CZ298749B6 - Inhibitory serinových proteáz a farmaceutické prostředky s jejich obsahem - Google Patents

Inhibitory serinových proteáz a farmaceutické prostředky s jejich obsahem Download PDF

Info

Publication number
CZ298749B6
CZ298749B6 CZ0134099A CZ134099A CZ298749B6 CZ 298749 B6 CZ298749 B6 CZ 298749B6 CZ 0134099 A CZ0134099 A CZ 0134099A CZ 134099 A CZ134099 A CZ 134099A CZ 298749 B6 CZ298749 B6 CZ 298749B6
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
group
peptide derivative
derivative according
alkyl
aryl
Prior art date
Application number
CZ0134099A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ134099A3 (cs
Inventor
D. Tung@Roger
L. Harbeson@Scott
D. Deininger@David
A. Murcko@Mark
Rao Bhisetti@Govinda
J. Farmer@Luc
Original Assignee
Vertex Pharmaceuticals Incorporated
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Vertex Pharmaceuticals Incorporated filed Critical Vertex Pharmaceuticals Incorporated
Publication of CZ134099A3 publication Critical patent/CZ134099A3/cs
Publication of CZ298749B6 publication Critical patent/CZ298749B6/cs

Links

Classifications

    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07KPEPTIDES
    • C07K5/00Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/10Tetrapeptides
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07KPEPTIDES
    • C07K7/00Peptides having 5 to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K7/04Linear peptides containing only normal peptide links
    • C07K7/06Linear peptides containing only normal peptide links having 5 to 11 amino acids
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12Antivirals
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12Antivirals
    • A61P31/14Antivirals for RNA viruses
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07KPEPTIDES
    • C07K5/00Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/02Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link
    • C07K5/0202Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link containing the structure -NH-X-X-C(=0)-, X being an optionally substituted carbon atom or a heteroatom, e.g. beta-amino acids
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07KPEPTIDES
    • C07K5/00Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/10Tetrapeptides
    • C07K5/1024Tetrapeptides with the first amino acid being heterocyclic
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07KPEPTIDES
    • C07K5/00Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/10Tetrapeptides
    • C07K5/1027Tetrapeptides containing heteroatoms different from O, S, or N
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07KPEPTIDES
    • C07K7/00Peptides having 5 to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K7/02Linear peptides containing at least one abnormal peptide link
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00Medicinal preparations containing peptides

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Crystallography & Structural Chemistry (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)

Abstract

Peptidové deriváty obecného vzorce II, a farmaceutické prostředky s jejich obsahem, použitelné pro inhibici proteáz, zejména serinových proteáz, obzvláště HCV NS3 proteáz. Jejich použití pro inhibici viru, zejména HCV viru, a to buď samotně, nebo v kombinaci.

Description

Předkládaný vynález se týká nové třídy sloučenin, které jsou vhodné jako inhibitory proteáz, zejména jako inhibitory serinových proteáz a zvláště jako inhibitory proteázy hepatitidy CNS3. Jako takové působí pomocí zasahování do životního cyklu viru hepatitidy C a jsou také vhodné jako antivirová činidla.
Vynález se také týká farmaceutických prostředků obsahujících tyto sloučeniny. Sloučeniny a farmaceutické prostředky podle předkládaného vynálezu jsou zvláště vhodné pro inhibici aktivity HCV NS3 proteázy a tedy mohou být s výhodou použity jako terapeutická činidla proti viru hepatitidy C a jiným virům, jejichž proliferace je závislá na serinové proteáze.
Dosavadní stav techniky
Infekce virem hepatitidy C („HCV“) je závažný problém humánní medicíny. HCV se považuje za příčinu většiny non-A, non-B hepatitid s odhadovanou lidskou seroprevalencí na úrovni 1 %. Viz. Purcell R. H., „Hepatitis C virus: Historical perspective and current concepts“, FEMS Microbiology Reviews 14, 181-192 (1984); Van der Poel C. L., „Hepatitis C Virus, Epidemiology, transmission and Prevention in Hepatitis C Virus, Current Studies in Hematology and Blood Transfusion, H. W. Reesink, Ed., (BasehKarger), 137-163 (1994). Pouze ve Spojených státech mohou být nakaženy 4 miliony lidí (Alter M. J. a Mast Ε. E., „The Eoidemiology of Viral Hepatitis in the United States, Gastroenterol. Clin. North. Am. 23, 437—455 (1994)).
Po první expozici HCV pouze asi 20 % nakažených osob onemocní akutní klinickou hepatitidou, zatímco ostatní vypadají, že infekci zvládli spontánně. Ve většině případů ale virus způsobí chro30 nickou infekci, která trvá desetiletí (Iwarson S., „The Natural Course of Chronic hepatitis“ FEMS Microbiology Reviews 14, 201-204 (1994)). Toto obvykle vede k opakovaným a progresivně se zhoršujícím zánětům jater, které často vedou k závažnějším onemocněním jako je cirhosa a rakovina jatemích buněk (Kew M. C. „Hepatitis C and Hepatocellular Caricoma“, FEMS Microbiology Reviews 14, 211-220 (1994); Saitol. a další, „Hepatitis C Virus Infection is Associated with Development of Hepatocellular Carcinoma“ Proč. Nati. Acad. Sci. USA 87, 6547-6549 (1990)). Bohužel zatím neexistuje úplné účinné léčení oslabující progrese chronické HCV.
HCV genom kóduje polypeprotein 3010-3033 aminokyselin (Choo Q. L. a další, „Genetic Organization and Diversity of the Hepatitis C Virus“, Proč. Nati. Acad. Sci. USA 88, 2451-2455 (1991); Kato N. a další, Molecular Cloning of the Human Hepatitis C Virus Genome From
Japanese Ptients with non-A, non-B Hepatitis“, Proč. Nati. Acad. Sci. USA 87, 9524-9528 (1990); Takizawa A. a další „Structure and Organization of the Hepatitis C Virus Genome Isolated From Human Carriers“, J. Virol. 65, 1105-1113 (1991). Předpokládá se, že HCV nestruktumí (NS) proteiny působí jako nezbytný katalyzátor replikace viru. NS proteiny pochá45 zejí z proteolytického štěpení polyproteinu (Bartenschlager R. a další, „Nonstructural Protein 3 of the Hepatitis C Virus Encodes a Serine-Type Proteinase Required for Cleavage at the NS3/4 and NS4/5 Junctions“, J. Virol 67, 3835-3844 (1993); Grakoui A. a další „Characterization of Hepatitis C Virus-Encoded Serin Protease: Determination of Proteinase-Dependent Polypropetin Cleavage Sites“, J. Virol. 67, 2832-2843 (1993) Grakoui A. a další, Expression and Identification oof Hepatitis C Virus Polyprotein Cleavage Products“, J. Virol. 67, 1385-1395 (1993); Tomei L. a další, „NS3 is a Serine protease required for processing of hepatitis C virus polyprotein“, J. Virol. 67, 4017^1026 (1993)).
HCV NS protein 3 (NS3) má aktivitu serinové proteázy, která pomáhá zpracovat většinu enzymů viru, a proto se považuje za nezbytnou pro replikaci a infekčnost viru. Je známo, že mutace
-1 CZ 298749 B6 proteázy NS viru žluté zimnice snižuje infekčnost viru (Chambers T. J. a další, „Evidence that the N-terminal Domain of Nonstructural Protein NS3 From Yellow Fever Virus is a Serine Protease Responsible for Sire-Specifíc Cleavages in the Viral Polyprotein“, Proč. Nati. Acad. Sci. USA 87, 8898-8902 (1990). Bylo dokázáno, že prvních 181 aminokyselin NS3 (zbytky 1027-1207 polyproteinu viru) obsahuje doménu serinové proteázy NS3, která zpracovává všechny 4 po proudu směřující místa HCV polyproteinu (C. Lín a další, „Hepatitis C Virus NS3 Serine Protease: Trans-Cleavage Requirements and Processing Kinetics“, J. Virol. 68, 8147-8157 (1994)).
ío HCV NS3 serinová proteáza a její asociovaný kofaktor NS4 pomáhá zpracovat všechny enzymy viru, a proto se považuje za nezbytnou pro replikaci viru. Toto zpracování se jeví jako analogické ke zpracování prováděnému aspartylovou proteázou viru lidské ztráty imunity, které se také podílí na zpracování inhibitorů proteáz enzymu viru HIV, které inhibují zpracování proteinu viru a jsou silná antivirová činidla u lidí. To znamená, že přerušení tohoto stádia životního cyklu viru vede k terapeuticky aktivním činidlům. V důsledku toho se jedná o atraktivní cíl farmaceutického výzkumu. Bohužel dosud nejsou k dispozici žádné inhibitory serinových proteáz ani anti-HCV činidla.
Mimoto současné poznání HCV nevedlo k žádnému úspěšnému anti-HCV činidlu ani léčení.
Jediná používaná terapie HCV je interferonové léčení. Interferony mají ale značné vedlejší účinky (Janssen a další, 1994; Renault a Hoofnagle, 1989). Viz. Jansen H. L. A. a další, „Suicide Associated with Alfa-Interferon Therapy for Chronic Viral Hepatitis“, J. Hepatol. 21, 241-243 (1994), Renault P. F. a Hoofnagle J. H. „Side effects of alpha interferon Seminars in Liver Disease 9, 273-277 (1989). Interferony dlouhodobě působí také jen v malé části případů (Weiland O. „Interferon Therapy in Chronic Hepatitis C Virus Infection“ FEMS Microbiol. Rev. 14, 279-288 (1994)). Navíc vyhlídky na účinné anti-HCV vakcíny jsou neurčité.
Proto existuje potřeba účinnější anti-HCV léčby. Uvedené inhibitory mají terapeutický potenciál jako inhibitory proteáz, zejména serinových proteáz a konkrétněji HCV NS3 proteáz. Taková činidla mohou být užitečná jako antivirová činidla zejména proti HCV.
Podstata vynálezu
Předkládaný vynález poskytuje sloučeniny a jejich farmaceuticky přijatelné deriváty, které jsou vhodné jako inhibitory proteáz, zejména jako inhibitory serinových proteáz a zvláště jako inhibitory HCV NS3 proteázy. Tyto sloučeniny mohou být použity samotné nebo ve spojení s imunomodulačními činidly, jako jsou interferony α, β nebo γ; jiná antivirová činidla, jako je ribavirin a amantadin; jiné inhibitory proteázy hepatitidy C; inhibitory jiných cílů v životním cyklu HCV včetně helikázy, polymerázy, metalloproteázy nebo interních ribozomových vstupů; nebo jejich kombinace.
Předkládaný vynález také poskytuje farmaceutické prostředky obsahující sloučeniny podle vynálezu, stejně jako mnohosložkové prostředky obsahující další imunomodulační činidla, jako jsou interferony α, β nebo γ; jiná antivirová činidla, jako je ribavirin a amantadin; jiné inhibitory proteázy hepatitidy C; inhibitory jiných cílů v životním cyklu HCV včetně helikázy, polymerázy, metaloproteázy nebo interních ribozomových vstupů; nebo jejich kombinace.
Podrobný popis vynálezu
Aby mohl být předkládaný vynález lépe pochopen, je přiložen následující podrobný popis. V popisu jsou použity následující zkratky:
-2CZ 298749 B6
Označení Činidlo nebo fragment
Abu
Ac
AcOH Bn Boc Bz Cbz
CDI DCE DCM DIEA DMA
DMAP DMF DPPA DMSO Et
EtOAc FMOC HbtU HOBt HPLC
Me MS NMP ND Pip
Prz
PyBrop
Pyr
THF
TFA
TFE Tol kyselina aminobutanová acetyl kyselina octová benzyl terc.butoxykarbonyl benzoyl karbobenzyloxy karbonyldiimidazol
1,2-dichlormethan dichlormethan diisopropylethylamin dimethylacetamid dimethylaminopyridin dimethylformamid difenylfosforylazid dimethylsulfoxid ethyl ethylacetát
9-fluorenylmethoxykarbonyl
O-benzotriazolyl-N,N,N',N'-tetramethyluroniumhexafluorfosfát
N-hydroxybenzotriazol vysokotlaká kapalinová chromatografie methyl hmotová spektroskopie
N-methylpyrrolidon neurčeno piperidin piperazin brom-tris-pyrrolidinofosfoniumhexafluorfosfát pyridin tetrahydrofuran kyselina trifluoroctová trifluorethanol toluen
Pokud není uvedeno jinak, mají následující termíny používané v rámci vynálezu následující významy:
Pokud není uvedeno jinak, termíny ,,-SO2-„ a ,,-S(O)2-„ znamenají sulfon nebo deriváty sulfonu (tj. obě připojené skupiny jsou vázány na atom síry) a ne ester sulfinátu.
Termín „substituovaný“ znamená náhradu jednoho nebo více atomů vodíku v dané struktuře 45 zbytkem vybraným ze specifické skupiny. Pokud může být nahrazen více než jeden atom vodíku substituentem vybraným ze stejné specifické skupiny, substituenty ve všech polohách mohou být buď stejné nebo různé.
Termín „aminoskupina“ znamená trojvazný atom dusíku, který může být primární nebo může být 50 substituovaný jednou až dvěma alkylovými skupinami.
Termín „alkylová skupina“, samotný nebo v kombinaci s jiným termínem, je přímý nebo rozvětvený nasycený alifatický uhlovodíkový zbytek obsahující specifický počet atomů uhlíku, nebo, pokud není uvedeno žádné číslo, s výhodou obsahuje 1 až 10, výhodněji 1 až 5, atomů uhlíku.
Mezi příklady alkylových skupin patří methylová skupina, ethylová skupina, n-propylová sku-3CZ 298749 B6 pina, isopropylová skupina, n-butylová skupina, isobutylová skupina, sek-butylová skupina, terc-butylová skupina, pentylová skupina, isoamylová skupina, n-hexylová skupina a podobně, vynález se však neomezuje na uvedené příklady.
Termín „alkenylová skupina“ nebo „alkenová skupina“ samotný nebo ve spojení, znamená přímý nebo rozvětvený mono- nebo polynenasycený alifatický uhlovodíkový zbytek obsahující specifikovaný počet atomů uhlíku nebo, pokud není uvedeno žádné číslo, 2 až 10 atomů uhlíku a výhodněji 2 až 5 atomů uhlíku. Příklady alkenylových zbytků zahrnují ethylenovou skupinu, E- a Z-propenylovou skupinu, E- a Z-isobutenylovou skupinu, E- a Z-pentenylovou skupinu, ίο E- a Z-hexenylovou skupinu, Ε,Ε-, Ε,Ζ-, Ζ,Ε-, a Z-Z-hexadienylovou skupinu a podobně, vynález se však neomezuje pouze na tyto příklady. Termín „alkinylová skupina“ nebo „alkinová skupina“ samotný nebo v kombinaci s jakýmkoli jiným termínem, znamená přímý nebo rozvětvený mono nebo polynenasycený alifatický uhlovodíkový řetězec obsahující specifikovaný počet atomů uhlíku, nebo, pokud není uvedeno žádné číslo, s výhodou 2 až 10 atomů uhlíku a výhodněji 2 až 5 atomů uhlíku, kde nejméně jeden z nenasycených alifatických uhlovodíkových zbytků obsahuje trojnou vazbu. Příklady alkinylových skupin zahrnují ethinylovou skupinu, propinylovou skupinu, isobutinylovou skupinu, pentinylovou skupinu, hexinylovou skupinu, hexeninylovou skupinu a podobně, vynález se však neomezuje pouze na tyto příklady.
Termín „arylová skupina“, samotný nebo v kombinaci s jakýmkoli jiným termínem, znamená karbocyklický aromatický zbytek obsahující specifikovaný počet atomů uhlíku a který může být popřípadě spojen, například spojen s benzoskupinou, s jedním až třemi cykloalkylovými, aromatickými, heterocyklickými a heteroaromatickými kruhy. Výhodné arylové skupiny obsahují 6 až 14 atomů uhlíku a výhodnější skupiny obsahují 6 až 10 atomů uhlíku. Mezi příklady arylových skupin patří fenylová skupina, nafiylová skupina, anthracenylová skupina a podobně, vynález se však neomezuje pouze na tyto příklady.
Termín „karbocyklus“, samotný nebo kombinaci s jakýmkoli jiným termínem, znamená stabilní nearomatický tříčlenný až osmičlenný uhlíkový kruhový zbytek, kteiý může být nasycený, mononenasycený nebo polynenasycený, a který může být popřípadě spojen, například s benzoskupinou, s jedním až třemi cykloalkylovými, aromatickými, heterocyklickými nebo heteroaromatickými kruhy. Karbocyklus může být připojen na jakémkoli endocyklickém atomu uhlíku, přičemž musí vzniknout stabilní struktura.
Termíny „cykloalkylová skupina“ nebo „cykloalkanová skupina“, samotné nebo v kombinaci s jinými termíny, znamenají stabilní nearomatický tříčlenný až osmičlenný uhlíkový kruhový zbytek, který je nasycený a který může být popřípadě spojen, například spojen s benzoskupinou, s jednou až třemi cykloalkylovými skupinami, aromatickými skupinami, heterocyklickými skupinami, nebo heteroaromatickými skupinami. Cykloalkylová skupina může být připojena na jakémkoli endocyklickém atomů uhlíku, pokud vznikne stabilní struktura. Výhodné karbocykly mají 5 až 6 atomů uhlíku. Příklady karbocyklických zbytků jsou cyklopropylová skupina, cyklobutylová skupina, cyklohexylová skupina, cykloheptylová skupina, cyklopentenylová skupina, cyklohexenylová skupina, indanová skupina, tetrahydronaftalenová skupina a podobně, vynález se však neomezuje pouze na uvedené příklady.
Termín „cykloalkenylová skupina“ nebo „cykloalkenová skupina“, samotný nebo v kombinaci s jiným termínem, znamená stabilní cyklický uhlovodíkový kruhový zbytek obsahující nejméně jednu endocyklickou dvojnou vazbu uhlík-uhlík. Karbocyklus může být připojen na jakémkoli cyklickém atomu uhlíku, pokud vznikne stabilní struktura. Pokud není uveden počet atomů uhlíku, cykloalkenylový zbytek má s výhodou 5 až 7 atomů uhlíku. Příklady cykloalkenylových zbytků jsou cyklopentenylová skupina, cyklohexenylová skupina, cyklopentadienylová skupina, indenylová skupina a podobně, vynález se však neomezuje pouze na tyto příklady.
Termín „cykloalkylidenylová skupina“, samotný nebo kombinaci s jakýmkoli jiným termínem, znamená stabilní uhlovodíkový kruhový zbytek obsahující alespoň jednu endocyklickou dvojnou
-4CZ 298749 B6 vazbu uhlík-uhlík, kde cyklický uhlovodíkový kruh může být popřípadě spojen, například spojen s benzoskupinou, s jednou až třemi cykloalkylovými skupinami, aromatickými skupinami, heterocyklickými skupinami nebo heteroaromatickými skupinami. Karbocyklus může být připojen na jakémkoli cyklickém atomu uhlíku, pokud vznikne stabilní struktura. Pokud není uveden počet atomů uhlíku, cykloalkenylový zbytek má s výhodou 5 až 7 atomů uhlíku. Příklady cykloalkylidenylových zbytků jsou cyklopentylidenylová skupina, cyklohexylidenylová skupina, cyklopentenylidenylová skupina a podobně, vynález se však neomezuje pouze na tyto příklady. Odborníkům v této oblasti bude zřejmé, že určité skupiny mohou být klasifikovány buď jako cykloalkanové skupiny, nebo jako arylové skupiny. Mezi příklady takových skupin patří indanylová skulo pina a tetrahydronaflylová skupina.
Termín „monocyklus“ nebo „monocyklický“, samotný nebo ve spojení s jiným termínem, pokud není uvedeno jinak, znamená pětičlenný až sedmičlenný kruhový systém.
Termín „bicyklus“ nebo „bicyklický“, samotný nebo ve spojení s jiným termínem, pokud není uvedeno jinak, znamená šestičlenný až jedenáctičlenný kruhový systém.
Termín „tricyklus“ nebo „tricyklický“, samotný nebo ve spojení s jiným termínem, pokud není uvedeno jinak, znamená jedenáctičlenný až patnáctičlenný kruhový systém.
Termíny „heterocyklylová skupina“ nebo „heterocyklus“, samotné nebo ve spojení s jiným termínem, pokud není uvedeno jinak, znamenají stabilní pětičlenný až patnáctičlenný mono-, bi- nebo tricyklický, heterocyklický kruh, který je buď nasycený, nebo částečně nenasycený, ale není aromatický, a který může být popřípadě spojený, například spojený s benzoskupinou, s jed25 nou až třemi cykloalkylovými skupinami, aromatickými skupinami, heterocyklickými skupinami nebo heteroaromatickými skupinami. Každý heterocyklus se skládá z jednoho nebo více atomů uhlíku a z jednoho až čtyř heteroatomů vybraných ze skupiny, kterou tvoří atom dusíku, atom kyslíku a atom síry. Termíny „dusíkový nebo sírový heteroatom“ zahrnují jakoukoli oxidovanou formu dusíku a síry a kvartemizovanou formu jakéhokoli bazického atomu dusíku. Heterocyklus může být připojen na jakémkoli endocyklickém atomu uhlíku nebo heteroatomů, pokud vznikne stabilní struktura.
Mezi výhodné heterocykly definované výše patří například imidazolidinylová skupina, indazolinolylová skupina, perhydropyridazylová skupina, pyrrolinylová skupina, pyrrolidinylová skupi35 na, piperidinylová skupina, pyrazolinylová skupina, piperazinylová skupina, morfolinylová skupina, thiomorfolinylová skupina, β-karbolinylová skupina, thiazolidinylová skupina, thiamorfolonylsulfonová skupina, oxopiperidinylová skupina, oxopyrrolidinylová skupina, oxoazepinylová skupina, azepinylová skupina, furazanylová skupina, tetrahydropyranylová skupina, tetrahydrafuranylová skupina, oxathiolylová skupina, dithiolylová skupina, tetrahydrothiofenylová skupina, dioxanylová skupina, dioxolanylová skupina, tetrahydrofurotetrahydrofuranylová skupina, tetrahydropyranotetrahydrofuranylová skupina, tetrahydrofurodihydrofuranylová skupina, tetrahydropyranodihydrofuranylová skupina, dihydropyranylová skupina, dihydrofuranylová skupina, dihydrofurotetrahydrofuranylová skupina, dihydropyranotetrahydrofuranylová skupina, sulfolanylová skupina a podobně.
Termíny „heteroarylová skupina“ a „heteroaromatická skupina“, samotné nebo v kombinaci s jakýmkoli jiným termínem, pokud není uvedeno jinak, znamenají stabilní tříčlenný až sedmičlenný monocyklický heterocyklický kruh, který je aromatický, a který může být popřípadě spojený, například spojený s benzoskupinou, s jednou až třemi cykloalkylovými skupinami, aroma50 tickými skupinami, heterocylickými skupinami nebo heteroaromatickými skupinami. Každý heteroaromatický kruh obsahuje jeden nebo více atomů uhlíku a jeden až čtyři heteroatomy vybrané ze skupiny, kterou tvoří atom dusíku, atom kyslíku a atom síry. Termíny „dusíkový a sírový heteroatom“ zahrnují jakoukoli oxidovanou formu dusíku a síry a kvartemizovanou formu jakéhokoli bazického atomu dusíku. Heteroaromatický kruh může být připojen na jakémkoli endocyklickém atomu uhlíku nebo heteroatomů, pokud vznikne stabilní aromatická struktura.
-5 CZ 298749 B6
Výhodnými heteroaromatickými skupinami definovanými výše jsou například benzimidazolylová skupina, imidazolylová skupina, chinolylová skupina, isochinolylová skupina, indolylová skupina, indazolylová skupina, pyridazylová skupina, pyridylová skupina, pyrrolylová skupina, pyrazolylová skupina, pyrazinylová skupina, chinoxalylová skupina, pyranylová skupina, pyrimidinylová skupina, pyridazinylová skupina, fuiylová skupina, thienylová skupina, triazolylová skupina, thiazolylová skupina, tetrazolylová skupina, benzofuranylová skupina, oxazolylová skupina, benzoxazolylová skupina, isoxazolylová skupina, isothiazolylová skupina, thiadiazolylová skupina, thiofenylová skupina a podobně.
Termín „atom halogenu“ znamená atom fluoru, atom chloru, atom bromu nebo atom jodu. Výhodnými atomy halogenu jsou atomy fluoru a atom chloru.
V chemických vzorcích se používají závorky, aby se označila 1) přítomnost více než jednoho atomu nebo skupiny vázané na stejný atom nebo skupinu; nebo 2) místo větvení řetězce (tj. skupinu nebo atom těsně před začátkem závorek je vázán přímo ke skupině nebo atomu těsně za uzavřením závorek). Příkladem prvního použití je „N(R')2“, což znamená, že jsou dvě skupiny R1 vázané k atomu dusíku. Příkladem druhého použití je ,,-C(O)R’“, což znamená, že jsou atom kyslíku a skupina R1 vázány ke stejnému atomu uhlíku jako v následující struktuře:
O
„B“ znamená atom boru.
Předkládaný vynález poskytuje sloučeniny, které jsou vhodné jako inhibitory proteáz, zvláště jako inhibitory serin proteáz a zejména jako inhibitory HCV NS3 proteázy. Jako takové působí tak, že zasahují do životního cyklu HCV viru a jiných virů, jejichž proliferace je závislá na serin proteáze. Proto jsou tyto sloučeniny vhodné jako antivirová činidla.
Podle prvního provedení předkládaný vynález poskytuje peptidový derivát obecného vzorce II:
(II),
-6CZ 298749 B6 kde W je skupina:
každá skupina R2 je nezávisle atom vodíku, alkylová skupina, alkenylová skupina, arylová skupina, arylalkylová skupina, arylalkenylová skupina, cykloalkylová skupina, cykloalkylalkylová skupina, cykloalkenylová skupina, cykloalkenylalkylová skupina, heterocyklylová skupina, heterocyklylalkylová skupina, heterocyklylalkenylová skupina, heteroarylová skupina nebo heteroarylalkylová skupina, nebo dvě skupiny R2, které jsou vázány ke stejnému atomu dusíku, tvoří společně s tímto atomem dusíku pětičlenný až sedmičlenný monocyklický heterocyklický kruhový systém; přičemž jakýkoliv atom uhlíku R2 je popřípadě substituovaný skupinou J;
J je alkylová skupina, arylová skupina, arylalkylová skupina, alkoxyskupina, aryloxyskupina, arylalkoxyskupina, cykloalkylová skupina, cykloalkoxyskupina, heterocyklylová skupina, hete15 rocyklyloxyskupina, heterocyklylalkylová skupina, ketoskupina, hydroxylová skupina, aminoskupina, alkylaminoskupina, alkanoylaminoskupina, aroylaminoskupina, arylalkanoylaminoskupina, karboxylová skupina, karboxyalkylová skupina, karboxamidoalkylová skupina, atom halogenu, kyanoskupina, nitroskupina, formylová skupina, acylová skupina, sulfonylová skupina nebo sulfonamidoskupina, a je popřípadě substituovaná jednou až třemi skupinami J1;
J1 je alkylová skupina, arylová skupina, arylalkylová skupina, alkoxyskupina, aryloxyskupina, heterocyklylová skupina, heterocyklyloxyskupina, ketoskupina, hydroxylová skupina, aminoskupina, alkanoylaminoskupina, aroylaminoskupina; karboxylová skupina, karboxyalkylová skupina, karboxamidoalkylová skupina, atom halogenu, kyanoskupina, nitroskupina, formylová sku25 pina, sulfonylová skupina nebo sulfonamidoskupina;
L je alkylová skupina, alkenylová skupina nebo alkynylová skupina, kde jakýkoli atom vodíku je popřípadě substituovaný atomem halogenu, a kde jakýkoli atom vodíku nebo atom halogenu vázaný k jakémukoli poslednímu atomu uhlíku je popřípadě substituovaný sulfhydrylovou skupi30 nou nebo hydroxylovou skupinou;
-7CZ 298749 B6
A1 je skupina
R5 a R6 jsou nezávisle na sobě atom vodíku, alkylová skupina, alkenylová skupina, arylová sku5 pina, arylalkylová skupina, arylalkenylová skupina, cykloalkylová skupina, cykloalkylalkylová skupina, cykloalkenylová skupina, heterocyklylová skupina, heterocyklylalkylová skupina, heteroarylová skupina nebo heteroarylalkylová skupina, a je popřípadě substituovaná jednou až třemi skupinami J;
ίο X je vazba, skupina -C(H)(R7)-, skupina -0-, skupina -S- nebo skupina -N(R8)-;
R7 je atom vodíku, alkylová skupina, alkenylová skupina, arylová skupina, arylalkylová skupina, heterocyklylová skupina, heterocyklylalkylová skupina, heteroarylová skupina nebo heteroarylalkylová skupina, a je popřípadě substituovaná jednou až třemi skupinami J;
R8 je atom vodíku, alkylová skupina, arylová skupina, arylalkylová skupina, heterocyklylová skupina, heterocyklylalkylová skupina, heteroarylová skupina, heteroarylalkylová skupina, arylalkanoylová skupina, heterocyklanoylová skupina, heteroarylalkanoylová skupina, skupina -C(0)R14, skupina -SO2Ri4 nebo karboxamidoskupina, a je popřípadě substituovaná jednou až třemi skupinami J; nebo R8 a Z, společně s atomy, ke kterým jsou vázány, tvoří mono- nebo bicyklický systém obsahující atom dusíku, popřípadě substituovaný jednou až třemi skupinami J;
R14 je alkylová skupina, arylová skupina, arylalkylová skupina, heterocyklylová skupina, heterocyklylalkylová skupina, heteroarylová skupina nebo heteroarylalkylová skupina;
Y je vazba, skupina -CH2-, skupina -C(O)-, skupina -C(O)C(O)-, skupina -S(O)-, skupina -S(O)2— nebo skupina-S(O)(NR7)-, kde R7 je definováno výše;
Z je alkylová skupina, arylová skupina, arylalkylová skupina, cykloalkylová skupina, cyklo30 alkylalkylová skupina, heterocyklylová skupina, heterocyklylalkylová skupina, heteroarylová skupina, heteroarylalkylová skupina, skupina -OR2 nebo skupina -N(R2)2, kde jakýkoli atom uhlíku je popřípadě substituovaný skupinou J, kde R2 je definováno výše;
-8CZ 298749 B6
A2 je vazba nebo skupina
R9 je alkylová skupina, cykloalkylová skupina, arylová skupina, arylalkylová skupina, heterocyklylová skupina, heterocyklylalkylová skupina, heteroarylová skupina, heteroarylalkylová sku5 pina, karboxyalkylová skupina nebo karboxamidalkylová skupina, a je popřípadě substituovaná jednou až třemi skupinami J;
M je alkylová skupina, cykloalkylová skupina, arylová skupina, arylalkylová skupina, heterocyklylová skupina, heterocyklylalkylová skupina, heteroarylová skupina nebo heteroarylalkylová skupina, a je popřípadě substituovaná jednou až třemi skupinami J, kde jakýkoli atom uhlíku může být nahrazen heteroatomem;
V je vazba, skupina -CH2~, skupina -C(H)(R11)-, skupina -0-, skupina -S- nebo skupina -N(Rn);
R11 je atom vodíku nebo alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku;
K je vazba, skupina -0-, skupina -S-, skupina -C(O)-, skupina -S(O)-, skupina -S(O)2nebo skupina -S(0)(NRn)-, kde R11 je definováno výše;
12 12 12*
T je skupina -R , skupina -alkyl-R , skupina -alkenyl-R ; skupina -alkynyl-R , skupina -OR12, skupina -N(R12)2, skupina -C(O)R12, skupina -C(=NOalkyl)R12 nebo skupina
R12 je atom vodíku, arylová skupina, heteroarylová skupina, cykloalkylová skupina, hetero25 cyklylová skupina, cykloalkylidenylová skupina nebo heterocykloalkylidenylová skupina, a je popřípadě substituovaná jednou až třemi skupinami J, nebo první skupina R12 a druhá skupina R12, společně s atomem dusíku, ke kterému jsou vázány, tvoří mono- nebo bicyklický kruhový systém, popřípadě substituovaný jednou až třemi skupinami J;
R10 je alkylová skupina, cykloalkylová skupina, arylová skupina, arylalkylová skupina, heterocyklylová skupina, heterocyklylalkylová skupina, heteroarylová skupina, heteroarylalkylová skupina, karboxyalkylová skupina nebo karboxamidoalkylová skupina, a je popřípadě substituovaná jednou až třemi skupinami J;
R15 je alkylová skupina, cykloalkylová skupina, arylová skupina, arylalkylová skupina, heterocyklylová skupina, heterocyklylalkylová skupina, heteroaiylová skupina, heteroarylalkylová skupina, karboxyalkylová skupina nebo karboxamidoalkylová skupina, a je popřípadě substituovaná jednou až třemi skupinami J; a
-9CZ 298749 B6
R16 je atom vodíku, alkylová skupina, arylová skupina, heteroarylová skupina, cykloalkylová skupina nebo heterocyklylová skupina;
přičemž alkylová skupina, samotná nebo v kombinaci s libovolným dalším výrazem, označuje nasycený alifatický uhlovodíkový zbytek s přímým nebo rozvětveným řetězcem obsahující 1 až 10 atomů uhlíku; alkenylová skupina, samotná nebo v kombinaci s libovolným dalším výrazem, označuje mono- nebo polynenasycený alifatický uhlovodíkový zbytek s přímým nebo rozvětveným řetězcem obsahující 2 až 10 atomů uhlíku; alkynylová skupina, samotná nebo v kombinaci ío s libovolným dalším výrazem, označuje mono- nebo polynenasycený alifatický uhlovodíkový zbytek s přímým nebo rozvětveným řetězcem obsahující 2 až 10 atomů uhlíku; arylová skupina, samotná nebo v kombinaci s libovolným dalším výrazem, označuje karbocyklický aromatický zbytek obsahující 6 až 14 atomů uhlíku, který může být popřípadě kondenzovaný s jedním až třemi cykloalkylovými, aromatickými, heterocyklickými nebo heteroaromatickými kruhy; cyklo15 alkylová skupina, samotná nebo v kombinaci s libovolným dalším výrazem, označuje stabilní nearomatický 3- až 8-členný uhlíkatý kruhový zbytek, který je nasycený a který může být popřípadě kondenzovaný s jedním až třemi cykloalkylovými, aromatickými, heterocyklickými nebo heteroaromatickými kruhy; cykloalkenylová skupina, samotná nebo v kombinaci s libovolným dalším výrazem, označuje stabilní cyklický 5- až 7-členný uhlovodíkový kruhový zbytek obsahující alespoň jednu endocyklickou dvojnou vazbu uhlík-uhlík; cykloalkylidenylová skupina, samotná nebo v kombinaci s libovolným dalším výrazem, označuje stabilní cyklický 5- až 7-členný uhlovodíkový kruhový zbytek obsahující alespoň jednu exocyklickou dvojnou vazbu uhlík-uhlík, přičemž cyklický uhlovodíkový kruh může být popřípadě kondenzovaný s jedním až třemi cykloalkylovými, aromatickými, heterocyklickými nebo heteroaromatickými kruhy; hetero25 cyklylová skupina, samotná nebo v kombinaci s libovolným dalším výrazem, označuje stabilní cyklický 5- až 15-členný mono-, bi- nebo tricyklický, heterocyklický kruh, který je buď nasycený, nebo částečně nenasycený, ale nikoliv aromatický, a který může být popřípadě kondenzovaný s jedním až třemi cykloalkylovými, aromatickými, heterocyklickými nebo heteroaromatickými kruhy, a který sestává z jednoho nebo více atomů uhlíku a z jednoho až čtyř heteroatomů vybraných ze skupiny sestávající z dusíku, kyslíku a síry; heteroarylová skupina, samotná nebo v kombinaci s libovolným dalším výrazem, označuje stabilní 3- až 7-ělenný monocyklický heterocyklický kruh, který je aromatický, a který může být popřípadě kondenzovaný s jedním až třemi cykloalkylovými, aromatickými, heterocyklickými nebo heteroaromatickými kruhy, a který sestává z jednoho nebo více atomů uhlíku a z jednoho až čtyř heteroatomů vybraných ze skupiny sestávající z dusíku, kyslíku a síry. (Definice jednotlivých skupin uvedené v tomto odstavci obecně platí pro dané skupiny i v dalším textu, pokud tam však není upřesněno jinak.)
- 10CZ 298749 B6
Výhodněji je W skupina
R2 kde R2 je arylalkylová skupina; nebo skupina
O
II
-P—Oaryl
I
Oaryl
S výhodou J je alkylová skupina, alkoxyskupina, aryloxyskupina, arylová skupina, arylalkylová skupina, arylalkoxyskupina, atom halogenu, heteroarylová skupina, kyanoskupina, aminoskupina, nitroskupina, heterocyklylová skupina, acylová skupina, karboxylová skupina, karboxyalkylová skupina, alkylaminoskupina, hydroxylová skupina, heterocyklylalkylová skupina, arylalkanoylaminoskupina, aroylaminoskupina, alkanoylaminoskupina, formylová skupina nebo ketoskupina.
Výhodněji J je terc-butylová skupina, methylová skupina, trifluormethylová skupina, methoxyskupina, ethoxyskupina, trifluormethoxyskupina, karboxylová skupina, fenylová skupina, benzylová skupina, fenoxyskupina, benzyloxyskupina, atom fluoru, atom chloru, atom bromu, isoxa15 zolylová skupina, pyridinylová skupina, piperidinylová skupina, karboxymethylová skupina, karboxyethylová skupina; dialkylaminoskupina, morfolinylmethylová skupina, fenylacetylaminoskupina nebo acylaminoskupina.
S výhodou J1 je alkoxyskupina, alkylová skupina, atom halogenu nebo arylová skupina.
Výhodněji J1 je alkoxyskupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, atom chloru, alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku nebo fenylová skupina.
S výhodou L je alkylová skupina, alkenylová skupina, allylová skupina nebo propargylová sku25 pina,
Výhodněji L je trihalomethylová skupina, sulfhydrylová skupina nebo alkylová skupina substituovaná trihalogenmethylovou skupinou, sulfhydrylovou skupinou nebo hydroxylovou skupinou.
S výhodou R5 a R6 jsou atom vodíku.
S výhodou X je skupina -O- nebo skupina -N(R8)-.
S výhodou R8 je atom vodíku.
S výhodou X je skupina-CH2-, skupina -C(O)-, skupina-C(O)C(O)- nebo skupina -S(O)2-11 CZ 298749 B6
S výhodou R2 je atom vodíku, atom fluoru, trifluormethylová skupina, alkylová skupina, arylová skupina, arylalkylová skupina, heteroarylalkylová skupina, heterocyklylová skupina nebo heterocyklylalkylová skupina.
S výhodou Z je alkylová skupina, arylová skupina, arylalkylová skupina, heterocyklylová skupina, cykloalkylová skupina, heteroarylová skupina, skupina OR2 nebo skupina N(R2)2, kde R2 je s výhodou arylalkylová skupina nebo alkenylová skupina.
Výhodněji Z je fenylová skupina, 1,4-benzodioxanylová skupina, 1,3-benzodioxolylová skupina, ío benzothiazolylová skupina, naftylová skupina, benzylová skupina, oxadiazolylová skupina, isoxazolylová skupina, chinolylová skupina, benzothiofenylová skupina, thiazolylová skupina, cyklohexylová skupina, butylová skupina, naftylová skupina, dioxolanylová skupina, benzylová skupina, pyridinylová skupina, morfolinylová skupina, N-anilinylová skupina, N-aminobenzothiazolová skupina, N-aminobenzodioxolová skupina, N-aminonafitylenová skupina, N-benzyl15 aminoskupina, N-aminopyridinová skupina, benzyloxyskupina, allyloxyskupina nebo fenethylová skupina a je popřípadě substituovaná skupinou J.
Nejvýhodněji Z je naftylová skupina, 3,4-dichlorfenylová skupina, 2-karbomethoxyfenylová skupina.
S výhodou R9 je alkylová skupina. Výhodněji R9 je propylová skupina. Nejvýhodněji R9 je isopropylová skupina.
S výhodou M je alkylová skupina; heteroarylalkylová skupina, arylová skupina, cykloalkyl25 alkylová skupina, arylalkylová skupina nebo arylalkylová skupina, kde jeden z atomů uhlíku alkylové skupiny je nahrazen atomem kyslíku nebo atomem síry.
Výhodněji M je propylová skupina, methylová skupina, pyridylmethylová skupina, benzylová skupina, nafltylmethylová skupina, fenylová skupina, imidazolylmethylová skupina, thiofenyl30 methylová skupina, cyklohexylmethylová skupina, fenethylová skupina, benzylthiomethylová skupina nebo benzyloxyethylová skupina.
S výhodou V je skupina -N(Rn)-.
S výhodou R11 je atom vodíku.
S výhodou K je skupina -C(O)- nebo skupina -S(O)217 17 17 17
S výhodou T je skupina -R , skupina -alkyl-R , skupina -alkenyl-R , skupina -OR , skupina
-N(R12)2, skupina -C(=NOalkyl)R12 nebo skupina
Výhodněji T je skupina -R12 nebo skupina -alkyl-R12.
S výhodou R12 je arylová skupina nebo heteroarylová skupina je popřípadě substituovaná jednou 45 až třemi skupinami J. Výhodněji R12 je 1-naftylová skupina, isochinolylová skupina, indolylová skupina, nebo 2-alkoxy-l-naftylová skupina.
- 12CZ 298749 B6
S výhodou R10 je alkylová skupina substituovaná karboxylovou skupinou. Výhodněji R10 je alky lová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku substituovaná karboxylovou skupinou.
S výhodou R15 je alkylová skupina substituovaná karboxylovou skupinou. Výhodněji R15 je alky lová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku substituovaná karboxylovou skupinou.
Ve výhodném provedení sloučenin obecného vzorce II A1 je
ío A2 je vazba.
S výhodou v tomto výhodném provedení X je atom kyslíku.
Výhodněji Y je skupina -CH215
Alternativně Y je skupina -C(O)-.
Alternativně Y je skupina -C(O)- a Z je skupina -N(R2)2.
Alternativně v tomto výhodném provedení X je skupina -N(R8)-.
Výhodněji Y je skupina -C(O)-.
Alternativně Y je skupina -S(O)225
Alternativně Y je skupina -S(O)- a Z je skupina -N(R2)2.
Alternativně v tomto výhodném provedení X je skupina -N(R8)-, kde R8 je skupina -C(O)R nebo skupina -S(O)2R14.
Výhodněji pokud R8 je skupina-C(O)R14, Y je skupina -C(O)-.
Alternativně Y je skupina -S(O)235 Alternativně Y je skupina -C(O)- a Z je skupina -N(R2)Z.
Výhodněji, pokud R8 je skupina -S(O)2R14, Y je skupina -C(O)-. a Z je skupina -N(R2)2.
- 13 CZ 298749 B6
Ve výhodnějším provedení podle předkládaného vynálezu jsou sloučeniny obecného vzorce II, kde A1 je
kde X je skupina -O- a Y je skupina -CH2-; A2 je skupina
V je skupina -(NR11)- a 10 K je skupina -C(O)-.
V jiném výhodnějším provedení podle předkládaného vynálezu mají sloučeniny obecný vzorec II, kde A1 je:
kde X je atom kyslíku a Y je methylenová skupina,
-14CZ 298749 B6
A2 je:
V je skupina -N(Rn)- a
K je skupina -S(0)2-.
V jiném výhodnějším provedení podle předkládaného vynálezu mají sloučeniny obecný vzorec II, kde A1 je:
kde X je atom kyslíku a Y je methylenová skupina.
A2 je vazba;
V je skupina-N(Rn)-, a K je skupina -C(O)-.
V jiném výhodnějším provedení podle předkládaného vynálezu mají sloučeniny obecný vzo20 rec II, kde A1 je:
kde X je atom kyslíku a Y je methylenová skupina,
- 15CZ 298749 B6
A2 je vazba;
V je skupina -N(R”)-, a
K je skupina -S(0)2S výhodou je v tomto výhodnějším provedení W skupina:
Výhodněji je W skupina
kde R2 je arylalkylová skupina; nebo skupina
O
II
-P—Oaryl
Oaryl
S výhodou v těchto výhodnějších provedeních L je alkylová skupina, alkenylová skupina, ally lová skupina nebo propargylová skupina.
Výhodněji L je trihalogenmethylová skupina, sulfhydrylová skupina nebo alkylová skupina sub stituovaná trihalogenmethylovou skupinou, sulfhydrylovou skupinou nebo hydroxylovou skupí nou.
V jiném výhodném provedení obecného vzorce II A1 je skupina
-16CZ 298749 B6 a A2 je vazba. Výhodné skupiny tohoto výhodného provedení jsou popsány výše.
V jiném výhodném provedení obecného vzorce II, A1 je vazba. Výhodné skupiny tohoto výhodného provedení jsou popsány výše.
V jiném výhodném provedení obecného vzorce II, A1 je
Výhodné, výhodnější a nejvýhodnější skupiny tohoto provedení jsou popsány výše.
Tento vynález předpokládá, že mnoho aktivních míst řízených inhibitorů NS3 proteázy může mít peptidomimetickou povahu a mohou být tedy navrženy na základě přírodního substrátu. Proto výhodné substituenty v peptidomimetických inhibitorech podle předkládaného vynálezu zahrnují takové substituenty, které odpovídají páteři nebo místu řetězce přírodních substrátů nebo syntetických substrátů s velkou afinitou k enzymu (nízké Km).
Odborníkům v této oblasti bude zřejmé, že některé skupiny mohou být klasifikovány buď jako heterocyklické skupiny nebo jako heteroaromatické skupiny v závislosti na místě připojení.
Sloučeniny podle předkládaného vynálezu mohou obsahovat jeden nebo více asymetrických uhlíkových atomů a mohou se tedy vyskytovat jako racemáty a racemické směsi, jednotlivé enantiomery, diastereoizomemí směsi a jednotlivé diastereoizomery. Všechny takové izomemí formy těchto sloučenin jsou předmětem podle předkládaného vynálezu. Každý stereogenní atom uhlíku může mít konfiguraci R nebo S. Jsou možné pouze takové kombinace a záměny substituentů podle předkládaného vynálezu, které poskytnout stabilní sloučeniny. Termín „stabilní“ podle předkládaného vynálezu znamená sloučeniny, které mají stabilitu dostatečnou pro zpracování sloučeniny, a které zůstávají celistvé po dostatečný časový úsek, aby byly využitelné pro účely podrobně popsané podle vynálezu (například léčebné nebo profylaktické podávání savcům nebo pro použití při afinitní chromatografií). Typicky jsou takové sloučeniny stabilní při teplotě 40 °C nebo nižší, v nepřítomnosti vlhkosti nebo jiných chemicky reaktivních podmínek, nejméně týden.
- 17CZ 298749 B6
Sloučeniny podle předkládaného vynálezu mohou být připraveny za použití běžných postupů. S výhodou se tyto sloučeniny obvykle připravují ze snadno dostupných výchozích látek.
Sloučeniny podle předkládaného vynálezu, včetně sloučenin vzorce I a II, jsou definovány tak, že zahrnují jejich farmaceuticky přijatelné deriváty a proléčiva. Termín „farmaceuticky přijatelný derivát nebo proléěivo“ znamená jakoukoli farmaceuticky přijatelnou sůl, ester, sůl esteru nebo jiný derivát sloučeniny podle předkládaného vynálezu, který je po podání pacientovi schopný poskytnout (přímo nebo nepřímo) sloučeninu podle předkládaného vynálezu.
Předkládaný vynález tedy také poskytuje proléčiva sloučenin podle předkládaného vynálezu, které jsou deriváty navrženými tak, aby se zlepšily biologické vlastnosti jako je orální absorpce, odbourání, metabolické nebo distribuce do biologického úseku. Takové deriváty jsou odborníkům v této oblasti známé.
Odborníkům v této oblasti je zřejmé, že sloučeniny podle předkládaného vynálezu mohou být upraveny připojením vhodných funkčních skupin, čímž se zlepší vybrané biologické vlastnosti. Takové úpravy jsou odborníkům v této oblasti známé a patří mezi ně takové změny, které zlepšují biologickou průchodnost do daného biologického úseku (například krve, mízního systému, ventrálního nervového systému), zvyšují orální využitelnost, zvyšují rozpustnost a tak umožňují injekční podávání, mění metabolismus a mění rychlost vylučování.
Termín „chráněný“ znamená, že k vybrané funkční skupině je připojena vhodná chemická skupina (chránící skupina). Příklady vhodných skupin chránících aminoskupinu a jiných chránících skupin jsou uvedeny v T. W. Grene a P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, druhé vydání, John Wiley and Sons (1991); L. Fieser a M. Fieser, Fieser and Fieseťs Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons (1994); L. Paquette, Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons (1995); a příklady jsou uvedeny u specifických sloučenin použitých podle předkládaného vynálezu.
Zvláště výhodné deriváty a proléčiva jsou ty, které zvyšují biologickou využitelnost sloučenin podle předkládaného vynálezu, pokud se tyto sloučeniny podávají savcům (například umožňují při orálním podávání lepší absorpci do krve), mají výhodnější rychlost odbourání nebo metabolické profily nebo zlepšují dodání určité sloučeniny do biologického úseku (například mozku nebo mízního systému) vzhledem k původní sloučenině. Mezi výhodná proléčiva patří deriváty, kde je ke struktuře obecného vzorce 1 nebo II připojena skupina zvyšující rozpustnost ve vodě nebo aktivní transport přes střevní stěnu.
Farmaceuticky přijatelné soli sloučenin podle předkládaného vynálezu zahrnují takové soli, které jsou odvozeny od farmaceuticky přijatelných anorganických a organických kyselin a bází. Pří40 klady vhodných solí kyselin zahrnují acetát, adipát, alginát, asparát, benzoát, benzensulfonát, bisulfát, butyrát, citrát, kaířát, kafrsulfonát, cyklopentanpropionát, diglukonát, dodecylsulfát, ethansulfonát, formiát, fumarát, glukoheptanoát, glycerofosfát, glykolát, hemisulfát, heptanoát, hexanoát, hydrochlorid, hydrobromid, hydrojodid, 2-hydroxyethansulfonát, laktát, maleát, malonát, methansulfonát, 2-nafitalensulfonát, nikotinát, nitrát, oxalát, palmoát, pektinát, persulfát, 345 fenylpropionát, fosfát, pikrát, pivalát, propionát, salicylát, sukcinát, sulfát, tartrát, thiokyanát, tosylát a undekanoát. Jiné kyseliny, jako je kyselina šťavelová, protože samotné nejsou farmaceuticky přijatelné, se mohou použít při přípravě solí využitelných jako meziprodukty při získávání sloučenin podle předkládaného vynálezu a jejich farmaceuticky přijatelných kyselých adičních solí.
Soli odvozené od vhodných bází zahrnují soli alkalických kovů (například sodnou a draselnou), kovů alkalických zemin (například hořečnatou), amonné soli a soli N-(alkyl)4 + obsahující v každé alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku. Předkládaný vynález také předpokládá kvartemizaci jakékoli bazické skupiny obsahující atom dusíku sloučenin podle předkládaného vynálezu. Takto mohou být kvartemizovány produkty, které jsou rozpustné nebo dispergovatelné ve vodě.
-18CZ 298749 B6
Obecně se sloučeniny vzorce I a II připraví pomocí způsobů ilustrovaných v příkladech 1 až 8. Jak bude odborníkům v této oblasti zřejmé, schémata přípravy uvedené podle vynálezu však nejsou určena ktomu, aby obsahovala úplný seznam všech způsobů, pomocí kterých mohou být popsané a nárokované sloučeniny podle předkládaného vynálezu připraveny. Další způsoby budou odborníkům v této oblasti zřejmé. Dále mohou být různé syntetické kroky popsané výše provedeny v alternativním pořadí za získání požadovaných sloučenin.
Předpokládáme, že sloučeniny podle předkládaného vynálezu interagují s aktivním místem HCV ío NS3 proteázy a jiných serinových proteáz buď kovalentně, nebo nekovalentně, čímž inhibují schopnost takového enzymu štěpit přírodní nebo syntetický substrát. Nekovalentní interakce jsou výhodné v tom, že mají relativně vyšší specifitu inhibice a nebudou inhibovat jiné nežádoucí cíle, například cysteinové proteázy. Tyto sloučeniny budou mít proto lepší terapeutický index, pokud se budou podávat savcům, než kovalentní proteázové inhibitory, které mohou interagovat se širokým spektrem proteáz a způsobovat nežádoucí toxické účinky. Naproti tomu, kovalentní interakce jsou výhodné vtom, že mají větší inhibiční sílu umožňující podávání nižších dávek a tak se zmírňují problémy způsobené specifitou.
Nové sloučeniny podle předkládaného vynálezu jsou výbornými inhibitory proteáz, zejména serinové proteázy a zvláště HCV NS3 proteázy. Tyto sloučeniny jsou tedy schopné zasažení a inhibice proteáz, zejména serinových proteáz a zvláště HCV NS3 proteázy. Jako takové tyto sloučeniny zasahují do životního cyklu virů, včetně HCV a jsou tedy vhodné jako antivirová činidla. Inhibice může být měřena pomocí různých způsobů, jako jsou způsoby uvedené v příkladu 11.
Termín „antivirové činidlo“ znamená sloučeninu nebo léčivo, které má virovou inhibiční aktivitu. Mezi taková činidla patří inhibitory reverzní transkriptázy (včetně nukleosidových a nenukleosidových analog) a inhibitory proteázy. S výhodou je inhibitorem proteázy inhibitor HCV proteázy.
Termín „léčba“ znamená zmírnění symptomů určité poruchy u pacienta nebo zlepšení měřitelných veličin spojených s určitou poruchou. Termín „pacient“ podle vynálezu, znamená savce včetně člověka.
Tedy podle jiného provedení předkládaný vynález poskytuje farmaceutické prostředky obsahující sloučeninu obecného vzorce I nebo II nebo její farmaceuticky přijatelné soli; další činidlo vybrané z imunomodulačních činidel, jako je alfa-, beta- nebo gemainterferon; jiná antivirová činidla, jako je ribavirin nebo amantadin; jiné inhibitory HCV proteázy; inhibitory s jiným cílem v životním cyklu HCV, jako je helikáza, polymeráza nebo metaloproteáza; nebo jejich kombinace a jakýkoli farmaceuticky přijatelný nosič, adjuvant nebo vehikulum. Alternativní provedení podle předkládaného vynálezu poskytuje prostředky obsahující sloučeninu obecného vzorce I nebo II nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl; a farmaceuticky přijatelný nosič, adjuvant nebo vehikulum. Takové prostředky mohou popřípadě obsahovat další Činidla vybraná ze skupiny, kterou tvoří imunomodulační činidla, jako jsou alfa-, beta- nebo gemainterferon; jiná antivirová činidla, jako je ribavirin; jiné inhibitory HCV proteázy; inhibitory HCV helikázy nebo jejich kombinace.
Termín „farmaceuticky přijatelný nosič nebo adjuvant“ znamená nosič nebo adjuvant, který může být podáván pacientovi společně se sloučeninou podle předkládaného vynálezu, a který nezasahuje do její farmakologické aktivity a je netoxický, pokud se podává v dávkách, které jsou dostatečné pro nesení sloučeniny.
Farmaceuticky přijatelné nosiče, adjuvanty a vehikula, která mohou být použita ve farmaceutických prostředcích podle předkládaného vynálezu zahrnují iontoměniče, aluminu, stearát hlinitý, samoemulgační systém pro dodání léků (SEDDS, jako je dalfa-tokoferol, polyethylenglykol
1 000 sukcinát, povrchově aktivní látky používané ve farmaceutických dávkovačích formách, jako
-19CZ 298749 B6 je Tweens nebo jiné podobné polymemí dodávací matrice, sérové proteiny, jako je lidský sérový albumin, pufrovací látky, jako jsou fosfáty, glycin, kyseliny sorbová, sorban draselný, směsi částečných glyceridů nasycených rostlinných mastných kyselin, voda, soli nebo elektrolyty, jako je protaminsulfát, hydrogenfosforečnan sodný, hydrogenfosforečnan draselný, chlorid sodný, soli zinku, koloidní oxid křemičitý, trisilikát hořečnatý, polyvinylpyrrolidon, látky založené na celulóze, polyethylenglykol, sodná sůl karboxymethylcelulózy, polyakryláty, vosky, polymemí bloky polyethylen-polypropylen, polyethylenglykol a lanolin. Pro zlepšení dodání sloučenin obecného vzorce I nebo II mohou být také s výhodou použity cyklodextriny, jako je alfa-, beta- a gamacyklodextrin nebo chemicky modifikované deriváty, jako jsou hydroxyalkylcyklodextriny, včetně
2- a 3-hydroxypropyl-beta-cyklodextrinů, nebo jiné rozpustné deriváty.
Farmaceutické prostředky podle předkládaného vynálezu mohou být podávány orálně, parenterálně, pomocí inhalačního spreje, místně, rektálně, nasálně, bukálně, vaginálně nebo pomocí implantovaného zásobníku. Dáváme přednost orálnímu podávání nebo podávání pomocí injekce.
Farmaceutické prostředky podle předkládaného vynálezu mohou obsahovat běžné netoxické farmaceuticky přijatelné nosiče, adjuvanty nebo vehikula. V některých případech může být pH prostředku upraveno farmaceuticky přijatelnými kyselinami, bázemi nebo pufry, čímž se zlepší stabilita upravené sloučeniny nebo její dávkovači formy. Termín parenterální podávání zahrnuje podle vynálezu podkožní, nitrokožní, nitrožilní, nitrosvalové, intraartikulámí, intrasynoviální, intrastenální, intratekální, intralesionální a intrakrainální injekční nebo infuzní podávání.
Farmaceutické prostředky mohou být ve formě sterilního injekčního prostředku, například ve formě sterilní injektovatelné vodní nebo olejové suspenze. Tato suspenze může být připravena podle postupů, které jsou odborníkům v této oblasti známé, za použití vhodných dispergačních nebo zvlhčujících činidel (jako je například Tween 80) a suspendujících činidel. Sterilní injektovatelné prostředky mohou být také sterilní injektovatelné roztoky nebo suspenze v netoxických parenterálně přijatelných ředidlech nebo rozpouštědlech, například jako roztoky v 1,3-butandiolu. Mezi přijatelná vehikula a rozpouštědla, která mohou být použita, patří mannitol, voda, Ringerův roztok a isotonický roztok chloridu sodného. Dále se jako běžná rozpouštědla nebo suspendující činidla používají sterilní, stabilizované oleje. Pro tento účel je možné použít jakýkoli nedráždivý stabilizovaný olej, včetně syntetických mono- nebo diglyceridů. Pro injektovatelné prostředky jsou vhodné mastné kyseliny, jako je kyselina olejová a její glyceridové deriváty, stejně jako přírodní farmaceuticky přijatelné oleje, jako je olivový olej nebo ricínový olej, zejména jejich polyethoxylované formy. Tyto olejové roztoky nebo suspenze mohou také obsa35 hovat ředidlo nebo dispergační alkoholové činidlo s dlouhým řetězcem, jako jsou ty uvedené v Pharmacopeia Helvetica (Ph. Helv.) nebo podobné alkoholy neb karboxymethylcelulózu nebo podobná disperguj ící činidla, která se běžně používají při přípravě farmaceuticky přijatelných dávkovačích forem, jako jsou emulze a/nebo suspenze. Pro přípravu prostředků podle vynálezu se mohou také použít jiné běžně používané povrchově aktivní látky jako je Tween nebo Spans a/nebo jiná podobná emulgační činidla nebo látky zvyšující biologickou využitelnost roztoky v 1,3-butandiolu. Mezi přijatelná vehikula a rozpouštědla, která mohou být použita, patří mannitol, voda, Ringerův roztok a isotonický roztok chloridu sodného. Dále se jako běžná rozpouštědla nebo suspendující činidla používají sterilní, stabilizované oleje. Pro tento účel je možné použít jakýkoli nedráždivý stabilizovaný olej, včetně syntetických mono- nebo diglyceridů. Pro injekto45 vatelné prostředky jsou vhodné mastné kyseliny, jako je kyselina olejová a její glyceridové deriváty, stejně jako přírodní farmaceuticky přijatelné oleje, jako je olivový olej nebo ricínový olej, zejména jejich polyethoxylované formy. Tyto olejové roztoky nebo suspenze mohou také obsahovat ředidlo nebo dispergační alkoholové činidlo s dlouhým řetězcem, jako jsou ty uvedené v Pharmacopeia Helvetica (Ph. Helv.) nebo podobné alkoholy nebo karboxymethylcelulózu nebo podobná disperguj ící činidla, která se běžně používají při přípravě farmaceuticky přijatelných dávkovačích forem, jako jsou emulze a/nebo suspenze. Pro přípravu prostředků podle vynálezu se mohou také použít jiné běžně používané povrchově aktivní látky jako je Tween nebo Spans a/nebo jiná podobná emulgační činidla nebo látky zvyšující biologickou využitelnost, které se běžně používají při přípravě farmaceuticky přijatelných pevných, kapalných nebo jiných dávko55 vacích forem.
-20CZ 298749 B6
Farmaceutické prostředky podle předkládaného vynálezu mohou být orálně podávány v jakékoli orálně přijatelné dávkovači formě včetně tobolek, tablet a vodných suspenzí a roztoků. V případě tablet pro orální podávání se jako nosiče běžně použijí laktóza a kukuřičný škrob. Typicky se také přidávají běžná mazadla, jako je stearát hořečnatý. Pro orální podávání ve formě tobolek se jako vhodné ředidlo použije laktóza nebo sušený kukuřičný škrob. Pokud se orálně podává vodná suspenze, aktivní složka se smísí s emulgačním a suspendujícím činidlem. Pokud je to vhodné, mohou se přidat určitá sladidla a/nebo příchutě a/nebo barviva.
Farmaceutické prostředky podle předkládaného vynálezu mohou být také podávány ve formě čípků pro rektální použití. Tyto prostředky mohou být připraveny smísením sloučeniny podle předkládaného vynálezu s vhodnou nedráždivou přísadou, která je pevná při teplotě místnosti, ale kapalná při rektální teplotě, a proto taje v rektu za uvolnění aktivní složky. Mezi takové látky patří kakaové máslo, včelí vosk a polyethylenglykoly.
Místní podávání farmaceutických prostředků podle předkládaného vynálezu je zvláště vhodné, pokud se požaduje léčení míst nebo orgánů, které jsou snadno dostupné pro místní aplikaci. Pro místní aplikaci na pokožku mohou být farmaceutické prostředky upraveny s vhodnými mastmi obsahujícími aktivní složky suspendované nebo rozpuštěné v nosiči. Nosiče pro místní podávání sloučenin podle předkládaného vynálezu zahrnují minerální oleje, kapalné ropné frakce, bílá vazelína, propylenglykol, polyethylen-polyoxypropylenové sloučeniny, emulgaění vosky a voda. Alternativně mohou být farmaceutické prostředky upraveny s vhodnými vodami a krémy obsahujícími aktivní sloučeninu suspendovanou nebo rozpuštěnou v nosiči. Mezi vhodné nosiče patří minerální oleje, sorbitan monostearát, polysorbát 60, cetylestery vosku, cetearylalkohol,
2-oktyldodekanol, benzylalkohol a voda, vynález se však neomezuje pouze na tyto příklady. Farmaceutické prostředky podle předkládaného vynálezu mohou být také místně aplikovány do dolní části trávicího traktu pomocí rektálních čípkových prostředků nebo vhodných klistýrových prostředků. Předkládaný vynález také zahrnuje místní transdermální náplasti.
Farmaceutické prostředky podle předkládaného vynálezu mohou být podávány pomocí nosního aerosolu nebo inhalačně. Takové prostředky se připraví pomocí známých postupů, které se používají při přípravě farmaceutických prostředků a mohou se připravit jako roztoky v solance za použití benzylalkoholu nebo jiných vhodných konzervačních látek, látek podporujících absorpci pro zlepšení biologické využitelnosti, fluorovaných uhlovodíků a/nebo jiných známých solubili35 zujících nebo dispergačních činidel.
Při monoterapií pro prevenci a léčbu antivirových, zejména anti-HCV zprostředkovaných onemocnění jsou vhodné dávkovači hladiny 0,01 až 100 mg/kg tělesné hmotnosti na den, s výhodou 0,5 až 75 mg/kg tělesné hmotnosti na den, sloučeniny inhibují proteázu popsané podle vynálezu.
Typicky se farmaceutické prostředky podle předkládaného vynálezu budou podávat 1 až 5krát denně nebo alternativně jako kontinuální infuze. Takové podávání se může použít při chronické a akutní léčbě. Množství aktivní složky, které může být kombinován s nosičem za vzniku jednotlivé dávkovači formy se bude měnit v závislosti na léčeném pacientovi a konkrétním způsobu podávání. Typický prostředek bude obsahovat asi 5 až 95 % hmotnostních aktivní sloučeniny.
S výhodou takové prostředky obsahují 20 až 80 % hmotnostních aktivní sloučeniny.
Pokud prostředky podle předkládaného vynálezu obsahují kombinaci sloučeniny obecného vzorce 1 nebo II a jednoho nebo více dalších terapeutických nebo profýlaktických činidel, jak sloučenina, tak další činidlo by mělo být přítomno v dávkovači hladině mezi 10 až 100% a výhodněji 10 až 80 % dávky běžně používané při monoterapií.
V souladu s jedním provedením farmaceutické prostředky podle předkládaného vynálezu obsahují další imunomodulaění činidlo. Příklady dalších imunomodulačních činidel zahrnují alfabeta- a gama-interferony, vynález se však neomezuje pouze na tyto příklady.
-21 CZ 298749 B6
Podle dalšího provedení farmaceutický prostředek podle předkládaného vynálezu může dále obsahovat antivirové činidlo. Příklady antivirových činidel jsou ribavirin a amantadin.
Podle dalšího alternativního provedení farmaceutické prostředky podle předkládaného vynálezu mohou dále obsahovat jiné inhibitory HCV proteázy.
Podle ještě dalšího alternativního provedení mohou farmaceutické prostředky podle předkládaného vynálezu dále obsahovat inhibitor jiného cíle HCV životního cyklu, jako je helikáza, polymeráza nebo metalloproteáza.
Po zlepšení stavu pacienta je možné podávat udržovací dávku sloučeniny, prostředku nebo kombinace podle předkládaného vynálezu. Potom se může dávka nebo frekvence podávání nebo oboje s nížit, jako funkce symptomů, na hladinu, při které se udržuje zlepšený stav. Pokud již bylo dosaženo požadovaného zmírnění stavu, léčba se může ukončit. Pacienti však mohou vyža15 dovát občasnou léčbu po dlouhou dobu při opakování symptomů onemocnění.
Odborníkům v této oblasti je zřejmé, že může být vhodné podávat vyšší nebo nižší dávky, než bylo uvedeno výše. Specifické dávkování a režim léčby určitého pacienta bude záviset na mnoha faktorech, jako je aktivita použité specifické sloučeniny, věk, tělesná hmotnost, celkový zdra20 votní stav, pohlaví, dieta, doba podávání, rychlost vylučování, kombinace léků, závažnost a průběh nákazy, dispozice pacienta k nákaze a úsudek lékaře.
Pokud se tyto sloučeniny nebo jiných farmaceuticky přijatelné soli upraví společně s farmaceuticky přijatelnými nosiči, mohou být vzniklé prostředky podávány in vivo savcům, jako je člověk, za inhibice serinových proteáz, zejména HCV NS3 proteázy nebo pro léčbu nebo prevenci virové infekce, zejména infekce HCV virem. Takové léčby může být také dosaženo za použití sloučenin podle předkládaného vynálezu v kombinaci s činidly, mezi které patří imunomodilační činidla, jako je alfa-, beta- nebo gamainterferon; jiná antivirová činidla, jako je ribavirin, amatadin; jiné inhibitory HCV NS3 proteázy; inhibitory jiných cílů životního cyklu HCV, jako je helokáza, polymeráza, metalloproteáza nebo interní ribizómový vstup; nebo jejich kombinace, vynález se však neomezuje pouze na tyto příklady. Tato další činidla mohou být kombinována se sloučeninami podle předkládaného vynálezu za vzniku jednotlivých dávkovačích forem. Alternativně mohou být tato činidla podávána savcům odděleně jako součást mnohočetných dávkovačích forem.
Další provedení podle předkládaného vynálezu tedy poskytuje způsob inhibice aktivity serinové proteázy u savců podáváním sloučeniny obecného vzorce I nebo II, kde substituenty jsou definovány výše. S výhodou je serinovou proteázou HCV NS3.
V alternativním provedení předkládaný vynález poskytuje způsoby inhibice aktivity HCV NS3 u savců zahrnujících krok podávání sloučeniny vzorce I nebo II, kde substituenty jsou definovány výše, savcům.
V alternativním provedení předkládaný vynález poskytuje způsob potlačení aktivity serinové proteázy u savců zahrnující krok podávání jakéhokoli farmaceutického prostředku a kombinace podle předkládaného vynálezu savcům. Pokud farmaceutický prostředek obsahuje pouze sloučeninu podle předkládaného vynálezu jako aktivní složku, mohou takové způsoby dále obsahovat krok podávání činidla vybraného z imunomodilačních činidel, antivirových činidel, inhibitorů HCV proteázy nebo inhibitoru jiného cíle v životním cyklu HCV, savcům. Takové další činidlo může být savcům podáváno před, současně nebo po podání prostředku inhibitoru HCV. Ve výhodném provedení jsou tyto způsoby vhodné pro potlačení aktivity HCVNS3 proteázy u savců. Pokud se farmaceutický prostředek skládá pouze ze sloučenin podle předkládaného vynálezu jako aktivní složky, může způsob dále zahrnovat krok podávání činidla vybraného z imunomodilačních činidel, antivirových činidel, inhibitorů HCV proteázy nebo inhibitoru jiného cíle v životním cyklu HCV, jako je helikóza, polymeráza nebo metalloproteázy, savcům. Takové
-22CZ 298749 B6 další činidlo může být savcům podáváno před, současně nebo po podání prostředku inhibitoru HCV.
V alternativním výhodným provedení jsou tyto způsoby vhodné pro inhibici virové replikace u savců. Takové způsoby jsou vhodné při léčbě nebo prevenci, například virového onemocnění, jako je HCV. Pokud se farmaceutický prostředek skládá pouze ze sloučenin podle předkládaného vynálezu jako aktivní složky, může takový způsob dále zahrnovat krok podávání činidla vybraného z imunomodilačních činidel, antivirových činidel, inhibitorů HCV proteázy nebo inhibitoru jiného cíle v životním cyklu HCV. Takové další činidlo může být savcům podáván před, sou10 časně nebo po podání prostředku podle předkládaného vynálezu.
Sloučeniny podle předkládaného vynálezu mohou být také použity jako laboratorní činidla. Sloučeniny podle předkládaného vynálezu mohou být použity pro ošetření nebo prevenci virového znečištění materiálu, a proto snižují nebezpečí virové infekce laboratorního a lékařského perso15 nálu nebo pacientů, kteří přijdou do styku s takovým materiálem. Mezi takové materiály patří biologické materiály jako je krev, tkáně a tak dále; chirurgické nástroje; laboratorní nástroje a oděvy; a zařízení a materiály pro odebírání krve, vynález se však neomezuje pouze na tyto příklady.
Aby mohl být vynález lépe pochopen, jsou dále uvedeny příklady. Tyto příklady slouží pouze pro účely ilustrace a v žádném ohledu neomezují rozsah podle předkládaného vynálezu.
Příklady provedení vynálezu
Obecnou syntetickou metodologii přípravy sloučenin v souladu s předkládaným vynálezem uvádí příklad 1. Specifičtější metodologie přípravy sloučenin v souladu s předkládaným vynálezem zahrnující sloučeniny 1-198 uvádí příklady 2-9.
Údaje o HPLC uvedené v tabulkách 1-7 jsou vyjádřeny ve formě gradient rozpouštědla; retenční čas; procento čistoty. Ve všech způsobech byla použita deionizovaná voda.
Přesné (M + H)+ a/nebo (M + Na)+ molekulové ionty všech sloučenin byly získány buď laserovou desorpční matricovou hmotnostní spektrometrií (Kratos MALDII), nebo elektronsprejovou spektrometrií (MICROMASS Quatro II).
Příklad 1
Řadu aminokyselin použitých při syntézách peptidylových a peptidomimetických sloučenin v souladu s předkládaným vynálezem lze koupit například od společnosti Sigma Chemical Company nebo Bachem Feinchemíkalien AG (Švýcarsko). Aminokyseliny, které nejsou komerčně dostupné, lze připravit známými syntetickými postupy („Kinetic Resolution ofUnnatural and Rarely Occurring Amino Acids: Enantioselective Hydrolysis of N-Acyl Amin Acids Catalyzed by Acylase I“, Chenault Η. K. a další, J. Am. Chem., Soc. 111, 6354-6364 (1989) a tam uvedené odkazy; „Synthesis of β-γ-Unsaturated Amino Acids by the Strecker Reaction, Greenleer W. J., Org. Chem. 49, 2632-2634 (1969); „Recent Stereoselective Synthetic Approaches to Beta-amino Acids“, Cole D., Tetrahedron 50: 9517 (1999); „The Chemistry ofCyclic Alfa Amino Acids“, Mauger A. B.; Volume 4 of „Chemistry and Biochemistry of Amino Acids, Peptids, and Proso teins“, Weinstein B. editor, Marcel Dekker (1977); „Recent Progress in the Synthesis and Reaction of Substituted Piperidins“, Org. Prep. Proceduře Int. 29, 585-621 (1992). Všechny tyto postupy jsou zde uvedeny jako odkazy.
Určité sloučeniny vzorce (I) nebo (II) lze syntetizovat z aminokyselin postupy, které jsou v oblasti peptidové a organické syntézy dobře známé. Příklady takových syntéz jsou obecně uve-23 CZ 298749 B6 děny v knize Bodanszky a Bodoanszky, „The Practice of Peptid Synthesis“, Springer-Verlag, Berlin, Germany (1989), „The Peptids“, Gross a Meinhofes, eds; Academie Press 1979, Vols. I—III, a Stewart, J. M. and Yung J. D.: „Solid Phase Peptid Synthesis, Second Edition“, Pierce Chemical Company, Rockford, IL (1984); „Recent Advances in the Generation of Molecular
Diversity“, Moos W. H., Green G. D. a Pavia M. R„ „Annual Reports in Medicial Chemistry, Vol. 28“ stránky 315-324; Bristol, J. A., ed.; Academie Press, San Diego, CA (1993). Všechny tyto práce jsou zde uvedeny jako odkazy.
Při syntéze peptidu v roztoku se typicky nejprve ochrání α-aminoskupina aminokyseliny, která ío se bude napojovat, urethanem např. Hoc, Cbz, Fmoc nebo Alloc, zatímco se volná karboxylová skupina aktivuje reakcí s karbodiimidem jako je DCC, EDC nebo DIC (popřípadě v přítomnosti katalyzátoru jako je HOBT, HOAt, HOSu nebo DMAP). Vhodné jsou i další postupy, které zahrnují jako intermediát aktivované estery, halogenidy kyselin, enzymy aktivované aminokyseliny a anhydridy včetně fosfoniových činidel jako BOP, Py-HOP, N-karboxyanhydridy, symetrické anhydridy, směsné karboxylové anhydridy, karboxyfosfinové a karboxy-fosforečné anhydridy. Po vytvoření peptidu lze chránící skupiny odstranit způsoby popsanými ve výše uvedených referencích, jako je hydrogenace v přítomnosti palladiového, platinového nebo rhodiového katalyzátoru, působení sodíku v kapalném amoniaku, chlorovodíkové, fluorovodíkové, bromovodíkové, mravenčí, trifluormethansulfonové nebo trifluoroctové kyseliny, sekundárních aminů, fluorido20 vých iontů, trimethylsilylhalogenidů včetně bromidu a jodidu nebo alkálií. Při automatizaci syntetického postupu (za použití výše uvedených technik) lze použít komerčně dostupné přístroje jako (ale nejen) Advanced Chemtech 357 FBS a 996 MOS: Tecan CombiTec a Applied Hiosystems 933A. Specifické aplikace těchto metod a jejich ekvivalentů v závislosti na cílové sloučenině jsou odborníkům v této oblasti zřejmé. Modifikace chemických procesů a výběr pří25 strojů patří do běžných zkušeností každého praktika.
Příklad 2
Sloučeniny 1-26 (tabulka 1) se připraví podle schématu 1.
-24Schéma 1
300
NHj
QjH
301
301
1. HBtU. HOBl OIEA. OMF
Ϊ. 25% TFA/DCM 3. 10%DIEA/DMF
HBtU. HOBt DIEA, DMF
1. 25¾ TFA/DCM
1C% DISA/DMF
301
1. r moc-Val, 1-ST'J ΗΟΒΙ.ΟΙΞΑ.ΝΜΡ
2. 25% piďDMF
Fmoc.Va!, HSTU HOBtDlEA.NMP 25% ριρΌΜΡ Prz-Oh, HBTJ KO3i.DIEA.NMP
-25CZ 298749 B6
Syntéza látek 301-306 Krok A - syntéza látky 301
Na fritě se promyje 4-methylbenzhydrylaminová pryskyřice (1,05 mmol/g; 20,0 g) dimethylformamidem (3 x 75 ml), objemově 10% roztokem diisopropylethylaminu (DIEA) v dimethylformamidu (2x75 ml) a nakonec dimethylformamidem (4x75 ml). K pryskyřici se přidá dostatek dimethylformamidu, aby vznikla řídká kaše, a látka 300 (8,0 g; 20,8 mmol; připravená z (2S)—2— (t-butyloxykarbonylamino)butyraldehydu podle A. M. Murfy a další, J. Am. Chem. Soc., 119, ío 3156-31,57 (1992)), 1-hydroxybenzotriazolhydrátu (HOBT-H2O; 3,22 g, 21,0 mmol),
0-benzotriazol-N,N,N,N'-tetramethyluroniumhexafluorfosfátu (HBTU; 8,0 g, 21,0 mmol) a DIEA (11,0 ml, 63 mmol). Reakční směs se míchá přes noc při teplotě místnosti za použití třepačky. Pryskyřice se odstraní na fritě vakuovou filtrací a promyje se dimethylformamidem (3x75 ml). Nezreagované aminové skupiny se ochrání reakcí pryskyřice s 20% (objemově) směsí acetanhydridu a dimethylformamidu (2x50 ml) přímo na fritě (promývání 10 minut). Pryskyřice se promyje dimethylformamidem (3x75 ml) a dichlormethanem (3x75 ml). Potom se přes noc suší ve vakuu za získání látky 300a (26,3 g; výtěžek 81 %).
Chrániči t-Boc skupina se z pryskyřice 300a odstraní za použití Advanced ChemTech 396
Multiplet Peptid syntetizátoru následujícím postupem. Pryskyřice 300a (0,05 mmol) se nabobtná promytím dichlormethanem (3x1 ml) a následně se t-Boc chránicí skupina odštěpí lOminutovým mícháním s 50% (objemově) směsí trifluoroctové kyseliny a dichlormethanu (1,0 ml) a následným 30minutovým mícháním s čerstvým činidlem (1 ml). Pryskyřice se pak promyje dichlormethanem (3x1 ml), dimethylformamidem (3x1 ml), 10% (objemové) směsí DIEA/dimethyl25 formamid (2x1 ml) a nakonec N-methylpyrrolidonem (3x1 ml) za získání pryskyřice 301.
Krok B - syntéza látky 303
Tato sloučenina se připraví z pryskyřice 301 (0,05 mmol) za použití Advanced ChemTech 396
Multiple Peptid syntetizátoru. Pryskyřice 301 se acyluje 0,4M roztokem látky 302 a 0,4M roztokem HOBT v N-methylpyrrolidonu (0,5 ml), 0,4M roztokem HBTU v N-methylpyrrolidonu (0,5 ml) a 1,6M roztokem DIEA v N-methylpyrrolidonu (0,35 ml) a reakční směs se třepe 4 hodiny při teplotě místnosti. Spojovací reakce se opakuje. Pryskyřice se pak promyje dimethylformamídem (3x1 ml) a pak dichlormethanem (3x1 ml) za získání pryskyřice 303.
Krok C - syntéza látky 305
Syntéza sloučeniny navázané na pryskyřici se dokončí za použití Advanced ChemTech 396 Multiple Peptid syntetizátoru. Pryskyřice se promyje dichlormethanem (3x 1 ml) a pak se odštěpí t40 Boc chránicí skupina 10 minutovým mícháním s 50% směsí (objemově) trifluoroctové kyseliny a dichlormethanu (1,0 ml) a pak s 1 ml čerstvého činidla po dobu 30 min. Pryskyřice se pak promyje dichlormethanem (3x1 ml), pak dimethylformamidem (3x1 ml), pak 10% (objemově) směsí DIEA a dimethylformamidu (2x1 ml) a nakonec N-methylpyrrolidonem (3x1 ml) za získání pryskyřice 304. Tato pryskyřice se pak acyluje 0,4M roztokem Fmoc-valinu a 0,4M roztokem
HOBT v N-methylpyrrolidonu (0,5 ml), 0,4M roztokem HBTU v N-methylpyrrolidonu (0,5 ml) a 1,6M roztokem DIEA v N-methylpyrrolidonu (0,35 ml) a reakční směs se třepe 4 hodiny při teplotě místnosti. Spojovací reakce se opakuje. Automatický cyklus tvoří:
(1) promytí pryskyřice dimethylformamidem (3x1 ml);
(2) odstranění chránicí skupiny 25% (objemově) roztokem piperidinu v dimethylformamidu (1 ml) po dobu 3 minut a pak čerstvým činidlem (1 ml) po dobu 10 min.
(3) promytí pryskyřice dimethylformamidem (3x1 ml) a N-methylpyrrolidonem (3x1 ml) před spojením popsaným výše.
-26CZ 298749 B6
Tímto způsobem byly spojeny Fmoc-valin a pyrazin-2-karboxylová kyselina.
Krok D - syntéza látky 306 5
Před štěpením se pryskyřice promyje 1:1 směsí dichlormethanu a methanolu (3x1 ml) a pak se vysuší ve vakuu. Aldehyd se z pryskyřice odštěpí buď směsí 95 % trifluoroctové kyseliny a 5 % vody (objemově; 1,5 ml) po dobu 30 min při teplotě místnosti, nebo působením směsi tetrahydrofuranu 30% formalinu a IN HC1 v poměru 9:1:1 (objemově) po dobu 1 hodiny při teplotě místío nosti. Po promytí pryskyřice štěpícím činidlem (1 ml) se spojené filtráty zředí vodou a lyofilizují za získání surové látky 306 jako bílého prášku. Sloučenina se čistí semipreparativní RP-HPLC s Waters Delta/Pak 300 A Cl8 kolonou (15 μ, 30 x 300 mm) za eluce lineárním acetonitrilovým gradientem obsahujícím 0,1 % trifluoroctové kyseliny (objemově) po dobu 45 min při průtoku ml/min. Frakce obsahující požadovaný produkt se spojí a lyofilizují za získání látky 306.
-27CZ 298749 B6
Příklad 3
Sloučeniny 27-29 (tabulka 1) se připraví podle schématu 2.
Schéma 2
1. HBtíl, HOSt DIEA. DMF
2- 25% TrA/DCM
3. ltJ% DlEATDMF
301
1. FmaoVal. HBTU HCSl.DiEA.NMP
2. 25% pip/DMF
3. FmaoVal. HBTU HO31.OIČA.NMF
4. 25% pijyOMF
5. Prz-C>- HETU HOSi.DlcA.NM?
DIEA. OMAÍ □CM
-28CZ 298749 B6
Krok A - syntéza látky 301 - viz. krok A, schéma metodiky 1
Krok B - syntéza látky 308
Pryskyřice 301 (6,0 g; 0,65 mmol/g; 3,9 mmol) se nabobtná na fritě promýváním dichlormethanem (3x50 ml). Chrániči Boc skupina se pak odštěpí 50% směsí (objemově) trifluoroctové kyseliny a dichlormethanu (50 ml) po dobu 10 minut (občasné míchání) a pak po dobu 30 min čerstvým činidlem (50 ml). Pryskyřice se pak promyje dichlormethanem (3x50 ml), dimethylformio amidem (2x50 ml), 10% směsí DIEA a dimethylformamidu (objemově) (2x50 ml) a nakonec Nmethylpyrrolidonem (3x50 ml). Po převedení pryskyřice do 100 ml baňky se přidá N-methylpyrrolidon za získání řídké kaše a pak se přidá látka 307 (2,83 g; 8,0 mmol), HOBT H2O (1,22 g;
8,0 mmol), HBTU (3,03 g; 6,0 mmol) a DIEA (4,2 ml, 24 mmol). Reakční směs se míchá přes noc při teplotě místnosti za použití třepačky. Zpracování pryskyřice a odstranění chránící skupiny
20% (objemově) acetanhydridem v dimethylformamidu se provede jako u látky 301 za získání látky 308 (6,86 g, kvantitativní výtěžek).
Krok C - syntéza látky 309
Tato látka se připraví z pryskyřice 308 (0,15 mmol) za použití Tecan CombiTec syntetizátoru. Pryskyřice 308 (0,076 mmol) se promyje dimethylformamidem (3x2 ml), odstraní se chránící skupina 25% roztokem (objemově) piperidinu v dimethylformamidu (2,5 ml) po dobu 5 min a pak čerstvým činidlem (2 ml) po dobu 20 min. Pryskyřice se promyje dimethylformamidem (3x2,5 ml) a N-methylpyrrolidonem (3x2,5 ml) a pak se acyluje roztokem 0,4M Fmoc-valinu a 0,4M HOBT v N-methylpyrrolidonu (0,8 ml) a roztokem 0,4M HBTU v N-methylpyrrolidonu (0,8 ml) a roztokem 1,6M DIEA v N-methylpyrrolidonu (0,6 ml). Reakční směs se třepe 8 hodin při teplotě místnosti. Spojovací reakce se opakuje. Odstranění chránící skupiny a napojení bylo opakováno, aby se přidal druhý valinový zbytek a koncový zbytek pyrazin-2-karboxylové kyseliny. Pryskyřice se pak promyje dichlormethanem (3x2,5 ml) za získání látky 309.
Krok D - syntéza látky 310
K pryskyřici 309 se přidá 1:1 směs pyridinu dichlormethanu (objemově; 1 ml), 0,8M roztok dimethylaminopyridinu v dimethylformamidu (0,2 ml) 0,2M roztok Z-COC1 v dichlormethanu (1,5 ml) a reakční směs se třepe 8 hodin při teplotě místnosti. Acylační reakce se opakuje. Pryskyřice se promyje dichlormethanem (3x2,5 ml), dimethylformamidem (3x2,5 ml), dichlormethanem (3x2,5 ml) a nakonec 1:1 směsí dichlormethan/methanol (3x2,5 ml) za získání pryskyřice 310.
Krok E - syntéza látky 311
Před štěpením se pryskyřice promyje 1:1 směsí dichlormethan/methanol (3x1 ml) a pak se vysuší ve vakuu. Aldehyd se z pryskyřice odštěpí působením směsi tetrahydrofuran/formalin/kyselina octová/ΙΝ HCI 5:1:1:0,1 (objemově) po dobu 1 hodiny při teplotě místnosti. Po promytí prysky45 řiče štěpícím činidlem (1 ml) se spojené filtráty zředí vodou a lyofilizují za získání surové látky 311 jako bílého prášku. Sloučenina se čistí semipreparativní RP-HPLC s Waters DeltaPak 300 A 08 kolonou (15 μ, 30 x 300 mm) za eluce lineárním acetonitrilovým gradientem obsahujícím 0,1 % trifluoroctové kyseliny (objemově) po dobu 45 min při průtoku 20 m/min. Frakce obsahující požadovaný produkt se spojí za získání látky 311.
-29CZ 298749 B6
Příklad 4
Sloučeniny 30-56 (tabulka 1) se připraví podle schématu 3.
Schéma 3
HBtU. HOSt DIEA. DMF
2. 25%TFA/OCM
3. 10%DIEA/DMF
P: · NCCZ7oV55°C nebo · CC2H/DPPA Oi=A/7o!,'550C
1. Fmoc-Val, H27U HQ3t,0IEA,NM?
2. 25% pe/OM
prysk.
Fmoc-Vai. H3’U HOet.DiEA.NMF 25% pi»PMF Pra-CH. HETU HC3t.DltA.NM?
95% TFA/5% H2C nebo
THF/h2CO/1 NHCI
B2
N-H
Krok A - syntéza látky 301 - viz. krok A, metodika pro schéma 1.
Krok B - syntéza látky 308 - viz. krok B, metodika pro schéma 2.
-30CZ 298749 B6
Krok C - syntéza látky 312
Tato sloučenina se připraví z pryskyřice 308 (0,15 mmol) za použití Tecan CombiTec syntetizátoru. Pryskyřice 308 se promyje toluenem (3x2,5 ml) a pak se suspenduje v toluenu (1,0 ml).
K této směsi se přidá buď 0,8M roztok R9 δ-isokyanatu v toluenu (1,0 ml) a pak 0,8M roztok DIEA v toluenu (1,0 ml), nebo 0,8M roztok R3 δ-karboxylové kyseliny s 0,8M roztokem DIEA v toluenu (1,0 ml) a pak 0,8M roztok difenylfosforylazidu v toluenu (1,0 ml). Reakční směs se 8 hodin třepe při teplotě 55 °C. Pryskyřice se pak promyje toluenem (3x2,5 ml) a dimethylformamidem (4x2,5 ml) za získání pryskyřice 312.
Krok D - syntéza látky 313 - viz krok D, metodika schématu 2.
Krok E - syntéza látky 314 - viz krok E, metodika schématu 2.
-31 CZ 298749 B6
Příklad 5
Sloučeniny 57-70 (tabulka 1) se připraví podle schématu 4.
Schéma 4
1. HBtU, HOBt DÍEA. DMF
Z. 25% TFA/DCM 3. 10% DIEA/DMF
301
1. HBU.HOSt DÍEA, DMF
Z-COjHMBIU/HOS!
nebo
Z-CCCiOEA/OMF nebo
Z-SCjCV^yr/DCM nebo fR^jNCO/DM?
nebo
Z-CKC/ NaCN9H3fDMr/HOAe
317a-ť n-nh c
301
2. 25% TFA/DCM
3. 10% DIEA/DMF
prysk
1. Fmoc-Vaí. 5-íSTTJ HOBt.DIEA.NMF
2. 25% aíp/OMF
3. rmoc-Val. H6T1J HOSt.DlEA.NMP
4. 25% pi»OM?
5. Prc-OH. KS7U HOBt.DlEA.ISMF
95% TFA/S% H2O nebo
Triř/HjCO/1 NHCf
318
„ prysk.
Krok A - syntéza látky 301 viz. krok A, metodika schématu 1. Krok B - syntéza látky 316
-32CZ 298749 B6
Tato sloučenina se připraví z pryskyřice 301 (0,05 mmol) za použití Advanced ChemTec 396 Multiplet Peptid syntatizátoru. Pryskyřice 301 se acyluje 0,4M roztokem látky 315 a 0,4M roztokem HOBT v N-methylpyrrolidonu (0,5 ml), 0,4M roztokem HBTU v N-methylpyrrolidonu (0,5 ml) a 1,6M roztokem DIEA v N-methylpyrrolidonu (0,35 ml) a reakční směs se třepe 4 hodiny při teplotě místnosti. Spojovací reakce se opakuje. Pryskyřice se pak promyje dimethylformamidem (3x1 ml) a pak dichlormethanem (3x1 ml). Chrániči Boc skupiny se pak odštěpí 50% směsí (objemově) trifluoroctové kyseliny a dichlormethanu (1,0 ml) po dobu 10 min za míchání a pak po dobu 30 min čerstvým činidlem (1,0 ml). Pryskyřice se pak promyje dichlormethanem (3x1,0 ml), dimethylformamidem (2x1,0 ml), 10% roztokem DIEA v dimethylformío amidu (objemově; 2x1,0 ml), dimethylformamidem (3x1,0 ml) a nakonec dichlormethanem (3x1,0 ml) za získání látky 316.
Krok C - syntéza látky 317a
Pryskyřice 316 se acyluje 0,4M roztokem Z-CO2H a 0,4M roztokem HOBT v N-methylpyrrolidonu (0,5 ml), 0,4M roztokem HBTU v N-methylpyrrolidonu (0,5 ml) a 1,6M roztokem DIEA v N-methylpyrrolidonu (0,35 ml) a reakční směs se třepe 4 hodiny při teplotě místnosti. Spojovací reakce se opakuje. Pryskyřice se pak promyje dimethylformamidem (3x1 ml) za získání pryskyřice 317a.
Krok C - syntéza látky 317b
Pryskyřice 316 se acyluje 0,5M roztokem Z-COC1 v dimethylformamidu (1 ml) a 1,6M roztokem DIBA v N-methylpyrrolidonu (0,35 ml) po dobu 2 hodin při teplotě místnosti. Acylační krok se opakuje. Pryskyřice promyje dimethylformamidem (3x2,5 ml) za získání pryskyřice 317b.
Krok C - syntéza látky 317c
Pryskyřice 316 se nechá reagovat s l,0M roztokem Z-sulfonylchloridu v dichlormethanu (0,5 ml) a 1M roztokem pyridinu v dichlormethanu (0,60 ml) po dobu 4 hodin při teplotě místnosti. Reakce se opakuje. Pryskyřice se promyje dichlormethanem (3x1,0 ml) a pak dimethylformamidem (3x1,0 ml) za získání pryskyřice 317c.
Krok C - syntéza látky 317δ
Pryskyřice 316 se nechá reagovat s 0,5M roztokem Z-izokyanatu v dimethylformamidu (1,2 ml) po dobu 8 hodin při teplotě místnosti. Reakce se opakuje. Pryskyřice se promyje dimethylformamidem (3x1,0 ml) za získání pryskyřice 317d.
Krok C - syntéza látky 317e
Pryskyřice 316 se nechá reagovat s 0,5M Z-CHO v dimethylformamidu (1,2 ml) v přítomnosti octové kyseliny (0,1 ml) a kyanoborhydridu sodného (200 mg) po dobu 4 hodin při teplotě míst45 nosti. Reakce se opakuje. Pryskyřice se promyje dimethylformamidem (3 x 1,0 ml) za získání pryskyřice 317e.
Krok D - syntéza látky 318
Syntéza se provede pomocí Advanced ChemTech 396 Multiplet Peptid syntetizátoru. Po přidání Fmoc-valinu se použije automatický cyklus popsaný v kroku C schématu 1. Potom se přidá další Fmoc-valin a nakonec pyrazin-2-karboxylová kyselina.
Krok E - syntéza látky 319 - viz. krok E v metodice schématu 2.
-33 CZ 298749 B6
Příklad 6
Sloučeniny 81-100 a 127-142 (tabulky 3 a 4) se připraví podle schématu 5.
Schéma 5
1. HBtU. HCBt DIEA. DMF
2. 25% TFAOCM
3. 10% DlEA/DMF
1. Pmoc-A'. HBTU
Haat.DIEA.NMP
2. 25% piptQMF
3. řrpoc.Vel. HBTU
HOBt.DiEA.NMF
4. 25% pVDMF
FmoeNK D-jjH i
M
HBTU. KOBt. OtEA.NMP
6. 25%pip/OMF
nebo
T-SCjCi/Fyr/DCM nebo
ÍRfyjNCC/OVř
T-COjH/HĎtU/KOai nebo
T-CCCt/DlEA/DM?
V,
Vel-A
'.ΝΗ'^γΠ •NH.
O k,—' rr>
95% TrA/5% H2O nebo
THF/WjCO/INHCI t-knh_A.
I
M
i
O
321*-d 'prysk.
O
322
Krok A - syntéza látky 301 - viz. krok A v metodice schématu 1.
Krok B - syntéza látky 320 ío Syntéza látky navázané na pryskyřici se provede pomocí Advanced ChemTech 396 Multiple Peptid syntetizátoru a vychází z pryskyřice 165 (0,05 mmol). Po přidání Fmoc-A1 se použije automatický cyklus popsaný v kroku C u schématu 1. Pak se přidá Fmoc-valin a nakonec koncová Fmoc-aminokyselina. Fmoc skupina se odstraní, jak je popsáno výše, pomocí 25% roztoku piperidinu v dimethylformamidu (objemově) za získání pryskyřice 166.
-34CZ 298749 B6
Krok C - syntéza látky 321a
Pryskyřice 320 se acyluje 0,4M roztokem T-CO2H a 0,4M roztokem HOBT v N-methylpyrrolidonu (0,5 ml), 0,4M roztokem HBTU v N-methylpyrrolidonu (0,5 mL) a 1,6M roztokem DIBA v N-methylpyrrolidonu (0,35 ml) a reakční směs se třepe 4 hodiny při teplotě místnosti. Spojovací reakce se opakuje. Pryskyřice se pak promyje dimethylformamidem (3x1 ml), dichlormethanem (3x1,0 ml) a směsí 1:1 dichlormethanu a methanolu (objemově; 3x1 ml) za získání pryskyřice 321a.
i o Krok C - syntéza látky 321b
Pryskyřice 320 se acyluje 0,5M roztokem T-COC1 v dimethylformamidu (1 ml) a 1,6M roztokem DIEA v N-methylpyrrolidonu (0,35 ml) po dobu 2 hodin při teplotě místnosti. Acylační krok se opakuje. Pryskyřice se pak promyje dimethylformamidem (3x1 ml), dichlormethanem (3x1,0 ml) a 1:1 směsí dichlormethanu a methanolu (objemově; 3x1,0 ml) za získání pryskyřice
321b.
Krok C - syntéza látky 321c
Pryskyřice 320 se nechá reagovat s l,0M roztokem T-sulfonylchloridu v dichlormethanu (0,5 ml) a IM roztokem pyridinu v dichlormethanu (0,60 ml) po dobu 4 hodin při teplotě místnosti. Reakce se opakuje. Pryskyřice se pak promyje dimethylformamidem (3x1,0 ml), dichlormethanem (3x1,0 ml) a 1:1 směsí dichlormethanu a methanolu (objemově; 3x1,0 ml) za získání pryskyřice 303c.
Krok C - syntéza sloučeniny 32ld.
Pryskyřice 320 se nechá reagovat s 0,5M roztokem T-izokyanatu v dimethylformamidu (1,2 ml) po dobu 8 hodin při teplotě místnosti. Reakce se opakuje. Pryskyřice se pak promyje dimethyl30 formamidem (3x10,0 ml), dichlormethanem (3x1,0 ml) a směsí 1:1 dichlormethanu a methanolu (objemově; 3x1,0 ml) za získání pryskyřice 32ld.
Krok D - syntéza látky 322
Aldehyd se z pryskyřice odštěpí a globálně odehrání působením 95% trifluoroctové kyseliny (5 % vody; objemově; 1,5 ml) po dobu 45 min při teplotě místnosti. Po promytí pryskyřice čerstvým štěpícím činidlem (1 ml) se spojené filtráty přidají do chladné 1:1 směsi etheru a pentanu (12 ml) a sraženina se oddělí odstředěním a dekantací. Vzniklé kuličky se rozpustí ve směsi 10 % acetonitrilu, 90 % vody a 0,1 % trifluoroctové kyseliny (15 ml) a lyofilizují se za získán surové látky 322 jako bílého prášku. Sloučenina se čistí semipreparativní RP-HPLC s Waters DeltaPak
300 A Cl8 kolonou (15 μ, 30 x 300 mm) za eluce lineárním acetonitrilovým gradientem obsahujícím 0,1 % trifluoroctové kyseliny (objemově) po dobu 45 min při průtoku 20 ml/min. Frakce obsahující požadovaný produkt se slijí a lyofilizují za získání látky 322.
-35CZ 298749 B6
Příklad 7
Sloučeniny 143-197 (tabulka 6) se připraví podle schématu 6.
Schéma 6
i. Haiu. HOR DiEA. DM?
2. 25% TFA/DCM
3. 10% DlEA/DMr
nebo
T-SOjCl/íyr.-OCM nebo {R1Z)2NCC/DMF
V 25%pia/DMr
2. T-CCjKHasU/HOSt nebo
T-COCUDlEA/DMr
95% TrA/5% H2O nebo
THF/H2CC/1NHC|
32«
Krok A - syntéza látky 301 - viz. krok A v metodice schématu 1.
Krok B - syntéza látky 326
Tato sloučenina se připraví z pryskyřice 301 (0,50 mmol) za použití Applied Biosystems Model ίο 433A peptidového syntetizátoru. K pryskyřici 301 se za pomoci standardních spojovacích cyklů
-36CZ 298749 B6 používajících HBTU a HOBt jako spojovacích činidel v N-methylpyrrolidinonu postupně přidají N“-Fmoc-chráněné aminokyseliny za získání pryskyřice 326.
Krok C- syntéza látky 327a
Syntéza se provede pomocí Advanced ChemTech 396 Multiple Peptid syntetizátoru. Pryskyřice 326 (0,05 mmol) se odehrání 25% (objemově) piperidinem v dimethylformamidu (1 ml) po dobu 3 minut a pak čerstvým činidlem (1 ml) po dobu 10 min. Pryskyřice se promyje dimethylformamidem (3x1 ml) a N-methylpyrrolidonem (3x1 ml). Pryskyřice se acyluje 0,4M roztokem Τι o CO2H a 0,4M roztokem HOBT v N-methylpyrrolidonu (0,5 ml), 0,4M roztokem HBTU v N-methylpyrrolidonu (0,5 ml) a 1,6M roztokem DIEA v N-methylpyrrolidonu (0,35 ml).
Reakce se třepe 4 hodiny při teplotě místnosti. Spojovací reakce se opakuje. Pryskyřice se pak promyje dimethylformamidem (3x1 ml), dichlormethanem (3x1,0 ml) a 1:1 směsí dichlormethanu a methanolu (objemově; 3x1 ml) za získání pryskyřice 327a.
Krok C - syntéza látky 327b
Syntéza se provede pomocí Advanced ChemTech 396 Multiple Peptid syntetizátoru. Pryskyřice 326 (0,05 mmol) se odehrání 25% (objemově) piperidinem v dimethylformamidu (1 ml) po dobu
3 min a pak čerstvým činidlem (1 ml) po dobu 10 min. Pryskyřice se promyje dimethylformamidem (3x1 ml) a N-methylpyrrolidonem (3x1 ml). Pryskyřice se acyluje 0,5M roztokem T-COC1 v dimethylformamidu (1 ml) a 1,6M roztokem DIEA v N-methylpyrrolidone (0,35 ml) po dobu hodin při teplotě místnosti. Acylační krok se opakuje. Pryskyřice se pak promyje dimethylformamidem (3x1 ml), dichlormethanem (3x1,0 ml) a směsí 1:1 dichlormethanu a methanolu (objemově; 3x1 ml) za získání pryskyřice 327b.
Krok C - syntéza látky 327c
Syntéza se provede pomocí Advanced ChemTech 396 Multiple Peptid syntetizátoru. Pryskyřice
3 26 (0,05 mmol) se odehrání 25% (objemově) piperidinem v dimethylformamidu (1 ml) po dobu min a pak čerstvým činidlem (1 ml) po dobu 10 min. Pryskyřice se promyje dimethylformamidem (3x1 ml) a dichlormethanem (3x1 ml) a pak se nechá reagovat s l,0M roztokem T-sulfonylchloridu v dichlormethanu (0,5 ml) a s 1M roztokem pyridinu v dichlormethanu (0,60 ml) po dobu 4 hodin při teplotě místnosti. Reakce se opakuje. Pryskyřice se pak promyje dimethylformamidem (3x1 ml), dichlormethanem (3x1,0 ml) a směsí 1:1 dichlormethanu a methanolu (objemově; 3x1,0 ml) za získání pryskyřice 327c.
Krok C - syntéza látky 327δ
Syntéza se provede pomocí Advanced ChemTech 396 Multiple Peptid syntetizátoru. Pryskyřice 326 (0,05 mmol) se odehrání 25% (objemově) piperidinem v dimethylformamidu (1 ml) po dobu 3 min a pak čerstvým činidlem (1 ml) po dobu 10 min. Pryskyřice se promyje dimethylformamidem (3x1 ml) a pak se nechá reagovat s 0,5M roztokem T-izokyanatu v dimethylformamidu (1,2 ml) po dobu 8 hodin při teplotě místnosti. Reakce se opakuje. Pryskyřice se pak promyje dimethylformamidem (3x1 ml), dichlormethanem (3x1,0 ml) a směsí 1:1 dichlormethanu a methanolu (objemově; 3x1,0 ml) za získání pryskyřice 327d.
Krok D - syntéza látky 328 - viz krok D v metodice schématu 1.
-37CZ 298749 B6
Příklad 8
Sloučeniny 79-80 a 101-123 (tabulky 2, 3 a 4) se připraví podle schématu 7.
Schéma 7
O.Shf
329
330
251'. pic DMF 'O .
< o kx—: prysk' 0 ó
1. Fmoc-A1, KBTU HO8t.DIEA.NMP
2. 25% plp/DMP
3. Ffnsc-Vai. H3TU HO5t.DIEA.NMP
331
4. 25% ptp/OMF
5. Fmcc-Val. HBTU HO3’.DIEA.NMP
5. 25% pis/DMF 7. Uzavřeno T-CO;ii
T-CO-Vai-Vai-A -HN
332
CO-vai-Vai-Α'-ΗΝ-^γ^οΗ
O =y3 rcp ΟΙΞΑ
333
DMA/DC * 7-C r ?
r-CC-Vai-Vat-A' -HN “'γ'N'RJ)Z c
t.) S ^0 /
-^l-OAr'0CM
A;D OAí i
2.) 50%TFA/0CM
334 f ?
r-CO-Val-VaEA'-'riN'*x--x*'N(Rtij c
335
Krok A - syntéza látky 330
2-Chlorchlortritylová pryskyřice (2,2 mmol/g, 1,69 g) se nechá reagovat s látkou 329 (0,385 g,
1,1 mmol, připraví se podle práce S. L. Harbeson a další, J. Med. Chem. 37, 2918, 1994)) ío v dichlormethanu v přítomnosti DIEA (0,47 ml, 2,7 mmol) při teplotě místnosti po dobu hodiny. Reakce se ukončí přidáním methanolu a pryskyřice se oddělí na fritě vakuovou filtrací
-38CZ 298749 B6 a promyje se dichlormethanem (3x25 ml). Pryskyřice se přes noc vysuší ve vakuu za získání látky 330 (1,92 g, 0,49 meq/g).
Krok B - syntéza látky 332
Syntéza sloučeniny navázané na pryskyřici se provede pomocí Applied Biosystems Model 433A peptidového syntetizátoru, kdy se vychází z pryskyřice 330 (0,74 mmol). Pro přidání Fmoc-A1 a pak Fmoc-A2 a Fmoc-A3 se použijí automatické cykly popsané v kroku C u schématu 1. Skupina Fmoc se odstraní, jak je popsáno výše, 25% (objemově) piperidinem v dimethylformamidu ío za získání pryskyřice 332.
Krok C - syntéza látky 333
Před štěpením se pryskyřice promyje 1:1 směsí dichlormethanu a methanolu (3x1 ml) a pak se vysuší ve vakuu. Peptid se z pryskyřice odštěpí působením směsi octové kyseliny, trifluorethanolu a dichlormethanu (1:1:3) po dobu 1 hodiny při teplotě místnosti. Po promytí pryskyřice dichlormethanem se spojené filtráty zahustí ve vakuu za získání surové látky 333 jako bílého prášku (0,48 g, 76 %).
Krok D - syntéza látky 335
Sloučenina 333 (0,05 g, 0,058 mmol) se rozpustí v dimethylacetamidu (1 ml) a přidá se DIEA (0,17 mmol), příslušný amin (0,20 mmol) a PyBrop (0,12 mmol). Reakční směs se míchá 2 hodiny při 70 °C. Směs se potom zředí vodou (8 ml) a pak se odstředí za získání sraženiny, která se vysuší ve vakuu za získání surové látky 334, která se pak přímo oxiduje na sloučeninu 335. Surová sloučenina 334 se rozpustí v N-methylpyrrolidonu (3 ml) a nechá se přes noc reagovat s Dess-Martinovým perjodnanem (110 mg, 0,26 mmol) při teplotě místnosti. Pak se k reakční směsi přidá nasycený vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného (5 ml) a 10% vodný roztok (hmotnost : objem) thiosíranu sodného (5 ml). Směs se míchá a přidá se voda (40 ml).
Sraženina se odstraní odstředěním a pevná látka se vysuší ve vakuu. V případě potřeby se chránící skupiny citlivé na kyselé prostředí odstraní působením 1:1 směsi trifluoroctové kyseliny a dichlormethanu po dobu 30 min při teplotě místnosti. Rozpouštědlo se odstraní ve vakuu a surová sloučenina se čistí semipreparativní RP-HPLC s Waters DeltaPak 300 A Cl8 kolonou (15 μ, 30x300 mm) za eluce lineárním acetonitrilovým gradient obsahujícím 0,1% (objemově) trifluor35 octové kyseliny po dobu 45 min při průtoku 20 ml/min. Frakce obsahující požadovaný produkt se spojí a lyofilizují za získání látky 335.
Příklad 9
Sloučeniny 71-78 a 124-126 se připraví z vhodně chráněných peptidových kyselin. Chráněné peptidové kyseliny se připraví, jak je popsáno výše ve schématu 7 za použití 2-chlorchlortritylové pryskyřice. Tyto peptidové kyseliny se pak připojí k jedné z následujících skupin za použití standardní metodologie spojování peptidů na pevné fázi. Zároveň jsou uvedeny odkazy pro pří45 právu těchto skupin.
HBf NHj
OR
J. Olksyszyn a další, Synthesis 985-986 (1979)
-39CZ 298749 B6
S. Elgendy a další, Tetrahedron 50, 3803-3812 (1994)
OH
HC1 NH2
M. R. Angelestro a další, Tetrahedron Letters 33, 3265-3268 (1992)
OH
HCI NH2
'c;h2ch3
T. T. Curran, J. Organic Chemistry 58, 6360-6363 (1993)
OH
HCI NH2
Heteroaryl
E. Edwards a další, J. Medicinal Chemistry 38, 3972-3982 (1995) ίο V případě potřeby se získané produkty oxidují na ketony za použití Dess Martinova perjodnanu jak je popsáno u schématu 7. V případě potřeby se na kyselé prostředí citlivé chránící skupiny odstraní působením směsi 1:1 trifluoroctové kyseliny a dichlormethanu po dobu 30 min při teplotě místnosti. Rozpouštědlo se odstraní ve vakuu a surová sloučenina se čistí semipreparativní RP-HPLC s Waters DeltaPak 300 A Cl8 kolonou (15 μ, 30x300 mm) za eluce lineárním aceto15 nitrilovým gradientem obsahujícím 0,1% (objemově) trifluoroctové kyseliny po dobu 45 min při průtoku 20 ml/min. Frakce obsahující požadovaný produkt se spojí za získání konečných produktů 71-78 a 124-126.
Příklad 10
Sloučenina 198 se připraví modifikací obecné metodologie popsané v příkladu 1.
-40CZ 298749 B6
Tabulka 1 - Struktury a analytická data - sloučeniny 1-70
2 X Y MS Data HPLC
1 0 ch2 ND 40-80%B; 5,484 min.; 6,580 min; 75.25 rychlý:pomalý
2 Z f yj v/ 0 ch2 (M+Na)= 693.2 40-80%3; 5 37S min; 95%
-41 CZ 298749 B6
Tabulka 1 - pokračování
2 X Y MS Data HPLC
3 0 CK2 (M+H)= 664.0 (M+Na)= 685.2 20-60%S, 8,527 min.; 100%
4 N-0 0 ch2 (M+Na}= 714.3 20-60%B, 8.885 min.; 100%
5 N-0 I 0 ch2 (M+H)= 682.S , (M+Na}= 704.0 20-o0%3, 7,541 mm.; 95.6%
6 N—O . 0 ch2 (M+H)= 644.0 , (M+Na)= 664.0 20-60%3; 7 822 min.; 100%
7 Cl xicu 0 ch2 (M+H)= 746.7 , (M+Na)= 765.7 40-80%3; 4,228 min.; 92%
8 y 0 ch2 (M+H)= 671.5, (M+Na)= 694.0 20-60%3; 3,554 mm.; 98%
9 0 ch2 (M+Na}= 700.9 40-80%S; 4,588 mm.; 100%
10 '(X 0 ch2 (M+Na)= 686.3 40-80%3; 4,630 mm.; 94%
11 0 ch2 (M+H)= 671.1, (M+Na)= 693.2 40-80% B; 5.323 min.; 5,435 min.; 88:12, rychlý:pomalý
12 0 ch2 (M+H}= 613.7, (M+Na)= 636.2 20-60%3; 5 696 min.; 100%
-42CZ 298749 B6
Tabulka 1 - pokračování
Z X Y MS Data HPLC
13 0 ch2 (M+Na)=695.3 20-60%S; 9,045 min.; 100%
14 z o N—O \ o ch2 (M+Na)=7l4.9 20-60%B; 7,729 min.; 100%
15 a. 0 ch2 (M+Na)= 642.72 20-60%3; 7 133 min.; 100% Z
16 0 ch2 (M+Na)= 685.6 20-60% B; 10/77 min.; 100%
17 ''η UL· 0 ch2 {M+Na)= 685.6 20-60%B; 10,265 min.; 100%
18 ' 'Gá: r 0 ch2 (M+Na)= 700.9 20-60%B; 10,696 min.; 100%
13 'CO 0 ch2 (M+Na)= 709.4 30-70%8; 9,216 min.; 100%
20 'TO 0 ch2 (M+Na)= 667.3 20-60%B; 10 225 min; 100%
21 ' -σ 0 ch2 (M+Na)= 641.8 20-60%8, 7 15 min.; 100%
22 Qf 0 ch2 (M+Na)= 653.1 20-60%B; 8 822 min.; 100%
-43CZ 298749 B6
Tabulka 1 - pokračování
Z X lY MS Data | HPLC
23 • /_yB 0 ích2 (M+Na)= 707.3 20-607=3; 11,362 min.; 100%
24 0 ch2 (M+Na)= 733.S 20-50% 3; 10,364 min.; 100%
25 0 ch2 (M+Na)= 823.2 40-807=3; 7,040 min.; 100%
M
26 0 ch2 (M+Na)= 667.5 30-70%3, 8,307 min.; 3673
cP 1
27 Q- o C(O} (M+H) = 677.3 10-60%3; 10,83 mm; 80%
28 0 C(O) (M+H) = 603.3 10-607:2; 3,55 min, 937c
o
23 0 C(O) (M+H) = 583.6 10-607c8; 5,52 mm; 98%
30 Ν' ! r GY 0 C(O) (M+H) = 632.3 10-607= 3, 11,52 min; 987'o (pcn/ ); 1060%3; 10.73 mm; 907ó ( ry=h. )
M I
1 ct I i i
-44CZ 298749 B6
Tabulka 1 - pokračování
2 X Y MS Data HPLC
31 • N a: 0 C(O) (M+H) = 692.3 10-60%8; 11,21 mm; 98% ( po,r· ' ); 1060%3; 10,23 mm; 99%
32 N-· óu 0 C(O) (M+H) = 658.4 10-60% 8; 10,72 mm; 98%
33 N 0 C(O) (M+H) = 707.48 10-60%8; 9,9 min; 58%
34 p N O 0 0 C(O) (M+H) = 752.6 10-60%8; 10,37 min; 98%
35 Ý 0 c<0) (M+H) = 681.5 10-60%3; 8,40 min, 98%
36 N^* o 0 C(O) (M+H) = 666.6 10-60%3; 8,57 mm; 86%
-45CZ 298749 B6
Tabulka 1 - pokračování
Z X Y MS Data | HPLC
37 ó Λ 0 C(O) (M^H) = 655.6 10-6G%5. 3^70 mi. 35%
32 i N cc 0 C(0) (M+H) = 649.5 10-60%; 9,44 min. 38%
39 X N 0 í + o% 0 C(0) (M+H) = 56S.6 10-60%B: 10 06 m;n, 94%
40 n + i O 0 C(0) (M+H) = 669.6 10-60%B; 110 mm; 56% ( pot, ); 10-60%E; 10 12 min; 93% { --ych. J i
41 • >*· N' J. r» íV' o 0 C(0) (M*H) = 654.6 10-60%3: 9,81 mm, 95%
42 N o. i 0 C(0) (M+H) = 654.6 10-60%B. 9 52 mm; 93%
43 L. s 0 C(0) (M+H) - 654.6 10-6Q%3; 3 73 mm. 33%
-46CZ 298749 B6
Tabulka 1 - pokračování
Z X Y MS Data HPLC
44 & 0 C(O) (M+H) = 668.56 10-60%3, 8.35 min; 92% '
45 ”ťr” 0 C(O) (M+Na) = 716.5 10-60%8; 8.86 min; 80%
46 ó, 1 Ci Cl 0 C(O) (M+Na) = 716.1 10-60%B; 11,26/11.58 min (1:7); 98%; 10-60%B; 1127/11,56 min (2:1); 98%
47 Φ 0 C(O) (M+Na) = 678.1 10-60%3; 8 33 min; 96%
48 N'- 0 C(O) (M+Na) = 697.8 10-60%8; 9.73 min; 90%
49 Ν'* 0 0 C(O) (M+Na) = 547.2 10-60%5; 8 59 min; 90% '
50 Ν’*” ď 0 C(O) (M+Na) - 660.6 10-60%3; 8 35 min; 94%
-47CZ 298749 B6
Tabulka 1 - pokračování
Z X Y MS Data HPLC
51 s N 0 C(O) (M+H) = 623.3 10-60%B, 9,42 min/10.37 min, 85%
52 á° 0 C(O) (M+H) = 700.4 10-60%B; 10,59 min; 96%
53 Q„ ó 0 C(O) (M+H) = 716.3 10-60%3; 11,24/12,18 min; 95%
54 ,x, 0 C(O) (M+H) = 656.4 10-60%B; 9,97 min; 98%
55 o— . o=Z 0 C(0) (M+H) = 682.3 10-60%3; 9 89 min; 98%
56 N'~ ór o c<0) (M+H) = 656.3 10-60%3; 10,34 min; 98%
57 Cl Cl NH C(0) (M+H) = 676.31 20-60%B; 9,023 min.; 100%
-48CZ 298749 B6
Tabulka 1 - pokračování
Z X Y MS Dala HPLC
58 • ‘/7 NH C(O) (M+H)- 637.5 20-80%B, 5 152 min,; 100%
59 — _Ό NH C(O) (M+H)= 617.5 20-80%3, 3,216 min.; 100%
eo NH C(O) (M+H)= 638.5 20-80%3; 6 221 min.; 100%
61 NH C(O) (M+H)= 588.4 20-80%B; 4,503 min.; 100%
62 Ό NH C(O) (M+H)= 608.5 20-80%B; 5,055 min.; 100%
63 NH C(O) (M+H)= 636.5 20-80% B; 5,697 min.; 100%
64 Ό NH C(O) C(O) (M+H)= 636.5 20-80%B; 5.548 min.; 100%
65 NH S<0), (M+H)= 658.4 20-80%B; 5,632 min.; 100%
66 « NH C(O) (M+H)= 658.5 20-80%B; 6,690 min.; 100%
67 Ό NH ch2 (M+H)= 594.5 20-80%3; 5,114 min.; 100%
68 Ό NH C(O) (M+H)= 614.5 20-80%B, 5,559 min.; 100%
-49CZ 298749 B6
Tabulka 1 - pokračování
Z X Y MS Data HPLC
69 Ό 0 ch2 (M+H}=550 4 20-80% 2. 8,062 min, 100%
70 0 ch2 (M+H}= 623 3 20-80%3; S,SSO miř..; 100% í
Tabulka 2 - Struktury a analytické údaje - sloučeniny 71-79
( z
Z w MS Data HPLC
71 u (M+H)= 863.3 40-80% 3; 8/812:8,320 min.; 2:1 směs v ASu; 100%
72 0 (M+H)= 849.4 40-80%5: 8,380:8/539 mn.: 2:1 str.ěs v Abu; 100%
73 b (M+H}= 799.5 20-60%S, 12,513 min.; 95%
-50CZ 298749 B6
Tabulka 2 - pokračování
1 z w MS Data HPLC
74 ffy (M+H)= 716 15,62 mm.; >9554
1 °y%Z/
75 0 O F S<^F r r (M*H)=7 13 13,47 min.
76 « Ί 0 C 0 ΛΛ- F F (M+H)=7 17 13^05 min.; >90%
77 • ( 0 11 o (M+rí}= 703 10-90%S, 8,5 min.; 8,6 min (2:1 j; >95%
78 V. i I u 0 {M+H)= 727 8,7 min.; 10 min. (2:1); 95%
79 'fy H 0 (M+H}= 743 10-80%9; 5,4 min.; 95%
U 0 k^ I
Tabulka 3 - Struktury a analytické údaje - sloučeniny 80-88
-51 CZ 298749 B6
T w MS Data HPLC
80 0 O—7 V—N O 0 0^ (M+H)= 947 20-70%8; 5,15 min.; 95%
81 C< C(O)H (M+Na)= 553.60 5-45% 5; 11,699 min.; 100%
82 C(O)H (M-H)= 547.4 5-45%B; 11,083 min.; 100%
83 ry- C(O)H (M+Na}= 625.3 5-45%B; 12,258 min.; 100%
84 °ΊΓ^- 0 C{O)H (M+Na)= 626.5 5-45% B; 11,083 min.; 100%
85 C(O)H (M+Na)= 569.5 5-45%B; 11,606 min.; 100%
86 o o · cr^c C(O)H (M+Na)= 717.2 5-45%B; 7,942 min.; 100%
87 ά C(O)H (M+H)= 655.3 15-55%B; 10,735 min.; 100%
88 řX... C(O)H (M+Na)= 644.1 20-60% 3; 11,360 min.; 98%
-52CZ 298749 B6
Tabulka 4 - Struktury a analytické údaje - sloučeniny 89-126
T w MS Data i HPLC
89 Mm C(O)H (M+H}= 555.9 545¾ B; 10,771 mm.; 99%
90 .-0'· I C(O)H (M-rH)= 556.0 545% B; 13,055 min.;95%
91 \ o . i C(O)H 522.4 5-45%B; S,4S5 min.; 57%
92 e c>0 C(O)H (M+H)= 522.55 S-45%3; 9,072 min.; 100%
93 C(O)H (M+H)= 505.33 5-45%3, 11,775 min.; 97%
94 C(O)H (M+Na)= 525.6 5-45%a; 8,822 min.; 100%
95 ζϊχ· C(O)H (M+H)= 518. 5-4 5% 3; 8,484 min.; 100%
96 XN> C(O)H (M+H)= 619.6 545%B, 9,944 min.; 90%
-53CZ 298749 B6
Tabulka 4 - pokračování
T w MS Data [ HPLC
97 C(O)H (M+H)= 538.7 5-45%3; 9 099 min.; 100%
98 S l ď C(O)H (M+H)= 588.5 5-45%3, 10,388 min.; 95%
99 O C(O)H (Μ+Η)= 541.1 5-45%B; 8,326 min.; 100%
o o / o \ C(O)H (M+Na)= 587.3 35-75%B, 6,763 min.; 95%
101 0 ,WY' V—N 0 0 Λ° 0 (M+H)= 729 10-80%B; 3,0 min; 95%
102 JrQ V—N 0 O 0 0 (M+H)= 819; (M+Na}= 840 20-70%3; 6,9 min; 95%
103 čL<<° V—N 0 0 xOO II o (M+H)-848; (M+Na}= 870 20-70%B; 6,3 min; 95%
-54CZ 298749 B6
Tabulka 4 - pokračování
T w (MS Data t HPLC
104 0 3 N—\ O O 0 '/''O (M+H)= 833 20-70%B, 7,3 min; 95%
105 1 <-Q O 0 V— 0 (M+H)=77Q; (M+Na)=792 20-70%B, 6,0 min; 95%
106 o :i V-Ν <<7 O 0 0 1 (M+H)= 801; (M+Na)= 822 20-70%; 5,9 min; 95%
107 o 1 (Ý O 0 O fS^N 0 (M+H)=819; (M+Na)= 841 20-70%8; 3,24 min; 95%
108 0 1 N—/ O O o O O—\ Ζ^γΝ\Λ/ O (M+H)=812; (M+Na)=834 20-70%B; 4,9 min; 95%
109 0 0=/ o )— ^N— O O O li 1 1 0 (M+H}=798; (M+Na)=820 20-70%B; 4/21 min; 95%
110 (· N r 0 li 0 (M+H)= 550 10-40%B; 7,0 min; 95%
-55CZ 298749 B6
Tabulka 4 - pokračování
T . w MS Data | HPLC
111 0 0 (M+Na)= 886 10-50%Β; 7.5 min; 95%
112 0'· 0 YY 0 (Μ+Η)= 638 1Ο-8Ο%3; 6.5 min; 95%
113 0'' „Α'-'Ό N Y° 0 (Μ+Η)= 865 40-80%3; 5.7 min; 95%
114 (Y’ N ° YY 0 Y (Μ+Η)= 669; (M+Na)= 693 25-40%8; 11.6 min; 95%
115 (Y ’ N Ύ'Χι (Μ+Η)= 653 10-80%3; 6.80 min; 95%
116 .χ'Υγΰ (Μ+Η)= 653 10-80%Β; 6.7 min; 95%
117 0 0 ΥΥ 0 = {Μ+Η)= 653 10-80%3; 6.7 min; 95%
118 ο 0 (M+Na)=611 10-80%Β; 5.62 min; 95%
119 0'' ο 0 γγ (Μ+Η)= 624 10-80%θ; 12.1 min; 95%
-56CZ 298749 B6
Tabulka 4 - pokračování
I T W (MS Data j HPLC
120 O' .Αγθ (M+H)= 667 10-80%B; 13^4 min; 95%
121 a/ o YY ° k (M+H)= 667 10-80%B; 13,3 min; 95%
122 (Y' ° Y M o 1 (M+H)= 605 10-80%B; 11,0 min; 95%
123 (X' O θ' o (M+H)= 621 10-80%B; 9,7 min; 95%
124 y 0 II 0 •y. (M+H)= 761 13.65 min.; 90%
125 °Y° 0 Y 0 'Y? <M+H)= 727 ND
126 y ~Ύγ o 0 Cl »V-y ) N—V v—' Cl (M+H)= 856 ND
-57CZ 298749 B6
Tabulka 5 - Struktury a analytické údaje - sloučeniny 127-142
M | MS Data |HPLC
127 (M+H)= 644.30 15-55%3; 6,08 mm; 100%
128 °-O~\ (M+H)= 681.3 20-50%3; 8,11 min, 100% I !
129 (M+H)= 750.6 30-70%3; 5,55 min; 100%
130 CbCK (M+H)= 720.2 30-7Q%5; 6,71 miř.; 100% 1
131 a,. U ' (M+Na)= 715.4 30-70%E; 5,54 mm; 100%
132 (M+Na)= 715.2 30-70%3; 5,53 min, 100%
133 O. (M+H)= 630,9 30-70%3; 3,78 mm. í 100% 1
-58CZ 298749 B6
Tabulka 5 - pokračování
| M MS Data Ihplc
134 (M+H)= 634.0 15-55%B; 5,90 min; 100%
135 w · (M+H)= 691.60 30-70%B, 4,22 min; 100%
136 a • (M+H)= 651.20 40-80%B; 5,59 min; 100%
137 cP (M+H)= 659.10 40-80%3; 4,65 min; 100%
138 (M+H)= 651.70 40-80%3; 3,83 min; 100%
139 « + · ·3 (M+H)= 582.90 40-80%B; 2,34 min; 100%
140 (h_. (M+H)= 690.70 40-80%3: 5,15 min, 100%
141 (M+Na}= 664.80 40-80%5; 3,93 min; 100%
142 Q-w (M+Na)= 708.80 40-80%S; 5,398 min; 100%
-59CZ 298749 B6
Tabulka 6 - Struktury a analytické údaje - sloučeniny 143-197
O
T u i MS Data I HPLC
143 S(O2) (M+Na)= 566.71 20-80% 3; 10,186 min.; >95%
144 0'· S{O2) (M+Na)= 552.26 20-80%3; 9/985 min.; 90%
145 σ- C(O) (M+Na)= 531.60 20-80%3; 9,378 min; 95%
146 cn C(O) (M+Na)= 542.37 20-80%3; 10,404 min; 95%
147 CX C(O) (M+Na)= 544 42 20-80% 3; 10,246 min; 95% .
148 h3c·^ - C(O) (M+Na}= 454.26 20-80%3; 7/109 min; 95%
149 0'· C(O) (M+Na)= 516.05 20-80% 3, 9,668 min; 95%
150 C(O) (M+Na)= 649.17 20-80%3; 9,880 min; 95%
-60CZ 298749 B6
Tabulka 6 - pokračování
T υ~~ i MS Data I HPLC
151 θΥΟ· C(O) (M+Na)= 648.45 2O-80%3, 10,030 min; 95%
152 λΧΧ'- C(O) (M+Na)= 587.08 20-80%3, 7,892 min; 95%
153 ί <r' C(0) {M+Na)= 505.47 20-80%5; 8,583 min; 95%
154 C(O) (M+Na)= 554.96 20-80% B; 10/111 min; 95%
155 ΎΤ'· C(O) (M+Na)= 551.90 20-80%3; 6,737 min; 95%
156 '/σ' C(O) (M+Na)= 566.11 20-80%B; 9,227 min; 95%
157 C(O) (M+Na}= 594.59 20-80% 3, 7,557 min; 95%
158 i C(0) (M+Na)= 567.00 20-80% B; 10,409 min; 95%
159 6? C(O) (M-Na}= 566.10 20-80% B; 10,715 min; 95%
160 f σ- C(O) (M+Na)= 559.27 20-80% B; 10,597 min; 95%
-61 CZ 298749 B6
Tabulka 6 - pokračování
T u I MS Data t HPLC
161 Ox .0 ČG C(O) (M+Na)= 574.65 20-80%B, 9,723 min, 95%
162 σ°υ C(O) (Mj-Na)= 607.43 20-80%3; 12,019 min; 95%
163 Cr-. C(0) (M+H)= 514.83 20-80% B; 6,170 min; 95%
164 o' ď'- C(O) (M+H)= 538.87 20-80%8; 7,094 min; 99%; 20-80%8; 6,712 min; 99%
165 GjO 0 C(O) (M+Na)= 620.77 20-80% 5; 8,390 min; 99%
166 C— C(O) (M+H)= 536.44 20-80%8; 7,787 min; 99%
167 TO. C(O) (M+H)= 525.58 20-80%B; 7,023 min; 99%
168 C(O) (M+Na}= 582.25 20-80%B; 7,220 min; 98%
169 O- C(O) (M+H)= 552.32 20-80%B; 6,410 min; 99%
170 cG- C(O) (M+H)= 550.77 20-80%3; 6,663 min; 99%
-62CZ 298749 B6
Tabulka 6 - pokračování
T u MS Data HPLC
171 σ— C(O) (M+H)= 538.87 20-80%B, 7.101 min; 99%
172 0 \=o / < / · C(O) (M+Na)= 554.79 20-80%B; 7,011 min; 99%
173 QX C(O) (M+H)= 551.59 20-80%B; 8/029 min; 96%
174 / \ C(O) (M+H}= 549.86 20-80%8; 7,320 min; 99%
175 C(O) {M+Na)= 554,79 20-80%B; 6,413 min; 99%
176 XI I i C(O) 555.05 20-80%3; 7,065 min; 99%
177 C(O) (M+Na)- 584.55 20-80%E; 9/099 min; 99%
178 ď' C(O) (M+H)= 535.23 20-80%B; 8,038 min; 99%
179 Sr C(O) (M+Na)= 569.07 10-80%B; 5/885, 98%
-63 CZ 298749 B6
Tabulka 6 - pokračování
T i u MS Data Thřlč
180 c C(O) (M+H)= 548.03 10-80% B; 5,991. 99%
181 X C(O) (M+Na)= 533.91 10-80%3; 7,237; 99%
182 Cl C(O) (M+Na)= 630.91 10-80%3; 9.382; 95%
183 ďP C(O) (M+H)= 599.4 10-80% B; 7,0 min; 99%
184 C(O) (M+Na}= 545.27 10-S0%8; 5,89 min; 99%
185 C(O) (M+Na)= 643.91 10-80% 3; 10,43 min; 99%
185 Cl · C(O) (M+Na)= 664.69 10-80%5; 9,95 min; 99%
187 Op.. C(O) (M+Na)= 595.53 10-80%3; 8,61 min; 99%
188 C(O) (M+Na)= 596.45 10-80%3. 9,0 min; 92%
-64CZ 298749 B6
Tabulka 6 - pokračování
T u MS Data HPLC
189 C{0) (M+Na}= 533.73 10-80%B; 8,438; 99%
190 C(O) (M+Na)= 554.20 10-80%B; 7,930; 99%
191 γ. C(O) (M+Na)= 557.74 10-80%3; 9,06 min; 99%
192 aú o C(O) (M+Na)= 545.70 10-80%B; 10,11 min; 99%
193 97 C(O) (M+Na)= 544.06 10-80%B; 8,41 min, 93%
194 Q, C(O) {M+Na)= 545.49 10-80%3; 8,41 min; 96%
195 a 9r C(O) (M+Na)= 534.05 10-80%3; 8/3 min; 99%
196 * C(O) (M+H)= 574.3 10-80%B; 8,84 min; 98%
197 C(O) (M+H)= 588.4 10-80%B; 9,37 min; 99%
-65CZ 298749 B6
Tabulka 7 - Struktury a analytické údaje - sloučenina 198
Příklad 11
Protože jsou sloučeniny obecného vzorce I nebo II schopné inhibovat NS3 serinovou proteázu, jsou zřejmě klinicky využitelné pro léčbu virových onemocnění, včetně HCV. Tyto testu předpoio vídají schopnost sloučenin inhibovat HCV in vivo.
Peptidy a testy
Peptidy EDVV abuCSMSY (Abu je kyselina aminobutanová), DEMEECSQHLPYT,
ECTTPCSGSWLRD a EDVV AbuC-p-nitroanilid se získají od AnaSpec lne. (San Jose, CA)
Obsah peptidů v čištěných, lyofilizovaných peptidech a vnitřních peptidů se určí pomocí kvantitativní dusíkové analýzy a příslušné hodnoty se použijí při přípravě zásobního roztoku peptidů (Galbreath). Určení pKa se provede pomocí Robertson Microlyt Laboratories, lne. (Madison,
NJ).
HPLC štěpící test se provede za použití 25 nM až 3,0 μΜ enzymu v 100 μΐ objemech při 30 °C obsahujících 50 mM HEPES.KOH (pH 7,8), 100 mM chlorid sodný, 20% glycerol, 5 mM DTT a vhodné množství substrátu (v dimethylsulfoxidu), s nebo bez NS4A peptidů tak, že konečná koncentrace dimethylsulfoxidu nepřesáhne 4 %. Zvláštní kontrolní experimenty ověřily, že tento procentuální obsah dimethylsulfoxidu neovlivní enzymatickou aktivitu. Štěpící reakce se ukončí přidáním stejného objemu směsi 10% kyselina trifluoroctová:acetonitril (1:1) a aktivita se testuje na HPLC koloně s reverzní fází (Rainin Cl8, Microsorb-MV, 5 mm, 4,6x250 mm; 0 až 50% acetonitril, 0,1 % kyselina octová, 3,33 % min) za použití přístroje Hewlett Packard 1050 s automatickým nástřikem a detekcí soustavou diod při 210 nm a 280 nm (pokud je to vhodné). Odeberou se eluované fragmenty peptidů a identifikují se pomocí hmotové spektroskopie a N-koncové sekvenční analýzy. Identita fragmentu a koncentrace se dále ověří pomocí autentických syntetizovaných produktů. Počáteční rychlost štěpení se určí při < 20% konverzi substrátu a katalytické parametry se určí podle kinetické rovnice Michaelise a Mentenové za použití pro35 gramu MultiFit (Day Computing, Cambridge, MA).
Spektrofotometrické testy se provádějí v 96jamkové mikrotitrační desce při 30 °C za použití přístroje SpectraMax 250 (Molecular Devices, Sunnyvale, CA) s kinetickou schopností. Štěpení substrátu EDVV AbuC-p-nitroanilid (5A-pNA) se provádí s nebo bez NS4A ve stejném pufru použitém pro HPLC test při 30 °C a uvolnění pNA se sleduje při 405 nm. Extinkční koeficient p-nitroanilinu je nezávislý na pH při hodnotě 5,5 a vyšší [Tuppy, H., a kol., Hoppe Seyler's Z.
-66CZ 298749 B6
Physiol. Chem., 329, str. 278-288 (1962)]; Raybuck a Luong, nepublikované výsledky). Procentuální obsah dimethylsulfoxidu při teplotě testech nepřekročí 4 %.
Určení pH závislosti Vmax, Km, a Vmax/Km se určí za použití série pufrů o konstantní iontové síle obsahujících 50 mM MES, 25 Nm Tris, 25 mM ethanolaminu a O,1M chlorid sodný [Morrison, J. F. a Stone, R. F., Biochemistry, 27, str. 5499-5506 (1988)]. Inflexní bod pro údaje log v se vypočte pomocí nelineární metody nejmenších čtverců údajů z rovnice.
log v = log[Vmax/(l+H/Ka)] [DixonM. a Webb, E. C., Enzymes; Academie Press: New York; díl., str. 138-164 (1979)]. Inflexní body pro údaje log(V/K) se vypočtou pomocí nelineární metody nejmenších čtverců podle rovnice log v = log[Vmax/(l+H/Ka+Kb/H)] [DixonM. a Webb, E. C., Enzymes; Academie Press: New York; díl., str. 138-164 (1979)].
V obou případech se použije program KineTic (BioKin FtD).
Kinetické konstanty pro bisulfátovou reakci uspořádanou s rychlým ustavením rovnováhy se určí z rychlosti vs' [4A], [EDVV AbuC-pNA] údajů pomocí nelineární metody nejmenších čtverců podle rovnice 1 Morrison, J. F., Biochem. Biophys. Acta., 185, str. 269-286 (1969)] jak je popsáno v textu. Hodnoty Ki; a KIS pro peptidylové inhibitory se určí z rychlosti vs [inhibitor], [substrát] údajů a podle rovnice pro smíšenou inhibici:
rychlost = Vraax[S]/(Km(l+[I]/Kis) + [S] (1+[I]/Kii)].
V obou postupech se použije komerční program KinetAsyst (StateCollege, PA). Hodnoty Ki se vypočtou z rychlosti vs [inhibitor] nákresu pomocí nelineární metody nejmenších čtverců údajů zMorrisonovy rovnice pro těsnou vazebnou kompetitivní inhibici [Morrison, J. F., Biochin. Biophys. Acta, 185, str. 269-286 (1969)]. Pro tento postup se použije program KineTic (BioKin Ftd).
Výsledky jsou uvedeny v tabulce 9. Hodnoty K; jsou vyjádřeny v μΜ. Skupina „A“ znamená <1 μΜ inhibici; skupina „B“ znamená 1-100 μΜ inhibici; skupina „C“ znamená > 100 μΜ inhibici. Označení „ND“ znamená, že se sloučenina netestovala.
-67CZ 298749 B6
Tabulka 9 - Enzymové inhibiční údaje pro sloučeniny 1-198
Sl. Č. Ki (μΜ) Si. č. Ki(μΜ) Sl. č.
1 B 42 B 83
2 3 43 S 84
3 3 44 3 85
4 3 45 3 86
5 5 46 3 87
z* 0 B 47 3 68
·» t 3 48 3 89
8 B 49 B 90
9 3 50 3 91
10 B 51 3 92
L1 3 52 3 93
12 B 53 3 94
13 3 54 3 q ς, _Z —'
14 3 55 3 96
15 3 56 C 97
16 B 57 3 98
17 B 58 B 99
18 B 59 π 100
19 n 60 f 101
20 3 61 c 102
21 3 62 3 103
22 η 63 3 104
23 3 64 3 105
24 3 65 3 106
25 3 6 6 107
2 6 3 67 c 108
27 £3 68 109
28 3 69 3 110
29 B 70 3 111
30 3 71 A 112
1 1 B 72 3 113
32 3 73 3 114
33 c 74 3 115
34 3 75 3 116
35 3 76 C 117
3 6 C 77 C 118
37 3 7 8 3 119
38 B 79 3 120
35 3 80 A 121
40 3 81 3 122
41 3 82 B
K-(μΜ) tn in ni tn in in ω ra tn ui
B —i
B
B
B
Ξ
T a
j-.
a
2,
A
A
B
B z—
B
C r
B
B
C
C
C
-68CZ 298749 B6
Tabulka 9 - pokračování
si. e. Ki (uM) si. e. i<; (uM) Sl . č. Ki i
123 S 149 n 174 B
124 B 150 B 175 s
125 S 151 176 c
125 C 152 c 177
127 c 153 B 178 c
12S g 154 3 179 B
129 5 155 B 160
130 C 155 B 181 c
131 B 157 3 182 c
132 π 158 £5 183 B
133 E 159 B 164 B
134 C 160 E 185 s
135 B 161 C 186 c
13 o B 162 g 187
137 B 163 c 188 c
138 3 164 c 189 c
139 C 165 c 190 c
14 0 3 166 c 191 c
141 B 167 r* V 192 c
142 3 168 B 193 c
143 C 169 C 194
144 C 170 C 195 3
14 5 s 171 c 196 3
14 6 3 172 c i S í B
147 C 173 c 198 Ti
148 c
Protože jsme výše uvedli mnoho provedení podle předkládaného vynálezu, je zřejmé, že základní konstrukce mohou být obměněny za získání jiných provedení, která využijí způsoby podle vynálezu. Proto je třeba poznamenat, že rozsah podle předkládaného vynálezu je definován v nárocích připojených k popisu spíše než ve specifických provedeních, která byla uvedena pouze formou ío příkladů.
-69CZ 298749 B6

Claims (11)

1. Peptidový derivát obecného vzorce II:
nebo '<O)mFT (O)mR io m je 0 nebol;
každá skupina R2 je nezávisle atom vodíku, alkylová skupina, alkenylová skupina, arylová skupina, arylalkylová skupina, arylalkenylová skupina, cykloalkylová skupina, cykloalkylalkylová skupina, cykloalkenylová skupina, cykloalkenylalkylová skupina, heterocyklylová skupina, hete15 rocyklylalkylová skupina, heterocyklylalkenylová skupina, heteroarylová skupina nebo heteroary laiky lová skupina, nebo dvě skupiny R2, které jsou vázány ke stejnému atomu dusíku, tvoří společně s tímto atomem dusíku pětičlenný až sedmičlenný monocyklický heterocyklický kruhový systém; přičemž jakýkoliv atom uhlíku R2 je popřípadě substituovaný skupinou J;
20 J je alkylová skupina, arylová skupina, arylalkylová skupina, alkoxyskupina, aryloxyskupina, arylalkoxyskupina, cykloalkylová skupina, cykloalkoxyskupina, heterocyklylová skupina, hetero-70CZ 298749 B6 cyklyloxyskupina, heterocyklylalkylová skupina, ketoskupina, hydroxylová skupina, aminoskupina, alkylaminoskupina, alkanoylaminoskupina, aroylaminoskupina, arylalkanoylaminoskupina, karboxylová skupina, karboxyalkylová skupina, karboxamidoalkylová skupina, atom halogenu, kyanoskupina, nitroskupina, formylová skupina, acylová skupina, sulfonylová skupina nebo sul5 fonamidoskupina, a je popřípadě substituovaná jednou až třemi skupinami J1;
J1 je alkylová skupina, arylová skupina, arylalkylová skupina, alkoxyskupina, aryloxyskupina, heterocyklylová skupina, heterocyklyloxyskupina, ketoskupina, hydroxylová skupina, aminoskupina, alkanoylaminoskupina, aroylaminoskupina; karboxylová skupina, karboxyalkylová skulo pina, karboxamidoalkylová skupina, atom halogenu, kyanoskupina, nitroskupina, formylová skupina, sulfonylová skupina nebo sulfonamidoskupina;
L je alkylová skupina, alkenylová skupina nebo alkynylová skupina, kde jakýkoli atom vodíku je popřípadě substituovaný atomem halogenu, a kde jakýkoli atom vodíku nebo atom halogenu
15 vázaný k jakémukoli poslednímu atomu uhlíku je popřípadě substituovaný sulfhydrylovou skupinou nebo hydroxylovou skupinou;
A1 je skupina
20 R5 a R6 jsou nezávisle na sobě atom vodíku, alkylová skupina, alkenylová skupina, arylová skupina, arylalkylová skupina, arylalkenylová skupina, cykloalkylová skupina, cykloalkylalkylová skupina, cykloalkenylová skupina, heterocyklylová skupina, heterocyklylalkylová skupina, heteroarylová skupina nebo heteroarylalkylová skupina, a je popřípadě substituovaná jednou až třemi skupinami J;
X je vazba, skupina -C(H)(R7)-, skupina -0-, skupina -S- nebo skupina -N(R8)-;
R7 je atom vodíku, alkylová skupina, alkenylová skupina, arylová skupina, arylalkylová skupina, heterocyklylová skupina, heterocyklylalkylová skupina, heteroarylová skupina nebo hetero30 arylalkylová skupina, a je popřípadě substituovaná jednou až třemi skupinami J;
R8 je atom vodíku, alkylová skupina, arylová skupina, arylalkylová skupina, heterocyklylová skupina, heterocyklylalkylová skupina, heteroarylová skupina, heteroarylalkylová skupina, arylalkanoylová skupina, heterocyklanoylová skupina, heteroarylalkanoylová skupina, skupina
35 -C(O)R14, skupina -SO2R14 nebo karboxamidoskupina, a je popřípadě substituovaná jednou až třemi skupinami J; nebo R8 a Z, společně s atomy, ke kterým jsou vázány, tvoří mono- nebo bicyklický systém obsahující atom dusíku, popřípadě substituovaný jednou až třemi skupinami J;
R14 je alkylová skupina, arylová skupina, arylalkylová skupina, heterocyklylová skupina, hetero40 cyklylalkylová skupina, heteroarylová skupina nebo heteroarylalkylová skupina;
-71 CZ 298749 B6
Y je vazba, skupina -CH2-, skupina -C(0)-, skupina -C(O)C(O}-, skupina -S(0)-, skupina —S(O)2— nebo skupina -S(O)(NR7)-, kde R7 je definováno výše;
Z je alkylová skupina, arylová skupina, arylalkylová skupina, cykloalkylová skupina, cyklo5 alkylalkylová skupina, heterocyklylová skupina, heterocyklylalkylová skupina, heteroarylová skupina, heteroarylalkylová skupina, skupina -OR2 nebo skupina -N(R2)2, kde jakýkoli atom uhlíku je popřípadě substituovaný skupinou J, kde R2 je definováno výše;
A2 je vazba nebo skupina
R9 je alkylová skupina, cykloalkylová skupina, arylová skupina, arylalkylová skupina, heterocyklylová skupina, heterocyklylalkylová skupina, heteroarylová skupina, heteroarylalkylová skupina, karboxyalkylová skupina nebo karboxamidalkylová skupina, a je popřípadě substituovaná jednou až třemi skupinami J;
M je alkylová skupina, cykloalkylová skupina, arylová skupina, arylalkylová skupina, heterocyklylová skupina, heterocyklylalkylová skupina, heteroarylová skupina nebo heteroarylalkylová skupina, a je popřípadě substituovaná jednou až třemi skupinami J, kde jakýkoli atom uhlíku může být nahrazen heteroatomem;
V je vazba, skupina -CH2-, skupina -C(H)(Rn)-, skupina -0-, skupina -S- nebo skupina -N(Rn);
R11 je atom vodíku nebo alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku;
K je vazba, skupina -0-, skupina -S-, skupina -C(O)-, skupina -S(O)-, skupina —S(O)2— nebo skupina -S(O)(NRn)-, kde R11 je definováno výše;
T je skupina -R12, skupina -alkyl-R12, skupina -alkenyl-R12; skupina -alkynyl-R12, skupina 30 -OR12, skupina -N(R12)2, skupina -G(0)R12, skupina -C(=NOalkyl)R12 nebo skupina
R12 je atom vodíku, arylová skupina, heteroarylová skupina, cykloalkylová skupina, heterocyklylová skupina, cykloalkylidenylová skupina nebo heterocykloalkylidenylová skupina, a je popřípadě substituovaná jednou až třemi skupinami J, nebo první skupina R12 a druhá skupina
35 R12, společně s atomem dusíku, ke kterému jsou vázány, tvoří mono- nebo bicyklický kruhový systém, popřípadě substituovaný jednou až třemi skupinami J;
-72CZ 298749 B6
R10 je alkylová skupina, cykloalkylová skupina, arylová skupina, arylalkylová skupina, heterocyklylová skupina, heterocyklylalkylová skupina, heteroarylová skupina, heteroarylalkylová skupina, karboxyalkylová skupina nebo karboxamidoalkylová skupina, a je popřípadě substituovaná jednou až třemi skupinami J;
R15 je alkylová skupina, cykloalkylová skupina, arylová skupina, arylalkylová skupina, heterocyklylová skupina, heterocyklylalkylová skupina, heteroarylová skupina, heteroarylalkylová skupina, karboxyalkylová skupina nebo karboxamidoalkylová skupina, a je popřípadě substituovaná jednou až třemi skupinami J; a
R16 je atom vodíku, alkylová skupina, arylová skupina, heteroarylová skupina, cykloalkylová skupina nebo heterocyklylová skupina;
přičemž alkylová skupina, samotná nebo v kombinaci s libovolným dalším výrazem, označuje
15 nasycený alifatický uhlovodíkový zbytek s přímým nebo rozvětveným řetězcem obsahující 1 až 10 atomů uhlíku; alkenylová skupina, samotná nebo v kombinaci s libovolným dalším výrazem, označuje mono- nebo polynenasycený alifatický uhlovodíkový zbytek s přímým nebo rozvětveným řetězcem obsahující 2 až 10 atomů uhlíku; alkynylová skupina, samotná nebo v kombinaci s libovolným dalším výrazem, označuje mono- nebo polynenasycený alifatický uhlovodíkový
20 zbytek s přímým nebo rozvětveným řetězcem obsahující 2 až 10 atomů uhlíku; arylová skupina, samotná nebo v kombinaci s libovolným dalším výrazem, označuje karbocyklický aromatický zbytek obsahující 6 až 14 atomů uhlíku, který může být popřípadě kondenzovaný s jedním až třemi cykloalkylovými, aromatickými, heterocyklickými nebo heteroaromatickými kruhy; cykloalkylová skupina, samotná nebo v kombinaci s libovolným dalším výrazem, označuje stabilní
25 nearomatický 3- až 8-členný uhlíkatý kruhový zbytek, který je nasycený a který může být popřípadě kondenzovaný s jedním až třemi cykloalkylovými, aromatickými, heterocyklickými nebo heteroaromatickými kruhy; cykloalkenylová skupina, samotná nebo v kombinaci s libovolným dalším výrazem, označuje stabilní cyklický 5- až 7-členný uhlovodíkový kruhový zbytek obsahující alespoň jednu endocyklickou dvojnou vazbu uhlík-uhlík; cykloalkylidenylová skupina,
30 samotná nebo v kombinaci s libovolným dalším výrazem, označuje stabilní cyklický 5- až 7členný uhlovodíkový kruhový zbytek obsahující alespoň jednu exocyklickou dvojnou vazbu uhlík-uhlík, přičemž cyklický uhlovodíkový kruh může být popřípadě kondenzovaný s jedním až třemi cykloalkylovými, aromatickými, heterocyklickými nebo heteroaromatickými kruhy; heterocyklylová skupina, samotná nebo v kombinaci s libovolným dalším výrazem, označuje
35 stabilní cyklický 5- až 15-členný mono-, bi- nebo tricyklický, heterocyklický kruh, který je buď nasycený, nebo částečně nenasycený, ale nikoliv aromatický, a který může být popřípadě kondenzovaný s jedním až třemi cykloalkylovými, aromatickými, heterocyklickými nebo heteroaromatickými kruhy, a který sestává z jednoho nebo více atomů uhlíku a z jednoho až čtyř heteroatomů vybraných ze skupiny sestávající z dusíku, kyslíku a síry; heteroarylová skupina,
40 samotná nebo v kombinaci s libovolným dalším výrazem, označuje stabilní 3- až 7-členný monocyklický heterocyklický kruh, který je aromatický, a který může být popřípadě kondenzovaný s jedním až třemi cykloalkylovými, aromatickými, heterocyklickými nebo heteroaromatickými kruhy, a který sestává zjednoho nebo více atomů uhlíku a zjednoho až čtyř heteroatomů vybraných ze skupiny sestávající z dusíku, kyslíku a síry.
2. Peptidový derivát podle nároku 1 obecného vzorce II, kde R5 a R6 jsou atom vodíku.
-73CZ 298749 B6
3. Peptidový derivát podle nároku 2 obecného vzorce II, kde A2 je skupina:
a R9 je alkylová skupina.
5 4. Peptidový derivát podle nároku 3 obecného vzorce II, kde R9 je izopropylová skupina.
5. Peptidový derivát podle nároku 4 obecného vzorce II, kde
L je alkylová skupina, alkenylová skupina nebo alkynylová skupina, kde jakýkoli atom vodíku ío je popřípadě substituovaný atomem halogenu, a kde jakýkoli atom vodíku nebo atom halogenu vázaný k jakémukoliv koncovému atomu uhlíku je popřípadě substituovaný sulfhydrylovou skupinou nebo hydroxylovou skupinou.
6. Peptidový derivát podle nároku 5 obecného vzorce II, kde 15
L je trihalogenmethylová skupina, sulfhydrylová skupina nebo alkylová skupina substituovaná trihalogenmethylovou skupinou, sulfhydrylovou skupinou nebo hydroxylovou skupinou.
7. Peptidový derivát podle nároku 6 obecného vzorce II, kde
X je skupina -O- nebo skupina -N(H)-; a
Y je methylenová skupina, skupina -C(O)- nebo skupina -S(O)2-.
25
8. Peptidový derivát podle nároku 7 obecného vzorce II, kde
V je skupina -N(H)- a K je skupina -C(O)- nebo skupina -S(O)29. Peptidový derivát podle nároku 2 obecného vzorce II, kde 30
A2 je vazba;
L je ethylová skupina;
35 X je skupina -O-;
Y je methylová skupina;
V je skupina -N(H)-; a 40
K je skupina -C(O)- nebo skupina -S(O)210. Peptidový derivát podle nároku
9 obecného vzorce II, kde 45 M je isopropylová skupina
-74CZ 298749 B6
11. Peptidový derivát podle nároku 10 obecného vzorce II, kde Z je arylová skupina nebo heteroarylová skupina.
5 12. Peptidový derivát podle nároku 11 obecného vzorce II, kde
Z je fenylová skupina.
13. Peptidový derivát podle nároku 12 obecného vzorce II, kde
19 19 19 19 19
T je skupina -R , -alkyl-R , skupina -alkenyl-R , skupina -OR , skupina -N(R )2, sku pina -C(=NOalkyl)R12, nebo skupina
R
14. Peptidový derivát podle nároku 1 obecného vzorce II, kde
R a R5 a R6 jsou atom vodíku; A2 je:
II a R9 je isopropylová skupina; L je ethylová skupina;
-75CZ 298749 B6
X je skupina -O- nebo skupina -N(H)-;
Y je methylenová skupina, skupina -C(O)- nebo skupina -S(O)2-;
V je skupina -N(H)-; a
K je skupina -C(O)-.
10 15. Peptidový derivát podle nároku 14 obecného vzorce II, kde
M je isopropylová skupina.
16. Peptidový derivát podle nároku 15 obecného vzorce II, kde 15
Z je arylová skupina nebo heteroarylová skupina.
17. Peptidový derivát podle nároku 16 obecného vzorce II, kde 20 T je arylová skupina nebo heteroarylová skupina.
18. Peptidový derivát podle nároku 17 obecného vzorce II, kde
T je pyrazinová skupina.
19. Peptidový derivát podle nároku 14 obecného vzorce II, kde X je skupina -O- a Y je methylenová skupina.
30 20. Peptidový derivát podle nároku 19 obecného vzorce II, kde
Z je arylová skupina nebo heteroarylová skupina.
21. Peptidový derivát podle nároku 20 obecného vzorce II, kde
Z je arylová skupina.
22. Peptidový derivát podle nároku 21 obecného vzorce II, kde 40 M je isopropylová skupina.
23. Peptidový derivát podle nároku 14 obecného vzorce II, kde T je skupina -R12, skupina -OR12, skupina -N(R12)2 nebo
-76CZ 298749 B6
24. Peptidový derivát podle nároku 23 obecného vzorce II, kde
M je alkylová skupina, heteroarylalkylová skupina, arylová skupina, cykloalkylalkylová skupina, arylalkylová skupina, arylová skupina, cykloalkylalkylová skupina, arylalkylová skupina
5 nebo arylalkylová skupina, kde jeden z atomů uhlíku alkylové skupiny je nahrazen atomem kyslíku nebo atomem síry.
25. Peptidový derivát podle nároku 24 obecného vzorce II, kde ίο M je propylová skupina, methylová skupina, pyridylmethylová skupina, benzylová skupina, naftylmethylová skupina, fenylová skupina, imidazolylmethylová skupina, thiofenylmethylová skupina, cyklohexylmethylová skupina, fenylethylová skupina, benzylthiomethylová skupina nebo benzyloxyethylová skupina.
15 26. Peptidový derivát podle nároku 25 obecného vzorce II, kde
T je arylová skupina nebo heteroarylová skupina.
27. Peptidový derivát podle nároku 26 obecného vzorce II, kde
T je pyrazinová skupina.
28. Peptidový derivát podle nároku 1 obecného vzorce II, kde
25 A2 je skupina
29. Peptidový derivát podle nároku 28 obecného vzorce II, kde
M je isopropylová skupina a K je skupina -C(O)-.
30. Peptidový derivát podle nároku 29 obecného vzorce II, kde
T je skupina -R12, -alkyl-R12, skupina -alkenyl-R12, skupina -OR12, skupina -N(R12)2, skupina -C(=NOalkyl)R12 nebo skupina
31. Peptidový derivát podle nároku 1 obecného vzorce II, kde
Z je fenylová skupina, ve které je jakýkoliv atom uhlíku popřípadě substituovaný skupinou J.
-77CZ 298749 B6
32. Peptidový derivát podle nároku 1, přičemž tímto peptidovým derivátem je jakákoliv slouče nina vybraná z následujících sloučenin:
kde mají substituenty následující definice:
Z X Y 1 W O ch2 2 o ch2 3 N-O 0 ch2 4 0 ch2
-78CZ 298749 B6
Z X Y 5 N-q I Ύ 0 ch2 6 ÁV 0 ch2 Ί F z τ 0 ch2 8 cY 0 ch2 9 0 ch2 10 'CC 0 ch2 11 o-b 0 ch2 12 •ú 0 ch2 13 JW 0 ch2
-79CZ 298749 B6
Z X Y 14 0 ch2 15 '(X 0 ch2 16 '0^ 0 ch2 17 'Cy 0 ch2 18 ’Χ’γ 0 ch2 19 'CO 0 ch2 20 'CO 0 ch2 21 'X 0 ch2 22 'X o ch2 23 ^c. 0 ch2
-80CZ 298749 B6
Z X v 24 0 ch2 25 0 ch2 26 χ 0 ch2 27 X O- Cl 0 C(O) 28 v o 0 C(O) 29 0 C(O) 30 HN * <r Cl 0 C(O) 31 HN G 0 C(0)
-81 CZ 298749 B6
2 X Ý1 32 HN'^ ó. 0 C(0) 33 HN «ΧΧι NHa 0 C(0) 34 X HN 0<-·' o5 0 C(0) 35 HN 0 C(0) 3G HN 0 0 C(0) 37 HN X 0 C(0)
-82CZ 298749 B6
Z X Y 38 HN CU 0 C(0) 39 HN ¥ O 0 0 C<0) 40 HN * Čk / 0 0 C(0) 41 HN * -.xr o C(0) 42 O— r-O 0 C{0) 43 HN * ď' 0 C(0)
-83CZ 298749 B6
Z X Y 44 HN * k 0—' 0 G(O) 45 HN * “fy/1 0 C(O) 46 HN'* ςκ, Cl 0 C(O) 47 HN * 0 C(O) 48 óo 0 C(O) 49 δ 0 C(O) 50 HN'* ď 0 C(O)
-84CZ 298749 B6
Z X Y 51 HN X ciXiXa 0 C(0) 52 0 C(0) 53 HN á. ó 0 C(0) 54 HN*” . čú 0 C(0) 55 0 C(0) 56 HN όφ 0 C<0) 57 q Cl Cl NH C(0)
-85CZ 298749 B6
Z [x Y 58 no NH C(0) 59 -O NH C(0) 60 ''O NH C(0) 61 NH C(0) 62 '0 NH C(0) 63 'OO NH C(0) 64 '0 NH C<0) C(0) 65 Ό NH 5(0)2 66 NH C(0) 67 '0 NH CH2 68 '0 NH C(0)
-86CZ 298749 B6 kde mají substituenty následující definice:
Z w 71 'GC 9 72 'CO 9
-87CZ 298749 B6
Z w 73 Ό rO b 74 Ό 75 '0 -?4 76 '0 -W F F 77 '0 II 0 78 Ό o 79 Ό <Sf
-88CZ 298749 B6 kde mají substituenty následující definice:
T w 80 O=T r~N o o Z H -Vno 81 ch7 C(O)H 82 C{O)H 83 O' C(O)H 84 O C(O)H 85 H V C(O)H 86 9, H O^OH C(O)H
-89CZ 298749 B6
-90CZ 298749 B6
Μ 131 132 133 0. 134 ΠΝ-ν Si < 135 MH 136 TO 137 ď' 138 ťr- 139 CH3 140 TO- 141 TO
-91 CZ 298749 B6
-92CZ 298749 B6
T u 148 C(O) 149 0' C(O) 150 cuccr N C(O) 151 Ογ-χΑ C(0) 152 JCC' H C(O) 153 0 Č(O) 154 H N CP' C(O) 155 C{0) 156 C(O) 157 C(O)
-93 CZ 298749 B6
T u 158 OO i C(O) 159 6? C(O) 160 C(O) 161 o. „o - á- C<0) 162 σΌ' C(O) 163 O' C(O) 164 -X σ' C(0) 165 OH C(O) 166 0— C(O)
-94CZ 298749 B6
T u 167 C(0> 168 C(O) 169 o \ C(0) 170 C(0) 171 C(0) 172 HO C(O) 173 C(0) 174 o C(O) 175 C(O)
-95CZ 298749 B6
Τ u 176 C(O) 177 cd C{0) 178 ď C(O) 179 % H C<0) 180 /9 H C(O) 181 /*=( C(O) 182 C(O) 183 dd C(O)
-96CZ 298749 B6
Τ ll 184 C(0) 185 C(0) 186 C(0) 187 09. C(0) 188 C(0) 189 Ύτ Α C(0) 190 Η C(0) 191 C(0) 192 fy). OH C(O)
-97CZ 298749 B6
T u 193 9c C(O) 194 9- C{O) 195 9- Br C(O) 196 C(O) 197 C(O>
33. Farmaceuticky přijatelný prostředek, vyznačující se tím, že obsahuje peptidový derivát podle kteréhokoli z nároků 1 až 32 a farmaceuticky přijatelný nosič.
34. Použití peptidového derivátu podle kteréhokoli z nároků 1 až 32 pro přípravu léčiva pro inhibici aktivity serinové proteázy.
35. Použití podle nároku 34, kde serinovou proteázou je HCV NS3 proteáza.
36. Použití peptidového derivátu podle kteréhokoli z nároků 1 až 32 pro přípravu léčiva pro léčbu nebo prevenci virové infekce hepatitidy C u pacienta.
37. Použití podle nároku 36, kde jmenovaná sloučenina je upravena společně s farmaceuticky 15 přijatelným nosičem.
20 Konec dokumentu
CZ0134099A 1996-10-18 1997-10-17 Inhibitory serinových proteáz a farmaceutické prostředky s jejich obsahem CZ298749B6 (cs)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US2829096P 1996-10-18 1996-10-18
PCT/US1997/018968 WO1998017679A1 (en) 1996-10-18 1997-10-17 Inhibitors of serine proteases, particularly hepatitis c virus ns3 protease

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ134099A3 CZ134099A3 (cs) 1999-08-11
CZ298749B6 true CZ298749B6 (cs) 2008-01-16

Family

ID=21842625

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ0134099A CZ298749B6 (cs) 1996-10-18 1997-10-17 Inhibitory serinových proteáz a farmaceutické prostředky s jejich obsahem

Country Status (33)

Country Link
US (5) US6265380B1 (cs)
EP (3) EP2409985A3 (cs)
JP (3) JP4080541B2 (cs)
KR (1) KR100509388B1 (cs)
CN (1) CN1133649C (cs)
AP (1) AP1019A (cs)
AT (1) ATE212037T1 (cs)
BG (1) BG103392A (cs)
BR (1) BR9712544B1 (cs)
CA (1) CA2268391A1 (cs)
CZ (1) CZ298749B6 (cs)
DE (1) DE69709671T2 (cs)
DK (1) DK0932617T3 (cs)
EA (1) EA001915B1 (cs)
EE (1) EE04023B1 (cs)
ES (1) ES2169880T3 (cs)
GE (1) GEP20012471B (cs)
HU (1) HU227742B1 (cs)
ID (1) ID21649A (cs)
IL (3) IL129407A0 (cs)
IN (1) IN183120B (cs)
IS (1) IS5028A (cs)
MX (1) MXPA05003026A (cs)
NO (2) NO329751B1 (cs)
NZ (1) NZ335276A (cs)
PL (2) PL194025B1 (cs)
PT (1) PT932617E (cs)
SK (1) SK286105B6 (cs)
TR (1) TR199901602T2 (cs)
TW (1) TW530065B (cs)
UA (2) UA66767C2 (cs)
WO (1) WO1998017679A1 (cs)
ZA (1) ZA979327B (cs)

Families Citing this family (354)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU3216695A (en) 1994-08-29 1996-03-22 University Of North Carolina At Chapel Hill, The Lipid analogs for treating viral infections
US7135584B2 (en) 1995-08-07 2006-11-14 Wake Forest University Lipid analogs for treating viral infections
CN1133649C (zh) * 1996-10-18 2004-01-07 沃泰克斯药物股份有限公司 丝氨酸蛋白酶、特别是丙型肝炎病毒ns3蛋白酶的抑制剂
GB9707659D0 (en) * 1997-04-16 1997-06-04 Peptide Therapeutics Ltd Hepatitis C NS3 Protease inhibitors
WO1999007734A2 (en) * 1997-08-11 1999-02-18 Boehringer Ingelheim (Canada) Ltd. Hepatitis c inhibitor peptide analogues
US6767991B1 (en) 1997-08-11 2004-07-27 Boehringer Ingelheim (Canada) Ltd. Hepatitis C inhibitor peptides
EP1003775B1 (en) * 1997-08-11 2005-03-16 Boehringer Ingelheim (Canada) Ltd. Hepatitis c inhibitor peptides
GB9806815D0 (en) * 1998-03-30 1998-05-27 Hoffmann La Roche Amino acid derivatives
DK1066247T3 (da) * 1998-03-31 2007-04-02 Vertex Pharma Inhibitorer af serinproteaser, især hepatitis C virus NS3 protease
GB9809664D0 (en) * 1998-05-06 1998-07-01 Hoffmann La Roche a-Ketoamide derivatives
GB9812523D0 (en) 1998-06-10 1998-08-05 Angeletti P Ist Richerche Bio Peptide inhibitors of hepatitis c virus ns3 protease
US6323180B1 (en) * 1998-08-10 2001-11-27 Boehringer Ingelheim (Canada) Ltd Hepatitis C inhibitor tri-peptides
AR022061A1 (es) * 1998-08-10 2002-09-04 Boehringer Ingelheim Ca Ltd Peptidos inhibidores de la hepatitis c, una composicion farmaceutica que los contiene, el uso de los mismos para preparar una composicion farmaceutica, el uso de un producto intermedio para la preparacion de estos peptidos y un procedimiento para la preparacion de un peptido analogo de los mismos.
EP1159273A1 (en) 1999-03-02 2001-12-05 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals Inc. Compounds useful as reversible inhibitors of cathepsin s
UA74546C2 (en) * 1999-04-06 2006-01-16 Boehringer Ingelheim Ca Ltd Macrocyclic peptides having activity relative to hepatitis c virus, a pharmaceutical composition and use of the pharmaceutical composition
US6608027B1 (en) 1999-04-06 2003-08-19 Boehringer Ingelheim (Canada) Ltd Macrocyclic peptides active against the hepatitis C virus
WO2001002424A2 (en) * 1999-07-07 2001-01-11 Du Pont Pharmaceuticals Company Peptide boronic acid inhibitors of hepatitis c virus protease
US7122627B2 (en) 1999-07-26 2006-10-17 Bristol-Myers Squibb Company Lactam inhibitors of Hepatitis C virus NS3 protease
WO2001007407A1 (en) * 1999-07-26 2001-02-01 Bristol-Myers Squibb Pharma Company Lactam inhibitors of hepatitis c virus ns3 protease
US6420364B1 (en) 1999-09-13 2002-07-16 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Compound useful as reversible inhibitors of cysteine proteases
US7026469B2 (en) 2000-10-19 2006-04-11 Wake Forest University School Of Medicine Compositions and methods of double-targeting virus infections and cancer cells
EP1252178A1 (en) * 1999-12-03 2002-10-30 Bristol-Myers Squibb Pharma Company Alpha-ketoamide inhibitors of hepatitis c virus ns3 protease
AU783095B2 (en) * 1999-12-07 2005-09-22 Theravance Biopharma R&D Ip, Llc Carbamate derivatives having muscarinic receptor antagonist activity
EP1261611A2 (en) * 2000-02-29 2002-12-04 Bristol-Myers Squibb Pharma Company Inhibitors of hepatitis c virus ns3 protease
WO2001074768A2 (en) * 2000-04-03 2001-10-11 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of serine proteases, particularly hepatitis c virus ns3 protease
AU2006202124B2 (en) * 2000-04-03 2010-01-21 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of Serine Proteases, Particularly Hepatitis C Virus NS3 Protease
SK14192002A3 (sk) 2000-04-05 2003-03-04 Schering Corporation Makrocyklické zlúčeniny, farmaceutický prostriedok s ich obsahom a ich použitie
EP1274724A2 (en) 2000-04-19 2003-01-15 Schering Corporation Macrocyclic ns3-serine protease inhibitors of hepatitis c virus comprising alkyl and aryl alanine p2 moieties
PE20011350A1 (es) 2000-05-19 2002-01-15 Vertex Pharma PROFARMACO DE UN INHIBIDOR DE ENZIMA CONVERTIDORA DE INTERLEUCINA-1ß (ICE)
MY164523A (en) 2000-05-23 2017-12-29 Univ Degli Studi Cagliari Methods and compositions for treating hepatitis c virus
EA200601591A1 (ru) 2000-05-26 2007-02-27 Айденикс (Кайман) Лимитед Применение рибонуклеозидных соединений для лечения флавивирусных и пестивирусных инфекций
US20020007324A1 (en) * 2000-06-09 2002-01-17 Centner David J. System and method for effectively conducting transactions between buyers and suppliers
AR034127A1 (es) 2000-07-21 2004-02-04 Schering Corp Imidazolidinonas como inhibidores de ns3-serina proteasa del virus de hepatitis c, composicion farmaceutica, un metodo para su preparacion, y el uso de las mismas para la manufactura de un medicamento
NZ523781A (en) 2000-07-21 2004-10-29 Corvas Int Inc Novel peptides as NS3-serine protease inhibitors of hepatitis C virus
US7244721B2 (en) * 2000-07-21 2007-07-17 Schering Corporation Peptides as NS3-serine protease inhibitors of hepatitis C virus
AR029851A1 (es) 2000-07-21 2003-07-16 Dendreon Corp Nuevos peptidos como inhibidores de ns3-serina proteasa del virus de hepatitis c
KR100904788B1 (ko) 2000-07-21 2009-06-25 쉐링 코포레이션 C형 간염 바이러스의 ns3-세린 프로테아제억제제로서의 신규한 펩티드
SV2003000617A (es) 2000-08-31 2003-01-13 Lilly Co Eli Inhibidores de la proteasa peptidomimetica ref. x-14912m
JP2004510826A (ja) * 2000-10-12 2004-04-08 ヴィローミクス ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング ウイルス感染の治療剤
PT1411954E (pt) 2000-10-18 2011-03-16 Pharmasset Inc Nucleosídeos modificados para o tratamento de infecções virais e proliferação celular anormal
US7309696B2 (en) 2000-10-19 2007-12-18 Wake Forest University Compositions and methods for targeting cancer cells
US6846806B2 (en) 2000-10-23 2005-01-25 Bristol-Myers Squibb Company Peptide inhibitors of Hepatitis C virus NS3 protein
KR20030091946A (ko) 2000-12-12 2003-12-03 쉐링 코포레이션 C형 간염 바이러스의 ns3-세린 프로테아제억제제로서의 디아릴 펩티드
AU2002230764A1 (en) 2000-12-13 2002-06-24 Bristol-Myers Squibb Pharma Company Imidazolidinones and their related derivatives as hepatitis c virus ns3 protease inhibitors
US6653295B2 (en) 2000-12-13 2003-11-25 Bristol-Myers Squibb Company Inhibitors of hepatitis C virus NS3 protease
CA2433878C (en) 2001-01-22 2008-11-25 Merck & Co., Inc. Nucleoside derivatives as inhibitors of rna-dependent rna viral polymerase
MXPA04000293A (es) 2001-07-11 2004-05-04 Vertex Pharma Inhibidores de serina proteasa biciclica de puente.
JP4714413B2 (ja) 2001-08-31 2011-06-29 トムソン ライセンシング オーディオビジュアルストリームのためのシーケンスカウンタ
US7138376B2 (en) 2001-09-28 2006-11-21 Idenix Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for treating hepatitis C virus using 4'-modified nucleosides
ATE539744T1 (de) * 2001-10-24 2012-01-15 Vertex Pharma Hemmer von serin-protease, insbesondere von hepatitis-c-virus-ns3-ns4a-protease, mit einem kondensierten ringsystem
MY151199A (en) * 2001-11-02 2014-04-30 Rigel Pharmaceuticals Inc Substituted diphenyl heterocycles useful for treating hcv infection
WO2003062228A1 (en) 2002-01-23 2003-07-31 Schering Corporation Proline compounds as ns3-serine protease inhibitors for use in treatment of hepatites c virus infection
US7119072B2 (en) 2002-01-30 2006-10-10 Boehringer Ingelheim (Canada) Ltd. Macrocyclic peptides active against the hepatitis C virus
US6642204B2 (en) 2002-02-01 2003-11-04 Boehringer Ingelheim International Gmbh Hepatitis C inhibitor tri-peptides
US7091184B2 (en) 2002-02-01 2006-08-15 Boehringer Ingelheim International Gmbh Hepatitis C inhibitor tri-peptides
CN100381440C (zh) 2002-04-11 2008-04-16 沃泰克斯药物股份有限公司 丝氨酸蛋白酶、特别是丙型肝炎病毒ns3-ns4蛋白酶的抑制剂
DE60334205D1 (en) 2002-05-20 2010-10-28 Bristol Myers Squibb Co Heterocyclische sulfonamid-hepatitis-c-virus-hemmer
JP4312718B2 (ja) * 2002-05-20 2009-08-12 ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニー C型肝炎ウイルス阻害剤
PL213029B1 (pl) 2002-05-20 2012-12-31 Bristol Myers Squibb Co Podstawiona pochodna cykloalkilowa, zawierajaca ja kompozycja oraz ich zastosowanie
MY140680A (en) 2002-05-20 2010-01-15 Bristol Myers Squibb Co Hepatitis c virus inhibitors
JP2005533817A (ja) 2002-06-28 2005-11-10 イデニクス(ケイマン)リミテツド フラビウィルス科ウィルス感染治療用の修飾2′および3′−ヌクレオシドプロドラッグ
AU2003277891A1 (en) * 2002-09-23 2004-04-08 Medivir Ab Hcv ns-3 serine protease inhibitors
US20050075279A1 (en) 2002-10-25 2005-04-07 Boehringer Ingelheim International Gmbh Macrocyclic peptides active against the hepatitis C virus
CN1849142A (zh) 2002-11-15 2006-10-18 埃迪尼克斯(开曼)有限公司 2′-支链核苷和黄病毒突变
EP1636208B1 (en) * 2003-04-11 2012-02-29 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of serine proteases, particularly hcv ns3-ns4a protease
AU2011203054B2 (en) * 2003-04-11 2012-04-26 Vertex Pharmaceuticals, Incorporated Inhibitors of Serine Proteases, Particularly HCV NS3-NS4A Protease
TW200510391A (en) 2003-04-11 2005-03-16 Vertex Pharma Inhibitors of serine proteases, particularly HCV NS3-NS4A protease
WO2004099165A2 (en) 2003-05-02 2004-11-18 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds and hydro isomers thereof
HRP20080014T3 (en) 2003-05-21 2008-02-29 Boehringer Ingelheim International Gmbh Hepatitis c inhibitor compounds
EP3521297B1 (en) 2003-05-30 2021-12-22 Gilead Pharmasset LLC Modified fluorinated nucleoside analogues
EP2341065A3 (en) * 2003-07-18 2012-06-20 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of serine proteases, particularly HCV NS3-NS4a protease
CN1852915A (zh) 2003-07-25 2006-10-25 艾登尼科斯(开曼)有限公司 治疗包括丙型肝炎的黄病毒科病毒所致疾病的嘌呤核苷类似物
US7576206B2 (en) 2003-08-14 2009-08-18 Cephalon, Inc. Proteasome inhibitors and methods of using the same
US7223745B2 (en) 2003-08-14 2007-05-29 Cephalon, Inc. Proteasome inhibitors and methods of using the same
MXPA06002250A (es) 2003-08-26 2006-05-17 Schering Corp Inhibidores peptidomimeticos novedosos de la serina proteasa ns3 del virus de la hepatitis c.
TWI359147B (en) 2003-09-05 2012-03-01 Vertex Pharma Inhibitors of serine proteases, particularly hcv n
AR045769A1 (es) * 2003-09-18 2005-11-09 Vertex Pharma Inhibidores de las serina proteasas, particularmente, la proteasa ns3-ns4a del vhc (virus hepatitis c)
AU2004274051A1 (en) 2003-09-22 2005-03-31 Boehringer Ingelheim International Gmbh Macrocyclic peptides active against the hepatitis C virus
KR20060085248A (ko) 2003-09-26 2006-07-26 쉐링 코포레이션 C형 간염 바이러스 ns3 세린 프로테아제의마크로사이클릭 억제제
AU2004282148A1 (en) 2003-10-10 2005-04-28 Vertex Pharmaceuticals Incoporated Inhibitors of serine proteases, particularly HCV NS3-NS4A protease
CN103145715B (zh) 2003-10-14 2016-08-03 F·霍夫曼-罗须公司 作为hcv复制抑制剂的巨环羧酸和酰基磺酰胺
US7494660B2 (en) 2003-10-27 2009-02-24 Vertex Pharmaceuticals Incorporated HCV NS3-NS4A protease resistance mutants
WO2005043118A2 (en) 2003-10-27 2005-05-12 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Drug discovery method
EP1944042A1 (en) 2003-10-27 2008-07-16 Vertex Pharmceuticals Incorporated Combinations for HCV treatment
US7132504B2 (en) 2003-11-12 2006-11-07 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
US7309708B2 (en) 2003-11-20 2007-12-18 Birstol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
US7135462B2 (en) 2003-11-20 2006-11-14 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
CN1902216A (zh) 2003-11-20 2007-01-24 先灵公司 丙肝病毒ns3蛋白酶的去肽化抑制剂
GB0500020D0 (en) 2005-01-04 2005-02-09 Novartis Ag Organic compounds
ATE495185T1 (de) 2004-01-21 2011-01-15 Boehringer Ingelheim Int Makrocyclische peptide mit wirkung gegen das hepatitis-c-virus
MY153011A (en) 2004-01-30 2014-12-31 Medivir Ab Hcv ns-3 serine protease inhibitors
WO2005077969A2 (en) * 2004-02-04 2005-08-25 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of serine proteases, particularly hcv ns3-ns4a protease
US20070049593A1 (en) 2004-02-24 2007-03-01 Japan Tobacco Inc. Tetracyclic fused heterocyclic compound and use thereof as HCV polymerase inhibitor
EP2206715A1 (en) 2004-02-24 2010-07-14 Japan Tobacco, Inc. Fused heterotetracyclic compounds and use thereof as hcv polymerase inhibitor
ATE470660T1 (de) 2004-02-27 2010-06-15 Schering Corp Schwefelverbindungen als inhibitoren der ns3- serinprotease des hepatitis-c-virus
US7205330B2 (en) 2004-02-27 2007-04-17 Schering Corporation Inhibitors of hepatitis C virus NS3 protease
ATE478889T1 (de) 2004-02-27 2010-09-15 Schering Corp Neuartige verbindungen als hemmer von hepatitis c-virus ns3-serinprotease
US7816326B2 (en) 2004-02-27 2010-10-19 Schering Corporation Sulfur compounds as inhibitors of hepatitis C virus NS3 serine protease
CA2557247A1 (en) 2004-02-27 2005-09-22 Schering Corporation Compounds as inhibitors of hepatitis c virus ns3 serine protease
ES2532967T3 (es) * 2004-03-12 2015-04-06 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Proceso y productos intermedios para la preparación de inhibidores de la acetal caspasa aspártica
US8198270B2 (en) * 2004-04-15 2012-06-12 Onyx Therapeutics, Inc. Compounds for proteasome enzyme inhibition
PL1745064T3 (pl) 2004-04-15 2011-06-30 Onyx Therapeutics Inc Związki do hamowania enzymu proteazomu
AU2005243168B2 (en) * 2004-05-10 2012-02-23 Onyx Therapeutics, Inc. Compounds for enzyme inhibition
ES2328596T3 (es) 2004-05-20 2009-11-16 Schering Corporation Prolinas sustituidas como inhibidores de la serina proteasa del virus ns3 de la hepatitis c.
CA2571984C (en) * 2004-07-16 2012-04-10 Gilead Sciences, Inc. Antiviral compounds
ES2366478T3 (es) 2004-07-20 2011-10-20 Boehringer Ingelheim International Gmbh Análogos peptídicos inhibidores de la hepatitis c.
UY29016A1 (es) 2004-07-20 2006-02-24 Boehringer Ingelheim Int Analogos de dipeptidos inhibidores de la hepatitis c
CN101023094B (zh) 2004-07-21 2011-05-18 法莫赛特股份有限公司 烷基取代的2-脱氧-2-氟代-d-呋喃核糖基嘧啶和嘌呤及其衍生物的制备
MX2007001589A (es) * 2004-08-09 2007-08-02 Alios Biopharma Inc Variantes de polipeptido resistentes a proteasa, hiperglicosiladas sinteticas, formulaciones orales y metodos para utilizar las mismas.
US7597884B2 (en) * 2004-08-09 2009-10-06 Alios Biopharma, Inc. Hyperglycosylated polypeptide variants and methods of use
CN101068828A (zh) 2004-08-27 2007-11-07 先灵公司 用作丙型肝炎病毒ns3丝氨酸蛋白酶抑制剂的酰基磺酰胺化合物
AU2005285045B2 (en) 2004-09-14 2011-10-13 Gilead Sciences, Inc. Preparation of 2'fluoro-2'- alkyl- substituted or other optionally substituted ribofuranosyl pyrimidines and purines and their derivatives
CN102160891A (zh) 2004-10-01 2011-08-24 威特克斯医药股份有限公司 Hcv ns3-ns4a蛋白酶抑制
US7659263B2 (en) 2004-11-12 2010-02-09 Japan Tobacco Inc. Thienopyrrole compound and use thereof as HCV polymerase inhibitor
US7323447B2 (en) 2005-02-08 2008-01-29 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
US7468383B2 (en) 2005-02-11 2008-12-23 Cephalon, Inc. Proteasome inhibitors and methods of using the same
US7592336B2 (en) 2005-05-10 2009-09-22 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
CN102718744A (zh) 2005-05-13 2012-10-10 Viro化学制药公司 治疗或预防黄病毒感染的组合物和方法
EP1881828A4 (en) * 2005-05-20 2009-06-03 Valeant Res & Dev TREATMENT OF HEPATITIS C (HCV) USING SUB-THERAPEUTIC DOSES OF RIBAVIRIN
NZ563361A (en) 2005-06-02 2011-02-25 Schering Corp HCV protease inhibitors in combination with food
CN101212970B (zh) 2005-06-02 2010-07-21 先灵公司 Hcv蛋白酶抑制剂与表面活性剂的组合物
WO2006130666A2 (en) * 2005-06-02 2006-12-07 Schering Corporation Medicaments and methods combining a hcv protease inhibitor and an akr competitor
US20070237818A1 (en) * 2005-06-02 2007-10-11 Malcolm Bruce A Controlled-release formulation of HCV protease inhibitor and methods using the same
KR20080033274A (ko) 2005-06-17 2008-04-16 노파르티스 아게 Hcv에서 상글리페린의 용도
US7608592B2 (en) * 2005-06-30 2009-10-27 Virobay, Inc. HCV inhibitors
US7601686B2 (en) 2005-07-11 2009-10-13 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
CN101263156A (zh) 2005-07-25 2008-09-10 因特蒙公司 C型肝炎病毒复制的新颖大环抑制剂
PE20070210A1 (es) 2005-07-29 2007-04-16 Tibotec Pharm Ltd Compuestos macrociclicos como inhibidores del virus de hepatitis c
JO2768B1 (en) 2005-07-29 2014-03-15 تيبوتيك فارماسيوتيكالز ليمتد Large cyclic inhibitors of hepatitis C virus
MY142972A (en) 2005-07-29 2011-01-31 Tibotec Pharm Ltd Macrocyclic inhibitors of hepatitis c virus
CA2617099C (en) 2005-07-29 2014-03-25 Tibotec Pharmaceuticals Ltd. Macrocyclic inhibitors of hepatitis c virus
PE20070211A1 (es) 2005-07-29 2007-05-12 Medivir Ab Compuestos macrociclicos como inhibidores del virus de hepatitis c
ATE524475T1 (de) 2005-07-29 2011-09-15 Tibotec Pharm Ltd Makrocyclische inhibitoren des hepatitis-c-virus
EP1912996B1 (en) 2005-07-29 2012-06-20 Janssen R&D Ireland Macrocyclic inhibitors of hepatitis c virus
JP5171624B2 (ja) 2005-07-29 2013-03-27 テイボテク・フアーマシユーチカルズ C型肝炎ウイルスの大環状阻害剤
EA014293B1 (ru) 2005-07-29 2010-10-29 Тиботек Фармасьютикалз Лтд. Макроциклические ингибиторы вируса гепатита с
EP1915382A2 (en) * 2005-08-01 2008-04-30 Phenomix Corporation Hepatitis c serine protease inhibitors and uses therefor
EP2256113A1 (en) * 2005-08-02 2010-12-01 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of serine proteases
EP2194043B1 (en) 2005-08-19 2013-12-25 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Processes
US8399615B2 (en) 2005-08-19 2013-03-19 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Processes and intermediates
AR055395A1 (es) 2005-08-26 2007-08-22 Vertex Pharma Compuestos inhibidores de la actividad de la serina proteasa ns3-ns4a del virus de la hepatitis c
US7964624B1 (en) 2005-08-26 2011-06-21 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of serine proteases
DK1999129T3 (da) 2005-10-11 2011-02-07 Intermune Inc Forbindelser og fremgangsmåder til inhibering af replikationen af hepatitis C-virus
AU2006303955A1 (en) * 2005-10-11 2007-04-26 Intermune, Inc. Inhibitors of viral replication
US7772183B2 (en) 2005-10-12 2010-08-10 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
US7741281B2 (en) 2005-11-03 2010-06-22 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
PL1948678T3 (pl) 2005-11-09 2013-09-30 Onyx Therapeutics Inc Związki do hamowania enzymów
US7705138B2 (en) 2005-11-11 2010-04-27 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Hepatitis C virus variants
EP2392590A3 (en) 2005-11-11 2012-03-14 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Hepatitis C virus variants
US7622496B2 (en) * 2005-12-23 2009-11-24 Zealand Pharma A/S Modified lysine-mimetic compounds
JP2009524681A (ja) * 2006-01-27 2009-07-02 フェノミックス コーポレーション C型肝炎ウイルスセリンプロテアーゼインヒビターおよびそのための使用
CA2641859A1 (en) * 2006-02-09 2007-08-16 Schering Corporation Combinations comprising hcv protease inhibitor(s) and hcv polymerase inhibitor(s), and methods of treatment related thereto
CN102614490A (zh) 2006-02-27 2012-08-01 弗特克斯药品有限公司 包含vx-950的共晶体和包含所述共晶体的药物组合物
AU2007227544B2 (en) * 2006-03-16 2012-11-01 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Deuterated hepatitis C protease inhibitors
BRPI0710878A2 (pt) 2006-04-11 2015-03-31 Novartis Ag Compostos orgânicos e seus usos
US8017612B2 (en) 2006-04-18 2011-09-13 Japan Tobacco Inc. Piperazine compound and use thereof as a HCV polymerase inhibitor
WO2007137080A2 (en) 2006-05-23 2007-11-29 Irm Llc Compounds and compositions as channel activating protease inhibitors
AU2007261345B2 (en) 2006-06-19 2012-02-23 Onyx Therapeutics, Inc. Peptide epoxyketones for proteasome inhibition
US7935670B2 (en) 2006-07-11 2011-05-03 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
EP1886685A1 (en) 2006-08-11 2008-02-13 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods, uses and compositions for modulating replication of hcv through the farnesoid x receptor (fxr) activation or inhibition
CA2666814A1 (en) * 2006-08-21 2008-05-29 United Therapeutics Corporation Combination therapy for treatment of viral infections
WO2008027397A2 (en) * 2006-08-28 2008-03-06 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Method for identifying protease inhibitors
US8343477B2 (en) 2006-11-01 2013-01-01 Bristol-Myers Squibb Company Inhibitors of hepatitis C virus
US7772180B2 (en) 2006-11-09 2010-08-10 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
MX2009005185A (es) 2006-11-15 2009-07-07 Virochem Pharma Inc Analogos de tiofeno para el tratamiento o prevencion de infecciones de flavivirus.
US8003604B2 (en) 2006-11-16 2011-08-23 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
US7763584B2 (en) 2006-11-16 2010-07-27 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
US7888464B2 (en) 2006-11-16 2011-02-15 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
EP2099430A2 (en) * 2006-12-07 2009-09-16 Schering Corporation Ph sensitive matrix formulation
EP2074087A2 (en) 2006-12-21 2009-07-01 Wyeth Synthesis of pyrrolidine compounds
JP5079818B2 (ja) 2006-12-22 2012-11-21 メルク・シャープ・アンド・ドーム・コーポレーション Hcvおよび関連するウイルス疾患の治療または予防のための4,5−環インドール誘導体
JP5055377B2 (ja) 2006-12-22 2012-10-24 シェーリング コーポレイション [5,6−環]環形成インドール誘導体およびその使用方法
CN101611002A (zh) 2006-12-22 2009-12-23 先灵公司 用于治疗或预防hcv和相关病毒感染的4,5-环化吲哚衍生物
MX2009008540A (es) 2007-02-08 2009-08-18 Tibotec Pharm Ltd Inhibidores de virus de hepatitis c macrociclicos sustituidos con pirimidina.
EP2117537A1 (en) * 2007-02-09 2009-11-18 Irm Llc Compounds and compositions as channel activating protease inhibitors
MX2009009176A (es) 2007-02-27 2009-09-28 Vertex Pharma Inhibidores de serina-proteasas.
EA200970806A1 (ru) * 2007-02-27 2010-08-30 Вертекс Фармасьютикалз Инкорпорейтед Сокристаллы и содержащие их фармацевтические композиции
AU2008219622A1 (en) * 2007-02-28 2008-09-04 Conatus Pharmaceuticals, Inc. Methods for the treatment of liver diseases using specified matrix metalloproteinase (MMP) inhibitors
WO2008106167A1 (en) * 2007-02-28 2008-09-04 Conatus Pharmaceuticals, Inc. Combination therapy comprising matrix metalloproteinase inhibitors and caspase inhibitors for the treatment of liver diseases
US7964580B2 (en) 2007-03-30 2011-06-21 Pharmasset, Inc. Nucleoside phosphoramidate prodrugs
MX2009011930A (es) 2007-05-04 2009-11-18 Vertex Pharma Terapia de combinacion para el tratamiento de infeccion de virus de hepatitis c.
EA025794B1 (ru) 2007-06-29 2017-01-30 Джилид Сайэнс, Инк. Противовирусные соединения
AR068794A1 (es) 2007-06-29 2009-12-09 Gilead Sciences Inc Compuestos antivirales
AU2008295476B2 (en) 2007-08-29 2013-08-01 Merck Sharp & Dohme Corp. 2, 3-Substituted Indole Derivatives for treating viral infections
MX2010002317A (es) 2007-08-29 2010-03-22 Schering Corp Derivados de indol sustituidos y metodos para su utilizacion.
EP2195317B1 (en) 2007-08-29 2012-01-18 Schering Corporation 2,3-substituted azaindole derivatives for treating viral infections
WO2009032198A1 (en) * 2007-08-30 2009-03-12 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Co-crystals and pharmaceutical compositions comprising the same
GB0718575D0 (en) 2007-09-24 2007-10-31 Angeletti P Ist Richerche Bio Nucleoside derivatives as inhibitors of viral polymerases
EP2612856B8 (en) 2007-10-04 2018-10-17 Onyx Therapeutics, Inc. Crystalline peptide epoxy ketone protease inhibitors and the synthesis of amino acid keto-epoxides
WO2009064852A1 (en) 2007-11-16 2009-05-22 Schering Corporation 3-aminosulfonyl substituted indole derivatives and methods of use thereof
WO2009064848A1 (en) 2007-11-16 2009-05-22 Schering Corporation 3-heterocyclic substituted indole derivatives and methods of use thereof
US8202996B2 (en) 2007-12-21 2012-06-19 Bristol-Myers Squibb Company Crystalline forms of N-(tert-butoxycarbonyl)-3-methyl-L-valyl-(4R)-4-((7-chloro-4-methoxy-1-isoquinolinyl)oxy)-N- ((1R,2S)-1-((cyclopropylsulfonyl)carbamoyl)-2-vinylcyclopropyl)-L-prolinamide
ES2437147T3 (es) 2008-02-04 2014-01-09 Idenix Pharmaceuticals, Inc. Inhibidores de serina proteasa macrocíclicos
TW200946541A (en) 2008-03-27 2009-11-16 Idenix Pharmaceuticals Inc Solid forms of an anti-HIV phosphoindole compound
US8163921B2 (en) 2008-04-16 2012-04-24 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
US8044023B2 (en) 2008-05-29 2011-10-25 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
US7964560B2 (en) 2008-05-29 2011-06-21 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
EP2303893B1 (en) 2008-06-13 2016-12-07 Merck Sharp & Dohme Corp. Tricyclic indole derivatives
CN102177172A (zh) 2008-07-02 2011-09-07 埃迪尼克斯医药公司 用于治疗病毒感染的化合物和药物组合物
TW201020238A (en) 2008-08-20 2010-06-01 Schering Corp Ethenyl-substituted pyridine and pyrimidine derivatives and their use in treating viral infections
US8541434B2 (en) 2008-08-20 2013-09-24 Merck Sharp & Dohme Corp. Ethynyl-substituted pyridine and pyrimidine derivatives and their use in treating viral infections
AU2009282567B2 (en) 2008-08-20 2014-10-02 Merck Sharp & Dohme Corp. Substituted pyridine and pyrimidine derivatives and their use in treating viral infections
AU2009282572B2 (en) 2008-08-20 2014-09-11 Merck Sharp & Dohme Corp. Azo-substituted pyridine and pyrimidine derivatives and their use in treating viral infections
US8207341B2 (en) 2008-09-04 2012-06-26 Bristol-Myers Squibb Company Process or synthesizing substituted isoquinolines
US8563505B2 (en) 2008-09-29 2013-10-22 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
US8044087B2 (en) 2008-09-29 2011-10-25 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
EP3025727A1 (en) 2008-10-02 2016-06-01 The J. David Gladstone Institutes Methods of treating liver disease
ME01133B (me) 2008-10-21 2013-03-20 Onyx Therapeutics Inc Kombinovana terapija sa peptidnim epoksiketonima
WO2010065668A1 (en) 2008-12-03 2010-06-10 Presidio Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of hcv ns5a
EP2373172B1 (en) 2008-12-03 2013-07-17 Presidio Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of hcv ns5a
US8283310B2 (en) 2008-12-15 2012-10-09 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
US8589372B2 (en) 2008-12-16 2013-11-19 Clinton A. Krislov Method and system for automated document registration with cloud computing
US8914351B2 (en) 2008-12-16 2014-12-16 Clinton A. Krislov Method and system for secure automated document registration from social media networks
EP2379579A1 (en) * 2008-12-19 2011-10-26 Gilead Sciences, Inc. Hcv ns3 protease inhibitors
NZ593647A (en) 2008-12-23 2013-08-30 Gilead Pharmasset Llc Synthesis of purine nucleosides
TW201026716A (en) 2008-12-23 2010-07-16 Pharmasset Inc Nucleoside analogs
MX2011006891A (es) 2008-12-23 2011-10-06 Pharmasset Inc Fosforamidatos de nucleosidos.
US8102720B2 (en) * 2009-02-02 2012-01-24 Qualcomm Incorporated System and method of pulse generation
EP2403860B1 (en) 2009-03-04 2015-11-04 IDENIX Pharmaceuticals, Inc. Phosphothiophene and phosphothiazole as hcv polymerase inhibitors
WO2010107739A2 (en) 2009-03-18 2010-09-23 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Methods and compositions of treating a flaviviridae family viral infection
TWI504598B (zh) 2009-03-20 2015-10-21 Onyx Therapeutics Inc 結晶性三肽環氧酮蛋白酶抑制劑
US9150554B2 (en) 2009-03-27 2015-10-06 Presidio Pharmaceuticals, Inc. Fused ring inhibitors of hepatitis C
US8841302B2 (en) 2009-04-06 2014-09-23 Ptc Therapeutics, Inc. HCV inhibitor and therapeutic agent combinations
WO2010117936A1 (en) 2009-04-06 2010-10-14 Schering Corporation Combinations of a hcv inhibitor such as bicyclic pyrrole derivatives and a therapeutic agent
US8377962B2 (en) 2009-04-08 2013-02-19 Idenix Pharmaceuticals, Inc. Macrocyclic serine protease inhibitors
US8512690B2 (en) 2009-04-10 2013-08-20 Novartis Ag Derivatised proline containing peptide compounds as protease inhibitors
US20110182850A1 (en) 2009-04-10 2011-07-28 Trixi Brandl Organic compounds and their uses
US8618076B2 (en) 2009-05-20 2013-12-31 Gilead Pharmasset Llc Nucleoside phosphoramidates
TWI583692B (zh) 2009-05-20 2017-05-21 基利法瑪席特有限責任公司 核苷磷醯胺
CA2763140A1 (en) 2009-05-29 2010-12-02 Schering Corporation Antiviral compounds composed of three linked aryl moieties to treat diseases such as hepatitis c
EP2461811B1 (en) 2009-08-05 2016-04-20 Idenix Pharmaceuticals LLC. Macrocyclic serine protease inhibitors useful against viral infections, particularly hcv
US8389560B2 (en) 2009-09-15 2013-03-05 Taigen Biotechnology Co., Ltd. HCV protease inhibitors
EP2498793B1 (en) 2009-11-13 2019-07-10 Onyx Therapeutics, Inc. Oprozomib for use in metastasis suppression
WO2011063076A1 (en) 2009-11-19 2011-05-26 Itherx Pharmaceuticals, Inc. Methods of treating hepatitis c virus with oxoacetamide compounds
EP2504329A1 (en) 2009-11-25 2012-10-03 Vertex Pharmaceuticals Incorporated 5-alkynyl-thiophene-2-carboxylic acid derivatives and their use for the treatment or prevention of flavivirus infections
JP2013512246A (ja) 2009-11-25 2013-04-11 メルク・シャープ・アンド・ドーム・コーポレーション ウイルス疾患治療に有用な縮合型三環式化合物およびその誘導体
EP2513113B1 (en) 2009-12-18 2018-08-01 Idenix Pharmaceuticals LLC 5,5-fused arylene or heteroarylene hepatitis c virus inhibitors
CA2785300A1 (en) 2009-12-22 2011-07-21 Cephalon, Inc. Proteasome inhibitors and processes for their preparation, purification and use
JP2013515068A (ja) 2009-12-22 2013-05-02 メルク・シャープ・アンド・ドーム・コーポレーション ウイルス性疾患の治療のための縮合三環式化合物およびその使用方法
US20130072523A1 (en) 2009-12-24 2013-03-21 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Analogues for the treatment or prevention of flavivirus infections
AU2011209051B2 (en) 2010-01-27 2015-01-15 AB Pharma Ltd. Polyheterocyclic compounds highly potent as HCV inhibitors
WO2011103441A1 (en) 2010-02-18 2011-08-25 Schering Corporation Substituted pyridine and pyrimidine derivatives and their use in treating viral infections
AU2011223795B2 (en) 2010-03-01 2015-11-05 Onyx Therapeutics, Inc. Compounds for immunoproteasome inhibition
WO2011112516A1 (en) 2010-03-08 2011-09-15 Ico Therapeutics Inc. Treating and preventing hepatitis c virus infection using c-raf kinase antisense oligonucleotides
JP2013522202A (ja) 2010-03-09 2013-06-13 メルク・シャープ・エンド・ドーム・コーポレイション 縮合三環式シリル化合物およびウイルス疾患の治療のためのその使用方法
EP2550262A1 (en) 2010-03-24 2013-01-30 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Analogues for the treatment or prevention of flavivirus infections
CA2794145A1 (en) 2010-03-24 2011-09-29 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Analogues for the treatment or prevention of flavivirus infections
MX2012010919A (es) 2010-03-24 2013-02-01 Vertex Pharma Analogos para el tratamiento o prevencion de infecciones por flavivirus.
TW201141857A (en) 2010-03-24 2011-12-01 Vertex Pharma Analogues for the treatment or prevention of flavivirus infections
BR112012024884A2 (pt) 2010-03-31 2016-10-18 Gilead Pharmasset Llc síntese estereosseletiva de ativos contendo fósforo
BR112012024661A2 (pt) 2010-04-01 2015-09-15 Centre Nat Rech Scient composto, composição farmacêutica e método de tratamento de um hospedeiro infectado com vírus de hepatite c
SG185359A1 (en) 2010-04-07 2012-12-28 Onyx Therapeutics Inc Crystalline peptide epoxyketone immunoproteasome inhibitor
CA2800509A1 (en) 2010-05-24 2011-12-01 Presidio Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of hcv ns5a
WO2011156545A1 (en) 2010-06-09 2011-12-15 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Viral dynamic model for hcv combination therapy
EP2582717A2 (en) 2010-06-15 2013-04-24 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Hcv ns5b polymerase mutants
EP2585448A1 (en) 2010-06-28 2013-05-01 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compounds and methods for the treatment or prevention of flavivirus infections
UY33473A (es) 2010-06-28 2012-01-31 Vertex Pharma Compuestos y métodos para el tratamiento o la prevencion de infecciones por flavivirus
WO2012006070A1 (en) 2010-06-28 2012-01-12 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compounds and methods for the treatment or prevention of flavivirus infections
AU2011286276A1 (en) 2010-07-26 2013-01-24 Merck Sharp & Dohme Corp. Substituted biphenylene compounds and methods of use thereof for the treatment of viral diseases
AR082619A1 (es) 2010-08-13 2012-12-19 Hoffmann La Roche Inhibidores del virus de la hepatitis c
CA2808291A1 (en) 2010-08-17 2012-02-23 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compounds and methods for the treatment or prevention of flaviviridae viral infections
AU2011314168A1 (en) 2010-09-29 2013-04-04 Merck Sharp & Dohme Corp. Fused tetracycle derivatives and methods of use thereof for the treatment of viral diseases
EP2624826B1 (en) 2010-10-08 2018-07-18 Novartis AG Vitamin e formulations of sulfamide ns3 inhibitors
BR112013010836A2 (pt) 2010-11-01 2019-09-24 Genoscience Pharma inibidores específicos de ns3 protease de hcv
TW201242974A (en) 2010-11-30 2012-11-01 Gilead Pharmasset Llc Compounds
AR085352A1 (es) 2011-02-10 2013-09-25 Idenix Pharmaceuticals Inc Inhibidores macrociclicos de serina proteasa, sus composiciones farmaceuticas y su uso para tratar infecciones por hcv
WO2012107589A1 (en) 2011-02-11 2012-08-16 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods and pharmaceutical compositions for the treatment and prevention of hcv infections
WO2012123298A1 (en) 2011-03-11 2012-09-20 F. Hoffmann-La Roche Ag Antiviral compounds
WO2012154321A1 (en) 2011-03-31 2012-11-15 Idenix Pharmaceuticals, Inc. Compounds and pharmaceutical compositions for the treatment of viral infections
US20120252721A1 (en) 2011-03-31 2012-10-04 Idenix Pharmaceuticals, Inc. Methods for treating drug-resistant hepatitis c virus infection with a 5,5-fused arylene or heteroarylene hepatitis c virus inhibitor
US9156872B2 (en) 2011-04-13 2015-10-13 Merck Sharp & Dohme Corp. 2′-azido substituted nucleoside derivatives and methods of use thereof for the treatment of viral diseases
US8957203B2 (en) 2011-05-05 2015-02-17 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
US10501493B2 (en) 2011-05-27 2019-12-10 Rqx Pharmaceuticals, Inc. Broad spectrum antibiotics
US8691757B2 (en) 2011-06-15 2014-04-08 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
US8962810B2 (en) 2011-06-16 2015-02-24 AB Pharma Ltd. Macrocyclic heterocyclic compound for inhibiting hepatitis C virus and preparation and use thereof
CN103732242A (zh) 2011-06-23 2014-04-16 迪格纳生物技术公司 用与IFN-α2b组合的IFN-α5在患者群体中治疗慢性丙型肝炎
US20120328565A1 (en) 2011-06-24 2012-12-27 Brinkman John A Antiviral compounds
CN102807607B (zh) * 2011-07-22 2013-10-23 爱博新药研发(上海)有限公司 抑制丙肝病毒的稠环杂环类化合物、其中间体及其应用
WO2013016499A1 (en) 2011-07-26 2013-01-31 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Methods for preparation of thiophene compounds
TW201313697A (zh) 2011-07-26 2013-04-01 Vertex Pharma 製備噻吩化合物之方法
WO2013033899A1 (en) 2011-09-08 2013-03-14 Merck Sharp & Dohme Corp. Substituted benzofuran compounds and methods of use thereof for the treatment of viral diseases
WO2013033900A1 (en) 2011-09-08 2013-03-14 Merck Sharp & Dohme Corp. Tetracyclic heterocycle compounds and methods of use thereof for the treatment of viral diseases
WO2013033901A1 (en) 2011-09-08 2013-03-14 Merck Sharp & Dohme Corp. Heterocyclic-substituted benzofuran derivatives and methods of use thereof for the treatment of viral diseases
CN103906759A (zh) 2011-09-12 2014-07-02 埃迪尼克斯医药公司 用于治疗病毒感染的化合物和药物组合物
EP2755983B1 (en) 2011-09-12 2017-03-15 Idenix Pharmaceuticals LLC. Substituted carbonyloxymethylphosphoramidate compounds and pharmaceutical compositions for the treatment of viral infections
WO2013039876A1 (en) 2011-09-14 2013-03-21 Merck Sharp & Dohme Corp. Silyl-containing heterocyclic compounds and methods of use thereof for the treatment of viral diseases
CN103917541B (zh) 2011-10-10 2016-08-17 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 抗病毒化合物
WO2013056046A1 (en) 2011-10-14 2013-04-18 Idenix Pharmaceuticals, Inc. Substituted 3',5'-cyclic phosphates of purine nucleotide compounds and pharmaceutical compositions for the treatment of viral infections
WO2013072328A1 (en) 2011-11-14 2013-05-23 Sanofi Use of telaprevir and related compounds in atherosclerosis, heart failure, renal diseases, liver diseases or inflammatory diseases
US8889159B2 (en) 2011-11-29 2014-11-18 Gilead Pharmasset Llc Compositions and methods for treating hepatitis C virus
WO2013082476A1 (en) 2011-11-30 2013-06-06 Emory University Antiviral jak inhibitors useful in treating or preventing retroviral and other viral infections
PE20142102A1 (es) 2011-12-06 2015-01-04 Univ Leland Stanford Junior Metodos y composiciones para tratar enfermedades virales
KR20140104030A (ko) 2011-12-16 2014-08-27 에프. 호프만-라 로슈 아게 Hcv ns5a의 억제제
PE20141599A1 (es) 2011-12-20 2014-10-30 Hoffmann La Roche Derivados de los nucleosidos sustituidos en 4'-azido, 3'-fluoro como inhibidores de la replicacion del rna del vhc
RS56212B1 (sr) 2011-12-20 2017-11-30 Riboscience Llc 2',4'-difluoro-2'-metilom supstituisani nukleozidni derivati kao inhibitori replikacije rna hcv-a
US8809354B2 (en) 2011-12-31 2014-08-19 Sheikh Riazuddin 3-amino-2-(4-nitrophenyl)-4-(3H)-quinazolinone or derivatives thereof for treating or preventing antiviral infections
CN104039774A (zh) 2012-01-12 2014-09-10 Rfs制药公司 Hcv ns3蛋白酶抑制剂
US20130217644A1 (en) 2012-02-13 2013-08-22 Idenix Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical Compositions of 2'-C-Methyl-Guanosine, 5'-[2[(3-Hydroxy-2,2-Dimethyl-1-Oxopropyl)Thio]Ethyl N-(Phenylmethyl)Phosphoramidate]
KR20140132367A (ko) * 2012-02-16 2014-11-17 알큐엑스 파마슈티컬스, 인크. 선형 펩티드 항생제
KR20140130449A (ko) * 2012-02-24 2014-11-10 에프. 호프만-라 로슈 아게 항바이러스 화합물
US9012427B2 (en) 2012-03-22 2015-04-21 Alios Biopharma, Inc. Pharmaceutical combinations comprising a thionucleotide analog
WO2013177195A1 (en) 2012-05-22 2013-11-28 Idenix Pharmaceuticals, Inc. 3',5'-cyclic phosphate prodrugs for hcv infection
NZ702744A (en) 2012-05-22 2016-12-23 Idenix Pharmaceuticals Llc D-amino acid compounds for liver disease
US9109001B2 (en) 2012-05-22 2015-08-18 Idenix Pharmaceuticals, Inc. 3′,5′-cyclic phosphoramidate prodrugs for HCV infection
US20140010783A1 (en) 2012-07-06 2014-01-09 Hoffmann-La Roche Inc. Antiviral compounds
US9309283B2 (en) 2012-07-09 2016-04-12 Onyx Therapeutics, Inc. Prodrugs of peptide epoxy ketone protease inhibitors
WO2014053533A1 (en) 2012-10-05 2014-04-10 Sanofi Use of substituted 3-heteroaroylamino-propionic acid derivatives as pharmaceuticals for prevention/treatment of atrial fibrillation
EA030189B8 (ru) 2012-10-08 2018-10-31 Иденикс Фармасьютикалз Ллс Аналоги 2'-хлоронуклеозидов для инфекции вгс
EP2909223B1 (en) 2012-10-19 2017-03-22 Idenix Pharmaceuticals LLC Dinucleotide compounds for hcv infection
MX360452B (es) 2012-10-19 2018-11-01 Bristol Myers Squibb Co Inhibidores del virus de la hepatitis c.
EP2909222B1 (en) 2012-10-22 2021-05-26 Idenix Pharmaceuticals LLC 2',4'-bridged nucleosides for hcv infection
US10260089B2 (en) 2012-10-29 2019-04-16 The Research Foundation Of The State University Of New York Compositions and methods for recognition of RNA using triple helical peptide nucleic acids
EP2914613B1 (en) 2012-11-02 2017-11-22 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis c virus inhibitors
US9643999B2 (en) 2012-11-02 2017-05-09 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
WO2014071007A1 (en) 2012-11-02 2014-05-08 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis c virus inhibitors
EP2914614B1 (en) 2012-11-05 2017-08-16 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis c virus inhibitors
WO2014078436A1 (en) 2012-11-14 2014-05-22 Idenix Pharmaceuticals, Inc. D-alanine ester of sp-nucleoside analog
US20140140951A1 (en) 2012-11-14 2014-05-22 Idenix Pharmaceuticals, Inc. D-Alanine Ester of Rp-Nucleoside Analog
EP2935304A1 (en) 2012-12-19 2015-10-28 IDENIX Pharmaceuticals, Inc. 4'-fluoro nucleosides for the treatment of hcv
RU2015132550A (ru) 2013-01-23 2017-03-02 Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг Противовирусные производные триазола
WO2014134251A1 (en) 2013-02-28 2014-09-04 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pharmaceutical compositions
US9309275B2 (en) 2013-03-04 2016-04-12 Idenix Pharmaceuticals Llc 3′-deoxy nucleosides for the treatment of HCV
WO2014137930A1 (en) 2013-03-04 2014-09-12 Idenix Pharmaceuticals, Inc. Thiophosphate nucleosides for the treatment of hcv
CN105008350B (zh) 2013-03-05 2018-05-08 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 抗病毒化合物
JP6342922B2 (ja) 2013-03-07 2018-06-13 ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニーBristol−Myers Squibb Company C型肝炎ウイルス阻害剤
EP2981542B1 (en) 2013-04-01 2021-09-15 Idenix Pharmaceuticals LLC 2',4'-fluoro nucleosides for the treatment of hcv
EA201592185A1 (ru) 2013-05-16 2016-05-31 Рибосайенс Ллк 4'-азидо, 3'-дезокси-3'-фторзамещенные нуклеозидные производные
US20180200280A1 (en) 2013-05-16 2018-07-19 Riboscience Llc 4'-Fluoro-2'-Methyl Substituted Nucleoside Derivatives as Inhibitors of HCV RNA Replication
BR112015028764B1 (pt) 2013-05-16 2022-09-27 Riboscience Llc Derivados de nucleosídeo de 4-fluoro-2-metil substituídos como inibidores de replicação de rna do hcv
EP3004130B1 (en) 2013-06-05 2019-08-07 Idenix Pharmaceuticals LLC. 1',4'-thio nucleosides for the treatment of hcv
EP3027636B1 (en) 2013-08-01 2022-01-05 Idenix Pharmaceuticals LLC D-amino acid phosphoramidate pronucleotides of halogeno pyrimidine compounds for liver disease
EP3033352A4 (en) * 2013-08-14 2017-04-19 RQX Pharmaceuticals, Inc. Linear peptide antibiotics
EP3650014B1 (en) 2013-08-27 2021-10-06 Gilead Pharmasset LLC Combination formulation of two antiviral compounds
WO2015042375A1 (en) 2013-09-20 2015-03-26 Idenix Pharmaceuticals, Inc. Hepatitis c virus inhibitors
WO2015061683A1 (en) 2013-10-25 2015-04-30 Idenix Pharmaceuticals, Inc. D-amino acid phosphoramidate and d-alanine thiophosphoramidate pronucleotides of nucleoside compounds useful for the treatment of hcv
EP3063140A4 (en) 2013-10-30 2017-11-08 Merck Sharp & Dohme Corp. Pseudopolymorphs of an hcv ns5a inhibitor and uses thereof
US20160271162A1 (en) 2013-11-01 2016-09-22 Idenix Pharmacueticals, Llc D-alanine phosphoramide pronucleotides of 2'-methyl 2'-fluro guanosine nucleoside compounds for the treatment of hcv
WO2015081297A1 (en) 2013-11-27 2015-06-04 Idenix Pharmaceuticals, Inc. 2'-dichloro and 2'-fluoro-2'-chloro nucleoside analogues for hcv infection
EP3083654A1 (en) 2013-12-18 2016-10-26 Idenix Pharmaceuticals LLC 4'-or nucleosides for the treatment of hcv
EP2899207A1 (en) 2014-01-28 2015-07-29 Amikana.Biologics New method for testing HCV protease inhibition
US20170135990A1 (en) 2014-03-05 2017-05-18 Idenix Pharmaceuticals Llc Pharmaceutical compositions comprising a 5,5-fused heteroarylene flaviviridae inhibitor and their use for treating or preventing flaviviridae infection
EP3114122A1 (en) 2014-03-05 2017-01-11 Idenix Pharmaceuticals LLC Solid forms of a flaviviridae virus inhibitor compound and salts thereof
WO2015134780A1 (en) 2014-03-05 2015-09-11 Idenix Pharmaceuticals, Inc. Solid prodrug forms of 2'-chloro-2'-methyl uridine for hcv
US10202411B2 (en) 2014-04-16 2019-02-12 Idenix Pharmaceuticals Llc 3′-substituted methyl or alkynyl nucleosides nucleotides for the treatment of HCV
MX387476B (es) 2015-11-20 2025-03-18 Rqx Pharmaceuticals Inc Antibióticos de amplio espectro macrocíclico.
UA123836C2 (uk) 2016-06-21 2021-06-09 Оріон Офтальмолоджі Ллс Аліфатичні похідні пролінаміду
US10526315B2 (en) 2016-06-21 2020-01-07 Orion Ophthalmology LLC Carbocyclic prolinamide derivatives
FI3472149T3 (fi) 2016-06-21 2023-11-09 Orion Ophthalmology LLC Heterosyklisiä prolinamidijohdannaisia
JP2019526563A (ja) * 2016-08-23 2019-09-19 エフ.ホフマン−ラ ロシュ アーゲーF. Hoffmann−La Roche Aktiengesellschaft Htra1阻害剤としての新規ジフルオロケタミド誘導体
WO2018202865A1 (en) 2017-05-05 2018-11-08 Zealand Pharma A/S Gap junction intercellular communication modulators and their use for the treatment of diabetic eye disease
GB2563396B (en) * 2017-06-12 2020-09-23 Ustav Organicke Chemie A Biochemie Av Cr V V I Inhibitors of Rhomboid Intramembrane Proteases
TWI860279B (zh) 2017-09-21 2024-11-01 美商里伯賽恩斯有限責任公司 作為hcv rna複製抑制劑之經4'-氟-2'-甲基取代之核苷衍生物
CN113167802B (zh) 2018-12-04 2025-02-07 百时美施贵宝公司 通过多同位素体反应监测使用样品内校准曲线的分析方法
PH12021552972A1 (en) 2019-05-28 2022-07-25 Hoffmann La Roche Macrocyclic broad spectrum antibiotics

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0195212A2 (en) * 1985-02-04 1986-09-24 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. Novel peptidase inhibitors
EP0363284A2 (en) * 1988-10-07 1990-04-11 Merrell Pharmaceuticals Inc. Use of peptidase inhibitors for the preparation of medicaments useful for the treatment of strokes
WO1995035308A1 (en) * 1994-06-17 1995-12-28 Vertex Pharmaceuticals Incorporated INHIBITORS OF INTERLEUKIN-1β CONVERTING ENZYME

Family Cites Families (184)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3226768A1 (de) 1981-11-05 1983-05-26 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt Derivate der cis, endo-2-azabicyclo-(3.3.0)-octan-3-carbonsaeure, verfahren zu ihrer herstellung, diese enthaltende mittel und deren verwendung
DE3211676A1 (de) 1982-03-30 1983-10-06 Hoechst Ag Neue derivate von cycloalka (c) pyrrol-carbonsaeuren, verfahren zu ihrer herstellung, diese enthaltende mittel und deren verwendung sowie neue cycloalka (c) pyrrol-carbonsaeuren als zwischenstufen und verfahren zu deren herstellung
US4499082A (en) 1983-12-05 1985-02-12 E. I. Du Pont De Nemours And Company α-Aminoboronic acid peptides
FR2575753B1 (fr) 1985-01-07 1987-02-20 Adir Nouveaux derives peptidiques a structure polycyclique azotee, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
US5496927A (en) 1985-02-04 1996-03-05 Merrell Pharmaceuticals Inc. Peptidase inhibitors
EP0204571B1 (en) 1985-06-07 1992-01-22 Ici Americas Inc. Selected difluoro derivatives
US5231084A (en) 1986-03-27 1993-07-27 Hoechst Aktiengesellschaft Compounds having a cognition adjuvant action, agents containing them, and the use thereof for the treatment and prophylaxis of cognitive dysfuncitons
NZ223148A (en) * 1987-01-16 1989-10-27 Merrell Dow Pharma Peptide derivatives having peptidase inhibition activity
US4820691A (en) * 1987-06-24 1989-04-11 E. R. Squibb & Sons, Inc. Amino acid 1,2-diketo derivatives as renin inhibitors
EP0356595A1 (en) * 1988-09-01 1990-03-07 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. Novel peptidase inhibitors
US5736520A (en) 1988-10-07 1998-04-07 Merrell Pharmaceuticals Inc. Peptidase inhibitors
EP0371179A1 (en) * 1988-10-28 1990-06-06 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. Novel analogs of peptidase substrates
NZ235155A (en) 1989-09-11 1993-04-28 Merrell Dow Pharma Peptidase substrates in which the carboxy terminal group has been replaced by a tricarbonyl radical
JPH0480541A (ja) * 1990-07-24 1992-03-13 Matsushita Seiko Co Ltd 加湿機
EP0644892A1 (en) * 1992-06-12 1995-03-29 Pfizer Inc. Inhibitors of angiotensin i chymase(s) including human heart chymase
US5484410A (en) * 1992-06-24 1996-01-16 Science Incorporated Mixing and delivery system
US5371072A (en) 1992-10-16 1994-12-06 Corvas International, Inc. Asp-Pro-Arg α-keto-amide enzyme inhibitors
DE69329544T2 (de) * 1992-12-22 2001-05-31 Eli Lilly And Co., Indianapolis HIV Protease hemmende Verbindungen
DK0674513T3 (da) 1992-12-29 1997-03-17 Abbott Lab Retroviral protease-inhiberende forbindelser
US5384410A (en) 1993-03-24 1995-01-24 The Du Pont Merck Pharmaceutical Company Removal of boronic acid protecting groups by transesterification
US5656600A (en) 1993-03-25 1997-08-12 Corvas International, Inc. α-ketoamide derivatives as inhibitors of thrombosis
US5672582A (en) 1993-04-30 1997-09-30 Merck & Co., Inc. Thrombin inhibitors
EP0639585A1 (en) * 1993-08-20 1995-02-22 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Elastase inhibitor
IL110752A (en) 1993-09-13 2000-07-26 Abbott Lab Liquid semi-solid or solid pharmaceutical composition for an HIV protease inhibitor
US5559158A (en) 1993-10-01 1996-09-24 Abbott Laboratories Pharmaceutical composition
US5468858A (en) 1993-10-28 1995-11-21 The Board Of Regents Of Oklahoma State University Physical Sciences N-alkyl and n-acyl derivatives of 3,7-diazabicyclo-[3.3.1]nonanes and selected salts thereof as multi-class antiarrhythmic agents
IL111991A (en) 1994-01-28 2000-07-26 Abbott Lab Liquid pharmaceutical composition of HIV protease inhibitors in organic solvent
HUT72440A (en) 1994-03-31 1996-04-29 Bristol Myers Squibb Co Imidazole-containing inhibitors of farnesyl protein transferase and pharmaceutical compositions containing them
US5756466A (en) 1994-06-17 1998-05-26 Vertex Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of interleukin-1β converting enzyme
US5847135A (en) 1994-06-17 1998-12-08 Vertex Pharmaceuticals, Incorporated Inhibitors of interleukin-1β converting enzyme
US6420522B1 (en) 1995-06-05 2002-07-16 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of interleukin-1β converting enzyme
US5861267A (en) 1995-05-01 1999-01-19 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Methods, nucleotide sequences and host cells for assaying exogenous and endogenous protease activity
US6037157A (en) 1995-06-29 2000-03-14 Abbott Laboratories Method for improving pharmacokinetics
WO1997019084A1 (en) 1995-11-23 1997-05-29 Merck Sharp & Dohme Limited Spiro-piperidine derivatives and their use as tachykinin antagonists
AU728373B2 (en) 1995-12-07 2001-01-11 Scripps Research Institute, The HIV protease inhibitors
US6054472A (en) 1996-04-23 2000-04-25 Vertex Pharmaceuticals, Incorporated Inhibitors of IMPDH enzyme
US5807876A (en) 1996-04-23 1998-09-15 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of IMPDH enzyme
ZA972195B (en) 1996-03-15 1998-09-14 Du Pont Merck Pharma Spirocycle integrin inhibitors
WO1997040028A1 (en) 1996-04-23 1997-10-30 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Urea derivatives as inhibitors of impdh enzyme
US5990276A (en) 1996-05-10 1999-11-23 Schering Corporation Synthetic inhibitors of hepatitis C virus NS3 protease
US6153579A (en) 1996-09-12 2000-11-28 Vertex Pharmaceuticals, Incorporated Crystallizable compositions comprising a hepatitis C virus NS3 protease domain/NS4A complex
ATE320432T1 (de) 1996-09-25 2006-04-15 Merck Sharp & Dohme Spiro-azacyclische derivate, deren herstellung und verwendung als tachykinin-antagonisten
CA2268255A1 (en) 1996-10-08 1998-04-16 Colorado State University Research Foundation Catalytic asymmetric epoxidation
CN1133649C (zh) * 1996-10-18 2004-01-07 沃泰克斯药物股份有限公司 丝氨酸蛋白酶、特别是丙型肝炎病毒ns3蛋白酶的抑制剂
GB9623908D0 (en) 1996-11-18 1997-01-08 Hoffmann La Roche Amino acid derivatives
DE19648011A1 (de) 1996-11-20 1998-05-28 Bayer Ag Cyclische Imine
DE19648793A1 (de) 1996-11-26 1998-05-28 Basf Ag Neue Benzamide und deren Anwendung
JP4327910B2 (ja) 1997-03-14 2009-09-09 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド Impdh酵素のインヒビター
GB9708484D0 (en) 1997-04-25 1997-06-18 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
GB9711114D0 (en) 1997-05-29 1997-07-23 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
US6767991B1 (en) 1997-08-11 2004-07-27 Boehringer Ingelheim (Canada) Ltd. Hepatitis C inhibitor peptides
WO1999007734A2 (en) 1997-08-11 1999-02-18 Boehringer Ingelheim (Canada) Ltd. Hepatitis c inhibitor peptide analogues
US6183121B1 (en) 1997-08-14 2001-02-06 Vertex Pharmaceuticals Inc. Hepatitis C virus helicase crystals and coordinates that define helicase binding pockets
US20040058982A1 (en) 1999-02-17 2004-03-25 Bioavailability System, Llc Pharmaceutical compositions
US20020017295A1 (en) 2000-07-07 2002-02-14 Weers Jeffry G. Phospholipid-based powders for inhalation
AU1416099A (en) 1997-11-28 1999-06-16 Schering Corporation Single-chain recombinant complexes of hepatitis c virus ns3 protease and ns4a cofactor peptide
DK1066247T3 (da) 1998-03-31 2007-04-02 Vertex Pharma Inhibitorer af serinproteaser, især hepatitis C virus NS3 protease
US6251583B1 (en) 1998-04-27 2001-06-26 Schering Corporation Peptide substrates for HCV NS3 protease assays
GB9812523D0 (en) 1998-06-10 1998-08-05 Angeletti P Ist Richerche Bio Peptide inhibitors of hepatitis c virus ns3 protease
US6323180B1 (en) 1998-08-10 2001-11-27 Boehringer Ingelheim (Canada) Ltd Hepatitis C inhibitor tri-peptides
DE19836514A1 (de) 1998-08-12 2000-02-17 Univ Stuttgart Modifikation von Engineeringpolymeren mit N-basischen Gruppe und mit Ionenaustauschergruppen in der Seitenkette
US6117639A (en) 1998-08-31 2000-09-12 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Fusion proteins, DNA molecules, vectors, and host cells useful for measuring protease activity
US6025516A (en) 1998-10-14 2000-02-15 Chiragene, Inc. Resolution of 2-hydroxy-3-amino-3-phenylpropionamide and its conversion to C-13 sidechain of taxanes
US6117870A (en) 1998-11-12 2000-09-12 Fujirebio Kabushiki Kaisha Cyclic amide derivatives
DE60039377D1 (de) 1999-02-09 2008-08-21 Pfizer Prod Inc Zusammensetzungen basischer Arzneistoffe mit verbesserter Bioverfügbarkeit
US20020042046A1 (en) 1999-02-25 2002-04-11 Vertex Pharmaceuticals, Incorporated Crystallizable compositions comprising a hepatitis C virus NS3 protease domain/NS4A complex
AU769383B2 (en) 1999-03-19 2004-01-22 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of IMPDH enzyme
US6608027B1 (en) 1999-04-06 2003-08-19 Boehringer Ingelheim (Canada) Ltd Macrocyclic peptides active against the hepatitis C virus
US7122627B2 (en) 1999-07-26 2006-10-17 Bristol-Myers Squibb Company Lactam inhibitors of Hepatitis C virus NS3 protease
US20020183249A1 (en) 1999-08-31 2002-12-05 Taylor Neil R. Method of identifying inhibitors of CDC25
EP1252178A1 (en) 1999-12-03 2002-10-30 Bristol-Myers Squibb Pharma Company Alpha-ketoamide inhibitors of hepatitis c virus ns3 protease
EP1261611A2 (en) 2000-02-29 2002-12-04 Bristol-Myers Squibb Pharma Company Inhibitors of hepatitis c virus ns3 protease
WO2001074768A2 (en) 2000-04-03 2001-10-11 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of serine proteases, particularly hepatitis c virus ns3 protease
SK14192002A3 (sk) 2000-04-05 2003-03-04 Schering Corporation Makrocyklické zlúčeniny, farmaceutický prostriedok s ich obsahom a ich použitie
EP1274724A2 (en) 2000-04-19 2003-01-15 Schering Corporation Macrocyclic ns3-serine protease inhibitors of hepatitis c virus comprising alkyl and aryl alanine p2 moieties
WO2002002546A1 (fr) 2000-06-30 2002-01-10 Seikagaku Corporation Amides d'acide carboxylique, azides et amino-alcools et procedes de preparation de $g(a)-ceto amides a l'aide de ces derniers
KR100904788B1 (ko) 2000-07-21 2009-06-25 쉐링 코포레이션 C형 간염 바이러스의 ns3-세린 프로테아제억제제로서의 신규한 펩티드
AR029851A1 (es) 2000-07-21 2003-07-16 Dendreon Corp Nuevos peptidos como inhibidores de ns3-serina proteasa del virus de hepatitis c
AR034127A1 (es) 2000-07-21 2004-02-04 Schering Corp Imidazolidinonas como inhibidores de ns3-serina proteasa del virus de hepatitis c, composicion farmaceutica, un metodo para su preparacion, y el uso de las mismas para la manufactura de un medicamento
US7244721B2 (en) 2000-07-21 2007-07-17 Schering Corporation Peptides as NS3-serine protease inhibitors of hepatitis C virus
WO2002008251A2 (en) 2000-07-21 2002-01-31 Corvas International, Inc. Peptides as ns3-serine protease inhibitors of hepatitis c virus
NZ523781A (en) 2000-07-21 2004-10-29 Corvas Int Inc Novel peptides as NS3-serine protease inhibitors of hepatitis C virus
US6777400B2 (en) 2000-08-05 2004-08-17 Smithkline Beecham Corporation Anti-inflammatory androstane derivative compositions
SV2003000617A (es) 2000-08-31 2003-01-13 Lilly Co Eli Inhibidores de la proteasa peptidomimetica ref. x-14912m
US6939692B2 (en) 2000-09-12 2005-09-06 Degussa Ag Nucleotide sequences coding for the pknB gene
US6846806B2 (en) 2000-10-23 2005-01-25 Bristol-Myers Squibb Company Peptide inhibitors of Hepatitis C virus NS3 protein
US6602718B1 (en) 2000-11-08 2003-08-05 Becton, Dickinson And Company Method and device for collecting and stabilizing a biological sample
CN100391967C (zh) 2000-11-20 2008-06-04 布里斯托尔-迈尔斯斯奎布公司 丙型肝炎三肽抑制剂
KR20030091946A (ko) 2000-12-12 2003-12-03 쉐링 코포레이션 C형 간염 바이러스의 ns3-세린 프로테아제억제제로서의 디아릴 펩티드
AU2002230764A1 (en) 2000-12-13 2002-06-24 Bristol-Myers Squibb Pharma Company Imidazolidinones and their related derivatives as hepatitis c virus ns3 protease inhibitors
US6653295B2 (en) 2000-12-13 2003-11-25 Bristol-Myers Squibb Company Inhibitors of hepatitis C virus NS3 protease
JP4848528B2 (ja) 2000-12-28 2011-12-28 株式会社Ihi イオン質量分離方法及び装置、並びにイオンドーピング装置
CA2433878C (en) 2001-01-22 2008-11-25 Merck & Co., Inc. Nucleoside derivatives as inhibitors of rna-dependent rna viral polymerase
MXPA03006794A (es) 2001-01-30 2003-11-13 Vertex Pharma Un analisis cuantitativo para acidos nucleicos.
GB0102342D0 (en) 2001-01-30 2001-03-14 Smithkline Beecham Plc Pharmaceutical formulation
DE60232322D1 (de) 2001-03-27 2009-06-25 Vertex Pharma Verfahren
GB0107924D0 (en) 2001-03-29 2001-05-23 Angeletti P Ist Richerche Bio Inhibitor of hepatitis C virus NS3 protease
CA2450545A1 (en) 2001-07-03 2003-01-16 Altana Pharma Ag Process for the production of 3-phenylisoserine
MXPA04000293A (es) 2001-07-11 2004-05-04 Vertex Pharma Inhibidores de serina proteasa biciclica de puente.
JP2003055389A (ja) 2001-08-09 2003-02-26 Univ Tokyo 錯体及びそれを用いたエポキシドの製法
US6824769B2 (en) 2001-08-28 2004-11-30 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Optimal compositions and methods thereof for treating HCV infections
ATE539744T1 (de) 2001-10-24 2012-01-15 Vertex Pharma Hemmer von serin-protease, insbesondere von hepatitis-c-virus-ns3-ns4a-protease, mit einem kondensierten ringsystem
US7332612B2 (en) 2001-11-14 2008-02-19 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Amorphous and crystalline forms of losartan potassium and process for their preparation
CA2369711A1 (en) 2002-01-30 2003-07-30 Boehringer Ingelheim (Canada) Ltd. Macrocyclic peptides active against the hepatitis c virus
US7091184B2 (en) 2002-02-01 2006-08-15 Boehringer Ingelheim International Gmbh Hepatitis C inhibitor tri-peptides
CA2369970A1 (en) 2002-02-01 2003-08-01 Boehringer Ingelheim (Canada) Ltd. Hepatitis c inhibitor tri-peptides
US6642204B2 (en) 2002-02-01 2003-11-04 Boehringer Ingelheim International Gmbh Hepatitis C inhibitor tri-peptides
AR038375A1 (es) 2002-02-01 2005-01-12 Pfizer Prod Inc Composiciones farmaceuticas de inhibidores de la proteina de transferencia de esteres de colesterilo
CN100381440C (zh) 2002-04-11 2008-04-16 沃泰克斯药物股份有限公司 丝氨酸蛋白酶、特别是丙型肝炎病毒ns3-ns4蛋白酶的抑制剂
DK1498411T3 (da) 2002-04-25 2013-04-15 Ono Pharmaceutical Co Diketohydrazinderivatforbindelser og medikamenter indeholdende forbindelserne som den aktive bestanddel
AU2003257157C1 (en) 2002-08-01 2010-03-18 Pharmasset Inc. Compounds with the bicyclo[4.2.1] nonane system for the treatment of Flaviviridae infections
US20040138109A1 (en) 2002-09-30 2004-07-15 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Potent inhibitor of HCV serine protease
US20050075279A1 (en) 2002-10-25 2005-04-07 Boehringer Ingelheim International Gmbh Macrocyclic peptides active against the hepatitis C virus
US20050159345A1 (en) 2002-10-29 2005-07-21 Boehringer Ingelheim International Gmbh Composition for the treatment of infection by Flaviviridae viruses
CA2413705A1 (en) 2002-12-06 2004-06-06 Raul Altman Use of meloxicam in combination with an antiplatelet agent for treatment of acute coronary syndrome and related conditions
US7601709B2 (en) 2003-02-07 2009-10-13 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Macrocyclic hepatitis C serine protease inhibitors
US7098231B2 (en) 2003-01-22 2006-08-29 Boehringer Ingelheim International Gmbh Viral polymerase inhibitors
US7223785B2 (en) 2003-01-22 2007-05-29 Boehringer Ingelheim International Gmbh Viral polymerase inhibitors
US20040180815A1 (en) 2003-03-07 2004-09-16 Suanne Nakajima Pyridazinonyl macrocyclic hepatitis C serine protease inhibitors
EP1590442A4 (en) 2003-02-07 2007-07-18 Enanta Pharm Inc MACROCYCLIC HEPATITIS C SERIN PROTEASE INHIBITORS
BRPI0407587A (pt) 2003-02-18 2006-02-14 Pfizer inibidores do vìrus da hepatite c, composições e tratamentos que os utilizam
CA2516018C (en) 2003-03-05 2011-08-23 Boehringer Ingelheim International Gmbh Hepatitis c inhibitor peptide analogs
EP1601685A1 (en) 2003-03-05 2005-12-07 Boehringer Ingelheim International GmbH Hepatitis c inhibiting compounds
KR20060008877A (ko) 2003-04-10 2006-01-27 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 루테늄 착물 촉매 존재하의 복분해 반응에 의한거대사이클릭 화합물의 제조방법
TW200510391A (en) 2003-04-11 2005-03-16 Vertex Pharma Inhibitors of serine proteases, particularly HCV NS3-NS4A protease
EP1636208B1 (en) 2003-04-11 2012-02-29 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of serine proteases, particularly hcv ns3-ns4a protease
HRP20080014T3 (en) 2003-05-21 2008-02-29 Boehringer Ingelheim International Gmbh Hepatitis c inhibitor compounds
US7125845B2 (en) 2003-07-03 2006-10-24 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Aza-peptide macrocyclic hepatitis C serine protease inhibitors
EP2341065A3 (en) 2003-07-18 2012-06-20 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of serine proteases, particularly HCV NS3-NS4a protease
WO2005018330A1 (en) 2003-08-18 2005-03-03 Pharmasset, Inc. Dosing regimen for flaviviridae therapy
TWI359147B (en) 2003-09-05 2012-03-01 Vertex Pharma Inhibitors of serine proteases, particularly hcv n
US20050120398A1 (en) 2003-09-12 2005-06-02 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Animal model for HCV infection
AR045769A1 (es) 2003-09-18 2005-11-09 Vertex Pharma Inhibidores de las serina proteasas, particularmente, la proteasa ns3-ns4a del vhc (virus hepatitis c)
US6933760B2 (en) 2003-09-19 2005-08-23 Intel Corporation Reference voltage generator for hysteresis circuit
AU2004274051A1 (en) 2003-09-22 2005-03-31 Boehringer Ingelheim International Gmbh Macrocyclic peptides active against the hepatitis C virus
KR20060085248A (ko) 2003-09-26 2006-07-26 쉐링 코포레이션 C형 간염 바이러스 ns3 세린 프로테아제의마크로사이클릭 억제제
AU2004282148A1 (en) 2003-10-10 2005-04-28 Vertex Pharmaceuticals Incoporated Inhibitors of serine proteases, particularly HCV NS3-NS4A protease
AR045870A1 (es) 2003-10-11 2005-11-16 Vertex Pharma Terapia de combinacion para la infeccion de virus de hepatitis c
RU2006118359A (ru) 2003-10-27 2007-12-10 Вертекс Фармасьютикалз Инкорпорейтед (Us) Комбинации для лечения вирусного гепатита с (hcv)
WO2005043118A2 (en) 2003-10-27 2005-05-12 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Drug discovery method
US7494660B2 (en) 2003-10-27 2009-02-24 Vertex Pharmaceuticals Incorporated HCV NS3-NS4A protease resistance mutants
EP1678134B1 (en) 2003-10-28 2009-09-09 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Preparation of 4,5-dialkyl-3-acyl-pyrrole-2-carboxylic acid derivatives by fischer-fink type synthesis and subsequent acylation
US20050119318A1 (en) 2003-10-31 2005-06-02 Hudyma Thomas W. Inhibitors of HCV replication
US7132504B2 (en) 2003-11-12 2006-11-07 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
CN1902216A (zh) 2003-11-20 2007-01-24 先灵公司 丙肝病毒ns3蛋白酶的去肽化抑制剂
US7135462B2 (en) 2003-11-20 2006-11-14 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
CA2547787A1 (en) 2003-12-01 2005-06-16 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compositions comprising fetal liver cells and methods useful for hcv infection
US7485625B2 (en) 2003-12-11 2009-02-03 Schering Corporation Inhibitors of hepatitis C virus NS3/NS4a serine protease
ATE495185T1 (de) 2004-01-21 2011-01-15 Boehringer Ingelheim Int Makrocyclische peptide mit wirkung gegen das hepatitis-c-virus
WO2005077969A2 (en) 2004-02-04 2005-08-25 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of serine proteases, particularly hcv ns3-ns4a protease
US7582770B2 (en) 2004-02-20 2009-09-01 Boehringer Ingelheim International Gmbh Viral polymerase inhibitors
US20050187192A1 (en) 2004-02-20 2005-08-25 Kucera Pharmaceutical Company Phospholipids for the treatment of infection by togaviruses, herpes viruses and coronaviruses
US7173057B2 (en) 2004-02-27 2007-02-06 Schering Corporation Ketoamides with cyclic P4'S as inhibitors of NS3 protease of hepatitis C virus
US7205330B2 (en) 2004-02-27 2007-04-17 Schering Corporation Inhibitors of hepatitis C virus NS3 protease
EP1737821B1 (en) 2004-02-27 2009-08-05 Schering Corporation 3,4-(cyclopentyl)-fused proline compounds as inhibitors of hepatitis c virus ns3 serine protease
ATE470660T1 (de) 2004-02-27 2010-06-15 Schering Corp Schwefelverbindungen als inhibitoren der ns3- serinprotease des hepatitis-c-virus
ES2532967T3 (es) 2004-03-12 2015-04-06 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Proceso y productos intermedios para la preparación de inhibidores de la acetal caspasa aspártica
WO2005087221A1 (en) 2004-03-15 2005-09-22 Christine Allen Biodegradable biocompatible implant and method of manufacturing same
AR049635A1 (es) 2004-05-06 2006-08-23 Schering Corp (1r,2s,5s)-n-((1s)-3-amino-1-(ciclobutilmetil)-2,3-dioxopropil)-3-((2s)-2-((((1,1-dimetiletil)amino)carbonil)amino)-3,3-dimetil-1-oxobutil)-6,6-dimetil-3-azabiciclo(3.1.0)hexan-2-carboxamida como inhibidor de la ns3/ns4a serina proteasa del virus de la hepatitis c
ES2328596T3 (es) 2004-05-20 2009-11-16 Schering Corporation Prolinas sustituidas como inhibidores de la serina proteasa del virus ns3 de la hepatitis c.
CN102512372A (zh) 2004-06-08 2012-06-27 沃泰克斯药物股份有限公司 药物组合物
WO2006000085A1 (en) 2004-06-28 2006-01-05 Boehringer Ingelheim International Gmbh Hepatitis c inhibitor peptide analogs
JP2008504039A (ja) 2004-07-02 2008-02-14 ザ ガバナーズ オブ ザ ユニバーシティー オブ アルバータ ベータ−グルカン及びガムを含有する水性溶液
ES2366478T3 (es) 2004-07-20 2011-10-20 Boehringer Ingelheim International Gmbh Análogos peptídicos inhibidores de la hepatitis c.
UY29016A1 (es) 2004-07-20 2006-02-24 Boehringer Ingelheim Int Analogos de dipeptidos inhibidores de la hepatitis c
CN101068828A (zh) 2004-08-27 2007-11-07 先灵公司 用作丙型肝炎病毒ns3丝氨酸蛋白酶抑制剂的酰基磺酰胺化合物
CN102160891A (zh) 2004-10-01 2011-08-24 威特克斯医药股份有限公司 Hcv ns3-ns4a蛋白酶抑制
TW201424733A (zh) 2004-10-29 2014-07-01 Vertex Pharma 劑量型式
US7863274B2 (en) 2005-07-29 2011-01-04 Concert Pharmaceuticals Inc. Deuterium enriched analogues of tadalafil as PDE5 inhibitors
EP2256113A1 (en) 2005-08-02 2010-12-01 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of serine proteases
EP2194043B1 (en) 2005-08-19 2013-12-25 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Processes
AR055395A1 (es) 2005-08-26 2007-08-22 Vertex Pharma Compuestos inhibidores de la actividad de la serina proteasa ns3-ns4a del virus de la hepatitis c
US7964624B1 (en) 2005-08-26 2011-06-21 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of serine proteases
US7705138B2 (en) 2005-11-11 2010-04-27 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Hepatitis C virus variants
CN102614490A (zh) 2006-02-27 2012-08-01 弗特克斯药品有限公司 包含vx-950的共晶体和包含所述共晶体的药物组合物
CA2646123A1 (en) 2006-03-16 2007-09-27 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Processes and intermediates for preparing steric compounds
AU2007227544B2 (en) 2006-03-16 2012-11-01 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Deuterated hepatitis C protease inhibitors
CA2645566A1 (en) 2006-03-20 2007-09-27 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pharmaceutical compositions
AU2007226984B2 (en) 2006-03-20 2013-02-21 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pharmaceutical compositions
US7651520B2 (en) 2006-05-30 2010-01-26 Ostial Solutions, Llc Means and method for the accurate placement of a stent at the ostium of an artery
EP2037887B1 (en) 2006-05-31 2010-09-15 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Oral controlled release formulations of an interleukin-1 beta converting enzyme inhibitor
US7708294B2 (en) 2006-11-02 2010-05-04 Gm Global Technology Operations, Inc. Detachable dual-use platform apparatus and method
MX2009009176A (es) 2007-02-27 2009-09-28 Vertex Pharma Inhibidores de serina-proteasas.
US7959488B2 (en) 2007-10-15 2011-06-14 Tania Alessandra Talamo Brassiere pad system

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0195212A2 (en) * 1985-02-04 1986-09-24 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. Novel peptidase inhibitors
EP0363284A2 (en) * 1988-10-07 1990-04-11 Merrell Pharmaceuticals Inc. Use of peptidase inhibitors for the preparation of medicaments useful for the treatment of strokes
WO1995035308A1 (en) * 1994-06-17 1995-12-28 Vertex Pharmaceuticals Incorporated INHIBITORS OF INTERLEUKIN-1β CONVERTING ENZYME

Also Published As

Publication number Publication date
AU5147798A (en) 1998-05-15
ES2169880T3 (es) 2002-07-16
SK286105B6 (sk) 2008-03-05
WO1998017679A1 (en) 1998-04-30
CZ134099A3 (cs) 1999-08-11
IL191905A0 (en) 2008-12-29
EE04023B1 (et) 2003-04-15
PL332872A1 (en) 1999-10-25
IN183120B (cs) 1999-09-11
JP4080541B2 (ja) 2008-04-23
JP5301523B2 (ja) 2013-09-25
JP2001502694A (ja) 2001-02-27
AP9901512A0 (en) 1999-06-30
NO991832L (no) 1999-06-17
JP2011093912A (ja) 2011-05-12
US6617309B2 (en) 2003-09-09
EP0932617B1 (en) 2002-01-16
DE69709671T2 (de) 2002-08-22
HK1023779A1 (en) 2000-09-22
CN1133649C (zh) 2004-01-07
HUP0000152A3 (en) 2000-09-28
ATE212037T1 (de) 2002-02-15
US20020032175A1 (en) 2002-03-14
EE9900161A (et) 1999-12-15
US7388017B2 (en) 2008-06-17
MXPA05003026A (es) 2005-06-15
EA001915B1 (ru) 2001-10-22
HUP0000152A2 (en) 2000-07-28
US20090143312A1 (en) 2009-06-04
IS5028A (is) 1999-04-15
PL192280B1 (pl) 2006-09-29
BG103392A (en) 2000-01-31
DE69709671D1 (de) 2002-02-21
EP2409985A3 (en) 2013-05-01
CA2268391A1 (en) 1998-04-30
DK0932617T3 (da) 2002-04-22
PL194025B1 (pl) 2007-04-30
NZ335276A (en) 2000-09-29
NO329751B1 (no) 2010-12-13
UA79749C2 (en) 2007-07-25
US6265380B1 (en) 2001-07-24
NO991832D0 (no) 1999-04-16
NO20100145L (no) 1998-04-20
US20130012430A1 (en) 2013-01-10
BR9712544A (pt) 1999-10-19
CN1238780A (zh) 1999-12-15
JP2008063341A (ja) 2008-03-21
ID21649A (id) 1999-07-08
US8314141B2 (en) 2012-11-20
EP2314598A1 (en) 2011-04-27
EP0932617A1 (en) 1999-08-04
IL129407A (en) 2008-11-03
AU719984B2 (en) 2000-05-18
GEP20012471B (en) 2001-06-25
TW530065B (en) 2003-05-01
HU227742B1 (en) 2012-02-28
KR100509388B1 (ko) 2005-08-23
SK51099A3 (en) 2000-04-10
BR9712544B1 (pt) 2013-10-22
PT932617E (pt) 2002-06-28
US20040266731A1 (en) 2004-12-30
EP2409985A2 (en) 2012-01-25
UA66767C2 (uk) 2004-06-15
ZA979327B (en) 1998-05-11
JP4783353B2 (ja) 2011-09-28
TR199901602T2 (xx) 1999-10-21
AP1019A (en) 2001-10-16
IL129407A0 (en) 2000-02-17
EA199900388A1 (ru) 1999-12-29
KR20000049263A (ko) 2000-07-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ298749B6 (cs) Inhibitory serinových proteáz a farmaceutické prostředky s jejich obsahem
EP1066247B1 (en) Inhibitors of serine proteases, particularly hepatitis c virus ns3 protease
EP1636208B1 (en) Inhibitors of serine proteases, particularly hcv ns3-ns4a protease
EP1613620A1 (en) Inhibitors of serine proteases, particularly hcv ns3-ns4a protease
WO2005028502A1 (en) Inhibitors of serine proteases, particularly hcv ns3-ns4a protease
EP1136498A1 (en) Inhibitors of serine proteases, particularly hepatitis c virus NS3 protease
AU2011203054B2 (en) Inhibitors of Serine Proteases, Particularly HCV NS3-NS4A Protease
AU719984C (en) Inhibitors of serine proteases, particularly hepatitis c virus NS3 protease
HK1023779B (en) Inhibitors of serine proteases, particularly hepatitis c virus ns3 protease
HK1157355A (en) Inhibitors of hepatitis c virus ns3 serine protease
HK1167410A (en) Inhibitors of serine proteases, especially of the ns3 protease of the hepatitis c virus
HK1039781A (en) Inhibitors of serine proteases, particularly hepatitis c virus ns3 protease

Legal Events

Date Code Title Description
PD00 Pending as of 2000-06-30 in czech republic
MM4A Patent lapsed due to non-payment of fee

Effective date: 20121017