KR20140132367A

KR20140132367A - 선형 펩티드 항생제

Info

Publication number: KR20140132367A
Application number: KR1020147025651A
Authority: KR
Inventors: 로버트 아이 히구치; 터커 쿠란 로버츠; 피터 앤드류 스미스; 데이비드 캠벨; 프라수나 파라셀리
Original assignee: 알큐엑스 파마슈티컬스, 인크.
Priority date: 2012-02-16
Filing date: 2013-02-15
Publication date: 2014-11-17
Also published as: JP2015509942A; WO2013123456A1; US9708368B2; EP2814807A4; US20150166605A1; EA201491511A1; AR091310A1; CN104254518A; MX2014009899A; MX357561B; US8999922B2; US20170275334A1; HK1205736A1; TW201341403A; US20130217619A1; CA2864669A1; TWI601746B; JP2018135334A; EP2814807A1

Abstract

본원에는 항세균성 화합물이 제공되며, 여기서 몇몇 실시양태에서 그 화합물은 광범위한 생체활성(bioactivity)을 가진다. 본원에 제공된 화합물은 다른 실시양태에서 세균 신호 펩티다제(Signal Peptidases)(SPases)의 한정된 위치에서 단일 아미노산 돌연변이에 의해 부여되는 내성을 극복할 수 있고, 다른 실시양태에서 광범위한 항생제 생체활성을 제공한다. 본원에 기재된 화합물을 이용하는 약학 조성물 및 치료 방법도 또한 제공된다.

Description

선형 펩티드 항생제{LINEAR PEPTIDE ANTIBIOTICS}

교차 참조

본원은 2012년 11월 28일자로 출원된 미국 가특허출원 일련번호 제61/730,928호 및 2012년 2월 16일자로 출원된 미국 가특허출원 일련번호 제61/599,851호의 이익을 주장하며, 그 양 문헌은 전문이 본원에 참조 인용된다.

1940년대에 제1 항생제-내성 세균 균주가 나타난 이후, 다수의 항생제들에 의해 영향을 받지 않는 13개 이상의 균주들이 발견되었다. 미국 감염 질병 학회(Infectious Disease Society of America)에 따르면, 하나 이상의 약물에 대하여 내성이 있는 세균은 연간 미국 병원 내 대략 100,000건 사망의 원인이 되고, 이로써 건강 보건 시스템에 3백4십억 달러 초과의 비용이 든다. 신규 항생제, 특히 신규 표적의 억제를 통해 작용하는 항생제의 발견이 시급하게 필요하다.

발명의 개요

미생물 감염의 치료, 예컨대 세균 감염의 치료를 위한 선형 펩티드가 본원에 기재된다. 각종 실시양태에서, 본 개시내용은 세균 감염의 치료를 위한 리포펩티드 화합물을 제공한다. 각종 실시양태에서, 리포펩티드 화합물은 세균 내 필수 단백질인 세균 유형 1 신호 펩티다제(signal peptidase; SpsB)의 억제에 의해 작용한다.

한 측면에서, 화학식 I의 화합물; 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 프러드러그가 본원에 기재된다:

[화학식 I]

식 중에서,

R¹은 하기 A) 내지 H)로부터 선택되고,

R², R⁴, R¹⁰, R¹¹, R¹² 및 R¹³는 각각 독립적으로 -H, -CH₃, -CH(CH₃)₂, -C(CH₃)₃, -CH(CH₃)(CH₂CH₃), -CH₂CH(CH₃)₂, -CH₂OH, -CH(OH)(CH₃), -CH₂CF₃, -CH₂C(O)OH, -CH₂C(O)OR²⁵, -CH₂CH₂C(O)OH, -CH₂CH₂C(O)OR²⁵, -CH₂C(O)NH₂, -CH₂CH₂C(O)NH₂, -CH₂CH₂C(O)N(H)C(H)(CH₃)CO₂H, -CH₂CH₂C(O)N(H)C(H)(CO₂H)CH₂CO₂H, -CH₂NR²¹R²², -(CH₂)₂NR²¹R²², -(CH₂)₃NR²¹R²², -(CH₂)₄NR²¹R²², -(CH₂)₄N(R²⁵)₃, -(CH₂)₄N(H)C(O)(2,3-디히드록시벤젠), 임의 치환된 C₁-C₈알킬, 임의 치환된 C₁-C₈헤테로알킬, 임의 치환된 C₃-C₈시클로알킬, 임의 치환된 -CH₂-C₃-C₈시클로알킬, 임의 치환된 헤테로시클로알킬, 임의 치환된 아릴, 임의 치환된 헤테로아릴,

이고;

R³는 메틸, 에틸, 이소프로필 또는 시클로프로필이고;

R⁵는 H, 메틸, 에틸 또는 -CH₂OH이거나; R⁵ 및 R²⁴는 붕소 원자와 함께 5- 또는 6-원 붕소 함유 환을 형성하고;

R⁶는 -C(=O)H, -CH₂C(=O)H, -C(=O)NHCH₂C(=O)H, -C(=O)C(=O)N(R¹⁴)₂, -B(OR²³)(OR²⁴) 또는

이거나; R⁵ 및 R⁶는 탄소 원자와 함께

를 형성하고;

R^x는 H, 임의 치환된 C₁-C₆알킬, 임의 치환된 C₁-C₆헤테로알킬 또는 임의 치환된 C₃-C₈시클로알킬이거나; R^x 및 R²는 질소 원자와 함께 임의 치환된 질소 함유 환을 형성하고;

R^y는 H 또는 메틸이거나; R^y 및 R⁵는 질소 원자와 함께 임의 치환된 질소 함유 환을 형성하고;

R^z은 -NR¹⁵R¹⁶, -CH₂-NR¹⁵R¹⁶ 또는 -(CH₂)₂-NR¹⁵R¹⁶이며;

R⁷은 임의 치환된 아릴, 임의 치환된 헤테로아릴, 임의 치환된 헤테로시클로알킬, 임의 치환된 알케닐, 또는 알킬 사슬 내에 또는 알킬 사슬 말단에 임의 치환된 아릴, 임의 치환된 헤테로아릴, 임의 치환된 헤테로시클로알킬, 또는 임의 치환된

(여기서, Z는 결합, O, S, NH, CH₂, NHCH₂ 또는 C≡C임)을 임의로 포함하는 약 1-22의 탄소수를 가지는 선형 또는 분지형 알킬 사슬이고;

R⁸는 결합, -O- 또는 -N(R¹⁷)-, 임의 치환된 아릴 또는 임의 치환된 헤테로아릴이고;

R⁹는 -CH₂OH, -CH₂CH(CH₃)₂,

이고;

R¹⁴, R¹⁵ 및 R¹⁶는 각각 독립적으로 H 또는 C₁-C₄알킬이고;

R¹⁷는 H, 메틸, 에틸, 이소프로필 또는 시클로프로필이고;

R¹⁸, R¹⁹ 및 R²⁰는 각각 독립적으로 H 또는 메틸이고;

각 R²¹은 독립적으로 H 또는 C₁-C₄알킬이고;

각 R²²은 독립적으로 H, C₁-C₄알킬, -C(=NH)(NH₂) 또는 -CH(=NH)이고;

R²³ 및 R²⁴는 각각 독립적으로 H 또는 C₁-C₄알킬이거나; R²³ 및 R²⁴는 붕소 원자와 함께 임의 치환된 5- 또는 6-원 붕소 함유 환을 형성하고;

각 R²⁵은 독립적으로 C₁-C₆알킬이고;

R²⁶는 H, C₁-C₄알킬, C₁-C₄알콕시, -CH₂C(O)OR²⁵ 또는 -OCH₂C(O)OR²⁵이고;

n는 0 또는 1이고;

p는 0 또는 1이고;

q는 0 또는 1이다.

한 실시양태에는, R¹는

인 화학식 I의 화합물이 있다. 또 다른 실시양태에는, R⁸는 결합인 화학식 I의 화합물이 있다. 또 다른 실시양태에는, R², R⁴, R¹⁰, R¹¹, R¹² 및 R¹³이 각각 독립적으로 -H, -CH₃, -CH(CH₃)₂, -C(CH₃)₃, -CH(CH₃)(CH₂CH₃), -CH₂CH(CH₃)₂, -CH₂OH, -CH(OH)(CH₃), -CH₂CF₃, -CH₂C(O)OH, -CH₂CH₂C(O)OH, -CH₂C(O)NH₂, -CH₂CH₂C(O)NH₂, -CH₂NH₂, -(CH₂)₂NH₂, -(CH₂)₃NH₂, -(CH₂)₄NH₂,

인 화학식 I의 화합물이 있다. 또 다른 실시양태에는, R², R⁴, R¹⁰, R¹¹, R¹² 및 R¹³이 각각 독립적으로 -H, -CH₃, -CH₂CH(CH₃)₂, -CH₂OH, -CH(OH)(CH₃), -CH₂CH₂C(O)OH, -CH₂C(O)NH₂, -CH₂CH₂C(O)NH₂, -CH₂NH₂, -(CH₂)₂NH₂, -(CH₂)₃NH₂, -(CH₂)₄NH₂ 또는

인 화학식 I의 화합물이 있다. 또 다른 실시양태에는, n은 1이고, p는 0인 화학식 I의 화합물이 있다.

또 다른 실시양태에는, 화학식 Ib의 구조를 가지는 화학식 I의 화합물이 있다:

[화학식 Ib]

식 중에서, R², R⁴ 및 R¹²는 각각 독립적으로 -CH₂CH(CH₃)₂, -(CH₂)₃NH₂ 또는 -(CH₂)₄NH₂이다.

또 다른 실시양태에는, R¹는

인 화학식 I의 화합물이 있다. 추가의 실시양태에는, R², R⁴, R¹² 및 R¹³이 각각 독립적으로 -H, -CH₃, -CH(CH₃)₂, -C(CH₃)₃, -CH(CH₃)(CH₂CH₃), -CH₂CH(CH₃)₂, -CH₂OH, -CH(OH)(CH₃), -CH₂CF₃, -CH₂C(O)OH, -CH₂CH₂C(O)OH, -CH₂C(O)NH₂, -CH₂CH₂C(O)NH₂, -CH₂NH₂, -(CH₂)₂NH₂, -(CH₂)₃NH₂, -(CH₂)₄NH₂,

인 화학식 I의 화합물이 있다. 다른 추가의 실시양태에는, R², R⁴, R¹² 및 R¹³이 각각 독립적으로 -H, -CH₃, -CH₂CH(CH₃)₂, -CH₂OH, -CH(OH)(CH₃), -CH₂CH₂C(O)OH, -CH₂C(O)NH₂, -CH₂CH₂C(O)NH₂, -CH₂NH₂, -(CH₂)₂NH₂, -(CH₂)₃NH₂, -(CH₂)₄NH₂,

인 화학식 I의 화합물이 있다. 추가의 실시양태에는, n는 0인 화학식 I의 화합물이 있다. 다른 추가의 실시양태에는, R⁸는 결합인 화학식 I의 화합물이 있다.

또 다른 실시양태에는, 화학식 Ic의 구조를 가지는 화학식 I의 화합물이 있다:

[화학식 Ic]

식 중에서, R², R⁴ 및 R¹²는 각각 독립적으로 -CH₂CH(CH₃)₂, -CH(OH)(CH₃), -CH₂C(O)NH₂, -CH₂CH₂C(O)NH₂, -CH₂NH₂, -(CH₂)₂NH₂, -(CH₂)₃NH₂ 또는 -(CH₂)₄NH₂이다.

또 다른 실시양태에는, R¹이

인 화학식 I의 화합물이 있다. 추가의 실시양태에는, R² 및 R⁴가 각각 독립적으로 -H, -CH₃, -CH(CH₃)₂, -C(CH₃)₃, -CH(CH₃)(CH₂CH₃), -CH₂CH(CH₃)₂, -CH₂OH, -CH(OH)(CH₃), -CH₂CF₃, -CH₂C(O)OH, -CH₂CH₂C(O)OH, -CH₂C(O)NH₂, -CH₂CH₂C(O)NH₂, -CH₂NH₂, -(CH₂)₂NH₂, -(CH₂)₃NH₂, -(CH₂)₄NH₂,

인 화학식 I의 화합물이 있다. 추가의 실시양태에는, q는 1이고; R⁸는 결합인 화학식 I의 화합물이 있다.

또 다른 실시양태에는, 화학식 Id의 구조를 가지는 화학식 I의 화합물이 있다:

[화학식 Id]

식 중에서, R^z는 NH₂이고; R² 및 R⁴는 각각 독립적으로 -CH₂CH(CH₃)₂, -CH(OH)(CH₃), -CH₂C(O)NH₂, -CH₂CH₂C(O)NH₂, -CH₂NH₂, -(CH₂)₂NH₂, -(CH₂)₃NH₂ 또는 -(CH₂)₄NH₂이다.

또 다른 측면에서, 화학식 I의 화합물의 수화물 또는 대사산물이 있다.

또 다른 측면에서, 화학식 I의 화합물 및 약학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 약학 조성물이 있다.

또 다른 측면에는, 환자에서의 세균 감염 치료용 의약 제조를 위한, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 약학적으로 허용가능한 용매화물 또는 약학적으로 허용가능한 프러드러그의 용도가 있다.

한 측면에는, 포유동물에서의 세균 감염을 치료하는 방법으로서, 포유동물에게 유익한 효과를 제공하는 데 충분한 빈도로 그리고 지속기간 동안 포유동물에게 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 프러드러그를 투여하는 단계를 포함하는 방법이 있다. 또 다른 실시양태에는, 세균 감염은 슈도모나스 아에루기노사(Pseudomonas aeruginosa), 슈도모나스 플루오레슨스(Pseudomonas fluorescens), 슈도모나스 아시도보란스(Pseudomonas acidovorans), 슈도모나스 알칼리게네스(Pseudomonas alcaligenes), 슈도모나스 푸티다(Pseudomonas putida), 스테노트로포모나스 말토필리아(Stenotrophomonas maltophilia), 부르크홀데리아 세파시아(Burkholderia cepacia), 아에로모나스 히드로필리아(Aeromonas hydrophilia), 에쉐리키아 콜라이(Escherichia coli), 시토박터 프레운디이(Citrobacter freundii), 살모넬라 타이피무리움(Salmonella typhimurium), 살모넬라 타이피(Salmonella typhi), 살모넬라 파라타이피(Salmonella paratyphi), 살모넬라 엔테리티디스(Salmonella enteritidis), 쉬겔라 다이센테리아에(Shigella dysenteriae), 쉬겔라 플렉스네리(Shigella flexneri), 쉬겔라 손네이(Shigella sonnei), 엔테로박터 클로아카에(Enterobacter cloacae), 엔테로박터 아에로게네스(Enterobacter aerogenes), 클레브시엘라 뉴모니아에(Klebsiella pneumoniae), 클렙시엘라 옥시토카(Klebsiella oxytoca), 세라티아 마르세센스(Serratia marcescens), 프란시셀라 툴라렌시스(Francisella tularensis), 모르가넬라 모르가니이(Morganella morganii), 프로테우스 미라빌리스(Proteus mirabilis), 프로테우스 불가리스(Proteus vulgaris), 프로비덴시아 알칼리파시엔스(Providencia alcalifaciens), 프로비덴시아 레트게리(Providencia rettgeri), 프로비덴시아 스투아르티이(Providencia stuartii), 아시네토박터 바우만니이(Acinetobacter baumannii), 아시네토박터 칼코아세티쿠스(Acinetobacter calcoaceticus), 아시네토박터 헤몰리티쿠스(Acinetobacter haemolyticus), 예르시니아 엔테로콜리티카(Yersinia enterocolitica), 예르시니아 페스티스(Yersinia pestis), 예르시니아 슈도투베르쿨로시스(Yersinia pseudotuberculosis), 예르시니아 인터메디아(Yersinia intermedia), 보르데텔라 페르투씨스(Bordetella pertussis), 보르데텔라 파라페르투씨스(Bordetella parapertussis), 보르데텔라 브론키셉티카(Bordetella bronchiseptica), 헤모필루스 인플루엔자에(Haemophilus influenza), 헤모필루스 파라인플루엔자에(Haemophilus parainfluenzae), 헤모필루스 헤몰리티쿠스(Haemophilus haemolyticus), 헤모필루스 파라헤몰리티쿠스(Haemophilus parahaemolyticus), 헤모필루스 두크레이이(Haemophilus ducreyi), 파스튜렐라 물토시다(Pasteurella multocida), 파스튜렐라 헤몰리티카(Pasteurella haemolytica), 브란하멜라 카타르할리스(Branhamella catarrhalis), 헬리코박터 필로리(Helicobacter pylori), 캄필로박터 페투스(Campylobacter fetus), 캄필로박터 제주니(Campylobacter jejuni), 캄필로박터 콜라이(Campylobacter coli), 보렐리아 부르그도르페리(Borrelia burgdorferi), 비브리오 콜레라에(Vibrio cholerae), 비브리오 파라헤몰리티쿠스(Vibrio parahaemolyticus), 레기오넬라 뉴모필라(Legionella pneumophila), 리스테리아 모노사이토게네스(Listeria monocytogenes), 네이쎄리아 고노르호에아에(Neisseria gonorrhoeae), 네이쎄리아 메닌기티디스(Neisseria meningitidis), 킨겔라(Kingella), 모락셀라(Moraxella), 가르드네렐라 바기날리스(Gardnerella vaginalis), 박터로이데스 프라길리스(Bacteroides fragilis), 박터로이데스 디스타소니스(Bacteroides distasonis), 박터로이데스 3452A 동족체 군, 박토로이데스 불가투스(Bacteroides vulgatus), 박토로이데스 오발루스(Bacteroides ovalus), 박토로이데스 테타이오타오미크론(Bacteroides thetaiotaomicron), 박토로이데스 유니포르미스(Bacteroides uniformis), 박토로이데스 에게르티이(Bacteroides eggerthii), 박토로이데스 스플란크니쿠스(Bacteroides splanchnicus), 클로스트리듐 디피실레(Clostridium difficile), 마이코박테리움 투베르쿨로시스(Mycobacterium tuberculosis), 마이코박테리움 아비움(Mycobacterium avium), 마이코박테리움 인트라셀룰라레(Mycobacterium intracellulare), 마이코박테리움 레프라에(Mycobacterium leprae), 코리네박테리움 디프테리아에(Corynebacterium diphtheriae), 코리네박테리움 울세란스(Corynebacterium ulcerans), 스트렙토코쿠스 뉴모니아에(Streptococcus pneumoniae), 스트렙토코쿠스 아갈락티아에(Streptococcus agalactiae), 스트렙토코쿠스 파이오게네스(Streptococcus pyogenes), 엔테로코쿠스 파에칼리스(Enterococcus faecalis), 엔테로코쿠스 파에슘(Enterococcus faecium), 스타필로코쿠스 아우레우스(Staphylococcus aureus), 스타필로코쿠스 에피데르미디스(Staphylococcus epidermidis), 스타필로코쿠스 사프로파이티쿠스(Staphylococcus saprophyticus), 스타필로코쿠스 인터메디우스(Staphylococcus intermedius), 스타필로코쿠스 하이쿠스 아종 하이쿠스(Staphylococcus hyicus subsp. hyicus), 스타필로코쿠스 헤몰리티쿠스(Staphylococcus haemolyticus), 스타필로코쿠스 호미니스(Staphylococcus hominis) 또는 스타필로코쿠스 사카롤리티쿠스(Staphylococcus saccharolyticus)과 관련된 감염이다.

또 다른 실시양태에는, 세균 감염은 그램 음성 세균과 관련된 감염이다. 또 다른 실시양태에는, 투여는 국소 투여를 포함한다.

추가의 실시양태에는, 포유동물에게 제2 치료제를 투여하는 단계를 포함하는, 상기 치료를 필요로 하는 포유동물을 치료하는 방법이 있다. 또 다른 실시양태에는, 제2 치료제는 SpsB 억제제가 아니다. 또 다른 실시양태에는, 제2 치료제는 아미노글리코시드 항생제, 플루오로퀴놀론 항생제, β-락탐 항생제, 마크롤리드 항생제, 글리코펩티드 항생제, 피람피신, 클로람페니콜, 플루오람페니콜, 콜리스틴, 무피로신, 바시트라신, 답토마이신 또는 리네졸리드이다. 또 다른 실시양태에는, 제2 치료제는 β-락탐 항생제이다. 또 다른 실시양태에는, β-락탐 항생제는 페니실린, 모노박탐, 세팔로스포린 및 카르바페넴으로부터 선택된다. 추가의 실시양태에는, β-락타마제 억제제의 투여를 포함한다.

참조 인용

본 명세서에 언급된 모든 공보, 특허 및 특허 출원은, 그 각 개별 공보, 특허 또는 특허 출원이 구체적이고도 개별적으로 참조 인용된 것과 같은 정도 본원에 참조 인용된다.

발명의 상세한 설명

정의

명세서 및 청구범위에 사용되는 단수 형태(영어 관사 "a," "an" 및 "the" 에 해당됨)는 달리 명확히 기재하지 않는 한 복수 대상을 포함한다.

본원에 사용되는 용어 "약"은 수치 값 또는 범위를 언급할 때, 그 값 또는 범위의 일정 정도의 가변 정도, 예를 들어 기재된 값 또는 기재된 범위의 한계의 10% 이내 또는 5% 이내의 가변 정도를 허용한다.

모든 백분율 조성은 달리 기재하지 않는 한 중량%이다.

중합체의 모든 평균 분자량은 달리 기재하지 않는 한 중량 평균 분자량이다.

본원에 사용되는 (처리 대상에 있어서의) "개체"는 포유동물 및 비-포유동물 모두를 의미한다. 포유동물은 예를 들어 인간; 비-인간 영장류, 예를 들어 유인원 및 원숭이; 및 비-영장류, 예를 들어 개, 고양이, 소, 말, 양 및 염소를 포함한다. 비-포유동물에는 예를 들어 어류 및 조류를 포함한다.

용어 "질병(disease)" 또는 "장애(disorder)" 또는 "이상(malcondition)"은 상호 혼용되어 사용되며, 효소에 작용함으로써 치료적으로 유익한 효과가 달성될 수 있도록 세균 SPase가 그 질병 또는 이상에 수반되는 생화학적 메커니즘에서 중요한 역할을 하는 질병 또는 증상을 언급하기 위하여 사용된다. SPase에 대한 "작용"은 SPase에 대한 결합하는 것 및/또는 SPase의 생체활성을 억제하는 것을 포함할 수 있다.

표현 "유효량"은 장애를 겪는 개체에 대한 치료법을 기재하는데 사용될 때, 개체의 조직 내에서 SPase를 억제하거나 그렇지 않으면 SPase에 작용하기에 효과적인 본 발명의 화합물의 양으로서, 상기 장애에 수반되는 SPase가 활성이고, 그러한 억제 또는 작용이 유익한 치료 효과를 생산하기에 충분한 정도로 일어나는 양을 의미한다.

본원에 사용되는, 용어 "실질적으로"는 완전히 또는 거의 완전히라는 것을 의미하고; 예를 들어, 특정 성분이 "실질적으로 없는" 조성물은 그 성분을 가지지 않거나, 그 조성물의 적절한 기능적 특성이 소량 존재에 의하여 영향받지 않을 정도의 소량으로 함유하고 또는 화합물이 "실질적으로 순수하다"는 것은 단지 경미한 소량의 불순물만이 존재함을 의미한다.

본원에서의 의미 내의 "치료하는" 또는 "치료"는 장애 또는 질병과 관련된 증상 완화 또는 그러한 증상의 추가적 진전 또는 악화 억제 또는 그러한 질병 또는 장애의 예방 또는 그러한 질병 또는 장애의 치유를 의미한다. 유사하게, 본원에 사용되는 "유효량" 또는 "치료적 유효량"의 화합물이란 그 장애 또는 병태와 관련된 증상을 전체적으로 또는 부분적으로 완화시키거나, 그러한 증상의 추가적 진전 또는 악화를 중단 또는 지연시키거나 또는 그러한 장애 또는 병태를 예방하거나 예방을 제공하는 양을 의미한다. 특히, "치료적 유효량"은 원하는 치료 결과를 달성하기 위하여, 필요한 투여량에서 및 지속기간 동안, 효과적인 양을 의미한다. 치료적 유효량은 또한 본원에 기재된 화합물의 독성 또는 유해한 효과보다 치료적으로 유익한 효과가 더 큰 양이다.

"화학적으로 실현가능한"은 일반적으로 이해되는 유기 구조의 규칙이 위반되지 않는 결합 배열 또는 화합물을 의미하고; 예를 들어, 특정 상황에서 자연에 존재하지 않을 5가 탄소 원자를 함유하는 특허청구범위의 정의 내에서 구조는 그 특허청구범위 범위 내가 아닌 것으로 이해될 것이다. 본원에 개시되는 구조들은 모든 실시양태들에서 "화학적으로 실현가능한" 구조들만을 포함하도록 의도되며, 화학적으로 실현가능하지 않은 인용된 구조가 있다면, 예를 들어 가변적인 원자 또는 기를 가지는 것으로 보이는 구조에서, 이는 본원에 개시되거나 청구된 것으로 의도되지 않는다.

치환기가 특정 원자 또는 원자들, "또는 결합"인 것으로 명시되는 경우, 그 치환기가 "결합"일 때, 명시된 치환체에 바로 옆에 인접하는 기들이 화학적으로 실현가능한 결합 구조로 서로 직접 연결되는 구조가 언급된다.

특정 입체화학 또는 이성질체 형태가 특별히 지시되지 않는 한, 모든 키랄, 부분입체 이성질체, 라세미체 형태의 구조가 의도된다. 본 발명에 사용되는 화합물은 묘사로부터 분명하듯이 임의의 또는 모든 비대칭 원자에서, 임의의 강화 각에서, 강화 또는 분할된 광학 이성질체를 포함할 수 있다. 라세미체 및 부분입체 이성질체 혼합물 및 개별적 광학 이성질체는 그들이 거울상 이성질체 또는 부분입체 이성질체 파트너가 실질적으로 없도록 분리 또는 합성될 수 있으며, 이는 모두 본 발명의 범주 내이다.

자연적으로 발생하는 원자의 동위원소 분포와 다른 분자 내 하나 이상의 원자의 동위원소 형태의 포함은 그 분자의 "동위원소로 표지화된 형태"로 언급된다. 원자의 특정 동위원소 형태가 지시되지 않는 한, 원자의 모든 동위원소 형태가 임의의 분자 조성 내에 옵션으로 포함된다. 예를 들어, 분자 내 수소 원자 또는 그 세트는 임의의 수소의 동위원소 형태, 즉 임의의 조합의 프로튬(¹H), 듀테륨(²H) 또는 트리튬(³H)일 수 있다. 유사하게, 분자 내 임의의 탄소 원자 또는 그 세트는 분자 내 ¹¹C, ¹²C, ¹³C 또는 ¹⁴C와 같은 임의의 탄소의 동위원소 형태일 수 있으며 또는 분자 내 임의의 질소 원자 또는 그 세트는 ¹³N, ¹⁴N 또는 ¹⁵N과 같은 임의의 질소의 동위원소 형태일 수 있다. 분자는 그 분자를 구성하는 성분 원자 내에 동위원소 형태들의 임의의 조합을 포함할 수 있고, 그 분자를 형성하는 모든 원자의 동위원소 형태는 독립적으로 선택된다. 화합물의 다중 분자 표본에서, 모든 개별 분자가 동일한 동위원소 조성을 가질 필요는 없다. 예를 들어, 화합물 표본은 거시적 표본을 구성하는 분자 세트의 일부만이 방사성 원자를 함유하는 트리튬 또는 ¹⁴C 방사성 동위원소 식별된 표본과 같은 각종 동위원소 조성을 함유하는 분자들을 포함할 수 있다. 또한, 인공적으로 동위원소 강화되지 않은 많은 원소 자체들은 ¹⁴N 및 ¹⁵N, ³²S 및 ³⁴S 등과 같은 자연적으로 발생하는 동위원소 형태의 혼합물인 것으로 이해된다. 당업계에 잘 알려진 바와 같이, 동위원소 표지화된 화합물들은 동위원소 표지화된 전구체 분자를 치환하는 것을 제외하고 일반 화학합성 방법에 의하여 제조될 수 있다. 상기 방사성 동위원소 표지화되거나 안정한 동위원소는 핵 반응기 내에서 전구체 핵종의 중성자 흡수, 사이클로트론 반응 또는 질량분석법에 의해서와 같은 동위원소 분리에 의한 생성과 같이, 당업계에 공지된 임의의 방법에 의하여 수득될 수 있다. 동위원소 형태는 특정 합성 경로 내에 사용을 위하여 요구되는 전구체 내에 포함된다. 예를 들어, ¹⁴C 및 ³H는 핵 반응기 내에서 생성되는 중성자를 이용하여 제조될 수 있다. 핵 변환 후, ¹⁴C 및 ³H는 전구체 분자 내로 도입되고 이어서 필요한 추가적 작업이 뒤따른다.

용어 "아미노 보호기" 또는 "N-보호된"은 합성 절차 중 바람직하지 않은 반응에 대하여 아미노기를 보호하도록 의도되고 추후에 제거되어 아민을 제공할 수 있는 기들을 의미한다. 통상 사용되는 보호기들은 문헌[Protective Groups in Organic Synthesis, Greene, T. W.; Wuts, P. G. M., John Wiley & Sons, New York, NY, (제3판, 1999)]에 개시되어 있다. 아미노 보호기는 포르밀, 아세틸, 프로피오닐, 피발로일, t-부틸아세틸, 2-클로로아세틸, 2-브로모아세틸, 트리플루오로아세틸, 트리클로로아세틸, o-니트로페녹시아세틸, α-클로로부티릴, 벤조일, 4-클로로벤조일, 4-브로모벤조일, 4-니트로벤조일 등과 같은 아실기; 벤젠술포닐, p-톨루엔술포닐 등과 같은 술포닐기; 벤질옥시카르보닐(Cbz), p-클로로벤질옥시카르보닐, p-메톡시벤질옥시카르보닐, p-니트로벤질옥시카르보닐, 2-니트로벤질옥시카르보닐, p-브로모벤질옥시카르보닐, 3,4-디메톡시벤질옥시카르보닐, 3,5-디메톡시벤질옥시카르보닐, 2,4-디메톡시벤질옥시카르보닐, 4-메톡시벤질옥시카르보닐, 2-니트로-4,5-디메톡시벤질옥시카르보닐, 3,4,5-트리메톡시벤질옥시카르보닐, 1-(p-비페닐릴)-1-메틸에톡시카르보닐, α,α-디메틸-3,5-디메톡시벤질옥시카르보닐, 벤즈히드릴옥시카르보닐, t-부틸옥시카르보닐(Boc), 디이소프로필메톡시카르보닐, 이소프로필옥시카르보닐, 에톡시카르보닐, 메톡시카르보닐, 알릴옥시카르보닐(Alloc), 2,2,2-트리클로로에톡시카르보닐, 2-트리메틸실릴에틸옥시카르보닐(Teoc), 페녹시카르보닐, 4-니트로페녹시카르보닐, 플루오레닐-9-메톡시카르보닐(Fmoc), 시클로펜틸옥시카르보닐, 아다만틸옥시카르보닐, 시클로헥실옥시카르보닐, 페닐티오카르보닐 등과 같은 알콕시-또는 아릴옥시-카르보닐기(보호 아민과 함께 우레탄을 형성하는); 벤질, 트리페닐메틸, 벤질옥시메틸 등과 같은 아랄킬기; 트리메틸실릴 등과 같은 실릴기를 포함한다. 아민 보호기는 또한 아미노 질소를 헤테로 사이클 내로 도입된, 프탈로일 및 디티오숙신이미딜과 같은 시클릭 아미노 보호기를 포함한다. 전형적으로, 아미노 보호기는포르밀, 아세틸, 벤조일, 피발로일, t-부틸아세틸, 페닐술포닐, Alloc, Teoc, 벤질, Fmoc, Boc 및 Cbz를 포함한다. 합성 작업을 위한 적절한 아미노 보호기를 선택하고 사용하는 것은 당업자의 기술 내에 충분히 속한다.

용어 "히드록실 보호기" 또는 "O-보호된"은 합성 절차 중 바람직하지 않은 반응에 대하여 OH를 보호하도록 의도되고 추후에 제거되어 아민을 드러낼 수 있는 기들을 의미한다. 통상 사용되는 히드록실 보호기는 문헌[Protective Groups in Organic Synthesis, Greene, T. W.; Wuts, P. G. M., John Wiley & Sons, New York, NY, (제3판, 1999)]에 개시되어 있다. 히드록실 보호기는 포르밀, 아세틸, 프로피오닐, 피발로일, t-부틸아세틸, 2-클로로아세틸, 2-브로모아세틸, 트리플루오로아세틸, 트리클로로아세틸, o-니트로페녹시아세틸, α-클로로부티릴, 벤조일, 4-클로로벤조일, 4-브로모벤조일, 4-니트로벤조일 등과 같은 아실기; 벤젠술포닐, p-톨루엔술포닐등과 같은 술포닐기; 벤질옥시카르보닐(Cbz), p-클로로벤질옥시카르보닐, p-메톡시벤질옥시카르보닐, p-니트로벤질옥시카르보닐, 2-니트로벤질옥시카르보닐, p-브로모벤질옥시카르보닐, 3,4-디메톡시벤질옥시카르보닐, 3,5-디메톡시벤질옥시카르보닐, 2,4-디메톡시벤질옥시카르보닐, 4-메톡시벤질옥시카르보닐, 2-니트로-4,5-디메톡시벤질옥시카르보닐, 3,4,5-트리메톡시벤질옥시카르보닐, 1-(p-비페닐릴)-1-메틸에톡시카르보닐, α,α-디메틸-3,5-디메톡시벤질옥시카르보닐, 벤즈히드릴옥시카르보닐, t-부틸옥시카르보닐 (Boc), 디이소프로필메톡시카르보닐, 이소프로필옥시카르보닐, 에톡시카르보닐, 메톡시카르보닐, 알릴옥시카르보닐 (Alloc), 2,2,2-트리클로로에톡시카르보닐, 2-트리메틸실릴에틸옥시카르보닐(Teoc), 페녹시카르보닐, 4-니트로페녹시카르보닐, 플루오레닐-9-메톡시카르보닐 (Fmoc), 시클로펜틸옥시카르보닐, 아다만틸옥시카르보닐, 시클로헥실옥시카르보닐, 페닐티오카르보닐 등과 같은 아실옥시기(보호 아민과 함께 우레탄을 형성하는); 벤질, 트리페닐메틸, 벤질옥시메틸 등과 같은 아랄킬기; 및 트리메틸실릴 등과 같은 실릴기를 포함한다. 합성 작업을 위한 적절한 히드록실 보호기를 선택하고 사용하는 것은 당업자의 기술 내에 충분히 속한다.

일반적으로, "치환된"은 그 안에 포함되는 수소 원자로의 하나 이상의 결합이 이에 제한되지 않으나 할로겐(즉, F, Cl, Br 및 I); 히드록실기, 알콕시기, 아릴옥시기, 아랄킬옥시기, 옥소(카르보닐)기, 카르복실산, 카르복실레이트 및 카르복실레이트 에스테르를 포함하는 카르복실기와 같은 기 내 산소 원자; 티올기, 알킬 및 아릴 술파이드기, 술폭사이드기, 술폰기, 술포닐기 및 술폰아미드기와 같은 기 내 황 원자; 아민, 히드록실아민, 니트릴, 니트로기, N-옥사이드, 히드라지드, 아지드 및 엔아민과 같은 기 내 질소 원자; 및 각종 다른 기들 내 기타 이종원자와 같은, 비-수소 원자에의 하나 이상의 결합으로 대체되는 본원에 정의되는 유기기를 의미한다. 치환된 탄소 (또는 다른) 원자에 결합될 수 있는 치환체의 비제한적 예는 F, Cl, Br, I, OR', OC(O)N(R')₂, CN, NO, NO₂, ONO₂, 아지도, CF₃, OCF₃, R', O (옥소), S(티오노), C(O), S(O), 메틸렌디옥시, 에틸렌디옥시, N(R')₂, SR', SOR', SO₂R', SO₂N(R')₂, SO₃R', C(O)R', C(O)C(O)R', C(O)CH₂C(O)R', C(S)R', C(O)OR', OC(O)R', C(O)N(R')₂, OC(O)N(R')₂, C(S)N(R')₂, (CH₂)_0-2N(R')C(O)R', (CH₂)_0-2N(R')N(R')₂, N(R')N(R')C(O)R', N(R')N(R')C(O)OR', N(R')N(R')CON(R')₂, N(R')SO₂R', N(R')SO₂N(R')₂, N(R')C(O)OR', N(R')C(O)R', N(R')C(S)R', N(R')C(O)N(R')₂, N(R')C(S)N(R')₂, N(COR')COR', N(OR')R', C(=NH)N(R')₂, C(O)N(OR')R' 또는 C(=NOR')R'(여기서, R'는 수소 또는 탄소계 부분구조일 수 있고, 상기 탄소계 부분구조는 그 자체가 더욱 치환될 수 있음)을 포함한다.

치환기가 예를 들어 F 또는 Cl과 같이 1가일 때, 이는 단일 결합에 의하여 치환하는 원자에 결합된다. 치환기가 2가인 O와 같이 2가 이상인 경우, 이는 2 이상의 결합에 의하여 치환하는 원자에 의하여 결합될 수 있다, 즉, 2가 치환기는 이중 결합에 의하여 결합되고; 예를 들어, O로 치환되는 C는 카르보닐기 C=O를 형성하고, 이는 "CO", "C(O)" 또는 "C(=O)"로 표시될 수 있으며, 상기 C 및 O는 이중 결합된다. 탄소 원자가 이중 결합된 산소(=O)기로 치환될 때, 상기 산소 치환기는 "옥소" 기로 명명된다. NR과 같은 2가 치환기가 탄소 원자에 이중 결합될 때, 결과 형성되는 C(=NR) 기는 "이미노" 기로 명명된다. S와 같은 2가 치환기가 탄소 원자에 이중 결합될 때, 결과적으로 형성되는 C(=S) 기는 "티오카르보닐" 기로 명명된다.

대안적으로, O, S, C(O), S(O) 또는 S(O)₂와 같은 2가 치환기가 두 개의 단일 결합에 의하여 두 개의 상이한 탄소 원자에 연결될 수 있다. 예를 들어, 2가 치환기 O는 인접 또는 비-인접 탄소 원자 사이에 "옥시" 기로 명명되는 가교 에테르기를 형성할 수 있다; 예를 들어, 시클로헥실기의 1,4-탄소를 가교하여 [2.2.1]-옥사비시클로 시스템을 형성한다. 또한, 임의의 치환기는 (CH₂)_n 또는 (CR'₂)_n(여기서 n은 1, 2, 3 또는 그 이상이고, 각각의 R'는 독립적으로 선택됨)와 같은 링커에 의하여 탄소 또는 기타 원자에 결합될 수 있다.

C(O) 및 S(O)₂ 기들은 탄소 원자보다는 질소와 같은 하나 또는 두 개의 이종원자에 결합될 수 있다. 예를 들어, C(O) 기가 하나의 탄소 및 하나의 질소 원자에 결합될 때, 결과 형성되는 기는 "아미드" 또는 "카르복스아미드"로 지칭된다. C(0)기가 두 개의 질소 원자에 결합될 때, 그 작용기는 우레아로 명명된다. S(O)₂ 기가 하나의 탄소 및 하나의 질소 원자에 결합될 때, 결과 형성되는 단위는 "술폰아미드"로 명명된다. S(O)₂ 기가 두 개의 질소 원자에 결합될 때, 결과 형성되는 단위는 "술파메이트"로 명명된다.

치환된 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬 및 시클로알케닐기 및 기타 치환된 기들은 또한, 수소 원자에의 하나 이상의 결합이 탄소 원자 또는 이에 제한되지 않으나 카르보닐(옥소), 카르복실, 에스테르, 아미도, 이미드, 우레탄 및 우레아기 내 산소; 및 이민, 히드록시이민, 옥심, 히드라존, 아미딘, 구아니딘 및 니트릴 내 질소와 같은 이종원자에의 이중 또는 삼중 결합을 포함하는 하나 이상의 결합에 의하여 대체되는 기들을 포함한다.

치환된 시클로알킬, 아릴, 헤테르시클릴 및 헤테로아릴기와 같은 치환된 환 기 또한 수소 원자에의 결합이 탄소 원자에의 결합으로 대체되는 환 및 융합 환 시스템을 포함한다. 따라서, 치환된 시클로알킬, 아릴, 헤테로시클릴 및 헤테로아릴기는 또한 본원에 정의되는 바와 같은 알킬, 알케닐 및 알키닐기로도 치환될 수 있다.

본원에 사용되는 용어 "환 시스템"은 하나, 두 개, 세 개 또는 그 이상의 환을 포함하며, 비-환이기 또는 다른 환 시스템 또는 이들 모두로 치환될 수 있고, 완전 포화, 부분 불포화, 완전 불포화 또는 방향족일 수 있는 부분구조를 의미하며, 상기 환 시스템이 단일 환 이상을 포함할 때, 상기 환들은 융합, 가교 또는 스피로시클릭일 수 있다. "스피로시클릭"은 당업계에 잘 알려진 바와 같이 두 개의 환들이 단일 테트라히드럴 탄소 원자에서 융합되는 구조류를 의미한다.

하나 이상의 치환기를 포함할 수 있는 본원에 기재되는 기들 중 임의의 것에 대하여, 그러한 기는 물론 입체구조상 실현불가능하고/하거나 합성적으로 비-실현가능한 치환 또는 치환 패턴을 포함하지 않는 것으로 이해된다. 또한, 개시되는 화합물은 이들 화합물의 치환으로부터 발생하는 모든 입체화학 이성질체를 포함한다.

본원에 기재되는 화합물 내에서 선택된 치환기는 반복적인 정도로 존재한다. 이러한 문맥에서, "반복적인 치환기"는 치환기가 그 자체 또는 그 자체가 최초 치환기를 인용하는 다른 치환기의 다른 예를 인용할 수 있는 것을 의미한다. 그러한 치환기의 반복적 성질로 인하여, 이론적으로, 다수가 임의의 주어진 특허청구범위 내에 존재할 수 있다. 의료 화학 및 유기 화학 분야의 당업자는 그러한 치환기의 전체 구가 의도되는 화합물의 원하는 특성에 의하여 정당하게 제한됨을 이해할 것이다. 그러한 특성은 예를 들어 제한없이, 분자량, 용해도 또는 로그 P와 같은 물리적 특성, 의도되는 표적에 대한 활성과 같은 적용 특성 및 합성 용이성과 같은 실행 특성을 포함한다.

반복적 치환기는 개시되는 요지의 의도되는 측면이다. 의료 및 유기 화학 분야의 당업자는 그러한 치환기의 다양성을 이해할 것이다. 반복적 치환기가 개시되는 요지의 특허청구범위에 존재하는 정도로, 전체 수가 상기 기재한 바와 같이 결정되어야 한다.

용어 "알킬"은 1 내지 약 20개의 탄소 및 수소 원자만으로, 전형적으로는 1 내지 12개의 탄소, 또는 일부 실시양태에서 1 내지 8개의 탄소 원자로 이루어진 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소 라디칼 기를 지칭한다. 직쇄 알킬기의 예는 메틸, 에틸, n-프로필, n-부틸, n-펜틸, n-헥실, n-헵틸 및 n-옥틸기와 같은 1 내지 8개의 탄소 원자를 가지는 것들을 포함한다. 분지쇄 알킬기의 예는 이에 제한되지 않으나, 이소프로필, 이소-부틸, sec-부틸, t-부틸, 네오펜틸, 이소펜틸 및 2,2-디메틸프로필기를 포함한다. 본원에 사용되는 용어 "알킬"은 n-알킬, 이소알킬 및 안테이소알킬 기 및 기타 분지쇄 형태의 알킬을 포함한다. 대표적인 치환된 알킬기는 상기 열거한 기들 중 임의의 것, 예를 들어 아미노, 히드록시, 시아노, 카르복시, 니트로, 티오, 알콕시 및 할로겐기로 1회 이상 치환될 수 있다. 본원에서 기가 부분구조를 "사슬 내에 또는 사슬 말단에 임의로 포함하는" 알킬 사슬이라는 기재는 상기 부분구조가 상기 알킬 사슬의 두 개의 서브유닛 사이에 배치되거나 또는 그 사슬의 비치환 말단에 배치되거나 또는 그 사슬과 그 사슬의 예를 들어, 카르보닐, NR 또는 O 기에 부착 지점 사이에 배치될 수 있음을 나타낸다. 예를 들어, 알킬벤조일기는 상기 기재에 맞게 알킬 및 카르보닐 사이에 페닐기가 배치된 알킬 사슬이고; N-알킬페닐카르복스아미도는 상기 설명 내에 포함되는 알킬과 아미노카르보닐기 사이에 페닐기가 배치된 알킬 사슬이다.

용어 "알킬렌"은 달리 언급되지 않는 한, 1 내지 6개의 탄소 원자의 선형 포화 이가 탄화수소 라디칼 또는 1 내지 6개의 탄소 원자의 분지형 포화 이가 탄화수소 라디칼, 예컨대 메틸렌, 에틸렌, 프로필렌, 1-메틸프로필렌, 2-메틸프로필렌, 부틸렌, 펜틸렌 등을 의미한다.

용어 "카르보닐"은 C=O를 의미한다.

용어 "카르복시" 및 "히드록시카르보닐"은 COOH를 의미한다.

시클로알킬기는 시클릭 알킬기, 예컨대 단 비제한적으로 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸 및 시클로옥틸기이다. 일부 실시양태에는, 시클로알킬기는 3 내지 약 8-12 개의 환 원을 가질 수 있는 반면, 다른 실시양태에는, 환 탄소 원자의 수는 3 내지 4, 5, 6 또는 7 범위이다. 시클로알킬기는 이에 제한되지 않으나, 노보닐, 아다만틸, 보닐, 캄페닐, 이소캄페닐 및 카레닐기와 같은 폴리시클릭 시클로알킬기 및 이에 제한되지 않으나 데칼리닐 등과 같은 융합 환을 더욱 포함한다. 시클로알킬기는 또한 상기 정의한 바와 같은 직쇄 또는 분지쇄 알킬기로 치환된 환을 포함한다. 대표적인 치환된 시클로알킬기는 이에 제한되지 않으나, 예를 들어 아미노, 히드록시, 시아노, 카르복시, 니트로, 티오, 알콕시 및 할로겐 기로 치환될 수 있는, 2,2-, 2,3-, 2,4-, 2,5- 또는 2,6-이치환 시클로헥실기 또는 일-, 이- 또는 삼-치환 노보닐 또는 시클로헵틸기와 같은, 일치환 또는 이치환 이상일 수 있다. 용어 "시클로알케닐"은 단독으로 또는 조합하여 시클릭 알케닐기를 나타낸다.

용어 "카르보시클릭", "카르보시클릴" 및 "카르보사이클"은 시클로알킬기 또는 아릴기와 같은, 환의 원자가 탄소인 환 구조를 나타낸다. 일부 실시양태에는, 카르보사이클은 3 내지 8 환원을 가지는 반면, 다른 실시양태에는, 환 탄소 원자의 수는 4, 5, 6 또는 7이다. 특히 반대로 지시되지 않으면, 카르보시클릭 환은 N-1 치환기만큼 치환될 수 있으며, 여기서 N은 예를 들어, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아미노, 아릴, 히드록시, 시아노, 카르복시, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 니트로, 티오, 알콜기 및 할로겐기 또는 상기 열거한 기타 기들을 가지는 카르보시클릭 환의 크기이다. 카르보시클릴 환은 시클로알킬 환, 시클로알케닐 환 또는 아릴 환일 수 있다. 카르보시클릴은 모노시클릴 또는 폴리시클릴일 수 있으며, 폴리시클릴일 경우, 환은 각각 독립적으로 시클로알킬 환, 시클로알케닐 환 또는 아릴 환일 수 있다.

시클로알킬알킬로도 표시되는 (시클로알킬)알킬기는 알킬기의 수소 또는 탄소 결합이 상기 정의한 바와 같은 시클로알킬기에 결합으로 대체되는 상기 정의한 바와 같은 알킬기이다.

알케닐기는 적어도 하나의 이중 결합이 두 개의 탄소 원자 사이에 존재한다는 것을 제외하고, 상기 정의한 바와 같은 직쇄 및 분지쇄 및 시클릭 알킬기를 포함한다. 따라서, 알케닐기는 2 내지 약 20개의 탄소 원자, 전형적으로 2 내지 12개의 탄소, 일부 실시양태에는 2 내지 8개의 탄소 원자를 가진다. 그 예에는 이에 제한되지 않으나 비닐, -CH=CH(CH₃), -CH=C(CH₃)₂, -C(CH₃)=CH₂, -C(CH₃)=CH(CH₃), -C(CH₂CH₃)=CH₂, 시클로헥세닐, 시클로펜테닐, 시클로헥사디에닐, 부타디에닐, 펜타디에닐 및 헥사디에닐이 포함된다.

시클로알케닐기는 2 개의 탄소 원자 사이에 적어도 하나의 이중 결합을 가지는 시클로알킬기를 포함한다. 따라서, 예를 들어 시클로알케닐기는 이에 제한되지 않으나, 시클로헥세닐, 시클로펜테닐 및 시클로헥사디에닐기를 포함한다. 시클로알케닐기는 3 내지 약 8-12 환원을 가질 수 있는 반면, 다른 실시양태에는, 환 탄소 원자의 수는 3 내지 5, 6 또는 7 범위이다. 시클로알킬기는 폴리시클릭 시클로알킬기, 예컨대 단 비제한적으로 노보닐, 아다만틸, 보닐, 캄페닐, 이소캄페닐 및 카레닐기, 및 융합환, 예컨대 단 비제한적으로 데칼리닐 등을 포함하며, 단 이들은 환 내에 적어도 하나의 이중 결합을 포함한다. 시클로알케닐기는 또한 상기 정의한 바와 같은 직쇄 또는 분지쇄 알킬기로 치환되는 환을 포함한다.

(시클로알케닐)알킬기는 알킬기의 수소 또는 탄소 결합이 상기 정의한 바와 같은 시클로알케닐에 결합으로 대체되는 상기 정의한 바와 같은 알킬기이다.

알키닐기는 두 개의 탄소 원자 사이에 적어도 하나의 삼중 결합이 존재한다는 것을 제외하고, 직쇄 및 분지쇄 알킬기를 포함한다. 따라서, 알키닐기는 2 내지 약 20개 탄소 원자, 전형적으로 2 내지 12개의 탄소 원자, 일부 실시양태에는, 2 내지 8개의 탄소 원자를 가진다. 예에는 이에 제한되지 않으나 무엇보다 -C≡CH, -C≡C(CH₃), -C≡C(CH₂CH₃), -CH₂C≡CH, -CH₂C≡C(CH₃) 및 -CH₂C≡C(CH₂CH₃)가 포함된다.

용어 "헤테로알킬"은 그 자체로 또는 다른 용어들과 조합하여, 달리 기재되지 않으면, 기재된 수의 탄소 원자 및 O, N 및 S로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 또는 두 개의 이종 원자로 이루어지는 안정한 직쇄 또는 분지쇄 알킬기를 의미하며, 여기서 상기 질소 및 황 원자는 임의로 산화될 수 있고 질소 이종 원자는 임의로 4급화될 수 있다. 이종 원자(들)은 헤테로알킬기의 나머지와 그것이 부착되는 부분 사이를 포함하는 헤테로알킬기의 임의의 위치에 배치될 수 있고, 또한 헤테로알킬기 내 최원위 탄소 원자에 부착될 수 있다. 예는 -O-CH₂-CH₂-CH₃, -CH₂-CH₂CH₂-OH, -CH₂-CH₂-NH-CH₃, -CH₂-S-CH₂-CH₃, -CH₂CH₂-S(=O)-CH₃ 및 -CH₂CH₂-O-CH₂CH₂-O-CH₃를 포함한다. 예를 들어, -CH₂-NH-OCH₃ 또는 -CH₂-CH₂-S-S-CH₃와 같이 2 개 이하의 이종 원자가 연속적일 수 있다.

"시클로헤테로알킬" 환은 적어도 하나의 이종 원자를 가지는 시클로알킬 환이다. 시클로헤테로알킬 환은 또한 이하 기재되는 "헤테로시클릴"로도 명명될 수 있다.

"헤테로알케닐"은 그 자체로 또는 다른 용어들과 조합하여, 달리 기재되지 않는 한, 기재된 수의 탄소 원자 및 O, N 및 S로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 또는 두 개의 이종 원자로 이루어지는 안정한 직쇄 또는 분지쇄 단일불포화 또는 이-불포화 탄화수소기를 의미하며, 여기서 질소 및 황 원자는 임의로 산화될 수 있고, 질소 이종 원자는 임의로 4급화될 수 있다. 두 개 이하의 이종 원자가 연속적으로 배치될 수 있다. 예는 -CH=CHO-CH₃, -CH=CH-CH₂-OH, -CH₂-CH=N-OCH₃, -CH=CH-N(CH₃)-CH₃, -CH₂-CH=CH-CH₂-SH 및 -CH=CH-O-CH₂CH₂-O-CH3를 포함한다.

"헤테로알케닐"은 그 자체로 또는 다른 용어들과 조합하여, 달리 기재되지 않는 한, 기재된 수의 탄소 원자 및 O, N 및 S로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 또는 두 개의 이종 원자로 이루어지는 안정한 직쇄 또는 분지쇄 단일불포화 또는 이-불포화 탄화수소기를 의미하며, 여기서 질소 및 황 원자는 임의로 산화될 수 있고, 질소 이종 원자는 임의로 4급화될 수 있다. 두 개 이하의 이종 원자가 연속적으로 배치될 수 있다. 예는 -CH=CHO-CH₃, -CH=CH-CH₂-OH, -CH₂-CH=N-OCH₃, -CH=CH-N(CH₃)-CH₃, -CH₂-CH=CH-CH₂-SH 및 -CH=CH-O-CH₂CH₂-O-CH₃를 포함한다.

아릴기는 환 내에 이종 원자를 함유하지 않는 시클릭 방향족 탄화수소이다. 따라서, 아릴기는 이에 제한되지 않으나, 페닐, 아줄레닐, 헵탈레닐, 비페닐, 인다세닐, 플루오레닐, 페난트레닐, 트리페닐레닐, 피레닐, 나프타세닐, 크리세닐, 비페닐레닐, 안트라세닐 및 나프틸기를 포함한다. 일부 실시양태에는, 아릴기는 그 기의 환부분 내에 약 6 내지 약 14개의 탄소 원자를 포함한다. 아릴기는 상기 정의한 바와 같이 비치환 또는 치환될 수 있다. 대표적인 치환 아릴기는 이에 제한되지 않으나, 탄소 또는 상기 열거한 바와 같은 비-탄소기로 치환될 수 있는, 2-, 3-, 4-, 5- 또는 6-치환 페닐 또는 2-8 치환 나프틸기와 같은, 일치환 또는 이치환 이상일 수 있다.

아랄킬기는 알킬기의 수소 또는 탄소 결합이 상기 정의한 바와 같은 아릴기에 결합으로 대체되는 상기 정의한 바와 같은 알킬기이다. 대표적인 아랄킬기는 벤질 및 페닐에틸기 및 4-에틸-인다닐과 같은 융합 (시클로알킬아릴)알킬기를 포함한다. 아랄페닐기는 알킬기의 수소 또는 탄소 결합이 상기 정의한 바와 같은 아릴기에 결합으로 대체되는 상기 정의한 바와 같은 알케닐기이다.

헤테로시클릴기 또는 "헤테로시클릴"은 그 중 하나 이상이 이에 제한되지 않으나 N, O 및 S와 같은 이종 원자인, 3 개 이상의 환원을 가지는 방향족 및 비-방향족 환 화합물을 포함한다. 따라서, 헤테로시클릴은 시클로헤테로알킬 또는 헤테로아릴일 수 있으며, 폴리시클릭인 경우 그 조합일 수 있다. 일부 실시양태에는, 헤테로시클릴기는 3 내지 약 20개의 환원을 포함하는 반면, 다른 기는 3 내지 약 15 개의 환원을 가진다. C₂-헤테로시클릴로 표시되는 헤테로시클릴기는 두 개의 탄소 원자 및 세 개의 이종 원자를 가지는 5-환, 두 개의 탄소 원자 및 네 개의 이종 원자를 가지는 6-환 등일 수 있다. 마찬가지로, C₄-헤테로시클릴은 하나의 이종 원자를 가지는 5-환, 두 개의 이종 원자를 가지는 6-환 등일 수 있다. 탄소 원자 수 플러스 이종 원자 수는 환원자들의 전체 수와 동일하다. 헤테로시클릴 환은 또한 하나 이상의 이중 결합을 포함할 수 있다. 헤테로아릴환은 헤테로시클릴기의 실시양태다. 문구 "헤테로시클릴기"는 융합 방향족 및 비-방향족기를 포함하는 것들을 포함하는 융합 환 종을 포함한다. 예를 들어, 디옥솔라닐 환 및 벤즈디옥솔라닐 환 시스템 (메틸렌디옥시페닐 환 시스템) 모두 본원의 의미 내의 헤테로시클릴기이다. 상기 문구는 또한 이에 제한되지 않으나 퀴누클리딜과 같은 이종 원자를 함유하는 폴리시클릭 환 시스템을 포함한다. 헤테로시클릴기는 상기 논의된 바와 같이 비치환 또는 치환될 수 있다. 헤테로시클릴기는 이에 제한되지 않으나, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 모로폴리닐, 피롤릴, 피라졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 피리디닐, 티오페닐, 벤조티오페닐, 벤조푸라닐, 디히드로벤조푸라닐, 인돌릴, 디히드로인돌릴, 아자인돌릴, 인다졸릴, 벤즈이미다졸릴, 아자벤즈이미다졸릴, 벤족사졸릴, 벤조티아졸릴, 벤조티아디아졸릴, 이미다조피리디닐, 이속사졸로피리디닐, 티아나프탈레닐, 푸리닐, 크산티닐, 아데니닐, 구아니닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 테트라히드로퀴놀리닐, 퀴녹살리닐 및 퀴나졸리닐기를 포함한다. 대표적 치환 헤테로시클릴기는 이에 제한되지 않는, 상기 열거한 것들과 같은 기들로 2-, 3-, 4-, 5- 또는 6-치환 또는 이치환되는, 피페리디닐 또는 퀴놀리닐기와 같은, 일치환 또는 이치환 이상일 수 있다.

헤테로아릴기는 그 중 하나 이상의 이에 제한되지 않으나 N, O 및 S와 같은 이종 원자인, 5 개 이상의 환원을 가지는 방향족 환 화합물이고; 예를 들어, 헤테로아릴기는 5 내지 약 8-12 환원을 가질 수 있다. 헤테로아릴기는 방향족 전자 구조를 가지는 각종 헤테로시클릴기이다. C₂-헤테로아릴로 표시되는 헤테로아릴기는 두 개의 탄소 원자 및 세 개의 이종 원자를 가지는 5-환, 두 개의 탄소 원자 및 네 개의 이종 원자를 가지는 6-환 등일 수 있다. 마찬가지로, C₄-헤테로아릴은 하나의 이종 원자를 가지는 5-환, 두 개의 이종 원자를 가지는 6-환 등일 수 있다. 탄소 원자 수 플러스 이종 원자 수는 환 원자들의 전체 수와 동일하다. 헤테로아릴 환은 이에 제한되지 않으나, 피롤릴, 피라졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 피리디닐, 티오페닐, 벤조티오페닐, 벤조푸라닐, 인돌릴, 아자인돌릴, 인다졸릴, 벤즈이미다졸릴, 아자벤즈이미다졸릴, 벤족사졸릴, 벤조티아졸릴, 벤조티아디아졸릴, 이미다조피리디닐, 이속사졸로피리디닐, 티아나프탈레닐, 푸리닐, 크산티닐, 아데니닐, 구아니닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 테트라히드로퀴놀리닐, 퀴녹살리닐 및 퀴나졸리닐기와 같은 기들을 포함한다. 헤테로아릴기는 상기 논의한 기들로 치환 또는 비치환될 수 있다. 대표적인 치환 헤테로아릴기는 상기 열거한 바와 같은 기들로 1회 이상 치환될 수 있다.

아릴 및 헤테로아릴기의 부가적인 예는 이에 제한되지 않으나, 페닐, 비페닐, 인데닐, 나프틸 (1-나프틸, 2-나프틸), N-히드록시테트라졸릴, N-히드록시트리아졸릴, N-히드록시이미다졸릴, 안트라세닐 (1-안트라세닐, 2-안트라세닐, 3-안트라세닐), 티오페닐 (2-티에닐, 3-티에닐), 푸릴 (2-푸릴, 3-푸릴), 인돌릴, 옥사디아졸릴, 이속사졸릴, 퀴나졸리닐, 플루오레닐, 크산테닐, 이소인다닐, 벤즈히드릴, 아크리디닐, 티아졸릴, 피롤릴 (2-피롤릴), 피라졸릴 (3-피라졸릴), 이미다졸릴 (1-이미다졸릴, 2-이미다졸릴, 4-이미다졸릴, 5-이미다졸릴), 트리아졸릴 (1,2,3-트리아졸-1-일, 1,2,3-트리아졸-2-일, 1,2,3-트리아졸-4-일, 1,2,4-트리아졸-3-일), 옥사졸릴 (2-옥사졸릴, 4-옥사졸릴, 5-옥사졸릴), 티아졸릴 (2-티아졸릴, 4-티아졸릴, 5-티아졸릴), 피리딜 (2-피리딜, 3-피리딜, 4-피리딜), 피리미디닐 (2-피리미디닐, 4-피리미디닐, 5-피리미디닐, 6-피리미디닐), 피라지닐, 피리다지닐 (3- 피리다지닐, 4-피리다지닐, 5-피리다지닐), 퀴놀릴 (2-퀴놀릴, 3-퀴놀릴, 4-퀴놀릴, 5-퀴놀릴, 6-퀴놀릴, 7-퀴놀릴, 8-퀴놀릴), 이소퀴놀릴 (1-이소퀴놀릴, 3-이소퀴놀릴, 4-이소퀴놀릴, 5-이소퀴놀릴, 6-이소퀴놀릴, 7-이소퀴놀릴, 8-이소퀴놀릴), 벤조[b]푸라닐 (2-벤조[b]푸라닐, 3-벤조[b]푸라닐, 4-벤조[b]푸라닐, 5-벤조[b]푸라닐, 6-벤조[b]푸라닐, 7-벤조[b]푸라닐), 2,3-디히드로-벤조[b]푸라닐 (2-(2,3-디히드로-벤조[b]푸라닐), 3-(2,3-디히드로-벤조[b]푸라닐), 4-(2,3-디히드로-벤조[b]푸라닐), 5-(2,3-디히드로-벤조[b]푸라닐), 6-(2,3-디히드로-벤조[b]푸라닐), 7-(2,3-디히드로-벤조[b]푸라닐), 벤조[b]티오페닐 (2-벤조[b]티오페닐, 3-벤조[b]티오페닐, 4-벤조[b]티오페닐, 5-벤조[b]티오페닐, 6-벤조[b]티오페닐, 7-벤조[b]티오페닐), 2,3-디히드로-벤조[b]티오페닐, (2-(2,3-디히드로-벤조[b]티오페닐), 3-(2,3-디히드로-벤조[b]티오페닐), 4-(2,3-디히드로-벤조[b]티오페닐), 5-(2,3-디히드로-벤조[b]티오페닐), 6-(2,3-디히드로-벤조[b]티오페닐), 7-(2,3-디히드로-벤조[b]티오페닐), 인돌릴 (1-인돌릴, 2-인돌릴, 3-인돌릴, 4-인돌릴, 5-인돌릴, 6-인돌릴, 7-인돌릴), 인다졸(1-인다졸릴, 3-인다졸릴, 4-인다졸릴, 5-인다졸릴, 6-인다졸릴, 7-인다졸릴), 벤즈이미다졸릴 (1-벤즈이미다졸릴, 2-벤즈이미다졸릴, 4-벤즈이미다졸릴, 5-벤즈이미다졸릴, 6-벤즈이미다졸릴, 7-벤즈이미다졸릴, 8-벤즈이미다졸릴), 벤족사졸릴 (1-벤족사졸릴, 2-벤족사졸릴), 벤조티아졸릴 (1-벤조티아졸릴, 2-벤조티아졸릴, 4-벤조티아졸릴, 5-벤조티아졸릴, 6-벤조티아졸릴, 7-벤조티아졸릴), 카르바졸릴 (1-카르바졸릴, 2-카르바졸릴, 3-카르바졸릴, 4-카르바졸릴), 5H-디벤즈[b,f]아제핀 (5H-디벤즈[b,f]아제핀-1-일, 5H-디벤즈[b,f]아제핀-2-일, 5H-디벤즈[b, f]아제핀-3-일, 5H-디벤즈[b,f]아제핀-4-일, 5H-디벤즈[b,f]아제핀-5-일), 10,11-디히드로-5H-디벤즈[b,f]아제핀 (10,11-디히드로-5H-디벤즈[b,f]아제핀-1-일, 10,11-디히드로-5H-디벤즈[b,f]아제핀-2-일, 10,11-디히드로-5H-디벤즈[b,f]아제핀-3-일, 10,11-디히드로-5H-디벤즈[b,f]아제핀-4-일, 10,11-디히드로-5H-디벤즈[b,f]아제핀-5-일) 등을 포함한다.

헤테로시클릴알킬기는 상기 정의한 바와 같은 알킬기의 수소 또는 탄소 결합이 상기 정의한 바와 같은 헤테로시클릴기에 결합으로 대체되는 상기 정의한 바와 같은 알킬기이다. 대표적인 헤테로시클릴 알킬기는 이에 제한되지 않으나, 푸란-2-일 메틸, 푸란-3-일 메틸, 피리딘-3-일 메틸, 테트라히드로푸란-2-일 에틸 및 인돌-2-일 프로필을 포함한다.

헤테로아릴알킬기는 알킬기의 수소 또는 탄소 결합이 상기 정의한 바와 같은 헤테로아릴기에 결합으로 대체되는 상기 정의한 바와 같은 알킬기이다.

용어 "알콕시"는 상기 정의한 바와 같은 시클로알킬기를 포함하는, 알킬기에 연결되는 산소 원자를 의미한다. 선형 알콕시기의 예는 이에 제한되지 않으나, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 부톡시, 펜틸옥시, 헥실옥시 등을 포함한다. 분지쇄 알콕시의 예는 이에 제한되지 않으나, 이소프로폭시, sec-부톡시, tert-부톡시, 이소펜틸옥시, 이소헥실옥시 등을 포함한다. 시클릭 알콕시의 예는 이에 제한되지 않으나, 시클로프로필옥시, 시클로부틸옥시, 시클로펜틸옥시, 시클로헥실옥시 등을 포함한다. 알콕시기는 산소 원자에 결합되는 1 내지 약 12-20개의 탄소 원자를 포함할 수 있으며, 이중 또는 삼중 결합을 추가로 포함할 수 있고, 또한 이종 원자를 포함할 수 있다. 예를 들어, 알릴옥시기는 본원의 정의 내의 알콕시기이다. 메톡시에톡시기 또한, 구조의 두 개의 인접한 원자로 치환되는 메틸렌디옥시기와 같이, 본원의 의미 내의 알콕시기이다.

용어 "티오알콕시"는 황 원자를 통하여 모 분자 부분구조에 결합되어 있는 상기 정의된 알킬 기를 지칭한다.

용어 "글리코실록시옥시"는 산소 원자를 통하여 모 분자 부분구조에 결합되어 있는 글리코시드를 지칭한다.

용어 "알콕시카르보닐"은 카르보닐 기, 예컨대 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐 등을 통하여 에스테르기; 즉 알콕시기 기를 나타낸다.

용어 "할로" 또는 "할로겐" 또는 "할라이드"는 그 자체로 또는 다른 치환기의 일부로서, 달리 기재하지 않는 한, 불소, 염소, 브롬 또는 요오드 원자, 바람직하게 불소, 염소 또는 브롬을 의미한다.

"할로알킬" 기는 모든 할로 원자가 동일 또는 다를 수 있는 모노-할로 알킬기, 폴리-할로 알킬기 및 모든 수소 원자가 플루오로와 같은 할로겐 원자로 대체되는 퍼-할로 알킬기를 포함한다. 할로알킬의 예는 트리플루오로메틸, 1,1-디클로로에틸, 1,2-디클로로에틸, 1,3-디브로모-3,3-디플루오로프로필, 퍼플루오로부틸 등을 포함한다.

"할로알콕시" 기는 모든 할로 원자가 동일 또는 다를 수 있는 모노-할로 알콕시기, 폴리-할로 알콕시기 및 모든 수소 원자가 플루오로와 같은 할로겐 원자로 대체되는 퍼-할로 알콕시기를 포함한다. 할로알콕시의 예는 트리플루오로메톡시, 1,1-디클로로에톡시, 1,2-디클로로에톡시, 1,3-디브로모-3,3-디플루오로프로폭시, 퍼플루오로부톡시 등을 포함한다.

용어 "(C_x-C_y)퍼플루오로알킬"(여기서, x < y)은, 모든 수소 원자가 불소 원자로 대체되는 최소의×탄소 원자 및 최대의 y 탄소 원자를 가지는 알킬기를 의미한다. -(C₁-C₆)퍼플루오로알킬이 바람직하며, -(C₁-C₃)퍼플루오로알킬이 더 바람직하고, -CF₃이 가장 바람직하다.

용어 "(C_x-C_y)퍼플루오로알킬렌"은 (x < y), 모든 수소 원자가 불소 원자로 대체되는 최소의 x개 탄소 원자 및 최대의 y개 탄소 원자를 가지는 알킬렌기를 의미한다. -(C₁-C₆)퍼플루오로알킬렌이 바람직하며, -(C₁-C₃)퍼플루오로알킬렌이 더 바람직하고, -CF₂-가 가장 바람직하다.

용어 "아릴옥시" 및 "아릴알콕시"는 각각 산소 원자에 결합되는 아릴기 및 알킬 부분구조에서 산소 원자에 결합되는 아랄킬기를 의미한다. 예는 이에 제한되지 않으나, 페녹시, 나프틸옥시 및 벤질옥시를 포함한다.

본원에 사용되는 용어 "아실"기는 상기 기가 카르보닐 탄소 원자를 통하여 결합되는 카르보닐 부분구조를 함유하는 기를 의미한다. 카르보닐 탄소 원자는 또한, 알킬, 아릴, 아랄킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬기 등의 일부일 수 있는 다른 탄소 원자에 결합된다. 카르보닐 탄소원자가 수소에 결합되는 특별한 경우, 상기 기는 "포르밀"기이며, 본원에 정의되는 용어로서 아실기이다. 아실기는 카르보닐기에 결합되는 0 내지 약 12-20개의 부가적인 탄소 원자를 포함할 수 있다. 아실기는 본원의 정의내의 이중 또는 삼중 결합을 포함할 수 있다. 아크릴옥시기는 아실기의 예이다. 아실기는 또한 본원의 정의 이내의 이종 원자를 포함할 수 있다. 니코티노일기(피리딜-3-카르보닐)기는 본원의 정의 내의 아실기의 예이다. 기타 예는 아세틸, 벤조일, 페닐아세틸, 피리딜아세틸, 신나모일 및 아크릴로일기 등을 포함한다. 카르보닐 탄소 원자에 결합되는 탄소 원자를 함유하는 기가 할로겐을 함유할 때, 상기 기는 "할로아실"기로 명명된다. 한 예는 트리플루오로아세틸기이다.

용어 "아민"은 예를 들어, 식 N(기)₃(여기서 각각의 기는 독립적으로 H 또는, 알킬, 아릴 등과 같은 비-H일 수 있음)을 가지는 1차, 2차 및 3차 아민을 포함한다. 아민은 이에 제한되지 않으나, R-NH₂, 예를 들어 알킬아민, 아릴아민, 알킬아릴아민; 디알킬아민, 디아릴아민, 아랄킬아민, 헤테로시클릴아민 등과 같은 R₂NH(여기서 R은 독립적으로 선택됨); 및 트리알킬아민, 디알킬아릴아민, 알킬디아릴아민, 트리아릴아민 등과 같은 R₃N(여기서 R은 독립적으로 선택됨)을 포함한다. 용어 "아민"은 또한 본원에 사용되는 바와 같은 암모늄 이온을 포함한다.

"아미노" 기는 -NH₂, -NHR, -NR₂, -NR₃ ⁺(여기서 각각의 R은 독립적으로 선택됨) 형태의 치환기 및 양성자화될 수 없는 -NR₃ ⁺를 제외하고 각각의 양성자화된 형태이다. 본원의 정의 내의 "아미노기"는 1차, 2차, 3차 또는 4차 아미노기일 수 있다. "알킬아미노"기는 모노알킬아미노, 디알킬아미노 및 트리알킬아미노기를 포함한다.

"암모늄" 이온은 비치환 암모늄 이온 NH₄ ⁺을 포함하나, 달리 기재되지 않는 한, 이는 또한 아민의 양성자화 또는 4급화된 형태를 포함한다. 따라서, 트리메틸암모늄 히드로클로라이드 및 테트라메틸암모늄 클로라이드 모두 본원의 정의 내의 암모늄 이온 및 아민이다.

용어 "아미드" (또는 "아미도")는 C- 및 N-아미드기, 즉, -C(O)NR₂ 및 -NRC(O)R 기를 각각 포함한다. 따라서, 아미드기는 이에 제한되지 않으나, 1차 카르복스아미드기 (-C(O)NH₂) 및 포름아미드기 (-NHC(O)H)를 포함한다. "카르복스아미도"기는 식 C(O)NR₂의 기이다(여기서 R은 H, 알킬, 아릴 등일 수 있음).

용어 "아지도"는 N₃ 기를 의미한다. "아지드"는 유기 아지드일 수 있거나 또는 아지드(N₃-) 음이온의 염일 수 있다. "니트로"는 유기 부분구조에 결합되는 NO₂ 기를 의미한다. 용어 니트레이트는 유기 부분구조 또는 니트레이트(NO₃ ^-) 음이온의 염에 결합되는 ONO₂ 기를 의미한다.

용어 "우레탄"("카르바모일" 또는 "카르바밀")은 N- 및 O-우레탄기, 즉 -NRC(O)OR 및 -OC(O)NR₂ 기를 각각 포함한다.

용어 "술폰아미드" (또는 "술폰아미도")는 S- 및 N-술폰아미드기, 즉 -SO₂NR₂ 및 -NRSO₂R 기를 각각 포함한다. 술폰아미드기는 따라서 이에 제한되지 않으나, 술파모일기(-SO₂NH₂)를 포함한다. 식 -S(O)(NR)-로 표시되는 유기황 구조는 산소 및 질소 원자 모두 황 원자에 결합되고, 이는 또한 두 개의 탄소 원자에 결합되는 술폭시민을 의미하는 것으로 이해된다.

용어 "아미딘" 또는 "아미디노"는 식 -C(NR)NR₂의 기를 포함한다. 전형적으로, 아미디노기는 -C(NH)NH₂이다.

용어 "구아니딘" 또는 "구아니디노"는 식 -NRC(NR)NR₂의 기를 포함한다. 전형적으로 구아니디노기는 -NHC(NH)NH₂이다.

"염"은 당업계에 잘 알려진 바와 같이, 반대이온과 함께 이온 형태의 카르복시산, 술폰산 또는 아민과 같은 유기 화합물을 포함한다. 예를 들어, 산은 그 음이온 형태에서 금속 양이온, 예를 들어 나트륨, 포타슘 등과 같은 양이온과 함께; NH₄ ⁺ 또는 테트라메틸암모늄과 같은 테트라알킬 암모늄 염을 포함하는 각종 아민의 양이온 또는트리메틸술포늄과 같은 기타 양이온과 같은 암모늄 염과 함께 염을 형성할 수 있다. "약학적으로 허용가능한" 또는 "약리학적으로 허용가능한" 염은 클로라이드 염 또는 나트륨 염과 같이 인간 섭취가 승인되었고 일반적으로 비독성인 이온으로부터 형성되는 염이다. "쯔비터이온"은, 하나는 음이온을 형성하고 다른 하나는 양이온을 형성하는 서로 밸런스를 맞추는 작용을 하는 적어도 두 개의 이온화가능한 기를 가지는 분자 내에서 형성될 수 있는 것과 같은 내부 염이다. 예를 들어, 글리신과 같은 아미노산은 쯔비터이온 형태로 존재할 수 있다. "쯔비터이온"은 본원의 의미 내의 염이다. 본 발명의 화합물은 염 형태를 취할 수 있다. "염"은 본 발명의 화합물인 유리 산 또는 유리 염기의 부가 염을 포함한다. 염은 "약학적으로 허용가능한 염"이다. "약학적으로 허용가능한 염"은 약학적 적용에서 유용성을 제공하는 범위 내의 독성 프로필을 가지는 염을 의미한다. 약학적으로 허용되지 않는 염은 그럼에도 불구하고 높은 결정성과 같은 특성을 가질 수 있으며, 이는 본 발명의 실행에서 예를 들어 본 발명의 화합물의 합성, 정제 또는 제형 과정에서 유용성을 가진다.

적합한 약학적으로 허용가능한 산 부가 염은 무기 산 또는 유기 산으로부터 제조될 수 있다. 무기 산의 에는 염산, 브롬화수소산, 요오드화수소산, 질산, 탄산, 황산 및 인산을 포함한다. 적합한 유기 산은 지방족, 시클로지방족, 방향족, 방향지방족, 헤테로시클릭, 카르복실릭 및 술포닉류의 유기산으로부터 선택될 수 있고, 그 예는포름산, 아세트산, 프로피온산, 숙신산, 글리콜산, 글루콘산, 락트산, 말산, 타르타르산, 시트르산, 아스코르브산, 글루쿠론산, 말레산, 푸마르산, 피루브산, 아스파르트산, 글루탐산, 벤조산, 안트라닐산, 4-히드록시벤조산, 페닐아세트산, 만델산, 엠본산(파모산), 메탄술폰산, 에탄술폰산, 벤젠술폰산, 판토텐산, 트리플루오로메탄술폰산, 2-히드록시에탄술폰산, p-톨루엔술폰산, 술파닐산, 시클로헥실아미노술폰산, 스테아르산, 알긴산, β-히드록시부티르산, 살리실산, 갈락타르산 및 갈락투론산을 포함한다. 약학적으로 허용되지 않는 산 부가 염의 예는 예를 들어, 퍼콜레이트 및 테트라플루오로보레이트를 포함한다.

본 개시내용의 화합물의 적합한 약학적으로 허용가능한 염기 부가 염은 예를 들어, 칼슘, 마그네슘, 포타슘, 나트륨 및 철 염과 같은, 알칼리 금속, 알칼리 토 금속 및 전이 금속 염을 포함하는 금속 염을 포함한다. 약학적으로 허용가능한 염기 부가 염은 또한 예를 들어, N,N'-디벤질에틸렌디아민, 클로로프로카인, 콜린, 디에탄올아민, 에틸렌디아민, 메글루민(N-메틸글루카민) 및 프로카인과 같은 염기성 아민으로부터 제조되는 유기 염을 포함한다. 약학적으로 허용되지 않는 염은 일반적으로 의약으로서 유용하지 않으며, 그러한 염은 예를 들어 재결정화에 의한 정제에 있어서 화학식 I의 화합물의 합성에서 중간체로서 유용할 수 있다. 이러한 염들 모두 예를 들어 적절한 산 또는 염기를 화학식 I의 화합물과 반응시킴에 의하여 화학식 I에 따른 상응하는 화합물로부터 전형적인 수단에 의하여 제조될 수 있다. "약학적으로 허용가능한 염"은 비독성 무기 또는 유기산 및/또는 염기 부가 염을 의미하며, 예를 들어 문헌[Lit et al., Salt Selection for Basic Drugs (1986), Int J. Pharm ., 33, 201-217]를 참조하며, 상기 문헌은 본원에 참조 인용된다.

"수화물"은 물 분자와 함께 조성물 내에 존재하는 화합물이다. 상기 조성물은 물을 일수화물 또는 이수화물과 같이 화학양론적 양으로 포함할 수 있거나 또는 물을 무작위 양으로 포함할 수 있다. 본원에 사용되는 용어 "수화물"은 고체 형태를 의미한다, 즉, 수용액 내 화합물은 수화될 수 있으나 본원에 사용되는 용어로서 수화물이 아니다.

"용매화물"은 물 이외의 용매가 상기 물을 대체하는 점을 제외하고 유사한 조성물이다. 예를 들어, 메탄올 또는 에탄올은 "알콜레이트"를 형성할 수 있으며, 이는 다시 화학양론적 또는 비-화학양론적일 수 있다. 본원에 사용되는 용어 "용매화물"은 고체 형태를 의미한다, 즉 용매 내 용액 내 화합물은 그것이 용매화될 수 있으나 본원에 사용되는 용어로서 용매화물이 아니다.

"프러드러그"은 당업계에 잘 알려진 바와 같이, 그 물질이 환자 신체 내에서 효소와 같은 생화학적 물질의 작용에 의하여 생체 내에서 활성 약학적 성분으로 전환되는, 환자에 투여될 수 있는 물질이다. 프러드러그의 예는 카르복시산기의 에스테르를 포함하며, 이는 인간 및 기타 포유동물의 혈류 내에서 발견되는 내생 에스터라아제에 의하여 가수분해될 수 있다. 적합한 프러드러그 유도체의 선택 및 제조를 위한 전형적인 절차는 예를 들어, 문헌["Design of Prodrugs", ed. H. Bundgaard, Elsevier, 1985]에 기재되어 있다.

또한, 본 발명의 특징들 및 측면들이 마쿠쉬 군으로 기재되는 경우, 당업자는 본 발명이 또한 그 마쿠쉬 군의 개별적 멤버 또는 멤버들의 하위군 측면에서도 기재되는 것으로 인식할 것이다. 예를 들어, X가 브롬, 염소 및 요오드로 이루어지는 군으로부터 선택되는 것으로 기재된 경우, X가 브롬인 특허청구범위 및 X가 브롬 및 염소인 특허청구범위가 완전히 기재된다. 또한, 본 발명의 특징들 및 측면들이 마쿠쉬 군 측면에는, 기재된 경우, 당업자는 본 발명이 또한 마쿠쉬 군의 개별 멤버 또는 멤버의 하위군의 임의의 조합 측면에도 기재되는 것으로 인식할 것이다. 따라서, 예를 들어 X가 브롬, 염소 및 요오드로 이루어지는 군으로부터 선택되는 것으로 기재되고, Y가 메틸, 에틸 및 프로필로 이루어지는 군으로부터 선택되는 것으로 기재되는 경우, X가 브롬이고 Y가 메틸인 특허청구범위가 완전히 기재된다.

반드시 정수인 변수의 값, 예를 들어 알킬기 내 탄소 원자 수 H는 환 상에 치환기 수가 범위로서, 예를 들어 0-4로, 기재되는 경우, 그 값은 0, 1, 2, 3 또는 4를 포함하는 0과 4 사이의 임의의 정수일 수 있는 것을 의미한다.

각종 실시양태에는, 본 발명의 방법에 사용되는 것과 같은 화합물 또는 화합물들의 집합은 상기 열거한 구현에들 중 임의의 조합 및/또는 서브조합 중 임의의 것일 수 있다.

각종 실시양태에는, 실시예에 기재되는 화합물 또는 예시적 화합물이 제공된다. 다른 상기 개시되는 실시양태들 또는 종들 중 하나 이상이 그러한 카테고리는 실시양태로부터 배제될 수 있는 단서들이 개시된 카테고리 또는 실시양태들 중 임의의 것에 적용될 수 있다.

본 개시내용은 또한 화학식 I에 따른 분리된 화합물도 포함한다. 표현 "분리된 화합물"은 화학식 I의 화합물 또는 식 I에 따른 화합물들의 혼합물의 제제를 의미하며, 분리된 화합물은 그 화합물 또는 화합물들의 합성에 사용되는 시약 및/또는 형성되는 부산물로부터 분리된 것이다. "분리된"은 제제가 기술적으로 순수 (균질)함을 의미하는 것이 아니라, 치료적으로 사용될 수 있는 형태로 배합하기에 충분히 순수함을 의미한다. 바람직하게, "분리된 화합물"은 화학식 I의 화합물 또는 화학식 I에 따른 화합물들의 혼합물의 제제를 의미하며, 이는 명명된 화합물 또는 화학식 I에 따른 화합물들의 혼합물을 총 중량의 적어도 10 중량%의 양으로 함유한다. 바람직하게, 상기 제제는 명명된 화합물 또는 화합물들의 혼합물을 총 중량의 적어도 50 중량%; 더 바람직하게 제제의 총 중량의 적어도 80 중량%; 가장 바람직하게 총 중량의 적어도 90%, 적어도 95% 또는 적어도 98%의 양으로 함유한다.

본 발명의 화합물 및 중간체들은 반응 혼합물로부터 분리되고, 여과, 액체-액체 추출, 고상 추출, 증류, 재결정화 또는 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 또는 HPLC를 포함하는 크로마토그래피와 같은 표준 기술에 의하여 정제될 수 있다.

본 발명에 기재된 화합물 내 이성질 현상 및 호변이성질 현상

호변이성질 현상

본 개시내용 내에서, 화학식 I의 화합물 또는 그 염은, 두 화합물이 두 원자 간의 수소 원자를 교환함으로써 공유 결합을 형성하는 것 중 하나로 상호전환을 촉진시킬 수 있는 호변이성질 현상을 나타낼 수 있는 것으로 이해된다. 호변이성질 화합물은 서로 이동 평형으로 존재하므로, 이들은 동일 화합물의 다른 이성질체 형태로 간주된다. 본원 명세서에서 상기 식들은 단지 하나의 가능한 호변이성질 형태만을 나타낼 수 있는 것으로 이해될 것이다. 그러나, 본 개시내용은 임의의 호변이성질 형태를 포함하는 것으로 이해될 것이며, 식에 사용되는 하나의 호변이성질 형태로 제한되지 않는다. 본원 명세서에서의 식은 단지 하나의 가능한 호변이성질 형태만을 나타내며, 본원 명세서는 본원에서 도시하기에 편리한 형태들이 아닌 화합물들의 모든 가능한 호변이성질 형태를 포함하는 것으로 이해될 것이다. 예를 들어, 호변이성질 현상은 물결선에 의하여 표시되는 결합된 피라졸릴기에 의하여 나타내어질 수 있다. 두 치환기 모두 4-피라졸릴기로 명명되나, 다른 질소 원자가 각각의 구조 내에 수소 원자를 가질 수 있음이 분명하다.

그러한 호변이성질 현상은 또한 3-메틸, 5-메틸 또는 3,5-디메틸피라졸 등과 같은 치환된 피라졸로 일어날 수 있다. 다른 호변이성질 현상의 예는 환 질소 원자에 인접한 환 산소 원자를 가지는 헤테로시클릭 화합물에서 보여지는 것과 같은, 아미도-이미도(시클릭인 경우 락탐-락팀)이다. 예를 들어, 평형:

이 호변이성질 현상의 예이다. 따라서, 본원에 하나의 호변이성질체로서 도시되는 구조는 다른 호변이성질체를 포함하는 것으로 의도된다.

광학 이성질 현상

본 개시내용의 화합물이 하나 이상의 키랄 중심을 포함할 때, 그 화합물은 순수 거울상 이성질체 또는 부분입체 이성질체 형태로서 또는 라세미 혼합물로서 존재하거나 분리될 수 있는 것으로 이해될 것이다. 그러므로 본 개시내용은 본 발명의 화합물의 임의의 가능한 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 라세미체 또는 이의 혼합물을 포함한다.

키랄 중심의 존재로 초래되는 이성질체는 "거울상 이성질체"로 칭해지는 한 쌍의 비중첩가능한 이성질체를 포함한다. 순수 화합물의 단일 거울상 이성질체는 광학 활성이다, 즉 평면 편광의 평면을 회전시킬 수 있다. 단일거울상 이성질체는 칸-인골드- 프레로그 ( Cahn - Ingold - Prelog ) 시스템에 따라 지정된다. 치환기의 우선 순위는 원자 중량에 근거하여 랭킹이 매겨지며, 체계적 절차에 의하여 결정되는 바와 같은 더 높은 원자 중량이 더 높은 우선 순위로 랭킹이 매겨진다. 네 개의 기의 우선순위 랭킹이 결정되면, 그 분자는 최저 랭킹 기가 보는 사람으로부터 멀리 떨어져 향하도록 배향된다. 그 다음, 나머지 기들의 하향 랭킹 순이 시계방향으로 진행되면, 그 분자는 (R)로 표시되고, 나머지 기들의 하향 랭킹 순이 반시계 방향으로 진행되면, 그 분자는 (S)로 표시된다. 실시예에서, 도식 14에서, 칸- 인골드 - 프레로그 랭킹은 A>B>C>D이다. 최저 랭킹 원자 D는 보는 사람으로부터 멀리 떨어져 배향된다.

본 개시내용은 라세미체 및 분할된, 부분입체 이성질체적으로 및 거울상 이성질체적으로 순수한 형태 및 그 염뿐만 아니라 부분입체 이성질체를 포함하는 것으로 의도된다. 부분입체 이성질체 쌍은 정상 및 역상 크로마토그래피 및 결정화를 포함하는 공지의 분리 기술에 의하여 분할될 수 있다.

"분리된 광학 이성질체"는 동일 식의 상응하는 광학 이성질체(들)로부터 실질적으로 순수한 화합물을 의미한다. 바람직하게, 상기 분리된 이성질체는 적어도 약 80 중량%, 더 바람직하게 적어도 90 중량%, 더 바람직하게 적어도 98 중량%, 가장 바람직하게 적어도 약 99 중량% 순수하다.

분리된 광학 이성질체는 잘 알려진 키랄 분리 기술에 의하여 라세미 혼합물로부터 정제될 수 있다. 그러한 한가지 방법에 따르면, 본 발명의 화합물의 라세미 혼합물 또는 이의 키랄 중간체가 다이셀(DAICEL)

키랄팍(CHIRALPAK)

칼럼 패밀리(다이셀 케미칼 인더스트리즈 리미티드(Daicel Chemical Industries, Ltd.), 일본 도쿄 소재) 시리즈 멤버와 같은 적합한 키랄 칼럼을 이용하여 HPLC에 의하여 99 중량% 순수 광학 이성질체로 분리된다. 상기 칼럼은 제조업자의 지시에 따라 조작된다.

회전 이성질 현상

(이하 예시하는 바와 같은) 아미드 결합 연결 주위의 제한된 회전의 화학적 특성으로 인하여 (즉, C-N 결합에 일부 이중 결합 특성을 부여하는 공명), 별도의 회전 이성질체 종들을 관찰할 수 있으며, 일부 조건 하에서는 그러한 종들을 분리할 수도 있는 것으로 이해된다(이하 참조). 아미드 질소 상에 입체 벌크 또는 치환기를 포함하는 특정 구조적 요소는 화합물이 단일 안정 회전 이성질체로서 분리되고 무한정 존재할 수 있을 정도로 회전 이성질체의 안정성을 증진시키는 것으로 더욱 이해된다. 그러므로, 본 개시 내용은 암 또는 기타 증식성 질병 상태의 치료에 있어서 생물학적으로 활성인 임의의 가능한 안정한 화학식 I의 회전 이성질체를 포함한다.

위치 이성질 현상

본 발명의 바람직한 화합물은 방향족 환 상에 치환기들의 특정 공간적 배열을 가지며, 이는 화합물류에 의하여 입증되는 구조 활성 관계와 관련된다. 종종 그러한 치환 배열은 넘버링 시스템에 의하여 표시되나; 넘버링 시스템은 종종 다른 환 시스템들 간에 일치하지 않는다. 6-원 방향족 시스템에서, 공간적 배열은 다음과 같이 1,4-치환에 대하여 통상적 명명법인 "파라"로 명시되고, 1,3-치환에 대하여 "메타"로 명시되며, 1,2-치환에 대하여 "오르토"로 명시된다.

각종 실시양태에는, 본 발명의 화합물들 중 또는 본 발명의 방법에 사용되는 것들과 같은 화합물 또는 화합물 집합은 상기 열거한 실시양태들의 임의의 조합 및/또는 서브 조합 중 하나일 수 있다.

화합물

한 측면에는, 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 프러드러그가 본원에 기재된다:

[화학식 I]

식 중에서,

R¹은 하기 A) 내지 H)로부터 선택되고,

이고;

R³는 메틸, 에틸, 이소프로필 또는 시클로프로필이고;

이거나; R⁵ 및 R⁶는 탄소 원자와 함께

를 형성하고;

R⁹는 -CH₂OH, -CH₂CH(CH₃)₂,

이고;

R¹⁷는 H, 메틸, 에틸, 이소프로필 또는 시클로프로필이고;

R¹⁸, R¹⁹ 및 R²⁰는 각각 독립적으로 H 또는 메틸이고;

각 R²¹은 독립적으로 H 또는 C₁-C₄알킬이고;

각 R²⁵은 독립적으로 C₁-C₆알킬이고;

n는 0 또는 1이고;

p는 0 또는 1이고;

q는 0 또는 1이다.

한 실시양태에는, 화학식 I'의 구조를 가지는 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 프러드러그가 있다:

[화학식 I']

식 중에서,

R¹은 하기 A) 내지 H)로부터 선택되고,

이고;

R³는 메틸, 에틸, 이소프로필 또는 시클로프로필이고;

이거나; R⁵ 및 R⁶는 탄소 원자와 함께

를 형성하고;

R^z은 -NR¹⁵R¹⁶, -CH₂-NR¹⁵R¹⁶ 또는 -(CH₂)₂-NR¹⁵R¹⁶이고;

R⁹는 -CH₂OH, -CH₂CH(CH₃)₂,

이고;

R¹⁷는 H, 메틸, 에틸, 이소프로필 또는 시클로프로필이고;

R¹⁸, R¹⁹ 및 R²⁰는 각각 독립적으로 H 또는 메틸이고;

각 R²¹은 독립적으로 H 또는 C₁-C₄알킬이고;

각 R²⁵은 독립적으로 C₁-C₆알킬이고;

n는 0 또는 1이고;

p는 0 또는 1이고;

q는 0 또는 1이다.

한 실시양태에는, R¹이

인 화학식 I 또는 화학식 I'의 화합물이 있다. 추가의 실시양태에는, R⁸는 결합이다. 또 다른 실시양태에는, R², R⁴, R¹⁰, R¹¹, R¹² 및 R¹³는 각각 독립적으로 -H, -CH₃, -CH(CH₃)₂, -C(CH₃)₃, -CH(CH₃)(CH₂CH₃), -CH₂CH(CH₃)₂, -CH₂OH, -CH(OH)(CH₃), -CH₂CF₃, -CH₂C(O)OH, -CH₂CH₂C(O)OH, -CH₂C(O)NH₂, -CH₂CH₂C(O)NH₂, -(CH₂)₂NH₂, -(CH₂)₃NH₂, -(CH₂)₄NH₂,

이다. 추가의 실시양태에는, R², R⁴, R¹⁰, R¹¹, R¹² 및 R¹³는 각각 독립적으로 -H, -CH₃, -CH(CH₃)₂, -CH(CH₃)(CH₂CH₃), -CH₂CH(CH₃)₂, -CH₂OH, -CH(OH)(CH₃), -CH₂CH₂C(O)OH, -CH₂C(O)NH₂, -CH₂CH₂C(O)NH₂, -(CH₂)₂NH₂, -(CH₂)₃NH₂, -(CH₂)₄NH₂,

이다. 다른 추가의 실시양태에는, R², R⁴, R¹⁰, R¹¹, R¹² 및 R¹³는 각각 독립적으로 -H, -CH₃, -CH₂CH(CH₃)₂, -CH₂OH, -CH(OH)(CH₃), -CH₂CH₂C(O)OH, -CH₂C(O)NH₂, -CH₂CH₂C(O)NH₂, -(CH₂)₂NH₂, -(CH₂)₃NH₂, -(CH₂)₄NH₂,

이다. 상기 실시양태들 중 추가의 실시양태에는, n는 0이고, p는 0인 화학식 I 또는 화학식 I'의 화합물이 있다. 또 다른 실시양태에는, n는 0이고, p는 1이다. 다른 추가의 실시양태에는, n은 1이고, p는 0이다.

추가의 실시양태에는, 화학식 Ia의 구조를 가지는 화학식 I'의 화합물이 있다:

[화학식 Ia]

또 다른 실시양태에는, R²이 -CH(OH)(CH₃), -CH₂CH₂C(O)OH 또는 -(CH₂)₄NH₂인 화학식 Ia의 화합물이 있다. 몇몇 실시양태에는, R²이 -CH(OH)(CH₃)이다. 몇몇 실시양태에는, R²이 -CH₂CH₂C(O)OH이다. 몇몇 실시양태에는, R²이 -(CH₂)₄NH₂이다. 추가의 실시양태에는, R⁴이 CH₂CH(CH₃)₂ 또는 -CH₂C(O)NH₂인 화학식 Ia의 화합물이 있다. 몇몇 실시양태에는, R⁴이 CH₂CH(CH₃)₂이다. 몇몇 실시양태에는, R⁴이 -CH₂C(O)NH₂이다. 다른 추가의 실시양태에는, R⁵가 H 또는 -CH₃인 화학식 Ia의 화합물이 있다. 몇몇 실시양태에는, R⁴가 H이다. 몇몇 실시양태에는, R⁴는 -CH₃이다.

또 다른 실시양태에는, R¹이

인 화학식 I 또는 화학식 I'의 화합물이 있다. 추가의 실시양태에는, R⁸는 결합이다. 또 다른 실시양태에는, R², R⁴, R¹⁰, R¹¹, R¹² 및 R¹³는 각각 독립적으로 -H, -CH₃, -CH(CH₃)₂, -C(CH₃)₃, -CH(CH₃)(CH₂CH₃), -CH₂CH(CH₃)₂, -CH₂OH, -CH(OH)(CH₃), -CH₂CF₃, -CH₂C(O)OH, -CH₂CH₂C(O)OH, -CH₂C(O)NH₂, -CH₂CH₂C(O)NH₂, -CH₂NH₂, -(CH₂)₂NH₂, -(CH₂)₃NH₂, -(CH₂)₄NH₂,

이다. 다른 추가의 실시양태에는, R², R⁴, R¹⁰, R¹¹, R¹² 및 R¹³는 각각 독립적으로 -H, -CH₃, -CH₂CH(CH₃)₂, -CH₂OH, -CH(OH)(CH₃), -CH₂CH₂C(O)OH, -CH₂C(O)NH₂, -CH₂CH₂C(O)NH₂, -CH₂NH₂, -(CH₂)₂NH₂, -(CH₂)₃NH₂, -(CH₂)₄NH₂ 또는

추가의 실시양태에는, 화학식 Ib의 구조를 가지는 화학식 I'의 화합물이 있다:

[화학식 Ib]

식 중에서, R², R⁴ 및 R¹²,는 각각 독립적으로 -CH₂CH(CH₃)₂, -(CH₂)₃NH₂ 또는 -(CH₂)₄NH₂이다.

또 다른 실시양태에는, R², R⁴ 및 R¹²는 각기 -(CH₂)₄NH₂인 화학식 Ib의 화합물이 있다. 또 다른 실시양태에는, R², R⁴ 및 R¹²는 각기 -(CH₂)₃NH₂인 화학식 Ib의 화합물이 있다. 또 다른 실시양태에는, R⁴는 -CH₂CH(CH₃)₂이고, R²는 -(CH₂)₃NH₂이며, R¹²는 -(CH₂)₄NH₂인 화학식 Ib의 화합물이 있다. 또 다른 실시양태에는, R⁴는 -CH₂CH(CH₃)₂이고, R²는 -(CH₂)₄NH₂이며, R¹²는 -(CH₂)₄NH₂인 화학식 Ib의 화합물이 있다.

추가의 실시양태에는, 화학식 Ibb의 구조를 가지는 화학식 I'의 화합물이 있다:

[화학식 Ibb]

식 중에서, R⁵는 -H 또는 -CH₃이다.

추가의 실시양태에는, 하기 화학식 Ibbb 구조를 가지는 화학식 I'의 화합물이 있다:

[화학식 Ibbb]

식 중에서, R⁵는 -H 또는 -CH₃이다.

또 다른 실시양태에는, R¹이

인 화학식 I 또는 화학식 I'의 화합물이 있다. 추가의 실시양태에는, R⁸는 결합이다. 또 다른 실시양태에는, R², R⁴, R¹² 및 R¹³는 각각 독립적으로 -H, -CH₃, -CH(CH₃)₂, -C(CH₃)₃, -CH(CH₃)(CH₂CH₃), -CH₂CH(CH₃)₂, -CH₂OH, -CH(OH)(CH₃), -CH₂CF₃, -CH₂C(O)OH, -CH₂CH₂C(O)OH, -CH₂C(O)NH₂, -CH₂CH₂C(O)NH₂, -CH₂NH₂, -(CH₂)₂NH₂, -(CH₂)₃NH₂, -(CH₂)₄NH₂,

이다. 추가의 실시양태에는, R², R⁴, R¹² 및 R¹³는 각각 독립적으로 -H, -CH₃, -CH(CH₃)₂, -CH(CH₃)(CH₂CH₃), -CH₂CH(CH₃)₂, -CH₂OH, -CH(OH)(CH₃), -CH₂CH₂C(O)OH, -CH₂C(O)NH₂, -CH₂CH₂C(O)NH₂, -CH₂NH₂, -(CH₂)₂NH₂, -(CH₂)₃NH₂, -(CH₂)₄NH₂,

이다. 다른 추가의 실시양태에는, R², R⁴, R¹² 및 R¹³는 각각 독립적으로 -H, -CH₃, -CH₂CH(CH₃)₂, -CH₂OH, -CH(OH)(CH₃), -CH₂CH₂C(O)OH, -CH₂C(O)NH₂, -CH₂CH₂C(O)NH₂, -CH₂NH₂, -(CH₂)₂NH₂, -(CH₂)₃NH₂, -(CH₂)₄NH₂, 이다. 상기 실시양태들 중 추가의 실시양태에는, n는 0인 화학식 I 또는 화학식 I'의 화합물이 있다. 다른 추가의 실시양태에는, n은 1이다.

추가의 실시양태에는, 화학식 Ic의 구조를 가지는 화학식 I'의 화합물이 있다:

[화학식 Ic]

식 중에서, R², R⁴ 및 R¹²,는 각각 독립적으로 -CH₂CH(CH₃)₂, -CH(OH)(CH₃), -CH₂C(O)NH₂, -CH₂CH₂C(O)NH₂, -CH₂NH₂, -(CH₂)₂NH₂, -(CH₂)₃NH₂ 또는 -(CH₂)₄NH₂이다.

또 다른 실시양태에는, R⁴은 -(CH₂)₄NH₂, R²는 -CH(OH)(CH₃)이고, R¹²은 -(CH₂)₂NH₂인 화학식 Ic의 화합물이 있다. 또 다른 실시양태에는, R⁴은 -(CH₂)₄NH₂이고, R²는 -CH(OH)(CH₃)이며, R¹²는 -CH₂ NH₂인 화학식 Ic의 화합물이 있다. 또 다른 실시양태에는, R⁴는 -CH₂C(O)NH₂이고, R²는 -CH(OH)(CH₃)이며, R¹²는 -(CH₂)₄NH₂인 화학식 Ic의 화합물이 있다. 또 다른 실시양태에는, R⁴는 -(CH₂)₄NH₂이고, R²는 -(CH₂)₄NH₂이며, R¹²는 -CH₂NH₂인 화학식 Ic의 화합물이 있다. 또 다른 실시양태에는, R⁴는 CH₂C(O)NH₂이고, R²는 -(CH₂)₄NH₂이며, R¹²는 -CH₂NH₂인 화학식 Ic의 화합물이 있다. 또 다른 실시양태에는, R⁴는 -CH₂CH(CH₃)₂이며, R²는 -(CH₂)₂NH₂이고, R¹²는 -(CH₂)₂NH₂인 화학식 Ic의 화합물이 있다.

추가의 실시양태에는, 화학식 Icc의 구조를 가지는 화학식 I'의 화합물이 있다:

[화학식 Icc]

식 중에서, R⁵는 -H 또는 -CH₃이다.

또 다른 실시양태에는, R¹이

인 화학식 I 또는 화학식 I'의 화합물이 있다. 추가의 실시양태에는, R² 및 R⁴는 각각 독립적으로 -H, -CH₃, -CH(CH₃)₂, -C(CH₃)₃, -CH(CH₃)(CH₂CH₃), -CH₂CH(CH₃)₂, -CH₂OH, -CH(OH)(CH₃), -CH₂CF₃, -CH₂C(O)OH, -CH₂CH₂C(O)OH, -CH₂C(O)NH₂, -CH₂CH₂C(O)NH₂, -CH₂NH₂, -(CH₂)₂NH₂, -(CH₂)₃NH₂, -(CH₂)₄NH₂,

이다. 추가의 실시양태에는, q는 1이고, R⁸는 결합이다.

추가의 실시양태에는, 화학식 Id의 구조를 가지는 화학식 I'의 화합물이 있다:

[화학식 Id]

또 다른 실시양태에는, R²는 -CH(OH)(CH₃)이고, R⁴는 -CH₂C(O)NH₂인 화학식 Id의 화합물이 있다. 또 다른 실시양태에는, R²는 -CH(OH)(CH₃)이고, R⁴는 -(CH₂)₂NH₂인 화학식 Id의 화합물이 있다. 또 다른 실시양태에는, R²는 -CH(OH)(CH₃)이고, R⁴는 -(CH₂)₃NH₂인 화학식 Id의 화합물이 있다. 또 다른 실시양태에는, R²는 -CH(OH)(CH₃)이고, R⁴는 -(CH₂)₄NH₂인 화학식 Id의 화합물이 있다. 또 다른 실시양태에는, R²는 -(CH₂)₄NH₂이고, R⁴는 -CH₂CH(CH₃)₂인 화학식 Id의 화합물이 있다. 또 다른 실시양태에는, R²는 -(CH₂)₄NH₂이고, R⁴는 -CH₂C(O)NH₂인 화학식 Id의 화합물이 있다. 또 다른 실시양태에는, R²는 -(CH₂)₄NH₂이고, R⁴는 -(CH₂)₄NH₂인 화학식 Id의 화합물이 있다.

또 다른 실시양태에는, R¹이

인 화학식 I 또는 화학식 I'의 화합물이 있다. 추가의 실시양태에는, R⁸는 결합이다. 또 다른 실시양태에는, R², R⁴, R¹⁰, R¹² 및 R¹³는 각각 독립적으로 -H, -CH₃, -CH(CH₃)₂, -C(CH₃)₃, -CH(CH₃)(CH₂CH₃), -CH₂CH(CH₃)₂, -CH₂OH, -CH(OH)(CH₃), -CH₂CF₃, -CH₂C(O)OH, -CH₂CH₂C(O)OH, -CH₂C(O)NH₂, -CH₂CH₂C(O)NH₂, -(CH₂)₂NH₂, -(CH₂)₃NH₂, -(CH₂)₄NH₂,

이다. 추가의 실시양태에는, R², R⁴, R¹⁰, R¹² 및 R¹³는 각각 독립적으로 -H, -CH₃, -CH(CH₃)₂, -CH(CH₃)(CH₂CH₃), -CH₂CH(CH₃)₂, -CH₂OH, -CH(OH)(CH₃), -CH₂CH₂C(O)OH, -CH₂C(O)NH₂, -CH₂CH₂C(O)NH₂, -(CH₂)₂NH₂, -(CH₂)₃NH₂, -(CH₂)₄NH₂,

이다. 다른 추가의 실시양태에는, R², R⁴, R¹⁰, R¹² 및 R¹³는 각각 독립적으로 -H, -CH₃, -CH₂CH(CH₃)₂, -CH₂OH, -CH(OH)(CH₃), -CH₂CH₂C(O)OH, -CH₂C(O)NH₂, -CH₂CH₂C(O)NH₂, -(CH₂)₂NH₂, -(CH₂)₃NH₂, -(CH₂)₄NH₂,

이다. 상기 실시양태들 중 추가의 실시양태에는, n는 0인 화학식 I 또는 화학식 I'의 화합물이 있다. 다른 추가의 실시양태에는, n은 1인 화학식 I 또는 화학식 I'의 화합물이 있다.

추가의 실시양태에는, 화학식 Idd의 구조를 가지는 화학식 I'의 화합물이 있다:

[화학식 Idd]

식 중에서, R⁵는 -H 또는 -CH₃이다.

또 다른 실시양태에는, R¹⁰는 -CH₂OH이고, R¹²는 -CH₃인 화학식 Idd의 화합물이 있다. 또 다른 실시양태에는, R¹⁰는 -CH₂CH(CH₃)₂이고, R¹²는 -CH(OH)(CH₃)인 화학식 Idd의 화합물이 있다. 화학식 Id의 상기 화합물의 또 다른 실시양태에는, R⁴가 -CH₂C(O)NH₂인 화합물이 있다. 화학식 Idd의 상기 화합물의 또 다른 실시양태에는, R⁴이

인 화합물이 있다.

또 다른 실시양태에는, R¹이

이다. 다른 추가의 실시양태에는, R², R⁴, R¹² 및 R¹³는 각각 독립적으로 -H, -CH₃, -CH₂CH(CH₃)₂, -CH₂OH, -CH(OH)(CH₃), -CH₂CH₂C(O)OH, -CH₂C(O)NH₂, -CH₂NH₂, -CH₂CH₂C(O)NH₂, -(CH₂)₂NH₂, -(CH₂)₃NH₂, -(CH₂)₄NH₂,

이다. 상기 실시양태들 중 추가의 실시양태에는, n이 0인 화학식 I 또는 화학식 I'의 화합물이 있다. 다른 추가의 실시양태에는, n은 1이다.

또 다른 실시양태에는, R¹이

인 화학식 I 또는 화학식 I'의 화합물이 있다. 추가의 실시양태에서, R⁸는 결합이다. 또 다른 실시양태에서, R² 및 R⁴는 각각 독립적으로 -H, -CH₃, -CH(CH₃)₂, -C(CH₃)₃, -CH(CH₃)(CH₂CH₃), -CH₂CH(CH₃)₂, -CH₂OH, -CH(OH)(CH₃), -CH₂CF₃, -CH₂C(O)OH, -CH₂CH₂C(O)OH, -CH₂C(O)NH₂, -CH₂CH₂C(O)NH₂, -(CH₂)₂NH₂, -(CH₂)₃NH₂, -(CH₂)₄NH₂,

이다. 추가의 실시양태에서, R² 및 R⁴는 각각 독립적으로 -H, -CH₃, -CH(CH₃)₂, -CH(CH₃)(CH₂CH₃), -CH₂CH(CH₃)₂, -CH₂OH, -CH(OH)(CH₃), -CH₂CH₂C(O)OH, -CH₂C(O)NH₂, -CH₂CH₂C(O)NH₂, -(CH₂)₂NH₂, -(CH₂)₃NH₂, -(CH₂)₄NH₂,

이다. 다른 추가의 실시양태에서, R² 및 R⁴는 각각 독립적으로 -H, -CH₃, -CH₂CH(CH₃)₂, -CH₂OH, -CH(OH)(CH₃), -CH₂CH₂C(O)OH, -CH₂C(O)NH₂, -CH₂CH₂C(O)NH₂, -(CH₂)₂NH₂, -(CH₂)₃NH₂, -(CH₂)₄NH₂,

이다.

또 다른 실시양태에는, R^x 및 R²는 질소 원자와 함께 임의 치환된 질소 함유 환을 형성하는 화학식 I 또는 화학식 I'의 화합물이 있다. 추가의 실시양태에는, 화학식 Ie의 구조를 가지는 화학식 I'의 화합물이 있다:

[화학식 Ie]

식 중에서, R⁵는 -H 또는 -CH₃이다.

또 다른 실시양태에는, R¹⁰ 및 R¹²가 각각 독립적으로 -H, -CH₃, -CH₂CH(CH₃)₂, -CH₂OH 또는 -CH(OH)(CH₃)인 화학식 Ie의 화합물이 있다.

화학식 I 또는 화학식 I'의 임의의 상기 실시양태들 중 또 다른 실시양태에는, R⁶이 -C(=O)H인 화합물이 있다.

또 다른 측면에는, 화학식 II의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 프러드러그가 본원에 기재되어 있다:

[화학식 II]

식 중에서,

R², R⁴ 및 R¹²는 각각 독립적으로 -H, -CH₃, -CH(CH₃)₂, -C(CH₃)₃, -CH(CH₃)(CH₂CH₃), -CH₂CH(CH₃)₂, -CH₂OH, -CH(OH)(CH₃), -CH₂CF₃, -CH₂C(O)OH, -CH₂CH₂C(O)OH, -CH₂C(O)NH₂, -CH₂CH₂C(O)NH₂, -CH₂NR²¹R²², -(CH₂)₂NR²¹R²², -(CH₂)₃NR²¹R²², -(CH₂)₄NR²¹R²², 임의 치환된 C₁-C₈알킬, 임의 치환된 C₁-C₈헤테로알킬, 임의 치환된 C₃-C₈시클로알킬, 임의 치환된 -CH₂-C₃-C₈시클로알킬, 임의 치환된 헤테로시클로알킬, 임의 치환된 아릴, 임의 치환된 헤테로아릴,

이고;

R³는 메틸, 에틸, 이소프로필 또는 시클로프로필이고;

R⁶는 -CH₂C(=O)H, -C(=O)NHCH₂C(=O)H, -C(=O)C(=O)N(R¹⁴)₂, -B(OR²³)(OR²⁴) 또는

이고;

R⁸는 결합, 임의 치환된 아릴, 임의 치환된 헤테로아릴 또는 임의 치환된 헤테로시클로알킬이고;

R¹⁴는 각각 독립적으로 H 또는 C₁-C₄알킬이고;

각 R²¹은 독립적으로 H 또는 C₁-C₄알킬이고;

m는 0-4이다.

또 다른 실시양태에는, 화학식 II'의 구조를 가지는 화학식 II의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 프러드러그가 있다:

[화학식 II']

식 중에서,

이고;

R³는 메틸, 에틸, 이소프로필 또는 시클로프로필이고;

이고;

R¹⁴는 각각 독립적으로 H 또는 C₁-C₄알킬이고;

각 R²¹은 독립적으로 H 또는 C₁-C₄알킬이고;

m는 0-4이다.

추가의 실시양태에는, R⁸이 결합인 화학식 II 또는 화학식 II'의 화합물이 있다. 또 다른 실시양태에는, R² 및 R⁴가 각각 독립적으로 -H, -CH₃, -CH(CH₃)₂, -C(CH₃)₃, -CH(CH₃)(CH₂CH₃), -CH₂CH(CH₃)₂, -CH₂OH, -CH(OH)(CH₃), -CH₂CF₃, -CH₂C(O)OH, -CH₂CH₂C(O)OH, -CH₂C(O)NH₂, -CH₂CH₂C(O)NH₂, -(CH₂)₂NH₂, -(CH₂)₃NH₂, -(CH₂)₄NH₂,

인 화학식 II 또는 화학식 II'의 화합물이 있다. 추가의 실시양태에는, R² 및 R⁴가 각각 독립적으로 -H, -CH₃, -CH(CH₃)₂, -CH(CH₃)(CH₂CH₃), -CH₂CH(CH₃)₂, -CH₂OH, -CH(OH)(CH₃), -CH₂CH₂C(O)OH, -CH₂C(O)NH₂, -CH₂CH₂C(O)NH₂, -(CH₂)₂NH₂, -(CH₂)₃NH₂, -(CH₂)₄NH₂,

인 화학식 II 또는 화학식 II'의 화합물이 있다. 다른 추가의 실시양태에는, R² 및 R⁴는 각각 독립적으로 -H, -CH₃, -CH₂CH(CH₃)₂, -CH₂OH, -CH(OH)(CH₃), -CH₂CH₂C(O)OH, -CH₂C(O)NH₂, -CH₂CH₂C(O)NH₂, -(CH₂)₂NH₂, -(CH₂)₃NH₂, -(CH₂)₄NH₂,

이다.

또 다른 측면에는, 화학식 III의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 프러드러그가 본원에 기재되어 있다:

[화학식 III]

식 중에서,

R² 및 R⁴는 각각 독립적으로 -H, -CH₃, -CH(CH₃)₂, -C(CH₃)₃, -CH(CH₃)(CH₂CH₃), -CH₂CH(CH₃)₂, -CH₂OH, -CH(OH)(CH₃), -CH₂CF₃, -CH₂C(O)OH, -CH₂CH₂C(O)OH, -CH₂C(O)NH₂, -CH₂CH₂C(O)NH₂, -CH₂NR²¹R²², -(CH₂)₂NR²¹R²², -(CH₂)₃NR²¹R²², -(CH₂)₄NR²¹R²², 임의 치환된 C₁-C₈알킬, 임의 치환된 C₁-C₈헤테로알킬, 임의 치환된 C₃-C₈시클로알킬, 임의 치환된 -CH₂-C₃-C₈시클로알킬, 임의 치환된 헤테로시클로알킬, 임의 치환된 아릴, 임의 치환된 헤테로아릴,

이고;

R¹² 및 R¹³는 각각 독립적으로 -H, -NR²¹R²², -CH₃, -CH(CH₃)₂, -C(CH₃)₃, -CH(CH₃)(CH₂CH₃), -CH₂CH(CH₃)₂, -CH₂OH, -CH(OH)(CH₃), -CH₂CF₃, -CH₂C(O)OH, -CH₂CH₂C(O)OH, -CH₂C(O)NH₂, -CH₂CH₂C(O)NH₂, -CH₂NR²¹R²², -(CH₂)₂NR²¹R²², -(CH₂)₃NR²¹R²², -(CH₂)₄NR²¹R²², 임의 치환된 C₁-C₈알킬 또는 임의 치환된 C₁-C₈헤테로알킬이거나; R¹² 및 R¹³는 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 헤테로시클로알킬 환을 형성하고;

R³는 메틸, 에틸, 이소프로필 또는 시클로프로필이고;

이고;

R¹⁴는 각각 독립적으로 H 또는 C₁-C₄알킬이고;

R¹⁸는 H 또는 메틸이거나; R¹⁸ 및 R¹²는 이들이 부착되어 있는 원자와 함께 헤테로시클로알킬 환을 형성하고;

각 R²¹은 독립적으로 H 또는 C₁-C₄알킬이고;

m는 0-4이다.

또 다른 실시양태에는, 화학식 III'의 구조를 가지는 화학식 III의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 프러드러그가 있다:

[화학식 III']

식 중에서,

이고;

R³는 메틸, 에틸, 이소프로필 또는 시클로프로필이고;

이고;

R¹⁴는 각각 독립적으로 H 또는 C₁-C₄알킬이고;

각 R²¹은 독립적으로 H 또는 C₁-C₄알킬이고;

m는 0-4이다.

몇몇 실시양태에는, R⁸이 결합인 화학식 III 또는 화학식 III'의 화합물이 있다. 추가의 실시양태에는, R² 및 R⁴가 각각 독립적으로 -H, -CH₃, -CH(CH₃)₂, -C(CH₃)₃, -CH(CH₃)(CH₂CH₃), -CH₂CH(CH₃)₂, -CH₂OH, -CH(OH)(CH₃), -CH₂CF₃, -CH₂C(O)OH, -CH₂CH₂C(O)OH, -CH₂C(O)NH₂, -CH₂CH₂C(O)NH₂, -CH₂NR²¹R²², -(CH₂)₂NR²¹R²², -(CH₂)₃NR²¹R²² 또는 -(CH₂)₄NR²¹R²²인 화학식 III 또는 화학식 III'의 화합물이 있다. 다른 추가의 실시양태에는, R² 및 R⁴가 각각 독립적으로 -CH(CH₃)₂, -CH(CH₃)(CH₂CH₃), -CH₂CH(CH₃)₂, -CH₂OH, -CH(OH)(CH₃), -CH₂C(O)OH, -CH₂CH₂C(O)OH, -CH₂C(O)NH₂, -CH₂CH₂C(O)NH₂, -CH₂NR²¹R²², -(CH₂)₂NR²¹R²², -(CH₂)₃NR²¹R²² 또는 -(CH₂)₄NR²¹R²²인 화학식 III 또는 화학식 III'의 화합물이 있다.

또 다른 실시양태에는, R¹² 및 R¹³는 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 헤테로시클로알킬 환을 형성하는 화학식 III 또는 화학식 III'의 화합물이 있다. 추가의 실시양태에는, R¹² 및 R¹³이 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 피롤리딘 환을 형성하는 화학식 III 또는 화학식 III'의 화합물이 있다. 다른 추가의 실시양태에는, R² 및 R⁴는 각각 독립적으로 -CH(CH₃)₂, -CH(CH₃)(CH₂CH₃), -CH₂CH(CH₃)₂, -CH₂OH, -CH(OH)(CH₃), -CH₂C(O)NH₂, -CH₂CH₂C(O)NH₂, -CH₂NR²¹R²², -(CH₂)₂NR²¹R²², -(CH₂)₃NR²¹R²² 또는 -(CH₂)₄NR²¹R²²인 화학식 III 또는 화학식 III'의 화합물이 있다.

또 다른 실시양태에는, R¹⁸ 및 R¹²는 이들이 부착되어 있는 원자와 함께 헤테로시클로알킬 환을 형성하는 화학식 III 또는 화학식 III'의 화합물이 있다. 추가의 실시양태에는, R¹⁸ 및 R¹²이 이들이 부착된 원자와 함께 피페리딘 환을 형성하는 화학식 III 또는 화학식 III'의 화합물이 있다. 다른 추가의 실시양태에는, R¹³는 H 및 R² 및 R⁴는 각각 독립적으로 -CH(CH₃)₂, -CH(CH₃)(CH₂CH₃), -CH₂CH(CH₃)₂, -CH₂OH, -CH(OH)(CH₃), -CH₂C(O)NH₂, -CH₂CH₂C(O)NH₂, -CH₂NR²¹R²², -(CH₂)₂NR²¹R²², -(CH₂)₃NR²¹R²² 또는 -(CH₂)₄NR²¹R²²인 화학식 III 또는 화학식 III'의 화합물이 있다.

화학식 I, II 또는 III의 상기 실시양태들 중 또 다른 실시양태에는, R⁷이 약 1-22의 탄소수를 가지는 선형 또는 분지형 알킬 사슬인 화합물이 있다. 화학식 I, II 또는 III의 상기 실시양태들 중 또 다른 실시양태에는, R⁷이

인 화합물이 있다. 화학식 I, II 또는 III의 상기 실시양태들 중 또 다른 실시양태에는, R⁷이

인 화합물이 있다. 화학식 I, II 또는 III의 상기 실시양태들 중 또 다른 실시양태에는, R⁵가 H인 화합물이 있다. 화학식 I, II 또는 III의 상기 실시양태들 중 또 다른 실시양태에는, R⁵가 메틸인 화합물이 있다. 화학식 I, II 또는 III의 상기 실시양태들 중 또 다른 실시양태에는, R⁵이 -CH₂OH인 화합물이 있다. 화학식 I, II 또는 III의 상기 실시양태들 중 또 다른 실시양태에는, R⁶이 -B(OH)₂인 화합물이 있다. 화학식 I, II 또는 III의 상기 실시양태들 중 또 다른 실시양태에는, R⁶는 -B(OR²³)(OR²⁴) (식 중에서, R²³ 및 R²⁴는 붕소 원자와 함께 임의 치환된 5- 또는 6-원 붕소 함유 환을 형성함)인 화합물이 있다. 화학식 I, II 또는 III의 상기 실시양태들 중 또 다른 실시양태에는, R⁶이

인 화합물이 있다.

화학식 I의 상기 실시양태들 중 또 다른 실시양태에는, R⁵는 메틸이고, R⁶은

이며, R⁸는 결합이고, R⁷은

인 화합물이 있다. 화학식 I의 상기 실시양태들 중 또 다른 실시양태에는, R⁵는 메틸이고, R⁶는 -B(OH)₂이며, R⁸는 결합이고, R⁷은

인 화합물이 있다. 화학식 I의 상기 실시양태들 중 또 다른 실시양태에는, R⁵는 메틸이고, R⁶은

이며, R⁸는 결합 및 R⁷은

이며, R⁸는 결합이고, R⁷은

이며, R⁸은 헤테로아릴이며, R⁷는

인 화합물이 있다. 화학식 I의 상기 실시양태들 중 또 다른 실시양태에는, R⁵는 메틸이고, R⁶는 -B(OH)₂, R⁸은 헤테로아릴이며, R⁷는

인 화합물이 있다.

화학식 I', II' 또는 III'의 상기 실시양태들 중 또 다른 실시양태에는, R⁷은 약 1-22의 탄소수를 가지는 선형 또는 분지형 알킬 사슬인 화합물이 있다. 화학식 I', II' 또는 III'의 상기 실시양태들 중 또 다른 실시양태에는, R⁷이

인 화합물이 있다. 화학식 I', II' 또는 III'의 상기 실시양태들 중 또 다른 실시양태에는, R⁷이

인 화합물이 있다.

화학식 I', II' 또는 III'의 상기 실시양태들 중 또 다른 실시양태에는, R⁷이

인 화합물이 있다. 화학식 I', II' 또는 III'의 상기 실시양태들 중 또 다른 실시양태에는, R⁵이 H인 화합물이 있다. 화학식 I', II' 또는 III'의 상기 실시양태들 중 또 다른 실시양태에는, R⁵는 메틸인 화합물이 있다. 화학식 I', II' 또는 III'의 상기 실시양태들 중 또 다른 실시양태에는, R⁵는 -CH₂OH인 화합물이 있다. 화학식 I', II' 또는 III'의 상기 실시양태들 중 또 다른 실시양태에는, R⁶는 -B(OH)₂인 화합물이 있다. 화학식 I', II' 또는 III'의 상기 실시양태들 중 또 다른 실시양태에는, R⁶는 -B(OR²³)(OR²⁴)(식 중에서, R²³ 및 R²⁴는 붕소 원자와 함께 임의 치환된 5- 또는 6-원 붕소 함유 환을 형성함)인 화합물이 있다. 화학식 I', II' 또는 III'의 상기 실시양태들 중 또 다른 실시양태에는, R⁶이

인 화합물이 있다.

화학식 I'의 상기 실시양태들 중 또 다른 실시양태에는, R⁵는 메틸이고, R⁶은

이며, R⁸는 결합이고, R⁷은

인 화합물이 있다.화학식 I'의 상기 실시양태들 중 또 다른 실시양태에는, R⁵는 메틸이고, R⁶는 -B(OH)₂이며, R⁸는 결합이고, R⁷은

인 화합물이 있다. 화학식 I'의 상기 실시양태들 중 또 다른 실시양태에는, R⁵는 메틸이고, R⁶은

이며, R⁸는 결합이고, R⁷은

인 화합물이 있다. 화학식 I'의 상기 실시양태들 중 또 다른 실시양태에는, R⁵는 메틸이고, R⁶는 -B(OH)₂이며, R⁸는 결합이고, R⁷은

이며, R⁸는 결합이고, R⁷은

이며, R⁸은 헤테로아릴이며, R⁷은

인 화합물이 있다. 화학식 I'의 상기 실시양태들 중 또 다른 실시양태에는, R⁵는 메틸이고, R⁶는 -B(OH)₂이며, R⁸은 헤테로아릴이며, R⁷은

인 화합물이 있다.

또 다른 측면에는, 화학식 IV의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 프러드러그가 본원에 기재되어 있다:

[화학식 IV]

식 중에서,

R¹은 하기 A) 내지 H)로부터 선택되고,

이고;

R³는 메틸, 에틸, 이소프로필 또는 시클로프로필이고;

R⁵는 H, 메틸, 에틸 또는 -CH₂OH이며;

R⁶는 -C(=O)OH이고;

R⁹는 -CH₂OH, -CH₂CH(CH₃)₂,

이고;

R¹⁵ 및 R¹⁶는 각각 독립적으로 H 또는 C₁-C₄알킬이고;

R¹⁷는 H, 메틸, 에틸, 이소프로필 또는 시클로프로필이고;

R¹⁸, R¹⁹ 및 R²⁰는 각각 독립적으로 H 또는 메틸이고;

각 R²¹은 독립적으로 H 또는 C₁-C₄알킬이고;

각 R²⁵은 독립적으로 C₁-C₆알킬이고;

n는 0 또는 1이고;

p는 0 또는 1이고;

q는 0 또는 1이다.

또 다른 실시양태에는, 화학식 IV'의 구조를 가지는 화학식 IV의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 프러드러그가 있다:

[화학식 IV']

식 중에서,

R¹은 하기 A) 내지 H)로부터 선택되고,

;

이고;

R³는 메틸, 에틸, 이소프로필 또는 시클로프로필이고;

R⁵는 H, 메틸, 에틸 또는 -CH₂OH이며;

R⁶는 -C(=O)OH이며;

R⁹는 -CH₂OH, -CH₂CH(CH₃)₂,

이고;

R¹⁵ 및 R¹⁶는 각각 독립적으로 H 또는 C₁-C₄알킬이고;

R¹⁷는 H, 메틸, 에틸, 이소프로필 또는 시클로프로필이고;

R¹⁸, R¹⁹ 및 R²⁰는 각각 독립적으로 H 또는 메틸이고;

각 R²¹은 독립적으로 H 또는 C₁-C₄알킬이고;

각 R²⁵은 독립적으로 C₁-C₆알킬이고;

n는 0 또는 1이고;

p는 0 또는 1이고;

q는 0 또는 1이다.

또 다른 측면에는, 하기 화학식들로부터 선택되는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 프러드러그가 있다:

.

.

또 다른 측면에는, 화합물들 중 임의의 것을 포함하는 수화물 또는 대사산물이 있다.

또 다른 측면에는, 화합물들 중 임의의 것을 약학적으로 허용가능한 부형제와 함께 포함하는 약학 조성물이 있다.

또 다른 측면에는, 환자에서의 세균 감염의 치료를 위한 의약의 제조에 있어서의 본원에 기재된 화합물의 용도가 있다.

또 다른 측면에는, 포유동물에게 항세균 유효량의 상기 화합물들 중 임의의 것을 포유동물에게 유익한 효과를 제공하는 데 충분한 빈도로 그리고 지속기간 동안 투여하는 단계를 포함하는, 상기 치료를 필요로 하는 포유동물의 치료 방법이 있다. 추가의 실시양태에는, 세균 감염의 원인이 되는 종은 슈도모나스 아에루기노사, 슈도모나스 플루오레슨스, 슈도모나스 아시도보란스, 슈도모나스 알칼리게네스, 슈도모나스 푸티다, 스테노트로포모나스 말토필리아, 부르크홀데리아 세파시아, 아에로모나스 히드로필리아, 에쉐리키아 콜라이, 시토박터 프레운디이, 살모넬라 타이피무리움, 살모넬라 타이피, 살모넬라 파라타이피, 살모넬라 엔테리티디스, 쉬겔라 다이센테리아에, 쉬겔라 플렉스네리, 쉬겔라 손네이, 엔테로박터 클로아카에, 엔테로박터 아에로게네스, 클레브시엘라 뉴모니아에, 클렙시엘라 옥시토카, 세라티아 마르세센스, 프란시셀라 툴라렌시스, 모르가넬라 모르가니이, 프로테우스 미라빌리스, 프로테우스 불가리스, 프로비덴시아 알칼리파시엔스, 프로비덴시아 레트게리, 프로비덴시아 스투아르티이, 아시네토박터 바우만니이, 아시네토박터 칼코아세티쿠스, 아시네토박터 헤몰리티쿠스, 예르시니아 엔테로콜리티카, 예르시니아 페스티스, 예르시니아 슈도투베르쿨로시스, 예르시니아 인터메디아, 보르데텔라 페르투씨스, 보르데텔라 파라페르투씨스, 보르데텔라 브론키셉티카, 헤모필루스 인플루엔자에, 헤모필루스 파라인플루엔자에, 헤모필루스 헤몰리티쿠스, 헤모필루스 파라헤몰리티쿠스, 헤모필루스 두크레이이, 파스튜렐라 물토시다, 파스튜렐라 헤몰리티카, 브란하멜라 카타르할리스, 헬리코박터 필로리, 캄필로박터 페투스, 캄필로박터 제주니, 캄필로박터 콜라이, 보렐리아 부르그도르페리, 비브리오 콜레라에, 비브리오 파라헤몰리티쿠스, 레기오넬라 뉴모필라, 리스테리아 모노사이토게네스, 네이쎄리아 고노르호에아에, 네이쎄리아 메닌기티디스, 킨겔라, 모락셀라, 가르드네렐라 바기날리스, 박터로이데스 프라길리스, 박터로이데스 디스타소니스, 박테리오이드 3452A 동종군, 박토로이데스 불가투스, 박토로이데스 오발루스, 박토로이데스 테타이오타오미크론, 박토로이데스 유니포르미스, 박토로이데스 에게르티이, 박토로이데스 스플란크니쿠스, 클로스트리듐 디피실레, 마이코박테리움 투베르쿨로시스, 마이코박테리움 아비움, 마이코박테리움 인트라셀룰라레, 마이코박테리움 레프라에, 코리네박테리움 디프테리아에, 코리네박테리움 울세란스, 스트렙토코쿠스 뉴모니아에, 스트렙토코쿠스 아갈락티아에, 스트렙토코쿠스 파이오게네스, 엔테로코쿠스 파에칼리스, 엔테로코쿠스 파에슘, 스타필로코쿠스 아우레우스, 스타필로코쿠스 에피데르미디스, 스타필로코쿠스 사프로파이티쿠스, 스타필로코쿠스 인터메디우스, 스타필로코쿠스 하이쿠스 아종 하이쿠스, 스타필로코쿠스 헤몰리티쿠스, 스타필로코쿠스 호미니스 또는 스타필로코쿠스 사카롤리티쿠스와 관련된 감염이다. 또 다른 실시양태에서, 세균 감염은 그램 네가티브 세균와 관련된 감염이다. 추가의 실시양태에는, 세균 감염은 그램 포지티브 세균과 관련된 감염이다. 또 다른 실시양태에는, 포유동물은 아릴로마이신 A2를 이용한 치료에 대하여 내성을 가지는 세균 관련 감염을 가진다.

또 다른 측면에는, 포유동물에게 아릴로마이신 A 및/또는 아릴로마이신 B 및/또는 상기 화합물을 투여하는 단계를 포함하는 상기 치료를 필요로 하는 포유동물을 치료하는 방법으로서, 감염이 신호 펩티다제 촉매작용 세린에 대해 N-말단에 있는 10개 아미노산 내에 프롤린 잔기가 없이 신호 펩티다제를 발현하는 세균 종과 관련되는 방법이 있다. 추가의 실시양태에는, 세균 종이 SPase 촉매작용 세린에 대해 N-말단인 5 내지 7개 아미노산에 프롤린 없이 SPase 효소를 코딩하거나 발현한다. 또 다른 실시양태에는, 세균 감염은 코리네박테리움 디프테리아에, 코리네박테리움 글루타미쿰(Corynebacterium glutamicum), 캄필로박터 제주니, 클라마이디아 트마초마티스(Chlamydia trachomatis), 클라마이도필라 뉴모니아에(Chlamydophila pneumoniae), 프란시셀라 툴라렌시스, 헬리코박터 필로리, 락토코쿠스 락티스(Lactococcus lactis) 아종 크레모리스(cremoris), 락토바실러스 락티스 아종 락티스(lactis), 프로피오니박테리움 아크네스(Propionibacterium acnes), 로도코쿠스 에쿠이(Rhodococcus equi), 스타필로코쿠스 카르노수스(Staphylococcus carnosus), 스타필로코쿠스 코니이(Staphylococcus cohnii), 스타필로코쿠스 헤몰리티쿠스, 스타필로코쿠스 호미니스, 스타필로코쿠스 호미니스 아종 호미니스(hominis), 스타필로코쿠스 호미니스 아종 노보비오셉티쿠스(novobiosepticus), 스타필로코쿠스 루그두넨시스(Staphylococcus lugdunensis), 스트렙토코쿠스 아갈락티아에, 스트렙토코쿠스 다이스갈락티아에(Streptococcus dysgalactiae), 스트렙토코쿠스 미티스(Streptococcus mitis), 스트렙토코쿠스 오랄리스(Streptococcus oralis), 스트렙토코쿠스 파이오게네스 및/또는 스트렙토코쿠스 뉴모니아에(Streptococcus pnemoniae)와 관련된 감염이다. 또 다른 실시양태에서, 세균 감염은 그램 네가티브 세균과 관련된 감염이다. 또 다른 실시양태에는, 투여는 국소 투여를 포함한다.

또 다른 측면에는, 포유동물에게 상기 화합물들 중 임의의 하나 또는 임의의 조합을 투여하는 단계를 포함하는. 상기 치료를 필요로 하는 포유동물을 치료하는 방법으로서, 감염이 신호 펩티다제 촉매작용 세린에 대해 N-말단에 있는 10개 아미노산 내에 프롤린 잔기가 없이 신호 펩티다제를 발현하는 세균 종과 관련되는 방법이 있다. 추가의 실시양태에는, 세균 종이 SPase 촉매작용 세린에 대해 N-말단인 5 내지 7개 아미노산에 프롤린 없이 SPase 효소를 코딩하거나 발현한다. 또 다른 실시양태에는, 세균 감염은 스타필로코쿠스 카피티스(Staphylococcus capitis), 스타필로코쿠스 카프라에(Staphylococcus caprae) 및/또는 예르시니아 페스티스와 관련된 감염이다.

추가의 실시양태에는, 포유동물에게 상기 치료 방법들 중 임의의 방법에 대한 제2 치료제를 투여하는 단계를 포함하는, 상기 치료를 필요로 하는 포유동물을 치료하는 방법이 있다. 또 다른 실시양태에는, 제2 치료제는 비-아릴로마이신 항생제이다. 또 다른 실시양태에는, 비-아릴로마이신 항생제는 아미노글리코시드 항생제, 플루오로퀴놀론 항생제, 페니실린 항생제, 세팔로스포린 항생제, 마크롤리드 항생제, 글리코펩티드 항생제, 피람피신, 클로람페니콜, 플루오람페니콜, 콜리스틴, 무피로신, 바시트라신, 답토마이신 또는 리네졸리드이다.

한 실시양태에는, 단지 예로서, 메티실린-내성 S. 아우레우스(MRSA), 반코마이신-내성 엔테로코쿠스 종(VRE), 다제-내성 E. 파에슘, 마크롤리드-내성 S. 아우레우스 및 S. 에피데르미디스 리네졸리드-내성 S. 아우레우스 및 E. 파에슘과 같은, 다수의 공지된 항생제들에 대해-내성이 있는 종들을 비롯한, S. 아우레우스, S. 뉴모니아에, E. 파에칼리스, E. 파에슘, B. 섭틸리스 및 E. 콜라이의 각종 균주들과 같은 세균 감염의 치료에 유용한 항생제 활성을 나타내는, 본원에 기재된 화합물이 있다.

메티실린-내성 스타필로코쿠스 아우레우스

구형 세균인 스타필로코쿠스 아우레우스(S. 아우레우스)는 스타필로코쿠스 감염의가장 보편적인 원인이다. S. 아우레우스는 경증의 피부 감염, 예컨대 여드름, 농가진, 종기, 연조직염, 모낭염, 뾰로지, 옹종, 화상 피부 증후군, 농양에서부터 생명을 위협하는 질병 예컨대 폐렴, 수막염, 골수염, 심장내막염, 독성 쇽 증후군, 및 패혈증까지의 광범위한 질병을 야기하는 것으로 알려져 있다. 또한, S. 아우레우스는 종종 수술후 상처 감염을 야기하는 병원내 감염의 가장 보편적인 원인 중 하나이다.

메티실린은 페닐실린-내성 S. 아우레우스에 의해 야기되는 감염을 치료하기 위하여 1950년대 후반에 도입되었다. S. 아우레우스 단리물이 메티실린에 대한 내성을 획득하였음이 (메티실린-내성 S. 아우레우스, MRSA) 이미 보고된 바 있다. 메티실린 내성 유전자(mecA)는 감수성 균주에는 존재하지 않는 메티실린-내성 페니실린-결합 단백질을 코딩하고 있다. mecA는 이동성 유전 요소인 스타필로코쿠스 카세트 크로모좀 mec(SCCmec)상에 존재하는데, 그들 중 크기 및 유전적 조성이 상이한 4종의 형태가 기술되어 있다. 메티실린-내성페니실린-결합 단백질은 β-락탐 항생제에 대한 내성을 가능케 함으로써, MRSA 감염시 그의 임상적 사용을 막는다.

한 측면에는, 대상에게 화학식 I, I', II, II', III 또는 III'의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 에스테르, 용매화물, 알킬화 4급 암모늄 염, 입체이성질체, 호변이성질체 또는 프러드러그를 투여하는 단계를 포함하는, 내성 세균을 보유하는 대상의 치료 방법이 있다. 한 실시양태에는, 세균은 그람-양성 세균이다. 또 다른 실시양태에는, 그람-양성 세균은 S. 아우레우스이다. 추가 실시양태에는, S. 아우레우스는 베타-락탐 항생제에 대하여 내성 또는 불응성이다. 또 다른 실시양태에는, 베타-락탐 항생제는 페니실린류에 속한다. 추가 실시양태에는, 베타-락탐 항생제는 메티실린이다. 또 다른 실시양태에는, 대상은 메티실린-내성 S. 아우레우스세균을 보유한다. 한 실시양태에는, 베타-락탐 항생제는 플루클록사실린이다. 또 다른 실시양태에는, 대상에게 화학식 I, I', II, II', III 또는 III'의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 에스테르, 용매화물, 알킬화 4급 암모늄 염, 입체이성질체, 호변이성질체 또는 프러드러그를 투여하는 단계를 포함하는, 디클록사실린-내성 세균을 보유하는 대상의 치료 방법으로서, 상기 대상은 디클록사실린에 대하여 불응성인 것인 방법이 있다. 또한 본원에서 개시되는 것은 화학식 I, I', II, II', III 또는 III'의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 에스테르, 용매화물, 알킬화 4급 암모늄 염, 입체이성질체, 호변이성질체 또는 프러드러그를 투여하는 단계를 포함하는, 메티실린-내성 세균을 보유하는 대상의 치료 방법으로서, 대상은 메티실린-내성 세균을 보유하는 것으로 판정된 것인 방법이다. 한 실시양태에는, 대상은 메티실린-내성 세균에 대하여 스크리닝된다. 또 다른 실시양태에는, 대상 스크리닝은 비 배양(nasal culture)을 통하여 수행된다. 추가 실시양태에는, 메티실린-내성 세균은 대상의 비공(들)을 면봉 채취하여 세균을 단리하는 것에 의해 검출된다. 또 다른 실시양태에는, 대상이 메티실린-내성 세균을 보유하는지 여부를 판정하는 데에 실시간 PCR 및/또는 정량 PCR이 사용된다.

한 실시양태에는, 화학식 I, 또는 화학식 I, I', Ia, Ib, Ibb, Ic, Id, Ie, II 또는 II'의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 에스테르, 용매화물, 알킬화 4급 암모늄 염, 입체이성질체, 호변이성질체 또는 프러드러그를 투여하는 단계를 포함하는, 제1-세대 세팔로스포린-내성 세균을 보유하는 대상의 치료 방법으로서, 대상은 제1-세대 세팔로스포린에 대하여 불응성인 것인 방법이 있다. 한 실시양태에는, 상기 세균은 제1-세대 세팔로스포린에 대하여 내성이다. 추가 실시양태에는, 세균은 세파세트릴에 대하여 내성이다. 또 다른 실시양태에는, 세균은 세파드록실에 대하여 내성이다. 또 다른 실시양태에는, 세균은 세팔렉신에 대하여 내성이다. 한 실시양태에는, 세균은 세팔로글리신에 대하여 내성이다. 또 다른 실시양태에는, 세균은 세팔로늄에 대하여 내성이다. 또 다른 실시양태에는, 세균은 세팔로리딘에 대하여 내성이다. 또 다른 실시양태에는, 세균은 세팔로틴에 대하여 내성이다. 추가 실시양태에는, 세균은 세파피린에 대하여 내성이다. 또 다른 실시양태에는, 세균은 세파트리진에 대하여 내성이다. 한 실시양태에는, 세균은 세파자플루르에 대하여 내성이다. 또 다른 실시양태에는, 세균은 세파제돈에 대하여 내성이다. 또 다른 실시양태에는, 세균은 세파졸린에 대하여 내성이다. 추가 실시양태에는, 상기 세균은 세프라딘에 대하여 내성이다. 또 다른 실시양태에는, 세균은 세프록사딘에 대하여 내성이다. 한 실시양태에는, 세균은 세프테졸에 대하여 내성이다.

한 실시양태에는, 화학식 I, 또는 화학식 I, I', Ia, Ib, Ibb, Ic, Id, Ie, II 또는 II'의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 에스테르, 용매화물, 알킬화 4급 암모늄 염, 입체이성질체, 호변이성질체 또는 프러드러그를 투여하는 단계를 포함하는, 제2-세대 세팔로스포린-내성 세균을 보유하는 대상의 치료 방법으로서, 대상은 제2-세대 세팔로스포린에 대하여 불응성인 것인 방법이 있다. 또 다른 실시양태에는, 세균은 제2-세대 세팔로스포린에 대하여 내성이다. 추가 실시양태에는, 세균은 세파클로르에 대하여 내성이다. 또 다른 실시양태에는, 세균은 세포니시드에 대하여 내성이다. 또 다른 실시양태에는, 상기 세균은 세프프로질에 대하여 내성이다. 한 실시양태에는, 세균은 세푸록심에 대하여 내성이다. 또 다른 실시양태에는, 세균은 세푸조남에 대하여 내성이다. 또 다른 실시양태에는, 세균은 세프메타졸에 대하여 내성이다. 또 다른 실시양태에는, 세균은 세포테탄에 대하여 내성이다. 추가 실시양태에는, 상기 세균은 세폭시틴에 대하여 내성이다.

한 실시양태에는, 화학식 I, I', II, II', III 또는 III'의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 에스테르, 용매화물, 알킬화 4급 암모늄 염, 입체이성질체, 호변이성질체 또는 프러드러그를 투여하는 단계를 포함하는, 제3-세대 세팔로스포린-내성 세균을 보유하는 대상의 치료 방법으로서, 대상은 제3-세대 세팔로스포린에 대하여 불응성인 것인 방법이 있다. 또 다른 실시양태에는, 세균은 제3-세대 세팔로스포린에 대하여 내성이다. 추가 실시양태에는, 세균은 세프카펜에 대하여 내성이다. 또 다른 실시양태에는, 세균은 세프달록심에 대하여 내성이다. 또 다른 실시양태에는, 상기 세균은 세프디니르에 대하여 내성이다. 한 실시양태에는, 세균은 세프디토렌에 대하여 내성이다. 또 다른 실시양태에는, 세균은 세픽심에 대하여 내성이다. 또 다른 실시양태에는, 세균은 세프메녹심에 대하여 내성이다. 또 다른 실시양태에는, 세균은 세포디짐에 대하여 내성이다. 추가 실시양태에는, 상기 세균은 세포탁심에 대하여 내성이다. 또 다른 실시양태에는, 세균은 세프피미졸에 대하여 내성이다. 한 실시양태에는, 세균은 세프포독심에 대하여 내성이다. 또 다른 실시양태에는, 세균은 세프테람에 대하여 내성이다. 또 다른 실시양태에는, 세균은 세프티부텐에 대하여 내성이다. 추가 실시양태에는, 상기 세균은 세프티오푸르에 대하여 내성이다. 또 다른 실시양태에는, 세균은 세프티올렌에 대하여 내성이다. 한 실시양태에는, 세균은 세프티족심에 대하여 내성이다. 또 다른 실시양태에는, 세균은 세프트리악손에 대하여 내성이다. 또 다른 실시양태에는, 세균은 세포페라존에 대하여 내성이다. 또 다른 실시양태에는, 세균은 세프타지딤에 대하여 내성이다.

한 실시양태에는 화학식 I, I', II, II', III 또는 III'의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 에스테르, 용매화물, 알킬화 4급 암모늄 염, 입체이성질체, 호변이성질체 또는 프러드러그를 투여하는 단계를 포함하는, 제4-세대 세팔로스포린-내성 세균을 보유하는 대상의 치료 방법으로서, 대상은 제4-세대 세팔로스포린에 대하여 불응성인 것인 방법이 있다. 또 다른 실시양태에는, 세균은 제4-세대 세팔로스포린에 대하여 내성이다. 추가 실시양태에는, 세균은 세프클리딘에 대하여 내성이다. 또 다른 실시양태에는, 세균은 세페핌에 대하여 내성이다. 또 다른 실시양태에는, 세균은 세플루프레남에 대하여 내성이다. 한 실시양태에는, 세균은 세포셀리스에 대하여 내성이다. 또 다른 실시양태에는, 세균은 세포조프란에 대하여 내성이다. 또 다른 실시양태에는, 세균은 세프피롬에 대하여 내성이다. 또 다른 실시양태에는, 세균은 세프퀴놈에 대하여 불응성이다.

한 실시양태에는 화학식 I, I', II, II', III 또는 III'의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 에스테르, 용매화물, 알킬화 4급 암모늄 염, 입체이성질체, 호변이성질체 또는 프러드러그를 투여하는 단계를 포함하는, 파로페넴-내성 세균을 보유하는 대상의 치료 방법으로서, 세균은 카르바페넴에 대하여 불응성인 것인 방법이 있다. 또 다른 실시양태에서, 세균이 카르바페넴에 대하여 내성이다. 또 다른 실시양태에는, 세균이 이미페넴에 대하여 내성이다. 또 다른 실시양태에는, 세균이 메로페넴에 대하여 내성이다. 또 다른 실시양태에는, 세균이 에르타페넴에 대하여 내성이다. 또 다른 실시양태에는, 세균이 파로페넴에 대하여 내성이다. 또 다른 실시양태에는, 세균이 도리페넴에 대하여 내성이다. 또 다른 실시양태에는, 세균이 파니페넴에 대하여 내성이다. 또 다른 실시양태에는, 세균이 비아페넴에 대하여 내성이다.

반코마이신-중간 내성 및 반코마이신-내성 스타필로코쿠스 아우레우스

반코마이신-중간 내성 스타필로코쿠스 아우레우스 및 반코마이신-내성 스타필로코쿠스 아우레우스는 반코마이신 치료에 대하여 불응성인 특정 유형의 항미생물제-내성 스타필로코쿠스 세균이다. 반코마이신 MIC가 4-8 μg/mL인 S. 아우레우스 단리물은 반코마이신-중간 내성으로 분류되며, 반코마이신 MIC가 ≥ 16 μg/mL인 단리물은 반코마이신-내성으로 분류된다(문헌[Clinical and Laboratory Standards Institute/NCCLS. Performance Standards for Antimicrobial Susceptibility Testing. Sixteenth informational supplement. M100-S16. Wayne, PA: CLSI, 2006]).

본원에 사용되는 용어 "최소 억제 농도"(MIC)는 생체 내에서 세균 단리물의 생장을 억제하는 데에 필요한 가장 낮은 항생제 농도를 지칭한다. 항생제의 MIC를 측정하는 통상적인 방법은 일련의 항생제 희석액을 포함하는 몇 개의 튜브를 준비한 다음, 거기에 문제의 세균 단리물을 접종하는 것이다. 혼탁도를 나타내지 않는 (생장이 없는) 가장 낮은 농도를 가지는 튜브로부터 항생제의 MIC가 측정된다.

한 측면에는, 대상에게 화학식 I, I', II, II', III 또는 III'의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 에스테르, 용매화물, 알킬화 4급 암모늄 염, 입체이성질체, 호변이성질체 또는 프러드러그를 투여하는 단계를 포함하는, 세균 감염에 걸린 대상의 치료 방법으로서, 세균 감염은 반코마이신-중간 내성 스타필로코쿠스 아우레우스 세균을 포함하는 방법이 있다. 한 실시양태에는, 반코마이신-중간 내성 스타필로코쿠스 아우레우스 세균이 약 4 내지 약 8 μg/mL 사이의 MIC를 가진다. 또 다른 실시양태에는, 반코마이신-중간 내성 스타필로코쿠스 아우레우스 세균이 약 4 μg/mL의 MIC를 가진다. 다른 추가의 실시양태에는, 반코마이신-중간 내성 스타필로코쿠스 아우레우스 세균이 약 7 μg/mL의 MIC를 가진다. 한 실시양태에는, 반코마이신-중간 내성 스타필로코쿠스 아우레우스 세균이 약 8 μg/mL의 MIC를 가진다.

또 다른 측면에는, 대상에게 화학식 I, I', II, II', III 또는 III'의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 에스테르, 용매화물, 알킬화 4급 암모늄염, 입체이성질체, 호변이성질체 또는 프러드러그를 투여하는 단계를 포함하는, 세균 감염에 걸린 대상의 치료 방법으로서, 세균 감염은 반코마이신-내성 스타필로코쿠스 아우레우스 세균을 포함하는 것인 방법이 있다. 한 실시양태에는, 반코마이신-내성 스타필로코쿠스 아우레우스 세균이 약 16 μg/mL의 MIC를 가진다. 또 다른 실시양태에는, 반코마이신-내성 스타필로코쿠스 아우레우스 세균이 약 ≥ 16 μg/mL의 MIC를 가진다. 또 다른 실시양태에는, 반코마이신-내성 스타필로코쿠스 아우레우스 세균이 약 20 μg/mL의 MIC를 가진다. 추가 실시양태에는, 반코마이신-내성 스타필로코쿠스 아우레우스 세균이 약 25 μg/mL의 MIC를 가진다.

한 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물에 의해 치료되는 병태에는 심장내막염, 골수염, 수막염, 피부 및 피부 구조감염, 비뇨생식 관로 감염, 농양 및 괴사성 감염이 포함되나 이들에 국한되지 않는다. 또 다른 실시양태에서, 본원에 개시된 화합물은 비제한적으로 당뇨성 발 감염, 욕창성 궤양, 화상 감염, 동물 또는 인간 물림 상처의 감염, 상승-괴사성 괴저, 괴사성 근막염, 장 장벽의 브리칭(breeching)과 관련된 복강내 감염, 장 장벽의 브리칭과 관련된 골반 감염, 흡인 폐렴, 및 시술-후 상처 감염과 같은 이상들을 치료하는 데에 사용된다. 또 다른 실시양태에서, 본원에서 열거되는 이상들은 VISA 및/또는 VRSA에 의해 야기되거나, 그것을 포함하거나, 또는 그것의 존재 하에 초래된다.

반코마이신-내성 엔테로코쿠스

엔테로코쿠스는 인간의 장 및 여성 생식관로에 정상적으로 존재하며, 종종 주변환경에서도 발견되는 세균이다. 이 세균은 때로는 감염을 야기한다. 일부 경우, 엔테로코쿠스가 반코마이신에 대하여 내성이 된 바 있다 (반코마이신-내성 엔테로코쿠스 또는 VRE로도 알려져 있음). 반코마이신에 대한 내성의 일반적인 형태는 펩티도글리칸 전구체가 D-Ala-D-Ala 대신 D-Ala-D-Lac을 통합하도록 하는 단백질들을 코딩하고 있는 일련 유전자의 획득을 수반하는 엔테로코쿠스 균주에서 발견된다. 엔테로코쿠스가 나타내는 6종의 서로 다른 유형의 반코마이신 내성은 하기이다: Van-A, Van-B, Van-C, Van-D, Van-E 및 Van-F. 일부 경우, Van-A VRE는 반코마이신 및 테이코플라닌 모두에 대하여 내성인 반면, 다른 경우에서, Van-B VRE는 반코마이신에 대해서는 내성이나 테이코플라닌에 대해서는 감수성이며, 또 다른 경우, Van-C는 반코마이신에 대해서는 부분적으로 내성이고, 테이코플라닌에 대해서는 감수성이다.

한 측면에는, 화학식 I, I', II, II', III 또는 III'의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 에스테르, 용매화물, 알킬화 4급 암모늄 염, 입체이성질체, 호변이성질체 또는 프러드러그를 대상에게 투여하는 단계를 포함하는, 반코마이신-내성 엔테로코쿠스를 보유하는 대상의 치료 방법으로서, 엔테로코쿠스는 반코마이신에 대한 내성을 발현하는 것인 방법이 있다. 한 실시양태에는, 대상이 이전에 지속적인 시간 기간 동안 반코마이신을 사용하여 치료된 바 있다. 또 다른 실시양태에는, 대상이 입원 치료를 받은 바 있다. 또 다른 실시양태에는, 대상이 집중 관리 부서, 또는 암 또는 이식 병동의 환자와 같이, 약화된 면역 시스템을 가지고 있다. 추가 실시양태에는, 대상이 예를 들어 복부 또는 흉부 수술과 같은 수술 절차를 받은 바 있다. 또 다른 실시양태에는, 대상이 VRE에 의한 집락이 형성된 바 있다. 한 실시양태에는, 대상이 감염이 야기되도록 하는 의료 장치를 가지고 있다. 또 다른 실시양태에는, 의료 장치는 소변용 카데터 또는 중심 정맥내(IV) 카데터이다.

또 다른 실시양태에는, 화학식 I, I', II, II', III 또는 III'의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 에스테르, 용매화물, 알킬화 4급 암모늄 염, 입체이성질체, 호변이성질체 또는 프러드러그를 대상에게 투여하는 단계를 포함하는, 반코마이신-내성 엔테로코쿠스를 보유하는 대상의 치료 방법으로서, 엔테로코쿠스는 Van-A 내성을 가지는 방법이 있다.

또 다른 실시양태에는, 화학식 I, I', II, II', III 또는 III'의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 에스테르, 용매화물, 알킬화 4급 암모늄 염, 입체이성질체, 호변이성질체 또는 프러드러그를 대상에게 투여하는 단계를 포함하는, 반코마이신-내성 엔테로코쿠스를 보유하는 대상의 치료 방법으로서, 엔테로코쿠스는 Van-B 내성을 가지는 것인 방법이 있다.

또 다른 실시양태에는, 화학식 I, I', II, II', III 또는 III'의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 에스테르, 용매화물, 알킬화 4급 암모늄 염, 입체이성질체, 호변이성질체 또는 프러드러그를 대상에게 투여하는 단계를 포함하는, 반코마이신-내성 엔테로코쿠스를 보유하는 대상의 치료 방법으로서, 엔테로코쿠스는 Van-C 내성을 가지는 것인 방법이 있다.

투여 및 약학 조성물

본원에 기재된 약학 조성물은 1종 이상의 약학적으로 허용가능한 담체와 함께 제형된 치료 유효량의 본원에 기술된 화합물(즉, 화학식 I, I', II, II', III 또는 III' 중 임의의 것의 화합물)을 포함한다. 본원에 사용되는 "약학적으로 허용가능한 담체"라는 용어는 비-독성의 불활성 고체, 반-고체 또는 액체 충전제, 희석제, 캡슐화 재료 또는 소정 유형의 제형 보조제를 의미한다. 약학적으로 허용가능한 담체로서 기능하는 물질의 일부 예로 당 예컨대 락토스, 글루코스 및 수크로스; 전분 예컨대 옥수수 전분 및 감자 전분; 셀룰로스 및 그의 유도체 예컨대 나트륨 카르복시메틸 셀룰로스, 에틸 셀룰로스 및 셀룰로스 아세테이트; 분말화 트라가칸트; 맥아; 젤라틴; 탈크; 부형제, 예컨대 코코아 버터 및 좌약 왁스; 오일 예컨대 땅콩 오일, 면실오일; 홍화 오일; 참깨 오일; 올리브 오일; 옥수수 오일 및 대두 오일; 글리콜 예컨대 프로필렌 글리콜; 에스테르 예컨대 올레산에틸 및 라우르산에틸; 아가; 완충제, 예컨대 수산화마그네슘 및 수산화알루미늄; 알긴산; 무-발열원 수; 등장 식염수; 링거 용액; 에틸 알콜, 및 인산염 완충 용액이 있음은 물론, 제조자의 판단에 따라서는 기타 비-독성의 상용성 활택제, 예컨대 황산라우릴나트륨 및 황산마그네슘은 물론, 착색제, 이형제, 코팅제, 감미제, 향미제 및 가향제, 보존제 및 항산화제 역시 조성물에 존재한다. 본원에 기재된 약학 조성물은 경구로, 직장으로, 비경구로, 조내로, 질내로, 복강내로, 국소적으로 (분말, 연고 또는 액적으로서), 협측으로, 또는 경구 또는 비강 스프레이로서, 또는 흡입용의 액체 에어로졸 또는 건조 분말 제형으로서 인간 및 기타 동물에게 투여된다.

경구 투여용 액체 투약 형태에는 약학적으로 허용가능한 유화액, 미세유화액, 용액, 현탁액, 시럽 및 엘릭시르가 포함된다. 활성 화합물 이외에도, 상기 액체 투약 형태는 임의로 불활성 희석제, 예를 들어 물 또는 다른 용매, 가용화제 및 유화제, 예컨대 에틸 알콜, 이소프로필 알콜, 에틸 카르보네이트, 에틸 아세테이트, 벤질 알콜, 벤질 벤조에이트, 프로필렌 글리콜, 1,3-부틸렌 글리콜, 디메틸포름아미드, 오일 (특히 면실, 땅콩, 옥수수, 배, 올리브, 피마자, 및 참깨 오일), 글리세롤, 테트라히드로푸르푸릴 알콜, 폴리에틸렌 글리콜 및 소르비탄의 지방산 에스테르, 및 이들의 혼합물을 함유한다. 불활성 희석제 이외에도, 경구용 조성물은 임의로 보조제, 예컨대 습윤제, 유화제 및 현탁제, 감미제, 향미제, 및 가향제도 포함한다.

주사가능 제제, 예를 들어 무균 주사가능 수성 또는 유성 현탁액은 적합한 분산제 또는 습윤제 및 현탁제를 사용하여 제형된다. 무균 주사가능 제제는 임의로 비독성의 비경구적으로 허용가능한 희석제 또는 용매 중의 무균 주사가능 용액, 현탁액 또는 유화액, 예를 들어 1,3-부탄디올 중 용액이다. 임의로 사용되는 허용가능한 운반체 및 용매로는 물, 링거 용액, U.S.P. 및 등장 염화 나트륨 용액이 있다. 그밖에, 멸균된 고정 오일이 임의로 용매 또는 현탁 매체로서 사용된다. 이와 같은 목적으로는, 합성의 모노- 또는 디글리세리드를 포함하여 모든 비독성의 고정 오일이 임의로 사용된다. 또한, 지방산 예컨대 올레산이 주사제의 제조에 사용된다.

주사가능 제형은 예를 들어 세균-잔류 필터를 통한 여과에 의해, 또는 사용 전에 무균수 또는 기타 무균 주사가능 매체 중에 용해 또는 분산되는 무균 고체 조성물 형태의 멸균제를 도입하는 것에 의해 멸균될 수 있다.

약물의 효과를 연장하기 위해서는, 종종 피하 또는 근육내 주사로부터의 약물의 흡수를 느리게 하는 것이 바람직하다. 이것은 임의로 수용성이 저조한 결정질 또는 비정질 물질의 액체 현탁액을 사용함으로써 달성된다. 이렇게 되면, 약물의 흡수 속도는 그의 분해 속도에 따라 달라지게 되며, 이는 다시 결정 크기 및 결정질 형태에 따라 달라지게 된다. 다르게는, 비경구적으로 투여된 약물 형태의 지연 흡수는 오일 운반체 중에 약물을 용해 또는 현탁시키는 것에 의해 달성된다. 주사가능 데포(depot) 형태는 폴리락티드-폴리글리콜리드와 같은 생분해성 중합체 내에 약물의 미세캡슐 매트릭스를 형성시키는 것에 의해 제조된다. 약물 대 중합체의 비 및 사용되는 구체적인 중합체의 특성에 따라, 약물 방출 속도는 임의로 조절된다. 다른 생분해성 중합체의 예에는 폴리(오르토에스테르) 및 폴리(무수물)이 포함된다. 데포 주사가능 제제는 예를 들어 신체 조직과 친화성인 리포좀 또는 미세유화액 내로 약물을 포획하는 것에 의해서도 제조된다.

직장 또는 질 투여용 조성물은 바람직하게는, 본원에 기재된 화합물(즉, 화학식 I, I', II, II', III 또는 III' 중 임의의 것의 화합물)을 주변 온도에서는 고체이나 신체 온도에서는 액체이며, 그에 따라 직장 또는 질 강에서 용융되어 활성 화합물을 방출하는 코코아 버터, 폴리에틸렌글리콜 또는 좌약 왁스와 같은 적합한 비-자극성 부형제 또는 담체와 혼합하는 것에 의해 바람직하게 제조될 수 있는 좌약이다.

경구 투여용 고체 투약 형태에는 캡슐, 정제, 환약, 분말, 및 과립이 포함된다. 그러한 고체 투약 형태에서는, 활성 화합물이 1종 이상의 불활성이며 약학적으로 허용가능한 부형제 또는 담체 예컨대 시트르산나트륨 또는 인산이칼슘, 및/또는 a) 충전제 또는 연장제, 예컨대 전분, 락토스, 수크로스, 글루코스, 만니톨 및규산, b) 바인더, 예를 들어 카르복시메틸셀룰로스, 알기네이트, 젤라틴, 폴리비닐피롤리딘온, 수크로스 및 아카시아, c) 습윤제, 예컨대 글리세롤, d) 분해제, 예컨대 아가-아가, 탄산칼슘, 감자 또는 타피오카 전분, 알긴산, 임의의 실리케이트, 및 탄산나트륨, e) 용해 지연제, 예컨대 파라핀, f) 흡수 가속제, 예컨대 4급 암모늄 화합물, g) 습윤제, 예를 들어 아세틸 알콜 및 모노스테아르산글리세롤, h) 흡수제, 예컨대 카올린 및 벤토나이트 점토, 및 i) 활택제, 예컨대 탈크, 스테아르산칼슘, 스테아르산마그네슘, 고체 폴리에틸렌글리콜, 황산라우릴나트륨, 및 이들의 혼합물과 혼합된다. 캡슐, 정제 및 환약의 경우, 투약 형태는 임의로 완충제를 포함한다.

유사한 유형의 고체 조성물이 임의로 락토스 또는 유당은 물론 고분자량 폴리에틸렌 글리콜 등과 같은 부형제를 사용하는 연질 충전 젤라틴 캡슐 및 경질 충전 젤라틴 캡슐에서 충전제로서 사용된다.

정제, 당의정, 캡슐, 환약 및 과립의 고체 투약 형태는 예를 들어 장 코팅 및 기타 문헌상의 코팅과 같은 코팅 및 외피를 사용하여 제조된다. 이들은 임의로 불투명화제를 함유하며, 장관으로의 소정 부위에서만, 또는 주로 그 곳에서 임의로 지연되는 방식으로 활성 성분(들)을 방출하는 조성물의 것이기도 하다. 사용되는 포매 조성물의 예에는 중합체성 물질 및 왁스가 포함된다.

유사한 유형의 고체 조성물이 임의로 락토스 또는 유당은 물론 고분자량 폴리에틸렌 글리콜 등과 같은 부형제를 사용하는 연질 및 경질-충전 젤라틴 캡슐에서 충전제로서 사용된다.

활성 화합물은 임의로 상기에 나타낸 바와 같은 1종 이상의 부형제와 함께 미세-캡슐화 형태로 존재할 수 있다. 정제, 당의정, 캡슐, 환약 및 과립의 고체 투약 형태는 임의로 장 코팅, 방출 조절 코팅 및 기타 문헌상의 코팅과 같은 코팅 및 외피를 사용하여 제조될 수 있다. 그와 같은 고체 투약 형태에서, 활성 화합물은 예를 들어 1종 이상의 불활성 희석제, 예컨대 수크로스, 락토스 또는 전분과 혼합된다. 그와 같은 투약 형태는 임의로 불활성 희석제가 아닌 다른 추가적인 물질, 예를 들어 정제화 활택제 및 기타 정제화 조제, 예컨대 스테아르산마그네슘 및 미세결정질 셀룰로스를 포함한다. 캡슐, 정제 및 환약의 경우, 투약 형태는 임의로 완충제를 포함한다. 그것은 임의로 불투명화제를 함유하며, 장관으로의 소정 부위에서만, 또는 주로 그곳에서 임의로 지연되는 방식으로 활성 성분(들)을 방출하는 조성물의 것일 수 있다. 사용될 수 있는 포매 조성물의 예에는 중합체성 물질 및 왁스가 포함된다.

본원에 기재된 화합물의 국소적 또는 경피 투여를 위한 투약 형태에는 연고, 페이스트, 크림, 로션, 겔, 분말, 용액, 스프레이, 흡입제 또는 패치가 포함된다. 활성 화합물은 무균 조건하에서 약학적으로 허용가능한 담체, 및 필요에 따라 임의의 필요한 보존제 또는 완충제와 혼합된다. 안과용 제형, 점이제 등도 역시 고려된다.

연고, 페이스트, 크림 및 겔은 본원에 기재된 활성 화합물 이외에도 임의로 부형제, 예컨대 동물 및 식물 지방, 오일, 왁스, 파라핀, 전분, 트라가칸트, 셀룰로스 유도체, 폴리에틸렌 글리콜, 실리콘, 벤토나이트, 규산, 탈크 및 산화아연, 또는 이들의 혼합물을 함유한다.

본원에 기재된 조성물은 임의로 액체 에어로졸 또는 흡입가능 건조 분말로서 전달되도록 제형된다. 액체 에어로졸 제제는 예를 들어 주로 만성 기관지염 및 폐렴과 같은 기관지 감염에 걸린 환자에서 세균이 존재하는 말단 및 호흡 세기관지로 전달될 수 있는 입자 크기로 분무된다. 병원성 세균은 통상적으로 기도에서 아래로 기관지, 세기관지 및 폐 실질에 걸쳐, 특히 말단 및 호흡 세기관지에 존재한다. 감염의 악화시에는, 세균이 폐포에 존재할 수도 있다. 액체 에어로졸 및 흡입가능 건조 분말 제형은 바람직하게는 기관지내 트리(tree)에서 말단 세기관지, 및 사실상 실질 조직까지에 걸쳐 전달된다.

본원에 기재된 에어로졸화 제형은 예를 들어 바람직하게는 주로 1 내지 5 μm 사이의 전달 매체 평균 직경을 가지는 에어로졸 입자의 제제가 가능하도록 선택되는 에어로졸 형성 장치, 예컨대 분사기, 진동 다공성 플레이트 또는 초음파 분무기를 사용하여 임의로 전달된다. 또한, 그 제형은 바람직하게는 균형잡힌 삼투 이온 강도 및 염화물 농도를 가지며, 감염 부위에 유효 투여량의 본원에 기재된 화합물(즉, 화학식 I, I', II, II', III 또는 III' 중 임의의 것의 화합물)을 전달할 수 있는 가장 작은 에어로졸화가능한 부피를 가진다. 또한, 에어로졸화된 제형은 바람직하게는 기도의 기능성을 부정적으로 손상시키지 않으며, 바람직하지 않은 부작용을 야기하지 않는다.

본원에 기재된 에어로졸 제형의 투여에 적합한 에어로졸화 장치에는 예를 들어 주로 1 내지 5 마이크론 크기 범위의 에어로졸 입자 크기로 제형을 분무할 수 있는 분사기, 진동 다공성 플레이트, 초음파 분무기 및 전동식 건조 분말 흡입기가 포함된다. 이와 같은 적용시 주로는 모든 생성된 에어로졸 입자의 70% 이상, 바람직하게는 90% 초과분이 1-5 μm 범위 이내임을 의미한다. 분사 분무기는 액체 용액을 에어로졸 액적으로 파괴하는 공기압에 의해 작동한다. 진동 다공성 플레이트 분무기는 빠르게 진동하는 다공성 판에 의해 생성되는 음파 진공을 사용하여 다공성 플레이트를 통해 용매 액적을 압출함으로써 작동한다. 초음파 분무기는 액체를 소형 에어로졸 액적으로 전단하는 압전 결정에 의해 작동한다. 예를 들어, 에어로넵(AeroNeb)™ 및 에어로도스(AeroDose)™ 진동 다공성 플레이트 분무기(에어로젠 인코포레이티드(AeroGen, Inc.), 미국 캘리포니아주 서니베일), 사이드스트림(Sidestream) 분무기 (메딕-에이드 리미티드(Medic-Aid Ltd.), 영국 웨스트 서섹스), 파리(Pari) LC 및 파리 LC 스타(Star) 제트 분무기(파리 레스퍼레토리 이큅먼트 인코포레이티드(Pari Respiratory Equipment, Inc.), 미국 버지니아주 리치몬드), 및 에어로소닉(Aerosonic)™ (데빌비스 메디찌니쉐 프로두크테 게임베하(DeVilbiss Medizinische Produkte) (독일) GmbH, 독일 하이든) 및 울트라에어(UltraAire)(오므론 헬스케어 인코포레이티드(OmronHealthcare, Inc.), 미국 일리노이주 버논 힐스) 초음파 분무기를 포함하여 다양한 적합한 장치들이 구입가능하다.

몇몇 실시양태에는, 본원에 기재된 화합물(즉, 화학식 I, I', II, II', III 또는 III' 중 임의의 것의 화합물)이, 예를 들어 본원에 기재된 화합물 이외에 부형제, 예컨대 락토스, 탈크, 규산, 수산화알루미늄, 규산칼슘 및 폴리아미드 분말, 또는 이러한 물질들의 혼합물을 함유하는 국소용 분말 및 스프레이로서의 용도를 위해 제형된다. 스프레이는 임의로 클로로플루오로히드로카본과 같은 통상적 추진제를 함유한다.

경피 패치는 신체에의 조절되는 화합물 전달을 제공한다는 부가적인 장점을 가진다. 이와 같은 투약 형태는 예를 들어 적당한 매체에 화합물을 용해 또는 분산시키는 것에 의해 제조된다. 피부를 통과하는 화합물의 흐름을 증가시키기 위해서는 임의로 흡수 강화제가 사용될 수 있다. 속도는 예를 들어 속도 조절 멤브레인을 제공하는 것, 또는 화합물을 중합체 매트릭스 또는 겔에 분산시키는 것 중 어느 것에 의해 조절된다.

본원에 기재된 치료 방법에 따라, 세균 감염은 원하는 결과를 달성하는 데에 필요한 만큼의 양 및 시간으로 치료 유효량의 본원에 기재된 화합물을 환자에게 투여하는 것에 의해, 인간 또는 하등 동물과 같은 환자에서 치료 또는 예방된다. 본원에 기재된 화합물의 "치료 유효량"은 임의의 의학적 치료에 적용가능한 합리적인 이익/위험 비로 세균 감염을 치료하기에 충분한 화합물의 양을 의미한다. 본원에 기재된 화합물 및 조성물의 총 하루 사용량은 주치의에 의해 순수한 의학적 판단의 영역에서 결정될 것이다. 임의의 특정 환자에 있어서의 고유한 치료적 유효 투여량 수준은 치료될 장애 및 장애의 중증도; 사용되는 구체적인 화합물의 활성; 사용되는 구체적인 조성물; 환자의 연령, 체중, 일반적인 건강, 성 및 식사; 투여 시간, 투여 경로, 및 사용되는 구체적인 화합물의 배설 속도; 치료 지속기간; 사용되는 구체적인 화합물과 조합되어, 또는 동시에 사용되는 약물; 의학 분야에 알려져 있는 기타 요인들을 포함한 다양한 요인들에 따라 달라질 것이다.

단일 또는 분할 투여량으로 인간 또는 다른 동물에게 투여되는 본원에 기술된 화합물(즉, 화학식 I, I', II, II', III 또는 III' 중 임의의 것의 화합물)의 총 하루 투여량은 예를 들어 약 0.01 내지 약 50 mg/kg 체중, 더욱 일반적으로는 약 0.1 내지 약 25 mg/kg 체중의 양일 수 있다. 단일 투여 조성물은 예를 들어 상기 양, 또는 합쳐서 하루 투여량이 되는 그의 분할량을 함유한다. 일반적으로, 본원에 기재된 치료 처방계획은 해당 치료를 필요로 하는 환자에 대한 일당 본원에 기술된 화합물(들) 약 10 mg 내지 약 2000 mg의 단일 또는 다중 투여량으로서의 투여를 포함한다.

실시예

실시예 1

일반 방법 1: 전체 보호 펩티드 단편의 제조. 클로로트리틸 작용화 폴리스티렌 수지(Trt-Cl) 및 Fmoc/tBu/Trt/t-Boc 보호기 방법을 이용하여 고체 상에서 친지성 카르보닐산 테일에 종결되는 4 내지 6개의 아미노산으로 된 전체 보호 펩티드 단편을 합성하고, 이는 반응식 I에 나와 있다. 전체 보호 펩티드 1의 절단은 CH₂Cl₂ 중 1% TFA를 이용한 수지의 반복 처리 및 조합된 여과액의 수성 워크업에 의해 달성된다. 일반 방법 1의 한 대표적 예가 반응식 1A에 나와 있고, 이로써 펩티드 1A가 제공된다.

일반 방법 2: 알데히드의 합성. 일반 방법 1로부터의 펩티드를 반응식 II에 나타난 바와 같이 추가 정제없이 다음 단계에 사용된다. 펩티드 1을 N,N-디메틸포름알데히드에 용해시키고, 반응액에 히드록시벤조트리아졸(HOBt), 아미노아세탈알데히드디메틸 아세탈(R = H) 또는 2-아미노프로피온알데히드 디메틸 아세탈(R = Me) 및 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드(EDC)를 순차적으로 첨가한다. 이어서, 반응물을 밀봉하고, 3시간 동안 50℃로 가열한다. 이어서, 반응물을 실온으로 냉각시키고, 물, 10% 시트르산 및 아세트산에틸으로 희석한다. 수성상을 아세트산에틸과 조합하고, 조합된 유기층을 중탄산나트륨 용액, 물 및 염수로 세정한 후, 황산나트륨으로 건조시키고, 농축시킨다. 이어서, 조(crude) 물질을 95:2.5:2.5 트리플루오로아세트산:디클로로메탄:물의 혼합물로 대략 5분 동안 처리한다. 휘발성 용매를 증발시키고, 조 물질을 디클로로메탄 중에 취하여, 다시 증발시킨다. 조 물질을 하이퍼실 골드(Hypersil Gold) 칼럼(10 mm×250 mm, 입자 크기-5 마이크론)에서 HPLC에 의해 정제하여, 목적 화합물을 제공한다.

화합물 101: 이 화합물을 일반 방법 1 및 2에 따라 제조하여, 표제 화합물을 제공하였다. (C₃₅H₅₄N₈O₁₁)에 대한 MS (ESI): m/z 763.1 (M + H).

실시예 2

화합물 102: 이 화합물을 일반 방법 1 및 2에 따라 제조하여, 표제 화합물을 제공하였다. (C₃₇H₅₉N₇O₁₀)에 대한 MS (ESI): m/z 762.1 (M + H).

실시예 3

화합물 103: 이 화합물을 일반 방법 1 및 2에 따라 제조하여, 표제 화합물을 제공하였다. (C₄₂H₇₄N₈O₁₁)에 대한 MS (ESI): m/z 867.3 (M + Na).

실시예 4

화합물 104: 이 화합물을 일반 방법 1 및 2에 따라 제조하여, 표제 화합물을 제공하였다. (C₃₈H₆₉N₇O₁₀)에 대한 MS (ESI): m/z 784.3 (M + H).

실시예 5

화합물 105: 이 화합물을 일반 방법 1 및 2에 따라 제조하여, 표제 화합물을 제공하였다. (C₄₇H₇₇N₇O₁₁)에 대한 MS (ESI): m/z 938.5 (M + Na).

실시예 6

화합물 106: 이 화합물을 일반 방법 1 및 2에 따라 제조하여, 표제 화합물을 제공하였다. (C₃₇H₆₄N₈O₁₀)에 대한 MS (ESI): m/z 767.3 (M + H).

실시예 7

화합물 107: 이 화합물을 일반 방법 1 및 2에 따라 제조하여, 표제 화합물을 제공하였다. (C₄₀H₇₀N₈O₁₁)에 대한 MS (ESI): m/z 839.4 (M + H).

실시예 8

화합물 108: 이 화합물을 일반 방법 1 및 2에 따라 제조하여, 표제 화합물을 제공하였다. (C₄₃H₇₆N₈O₁₁)에 대한 MS (ESI): m/z 881.6 (M + H).

실시예 9

화합물 109: 이 화합물을 일반 방법 1 및 2에 따라 제조하여, 표제 화합물을 제공하였다. (C₄₄H₇₁N₇O₁₁)에 대한 MS (ESI): m/z 874.5 (M + H).

실시예 10

화합물 110: 화합물 110의 합성이 반응식 III에 나와 있다. 펩티드 1-110을 일반 방법 1에 따라 제조한다. 무수 DMF(1 mL) 중 1-110(40 mg, 0.047 mmol)의 용액을 EDCI(54 mg, 0.28 mmol) 및 HOBt(31.7 mg, 0.235 mmol)로 처리한 후, DIEA(18.2 mg, 0.141 mmol) 및 K4(6.2 mg, 0.047 mmol)로 처리하였다. 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. ELSD가 반응이 완료됨을 나타낸 후, 혼합물을 분취 HPLC에 의해 정제하여, 3-110(17 mg, 수율 37.4%)을 제공한다. 무수 디클로로메탄(1 mL) 중 3-110(17 mg, 0.018 mmol)의 용액에 0℃에서 데스-마틴(Dess-Martin) 페리오디난(22.9 mg, 0.054 mmol)을 한 번에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. HPLC가 반응이 완료됨을 나타낸 후, 혼합물을 여과하였고, 여과액을 실온에서 진공 농축시켜, 4-110(16 mg)을 백색 고체로서 제공하였다. 5% 물 및 5% 디클로로메탄을 함유하는 1 mL의 트리플루오로아세트산 중 4-110(16 mg, 0.016 mmol)의 용액을 실온에서 15분 동안 교반하였다. ELSD가 반응이 완료됨을 나타낸 후, 용매를 제거하였다. 잔류물을 분취 HPLC에 의해 정제하여(루나(Luna) C8　5 μm 150×21.2 mm), 화합물 110(1.6 mg, 수율 13.7%)을 부분이성질체의 혼합물로서 제공하였다. (C₄₁H₇₄N₈O₁₁)에 대한 MS (ESI): m/z 855.5 (M + H).

K4의 제조가 반응식 IV에 나와 있다.

1,2-디클로로에탄(30 mL) 중 니트로에탄(3.6 g, 0.5 mol) 및 앰버리스트(Amberlyst) A-12(20 g)의 혼합물을 0℃로 냉각시켰다. K1(5 g, 톨루엔 중 50% 용액)을 첨가하였다. 생성되는 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하였고, 여과액을 진공 농축시켜, K2(4.2 g, 97% 수율)를 오일로서 수득하였다.

에탄올(5 mL) 중 K2(0.2 g, 1.1 mmol) 및 라니 니켈(Raney nickel)(0.2 g)의 혼합물을 실온에서 10시간 동안 30 psi 수소에서 수소 기체에 적용하였다. 혼합물을 여과하였고, 여과액을 진공 농축시켜, K3을 제공하였다. 잔류물을 추가 정제하지 않고, 다음 단계에 사용하였다.

무수 에탄올(20 mL) 중 메틸아민의 30% 용액에 K3(160 mg, 1 mmol)을 첨가하였다. 용액을 2시간 동안 환류하였다. 용매를 증발시킨 후, 잔류물을 디클로로메탄/아세트산에틸로부터 재결정화하여, K4(100 mg, 70% 수율)을 황색 고체로서 제공하였다.

실시예 11

화합물 111: 화합물 111의 합성이 반응식 V에 나와 있다. 펩티드 1-111을 일반 방법 1에 따라 제조한다. 무수 DMF(1 mL) 중 1-111(100 mg, 0.1 mmol)의 용액을 EDCI(115.2 mg, 0.6 mmol) 및 HOBt(67.5 mg, 0.5 mmol)로 처리한 후, DIEA(38.7 mg, 0.3 mmol) 및 K4(13.2 mg, 0.1 mmol)로 처리하였다. 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. ELSD가 반응이 완료됨을 나타낸 후, 혼합물을 분취 HPLC에 의해 정제하여(루나 C8, 5 μm, 150×21.2 mm), 45 mg(40.5%)의 3-111을 부분이성질체의 혼합물로서 수득하였다. 1 mL의 무수 디클로로메탄 중 3-111의 용액에 데스-마틴 페리오디난(3 당량)을 한 번에 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. ELSD가 반응이 완료됨을 나타낸 후, 혼합물을 여과하였고, 여과액을 실온에서 진공 농축시켜, 45 mg(100%)의 4-111을 부분이성질체의 혼합물로서 제공하였다. 5% 물 및 5% 디클로로메탄을 함유하는 1 mL의 트리플루오로아세트산 중 4-111의 용액을 실온에서 15분 동안 교반하였다. ELSD가 반응이 완료됨을 나타낸 후, 용매를 감압 하에 제거하였다. 잔류물을 분취 HPLC에 의해 정제하여 (루나 C8, 5 μm, 150×21.2 mm), 2.6 mg (6.8%)의 화합물 111을 부분이성질체의 혼합물로서 제공하였다. (C₄₆H₇₄N₈O₁₂)에 대한 MS (ESI): m/z 931.5 (M + H).

실시예 12

화합물 112의 합성이 반응식 VI에 나와 있다. 펩티드 1-112을 일반 방법 1에 따라 제조한다. 무수 DMF(1 mL) 중 1-112(100 mg, 0.096 mmol)의 용액을 EDCI(96 mg, 0.5 mmol) 및 HOBt(67.5 mg, 0.5 mmol)로 처리한 후, DIEA(64.5 mg, 0.5 mmol) 및 K4(13.2 mg, 0.1 mmol)로 처리하였다. 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. ELSD가 반응이 완료됨을 나타낸 후, 혼합물을 분취 HPLC에 의해 정제하여(루나 C8, 5 μm, 150×21.2 mm), 32 mg(29%)의 3-112을 부분이성질체의 혼합물로서 수득하였다. 1 mL의 무수 디클로로메탄 중 3-112의 용액에 데스-마틴 페리오디난(3 당량)을 한 번에 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. ELSD가 반응이 완료됨을 나타낸 후, 혼합물을 여과하였고, 여과액을 실온에서 진공 농축시켜, 31 mg(100%)의 4-112을 부분이성질체의 혼합물로서 수득하였다. 5% 물 및 5% 디클로로메탄을 함유하는 1 mL의 트리플루오로아세트산 중 4-112의 용액을 실온에서 15분 동안 교반하였다. ELSD가 반응이 완료됨을 나타낸 후, 용매를 감압 하에 제거하였다. 잔류물을 분취 HPLC에 의해 정제하여(루나 C8, 5 μm, 150×21.2 mm), 5.1 mg(19%)의 화합물 112을 부분이성질체의 혼합물로서 제공하였다. (C₅₀H₈₂N₈O₁₂)에 대한 MS (ESI): m/z 987.5 (M + H).

실시예 13

화합물 113: 화합물 113의 합성이 반응식 VII에 나와 있다. 펩티드 1A(실시예 1)을 일반 방법 1에 따라 제조하였다. 무수 DMF(1 mL) 중 1A(100 mg, 0.096 mmol)의 용액을 EDCI(96 mg, 0.5 mmol) 및 HOBt(67.5 mg, 0.5 mmol)로 처리한 후, DIEA(64.5 mg, 0.5 mmol) 및 K4(13.2 mg, 0.1 mmol)로 처리하였다. 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. ELSD가 반응이 완료됨을 나타낸 후, 혼합물을 분취 HPLC에 의해 정제하여(루나 C8, 5 μm, 150×21.2 mm), 3-113(40 mg, 38.1% 수율)을 수득하였다. 1 mL의 무수 디클로로메탄 중 3-113의 용액에 데스 마틴 페리오디난(3 당량)을 한 번에 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. ELSD가 반응이 완료됨을 나타낸 후, 혼합물을 여과하였고, 여과액을 실온에서 진공 농축시켜, 4-113(40 mg, 수율 100%)을 수득하였다. 5% 물 및 5% 디클로로메탄을 함유하는 1 mL의 트리플루오로아세트산 중 4-113(40 mg, 0.034 mmol)의 용액을 실온에서 15분 동안 교반하였다. ELSD가 반응이 완료됨을 나타낸 후, 용매를 감압 하에 제거하였다. 잔류물을 분취 HPLC에 의해 정제하여(루나 C8, 5 μm, 150×21.2 mm), 6 mg(20%)의 화합물 113을 부분이성질체의 혼합물로서 수득하였다. (C₃₈H₅₉N₉O₁₂)에 대한 MS (ESI): 834.4 m/z (M + H).

실시예 14

화합물 114: 화합물 114의 합성이 반응식 VIII에 나와 있다. 펩티드 1-114를 일반 방법 1에 따라 제조하였다. 무수 DMF(1 mL) 중의 1-114(100 mg, 0.12 mmol)의 용액을 EDCI(115.2 mg, 0.6 mmol) 및 HOBt(81 mg, 0.6 mmol)로 처리한 후, DIEA(77.4 mg, 0.6 mmol) 및 K4(15.8 mg, 0.12 mmol)로 처리하였다. 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. ELSD가 반응이 완료됨을 나타낸 후, 혼합물을 분취 HPLC에 의해 정제하여(루나 C8, 5 μm, 150×21.2 mm), 43 mg(47%)의 3-114을 부분이성질체의 혼합물로서 수득하였다. 1 mL의 무수 디클로로메탄 중 3-114의 용액에 데스 마틴 페리오디난(3 당량)을 한 번에 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. ELSD가 반응이 완료됨을 나타낸 후, 혼합물을 여과하였고, 여과액을 실온에서 진공 농축시켜, 수율 62 mg(100%)의 4-114을 부분이성질체의 혼합물로서 제공하였다. 5% 아니솔 및 5% 티오아니솔을 함유하는 1 mL의 트리플루오로아세트산 중 4-114의 용액을 실온에서 15분 동안 교반하였다. ELSD가 반응이 완료됨을 나타낸 후, 용매를 제거하였다. 잔류물을 분취 HPLC에 의해 정제하여(루나 C8, 5 μm, 150×21.2 mm), 화합물 114을 부분이성질체의 혼합물로서 제공하였다. (C₄₀H₆₄N₈O₁₁)에 대한 MS (ESI): 833.4 m/z (M + H).

실시예 15

일반 방법 3: 펩티딜 카르보닐산에 대한(비스(트리메틸실릴)아미노)메틸보론산 에스테르의 첨가(반응식 IX). 펩티딜 카르보닐산(4-7 잔기로 구성됨)(1 당량), HATU(1.5-2.0 당량), [비스(트리메틸실릴)아미노]메틸보론산 피나콜 에스테르(B1)(2.5 당량)의 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 이 때 디클로로메탄(0.1 M) 및 DMF(0.1 M)를 첨가하였다. 대부분의 출발 물질이 용해된 충분한 DMF를 첨가하였다. 이어서, 디이소프로필에틸아민(DIEA, 3 당량)을 첨가한 후, 물(6 당량)을 첨가하였다. 혼합물을 실온으로 가온시켰다. 2 내지 8시간 후, 혼합물을 디클로로메탄과 물 사이에 분획화하였다. 수성층을 디클로로메탄으로 2회 추출하였다. 조합된 유기층을 희석(0.05 M) HCl 및 희석(0.2 M) NaHCO₃으로 차례로 세정하였다. 유기층을 Na₂SO₄로 건조시키고, 필요한 경우 소량의 메탄올을 첨가한 후, 여과하고, 농축시켰다. 생성되는 오일을 냉 에테르 세정액 또는 1:1 에테르:헥산 세정액으로 석출하여, 상응하는 아미도보론산(5-115)을 제공하였고, 이는 추가 정제없이 다음에 이용되었다.

일반 방법 4: 티오아니솔 및 아니솔을 트랩으로 사용한 O-t-부틸 및/또는 트리틸 잔기의 산-촉매 탈보호(반응식 IX). 아미도보론산(1 당량), 아니솔(2 당량) 및 티오아니솔(2 당량)의 혼합물에 디클로로메탄(0.02 M)을 첨가한 후, TFA(0.02 M)를 0℃에서 1:1 비로 첨가한다. 반응을 실온으로 가온시킨다. 출발 물질이 소모될 때가지 반응을 LC-MS에 의해 모니터링한다. 용매를 증발시키고, 생성물 냉 에테르 또는 냉 에테르:헥산(1:1)으로 석출시킨다. 조 생성물을 분취 HPLC(하이퍼실 칼럼, 10×250 mm, 5 마이크론)에 의해 정제하여, 목적 보론산 생성물을 제공하였다.

화합물 115: 화합물 1-115을 일반 방법 1에 따라 제조하였다. 화합물 1-115를 일반 방법 3 및 일반 방법 4에 적용하여, 화합물 115를 제공하였다. (C₃₇H₅₃ BN₆O₁₂)에 대한 MS (ESI): m/z 835.2 (M + Na).

실시예 16

화합물 116: 화합물 1-116을 일반 방법 1에 따라 제조하였다. 화합물 1-116을 일반 방법 3 및 일반 방법 4에 적용하여, 화합물 116을 제공하였다. (C₄₀H₅₇ BN₈O₁₂)에 대한 MS (ESI): m/z 875.3 (M + Na).

실시예 17

화합물 117: 화합물 117을 일반 방법 1, 3 및 4에 따라 제조하였다.

실시예 18

화합물 118: 화합물 118을 일반 방법 1, 3 및 4에 따라 제조하였다.

실시예 19

화합물 119: 화합물 119을 일반 방법 1, 3 및 4에 따라 제조하였다.

실시예 20

화합물 120: 화합물 120을 일반 방법 1, 3 및 4에 따라 제조하였다.

실시예 21

화합물 121: 화합물 121을 일반 방법 1, 3 및 4에 따라 제조하였다.

실시예 22

화합물 122: 반응식 X에 나타낸 바대로 화합물 122을 제조하였다. 화합물 1-122을 일반 방법 1에 따라 제조하였다. 화합물 1-122(100 mg, 0.117 mmol), HATU(89 mg, 0.234 mmol), 및 이에 이어서 B2(57.3 mg, 0.234 mmol)를 빙조에 두었다. 이 혼합물에, 2.4 mL의 DCM 및 0.8 mL의 DMF를 첨가하였다. 혼합물에 DIEA(45.4 mg, 0.351 mmol)를 첨가하였다. 15-30분 후, 반응을 실온으로 가온시키고, 실온에서 30분 동안 교반하였다. ELSD가 반응이 완료됨을 나타낸 후, 혼합물을 DCM(10 Ml) 및 물(5 Ml)로 추출하였다. 생성되는 혼합물을 DCM(5 Ml×2)로 추출하였다. 조합된 유기층을 희석 HCl(<0.1 M), NaHCO₃ 용액 및 염수로 순차적으로 세정하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 EA(30-50 Ml): 물(10-15 Ml)로 추출하였다. 유기층을 물(10 Ml) 및 염수로 순차적으로 세정하고, Na₂SO₄로건조시키며, 여과하였다. 여과액을 농축시켰다. 잔류물을 아세토니트릴로 결정화하여 5-122(100 mg, 86%)를 수득하였다. 95% TFA/H₂O(1 Ml) 중 5-122(70 mg, 0.067 mmol)의 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서, TFA를 N₂의 스트림으로 증발시켰다. 조 잔류물을 MeOH에 용해시키고, 분취 HPLC에 의해 정제하여(루나 C8　5 μm 150×21.2 mm), 12 mg(22%)의 화합물 122을 수득하였다. (C₃₇H₇₀ BN₇O₁₁)에 대한 MS (ESI): m/z 822.5 (M + Na).

실시예 23

화합물 123: 화합물 123을 반응식 XI에 따라 제조하였다. 화합물 1-122(실시예 22)을 일반 방법 1에 따라 제조하였다. 화합물 1-123(100 mg, 0.117 mmol), HATU(89 mg, 0.234 mmol), 이어서 B3(60.7 mg, 0.234 mmol)을 플라스크에서 조합하고, 빙조에서 냉각시켰다. 이 혼합물에 2.4 Ml DCM 및 0.8 Ml DMF를 첨가하였다. DIEA(45.4 mg, 0.351 mmol)를 혼합물에 혼합하였고, 15-30분 후, 반응물을 실온으로 가온시키고, 실온에서 30분 동안 교반하였다. ELSD가 반응이 완료됨을 나타낸 후, 혼합물을 DCM(10 Ml) 및 물(5 Ml)로 처리하였다. 수성층을 DCM(10 Ml)으로 추출하였다. 조합된 유기층을 희석 HCl(<0.1 M), NaHCO₃ 용액 및 염수로 차례로 세정하였고, 용매를 감압 하에 증발시켰다. 잔류물을 EA(30-50 Ml): 물(10-15 Ml)로 추출하였고, EA 층을 물(10 Ml) 및 염수로 차례로 세정하고, Na₂SO₄로건조시키며, 여과하였고, 농축시켰다. 잔류물을 아세토니트릴로 결정화하여, 5-123(80 mg, 64%)을 제공하였다. 95% TFA/H₂O(1 Ml) 중 5-123(25 mg, 0.024 mmol)의 용액을 실온에서 20분 동안 교반하였다. 이어서, TFA를 N₂의 스트림으로 증발시키고, ELSD가 반응이 완료됨을 나타냈다. 잔류물을 아세토니트릴로 결정화하여, 조 생성물을 수득하였다. 이어서, 조 잔류물을 분취 HPLC에 의해 정제하여(루나 C8　5 μm 150×21.2 mm), 화합물 123(5 mg, 수율: 54%)을 수득하였다. (C₄₈H₈₆ BN₇O₁₁)에 대한 MS (ESI): m/z 948.5 (M + H).

실시예 24

화합물 124: 화합물 124을 반응식 XII에 따라 제조하였다. 화합물 1A(실시예 1)을 일반 방법 1에 따라 제조하였다. rb 플라스크에서, 화합물 1-124(100 mg, 0.093 mmol), HATU(70 mg, 0.186 mmol), 및 B2(39 mg, 0.186 mmol)를 차례로 빙조에 두었다. 이 혼합물에 2.4 mL의 DCM 및 0.8 mL의 DMF를 첨가하였다. DIEA(24 mg, 0.186 mmol)를 첨가하였고, 15-30분 후, 반응물을 실온으로 가온시키고, 실온에서 30분 동안 교반하였다. ELSD가 반응이 완료됨을 나타낸 후, 혼합물을 DCM(10 mL) 및 물(5 mL)로 처리하였다. 혼합물을 DCM(5 mL×2)으로 추출하였다. 조합된 유기층을 희석 HCl(<0.1 M), NaHCO₃ 용액 및 염수로 순차적으로 세정하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 EA(30-50 mL) 및 물(10-15 mL)로 추출하였다. 유기층을 물(10 mL), 염수로 세정하고, Na₂SO₄로 건조시키며, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 아세토니트릴로 결정화하여, 5-124(100 mg, 수율: 85.5%)를 수득하였다. 95% TFA/H₂O(1 mL) 중 5-124(100 mg, 0.079 mmol)의 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서, TFA를 증발시키고, ELSD가 반응이 완료됨을 나타냈다. 조 잔류물을 분취 HPLC에 의해 정제하여(루나 C8　5 μm 150×21.2 mm), 화합물 124(16 mg, 26%)을 수득하였다. (C₃₄H₅₅BN₈O₁₂)에 대한 MS (ESI): m/z 801.3 (M + Na).

실시예 25

화합물 125: 화합물 125를 반응식 XIII에 따라 제조하였다. 화합물 1-125을 일반 방법 1에 따라 제조하였다. 화합물 1-125(100 mg, 0.12 mmol), HATU(91.2 mg, 0.24 mmol) 및 B2(50 mg, 0.24mmol)를 소형 rb 플라스크에 첨가하고, 빙조에서 냉각시켰다. 이 혼합물에 2.4 mL DCM 및 0.8 mL DMF를 첨가하였다. DIEA(31 mg, 0.24 mmol)를 첨가하였고, 15-30분 후, 반응을 실온으로 가온시키고, 실온에서 30분 동안 교반하였다. ELSD가 반응이 완료됨을 나타낸 후, 혼합물을 DCM(10 mL) 및 물(5 mL)로 추출하였다. 혼합물을 DCM(5 mL×2)으로 추출하였다. 조합된 층을 희석 HCl(<0.1 M), NaHCO₃ 용액 및 염수로 순차적으로 세정하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 EA(30-50 mL): 물(10-15 mL)로 추출하였다. 유기층을 물(10 mL) 및 염수로 순차적으로 세정하고, Na₂SO₄로 건조시키며, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 아세토니트릴로 결정화하여, 5-125(100 mg, 80.3%)을 수득하였다. (C₃₆H₆₀BN₇O₁₁)에 대한 MS(ESI): m/z 800.3(M + Na). 95% TFA/H₂O(1 mL) 중 5-125(40 mg, 0.039 mmol)의 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서, TFA를 증발시키고, ELSD가 반응이 완료됨을 나타냈다. 이어서, 조 잔류물을 분취 HPLC에 의해 정제하여, 화합물 125(2.4 mg, 7.9%)을 수득하였다. (C₃₆H₆₀BN₇O₁₁)에 대한 MS (ESI): m/z 800.3 (M + Na).

실시예 26

화합물 126: 이 화합물을 일반 방법 1, 3 및 4로부터의 화합물 122(실시예 22)와 유사한 방식으로 제조하여, 표제 화합물을 제공하였다.

실시예 27

화합물 127: 화합물 126(실시예 26)(9 mg)을 MeOH에 용해시키고, 물 및 아세트산으로 희석하여, 80% MeOH:19% 물:1% 아세트산의 최종 혼합물을 최종 농도가 5 mg/mL가 되도록 하였다. 용액을 가열하고, 필요에 따라 음파 처리하여, 용해를 촉진하였다. 반응을 LC-MS에 의해 모니터링하였고, 이는 출발 물질:생성물의 1:1 혼합물을 가리켰다. 분취 HPLC로 1 mg의 화합물 127을 제공하였다.

실시예 28

화합물 128: 화합물 1-128을 화합물 124(실시예 24)과 유사한 방식으로 처리하여, 표제 화합물을 제공하였다.

실시예 29-130

친지성 카르보닐산 테일로 종결되는, 길이가 6개 이하의 아미노산으로 된 전체 보호 펩티드 단편을 클로로트리틸 작용화 폴리스티렌 수지(Trt-Cl) 및 Fmoc/tBu/Trt/t-Boc 보호기 기법을 이용하여 고체상에서 합성한다. 친지성 카르보닐산으로 종결되는 4개 아미노산 단편의 대표적 반응식이 반응식 XIV에 나와 있다. CH₂Cl₂ 중 1% TFA를 이용한 수지의 반복 처리 및 조합된 여과액의 수성 워크업에 의해, 전체 보호 펩티드 3F의 절단을 달성한다.

일반 방법 5: Fmoc-보호 아미노산의 2-클로로트리틸 수지로의 부착이 반응식 XV에 나와 있다.

단계 1: 건조 DCM(10 mL) 중 2-클로로트리틸 수지(500 mg, 0.5 mmol), 디이소프로필에틸아민(DIPEA)(0.26 g, 2 mmol)의 혼합물을 건조 DCM(10 ml) 중 Fmoc-보호 아미노산 3A(1.5 mmol)의 용액에 0℃에서 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 5시간 동안 실온에서 진탕하였다. 혼합물을 여과하였고, 케이크를 DCM(30 ml×3), DMF(30 mL×3) 및 MeOH(30 mL×3)로 세정하여, 화합물 3A1을 제공하였다.

단계 2: 상기 수지에 대략 20% 피페리딘/DMF(70 mL)을 첨가하여, Fmoc 기를 제거하였다. 혼합물을 10분 동안 진탕하였고, 사이클을 3회 반복하였다. 혼합물을 DCM(2×30 mL) 및 DMF(3×30 mL)로 세정하여, 화합물 3A2를 수득하였다.

일반 방법 6: 다양한 길이의 고체 상 펩티드 커플링 및 펩티드로부터의 Fmoc 절단. 일정 길이의 아미노산의 펩티드 및/또는 아미드 단편의 커플링 및 이에 이은 Fmoc 제거가 반응식 XVI에 나와 있다.

단계 1: 건조 DMF(6-8 mL/당량) 중 아미노산 3B(1.5 당량), HCTU(1.5 당량), HOBT(1.5 당량) 및 DIPEA(1.5 당량)의 혼합물을 20℃에서 30분 동안 교반하였다. 이어서, 상기 혼합물을 화합물 3A2(1 당량)에 첨가하였고, 20℃에서 1.5시간 동안 진탕하였다. LCMS가 반응이 완료됨을 나타낸 후, 혼합물을 여과하였고, 잔류물을 DMF(3×10 mL/mmol) 및 DCM(3×10 mL/mmol)로 세정하여, 화합물 3B1을 수득하였다. 분석 분량의 수지 3B1을 1% TFA/DCM 중에서 처리하고 혼합하여, 수지로부터 펩티드를 절단하였고, 목적 생성물을 MS에 의해 검출하였고, 이에 출발 물질 남지 않음을 확인하였다. 펩티드 커플링이 느리고 완료까지 가지 않은 경우에는, HCTU를 EDCI로 치환할 수 있다.

단계 2: 3B1에 20% 피페리딘/DMF(70 mL)를 첨가하여, Fmoc 기를 제거하였다. 혼합물을 10분 동안 진탕하고, 사이클을 3회 반복하였다. 혼합물을 DCM(2×30 mL) 및 DMF(3×30 mL)로 세정하여, 화합물 3B2를 수득하였다. 하나 초과의 보호 아민이 존재하는 경우, Fmoc 외의 보호기, 예를 들어 t-Boc 또는 CBz를 이용하여, 단지 하나의 반응성 아민만이 Fmoc 탈보호 후에 존재한다.

단계 3 및 단계 4: 단계 1 및 단계 2의 공정을 반응식 I에 나타낸 바와 같이 3B2에 대해 반복할 수 있다.

일반 방법 7: 고체 상 상의 수지에 대한 아미드의 커플링이 반응식 IV에 나와 있다. 커플링제가 Fmoc-보호 아미노산 대신 아미드인 경우, 하기 절차를 사용하고, 반응식 XVII에 도시되어 있다.

건조 DMF(6-8 mL/당량) 중 아미노산 3 D2(1.5 당량), HCTU(1.5 당량), HOBT(1.5 당량) 및 DIPEA(1.5 당량)의 혼합물을 20℃에서 30분 동안 교반하였다. 이어서, 상기 혼합물을 화합물 3 E2(1 당량)에 첨가하여, 20℃에서 1.5시간 동안 진탕하였다. LCMS가 반응이 완료됨을 나타낸 후, 혼합물을 여과하였고, 잔류물을 DMF(3×10 mL/mmol) 및 DCM(3×10 mL/mmol)로 세정하여, 화합물 3 E1을 수득하였다.

일반 방법 8: 1% TFA를 이용한 수지로부터의 절단이 반응식 XVIII에 나와 있다.

화합물 3 E1의 절단은 하기 예에 나와 있는 바와 같이 CH₂Cl₂ 중 1% TFA로 수지를 반복 처리함으로써 달성된다. 화합물 3 E1(3 mmol)의 혼합물을 1% TFA/DCM(3-4 mL/mmol)로 5분 동안 처리하고, 여과하였다. 이 작업을 3회 반복하였다. 여과액을 pH가 ~7-8될 때까지 포화 NaHCO₃ 용액으로 처리하였다. 수성층을 시트르산을 이용하여 pH ~3-4로 조정하였다. 혼합물을 DCM(6-8 mL/mmol)로 3회 추출한 후, 조합된 유기층을 염수로 세정하고, Na₂SO₄로건조시키며,농축시켜, 화합물 3F를 수득하였다. 보고된 수율은 염화클로로트리틸 수지의 이론적 하중에 기초한다.

화합물 129F: 반응식 XIX에 나와 있는 바와 같은 일반 방법 6-8을 이용하여 화합물을 제조하였다. 건조 DCM(20 mL) 중 Trt 수지(1 g, 1 mmol), Fmoc-Asn(Trt)-OH(1.2 g, 2 mmol) 및 DIPEA(258 mg, 2 mmol)의 혼합물을 25℃에서 4시간 동안 진탕하였다. 혼합물을 여과하였고, 케이크를 DCM(2×30 mL), DMF(2×30 mL) 및 MeOH(2×30 mL)로 세정하여, 가능한 미반응 트리틸 수지를 켄칭하였다. 상기 수지에 대략 20% 피페리딘/DMF(70 mL)를 첨가하여, Fmoc 기를 제거하였다. 혼합물을 10분 동안 진탕하고, 3회 반복하였다. 이어서, 혼합물을 DCM(2×30 mL) 및 DMF(3×30 mL)로 세정하여, 화합물 129A2를 수득하였다.

건조 DMF(20 mL) 중 Fmoc-L-Ala-OH(0.62 g, 2 mmol), HCTU(0.83 g, 2 mmol), HOBT(0.27 g, 2 mmol) 및 DIPEA(0.26 g, 2 mmol)의 혼합물을 25℃에서 20분 동안 교반하였다. 이어서, 상기 혼합물을 화합물 129A2(1 mmol)에 혼합하고, 25℃에서 1.5시간 동안 진탕하였다. LCMS가 반응이 완료됨을 나타낸 후, 혼합물을 여과하였고, 잔류물을 DCM(2×30 mL) 및 DMF(3×30 mL)로 세정하였다. 상기 수지에 대략 150 mL 20% 피페리딘/DMF를 첨가하여, Fmoc 기를 제거하였다. 혼합물을 10분 동안 진탕하고, 3회 반복하였다. 이어서, 혼합물을 DCM(2×30 mL), DMF(3×30 mL)로 세정하여, 화합물 129B2를 수득하였다.

건조 DMF(20 mL) 중 Fmoc-L-Thr(tBu)-OH(2 mmol), HCTU(0.83 g, 2 mmol), HOBT(0.27 g, 2 mmol) 및 DIPEA(0.26 g, 2 mmol)의 혼합물을 25℃에서 20분 동안 교반하였다. 이어서, 상기 혼합물을 화합물 129B2(1 mmol)에 첨가하고, 25℃에서 1.5시간 동안 진탕하였다. LCMS가 반응이 완료됨을 나타낸 후, 혼합물을 여과하였고, 잔류물을 DCM(2×30 mL) 및 DMF(3×30 mL)를 세정하였다. 상기 수지에 대략 150 mL 20% 피페리딘/DMF를 첨가하여, Fmoc 기를 제거하였다. 혼합물을 10분 동안 진탕하고, 3회 반복하였다. 이어서, 혼합물을 DCM(2×30 mL), DMF(3×30 mL)로 세정하여, 화합물 129 C2를 수득하였다.

건조 DMF(20 mL) 중 Fmoc-L-Lys(Boc)-OH(0.62 g, 2 mmol), HCTU(0.83 g, 2 mmol), HOBT(0.27 g, 2 mmol) 및 DIPEA(0.26 g, 2 mmol)의 혼합물을 25℃에서 20분 동안 교반하였다. 이어서, 상기 혼합물을 화합물 129C2(1 mmol)에 첨가하여, 25℃에서 1.5시간 동안 진탕하였다. LCMS가 반응이 완료됨을 나타낸 후, 혼합물을 여과하였고, 잔류물을 DCM(2×30 mL) 및 DMF(3×30 mL)로 세정하였다. 상기 수지에 대략 150 mL 20% 피페리딘/DMF를 첨가하여, Fmoc 기를 제거하였다. 혼합물을 10분 동안 진탕하고, 3회 반복하였다. 이어서, 혼합물을 DCM(2×30 mL), DMF(3×30 mL)로 세정하여, 화합물 129 D2를 수득하였다.

건조 DMF(6-8 mL/당량) 중 4-(4-부틸페닐)벤조산(1.5 당량), HCTU(1.5 당량), HOBT(1.5 당량) 및 DIPEA(1.5 당량)의 혼합물을 20℃에서 30분 동안 교반하였다. 이어서, 상기 혼합물을 화합물 129 D2(1 당량)에 첨가하고, 20℃에서 1.5시간 동안 진탕하였다. LCMS가 반응이 완료됨을 나타낸 후, 혼합물을 여과하였고, 잔류물을 DMF(3×10 mL/mmol), DCM(3×10 mL/mmol), THF(3×10 mL/mmol) 및 석유 에테르(3×10 mL/mmol)로 세정하여, 화합물 129 E1를 수득하였다.

화합물 129 E1(1 mmol)의 혼합물을 1% TFA/DCM(4 mL)로 5분 동안 처리하고, 여과하였다. 이 작업을 3회 반복하였다. 여과액을 pH가 ~7-8가 될 때까지 포화 NaHCO₃용액으로 처리하였다. 수성층을 시트르산을 이용하여 pH ~3-4로 조정하였다. 혼합물을 DCM(8 mL)로 3회 세정한 후, 조합된 유기층을 염수로 세정하고, Na₂SO₄로 건조시키며,농축시켜, 화합물 129F를 수득하였다. MS(ESI) m/z 1067.4(M + H)⁺.

일반 방법 6-8 및 반응식 XIX에 기재된 절차를 이용하여, 하기 카르보닐산을 제조하였다:

일반 방법 6-8에 기재된 절차를 이용하여, 하기 카르보닐산을 제조하였다:

일반 방법 9: 카르보닐산으로의 아미노보론산염 에스테르의 커플링이 반응식 XIX에 나와 있다.

화합물 3F(1 당량), HATU(2.0 당량) 및 아미노보론산염 에스테르 3F1(1.5 당량)를 둥근 바닥 플라스크에 첨가하고, 빙조에서 냉각시켰다. DCM 및 DMF를 3:1 비(0.03-0.05 M)로 첨가하였다. 용해도가 제한적인 경우, 부가적 DMF를 첨가할 수 있다. 15-30분 후, 반응물을 실온으로 가온시키고, 30분 동안 교반하였다. LCMS 분석은 반응이 완료됨을 나타냈고, 혼합물을 DCM와 물 간에 분배하였고, 수성층을 DCM으로 2회 추출하였다. 조합된 유기층을 희석 HCl(< 0.1 M), NaHCO₃ 용액 및 염수로 순차적으로 세정하였다. 용매를 감압 하에 제거하였다. 고체 잔류물을 아세토니트릴로 세정하여, 목적 화합물을 제공하였다. 잔류하는 과잉 DMF이 있는 경우, 잔류물을 EA(300 mL/mmol) mL): 물(100 mL/mmol) 간에 분배하였다. 유기층을 물 및 염수로 순차적으로 세정하고, Na₂SO₄로 건조시켰다. 혼합물을 여과하고, 농축시켰고, 생성되는 고체를 아세토니트릴로 세정하였다.

일반 방법 10: TFA 및 트리에틸실란을 이용한 산 민감성 보호기(N-Boc, O-t-부틸, 및/또는 C(O)NH-트리틸)의 탈보호. TFA:DCM:TES(50:45:5)(1 mL) 중 전체 보호 화합물 3G(100 mg, 0.070-0.12 mmol)의 용액을 실온에서 30분 동안 교반하였다. LC-MS에 의한 분석이 반응이 완료됨을 나타낼 때, TFA를 증발시키고, ELSD가 반응이 완료됨을 나타냈다. 이어서, 조 잔류물을 DMSO 중에 취하고, 분취 HPLC에 의해 정제하였다. 이동상이 0.1% TFA를 가지는 아세토니트릴/물인 경우, 생성되는 염은 TFA 염이다. 이동상이 0.1% HCl를 가지는 아세토니트릴/물인 경우, 생성되는 염은 HCl 염이다.

일반 방법 9 및 10의 대표예가 반응식 XX에 나와 있다.

화합물 173: 화합물 173F(100 mg, 0.12 mmol), HATU(91 mg, 0.24 mmol), 및 이어서 3F2(47 mg, 0.18 mmol)를 포함하는 플라스크를 빙조에 두었다. DCM(2.4 mL) 및 DMF(0.80 mL)를 첨가하였다. 이 혼합물에 DIEA(46.2 mg, 0.358 mmol)를 첨가하였다. 15-30분 후, 반응물을 실온으로 가온시키고, 30분 동안 교반하였다. ELSD가 반응이 완료됨을 나타낸 후, 물(1 ml)을 첨가하고, 혼합물을 여과하였다. 필터 케이크를 물 및 석유 에테르로 순차적으로 세정하여, 화합물 173-I(70 mg, 56%)를 제공하였다.

ELSD가 반응이 완료됨을 나타낼 때까지 TFA:DCM:TES(50:45:5)(1 mL) 중 화합물 173-I(70 mg, 0.069 mmol)의 용액을 23℃에서 2시간 동안 교반한 후, TFA를 증발시켰다. 이어서, 조 잔류물을 DMSO에 취하고, 분취 HPLC에 의해 정제하여, 화합물 173(13 mg, 23%)을 수득하였다.

일반 방법 11: Ph(BOH)₂를 이용한 에스테르교환에 의한 피난디올 보호기의 유리 보론산으로의 탈보호가 반응식 XXI에 나와 있다.

화합물이 용해되어 투명 용액을 형성할 때까지 물(2 mL) 중 피난디올(0.05 mmol)의 용액을 5분 동안 교반하였다. 첨가한 에테르(3 mL) 및 페닐 보론산(3 당량)를 물(1 mL)에 용해시켰다. 혼합물을 25℃에서 하룻밤 동안 교반하였다. LCMS 분석이 반응이 완료됨을 나타낸 후, 물 층을 감압 하에 증발시켰다. 조 잔류물을 Et₂O로 세정하여, 유리 보론산(25.0 mg, 수율: 74.6%)을 제공하였다. 추가 정제가 필요한 경우, 조 생성물을 DMSO에 용해시키고, 분취 HPLC에 의해 정제하였다. 이동상이 0.1% TFA를 가지는 아세토니트릴/물인 경우, 생성되는 염은 TFA 염이다. 이동상이 0.1% HCl를 가지는 아세토니트릴/물인 경우, 생성되는 염은 HCl 염이다. 한 대표예가 반응식 XXII에 나와 있다.

화합물이 용해되어 투명 용액을 형성할 때까지 물(2 mL) 중 화합물 173(9.0 mg, 0.011 mmol)의 용액을 5분 동안 교반하였다. 에테르(3 mL), 및 물(1 mL)에 용해된 페닐 보론산(4.00 mg, 0.033 mmol)의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 23℃에서 12시간 동안 교반하였다. LCMS가 반응이 완료됨을 나타낸 후, 물을 증발시켰다. 이어서, 조 잔류물을 Et₂O로 세정하여, 화합물 177(7.0 mg, 수율: 93%)을 회백색 고체로서 수득하였다.

보론산염 에스테르의 제조를 위한 일반 방법 9 및 10, 및 보론산의 제조를 위한 일반 방법 9, 10 및 11에 기재된 절차를 이용하여, 상기 기재된 상응하는 카르보닐산으로부터 하기 보론산염 에스테르 또는 보론산을 제조하였다:

보론산염 에스테르의 제조를 위한 일반 방법 9 및 10, 및 보론산의 제조를 위한 일반 방법 9, 10 및 11에 기재된 절차를 이용하여, 상기 기재된 상응하는 카르보닐산으로부터 각종 길이의 하기 보론산염 에스테르 또는 보론산을 제조하였다:

실시예 131-150

화합물 5G: 화합물 5G의 합성이 반응식 XXIII에 나와 있다. 건조 DCM(15.0 mL) 중 2-클로로트리틸 수지(0.320 g, 0.416 mmol), DIEA(0.215 g, 1.66 mmol)의 용액을 건조 DCM(10.0 mL) 중 Fmoc-L-Lys(Boc)-OH(0.389 g, 0.832 mmol)의 용액에 0℃에서 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 5시간 동안 실온에서 진탕하였다. 혼합물을 여과하였고, 케이크를 DCM(20.0 mL×3), DMF(20.0 mL×3) MeOH(20.0 mL×3)로 세정하였다. 상기 수지에 20% 피페리딘/DMF(대략 20.0 mL)를 첨가하여, Fmoc 기를 제거하였다. 혼합물을 10분 동안 진탕하고, 사이클을 3회 반복하였다. 이어서, 혼합물을 DCM(20.0 mL×3 mL) 및 DMF(20.0 mL×3)로 세정하여, 화합물 5A2를 수득하였다.

건조 DMF₍15.0 mL) 중 Fmoc-L-Ala-OH(0.259 g, 0.832 mmol)의 혼합물에 HCTU(0.344 g, 0.832 mmol), HOBt(0.112 g, 0.832 mmol), DIEA(0.215 g, 1.66 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 16℃에서 30분 동안 교반하였다. 혼합물을 DMF(10.0 mL) 중 화합물 5A2(0.416 mmol)의 현탁액에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1.5시간 동안 교반하였다. ELSD가 반응이 완료됨을 나타낸 후, 혼합물을 여과하였다. 케이크를 DMF(20.0 mL×3), DCM(20.0 mL×3)로 세정하였다. 상기 수지에 대략 20.0 mL 20% 피페리딘/DMF를 첨가하여, Fmoc 기를 제거하였다. 혼합물을 10분 동안 진탕하고, 사이클을 3회 반복하였다. 이어서, 혼합물을 DCM(20.0 mL×3 mL) 및 DMF(20.0 mL×3)로 세정하여, 화합물 5B2를 수득하였다.

Fmoc-L-Thr(tBu)-OH를 Fmoc-L-Ala-OH 대신에 커플링 반응에 이용한 것을 제외하고는 화합물 5B2와 동일한 방법을 이용하여, 화합물 5 C2를 제조하였다.

Fmoc-L-Dab(Boc)-OH를 Fmoc-L-Thr(tBu)-OH 대신에 커플링 반응에 이용한 것을 제외하고는 화합물 5 C2와 동일한 방법을 이용하여, 화합물 5 D2를 제조하였다.

TFA/DCM(1%, 20.0 mL) 중 화합물 5 D2(2.00 mmol)의 혼합물을 15℃에서 10분 동안 진탕하였다. 이어서, 혼합물을 여과하였고, pH = 7~8가 될 때까지 여과액을 포화 NaHCO₃ 용액으로 처리하였다. 혼합물을 DCM(20.0 mL)로 처리하였다. pH가 ~3-4가 될 때까지 수성층에 시트르산을 첨가하였다. 혼합물을 DCM(20.0 mL×3)으로 추출하였다. 조합된 유기층을 염수로 세정하고, Na₂SO₄로건조시키며,농축시켜, 화합물 5E(1.1 g, 61.5%)를 수득하였다. MS(ESI) m/z 919.3(M + Na)⁺.

화합물 5E(250 mg, 0.279 mmol), HATU(212 mg, 0.558 mmol) 및 화합물 3F2(108 mg, 0.419 mmol)를 빙조 내 플라스크에 둔 후, DCM(2.40 mL) 및 DMF(0.800 mL)를 첨가하였다. 이어서, DIEA(108 mg, 0.837 mmol)를 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 -5℃에서 30분 동안 교반하였다. 조 잔류물을 DMSO 중에 취하였다. 250 mg의 화합물 5E로부터 출발하는 제2 실험을 반복하여, 이 실험과 조합하였다. 조합된 뱃치(batch)를 분취 HPLC에 의해 정제하여, 화합물 5F(200 mg, 81.4%)를 백색 고체로서 수득하였다. MS(ESI) m/z 1102.4(M + H)⁺.

MeCN(3 ml) 중 화합물 5F(400 mg, 0.363 mmol)의 용액에 Et₂NH(79.6 mg, 1.09 mmol)를 첨가하였다. 이어서, TLC(DCM:MeOH 10:1, R_f = 0.5)가 반응이 완료됨을 나타낼 때까지 혼합물을 16℃에서 12시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 화합물 5G(280 mg, 87.8%)를 수득하였다. MS(ESI) m/z 880.6(M + Na)⁺.

일반 방법 12: 용액 상 중 화합물 5G의 카르보닐산과의 커플링, 및 이어서 환원제의 존재 하에서의 TFA를 이용한 산 민감성 보호기의 탈보호. 이 방법을 예시하기 위해 한 구체예가 반응식 XXIV에 나와 잇다.

반응식 XXIV

화합물 231: DMF(2.00 mL) 중 화합물 5G(60 mg, 0.068 mmol), 4-(4-t-부틸페닐)벤조산(17.3 mg, 0.0683 mmol), EDCI(26.2 mg, 0.137 mmol), HOBt(18.4 mg, 0.137 mmol)의 혼합물에 DIEA(17.6 mg, 0.137 mmol)를 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. TLC 분석(DCM:MeOH 10:1, R_f = 0.5)가 반응이 완료됨을 나타낼 때, 혼합물을 물로 희석하고, 여과하며, 필터 케이크를 물로 세정하고, 건조시켜, 화합물 231H(50 mg, 수율: 63.3%)를 갈색 고체로서 제공하였다.

TFA:DCM:TES(50:45:5)(2.00 mL) 중 화합물 231H(50.0 mg, 0.0448 mmol)의 용액을 12℃에서 0.5시간 동안 교반한 후, TFA를 제거하고, ELSD가 반응이 완료됨을 나타냈다. 조 잔류물을 DMSO에 취하고, 분취 HPLC에 의해 정제하여, 화합물 231(6.3 mg, 16.4%)을 회백색 고체로서 수득하였다. MS(ESI) m/z 860.6(M + H)⁺.

일반 방법 12에 기재된 절차를 이용하여, 하기 화합물을 제조하였다:

실시예 151

일반 방법 13: 1-브로모-4-부틸벤젠 및 아릴- 또는 헤테로아릴 보론산으로부터의 비아릴 또는 아릴-헤테로아릴 카르보닐산의 합성. 이 방법의 한 예시가 4-(4-부틸페닐)벤조산에 대해 나와 있다.

톨루엔/EtOH(900 mL/300 mL) 중 1-브로모-4-부틸벤젠(100 g, 0.472 mol), 4-(메톡시카르보닐)페닐보론산(82.0 g, 0.456 mol), 2 M Na₂CO₃(150 g, 1.42 mol)의 용액을 N₂로 3회 탈기한 후, Pd(PPh₃)₄(27.2 g, 23.6 mmol)를 첨가하였다. 생성되는 혼합물을 N₂로 3회로 탈기한 후, 5시간 동안 가열 환류하였다. TLC가 반응이 완료됨을 나타낸 후, 톨루엔 및 EtOH를 진공 하에 제거하였다. 잔류물을 EA(30 mL×3)로 추출하였다. 조합된 유기층을 염수로 세정하고, Na₂SO₄로 건조시켰다. 용매를 제거하여, 조 생성물을 수득하였다. 조 생성물을 PE, PE: EA(150:1)로 용리하는 실리카 겔 상의 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 용매를 제거하여, 메틸 4-(4-부틸페닐)벤조산염(105 g, 수율: 86.0%)을 백색 고체로서 수득하였다.

THF/H₂O(500 mL/100 mL) 중 메틸 4-(4-부틸페닐)벤조산염(89.0 g, 0.332 mol), NaOH(26.6 g, 0.664 mol)의 혼합물을 하룻밤 동안 가열 환류하였다. TLC가 반응이 완료됨을 나타낸 후, THF를 제거하였다. 2 N HCl 용액을 이용하여 잔류물을 pH ~3-4로 조정하였다. 생성되는 혼합물을 여과하였고, 케이크를 물로 세정하고, 건조시켜, 4-(4-부틸페닐)벤조산(60.0 g, 수율: 71.1%)을 백색 고체로서 수득하였다.(ESI) m/z 255.0(M + H)⁺.

일반 방법 14: 4-부틸벤젠보론산 또는 4-부틸벤젠보론산 피나콜 에스테르 및 아릴- 또는 헤테로아릴 할라이드로부터의 비아릴 또는 아릴-헤테로아릴 카르보닐산의 합성. 이 방법의 한 예시가 화합물 248A에 대해 나와 있다. 디옥산/H₂O(40 mL, v/v, 1/1) 중 4-부틸페닐보론산 피나콜 에스테르(937 mg, 3.60 mmol)의 용액에 화합물 14A(400 mg, 1.80 mmol) 및 K₂CO₃(497 mg, 3.60 mmol)를 첨가하였다. 이어서, Pd(dppf)Cl₂(132 mg, 0.180 mmol)를 첨가하고 N₂로 3회 탈기하기 전에, 혼합물을 N₂로 3회 탈기하였다. 혼합물을 7시간 동안 가열 환류하였다. TLC가 반응이 완료됨을 나타낸 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 농축시켰다. 잔류물을 1 N HCl 용액으로 pH ~4-5로 조정하였다. 그 후, 생성되는 혼합물을 여과하였고, 필터 케이크를 물로 세정하고, 건조시켜, 화합물 248A(200 mg, 수율: 42.6%)을 갈색 고체로서 수득하였다.

화합물 251: 0℃에서 DCM(2.4 mL) 및 DMF(0.5 mL) 중 화합물 198G(100 mg, 0.112 mmol), HATU(85.1 mg, 0.224 mmol) 및 화합물 251A(61.4 mg, 0.168 mmol)의 혼합물에 DIEA(43.3 mg, 0.336 mmol)를 첨가하였다. 15-30분 후, 반응물을 실온으로 가온시키고, 30분 동안 교반하였다. ELSD가 반응이 완료됨을 나타낸 후, 혼합물을 DCM(30 mL) 및 물(15 mL)로 추출하였다. 생성되는 혼합물을 DCM(30 mL×2)으로 추출하였다. 조합된 유기층을 희석 HCl(<0.1 M), 이어서 NaHCO₃ 용액, 염수로 세정하였다. 용매를 제거하였고, 잔류물을 EA(30-50 mL):물(10-15 mL)로 추출하였다. 유기층을 물(2 mL) 및 염수로 차례로 세정하고, Na₂SO₄로 건조시켰다. 혼합물을 여과하였고, 여과액을 농축시켰다. 조 잔류물을 분취 HPLC에 의해 정제하여, 화합물 251H(50.0 mg, 수율: 37.1%)을 수득하였다. MS (ESI) m/z 1206.7 (M + H)⁺.

H₂ 하의 MeOH(2 mL) 중 화합물 251H(50.0 mg, 0.0415 mmol) 및 50% Pd(OH)₂(10.0 mg)의 현탁액을 25℃ 하룻밤 동안 교반하고, ELSD가 반응이 완료됨을 나타냈다. 촉매를 여과하였고, 용매를 증발시키며, 조 잔류물을 분취 HPLC에 의해 정제하여, 화합물 251I(20.0 mg, 수율: 43.2%)를 수득하였다. MS (ESI) m/z 1116.6 (M + H)⁺.

TFA:DCM:TES (50:45:5)(1 mL) 중 화합물 251I(10.0 mg, 0.0090 mmol)의 용액을 실온에서 2시간 동안 교반한 후, TFA를 증발시키고, ELSD가 반응이 완료됨을 나타냈다. 조 잔류물을 DMSO에 취하고, 분취 HPLC에 의해 정제하여, 화합물 251(2.8 mg, 수율: 33%)을 수득하였다. MS (ESI) m/z 960.8 (M + H)⁺.

실시예 152

화합물 252: 일반 방법 6-8에 따라 화합물 252G를 제조하였다. MS (ESI) m/z 1153.4. 화합물 252G 및 화합물 K4로부터 화합물 111에 대해 기재된 방법을 이용하여 화합물 252를 제조하였다. MS (ESI) m/z 852.2 (M + H)⁺.

실시예 153

화합물 253: 0℃에서 DMF(600 mL) 중 Boc-L-Ala-OH(50.0 g, 0.265 mol), 화합물 253B(16.1 g, 0.265 mol) 및 DIEA(102.4 g, 0.794 mol)의 혼합물에 HOBt(39.3 g, 0.291 mol) 및 EDCI(66.0 g, 0.344 mol)를 첨가하였다. 혼합물을 하룻밤 동안 26℃에서 혼합하였다. LCMS가 반응이 완료됨을 나타낸 후, 혼합물을 t-BuOMe 및 H₂O로 추출하였다. 조합된 유기층을 염수로 세정하고, Na₂SO₄로 건조시키며, 농축시켜, 화합물 253A2(50.0 g, 수율: 81.5%)을 수득하였다.

오버헤드 교반기로 교반된 건조 THF(70 mL) 중 LAH(2.16 g, 51.7 mmol)의 용액을 15℃로 냉각시켰다. 건조 THF(80 mL) 중 화합물 253A2(12.0 g, 51.7 mmol)의 용액을 냉각 하에 첨가하여, 반응 온도를 <5℃로 유지시켰다. 반응 혼합물을 45분 동안 교반한 후, 내부 온도를 <5℃로 유지하면서 EA(20 mL)를 천천히 첨가함으로써 켄칭하였다. 조합된 유기층을 포화 NaHCO₃ 수용액으로 세정하고, 염수, Na₂SO₄로 건조시키며, 여과하고, 농축시켜, 화합물 253A3(10.0 g, 수율: >90%)을 수득하였다.

건조 DCM(100 mL) 중 화합물 253A3(10.0 g, 57.8 mmol)의 용액에 Et₃N(7.01 g, 69.4 mmol) 및 아세톤 시아노히드린(9.83 g, 116 mmol)을 26℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 하룻밤 동안 26℃에서 교반하였다. TLC가 반응이 완료됨을 나타낸 후, 반응 혼합물을 농축시키고, 수성 1 N HCl(30 mL)로 희석하며, DCM으로 추출하였다. 조합된 유기층을 H₂O 및 염수로 세정하고, Na₂SO₄로 건조시키며, 여과하고, 농축시켜, 화합물 253A4(4.00 g, 수율: 34.6%)을 수득하였다.

HCl/MeOH(30 mL) 중 화합물 253A4(3.00 g, 15.0 mmol)의 혼합물을 1시간 동안 가열 환류하였다. ELSD가 반응이 완료됨을 나타낸 후, HCl/MeOH를 증발시켜, 화합물 253A5(3.00 g, 수율: >90%)을 수득하였다.

밀봉 관 내의 NH₃/THF(30 mL) 중 화합물 253A5(3.00 g, 17.7 mmol)의 혼합물을 하룻밤 동안 100℃로 가열하였다. ELSD가 반응이 완료됨을 나타낸 후, 혼합물을 증발시켜, 화합물 253A6(1.30 g, 수율: 62.2%)을 수득하였다. MS (ESI) m/z 852.2 (M + H)⁺.

무수 DMF(1 mL) 중 화합물 146F(18 mg, 0.02 mmol)의 용액에 HATU(15 mg, 0.04 mmol), DIEA(8 mg, 0.06 mmol) 및 253A(5 mg, 0.03 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. LCMS가 반응이 완료됨을 나타낸 후, 분쇄 얼음을 반응 혼합물에 첨가하고, 약 1시간 동안 방치한 후, 백색 고체가 석출되었다. 고체를 여과하고, 건조시켜, 화합물 253G를 제공하였다. 고체를 무수 DCM(2 mL)에 용해시키고, 데스 마틴 페리오디난(DMP, 5 당량, 0.1 mmol, 42 mg)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 24시간 동안 교반하였다. LCMS가 반응이 완료됨을 나타낸 후, 반응 혼합물을 DCM-EtOAC(1:1)로 희석하고, 포화 NaHCO₃ 용액 및 염수로 세정하며, 건조시키고(Na₂SO₄), 농축시켰다. 잔류물을 ISCO 칼럼(DCM 및 20% MeOH-DCM)에 의해 정제하여, 9 mg의 화합물 253H를 백색 고체로서 단리하였다. 디옥산(1 mL) 중 화합물 253H의 용액에 0℃에서 디옥산(0.3 mL) 중 4N HCl를 첨가하였고, 반응 온도를 실온으로 가온하면서 생성되는 용액을 2시간 동안 실온에서 교반하였다. LCMS가 반응이 완료됨을 나타낸 후, 물질을 약 10분 동안 방치시켰다. 검질의 물질이 형성되었고, 상등액 디옥산을 제거하였고, 건조 에테르를 첨가하여 5분 동안 교반하였다. 백색 석출물이 형성되었다. 에테르 층을 제거하고, 고체를 건조시켜, 비스-HCl 염으로서의 백색 고체인 화합물 253을 제공하였다. MS (ESI) m/z 793.3 (M + H)⁺.

실시예 154

화합물 254: Boc-D-Ala-OH를 출발 물질로 사용하여, 화합물 253A와 유사한 방식으로 화합물 254A를 제조하였다. 화합물 146F 및 화합물 254A로부터 화합물 253와 유사한 방식으로 화합물 254를 제조하였다. MS (ESI) m/z 793.4 (M + H)⁺.

실시예 155

화합물 255: 화합물 6D(문헌[Tetrahedron (1983) vol 39, no. 15, 2571-2575])를 DMF에 용해시키고, K₂CO₃(1.1 당량) 및 요오도메탄(2.5 당량)으로 처리하여, 4시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응물을 물 및 소량의 염수를 첨가하여 켄칭하고, EtOAc로 3회 추출하였다. 조합된 유기 분획을 1% 시트르산 및 염수로 세정한 후, 황산나트륨으로 건조시키고, 농축시켰다. 조 물질을 ISCO 실리카 겔 크로마토그래피(헥산 중 0-50% EtOAc, 화합물을 40% EtOAc로 용리함)에 의해 정제하여, 화합물 6E(75% 수율)를 수득하였다. ¹HNMR (CDCl₃) δ 7.35 (m, 5H), 5.41 (br s, 1H), 5.112 (s, 2H), 4.61 (m, 1H), 3.84 (m, 1H), 3.81 (s, 3H).

EtOH 중 화합물 6E의 용액에 1 N HCl(2 당량)을 첨가하였다. 이어서, 용액을 질소 분위기 하에 넣고, 10% Pd/C(50 중량%의 출발 물질)을 첨가하였다. 이어서, 용액을 질소 분위기 하에 넣고, 수소를 용액을 통해 버블링시켰다. 3시간 후, 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 농축시켜, 조 화합물 6F를 수득하였다.

일반 방법 6-8에 따라 화합물 255F를 제조하였다. MS (ESI) m/z 963.2 (M + H)⁺.

무수 DMF 중 화합물 255F 및 화합물 6F(4 당량)의 약간 탁한 용액에 HATU(1.2 당량) 및 DIEA(5 당량)를 첨가하였다. 10분 후 LCMS에 의해 판단 시, 반응이 완료되었고, 물 및 DCM을 첨가하였다. 수성층을 DCM으로 추출한 후, 조합된 유기 분획을 물(2×) 및 염수로 차례로 세정하였다. 이어서, 용액을 황산나트륨으로 건조시키고, 농축시켰다. 이어서, 조 물질을 실리카의 플러그에 통과시켜, 화합물 255G(75% 수율)을 제조하였다. (C₅₇H₇₂N₈O₁₁)에 대한 MS (ESI): m/z 1067.5 (M + Na).

EtOH 중 화합물 255G의 탁한 용액에 1 N HCl(2 당량)을 첨가하였다. 용액을 질소 분위기 하에 둔 후, 10% Pd/C(100 중량%의 출발 물질)을 첨가하였다. 혼합물을 질소 분위기 하에 두고 하룻밤 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 증발시켜, LCMS에 의해 화합물 255를 제공하였다. (C₄₂H₆₇N₈O₇)에 대한 MS (ESI): m/z 815.4 (M + Na).

실시예 156

화합물 256: 화합물 256F를 일반 방법 6-8에 따라 제조하였다. MS (ESI) m/z 947.3 (M + H)⁺.

무수 DMF 중 화합물 256F 및 화합물 6F(4 당량)의 용액에 HATU(1.2 당량) 및 DIEA(5 당량)를 첨가하였다. 10분 후, LCMS에 의해 판단 시, 반응이 완료되었고, 물, 소량의 염수 및 EtOAc를 첨가하였다. 수성층을 EtOAc로 3회 추출한 후, 조합된 유기 분획을 희석 시트르산, 물, 및 이어서 염수로 세정하였다. 이어서, 용액을 황산나트륨으로 건조시키고, 농축시켰다. 조 물질을 ISCO 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여, 화합물 256G(41% 수율)을 제공하였다. (C₅₇H₇₂N₈O₁₁)에 대한 MS (ESI): m/z 799.4 (M + Na).

EtOH 중 화합물 256G의 용액에 1 N HCl(1.9 당량)을 첨가하였다. 용액을 질소 분위기 하에 둔 후, 10% Pd/C(100 중량%의 출발 물질)을 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 질소 분위기 하에 두고 하룻밤 동안 교반하였다. 혼합물을 셀라이트를 통해 여과한 후, 희석 여과액을 LCMS에 의해 확인하였고, 이에 올바른 질량을 가지는 것으로 나타났다((C₄₁H₆₀N₈O₇)에 대한 MS (ESI): m/z 799.4 (M + Na)).

실시예 157

무수 DMF 중 화합물 6D의 용액에 K₂CO₃(1.1 당량) 및 메틸 브로모아세테이트(1.5 당량)를 첨가하였다. TLC가 2.5시간 후에 출발 물질의 완전 소모를 나타낼 때까지 혼합물을 실온에서 혼합한 후, 희석 시트르산 및 EtOAc를 첨가하였다. 수성층을 EtOAc로 3회 추출한 후, 조합된 유기층을 물 및 염수로 차례로 2회 세정하였다. 조합된 유기 용액을 황산나트륨으로 건조시키고, 농축시켜, 조 생성물을 수득하였고, 이를 ISCO 실리카 겔 크로마토그래피(헥산 중 0 내지 65% EtOAc-성물은 60% EtOAc에서 용리됨)에 의해 정제하여, 화합물 7A(73% 수율)를 수득하였다. ¹HNMR (CDCl₃) δ 7.35 (m, 5H), 5.31 (br s, 1H), 5.11 (s, 2H), 4.62 (m, 1H), 4.55 (s, 2H), 3.99 (m, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.67 (m, 1H).

EtOH 중 화합물 7A의 용액에 1 N HCl(2 당량)를 첨가하였다. 용액을 질소 분위기 하에 두고, 10% Pd/C(100 중량%의 출발 물질)을 첨가하였다. 이어서, 용액을 질소 분위기 하에 두고, 수소를 용액을 통해 버블링시켰다. 2시간 후, 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 농축시켜, 조 화합물 7B를 수득하였다.

무수 DMF 중 화합물 256F(10 당량)의 용액을 화합물 7B에 첨가한 후, HATU(1.2 당량) 및 DIEA(10 당량)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 4.5시간 동안 교반한 후, 물 및 EtOAc를 첨가하였다. 수성층을 EtOAc로 2회 추출한 후, 조합된 유기층을 물(2×), 희석 시트르산 및 염수로 세정한 후, 황산나트륨으로 건조시키고, 농축시켰다. 이어서, 조 물질을 실리카 플러그를 통한 여과에 의해 정제하여, 화합물 257G(56% 수율)를 수득하였다((C₅₉H₇₄N₈O₁₃)에 대한 MS (ESI): m/z 1103.2 (M + H)).

EtOH 중 화합물 257G의 용액에 1 N HCl(1.9 당량)을 첨가하였다. 용액을 질소 분위기 하에 둔 후, 10% Pd/C(100 중량%의 출발 물질)을 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 질소 분위기 하에 두고 하룻밤 동안 교반하였다. 혼합물을 셀라이트를 통해 여과한 후, 희석 여과액을 LCMS에 의해 확인하여, 이에 올바른 생성물이 수득되는 것으로 나타났다.(C₄₃H₆₂N₈O₉)에 대한 MS(ESI): m/z 857.4(M + Na). 이어서, 여과액을 EtOH 중 8 mg/mL 용액으로 농축시키고, LCMS에 의해 다시 확인하였고, 이는 희석 샘플과 동일한 질량 스펙트럼을 나타냈다. 화합물 257을 8 mg/mL 용액으로서 저장하였다.

실시예 158

THF(54 mL) 중 Boc-D-Ser-OH(1.5 g, 1 당량)의 용액에 THF(3 mL) 중 O-벤질히드록실아민(1.3 당량)의 용액, H₂O(30 mL) 및 THF(3 mL) 중 DCC(1.3 당량)의 용액을 첨가하였다. LCMS에 의한 분석이 회전 증발에 의해 THF가 증발되는 시점인, 출발 물질이 소모되었음(1시간)을 나타낼 때까지 용액을 실온에서 교반하였다. EtOAc 및 물을 잔류물에 첨가하였고, 수성층을 EtOAc로 3회 추출하였으며, 조합된 유기층을 증발시켰다. 이어서, 조 잔류물을 소량의 EtOAc 중에 취하여, 여과하였다. 여과액을 EtOAc로 희석하고, 5% 시트르산, 포화 NaHCO₃ 및 염수로 세정한 후, 황산나트륨으로 건조시키고, 농축시켰다. 조 잔류물을 ISCO 실리카 겔 크로마토그래피(헥산 중 20% 내지 90% EtOAc, 생성물을 ~90% EtOAc에서 용리함)를 통해 정제하여, 순수 화합물 8A(63% 수율)를 수득하였다.

Ar 하의 활성화 4A 분자체 상의 화염 건조 플라스크에서, 아세토니트릴 중 화합물 8A(1 당량) 및 트리페닐포스핀(1.1 당량)의 용액을 무수 AcCN 중 무수 CCl₄(10 당량)의 용액 및 무수 AcCN 중 트리에틸아민(1.2 당량)의 용액으로 처리하였다. 혼합물을 하룻밤 동안 교반한 후, 셀라이트를 통해 여과하고, 농축시켰다. 조 물질을 ISCO 실리카 겔 크로마토그래피(DCM 중 0 내지 3% MeOH, 생성물을 2.9%에서 용리함)에 의해 정제하여, 화합물 8B(62% 수율)을 수득하였다.

Ar 분위기 하, MeOH 중 화합물 8B(1 당량)의 용액에 물 중 라니 Ni 슬러리를 첨가하였다. 이어서, 용액을 H₂ 분위기 하에 두고, 실온에서 7시간 동안 또는 TLC가 출발 물질의 완전 소모를 나타낼 때까지 교반하였다. 이어서, 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 여과액을 농축시켰다. 조 물질을 ISCO 실리카 겔 크로마토그래피(DCM 중 0 내지 6% MeOH, 생성물을 ~1% MeOH에서 용리함)에 의해 정제하여, 화합물 8C(79% 수율)를 수득하였다.

Ar 하의 화염 건조 플라스크에서, AcCN 중 화합물 8C(1 당량)의 용액을 50℃로 가열하였다. 이어서, 용액을 탄산세슘(1.2 당량) 및 브로모아세트산메틸(1.5 당량)로 처리하였다. 혼합물을 50℃에서 TLC가 출발 물질의 완전 소모를 나타낼 때까지 교반한 후, 반응물을 희석하고, EtOAc 및 물로 희석하였다. 수성층을 EtOAc로 3회 추출한 후, 조합된 유기층을 염수로 세정하고, 황산나트륨으로 건조시키며, 농축시켰다. 조 물질을 ISCO 실리카 겔 크로마토그래피(DCM 중 0 내지 10% MeOH, 생성물을 6.5% MeOH에서 용리함)를 통해 정제하여, 화합물 8D(36% 수율)를 수득하였다. ¹HNMR (CDCl₃) δ 7.35 (m, 5H), 5.41 (br s, 1H), 5.112 (s, 2H), 4.61 (m, 1H), 3.84 (m, 1H), 3.81 (s, 3H).

화합물 8D를 빙조 상에서 DCM:TFA의 5:1 혼합물로 처리하였다. 2시간 후, TLC는 출발 물질의 완전 소모를 나타냈고, 용매를 증발시켰다. 조 물질을 DCM 중에 취하고, 3회 회전 증발에 의해 증발시켜, 조 화합물 8E를 수득하였고, 이를 추가 정제없이 사용하였다.

화합물 258F를 일반 방법 6-8 및 반응식 XIX에 기재된 절차를 이용하여 제조하였다.

DMF 중 화합물 8E(5 당량) 및 화합물 258F(1 당량)의 용액에 HATU(1.2 당량) 및 DIEA(8 당량)를 첨가하였고, 반응 혼합물을 실온에서 교반하였다. 4시간 후, 혼합물을 물 및 EtOAc로 희석하였다. 수성층을 EtOAc로 3회 추출한 후, 조합된 유기층을 물 및 염수로 세정하고, 황산나트륨으로 건조시키며, 농축시켰다. 조 물질을 ISCO 실리카 겔 크로마토그래피(DCM 중 0 내지 12% MeOH, 생성물을 ~8% MeOH에서 용리함)에 의해 정제하여, 순수 화합물 258G(49% 수율)을 수득하였다. MS (ESI) m/z 1087.1 (M + H)⁺.

Ar 하의 EtOH 중 화합물 258G의 용액에 1 N HCl(1.9 당량) 10% Pd/C(100% w/w)를 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 H₂ 분위기 하에 두고, 4시간 동안 교반하였으며, 이 시점에 TLC는 출발 물질의 완전 소모를 나타냈다. 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 농축시켜, 화합물 258을 비스-염산염으로서 수득하였다. MS (ESI) m/z 819.3 (M + H)⁺.

실시예 159

일반 방법 6-8에 기재된 절차를 이용하여 화합물 259F를 제조한다. MS (ESI) m/z 959.2 (M + H)⁺.

0℃에서 DCM(2.4 mL) 및 DMF(0.8 mL) 중 화합물 259F(100 mg, 0.104 mmol), HATU(79.0 mg, 0.208 mmol) 및 화합물 3F2(40.4 mg, 0.156 mmol)의 용액에 DIEA(40.2 mg, 0.312 mmol)를 첨가한다. 15-30분 후, 반응물을 25℃로 가온하고, 25℃에서 30분 동안 교반하였다. ELSD가 반응이 완료됨을 나타낸 후, 혼합물을 DCM(10 mL) 및 물(5 mL)로 추출하였다. 생성되는 혼합물을 DCM(5 mL×2)으로 추출하였다. 조합된 유기층을 희석 HCl(<0.1 M)로 세정한 후, NaHCO₃ 용액, 염수로 세정하였다. 용매를 제거하였고, 잔류물을 EtOAc(30-50 mL): 물(10-15 mL)로 추출하였다. 유기층을 물(10 mL), 염수로 세정하고, Na₂SO_4로건조시켰다. 혼합물을 여과하였고, 여과액을 농축시켰다. 잔류물을 아세토니트릴로 결정화하여, 화합물 259G(90.0 mg, 수율: 74.3%)을 수득하였다. MS (ESI) m/z 1165.0 (M + H)⁺.

THF(2 mL) 중 화합물 259G(190 mg, 0.163 mmol)의 혼합물에 H₂ 하에 Pd/C(50.0 mg) 및 CH₃COOH(0.5 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 H₂로 3회 탈기한 후, 50 psi H₂ 하에 25℃에서 교반하였다. 12시간 후, LC-MS가 반응이 완료됨을 나타냈다. 촉매를 여과하였고, 용매를 증발시키고, 조 잔류물을 분취 HPLC에 의해 정제하여, 화합물 259H(120 mg, 수율: 68.5%)을 수득하였다.

0℃에서 DCM(0.5 mL) 및 DMF(0.5 mL) 중 화합물 259H(50.0 mg, 0.0466 mmol), HATU(35.4 mg, 0.0932 mmol) 및 화합물 259B(29.2 mg, 0.0932 mmol)의 용액에 DIEA(18.1 mg, 0.140 mmol)를 첨가하였다. 반응을 2시간 동안 0℃에서 교반하였다. LCMS가 반응이 완료됨을 나타낸 후, DCM를 증발시켰다. 조 잔류물을 DMF 중에 취하고, 분취 HPLC에 의해 정제하여, 화합물 259I(15.0 mg, 수율: 23.4%)을 수득하였다.

EtOAc(0.5 mL) 중 화합물 259I(7.50 mg, 0.00548 mmol)의 혼합물에 H₂ 하에 Pd/C(10.0 mg)를 첨가하였다. 혼합물을 H₂로 3회 탈기한 후, 50 psi H₂ 하에 25℃에서 교반하였다. 12시간 후, LC-MS가 반응이 완료됨을 나타냈다. 이어서, 촉매를 여과하였고, 용매를 증발시켜, 화합물 259J(5.0 mg, 수율: 76.8%)을 수득하였다.

TFA:DCM:TES(50:45:5)(1 mL) 중 화합물 259J(5.00 mg, 0.00421 mmol)의 용액을 25℃에서 1시간 동안 교반한 후, TFA를 증발시키고, ELSD가 반응이 완료됨을 나타냈다. 조 잔류물을 DMSO에 취하고, 분취 HPLC에 의해 정제하여, 화합물 259(3.0 mg, 수율: 71%)을 수득하였다. MS (ESI) m/z 989.3 (M + H)⁺.

실시예 160

0℃에서 DCM(0.5 mL) 및 DMF(0.5 mL) 중 화합물 259H(50.0 mg, 0.0466 mmol), HATU(35.4 mg, 0.0932 mmol), 이어서 D-Ala(O-tBu)(13.5 mg, 0.0932 mmol)의 용액에 DIEA(18.1 mg, 0.140 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 2시간 동안 0℃에서 교반하였다. LCMS가 반응이 완료됨을 나타낸 후 및 DCM를 증발시켰다. 조 잔류물을 DMF 중에 취하고, 분취 HPLC에 의해 정제하여, 화합물 260I(40.0 mg, 수율: 71.6%)을 수득하였다.

TFA:DCM:TES(50:45:5)(1 mL) 중 화합물 260I(40.0 mg, 0.0333 mmol)의 용액을 25℃에서 1시간 동안 교반한 후, TFA를 증발시키고, ELSD가 반응이 완료됨을 나타냈다. 이어서, 조 잔류물을 석유 에테르로 세정하여, 화합물 260(15.0 mg, 수율: 47.6%)을 수득하였다. MS (ESI) m/z 945.6 (M + H)⁺.

실시예 161

EtOH(1.0 mL) 중 화합물 261F(10 mg, 0.00953 mmol)의 혼합물에 N₂ 하에 PdCl₂(0.2 mg,), Et₃N(0.1 mg, 0.000953 mmol), Et₃SiH(11.0 mg, 0.095 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 하룻밤 동안 교반하였다. LCMS가 반응이 완료됨을 나타낸 후, 용매를 제거하였고, 조 잔류물을 DMSO에 취하고, 분취 HPLC에 의해 정제하여, 화합물 261(3.0 mg, 수율: 33%)을 수득하였다. MS (ESI) m/z 945.5.

실시예 162

0℃에서 건조 DCM(5.0 mL) 중 트리포스겐(47.7 mg, 0.162 mmol)의 용액에 THF(5.0 mL) 중 화합물 262A(110 mg, 0.487 mmol) 및 DIEA(0.503 g, 3.90 mmol)의 용액을 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물을 20℃에서 25분 동안 교반하였다. 화합물 262A1의 용액을 정제하지 않고 다음 단계에 직접 사용하였다.

0℃에서 화합물 129 D2를 화합물 262A1의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 20℃로 가온하고, 20℃에서 4시간 동안 진탕하였다. ELSD가 반응이 완료됨을 나타낸 후, 혼합물을 여과하였다. 필터 케이크를 THF(20.0 mL×3) 및 DCM(20.0 mL×3)으로 분리하여 세정한 후, 건조시켰다. TFA/DCM₍1%, 5.0 mL)을 첨가하고, 혼합물을 20℃에서 5분 동안 진탕하였다. 혼합물을 여과하였고, pH가 ~7-8이 될 때까지 여과액을 포화 NaHCO₃ 용액으로 처리하였다. pH가 ~3-4가 될 때까지 수성층을 시트르산으로 조정하였다. 혼합물을 DCM(20.0 mL×3)으로 추출하였다. 조합된 유기층을 염수로 세정하고, Na₂SO₄로건조시키며,농축시켜, 잔류물을 수득하였고, 이를 분취 HPLC에 의해 정제하여, 화합물 262F(80.0 mg, 수율: 61.6%)을 수득하였다. MS (ESI) m/z 1083.3 (M + H)⁺.

일반 방법 9 및 10에 기재된 절차를 이용하여, 화합물 262F로부터 화합물 262를 제조하였다. MS (ESI) m/z 890.4 (M + H)⁺.

실시예 163

0℃에서 건조 DCM(5 mL) 중 트리포스겐(47.7 mg, 0.162 mmol)의 용액에 THF(5 mL) 중 화합물 263A(110 mg, 0.487 mmol) 및 DIEA(0.500 g, 3.90 mmol)의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 20℃에서 25분 동안 교반하였다. 화합물 263A1의 용액을 정제하지 않고 다음 단계에 직접 사용하였다.

0℃에서 THF(5 mL) 중에서 화합물 263A1 및 화합물 129 D2의 용액을 혼합하였다. 반응 혼합물을 20℃로 가온하고, 20℃에서 4시간 동안 진탕하였다. ELSD가 반응이 완료됨을 나타낸 후, 혼합물을 여과하였다. 필터 케이크를 THF(20 mL×3) 및 DCM(20 mL×3)으로 순차적으로 세정한 후, 건조시켰다. TFA/DCM₍1%, 5 mL)을 첨가하고, 혼합물을 20℃에서 5분 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 여과하였고, pH가 ~7-8이 될 때까지 여과액을 포화 NaHCO₃ 용액으로 처리하였다. pH ~3-4이 될 때까지 수성층을 시트르산으로 조정한다. 혼합물을 DCM(20 mL×3)으로 추출한다. 조합된 유기층을 염수로 세정하고, Na₂SO₄로건조시키며,농축시켜, 잔류물을 수득하였고, 이를 분취 HPLC에 의해 정제하여, 화합물 263F(80.0 mg, 수율: 61.7%)을 수득하였다. MS (ESI) m/z 1082.4 (M + H)⁺.

일반 방법 9 및 10에 기재된 절차를 이용하여, 화합물 263F로부터 화합물 263을 제조하였다. MS (ESI) m/z 889.4 (M + H)⁺.

실시예 164

화합물 263A1(10.0 mL, 대략 0.480 mmol) 및 화합물 150D2(일반 방법 5 및 6에 따라 제조함, 0.400 g, 0.200 mmol)의 용액을 0℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 20℃로 가온하고, 20℃에서 4시간 동안 교반하였다. ELSD가 반응이 완료됨을 나타낸 후, 혼합물을 여과하였다. 케이크를 THF(20 mL×3) 및 DCM(20 mL×3)으로 순차적으로 세정한 후, 건조시켰다. TFA/DCM(1%, 5 mL)을 첨가하고, 혼합물을 20℃에서 5분 동안 진탕하였다. 혼합물을 여과하였고, pH ~7-8가 될 때까지 여과액을 포화 NaHCO₃ 용액으로 처리하였다. pH ~3-4될 때까지 수성층을 시트르산으로 조정하였다. 혼합물을 DCM(20 mL×3)으로 추출하였다. 조합된 유기층을 염수로 세정하고, Na₂SO₄로건조시키며,농축시켜, 잔류물을 수득하였고, 이를 분취 HPLC에 의해 정제하여, 화합물 264F(80.0 mg, 수율: 42.0%)을 수득하였다. MS (ESI) m/z 954.5 (M + H)⁺.

일반 방법 9, 10 및 11에 기재된 절차를 이용하여, 화합물 264을 화합물 264F로부터 제조하였다.

실시예 165

일반 방법 9, 10 및 11에 기재된 절차를 이용하여, 화합물 265을 화합물 265F로부터 제조하였다. MS (ESI) m/z 732.4 (M-H₂O + H)⁺.

실시예 166

톨루엔/THF/H₂O(200 mL/200 mL/200 mL) 중 1-브로모-4-부틸벤젠(50.0 g, 0.333 mol), 4-포르밀페닐보론산(47.2 g, 0.222 mol), Na₂CO₃(70.6 g, 0.666 mol)의 용액을 N₂로 3회 탈기한 후, Pd(PPh₃)₄(12.8 g, 11.2 mmol)을 첨가하였다. 생성되는 혼합물을 N₂로 3회 탈기한 후, 5시간 동안 가열 환류하였다. TLC가 반응이 완료됨을 나타낸 후, 톨루엔 및 THF를 진공 하에 제거하였다. 잔류물을 EA(30 mL×3)로 추출하였다. 조합된 유기층을 염수로 세정하고, Na₂SO₄로 건조시켰다. 용매를 제거하여, 조 생성물을 수득하였다. 조 생성물을 PE로 용리되는 실리카 겔 상의 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 용매를 제거하여, 화합물 266A1(20.0 g, 수율: 37.8%)을 황색 오일로서 수득하였다.

DCM(2 mL) 중 화합물 266A2(0.8 g, 3.45 mmol) 및 화합물 266A1(0.862 g, 3.62 mmol)의 혼합물에 DIEA(0.31g, 2.3 mmol) 및 Na₂SO₄를 첨가하였다. 4시간 동안 교반한 후, 혼합물을 여과하였고, 여과액을 농축시켜, 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 MeOH(5 ml)에 용해시키고, NaBH₄(144 mg, 3.79 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 26℃로 가온하였다. 2시간 후, TLC(PE/EA=1/1, R_f = 0.1)가 반응이 완료됨을 나타내었다. 반응물을 물(1 mL)로 켄칭하고, 농축시키며, 칼럼 크로마토그래피(PE/EA = 1:1)에 의해 정제하여, 화합물 266A3(2 g, 조)을 수득하였다. MS (ESI) m/z 455.1 (M + H)⁺.

MeOH(2 ml) 중 화합물 266A3(1.60 g, 조)의 혼합물에 Boc₂O(900 mg, 4.13 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 24℃에서 12시간 동안 교반하였다. TLC(PE/EA=1/1, R_f = 0.5)가 반응이 완료됨을 나타냈다. 용매를 농축시켜, 잔류물을 수득하였고, 이를 칼럼 크로마토그래피(PE/EA=1:1)에 의해 정제하여, 화합물 266A4(1.30 g, 66.7%)를 무색 오일로서 수득하였다. MS (ESI) m/z 577.0 (M + Na)⁺.

THF(5 mL) 중 화합물 266A4(1.30 g, 2.35 mmol)의 혼합물에 H₂O(5 ml) 중 LiOH(0.296 g, 7.04 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 30℃에서 36시간 동안 교반하였다. TLC(PE/EA=1/1, R_f = 0.6)가 반응이 완료됨을 나타냈다. 용매를 1 N HCl로 pH ~3-4로 산성화하고, DCM(20.0 ml×4)로 추출하였다. 유기층을 건조시키고, 여과하며, 농축시켜, 화합물 266A5(0.9 g, 70.9%)를 황색 오일로서 수득하였다. MS (ESI) m/z 563.3 (M + Na)⁺.

화합물 266A5 및 일반 방법 6-8 및 반응식 XIX에 기재된 절차를 이용하여, 화합물 266F를 제조하였다. MS (ESI) m/z 997.6 (M + H)⁺.

일반 방법 9 및 10에 기재된 절차를 이용하여, 화합물 266을 화합물 266F로부터 제조하였다. MS (ESI) m/z 846.4 (M + H)⁺.

실시예 167

일반 절차 11에 기재된 절차를 이용하여, 화합물 267을 화합물 266로부터 제조하였다. MS (ESI) m/z 694.3 (M-H₂O + H)⁺.

실시예 168

일반 방법 6-8 및 반응식 XIX에 기재된 절차를 이용하여, 화합물 268F를 제조하였다. MS (ESI) m/z 923.1 (M + H)⁺. 일반 방법 9 및 10에 기재된 절차를 이용하여, 화합물 268을 화합물 268F로부터 제조하였다. MS (ESI) m/z 872.3 (M + H)⁺.

실시예 169

일반 방법 6-8 및 반응식 XIX에 기재된 절차를 이용하여, 화합물 269F를 제조하였다. MS (ESI) m/z 923.2 (M + H)⁺. MS (ESI) m/z 923.1 (M + H)⁺. 일반 방법 9 및 10에 기재된 절차를 이용하여, 화합물 269을 화합물 269F로부터 제조하였다. MS (ESI) m/z 872.1 (M + H)⁺.

실시예 170

DCM(2 ml) 중 화합물 266A1(0.5 g, 2 mmol) 및 메틸 3-아미노프로파노에이트(0.3 g, 2.2 mmol)의 혼합물에 DIEA(0.3g, 2.3 mmol) 및 Na₂SO₄를 첨가하였다. 4시간 동안 교반한 후, 혼합물을 여과하였고, 여과액을 농축시켰다. 잔류물을 MeOH(5 ml)에 용해시키고, 0℃에서 NaBH₄(84 mg, 2.2 mmol)를 용액에 첨가하였다. 혼합물을 실온으로 가온하였다. 2시간 후, TLC(PE/EA=10/1, R_f = 0.1)가 반응이 완료됨을 나타내었다. 반응물을 물(1 mL)에 의해 켄칭하고, 농축시켜, 고체(0.7 g, 조)를 수득하였고, 이를 추가 정제하지 않고, 다음 단계에 사용하였다. 이 물질을 MeOH(5 mL) 중 Boc₂O(0.5 g, 2.3 mmol)로 처리하여, 26℃에서 5시간 동안 교반하였다. TLC(DCM/MeOH=10/1, R_f = 0.7)가 반응이 완료됨을 나타내었다. 용매를 농축시켜, 잔류물을 얻었고, 이를 칼럼 크로마토그래피(PE)에 의해 정제하여, 화합물 270A2(0.65 g, 73%)을 무색 오일로서 수득하였다. MS (ESI) m/z 448.2 (M + Na)⁺.

THF(5 ml) 중 화합물 270A2(0.68 g, 2 mmol)의 혼합물에 물(5 mL) 중 LiOH(96 mg, 2.3 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 26℃에서 2시간 동안 교반하였다. TLC(PE/EA=5/1, R_f = 0.1)가 반응이 완료됨을 나타내었다. 휘발물을 진공 하에 제거하였고, 수성 혼합물을 0.3 N HCl로 pH=3~4로 산성화하고, DCM(20 ml×3)으로 추출하였다. 유기층을 건조시키고, 여과하며, 농축시켜, 화합물 270A3(0.4 g, 84%)을 백색 고체로서 수득하였다.

일반 방법 6-8 및 반응식 XIX에 기재된 절차를 이용하여, 화합물 270F을 화합물 270A3로부터 제조하였다. MS(ESI) m/z 890.5(M + Na)⁺. 일반 방법 9 및 10에 기재된 절차를 이용하여, 화합물 270을 화합물 270F로부터 제조하였다. MS (ESI) m/z 817.7 (M + H)⁺.

실시예 171

DCM(2 ml) 중 화합물 266A1(0.5 g, 2 mmol) 및 메틸 3-아미노부타노에이트(0.34 g, 2.2 mmol)의 혼합물에 DIEA(0.31g, 2.3 mmol) 및 Na₂SO₄를 첨가하였다. 4시간 동안 교반한 후, 혼합물을 여과하였고, 여과액을 농축시켜, 잔류물을 얻었고, 이를 MeOH(5 ml)에 용해시켰다. NaBH₄ ₍84 mg, 2.2 mmol)를 0℃에서 거기에 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 26℃로 가온하였다. 2시간 후, TLC(PE/EA=10/1, R_f = 0.1)가 반응이 완료됨을 나타내었다. 반응물을 물(1 ml)에 의해 켄칭하고, 농축시켜, 고체(0.7 g, 조)를 수득하였고, 이를 추가 정제하지 않고, 다음 단계에 사용하였다. 이 물질을 MeOH(5 ml) 중 Boc₂O(0.5 g, 2.3 mmol)로 처리하고, 실온에서 5시간 동안 교반하였다. TLC(DCM/MeOH = 10/1, R_f = 0.7)가 반응이 완료됨을 나타내었다. 용매를 농축시켜, 잔류물을 얻었고, 이를 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여,(석유 에테르)에 의해 정제하여, 화합물 271A2(0.45 g, 73%)을 무색 오일로서 수득하였다. MS (ESI) m/z 462.1 (M + Na)⁺.

THF(5 ml) 중 화합물 270A2(0.45 g, 2 mmol)의 혼합물에 물(5 ml) 중 LiOH(96 mg, 2.3 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. TLC(PE/EA=5/1, R_f = 0.1)가 반응이 완료됨을 나타내었다. 휘발물을 진공 하에 제거하였고, 0.3 N HCl로 수성 혼합물을 pH = 3~4로 산성화하고, DCM(20 ml×3)로 추출하였다. 유기층을 건조하고, 여과하며, 농축시켜, 화합물 271A3(0.4 g, 84%)을 백색 고체로서 수득하였다.

일반 방법 6-8 및 반응식 XIX에 기재된 절차를 이용하여, 화합물 271F을 화합물 271A3으로부터 제조하였다. MS(ESI) m/z 881.8(M + Na)⁺. 일반 방법 9 및 10에 기재된 절차를 이용하여, 화합물 271을 화합물 271F로부터 제조하였다. MS (ESI) m/z 831.8 (M + H)⁺.

실시예 172

일반 방법 6-8 및 반응식 XIX에 기재된 절차를 이용하여, 화합물 272F을 제조하였다. MS (ESI) m/z 822.5 (M + Na)⁺. 일반 방법 9 및 10에 기재된 절차를 이용하여, 화합물 271을 화합물 271F로부터 제조하였다. MS (ESI) m/z 831.8 (M + H)⁺.

실시예 173

24℃에서 건조 DCM(20 mL) 중 화합물 266A1(1.10 g, 4.62 mmol)의 혼합물에 화합물 273A(0.762 g, 4.85 mmol), DIEA(0.686 g, 5.32 mmol) 및 Na₂SO₄를 첨가하였다. 혼합물을 2시간 동안 24℃에서 교반하였다. 혼합물을 여과하였고, 여과액을 증발시켰다. 잔류물을 건조 MeOH(10 mL)에 용해시키고, 0℃로 냉각시킨 후, NaBH₄(184 mg, 4.85 mmol)를 부분적으로 첨가하였다. 혼합물을 24℃에서 2시간 동안 교반하였다. LCMS가 반응이 완료됨을 나타낸 후, MeOH를 증발시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 상의 크로마토그래피에 의해 정제한 후, EA/HCl 중 혼합물을 3분 동안 증발시켰다. 고체를 EA로 세정하여, 순수 생성물 화합물 273A1(450 mg, 수율: 25.7%)을 수득하였다.

THF/H₂O(10 mL/2 mL) 중 화합물 273A1(450 mg, 1.19 mmol)의 용액에 21℃에서 LiOH.H₂O(100 mg, 2.37 mmol)를 첨가하였다. 21℃에서 혼합물을 하룻밤 동안 교반하였다. TLC가 반응이 완료됨을 나타낸 후, THF를 증발시키고, 혼합물을 EA로 추출하였다. pH ~3-4가 될 때까지 1 N HCl을 수성층을 첨가하였다. 혼합물을 EA로 추출하고, 유기층을 조합하였으며, Na₂SO₄로 건조시키며, 여과하고, 농축시켜, 화합물 273A2(260 mg, 수율: 62.2%)을 수득하였다.

일반 방법 6-8 및 반응식 XIX에 기재된 절차를 이용하여, 화합물 273F을 화합물 273A2로부터 제조하였다. MS(ESI) m/z 808.2(M + Na)⁺. 일반 방법 9 및 10에 기재된 절차를 이용하여, 화합물 273을 화합물 273F로부터 제조하였다. MS (ESI) m/z 857.3 (M + H)⁺.

실시예 174

건조 DCM(50 mL) 중 화합물 274A1(1.00 g, 2.47 mmol), 화합물 266A1(679 mg, 2.85 mmol) 및 DIEA(719 mg, 5.57 mmol)의 용액에 Na₂SO₄ ₍10 g)를 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 4시간 동안 교반하고, 여과하였고, 여과액을 증발시켰다. 0℃에서 잔류물에 건조 MeOH(50 mL) 및 NaBH₄(108 mg, 2.84 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 25℃에서 30분 동안 교반하였다. LCMS가 반응이 완료됨을 나타낸 후, pH ~7가 될 때까지 1 N HCl을 첨가하였다. 용액을 증발시켜, 화합물 274A2(1.00 g, 수율: 68.4%)을 담황색 고체로서 수득하였다. MS(ESI) m/z 591.9(M + H)+.

pH ~6-7가 될 때까지 건조 MeOH(20 mL) 중 화합물 274A2(1.00 g, 1.69 mmol)의 용액에 1 N HCl를 첨가한 후, pH가 ~7-8가 될 때까지 DIEA를 첨가하였다. 24℃에서 혼합물에 Boc₂O(0.732 g, 3.39 mmol)를 첨가하였다. 24℃에서 혼합물을 하룻밤 동안 교반하였다. LCMS가 반응이 완료됨을 나타낸 후, MeOH를 증발시키고, 조 생성물을 실리카 겔 상의 크로마토그래피(PE:EA=15:1)에 의해 정제하여, 화합물 274A3(0.680 g, 수율: 58.3%)을 수득하였다. MS (ESI) m/z 713.4 (M + Na)⁺.

24℃에서 THF/H₂O(10 mL/3 mL) 중 화합물 274A3(0.680 g, 0.985 mmol)의 용액에 LiOH.H₂O(0.166 g, 3.94 mmol)를 첨가하였다. 24℃에서 혼합물을 하룻밤 동안 교반하였다. TLC가 반응이 완료됨을 나타낸 후, THF를 증발시켰다. 혼합물을 PE 및 H₂O로 추출하였다. pH ~4-5가 될 때까지 수성층에 1 N HCl를 첨가하였다. 수성 혼합물을 EA(10 mL×3)로 추출하였다. 유기층을 조합하고, Na₂SO₄로 건조시키며, 농축하여, 화합물 274A4(0.400 g, 수율: 89.3%)을 수득하였다.

24℃에서 DCM(15 mL) 중 화합물 274A4(0.400 g, 0.880 mmol)의 용액에 Boc₂O(0.228 g, 1.06 mmol) 및 Et₃N(0.267 g, 2.64 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 2시간 동안 24℃에서 교반하였다. LCMS가 반응이 완료됨을 나타낸 후, DCM를 증발시켰다. 조 생성물을 PE로 세정하였다. PE 층을 증발시켜, 화합물 274A5(380 mg, 77.9%)을 수득하였다.

일반 방법 6-8 및 반응식 XIX에 기재된 절차를 이용하여, 화합물 274F을 화합물 274A5로부터 제조하였다. MS(ESI) m/z 1011.2(M + Na)⁺. 일반 방법 9 및 10에 기재된 절차를 이용하여, 화합물 274를 화합물 274F로부터 제조하였다. MS (ESI) m/z 860.2 (M + H)⁺.

실시예 175

MeOH(50.0 mL) 중 화합물 274A3(1.00 g, 1.69 mmol)의 용액에 Boc₂O(527 mg, 2.44 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 25℃에서 4시간 동안 교반하였다. LCMS가 반응이 완료됨을 나타낸 후, 용매를 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 화합물 275A4(0.580 g, 수율: 49.7%)을 백색 고체로서 수득하였다.

DCE(20.0 mL) 중 화합물 275A4(0.580 g, 0.840 mmol)의 용액에 Me₃SnOH(1.18 g, 6.50 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 70℃에서 4시간 동안 교반하였다. LCMS가 반응이 완료됨을 나타낸 후, 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 1 M NaH₂PO₄₍60.0 mL)로 처리하였다. 혼합물을 DCM(30.0 mL×2)으로 처리하였다. 조합된 유기층을 염수로 세정하고, Na₂SO₄로 건조시키며, 농축시켜, 조 생성물을 수득하였다. 조 생성물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 화합물 275A5(0.550 g, 수율: 96.4%)를 백색 고체로서 수득하였다. MS (ESI) m/z 699.0 (M + Na)⁺.

일반 방법 6-8 및 반응식 XIX에 기재된 절차를 이용하여, 화합물 275F을 화합물 275A5로부터 제조하였다. MS (ESI) m/z 953.1 (M + Na)⁺. 일반 방법 9 및 10에 기재된 절차를 이용하여, 화합물 275을 화합물 275F로부터 제조하였다. MS (ESI) m/z 902.4 (M + H)⁺.

실시예 176

실시예 174에 기재된 절차에 따라, 화합물 276A5을 화합물 276A1로부터 제조하였다. 일반 방법 6-8 및 반응식 XIX에 기재된 절차를 이용하여, 화합물 276F을 화합물 276A5로부터 제조하였다. MS (ESI) m/z 997.2 (M + Na)⁺. 일반 방법 9 및 10에 기재된 절차를 이용하여, 화합물 276을 화합물 276F로부터 제조하였다. MS (ESI) m/z 846.2 (M + H)⁺.

실시예 177

실시예 174 및 175에 기재된 절차를 이용하여, 화합물 277A5을 화합물 277A1로부터 제조하였다. MS (ESI) m/z 663.1 (M + H)⁺. 일반 방법 6-8 및 반응식 XIX에 기재된 절차를 이용하여, 화합물 277F을 화합물 277A5로부터 제조하였다. MS (ESI) m/z 939.5 (M + Na)⁺. 일반 방법 9 및 10에 기재된 절차를 이용하여, 화합물 277을 화합물 277F로부터 제조하였다. MS (ESI) m/z 888.2 (M + H)⁺.

실시예 178

건조 THF(30 mL) 및 DMF(30 mL) 중 화합물 278A1(1.00 g, 2.39 mmol), 4-(4-부틸페닐)벤조산(0.728 g, 2.89 mmol) 및 NaHCO₃(0.742 g, 8.84 mmol)의 용액에 HATU(1.09 g, 2.89 mmol)를 첨가하였다. LCMS이 반응이 완료됨을 가리킬 때까지(5시간), 혼합물을 25℃에서 교반하였다. THF를 증발시키고, 혼합물을 물(100 mL)에 붓고, DCM(80 mL×2)으로 추출하였다. 조합된 유기층을 증발시키고, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 화합물 278A2(800 mg, 수율: 54.4%)을 수득하였다.

THF/H₂O(30 mL/10 mL) 중 화합물 278A2(800 mg, 1.29 mmol) 및 LiOH(108 mg, 2.58 mmol)의 혼합물을 10℃에서 교반하였다. 2시간 후, LCMS가 반응이 완료됨을 나타내었고, 이 때 THF를 증발시켰다. 혼합물을 PE(30 mL×3)로 추출하고, 수성 층을 1 N HCl 용액으로 pH ~3-4로 조정하였다. 생성되는 혼합물을 여과하였고, 케이크를 물로 세정하고, 건조시켜, 화합물 278A3(400 mg, 수율: 91.0%)을 백색 고체로서 수득하였다.

THF/H₂O(100 mL/100 mL) 중 화합물 278A3(400 mg, 1.05 mmol)의 혼합물에 NaHCO₃₍176mg, 2.10 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 0℃로 냉각시키고, THF(100 mL) 중 Fmoc-OSu(354 mg, 1.05 mmol)의 용액을 8시간에 걸쳐 적가하였다. 10℃에서 추가 2시간 동안 교반한 후, LCMS가 반응이 완료됨을 나타내었고, THF를 증발시켰다. 혼합물을 PE(30 mL×3)로 추출하였고, 수성 층을 1 N HCl 용액으로 pH ~4-5로 조정하였다. 생성되는 혼합물을 여과하였고, 필터 케이크를 물로 세정하고, 건조시켜, 화합물 278A4(600 mg, 수율: 94.9%)을 백색 고체로서 수득하였다. MS (ESI) m/z 605.1 (M + H)⁺.

일반 방법 6-8 및 반응식 XIX에 기재된 절차를 이용하여, 화합물 278F을 화합물 278A4로부터 제조하였다. MS (ESI) m/z 1104.1 (M + H)⁺.

DCM(2.4 mL) 및 DMF(0.8 mL) 중 화합물 278F(200 mg, 0.181 mmol), HATU(138 mg, 0.362 mmol) 및 3F2(70.3 mg, 0.272 mmol)의 용액에 DIEA(70.0 mg, 0.543 mmol)를 첨가하였다. 15-30분 후, 반응물을 15℃로 가온하고, 30분 동안 교반하였다. LCMS가 반응이 완료됨을 나타낸 후, 물(1 mL)을 첨가하고, 혼합물을 여과하였으며, 필터 케이크를 물 및 페트롤에테르로 세정하여, 화합물 278G를 조 생성물(180 mg, 수율: 75.9%)로서 수득하였다.

CH₃CN(5 mL) 중 화합물 278G(160 mg, 0.122 mmol)의 혼합물에 Et₂NH(26.7 mg, 0.366 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 10℃에서 17시간 동안 교반하였다. LCMS가 반응이 완료됨을 나타낸 후, CH₃CN를 제거하였다. 잔류물을 MeOH에 용해시키고, 분취 HPLC에 의해 정제하여, 화합물 278H(50.0 mg, 수율: 37.7%)을 수득하였다.

TFA:DCM:TES(50:45:5)(1 mL) 중 화합물 278H(25.0 mg, 0.0230 mmol)의 용액을 10℃에서 20분 동안 교반한 후, TFA를 증발시키고, LCMS가 반응이 완료됨을 나타냈다. 조 잔류물을 MeOH에 용해시키고, 분취 HPLC에 의해 정제하여, 화합물 278(5.60 mg, 수율: 27.5%)을 수득하였다. MS (ESI) m/z 887.6 (M + H)⁺.

실시예 179

보론산염 에스테르의 제조를 위해 일반 방법 10에 기재된 절차를 이용하여, 보론산염 에스테르 화합물 279를 화합물 279G로부터 제조하였다(1.5 mg, 수율: 18.3%). MS (ESI) m/z 929.2 (M + H)⁺.

생물학적 데이터

실시예 180

최소 억제 농도의 결정 - 방법 A

임상 및 실험실 표준 기관(Clinical and Laboratory Standards Institute (CLSI))에 의해 인증된 브로쓰 미세 희석 기법을 이용한 최소 억제제 농도(MIC)를 이용하여 각 화합물의 시험관내 항미생물 활성을 결정하였다. 항세균 활성은 두 세균 균주, 즉 1) 메티실린 내성 스타필로코쿠스 아우레우스 균주 USA 300(NRS384) 및 2) SPase 발현 수준을 감소시키기 위해 SPase 코딩 유전자의 전사를 테트라사이클린 유도성 프로모터의 조절 하에 둔 에쉐리키아 콜라이 MC4100 IMP-4213의 균주에 대한 측정값이었다. 세포를 16 ng/ml의 안하이드로테트라사이클린을 각기 함유하는 트리피티카제 소이 아가(Trypyticase Soy Agar) 또는 루리아 아가(Luria Agar)에 접종하여, 35℃에서 20시간 동안 성장시켰다. 0.002% v/v 트윈(Tween)-80으로 보충된, 양이온 조정 뮐러 힌톤 브로쓰(Mueller Hinton Broth)) 내로 스크래핑하고, 0.01의 최종 OD_600nm로 희석함으로써 접종원 현탁액을 제조하였다.

시험 화합물을 DMSO 중에 10 mg/ml의 농도로 제조하였다. 이 화합물 스톡을 64 μg/ml의 농도로 시험 배지에 희석하였고, 96-웰 U 바닥 마이크로티터 디쉬 중에 9개의 일련의 1:2 희석액을 동일 배지 중에 제조하였다. 접종원 현탁액을 시험 화합물의 2배 일련의 희석액에 OD OD_600nm의 최종 농도가 0.0005가 되도록 첨가하고, 35℃에서 22시간 동안 정치 배양하였으며, 그 후 플레이트를 시각적으로 조사하였다. MIC를 세균 성장을 완전히 방지한 시험 화합물의 최저 농도로서 기록하였다. 결과가 표 1에 열거되어 있다.

전세포 세균 분석에 있어서의 항미생물 활성
화합물	MIC(μg/mL) E. 콜라이	MIC(μg/mL) S. 아우레우스
108	>64	64
103	ND	>64
104	ND	8
105	>64	>64
110	>64	>64
123	25	64
109	>64	>64
128	>64	>64
111	>64	>64
122	>64	40
112	>64	>64
124	>64	>64
102	>64	>64
101	>64	>64
113	ND	ND
125	ND	ND
114	ND	ND
117	>64	>64
116	>64	>64
115	>64	>64
118	11	0.71
127	1.6	16
126	1.4	16
119	>64	>64
120	32	>64
121	0.5	0.25

ND = 구해지지 않음

최저 억제 농도의 결정 - 방법 B

임상 및 실험실 표준 기관(CLSI)에 의해 인증된 브로쓰 미세 희석 기법을 이용한 최소 억제제 농도(MIC)를 이용하여 각 화합물의 시험관내 항미생물 활성을 결정하였다. 항세균 활성은 두 세균 균주, 즉 1) 메티실린 내성 스타필로코쿠스 아우레우스 균주 USA 300(NRS384) 및 2) LptD 돌연변이를 보유하는 에쉐리키아 콜라이 MC4100 IMP-4213의 균주에 대한 측정값이었다. 0.002% v/v 트윈-80으로 보충된, 양이온 조정 뮐러 힌톤 브로쓰 내로 스크래핑하고 0.01의 최종 OD_600nm로 희석함으로써, 세균 접종원을 제조하였다.

시험 화합물을 DMSO 중에 10 mg/ml의 농도로 제조하였다. 이 화합물 스톡을 64 μg/ml의 농도로 시험 배지에 희석하였고, 96-웰 U 바닥 마이크로티터 디쉬 중에 9개의 일련의 1:2 희석액을 동일 배지 중에 제조하였다. 세균 접종원을 시험 화합물의 2배 일련의 희석액에 OD OD_600nm의 최종 농도가 0.0005가 되도록 첨가하고, 35℃에서 22시간 동안 정치 배양하였으며, 그 후 플레이트를 시각적으로 조사하였다. MIC를 세균 성장을 완전히 방지한 시험 화합물의 최저 농도로서 기록하였다. 결과가 표 2에 열거되어 있다.

전세포 세균 분석에 있어서의 항미생물 활성
화합물	MIC(μg/mL) E. 콜라이	MIC(μg/mL) S. 아우레우스	화합물	MIC(μg/mL) E. 콜라이	MIC(μg/mL) S. 아우레우스
129	0.91	0.74	130	11	64
131	0.44	0.45	132	1	0.21
133	0.79	1.4	134	1.4	0.87
135	16	3.2	136	1	1.4
137	23	16	138	>64	5
139	2	1	140	8	1
141	5.7	0.79	142	0.5	0.22
143	5.7	0.35	144	0.25	0.25
145	5	3.2	146	0.25	0.4
147	0.31	0.25	148	0.4	0.23
149	0.31	0.28	150	0.5	0.3
151	1.2	0.71	152	0.5	0.4
154	32	2.8	155	ND	ND
156	0.5	0.31	157	4	2
158	5	5.7	159	16	1
160	64	2.8	161	0.71	0.63
162	0.5	0.4	163	>64	4
164	1	1.4	165	0.63	0.63
166	0.5	0.63	167	4	1.7
168	1	0.79	169	11	3.2
170	0.4	2	171	0.25	0.71
172	8	8	173	2	2
174	0.5	0.25	175	2	1.2
176	8	16	177	2	2
178	0.25	0.063	179	0.5	2
180	1	1	181	0.5	0.4
182	0.71	4	183	1	1
184	0.13	0.25	185	0.71	4
186	0.13	0.13	187	2.8	8
188	8	16	189	64	>64
190	>64	64	191	16	20
192	16	0.59	193	5	0.16
194	6.3	0.71	195	32	1.2
196	2.5	0.66	197	1	0.3
198	5	0.5	199	>64	7
200	64	>64	201	64	4.6
202	23	1.1	203	32	1.4
204	4.6	0.45	205	32	2
206	2	0.5	207	2	0.099
208	4	0.31	209	2.5	1
210	4	0.71	211	32	0.71
212	5	0.84	213	1.3	0.22
214	5.7	0.35	215	4	0.5
216	4	0.21	217	1.6	0.35
218	1.3	0.5	219	64	5
220	4	0.5	221	8	1
222	2	1.4	223	ND	ND
224	2.8	0.13	225	2	0.57
226	25	2.8	227	13	8
228	2.8	5.7	229	32	64
230	20	2	231	0.5	0.5
232	0.25	0.31	233	1	0.5
234	0.5	0.4	235	0.5	0.25
236	8	2	237	2	0.71
238	0.35	0.35	239	2	0.71
240	4	0.71	241	0.18	0.25
242	11	1.4	243	2	0.5
244	64	45	245	0.5	0.35
246	64	23	247	0.5	0.5
248	0.25	0.25	249	1	0.35
250	0.71	0.35	251	>64	3.4
252	>64	5	253	11	8
254	11	8	255	ND	ND
256	ND	ND	257	ND	ND
258	23	>64	259	4	11
260	1	4	261	0.79	0.71
262	8	2.8	263	2	0.71
264	ND	ND	265	4	0.13
266	1	0.5	267	0.25	0.13
268	16	1	269	8	0.5
270	8	0.5	271	11	0.5
272	32	0.71	273	8	0.088
274	16	0.13	275	32	1
276	16	0.5	277	32	0.5
278	16	4	279	8	11

ND = 구해지지 않음

효소 억제 분석

전장 His-태깅된 E. 콜라이 SPase 단백질을, 플라스미드 pET23-lepB를 보유하는 E. 콜라이 BL21(DE3) 내에서 발현시켰다. 간략히, 암피실린으로 보충된 20 ml의 루리아-베르타니(Luria-Bertani) 배지에서 성장시킨, 하룻밤 동안 포화된 배양액을 1.5 L의 루리아-베르타니 내로 계대 배양하고, 0.4-0.5의 600 nm에서의 광학 밀도가 달성될 때까지 37℃에서 진탕시켰다. 0.5 μM의 최종 농도에서 이소프로필 β-D-1-티오갈락토피라노피라노시드(ITPG)를 이용하여 단백질 발현을 유도하고, 니켈 친화도 크로마토그래피를 이용하여 정제하였다.

전장 His-태깅된 S. 아우레우스 SPase 단백질을 플라스미드 pCDF1-SaSpsB를 함유하는 E. 콜라이 BL21(DE3)로부터 유사하게 발현시키고, 이하의 사항을 제외하고는 E. 콜라이 단백질과 유사하게 정제하였다. Ni-NTA 수퍼플로우(Superflow) 수지 내에서 정제하기 전에 SPase 단백질을 300 mM NaCl, 20 mM 트리스(Tris) pH 8.06, 5 mM 이미다졸, 10% 글리세롤, 1% 트리톤(Triton) X-100을 이용하여 가용화하고, 수지 결합 단백질을 300 mM 이미다졸로 보충된 세정 완충액 내 단백질 용리 전에 트리톤 X-100 대신에 1% 엘루젠트(Elugent)를 함유하는 유사 완충액 내에서 세정하였다. 단백질 순도는 SDS-PAGE에 의한 시각적 조사 및 이에 이은 쿠마씨(Coomassie) 염색에 의해 95%를 초과하는 것으로 판단되었다. 모든 단백질 농도는 BCA 분석에 의하여 결정되었다.

상기 단백질의 신호 펩티다제 효소 활성을, 2개의 형광원 펩티드 기질(데카노일-LSSPAYNO2A

ADKabzPD 및 데카노일-LTPTAYNO2A

ASKKabzDD)(여기서, abz는 형광발광 도너 2-아미노벤즈아미드이고, YNO2는 형광발광 어셉터 3-니트로티로신이며, 절단 부위가 화살표로 표시됨)을 이용하여 측정하였다. 2.5 nM의 에쉐리키아 콜라이 또는 스타필로코쿠스 아우레우스 SPase 단백질을 20 mM PO4 pH 7.4, 100 mM NaCl 및 1% 엘루젠트™ 또는 0.25% 또는 0.0625% 농도의 옥틸 페녹시 폴리에톡실에탄올 세제로 이루어진 반응 완충액 내로 희석함으로써, 효소 믹스 용액을 제조하였다. 20 μM의 최종 농도가 되도록 기질을 첨가함으로써 반응을 개시하였다. 스펙트라맥스(SpectraMax) M2 형광발광 마이크로플레이트 리더를 이용하여 형광발광 신호(314 nm에서 여기, 416 nm에서 발광)의 증가를 측정함으로써, 반응 진행을 모니터링하였다. 시험 화합물의 IC50을 결정하기 위해, 1 mM 농도의 DMSO 중 화합물 스톡 용액을 제조하였다. 10 μM에서 출발하여 시험 화합물의 3배 일련 희석액을 효소 믹스 용액 중에 제조하고, 실온에서 10분 동안 항온 배양하였다. 이 항온 배양 후, 20 μM의 최종 농도가 되도록 형광원 기질을 첨가하고, 절단에 상응하는 형광발광의 증가를 실온에서 1시간 동안 연속적으로 모니터링하였다. 반응 중의 형광발광의 증가 속도에 기초하여 초기 반응 속도를 계산하였다. 화합물 농도의 함수로서 반응 속도를 플로팅하였고, IC₅₀ 값을 시그마형 용량-반응 곡선의 비선형 회귀 분석(소프트맥스프로(SoftMaxPro) 5.4, 몰레큘러 디바이시스(Molecular Devices)™)으로 결정한다. 결과가 표 3에 나와 있다.

생화학 SPase 활성 분석에 있어서의 억제 활성(IC50)
화합물	IC 50(nM) E. 콜라이	IC 50(nM) S. 아우레우스	화합물	IC 50 (nM) E. 콜라이	IC 50 (nM) S. 아우레우스
101	11000	86	102	18000	9.7
103	11000	110	104	8900	18
105	ND	ND	108	20000	2100
109	50000	4900	110	ND	150
111	4900	18000	112	31000	3400
113	50000	470	114	50000	390
115	1000	170	116	310	38
117	300	350	118	1100	9.4
119	290	59	120	1600	100
121	ND	ND	122	1500	7.6
123	220	42	124	810	83
125	730	55	126	17	6
127	12	3.7	128	3000	670
129	14	140	130	1000	530
131	19	98	132	24	77
133	15	170	134	8.7	120
135	31	25	136	14	39
137	1200	26000	138	1000	1100
139	3.4	8.5	140	50	52
141	33	23	142	15	34
143	250	180	144	18	36
145	39	240	146	12	160
147	14	98	148	7.4	140
149	3.9	129	150	6	270
151	8.8	38	152	25	350
154	14	8.1	155	39	250
156	5.5	97	157	130	1000
158	33	400	159	240	86
160	2100	900	161	60	300
162	12	200	163	240	310
164	44	120	165	120	410
166	36	350	167	5.2	190
168	5.4	250	169	3.9	87
170	10	530	171	27	520
172	20	750	173	69	550
174	59	130	175	5.5	110
176	56	1200	177	70	640
178	3.1	58	179	22	570
180	11	280	181	5.4	18
182	35	1100	183	20	610
184	5.9	300	185	41	580
186	6.9	370	187	170	2100
188	120	2900	189	430	7700
190	1300	64000	191	38000	50000
192	27	12	193	15	3
194	16	4.7	195	19	2.6
196	8.8	5.7	197	11	6.2
198	42	8.9	199	4.5	1.4
200	5200	1200	201	8	1.9
202	7.1	3.5	203	130	21
204	33	13	205	210	20
206	6.3	5.2	207	87	13
208	20	5.7	209	12	15
210	56	16	211	50000	36
212	26	12	213	6.8	7.7
214	77	17	215	77	17
216	29	4.1	217	15	14
218	6.9	13	219	560	46
220	36	7	221	62	130
222	6.6	24	223	ND	ND
224	55	12	225	7.1	4
226	440	140	227	550	850
228	360	270	229	290	220
230	390	150	231	4.5	95
232	5	140	233	29	220
234	8.3	53	235	21	50
236	28	130	237	16	210
238	4.6	33	239	17	670
240	28	88	241	2.1	42
242	21	54	243	10	80
244	350	1100	245	8.7	130
246	55	290	247	17	110
248	11	170	249	17	160
250	8.4	110	251	9200	18
252	3000	8.7	253	4800	2100
254	1200	660	255	ND	ND
256	ND	ND	257	ND	ND
258	50000	50000	259	2.6	32
260	5.6	83	261	41	280
262	37	15	263	88	72
264	ND	ND	265	120	17
266	22	160	267	11	33
268	1600	81	269	1800	340
270	650	120	271	200	16
272	1300	50	273	470	9.8
274	1700	35	275	1500	110
276	2000	110	277	680	110
278	800	2300	279	530	7400

ND = 구해지지 않음

실시예 181

C. 디피실레 ( Difficile )-관련 설사를 앓는 환자에서의 화학식 I, I', II , II', III 또는 III '의 화합물의 안전성 및 효능의 임상 시험

목적: 이 연구는 C. 디피실레-관련 설사의 증상을 치료하고 설사의 반복 에피소드의 위험을 저하시키기 위한, 본원에 제시된 화합물의 안정성 및 효능을 결정하는 것을 목적으로 한다. 화합물을 현 표준 항생제 처리와 비교하여 평가하고, 이에 모든 환자는 활성 약물 치료를 받을 것이다. 의사 방문, 신체 검사, 실험실 시험 및 연구 약물 치료를 포함한, 모든 연구 관련 관리가 제공된다. 총 참가 기간은 대략 10주이다.

환자: 적격 대상은 18세 이상의 남성 및 여성이 될 것이다.

기준:

포함 기준:

18세 이상이어야 함;

활성의 약성 내지 보통의 C. 디피실레-관련 설사(CDAD)를 앓아야 함;

경구 의약처리를 견딜 수 있어야 함;

임신 중이거나 수유 중이어서는 안됨; 또한

사인 및 날짜를 제공하는 동의서가 있어야 함.

연구안: 이는 C. 디피실렌-관련 설사를 앓는 환자에서의 화학식 I, I', II, II', III 또는 III'의 화합물의 효능, 안전성 및 내인성의 무작위, 이중 블라인드 활성 조절 연구이다.

실시예 182

MRSA 골수염 치료에 대해 화학식 I, I' , II , II' , III 또는 III' 의 화합물과 반코마이산을 비교하는 임상 시험

목적: 이 연구는 메티실린 내성 스타필로코쿠스 아우레우스(MRSA) 골수염의 치료에 대한, 반코마이신과 비교되는 본원에 제시된 화합물의 효능을 결정하는 것을 목적으로 한다.

환자: 적격 대상은 18세 이상의 남성 및 여성이 될 것이다.

기준:

포함 기준:

뼈 부위로부터의 수술실 또는 무균 생검에서 수득된, 배양액 입증 MRSA. 감염 및 샘플링 부위는 뼈 내에 있거나 뼈와 인접한 깊은 연조직 부위 내에 있거나; MRSA에 대한 양성 혈액 배양액과 함께 골수염과 일관되는 방사선학상 이상;

필요에 따라서는, 감염 부위의 수술학적 괴사조직 제거;

대상은 서면 작성된 피험자 동의서를 제공할 수 있음; 또한

대상은 12주 동안 외래환자 피경구 요법을 수용할 수 있음.

배제 기준:

화학식 I, I', II, II', III 또는 III'의 화합물 또는 반코마이신에 대한 과민감성;

화학식 I, I', II, II', III 또는 III'의 화합물 또는 반코마이신에 대한 내성이 있는 S. 아우레우스;

만성 개방 창상으로부터 직접 발달되는 골수염;

다중 미생물 배양액(단 한 가지의 예외는, 코아굴라제-음성 스타필로코쿠스가 배양액 내에 존재하고, 임상적 평가가 그것이 오염 물질이라는 것의 경우임);

대상은 연구 등록 시 양성 임신 시험을 가지며;

연구 약물의 투여를 배제하는 기준선 신장 또는 간 기능부전;

3개월 동안 정맥내 항생제를 투여하기 위한 안전한 조건의 부재 하에서의 활성 주사 약물의 사용; 및

골수염 외의 감염을 위한 14일 초과 기간 동안 항생제의 예상되는 사용.

연구안: 이는 MRSA 골수염의 치료에 대한, 반코마이신과 화학식 I, I', II, II', III 또는 III'의 화합물을 비교하기 위한 무작위, 개방 표지, 활성 조절, 효능 시험이다.

실시예 183

반코마이신 내성 엔테로코쿠스(VRE)에 의해 유발되는 선택된 중증 감염에 있어서의 화학식 I, I', II , II ', III 또는 III '의 화합물을 평가하는 임상 시험

목적: 이 연구는 VRE에 의해 유발되는 선택된 중증 감염에 있어서의 화학식 I, I', II, II', III 또는 III'의 화합물을 평가하는 임상 시험의 안정성 및 효능을 결정하는 것을 목적으로 한다.

환자: 적격 대상은 18세 이상의 남성 및 여성이 될 것이다.

기준:

포함 기준:

하기 다중 항생제 세균들 중 하나의 단리: 반코마이신 내성의 엔테로코쿠스 파에슘, 반코마이신 내성의 엔테로코쿠스 파에칼리스 단독 또는 다중 미생물 감염의 일부; 및

정맥내(IV) 항생제 요법의 투입을 필요로 하는 중증 감염(예를 들어, 균혈증[배제되는 감염으로 인한 것이 아닐 경우], 합병 복부내 감염, 합병 피부 및 피확인 부 구조 감염, 또는 폐렴)의 확인 진단이 있음.

배제 기준:

조사자의 의견으로서, 반응 평가를 배제하거나 구상된 치료 과정 또는 후속 평가가 완료될 가능성이 적게 만들 수 있거나, 혹은 이 연구에 있어 대상자의 참여와 관련된 위험을 실질적으로 증가시킬 임의의 수반 조건 또는 임의의 수반 의약처리를 받는 대상.

예상되는 항생제 치료 지속기간은 7일 미만임

연구안: 이는 VRE에 의해 유발되는, 선택되는 중증 감염의 치료에 있어서의 화학식 I, I', II, II', III 또는 III'의 화합물의 무작위, 이중 블라인드 안전성 및 효능 연구이다.

약학 조성물

비경구 조성물

주사에 의한 투여에 적당한 비경구 약학 조성물을 제조하기 위해, 100 mg의 화학식 I, I', II, II', III 또는 III'의 화합물을 DMSO에 용해시킨 후, 10 mL의 0.9% 무균 염수와 혼합한다. 혼합물을 주사에 의한 투여에 적당한 투약 단위 형태 내로 도입한다.

또 다른 실시양태에는, 하기 성분들을 혼합하여, 주사가능한 제형을 형성한다:

물을 제외한 상기 성분들 모두를 조합하고 교반하며, 필요한 경우, 약간 가열한다. 이어서, 충분한 양의 물을 첨가한다.

경구 조성물

경구 전달용 약학 조성물을 제조하기 위해, 100 mg의 화학식 I, I', II, II', III 또는 III'의 화합물을 750 mg의 전분과 혼합한다. 혼합물을 경구 투여에 적당한 경구 투약 단위, 예컨대 경질 젤라틴 캡슐 내로 도입한다.

또 다른 실시양태에는, 하기 성분들을 친밀하게 혼합하고, 단일 스코어 정제로 압착한다.

또 다른 실시양태에는, 하기 성분들을 친밀하게 혼합하고, 경질 쉘 젤라틴 캡슐 내로 로딩한다.

또 다른 실시양태에서, 하기 성분들을 혼합하여, 경구 투여용 용액/현탁액을 형성한다:

국소 겔 조성물

약학적 국소 겔 조성물을 제조하기 위해, 100 mg의 화학식 I, I', II, II', III 또는 III'의 화합물을 1.75 g의 히드록시프로필 셀룰로스, 10 mL의 프로필렌 글리콜, 10 mL의 이소프로필 미리스테이트 및 100 mL의 정제 알코올 USP와 혼합한다. 이어서, 생성되는 겔 혼합물을 국소 투여에 적당한 용기, 예컨대 관 내에 도입한다.

본 개시내용의 바람직한 실시양태가 본원에 나와 있고 기재되어 있으나, 그러한 실시양태는 단지 예로서 제공되어짐이 당업자에게 자명하다. 본 발명에서 벗어나지 않는 한, 다수의 변형, 변화 및 치환이 당업자에게 이제 일어날 수 있다. 본원에 기재된 실시양태에 대한 각종 대안이 본 발명을 수행하는 데 이용될 수 있음을 이해해야 한다. 하기 특허청구범위는 본 발명의 범주를 한정하고, 이 특허청구범위의 범주 내의 방법 및 구조, 및 이의 균등물이 본원에 의해 포괄되도록 한다.

Claims

하기 화학식 I의 구조를 가지는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 프러드러그:
[화학식 I]

식 중에서,
R¹은 하기 A) 내지 H)로부터 선택되고,

R², R⁴, R¹⁰, R¹¹, R¹² 및 R¹³는 각각 독립적으로 -H, -CH₃, -CH(CH₃)₂, -C(CH₃)₃, -CH(CH₃)(CH₂CH₃), -CH₂CH(CH₃)₂, -CH₂OH, -CH(OH)(CH₃), -CH₂CF₃, -CH₂C(O)OH, -CH₂C(O)OR²⁵, -CH₂CH₂C(O)OH, -CH₂CH₂C(O)OR²⁵, -CH₂C(O)NH₂, -CH₂CH₂C(O)NH₂, -CH₂CH₂C(O)N(H)C(H)(CH₃)CO₂H, -CH₂CH₂C(O)N(H)C(H)(CO₂H)CH₂CO₂H, -CH₂NR²¹R²², -(CH₂)₂NR²¹R²², -(CH₂)₃NR²¹R²², -(CH₂)₄NR²¹R²², -(CH₂)₄N(R²⁵)₃, -(CH₂)₄N(H)C(O)(2,3-디히드록시벤젠), 임의 치환된 C₁-C₈알킬, 임의 치환된 C₁-C₈헤테로알킬, 임의 치환된 C₃-C₈시클로알킬, 임의 치환된 -CH₂-C₃-C₈시클로알킬, 임의 치환된 헤테로시클로알킬, 임의 치환된 아릴, 임의 치환된 헤테로아릴,

이고;
R³는 메틸, 에틸, 이소프로필 또는 시클로프로필이고;
R⁵는 H, 메틸, 에틸 또는 -CH₂OH이거나; R⁵ 및 R²⁴는 붕소 원자와 함께 5- 또는 6-원 붕소 함유 환을 형성하고;
R⁶는 -C(=O)H, -CH₂C(=O)H, -C(=O)NHCH₂C(=O)H, -C(=O)C(=O)N(R¹⁴)₂, -B(OR²³)(OR²⁴) 또는
이거나; R⁵ 및 R⁶는 탄소 원자와 함께
를 형성하고;
R^x는 H, 임의 치환된 C₁-C₆알킬, 임의 치환된 C₁-C₆헤테로알킬 또는 임의 치환된 C₃-C₈시클로알킬이거나; R^x 및 R²는 질소 원자와 함께 임의 치환된 질소 함유 환을 형성하고;
R^y는 H 또는 메틸이거나; R^y 및 R⁵는 질소 원자와 함께 임의 치환된 질소 함유 환을 형성하고;
R^z은 -NR¹⁵R¹⁶, -CH₂-NR¹⁵R¹⁶ 또는 -(CH₂)₂-NR¹⁵R¹⁶이고;
R⁷은 임의 치환된 아릴, 임의 치환된 헤테로아릴, 임의 치환된 헤테로시클로알킬, 임의 치환된 알케닐, 또는 알킬 사슬 내에 또는 알킬 사슬 말단에 임의 치환된 아릴, 임의 치환된 헤테로아릴, 임의 치환된 헤테로시클로알킬, 또는 임의 치환된
(여기서, Z는 결합, O, S, NH, CH₂, NHCH₂ 또는 C≡C임)을 임의로 포함하는 약 1-22의 탄소수를 가지는 선형 또는 분지형 알킬 사슬이고;
R⁸는 결합, -O- 또는 -N(R¹⁷)-, 임의 치환된 아릴 또는 임의 치환된 헤테로아릴이고;
R⁹는 -CH₂OH, -CH₂CH(CH₃)₂,
이고;
R¹⁴, R¹⁵ 및 R¹⁶는 각각 독립적으로 H 또는 C₁-C₄알킬이고;
R¹⁷는 H, 메틸, 에틸, 이소프로필 또는 시클로프로필이고;
R¹⁸, R¹⁹ 및 R²⁰는 각각 독립적으로 H 또는 메틸이고;
각 R²¹은 독립적으로 H 또는 C₁-C₄알킬이고;
각 R²²은 독립적으로 H, C₁-C₄알킬, -C(=NH)(NH₂) 또는 -CH(=NH)이고;
R²³ 및 R²⁴는 각각 독립적으로 H 또는 C₁-C₄알킬이거나; R²³ 및 R²⁴는 붕소 원자와 함께 임의 치환된 5- 또는 6-원 붕소 함유 환을 형성하고;
각 R²⁵은 독립적으로 C₁-C₆알킬이고;
R²⁶는 H, C₁-C₄알킬, C₁-C₄알콕시, -CH₂C(O)OR²⁵ 또는 -℃H₂C(O)OR²⁵이고;
n는 0 또는 1이고;
p는 0 또는 1이고;
q는 0 또는 1이다.
제1항에 있어서, R¹는
인 것인 화합물.
제2항에 있어서, R⁸는 결합인 것인 화합물.
제3항에 있어서, R², R⁴, R¹⁰, R¹¹, R¹² 및 R¹³는 각각 독립적으로 -H, -CH₃, -CH(CH₃)₂, -C(CH₃)₃, -CH(CH₃)(CH₂CH₃), -CH₂CH(CH₃)₂, -CH₂OH, -CH(OH)(CH₃), -CH₂CF₃, -CH₂C(O)OH, -CH₂CH₂C(O)OH, -CH₂C(O)NH₂, -CH₂CH₂C(O)NH₂, -CH₂NH₂, -(CH₂)₂NH₂, -(CH₂)₃NH₂, -(CH₂)₄NH₂,
인 것인 화합물.
제4항에 있어서, R², R⁴, R¹⁰, R¹¹, R¹² 및 R¹³는 각각 독립적으로 -H, -CH₃, -CH₂CH(CH₃)₂, -CH₂OH, -CH(OH)(CH₃), -CH₂CH₂C(O)OH, -CH₂C(O)NH₂, -CH₂CH₂C(O)NH₂, -CH₂NH₂, -(CH₂)₂NH₂, -(CH₂)₃NH₂, -(CH₂)₄NH₂ 또는
인 것인 화합물.
제5항에 있어서, n은 1이고, p는 0인 것인 화합물.
제6항에 있어서, 하기 화학식 Ib의 구조를 가지는 화합물:
[화학식 Ib]

식 중에서, R², R⁴ 및 R¹²는 각각 독립적으로 -CH₂CH(CH₃)₂, -(CH₂)₃NH₂ 또는 -(CH₂)₄NH₂이다.
제1항에 있어서, R¹는
인 것인 화합물.
제8항에 있어서, R², R⁴, R¹² 및 R¹³는 각각 독립적으로 -H, -CH₃, -CH(CH₃)₂, -C(CH₃)₃, -CH(CH₃)(CH₂CH₃), -CH₂CH(CH₃)₂, -CH₂OH, -CH(OH)(CH₃), -CH₂CF₃, -CH₂C(O)OH, -CH₂CH₂C(O)OH, -CH₂C(O)NH₂, -CH₂CH₂C(O)NH₂, -CH₂NH₂, -(CH₂)₂NH₂, -(CH₂)₃NH₂, -(CH₂)₄NH₂,
인 것인 화합물.
제9항에 있어서, R², R⁴, R¹² 및 R¹³는 각각 독립적으로 -H, -CH₃, -CH₂CH(CH₃)₂, -CH₂OH, -CH(OH)(CH₃), -CH₂CH₂C(O)OH, -CH₂C(O)NH₂, -CH₂CH₂C(O)NH₂, -CH₂NH₂, -(CH₂)₂NH₂, -(CH₂)₃NH₂, -(CH₂)₄NH₂,
인 것인 화합물.
제10항에 있어서, n는 0인 것인 화합물.
제11항에 있어서, R⁸는 결합인 것인 화합물.
제12항에 있어서, 하기 화학식 Ic의 구조를 가지는 화합물:
[화학식 Ic]

식 중에서, R², R⁴ 및 R¹²는 각각 독립적으로 -CH₂CH(CH₃)₂, -CH(OH)(CH₃), -CH₂C(O)NH₂, -CH₂CH₂C(O)NH₂, -CH₂NH₂, -(CH₂)₂NH₂, -(CH₂)₃NH₂ 또는 -(CH₂)₄NH₂이다.
제1항에 있어서, R¹는
인 것인 화합물.
제14항에 있어서, R² 및 R⁴는 각각 독립적으로 -H, -CH₃, -CH(CH₃)₂, -C(CH₃)₃, -CH(CH₃)(CH₂CH₃), -CH₂CH(CH₃)₂, -CH₂OH, -CH(OH)(CH₃), -CH₂CF₃, -CH₂C(O)OH, -CH₂CH₂C(O)OH, -CH₂C(O)NH₂, -CH₂CH₂C(O)NH₂, -CH₂NH₂, -(CH₂)₂NH₂, -(CH₂)₃NH₂, -(CH₂)₄NH₂,
인 것인 화합물.
제15항에 있어서, q는 1이고; R⁸는 결합인 것인 화합물.
제16항에 있어서, 하기 화학식 Id의 구조를 가지는 화합물:
[화학식 Id]

식 중에서, R^z는 NH₂이고; R² 및 R⁴는 각각 독립적으로 -CH₂CH(CH₃)₂, -CH(OH)(CH₃), -CH₂C(O)NH₂, -CH₂CH₂C(O)NH₂, -CH₂NH₂, -(CH₂)₂NH₂, -(CH₂)₃NH₂ 또는 -(CH₂)₄NH₂이다.
제1항의 화합물 및 약학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 약학 조성물.
포유동물에서의 세균 감염을 치료하는 방법으로서, 포유동물에게 유효량의 제1항의 화합물을, 포유동물에게 유익한 효과를 제공하기에 충분한 빈도로 그리고 지속기간 동안 투여하는 단계를 포함하는 방법.
제19항에 있어서, 세균 감염은 슈도모나스 아에루기노사(Pseudomonas aeruginosa), 슈도모나스 플루오레슨스(Pseudomonas fluorescens), 슈도모나스 아시도보란스(Pseudomonas acidovorans), 슈도모나스 알칼리게네스(Pseudomonas alcaligenes), 슈도모나스 푸티다(Pseudomonas putida), 스테노트로포모나스 말토필리아(Stenotrophomonas maltophilia), 부르크홀데리아 세파시아(Burkholderia cepacia), 아에로모나스 히드로필리아(Aeromonas hydrophilia), 에쉐리키아 콜라이(Escherichia coli), 시토박터 프레운디이(Citrobacter freundii), 살모넬라 타이피무리움(Salmonella typhimurium), 살모넬라 타이피(Salmonella typhi), 살모넬라 파라타이피(Salmonella paratyphi), 살모넬라 엔테리티디스(Salmonella enteritidis), 쉬겔라 다이센테리아에(Shigella dysenteriae), 쉬겔라 플렉스네리(Shigella flexneri), 쉬겔라 손네이(Shigella sonnei), 엔테로박터 클로아카에(Enterobacter cloacae), 엔테로박터 아에로게네스(Enterobacter aerogenes), 클레브시엘라 뉴모니아에(Klebsiella pneumoniae), 클렙시엘라 옥시토카(Klebsiella oxytoca), 세라티아 마르세센스(Serratia marcescens), 프란시셀라 툴라렌시스(Francisella tularensis), 모르가넬라 모르가니이(Morganella morganii), 프로테우스 미라빌리스(Proteus mirabilis), 프로테우스 불가리스(Proteus vulgaris), 프로비덴시아 알칼리파시엔스(Providencia alcalifaciens), 프로비덴시아 레트게리(Providencia rettgeri), 프로비덴시아 스투아르티이(Providencia stuartii), 아시네토박터 바우만니이(Acinetobacter baumannii), 아시네토박터 칼코아세티쿠스(Acinetobacter calcoaceticus), 아시네토박터 헤몰리티쿠스(Acinetobacter haemolyticus), 예르시니아 엔테로콜리티카(Yersinia enterocolitica), 예르시니아 페스티스(Yersinia pestis), 예르시니아 슈도투베르쿨로시스(Yersinia pseudotuberculosis), 예르시니아 인터메디아(Yersinia intermedia), 보르데텔라 페르투씨스(Bordetella pertussis), 보르데텔라 파라페르투씨스(Bordetella parapertussis), 보르데텔라 브론키셉티카(Bordetella bronchiseptica), 헤모필루스 인플루엔자에(Haemophilus influenza), 헤모필루스 파라인플루엔자에(Haemophilus parainfluenzae), 헤모필루스 헤몰리티쿠스(Haemophilus haemolyticus), 헤모필루스 파라헤몰리티쿠스(Haemophilus parahaemolyticus), 헤모필루스 두크레이이(Haemophilus ducreyi), 파스튜렐라 물토시다(Pasteurella multocida), 파스튜렐라 헤몰리티카(Pasteurella haemolytica), 브란하멜라 카타르할리스(Branhamella catarrhalis), 헬리코박터 필로리(Helicobacter pylori), 캄필로박터 페투스(Campylobacter fetus), 캄필로박터 제주니(Campylobacter jejuni), 캄필로박터 콜라이(Campylobacter coli), 보렐리아 부르그도르페리(Borrelia burgdorferi), 비브리오 콜레라에(Vibrio cholerae), 비브리오 파라헤몰리티쿠스(Vibrio parahaemolyticus), 레기오넬라 뉴모필라(Legionella pneumophila), 리스테리아 모노사이토게네스(Listeria monocytogenes), 네이쎄리아 고노르호에아에(Neisseria gonorrhoeae), 네이쎄리아 메닌기티디스(Neisseria meningitidis), 킨겔라(Kingella), 모락셀라(Moraxella), 가르드네렐라 바기날리스(Gardnerella vaginalis), 박터로이데스 프라길리스(Bacteroides fragilis), 박터로이데스 디스타소니스(Bacteroides distasonis), 박터로이데스 3452A 동족체 군, 박토로이데스 불가투스(Bacteroides vulgatus), 박토로이데스 오발루스(Bacteroides ovalus), 박토로이데스 테타이오타오미크론(Bacteroides thetaiotaomicron), 박토로이데스 유니포르미스(Bacteroides uniformis), 박토로이데스 에게르티이(Bacteroides eggerthii), 박토로이데스 스플란크니쿠스(Bacteroides splanchnicus), 클로스트리듐 디피실레(Clostridium difficile), 마이코박테리움 투베르쿨로시스(Mycobacterium tuberculosis), 마이코박테리움 아비움(Mycobacterium avium), 마이코박테리움 인트라셀룰라레(Mycobacterium intracellulare), 마이코박테리움 레프라에(Mycobacterium leprae), 코리네박테리움 디프테리아에(Corynebacterium diphtheriae), 코리네박테리움 울세란스(Corynebacterium ulcerans), 스트렙토코쿠스 뉴모니아에(Streptococcus pneumoniae), 스트렙토코쿠스 아갈락티아에(Streptococcus agalactiae), 스트렙토코쿠스 파이오게네스(Streptococcus pyogenes), 엔테로코쿠스 파에칼리스(Enterococcus faecalis), 엔테로코쿠스 파에슘(Enterococcus faecium), 스타필로코쿠스 아우레우스(Staphylococcus aureus), 스타필로코쿠스 에피데르미디스(Staphylococcus epidermidis), 스타필로코쿠스 사프로파이티쿠스(Staphylococcus saprophyticus), 스타필로코쿠스 인터메디우스(Staphylococcus intermedius), 스타필로코쿠스 하이쿠스 아종 하이쿠스(Staphylococcus hyicus subsp. hyicus), 스타필로코쿠스 헤몰리티쿠스(Staphylococcus haemolyticus), 스타필로코쿠스 호미니스(Staphylococcus hominis) 또는 스타필로코쿠스 사카롤리티쿠스(Staphylococcus saccharolyticus)과 관련된 감염인 것인 방법.
제19항에 있어서, 제2 치료제를 투여하는 단계를 더 포함하는 방법.