JP6355605B2 - N−[(2’r)−2’−デオキシ−2’−フルオロ−2’−メチル−p−フェニル−5’−ウリジリル]−l−アラニン1−メチルエチルエステルおよびその製造のためのプロセス - Google Patents
N−[(2’r)−2’−デオキシ−2’−フルオロ−2’−メチル−p−フェニル−5’−ウリジリル]−l−アラニン1−メチルエチルエステルおよびその製造のためのプロセス Download PDFInfo
- Publication number
- JP6355605B2 JP6355605B2 JP2015203614A JP2015203614A JP6355605B2 JP 6355605 B2 JP6355605 B2 JP 6355605B2 JP 2015203614 A JP2015203614 A JP 2015203614A JP 2015203614 A JP2015203614 A JP 2015203614A JP 6355605 B2 JP6355605 B2 JP 6355605B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- mixture
- compound
- acid
- virus
- mmol
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
- C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
- C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
- C07H19/06—Pyrimidine radicals
- C07H19/10—Pyrimidine radicals with the saccharide radical esterified by phosphoric or polyphosphoric acids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/66—Phosphorus compounds
- A61K31/664—Amides of phosphorus acids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/66—Phosphorus compounds
- A61K31/67—Phosphorus compounds having sulfur as a ring hetero atom
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/66—Phosphorus compounds
- A61K31/675—Phosphorus compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pyridoxal phosphate
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
- A61K31/7052—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides
- A61K31/706—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom
- A61K31/7064—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines
- A61K31/7068—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines having oxo groups directly attached to the pyrimidine ring, e.g. cytidine, cytidylic acid
- A61K31/7072—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines having oxo groups directly attached to the pyrimidine ring, e.g. cytidine, cytidylic acid having two oxo groups directly attached to the pyrimidine ring, e.g. uridine, uridylic acid, thymidine, zidovudine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/715—Polysaccharides, i.e. having more than five saccharide radicals attached to each other by glycosidic linkages; Derivatives thereof, e.g. ethers, esters
- A61K31/716—Glucans
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/12—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
- A61P31/16—Antivirals for RNA viruses for influenza or rhinoviruses
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic System
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/06—Phosphorus compounds without P—C bonds
- C07F9/22—Amides of acids of phosphorus
- C07F9/24—Esteramides
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic System
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/06—Phosphorus compounds without P—C bonds
- C07F9/22—Amides of acids of phosphorus
- C07F9/24—Esteramides
- C07F9/2404—Esteramides the ester moiety containing a substituent or a structure which is considered as characteristic
- C07F9/242—Esteramides the ester moiety containing a substituent or a structure which is considered as characteristic of hydroxyaryl compounds
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic System
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/6558—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing at least two different or differently substituted hetero rings neither condensed among themselves nor condensed with a common carbocyclic ring or ring system
- C07F9/65586—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing at least two different or differently substituted hetero rings neither condensed among themselves nor condensed with a common carbocyclic ring or ring system at least one of the hetero rings does not contain nitrogen as ring hetero atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H1/00—Processes for the preparation of sugar derivatives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H17/00—Compounds containing heterocyclic radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
- C07H17/02—Heterocyclic radicals containing only nitrogen as ring hetero atoms
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
- Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
- Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Description
ヌクレオシドホスホルアミデートおよびウイルス性疾患を治療するための薬剤としてのそれらの使用が本明細書に開示される。これらの化合物は、RNA依存性RNAウイルス複製の阻害剤であり、HCV NS5Bポリメラーゼの阻害剤として、HCV複製の阻害剤として、および哺乳動物におけるC型肝炎感染の治療のために有用である。
C型肝炎ウイルス(HCV)感染は、世界の人口の2〜15%であると見積もられている相当な数の感染個体において、肝硬変および肝細胞癌などの慢性肝臓疾患をもたらす大きな健康問題である。米国疾病管理センターによると、米国だけで450万人の感染者が存在すると見積もられている。世界保健機関によると、世界中で2億人を超える感染個体が存在し、少なくとも3〜4百万人が毎年感染している。一旦感染すると、約20%の人はウイルスを一掃するが、残りの人はHCVを彼らの残りの寿命に抱え得る。10〜20パーセントの慢性感染個体が、最終的に、肝臓を破壊する肝硬変または癌を発症する。ウイルス性疾患は、汚染した血液および血液製剤、汚染した針によって非経口的に、または性的に、および感染母体もしくはキャリア母体から彼女らの子孫に垂直感染される。組換えインターフェロンαを単独でまたはヌクレオシドアナログであるリバビリンと組み合わせて用いる免疫療法に制限されているHCV感染の現在の治療は、臨床的な利点が限られている。さらに、HCVのワクチンは確立されていない。結果的に、慢性HCV感染と効果的に戦う治療剤の改善の危急の必要性が存在している。
フラビウイルス科のウイルスは、少なくとも3つの区別できる属:ウシおよびブタにおいて疾患を引き起こすペスチウイルス;デング熱および黄熱病などの疾患の根本原因であるフラビウイルス;ならびにその唯一のメンバーがHCVであるヘパシウイルスを含む。フラビウイルス属は、血清学的関連性に基づいて分類された68より多くのメンバーを含む(Calisher et al.,J.Gen.Virol,1993,70,37−43)。臨床的徴候は変動し、これには、熱、脳炎、および出血熱が含まれる(Fields Virology,Editors:Fields,B.N.,Knipe,D.M.,and Howley,P.M.,Lippincott−Raven Publishers,Philadelphia,PA,1996,Chapter 31,931−959)。ヒトの疾患と関連があるフラビウイルスの世界的懸念には、デング出血熱(DHF)ウイルス、黄熱病ウイルス、ショック症候群、および日本脳炎ウイルスが挙げられる(Halstead,S.B.,Rev.Infect.Dis.,1984,6,251−264;Halstead,S.B.,Science,239:476−481,1988;Monath,T.P.,New Eng.J.Med,1988,319,641−643)。
定義
本明細書で使用される、「1つの(「a」または「an」)」実体という語句は、1つ以上のその実体をいい、例えば、化合物とは、1つ以上の化合物または少なくとも1つの化合物をいう。このようなものとして、「1つの(「a」(または「an」))」、「1つ以上」、および「少なくとも1つ」は本明細書では交換可能に使用できる。
第1の実施形態は化学式4によって表される化合物に関する:
ここで、P*はキラルリン原子を表す。このキラルリン原子に起因して、化学式4によって表される化合物は、RP−4およびSP−4と称する2つのジアステレオマーを含む。化学式4によって表される化合物は、溶媒和物、水和物、または溶媒和物/水和物の混合物の一部でもあり得る。溶媒和物は4・nSと称するのに対して、水和物は4・mH2Oと称し、ここで、Sは格子溶媒であり、nは約0から約3までの整数または整数でない量だけ変動し、mは約0から約5までの整数または整数でない量だけ変動する。最後に、化学式4によって表される化合物は、溶媒和物または水和物として存在しないかもしれないが、しかし、特定の有利な量の吸収された溶媒(S)または水を有する。この場合において、Sまたは水の量は、化学式4によって表される化合物の重量に基づいて、約0重量%から約10重量%まで変動し得る。化学式4によって表される化合物およびその溶媒和物およびその水和物は、結晶性、結晶様、またはアモルファス性である。
第4の実施形態は、化合物4、RP−4、またはSP−4のいずれかを使用する、ウイルス性因子のいずれかの治療および/または予防のための組成物に関する。可能性があるウイルス性因子には、C型肝炎ウイルス、B型肝炎ウイルス、A型肝炎ウイルス、西ナイルウイルス、黄熱病ウイルス、デングウイルス、ライノウイルス、ポリオウイルス、牛ウイルス性下痢症ウイルス、日本脳炎ウイルス、またはペスチウイルス、ヘパシウイルス、またはフラバウイルスのグループに属するウイルスが挙げられるがこれらに限定されない。
第7の実施形態は、化合物4、RP−4、またはSP−4のいずれか1つを調製するためのプロセスに関し、これは、a)イソプロピル−アラニン酸、A、ジ−LG−フェニルリン酸、B、2'−デオキシ−2'−フルオロ−2'−C−メチルウリジン、3、および塩基を反応させて、SP−4およびRP−4の少なくとも1つを含む第1の混合物を得ること
ここで、Xは酸の共役塩基であり、nは0または1であり、およびLGは脱離基であり;b)第1の混合物を保護化合物と反応させて、保護されたSP−4および保護されたRP−4の少なくとも1つを含む第2の混合物を得ること;ならびにc)任意に、4、SP−4、またはRP−4を得るために、上記第2の混合物を、結晶化、クロマトグラフィー、または抽出に供することを包含する。
ここで、Xは酸の共役塩基であり、nは0または1であり、およびLGは脱離基であり;ならびにb)精製されたSP−4またはRP−4を得るために、第2の混合物を、結晶化、クロマトグラフィー、または抽出に供することを包含する。
ここで、イソプロピル−アラニル−ホスホルアミデートは、以下の構造によって表されるジアステレオマーの混合物から構成され:
ここで、C:C'の比率は約1:1である。
ここで、Zは保護基または水素であり、LG'は脱離基であり;ならびにb)任意に、精製された、保護されたかまたは保護されていないSP−4を得るために、得られた保護されたかまたは保護されていないSP−4を、クロマトグラフィー、抽出、または結晶化に供することを包含する。下位の実施形態において、LG'は、トシレート、カンファースルホン酸、または少なくとも1つの電子求引基で置換されたアリールオキシドであり;より好ましくは、LG'は、p−ニトロフェノキシド、2,4−ジニトロフェノキシド、およびペンタフルオロフェノキシドの中から選択される。さらなる下位の実施形態において、SP−4が保護されるとき、すなわち、Zが水素ではないとき、第9の実施形態のプロセスは、保護されたSP−4を脱保護することにさらに関する。さらなる下位の実施形態において、反応は、単独で、または互いにもしくはアセトニトリルなどのC2〜C7ニトリルと組み合わせたかのいずれかのものである、テトラヒドロフランまたは別のエーテル性溶媒などの極性非プロトン性溶媒中で行われる。
ならびにこの混合物を、クロマトグラフィーまたは結晶化に供して、Cを得ることをさらに包含する。
ここで、イソプロピル−アラニル−ホスホルアミデートは、以下の構造によって表されるジアステレオマーの混合物から構成され:
ここで、C':Cの比率は約1:1である。
ここで、Zは保護基または水素であり、LG'は脱離基であり;およびb)任意に、得られた、保護されたかまたは保護されていないRP−4を得るために、保護されたかまたは保護されていないRP−4を、クロマトグラフィー、抽出、または結晶化に供することを包含する。下位の実施形態において、LG'は、トシレート、カンファースルホン酸、または少なくとも1つの電子求引基で置換されたアリールオキシドであり;より好ましくは、LG'は、p−ニトロフェノキシド、2,4−ジニトロフェノキシド、およびペンタフルオロフェノキシドの中から選択される。さらなる下位の実施形態において、RP−4が保護されるとき、すなわち、Zは水素ではなく、第9の実施形態のプロセスは、保護されたRP−4を脱保護することに関する。さらなる下位の実施形態において、反応は、単独で、または互いにもしくはアセトニトリルなどのC2〜C7ニトリルと組み合わせたかのいずれかのものである、テトラヒドロフランまたは別のエーテル性溶媒などの極性非プロトン性溶媒中で行われる。
ならびにこの混合物を、クロマトグラフィーまたは結晶化に供して、C'を得ることをさらに包含する。第9の実施形態の1つの態様において、イソプロピルアラニン酸がその塩酸塩型で存在し、これは好ましくは実質的に無水である。
ここで、Zは保護基または水素であり;これはRP−4またはSP−4の調製のために有用である。
ここで、LG'は脱離基であり、これは、RP−4またはSP−4の調製のために有用である。
ウリジンヌクレオシドを調製するために、パイロットプラントスケールですでに効率的に製造された特定の3の3',5'−ジアシル化アナログ(以下を参照のこと)の合成における進行したトリベンゾイル化シチジン中間体を利用できる(WO 2006/031725またはUS 2006/0122146を参照のこと、これらの両方は、それらの全体が参照により組み込まれる)。以下の方法は、スケール変更可能でありかつコスト効果が優れていることが見い出された。
実施例1.2'−デオキシ−2'−フルオロ−2'−C−メチルウリジン(3)の調製
10Lフラスコに、3',5'−O−ジベノジル−2'−デオキシ−2'−フルオロ−2'−C−メチル−N4−ベンゾイルシチジン(500g、0.874mol)および70%酢酸水溶液(7.5L)が加えられた。この溶液は、20時間、加熱して還流された(110℃)。TLCは反応の完了を示した(ジクロロメタン(DCM)中5%メタノール中でRf 0.6)。この混合物は周囲温度まで冷却し、水(2L)で希釈された。2時間の攪拌後、得られた沈殿はろ過によって収集され、固形物は水(5L)ですすがれ、そして周囲温度にて大気中で12時間乾燥され、360g(88%)が得られた。このジベンゾイルウリジン中間体は、これを新鮮に調製されたメタノール性アンモニア(5.4L、約25%)に0℃ですべて加えることにより、次の工程において直接的に使用された。この温度は3時間維持され、次いで、24時間の間、15℃に温められた。TLCは反応の完了を示した(DCM中10%メタノールRf 0.4)。この反応混合物は、Celiteベッドを通してろ過され、減圧下で濃縮されて粗生成物が得られた(216g)。この粗生成物は、周囲温度にて、3時間、酢酸エチル(325mL)とともに攪拌された。得られた固形物はろ過によって収集され、酢酸エチル(216mL)で洗浄された。この固形物は、周囲温度にて、真空下で4時間乾燥され、160g(78%)の98.7% HPLC純度の所望の生成物が得られた。
1H−NMR (DMSO−d6) δ 11.44 (br s, 1H, NH), 7.95 (d, 1H, C−6H), 5.97 (d, 1H, C−1'H), 5.64 (d, 1H, C−5H), 3.84−3.77 (m, 3H, C−5'−Ha, C−3'H. C−4'H), 3.63−3.60 (m, 1H, C5'−Hb), 1.23 (d, 3H, C−2'−CH3). ES−MS M−1 259.
同義語:5'−O−(イソプロピル−L−アラニン酸、フェニルホスホルアミジル)−2'−デオキシ−2'−フルオロ−2'−C−メチル−ウリジンジアステレオマー混合物。
1H−NMR (CDCl3) δ 10.05 (br s, 1H, NH, SP), 10.00 (br s, 1H, NH, RP), 7.49 (d, 1H, C6−H, SP), 7.36 (m, 5H, C6−H, RP, 芳香族 ), 7.23−7.14 (m, 6H, RP/SP, 芳香族), 6.18 (br d, 2H, C1'−H, RP/SP), 5.63 (d, 1H, C5−H, SP), 5.58 (d, 1H, C5−H, RP), 5.01 (m, 2H, CH−(CH3)2, RP/SP), 4.46−4.33 (m, 8H, C−5'−H2, ala−NH, C3'−OH, RP/SP), 4.12 (m, 2 H, ala−CH−CH3, RP/SP), 4.01−3.85 (m, 4H, C3'−H, C4'−H, RP/SP), 1.39−1.22 (m, 12H, すべての CH3, RP/SP).
リンにおけるキラリティーに起因して、化合物4は、SP−4およびRP−4と称する2つのジアステレオマーから構成される。立体化学配置は、SP−4の単結晶X線分析に基づいて作製された。RP−4とSP−4の両方で結晶性生成物が得られた。
方法1:粗4からの直接的沈殿:ジクロロメタン(100mL)中のL−アラニンイソプロピルエステル塩酸塩(10.5g、61.5mmol、共沸的に乾燥、2回、各回50mLのトルエンを用いる)の攪拌溶液に、室温で、フェニジクロロリン酸(7.5mL、50mmol)が加えられた。この混合物は−10℃に冷却され、次いで、30分間の時間にわたって、30mLのジクロロメタン中のNMI(30.5mL、384.3mmol)の溶液が加えられた。添加の完了後、この混合物は−10から−15℃の間で1時間攪拌された。上記の混合物に、2'−デオキシ−2'−フルオロ−2'−C−メチルウリジン(3)(10g、38.4mmol)が1ロットで加えられ、この混合物は−10℃で3時間攪拌され、次いで、20℃までゆっくりと温められた(6時間)。この混合物は、この温度において一晩(15時間)攪拌され、次いで、10mLのメタノールでクエンチされた。溶媒はエバポレートされ、残渣はEtOAc(200mL)中に再溶解された。EtOAc層は、水(100mL)、1N HCl(3×75mL)、2% NaHCO3水溶液(50mL)、およびブライン(50mL)中に再溶解された。有機層はNa2SO4で乾燥され、ろ過され、そして濃縮された。残渣は高真空下で2時間乾燥され、白色泡状物が得られた(22g)。
ジクロロメタン(100mL)中の4−ニトロフェニルホスホロジクロリデート 12.8g、50mmol)の攪拌溶液に、ジクロロメタン(100mL)中のフェノールおよびトリエチルアミン(7.7mL、55mmol)の溶液が、−78℃で、20分間の時間にわたって加えられた。この混合物は、この温度で30分間攪拌され、次いで、0℃のジクロロメタン(100mL)中のL−アラニンイソプロピルエステル塩酸塩(8.38g、50mmol)を含む別の丸底フラスコに移された。この混合物に、第2のトリエチルアミン(14.6mL、105mmol)部分が15分間の時間にわたって加えられた。この混合物は0℃で1時間攪拌され、次いで、溶媒がエバポレートされた。残渣は酢酸エチル(150mL)で粉砕され、白色固形物が濾過して除かれた。ろ液は減圧下で濃縮され、淡黄色油状物が得られた。この粗化合物は、0−20% 酢酸エチル/ヘキサングラジエントを使用してクロマトグラフィーを行い、約1:1比率のジアステレオマーの混合物として生成物(17g、83%収率)が得られた。
31P NMR (162 MHz, DMSO−d6): δ −0.31, −0.47; 1H NMR (400 MHz, DMSO−d6): δ 8.31−8.27 (m, 2H), 7.51−7.37(m, 4H), 7.27−7.19(m, 3H), 6.70−6.63(m, 1H), 4.85−4.78(m, 1H), 3.97−3.86(m, 1H), 1.21−1.19(m, 3H), 1.11−1.09 (m, 6H); MS (ESI) m/z 407 (M−1)+. 31P NMR (162 MHz, CDCl3): δ −2.05, −2.10; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.22 (d, J = 9.2Hz, 2H), 7.41−7.33(m, 4H), 7.26−7.18(m, 3H), 5.05−4.96(m, 1H), 4.14−4.05(m, 1H), 3.93−3.88(m, 1H), 1.38(d, J = 6.8Hz, 3H), 1.22 (dd, J = 6.2 & 3.0Hz, 6H); MS (ESI) m/z 407 (M−1)+.
乾燥THF(1.5mL)中の1−((2R,3R,4R,5R)−3−フルオロ−4−ヒドロキシ−5−ヒドロキシメチル−3−メチル−テトラヒドロ−フラン−2−イル)−1H−ピリミジン−2,4−ジオン(130mg、0.5mmol)の攪拌溶液に、tert−ブチルマグネシウムクロリド(1.05mL、1.05mmol、2.1当量))の1.0M溶液が、室温にて、5分間の時間にわたって加えられた。30分後、THF(1.5mL)中の(S)−2−[(4−ニトロ−フェノキシ)−フェノキシ−ホスホリルアミノ]プロピオン酸イソプロピルエステル(異性体の1:1混合物、408mg、1mmol)の溶液が、5分間の時間にわたって、滴下して加えられた。この混合物は、室温で48時間攪拌され、次いで、飽和NH4Cl水溶液(20mL)でクエンチされた。この混合物は、酢酸エチル(50mL)と水(20mL)の間で分配された。合わせた有機抽出物は、無水硫酸ナトリウムで乾燥され、ろ過され、そして減圧下で濃縮されて、淡黄色残渣が得られた。0−2% MeOH/ジクロロメタングラジエントを使用するこの残渣のカラムクロマトグラフィーは、白色泡状固形物を与えた(125mg、47%収率、約3.05:1.0比率のSP−4/RP−4の混合物)。
L−アラニンイソプロピルエステル塩酸塩(330g、1.97mol)は、減圧下でのトルエン(2×400mL)とのコエバポレーションによって前乾燥され、次いで、真空オーブン中で乾燥された(50℃、0.2mmHg、17時間)。無水ジクロロメタン(3.0L)中の4−ニトロフェニルホスホロジクロリデート(500.0g、1.953mol)の攪拌溶液に、ジクロロメタン(900mL)中のフェノール(183.8g、1.953mol)およびトリエチルアミン(300mL、2.15mol)の溶液が、−60℃内部温度で、3時間の時間にわたって加えられた。この混合物はこの温度でさらに30分間攪拌され、次いで、2.5時間にわたって−5℃まで温められた。前乾燥したアミノ酸エステルは、−5〜0℃で、窒素雰囲気下で、10分間にわたって加えられた。添加フラスコ中のアミノエステル塩の残渣は、ジクロロメタン(2×100mL)を用いるすすぎを介して、反応混合物に移された。この混合物は0℃で40分間攪拌され、第2の部分のトリエチルアミン(571mL、4.10mol)が40分間にわたって、0℃で加えられた。この混合物は0〜10℃で3時間攪拌され、次いで、白色固形物(トリエチルアミン塩酸塩)がろ過されて除かれ、ジクロロメタン(3×300mL)ですすがれた。このろ液は減圧下で濃縮され、残渣はメチルt−ブチルエーテル(MTBE、4L)で粉砕された。このようにして形成されたさらなる固形物塩がろ過されて除かれ、MTBE(3×150mL)ですすがれた。このろ液は減圧下で濃縮され、透明な明茶色油状物が得られた。残渣はヘキサン(2×140mL)とコエバポレートされて、いかなる残りのMTBEも除かれ、さらに40℃で2時間、真空下で乾燥された。乾燥残渣はジイソプロピルエーテル(IPE、1.1L)と混合され、氷水バス中、5℃で攪拌された。所望のSP−異性体の生成物の少量の結晶シードがこの溶液に加えられ、そしてこの混合物は5℃で22時間にわたって攪拌され、中程度の粘度のスラリーを形成した。これは、フリーザー中で(−10℃)44時間、静置させた。沈殿した生成物はろ過を介して収集され、あらかじめ冷却したIPEとヘキサンの混合溶媒ですすがれた(1:1、3×190mL)。この固形物は、一定の重量が得られるまで、周囲温度にて真空下(0.5mm Hg)で乾燥され、227.23g(収率:28.5%)が白色粉末固形物として得られた。2つのジアステレオマーSP:RPの比率は、31P NMR(162MHz、DMSO−d6、δ−0.31(SP)、−0.47)に基づくと、9.65/1であった。この生成物は、60℃バス中で加熱しながら、IPE(840mL)に溶解することによって再結晶された。上記の溶液は室温で1時間攪拌され、次いで、少量の結晶Sp異性体シードが加えられた。白色粉末固形物が2時間以内に形成し、フラスコはフリーザー中に(−10℃)16時間保存された。得られた白色かつ微細な結晶性固形物は、ろ過され、あらかじめ冷却したIPE(3×50mL)で洗浄され、そして真空下で、一定量の重量まで乾燥されて(周囲温度、0.5mm Hg)、白色の綿状の固形物が得られ(177.7g、SP異性体の理論収率に基づき、22%全体収率または44%全体収率)、P−NMRに基づいて48/1のジアステレオマー比率であった。Mp 62−66℃。
RP異性体で富化されたジアステレオマー(4.8g)の混合物のサンプルは、ChiralPak AD−H(2×15cm)カラムを使用するSFCに供され、100バール二酸化炭素中の35%イソプロパノールで溶出された。17mg/mL濃度のメタノールのサンプルの4mLの注入ローディングが使用された。RP異性体[(S)−2−[(R)−(4−ニトロ−フェノキシ)−フェノキシ−ホスホリルアミノ]プロピオン酸イソプロピルエステル]が最初に溶出した。複数の実行の適切な画分が合わされ、減圧下で濃縮されて、2.9gのRP異性体[(S)−2−[(R)−(4−ニトロ−フェノキシ)−フェノキシ−ホスホリルアミノ]プロピオン酸イソプロピルエステル]が明黄色粘性油状物として、および1.9gのSP異性体[(S)−2−[(S)−(4−ニトロ−フェノキシ)−フェノキシ−ホスホリルアミノ]プロピオン酸イソプロピルエステル]が白色固形物として得られた。RP異性体の分析データは、上記の結晶化方法によって単離された生成物に類似している。
31P NMR (162 MHz, DMSO−d6): δ −0.47; 1H NMR (400 MHz, DMSO−d6): δ 8.30−8.27 (m, 2H), 7.46−7.38 (m, 4H), 7.27−7.20 (m, 3H), 6.68 (dd, J=13.8, 10.2Hz, 1H), 4.86−4.77 (m, 1H), 3.97−3.86 (m, 1H), 1.20 (d, J=7.2Hz, 3H), 1.10(dd, J=6.2, 2.2Hz, 6H); MS (ESI) m/z 407 (M−1)+.
ジクロロメタン(20mL)中の4−クロロ−フェニルホスホロジクロリデート(2.45g、10.0mmol)の攪拌溶液に、ジクロロメタン(20mL)中のフェノール(0.94g、10mmol)およびトリエチルアミン(1.56mL、11mmol)の溶液を、−78℃にて、20分間の時間にわたって加えた。この混合物はこの温度で30分間攪拌され、次いで、0℃のジクロロメタン(50mL)中のL−アラニンイソプロピルエステル塩酸塩(1.67g、10mmol)を含む別の丸底フラスコに移された。この混合物に、第2のロットのトリエチルアミン(2.92mL、21mmol)が、15分間の時間にわたって加えられた。この混合物は0℃で1時間攪拌され、次いで、溶媒がエバポレートされた。残渣は酢酸エチル(30mL)で粉砕され、白色固形物がろ過されて除かれた。ろ液は減圧下で濃縮されて、淡黄色油状物が得られた。粗化合物は10−20% 酢酸エチル/ヘキサングラジエントを使用してクロマトグラフィーに供され、約1:1比率のジアステレオマーの混合物として生成物(2.0g、50%収率)が得られた。
31P NMR (162 MHz, CDCl3): δ −1.58, −1.62; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.06−7.51 (m, 8H), 7.15−7.28 (m, 2H), 7.29−7.47(m, 2H), 4.0−4.10(m, 1H), 3.82−3.88 (m, 3H), 1.35−1.36 (dd, 6H); 1.19−1.22 (m, 3H). MS (ESI) m/z 398 (M−1)+.
得られた生成物は、上記に言及されるように、抽出、結晶化、またはクロマトグラフィーによって精製される。
乾燥THF(50mL)中の1−((2R,3R,4R,5R)−3−フルオロ−4−ヒドロキシ−5−ヒドロキシメチル−3−メチル−テトラヒドロ−フラン−2−イル)−1H−ピリミジン−2,4−ジオン(3、2.6g、10mmol)の撹拌溶液に、1.7M tert−ブチルマグネシウムクロリド溶液(12.4mL、21mmol、2.1当量)を室温で15分間にわたって加えた。30分後、THF(15mL)中のラセミ(2−[(4−クロロ−フェノキシ)−フェノキシ−ホスホリルアミノ]プロピオン酸イソプロピルエステル(4.08g、10mmol)が、10分間にわたって滴下して加えられた。この混合物は、室温で72攪拌された。オーセンティックな生成物とのTLC同時スポットは、出発ヌクレオシドと比較して約5%の所望の生成物が形成したことを示した。
ジクロロメタン(80mL)中の2−クロロ−フェニルホスホロジクロリデート(9.8g、40mmol)の攪拌溶液に、ジクロロメタン(80mL)中のフェノール(3.76g、40mmol)およびトリエチルアミン(6.16mL、44mmol)の溶液が、−78℃で、20分間にわたって加えられた。この混合物は、この温度で30分間攪拌され、次いで、0℃のジクロロメタン(150mL)中のL−アラニンイソプロピルエステル塩酸塩(6.7g、40mmol)を含む別の丸底フラスコに移された。この混合物に、第2の部分のトリエチルアミン(11.6mL、84mmol)が15分間の時間にわたって加えられた。この混合物は0℃で1時間攪拌され、次いで、溶媒がエバポレートされた。残渣は酢酸エチル(100mL)とともに粉砕され、白色固形物がろ過されて除かれた。ろ液は減圧下で濃縮され、淡黄色油状物が得られた。粗化合物は10−20%酢酸エチル/ヘキサングラジエントを使用するクロマトグラフィーに供され、約1:1比率のジアステレオマーの混合物として生成物(11.3g、72%収率)が得られた。
31P NMR (162 MHz, CDCl3): δ −1.58, −1.61; 1H NMR (400 MHz,CDCl3): δ 7.06−7.51 (m, 8H), 5.02−5.94 (m, 1H), 4.10−4.16(m, 1H), 3.31−3.94(m, 1H), 1.18−1.35(m, 3H), 1.38−1.40 (dd, 6H); MS (ESI) m/z 398 (M−1)+.
得られた生成物は、上記に言及されるように、抽出、結晶化、またはクロマトグラフィーによって精製される。
乾燥THF(50mL)中の1−((2R,3R,4R,5R)−3−フルオロ−4−ヒドロキシ−5−ヒドロキシメチル−3−メチル−テトラヒドロ−フラン−2−イル)−1H−ピリジン−2,4−ジオン(3、2.6g、10mmol)の攪拌溶液に、1.7M溶液のtert−ブチルマグネシウムクロリド(12.4mL、21mmol、2.1当量))が室温で15分間の時間にわたって加えられた。30分後、THF(15mL)中の(2−[(2−クロロ−フェノキシ)−フェノキシ−ホスホリルアミノ]プロピオン酸イソプロピルエステル(ラセミ4.08g、10mmol)が、10分間の時間にわたって滴下して加えられた。混合物は、室温で72時間攪拌された。オーセンティックな生成物とのTLC同時スポットは、出発ヌクレオシドと比較して、約5−10%の所望の生成物が形成したことを示した。
ジクロロメタン(40mL)中のペンタフルオロフェニルホスホロジクロリデート(6.0g、20mmol)の攪拌溶液に、ジクロロメタン(40mL)中のフェノールおよびトリエチルアミン(3.08mL、22mmol)の溶液が、−78℃で、20分間にわたって加えられた。この混合物は、この温度で30分間攪拌され、次いで、0℃のジクロロメタン(100mL)中のL−アラニンイソプロピルエステル塩酸塩(3.35g、20mmol)を含む別の丸底フラスコに移された。この混合物に、第2の部分のトリエチルアミン(5.84mL、42mmol)が15分間の時間にわたって加えられた。この混合物は0℃で1時間攪拌され、次いで、溶媒がエバポレートされた。残渣は酢酸エチル(60mL)とともに粉砕され、白色固形物がろ過されて除かれた。ろ液は減圧下で濃縮され、約1:1比率のジアステレオマーの混合物として淡黄色油状物が得られた。
31P NMR (162 MHz, CDCl3): δ −0.49, −0.58.
得られた生成物は、上記に言及されるように、抽出、結晶化、またはクロマトグラフィーによって精製される。
乾燥THF(50mL)中の1−((2R,3R,4R,5R)−3−フルオロ−4−ヒドロキシ−5−ヒドロキシメチル−3−メチル−テトラヒドロ−フラン−2−イル)−1H−ピリミジン−2,4−ジオン(3、2.6g、10mmol)の攪拌溶液に、室温で、15分間にわたって、1.7M溶液のtert−ブチルマグネシウムクロリド(12.4mL、21mmol、2.1当量)が加えられた。30分後、THF(15mL)中の粗ラセミ(2−[(2,3,4,5,6−ペンタフルオロフェノキシ)−フェノキシ−ホスホリルアミノ]プロピオン酸イソプロピルエステル(4.08g、10mmol)が10分間の時間にわたって滴下して加えられた。この混合物は室温で72時間撹拌された。オーセンティックな生成物とのTLC同時スポットは、出発ヌクレオシドと比較して、約40−50%の所望の生成物が形成したことを示した。
乾燥ピリジン(750mL)中の2'−デオキシ−2'−フルオロ−2'−C−メチルウリジン(3、81.1g、312mmol)の攪拌溶液に、45分間の時間にわたって、周囲温度で、乾燥ピリジン(500mL)中のTBDMSCl(103.19g、685.6mmol)の溶液を滴下して加えた。この反応は周囲温度で24時間撹拌された。メタノール(85mL)が反応混合物に加えられ、これは10分間撹拌させられ、次いで、溶媒が減圧下で蒸留して除かれた。熱水(45℃)(1L)が反応塊に加えられ、この混合物は酢酸エチル(2×500mL)で抽出され、水(1×500mL)で洗浄された。有機層は無水硫酸ナトリウムで乾燥された。酢酸エチルは蒸留して除かれ、得られた残渣はトルエン(2×500mL)とコエバポレートされて、白色泡状物として粗9が得られた。収率=116.9g(定量的)。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 0.1 (s,6H), 0.91 (s, 9H), 1.22 (d, 3H, J = 21 Hz), 2.50 (s, 2H), 3.75−4.05 (m,4H), 5.54 (d, 1H, J = 9 Hz), 5.73 (s, 1H), 6.0 (d, 1H, J = 18 Hz), 7.81 (d, 1H, J = 9 Hz), 8.57 (br, s, 1H), 11.1 (s, 1H).
DCM(1L)中のヌクレオシド9(116.9g、312.1mmol)の攪拌溶液にDMAP(30.5g、249.7mmol)が加えられ、これは室温で20分間撹拌させられた。DCM(200mL)中の無水レブリン酸(133.6g、642.3mmol)の溶液がこの混合物に加えられ、24時間撹拌させられた。この混合物のTLCは反応の完了を示した。冷水(500mL)が加えられ、この混合物は20分間撹拌された。層が分離し、有機層は飽和炭酸水素ナトリウム溶液(2×250mL)で洗浄され、無水硫酸ナトリウムで乾燥され、次いで溶媒が減圧下で蒸留されて黄色油状物が得られた。粗収率197.6g(135%)。この物質はこのまま次の段階で使用された。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 0.11 (s, 6H), 0.94 (s, 9H), 1.34 (d, 3H, J = 21 Hz), 2.22 (s, 3H), 2.6−2.89 (m, 4H), 3.72 (m, 1H), 4.01 (d, 1H, J = 12 Hz), 4.23 (d, 1H, J = 9 Hz), 5.33 (dd, 1H, J = 15 Hz), 5.73 (d, 1H, J = 6 Hz), 6.26 (d, 1H, J = 15 Hz), 8.12 (d, 1H, J = 12 Hz), 8.72 (br, s, 1H).
粗10(197.6g、約312.1mmol)はDCM(1L)に溶解され、ここにTEA.3HF(50.3g、312.1mmol)が加えられ、一晩周囲温度で撹拌させられた。この混合物のTLCは反応の約50%完了を示した。別の当量のTEA.3HF(50.3g、312.1mmol)が加えられ、この反応混合物は6時間反応させられた。この時点でのTLCは約10%の未反応出発物質を示した。別の0.25当量のTEA.3HF(12.5g、78.0mmol)が加えられ、この反応混合物は一晩撹拌させられた。反応混合物は乾燥するまで濃縮されて黄色油状物が得られた。すべてのバッチからの粗物質は、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィー(DCM中0−2% MeOH)によって精製され、124.1gの3'−レブリネートを白色泡状固形物として得た(2'−デオキシ−2'−フルオロ−2'−C−メチルウリジンからの3段階にわたって90%精製収率)。
1H NMR: (CDCl3, 400 MHz) δ 1.55 (d, 3H, CH3, J = 20 Hz), 2.36 (s, 3H, CH3), 2.8−3.03 (m, 5H, CH2CH3), 3.91−3.96 (dd, 1H, CH''), 4.2−4.25 (m, 1H, CH'), 4.34 (dd, 1H, CH, J = 8 Hz), 5.25 (dd, 1H, J = 16 Hz), 5.93 (d, 1H, J = 8 Hz), 8.20 (d, 1H, J = 8 Hz), 9.18 (s, 1H).
0℃に冷却された、5mL 無水THF中のヌクレオシド(3a、1.00mmol、358mg)の溶液に、tBuMgCl(THF中1.7M、2当量)が加えられ、これを周囲温度まで暖められ、30分間撹拌された。この混合物に、試薬(約97%キラル純度)(S)−2−[(S)−(4−ニトロ−フェノキシ)−フェノキシ−ホスホリルアミノ]プロピオン酸イソプロピルエステル(8、SP異性体)(408mg、1.00mmol、1.00当量)を1ロットで加え、室温で撹拌させた。16時間後、約30%の出発物質が残っていた。この反応混合物は、飽和NH4Cl溶液10mLでクエンチし、水相は酢酸エチル(3×25mL)で抽出された。合わせた有機層はブラインで洗浄され、無水硫酸ナトリウムで乾燥され、そして乾燥するまでエバポレートされて、淡黄色泡状物(500mg)が得られた。これは、塩化メチレン中の2−5%メタノールを使用するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製され、約97% Pキラル純度の白色泡状物としての生成物(275mg)および未反応の出発物質(162mg)が得られた。消費された出発物質に基づくと、収率は76%であった。
31P NMR (CDCl3, 162 MHz): 3.7 ppm; 1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 1.22 (dd, 6H, J = 6.4 Hz), 1.37 (s, 3H), 1.58 (s, 3H), 2.18 (s, 3H), 2.63−2.9 (m, 4H), 4.0 (d, 1H, J = 8 Hz), 4.2−4.33 (m, 1H), 4.57 (d, 1H, J = 8Hz), 4.96−5.00 (sept, 1H), 5.2 (dd, 1H, J = 9 Hz), 5.42 (d, 1H, J = 8Hz), 6.19 (d, 1H, J = 18Hz), 7.15−7.35 (m, 5H), 7.5 (d, 1H, J = 5.6 Hz), 8.2 (br, s, 1H).
亜硫酸ナトリウムの溶液は、水(25mL)中にNa2S2O3(1.51g)およびNa2S2O5(0.57g)を加えることによって調製された。無水THF(2.5mL)中のレブリネート(11、250mg、0.40mmol)の溶液に、1.0mLの亜硫酸ナトリウム溶液が加えられた。これは、室温で4時間撹拌させられた。この反応混合物は、水(15mL)に注がれ、酢酸エチル(3×25mL)で抽出され、そしてエバポレートされて、保護されていないヌクレオシドから直接産生されたSP−4の物理的およびスペクトル的特性と一致する約97% Pキラル純度を有する白色固体生成物を定量的に与えた。
乾燥THF(1.5mL)中の4−オキソ−ペンタン酸(2R,3R,4R,5R)−5−(2,4−ジオキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ピリミジン−1−イル)−4−フルオロ−2−ヒドロキシメチル−4−メチル−テトラヒドロ−フラン−3−イルエステル(3a、210mg、0.59mmol)の撹拌溶液に、室温で2分間の時間にわたって、tert−ブチルマグネシウムクロリド(1.07mL、1.82mmol)の1.7M溶液が加えられた。最初に白色沈殿が観察され、10分後に反応混合物は暗黄色溶液に変化した。30分後、THF(1.5mL)中の(S)−2−[(S)−(4−ニトロフェノキシ)−フェノキシ−ホスホリルアミノ]−プロピオン酸イソプロピルエステル(8(SP異性体)、382mg、0.94mmol)が、3分間の時間にわたって滴下して加えられた。この混合物は40℃で5時間加熱され、この時点で、TLCおよび1H NMRは2%未満の未反応出発物質を示した。反応は飽和塩化アンモニウム水溶液でクエンチされ、次いで、酢酸エチルと水の間で分配された。合わせた有機層は10%Na2CO3水溶液(3×10mL)で、続いて水で洗浄された。有機層は無水硫酸ナトリウムで乾燥され、そして濃縮され、茶色残渣が得られた(410mg)。粗生成物はテトラヒドロフラン(1.0mL)に溶解され、次いで、1mL水中の亜硫酸ナトリウム(37mg、0.295mmol)およびメタ重亜硫酸ナトリウム(224mg、1.18mmol)の混合物の水溶液が加えられた。この混合物は45℃で20時間加熱され、この段階で約10%のみの転換がTLCによって観察され、従って、さらなる亜硫酸ナトリウム(74mg)およびメタ重亜硫酸ナトリウム(448mg)が加えられ、加熱がさらに52時間継続された。この時点で、約40%の転換がTLCによって観察された。この反応混合物は水と酢酸エチルの間で分配された。合わせた有機層は無水硫酸ナトリウムで乾燥され、濃縮されて茶色残渣が得られた(210mg)。0−5% MeOH/DCMグラジエントを使用する残渣のカラムクロマトグラフィーは、未反応の出発物質(89mg)およびSP−4(57mg、18%収率、回収された出発物質に基づいて24%)を与えた。
ピリジン(50mL)中の3(10.0g、38.43mmol)の溶液に、ジクロロメタン(50mL)が加えられた。この溶液は0℃まで冷却された。この溶液に、4,4'−ジメトキシトリチルクロリド(14.32g、42.27mmol)が加えられ、この溶液は0℃で5時間撹拌された。メタノール(5mL)が加えられて反応がクエンチされた。この溶液は減圧下で乾燥するまで濃縮され、残渣は酢酸エチル(500mL)と水(50mL)の間で分配された。有機溶液はブライン(50mL)で洗浄され、乾燥された(硫酸ナトリウム、4g)。溶媒は減圧下で除去され、残渣はジクロロメタン(100mL)に溶解された。この溶液にイミダゾール(7.83g、115mmol)およびt−ブチルジメチルシリルクロリド(8.68g、57.6mmol)が加えられた。この溶液は大気温度で16時間撹拌された。メタノールが加えられて反応がクエンチされ(5mL)、溶媒は減圧下で除去され、残渣は酢酸エチル(500mL)と水(50mL)の間で分配された。有機溶液は乾燥され(硫酸ナトリウム、4g)、減圧下でエバポレートされた。残渣はカラムクロマトグラフィー(ヘキサン中10−40% EtOAc)によって精製され、5'−O−DMT−3'−O−tBDMS中間体生成物が得られた。これは、次には、ジクロロメタン(200mL)中の1%トリフルオロ酢酸で処理された。この溶液は周囲温度で1時間撹拌された。水(20mL)が加えられ、この溶液は周囲温度でさらに1時間撹拌された。メタノール(5mL)がゆっくりと加えられ、この溶液はさらに1時間、周囲温度で撹拌された。溶液のpHを7に調整するために水酸化アンモニウムが加えられた。有機溶液が分離され、乾燥され(硫酸ナトリウム、4g)、そして乾燥するまで減圧下でエバポレートされた。残渣はシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製され(ジクロロメタン中1−5%メタノール)、白色固形物7.5gとして、3段階に対して50%収率で12が得られた。
1H NMR (DMSO−d6) δ (ppm) 11.48 (br s, 1H, NH), 7.94 (d, 1H, H−6), 6.00 (d, 1H, H−1'), 5.69 (d, 1H, H−5), 4.06 (dd, 1H, 3'−H), 3.85 (m, 2H, H−5'a, H−4'), 3.58 ( br d, 1H, H−5'b), 1.27 (d, 3 H, 2−CH3), 0.89 (s, 9H, C(CH3)3), 0.12 (s, 6H, Si(CH3)2).
乾燥THF(3mL)中の1−[(2R,3R,4R,5R)−4−(tert−ブチルジメチルシラニルオキシ)−3−フルオロ−5−ヒドロキシメチル−3−メチル−テトラヒドロ−フラン−2−イル]−1H−ピリミジン−2,4−ジオン(12、374mg、1mmol)の攪拌溶液に、室温で、2分間の時間にわたって、tert−ブチルマグネシウムクロリド(1.8mL、3.1mmol)の1.7M溶液を加えた。最初に白色沈殿が観察され、10分後に反応混合物は透明な暗黄色溶液に変化した。30分後、THF(2.5mL)中の(S)−2−[(S)−(4−ニトロフェノキシ)−フェノキシ−ホスホリルアミノ]−プロピオン酸イソプロピルエステル(8、SP異性体、653mg、1.6mmol)が、3分間の時間にわたって滴下して加えられた、この混合物は40℃で20時間加熱され、この時点で、TLCおよび1H NMRは2%未満の未反応出発物質を示した。反応混合物は飽和塩化アンモニウム水溶液でクエンチされ、次いで、酢酸エチルと水の間で分配された。有機層は10%Na2CO3水溶液(3×10mL)で、続いて水で洗浄された(20mL)。有機層は無水硫酸ナトリウムで乾燥され、そして濃縮され、3cを含む茶色残渣が得られた(850mg)。粗生成物はテトラヒドロフラン(2mL)に溶解され、室温で0.8mLの80%ギ酸水溶液が加えられた。反応混合物は50℃で96時間加熱された。約70%の転換がTLCによって観察された。この反応混合物は冷飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注がれ、次いで、酢酸エチルと水の間で分配された。合わせた有機層は無水硫酸ナトリウムで乾燥され、濃縮されて茶色残渣が得られた(220mg)。0−5% MeOH/DCMグラジエントを使用する残渣のカラムクロマトグラフィーは、未反応の出発物質(21mg)およびSP−4(77mg、35%収率、回収された出発物質に基づいて39%)を与えた。
0℃のピリジン(20mL)中の3の撹拌溶液に、15分間の時間にわたって、TIPDS−Clを滴下して加えた。この混合物は室温まであたためさせられて、この温度にてこれは16時間撹拌された。ピリジンはエバポレートされ、残渣はトルエン(50mL)とコエバポレートされた。次いで、残渣はヘキサンとともに粉砕され、白色沈殿は、Celiteのパッドを使用してろ過されて除かれた。ろ液は減圧下で濃縮されて、泡状固形物(12.97g)が得られた。粗生成物(13)はテトラヒドロフラン(75mL)に再溶解され、0℃で20分間の時間にわたって、TFAの水溶液(75mL、1:1 TFA/水)が加えられた。この混合物はこの温度で6時間撹拌された。TLCは約5%の出発物質を示した。この反応混合物は、pHが8になるまで飽和NaHCO3水溶液でクエンチされ、次いで、酢酸エチルで抽出された。合わせた有機抽出物は水で洗浄され、乾燥され、そして濃縮されて、白色結晶性固形物が得られた。さらに、ヘキサン(30mL)との固形物の粉砕は白色固形物を与え、これはろ過され、そして高真空下で乾燥されて3d(10.1g、2段階で84%収率)を与えた。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.83 (bs, 1H), 7.94 (bd, J=6.0Hz, 1H), 6.10(bd, J=18.4Hz, 1H), 5.71 (d, J=8.2Hz, 1H), 4.43 (bs, 1H), 4.36 (dd, J=22.6, 9.0Hz, 1H), 4.27 (bs, 1H), 4.10(d, J=13.2Hz, 1H), 4.03 (d, J=9.2Hz, 1H), 3.92 (d, J=13.2Hz, 1H), 1.39 (d, J=22.0Hz, 3H), 1.11−0.92 (m, 28H).
乾燥THF(5mL)中の3d(520mg、1mmol)の撹拌溶液に、室温で15分間の時間にわたって、tert−ブチルマグネシウムクロリド(1.8mL、3.1mmol、3.1当量)の1.7M溶液が加えられた。30分後、THF(1mL)中の(S)−2−[(S)−(4−ニトロ−フェノキシ)−フェノキシホスホリルアミノ]プロピオン酸イソプロピルエステル(8、SP異性体、653mg、1.6mmol)の溶液が、3分間の時間にわたって滴下して加えられた。この混合物は室温で60時間撹拌させられた。粗サンプルの1Hおよび31P NMRは、約1:0.76のジアステレオマーの混合物を示した。この反応混合物は、飽和NH4Cl水溶液(20mL)でクエンチされた。この混合物は、酢酸エチル(150mL)と、順番に、10%Na2CO3水溶液(3×20mL)および水(20mL)との間で分配された。合わせた有機抽出物は、無水硫酸ナトリウムで乾燥され、ろ過され、そして減圧下で濃縮されて、淡黄色残渣(14、878mg)が得られた。
ウリジン(15、100.0g、409.5mmol)は、無水ピリジン(600mL)とともに、乾燥するまでコエバポレートされ、そして無水ピリジン(700mL)中に再懸濁された。この撹拌微細懸濁液に、60分間にわたって、周囲温度で、1,3−ジクロロ−1,1,3,3−テトライソプロピルジシロキサン(135.7g、482.5mmol)が加えられた。17時間、周囲温度での微細懸濁液の撹拌後、反応は、メタノール(20mL)を加えることによってクエンチされ、次いで、減圧下で濃縮された。残渣は酢酸エチル(1.5L)と水(2L)の間で分配された。有機層は、5%塩酸(2×1L)、ブライン(500mL)で洗浄され、固体硫酸ナトリウム(50g)で乾燥され、ろ過され、そして粗生成物、約250gまで減圧下で濃縮された。残渣は、シリカゲル(1.75kg)およびヘキサン中の酢酸エチルの20−65%グラジエントを使用するろ過カラムに供された。均一なTLC(1:1 ヘキサン−酢酸エチル中Rf 0.55)によって判断されるような純粋生成物画分は合わされ、減圧下で濃縮され、乾燥されて(40℃、0.2mm Hg、24時間)、白色泡状固形物として145.5g(76%)の16が得られた。わずかに不純物を含む16のさらなる画分(35g)もまた収集された。
1H NMR (DMSO−d6) δ (ppm) 11.35 (s, 1H, NH), 7.66 (d, 1H, J = 7.6 Hz, H−6), 5.57 (d, 1H, J = 4.8 Hz, 2'−OH), 5.50−5.49 (m, 2H, 1'−H and H−5), 4.14−4.18 (m, 3H, 2', 3', 4'−H), 3.97−3.87 (m, 2H, 5'−Ha and Hb), 1.02−0.95 (m, 28H, CH(CH3)2).
乾燥三つ口丸底フラスコに、無水DCM(600mL)およびDMSO(30.82g、394.5mmol)が加えられた。この溶液は、窒素雰囲気下で、ドライアイス/アセトンバス中で−78℃に冷却された。無水トリフルオロ酢酸(未処理、77.7g、369.8mmol)は、40分間にわたって、シリンジを介して加えられ、濁った混合物を与えた。この混合物に、DCM(600mL)中のウリジン誘導体16の溶液が、−78℃で、75分間にわたって、添加漏斗を介して滴下して加えられた。不均一混合物が−78〜−65℃で2時間撹拌され、次いで、無水トリエチルアミン(92mL)が素早くシリンジを介して加えられ、透明な明黄色溶液が形成した。TLC(ヘキサン中で30% EtOAc)によって示されるように、1時間後、低温にて、反応は完了した。冷却バスが取り外され、反応混合物は、1時間にわたって、周囲温度までゆっくりとあたためられた。反応は、飽和NH4Cl(180mL)の添加によってクエンチされた。水(200mL)が加えられ、有機層が分離された。水層は再度DCM(300mL)で抽出された。合わせた有機層は、水(3×400mL)、ブライン(150mL)で洗浄され、そしてNa2SO4で乾燥された。溶媒の除去は粘性の茶色残渣を与えた。
5%塩酸水溶液で洗浄し、乾燥させた(50℃、0.2mm Hg、24時間)マグネシウム(3.53g、147mmol)は、マグネチックスターラーおよび冷却器を装着した二つ口丸底フラスコに入れた。このフラスコはアルゴンガスが満たされ、次いで無水エーテル(80mL)が加えられた。エーテル中のマグネシウムに、ゆっくりとパージューテリオ−13C メチルヨーダイドが加えられ、これは、発熱反応を生じた。反応混合物が冷却された後、上清は、−50℃で、20分間にわたって、無水THF(1L)中の乾燥化合物17(50℃、0.2mmHg、15時間)(10.0g、20.63mmol)の溶液に移された。温度は−40℃まで上昇させられ、この混合物は−40から−25℃の間で4時間撹拌された。反応の完了の際に、この混合物は、−50℃にてEtOAc(1L)で希釈され、次いで、ブライン(300mL)がゆっくりと加えられた。有機層は分離され、次いで飽和塩化アンモニウム溶液で洗浄され(300mL×2)、硫酸ナトリウムで乾燥された。ろ過および減圧下での濃縮後、残渣はMeOH(250mL)中に溶解された。フッ化アンモニウム(12g)およびTBAF(400mg)が加えられた。得られた混合物は、90℃で7時間撹拌され、次いで、減圧下でシリカゲル(20g)を用いて濃縮された。徹底的な真空乾燥後、得られた残渣は、フラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー(MeOH:CH2Cl2=1:20〜1:10)によって精製され、白色固形物として化合物18(5g、46%)が得られた。
1H NMR (DMSO−d6) δ (ppm) 11.26 (s, 1H, NH), 7.65 (d, 1H, J = 8.4 Hz, H−6), 5.77 (d, 1H, J = 2.4 Hz, H−1'), 5.57 (d, 1H, J = 8.0 Hz, H−5), 5.46 (d, 1H, J = 5.2 Hz, HO−3'), 5.24 (d, 1H, J = 2.4 Hz, HO−2'), 5.14 (t, 1H, J = 5.6 Hz, HO−5'), 3.74−3.56 (m, 4H, H−3', 4', 5', 5'').
無水ピリジン(100mL)中の化合物18(5.00g、19.1mmol)の溶液に、周囲温度で、無水酢酸(3mL)が加えられた。得られた混合物は、周囲温度で15時間撹拌され、EtOAc(250mL)で希釈され、水(50mL×3)で洗浄され、そして硫酸ナトリウムで乾燥された。ろ過および濃縮の後、残渣はフラッシュカラムクロマトグラフィー(CH2Cl2中MeOH 0〜5%)で精製され、灰色固形物として化合物19(4.0g、68%)が得られた。
無水CH2Cl2(60mL)中の化合物19(2.33g、6.73mmol)の溶液に、−78℃で、DAST(1.33mL、10.1mmol)をゆっくりと加えた。得られた混合物は、周囲温度にさらした後、30分間撹拌された。さらなる2回の2.33gスケール反応および1回の1.00gスケール反応は、正確に同じ方法で実施された。4つすべての反応混合物は合わされ、CH2Cl2(300mL)で希釈され、そして氷水(100mL×2)次いで冷NaHCO3水溶液(100mL×2)で洗浄された。乾燥、ろ過、および濃縮の後、残渣はフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製されて(ヘキサン中EtOAc 0%〜50%、化合物は約48%出てくる)、白色固形物として化合物20(2.0g、総計7.99gの化合物19の24%)が得られた。
1H NMR (CDCl3) δ (ppm) 8.27 (s, 1H, NH), 7.55 (d, 1H, J = 8.4 Hz, H−6), 6.17 (d, 1H, J = 18.8 Hz, H−1'), 5.78 (dd, 1H, J = 1.2, 8.4 Hz, H−5), 5.12 (dd, 1H, J = 9.6, 21.6 Hz, H−3'), 4.40−4.31 (m, 3H, H−4', 5', 5''), 2.19 (s, 3H, CH3), 2.15 (s, 3H, CH3).
メタノール(20mL)中の化合物20(2g、5.74mmol)の溶液に、n−ブチルアミン(6mL)が加えられた。得られた混合物は、室温で15時間撹拌され、真空中でシリカゲルを用いて濃縮された。得られた残渣は、フラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー(CH2Cl2中MeOH 0〜10%)によって精製されて、白色固形物として化合物21(1.3g、85%)が得られた。
1H NMR (CD3OD) δ (ppm) 8.08 (d, 1H, J = 8.0 Hz, H−6), 6.13 (d, 1H, J = 18.4 Hz, H−1'), 5.70 (d, 1H, J = 8.0 Hz, H−5), 3.99 (d, 1H, J = 13.6 Hz, H−5'), 3.97−3.91 (m, 2H, H−3', 4'), 3.80 (dd, 1H, J = 2.0, 12.8 Hz, H−5''),ESMS(M+1)理論値265,実測値265.
THF(4mL)中の保護されていないヌクレオシド21(207mg、0.783mmol)およびN−メチルイミダゾール(0.4mL、5mmol)の溶液に、あらかじめ作製されたTHF中のホスホロクロリデート(1.0M、2.35mL、2.35mmol)が、0℃で滴下されて加えられた。この反応は、1時間にわたって周囲温度までゆっくりとあたためられ、次いで、水(1mL)およびEtOAc(5mL)が加えられた。有機溶液は、飽和クエン酸一塩基ナトリウム水溶液(2×2mL)、飽和NaHCO3水溶液(1×2mL)で洗浄され、乾燥され(MgSO4)、そして減圧下で濃縮された。粗物質は、溶離液としてCH2Cl2中の0〜5% iPrOHを使用するシリカカラムクロマトグラフィーによって精製されて、白色固形物として、ホスホルアミデート、22(216mg、52%、P−ジアステレオマーの1:1混合物)が得られた。
1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 11.54 (s, 1H), 7.56 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.40−7.35 (m, 2H), 7.23−7.18 (m, 3 H), 6.14−5.96 (m, 2H), 5.89 (dd, J = 5.6, 25.6 Hz, 1H), 5.55 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 4.85 (dq, J = 1.6, 6.0 Hz, 1H), 4.44−4.32 (m, 1H), 4.25 (m, 1H), 4.06−3.98 (m, 1H), 3.86−3.70 (m, 2H), 1.30−1.08 (m, 9H); 31P NMR (162 MHz, DMSO−d6) δ 4.90, 4.77; LRMS (ESI)
[M+H]+ C21 13CH27D3FN3O9Pについての計算値534.5、実測値534.4.
ホスホルアミデート22(147mg、0.276mmol)は、トリエチルアミン(2mL)および水(0.5mL)中に懸濁され、60℃で30時間加熱された。次いで、揮発性成分は減圧下でエバポレートされた。粗物質は、シリカカラムクロマトグラフィーによって、CH2Cl2中50−70% iPrOH、次いで、iPrOH中0〜20% NH4OHで溶出させることによって精製され、白色固形物として23が得られた(95mg、83%):
1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 8.00 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.98 (d, J = 19.2 Hz, 1H), 5.52 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.02−3.81 (m, 4H), 1.10 (d, J = 6.8 Hz, 3H); 31P NMR (162 MHz, DMSO−d6) δ 8.12; LRMS (ESI)
[M + H]+ C12 13CH17D3FN3O9Pについて理論値416.3、実測値416.4.
RP−4、4、およびSP−4のサンプルは、X線粉末回折(XRPD)、核磁気共鳴(NMR)スペクトル分析、フーリエ変換赤外(FT−IR)スペクトル分析、示差走査熱量測定(DSC)、熱重量分析(TGA)、蒸気収着重力測定(GVS)、熱力学的水溶解度、および高速液体クロマトグラフィー(HPLC)によって分析された。
RP−4、4、およびSP−4のサンプルは、以下のレジメンに従ってX線粉末回折(XRPD)によって分析された。
X線粉末回折パターンは、Cu Kα照射(40kV、40mA)、θ−θゴニオメーター、V20および受容スリットの逸脱、グラファイト二次単色光分光器、およびシンチレーションカウンターを使用して、Siemens D5000回折計で収集された。この機器は、認定されたCorundum標準(NIST 1976)を使用して性能チェックされた。データ収集のために使用されたソフトウェアはDiffrac Plus XRPD Commander v2.3.1であり、データはDiffrac Plus EVA v 11.0.0.2またはv 13.0.0.2を使用して分析および提示された。
周囲条件下で実行されたサンプルは、受け取ったままの粉末を使用して、平板試料として調製された。約35mgのサンプルは、研磨され、ゼロバックグラウンド(510)であるシリコンウェハに切断されたキャビティーに穏やかに充填された。サンプルは、分析の間にそれ自体の平面で回転された。データ収集の詳細は、角範囲:2〜42°2θ;ステップサイズ:0.05°2θ;および収集時間:4s.ステップ−1である。
X線粉末回折パターンは、Cu Kα照射(40kV、40mA)、自動XYZステージ、自動サンプルポジショニングのためのレーザービデオ顕微鏡、およびHiStar2次元面積検出器を使用して、Bruker AXS C2 GADDS回折計上で収集された。X線光学装置は、0.3mmのピンホールコリメータと結合された単一のGoebel多層ミラーからなる。
周囲条件下で実行されたサンプルは、受け取ったままの粉末を研磨なしで使用して、平板試料として調製された。約1−2mgのサンプルは、ガラススライド上で軽く圧縮され、平らな表面を得た。
4はアモルファスであることがXRPDによって見い出された(図1を参照のこと)。実施例3に従って調製されたRP−4の高分解能XRPD分析は、結晶性固体であることもまた確認されたSP−4(実施例4、方法4に従って調製)とは異なる粉末パターンを示す結晶固体を確認した。RP−4およびSP−4についてのXRPDの結果の表は表1に示され、すべてのピークは≦5%(RP−4)および≦3%(SP−4)の強度が除外されている。
表1.RP−4およびSP−4についてのXRPDデータ.
結晶性SP−4は多形を示す。従って、1つの態様は、結晶性SP−4およびその個々の多形型に関する。SP−4は、1−5型と称される、少なくとも5種の多形型で存在する。さらに、アモルファスSP−4もまた調製できる。典型的な結晶化は、適切な体積の結晶化溶媒(アセトニトリル(5体積)、クロロホルム(5体積)、n−ブチルアセテート(7体積)、ジクロロメタン(50体積)、アニソール(7体積)、および1:1 MTBE/ヘプタン(50体積))中に約100mgのSP−4を溶解すること、次いで5℃でのこの溶液のエバポレーションを許容することを提供する。種々の結晶型が得られたが、各型は、ろ過および/または乾燥に際して、1型を与えた。
1型SP−4のピークリストは表2に提示される。
2型SP−4のXRPDパターンは図5に示される。
2型SP−4のピークリストは表3に示される。
3型SP−4のXRPDパターンは図6に示される。
3型SP−4のピークリストは表4に示される。
4型SP−4のXRPDパターンは図7に示される。
4型SP−4のピークリストは表5に示される。
5型SP−4のXRPDパターンは図8に示される。
5型SP−4のピークリストは表6に示される。
アモルファスSP−4のXRPDパターンは図9に示される。
図10は、1型SP−4についてのX線結晶構造を示す。ここでは、この図は、利用される番号付けスキームを示す結晶構造からの1型の分子の概観を示す。非水素原子についての異方性原子置換楕円は50%確率レベルで示される。水素原子は任意に小さな半径で置き換えられる。
表7.1型の単結晶パラメーター
図11は、2型SP−4のX線結晶構造を示す。ここでは、この図は、利用される番号付けスキームを示す結晶構造からの2型の分子の概観を示す。ヘテロ原子は非常に弱いデータのために等方性に解析された。水素原子は示されていない。
表8.2型の単結晶パラメーター
図12はX線結晶構造(ORTEP−異方性)SP−4(2型)を示す。SP−4(2型)の塩化メチレン溶媒和物の結晶構造、C23H31N3PO9FCl2は、単斜晶系空間群P21(系統的不在0k0:k=奇数)を生じ、a=12.8822(14)Å、b=6.1690(7)Å、c=17.733(2)Å、β=92.045(3)、V=1408.4(3)Å3、Z=2、およびdcalc=1.449g/cm3であった。X線強度データは、グラファイト単色Mo−Kα照射(λ=0.71073Å)を利用し、143Kの温度において、Rigaku Mercury CCD面積検出器上で収集された。予備的インデックスは、30秒間の曝露を用いる、一連の12回の0.5°回転画像から実施された。結晶から検出器まで35mmの距離、12°の2θスイング角、0.5°の回転深さ、および30秒間の曝露を用いて、全体で648枚の回転画像が収集された:スキャン番号1はω=10°およびχ=20°におけるφスキャン315°〜525°であった;スキャン番号2はχ=−90°およびφ=315°におけるωスキャン−20°〜5°であった;スキャン番号3はχ=−90°およびφ=135°におけるωスキャン−20°〜4°であった;スキャン番号4はχ=−90°およびφ=225°におけるωスキャン−20°〜5°であった;スキャン番号5はχ=−90°およびφ=45°におけるωスキャン−20°〜20°であった。回転画像はCrystalClear(CrystalClear:Rigaku Corporation,1999)を使用して処理され、平均化されていないF2およびσ(F2)値のリストを生じ、次いで、これは、Dell Pentium (登録商標) IIIコンピュータ上でのさらなる処理および構造解のためのCrystalStructure(CrystalStructure:Crystal Structure Analysis Package、Rigaku Corp.Rigaku/MSC(2002))プログラムパッケージに移された。全体で7707反射が、5.48≦2θ≦50.04°、−14≦h≦15、−7≦k≦6、−19≦l≦21の範囲にわたって測定され、4253の独特な反射を生じた(Rint=0.0180)。強度データは、REQAB(最小および最大透過 0.824、1.000)を使用して、Lorentzおよび偏光について、ならびに吸収について補正された。
表9.化合物SP−4・CH2Cl2.の構造決定の要約
図13は、3型SP−4のX線結晶構造を示す。ここでは、この図は、利用される番号付けスキームを示す結晶構造からの3型の分子の概観を示す。非水素原子についての異方性原子置換楕円は50%確率レベルで示される。水素原子は任意に小さな半径で置き換えられる。
表10.3型の単結晶パラメーター
RP−4のサンプルは、40℃で75%相対湿度の湿度チャンバーに1週間保存され、サンプルはXRPDによって再分析された。RP−4について得られた粉末パターンは、実験の過程の間に実質的な変化を示さず、このことは固体型の変化が観察されなかったことを意味する。これは、40℃で75%相対湿度での保存の際に約16時間以内に潮解した4のサンプルと対比されるべきである。確かに、4の潮解性質の例証は以下によって例証される。4のサンプルは250μmふるいを通され、次いで、サンプルは40℃/75℃RHおよび25℃/53%相対湿度で保存され、規則的な間隔で目視検査が行われた。結果は表4に与えられる。
表11.相対湿度の上昇に対する4の安定性
表12.相対湿度の上昇に対するSP−4の安定性
データは、汎用Attenuated Total Reflectance(ATR)サンプリングアクセサリーを装着したPerkin−Elmer Spectrum Oneにて収集された。Spectrum v5.0.1ソフトウェアを使用して、データは収集され、分析された。
4:〜1680、〜1454、〜1376、〜1205、〜1092、〜1023(図14);
RP−4:〜1742、〜1713、〜1679、〜1460、〜1377、〜1259、〜1157、〜1079(図15);および
SP−4(1型):〜1743、〜1713、〜1688、〜1454、〜1378、〜1208、〜1082(図16)。
DSCデータは、50ポジションオートサンプラーが装着されたTA Instruments Q2000で収集された。熱容量の較正はサファイアを使用して実行され、エネルギーおよび温度の較正は保証されたインジウムを使用して実行された。
SMS DVS内部
収着等温線は、SMS Analysis Suiteソフトウェアによって制御されるSMS DVS内部湿度分析装置を使用して得られた。サンプル温度は、機器制御により25℃に維持された、湿度は、乾燥窒素およびウェット窒素の流れを混合することによって制御され、全体の流速は200mL.分−1であった。相対湿度は、サンプルの近くに配置された、較正したRotronicプローブ(1.0−100%RHのダイナミックレンジ)によって測定された。%RHの関数としてのサンプルの重量変化(質量緩和)は、微量天秤(正確さ±0.005mg)によって定常的にモニターされた。
表13.SMS DVS内部実験のための方法パラメーター
水溶解度は、水中の十分な量の化合物を懸濁させることによって決定されて、親の遊離型の化合物の≧10mg.ml−1までの最大最終濃度を与えた。この懸濁物は、25℃で24時間平衡化され、次いで、pHが測定された。次いで、この懸濁液は、ガラス繊維フィルターを通して、96ウェルプレートにろ過された。次いで、ろ液は、係数101で希釈された。定量は、DMSO中の約0.1mg.ml−1の標準溶液を参照して、HPLCによって行われた。異なる体積の標準、希釈されたサンプル溶液および希釈されていないサンプル溶液が注入された。溶解度は、標準注入中の主要なピークと同じ保持時間において見い出されるピークの積分によって決定されたピーク面積を使用して計算された。
表14.溶解度測定のためのHPLC方法パラメーター
表15.RP−4、4、およびSP−4についての水溶解度結果
種々のHPLC条件が、本明細書に開示される化合物の化学純度を決定するために使用できる。1つのこのような例は、熱力学的水溶解性研究に関連して上記に開示されている。別の例は以下に開示される。
LC:Waters Alliance 2695 Separations Module、Waters 2996 PDA検出器、およびWaters Empower 2 Software(Version 6.00)
カラム:PhenomenexLuna C18(2);4.6×50mm;3μm
流速:1.2mL/分
注入体積:10μL
移動相:溶媒A:5%メタノールおよび10mM 酢酸アンモニウムを伴う95%水;pH〜5.3
溶媒B:10mM 酢酸アンモニウムを伴うメタノール
グラジエント:0%Bに保持 3分間
0−47%B 3−4分間
47%Bに保持 4−10分間
47%−74%B 10−11分間
74%Bに保持 11−13.5分間
0%Bに戻す 13.5−13.6分間
0%Bに保持 13.6−15.5分間
以下のSFC分離は、ジアステレオマーRP−4およびSP−4の混合物の十分な分離を生じた。
表16.RP−4、4、およびSP−4のバッチ特徴付けからの結果の要約
化合物8(SP異性体)、C18H21N2PO7、は、単斜晶系空間群P21(系統的不在0k0:k=奇数)において、a=5.3312(4)Å、b=15.3388(8)Å、c=23.7807(13)Å、β=92.891(3)°、V=1942.2(2)Å3、Z=4、およびdcalc=1.397g/cm3で結晶化する。X線強度データは、Bruker APEXII CCD面積検出器で、グラファイト単色Mo−Kα照射(λ=0.71073Å)を利用して、100(1)Kの温度で収集された。図20Aおよび20Bは、非対称単位をそれぞれ1および2と番号付けした分子を示す。
表17.化合物8(SP異性体)の構造決定の要約
レプリコン含有細胞は、96ウェル白色/不透明プレート中で3,000細胞/ウェル(50μL)、または384ウェル白色/不透明プレート中で1,500細胞/ウェル(25μL)のいずれかで播種された。50μLの化合物を2回、96ウェルプレートに加えるか、または25μLの化合物を2回、384ウェルプレートに加えた。プレートは、4日間、加湿された5%CO2雰囲気下で37℃でインキュベートされた。インキュベーション後、Bright−Glo試薬(96ウェルプレート用には50μL、または384ウェルプレート用には25μL)が、HCV複製についてホタルルシフェラーゼレポーターを測定するために加えられた。阻害パーセントが薬物なし対照に対して計算された。
本発明の好ましい実施形態によれば、例えば、以下が提供される。
(項1)
化学式4によって表される化合物を調製するためのプロセスであって:
ここで、P * はキラルリン原子を表し、前記プロセスは:
a)イソプロピル−アラニン酸、A、ジ−X'−フェニルリン酸、B、2'−デオキシ−2'−フルオロ−2'−C−メチルウリジン、3、および塩基を反応させて、4を含む第1の混合物を得ること、
ここで、Xは酸の共役塩基であり、nは0または1であり、およびX'はハロゲンであり;
b)第1の混合物を保護化合物と反応させて、4を含む第2の混合物を得ること;ならびに
c)任意に、4を得るために、前記第2の混合物を、結晶化、クロマトグラフィー、または抽出に供すること
を包含する、プロセス。
(項2)
Aに関して、Xは塩素であり、nは1である、上記項1に記載されているプロセス。
(項3)
Aが実質的に無水物である、上記項2に記載されているプロセス。
(項4)
塩基がN−メチルイミダゾールである、上記項3に記載されているプロセス。
(項5)
A−対−B−対−3のモル比が約1.6−対−1.3−対−1である、上記項4に記載されているプロセス。
(項6)
保護化合物がt−ブチル−ジメチル−シリル−クロリドである、上記項1に記載さ
れているプロセス。
(項7)
組成物の少なくとも約95重量%である量の4を含む、上記項1〜6のいずれか1項に
記載されているプロセスによって得られる組成物。
(項8)
組成物の少なくとも約97重量%である量の4を含む、上記項7に記載の組成物。
(項9)
組成物の少なくとも約99重量%である量の4を含む、上記項7に記載の組成物。
(項10)
組成物の少なくとも約99.9重量%である量の4を含む、上記項7に記載の組成物。
(項11)
上記項1〜6のいずれか1項に記載のプロセスによって調製される化合物4または上記項7〜10のいずれか1項に記載の組成物の化学的純度を決定するためのプロセスであって、前記プロセスは、
前記化合物または前記化合物を含む組成物をHPLCによって分析することを包含する、
プロセス。
(項12)
上記項1〜6のいずれか1項に記載のプロセスによって調製される化合物4または上記項7〜10のいずれか1項に記載の組成物の結晶性を決定するためのプロセスであって、
前記プロセスは、
前記化合物または前記化合物を含む組成物をXRPD、X線結晶学、または光学顕微鏡法によって分析することを包含する、
プロセス。
(項13)
化学式R P −4
によって表される化合物。
(項14)
化合物が溶媒和物、水和物、または無水物である、上記項13に記載の化合物。
(項15)
化合物が水和物であり、前記水和物が約0.1〜約5モルH 2 Oを含む、上記項14に記載の化合物。
(項16)
化合物がアモルファス性、結晶様、結晶性、またはこれらの組み合わせである、上記項13に記載の化合物。
(項17)
化合物が結晶性である、上記項16に記載の化合物。
(項18)
C型肝炎ウイルス、西ナイルウイルス、黄熱病ウイルス、デングウイルス、ライノウイルス、ポリオウイルス、A型肝炎ウイルス、牛ウイルス性下痢症ウイルス、または日本脳炎ウイルスの治療および/または予防のための組成物であって、薬学的に受容可能な媒体および上記項13〜17のいずれか1項に記載の化合物を含む、組成物。
(項19)
有効量の上記項13〜17のいずれか1項に記載の化合物を投与することを包含する、C型肝炎ウイルス、西ナイルウイルス、黄熱病ウイルス、デングウイルス、ライノウイルス、ポリオウイルス、A型肝炎ウイルス、牛ウイルス性下痢症ウイルス、または日本脳炎ウイルスに感染した宿主を治療するための方法。
(項20)
少なくとも1種の抗ウイルス剤と組み合わせて、有効量の上記項13〜17のいずれか1項に記載の化合物を投与することを包含する、C型肝炎ウイルス、西ナイルウイルス、黄熱病ウイルス、デングウイルス、ライノウイルス、ポリオウイルス、A型肝炎ウイルス、牛ウイルス性下痢症ウイルス、または日本脳炎ウイルスに感染した宿主を治療するための方法。
(項21)
C型肝炎ウイルス、西ナイルウイルス、黄熱病ウイルス、デングウイルス、ライノウイルス、ポリオウイルス、A型肝炎ウイルス、牛ウイルス性下痢症ウイルス、または日本脳炎ウイルスによる感染から生じる任意の状態の治療のための医薬の製造における、化学式Iによって表される上記項13〜17のいずれか1項に記載の化合物の使用。
(項22)
上記項13に記載の化合物を調製するためのプロセスであって、前記プロセスは、 a)イソプロピル−アラニン酸、A、ジ−X'−フェニルリン酸、B、2'−デオキシ−2'−フルオロ−2'−C−メチルウリジン、3、および塩基を反応させて、R P −4を含む第1の混合物を得ること、
ここで、Xは酸の共役塩基であり、nは0または1であり、およびX'はハロゲンであり;
b)第1の混合物を保護化合物と反応させて、R P −4を含む第2の混合物を得ること;ならびに
c)任意に、精製されたR P −4を得るために、前記第2の混合物を、結晶化、クロマトグラフィー、または抽出に供すること
を包含する、プロセス。
(項23)
Aに関して、Xは塩化物であり、nは1である、上記項22に記載されているプロセス。
(項24)
Aが実質的に無水物である、上記項23に記載されているプロセス。
(項25)
塩基がN−メチルイミダゾールである、上記項24に記載されているプロセス。
(項26)
A−対−B−対−3のモル比が約1.6−対−1.3−対−1である、上記項25に記載されているプロセス。
(項27)
保護化合物がt−ブチル−ジメチル−シリル−クロリドである、上記項22に記載されているプロセス。
(項28)
上記項17に記載されている化合物を調製するためのプロセスであって、前記プロセスは、
a)イソプロピル−アラニン酸、A、ジ−X'−フェニルリン酸、B、2'−デオキシ−2'−フルオロ−2'−C−メチルウリジン、3、および塩基を反応させて、R P −4を含む第1の混合物を得ること、
ここで、Xは酸の共役塩基であり、nは0または1であり、およびX'はハロゲンであり;
b)第1の混合物を保護化合物と反応させて、第2の混合物を得ること;
c)任意に、第3の混合物を得るために、前記第2の混合物を、結晶化、クロマトグラフィー、または抽出に供すること;
d)前記第2の混合物または前記第3の混合物を溶媒中に溶解または懸濁すること;
e)任意に、続いて、結晶性R P −4の播種を行うこと;ならびに
f)十分な抗溶媒を加えて、結晶性R P −4を得ること
を包含する、プロセス。
(項29)
組成物の少なくとも約95重量%である量のR P −4を含む、上記項22〜28のいずれか1項に記載されているプロセスによって得られる組成物。
(項30)
組成物の少なくとも約97重量%である量のR P −4を含む、上記項29に記載の組成物。
(項31)
組成物の少なくとも約99重量%である量のR P −4を含む、上記項29に記載の組成物。
(項32)
組成物の少なくとも約99.9重量%である量のR P −4を含む、上記項29に記載の組成物。
(項33)
上記項13〜17のいずれか1項に記載の化合物または上記項18および29〜32のいずれか1項に記載される組成物の化学的純度を決定するためのプロセスであって、
前記プロセスは、
前記化合物または前記化合物を含む組成物をHPLCによって分析することを包含する、
プロセス。
(項34)
上記項13〜17のいずれか1項に記載の化合物または上記項18および29〜32のいずれか1項に記載される組成物の結晶性を決定するためのプロセスであって、前記プロセスは、
前記化合物または前記化合物を含む組成物をXRPD、X線結晶学、または光学顕微鏡法によって分析することを包含する、
プロセス。
(項35)
化学式S P −4
によって表される化合物。
(項36)
化合物が溶媒和物、水和物、または無水物である、上記項35に記載の化合物。
(項37)
化合物が水和物であり、前記水和物が約0.1〜約5モルH 2 Oを含む、上記項36に記載の化合物。
(項38)
化合物がアモルファス性、結晶様、結晶性、またはこれらの組み合わせである、上記項35に記載の化合物。
(項39)
化合物が結晶性である、上記項38に記載の化合物。
(項40)
C型肝炎ウイルス、西ナイルウイルス、黄熱病ウイルス、デングウイルス、ライノウイルス、ポリオウイルス、A型肝炎ウイルス、牛ウイルス性下痢症ウイルス、または日本脳炎ウイルスの治療および/または予防のための組成物であって、薬学的に受容可能な媒体および上記項35〜39のいずれか1項に記載の化合物を含む、組成物。
(項41)
有効量の上記項35〜39のいずれか1項に記載の化合物を投与することを包含する、C型肝炎ウイルス、西ナイルウイルス、黄熱病ウイルス、デングウイルス、ライノウイルス、ポリオウイルス、A型肝炎ウイルス、牛ウイルス性下痢症ウイルス、または日本脳炎ウイルスに感染した宿主を治療するための方法。
(項42)
少なくとも1種の抗ウイルス剤と組み合わせて、有効量の上記項35〜39のいずれか1項に記載の化合物を投与することを包含する、C型肝炎ウイルス、西ナイルウイルス、黄熱病ウイルス、デングウイルス、ライノウイルス、ポリオウイルス、A型肝炎ウイルス、牛ウイルス性下痢症ウイルス、または日本脳炎ウイルスに感染した宿主を治療するための方法。
(項43)
C型肝炎ウイルス、西ナイルウイルス、黄熱病ウイルス、デングウイルス、ライノウイルス、ポリオウイルス、A型肝炎ウイルス、牛ウイルス性下痢症ウイルス、または日本脳炎ウイルスによる感染から生じる任意の状態の治療のための医薬の製造における、化学式Iによって表される上記項35〜39のいずれか1項に記載の化合物の使用。
(項44)
上記項35に記載の化合物を調製するためのプロセスであって、前記プロセスは、
a)イソプロピル−アラニン酸、A、ジ−X'−フェニルリン酸、B、2'−デオキシ−2'−フルオロ−2'−C−メチルウリジン、3、および塩基を反応させて、S P −4を含む第1の混合物を得ること、
ここで、Xは酸の共役塩基であり、nは0または1であり、およびX'はハロゲンであり;
b)第1の混合物を保護化合物と反応させて、S P −4を含む第2の混合物を得ること;ならびに
c)任意に、精製されたS P −4を得るために、前記第2の混合物を、結晶化、クロマトグラフィー、または抽出に供すること
を包含する、プロセス。
(項45)
Aに関して、Xは塩化物であり、nは1である、上記項44に記載されているプロセス。
(項46)
Aが実質的に無水物である、上記項45に記載されているプロセス。
(項47)
塩基がN−メチルイミダゾールである、上記項46に記載されているプロセス。
(項48)
A−対−B−対−3のモル比が約1.6−対−1.3−対−1である、上記項47に記載されているプロセス。
(項49)
保護化合物がt−ブチル−ジメチル−シリル−クロリドである、上記項44に記載されているプロセス。
(項50)
上記項39に記載されている化合物を調製するためのプロセスであって、前記プロセスは、
a)イソプロピル−アラニン酸、A、ジ−X'−フェニルリン酸、B、2'−デオキシ−2'−フルオロ−2'−C−メチルウリジン、3、および塩基を反応させて、S P −4を含む第1の混合物を得ること、
ここで、Xは酸の共役塩基であり、nは0または1であり、およびX'はハロゲンであり;
b)第1の混合物を保護化合物と反応させて、第2の混合物を得ること;
c)任意に、精製されたS P −4を得るために、前記第2の混合物を、結晶化、クロマトグラフィー、または抽出に供すること;
d)前記第2の混合物または精製されたS P −4を溶媒中に溶解または懸濁すること、
続いて、ほぼ室温で結晶性S P −4を播種すること;
f)その大部分がS P −4を含む第1の固形物を収集すること;
g)前記第1の固形物を還流温度の溶媒中に溶解または懸濁すること;ならびに
h)冷却するかまたは抗溶媒を加えて、第2の固形物を得ること
を包含する、プロセス。
(項51)
上記項39に記載されている化合物を調製するためのプロセスであって、前記プロセスは、
a)イソプロピル−アラニン酸、A、ジ−X'−フェニルリン酸、B、2'−デオキシ−2'−フルオロ−2'−C−メチルウリジン、3、および塩基を反応させて、S P −4を含む第1の混合物を得ること、
ここで、Xは酸の共役塩基であり、nは0または1であり、およびX'はハロゲンであり;
b)前記第1の混合物を保護化合物と反応させて、第2の混合物を得ること;
c)任意に、精製されたS P −4を得るために、前記第2の混合物を、結晶化、クロマトグラフィー、または抽出に供すること;
d)前記第2の混合物または前記精製されたS P −4を第1の溶媒中に溶解または懸濁すること、続いて、第1の組成物を得るために抗溶媒を加えることであって、ここで、残りの溶媒/抗溶媒はデカンテーションによって除去されて残渣を得;
e)前記第1の溶媒および抗溶媒を含有する溶液で前記残渣を処理して、第2の組成物を得、それによって、圧力を減少させる際に第1の固形物を与え;
f)第2の溶媒を使用して、前記第1の固形物を溶解または懸濁して、第3の組成物を得ること;
g)S P −4の種結晶を前記第3の組成物に加えること;
h)第2の固形物を収集すること;
i)任意に、第3の溶媒の還流温度まで加熱した、第3の溶媒中に前記第2の固形物を溶解または懸濁して、第4の組成物を得ること、ならびに、必要に応じて、
j)S P −4を含む第3の固形物を得るために前記第4の組成物を冷却し、S P −4が濾過によって収集されること
を包含する、プロセス。
(項52)
上記項39に記載されている化合物を調製するためのプロセスであって、前記プロセスは、
a)イソプロピル−アラニン酸、A、ジ−X'−フェニルリン酸、B、2'−デオキシ−2'−フルオロ−2'−C−メチルウリジン、3、および塩基を反応させて、S P −4を含む第1の混合物を得ること、
ここで、Xは酸の共役塩基であり、nは0または1であり、およびX'はハロゲンであり;
b)前記第1の混合物を保護化合物と反応させて、第2の混合物を得ること;
c)任意に、第3の混合物を得るために、前記第2の混合物を、結晶化、クロマトグラフィー、または抽出に供すること;
d)前記第2の混合物または前記第3の混合物に、シリカゲルを加え、続いて溶媒のエバポレーションを行って、乾燥スラリーを与えること;
e)前記第1の溶媒/抗溶媒の組み合わせ中で前記乾燥スラリーを撹拌して、第1のウェットスラリーを得ること;
f)第1のウェットスラリーから、第1の溶媒/抗溶媒の組み合わせをデカンテーションして、第2のウェットスラリーおよび第1の組成物を得ること;
g)前記第2のウェットスラリーに、第2の溶媒/抗溶媒の組み合わせを加え、続いて撹拌すること;
h)前記第2のウェットスラリーから、前記第2の溶媒/抗溶媒の組み合わせをデカンテーションして、第3のウェットスラリーおよび第2の組成物を得ること;
i)任意に、前記第3のウェットスラリーまたはさらなるウェットスラリー上で工程g)〜h)を反復すること;
j)前記第2の組成物、および任意に、任意の工程i)から得られたさらなる任意の組成物から溶媒をエバポレートして、第1の固形物を得ること;
k)第3の溶媒および任意に第4の溶媒を含む溶液中に前記第1の固形物を溶解または懸濁して、第3の組成物を得ること;
l)任意に、S P −4の種結晶を前記第3の組成物に加えること;
m)前記第3の組成物から、S P −4を含む第2の固形物を得ること;ならびに
n)任意に、第3の溶媒を使用して、前記第2の固形物を再結晶化して、S P −4を含む第3の固形物を得ること
を包含する、プロセス。
(項53)
組成物の少なくとも約95重量%である量のS P −4を含む、上記項44〜52のいずれか1項に記載されるプロセスによって得られる組成物。
(項54)
組成物の少なくとも約97重量%である量のS P −4を含む、上記項53に記載の組成物。
(項55)
組成物の少なくとも約99重量%である量のS P −4を含む、上記項53に記載の組成物。
(項56)
組成物の少なくとも約99.9%である量のS P −4を含む、上記項53に記載の組成物。
(項57)
上記項35〜39のいずれか1項に記載の化合物または上記項40および53〜56のいずれか1項に記載の組成物の化学的純度を決定するためのプロセスであって:
前記化合物または前記化合物を含む組成物をHPLCによって分析することを包含する、
プロセス。
(項58)
上記項35〜39のいずれか1項に記載の化合物または上記項40および53〜56のいずれか1項に記載の組成物の結晶性を決定するためのプロセスであって:
XRPD、X線結晶学、または光学顕微鏡法によって、前記化合物または前記化合物を含む組成物を分析することを包含する、
プロセス。
(項59)
上記項13に記載の化合物を調製するためのプロセスであって、前記プロセスは、
a)イソプロピル−アラニル−ホスホルアミデート、C'を、2'−デオキシ−2'−フルオロ−2'−C−メチルウリジン、3、および塩基試薬と反応させて、保護されたかまたは保護されていないR P −4を得ることを包含し、
ここで、Zは保護基または水素であり、LG'は脱離基である、
プロセス。
(項60)
任意に、精製されたR P −4を得るために、保護されたR P −4を脱保護すること、およびR P −4を、クロマトグラフィー、抽出、または結晶化に供することをさらに包含する、上記項59に記載のプロセス。
(項61)
上記項59に記載のプロセスであって、前記プロセスは、
1)LGがLG'とは無関係に脱離基である、(LG')P(O)(LG) 2 を以下と反応させること
(i)(LG')P(O)(LG)(Ala− i Pr)を得、続いて、(LG')P(O)(LG)(Ala− i Pr)をフェノールおよび第2の塩基と反応させてCおよびC'を含む混合物を得るためのイソプロピル−アラニン酸および第1の塩基、
(ii)(LG')P(O)(LG)(OPh)を得、続いて、(LG')P(O)(LG)(OPh)をイソプロピル−アラニン酸および第2の塩基と反応させてCおよびC'を含む混合物を得るためのフェノールおよび第1の塩基、もしくは
(iii)CおよびC'を含む混合物を得るためのイソプロピル−アラニン酸、フェノール、および少なくとも1種の塩基の組み合わせ、または
2)LG'がLGとは無関係に脱離基である(PhO)P(O)(LG) 2 を以下と反応させること
(i)(PhO)P(O)(LG)(Ala− i Pr)を得、続いて、(PhO)P(O)(LG)(Ala− i Pr)を脱離基前駆体および第2の塩基と反応させてCおよびC'を含む混合物を得るためのイソプロピル−アラニン酸および第1の塩基
ならびに
前記混合物を、抽出、クロマトグラフィー、または結晶化に供して、C'を得ること
をさらに包含する、プロセス。
(項62)
上記項35に記載の化合物を調製するためのプロセスであって、前記プロセスは、
a)イソプロピル−アラニル−ホスホルアミデート、Cを、2'−デオキシ−2'−フルオロ−2'−C−メチルウリジン、3、および塩基試薬と反応させて、保護されたかまたは保護されていないS P −4を得ることを包含し、
ここで、Zは保護基または水素であり、LG'は脱離基である
プロセス。
(項63)
任意に、精製されたS P −4を得るために、保護されたR P −4を脱保護すること、および得られたS P −4を、クロマトグラフィー、抽出、または結晶化に供することをさらに包含する、上記項62に記載のプロセス。
(項64)
上記項62に記載のプロセスであって、前記プロセスは、
1)LGがLG'とは無関係に脱離基である、(LG')P(O)(LG) 2 を以下と反応させること
(i)(LG')P(O)(LG)(Ala− i Pr)を得、続いて、(LG')P(O)(LG)(Ala− i Pr)をフェノールおよび第2の塩基と反応させてCおよびC'を含む混合物を得るためのイソプロピル−アラニン酸および第1の塩基、
(ii)(LG')P(O)(LG)(OPh)を得、続いて、(LG')P(O)(LG)(OPh)をイソプロピル−アラニン酸および第2の塩基と反応させてCおよびC'を含む混合物を得るためのフェノールおよび第1の塩基、もしくは
(iii)CおよびC'を含む混合物を得るためのイソプロピル−アラニン酸、フェノール、および少なくとも1種の塩基の組み合わせ;または
2)LG'がLGとは無関係に脱離基である(PhO)P(O)(LG) 2 を以下と反応させること
(i)(PhO)P(O)(LG)(Ala− i Pr)を得、続いて、(PhO)P(O)(LG)(Ala− i Pr)を脱離基前駆体および第2の塩基と反応させてCおよびC'を含む混合物を得るためのイソプロピル−アラニン酸および第1の塩基
ならびに
前記混合物を、抽出、クロマトグラフィー、または結晶化に供して、Cを得ること
をさらに包含する、プロセス。
(項65)
上記項35に記載の化合物を調製するためのプロセスであって、前記プロセスは、
a)イソプロピル−アラニル−ホスホルアミデートを、3'−O−保護されているかまたは保護されていない3および塩基試薬と反応させて、保護されているかまたは保護されていないS P −4を含む組成物を得ること
ここで、イソプロピル−アラニル−ホスホルアミデートは、以下の構造によって表されるジアステレオマーの混合物から構成される:
を包含し、
ここで、C:C'の比率は約1:1である、
プロセス。
(項66)
塩基試薬がt−ブチルマグネシウムクロリドであり、C:C'の比率が約1:1以上である、上記項65に記載のプロセス。
(項67)
塩基試薬がt−ブチルマグネシウムクロリドであり、C:C'の比率が約1:1よりも大きい、上記項65に記載のプロセス。
(項68)
塩基試薬がt−ブチルマグネシウムクロリドであり、C:C'の比率が少なくとも約1.5:1、約2.3:1、約4:1、約5.7:1、約9:1、約19:1、約32.3:1、約49:1、または約99:1である、上記項65に記載のプロセス。
(項69)
LG'がp−ニトロフェノキシドであり、塩基試薬がt−ブチルマグネシウムクロリドであり、およびC:C'の比率が少なくとも約1.5:1、約2.3:1、約4:1、約5.7:1、約9:1、約19:1、約32.3:1、約49:1、または約99:1である、上記項65に記載のプロセス。
(項70)
3a、3b、3c、および3d
の中から選択される化合物。
(項71)
以下の構造
によって表され、ここで、LG'が脱離基である化合物。
(項72)
LG'がトシレート、カンファースルホン酸、アリールオキシド、または少なくとも1つの電子求引基で置換されたアリールオキシドである、上記項71に記載の化合物。
(項73)
LG'がp−ニトロフェノキシド、p−クロロフェノキシド、o−クロロフェノキシド、2,4−ジニトロフェノキシド、またはペンタフルオロフェノキシドである、上記項71に記載の化合物。
(項74)
LG'がp−ニトロフェノキシドである、上記項71に記載の化合物。
(項75)
結晶型である上記項74に記載の化合物。
(項76)
上記項71に記載のCまたはC'を調製するためのプロセスであって、前記プロセスは、
1)(LG')P(O)(LG) 2 を以下と反応させること
(i)(LG')P(O)(LG)(Ala− i Pr)を得、続いて、(LG')P(O)(LG)(Ala− i Pr)をフェノールおよび第2の塩基と反応させてCおよびC'を含む混合物を得るためのイソプロピル−アラニン酸および第1の塩基、
(ii)(LG')P(O)(LG)(OPh)を得、続いて、(LG')P(O)(LG)(OPh)をイソプロピル−アラニン酸および第2の塩基と反応させてCおよびC'を含む混合物を得るためのフェノールおよび第1の塩基、または
(iii)CおよびC'を含む混合物を得るためのイソプロピル−アラニン酸、フェノール、および少なくとも1種の塩基の組み合わせ;あるいは
2)LG'がLGとは無関係に脱離基である(PhO)P(O)(LG) 2 を以下と反応させること
(i)(PhO)P(O)(LG)(Ala− i Pr)を得、続いて、(PhO)P(O)(LG)(Ala− i Pr)を脱離基前駆体もしくは第2の塩基と反応させてCおよびC'を含む混合物を得るためのイソプロピル−アラニン酸および第1の塩基
ならびに
前記混合物を、抽出、クロマトグラフィー、または結晶化に供して、CまたはC'を得ること
を包含する、プロセス。
(項77)
混合物を結晶化に供することを包含する上記項76に記載のプロセスであって、前記プロセスはさらに、
3)溶媒中で混合物を溶解または懸濁すること、および
4)CまたはC'の種結晶を加えること
を包含する、プロセス。
(項78)
化合物がアイソトープ標識されている、上記項13または上記項35に記載の化合物。
Claims (3)
- 式SP−4:
の化合物を調製するためのプロセスであって、
i)化合物C:
[上式中、LG’はp−ニトロフェノキシド、p−クロロフェノキシド、o−クロロフェノキシド、2,4−ジニトロフェノキシド、又はペンタフルオロフェノキシドである]を、塩基試薬及び化合物3:
[上式中、Zは水素である]と反応させ、SP−4を得ること;又は
ii)化合物Cを塩基試薬及びZが保護基である化合物3と反応させ、脱保護しSP−4を得ることを含むプロセス。 - LG'がp−ニトロフェノキシドである、請求項1に記載のプロセス。
- LG'がペンタフルオロフェノキシドである、請求項1に記載のプロセス。
Applications Claiming Priority (4)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US17992309P | 2009-05-20 | 2009-05-20 | |
US61/179,923 | 2009-05-20 | ||
US31951310P | 2010-03-31 | 2010-03-31 | |
US61/319,513 | 2010-03-31 |
Related Parent Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2014197788A Division JP5909535B2 (ja) | 2009-05-20 | 2014-09-29 | N−[(2’r)−2’−デオキシ−2’−フルオロ−2’−メチル−p−フェニル−5’−ウリジリル]−l−アラニン1−メチルエチルエステルおよびその製造のためのプロセス |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2016053045A JP2016053045A (ja) | 2016-04-14 |
JP6355605B2 true JP6355605B2 (ja) | 2018-07-11 |
Family
ID=42310683
Family Applications (3)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2012512043A Active JP5885659B2 (ja) | 2009-05-20 | 2010-05-20 | N−[(2’r)−2’−デオキシ−2’−フルオロ−2’−メチル−p−フェニル−5’−ウリジリル]−l−アラニン1−メチルエチルエステルおよびその製造のためのプロセス |
JP2014197788A Active JP5909535B2 (ja) | 2009-05-20 | 2014-09-29 | N−[(2’r)−2’−デオキシ−2’−フルオロ−2’−メチル−p−フェニル−5’−ウリジリル]−l−アラニン1−メチルエチルエステルおよびその製造のためのプロセス |
JP2015203614A Active JP6355605B2 (ja) | 2009-05-20 | 2015-10-15 | N−[(2’r)−2’−デオキシ−2’−フルオロ−2’−メチル−p−フェニル−5’−ウリジリル]−l−アラニン1−メチルエチルエステルおよびその製造のためのプロセス |
Family Applications Before (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2012512043A Active JP5885659B2 (ja) | 2009-05-20 | 2010-05-20 | N−[(2’r)−2’−デオキシ−2’−フルオロ−2’−メチル−p−フェニル−5’−ウリジリル]−l−アラニン1−メチルエチルエステルおよびその製造のためのプロセス |
JP2014197788A Active JP5909535B2 (ja) | 2009-05-20 | 2014-09-29 | N−[(2’r)−2’−デオキシ−2’−フルオロ−2’−メチル−p−フェニル−5’−ウリジリル]−l−アラニン1−メチルエチルエステルおよびその製造のためのプロセス |
Country Status (32)
Country | Link |
---|---|
US (6) | US8642756B2 (ja) |
EP (5) | EP2913337B1 (ja) |
JP (3) | JP5885659B2 (ja) |
KR (3) | KR101603817B1 (ja) |
CN (4) | CN102459299B (ja) |
AR (1) | AR082937A1 (ja) |
AU (1) | AU2010249481B2 (ja) |
BR (1) | BRPI1012781A8 (ja) |
CA (5) | CA2819700C (ja) |
CL (1) | CL2010000520A1 (ja) |
CO (1) | CO6470789A2 (ja) |
CY (1) | CY1118045T1 (ja) |
DK (1) | DK2432792T3 (ja) |
EA (3) | EA026731B1 (ja) |
ES (3) | ES2586821T3 (ja) |
HK (6) | HK1169414A1 (ja) |
HR (1) | HRP20160958T1 (ja) |
HU (1) | HUE031637T2 (ja) |
IL (3) | IL216492A (ja) |
LT (1) | LT2432792T (ja) |
MX (1) | MX2011012417A (ja) |
MY (1) | MY176918A (ja) |
NZ (3) | NZ709926A (ja) |
PH (2) | PH12014502684B1 (ja) |
PL (1) | PL2432792T3 (ja) |
PT (2) | PT2913337T (ja) |
SG (4) | SG176197A1 (ja) |
SI (1) | SI2432792T1 (ja) |
SM (1) | SMT201600316B (ja) |
TW (3) | TWI576352B (ja) |
WO (1) | WO2010135569A1 (ja) |
ZA (1) | ZA201108749B (ja) |
Families Citing this family (187)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
MY164523A (en) | 2000-05-23 | 2017-12-29 | Univ Degli Studi Cagliari | Methods and compositions for treating hepatitis c virus |
EP1576138B1 (en) | 2002-11-15 | 2017-02-01 | Idenix Pharmaceuticals LLC. | 2'-methyl nucleosides in combination with interferon and flaviviridae mutation |
ES2726998T3 (es) | 2003-05-30 | 2019-10-11 | Gilead Pharmasset Llc | Análogos de nucleósidos fluorados modificados |
US7964580B2 (en) | 2007-03-30 | 2011-06-21 | Pharmasset, Inc. | Nucleoside phosphoramidate prodrugs |
US8008264B2 (en) | 2008-04-23 | 2011-08-30 | Gilead Sciences, Inc. | 1′-substituted carba-nucleoside analogs for antiviral treatment |
US8173621B2 (en) | 2008-06-11 | 2012-05-08 | Gilead Pharmasset Llc | Nucleoside cyclicphosphates |
CA2748034A1 (en) | 2008-12-23 | 2010-07-01 | Pharmasset, Inc. | Purified 2'-deoxy'2'-fluoro-2'-c-methyl-nucleoside-phosphoramidate prodrugs for the treatment of viral infections |
PA8855601A1 (es) | 2008-12-23 | 2010-07-27 | Forformidatos de nucleósidos | |
CN102325783A (zh) | 2008-12-23 | 2012-01-18 | 法莫赛特股份有限公司 | 嘌呤核苷的合成 |
US8618076B2 (en) | 2009-05-20 | 2013-12-31 | Gilead Pharmasset Llc | Nucleoside phosphoramidates |
TWI576352B (zh) | 2009-05-20 | 2017-04-01 | 基利法瑪席特有限責任公司 | 核苷磷醯胺 |
US7973013B2 (en) * | 2009-09-21 | 2011-07-05 | Gilead Sciences, Inc. | 2'-fluoro substituted carba-nucleoside analogs for antiviral treatment |
US8455451B2 (en) | 2009-09-21 | 2013-06-04 | Gilead Sciences, Inc. | 2'-fluoro substituted carba-nucleoside analogs for antiviral treatment |
ME01528B (me) | 2009-09-21 | 2014-04-20 | Gilead Sciences Inc | POSTUPCI l INTERMEDIJERI ZA PROIZVODNJU 1'-CIJANOKARBANUKLEOZIDIH ANALOGA |
TW201136945A (en) * | 2010-03-31 | 2011-11-01 | Pharmasset Inc | Purine nucleoside phosphoramidate |
US8563530B2 (en) | 2010-03-31 | 2013-10-22 | Gilead Pharmassel LLC | Purine nucleoside phosphoramidate |
SG184323A1 (en) * | 2010-03-31 | 2012-11-29 | Gilead Pharmasett Llc | Stereoselective synthesis of phosphorus containing actives |
JP5937073B2 (ja) * | 2010-07-19 | 2016-06-22 | ギリード・サイエンシズ・インコーポレーテッド | ジアステレオマーとして純粋なホスホルアミデートプロドラッグの調製方法 |
MX2013000744A (es) | 2010-07-22 | 2013-03-07 | Gilead Sciences Inc | Metodos y compuestos para tratar infecciones virales por paramyxoviridae. |
WO2012048013A2 (en) * | 2010-10-06 | 2012-04-12 | Inhibitex, Inc. | Phosphorodiamidate derivatives of guanosine nucleoside compounds for treatment of viral injections |
CA2818853A1 (en) | 2010-11-30 | 2012-06-07 | Gilead Pharmasset Llc | 2'-spirocyclo-nucleosides for use in therapy of hcv or dengue virus |
JP5978232B2 (ja) | 2011-03-01 | 2016-08-24 | ニューカナー、バイオメッド、リミテッドNucana Biomed Limited | がん治療での使用のための5−フルオロ−2’−デオキシウリジンのホスホラミダート誘導体 |
EP2697242B1 (en) | 2011-04-13 | 2018-10-03 | Merck Sharp & Dohme Corp. | 2'-azido substituted nucleoside derivatives and methods of use thereof for the treatment of viral diseases |
CA2832449A1 (en) | 2011-04-13 | 2012-10-18 | Vinay GIRIJAVALLABHAN | 2'-cyano substituted nucleoside derivatives and methods of use thereof for the treatment of viral diseases |
WO2012142085A1 (en) | 2011-04-13 | 2012-10-18 | Merck Sharp & Dohme Corp. | 2'-substituted nucleoside derivatives and methods of use thereof for the treatment of viral diseases |
WO2013009735A1 (en) * | 2011-07-13 | 2013-01-17 | Merck Sharp & Dohme Corp. | 5'-substituted nucleoside derivatives and methods of use thereof for the treatment of viral diseases |
EP2731433A4 (en) * | 2011-07-13 | 2014-12-31 | Merck Sharp & Dohme | 5'-SUBSTITUTED NUCLEOSIDE ANALOGUES AND METHODS OF USE FOR THE TREATMENT OF VIRAL DISEASES |
AR088441A1 (es) | 2011-09-12 | 2014-06-11 | Idenix Pharmaceuticals Inc | Compuestos de carboniloximetilfosforamidato sustituido y composiciones farmaceuticas para el tratamiento de infecciones virales |
MX354958B (es) | 2011-09-16 | 2018-03-27 | Gilead Pharmasset Llc | Metodos para el tratamiento de vhc. |
AR089650A1 (es) | 2011-10-14 | 2014-09-10 | Idenix Pharmaceuticals Inc | Fosfatos 3,5-ciclicos sustituidos de compuestos de nucleotido de purina y composiciones farmaceuticas para el tratamiento de infecciones virales |
DE202012012956U1 (de) * | 2011-10-21 | 2014-10-16 | Abbvie Inc. | Kombination aus mindestens zwei direkt wirkenden antiviralen Wirkstoffen für die Verwendung zur Behandlung von HCV, umfassend Ribavirin aber nicht Interferon |
US8492386B2 (en) | 2011-10-21 | 2013-07-23 | Abbvie Inc. | Methods for treating HCV |
US8466159B2 (en) | 2011-10-21 | 2013-06-18 | Abbvie Inc. | Methods for treating HCV |
UY34401A (es) * | 2011-10-21 | 2013-05-31 | Abbvie Inc | Métodos para el tratamiento de hcv |
BR112014010295A2 (pt) | 2011-10-31 | 2017-04-18 | Gilead Pharmassett Llc | métodos e composições para o tratamento de vírus de hepatite c |
ME02196B (me) | 2011-11-16 | 2016-02-20 | Gilead Pharmasset Llc | Kondenzovani imidazolilimidazoli kao antiviralna jedinjenja |
PE20141296A1 (es) | 2011-11-29 | 2014-10-08 | Gilead Pharmasset Llc | Composiciones y metodos para tratar el virus de la hepatitis c |
US8889159B2 (en) | 2011-11-29 | 2014-11-18 | Gilead Pharmasset Llc | Compositions and methods for treating hepatitis C virus |
WO2013082476A1 (en) | 2011-11-30 | 2013-06-06 | Emory University | Antiviral jak inhibitors useful in treating or preventing retroviral and other viral infections |
US20130309196A1 (en) | 2012-05-16 | 2013-11-21 | Gilead Sciences, Inc. | Antiviral compounds |
WO2013177188A1 (en) | 2012-05-22 | 2013-11-28 | Idenix Pharmaceuticals, Inc. | 3',5'-cyclic phosphoramidate prodrugs for hcv infection |
PE20150132A1 (es) | 2012-05-22 | 2015-02-14 | Idenix Pharmaceuticals Inc | Compuestos d-aminoacidos para enfermedad hepatica |
US9296778B2 (en) | 2012-05-22 | 2016-03-29 | Idenix Pharmaceuticals, Inc. | 3′,5′-cyclic phosphate prodrugs for HCV infection |
CA2871547C (en) | 2012-05-25 | 2021-05-25 | Janssen R&D Ireland | Uracyl spirooxetane nucleosides |
WO2014052638A1 (en) | 2012-09-27 | 2014-04-03 | Idenix Pharmaceuticals, Inc. | Esters and malonates of sate prodrugs |
AP2015008384A0 (en) | 2012-10-08 | 2015-04-30 | Univ Montpellier Ct Nat De La Rech Scient | 2'-Chloro nucleoside analogs for hcv infection |
WO2014066239A1 (en) | 2012-10-22 | 2014-05-01 | Idenix Pharmaceuticals, Inc. | 2',4'-bridged nucleosides for hcv infection |
US20140140951A1 (en) * | 2012-11-14 | 2014-05-22 | Idenix Pharmaceuticals, Inc. | D-Alanine Ester of Rp-Nucleoside Analog |
US20140140952A1 (en) * | 2012-11-14 | 2014-05-22 | Idenix Pharmaceuticals, Inc. | D-Alanine Ester of Sp-Nucleoside Analog |
HUE044605T2 (hu) * | 2012-11-16 | 2019-11-28 | Univ College Cardiff Consultants Ltd | RP/SP gemcitabin-[fenil-(benziloxi-L-alaninil)]-foszfát keveréke |
US9211300B2 (en) | 2012-12-19 | 2015-12-15 | Idenix Pharmaceuticals Llc | 4′-fluoro nucleosides for the treatment of HCV |
KR102168621B1 (ko) | 2012-12-21 | 2020-10-22 | 얀센 바이오파마, 인코퍼레이트. | 치환된 뉴클레오사이드, 뉴클레오타이드 및 그것의 유사체 |
PL2950786T3 (pl) | 2013-01-31 | 2020-05-18 | Gilead Pharmasset Llc | Formulacja skojarzona dwóch związków przeciwwirusowych |
US10034893B2 (en) | 2013-02-01 | 2018-07-31 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | 5, 6-D2 uridine nucleoside/tide derivatives |
WO2014137930A1 (en) | 2013-03-04 | 2014-09-12 | Idenix Pharmaceuticals, Inc. | Thiophosphate nucleosides for the treatment of hcv |
WO2014137929A1 (en) | 2013-03-04 | 2014-09-12 | Gilead Pharmasset Llc | Methods for treating hepatitis c virus |
US9309275B2 (en) | 2013-03-04 | 2016-04-12 | Idenix Pharmaceuticals Llc | 3′-deoxy nucleosides for the treatment of HCV |
WO2014160484A1 (en) | 2013-03-13 | 2014-10-02 | Idenix Pharmaceuticals, Inc. | Amino acid phosphoramidate pronucleotides of 2'-cyano, azido and amino nucleosides for the treatment of hcv |
WO2014165542A1 (en) | 2013-04-01 | 2014-10-09 | Idenix Pharmaceuticals, Inc. | 2',4'-fluoro nucleosides for the treatment of hcv |
AU2014250764A1 (en) | 2013-04-12 | 2015-10-29 | Achillion Pharmaceuticals, Inc. | Deuterated nucleoside prodrugs useful for treating HCV |
EP3004130B1 (en) | 2013-06-05 | 2019-08-07 | Idenix Pharmaceuticals LLC. | 1',4'-thio nucleosides for the treatment of hcv |
CN103408624A (zh) * | 2013-07-08 | 2013-11-27 | 江西科技师范大学 | 合成核苷磷酰氨基酸甲酯以及核苷硫代磷酰氨基酸甲酯的方法 |
WO2015017713A1 (en) | 2013-08-01 | 2015-02-05 | Idenix Pharmaceuticals, Inc. | D-amino acid phosphoramidate pronucleotides of halogeno pyrimidine compounds for liver disease |
PL3038601T3 (pl) | 2013-08-27 | 2020-08-24 | Gilead Pharmasset Llc | Formulacja złożona dwóch związków przeciwwirusowych |
US8889701B1 (en) * | 2013-10-11 | 2014-11-18 | Alla Chem, Llc | Substituted (S)-(2R,3R,5R)-3-hydroxy-(5-pyrimidin-1-yl)tetrahydrofuran-2-ylmethyl aryl phosphoramidate |
US20150150897A1 (en) | 2013-12-02 | 2015-06-04 | Gilead Pharmasset Llc | Methods of treating hepatitis c virus infection in subjects with cirrhosis |
TW201609785A (zh) * | 2013-12-23 | 2016-03-16 | 吉李德製藥公司 | 固體型之抗病毒化合物 |
CN104761582B (zh) * | 2014-01-08 | 2018-09-28 | 上海创诺医药集团有限公司 | 一种制备n-[(s)-(2,3,4,5,6-五氟苯氧基)苯氧基磷酰基]-l-丙氨酸异丙酯的方法 |
WO2015126995A1 (en) | 2014-02-20 | 2015-08-27 | Ratiopharm Gmbh | Solid state forms of sofosbuvir |
CN103804446A (zh) * | 2014-02-27 | 2014-05-21 | 苏州东南药业股份有限公司 | 一种3,5-二苯甲酰基-2-去氧-2-氟-2甲基-D-核糖-γ-内酯的制备方法 |
WO2015132321A1 (en) * | 2014-03-05 | 2015-09-11 | Galenicum Health S.L. | Stable pharmaceutical compositions of sofosbuvir |
CA2943574A1 (en) * | 2014-04-03 | 2015-10-08 | Sandoz Ag | Solid composition comprising amorphous sofosbuvir |
CZ307789B6 (cs) | 2014-04-15 | 2019-05-09 | Zentiva, K.S. | Způsob výroby biologicky účinných fosforamidátových léčiv |
WO2015161137A1 (en) | 2014-04-16 | 2015-10-22 | Idenix Pharmaceuticals, Inc. | 3'-substituted methyl or alkynyl nucleosides for the treatment of hcv |
TWI721947B (zh) | 2014-06-11 | 2021-03-21 | 美商基利法瑪席特有限責任公司 | 抗病毒化合物的固態形式 |
CN105153257B (zh) * | 2014-06-12 | 2019-03-05 | 正大天晴药业集团股份有限公司 | 索非布韦的制备方法 |
EP3845221B1 (en) | 2014-06-13 | 2023-12-13 | Ratiopharm GmbH | Solid state forms of sofosbuvir |
EP2959901A1 (en) | 2014-06-23 | 2015-12-30 | Sanovel Ilac Sanayi ve Ticaret A.S. | Pharmaceutical combinations of sofosbuvir and ribavirin |
US20170128482A1 (en) | 2014-06-23 | 2017-05-11 | Sanovel Ilac Sanayi Ve Ticaret A.S. | Modified release pharmaceutical compositions of sofosbuvir and ribavirin |
US20170151272A1 (en) | 2014-06-23 | 2017-06-01 | Sanovel Ilac Sanayi Ve Ticaret Anonim Sirketi | A novel pharmaceutical composition of sofosbuvir and ribavirin |
MX2021001140A (es) | 2014-06-25 | 2022-04-21 | Nucana Biomed Ltd | Profármacos de gemcitabina. |
CN105254694B (zh) * | 2014-07-14 | 2018-11-27 | 正大天晴药业集团股份有限公司 | 氘代核苷衍生物 |
CZ2014502A3 (cs) | 2014-07-17 | 2016-01-27 | Zentiva, K.S. | Nová forma sofosbuviru a způsob její přípravy |
CN104130302B (zh) * | 2014-08-08 | 2017-02-15 | 乳源东阳光药业有限公司 | 一种核苷药物的晶型及其制备方法 |
WO2016023905A1 (en) * | 2014-08-13 | 2016-02-18 | Sandoz Ag | New and efficient process for the preparation of crystalline form 6 of sofosbuvir |
WO2016023906A1 (en) * | 2014-08-13 | 2016-02-18 | Sandoz Ag | A crystalline form of sofosbuvir |
WO2016023522A2 (en) | 2014-08-15 | 2016-02-18 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Substituted phosphoramidate compounds and uses thereof |
WO2016033164A1 (en) | 2014-08-26 | 2016-03-03 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | Nucleoside and nucleotide derivatives |
WO2016035006A1 (en) * | 2014-09-01 | 2016-03-10 | Dr. Reddy’S Laboratories Limited | Novel nucleotide analogs, process for the preparation of sofosbuvir and its analogs, novel forms of sofosbuvir and solid dispersion of sofosbuvir |
CN104230985B (zh) * | 2014-09-01 | 2017-01-18 | 北京天弘天达医药科技有限公司 | (s)‑2‑[(s)‑(4‑硝基‑苯氧基)‑苯氧基‑磷酰基氨基]丙酸异丙酯的制备方法 |
WO2016038542A2 (en) | 2014-09-10 | 2016-03-17 | Mylan Laboratories Limited | Polymorphic forms of sofosbuvir |
CN107108676A (zh) * | 2014-09-15 | 2017-08-29 | 美迪维尔公司 | 用于制备非对映异构纯的磷酰胺酯前药的方法 |
PT3194401T (pt) | 2014-09-16 | 2020-12-23 | Gilead Sciences Inc | Formas sólidas de modulador de recetor tipo toll |
WO2016042576A1 (en) | 2014-09-16 | 2016-03-24 | Cadila Healthcare Limited | Co-crystal of sofosbuvir and amino acid and process for preparation thereof |
CN104327138B (zh) * | 2014-10-21 | 2017-05-10 | 齐鲁制药有限公司 | Psi‑7977中间体化合物的制备方法 |
CN104277088A (zh) * | 2014-10-29 | 2015-01-14 | 汤律进 | 索菲布韦单晶m及其制备方法和用途 |
TWI687432B (zh) | 2014-10-29 | 2020-03-11 | 美商基利科學股份有限公司 | 絲狀病毒科病毒感染之治療 |
WO2016073756A1 (en) | 2014-11-06 | 2016-05-12 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | Deuterated nucleoside/tide derivatives |
CN104327137A (zh) * | 2014-11-07 | 2015-02-04 | 王彩琴 | 一种氘代索菲布韦及其用途 |
CN104447924B (zh) * | 2014-11-07 | 2016-09-28 | 南京旗昌医药科技有限公司 | 索氟布韦的晶型及其制备方法 |
WO2016074596A1 (zh) * | 2014-11-10 | 2016-05-19 | 南京曼杰生物科技有限公司 | 核苷氨基磷酸酯衍生物及其应用 |
CN104478976A (zh) * | 2014-11-12 | 2015-04-01 | 苏州明锐医药科技有限公司 | 索非布韦的制备方法 |
US9732110B2 (en) | 2014-12-05 | 2017-08-15 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | Nucleoside and nucleotide derivatives |
CN105732751A (zh) * | 2014-12-09 | 2016-07-06 | 北京万生药业有限责任公司 | 索非布韦新晶体 |
WO2016094677A2 (en) * | 2014-12-10 | 2016-06-16 | Solstice Biologics, Ltd. | Mononucleotides having a bioreversible disulfide group |
CN104546783A (zh) * | 2014-12-12 | 2015-04-29 | 安徽一灵药业有限公司 | 一种索非布韦薄膜包衣片制剂及其制备方法 |
HRP20211456T1 (hr) * | 2014-12-26 | 2021-12-24 | Emory University | Protuvirusni derivati n4-hidroksicitidina |
CN105801645B (zh) * | 2014-12-29 | 2019-01-04 | 浙江海正药业股份有限公司 | 制备索非布韦晶型6的方法 |
CN104610404B (zh) * | 2015-01-16 | 2016-04-06 | 南通常佑药业科技有限公司 | 一种呋喃核糖磷酸酯衍生物的制备方法 |
EP3256104A1 (en) | 2015-02-13 | 2017-12-20 | Sandoz AG | Pharmaceutical compositions comprising ledipasvir and sofosbuvir |
CN107531739A (zh) * | 2015-03-02 | 2018-01-02 | 美迪维尔公司 | 作为用于治疗丙型肝炎的hcv抑制剂的核苷酸衍生物 |
UA124966C2 (uk) | 2015-03-06 | 2021-12-22 | Атеа Фармасеутікалс, Інк. | <font face="Symbol">b</font>-D-2'-ДЕЗОКСИ-2'-<font face="Symbol">a</font>-ФТОР-2'-<font face="Symbol">b</font>-C-ЗАМІЩЕНІ-2-МОДИФІКОВАНІ-N<sup>6</sup>-ЗАМІЩЕНІ ПУРИНОВІ НУКЛЕОТИДИ ДЛЯ ЛІКУВАННЯ ВИКЛИКАНИХ HCV ЗАХВОРЮВАНЬ |
CN106146588A (zh) * | 2015-03-26 | 2016-11-23 | 常州制药厂有限公司 | 一种索非布韦的制备方法 |
ITUB20152109A1 (it) * | 2015-07-13 | 2017-01-13 | Quim Sintetica S A | Nucleosidi fosforamidati utili per il trattamento di infezioni virali e loro preparazione |
WO2016151542A1 (en) * | 2015-03-26 | 2016-09-29 | Quimica Sintetica, S.A. | Nucleoside phosphoramidates useful for the treatment of viral infections and preparation thereof |
WO2016156512A1 (en) | 2015-04-01 | 2016-10-06 | Sandoz Ag | A process for preparing a crystalline form of sofosbuvir |
US10618926B2 (en) | 2015-04-02 | 2020-04-14 | Merck Sharp & Dohme | Process for making phosphoramidate protected nucleoside compounds |
WO2016181313A1 (en) | 2015-05-11 | 2016-11-17 | Lupin Limited | A process for the preparation of sofosbuvir intermediates & its polymorph |
CN104829668B (zh) * | 2015-05-19 | 2017-05-31 | 江苏福瑞生物医药有限公司 | 一种核苷氨基磷酸酯类药物母液回收的方法 |
WO2016191079A1 (en) * | 2015-05-26 | 2016-12-01 | Boropharm, Inc. | Improved process for preparing boryl 7-azaindole compounds |
CA2986812A1 (en) | 2015-05-26 | 2016-12-01 | Sandoz Ag | Selective process for synthesis of nucleoside phosphoramidates |
EP3303362B1 (en) | 2015-06-03 | 2022-10-19 | Teva Pharmaceuticals International GmbH | Improved processes for the preparation of sofosbuvir and intermediates thereof |
WO2016207194A1 (en) * | 2015-06-22 | 2016-12-29 | Sandoz Ag | Synthesis of phosphoramidates |
CZ2015443A3 (cs) | 2015-06-26 | 2017-01-04 | Zentiva, K.S. | Farmaceutická formulace sofosbuviru |
CN105017359A (zh) * | 2015-07-08 | 2015-11-04 | 苏州晶云药物科技有限公司 | 一种索非布韦晶型的制备方法 |
CN106366146A (zh) * | 2015-07-13 | 2017-02-01 | 中科云和(北京)生物医药科技有限公司 | 2’-双烷基取代的核苷类似物及用途 |
CN106397515B (zh) * | 2015-07-28 | 2021-05-11 | 广东东阳光药业有限公司 | 一种改良的索菲布韦制备方法 |
WO2017019581A1 (en) * | 2015-07-29 | 2017-02-02 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Process for making phosphorus-containing nucleoside prodrug compounds |
EP3133062A1 (en) | 2015-08-19 | 2017-02-22 | Zaklady Farmaceutyczne Polpharma SA | Process for the preparation of a pharmaceutical agent |
WO2017029408A1 (en) | 2015-08-20 | 2017-02-23 | Ratiopharm Gmbh | Solid state forms of sofosbuvir |
JP6743135B2 (ja) * | 2015-09-02 | 2020-08-19 | アッヴィ・インコーポレイテッド | 抗ウィルス性テトラヒドロフラン誘導体 |
MA52371A (fr) | 2015-09-16 | 2021-09-22 | Gilead Sciences Inc | Méthodes de traitement d'infections dues aux coronaviridae |
CN106543220A (zh) | 2015-09-16 | 2017-03-29 | 博瑞生物医药(苏州)股份有限公司 | 氨基磷酸酯化合物及其制备方法和晶体 |
CN106478753A (zh) * | 2015-09-16 | 2017-03-08 | 博瑞生物医药(苏州)股份有限公司 | 一种nuc‑1031单一异构体的制备方法和用途 |
MX2018004306A (es) | 2015-10-07 | 2018-09-18 | Sandoz Ag | Composicion farmaceutica solida que comprende sofosbuvir amorfo. |
AU2016367237B2 (en) | 2015-12-11 | 2020-12-24 | Laurus Labs Limited | Diastereoselective synthesis of phosphate derivatives and of the gemcitabine prodrug NUC-1031 |
CN105461775B (zh) * | 2015-12-24 | 2018-03-13 | 江苏阿尔法药业有限公司 | 一种索非布韦的制备方法 |
US10738071B2 (en) | 2016-03-17 | 2020-08-11 | Mylan Laboratories Limited | Polymorphic forms of sofosbuvir |
CA3010462A1 (en) | 2016-03-25 | 2017-09-28 | Jiangsu Tasly Diyi Pharmaceutical Co., Ltd. | Uridine phosphoramide prodrug, preparation method therefor, and medicinal uses thereof |
CN105669804B (zh) * | 2016-03-28 | 2018-08-17 | 南通常佑药业科技有限公司 | 索非布韦的制备方法 |
WO2017184670A2 (en) * | 2016-04-22 | 2017-10-26 | Gilead Sciences, Inc. | Methods for treating zika virus infections |
WO2017189978A1 (en) | 2016-04-28 | 2017-11-02 | Emory University | Alkyne containing nucleotide and nucleoside therapeutic compositions and uses related thereto |
CN107337702B (zh) * | 2016-04-29 | 2021-11-05 | 江苏豪森药业集团有限公司 | 结晶型hcv抑制剂及其制备方法和应用 |
CZ2016257A3 (cs) | 2016-05-05 | 2017-11-15 | Zentiva, K.S. | Amorfní forma sofosbuviru, způsob její přípravy a její stabilizace |
CN109562113A (zh) | 2016-05-10 | 2019-04-02 | C4医药公司 | 用于靶蛋白降解的螺环降解决定子体 |
EP3454856A4 (en) | 2016-05-10 | 2019-12-25 | C4 Therapeutics, Inc. | HETEROCYCLIC DEGRONIMERS FOR TARGET PROTEIN REDUCTION |
WO2017197046A1 (en) | 2016-05-10 | 2017-11-16 | C4 Therapeutics, Inc. | C3-carbon linked glutarimide degronimers for target protein degradation |
JP6770098B2 (ja) | 2016-05-27 | 2020-10-14 | ギリアード サイエンシーズ, インコーポレイテッド | Ns5a、ns5bまたはns3阻害剤を使用する、b型肝炎ウイルス感染症を処置するための方法 |
BR102017011025A2 (pt) | 2016-06-02 | 2017-12-19 | Gilead Pharmasset Llc | Formulation of combination of three antiviral compounds |
WO2018013937A1 (en) | 2016-07-14 | 2018-01-18 | Atea Pharmaceuticals, Inc. | Beta-d-2'-deoxy-2'-alpha-fluoro-2'-beta-c-substituted-4'-fluoro-n6-substituted-6-amino-2-substituted purine nucleotides for the treatment of hepatitis c virus infection |
US10239910B2 (en) * | 2016-07-20 | 2019-03-26 | Optimus Drugs (P) Limited | Process for the preparation of sofosbuvir |
CA3033319A1 (en) | 2016-08-12 | 2018-02-15 | Sandoz Ag | Solid pharmaceutical composition comprising amorphous sofosbuvir |
US20190185507A1 (en) | 2016-08-19 | 2019-06-20 | Sandoz Ag | Sofosbuvir Derivatives for the Treatment of Hepatitis C |
AU2017324939B2 (en) | 2016-09-07 | 2021-10-14 | Atea Pharmaceuticals, Inc. | 2'-substituted-N6-substituted purine nucleotides for RNA virus treatment |
CN106432327A (zh) * | 2016-09-14 | 2017-02-22 | 江苏福瑞生物医药有限公司 | 一种索非布韦关键中间体的制备方法 |
CN106432328B (zh) * | 2016-09-14 | 2019-03-22 | 江苏福瑞生物医药有限公司 | 一种索非布韦中间体的制备方法 |
US11434255B2 (en) | 2016-09-16 | 2022-09-06 | Lcb Pharma Inc. | Nucleoside and nucleotide analogues bearing a quaternary all-carbon stereogenic center at the 2′ position and methods of use as a cardioprotective agent |
US20190358214A1 (en) * | 2016-11-17 | 2019-11-28 | Abbvie Inc. | Compositions and Methods for Treating HCV Infection |
WO2018091633A1 (en) * | 2016-11-18 | 2018-05-24 | Neurovive Pharmaceutical Ab | Liver prodrugs of mitochondrial proton ionophores |
CN108129514A (zh) * | 2016-12-01 | 2018-06-08 | 北京美倍他药物研究有限公司 | 磷酸/膦酸衍生物的单一异构体及其医药用途 |
IL295609B2 (en) | 2017-02-01 | 2023-11-01 | Atea Pharmaceuticals Inc | Nucleotide hemisulfate salt for the treatment of hepatitis C virus |
CA3056072C (en) | 2017-03-14 | 2022-08-23 | Gilead Sciences, Inc. | Methods of treating feline coronavirus infections |
CN110636884B (zh) | 2017-05-01 | 2022-10-04 | 吉利德科学公司 | 新结晶形式 |
RU2656228C9 (ru) * | 2017-06-13 | 2019-04-16 | Олег Ростиславович Михайлов | Слабозакристаллизованная β-модификация (S)-изопропил 2-((S)-(((2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-диоксо-3,4-дигидропиримидин-(2Н)-ил)-4-фтор-3-гидрокси-4-метилтетрагидрофуран-2-ил)метокси)-(фенокси)фосфориламино)пропаноата, способ её получения и фармацевтическая композиция на её основе |
GB201709471D0 (en) | 2017-06-14 | 2017-07-26 | Nucana Biomed Ltd | Diastereoselective synthesis of hosphate derivatives |
WO2019014247A1 (en) | 2017-07-11 | 2019-01-17 | Gilead Sciences, Inc. | COMPOSITIONS COMPRISING POLYMERASE RNA INHIBITOR AND CYCLODEXTRIN FOR THE TREATMENT OF VIRAL INFECTIONS |
WO2019025600A1 (en) | 2017-08-03 | 2019-02-07 | Sandoz Ag | SOFOSBUVIR HYDRATE |
WO2019030387A1 (en) | 2017-08-11 | 2019-02-14 | Sandoz Ag | SOLID COMPOSITION COMPRISING AMORPHOUS SOFOSBUVIR AND AMORPHOUS DACLATASVIR |
GB201715011D0 (en) | 2017-09-18 | 2017-11-01 | Nucana Biomed Ltd | Floxuridine synthesis |
US11331331B2 (en) | 2017-12-07 | 2022-05-17 | Emory University | N4-hydroxycytidine and derivatives and anti-viral uses related thereto |
WO2019134971A1 (en) | 2018-01-04 | 2019-07-11 | Sandoz Ag | Encapsulated particles comprising a pharmaceutically active ingredient |
WO2019200005A1 (en) | 2018-04-10 | 2019-10-17 | Atea Pharmaceuticals, Inc. | Treatment of hcv infected patients with cirrhosis |
WO2019237297A1 (en) * | 2018-06-14 | 2019-12-19 | Janssen Pharmaceuticals, Inc. | Processes for preparing compounds/intermediates useful in the treatment of viral infections |
CN111233956B (zh) * | 2018-11-29 | 2023-04-28 | 北京凯因科技股份有限公司 | 索非布韦的晶型及其制备方法 |
CN111018844B (zh) * | 2019-12-10 | 2021-05-07 | 常州制药厂有限公司 | 一种索氟布韦关键中间体的制备方法 |
RU2745293C1 (ru) * | 2019-12-26 | 2021-03-23 | Общество С Ограниченной Ответственностью "Технология Лекарств" | Способ получения кристаллической формы 8 софосбувира (варианты) |
AU2021214911A1 (en) | 2020-01-27 | 2022-07-21 | Gilead Sciences, Inc. | Methods for treating SARS CoV-2 infections |
US10874687B1 (en) | 2020-02-27 | 2020-12-29 | Atea Pharmaceuticals, Inc. | Highly active compounds against COVID-19 |
CA3169340A1 (en) | 2020-03-12 | 2021-09-16 | Pavel R. Badalov | Methods of preparing 1'-cyano nucleosides |
AU2021251689A1 (en) | 2020-04-06 | 2022-11-17 | Gilead Sciences, Inc. | Inhalation formulations of 1'-cyano substituted carbanucleoside analogs |
WO2021209563A1 (en) | 2020-04-16 | 2021-10-21 | Som Innovation Biotech, S.A. | Compounds for use in the treatment of viral infections by respiratory syndrome-related coronavirus |
JP2023528810A (ja) | 2020-05-29 | 2023-07-06 | ギリアード サイエンシーズ, インコーポレイテッド | レムデシビル治療方法 |
US11939347B2 (en) | 2020-06-24 | 2024-03-26 | Gilead Sciences, Inc. | 1′-cyano nucleoside analogs and uses thereof |
RU2740058C1 (ru) * | 2020-06-26 | 2020-12-31 | Общество С Ограниченной Ответственностью "Технология Лекарств" | Способ получения софосбувира и фосфорамидаты |
EP4204421A2 (en) | 2020-08-27 | 2023-07-05 | Gilead Sciences, Inc. | Compounds and methods for treatment of viral infections |
CN113552265B (zh) * | 2021-09-17 | 2022-01-04 | 天地恒一制药股份有限公司 | 富马酸丙酚替诺福韦合成原料中杂质的检测方法及应用 |
US20230295172A1 (en) | 2022-03-02 | 2023-09-21 | Gilead Sciences, Inc. | Compounds and methods for treatment of viral infections |
Family Cites Families (342)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US2007275A (en) | 1933-01-09 | 1935-07-09 | Elizabeth Q Kendall | Ingot stripper |
US2759300A (en) | 1954-08-11 | 1956-08-21 | Pest Control Ltd | Method and means for introducing a predetermined amount of a poisonous material beneath the surface of the soil |
US3798209A (en) | 1971-06-01 | 1974-03-19 | Icn Pharmaceuticals | 1,2,4-triazole nucleosides |
USRE29835E (en) | 1971-06-01 | 1978-11-14 | Icn Pharmaceuticals | 1,2,4-Triazole nucleosides |
US3994974A (en) | 1972-02-05 | 1976-11-30 | Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. | α-Aminomethylbenzyl alcohol derivatives |
US3852267A (en) | 1972-08-04 | 1974-12-03 | Icn Pharmaceuticals | Phosphoramidates of 3{40 ,5{40 -cyclic purine nucleotides |
US4526988A (en) | 1983-03-10 | 1985-07-02 | Eli Lilly And Company | Difluoro antivirals and intermediate therefor |
US5736155A (en) | 1984-08-08 | 1998-04-07 | The Liposome Company, Inc. | Encapsulation of antineoplastic agents in liposomes |
US5077056A (en) | 1984-08-08 | 1991-12-31 | The Liposome Company, Inc. | Encapsulation of antineoplastic agents in liposomes |
NL8403224A (nl) | 1984-10-24 | 1986-05-16 | Oce Andeno Bv | Dioxafosforinanen, de bereiding ervan en de toepassing voor het splitsen van optisch actieve verbindingen. |
US5223263A (en) | 1988-07-07 | 1993-06-29 | Vical, Inc. | Liponucleotide-containing liposomes |
US4797285A (en) | 1985-12-06 | 1989-01-10 | Yissum Research And Development Company Of The Hebrew University Of Jerusalem | Lipsome/anthraquinone drug composition and method |
US5154930A (en) | 1987-03-05 | 1992-10-13 | The Liposome Company, Inc. | Pharmacological agent-lipid solution preparation |
GB8719367D0 (en) | 1987-08-15 | 1987-09-23 | Wellcome Found | Therapeutic compounds |
AU2526188A (en) | 1987-09-22 | 1989-04-18 | Regents Of The University Of California, The | Liposomal nucleoside analogues for treating aids |
IL91664A (en) | 1988-09-28 | 1993-05-13 | Yissum Res Dev Co | Ammonium transmembrane gradient system for efficient loading of liposomes with amphipathic drugs and their controlled release |
US6132763A (en) | 1988-10-20 | 2000-10-17 | Polymasc Pharmaceuticals Plc | Liposomes |
US5705363A (en) | 1989-03-02 | 1998-01-06 | The Women's Research Institute | Recombinant production of human interferon τ polypeptides and nucleic acids |
US5077057A (en) | 1989-04-05 | 1991-12-31 | The Regents Of The University Of California | Preparation of liposome and lipid complex compositions |
US5549910A (en) | 1989-03-31 | 1996-08-27 | The Regents Of The University Of California | Preparation of liposome and lipid complex compositions |
US5277914A (en) | 1989-03-31 | 1994-01-11 | The Regents Of The University Of California | Preparation of liposome and lipid complex compositions |
US5194654A (en) | 1989-11-22 | 1993-03-16 | Vical, Inc. | Lipid derivatives of phosphonoacids for liposomal incorporation and method of use |
US5411947A (en) | 1989-06-28 | 1995-05-02 | Vestar, Inc. | Method of converting a drug to an orally available form by covalently bonding a lipid to the drug |
US5013556A (en) | 1989-10-20 | 1991-05-07 | Liposome Technology, Inc. | Liposomes with enhanced circulation time |
US5225212A (en) | 1989-10-20 | 1993-07-06 | Liposome Technology, Inc. | Microreservoir liposome composition and method |
US5463092A (en) | 1989-11-22 | 1995-10-31 | Vestar, Inc. | Lipid derivatives of phosphonacids for liposomal incorporation and method of use |
US5026687A (en) | 1990-01-03 | 1991-06-25 | The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services | Treatment of human retroviral infections with 2',3'-dideoxyinosine alone and in combination with other antiviral compounds |
US5443965A (en) | 1990-04-06 | 1995-08-22 | Genelabs Incorporated | Hepatitis C virus epitopes |
US5091188A (en) | 1990-04-26 | 1992-02-25 | Haynes Duncan H | Phospholipid-coated microcrystals: injectable formulations of water-insoluble drugs |
AU7872491A (en) | 1990-05-07 | 1991-11-27 | Vical, Inc. | Lipid prodrugs of salicylate and nonsteroidal anti-inflammatory drugs |
EP0531452A4 (en) | 1990-05-29 | 1993-06-09 | Vical, Inc. | Synthesis of glycerol di- and triphosphate derivatives |
CA2083386C (en) | 1990-06-13 | 1999-02-16 | Arnold Glazier | Phosphorous prodrugs |
US6060080A (en) | 1990-07-16 | 2000-05-09 | Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. | Liposomal products |
JP2599492B2 (ja) | 1990-08-21 | 1997-04-09 | 第一製薬株式会社 | リポソーム製剤の製造法 |
US5372808A (en) | 1990-10-17 | 1994-12-13 | Amgen Inc. | Methods and compositions for the treatment of diseases with consensus interferon while reducing side effect |
US5256641A (en) | 1990-11-01 | 1993-10-26 | State Of Oregon | Covalent polar lipid-peptide conjugates for immunological targeting |
US5543390A (en) | 1990-11-01 | 1996-08-06 | State Of Oregon, Acting By And Through The Oregon State Board Of Higher Education, Acting For And On Behalf Of The Oregon Health Sciences University | Covalent microparticle-drug conjugates for biological targeting |
US5149794A (en) | 1990-11-01 | 1992-09-22 | State Of Oregon | Covalent lipid-drug conjugates for drug targeting |
US5543389A (en) | 1990-11-01 | 1996-08-06 | State Of Oregon, Acting By And Through The Oregon State Board Of Higher Education On Behalf Of The Oregon Health Sciences University, A Non Profit Organization | Covalent polar lipid-peptide conjugates for use in salves |
US5145684A (en) | 1991-01-25 | 1992-09-08 | Sterling Drug Inc. | Surface modified drug nanoparticles |
US5595732A (en) | 1991-03-25 | 1997-01-21 | Hoffmann-La Roche Inc. | Polyethylene-protein conjugates |
US5157027A (en) | 1991-05-13 | 1992-10-20 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Bisphosphonate squalene synthetase inhibitors and method |
CA2112803A1 (en) | 1991-07-12 | 1993-01-21 | Karl Y. Hostetler | Antiviral liponucleosides: treatment of hepatitis b |
NZ243567A (en) | 1991-07-22 | 1995-04-27 | Bristol Myers Squibb Co | Pharmaceutical oral formulation of a dideoxy purine nucleoside comprising the nucleoside together with a water-insoluble antacid buffering composition |
US5554728A (en) | 1991-07-23 | 1996-09-10 | Nexstar Pharmaceuticals, Inc. | Lipid conjugates of therapeutic peptides and protease inhibitors |
TW224053B (ja) | 1991-09-13 | 1994-05-21 | Paul B Chretien | |
US5233031A (en) | 1991-09-23 | 1993-08-03 | University Of Rochester | Phosphoramidate analogs of 2'-deoxyuridine |
DE4200821A1 (de) | 1992-01-15 | 1993-07-22 | Bayer Ag | Geschmacksmaskierte pharmazeutische mittel |
US5676942A (en) | 1992-02-10 | 1997-10-14 | Interferon Sciences, Inc. | Composition containing human alpha interferon species proteins and method for use thereof |
US5405598A (en) | 1992-02-24 | 1995-04-11 | Schinazi; Raymond F. | Sensitizing agents for use in boron neutron capture therapy |
JP3102945B2 (ja) | 1992-02-27 | 2000-10-23 | 財団法人野田産業科学研究所 | 肝炎治療剤 |
US5610054A (en) | 1992-05-14 | 1997-03-11 | Ribozyme Pharmaceuticals, Inc. | Enzymatic RNA molecule targeted against Hepatitis C virus |
US5426183A (en) | 1992-06-22 | 1995-06-20 | Eli Lilly And Company | Catalytic stereoselective glycosylation process for preparing 2'-deoxy-2',2'-difluoronucleosides and 2'-deoxy-2'-fluoronucleosides |
US5256798A (en) | 1992-06-22 | 1993-10-26 | Eli Lilly And Company | Process for preparing alpha-anomer enriched 2-deoxy-2,2-difluoro-D-ribofuranosyl sulfonates |
MX9303713A (es) | 1992-06-22 | 1994-05-31 | Lilly Co Eli | Proceso estereoselectivo para preparar un derivadoribofuranosilo enriquecido con alfa anomero. |
HU214980B (hu) | 1992-09-01 | 1998-08-28 | Eli Lilly And Co. | Eljárás nukleozidok anomerizálására |
GB9226729D0 (en) | 1992-12-22 | 1993-02-17 | Wellcome Found | Therapeutic combination |
ATE181557T1 (de) | 1993-02-24 | 1999-07-15 | Jui H Wang | Zusammensetzungen und methoden zur anwendung von reaktiven antiviralen polymeren |
US6180134B1 (en) | 1993-03-23 | 2001-01-30 | Sequus Pharmaceuticals, Inc. | Enhanced ciruclation effector composition and method |
WO1994026273A1 (en) | 1993-05-12 | 1994-11-24 | Hostetler Karl Y | Acyclovir derivatives for topical use |
EP0773029A4 (en) | 1993-07-19 | 1997-09-03 | Tokyo Tanabe Co | HEPATITIS C VIRUS PROLIFERATION INHIBITOR |
US6156501A (en) | 1993-10-26 | 2000-12-05 | Affymetrix, Inc. | Arrays of modified nucleic acid probes and methods of use |
US7375198B2 (en) | 1993-10-26 | 2008-05-20 | Affymetrix, Inc. | Modified nucleic acid probes |
US5951974A (en) | 1993-11-10 | 1999-09-14 | Enzon, Inc. | Interferon polymer conjugates |
WO1995013090A1 (en) | 1993-11-10 | 1995-05-18 | Enzon, Inc. | Improved interferon polymer conjugates |
WO1995024185A1 (en) | 1994-03-11 | 1995-09-14 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Novel pyrimidine nucleosides |
DE4415539C2 (de) | 1994-05-03 | 1996-08-01 | Osama Dr Dr Med Omer | Pflanzen mit virustatischer und antiviraler Wirkung |
WO1995035102A1 (en) | 1994-06-22 | 1995-12-28 | Nexstar Pharmaceuticals, Inc. | Novel method of preparation of known and novel 2'-modified nucleosides by intramolecular nucleophilic displacement |
DE4432623A1 (de) | 1994-09-14 | 1996-03-21 | Huels Chemische Werke Ag | Verfahren zur Bleichung von wäßrigen Tensidlösungen |
US5738846A (en) | 1994-11-10 | 1998-04-14 | Enzon, Inc. | Interferon polymer conjugates and process for preparing the same |
US5696277A (en) | 1994-11-15 | 1997-12-09 | Karl Y. Hostetler | Antiviral prodrugs |
US5703058A (en) | 1995-01-27 | 1997-12-30 | Emory University | Compositions containing 5-fluoro-2',3'-didehydro-2',3'-dideoxycytidine or a mono-, di-, or triphosphate thereof and a second antiviral agent |
US6391859B1 (en) | 1995-01-27 | 2002-05-21 | Emory University | [5-Carboxamido or 5-fluoro]-[2′,3′-unsaturated or 3′-modified]-pyrimidine nucleosides |
GB9505025D0 (en) | 1995-03-13 | 1995-05-03 | Medical Res Council | Chemical compounds |
DE19514523A1 (de) | 1995-04-12 | 1996-10-17 | Schering Ag | Neue Cytosin- und Cytidinderivate |
ATE318896T1 (de) | 1995-09-27 | 2006-03-15 | Univ Emory | Rekombinante rna-replikase von hepatitis-c-virus |
US5908621A (en) | 1995-11-02 | 1999-06-01 | Schering Corporation | Polyethylene glycol modified interferon therapy |
US5767097A (en) | 1996-01-23 | 1998-06-16 | Icn Pharmaceuticals, Inc. | Specific modulation of Th1/Th2 cytokine expression by ribavirin in activated T-lymphocytes |
GB9602028D0 (en) | 1996-02-01 | 1996-04-03 | Amersham Int Plc | Nucleoside analogues |
US5980884A (en) | 1996-02-05 | 1999-11-09 | Amgen, Inc. | Methods for retreatment of patients afflicted with Hepatitis C using consensus interferon |
JP2000506010A (ja) | 1996-02-29 | 2000-05-23 | イミューソル インコーポレイテッド | C型肝炎ウイルスリボザイム |
US5633388A (en) | 1996-03-29 | 1997-05-27 | Viropharma Incorporated | Compounds, compositions and methods for treatment of hepatitis C |
US5830905A (en) | 1996-03-29 | 1998-11-03 | Viropharma Incorporated | Compounds, compositions and methods for treatment of hepatitis C |
US5990276A (en) | 1996-05-10 | 1999-11-23 | Schering Corporation | Synthetic inhibitors of hepatitis C virus NS3 protease |
GB9609932D0 (en) | 1996-05-13 | 1996-07-17 | Hoffmann La Roche | Use of IL-12 and IFN alpha for the treatment of infectious diseases |
US5891874A (en) | 1996-06-05 | 1999-04-06 | Eli Lilly And Company | Anti-viral compound |
US5837257A (en) | 1996-07-09 | 1998-11-17 | Sage R&D | Use of plant extracts for treatment of HIV, HCV and HBV infections |
US6214375B1 (en) | 1996-07-16 | 2001-04-10 | Generex Pharmaceuticals, Inc. | Phospholipid formulations |
US5922757A (en) | 1996-09-30 | 1999-07-13 | The Regents Of The University Of California | Treatment and prevention of hepatic disorders |
TW520297B (en) | 1996-10-11 | 2003-02-11 | Sequus Pharm Inc | Fusogenic liposome composition and method |
US6224903B1 (en) | 1996-10-11 | 2001-05-01 | Sequus Pharmaceuticals, Inc. | Polymer-lipid conjugate for fusion of target membranes |
US6455690B1 (en) | 1996-10-16 | 2002-09-24 | Robert Tam | L-8-oxo-7-propyl-7,8-dihydro-(9H)-guanosine |
CA2266889A1 (en) | 1996-10-16 | 1998-04-23 | Guangyi Wang | Purine l-nucleosides, analogs and uses thereof |
US6509320B1 (en) | 1996-10-16 | 2003-01-21 | Icn Pharmaceuticals, Inc. | Purine L-nucleosides, analogs and uses thereof |
DE69721339T2 (de) | 1996-10-16 | 2004-01-22 | Ribapharm, Inc., Costa Mesa | Monozyklische l-nukleoside, analoga und ihre anwendungen |
CZ298749B6 (cs) | 1996-10-18 | 2008-01-16 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Inhibitory serinových proteáz a farmaceutické prostředky s jejich obsahem |
GB9623908D0 (en) | 1996-11-18 | 1997-01-08 | Hoffmann La Roche | Amino acid derivatives |
IL119833A (en) | 1996-12-15 | 2001-01-11 | Lavie David | Hypericum perforatum extracts for the preparation of pharmaceutical compositions for the treatment of hepatitis |
US5827533A (en) | 1997-02-06 | 1998-10-27 | Duke University | Liposomes containing active agents aggregated with lipid surfactants |
US6004933A (en) | 1997-04-25 | 1999-12-21 | Cortech Inc. | Cysteine protease inhibitors |
ES2200358T3 (es) | 1997-06-30 | 2004-03-01 | MERZ PHARMA GMBH & CO. KGAA | 1-amino-alquilciclohexanos antagonistas del receptor de nmda. |
JP4452401B2 (ja) | 1997-08-11 | 2010-04-21 | ベーリンガー インゲルハイム (カナダ) リミテッド | C型肝炎ウイルス阻害ペプチドアナログ |
EP0903148B1 (en) | 1997-09-21 | 2001-10-10 | Schering Corporation | Combination therapy for eradicating detectable HCV-RNA in patients having chronic hepatitis C infection |
US6703374B1 (en) | 1997-10-30 | 2004-03-09 | The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services | Nucleosides for imaging and treatment applications |
US5981709A (en) | 1997-12-19 | 1999-11-09 | Enzon, Inc. | α-interferon-polymer-conjugates having enhanced biological activity and methods of preparing the same |
BR9907736A (pt) | 1998-01-23 | 2000-10-17 | Newbiotics Inc | Agentes terapêuticos catalisados por enzima |
IL138037A0 (en) | 1998-02-25 | 2001-10-31 | Univ Emory | 2'-fluoronucleosides |
US6787305B1 (en) | 1998-03-13 | 2004-09-07 | Invitrogen Corporation | Compositions and methods for enhanced synthesis of nucleic acid molecules |
US6475985B1 (en) | 1998-03-27 | 2002-11-05 | Regents Of The University Of Minnesota | Nucleosides with antiviral and anticancer activity |
GB9806815D0 (en) | 1998-03-30 | 1998-05-27 | Hoffmann La Roche | Amino acid derivatives |
CN1230198C (zh) | 1998-05-15 | 2005-12-07 | 先灵公司 | 给首次接受抗病毒疗法的G慢性丙型肝炎感染患者施用包括利巴韦林和α干扰素的联合疗法 |
US20010014352A1 (en) | 1998-05-27 | 2001-08-16 | Udit Batra | Compressed tablet formulation |
EP1087778B1 (en) | 1998-06-08 | 2005-10-26 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Use of peg-ifn-alpha and ribavirin for the treatment of chronic hepatitis c |
US6200598B1 (en) | 1998-06-18 | 2001-03-13 | Duke University | Temperature-sensitive liposomal formulation |
US6726925B1 (en) | 1998-06-18 | 2004-04-27 | Duke University | Temperature-sensitive liposomal formulation |
US6492423B1 (en) | 1998-07-27 | 2002-12-10 | Istituto Di Ricerche Di Biologia Molecolare Pangeletti Spa | Diketoacid-derivatives as inhibitors of polymerases |
AU5475799A (en) | 1998-08-10 | 2000-03-06 | Centre National De La Recherche Scientifique | Beta-l-2'-deoxy-nucleosides for the treatment of hepatitis |
US6323180B1 (en) | 1998-08-10 | 2001-11-27 | Boehringer Ingelheim (Canada) Ltd | Hepatitis C inhibitor tri-peptides |
GB9821058D0 (en) | 1998-09-28 | 1998-11-18 | Univ Cardiff | Chemical compound |
ES2235518T3 (es) | 1998-10-16 | 2005-07-01 | Mercian Corporation | Cristalizacion de hidrocloruro de doxorubicina. |
US6635278B1 (en) | 1998-12-15 | 2003-10-21 | Gilead Sciences, Inc. | Pharmaceutical formulations |
CA2354536A1 (en) | 1998-12-18 | 2000-06-29 | Schering Corporation | Ribavirin-pegylated interferon alfa induction hcv combination therapy |
US6248363B1 (en) | 1999-11-23 | 2001-06-19 | Lipocine, Inc. | Solid carriers for improved delivery of active ingredients in pharmaceutical compositions |
US6267985B1 (en) | 1999-06-30 | 2001-07-31 | Lipocine Inc. | Clear oil-containing pharmaceutical compositions |
US6294192B1 (en) | 1999-02-26 | 2001-09-25 | Lipocine, Inc. | Triglyceride-free compositions and methods for improved delivery of hydrophobic therapeutic agents |
US6383471B1 (en) | 1999-04-06 | 2002-05-07 | Lipocine, Inc. | Compositions and methods for improved delivery of ionizable hydrophobic therapeutic agents |
US6395300B1 (en) | 1999-05-27 | 2002-05-28 | Acusphere, Inc. | Porous drug matrices and methods of manufacture thereof |
US7919119B2 (en) | 1999-05-27 | 2011-04-05 | Acusphere, Inc. | Porous drug matrices and methods of manufacture thereof |
AU5905400A (en) | 1999-07-14 | 2001-02-05 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Methods and compositions for delivery and retention of active agents to lymph nodes |
MXPA02001088A (es) | 1999-07-30 | 2003-09-22 | Abbott Gmbh & Co Kg | 2-pirazolin-5-onas.. |
CA2389745C (en) | 1999-11-04 | 2010-03-23 | Shire Biochem Inc. | Method for the treatment or prevention of flaviviridae viral infection using nucleoside analogues |
CN1919860A (zh) | 1999-11-12 | 2007-02-28 | 法玛赛特有限公司 | 2'-脱氧-l-核苷的合成 |
US20060034937A1 (en) | 1999-11-23 | 2006-02-16 | Mahesh Patel | Solid carriers for improved delivery of active ingredients in pharmaceutical compositions |
US6495677B1 (en) | 2000-02-15 | 2002-12-17 | Kanda S. Ramasamy | Nucleoside compounds |
PL364995A1 (en) | 2000-02-18 | 2004-12-27 | Shire Biochem Inc. | Method for the treatment or prevention of flavivirus |
US7094770B2 (en) | 2000-04-13 | 2006-08-22 | Pharmasset, Ltd. | 3′-or 2′-hydroxymethyl substituted nucleoside derivatives for treatment of hepatitis virus infections |
WO2001081359A1 (en) | 2000-04-20 | 2001-11-01 | Schering Corporation | Ribavirin-interferon alfa combination therapy for eradicating detectable hcv-rna in patients having chronic hepatitis c infection |
MY164523A (en) | 2000-05-23 | 2017-12-29 | Univ Degli Studi Cagliari | Methods and compositions for treating hepatitis c virus |
US6787526B1 (en) | 2000-05-26 | 2004-09-07 | Idenix Pharmaceuticals, Inc. | Methods of treating hepatitis delta virus infection with β-L-2′-deoxy-nucleosides |
JP2004513070A (ja) | 2000-05-26 | 2004-04-30 | イデニクス(ケイマン)リミテツド | β−L−2’−デオキシヌクレオシドを用いたデルタ型肝炎ウイルス感染の処置方法 |
CN1315862C (zh) | 2000-05-26 | 2007-05-16 | 艾登尼科斯(开曼)有限公司 | 处理黄病毒和瘟病毒的方法和组合物 |
FR2810322B1 (fr) | 2000-06-14 | 2006-11-10 | Pasteur Institut | PRODUCTION COMBINATOIRE D'ANALOGUES DE NUCLEOTIDES ET NUCLEOTIDES (XiTP) |
MY141594A (en) | 2000-06-15 | 2010-05-14 | Novirio Pharmaceuticals Ltd | 3'-PRODRUGS OF 2'-DEOXY-ß-L-NUCLEOSIDES |
US6815542B2 (en) | 2000-06-16 | 2004-11-09 | Ribapharm, Inc. | Nucleoside compounds and uses thereof |
US6680068B2 (en) | 2000-07-06 | 2004-01-20 | The General Hospital Corporation | Drug delivery formulations and targeting |
UA72612C2 (en) | 2000-07-06 | 2005-03-15 | Pyrido[2.3-d]pyrimidine and pyrimido[4.5-d]pyrimidine nucleoside analogues, prodrugs and method for inhibiting growth of neoplastic cells | |
AR029851A1 (es) | 2000-07-21 | 2003-07-16 | Dendreon Corp | Nuevos peptidos como inhibidores de ns3-serina proteasa del virus de hepatitis c |
MXPA03000626A (es) | 2000-07-21 | 2004-07-30 | Schering Corp | Nuevos peptidos como inhibidores de ns3-serina proteasa del virus de la hepatitis c. |
AP1466A (en) | 2000-07-21 | 2005-09-22 | Gilead Sciences Inc | Prodrugs of phosphonate nucleotide analogues and methods for selecting and making same. |
AR034127A1 (es) | 2000-07-21 | 2004-02-04 | Schering Corp | Imidazolidinonas como inhibidores de ns3-serina proteasa del virus de hepatitis c, composicion farmaceutica, un metodo para su preparacion, y el uso de las mismas para la manufactura de un medicamento |
US20020068702A1 (en) | 2000-07-21 | 2002-06-06 | Marguerita Lim-Wilby | Novel peptides as NS3-serine protease inhibitors of hepatitis C virus |
US6897201B2 (en) | 2000-08-21 | 2005-05-24 | Inspire Pharmaceuticals, Inc. | Compositions and methods for the treatment of glaucoma or ocular hypertension |
US7018985B1 (en) | 2000-08-21 | 2006-03-28 | Inspire Pharmaceuticals, Inc. | Composition and method for inhibiting platelet aggregation |
AR039558A1 (es) | 2000-08-21 | 2005-02-23 | Inspire Pharmaceuticals Inc | Composiciones y metodo para el tratamiento de glaucoma o hipertension ocular |
US20030008841A1 (en) | 2000-08-30 | 2003-01-09 | Rene Devos | Anti-HCV nucleoside derivatives |
CN1516599A (zh) | 2000-10-18 | 2004-07-28 | ���鹫˾ | 病毒唑-聚乙二醇化干扰素α联合治疗慢性传染性丙型肝炎的方法 |
CN1646141B (zh) | 2000-10-18 | 2014-06-25 | 吉利德制药有限责任公司 | 用于治疗病毒感染和异常细胞增殖的修饰核苷类化合物 |
US6555677B2 (en) | 2000-10-31 | 2003-04-29 | Merck & Co., Inc. | Phase transfer catalyzed glycosidation of an indolocarbazole |
CN100391967C (zh) | 2000-11-20 | 2008-06-04 | 布里斯托尔-迈尔斯斯奎布公司 | 丙型肝炎三肽抑制剂 |
AU3659102A (en) | 2000-12-12 | 2002-06-24 | Schering Corp | Diaryl peptides as ns3-serine protease inhibitors of hepatits c virus |
US6727366B2 (en) | 2000-12-13 | 2004-04-27 | Bristol-Myers Squibb Pharma Company | Imidazolidinones and their related derivatives as hepatitis C virus NS3 protease inhibitors |
AU2002230763A1 (en) | 2000-12-13 | 2008-01-03 | Bristol-Myers Squibb Pharma Company | Inhibitors of hepatitis c virus ns3 protease |
AU2002232660A1 (en) | 2000-12-15 | 2002-06-24 | Pharmasset Ltd. | Antiviral agents for treatment of flaviviridae infections |
EP1707571B1 (en) | 2001-01-22 | 2011-09-28 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Nucleoside derivatives as inhibitors of RNA-dependent RNA viral polymerase |
US7105499B2 (en) | 2001-01-22 | 2006-09-12 | Merck & Co., Inc. | Nucleoside derivatives as inhibitors of RNA-dependent RNA viral polymerase |
MY129350A (en) | 2001-04-25 | 2007-03-30 | Bristol Myers Squibb Co | Aripiprazole oral solution |
GB0112617D0 (en) | 2001-05-23 | 2001-07-18 | Hoffmann La Roche | Antiviral nucleoside derivatives |
GB0114286D0 (en) | 2001-06-12 | 2001-08-01 | Hoffmann La Roche | Nucleoside Derivatives |
WO2003000713A1 (en) | 2001-06-21 | 2003-01-03 | Glaxo Group Limited | Nucleoside compounds in hcv |
JP4455056B2 (ja) | 2001-07-11 | 2010-04-21 | バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド | 架橋二環式セリンプロテアーゼ阻害剤 |
EP2335700A1 (en) | 2001-07-25 | 2011-06-22 | Boehringer Ingelheim (Canada) Ltd. | Hepatitis C virus polymerase inhibitors with a heterobicylic structure |
JP4370164B2 (ja) * | 2001-08-14 | 2009-11-25 | 富山化学工業株式会社 | 新規なウイルス増殖阻害・殺ウイルス方法および新規なピラジンヌクレオチド・ピラジンヌクレオシド類似体 |
US6962991B2 (en) | 2001-09-12 | 2005-11-08 | Epoch Biosciences, Inc. | Process for the synthesis of pyrazolopyrimidines |
WO2003022861A1 (en) | 2001-09-13 | 2003-03-20 | Bristol-Myers Squibb Company | Process for the preparation of rebeccamycin and analogs thereof |
WO2003024461A1 (en) | 2001-09-20 | 2003-03-27 | Schering Corporation | Hcv combination therapy |
US7138376B2 (en) | 2001-09-28 | 2006-11-21 | Idenix Pharmaceuticals, Inc. | Methods and compositions for treating hepatitis C virus using 4'-modified nucleosides |
ATE370137T1 (de) | 2001-11-02 | 2007-09-15 | Glaxo Group Ltd | 4-(6-gliedriger)-heteroaryl-acyl-pyrrolidin derivate als hcv-inhibitoren |
AU2002359518A1 (en) | 2001-11-27 | 2003-06-10 | Bristol-Myers Squibb Company | Efavirenz tablet formulation having unique biopharmaceutical characteristics |
GB0129945D0 (en) | 2001-12-13 | 2002-02-06 | Mrc Technology Ltd | Chemical compounds |
US7105527B2 (en) | 2001-12-14 | 2006-09-12 | Otto Michael J | N4-acylcytosine nucleosides for treatment of viral infections |
WO2003051899A1 (en) | 2001-12-17 | 2003-06-26 | Ribapharm Inc. | Deazapurine nucleoside libraries and compounds |
US20030153744A1 (en) | 2001-12-21 | 2003-08-14 | Micrologix Biotech Inc. | Anti-viral 7-deaza L-nucleosides |
US20070032448A1 (en) * | 2002-01-17 | 2007-02-08 | Zhi Hong | Sugar modified nucleosides as viral replication inhibitors |
WO2003062256A1 (en) | 2002-01-17 | 2003-07-31 | Ribapharm Inc. | 2'-beta-modified-6-substituted adenosine analogs and their use as antiviral agents |
US7070801B2 (en) | 2002-01-30 | 2006-07-04 | National Institute Of Advanced Industrial Science And Technology | Sugar-modified liposome and products comprising the liposome |
US6642204B2 (en) | 2002-02-01 | 2003-11-04 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Hepatitis C inhibitor tri-peptides |
CA2370396A1 (en) | 2002-02-01 | 2003-08-01 | Boehringer Ingelheim (Canada) Ltd. | Hepatitis c inhibitor tri-peptides |
US7323453B2 (en) | 2002-02-13 | 2008-01-29 | Merck & Co., Inc. | Methods of inhibiting orthopoxvirus replication with nucleoside compounds |
WO2003072757A2 (en) | 2002-02-28 | 2003-09-04 | Biota, Inc. | Nucleotide mimics and their prodrugs |
WO2003073989A2 (en) | 2002-02-28 | 2003-09-12 | Biota, Inc. | Nucleoside 5'-monophosphate mimics and their prodrugs |
CA2481285A1 (en) | 2002-04-26 | 2003-11-06 | Gilead Sciences, Inc. | Non nucleoside reverse transcriptase inhibitors |
WO2003100017A2 (en) | 2002-05-24 | 2003-12-04 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Oligonucleotides having modified nucleoside units |
WO2003106477A1 (en) | 2002-06-01 | 2003-12-24 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Oligomeric compounds that include carbocyclic nucleosides and their use in gene modulation |
CN1671710A (zh) | 2002-06-04 | 2005-09-21 | 新创世纪药品公司 | 用作抗病毒药物的吡唑并[1,5-a]嘧啶化合物 |
WO2003104250A1 (en) | 2002-06-07 | 2003-12-18 | Kylix, B. V. | New compounds for modulating the activity of exchange proteins directly activated by camp (epacs) |
AU2003251524A1 (en) | 2002-06-17 | 2003-12-31 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Carbocyclic nucleoside analogs as RNA-antivirals |
EP1551421A2 (en) | 2002-06-21 | 2005-07-13 | Merck & Co. Inc. | Nucleoside derivatives as inhibitors of rna-dependent rna viral polymerase |
JP2006512288A (ja) | 2002-06-27 | 2006-04-13 | メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド | Rna依存性rnaウィルスポリメラーゼ阻害薬としてのヌクレオシド誘導体 |
US7608600B2 (en) | 2002-06-28 | 2009-10-27 | Idenix Pharmaceuticals, Inc. | Modified 2′ and 3′-nucleoside prodrugs for treating Flaviviridae infections |
CN103319554A (zh) | 2002-06-28 | 2013-09-25 | 埃迪尼克斯医药公司 | 用于治疗黄病毒感染的修饰的2’和3’-核苷前药 |
US7456155B2 (en) | 2002-06-28 | 2008-11-25 | Idenix Pharmaceuticals, Inc. | 2′-C-methyl-3′-O-L-valine ester ribofuranosyl cytidine for treatment of flaviviridae infections |
AP2005003211A0 (en) | 2002-06-28 | 2005-03-31 | Idenix Cayman Ltd | 1'-,2'-and 3'-modified nucleoside derivatives for treating flaviviridae infections. |
US6973905B2 (en) | 2002-07-01 | 2005-12-13 | Cinetic Automation Corporation | Valve lash adjustment apparatus and method |
CA2489433A1 (en) | 2002-07-01 | 2004-01-08 | Pharmacia & Upjohn Company Llc | Inhibitors of hcv ns5b polymerase |
EP1525186A1 (en) | 2002-07-01 | 2005-04-27 | Pharmacia & Upjohn Company LLC | Inhibitors of hcv ns5b polymerase |
JP2005533108A (ja) | 2002-07-16 | 2005-11-04 | メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド | Rna依存性rnaウイルスポリメラーゼの阻害剤としてのヌクレオシド誘導体 |
US7323449B2 (en) | 2002-07-24 | 2008-01-29 | Merck & Co., Inc. | Thionucleoside derivatives as inhibitors of RNA-dependent RNA viral polymerase |
CA2493816A1 (en) | 2002-07-24 | 2004-01-29 | Ptc Therapeutics, Inc. | Use of nucleoside compounds for nonsense suppression and the treatment of genetic diseases |
EP1527082A2 (en) | 2002-07-25 | 2005-05-04 | Micrologix Biotech, Inc. | Anti-viral 7-deaza d-nucleosides and uses thereof |
TWI244393B (en) * | 2002-08-06 | 2005-12-01 | Idenix Pharmaceuticals Inc | Crystalline and amorphous forms of beta-L-2'-deoxythymidine |
AU2003261434A1 (en) | 2002-08-12 | 2004-02-25 | Bristol-Myers Squibb Company | Iminothiazolidinones as inhibitors of hcv replication |
PT1572095E (pt) | 2002-09-13 | 2015-10-13 | Novartis Ag | Β-l-2'-desoxinucleósidos para tratamento de estirpes resistentes de vhb |
CA2501547A1 (en) | 2002-10-15 | 2004-04-29 | Rigel Pharmaceuticals, Inc. | Substituted indoles and their use as hcv inhibitors |
US20040229840A1 (en) | 2002-10-29 | 2004-11-18 | Balkrishen Bhat | Nucleoside derivatives as inhibitors of RNA-dependent RNA viral polymerase |
NZ539727A (en) | 2002-11-01 | 2008-01-31 | Viropharma Inc | Benzofuran compounds, compositions and methods for treatment and prophylaxis of hepatitis C viral infections and associated diseases |
EP1576138B1 (en) | 2002-11-15 | 2017-02-01 | Idenix Pharmaceuticals LLC. | 2'-methyl nucleosides in combination with interferon and flaviviridae mutation |
TWI332507B (en) | 2002-11-19 | 2010-11-01 | Hoffmann La Roche | Antiviral nucleoside derivatives |
KR20050109918A (ko) | 2002-12-12 | 2005-11-22 | 이데닉스 (케이만) 리미티드 | 2'-분지형 뉴클레오시드의 제조 방법 |
NZ540728A (en) | 2003-01-14 | 2008-08-29 | Gilead Sciences Inc | Compositions and methods for combination antiviral therapy |
US7223785B2 (en) | 2003-01-22 | 2007-05-29 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Viral polymerase inhibitors |
WO2004080466A1 (en) | 2003-03-07 | 2004-09-23 | Ribapharm Inc. | Cytidine analogs and methods of use |
WO2004084453A2 (en) | 2003-03-20 | 2004-09-30 | Microbiologica Quimica E Farmaceutica Ltd. | METHODS OF MANUFACTURE OF 2'-DEOXY-β-L-NUCLEOSIDES |
WO2004094452A2 (en) | 2003-04-16 | 2004-11-04 | Bristol-Myers Squibb Company | Macrocyclic isoquinoline peptide inhibitors of hepatitis c virus |
EP1617848A2 (en) | 2003-04-25 | 2006-01-25 | Gilead Sciences, Inc. | Anti-cancer phosphonate conjugates |
US7470724B2 (en) | 2003-04-25 | 2008-12-30 | Gilead Sciences, Inc. | Phosphonate compounds having immuno-modulatory activity |
US7407965B2 (en) | 2003-04-25 | 2008-08-05 | Gilead Sciences, Inc. | Phosphonate analogs for treating metabolic diseases |
WO2004096286A2 (en) | 2003-04-25 | 2004-11-11 | Gilead Sciences, Inc. | Antiviral phosphonate analogs |
EA200501676A1 (ru) | 2003-04-25 | 2006-04-28 | Джилид Сайэнс, Инк. | Фосфонатсодержащие ингибиторы киназы (варианты), способ их получения, фармацевтическая композиция, лекарственная форма на их основе и способ ингибирования киназы у млекопитающего (варианты) |
WO2005002626A2 (en) | 2003-04-25 | 2005-01-13 | Gilead Sciences, Inc. | Therapeutic phosphonate compounds |
US20050261237A1 (en) | 2003-04-25 | 2005-11-24 | Boojamra Constantine G | Nucleoside phosphonate analogs |
US7452901B2 (en) | 2003-04-25 | 2008-11-18 | Gilead Sciences, Inc. | Anti-cancer phosphonate analogs |
WO2004096210A1 (en) | 2003-05-01 | 2004-11-11 | Glaxo Group Limited | Acylated indoline and tetrahydroquinoline derivatives as hcv inhibitors |
US20040259934A1 (en) | 2003-05-01 | 2004-12-23 | Olsen David B. | Inhibiting Coronaviridae viral replication and treating Coronaviridae viral infection with nucleoside compounds |
EP1656093A2 (en) | 2003-05-14 | 2006-05-17 | Idenix (Cayman) Limited | Nucleosides for treatment of infection by corona viruses, toga viruses and picorna viruses |
US20040229839A1 (en) | 2003-05-14 | 2004-11-18 | Biocryst Pharmaceuticals, Inc. | Substituted nucleosides, preparation thereof and use as inhibitors of RNA viral polymerases |
WO2004106356A1 (en) | 2003-05-27 | 2004-12-09 | Syddansk Universitet | Functionalized nucleotide derivatives |
ES2726998T3 (es) | 2003-05-30 | 2019-10-11 | Gilead Pharmasset Llc | Análogos de nucleósidos fluorados modificados |
US7507859B2 (en) | 2003-06-16 | 2009-03-24 | Fifth Base Llc | Functional synthetic molecules and macromolecules for gene delivery |
GB0317009D0 (en) | 2003-07-21 | 2003-08-27 | Univ Cardiff | Chemical compounds |
RU2006105640A (ru) | 2003-07-25 | 2007-09-10 | Айденикс (Кайман) Лимитед (Ky) | Аналоги пуриновых нуклеозидов для лечения flaviviridae, включая гепатит с |
CA2537114C (en) | 2003-08-27 | 2012-10-02 | Biota, Inc. | Tricyclic nucleosides or nucleotides as therapeutic agents |
AR045769A1 (es) | 2003-09-18 | 2005-11-09 | Vertex Pharma | Inhibidores de las serina proteasas, particularmente, la proteasa ns3-ns4a del vhc (virus hepatitis c) |
US20050148534A1 (en) | 2003-09-22 | 2005-07-07 | Castellino Angelo J. | Small molecule compositions and methods for increasing drug efficiency using compositions thereof |
EA011857B8 (ru) | 2003-10-14 | 2012-08-30 | Интермьюн, Инк. | Макроциклические карбоновые кислоты и ацилсульфонамиды в качестве ингибиторов репликации вируса гепатита с |
US7491794B2 (en) | 2003-10-14 | 2009-02-17 | Intermune, Inc. | Macrocyclic compounds as inhibitors of viral replication |
US7026339B2 (en) | 2003-11-07 | 2006-04-11 | Fan Yang | Inhibitors of HCV NS5B polymerase |
TW200528459A (en) | 2004-01-06 | 2005-09-01 | Achillion Pharmaceuticals Inc | Azabenzofuran substituted thioureas; inhibitors of viral replication |
CA2554387A1 (en) | 2004-01-28 | 2005-08-11 | Merck & Co., Inc. | Aminocyclopentyl pyridopyrazinone modulators of chemokine receptor activity |
WO2005082144A1 (en) | 2004-02-25 | 2005-09-09 | Government Of The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Office Of Technology Transfer | Methylation inhibitor compounds |
WO2005087788A2 (en) | 2004-03-04 | 2005-09-22 | The Regents Of The University Of California | Methods for preparation of nucleoside phosphonate esters |
BRPI0509467A (pt) | 2004-03-30 | 2007-09-11 | Intermune Inc | compostos macrocìclicos como inibidores de replicação viral |
GB0408995D0 (en) | 2004-04-22 | 2004-05-26 | Glaxo Group Ltd | Compounds |
CA2568379A1 (en) | 2004-06-15 | 2005-12-29 | Merck & Co., Inc. | C-purine nucleoside analogs as inhibitors of rna-dependent rna viral polymerase |
BRPI0512360A (pt) | 2004-06-23 | 2008-03-11 | Idenix Cayman Ltd | derivados de 5-aza-7-deazapurina para o tratamento de flaviviridae |
US20070265222A1 (en) | 2004-06-24 | 2007-11-15 | Maccoss Malcolm | Nucleoside Aryl Phosphoramidates for the Treatment of Rna-Dependent Rna Viral Infection |
US7217523B2 (en) | 2004-07-02 | 2007-05-15 | Regents Of The University Of Minnesota | Nucleoside phosphoramidates and nucleoside phosphoramidases |
CN101023094B (zh) | 2004-07-21 | 2011-05-18 | 法莫赛特股份有限公司 | 烷基取代的2-脱氧-2-氟代-d-呋喃核糖基嘧啶和嘌呤及其衍生物的制备 |
EP2348029A1 (en) | 2004-07-21 | 2011-07-27 | Pharmasset, Inc. | Preparation of alkyl-substituted 2-deoxy-2-fluoro-d-ribofuranosyl pyrimidines and purines and their derivatives |
DK2258376T3 (en) | 2004-07-27 | 2019-04-15 | Gilead Sciences Inc | Phosphonate analogues of HIV inhibitor compounds |
US7348425B2 (en) | 2004-08-09 | 2008-03-25 | Bristol-Myers Squibb Company | Inhibitors of HCV replication |
US7153848B2 (en) | 2004-08-09 | 2006-12-26 | Bristol-Myers Squibb Company | Inhibitors of HCV replication |
ATE437875T1 (de) | 2004-08-23 | 2009-08-15 | Hoffmann La Roche | Heterozyklische antivirale verbindungen |
CN101044151B (zh) | 2004-08-23 | 2011-01-19 | 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 | 抗病毒的4'-叠氮基-核苷 |
WO2006029081A2 (en) | 2004-09-02 | 2006-03-16 | Neopharm, Inc. | Nucleoside-lipid conjugates, their method of preparation and uses thereof |
NZ554442A (en) | 2004-09-14 | 2011-05-27 | Pharmasset Inc | Preparation of 2'fluoro-2'-alkyl-substituted or other optionally substituted ribofuranosyl pyrimidines and purines and their derivatives |
US20080280850A1 (en) | 2004-09-24 | 2008-11-13 | Jean-Pierre Sommadossi | Methods and Compositions for Treating Flaviviruses, Pestiviruses and Hepacivirus |
BRPI0516751A (pt) | 2004-09-30 | 2008-09-16 | Tibotec Pharm Ltd | pirimidinas bicìclicas que inibem hcv |
AU2005317081A1 (en) | 2004-10-21 | 2006-06-22 | Merck & Co., Inc. | Fluorinated pyrrolo[2,3-d]pyrimidine nucleosides for the treatment of RNA-dependent RNA viral infection |
CA2585079A1 (en) | 2004-10-29 | 2006-05-11 | Biocryst Pharmaceuticals, Inc. | Therapeutic furopyrimidines and thienopyrimidines |
US8399428B2 (en) | 2004-12-09 | 2013-03-19 | Regents Of The University Of Minnesota | Nucleosides with antiviral and anticancer activity |
WO2006065590A2 (en) | 2004-12-16 | 2006-06-22 | Xtl Biopharmaceuticals Inc. | Pyridine and pyrimidine antiviral compositions |
WO2006063717A2 (en) | 2004-12-16 | 2006-06-22 | Febit Biotech Gmbh | Polymerase-independent analysis of the sequence of polynucleotides |
EP1674104A1 (en) | 2004-12-24 | 2006-06-28 | Institut National De La Sante Et De La Recherche Medicale (Inserm) | Uridine derivatives as antiviral drugs against a flaviviridae, especially HCV |
WO2006093801A1 (en) | 2005-02-25 | 2006-09-08 | Abbott Laboratories | Thiadiazine derivatives useful as anti-infective agents |
AP2007004128A0 (en) | 2005-02-28 | 2007-08-31 | Genelabs Tech Inc | Tricyclic-nucleoside compounds for treating viral infections |
AU2006226322B2 (en) | 2005-03-25 | 2012-03-29 | Tibotec Pharmaceuticals Ltd. | Heterobicylic inhibitors of HCV |
WO2006116557A1 (en) | 2005-04-25 | 2006-11-02 | Genelabs Technologies, Inc. | Nucleoside compounds for treating viral infections |
WO2006121820A1 (en) | 2005-05-05 | 2006-11-16 | Valeant Research & Development | Phosphoramidate prodrugs for treatment of viral infection |
TW200716631A (en) | 2005-05-12 | 2007-05-01 | Tibotec Pharm Ltd | Pyrido[2,3-d]pyrimidines useful as HCV inhibitors, and methods for the preparation thereof |
AR056347A1 (es) | 2005-05-12 | 2007-10-03 | Tibotec Pharm Ltd | Uso de compuestos de pteridina para fabricar medicamentos y composiciones farmaceuticas |
WO2007027248A2 (en) | 2005-05-16 | 2007-03-08 | Valeant Research & Development | 3', 5' - cyclic nucleoside analogues for treatment of hcv |
US8143288B2 (en) | 2005-06-06 | 2012-03-27 | Bristol-Myers Squibb Company | Inhibitors of HCV replication |
TWI471145B (zh) | 2005-06-13 | 2015-02-01 | Bristol Myers Squibb & Gilead Sciences Llc | 單一式藥學劑量型 |
TWI375560B (en) | 2005-06-13 | 2012-11-01 | Gilead Sciences Inc | Composition comprising dry granulated emtricitabine and tenofovir df and method for making the same |
US20060293752A1 (en) | 2005-06-27 | 2006-12-28 | Missoum Moumene | Intervertebral disc prosthesis and associated methods |
AU2006276246B2 (en) | 2005-07-25 | 2012-09-27 | Intermune, Inc. | Novel macrocyclic inhibitors of hepatitis C virus replication |
CN101272769B (zh) | 2005-07-28 | 2013-04-24 | Isp投资有限公司 | 生物利用度提高的苯醌类化合物 |
BRPI0614621A2 (pt) | 2005-07-29 | 2011-04-12 | Tibotec Pharm Ltd | inibidores macrocìclicos de vìrus da hepatite c |
US8012939B2 (en) | 2005-07-29 | 2011-09-06 | Tibotec Pharmaceuticals Ltd. Co | Macrocyclic inhibitors of hepatitis C virus |
US20070059360A1 (en) | 2005-07-29 | 2007-03-15 | Ashish Jaiswal | Water-dispersible anti-retroviral pharmaceutical compositions |
PE20070211A1 (es) | 2005-07-29 | 2007-05-12 | Medivir Ab | Compuestos macrociclicos como inhibidores del virus de hepatitis c |
MY139923A (en) | 2005-07-29 | 2009-11-30 | Tibotec Pharm Ltd | Macrocylic inhibitors of hepatitis c virus |
EP1919898B1 (en) | 2005-07-29 | 2011-01-26 | Tibotec Pharmaceuticals | Macrocyclic inhibitors of hepatitis c virus |
EP1928475B1 (en) * | 2005-08-15 | 2018-05-23 | Riboscience LLC | Antiviral phosphoramidates of 4'-c-azido-substituted pronucleotides |
GB0519488D0 (en) | 2005-09-23 | 2005-11-02 | Glaxo Group Ltd | Compounds |
GB0519478D0 (en) | 2005-09-23 | 2005-11-02 | Glaxo Group Ltd | Compounds |
EP1957510A1 (en) | 2005-12-09 | 2008-08-20 | F.Hoffmann-La Roche Ag | Antiviral nucleosides |
AU2006326494A1 (en) | 2005-12-12 | 2007-06-21 | Genelabs Technologies, Inc. | N-(6-membered aromatic ring)-amido anti-viral compounds |
AU2006330924B2 (en) | 2005-12-21 | 2012-03-15 | Abbvie Inc. | Anti-viral compounds |
GB0602046D0 (en) | 2006-02-01 | 2006-03-15 | Smithkline Beecham Corp | Compounds |
WO2007092000A1 (en) | 2006-02-06 | 2007-08-16 | Bristol-Myers Squibb Company | Inhibitors of hcv replication |
AU2007215114A1 (en) | 2006-02-14 | 2007-08-23 | Istituto Di Ricerche Di Biologia Molecolare P. Angeletti S.P.A. | Nucleoside aryl phosphoramidates for the treatment of RNA-dependent RNA viral infection |
ES2374455T3 (es) | 2006-02-17 | 2012-02-16 | Pfizer Limited | Derivados de 3-deazapurinza como moduladores de tlr7. |
US8895531B2 (en) | 2006-03-23 | 2014-11-25 | Rfs Pharma Llc | 2′-fluoronucleoside phosphonates as antiviral agents |
EP2029606B1 (en) | 2006-05-25 | 2010-05-26 | Brystol-Myers Squibb Company | Cyclopropyl fused indolobenzazepine hcv ns5b inhibitors |
AU2007275860C1 (en) | 2006-07-07 | 2014-06-12 | Gilead Sciences, Inc. | Modulators of pharmacokinetic properties of therapeutics |
WO2008008120A1 (en) | 2006-07-14 | 2008-01-17 | Fmc Corporation | Solid form |
EP1881001A1 (en) | 2006-07-20 | 2008-01-23 | Tibotec Pharmaceuticals Ltd. | HCV NS-3 serine protease inhibitors |
CA2666098C (en) | 2006-10-10 | 2012-09-25 | Steven D. Axt | Preparation of nucleosides ribofuranosyl pyrimidines |
PL216525B1 (pl) | 2006-10-17 | 2014-04-30 | Ct Badań Molekularnych I Makromolekularnych Polskiej Akademii Nauk | 5'-O-[(N-acylo)amidoditiofosforano] nukleozydy oraz sposób wytwarzania 5'-O-[(N-acylo)amidofosforano]-,5'-O-[(N-acylo)amidotiofosforano]-, 5'-O-[(N-acylo)amidoditiofosforano]nukleozydów |
GB0623493D0 (en) | 2006-11-24 | 2007-01-03 | Univ Cardiff | Chemical compounds |
EP2120565B1 (en) | 2006-12-20 | 2012-11-28 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Nucleoside cyclic phosphoramidates for the treatment of rna-dependent rna viral infection |
US20080261913A1 (en) | 2006-12-28 | 2008-10-23 | Idenix Pharmaceuticals, Inc. | Compounds and pharmaceutical compositions for the treatment of liver disorders |
EP2124555B1 (en) | 2007-01-05 | 2015-07-08 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Nucleoside aryl phosphoramidates for the treatment of rna-dependent rna viral infection |
US7964580B2 (en) | 2007-03-30 | 2011-06-21 | Pharmasset, Inc. | Nucleoside phosphoramidate prodrugs |
GB0709791D0 (en) | 2007-05-22 | 2007-06-27 | Angeletti P Ist Richerche Bio | Antiviral agents |
CN101108870A (zh) | 2007-08-03 | 2008-01-23 | 冷一欣 | 核苷磷酸酯类化合物及制备方法和应用 |
WO2009029844A1 (en) | 2007-08-31 | 2009-03-05 | The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services | Compounds for inhibiting wip1, prodrugs and compositions thereof, and related methods |
JO2778B1 (en) | 2007-10-16 | 2014-03-15 | ايساي انك | Certain vehicles, installations and methods |
US20090176732A1 (en) | 2007-12-21 | 2009-07-09 | Alios Biopharma Inc. | Protected nucleotide analogs |
US8227431B2 (en) | 2008-03-17 | 2012-07-24 | Hetero Drugs Limited | Nucleoside derivatives |
US20110130440A1 (en) | 2008-03-26 | 2011-06-02 | Alnylam Pharmaceuticals, Inc. | Non-natural ribonucleotides, and methods of use thereof |
EP3042660A3 (en) | 2008-04-15 | 2016-10-26 | RFS Pharma, LLC. | Nucleoside derivatives for treatment of caliciviridae infections, including norovirus infections |
US8008264B2 (en) | 2008-04-23 | 2011-08-30 | Gilead Sciences, Inc. | 1′-substituted carba-nucleoside analogs for antiviral treatment |
US8173621B2 (en) | 2008-06-11 | 2012-05-08 | Gilead Pharmasset Llc | Nucleoside cyclicphosphates |
KR20110036609A (ko) | 2008-07-10 | 2011-04-07 | 프로시디온 리미티드 | 피페리디닐 gpcr 작용제 |
EP2346329B1 (en) | 2008-10-09 | 2013-08-21 | Anadys Pharmaceuticals, Inc. | A method of inhibiting hepatitis c virus by combination of a 5,6-dihydro-1h-pyridin-2-one and one or more additional antiviral compounds |
CN102325783A (zh) | 2008-12-23 | 2012-01-18 | 法莫赛特股份有限公司 | 嘌呤核苷的合成 |
CA2748034A1 (en) | 2008-12-23 | 2010-07-01 | Pharmasset, Inc. | Purified 2'-deoxy'2'-fluoro-2'-c-methyl-nucleoside-phosphoramidate prodrugs for the treatment of viral infections |
PA8855601A1 (es) | 2008-12-23 | 2010-07-27 | Forformidatos de nucleósidos | |
BRPI1007027A2 (pt) | 2009-01-07 | 2019-09-24 | Scynexis Inc | combinação de um derivado de ciclosporina e nucleosídeos para tratar do hcv |
EA201170915A1 (ru) | 2009-01-09 | 2012-02-28 | Юниверсити Колледж Оф Кардифф Консалтентс Лимитед | Фосфорамидатные производные гуанозиновых нуклеозидов для лечения вирусных инфекций |
TWI576352B (zh) * | 2009-05-20 | 2017-04-01 | 基利法瑪席特有限責任公司 | 核苷磷醯胺 |
US8618076B2 (en) | 2009-05-20 | 2013-12-31 | Gilead Pharmasset Llc | Nucleoside phosphoramidates |
CA2773772C (en) | 2009-09-21 | 2018-06-26 | Gilead Sciences, Inc. | 2'-fluoro substituted carba-nucleoside analogs for antiviral treatment |
SG184323A1 (en) | 2010-03-31 | 2012-11-29 | Gilead Pharmasett Llc | Stereoselective synthesis of phosphorus containing actives |
TW201136945A (en) * | 2010-03-31 | 2011-11-01 | Pharmasset Inc | Purine nucleoside phosphoramidate |
US8563530B2 (en) | 2010-03-31 | 2013-10-22 | Gilead Pharmassel LLC | Purine nucleoside phosphoramidate |
US20120107278A1 (en) | 2010-10-29 | 2012-05-03 | Pharmasset, Inc. | Abbreviated hcv therapy for hcv infected patients with il28b c/c genotype |
US20130109647A1 (en) | 2011-10-31 | 2013-05-02 | Gilead Pharmasset Llc | Methods and compositions for treating hepatitis c virus |
US8889159B2 (en) | 2011-11-29 | 2014-11-18 | Gilead Pharmasset Llc | Compositions and methods for treating hepatitis C virus |
CN104321333A (zh) | 2012-03-21 | 2015-01-28 | 沃泰克斯药物股份有限公司 | 硫代氨基磷酸酯核苷酸前药的固体形式 |
-
2010
- 2010-05-19 TW TW099115937A patent/TWI576352B/zh active
- 2010-05-19 TW TW104102544A patent/TWI583692B/zh active
- 2010-05-19 TW TW105132248A patent/TWI598358B/zh active
- 2010-05-20 CN CN201080032541.2A patent/CN102459299B/zh active Active
- 2010-05-20 CL CL2010000520A patent/CL2010000520A1/es unknown
- 2010-05-20 CA CA2819700A patent/CA2819700C/en active Active
- 2010-05-20 SG SG2011086105A patent/SG176197A1/en unknown
- 2010-05-20 JP JP2012512043A patent/JP5885659B2/ja active Active
- 2010-05-20 NZ NZ709926A patent/NZ709926A/en unknown
- 2010-05-20 CA CA2915187A patent/CA2915187C/en active Active
- 2010-05-20 ES ES10721225.0T patent/ES2586821T3/es active Active
- 2010-05-20 CN CN201510552266.1A patent/CN105085592B/zh active Active
- 2010-05-20 SI SI201031239A patent/SI2432792T1/sl unknown
- 2010-05-20 EA EA201171417A patent/EA026731B1/ru unknown
- 2010-05-20 SG SG10201500835WA patent/SG10201500835WA/en unknown
- 2010-05-20 CA CA2988217A patent/CA2988217C/en active Active
- 2010-05-20 CA CA2763151A patent/CA2763151A1/en not_active Abandoned
- 2010-05-20 EA EA201370186A patent/EA028742B1/ru unknown
- 2010-05-20 PL PL10721225T patent/PL2432792T3/pl unknown
- 2010-05-20 SG SG10201702294QA patent/SG10201702294QA/en unknown
- 2010-05-20 MY MYPI2011005625A patent/MY176918A/en unknown
- 2010-05-20 US US12/783,680 patent/US8642756B2/en active Active
- 2010-05-20 AR ARP100101753 patent/AR082937A1/es active IP Right Grant
- 2010-05-20 EP EP15152203.4A patent/EP2913337B1/en active Active
- 2010-05-20 KR KR1020117030501A patent/KR101603817B1/ko active IP Right Grant
- 2010-05-20 LT LTEP10721225.0T patent/LT2432792T/lt unknown
- 2010-05-20 EP EP17189286.2A patent/EP3321275B1/en active Active
- 2010-05-20 AU AU2010249481A patent/AU2010249481B2/en active Active
- 2010-05-20 BR BRPI1012781A patent/BRPI1012781A8/pt not_active Application Discontinuation
- 2010-05-20 WO PCT/US2010/035641 patent/WO2010135569A1/en active Application Filing
- 2010-05-20 DK DK10721225.0T patent/DK2432792T3/en active
- 2010-05-20 ES ES17189286T patent/ES2927501T3/es active Active
- 2010-05-20 SG SG10201708263SA patent/SG10201708263SA/en unknown
- 2010-05-20 EP EP10721225.0A patent/EP2432792B1/en active Active
- 2010-05-20 KR KR1020157008852A patent/KR20150043553A/ko not_active Application Discontinuation
- 2010-05-20 EA EA201592101A patent/EA028709B1/ru unknown
- 2010-05-20 HU HUE10721225A patent/HUE031637T2/en unknown
- 2010-05-20 NZ NZ623602A patent/NZ623602A/en unknown
- 2010-05-20 EP EP15152204.2A patent/EP2910562A1/en not_active Withdrawn
- 2010-05-20 CN CN201410487915.XA patent/CN104292256A/zh active Pending
- 2010-05-20 KR KR1020147032628A patent/KR101599183B1/ko active IP Right Grant
- 2010-05-20 NZ NZ596635A patent/NZ596635A/en unknown
- 2010-05-20 ES ES15152203.4T patent/ES2648803T3/es active Active
- 2010-05-20 PT PT151522034T patent/PT2913337T/pt unknown
- 2010-05-20 CN CN201510552267.6A patent/CN105198949A/zh active Pending
- 2010-05-20 EP EP20130159903 patent/EP2610264A3/en not_active Withdrawn
- 2010-05-20 CA CA3077960A patent/CA3077960A1/en not_active Abandoned
- 2010-05-20 PT PT107212250T patent/PT2432792T/pt unknown
- 2010-05-20 MX MX2011012417A patent/MX2011012417A/es active IP Right Grant
-
2011
- 2011-11-20 IL IL216492A patent/IL216492A/en active IP Right Grant
- 2011-11-21 CO CO11158583A patent/CO6470789A2/es not_active Application Discontinuation
- 2011-11-29 ZA ZA2011/08749A patent/ZA201108749B/en unknown
-
2012
- 2012-10-12 HK HK12110083.3A patent/HK1169414A1/zh unknown
-
2013
- 2013-01-02 US US13/732,725 patent/US9206217B2/en active Active
- 2013-01-10 US US13/738,425 patent/US8633309B2/en active Active
- 2013-01-25 US US13/750,474 patent/US8629263B2/en active Active
-
2014
- 2014-01-10 US US14/152,243 patent/US9637512B2/en active Active
- 2014-09-29 JP JP2014197788A patent/JP5909535B2/ja active Active
- 2014-12-01 PH PH12014502684A patent/PH12014502684B1/en unknown
-
2015
- 2015-02-26 IL IL237471A patent/IL237471A/en active IP Right Grant
- 2015-06-01 IL IL239115A patent/IL239115A/en active IP Right Grant
- 2015-09-24 PH PH12015502237A patent/PH12015502237A1/en unknown
- 2015-10-15 JP JP2015203614A patent/JP6355605B2/ja active Active
-
2016
- 2016-02-11 HK HK16101521.8A patent/HK1213571A1/zh unknown
- 2016-02-11 HK HK16101531.6A patent/HK1213572A1/zh unknown
- 2016-05-14 HK HK16105536.2A patent/HK1217494A1/zh unknown
- 2016-06-21 HK HK16107163.8A patent/HK1219106A1/zh unknown
- 2016-07-28 HR HRP20160958TT patent/HRP20160958T1/hr unknown
- 2016-09-13 SM SM201600316T patent/SMT201600316B/it unknown
- 2016-10-04 CY CY20161100984T patent/CY1118045T1/el unknown
-
2017
- 2017-03-28 US US15/471,128 patent/US20180044367A1/en not_active Abandoned
-
2018
- 2018-11-05 HK HK18114084.8A patent/HK1254977A1/zh unknown
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP6355605B2 (ja) | N−[(2’r)−2’−デオキシ−2’−フルオロ−2’−メチル−p−フェニル−5’−ウリジリル]−l−アラニン1−メチルエチルエステルおよびその製造のためのプロセス | |
JP6106716B2 (ja) | ヌクレオシドホスホルアミデート | |
US8618076B2 (en) | Nucleoside phosphoramidates | |
EP2609923A2 (en) | Nucleoside Phosphoramidates | |
AU2016200676B2 (en) | N-[(2'R)-2 '-deoxy-2'-fluoro-2'-methyl-p-phenyl-5'-uridylyl] -L-alanine 1-methylethyl ester and process for its production |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20161031 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20170131 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A821 Effective date: 20170131 |
|
A02 | Decision of refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02 Effective date: 20170511 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20180612 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 6355605 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
R153 | Grant of patent term extension |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R153 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
S531 | Written request for registration of change of domicile |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R313531 |
|
R350 | Written notification of registration of transfer |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R350 |
|
S111 | Request for change of ownership or part of ownership |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R313113 |
|
R360 | Written notification for declining of transfer of rights |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R360 |
|
R360 | Written notification for declining of transfer of rights |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R360 |
|
R371 | Transfer withdrawn |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R371 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
S111 | Request for change of ownership or part of ownership |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R313113 |
|
R350 | Written notification of registration of transfer |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R350 |