CZ298749B6 - Inhibitory serinových proteáz a farmaceutické prostředky s jejich obsahem - Google Patents
Inhibitory serinových proteáz a farmaceutické prostředky s jejich obsahem Download PDFInfo
- Publication number
- CZ298749B6 CZ298749B6 CZ0134099A CZ134099A CZ298749B6 CZ 298749 B6 CZ298749 B6 CZ 298749B6 CZ 0134099 A CZ0134099 A CZ 0134099A CZ 134099 A CZ134099 A CZ 134099A CZ 298749 B6 CZ298749 B6 CZ 298749B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- group
- peptide derivative
- derivative according
- alkyl
- aryl
- Prior art date
Links
- 108010022999 Serine Proteases Proteins 0.000 title claims abstract description 22
- 102000012479 Serine Proteases Human genes 0.000 title claims abstract description 22
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title abstract description 27
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 title description 17
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 114
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 claims abstract description 65
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 44
- 101800001838 Serine protease/helicase NS3 Proteins 0.000 claims abstract description 9
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 75
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 60
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 56
- -1 hydroxy, amino, amino Chemical group 0.000 claims description 56
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 55
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 47
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 claims description 36
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 33
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 25
- 125000004415 heterocyclylalkyl group Chemical group 0.000 claims description 22
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 claims description 21
- 125000004446 heteroarylalkyl group Chemical group 0.000 claims description 20
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 20
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 19
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 19
- 229910052717 sulfur Chemical group 0.000 claims description 19
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 16
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 claims description 16
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N nitrogen Substances N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 15
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 12
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims description 12
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 claims description 11
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims description 11
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 11
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims description 10
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 10
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 claims description 10
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 claims description 10
- 239000011593 sulfur Chemical group 0.000 claims description 10
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 9
- 125000004181 carboxyalkyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000003396 thiol group Chemical group [H]S* 0.000 claims description 9
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000000392 cycloalkenyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 8
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 8
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 8
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 8
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 8
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims description 7
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims description 7
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 6
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000011203 carbon fibre reinforced carbon Substances 0.000 claims description 6
- 125000001316 cycloalkyl alkyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 239000001301 oxygen Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000004953 trihalomethyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical group [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 208000005176 Hepatitis C Diseases 0.000 claims description 5
- 125000004104 aryloxy group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 5
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 5
- 229930194542 Keto Natural products 0.000 claims description 4
- 125000005018 aryl alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 4
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 4
- 125000000468 ketone group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 4
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 claims description 4
- 230000009385 viral infection Effects 0.000 claims description 4
- 208000036142 Viral infection Diseases 0.000 claims description 3
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 150000001338 aliphatic hydrocarbons Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000005236 alkanoylamino group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000005239 aroylamino group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000002102 aryl alkyloxo group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 125000004449 heterocyclylalkenyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000005844 heterocyclyloxy group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 3
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000005420 sulfonamido group Chemical group S(=O)(=O)(N*)* 0.000 claims description 3
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000005518 carboxamido group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000000 cycloalkoxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004210 cyclohexylmethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 2
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 claims description 2
- 125000004923 naphthylmethyl group Chemical group C1(=CC=CC2=CC=CC=C12)C* 0.000 claims description 2
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 2
- 125000005344 pyridylmethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C(=N1)C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 claims 3
- 125000001183 hydrocarbyl group Chemical group 0.000 claims 2
- 235000007119 Ananas comosus Nutrition 0.000 claims 1
- 244000099147 Ananas comosus Species 0.000 claims 1
- 239000013256 coordination polymer Substances 0.000 claims 1
- 125000000286 phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims 1
- 238000000034 method Methods 0.000 abstract description 48
- 241000700605 Viruses Species 0.000 abstract description 11
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 abstract description 7
- 102000035195 Peptidases Human genes 0.000 abstract description 6
- 108091005804 Peptidases Proteins 0.000 abstract description 6
- 239000004365 Protease Substances 0.000 abstract description 5
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 204
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 175
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 107
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 107
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 96
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-diisopropylethylamine Substances CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 81
- 229910052796 boron Inorganic materials 0.000 description 77
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 60
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 56
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 54
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 52
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N trifluoroacetic acid Substances OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 40
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 28
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 28
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 20
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 18
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 18
- 239000000137 peptide hydrolase inhibitor Substances 0.000 description 18
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 229940042399 direct acting antivirals protease inhibitors Drugs 0.000 description 17
- NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N hydroxybenzotriazole Substances O=C1C=CC=C2NNN=C12 NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 229910001868 water Inorganic materials 0.000 description 17
- 239000003443 antiviral agent Substances 0.000 description 16
- 235000002639 sodium chloride Nutrition 0.000 description 16
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 13
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 241000711549 Hepacivirus C Species 0.000 description 12
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 12
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 12
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 12
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 11
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 11
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 11
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 11
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 11
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 10
- YEDUAINPPJYDJZ-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxybenzothiazole Chemical compound C1=CC=C2SC(O)=NC2=C1 YEDUAINPPJYDJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 9
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 9
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 9
- 230000002519 immonomodulatory effect Effects 0.000 description 9
- 239000000047 product Substances 0.000 description 9
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 9
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 9
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 8
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 102000014150 Interferons Human genes 0.000 description 7
- 108010050904 Interferons Proteins 0.000 description 7
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 7
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 7
- 239000000463 material Substances 0.000 description 7
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 7
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 7
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 102000005741 Metalloproteases Human genes 0.000 description 6
- 108010006035 Metalloproteases Proteins 0.000 description 6
- IWUCXVSUMQZMFG-AFCXAGJDSA-N Ribavirin Chemical compound N1=C(C(=O)N)N=CN1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 IWUCXVSUMQZMFG-AFCXAGJDSA-N 0.000 description 6
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 6
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 6
- 125000005605 benzo group Chemical group 0.000 description 6
- 208000006454 hepatitis Diseases 0.000 description 6
- 238000004007 reversed phase HPLC Methods 0.000 description 6
- 229960000329 ribavirin Drugs 0.000 description 6
- HZCAHMRRMINHDJ-DBRKOABJSA-N ribavirin Natural products O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1N=CN=C1 HZCAHMRRMINHDJ-DBRKOABJSA-N 0.000 description 6
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 6
- 239000004474 valine Substances 0.000 description 6
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 6
- 125000003088 (fluoren-9-ylmethoxy)carbonyl group Chemical group 0.000 description 5
- 108060004795 Methyltransferase Proteins 0.000 description 5
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 5
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 5
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 5
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 5
- 229940047124 interferons Drugs 0.000 description 5
- 230000008569 process Effects 0.000 description 5
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 5
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 5
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 5
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 5
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 5
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 5
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 5
- 239000003643 water by type Substances 0.000 description 5
- PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N (+/-)-1,3-Butanediol Chemical compound CC(O)CCO PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N Formamide Chemical compound NC=O ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 108010076039 Polyproteins Proteins 0.000 description 4
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 4
- DKNWSYNQZKUICI-UHFFFAOYSA-N amantadine Chemical compound C1C(C2)CC3CC2CC1(N)C3 DKNWSYNQZKUICI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229960003805 amantadine Drugs 0.000 description 4
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 4
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 4
- NKLCNNUWBJBICK-UHFFFAOYSA-N dess–martin periodinane Chemical compound C1=CC=C2I(OC(=O)C)(OC(C)=O)(OC(C)=O)OC(=O)C2=C1 NKLCNNUWBJBICK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 4
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 4
- 231100000283 hepatitis Toxicity 0.000 description 4
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 4
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 4
- 239000012948 isocyanate Substances 0.000 description 4
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 4
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 4
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 4
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 4
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 4
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 4
- 239000003001 serine protease inhibitor Substances 0.000 description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 4
- 230000029812 viral genome replication Effects 0.000 description 4
- XVMSFILGAMDHEY-UHFFFAOYSA-N 6-(4-aminophenyl)sulfonylpyridin-3-amine Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1S(=O)(=O)C1=CC=C(N)C=N1 XVMSFILGAMDHEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940124771 HCV-NS3 protease inhibitor Drugs 0.000 description 3
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000009102 absorption Effects 0.000 description 3
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 3
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 3
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 3
- QWCKQJZIFLGMSD-UHFFFAOYSA-N alpha-aminobutyric acid Chemical compound CCC(N)C(O)=O QWCKQJZIFLGMSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 3
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 3
- 239000002585 base Substances 0.000 description 3
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 3
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 3
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 3
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 3
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 3
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 3
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 3
- 230000029087 digestion Effects 0.000 description 3
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 3
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 3
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate Substances CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 3
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 3
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 3
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 3
- 125000005456 glyceride group Chemical group 0.000 description 3
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 3
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 3
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 description 3
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 3
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 3
- 238000010647 peptide synthesis reaction Methods 0.000 description 3
- 239000000816 peptidomimetic Substances 0.000 description 3
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 3
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 3
- NIPZZXUFJPQHNH-UHFFFAOYSA-N pyrazine-2-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CN=CC=N1 NIPZZXUFJPQHNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000012552 review Methods 0.000 description 3
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 3
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 3
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 3
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 3
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 3
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 3
- WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N (E)-8-Octadecenoic acid Natural products CCCCCCCCCC=CCCCCCCC(O)=O WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 2
- 125000001494 2-propynyl group Chemical group [H]C#CC([H])([H])* 0.000 description 2
- LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 20:1omega9c fatty acid Natural products CCCCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960000549 4-dimethylaminophenol Drugs 0.000 description 2
- QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 9-Heptadecensaeure Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical group [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010019799 Hepatitis viral Diseases 0.000 description 2
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- 102000006992 Interferon-alpha Human genes 0.000 description 2
- 108010047761 Interferon-alpha Proteins 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 2
- 101800001020 Non-structural protein 4A Proteins 0.000 description 2
- 239000005642 Oleic acid Substances 0.000 description 2
- ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N Oleic acid Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 2
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 2
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 108700010756 Viral Polyproteins Proteins 0.000 description 2
- SORGEQQSQGNZFI-UHFFFAOYSA-N [azido(phenoxy)phosphoryl]oxybenzene Chemical compound C=1C=CC=CC=1OP(=O)(N=[N+]=[N-])OC1=CC=CC=C1 SORGEQQSQGNZFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 2
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 2
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 2
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 2
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 2
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 2
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 description 2
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 2
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 2
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 2
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 2
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 2
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 2
- 125000000596 cyclohexenyl group Chemical group C1(=CCCCC1)* 0.000 description 2
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 2
- 125000002433 cyclopentenyl group Chemical group C1(=CCCC1)* 0.000 description 2
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 2
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 2
- 125000005879 dioxolanyl group Chemical group 0.000 description 2
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 2
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 2
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 2
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 description 2
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M hydrogensulfate Chemical compound OS([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- PQNFLJBBNBOBRQ-UHFFFAOYSA-N indane Chemical compound C1=CC=C2CCCC2=C1 PQNFLJBBNBOBRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 2
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 2
- 230000002452 interceptive effect Effects 0.000 description 2
- 229940079322 interferon Drugs 0.000 description 2
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 2
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 2
- QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N isooleic acid Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCCC(O)=O QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000005956 isoquinolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 210000004324 lymphatic system Anatomy 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 2
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 2
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 2
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 2
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000006225 natural substrate Substances 0.000 description 2
- 239000000346 nonvolatile oil Substances 0.000 description 2
- 239000002777 nucleoside Substances 0.000 description 2
- 150000003833 nucleoside derivatives Chemical class 0.000 description 2
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 2
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 2
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 2
- 230000008520 organization Effects 0.000 description 2
- 125000001151 peptidyl group Chemical class 0.000 description 2
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 2
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 2
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 2
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 2
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 2
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 2
- 235000019419 proteases Nutrition 0.000 description 2
- 150000003222 pyridines Chemical class 0.000 description 2
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000005493 quinolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 238000009097 single-agent therapy Methods 0.000 description 2
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000007790 solid phase Substances 0.000 description 2
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 150000003457 sulfones Chemical class 0.000 description 2
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 2
- 238000003828 vacuum filtration Methods 0.000 description 2
- 201000001862 viral hepatitis Diseases 0.000 description 2
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 2
- UHPQFNXOFFPHJW-UHFFFAOYSA-N (4-methylphenyl)-phenylmethanamine Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C(N)C1=CC=CC=C1 UHPQFNXOFFPHJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GVJHHUAWPYXKBD-IEOSBIPESA-N (R)-alpha-Tocopherol Natural products OC1=C(C)C(C)=C2O[C@@](CCC[C@H](C)CCC[C@H](C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-IEOSBIPESA-N 0.000 description 1
- 125000005871 1,3-benzodioxolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005877 1,4-benzodioxanyl group Chemical group 0.000 description 1
- ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 1-Hydroxybenzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FPIRBHDGWMWJEP-UHFFFAOYSA-N 1-hydroxy-7-azabenzotriazole Chemical compound C1=CN=C2N(O)N=NC2=C1 FPIRBHDGWMWJEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PJUPKRYGDFTMTM-UHFFFAOYSA-N 1-hydroxybenzotriazole;hydrate Chemical compound O.C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 PJUPKRYGDFTMTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001637 1-naphthyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C(*)=C([H])C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 description 1
- YBYIRNPNPLQARY-UHFFFAOYSA-N 1H-indene Natural products C1=CC=C2CC=CC2=C1 YBYIRNPNPLQARY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CHHHXKFHOYLYRE-UHFFFAOYSA-M 2,4-Hexadienoic acid, potassium salt (1:1), (2E,4E)- Chemical compound [K+].CC=CC=CC([O-])=O CHHHXKFHOYLYRE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940080296 2-naphthalenesulfonate Drugs 0.000 description 1
- LEACJMVNYZDSKR-UHFFFAOYSA-N 2-octyldodecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCC(CO)CCCCCCCC LEACJMVNYZDSKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000094 2-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- GALDGVPZUXPHID-UHFFFAOYSA-N 2h-1,3-benzothiazol-3-amine Chemical compound C1=CC=C2N(N)CSC2=C1 GALDGVPZUXPHID-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CRMACCRNCSJWTO-UHFFFAOYSA-N 2h-pyridine-1,2-diamine Chemical compound NC1C=CC=CN1N CRMACCRNCSJWTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004189 3,4-dichlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Cl)=C(Cl)C([H])=C1* 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZRPLANDPDWYOMZ-UHFFFAOYSA-N 3-cyclopentylpropionic acid Chemical compound OC(=O)CCC1CCCC1 ZRPLANDPDWYOMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TYMLOMAKGOJONV-UHFFFAOYSA-N 4-nitroaniline Chemical compound NC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 TYMLOMAKGOJONV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FTIBGHOWVJVQPO-UHFFFAOYSA-N 5-[2-methyl-5-(trifluoromethyl)pyrazol-3-yl]thiophene-2-sulfonyl chloride Chemical compound CN1N=C(C(F)(F)F)C=C1C1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)S1 FTIBGHOWVJVQPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 6-{[2-carboxy-4,5-dihydroxy-6-(phosphanyloxy)oxan-3-yl]oxy}-4,5-dihydroxy-3-phosphanyloxane-2-carboxylic acid Chemical compound O1C(C(O)=O)C(P)C(O)C(O)C1OC1C(C(O)=O)OC(OP)C(O)C1O FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101100515517 Arabidopsis thaliana XI-I gene Proteins 0.000 description 1
- 108010017640 Aspartic Acid Proteases Proteins 0.000 description 1
- 102000004580 Aspartic Acid Proteases Human genes 0.000 description 1
- 102000004506 Blood Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010017384 Blood Proteins Proteins 0.000 description 1
- ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N Boron Chemical group [B] ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-M Butyrate Chemical compound CCCC([O-])=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Natural products CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VFRLRZVSAVEWDU-UHFFFAOYSA-N C(C)(=O)CC(=O)O.NC(C(=O)O)CC Chemical compound C(C)(=O)CC(=O)O.NC(C(=O)O)CC VFRLRZVSAVEWDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010008909 Chronic Hepatitis Diseases 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 206010010144 Completed suicide Diseases 0.000 description 1
- 102000005927 Cysteine Proteases Human genes 0.000 description 1
- 108010005843 Cysteine Proteases Proteins 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 241000896693 Disa Species 0.000 description 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N Ethene Chemical compound C=C VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N Ethyl urethane Chemical compound CCOC(N)=O JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 description 1
- 206010016654 Fibrosis Diseases 0.000 description 1
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M Formate Chemical compound [O-]C=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 102000020897 Formins Human genes 0.000 description 1
- 108091022623 Formins Proteins 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- 229940122604 HCV protease inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 239000007995 HEPES buffer Substances 0.000 description 1
- 108010010369 HIV Protease Proteins 0.000 description 1
- 238000010268 HPLC based assay Methods 0.000 description 1
- 102000008100 Human Serum Albumin Human genes 0.000 description 1
- 108091006905 Human Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- 241000725303 Human immunodeficiency virus Species 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L Malonate Chemical compound [O-]C(=O)CC([O-])=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N N-Hydroxysuccinimide Chemical compound ON1C(=O)CCC1=O NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N Niacin Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN=C1 PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101710144111 Non-structural protein 3 Proteins 0.000 description 1
- 238000013494 PH determination Methods 0.000 description 1
- 235000009037 Panicum miliaceum subsp. ruderale Nutrition 0.000 description 1
- 108010033276 Peptide Fragments Proteins 0.000 description 1
- 102000007079 Peptide Fragments Human genes 0.000 description 1
- 208000037581 Persistent Infection Diseases 0.000 description 1
- 229920001214 Polysorbate 60 Polymers 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000007327 Protamines Human genes 0.000 description 1
- 108010007568 Protamines Proteins 0.000 description 1
- 229940124158 Protease/peptidase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 238000012300 Sequence Analysis Methods 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- HVUMOYIDDBPOLL-XWVZOOPGSA-N Sorbitan monostearate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O HVUMOYIDDBPOLL-XWVZOOPGSA-N 0.000 description 1
- 238000007059 Strecker synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-M Thiocyanate anion Chemical compound [S-]C#N ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- RHQDFWAXVIIEBN-UHFFFAOYSA-N Trifluoroethanol Chemical compound OCC(F)(F)F RHQDFWAXVIIEBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 1
- 208000003152 Yellow Fever Diseases 0.000 description 1
- 241000710772 Yellow fever virus Species 0.000 description 1
- XSHHKTJQTXBMTN-UHFFFAOYSA-N [phenoxy(phenyl)methyl] hypofluorite Chemical group C=1C=CC=CC=1C(OF)OC1=CC=CC=C1 XSHHKTJQTXBMTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 230000009056 active transport Effects 0.000 description 1
- 125000004442 acylamino group Chemical group 0.000 description 1
- WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-L adipate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCCCC([O-])=O WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000001042 affinity chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- 229940072056 alginate Drugs 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 1
- 150000001336 alkenes Chemical class 0.000 description 1
- 125000005336 allyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 229940087168 alpha tocopherol Drugs 0.000 description 1
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N alpha-acetylene Natural products C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000008206 alpha-amino acids Nutrition 0.000 description 1
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N aluminium oxide Inorganic materials [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CEGOLXSVJUTHNZ-UHFFFAOYSA-K aluminium tristearate Chemical compound [Al+3].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CEGOLXSVJUTHNZ-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229940063655 aluminum stearate Drugs 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 108010003977 aminoacylase I Proteins 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 125000002178 anthracenyl group Chemical group C1(=CC=CC2=CC3=CC=CC=C3C=C12)* 0.000 description 1
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 229940009098 aspartate Drugs 0.000 description 1
- 125000002785 azepinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052788 barium Inorganic materials 0.000 description 1
- DSAJWYNOEDNPEQ-UHFFFAOYSA-N barium atom Chemical compound [Ba] DSAJWYNOEDNPEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011324 bead Substances 0.000 description 1
- 235000013871 bee wax Nutrition 0.000 description 1
- 239000012166 beeswax Substances 0.000 description 1
- 229940077388 benzenesulfonate Drugs 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M benzenesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000003785 benzimidazolyl group Chemical group N1=C(NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 229940050390 benzoate Drugs 0.000 description 1
- 125000000499 benzofuranyl group Chemical group O1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001164 benzothiazolyl group Chemical group S1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000004196 benzothienyl group Chemical group S1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000004541 benzoxazolyl group Chemical group O1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000000051 benzyloxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 150000001576 beta-amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000008033 biological extinction Effects 0.000 description 1
- 239000012620 biological material Substances 0.000 description 1
- 230000005540 biological transmission Effects 0.000 description 1
- 210000000133 brain stem Anatomy 0.000 description 1
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Chemical group BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 244000022185 broomcorn panic Species 0.000 description 1
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N camphorsulfonic acid Chemical compound C1CC2(CS(O)(=O)=O)C(=O)CC1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 150000001718 carbodiimides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001244 carboxylic acid anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 125000002057 carboxymethyl group Chemical group [H]OC(=O)C([H])([H])[*] 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229940081733 cetearyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 1
- 150000001793 charged compounds Chemical class 0.000 description 1
- 125000003636 chemical group Chemical group 0.000 description 1
- 238000001311 chemical methods and process Methods 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 208000020403 chronic hepatitis C virus infection Diseases 0.000 description 1
- 230000007882 cirrhosis Effects 0.000 description 1
- 208000019425 cirrhosis of liver Diseases 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 239000008119 colloidal silica Substances 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 230000006957 competitive inhibition Effects 0.000 description 1
- 238000011109 contamination Methods 0.000 description 1
- 239000007822 coupling agent Substances 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 150000001924 cycloalkanes Chemical class 0.000 description 1
- 150000001925 cycloalkenes Chemical class 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 229940097362 cyclodextrins Drugs 0.000 description 1
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000058 cyclopentadienyl group Chemical group C1(=CC=CC1)* 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 238000010908 decantation Methods 0.000 description 1
- 239000008367 deionised water Substances 0.000 description 1
- 229910021641 deionized water Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000003795 desorption Methods 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 125000004663 dialkyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- UFMVNSFONAZFOT-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;n-ethyl-n-propan-2-ylpropan-2-amine Chemical compound ClCCl.CCN(C(C)C)C(C)C UFMVNSFONAZFOT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DAKIDYQCFJQMDF-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;pyridine Chemical compound ClCCl.C1=CC=NC=C1 DAKIDYQCFJQMDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 1
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 1
- 125000004852 dihydrofuranyl group Chemical group O1C(CC=C1)* 0.000 description 1
- GXGAKHNRMVGRPK-UHFFFAOYSA-N dimagnesium;dioxido-bis[[oxido(oxo)silyl]oxy]silane Chemical compound [Mg+2].[Mg+2].[O-][Si](=O)O[Si]([O-])([O-])O[Si]([O-])=O GXGAKHNRMVGRPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000118 dimethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000000532 dioxanyl group Chemical group 0.000 description 1
- MKRTXPORKIRPDG-UHFFFAOYSA-N diphenylphosphoryl azide Chemical compound C=1C=CC=CC=1P(=O)(N=[N+]=[N-])C1=CC=CC=C1 MKRTXPORKIRPDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZPWVASYFFYYZEW-UHFFFAOYSA-L dipotassium hydrogen phosphate Chemical compound [K+].[K+].OP([O-])([O-])=O ZPWVASYFFYYZEW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000396 dipotassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019797 dipotassium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000397 disodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019800 disodium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N dodecyl hydrogen sulfate Chemical compound CCCCCCCCCCCCOS(O)(=O)=O MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940043264 dodecyl sulfate Drugs 0.000 description 1
- 239000000890 drug combination Substances 0.000 description 1
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 1
- 239000003792 electrolyte Substances 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001804 emulsifying effect Effects 0.000 description 1
- 239000008387 emulsifying waxe Substances 0.000 description 1
- ZSWFCLXCOIISFI-UHFFFAOYSA-N endo-cyclopentadiene Natural products C1C=CC=C1 ZSWFCLXCOIISFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002532 enzyme inhibitor Substances 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 description 1
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 125000003838 furazanyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 1
- BTCSSZJGUNDROE-UHFFFAOYSA-N gamma-aminobutyric acid Chemical group NCCCC(O)=O BTCSSZJGUNDROE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 230000002068 genetic effect Effects 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 101150093275 hcs1 gene Proteins 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 108700012707 hepatitis C virus NS3 Proteins 0.000 description 1
- 208000010710 hepatitis C virus infection Diseases 0.000 description 1
- 206010073071 hepatocellular carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 231100000844 hepatocellular carcinoma Toxicity 0.000 description 1
- MNWFXJYAOYHMED-UHFFFAOYSA-N heptanoic acid Chemical compound CCCCCCC(O)=O MNWFXJYAOYHMED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004404 heteroalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- UBHWBODXJBSFLH-UHFFFAOYSA-N hexadecan-1-ol;octadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCO.CCCCCCCCCCCCCCCCCCO UBHWBODXJBSFLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N hexanoic acid Chemical compound CCCCCC(O)=O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-N hydrogen thiocyanate Natural products SC#N ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- DOUHZFSGSXMPIE-UHFFFAOYSA-N hydroxidooxidosulfur(.) Chemical compound [O]SO DOUHZFSGSXMPIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002632 imidazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002955 immunomodulating agent Substances 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 125000003392 indanyl group Chemical group C1(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000003453 indazolyl group Chemical group N1N=C(C2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000003454 indenyl group Chemical group C1(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 229940102223 injectable solution Drugs 0.000 description 1
- 229940102213 injectable suspension Drugs 0.000 description 1
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000007919 intrasynovial administration Methods 0.000 description 1
- 238000007913 intrathecal administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N isethionic acid Chemical compound OCCS(O)(=O)=O SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001786 isothiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 238000002372 labelling Methods 0.000 description 1
- 210000005229 liver cell Anatomy 0.000 description 1
- 208000019423 liver disease Diseases 0.000 description 1
- 208000018191 liver inflammation Diseases 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000391 magnesium silicate Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 229940099273 magnesium trisilicate Drugs 0.000 description 1
- 229910000386 magnesium trisilicate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019793 magnesium trisilicate Nutrition 0.000 description 1
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000006961 mixed inhibition Effects 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 238000010369 molecular cloning Methods 0.000 description 1
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 1
- PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylpyridin-2-amine Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=N1 PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QPJSUIGXIBEQAC-UHFFFAOYSA-N n-(2,4-dichloro-5-propan-2-yloxyphenyl)acetamide Chemical compound CC(C)OC1=CC(NC(C)=O)=C(Cl)C=C1Cl QPJSUIGXIBEQAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-M naphthalene-2-sulfonate Chemical compound C1=CC=CC2=CC(S(=O)(=O)[O-])=CC=C21 KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000007922 nasal spray Substances 0.000 description 1
- 210000000653 nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 235000001968 nicotinic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011664 nicotinic acid Substances 0.000 description 1
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 1
- 231100000344 non-irritating Toxicity 0.000 description 1
- 108010074906 nuclear scaffold serine protease Proteins 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 125000001715 oxadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005476 oxopyrrolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000913 palmityl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 1
- 125000006194 pentinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 238000005897 peptide coupling reaction Methods 0.000 description 1
- JRKICGRDRMAZLK-UHFFFAOYSA-L peroxydisulfate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)OOS([O-])(=O)=O JRKICGRDRMAZLK-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000019271 petrolatum Nutrition 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- DYUMLJSJISTVPV-UHFFFAOYSA-N phenyl propanoate Chemical compound CCC(=O)OC1=CC=CC=C1 DYUMLJSJISTVPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RGCLLPNLLBQHPF-HJWRWDBZSA-N phosphamidon Chemical compound CCN(CC)C(=O)C(\Cl)=C(/C)OP(=O)(OC)OC RGCLLPNLLBQHPF-HJWRWDBZSA-N 0.000 description 1
- MEUIIHOXOWVKNP-UHFFFAOYSA-N phosphanylformic acid Chemical compound OC(P)=O MEUIIHOXOWVKNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-O phosphonium Chemical compound [PH4+] XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229940075930 picrate Drugs 0.000 description 1
- OXNIZHLAWKMVMX-UHFFFAOYSA-M picrate anion Chemical compound [O-]C1=C([N+]([O-])=O)C=C([N+]([O-])=O)C=C1[N+]([O-])=O OXNIZHLAWKMVMX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920000058 polyacrylate Polymers 0.000 description 1
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001818 polyoxyethylene sorbitan monostearate Substances 0.000 description 1
- 235000010989 polyoxyethylene sorbitan monostearate Nutrition 0.000 description 1
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 1
- 229920001451 polypropylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229940113124 polysorbate 60 Drugs 0.000 description 1
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000004302 potassium sorbate Substances 0.000 description 1
- 235000010241 potassium sorbate Nutrition 0.000 description 1
- 229940069338 potassium sorbate Drugs 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 125000002568 propynyl group Chemical group [*]C#CC([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229950008679 protamine sulfate Drugs 0.000 description 1
- 235000019833 protease Nutrition 0.000 description 1
- 230000006337 proteolytic cleavage Effects 0.000 description 1
- 125000004309 pyranyl group Chemical group O1C(C=CC=C1)* 0.000 description 1
- 125000002755 pyrazolinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005495 pyridazyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001422 pyrrolinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000005956 quaternization reaction Methods 0.000 description 1
- 125000001567 quinoxalinyl group Chemical group N1=C(C=NC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 229940100618 rectal suppository Drugs 0.000 description 1
- 239000006215 rectal suppository Substances 0.000 description 1
- 210000000664 rectum Anatomy 0.000 description 1
- 230000000306 recurrent effect Effects 0.000 description 1
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 229910052703 rhodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010948 rhodium Substances 0.000 description 1
- MHOVAHRLVXNVSD-UHFFFAOYSA-N rhodium atom Chemical compound [Rh] MHOVAHRLVXNVSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003419 rna directed dna polymerase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N sodium cyanoborohydride Chemical compound [Na+].[B-]C#N BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L sodium thiosulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=S AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000019345 sodium thiosulphate Nutrition 0.000 description 1
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000010199 sorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000003398 sorbic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000001587 sorbitan monostearate Substances 0.000 description 1
- 235000011076 sorbitan monostearate Nutrition 0.000 description 1
- 229940035048 sorbitan monostearate Drugs 0.000 description 1
- 238000004611 spectroscopical analysis Methods 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 230000000707 stereoselective effect Effects 0.000 description 1
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 230000008685 targeting Effects 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- NBDAUFXJXMBQRC-ZETCQYMHSA-N tert-butyl n-[(2s)-1-oxobutan-2-yl]carbamate Chemical compound CC[C@@H](C=O)NC(=O)OC(C)(C)C NBDAUFXJXMBQRC-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 1
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003507 tetrahydrothiofenyl group Chemical group 0.000 description 1
- CXWXQJXEFPUFDZ-UHFFFAOYSA-N tetralin Chemical compound C1=CC=C2CCCCC2=C1 CXWXQJXEFPUFDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 231100001274 therapeutic index Toxicity 0.000 description 1
- 125000001113 thiadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004568 thiomorpholinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000036964 tight binding Effects 0.000 description 1
- AOBORMOPSGHCAX-DGHZZKTQSA-N tocofersolan Chemical compound OCCOC(=O)CCC(=O)OC1=C(C)C(C)=C2O[C@](CCC[C@H](C)CCC[C@H](C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C AOBORMOPSGHCAX-DGHZZKTQSA-N 0.000 description 1
- 229960000984 tocofersolan Drugs 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 238000011269 treatment regimen Methods 0.000 description 1
- 125000001425 triazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N triflic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052721 tungsten Inorganic materials 0.000 description 1
- ZDPHROOEEOARMN-UHFFFAOYSA-N undecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCC(O)=O ZDPHROOEEOARMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005486 vaccine Drugs 0.000 description 1
- 125000002987 valine group Chemical group [H]N([H])C([H])(C(*)=O)C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 235000013311 vegetables Nutrition 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- 239000003871 white petrolatum Substances 0.000 description 1
- 229940051021 yellow-fever virus Drugs 0.000 description 1
- 150000003751 zinc Chemical class 0.000 description 1
- 239000002076 α-tocopherol Substances 0.000 description 1
- 235000004835 α-tocopherol Nutrition 0.000 description 1
- 125000004933 β-carbolinyl group Chemical group C1(=NC=CC=2C3=CC=CC=C3NC12)* 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
- C07K5/10—Tetrapeptides
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K7/00—Peptides having 5 to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K7/04—Linear peptides containing only normal peptide links
- C07K7/06—Linear peptides containing only normal peptide links having 5 to 11 amino acids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/02—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link
- C07K5/0202—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link containing the structure -NH-X-X-C(=0)-, X being an optionally substituted carbon atom or a heteroatom, e.g. beta-amino acids
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
- C07K5/10—Tetrapeptides
- C07K5/1024—Tetrapeptides with the first amino acid being heterocyclic
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
- C07K5/10—Tetrapeptides
- C07K5/1027—Tetrapeptides containing heteroatoms different from O, S, or N
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K7/00—Peptides having 5 to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K7/02—Linear peptides containing at least one abnormal peptide link
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Virology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Crystallography & Structural Chemistry (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
Abstract
Peptidové deriváty obecného vzorce II, a farmaceutické prostředky s jejich obsahem, použitelné pro inhibici proteáz, zejména serinových proteáz, obzvláště HCV NS3 proteáz. Jejich použití pro inhibici viru, zejména HCV viru, a to buď samotně, nebo v kombinaci.
Description
Předkládaný vynález se týká nové třídy sloučenin, které jsou vhodné jako inhibitory proteáz, zejména jako inhibitory serinových proteáz a zvláště jako inhibitory proteázy hepatitidy CNS3. Jako takové působí pomocí zasahování do životního cyklu viru hepatitidy C a jsou také vhodné jako antivirová činidla.
Vynález se také týká farmaceutických prostředků obsahujících tyto sloučeniny. Sloučeniny a farmaceutické prostředky podle předkládaného vynálezu jsou zvláště vhodné pro inhibici aktivity HCV NS3 proteázy a tedy mohou být s výhodou použity jako terapeutická činidla proti viru hepatitidy C a jiným virům, jejichž proliferace je závislá na serinové proteáze.
Dosavadní stav techniky
Infekce virem hepatitidy C („HCV“) je závažný problém humánní medicíny. HCV se považuje za příčinu většiny non-A, non-B hepatitid s odhadovanou lidskou seroprevalencí na úrovni 1 %. Viz. Purcell R. H., „Hepatitis C virus: Historical perspective and current concepts“, FEMS Microbiology Reviews 14, 181-192 (1984); Van der Poel C. L., „Hepatitis C Virus, Epidemiology, transmission and Prevention in Hepatitis C Virus, Current Studies in Hematology and Blood Transfusion, H. W. Reesink, Ed., (BasehKarger), 137-163 (1994). Pouze ve Spojených státech mohou být nakaženy 4 miliony lidí (Alter M. J. a Mast Ε. E., „The Eoidemiology of Viral Hepatitis in the United States, Gastroenterol. Clin. North. Am. 23, 437—455 (1994)).
Po první expozici HCV pouze asi 20 % nakažených osob onemocní akutní klinickou hepatitidou, zatímco ostatní vypadají, že infekci zvládli spontánně. Ve většině případů ale virus způsobí chro30 nickou infekci, která trvá desetiletí (Iwarson S., „The Natural Course of Chronic hepatitis“ FEMS Microbiology Reviews 14, 201-204 (1994)). Toto obvykle vede k opakovaným a progresivně se zhoršujícím zánětům jater, které často vedou k závažnějším onemocněním jako je cirhosa a rakovina jatemích buněk (Kew M. C. „Hepatitis C and Hepatocellular Caricoma“, FEMS Microbiology Reviews 14, 211-220 (1994); Saitol. a další, „Hepatitis C Virus Infection is Associated with Development of Hepatocellular Carcinoma“ Proč. Nati. Acad. Sci. USA 87, 6547-6549 (1990)). Bohužel zatím neexistuje úplné účinné léčení oslabující progrese chronické HCV.
HCV genom kóduje polypeprotein 3010-3033 aminokyselin (Choo Q. L. a další, „Genetic Organization and Diversity of the Hepatitis C Virus“, Proč. Nati. Acad. Sci. USA 88, 2451-2455 (1991); Kato N. a další, Molecular Cloning of the Human Hepatitis C Virus Genome From
Japanese Ptients with non-A, non-B Hepatitis“, Proč. Nati. Acad. Sci. USA 87, 9524-9528 (1990); Takizawa A. a další „Structure and Organization of the Hepatitis C Virus Genome Isolated From Human Carriers“, J. Virol. 65, 1105-1113 (1991). Předpokládá se, že HCV nestruktumí (NS) proteiny působí jako nezbytný katalyzátor replikace viru. NS proteiny pochá45 zejí z proteolytického štěpení polyproteinu (Bartenschlager R. a další, „Nonstructural Protein 3 of the Hepatitis C Virus Encodes a Serine-Type Proteinase Required for Cleavage at the NS3/4 and NS4/5 Junctions“, J. Virol 67, 3835-3844 (1993); Grakoui A. a další „Characterization of Hepatitis C Virus-Encoded Serin Protease: Determination of Proteinase-Dependent Polypropetin Cleavage Sites“, J. Virol. 67, 2832-2843 (1993) Grakoui A. a další, Expression and Identification oof Hepatitis C Virus Polyprotein Cleavage Products“, J. Virol. 67, 1385-1395 (1993); Tomei L. a další, „NS3 is a Serine protease required for processing of hepatitis C virus polyprotein“, J. Virol. 67, 4017^1026 (1993)).
HCV NS protein 3 (NS3) má aktivitu serinové proteázy, která pomáhá zpracovat většinu enzymů viru, a proto se považuje za nezbytnou pro replikaci a infekčnost viru. Je známo, že mutace
-1 CZ 298749 B6 proteázy NS viru žluté zimnice snižuje infekčnost viru (Chambers T. J. a další, „Evidence that the N-terminal Domain of Nonstructural Protein NS3 From Yellow Fever Virus is a Serine Protease Responsible for Sire-Specifíc Cleavages in the Viral Polyprotein“, Proč. Nati. Acad. Sci. USA 87, 8898-8902 (1990). Bylo dokázáno, že prvních 181 aminokyselin NS3 (zbytky 1027-1207 polyproteinu viru) obsahuje doménu serinové proteázy NS3, která zpracovává všechny 4 po proudu směřující místa HCV polyproteinu (C. Lín a další, „Hepatitis C Virus NS3 Serine Protease: Trans-Cleavage Requirements and Processing Kinetics“, J. Virol. 68, 8147-8157 (1994)).
ío HCV NS3 serinová proteáza a její asociovaný kofaktor NS4 pomáhá zpracovat všechny enzymy viru, a proto se považuje za nezbytnou pro replikaci viru. Toto zpracování se jeví jako analogické ke zpracování prováděnému aspartylovou proteázou viru lidské ztráty imunity, které se také podílí na zpracování inhibitorů proteáz enzymu viru HIV, které inhibují zpracování proteinu viru a jsou silná antivirová činidla u lidí. To znamená, že přerušení tohoto stádia životního cyklu viru vede k terapeuticky aktivním činidlům. V důsledku toho se jedná o atraktivní cíl farmaceutického výzkumu. Bohužel dosud nejsou k dispozici žádné inhibitory serinových proteáz ani anti-HCV činidla.
Mimoto současné poznání HCV nevedlo k žádnému úspěšnému anti-HCV činidlu ani léčení.
Jediná používaná terapie HCV je interferonové léčení. Interferony mají ale značné vedlejší účinky (Janssen a další, 1994; Renault a Hoofnagle, 1989). Viz. Jansen H. L. A. a další, „Suicide Associated with Alfa-Interferon Therapy for Chronic Viral Hepatitis“, J. Hepatol. 21, 241-243 (1994), Renault P. F. a Hoofnagle J. H. „Side effects of alpha interferon Seminars in Liver Disease 9, 273-277 (1989). Interferony dlouhodobě působí také jen v malé části případů (Weiland O. „Interferon Therapy in Chronic Hepatitis C Virus Infection“ FEMS Microbiol. Rev. 14, 279-288 (1994)). Navíc vyhlídky na účinné anti-HCV vakcíny jsou neurčité.
Proto existuje potřeba účinnější anti-HCV léčby. Uvedené inhibitory mají terapeutický potenciál jako inhibitory proteáz, zejména serinových proteáz a konkrétněji HCV NS3 proteáz. Taková činidla mohou být užitečná jako antivirová činidla zejména proti HCV.
Podstata vynálezu
Předkládaný vynález poskytuje sloučeniny a jejich farmaceuticky přijatelné deriváty, které jsou vhodné jako inhibitory proteáz, zejména jako inhibitory serinových proteáz a zvláště jako inhibitory HCV NS3 proteázy. Tyto sloučeniny mohou být použity samotné nebo ve spojení s imunomodulačními činidly, jako jsou interferony α, β nebo γ; jiná antivirová činidla, jako je ribavirin a amantadin; jiné inhibitory proteázy hepatitidy C; inhibitory jiných cílů v životním cyklu HCV včetně helikázy, polymerázy, metalloproteázy nebo interních ribozomových vstupů; nebo jejich kombinace.
Předkládaný vynález také poskytuje farmaceutické prostředky obsahující sloučeniny podle vynálezu, stejně jako mnohosložkové prostředky obsahující další imunomodulační činidla, jako jsou interferony α, β nebo γ; jiná antivirová činidla, jako je ribavirin a amantadin; jiné inhibitory proteázy hepatitidy C; inhibitory jiných cílů v životním cyklu HCV včetně helikázy, polymerázy, metaloproteázy nebo interních ribozomových vstupů; nebo jejich kombinace.
Podrobný popis vynálezu
Aby mohl být předkládaný vynález lépe pochopen, je přiložen následující podrobný popis. V popisu jsou použity následující zkratky:
-2CZ 298749 B6
Označení Činidlo nebo fragment
Abu
Ac
AcOH Bn Boc Bz Cbz
CDI DCE DCM DIEA DMA
DMAP DMF DPPA DMSO Et
EtOAc FMOC HbtU HOBt HPLC
Me MS NMP ND Pip
Prz
PyBrop
Pyr
THF
TFA
TFE Tol kyselina aminobutanová acetyl kyselina octová benzyl terc.butoxykarbonyl benzoyl karbobenzyloxy karbonyldiimidazol
1,2-dichlormethan dichlormethan diisopropylethylamin dimethylacetamid dimethylaminopyridin dimethylformamid difenylfosforylazid dimethylsulfoxid ethyl ethylacetát
9-fluorenylmethoxykarbonyl
O-benzotriazolyl-N,N,N',N'-tetramethyluroniumhexafluorfosfát
N-hydroxybenzotriazol vysokotlaká kapalinová chromatografie methyl hmotová spektroskopie
N-methylpyrrolidon neurčeno piperidin piperazin brom-tris-pyrrolidinofosfoniumhexafluorfosfát pyridin tetrahydrofuran kyselina trifluoroctová trifluorethanol toluen
Pokud není uvedeno jinak, mají následující termíny používané v rámci vynálezu následující významy:
Pokud není uvedeno jinak, termíny ,,-SO2-„ a ,,-S(O)2-„ znamenají sulfon nebo deriváty sulfonu (tj. obě připojené skupiny jsou vázány na atom síry) a ne ester sulfinátu.
Termín „substituovaný“ znamená náhradu jednoho nebo více atomů vodíku v dané struktuře 45 zbytkem vybraným ze specifické skupiny. Pokud může být nahrazen více než jeden atom vodíku substituentem vybraným ze stejné specifické skupiny, substituenty ve všech polohách mohou být buď stejné nebo různé.
Termín „aminoskupina“ znamená trojvazný atom dusíku, který může být primární nebo může být 50 substituovaný jednou až dvěma alkylovými skupinami.
Termín „alkylová skupina“, samotný nebo v kombinaci s jiným termínem, je přímý nebo rozvětvený nasycený alifatický uhlovodíkový zbytek obsahující specifický počet atomů uhlíku, nebo, pokud není uvedeno žádné číslo, s výhodou obsahuje 1 až 10, výhodněji 1 až 5, atomů uhlíku.
Mezi příklady alkylových skupin patří methylová skupina, ethylová skupina, n-propylová sku-3CZ 298749 B6 pina, isopropylová skupina, n-butylová skupina, isobutylová skupina, sek-butylová skupina, terc-butylová skupina, pentylová skupina, isoamylová skupina, n-hexylová skupina a podobně, vynález se však neomezuje na uvedené příklady.
Termín „alkenylová skupina“ nebo „alkenová skupina“ samotný nebo ve spojení, znamená přímý nebo rozvětvený mono- nebo polynenasycený alifatický uhlovodíkový zbytek obsahující specifikovaný počet atomů uhlíku nebo, pokud není uvedeno žádné číslo, 2 až 10 atomů uhlíku a výhodněji 2 až 5 atomů uhlíku. Příklady alkenylových zbytků zahrnují ethylenovou skupinu, E- a Z-propenylovou skupinu, E- a Z-isobutenylovou skupinu, E- a Z-pentenylovou skupinu, ίο E- a Z-hexenylovou skupinu, Ε,Ε-, Ε,Ζ-, Ζ,Ε-, a Z-Z-hexadienylovou skupinu a podobně, vynález se však neomezuje pouze na tyto příklady. Termín „alkinylová skupina“ nebo „alkinová skupina“ samotný nebo v kombinaci s jakýmkoli jiným termínem, znamená přímý nebo rozvětvený mono nebo polynenasycený alifatický uhlovodíkový řetězec obsahující specifikovaný počet atomů uhlíku, nebo, pokud není uvedeno žádné číslo, s výhodou 2 až 10 atomů uhlíku a výhodněji 2 až 5 atomů uhlíku, kde nejméně jeden z nenasycených alifatických uhlovodíkových zbytků obsahuje trojnou vazbu. Příklady alkinylových skupin zahrnují ethinylovou skupinu, propinylovou skupinu, isobutinylovou skupinu, pentinylovou skupinu, hexinylovou skupinu, hexeninylovou skupinu a podobně, vynález se však neomezuje pouze na tyto příklady.
Termín „arylová skupina“, samotný nebo v kombinaci s jakýmkoli jiným termínem, znamená karbocyklický aromatický zbytek obsahující specifikovaný počet atomů uhlíku a který může být popřípadě spojen, například spojen s benzoskupinou, s jedním až třemi cykloalkylovými, aromatickými, heterocyklickými a heteroaromatickými kruhy. Výhodné arylové skupiny obsahují 6 až 14 atomů uhlíku a výhodnější skupiny obsahují 6 až 10 atomů uhlíku. Mezi příklady arylových skupin patří fenylová skupina, nafiylová skupina, anthracenylová skupina a podobně, vynález se však neomezuje pouze na tyto příklady.
Termín „karbocyklus“, samotný nebo kombinaci s jakýmkoli jiným termínem, znamená stabilní nearomatický tříčlenný až osmičlenný uhlíkový kruhový zbytek, kteiý může být nasycený, mononenasycený nebo polynenasycený, a který může být popřípadě spojen, například s benzoskupinou, s jedním až třemi cykloalkylovými, aromatickými, heterocyklickými nebo heteroaromatickými kruhy. Karbocyklus může být připojen na jakémkoli endocyklickém atomu uhlíku, přičemž musí vzniknout stabilní struktura.
Termíny „cykloalkylová skupina“ nebo „cykloalkanová skupina“, samotné nebo v kombinaci s jinými termíny, znamenají stabilní nearomatický tříčlenný až osmičlenný uhlíkový kruhový zbytek, který je nasycený a který může být popřípadě spojen, například spojen s benzoskupinou, s jednou až třemi cykloalkylovými skupinami, aromatickými skupinami, heterocyklickými skupinami, nebo heteroaromatickými skupinami. Cykloalkylová skupina může být připojena na jakémkoli endocyklickém atomů uhlíku, pokud vznikne stabilní struktura. Výhodné karbocykly mají 5 až 6 atomů uhlíku. Příklady karbocyklických zbytků jsou cyklopropylová skupina, cyklobutylová skupina, cyklohexylová skupina, cykloheptylová skupina, cyklopentenylová skupina, cyklohexenylová skupina, indanová skupina, tetrahydronaftalenová skupina a podobně, vynález se však neomezuje pouze na uvedené příklady.
Termín „cykloalkenylová skupina“ nebo „cykloalkenová skupina“, samotný nebo v kombinaci s jiným termínem, znamená stabilní cyklický uhlovodíkový kruhový zbytek obsahující nejméně jednu endocyklickou dvojnou vazbu uhlík-uhlík. Karbocyklus může být připojen na jakémkoli cyklickém atomu uhlíku, pokud vznikne stabilní struktura. Pokud není uveden počet atomů uhlíku, cykloalkenylový zbytek má s výhodou 5 až 7 atomů uhlíku. Příklady cykloalkenylových zbytků jsou cyklopentenylová skupina, cyklohexenylová skupina, cyklopentadienylová skupina, indenylová skupina a podobně, vynález se však neomezuje pouze na tyto příklady.
Termín „cykloalkylidenylová skupina“, samotný nebo kombinaci s jakýmkoli jiným termínem, znamená stabilní uhlovodíkový kruhový zbytek obsahující alespoň jednu endocyklickou dvojnou
-4CZ 298749 B6 vazbu uhlík-uhlík, kde cyklický uhlovodíkový kruh může být popřípadě spojen, například spojen s benzoskupinou, s jednou až třemi cykloalkylovými skupinami, aromatickými skupinami, heterocyklickými skupinami nebo heteroaromatickými skupinami. Karbocyklus může být připojen na jakémkoli cyklickém atomu uhlíku, pokud vznikne stabilní struktura. Pokud není uveden počet atomů uhlíku, cykloalkenylový zbytek má s výhodou 5 až 7 atomů uhlíku. Příklady cykloalkylidenylových zbytků jsou cyklopentylidenylová skupina, cyklohexylidenylová skupina, cyklopentenylidenylová skupina a podobně, vynález se však neomezuje pouze na tyto příklady. Odborníkům v této oblasti bude zřejmé, že určité skupiny mohou být klasifikovány buď jako cykloalkanové skupiny, nebo jako arylové skupiny. Mezi příklady takových skupin patří indanylová skulo pina a tetrahydronaflylová skupina.
Termín „monocyklus“ nebo „monocyklický“, samotný nebo ve spojení s jiným termínem, pokud není uvedeno jinak, znamená pětičlenný až sedmičlenný kruhový systém.
Termín „bicyklus“ nebo „bicyklický“, samotný nebo ve spojení s jiným termínem, pokud není uvedeno jinak, znamená šestičlenný až jedenáctičlenný kruhový systém.
Termín „tricyklus“ nebo „tricyklický“, samotný nebo ve spojení s jiným termínem, pokud není uvedeno jinak, znamená jedenáctičlenný až patnáctičlenný kruhový systém.
Termíny „heterocyklylová skupina“ nebo „heterocyklus“, samotné nebo ve spojení s jiným termínem, pokud není uvedeno jinak, znamenají stabilní pětičlenný až patnáctičlenný mono-, bi- nebo tricyklický, heterocyklický kruh, který je buď nasycený, nebo částečně nenasycený, ale není aromatický, a který může být popřípadě spojený, například spojený s benzoskupinou, s jed25 nou až třemi cykloalkylovými skupinami, aromatickými skupinami, heterocyklickými skupinami nebo heteroaromatickými skupinami. Každý heterocyklus se skládá z jednoho nebo více atomů uhlíku a z jednoho až čtyř heteroatomů vybraných ze skupiny, kterou tvoří atom dusíku, atom kyslíku a atom síry. Termíny „dusíkový nebo sírový heteroatom“ zahrnují jakoukoli oxidovanou formu dusíku a síry a kvartemizovanou formu jakéhokoli bazického atomu dusíku. Heterocyklus může být připojen na jakémkoli endocyklickém atomu uhlíku nebo heteroatomů, pokud vznikne stabilní struktura.
Mezi výhodné heterocykly definované výše patří například imidazolidinylová skupina, indazolinolylová skupina, perhydropyridazylová skupina, pyrrolinylová skupina, pyrrolidinylová skupi35 na, piperidinylová skupina, pyrazolinylová skupina, piperazinylová skupina, morfolinylová skupina, thiomorfolinylová skupina, β-karbolinylová skupina, thiazolidinylová skupina, thiamorfolonylsulfonová skupina, oxopiperidinylová skupina, oxopyrrolidinylová skupina, oxoazepinylová skupina, azepinylová skupina, furazanylová skupina, tetrahydropyranylová skupina, tetrahydrafuranylová skupina, oxathiolylová skupina, dithiolylová skupina, tetrahydrothiofenylová skupina, dioxanylová skupina, dioxolanylová skupina, tetrahydrofurotetrahydrofuranylová skupina, tetrahydropyranotetrahydrofuranylová skupina, tetrahydrofurodihydrofuranylová skupina, tetrahydropyranodihydrofuranylová skupina, dihydropyranylová skupina, dihydrofuranylová skupina, dihydrofurotetrahydrofuranylová skupina, dihydropyranotetrahydrofuranylová skupina, sulfolanylová skupina a podobně.
Termíny „heteroarylová skupina“ a „heteroaromatická skupina“, samotné nebo v kombinaci s jakýmkoli jiným termínem, pokud není uvedeno jinak, znamenají stabilní tříčlenný až sedmičlenný monocyklický heterocyklický kruh, který je aromatický, a který může být popřípadě spojený, například spojený s benzoskupinou, s jednou až třemi cykloalkylovými skupinami, aroma50 tickými skupinami, heterocylickými skupinami nebo heteroaromatickými skupinami. Každý heteroaromatický kruh obsahuje jeden nebo více atomů uhlíku a jeden až čtyři heteroatomy vybrané ze skupiny, kterou tvoří atom dusíku, atom kyslíku a atom síry. Termíny „dusíkový a sírový heteroatom“ zahrnují jakoukoli oxidovanou formu dusíku a síry a kvartemizovanou formu jakéhokoli bazického atomu dusíku. Heteroaromatický kruh může být připojen na jakémkoli endocyklickém atomu uhlíku nebo heteroatomů, pokud vznikne stabilní aromatická struktura.
-5 CZ 298749 B6
Výhodnými heteroaromatickými skupinami definovanými výše jsou například benzimidazolylová skupina, imidazolylová skupina, chinolylová skupina, isochinolylová skupina, indolylová skupina, indazolylová skupina, pyridazylová skupina, pyridylová skupina, pyrrolylová skupina, pyrazolylová skupina, pyrazinylová skupina, chinoxalylová skupina, pyranylová skupina, pyrimidinylová skupina, pyridazinylová skupina, fuiylová skupina, thienylová skupina, triazolylová skupina, thiazolylová skupina, tetrazolylová skupina, benzofuranylová skupina, oxazolylová skupina, benzoxazolylová skupina, isoxazolylová skupina, isothiazolylová skupina, thiadiazolylová skupina, thiofenylová skupina a podobně.
Termín „atom halogenu“ znamená atom fluoru, atom chloru, atom bromu nebo atom jodu. Výhodnými atomy halogenu jsou atomy fluoru a atom chloru.
V chemických vzorcích se používají závorky, aby se označila 1) přítomnost více než jednoho atomu nebo skupiny vázané na stejný atom nebo skupinu; nebo 2) místo větvení řetězce (tj. skupinu nebo atom těsně před začátkem závorek je vázán přímo ke skupině nebo atomu těsně za uzavřením závorek). Příkladem prvního použití je „N(R')2“, což znamená, že jsou dvě skupiny R1 vázané k atomu dusíku. Příkladem druhého použití je ,,-C(O)R’“, což znamená, že jsou atom kyslíku a skupina R1 vázány ke stejnému atomu uhlíku jako v následující struktuře:
O
„B“ znamená atom boru.
Předkládaný vynález poskytuje sloučeniny, které jsou vhodné jako inhibitory proteáz, zvláště jako inhibitory serin proteáz a zejména jako inhibitory HCV NS3 proteázy. Jako takové působí tak, že zasahují do životního cyklu HCV viru a jiných virů, jejichž proliferace je závislá na serin proteáze. Proto jsou tyto sloučeniny vhodné jako antivirová činidla.
Podle prvního provedení předkládaný vynález poskytuje peptidový derivát obecného vzorce II:
(II),
-6CZ 298749 B6 kde W je skupina:
každá skupina R2 je nezávisle atom vodíku, alkylová skupina, alkenylová skupina, arylová skupina, arylalkylová skupina, arylalkenylová skupina, cykloalkylová skupina, cykloalkylalkylová skupina, cykloalkenylová skupina, cykloalkenylalkylová skupina, heterocyklylová skupina, heterocyklylalkylová skupina, heterocyklylalkenylová skupina, heteroarylová skupina nebo heteroarylalkylová skupina, nebo dvě skupiny R2, které jsou vázány ke stejnému atomu dusíku, tvoří společně s tímto atomem dusíku pětičlenný až sedmičlenný monocyklický heterocyklický kruhový systém; přičemž jakýkoliv atom uhlíku R2 je popřípadě substituovaný skupinou J;
J je alkylová skupina, arylová skupina, arylalkylová skupina, alkoxyskupina, aryloxyskupina, arylalkoxyskupina, cykloalkylová skupina, cykloalkoxyskupina, heterocyklylová skupina, hete15 rocyklyloxyskupina, heterocyklylalkylová skupina, ketoskupina, hydroxylová skupina, aminoskupina, alkylaminoskupina, alkanoylaminoskupina, aroylaminoskupina, arylalkanoylaminoskupina, karboxylová skupina, karboxyalkylová skupina, karboxamidoalkylová skupina, atom halogenu, kyanoskupina, nitroskupina, formylová skupina, acylová skupina, sulfonylová skupina nebo sulfonamidoskupina, a je popřípadě substituovaná jednou až třemi skupinami J1;
J1 je alkylová skupina, arylová skupina, arylalkylová skupina, alkoxyskupina, aryloxyskupina, heterocyklylová skupina, heterocyklyloxyskupina, ketoskupina, hydroxylová skupina, aminoskupina, alkanoylaminoskupina, aroylaminoskupina; karboxylová skupina, karboxyalkylová skupina, karboxamidoalkylová skupina, atom halogenu, kyanoskupina, nitroskupina, formylová sku25 pina, sulfonylová skupina nebo sulfonamidoskupina;
L je alkylová skupina, alkenylová skupina nebo alkynylová skupina, kde jakýkoli atom vodíku je popřípadě substituovaný atomem halogenu, a kde jakýkoli atom vodíku nebo atom halogenu vázaný k jakémukoli poslednímu atomu uhlíku je popřípadě substituovaný sulfhydrylovou skupi30 nou nebo hydroxylovou skupinou;
-7CZ 298749 B6
A1 je skupina
R5 a R6 jsou nezávisle na sobě atom vodíku, alkylová skupina, alkenylová skupina, arylová sku5 pina, arylalkylová skupina, arylalkenylová skupina, cykloalkylová skupina, cykloalkylalkylová skupina, cykloalkenylová skupina, heterocyklylová skupina, heterocyklylalkylová skupina, heteroarylová skupina nebo heteroarylalkylová skupina, a je popřípadě substituovaná jednou až třemi skupinami J;
ίο X je vazba, skupina -C(H)(R7)-, skupina -0-, skupina -S- nebo skupina -N(R8)-;
R7 je atom vodíku, alkylová skupina, alkenylová skupina, arylová skupina, arylalkylová skupina, heterocyklylová skupina, heterocyklylalkylová skupina, heteroarylová skupina nebo heteroarylalkylová skupina, a je popřípadě substituovaná jednou až třemi skupinami J;
R8 je atom vodíku, alkylová skupina, arylová skupina, arylalkylová skupina, heterocyklylová skupina, heterocyklylalkylová skupina, heteroarylová skupina, heteroarylalkylová skupina, arylalkanoylová skupina, heterocyklanoylová skupina, heteroarylalkanoylová skupina, skupina -C(0)R14, skupina -SO2Ri4 nebo karboxamidoskupina, a je popřípadě substituovaná jednou až třemi skupinami J; nebo R8 a Z, společně s atomy, ke kterým jsou vázány, tvoří mono- nebo bicyklický systém obsahující atom dusíku, popřípadě substituovaný jednou až třemi skupinami J;
R14 je alkylová skupina, arylová skupina, arylalkylová skupina, heterocyklylová skupina, heterocyklylalkylová skupina, heteroarylová skupina nebo heteroarylalkylová skupina;
Y je vazba, skupina -CH2-, skupina -C(O)-, skupina -C(O)C(O)-, skupina -S(O)-, skupina -S(O)2— nebo skupina-S(O)(NR7)-, kde R7 je definováno výše;
Z je alkylová skupina, arylová skupina, arylalkylová skupina, cykloalkylová skupina, cyklo30 alkylalkylová skupina, heterocyklylová skupina, heterocyklylalkylová skupina, heteroarylová skupina, heteroarylalkylová skupina, skupina -OR2 nebo skupina -N(R2)2, kde jakýkoli atom uhlíku je popřípadě substituovaný skupinou J, kde R2 je definováno výše;
-8CZ 298749 B6
A2 je vazba nebo skupina
R9 je alkylová skupina, cykloalkylová skupina, arylová skupina, arylalkylová skupina, heterocyklylová skupina, heterocyklylalkylová skupina, heteroarylová skupina, heteroarylalkylová sku5 pina, karboxyalkylová skupina nebo karboxamidalkylová skupina, a je popřípadě substituovaná jednou až třemi skupinami J;
M je alkylová skupina, cykloalkylová skupina, arylová skupina, arylalkylová skupina, heterocyklylová skupina, heterocyklylalkylová skupina, heteroarylová skupina nebo heteroarylalkylová skupina, a je popřípadě substituovaná jednou až třemi skupinami J, kde jakýkoli atom uhlíku může být nahrazen heteroatomem;
V je vazba, skupina -CH2~, skupina -C(H)(R11)-, skupina -0-, skupina -S- nebo skupina -N(Rn);
R11 je atom vodíku nebo alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku;
K je vazba, skupina -0-, skupina -S-, skupina -C(O)-, skupina -S(O)-, skupina -S(O)2nebo skupina -S(0)(NRn)-, kde R11 je definováno výše;
12 12 12*
T je skupina -R , skupina -alkyl-R , skupina -alkenyl-R ; skupina -alkynyl-R , skupina -OR12, skupina -N(R12)2, skupina -C(O)R12, skupina -C(=NOalkyl)R12 nebo skupina
R12 je atom vodíku, arylová skupina, heteroarylová skupina, cykloalkylová skupina, hetero25 cyklylová skupina, cykloalkylidenylová skupina nebo heterocykloalkylidenylová skupina, a je popřípadě substituovaná jednou až třemi skupinami J, nebo první skupina R12 a druhá skupina R12, společně s atomem dusíku, ke kterému jsou vázány, tvoří mono- nebo bicyklický kruhový systém, popřípadě substituovaný jednou až třemi skupinami J;
R10 je alkylová skupina, cykloalkylová skupina, arylová skupina, arylalkylová skupina, heterocyklylová skupina, heterocyklylalkylová skupina, heteroarylová skupina, heteroarylalkylová skupina, karboxyalkylová skupina nebo karboxamidoalkylová skupina, a je popřípadě substituovaná jednou až třemi skupinami J;
R15 je alkylová skupina, cykloalkylová skupina, arylová skupina, arylalkylová skupina, heterocyklylová skupina, heterocyklylalkylová skupina, heteroaiylová skupina, heteroarylalkylová skupina, karboxyalkylová skupina nebo karboxamidoalkylová skupina, a je popřípadě substituovaná jednou až třemi skupinami J; a
-9CZ 298749 B6
R16 je atom vodíku, alkylová skupina, arylová skupina, heteroarylová skupina, cykloalkylová skupina nebo heterocyklylová skupina;
přičemž alkylová skupina, samotná nebo v kombinaci s libovolným dalším výrazem, označuje nasycený alifatický uhlovodíkový zbytek s přímým nebo rozvětveným řetězcem obsahující 1 až 10 atomů uhlíku; alkenylová skupina, samotná nebo v kombinaci s libovolným dalším výrazem, označuje mono- nebo polynenasycený alifatický uhlovodíkový zbytek s přímým nebo rozvětveným řetězcem obsahující 2 až 10 atomů uhlíku; alkynylová skupina, samotná nebo v kombinaci ío s libovolným dalším výrazem, označuje mono- nebo polynenasycený alifatický uhlovodíkový zbytek s přímým nebo rozvětveným řetězcem obsahující 2 až 10 atomů uhlíku; arylová skupina, samotná nebo v kombinaci s libovolným dalším výrazem, označuje karbocyklický aromatický zbytek obsahující 6 až 14 atomů uhlíku, který může být popřípadě kondenzovaný s jedním až třemi cykloalkylovými, aromatickými, heterocyklickými nebo heteroaromatickými kruhy; cyklo15 alkylová skupina, samotná nebo v kombinaci s libovolným dalším výrazem, označuje stabilní nearomatický 3- až 8-členný uhlíkatý kruhový zbytek, který je nasycený a který může být popřípadě kondenzovaný s jedním až třemi cykloalkylovými, aromatickými, heterocyklickými nebo heteroaromatickými kruhy; cykloalkenylová skupina, samotná nebo v kombinaci s libovolným dalším výrazem, označuje stabilní cyklický 5- až 7-členný uhlovodíkový kruhový zbytek obsahující alespoň jednu endocyklickou dvojnou vazbu uhlík-uhlík; cykloalkylidenylová skupina, samotná nebo v kombinaci s libovolným dalším výrazem, označuje stabilní cyklický 5- až 7-členný uhlovodíkový kruhový zbytek obsahující alespoň jednu exocyklickou dvojnou vazbu uhlík-uhlík, přičemž cyklický uhlovodíkový kruh může být popřípadě kondenzovaný s jedním až třemi cykloalkylovými, aromatickými, heterocyklickými nebo heteroaromatickými kruhy; hetero25 cyklylová skupina, samotná nebo v kombinaci s libovolným dalším výrazem, označuje stabilní cyklický 5- až 15-členný mono-, bi- nebo tricyklický, heterocyklický kruh, který je buď nasycený, nebo částečně nenasycený, ale nikoliv aromatický, a který může být popřípadě kondenzovaný s jedním až třemi cykloalkylovými, aromatickými, heterocyklickými nebo heteroaromatickými kruhy, a který sestává z jednoho nebo více atomů uhlíku a z jednoho až čtyř heteroatomů vybraných ze skupiny sestávající z dusíku, kyslíku a síry; heteroarylová skupina, samotná nebo v kombinaci s libovolným dalším výrazem, označuje stabilní 3- až 7-ělenný monocyklický heterocyklický kruh, který je aromatický, a který může být popřípadě kondenzovaný s jedním až třemi cykloalkylovými, aromatickými, heterocyklickými nebo heteroaromatickými kruhy, a který sestává z jednoho nebo více atomů uhlíku a z jednoho až čtyř heteroatomů vybraných ze skupiny sestávající z dusíku, kyslíku a síry. (Definice jednotlivých skupin uvedené v tomto odstavci obecně platí pro dané skupiny i v dalším textu, pokud tam však není upřesněno jinak.)
- 10CZ 298749 B6
Výhodněji je W skupina
R2 kde R2 je arylalkylová skupina; nebo skupina
O
II
-P—Oaryl
I
Oaryl
S výhodou J je alkylová skupina, alkoxyskupina, aryloxyskupina, arylová skupina, arylalkylová skupina, arylalkoxyskupina, atom halogenu, heteroarylová skupina, kyanoskupina, aminoskupina, nitroskupina, heterocyklylová skupina, acylová skupina, karboxylová skupina, karboxyalkylová skupina, alkylaminoskupina, hydroxylová skupina, heterocyklylalkylová skupina, arylalkanoylaminoskupina, aroylaminoskupina, alkanoylaminoskupina, formylová skupina nebo ketoskupina.
Výhodněji J je terc-butylová skupina, methylová skupina, trifluormethylová skupina, methoxyskupina, ethoxyskupina, trifluormethoxyskupina, karboxylová skupina, fenylová skupina, benzylová skupina, fenoxyskupina, benzyloxyskupina, atom fluoru, atom chloru, atom bromu, isoxa15 zolylová skupina, pyridinylová skupina, piperidinylová skupina, karboxymethylová skupina, karboxyethylová skupina; dialkylaminoskupina, morfolinylmethylová skupina, fenylacetylaminoskupina nebo acylaminoskupina.
S výhodou J1 je alkoxyskupina, alkylová skupina, atom halogenu nebo arylová skupina.
Výhodněji J1 je alkoxyskupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, atom chloru, alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku nebo fenylová skupina.
S výhodou L je alkylová skupina, alkenylová skupina, allylová skupina nebo propargylová sku25 pina,
Výhodněji L je trihalomethylová skupina, sulfhydrylová skupina nebo alkylová skupina substituovaná trihalogenmethylovou skupinou, sulfhydrylovou skupinou nebo hydroxylovou skupinou.
S výhodou R5 a R6 jsou atom vodíku.
S výhodou X je skupina -O- nebo skupina -N(R8)-.
S výhodou R8 je atom vodíku.
S výhodou X je skupina-CH2-, skupina -C(O)-, skupina-C(O)C(O)- nebo skupina -S(O)2-11 CZ 298749 B6
S výhodou R2 je atom vodíku, atom fluoru, trifluormethylová skupina, alkylová skupina, arylová skupina, arylalkylová skupina, heteroarylalkylová skupina, heterocyklylová skupina nebo heterocyklylalkylová skupina.
S výhodou Z je alkylová skupina, arylová skupina, arylalkylová skupina, heterocyklylová skupina, cykloalkylová skupina, heteroarylová skupina, skupina OR2 nebo skupina N(R2)2, kde R2 je s výhodou arylalkylová skupina nebo alkenylová skupina.
Výhodněji Z je fenylová skupina, 1,4-benzodioxanylová skupina, 1,3-benzodioxolylová skupina, ío benzothiazolylová skupina, naftylová skupina, benzylová skupina, oxadiazolylová skupina, isoxazolylová skupina, chinolylová skupina, benzothiofenylová skupina, thiazolylová skupina, cyklohexylová skupina, butylová skupina, naftylová skupina, dioxolanylová skupina, benzylová skupina, pyridinylová skupina, morfolinylová skupina, N-anilinylová skupina, N-aminobenzothiazolová skupina, N-aminobenzodioxolová skupina, N-aminonafitylenová skupina, N-benzyl15 aminoskupina, N-aminopyridinová skupina, benzyloxyskupina, allyloxyskupina nebo fenethylová skupina a je popřípadě substituovaná skupinou J.
Nejvýhodněji Z je naftylová skupina, 3,4-dichlorfenylová skupina, 2-karbomethoxyfenylová skupina.
S výhodou R9 je alkylová skupina. Výhodněji R9 je propylová skupina. Nejvýhodněji R9 je isopropylová skupina.
S výhodou M je alkylová skupina; heteroarylalkylová skupina, arylová skupina, cykloalkyl25 alkylová skupina, arylalkylová skupina nebo arylalkylová skupina, kde jeden z atomů uhlíku alkylové skupiny je nahrazen atomem kyslíku nebo atomem síry.
Výhodněji M je propylová skupina, methylová skupina, pyridylmethylová skupina, benzylová skupina, nafltylmethylová skupina, fenylová skupina, imidazolylmethylová skupina, thiofenyl30 methylová skupina, cyklohexylmethylová skupina, fenethylová skupina, benzylthiomethylová skupina nebo benzyloxyethylová skupina.
S výhodou V je skupina -N(Rn)-.
S výhodou R11 je atom vodíku.
S výhodou K je skupina -C(O)- nebo skupina -S(O)217 17 17 17
S výhodou T je skupina -R , skupina -alkyl-R , skupina -alkenyl-R , skupina -OR , skupina
-N(R12)2, skupina -C(=NOalkyl)R12 nebo skupina
Výhodněji T je skupina -R12 nebo skupina -alkyl-R12.
S výhodou R12 je arylová skupina nebo heteroarylová skupina je popřípadě substituovaná jednou 45 až třemi skupinami J. Výhodněji R12 je 1-naftylová skupina, isochinolylová skupina, indolylová skupina, nebo 2-alkoxy-l-naftylová skupina.
- 12CZ 298749 B6
S výhodou R10 je alkylová skupina substituovaná karboxylovou skupinou. Výhodněji R10 je alky lová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku substituovaná karboxylovou skupinou.
S výhodou R15 je alkylová skupina substituovaná karboxylovou skupinou. Výhodněji R15 je alky lová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku substituovaná karboxylovou skupinou.
Ve výhodném provedení sloučenin obecného vzorce II A1 je
ío A2 je vazba.
S výhodou v tomto výhodném provedení X je atom kyslíku.
Výhodněji Y je skupina -CH215
Alternativně Y je skupina -C(O)-.
Alternativně Y je skupina -C(O)- a Z je skupina -N(R2)2.
Alternativně v tomto výhodném provedení X je skupina -N(R8)-.
Výhodněji Y je skupina -C(O)-.
Alternativně Y je skupina -S(O)225
Alternativně Y je skupina -S(O)- a Z je skupina -N(R2)2.
Alternativně v tomto výhodném provedení X je skupina -N(R8)-, kde R8 je skupina -C(O)R nebo skupina -S(O)2R14.
Výhodněji pokud R8 je skupina-C(O)R14, Y je skupina -C(O)-.
Alternativně Y je skupina -S(O)235 Alternativně Y je skupina -C(O)- a Z je skupina -N(R2)Z.
Výhodněji, pokud R8 je skupina -S(O)2R14, Y je skupina -C(O)-. a Z je skupina -N(R2)2.
- 13 CZ 298749 B6
Ve výhodnějším provedení podle předkládaného vynálezu jsou sloučeniny obecného vzorce II, kde A1 je
kde X je skupina -O- a Y je skupina -CH2-; A2 je skupina
V je skupina -(NR11)- a 10 K je skupina -C(O)-.
V jiném výhodnějším provedení podle předkládaného vynálezu mají sloučeniny obecný vzorec II, kde A1 je:
kde X je atom kyslíku a Y je methylenová skupina,
-14CZ 298749 B6
A2 je:
V je skupina -N(Rn)- a
K je skupina -S(0)2-.
V jiném výhodnějším provedení podle předkládaného vynálezu mají sloučeniny obecný vzorec II, kde A1 je:
kde X je atom kyslíku a Y je methylenová skupina.
A2 je vazba;
V je skupina-N(Rn)-, a K je skupina -C(O)-.
V jiném výhodnějším provedení podle předkládaného vynálezu mají sloučeniny obecný vzo20 rec II, kde A1 je:
kde X je atom kyslíku a Y je methylenová skupina,
- 15CZ 298749 B6
A2 je vazba;
V je skupina -N(R”)-, a
K je skupina -S(0)2S výhodou je v tomto výhodnějším provedení W skupina:
Výhodněji je W skupina
kde R2 je arylalkylová skupina; nebo skupina
O
II
-P—Oaryl
Oaryl
S výhodou v těchto výhodnějších provedeních L je alkylová skupina, alkenylová skupina, ally lová skupina nebo propargylová skupina.
Výhodněji L je trihalogenmethylová skupina, sulfhydrylová skupina nebo alkylová skupina sub stituovaná trihalogenmethylovou skupinou, sulfhydrylovou skupinou nebo hydroxylovou skupí nou.
V jiném výhodném provedení obecného vzorce II A1 je skupina
-16CZ 298749 B6 a A2 je vazba. Výhodné skupiny tohoto výhodného provedení jsou popsány výše.
V jiném výhodném provedení obecného vzorce II, A1 je vazba. Výhodné skupiny tohoto výhodného provedení jsou popsány výše.
V jiném výhodném provedení obecného vzorce II, A1 je
Výhodné, výhodnější a nejvýhodnější skupiny tohoto provedení jsou popsány výše.
Tento vynález předpokládá, že mnoho aktivních míst řízených inhibitorů NS3 proteázy může mít peptidomimetickou povahu a mohou být tedy navrženy na základě přírodního substrátu. Proto výhodné substituenty v peptidomimetických inhibitorech podle předkládaného vynálezu zahrnují takové substituenty, které odpovídají páteři nebo místu řetězce přírodních substrátů nebo syntetických substrátů s velkou afinitou k enzymu (nízké Km).
Odborníkům v této oblasti bude zřejmé, že některé skupiny mohou být klasifikovány buď jako heterocyklické skupiny nebo jako heteroaromatické skupiny v závislosti na místě připojení.
Sloučeniny podle předkládaného vynálezu mohou obsahovat jeden nebo více asymetrických uhlíkových atomů a mohou se tedy vyskytovat jako racemáty a racemické směsi, jednotlivé enantiomery, diastereoizomemí směsi a jednotlivé diastereoizomery. Všechny takové izomemí formy těchto sloučenin jsou předmětem podle předkládaného vynálezu. Každý stereogenní atom uhlíku může mít konfiguraci R nebo S. Jsou možné pouze takové kombinace a záměny substituentů podle předkládaného vynálezu, které poskytnout stabilní sloučeniny. Termín „stabilní“ podle předkládaného vynálezu znamená sloučeniny, které mají stabilitu dostatečnou pro zpracování sloučeniny, a které zůstávají celistvé po dostatečný časový úsek, aby byly využitelné pro účely podrobně popsané podle vynálezu (například léčebné nebo profylaktické podávání savcům nebo pro použití při afinitní chromatografií). Typicky jsou takové sloučeniny stabilní při teplotě 40 °C nebo nižší, v nepřítomnosti vlhkosti nebo jiných chemicky reaktivních podmínek, nejméně týden.
- 17CZ 298749 B6
Sloučeniny podle předkládaného vynálezu mohou být připraveny za použití běžných postupů. S výhodou se tyto sloučeniny obvykle připravují ze snadno dostupných výchozích látek.
Sloučeniny podle předkládaného vynálezu, včetně sloučenin vzorce I a II, jsou definovány tak, že zahrnují jejich farmaceuticky přijatelné deriváty a proléčiva. Termín „farmaceuticky přijatelný derivát nebo proléěivo“ znamená jakoukoli farmaceuticky přijatelnou sůl, ester, sůl esteru nebo jiný derivát sloučeniny podle předkládaného vynálezu, který je po podání pacientovi schopný poskytnout (přímo nebo nepřímo) sloučeninu podle předkládaného vynálezu.
Předkládaný vynález tedy také poskytuje proléčiva sloučenin podle předkládaného vynálezu, které jsou deriváty navrženými tak, aby se zlepšily biologické vlastnosti jako je orální absorpce, odbourání, metabolické nebo distribuce do biologického úseku. Takové deriváty jsou odborníkům v této oblasti známé.
Odborníkům v této oblasti je zřejmé, že sloučeniny podle předkládaného vynálezu mohou být upraveny připojením vhodných funkčních skupin, čímž se zlepší vybrané biologické vlastnosti. Takové úpravy jsou odborníkům v této oblasti známé a patří mezi ně takové změny, které zlepšují biologickou průchodnost do daného biologického úseku (například krve, mízního systému, ventrálního nervového systému), zvyšují orální využitelnost, zvyšují rozpustnost a tak umožňují injekční podávání, mění metabolismus a mění rychlost vylučování.
Termín „chráněný“ znamená, že k vybrané funkční skupině je připojena vhodná chemická skupina (chránící skupina). Příklady vhodných skupin chránících aminoskupinu a jiných chránících skupin jsou uvedeny v T. W. Grene a P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, druhé vydání, John Wiley and Sons (1991); L. Fieser a M. Fieser, Fieser and Fieseťs Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons (1994); L. Paquette, Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons (1995); a příklady jsou uvedeny u specifických sloučenin použitých podle předkládaného vynálezu.
Zvláště výhodné deriváty a proléčiva jsou ty, které zvyšují biologickou využitelnost sloučenin podle předkládaného vynálezu, pokud se tyto sloučeniny podávají savcům (například umožňují při orálním podávání lepší absorpci do krve), mají výhodnější rychlost odbourání nebo metabolické profily nebo zlepšují dodání určité sloučeniny do biologického úseku (například mozku nebo mízního systému) vzhledem k původní sloučenině. Mezi výhodná proléčiva patří deriváty, kde je ke struktuře obecného vzorce 1 nebo II připojena skupina zvyšující rozpustnost ve vodě nebo aktivní transport přes střevní stěnu.
Farmaceuticky přijatelné soli sloučenin podle předkládaného vynálezu zahrnují takové soli, které jsou odvozeny od farmaceuticky přijatelných anorganických a organických kyselin a bází. Pří40 klady vhodných solí kyselin zahrnují acetát, adipát, alginát, asparát, benzoát, benzensulfonát, bisulfát, butyrát, citrát, kaířát, kafrsulfonát, cyklopentanpropionát, diglukonát, dodecylsulfát, ethansulfonát, formiát, fumarát, glukoheptanoát, glycerofosfát, glykolát, hemisulfát, heptanoát, hexanoát, hydrochlorid, hydrobromid, hydrojodid, 2-hydroxyethansulfonát, laktát, maleát, malonát, methansulfonát, 2-nafitalensulfonát, nikotinát, nitrát, oxalát, palmoát, pektinát, persulfát, 345 fenylpropionát, fosfát, pikrát, pivalát, propionát, salicylát, sukcinát, sulfát, tartrát, thiokyanát, tosylát a undekanoát. Jiné kyseliny, jako je kyselina šťavelová, protože samotné nejsou farmaceuticky přijatelné, se mohou použít při přípravě solí využitelných jako meziprodukty při získávání sloučenin podle předkládaného vynálezu a jejich farmaceuticky přijatelných kyselých adičních solí.
Soli odvozené od vhodných bází zahrnují soli alkalických kovů (například sodnou a draselnou), kovů alkalických zemin (například hořečnatou), amonné soli a soli N-(alkyl)4 + obsahující v každé alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku. Předkládaný vynález také předpokládá kvartemizaci jakékoli bazické skupiny obsahující atom dusíku sloučenin podle předkládaného vynálezu. Takto mohou být kvartemizovány produkty, které jsou rozpustné nebo dispergovatelné ve vodě.
-18CZ 298749 B6
Obecně se sloučeniny vzorce I a II připraví pomocí způsobů ilustrovaných v příkladech 1 až 8. Jak bude odborníkům v této oblasti zřejmé, schémata přípravy uvedené podle vynálezu však nejsou určena ktomu, aby obsahovala úplný seznam všech způsobů, pomocí kterých mohou být popsané a nárokované sloučeniny podle předkládaného vynálezu připraveny. Další způsoby budou odborníkům v této oblasti zřejmé. Dále mohou být různé syntetické kroky popsané výše provedeny v alternativním pořadí za získání požadovaných sloučenin.
Předpokládáme, že sloučeniny podle předkládaného vynálezu interagují s aktivním místem HCV ío NS3 proteázy a jiných serinových proteáz buď kovalentně, nebo nekovalentně, čímž inhibují schopnost takového enzymu štěpit přírodní nebo syntetický substrát. Nekovalentní interakce jsou výhodné v tom, že mají relativně vyšší specifitu inhibice a nebudou inhibovat jiné nežádoucí cíle, například cysteinové proteázy. Tyto sloučeniny budou mít proto lepší terapeutický index, pokud se budou podávat savcům, než kovalentní proteázové inhibitory, které mohou interagovat se širokým spektrem proteáz a způsobovat nežádoucí toxické účinky. Naproti tomu, kovalentní interakce jsou výhodné vtom, že mají větší inhibiční sílu umožňující podávání nižších dávek a tak se zmírňují problémy způsobené specifitou.
Nové sloučeniny podle předkládaného vynálezu jsou výbornými inhibitory proteáz, zejména serinové proteázy a zvláště HCV NS3 proteázy. Tyto sloučeniny jsou tedy schopné zasažení a inhibice proteáz, zejména serinových proteáz a zvláště HCV NS3 proteázy. Jako takové tyto sloučeniny zasahují do životního cyklu virů, včetně HCV a jsou tedy vhodné jako antivirová činidla. Inhibice může být měřena pomocí různých způsobů, jako jsou způsoby uvedené v příkladu 11.
Termín „antivirové činidlo“ znamená sloučeninu nebo léčivo, které má virovou inhibiční aktivitu. Mezi taková činidla patří inhibitory reverzní transkriptázy (včetně nukleosidových a nenukleosidových analog) a inhibitory proteázy. S výhodou je inhibitorem proteázy inhibitor HCV proteázy.
Termín „léčba“ znamená zmírnění symptomů určité poruchy u pacienta nebo zlepšení měřitelných veličin spojených s určitou poruchou. Termín „pacient“ podle vynálezu, znamená savce včetně člověka.
Tedy podle jiného provedení předkládaný vynález poskytuje farmaceutické prostředky obsahující sloučeninu obecného vzorce I nebo II nebo její farmaceuticky přijatelné soli; další činidlo vybrané z imunomodulačních činidel, jako je alfa-, beta- nebo gemainterferon; jiná antivirová činidla, jako je ribavirin nebo amantadin; jiné inhibitory HCV proteázy; inhibitory s jiným cílem v životním cyklu HCV, jako je helikáza, polymeráza nebo metaloproteáza; nebo jejich kombinace a jakýkoli farmaceuticky přijatelný nosič, adjuvant nebo vehikulum. Alternativní provedení podle předkládaného vynálezu poskytuje prostředky obsahující sloučeninu obecného vzorce I nebo II nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl; a farmaceuticky přijatelný nosič, adjuvant nebo vehikulum. Takové prostředky mohou popřípadě obsahovat další Činidla vybraná ze skupiny, kterou tvoří imunomodulační činidla, jako jsou alfa-, beta- nebo gemainterferon; jiná antivirová činidla, jako je ribavirin; jiné inhibitory HCV proteázy; inhibitory HCV helikázy nebo jejich kombinace.
Termín „farmaceuticky přijatelný nosič nebo adjuvant“ znamená nosič nebo adjuvant, který může být podáván pacientovi společně se sloučeninou podle předkládaného vynálezu, a který nezasahuje do její farmakologické aktivity a je netoxický, pokud se podává v dávkách, které jsou dostatečné pro nesení sloučeniny.
Farmaceuticky přijatelné nosiče, adjuvanty a vehikula, která mohou být použita ve farmaceutických prostředcích podle předkládaného vynálezu zahrnují iontoměniče, aluminu, stearát hlinitý, samoemulgační systém pro dodání léků (SEDDS, jako je dalfa-tokoferol, polyethylenglykol
1 000 sukcinát, povrchově aktivní látky používané ve farmaceutických dávkovačích formách, jako
-19CZ 298749 B6 je Tweens nebo jiné podobné polymemí dodávací matrice, sérové proteiny, jako je lidský sérový albumin, pufrovací látky, jako jsou fosfáty, glycin, kyseliny sorbová, sorban draselný, směsi částečných glyceridů nasycených rostlinných mastných kyselin, voda, soli nebo elektrolyty, jako je protaminsulfát, hydrogenfosforečnan sodný, hydrogenfosforečnan draselný, chlorid sodný, soli zinku, koloidní oxid křemičitý, trisilikát hořečnatý, polyvinylpyrrolidon, látky založené na celulóze, polyethylenglykol, sodná sůl karboxymethylcelulózy, polyakryláty, vosky, polymemí bloky polyethylen-polypropylen, polyethylenglykol a lanolin. Pro zlepšení dodání sloučenin obecného vzorce I nebo II mohou být také s výhodou použity cyklodextriny, jako je alfa-, beta- a gamacyklodextrin nebo chemicky modifikované deriváty, jako jsou hydroxyalkylcyklodextriny, včetně
2- a 3-hydroxypropyl-beta-cyklodextrinů, nebo jiné rozpustné deriváty.
Farmaceutické prostředky podle předkládaného vynálezu mohou být podávány orálně, parenterálně, pomocí inhalačního spreje, místně, rektálně, nasálně, bukálně, vaginálně nebo pomocí implantovaného zásobníku. Dáváme přednost orálnímu podávání nebo podávání pomocí injekce.
Farmaceutické prostředky podle předkládaného vynálezu mohou obsahovat běžné netoxické farmaceuticky přijatelné nosiče, adjuvanty nebo vehikula. V některých případech může být pH prostředku upraveno farmaceuticky přijatelnými kyselinami, bázemi nebo pufry, čímž se zlepší stabilita upravené sloučeniny nebo její dávkovači formy. Termín parenterální podávání zahrnuje podle vynálezu podkožní, nitrokožní, nitrožilní, nitrosvalové, intraartikulámí, intrasynoviální, intrastenální, intratekální, intralesionální a intrakrainální injekční nebo infuzní podávání.
Farmaceutické prostředky mohou být ve formě sterilního injekčního prostředku, například ve formě sterilní injektovatelné vodní nebo olejové suspenze. Tato suspenze může být připravena podle postupů, které jsou odborníkům v této oblasti známé, za použití vhodných dispergačních nebo zvlhčujících činidel (jako je například Tween 80) a suspendujících činidel. Sterilní injektovatelné prostředky mohou být také sterilní injektovatelné roztoky nebo suspenze v netoxických parenterálně přijatelných ředidlech nebo rozpouštědlech, například jako roztoky v 1,3-butandiolu. Mezi přijatelná vehikula a rozpouštědla, která mohou být použita, patří mannitol, voda, Ringerův roztok a isotonický roztok chloridu sodného. Dále se jako běžná rozpouštědla nebo suspendující činidla používají sterilní, stabilizované oleje. Pro tento účel je možné použít jakýkoli nedráždivý stabilizovaný olej, včetně syntetických mono- nebo diglyceridů. Pro injektovatelné prostředky jsou vhodné mastné kyseliny, jako je kyselina olejová a její glyceridové deriváty, stejně jako přírodní farmaceuticky přijatelné oleje, jako je olivový olej nebo ricínový olej, zejména jejich polyethoxylované formy. Tyto olejové roztoky nebo suspenze mohou také obsa35 hovat ředidlo nebo dispergační alkoholové činidlo s dlouhým řetězcem, jako jsou ty uvedené v Pharmacopeia Helvetica (Ph. Helv.) nebo podobné alkoholy neb karboxymethylcelulózu nebo podobná disperguj ící činidla, která se běžně používají při přípravě farmaceuticky přijatelných dávkovačích forem, jako jsou emulze a/nebo suspenze. Pro přípravu prostředků podle vynálezu se mohou také použít jiné běžně používané povrchově aktivní látky jako je Tween nebo Spans a/nebo jiná podobná emulgační činidla nebo látky zvyšující biologickou využitelnost roztoky v 1,3-butandiolu. Mezi přijatelná vehikula a rozpouštědla, která mohou být použita, patří mannitol, voda, Ringerův roztok a isotonický roztok chloridu sodného. Dále se jako běžná rozpouštědla nebo suspendující činidla používají sterilní, stabilizované oleje. Pro tento účel je možné použít jakýkoli nedráždivý stabilizovaný olej, včetně syntetických mono- nebo diglyceridů. Pro injekto45 vatelné prostředky jsou vhodné mastné kyseliny, jako je kyselina olejová a její glyceridové deriváty, stejně jako přírodní farmaceuticky přijatelné oleje, jako je olivový olej nebo ricínový olej, zejména jejich polyethoxylované formy. Tyto olejové roztoky nebo suspenze mohou také obsahovat ředidlo nebo dispergační alkoholové činidlo s dlouhým řetězcem, jako jsou ty uvedené v Pharmacopeia Helvetica (Ph. Helv.) nebo podobné alkoholy nebo karboxymethylcelulózu nebo podobná disperguj ící činidla, která se běžně používají při přípravě farmaceuticky přijatelných dávkovačích forem, jako jsou emulze a/nebo suspenze. Pro přípravu prostředků podle vynálezu se mohou také použít jiné běžně používané povrchově aktivní látky jako je Tween nebo Spans a/nebo jiná podobná emulgační činidla nebo látky zvyšující biologickou využitelnost, které se běžně používají při přípravě farmaceuticky přijatelných pevných, kapalných nebo jiných dávko55 vacích forem.
-20CZ 298749 B6
Farmaceutické prostředky podle předkládaného vynálezu mohou být orálně podávány v jakékoli orálně přijatelné dávkovači formě včetně tobolek, tablet a vodných suspenzí a roztoků. V případě tablet pro orální podávání se jako nosiče běžně použijí laktóza a kukuřičný škrob. Typicky se také přidávají běžná mazadla, jako je stearát hořečnatý. Pro orální podávání ve formě tobolek se jako vhodné ředidlo použije laktóza nebo sušený kukuřičný škrob. Pokud se orálně podává vodná suspenze, aktivní složka se smísí s emulgačním a suspendujícím činidlem. Pokud je to vhodné, mohou se přidat určitá sladidla a/nebo příchutě a/nebo barviva.
Farmaceutické prostředky podle předkládaného vynálezu mohou být také podávány ve formě čípků pro rektální použití. Tyto prostředky mohou být připraveny smísením sloučeniny podle předkládaného vynálezu s vhodnou nedráždivou přísadou, která je pevná při teplotě místnosti, ale kapalná při rektální teplotě, a proto taje v rektu za uvolnění aktivní složky. Mezi takové látky patří kakaové máslo, včelí vosk a polyethylenglykoly.
Místní podávání farmaceutických prostředků podle předkládaného vynálezu je zvláště vhodné, pokud se požaduje léčení míst nebo orgánů, které jsou snadno dostupné pro místní aplikaci. Pro místní aplikaci na pokožku mohou být farmaceutické prostředky upraveny s vhodnými mastmi obsahujícími aktivní složky suspendované nebo rozpuštěné v nosiči. Nosiče pro místní podávání sloučenin podle předkládaného vynálezu zahrnují minerální oleje, kapalné ropné frakce, bílá vazelína, propylenglykol, polyethylen-polyoxypropylenové sloučeniny, emulgaění vosky a voda. Alternativně mohou být farmaceutické prostředky upraveny s vhodnými vodami a krémy obsahujícími aktivní sloučeninu suspendovanou nebo rozpuštěnou v nosiči. Mezi vhodné nosiče patří minerální oleje, sorbitan monostearát, polysorbát 60, cetylestery vosku, cetearylalkohol,
2-oktyldodekanol, benzylalkohol a voda, vynález se však neomezuje pouze na tyto příklady. Farmaceutické prostředky podle předkládaného vynálezu mohou být také místně aplikovány do dolní části trávicího traktu pomocí rektálních čípkových prostředků nebo vhodných klistýrových prostředků. Předkládaný vynález také zahrnuje místní transdermální náplasti.
Farmaceutické prostředky podle předkládaného vynálezu mohou být podávány pomocí nosního aerosolu nebo inhalačně. Takové prostředky se připraví pomocí známých postupů, které se používají při přípravě farmaceutických prostředků a mohou se připravit jako roztoky v solance za použití benzylalkoholu nebo jiných vhodných konzervačních látek, látek podporujících absorpci pro zlepšení biologické využitelnosti, fluorovaných uhlovodíků a/nebo jiných známých solubili35 zujících nebo dispergačních činidel.
Při monoterapií pro prevenci a léčbu antivirových, zejména anti-HCV zprostředkovaných onemocnění jsou vhodné dávkovači hladiny 0,01 až 100 mg/kg tělesné hmotnosti na den, s výhodou 0,5 až 75 mg/kg tělesné hmotnosti na den, sloučeniny inhibují proteázu popsané podle vynálezu.
Typicky se farmaceutické prostředky podle předkládaného vynálezu budou podávat 1 až 5krát denně nebo alternativně jako kontinuální infuze. Takové podávání se může použít při chronické a akutní léčbě. Množství aktivní složky, které může být kombinován s nosičem za vzniku jednotlivé dávkovači formy se bude měnit v závislosti na léčeném pacientovi a konkrétním způsobu podávání. Typický prostředek bude obsahovat asi 5 až 95 % hmotnostních aktivní sloučeniny.
S výhodou takové prostředky obsahují 20 až 80 % hmotnostních aktivní sloučeniny.
Pokud prostředky podle předkládaného vynálezu obsahují kombinaci sloučeniny obecného vzorce 1 nebo II a jednoho nebo více dalších terapeutických nebo profýlaktických činidel, jak sloučenina, tak další činidlo by mělo být přítomno v dávkovači hladině mezi 10 až 100% a výhodněji 10 až 80 % dávky běžně používané při monoterapií.
V souladu s jedním provedením farmaceutické prostředky podle předkládaného vynálezu obsahují další imunomodulaění činidlo. Příklady dalších imunomodulačních činidel zahrnují alfabeta- a gama-interferony, vynález se však neomezuje pouze na tyto příklady.
-21 CZ 298749 B6
Podle dalšího provedení farmaceutický prostředek podle předkládaného vynálezu může dále obsahovat antivirové činidlo. Příklady antivirových činidel jsou ribavirin a amantadin.
Podle dalšího alternativního provedení farmaceutické prostředky podle předkládaného vynálezu mohou dále obsahovat jiné inhibitory HCV proteázy.
Podle ještě dalšího alternativního provedení mohou farmaceutické prostředky podle předkládaného vynálezu dále obsahovat inhibitor jiného cíle HCV životního cyklu, jako je helikáza, polymeráza nebo metalloproteáza.
Po zlepšení stavu pacienta je možné podávat udržovací dávku sloučeniny, prostředku nebo kombinace podle předkládaného vynálezu. Potom se může dávka nebo frekvence podávání nebo oboje s nížit, jako funkce symptomů, na hladinu, při které se udržuje zlepšený stav. Pokud již bylo dosaženo požadovaného zmírnění stavu, léčba se může ukončit. Pacienti však mohou vyža15 dovát občasnou léčbu po dlouhou dobu při opakování symptomů onemocnění.
Odborníkům v této oblasti je zřejmé, že může být vhodné podávat vyšší nebo nižší dávky, než bylo uvedeno výše. Specifické dávkování a režim léčby určitého pacienta bude záviset na mnoha faktorech, jako je aktivita použité specifické sloučeniny, věk, tělesná hmotnost, celkový zdra20 votní stav, pohlaví, dieta, doba podávání, rychlost vylučování, kombinace léků, závažnost a průběh nákazy, dispozice pacienta k nákaze a úsudek lékaře.
Pokud se tyto sloučeniny nebo jiných farmaceuticky přijatelné soli upraví společně s farmaceuticky přijatelnými nosiči, mohou být vzniklé prostředky podávány in vivo savcům, jako je člověk, za inhibice serinových proteáz, zejména HCV NS3 proteázy nebo pro léčbu nebo prevenci virové infekce, zejména infekce HCV virem. Takové léčby může být také dosaženo za použití sloučenin podle předkládaného vynálezu v kombinaci s činidly, mezi které patří imunomodilační činidla, jako je alfa-, beta- nebo gamainterferon; jiná antivirová činidla, jako je ribavirin, amatadin; jiné inhibitory HCV NS3 proteázy; inhibitory jiných cílů životního cyklu HCV, jako je helokáza, polymeráza, metalloproteáza nebo interní ribizómový vstup; nebo jejich kombinace, vynález se však neomezuje pouze na tyto příklady. Tato další činidla mohou být kombinována se sloučeninami podle předkládaného vynálezu za vzniku jednotlivých dávkovačích forem. Alternativně mohou být tato činidla podávána savcům odděleně jako součást mnohočetných dávkovačích forem.
Další provedení podle předkládaného vynálezu tedy poskytuje způsob inhibice aktivity serinové proteázy u savců podáváním sloučeniny obecného vzorce I nebo II, kde substituenty jsou definovány výše. S výhodou je serinovou proteázou HCV NS3.
V alternativním provedení předkládaný vynález poskytuje způsoby inhibice aktivity HCV NS3 u savců zahrnujících krok podávání sloučeniny vzorce I nebo II, kde substituenty jsou definovány výše, savcům.
V alternativním provedení předkládaný vynález poskytuje způsob potlačení aktivity serinové proteázy u savců zahrnující krok podávání jakéhokoli farmaceutického prostředku a kombinace podle předkládaného vynálezu savcům. Pokud farmaceutický prostředek obsahuje pouze sloučeninu podle předkládaného vynálezu jako aktivní složku, mohou takové způsoby dále obsahovat krok podávání činidla vybraného z imunomodilačních činidel, antivirových činidel, inhibitorů HCV proteázy nebo inhibitoru jiného cíle v životním cyklu HCV, savcům. Takové další činidlo může být savcům podáváno před, současně nebo po podání prostředku inhibitoru HCV. Ve výhodném provedení jsou tyto způsoby vhodné pro potlačení aktivity HCVNS3 proteázy u savců. Pokud se farmaceutický prostředek skládá pouze ze sloučenin podle předkládaného vynálezu jako aktivní složky, může způsob dále zahrnovat krok podávání činidla vybraného z imunomodilačních činidel, antivirových činidel, inhibitorů HCV proteázy nebo inhibitoru jiného cíle v životním cyklu HCV, jako je helikóza, polymeráza nebo metalloproteázy, savcům. Takové
-22CZ 298749 B6 další činidlo může být savcům podáváno před, současně nebo po podání prostředku inhibitoru HCV.
V alternativním výhodným provedení jsou tyto způsoby vhodné pro inhibici virové replikace u savců. Takové způsoby jsou vhodné při léčbě nebo prevenci, například virového onemocnění, jako je HCV. Pokud se farmaceutický prostředek skládá pouze ze sloučenin podle předkládaného vynálezu jako aktivní složky, může takový způsob dále zahrnovat krok podávání činidla vybraného z imunomodilačních činidel, antivirových činidel, inhibitorů HCV proteázy nebo inhibitoru jiného cíle v životním cyklu HCV. Takové další činidlo může být savcům podáván před, sou10 časně nebo po podání prostředku podle předkládaného vynálezu.
Sloučeniny podle předkládaného vynálezu mohou být také použity jako laboratorní činidla. Sloučeniny podle předkládaného vynálezu mohou být použity pro ošetření nebo prevenci virového znečištění materiálu, a proto snižují nebezpečí virové infekce laboratorního a lékařského perso15 nálu nebo pacientů, kteří přijdou do styku s takovým materiálem. Mezi takové materiály patří biologické materiály jako je krev, tkáně a tak dále; chirurgické nástroje; laboratorní nástroje a oděvy; a zařízení a materiály pro odebírání krve, vynález se však neomezuje pouze na tyto příklady.
Aby mohl být vynález lépe pochopen, jsou dále uvedeny příklady. Tyto příklady slouží pouze pro účely ilustrace a v žádném ohledu neomezují rozsah podle předkládaného vynálezu.
Příklady provedení vynálezu
Obecnou syntetickou metodologii přípravy sloučenin v souladu s předkládaným vynálezem uvádí příklad 1. Specifičtější metodologie přípravy sloučenin v souladu s předkládaným vynálezem zahrnující sloučeniny 1-198 uvádí příklady 2-9.
Údaje o HPLC uvedené v tabulkách 1-7 jsou vyjádřeny ve formě gradient rozpouštědla; retenční čas; procento čistoty. Ve všech způsobech byla použita deionizovaná voda.
Přesné (M + H)+ a/nebo (M + Na)+ molekulové ionty všech sloučenin byly získány buď laserovou desorpční matricovou hmotnostní spektrometrií (Kratos MALDII), nebo elektronsprejovou spektrometrií (MICROMASS Quatro II).
Příklad 1
Řadu aminokyselin použitých při syntézách peptidylových a peptidomimetických sloučenin v souladu s předkládaným vynálezem lze koupit například od společnosti Sigma Chemical Company nebo Bachem Feinchemíkalien AG (Švýcarsko). Aminokyseliny, které nejsou komerčně dostupné, lze připravit známými syntetickými postupy („Kinetic Resolution ofUnnatural and Rarely Occurring Amino Acids: Enantioselective Hydrolysis of N-Acyl Amin Acids Catalyzed by Acylase I“, Chenault Η. K. a další, J. Am. Chem., Soc. 111, 6354-6364 (1989) a tam uvedené odkazy; „Synthesis of β-γ-Unsaturated Amino Acids by the Strecker Reaction, Greenleer W. J., Org. Chem. 49, 2632-2634 (1969); „Recent Stereoselective Synthetic Approaches to Beta-amino Acids“, Cole D., Tetrahedron 50: 9517 (1999); „The Chemistry ofCyclic Alfa Amino Acids“, Mauger A. B.; Volume 4 of „Chemistry and Biochemistry of Amino Acids, Peptids, and Proso teins“, Weinstein B. editor, Marcel Dekker (1977); „Recent Progress in the Synthesis and Reaction of Substituted Piperidins“, Org. Prep. Proceduře Int. 29, 585-621 (1992). Všechny tyto postupy jsou zde uvedeny jako odkazy.
Určité sloučeniny vzorce (I) nebo (II) lze syntetizovat z aminokyselin postupy, které jsou v oblasti peptidové a organické syntézy dobře známé. Příklady takových syntéz jsou obecně uve-23 CZ 298749 B6 děny v knize Bodanszky a Bodoanszky, „The Practice of Peptid Synthesis“, Springer-Verlag, Berlin, Germany (1989), „The Peptids“, Gross a Meinhofes, eds; Academie Press 1979, Vols. I—III, a Stewart, J. M. and Yung J. D.: „Solid Phase Peptid Synthesis, Second Edition“, Pierce Chemical Company, Rockford, IL (1984); „Recent Advances in the Generation of Molecular
Diversity“, Moos W. H., Green G. D. a Pavia M. R„ „Annual Reports in Medicial Chemistry, Vol. 28“ stránky 315-324; Bristol, J. A., ed.; Academie Press, San Diego, CA (1993). Všechny tyto práce jsou zde uvedeny jako odkazy.
Při syntéze peptidu v roztoku se typicky nejprve ochrání α-aminoskupina aminokyseliny, která ío se bude napojovat, urethanem např. Hoc, Cbz, Fmoc nebo Alloc, zatímco se volná karboxylová skupina aktivuje reakcí s karbodiimidem jako je DCC, EDC nebo DIC (popřípadě v přítomnosti katalyzátoru jako je HOBT, HOAt, HOSu nebo DMAP). Vhodné jsou i další postupy, které zahrnují jako intermediát aktivované estery, halogenidy kyselin, enzymy aktivované aminokyseliny a anhydridy včetně fosfoniových činidel jako BOP, Py-HOP, N-karboxyanhydridy, symetrické anhydridy, směsné karboxylové anhydridy, karboxyfosfinové a karboxy-fosforečné anhydridy. Po vytvoření peptidu lze chránící skupiny odstranit způsoby popsanými ve výše uvedených referencích, jako je hydrogenace v přítomnosti palladiového, platinového nebo rhodiového katalyzátoru, působení sodíku v kapalném amoniaku, chlorovodíkové, fluorovodíkové, bromovodíkové, mravenčí, trifluormethansulfonové nebo trifluoroctové kyseliny, sekundárních aminů, fluorido20 vých iontů, trimethylsilylhalogenidů včetně bromidu a jodidu nebo alkálií. Při automatizaci syntetického postupu (za použití výše uvedených technik) lze použít komerčně dostupné přístroje jako (ale nejen) Advanced Chemtech 357 FBS a 996 MOS: Tecan CombiTec a Applied Hiosystems 933A. Specifické aplikace těchto metod a jejich ekvivalentů v závislosti na cílové sloučenině jsou odborníkům v této oblasti zřejmé. Modifikace chemických procesů a výběr pří25 strojů patří do běžných zkušeností každého praktika.
Příklad 2
Sloučeniny 1-26 (tabulka 1) se připraví podle schématu 1.
-24Schéma 1
300
NHj
QjH
301
301
1. HBtU. HOBl OIEA. OMF
Ϊ. 25% TFA/DCM 3. 10%DIEA/DMF
HBtU. HOBt DIEA, DMF
1. 25¾ TFA/DCM
1C% DISA/DMF
301
1. r moc-Val, 1-ST'J ΗΟΒΙ.ΟΙΞΑ.ΝΜΡ
2. 25% piďDMF
Fmoc.Va!, HSTU HOBtDlEA.NMP 25% ριρΌΜΡ Prz-Oh, HBTJ KO3i.DIEA.NMP
-25CZ 298749 B6
Syntéza látek 301-306 Krok A - syntéza látky 301
Na fritě se promyje 4-methylbenzhydrylaminová pryskyřice (1,05 mmol/g; 20,0 g) dimethylformamidem (3 x 75 ml), objemově 10% roztokem diisopropylethylaminu (DIEA) v dimethylformamidu (2x75 ml) a nakonec dimethylformamidem (4x75 ml). K pryskyřici se přidá dostatek dimethylformamidu, aby vznikla řídká kaše, a látka 300 (8,0 g; 20,8 mmol; připravená z (2S)—2— (t-butyloxykarbonylamino)butyraldehydu podle A. M. Murfy a další, J. Am. Chem. Soc., 119, ío 3156-31,57 (1992)), 1-hydroxybenzotriazolhydrátu (HOBT-H2O; 3,22 g, 21,0 mmol),
0-benzotriazol-N,N,N,N'-tetramethyluroniumhexafluorfosfátu (HBTU; 8,0 g, 21,0 mmol) a DIEA (11,0 ml, 63 mmol). Reakční směs se míchá přes noc při teplotě místnosti za použití třepačky. Pryskyřice se odstraní na fritě vakuovou filtrací a promyje se dimethylformamidem (3x75 ml). Nezreagované aminové skupiny se ochrání reakcí pryskyřice s 20% (objemově) směsí acetanhydridu a dimethylformamidu (2x50 ml) přímo na fritě (promývání 10 minut). Pryskyřice se promyje dimethylformamidem (3x75 ml) a dichlormethanem (3x75 ml). Potom se přes noc suší ve vakuu za získání látky 300a (26,3 g; výtěžek 81 %).
Chrániči t-Boc skupina se z pryskyřice 300a odstraní za použití Advanced ChemTech 396
Multiplet Peptid syntetizátoru následujícím postupem. Pryskyřice 300a (0,05 mmol) se nabobtná promytím dichlormethanem (3x1 ml) a následně se t-Boc chránicí skupina odštěpí lOminutovým mícháním s 50% (objemově) směsí trifluoroctové kyseliny a dichlormethanu (1,0 ml) a následným 30minutovým mícháním s čerstvým činidlem (1 ml). Pryskyřice se pak promyje dichlormethanem (3x1 ml), dimethylformamidem (3x1 ml), 10% (objemové) směsí DIEA/dimethyl25 formamid (2x1 ml) a nakonec N-methylpyrrolidonem (3x1 ml) za získání pryskyřice 301.
Krok B - syntéza látky 303
Tato sloučenina se připraví z pryskyřice 301 (0,05 mmol) za použití Advanced ChemTech 396
Multiple Peptid syntetizátoru. Pryskyřice 301 se acyluje 0,4M roztokem látky 302 a 0,4M roztokem HOBT v N-methylpyrrolidonu (0,5 ml), 0,4M roztokem HBTU v N-methylpyrrolidonu (0,5 ml) a 1,6M roztokem DIEA v N-methylpyrrolidonu (0,35 ml) a reakční směs se třepe 4 hodiny při teplotě místnosti. Spojovací reakce se opakuje. Pryskyřice se pak promyje dimethylformamídem (3x1 ml) a pak dichlormethanem (3x1 ml) za získání pryskyřice 303.
Krok C - syntéza látky 305
Syntéza sloučeniny navázané na pryskyřici se dokončí za použití Advanced ChemTech 396 Multiple Peptid syntetizátoru. Pryskyřice se promyje dichlormethanem (3x 1 ml) a pak se odštěpí t40 Boc chránicí skupina 10 minutovým mícháním s 50% směsí (objemově) trifluoroctové kyseliny a dichlormethanu (1,0 ml) a pak s 1 ml čerstvého činidla po dobu 30 min. Pryskyřice se pak promyje dichlormethanem (3x1 ml), pak dimethylformamidem (3x1 ml), pak 10% (objemově) směsí DIEA a dimethylformamidu (2x1 ml) a nakonec N-methylpyrrolidonem (3x1 ml) za získání pryskyřice 304. Tato pryskyřice se pak acyluje 0,4M roztokem Fmoc-valinu a 0,4M roztokem
HOBT v N-methylpyrrolidonu (0,5 ml), 0,4M roztokem HBTU v N-methylpyrrolidonu (0,5 ml) a 1,6M roztokem DIEA v N-methylpyrrolidonu (0,35 ml) a reakční směs se třepe 4 hodiny při teplotě místnosti. Spojovací reakce se opakuje. Automatický cyklus tvoří:
(1) promytí pryskyřice dimethylformamidem (3x1 ml);
(2) odstranění chránicí skupiny 25% (objemově) roztokem piperidinu v dimethylformamidu (1 ml) po dobu 3 minut a pak čerstvým činidlem (1 ml) po dobu 10 min.
(3) promytí pryskyřice dimethylformamidem (3x1 ml) a N-methylpyrrolidonem (3x1 ml) před spojením popsaným výše.
-26CZ 298749 B6
Tímto způsobem byly spojeny Fmoc-valin a pyrazin-2-karboxylová kyselina.
Krok D - syntéza látky 306 5
Před štěpením se pryskyřice promyje 1:1 směsí dichlormethanu a methanolu (3x1 ml) a pak se vysuší ve vakuu. Aldehyd se z pryskyřice odštěpí buď směsí 95 % trifluoroctové kyseliny a 5 % vody (objemově; 1,5 ml) po dobu 30 min při teplotě místnosti, nebo působením směsi tetrahydrofuranu 30% formalinu a IN HC1 v poměru 9:1:1 (objemově) po dobu 1 hodiny při teplotě místío nosti. Po promytí pryskyřice štěpícím činidlem (1 ml) se spojené filtráty zředí vodou a lyofilizují za získání surové látky 306 jako bílého prášku. Sloučenina se čistí semipreparativní RP-HPLC s Waters Delta/Pak 300 A Cl8 kolonou (15 μ, 30 x 300 mm) za eluce lineárním acetonitrilovým gradientem obsahujícím 0,1 % trifluoroctové kyseliny (objemově) po dobu 45 min při průtoku ml/min. Frakce obsahující požadovaný produkt se spojí a lyofilizují za získání látky 306.
-27CZ 298749 B6
Příklad 3
Sloučeniny 27-29 (tabulka 1) se připraví podle schématu 2.
Schéma 2
1. HBtíl, HOSt DIEA. DMF
2- 25% TrA/DCM
3. ltJ% DlEATDMF
301
1. FmaoVal. HBTU HCSl.DiEA.NMP
2. 25% pip/DMF
3. FmaoVal. HBTU HO31.OIČA.NMF
4. 25% pijyOMF
5. Prz-C>- HETU HOSi.DlcA.NM?
DIEA. OMAÍ □CM
-28CZ 298749 B6
Krok A - syntéza látky 301 - viz. krok A, schéma metodiky 1
Krok B - syntéza látky 308
Pryskyřice 301 (6,0 g; 0,65 mmol/g; 3,9 mmol) se nabobtná na fritě promýváním dichlormethanem (3x50 ml). Chrániči Boc skupina se pak odštěpí 50% směsí (objemově) trifluoroctové kyseliny a dichlormethanu (50 ml) po dobu 10 minut (občasné míchání) a pak po dobu 30 min čerstvým činidlem (50 ml). Pryskyřice se pak promyje dichlormethanem (3x50 ml), dimethylformio amidem (2x50 ml), 10% směsí DIEA a dimethylformamidu (objemově) (2x50 ml) a nakonec Nmethylpyrrolidonem (3x50 ml). Po převedení pryskyřice do 100 ml baňky se přidá N-methylpyrrolidon za získání řídké kaše a pak se přidá látka 307 (2,83 g; 8,0 mmol), HOBT H2O (1,22 g;
8,0 mmol), HBTU (3,03 g; 6,0 mmol) a DIEA (4,2 ml, 24 mmol). Reakční směs se míchá přes noc při teplotě místnosti za použití třepačky. Zpracování pryskyřice a odstranění chránící skupiny
20% (objemově) acetanhydridem v dimethylformamidu se provede jako u látky 301 za získání látky 308 (6,86 g, kvantitativní výtěžek).
Krok C - syntéza látky 309
Tato látka se připraví z pryskyřice 308 (0,15 mmol) za použití Tecan CombiTec syntetizátoru. Pryskyřice 308 (0,076 mmol) se promyje dimethylformamidem (3x2 ml), odstraní se chránící skupina 25% roztokem (objemově) piperidinu v dimethylformamidu (2,5 ml) po dobu 5 min a pak čerstvým činidlem (2 ml) po dobu 20 min. Pryskyřice se promyje dimethylformamidem (3x2,5 ml) a N-methylpyrrolidonem (3x2,5 ml) a pak se acyluje roztokem 0,4M Fmoc-valinu a 0,4M HOBT v N-methylpyrrolidonu (0,8 ml) a roztokem 0,4M HBTU v N-methylpyrrolidonu (0,8 ml) a roztokem 1,6M DIEA v N-methylpyrrolidonu (0,6 ml). Reakční směs se třepe 8 hodin při teplotě místnosti. Spojovací reakce se opakuje. Odstranění chránící skupiny a napojení bylo opakováno, aby se přidal druhý valinový zbytek a koncový zbytek pyrazin-2-karboxylové kyseliny. Pryskyřice se pak promyje dichlormethanem (3x2,5 ml) za získání látky 309.
Krok D - syntéza látky 310
K pryskyřici 309 se přidá 1:1 směs pyridinu dichlormethanu (objemově; 1 ml), 0,8M roztok dimethylaminopyridinu v dimethylformamidu (0,2 ml) 0,2M roztok Z-COC1 v dichlormethanu (1,5 ml) a reakční směs se třepe 8 hodin při teplotě místnosti. Acylační reakce se opakuje. Pryskyřice se promyje dichlormethanem (3x2,5 ml), dimethylformamidem (3x2,5 ml), dichlormethanem (3x2,5 ml) a nakonec 1:1 směsí dichlormethan/methanol (3x2,5 ml) za získání pryskyřice 310.
Krok E - syntéza látky 311
Před štěpením se pryskyřice promyje 1:1 směsí dichlormethan/methanol (3x1 ml) a pak se vysuší ve vakuu. Aldehyd se z pryskyřice odštěpí působením směsi tetrahydrofuran/formalin/kyselina octová/ΙΝ HCI 5:1:1:0,1 (objemově) po dobu 1 hodiny při teplotě místnosti. Po promytí prysky45 řiče štěpícím činidlem (1 ml) se spojené filtráty zředí vodou a lyofilizují za získání surové látky 311 jako bílého prášku. Sloučenina se čistí semipreparativní RP-HPLC s Waters DeltaPak 300 A 08 kolonou (15 μ, 30 x 300 mm) za eluce lineárním acetonitrilovým gradientem obsahujícím 0,1 % trifluoroctové kyseliny (objemově) po dobu 45 min při průtoku 20 m/min. Frakce obsahující požadovaný produkt se spojí za získání látky 311.
-29CZ 298749 B6
Příklad 4
Sloučeniny 30-56 (tabulka 1) se připraví podle schématu 3.
Schéma 3
HBtU. HOSt DIEA. DMF
2. 25%TFA/OCM
3. 10%DIEA/DMF
P: · NCCZ7oV55°C nebo · CC2H/DPPA Oi=A/7o!,'550C
1. Fmoc-Val, H27U HQ3t,0IEA,NM?
2. 25% pe/OM
prysk.
Fmoc-Vai. H3’U HOet.DiEA.NMF 25% pi»PMF Pra-CH. HETU HC3t.DltA.NM?
95% TFA/5% H2C nebo
THF/h2CO/1 NHCI
B2
N-H
Krok A - syntéza látky 301 - viz. krok A, metodika pro schéma 1.
Krok B - syntéza látky 308 - viz. krok B, metodika pro schéma 2.
-30CZ 298749 B6
Krok C - syntéza látky 312
Tato sloučenina se připraví z pryskyřice 308 (0,15 mmol) za použití Tecan CombiTec syntetizátoru. Pryskyřice 308 se promyje toluenem (3x2,5 ml) a pak se suspenduje v toluenu (1,0 ml).
K této směsi se přidá buď 0,8M roztok R9 δ-isokyanatu v toluenu (1,0 ml) a pak 0,8M roztok DIEA v toluenu (1,0 ml), nebo 0,8M roztok R3 δ-karboxylové kyseliny s 0,8M roztokem DIEA v toluenu (1,0 ml) a pak 0,8M roztok difenylfosforylazidu v toluenu (1,0 ml). Reakční směs se 8 hodin třepe při teplotě 55 °C. Pryskyřice se pak promyje toluenem (3x2,5 ml) a dimethylformamidem (4x2,5 ml) za získání pryskyřice 312.
Krok D - syntéza látky 313 - viz krok D, metodika schématu 2.
Krok E - syntéza látky 314 - viz krok E, metodika schématu 2.
-31 CZ 298749 B6
Příklad 5
Sloučeniny 57-70 (tabulka 1) se připraví podle schématu 4.
Schéma 4
1. HBtU, HOBt DÍEA. DMF
Z. 25% TFA/DCM 3. 10% DIEA/DMF
301
1. HBU.HOSt DÍEA, DMF
Z-COjHMBIU/HOS!
nebo
Z-CCCiOEA/OMF nebo
Z-SCjCV^yr/DCM nebo fR^jNCO/DM?
nebo
Z-CKC/ NaCN9H3fDMr/HOAe
317a-ť n-nh c
301
2. 25% TFA/DCM
3. 10% DIEA/DMF
prysk
1. Fmoc-Vaí. 5-íSTTJ HOBt.DIEA.NMF
2. 25% aíp/OMF
3. rmoc-Val. H6T1J HOSt.DlEA.NMP
4. 25% pi»OM?
5. Prc-OH. KS7U HOBt.DlEA.ISMF
95% TFA/S% H2O nebo
Triř/HjCO/1 NHCf
318
„ prysk.
Krok A - syntéza látky 301 viz. krok A, metodika schématu 1. Krok B - syntéza látky 316
-32CZ 298749 B6
Tato sloučenina se připraví z pryskyřice 301 (0,05 mmol) za použití Advanced ChemTec 396 Multiplet Peptid syntatizátoru. Pryskyřice 301 se acyluje 0,4M roztokem látky 315 a 0,4M roztokem HOBT v N-methylpyrrolidonu (0,5 ml), 0,4M roztokem HBTU v N-methylpyrrolidonu (0,5 ml) a 1,6M roztokem DIEA v N-methylpyrrolidonu (0,35 ml) a reakční směs se třepe 4 hodiny při teplotě místnosti. Spojovací reakce se opakuje. Pryskyřice se pak promyje dimethylformamidem (3x1 ml) a pak dichlormethanem (3x1 ml). Chrániči Boc skupiny se pak odštěpí 50% směsí (objemově) trifluoroctové kyseliny a dichlormethanu (1,0 ml) po dobu 10 min za míchání a pak po dobu 30 min čerstvým činidlem (1,0 ml). Pryskyřice se pak promyje dichlormethanem (3x1,0 ml), dimethylformamidem (2x1,0 ml), 10% roztokem DIEA v dimethylformío amidu (objemově; 2x1,0 ml), dimethylformamidem (3x1,0 ml) a nakonec dichlormethanem (3x1,0 ml) za získání látky 316.
Krok C - syntéza látky 317a
Pryskyřice 316 se acyluje 0,4M roztokem Z-CO2H a 0,4M roztokem HOBT v N-methylpyrrolidonu (0,5 ml), 0,4M roztokem HBTU v N-methylpyrrolidonu (0,5 ml) a 1,6M roztokem DIEA v N-methylpyrrolidonu (0,35 ml) a reakční směs se třepe 4 hodiny při teplotě místnosti. Spojovací reakce se opakuje. Pryskyřice se pak promyje dimethylformamidem (3x1 ml) za získání pryskyřice 317a.
Krok C - syntéza látky 317b
Pryskyřice 316 se acyluje 0,5M roztokem Z-COC1 v dimethylformamidu (1 ml) a 1,6M roztokem DIBA v N-methylpyrrolidonu (0,35 ml) po dobu 2 hodin při teplotě místnosti. Acylační krok se opakuje. Pryskyřice promyje dimethylformamidem (3x2,5 ml) za získání pryskyřice 317b.
Krok C - syntéza látky 317c
Pryskyřice 316 se nechá reagovat s l,0M roztokem Z-sulfonylchloridu v dichlormethanu (0,5 ml) a 1M roztokem pyridinu v dichlormethanu (0,60 ml) po dobu 4 hodin při teplotě místnosti. Reakce se opakuje. Pryskyřice se promyje dichlormethanem (3x1,0 ml) a pak dimethylformamidem (3x1,0 ml) za získání pryskyřice 317c.
Krok C - syntéza látky 317δ
Pryskyřice 316 se nechá reagovat s 0,5M roztokem Z-izokyanatu v dimethylformamidu (1,2 ml) po dobu 8 hodin při teplotě místnosti. Reakce se opakuje. Pryskyřice se promyje dimethylformamidem (3x1,0 ml) za získání pryskyřice 317d.
Krok C - syntéza látky 317e
Pryskyřice 316 se nechá reagovat s 0,5M Z-CHO v dimethylformamidu (1,2 ml) v přítomnosti octové kyseliny (0,1 ml) a kyanoborhydridu sodného (200 mg) po dobu 4 hodin při teplotě míst45 nosti. Reakce se opakuje. Pryskyřice se promyje dimethylformamidem (3 x 1,0 ml) za získání pryskyřice 317e.
Krok D - syntéza látky 318
Syntéza se provede pomocí Advanced ChemTech 396 Multiplet Peptid syntetizátoru. Po přidání Fmoc-valinu se použije automatický cyklus popsaný v kroku C schématu 1. Potom se přidá další Fmoc-valin a nakonec pyrazin-2-karboxylová kyselina.
Krok E - syntéza látky 319 - viz. krok E v metodice schématu 2.
-33 CZ 298749 B6
Příklad 6
Sloučeniny 81-100 a 127-142 (tabulky 3 a 4) se připraví podle schématu 5.
Schéma 5
1. HBtU. HCBt DIEA. DMF
2. 25% TFAOCM
3. 10% DlEA/DMF
1. Pmoc-A'. HBTU
Haat.DIEA.NMP
2. 25% piptQMF
3. řrpoc.Vel. HBTU
HOBt.DiEA.NMF
4. 25% pVDMF
FmoeNK D-jjH i
M
HBTU. KOBt. OtEA.NMP
6. 25%pip/OMF
nebo
T-SCjCi/Fyr/DCM nebo
ÍRfyjNCC/OVř
T-COjH/HĎtU/KOai nebo
T-CCCt/DlEA/DM?
V,
Vel-A
'.ΝΗ'^γΠ •NH.
O k,—' rr>
95% TrA/5% H2O nebo
THF/WjCO/INHCI t-knh_A.
I
M
i
O
321*-d 'prysk.
O
322
Krok A - syntéza látky 301 - viz. krok A v metodice schématu 1.
Krok B - syntéza látky 320 ío Syntéza látky navázané na pryskyřici se provede pomocí Advanced ChemTech 396 Multiple Peptid syntetizátoru a vychází z pryskyřice 165 (0,05 mmol). Po přidání Fmoc-A1 se použije automatický cyklus popsaný v kroku C u schématu 1. Pak se přidá Fmoc-valin a nakonec koncová Fmoc-aminokyselina. Fmoc skupina se odstraní, jak je popsáno výše, pomocí 25% roztoku piperidinu v dimethylformamidu (objemově) za získání pryskyřice 166.
-34CZ 298749 B6
Krok C - syntéza látky 321a
Pryskyřice 320 se acyluje 0,4M roztokem T-CO2H a 0,4M roztokem HOBT v N-methylpyrrolidonu (0,5 ml), 0,4M roztokem HBTU v N-methylpyrrolidonu (0,5 mL) a 1,6M roztokem DIBA v N-methylpyrrolidonu (0,35 ml) a reakční směs se třepe 4 hodiny při teplotě místnosti. Spojovací reakce se opakuje. Pryskyřice se pak promyje dimethylformamidem (3x1 ml), dichlormethanem (3x1,0 ml) a směsí 1:1 dichlormethanu a methanolu (objemově; 3x1 ml) za získání pryskyřice 321a.
i o Krok C - syntéza látky 321b
Pryskyřice 320 se acyluje 0,5M roztokem T-COC1 v dimethylformamidu (1 ml) a 1,6M roztokem DIEA v N-methylpyrrolidonu (0,35 ml) po dobu 2 hodin při teplotě místnosti. Acylační krok se opakuje. Pryskyřice se pak promyje dimethylformamidem (3x1 ml), dichlormethanem (3x1,0 ml) a 1:1 směsí dichlormethanu a methanolu (objemově; 3x1,0 ml) za získání pryskyřice
321b.
Krok C - syntéza látky 321c
Pryskyřice 320 se nechá reagovat s l,0M roztokem T-sulfonylchloridu v dichlormethanu (0,5 ml) a IM roztokem pyridinu v dichlormethanu (0,60 ml) po dobu 4 hodin při teplotě místnosti. Reakce se opakuje. Pryskyřice se pak promyje dimethylformamidem (3x1,0 ml), dichlormethanem (3x1,0 ml) a 1:1 směsí dichlormethanu a methanolu (objemově; 3x1,0 ml) za získání pryskyřice 303c.
Krok C - syntéza sloučeniny 32ld.
Pryskyřice 320 se nechá reagovat s 0,5M roztokem T-izokyanatu v dimethylformamidu (1,2 ml) po dobu 8 hodin při teplotě místnosti. Reakce se opakuje. Pryskyřice se pak promyje dimethyl30 formamidem (3x10,0 ml), dichlormethanem (3x1,0 ml) a směsí 1:1 dichlormethanu a methanolu (objemově; 3x1,0 ml) za získání pryskyřice 32ld.
Krok D - syntéza látky 322
Aldehyd se z pryskyřice odštěpí a globálně odehrání působením 95% trifluoroctové kyseliny (5 % vody; objemově; 1,5 ml) po dobu 45 min při teplotě místnosti. Po promytí pryskyřice čerstvým štěpícím činidlem (1 ml) se spojené filtráty přidají do chladné 1:1 směsi etheru a pentanu (12 ml) a sraženina se oddělí odstředěním a dekantací. Vzniklé kuličky se rozpustí ve směsi 10 % acetonitrilu, 90 % vody a 0,1 % trifluoroctové kyseliny (15 ml) a lyofilizují se za získán surové látky 322 jako bílého prášku. Sloučenina se čistí semipreparativní RP-HPLC s Waters DeltaPak
300 A Cl8 kolonou (15 μ, 30 x 300 mm) za eluce lineárním acetonitrilovým gradientem obsahujícím 0,1 % trifluoroctové kyseliny (objemově) po dobu 45 min při průtoku 20 ml/min. Frakce obsahující požadovaný produkt se slijí a lyofilizují za získání látky 322.
-35CZ 298749 B6
Příklad 7
Sloučeniny 143-197 (tabulka 6) se připraví podle schématu 6.
Schéma 6
i. Haiu. HOR DiEA. DM?
2. 25% TFA/DCM
3. 10% DlEA/DMr
nebo
T-SOjCl/íyr.-OCM nebo {R1Z)2NCC/DMF
V 25%pia/DMr
2. T-CCjKHasU/HOSt nebo
T-COCUDlEA/DMr
95% TrA/5% H2O nebo
THF/H2CC/1NHC|
32«
Krok A - syntéza látky 301 - viz. krok A v metodice schématu 1.
Krok B - syntéza látky 326
Tato sloučenina se připraví z pryskyřice 301 (0,50 mmol) za použití Applied Biosystems Model ίο 433A peptidového syntetizátoru. K pryskyřici 301 se za pomoci standardních spojovacích cyklů
-36CZ 298749 B6 používajících HBTU a HOBt jako spojovacích činidel v N-methylpyrrolidinonu postupně přidají N“-Fmoc-chráněné aminokyseliny za získání pryskyřice 326.
Krok C- syntéza látky 327a
Syntéza se provede pomocí Advanced ChemTech 396 Multiple Peptid syntetizátoru. Pryskyřice 326 (0,05 mmol) se odehrání 25% (objemově) piperidinem v dimethylformamidu (1 ml) po dobu 3 minut a pak čerstvým činidlem (1 ml) po dobu 10 min. Pryskyřice se promyje dimethylformamidem (3x1 ml) a N-methylpyrrolidonem (3x1 ml). Pryskyřice se acyluje 0,4M roztokem Τι o CO2H a 0,4M roztokem HOBT v N-methylpyrrolidonu (0,5 ml), 0,4M roztokem HBTU v N-methylpyrrolidonu (0,5 ml) a 1,6M roztokem DIEA v N-methylpyrrolidonu (0,35 ml).
Reakce se třepe 4 hodiny při teplotě místnosti. Spojovací reakce se opakuje. Pryskyřice se pak promyje dimethylformamidem (3x1 ml), dichlormethanem (3x1,0 ml) a 1:1 směsí dichlormethanu a methanolu (objemově; 3x1 ml) za získání pryskyřice 327a.
Krok C - syntéza látky 327b
Syntéza se provede pomocí Advanced ChemTech 396 Multiple Peptid syntetizátoru. Pryskyřice 326 (0,05 mmol) se odehrání 25% (objemově) piperidinem v dimethylformamidu (1 ml) po dobu
3 min a pak čerstvým činidlem (1 ml) po dobu 10 min. Pryskyřice se promyje dimethylformamidem (3x1 ml) a N-methylpyrrolidonem (3x1 ml). Pryskyřice se acyluje 0,5M roztokem T-COC1 v dimethylformamidu (1 ml) a 1,6M roztokem DIEA v N-methylpyrrolidone (0,35 ml) po dobu hodin při teplotě místnosti. Acylační krok se opakuje. Pryskyřice se pak promyje dimethylformamidem (3x1 ml), dichlormethanem (3x1,0 ml) a směsí 1:1 dichlormethanu a methanolu (objemově; 3x1 ml) za získání pryskyřice 327b.
Krok C - syntéza látky 327c
Syntéza se provede pomocí Advanced ChemTech 396 Multiple Peptid syntetizátoru. Pryskyřice
3 26 (0,05 mmol) se odehrání 25% (objemově) piperidinem v dimethylformamidu (1 ml) po dobu min a pak čerstvým činidlem (1 ml) po dobu 10 min. Pryskyřice se promyje dimethylformamidem (3x1 ml) a dichlormethanem (3x1 ml) a pak se nechá reagovat s l,0M roztokem T-sulfonylchloridu v dichlormethanu (0,5 ml) a s 1M roztokem pyridinu v dichlormethanu (0,60 ml) po dobu 4 hodin při teplotě místnosti. Reakce se opakuje. Pryskyřice se pak promyje dimethylformamidem (3x1 ml), dichlormethanem (3x1,0 ml) a směsí 1:1 dichlormethanu a methanolu (objemově; 3x1,0 ml) za získání pryskyřice 327c.
Krok C - syntéza látky 327δ
Syntéza se provede pomocí Advanced ChemTech 396 Multiple Peptid syntetizátoru. Pryskyřice 326 (0,05 mmol) se odehrání 25% (objemově) piperidinem v dimethylformamidu (1 ml) po dobu 3 min a pak čerstvým činidlem (1 ml) po dobu 10 min. Pryskyřice se promyje dimethylformamidem (3x1 ml) a pak se nechá reagovat s 0,5M roztokem T-izokyanatu v dimethylformamidu (1,2 ml) po dobu 8 hodin při teplotě místnosti. Reakce se opakuje. Pryskyřice se pak promyje dimethylformamidem (3x1 ml), dichlormethanem (3x1,0 ml) a směsí 1:1 dichlormethanu a methanolu (objemově; 3x1,0 ml) za získání pryskyřice 327d.
Krok D - syntéza látky 328 - viz krok D v metodice schématu 1.
-37CZ 298749 B6
Příklad 8
Sloučeniny 79-80 a 101-123 (tabulky 2, 3 a 4) se připraví podle schématu 7.
Schéma 7
O.Shf
329
330
251'. pic DMF 'O .
< o kx—: prysk' 0 ó
1. Fmoc-A1, KBTU HO8t.DIEA.NMP
2. 25% plp/DMP
3. Ffnsc-Vai. H3TU HO5t.DIEA.NMP
331
4. 25% ptp/OMF
5. Fmcc-Val. HBTU HO3’.DIEA.NMP
5. 25% pis/DMF 7. Uzavřeno T-CO;ii
T-CO-Vai-Vai-A -HN
332
CO-vai-Vai-Α'-ΗΝ-^γ^οΗ
O =y3 rcp ΟΙΞΑ
333
DMA/DC * 7-C r ?
r-CC-Vai-Vat-A' -HN “'γ'N'RJ)Z c
t.) S ^0 /
-^l-OAr'0CM
A;D OAí i
2.) 50%TFA/0CM
334 f ?
r-CO-Val-VaEA'-'riN'*x--x*'N(Rtij c
335
Krok A - syntéza látky 330
2-Chlorchlortritylová pryskyřice (2,2 mmol/g, 1,69 g) se nechá reagovat s látkou 329 (0,385 g,
1,1 mmol, připraví se podle práce S. L. Harbeson a další, J. Med. Chem. 37, 2918, 1994)) ío v dichlormethanu v přítomnosti DIEA (0,47 ml, 2,7 mmol) při teplotě místnosti po dobu hodiny. Reakce se ukončí přidáním methanolu a pryskyřice se oddělí na fritě vakuovou filtrací
-38CZ 298749 B6 a promyje se dichlormethanem (3x25 ml). Pryskyřice se přes noc vysuší ve vakuu za získání látky 330 (1,92 g, 0,49 meq/g).
Krok B - syntéza látky 332
Syntéza sloučeniny navázané na pryskyřici se provede pomocí Applied Biosystems Model 433A peptidového syntetizátoru, kdy se vychází z pryskyřice 330 (0,74 mmol). Pro přidání Fmoc-A1 a pak Fmoc-A2 a Fmoc-A3 se použijí automatické cykly popsané v kroku C u schématu 1. Skupina Fmoc se odstraní, jak je popsáno výše, 25% (objemově) piperidinem v dimethylformamidu ío za získání pryskyřice 332.
Krok C - syntéza látky 333
Před štěpením se pryskyřice promyje 1:1 směsí dichlormethanu a methanolu (3x1 ml) a pak se vysuší ve vakuu. Peptid se z pryskyřice odštěpí působením směsi octové kyseliny, trifluorethanolu a dichlormethanu (1:1:3) po dobu 1 hodiny při teplotě místnosti. Po promytí pryskyřice dichlormethanem se spojené filtráty zahustí ve vakuu za získání surové látky 333 jako bílého prášku (0,48 g, 76 %).
Krok D - syntéza látky 335
Sloučenina 333 (0,05 g, 0,058 mmol) se rozpustí v dimethylacetamidu (1 ml) a přidá se DIEA (0,17 mmol), příslušný amin (0,20 mmol) a PyBrop (0,12 mmol). Reakční směs se míchá 2 hodiny při 70 °C. Směs se potom zředí vodou (8 ml) a pak se odstředí za získání sraženiny, která se vysuší ve vakuu za získání surové látky 334, která se pak přímo oxiduje na sloučeninu 335. Surová sloučenina 334 se rozpustí v N-methylpyrrolidonu (3 ml) a nechá se přes noc reagovat s Dess-Martinovým perjodnanem (110 mg, 0,26 mmol) při teplotě místnosti. Pak se k reakční směsi přidá nasycený vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného (5 ml) a 10% vodný roztok (hmotnost : objem) thiosíranu sodného (5 ml). Směs se míchá a přidá se voda (40 ml).
Sraženina se odstraní odstředěním a pevná látka se vysuší ve vakuu. V případě potřeby se chránící skupiny citlivé na kyselé prostředí odstraní působením 1:1 směsi trifluoroctové kyseliny a dichlormethanu po dobu 30 min při teplotě místnosti. Rozpouštědlo se odstraní ve vakuu a surová sloučenina se čistí semipreparativní RP-HPLC s Waters DeltaPak 300 A Cl8 kolonou (15 μ, 30x300 mm) za eluce lineárním acetonitrilovým gradient obsahujícím 0,1% (objemově) trifluor35 octové kyseliny po dobu 45 min při průtoku 20 ml/min. Frakce obsahující požadovaný produkt se spojí a lyofilizují za získání látky 335.
Příklad 9
Sloučeniny 71-78 a 124-126 se připraví z vhodně chráněných peptidových kyselin. Chráněné peptidové kyseliny se připraví, jak je popsáno výše ve schématu 7 za použití 2-chlorchlortritylové pryskyřice. Tyto peptidové kyseliny se pak připojí k jedné z následujících skupin za použití standardní metodologie spojování peptidů na pevné fázi. Zároveň jsou uvedeny odkazy pro pří45 právu těchto skupin.
HBf NHj
OR
J. Olksyszyn a další, Synthesis 985-986 (1979)
-39CZ 298749 B6
S. Elgendy a další, Tetrahedron 50, 3803-3812 (1994)
OH
HC1 NH2
M. R. Angelestro a další, Tetrahedron Letters 33, 3265-3268 (1992)
OH
HCI NH2
'c;h2ch3
T. T. Curran, J. Organic Chemistry 58, 6360-6363 (1993)
OH
HCI NH2
Heteroaryl
E. Edwards a další, J. Medicinal Chemistry 38, 3972-3982 (1995) ίο V případě potřeby se získané produkty oxidují na ketony za použití Dess Martinova perjodnanu jak je popsáno u schématu 7. V případě potřeby se na kyselé prostředí citlivé chránící skupiny odstraní působením směsi 1:1 trifluoroctové kyseliny a dichlormethanu po dobu 30 min při teplotě místnosti. Rozpouštědlo se odstraní ve vakuu a surová sloučenina se čistí semipreparativní RP-HPLC s Waters DeltaPak 300 A Cl8 kolonou (15 μ, 30x300 mm) za eluce lineárním aceto15 nitrilovým gradientem obsahujícím 0,1% (objemově) trifluoroctové kyseliny po dobu 45 min při průtoku 20 ml/min. Frakce obsahující požadovaný produkt se spojí za získání konečných produktů 71-78 a 124-126.
Příklad 10
Sloučenina 198 se připraví modifikací obecné metodologie popsané v příkladu 1.
-40CZ 298749 B6
Tabulka 1 - Struktury a analytická data - sloučeniny 1-70
2 | X | Y | MS Data | HPLC | |
1 | 0 | ch2 | ND | 40-80%B; 5,484 min.; 6,580 min; 75.25 rychlý:pomalý | |
2 | Z f yj v/ | 0 | ch2 | (M+Na)= 693.2 | 40-80%3; 5 37S min; 95% |
-41 CZ 298749 B6
Tabulka 1 - pokračování
2 | X | Y | MS Data | HPLC | |
3 | 0 | CK2 | (M+H)= 664.0 (M+Na)= 685.2 | 20-60%S, 8,527 min.; 100% | |
4 | N-0 | 0 | ch2 | (M+Na}= 714.3 | 20-60%B, 8.885 min.; 100% |
5 | N-0 I | 0 | ch2 | (M+H)= 682.S , (M+Na}= 704.0 | 20-o0%3, 7,541 mm.; 95.6% |
6 | N—O . | 0 | ch2 | (M+H)= 644.0 , (M+Na)= 664.0 | 20-60%3; 7 822 min.; 100% |
7 | Cl xicu | 0 | ch2 | (M+H)= 746.7 , (M+Na)= 765.7 | 40-80%3; 4,228 min.; 92% |
8 | y | 0 | ch2 | (M+H)= 671.5, (M+Na)= 694.0 | 20-60%3; 3,554 mm.; 98% |
9 | 0 | ch2 | (M+Na}= 700.9 | 40-80%S; 4,588 mm.; 100% | |
10 | '(X | 0 | ch2 | (M+Na)= 686.3 | 40-80%3; 4,630 mm.; 94% |
11 | 0 | ch2 | (M+H)= 671.1, (M+Na)= 693.2 | 40-80% B; 5.323 min.; 5,435 min.; 88:12, rychlý:pomalý | |
12 | 0 | ch2 | (M+H}= 613.7, (M+Na)= 636.2 | 20-60%3; 5 696 min.; 100% |
-42CZ 298749 B6
Tabulka 1 - pokračování
Z | X | Y | MS Data | HPLC | |
13 | 0 | ch2 | (M+Na)=695.3 | 20-60%S; 9,045 min.; 100% | |
14 | z o N—O \ | o | ch2 | (M+Na)=7l4.9 | 20-60%B; 7,729 min.; 100% |
15 | a. | 0 | ch2 | (M+Na)= 642.72 | 20-60%3; 7 133 min.; 100% Z |
16 | 0 | ch2 | (M+Na)= 685.6 | 20-60% B; 10/77 min.; 100% | |
17 | ''η UL· | 0 | ch2 | {M+Na)= 685.6 | 20-60%B; 10,265 min.; 100% |
18 | ' 'Gá: r | 0 | ch2 | (M+Na)= 700.9 | 20-60%B; 10,696 min.; 100% |
13 | 'CO | 0 | ch2 | (M+Na)= 709.4 | 30-70%8; 9,216 min.; 100% |
20 | 'TO | 0 | ch2 | (M+Na)= 667.3 | 20-60%B; 10 225 min; 100% |
21 | ' -σ | 0 | ch2 | (M+Na)= 641.8 | 20-60%8, 7 15 min.; 100% |
22 | Qf | 0 | ch2 | (M+Na)= 653.1 | 20-60%B; 8 822 min.; 100% |
-43CZ 298749 B6
Tabulka 1 - pokračování
Z | X | lY | MS Data | | HPLC | |
23 | • /_yB | 0 | ích2 | (M+Na)= 707.3 | 20-607=3; 11,362 min.; 100% |
24 | 0 | ch2 | (M+Na)= 733.S | 20-50% 3; 10,364 min.; 100% | |
25 | 0 | ch2 | (M+Na)= 823.2 | 40-807=3; 7,040 min.; 100% | |
M | |||||
26 | 0 | ch2 | (M+Na)= 667.5 | 30-70%3, 8,307 min.; 3673 | |
cP | 1 | ||||
27 | Q- | o | C(O} | (M+H) = 677.3 | 10-60%3; 10,83 mm; 80% |
Cí | |||||
28 | 0 | C(O) | (M+H) = 603.3 | 10-607:2; 3,55 min, 937c | |
o | |||||
23 | 0 | C(O) | (M+H) = 583.6 | 10-607c8; 5,52 mm; 98% | |
30 | Ν' ! r GY | 0 | C(O) | (M+H) = 632.3 | 10-607= 3, 11,52 min; 987'o (pcn/ ); 1060%3; 10.73 mm; 907ó ( ry=h. ) |
M | I | ||||
1 ct | I i i |
-44CZ 298749 B6
Tabulka 1 - pokračování
2 | X | Y | MS Data | HPLC | |
31 | • N a: | 0 | C(O) | (M+H) = 692.3 | 10-60%8; 11,21 mm; 98% ( po,r· ' ); 1060%3; 10,23 mm; 99% |
32 | N-· óu | 0 | C(O) | (M+H) = 658.4 | 10-60% 8; 10,72 mm; 98% |
33 | N | 0 | C(O) | (M+H) = 707.48 | 10-60%8; 9,9 min; 58% |
34 | p N O 0 | 0 | C(O) | (M+H) = 752.6 | 10-60%8; 10,37 min; 98% |
35 | Ý | 0 | c<0) | (M+H) = 681.5 | 10-60%3; 8,40 min, 98% |
36 | N^* o | 0 | C(O) | (M+H) = 666.6 | 10-60%3; 8,57 mm; 86% |
-45CZ 298749 B6
Tabulka 1 - pokračování
Z | X | Y | MS Data | | HPLC | |
37 | ó Λ | 0 | C(O) | (M^H) = 655.6 | 10-6G%5. 3^70 mi. 35% |
32 i | N cc | 0 | C(0) | (M+H) = 649.5 | 10-60%; 9,44 min. 38% |
39 | X N 0 í + o% | 0 | C(0) | (M+H) = 56S.6 | 10-60%B: 10 06 m;n, 94% |
40 | n + i O | 0 | C(0) | (M+H) = 669.6 | 10-60%B; 110 mm; 56% ( pot, ); 10-60%E; 10 12 min; 93% { --ych. J i |
41 | • >*· N' J. r» íV' o | 0 | C(0) | (M*H) = 654.6 | 10-60%3: 9,81 mm, 95% |
42 | N o. i | 0 | C(0) | (M+H) = 654.6 | 10-60%B. 9 52 mm; 93% |
43 L. | s | 0 | C(0) | (M+H) - 654.6 | 10-6Q%3; 3 73 mm. 33% |
-46CZ 298749 B6
Tabulka 1 - pokračování
Z | X | Y | MS Data | HPLC | |
44 | & | 0 | C(O) | (M+H) = 668.56 | 10-60%3, 8.35 min; 92% ' |
45 | ”ťr” | 0 | C(O) | (M+Na) = 716.5 | 10-60%8; 8.86 min; 80% |
46 | ó, 1 Ci Cl | 0 | C(O) | (M+Na) = 716.1 | 10-60%B; 11,26/11.58 min (1:7); 98%; 10-60%B; 1127/11,56 min (2:1); 98% |
47 | Φ | 0 | C(O) | (M+Na) = 678.1 | 10-60%3; 8 33 min; 96% |
48 | N'- | 0 | C(O) | (M+Na) = 697.8 | 10-60%8; 9.73 min; 90% |
49 | Ν'* 0 | 0 | C(O) | (M+Na) = 547.2 | 10-60%5; 8 59 min; 90% ' |
50 | Ν’*” ď | 0 | C(O) | (M+Na) - 660.6 | 10-60%3; 8 35 min; 94% |
-47CZ 298749 B6
Tabulka 1 - pokračování
Z | X | Y | MS Data | HPLC | |
51 | s N | 0 | C(O) | (M+H) = 623.3 | 10-60%B, 9,42 min/10.37 min, 85% |
52 | á° | 0 | C(O) | (M+H) = 700.4 | 10-60%B; 10,59 min; 96% |
53 | Q„ ó | 0 | C(O) | (M+H) = 716.3 | 10-60%3; 11,24/12,18 min; 95% |
54 | ,x, | 0 | C(O) | (M+H) = 656.4 | 10-60%B; 9,97 min; 98% |
55 | o— . o=Z | 0 | C(0) | (M+H) = 682.3 | 10-60%3; 9 89 min; 98% |
56 | N'~ ór | o | c<0) | (M+H) = 656.3 | 10-60%3; 10,34 min; 98% |
57 | Cl Cl | NH | C(0) | (M+H) = 676.31 | 20-60%B; 9,023 min.; 100% |
-48CZ 298749 B6
Tabulka 1 - pokračování
Z | X | Y | MS Dala | HPLC | |
58 | • ‘/7 | NH | C(O) | (M+H)- 637.5 | 20-80%B, 5 152 min,; 100% |
59 | — _Ό | NH | C(O) | (M+H)= 617.5 | 20-80%3, 3,216 min.; 100% |
eo | NH | C(O) | (M+H)= 638.5 | 20-80%3; 6 221 min.; 100% | |
61 | NH | C(O) | (M+H)= 588.4 | 20-80%B; 4,503 min.; 100% | |
62 | Ό | NH | C(O) | (M+H)= 608.5 | 20-80%B; 5,055 min.; 100% |
63 | 'Ό | NH | C(O) | (M+H)= 636.5 | 20-80% B; 5,697 min.; 100% |
64 | Ό | NH | C(O) C(O) | (M+H)= 636.5 | 20-80%B; 5.548 min.; 100% |
65 | NH | S<0), | (M+H)= 658.4 | 20-80%B; 5,632 min.; 100% | |
66 | « | NH | C(O) | (M+H)= 658.5 | 20-80%B; 6,690 min.; 100% |
67 | Ό | NH | ch2 | (M+H)= 594.5 | 20-80%3; 5,114 min.; 100% |
68 | Ό | NH | C(O) | (M+H)= 614.5 | 20-80%B, 5,559 min.; 100% |
-49CZ 298749 B6
Tabulka 1 - pokračování
Z | X | Y | MS Data | HPLC | |
69 | Ό | 0 | ch2 | (M+H}=550 4 | 20-80% 2. 8,062 min, 100% |
70 | 0 | ch2 | (M+H}= 623 3 | 20-80%3; S,SSO miř..; 100% í |
Tabulka 2 - Struktury a analytické údaje - sloučeniny 71-79
( z
Z | w | MS Data | HPLC | |
71 | u | (M+H)= 863.3 | 40-80% 3; 8/812:8,320 min.; 2:1 směs v ASu; 100% | |
72 | 0 | (M+H)= 849.4 | 40-80%5: 8,380:8/539 mn.: 2:1 str.ěs v Abu; 100% | |
73 | b | (M+H}= 799.5 | 20-60%S, 12,513 min.; 95% |
-50CZ 298749 B6
Tabulka 2 - pokračování
1 z | w | MS Data | HPLC | ||
74 | • | ffy | (M+H)= 716 | 15,62 mm.; >9554 | |
1 | °y%Z/ | ||||
75 | 0 | O F S<^F r r | (M*H)=7 13 | 13,47 min. | |
76 | « Ί | 0 | C 0 ΛΛ- F F | (M+H)=7 17 | 13^05 min.; >90% |
77 | • ( | 0 | 11 o | (M+rí}= 703 | 10-90%S, 8,5 min.; 8,6 min (2:1 j; >95% |
78 | V. | i I u | 0 | {M+H)= 727 | 8,7 min.; 10 min. (2:1); 95% |
79 | 'fy | H | 0 | (M+H}= 743 | 10-80%9; 5,4 min.; 95% |
U | 0 k^ | I |
Tabulka 3 - Struktury a analytické údaje - sloučeniny 80-88
-51 CZ 298749 B6
T | w | MS Data | HPLC | |
80 | 0 O—7 V—N O 0 | 0^ | (M+H)= 947 | 20-70%8; 5,15 min.; 95% |
81 | C< | C(O)H | (M+Na)= 553.60 | 5-45% 5; 11,699 min.; 100% |
82 | C(O)H | (M-H)= 547.4 | 5-45%B; 11,083 min.; 100% | |
83 | ry- | C(O)H | (M+Na}= 625.3 | 5-45%B; 12,258 min.; 100% |
84 | °ΊΓ^- 0 | C{O)H | (M+Na)= 626.5 | 5-45% B; 11,083 min.; 100% |
85 | C(O)H | (M+Na)= 569.5 | 5-45%B; 11,606 min.; 100% | |
86 | o o · cr^c | C(O)H | (M+Na)= 717.2 | 5-45%B; 7,942 min.; 100% |
87 | ά | C(O)H | (M+H)= 655.3 | 15-55%B; 10,735 min.; 100% |
88 | řX... | C(O)H | (M+Na)= 644.1 | 20-60% 3; 11,360 min.; 98% |
-52CZ 298749 B6
Tabulka 4 - Struktury a analytické údaje - sloučeniny 89-126
T | w | MS Data | i HPLC | |
89 | Mm | C(O)H | (M+H}= 555.9 | 545¾ B; 10,771 mm.; 99% |
90 | .-0'· I | C(O)H | (M-rH)= 556.0 | 545% B; 13,055 min.;95% |
91 | \ o . i | C(O)H | 522.4 | 5-45%B; S,4S5 min.; 57% |
92 | e c>0 | C(O)H | (M+H)= 522.55 | S-45%3; 9,072 min.; 100% |
93 | • | C(O)H | (M+H)= 505.33 | 5-45%3, 11,775 min.; 97% |
94 | C(O)H | (M+Na)= 525.6 | 5-45%a; 8,822 min.; 100% | |
95 | ζϊχ· | C(O)H | (M+H)= 518. | 5-4 5% 3; 8,484 min.; 100% |
96 | XN> | C(O)H | (M+H)= 619.6 | 545%B, 9,944 min.; 90% |
-53CZ 298749 B6
Tabulka 4 - pokračování
T | w | MS Data | [ HPLC | |
97 | • | C(O)H | (M+H)= 538.7 | 5-45%3; 9 099 min.; 100% |
98 | S l ď | C(O)H | (M+H)= 588.5 | 5-45%3, 10,388 min.; 95% |
99 | O | C(O)H | (Μ+Η)= 541.1 | 5-45%B; 8,326 min.; 100% |
o o | / o \ | C(O)H | (M+Na)= 587.3 | 35-75%B, 6,763 min.; 95% |
101 | 0 ,WY' V—N 0 0 | Λ° 0 | (M+H)= 729 | 10-80%B; 3,0 min; 95% |
102 | JrQ V—N 0 O | 0 0 | (M+H)= 819; (M+Na}= 840 | 20-70%3; 6,9 min; 95% |
103 | čL<<° V—N 0 0 | xOO II o | (M+H)-848; (M+Na}= 870 | 20-70%B; 6,3 min; 95% |
-54CZ 298749 B6
Tabulka 4 - pokračování
T | w | (MS Data | t HPLC | ||
104 | 0 3 | N—\ O O 0 | '/''O | (M+H)= 833 | 20-70%B, 7,3 min; 95% |
105 | 1 | <-Q O 0 | V— 0 | (M+H)=77Q; (M+Na)=792 | 20-70%B, 6,0 min; 95% |
106 | o :i V-Ν | <<7 O 0 | 0 1 | (M+H)= 801; (M+Na)= 822 | 20-70%; 5,9 min; 95% |
107 | o 1 | (Ý O 0 | O fS^N 0 | (M+H)=819; (M+Na)= 841 | 20-70%8; 3,24 min; 95% |
108 | 0 1 | N—/ O O o | O O—\ Ζ^γΝ\Λ/ O | (M+H)=812; (M+Na)=834 | 20-70%B; 4,9 min; 95% |
109 | 0 0=/ o )— | ^N— O O | O li 1 1 0 | (M+H}=798; (M+Na)=820 | 20-70%B; 4/21 min; 95% |
110 | (· N | r | 0 li 0 | (M+H)= 550 | 10-40%B; 7,0 min; 95% |
-55CZ 298749 B6
Tabulka 4 - pokračování
T . | w | MS Data | | HPLC | |
111 | 0 | 0 | (M+Na)= 886 | 10-50%Β; 7.5 min; 95% |
112 | 0'· | 0 YY 0 | (Μ+Η)= 638 | 1Ο-8Ο%3; 6.5 min; 95% |
113 | 0'' | „Α'-'Ό N Y° 0 | (Μ+Η)= 865 | 40-80%3; 5.7 min; 95% |
114 | (Y’ N | ° YY 0 Y | (Μ+Η)= 669; (M+Na)= 693 | 25-40%8; 11.6 min; 95% |
115 | (Y ’ N | Ύ'Χι | (Μ+Η)= 653 | 10-80%3; 6.80 min; 95% |
116 | .χ'Υγΰ | (Μ+Η)= 653 | 10-80%Β; 6.7 min; 95% | |
117 | 0 | 0 ΥΥ 0 = | {Μ+Η)= 653 | 10-80%3; 6.7 min; 95% |
118 | ο 0 | (M+Na)=611 | 10-80%Β; 5.62 min; 95% | |
119 | 0'' | ο 0 γγ | (Μ+Η)= 624 | 10-80%θ; 12.1 min; 95% |
-56CZ 298749 B6
Tabulka 4 - pokračování
I T | W | (MS Data | j HPLC | |
120 | O' | .Αγθ | (M+H)= 667 | 10-80%B; 13^4 min; 95% |
121 | a/ | o YY ° k | (M+H)= 667 | 10-80%B; 13,3 min; 95% |
122 | (Y' | ° Y M o 1 | (M+H)= 605 | 10-80%B; 11,0 min; 95% |
123 | (X' | O θ' o | (M+H)= 621 | 10-80%B; 9,7 min; 95% |
124 | y 0 II 0 | •y. | (M+H)= 761 | 13.65 min.; 90% |
125 | °Y° 0 Y | 0 'Y? | <M+H)= 727 | ND |
126 | y ~Ύγ o | 0 Cl »V-y ) N—V v—' Cl | (M+H)= 856 | ND |
-57CZ 298749 B6
Tabulka 5 - Struktury a analytické údaje - sloučeniny 127-142
M | MS Data |HPLC
127 | (M+H)= 644.30 | 15-55%3; 6,08 mm; 100% | |
128 | °-O~\ | (M+H)= 681.3 | 20-50%3; 8,11 min, 100% I ! |
129 | (M+H)= 750.6 | 30-70%3; 5,55 min; 100% | |
130 | CbCK | (M+H)= 720.2 | 30-7Q%5; 6,71 miř.; 100% 1 |
131 | a,. U ' | (M+Na)= 715.4 | 30-70%E; 5,54 mm; 100% |
132 | (M+Na)= 715.2 | 30-70%3; 5,53 min, 100% | |
133 | O. | (M+H)= 630,9 | 30-70%3; 3,78 mm. í 100% 1 |
-58CZ 298749 B6
Tabulka 5 - pokračování
| M | MS Data | Ihplc | |
134 | (M+H)= 634.0 | 15-55%B; 5,90 min; 100% | |
135 | w · | (M+H)= 691.60 | 30-70%B, 4,22 min; 100% |
136 | a • | (M+H)= 651.20 | 40-80%B; 5,59 min; 100% |
137 | cP | (M+H)= 659.10 | 40-80%3; 4,65 min; 100% |
138 | (M+H)= 651.70 | 40-80%3; 3,83 min; 100% | |
139 | « + · ·3 | (M+H)= 582.90 | 40-80%B; 2,34 min; 100% |
140 | (h_. | (M+H)= 690.70 | 40-80%3: 5,15 min, 100% |
141 | (M+Na}= 664.80 | 40-80%5; 3,93 min; 100% | |
142 | Q-w | (M+Na)= 708.80 | 40-80%S; 5,398 min; 100% |
-59CZ 298749 B6
Tabulka 6 - Struktury a analytické údaje - sloučeniny 143-197
O
T | u | i MS Data | I HPLC | |
143 | S(O2) | (M+Na)= 566.71 | 20-80% 3; 10,186 min.; >95% | |
144 | 0'· | S{O2) | (M+Na)= 552.26 | 20-80%3; 9/985 min.; 90% |
145 | σ- | C(O) | (M+Na)= 531.60 | 20-80%3; 9,378 min; 95% |
146 | cn | C(O) | (M+Na)= 542.37 | 20-80%3; 10,404 min; 95% |
147 | CX | C(O) | (M+Na)= 544 42 | 20-80% 3; 10,246 min; 95% . |
148 | h3c·^ - | C(O) | (M+Na}= 454.26 | 20-80%3; 7/109 min; 95% |
149 | 0'· | C(O) | (M+Na)= 516.05 | 20-80% 3, 9,668 min; 95% |
150 | C(O) | (M+Na)= 649.17 | 20-80%3; 9,880 min; 95% |
-60CZ 298749 B6
Tabulka 6 - pokračování
T | υ~~ | i MS Data | I HPLC | |
151 | θΥΟ· | C(O) | (M+Na)= 648.45 | 2O-80%3, 10,030 min; 95% |
152 | λΧΧ'- | C(O) | (M+Na)= 587.08 | 20-80%3, 7,892 min; 95% |
153 ί | <r' | C(0) | {M+Na)= 505.47 | 20-80%5; 8,583 min; 95% |
154 | C(O) | (M+Na)= 554.96 | 20-80% B; 10/111 min; 95% | |
155 | ΎΤ'· | C(O) | (M+Na)= 551.90 | 20-80%3; 6,737 min; 95% |
156 | '/σ' | C(O) | (M+Na)= 566.11 | 20-80%B; 9,227 min; 95% |
157 | C(O) | (M+Na}= 594.59 | 20-80% 3, 7,557 min; 95% | |
158 | i | C(0) | (M+Na)= 567.00 | 20-80% B; 10,409 min; 95% |
159 | 6? | C(O) | (M-Na}= 566.10 | 20-80% B; 10,715 min; 95% |
160 | f σ- | C(O) | (M+Na)= 559.27 | 20-80% B; 10,597 min; 95% |
-61 CZ 298749 B6
Tabulka 6 - pokračování
T | u | I MS Data | t HPLC | |
161 | Ox .0 ČG | C(O) | (M+Na)= 574.65 | 20-80%B, 9,723 min, 95% |
162 | σ°υ | C(O) | (Mj-Na)= 607.43 | 20-80%3; 12,019 min; 95% |
163 | Cr-. | C(0) | (M+H)= 514.83 | 20-80% B; 6,170 min; 95% |
164 | o' ď'- | C(O) | (M+H)= 538.87 | 20-80%8; 7,094 min; 99%; 20-80%8; 6,712 min; 99% |
165 | GjO 0 | C(O) | (M+Na)= 620.77 | 20-80% 5; 8,390 min; 99% |
166 | C— | C(O) | (M+H)= 536.44 | 20-80%8; 7,787 min; 99% |
167 | TO. | C(O) | (M+H)= 525.58 | 20-80%B; 7,023 min; 99% |
168 | C(O) | (M+Na}= 582.25 | 20-80%B; 7,220 min; 98% | |
169 | O- | C(O) | (M+H)= 552.32 | 20-80%B; 6,410 min; 99% |
170 | cG- | C(O) | (M+H)= 550.77 | 20-80%3; 6,663 min; 99% |
-62CZ 298749 B6
Tabulka 6 - pokračování
T | u | MS Data | HPLC | |
171 | σ— | C(O) | (M+H)= 538.87 | 20-80%B, 7.101 min; 99% |
172 | 0 \=o / < / · | C(O) | (M+Na)= 554.79 | 20-80%B; 7,011 min; 99% |
173 | QX | C(O) | (M+H)= 551.59 | 20-80%B; 8/029 min; 96% |
174 | / \ | C(O) | (M+H}= 549.86 | 20-80%8; 7,320 min; 99% |
175 | • | C(O) | {M+Na)= 554,79 | 20-80%B; 6,413 min; 99% |
176 | XI I i | C(O) | 555.05 | 20-80%3; 7,065 min; 99% |
177 | C(O) | (M+Na)- 584.55 | 20-80%E; 9/099 min; 99% | |
178 | ď' | C(O) | (M+H)= 535.23 | 20-80%B; 8,038 min; 99% |
179 | Sr | C(O) | (M+Na)= 569.07 | 10-80%B; 5/885, 98% |
-63 CZ 298749 B6
Tabulka 6 - pokračování
T | i u | MS Data | Thřlč | |
180 | c | C(O) | (M+H)= 548.03 | 10-80% B; 5,991. 99% |
181 | X | C(O) | (M+Na)= 533.91 | 10-80%3; 7,237; 99% |
182 | Cl | C(O) | (M+Na)= 630.91 | 10-80%3; 9.382; 95% |
183 | ďP | C(O) | (M+H)= 599.4 | 10-80% B; 7,0 min; 99% |
184 | C(O) | (M+Na}= 545.27 | 10-S0%8; 5,89 min; 99% | |
185 | C(O) | (M+Na)= 643.91 | 10-80% 3; 10,43 min; 99% | |
185 | Cl · | C(O) | (M+Na)= 664.69 | 10-80%5; 9,95 min; 99% |
187 | Op.. | C(O) | (M+Na)= 595.53 | 10-80%3; 8,61 min; 99% |
188 | C(O) | (M+Na)= 596.45 | 10-80%3. 9,0 min; 92% |
-64CZ 298749 B6
Tabulka 6 - pokračování
T | u | MS Data | HPLC | |
189 | C{0) | (M+Na}= 533.73 | 10-80%B; 8,438; 99% | |
190 | • | C(O) | (M+Na)= 554.20 | 10-80%B; 7,930; 99% |
191 | γ. | C(O) | (M+Na)= 557.74 | 10-80%3; 9,06 min; 99% |
192 | aú o | C(O) | (M+Na)= 545.70 | 10-80%B; 10,11 min; 99% |
193 | 97 | C(O) | (M+Na)= 544.06 | 10-80%B; 8,41 min, 93% |
194 | Q, | C(O) | {M+Na)= 545.49 | 10-80%3; 8,41 min; 96% |
195 | a 9r | C(O) | (M+Na)= 534.05 | 10-80%3; 8/3 min; 99% |
196 | * | C(O) | (M+H)= 574.3 | 10-80%B; 8,84 min; 98% |
197 | C(O) | (M+H)= 588.4 | 10-80%B; 9,37 min; 99% |
-65CZ 298749 B6
Tabulka 7 - Struktury a analytické údaje - sloučenina 198
Příklad 11
Protože jsou sloučeniny obecného vzorce I nebo II schopné inhibovat NS3 serinovou proteázu, jsou zřejmě klinicky využitelné pro léčbu virových onemocnění, včetně HCV. Tyto testu předpoio vídají schopnost sloučenin inhibovat HCV in vivo.
Peptidy a testy
Peptidy EDVV abuCSMSY (Abu je kyselina aminobutanová), DEMEECSQHLPYT,
ECTTPCSGSWLRD a EDVV AbuC-p-nitroanilid se získají od AnaSpec lne. (San Jose, CA)
Obsah peptidů v čištěných, lyofilizovaných peptidech a vnitřních peptidů se určí pomocí kvantitativní dusíkové analýzy a příslušné hodnoty se použijí při přípravě zásobního roztoku peptidů (Galbreath). Určení pKa se provede pomocí Robertson Microlyt Laboratories, lne. (Madison,
NJ).
HPLC štěpící test se provede za použití 25 nM až 3,0 μΜ enzymu v 100 μΐ objemech při 30 °C obsahujících 50 mM HEPES.KOH (pH 7,8), 100 mM chlorid sodný, 20% glycerol, 5 mM DTT a vhodné množství substrátu (v dimethylsulfoxidu), s nebo bez NS4A peptidů tak, že konečná koncentrace dimethylsulfoxidu nepřesáhne 4 %. Zvláštní kontrolní experimenty ověřily, že tento procentuální obsah dimethylsulfoxidu neovlivní enzymatickou aktivitu. Štěpící reakce se ukončí přidáním stejného objemu směsi 10% kyselina trifluoroctová:acetonitril (1:1) a aktivita se testuje na HPLC koloně s reverzní fází (Rainin Cl8, Microsorb-MV, 5 mm, 4,6x250 mm; 0 až 50% acetonitril, 0,1 % kyselina octová, 3,33 % min) za použití přístroje Hewlett Packard 1050 s automatickým nástřikem a detekcí soustavou diod při 210 nm a 280 nm (pokud je to vhodné). Odeberou se eluované fragmenty peptidů a identifikují se pomocí hmotové spektroskopie a N-koncové sekvenční analýzy. Identita fragmentu a koncentrace se dále ověří pomocí autentických syntetizovaných produktů. Počáteční rychlost štěpení se určí při < 20% konverzi substrátu a katalytické parametry se určí podle kinetické rovnice Michaelise a Mentenové za použití pro35 gramu MultiFit (Day Computing, Cambridge, MA).
Spektrofotometrické testy se provádějí v 96jamkové mikrotitrační desce při 30 °C za použití přístroje SpectraMax 250 (Molecular Devices, Sunnyvale, CA) s kinetickou schopností. Štěpení substrátu EDVV AbuC-p-nitroanilid (5A-pNA) se provádí s nebo bez NS4A ve stejném pufru použitém pro HPLC test při 30 °C a uvolnění pNA se sleduje při 405 nm. Extinkční koeficient p-nitroanilinu je nezávislý na pH při hodnotě 5,5 a vyšší [Tuppy, H., a kol., Hoppe Seyler's Z.
-66CZ 298749 B6
Physiol. Chem., 329, str. 278-288 (1962)]; Raybuck a Luong, nepublikované výsledky). Procentuální obsah dimethylsulfoxidu při teplotě testech nepřekročí 4 %.
Určení pH závislosti Vmax, Km, a Vmax/Km se určí za použití série pufrů o konstantní iontové síle obsahujících 50 mM MES, 25 Nm Tris, 25 mM ethanolaminu a O,1M chlorid sodný [Morrison, J. F. a Stone, R. F., Biochemistry, 27, str. 5499-5506 (1988)]. Inflexní bod pro údaje log v se vypočte pomocí nelineární metody nejmenších čtverců údajů z rovnice.
log v = log[Vmax/(l+H/Ka)] [DixonM. a Webb, E. C., Enzymes; Academie Press: New York; díl., str. 138-164 (1979)]. Inflexní body pro údaje log(V/K) se vypočtou pomocí nelineární metody nejmenších čtverců podle rovnice log v = log[Vmax/(l+H/Ka+Kb/H)] [DixonM. a Webb, E. C., Enzymes; Academie Press: New York; díl., str. 138-164 (1979)].
V obou případech se použije program KineTic (BioKin FtD).
Kinetické konstanty pro bisulfátovou reakci uspořádanou s rychlým ustavením rovnováhy se určí z rychlosti vs' [4A], [EDVV AbuC-pNA] údajů pomocí nelineární metody nejmenších čtverců podle rovnice 1 Morrison, J. F., Biochem. Biophys. Acta., 185, str. 269-286 (1969)] jak je popsáno v textu. Hodnoty Ki; a KIS pro peptidylové inhibitory se určí z rychlosti vs [inhibitor], [substrát] údajů a podle rovnice pro smíšenou inhibici:
rychlost = Vraax[S]/(Km(l+[I]/Kis) + [S] (1+[I]/Kii)].
V obou postupech se použije komerční program KinetAsyst (StateCollege, PA). Hodnoty Ki se vypočtou z rychlosti vs [inhibitor] nákresu pomocí nelineární metody nejmenších čtverců údajů zMorrisonovy rovnice pro těsnou vazebnou kompetitivní inhibici [Morrison, J. F., Biochin. Biophys. Acta, 185, str. 269-286 (1969)]. Pro tento postup se použije program KineTic (BioKin Ftd).
Výsledky jsou uvedeny v tabulce 9. Hodnoty K; jsou vyjádřeny v μΜ. Skupina „A“ znamená <1 μΜ inhibici; skupina „B“ znamená 1-100 μΜ inhibici; skupina „C“ znamená > 100 μΜ inhibici. Označení „ND“ znamená, že se sloučenina netestovala.
-67CZ 298749 B6
Tabulka 9 - Enzymové inhibiční údaje pro sloučeniny 1-198
Sl. Č. | Ki (μΜ) | Si. č. | Ki(μΜ) | Sl. č. |
1 | B | 42 | B | 83 |
2 | 3 | 43 | S | 84 |
3 | 3 | 44 | 3 | 85 |
4 | 3 | 45 | 3 | 86 |
5 | 5 | 46 | 3 | 87 |
z* 0 | B | 47 | 3 | 68 |
·» t | 3 | 48 | 3 | 89 |
8 | B | 49 | B | 90 |
9 | 3 | 50 | 3 | 91 |
10 | B | 51 | 3 | 92 |
L1 | 3 | 52 | 3 | 93 |
12 | B | 53 | 3 | 94 |
13 | 3 | 54 | 3 | q ς, _Z —' |
14 | 3 | 55 | 3 | 96 |
15 | 3 | 56 | C | 97 |
16 | B | 57 | 3 | 98 |
17 | B | 58 | B | 99 |
18 | B | 59 | π | 100 |
19 | n | 60 | f | 101 |
20 | 3 | 61 | c | 102 |
21 | 3 | 62 | 3 | 103 |
22 | η | 63 | 3 | 104 |
23 | 3 | 64 | 3 | 105 |
24 | 3 | 65 | 3 | 106 |
25 | 3 | 6 6 | 107 | |
2 6 | 3 | 67 | c | 108 |
27 | £3 | 68 | 109 | |
28 | 3 | 69 | 3 | 110 |
29 | B | 70 | 3 | 111 |
30 | 3 | 71 | A | 112 |
1 1 | B | 72 | 3 | 113 |
32 | 3 | 73 | 3 | 114 |
33 | c | 74 | 3 | 115 |
34 | 3 | 75 | 3 | 116 |
35 | 3 | 76 | C | 117 |
3 6 | C | 77 | C | 118 |
37 | 3 | 7 8 | 3 | 119 |
38 | B | 79 | 3 | 120 |
35 | 3 | 80 | A | 121 |
40 | 3 | 81 | 3 | 122 |
41 | 3 | 82 | B |
K-(μΜ) tn in ni tn in in ω ra tn ui
B —i
B
B
B
Ξ
T a
j-.
a
2,
A
A
B
B z—
B
C r
B
B
C
C
C
-68CZ 298749 B6
Tabulka 9 - pokračování
si. e. | Ki (uM) | si. e. | i<; (uM) | Sl . č. | Ki i |
123 | S | 149 | n | 174 | B |
124 | B | 150 | B | 175 | s |
125 | S | 151 | 176 | c | |
125 | C | 152 | c | 177 | r· |
127 | c | 153 | B | 178 | c |
12S | g | 154 | 3 | 179 | B |
129 | 5 | 155 | B | 160 | r· |
130 | C | 155 | B | 181 | c |
131 | B | 157 | 3 | 182 | c |
132 | π | 158 | £5 | 183 | B |
133 | E | 159 | B | 164 | B |
134 | C | 160 | E | 185 | s |
135 | B | 161 | C | 186 | c |
13 o | B | 162 | g | 187 | |
137 | B | 163 | c | 188 | c |
138 | 3 | 164 | c | 189 | c |
139 | C | 165 | c | 190 | c |
14 0 | 3 | 166 | c | 191 | c |
141 | B | 167 | r* V | 192 | c |
142 | 3 | 168 | B | 193 | c |
143 | C | 169 | C | 194 | |
144 | C | 170 | C | 195 | 3 |
14 5 | s | 171 | c | 196 | 3 |
14 6 | 3 | 172 | c | i S í | B |
147 | C | 173 | c | 198 | Ti |
148 | c |
Protože jsme výše uvedli mnoho provedení podle předkládaného vynálezu, je zřejmé, že základní konstrukce mohou být obměněny za získání jiných provedení, která využijí způsoby podle vynálezu. Proto je třeba poznamenat, že rozsah podle předkládaného vynálezu je definován v nárocích připojených k popisu spíše než ve specifických provedeních, která byla uvedena pouze formou ío příkladů.
-69CZ 298749 B6
Claims (11)
1. Peptidový derivát obecného vzorce II:
nebo '<O)mFT (O)mR io m je 0 nebol;
každá skupina R2 je nezávisle atom vodíku, alkylová skupina, alkenylová skupina, arylová skupina, arylalkylová skupina, arylalkenylová skupina, cykloalkylová skupina, cykloalkylalkylová skupina, cykloalkenylová skupina, cykloalkenylalkylová skupina, heterocyklylová skupina, hete15 rocyklylalkylová skupina, heterocyklylalkenylová skupina, heteroarylová skupina nebo heteroary laiky lová skupina, nebo dvě skupiny R2, které jsou vázány ke stejnému atomu dusíku, tvoří společně s tímto atomem dusíku pětičlenný až sedmičlenný monocyklický heterocyklický kruhový systém; přičemž jakýkoliv atom uhlíku R2 je popřípadě substituovaný skupinou J;
20 J je alkylová skupina, arylová skupina, arylalkylová skupina, alkoxyskupina, aryloxyskupina, arylalkoxyskupina, cykloalkylová skupina, cykloalkoxyskupina, heterocyklylová skupina, hetero-70CZ 298749 B6 cyklyloxyskupina, heterocyklylalkylová skupina, ketoskupina, hydroxylová skupina, aminoskupina, alkylaminoskupina, alkanoylaminoskupina, aroylaminoskupina, arylalkanoylaminoskupina, karboxylová skupina, karboxyalkylová skupina, karboxamidoalkylová skupina, atom halogenu, kyanoskupina, nitroskupina, formylová skupina, acylová skupina, sulfonylová skupina nebo sul5 fonamidoskupina, a je popřípadě substituovaná jednou až třemi skupinami J1;
J1 je alkylová skupina, arylová skupina, arylalkylová skupina, alkoxyskupina, aryloxyskupina, heterocyklylová skupina, heterocyklyloxyskupina, ketoskupina, hydroxylová skupina, aminoskupina, alkanoylaminoskupina, aroylaminoskupina; karboxylová skupina, karboxyalkylová skulo pina, karboxamidoalkylová skupina, atom halogenu, kyanoskupina, nitroskupina, formylová skupina, sulfonylová skupina nebo sulfonamidoskupina;
L je alkylová skupina, alkenylová skupina nebo alkynylová skupina, kde jakýkoli atom vodíku je popřípadě substituovaný atomem halogenu, a kde jakýkoli atom vodíku nebo atom halogenu
15 vázaný k jakémukoli poslednímu atomu uhlíku je popřípadě substituovaný sulfhydrylovou skupinou nebo hydroxylovou skupinou;
A1 je skupina
20 R5 a R6 jsou nezávisle na sobě atom vodíku, alkylová skupina, alkenylová skupina, arylová skupina, arylalkylová skupina, arylalkenylová skupina, cykloalkylová skupina, cykloalkylalkylová skupina, cykloalkenylová skupina, heterocyklylová skupina, heterocyklylalkylová skupina, heteroarylová skupina nebo heteroarylalkylová skupina, a je popřípadě substituovaná jednou až třemi skupinami J;
X je vazba, skupina -C(H)(R7)-, skupina -0-, skupina -S- nebo skupina -N(R8)-;
R7 je atom vodíku, alkylová skupina, alkenylová skupina, arylová skupina, arylalkylová skupina, heterocyklylová skupina, heterocyklylalkylová skupina, heteroarylová skupina nebo hetero30 arylalkylová skupina, a je popřípadě substituovaná jednou až třemi skupinami J;
R8 je atom vodíku, alkylová skupina, arylová skupina, arylalkylová skupina, heterocyklylová skupina, heterocyklylalkylová skupina, heteroarylová skupina, heteroarylalkylová skupina, arylalkanoylová skupina, heterocyklanoylová skupina, heteroarylalkanoylová skupina, skupina
35 -C(O)R14, skupina -SO2R14 nebo karboxamidoskupina, a je popřípadě substituovaná jednou až třemi skupinami J; nebo R8 a Z, společně s atomy, ke kterým jsou vázány, tvoří mono- nebo bicyklický systém obsahující atom dusíku, popřípadě substituovaný jednou až třemi skupinami J;
R14 je alkylová skupina, arylová skupina, arylalkylová skupina, heterocyklylová skupina, hetero40 cyklylalkylová skupina, heteroarylová skupina nebo heteroarylalkylová skupina;
-71 CZ 298749 B6
Y je vazba, skupina -CH2-, skupina -C(0)-, skupina -C(O)C(O}-, skupina -S(0)-, skupina —S(O)2— nebo skupina -S(O)(NR7)-, kde R7 je definováno výše;
Z je alkylová skupina, arylová skupina, arylalkylová skupina, cykloalkylová skupina, cyklo5 alkylalkylová skupina, heterocyklylová skupina, heterocyklylalkylová skupina, heteroarylová skupina, heteroarylalkylová skupina, skupina -OR2 nebo skupina -N(R2)2, kde jakýkoli atom uhlíku je popřípadě substituovaný skupinou J, kde R2 je definováno výše;
A2 je vazba nebo skupina
R9 je alkylová skupina, cykloalkylová skupina, arylová skupina, arylalkylová skupina, heterocyklylová skupina, heterocyklylalkylová skupina, heteroarylová skupina, heteroarylalkylová skupina, karboxyalkylová skupina nebo karboxamidalkylová skupina, a je popřípadě substituovaná jednou až třemi skupinami J;
M je alkylová skupina, cykloalkylová skupina, arylová skupina, arylalkylová skupina, heterocyklylová skupina, heterocyklylalkylová skupina, heteroarylová skupina nebo heteroarylalkylová skupina, a je popřípadě substituovaná jednou až třemi skupinami J, kde jakýkoli atom uhlíku může být nahrazen heteroatomem;
V je vazba, skupina -CH2-, skupina -C(H)(Rn)-, skupina -0-, skupina -S- nebo skupina -N(Rn);
R11 je atom vodíku nebo alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku;
K je vazba, skupina -0-, skupina -S-, skupina -C(O)-, skupina -S(O)-, skupina —S(O)2— nebo skupina -S(O)(NRn)-, kde R11 je definováno výše;
T je skupina -R12, skupina -alkyl-R12, skupina -alkenyl-R12; skupina -alkynyl-R12, skupina 30 -OR12, skupina -N(R12)2, skupina -G(0)R12, skupina -C(=NOalkyl)R12 nebo skupina
R12 je atom vodíku, arylová skupina, heteroarylová skupina, cykloalkylová skupina, heterocyklylová skupina, cykloalkylidenylová skupina nebo heterocykloalkylidenylová skupina, a je popřípadě substituovaná jednou až třemi skupinami J, nebo první skupina R12 a druhá skupina
35 R12, společně s atomem dusíku, ke kterému jsou vázány, tvoří mono- nebo bicyklický kruhový systém, popřípadě substituovaný jednou až třemi skupinami J;
-72CZ 298749 B6
R10 je alkylová skupina, cykloalkylová skupina, arylová skupina, arylalkylová skupina, heterocyklylová skupina, heterocyklylalkylová skupina, heteroarylová skupina, heteroarylalkylová skupina, karboxyalkylová skupina nebo karboxamidoalkylová skupina, a je popřípadě substituovaná jednou až třemi skupinami J;
R15 je alkylová skupina, cykloalkylová skupina, arylová skupina, arylalkylová skupina, heterocyklylová skupina, heterocyklylalkylová skupina, heteroarylová skupina, heteroarylalkylová skupina, karboxyalkylová skupina nebo karboxamidoalkylová skupina, a je popřípadě substituovaná jednou až třemi skupinami J; a
R16 je atom vodíku, alkylová skupina, arylová skupina, heteroarylová skupina, cykloalkylová skupina nebo heterocyklylová skupina;
přičemž alkylová skupina, samotná nebo v kombinaci s libovolným dalším výrazem, označuje
15 nasycený alifatický uhlovodíkový zbytek s přímým nebo rozvětveným řetězcem obsahující 1 až 10 atomů uhlíku; alkenylová skupina, samotná nebo v kombinaci s libovolným dalším výrazem, označuje mono- nebo polynenasycený alifatický uhlovodíkový zbytek s přímým nebo rozvětveným řetězcem obsahující 2 až 10 atomů uhlíku; alkynylová skupina, samotná nebo v kombinaci s libovolným dalším výrazem, označuje mono- nebo polynenasycený alifatický uhlovodíkový
20 zbytek s přímým nebo rozvětveným řetězcem obsahující 2 až 10 atomů uhlíku; arylová skupina, samotná nebo v kombinaci s libovolným dalším výrazem, označuje karbocyklický aromatický zbytek obsahující 6 až 14 atomů uhlíku, který může být popřípadě kondenzovaný s jedním až třemi cykloalkylovými, aromatickými, heterocyklickými nebo heteroaromatickými kruhy; cykloalkylová skupina, samotná nebo v kombinaci s libovolným dalším výrazem, označuje stabilní
25 nearomatický 3- až 8-členný uhlíkatý kruhový zbytek, který je nasycený a který může být popřípadě kondenzovaný s jedním až třemi cykloalkylovými, aromatickými, heterocyklickými nebo heteroaromatickými kruhy; cykloalkenylová skupina, samotná nebo v kombinaci s libovolným dalším výrazem, označuje stabilní cyklický 5- až 7-členný uhlovodíkový kruhový zbytek obsahující alespoň jednu endocyklickou dvojnou vazbu uhlík-uhlík; cykloalkylidenylová skupina,
30 samotná nebo v kombinaci s libovolným dalším výrazem, označuje stabilní cyklický 5- až 7členný uhlovodíkový kruhový zbytek obsahující alespoň jednu exocyklickou dvojnou vazbu uhlík-uhlík, přičemž cyklický uhlovodíkový kruh může být popřípadě kondenzovaný s jedním až třemi cykloalkylovými, aromatickými, heterocyklickými nebo heteroaromatickými kruhy; heterocyklylová skupina, samotná nebo v kombinaci s libovolným dalším výrazem, označuje
35 stabilní cyklický 5- až 15-členný mono-, bi- nebo tricyklický, heterocyklický kruh, který je buď nasycený, nebo částečně nenasycený, ale nikoliv aromatický, a který může být popřípadě kondenzovaný s jedním až třemi cykloalkylovými, aromatickými, heterocyklickými nebo heteroaromatickými kruhy, a který sestává z jednoho nebo více atomů uhlíku a z jednoho až čtyř heteroatomů vybraných ze skupiny sestávající z dusíku, kyslíku a síry; heteroarylová skupina,
40 samotná nebo v kombinaci s libovolným dalším výrazem, označuje stabilní 3- až 7-členný monocyklický heterocyklický kruh, který je aromatický, a který může být popřípadě kondenzovaný s jedním až třemi cykloalkylovými, aromatickými, heterocyklickými nebo heteroaromatickými kruhy, a který sestává zjednoho nebo více atomů uhlíku a zjednoho až čtyř heteroatomů vybraných ze skupiny sestávající z dusíku, kyslíku a síry.
2. Peptidový derivát podle nároku 1 obecného vzorce II, kde R5 a R6 jsou atom vodíku.
-73CZ 298749 B6
3. Peptidový derivát podle nároku 2 obecného vzorce II, kde A2 je skupina:
a R9 je alkylová skupina.
5 4. Peptidový derivát podle nároku 3 obecného vzorce II, kde R9 je izopropylová skupina.
5. Peptidový derivát podle nároku 4 obecného vzorce II, kde
L je alkylová skupina, alkenylová skupina nebo alkynylová skupina, kde jakýkoli atom vodíku ío je popřípadě substituovaný atomem halogenu, a kde jakýkoli atom vodíku nebo atom halogenu vázaný k jakémukoliv koncovému atomu uhlíku je popřípadě substituovaný sulfhydrylovou skupinou nebo hydroxylovou skupinou.
6. Peptidový derivát podle nároku 5 obecného vzorce II, kde 15
L je trihalogenmethylová skupina, sulfhydrylová skupina nebo alkylová skupina substituovaná trihalogenmethylovou skupinou, sulfhydrylovou skupinou nebo hydroxylovou skupinou.
7. Peptidový derivát podle nároku 6 obecného vzorce II, kde
X je skupina -O- nebo skupina -N(H)-; a
Y je methylenová skupina, skupina -C(O)- nebo skupina -S(O)2-.
25
8. Peptidový derivát podle nároku 7 obecného vzorce II, kde
V je skupina -N(H)- a K je skupina -C(O)- nebo skupina -S(O)29. Peptidový derivát podle nároku 2 obecného vzorce II, kde 30
A2 je vazba;
L je ethylová skupina;
35 X je skupina -O-;
Y je methylová skupina;
V je skupina -N(H)-; a 40
K je skupina -C(O)- nebo skupina -S(O)210. Peptidový derivát podle nároku
9 obecného vzorce II, kde 45 M je isopropylová skupina
-74CZ 298749 B6
11. Peptidový derivát podle nároku 10 obecného vzorce II, kde Z je arylová skupina nebo heteroarylová skupina.
5 12. Peptidový derivát podle nároku 11 obecného vzorce II, kde
Z je fenylová skupina.
13. Peptidový derivát podle nároku 12 obecného vzorce II, kde
19 19 19 19 19
T je skupina -R , -alkyl-R , skupina -alkenyl-R , skupina -OR , skupina -N(R )2, sku pina -C(=NOalkyl)R12, nebo skupina
R
14. Peptidový derivát podle nároku 1 obecného vzorce II, kde
R a R5 a R6 jsou atom vodíku; A2 je:
II a R9 je isopropylová skupina; L je ethylová skupina;
-75CZ 298749 B6
X je skupina -O- nebo skupina -N(H)-;
Y je methylenová skupina, skupina -C(O)- nebo skupina -S(O)2-;
V je skupina -N(H)-; a
K je skupina -C(O)-.
10 15. Peptidový derivát podle nároku 14 obecného vzorce II, kde
M je isopropylová skupina.
16. Peptidový derivát podle nároku 15 obecného vzorce II, kde 15
Z je arylová skupina nebo heteroarylová skupina.
17. Peptidový derivát podle nároku 16 obecného vzorce II, kde 20 T je arylová skupina nebo heteroarylová skupina.
18. Peptidový derivát podle nároku 17 obecného vzorce II, kde
T je pyrazinová skupina.
19. Peptidový derivát podle nároku 14 obecného vzorce II, kde X je skupina -O- a Y je methylenová skupina.
30 20. Peptidový derivát podle nároku 19 obecného vzorce II, kde
Z je arylová skupina nebo heteroarylová skupina.
21. Peptidový derivát podle nároku 20 obecného vzorce II, kde
Z je arylová skupina.
22. Peptidový derivát podle nároku 21 obecného vzorce II, kde 40 M je isopropylová skupina.
23. Peptidový derivát podle nároku 14 obecného vzorce II, kde T je skupina -R12, skupina -OR12, skupina -N(R12)2 nebo
-76CZ 298749 B6
24. Peptidový derivát podle nároku 23 obecného vzorce II, kde
M je alkylová skupina, heteroarylalkylová skupina, arylová skupina, cykloalkylalkylová skupina, arylalkylová skupina, arylová skupina, cykloalkylalkylová skupina, arylalkylová skupina
5 nebo arylalkylová skupina, kde jeden z atomů uhlíku alkylové skupiny je nahrazen atomem kyslíku nebo atomem síry.
25. Peptidový derivát podle nároku 24 obecného vzorce II, kde ίο M je propylová skupina, methylová skupina, pyridylmethylová skupina, benzylová skupina, naftylmethylová skupina, fenylová skupina, imidazolylmethylová skupina, thiofenylmethylová skupina, cyklohexylmethylová skupina, fenylethylová skupina, benzylthiomethylová skupina nebo benzyloxyethylová skupina.
15 26. Peptidový derivát podle nároku 25 obecného vzorce II, kde
T je arylová skupina nebo heteroarylová skupina.
27. Peptidový derivát podle nároku 26 obecného vzorce II, kde
T je pyrazinová skupina.
28. Peptidový derivát podle nároku 1 obecného vzorce II, kde
25 A2 je skupina
29. Peptidový derivát podle nároku 28 obecného vzorce II, kde
M je isopropylová skupina a K je skupina -C(O)-.
30. Peptidový derivát podle nároku 29 obecného vzorce II, kde
T je skupina -R12, -alkyl-R12, skupina -alkenyl-R12, skupina -OR12, skupina -N(R12)2, skupina -C(=NOalkyl)R12 nebo skupina
31. Peptidový derivát podle nároku 1 obecného vzorce II, kde
Z je fenylová skupina, ve které je jakýkoliv atom uhlíku popřípadě substituovaný skupinou J.
-77CZ 298749 B6
32. Peptidový derivát podle nároku 1, přičemž tímto peptidovým derivátem je jakákoliv slouče nina vybraná z následujících sloučenin:
kde mají substituenty následující definice:
-78CZ 298749 B6
-79CZ 298749 B6
-80CZ 298749 B6
-81 CZ 298749 B6
-82CZ 298749 B6
-83CZ 298749 B6
-84CZ 298749 B6
-85CZ 298749 B6
-86CZ 298749 B6 kde mají substituenty následující definice:
-87CZ 298749 B6
-88CZ 298749 B6 kde mají substituenty následující definice:
-89CZ 298749 B6
-90CZ 298749 B6
-91 CZ 298749 B6
-92CZ 298749 B6
-93 CZ 298749 B6
-94CZ 298749 B6
-95CZ 298749 B6
-96CZ 298749 B6
-97CZ 298749 B6
33. Farmaceuticky přijatelný prostředek, vyznačující se tím, že obsahuje peptidový derivát podle kteréhokoli z nároků 1 až 32 a farmaceuticky přijatelný nosič.
34. Použití peptidového derivátu podle kteréhokoli z nároků 1 až 32 pro přípravu léčiva pro inhibici aktivity serinové proteázy.
35. Použití podle nároku 34, kde serinovou proteázou je HCV NS3 proteáza.
36. Použití peptidového derivátu podle kteréhokoli z nároků 1 až 32 pro přípravu léčiva pro léčbu nebo prevenci virové infekce hepatitidy C u pacienta.
37. Použití podle nároku 36, kde jmenovaná sloučenina je upravena společně s farmaceuticky 15 přijatelným nosičem.
20 Konec dokumentu
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US2829096P | 1996-10-18 | 1996-10-18 | |
PCT/US1997/018968 WO1998017679A1 (en) | 1996-10-18 | 1997-10-17 | Inhibitors of serine proteases, particularly hepatitis c virus ns3 protease |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CZ134099A3 CZ134099A3 (cs) | 1999-08-11 |
CZ298749B6 true CZ298749B6 (cs) | 2008-01-16 |
Family
ID=21842625
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CZ0134099A CZ298749B6 (cs) | 1996-10-18 | 1997-10-17 | Inhibitory serinových proteáz a farmaceutické prostředky s jejich obsahem |
Country Status (33)
Country | Link |
---|---|
US (5) | US6265380B1 (cs) |
EP (3) | EP2314598A1 (cs) |
JP (3) | JP4080541B2 (cs) |
KR (1) | KR100509388B1 (cs) |
CN (1) | CN1133649C (cs) |
AP (1) | AP1019A (cs) |
AT (1) | ATE212037T1 (cs) |
BG (1) | BG103392A (cs) |
BR (1) | BR9712544B1 (cs) |
CA (1) | CA2268391A1 (cs) |
CZ (1) | CZ298749B6 (cs) |
DE (1) | DE69709671T2 (cs) |
DK (1) | DK0932617T3 (cs) |
EA (1) | EA001915B1 (cs) |
EE (1) | EE04023B1 (cs) |
ES (1) | ES2169880T3 (cs) |
GE (1) | GEP20012471B (cs) |
HU (1) | HU227742B1 (cs) |
ID (1) | ID21649A (cs) |
IL (3) | IL129407A0 (cs) |
IN (1) | IN183120B (cs) |
IS (1) | IS5028A (cs) |
MX (1) | MXPA05003026A (cs) |
NO (2) | NO329751B1 (cs) |
NZ (1) | NZ335276A (cs) |
PL (2) | PL192280B1 (cs) |
PT (1) | PT932617E (cs) |
SK (1) | SK286105B6 (cs) |
TR (1) | TR199901602T2 (cs) |
TW (1) | TW530065B (cs) |
UA (2) | UA79749C2 (cs) |
WO (1) | WO1998017679A1 (cs) |
ZA (1) | ZA979327B (cs) |
Families Citing this family (354)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5962437A (en) | 1994-08-29 | 1999-10-05 | Wake Forest University | Lipid analogs for treating viral infections |
US7135584B2 (en) | 1995-08-07 | 2006-11-14 | Wake Forest University | Lipid analogs for treating viral infections |
DE69709671T2 (de) * | 1996-10-18 | 2002-08-22 | Vertex Pharmaceuticals Inc., Cambridge | Inhibitoren von serinproteasen, insbesondere von ns3-protease des hepatitis-c-virus |
GB9707659D0 (en) * | 1997-04-16 | 1997-06-04 | Peptide Therapeutics Ltd | Hepatitis C NS3 Protease inhibitors |
NZ503262A (en) * | 1997-08-11 | 2002-10-25 | Boehringer Ingelheim Ca Ltd | Hepatitis C NS3 protease inhibitor peptides and peptide analogues |
US6767991B1 (en) | 1997-08-11 | 2004-07-27 | Boehringer Ingelheim (Canada) Ltd. | Hepatitis C inhibitor peptides |
JP4452401B2 (ja) * | 1997-08-11 | 2010-04-21 | ベーリンガー インゲルハイム (カナダ) リミテッド | C型肝炎ウイルス阻害ペプチドアナログ |
GB9806815D0 (en) | 1998-03-30 | 1998-05-27 | Hoffmann La Roche | Amino acid derivatives |
DE69934104T2 (de) * | 1998-03-31 | 2007-06-28 | Vertex Pharmaceuticals Inc., Cambridge | Inhibitoren von serinproteasen, insbesondere von hepatitis c virus ns3 protease |
GB9809664D0 (en) | 1998-05-06 | 1998-07-01 | Hoffmann La Roche | a-Ketoamide derivatives |
GB9812523D0 (en) | 1998-06-10 | 1998-08-05 | Angeletti P Ist Richerche Bio | Peptide inhibitors of hepatitis c virus ns3 protease |
AR022061A1 (es) * | 1998-08-10 | 2002-09-04 | Boehringer Ingelheim Ca Ltd | Peptidos inhibidores de la hepatitis c, una composicion farmaceutica que los contiene, el uso de los mismos para preparar una composicion farmaceutica, el uso de un producto intermedio para la preparacion de estos peptidos y un procedimiento para la preparacion de un peptido analogo de los mismos. |
US6323180B1 (en) | 1998-08-10 | 2001-11-27 | Boehringer Ingelheim (Canada) Ltd | Hepatitis C inhibitor tri-peptides |
US6395897B1 (en) | 1999-03-02 | 2002-05-28 | Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. | Nitrile compounds useful as reversible inhibitors of #9 cathepsin 5 |
US6608027B1 (en) | 1999-04-06 | 2003-08-19 | Boehringer Ingelheim (Canada) Ltd | Macrocyclic peptides active against the hepatitis C virus |
UA74546C2 (en) * | 1999-04-06 | 2006-01-16 | Boehringer Ingelheim Ca Ltd | Macrocyclic peptides having activity relative to hepatitis c virus, a pharmaceutical composition and use of the pharmaceutical composition |
EP1196436A2 (en) * | 1999-07-07 | 2002-04-17 | Bristol-Myers Squibb Pharma Company | Peptide boronic acid inhibitors of hepatitis c virus protease |
CA2376961A1 (en) * | 1999-07-26 | 2001-02-01 | Bristol-Myers Squibb Pharma Company | Lactam inhibitors of hepatitis c virus ns3 protease |
US7122627B2 (en) | 1999-07-26 | 2006-10-17 | Bristol-Myers Squibb Company | Lactam inhibitors of Hepatitis C virus NS3 protease |
US6420364B1 (en) | 1999-09-13 | 2002-07-16 | Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. | Compound useful as reversible inhibitors of cysteine proteases |
US7026469B2 (en) | 2000-10-19 | 2006-04-11 | Wake Forest University School Of Medicine | Compositions and methods of double-targeting virus infections and cancer cells |
EP1252178A1 (en) | 1999-12-03 | 2002-10-30 | Bristol-Myers Squibb Pharma Company | Alpha-ketoamide inhibitors of hepatitis c virus ns3 protease |
ATE299494T1 (de) * | 1999-12-07 | 2005-07-15 | Theravance Inc | Carbamat-derivate als muscarin-rezeptor antonisten |
CA2396504A1 (en) | 2000-02-29 | 2001-09-07 | Dupont Pharmaceuticals Company | Inhibitors of hepatitis c virus ns3 protease |
AU2006202124B2 (en) * | 2000-04-03 | 2010-01-21 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Inhibitors of Serine Proteases, Particularly Hepatitis C Virus NS3 Protease |
AU2001251165A1 (en) * | 2000-04-03 | 2001-10-15 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Inhibitors of serine proteases, particularly hepatitis c virus ns3 protease |
RU2002129564A (ru) | 2000-04-05 | 2004-05-10 | Шеринг Корпорейшн (US) | Макроциклические ингибиторы сериновой ns3-протеазы, включающие n-циклические р2 структурные элементы вируса гепатита с |
AU2001253621A1 (en) | 2000-04-19 | 2001-11-07 | Schering Corporation | Macrocyclic NS3-serine protease inhibitors of hepatitis C virus comprising alkyl and aryl alanine P2 moieties |
PE20011350A1 (es) | 2000-05-19 | 2002-01-15 | Vertex Pharma | PROFARMACO DE UN INHIBIDOR DE ENZIMA CONVERTIDORA DE INTERLEUCINA-1ß (ICE) |
MY164523A (en) | 2000-05-23 | 2017-12-29 | Univ Degli Studi Cagliari | Methods and compositions for treating hepatitis c virus |
WO2001092282A2 (en) | 2000-05-26 | 2001-12-06 | Idenix (Cayman) Limited | Methods and compositions for treating flaviviruses and pestiviruses |
US20020007324A1 (en) * | 2000-06-09 | 2002-01-17 | Centner David J. | System and method for effectively conducting transactions between buyers and suppliers |
PL365695A1 (en) * | 2000-07-21 | 2005-01-10 | Novel peptides as ns3-serine protease inhibitors of hepatitis c virus | |
AR029851A1 (es) | 2000-07-21 | 2003-07-16 | Dendreon Corp | Nuevos peptidos como inhibidores de ns3-serina proteasa del virus de hepatitis c |
AR034127A1 (es) | 2000-07-21 | 2004-02-04 | Schering Corp | Imidazolidinonas como inhibidores de ns3-serina proteasa del virus de hepatitis c, composicion farmaceutica, un metodo para su preparacion, y el uso de las mismas para la manufactura de un medicamento |
US7244721B2 (en) | 2000-07-21 | 2007-07-17 | Schering Corporation | Peptides as NS3-serine protease inhibitors of hepatitis C virus |
MY139078A (en) * | 2000-07-21 | 2009-08-28 | Schering Corp | Peptides as ns3-serine protease inhibitors of hepatitis c virus |
SV2003000617A (es) | 2000-08-31 | 2003-01-13 | Lilly Co Eli | Inhibidores de la proteasa peptidomimetica ref. x-14912m |
WO2002030455A2 (de) * | 2000-10-12 | 2002-04-18 | Viromics Gmbh | Mittel zur behandlung von virus-infektionen |
PT1411954E (pt) | 2000-10-18 | 2011-03-16 | Pharmasset Inc | Nucleosídeos modificados para o tratamento de infecções virais e proliferação celular anormal |
US7309696B2 (en) | 2000-10-19 | 2007-12-18 | Wake Forest University | Compositions and methods for targeting cancer cells |
US6846806B2 (en) | 2000-10-23 | 2005-01-25 | Bristol-Myers Squibb Company | Peptide inhibitors of Hepatitis C virus NS3 protein |
AR031905A1 (es) * | 2000-12-12 | 2003-10-08 | Schering Corp | Peptidos diarilicos como inhibidores de ns3-serina proteasa en hepatitis de virus c |
WO2002048157A2 (en) * | 2000-12-13 | 2002-06-20 | Bristol-Myers Squibb Pharma Company | Imidazolidinones and their related derivatives as hepatitis c virus ns3 protease inhibitors |
US6653295B2 (en) | 2000-12-13 | 2003-11-25 | Bristol-Myers Squibb Company | Inhibitors of hepatitis C virus NS3 protease |
SI1355916T1 (sl) | 2001-01-22 | 2007-04-30 | Merck & Co Inc | Nukleozidni derivati kot inhibitorji RNA-odvisne RNA virusne polimeraze |
MXPA04000293A (es) | 2001-07-11 | 2004-05-04 | Vertex Pharma | Inhibidores de serina proteasa biciclica de puente. |
KR100871648B1 (ko) | 2001-08-31 | 2008-12-03 | 톰슨 라이센싱 | 조건부 액세스 시스템을 구현하는 방법, 컨텐트를 전송하는 방법 및 그 장치 및 컨텐트를 수신하고 처리하는 방법 및 그 장치 |
AU2002330154A1 (en) | 2001-09-28 | 2003-04-07 | Centre National De La Recherche Scientifique | Methods and compositions for treating hepatitis c virus using 4'-modified nucleosides |
NZ531681A (en) * | 2001-10-24 | 2007-05-31 | Vertex Pharma | Inhibitors of serine protease, particularly hepatitis C virus NS3-NS4A protease, incorporating a fused ring system |
MY151199A (en) * | 2001-11-02 | 2014-04-30 | Rigel Pharmaceuticals Inc | Substituted diphenyl heterocycles useful for treating hcv infection |
PE20030857A1 (es) | 2002-01-23 | 2003-10-25 | Schering Corp | Compuestos como inhibidores de la proteasa serina ns3 del virus de la hepatitis c |
US7119072B2 (en) | 2002-01-30 | 2006-10-10 | Boehringer Ingelheim (Canada) Ltd. | Macrocyclic peptides active against the hepatitis C virus |
US6642204B2 (en) | 2002-02-01 | 2003-11-04 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Hepatitis C inhibitor tri-peptides |
US7091184B2 (en) | 2002-02-01 | 2006-08-15 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Hepatitis C inhibitor tri-peptides |
RU2004133044A (ru) * | 2002-04-11 | 2006-01-27 | Вертекс Фармасьютикалз Инкорпорейтед (Us) | Ингибиторы сериновых протеаз, в частности, протеазы ns3-ns4a hcv |
DE60324552D1 (en) | 2002-05-20 | 2008-12-18 | Bristol Myers Squibb Co | Substituierte cycloalkyl p1' hepatitis c virus inhibitoren |
WO2003099316A1 (en) | 2002-05-20 | 2003-12-04 | Bristol-Myers Squibb Company | Heterocyclicsulfonamide hepatitis c virus inhibitors |
PL215228B1 (pl) * | 2002-05-20 | 2013-11-29 | Bristol Myers Squibb Co | Zwiazki tripeptydowe, ich zastosowanie i kompozycja farmaceutyczna je zawierajaca oraz jej zastosowanie |
MY140680A (en) | 2002-05-20 | 2010-01-15 | Bristol Myers Squibb Co | Hepatitis c virus inhibitors |
MY140819A (en) | 2002-06-28 | 2010-01-29 | Idenix Caymans Ltd | Modified 2' and 3'-nucleoside prodrugs for treating flaviviridae |
AU2003277891A1 (en) * | 2002-09-23 | 2004-04-08 | Medivir Ab | Hcv ns-3 serine protease inhibitors |
US20050075279A1 (en) | 2002-10-25 | 2005-04-07 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Macrocyclic peptides active against the hepatitis C virus |
EP1576138B1 (en) | 2002-11-15 | 2017-02-01 | Idenix Pharmaceuticals LLC. | 2'-methyl nucleosides in combination with interferon and flaviviridae mutation |
WO2004092161A1 (en) * | 2003-04-11 | 2004-10-28 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Inhibitors of serine proteases, particularly hcv ns3-ns4a protease |
AU2011203054B2 (en) * | 2003-04-11 | 2012-04-26 | Vertex Pharmaceuticals, Incorporated | Inhibitors of Serine Proteases, Particularly HCV NS3-NS4A Protease |
ES2381548T3 (es) * | 2003-04-11 | 2012-05-29 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Inhibidores de serina proteasas, particularmente de la proteasa VHC NS3-NS4A |
WO2004099165A2 (en) | 2003-05-02 | 2004-11-18 | Rigel Pharmaceuticals, Inc. | Heterocyclic compounds and hydro isomers thereof |
DK1654261T3 (da) | 2003-05-21 | 2008-01-14 | Boehringer Ingelheim Int | Hepatitis C-inhibitorforbindelser |
SI3521297T1 (sl) | 2003-05-30 | 2022-04-29 | Gilead Pharmasset Llc | Modificirani fluorirani nukleozidni analogi |
CN1852920B (zh) * | 2003-07-18 | 2010-12-15 | 沃泰克斯药物股份有限公司 | 丝氨酸蛋白酶抑制剂、特别是hcv ns3-ns4a蛋白酶抑制剂 |
ES2351603T3 (es) | 2003-07-25 | 2011-02-08 | Idenix Pharmaceuticals, Inc. | Análogos de nucleósidos de purina para el tratamiento de enfermedades causadas por flaviridae incluyendo hepatitis c. |
US7223745B2 (en) | 2003-08-14 | 2007-05-29 | Cephalon, Inc. | Proteasome inhibitors and methods of using the same |
US7576206B2 (en) | 2003-08-14 | 2009-08-18 | Cephalon, Inc. | Proteasome inhibitors and methods of using the same |
US7449447B2 (en) | 2003-08-26 | 2008-11-11 | Schering Corporation | Peptidomimetic NS3-serine protease inhibitors of hepatitis C virus |
UY28500A1 (es) | 2003-09-05 | 2005-04-29 | Vertex Pharma | Inhibidores de proteasas de serina, en particular proteasa ns3-ns4a del vhc. |
AU2004274468B2 (en) * | 2003-09-18 | 2009-07-23 | Vertex Pharmaceuticals, Incorporated | Inhibitors of serine proteases, particularly HCV NS3-NS4A protease |
JP4704342B2 (ja) | 2003-09-22 | 2011-06-15 | ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | C型肝炎ウイルスに対し活性な大環状ペプチド |
WO2005030796A1 (en) | 2003-09-26 | 2005-04-07 | Schering Corporation | Macrocyclic inhibitors of hepatitis c virus ns3 serine protease |
TW200528472A (en) * | 2003-10-10 | 2005-09-01 | Vertex Pharma | Inhibitors of serine proteases, particularly HCV ns3-ns4a protease |
MXPA06003963A (es) | 2003-10-14 | 2006-08-25 | Intermune Inc | Acidos carboxilicos macrociclicos y acilsulfonamidas como inhibidores de replicacion del hcv. |
EP1944042A1 (en) | 2003-10-27 | 2008-07-16 | Vertex Pharmceuticals Incorporated | Combinations for HCV treatment |
CN1894276B (zh) | 2003-10-27 | 2010-06-16 | 威特克斯医药股份有限公司 | Hcv ns3-ns4a蛋白酶抗药性突变体 |
US8187874B2 (en) | 2003-10-27 | 2012-05-29 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Drug discovery method |
US7132504B2 (en) | 2003-11-12 | 2006-11-07 | Bristol-Myers Squibb Company | Hepatitis C virus inhibitors |
US7309708B2 (en) | 2003-11-20 | 2007-12-18 | Birstol-Myers Squibb Company | Hepatitis C virus inhibitors |
WO2005051980A1 (en) | 2003-11-20 | 2005-06-09 | Schering Corporation | Depeptidized inhibitors of hepatitis c virus ns3 protease |
US7135462B2 (en) | 2003-11-20 | 2006-11-14 | Bristol-Myers Squibb Company | Hepatitis C virus inhibitors |
GB0500020D0 (en) | 2005-01-04 | 2005-02-09 | Novartis Ag | Organic compounds |
ATE495185T1 (de) | 2004-01-21 | 2011-01-15 | Boehringer Ingelheim Int | Makrocyclische peptide mit wirkung gegen das hepatitis-c-virus |
DE602005017582D1 (en) * | 2004-01-30 | 2009-12-24 | Medivir Ab | Hcv ns-3 serine protease inhibitoren |
CN1938332B (zh) * | 2004-02-04 | 2011-10-19 | 沃泰克斯药物股份有限公司 | 丝氨酸蛋白酶、特别是hcv ns3-ns4a蛋白酶的抑制剂 |
US20070049593A1 (en) | 2004-02-24 | 2007-03-01 | Japan Tobacco Inc. | Tetracyclic fused heterocyclic compound and use thereof as HCV polymerase inhibitor |
PL1719773T3 (pl) | 2004-02-24 | 2009-08-31 | Japan Tobacco Inc | Skondensowane związki heterotetracykliczne i ich zastosowanie jako inhibitora polimerazy HCV |
RS51394B (en) | 2004-02-27 | 2011-02-28 | Schering Corporation | SUMPOR COMPOUNDS AS INHIBITORS OF NS3 SERINE PROTEASE HEPATITIS C VIRUS |
TW200529823A (en) | 2004-02-27 | 2005-09-16 | Schering Corp | Novel compounds as inhibitors of hepatitis C virus NS3 serine protease |
EP1748983A2 (en) | 2004-02-27 | 2007-02-07 | Schering Corporation | Compounds as inhibitors of hepatitis c virus ns3 serine protease |
US7816326B2 (en) | 2004-02-27 | 2010-10-19 | Schering Corporation | Sulfur compounds as inhibitors of hepatitis C virus NS3 serine protease |
JP4745327B2 (ja) | 2004-02-27 | 2011-08-10 | シェーリング コーポレイション | C型肝炎ウイルスns3プロテアーゼのインヒビター |
DK2399915T3 (en) * | 2004-03-12 | 2015-03-09 | Vertex Pharma | A process and intermediates for the preparation of asparaginacetal-caspase inhibitors |
DE602005025750D1 (de) | 2004-04-15 | 2011-02-17 | Proteolix Inc | Verbindungen zur proteasomenzymhemmung |
US8198270B2 (en) * | 2004-04-15 | 2012-06-12 | Onyx Therapeutics, Inc. | Compounds for proteasome enzyme inhibition |
JP5108509B2 (ja) * | 2004-05-10 | 2012-12-26 | プロテオリックス, インコーポレイテッド | 酵素阻害のための化合物 |
WO2005113581A1 (en) | 2004-05-20 | 2005-12-01 | Schering Corporation | Substituted prolines as inhibitors of hepatitis c virus ns3 serine protease |
US20080311077A1 (en) * | 2004-07-16 | 2008-12-18 | Kleem Chaudhary | Antiviral Compounds |
CA2573346C (en) | 2004-07-20 | 2011-09-20 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Hepatitis c inhibitor peptide analogs |
UY29016A1 (es) | 2004-07-20 | 2006-02-24 | Boehringer Ingelheim Int | Analogos de dipeptidos inhibidores de la hepatitis c |
CN101023094B (zh) | 2004-07-21 | 2011-05-18 | 法莫赛特股份有限公司 | 烷基取代的2-脱氧-2-氟代-d-呋喃核糖基嘧啶和嘌呤及其衍生物的制备 |
US7597884B2 (en) * | 2004-08-09 | 2009-10-06 | Alios Biopharma, Inc. | Hyperglycosylated polypeptide variants and methods of use |
CA2576030A1 (en) * | 2004-08-09 | 2006-02-23 | Alios Biopharma Inc. | Synthetic hyperglycosylated, protease-resistant polypeptide variants, oral formulations and methods of using the same |
US7550559B2 (en) | 2004-08-27 | 2009-06-23 | Schering Corporation | Acylsulfonamide compounds as inhibitors of hepatitis C virus NS3 serine protease |
MX2007003085A (es) | 2004-09-14 | 2007-08-02 | Pharmasset Inc | Preparacion de 2'-fluoro-2'-alquilo sustituido u otras ribofuranosil pirimidinas y purinas opcionalmente sustituidas y sus derivados. |
SG191661A1 (en) | 2004-10-01 | 2013-07-31 | Vertex Pharma | Hcv ns3-ns4a protease inhibition |
US7659263B2 (en) | 2004-11-12 | 2010-02-09 | Japan Tobacco Inc. | Thienopyrrole compound and use thereof as HCV polymerase inhibitor |
US7323447B2 (en) | 2005-02-08 | 2008-01-29 | Bristol-Myers Squibb Company | Hepatitis C virus inhibitors |
US7468383B2 (en) | 2005-02-11 | 2008-12-23 | Cephalon, Inc. | Proteasome inhibitors and methods of using the same |
US7592336B2 (en) | 2005-05-10 | 2009-09-22 | Bristol-Myers Squibb Company | Hepatitis C virus inhibitors |
US7569600B2 (en) | 2005-05-13 | 2009-08-04 | Virochem Pharma Inc. | Compounds and methods for the treatment of prevention of Flavivirus infections |
WO2006127289A1 (en) * | 2005-05-20 | 2006-11-30 | Valeant Research & Development | Treatment of hcv with subtherapeutic doses of ribavirin |
US8119602B2 (en) | 2005-06-02 | 2012-02-21 | Schering Corporation | Administration of HCV protease inhibitors in combination with food to improve bioavailability |
US20070237818A1 (en) * | 2005-06-02 | 2007-10-11 | Malcolm Bruce A | Controlled-release formulation of HCV protease inhibitor and methods using the same |
US20060276404A1 (en) * | 2005-06-02 | 2006-12-07 | Anima Ghosal | Medicaments and methods combining a HCV protease inhibitor and an AKR competitor |
JP5160415B2 (ja) | 2005-06-02 | 2013-03-13 | メルク・シャープ・アンド・ドーム・コーポレーション | 医薬処方物およびそれを用いる治療方法 |
WO2006138507A1 (en) | 2005-06-17 | 2006-12-28 | Novartis Ag | Use of sanglifehrin in hcv |
US7608592B2 (en) * | 2005-06-30 | 2009-10-27 | Virobay, Inc. | HCV inhibitors |
US7601686B2 (en) | 2005-07-11 | 2009-10-13 | Bristol-Myers Squibb Company | Hepatitis C virus inhibitors |
CN102816170A (zh) | 2005-07-25 | 2012-12-12 | 因特蒙公司 | C型肝炎病毒复制的新颖大环抑制剂 |
PE20070210A1 (es) | 2005-07-29 | 2007-04-16 | Tibotec Pharm Ltd | Compuestos macrociclicos como inhibidores del virus de hepatitis c |
ES2359939T3 (es) | 2005-07-29 | 2011-05-30 | Tibotec Pharmaceuticals | Inhibidores macrocíclicos del virus de la hepatitis c. |
DE602006019883D1 (de) | 2005-07-29 | 2011-03-10 | Medivir Ab | Makrocyclische inhibitoren des hepatitis-c-virus |
TWI393723B (zh) | 2005-07-29 | 2013-04-21 | Tibotec Pharm Ltd | C型肝炎病毒之大環抑制劑(九) |
BRPI0614637A2 (pt) | 2005-07-29 | 2011-04-12 | Tibotec Pharm Ltd | inibidores macrocìclicos do vìrus da hepatite c |
EP1913015B1 (en) | 2005-07-29 | 2013-12-11 | Janssen R&D Ireland | Macrocyclic inhibitors of hepatitis c virus |
JO2768B1 (en) | 2005-07-29 | 2014-03-15 | تيبوتيك فارماسيوتيكالز ليمتد | Large cyclic inhibitors of hepatitis C virus |
PE20070211A1 (es) | 2005-07-29 | 2007-05-12 | Medivir Ab | Compuestos macrociclicos como inhibidores del virus de hepatitis c |
ES2389964T3 (es) | 2005-07-29 | 2012-11-05 | Janssen R&D Ireland | Inhibidores macrocíclicos del virus de la hepatitis C |
EP1915382A2 (en) * | 2005-08-01 | 2008-04-30 | Phenomix Corporation | Hepatitis c serine protease inhibitors and uses therefor |
RU2441020C2 (ru) * | 2005-08-02 | 2012-01-27 | Вертекс Фармасьютикалз Инкорпорейтед | Ингибиторы серинпротеазы |
US8399615B2 (en) | 2005-08-19 | 2013-03-19 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Processes and intermediates |
BRPI0615029A2 (pt) | 2005-08-19 | 2009-06-16 | Vertex Pharma | processos e intermediários |
AR055395A1 (es) * | 2005-08-26 | 2007-08-22 | Vertex Pharma | Compuestos inhibidores de la actividad de la serina proteasa ns3-ns4a del virus de la hepatitis c |
US7964624B1 (en) | 2005-08-26 | 2011-06-21 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Inhibitors of serine proteases |
US20090099186A1 (en) * | 2005-10-11 | 2009-04-16 | Leonid Beigelman | Inhibitors of viral replication |
ATE493409T1 (de) | 2005-10-11 | 2011-01-15 | Intermune Inc | Verbindungen und verfahren zur inhibierung der replikation des hepatitis-c-virus |
US7772183B2 (en) | 2005-10-12 | 2010-08-10 | Bristol-Myers Squibb Company | Hepatitis C virus inhibitors |
US7741281B2 (en) | 2005-11-03 | 2010-06-22 | Bristol-Myers Squibb Company | Hepatitis C virus inhibitors |
BRPI0618468A2 (pt) | 2005-11-09 | 2011-08-30 | Proteolix Inc | compostos para inibição de enzima |
US7705138B2 (en) | 2005-11-11 | 2010-04-27 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Hepatitis C virus variants |
EP1951748B1 (en) | 2005-11-11 | 2013-07-24 | Vertex Pharmaceuticals, Inc. | Hepatitis c virus variants |
RU2494095C2 (ru) * | 2005-12-23 | 2013-09-27 | Вайет | Модифицированные миметики лизина |
US20090304631A1 (en) * | 2006-01-27 | 2009-12-10 | David Alan Campbell | Hepatitis c serine protease inhibitors and uses therefor |
CA2641859A1 (en) * | 2006-02-09 | 2007-08-16 | Schering Corporation | Combinations comprising hcv protease inhibitor(s) and hcv polymerase inhibitor(s), and methods of treatment related thereto |
CN102614490A (zh) | 2006-02-27 | 2012-08-01 | 弗特克斯药品有限公司 | 包含vx-950的共晶体和包含所述共晶体的药物组合物 |
KR20080112303A (ko) * | 2006-03-16 | 2008-12-24 | 버텍스 파마슈티칼스 인코포레이티드 | 중수소화 c형 간염 프로테아제 억제제 |
CN101466727B (zh) | 2006-04-11 | 2012-10-17 | 诺瓦提斯公司 | Hcv/hiv抑制剂及其用途 |
US8017612B2 (en) | 2006-04-18 | 2011-09-13 | Japan Tobacco Inc. | Piperazine compound and use thereof as a HCV polymerase inhibitor |
CA2651762A1 (en) | 2006-05-23 | 2007-11-29 | Irm Llc | Compounds and compositions as channel activating protease inhibitors |
ES2415632T3 (es) | 2006-06-19 | 2013-07-26 | Onyx Therapeutics, Inc. | Epoxicetonas peptídicas para la inhibición del proteosoma |
EP2049474B1 (en) | 2006-07-11 | 2015-11-04 | Bristol-Myers Squibb Company | Hepatitis c virus inhibitors |
EP1886685A1 (en) | 2006-08-11 | 2008-02-13 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | Methods, uses and compositions for modulating replication of hcv through the farnesoid x receptor (fxr) activation or inhibition |
EP2054076A2 (en) * | 2006-08-21 | 2009-05-06 | United Therapeutics Corporation | Combination therapy for treatment of viral infections |
EP2057278A2 (en) * | 2006-08-28 | 2009-05-13 | Vertex Pharmceuticals Incorporated | Method for identifying protease inhibitors |
US8343477B2 (en) | 2006-11-01 | 2013-01-01 | Bristol-Myers Squibb Company | Inhibitors of hepatitis C virus |
US7772180B2 (en) | 2006-11-09 | 2010-08-10 | Bristol-Myers Squibb Company | Hepatitis C virus inhibitors |
NZ596922A (en) | 2006-11-15 | 2013-03-28 | Virochem Pharma Inc | Thiophene analogues for the treatment or prevention of Flavivirus infections |
US7763584B2 (en) | 2006-11-16 | 2010-07-27 | Bristol-Myers Squibb Company | Hepatitis C virus inhibitors |
US7888464B2 (en) | 2006-11-16 | 2011-02-15 | Bristol-Myers Squibb Company | Hepatitis C virus inhibitors |
US8003604B2 (en) | 2006-11-16 | 2011-08-23 | Bristol-Myers Squibb Company | Hepatitis C virus inhibitors |
MX2009006056A (es) | 2006-12-07 | 2009-06-16 | Schering Corp | Formulacion de matriz sensible al ph. |
PL2468724T3 (pl) | 2006-12-21 | 2016-05-31 | Zealand Pharma As | Synteza związków pirolidynowych |
ATE543808T1 (de) | 2006-12-22 | 2012-02-15 | Schering Corp | 5,6-ring-annelierte indolderivate und ihre verwendung |
RU2009127855A (ru) | 2006-12-22 | 2011-01-27 | Шеринг Корпорейшн (US) | 4,5 циклоаннелированные производные индола для лечения или предотвращения вируса гепатита с (hcv) и родственных вирусных инфекций |
JP5211068B2 (ja) | 2006-12-22 | 2013-06-12 | メルク・シャープ・アンド・ドーム・コーポレーション | Hcvおよび関連するウイルス疾患の治療または予防のための4,5−環インドール誘導体 |
MX2009008540A (es) | 2007-02-08 | 2009-08-18 | Tibotec Pharm Ltd | Inhibidores de virus de hepatitis c macrociclicos sustituidos con pirimidina. |
JP2010518099A (ja) * | 2007-02-09 | 2010-05-27 | アイアールエム・リミテッド・ライアビリティ・カンパニー | チャネル活性化プロテアーゼ阻害剤としての化合物および組成物 |
NZ579295A (en) | 2007-02-27 | 2012-03-30 | Vertex Pharma | Inhibitors of serine proteases |
ATE542815T1 (de) * | 2007-02-27 | 2012-02-15 | Vertex Pharma | Kokristalle und pharmazeutische zusammensetzungen damit |
HRP20110713T1 (hr) * | 2007-02-28 | 2011-11-30 | Conatus Pharmaceuticals | Postupci liječenja kroničnog virusnog hepatitisa c uz upotrebu ro 113-0830 |
WO2008106167A1 (en) * | 2007-02-28 | 2008-09-04 | Conatus Pharmaceuticals, Inc. | Combination therapy comprising matrix metalloproteinase inhibitors and caspase inhibitors for the treatment of liver diseases |
US7964580B2 (en) | 2007-03-30 | 2011-06-21 | Pharmasset, Inc. | Nucleoside phosphoramidate prodrugs |
ES2381410T3 (es) | 2007-05-04 | 2012-05-28 | Vertex Pharmceuticals Incorporated | Terapia de combinación paa el tratamiento de infecciones por VHC |
CN101790524B (zh) | 2007-06-29 | 2014-07-16 | 吉里德科学公司 | 抗病毒化合物 |
SG182979A1 (en) | 2007-06-29 | 2012-08-30 | Gilead Sciences Inc | Antiviral compounds |
AR068108A1 (es) | 2007-08-29 | 2009-11-04 | Schering Corp | Derivados azaindol 2,3-sustituidos y una composicion farmaceutica |
CA2697375A1 (en) | 2007-08-29 | 2009-03-12 | Schering Corporation | 2, 3-substituted indole derivatives for treating viral infections |
JP5272008B2 (ja) | 2007-08-29 | 2013-08-28 | メルク・シャープ・アンド・ドーム・コーポレーション | 置換インドール誘導体およびその使用の方法 |
CN101835774B (zh) * | 2007-08-30 | 2014-09-17 | 弗特克斯药品有限公司 | 共晶体和包含该共晶体的药物组合物 |
GB0718575D0 (en) | 2007-09-24 | 2007-10-31 | Angeletti P Ist Richerche Bio | Nucleoside derivatives as inhibitors of viral polymerases |
ES2684340T3 (es) | 2007-10-04 | 2018-10-02 | Onyx Therapeutics, Inc. | Inhibidores de proteasa epoxi cetona de péptidos cristalinos y síntesis de cetoepóxidos de aminoácidos |
EP2222672B1 (en) | 2007-11-16 | 2013-12-18 | Merck Sharp & Dohme Corp. | 3-aminosulfonyl substituted indole derivatives and methods of use thereof |
US8765757B2 (en) | 2007-11-16 | 2014-07-01 | Merck Sharp & Dohme Corp. | 3-heterocyclic substituted indole derivatives and methods of use thereof |
US8202996B2 (en) | 2007-12-21 | 2012-06-19 | Bristol-Myers Squibb Company | Crystalline forms of N-(tert-butoxycarbonyl)-3-methyl-L-valyl-(4R)-4-((7-chloro-4-methoxy-1-isoquinolinyl)oxy)-N- ((1R,2S)-1-((cyclopropylsulfonyl)carbamoyl)-2-vinylcyclopropyl)-L-prolinamide |
CA2712971A1 (en) | 2008-02-04 | 2009-08-13 | Idenix Pharamaceuticals, Inc. | Macrocyclic serine protease inhibitors |
TW200946541A (en) | 2008-03-27 | 2009-11-16 | Idenix Pharmaceuticals Inc | Solid forms of an anti-HIV phosphoindole compound |
US8163921B2 (en) | 2008-04-16 | 2012-04-24 | Bristol-Myers Squibb Company | Hepatitis C virus inhibitors |
US7964560B2 (en) | 2008-05-29 | 2011-06-21 | Bristol-Myers Squibb Company | Hepatitis C virus inhibitors |
JP5529120B2 (ja) | 2008-05-29 | 2014-06-25 | ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニー | C型肝炎ウイルス阻害剤 |
EP2303893B1 (en) | 2008-06-13 | 2016-12-07 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Tricyclic indole derivatives |
CA2729168A1 (en) | 2008-07-02 | 2010-02-04 | Idenix Pharmaceuticals, Inc. | Compounds and pharmaceutical compositions for the treatment of viral infections |
WO2010022126A1 (en) | 2008-08-20 | 2010-02-25 | Schering Corporation | Azo-substituted pyridine and pyrimidine derivatives and their use in treating viral infections |
EP2326626B1 (en) | 2008-08-20 | 2013-10-16 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Ethenyl-substituted pyridine and pyrimidine derivatives and their use in treating viral infections |
JP5674661B2 (ja) | 2008-08-20 | 2015-02-25 | メルク・シャープ・アンド・ドーム・コーポレーションMerck Sharp & Dohme Corp. | エチニル置換ピリジンおよびピリミジン誘導体ならびにそれらのウイルス感染の治療における使用 |
JP5731976B2 (ja) | 2008-08-20 | 2015-06-10 | メルク・シャープ・アンド・ドーム・コーポレーションMerck Sharp & Dohme Corp. | 置換ピリジン誘導体および置換ピリミジン誘導体ならびにそれらのウイルス感染の治療における使用 |
US8207341B2 (en) | 2008-09-04 | 2012-06-26 | Bristol-Myers Squibb Company | Process or synthesizing substituted isoquinolines |
US8044087B2 (en) | 2008-09-29 | 2011-10-25 | Bristol-Myers Squibb Company | Hepatitis C virus inhibitors |
US8563505B2 (en) | 2008-09-29 | 2013-10-22 | Bristol-Myers Squibb Company | Hepatitis C virus inhibitors |
EP2341924A4 (en) | 2008-10-02 | 2013-01-23 | David Gladstone Inst | METHOD FOR THE TREATMENT OF HEPATITIS C VIRUS INFECTIONS |
MX2011004225A (es) | 2008-10-21 | 2011-06-21 | Onyx Therapeutics Inc | Terapia de combinacion con epoxicetonas peptidicas. |
PL2373172T3 (pl) | 2008-12-03 | 2013-12-31 | Presidio Pharmaceuticals Inc | Inhibitory HCV NS5A |
MX2011005896A (es) | 2008-12-03 | 2011-09-29 | Presidio Pharmaceuticals Inc | Inhibidores de hcv ns5a. |
US8283310B2 (en) | 2008-12-15 | 2012-10-09 | Bristol-Myers Squibb Company | Hepatitis C virus inhibitors |
US8589372B2 (en) | 2008-12-16 | 2013-11-19 | Clinton A. Krislov | Method and system for automated document registration with cloud computing |
US8914351B2 (en) | 2008-12-16 | 2014-12-16 | Clinton A. Krislov | Method and system for secure automated document registration from social media networks |
KR20110114582A (ko) * | 2008-12-19 | 2011-10-19 | 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 | Hcv ns3 프로테아제 억제제 |
PT2376088T (pt) | 2008-12-23 | 2017-05-02 | Gilead Pharmasset Llc | Fosforamidatos de nucleósidos de 2-amino-purina 6-osubstituída |
KR20110104074A (ko) | 2008-12-23 | 2011-09-21 | 파마셋 인코포레이티드 | 퓨린 뉴클레오시드의 합성 |
NZ617066A (en) | 2008-12-23 | 2015-02-27 | Gilead Pharmasset Llc | Nucleoside analogs |
US8102720B2 (en) * | 2009-02-02 | 2012-01-24 | Qualcomm Incorporated | System and method of pulse generation |
EP2403860B1 (en) | 2009-03-04 | 2015-11-04 | IDENIX Pharmaceuticals, Inc. | Phosphothiophene and phosphothiazole as hcv polymerase inhibitors |
EP2408449A4 (en) | 2009-03-18 | 2012-08-08 | Univ Leland Stanford Junior | METHOD AND COMPOSITIONS FOR TREATING FLAVIVIRIDAE VIRUS INFECTIONS |
TWI504598B (zh) | 2009-03-20 | 2015-10-21 | Onyx Therapeutics Inc | 結晶性三肽環氧酮蛋白酶抑制劑 |
BRPI1012282A2 (pt) | 2009-03-27 | 2015-09-22 | Presidio Pharmaceuticals Inc | inibidores de anel fundidos da hepatite c. |
US9198907B2 (en) | 2009-04-06 | 2015-12-01 | Ptc Therapeutics, Inc. | Combinations of a HCV inhibitor such as bicyclic pyrrole derivatives and a therapeutic agent |
US8841302B2 (en) | 2009-04-06 | 2014-09-23 | Ptc Therapeutics, Inc. | HCV inhibitor and therapeutic agent combinations |
US8377962B2 (en) | 2009-04-08 | 2013-02-19 | Idenix Pharmaceuticals, Inc. | Macrocyclic serine protease inhibitors |
US8512690B2 (en) | 2009-04-10 | 2013-08-20 | Novartis Ag | Derivatised proline containing peptide compounds as protease inhibitors |
US20110182850A1 (en) | 2009-04-10 | 2011-07-28 | Trixi Brandl | Organic compounds and their uses |
US8618076B2 (en) | 2009-05-20 | 2013-12-31 | Gilead Pharmasset Llc | Nucleoside phosphoramidates |
TWI598358B (zh) | 2009-05-20 | 2017-09-11 | 基利法瑪席特有限責任公司 | 核苷磷醯胺 |
CA2763140A1 (en) | 2009-05-29 | 2010-12-02 | Schering Corporation | Antiviral compounds composed of three linked aryl moieties to treat diseases such as hepatitis c |
WO2011017389A1 (en) | 2009-08-05 | 2011-02-10 | Idenix Pharmaceuticals, Inc. | Macrocyclic serine protease inhibitors useful against viral infections, particularly hcv |
HRP20161025T1 (hr) | 2009-09-15 | 2016-11-04 | Taigen Biotechnology Co., Ltd. | Inhibitori proteaze hcv-a |
EP2498793B1 (en) | 2009-11-13 | 2019-07-10 | Onyx Therapeutics, Inc. | Oprozomib for use in metastasis suppression |
WO2011063076A1 (en) | 2009-11-19 | 2011-05-26 | Itherx Pharmaceuticals, Inc. | Methods of treating hepatitis c virus with oxoacetamide compounds |
WO2011066241A1 (en) | 2009-11-25 | 2011-06-03 | Schering Corporation | Fused tricyclic compounds and derivatives thereof useful for the treatment of viral diseases |
CA2781614A1 (en) | 2009-11-25 | 2011-06-09 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | 5-alkynyl-thiophene-2-carboxylic acid derivatives and their use for the treatment or prevention of flavivirus infections |
AR079528A1 (es) | 2009-12-18 | 2012-02-01 | Idenix Pharmaceuticals Inc | Inhibidores de arileno o heteroarileno 5,5-fusionado del virus de la hepatitis c |
AU2010341537A1 (en) | 2009-12-22 | 2012-08-09 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Fused Tricyclic Compounds and methods of use thereof for the treatment of viral diseases |
JP5783659B2 (ja) | 2009-12-22 | 2015-09-24 | セファロン、インク. | プロテアソーム阻害剤およびその調製、精製および使用のための方法 |
KR20120130173A (ko) | 2009-12-24 | 2012-11-29 | 버텍스 파마슈티칼스 인코포레이티드 | 플라비바이러스 감염을 치료 또는 예방하기 위한 유사체들 |
AU2011209051B2 (en) | 2010-01-27 | 2015-01-15 | AB Pharma Ltd. | Polyheterocyclic compounds highly potent as HCV inhibitors |
WO2011103441A1 (en) | 2010-02-18 | 2011-08-25 | Schering Corporation | Substituted pyridine and pyrimidine derivatives and their use in treating viral infections |
CN102892417A (zh) | 2010-03-01 | 2013-01-23 | 欧尼斯治疗公司 | 用于免疫蛋白酶体抑制的化合物 |
WO2011112516A1 (en) | 2010-03-08 | 2011-09-15 | Ico Therapeutics Inc. | Treating and preventing hepatitis c virus infection using c-raf kinase antisense oligonucleotides |
SG183526A1 (en) | 2010-03-09 | 2012-09-27 | Merck Sharp & Dohme | Fused tricyclic silyl compounds and methods of use thereof for the treatment of viral diseases |
TW201139438A (en) | 2010-03-24 | 2011-11-16 | Vertex Pharma | Analogues for the treatment or prevention of flavivirus infections |
JP2013522377A (ja) | 2010-03-24 | 2013-06-13 | バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド | フラビウイルス感染を処置または予防するためのアナログ |
TW201141857A (en) | 2010-03-24 | 2011-12-01 | Vertex Pharma | Analogues for the treatment or prevention of flavivirus infections |
MX2012010918A (es) | 2010-03-24 | 2013-01-18 | Vertex Pharma | Analogos para el tratamiento o prevencion de infecciones por flavivirus. |
WO2011123668A2 (en) | 2010-03-31 | 2011-10-06 | Pharmasset, Inc. | Stereoselective synthesis of phosphorus containing actives |
WO2011123586A1 (en) | 2010-04-01 | 2011-10-06 | Idenix Pharmaceuticals, Inc. | Compounds and pharmaceutical compositions for the treatment of viral infections |
BR112012025264A2 (pt) | 2010-04-07 | 2019-09-24 | Onyx Therapeutics Inc | inibidor de imunoproteassoma de e´poxicetona peptídica cristalina. |
US8877707B2 (en) | 2010-05-24 | 2014-11-04 | Presidio Pharmaceuticals, Inc. | Inhibitors of HCV NS5A |
WO2011156545A1 (en) | 2010-06-09 | 2011-12-15 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Viral dynamic model for hcv combination therapy |
EP2582717A2 (en) | 2010-06-15 | 2013-04-24 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Hcv ns5b polymerase mutants |
WO2012006070A1 (en) | 2010-06-28 | 2012-01-12 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Compounds and methods for the treatment or prevention of flavivirus infections |
MX2012014918A (es) | 2010-06-28 | 2013-04-08 | Vertex Pharma | Compuestos y metodos para tratamiento o prevencion de infecciones por flavivirus. |
WO2012006060A1 (en) | 2010-06-28 | 2012-01-12 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Compounds and methods for the treatment or prevention of flavivirus infections |
AU2011286276A1 (en) | 2010-07-26 | 2013-01-24 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Substituted biphenylene compounds and methods of use thereof for the treatment of viral diseases |
AR082619A1 (es) | 2010-08-13 | 2012-12-19 | Hoffmann La Roche | Inhibidores del virus de la hepatitis c |
JP2013534249A (ja) | 2010-08-17 | 2013-09-02 | バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド | フラビウイルス科ウイルス感染の処置または予防のための化合物および方法 |
JP2013540122A (ja) | 2010-09-29 | 2013-10-31 | メルク・シャープ・エンド・ドーム・コーポレイション | 縮合四環式化合物誘導体およびウィルス疾患治療のためのそれの使用方法 |
BR112013008510A2 (pt) | 2010-10-08 | 2016-07-05 | Novartis Ag | vitamina e formulações de inibidores de sulfamida ns3 |
BR112013010836A2 (pt) | 2010-11-01 | 2019-09-24 | Genoscience Pharma | inibidores específicos de ns3 protease de hcv |
JP6069215B2 (ja) | 2010-11-30 | 2017-02-01 | ギリアド ファーマセット エルエルシー | 化合物 |
US9353100B2 (en) | 2011-02-10 | 2016-05-31 | Idenix Pharmaceuticals Llc | Macrocyclic serine protease inhibitors, pharmaceutical compositions thereof, and their use for treating HCV infections |
WO2012107589A1 (en) | 2011-02-11 | 2012-08-16 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | Methods and pharmaceutical compositions for the treatment and prevention of hcv infections |
WO2012123298A1 (en) | 2011-03-11 | 2012-09-20 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Antiviral compounds |
US20120252721A1 (en) | 2011-03-31 | 2012-10-04 | Idenix Pharmaceuticals, Inc. | Methods for treating drug-resistant hepatitis c virus infection with a 5,5-fused arylene or heteroarylene hepatitis c virus inhibitor |
WO2012154321A1 (en) | 2011-03-31 | 2012-11-15 | Idenix Pharmaceuticals, Inc. | Compounds and pharmaceutical compositions for the treatment of viral infections |
WO2012142075A1 (en) | 2011-04-13 | 2012-10-18 | Merck Sharp & Dohme Corp. | 2'-azido substituted nucleoside derivatives and methods of use thereof for the treatment of viral diseases |
US8957203B2 (en) | 2011-05-05 | 2015-02-17 | Bristol-Myers Squibb Company | Hepatitis C virus inhibitors |
US10501493B2 (en) | 2011-05-27 | 2019-12-10 | Rqx Pharmaceuticals, Inc. | Broad spectrum antibiotics |
US8691757B2 (en) | 2011-06-15 | 2014-04-08 | Bristol-Myers Squibb Company | Hepatitis C virus inhibitors |
WO2012171332A1 (zh) | 2011-06-16 | 2012-12-20 | 爱博新药研发(上海)有限公司 | 抑制丙型肝炎病毒的大环状杂环化合物及其制备和应用 |
CN103732242A (zh) | 2011-06-23 | 2014-04-16 | 迪格纳生物技术公司 | 用与IFN-α2b组合的IFN-α5在患者群体中治疗慢性丙型肝炎 |
WO2012175581A1 (en) | 2011-06-24 | 2012-12-27 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Antiviral compounds |
CN102807607B (zh) * | 2011-07-22 | 2013-10-23 | 爱博新药研发(上海)有限公司 | 抑制丙肝病毒的稠环杂环类化合物、其中间体及其应用 |
TW201313697A (zh) | 2011-07-26 | 2013-04-01 | Vertex Pharma | 製備噻吩化合物之方法 |
WO2013016499A1 (en) | 2011-07-26 | 2013-01-31 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Methods for preparation of thiophene compounds |
WO2013033901A1 (en) | 2011-09-08 | 2013-03-14 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Heterocyclic-substituted benzofuran derivatives and methods of use thereof for the treatment of viral diseases |
WO2013033899A1 (en) | 2011-09-08 | 2013-03-14 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Substituted benzofuran compounds and methods of use thereof for the treatment of viral diseases |
WO2013033900A1 (en) | 2011-09-08 | 2013-03-14 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Tetracyclic heterocycle compounds and methods of use thereof for the treatment of viral diseases |
WO2013039920A1 (en) | 2011-09-12 | 2013-03-21 | Idenix Pharmaceuticals, Inc. | Substituted carbonyloxymethylphosphoramidate compounds and pharmaceutical compositions for the treatment of viral infections |
CA2847892A1 (en) | 2011-09-12 | 2013-03-21 | Idenix Pharmaceuticals, Inc. | Compounds and pharmaceutical compositions for the treatment of viral infections |
EP2755981A4 (en) | 2011-09-14 | 2015-03-25 | Merck Sharp & Dohme | SILICULAR HETEROCYCLIC DERIVATIVES AND METHOD FOR THEIR USE FOR THE TREATMENT OF VIRUS DISEASES |
JP5808496B2 (ja) | 2011-10-10 | 2015-11-10 | エフ.ホフマン−ラ ロシュ アーゲーF. Hoffmann−La Roche Aktiengesellschaft | 抗ウイルス化合物 |
EP2768838A1 (en) | 2011-10-14 | 2014-08-27 | IDENIX Pharmaceuticals, Inc. | Substituted 3',5'-cyclic phosphates of purine nucleotide compounds and pharmaceutical compositions for the treatment of viral infections |
WO2013072328A1 (en) | 2011-11-14 | 2013-05-23 | Sanofi | Use of telaprevir and related compounds in atherosclerosis, heart failure, renal diseases, liver diseases or inflammatory diseases |
US8889159B2 (en) | 2011-11-29 | 2014-11-18 | Gilead Pharmasset Llc | Compositions and methods for treating hepatitis C virus |
EP2785184B1 (en) | 2011-11-30 | 2020-06-10 | Emory University | Compositions comprising jak inhibitors and haart drugs for use in the prevention or treatment of hiv |
EP2787999B1 (en) | 2011-12-06 | 2019-01-23 | The Board of Trustees of The Leland Stanford Junior University | Methods and compositions for treating viral diseases |
US9133170B2 (en) | 2011-12-16 | 2015-09-15 | Hoffmann-La Roche Inc. | Inhibitors of HCV NS5A |
SI2794628T1 (sl) | 2011-12-20 | 2017-07-31 | Riboscience Llc | 4'-azido-3'-fluoro substituirani nukleozidni derivati kot inhibitorji podvojevanja RNA HCV |
MY171577A (en) | 2011-12-20 | 2019-10-21 | Hoffmann La Roche | 2',4'-difluoro-2'-methyl substituted nucleoside derivatives as inhibitors of hcv rna replication |
US8809354B2 (en) | 2011-12-31 | 2014-08-19 | Sheikh Riazuddin | 3-amino-2-(4-nitrophenyl)-4-(3H)-quinazolinone or derivatives thereof for treating or preventing antiviral infections |
EP2802574A4 (en) | 2012-01-12 | 2015-06-24 | Rfs Pharma Llc | INHIBITORS OF HCV NS3 PROTEASE |
US20130217644A1 (en) | 2012-02-13 | 2013-08-22 | Idenix Pharmaceuticals, Inc. | Pharmaceutical Compositions of 2'-C-Methyl-Guanosine, 5'-[2[(3-Hydroxy-2,2-Dimethyl-1-Oxopropyl)Thio]Ethyl N-(Phenylmethyl)Phosphoramidate] |
HK1205736A1 (en) * | 2012-02-16 | 2015-12-24 | 阿奇克斯制药公司 | Linear peptide antibiotics |
EP2817291A1 (en) * | 2012-02-24 | 2014-12-31 | F. Hoffmann-La Roche AG | Antiviral compounds |
NZ630805A (en) | 2012-03-22 | 2016-01-29 | Alios Biopharma Inc | Pharmaceutical combinations comprising a thionucleotide analog |
EP2852604B1 (en) | 2012-05-22 | 2017-04-12 | Idenix Pharmaceuticals LLC | 3',5'-cyclic phosphoramidate prodrugs for hcv infection |
EP2852605B1 (en) | 2012-05-22 | 2018-01-31 | Idenix Pharmaceuticals LLC | 3',5'-cyclic phosphate prodrugs for hcv infection |
PE20150132A1 (es) | 2012-05-22 | 2015-02-14 | Idenix Pharmaceuticals Inc | Compuestos d-aminoacidos para enfermedad hepatica |
US20140010783A1 (en) | 2012-07-06 | 2014-01-09 | Hoffmann-La Roche Inc. | Antiviral compounds |
US9309283B2 (en) | 2012-07-09 | 2016-04-12 | Onyx Therapeutics, Inc. | Prodrugs of peptide epoxy ketone protease inhibitors |
WO2014053533A1 (en) | 2012-10-05 | 2014-04-10 | Sanofi | Use of substituted 3-heteroaroylamino-propionic acid derivatives as pharmaceuticals for prevention/treatment of atrial fibrillation |
AU2013329521B2 (en) | 2012-10-08 | 2018-04-19 | Centre National De La Recherche Scientifique | 2'-chloro nucleoside analogs for HCV infection |
WO2014063019A1 (en) | 2012-10-19 | 2014-04-24 | Idenix Pharmaceuticals, Inc. | Dinucleotide compounds for hcv infection |
HUE031625T2 (en) | 2012-10-19 | 2017-07-28 | Bristol Myers Squibb Co | 9-methyl substituted hexadecahydrocyclopropa(e)pyrrolo(1,2-a)(1,4)diazacyclopentadecinyl carbamate derivatives as non-structural 3 (ns3) protease inhibitors for the treatment of hepatitis c virus infections |
US10723754B2 (en) | 2012-10-22 | 2020-07-28 | Idenix Pharmaceuticals Llc | 2′,4′-bridged nucleosides for HCV infection |
US10260089B2 (en) | 2012-10-29 | 2019-04-16 | The Research Foundation Of The State University Of New York | Compositions and methods for recognition of RNA using triple helical peptide nucleic acids |
WO2014071007A1 (en) | 2012-11-02 | 2014-05-08 | Bristol-Myers Squibb Company | Hepatitis c virus inhibitors |
US9643999B2 (en) | 2012-11-02 | 2017-05-09 | Bristol-Myers Squibb Company | Hepatitis C virus inhibitors |
US9598433B2 (en) | 2012-11-02 | 2017-03-21 | Bristol-Myers Squibb Company | Hepatitis C virus inhibitors |
US9409943B2 (en) | 2012-11-05 | 2016-08-09 | Bristol-Myers Squibb Company | Hepatitis C virus inhibitors |
EP2938624A1 (en) | 2012-11-14 | 2015-11-04 | IDENIX Pharmaceuticals, Inc. | D-alanine ester of sp-nucleoside analog |
US20140140951A1 (en) | 2012-11-14 | 2014-05-22 | Idenix Pharmaceuticals, Inc. | D-Alanine Ester of Rp-Nucleoside Analog |
WO2014099941A1 (en) | 2012-12-19 | 2014-06-26 | Idenix Pharmaceuticals, Inc. | 4'-fluoro nucleosides for the treatment of hcv |
BR112015017414A2 (pt) | 2013-01-23 | 2017-07-11 | Hoffmann La Roche | derivados de triazol antivirais |
WO2014134251A1 (en) | 2013-02-28 | 2014-09-04 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Pharmaceutical compositions |
US9309275B2 (en) | 2013-03-04 | 2016-04-12 | Idenix Pharmaceuticals Llc | 3′-deoxy nucleosides for the treatment of HCV |
WO2014137930A1 (en) | 2013-03-04 | 2014-09-12 | Idenix Pharmaceuticals, Inc. | Thiophosphate nucleosides for the treatment of hcv |
CN105008350B (zh) | 2013-03-05 | 2018-05-08 | 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 | 抗病毒化合物 |
WO2014137869A1 (en) | 2013-03-07 | 2014-09-12 | Bristol-Myers Squibb Company | Hepatitis c virus inhibitors |
EP2981542B1 (en) | 2013-04-01 | 2021-09-15 | Idenix Pharmaceuticals LLC | 2',4'-fluoro nucleosides for the treatment of hcv |
US20180200280A1 (en) | 2013-05-16 | 2018-07-19 | Riboscience Llc | 4'-Fluoro-2'-Methyl Substituted Nucleoside Derivatives as Inhibitors of HCV RNA Replication |
MA38675A1 (fr) | 2013-05-16 | 2017-12-29 | Riboscience Llc | Dérivés de nucléosides 4'-fluoro-2'-méthyle substitués utiles pour inhiber la replication de l'hepatite c (hcv) |
CA2912684A1 (en) | 2013-05-16 | 2014-12-04 | Riboscience Llc | 4'-azido, 3'-deoxy-3'-fluoro substituted nucleoside derivatives |
WO2014197578A1 (en) | 2013-06-05 | 2014-12-11 | Idenix Pharmaceuticals, Inc. | 1',4'-thio nucleosides for the treatment of hcv |
EP3027636B1 (en) | 2013-08-01 | 2022-01-05 | Idenix Pharmaceuticals LLC | D-amino acid phosphoramidate pronucleotides of halogeno pyrimidine compounds for liver disease |
RU2016107436A (ru) * | 2013-08-14 | 2017-09-19 | АрКьюЭкс ФАРМАСЬЮТИКЛС, ИНК. | Линейные пептидные антибиотики |
EA201690473A1 (ru) | 2013-08-27 | 2017-03-31 | ГАЙЛИД ФАРМАССЕТ ЭлЭлСи | Комбинированный состав двух противовирусных соединений |
WO2015042375A1 (en) | 2013-09-20 | 2015-03-26 | Idenix Pharmaceuticals, Inc. | Hepatitis c virus inhibitors |
WO2015061683A1 (en) | 2013-10-25 | 2015-04-30 | Idenix Pharmaceuticals, Inc. | D-amino acid phosphoramidate and d-alanine thiophosphoramidate pronucleotides of nucleoside compounds useful for the treatment of hcv |
US10167298B2 (en) | 2013-10-30 | 2019-01-01 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Pseudopolymorphs of an HCV NS5A inhibitor and uses thereof |
EP3063165A1 (en) | 2013-11-01 | 2016-09-07 | Idenix Pharmaceuticals LLC | D-alanine phosphoramidate pronucleotides of 2'-methyl 2'-fluoro guanosine nucleoside compounds for the treatment of hcv |
US20170198005A1 (en) | 2013-11-27 | 2017-07-13 | Idenix Pharmaceuticals Llc | 2'-dichloro and 2'-fluoro-2'-chloro nucleoside analogues for hcv infection |
WO2015095419A1 (en) | 2013-12-18 | 2015-06-25 | Idenix Pharmaceuticals, Inc. | 4'-or nucleosides for the treatment of hcv |
EP2899207A1 (en) | 2014-01-28 | 2015-07-29 | Amikana.Biologics | New method for testing HCV protease inhibition |
EP3114122A1 (en) | 2014-03-05 | 2017-01-11 | Idenix Pharmaceuticals LLC | Solid forms of a flaviviridae virus inhibitor compound and salts thereof |
US20170135990A1 (en) | 2014-03-05 | 2017-05-18 | Idenix Pharmaceuticals Llc | Pharmaceutical compositions comprising a 5,5-fused heteroarylene flaviviridae inhibitor and their use for treating or preventing flaviviridae infection |
EP3113763A1 (en) | 2014-03-05 | 2017-01-11 | Idenix Pharmaceuticals LLC | Solid prodrug forms of 2'-chloro-2'-methyl uridine for hcv |
EP3131914B1 (en) | 2014-04-16 | 2023-05-10 | Idenix Pharmaceuticals LLC | 3'-substituted methyl or alkynyl nucleosides for the treatment of hcv |
CN109219596B (zh) | 2015-11-20 | 2022-04-19 | 阿奇克斯制药公司 | 大环广谱抗生素 |
SG11201810848PA (en) | 2016-06-21 | 2019-01-30 | Orion Ophthalmology LLC | Heterocyclic prolinamide derivatives |
AU2017282653B2 (en) | 2016-06-21 | 2021-08-12 | Orion Ophthalmology LLC | Aliphatic prolinamide derivatives |
EP3472151A4 (en) | 2016-06-21 | 2020-03-04 | Orion Ophthalmology LLC | CARBOCYCLIC PROLINAMIDE DERIVATIVES |
EP3504193A1 (en) * | 2016-08-23 | 2019-07-03 | H. Hoffnabb-La Roche Ag | New difluoroketamide derivatives as htra1 inhibitors |
EP3618847B1 (en) | 2017-05-05 | 2021-04-07 | Zealand Pharma A/S | Gap junction intercellular communication modulators and their use for the treatment of diabetic eye disease |
GB2563396B (en) * | 2017-06-12 | 2020-09-23 | Ustav Organicke Chemie A Biochemie Av Cr V V I | Inhibitors of Rhomboid Intramembrane Proteases |
US10682369B2 (en) | 2017-09-21 | 2020-06-16 | Riboscience Llc | 4′-fluoro-2′-methyl substituted nucleoside derivatives as inhibitors of HCV RNA replication |
CN113167802B (zh) | 2018-12-04 | 2025-02-07 | 百时美施贵宝公司 | 通过多同位素体反应监测使用样品内校准曲线的分析方法 |
NZ783605A (en) | 2019-05-28 | 2022-08-26 | Hoffmann La Roche | Macrocyclic broad spectrum antibiotics |
Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP0195212A2 (en) * | 1985-02-04 | 1986-09-24 | Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. | Novel peptidase inhibitors |
EP0363284A2 (en) * | 1988-10-07 | 1990-04-11 | Merrell Pharmaceuticals Inc. | Use of peptidase inhibitors for the preparation of medicaments useful for the treatment of strokes |
WO1995035308A1 (en) * | 1994-06-17 | 1995-12-28 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | INHIBITORS OF INTERLEUKIN-1β CONVERTING ENZYME |
Family Cites Families (184)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE3226768A1 (de) | 1981-11-05 | 1983-05-26 | Hoechst Ag, 6230 Frankfurt | Derivate der cis, endo-2-azabicyclo-(3.3.0)-octan-3-carbonsaeure, verfahren zu ihrer herstellung, diese enthaltende mittel und deren verwendung |
DE3211676A1 (de) | 1982-03-30 | 1983-10-06 | Hoechst Ag | Neue derivate von cycloalka (c) pyrrol-carbonsaeuren, verfahren zu ihrer herstellung, diese enthaltende mittel und deren verwendung sowie neue cycloalka (c) pyrrol-carbonsaeuren als zwischenstufen und verfahren zu deren herstellung |
US4499082A (en) | 1983-12-05 | 1985-02-12 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | α-Aminoboronic acid peptides |
FR2575753B1 (fr) | 1985-01-07 | 1987-02-20 | Adir | Nouveaux derives peptidiques a structure polycyclique azotee, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
US5496927A (en) | 1985-02-04 | 1996-03-05 | Merrell Pharmaceuticals Inc. | Peptidase inhibitors |
ATE71934T1 (de) | 1985-06-07 | 1992-02-15 | Ici America Inc | Selektionierte difluorverbindungen. |
US5231084A (en) | 1986-03-27 | 1993-07-27 | Hoechst Aktiengesellschaft | Compounds having a cognition adjuvant action, agents containing them, and the use thereof for the treatment and prophylaxis of cognitive dysfuncitons |
NZ223148A (en) * | 1987-01-16 | 1989-10-27 | Merrell Dow Pharma | Peptide derivatives having peptidase inhibition activity |
US4820691A (en) * | 1987-06-24 | 1989-04-11 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Amino acid 1,2-diketo derivatives as renin inhibitors |
EP0356595A1 (en) * | 1988-09-01 | 1990-03-07 | Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. | Novel peptidase inhibitors |
US5736520A (en) | 1988-10-07 | 1998-04-07 | Merrell Pharmaceuticals Inc. | Peptidase inhibitors |
EP0371179A1 (en) * | 1988-10-28 | 1990-06-06 | Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. | Novel analogs of peptidase substrates |
NZ235155A (en) | 1989-09-11 | 1993-04-28 | Merrell Dow Pharma | Peptidase substrates in which the carboxy terminal group has been replaced by a tricarbonyl radical |
JPH0480541A (ja) * | 1990-07-24 | 1992-03-13 | Matsushita Seiko Co Ltd | 加湿機 |
JP2668003B2 (ja) * | 1992-06-12 | 1997-10-27 | ファイザー インク. | ヒトの心臓キマーゼを含むアンギオテンシンiキマーゼに関する阻害剤 |
US5484410A (en) * | 1992-06-24 | 1996-01-16 | Science Incorporated | Mixing and delivery system |
US5371072A (en) | 1992-10-16 | 1994-12-06 | Corvas International, Inc. | Asp-Pro-Arg α-keto-amide enzyme inhibitors |
EP0604182B1 (en) * | 1992-12-22 | 2000-10-11 | Eli Lilly And Company | Inhibitors of HIV protease useful for the treatment of Aids |
ES2317977T3 (es) | 1992-12-29 | 2009-05-01 | Abbott Laboratories | Procedimientos e intermediarios para la preparacion de inhibidores de proteasa retrovirales. |
US5384410A (en) | 1993-03-24 | 1995-01-24 | The Du Pont Merck Pharmaceutical Company | Removal of boronic acid protecting groups by transesterification |
US5656600A (en) | 1993-03-25 | 1997-08-12 | Corvas International, Inc. | α-ketoamide derivatives as inhibitors of thrombosis |
US5672582A (en) | 1993-04-30 | 1997-09-30 | Merck & Co., Inc. | Thrombin inhibitors |
EP0639585A1 (en) * | 1993-08-20 | 1995-02-22 | Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. | Elastase inhibitor |
IL110752A (en) | 1993-09-13 | 2000-07-26 | Abbott Lab | Liquid semi-solid or solid pharmaceutical composition for an HIV protease inhibitor |
US5559158A (en) | 1993-10-01 | 1996-09-24 | Abbott Laboratories | Pharmaceutical composition |
US5468858A (en) | 1993-10-28 | 1995-11-21 | The Board Of Regents Of Oklahoma State University Physical Sciences | N-alkyl and n-acyl derivatives of 3,7-diazabicyclo-[3.3.1]nonanes and selected salts thereof as multi-class antiarrhythmic agents |
IL111991A (en) | 1994-01-28 | 2000-07-26 | Abbott Lab | Liquid pharmaceutical composition of HIV protease inhibitors in organic solvent |
IL113196A0 (en) | 1994-03-31 | 1995-06-29 | Bristol Myers Squibb Co | Imidazole derivatives and pharmaceutical compositions containing the same |
US5847135A (en) | 1994-06-17 | 1998-12-08 | Vertex Pharmaceuticals, Incorporated | Inhibitors of interleukin-1β converting enzyme |
US5756466A (en) | 1994-06-17 | 1998-05-26 | Vertex Pharmaceuticals, Inc. | Inhibitors of interleukin-1β converting enzyme |
US6420522B1 (en) | 1995-06-05 | 2002-07-16 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Inhibitors of interleukin-1β converting enzyme |
US5861267A (en) | 1995-05-01 | 1999-01-19 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Methods, nucleotide sequences and host cells for assaying exogenous and endogenous protease activity |
US6037157A (en) | 1995-06-29 | 2000-03-14 | Abbott Laboratories | Method for improving pharmacokinetics |
EP1019410A1 (en) | 1995-11-23 | 2000-07-19 | MERCK SHARP & DOHME LTD. | Spiro-piperidine derivatives and their use as tachykinin antagonists |
CA2238337A1 (en) | 1995-12-07 | 1997-06-12 | The Scripps Research Institute | Hiv protease inhibitors |
US5807876A (en) | 1996-04-23 | 1998-09-15 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Inhibitors of IMPDH enzyme |
US6054472A (en) | 1996-04-23 | 2000-04-25 | Vertex Pharmaceuticals, Incorporated | Inhibitors of IMPDH enzyme |
ZA972195B (en) | 1996-03-15 | 1998-09-14 | Du Pont Merck Pharma | Spirocycle integrin inhibitors |
IL126674A (en) | 1996-04-23 | 2005-08-31 | Vertex Pharma | Use of cyclic and heterocyclic compounds for preparing pharmaceutical compositions inhibiting impdh activity, pharmaceutical compositions containing the same and novel thiazole and oxazole urea derivatives |
US5990276A (en) | 1996-05-10 | 1999-11-23 | Schering Corporation | Synthetic inhibitors of hepatitis C virus NS3 protease |
US6153579A (en) | 1996-09-12 | 2000-11-28 | Vertex Pharmaceuticals, Incorporated | Crystallizable compositions comprising a hepatitis C virus NS3 protease domain/NS4A complex |
EP0929554B1 (en) | 1996-09-25 | 2006-03-15 | MERCK SHARP & DOHME LTD. | Spiro-azacyclic derivatives, their preparation and their use as tachykinin antagonists |
AU4898797A (en) | 1996-10-08 | 1998-05-05 | Colorado State University Research Foundation | Catalytic asymmetric epoxidation |
DE69709671T2 (de) | 1996-10-18 | 2002-08-22 | Vertex Pharmaceuticals Inc., Cambridge | Inhibitoren von serinproteasen, insbesondere von ns3-protease des hepatitis-c-virus |
GB9623908D0 (en) | 1996-11-18 | 1997-01-08 | Hoffmann La Roche | Amino acid derivatives |
DE19648011A1 (de) | 1996-11-20 | 1998-05-28 | Bayer Ag | Cyclische Imine |
DE19648793A1 (de) | 1996-11-26 | 1998-05-28 | Basf Ag | Neue Benzamide und deren Anwendung |
AU6701598A (en) | 1997-03-14 | 1998-09-29 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Inhibitors of impdh enzyme |
GB9708484D0 (en) | 1997-04-25 | 1997-06-18 | Merck Sharp & Dohme | Therapeutic agents |
GB9711114D0 (en) | 1997-05-29 | 1997-07-23 | Merck Sharp & Dohme | Therapeutic agents |
JP4452401B2 (ja) | 1997-08-11 | 2010-04-21 | ベーリンガー インゲルハイム (カナダ) リミテッド | C型肝炎ウイルス阻害ペプチドアナログ |
US6767991B1 (en) | 1997-08-11 | 2004-07-27 | Boehringer Ingelheim (Canada) Ltd. | Hepatitis C inhibitor peptides |
US6183121B1 (en) | 1997-08-14 | 2001-02-06 | Vertex Pharmaceuticals Inc. | Hepatitis C virus helicase crystals and coordinates that define helicase binding pockets |
US20040058982A1 (en) | 1999-02-17 | 2004-03-25 | Bioavailability System, Llc | Pharmaceutical compositions |
US20020017295A1 (en) | 2000-07-07 | 2002-02-14 | Weers Jeffry G. | Phospholipid-based powders for inhalation |
US6211338B1 (en) | 1997-11-28 | 2001-04-03 | Schering Corporation | Single-chain recombinant complexes of hepatitis C virus NS3 protease and NS4A cofactor peptide |
DE69934104T2 (de) | 1998-03-31 | 2007-06-28 | Vertex Pharmaceuticals Inc., Cambridge | Inhibitoren von serinproteasen, insbesondere von hepatitis c virus ns3 protease |
US6251583B1 (en) | 1998-04-27 | 2001-06-26 | Schering Corporation | Peptide substrates for HCV NS3 protease assays |
GB9812523D0 (en) | 1998-06-10 | 1998-08-05 | Angeletti P Ist Richerche Bio | Peptide inhibitors of hepatitis c virus ns3 protease |
US6323180B1 (en) | 1998-08-10 | 2001-11-27 | Boehringer Ingelheim (Canada) Ltd | Hepatitis C inhibitor tri-peptides |
DE19836514A1 (de) | 1998-08-12 | 2000-02-17 | Univ Stuttgart | Modifikation von Engineeringpolymeren mit N-basischen Gruppe und mit Ionenaustauschergruppen in der Seitenkette |
US6117639A (en) | 1998-08-31 | 2000-09-12 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Fusion proteins, DNA molecules, vectors, and host cells useful for measuring protease activity |
US6025516A (en) | 1998-10-14 | 2000-02-15 | Chiragene, Inc. | Resolution of 2-hydroxy-3-amino-3-phenylpropionamide and its conversion to C-13 sidechain of taxanes |
US6117870A (en) | 1998-11-12 | 2000-09-12 | Fujirebio Kabushiki Kaisha | Cyclic amide derivatives |
ES2306646T3 (es) | 1999-02-09 | 2008-11-16 | Pfizer Products Inc. | Composiciones de farmacos basicos con biodisponibilidad incrementada. |
US20020042046A1 (en) | 1999-02-25 | 2002-04-11 | Vertex Pharmaceuticals, Incorporated | Crystallizable compositions comprising a hepatitis C virus NS3 protease domain/NS4A complex |
SK13332001A3 (sk) | 1999-03-19 | 2002-02-05 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Inhibítory IMPDH enzýmu a ich použitie |
US6608027B1 (en) | 1999-04-06 | 2003-08-19 | Boehringer Ingelheim (Canada) Ltd | Macrocyclic peptides active against the hepatitis C virus |
US7122627B2 (en) | 1999-07-26 | 2006-10-17 | Bristol-Myers Squibb Company | Lactam inhibitors of Hepatitis C virus NS3 protease |
US20020183249A1 (en) | 1999-08-31 | 2002-12-05 | Taylor Neil R. | Method of identifying inhibitors of CDC25 |
EP1252178A1 (en) | 1999-12-03 | 2002-10-30 | Bristol-Myers Squibb Pharma Company | Alpha-ketoamide inhibitors of hepatitis c virus ns3 protease |
CA2396504A1 (en) | 2000-02-29 | 2001-09-07 | Dupont Pharmaceuticals Company | Inhibitors of hepatitis c virus ns3 protease |
AU2001251165A1 (en) | 2000-04-03 | 2001-10-15 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Inhibitors of serine proteases, particularly hepatitis c virus ns3 protease |
RU2002129564A (ru) | 2000-04-05 | 2004-05-10 | Шеринг Корпорейшн (US) | Макроциклические ингибиторы сериновой ns3-протеазы, включающие n-циклические р2 структурные элементы вируса гепатита с |
AU2001253621A1 (en) | 2000-04-19 | 2001-11-07 | Schering Corporation | Macrocyclic NS3-serine protease inhibitors of hepatitis C virus comprising alkyl and aryl alanine P2 moieties |
EP2289887A3 (en) | 2000-06-30 | 2011-07-06 | Seikagaku Corporation | Epoxycarboxylic acid amides, azides and amino alcohols and processes for preparation of alpha-keto amides by using them |
MY139078A (en) | 2000-07-21 | 2009-08-28 | Schering Corp | Peptides as ns3-serine protease inhibitors of hepatitis c virus |
AR029851A1 (es) | 2000-07-21 | 2003-07-16 | Dendreon Corp | Nuevos peptidos como inhibidores de ns3-serina proteasa del virus de hepatitis c |
US7244721B2 (en) | 2000-07-21 | 2007-07-17 | Schering Corporation | Peptides as NS3-serine protease inhibitors of hepatitis C virus |
WO2002008251A2 (en) | 2000-07-21 | 2002-01-31 | Corvas International, Inc. | Peptides as ns3-serine protease inhibitors of hepatitis c virus |
PL365695A1 (en) | 2000-07-21 | 2005-01-10 | Novel peptides as ns3-serine protease inhibitors of hepatitis c virus | |
AR034127A1 (es) | 2000-07-21 | 2004-02-04 | Schering Corp | Imidazolidinonas como inhibidores de ns3-serina proteasa del virus de hepatitis c, composicion farmaceutica, un metodo para su preparacion, y el uso de las mismas para la manufactura de un medicamento |
US6777400B2 (en) | 2000-08-05 | 2004-08-17 | Smithkline Beecham Corporation | Anti-inflammatory androstane derivative compositions |
SV2003000617A (es) | 2000-08-31 | 2003-01-13 | Lilly Co Eli | Inhibidores de la proteasa peptidomimetica ref. x-14912m |
US6939692B2 (en) | 2000-09-12 | 2005-09-06 | Degussa Ag | Nucleotide sequences coding for the pknB gene |
US6846806B2 (en) | 2000-10-23 | 2005-01-25 | Bristol-Myers Squibb Company | Peptide inhibitors of Hepatitis C virus NS3 protein |
US6602718B1 (en) | 2000-11-08 | 2003-08-05 | Becton, Dickinson And Company | Method and device for collecting and stabilizing a biological sample |
JP3889708B2 (ja) | 2000-11-20 | 2007-03-07 | ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニー | C型肝炎トリペプチド阻害剤 |
AR031905A1 (es) | 2000-12-12 | 2003-10-08 | Schering Corp | Peptidos diarilicos como inhibidores de ns3-serina proteasa en hepatitis de virus c |
WO2002048157A2 (en) | 2000-12-13 | 2002-06-20 | Bristol-Myers Squibb Pharma Company | Imidazolidinones and their related derivatives as hepatitis c virus ns3 protease inhibitors |
US6653295B2 (en) | 2000-12-13 | 2003-11-25 | Bristol-Myers Squibb Company | Inhibitors of hepatitis C virus NS3 protease |
JP4848528B2 (ja) | 2000-12-28 | 2011-12-28 | 株式会社Ihi | イオン質量分離方法及び装置、並びにイオンドーピング装置 |
SI1355916T1 (sl) | 2001-01-22 | 2007-04-30 | Merck & Co Inc | Nukleozidni derivati kot inhibitorji RNA-odvisne RNA virusne polimeraze |
AU2002237982A1 (en) | 2001-01-30 | 2002-08-12 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | A quantitative assay for nucleic acids |
GB0102342D0 (en) | 2001-01-30 | 2001-03-14 | Smithkline Beecham Plc | Pharmaceutical formulation |
ATE431396T1 (de) | 2001-03-27 | 2009-05-15 | Vertex Pharma | Für hcv-infektion geeignete zusammensetzungen und verfahren |
GB0107924D0 (en) | 2001-03-29 | 2001-05-23 | Angeletti P Ist Richerche Bio | Inhibitor of hepatitis C virus NS3 protease |
CA2450545A1 (en) | 2001-07-03 | 2003-01-16 | Altana Pharma Ag | Process for the production of 3-phenylisoserine |
MXPA04000293A (es) | 2001-07-11 | 2004-05-04 | Vertex Pharma | Inhibidores de serina proteasa biciclica de puente. |
JP2003055389A (ja) | 2001-08-09 | 2003-02-26 | Univ Tokyo | 錯体及びそれを用いたエポキシドの製法 |
US6824769B2 (en) | 2001-08-28 | 2004-11-30 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Optimal compositions and methods thereof for treating HCV infections |
NZ531681A (en) | 2001-10-24 | 2007-05-31 | Vertex Pharma | Inhibitors of serine protease, particularly hepatitis C virus NS3-NS4A protease, incorporating a fused ring system |
JP2006504618A (ja) | 2001-11-14 | 2006-02-09 | テバ ファーマシューティカル インダストリーズ リミティド | 非結晶性及び結晶性ロサルタン・カリウム、及びそれらの調製方法 |
CA2369711A1 (en) | 2002-01-30 | 2003-07-30 | Boehringer Ingelheim (Canada) Ltd. | Macrocyclic peptides active against the hepatitis c virus |
US6642204B2 (en) | 2002-02-01 | 2003-11-04 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Hepatitis C inhibitor tri-peptides |
US7091184B2 (en) | 2002-02-01 | 2006-08-15 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Hepatitis C inhibitor tri-peptides |
CA2369970A1 (en) | 2002-02-01 | 2003-08-01 | Boehringer Ingelheim (Canada) Ltd. | Hepatitis c inhibitor tri-peptides |
AR038375A1 (es) | 2002-02-01 | 2005-01-12 | Pfizer Prod Inc | Composiciones farmaceuticas de inhibidores de la proteina de transferencia de esteres de colesterilo |
RU2004133044A (ru) | 2002-04-11 | 2006-01-27 | Вертекс Фармасьютикалз Инкорпорейтед (Us) | Ингибиторы сериновых протеаз, в частности, протеазы ns3-ns4a hcv |
JP3812678B2 (ja) | 2002-04-25 | 2006-08-23 | 小野薬品工業株式会社 | ジケトヒドラジン誘導体化合物およびその化合物を有効成分として含有する薬剤 |
JP2006507235A (ja) | 2002-08-01 | 2006-03-02 | フアーマセツト・インコーポレイテツド | フラビウイルス科ウイルス感染治療のためのビシクロ[4.2.1]ノナン系を有する化合物 |
US20040138109A1 (en) | 2002-09-30 | 2004-07-15 | Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. | Potent inhibitor of HCV serine protease |
US20050075279A1 (en) | 2002-10-25 | 2005-04-07 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Macrocyclic peptides active against the hepatitis C virus |
US20050159345A1 (en) | 2002-10-29 | 2005-07-21 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Composition for the treatment of infection by Flaviviridae viruses |
CA2413705A1 (en) | 2002-12-06 | 2004-06-06 | Raul Altman | Use of meloxicam in combination with an antiplatelet agent for treatment of acute coronary syndrome and related conditions |
US7601709B2 (en) | 2003-02-07 | 2009-10-13 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | Macrocyclic hepatitis C serine protease inhibitors |
US7098231B2 (en) | 2003-01-22 | 2006-08-29 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Viral polymerase inhibitors |
US7223785B2 (en) | 2003-01-22 | 2007-05-29 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Viral polymerase inhibitors |
EP1590442A4 (en) | 2003-02-07 | 2007-07-18 | Enanta Pharm Inc | MACROCYCLIC HEPATITIS C SERIN PROTEASE INHIBITORS |
US20040180815A1 (en) | 2003-03-07 | 2004-09-16 | Suanne Nakajima | Pyridazinonyl macrocyclic hepatitis C serine protease inhibitors |
WO2004073599A2 (en) | 2003-02-18 | 2004-09-02 | Pfizer Inc. | Inhibitors of hepatitis c virus, compositions and treatments using the same |
WO2004101605A1 (en) | 2003-03-05 | 2004-11-25 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Hepatitis c inhibiting compounds |
DE602004029866D1 (de) | 2003-03-05 | 2010-12-16 | Boehringer Ingelheim Pharma | Peptidanaloga mit inhibitorischer wirkung auf hepatitis c |
JP2007523833A (ja) | 2003-04-10 | 2007-08-23 | ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | ルテニウム錯体触媒メタセシス反応による大環状化合物の製造方法 |
WO2004092161A1 (en) | 2003-04-11 | 2004-10-28 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Inhibitors of serine proteases, particularly hcv ns3-ns4a protease |
ES2381548T3 (es) | 2003-04-11 | 2012-05-29 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Inhibidores de serina proteasas, particularmente de la proteasa VHC NS3-NS4A |
DK1654261T3 (da) | 2003-05-21 | 2008-01-14 | Boehringer Ingelheim Int | Hepatitis C-inhibitorforbindelser |
US7125845B2 (en) | 2003-07-03 | 2006-10-24 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | Aza-peptide macrocyclic hepatitis C serine protease inhibitors |
CN1852920B (zh) | 2003-07-18 | 2010-12-15 | 沃泰克斯药物股份有限公司 | 丝氨酸蛋白酶抑制剂、特别是hcv ns3-ns4a蛋白酶抑制剂 |
WO2005018330A1 (en) | 2003-08-18 | 2005-03-03 | Pharmasset, Inc. | Dosing regimen for flaviviridae therapy |
UY28500A1 (es) | 2003-09-05 | 2005-04-29 | Vertex Pharma | Inhibidores de proteasas de serina, en particular proteasa ns3-ns4a del vhc. |
AU2004272114B2 (en) | 2003-09-12 | 2010-11-04 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Animal model for protease activity and liver damage |
AU2004274468B2 (en) | 2003-09-18 | 2009-07-23 | Vertex Pharmaceuticals, Incorporated | Inhibitors of serine proteases, particularly HCV NS3-NS4A protease |
US6933760B2 (en) | 2003-09-19 | 2005-08-23 | Intel Corporation | Reference voltage generator for hysteresis circuit |
JP4704342B2 (ja) | 2003-09-22 | 2011-06-15 | ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | C型肝炎ウイルスに対し活性な大環状ペプチド |
WO2005030796A1 (en) | 2003-09-26 | 2005-04-07 | Schering Corporation | Macrocyclic inhibitors of hepatitis c virus ns3 serine protease |
TW200528472A (en) | 2003-10-10 | 2005-09-01 | Vertex Pharma | Inhibitors of serine proteases, particularly HCV ns3-ns4a protease |
AR045870A1 (es) | 2003-10-11 | 2005-11-16 | Vertex Pharma | Terapia de combinacion para la infeccion de virus de hepatitis c |
PT1677827E (pt) | 2003-10-27 | 2009-03-13 | Vertex Pharma | Associações para o tratamento do vhc |
US8187874B2 (en) | 2003-10-27 | 2012-05-29 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Drug discovery method |
CN1894276B (zh) | 2003-10-27 | 2010-06-16 | 威特克斯医药股份有限公司 | Hcv ns3-ns4a蛋白酶抗药性突变体 |
KR20060122872A (ko) | 2003-10-28 | 2006-11-30 | 버텍스 파마슈티칼스 인코포레이티드 | 피셔-핑크형 합성 및 후속 아실화에 의한4,5-디알킬-3-아실-피롤-2-카복실산 유도체의 제조 |
US20050119318A1 (en) | 2003-10-31 | 2005-06-02 | Hudyma Thomas W. | Inhibitors of HCV replication |
US7132504B2 (en) | 2003-11-12 | 2006-11-07 | Bristol-Myers Squibb Company | Hepatitis C virus inhibitors |
US7135462B2 (en) | 2003-11-20 | 2006-11-14 | Bristol-Myers Squibb Company | Hepatitis C virus inhibitors |
WO2005051980A1 (en) | 2003-11-20 | 2005-06-09 | Schering Corporation | Depeptidized inhibitors of hepatitis c virus ns3 protease |
EP1689857A1 (en) | 2003-12-01 | 2006-08-16 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Compositions comprising fetal liver cells and methods useful for hcv infection |
BRPI0416902A (pt) | 2003-12-11 | 2007-01-16 | Schering Corp | inibidores de ns3/ns4a serina protease do vìrus da hepatite c |
ATE495185T1 (de) | 2004-01-21 | 2011-01-15 | Boehringer Ingelheim Int | Makrocyclische peptide mit wirkung gegen das hepatitis-c-virus |
CN1938332B (zh) | 2004-02-04 | 2011-10-19 | 沃泰克斯药物股份有限公司 | 丝氨酸蛋白酶、特别是hcv ns3-ns4a蛋白酶的抑制剂 |
US20050187192A1 (en) | 2004-02-20 | 2005-08-25 | Kucera Pharmaceutical Company | Phospholipids for the treatment of infection by togaviruses, herpes viruses and coronaviruses |
AU2005215829C1 (en) | 2004-02-20 | 2012-08-30 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Viral polymerase inhibitors |
WO2005087730A1 (en) | 2004-02-27 | 2005-09-22 | Schering Corporation | 3,4-(cyclopentyl)-fused proline compounds as inhibitors of hepatitis c virus ns3 serine protease |
RS51394B (en) | 2004-02-27 | 2011-02-28 | Schering Corporation | SUMPOR COMPOUNDS AS INHIBITORS OF NS3 SERINE PROTEASE HEPATITIS C VIRUS |
JP4745327B2 (ja) | 2004-02-27 | 2011-08-10 | シェーリング コーポレイション | C型肝炎ウイルスns3プロテアーゼのインヒビター |
BRPI0508217A (pt) | 2004-02-27 | 2007-07-17 | Schering Corp | cetamidas com p4's cìclico como inibidores de ns3 serina protease de vìrus de hepatite c |
DK2399915T3 (en) | 2004-03-12 | 2015-03-09 | Vertex Pharma | A process and intermediates for the preparation of asparaginacetal-caspase inhibitors |
WO2005087221A1 (en) | 2004-03-15 | 2005-09-22 | Christine Allen | Biodegradable biocompatible implant and method of manufacturing same |
AR049635A1 (es) | 2004-05-06 | 2006-08-23 | Schering Corp | (1r,2s,5s)-n-((1s)-3-amino-1-(ciclobutilmetil)-2,3-dioxopropil)-3-((2s)-2-((((1,1-dimetiletil)amino)carbonil)amino)-3,3-dimetil-1-oxobutil)-6,6-dimetil-3-azabiciclo(3.1.0)hexan-2-carboxamida como inhibidor de la ns3/ns4a serina proteasa del virus de la hepatitis c |
WO2005113581A1 (en) | 2004-05-20 | 2005-12-01 | Schering Corporation | Substituted prolines as inhibitors of hepatitis c virus ns3 serine protease |
TWI389688B (zh) | 2004-06-08 | 2013-03-21 | Vertex Pharma | Vx-950之形態與調配物及其製備方法與用途 |
WO2006000085A1 (en) | 2004-06-28 | 2006-01-05 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Hepatitis c inhibitor peptide analogs |
AU2005259800A1 (en) | 2004-07-02 | 2006-01-12 | The Governors Of The University Of Alberta | Aqueous solutions containing beta-glucan and gums |
UY29016A1 (es) | 2004-07-20 | 2006-02-24 | Boehringer Ingelheim Int | Analogos de dipeptidos inhibidores de la hepatitis c |
CA2573346C (en) | 2004-07-20 | 2011-09-20 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Hepatitis c inhibitor peptide analogs |
US7550559B2 (en) | 2004-08-27 | 2009-06-23 | Schering Corporation | Acylsulfonamide compounds as inhibitors of hepatitis C virus NS3 serine protease |
SG191661A1 (en) | 2004-10-01 | 2013-07-31 | Vertex Pharma | Hcv ns3-ns4a protease inhibition |
TWI437990B (zh) | 2004-10-29 | 2014-05-21 | Vertex Pharma | Vx-950之醫藥用途 |
US7863274B2 (en) | 2005-07-29 | 2011-01-04 | Concert Pharmaceuticals Inc. | Deuterium enriched analogues of tadalafil as PDE5 inhibitors |
RU2441020C2 (ru) | 2005-08-02 | 2012-01-27 | Вертекс Фармасьютикалз Инкорпорейтед | Ингибиторы серинпротеазы |
BRPI0615029A2 (pt) | 2005-08-19 | 2009-06-16 | Vertex Pharma | processos e intermediários |
US7964624B1 (en) | 2005-08-26 | 2011-06-21 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Inhibitors of serine proteases |
AR055395A1 (es) | 2005-08-26 | 2007-08-22 | Vertex Pharma | Compuestos inhibidores de la actividad de la serina proteasa ns3-ns4a del virus de la hepatitis c |
US7705138B2 (en) | 2005-11-11 | 2010-04-27 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Hepatitis C virus variants |
CN102614490A (zh) | 2006-02-27 | 2012-08-01 | 弗特克斯药品有限公司 | 包含vx-950的共晶体和包含所述共晶体的药物组合物 |
KR20080112303A (ko) | 2006-03-16 | 2008-12-24 | 버텍스 파마슈티칼스 인코포레이티드 | 중수소화 c형 간염 프로테아제 억제제 |
EP2407448A3 (en) | 2006-03-16 | 2012-07-25 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Processes and intermediates for preparing steric compounds |
KR20140107691A (ko) | 2006-03-20 | 2014-09-04 | 버텍스 파마슈티칼스 인코포레이티드 | 의약 조성물 |
US20070218138A1 (en) | 2006-03-20 | 2007-09-20 | Bittorf Kevin J | Pharmaceutical Compositions |
US7651520B2 (en) | 2006-05-30 | 2010-01-26 | Ostial Solutions, Llc | Means and method for the accurate placement of a stent at the ostium of an artery |
US20080070972A1 (en) | 2006-05-31 | 2008-03-20 | Kadiyala Irina N | Controlled release formulations |
US7708294B2 (en) | 2006-11-02 | 2010-05-04 | Gm Global Technology Operations, Inc. | Detachable dual-use platform apparatus and method |
NZ579295A (en) | 2007-02-27 | 2012-03-30 | Vertex Pharma | Inhibitors of serine proteases |
US7959488B2 (en) | 2007-10-15 | 2011-06-14 | Tania Alessandra Talamo | Brassiere pad system |
-
1997
- 1997-10-17 DE DE69709671T patent/DE69709671T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1997-10-17 TR TR1999/01602T patent/TR199901602T2/xx unknown
- 1997-10-17 PT PT97946273T patent/PT932617E/pt unknown
- 1997-10-17 HU HU0000152A patent/HU227742B1/hu not_active IP Right Cessation
- 1997-10-17 KR KR10-1999-7003372A patent/KR100509388B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 1997-10-17 AP APAP/P/1999/001512A patent/AP1019A/en active
- 1997-10-17 NZ NZ335276A patent/NZ335276A/xx not_active IP Right Cessation
- 1997-10-17 EE EEP199900161A patent/EE04023B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1997-10-17 WO PCT/US1997/018968 patent/WO1998017679A1/en active Application Filing
- 1997-10-17 EA EA199900388A patent/EA001915B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1997-10-17 MX MXPA05003026A patent/MXPA05003026A/es active IP Right Grant
- 1997-10-17 EP EP10013053A patent/EP2314598A1/en not_active Withdrawn
- 1997-10-17 ZA ZA9709327A patent/ZA979327B/xx unknown
- 1997-10-17 EP EP97946273A patent/EP0932617B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-10-17 EP EP10013054.1A patent/EP2409985A3/en not_active Withdrawn
- 1997-10-17 AT AT97946273T patent/ATE212037T1/de active
- 1997-10-17 SK SK510-99A patent/SK286105B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1997-10-17 IN IN1951CA1997 patent/IN183120B/en unknown
- 1997-10-17 CA CA002268391A patent/CA2268391A1/en not_active Abandoned
- 1997-10-17 ES ES97946273T patent/ES2169880T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1997-10-17 PL PL332872A patent/PL192280B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1997-10-17 ID IDW990198A patent/ID21649A/id unknown
- 1997-10-17 PL PL97372333A patent/PL194025B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1997-10-17 BR BRPI9712544-0B1A patent/BR9712544B1/pt not_active IP Right Cessation
- 1997-10-17 JP JP51956898A patent/JP4080541B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1997-10-17 DK DK97946273T patent/DK0932617T3/da active
- 1997-10-17 UA UA20031212227A patent/UA79749C2/uk unknown
- 1997-10-17 UA UA99042172A patent/UA66767C2/uk unknown
- 1997-10-17 CZ CZ0134099A patent/CZ298749B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1997-10-17 GE GEAP19974759A patent/GEP20012471B/en unknown
- 1997-10-17 CN CNB971801517A patent/CN1133649C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1997-10-17 IL IL12940797A patent/IL129407A0/xx unknown
- 1997-10-18 TW TW086115382A patent/TW530065B/zh not_active IP Right Cessation
-
1999
- 1999-04-13 IL IL129407A patent/IL129407A/en not_active IP Right Cessation
- 1999-04-15 IS IS5028A patent/IS5028A/is unknown
- 1999-04-16 US US09/293,247 patent/US6265380B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-04-16 NO NO19991832A patent/NO329751B1/no not_active IP Right Cessation
- 1999-05-11 BG BG103392A patent/BG103392A/xx unknown
-
2001
- 2001-06-06 US US09/875,390 patent/US6617309B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2003
- 2003-06-27 US US10/607,716 patent/US7388017B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2007
- 2007-11-08 JP JP2007290832A patent/JP4783353B2/ja not_active Expired - Fee Related
-
2008
- 2008-02-14 US US12/031,486 patent/US8314141B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2008-06-03 IL IL191905A patent/IL191905A0/en unknown
-
2010
- 2010-01-29 NO NO20100145A patent/NO20100145L/no not_active Application Discontinuation
- 2010-12-15 JP JP2010279518A patent/JP5301523B2/ja not_active Expired - Fee Related
-
2012
- 2012-06-27 US US13/534,531 patent/US20130012430A1/en not_active Abandoned
Patent Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP0195212A2 (en) * | 1985-02-04 | 1986-09-24 | Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. | Novel peptidase inhibitors |
EP0363284A2 (en) * | 1988-10-07 | 1990-04-11 | Merrell Pharmaceuticals Inc. | Use of peptidase inhibitors for the preparation of medicaments useful for the treatment of strokes |
WO1995035308A1 (en) * | 1994-06-17 | 1995-12-28 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | INHIBITORS OF INTERLEUKIN-1β CONVERTING ENZYME |
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CZ298749B6 (cs) | Inhibitory serinových proteáz a farmaceutické prostředky s jejich obsahem | |
EP1066247B1 (en) | Inhibitors of serine proteases, particularly hepatitis c virus ns3 protease | |
EP1636208B1 (en) | Inhibitors of serine proteases, particularly hcv ns3-ns4a protease | |
WO2004092161A1 (en) | Inhibitors of serine proteases, particularly hcv ns3-ns4a protease | |
EP1664091A1 (en) | Inhibitors of serine proteases, particularly hcv ns3-ns4a protease | |
EP1136498A1 (en) | Inhibitors of serine proteases, particularly hepatitis c virus NS3 protease | |
AU2011203054B2 (en) | Inhibitors of Serine Proteases, Particularly HCV NS3-NS4A Protease | |
AU719984C (en) | Inhibitors of serine proteases, particularly hepatitis c virus NS3 protease | |
HK1023779B (en) | Inhibitors of serine proteases, particularly hepatitis c virus ns3 protease | |
HK1157355A (en) | Inhibitors of hepatitis c virus ns3 serine protease | |
HK1167410A (en) | Inhibitors of serine proteases, especially of the ns3 protease of the hepatitis c virus | |
HK1039781A (en) | Inhibitors of serine proteases, particularly hepatitis c virus ns3 protease |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
PD00 | Pending as of 2000-06-30 in czech republic | ||
MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20121017 |