався суттєво більш високою температурою початку плавлення, в порівнянні з бр-4 (136 "С у порівнянні з 94 75).
Приклад 29. Додаткові способи розділення
Наступні 5ЕС-розділення (умови перераховані нижче) забезпечували адекватне розділення суміші діастереомерів Рр-4 і Зр-4. -наойвйнніінниміоінініннтіній ПИВНИЙ мл
Наступні 5ЕС-розділення (умови перераховані нижче) забезпечували адекватне розділення суміші діастереомерів Рр-4 і Зр-4. (Об'єм, що вводиться: 2 мл,20 мг/млметанолу.їд/ | 77777772
Таблиця 16
Зведення результатів оцінки характеристик Вр-4, 4 і Зр-4
Суміш діастереомерів
ЯМР 0000 |діастереомер,// (174 діастереомер/ЗО
ХАРО т ------------- відрізнийвід бр-4.. 77777777 |відрізнийвід ВР-4.
Ендотерма; й о Ендотерма; плавлення -
ТСА Втрати маси відсутні, Втрати маси відсутні, розкладання 2240 "С |розкладання 2240 С розкладання 2240 С воді (мг.мл
Чистота згідно з о о о
ВЕРХ 40 2С/75 95 96,9 95 99,6 95 99,5 95 відносної й й
Зміна форми відсутня Гозрідження в межах 1,5 Гозрідження в межах 4,5 2526/5395 дл. дл.
Негігроскопічний до й й їй о . відносної вологості вологості
Приклад 30. Рентгенівська кристалографія сполуки 8 (бр-ізомер)
Сполука 8 (5р-ізомер), СівНг/Ме2РО»?, кристалізувалася в моноклінну просторову групу Р21 ((систематичні відсутності ОКО: К-непарне) з а-5,3312(4) А, р-15,3388(8) А, с-23,7807(13) А, 8В-92,891(3), М-1942,2(2)3 Аз, 7-4 і дДрозр-1,397 г/см3. Дані рентгенівської інтенсивності одержували на ПЗС-детекторі площі Вгикег АРЕХІЇ, використовуючи графіт-монохроматизоване випромінювання Мо-Ка (А-0,71073 А) при температурі 100(1) К. На Фіг. 20А і 208 показані молекули асиметричної одиниці номер 1 і 2, відповідно.
Попередній розрахунок індексів виконували на основі серії із тридцяти шести знімків при повороті на 0,5" із часом експозиції 30 секунд. Всього було зібрано 3608 знімків при відстані від кристала до детектора 70,00 мм, інтервалі повороту 0,5" і часі експозиції 20 секунд: о типскану | 29. | (шФш | .Ф//| 7х | зніми
Фо 77111711 -35,50 279,40 27,32 48,96
Фо 71712450 22,31 35,56 69,08 -13,00 321,68 247.19 69,08
Фо 13450 204,08 28,21 -92,80
Ф | -30,50 310,60 214,10 54,21
Ф | 3200 304,67 24,47 50,72
ФО 77711171 -35,50 122,14 316,59 -78,84
Знімки повороту поєднували за допомогою ЗАЇМТ (ВгиКег (2009) ЗБАЇМТ. ВгиКег АХ5 Іпс.,
Мадисон, штат Вісконсин, США), що дозволяє одержати список неусереднених значень Б- і о(Е-), які потім передавали в програмний пакет 5НЕЇ ХТІ. (ВгикКег (2009) ЗНЕГХТІ. ВгиКег АХ5
Іпс., Мадисон, штат Вісконсин, США) для подальшої обробки і розрахунків структури на комп'ютері ОєїЇ Репіїшт 4. Усього виміряли 6909 відбиттів у діапазонах 1,58:х29:х25,097, -б«еп«6, - 18-К-18, -285:15:28, що дозволило одержати 6909 унікальних відбиттів (Віпі-0,0581). Дані інтенсивності скорегували з урахуванням ефектів Лоренца і поляризації й поглинання за допомогою БАРАВ5 (Зпеїдгіск, с.М. (2007) 5АОАВ5. Опімегейу ої Стойіпдеп, Сегптапу) (мінімальне і максимальне пропущення 0,6093, 0,7452).
Структуру розраховували за допомогою прямих способів (ЗНЕЇ ХІ -97(ЗНейагіск, а.М. (2008)
Асіа Сгуві., Аб4, 112-122)). Оптимізацію виконували за допомогою повної матриці найменших квадратів по Е?, використовуючи ЗНЕЇ ХІ -97 (ЗНеїагіск, с.М. (2008) Асіа Стуві., Аб4, 112-122).
Під час оптимізації використовували всі відбиття. Схема розрахунків вагових коефіцієнтів являла собою м/-1/Ло2(Ео2)-(0,0000Р)2-(14,0738Р), де Р-(Ро---2Ес2)/3. Атоми, що не є атомами водню, оптимізували анізотропно, а атоми водню оптимізували за допомогою моделі "їзда верхи". Оптимізація зійшлася при К1-0,0847 і мН2-0,1899 для 6173 відбиттів, для яких Е»4со(Ео) і А1-0,0963, мН2-0,1963 ії СОБ-1,119 для всіх 6909 унікальних, ненульових відбиттів і 512 змінних (А1-5||Ро|-|ІБеЦИхІЕо!; мАг Ес БОБ (Бог Бог)2Кп-р)) 7; де п-кількість відбиттів, а р-кількість оптимізованих параметрів). Максимальний А/с у кінцевому циклі розрахунків найменших квадратів дорівнював 0,000, а два найбільш виражені піки при кінцевій різниці Фур'є становили 0,402 і -0,559 в/Аз,
Фіг. 20А і 208 являють собою ОВТЕР (3095 імовірність теплових еліпсоїдів) молекул асиметричної одиниці номер 1 і 2.
Таблиця 17
Короткі відомості про визначення структури сполуки 8 (5р-ізомер) (Константикоміркиїд/ 77777111 а 1532 ЮА 711 11111111 МБ ЗВВІВІАсСсИсИЙ2
ПЕН КУРКУ БО
Кінцеві показники В (І»2 сигма (І)
Приклад 32. Рентгенівська кристалографія (5)-ізопропіл-2-(((5)- (перфторфенокси)(фенокси)фосфорил)аміно)пропаноату (5)-ізопропіл-2-((5)-(перфторфенокси)(фенокси)фосфорил)аміно)пропаноат, СтівНі7МРО БЕ», кристалізувався в триклинну просторову групу РІ с 5,2641(6) А, р-12,0548(13) А, с-16,4307(15)
А, а-74,960(4)7, В-83,959(4)7, у-80,275(4)7, М-990,40(18) Аз, 7-2 1 Орозр-1,520 г/см3. Дані рентгенівської інтенсивності одержували на ПЗС-детекторі площі ВгиКег АРЕХІЇ, використовуючи графіт-монохроматизоване випромінювання Мо-Ка (А-0,71073 А) при температурі 143(1) К. Попередній розрахунки індексів виконували на основі серії із тридцяти шести знімків при повороті на 0,57 із часом експозиції 20 секунд. Всього було зібрано 3593 знімків при відстані від кристала до детектора 37,600 мм, інтервалі повороту 0,57 і часі експозиції 20 секунд: типскану 129 177111ю 1117 Фу |7111лозніми///
Фо | 7710-7550 17125848 | 35172 | 1946 | 739.9
Фо |7711с72050 1711-1745 | 3767 | 7306 | 725
Фе | 7050 1711-5305 | 87,93 | 9972 | 80 ДЖ «(«
Фо | 19,50 | -3221 1 -88.94 | 3630 | .-:к 219 ..-:
Фо | 119,50. 177 59,55 | -729 | -2626 | - 739...Ш:(
Ф | -7б5О 1731839, | 33556 | 5247 | - 739..Ш:-
Знімки повороту поєднували за допомогою БЗАЇМТ (ВгиКег (2009) ЗБАЇМТ. ВгиКег АХ5 Іпс.,
Мадисон, штат Вісконсин, США), що дозволяє одержати список неусереднених значень Б- і о(Гг), які потім передавали в програмний пакет ЗНЕЇ ХТІ. (ВгиКег (2009) ЗНЕЇГЇХТІ. ВгикКег АХ5
Іпс., Мадисон, штат Вісконсин, США) для подальшої обробки і розрахунків структури на комп'ютері ОєїЇ Репіїшт 4. Всього виміряли 17880 відбиттів у діапазонах 1,77«х0:х25,12, -б«:Н6, - 14-К-14, -1951519, що дозволило одержати 6897 унікальних відбиттів (Віпі-0,0212). Дані інтенсивності скорегували з урахуванням ефектів Лоренца і поляризації й поглинання за допомогою БАРАВ5 (Зпеїдгіск, с.М. (2007) 5АОАВ5. Опімегейу ої Стойіпдеп, Сегптапу) (мінімальне і максимальне пропущення 0,6887, 0,7452).
Структуру розраховували за допомогою прямих способів (НЕЇ Х5-97(ЗПеїагіск, С.М. (2008)
Асіа Сгуві., Аб4, 112-122)). Оптимізацію виконували за допомогою повної матриці найменших квадратів по Е?, використовуючи ЗНЕЇ ХІ -97 (ЗНеїагіск, с.М. (2008) Асіа Стуві., Аб4, 112-122).
Під час оптимізації використовували всі відбиття. Схема розрахунків вагових коефіцієнтів являла собою м-1/Ло(Ео2)--(0,0344Р)2-0,1102РІ|, де Р-(Еог-2Ес-)/3. Атоми, що не є атомами водню, оптимізували анізотропно, а атоми водню оптимізували за допомогою моделі "їзда верхи". Оптимізація зійшлася при АК1-0,0259 і мН2-0,0609 для 6527 відбиттів, для яких Е»4с(Ео) і 81-0,0284, мн2-0,0621 і СОБ-1,040 для всіх 6897 унікальних, ненульових відбиттів і 548 змінних. (81-Х Ц|ЕоІ-ІБсЦИХІЕо!; м А2-1м(Е2-Еог)2/УМцЕ ог БОБ -УМ(Еог-Есе)2Дп-р)?; де п-кількість відбиттів, а р-кількість оптимізованих параметрів). Максимальний А/с у кінцевому циклі розрахунків найменших квадратів дорівнював 0,001, а два найбільш виражені піки при кінцевій різниці Фур'є становили 0,254 і -0,236 е/Аз,
Фіг. 22А і 228 являють собою ОВТЕР (3095 імовірність теплових еліпсоїдів) молекул асиметричної одиниці номер 1 і 2.
Таблиця 18
Короткі відомості про визначення структури (5)-ізопропіл-2-(5)- (перфторфенокси)(фенокси)фосфорил)аміно)пропаноату (Константикоміркиїд/ 77777111 а 77777771 15овАЦВАИСИС
Б 11111111 лоВИЗАсС1С а 77777711 07496011
В 77777711 18395941
Продовження Таблиці 18
Кінцеві показники В (І»2 сигма (І)
Приклад 33. Біологічна активність
Клітини, що містили реплікон, висівали по 3000 клітин/'ямку (50 мкл) в 96-ямкові білі/непрозорі планшети або по 1500 клітин/ямку (25 мкл) в 384-ямкові білі/непрозорі планшети. 50 мкл 2Х сполуки вносили в 9б-ямковий планшет або 25 мкл 2Х сполуки вносили в 384- ямковий планшет. Планшети інкубували при температурі 37 "С у зволоженій атмосфері з 5 95
СО» протягом 4 доби. Після інкубування вносили реагент Вгідпі-Сбіо (50 мкл в 96-ямковий планшет або 25 мкл в 384-ямковий планшет) для вимірювання репортера реплікації ВГС на основі люциферази світляка. Розраховували відсоток інгібування в порівнянні з контролем при відсутності лікарського засобу.
Продемонстрували, що что Нр-4 і бр-4 мали широке охоплення генотипів. Наприклад, продемонстровано, що обидва ізотопи були активні проти генотипів 1-4 вірусу гепатиту С.
Дана заявка являє собою заявку із частковим продовженням заявки на патент США Мо 12/183680, поданої 20 травня 2010 року, яка претендує на пріоритет попередніх заявок на патенти США МоМо 61/179923, поданої 20 травня 2009 року і 61/319513, поданої 31 березня 2010 року, зміст яких повністю включений в даний документ за допомогою посилання.
Об'єкт винаходу заявок на патенти США МоМо 12/783680 ї 12/053015 і попередніх заявок на патенти США МоМо 61/179923, поданої 20 травня 2009 року і 61/319513, поданої 31 березня 2010 року повністю включений у даний документ за допомогою посилання. Об'єкт всіх цитованих посилань включений у даний документ як посилання. У випадку, якщо значення включеного терміну конфліктує зі значенням терміну, визначеного тут, значення термінів, що містяться в даному описі, мають переважну силу перед значенням включених термінів.

Claims (1)

  1. ФОРМУЛА ВИНАХОДУ
    1. Спосіб одержання кристалічного (5)-ізопропіл-2-(((5)- (перфторфенокси)(фенокси)фосфорил)аміно)пропаноату, який представлений формулою: ше о щкч а В. « че я мне ни и ЕН ! н вна! й ТУ ення х що включає кристалізацію (5)-ізопропіл-2-(((5)- (перфторфенокси)(фенокси)фосфорил)аміно)пропаноату з другої композиції, що включає а) першу композицію; БЮ) пентафторфенол; с) ненуклеофільну основу; і 9) рідку композицію; де перша композиція включає (5)-ізопропіл-2-(((5)- (перфторфенокси)(фенокси)фосфорил)аміно)пропаноат і (5)-ізопропіл-2-((В)- (перфторфенокси)(фенокси)фосфорил)аміно)дупропаноат, і де рідка композиція містить щонайменше один компонент з розчинника і антирозчинника.
    2. Спосіб за п. 1, який відрізняється тим, що кристалізація відбувається при температурі в діапазоні від приблизно -10 до приблизно 140 "С.
    З. Спосіб за п. 2, який відрізняється тим, що кристалізація відбувається приблизно при кімнатній температурі.
    4. Спосіб за п. 1, який відрізняється тим, що ненуклеофільну основу вибирають з карбонату калію, карбонату цезію, діїзопропіламіну, діїзопропілетиламіну, триетиламіну, хінукледину, нафталін-1,8-діаміну, 2,2,6,6-тетраметилпіперидину, 1,8-діазабіциклоундец-7-ену, А- диметиламінопіридину, піридину, 2,6-ді-Сі-є-алкілпіридину, 2,4,6-три-С:і-в-алкілпіридину і їх сумішей.
    5. Спосіб за п. 4, який відрізняється тим, що ненуклеофільна основа являє собою триетиламін.
    б. Спосіб за п. 1, який відрізняється тим, що рідка композиція включає щонайменше одну сполуку з Сг-Св простого ефіру, Сз-С7 складного ефіру і С5-С12 насиченого вуглеводню.
    7. Спосіб за п. 1, який відрізняється тим, що рідка композиція містить щонайменше один компонент з етилацетату, І-бутилметилового ефіру і гексану.
    Фіг. 1 до х М. Е 300 | ТК; Ж 200 і 100 о 2 10 20 зо 40 2-тета - масштаб
    Фіг. 2 3190 000 . 2900 2800 2700 2500 2500 - 2400 о 2300 є 2200 і 222100 2000 ! то 1900 о 1800 жо 1700 х 1600 т 1500 ш 1400 - 1300 1200 1100 1000 500 800 Ї то І 600 500 і 400 00 200 100 0 2 10 20 30 40 2-тета - масштаб
    Фіг. З 15000 14000 13000 12000 З 11000 10000 КУ во 9000 о ш 8000 - о Ф 7000 Е 6000 500 4000 3000 2000 1000 г) 2 10 20 зо 40 2-тета - масштаб
    Фіг. 4 16000 15000 -- 14000 В 2 13000 Е Е 12000 "в 11000 ! ! х 10000 З 9000 хх Р 8о0о і: т000 6000 БООО 4000 3000 2000 1000 о 2 10 20 зо 40 2-тета - масштаб
    Фіг. 5 БООО - Є 4000 . Є КЗ Б "7 3000 г - о Ж ? Е 2000 Й й Ї Й 1000 о 2 10 20 зо 40 2-тета - масштаб
    Фіг. 6 11000 «810000 а є, 3000 с Е ст 8000 ж 7000 г) Ф 6000 Е 5000 ОК) 3000 2000 1000 о 2 10 20 зо 40 2-тета - масштаб
    Фіг. 7 30000. п о «а е- Гу ЕЕ 20000 -й 5 І ш ї-- о х Р я 10000 о . 2 10 20 зо 40 2-тета - масштаб
    Фіг. 8 28000 27000 26000 25000 24000 23000 - 22000 а 21000 20000 Е 19000 щ- 18000 во 17000 ! -аз 16000 ш 15000 З 14000 13000 -- 12000 - 11000 10000 9000 8000 7000 Ї 6000 ! БОС ! 4000 Ї : 000 Ї 2000 ! 1000 2 10 20 Зо 40 2-тета - масштаб
    Фіг. 9 1400 1300 ; 1200 1100 А 1000 в 800 КУ яз 800 5 жо 700 5 ! ж бо . В о - 500 400 Зо 200 100 0 А зо 2-тета - масштаб
    Фіг. 10 о шк 4 У У Ці прггАр св Ду » с б сь саВ в у сов уусав
    В 6. й є СА "С20А ь. сб дз ОА сюв - и. :з а Ми що С - а 8 А 6 о у - оз з до о КУ Ф. й р ка й о6в а С о7в сзв ре з сів СА 0 СаА х ФУ СА "Шо 7 й сів І о ц «ле ру Сн св А шк со ду о Рв 00 Оовв їв Її» т щу - МА но (з йя О5А й СІ4А г Р ев восюв (З
    С4А. ані доза ОСА пд сни ВА й С1БАевйВ а ЩІ сову а МА ух с4 - ся Си ДСИВ : еф в щі ще о сСюА с Ге А с1вА и сів У, їй О но на Є; сф фо Ше уч АЙ свА ОвА Її сов Об св О - (0 Що свя ру см ЯК зв і С олА 9 й РА ОО
    Фіг. 11 со щ. З СИ св За сі с Ф ів І со о осо с св "Ч Є с2 ся щ сю " св сп 2 т Сн ов сз со
    З. 02 мо се ов (3 с5 о Я ум 05 т» бо ' ре ; кожно і / с5 св е С ц Ф сю св Ф 07 2 м" 1 і С15
    Фіг. 12 й Сі оз С14 ОЗ ( ІФ) 09 саС6 З о М С13 сто Мо сС12 ві С11 св І св Ф с19 С18 М Їх М1 5 с С20 О7 де С17 05 01 до оз 6; З й Сб21 сС22 РІ |! - й (5 с а Об С10 Са 103 (9) СУ о, Е1 О4у,
    Фіг. 13 лей й о в са й сте сл А наб сго Ї с со О щ А. Св 09 с2 рі ФМ св а сю Ех ул г с3 к М чай, са ов ь с ч и оди: й о ваг й с з в о оз ч се о се б У сіз с си к т свї - (с Сі) водне у 05 РІ 2 | ; Да а Фсю ). у» й Ще що 95 о Ф
    Фіг. 14
    89.1 98 97 96 2983 95 94 93 92 1490 , 91 ЗТ во 1454 1376 89 88 87 | 146 81 8в 690 85 84 1205 1092 762 83 во 1880 1023
    80.9 40000 3600 3200 2800 2400 2000 1800 1600 1400 1200 1000 800 650.0 см"
    Фіг. 15 ва; 96 94 1591 7 92 3352 ! й во І 1488 зи | щі ва чмаво ве Ді | І 1 й 9791 906 ві що вет) ЦІ «т 1742 т 9е Ц/55 во 13 їдорі Мо ! т94 бог 80 те 1259 МБ 4 76 14 не 72 й ! бів 70 ; 4рт9
    68.4 4000.0 3600 3200 2800 2400 2000 1800 1600 1400 12001000 800 650.0 см"
    Фіг. 16
    98.8 98 87 96 95 2982 94 93 92 1321 91 90 89 ва ! Іа5Ж | 1265 зт В? ! (Ом тор 8580 687 86 174; Ї 85 П160 у 84 814 83 ! 1378 Ї 82 ІЗ ид 97. 7 81 1688 1082 95в 80 79 78 1208 м й 77 76
    75.А 4000.0 3600 3200 2800 2400 2000 1800 1600 1400 1200 1000 800 650,0 см"
    Фіг. 17 100 80 оо 60 ше ше и кх ах их ти п ох о пх по пон Ванни вив манять клі нн лання никінних нини ний інніни нини чинни піни нини нини их Мини лан шини нини ких нини пилня питний 40 60 80 100 120 140 160 180 200 220 240 260 280 300 320 340 360 380 С 2 м" Інтеграпьна -12.64 мДж Г ' нормалізована -11.40 Дж г" Початок плавлення 58.88 7 Пік 63.50 70 о)
    Фіг. 18 80 чо бо нини жи и и ВОЛІ а не ож а а ж а я о о п ки клю жи оно тих п тих нин тих них поживи пики тин пи пи зл пи М сл 40 50 80 100 120 140 160 180 200 220 240 260 280 300 320 340 360 380 с 2 о міг - Інтегральна -83.05 мДж -А нормалізована -75.78 Дж г" Початок плавлення 136.19 "С Лік 137.83 "С -
    Фіг. 19 100 80 КА 60 40 -В----ЙМШШВЩ--Ш)ЙИЙ-ШШШЩШ2ВИИЙИ2ШЙИ2ИШ2И2.И2 2 Р ТИВЙИШЗЄИ-62ШТ22И2В6И2ОТВШНЙИШСЄТТТТТ СТВ ІЙИЙЗЦЬ6 НН ЙИЙИВ2ВШТНКВШИИЙАШЗЙИШЗШ1Ш1ТТТТуЇ 40 60 80 100 120 140 160 180 200 220 240 260 280 300 320 340 360 Зз80 с 2 уми 1 й Інтегральна -4513 мДж нормалізована -42.13 Дж г" Початок плавлення 93.98 "С Пік104 67 С
UAA201311603A 2010-03-31 2011-03-31 Нуклеозидфосфорамідати UA122959C2 (uk)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US31951310P 2010-03-31 2010-03-31
US31954810P 2010-03-31 2010-03-31
US12/783,680 US8642756B2 (en) 2009-05-20 2010-05-20 Nucleoside phosphoramidates

Publications (1)

Publication Number Publication Date
UA122959C2 true UA122959C2 (uk) 2021-01-27

Family

ID=44354065

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
UAA201311603A UA122959C2 (uk) 2010-03-31 2011-03-31 Нуклеозидфосфорамідати

Country Status (37)

Country Link
US (1) US8859756B2 (uk)
EP (3) EP2752422B1 (uk)
JP (3) JP2013527145A (uk)
KR (2) KR101759369B1 (uk)
CN (3) CN102906102A (uk)
AP (2) AP3515A (uk)
AR (2) AR080870A1 (uk)
AU (2) AU2011235112B2 (uk)
BR (2) BR112012024884A2 (uk)
CA (1) CA2794671C (uk)
CL (2) CL2011000716A1 (uk)
CO (2) CO6630167A2 (uk)
CR (2) CR20120532A (uk)
CY (1) CY1119273T1 (uk)
DK (2) DK2609923T3 (uk)
EA (2) EA201290988A1 (uk)
EC (1) ECSP12012282A (uk)
ES (5) ES2551944T3 (uk)
HK (4) HK1178171A1 (uk)
HR (2) HRP20151075T1 (uk)
HU (2) HUE034239T2 (uk)
IL (2) IL222099A (uk)
LT (1) LT2609923T (uk)
MX (3) MX2012011324A (uk)
NZ (1) NZ603232A (uk)
PE (2) PE20130151A1 (uk)
PL (1) PL2552930T3 (uk)
PT (4) PT2752422T (uk)
RS (1) RS54368B1 (uk)
SG (3) SG10201702025SA (uk)
SI (1) SI3290428T1 (uk)
SM (1) SMT201500285B (uk)
TW (2) TW201139457A (uk)
UA (1) UA122959C2 (uk)
UY (1) UY33311A (uk)
WO (2) WO2011123668A2 (uk)
ZA (3) ZA201207800B (uk)

Families Citing this family (158)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
MY164523A (en) 2000-05-23 2017-12-29 Univ Degli Studi Cagliari Methods and compositions for treating hepatitis c virus
EP1576138B1 (en) 2002-11-15 2017-02-01 Idenix Pharmaceuticals LLC. 2'-methyl nucleosides in combination with interferon and flaviviridae mutation
BR122018015050B1 (pt) 2003-05-30 2021-07-13 Gilead Pharmasset Llc Derivados fosfatados de nucleosídeo e composição farmacêutica dos mesmos
US7964580B2 (en) 2007-03-30 2011-06-21 Pharmasset, Inc. Nucleoside phosphoramidate prodrugs
US8173621B2 (en) 2008-06-11 2012-05-08 Gilead Pharmasset Llc Nucleoside cyclicphosphates
KR20110104074A (ko) 2008-12-23 2011-09-21 파마셋 인코포레이티드 퓨린 뉴클레오시드의 합성
AU2009329867B2 (en) 2008-12-23 2015-01-29 Gilead Pharmasset Llc Nucleoside phosphoramidates
CN102753563A (zh) 2008-12-23 2012-10-24 吉利德制药有限责任公司 核苷类似物
US8618076B2 (en) 2009-05-20 2013-12-31 Gilead Pharmasset Llc Nucleoside phosphoramidates
TWI576352B (zh) * 2009-05-20 2017-04-01 基利法瑪席特有限責任公司 核苷磷醯胺
PL2480559T3 (pl) 2009-09-21 2013-11-29 Gilead Sciences Inc Sposoby i związki pośrednie do wytwarzania analogów 11cyjanokarbanukleozydowych
EP2752422B1 (en) 2010-03-31 2017-08-16 Gilead Pharmasset LLC Stereoselective synthesis of phosphorus containing actives
WO2012012465A1 (en) * 2010-07-19 2012-01-26 Clarke, Michael, O'neil Hanrahan Methods for the preparation of diasteromerically pure phosphoramidate prodrugs
CN103052631B (zh) 2010-07-22 2015-11-25 吉里德科学公司 用于治疗副黏病毒科病毒感染的方法和化合物
EP2646453A1 (en) 2010-11-30 2013-10-09 Gilead Pharmasset LLC Compounds
TW201701876A (zh) 2010-12-20 2017-01-16 吉李德科學股份有限公司 治療ｃ型肝炎病毒（ｈｃｖ）之方法
WO2012154321A1 (en) * 2011-03-31 2012-11-15 Idenix Pharmaceuticals, Inc. Compounds and pharmaceutical compositions for the treatment of viral infections
TW201329096A (zh) 2011-09-12 2013-07-16 Idenix Pharmaceuticals Inc 經取代羰氧基甲基磷酸醯胺化合物及用於治療病毒感染之藥學組成物
EP2709613B2 (en) 2011-09-16 2020-08-12 Gilead Pharmasset LLC Methods for treating hcv
TW201331221A (zh) 2011-10-14 2013-08-01 Idenix Pharmaceuticals Inc 嘌呤核苷酸化合物類之經取代的３’，５’－環磷酸酯及用於治療病毒感染之醫藥組成物
PT107924A (pt) * 2011-10-21 2014-12-03 Abbvie Inc Tratamento de combinação de daa (eg. com abt-072 ou abt-333) para utilização no tratamento de hcv
WO2013059630A1 (en) 2011-10-21 2013-04-25 Abbvie Inc. Methods for treating hcv comprising at least two direct acting antiviral agent, ribavirin but not interferon.
US8466159B2 (en) 2011-10-21 2013-06-18 Abbvie Inc. Methods for treating HCV
US8492386B2 (en) 2011-10-21 2013-07-23 Abbvie Inc. Methods for treating HCV
US8889159B2 (en) 2011-11-29 2014-11-18 Gilead Pharmasset Llc Compositions and methods for treating hepatitis C virus
CA2856529C (en) * 2011-11-29 2018-03-06 Gilead Pharmasset Llc Compositions and methods for treating hepatitis c virus
CN104470939B (zh) 2012-05-22 2017-04-26 埃迪尼克斯医药有限责任公司 用于肝脏疾病的d型氨基酸化合物
WO2013177188A1 (en) 2012-05-22 2013-11-28 Idenix Pharmaceuticals, Inc. 3',5'-cyclic phosphoramidate prodrugs for hcv infection
EP2852605B1 (en) 2012-05-22 2018-01-31 Idenix Pharmaceuticals LLC 3',5'-cyclic phosphate prodrugs for hcv infection
ES2597757T3 (es) 2012-05-25 2017-01-20 Janssen Sciences Ireland Uc Nucleósidos de uracilespirooxetano
WO2014008236A1 (en) 2012-07-03 2014-01-09 Bristol-Myers Squibb Company Process for preparing diastereomerically enriched phosphoramidate derivatives of nucleoside compounds for treatment of viral infections
US9192621B2 (en) 2012-09-27 2015-11-24 Idenix Pharmaceuticals Llc Esters and malonates of SATE prodrugs
ES2674980T3 (es) 2012-10-08 2018-07-05 Idenix Pharmaceuticals Llc Análogos de 2'-cloro nucleósidos para infección por VHC
US10723754B2 (en) 2012-10-22 2020-07-28 Idenix Pharmaceuticals Llc 2′,4′-bridged nucleosides for HCV infection
US9211300B2 (en) 2012-12-19 2015-12-15 Idenix Pharmaceuticals Llc 4′-fluoro nucleosides for the treatment of HCV
WO2014120981A1 (en) 2013-01-31 2014-08-07 Gilead Pharmasset Llc Combination formulation of two antiviral compounds
WO2014137930A1 (en) 2013-03-04 2014-09-12 Idenix Pharmaceuticals, Inc. Thiophosphate nucleosides for the treatment of hcv
WO2014137926A1 (en) 2013-03-04 2014-09-12 Idenix Pharmaceuticals, Inc. 3'-deoxy nucleosides for the treatment of hcv
WO2014160484A1 (en) 2013-03-13 2014-10-02 Idenix Pharmaceuticals, Inc. Amino acid phosphoramidate pronucleotides of 2'-cyano, azido and amino nucleosides for the treatment of hcv
EP2981542B1 (en) 2013-04-01 2021-09-15 Idenix Pharmaceuticals LLC 2',4'-fluoro nucleosides for the treatment of hcv
EP2984098A2 (en) 2013-04-12 2016-02-17 Achillion Pharmaceuticals, Inc. Deuterated nucleoside prodrugs useful for treating hcv
EP3004130B1 (en) 2013-06-05 2019-08-07 Idenix Pharmaceuticals LLC. 1',4'-thio nucleosides for the treatment of hcv
US20150037282A1 (en) 2013-08-01 2015-02-05 Idenix Pharmaceuticals, Inc. D-amino acid phosphoramidate pronucleotides of halogeno pyrimidine compounds for liver disease
EP3038601B1 (en) * 2013-08-27 2020-04-08 Gilead Pharmasset LLC Combination formulation of two antiviral compounds
CN104650171A (zh) * 2013-11-25 2015-05-27 天津市汉康医药生物技术有限公司 索氟布韦倍半水合物化合物
TW201609785A (zh) * 2013-12-23 2016-03-16 吉李德製藥公司 固體型之抗病毒化合物
WO2015126995A1 (en) 2014-02-20 2015-08-27 Ratiopharm Gmbh Solid state forms of sofosbuvir
CN103804446A (zh) * 2014-02-27 2014-05-21 苏州东南药业股份有限公司 一种3,5-二苯甲酰基-2-去氧-2-氟-2甲基-D-核糖-γ-内酯的制备方法
JP2017512811A (ja) 2014-04-03 2017-05-25 サンド・アクチエンゲゼルシヤフト 非晶質ソホスブビルを含む固体組成物
CZ307789B6 (cs) 2014-04-15 2019-05-09 Zentiva, K.S. Způsob výroby biologicky účinných fosforamidátových léčiv
EP3131914B1 (en) 2014-04-16 2023-05-10 Idenix Pharmaceuticals LLC 3'-substituted methyl or alkynyl nucleosides for the treatment of hcv
EP3524234B1 (en) 2014-06-13 2020-12-09 Ratiopharm GmbH Solid state forms of sofosbuvir
CN105273022A (zh) * 2014-06-16 2016-01-27 深圳翰宇药业股份有限公司 一种索非布韦中间体以及由其制备索非布韦的方法
CN105267232A (zh) * 2014-06-30 2016-01-27 康普药业股份有限公司 一种用于治疗丙型肝炎的药物制剂及其制备方法
CZ2014502A3 (cs) 2014-07-17 2016-01-27 Zentiva, K.S. Nová forma sofosbuviru a způsob její přípravy
CN104151352B (zh) * 2014-07-23 2017-05-10 上海彩迩文生化科技有限公司 一种索非布韦的中间体的制备方法
CA2954940A1 (en) * 2014-07-31 2016-02-04 Sandoz Ag Synthesis of phosphoramidates
TW201609709A (zh) * 2014-08-01 2016-03-16 Ｈｃ製藥公司 呈晶形之索非布弗（Ｓｏｆｏｓｂｕｖｉｒ）及其製備方法
CN104130302B (zh) * 2014-08-08 2017-02-15 乳源东阳光药业有限公司 一种核苷药物的晶型及其制备方法
WO2016023906A1 (en) * 2014-08-13 2016-02-18 Sandoz Ag A crystalline form of sofosbuvir
WO2016023905A1 (en) * 2014-08-13 2016-02-18 Sandoz Ag New and efficient process for the preparation of crystalline form 6 of sofosbuvir
CN104230985B (zh) * 2014-09-01 2017-01-18 北京天弘天达医药科技有限公司 (s)‑2‑[(s)‑(4‑硝基‑苯氧基)‑苯氧基‑磷酰基氨基]丙酸异丙酯的制备方法
WO2016042576A1 (en) 2014-09-16 2016-03-24 Cadila Healthcare Limited Co-crystal of sofosbuvir and amino acid and process for preparation thereof
CN104974205A (zh) * 2014-09-19 2015-10-14 苏州晶云药物科技有限公司 索非布韦的晶型a及其制备方法
CN105461773B (zh) * 2014-09-30 2020-12-01 江苏豪森药业集团有限公司 索非布韦的制备方法及其中间体
CN105461774B (zh) * 2014-09-30 2020-11-24 江苏豪森药业集团有限公司 索非布韦的制备方法
US10251903B2 (en) * 2014-10-20 2019-04-09 Merck Sharp & Dohme Corp. Process for making nucleoside phosphoramidate compounds
TWI687432B (zh) 2014-10-29 2020-03-11 美商基利科學股份有限公司 絲狀病毒科病毒感染之治療
CN106188195B (zh) * 2014-11-07 2019-03-08 南京旗昌医药科技有限公司 索氟布韦的晶型h4及其制备方法
CN104478976A (zh) * 2014-11-12 2015-04-01 苏州明锐医药科技有限公司 索非布韦的制备方法
CN105732751A (zh) * 2014-12-09 2016-07-06 北京万生药业有限责任公司 索非布韦新晶体
JP6735751B2 (ja) * 2014-12-15 2020-08-05 エモリー ユニバーシティー Ｂ型肝炎ウイルスの治療のためのホスホルアミデート
WO2016098123A2 (en) * 2014-12-16 2016-06-23 Laurus Labs Private Ltd A recycling process for preparing (s)-2-[(substituted-phenoxy)-phenoxy- phosphorylamino] propionic acid isopropyl ester diastereomers
WO2016097173A1 (en) * 2014-12-17 2016-06-23 Sandoz Ag A process for preparing a crystalline form of sofosbuvir
CN105801645B (zh) * 2014-12-29 2019-01-04 浙江海正药业股份有限公司 制备索非布韦晶型6的方法
CN104558079B (zh) * 2015-01-30 2017-06-16 南京正大天晴制药有限公司 一种高纯度索氟布韦化合物及有关物质的制备方法
CN106132972B (zh) * 2015-02-06 2018-08-31 银杏树药业(苏州)有限公司 用于治疗hcv感染的氨基磷酸酯
WO2016128453A1 (en) 2015-02-13 2016-08-18 Sandoz Ag Pharmaceutical compositions comprising ledipasvir and sofosbuvir
CN105985394B (zh) * 2015-02-26 2020-09-22 石药集团中奇制药技术（石家庄）有限公司 一种索非布韦新晶型及其制备方法
CN107427530B (zh) 2015-03-06 2020-09-08 阿堤亚制药公司 用于HCV治疗的β-D-2’-脱氧-2’α-氟-2’-β-C-取代的-2-改性的-N6-取代的嘌呤核苷酸
CN104829673B (zh) * 2015-03-12 2017-10-27 南京旗昌医药科技有限公司 一种索氟布韦晶型6的制备方法
EP3274356A1 (en) 2015-03-26 2018-01-31 Química Sintética, S.A. Nucleoside phosphoramidates useful for the treatment of viral infections and preparation thereof
CN106146588A (zh) * 2015-03-26 2016-11-23 常州制药厂有限公司 一种索非布韦的制备方法
WO2016156512A1 (en) 2015-04-01 2016-10-06 Sandoz Ag A process for preparing a crystalline form of sofosbuvir
WO2016181313A1 (en) 2015-05-11 2016-11-17 Lupin Limited A process for the preparation of sofosbuvir intermediates & its polymorph
CN104829668B (zh) * 2015-05-19 2017-05-31 江苏福瑞生物医药有限公司 一种核苷氨基磷酸酯类药物母液回收的方法
EP3303360A1 (en) 2015-05-26 2018-04-11 Sandoz AG Selective process for synthesis of nucleoside phosphoramidates
EP3303362B1 (en) 2015-06-03 2022-10-19 Teva Pharmaceuticals International GmbH Improved processes for the preparation of sofosbuvir and intermediates thereof
WO2016207194A1 (en) 2015-06-22 2016-12-29 Sandoz Ag Synthesis of phosphoramidates
CZ2015443A3 (cs) 2015-06-26 2017-01-04 Zentiva, K.S. Farmaceutická formulace sofosbuviru
CN106397515B (zh) * 2015-07-28 2021-05-11 广东东阳光药业有限公司 一种改良的索菲布韦制备方法
WO2017029408A1 (en) 2015-08-20 2017-02-23 Ratiopharm Gmbh Solid state forms of sofosbuvir
MX2018002707A (es) * 2015-09-02 2018-08-01 Abbvie Inc Derivados de tetrahidrofurano antivirales.
CN106543252A (zh) * 2015-09-16 2017-03-29 博瑞生物医药（苏州）股份有限公司 核苷氨基磷酸酯类前药的制备方法及其中间体
CN106543220A (zh) * 2015-09-16 2017-03-29 博瑞生物医药（苏州）股份有限公司 氨基磷酸酯化合物及其制备方法和晶体
CN105218607A (zh) * 2015-09-16 2016-01-06 重庆康施恩化工有限公司 抗丙肝病毒药物索氟布韦中间体制备方法
CN112156102B (zh) 2015-09-16 2023-10-03 济南高合医疗科技有限公司 一种nuc-1031单一异构体的晶型及其制备方法
DK3785717T3 (da) 2015-09-16 2022-03-21 Gilead Sciences Inc Fremgangsmåder til behandling af coronaviridae-infektioner
CA2999215A1 (en) 2015-10-07 2017-04-13 Sandoz Ag Solid pharmaceutical composition comprising amorphous sofosbuvir
CN106674319B (zh) * 2015-11-06 2020-04-21 博瑞生物医药（苏州）股份有限公司 一种治疗丙肝的化合物
CN106674318B (zh) * 2015-11-06 2020-04-21 博瑞生物医药（苏州）股份有限公司 一种ns5b聚合酶抑制剂
CN106674320B (zh) * 2015-11-06 2020-04-21 博瑞生物医药（苏州）股份有限公司 一种hcv的治疗药物
RS62593B1 (sr) * 2015-12-11 2021-12-31 NuCana plc Dijastereoselektivna sinteza derivata fosfata i proleka gemcitabina nuc-1031
EP3430023A1 (en) * 2016-03-17 2019-01-23 Mylan Laboratories, Limited Polymorphic forms of sofosbuvir
WO2017189978A1 (en) 2016-04-28 2017-11-02 Emory University Alkyne containing nucleotide and nucleoside therapeutic compositions and uses related thereto
CN107337702B (zh) * 2016-04-29 2021-11-05 江苏豪森药业集团有限公司 结晶型hcv抑制剂及其制备方法和应用
CZ2016257A3 (cs) 2016-05-05 2017-11-15 Zentiva, K.S. Amorfní forma sofosbuviru, způsob její přípravy a její stabilizace
BR112018073858A2 (pt) 2016-05-27 2019-02-26 Gilead Sciences, Inc. métodos para tratamento de infecções pelo vírus da hepatite b usando inibidores de ns5a, ns5b ou ns3
BR102017011025A2 (pt) 2016-06-02 2017-12-19 Gilead Pharmasset Llc Formulation of combination of three antiviral compounds
CN106083963A (zh) * 2016-06-08 2016-11-09 上海现代制药海门有限公司 一种索非布韦晶型6的制备方法
CN107522763B (zh) * 2016-06-22 2020-10-02 博瑞生物医药（苏州）股份有限公司 (2′r)-2′-脱氧-2′-氟-2′-甲基脲苷的制备方法
SG11201811316YA (en) 2016-06-24 2019-01-30 Univ Emory Phosphoramidates for the treatment of hepatitis b virus
US10239910B2 (en) * 2016-07-20 2019-03-26 Optimus Drugs (P) Limited Process for the preparation of sofosbuvir
US20190169221A1 (en) * 2016-08-12 2019-06-06 Janssen Biopharma, Inc. Substituted nucleosides, nucleotides and analogs thereof
WO2018029262A1 (en) 2016-08-12 2018-02-15 Sandoz Ag Solid pharmaceutical composition comprising amorphous sofosbuvir
MX2019002017A (es) 2016-08-19 2019-06-06 Sandoz Ag Derivados de sofosbuvir para el tratamiento de la hepatitis c.
LT3512863T (lt) 2016-09-07 2022-03-10 Atea Pharmaceuticals, Inc. 2'-pakeistieji-n6-pakeistieji purino nukleotidai, skirti gydymui rnr virusu
CN106432328B (zh) * 2016-09-14 2019-03-22 江苏福瑞生物医药有限公司 一种索非布韦中间体的制备方法
TWI794190B (zh) 2016-11-07 2023-03-01 加拿大商愛彼特生物製藥公司 含有取代的吡啶酮之三環化合物及其使用方法
MX2019005675A (es) * 2016-11-18 2019-08-14 Neurovive Pharmaceutical Ab Profarmacos hepaticos de ionoforos de protones mitocondriales.
CN108084237A (zh) * 2016-11-23 2018-05-29 广东东阳光药业有限公司 索非布韦的一水合物及其制备方法
CN106674321A (zh) * 2016-12-19 2017-05-17 上海博志研新药物技术有限公司 索非布韦晶型6的制备方法
CN111202744A (zh) * 2016-12-26 2020-05-29 上海博志研新药物技术有限公司 一种雷迪帕韦和索非布韦复方片剂及其制备方法和应用
GEP20237457B (en) 2017-02-01 2023-01-10 Atea Pharmaceuticals Inc Nucleotide hemi-sulfate salt for treatment of hepatitis c virus
JP6824434B2 (ja) 2017-03-14 2021-02-03 ギリアード サイエンシーズ， インコーポレイテッド ネココロナウイルス感染を処置する方法
US11098010B2 (en) 2017-03-21 2021-08-24 Arbutus Biopharma Corporation Substituted dihydroindene-4-carboxamides and analogs thereof, and methods using same
EP4219513A1 (en) 2017-05-01 2023-08-02 Gilead Sciences, Inc. Crystalline form of (s)-2-ethylbutyl 2-(((s)-(((2r,3s,4r,5r)-5-(4-aminopyrrolo[2,1-f] [1,2,4]triazin-7-yl)-5-cyano-3,4-dihydroxytetrahydrofuran2-yl)methoxy)(phenoxy) phosphoryl)amino)propanoate
GB201709471D0 (en) 2017-06-14 2017-07-26 Nucana Biomed Ltd Diastereoselective synthesis of hosphate derivatives
CN107200757B (zh) * 2017-06-29 2020-06-02 上海泓博智源医药股份有限公司 一种桥环氟代酯及其制备方法和应用
CN111093627B (zh) 2017-07-11 2024-03-08 吉利德科学公司 用于治疗病毒感染的包含rna聚合酶抑制剂和环糊精的组合物
CN107253971A (zh) * 2017-07-18 2017-10-17 江苏正济药业股份有限公司 一种索非布韦的制备方法
CN107449842A (zh) * 2017-07-25 2017-12-08 江苏工程职业技术学院 一种正相高效液相色谱法测定索氟布韦原料药对映异构体含量的方法
CN107402267A (zh) * 2017-07-25 2017-11-28 江苏工程职业技术学院 一种正相高效液相色谱法测定索氟布韦原料药非对映异构体及杂质含量的方法
EP3661944A1 (en) 2017-08-03 2020-06-10 Sandoz AG Sofosbuvir hydrate
WO2019030387A1 (en) 2017-08-11 2019-02-14 Sandoz Ag SOLID COMPOSITION COMPRISING AMORPHOUS SOFOSBUVIR AND AMORPHOUS DACLATASVIR
TW202012001A (zh) 2018-04-10 2020-04-01 美商亞堤製藥公司 C型肝炎病毒(hcv)感染硬化之患者的治療
CN108840908A (zh) * 2018-07-10 2018-11-20 刘凤娟 特拉匹韦的一种新晶型及其制备方法
CN109369757B (zh) * 2018-11-12 2020-12-29 浙江外国语学院 一种制备索非布韦晶型6的方法
CN111233956B (zh) * 2018-11-29 2023-04-28 北京凯因科技股份有限公司 索非布韦的晶型及其制备方法
TWI827760B (zh) 2018-12-12 2024-01-01 加拿大商愛彼特生物製藥公司 經取代之芳基甲基脲類及雜芳基甲基脲類、其類似物及其使用方法
MX2022000450A (es) 2019-07-10 2022-04-25 Cybrexa 3 Inc Conjugados peptídicos de agentes dirigidos a microtúbulos como terapéuticos.
US11634508B2 (en) 2019-07-10 2023-04-25 Cybrexa 2, Inc. Peptide conjugates of cytotoxins as therapeutics
CN111040010A (zh) * 2019-12-23 2020-04-21 上海红蓝医药科技有限公司 一种索非布韦中间体的合成方法
CN110981910B (zh) * 2019-12-23 2023-03-24 南京正大天晴制药有限公司 一种用于治疗丙肝的无引湿性低变异性新晶型
CN111072742B (zh) * 2019-12-23 2022-12-02 南京正大天晴制药有限公司 一种治疗丙肝药物的新晶型及其组合物
RU2745293C1 (ru) * 2019-12-26 2021-03-23 Общество С Ограниченной Ответственностью "Технология Лекарств" Способ получения кристаллической формы 8 софосбувира (варианты)
CN114641299A (zh) 2020-01-27 2022-06-17 吉利德科学公司 用于治疗SARS CoV-2感染的方法
TWI791193B (zh) 2020-02-18 2023-02-01 美商基利科學股份有限公司 抗病毒化合物
TW202245800A (zh) 2020-02-18 2022-12-01 美商基利科學股份有限公司 抗病毒化合物
CN111303226B (zh) * 2020-02-25 2021-11-23 石家庄四药有限公司 利用索非布韦晶型i制备索非布韦晶型vi的方法
US10874687B1 (en) 2020-02-27 2020-12-29 Atea Pharmaceuticals, Inc. Highly active compounds against COVID-19
AU2021234308C1 (en) 2020-03-12 2024-02-22 Gilead Sciences, Inc. Methods of preparing 1'-cyano nucleosides
CA3172483A1 (en) 2020-04-06 2021-10-14 Scott Ellis Inhalation formulations of 1'-cyano substituted carbanucleoside analogs
WO2021203409A1 (zh) * 2020-04-10 2021-10-14 南京正大天晴制药有限公司 一种用于治疗丙肝的无引湿性低变异性新晶型
TW202203941A (zh) 2020-05-29 2022-02-01 美商基利科學股份有限公司 瑞德西韋之治療方法
CA3187821A1 (en) 2020-06-24 2021-12-30 Gilead Sciences, Inc. 1'-cyano nucleoside analogs and uses thereof
TW202233204A (zh) 2020-08-27 2022-09-01 美商基利科學股份有限公司 用於治療病毒感染之化合物及方法
EP4320128A1 (en) 2022-03-02 2024-02-14 Gilead Sciences, Inc. Compounds and methods for treatment of viral infections

Family Cites Families (446)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2512572A (en) 1950-06-20 Substituted pteridines and method
US2563707A (en) 1947-12-12 1951-08-07 American Cyanamid Co Process for preparing pteridines
GB768821A (en) 1954-05-17 1957-02-20 Gruenenthal Chemie Novel products of the amino-piperidine-2, 6-dione series
US2759300A (en) 1954-08-11 1956-08-21 Pest Control Ltd Method and means for introducing a predetermined amount of a poisonous material beneath the surface of the soil
US3053865A (en) 1958-03-19 1962-09-11 Merck & Co Inc Novel 16-alkyl and 16-alkylene steroids and processes
US3116282A (en) 1960-04-27 1963-12-31 Upjohn Co Pyrimidine nucleosides and process
US3097137A (en) 1960-05-19 1963-07-09 Canadian Patents Dev Vincaleukoblastine
US3104246A (en) 1961-08-18 1963-09-17 Roussel Uclaf Process of preparation of beta-methasone
FR1533151A (fr) 1962-05-18 1968-07-19 Rhone Poulenc Sa Nouvel antibiotique et sa préparation
NL6613143A (uk) 1965-09-21 1967-03-22
YU33730B (en) 1967-04-18 1978-02-28 Farmaceutici Italia Process for preparing a novel antibiotic substance and salts thereof
US3480613A (en) 1967-07-03 1969-11-25 Merck & Co Inc 2-c or 3-c-alkylribofuranosyl - 1-substituted compounds and the nucleosides thereof
CH514578A (de) 1968-02-27 1971-10-31 Sandoz Ag Verfahren zur Herstellung von Glucosiden
JPS5246150Y2 (uk) 1971-03-23 1977-10-20
USRE29835E (en) 1971-06-01 1978-11-14 Icn Pharmaceuticals 1,2,4-Triazole nucleosides
US3798209A (en) 1971-06-01 1974-03-19 Icn Pharmaceuticals 1,2,4-triazole nucleosides
US3994974A (en) 1972-02-05 1976-11-30 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. α-Aminomethylbenzyl alcohol derivatives
US3852267A (en) 1972-08-04 1974-12-03 Icn Pharmaceuticals Phosphoramidates of 3{40 ,5{40 -cyclic purine nucleotides
ZA737247B (en) 1972-09-29 1975-04-30 Ayerst Mckenna & Harrison Rapamycin and process of preparation
BE799805A (fr) 1973-05-23 1973-11-21 Toyo Jozo Kk Nouvel agent immunosuppresseur et sa preparation
US3991045A (en) 1973-05-30 1976-11-09 Asahi Kasei Kogyo Kabushiki Kaisha N4 -acylarabinonucleosides
JPS535678B2 (uk) 1973-05-30 1978-03-01
US3888843A (en) 1973-06-12 1975-06-10 Toyo Jozo Kk 4-carbamoyl-1-' -d-ribofuranosylimidazolium-5-olate
SU508076A1 (ru) 1973-07-05 1976-10-05 Институт По Изысканию Новых Антибиотиков Амн Ссср Способ получени карминомицина 1
GB1457632A (en) 1974-03-22 1976-12-08 Farmaceutici Italia Adriamycins
US3923785A (en) 1974-04-22 1975-12-02 Parke Davis & Co (R)-3-(2-deoxy-{62 -D-erythro-pentofuranosyl)-3,6,7,8-tetrahydroimidazo{8 4,5-d{9 {8 1,3{9 diazepin-8-ol
GB1467383A (en) 1974-06-12 1977-03-16 Farmaceutici Italia Daunomycin analogues
US4199574A (en) 1974-09-02 1980-04-22 Burroughs Wellcome Co. Methods and compositions for treating viral infections and guanine acyclic nucleosides
GB1523865A (en) 1974-09-02 1978-09-06 Wellcome Found Purine compunds and salts thereof
GB1509875A (en) 1976-06-14 1978-05-04 Farmaceutici Italia Optically active anthracyclinones and anthracycline glycosides
US4197249A (en) 1977-08-15 1980-04-08 American Cyanamid Company 1,4-Bis(substituted-amino)-5,8-dihydroxyanthraquinones and leuco bases thereof
SE445996B (sv) 1977-08-15 1986-08-04 American Cyanamid Co Nya atrakinonderivat
US4203898A (en) 1977-08-29 1980-05-20 Eli Lilly And Company Amide derivatives of VLB, leurosidine, leurocristine and related dimeric alkaloids
US4210745A (en) 1978-01-04 1980-07-01 The United States Of America As Represented By The Department Of Health, Education And Welfare Procedure for the preparation of 9-β-D-arabinofuranosyl-2-fluoroadenine
US4303785A (en) 1978-08-05 1981-12-01 Zaidan Hojin Biseibutsu Kagaku Kenkyu Kai Antitumor anthracycline antibiotics
US4307100A (en) 1978-08-24 1981-12-22 Agence Nationale De Valorisation De La Recherche (Anvar) Nor bis-indole compounds usable as medicaments
DK160616C (da) 1979-02-03 1991-09-02 Zaidan Hojin Biseibutsu Fremgangsmaade til fremstilling af anthracyclinderivater eller syreadditionssalte deraf
US4418068A (en) 1981-04-03 1983-11-29 Eli Lilly And Company Antiestrogenic and antiandrugenic benzothiophenes
EP0062503A1 (en) 1981-04-03 1982-10-13 Eli Lilly And Company Benzothiophene compounds and process for preparing them
US4355032B2 (en) 1981-05-21 1990-10-30 9-(1,3-dihydroxy-2-propoxymethyl)guanine as antiviral agent
JPS58219196A (ja) 1982-06-15 1983-12-20 Nippon Kayaku Co Ltd ４′−デメチル−エピポドフイロトキシン−β−Ｄ−エチリデングルコシドの製造法
JPS5976099A (ja) 1982-10-22 1984-04-28 Sumitomo Chem Co Ltd アミノナフタセン誘導体とその製造方法
IT1155446B (it) 1982-12-23 1987-01-28 Erba Farmitalia Procedimento per la purificazione di glucosidi antraciclinonici mediante adsobimento selettivo su resine
US4526988A (en) 1983-03-10 1985-07-02 Eli Lilly And Company Difluoro antivirals and intermediate therefor
JPS6019790A (ja) 1983-07-14 1985-01-31 Yakult Honsha Co Ltd 新規なカンプトテシン誘導体
EP0141927B1 (en) 1983-08-18 1991-10-30 Beecham Group Plc Antiviral guanine derivatives
JPS6051189A (ja) 1983-08-30 1985-03-22 Sankyo Co Ltd チアゾリジン誘導体およびその製造法
US4894366A (en) 1984-12-03 1990-01-16 Fujisawa Pharmaceutical Company, Ltd. Tricyclo compounds, a process for their production and a pharmaceutical composition containing the same
US4760137A (en) 1984-08-06 1988-07-26 Brigham Young University Method for the production of 2'-deoxyadenosine compounds
CA1269659A (en) 1984-08-06 1990-05-29 Brigham Young University Method for the production of 2'-deoxyadenosine compounds
US5736155A (en) 1984-08-08 1998-04-07 The Liposome Company, Inc. Encapsulation of antineoplastic agents in liposomes
US5077056A (en) 1984-08-08 1991-12-31 The Liposome Company, Inc. Encapsulation of antineoplastic agents in liposomes
NL8403224A (nl) 1984-10-24 1986-05-16 Oce Andeno Bv Dioxafosforinanen, de bereiding ervan en de toepassing voor het splitsen van optisch actieve verbindingen.
DK173350B1 (da) 1985-02-26 2000-08-07 Sankyo Co Thiazolidinderivater, deres fremstilling og farmaceutisk paæparat indeholdende dem
US5223263A (en) 1988-07-07 1993-06-29 Vical, Inc. Liponucleotide-containing liposomes
US4724232A (en) 1985-03-16 1988-02-09 Burroughs Wellcome Co. Treatment of human viral infections
CS263951B1 (en) 1985-04-25 1989-05-12 Antonin Holy 9-(phosponylmethoxyalkyl)adenines and method of their preparation
FI87783C (fi) 1985-05-15 1993-02-25 Wellcome Found Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 2',3'-dideoxinukleosider
US5246937A (en) 1985-09-18 1993-09-21 Beecham Group P.L.C. Purine derivatives
US4751221A (en) 1985-10-18 1988-06-14 Sloan-Kettering Institute For Cancer Research 2-fluoro-arabinofuranosyl purine nucleosides
US4797285A (en) 1985-12-06 1989-01-10 Yissum Research And Development Company Of The Hebrew University Of Jerusalem Lipsome/anthraquinone drug composition and method
NZ219974A (en) 1986-04-22 1989-08-29 Goedecke Ag N-(2'-aminophenyl)-benzamide derivatives, process for their preparation and their use in the control of neoplastic diseases
FR2601675B1 (fr) 1986-07-17 1988-09-23 Rhone Poulenc Sante Derives du taxol, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
US4753935A (en) 1987-01-30 1988-06-28 Syntex (U.S.A.) Inc. Morpholinoethylesters of mycophenolic acid and pharmaceutical compositions
US5154930A (en) 1987-03-05 1992-10-13 The Liposome Company, Inc. Pharmacological agent-lipid solution preparation
WO1988007045A1 (en) 1987-03-09 1988-09-22 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. Derivatives of physiologically active substance k-252
GB8719367D0 (en) 1987-08-15 1987-09-23 Wellcome Found Therapeutic compounds
JPH03501253A (ja) 1987-09-22 1991-03-22 ザ リージェンツ オブ ザ ユニバーシティ オブ カリフォルニア エイズ（ａｉｄｓ）治療を目的とするリポソームによるヌクレオシド類似物質
US5004758A (en) 1987-12-01 1991-04-02 Smithkline Beecham Corporation Water soluble camptothecin analogs useful for inhibiting the growth of animal tumor cells
US5041426A (en) 1987-12-21 1991-08-20 Brigham Young University Immune system enhancing 3-β-d-ribofuranosylthiazolo[4,5-d]pyridimine nucleosides and nucleotides
US4880784A (en) 1987-12-21 1989-11-14 Brigham Young University Antiviral methods utilizing ribofuranosylthiazolo[4,5-d]pyrimdine derivatives
US5130421A (en) 1988-03-24 1992-07-14 Bristol-Myers Company Production of 2',3'-dideoxy-2',3'-didehydronucleosides
GB8815265D0 (en) 1988-06-27 1988-08-03 Wellcome Found Therapeutic nucleosides
IL91664A (en) 1988-09-28 1993-05-13 Yissum Res Dev Co Ammonium transmembrane gradient system for efficient loading of liposomes with amphipathic drugs and their controlled release
US6132763A (en) 1988-10-20 2000-10-17 Polymasc Pharmaceuticals Plc Liposomes
US5705363A (en) 1989-03-02 1998-01-06 The Women's Research Institute Recombinant production of human interferon τ polypeptides and nucleic acids
US5277914A (en) 1989-03-31 1994-01-11 The Regents Of The University Of California Preparation of liposome and lipid complex compositions
US5077057A (en) 1989-04-05 1991-12-31 The Regents Of The University Of California Preparation of liposome and lipid complex compositions
US5549910A (en) 1989-03-31 1996-08-27 The Regents Of The University Of California Preparation of liposome and lipid complex compositions
US5411947A (en) 1989-06-28 1995-05-02 Vestar, Inc. Method of converting a drug to an orally available form by covalently bonding a lipid to the drug
US5194654A (en) 1989-11-22 1993-03-16 Vical, Inc. Lipid derivatives of phosphonoacids for liposomal incorporation and method of use
US5225212A (en) 1989-10-20 1993-07-06 Liposome Technology, Inc. Microreservoir liposome composition and method
US5013556A (en) 1989-10-20 1991-05-07 Liposome Technology, Inc. Liposomes with enhanced circulation time
US5463092A (en) 1989-11-22 1995-10-31 Vestar, Inc. Lipid derivatives of phosphonacids for liposomal incorporation and method of use
GB8927913D0 (en) 1989-12-11 1990-02-14 Hoffmann La Roche Amino acid derivatives
US5026687A (en) 1990-01-03 1991-06-25 The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services Treatment of human retroviral infections with 2',3'-dideoxyinosine alone and in combination with other antiviral compounds
US5041246A (en) 1990-03-26 1991-08-20 The Babcock & Wilcox Company Two stage variable annulus spray attemperator method and apparatus
JPH05506230A (ja) 1990-04-06 1993-09-16 ジーンラブス　テクノロジイズ　インコーポレイテッド Ｃ型肝炎ウイルスエピトープ
US5091188A (en) 1990-04-26 1992-02-25 Haynes Duncan H Phospholipid-coated microcrystals: injectable formulations of water-insoluble drugs
GB9009861D0 (en) 1990-05-02 1990-06-27 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
AU7872491A (en) 1990-05-07 1991-11-27 Vical, Inc. Lipid prodrugs of salicylate and nonsteroidal anti-inflammatory drugs
RU2142937C1 (ru) 1990-05-18 1999-12-20 Хехст АГ Амиды органических кислот, способ их получения и фармацевтическая композиция
JPH05507279A (ja) 1990-05-29 1993-10-21 ネクススター・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド グリセロールジ―およびトリホスフェート誘導体の合成
ES2083580T3 (es) 1990-06-13 1996-04-16 Arnold Glazier Profarmacos de fosforo.
US6060080A (en) 1990-07-16 2000-05-09 Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. Liposomal products
JP2599492B2 (ja) 1990-08-21 1997-04-09 第一製薬株式会社 リポソーム製剤の製造法
US5372808A (en) 1990-10-17 1994-12-13 Amgen Inc. Methods and compositions for the treatment of diseases with consensus interferon while reducing side effect
US5206244A (en) 1990-10-18 1993-04-27 E. R. Squibb & Sons, Inc. Hydroxymethyl (methylenecyclopentyl) purines and pyrimidines
US5543389A (en) 1990-11-01 1996-08-06 State Of Oregon, Acting By And Through The Oregon State Board Of Higher Education On Behalf Of The Oregon Health Sciences University, A Non Profit Organization Covalent polar lipid-peptide conjugates for use in salves
US5543390A (en) 1990-11-01 1996-08-06 State Of Oregon, Acting By And Through The Oregon State Board Of Higher Education, Acting For And On Behalf Of The Oregon Health Sciences University Covalent microparticle-drug conjugates for biological targeting
US5256641A (en) 1990-11-01 1993-10-26 State Of Oregon Covalent polar lipid-peptide conjugates for immunological targeting
US5149794A (en) 1990-11-01 1992-09-22 State Of Oregon Covalent lipid-drug conjugates for drug targeting
US5925643A (en) 1990-12-05 1999-07-20 Emory University Enantiomerically pure β-D-dioxolane-nucleosides
US5179104A (en) 1990-12-05 1993-01-12 University Of Georgia Research Foundation, Inc. Process for the preparation of enantiomerically pure β-D-(-)-dioxolane-nucleosides
JP3008226B2 (ja) 1991-01-16 2000-02-14 第一製薬株式会社 六環性化合物
US5145684A (en) 1991-01-25 1992-09-08 Sterling Drug Inc. Surface modified drug nanoparticles
NZ250842A (en) 1991-02-22 1996-03-26 Univ Emory Resolution of a racemic mixture of nucleoside enantiomers such as 2-hydroxymethyl-5-(5-fluorocytosin-1-yl)-1,3-oxathiolane (ftc)
NZ241868A (en) 1991-03-08 1995-05-26 Univ Vermont 6,9-bis(substituted-amino)benzo[g]isoquinoline-5,10-diones, preparation and pharmaceutical compositions thereof
US5595732A (en) 1991-03-25 1997-01-21 Hoffmann-La Roche Inc. Polyethylene-protein conjugates
US5157027A (en) 1991-05-13 1992-10-20 E. R. Squibb & Sons, Inc. Bisphosphonate squalene synthetase inhibitors and method
AU668873B2 (en) 1991-07-12 1996-05-23 Chimerix, Inc. Antiviral liponucleosides: treatment of hepatitis B
NZ243567A (en) 1991-07-22 1995-04-27 Bristol Myers Squibb Co Pharmaceutical oral formulation of a dideoxy purine nucleoside comprising the nucleoside together with a water-insoluble antacid buffering composition
US5554728A (en) 1991-07-23 1996-09-10 Nexstar Pharmaceuticals, Inc. Lipid conjugates of therapeutic peptides and protease inhibitors
GB9116601D0 (en) 1991-08-01 1991-09-18 Iaf Biochem Int 1,3-oxathiolane nucleoside analogues
TW224053B (uk) 1991-09-13 1994-05-21 Paul B Chretien
US5233031A (en) 1991-09-23 1993-08-03 University Of Rochester Phosphoramidate analogs of 2'-deoxyuridine
US5369108A (en) 1991-10-04 1994-11-29 Sloan-Kettering Institute For Cancer Research Potent inducers of terminal differentiation and methods of use thereof
US5700811A (en) 1991-10-04 1997-12-23 Sloan-Kettering Institute For Cancer Research Potent inducers of terminal differentiation and method of use thereof
DE4200821A1 (de) 1992-01-15 1993-07-22 Bayer Ag Geschmacksmaskierte pharmazeutische mittel
US5676942A (en) 1992-02-10 1997-10-14 Interferon Sciences, Inc. Composition containing human alpha interferon species proteins and method for use thereof
US5405598A (en) 1992-02-24 1995-04-11 Schinazi; Raymond F. Sensitizing agents for use in boron neutron capture therapy
JP3102945B2 (ja) 1992-02-27 2000-10-23 財団法人野田産業科学研究所 肝炎治療剤
US5610054A (en) 1992-05-14 1997-03-11 Ribozyme Pharmaceuticals, Inc. Enzymatic RNA molecule targeted against Hepatitis C virus
US5426183A (en) 1992-06-22 1995-06-20 Eli Lilly And Company Catalytic stereoselective glycosylation process for preparing 2'-deoxy-2',2'-difluoronucleosides and 2'-deoxy-2'-fluoronucleosides
US5256798A (en) 1992-06-22 1993-10-26 Eli Lilly And Company Process for preparing alpha-anomer enriched 2-deoxy-2,2-difluoro-D-ribofuranosyl sulfonates
BR9302427A (pt) 1992-06-22 1994-01-11 Lilly Co Eli Processo estereo seletivo para a preparacao de um derivado de riboturanosila
US5719147A (en) 1992-06-29 1998-02-17 Merck & Co., Inc. Morpholine and thiomorpholine tachykinin receptor antagonists
US5301508A (en) 1992-08-14 1994-04-12 Rubbermaid Incorporated Thermoelectric portable container
CA2105112C (en) 1992-09-01 2005-08-02 Thomas C. Britton A process for anomerizing nucleosides
GB9221220D0 (en) 1992-10-09 1992-11-25 Sandoz Ag Organic componds
GB9226729D0 (en) 1992-12-22 1993-02-17 Wellcome Found Therapeutic combination
US5484926A (en) 1993-10-07 1996-01-16 Agouron Pharmaceuticals, Inc. HIV protease inhibitors
WO1994019012A2 (en) 1993-02-24 1994-09-01 Wang Jui H Compositions and methods of application of reactive antiviral polymers
US6180134B1 (en) 1993-03-23 2001-01-30 Sequus Pharmaceuticals, Inc. Enhanced ciruclation effector composition and method
EP0746319A4 (en) 1993-05-12 1997-11-05 Karl Y Hostetler ACYCLOVIR DERIVATIVES FOR TOPICAL USE
EP0773029A4 (en) 1993-07-19 1997-09-03 Tokyo Tanabe Co HEPATITIS C VIRUS PROLIFERATION INHIBITOR
FR2707988B1 (fr) 1993-07-21 1995-10-13 Pf Medicament Nouveaux dérivés antimitotiques des alcaloïdes binaires du catharantus rosesus, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques les comprenant.
US6156501A (en) 1993-10-26 2000-12-05 Affymetrix, Inc. Arrays of modified nucleic acid probes and methods of use
US7375198B2 (en) 1993-10-26 2008-05-20 Affymetrix, Inc. Modified nucleic acid probes
US5951974A (en) 1993-11-10 1999-09-14 Enzon, Inc. Interferon polymer conjugates
ES2174915T3 (es) 1993-11-10 2002-11-16 Enzon Inc Productos de conjugacion mejorados de un interferon con un polimero.
GB9324864D0 (en) 1993-12-03 1994-01-19 Minnesota Mining & Mfg Joint implants
IL111960A (en) 1993-12-17 1999-12-22 Merck & Co Inc Morpholines and thiomorpholines their preparation and pharmaceutical compositions containing them
WO1995024185A1 (en) 1994-03-11 1995-09-14 Isis Pharmaceuticals, Inc. Novel pyrimidine nucleosides
DE4415539C2 (de) 1994-05-03 1996-08-01 Osama Dr Dr Med Omer Pflanzen mit virustatischer und antiviraler Wirkung
IL129871A (en) 1994-05-06 2003-11-23 Pharmacia & Upjohn Inc Process for preparing 4-phenyl-substituted octanoyl-oxazolidin-2-one intermediates that are useful for preparing pyran-2-ones useful for treating retroviral infections
WO1995035102A1 (en) 1994-06-22 1995-12-28 Nexstar Pharmaceuticals, Inc. Novel method of preparation of known and novel 2'-modified nucleosides by intramolecular nucleophilic displacement
DE4432623A1 (de) 1994-09-14 1996-03-21 Huels Chemische Werke Ag Verfahren zur Bleichung von wäßrigen Tensidlösungen
US5738846A (en) 1994-11-10 1998-04-14 Enzon, Inc. Interferon polymer conjugates and process for preparing the same
US5703058A (en) 1995-01-27 1997-12-30 Emory University Compositions containing 5-fluoro-2',3'-didehydro-2',3'-dideoxycytidine or a mono-, di-, or triphosphate thereof and a second antiviral agent
US6391859B1 (en) 1995-01-27 2002-05-21 Emory University [5-Carboxamido or 5-fluoro]-[2′,3′-unsaturated or 3′-modified]-pyrimidine nucleosides
GB9505025D0 (en) 1995-03-13 1995-05-03 Medical Res Council Chemical compounds
GB9618952D0 (en) 1996-09-11 1996-10-23 Sandoz Ltd Process
US6504029B1 (en) 1995-04-10 2003-01-07 Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. Condensed-hexacyclic compounds and a process therefor
DE19514523A1 (de) 1995-04-12 1996-10-17 Schering Ag Neue Cytosin- und Cytidinderivate
US5981247A (en) 1995-09-27 1999-11-09 Emory University Recombinant hepatitis C virus RNA replicase
US5908621A (en) 1995-11-02 1999-06-01 Schering Corporation Polyethylene glycol modified interferon therapy
US5767097A (en) 1996-01-23 1998-06-16 Icn Pharmaceuticals, Inc. Specific modulation of Th1/Th2 cytokine expression by ribavirin in activated T-lymphocytes
GB9602028D0 (en) 1996-02-01 1996-04-03 Amersham Int Plc Nucleoside analogues
US5980884A (en) 1996-02-05 1999-11-09 Amgen, Inc. Methods for retreatment of patients afflicted with Hepatitis C using consensus interferon
WO1997032018A2 (en) 1996-02-29 1997-09-04 Immusol, Inc. Hepatitis c virus ribozymes
US5633388A (en) 1996-03-29 1997-05-27 Viropharma Incorporated Compounds, compositions and methods for treatment of hepatitis C
US5830905A (en) 1996-03-29 1998-11-03 Viropharma Incorporated Compounds, compositions and methods for treatment of hepatitis C
US5990276A (en) 1996-05-10 1999-11-23 Schering Corporation Synthetic inhibitors of hepatitis C virus NS3 protease
US5849733A (en) 1996-05-10 1998-12-15 Bristol-Myers Squibb Co. 2-thio or 2-oxo flavopiridol analogs
GB9609932D0 (en) 1996-05-13 1996-07-17 Hoffmann La Roche Use of IL-12 and IFN alpha for the treatment of infectious diseases
US5891874A (en) 1996-06-05 1999-04-06 Eli Lilly And Company Anti-viral compound
US5837257A (en) 1996-07-09 1998-11-17 Sage R&D Use of plant extracts for treatment of HIV, HCV and HBV infections
US6214375B1 (en) 1996-07-16 2001-04-10 Generex Pharmaceuticals, Inc. Phospholipid formulations
US5635517B1 (en) 1996-07-24 1999-06-29 Celgene Corp Method of reducing TNFalpha levels with amino substituted 2-(2,6-dioxopiperidin-3-YL)-1-oxo-and 1,3-dioxoisoindolines
AU4090697A (en) 1996-09-03 1998-03-26 Bristol-Myers Squibb Company Improved process for preparing the antiviral agent {1s-(1alpha, 3alpha, 4beta)}-2-amino-1,9-dihydro-9-{4-hydroxy-3-(hydroxymethyl)-2 -methylenecyclopentyl}-6h-purin-6-one
US5908934A (en) 1996-09-26 1999-06-01 Bristol-Myers Squibb Company Process for the preparation of chiral ketone intermediates useful for the preparation of flavopiridol and analogs
US6174905B1 (en) 1996-09-30 2001-01-16 Mitsui Chemicals, Inc. Cell differentiation inducer
US5922757A (en) 1996-09-30 1999-07-13 The Regents Of The University Of California Treatment and prevention of hepatic disorders
TW520297B (en) 1996-10-11 2003-02-11 Sequus Pharm Inc Fusogenic liposome composition and method
US6224903B1 (en) 1996-10-11 2001-05-01 Sequus Pharmaceuticals, Inc. Polymer-lipid conjugate for fusion of target membranes
DK1132393T3 (da) 1996-10-16 2003-07-21 Ribapharm Inc L-Ribavirin og anvendelser heraf
SI20024A (sl) 1996-10-16 2000-02-29 Icn Pharmaceuticals, Inc. Purinovi L-nukleozidi, analogi in uporaba od teh
US6509320B1 (en) 1996-10-16 2003-01-21 Icn Pharmaceuticals, Inc. Purine L-nucleosides, analogs and uses thereof
US6455690B1 (en) 1996-10-16 2002-09-24 Robert Tam L-8-oxo-7-propyl-7,8-dihydro-(9H)-guanosine
SK286105B6 (sk) 1996-10-18 2008-03-05 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibítory serínových proteáz, najmä NS3 proteázyvírusu hepatitídy C, farmaceutická kompozícia a použitie
GB9623908D0 (en) 1996-11-18 1997-01-08 Hoffmann La Roche Amino acid derivatives
IL119833A (en) 1996-12-15 2001-01-11 Lavie David Hypericum perforatum extracts for the preparation of pharmaceutical compositions for the treatment of hepatitis
US5827533A (en) 1997-02-06 1998-10-27 Duke University Liposomes containing active agents aggregated with lipid surfactants
US20020127371A1 (en) 2001-03-06 2002-09-12 Weder Donald E. Decorative elements provided with a circular or crimped configuration at point of sale or point of use
US6004933A (en) 1997-04-25 1999-12-21 Cortech Inc. Cysteine protease inhibitors
AU8210798A (en) 1997-05-29 1998-12-30 Novartis Ag 2-amino-7-(1-substituted-2-hydroxyethyl)-3,5-dihydro-pyrrolo (3,2-d)pyrimidin-4-ones
AU724974B2 (en) 1997-06-30 2000-10-05 Merz Pharma Gmbh & Co. Kgaa 1-amino-alkylcyclohexane NMDA receptor antagonists
EP1012180B1 (en) 1997-08-11 2004-12-01 Boehringer Ingelheim (Canada) Ltd. Hepatitis c inhibitor peptide analogues
ES2162393T3 (es) 1997-09-21 2001-12-16 Schering Corp Terapia de combinacion para erradicar el hcv-rna detectable en pacientes con infeccion de hepatitis c cronica.
US6703374B1 (en) 1997-10-30 2004-03-09 The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services Nucleosides for imaging and treatment applications
US5981709A (en) 1997-12-19 1999-11-09 Enzon, Inc. α-interferon-polymer-conjugates having enhanced biological activity and methods of preparing the same
US6245750B1 (en) 1998-01-23 2001-06-12 Newbiotics, Inc. Enzyme catalyzed therapeutic agents
PT1058686E (pt) 1998-02-25 2007-01-31 Raymond F Schinazi 2'-fluoronucleósidos
US6787305B1 (en) 1998-03-13 2004-09-07 Invitrogen Corporation Compositions and methods for enhanced synthesis of nucleic acid molecules
WO1999049873A1 (en) 1998-03-27 1999-10-07 Regents Of The University Of Minnesota Nucleosides with antiviral and anticancer activity
GB9806815D0 (en) 1998-03-30 1998-05-27 Hoffmann La Roche Amino acid derivatives
CN1230198C (zh) 1998-05-15 2005-12-07 先灵公司 给首次接受抗病毒疗法的G慢性丙型肝炎感染患者施用包括利巴韦林和α干扰素的联合疗法
US20010014352A1 (en) 1998-05-27 2001-08-16 Udit Batra Compressed tablet formulation
WO1999064016A1 (en) 1998-06-08 1999-12-16 F. Hoffmann-La Roche Ag Use of peg-ifn-alpha and ribavirin for the treatment of chronic hepatitis c
US6200598B1 (en) 1998-06-18 2001-03-13 Duke University Temperature-sensitive liposomal formulation
US6726925B1 (en) 1998-06-18 2004-04-27 Duke University Temperature-sensitive liposomal formulation
US6320078B1 (en) 1998-07-24 2001-11-20 Mitsui Chemicals, Inc. Method of producing benzamide derivatives
DE69925918T2 (de) 1998-07-27 2006-05-11 Istituto Di Ricerche Di Biologia Molecolare P. Angeletti S.P.A. Diketosäure-derivate als hemmstoffe von polymerasen
AU5475799A (en) 1998-08-10 2000-03-06 Centre National De La Recherche Scientifique Beta-l-2'-deoxy-nucleosides for the treatment of hepatitis
US6323180B1 (en) 1998-08-10 2001-11-27 Boehringer Ingelheim (Canada) Ltd Hepatitis C inhibitor tri-peptides
EP1122260B1 (en) 1998-10-16 2004-12-15 Mercian Corporation Crystallization of doxorubicin hydrochloride
FR2784892B1 (fr) 1998-10-23 2001-04-06 Smith & Nephew Kinetec Sa Attelle de mobilisation passive repliable pour membre inferieur
GB9826555D0 (en) 1998-12-03 1999-01-27 Univ Nottingham Microemulsion compositions
US6635278B1 (en) 1998-12-15 2003-10-21 Gilead Sciences, Inc. Pharmaceutical formulations
AU2157000A (en) 1998-12-18 2000-07-12 Schering Corporation Ribavirin-pegylated interferon alfa induction hcv combination therapy
US6267985B1 (en) 1999-06-30 2001-07-31 Lipocine Inc. Clear oil-containing pharmaceutical compositions
US6248363B1 (en) 1999-11-23 2001-06-19 Lipocine, Inc. Solid carriers for improved delivery of active ingredients in pharmaceutical compositions
US6294192B1 (en) 1999-02-26 2001-09-25 Lipocine, Inc. Triglyceride-free compositions and methods for improved delivery of hydrophobic therapeutic agents
US6383471B1 (en) 1999-04-06 2002-05-07 Lipocine, Inc. Compositions and methods for improved delivery of ionizable hydrophobic therapeutic agents
US7919119B2 (en) 1999-05-27 2011-04-05 Acusphere, Inc. Porous drug matrices and methods of manufacture thereof
US6395300B1 (en) 1999-05-27 2002-05-28 Acusphere, Inc. Porous drug matrices and methods of manufacture thereof
WO2001005433A2 (en) 1999-07-14 2001-01-25 Board Of Regents, The University Of Texas System Delivery and retention of activity agents to lymph nodes
HUP0400540A3 (en) 1999-07-30 2004-09-28 Abbott Gmbh & Co Kg 2-pyrazolin-5-one derivatives, their use and pharmaceutical compositions containing them
EP1225899A2 (en) 1999-11-04 2002-07-31 Virochem Pharma Inc. Method for the treatment or prevention of flaviviridae viral infection using nucleoside analogues
KR100789162B1 (ko) 1999-11-12 2007-12-28 파마셋 인코포레이티드 2'-데옥시-ｌ-뉴클레오사이드의 합성
US20060034937A1 (en) 1999-11-23 2006-02-16 Mahesh Patel Solid carriers for improved delivery of active ingredients in pharmaceutical compositions
US6495677B1 (en) 2000-02-15 2002-12-17 Kanda S. Ramasamy Nucleoside compounds
CN1427722A (zh) 2000-02-18 2003-07-02 希拉生物化学股份有限公司 用核苷类似物治疗或预防黄病毒感染的方法
ATE414520T1 (de) 2000-04-13 2008-12-15 Pharmasset Inc 3 oder 2 hydroxymethyl substituierte nucleoside derivate und ihre verwendung zur behandlung von virusinfektionen
WO2001081359A1 (en) 2000-04-20 2001-11-01 Schering Corporation Ribavirin-interferon alfa combination therapy for eradicating detectable hcv-rna in patients having chronic hepatitis c infection
MY164523A (en) 2000-05-23 2017-12-29 Univ Degli Studi Cagliari Methods and compositions for treating hepatitis c virus
EA005890B1 (ru) 2000-05-26 2005-06-30 Айденикс (Кайман) Лимитед СПОСОБЫ ЛЕЧЕНИЯ ИНФЕКЦИЙ, ВЫЗЫВАЕМЫХ ВИРУСОМ ГЕПАТИТА ДЕЛЬТА, С ИСПОЛЬЗОВАНИЕМ β-L-2'-ДЕЗОКСИНУКЛЕОЗИДОВ
US6787526B1 (en) 2000-05-26 2004-09-07 Idenix Pharmaceuticals, Inc. Methods of treating hepatitis delta virus infection with β-L-2′-deoxy-nucleosides
KR20080021797A (ko) 2000-05-26 2008-03-07 이데닉스(케이만)리미티드 플라비바이러스 및 페스티바이러스의 치료방법 및 조성물
FR2810322B1 (fr) 2000-06-14 2006-11-10 Pasteur Institut PRODUCTION COMBINATOIRE D'ANALOGUES DE NUCLEOTIDES ET NUCLEOTIDES (XiTP)
MY141594A (en) 2000-06-15 2010-05-14 Novirio Pharmaceuticals Ltd 3'-PRODRUGS OF 2'-DEOXY-ß-L-NUCLEOSIDES
US6815542B2 (en) 2000-06-16 2004-11-09 Ribapharm, Inc. Nucleoside compounds and uses thereof
UA72612C2 (en) 2000-07-06 2005-03-15 Pyrido[2.3-d]pyrimidine and pyrimido[4.5-d]pyrimidine nucleoside analogues, prodrugs and method for inhibiting growth of neoplastic cells
US6680068B2 (en) 2000-07-06 2004-01-20 The General Hospital Corporation Drug delivery formulations and targeting
JP2004504407A (ja) 2000-07-21 2004-02-12 コルバス・インターナショナル・インコーポレイテッド Ｃ型肝炎ウイルスのｎｓ３−セリンプロテアーゼ阻害剤としての新規ペプチド
PL365695A1 (en) 2000-07-21 2005-01-10 Novel peptides as ns3-serine protease inhibitors of hepatitis c virus
DK1301519T4 (da) 2000-07-21 2021-12-20 Gilead Sciences Inc Prodrugs af phosphonatnukleotidanaloger og fremgangsmåder til udvælgelse og fremstilling heraf
AR034127A1 (es) 2000-07-21 2004-02-04 Schering Corp Imidazolidinonas como inhibidores de ns3-serina proteasa del virus de hepatitis c, composicion farmaceutica, un metodo para su preparacion, y el uso de las mismas para la manufactura de un medicamento
AR029851A1 (es) 2000-07-21 2003-07-16 Dendreon Corp Nuevos peptidos como inhibidores de ns3-serina proteasa del virus de hepatitis c
US6897201B2 (en) 2000-08-21 2005-05-24 Inspire Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for the treatment of glaucoma or ocular hypertension
US7018985B1 (en) 2000-08-21 2006-03-28 Inspire Pharmaceuticals, Inc. Composition and method for inhibiting platelet aggregation
AR039558A1 (es) 2000-08-21 2005-02-23 Inspire Pharmaceuticals Inc Composiciones y metodo para el tratamiento de glaucoma o hipertension ocular
US20030008841A1 (en) 2000-08-30 2003-01-09 Rene Devos Anti-HCV nucleoside derivatives
CN1646141B (zh) 2000-10-18 2014-06-25 吉利德制药有限责任公司 用于治疗病毒感染和异常细胞增殖的修饰核苷类化合物
AU2002213343A1 (en) 2000-10-18 2002-04-29 Schering Corporation Ribavirin-pegylated interferon alfa HCV combination therapy
US6555677B2 (en) 2000-10-31 2003-04-29 Merck & Co., Inc. Phase transfer catalyzed glycosidation of an indolocarbazole
JP3889708B2 (ja) 2000-11-20 2007-03-07 ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニー Ｃ型肝炎トリペプチド阻害剤
DE20019797U1 (de) 2000-11-21 2001-04-05 Mala Verschlussysteme Gmbh Verschlußkappe
AR031905A1 (es) 2000-12-12 2003-10-08 Schering Corp Peptidos diarilicos como inhibidores de ns3-serina proteasa en hepatitis de virus c
AU2002230763A1 (en) 2000-12-13 2008-01-03 Bristol-Myers Squibb Pharma Company Inhibitors of hepatitis c virus ns3 protease
US6727366B2 (en) 2000-12-13 2004-04-27 Bristol-Myers Squibb Pharma Company Imidazolidinones and their related derivatives as hepatitis C virus NS3 protease inhibitors
US6750396B2 (en) 2000-12-15 2004-06-15 Di/Dt, Inc. I-channel surface-mount connector
CA2429352A1 (en) 2000-12-15 2002-06-20 Lieven Stuyver Antiviral agents for treatment of flaviviridae infections
MY134070A (en) 2001-01-22 2007-11-30 Isis Pharmaceuticals Inc Nucleoside derivatives as inhibitors of rna-dependent rna viral polymerase
US7105499B2 (en) 2001-01-22 2006-09-12 Merck & Co., Inc. Nucleoside derivatives as inhibitors of RNA-dependent RNA viral polymerase
MY129350A (en) 2001-04-25 2007-03-30 Bristol Myers Squibb Co Aripiprazole oral solution
GB0112617D0 (en) 2001-05-23 2001-07-18 Hoffmann La Roche Antiviral nucleoside derivatives
GB0114286D0 (en) 2001-06-12 2001-08-01 Hoffmann La Roche Nucleoside Derivatives
WO2003000713A1 (en) 2001-06-21 2003-01-03 Glaxo Group Limited Nucleoside compounds in hcv
IL159087A0 (en) 2001-07-11 2004-05-12 Vertex Pharma Bridged bicyclic compounds and pharmaceutical compositions containing the same
EP2335700A1 (en) 2001-07-25 2011-06-22 Boehringer Ingelheim (Canada) Ltd. Hepatitis C virus polymerase inhibitors with a heterobicylic structure
ATE394409T1 (de) 2001-08-02 2008-05-15 Ilex Oncology Inc Verfahren zur herstellung von purinnukleosiden
US6962991B2 (en) 2001-09-12 2005-11-08 Epoch Biosciences, Inc. Process for the synthesis of pyrazolopyrimidines
US7227019B2 (en) 2001-09-13 2007-06-05 Bristol-Myers Squibb Company Process for the preparation of rebeccamycin and analogs thereof
WO2003024461A1 (en) 2001-09-20 2003-03-27 Schering Corporation Hcv combination therapy
AU2002330154A1 (en) 2001-09-28 2003-04-07 Centre National De La Recherche Scientifique Methods and compositions for treating hepatitis c virus using 4'-modified nucleosides
DE60221875T2 (de) 2001-11-02 2007-12-20 Glaxo Group Ltd., Greenford 4-(6-gliedrige)-heteroaryl-acyl-pyrrolidinderivate als hcv-inhibitoren
EP1448170A4 (en) 2001-11-27 2010-05-12 Bristol Myers Squibb Co EFAVIRENZ STAMP PREPARATIONS HAVING UNIQUE BIOPHARMACEUTICAL CHARACTERISTICS
GB0129945D0 (en) 2001-12-13 2002-02-06 Mrc Technology Ltd Chemical compounds
WO2003063771A2 (en) 2001-12-14 2003-08-07 Pharmasset Ltd. N4-acylcytosine nucleosides for treatment of viral iinfections
WO2003051899A1 (en) 2001-12-17 2003-06-26 Ribapharm Inc. Deazapurine nucleoside libraries and compounds
US20030153744A1 (en) 2001-12-21 2003-08-14 Micrologix Biotech Inc. Anti-viral 7-deaza L-nucleosides
WO2003062256A1 (en) 2002-01-17 2003-07-31 Ribapharm Inc. 2'-beta-modified-6-substituted adenosine analogs and their use as antiviral agents
US7070801B2 (en) 2002-01-30 2006-07-04 National Institute Of Advanced Industrial Science And Technology Sugar-modified liposome and products comprising the liposome
CA2370396A1 (en) 2002-02-01 2003-08-01 Boehringer Ingelheim (Canada) Ltd. Hepatitis c inhibitor tri-peptides
US6642204B2 (en) 2002-02-01 2003-11-04 Boehringer Ingelheim International Gmbh Hepatitis C inhibitor tri-peptides
US20050118596A1 (en) 2002-02-08 2005-06-02 Asselbergs Fredericus Alphonsus M. Method for screening for compounds having hdac inhibitory activity
EP1476169B1 (en) 2002-02-13 2013-03-20 Merck Sharp & Dohme Corp. Inhibiting orthopoxvirus replication with nucleoside compounds
JP2005525358A (ja) 2002-02-28 2005-08-25 ビオタ インコーポレーティッド ヌクレオチド模倣体およびそのプロドラッグ
AU2003213628A1 (en) 2002-02-28 2003-09-16 Biota, Inc. Nucleoside 5'-monophosphate mimics and their prodrugs
JP2005523922A (ja) 2002-04-26 2005-08-11 ギリアード サイエンシーズ， インコーポレイテッド 非ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤
US20040014108A1 (en) 2002-05-24 2004-01-22 Eldrup Anne B. Oligonucleotides having modified nucleoside units
CN1671710A (zh) 2002-06-04 2005-09-21 新创世纪药品公司 用作抗病毒药物的吡唑并[1,5－a]嘧啶化合物
US7906491B2 (en) 2002-06-07 2011-03-15 Univisitair Medisch Centrum Utrecht Compounds for modulating the activity of exchange proteins directly activated by cAMP (Epacs)
AU2003248708A1 (en) 2002-06-17 2003-12-31 Isis Pharmaceuticals, Inc. Oligomeric compounds that include carbocyclic nucleosides and their use in gene modulation
CA2488842A1 (en) 2002-06-17 2003-12-24 Merck & Co., Inc. Carbocyclic nucleoside analogs as rna-antivirals
CA2488534A1 (en) 2002-06-21 2003-12-31 Merck & Co., Inc. Nucleoside derivatives as inhibitors of rna-dependent rna viral polymerase
CA2488484A1 (en) 2002-06-27 2004-01-08 Merck & Co., Inc. Nucleoside derivatives as inhibitors of rna-dependent rna viral polymerase
PL374781A1 (en) 2002-06-28 2005-10-31 Idenix (Cayman) Limited 2'-c-methyl-3'-o-l-valine ester ribofuranosyl cytidine for treatment of flaviviridae infections
KR20050055630A (ko) 2002-06-28 2005-06-13 이데닉스 (케이만) 리미티드 플라비비리다에 감염 치료를 위한 1'-, 2'- 및 3'-변형된뉴클레오시드 유도체
US7608600B2 (en) 2002-06-28 2009-10-27 Idenix Pharmaceuticals, Inc. Modified 2′ and 3′-nucleoside prodrugs for treating Flaviviridae infections
CN104193791A (zh) 2002-06-28 2014-12-10 埃迪尼克斯医药公司 用于治疗黄病毒感染的修饰的2’和3’-核苷前药
US6973905B2 (en) 2002-07-01 2005-12-13 Cinetic Automation Corporation Valve lash adjustment apparatus and method
BR0305426A (pt) 2002-07-01 2004-08-24 Upjohn Co Compostos inibidores de ns5b polimerase de hcv, bem como composição farmacêutica compreendendo os mesmos
US20040142993A1 (en) 2002-07-01 2004-07-22 Carlo Battistini Inhibitors of HCV NS5B polymerase
US20060264389A1 (en) 2002-07-16 2006-11-23 Balkrishen Bhat Nucleoside derivatives as inhibitors of rna-dependent rna viral polymerase
AU2003261237A1 (en) 2002-07-24 2004-02-09 Ptc Therapeutics, Inc. Use of nucleoside compounds for nonsense suppression and the treatment of genetic diseases
US7323449B2 (en) 2002-07-24 2008-01-29 Merck & Co., Inc. Thionucleoside derivatives as inhibitors of RNA-dependent RNA viral polymerase
US20050026853A1 (en) 2002-07-25 2005-02-03 Micrologix Biotech Inc. Anti-viral 7-deaza D-nucleosides and uses thereof
US7183302B2 (en) 2002-08-12 2007-02-27 Bristol-Myers Squibb Company Iminothiazolidinones as inhibitors of HCV replication
ES2547002T3 (es) 2002-09-13 2015-09-30 Novartis Ag Beta-L-2' desoxinucleósidos para el tratamiento de cepas de VHB resistentes
AU2003287160A1 (en) 2002-10-15 2004-05-04 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Substituted indoles and their use as hcv inhibitors
US20040229840A1 (en) 2002-10-29 2004-11-18 Balkrishen Bhat Nucleoside derivatives as inhibitors of RNA-dependent RNA viral polymerase
UA79834C2 (en) 2002-11-01 2007-07-25 Viropharma Inc Benzofuran compounds, compositions and methods for treatment and prophylaxis of hepatitis c viral infections and associated diseases
EP1576138B1 (en) 2002-11-15 2017-02-01 Idenix Pharmaceuticals LLC. 2'-methyl nucleosides in combination with interferon and flaviviridae mutation
TWI332507B (en) 2002-11-19 2010-11-01 Hoffmann La Roche Antiviral nucleoside derivatives
JP5116972B2 (ja) 2002-12-12 2013-01-09 イデニクス（ケイマン）リミテツド ２’−分枝ヌクレオシドの製造方法
NZ540913A (en) 2002-12-23 2008-02-29 Idenix Cayman Ltd Process for the production of 3'-nucleoside prodrugs
JP4996241B2 (ja) 2003-01-14 2012-08-08 ギリアード サイエンシーズ， インコーポレイテッド 組み合わせ抗ウイルス治療のための組成物および方法
US7223785B2 (en) 2003-01-22 2007-05-29 Boehringer Ingelheim International Gmbh Viral polymerase inhibitors
NZ523970A (en) 2003-02-04 2005-02-25 Ind Res Ltd Process for preparing inhibitors of nucleoside phoshorylases and nucleosidases
WO2004080466A1 (en) 2003-03-07 2004-09-23 Ribapharm Inc. Cytidine analogs and methods of use
CN101415719A (zh) 2003-03-20 2009-04-22 微生物化学及药品有限公司 生产2’-脱氧-β-L-核苷的方法
US20040202993A1 (en) 2003-04-10 2004-10-14 Poo Ramon E. Apparatus and method for organ preservation and transportation
ATE422895T1 (de) 2003-04-16 2009-03-15 Bristol Myers Squibb Co Makrocyclische isochinolinpeptidinhibitoren des hepatitis-c-virus
SG182849A1 (en) 2003-04-25 2012-08-30 Gilead Sciences Inc Antiviral phosphonate analogs
US7452901B2 (en) 2003-04-25 2008-11-18 Gilead Sciences, Inc. Anti-cancer phosphonate analogs
US7470724B2 (en) 2003-04-25 2008-12-30 Gilead Sciences, Inc. Phosphonate compounds having immuno-modulatory activity
US7407965B2 (en) 2003-04-25 2008-08-05 Gilead Sciences, Inc. Phosphonate analogs for treating metabolic diseases
US20050261237A1 (en) 2003-04-25 2005-11-24 Boojamra Constantine G Nucleoside phosphonate analogs
EP1620109A2 (en) 2003-04-25 2006-02-01 Gilead Sciences, Inc. Kinase inhibitor phosphonate conjugates
WO2004096235A2 (en) 2003-04-25 2004-11-11 Gilead Sciences, Inc. Anti-cancer phosphonate analogs
WO2005002626A2 (en) 2003-04-25 2005-01-13 Gilead Sciences, Inc. Therapeutic phosphonate compounds
US20040259934A1 (en) 2003-05-01 2004-12-23 Olsen David B. Inhibiting Coronaviridae viral replication and treating Coronaviridae viral infection with nucleoside compounds
WO2004096210A1 (en) 2003-05-01 2004-11-11 Glaxo Group Limited Acylated indoline and tetrahydroquinoline derivatives as hcv inhibitors
US20040229839A1 (en) 2003-05-14 2004-11-18 Biocryst Pharmaceuticals, Inc. Substituted nucleosides, preparation thereof and use as inhibitors of RNA viral polymerases
EP1656093A2 (en) 2003-05-14 2006-05-17 Idenix (Cayman) Limited Nucleosides for treatment of infection by corona viruses, toga viruses and picorna viruses
WO2004106356A1 (en) 2003-05-27 2004-12-09 Syddansk Universitet Functionalized nucleotide derivatives
BR122018015050B1 (pt) 2003-05-30 2021-07-13 Gilead Pharmasset Llc Derivados fosfatados de nucleosídeo e composição farmacêutica dos mesmos
EP1644479A4 (en) 2003-06-16 2008-04-23 Mark W Grinstaff MACROMOLECULES AND FUNCTIONAL SYNTHETIC MOLECULES FOR GENES ADMINISTRATION
CN1809582A (zh) 2003-06-19 2006-07-26 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 制备4＇－叠氮基核苷衍生物的方法
DE10331239A1 (de) 2003-07-10 2005-02-03 Robert Bosch Gmbh Überwachungselektronik für einen Elektromotor und Verfahren zur Überwachung eines Elektromotors
GB0317009D0 (en) 2003-07-21 2003-08-27 Univ Cardiff Chemical compounds
CN1852915A (zh) 2003-07-25 2006-10-25 艾登尼科斯（开曼）有限公司 治疗包括丙型肝炎的黄病毒科病毒所致疾病的嘌呤核苷类似物
EP1660511B1 (en) 2003-08-27 2010-11-03 Biota Scientific Management Pty. Ltd. Novel tricyclic nucleosides or nucleotides as therapeutic agents
TW200526686A (en) 2003-09-18 2005-08-16 Vertex Pharma Inhibitors of serine proteases, particularly HCV NS3-NS4A protease
US20050148534A1 (en) 2003-09-22 2005-07-07 Castellino Angelo J. Small molecule compositions and methods for increasing drug efficiency using compositions thereof
US7491794B2 (en) 2003-10-14 2009-02-17 Intermune, Inc. Macrocyclic compounds as inhibitors of viral replication
BRPI0415373A (pt) 2003-10-14 2006-12-12 Intermune Inc ácidos carboxìlicos macrocìclicos e acilsulfonamidas como inibidores de replicação de hcv
US7026339B2 (en) 2003-11-07 2006-04-11 Fan Yang Inhibitors of HCV NS5B polymerase
TW200528459A (en) 2004-01-06 2005-09-01 Achillion Pharmaceuticals Inc Azabenzofuran substituted thioureas; inhibitors of viral replication
US20070155731A1 (en) 2004-01-28 2007-07-05 Gabor Butora Aminocyclopentyl pyridopyrazinone modulators of chemokine receptor activity
AU2005216971A1 (en) 2004-02-25 2005-09-09 Government Of The United States Of America, As Represented By The Secretary Department Of Health And Human Services Office Of Technology Transfer Methylation inhibitor compounds
CN100384237C (zh) 2004-02-28 2008-04-23 鸿富锦精密工业（深圳）有限公司 音量调整装置及方法
WO2005087788A2 (en) 2004-03-04 2005-09-22 The Regents Of The University Of California Methods for preparation of nucleoside phosphonate esters
GEP20104926B (en) 2004-03-30 2010-03-25 Intermune Inc Macrocyclic compounds as inhibitors of viral replication
GB0408995D0 (en) 2004-04-22 2004-05-26 Glaxo Group Ltd Compounds
CA2568379A1 (en) 2004-06-15 2005-12-29 Merck & Co., Inc. C-purine nucleoside analogs as inhibitors of rna-dependent rna viral polymerase
US20060040944A1 (en) 2004-06-23 2006-02-23 Gilles Gosselin 5-Aza-7-deazapurine derivatives for treating Flaviviridae
CN1972696B (zh) * 2004-06-24 2010-08-11 默沙东公司 用于治疗rna依赖性rna病毒感染的核苷氨基磷酸芳基酯
US7217523B2 (en) 2004-07-02 2007-05-15 Regents Of The University Of Minnesota Nucleoside phosphoramidates and nucleoside phosphoramidases
PL1773856T3 (pl) 2004-07-21 2013-01-31 Gilead Pharmasset Llc Sposób otrzymywania alkilo-podstawionych 2-deoksy-2-fluoro-D-rybofuranozylo-pirymidyn i -puryn oraz ich pochodnych
CN101023094B (zh) 2004-07-21 2011-05-18 法莫赛特股份有限公司 烷基取代的2-脱氧-2-氟代-d-呋喃核糖基嘧啶和嘌呤及其衍生物的制备
US7871991B2 (en) 2004-07-27 2011-01-18 Gilead Sciences, Inc. Phosphonate analogs of HIV inhibitor compounds
US7153848B2 (en) 2004-08-09 2006-12-26 Bristol-Myers Squibb Company Inhibitors of HCV replication
US7348425B2 (en) 2004-08-09 2008-03-25 Bristol-Myers Squibb Company Inhibitors of HCV replication
KR100847181B1 (ko) 2004-08-23 2008-07-17 에프. 호프만-라 로슈 아게 이종환 항바이러스 화합물
ES2327252T3 (es) 2004-08-23 2009-10-27 F. Hoffmann-La Roche Ag 4'-azido nucleosidos antivirales.
WO2006029081A2 (en) 2004-09-02 2006-03-16 Neopharm, Inc. Nucleoside-lipid conjugates, their method of preparation and uses thereof
ES2725457T3 (es) 2004-09-14 2019-09-24 Gilead Pharmasset Llc Preparación de ribofuranosil pirimidinas y purinas 2'fluoro-2'-alquil-sustituidas u otras opcionalmente sustituidas y sus derivados
AU2005289517A1 (en) 2004-09-24 2006-04-06 Centre National De La Recherche Scientifique Methods and compositions for treating flaviviruses, pestiviruses and hepacivirus
CN100594903C (zh) 2004-09-30 2010-03-24 泰博特克药品有限公司 Hcv抑制性双环嘧啶
AU2005317081A1 (en) 2004-10-21 2006-06-22 Merck & Co., Inc. Fluorinated pyrrolo[2,3-d]pyrimidine nucleosides for the treatment of RNA-dependent RNA viral infection
WO2006050161A2 (en) 2004-10-29 2006-05-11 Biocryst Pharmaceuticals, Inc. Therapeutic furopyrimidines and thienopyrimidines
WO2006063149A1 (en) 2004-12-09 2006-06-15 Regents Of The University Of Minnesota Nucleosides with antiviral and anticancer activity
GB0427123D0 (en) 2004-12-11 2005-01-12 Apv Systems Ltd Food item coating apparatus and method
WO2006065590A2 (en) 2004-12-16 2006-06-22 Xtl Biopharmaceuticals Inc. Pyridine and pyrimidine antiviral compositions
WO2006063717A2 (en) 2004-12-16 2006-06-22 Febit Biotech Gmbh Polymerase-independent analysis of the sequence of polynucleotides
WO2006093801A1 (en) 2005-02-25 2006-09-08 Abbott Laboratories Thiadiazine derivatives useful as anti-infective agents
CN101142226A (zh) 2005-02-28 2008-03-12 健亚生物科技公司 用于治疗病毒感染的三环核苷化合物
GB0505781D0 (en) 2005-03-21 2005-04-27 Univ Cardiff Chemical compounds
WO2006100310A1 (en) 2005-03-25 2006-09-28 Tibotec Pharmaceuticals Ltd Heterobicylic inhibitors of hcv
WO2006116557A1 (en) 2005-04-25 2006-11-02 Genelabs Technologies, Inc. Nucleoside compounds for treating viral infections
WO2006121820A1 (en) 2005-05-05 2006-11-16 Valeant Research & Development Phosphoramidate prodrugs for treatment of viral infection
AR056347A1 (es) 2005-05-12 2007-10-03 Tibotec Pharm Ltd Uso de compuestos de pteridina para fabricar medicamentos y composiciones farmaceuticas
TW200716631A (en) 2005-05-12 2007-05-01 Tibotec Pharm Ltd Pyrido[2,3-d]pyrimidines useful as HCV inhibitors, and methods for the preparation thereof
WO2007027248A2 (en) 2005-05-16 2007-03-08 Valeant Research & Development 3', 5' - cyclic nucleoside analogues for treatment of hcv
US8143288B2 (en) 2005-06-06 2012-03-27 Bristol-Myers Squibb Company Inhibitors of HCV replication
TWI375560B (en) 2005-06-13 2012-11-01 Gilead Sciences Inc Composition comprising dry granulated emtricitabine and tenofovir df and method for making the same
TWI471145B (zh) 2005-06-13 2015-02-01 Bristol Myers Squibb & Gilead Sciences Llc 單一式藥學劑量型
WO2007002191A2 (en) 2005-06-22 2007-01-04 Biocryst Pharmaceuticals, Inc. Methods for the preparation of 9-deazapurine derivatives
US20060293752A1 (en) 2005-06-27 2006-12-28 Missoum Moumene Intervertebral disc prosthesis and associated methods
CN101263156A (zh) 2005-07-25 2008-09-10 因特蒙公司 C型肝炎病毒复制的新颖大环抑制剂
CN101277682B (zh) 2005-07-28 2015-07-29 Isp投资有限公司 无定形依发韦仑及其生产
CN101282978B (zh) 2005-07-29 2012-07-11 泰博特克药品有限公司 丙型肝炎病毒的大环抑制剂
WO2007013047A2 (en) 2005-07-29 2007-02-01 Ranbaxy Laboratories Limited Water-dispersible anti-retroviral pharmaceutical compositions
PE20070211A1 (es) 2005-07-29 2007-05-12 Medivir Ab Compuestos macrociclicos como inhibidores del virus de hepatitis c
WO2007014920A1 (en) 2005-07-29 2007-02-08 Tibotec Pharmaceuticals Ltd. Macrocyclic inhibitors of hepatitis c virus
US7666834B2 (en) 2005-07-29 2010-02-23 Tibotec Pharmaceuticals Ltd. Macrocyclic inhibitors of hepatitis C virus
JP5171624B2 (ja) 2005-07-29 2013-03-27 テイボテク・フアーマシユーチカルズ Ｃ型肝炎ウイルスの大環状阻害剤
JP2009504704A (ja) * 2005-08-15 2009-02-05 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー 抗ウイルス４′−置換プロヌクレオチドホスホルアミダート
GB0519488D0 (en) 2005-09-23 2005-11-02 Glaxo Group Ltd Compounds
GB0519478D0 (en) 2005-09-23 2005-11-02 Glaxo Group Ltd Compounds
JP2009510075A (ja) 2005-09-26 2009-03-12 ファーマセット，インコーポレイティド 抗ウイルス剤としての修飾４’−ヌクレオシド
NZ568909A (en) 2005-12-09 2011-10-28 Hoffmann La Roche Antiviral 4-fluoro-4-methyl nucleoside prodrugs
AU2006326494A1 (en) 2005-12-12 2007-06-21 Genelabs Technologies, Inc. N-(6-membered aromatic ring)-amido anti-viral compounds
NZ544187A (en) 2005-12-15 2008-07-31 Ind Res Ltd Deazapurine analogs of 1'-aza-l-nucleosides
NZ569817A (en) 2005-12-21 2011-10-28 Abbott Lab Anti-viral compounds
GB0602046D0 (en) 2006-02-01 2006-03-15 Smithkline Beecham Corp Compounds
WO2007092000A1 (en) 2006-02-06 2007-08-16 Bristol-Myers Squibb Company Inhibitors of hcv replication
WO2007095269A2 (en) 2006-02-14 2007-08-23 Merck & Co., Inc. Nucleoside aryl phosphoramidates for the treatment of rna-dependent rna viral infection
CN101384609A (zh) * 2006-02-14 2009-03-11 默克公司 用于治疗rna依赖性rna病毒感染的氨基磷酸（核苷）（芳基）酯
KR20080085232A (ko) 2006-02-17 2008-09-23 화이자 리미티드 Ｔｌｒ7 조절제로서 3-데아자퓨린 유도체
US8895531B2 (en) 2006-03-23 2014-11-25 Rfs Pharma Llc 2′-fluoronucleoside phosphonates as antiviral agents
JP5205370B2 (ja) 2006-05-25 2013-06-05 ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニー シクロプロピル縮合インドロベンゾアゼピンｈｃｖｎｓ５ｂ阻害剤
CA2653374A1 (en) 2006-07-07 2008-01-24 Manoj C. Desai Modulators of pharmacokinetic properties of therapeutics
EP2043613A1 (en) 2006-07-14 2009-04-08 Fmc Corporation Solid form
EP1881001A1 (en) 2006-07-20 2008-01-23 Tibotec Pharmaceuticals Ltd. HCV NS-3 serine protease inhibitors
TW200815384A (en) 2006-08-25 2008-04-01 Viropharma Inc Combination therapy method for treating hepatitis C virus infection and pharmaceutical compositions for use therein
US8912321B2 (en) 2006-10-10 2014-12-16 Gilead Pharmasset Llc Preparation of nucleosides ribofuranosyl pyrimidines
PL216525B1 (pl) 2006-10-17 2014-04-30 Ct Badań Molekularnych I Makromolekularnych Polskiej Akademii Nauk 5'-O-[(N-acylo)amidoditiofosforano] nukleozydy oraz sposób wytwarzania 5'-O-[(N-acylo)amidofosforano]-,5'-O-[(N-acylo)amidotiofosforano]-, 5'-O-[(N-acylo)amidoditiofosforano]nukleozydów
GB0623493D0 (en) 2006-11-24 2007-01-03 Univ Cardiff Chemical compounds
JP2010513484A (ja) 2006-12-20 2010-04-30 メルク・シャープ・エンド・ドーム・コーポレイション Ｒｎａ依存性ｒｎａウイルス感染治療用ヌクレオシド環状ホスホロアミデート
US7951789B2 (en) 2006-12-28 2011-05-31 Idenix Pharmaceuticals, Inc. Compounds and pharmaceutical compositions for the treatment of viral infections
WO2008085508A2 (en) 2007-01-05 2008-07-17 Merck & Co., Inc. Nucleoside aryl phosphoramidates for the treatment of rna-dependent rna viral infection
CN101765369A (zh) 2007-03-19 2010-06-30 俄勒冈州由俄勒冈州立大学代表州高等教育委员会行使 曼尼希碱n-氧化物药物
US7964580B2 (en) 2007-03-30 2011-06-21 Pharmasset, Inc. Nucleoside phosphoramidate prodrugs
GB0709791D0 (en) 2007-05-22 2007-06-27 Angeletti P Ist Richerche Bio Antiviral agents
CN100532388C (zh) 2007-07-16 2009-08-26 郑州大学 2’-氟-4’-取代-核苷类似物、其制备方法及应用
CN101108870A (zh) * 2007-08-03 2008-01-23 冷一欣 核苷磷酸酯类化合物及制备方法和应用
EP2188296A1 (en) 2007-08-31 2010-05-26 The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Compounds for inhibiting wip1, prodrugs and compositions thereof, and related methods
JO2778B1 (en) 2007-10-16 2014-03-15 ايساي انك Certain vehicles, installations and methods
US20090318380A1 (en) 2007-11-20 2009-12-24 Pharmasset, Inc. 2',4'-substituted nucleosides as antiviral agents
WO2009086192A1 (en) 2007-12-21 2009-07-09 Alios Biopharma, Inc. Biodegradable phosphate protected nucleotide derivatives and their use as cancer, anti viral and anti parasitic agents
US8227431B2 (en) 2008-03-17 2012-07-24 Hetero Drugs Limited Nucleoside derivatives
US20110130440A1 (en) 2008-03-26 2011-06-02 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Non-natural ribonucleotides, and methods of use thereof
EP3042660A3 (en) 2008-04-15 2016-10-26 RFS Pharma, LLC. Nucleoside derivatives for treatment of caliciviridae infections, including norovirus infections
PL2937350T3 (pl) 2008-04-23 2018-06-29 Gilead Sciences, Inc. 1'-podstawione analogi karba-nukleozydów do leczenia przeciwwirusowego
US7964560B2 (en) 2008-05-29 2011-06-21 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
US8173621B2 (en) 2008-06-11 2012-05-08 Gilead Pharmasset Llc Nucleoside cyclicphosphates
WO2010042834A1 (en) 2008-10-09 2010-04-15 Anadys Pharmaceuticals, Inc. A method of inhibiting hepatitis c virus by combination of a 5,6-dihydro-1h-pyridin-2-one and one or more additional antiviral compounds
AU2009329867B2 (en) * 2008-12-23 2015-01-29 Gilead Pharmasset Llc Nucleoside phosphoramidates
CN102753563A (zh) 2008-12-23 2012-10-24 吉利德制药有限责任公司 核苷类似物
KR20110104074A (ko) 2008-12-23 2011-09-21 파마셋 인코포레이티드 퓨린 뉴클레오시드의 합성
WO2010080878A1 (en) 2009-01-07 2010-07-15 Scynexis, Inc. Combination of a cyclosporine derivative and nucleosides for treating hcv
JP2012514657A (ja) * 2009-01-09 2012-06-28 ユニバーシテイ・カレツジ・オブ・カーデイフ・コンサルタンツ・リミテツド ウィルス感染を治療するためのグアノシンヌクレオシド化合物のホスホルアミダート誘導体
TWI576352B (zh) 2009-05-20 2017-04-01 基利法瑪席特有限責任公司 核苷磷醯胺
WO2010133569A1 (en) 2009-05-20 2010-11-25 Glaxo Group Limited Azabicyclo[4.1.0]heptane derivatives
US8618076B2 (en) 2009-05-20 2013-12-31 Gilead Pharmasset Llc Nucleoside phosphoramidates
US8719767B2 (en) 2011-03-31 2014-05-06 Commvault Systems, Inc. Utilizing snapshots to provide builds to developer computing devices
US7973013B2 (en) 2009-09-21 2011-07-05 Gilead Sciences, Inc. 2'-fluoro substituted carba-nucleoside analogs for antiviral treatment
ME02656B (me) * 2009-09-21 2017-06-20 Gilead Sciences Inc 2' -fluoro supstituisani karba-nukleozidni analozi za antiviralno lečenje
US8563530B2 (en) 2010-03-31 2013-10-22 Gilead Pharmassel LLC Purine nucleoside phosphoramidate
EP2752422B1 (en) 2010-03-31 2017-08-16 Gilead Pharmasset LLC Stereoselective synthesis of phosphorus containing actives
US20120107278A1 (en) 2010-10-29 2012-05-03 Pharmasset, Inc. Abbreviated hcv therapy for hcv infected patients with il28b c/c genotype

Also Published As

Publication number Publication date
MX350725B (es) 2017-09-14
CN104017020B (zh) 2017-04-12
SG184324A1 (en) 2012-11-29
NZ603232A (en) 2015-02-27
KR20130064064A (ko) 2013-06-17
CL2011000716A1 (es) 2012-04-20
EA201290988A1 (ru) 2013-04-30
ES2638350T3 (es) 2017-10-19
CR20120534A (es) 2013-02-05
WO2011123668A3 (en) 2012-05-24
CO6630166A2 (es) 2013-03-01
HK1251578A1 (zh) 2019-02-01
IL222174A (en) 2016-06-30
EA201290993A1 (ru) 2013-04-30
KR101715981B1 (ko) 2017-03-13
CO6630167A2 (es) 2013-03-01
ZA201207799B (en) 2014-03-26
ZA201400249B (en) 2016-08-31
ES2516466T3 (es) 2014-10-30
WO2011123668A2 (en) 2011-10-06
JP2013527145A (ja) 2013-06-27
JP2013523767A (ja) 2013-06-17
HK1181775A1 (en) 2013-11-15
CY1119273T1 (el) 2018-02-14
EP2752422A1 (en) 2014-07-09
AR080819A1 (es) 2012-05-09
ES2644990T3 (es) 2017-12-01
AU2011235112B2 (en) 2015-07-09
RS54368B1 (en) 2016-04-28
CA2794671C (en) 2018-05-01
JP2015205903A (ja) 2015-11-19
JP6106716B2 (ja) 2017-04-05
AP3515A (en) 2016-01-11
DK2609923T3 (en) 2017-09-18
WO2011123645A2 (en) 2011-10-06
TW201136593A (en) 2011-11-01
TWI498117B (zh) 2015-09-01
CA2794671A1 (en) 2011-10-06
HRP20151075T1 (hr) 2015-12-04
WO2011123645A3 (en) 2011-12-29
SG184323A1 (en) 2012-11-29
EA026341B1 (ru) 2017-03-31
TW201139457A (en) 2011-11-16
HK1178171A1 (en) 2013-09-06
PE20130183A1 (es) 2013-02-21
CN104017020A (zh) 2014-09-03
LT2609923T (lt) 2017-09-11
MX2012011171A (es) 2013-02-01
ECSP12012282A (es) 2013-05-31
BR112012024923A2 (pt) 2016-06-14
ES2900773T3 (es) 2022-03-18
AP2012006543A0 (en) 2012-10-31
US8859756B2 (en) 2014-10-14
CN102906102A (zh) 2013-01-30
JP6058528B2 (ja) 2017-01-11
PL2552930T3 (pl) 2016-02-29
CL2011000718A1 (es) 2012-04-09
IL222099A (en) 2017-09-28
HUE034239T2 (en) 2018-02-28
CR20120532A (es) 2013-02-05
ES2551944T3 (es) 2015-11-24
ZA201207800B (en) 2013-05-29
EP2552930B1 (en) 2015-08-26
CN102858790A (zh) 2013-01-02
AR080870A1 (es) 2012-05-16
MX2012011324A (es) 2013-02-21
DK2552930T3 (en) 2015-12-07
EA026341B9 (ru) 2021-12-27
UY33311A (es) 2011-10-31
PT3290428T (pt) 2021-12-27
PT2552930E (pt) 2015-11-17
EP2552931A2 (en) 2013-02-06
AP2012006535A0 (en) 2012-10-31
EP2552930A2 (en) 2013-02-06
AU2011235044A1 (en) 2012-11-22
KR20120138242A (ko) 2012-12-24
SMT201500285B (it) 2016-01-08
BR112012024884A2 (pt) 2016-10-18
PE20130151A1 (es) 2013-02-21
HUE026235T2 (en) 2016-06-28
US20110245484A1 (en) 2011-10-06
EP2552931B1 (en) 2014-07-23
HRP20171267T1 (hr) 2017-10-20
KR101759369B1 (ko) 2017-07-18
HK1199645A1 (en) 2015-07-10
SI3290428T1 (sl) 2022-01-31
PT2752422T (pt) 2017-11-07
SG10201702025SA (en) 2017-04-27
EP2752422B1 (en) 2017-08-16
PT2609923T (pt) 2017-08-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
UA122959C2 (uk) Нуклеозидфосфорамідати
JP6355605B2 (ja) Ｎ−［（２’ｒ）−２’−デオキシ−２’−フルオロ−２’−メチル−ｐ−フェニル−５’−ウリジリル］−ｌ−アラニン１−メチルエチルエステルおよびその製造のためのプロセス
EP2609923B1 (en) Process for the crystallisation of (s)-isopropyl 2-(((s)-(perfluorophenoxy)(phenoxy)phosphoryl)amino)propanoate
US8735569B2 (en) Nucleoside phosphoramidates
CA2849694C (en) Nucleoside phosphoramidates
AU2014274548B2 (en) N- [ (2 ' R) -2 ' -deoxy-2 ' -fluoro-2 ' -methyl-p-phenyl-5 ' -uridylyl] -L-alanine 1-methylethyl ester and process for its production
AU2016200676B2 (en) N-[(2'R)-2 '-deoxy-2'-fluoro-2'-methyl-p-phenyl-5'-uridylyl] -L-alanine 1-methylethyl ester and process for its production
BR122013004621A2 (pt) fosforamidatos de nucleosídeo, seus processos de preparação, sua composição e seu uso