HU227742B1 - Inhibitors of serine proteases, particularly hepatitis c virus ns3 protease - Google Patents

Description

MEGADÁS Al.,APJÁUL

SZOLGÁLÓ VÁLTOZAT

A találmány egy proteáz inhibitorokként, közelebbről szerin-proteáz inhibitorokként, még közelebbről hepatitis C BS3 proteáz inhibitorokként felhasználható új vegyületosztályra vonatkozik. A vegyületek a hepatitis € vírus (HCV) életei kiesének befolyásolásával fejtik ki hatásukat. A vegyületek vírusellenes hatóanyagokként ís alkalmazhatók.

A találmány kiterjed az említett vegyűleteket tartalmazó gyógyszerkészítményekre is. A találmány szerinti vegyületek és gyógyszerkészítmények különösen alkalmasak a HCV NS3 proteáz gátlására, amelynek következtében előnyösen felhasználhatok a hepatitis C vírussal és más, a proliferációs szerin-proteáztói függő egyéb vírusokkal szembeni gyógyászati szerekként, A találmány tárgyát képezi továbbá a találmány szerinti vegyületek és ezekkel rokon vegyületek alkalmazása egy, a proteázok, ezen belül a hepatitis € vírus KS3 proteáz és más szerin-proteázok aktivitásának gátlására szolgáló gyógyszerkészítmény előállítására,

A hepatitis C vírus (HCV) által okozott fertőzés égető humángyógyászati problémát jelent. A hepatitis C vírust tekintik a legtöbb nem-A, nem-B hepatitis okozójának, amelynek humán szereiőgiai gyakoriságát globálisan mintegy 1 S-ra becsülik (Purcell, R, H., FEMS MickösiOLOGY Rtvists, 14, 181-192 (1994); Van dér Foel, C, L., Current Studies in Hematology and Blood Transfnsion, H. W.. Reesink, Ed., (Basel: Karger), 137-163 (1094)), Csak magában az Amerikai Egyesült Államokban mintegy négymillió ember lehet

fertőzött [Altér, M. 0. and Mást, Ed E,, Οιζτεοεκτεεοζ, Ctrn, North

Am., 2 2, 427-455 [1994) 1 .

A HCV-vel történe első kontaktust követően a fertőzött egyebeknek csak mintegy 20 i-ban fejlődik ki akut klinikai hepatitis, míg másakban látszólag spontán módén normalizálódik a fertőzés. A legtöbb esetben azonban a vírus egy olyan krónikus fertőzést okoz, amely évtizedeken keresztül megmarad [Iwarson, S., E'EMS Microsiology Eevíeus, 14, 201-201 (1994)), A krónikus fertőzés gyakran eredményez visszatérő és progresszíven romié májgyulladást, ami gyakran még sőkyosabb betegségekhez vezet, amilyen például a cirrhosis és a hepatooeilularís carcinoma [Kew, M. C., EEHS Ml orosz orosz Rsviws, 14, 211-220 (1994); Saito, I. et al., Pete. Natl. Atau, Sci. USA, 87, 65476549 [1990)). A krónikus .HCV progressziójának megfékezésére ma még sajnos nincs általános hatású kezelés.

A HCV genom egy 3010-3033 amínosavból álló poiiproteint kódol [Choo, G.-L. et al., Prtc, Nntr. Agad, Sci. USA, 88, 2451-2455 [1991); Kató, N. et ai,, Prot. Natl, Arit. St.; . OSA, 87, 9524-9529 [1990); Takamizawa, A. et a)., O, Vlrol. , 65, 1105-1113 [1991)). Feltételezik, hogy a HCV nemstruktarálís (NS) proteinek biztosítják a virusreplikáoiö számára az esszenciális katalitikus működést . Az MS proteinek a poliprotain proteolitikus hasításából származnak [Barienschiager, H, et al,, 0. Virol . , 67, 3835-3844 (1993); Grakoui, A. et al. , J. Vraer», 67, 2832-2843 (1993);

Grakouí, A. et al., 01 Vízőr., 67, 1385-1395 [1993) ; Tóméi, L, et al, , 01 Vrsot. , 67, 4017-4026 (1993) ) .

A HCV NS protein 3 (NS3) egy szerin-proteáz aktivitást tartalmaz, ami elősegíti a legtöbb viráiis enzim kialakulását és így 67 1 ·*4χ

alapvetően felelős a virusreplikációért és a virusinfektivításért. Ismérv, hogy a sárgaláz vírus NS3 proteázban lévő mutációk csökkentik a vi rusinfektivitást [Chambers, T. J. et al., Proc. Nan, Agad.

Sci. USA, 87, 8893-3902 (1990) 1 . Az NS3 első 181 amino saváról (a viráiis; poliprotein 1027-1207 csoportjáról) kimutatták, hogy ez a csoport tartalmazza az hS3-nak azt a szerin-proteáz bemérnél, amely átalakítja a HCV poliprotein mind a négy alsó (downstream) helyét (Ci óin et al,, J. Vetőt., 68, 81.47-3157 (1934)].

ΐ HCv NS3 szerin-proteáz és az ehhez társuló NS4A kofaktor segíti a viráiis enzimek mindegyikének a kialakulását, igy eszszenciáiís szerepet játszanak a virusrepiikáciőhan. A folyamat látszólag analóg azzal a folyamattal, amelyet a HÍV (humán immnnodefieíency vírus) aszpart1i-proteáz végez, amely ugyancsak szerepet játszik a viráiis enzim átalakulásában. A viráiis protein átalakulását gátló HÍV proteáz inhibitorok hatásos víruséilenes szerek emberben, ami arra utal, hogy azok a szerek, amelyek a vírus életciklusának ezt a szakaszát megszakítják, gyógyászat ilag hatásos anyagok lehetnek. Az ilyen hatóanyagok felkutatása jelentős feladat. Anti-HCV hatóanyagként jelenleg sajnos még egyetlen szerin-proteáz inhibitor sem elérhető,

Az EP ű 295 212 európai szabadalmi bejelentés peptidáz inhibitor vegyűletekre vonatkozik. Ezek a vegyüietek bizonyos peptidáz szubsztrátok származékai. A vegyüietek szer in™, tiol-, karbonsav- és fém-függő proteáz enzimekre gyakorolt inhibitor hatását írták le. Ugyanakkor nem ismertették a vegyüietek HCV hS3 proteát inhibitor hatását.

A HCV-vei kapcsolatos jelenlegi ismereteink az eddigiekben ·» >?

3βί nem vezettek kielégítő anti-HCV hatóanyaghoz vagy kezeléshez. A HCV betegség egyetlen megalapozott terápiáját az interferonnal végzett kezelés jelenti. Az Interferonoknak azonban sxígnifkáns mellékhatásaik vannak [Janssen, H., L. A. et al., J. Ηερατοέ», 21,

241-243 (1994); Renault, P. F. and Hoofnagel, n. H., Sanxkaas xn Levee Dtseese, 9, 273-277 (1989)], ráadásul csak az eseteknek egy töredékében (körülbelül 25 %-áfcanu indukálnak tartós remissziót ί holland, 0. , FEMS mcROBiOL. Rév,. , já, 279-288 (1994)]. így a hatékony anti-HCV vakcinákkal kapcsolatos remények megvalósulása továbbra is bizonytalan.

A fentiek alapján érthető, hogy jelentős igény van hatékonyabb anti-HCV terápiák iránt. Ezt az igényt elégíthetik ki a terápiás hatású proteáz inhibitorok, különösen a szerin-proteáz inhibitorok és még inkább a HCV ESI proteáz inhibitorok. Másképpen megfogalmazva az ilyen vegyületek felhasználhatók vírusellenes hatóanyagokként, közelebbről anti-HCV hatóanyagokként.

A találmány proteáz inhibitorokként, közelebbről szerin-proteáz inhibitorokként, még közelebbről HCV HS3 proteáz inhibitorokként alkalmazható vegyületekre és gyógyszerészetileg elfogadható származékaikra vonatkozik. Ezeket a vegyületeket felhasználhatjuk önmagukban vagy más olyan hatóanyagokkal kombinálva, amilyenek például a következők; immunmodulátor hatóanyagok, például α-, β~ vagy y~lnterfáronok; egyéb vírusellenes hatóanyagok, például ribavirin és amantadin; egyéb hepatitis C proteáz inhibitorok; a HCV életciklusban, szereplő egyéb fargetek, köztük a helikáz, polimérés, metalioproteóz vagy a belső riboszoma belépés inhibitorai; illetve az előbbiek kombinációi.

6?. SSS/BS/CiElias' 1 φ \ / *

- 5 “ *

A találmány oltalmi körébe tartósnak ezenkívül a találmány ' szerinti vegyületeket tartalmazó gyógyszer készítmények, valamint , az olyan többkomponensű készítmények ís, amelyek a találmány szerinti vegyületek mellett további olyan hatóanyagokat tartalmaznak, amilyenek a következők; ímmunmodulátor hatóanyagok, például α-, β- vagy y-ínterferonok; egyéb virusellen.es hatóanyagok, például ribavirín és amantadin; egyéb hepatitis C proteez inhibitorok; a HCV életciklusban szereplő egyéb targetek, köztük a heiikáz, poiimeráz, metalloproteáz vagy a belső ríboszőma belépés inhibitorai; Illetve az előbbiek kombinációi, A találmány kiterjed a találmány szerinti vegyületek, valamint egyéb rokon vegyületek alkalmazására szerin proteáz aktivitás gátlására szolgáló és HCV fertőzés kezelésére vagy megelőzésére szolgáló gyógyszerkészítmények előállítására.

A jobb megértés érdekében az alábbiakban részletesen ismertetjük

a találmányt.	. A leírásban a következő rövidítéseket alkalmazzuk;
ROvibülés	Reagens vagy fragmentum
Aon	amino-vajsav
Ac	a cetilesöpört
AcOH	eeetsav
Bn	benzilesöpört
Boc	tere-butoxi-karbon11-csoport
Bz	benzollesöpört
Übz	(benzii-oxi)-karboni1-csoport
CC1	1,1!-karboni1-diImida zol
DOB	1, l-'diklőr-etán
Bob	met i1e n- d í ki o rí d

67.

♦ 4 1 φφ. Φ-Χ χ Φ ΦΦ

DTEA

DMA

DMA?

DMF

DPPA

DMSQ

BfcOAc <í A & r f Φ n r Lk.

Ma

NM?

MD

PySroo

M, iV~d.ií zopropii-etii-amrn

A, N-dimatil-acetamíd i- iáimétii~aminc; -piridin

7, M-dimetíi-formamid ái£enil~t oszt 'orii-asid dimetil-szolfoxíd étilesöpört etii-acetát (aiiil-oxi?“karbonil-csoport f;9-fluoreniií-metoxil-karbonil-csoport

O-benzotriarol-i-ii-b, A/i, b'-tetrametii-uránium-hexafluoro-foszfát

1-hidroxi-benzotriazol nagyfelbontású folyadékkromatográfia metilesöpört t ome gsρ e k t r ome fc r i a h-metil-2-pirrolidinon η i n c s κgha fc a ro zva piperidin piperazin ibröm-tripirrolidrno-foszfóninm) -íhexafluc — -í-q ·ρ 7 ,½ -tPyr trifluor-ecetsav

TFE trí£iaor-etano toluol í~ .assz se

A leírásban alkalmazott alábbi kifejezések a következő jelentésekkel rendelkeznek.

Amennyiben másképpen nem jelöljük, az „-Súg- vagy ,,·-3{Ο)·>- képleté csoport szulfonilosoportot jelöl (azaz a szomszédos csoportok mindegyike a kénatomhoz kapcsolódik;, nem pedig szuifinátésziert jelent.

A ,,szubsztituált'' kifejezés az adott struktúrában lévő egy vagy több hidrogénatomnak egy konkrét szubsztituenscsoporital történd kicserélésére vonatkozik. Amennyiben egy adott struktúrában egynél több pozíció szuhsztituáihato egy adott csoportból kiválasztott egynél több szubsztituenssel, a szubsztituensek valamennyi helyzetben azonosak vagy egymástól eltérőek lehetnek.

Az „aminoesoport kifejezés egy három vegyértékű nitrogénatomot jelöl, amely lehet primer nitrogénatom, vagy 1-2 aikilosoporttal szubsztituált.

Az önmagában vagy más csoporttal együtt alkalmazott „alkiiosoport kifejezés a megadott szénatomszámú, egyenes vagy elágazó láncú, telitett alifás szénhzdrogéncsoportokat jelöl, vagy ahol a szénatomszám nincs feltüntetve, az aikilcsoportok előnyösen 1-iü, még előnyösebben 1-5 szénatomot tartalmaznak. Az aikiscsoportok példái közé tartoznak — egyebek mellett — a követ-

kezd csoportok: metil-,	etil-, propi1-,	izopropil-,	.butil-,
izobufii-, szek-butil-.	terc-butil-,	pentil-, i	zoami1-,
hexiicsoport stb.
Az önmagában vagy más	csoporttal együtt	alkalmazott ,,	aikenii

csoport kifejezés a megadott szénatomézárná, egyenes vagy eiágaο. ssesís *

t9 9> ·

X* ** < ♦ Φ ♦ * >

*'*·♦ zó láncú, egyszeresen vagy többszörösen telítetlen alifás szénhidrogéncsoportokat jelöl, vagy ahol a szénatomszám nincs feltüntetve, az alkenilcsoporto-k előnyösen 2-10, még előnyösebben 2-5 szénatomot tartalmaznak. As alkenilcsoportok példái közé tartoznak — egyebek mellett — a következő csoportok; vinil-, .esés d-propenil-, S~ és 2-izo.butenil-, £- és 2-pentsnil-, 2- és 2~ -hexenii.·-, 2, £~, 2,2-, 2, £- és 2,2-hexadrenilctoport stb.

Az önmagában vagy más csoporttal együtt alkalmazott „aikínlicsoporp' kifejezés a megadott ssénatomszámú, egyenes vagy elágazó láncú, egyszeresen vagy többszörösen telítetlen alifás szénhidrogéncsoportokat jelöl, amelyekben a telítetlen alifás szénhidrogéncsoportok legalább egyike egy hármas kötést tartalmaz, vagy ahol a szénatomszám nincs feltüntetve, az alkinilcsoportok előnyösen 2-iQ, még előnyösebben 2-5 szénatomot tartalmaznak. Az alkinilcsoportok példái közé tartoznak — egyebek mellett — a következő csoportok; etinil-, propznii™, isobutínli-, pentinil-, hexinii-, hexeninilcsoport stb.

Az önmagában vagy más csoporttal együtt alkalmazott „arrlesöpört^ kifejezés egy megadott szénatomszámú, adott esetben kondenzált, például benzokcndenzált vagy 1-3 cikioaikilaromás, heterociklusos vagy heteroaromás gyűrűvel kondenzált karbooiklusós aromás csoportot jelöl. Az árucsoportok előnyösen 6-14 szénatomot, még előnyösebben 6-10· szénatomot tartalmaznak. Az ári lesöpörtök példái közé tartozik — egyebek mellett — a fenil-, a naftil-, az antrzlcsoport stb.

Az önmagában vagy más csoporttal együtt alkalmazott ,,karon ciklusos csoport' kifejezés egy stabil, nem aromás, 3-8 szénenoo. sor ss * »

ΑΧ *

4.

moz tartalmazó gyűrűs csoportot jelöl, amely telített, egyszeresen vagy többszörösen telítetlen lehet, és amely adott esetben kondenzáló, például ben zo kondenzált vagy 1.-3 cikloalk.:.l~, aromás, heterociklusos vagy heteroaromás gyűrűvel kondenzált lehet.

A karbociklnsos csoport bármelyik, stabil, szerkezetet eredményező gyűrűssétatömön keresztül kapcsolódhat.

Az önmagában vagy más csoporttal együtt alkalmazott „eikioaikiicsoport kifejezés agy stabil, nem aromás, 3-8 szénatomot tartalmazó gyűrűs csoportot jelöl, amely telített, és amely adott esetben kondenzált, például benzokondenzálf vagy 1-3 cikloalkii-, aromás, heterociklusos vagy heteroaromás gyűrűvel kondenzált lehet, A cikloslkiicsoport bármelyik, stabil szerkezetet eredményezd gyűrűszénatomon keresztül kapcsolódhat. A karbocikiuses csoport előnyösen 5-6 szénatomos. A karboniklasos csoportok példái közé tartoznak — egyebek mellett — a következők; cikiopropiiciklobutii-, eiklopentil-, ciklohexil-, cikloheptíi-, ciklopentenii-, eiklohexenil-, indánál-, tetrahidronaftilcsoport stb.

Az önmagában vagy más csoporttal együtt alkalmazott „cikloalkenilesöpört kifejezés egy stabil, legalább egy gyűrűn belüli szén-szén kettős kötést tartalmazó gyűrűs szénhrdroqéncsoportot jelöl. A karbociklcsos csoport bármelyik, stabil szerkezetet eredményező gyűrűszénatomon keresztül kapcsolódhat. Ha a szénatomszámot nem tüntetjük fel, a oikloalkenílesöpört előnyösen 5-7 szénatomot tartalmaz. A ciklsalkeniicsoportok példái közé tartoznak ....... egyebek mellett — a következők: ciklopentenii-, ciklohexenii-, ciklopentadienilcsoport stb.

<C?. 315 /BS ·*♦ * * « ♦ φ « X ♦ ** φ

* · *

Az önmagában vagy más csoporttal együtt alkalmazott „oikloaikilidéncsoport kifejezés egy stabil, legalább egy gyűrűn kívüli szén-szén kettős kötést tartalmazó gyűrűs szénh.íörogancsoportoi jelel, amely adott esetben kondenzált, például benzokondenzált vagy 1-3 oikloalkii-, aromás, heterociklusos vagy het-eroaromás gyűrűvel kondenzált lehet, A karbociklusos csoport bármelyik, stabil szerkezetet eredményező gyűrűszénatomon keresztül kapcsolódhat- Ha a szénatomszámot nem tüntetjük fel, a cikioalkriidéncsoport előnyösen S~~ szénatomot tartalmas, A cikloaikziidéncaoportok példái közé tartoznak —· egyebek mellett — a következők: oiklopentilídén-, cikiohexr üdén-, oikiopenteníiidéneaoport stb.

Az ezen a területen jártas szakember számára érthető, hogy bizonyos csoportok cikioalkíIcsoportokként és árilosöportokként egyaránt osztályozhatok. Ilyen csoport például az indanil- és a Petrahődrenafiz lesöpört.

Az önmagában vagy más csoportokkal együtt alkalmazott „monociklusos csoport'' kifejezés — amennyiben másképpen nem definiáljuk ........ egy 5-7 tagú gyűrűrendszernek megfelelő csoportra vonatkozik.

Az önmagában vagy más csoportokkal együtt alkalmazott „bioikinsos csoport kifejezés — amennyiben másképpen nem definiáljuk —* egy 6-11 tagú gyürurendszernek megfelelő csoportra vonatkozik.

Az önmagában vagy más csoportokkal együtt alkalmazott „triciklusos csoport kifejezés — amennyiben másképpen nem: definiáljuk — egy 11-15 tagú gyűrűrendszernek megfelelő csoportra vonatkozik .

Az önmagában vagy más csoportokkal együtt alkalmazott „hete9 *·· ♦

a. .:. ♦ 9 * ** * η # > * 9*9 *

ΧΦΑΧ · 9 ♦ V « V

V Α* 9' φ··* rociklasos csoport vagy _f! heterociklilcsoporc kifejezés — amennyiben másképpen nem definiáljuk — stabil, telített vagy részlegesen telítetlen, de nem arénáé, 5-15 tagú mono-, bí- vagy trieikiusos heterociklusos csoportokra vonatkozik, amelyek adott esetben kondenzáltak, például benzokondenzáitak vagy 1-3 cikioaikii-, aromás, heterociklusos vagy heteroaromás gyűrűvel kondenzáltak lehetnek. Valamennyi heterociklusos csoport egy vagy több szénatomot, valamint i~4 nitrogén- és/vagy oxigén- és/vagy kénatomot tartalmaz, A jelen leírásban alkalmazott „kén- es ni.trogén-heteroatóm kifejezés magában foglalja a nitrogén és a kén bármely oxidált formáját, valamint bármely bázikus nitrogén kvaternerizált formáját is. A heterociklusos csoport bármely olyan endocikiusos szénatomon vagy heteroalomon keresztül kapcsolódhat, amely stabil szerkezet kialakulását eredményezi,

A fentiekben meghatározott heterociklusos csoportok közül előnyösek a következők: imidazoiidinil-, indazolinoiii-, perhidropiridazimi-, pirroiii-, pirroiidinii-, piperitíínii-, pirazoIinii~, piperazinil-, morfolin11-, tramorfolinil-, β-karboirnil-, tiazol.idini.i-, o, 3-cioxo·-tiamorfoiini 1 -, oxo-pi.peridi.nii-, oxo-pírrólidinii-, oxo-azepinii -, azepinii-, furazanii-·, tetrahídropitanii-, tetrahidrofur11-, oxatiolil-, áitioiil-, tetrahiárotíenii-, 1,3-dioxa-cikiohexil-, 1,3-dioxa-oikÍopentii~, tatrahi drofu.ro- te t rab id.ro f ur i 1-, tetrahidropirano-tetrahídrof urii-, tetrahidrofuro-dihidrofurii-, tetrahidropirano-dihidrofurii--·, dihidropiranil-, dihidrofurii-, dihidrof nro-tetrahiáro furil--, dihidropirano-tetrshidrofurii-, 1,i-dioxo-tienii-csoport stb.

Az önmagában vagy más ¢7.3S3/BE csoportokkal együtt alkalmazott „hete- _ν - «Β».*·* * V .·' ·~ J « β* ♦ « χ * »·*·» * *·*«·

ΧνΧ» '· * ' > * *

V <« χ..· ^4··· roaromás csoport vagy „heteroarilesöpört kifejezés — arnenynyiben másképpen nem definiáljuk — stabil, aromás, 3-7 tagú nonocíklusos heterociklusos csoportokra vonatkozik, amelyek adott esetben kondenzáltak, például benzokondenzáitak vagy 1-3 cikloalkil-, aromás, heterociklusos vagy heteroaromás gyűrűvel kondenzáltak lehetnek. Valamennyi, heteroaromás csoport egy vagy több szénatomot, valamint 1-4 nitrogén- és/vagy oxigén- és/vagy kéneto-mot tartalmaz. A jelen leírásban alkalmazott „kén- es ni.t™ rogén-hateroatom kifejezés magában foglalja a nitrogén és a kén bármely oxidált formáját, valamint bármely bázikus nitrogén kvaternerizáit formáját is. A heteroaromás csoport bármely olyan endocikl.asos szénatomon vagy heteroa tömön keresztül kapcsolódhat, amely stabil szerkezet kialakulását eredményezi.

A fentiekben meghatározott heteroaromás csoportok előnyösek a következők: benzimidazoiil™, imidazolíl-, kinol.il-, Izokinoüi-, lnd.oli.i-, indazolil-, piridazinil-, piridil-, pirrolii-, pirazolil-, pirazinil-, krnoxaiil-, piranil-, pirrmidinri-, piridazinil-, furái-, tieníl-, tríazolil-, tiazoíil-, tetrazolil-, benzofurxl-, oxazoiii·-, benzoxazolil-, ízoxazoíil-, üotrazoiü-, tiadiazolii-, tienricsoport stb.

A „halogénatom kifejezés fluor-, klór-, 'bróm- vagy j óda tómra vonatkozik. Előnyös halogénatom a fluor- és a kiőratom.

A kémiai képletekben zárójeleket használunk annak jelzésére, hogy 1} egynél több ugyanahhoz az atomhoz vagy csoporthoz kötődő atom vagy csoport van jelen; vagy 2} egy láncban elágazási pont van (azaz a kezdő zárójelei közvetlenül megelőző csoport vagy atom a közvetlenül a befejező zárójel utáni csoporthoz vagy *φ φφ » atomhoz kapcsolódik) - Például az első esetben ilyen egy „N. (Pk'/z általános képletű csoport, arai azt jelenti, hogy két R¹ csoport kapcsolódik a nitrogénatomhoz. A második esetre példa lehet egy „~C(O)R^X általános képletű csoport, ami azt jelenti, hogy egy oxigénatom és egy R¹ kötődik a szénatomhoz, annak megfelelően, ahogyan azt az (a) általános képlet ábráz ólja.

A jelen leírásban alkalmazott „B jelölés bóratomot jelent.

A találmány proteáz inhibitorokként, különösen szerín-proteáz inhibitorokként, még inkább üCV NS3 proteáz inhibitorokként alkalmazható vegyületekre vonatkozik.

A vegyületek a hepatitis C vírus (HCV) és más, a prolifsrációs szerin-proteáztői függő egyéb vírusok életciklusának befolyásolásával fejtik ki hatásukat, A vegyületek vírusellenes hatóanyagokként is alkalmazhatok.

A találmány egyik tárgyát olyan (TI) általános képletű vegyületek képezik, amelynek képletében

W jelentése (av) , (au), (az), (ay), (az), (ha), (bb) vagy (bd) általános képletű csoport;

ra értéke ö vagy 1;

R² mindegyikének jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, alkil-, aikenil-, aril-, aralkil-, arí1-alkenil-, cikloalkil-, oikioalkíl-aikil, cikloalkení1-, oikloalkenil-aikll-, heterocíklil--, heterociklí l~alk.il -, hoterocikli i-aikenil-, heteroarii- vagy heteroaríI-alkil-csoport, vagy két R² csoport, amely ugyanahhoz a nitrogénstomhoz kapcsolódik, a nítrogénatómmal együtt egy 5-7 tagú monociklusos heterociklusos gyűrürendszert képez, ahol bármely R² szénatom adott esetben

67.855/8E/ÖMjav2.

J csoporttal szubsztituált;

kil-oxi-, oikioalkil-, cikloslkíi-oxi-, heterocikiil-, heterociklíi-oxi-, heterociklil-alkil-, oxo-, hidrexi-, amino-, al.k.í.l-amino-, alkanoil-amino--·, (aril-karborii) -amino-, (aralkil-karboní 1) -amino-, karboxí-, karboxi~alk.il-, karbamoil-alkil-csoport,· halogén-atom,· ciano-, nitro-, forrni!-, acil-, szulfo- vagy amino-szulfcnil-csoport, és adott esetben 1-3 J¹ csoporttal szubsztituált;

J¹ jelentése alkil-, aril-, aralk.il-, alkoxi-, aríl-oxí-, heterociklii-, heterocikiil-oxi-·, 0x0-, hídroxi-, amino-, alkancil-andno-, (arü-karbonil) -amino-, karb-oxi-, karboxi-alkil-f kar.bam-oil~alk.i.l-csoport, halogénatom, ciano-, nitro-, forrni.!-, szuifo- vagy amino-sznlfonil-csoport;

L jelentése alkil-·, alkenil- vagy alkinilesöpört, amelyben a szénatomokhoz kapcsolódó bármely hidrogénatomot adott esetben halogenatom helyettesít, és amelyben bármely láncvégi szénatomhoz kapcsolódó bármely hidrogén- vagy halogénatomot adott esetben merkapto- vagy hidroxícsoport helyettesit;

Α^Λ jelentése (bk) általános képletű csoport;

és Rá jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, alkil-, alkenil-, aril-, áralkíl-, aríi-alkení1-, oikioalkil-, cikloalkil-aikii-, cikloaikeriil-, h-eteroc.ikli.l~, heterociklil-aikíl-, heteroaril- vagy heteroaríi-aikil-csoport, és adott esetben 1-3 J csoporttal szubsztituált?

X jelentése kémiai kötés, oxigén-, kénatom, ~C(ü) (??’}- vagy

-N{R⁸)- általános képletű csoport;

67. S55® .t'0M;sjv2

- IS «:« ♦ X * ♦ fr fr *

R^? jelentése hidrogénatom, alkil-, alkenil·-, arii--, aralkil--, heterocrklil-, hetoroclklil-alkil-, heteroaril- vagy heteroa-rílalkll-csoport, és adott esetben 1-3 3' csoporttal szübsztituált;

R³ jelentése hidrogénatom, alkil-, arii-, aralkil-, heterociklil-, heteroeiklíl-alkil·-, heteroaril-, heteroarii-alkíl-, aralkilkarbonil-, heterocikiii-karbon.il-, heteroaril-alkanoíl-csoport, -CfCÚR¹'³, -SO2R¹⁴ általános képletű csoport vagy karbamoilcsoport, és adott esetben 1-3 J csoporttal szübsztituált; vagy

R⁵ és S a kapcsolódó atomokkal együtt egy adott esetben 1-3 J csoporttal szübsztituált, nitrogéntartalmú mono- vagy bioiklusos gyűrűrendszert képez;

R^M jelentése alkil-, arii-, aralkil-, heterociklil-,. heterociklii-aikil-, heteroaril- vagy hetaroaril-slkil-csoport;

Y jelentése kémiai kötés, métáién-, karbonil-, oxalil-, szúrfínil-, szuifonílosoport vagy -3(0} (NR⁷)- általános képletű csoport, amelyben R⁷ jelentése a fentiekben meghatározott;

Z jelentése alkil-, arii-, aralkil-, cíkloalkil-, cikloalkii-alkii-, heterociklil-, heterociklil-alkil-, heteroaril-, heteroaril-alkil-csoport, -GR² vagy ~N(R²}2 általános képletű csoport, ahol bármely szénatom adott esetben J csoporttal szübsztituált, és ahol R² jelentése a fentiekben meghatározott;

A² jelentése kémiai kötés vagy (bi) általános képletű csoport; R-' jelentése alkil-, cikioalkil-, arii-, aralkil·-, heterocíklii-, heterociklil-alkí1-, heteroaril·-, heteroaril-alkil-, karboxi-alkí1- vagy karbamoíl-alkil-csogort, és adott esetben 1-3 J csoporttal szübsztituált;

M jelentése alkil-, cíkloalkil-, arii-, aralkil·-, heterociklil-, 6í,Z5S/BSí<;miav2.

* ♦ hetsrociklil-aikíl·-, heteroaril.- vagy heteroaril-alkíi-esoport, és adott esetben 1-3 J csoporttal szabsztitusit, ahol bármely •alkil-széna tomot heteroatom helyettesíthet;

V jelentése kémiai kötés, meéiléncscport, oxigén-, bánatom,

-C (H) (Rⁿ) - vagy -N(Rⁿj- általános képleté csoport;

R^u jelentése· hidrogénatom vagy 1-3 szénatomos alkilcsoport;

K jelentése kémiai kötés, oxigén-·, kénatom, karbon.il-, szulfiníi-, szulfonilcsoport vagy -S(0)(NRⁿ;- általános képletü csoport, amelyben R¹¹ jelentése a fentiekben meghatározott;

T jelentése ~R¹², ~al.ki.l-R¹², -alkení I-R¹², -alkinil-R-², -OR¹²,

--•NjRfdm, ~C(O)R^í£, -C (-R-ö-aikil) R*² vagy (br) általános képletü csoport;

R·² mindegyikének jelentése hidrogénatom, aril-, heteroaril-, cikioalkil-, heterocíklil-, cikloalkíüdén- vagy heterocíkioalkilidéncsoport, és adott esetben 1-3 J csoporttal szubsztituált, vagy egy első R^a2 és egy második Rt² azzal a nitrogénatommal együtt, amelyhez kapcsolódik, egy adott esetben 1-3 J csoporttal szubsztituált mono- vagy biciklusos gyűrűrendszert képez;

R^1U jelentése alkil-, cikioalkil-, aríl-, aralkil-, bet érceikül-, heterocíklil-aikíl-, heteroar.il-, heteroaril-aikii--, karboxi-alfcí1- vagy karbamoii-alkil-csoport, és adott esetben 1.-3 J csoporttal szubsztituált;

R²~' jelentése alkil-, cikioalkil-, aril-, aralkil-, heterocí k111-, heterocikli.l-alk.il~,. heteroaril-, heteroaril-alkil·-, karboxi-alkil- vagy karbamoil-alkíi-csoport, és adott esetben 1-3 J csoporttal szubsztituált;

6ZS55ZBS/üMjsy2

-Μ-**'

R^lfe jelentése hidrogénatom, alkll·--, aril-, heteroaril-, cikloaikü- vagy heterocikloalkí.lesöpört.

Előnyösek azok a (II) általános képlete vegyületek, amelyben ü és R⁶ jelentése hidrogénatom,

Még előnyösebbek azok a vegyületek, amelyekben A² jelentése (bi; általános képletü csoport, ahol Pr jelentése alkilcsoport.

Legelőnyösebbek azok a vegyületek, amelyekben. P⁹' jelentése izopropilcsoport.

A (11} általános képletü vegyületekben L jelentése előnyösen alkil-, alkenil- vagy alkinilcsoport, ahol a szénatomokhoz kapcsolódó bármely hidrogénatomot adott esetben haiogénatom helyettesit, és ahol bármely láncvégi szénatomhoz kapcsolódó bármely hidrogén- vagy halogénatomot adott esetben merkapto- vagy hidroxicsoport helyettesit,

Még előnyösebbek azok a vegyületek, amelyekben L jelentése trihaiogén-metil-, merkaptocaoport vagy trihaiogén-metil-, merkapto- vagy hídroxícsoporttal szubsztituált alkilcsoport.

Előnyősén X jelentése oxigénatom vagy ~b(H}~ csoport, és Y jelentése métáién-, karbon.il- vagy szuifonilcsoport.

Meg előnyösebbek azok a vegyületek, amelyben V jelentése -N(Hi- csoport, és K jelentése karbonii- vagy szulfonilcsoporí.

Egyik előnyös megoldás érteimében a (11} általános képletben A² jelentése kémiai kötés;

L jelentése etilcsoport;

X jelentése oxigénatom;

Y jelentése metiléncsoport;

V jelentése -E(H}~ csoport; és * χ«»« »

X» « * ♦ ♦ * ♦ ♦ «*» *·*·*' *χ* ♦

Κ jelentése karbonil- vagy szülfőnilesöpört.

Ebben a megoldásban M jelentése előnyösen ísopronilesöpört.

Hég előnyösebben 2 jelentése aríl- vagy heteroarilcsoport.

Alternatív módon 2 jelentése fenilcsoport.

Alternatív módon ebben az előnyös megoldásban T jelentése R't alkll-R’t alkenii-R¹², -OR¹², -N (R¹²b, ~C (-hOalkil) R¹² általános képletű csoport, vagy (br) általános képletű csoport.

Egy még előnyösebb megoldás szerint a (11? általános képletű vegyületekben

A¹ jelentése (bk) általános képletű csoport, ahol és Fő jelentése hidrogénatom;

A² jelentése (bl) általános képleté csoport, ahol

E³ jelentése izopropilcsoport;

L jelentése etilcsoport;

X jelentése oxigénatom vagy -N(H)- csoport;

ϊ jelentése métáién-, karbonil- vagy szültonilcsoport;

V jelentése -N(H)- csoport; és

K jelentése fcarboniiesoport.

Ebben az előnyös megoldásban Ik jelentése izopropilcsoport.

Ebben az előnyös megoldásban 2 jelentése előnyösen aril- vagy heteroarilcsoport.

A fenti előnyös megoldás szerinti vegyületekben T jelentése előnyösen aríl- vagy heteroarllesöpört.

További előnyösebb megoldás szerint. T jelentése pirazinílesepert.

A fenti előnyös megoldás szerinti vegyületekben X jelentése oxigénatom, és T jelentése metíléncsoport.

A. fenti előnyös megoldás szerinti vegyületekben Z jelentése ö?.S55/B&CMíatö

Jt * « «.♦.·« 0 ♦ » * * « ί * X * * ♦ « 4 4 9

9»4 »9.9 * ·**» * arii- vagy heteroarilesoport.

Még előnyösebben Z jelentése arilcsoport és M jelentése izopropiiesoport.

A még előnyösebb (IX) általános képletű vegyületekben T jelentése ~R¹², -GR¹², ~N·<R¹²)2 vagy (br) általános képletű csoport.

Ebben az előnyös megoldásban M jelentése aikil-, hetaroarll-al-kil-,· ari.1-, cíkloaikii-alkil-, arai ki lesöpört, vagy arai kll-csoport, amelyben az aikil-szénatorok egyikét oxigén- vagy kénatom helyettesíti.

Még előnyőseiben M jelentése propil-, metil-, piridil-metil-, benzil-, naftíl-metil-, fenil-, imídazoiíl-metil-, tíofenii-metil-, cikiohexii-metíl·--, fenil-etii-, benzii-tío-raetíl- vagy benzil-oxi-etil-csoport.»

Ebben az előnyös megoldásban ϊ jelentése arii- vagy heteroarilesoport,

Még előnyösebben T jelentése pirazinilcsoport.

Egy még előnyösebb alternatív megoldás szerint a (IX} általános képletű vegyületekben A² jelentése (bl) általános képletű csoport.

Ebben az előnyös megoldásban M jelentése izopropiiesoport, és K jelentése karbon!lesöpört,

A fenti előnyös megoldásban T jelentése előnyösem -R^iz, -alkil-x¹², -aikenil-R¹², -OR¹², -N'(R¹²)2, -C (-N-0-aikil) R¹² vagy (br) általános képletű csoport.

Egy még előnyösebb alternatív megoldás szerint a (II) általános képletű vegyületekben

S jelentése adott esetben bármely szénatomján J csoporttal s z ub s z t ituá11 f e n i I c s oport.

A találmány feltételezi, hogy az NS3 proteáz számos aktiv 6?rssmtmmjav2 ·· 20 V *»♦ X * χχ * * « β * « * κ*χ χχ» χχκ ♦ helyre irányuló inhibitora peptidomimetikus jellegű lehet, és így a természetes szubsztrát alapján megtervezhető. Ennélfogva a találmány szerinti peptidomimetikus inhibitorokban lévő előnyös szubsztituensek a természetes előfordulású azubsztrátok vagy az enzimre nézve nagy affinitást (kis fá értékűi szintetikus szubsztrátok főláncának vagy oXöailáncaínak megfelelőek.

Egy további előnyös megoldás érteimében a (11/ általános képlett vegyületekben nő jelentése kémiai kötés. Ebben az előnyös megoldásban az előnyös, a még előnyösebb és a legelőnyösebb csoportok azonosak a fentiekben ismertetettekkel„

Az ezen a területen jártas szakember számára érthető, hogy bizonyos csoportok — a kapcsolódási ponttól függően — heterociklusos csoportokként vagy heteroaromás csoportokként osztályozhatók.

Δ találmány szerinti vegyületek egy vagy több aszimmetriás szénatomot tartalmazhatnak, és ennek megfelelően racérnátok és racém keverékek, egyedi enantiomerek, diasztereomer keverékek és egyedi diasztereomerek formájában lehetnek. A vegyületek valamennyi ilyen izomerformája a találmány oltalmi körébe tartozik. Minden egyes sztereogén szénatom R~ vagy S-konfiguráoiőban lehet. A találmány szerinti megoldásokban a szubsztituensek és egyéb változók kombinációi csak olyanok lehetnek, amelyek stabil vegyületek képződéséhez vezetnek. A jelen leírásban alkalmazott „stabil/' kifejezés olyan vegyüietekre vonatkozik, amelyek megfelelő stabilitással rendelkeznek ahhoz, hogy a vegyületeket elő lehessen állítani, illetve hogy a vegyületek integritása a találmány célkitűzéseinek megvalősitásához elegendő ideig fennmaradjon (a találmány célkitűzései alatt ebben az esetben az emlő67..855/HfööMjav2

- 21 « » « ♦ ** * «

«. φ«* * « » * «·4 * ♦ * ϊ

« « ♦

« «« * * «*

Köknek történő terápiás vagy profi taktikus beadást, illette az affinitás-kromatográfiás alkalmazást értjük). Jellegzetesen az Ilyen vegyüietek legfeljebb 40 ®C hőmérsékleten, nedvesség vagy más kémiailag reaktív körülmények kizárása esetén legalább egy héten keresztül stabilak maradnak,

A találmány szerinti vegyűleteket szokásos módszerekkel szintetizálhatjuk- Előnyösen a vegyűleteket könnyen hozzáférhető kiindulási anyagokból állítjuk elő.

A találmány szerinti vegyüieteknek, ezen belül a fllj általános képletű vegyüieteknek a jelen leírásban alkalmazott meghatározása magában foglalja a vegyüietek gyögyszerészetileg elfogadható származékait és prodrogjaít rs. A „gyögyszerészetileg elfogadható származék vagy prodrog kifejezés egy találmány szerinti vegyületnek egy olyan gyögyszerészetileg elfogadható sóját, észterét, észterének sóját vagy egyéb származékát jelöli, amely egy befogadószervezetnek történő beadást követően közvetlenül vagy közvetett módon biztosítani képes egy találmány szerinti vegyületnek a kialakulását.

A találmány kiterjed a találmány szerinti vegyüietek azon prodrogjaíra is, amely származékok a biológiai tulajdonságok, például az orális felszívódás, a oiearanoe, a metaborizácíó vagy a szakaszos eloszlás fokozása érdekeben kerülnek megtervezésre. Az ilyen származékok és előállításuk jói ismert a szakterületen.

A találmány szerinti vegyüietek a szelektív biológiai tulajdonságok javítása érdekében megfelelő funkciós csoportokkal módosíthatók. Az ilyen típusú módosítások a szakterületen ismertek. Szék közé tartoznak ....... egyebek mellett — például azok a mőő?.SSSíWOMísy2

X./2 » ♦ «φ « Α **Φ ΦΦΦ ** * * »♦·* φ dosrtások, amelyek növelik a biológiai penetrációt egy adott bioiőgiai rendszerben (például a vérre, a nyirokrendszerbe, a központi idegrendszerbe? , növelik az orális elérhetőséget, az injekcióval történő beadás céljára növelik az oidékboyságot, megváltoztatják a métábólizmust, illetve megváltoztatják a kiválasztás sebességét.

A „védett kifejezés egy alkalmas csoporthoz (védőcsoporzhoz) kapcsolódó funkciós csoportra vonatkozik- Az alkalmas aminc-védöcsoportck és egyéb védőcsoportok példái számos helyen ismertetésre kerültek (lásd például: ?- W. Greene and P. G. H. Wnts, „Protective Groups In Organic Syninssis, Ind. £d<, John biley and Sons (1991?; L. kieset and M. kieset, „Fieae.r and fieser's oeagenis tor Organic. Synt/?saia, John Wiley and Sons (1994?; t. Aaquette, ed,, ,, Encyclcpedia of Reá géni s fór Organic oyntbesia,

John Wiley and Sons (1995)), illetve megtalálhatók a találmány szerinti megoldásokba;? alkalmazott vegyületek néhány konkrét példájában ís.

Különösen előnyösek azok a származékok és prodrogok, amelyek egy emlősnek történő beadást követően megnövelik egy találmány szerinti vegyület bioiőgtai hozzáférhetőségét (például lehetővé teszik egy vérben abszorbeálandó vegyület orális beadását;, illetve amelyek az alapvegyülethez képest megkönnyítik az adott vegyüietnek egy adott biológiát egységbe (például az agyba vagy a nyírokrendszerhel történő bejuttatását. Az előnyös prodrogok körébe azok a származékok tartoznak, amelyekben ab—ívj—é/ (II) p:yp.._v általános képlete struktúrához egy olyan csoport kapcsolódik, amely növeli, a vizoidhazöságot vagy fokozza a béimemb?:ánon kevu. immár

1~

Χ3

Γ resztül történő aktív transzportot.

A találmány szerinti vegyületek gyögyszerészetrlég elfogadható sói közé gyógyszerészetiieg elfogadható szervetlen és szerves savakkal és bázisokkal képezett sok tartoznak. Az ilyen, savakból származó sók közé tartoznak - egyebek mellett — például a következők: aoetát-, adípinát-, aiginát-, aszpartáz-, benzoát-, benzolsznifonát-, hidrogén-szulfát-, foutirát-, extrát-, kámforát-, kámtorszuiíonát™, elklopentil-propionát-v, digiákonát-, dodecii-szuífát-, etánszulfonat-, furnérét-, giükoheptanoát~, g.li~ oerofoszfát-, bemiszultát-, néptáncát-, hexanoát-, hldroklorld-, bidrobromid-, hzdro jodld-, 2-hidroxi-etánszulfonat-, laktat-, maieát-, metánszu.izonát-, 2-naf ialinszuifonát-, nikotinét-, oxalát-,· pamoát- (más néven: emboat; 4,4^$-metilén-bisz{Ü-hldroxr-2-naftoát)], pektinát-, perszuifát-, 3-fenil-propionát-, pikrát-, plvalát-, propionát-, szukcinát-, tartatét-, tiocianái-, tűzifát- és undekanoátsö. Más, önmagukban gyógyszerészetiieg nem elfogadható savakat, például oxáisavat is felhasználhatunk a találmány szerinti vegyületek és gyógyszerészetiieg elfogadható savaddluiöS: sóik szintézisében Intermedierekként alkalmazható sok előállzsására.

A megfelelő bázisokból származó sók körébe tartoznak — egyebek mellett ........ az alléi ifémsók (például, a nátrium- és káliumsók} , az alkálitultiémsök (például a megnéz 1umsok; , az ammóntumsöa és a [tetra (1-4 szénatomos alkil)-ammőniuzd-sók. A találmány magában foglalna a jelen leírásban Ismertetett vegyületek bármely, házikus nítrogénatomot tartalmazó csoport jának a „ kvaternerrzáiás''-át is. A kvaternerrzárással vízben vagy olajban, oldható s?.sas,se ν

vagy diszpergáihaző termékeket nyerhetünk.

Ai—éü.....é'4 (II) általános képlete vegyületeket általában az 1-8, példában bemutatott eljárásoknak megfelelően állítjuk elő. Az ezen a területen jártas szakember számára egyértelmű, begy as említett reakoíóvázlatokat nem a találmány szerinti vegyületek vagy intermedierek előállítására szolgáló valamennyi módszer felsorolás! szándékával maratjuk ne. .1 szakember számára nyilvánvaló, hogy számos további eljárás megvalósítására, kiütve a fenti reakciók eltérő sorrendben történő végrehajtására is lehetőség nyílik.

Anélkül, hegy elméleti megkötéseket tennénk, véleményünk szerint a találmány szerinti vegyületek kovalens vagy nem-kovalens kölcsönhatásba lépnek a HÍV de proteáz és egyéb szerzn-proteázok aktív helyével, és ily módon gátolják, hogy az Ilyen proteázok le tudják hasítani a természetes vagy szintetikus szubsztrátokát. A nem-kovalens kölcsönhatások előnyösek olyan szempontbőr, hogy az ilyen kölcsönhatások viszonylag nagyobb gátlás! speoifztást biztosítanak és nem gátolják egyéb, nemkivonatos targetek, például a oisztezn-proteázok működését. Ennélfogva ezek a vegyületek nagyobb terápiás indexszel rendelkeznek emlősöknek történő beadáskor, mint a kovalens proteáz inhibitorok, amelyek a proteázok széles körével léphetnek kölcsönhatásba, és nemkívánatos toxikus hatásokat okozhatnak, ugyanakkor viszont a kovalens kölcsönhatások előnyösek lehetnek olyan szempontból, hogy nagyobb gátlás! hatékonyságot biztosítva kisebb dózisok beadását igényük, ami csökkenti a specüüás hiányából származó proclámákat,

5~. amcsz

135

A találmány szerinti új vegyületek kiváló proteáz, közelebbről szerin-proteáz, még inkább HCV NS3 proteáz inhibitorok. Ennélfogva ezek a vegyületek alkalmasak a proteázok, közelebbről szerin-prcteázok, még inkább HCV NS3 proteázok célkiválasztására itargetálására) és gátláséra. A vegyületek befolyásolják a vírusok, köztük a HCV életciklusát, igy vírusellenes hatóanyagokként alkalmazhatók. A gátlást különféle módszerekkel, például a ii. példában ismertetett eljárásokkal mérhetjük.

A „vírusellenes szer vagy „vírusellenes hatóanyag·' kifejezés virusgátló aktivitással rendelkező vegyületeket vagy harcanyagokat jelöl. Az ilyen szerek körébe tartoznak például a reverz transzkriptáz inhibitorok (ezen beiül nukleozíd- és nemnuk.leoz.id analógok} és a proteáz inhibitorok. Előnyösen a proteáz inhibitor egy HCV proteáz inhibitor.

A jelen leírásban alkalmazott „kezelés kifejezés egy betegben előforduló rendellenesség tüneteinek enyhítésére, illetve egy egyedi rendellenességgel kapcsolatos diagnosztikai vizsgálat javítására irányuló beavatkozásra vonatkozik. A jelen leírásban alkalmazott „beteg vagy „páciens kifejezés emlősüket, ezen beiül embereket jelöl A találmánynak egy további tárgyát olyan gyógyszerkészítmények képezik, amelyek a következő komponensekből állnak; egy fLü vagy) (II) általános képietű vegyület vagy győgyszerészetiieg eifogadható sója; egy további, hatóanyag — egyebek mellett — például a következők közűi; immunmcduiátor hatóanyagok, például α-, β~ vagy γ-interférőn; egyéb vírusellenes hatóanyagok, például n~ bavarin vagy amantadin; egyéb HCV proteáz inhibitorok; a HCV « Γ” * ♦♦·♦

Ί/6

X?

életciklusában szerepet játszó egyéb targetek, például a halikéz, a polimeráz vagy a metalloproteáz inhibitorai; illetve ezek kombinációi, valamint bármely gyógyszerészetileg elfogadható hordozó, adjuváns vagy vivőanyag. Egy alternatív találmány szerinti megoldás olyan gyógyszerkészítményekre vonatkozik, amelyek egy Vér)—wggf (II) általános képletű vegyületet vagy gyógyszeré™ szetileg elfogadható sóját, valamint győgysserészetiieg elfogadható hordozót, adjuvánst vagy vívőanyagot tartalmaznak. Ezek a készítmények adott esetben tartalmazhatnak egy további, a következők közül kiválasztott további hatóanyagot:; immnnmndulátér hatóanyagok, például α-, β·~ vagy γ-interferon; egyéb viruseilenes hatóanyagok, például ribavarin; egyéb HCV proteáz inhibitorok; a

HCV heiikáz inhibitorai; illetve ezek kombinációi.

A „gyógyszerészetileg elfogadható hordozó vagy adjuváns kifejezés egy olyan hordozót vagy adjuvánst jelöl, amely egy találmány szerinti vegyüiettel együtt beadható egy betegnek, továbbá amely nem csökkenti a hatóanyag farmakológiai aktivitását, és amely a hatóanyag terápiás mennyiségének bejuttatására megfelelő dózisokban beadva nem fejt ki toxikus hatást a betegre.

A találmány szerinti győgyszerksszitraényekbsn felhasználható győgyszerészstiieg elfogadható hordozók, adjovánsck és vívöanyagck körébe tartoznak ....... egyebek mellett ....... például a következők;

ioncserélők. alumí nium-oxid, alumlnium-sz tearát, lentin, önsmuigeáiö hatóanyag-szállító rendszerek (seif-emulsifying drog deirvery systems; SEDDS) , például t-a-tokoferoi-(polretziénglikoi lOOö)-szukcínát, gyógyszerészeti dósisformákban szokásosan alkalmazott felületaktív anyagok, például Tween-féieségek vagy más s, ícs/az

- 2?

hasonló polimer szállitómátríxok, szérumproteinak, például .humán szérumalbumin, puf fersnyagok, például foszfátok, glicin, szerbinsav, káizum-szorbát, telített növényi zsírsavak részleges gliceridkeverékeivíz, sók vagy elektrolitok, például protamin-szulfát, d i n á t r i um-h idrcgés-foszfáz. ká i ium-hi drogé n -fosz fá t, nátrium-klorid, cinksók, kolloid szrlicium-dioxid, magnézium-triszilikát, poll(vínii-pirroiidon), cellulóz alapú anyagok, poiietíIénglikol, nátrium- (karboxi~met.il) -cellulóz, poliakrilátok, viaszok, poXietiién-poli(oxi-propilén) biokkpolimerek, polietiIénglikol és lanolin. Az U) vagy til) általános képletü vegyületek célbajuttafásának elősegítésére előnyösen alkalmazhatunk cikiodextri.neket, például α-, β- vagy y-cikiodextrint, illetve felhasználhatjuk ezek kémiailag módosított származékait, amilyenek, például a (2- és 3-hídroxl-propii) ~p~eiklodextrínek, vagy a cíklodextrínek más szolubilízált származékait is.

A találmány szerinti gyógyszerkészítményekét például orálisan, parenteraiisan, inhalációs spray alkalmazásával., helyileg (topikálísan), rectalrs, nasalis, buocails, vagínalis úton vagy implantált reservoár útján adhatjuk be. Az orális beadást részesítjük előnyben. A találmány szerinte gyógyszerkészítmények bármilyen szokásos, nemtozrkus, gyógyászatirag elfogadható hordozót, adjuvánst vagy vivőanyagot tarralmazhatnak. A formált vegyületek vagy szállítható formáik stabilitásának növelése érdekében bizonyos esetekben gyógyászatiiag elfogadható savakkal, bázisokkal vagy puf femekkel szabályozzuk a készítmény pK-ját. A jeles leírásban alkalmazott ....parenteralís kifejezés szubkután,

A. n t r a a r t i o a I a r 1 s, i n.t r a s y η o v i.a 11 s, in t r a s te malis, r n t r a t he csS SSS /zz

-V

- JS <e e iis, intralaesiós és intracraroiails injekciós vagy infúziós technikákat jelöl.

A gyógyszerkészitmények például steril injektálható készítmény, így steril injektálható vizes vagy olajos szuszpenzió formájában lehetnek. Az ilyen szuszpenziót alkalmas diszpergáíővagy nedvesitőszerek (például Tween 80} al kalmazásával , az szakterületen ismert módszereknek megfelelően formálhatjuk, A steril injektálható készítmény nemtoxikus, pazenteraiisan elfogadható higitó- vagy oldószerrel készített oldat vagy szuszpenzio, például 1, 3~óutándiolos oldat is lehet, A találmány szerinti készítményekben felhasználható, elfogadható vivőanyagok kozni megemlíthető — egyebek mellett — a mannát, a víz, a Aínger-Locke-oldat és az izotoniás nátrium-klorid-oidat. Ezenkívül Oldószerként vagy sznszpendáiőszerként szokásosan steril zslrosított (kaumpondált) olajokat használunk. Erre a célra, akármilyen enyhén zsirositott olajat alkalmazhatunk, igy például szintetikus mono- és digiicerídekez is felhasználhatunk. A zsírsavak, például az olajsav és gllceridszérmazékai, továbbá a természetes, cíyógyszerészeti szempontból· elfogadható olajok, például, az olívaolaj vagy a ricinusolaj, különösen pedig ezek pali (oxi-etil} -esett származékai jói felhasználhatok az injektálható készítményekben . Az ilyen olajos oldatok vagy szuszpsuziok hígítószerként vagy diszpergáiőszerként például a Pharma-cőpeia Heivetíeabán ^;- helv.} ismertetett hosszá szénláncú alkoholokat vagy hasonló alkoholokat, illetve karóoxi-mezii}-oelíuiözt vagy a győgyszerészetileg elfogadható dózis formákban, például emulziókban vagy szuszpenziókfoan szokásosan alkalmazott egyéb hasonló fe ~ fel <> * diszpergálőszereket tartalmazhatnak. A formáláshoz ezenkívül egyéb, a győgyszerészetileg elfogadható szilárd, folyékony vagy más dózisformák előállításában általánosan alkalmazott felületaktív anyagokat, például Tween- vagy span-féleségeket és/vagy további hasonló emulgeáíószereket vagy a biológiai hozzáférhetőséget fokozó anyagokat is felhasználhatunk.

A találmány szerinti gyógyszerkészítményeket orális úton bármely orálisan elfogadható dózistormában, egyebek mellett például kapszulák, tabletták, emulziók és vizes szuszpenziók, diszperziók vagy oldatok formájában beadhatjuk, Az orális beadásra szolgáló tabletták esetén a szokásosan alkalmazott hordozóanyagok közé tartozik a lakhoz és a kukorieakeményitd. Jellegzetesen iubrikánsokat, például magnézium-sztearátöt is alkalmazunk. Az orális beadásra szolgáló kapszulák esetén híg!tőszerként például laktózt és szárított kukorlcakeményitőt használunkAmennyiben az orális alkalmazáshoz vizes szuszpenziókra és/vagy emulziókra van szükség, a hatóanyagot egy olajos fázisban szuszpenöaijuk vagy oldjuk, majd emuigeálő- és szuszpendáiőszerekke1 kombináljuk. Kívánt esetben édesítő- és/vagy ízesítő- és/vagy színezőszereket is alkalmazhatunk,

A találmány szerinti gyógyszerkészítményeket rect.al.is beadásra szolgáló kúpok formájában is beadhatjuk. Az ilyen kúpokat úgy állíthatjuk, elő, hogy a hatóanyagot összekeverjük egy olyan, nem irritáló vivőanyaggai, amely szobahőmérsékleten szilárd, de a végbe! hőmérsékletén folyékony, miáltal a kúp a végbélben megolvad, és szabaddá válik a hatóanyag. Az Ilyen anyagok, közé tartoznak — egyebek mellett — például a következők; kakaóvaj, méh»'? . 3-35/85:

·»·> X φ

ΧΦΦ viasz és polietiiénglíkorok.

A. talá imény szerinti gyógyszer készítmények, topákéi is felhasználása különösen előnyős lehet azokban az esetekben, amikor a kezelés célpontja a topikéiis felvitel száméra könnyen elérhető terület vagy szerv. A bőrön történő topikáiis felhasználáshoz a gyögyszerkészltményeket alkalmas kenőcs formájában áliitjnk elő, amely kenőcs a hatóanyagot horhosában szuszpendá1t vagy oldott állapotban tartalmazza, A találmány szerinti vegyületek topikélis alkalmazására szolgáló hordozóanyagok közé tartoznak — egyebek mellett — például a következő anyagok; ásványolaj, vazelinolaj, fehér vazelin, propilengiiko1, polr(oxr-etilén)/poli(oai-propilén) keverék, emuígeálöviasz és viz, Alternatív módon, a találmány szerinti gyógyszerkészítményeket alkalmas lőerők vagy krémek formájában la előállíthatják, amelyek a hatóanyagot hordozóban sznszpendáit vagy oldott állapotban tartalmazzák. Az alkalmas hordozóanyagok kézé tartoznak — egyebek mellett — például a következők; ásványolaj, szorbítán-monosztearát, poliszonhác 60, cet;. 1-esete z viasz, cetarii-alkohol, 1 -ok ti 1 -előde ka női, fccnzil-aikohol és víz. A találmány szerinti gyógyszerkészítményeket topikáiisan az alsó béltraktusban is felhasználhatjók. Ebben az esetben a topikáiis beadást végbélküpkészltményekkel vagy beöntésre szolgáló kompozíciókkal végezhettük. A találmány kiterjed a topikáiis felhasználásra szolgáló tra.nsőerma.1 rs tapaszokra is.

A találmány szerinti gyógyszerkészítmények beadhatók nasaiis aeroszolokkal vagy inhaiáoiő útján is. Az ilyen kompozíciókat a áyhgyszerészeti formálás területén jól ismert módszerek segítse6'? . bbu.·'' ·>£ gével állítjuk elé, mégpedig benzi1-alkohol vagy más alkalmas tartósítószerek, a biológiai hozzáférhetőség javítása érdekében abszorpciós promotorok, fluor-szénhidrogének. és/vagy más szokásos szolubiiizáló- vagy diszpergélőszerek alkalmazása mai lett, nátrium-klorid-oldattal képezett oldatok formájában.

A jelen leírásban ismertetett proteáz inhibitor vegyüieteket naponként és testtömeg-kilogrammonként körülbelül 0,01 és körülbelül 100 mg, előnyösen körülbelül 0,5 mg és körülbelül 75 mg között.:. dózismennyíségben alkalmazzuk a vírus, különösen a Í1CV által médiáit betegségek monoterápiás megelőzésében és kezelésében. A találmány szerinti gyógyszerkészítményeket jellegzetesen naponta 1-5 alkalommal vagy folyamatos infúzióval adjuk be, Az rlyen beadást akut és krónikus- terápiában egyaránt alkalmazhatjuk. Az egyetlen -dózist tartalmazó formák előállítása során az adott esetben hordozókkal összekevert hatóanyag mennyisége függ a kezelendő befogadószervezettői és az egyedi beadási módtól. A jellegzetes készítmények körülbelül S tömeg! és körülbelül 95 tömegé közötti mennyiségben tartalmazzák a hatóanyagot. Előnyösen az ilyen kompozíciók körülbelül 20 tömeg! és körülbelül 80 tömeg! közötti hatóanyag-tartarommal rendelkeznek.

Amennyiben a találmány szerinti készítmények egy lély-...,.vágyj -g (IX· általános képletű vegyületnek és egy vagy több további terápiás vagy profilaktikus hatóanyagnak a kombinációját tartalmazzák, a vegyületnek és a további hatóanyagok mindegy;.kének a monoterápiás adagolási rendben szokásosan beadott dózis körülbelül 1Ö-.100 %-a közötti, előnyösen körülbelül 10-00 %-a közötti értékének megfelelő dózismennyíségben kell jelen lennie.

sz íst/rs fr >

Az egyik találmány szerinti megoldás értelmében a találmány szerinti gyógyszerkészítmények egy további immunmodulator hatóanyagot is tartalmaznak. A további immunmodulátor hatóanyagok körébe tartozik — egyebek mellett — például az a~, a β-· és a γinterférőn.

Egy alternatív megoldás érteimében a találmány szerinti gyógyszerkész i tmények egy további, víruséi lenes hatóanyagot is tartalmaznak. A további vírusellenes hatóanyagok körébe tartozik — egyebek mellett — például a ribavirin és az amantsám.

Egy alternatív megoldás érteimében a találmány szerinti gyógyszerkészítmények a. HCV életciklusában szerepet játszó egyéb targeteknek, például a heiikáznak, a polimeráznak vagy a metaiioproteáznak egy inhibitorát is tartalmazzák.

A beteg állapotának javulását követően szükséges esetben agy találmány szerinti vegyüiet, készítmény vagy kombináció fenntartó dózisát adhatjuk be. Ezt követően a dózis nagyságát és/vagy a beadás gyakoriságát a tünetektől függően olyan mértékben csökkenthetjük, amelynél a jobb állapot tartósan fennmarad, majd ha a tünetek a kívánt szintre csekkesnek, a kezelést abbahagytuk. Hosszabb idő alatt azonban a betegség vagy a sünetek krújulása esetén a betegek időszakos kezelést igényelhetnek.

áz ezen a területen jártas szakember nyilvánvaló, hogy konkrét esetekben a fentiekben megadott dózisoknál kisebb vagy dózisok alkalmazására van szükség. Egy adott beteg esetén a konkrét dózisok és kezelési előírások számos tényezőtől függenek. így — egyebek mellett —például a következő faktorok befolyásolják a dózisok nagyságát és a kezelés menetét: az alkalmazott egyedi í . 3?5/SB s

**· .S* « χχχ* ♦ » * ♦*** « X * X * * » X X * * * X ·** ^M*r\x*·^· xíx o/ vegyület aktivitása, a kor, a testtömeg, az általános egészségi állapot, a nem, a táplálkozás, a kezelés időtartama, a kiválasztás sebessége, a hatóanyag-kombináció, a kezelendő betegség súlyossága, valamint a betegnek a betegségre való hajlama, őzen túlmenően igen lényeges a kezelést végző orvosnak az adott esetre vonatkozó megítélése.

Amennyiben a vegyületeket vagy gyógyszerészetileg elfogadható sóikat gyógyszerészetileg elfogadható hordozókkal formáljuk, az igy nyert készi“ményeket in vivő beadhatjuk emlősöknek, péidáni embereknek a szerin-proteázok, különösen a HŰV HS3 protaáz gátlása, vagy virusfertözések, különösen HCV vírusfertőzések kezelése vagy megelőzése céljából.. A kezelést végrehajthatjuk a találmány szerinti vegyületek más olyan hatóanyagokkal alkotott kombinációinak az alkalmazásával is, amilyen — egyebek mellett — például a következők; immunmodulátor hatóanyagok, például α-, β- vagy γ-interferonok; egyéb vírusellenes hatóanyagok, például ribavirin és amantadin; egyéb HCV HS3 inhibitorok; a HCV életciklusban szereplő egyéb targetek, köztük a heiikáz, polimeráz, metalloproteáz vagy a beiső riboszőma belépés inhibitorai; illetve az előbbiek kombinációi. A további hatóanyagoknak a találmány szerinti vegyületekkel alkotott kombinációit egyetlen dózis-formában is előállíthatjuk. Alternatív módon a további hatóanyagokat egy többszörös dőzisforma részeként külön is beadhatjuk az emlősöknek.

A találmánynak egy további tárgya eljárás szerlnproteáz-aktívitás gátlására emlősökben, amelynek során egy Véé—'V-agé ΠΙ) ál- fonó • < V taiános képletű vegyűletet adunk be, ahol a képletekben a «' .3ϋ5/·5Ζ d

X4 #♦ X * * *♦ szabsztitüansek jelentése a fentiekben meghatározott - Előnyösen a srerin-protoáz a HCV MS3 proteáz.

Egy alternatív megoldás értelmében a találmány tárgya eljárás HCV vagy HCV N33 aktivitás gátlására emlősökben, amelynek során az emlősöknek egy olyan )íA)—vagyt (II) általános képletű vegyületet adunk be, amelynek képletében a szubsztitnensek jelentése a fentlekben méghatározott.

Egy alternatív megoldás érteimében a találmány tárgya eijárás sserinproteáz-aktivitás csökkentésére emlősökben, amelynek során az emlősnek a fentiekben ismertetett gyógyszerkészítmények és kombinációk egyikét adjuk be, Amennyiben a gyógyszerkészítmény hatóanyagként csak. egy találmány szerinti vegyületet tartalmaz, az eljárás kiegészülhet egy olyan iépésssei, amelyben az emlős-

nek egy immunmodulátor hatóanyagot, egy vírusellenes hatóanyagot, «agy HCV proteáz inhibitort adunk be vagy a HCV életcikiusában szerepet játszó egyéb targeteknek agy inhibitorát adjuk be. Az ilyen további hatóanyagot a HCV inhibitor készíűméry beadása előtt, azzal egyidejűleg vagy azt követően adhatjuk be.

Az egyik előnyös találmány szerinti megoldás értelmében az említett eljárások felhasználhatók a HCV HSÓ proteáz aktivitás csökkentésére emlősökben. Amennyiben a gyógyszerkészítmény hatóanyagként «csak «agy találmány szerinti vegyületet tartalmaz, az eljárás kiegészülhet egy olyan Iépésssei, amelyben az emlősnek egy immunmodulátor hatőanyagot, egy vírusellenes: hatóanyagot, egy HCV proteáz inhibitort adunk be vagy a HCV életciklusában szerepet játszó egyéb targeteknek, például a hellkáznak, a polimeráznak vagy a metaiioproteáznak egy inhibitorát adjuk be. Az 67.35S/BS ;*»·* *

ilyen további hatóanyagot a HCV inhibitor készítmény be.adása előtt, azzal egyidejűleg vagy azt követően adhatjuk be..

Egy további előnyös megoldás szerint az említett eljárások felhasználhatók a virusrepiikáeio gátlására emlősökben. Amenynyiben a gyógyszerkészítmény hatóanyagként csak egy találmány szerinti vegyületet tartalmaz, az eljárás kiegészülhet egy olyan iépésssei, amelyben az emlősnek egy immunmoduiátor hatóanyagot, egy vírusellenes hatóanyagot, egy HCV proteáz inhibitort adunk be vagy a HCV életciklusában szerepet játszó egyéb sürgéseknek egy inhibitorát adjuk be. Az Ilyen további hatóanyagot a HCV inhibitor készítmény beadása előtt, azzal egyidejűleg vagy azt követően adhatjuk be,

A leírásban ismertetett vegyűleteket 1 abc ra tórium.! reagensekként is felhasználhatjuk. A találmány szerinti vegyűleteket különféle anyagok virusszennyeződésétek kezelésére vagy megelőzésére is alkalmazhatjuk, és igy csökkenthetjük a laboratóriumok vagy az ilyen anyagokkal érintkező egészségügyi személyzet vagy betegek vírusfertőzésének kockázatát. Az ilyen anyagok körébe sorolhatok — egyebek mellett — például a következők; biológiai anyagok, például vér, szövet stb.; műtéti eszközök és ruházat; valamint vérvételhez alkalmazott eszközök és anyagok.

A találmány jobb megértése érdekében az aíábbiakban példákon keresztül mutatjuk be a találmányt. A példák csak illusztratív jellegűek, a találmány oltalmi körét, illetve terjedelmét nem korlátozzák.

a?. í siess ,46

A találmány szerinti vegyületek általános előállítási módszereit az 1. példában ismertetjük. A találmány szerinti vegyületek, köztük az 1-198. számú vegyületek részletes előállítását a

2-9. példában Írjuk le.

Az 1-7. táblázatokban megadott HPLC adatok sorrendben a következők: olöőszergraőiens {térfogati) ; neteneiős idő (perc); és tisztaság (1; . Valamennyi eljárásban ionmentes vizet használtank.

A. korrigált (M t Hj “ és/vagy ÍM * Máj ' molekulaio-hokat valamennyi vegyület esetén mátrix-asszisztált iszeráeszorpeios tömegspektrometriával (Kratos ΜΑΙΟΣ 1) vagy eiektronszérásos tőmogspektrometrlávai (MICROMAS-S Quatro II) nyertük.

A találmány szerinti peptldii- és peptzdomimetlkus vegyületek szintézisében alkalmazott amtnosavak közül több is kereskedelmi termék [forgalmazóik például: Sigrna Chemical Company vagy öaohem Feinehemikalzen AG (Svájci]. A kereskedelemben nem megvásárolható amínosavak ismert szintézisekkel állíthatók elő (lásd például: Chenanlt, Η. K. et al., J. An. Csőn. Soc., 111, 6354-636« (1989) ; Greenlee, W. J, J. ono. Cses., 4 9, 2632-2634 (1984); Colé, 6-, Tzaahedeoe, 83, 9117 (1994); „The ö:emzstry of Sytiio Alpha Imino Acids, Mauger, A. S., Volame 4 of „ Chezástzy and Floöhemlstry of Amino Acids, Peptídes, and Prcte.:r.d', Belnstern, B. editor, Maróéi Dekker (1977); Cet, Fesz. Pzoosozms Tsz., 24, 338-621 •1992)] .

Bizonyos /('ΤΑ-ννοΡ) (II; általános képletű vegyűleteket aminoS7 . Όϊ·,·:_;:·{

Λ⁷ « χ·4 4

savakból állíthatunk elő· a peptidkémia és a szerves kémiai szintézisek területén jól ismert eljárásokkal [lásd például; Sodanszky and Bodanszky, ,, Tóé Practfce of áeptido oyntáesis, Gpringer-Vériag, Berlin (1984) ; „ The Peptides'S Gross and Meinnofer, eds., Academie Press, Vols. I-XII (1979); Stewart, J. M.

and boung, J. 0., „Scli-d .Phase Pepiibe oyníkssis, Second Ebitkon,, Piarca Chemrcai Company, Rockford, IL, USA {1994! ; Moos,

W. K., Green, G. £>., and Pavia, M. R., Anhval RtscKts m MstnuNAt

CttMisTM, 25, 315-324 (1993) | .

A peptidek oldatfázisban végzett szintézise esetén a kapcsolandó amínosav «-aminocsoportját egy uretánnal, példáéi Boc-, Cbz-, Gmoc- vagy Alloc-csoporttai kapcsoljuk, miközben a szabad karboxilcsoportot adott esetben katalizátor, például i-hidroxi-be n zó t r ia s ο 1, 1 ~hi dr oxi -7 - az a- ben zo t r i az ο 1, .1 -hidroxi. -s zu keinimád vagy 4-{dimetii-amino)-piridin jelenlétében egy karboáiImiddel, például é, 1?’-dicikiohex.ri-karbobíImiddel, ík-etii-b’ - (3- (dimet.il-amino) -ptocrij -karbodiimíddéi vagy Λ',?/ -diizopropil-karbodiImiddel reagáltatva aktiváljuk. Az aktivált észtereken, sav-halogenideken, enzimaktivált aminosavaokon és «hidrádéken mint rntermadierokén keresztül lejátszódó egyéb eljárások során .foszfőniumreagenseket, például [ (1-benzotriazolri-oxi)-trisz(dimetii-amino) -fosztőniem) {hexafiuoro-foszfát! -ot, ( ii-bsnzotriszoiii-oaí) ~ tr ip i. r ro 1 i dino-foszf ón ium) ~ (hexaf iuoro- foszfát) -of, u-karhoxi-anhidrzdekes, szimmetrikus aohídrr deka t, vegyes karbonsavanhidrideket, karbonsav-fcszf insav- és· karbonsav-fos sfonsav-anhidridőket alkalmazhatunk. A peptid kialakítása után a védőcsoportokat a fentiekben felsorolt szakirodalmakban ismerteíU.35S/SZ

4 χ· *·♦ * *

944 ♦ nett eljárásokkal távolíthatjuk el. A védőesogortokaz például palládium-, platina- vagy ródiomkataiizátor jelenlétében végzett hidrogénezéssei, valamint nátriom/eseppfolyős ammónia reagenssei, hu.drogén-kloriddal, hidrogén-fluoriddal, hidrogénbromiddai, hangyasavval, trifluor-metánszulfonsavval vagy trifiuor-ecetsavvai, illetve szekunder aminokkai, iiuor.idionnal, itrimetii-szilíi)-haiogenidefckel, kde tűk -Aromáddal és jodzddai, vagy lúggal reagáltatva távolithat. juk el. A fentiekben ismertetett technikákkal, végzett szintetikus eljárás automatizált végrehajtását kereskedelmi berendezések, köztük — egyebek mellett — Advanced Cherit ech 357 CBS és 4Ső MOS, Teoan. Comb.;. Tec és Applied Biosystems 433 A berendezés alkalmazásával végezhetjük. Az eljárásoknak és ekvivalenseiknek az adott oéivegyúiet esetén szükséges megfelelő módosítása, illetve beállítása az ezen a területen jártas szakember számára nem jelent nehézséget. A kémiai eljárások megfelelő^ módosítása és a megfeleld berendezés kiválasztása az ezen a területen jártas szakember köteles tudásénak részét képezi.

Az 1. táblázatban megadott szerkezetű 1-26. számú vegyüieteket az ΓΑ] reakoióvázlatnak megfelelően állítottuk elő.

A (301)-(306) általános képletü vegyületek szintézise

A.. lépést A (301) képletü gyantaazáxmazék előállítása

20,0 g (1,01 mmolj (d-meiil-benzhiáríl) -amint egy zsugorrtott űvegszűrőrs helyeztünk, ezt követően háromszor 75 ml A, A-címetil-formamiddai, majd kétszer 75 mi Iö térfogati—os A,ú-dzmetiiU . is SS/SS

X 4

-formarzidos 7, 7-~áiízGpropil-etil~amin~oiáatfai, végül. pedig négyszer 75 ml 7, 7-dimetil-formamíodal mostak. A gyantát elegendő .7, d-dimetii-formomra hozzáadásával szuszpendáltuk, majd hozzáadtunk 8,0 g {20,8 mmol) (3^:00) képletü vegyületet {amit Murphy eljárásával (A. M. Murphy at al ., dd Am, Chcm. Sót., Γ14, 3156-3157 (1332)] (250-2-·terc-butoxí-karbonil) -butiraldehidööi állítottunk elő?, 3,22: g (21,0 mmol) 1-hidroxi-benzotrrazo1-hudrátót, 8,0 g {21,0 mmol O-benzotriszcI-l-il-d, 7,7', 7^<'~zetrametil-arőni ,:m-hexetlaoro-foszfátot és 11,0 mi (63 mmol) 7, 7-dr izopropii-et). i~amint. A reakczökeveréket agy osukiókaros rázógép alkalmazásával egy éjszakán keresztül szobahőmérsékleten rúzst tűk. Ezt követően a gyantát vákuumszüréssei zsugorított üvegszűrön kiszűrtük és háromszor 75 ml 7, 7-dimetii·”formamiddai mostuk. Az el nem reagált amirsocsopcrtok lekötéséhez a gyantát közvetlenül a szűrön iö-lu percen keresztül kétszer 50 ml 20 térfogata-os

7, 7-dimetri-formamidos eoetsavanhidrld-oidattai reagáltattuk< A gyantát háromszor 75 ml 7, 7-dimetii·· formamiddai, ezt követően háromszor 75 ml metllen-drkloriddai mosva, majd egy éjszakán keresztül vákuumban, szárítva 31 %-os kitermeléssel 26,3 g 300a. számn gyantaszármazékos nyertünk.

A 300a. számú gyantaszármazékbbl a (terc-butoxi-karbonil)-védőosoportokát egy Advanced Cbem'fech 396 Mnltipie léptedé szintetizátor alkalmazásával az alábbiaknak megfelelően távoiitoztuk el. 0,05 mmol 3ÖQa. számú gyantát háromszor 1 ml métáién—diriorládái végzett mosással duzzasztottank, majd a gyantát 1,0 ml 50 térfogat%-os met1ién-dikiorzdos trifluor-ecetsav-oidattai 10 percen keresztül rázatva, est követően pedig 1,0 ml friss reaδ''. ΐ 5 5: se:

h genssei 30 percen át rázatva eltávolítottuk a (terc-bntoxi-karbo-nii)-védŐcsoportokat. A gyantát sorrendben háromszor 1 ml metiién-dikloriddaí , háromszor I ml t, A-dimetii-formamzddal, kétszer 1 mi 10 tértogatl-os M, b-dlmeti 1-formamidos .7, h-öiízopro~ pii~etii~amin~oidattai, végül pedig háromszor i ml A-metiI-pir~ roiidonnai mosva a {301} képleté gyantaszármazékot nyertük.

B. lépés: A (303) általános képietű gyantászáxmaaék előállítása

A vegyületet 0,05 mmol (301} képleté gyantaszármazékból egy Advanced ChemTech 393 Multipie Peptitíe szintetizátor alkalmazásával állítottuk elő. A (301) képlető gyantassármazékhoz a (302) általános képletu vegyület M-metii-pirrolidonnal készített 0,4 d oldatának 0,5 mi-ét, 0,5 ml 0,4 M: á-metil-pirroLidonos HBTU—oldatot és 0,35 ml 1,6 M A-metil-pirrolidonos D!£A-~oldstot adva, majd a reakcíókeveréket 4 érán keresztül szobahömérsékieten rázatva a gyantaszármazékot aciieztük. A kapcsolási reakciót megismételtük. Ezt követően a gyantát háromszor 1 ml A,A-dimetii-formámóddal, majd háremszer I ml metiién-dikicridtíai mosva a (303) általános képietű gyantaszármazékot nyertük.

C. lépés: A (305) általános képle tü gyaatasxásjsazék előállítása

A gyantához kötött vegyület szintézisét egy Advanced ChemTech 336 Multipie Pépeidé szintetizátor alkalmazásával fejeztük be. A {303} általános képietű gyantaszármazékot háromszor 1 mi met.rien-diklorideál mostuk, maid a gyantát 1,0 ml 50 térfogatá-os metc.lén-di klór idős trifiuor-ecetsav-oidattai 10 percen keresztül rázatva, ezt követően pedig 1,0 mi friss reagenssel 30 percen át rázatva eltávolítottuk a (terc-butoxi-karbonéi}-védŐcsoportokat.

A gyantát sorrendben háromszor 1 mi metilén-dikioriddal, három* |ι β ♦ »» ♦ * * ♦ > ♦. > ♦·♦ « * · ♦ 44 >» szór 1 ml N, d-dímetii-formsmíddai, kétszer 1 ml 10 térfogati-os b, á'-dimetii-formamidos ág AZ-dií zopropii-etil-amin-oldattal, végül pádig háromszor 1 mi P-metii~pirroiidonnal mosva a (304) általános képletű gyantaszármazékot nyertük. A (304) általános képletű gyantaszármazékhoz 0,5 ml 0,4 M d-metii-pirroiidonos Fmoo-vaiinoldatot , 0,5 mi 0,4 M d-metii-pirrsirácnos HBEd-oldatot és 0,35 mi 1,6 h d-metii-pírrólidonos DlFA-oidafot adva, majd a reakciókeveréket 4 órán. keresztül szobahőmérsékleten rázatva a gyantaszármazékot acilettük, A kapcsolási reakciót megismételtük. Az automatizált ciklus a következő részekből állt; fi) a gyantát háromszor 1 mi <V,d-dimetil-formamiddal mostuk; (2í 1 mi 25 tétfogat'i-os iV, A-dlmetil-formamidos piperidinoldattai 3 percen keresztül, majd 1 mi friss reagenssel lö percen át reagáltatva eltávoiitettek a védőcsoportokat; (3) a gyantát háromszor 1 mi d, P—dÍme111~formamiddal és háromszor 1 mi d-metii-pirroiidonnai mostuk a fentiekben ismertetett kapcsolás előtt. Ezzel az eljárással kapcsoltuk as Fmoc-va.li.nt és a 2-pirazinkarbon.savat.

D. lépés: A (306) általános képletű vegyület előállítása

A hasítás előtt a gyantát háromszor 1 mi 1:1 térfogatarányú metiién-diklorid/metanol oidőszereieggyel mostuk, majd vákuumban szárítottuk, Az aldehidnek a gyantáról történő iehasizásához a gyantát 30 percen keresztül szobahőmérsékleten 1,5 ml 95:5 térfogatarányú trifluor-ecetsav/viz eleggvel, vagy egy órán át szobahőmérsékleten 9;i:i térfogatarányú tatrahidrofurán/ (30 tömegkos formaiin?/(1 b sösavoldatú keverékkel reagálhattuk, Ezt követően a gyantát 1 ml hasitőreagenssei mostuk, a .szőrieteket egyesítettük, vízzel megáig!tettük és liofileztük. Fehér por formást . %5; / a®

Λ»·

XX »·*♦

Α jában kaptuk a nyers (30-S) általános képletü vegyületet. A vegyulatét félprepa.ratlv RP-heLC-vei tisztítottuk [Waters DeitaPak 300 A Cl8' kolonna (15 u.m, 30 χ 300 msO ; eluálő-szer: 0,1 térfogati frifluor-ecetsavat tartalmazó lineáris eceten!tril-gradrens, 45 perc, 20 ml./perel . A kívánt terméket tartalmazó frakciókat egyesítve és liofiiezve a (306) általános képletü vegyületet nyertük .

3v péXd&

Az 1. táblázatban megadott szerkezetű 27-291 számú vegyületekét a (3i reakcióvázlatnak megfelelően állítottuk elő.

A. lépés; A (301) képle fű gyantaszármazék előállítása

Lásd az ΓΑ) reakció-vázlat A, lépését.

B. lépés: A (308) képletü gyantaszármazék előállítása

6,0 g (0,65 mmol/g, 3,9 mmol) (301) képletü gyantaszármazékot zsugorított üvegszürőn háromszor 50 ml metiién-dikloriddsl. mosva duzzasztottunk. A gyantát 50 mí 50 tértogatk-os metilén-dikloridos trifluor-ecetsav-oldattai 10 percen keresztül (időnkénti kemertetéssel) reagáitatva, majd 50 mi friss reagenssel. 30 percen át reagáitatva eltávolítottuk a ;tsre-butexi-karbonii)-védőcsoportokat. A gyantát ezt követően háromszor Sö mi metiién-dikloriddal, kétszer 50 mi Af, A-dimetil-formamíddai, kétszer 30 mi 10 térfogat%-os A, A-dimetii-forma.midos A, A-diizopropri-etii-aminoidattai, végül pedig náremszor 50 mi A-metil-pirrz;lidcr.nsi. mostuk. A gyantát áthelyeztük egy 100 ml-es lombikba, A-metil-pirroiidon hozzáadásával szuszpendáifak, majd hozzáadtunk 2,83 g (3,0 mmol) (30?) képletü vegyületet, 1,22 g (8,0 mmolf I-hrdroe?.az sas:

k

J3

-Ί ,í r* » « fc X** > Φ « * „ ^Λ <·♦ *♦ <A ♦** xi-'oenz.otriazoi~hidráto-t, 3,03 g (8,0 mmol) C-benzotriazoí-i-rr~:V, A, A', A’-tetras/etil-urűninm'-hexafiuoro-foszfátot és 4,2 mi (24 mmol; A, A~dirzopropri~etii~amint. A. reakció-keveréket egy csuklókaros ráz ó-gép alkalmazásával egy éjszakán keresztül szobahőmérsékleten rázattuk. A gyantát a (301; képlető gyantaszármazéknái ismertetett módon, feldolgozva, majd az el nem reagált arainocsoportokat 20 térfogat%~os: A, A-drmetr1-formamrdos ecetsavanhrdrrd-oidattai lekötve kvantitatív kitermeléssel 0,30 g (308} képlető gyantaszármazékot nyertünk.

Ct lépés: A (309) képlett gyantaszármazék előállitása

A vegyületet 0,15 mmol (308} képletü gyantászármazékböi egy

Te-can CombiTec szintetizátor alkalmazásával állítottuk esd. A (308) képlető gyantaszármazékot háromszor 2 mi A, A-drmotri-formamiddal mostuk, majd 5 percen kérész tői 25 térfogatá-os A, A~di~ metil-rormarnrdos piparidznoldattal, ezt kővetően pedig 20 percen át 2 ml friss reagenssel reagáltatva eitávolitottuk a. védöosccor tokát. A gyantát háromszor^- 2,5 ml A,A~dimetil~formamáddal és háromszor 2, 5 mi A-met 1i-prcro-1 idonnai mostuk, majd a gyantához 0,3 mi 0,4 (4 A-metil-pirroiidonos Ernoc-valin-oldatot, 0,8 mi 0,4

M A-metri-pirroiidonos nCBT-oldatot, 0,8: ml A~metíl~p.irroiidonos

HSTü-oIdatot és 0,6 ml 1,0 M A-metil-pirroiidonos: OX£A.-oldatot adva, végőr a reakciőkeveréket 8 órán keresztül szobahőmérsékleten rázatva a gyantaszármazékot aorlestük. A kapcsolási reakciót megismételtük, A második vaiincsoport és a végsó z-pirasrnkarboníi-csoport hozzáadásához megismételtük a védocsoport-eltávolr~ tásr és a kapcsolási eljárásokat. A gyantát ezt követően háromszor 2,5 ml metilén-dikioriddai mosva a (309) képlető: gyantaív . íSío/e;

i *♦·· 9 ♦5 ϊ *

9* » 9 „„JX ♦ Φ* származékot nyertük.

D. lépés: A (310) általános képlet» gyantasaáxE8a.zék előállítása

A ί309) képletű gyentaszármazékhoz hozzáadtunk 1 mi 1:1 térfogatarányú piridln/matilén-díklorid elegyet, 0, 2 ml 0,8 d b, b~ -drmetri-formamídos 4-(dimetii-amino)-pirídin-oidatot, majd a keverékhez hozzáadtuk egy E-COCÍ általános képletű vagyaiét 0,2

M met1lén-dikloradon oldatának 1,5 ml-ét. A reukciékeveréket 8 érán keresztül szobahőmérsékleten rázattuk, Az aorlezésr reszelés megismételtük, A gyantát háromszor 2,5 ml metilén-drklóroddal, háromszor 2,5 mi A, A-öimetil-formamíádai, háromszor 2,5 ml metlién-dikioriddaí, végül pedig háromszor 2,5 ml 1:1 térfogata rányű metzlén-dikiorid/metsnöl oldószere léggyel mosva a (310) általános képletű gyantaszármazékot nyertük,

E„ lépés: A (311) általános képletű vegyület előállítása

A hasítás előtt a gyantát háromszor 1 ml 1:1 térfogatarányű metiién-drkiorid/metsnoi oidószereieggyei mostuk, majd vákuumban szárítottuk. Az aldehidnek a gyantáról történő lehat 1tusához a gyantát egy órán keresztül szobahőmérsékleten 5:1:1:0,1 térfogat-arányú tetrahídrofurán/formaiin/ecefsav/(1 M sősavoidat) keverékkel reagálhattuk. Ezt követően a gyantát 1 ml hasltőreagenssei mostuk, a szűrleteket egyesítettük, vízzel meghigitettük és iroriieztük. Fehér por tormájában kaptuk a nyers (311) általános képletű vegyületet, A vegyületet félpreparativ Pl-HüLC-vsl t isztítottuk téaters Del tárák 300 Á Cin kolonna (15 um, 30. ^x 30v mm); eluálőszer: 0,1 térfogati tr ifinor-eeetssvat tartalmazó lineáris aoetonitrli-gradrens, 45 perc, 20 ml/pero]. A kívánt terméket tartalmazó frakciókat egyesítve és liofilezve a (511) ál57.750:5 ε « * ♦fr<» * »** -ϊ « fr *** « ·* * * ,* « » 4* * *** talános képletű vegyületek nyertük.

Az 1. táblázatban megadott szerkezetű 30-56. számú vegyúiesekét a (Cd reakeiővázlatnak megfelelően állítottuk elő.

A. lépés; A (301) képletű gyantaszáxtaazék előállítása

Lásd az (A) reakció-vázlat A. lépését,

B. lápét: A (308) képlete gyantás zámazák előállítása lásd a [8] reakeaóváz lat 8. lépését.

C. lépés: A (312) általános képletű gyantászármaxék előállítása

A vegyületet 0,15 mmol (308} képletű gyantaszármazekbői egy

Tecan CombiTec szintetizátor alkalmazásával állítottuk elő. A (308) képletű gyantaszármazéket háromszor 2,5 ml toluoilai mostuk, majd 1,0 mi toluolban szuazpendáltűk, A szuszpenziéhoz hozzáadtunk 1,0 mi 0,3 M toiaolos Rj-ó-rzoeianát-oldatot, majd 1,0 mi 0,8 M toiaolos sV, ö-diizopropii-etii-~amln~oidatot, vagy 1, 0 mi 0,3 M toiaolos Rs-ö-karbonsav-oldatot, 1,0 mi 0,8 b toiuoios d, d-di1zoprooil-etii-amin—oldatot, majd 1,0 mi 0,8 M toiuoios erienii-roszforil-azid-oldatot. A reakoiókeveréket 8 órán keresztül

'.'-ο» rázattuk, A. gyantát ezt követően háromszor 2,5 mi toiuóllal és négyszer 2,5 ml 17, d-dlmet 11-rormamiodal -rosva a (312) általános képletű gyantaszármazékot nyertük.

b. lépés: A (313) általános képletű gyantaszánaasék előállítása

Lásd a (BI reakcióvázlat Cd lépését.

^:S. lépés: A (314) általános képletű vegyüiet előállítása

Lásd a (3j reakcióvázlat E. lépését.

Η .66 ρ Ο Ο Ο Ο °Da F£ £ δ,( D V

5. példa

Az 1. táblázatban megadott szerkezetű 57-70. számú vegyületeket a (D) reakciövázlatnak megfelelően állítottak eis.

A. lépés: A (3Ö1) képletű gyantasxámasé'k előállítása

Lásd az

CA] reakcióvázlat A. lépését.

B. lépés: A (316) képletű gyantassármasék előállítása

A vegyületet 0,ö5 mmol (3öl) képletű gyantaszármazékbői egy Advanced ChemTech 3:96 Multipie Peptide színtetizátor alkalmazásával állítottak elő. A (301) képletű gyantaszármazékhoz a (315) képleté vegyület d-rastil-pirtolidonnai készített b - 1 oldatának 0,5 mi-ét, Q,S ml 0,4 b d-metil-pitrolidonos HÚST-oidafot, 0,5 ml 0,4 tí d-metií-pirrclidonos HSTO-cldatot és 0,35 ml 1,6 b d~ -raetií-pirrolidonos DiEA-oIdatot adva, majd a reakclekévérékét 4 órán keresztül szobahőmérsékleten záratva a gyanfaszármazékot aeileztük. A kapcsolási reakciót megismételtük. Ezt követően a gyantát háromszor 1 mi d,P-diraetíi-formamiddal, majd háromszor 1 mi metiién-dikioriddai mostuk, majd 1,0 ml 50 térfogati-os mezelén-dikloridos trifincr-ecetsav-olcattai vortex alkalmazáséval percen keresztül reagáltatva, ezt követően pedig 1,0 tni friss reagenssel 30 percen át reagáltatva iehasitottak a (terc-bufox.·.-karbonil)-védőosoportokat. A gyantát sorrendben háromszor 1 ml métáién -dikloriddal, kétszer 1 ml d, d-díjaetil-formamíddai, kétszer 1 mi 10 térfoga ti-os d, d-diraetil-formamidos d, d-drzopropil-etíi-amin-oidattai, háromszor 1,0 ml d, d-dimetil-formamiddal, végűi pedig háromszor I mi metiién-dzkioriddai mosva a (316) képletű gyantaszármazekot nyertük.

C. lépés: A (317a) általános képleté gyanfcaszársiasték előállítása

A (3-16) képletű gyantaszátmasékhoz agy S-CQ^h általános képletű vegyület AA-meri 1-pirrolidonnal készített 0,4 M oldatának

0,5 mi-ét, 0,5 mi ö,4 M b-metii-pirrolídonos ASTV-oldatoz és ö,35 mi 1,6 M b-mezii-pirrölídonos OIEA-cldatot adva, majd a reakciókeveréket 4 órán keresztül szobahőmérsékleten rázatva a gyantaszármazékot acileztük, A kapcsolási reakciót megiámételtük, majd a gyantát háromszor I mi b, á-dímetíL-formamiddai mosva a (317a) általános képletű gyantaszármazékot nyertük.

C, lépés: A (317b) általános képletű gyantaszármazék előállítása

A (3165 képleté gyantaszármazékhoz egy 2-COCi általános képletű vegyület b, (7-dimetil -rormsmiddal készített 0,5 d oldatának 1 mi-ét és 0,35 ml 1,6 d b-metii-pirroiidonos DIEA-oldatot adva, majd a reakció-keveréket 2 órán keresztül szobahőmérsékleten rázatva a gyentaszármazékot acileztük, A kapcsolási reakciót megismételtük, majd a gyantát háromszor 2,5 mi b, b-dimezil-formamiddai mosva a (317b) általános képletű gyantaszármazékot nyertük,

C. lépés: A (317c) általános képleté gyantaszázmasék előállítása

A (315} képletű gyantaszármazékot egy Z-SOj-CÍ általános képlete vegyület metilén-dikiori.ddai. Készített i,ö d oldatának 0,5 mi-évei és 0,60 mi 1 M metilén-dikioridős piridínoidattal 4 órán keresztül szobahőmérsékleten reagálhattuk, A reakciót megismételtük,· ezt követően a gyantát háromszor 1,0 mi metílé.n-dikiorrddai, majd háromszor 1,0 mi b, b-dimeti1-tormámíddai mosva a (317c) általános képleté gyantaszármazékot nyertük.

C. lépés: A (317d) általános képletű gyantaszáxmazék előállítása

A (310} képletű gyen tas zármazékot egy 2---000 (E-izoolanat} ái~ m .orz/se

Ί

M8 ϊ

talános képietü vegyület h, b-dimeti.1-formarniddal készített 0,5 M •oldatának 1,2 mi-évei 8 érán keresztül szobahőmérsékleten reágáltattuk. A reakciót megismételtük, majd a gyantát háromszor

1,0 ml b,h-dimstil-formamiddal mosva a 0317dí általános képletű gyantaszármazékot nyertük.

C. lépés: A <317e) általános képletű gyantassáxssassék előállítása

A (316) képietü gyantaszármazékot 0,1 ml ecetsav és 200 mg nátrznm-[eiano~frihidrido-foorát](i-0 jelenlétében egy 2-őHC általános képletű vegyület b, b-dimetii-íormamiddai készített 0,0 M oldatának 1,2 mi-évei 4 órán keresztül szobahőmérsékleten teagáltat tűk. A reakciót megismételtük, majd a gyantát háromszor 1,0 mi b, b~dimetil~£ormamiddai mosva a (317») általános képletű g yan ta s z á rma z é k o t nyertük.

D. lépés: A (318) általános képletű gyantas«áxmzéfc előállítása

A gyantához kötött vegyület szintézisét egy Advanced ChemTech 396 huitiple Peptide szintetizátor alkalmazásával fejeztük be. Az bmoo-valin, maid egy további Fmoc-valln, végül pedig a 2~pi~ razinkarbonsav hozzáadásához az 1, példa C. lépésében ismertetett automatizált ciklusokat alkalmaztuk.

S. lépés: A (313) általános képletű vegyület előállítása

Lásd a [©] reakciővázlat E. lépését.

A 0.. illetve 0. táblázatban megadott szerkezetű 81-100., rlletve 127-142, számú vegyüieteket az [Ej reakciővázlatnak megfelelően állítottuk elő.

A. lépés: A (301) képletű gyantasssáxsaasék előállítása

_;g'9 ·>· * >

Lásd «2 [A] reakcióváslat A. lépését.

B. lépés: A .(32Ö) általános képletű gyantászáxmasék előállítása

A vegyületet 0,05 mmol (301) képletű gyantás zármazékbói egy Advanced ChemTech 396 Hultiple Rentide szintetizátor alkalmazásával állítottuk elő. Az I. példa C. lépésében .ismertetett automatizált ciklusokat alkalmaztuk az Fmoc-A¹ általános képletű vegyüiet, ezt kővetően az Fmoe-valln, végül pedig a láncvégi Fmocaminosav hozzáadásához. Az Fmoc-védőcsoportot a korábbiakban ismertetetteknek megfelelően 25 térfogatá-os d, d-dimet11-tormamidós plperirinoidattai eitávoliévá a (320) általános képletű gyantaszármazékot nyertük,

C< lépés: A (32la·) általános képletű gyantássáxxaasék előállítása

A (320) képletű gyantaszármazékhoz egy T-CO^ü általános képle bű vegyület d-metii-pirroiidonnai készített 0,4 H oldatának 0,5 ml-ét, 0,5 mi 0,4 H d-metil-pirroiidonos HOBT—oldatót, 0,5 ml 0,4 M d-metil-pirroiidonos HBTO-oldatot és 0/35 mi 1,6 ti d-mat/i-pi.rrolidoüos DiEA-oidatot adva, majd a reakciókeveréket 4 órán keresztül szobahőmérsékleten rázatva a gyantaszármazekot aciieztük. A kapcsolási reakciót megismételtük, majd a gyantát háromszor 1 ml d, d-dimetil-formamiddai, háromszor 1, 0 ml metzlén-dlkloriddal és háromszor 1 ml. 1:1 tértogatarányú metilán-diklorid/metanol oldőszereleggyel mosva a (32 la) általános képletű gyaur, asz ár máz éket nyertük.

C, lépés: A (321b) általános képletű gyantaszáxmasták előállítása

A (320) képlete gyantászármszékhoz egy T-OOCl általános képletű vegyület d, d-dimetil-formamiddai készített 0,5 M oldatának mi-ét és 0,35 mi 1,6 H d-metil-pirroiidonos DlEA-oidatot adva.

A Ο ♦ ** » majd a reakció-keveréket 2' őrán keresetül szobahőmérsékleten rázatva a gyantaszármazékot acileztük. Az acilerési reakciót megismételtük, majd a gyantát háromszor 1 mi A, A-dzmefii-iozmamiddai, háromszor 1,0 ml metzién-dikioriddal és háromszor 1 ml 1:1 térfogatarányű metilén-diklorid/metanol oldószereléggyel mosva a (321b? általános képletű gyantaszármazékot nyertük.

C. lépés: A (321c) általános képletű gyantászármaaék előállítása

A 0320; képletű gyantaszármazékot egy T-SCo-Ci általános képletű vegyűlet metilén-dikloriddai készített 1,0 H oldatának 0,5 mi-évei és 0,60 ml 1 H sietiien-dikioridos piridinoidatfal 4 órán keresztül szobahőmérsékleten reagál tattuk.- A reakciót megtsmételtük, ezt követően a gyantát háromszor 1 mi A, A-dimetii-formamiddai, háromszor 1,0 mi metiíén-dikloriddai és háromszor 1 mi

1:1 térfogatarányű metíién-diklorid/metanol oldószereléggyel mosva a (321o) általános képletű gyantaszármazékot nyertük.

C. lépés: A (321d) általános képletű gyantaaaármaaék előállítása

A (320) képiető gyantaszármazékot egy T-KCO (T-izoczanát) általános képletű vegyűlet A, .V-drmet ;.l-formamiddai készített 0,5 A oldatának 1,2 mi-évei 3 órán keresztül szobahőmérsékleten reagálta ztok. A reakciót meg:.sméteitük, majd a gyantát háromszor 1 mi A, A-őimetzi-óormamidOai, háromszor 1,0 mi metilén-dikloríddai és háromszor 1 ml 1:1 térfogatarányű metrlén-dlkiorrd/metanoi oldoszereieggyei mosva a (321d) általános képletű gyantasoármazékot nyertük.

D. lépés: A (322) általános képletű vegyűlet előállítása

A gyantaszármazékot szobahőmérsékleten 45 percen keresztül

1,3 mi 95:5 térfogatarányú trifiaor-ecetsav/viz eieggyel reagálsz . 'íss/sr tatva a gyantáról lehasdtottuk az aldehidet ás eltávolítottuk az összes védőcsoportot. A gyantát 1 ml friss hasitóreagenssel mostuk,- a szerieteket egyesítettük, majd hozzáadtak 12 ml 1:1 térfogat-arányú úietil-éter/pentán- oídőszerelegyhez.. A képződött csapadékot centrifugálással. és dekantálássai izoláltuk. Az így nyert üledéket feloldottuk 15 ml 10:90:0,1 térfogatarányú ecete·nitril/viz/trifluor-ecetsav elegyben, majd az oldatot iiofliezve fehér por tormájában a nyers (322; általános képleté vegyületet nyertük. A vegyületet £élpreparatlv RP-HPLC-vei tiszt Hoztuk [Waters OeitaFak 300 A C18 kolonna (15 um, 30 300 mm); eiuaiószer: 0,1 térfogat! trífluor-ecetsavat tartalmazó .lineáris acetonitrii-gradiens, 45 perc, 20 ml/percg . A kívánt terméket tartalmazd frakciókat egyesítve és iiofliezve a (30üü általános képletű vegyületet nyertük.

A ö. táblázatban meoadott szerkezetű 143-197. számú vegyüleleket az (F) reakcióvázlatnak megfelelően állítottuk, ei

A. lépés: A {301} képletű gyantaszármazék előállítása

Lásd az [Ad reá ke ιόν azlat A. lépését,

B. lépés: A (326) képletű gyantaszármasék előállítása

A vegyületet ű,05 mmol (201) képletű gyantás zárma zakóé 1. egy Applied Biosystems 433 A berendezés alkalmazásával állítottuk elő. A kapcsolási reakciót A-met11-pirrolidinonban, b-benzotriaz ο 1 -1 - i 1 -· N _f A, A , d' -1 e t r a me 11 1 ~ a r ó n 1 un-- c e x a f 1 u o r o - f o s z f á t /1 - h í d roxi-benzotriazol kapcsolószer alkalmazásával végzett standard kapcsolási ciklusokkal végeztük, amelynek során az A^x~Fmoc~vedett .S5Í/SS

V ''y . „ „ > χ* φ * ·\ « ΦΦΧ* ** * „ ©ο - « ♦ ♦ *ϊ: ...

aminosavakat szekvenciálisán adtak hozzá a (301) k.éplexii gyantaszármazékhoz, és így a (326) képletű gyantaszármazékot nyertük.

C. lépés; A {327a} általános képletű gyantaszármazék előállítása á szintézist egy Advanced ChemTech 396 Muitipie Peptíde szintetizátor alkalmazásával fejeztük be. 0,05 mmol (3263 képletű gyantaszármazékot 3 percen keresztül 25 térfogatk~os b,b-dimetii-formamidos piperidinoidattai, ezt követően pedig 10 percen af 1 ml friss reagenssel reagáltatva eltávolítottak a védőcsőportokat. A gyantát háromszor I ml b, b-dimetii-fcrmamiddai és háromszor l mi b-metii-pirroiidonnai mostak. A gyantaszármazékhoz egy T-COyH általános képletű vegyület b-metii-pirroiidonnal készített 0,4 M oldatának 0,5 mi-ét, 0,5 ml 0,4 M b-metii-pirroIrdoros HOST-oidatot, 0,5 mi 0,4 M b-metíl-pirrolidonos HBTü-oidatof és 0,35 mi 1,6 h b-metii-pirroiidonos DIEA-oIdatot adva, majd a reakciókeveréket 4 órán keresztül szobahőmérsékleten rázatva a gyantaszármazékot actisztük. A. kapcsolási reakciót megismételtük, majd a gyantát háromszor 1 mi b,b-dimetrI-formamiddal, háromszor 1,0 ml metiién-dikloriddal és háromszor l mi 1:1 térfogatarányú metilén-drkioridZmetanol oldószereleggyel mosva a (527a) általános képletű gyantaszármazékot nyertük.

C. lépés: A {327b} általános képletű gyantaszármazék előállítása

A szintézist egy Advanced ChemTech 395 baltipie Peoti.de szintetizátor alkalmazásával fejeztük be. 0,05 mmol (326! képletű gyaniaszármazékot 3 percen keresztül 25 térfogatt-os b, b-dsmetii-formamidos piperidinoidattal, ezt kővetően pedig 10 percen át 1 ml friss reagenssel reagálhatva eltávolítottak a védőcsőportokat. A gyantát háromszor i ml b, b-d.imetii-formamtd.dai. és

β* .ϊ háromszor 1 ml A-metii-pirroiídonnai mostuk. A gyantaszármazékhoz egy T-COC1 általános képietö vegyület A, itV-dimetil-formamiddel készített 0,5 M oldaténak 1 ml-ét és 3,33 ml 1,3 h A-netil-pirroiidonos DlüA-oidatot adva, majd a reakciókeveréket 2 órán keresztül szobahőmérsékleten rázatva a gyantaszármazékot aoiieztük. Az aoilezési reakciót megismételtük, majd a gyantát háromszor 1 ml iV, A-cimetil-rormamrddai, háromszor 1,0 ml métáién-di kloriddal és háromszor 1 mi 1:1 térfogatarányú metilén-dikiorid/metanol oidős sere léggyel mosva a (327b? általános kép ista gyantaszármazékot nyertük.

C. lépés: A (322c) általános képletű gyanfcaszárm&zék előállítása A szintézist egy Advanced ChemTech 396 Muitiple Peptide szinte tizátor alkalmazásával fejeztük be. 0,05 mmol (32S5 képletű gyanzaszármazékot 3 percen keresztül 23 térfogat%-os A, A-drmatiI—formamidos piperidinoldattal, ezt követően pedig 10 percen át .1 mi friss reagenssel reagáltatva eltávoiítottuk a védőcsoportokat. A gyantát háromszor 1 ml A,h-dlmetii-formamiddai és háromszor 1 mi A-metil-pirroiidoonal mostuk. A gyantászármazékot egy T-SOj-Ci általános képletű vegyület metilén~dikloriddal készt tett 1,0 A oldatának 0-, 5 mi-évei és 0,30 mi 1 M me t idén-di·kiorldos piridínoihattal 4 órán kérészről szobahőmérsékleten reagáidat tok, A reakciót megismételtük, ezt követően a gyantát háromszor I ml .A, é-dimet11-formamiddal. háromszor 1,0 mi medálén-dzkóorlddai és háromszor 1 ml 1:1 térfogatarányű merilen-d.ikioród/metanoi oldószere léggyel mosva a í327zg általános képietö gyantaszármazékot nyertök.

C. lépés: A (327d> általános képletű gyantaszáxmazék előállítása on ars/az r

* <

.1

A. szintézist egy Advanced ChemTech 356 Muitiple Pépeidé szintetizátor alkalmazásával fejeztük be. 0,05 mmol {3263 képletü gyantászármazékot 3 percen keresztül 25 tér fogat %-os AL ő-dime111-f ormamidos piperidinoldattal, ezt. kővetően pedig 10 percen át 1 mi friss .reagenssel reagálhatva el távoli tottnk a vsdőcsoportokat. A gyantát háromszor I mi (V, ó-dimetrl-fcrmamiddal és háromszor 1 mi ő-metii-pirroiidonnsi mostuk. A gyantaszarmazékot egy T~küG (T-izocianát) általános képletü vegyület ő, ü7~dzmetfl~ “formamiddal készített 9,5 M oldatának 1,2 mi-évei 8 órán keresztül szobahőmérsékleten reagáItattuk. A reakciót megismételtük, majd a gyantát háromszor 1 mi. .7, d-dimetii-tormamiddal, háromszor 1,0 mi metilén-drkloríddai és háromszor 1 mi 11 térfogatarányü metilén-diklor id/metanol oidöszsreieggye 1 mosva .a {327d> általános képletü gyantaszármazékot nyertük.

D. lépés; A (32,8) általános képleté vegyület előállítása

Lásd az [Al reakciővázlat D. lépését.

8. példa

A 2,, 3. és 4. táblázatban megadott szerkezetű 79-80. és 101-123. számú vegyületeket a ÍGj reakcióvázlatnak megfelelően állítottuk elő.

A. lépés: A (330) képleté .gyantássármazék előállítása

1,69 g (2,2 mmoi/g) 2-kiör-klör-tritil-gyantát metiién-diklo— xidba, 9,17 mi (2, 7 mmol) A, .h-di izoprop il~es.fi-amin jelentésében szobahőmérsékleten egy órán keresztül 0, 335 g (1,1 mmol) {8293 képletü vegyülettel ís. L. harbeson et ad., J. hiss. Césn., 37,

2918 (1994;] reagáitattunk. Ezt követően a reakciót metanol ncz~ c·' ess/sz a

ráadásával leállítottuk, maid a gyantát zsugorított üvegszürőn végzett vákuumszüréssel Izoláltuk.. A gyantát háromszor 25 ml meziién-dikloriddal mosva, majd vákuumban egy ét sza kán keresztül szárítva 1,92 g (0,49 milliekv/g) (3504 képletű gyantaszarmazekot nyertünk.

8. lépés: A (332) általános képletű gyantás záraiaxéfc előállítása

A gyantahoz kötött vegyület szintézisét egy Applied Bvosystems Kodéi 433A Peptide szintetizátor alkalmazásával fejeztük be. Az Fmoo-Ab majd az Fmoe-A'b végűi pedig az Fmoc-A^; .általános képletű vegyületek hozzáadásához az 1, példa C. lépésében ismertetett automatizált ciklusokat alkalmaztuk. Az Fmoc-védöcsoportokát a fentiekben ismertetetteknek megfelelően 25 térfogati-os A,/y-dzmet.rl-formamidos piperidinoltíattal eitávoiitva a (532) általános képletű gyantaszármazékot nyertük.

C. lépés: & (333) általános képlet» vegyület előállítása

A hasítás előtt a gyantát háromszor I ml 1:1 térfogatarányú métáién-dikiorzö/metanoi oldőszereieggyel mostuk, majd vákuumban szárítottuk. A peptidnek a gyantáról történd lehasd, fásához a gyantát egy órán keresztül szobahőmérsékleten 1:1:3 térfogatarányú ecstsav/trifluor-etanoi/metílén-áikiorid keverékkel reagáltattuk. A gyantát metilén-dikioriddal mostuk, majd a szőrieteket egyesitattak és vákuumban betöményítettük. Fehér por formájában, 76 6-os kitermeléssel 5,43 g (333) általános képlete vegyüíetet nyertünk.

D. lépés: A (335) általános képleté vegyület előállítása

0,05 g (0,058 mmol? (333) általános képleté vegyüíetet feloldottunk 1 ml K, A-dlmetii-ateramldban, majd az oldathoz hozzáadο,se rom * * *’ί· tünk Ο, 17 mmol; A,d-diizopropii-etii-amint, ö,20 mmol megfelelő amint és 0,12 mmol ·bróm-tripirrolidino-foszfónium}-(hexaflucr-foszfás}~oz. A reakcíókeveréket 2 órán keresztül 70 ^aC~on kevertettük, majd meghígitottuk 8 ml vízzel. A csapadék kenyereséhez a keveréket centrifugáltuk, majd a szilárd anyagot vákuumban szárítottuk. Ezt követően az igy kapott nyers (334; általános képletü vegyületet közvetlenül a (335; általános képletü vegyületté oxidáltuk. A nyers (334} általános képletü vegyületet feloldottuk 3 mi A-metii-pirroiidonban, majd egy éjszakán keresztül szobahőmérsékleten 110 mg (0-,26 mmol) Dess-dartin-perjodánnal reagáltattuk. Szt követően a reakciókeverékhez 5 ml zeiitett, vizes nátriam-hiörogén-karbonáfc-oldatot és 5 ml 10 tömeg/terfogatá-os vizes nátrium-fcioszulfát-oldatot, A keveréket szobahőmérsékleten keverhettük, majd hozzáadtunk 40 ml vizet. A csapadékot cencrifugáiassai izoláltuk, majd a szilárd anyagot vákuumban szárítottuk. Kivárt esetben a savra érzékeny védőcsoportokat 1:1 térfogatarányú trifiuor-ecetsav/metilén-diklorid eieggyel szobahőmérsékleten 30 percen át végzett kezeléssel iehasltot tűk.

Az oldószert vákuumban eltávclitottuk, majd a nyers vegyületet félpreparativ RF-hűLC-vel tiszti tóttűk [éahers beltaPak 300 A C18 kolonna (15 um, 30 >^: 300 mm); eluálószer: 0,1 térfogaté trifluor-eoefsavat tartalmazó lineáris acetonitril-gradiens, 45 perc, 20 mi/perci. A kívánt terméket tartalmazó frakciókat egyesítve, majd iiofélezve nyertük a (335} általános képletü vegyüietet.

3, példa

k

A 71-78. és 124-126. számú vegyületeket a megfelelő védett peptidsavakből állitottuk elő. A védett peptldsavakat a [G] rea ke ró váz latnak megfelelően, x-klőr-kior-tritii-gyanta alkalmazásával állítottuk elő. A peptidsavakat standard oldat lázasa péptidkapcsoiási módszerekkel kapcsoltuk a kővetkező vegyületek egyikéhez:

(A)· képletü vegyület (J. Gieksyszyn et el., Sznsheso;, 735-986 (1979) ) ;

(B; képletü vegyület [S. Eigendy et al., Tstkaheosos, 50, 3803-3812 (1994):;

(C) képletü vegyület (M, R. Angeiestro et al., TttnAüttson ÜEtttts, 33, 3265-3268 (1992) j;

(□) képletü vegyület (T. T, Curran, Oh Osot-tíc Ühehíscke, 58,

6360-6363 (1993)(; és •Έ) általános képletü vegyületek (E. Edvsrds ef al., ü. btcacruA.t CHEAtscts, 33, 3372-3982 (1795) ( .

Kívánt esetben az igy nyert, termékeket a (Gj reakciővázlatnak megfelelően Dess-Hartin-perjodánnai a ketonokká oxidáltuk. Kívánt esetben a savra érzékeny védőcsoportokat 1:1 térfogatarányü t r 1 f I u c r - e c e t s a v /me t i1én-di k1or id eleggyel szobahőmérséklete n 3 0 percen át végzett kezeléssel lehasitottuk. áz oldószert vákuumban eltávolítottuk, majd a nyers vegyületet félpreparatÍv RfEPLC-vel trsztitóttűk (Waters Déltavak 300 Λ C13 kolonna (io in, χ 300· ima); elnáioszer: 0,1 térfogati trifiuor-ecensavat tartaimaző lineáris acetonitril-gradiens, 45 perc, 20 ml/perel. A kívánt terméket tartalmazó frakciókat egyesítve, majd liofiiezve nyertük a 71-78. és 124-126. számú vegyületeket.

57.sss/sz

A /5

A 198. számú vegyületet az 1. példában ismertetett általános eljárás módosításával állítottuk elő.

a r » . .»♦

X. táblázat

Aa (F) általános képletű vegyületek szerkezeti és analitikai adatéi (1-70. számú vegyületek)

Szám	Z	X	Y	MS adatok	K2LC
1-		o	CH2	HA	40-30 4 δ; 0,434 perc; 6,080 perc; 75:20 gyors/lassú
2.	'•ιΆ	0	cn2	(M+-Na) -693,2	40-30 7 3; 0,376 perc; 95 7 i
3 .		0	ch2	íMHiJ-664, 8, (Mtba} ~685,1	20-60 7 3; 8,027 | perc; 100 2 )
4.	N-~O '1 sR-~q \	0	CH2	{Mtbai -714, 3	20-60 2 8; 8,885; | perc; 100 2 >
5.	N-~C [ -L/Vő Λ°	0	cs2	(75-65 -852, a, (MaPa) — 104,0	50-60 2 B; 7,541 | perc; SS, 6 2
S.	M-0 lj ' / /	0	Ca2	(Mé85~644,0, Ókéba;«664,0 :	p-(SZ'CZ Íú?!? <;
7.	Ci x i; : i f* ' r	0	cs2	ÍXéHi-746, 7,	4o-30 oJ3; 4,lzu

«·*·.♦ ♦

|l S2áa E	ii 7	) x	Y	§ j MS adatok	:	HPLC |
		ί					::
1: 1 8. j		1 °	ch2	i (MtNa)' «694,0	j te me	98 3
$	0
9.	y/VV	0	CH2	(M+Na)”70Qf 9	40-80	3 Be	: 4, 688 (
	U '				pe re;	100	·' ! ,>
10.		0	ch2	-686, 3	40-80	3 8:	4 , 9 5 0 }
	WSf				pe t e;	94
11.	\	0	ch2	CM+H:-6?1, l!	4 0-80	3 B,:	1. <5 3 i
	ípG			(MHfa> -693, 2	pe te ; 88:12	6,4 5 gyo t	5 pete; } a/ lat tű I
12.		o	ck2	iMí-H)«613,7,	20-60	3 0;	5,696 i
	{; 2			(M-f-daí «638, 2	pe te;	10i3	0.· Ü
13.	AA ςίΑ<Αθ	0	ch2	(M-t-Naí «695, 3	20-60	3 3;	9,046 I
ί				pe re;	100	.5 :·
[ 14.	/ N-O Ί *	0	ch2	(MaNa)«71«,9	20-60 pe re;	3 3; 100	7/79Q ΐ .5 ·
} IS.	. ’ yA	0	ch2	(Mí· Ma} :::6 9 2,7 2	20-60	3 B;	7, 13 3 i
	'“'xí^CN				pete;	100
i IS.	?} ! <— μ r χ.. X,.*	0	ch2	íSaNa)«685,6	20-60	9 Se 10 0	W, 177 g
í X7, ;	>x .X^x ·< A	0	ch2 I	·: M-9a ! -685, 6	20-50	3 Be	10,265
[ | «wsesswfrpwífííírt·	/A; F				perc;	löd

ί . SS d' ESS /·· <?

«*♦ ♦ * X 9 9 · X

» » <2 ,ΖΪ

♦ * ««« 9*«

1, táblázat (folytatás;

Szám	2	X	Y	MS adatok	HPLC
28,		0	C (0)	(MtH)-609,3	10-60	3 B;	9, 65 !
	o				perc;	90 >
23.		0	C (0)	(M-K)-509,6	10-60 perc?	% 3; 9 9 5	9, 52
30.	«fN	o	C(O)	(M-r?-692,3	1.0-69	7 0;	11,32 1
					perc?	9 9 7	ina- s
					gyobb	Re);	10- 69 10
	Cí				3; 10,	73 porc; 90 (
					7 (kisebb B	r) I
1 31,	♦	0	C(O)	(MeH)-692,3	10-69	7 3;	11,21 |
	b „cs				pe re ?	99 7
					(nagyobb RT) ;
					10—60	3 3;	10,23
					perc;	96 3
32.	.-90	0	C(0)	(Ih-H; -630, 4	10—60	7 3;	10, 72
	Ö,				pe re;	93 7
33.		0	C(0)	(b t 3 i — 7 ’9 71 4:6	10—60	3 0;	9, 9
	A				porc;	3 9 '4
	α>γλ.α
	Ν
34.	* W	0	C|0)	-7 52,6	10 - 6 0	1 3;	10,37 1
	X				pere;	98 3
	a JL*-o V N o!

szasas:

♦ X* » * * * zat (folytatás)

- /3 -

Szám	2	X i	y	MS adatok j	HPLC
42.		í 0	C(0>	(KiB;-654,6	16-60	4 B; 9,62 !
					perc;	68 4 (
	f
43.	»N	0	c (0)	CM+H)-654,6	16-60	4 3; 9,73 |
		:			perc;	63 4 Ι
44.		Ö	C(0>	(M+K)-668,56	10-60	4 B; 6,35 |
					perc;	62 4;
	Vb
) ..............
1 45,	*	0	C(O)	(M+Ms)-716,5	16-66	'3 B; 3,36
:	C:\^^Y'CS				perc;	36 4
] 46.	w	0	C(0)	. (M-s-Ma; -716,1	16-66	% B;
					11,26/	11,58 perc;
	és				(1:7); 10-69	98 4; 4 B;
•					11,27/ (2:1);	11,56 perc; : 63 % )
| 47,	X W^!’	0	C (0)	ÍMtNa) -678,1	16-60	4 3; 8,33 j
					perc;	96 4 j
	Sx
	.A X
ii | 48.	Φ íj?/	o	C (0)	(MtNa}«697,8	16-60	4 B; 6,7 4
5 h !:	: Γ H				perc;	60 4.

•57...SSÍ/SB

V··· •y' Λ ίφ « ♦

X ♦♦

Φ íföivti

S5 .

HN

C (0) (M+Hi ^682,3 p0-60 % 3; 9,39 iCs (- .··'* U H -X

»9

V 9 ♦ ♦ XX

Χ-« ♦ « **

1. táblázat {folytatás}

	Szám	Z I X	Y [	MS adatok		HHLC
	66.	— X(/SV%	NH	0(0} |	(M+H.) -656,	5 llO-tG	0 Bt 6, 600
1				I		(perc;	100 0
!	67.		I NH	ch2 I	(Mr 6? «594,	5 120-60	0 B; 5,114
ι		J	5				·. .-s y
:5:
	63 .		] NH	c{0) |	(MtH)«614,	5 (20-80	0: B / f
		kj				Í-v6.rC ,'	Π P ·'
i	69.		| o	ch2 [	Íd-Hií «560 ,	4 20-80	'2 B; 6,0 0 2
i		ti; $				(pert;	106 1
ξ	70.		| o	ch2 j	V b/í .-i· W ;. SS í\ £ $ f	3 í;>Q_gQ
			5	V		(perc;	1000

2, táblásat

A (G) általános képletű vagyöletek szerkezeti és analitikai adatai <71-79. számú vegyületek)

; Szám	Z	w	MS		HPLC
			adatok
71.		0'^ 1 X	ÍMí-H}::::	40-8	:ΐ 0 0 8;
|	^χΑα	xy^	869,3	8,81	2:8,020 perc;
(		0zo^/P		2 :1	ke·.··, Aco-aál;
		v		000:	%
1 72.		Pl	08141} =	4 0—8	0 0 B;
	5} j ΐ	l }	849,4	8,88	0:8,539 perc;
		? ,ο-νΡ'Ρ		0:: 1	tett Aba-tál;
		% K/		löö

íO .SS57S£ /7 φ* φ »»« * φ* * *

X» χ***

ΦΦ >

* *' '«'*< ΦΦ*

ν>'

κ * fi ♦ V fififi fiKfifi fi fi fi

M fi fi fifi fifi * * Φ « « X }( «*

3, táblázat,

A (H) általános képletű. vegyüietek szerkezeti és analitika.! adatai (80-88, számú vegyüietek)

í| t ΐ j I Szám | T ( W | MS ΐ{ | i | adatok	HPLC |
I 80.. I	} 0 t 0 M ( ·,« ... ,í ÍI * } (ΜΗ0» / e / 1 I | Ί 1 947 < N-< o i o <> i o I V—N 0 0 E ( / 2 i )	perc; 05 2 j 1 ; :¾
| 81.	x’ 1 -C(O)H GH5 (	íiÁ-M S ; ™ ς S1 η c X-- -x) .2 < Jv	5-45 2 3; 11,6 39 perc; 108 2 (
I 82.	j ~C(O)H	í ^94 B 5 4 7 ? 4:	5-45 0 B; 11,083 ( perc; 1.00 2 (
j 83,	( ~C(O)H 0. !	{ :· (M4-Na)-jö-45 1 3; 12,258 J 52 5,3 (perc; 100 2 ii
| 84. 1	, i ~C (0)S J i	04-Ku - -(5-4 5 % 5; 11,083' 62 6,5 (perc; 100 2 i
| 85. í| íl	j -C ( 0) H	(M*Ma} -(5-45 2 B; 11,606 (i
)( 86. i( k tj	ο 1 H ** ( -C(0)8 1	717,2	5 -- 4 5 9 B; 7 z 9 4 2. | p<$ re; 1.0 0: % 1

. .<eo. >.0.

6.·?. sss/se-

1 1	-C (O) s	( (6(2)()1 655,3	perc; 100 2
i	~C (Ο) H	( (M20a) ::=	2 Ο-60· % B; 12x360'
í		( 64 4,1 »ooo»eee«««K88CKí5s3Mj£££jjai	Ov^r'Cx 0S 3

X '4

V ♦ ·* <* > *

-κ

4. táblázat

A (J) általános képletű vegyületek szerkezeti és analitikai adatai (89-126. számú vegyületek)

Szám	τ |	s?	MS		HPLC		j! !! ;:
	i		adatok
89,	1	-C (05 H	bb. -	5-45	:> :?> f	': il·	O	J:
	?<vW i		555, 9	perc;	3			?: ii _ii
90.	<v' i	~C (0) H	(M+H:*	: 5 ·™ 4 b.	?3 f	r -a	, 05	ij (- ji
	|		5 5 6, ö	perc;	<y S ι			!í ( l is
91,		~ 0(0)8		5-45	4- v ·> w/-	n?	4 3 3
	q.A^ |		522,4		9? 7			1
92.	* :	-C (0) H	t \* ·4* κ '} ss	5-95	b 3;	9,	fi '7 ··> V Z
	j 5		5.22,55	perc;	1. Q 0	7		ι
93.	SJ i .·< S*-·* ί	-C(O)H	{'M-tH) -	5 4 b	b 3;	.ts .1	>'	5
	3 i ί				Z\ -X ,·Λ			:
	K .& ί		•M M? W r V' V?	perc;				1
	«· ;	I					i
i 94,	|	~C (0) H		4 /< :0	·>, fX „	'2 t	>< ’l· '?
	I		526, 5	perc;	4 ,-\	?..		1
	......................!							_______i:
95 ,		~C (0) H	( y :m-	5— .3	5; θ ;	,Λ	434	ii
	U J5 ! N ί		-4 ' : s	perc;	i 0 0	i		}ί i:
	1							j:
96,	Z-v <	-0 (0) H	: (M+H;	5-4.5	p 3)	3,	M <i &	ii 1
	Lp í y ΐ		fi a r V .Z / .3	Íp ξ~ .f C '	Q · Λ 5·			ίΐ
	\Z^X i
	j							]
9? ,	x\ | ι í	~e (0) h	(MHb- ;5~45	% B;	α --· f~	599	:i
	Xz\/x		4 s ö '7		1 ·’Ί --5
líKCXCÍOXOKOKK	Φ j							(ί

folytatás?

As&iC2sa^9»»oaaxas&g9B9»»9»»»»»9a3seassssseaa999»»sseass .

_s'b

100 ,01,

r. d Φλ

103.

/ >

e /t λ

{•<r

-C (Ο) H

•C (Ο) H φΦ φ * Λ

X Φ X ΦΦ* »»φ.φ ♦ * « * φ, X * * >Φ < * «» *

V «<*

Λφχ »♦*

ΐ VV

Λ ·ν ·· <.

J V > f / o

jj—

( (K+H)

40-80 ipe ro;

X ·.·' <

1

OH

5=4 s

» \ '^N H

fNjUÜ'l· =s	3 c ~-	*? ,<\ '?, IX , • V <{ x> >'	ír. b> '.> 7 ..·	1
819;	per	0; 9 5 4		1
//Na j -				1 i
840				ΐ
				1
//H; -	20~	/0 g B;	0, 3	5
84 8;	DG V ! ►.·	c; 35 9
ííZ/a}^
£ ·? n ·' ·..·	! 1			ί l

/1 φ '♦·-«·'. ·Χ « # « X« Λ » *·« ϊ*ί* X λ ♦

Λ «%' ' , <*·'♦ V* * « **» **♦ ***

ϊ

3'

J2 > * * <r ♦V-fc.4« ».*“

4, táblázat (folytatás)

Szám	T	«	S35 adatok	HPLC ]
i 113.		·ίλ 0	íM+m- $65	40-80 3 3; 5,7 | porc; 95 3 j
114.	h 1	Ο 0 >	(6ΉΗ) - : 6 6 9; (MóMa? = 693	25-40 5 5; 11,6 | perc; 95 ó (
115,	t J	x h >J '*S'4-	(M>Hü 653	10-80 3 3; 6,80 | porc; 35 3 j
US,	„•N x ’ 0	0 j 1 0 * ^'χγΝ d *	(MAR) - 653	10-80 % ö; 6,7 | perc; 95 3 (
1X7.	/‘3e Ί 'Ά N	0 fíáü >· ‘ μ Q ‘	(M4-H9 — 65 3	10-80 3 3; 6,7 | porc; 95 3 (
1X8.	„iSí— ü ί\	0 0	(Maya)- 611	10-80 3 3; 5,62 { porc; 35 3
11X9. t	Λ-- ‘ 1 J 7'	0 ::| M * tj	(Í6UH3- 624	10-80 5 3; 12,1 perc; 35 3
1120. 1	ü 7	„ü 1 i 0 \	ÍM-Hlü 6 ó f	10-SL % 3; 13,3 perc; 95 %

/3 κ *

Μ 9 Κ « « » «X ♦ «XX ν « 9 X « 4> X « X * « » « « * « « ♦* Χ-«- χ « «♦

« »♦ *

5, táblázat

A (K> általános képletű vegyületek szerkezeti és analitikai, adatai (127-142, számú vegyületek)

«* φ ♦ « * Φ Φ ♦ ♦ X Φ ♦*« χ φφφ ♦ ΦΧΦ X φ Φ .« χ χ » »« ΦΑ Φ** ΦΧ«

6. táblázat

Az (L) általános képletű vegyületek szerkezeti és analitikai adatai (143-197. számú vegyületek)

9'· /6 ► X4 4 * X «

.χ ·»♦

6. táblázat {folytatás)

i Szám	T	ü	i MS adatok i		SSLC |
146.	ΗΠ	C(0)	CM+Nai ;=	20-80	S 3;	10,404 1
			542,37	perc:;	95 %
| 147 .	CO	C(O)	(HeMa) -	20-80	5 B;	10,246 J
		544,42	perc;	55 0
148.		C£O)	CM+da! -	20-80:	8 6;	7, r09
			454,26	pe re;	95 0	ΐ
i y 149.		C{0)	:B - Ma!-	20-80:	9 B;	9,068 |
§			516,05	p e ε e;	05 9
$5 1 iso.	O fY'*'	C{0)	(M+O aj «·	20-80	9 3;	9,880 |
$ ij	e		649,17	pe re;	95 9
Í$ j 151. J; i ij	li ί **	C£0)	(M+Oa)- 648,45	20-80 pere;	9 B; 95 3	10,030 |
ij 152, j	O-^coO	CCO)	(M+Oa) - 587,08	20-80 perc;	9 B; 4 8 9	7,802 1
! 153,	H N r	c co}	CM+Ba)-	2 0-80	8 B;	8, 583
			505,47	pere;	9 5 8:
1154. |	SS v&:	0(0}	(M+líS} :::	20-80:	9 5;	10,911 |
			554,06	perc;	95 8
j 155,	g_*	C(0)	(M+Oa}~ 551,90	20-8 0: pere;	8 B; 95 9	6,737 j
156,	.í'1'	C{0}	íK-H>fa}«	20-80	% B;	9,227 ]
			566, 11	perc;	85 %
157.	z-> /+	C (0)	ÍM+Ba)~	20-30	8 8;	7, 567
	v-OvK		594,59	perc;	95 9
	M

A

♦ *««« φ ** ♦ * » «♦ ♦ * « * ««·» « XXX χ««« χ « « χ 4 χ ♦ XX »♦ »4$ χ««

67,653/3Ζ fe /5 r* V* <6 XX

6. táblázat ífolytatás)

Szám	T	ü	MS adatok.	HPLC
168.	+	CCO)	íM'-áa) ~ 582,25	20-80 % 3; 7,220 perc; 98 %
[ 169.	Λ°'	C(ö)	ίMéh ? — 552,32	20-t0 3 8; 5,410 1 perc; 99 3 }
170,	Q.O.	C(O)	:/-;t = 550,77	20-80 5 3; 8,663 } perc; 39 3 |
171.	X	C(G)	(Mriif ~ 538,57	20-80 3 Ő; '7, 1.01 | pert; 99 8 |
172.	HO y=xc	C(ö)	ÍM H8a)~ 554,79	20-50 1 3; 7,011 j perc; 99 1 ii
173,	OyC	C(G)	(M-fe) - 551,59	20-30 5 8; 8,029 perc; 98 3
174,	*	C(O)	fe Hi í - 549,58	20-80 8 8; 7,520 perc; 99 5
175.		C(O)	554,79	20-80 3 0; 0,413 perc; 99 3
176.	7?	CCG)	(>01) - 555, 05	2Ό-30 % 3; 7,065 perc; 39 3
177 , ....	cy^	c (G)	O-Na 1 ~ 554,55	20-30 % 3; 9,099 perc; 99 % 1

S. íSOBK rá

6. táblázat (folytatás)

WNXWTKWNÍK Szám	ϊί£«£«««ί«ί«ί«ί£ίί«ίς«β«£5ί5ί««««««««««««0««ςί«««««« [ T	«««ÍWÍWWWOOOXOC u	MS adatok	HPLC
| 178 .	<J j u	C(O)	(9 99 - 535,23	20--83} porc;	7 3; 99 7	8,033
i 179 .	/¼ H	C{0)	(M*Na)~	10-80	7 B;	5,335
	Yá ««		569, 07	perc;	98 7
ISO.		C(O)	j	' Q 0 0	··. 8;	5, 9 91
			ς A 0 Λ ·} s.' \ '0 ? V 0	porc;	99 7
	<fí
			—
ISI.		0(0}	•MeNa) »·	10-80	7 8;	7,23?
			533,91	pe te;	99 7
182 .	9 N-Q	C<0)	(MtMa) =»	10-80	7 5;	9,382 |
	W 1		630,91	pe re;	95 7
'Www* 1 183.	*	C (0)	(Ní tH) « 599,4	10-80 perc:;	3 8; 99 7	7,0 |
1184. «<	YY	C(0>	(N--Na) -	10-30	7 8;	6, 39 ί
|			545,27	po re ;	9· 9 7
185.	f-Y	c<0)	(5ÖNa) =	10-80	7 3:	10,43 I
1	eret		643,91	perc;	9 9 %
J	Φ
186,	9 H-0	CÍO)	(NtNo) =	ο Π > < 0	7 S;	9, 95 )
		6 5 4,0 9	<;<3 £ 0 /	99 7
1	Ci »					XSKSXKSMMMttCSSSCeOMMíi

/0 *> Φ · * .s X

6, táblázat (folytatás;

| Szása	T	1 π	MS adatok	HPLC |
187.	0	z «V ~~N í y^x /	f C(O) í	(Mr Na) « 595,53	10—80 pere;	3 6; 99 3	3,	61
| 188.	M	M~O ΧΛ	c (0)	(BMNa) « 596,45	10-80 pere;	3 3; 90: 9	9,	9
189,	\	C (0)	(H+Na) - 533,73	Lö—30 pe re;	0 B; 9 9 '1	s.	4 38 j
ISO.	A fXJ ^=55/ \ Φ	C{0)	OB+Na) = 554,20	10—80 pe re;	1 3; 9 9 3	•7	990: 1
191.	\?SíSf\.A	C (0)	(BHNa) ~	10-80	3 B;	9,	0 6 [
	1		557,74	pere;	90 3
192.	.-í^s	C (0)	(K + Na}-«	10-30	3 3;	10	,11 !
	ÁA		543, 70	perc;	99 3
		Ö*$
193.	1		C (0)	(MeMa)-	10—80:	3 B;	8,	41 ]
	’y	/χ _		544,00	pere;	99 3
I 194.	íü^s	c ÍO)	(M+Na):::	10-80	3 B;	8,	41 j
|	A			545, 43	pere;	96 3
195,	rtfS^X ΐ (	C(O)	( :6+Na ϊ ~	10-30	% B;	s,	3
	í	Xx *		594,05	pere;	99 %
	8r
196. 1 *KK=K=X=S5Wd	/==y /==\ />O /. ;>_y \_ V/ ' ·«	C (0)	(M+H) - 574,3	10-80 pere;	'·:· 17 · •3 LZ ,·> 98 3:	8,	8 4 ..

*A-* > x y » .*· * φ

X ' .« x > .· .«· , X φφ * * V X- s » χ:Φλ 9·9·*

6. táblázat (folytatás)

Szám	T	í...................1 U 'MS adatok	1 HPLC |
197.		C(O) i Gb'HG-	b~uO á ő; 9,37 1
	(/	i i 's q q 4	! .......... .a e i
	\__/ \	i O , S
	*	í i	1 i

7. táblázat

Az (M) képletű vegyület analitikai adatai (138. számú vegyület)

ii. példa

Amennyiben ap—pr-p....e~a-g( (II) általános képletű vegyületek gá~ tolni tudják az HS3 szerin-proteázf, a vegyületek ki. inukul felhasználást nyerhetnek vírusos betegségek, köztük HCV által okozott betegségek kezelésében. A tesztek a vegyülebeknek az in vivő HCV-gátiö képességét valószínűsítik,

Pep1üdek és vizsgalatok

EOW ahuCSPÍSif (uhu ~ amino-vajsaví , üEMECCSCHLPtr, ECTTPCSGSki.PG és EDW aouC-p-ni tro-anilld peptidet vásároltunk a következő helyről: GraSoeo Inc. (San sose, Kalifornia, Amerikai Egyesült Államok:.

Kvantitatív n.rtrogénsnaiizissei meghatároztuk a tisztított, liofilizáit peptidek és a saját peptídek peptidtartűimét, uuu a

** ./1 megfelelő értékeket alkalmaztűk a peptid-tö.rzsoidatok előállításához (Gaibreath). A pK₃ meghatározásokat a Rofoertson Miorolit

Laboratories, Inc. (Msdison, Hew Jersey, Amerikai Egyesült Államok) végezte.

A HPLC hasitasi vizsgálatok végrehajtása során 25 nM - 3,0 μΜ enzimet alkarmaztünk 50 mM HEPES-KOH-ot (pH 7,5), 100 mM NaCiot, 20 1 glicerint, 5 mM DTT-t és a megfelelő mennyiségű szabsztrafót (DMSO-bán) tartalmazó 100 pi térfogatban 30 C-on, H54A peptlddei vagy KS4A peptid nélkül, úgy hogy a DMSO végkonoentráoiója legfeljebb 4 % volt- A külön végzett kontrolikisárletek igazolták, hogy ez a öMSO-koncentráció nem befolyásolta az enzimaktivitást. A hasítási reakciót azonos térfogatú 1:1 térfogatarányű (10 3~os tritluor-eoetsav-oidat)/acetonitril elegy hozzáadásával áiiitottuk le, majd az aktivitást aotoinjektorral. és drődaelrendezésü detektorral (210 nm és 230 nm) ellátott

Hewiett-Eackard 1050 készülékkel, fordított fázisú HRLC kolonnán (Ralnin Ci8 Microsorb-MV, 5 mm, 4,5 « 250 mm; 0-50 % aoetonitrii, 0,1 1 trifiaor-ecetsav 0 1,33 % perc) értékeltük. Az elűciós peptidfragmenturnokat kigyűjtöttük, majd tömegspektrometria és ^-terminális szekvenoraanarizissei azonosítottuk. A fragmentumok azonosságát és koncentrációját autentikus, szintetikus termékekkel is megerősítettük. A hasítás kezdeti sebességét 20 %-nái kisebb sznbsztrátkonverziőüái határoztuk meg, mig a katalitikus paramétereket Mait.ifit program (Day Computing, Oambrrcge, Kalifornia, Amerikai Egyesült Államok) alkalmazásával, a Michaeiis-Men te n-k1ne t ikána k megfelelően é r téke11 ü k,

A spektrofotometriás vizsgálatokat kinetikai mérésekre alkar67 a ss,ma

XX y

/3 ♦ ♦'·»'» X

·.* » Μ X» más Spectramax 2 50 leolvasó (Molecuiar Devices, Eunnyvsle, Kalifornia, Amerikai Egyesült Államok.) alkalmazásával, 96 vájatü makrót iterle.mezen, 30 ’C-oo. hajtottuk végre. Az EBVd «buCC-pnitzo-anilid {5A-pNA; szubsztrát hasítását a HPLC vizsgálatokhoz használt pufferrel azonos pufferben, NS44-gyel vagy NS44 nélkül 30 ”C~on végeztük, és 405 nm~nél figyeltük a pbA-felszabadnlást. A c-nitro-anilín extinkciós koefficiense 5,5 és nagyobb pH-érteke knéi pH-tői független (Tuppy, H. et ai,, Hoppc-őttttM c Z. Phystol, Csőn., 329, 273-283 (1362); Raybuok és luong, nem közölt megfigyelés). A dimetil-szulfoxid koncentrációja nem haladta mag a 4 k-ot a vizsgálatokban,

A K_m ás VL;_:>_X/K_K5 értékek pH-függésének meghatározását 50 mM MEo-i, 25 mM frzs-z, 25 mM (2-hidroxi-etil) -amint és 0,1 M haCl-ot tartalmazó, konstans ionerősségü pofférsorozat alkalmazásával végeztük (Morrison, Ok F, and Stone, H. Ft, Boochsmxs'TRY, 2 7, 5433—5506 {1936)1 , A lóg V értékek inflexiós pontját az alábbi egyenletnek megfelelően, az értékek nemlineáris legkisebb négyzetek elve szerinti behelyettesítésével számítottuk ki:

lóg V ~ Iogfk_!SSSX/íi ·; B/fn) j (Díxon, M. and Wefob, F. C., xnzymes, Aca.dem.io Press, Kew York, 138-164 (1973)], Mindkét esetben a EineFic (BioKin Ltd) programot használtuk.

A gyors egyensúlyi biszubsztrát. reakció kinetikai állandolt a sebesség vs (4A1, (EDW AbuC-pMAj értékekből, az Morrison-téle közlemény ÍMorrison, J. F., Biccent. Btotazs. Aczm, 18 5, 269-286 ’S . ÍUS/KÍ5 «X « ♦ ♦ « * ** ♦. * φ φ * *φ ·>♦ <1969)1 1. egyenletének megfelelően, en értékek nemlineáris legkisebb négyzetek elve szerinti behelyertesitósévei számítottuk kr. A peptröil-inhibitorok Ka és K_is értékeit a sebesség vs f inhibitor;, (szubeztrat; adatokból az alábbi egyenletnek megfelelően, az értékek nemlineáris legkisebb négyzetek elve szerinti behelyettesítésével számi róttuk ki:

sebesség - ν_;;;:ΪΧ p3 ; / {K_m: {1 r [ I.'] /Χ_νί ί χ (Sj il + Íli/K.á;

Mindkét eljárásban a keres kede .írni KinetAsyst (StateColiege, Pennsylvania, Amerikai Egyeséit Államok) programot hasznain,uk. A K: értékeket a sebesség es (inhibitor] görbékből, az erős kötésű kompétitiv gátlásra vonatkozó Morrison-féie egyenletnek 'Mórrasón, o, Fi, BtöbHíM. Brornnm. Ássa, 165, 269-286 U969H megfelelően, az értékek nemlrneárrs legkisebb négyzetek elve szerinti behelyet zeni. résével számítottuk ki. Az eljáráshoz a KlneTlo programot (Bio-Kan ltd; alkalmaztuk.

k- ......

áz eredményeket a ...át táblázatban foglaljuk össze. A X, érté- 'Igk / ;

\v·' keket nM egységben adjuk meg. Az „A kategória I uM-nél kisebb értékű gátlást jelöl; a S 1-100 uM értékű gátlásra utal; a ,, C kategória 100 μΜ-nái nagyobb értékű gátlást jelent. Az „éA rövidítés azt jelzi, hogy az adott vegyületet nem teszteltük.

	.8*5	“ * fc Λ # * * W »♦# # *♦*» * * β « * * ** *·» «φ.χ	»» * ♦ * * ♦ 4> « « *
		/.	táblázat
Az	1-198. í	számú vegj	rüietak eazlmgá	tlási adatai
száma	Κι {μΜ}	Vagy, a	zárna Ki (i04)	Vagy. száma	(nM)
i.	8	34.	B:	67.	E
2.	-rs	35.	B Χ**	68.	/s
3 ,	3	36.		69.	rs
4 .	R	37.	rs	70.	E
5 .	3	38.	8	71.	A
6 .	rs O	39.	rs x3	72.	o
X*		χ Λ·	s*s	*? 7S
ft		40 ,	£s	í 3 V	3
8 .	•rs .O	41.	3	74.	B
9,		42.	B	75,	3
10.	3	43.	rs Kv	76.	P
11.		44.	8:	77.	S.%·
12.	•rs	45.	3 x»·	78.	£·
13.	3	46.	B	79.	3
14.	í->\	47,	P Ír	80.	,k
15.	B	48,	B	81.	X*s
16.	3	49.	rs &	82.	P
17.	5	50 .	3	83.	L'5
^Vs Í5 A	rs	51.	3	84.	E
19.	<3	52 .	8	85.	3
20.	3	53,	r\ o	86.	E>
21.	H.	54 .	3	87.	3
22.	rs	55.	rs xO	88 .	E
23.	T?	56,	f	89.	P
24.	’Λ	57 ,	3	90 .	E
25.	P	58.	rs v-A	91.	E
26.	B	59.	B	92 .	P
27.	rs	60.		93,	Xk
'Jö Λ.Ο »	tk	61,	r	94 .	rs
29.	rs	62 .	3	95 .	P
30.	.&	63.	&	96.	rs
31.	3	64,	3	97 ,	Xs
32,	P	65 .	rs	98.	rs
33 .	E	68,	B	99.	fk

* <

<··>

χ

Vagy. száma í	Ki íáM)	Vagy. száma	(μΗ)	Vagy. száma	Ki (μΜ)
100.	3	133.	S	166.	Xa
101.	λ	134.	c	167,	r
102.	A	.135.	3	168.
103.	X < í	136.		169.	C
.104.	A	137.	3	170.	Xa
105.		138.		171.	c
106.	A	139.	U	172.	c
107.	A	140.	H	173.	c
108.	φ. Wk	141.		174.	3
109.	β	142.	ö	175.
110.	s	143.	Γ	176.	c
111,	ü	144.	V	177.	p
112.		145.	B	178.	\a
113.	B	146.	δ	179.	3
114 .	c	147.	Xa	180.	Xa
115.	Xa	148.	.-V X.·	Λ ¢5 χ. λ	Γ
118.		149.	3	182.	(7
117,	izo	150.	o	183.	20
118.	s	151.	.Z-* Ca	184 .	3
119.	r	152.	Γ	185.	3
120,	15	153.	3	186.	C
121.	r	154,	3	187.	r
122,	¢-	155,	3	188.
123.	A	156.	3	189.
124 .	3	157,	3	190.	<'
125.	:r\	158.	K	191.	Xa
126.	5 .	Ί SX Ö V? C? A	p;	192.
«X· Φ** V .>		160.	3	193.	f*
128 .	A.	161.		194.	\a
129.	<5	162.	3	195,	3
130.	c	163.	z' V.·	19 6,	3
131.	3	184.	C	197 .	R
132.	-ΓΛ	165.	V.·	198 .

SZABADALMI IGBÍÍTPOÍÍTOK

1. Egy {ii> általános képietű vegyület, amelynek képletében.

W jelentése (av) , íaw), fax), -(ay), (az), (be) , (bbj vagy (bd) általános képietű csoport; m értéke 0 vagy 1;

né mindegyé kének jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, alkil-, alkeníl-, arll-, aralkii-, aríi-alkenii-, eikloalk 11 ~, c i ki oai k i 1 -a 1 k i 1 -, c i k 1 o a 1 k e né. 1 -, c i k 1 o a 1 k e n i 1 ~ a I k i 1 -, he t er o c i ki 1.1 -, he tettei k 1 i 1 - a 1 ki 1 -, he t er oo i k 111. - a I ken i1. -, heteroaril- vagy heteroaril-alkil-osoport, vagy két R² csoport, amely ugyanahhoz a nitrogénatomhoz kapcsolódik, a nitrogénatommai együtt egy 5-7 tagú monocíkiusos hetereciklusos gyürűrendssert képez, ahol bármely R² szénatom adott esetben J csoporttal szubsztituált;

J jelentése alkil-, arii-, aralkii-, alkoxi-, arli~oxí~, araikii-exi-, cikioaikil-, cikéoaikii-oxi-, heterociklil-, heterociklil -oxi-, heterooiklii-alkii-, oxo~, hidroxi-, amino-, a 1 k ί I - a m Inc-, a 1 k a nőié- s.m i η o -, (ári 1 - k a r b ο n i 1; - am 1 η o -, (a r aikil-karbonii)-amino-, karboxi-, karboxí-alkli-, karbamoil-alkil-csoport, halcgénatom, ciano-, nitro-, formál-, acil-, szuifo- vagy amino-szulfonil-csoporé, és adott esetben 1-3 J^l csoporttal szubsztituált;

Μ jelentése alkil·-, arii-, aralkii-, alkoxi-, arxl-oxi-, heterociklil-, heterocé.kiil~oxi~, exo-, hidroxi-, amino-, alkanoxi-amino~, (arii-karbonil) -amino-, karboxi-, karboxí-alkil-, karbamoii-aikii-csoport, halcgénatom, ciano-, nitro-,

6?.S55.mo^;OMim φφ ♦φ < < „ for.ra.ll~, szulfo- vagy amíno-szalfonii-csoport;

jelentése alkil·-, alkenil- vagy alkíniíesoport',- amelyben a szénatomokhoz kapcsolódó bármely hidrogénatomot adott esetben haiogénatom helyettesit, és amelyben bármely láncvégi szénátorahoz kapcsolódó bármely hidrogén- vagy halogénatom-ot adott esetben merkapto- vagy hidroxicsoport helyettesit;

Pb jelentése (fck) általános képletű csoport;

ó'^: és. R° jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, alkil-, alkenil-., arii-, araikéi-, aril-alkenii-, eikioalkil-·, cikXoalkil-aikil-, cikloalkenil-, heterociklil-, heterociklil-alkil-, heteroaril- vagy heterosrii-alkii-csoport, és adott esetben 1-3 J csoporttal szubsztituált;

X jelentése kémiai kötés, oxigén-, kénatom, (R⁷) ~ vagy ~N(Eb- általános képletű csoport;

R·' jelentése hidrogénatom, alkil-, alkenil-, arii-, aralkii-, heterociklil-, heterociklil-alkil-, heteroaril- vagy hétérearii-alki1-csoport, és adott esetben 1-3 J csoporttal aznbsztituált;

sd jelentése hidrogénétcm, alkil-, arii-, araikéi-, hétérceik1Í1-, heteroclkiil-aikil-, heteroaril-, heteroaril-alkii-, a r a 1 k i 1 ~ k a r b ο n i I -, h e t e r o c i k 111 - ka r b ο n i 1 -, h e t. e r o a r 11 - a 1 k a noii-csoport, -C(.Q)Rⁱ⁴, -óCkh·⁴ általános képletű csoport vagy karbamoilesoport, és adott esetben 1-3 J csoporttal szubsztituált; vagy

R* es Ó a kapcsolódd atomokkal együtt egy adott esetben 1-3 J csoporttal szubsztituált, nitrogéntartalmú mono- vagy bioikInsoS: gyorürendseart képez;

ótS5tOm/GMjavi <9 ♦·* * fc fc ♦*« · * jelentése alkil.-, ari.1-, aralkii-, heterocikl.il-, hét érceik líl-elkii-, heteroaril- vagy hetsroaril-alkil-csoport.; jelentése kémiai kötés, métáién-, karbon!1-, oxalil-, szültini!-, szalfoniicsoport vagy ~S(0> (NR^?)- általános képleté csoport, amelyben H'' jelentése a fentiekben megbatározott; jelentése a.lkil~, aril-, araikéi-, cikloalkil-, cikloalkil- -alkil-, heterociklll-, heterociklii-alk.il-, heteroaril-, heteroaríi-aikii-csoport, -OR² vagy -N(R²); általános képlete csoport, ahol bármely szénatom adott esetben J csoporttal szubsztituált, és ahol P? jelentése a fentlekben meghatározott ;

jelentése kémiai kötés vagy (bi) általános képlete csoport; jelentése alkil-, cikloalkil-, aril-, aralkii-, heterocik111-, heterociklil-alkil-, heteroaril-, heteroaril-alkil-, karboxi-alki1- vagy karbamoii-aikíI~csoport, és adott esetben 1-3 J csoporttal szubsztituált;

jelentése alkil-, cikloalkil·-, aril-, araik!!-, heterociklü~, heterocik.lil~a.Ikii”, heteroaril- vagy heeeroaril-alkil-csoport, és adott esetben 1-3 J csoporttal szubsztítuált, ahol bármely alkii-szénatomot heteroatom helyettesitbet;

jelentése kémiai kötés, met üénosoport, oxigén-, kénatom, -C (H) (Tv-h - vagy --aíRü- általános képletű csoport; jelentése hidrogénatom vagy i-3 szénatomos alkilcsoport; jelentése kémiai kötés, oxigén-, kénatom, karbonéi-, szüli!níl-, szalfoniicsoport vagy -S(0;(NRⁿ}- általános képletű csoport, amelyben R^Ai jelentése a fentiekben meghatározott;

Claims (9)

1. Ϊ jelentése A, -alkii-A, ~alkenil~A, -aikini1-A, ~öA, -N(R¹²)2z ~C(O}Rⁱ²r ~G (-h-O-al.kii) R¹² vagy (for) általános képleté csoport;

   R— mindegyikének jelentése hidrogénatom, aril-, heteroaril~, cikloalkii-, heterocikií1-, cikioslkilidén- vagy heteroeikioalfciildéncsoport, és adott esetben .1-3 J csoporttal szubsztltuált, vagy egy első A és egy második R¹² azzal a nitrogénatommal együtt, amelyhez kapcsolódik, egy adott esetben 1-3 j csoporttal sznbsztiteáit mono- vagy b!ciklusos gyűrürendszert képez;

   R^xv jelentése alkil-, cikloalkii-, aril-, aral.ki.l~·, heterocik111-, heterocikiii'-al kii~, heteroarii-, heteroariialkil·--, karboxi.-alki.l~ vagy karbamoii-alkil-csopert, és adott esetben 1-3 J csoporttal szubsztltuált;

   A jelentése alkil.-, cikloalkii-·, aril-, araik!.!.-, hete.roci.k~ iii- , heteroc.ik.lii.~a-iki.l~, heteroaril-, hete-roaril~a.iki.l-, karboxi-alkíI- vagy karbamoi1-alki1-csoport, és adott esetben 1-3 J csoporttal, szubsztituáit;

   R¹'· jelentése hidrogénatom, alkil-, arái-, heteroarii-, oikioalkíl- vagy heterocikloaikílesöpört,
2. 2. Egy I. igénypont szerinti vegyület, amelyben. R⁵ és R⁶ jelentése h i d r o g é n a t .om..
3. 3. Egy 2. igénypont szerinti vegyület, amelyben .¾² jelentése íbl) általános képletű csoport, ahol R⁹ jelentése alkilcsoport.
4. 4. Egy 3. igénypont szerinti vegyület, amelyben R⁹ jelentése izopropilesepert.
5. 5. Egy i. igénypont szerinti vegyület, amelyben L jelentése

   67.S55/SB/6MÍ3VÍ fr «

   -gél X * fr fr .

   alkil-, alkenil- vagy alkzni 1 csoport, ahol a szénatomokhoz kapcsolódó bármely hidrogénatomot adott esetben halogénatom helyettesit, és ahol bármely láncvégi szénatomhoz kapcsolódó bármely hidrogén- vagy halogénatomot adott esetben merkapto- vagy hidroxicsoport helyettesit.
6. 6. Egy 5. igénypont szerinti vegyüiet, amelyben L jelentése trrhalogen-metli-, merkaptocsoport vagy tríhalogén-met11aer~ kapto- vagy hidroxieaoporttai sznbsztitnált alkiicsoport.
7. 7. Egy t. igénypont szerinti vegyüiet, amelyben X jelentése oxigénatom vagy csoport, és Y jelentése métáién-, karbonil- vagy szexi főni lesöpört

   7. Egy 7.. igénypont szerinti vegyüiet, amelyben V jelentése csoport, és K jelentése karbonil- vagy szuifonílosoport,
8. 9. Egy 2. igénypont szerinti, vegyüiet, amelyben

   A“ jelentése kémiai kötés;

   L jelentése etilcsoport;

   X jelentése oxigénatom;'

   Y jelentése metiléncsoport;

   V jelentése -din}- csoport; és

   K jelentése karbonil- vagy szuifonílosoport.
9. 10. Egy 7. igénypont szerinti vegyüiet, amelyben 8 jelentése ί ζ ep r op 11 c s ο p o r t,

   11 . Egy lö,. igénypont szerinti vegyüiet, amelyben 2 jelenté- se arii- vagy heteroarilesöpört - ..., Egy 11. igénypont szerinti vegyüiet, amelyben 2 j eienté- se fenil csoport. 13. Egy 12.. igénypont szerinti vegyüiet, amelyben T jeienté-

   67 stsm&oyiavi

   Mb .ί.

   4f

   1?

   se -P, alkíl-P², alkenii-R¹², -OR²², ~NiHⁱ²h, -C {«bOaikil} E¹² általános képletű csoport, vagy (br) általános képletű csoport.

   14. Agy 1. igénypont szerinti vegyület, amelyben A¹ jelentése (bk; általános képi etű csoport, ahol E⁵ és P? jelentése hidrogénatom; A² jelentése Cfc1: általaηos kép1 etű csoport, ahol E jelentése i zο ρ ropilcsoport; i. jelentése etilesöpört; X jelentése oxigénatom vagy -X ; H;~ csoport; k jelentése metilén-, karbonéi- vagy szni feni lesöpört; a jelentése -RHR;~ csoport; és ,C\ jelentése karbon!lesöpört, 15. Egy 14 . igénypont szerinti vegyület, amelyben d jelentése . . . opropilesopor4 . 16. Egy 15 . icénypcnt szer i nt1 vegyület, amelyben 2 jelentése

   aril- vagy heteroariicaoport.

   1. Egy 16. igénypont szerinti négyeiét, amelyben T jelentése , aril- vagy heteroarilcsoport.

   18. Sgy 17, igénypont szerinti vegyület, amelyben T jelentése pirazinílesöpört,

   18. Egy 14. igénypont szerinti vegyület, amelyben X jelentése oxigénatom, és i jelentése metiiéncsoport.

   20. Egy 18. igénypont szerinti vegyület, amelyben 2 jelentése aril- vagy heteroarélcsoport.

   21. Egy 20. igénypont szerinti vegyület, amelyben 2 jelentése arilcsoport.

   22. Egy 21. igénypont szerinti vegyület, amelyben M jelentése •6?.8S5/öE-GM(sví * *** ♦♦ · . ·«

   G ’ . / ::.

   * *-w .> * · izopropilcsoport,

   23. Egy li, igénypont szerinti vegyüiet, amelyben T jelentése -fe², -Ofe-, ~E(fefez vagy íbr) általános képletü csoport,

   24. Egy 23. igénypont szerinti vegyüiet, amelyben M jelentése alkil-, heteroaril-alkil-, aril-, clkloalkil-alkii-, aralkilcsoport, vagy araikélesöpört, amelyben az aikíl-szénatomök egyikét oxigén- vagy kénatom helyettesíti.

   25. Egy 24, igénypont szerinti vegyüiet, amelyben M je-.

   lentése propil-, metil-, piridil-metil·-, benzil-, naftil-metii-, feníi-, imíoazorii-metil-, tiofenir-metil-, ciklohexil-metii-, feníl-etil-, benzii-tio-metii- vagy benzii-oxr-etri-csoport,

   26. Egy 25. igénypont szerinti vegyüiet, amelyben T jelentése aril- vagy heteroarilcsoport.

   27. Egy 26, igénypont szerinti vegyüiet, amelyben T jelentése ρ i r a ζ ί n i 1 c s op o r t.

   23. Egy 1. igénypont szerinti vegyüiet, amelyben .A² jelentése (bi} általános képletü csoport,

   29. Egy 23. igénypont szerinti vegyüiet, amelyben M jelentése izopropilcsoport, és K j elentése karbont lesöpört.

   3ö. Egy 29. igénypont szerinti vegyüiet, amelyben T jelentése -fe², ~alkíl~fe², -aikenri-fe², -G.E¹², -Njfefeg, -C (-ü-ő-alkl I ? ü²² vagy (bej általános képletü csoport.

   31, Egy 1. igénypont szerinti vegyüiet, amelyben 2 jelentése adott esetben bármely szénatomján J csoporttal szubsztituált fenilcsoport ,

   32, Győgyszerészetileg elfogadható készítmény, amely egy 1-31. igénypontok .bármelyike szerinti vegyületet. és gyógyszeré »

   szetileg elfogadható hordozót tartalma

   Egy 1-31, Igénypontok bármelyike szerinti vegyület alkalmazása szerln-proteáz aktivitás gátlására szolgáié gyógyszerkészítmény előállítására.

   34. A 33. igénypont szerinti alkalmazás., ahol a szerín-proteáz HCV HS3 proteáz.

   ii. Egy 1-31, igénypontok bármelyike szerinti vegyület alkalmazása hepatitis C virnsfertőzés betegekben történő kezelésére vagy megelőzésére szolgáló gyógyszerkészítmény előállítására.

   36. A 35.. igénypont szerinti alkalmazás, ahol a vegyület gyógyszerészetileg elfogadható hordozóval van formálva.