CN105636978A

CN105636978A - 线性肽抗生素

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Publication number: CN105636978A
Application number: CN201480056420.XA
Authority: CN
Inventors: 彼得·安德鲁·史密斯; 塔克·柯伦·罗伯茨; 罗伯特·I·希古奇; 普拉苏纳·帕拉塞利; 迈克尔·F·T·凯勒; 詹姆斯·约翰·克劳福德
Original assignee: Genentech Inc; RQx Pharmaceuticals Inc
Current assignee: Genentech Inc; RQx Pharmaceuticals Inc
Priority date: 2013-08-14
Filing date: 2014-08-14
Publication date: 2016-06-01
Also published as: JP2016528257A; RU2016107436A3; WO2015023898A1; KR20160044512A; WO2015023898A8; RU2016107436A; CA2921082A1; MX2016001927A; US20160194358A1; EP3033352A4; EP3033352A1

Abstract

本文提供了抗细菌化合物，其中该化合物在一些实施方案中具有广谱生物活性。本文提供的化合物在其他实施方案中可以克服由在细菌信号肽酶(SPase)的确定位置处的单氨基酸突变所赋予的抗性，并且在其他实施方案中提供广谱的抗生素生物活性。还提供了使用本文所述的化合物的药物组合物和治疗方法。

Description

线性肽抗生素

交叉引用

本申请要求2013年8月14日提交的序列号为61/865,980的美国临时申请、2013年8月14日提交的序列号为61/865,982的美国临时申请和2013年8月14日提交的序列号为61/865,986的美国临时申请的权益；上述每个申请均通过引用整体并入本文。

发明背景

自从在二十世纪四十年代第一批抗生素抗性细菌菌株出现以来，已经发现至少十三种耐多种抗生素的菌株。根据美国传染病学会的估计，抗一种或多种药物的细菌导致每年大约100,000例美国医院死亡，并花费卫生保健系统超过340亿美元。迫切需要发现新的抗生素，尤其是那些通过抑制新靶标而起作用的抗生素。

发明内容

本文描述了用于治疗微生物感染，例如用于治疗细菌感染的线性肽。在多个实施方案中，本发明提供了用于治疗细菌感染的脂肽化合物。在多个实施方案中，该脂肽化合物通过抑制细菌中的必需蛋白质，即1型细菌信号肽酶(SpsB)而起作用。

在本文描述的一个方面是具有式(A)结构的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药：

其中：

R¹选自：

R²、R⁴、R¹⁰、R¹¹、R¹²和R¹³各自独立地为-H、-CH₂OH、-CH(OH)(CH₃)、-CH₂CF₃、-CH₂C(O)OH、-CH₂C(O)OR²⁵、-CH₂CH₂C(O)OH、-CH₂CH₂C(O)OR²⁵、-CH₂C(O)NH₂、-CH₂CH₂C(O)NH₂、-CH₂CH₂C(O)N(H)C(H)(CH₃)CO₂H、-CH₂CH₂C(O)N(H)C(H)(CO₂H)CH₂CO₂H、-CH₂NR²¹R²²、-(CH₂)₂NR²¹R²²、-(CH₂)₃NR²¹R²²、-(CH₂)₄NR²¹R²²、-(CH₂)₄N⁺(R²⁵)₃、-(CH₂)₄N(H)C(O)(2,3-二羟基苯)、任选取代的C₁-C₈烷基、任选取代的C₁-C₈杂烷基、任选取代的C₃-C₈环烷基、任选取代的-CH₂-C₃-C₈环烷基、任选取代的杂环烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、

R³为甲基、乙基、异丙基或环丙基；

R⁵为H、甲基、乙基或-CH₂OH；

R⁶为-C(＝O)R¹⁴；

R^x为H、任选取代的C₁-C₆烷基、任选取代的C₁-C₆杂烷基或任选取代的C₃-C₈环烷基；或者R^x和R²与氮原子一起形成任选取代的含氮环；

R^y为H或甲基；或者R^y和R⁵与氮原子一起形成任选取代的含氮环；

R^z为-NR¹⁵R¹⁶、-CH₂-NR¹⁵R¹⁶或-(CH₂)₂-NR¹⁵R¹⁶；

R⁷为任选取代的芳基、任选取代的杂环烷基、任选取代的烯基，或约1-22个碳原子的直链或支链烷基链，其在烷基链内或在烷基链末端任选地包含任选取代的芳基、任选取代的杂环烷基或任选取代的其中Z为键、O、S、NH、CH2、NHCH2或C≡C；

R⁸为键、-O-或-N(R¹⁷)-、任选取代的C₁-C₆烷基、任选取代的C₁-C₆杂烷基、任选取代的杂环烷基、任选取代的芳基或任选取代的杂芳基；

R⁹为-CH₂OH、-CH₂CH(CH₃)₂、

R¹⁴为C₁-C₆烷基、C₁-C₆卤代烷基、-C(O)OR²⁸、-CF₂C(O)OH或

R¹⁵和R¹⁶各自独立地为H或C₁-C₄烷基；

R¹⁷为H、甲基、乙基、异丙基或环丙基；

R¹⁸、R¹⁹和R²⁰各自独立地为H或甲基；

各个R²¹独立地为H或C₁-C₄烷基；

各个R²²独立地为H、C₁-C₄烷基、-C(＝NH)(NH₂)或-CH(＝NH)；

R²³为H、C₁-C₄烷基或C₁-C₄烷氧基；

R²⁴为-H、-CH₂OH、-CH(OH)(CH₃)、-CH₂CF₃、-C(O)R²⁶、-C(O)OR²⁶、-C(O)NR²⁶R²⁷、CH₂C(O)OH、-CH₂C(O)OR²⁵、-CH₂CH₂C(O)OH、-CH₂CH₂C(O)OR²⁵、-CH₂C(O)NH₂、-CH₂CH₂C(O)NH₂、-CH₂CH₂C(O)N(H)C(H)(CH₃)CO₂H、-CH₂CH₂C(O)N(H)C(H)(CO₂H)CH₂CO₂H、-CH₂NR²¹R²²、-(CH₂)₂NR²¹R²²、-(CH₂)₃NR²¹R²²、-(CH₂)₄NR²¹R²²、-(CH₂)₄N⁺(R²⁵)₃、-(CH₂)₄N(H)C(O)(2,3-二羟基苯)、任选取代的C₁-C₈烷基、任选取代的C₁-C₈杂烷基、任选取代的C₃-C₈环烷基、任选取代的-CH₂-C₃-C₈环烷基、任选取代的杂环烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、

各个R²⁵独立地为C₁-C₆烷基；

R²⁶为H或C₁-C₄烷基；

R²⁷为H或C₁-C₄烷基；

R²⁸为C₁-C₆烷基；

n为0或1；

p为0或1；且

q为0或1。

在一个实施方案中是式(A)的化合物，其中R¹为在另一个实施方案中是式(A)的化合物，其中R²、R⁴、R¹²和R¹³各自独立地为-H、-CH₃、-CH(CH₃)₂、-C(CH₃)₃、-CH(CH₃)(CH₂CH₃)、-CH₂CH(CH₃)₂、-CH₂OH、-CH(OH)(CH₃)、-CH₂CF₃、-CH₂C(O)OH、-CH₂CH₂C(O)OH、-CH₂C(O)NH₂、-CH₂CH₂C(O)NH₂、-CH₂NH₂、-(CH₂)₂NH₂、-(CH₂)₃NH₂、-(CH₂)₄NH₂、在另一个实施方案中是式(A)的化合物，其中R²、R⁴、R¹²和R¹³各自独立地为-H、-CH₃、-CH₂CH(CH₃)₂、-CH₂OH、-CH(OH)(CH₃)、-CH₂CH₂C(O)OH、-CH₂C(O)NH₂、-CH₂CH₂C(O)NH₂、-CH₂NH₂、-(CH₂)₂NH₂、-(CH₂)₃NH₂、-(CH₂)₄NH₂、在另一个实施方案中是式(A)的化合物，其中R⁷为1-22个碳原子的直链或支链烷基链，其在烷基链内或在烷基链末端任选地包含任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂环烷基或任选取代的其中Z为键、O、S、NH、CH₂、NHCH₂或C≡C。在另一个实施方案中是式(A)的化合物，其中R⁷为1-22个碳原子的直链或支链烷基链，其在烷基链内或在烷基链末端任选地包含任选取代的其中Z为键。在另一个实施方案中是式(A)的化合物，其中R⁷为在另一个实施方案中是式(A)的化合物，其中R⁸为任选取代的C₁-C₆杂烷基。在另一个实施方案中是式(A)的化合物，其中R⁸为键。在另一个实施方案中是式(A)的化合物，其中R¹⁴为-C(O)OR²⁸。在另一个实施方案中是式(A)的化合物，其中R²⁸为-CH₃。在另一个实施方案中是式(A)的化合物，其中R¹⁴为在另一个实施方案中是式(A)的化合物，其中R²³为H或C₁-C₄烷基；且R²⁴为H或任选取代的C₁-C₈烷基。在另一个实施方案中是式(A)的化合物，其中R²³和R²⁴各自为H。在另一个实施方案中是式(A)的化合物，其中R²³为H且R²⁴为CH₃。在另一个实施方案中是式(A)的化合物，其中R²³为CH₃且R²⁴为H。在另一个实施方案中是式(A)的化合物，其中R¹⁴为C₁-C₆卤代烷基。在另一个实施方案中是式(A)的化合物，其中R¹⁴为CF₃。在另一个实施方案中是式(A)的化合物，其中n为0。

在另一个实施方案中是式(A)的化合物，其中R¹为在另一个实施方案中是式(A)的化合物，其中R²、R⁴、R¹²和R¹³各自独立地为-H、-CH₃、-CH(CH₃)₂、-C(CH₃)₃、-CH(CH₃)(CH₂CH₃)、-CH₂CH(CH₃)₂、-CH₂OH、-CH(OH)(CH₃)、-CH₂CF₃、-CH₂C(O)OH、-CH₂CH₂C(O)OH、-CH₂C(O)NH₂、-CH₂CH₂C(O)NH₂、-CH₂NH₂、-(CH₂)₂NH₂、-(CH₂)₃NH₂、-(CH₂)₄NH₂、在另一个实施方案中是式(A)的化合物，其中R²、R⁴、R¹²和R¹³各自独立地为-H、-CH₃、-CH₂CH(CH₃)₂、-CH₂OH、-CH(OH)(CH₃)、-CH₂CH₂C(O)OH、-CH₂C(O)NH₂、-CH₂CH₂C(O)NH₂、-CH₂NH₂、-(CH₂)₂NH₂、-(CH₂)₃NH₂、-(CH₂)₄NH₂、在另一个实施方案中是式(A)的化合物，其中R⁷为1-22个碳原子的直链或支链烷基链，其在烷基链内或在烷基链末端任选地包含任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂环烷基或任选取代的其中Z为键、O、S、NH、CH₂、NHCH₂或C≡C。在另一个实施方案中是式(A)的化合物，其中R⁷为1-22个碳原子的直链或支链烷基链，其在烷基链内或在烷基链末端任选地包含任选取代的其中Z为键。在另一个实施方案中是式(A)的化合物，其中R⁷为在另一个实施方案中是式(A)的化合物，其中R⁸为任选取代的C₁-C₆杂烷基。在另一个实施方案中是式(A)的化合物，其中R⁸为键。在另一个实施方案中是式(A)的化合物，其中R¹⁴为-C(O)OR²⁸。在另一个实施方案中是式(A)的化合物，其中R²⁸为-CH₃。在另一个实施方案中是式(A)的化合物，其中R¹⁴为在另一个实施方案中是式(A)的化合物，其中R²³为H或C₁-C₄烷基；且R²⁴为H或任选取代的C₁-C₈烷基。在另一个实施方案中是式(A)的化合物，其中R²³和R²⁴各自为H。在另一个实施方案中是式(A)的化合物，其中R²³为H且R²⁴为CH₃。在另一个实施方案中是式(A)的化合物，其中R²³为CH₃且R²⁴为H。在另一个实施方案中是式(A)的化合物，其中R¹⁴为C₁-C₆卤代烷基。在另一个实施方案中是式(A)的化合物，其中R¹⁴为CF₃。在另一个实施方案中是式(A)的化合物，其中n为0。

在另一个方面是式(A)的化合物的水合物或代谢物。

在另一个方面是包含式(A)的化合物和药学上可接受的赋形剂的药物组合物。

在另一个方面是式(A)的化合物或其药学上可接受的盐、药学上可接受的溶剂化物或药学上可接受的前药在制备用于治疗患者的细菌感染的药物中的用途。

在一个方面是治疗哺乳动物中的细菌感染的方法，其包括以足以向该哺乳动物提供有益效果的频率和持续时间向该哺乳动物施用式(A)的化合物或其药学上可接受的盐或前药。在另一个实施方案中，该细菌感染是涉及铜绿假单胞菌(Pseudomonasaeruginosa)、荧光假单胞菌(Pseudomonasfluorescens)、食酸假单胞菌(Pseudomonasacidovorans)、产碱假单胞菌(Pseudomonasalcaligenes)、恶臭假单胞菌(Pseudomonasputida)、嗜麦芽糖寡养单胞菌(Stenotrophomonasmaltophilia)、洋葱伯克霍尔德氏菌(Burkholderiacepacia)、嗜水气单胞菌(Aeromonashydrophilia)、大肠杆菌(Escherichiacoli)、氟氏柠檬酸杆菌(Citrobacterfreundii)、鼠伤寒沙门氏菌(Salmonellatyphimurium)、伤寒沙门氏菌(Salmonellatyphi)、副伤寒沙门氏菌(Salmonellaparatyphi)、肠炎沙门氏菌(Salmonellaenteritidis)、痢疾志贺氏菌(Shigelladysenteriae)、弗氏志贺氏菌(Shigellaflexneri)、索氏志贺氏菌(Shigellasonnei)、阴沟肠杆菌(Enterobactercloacae)、产气肠杆菌(Enterobacteraerogenes)、肺炎克雷伯氏菌(Klebsiellapneumoniae)、产酸克雷伯氏菌(Klebsiellaoxytoca)、粘质沙雷氏菌(Serratiamarcescens)、土拉热弗朗西斯氏菌(Francisellatularensis)、摩氏摩根氏菌(Morganellamorganii)、奇异变形菌(Proteusmirabilis)、普通变形菌(Proteusvulgaris)、产碱普罗威登斯菌(Providenciaalcalifaciens)、雷氏普罗威登斯菌(Providenciarettgeri)、斯氏普罗威登斯菌(Providenciastuartii)、鲍氏不动杆菌(Acinetobacterbaumannii)、乙酸钙不动杆菌(Acinetobactercalcoaceticus)、溶血不动杆菌(Acinetobacterhaemolyticus)、小肠结肠炎耶尔森氏菌(Yersiniaenterocolitica)、鼠疫耶尔森氏菌(Yersiniapestis)、假结核耶尔森氏菌(Yersiniapseudotuberculosis)、中间耶尔森氏菌(Yersiniaintermedia)、百日咳博德特氏菌(Bordetellapertussis)、副百日咳博德特氏菌(Bordetellaparapertussis)、支气管炎博德特氏菌(Bordetellabronchiseptica)、流感嗜血菌(Haemophilusinfluenzae)、副流感嗜血菌(Haemophilusparainfluenzae)、溶血嗜血菌(Haemophilushaemolyticus)、副溶血嗜血菌(Haemophilusparahaemolyticus)、杜氏嗜血菌(Haemophilusducreyi)、多杀巴斯德氏菌(Pasteurellamultocida)、溶血巴斯德氏菌(Pasteurellahaemolytica)、卡他布兰汉氏球菌(Branhamellacatarrhalis)、幽门螺杆菌(Helicobacterpylori)、胚胎弯曲杆菌(Campylobacterfetus)、空肠弯曲杆菌(Campylobacterjejuni)、大肠弯曲杆菌(Campylobactercoli)、布氏疏螺旋体(Borreliaburgdorferi)、霍乱弧菌(Vibriocholerae)、副溶血弧菌(Vibrioparahaemolyticus)、侵肺军团菌(Legionellapneumophila)、单核细胞增生利斯特氏菌(Listeriamonocytogenes)、淋病奈瑟氏球菌(Neisseriagonorrhoeae)、脑膜炎奈瑟氏球菌(Neisseriameningitidis)、金氏菌属(Kingella)、米勒氏菌属(Moraxella)、阴道加德纳氏菌(Gardnerellavaginalis)、脆弱拟杆菌(Bacteroidesfragilis)、吉氏拟杆菌(Bacteroidesdistasonis)、拟杆菌3452A同源组(Bacteroides3452Ahomologygroup)、普通拟杆菌(Bacteroidesvulgatus)、卵形拟杆菌(Bacteroidesovalus)、多形拟杆菌(Bacteroidesthetaiotaomicron)、单行拟杆菌(Bacteroidesuniformis)、埃氏拟杆菌(Bacteroideseggerthii)、内脏拟杆菌(Bacteroidessplanchnicus)、艰难梭菌(Clostridiumdifficile)、结核分枝杆菌(Mycobacteriumtuberculosis)、鸟分枝杆菌(Mycobacteriumavium)、胞内分枝杆菌(Mycobacteriumintracellulare)、麻风分枝杆菌(Mycobacteriumleprae)、白喉棒杆菌(Corynebacteriumdiphtheriae)、溃疡棒杆菌(Corynebacteriumulcerans)、肺炎链球菌(Streptococcuspneumoniae)、无乳链球菌(Streptococcusagalactiae)、酿脓链球菌(Streptococcuspyogenes)、粪肠球菌(Enterococcusfaecalis)、屎肠球菌(Enterococcusfaecium)、金黄色葡萄球菌(Staphylococcusaureus)、表皮葡萄球菌(Staphylococcusepidermidis)、腐生葡萄球菌(Staphylococcussaprophyticus)、中间葡萄球菌(Staphylococcusintermedius)、猪葡萄球菌猪亚种(Staphylococcushyicussubsp.hyicus)、溶血葡萄球菌(Staphylococcushaemolyticus)、人葡萄球菌(Staphylococcushominis)或解糖葡萄球菌(Staphylococcussaccharolyticus)的感染。

在另一个实施方案中，所述细菌感染是涉及革兰氏阴性菌的感染。在另一个实施方案中，施用包括局部施用。

在进一步的实施方案中是治疗需要这样的治疗的哺乳动物的方法，其包括向该哺乳动物施用第二治疗剂。在另一个实施方案中，该第二治疗剂不是SpsB抑制剂。在另一个实施方案中，该第二治疗剂是氨基糖苷抗生素、氟喹诺酮抗生素、β-内酰胺抗生素、大环内酯抗生素、糖肽抗生素、利福平、氯霉素、氟霉素(fluoramphenicol)、粘菌素、莫匹罗星、杆菌肽、达托霉素或利奈唑胺。在另一个实施方案中，该第二治疗剂是β-内酰胺抗生素。在另一个实施方案中，该β-内酰胺抗生素选自青霉素类、单环内酰胺类、头孢菌素类和碳青霉烯类。进一步的实施方案包括施用β-内酰胺酶抑制剂。

在本文描述的另一方面是具有式(XIV)结构的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药：

其中：

R¹选自：

R²、R⁴、R¹⁰、R¹¹、R¹²和R¹³各自独立地为-H、-CH₃、-CH(CH₃)₂、-C(CH₃)₃、-CH(CH₃)(CH₂CH₃)、-CH₂CH(CH₃)₂、-CH₂OH、-CH(OH)(CH₃)、-CH₂CF₃、-CH₂C(O)OH、-CH₂C(O)OR²⁵、-CH₂CH₂C(O)OH、-CH₂CH₂C(O)OR²⁵、-CH₂C(O)NH₂、-CH₂CH₂C(O)NH₂、-CH₂CH₂C(O)N(H)C(H)(CH₃)CO₂H、-CH₂CH₂C(O)N(H)C(H)(CO₂H)CH₂CO₂H、-CH₂NR²¹R²²、-(CH₂)₂NR²¹R²²、-(CH₂)₃NR²¹R²²、-(CH₂)₄NR²¹R²²、-(CH₂)₄N⁺(R²⁵)₃、-(CH₂)₄N(H)C(O)(2,3-二羟基苯)、任选取代的C₁-C₈烷基、任选取代的C₁-C₈杂烷基、任选取代的C₃-C₈环烷基、任选取代的-CH₂-C₃-C₈环烷基、任选取代的杂环烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、

R³为甲基、乙基、异丙基或环丙基；

R⁵为H、甲基、乙基或-CH₂OH；或者R⁵和R²⁴与硼原子一起形成5或6元含硼环；

R⁶为-C(＝O)H、-CH₂C(＝O)H、-C(＝O)NHCH₂C(＝O)H、-C(＝O)C(＝O)N(R¹⁴)₂、-C(＝O)C(＝O)OH、-B(OR²³)(OR²⁴)或或者R⁵和R⁶与碳原子一起形成

R^z为-NR¹⁵R¹⁶、-CH₂-NR¹⁵R¹⁶或-(CH₂)₂-NR¹⁵R¹⁶；

R⁷为未取代的C₁-C₁₀烷基；

R⁸为任选取代的C₁-C₁₀杂烷基；

R⁹为-CH₂OH、-CH₂CH(CH₃)₂、

R¹⁴、R¹⁵和R¹⁶各自独立地为H或C₁-C₄烷基；

R¹⁷为H、甲基、乙基、异丙基或环丙基；

R¹⁸、R¹⁹和R²⁰各自独立地为H或甲基；

各个R²¹独立地为H或C₁-C₄烷基；

各个R²²独立地为H、C₁-C₄烷基、-C(＝NH)(NH₂)或-CH(＝NH)；

R²³和R²⁴各自独立地为H或C₁-C₄烷基；或者R²³和R²⁴与硼原子一起形成任选取代的5或6元含硼环；

各个R²⁵独立地为C₁-C₆烷基；

R²⁶为H、C₁-C₄烷基、C₁-C₄烷氧基、-CH₂C(O)OR²⁵或-OCH₂C(O)OR²⁵；

n为0或1；

p为0或1；且

q为0或1。

在一个实施方案中是式(XIV)的化合物，其中R¹为在另一个实施方案中是式(XIV)的化合物，其中R²、R⁴、R¹²和R¹³各自独立地为-H、-CH₃、-CH(CH₃)₂、-C(CH₃)₃、-CH(CH₃)(CH₂CH₃)、-CH₂CH(CH₃)₂、-CH₂OH、-CH(OH)(CH₃)、-CH₂CF₃、-CH₂C(O)OH、-CH₂CH₂C(O)OH、-CH₂C(O)NH₂、-CH₂CH₂C(O)NH₂、-CH₂NH₂、-(CH₂)₂NH₂、-(CH₂)₃NH₂、-(CH₂)₄NH₂、在另一个实施方案中是式(XIV)的化合物，其中R²、R⁴、R¹²和R¹³各自独立地为-H、-CH₃、-CH₂CH(CH₃)₂、-CH₂OH、-CH(OH)(CH₃)、-CH₂CH₂C(O)OH、-CH₂C(O)NH₂、-CH₂CH₂C(O)NH₂、-CH₂NH₂、-(CH₂)₂NH₂、-(CH₂)₃NH₂、-(CH₂)₄NH₂、在另一个实施方案中是式(XIV)的化合物，其中R⁷为未取代的C₁-C₈烷基。在另一个实施方案中是式(XIV)的化合物，其中R⁸为取代的C₁-C₈杂烷基。在另一个实施方案中是式(XIV)的化合物，其中R⁸为未取代的C₁-C₈杂烷基。在另一个实施方案中是式(XIV)的化合物，其中R⁶为在另一个实施方案中是式(XIV)的化合物，其中R⁶为-B(OH)₂。在另一个实施方案中是式(XIV)的化合物，其中R⁶为-C(＝O)C(＝O)OH。在另一个实施方案中是式(XIV)的化合物，其中n为0。

在另一个方面是式(XIV)的化合物的水合物或代谢物。

在另一个方面是包含式(XIV)的化合物和药学上可接受的赋形剂的药物组合物。

在另一个方面是式(XIV)的化合物或其药学上可接受的盐、药学上可接受的溶剂化物或药学上可接受的前药在制备用于治疗患者的细菌感染的药物中的用途。

在一个方面是用于治疗哺乳动物中的细菌感染的方法，其包括以足以向该哺乳动物提供有益效果的频率和持续时间向该哺乳动物施用式(XIV)的化合物或其药学上可接受的盐或前药。在另一个实施方案中，该细菌感染是涉及铜绿假单胞菌(Pseudomonasaeruginosa)、荧光假单胞菌(Pseudomonasfluorescens)、食酸假单胞菌(Pseudomonasacidovorans)、产碱假单胞菌(Pseudomonasalcaligenes)、恶臭假单胞菌(Pseudomonasputida)、嗜麦芽糖寡养单胞菌(Stenotrophomonasmaltophilia)、洋葱伯克霍尔德氏菌(Burkholderiacepacia)、嗜水气单胞菌(Aeromonashydrophilia)、大肠杆菌(Escherichiacoli)、氟氏柠檬酸杆菌(Citrobacterfreundii)、鼠伤寒沙门氏菌(Salmonellatyphimurium)、伤寒沙门氏菌(Salmonellatyphi)、副伤寒沙门氏菌(Salmonellaparatyphi)、肠炎沙门氏菌(Salmonellaenteritidis)、痢疾志贺氏菌(Shigelladysenteriae)、弗氏志贺氏菌(Shigellaflexneri)、索氏志贺氏菌(Shigellasonnei)、阴沟肠杆菌(Enterobactercloacae)、产气肠杆菌(Enterobacteraerogenes)、肺炎克雷伯氏菌(Klebsiellapneumoniae)、产酸克雷伯氏菌(Klebsiellaoxytoca)、粘质沙雷氏菌(Serratiamarcescens)、土拉热弗朗西斯氏菌(Francisellatularensis)、摩氏摩根氏菌(Morganellamorganii)、奇异变形菌(Proteusmirabilis)、普通变形菌(Proteusvulgaris)、产碱普罗威登斯菌(Providenciaalcalifaciens)、雷氏普罗威登斯菌(Providenciarettgeri)、斯氏普罗威登斯菌(Providenciastuartii)、鲍氏不动杆菌(Acinetobacterbaumannii)、乙酸钙不动杆菌(Acinetobactercalcoaceticus)、溶血不动杆菌(Acinetobacterhaemolyticus)、小肠结肠炎耶尔森氏菌(Yersiniaenterocolitica)、鼠疫耶尔森氏菌(Yersiniapestis)、假结核耶尔森氏菌(Yersiniapseudotuberculosis)、中间耶尔森氏菌(Yersiniaintermedia)、百日咳博德特氏菌(Bordetellapertussis)、副百日咳博德特氏菌(Bordetellaparapertussis)、支气管炎博德特氏菌(Bordetellabronchiseptica)、流感嗜血菌(Haemophilusinfluenzae)、副流感嗜血菌(Haemophilusparainfluenzae)、溶血嗜血菌(Haemophilushaemolyticus)、副溶血嗜血菌(Haemophilusparahaemolyticus)、杜氏嗜血菌(Haemophilusducreyi)、多杀巴斯德氏菌(Pasteurellamultocida)、溶血巴斯德氏菌(Pasteurellahaemolytica)、卡他布兰汉氏球菌(Branhamellacatarrhalis)、幽门螺杆菌(Helicobacterpylori)、胚胎弯曲杆菌(Campylobacterfetus)、空肠弯曲杆菌(Campylobacterjejuni)、大肠弯曲杆菌(Campylobactercoli)、布氏疏螺旋体(Borreliaburgdorferi)、霍乱弧菌(Vibriocholerae)、副溶血弧菌(Vibrioparahaemolyticus)、侵肺军团菌(Legionellapneumophila)、单核细胞增生利斯特氏菌(Listeriamonocytogenes)、淋病奈瑟氏球菌(Neisseriagonorrhoeae)、脑膜炎奈瑟氏球菌(Neisseriameningitidis)、金氏菌属(Kingella)、米勒氏菌属(Moraxella)、阴道加德纳氏菌(Gardnerellavaginalis)、脆弱拟杆菌(Bacteroidesfragilis)、吉氏拟杆菌(Bacteroidesdistasonis)、拟杆菌3452A同源组(Bacteroides3452Ahomologygroup)、普通拟杆菌(Bacteroidesvulgatus)、卵形拟杆菌(Bacteroidesovalus)、多形拟杆菌(Bacteroidesthetaiotaomicron)、单行拟杆菌(Bacteroidesuniformis)、埃氏拟杆菌(Bacteroideseggerthii)、内脏拟杆菌(Bacteroidessplanchnicus)、艰难梭菌(Clostridiumdifficile)、结核分枝杆菌(Mycobacteriumtuberculosis)、鸟分枝杆菌(Mycobacteriumavium)、胞内分枝杆菌(Mycobacteriumintracellulare)、麻风分枝杆菌(Mycobacteriumleprae)、白喉棒杆菌(Corynebacteriumdiphtheriae)、溃疡棒杆菌(Corynebacteriumulcerans)、肺炎链球菌(Streptococcuspneumoniae)、无乳链球菌(Streptococcusagalactiae)、酿脓链球菌(Streptococcuspyogenes)、粪肠球菌(Enterococcusfaecalis)、屎肠球菌(Enterococcusfaecium)、金黄色葡萄球菌(Staphylococcusaureus)、表皮葡萄球菌(Staphylococcusepidermidis)、腐生葡萄球菌(Staphylococcussaprophyticus)、中间葡萄球菌(Staphylococcusintermedius)、猪葡萄球菌猪亚种(Staphylococcushyicussubsp.hyicus)、溶血葡萄球菌(Staphylococcushaemolyticus)、人葡萄球菌(Staphylococcushominis)或解糖葡萄球菌(Staphylococcussaccharolyticus)的感染。

援引并入

本说明书中所提到的所有出版物、专利和专利申请均通过引用并入本文，其程度如同特别且单独地指出每个单独的出版物、专利或专利申请通过引用而并入。

附图说明

图1显示了化合物217与亚胺培南之间的协同作用。

图2显示了化合物217和亚胺培南的时间-杀伤试验。

具体实施方式

定义

除非上下文中另有明确说明，如在说明书和所附权利要求中所使用的，单数形式“一个”、“一种”和“所述(该)”包括复数指示物。

如本文所使用的，术语“约”在指数值或范围时，其允许该值或范围的一定程度的可变性，例如，在规定的值或规定的限制范围的10％内或5％内。

除非另有说明，所有组成百分比均以重量百分比给出。

除非另有说明，所有聚合物的平均分子量均为重均分子量。

如本文所使用的，“个体”(如在治疗的受试者中)既指哺乳动物又指非哺乳动物。哺乳动物包括，例如，人；非人灵长类动物，例如猿和猴；和非灵长类动物，例如狗、猫、牛、马、绵羊和山羊。非哺乳动物包括，例如，鱼和禽类。

术语“疾病”或“病症”或“不良状况”可互换使用，并且用于指以下疾病或状况：其中细菌SPase在疾病或不良状况所涉及的生化机制中起作用从而使得可通过作用于酶来实现治疗上有益的效果。“作用于”SPase可包括与SPase结合和/或抑制SPase的生物活性。

当表述“有效量”用于描述针对患有病症的个体的治疗时，是指在个体组织内有效抑制或以其他方式作用于SPase的本文所述化合物的量，其中与该病症有关的SPase具有活性，其中这样的抑制或其他作用以足以产生有益的治疗效果的程度发生。

如本文所用的术语“基本上”意指完全地或几乎完全地；例如，“基本上不含”某组分的组合物或者不具有该组分，或者包含痕量的该组分，以至于该组合物的任何相关的功能特性并不受到该痕量的存在的影响，或者化合物是“基本上纯的”是指仅存在可忽略的痕量的杂质。

本文所指的“治疗”或“处理”是指缓解与病症或疾病相关的症状，或抑制该症状的进一步的进展或恶化，或预防或防止该疾病或病症，或治愈该疾病或病症。类似地，如本文所使用的，化合物的“有效量”或“治疗有效量”是指完全或部分缓解与病症或状况相关的症状，或停止或延缓该症状的进一步的进展或恶化，或预防病症或状况或提供病症或状况的预防的化合物的量。具体而言，“治疗有效量”是指按剂量且在必要的时间段能有效获得所期望的治疗效果的量。治疗有效量也指其中治疗上的有益效果超过本文所述化合物的任何毒性或有害作用的量。

“化学上可行的”意指不违反通常所理解的有机结构规则的键合排列或化合物；例如在权利要求的限定范围内在某些情况下包含自然界中并不存在的五价碳原子的结构将被理解为不在该权利要求的范围内。本文所公开的结构在本文所有实施方案中都旨在仅包括“化学上可行的”结构，并且任何所列举的化学上不可行的结构(例如，在以可变原子或基团显示的结构中)都不意欲在本文中公开或请求保护。

当取代基被指定为所指定的身份的一个或多个原子“或键”时，称构型为当取代基为“键”时，紧邻指定取代基的基团以化学上可行的键合构型彼此直接连接。

除非具体指出特定的立体化学或异构体形式，否则旨在涵盖结构的所有手性、非对映异构、外消旋形式。本文所描述的化合物可包括以任何富集度富集或拆分的、在任何或所有不对称原子(从描述中明显看出)处的光学异构体。可对外消旋混合物和非对映体混合物两者以及单个光学异构体进行分离或合成，以便基本上不含与其相对应的对映体或非对映体，且这些都在本发明的范围内。

分子内包含与自然界中原子的天然存在的同位素分布不同的一种或多种原子的同位素形式被称为该分子的“同位素标记形式”。除非指出原子的特定同位素形式，否则原子的所有同位素形式均作为选择包含在任何分子的组成中。例如，分子内的任何氢原子或其集合可为氢的任何同位素形式，即任意组合的氕(¹H)、氘(²H)或氚(³H)。类似地，分子内的任何碳原子或其集合可为碳的任何同位素形式，诸如¹¹C、¹²C、¹³C或¹⁴C，或者分子内的任何氮原子或其集合可为氮的任何同位素形式，诸如¹³N、¹⁴N或¹⁵N。分子可包括构成该分子的组成原子的同位素形式的任意组合，其中形成该分子的每个原子的同位素形式独立地进行选择。在化合物的多分子样品中，并非每个单独分子必需具有相同的同位素组成。例如，化合物样品可包括含有各种不同同位素组成的分子，例如在氚或¹⁴C放射性标记的样品中，仅构成宏观样品的分子集中的某部分包含放射性原子。也可以理解，许多并非通过人工使其同位素富集的元素为天然存在的同位素形式的混合物，诸如¹⁴N和¹⁵N，³²S和³⁴S等等。本文所述的分子被定义为包括在分子的各个位置上的所有其组成元素的同位素形式。本领域公知，除了取代同位素标记的前体分子以外，同位素标记的化合物可通过常用的化学合成方法来制备。放射性标记的或稳定的同位素可通过本领域已知的任何方法来获得，诸如通过在核反应堆中前体核素的中子吸收、通过回旋加速器反应或通过同位素分离(诸如通过质谱法)产生。根据需要将同位素形式并入前体中，以用于任何特定的合成途径。例如，¹⁴C和³H可使用在核反应堆中产生的中子来制备。核转变后，¹⁴C和³H并入前体分子中，根据需要随后作进一步的阐述。

如本文所使用的术语“氨基保护基”或“N-保护的”是指用于在合成过程中保护氨基不受到不期望的反应的影响并在随后可除去以显露出胺的那些基团。常用的氨基保护基公开于ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis,Greene,T.W.；Wuts,P.G.M.,JohnWiley&Sons,NewYork,NY,(第三版,1999)。氨基保护基包括：酰基基团，诸如甲酰基、乙酰基、丙酰基、新戊酰基、叔丁基乙酰基、2-氯乙酰基、2-溴乙酰基、三氟乙酰基、三氯乙酰基、邻硝基苯氧基乙酰基、α-氯丁酰基、苯甲酰基、4-氯苯甲酰基、4-溴苯甲酰基、4-硝基苯甲酰基等；磺酰基基团，诸如苯磺酰基、对甲苯磺酰基等；烷氧基-羰基或芳氧基-羰基基团(其形成具有受保护的胺的氨基甲酸酯)，诸如苄氧基羰基(Cbz)、对氯苄氧基羰基、对甲氧基苄氧基羰基、对硝基苄氧基羰基、2-硝基苄氧基羰基、对溴苄氧基羰基、3,4-二甲氧基苄氧基羰基、3,5-二甲氧基苄氧基羰基、2,4-二甲氧基苄氧基羰基、4-甲氧基苄氧基羰基、2-硝基-4,5-二甲氧基苄氧基羰基、3,4,5-三甲氧基苄氧基羰基、1-(对联苯基)-1-甲基乙氧基羰基、α,α-二甲基-3,5-二甲氧基苄氧基羰基、二苯甲氧基羰基、叔丁氧基羰基(Boc)、二异丙基甲氧基羰基、异丙氧基羰基、乙氧基羰基、甲氧基羰基、烯丙氧基羰基(Alloc)、2,2,2-三氯乙氧基羰基、2-三甲基甲硅烷基乙氧基羰基(Teoc)、苯氧基羰基、4-硝基苯氧基羰基、芴基-9-甲氧基羰基(Fmoc)、环戊氧基羰基、金刚烷基氧基羰基、环己氧基羰基、苯硫基羰基等；芳烷基基团，诸如苄基、三苯基甲基、苄氧基甲基等；以及甲硅烷基基团，诸如三甲基甲硅烷基等。氨基保护基还包括环状氨基保护基，诸如将氨基氮并入杂环的邻苯二甲酰基和二硫琥珀酰亚胺基。通常，氨基保护基包括甲酰基、乙酰基、苯甲酰基、新戊酰基、叔丁基乙酰基、苯基磺酰基、Alloc、Teoc、苄基、Fmoc、Boc和Cbz。为即将进行的合成任务选择和使用适当的氨基保护基完全在普通技术人员的技术范围内。

如本文所使用的术语“羟基保护基”或“O-保护的”是指用于在合成过程中保护OH基团不受到不期望的反应的影响并在随后可除去以显露出羟基的那些基团。常用的羟基保护基公开于ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis,Greene,T.W.；Wuts,P.G.M.,JohnWiley&Sons,NewYork,NY,(第三版,1999)。羟基保护基包括：酰基基团，诸如甲酰基、乙酰基、丙酰基、新戊酰基、叔丁基乙酰基、2-氯乙酰基、2-溴乙酰基、三氟乙酰基、三氯乙酰基、邻硝基苯氧基乙酰基、α-氯丁酰基、苯甲酰基、4-氯苯甲酰基、4-溴苯甲酰基、4-硝基苯甲酰基等；磺酰基基团，诸如苯磺酰基、对甲苯磺酰基等；酰氧基基团(其形成具有受保护的胺的氨基甲酸酯)，诸如苄氧基羰基(Cbz)、对氯苄氧基羰基、对甲氧基苄氧基羰基、对硝基苄氧基羰基、2-硝基苄氧基羰基、对溴苄氧基羰基、3,4-二甲氧基苄氧基羰基、3,5-二甲氧基苄氧基羰基、2,4-二甲氧基苄氧基羰基、4-甲氧基苄氧基羰基、2-硝基-4,5-二甲氧基苄氧基羰基、3,4,5-三甲氧基苄氧基羰基、1-(对联苯基)-1-甲基乙氧基羰基、α,α-二甲基-3,5-二甲氧基苄氧基羰基、二苯甲氧基羰基、叔丁氧基羰基(Boc)、二异丙基甲氧基羰基、异丙氧基羰基、乙氧基羰基、甲氧基羰基、烯丙氧基羰基(Alloc)、2,2,2-三氯乙氧基羰基、2-三甲基甲硅烷基乙氧基羰基(Teoc)、苯氧基羰基、4-硝基苯氧基羰基、芴基-9-甲氧基羰基(Fmoc)、环戊氧基羰基、金刚烷基氧基羰基、环己氧基羰基、苯硫基羰基等；芳烷基基团，诸如苄基、三苯基甲基、苄氧基甲基等；以及甲硅烷基基团，诸如三甲基甲硅烷基等。为即将进行的合成任务选择和使用适当的羟基保护基完全在普通技术人员的技术范围内。

一般而言，“取代”是指在如本文所定义的有机基团中，包含在其中的一个或多个连接氢原子的键被一个或多个连接非氢原子的键所替代，所述非氢原子例如，但不限于：卤素(即F、Cl、Br和I)；诸如羟基基团、烷氧基基团、芳氧基基团、芳烷氧基基团、氧代(羰基)基团、羧基基团(包括羧酸、羧酸盐和羧酸酯)的基团中的氧原子；诸如硫醇基基团、烷基和芳基硫化物基团、亚砜基团、砜基团、磺酰基基团和磺酰胺基团的基团中的硫原子；诸如胺、羟胺、腈、硝基基团、N-氧化物、酰肼、叠氮化物和烯胺的基团中的氮原子；以及在各种其他基团中的其他杂原子。可与取代的碳(或其他)原子键合的取代基的非限制性实例包括：F、Cl、Br、I、OR'、OC(O)N(R')₂、CN、NO、NO₂、ONO₂、叠氮基、CF₃、OCF₃、R'、O(氧代)、S(硫代)、C(O)、S(O)、亚甲基二氧基、亚乙基二氧基、N(R')₂、SR'、SOR'、SO₂R'、SO₂N(R')₂、SO₃R'、C(O)R'、C(O)C(O)R'、C(O)CH₂C(O)R'、C(S)R'、C(O)OR'、OC(O)R'、C(O)N(R')₂、OC(O)N(R')₂、C(S)N(R')₂、(CH₂)_0-2N(R')C(O)R'、(CH₂)_0-2N(R')N(R')₂、N(R')N(R')C(O)R'、N(R')N(R')C(O)OR'、N(R')N(R')CON(R')₂、N(R')SO₂R'、N(R')SO₂N(R')₂、N(R')C(O)OR'、N(R')C(O)R'、N(R')C(S)R'、N(R')C(O)N(R')₂、N(R')C(S)N(R')₂、N(COR')COR'、N(OR')R'、C(＝NH)N(R')₂、C(O)N(OR')R'或C(＝NOR')R'，其中R'可为氢或基于碳的部分，且其中基于碳的部分本身可进一步被取代。

当取代基为一价，例如F或Cl时，它通过单键与它所取代的原子键合。当取代基为大于一价，诸如二价的O时，它可通过多于一个键与它所取代的原子键合，即二价取代基通过双键进行键合；例如，被O取代的C形成羰基，即C＝O，也可写为“CO”、“C(O)”或“C(＝O)”，其中C与O进行双键键合。当碳原子被双键氧(＝O)基团取代时，氧取代基被称为“氧代”基团。当二价取代基如NR与碳原子双键键合时，所得到的C(＝NR)基团被称为“亚氨基”基团。当二价取代基如S与碳原子双键键合时，所得到的C(＝S)基团被称为“硫代羰基”基团。

另外，二价取代基如O、S、C(O)、S(O)或S(O)₂可通过两个单键连接到两个不同的碳原子。例如，二价取代基O可与两个相邻碳原子中的每一个键合以提供环氧化物基团，或者O可在相邻或不相邻的碳原子间形成桥接醚基，称为“氧代”基团，例如，桥接环己基的1,4-碳原子以形成[2.2.1]-氧杂双环体系。此外，任何取代基可通过诸如(CH₂)_n或(CR'₂)_n(其中n是1、2、3或更大的数字)的连接体与碳或其他原子键合，且各个R'独立地进行选择。

C(O)和S(O)₂基团可与一个或两个杂原子如氮结合，而不是与碳原子结合。例如，当C(O)基团与一个碳和一个氮原子结合时，所得到的基团被称为“酰胺”或“羧酰胺”。当C(O)基团与两个氮原子结合时，该官能团被称为脲。当S(O)₂基团与一个碳和一个氮原子结合时，所得到的单元被称为“磺酰胺”。当S(O)₂基团与两个氮原子结合时，所得到的单元被称为“氨基磺酸基团”。

取代的烷基、烯基、炔基、环烷基和环烯基基团以及其他取代的基团还包括其中一个或多个连接氢原子的键被一个或多个连接碳原子或杂原子的键(包括双键或三键)所替代的基团，所述杂原子例如但不限于：羰基(氧代)、羧基、酯、酰胺、酰亚胺、氨基甲酸酯和脲基团中的氧，以及亚胺、羟基亚胺、肟、腙、脒、胍和腈中的氮。

取代的环基团如取代的环烷基、芳基、杂环基和杂芳基基团还包括环和稠合环系，其中结合氢原子的键被结合碳原子的键所替代。因此，取代的环烷基、芳基、杂环基和杂芳基基团也可被如本文所定义的烷基、烯基和炔基基团所取代。

本文中使用的术语“环系”意指包含一个、两个、三个或更多个环的部分，该部分可被非环基团或其他环系或这两者所取代，并且可以是完全饱和的、部分不饱和的、完全不饱和的或芳香族的，并且当环系包括超过一个环时，该环可以是稠合的、桥连的或螺环的。正如本领域所公知的，“螺环”意指这样一类结构，其中两个环在单一四面体碳原子处稠合。

关于本文所描述的包含一个或多个取代基的任何基团，应当理解，这样的基团并不含有在空间上不能实现和/或在合成上不可行的任何取代或取代模式。此外，本发明公开的主题的化合物包括由这些化合物的取代所产生的所有立体化学异构体。

本文所描述的化合物中选定的取代基以某种递归度出现。在上下文中，“递归取代基”意指取代基可引用其本身的另一实例或可引用本身引用第一取代基的另一个取代基的另一个实例。由于此类取代基的递归性，理论上，在任何给定的权利要求中可能存在大量的取代基。药物化学和有机化学领域的普通技术人员应当理解，此类取代基的总数由目标化合物所期望的性质合理地限制。举例来说，但非限制性地，这样的性质包括，物理性质如分子量、溶解度或logP，应用性质如对于预定靶标的活性，以及实际性质如合成的容易程度。

递归取代基是所公开的主题的预期方面。药物和有机化学领域的普通技术人员理解此类取代基的多样性。就所公开的主题的权利要求中存在递归取代基而言，应如上文所述来确定总数。

术语“烷基”是指直链或支链的烃链基团，该烃链基团仅由碳原子和氢原子组成，包括1个至约20个碳原子，通常为1至12个碳原子，或者在一些实施方案中为1至8个碳原子。直链烷基的实例包括那些具有1至8个碳原子的直链烷基，诸如甲基、乙基、正丙基、正丁基、正戊基、正己基、正庚基和正辛基。支链烷基的实例包括但不限于异丙基、异丁基、仲丁基、叔丁基、新戊基、异戊基和2,2-二甲基丙基。如本文所使用的，术语“烷基”涵盖正烷基、异烷基和反异烷基以及烷基的其他支链形式。代表性的取代的烷基可一次或多次地被以上所列出的任何基团例如氨基、羟基、氰基、羧基、硝基、硫代、烷氧基和卤素基团所取代。本文中关于某基团是“任选地在烷基链内或在烷基链末端包含…”的烷基链的描述表示某部分可以设置在烷基链的两个亚单位之间，或者可以设置在该链的未取代的末端，或者可以设置在该链与例如连接至羰基、NR或O基团的链的连接点之间。例如，烷基苯甲酰基是在烷基和羰基之间设置有苯基的烷基链，符合上述描述；N-烷基苯基羧酰胺基是在烷基和氨基羰基之间设置有苯基的烷基链，符合上述描述。

除非另有说明，术语“亚烷基”意指一至六个碳原子的直链饱和二价烃基或一至六个碳原子的支链饱和二价烃基，诸如亚甲基、亚乙基、亚丙基、1-甲基亚丙基、2-甲基亚丙基、亚丁基、亚戊基等。

术语“羰基”是指C＝O。

术语“羧基”和“羟基羰基”是指COOH。

环烷基是环状烷基，例如但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基和环辛基。在一些实施方案中，环烷基可具有3个至约8-12个环成员，而在其他实施方案中，环碳原子的数目的范围为3个至4个、5个、6个或7个。环烷基进一步包括多环环烷基，例如但不限于降冰片基、金刚烷基、冰片基、莰烯基(camphenyl)、异莰烯基(isocamphenyl)和蒈烯基(carenyl)和稠环(例如但不限于十氢化萘基)等。环烷基还包括被如上文所定义的直链或支链烷基所取代的环。代表性的取代的环烷基可以是单取代的或大于一次取代的，例如但不限于2,2-、2,3-、2,4-、2,5-或2,6-二取代的环己基或单、二或三取代的降冰片基或环庚基，并可被例如氨基、羟基、氰基、羧基、硝基、硫代、烷氧基和卤素基团所取代。术语“环烯基”单独或组合地表示环状烯基。

术语“碳环的”、“碳环基”和“碳环”表示其中环原子是碳的环结构，诸如环烷基或芳基。在一些实施方案中，碳环具有3个至8个环成员，而在其他实施方案中，环碳原子的数目为4个、5个、6个或7个。除非明确指出不是这样，碳环的环可被多达N-1个取代基所取代，其中N是碳环的环的大小，例如被烷基、烯基、炔基、氨基、芳基、羟基、氰基、羧基、杂芳基、杂环基、硝基、硫代、烷氧基和卤素基团或如上所列出的其他基团所取代。碳环基环可以是环烷基环、环烯基环或芳基环。碳环基可以是单环的或多环的，并且如果是多环的，则各个环可独立地为环烷基环、环烯基环或芳基环。

(环烷基)烷基，也表示为环烷基烷基，是其中烷基的氢或碳键被连接如上所定义的环烷基的键所替代的如上所定义的烷基。

烯基包括如上文所定义的直链和支链烷基基团和环状烷基基团，只是存在至少一个在两个碳原子之间的双键。因此，烯基具有2个至约20个碳原子，通常为2个至12个碳，或在一些实施方案中为2个到8个碳原子。实例包括但不限于乙烯基、-CH＝CH(CH₃)、-CH＝C(CH₃)₂、-C(CH₃)＝CH₂、-C(CH₃)＝CH(CH₃)、-C(CH₂CH₃)＝CH₂、环己烯基、环戊烯基、环己二烯基、丁二烯基、戊二烯基和己二烯基等。

环烯基包括具有至少一个在2个碳之间的双键的环烷基。因此例如，环烯基包括但不限于环己烯基、环戊烯基和环己二烯基。环烯基可具有3个至约8-12个环成员，而在其他实施方案中，环碳原子的数目的范围为3个至5个、6个或7个。环烷基进一步包括多环环烷基，例如但不限于，降冰片基、金刚烷基、冰片基、莰烯基、异莰烯基和蒈烯基和稠环(例如但不限于十氢化萘基)等，条件是它们在环内包括至少一个双键。环烯基还包括被如上文所定义的直链或支链烷基所取代的环。

(环烯基)烷基是其中烷基的氢或碳键被连接如上所定义的环烯基的键所替代的如上所定义的烷基。

炔基包括直链和支链烷基，只是存在至少一个在两个碳原子之间的三键。因此，炔基具有2个至约20个碳原子，通常为2个至12个碳，或者在一些实施方案中为2个到或8个碳原子。实例包括但不限于-C≡CH、-C≡C(CH₃)、-C≡C(CH₂CH₃)、-CH₂C≡CH、-CH₂C≡C(CH₃)和-CH₂C≡C(CH₂CH₃)等。

除非另有说明，术语“杂烷基”本身或与另一术语组合起来意指由规定数目的碳原子和一个或两个选自O、N和S的杂原子组成的稳定的直链或支链烷基，并且其中氮和硫原子可任选地被氧化且氮杂原子可任选地被季铵化。杂原子可位于杂烷基的任何位置上，包括位于杂烷基的其余部分和与它连接的片段之间，以及连接至杂烷基的最远端碳原子。实例包括：-O-CH₂-CH₂-CH₃、-CH₂-CH₂CH₂-OH、-CH₂-CH₂-NH-CH₃、-CH₂-S-CH₂-CH₃、-CH₂CH₂-S(＝O)-CH₃和-CH₂CH₂-O-CH₂CH₂-O-CH₃。最多两个杂原子可以是连续的，例如，-CH₂-NH-OCH₃或-CH₂-CH₂-S-S-CH₃。

“环杂烷基”环或“杂环烷基”环是含有至少一个杂原子的环烷基环。环杂烷基环也可被称为如下所述的“杂环基”。

除非另有说明，术语“杂烯基”本身或与另一术语组合起来意指由规定数目的碳原子和一个或两个选自O、N和S的杂原子组成的稳定的直链或支链单不饱和或二不饱和烃基，并且其中氮和硫原子可任选地被氧化且氮杂原子可任选地被季铵化。最多两个杂原子可以连续放置。实例包括-CH＝CH-O-CH₃、-CH＝CH-CH₂-OH、-CH₂-CH＝N-OCH₃、-CH＝CH-N(CH₃)-CH₃、-CH₂-CH＝CH-CH₂-SH和-CH＝CH-O-CH₂CH₂-O-CH₃。

芳基是在环中不包含杂原子的环状芳香烃。因此，芳基包括但不限于：苯基、薁基、庚搭烯基(heptalenyl)、联苯基、引达省基(indacenyl)、芴基、菲基、三亚苯基、芘基、并四苯基、基、联苯烯基、蒽基和萘基。在一些实施方案中，芳基在基团的环部分含有约6个至约14个碳。如上所定义的，芳基可以是未取代的或取代的。代表性的取代的芳基可以是单取代的或大于一次取代的，例如但不限于，2-、3-、4-、5-或6-取代的苯基或2-8取代的萘基，其可被碳或非碳基团(诸如上文列出的那些)所取代。

芳烷基是其中烷基的氢或碳键被连接如上所定义的芳基的键所替代的如上所定义的烷基。代表性的芳烷基包括苄基和苯乙基和稠合的(环烷基芳基)烷基，如4-乙基-茚满基。芳烯基是其中烷基的氢或碳键被连接如上所定义的芳基的键所替代的如上所定义的烯基。

杂环基基团或术语“杂环基”包括含有3个或更多个环成员的芳香和非芳香环化合物，其中一个或多个原子是杂原子，例如但不限于N、O和S。因此，杂环基可以是环杂烷基或杂芳基，或其任何组合(如果是多环的)。在一些实施方案中，杂环基基团包括3个至约20个环成员，而其他此类基团具有3个至约15个环成员。指定为C₂-杂环基的杂环基基团可以是具有两个碳原子和三个杂原子的5元环、具有两个碳原子和四个杂原子的6元环等。同样地，C₄-杂环基可以是具有一个杂原子的5元环、具有两个杂原子的6元环等。碳原子的数目加上杂原子的数目总计等于环原子的总数。杂环基环还可包含一个或多个双键。杂芳基环是杂环基基团的具体体现。词语“杂环基基团”包括稠环种类，该稠环种类包括那些包含稠合的芳香族和非芳香族基团的种类。例如，二氧戊环基环和苯并二氧戊环基环系(亚甲基二氧基苯环体系)都是本文所指的范围内的杂环基基团。该词语还包括含有杂原子的多环环系，例如但不限于奎宁环基(quinuclidyl)。如上所述，杂环基基团可以是未取代的，或可以是取代的。杂环基基团包括但不限于吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、吡咯基、吡唑基、三唑基、四唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、吡啶基、噻吩基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、二氢苯并呋喃基、吲哚基、二氢吲哚基、氮杂吲哚基、吲唑基、苯并咪唑基、氮杂苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并噻二唑基(benzothiadiazolyl)、咪唑并吡啶基、异噁唑并吡啶基(isoxazolopyridinyl)、噻萘基(thianaphthalenyl)、嘌呤基、黄嘌呤基、腺嘌呤基、鸟嘌呤基、喹啉基、异喹啉基、四氢喹啉基、喹喔啉基和喹唑啉基。代表性的取代的杂环基基团可以是单取代的或大于一次取代的，例如但不限于哌啶基或喹啉基，其为2-、3-、4-、5-或6-取代的，或被如上文所列的那些基团二取代。

杂芳基是含有5个或更多个环成员的芳香环化合物，其中一个或多个原子是杂原子，例如但不限于N、O和S；例如，杂芳基环可具有5个至约8-12个环成员。杂芳基是具有芳香电子结构的多种杂环基。指定为C₂-杂芳基的杂芳基可以是具有两个碳原子和三个杂原子的5元环、具有两个碳原子和四个杂原子的6元环等。同样地，C₄-杂芳基可以是具有一个杂原子的5元环，具有两个杂原子的6元环等。碳原子的数目加上杂原子的数目总计等于环原子的总数。杂芳基包括但不限于，诸如吡咯基、吡唑基、三唑基、四唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、吡啶基、噻吩基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、吲哚基、氮杂吲哚基、吲唑基、苯并咪唑基、氮杂苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并噻二唑基、咪唑并吡啶基、异噁唑并吡啶基、噻萘基、嘌呤基、黄嘌呤基、腺嘌呤基、鸟嘌呤基、喹啉基、异喹啉基、四氢喹啉基、喹喔啉基和喹唑啉基的基团。杂芳基可以是未取代的，或可被如上文所讨论的基团所取代。代表性的取代的杂芳基可一次或多次地被如上文所列出的基团所取代。

芳基和杂芳基的另外的实例包括但不限于苯基、联苯基、茚基、萘基(1-萘基、2-萘基)、N-羟基四唑基、N-羟基三唑基、N-羟基咪唑基、蒽基(1-蒽基、2-蒽基、3-蒽基)、噻吩基(2-噻吩基、3-噻吩基)、呋喃基(2-呋喃基、3-呋喃基)、吲哚基、噁二唑基、异噁唑基、喹唑啉基、芴基、呫吨基、异茚满基、二苯甲基、吖啶基、噻唑基、吡咯基(2-吡咯基)、吡唑基(3-吡唑基)、咪唑基(1-咪唑基、2-咪唑基、4-咪唑基、5-咪唑基)、三唑基(1,2,3-三唑-1-基、1,2,3-三唑-2-基、1,2,3-三唑-4-基、1,2,4-三唑-3-基)、噁唑基(2-噁唑基、4-噁唑基、5-噁唑基)、噻唑基(2-噻唑基、4-噻唑基、5-噻唑基)、吡啶基(2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基)、嘧啶基(2-嘧啶基、4-嘧啶基、5-嘧啶基、6-嘧啶基)、吡嗪基、哒嗪基(3-哒嗪基、4-哒嗪基、5-哒嗪基)、喹啉基(2-喹啉基、3-喹啉基、4-喹啉基、5-喹啉基、6-喹啉基、7-喹啉基、8-喹啉基)、异喹啉基(1-异喹啉基、3-异喹啉基、4-异喹啉基、5-异喹啉基、6-异喹啉基、7-异喹啉基、8-异喹啉基)、苯并[b]呋喃基(2-苯并[b]呋喃基、3-苯并[b]呋喃基、4-苯并[b]呋喃基、5-苯并[b]呋喃基、6-苯并[b]呋喃基、7-苯并[b]呋喃基)、2,3-二氢-苯并[b]呋喃基(2-(2,3-二氢-苯并[b]呋喃基)、3-(2,3-二氢-苯并[b]呋喃基)、4-(2,3-二氢-苯并[b]呋喃基)、5-(2,3-二氢-苯并[b]呋喃基)、6-(2,3-二氢-苯并[b]呋喃基)、7-(2,3-二氢-苯并[b]呋喃基))、苯并[b]噻吩基(2-苯并[b]噻吩基、3-苯并[b]噻吩基、4-苯并[b]噻吩基、5-苯并[b]噻吩基、6-苯并[b]噻吩基、7-苯并[b]噻吩基)、2,3-二氢-苯并[b]噻吩基(2-(2,3-二氢-苯并[b]噻吩基)、3-(2,3-二氢-苯并[b]噻吩基)、4-(2,3-二氢-苯并[b]噻吩基)、5-(2,3-二氢-苯并[b]噻吩基)、6-(2,3-二氢-苯并[b]噻吩基)、7-(2,3-二氢-苯并[b]噻吩基))、吲哚基(1-吲哚基、2-吲哚基、3-吲哚基、4-吲哚基、5-吲哚基、6-吲哚基、7-吲哚基)、吲唑基(1-吲唑基、3-吲唑基、4-吲唑基、5-吲唑基、6-吲唑基、7-吲唑基)、苯并咪唑基(1-苯并咪唑基、2-苯并咪唑基、4-苯并咪唑基、5-苯并咪唑基、6-苯并咪唑基、7-苯并咪唑基、8-苯并咪唑基)、苯并噁唑基(1-苯并噁唑基、2-苯并噁唑基)、苯并噻唑基(1-苯并噻唑基、2-苯并噻唑基、4-苯并噻唑基、5-苯并噻唑基、6-苯并噻唑基、7-苯并噻唑基)、咔唑基(1-咔唑基、2-咔唑基、3-咔唑基、4-咔唑基)、5H-二苯并[b,f]氮杂(5H-二苯并[b,f]氮杂-1-基、5H-二苯并[b,f]氮杂-2-基、5H-二苯并[b,f]氮杂-3-基、5H-二苯并[b,f]氮杂-4-基、5H-二苯并[b,f]氮杂-5-基)、10,11-二氢-5H-二苯并[b,f]氮杂(10,11-二氢-5H-二苯并[b,f]氮杂-1-基、10,11-二氢-5H-二苯并[b,f]氮杂-2-基、10,11-二氢-5H-二苯并[b,f]氮杂-3-基、10,11-二氢-5H-二苯并[b,f]氮杂-4-基、10,11-二氢-5H-二苯并[b,f]氮杂-5-基)等。

杂环烷基是其中如上所定义的烷基的氢或碳键被如上定义的杂环基基团的键所替代的如上所定义的烷基。代表性的杂环烷基包括但不限于呋喃-2-基甲基、呋喃-3-基甲基、吡啶-3-基甲基、四氢呋喃-2-基乙基和吲哚-2-基丙基。

杂芳基烷基是其中烷基的氢或碳键被连接如上所定义的杂芳基的键所替代的如上所定义的烷基。

术语“烷氧基”是指与烷基(包括如上所定义的环烷基)连接的氧原子。直链烷氧基的实例包括但不限于甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基等。支链烷氧基的实例包括但不限于异丙氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、异戊氧基、异己氧基等。环烷氧基的实例包括但不限于环丙氧基、环丁氧基、环戊氧基、环己氧基等。烷氧基可包括与氧原子键合的1个至约12-20个碳原子，并可进一步包括双键或三键，且还可包括杂原子。例如，烯丙氧基是本文所指范围内的烷氧基。甲氧基乙氧基也是本文所指范围内的烷氧基，同样地，在其中某一结构的两个相邻原子被其取代的情况下，亚甲基二氧基也是烷氧基。

术语“硫代烷氧基”是指通过硫原子与母体分子部分连接的前文所定义的烷基。

术语“糖基氧基氧基”是指通过氧原子与母体分子部分连接的糖苷。

术语“烷氧基羰基”表示酯基团；即通过羰基如甲氧基羰基、乙氧基羰基等与母体分子部分连接的烷氧基。

除非另有说明，术语“卤代”或“卤素”或“卤化物”本身或作为另一取代基的一部分意指氟、氯、溴或碘原子，优选氟、氯或溴。

“卤代烷基”包括单卤代烷基、多卤代烷基(其中所有的卤原子可以是相同或不同的)和全卤代烷基(其中所有的氢原子均被卤素原子例如氟所替代)。卤代烷基的实例包括三氟甲基、1,1-二氯乙基、1,2-二氯乙基、1,3-二溴-3,3-二氟丙基、全氟丁基等。

“卤代烷氧基”包括单卤代烷氧基、多卤代烷氧基(其中所有的卤原子可以是相同或不同的)和全卤代烷氧基(其中所有的氢原子均被卤素原子例如氟所替代)。卤代烷氧基的实例包括三氟甲氧基、1,1-二氯乙氧基、1,2-二氯乙氧基、1,3-二溴-3,3-二氟丙氧基、全氟丁氧基等。

术语“(C_x-C_y)全氟烷基”(其中x<y)意指具有最少x个碳原子和最多y个碳原子的烷基，其中所有氢原子均被氟原子所替代。优选-(C₁-C₆)全氟烷基，更优选-(C₁-C₃)全氟烷基，最优选-CF₃。

术语“(C_x-C_y)全氟亚烷基”(其中x<y)意指具有最少x个碳原子和最多y个碳原子的烷基，其中所有氢原子均被氟原子所替代。优选-(C₁-C₆)全氟亚烷基，更优选-(C₁-C₃)全氟亚烷基，最优选-CF₂-。

术语“芳氧基”和“芳基烷氧基”分别指与氧原子键合的芳基和与烷基部分的氧原子键合的芳烷基。实例包括但不限于苯氧基、萘氧基和苄氧基。

如本文所使用的术语“酰基”指含有羰基部分的基团，其中该基团通过羰基碳原子进行键合。羰基碳原子还与另一个碳原子键合，该另一个碳原子可以是烷基、芳基、芳烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基、杂芳烷基等的一部分。在其中羰基碳原子与氢键合的特殊情况下，该基团是“甲酰基”基团，即本文定义该术语时的一种酰基。酰基可包括与羰基键合的0至约12-20个另外的碳原子。酰基可包括本文所指范围内的双键或三键。丙烯酰基为酰基的一个实例。酰基也可包括本文所指范围内的杂原子。烟酰基(吡啶基-3-羰基)为本文所指范围内的酰基的一个实例。其他实例包括乙酰基、苯甲酰基、苯乙酰基、吡啶基乙酰基、肉桂酰基和丙烯酰基等。当含有与羰基碳原子键合的碳原子的基团含有卤素时，该基团被称为“卤代酰基”。实例为三氟乙酰基。

术语“胺”包括具有例如式N(基团)₃的伯胺、仲胺和叔胺，其中各个基团可独立地为H或非H，诸如烷基、芳基等。胺包括但不限于：R-NH₂，例如，烷基胺、芳基胺、烷基芳基胺；R₂NH，其中各个R独立地选择，诸如二烷基胺、二芳基胺、芳烷基胺、杂环基胺等；以及R₃N，其中各个R独立地选择，诸如三烷基胺、二烷基芳基胺、烷基二芳基胺、三芳基胺等。术语“胺”还包括如本文所使用的铵离子。

“氨基”基团是-NH₂、-NHR、-NR₂、-NR₃ ⁺形式以及除不能质子化的-NR₃ ⁺以外的上述各个形式的质子化形式的取代基，其中各个R独立地选择。因此，可将任何被氨基取代的化合物视为胺。本文所指范围内的“氨基基团”可以是伯、仲、叔或季氨基基团。“烷基氨基”基团包括单烷基氨基、二烷基氨基和三烷基氨基基团。

“铵”离子包括未取代的铵离子NH₄ ⁺，但除非另有说明，它也包括胺的任何质子化或季铵化形式。因此，三甲基铵盐酸盐和四甲基氯化铵都是本文所指范围内的铵离子和胺。

术语“酰胺”(或“酰胺基”)包括C-和N-酰胺基团，即分别为-C(O)NR₂和-NRC(O)R基团。因此，酰胺基团包括但不限于伯羧酰胺基团(-C(O)NH₂)和甲酰胺基团(-NHC(O)H)。“羧酰胺基”或“氨基羰基”基团是式C(O)NR₂的基团，其中R可以是H、烷基、芳基等。

术语“叠氮基”是指N₃基。“叠氮化物”可以是有机叠氮化物或者可以是叠氮阴离子(N₃ ^-)的盐。术语“硝基”是指与有机部分键合的NO₂基团。术语“亚硝基”是指与有机部分键合的NO基团。术语硝酸酯(盐)是指与有机部分键合的ONO₂基团或硝酸根(NO₃ ^-)阴离子的盐。

术语“氨基甲酸酯”(“氨基甲酰基”或“氨甲酰基”)包括N-和O-氨基甲酸酯基团，即分别为-NRC(O)OR和-OC(O)NR₂基团。

术语“磺酰胺”(或“磺酰胺基”)包括S-和N-磺酰胺基团，即分别为-SO₂NR₂和-NRSO₂R基团。因此，磺酰胺基团包括但不限于氨磺酰基团(-SO₂NH₂)。由式-S(O)(NR)-表示的有机硫结构应理解为是指亚砜亚胺，其中氧和氮原子都与硫原子键合，该硫原子还与两个碳原子键合。

术语“脒”或“脒基”包括式-C(NR)NR₂的基团。通常，脒基基团是-C(NH)NH₂。

术语“胍”或“胍基”包括式-NRC(NR)NR₂的基团。通常，胍基是-NHC(NH)NH₂。

本领域公知的“盐”包括与抗衡离子组合的离子形式的有机化合物，如羧酸、磺酸或胺。例如，它们的阴离子形式的酸可与阳离子形成盐，该阳离子例如为：金属阳离子例如钠、钾等；铵盐如NH₄ ⁺或各种胺的阳离子，包括四烷基季铵盐，如四甲基铵；或其他阳离子，如三甲基锍等。“药学上可接受的”或“药理学上可接受的”盐为由离子形成的并已批准用于人类食用并且一般是无毒的盐，诸如氯盐或钠盐。“两性离子”为诸如可在分子内形成的内盐，该分子具有至少两个可电离基团，一个基团形成阴离子而另一个基团形成阳离子，从而起到相互平衡的作用。例如，诸如甘氨酸的氨基酸可以以两性离子形式存在。“两性离子”为本文所指范围内的盐。本文所描述的化合物可采用盐的形式。术语“盐”涵盖游离酸或游离碱的加成盐，该游离酸或游离碱为本文所描述的化合物。盐可以是“药学上可接受的盐”。术语“药学上可接受的盐”是指具有的毒性谱处于在药物应用中提供效用的范围内的盐。然而，药学上不可接受的盐可具有诸如高结晶度的性质，该性质在本发明的实践中具有实用性，例如在本发明的化合物的合成、纯化或配制过程中具有实用性。

合适的药学上可接受的酸加成盐可由无机酸或由有机酸制备。无机酸的实例包括盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硝酸、碳酸、硫酸和磷酸。适当的有机酸可选自脂肪族、脂环族、芳香族、芳脂族、杂环、羧酸和磺酸类的有机酸，所述有机酸的实例包括甲酸、乙酸、丙酸、琥珀酸、乙醇酸、葡糖酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、抗坏血酸、葡糖醛酸、马来酸、富马酸、丙酮酸、天冬氨酸、谷氨酸、苯甲酸、邻氨基苯甲酸、4-羟基苯甲酸、苯乙酸、扁桃酸、亚甲基双羟萘酸(帕莫酸)、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、泛酸、三氟甲磺酸、2-羟基乙磺酸、对甲苯磺酸、磺胺酸、环己基氨基磺酸、硬脂酸、海藻酸、β-羟基丁酸、水杨酸、半乳糖二酸和半乳糖醛酸。药学上不可接受的酸加成盐的实例包括，例如，高氯酸盐和四氟硼酸盐。

本发明化合物的合适的药学上可接受的碱加成盐包括，例如，金属盐，包括碱金属、碱土金属和过渡金属的盐，例如，钙盐、镁盐、钾盐、钠盐和锌盐。药学上可接受的碱加成盐还包括由碱性胺例如N,N'-二苄基乙二胺、氯普鲁卡因、胆碱、二乙醇胺、乙二胺、葡甲胺(N-甲基葡糖胺)和普鲁卡因形成的有机盐。药学上不可接受的碱加成盐的实例包括锂盐和氰酸盐。虽然药学上不可接受的盐通常并不用作药物，但这样的盐可能是有用的，例如在式(A)、(A’)、(I)、(I’)、(II)、(II’)、(III)、(III’)、(IV)、(IV’)、(V)、(V’)、(VI)、(VI’)、(VII)、(VII’)、(VIII)、(VIII’)、(IX)、(IX’)、(X)、(X’)、(XI)、(XI’)、(XII)、(XII’)、(XIII)、(XIII’)、(XIV)、(XIV’)、(XV)或(XV’)化合物的合成过程中(例如在其通过重结晶而进行的纯化过程中)作为中间体。所有这些盐均可通过常规手段由根据式(A)、(A’)、(I)、(I’)、(II)、(II’)、(III)、(III’)、(IV)、(IV’)、(V)、(V’)、(VI)、(VI’)、(VII)、(VII’)、(VIII)、(VIII’)、(IX)、(IX’)、(X)、(X’)、(XI)、(XI’)、(XII)、(XII’)、(XIII)、(XIII’)、(XIV)、(XIV’)、(XV)或(XV’)的相应化合物通过例如将适当的酸或碱与根据式(A)、(A’)、(I)、(I’)、(II)、(II’)、(III)、(III’)、(IV)、(IV’)、(V)、(V’)、(VI)、(VI’)、(VII)、(VII’)、(VIII)、(VIII’)、(IX)、(IX’)、(X)、(X’)、(XI)、(XI’)、(XII)、(XII’)、(XIII)、(XIII’)、(XIV)、(XIV’)、(XV)或(XV’)的化合物反应而制备得到。术语“药学上可接受的盐”是指无毒的无机或有机酸和/或碱加成盐，参见例如，Lit等人,SaltSelectionforBasicDrugs(1986),IntJ.Pharm.,33,201-217，其通过引用并入本文。

“水合物”是与水分子以组合物形式存在的化合物。该组合物可包括化学计量量的水诸如一水合物或二水合物，或可包括随机量的水。当该术语在本文中使用时，“水合物”是指固体形式，即对于在水溶液中的化合物，尽管它可被水化，但并非本文所使用的术语所指的水合物。

“溶剂化物”为相似的组合物，只是用除水之外的溶剂代替水。例如，甲醇或乙醇可形成“醇化物”，该醇化物也可以是化学计量的或非化学计量的。当该术语在本文中使用时，“溶剂化物”是指固体形式，即对于在溶剂中的溶液中的化合物，尽管它可被溶剂化，但并非本文所使用的术语所指的溶剂化物。

本领域公知的“前药”是可向患者施用的物质，其中该物质通过患者体内的生化物质如酶的作用在体内转化成活性药物成分。前药的实例包括羧酸基团的酯，该酯可被在人类和其他哺乳动物的血流中发现的内源性酯酶水解。例如，在“DesignofProdrugs”,H.Bundgaard编著,Elsevier,1985中描述了用于选择和制备合适的前药衍生物的常规程序。

此外，当本发明的特征或方面以马库什组的形式进行描述时，本领域技术人员将认识到目前描述的化合物也由此以马库什组的任何个体成员或成员的任何子组形式来进行描述。例如，如果X被描述为选自溴、氯和碘，则充分描述了X是溴的权利要求与X是溴和氯的权利要求。此外，当本发明的特征或方面以马库什组的形式进行描述时，本领域技术人员将认识到本发明也由此以马库什组的个体成员或成员的子组的任何组合来进行描述。因此，例如，如果X被描述为选自溴、氯和碘，且Y被描述为作为选自甲基、乙基和丙基，则充分描述了X是溴且Y是甲基的权利要求。

如果将必然为整数的变量的值，例如烷基基团中的碳原子的数目或环上的取代基的数目，描述为范围例如0-4，则意味着该值可以是0至4之间(包括0和4)的任意整数，即0、1、2、3或4。

在多个实施方案中，诸如在本发明方法中所使用的化合物或一组化合物可以是上文所列出的实施方案的任何组合和/或子组合中的任何一个。

在多个实施方案中，提供了如在任何实施例或示例性化合物中所示的化合物。条件可适用于任何所公开的类别或实施方案，其中任何一个或多个其他上文所公开的实施方案或种类可从该类别或实施方案中排除。

本发明进一步涵盖分离的根据式(A)、(A’)、(I)、(I’)、(II)、(II’)、(III)、(III’)、(IV)、(IV’)、(V)、(V’)、(VI)、(VI’)、(VII)、(VII’)、(VIII)、(VIII’)、(IX)、(IX’)、(X)、(X’)、(XI)、(XI’)、(XII)、(XII’)、(XIII)、(XIII’)、(XIV)、(XIV’)、(XV)或(XV’)的化合物。表述“分离的化合物”是指式(A)、(A’)、(I)、(I’)、(II)、(II’)、(III)、(III’)、(IV)、(IV’)、(V)、(V’)、(VI)、(VI’)、(VII)、(VII’)、(VIII)、(VIII’)、(IX)、(IX’)、(X)、(X’)、(XI)、(XI’)、(XII)、(XII’)、(XIII)、(XIII’)、(XIV)、(XIV’)、(XV)或(XV’)的化合物或根据式(A)、(A’)、(I)、(I’)、(II)、(II’)、(III)、(III’)、(IV)、(IV’)、(V)、(V’)、(VI)、(VI’)、(VII)、(VII’)、(VIII)、(VIII’)、(IX)、(IX’)、(X)、(X’)、(XI)、(XI’)、(XII)、(XII’)、(XIII)、(XIII’)、(XIV)、(XIV’)、(XV)或(XV’)的多个化合物的混合物的制剂，其中所分离的化合物已与在该化合物或多个化合物的合成中使用的试剂和/或形成的副产物分开。“分离的”并不意味着该制剂是工业纯的(均一的)，而是它对于可在治疗中使用的形式的化合物是足够纯的。优选地，“分离的化合物”是指式(A)、(A’)、(I)、(I’)、(II)、(II’)、(III)、(III’)、(IV)、(IV’)、(V)、(V’)、(VI)、(VI’)、(VII)、(VII’)、(VIII)、(VIII’)、(IX)、(IX’)、(X)、(X’)、(XI)、(XI’)、(XII)、(XII’)、(XIII)、(XIII’)、(XIV)、(XIV’)、(XV)或(XV’)的化合物或根据式(A)、(A’)、(I)、(I’)、(II)、(II’)、(III)、(III’)、(IV)、(IV’)、(V)、(V’)、(VI)、(VI’)、(VII)、(VII’)、(VIII)、(VIII’)、(IX)、(IX’)、(X)、(X’)、(XI)、(XI’)、(XII)、(XII’)、(XIII)、(XIII’)、(XIV)、(XIV’)、(XV)或(XV’)的多个化合物的混合物的制剂，该制剂包含其量占总重量的至少10重量％的根据式(A)的所指化合物或化合物的混合物。优选地，该制剂包含其量占该制剂总重量的至少50重量％，更优选占总重量的至少80重量％，且最优选占总重量的至少90重量％、至少95重量％或至少98重量％的所指化合物或化合物的混合物。

本文所描述的化合物和中间体可从其反应混合物中分离，并通过诸如过滤、液-液萃取、固相萃取、蒸馏、重结晶或色谱法(包括快速柱色谱法或HPLC)等标准技术来纯化。

本文所述化合物的异构和互变异构

互变异构

应当理解，在本发明中的式(A)、(A’)、(I)、(I’)、(II)、(II’)、(III)、(III’)、(IV)、(IV’)、(V)、(V’)、(VI)、(VI’)、(VII)、(VII’)、(VIII)、(VIII’)、(IX)、(IX’)、(X)、(X’)、(XI)、(XI’)、(XII)、(XII’)、(XIII)、(XIII’)、(XIV)、(XIV’)、(XV)或(XV’)的化合物或其盐可表现出互变异构现象，由此两个化合物能够通过在两个原子(氢原子与这两个原子中的任一个形成共价键)之间交换氢原子而容易地相互转换。由于互变异构化合物以彼此处于动态平衡的形式存在，因此可将它们视为同一化合物的不同异构体形式。应当理解，本说明书中的通式图可仅代表一种可能的互变异构形式。然而，也应理解，本发明涵盖任何互变异构形式，而不应仅限于在通式图中所采用的任一种互变异构形式。本说明书中的通式图可仅代表一种可能的互变异构形式，并且应当理解，本说明书涵盖所绘制的化合物的所有可能的互变异构形式，而不只是那些便于在本文中图形显示的形式。例如，互变异构可通过由波浪线所表示的键合的吡唑基来显示。虽然两个取代基均称为4-吡唑基，但很明显在各个结构中由不同的氮原子携带氢原子。

这样的互变异构现象也可能发生在取代的吡唑上，如3-甲基、5-甲基或3,5-二甲基吡唑等。互变异构的另一个实例是酰胺基-酰亚胺基(当为环状时，为内酰胺-内酰亚胺)互变异构，如在具有与环氮原子相邻的环氧原子的杂环化合物中所观察到的。例如，平衡：为互变异构的一个实例。因此，在本文中描绘为一个互变异构体的结构还旨在包括另一个互变异构体。

光学异构

应当理解，当本发明的化合物含有一个或多个手性中心时，该化合物可以以纯的对映体或非对映体形式或作为外消旋混合物存在，并可拆分为纯的对映体或非对映体形式。因此，本发明包括本文所描述的化合物的任何可能的对映体、非对映体、外消旋物或其混合物。

由于手性中心的存在而产生的异构体包括一对被称为“对映体”的不可重叠的异构体。纯化合物的单一对映体是旋光性的，即它们能够使平面偏振光的平面旋转。单一对映体根据Cahn-Ingold-Prelog系统进行命名。基于原子量对取代基的优先级进行排列，如由系统程序所确定的，较大的原子量具有较高的优先等级。一旦确定了四个基团的优先等级，则确定分子的取向以使最低等级的基团远离观察者。然后，如果以降序等级顺序排列的其他基团为顺时针方向，则将该分子命名为(R)，并且如果以降序等级顺序排列的其他基团为逆时针方向，则将该分子命名为(S)。在流程14的实例中，Cahn-Ingold-Prelog排序为A>B>C>D。等级最低的D原子的取向远离观察者。

本发明意在涵盖非对映体以及它们的外消旋形式和拆分的非对映异构和对映异构纯的形式及其盐。非对映体对可通过已知的分离技术(包括正相和反相色谱法和结晶)进行拆分。

“分离的光学异构体”是指已经从相同通式的相应光学异构体中基本纯化的化合物。优选地，分离的异构体按重量计为至少约80％，更优选至少90％纯，甚至更优选至少98％纯，最优选至少约99％纯。

分离的光学异构体可通过众所周知的手性分离技术从外消旋混合物中纯化。按照一种这样的方法，本文所描述的化合物的外消旋混合物或其手性中间体通过HPLC使用合适的手性柱如家族的系列的柱成员(DaicelChemicalIndustries,Ltd.,东京,日本)分离成99重量％纯的光学异构体。根据制造商的说明书对柱进行操作。

旋转异构

应当理解，由于绕酰胺键的受限旋转(如下所示)的化学性质(即共振赋予C-N键一些双键特性)，可观察到单独的旋转异构体种类，甚至在一些情况下可分离该种类(参见下文)。还应当理解，某些结构单元(包括酰胺氮的空间位阻或其上的取代基)可将旋转异构体的稳定性提高到化合物可分离为一个稳定的旋转异构体并无限期地存在的程度。因此，本发明包括式(A)、(A’)、(I)、(I’)、(II)、(II’)、(III)、(III’)、(IV)、(IV’)、(V)、(V’)、(VI)、(VI’)、(VII)、(VII’)、(VIII)、(VIII’)、(IX)、(IX’)、(X)、(X’)、(XI)、(XI’)、(XII)、(XII’)、(XIII)、(XIII’)、(XIV)、(XIV’)、(XV)或(XV’)的任何可能的稳定的旋转异构体，该旋转异构体在癌症或其他增生性疾病状态的治疗中具有生物活性。

区域异构

在一些实施方案中，本文所描述的化合物在芳香环上具有取代基的特定空间布置，该空间布置与由该化合物类别所显示的结构活性关系相关。通常这样的取代布置由编号系统来表示；然而，编号系统在不同的环系间通常不一致。在六元芳香族体系中，空间布置由普通命名“对”(用于1,4-取代)、“间”(用于1,3-取代)和“邻”(用于1,2-取代)来指定，如下所示。

在多个实施方案中，化合物或一组化合物(如在本发明化合物中或在本发明方法中使用的)可以是上文所列出的实施方案的任意组合和/或子组合中的任何一个。

化合物

在本文描述的一个方面是式(A)的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药：

其中：

R¹选自：

R³为甲基、乙基、异丙基或环丙基；

R⁵为H、甲基、乙基或-CH₂OH；

R⁶为-C(＝O)R¹⁴；

R^z为-NR¹⁵R¹⁶、-CH₂-NR¹⁵R¹⁶或-(CH₂)₂-NR¹⁵R¹⁶；

R⁷为任选取代的芳基、任选取代的杂环烷基、任选取代的烯基，或约1-22个碳原子的直链或支链烷基链，其在烷基链内或在烷基链末端任选地包含任选取代的芳基、任选取代的杂环烷基或任选取代的其中Z为键、O、S、NH、CH₂、NHCH₂或C≡C；

R⁹为-CH₂OH、-CH₂CH(CH₃)₂、

R¹⁵和R¹⁶各自独立地为H或C₁-C₄烷基；

R¹⁷为H、甲基、乙基、异丙基或环丙基；

R¹⁸、R¹⁹和R²⁰各自独立地为H或甲基；

各个R²¹独立地为H或C₁-C₄烷基；

各个R²²独立地为H、C₁-C₄烷基、-C(＝NH)(NH₂)或-CH(＝NH)；

R²³为H、C₁-C₄烷基或C₁-C₄烷氧基；

各个R²⁵独立地为C₁-C₆烷基；

R²⁶为H或C₁-C₄烷基；

R²⁷为H或C₁-C₄烷基；

R²⁸为C₁-C₆烷基；

n为0或1；

p为0或1；且

q为0或1。

在另一个实施方案中是具有式(A’)结构的式(A)化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药：

其中：

R¹选自：

R³为甲基、乙基、异丙基或环丙基；

R⁵为H、甲基、乙基或-CH₂OH；

R⁶为-C(＝O)R¹⁴；

R^z为-NR¹⁵R¹⁶、-CH₂-NR¹⁵R¹⁶或-(CH₂)₂-NR¹⁵R¹⁶；

R⁹为-CH₂OH、-CH₂CH(CH₃)₂、

R¹⁵和R¹⁶各自独立地为H或C₁-C₄烷基；

R¹⁷为H、甲基、乙基、异丙基或环丙基；

R¹⁸、R¹⁹和R²⁰各自独立地为H或甲基；

各个R²¹独立地为H或C₁-C₄烷基；

各个R²²独立地为H、C₁-C₄烷基、-C(＝NH)(NH₂)或-CH(＝NH)；

R²³为H、C₁-C₄烷基或C₁-C₄烷氧基；

各个R²⁵独立地为C₁-C₆烷基；

R²⁶为H或C₁-C₄烷基；

R²⁷为H或C₁-C₄烷基；

R²⁸为C₁-C₆烷基；

n为0或1；

p为0或1；且

q为0或1。

在另一个实施方案中是式(A)或式(A’)的化合物，其中R¹为在另一个实施方案中是式(A)或式(A’)的化合物，其中R²、R⁴、R¹²和R¹³各自独立地为-H、-CH₃、-CH(CH₃)₂、-C(CH₃)₃、-CH(CH₃)(CH₂CH₃)、-CH₂CH(CH₃)₂、-CH₂OH、-CH(OH)(CH₃)、-CH₂CF₃、-CH₂C(O)OH、-CH₂CH₂C(O)OH、-CH₂C(O)NH₂、-CH₂CH₂C(O)NH₂、-CH₂NH₂、-(CH₂)₂NH₂、-(CH₂)₃NH₂、-(CH₂)₄NH₂、在进一步的实施方案中是式(A)或式(A’)的化合物，其中R²、R⁴、R¹²和R¹³各自独立地为-H、-CH₃、-CH(CH₃)₂、-CH(CH₃)(CH₂CH₃)、-CH₂CH(CH₃)₂、-CH₂OH、-CH(OH)(CH₃)、-CH₂CH₂C(O)OH、-CH₂C(O)NH₂、-CH₂CH₂C(O)NH₂、-CH₂NH₂、-(CH₂)₂NH₂、-(CH₂)₃NH₂、-(CH₂)₄NH₂、在更进一步的实施方案中是式(A)或式(A’)的化合物，其中R²、R⁴、R¹²和R¹³各自独立地为-H、-CH₃、-CH₂CH(CH₃)₂、-CH₂OH、-CH(OH)(CH₃)、-CH₂CH₂C(O)OH、-CH₂C(O)NH₂、-CH₂CH₂C(O)NH₂、-CH₂NH₂、-(CH₂)₂NH₂、-(CH₂)₃NH₂、-(CH₂)₄NH₂、在进一步的实施方案中是式(A)或式(A’)的化合物，其中R⁸为键。在进一步的实施方案中是式(A)或式(A’)的化合物，其中R⁸为任选取代的C₁-C₆杂烷基。在另一个实施方案中是式(A)或式(A’)的化合物，其中R¹⁴为-C(O)OR²⁸。在另一个实施方案中是式(A)或式(A’)的化合物，其中R¹⁴为-C(O)OR²⁸且R²⁸为-CH₃。在另一个实施方案中是式(A)或式(A’)的化合物，其中R¹⁴为-C(O)OR²⁸且R²⁸为-CH₂CH₃。在另一个实施方案中是式(A)或式(A’)的化合物，其中R¹⁴为在另一个实施方案中是式(A)或式(A’)的化合物，其中R²³为H或C₁-C₄烷基；且R²⁴为H或任选取代的C₁-C₈烷基。在另一个实施方案中是式(A)或式(A’)的化合物，其中R²³和R²⁴各自为H。在另一个实施方案中是式(A)或式(A’)的化合物，其中R²³为H且R²⁴为CH₃。在另一个实施方案中是式(A)或式(A’)的化合物，其中R²³为CH₃且R²⁴为H。在另一个实施方案中是式(A)或式(A’)的化合物，其中R¹⁴为C₁-C₆烷基。在另一个实施方案中是式(A)或式(A’)的化合物，其中R¹⁴为CH₃。在另一个实施方案中是式(A)或式(A’)的化合物，其中R¹⁴为C₁-C₆卤代烷基。在另一个实施方案中是式(A)或式(A’)的化合物，其中R¹⁴为CF₃。在上述实施方案的进一步的实施方案中是式(A)或式(A’)的化合物，其中n为0。在更进一步的实施方案中，n为1。

在进一步的实施方案中是具有式(AA)结构的式(A)或式(A’)化合物：

其中R²、R⁴和R¹²各自独立地为-CH₂CH(CH₃)₂、-CH(OH)(CH₃)、-CH₂C(O)NH₂、-CH₂CH₂C(O)NH₂、-CH₂NH₂、-(CH₂)₂NH₂、-(CH₂)₃NH₂或-(CH₂)₄NH₂；且R⁶和R⁷如上所述定义。

在另一个实施方案中是式(AA)的化合物，其中R⁴为-(CH₂)₄NH₂，R²为-CH(OH)(CH₃)，且R¹²为-(CH₂)₂NH₂。在另一个实施方案中是式(AA)的化合物，其中R⁴为-(CH₂)₄NH₂，R²为-CH(OH)(CH₃)，且R¹²为-CH₂NH₂。在另一个实施方案中是式(AA)的化合物，其中R⁴为-CH₂C(O)NH₂，R²为-CH(OH)(CH₃)，且R¹²为-(CH₂)₄NH₂。在另一个实施方案中是式(AA)的化合物，其中R⁴为-(CH₂)₄NH₂，R²为-(CH₂)₄NH₂，且R¹²为-CH₂NH₂。在另一个实施方案中是式(AA)的化合物，其中R⁴为-CH₂C(O)NH₂，R²为-(CH₂)₄NH₂，且R¹²为-CH₂NH₂。在另一个实施方案中是式(AA)的化合物，其中R⁴为-CH₂CH(CH₃)₂，R²为-(CH₂)₂NH₂，且R¹²为-(CH₂)₂NH₂。

在另一个实施方案中是式(A)或式(A’)的化合物，其中R¹为在另一个实施方案中，R⁸为键。在另一个实施方案中，R⁸为任选取代的C₁-C₆杂烷基。在另一个实施方案中，R²、R⁴、R¹⁰、R¹¹、R¹²和R¹³各自独立地为-H、-CH₃、-CH(CH₃)₂、-C(CH₃)₃、-CH(CH₃)(CH₂CH₃)、-CH₂CH(CH₃)₂、-CH₂OH、-CH(OH)(CH₃)、-CH₂CF₃、-CH₂C(O)OH、-CH₂CH₂C(O)OH、-CH₂C(O)NH₂、-CH₂CH₂C(O)NH₂、-CH₂NH₂、-(CH₂)₂NH₂、-(CH₂)₃NH₂、-(CH₂)₄NH₂、在进一步的实施方案中，R²、R⁴、R¹⁰、R¹¹、R¹²和R¹³各自独立地为-H、-CH₃、-CH(CH₃)₂、-CH(CH₃)(CH₂CH₃)、-CH₂CH(CH₃)₂、-CH₂OH、-CH(OH)(CH₃)、-CH₂CH₂C(O)OH、-CH₂C(O)NH₂、-CH₂CH₂C(O)NH₂、-(CH₂)₂NH₂、-(CH₂)₃NH₂、-(CH₂)₄NH₂、在更进一步的实施方案中，R²、R⁴、R¹⁰、R¹¹、R¹²和R¹³各自独立地为-H、-CH₃、-CH₂CH(CH₃)₂、-CH₂OH、-CH(OH)(CH₃)、-CH₂CH₂C(O)OH、-CH₂C(O)NH₂、-CH₂CH₂C(O)NH₂、-CH₂NH₂、-(CH₂)₂NH₂、-(CH₂)₃NH₂、-(CH₂)₄NH₂或在上述实施方案的进一步的实施方案中是式(A)或式(A’)的化合物，其中n为0且p为0。在另一个实施方案中，n为0且p为1。在更进一步的实施方案中，n为1且p为0。

在进一步的实施方案中是具有式(AB)结构的式(A’)化合物：

其中R²、R⁴和R¹²各自独立地为-CH₂CH(CH₃)₂、-(CH₂)₃NH₂或-(CH₂)₄NH₂。

在另一个实施方案中是式(AB)的化合物，其中R²、R⁴和R¹²各自为-(CH₂)₄NH₂。在另一个实施方案中是式(AB)的化合物，其中R²、R⁴和R¹²各自为-(CH₂)₃NH₂。在另一个实施方案中是式(AB)的化合物，其中R⁴为-CH₂CH(CH₃)₂，R²为-(CH₂)₃NH₂，且R¹²为-(CH₂)₄NH₂。在另一个实施方案中是式(AB)的化合物，其中R⁴为-CH₂CH(CH₃)₂，R²为-(CH₂)₄NH₂，且R¹²为-(CH₂)₄NH₂。

在进一步的实施方案中是具有式(ABB)结构的式(A’)化合物：

其中R⁵为-H或-CH₃。

在进一步的实施方案中是具有式(ABBB)结构的式(A’)化合物：

其中R⁵为-H或-CH₃。

在另一个实施方案中是式(A)或式(A’)的化合物，其中R¹为在另一个实施方案中，R⁸为键。在另一个实施方案中，R⁸为任选取代的C₁-C₆杂烷基。在另一个实施方案中，R²、R⁴、R¹⁰、R¹¹、R¹²和R¹³各自独立地为-H、-CH₃、-CH(CH₃)₂、-C(CH₃)₃、-CH(CH₃)(CH₂CH₃)、-CH₂CH(CH₃)₂、-CH₂OH、-CH(OH)(CH₃)、-CH₂CF₃、-CH₂C(O)OH、-CH₂CH₂C(O)OH、-CH₂C(O)NH₂、-CH₂CH₂C(O)NH₂、-(CH₂)₂NH₂、-(CH₂)₃NH₂、-(CH₂)₄NH₂、在进一步的实施方案中，R²、R⁴、R¹⁰、R¹¹、R¹²和R¹³各自独立地为-H、-CH₃、-CH(CH₃)₂、-CH(CH₃)(CH₂CH₃)、-CH₂CH(CH₃)₂、-CH₂OH、-CH(OH)(CH₃)、-CH₂CH₂C(O)OH、-CH₂C(O)NH₂、-CH₂CH₂C(O)NH₂、-(CH₂)₂NH₂、-(CH₂)₃NH₂、-(CH₂)₄NH₂、在更进一步的实施方案中，R²、R⁴、R¹⁰、R¹¹、R¹²和R¹³各自独立地为-H、-CH₃、-CH₂CH(CH₃)₂、-CH₂OH、-CH(OH)(CH₃)、-CH₂CH₂C(O)OH、-CH₂C(O)NH₂、-CH₂CH₂C(O)NH₂、-(CH₂)₂NH₂、-(CH₂)₃NH₂、-(CH₂)₄NH₂、在上述实施方案的进一步的实施方案中是式(A)或式(A’)的化合物，其中n为0且p为0。在另一个实施方案中，n为0且p为1。在更进一步的实施方案中，n为1且p为0。

在进一步的实施方案中是具有式(AC)结构的式(A’)化合物：

在另一个实施方案中是式(AC)的化合物，其中R²为-CH(OH)(CH₃)、-CH₂CH₂C(O)OH或-(CH₂)₄NH₂。在一些实施方案中，R²为-CH(OH)(CH₃)。在一些实施方案中，R²为-CH₂CH₂C(O)OH。在一些实施方案中，R²为-(CH₂)₄NH₂。在进一步的实施方案中是式(AC)的化合物，其中R⁴为CH₂CH(CH₃)₂或-CH₂C(O)NH₂。在一些实施方案中，R⁴为CH₂CH(CH₃)₂。在一些实施方案中，R⁴为-CH₂C(O)NH₂。在更进一步的实施方案中是式(AC)的化合物，其中R⁵为H或-CH₃。在一些实施方案中，R⁴为H。在一些实施方案中，R⁴为-CH₃。

在另一个实施方案中是式(A)或式(A’)的化合物，其中R¹为在进一步的实施方案中，R²和R⁴各自独立地为-H、-CH₃、-CH(CH₃)₂、-C(CH₃)₃、-CH(CH₃)(CH₂CH₃)、-CH₂CH(CH₃)₂、-CH₂OH、-CH(OH)(CH₃)、-CH₂CF₃、-CH₂C(O)OH、-CH₂CH₂C(O)OH、-CH₂C(O)NH₂、-CH₂CH₂C(O)NH₂、-CH₂NH₂、-(CH₂)₂NH₂、-(CH₂)₃NH₂、-(CH₂)₄NH₂、在另一个实施方案中，q为1且R⁸为键。在另一个实施方案中，R⁸为任选取代的C₁-C₆杂烷基。

在进一步的实施方案中是具有式(AD)结构的式(A’)化合物：

其中R^z为NH₂；且R²和R⁴各自独立地为-CH₂CH(CH₃)₂、-CH(OH)(CH₃)、-CH₂C(O)NH₂、-CH₂CH₂C(O)NH₂、-CH₂NH₂、-(CH₂)₂NH₂、-(CH₂)₃NH₂或-(CH₂)₄NH₂。

在另一个实施方案中是式(AD)的化合物，其中R²为-CH(OH)(CH₃)，且R⁴为-CH₂C(O)NH₂。在另一个实施方案中是式(AD)的化合物，其中R²为-CH(OH)(CH₃)，且R⁴为-(CH₂)₂NH₂。在另一个实施方案中是式(AD)的化合物，其中R²为-CH(OH)(CH₃)，且R⁴为-(CH₂)₃NH₂。在另一个实施方案中是式(AD)的化合物，其中R²为-CH(OH)(CH₃)，且R⁴为-(CH₂)₄NH₂。在另一个实施方案中是式(AD)的化合物，其中R²为-(CH₂)₄NH₂且R⁴为-CH₂CH(CH₃)₂。在另一个实施方案中是式(AD)的化合物，其中R²为-(CH₂)₄NH₂且R⁴为-CH₂C(O)NH₂。在另一个实施方案中是式(AD)的化合物，其中R²为-(CH₂)₄NH₂且R⁴为-(CH₂)₄NH₂。

在另一个实施方案中是式(A)或式(A’)的化合物，其中R¹为在另一个实施方案中，R⁸为键。在另一个实施方案中，R⁸为任选取代的C₁-C₆杂烷基。在另一个实施方案中，R²、R⁴、R¹⁰、R¹²和R¹³各自独立地为-H、-CH₃、-CH(CH₃)₂、-C(CH₃)₃、-CH(CH₃)(CH₂CH₃)、-CH₂CH(CH₃)₂、-CH₂OH、-CH(OH)(CH₃)、-CH₂CF₃、-CH₂C(O)OH、-CH₂CH₂C(O)OH、-CH₂C(O)NH₂、-CH₂CH₂C(O)NH₂、-(CH₂)₂NH₂、-(CH₂)₃NH₂、-(CH₂)₄NH₂、在进一步的实施方案中，R²、R⁴、R¹⁰、R¹²和R¹³各自独立地为-H、-CH₃、-CH(CH₃)₂、-CH(CH₃)(CH₂CH₃)、-CH₂CH(CH₃)₂、-CH₂OH、-CH(OH)(CH₃)、-CH₂CH₂C(O)OH、-CH₂C(O)NH₂、-CH₂CH₂C(O)NH₂、-(CH₂)₂NH₂、-(CH₂)₃NH₂、-(CH₂)₄NH₂、在更进一步的实施方案中，R²、R⁴、R¹⁰、R¹²和R¹³各自独立地为-H、-CH₃、-CH₂CH(CH₃)₂、-CH₂OH、-CH(OH)(CH₃)、-CH₂CH₂C(O)OH、-CH₂C(O)NH₂、-CH₂CH₂C(O)NH₂、-(CH₂)₂NH₂、-(CH₂)₃NH₂、-(CH₂)₄NH₂、在上述实施方案的进一步的实施方案中是式(A)或式(A’)的化合物，其中n为0。在更进一步的实施方案中，n为1。

在进一步的实施方案中是具有式(ADD)结构的式(A’)化合物：

其中R⁵为-H或-CH₃。

在另一个实施方案中是式(ADD)的化合物，其中R¹⁰为-CH₂OH，且R¹²为-CH₃。在另一个实施方案中是式(ADD)的化合物，其中R¹⁰为-CH₂CH(CH₃)₂，且R¹²为-CH(OH)(CH₃)。在上述式(ADD)的化合物的另一个实施方案中是一种化合物，其中R⁴为-CH₂C(O)NH₂。在上述式(ADD)的化合物的又一个实施方案中是一种化合物，其中R⁴为

在另一个实施方案中是式(A)或式(A’)的化合物，其中R¹为在另一个实施方案中，R⁸为键。在另一个实施方案中，R⁸为任选取代的C₁-C₆杂烷基。在另一个实施方案中，R²、R⁴、R¹²和R¹³各自独立地为-H、-CH₃、-CH(CH₃)₂、-C(CH₃)₃、-CH(CH₃)(CH₂CH₃)、-CH₂CH(CH₃)₂、-CH₂OH、-CH(OH)(CH₃)、-CH₂CF₃、-CH₂C(O)OH、-CH₂CH₂C(O)OH、-CH₂C(O)NH₂、-CH₂CH₂C(O)NH₂、-CH₂NH₂、-(CH₂)₂NH₂、-(CH₂)₃NH₂、-(CH₂)₄NH₂、在进一步的实施方案中，R²、R⁴、R¹²和R¹³各自独立地为-H、-CH₃、-CH(CH₃)₂、-CH(CH₃)(CH₂CH₃)、-CH₂CH(CH₃)₂、-CH₂OH、-CH(OH)(CH₃)、-CH₂CH₂C(O)OH、-CH₂C(O)NH₂、-CH₂CH₂C(O)NH₂、-CH₂NH₂、-(CH₂)₂NH₂、-(CH₂)₃NH₂、-(CH₂)₄NH₂、在更进一步的实施方案中，R²、R⁴、R¹²和R¹³各自独立地为-H、-CH₃、-CH₂CH(CH₃)₂、-CH₂OH、-CH(OH)(CH₃)、-CH₂CH₂C(O)OH、-CH₂C(O)NH₂、-CH₂NH₂、-CH₂CH₂C(O)NH₂、-(CH₂)₂NH₂、-(CH₂)₃NH₂、-(CH₂)₄NH₂、在上述实施方案的进一步的实施方案中是式(A)或式(A’)的化合物，其中n为0。在更进一步的实施方案中，n为1。

在另一个实施方案中是式(A)或式(A’)的化合物，其中R¹为在另一个实施方案中，R⁸为键。在另一个实施方案中，R⁸为任选取代的C₁-C₆杂烷基。在另一个实施方案中，R²和R⁴各自独立地为-H、-CH₃、-CH(CH₃)₂、-C(CH₃)₃、-CH(CH₃)(CH₂CH₃)、-CH₂CH(CH₃)₂、-CH₂OH、-CH(OH)(CH₃)、-CH₂CF₃、-CH₂C(O)OH、-CH₂CH₂C(O)OH、-CH₂C(O)NH₂、-CH₂CH₂C(O)NH₂、-(CH₂)₂NH₂、-(CH₂)₃NH₂、-(CH₂)₄NH₂、在进一步的实施方案中，R²和R⁴各自独立地为-H、-CH₃、-CH(CH₃)₂、-CH(CH₃)(CH₂CH₃)、-CH₂CH(CH₃)₂、-CH₂OH、-CH(OH)(CH₃)、-CH₂CH₂C(O)OH、-CH₂C(O)NH₂、-CH₂CH₂C(O)NH₂、-(CH₂)₂NH₂、-(CH₂)₃NH₂、-(CH₂)₄NH₂、在更进一步的实施方案中，R²和R⁴各自独立地为-H、-CH₃、-CH₂CH(CH₃)₂、-CH₂OH、-CH(OH)(CH₃)、-CH₂CH₂C(O)OH、-CH₂C(O)NH₂、-CH₂CH₂C(O)NH₂、-(CH₂)₂NH₂、-(CH₂)₃NH₂、-(CH₂)₄NH₂、

在另一个实施方案中是式(A)或式(A’)的化合物，其中R^x和R²与氮原子一起形成任选取代的含氮环。在进一步的实施方案中是具有式(AE)结构的式(A’)化合物：

其中R⁵为-H或-CH₃。

在另一个实施方案中是式(AE)的化合物，其中R¹⁰和R¹²各自独立地为-H、-CH₃、-CH₂CH(CH₃)₂、-CH₂OH或-CH(OH)(CH₃)。

在本文描述的另一个方面是式(I)的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药：

其中：

R¹选自：

R³为甲基、乙基、异丙基或环丙基；

R⁵为H、甲基、乙基或-CH₂OH；

R⁶为-C(＝O)C(＝O)N(R²³)(R²⁴)或

R^z为-NR¹⁵R¹⁶、-CH₂-NR¹⁵R¹⁶或-(CH₂)₂-NR¹⁵R¹⁶；

R⁷为任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂环烷基、任选取代的烯基，或约1-22个碳原子的直链或支链烷基链，其在烷基链内或在烷基链末端任选地包含任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂环烷基或任选取代的其中Z为键、O、S、NH、CH₂、NHCH₂或C≡C；

R⁸为键、-O-或-N(R¹⁷)-、任选取代的杂环烷基、任选取代的芳基或任选取代的杂芳基；

R⁹为-CH₂OH、-CH₂CH(CH₃)₂、

R¹⁵和R¹⁶各自独立地为H或C₁-C₄烷基；

R¹⁷为H、甲基、乙基、异丙基或环丙基；

R¹⁸、R¹⁹和R²⁰各自独立地为H或甲基；

各个R²¹独立地为H或C₁-C₄烷基；

各个R²²独立地为H、C₁-C₄烷基、-C(＝NH)(NH₂)或-CH(＝NH)；

R²³为H或C₁-C₄烷基；

R²⁴为任选取代的C₁-C₆杂烷基、任选取代的C₃-C₈环烷基、任选取代的杂环烷基、任选取代的芳烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、-CH₂C(O)OR²⁶或-CH₂CH₂R²⁷；

各个R²⁵独立地为C₁-C₆烷基；

R²⁶为H或任选取代的C₁-C₆烷基；

R²⁷为任选取代的杂环烷基、任选取代的芳基或任选取代的杂芳基；

n为0或1；

p为0或1；且

q为0或1。

在一个实施方案中是式(I)的化合物，其中R¹为在进一步的实施方案中是式(I)的化合物，其中R²、R⁴、R¹²和R¹³各自独立地为-H、-CH₃、-CH(CH₃)₂、-C(CH₃)₃、-CH(CH₃)(CH₂CH₃)、-CH₂CH(CH₃)₂、-CH₂OH、-CH(OH)(CH₃)、-CH₂CF₃、-CH₂C(O)OH、-CH₂CH₂C(O)OH、-CH₂C(O)NH₂、-CH₂CH₂C(O)NH₂、-CH₂NH₂、-(CH₂)₂NH₂、-(CH₂)₃NH₂、-(CH₂)₄NH₂、在进一步的实施方案中是式(I)的化合物，其中R²、R⁴、R¹²和R¹³各自独立地为-H、-CH₃、-CH₂CH(CH₃)₂、-CH₂OH、-CH(OH)(CH₃)、-CH₂CH₂C(O)OH、-CH₂C(O)NH₂、-CH₂CH₂C(O)NH₂、-CH₂NH₂、-(CH₂)₂NH₂、-(CH₂)₃NH₂、-(CH₂)₄NH₂、在进一步的实施方案中是式(I)的化合物，其中R⁸为键。在进一步的实施方案中是式(I)的化合物，其中R⁷为1-22个碳原子的直链或支链烷基链，其在烷基链内或在烷基链末端任选地包含任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂环烷基或任选取代的其中Z为键、O、S、NH、CH₂、NHCH₂或C≡C。在进一步的实施方案中是式(I)的化合物，其中R⁷为1-22个碳原子的直链或支链烷基链，其在烷基链内或在烷基链末端任选地包含任选取代的其中Z为键。在进一步的实施方案中是式(I)的化合物，其中R⁷为在式(I)的上述实施方案的进一步的实施方案中是一种化合物，其中R⁶为-C(＝O)C(＝O)N(R²³)(R²⁴)。在式(I)的上述实施方案的进一步的实施方案中是一种化合物，其中R⁶为-C(＝O)C(＝O)N(R²³)(R²⁴)且R²³为H。在式(I)的上述实施方案的进一步的实施方案中是一种化合物，其中R⁶为-C(＝O)C(＝O)N(R²³)(R²⁴)；R²³为H；且R²⁴为任选取代的C₁-C₆杂烷基。在式(I)的上述实施方案的进一步的实施方案中是一种化合物，其中R⁶为-C(＝O)C(＝O)N(R²³)(R²⁴)；R²³为H；且R²⁴为任选取代的C₃-C₈环烷基。在式(I)的上述实施方案的进一步的实施方案中是一种化合物，其中R⁶为-C(＝O)C(＝O)N(R²³)(R²⁴)；R²³为H；且R²⁴为任选取代的芳烷基。在式(I)的上述实施方案的进一步的实施方案中是一种化合物，其中R⁶为-C(＝O)C(＝O)N(R²³)(R²⁴)；R²³为H；且R²⁴为任选取代的芳基。在式(I)的上述实施方案的进一步的实施方案中是一种化合物，其中R⁶为-C(＝O)C(＝O)N(R²³)(R²⁴)；R²³为H；且R²⁴为任选取代的杂芳基。在式(I)的上述实施方案的进一步的实施方案中是一种化合物，其中R⁶为-C(＝O)C(＝O)N(R²³)(R²⁴)；R²³为H；且R²⁴为-CH₂C(O)OR²⁶。在式(I)的上述实施方案的进一步的实施方案中是一种化合物，其中R⁶为-C(＝O)C(＝O)N(R²³)(R²⁴)；R²³为H；且R²⁴为-CH₂C(O)OR²⁶；且R²⁶为任选取代的C₁-C₆烷基。在式(I)的上述实施方案的进一步的实施方案中是一种化合物，其中R⁶为-C(＝O)C(＝O)N(R²³)(R²⁴)；R²³为H；且R²⁴为-CH₂CH₂R²⁷。在式(I)的上述实施方案的另一个实施方案中是一种化合物，其中R⁶为在式(I)的上述实施方案的进一步的实施方案中是一种化合物，其中n为0。

在一个实施方案中是具有式(I’)结构的式(I)化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药：

其中：

R¹选自：

R³为甲基、乙基、异丙基或环丙基；

R⁵为H、甲基、乙基或-CH₂OH；

R⁶为-C(＝O)C(＝O)N(R²³)(R²⁴)或

R^z为-NR¹⁵R¹⁶、-CH₂-NR¹⁵R¹⁶或-(CH₂)₂-NR¹⁵R¹⁶；

R⁹为-CH₂OH、-CH₂CH(CH₃)₂、

R¹⁵和R¹⁶各自独立地为H或C₁-C₄烷基；

R¹⁷为H、甲基、乙基、异丙基或环丙基；

R¹⁸、R¹⁹和R²⁰各自独立地为H或甲基；

各个R²¹独立地为H或C₁-C₄烷基；

各个R²²独立地为H、C₁-C₄烷基、-C(＝NH)(NH₂)或-CH(＝NH)；

R²³为H或C₁-C₄烷基；

各个R²⁵独立地为C₁-C₆烷基；

R²⁶为H或任选取代的C₁-C₆烷基；

n为0或1；

p为0或1；且

q为0或1。

在一个实施方案中是式(I)或式(I’)的化合物，其中R¹为在进一步的实施方案中，R⁸为键。在另一个实施方案中，R²、R⁴、R¹²和R¹³各自独立地为-H、-CH₃、-CH(CH₃)₂、-C(CH₃)₃、-CH(CH₃)(CH₂CH₃)、-CH₂CH(CH₃)₂、-CH₂OH、-CH(OH)(CH₃)、-CH₂CF₃、-CH₂C(O)OH、-CH₂CH₂C(O)OH、-CH₂C(O)NH₂、-CH₂CH₂C(O)NH₂、-CH₂NH₂、-(CH₂)₂NH₂、-(CH₂)₃NH₂、-(CH₂)₄NH₂、在进一步的实施方案中，R²、R⁴、R¹²和R¹³各自独立地为-H、-CH₃、-CH(CH₃)₂、-CH(CH₃)(CH₂CH₃)、-CH₂CH(CH₃)₂、-CH₂OH、-CH(OH)(CH₃)、-CH₂CH₂C(O)OH、-CH₂C(O)NH₂、-CH₂CH₂C(O)NH₂、-CH₂NH₂、-(CH₂)₂NH₂、-(CH₂)₃NH₂、-(CH₂)₄NH₂、在更进一步的实施方案中，R²、R⁴、R¹²和R¹³各自独立地为-H、-CH₃、-CH₂CH(CH₃)₂、-CH₂OH、-CH(OH)(CH₃)、-CH₂CH₂C(O)OH、-CH₂C(O)NH₂、-CH₂CH₂C(O)NH₂、-CH₂NH₂、-(CH₂)₂NH₂、-(CH₂)₃NH₂、-(CH₂)₄NH₂、在上述实施方案的进一步的实施方案中是式(I)或式(I’)的化合物，其中n为0。在更进一步的实施方案中，n为1。

在进一步的实施方案中是具有式(Ia)结构的式(I’)化合物：

其中R²、R⁴和R¹²各自独立地为-CH₂CH(CH₃)₂、-CH(OH)(CH₃)、-CH₂C(O)NH₂、-CH₂CH₂C(O)NH₂、-CH₂NH₂、-(CH₂)₂NH₂、-(CH₂)₃NH₂或-(CH₂)₄NH₂。

在另一个实施方案中是式(Ia)的化合物，其中R⁴为-(CH₂)₄NH₂，R²为-CH(OH)(CH₃)，且R¹²为-(CH₂)₂NH₂。在另一个实施方案中是式(Ia)的化合物，其中R⁴为-(CH₂)₄NH₂，R²为-CH(OH)(CH₃)，且R¹²为-CH₂NH₂。在另一个实施方案中是式(Ia)的化合物，其中R⁴为-CH₂C(O)NH₂，R²为-CH(OH)(CH₃)，且R¹²为-(CH₂)₄NH₂。在另一个实施方案中是式(Ia)的化合物，其中R⁴为-(CH₂)₄NH₂，R²为-(CH₂)₄NH₂，且R¹²为-CH₂NH₂。在另一个实施方案中是式(Ia)的化合物，其中R⁴为-CH₂C(O)NH₂，R²为-(CH₂)₄NH₂，且R¹²为-CH₂NH₂。在另一个实施方案中是式(Ia)的化合物，其中R⁴为-CH₂CH(CH₃)₂，R²为-(CH₂)₂NH₂，且R¹²为-(CH₂)₂NH₂。在式(Ia)的上述实施方案的另一个实施方案中是一种化合物，其中R⁶为-C(＝O)C(＝O)N(R²³)(R²⁴)。在式(Ia)的上述实施方案的另一个实施方案中是一种化合物，其中R⁶为-C(＝O)C(＝O)N(H)(R²⁴)。在上述实施方案的更进一步的实施方案中是式(Ia)的化合物，其中R⁷为1-22个碳原子的直链或支链烷基链，其在烷基链内或在烷基链末端任选地包含任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂环烷基或任选取代的其中Z为键、O、S、NH、CH₂、NHCH₂或C≡C。在上述实施方案的进一步的实施方案中是式(Ia)的化合物，其中R⁷为1-22个碳原子的直链或支链烷基链，其在烷基链内或在烷基链末端任选地包含任选取代的其中Z为键。

在另一个实施方案中是式(Ia)的化合物，其中R⁶为

在另一个实施方案中是式(I)或式(I’)的化合物，其中R¹为在进一步的实施方案中，R⁸为键。在另一个实施方案中，R²、R⁴、R¹⁰、R¹¹、R¹²和R¹³各自独立地为-H、-CH₃、-CH(CH₃)₂、-C(CH₃)₃、-CH(CH₃)(CH₂CH₃)、-CH₂CH(CH₃)₂、-CH₂OH、-CH(OH)(CH₃)、-CH₂CF₃、-CH₂C(O)OH、-CH₂CH₂C(O)OH、-CH₂C(O)NH₂、-CH₂CH₂C(O)NH₂、-CH₂NH₂、-(CH₂)₂NH₂、-(CH₂)₃NH₂、-(CH₂)₄NH₂、在进一步的实施方案中，R²、R⁴、R¹⁰、R¹¹、R¹²和R¹³各自独立地为-H、-CH₃、-CH(CH₃)₂、-CH(CH₃)(CH₂CH₃)、-CH₂CH(CH₃)₂、-CH₂OH、-CH(OH)(CH₃)、-CH₂CH₂C(O)OH、-CH₂C(O)NH₂、-CH₂CH₂C(O)NH₂、-(CH₂)₂NH₂、-(CH₂)₃NH₂、-(CH₂)₄NH₂、在更进一步的实施方案中，R²、R⁴、R¹⁰、R¹¹、R¹²和R¹³各自独立地为-H、-CH₃、-CH₂CH(CH₃)₂、-CH₂OH、-CH(OH)(CH₃)、-CH₂CH₂C(O)OH、-CH₂C(O)NH₂、-CH₂CH₂C(O)NH₂、-CH₂NH₂、-(CH₂)₂NH₂、-(CH₂)₃NH₂、-(CH₂)₄NH₂或在上述实施方案的进一步的实施方案中是式(I)或式(I’)的化合物，其中n为0且p为0。在另一个实施方案中，n为0且p为1。在更进一步的实施方案中，n为1且p为0。

在进一步的实施方案中是具有式(Ib)结构的式(I’)化合物：

在另一个实施方案中是式(Ib)的化合物，其中R²、R⁴和R¹²各自为-(CH₂)₄NH₂。在另一个实施方案中是式(Ib)的化合物，其中R²、R⁴和R¹²各自为-(CH₂)₃NH₂。在另一个实施方案中是式(Ib)的化合物，其中R⁴为-CH₂CH(CH₃)₂，R²为-(CH₂)₃NH₂，且R¹²为-(CH₂)₄NH₂。在另一个实施方案中是式(Ib)的化合物，其中R⁴为-CH₂CH(CH₃)₂，R²为-(CH₂)₄NH₂，且R¹²为-(CH₂)₄NH₂。

在进一步的实施方案中是具有式(Ibb)结构的式(I’)化合物：

其中R⁵为-H或-CH₃。

在进一步的实施方案中是具有式(Ibbb)结构的式(I’)化合物：

其中R⁵为-H或-CH₃。

在另一个实施方案中是式(I)或式(I’)的化合物，其中R¹为在进一步的实施方案中，R⁸为键。在另一个实施方案中，R²、R⁴、R¹⁰、R¹¹、R¹²和R¹³各自独立地为-H、-CH₃、-CH(CH₃)₂、-C(CH₃)₃、-CH(CH₃)(CH₂CH₃)、-CH₂CH(CH₃)₂、-CH₂OH、-CH(OH)(CH₃)、-CH₂CF₃、-CH₂C(O)OH、-CH₂CH₂C(O)OH、-CH₂C(O)NH₂、-CH₂CH₂C(O)NH₂、-(CH₂)₂NH₂、-(CH₂)₃NH₂、-(CH₂)₄NH₂、在进一步的实施方案中，R²、R⁴、R¹⁰、R¹¹、R¹²和R¹³各自独立地为-H、-CH₃、-CH(CH₃)₂、-CH(CH₃)(CH₂CH₃)、-CH₂CH(CH₃)₂、-CH₂OH、-CH(OH)(CH₃)、-CH₂CH₂C(O)OH、-CH₂C(O)NH₂、-CH₂CH₂C(O)NH₂、-(CH₂)₂NH₂、-(CH₂)₃NH₂、-(CH₂)₄NH₂、在更进一步的实施方案中，R²、R⁴、R¹⁰、R¹¹、R¹²和R¹³各自独立地为-H、-CH₃、-CH₂CH(CH₃)₂、-CH₂OH、-CH(OH)(CH₃)、-CH₂CH₂C(O)OH、-CH₂C(O)NH₂、-CH₂CH₂C(O)NH₂、-(CH₂)₂NH₂、-(CH₂)₃NH₂、-(CH₂)₄NH₂、在上述实施方案的进一步的实施方案中是式(I)或式(I’)的化合物，其中n为0且p为0。在另一个实施方案中，n为0且p为1。在更进一步的实施方案中，n为1且p为0。

在进一步的实施方案中是具有式(Ic)结构的式(I’)化合物：

在另一个实施方案中是式(Ic)的化合物，其中R⁴为-(CH₂)₄NH₂，R²为-CH(OH)(CH₃)，且R¹²为-(CH₂)₂NH₂。在另一个实施方案中是式(Ic)的化合物，其中R⁴为-(CH₂)₄NH₂，R²为-CH(OH)(CH₃)，且R¹²为-CH₂NH₂。在另一个实施方案中是式(Ic)的化合物，其中R⁴为-CH₂C(O)NH₂，R²为-CH(OH)(CH₃)，且R¹²为-(CH₂)₄NH₂。在另一个实施方案中是式(Ic)的化合物，其中R⁴为-(CH₂)₄NH₂，R²为-(CH₂)₄NH₂，且R¹²为-CH₂NH₂。在另一个实施方案中是式(Ic)的化合物，其中R⁴为-CH₂C(O)NH₂，R²为-(CH₂)₄NH₂，且R¹²为-CH₂NH₂。在另一个实施方案中是式(Ic)的化合物，其中R⁴为-CH₂CH(CH₃)₂，R²为-(CH₂)₂NH₂，且R¹²为-(CH₂)₂NH₂。

在进一步的实施方案中是具有式(Icc)结构的式(I’)化合物：

其中R⁵为-H或-CH₃。

在另一个实施方案中是式(I)或式(I’)的化合物，其中R¹为在进一步的实施方案中，R²和R⁴各自独立地为-H、-CH₃、-CH(CH₃)₂、-C(CH₃)₃、-CH(CH₃)(CH₂CH₃)、-CH₂CH(CH₃)₂、-CH₂OH、-CH(OH)(CH₃)、-CH₂CF₃、-CH₂C(O)OH、-CH₂CH₂C(O)OH、-CH₂C(O)NH₂、-CH₂CH₂C(O)NH₂、-CH₂NH₂、-(CH₂)₂NH₂、-(CH₂)₃NH₂、-(CH₂)₄NH₂、在进一步的实施方案中，q为1且R⁸为键。

在进一步的实施方案中是具有式(Id)结构的式(I’)化合物：

在另一个实施方案中是式(Id)的化合物，其中R²为-CH(OH)(CH₃)，且R⁴为-CH₂C(O)NH₂。在另一个实施方案中是式(Id)的化合物，其中R²为-CH(OH)(CH₃)，且R⁴为-(CH₂)₂NH₂。在另一个实施方案中是式(Id)的化合物，其中R²为-CH(OH)(CH₃)，且R⁴为-(CH₂)₃NH₂。在另一个实施方案中是式(Id)的化合物，其中R²为-CH(OH)(CH₃)，且R⁴为-(CH₂)₄NH₂。在另一个实施方案中是式(Id)的化合物，其中R²为-(CH₂)₄NH₂且R⁴为-CH₂CH(CH₃)₂。在另一个实施方案中是式(Id)的化合物，其中R²为-(CH₂)₄NH₂且R⁴为-CH₂C(O)NH₂。在另一个实施方案中是式(Id)的化合物，其中R²为-(CH₂)₄NH₂且R⁴为-(CH₂)₄NH₂。

在另一个实施方案中是式(I)或式(I’)的化合物，其中R¹为在进一步的实施方案中，R⁸为键。在另一个实施方案中，R²、R⁴、R¹⁰、R¹²和R¹³各自独立地为-H、-CH₃、-CH(CH₃)₂、-C(CH₃)₃、-CH(CH₃)(CH₂CH₃)、-CH₂CH(CH₃)₂、-CH₂OH、-CH(OH)(CH₃)、-CH₂CF₃、-CH₂C(O)OH、-CH₂CH₂C(O)OH、-CH₂C(O)NH₂、-CH₂CH₂C(O)NH₂、-(CH₂)₂NH₂、-(CH₂)₃NH₂、-(CH₂)₄NH₂、在进一步的实施方案中，R²、R⁴、R¹⁰、R¹²和R¹³各自独立地为-H、-CH₃、-CH(CH₃)₂、-CH(CH₃)(CH₂CH₃)、-CH₂CH(CH₃)₂、-CH₂OH、-CH(OH)(CH₃)、-CH₂CH₂C(O)OH、-CH₂C(O)NH₂、-CH₂CH₂C(O)NH₂、-(CH₂)₂NH₂、-(CH₂)₃NH₂、-(CH₂)₄NH₂、在更进一步的实施方案中，R²、R⁴、R¹⁰、R¹²和R¹³各自独立地为-H、-CH₃、-CH₂CH(CH₃)₂、-CH₂OH、-CH(OH)(CH₃)、-CH₂CH₂C(O)OH、-CH₂C(O)NH₂、-CH₂CH₂C(O)NH₂、-(CH₂)₂NH₂、-(CH₂)₃NH₂、-(CH₂)₄NH₂、在上述实施方案的进一步的实施方案中是式(I)或式(I’)的化合物，其中n为0。在更进一步的实施方案中，n为1。

在进一步的实施方案中是具有式(Idd)结构的式(I’)化合物：

其中R⁵为-H或-CH₃。

在另一个实施方案中是式(Idd)的化合物，其中R¹⁰为-CH₂OH，且R¹²为-CH₃。在另一个实施方案中是式(Idd)的化合物，其中R¹⁰为-CH₂CH(CH₃)₂，且R¹²为-CH(OH)(CH₃)。在上述式(Id)化合物的另一个实施方案中是一种化合物，其中R⁴为-CH₂C(O)NH₂。在上述式(Idd)化合物的又一个实施方案中是一种化合物，其中R⁴为

在另一个实施方案中是式(I)或式(I’)的化合物，其中R¹为在进一步的实施方案中，R⁸为键。在另一个实施方案中，R²、R⁴、R¹²和R¹³各自独立地为-H、-CH₃、-CH(CH₃)₂、-C(CH₃)₃、-CH(CH₃)(CH₂CH₃)、-CH₂CH(CH₃)₂、-CH₂OH、-CH(OH)(CH₃)、-CH₂CF₃、-CH₂C(O)OH、-CH₂CH₂C(O)OH、-CH₂C(O)NH₂、-CH₂CH₂C(O)NH₂、-CH₂NH₂、-(CH₂)₂NH₂、-(CH₂)₃NH₂、-(CH₂)₄NH₂、在进一步的实施方案中，R²、R⁴、R¹²和R¹³各自独立地为-H、-CH₃、-CH(CH₃)₂、-CH(CH₃)(CH₂CH₃)、-CH₂CH(CH₃)₂、-CH₂OH、-CH(OH)(CH₃)、-CH₂CH₂C(O)OH、-CH₂C(O)NH₂、-CH₂CH₂C(O)NH₂、-CH₂NH₂、-(CH₂)₂NH₂、-(CH₂)₃NH₂、-(CH₂)₄NH₂、在更进一步的实施方案中，R²、R⁴、R¹²和R¹³各自独立地为-H、-CH₃、-CH₂CH(CH₃)₂、-CH₂OH、-CH(OH)(CH₃)、-CH₂CH₂C(O)OH、-CH₂C(O)NH₂、-CH₂NH₂、-CH₂CH₂C(O)NH₂、-(CH₂)₂NH₂、-(CH₂)₃NH₂、-(CH₂)₄NH₂、在上述实施方案的进一步的实施方案中是式(I)或式(I’)的化合物，其中n为0。在更进一步的实施方案中，n为1。

在另一个实施方案中是式(I)或式(I’)的化合物，其中R¹为在进一步的实施方案中，R⁸为键。在另一个实施方案中，R²和R⁴各自独立地为-H、-CH₃、-CH(CH₃)₂、-C(CH₃)₃、-CH(CH₃)(CH₂CH₃)、-CH₂CH(CH₃)₂、-CH₂OH、-CH(OH)(CH₃)、-CH₂CF₃、-CH₂C(O)OH、-CH₂CH₂C(O)OH、-CH₂C(O)NH₂、-CH₂CH₂C(O)NH₂、-(CH₂)₂NH₂、-(CH₂)₃NH₂、-(CH₂)₄NH₂、在进一步的实施方案中，R²和R⁴各自独立地为-H、-CH₃、-CH(CH₃)₂、-CH(CH₃)(CH₂CH₃)、-CH₂CH(CH₃)₂、-CH₂OH、-CH(OH)(CH₃)、-CH₂CH₂C(O)OH、-CH₂C(O)NH₂、-CH₂CH₂C(O)NH₂、-(CH₂)₂NH₂、-(CH₂)₃NH₂、-(CH₂)₄NH₂、在更进一步的实施方案中，R²和R⁴各自独立地为-H、-CH₃、-CH₂CH(CH₃)₂、-CH₂OH、-CH(OH)(CH₃)、-CH₂CH₂C(O)OH、-CH₂C(O)NH₂、-CH₂CH₂C(O)NH₂、-(CH₂)₂NH₂、-(CH₂)₃NH₂、-(CH₂)₄NH₂、

在另一个实施方案中是式(I)或式(I’)的化合物，其中R^x和R²与氮原子一起形成任选取代的含氮环。在进一步的实施方案中是具有式(Ie)结构的式(I’)化合物：

其中R⁵为-H或-CH₃。

在另一个实施方案中是式(Ie)的化合物，其中R¹⁰和R¹²各自独立地为-H、-CH₃、-CH₂CH(CH₃)₂、-CH₂OH或-CH(OH)(CH₃)。

在式(I)或式(I’)的任何上述实施方案的另一个实施方案中是一种化合物，其中R⁶为-C(＝O)H。

在本文描述的另一个实施方案中是式(II)的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药：

其中：

R¹选自：

R³为甲基、乙基、异丙基或环丙基；

R⁶为-C(＝O)H、-CH₂C(＝O)H、-C(＝O)NHCH₂C(＝O)H、-C(＝O)C(＝O)N(R¹⁴)₂、-B(OR²³)(OR²⁴)或或者R⁵和R⁶与碳原子一起形成

R^z为-NR¹⁵R¹⁶、-CH₂-NR¹⁵R¹⁶或-(CH₂)₂-NR¹⁵R¹⁶；

R⁸为任选取代的杂环烷基；

R⁹为-CH₂OH、-CH₂CH(CH₃)₂、

R¹⁴、R¹⁵和R¹⁶各自独立地为H或C₁-C₄烷基；

R¹⁸、R¹⁹和R²⁰各自独立地为H或甲基；

各个R²¹独立地为H或C₁-C₄烷基；

各个R²²独立地为H、C₁-C₄烷基、-C(＝NH)(NH₂)或-CH(＝NH)；

各个R²⁵独立地为C₁-C₆烷基；

n为0或1；

p为0或1；且

q为0或1。

在另一个实施方案中是具有式(II’)结构的式(II)化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药：

其中：

R¹选自：

R³为甲基、乙基、异丙基或环丙基；

R^z为-NR¹⁵R¹⁶、-CH₂-NR¹⁵R¹⁶或-(CH₂)₂-NR¹⁵R¹⁶；

R⁸为任选取代的杂环烷基；

R⁹为-CH₂OH、-CH₂CH(CH₃)₂、

R¹⁴、R¹⁵和R¹⁶各自独立地为H或C₁-C₄烷基；

R¹⁸、R¹⁹和R²⁰各自独立地为H或甲基；

各个R²¹独立地为H或C₁-C₄烷基；

各个R²²独立地为H、C₁-C₄烷基、-C(＝NH)(NH₂)或-CH(＝NH)；

各个R²⁵独立地为C₁-C₆烷基；

n为0或1；

p为0或1；且

q为0或1。

在一个实施方案中是式(II)或式(II’)的化合物，其中R¹为在另一个实施方案中是式(II)或式(II’)的化合物，其中R²、R⁴、R¹²和R¹³各自独立地为-H、-CH₃、-CH(CH₃)₂、-C(CH₃)₃、-CH(CH₃)(CH₂CH₃)、-CH₂CH(CH₃)₂、-CH₂OH、-CH(OH)(CH₃)、-CH₂CF₃、-CH₂C(O)OH、-CH₂CH₂C(O)OH、-CH₂C(O)NH₂、-CH₂CH₂C(O)NH₂、-CH₂NH₂、-(CH₂)₂NH₂、-(CH₂)₃NH₂、-(CH₂)₄NH₂、在进一步的实施方案中是式(II)或式(II’)的化合物，其中R²、R⁴、R¹²和R¹³各自独立地为-H、-CH₃、-CH(CH₃)₂、-CH(CH₃)(CH₂CH₃)、-CH₂CH(CH₃)₂、-CH₂OH、-CH(OH)(CH₃)、-CH₂CH₂C(O)OH、-CH₂C(O)NH₂、-CH₂CH₂C(O)NH₂、-CH₂NH₂、-(CH₂)₂NH₂、-(CH₂)₃NH₂、-(CH₂)₄NH₂、在更进一步的实施方案中是式(II)或式(II’)的化合物，其中R²、R⁴、R¹²和R¹³各自独立地为-H、-CH₃、-CH₂CH(CH₃)₂、-CH₂OH、-CH(OH)(CH₃)、-CH₂CH₂C(O)OH、-CH₂C(O)NH₂、-CH₂CH₂C(O)NH₂、-CH₂NH₂、-(CH₂)₂NH₂、-(CH₂)₃NH₂、-(CH₂)₄NH₂、在式(II)或式(II’)的上述实施方案的进一步的实施方案中是一种化合物，其中n为0。在式(II)或式(II’)的上述实施方案的另一进一步的实施方案中是一种化合物，其中n为1。在式(II)或(II’)的上述实施方案的另一个实施方案中是一种化合物，其中R⁸为哌啶且R⁷为任选取代的芳基。

在本文描述的另一个实施方案中是式(III)的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药：

其中：

R²和R⁴各自独立地为-H、-CH₂OH、-CH(OH)(CH₃)、-CH₂CF₃、-CH₂C(O)OH、-CH₂CH₂C(O)OH、-CH₂C(O)NH₂、-CH₂CH₂C(O)NH₂、-CH₂NR²¹R²²、-(CH₂)₂NR²¹R²²、-(CH₂)₃NR²¹R²²、-(CH₂)₄NR²¹R²²、任选取代的C₁-C₈烷基、任选取代的C₁-C₈杂烷基、任选取代的C₃-C₈环烷基、任选取代的-CH₂-C₃-C₈环烷基、任选取代的杂环烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、

R³为甲基、乙基、异丙基或环丙基；

R⁶为-CH₂C(＝O)H、-C(＝O)NHCH₂C(＝O)H、-C(＝O)C(＝O)N(R¹⁴)₂、

-B(OR²³)(OR²⁴)、

R⁸为键、任选取代的C₁-C₆烷基、任选取代的C₁-C₆杂烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基或任选取代的杂环烷基；

R¹²为-NR²¹R²²；

各个R¹⁴独立地为H、任选取代的C₁-C₄烷基、任选取代的C₁-C₆杂烷基、任选取代的C₃-C₈环烷基、任选取代的杂环烷基、任选取代的芳烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、-CH₂C(O)OR²⁶或-CH₂CH₂R²⁷；

各个R²¹独立地为H或C₁-C₄烷基；

各个R²²独立地为H、C₁-C₄烷基、-C(O)R²⁸、-C(＝NH)(NH₂)或-CH(＝NH)；

R²³和R²⁴各自独立地为H或C₁-C₄烷基；

R²⁶为H或任选取代的C₁-C₆烷基；

R²⁸为H或任选取代的C₁-C₆烷基；且

m为0或1。

在另一个实施方案中是具有式(III’)结构的式(III)化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药：

其中：

R³为甲基、乙基、异丙基或环丙基；

R⁶为-CH₂C(＝O)H、-C(＝O)NHCH₂C(＝O)H、-C(＝O)C(＝O)N(R¹⁴)₂、-B(OR²³)(OR²⁴)、

R¹²为-NR²¹R²²；

各个R²¹独立地为H或C₁-C₄烷基；

R²³和R²⁴各自独立地为H或C₁-C₄烷基；

R²⁶为H或任选取代的C₁-C₆烷基；

R²⁸为H或任选取代的C₁-C₆烷基；且m为0或1。

在一些实施方案中是式(III)或式(III’)的化合物，其中R⁸为键。在另一个实施方案中是式(III)或式(III’)的化合物，其中R⁸为任选取代的C₁-C₆烷基。在另一个实施方案中是式(III)或式(III’)的化合物，其中R⁸为任选取代的C₁-C₆杂烷基。

在进一步的实施方案中是式(III)或式(III’)的化合物，其中R²和R⁴各自独立地为-H、-CH₃、-CH(CH₃)₂、-C(CH₃)₃、-CH(CH₃)(CH₂CH₃)、-CH₂CH(CH₃)₂、-CH₂OH、-CH(OH)(CH₃)、-CH₂CF₃、-CH₂C(O)OH、-CH₂CH₂C(O)OH、-CH₂C(O)NH₂、-CH₂CH₂C(O)NH₂、-CH₂NR²¹R²²、-(CH₂)₂NR²¹R²²、-(CH₂)₃NR²¹R²²或-(CH₂)₄NR²¹R²²。在更进一步的实施方案中是式(III)或式(III’)的化合物，其中R²和R⁴各自独立地为-CH(CH₃)₂、-CH(CH₃)(CH₂CH₃)、-CH₂CH(CH₃)₂、-CH₂OH、-CH(OH)(CH₃)、-CH₂C(O)OH、-CH₂CH₂C(O)OH、-CH₂C(O)NH₂、-CH₂CH₂C(O)NH₂、-CH₂NR²¹R²²、-(CH₂)₂NR²¹R²²、-(CH₂)₃NR²¹R²²或-(CH₂)₄NR²¹R²²。

在另一个实施方案中是式(III)或式(III’)的化合物，其中m为1，且R¹²为-NR²¹R²²。在另一个实施方案中是式(III)或式(III’)的化合物，其中m为1，且R¹²为-NH₂。

在本文描述的另一个实施方案中是式(IV)的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药：

其中：

R³为甲基、乙基、异丙基或环丙基；

R¹²为H；

各个R²¹独立地为H或C₁-C₄烷基；

R²³和R²⁴各自独立地为H或C₁-C₄烷基；

R²⁶为H或任选取代的C₁-C₆烷基；

R²⁸为H或任选取代的C₁-C₆烷基；且

m为0。

在另一个实施方案中是具有式(IV’)结构的式(IV)化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药：

其中：

R³为甲基、乙基、异丙基或环丙基；

R¹²为H；

各个R²¹独立地为H或C₁-C₄烷基；

R²³和R²⁴各自独立地为H或C₁-C₄烷基；

R²⁶为H或任选取代的C₁-C₆烷基；

R²⁸为H或任选取代的C₁-C₆烷基；且

m为0。

在一些实施方案中是式(IV)或式(IV’)的化合物，其中R⁸为键。在另一个实施方案中是式(IV)或式(IV’)的化合物，其中R⁸为任选取代的C₁-C₆烷基。在另一个实施方案中是式(IV)或式(IV’)的化合物，其中R⁸为任选取代的C₁-C₆杂烷基。

在进一步的实施方案中是式(IV)或式(IV’)的化合物，其中R²和R⁴各自独立地为-H、-CH₃、-CH(CH₃)₂、-C(CH₃)₃、-CH(CH₃)(CH₂CH₃)、-CH₂CH(CH₃)₂、-CH₂OH、-CH(OH)(CH₃)、-CH₂CF₃、-CH₂C(O)OH、-CH₂CH₂C(O)OH、-CH₂C(O)NH₂、-CH₂CH₂C(O)NH₂、-CH₂NR²¹R²²、-(CH₂)₂NR²¹R²²、-(CH₂)₃NR²¹R²²或-(CH₂)₄NR²¹R²²。在更进一步的实施方案中是式(IV)或式(IV’)的化合物，其中R²和R⁴各自独立地为-CH(CH₃)₂、-CH(CH₃)(CH₂CH₃)、-CH₂CH(CH₃)₂、-CH₂OH、-CH(OH)(CH₃)、-CH₂C(O)OH、-CH₂CH₂C(O)OH、-CH₂C(O)NH₂、-CH₂CH₂C(O)NH₂、-CH₂NR²¹R²²、-(CH₂)₂NR²¹R²²、-(CH₂)₃NR²¹R²²或-(CH₂)₄NR²¹R²²。

在本文描述的另一个实施方案中是式(V)的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药：

其中：

R³为甲基、乙基、异丙基或环丙基；

R⁶为-CH₂C(＝O)H、-C(＝O)NHCH₂C(＝O)H、-C(＝O)C(＝O)N(R¹⁴)₂、-B(OR²³)(OR²⁴)或

R¹²为H或-NR²¹R²²；

各个R¹⁴独立地为H、任选取代的C₁-C₄烷基、任选取代的C₁-C₆杂烷基、任选取代的C₃-C₈环烷基、任选取代的杂环烷基、任选取代的芳烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、-CH₂C(O)OR²⁶或

-CH₂CH₂R²⁷；

各个R²¹独立地为H或C₁-C₄烷基；

R²³和R²⁴各自独立地为H或C₁-C₄烷基；

R²⁶为H或任选取代的C₁-C₆烷基；

R²⁸为H或任选取代的C₁-C₆烷基；且

m为2-4。

在另一个实施方案中是具有式(V’)结构的式(V)化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药：

其中：

R³为甲基、乙基、异丙基或环丙基；

R¹²为H或-NR²¹R²²；

各个R²¹独立地为H或C₁-C₄烷基；

R²³和R²⁴各自独立地为H或C₁-C₄烷基；

R²⁶为H或任选取代的C₁-C₆烷基；

R²⁸为H或任选取代的C₁-C₆烷基；且

m为2-4。

在一些实施方案中是式(V)或式(V’)的化合物，其中R⁸为键。在另一个实施方案中是式(V)或式(V’)的化合物，其中R⁸为任选取代的C₁-C₆烷基。在另一个实施方案中是式(V)或式(V’)的化合物，其中R⁸为任选取代的C₁-C₆杂烷基。

在进一步的实施方案中是式(V)或式(V’)的化合物，其中R²和R⁴各自独立地为-H、-CH₃、-CH(CH₃)₂、-C(CH₃)₃、-CH(CH₃)(CH₂CH₃)、-CH₂CH(CH₃)₂、-CH₂OH、-CH(OH)(CH₃)、-CH₂CF₃、-CH₂C(O)OH、-CH₂CH₂C(O)OH、-CH₂C(O)NH₂、-CH₂CH₂C(O)NH₂、-CH₂NR²¹R²²、-(CH₂)₂NR²¹R²²、-(CH₂)₃NR²¹R²²或-(CH₂)₄NR²¹R²²。在更进一步的实施方案中是式(V)或式(V’)的化合物，其中R²和R⁴各自独立地为-CH(CH₃)₂、-CH(CH₃)(CH₂CH₃)、-CH₂CH(CH₃)₂、-CH₂OH、-CH(OH)(CH₃)、-CH₂C(O)OH、-CH₂CH₂C(O)OH、-CH₂C(O)NH₂、-CH₂CH₂C(O)NH₂、-CH₂NR²¹R²²、-(CH₂)₂NR²¹R²²、-(CH₂)₃NR²¹R²²或-(CH₂)₄NR²¹R²²。

在另一个实施方案中是式(V)或式(V’)的化合物，其中R¹²为H。在另一个实施方案中是式(V)或式(V’)的化合物，其中m为2，且R¹²为H。在另一个实施方案中是式(V)或式(V’)的化合物，其中m为3，且R¹²为H。在另一个实施方案中是式(V)或式(V’)的化合物，其中m为4，且R¹²为H。在另一个实施方案中是(V)或式(V’)的化合物，其中m为2，且R¹²为-NR²¹R²²。在另一个实施方案中是式(V)或式(V’)的化合物，其中m为2，且R¹²为-NH₂。在另一个实施方案中是(V)或式(V’)的化合物，其中m为3，且R¹²为-NR²¹R²²。在另一个实施方案中是式(V)或式(V’)的化合物，其中m为3，且R¹²为-NH₂。在另一个实施方案中是式(V)或式(V’)的化合物，其中m为4，且R¹²为-NR²¹R²²。在另一个实施方案中是式(V)或式(V’)的化合物，其中m为4，且R¹²为-NH₂。

在本文描述的另一个实施方案中是式(VI)的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药：

其中：

R³为甲基、乙基、异丙基或环丙基；

R¹²为-NR²¹R²²；

-CH₂CH₂R²⁷；

各个R²¹独立地为H或C₁-C₄烷基；

R²³和R²⁴各自独立地为H或C₁-C₄烷基；

R²⁶为H或任选取代的C₁-C₆烷基；

R²⁸为H或任选取代的C₁-C₆烷基；且

m为0-4。

在另一个实施方案中是具有式(VI’)结构的式(VI)化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药：

其中：

R³为甲基、乙基、异丙基或环丙基；

R¹²为-NR²¹R²²；

各个R²¹独立地为H或C₁-C₄烷基；

R²³和R²⁴各自独立地为H或C₁-C₄烷基；

R²⁶为H或任选取代的C₁-C₆烷基；

R²⁸为H或任选取代的C₁-C₆烷基；且

m为0-4。

在一些实施方案中是式(VI)或式(VI’)的化合物，其中R⁸为键。在另一个实施方案中是式(VI)或式(VI’)的化合物，其中R⁸为任选取代的C₁-C₆烷基。在另一个实施方案中是式(VI)或式(VI’)的化合物，其中R⁸为任选取代的C₁-C₆杂烷基。

在进一步的实施方案中是式(VI)或式(VI’)的化合物，其中R²和R⁴各自独立地为-H、-CH₃、-CH(CH₃)₂、-C(CH₃)₃、-CH(CH₃)(CH₂CH₃)、-CH₂CH(CH₃)₂、-CH₂OH、-CH(OH)(CH₃)、-CH₂CF₃、-CH₂C(O)OH、-CH₂CH₂C(O)OH、-CH₂C(O)NH₂、-CH₂CH₂C(O)NH₂、-CH₂NR²¹R²²、-(CH₂)₂NR²¹R²²、-(CH₂)₃NR²¹R²²或-(CH₂)₄NR²¹R²²。在更进一步的实施方案中是式(VI)或式(VI’)的化合物，其中R²和R⁴各自独立地为-CH(CH₃)₂、-CH(CH₃)(CH₂CH₃)、-CH₂CH(CH₃)₂、-CH₂OH、-CH(OH)(CH₃)、-CH₂C(O)OH、-CH₂CH₂C(O)OH、-CH₂C(O)NH₂、-CH₂CH₂C(O)NH₂、-CH₂NR²¹R²²、-(CH₂)₂NR²¹R²²、-(CH₂)₃NR²¹R²²或-(CH₂)₄NR²¹R²²。

在另一个实施方案中是式(VI)或式(VI’)的化合物，其中m为0，且R¹²为-NH₂。在另一个实施方案中是(VI)或式(VI’)的化合物，其中m为1，且R¹²为-NH₂。在另一个实施方案中是式(VI)或式(VI’)的化合物，其中m为2，且R¹²为-NH₂。在另一个实施方案中是式(VI)或式(VI’)的化合物，其中m为3，且R¹²为-NH₂。在另一个实施方案中是式(VI)或式(VI’)的化合物，其中m为4，且R¹²为-NH₂。

在本文描述的另一个实施方案中是式(VII)的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药：

其中：

R³为甲基、乙基、异丙基或环丙基；

R^y为H或甲基；或者R^y和R⁵与氮原子一起形成任选取代的含氮环；R⁷为任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂环烷基、任选取代的烯基，或约1-22个碳原子的直链或支链烷基链，其在烷基链内或在烷基链末端任选地包含任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂环烷基或任选取代的其中Z为键、O、S、NH、CH₂、NHCH₂或C≡C；

R¹²为-NR²¹R²²；

-CH₂CH₂R²⁷；

各个R²¹独立地为H或C₁-C₄烷基；

R²³和R²⁴各自独立地为H或C₁-C₄烷基；

R²⁶为H或任选取代的C₁-C₆烷基；

R²⁸为H或任选取代的C₁-C₆烷基。

在另一个实施方案中是具有式(VII’)结构的式(VII)化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药：

其中：

R³为甲基、乙基、异丙基或环丙基；

R¹²为-NR²¹R²²；

各个R²¹独立地为H或C₁-C₄烷基；

R²³和R²⁴各自独立地为H或C₁-C₄烷基；

R²⁶为H或任选取代的C₁-C₆烷基；

R²⁸为H或任选取代的C₁-C₆烷基；且

m为0-4。

在一些实施方案中是式(VII)或式(VII’)的化合物，其中R⁸为键。在另一个实施方案中是式(VII)或式(VII’)的化合物，其中R⁸为任选取代的C₁-C₆烷基。在另一个实施方案中是式(VII)或式(VII’)的化合物，其中R⁸为任选取代的C₁-C₆杂烷基。

在进一步的实施方案中是式(VII)或式(VII’)的化合物，其中R²和R⁴各自独立地为-H、-CH₃、-CH(CH₃)₂、-C(CH₃)₃、-CH(CH₃)(CH₂CH₃)、-CH₂CH(CH₃)₂、-CH₂OH、-CH(OH)(CH₃)、-CH₂CF₃、-CH₂C(O)OH、-CH₂CH₂C(O)OH、-CH₂C(O)NH₂、-CH₂CH₂C(O)NH₂、-CH₂NR²¹R²²、-(CH₂)₂NR²¹R²²、-(CH₂)₃NR²¹R²²或-(CH₂)₄NR²¹R²²。在更进一步的实施方案中是式(VII)或式(VII’)的化合物，其中R²和R⁴各自独立地为-CH(CH₃)₂、-CH(CH₃)(CH₂CH₃)、-CH₂CH(CH₃)₂、-CH₂OH、-CH(OH)(CH₃)、-CH₂C(O)OH、-CH₂CH₂C(O)OH、-CH₂C(O)NH₂、-CH₂CH₂C(O)NH₂、-CH₂NR²¹R²²、-(CH₂)₂NR²¹R²²、-(CH₂)₃NR²¹R²²或-(CH₂)₄NR²¹R²²。

在另一个实施方案中是式(VII)或式(VII’)的化合物，其中R¹²为-NH₂。

在式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)或(VII)的上述实施方案的另一个实施方案中是一种化合物，其中R⁷为约1-22个碳原子的直链或支链烷基链。在式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)或(VII)的上述实施方案的另一个实施方案中是一种化合物，其中R⁷为在式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)或(VII)的上述实施方案的另一个实施方案中是一种化合物，其中R⁷为在式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)或(VII)的上述实施方案的另一个实施方案中是一种化合物，其中R⁷为在式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)或(VII)的上述实施方案的另一个实施方案中是一种化合物，其中R⁵为H。在式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)或(VII)的上述实施方案的另一个实施方案中是一种化合物，其中R⁵为甲基。在式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)或(VII)的上述实施方案的另一个实施方案中是一种化合物，其中R⁵为-CH₂OH。在式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)或(VII)的上述实施方案的另一个实施方案中是一种化合物，其中R⁶为-B(OH)₂。在式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)或(VII)的上述实施方案的另一个实施方案中是一种化合物，其中R⁶为-B(OR²³)(OR²⁴)。在式(I)、(II)、(III)、(IV)、(VI)或(VII)的上述实施方案的另一个实施方案中是一种化合物，其中R⁶为

在式(I)、(III)、(IV)、(VI)或(VII)的上述实施方案的另一个实施方案中是一种化合物，其中R⁵为甲基，R⁶为R⁸为键，且R⁷为在式(I)、(III)、(IV)、(V)、(VI)或(VII)的上述实施方案的另一个实施方案中是一种化合物，其中R⁵为甲基，R⁶为-B(OH)₂，R⁸为键，且R⁷为在式(I)、(III)、(IV)、(VI)或(VII)的上述实施方案的另一个实施方案中是一种化合物，其中R⁵为甲基，R⁶为R⁸为键，且R⁷为在式(I)、(III)、(IV)、(V)、(VI)或(VII)的上述实施方案的另一个实施方案中是一种化合物，其中R⁵为甲基，R⁶为-B(OH)₂，R⁸为键，且R⁷为在式(I)、(III)、(IV)、(VI)或(VII)的上述实施方案的另一个实施方案中是一种化合物，其中R⁵为甲基，R⁶为R⁸为键，且R⁷为在式(I)、(III)、(IV)、(V)、(VI)或(VII)的上述实施方案的另一个实施方案中是一种化合物，其中R⁵为甲基，R⁶为-B(OH)₂，R⁸为键，且R⁷为在式(I)、(III)、(IV)、(VI)或(VII)的上述实施方案的另一个实施方案中是一种化合物，其中R⁵为甲基，R⁶为R⁸为杂芳基，且R⁷为在式(I)、(III)、(IV)、(V)、(VI)或(VII)的上述实施方案的另一个实施方案中是一种化合物，其中R⁵为甲基，R⁶为-B(OH)₂，R⁸为杂芳基，且R⁷为在式(I)、(II)、(III)、(IV)、(VI)或(VII)的上述实施方案的另一个实施方案中是一种化合物，其中R⁵为甲基，R⁶为R⁸为杂环烷基，且R⁷为在式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)或(VII)的上述实施方案的另一个实施方案中是一种化合物，其中R⁵为甲基，R⁶为-B(OH)₂，R⁸为杂环烷基，且R⁷为

在式(I’)、(II’)、(III’)、(IV’)、(V’)、(VI’)或(VII’)的上述实施方案的另一个实施方案中是一种化合物，其中R⁷为约1-22个碳原子的直链或支链烷基链。在式(I’)、(II’)、(III’)、(IV’)、(V’)、(VI’)或(VII’)的上述实施方案的另一个实施方案中是一种化合物，其中R⁷为在式(I’)、(II’)、(III’)、(IV’)、(V’)、(VI’)或(VII’)的上述实施方案的另一个实施方案中是一种化合物，其中R⁷为在式(I’)、(II’)、(III’)、(IV’)、(V’)、(VI’)或(VII’)的上述实施方案的另一个实施方案中是一种化合物，其中R⁷为在式(I’)、(II’)、(III’)、(IV’)、(V’)、(VI’)或(VII’)的上述实施方案的另一个实施方案中是一种化合物，其中R⁵为H。在式(I’)、(II’)、(III’)、(IV’)、(V’)、(VI’)或(VII’)的上述实施方案的另一个实施方案中是一种化合物，其中R⁵为甲基。在式(I’)、(II’)、(III’)、(IV’)、(V’)、(VI’)或(VII’)的上述实施方案的另一个实施方案中是一种化合物，其中R⁵为-CH₂OH。在式(I’)、(II’)、(III’)、(IV’)、(V’)、(VI’)或(VII’)的上述实施方案的另一个实施方案中是一种化合物，其中R⁶为-B(OH)₂。在式(I’)、(II’)、(III’)、(IV’)、(V’)、(VI’)或(VII’)的上述实施方案的另一个实施方案中是一种化合物，其中R⁶为-B(OR²³)(OR²⁴)。在式(I’)、(II’)、(III’)、(IV’)、(VI’)或(VII’)的上述实施方案的另一个实施方案中是一种化合物，其中R⁶为

在式(I’)、(III’)、(IV’)、(VI’)或(VII’)的上述实施方案的另一个实施方案中是一种化合物，其中R⁵为甲基，R⁶为R⁸为键，且R⁷为在式(I’)、(III’)、(IV’)、(V’)、(VI’)或(VII’)的上述实施方案的另一个实施方案中是一种化合物，其中R⁵为甲基，R⁶为-B(OH)₂，R⁸为键，且R⁷为在式(I’)、(III’)、(IV’)、(VI’)或(VII’)的上述实施方案的另一个实施方案中是一种化合物，其中R⁵为甲基，R⁶为R⁸为键，且R⁷为在式(I’)、(III’)、(IV’)、(V’)、(VI’)或(VII’)的上述实施方案的另一个实施方案中是一种化合物，其中R⁵为甲基，R⁶为-B(OH)₂，R⁸为键，且R⁷为在式(I’)、(III’)、(IV’)、(VI’)或(VII’)的上述实施方案的另一个实施方案中是一种化合物，其中R⁵为甲基，R⁶为R⁸为键，且R⁷为在式(I’)、(III’)、(IV’)、(V’)、(VI’)或(VII’)的上述实施方案的另一个实施方案中是一种化合物，其中R⁵为甲基，R⁶为-B(OH)₂，R⁸为键，且R⁷为在式(I’)、(III’)、(IV’)、(V’)、(VI’)或(VII’)的上述实施方案的另一个实施方案中是一种化合物，其中R⁵为甲基，R⁶为R⁸为杂芳基，且R⁷为在式(I’)、(III’)、(IV’)、(V’)、(VI’)或(VII’)的上述实施方案的另一个实施方案中是一种化合物，其中R⁵为甲基，R⁶为-B(OH)₂，R⁸为杂芳基，且R⁷为在式(I’)、(II’)、(III’)、(IV’)、(V’)、(VI’)或(VII’)的上述实施方案的另一个实施方案中是一种化合物，其中R⁵为甲基，R⁶为R⁸为杂环烷基，且R⁷为在式(I’)、(II’)、(III’)、(IV’)、(V’)、(VI’)或(VII’)的上述实施方案的另一个实施方案中是一种化合物，其中R⁵为甲基，R⁶为-B(OH)₂，R⁸为杂环烷基，且R⁷为

在另一个方面是选自以下的化合物：

或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药。

在另一个实施方案中是选自以下的化合物：

或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药。

在另一个实施方案中是选自以下的化合物：

或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药。

在本文描述的一个方面是式(VIII)的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药：

其中：

R¹选自：

R³为甲基、乙基、异丙基或环丙基；

R⁵为H、甲基、乙基或-CH₂OH；

R⁶为-C(＝O)R¹⁴；

R^z为-NR¹⁵R¹⁶、-CH₂-NR¹⁵R¹⁶或-(CH₂)₂-NR¹⁵R¹⁶；

R⁹为-CH₂OH、-CH₂CH(CH₃)₂、

R¹⁴为C₁-C₆烷基、C₁-C₆卤代烷基或

R¹⁵和R¹⁶各自独立地为H或C₁-C₄烷基；

R¹⁷为H、甲基、乙基、异丙基或环丙基；

R¹⁸、R¹⁹和R²⁰各自独立地为H或甲基；

各个R²¹独立地为H或C₁-C₄烷基；

各个R²²独立地为H、C₁-C₄烷基、-C(＝NH)(NH₂)或-CH(＝NH)；

R²³为H、C₁-C₄烷基或C₁-C₄烷氧基；

各个R²⁵独立地为C₁-C₆烷基；

R²⁶为H或C₁-C₄烷基；

R²⁷为H或C₁-C₄烷基；

n为0或1；

p为0或1；且

q为0或1。

在一个实施方案中是具有式(VIII’)结构的式(VIII)化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药：

其中：

R¹选自：

R³为甲基、乙基、异丙基或环丙基；

R⁵为H、甲基、乙基或-CH₂OH；

R⁶为-C(＝O)R¹⁴；

R^z为-NR¹⁵R¹⁶、-CH₂-NR¹⁵R¹⁶或-(CH₂)₂-NR¹⁵R¹⁶；

R⁹为-CH₂OH、-CH₂CH(CH₃)2、

R¹⁴为C₁-C₆烷基、C₁-C₆卤代烷基或

R¹⁵和R¹⁶各自独立地为H或C₁-C₄烷基；

R¹⁷为H、甲基、乙基、异丙基或环丙基；

R¹⁸、R¹⁹和R²⁰各自独立地为H或甲基；

各个R²¹独立地为H或C₁-C₄烷基；

各个R²²独立地为H、C₁-C₄烷基、-C(＝NH)(NH₂)或-CH(＝NH)；

R²³为H、C₁-C₄烷基或C₁-C₄烷氧基；

各个R²⁵独立地为C₁-C₆烷基；

R²⁶为H或C₁-C₄烷基；

R²⁷为H或C₁-C₄烷基；

n为0或1；

p为0或1；且

q为0或1。

在另一个实施方案中是式(VIII)或式(VIII’)的化合物，其中R¹为在另一个实施方案中是式(VIII)或式(VIII’)的化合物，其中R²、R⁴、R¹²和R¹³各自独立地为-H、-CH₃、-CH(CH₃)₂、-C(CH₃)₃、-CH(CH₃)(CH₂CH₃)、-CH₂CH(CH₃)₂、-CH₂OH、-CH(OH)(CH₃)、-CH₂CF₃、-CH₂C(O)OH、-CH₂CH₂C(O)OH、-CH₂C(O)NH₂、-CH₂CH₂C(O)NH₂、-CH₂NH₂、-(CH₂)₂NH₂、-(CH₂)₃NH₂、-(CH₂)₄NH₂、在进一步的实施方案中是式(VIII)或式(VIII’)的化合物，其中R²、R⁴、R¹²和R¹³各自独立地为-H、-CH₃、-CH(CH₃)₂、-CH(CH₃)(CH₂CH₃)、-CH₂CH(CH₃)₂、-CH₂OH、-CH(OH)(CH₃)、-CH₂CH₂C(O)OH、-CH₂C(O)NH₂、-CH₂CH₂C(O)NH₂、-CH₂NH₂、-(CH₂)₂NH₂、-(CH₂)₃NH₂、-(CH₂)₄NH₂、在更进一步的实施方案中是式(VIII)或式(VIII’)的化合物，其中R²、R⁴、R¹²和R¹³各自独立地为-H、-CH₃、-CH₂CH(CH₃)₂、-CH₂OH、-CH(OH)(CH₃)、-CH₂CH₂C(O)OH、-CH₂C(O)NH₂、-CH₂CH₂C(O)NH₂、-CH₂NH₂、-(CH₂)₂NH₂、-(CH₂)₃NH₂、-(CH₂)₄NH₂、在进一步的实施方案中是式(VIII)或式(VIII’)的化合物，其中R⁸为键。在另一个实施方案中是式(VIII)或式(VIII’)的化合物，其中R¹⁴为在另一个实施方案中是式(VIII)或式(VIII’)的化合物，其中R²³和R²⁴各自为H。在另一个实施方案中是式(VIII)的化合物，其中R²³为H且R²⁴为CH₃。在另一个实施方案中是式(VIII)或式(VIII’)的化合物，其中R²³为CH₃且R²⁴为H。在另一个实施方案中是式(VIII)或式(VIII’)的化合物，其中R¹⁴为C₁-C₆卤代烷基。在另一个实施方案中是式(VIII)或式(VIII’)的化合物，其中R¹⁴为CF₃。在上述实施方案的进一步的实施方案中是式(VIII)或式(VIII’)的化合物，其中n为0。在更进一步的实施方案中，n为1。

在进一步的实施方案中是具有式(VIIIa)结构的式(VIII)或式(VIII’)化合物：

在另一个实施方案中是式(VIIIa)的化合物，其中R⁴为-(CH₂)₄NH₂，R²为-CH(OH)(CH₃)，且R¹²为-(CH₂)₂NH₂。在另一个实施方案中是式(VIIIa)的化合物，其中R⁴为-(CH₂)₄NH₂，R²为-CH(OH)(CH₃)，且R¹²为-CH₂NH₂。在另一个实施方案中是式(VIIIa)的化合物，其中R⁴为-CH₂C(O)NH₂，R²为-CH(OH)(CH₃)，且R¹²为-(CH₂)₄NH₂。在另一个实施方案中是式(VIIIa)的化合物，其中R⁴为-(CH₂)₄NH₂，R²为-(CH₂)₄NH₂，且R¹²为-CH₂NH₂。在另一个实施方案中是式(VIIIa)的化合物，其中R⁴为-CH₂C(O)NH₂，R²为-(CH₂)₄NH₂，且R¹²为-CH₂NH₂。在另一个实施方案中是式(VIIIa)的化合物，其中R⁴为-CH₂CH(CH₃)₂，R²为-(CH₂)₂NH₂，且R¹²为-(CH₂)₂NH₂。

在进一步的实施方案中是具有式(VIIIaa)结构的式(VIII’)化合物：

其中R⁷为任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂环烷基、任选取代的烯基，或约1-22个碳原子的直链或支链烷基链，其在烷基链内或在烷基链末端任选地包含任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂环烷基或任选取代的其中Z为键、O、S、NH、CH₂、NHCH₂或C≡C；

R⁸为键；

R²³为H、C₁-C₄烷基或C₁-C₄烷氧基；且

R²⁴为-H、-CH₂OH、-CH(OH)(CH₃)、-CH₂CF₃、-C(O)R²⁶、-C(O)OR²⁶、-C(O)NR²⁶R²⁷、CH₂C(O)OH、-CH₂C(O)OR²⁵、-CH₂CH₂C(O)OH、-CH₂CH₂C(O)OR²⁵、-CH₂C(O)NH₂、-CH₂CH₂C(O)NH₂、-CH₂CH₂C(O)N(H)C(H)(CH₃)CO₂H、-CH₂CH₂C(O)N(H)C(H)(CO₂H)CH₂CO₂H、-CH₂NR²¹R²²、-(CH₂)₂NR²¹R²²、-(CH₂)₃NR²¹R²²、-(CH₂)₄NR²¹R²²、-(CH₂)₄N⁺(R²⁵)₃、-(CH₂)₄N(H)C(O)(2,3-二羟基苯)、任选取代的C₁-C₈烷基、任选取代的C₁-C₈杂烷基、任选取代的C₃-C₈环烷基、任选取代的-CH₂-C₃-C₈环烷基、任选取代的杂环烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、在另一个实施方案中是式(VIIIaa)的化合物，其中R⁷为1-22个碳原子的直链或支链烷基链，其在烷基链内或在烷基链末端任选地包含任选取代的其中Z为键；R²³为H或C₁-C₄烷基；且R²⁴为H或C₁-C₄烷基。

在另一个实施方案中是式(VIII)或式(VIII’)的化合物，其中R¹为在进一步的实施方案中，R⁸为键。在另一个实施方案中，R²、R⁴、R¹⁰、R¹¹、R¹²和R¹³各自独立地为-H、-CH₃、-CH(CH₃)₂、-C(CH₃)₃、-CH(CH₃)(CH₂CH₃)、-CH₂CH(CH₃)₂、-CH₂OH、-CH(OH)(CH₃)、-CH₂CF₃、-CH₂C(O)OH、-CH₂CH₂C(O)OH、-CH₂C(O)NH₂、-CH₂CH₂C(O)NH₂、-CH₂NH₂、-(CH₂)₂NH₂、-(CH₂)₃NH₂、-(CH₂)₄NH₂、在进一步的实施方案中，R²、R⁴、R¹⁰、R¹¹、R¹²和R¹³各自独立地为-H、-CH₃、-CH(CH₃)₂、-CH(CH₃)(CH₂CH₃)、-CH₂CH(CH₃)₂、-CH₂OH、-CH(OH)(CH₃)、-CH₂CH₂C(O)OH、-CH₂C(O)NH₂、-CH₂CH₂C(O)NH₂、-(CH₂)₂NH₂、-(CH₂)₃NH₂、-(CH₂)₄NH₂、在更进一步的实施方案中，R²、R⁴、R¹⁰、R¹¹、R¹²和R¹³各自独立地为-H、-CH₃、-CH₂CH(CH₃)₂、-CH₂OH、-CH(OH)(CH₃)、-CH₂CH₂C(O)OH、-CH₂C(O)NH₂、-CH₂CH₂C(O)NH₂、-CH₂NH₂、-(CH₂)₂NH₂、-(CH₂)₃NH₂、-(CH₂)₄NH₂或在上述实施方案的进一步的实施方案中是式(VIII)或式(VIII’)的化合物，其中n为0且p为0。在另一个实施方案中，n为0且p为1。在更进一步的实施方案中，n为1且p为0。

在进一步的实施方案中是具有式(VIIIb)结构的式(VIII’)化合物：

在另一个实施方案中是式(VIIIb)的化合物，其中R²、R⁴和R¹²各自为-(CH₂)₄NH₂。在另一个实施方案中是式(VIIIb)的化合物，其中R²、R⁴和R¹²各自为-(CH₂)₃NH₂。在另一个实施方案中是式(VIIIb)的化合物，其中R⁴为-CH₂CH(CH₃)₂，R²为-(CH₂)₃NH₂，且R¹²为-(CH₂)₄NH₂。在另一个实施方案中是式(VIIIb)的化合物，其中R⁴为-CH₂CH(CH₃)₂，R²为-(CH₂)₄NH₂，且R¹²为-(CH₂)₄NH₂。

在进一步的实施方案中是具有式(VIIIbb)结构的式(VIII’)化合物：

其中R⁵为-H或-CH₃。

在进一步的实施方案中是具有式(VIIIbbb)结构的式(VIII’)化合物：

其中R⁵为-H或-CH₃。

在另一个实施方案中是式(VIII)或式(VIII’)的化合物，其中R¹为在进一步的实施方案中，R⁸为键。在另一个实施方案中，R²、R⁴、R¹⁰、R¹¹、R¹²和R¹³各自独立地为-H、-CH₃、-CH(CH₃)₂、-C(CH₃)₃、-CH(CH₃)(CH₂CH₃)、-CH₂CH(CH₃)₂、-CH₂OH、-CH(OH)(CH₃)、-CH₂CF₃、-CH₂C(O)OH、-CH₂CH₂C(O)OH、-CH₂C(O)NH₂、-CH₂CH₂C(O)NH₂、-(CH₂)₂NH₂、-(CH₂)₃NH₂、-(CH₂)₄NH₂、在进一步的实施方案中，R²、R⁴、R¹⁰、R¹¹、R¹²和R¹³各自独立地为-H、-CH₃、-CH(CH₃)₂、-CH(CH₃)(CH₂CH₃)、-CH₂CH(CH₃)₂、-CH₂OH、-CH(OH)(CH₃)、-CH₂CH₂C(O)OH、-CH₂C(O)NH₂、-CH₂CH₂C(O)NH₂、-(CH₂)₂NH₂、-(CH₂)₃NH₂、-(CH₂)₄NH₂、在更进一步的实施方案中，R²、R⁴、R¹⁰、R¹¹、R¹²和R¹³各自独立地为-H、-CH₃、-CH₂CH(CH₃)₂、-CH₂OH、-CH(OH)(CH₃)、-CH₂CH₂C(O)OH、-CH₂C(O)NH₂、-CH₂CH₂C(O)NH₂、-(CH₂)₂NH₂、-(CH₂)₃NH₂、-(CH₂)₄NH₂、在上述实施方案的进一步的实施方案中是式(VIII)或式(VIII’)的化合物，其中n为0且p为0。在另一个实施方案中，n为0且p为1。在更进一步的实施方案中，n为1且p为0。

在进一步的实施方案中是具有式(VIIIc)结构的式(VIII’)化合物：

在另一个实施方案中是式(VIIIc)的化合物，其中R²为-CH(OH)(CH₃)、-CH₂CH₂C(O)OH或-(CH₂)₄NH₂。在一些实施方案中，R²为-CH(OH)(CH₃)。在一些实施方案中，R²为-CH₂CH₂C(O)OH。在一些实施方案中，R²为-(CH₂)₄NH₂。在进一步的实施方案中是式(VIIIc)的化合物，其中R⁴为CH₂CH(CH₃)₂或-CH₂C(O)NH₂。在一些实施方案中，R⁴为CH₂CH(CH₃)₂。在一些实施方案中，R⁴为-CH₂C(O)NH₂。在更进一步的实施方案中是式(VIIIc)的化合物，其中R⁵为H或-CH₃。在一些实施方案中，R⁴为H。在一些实施方案中，R⁴为-CH₃。

在另一个实施方案中是式(VIII)或式(VIII’)的化合物，其中R¹为在进一步的实施方案中，R²和R⁴各自独立地为-H、-CH₃、-CH(CH₃)₂、-C(CH₃)₃、-CH(CH₃)(CH₂CH₃)、-CH₂CH(CH₃)₂、-CH₂OH、-CH(OH)(CH₃)、-CH₂CF₃、-CH₂C(O)OH、-CH₂CH₂C(O)OH、-CH₂C(O)NH₂、-CH₂CH₂C(O)NH₂、-CH₂NH₂、-(CH₂)₂NH₂、-(CH₂)₃NH₂、-(CH₂)₄NH₂、在进一步的实施方案中，q为1且R⁸为键。

在进一步的实施方案中是具有式(VIIId)结构的式(VIII’)化合物：

在另一个实施方案中是式(VIIId)的化合物，其中R²为-CH(OH)(CH₃)，且R⁴为-CH₂C(O)NH₂。在另一个实施方案中是式(VIIId)的化合物，其中R²为-CH(OH)(CH₃)，且R⁴为-(CH₂)₂NH₂。在另一个实施方案中是式(VIIId)的化合物，其中R²为-CH(OH)(CH₃)，且R⁴为-(CH₂)₃NH₂。在另一个实施方案中是式(VIIId)的化合物，其中R²为-CH(OH)(CH₃)，且R⁴为-(CH₂)₄NH₂。在另一个实施方案中是式(VIIId)的化合物，其中R²为-(CH₂)₄NH₂且R⁴为-CH₂CH(CH₃)₂。在另一个实施方案中是式(VIIId)的化合物，其中R²为-(CH₂)₄NH₂且R⁴为-CH₂C(O)NH₂。在另一个实施方案中是式(VIIId)的化合物，其中R²为-(CH₂)₄NH₂且R⁴为-(CH₂)₄NH₂。

在另一个实施方案中是式(VIII)或式(VIII’)的化合物，其中R¹为在进一步的实施方案中，R⁸为键。在另一个实施方案中，R²、R⁴、R¹⁰、R¹²和R¹³各自独立地为-H、-CH₃、-CH(CH₃)₂、-C(CH₃)₃、-CH(CH₃)(CH₂CH₃)、-CH₂CH(CH₃)₂、-CH₂OH、-CH(OH)(CH₃)、-CH₂CF₃、-CH₂C(O)OH、-CH₂CH₂C(O)OH、-CH₂C(O)NH₂、-CH₂CH₂C(O)NH₂、-(CH₂)₂NH₂、-(CH₂)₃NH₂、-(CH₂)₄NH₂、在进一步的实施方案中，R²、R⁴、R¹⁰、R¹²和R¹³各自独立地为-H、-CH₃、-CH(CH₃)₂、-CH(CH₃)(CH₂CH₃)、-CH₂CH(CH₃)₂、-CH₂OH、-CH(OH)(CH₃)、-CH₂CH₂C(O)OH、-CH₂C(O)NH₂、-CH₂CH₂C(O)NH₂、-(CH₂)₂NH₂、-(CH₂)₃NH₂、-(CH₂)₄NH₂、在更进一步的实施方案中，R²、R⁴、R¹⁰、R¹²和R¹³各自独立地为-H、-CH₃、-CH₂CH(CH₃)₂、-CH₂OH、-CH(OH)(CH₃)、-CH₂CH₂C(O)OH、-CH₂C(O)NH₂、-CH₂CH₂C(O)NH₂、-(CH₂)₂NH₂、-(CH₂)₃NH₂、-(CH₂)₄NH₂、在上述实施方案的进一步的实施方案中是式(VIII)或式(VIII’)的化合物，其中n为0。在更进一步的实施方案中，n为1。

在进一步的实施方案中是具有式(VIIIdd)结构的式(VIII’)化合物：

其中R⁵为-H或-CH₃。

在另一个实施方案中是式(VIIIdd)的化合物，其中R¹⁰为-CH₂OH，且R¹²为-CH₃。在另一个实施方案中是式(VIIIdd)的化合物，其中R¹⁰为-CH₂CH(CH₃)₂，且R¹²为-CH(OH)(CH₃)。在上述式(VIIId)化合物的另一个实施方案中是一种化合物，其中R⁴为-CH₂C(O)NH₂。在上述式(VIIIdd)化合物的又一个实施方案中是一种化合物，其中R⁴为

在另一个实施方案中是式(VIII)或式(VIII’)的化合物，其中R¹为在进一步的实施方案中，R⁸为键。在另一个实施方案中，R²、R⁴、R¹²和R¹³各自独立地为-H、-CH₃、-CH(CH₃)₂、-C(CH₃)₃、-CH(CH₃)(CH₂CH₃)、-CH₂CH(CH₃)₂、-CH₂OH、-CH(OH)(CH₃)、-CH₂CF₃、-CH₂C(O)OH、-CH₂CH₂C(O)OH、-CH₂C(O)NH₂、-CH₂CH₂C(O)NH₂、-CH₂NH₂、-(CH₂)₂NH₂、-(CH₂)₃NH₂、-(CH₂)₄NH₂、在进一步的实施方案中，R²、R⁴、R¹²和R¹³各自独立地为-H、-CH₃、-CH(CH₃)₂、-CH(CH₃)(CH₂CH₃)、-CH₂CH(CH₃)₂、-CH₂OH、-CH(OH)(CH₃)、-CH₂CH₂C(O)OH、-CH₂C(O)NH₂、-CH₂CH₂C(O)NH₂、-CH₂NH₂、-(CH₂)₂NH₂、-(CH₂)₃NH₂、-(CH₂)₄NH₂、在更进一步的实施方案中，R²、R⁴、R¹²和R¹³各自独立地为-H、-CH₃、-CH₂CH(CH₃)₂、-CH₂OH、-CH(OH)(CH₃)、-CH₂CH₂C(O)OH、-CH₂C(O)NH₂、-CH₂NH₂、-CH₂CH₂C(O)NH₂、-(CH₂)₂NH₂、-(CH₂)₃NH₂、-(CH₂)₄NH₂、在上述实施方案的进一步的实施方案中是式(VIII)或式(VIII’)的化合物，其中n为0。在更进一步的实施方案中，n为1。

在另一个实施方案中是式(VIII)或式(VIII’)的化合物，其中R¹为在进一步的实施方案中，R⁸为键。在另一个实施方案中，R²和R⁴各自独立地为-H、-CH₃、-CH(CH₃)₂、-C(CH₃)₃、-CH(CH₃)(CH₂CH₃)、-CH₂CH(CH₃)₂、-CH₂OH、-CH(OH)(CH₃)、-CH₂CF₃、-CH₂C(O)OH、-CH₂CH₂C(O)OH、-CH₂C(O)NH₂、-CH₂CH₂C(O)NH₂、-(CH₂)₂NH₂、-(CH₂)₃NH₂、-(CH₂)₄NH₂、在进一步的实施方案中，R²和R⁴各自独立地为-H、-CH₃、-CH(CH₃)₂、-CH(CH₃)(CH₂CH₃)、-CH₂CH(CH₃)₂、-CH₂OH、-CH(OH)(CH₃)、-CH₂CH₂C(O)OH、-CH₂C(O)NH₂、-CH₂CH₂C(O)NH₂、-(CH₂)₂NH₂、-(CH₂)₃NH₂、-(CH₂)₄NH₂、在更进一步的实施方案中，R²和R⁴各自独立地为-H、-CH₃、-CH₂CH(CH₃)₂、-CH₂OH、-CH(OH)(CH₃)、-CH₂CH₂C(O)OH、-CH₂C(O)NH₂、-CH₂CH₂C(O)NH₂、-(CH₂)₂NH₂、-(CH₂)₃NH₂、-(CH₂)₄NH₂、

在另一个实施方案中是式(VIII)或式(VIII’)的化合物，其中R^x和R²与氮原子一起形成任选取代的含氮环。在进一步的实施方案中是具有式(VIIIe)结构的式(VIII’)化合物：

其中R⁵为-H或-CH₃。

在另一个实施方案中是式(VIIIe)的化合物，其中R¹⁰和R¹²各自独立地为-H、-CH₃、-CH₂CH(CH₃)₂、-CH₂OH或-CH(OH)(CH₃)。

在本文描述的另一个方面是式(IX)的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药：

其中：

R²、R⁴和R¹²各自独立地为-H、-CH₂OH、-CH(OH)(CH₃)、-CH₂CF₃、-CH₂C(O)OH、-CH₂CH₂C(O)OH、-CH₂C(O)NH₂、-CH₂CH₂C(O)NH₂、-NR²¹R²²、-CH₂NR²¹R²²、-(CH₂)₂NR²¹R²²、-(CH₂)₃NR²¹R²²、-(CH₂)₄NR²¹R²²、任选取代的C₁-C₈烷基、任选取代的C₁-C₈杂烷基、任选取代的C₃-C₈环烷基、任选取代的-CH₂-C₃-C₈环烷基、任选取代的杂环烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、

R³为甲基、乙基、异丙基或环丙基；

R⁵为H、甲基、乙基或-CH₂OH；

R⁶为-C(＝O)R¹⁴；

R⁸为键、C(O)、任选取代的C₁-C₆烷基、任选取代的C₁-C₆杂烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基或任选取代的杂环烷基；

R¹⁴为C₁-C₆烷基、C₁-C₆卤代烷基或

各个R²¹独立地为H或C₁-C₄烷基；

各个R²²独立地为H、C₁-C₄烷基、-C(＝O)R²⁸、-C(＝NH)(NH₂)或-CH(＝NH)；

R²³为H、C₁-C₄烷基或C₁-C₄烷氧基；

各个R²⁵独立地为C₁-C₆烷基；

R²⁶为H或C₁-C₄烷基；

R²⁷为H或C₁-C₄烷基；

R²⁸为H或任选取代的C₁-C₆烷基；且

m为0-4。

在另一个实施方案中是具有式(IX’)结构的式(IX)化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药：

其中：

R³为甲基、乙基、异丙基或环丙基；

R⁵为H、甲基、乙基或-CH₂OH；

R⁶为-C(＝O)R¹⁴；

R¹⁴为C₁-C₆烷基、C₁-C₆卤代烷基或

各个R²¹独立地为H或C₁-C₄烷基；

R²³为H、C₁-C₄烷基或C₁-C₄烷氧基；

R²⁴为-H、-CH₂OH、-CH(OH)(CH₃)、-CH₂CF₃、-C(O)R²⁶、-C(O)OR²⁶、-C(O)NR²⁶R²⁷、CH₂C(O)OH、-CH₂C(O)OR²⁵、-CH₂CH₂C(O)OH、-CH₂CH₂C(O)OR²⁵、-CH₂C(O)NH₂、-CH₂CH₂C(O)NH₂、-CH₂CH₂C(O)N(H)C(H)(CH₃)CO₂H、-CH₂CH₂C(O)N(H)C(H)(CO₂H)CH₂CO₂H、-CH₂NR²¹R²²、-(CH₂)₂NR²¹R²²、-(CH₂)₃NR²¹R²²、-(CH₂)₄NR²¹R²²、-(CH₂)₄N+(R²⁵)₃、-(CH₂)₄N(H)C(O)(2,3-二羟基苯)、任选取代的C₁-C₈烷基、任选取代的C₁-C₈杂烷基、任选取代的C₃-C₈环烷基、任选取代的-CH₂-C₃-C₈环烷基、任选取代的杂环烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、

各个R²⁵独立地为C₁-C₆烷基；

R²⁶为H或C₁-C₄烷基；

R²⁷为H或C₁-C₄烷基；

R²⁸为H或任选取代的C₁-C₆烷基；且

m为0-4。

在进一步的实施方案中是式(IX)或式(IX’)的化合物，其中R⁸为键。在式(IX)或式(IX’)的另一个实施方案中，R²和R⁴各自独立地为-H、-CH₃、-CH(CH₃)₂、-C(CH₃)₃、-CH(CH₃)(CH₂CH₃)、-CH₂CH(CH₃)₂、-CH₂OH、-CH(OH)(CH₃)、-CH₂CF₃、-CH₂C(O)OH、-CH₂CH₂C(O)OH、-CH₂C(O)NH₂、-CH₂CH₂C(O)NH₂、-(CH₂)₂NH₂、-(CH₂)₃NH₂、-(CH₂)₄NH₂、在进一步的实施方案中，R²和R⁴各自独立地为-H、-CH₃、-CH(CH₃)₂、-CH(CH₃)(CH₂CH₃)、-CH₂CH(CH₃)₂、-CH₂OH、-CH(OH)(CH₃)、-CH₂CH₂C(O)OH、-CH₂C(O)NH₂、-CH₂CH₂C(O)NH₂、-(CH₂)₂NH₂、-(CH₂)₃NH₂、-(CH₂)₄NH₂、在更进一步的实施方案中，R²和R⁴各自独立地为-H、-CH₃、-CH₂CH(CH₃)₂、-CH₂OH、-CH(OH)(CH₃)、-CH₂CH₂C(O)OH、-CH₂C(O)NH₂、-CH₂CH₂C(O)NH₂、-(CH₂)₂NH₂、-(CH₂)₃NH₂、-(CH₂)₄NH₂、

在本文描述的另一个方面是式(X)的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药：

其中：

R¹²和R¹³各自独立地为-H、-NR²¹R²²、-CH₃、-CH(CH₃)₂、-C(CH₃)₃、-CH(CH₃)(CH₂CH₃)、-CH₂CH(CH₃)₂、-CH₂OH、-CH(OH)(CH₃)、-CH₂CF₃、-CH₂C(O)OH、-CH₂CH₂C(O)OH、-CH₂C(O)NH₂、-CH₂CH₂C(O)NH₂、-CH₂NR²¹R²²、-(CH₂)₂NR²¹R²²、-(CH₂)₃NR²¹R²²、-(CH₂)₄NR²¹R²²、任选取代的C₁-C₈烷基或任选取代的C₁-C₈杂烷基；或者R¹²和R¹³与它们所连接至的碳原子一起形成杂环烷基环；

R³为甲基、乙基、异丙基或环丙基；

R⁵为H、甲基、乙基或-CH₂OH；

R⁶为-C(＝O)R¹⁴；

R¹⁴为C₁-C₆烷基、C₁-C₆卤代烷基或

R¹⁸为H或甲基；或者R¹⁸和R¹²与它们所连接至的原子一起形成杂环烷基环；

各个R²¹独立地为H或C₁-C₄烷基；

R²³为H、C₁-C₄烷基或C₁-C₄烷氧基；

各个R²⁵独立地为C₁-C₆烷基；

R²⁶为H或C₁-C₄烷基；

R²⁷为H或C₁-C₄烷基；

R²⁸为H或任选取代的C₁-C₆烷基；且

m为0-4。

在另一个实施方案中是具有式(X’)结构的式(X)化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药：

其中：

R³为甲基、乙基、异丙基或环丙基；

R⁵为H、甲基、乙基或-CH₂OH；

R⁶为-C(＝O)R¹⁴；

R¹⁴为C₁-C₆烷基、C₁-C₆卤代烷基或

各个R²¹独立地为H或C₁-C₄烷基；

R²³为H、C₁-C₄烷基或C₁-C₄烷氧基；

各个R²⁵独立地为C₁-C₆烷基；

R²⁶为H或C₁-C₄烷基；

R²⁷为H或C₁-C₄烷基；

R²⁸为H或任选取代的C₁-C₆烷基；且

m为0-4。

在一些实施方案中是式(X)或式(X’)的化合物，其中R⁸为键。在进一步的实施方案中是式(X)或式(X’)的化合物，其中R²和R⁴各自独立地为-H、-CH₃、-CH(CH₃)₂、-C(CH₃)₃、-CH(CH₃)(CH₂CH₃)、-CH₂CH(CH₃)₂、-CH₂OH、-CH(OH)(CH₃)、-CH₂CF₃、-CH₂C(O)OH、-CH₂CH₂C(O)OH、-CH₂C(O)NH₂、-CH₂CH₂C(O)NH₂、-CH₂NR²¹R²²、-(CH₂)₂NR²¹R²²、-(CH₂)₃NR²¹R²²或-(CH₂)₄NR²¹R²²。在更进一步的实施方案中是式(X)或式(X’)的化合物，其中R²和R⁴各自独立地为-CH(CH₃)₂、-CH(CH₃)(CH₂CH₃)、-CH₂CH(CH₃)₂、-CH₂OH、-CH(OH)(CH₃)、-CH₂C(O)OH、-CH₂CH₂C(O)OH、-CH₂C(O)NH₂、-CH₂CH₂C(O)NH₂、-CH₂NR²¹R²²、-(CH₂)₂NR²¹R²²、-(CH₂)₃NR²¹R²²或-(CH₂)₄NR²¹R²²。

在另一个实施方案中是式(X)或式(X’)的化合物，其中R¹²和R¹³与它们所连接至的碳原子一起形成杂环烷基环。在进一步的实施方案中是式(X)或式(X’)的化合物，其中R¹²和R¹³与它们所连接至的碳原子一起形成吡咯烷环。在更进一步的实施方案中是式(X)或式(X’)的化合物，其中R²和R⁴各自独立地为-CH(CH₃)₂、-CH(CH₃)(CH₂CH₃)、-CH₂CH(CH₃)₂、-CH₂OH、-CH(OH)(CH₃)、-CH₂C(O)NH₂、-CH₂CH₂C(O)NH₂、-CH₂NR²¹R²²、-(CH₂)₂NR²¹R²²、-(CH₂)₃NR²¹R²²或-(CH₂)₄NR²¹R²²。

在另一个实施方案中是式(X)或式(X’)的化合物，其中R¹⁸和R¹²与它们所连接至的原子一起形成杂环烷基环。在进一步的实施方案中是式(X)或式(X’)的化合物，其中R¹⁸和R¹²与它们所连接至的原子一起形成哌啶环。在更进一步的实施方案中是式(X)或式(X’)的化合物，其中R¹³为H且R²和R⁴各自独立地为-CH(CH₃)₂、-CH(CH₃)(CH₂CH₃)、-CH₂CH(CH₃)₂、-CH₂OH、-CH(OH)(CH₃)、-CH₂C(O)NH₂、-CH₂CH₂C(O)NH₂、-CH₂NR²¹R²²、-(CH₂)₂NR²¹R²²、-(CH₂)₃NR²¹R²²或-(CH₂)₄NR²¹R²²。

在式(VIII)、(VIII’)、(IX)、(IX’)、(X)或(X’)的上述实施方案的另一个实施方案中是一种化合物，其中R⁸为键且R⁷为约1-22个碳原子的直链或支链烷基链。在式(VIII)、(VIII’)、(IX)、(IX’)、(X)或(X’)的上述实施方案的另一个实施方案中是一种化合物，其中R⁸为键且R⁷为在式(VIII)、(VIII’)、(IX)、(IX’)、(X)或(X’)的上述实施方案的另一个实施方案中是一种化合物，其中R⁸为键且R⁷为在式(VIII)、(VIII’)、(IX)、(IX’)、(X)或(X’)的上述实施方案的另一个实施方案中是一种化合物，其中R⁸为键且R⁷为在式(VIII)、(VIII’)、(IX)、(IX’)、(X)或(X’)的上述实施方案的另一个实施方案中是一种化合物，其中R⁸为键且R⁷为在式(VIII)、(VIII’)、(IX)、(IX’)、(X)或(X’)的上述实施方案的另一个实施方案中是一种化合物，其中R¹⁴为R²³为H或C₁-C₄烷基；且R²⁴为H或C₁-C₄烷基。

在另一个方面是选自以下的化合物：

或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药。

在另一个方面是选自以下的化合物：

或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药。

在本文描述的另一个方面是式(XI)的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药：

其中：

R¹选自：

R³为甲基、乙基、异丙基或环丙基；

R⁵为H、甲基、乙基或-CH₂OH；

R⁶为-C(＝O)R¹⁴；

R^z为-NR¹⁵R¹⁶、-CH₂-NR¹⁵R¹⁶或-(CH₂)₂-NR¹⁵R¹⁶；

R⁸为键、-O-、-N(R¹⁷)-、任选取代的C₁-C₆烷基、任选取代的C₁-C₆杂烷基、任选取代的杂环烷基、任选取代的芳基或任选取代的杂芳基；

R⁹为-CH₂OH、-CH₂CH(CH₃)₂、

R¹⁴为任选取代的杂芳基；

R¹⁵和R¹⁶各自独立地为H或C₁-C₄烷基；

R¹⁷为H、甲基、乙基、异丙基或环丙基；

R¹⁸、R¹⁹和R²⁰各自独立地为H或甲基；

各个R²¹独立地为H或C₁-C₄烷基；

各个R²²独立地为H、C₁-C₄烷基、-C(＝NH)(NH₂)或-CH(＝NH)；

各个R²⁵独立地为C₁-C₆烷基；

n为0或1；

p为0或1；且

q为0或1。

在一个实施方案中是具有式(XI’)结构的式(XI)化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药：

其中：

R¹选自：

R²、R⁴、R¹⁰、R¹¹、R¹²和R¹³各自独立地为-H、-CH₂OH、-CH(OH)(CH₃)、-CH₂CF₃、-CH₂C(O)OH、-CH₂C(O)OR²⁵、-CH₂CH₂C(O)OH、-CH₂CH₂C(O)OR²⁵、-CH₂C(O)NH₂、-CH₂CH₂C(O)NH₂、-CH₂CH₂C(O)N(H)C(H)(CH₃)CO₂H、-CH₂CH₂C(O)N(H)C(H)(CO₂H)CH₂CO₂H、-CH₂NR²¹R²²、-(CH₂)₂NR²¹R²²、-(CH₂)₃NR²¹R²²、-(CH₂)₄NR²¹R²²、-(CH₂)₄N+(R²⁵)₃、-(CH₂)₄N(H)C(O)(2,3-二羟基苯)、任选取代的C₁-C₈烷基、任选取代的C₁-C₈杂烷基、任选取代的C₃-C₈环烷基、任选取代的-CH₂-C₃-C₈环烷基、任选取代的杂环烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、

R³为甲基、乙基、异丙基或环丙基；

R⁵为H、甲基、乙基或-CH₂OH；

R⁶为-C(＝O)R¹⁴；

R^z为-NR¹⁵R¹⁶、-CH₂-NR¹⁵R¹⁶或-(CH₂)₂-NR¹⁵R¹⁶；

R⁹为-CH₂OH、-CH₂CH(CH₃)₂、

R¹⁴为任选取代的杂芳基；

R¹⁵和R¹⁶各自独立地为H或C₁-C₄烷基；

R¹⁷为H、甲基、乙基、异丙基或环丙基；

R¹⁸、R¹⁹和R²⁰各自独立地为H或甲基；

各个R²¹独立地为H或C₁-C₄烷基；

各个R²²独立地为H、C₁-C₄烷基、-C(＝NH)(NH₂)或-CH(＝NH)；

各个R²⁵独立地为C₁-C₆烷基；

n为0或1；

p为0或1；且

q为0或1。

在一个实施方案中是式(XI)或式(XI’)的化合物，其中R¹为在进一步的实施方案中，R⁸为键。在另一个实施方案中，R²、R⁴、R¹²和R¹³各自独立地为-H、-CH₃、-CH(CH₃)₂、-C(CH₃)₃、-CH(CH₃)(CH₂CH₃)、-CH₂CH(CH₃)₂、-CH₂OH、-CH(OH)(CH₃)、-CH₂CF₃、-CH₂C(O)OH、-CH₂CH₂C(O)OH、-CH₂C(O)NH₂、-CH₂CH₂C(O)NH₂、-CH₂NH₂、-(CH₂)₂NH₂、-(CH₂)₃NH₂、-(CH₂)₄NH₂、在进一步的实施方案中，R²、R⁴、R¹²和R¹³各自独立地为-H、-CH₃、-CH(CH₃)₂、-CH(CH₃)(CH₂CH₃)、-CH₂CH(CH₃)₂、-CH₂OH、-CH(OH)(CH₃)、-CH₂CH₂C(O)OH、-CH₂C(O)NH₂、-CH₂CH₂C(O)NH₂、-CH₂NH₂、-(CH₂)₂NH₂、-(CH₂)₃NH₂、-(CH₂)₄NH₂、在更进一步的实施方案中，R²、R⁴、R¹²和R¹³各自独立地为-H、-CH₃、-CH₂CH(CH₃)₂、-CH₂OH、-CH(OH)(CH₃)、-CH₂CH₂C(O)OH、-CH₂C(O)NH₂、-CH₂CH₂C(O)NH₂、-CH₂NH₂、-(CH₂)₂NH₂、-(CH₂)₃NH₂、-(CH₂)₄NH₂、

在进一步的实施方案中是具有式(XIa)结构的式(XI’)化合物：

其中R²、R⁴和R¹²各自独立地为-CH₂CH(CH₃)₂、-CH(OH)(CH₃)、-CH₂C(O)NH₂、CH₂CH₂C(O)NH₂、-CH₂NH₂、-(CH₂)₂NH₂、-(CH₂)₃NH₂或-(CH₂)₄NH₂。

在另一个实施方案中是式(XIa)的化合物，其中R⁴为-(CH₂)₄NH₂，R²为-CH(OH)(CH₃)，且R¹²为-(CH₂)₂NH₂。在另一个实施方案中是式(XIa)的化合物，其中R⁴为-(CH₂)₄NH₂，R²为-CH(OH)(CH₃)，且R¹²为-CH₂NH₂。在另一个实施方案中是式(XIa)的化合物，其中R⁴为-CH₂C(O)NH₂，R²为-CH(OH)(CH₃)，且R¹²为-(CH₂)₄NH₂。在另一个实施方案中是式(XIa)的化合物，其中R⁴为-(CH₂)₄NH₂，R²为-(CH₂)₄NH₂，且R¹²为-CH₂NH₂。在另一个实施方案中是式(XIa)的化合物，其中R⁴为-CH₂C(O)NH₂，R²为-(CH₂)₄NH₂，且R¹²为-CH₂NH₂。在另一个实施方案中是式(XIa)的化合物，其中R⁴为-CH₂CH(CH₃)₂，R²为-(CH₂)₂NH₂，且R¹²为-(CH₂)₂NH₂。在式(XIa)的上述实施方案的另一个实施方案中是一种化合物，其中R¹⁴为任选取代的杂芳基，其选自呋喃、噻吩、吡咯、吡啶、噁唑、噻唑、咪唑、异噁唑、异噻唑、吡唑、哒嗪、嘧啶、吡嗪、噁二唑、噻二唑、三唑、吲哚、苯并呋喃、苯并噁唑、苯并噻唑、苯并咪唑、苯并噁二唑、苯并噻二唑、苯并三唑、噁唑并吡啶、吡唑并吡啶、咪唑并吡啶、吡咯并吡啶、吡咯并嘧啶、吲嗪、嘌呤、呋喃并吡啶、噻吩并吡啶、呋喃并吡咯、呋喃并呋喃、噻吩并呋喃、1,4-二氢吡咯并吡咯、噻吩并吡咯、噻吩并噻吩、喹啉、异喹啉、呋喃并吡唑、噻吩并吡唑和1,6-二氢吡咯并吡唑。在进一步的实施方案中是式(XIa)的化合物，其中R⁸为键。在更进一步的实施方案中是式(XIa)的化合物，其中R⁷为1-22个碳原子的直链或支链烷基链，其在烷基链内或在烷基链末端任选地包含任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂环烷基或任选取代的其中Z为键、O、S、NH、CH₂、NHCH₂或C≡C。在更进一步的实施方案中是式(XIa)的化合物，其中R⁷为1-22个碳原子的直链或支链烷基链，其在烷基链内或在烷基链末端任选地包含任选取代的其中Z为键。

在进一步的实施方案中是具有式(XIaa)结构的式(XI’)化合物：

其中R¹⁴为任选取代的杂芳基，其选自呋喃、噻吩、吡咯、吡啶、噁唑、噻唑、咪唑、异噁唑、异噻唑、吡唑、哒嗪、嘧啶、吡嗪、噁二唑、噻二唑、三唑、吲哚、苯并呋喃、苯并噁唑、苯并噻唑、苯并咪唑、苯并噁二唑、苯并噻二唑、苯并三唑、噁唑并吡啶、吡唑并吡啶、咪唑并吡啶、吡咯并吡啶、吡咯并嘧啶、吲嗪、嘌呤、呋喃并吡啶、噻吩并吡啶、呋喃并吡咯、呋喃并呋喃、噻吩并呋喃、1,4-二氢吡咯并吡咯、噻吩并吡咯、噻吩并噻吩、喹啉、异喹啉、呋喃并吡唑、噻吩并吡唑和1,6-二氢吡咯并吡唑。在另一个实施方案中是式(XIaa)的化合物，其中R¹⁴为任选取代的噁唑。在另一个实施方案中是式(XIaa)的化合物，其中R¹⁴为任选取代的噁二唑。在另一个实施方案中是式(XIaa)的化合物，其中R¹⁴为任选取代的苯并噁唑。

在另一个实施方案中是式(XI)或式(XI’)的化合物，其中R¹为在进一步的实施方案中是式(XI)或式(XI’)的化合物，其中R⁸为键。在另一个实施方案中是式(XI)或式(XI’)的化合物，其中R²、R⁴、R¹⁰、R¹¹、R¹²和R¹³各自独立地为-H、-CH₃、-CH(CH₃)₂、-C(CH₃)₃、-CH(CH₃)(CH₂CH₃)、-CH₂CH(CH₃)₂、-CH₂OH、-CH(OH)(CH₃)、-CH₂CF₃、-CH₂C(O)OH、-CH₂CH₂C(O)OH、-CH₂C(O)NH₂、-CH₂CH₂C(O)NH₂、-CH₂NH₂、-(CH₂)₂NH₂、-(CH₂)₃NH₂、-(CH₂)₄NH₂、在进一步的实施方案中是式(XI)或式(XI’)的化合物，其中R²、R⁴、R¹⁰、R¹¹、R¹²和R¹³各自独立地为-H、-CH₃、-CH(CH₃)₂、-CH(CH₃)(CH₂CH₃)、-CH₂CH(CH₃)₂、-CH₂OH、-CH(OH)(CH₃)、-CH₂CH₂C(O)OH、-CH₂C(O)NH₂、-CH₂CH₂C(O)NH₂、-(CH₂)₂NH₂、-(CH₂)₃NH₂、-(CH₂)₄NH₂、在更进一步的实施方案中是式(XI)或式(XI’)的化合物，其中R²、R⁴、R¹⁰、R¹¹、R¹²和R¹³各自独立地为-H、-CH₃、-CH₂CH(CH₃)₂、-CH₂OH、-CH(OH)(CH₃)、-CH₂CH₂C(O)OH、-CH₂C(O)NH₂、-CH₂CH₂C(O)NH₂、-CH₂NH₂、-(CH₂)₂NH₂、-(CH₂)₃NH₂、-(CH₂)₄NH₂或在上述实施方案的进一步的实施方案中是式(XI)或式(XI’)的化合物，其中n为0且p为0。在另一个实施方案中，n为0且p为1。在更进一步的实施方案中，n为1且p为0。

在进一步的实施方案中是具有式(XIb)结构的式(XI’)化合物：

在另一个实施方案中是式(XIb)的化合物，其中R²、R⁴和R¹²各自为-(CH₂)₄NH₂。在另一个实施方案中是式(XIb)的化合物，其中R²、R⁴和R¹²各自为-(CH₂)₃NH₂。在另一个实施方案中是式(XIb)的化合物，其中R⁴为-CH₂CH(CH₃)₂，R²为-(CH₂)₃NH₂，且R¹²为-(CH₂)₄NH₂。在另一个实施方案中是式(XIb)的化合物，其中R⁴为-CH₂CH(CH₃)₂，R²为-(CH₂)₄NH₂，且R¹²为-(CH₂)₄NH₂。

在进一步的实施方案中是具有式(XIbb)结构的式(XI’)化合物：

其中R⁵为-H或-CH₃。

在进一步的实施方案中是具有式(XIbbb)结构的式(XI’)化合物：

其中R⁵为-H或-CH₃。

在另一个实施方案中是式(XI)或式(XI’)的化合物，其中R¹为在进一步的实施方案中，R⁸为键。在另一个实施方案中，R²、R⁴、R¹⁰、R¹¹、R¹²和R¹³各自独立地为-H、-CH₃、-CH(CH₃)₂、-C(CH₃)₃、-CH(CH₃)(CH₂CH₃)、-CH₂CH(CH₃)₂、-CH₂OH、-CH(OH)(CH₃)、-CH₂CF₃、-CH₂C(O)OH、-CH₂CH₂C(O)OH、-CH₂C(O)NH₂、-CH₂CH₂C(O)NH₂、-(CH₂)₂NH₂、-(CH₂)₃NH₂、-(CH₂)₄NH₂、在进一步的实施方案中，R²、R⁴、R¹⁰、R¹¹、R¹²和R¹³各自独立地为-H、-CH₃、-CH(CH₃)₂、-CH(CH₃)(CH₂CH₃)、-CH₂CH(CH₃)₂、-CH₂OH、-CH(OH)(CH₃)、-CH₂CH₂C(O)OH、-CH₂C(O)NH₂、-CH₂CH₂C(O)NH₂、-(CH₂)₂NH₂、-(CH₂)₃NH₂、-(CH₂)₄NH₂、在更进一步的实施方案中，R²、R⁴、R¹⁰、R¹¹、R¹²和R¹³各自独立地为-H、-CH₃、-CH₂CH(CH₃)₂、-CH₂OH、-CH(OH)(CH₃)、-CH₂CH₂C(O)OH、-CH₂C(O)NH₂、-CH₂CH₂C(O)NH₂、-(CH₂)₂NH₂、-(CH₂)₃NH₂、-(CH₂)₄NH₂、

在进一步的实施方案中是具有式(XIc)结构的式(XI’)化合物：

在另一个实施方案中是式(XIc)的化合物，其中R²为-CH(OH)(CH₃)、-CH₂CH₂C(O)OH或-(CH₂)₄NH₂。在一些实施方案中，R²为-CH(OH)(CH₃)。在一些实施方案中，R²为-CH₂CH₂C(O)OH。在一些实施方案中，R²为-(CH₂)₄NH₂。在进一步的实施方案中是式(XIc)的化合物，其中R⁴为CH₂CH(CH₃)₂或-CH₂C(O)NH₂。在一些实施方案中，R⁴为CH₂CH(CH₃)₂。在一些实施方案中，R⁴为-CH₂C(O)NH₂。在更进一步的实施方案中是式(XIc)的化合物，其中R⁵为H或-CH₃。在一些实施方案中，R⁴为H。在一些实施方案中，R⁴为-CH₃。

在另一个实施方案中是式(XI)或式(XI’)的化合物，其中R¹为在进一步的实施方案中，R²和R⁴各自独立地为-H、-CH₃、-CH(CH₃)₂、-C(CH₃)₃、-CH(CH₃)(CH₂CH₃)、-CH₂CH(CH₃)₂、-CH₂OH、-CH(OH)(CH₃)、-CH₂CF₃、-CH₂C(O)OH、-CH₂CH₂C(O)OH、-CH₂C(O)NH₂、-CH₂CH₂C(O)NH₂、-CH₂NH₂、-(CH₂)₂NH₂、-(CH₂)₃NH₂、-(CH₂)₄NH₂、在进一步的实施方案中，q为1且R⁸为键。

在进一步的实施方案中是具有式(XId)结构的式(XI’)化合物：

在另一个实施方案中是式(XId)的化合物，其中R²为-CH(OH)(CH₃)，且R⁴为-CH₂C(O)NH₂。在另一个实施方案中是式(XId)的化合物，其中R²为-CH(OH)(CH₃)，且R⁴为-(CH₂)₂NH₂。在另一个实施方案中是式(XId)的化合物，其中R²为-CH(OH)(CH₃)，且R⁴为-(CH₂)₃NH₂。在另一个实施方案中是式(XId)的化合物，其中R²为-CH(OH)(CH₃)，且R⁴为-(CH₂)₄NH₂。在另一个实施方案中是式(XId)的化合物，其中R²为-(CH₂)₄NH₂且R⁴为-CH₂CH(CH₃)₂。在另一个实施方案中是式(XId)的化合物，其中R²为-(CH₂)₄NH₂且R⁴为-CH₂C(O)NH₂。在另一个实施方案中是式(XId)的化合物，其中R²为-(CH₂)₄NH₂且R⁴为-(CH₂)₄NH₂。

在另一个实施方案中是式(XI)或式(XI’)的化合物，其中R¹为在进一步的实施方案中，R⁸为键。在另一个实施方案中，R²、R⁴、R¹⁰、R¹²和R¹³各自独立地为-H、-CH₃、-CH(CH₃)₂、-C(CH₃)₃、-CH(CH₃)(CH₂CH₃)、-CH₂CH(CH₃)₂、-CH₂OH、-CH(OH)(CH₃)、-CH₂CF₃、-CH₂C(O)OH、-CH₂CH₂C(O)OH、-CH₂C(O)NH₂、-CH₂CH₂C(O)NH₂、-(CH₂)₂NH₂、-(CH₂)₃NH₂、-(CH₂)₄NH₂、在进一步的实施方案中，R²、R⁴、R¹⁰、R¹²和R¹³各自独立地为-H、-CH₃、-CH(CH₃)₂、-CH(CH₃)(CH₂CH₃)、-CH₂CH(CH₃)₂、-CH₂OH、-CH(OH)(CH₃)、-CH₂CH₂C(O)OH、-CH₂C(O)NH₂、-CH₂CH₂C(O)NH₂、-(CH₂)₂NH₂、-(CH₂)₃NH₂、-(CH₂)₄NH₂、在更进一步的实施方案中，R²、R⁴、R¹⁰、R¹²和R¹³各自独立地为-H、-CH₃、-CH₂CH(CH₃)₂、-CH₂OH、-CH(OH)(CH₃)、-CH₂CH₂C(O)OH、-CH₂C(O)NH₂、-CH₂CH₂C(O)NH₂、-(CH₂)₂NH₂、-(CH₂)₃NH₂、-(CH₂)₄NH₂、在上述实施方案的进一步的实施方案中是式(XI)或式(XI’)的化合物，其中n为0。在更进一步的实施方案中，n为1。

在进一步的实施方案中是具有式(XIdd)结构的式(XI’)的化合物：

其中R⁵为-H或-CH₃。

在另一个实施方案中是式(XIdd)的化合物，其中R¹⁰为-CH₂OH，且R¹²为-CH₃。在另一个实施方案中是式(XIdd)的化合物，其中R¹⁰为-CH₂CH(CH₃)₂，且R¹²为-CH(OH)(CH₃)。在上述式(XId)化合物的另一个实施方案中是一种化合物，其中R⁴为-CH₂C(O)NH₂。在上述式(XIdd)化合物的又一个实施方案中是一种化合物，其中R⁴为

在另一个实施方案中是式(XI)或式(XI’)的化合物，其中R¹为在进一步的实施方案中，R⁸为键。在另一个实施方案中，R²、R⁴、R¹²和R¹³各自独立地为-H、-CH₃、-CH(CH₃)₂、-C(CH₃)₃、-CH(CH₃)(CH₂CH₃)、-CH₂CH(CH₃)₂、-CH₂OH、-CH(OH)(CH₃)、-CH₂CF₃、-CH₂C(O)OH、-CH₂CH₂C(O)OH、-CH₂C(O)NH₂、-CH₂CH₂C(O)NH₂、-CH₂NH₂、-(CH₂)₂NH₂、-(CH₂)₃NH₂、-(CH₂)₄NH₂、在进一步的实施方案中，R²、R⁴、R¹²和R¹³各自独立地为-H、-CH₃、-CH(CH₃)₂、-CH(CH₃)(CH₂CH₃)、-CH₂CH(CH₃)₂、-CH₂OH、-CH(OH)(CH₃)、-CH₂CH₂C(O)OH、-CH₂C(O)NH₂、-CH₂CH₂C(O)NH₂、-CH₂NH₂、-(CH₂)₂NH₂、-(CH₂)₃NH₂、-(CH₂)₄NH₂、在更进一步的实施方案中，R²、R⁴、R¹²和R¹³各自独立地为-H、-CH₃、-CH₂CH(CH₃)₂、-CH₂OH、-CH(OH)(CH₃)、-CH₂CH₂C(O)OH、-CH₂C(O)NH₂、-CH₂NH₂、-CH₂CH₂C(O)NH₂、-(CH₂)₂NH₂、-(CH₂)₃NH₂、-(CH₂)₄NH₂、在上述实施方案的进一步的实施方案中是式(XI)或式(XI’)的化合物，其中n为0。在更进一步的实施方案中，n为1。

在另一个实施方案中是式(XI)或式(XI’)的化合物，其中R¹为在进一步的实施方案中，R⁸为键。在另一个实施方案中，R²和R⁴各自独立地为-H、-CH₃、-CH(CH₃)₂、-C(CH₃)₃、-CH(CH₃)(CH₂CH₃)、-CH₂CH(CH₃)₂、-CH₂OH、-CH(OH)(CH₃)、-CH₂CF₃、-CH₂C(O)OH、-CH₂CH₂C(O)OH、-CH₂C(O)NH₂、-CH₂CH₂C(O)NH₂、-(CH₂)₂NH₂、-(CH₂)₃NH₂、-(CH₂)₄NH₂、在进一步的实施方案中，R²和R⁴各自独立地为-H、-CH₃、-CH(CH₃)₂、-CH(CH₃)(CH₂CH₃)、-CH₂CH(CH₃)₂、-CH₂OH、-CH(OH)(CH₃)、-CH₂CH₂C(O)OH、-CH₂C(O)NH₂、-CH₂CH₂C(O)NH₂、-(CH₂)₂NH₂、-(CH₂)₃NH₂、-(CH₂)₄NH₂、在更进一步的实施方案中，R²和R⁴各自独立地为-H、-CH₃、-CH₂CH(CH₃)₂、-CH₂OH、-CH(OH)(CH₃)、-CH₂CH₂C(O)OH、-CH₂C(O)NH₂、-CH₂CH₂C(O)NH₂、-(CH₂)₂NH₂、-(CH₂)₃NH₂、-(CH₂)₄NH₂、

在另一个实施方案中是式(XI)或式(XI’)的化合物，其中R^x和R²与氮原子一起形成任选取代的含氮环。在进一步的实施方案中是具有式(XIe)结构的式(XI’)化合物：

其中R⁵为-H或-CH₃。

在另一个实施方案中是式(XIe)的化合物，其中R¹⁰和R¹²各自独立地为-H、-CH₃、-CH₂CH(CH₃)₂、-CH₂OH或-CH(OH)(CH₃)。

在本文描述的另一个方面是式(XII)的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药：

其中：

R³为甲基、乙基、异丙基或环丙基；

R⁵为H、甲基、乙基或-CH₂OH；

R⁶为-C(＝O)R¹⁴；

R¹⁴为任选取代的杂芳基；

各个R²¹独立地为H或C₁-C₄烷基；

R²⁸为H或任选取代的C₁-C₆烷基；且

m为0-4。

在另一个实施方案中是具有式(XII’)结构的式(XII)化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药：

其中：

R³为甲基、乙基、异丙基或环丙基；

R⁵为H、甲基、乙基或-CH₂OH；

R⁶为-C(＝O)R¹⁴；

R¹⁴为任选取代的杂芳基；

各个R²¹独立地为H或C₁-C₄烷基；

且

R²⁸为H或任选取代的C₁-C₆烷基。

在另一个实施方案中是式(XII)或式(XII’)的化合物，其中R⁸为键。在另一个实施方案中是式(XII)或式(XII’)的化合物，其中R⁸为C(O)。在另一个实施方案中是式(XII)或式(XII’)的化合物，其中R⁸为任选取代的C₁-C₆烷基。在另一个实施方案中是式(XII)或式(XII’)的化合物，其中R⁸为任选取代的C₁-C₆杂烷基。

在式(XII)或式(XII’)的另一个实施方案中，R²和R⁴各自独立地为-H、-CH₃、-CH(CH₃)₂、-C(CH₃)₃、-CH(CH₃)(CH₂CH₃)、-CH₂CH(CH₃)₂、-CH₂OH、-CH(OH)(CH₃)、-CH₂CF₃、-CH₂C(O)OH、-CH₂CH₂C(O)OH、-CH₂C(O)NH₂、-CH₂CH₂C(O)NH₂、-(CH₂)₂NH₂、-(CH₂)₃NH₂、-(CH₂)₄NH₂、在进一步的实施方案中，R²和R⁴各自独立地为-H、-CH₃、-CH(CH₃)₂、-CH(CH₃)(CH₂CH₃)、-CH₂CH(CH₃)₂、-CH₂OH、-CH(OH)(CH₃)、-CH₂CH₂C(O)OH、-CH₂C(O)NH₂、-CH₂CH₂C(O)NH₂、-(CH₂)₂NH₂、-(CH₂)₃NH₂、-(CH₂)₄NH₂、在更进一步的实施方案中，R²和R⁴各自独立地为-H、-CH₃、-CH₂CH(CH₃)₂、-CH₂OH、-CH(OH)(CH₃)、-CH₂CH₂C(O)OH、-CH₂C(O)NH₂、-CH₂CH₂C(O)NH₂、-(CH₂)₂NH₂、-(CH₂)₃NH₂、-(CH₂)₄NH₂、

在另一个实施方案中是式(XII)或式(XII’)的化合物，其中R¹²为-H、-CH₂OH、-CH(OH)(CH₃)、-CH₂C(O)OH、-CH₂CH₂C(O)OH、-CH₂C(O)NH₂、-CH₂CH₂C(O)NH₂、-NR²¹R²²、-CH₂NR²¹R²²、-(CH₂)₂NR²¹R²²、-(CH₂)₃NR²¹R²²或-(CH₂)₄NR²¹R²²。在另一个实施方案中是式(XII)或式(XII’)的化合物，其中R¹²为-H、-NR²¹R²²、-CH₂NR²¹R²²、-(CH₂)₂NR²¹R²²、-(CH₂)₃NR²¹R²²或-(CH₂)₄NR²¹R²²。在另一个实施方案中是式(XII)或式(XII’)的化合物，其中R¹²为-H、-NR²¹R²²、-CH₂NR²¹R²²、-(CH₂)₂NR²¹R²²。在另一个实施方案中是式(XII)或式(XII’)的化合物，其中R¹²为-H。在另一个实施方案中是式(XII)或式(XII’)的化合物，其中R¹²为-NR²¹R²²。在另一个实施方案中是式(XII)或式(XII’)的化合物，其中R¹²为-NH₂。在另一个实施方案中是式(XII)或式(XII’)的化合物，其中R¹²为-N(H)C(O)CH₃。在另一个实施方案中是式(XII)或式(XII’)的化合物，其中R¹²为-CH₂NH₂。在另一个实施方案中是式(XII)或式(XII’)的化合物，其中R¹²为-(CH₂)₂NH₂。

在另一个实施方案中是式(XII)或式(XII’)的化合物，其中R⁴为-(CH₂)₄NH₂，R²为-CH(OH)(CH₃)，且R¹²为-(CH₂)₂NH₂。在另一个实施方案中是式(XII)或式(XII’)的化合物，其中R⁴为-(CH₂)₄NH₂，R²为-CH(OH)(CH₃)，且R¹²为-CH₂NH₂。在另一个实施方案中是式(XII)或式(XII’)的化合物，其中R⁴为-CH₂C(O)NH₂，R²为-CH(OH)(CH₃)，且R¹²为-(CH₂)₄NH₂。在另一个实施方案中是式(XII)或式(XII’)的化合物，其中R⁴为-(CH₂)₄NH₂，R²为-(CH₂)₄NH₂，且R¹²为-CH₂NH₂。在另一个实施方案中是式(XII)或式(XII’)的化合物，其中R⁴为-CH₂C(O)NH₂，R²为-(CH₂)₄NH₂，且R¹²为-CH₂NH₂。在另一个实施方案中是式(XII)或式(XII’)的化合物，其中R⁴为-CH₂CH(CH₃)₂，R²为-(CH₂)₂NH₂，且R¹²为-(CH₂)₂NH₂。在式(XII)或式(XII’)的上述实施方案的另一个实施方案中是一种化合物，其中R¹⁴为任选取代的杂芳基，其选自呋喃、噻吩、吡咯、吡啶、噁唑、噻唑、咪唑、异噁唑、异噻唑、吡唑、哒嗪、嘧啶、吡嗪、噁二唑、噻二唑、三唑、吲哚、苯并呋喃、苯并噁唑、苯并噻唑、苯并咪唑、苯并噁二唑、苯并噻二唑、苯并三唑、噁唑并吡啶、吡唑并吡啶、咪唑并吡啶、吡咯并吡啶、吡咯并嘧啶、吲嗪、嘌呤、呋喃并吡啶、噻吩并吡啶、呋喃并吡咯、呋喃并呋喃、噻吩并呋喃、1,4-二氢吡咯并吡咯、噻吩并吡咯、噻吩并噻吩、喹啉、异喹啉、呋喃并吡唑、噻吩并吡唑和1,6-二氢吡咯并吡唑。在进一步的实施方案中是式(XII)或式(XII’)的化合物，其中R⁸为键。在更进一步的实施方案中是式(XII)或式(XII’)的化合物，其中R⁷为1-22个碳原子的直链或支链烷基链，其在烷基链内或在烷基链末端任选地包含任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂环烷基或任选取代的其中Z为键、O、S、NH、CH₂、NHCH₂或C≡C。在更进一步的实施方案中是式(XII)或式(XII’)的化合物，其中R⁷为1-22个碳原子的直链或支链烷基链，其在烷基链内或在烷基链末端任选地包含任选取代的其中Z为键。

在本文描述的另一个方面是式(XIII)的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药：

其中：

R¹²和R¹³各自独立地为-H、-NR²¹R²²、-CH₂OH、-CH(OH)(CH₃)、-CH₂CF₃、-CH₂C(O)OH、-CH₂CH₂C(O)OH、-CH₂C(O)NH₂、-CH₂CH₂C(O)NH₂、-CH₂NR²¹R²²、-(CH₂)₂NR²¹R²²、-(CH₂)₃NR²¹R²²、-(CH₂)₄NR²¹R²²、任选取代的C₁-C₈烷基或任选取代的C₁-C₈杂烷基；

或者R¹²和R¹³与它们所连接至的碳原子一起形成杂环烷基环；

R³为甲基、乙基、异丙基或环丙基；

R⁵为H、甲基、乙基或-CH₂OH；

R⁶为-C(＝O)R¹⁴；

R⁸为键、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基或任选取代的杂环烷基；

R¹⁴为任选取代的杂芳基；

各个R²¹独立地为H或C₁-C₄烷基；

R²⁸为H或任选取代的C₁-C₆烷基；且

m为0-4。

在另一个实施方案中是具有式(XIII’)结构的式(XIII)化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药：

其中：

R¹²和R¹³各自独立地为-H、-NR²¹R²²、-CH₂OH、-CH(OH)(CH₃)、-CH₂CF₃、-CH₂C(O)OH、-CH₂CH₂C(O)OH、-CH₂C(O)NH₂、-CH₂CH₂C(O)NH₂、-CH₂NR²¹R²²、-(CH₂)₂NR²¹R²²、-(CH₂)₃NR²¹R²²、-(CH₂)₄NR²¹R²²、任选取代的C₁-C₈烷基或任选取代的C₁-C₈杂烷基；或者R¹²和R¹³与它们所连接至的碳原子一起形成杂环烷基环；

R³为甲基、乙基、异丙基或环丙基；

R⁵为H、甲基、乙基或-CH₂OH；

R⁶为-C(＝O)R¹⁴；

R¹⁴为任选取代的杂芳基；

各个R²¹独立地为H或C₁-C₄烷基；

R²⁸为H或任选取代的C₁-C₆烷基，且

m为0-4。

在一些实施方案中是式(XIII)或式(XIII’)的化合物，其中R⁸为键。在进一步的实施方案中是式(XIII)或式(XIII’)的化合物，其中R²和R⁴各自独立地为-H、-CH₃、-CH(CH₃)₂、-C(CH₃)₃、-CH(CH₃)(CH₂CH₃)、-CH₂CH(CH₃)₂、-CH₂OH、-CH(OH)(CH₃)、-CH₂CF₃、-CH₂C(O)OH、-CH₂CH₂C(O)OH、-CH₂C(O)NH₂、-CH₂CH₂C(O)NH₂、-CH₂NR²¹R²²、-(CH₂)₂NR²¹R²²、-(CH₂)₃NR²¹R²²或-(CH₂)₄NR²¹R²²。在更进一步的实施方案中是式(XIII)或式(XIII’)的化合物，其中R²和R⁴各自独立地为-CH(CH₃)₂、-CH(CH₃)(CH₂CH₃)、-CH₂CH(CH₃)₂、-CH₂OH、-CH(OH)(CH₃)、-CH₂C(O)OH、-CH₂CH₂C(O)OH、-CH₂C(O)NH₂、-CH₂CH₂C(O)NH₂、-CH₂NR²¹R²²、-(CH₂)₂NR²¹R²²、-(CH₂)₃NR²¹R²²或-(CH₂)₄NR²¹R²²。

在另一个实施方案中是式(XIII)或式(XIII’)的化合物，其中R¹²为-H、-CH₂OH、-CH(OH)(CH₃)、-CH₂C(O)OH、-CH₂CH₂C(O)OH、-CH₂C(O)NH₂、-CH₂CH₂C(O)NH₂、-NR²¹R²²、-CH₂NR²¹R²²、-(CH₂)₂NR²¹R²²、-(CH₂)₃NR²¹R²²或-(CH₂)₄NR²¹R²²。在另一个实施方案中是式(XIII)或式(XIII’)的化合物，其中R¹²为-H、-NR²¹R²²、-CH₂NR²¹R²²、-(CH₂)₂NR²¹R²²、-(CH₂)₃NR²¹R²²或-(CH₂)₄NR²¹R²²。在另一个实施方案中是式(XIII)或式(XIII’)的化合物，其中R¹²为-H、-NR²¹R²²、-CH₂NR²¹R²²、-(CH₂)₂NR²¹R²²。在另一个实施方案中是式(XIII)或式(XIII’)的化合物，其中R¹²为-H。在另一个实施方案中是式(XIII)或式(XIII’)的化合物，其中R¹²为-NR²¹R²²。在另一个实施方案中是式(XIII)或式(XIII’)的化合物，其中R¹²为-NH₂。在另一个实施方案中是式(XIII)或式(XIII’)的化合物，其中R¹²为-N(H)C(O)CH₃。在另一个实施方案中是式(XIII)或式(XIII’)的化合物，其中R¹²为-CH₂NH₂。在另一个实施方案中是式(XIII)或式(XIII’)的化合物，其中R¹²为-(CH₂)₂NH₂。

在另一个实施方案中是式(XIII)或式(XIII’)的化合物，其中R¹²和R¹³与它们所连接至的碳原子一起形成杂环烷基环。在进一步的实施方案中是式(XIII)或式(XIII’)的化合物，其中R¹²和R¹³与它们所连接至的碳原子一起形成吡咯烷环。在更进一步的实施方案中是式(XIII)或式(XIII’)的化合物，其中R²和R⁴各自独立地为-CH(CH₃)₂、-CH(CH₃)(CH₂CH₃)、-CH₂CH(CH₃)₂、-CH₂OH、-CH(OH)(CH₃)、-CH₂C(O)NH₂、-CH₂CH₂C(O)NH₂、-CH₂NR²¹R²²、-(CH₂)₂NR²¹R²²、-(CH₂)₃NR²¹R²²或-(CH₂)₄NR²¹R²²。

在另一个实施方案中是式(XIII)或式(XIII’)的化合物，其中R¹⁸和R¹²与它们所连接至的原子一起形成杂环烷基环。在进一步的实施方案中是式(XIII)或式(XIII’)的化合物，其中R¹⁸和R¹²与它们所连接至的原子一起形成哌啶环。在更进一步的实施方案中是式(XIII)或式(XIII’)的化合物，其中R¹³为H且R²和R⁴各自独立地为-CH(CH₃)₂、-CH(CH₃)(CH₂CH₃)、-CH₂CH(CH₃)₂、-CH₂OH、-CH(OH)(CH₃)、-CH₂C(O)NH₂、-CH₂CH₂C(O)NH₂、-CH₂NR²¹R²²、-(CH₂)₂NR²¹R²²、-(CH₂)₃NR²¹R²²或-(CH₂)₄NR²¹R²²。

在式(XI)、(XII)或(XIII)的上述实施方案的另一个实施方案中是一种化合物，其中R⁷为约1-22个碳原子的直链或支链烷基链。在式(XI)、(XII)或(XIII)的上述实施方案的另一个实施方案中是一种化合物，其中R⁷为在式(XI)、(XII)或(XIII)的上述实施方案的另一个实施方案中是一种化合物，其中R⁷为在式(XI)、(XII)或(XIII)的上述实施方案的另一个实施方案中是一种化合物，其中R⁷为在式(XI)、(XII)或(XIII)的上述实施方案的另一个实施方案中是一种化合物，其中R⁷为在式(XI)、(XII)或(XIII)的上述实施方案的另一个实施方案中是一种化合物，其中R⁵为H。在式(XI)、(XII)或(XIII)的上述实施方案的另一个实施方案中是一种化合物，其中R⁵为甲基。在式(XI)、(XII)或(XIII)的上述实施方案的另一个实施方案中是一种化合物，其中R⁵为-CH₂OH。

在式(XI’)、(XII’)或(XIII’)的上述实施方案的另一个实施方案中是一种化合物，其中R⁷为约1-22个碳原子的直链或支链烷基链。在式(XI’)、(XII’)或(XIII’)的上述实施方案的另一个实施方案中是一种化合物，其中R⁷为在式(XI’)、(XII’)或(XIII’)的上述实施方案的另一个实施方案中是一种化合物，其中R⁷为在式(XI’)、(XII’)或(XIII’)的上述实施方案的另一个实施方案中是一种化合物，其中R⁷为在式(XI)、(XII)或(XIII)的上述实施方案的另一个实施方案中是一种化合物，其中R⁷为在式(XI’)、(XII’)或(XIII’)的上述实施方案的另一个实施方案中是一种化合物，其中R⁵为H。在式(XI’)、(XII’)或(XIII’)的上述实施方案的另一个实施方案中是一种化合物，其中R⁵为甲基。在式(XI’)、(XII’)或(XIII’)的上述实施方案的另一个实施方案中是一种化合物，其中R⁵为-CH₂OH。

在另一个方面是选自以下的化合物：

或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药。

在另一个实施方案中是选自以下的化合物：

或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药。

在本文描述的另一个方面是式(XIV)的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药：

其中：

R¹选自：

R³为甲基、乙基、异丙基或环丙基；

R^z为-NR¹⁵R¹⁶、-CH₂-NR¹⁵R¹⁶或-(CH₂)₂-NR¹⁵R¹⁶；

R⁷为未取代的C₁-C₁₀烷基；

R⁸为任选取代的C₁-C₁₀杂烷基；

R⁹为-CH₂OH、-CH₂CH(CH₃)₂、

R¹⁴、R¹⁵和R¹⁶各自独立地为H或C₁-C₄烷基；

R¹⁷为H、甲基、乙基、异丙基或环丙基；

R¹⁸、R¹⁹和R²⁰各自独立地为H或甲基；

各个R²¹独立地为H或C₁-C₄烷基；

各个R²²独立地为H、C₁-C₄烷基、-C(＝NH)(NH₂)或-CH(＝NH)；

各个R²⁵独立地为C₁-C₆烷基；

n为0或1；

p为0或1；且

q为0或1。

在一个实施方案中是具有式(XIV’)结构的式(XIV)化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药：

其中：

R¹选自：

R³为甲基、乙基、异丙基或环丙基；

R⁶为-C(＝O)H、-CH₂C(＝O)H、-C(＝O)NHCH₂C(＝O)H、-C(＝O)C(＝O)N(R¹⁴)₂、C(＝O)C(＝O)OH、-B(OR²³)(OR²⁴)或或者R⁵和R⁶与碳原子一起形成

R^z为-NR¹⁵R¹⁶、-CH₂-NR¹⁵R¹⁶或-(CH₂)₂-NR¹⁵R¹⁶；

R⁷为未取代的C₁-C₁₀烷基；

R⁸为任选取代的C₁-C₁₀杂烷基；

R⁹为-CH₂OH、-CH₂CH(CH₃)₂、

R¹⁴、R¹⁵和R¹⁶各自独立地为H或C₁-C₄烷基；

R¹⁷为H、甲基、乙基、异丙基或环丙基；

R¹⁸、R¹⁹和R²⁰各自独立地为H或甲基；

各个R²¹独立地为H或C₁-C₄烷基；

各个R²²独立地为H、C₁-C₄烷基、-C(＝NH)(NH₂)或-CH(＝NH)；

各个R²⁵独立地为C₁-C₆烷基；

n为0或1；

p为0或1；且

q为0或1。

在另一个实施方案中是式(XIV)或式(XIV’)的化合物，其中R¹为在另一个实施方案中，R²、R⁴、R¹⁰、R¹¹、R¹²和R¹³各自独立地为-H、-CH₃、-CH(CH₃)₂、-C(CH₃)₃、-CH(CH₃)(CH₂CH₃)、-CH₂CH(CH₃)₂、-CH₂OH、-CH(OH)(CH₃)、-CH₂CF₃、-CH₂C(O)OH、-CH₂CH₂C(O)OH、-CH₂C(O)NH₂、-CH₂CH₂C(O)NH₂、-(CH₂)₂NH₂、-(CH₂)₃NH₂、-(CH₂)₄NH₂、在进一步的实施方案中，R²、R⁴、R¹⁰、R¹¹、R¹²和R¹³各自独立地为-H、-CH₃、-CH(CH₃)₂、-CH(CH₃)(CH₂CH₃)、-CH₂CH(CH₃)₂、-CH₂OH、-CH(OH)(CH₃)、-CH₂CH₂C(O)OH、-CH₂C(O)NH₂、-CH₂CH₂C(O)NH₂、-(CH₂)₂NH₂、-(CH₂)₃NH₂、-(CH₂)₄NH₂、在更进一步的实施方案中，R²、R⁴、R¹⁰、R¹¹、R¹²和R¹³各自独立地为-H、-CH₃、-CH₂CH(CH₃)₂、-CH₂OH、-CH(OH)(CH₃)、-CH₂CH₂C(O)OH、-CH₂C(O)NH₂、-CH₂CH₂C(O)NH₂、-(CH₂)₂NH₂、-(CH₂)₃NH₂、-(CH₂)₄NH₂、在上述实施方案的进一步的实施方案中是式(XIV)或式(XIV’)的化合物，其中n为0且p为0。在另一个实施方案中，n为0且p为1。在更进一步的实施方案中，n为1且p为0。

在进一步的实施方案中是具有式(XIVa)结构的式(XIV’)化合物：

在另一个实施方案中是式(XIVa)的化合物，其中R²为-CH(OH)(CH₃)、-CH₂CH₂C(O)OH或-(CH₂)₄NH₂。在一些实施方案中，R²为-CH(OH)(CH₃)。在一些实施方案中，R²为-CH₂CH₂C(O)OH。在一些实施方案中，R²为-(CH₂)₄NH₂。在进一步的实施方案中是式(XIVa)的化合物，其中R⁴为CH₂CH(CH₃)₂或-CH₂C(O)NH₂。在一些实施方案中，R⁴为CH₂CH(CH₃)₂。在一些实施方案中，R⁴为-CH₂C(O)NH₂。在更进一步的实施方案中是式(XIVa)的化合物，其中R⁵为H或-CH₃。在一些实施方案中，R⁴为H。在一些实施方案中，R⁴为-CH₃。

在另一个实施方案中是式(XIV)或式(XIV’)的化合物，其中R¹为在另一个实施方案中，R²、R⁴、R¹⁰、R¹¹、R¹²和R¹³各自独立地为-H、-CH₃、-CH(CH₃)₂、-C(CH₃)₃、-CH(CH₃)(CH₂CH₃)、-CH₂CH(CH₃)₂、-CH₂OH、-CH(OH)(CH₃)、-CH₂CF₃、-CH₂C(O)OH、-CH₂CH₂C(O)OH、-CH₂C(O)NH₂、-CH₂CH₂C(O)NH₂、-CH₂NH₂、-(CH₂)₂NH₂、-(CH₂)₃NH₂、-(CH₂)₄NH₂、在进一步的实施方案中，R²、R⁴、R¹⁰、R¹¹、R¹²和R¹³各自独立地为-H、-CH₃、-CH(CH₃)₂、-CH(CH₃)(CH₂CH₃)、-CH₂CH(CH₃)₂、-CH₂OH、-CH(OH)(CH₃)、-CH₂CH₂C(O)OH、-CH₂C(O)NH₂、-CH₂CH₂C(O)NH₂、-(CH₂)₂NH₂、-(CH₂)₃NH₂、-(CH₂)₄NH₂、在更进一步的实施方案中，R²、R⁴、R¹⁰、R¹¹、R¹²和R¹³各自独立地为-H、-CH₃、-CH₂CH(CH₃)₂、-CH₂OH、-CH(OH)(CH₃)、-CH₂CH₂C(O)OH、-CH₂C(O)NH₂、-CH₂CH₂C(O)NH₂、-CH₂NH₂、-(CH₂)₂NH₂、-(CH₂)₃NH₂、-(CH₂)₄NH₂或在上述实施方案的进一步的实施方案中是式(XIV)或式(XIV’)的化合物，其中n为0且p为0。在另一个实施方案中，n为0且p为1。在更进一步的实施方案中，n为1且p为0。

在进一步的实施方案中是具有式(XIVb)结构的式(XIV’)化合物：

在另一个实施方案中是式(XIVb)的化合物，其中R²、R⁴和R¹²各自为-(CH₂)₄NH₂。在另一个实施方案中是式(XIVb)的化合物，其中R²、R⁴和R¹²各自为-(CH₂)₃NH₂。在另一个实施方案中是式(XIVb)的化合物，其中R⁴为-CH₂CH(CH₃)₂，R²为-(CH₂)₃NH₂，且R¹²为-(CH₂)₄NH₂。在另一个实施方案中是式(XIVb)的化合物，其中R⁴为-CH₂CH(CH₃)₂，R²为-(CH₂)₄NH₂，且R¹²为-(CH₂)₄NH₂。

在进一步的实施方案中是具有式(XIVbb)结构的式(XIV’)化合物：

其中R⁵为-H或-CH₃。

在进一步的实施方案中是具有式(XIVbbb)结构的式(XIV’)化合物：

其中R⁵为-H或-CH₃。

在另一个实施方案中是式(XIV)或式(XIV’)的化合物，其中R¹为在另一个实施方案中，R²、R⁴、R¹²和R¹³各自独立地为-H、-CH₃、-CH(CH₃)₂、-C(CH₃)₃、-CH(CH₃)(CH₂CH₃)、-CH₂CH(CH₃)₂、-CH₂OH、-CH(OH)(CH₃)、-CH₂CF₃、-CH₂C(O)OH、-CH₂CH₂C(O)OH、-CH₂C(O)NH₂、-CH₂CH₂C(O)NH₂、-CH₂NH₂、-(CH₂)₂NH₂、-(CH₂)₃NH₂、-(CH₂)₄NH₂、在进一步的实施方案中，R²、R⁴、R¹²和R¹³各自独立地为-H、-CH₃、-CH(CH₃)₂、-CH(CH₃)(CH₂CH₃)、-CH₂CH(CH₃)₂、-CH₂OH、-CH(OH)(CH₃)、-CH₂CH₂C(O)OH、-CH₂C(O)NH₂、-CH₂CH₂C(O)NH₂、-CH₂NH₂、-(CH₂)₂NH₂、-(CH₂)₃NH₂、-(CH₂)₄NH₂、在更进一步的实施方案中，R²、R⁴、R¹²和R¹³各自独立地为-H、-CH₃、-CH₂CH(CH₃)₂、-CH₂OH、-CH(OH)(CH₃)、-CH₂CH₂C(O)OH、-CH₂C(O)NH₂、-CH₂CH₂C(O)NH₂、-CH₂NH₂、-(CH₂)₂NH₂、-(CH₂)₃NH₂、-(CH₂)₄NH₂、在上述实施方案的进一步的实施方案中是式(XIV)或式(XIV’)的化合物，其中n为0。在更进一步的实施方案中，n为1。

在进一步的实施方案中是具有式(XIVc)结构的式(XIV’)化合物：

在另一个实施方案中是式(XIVc)的化合物，其中R⁴为-(CH₂)₄NH₂，R²为-CH(OH)(CH₃)，且R¹²为-(CH₂)₂NH₂。在另一个实施方案中是式(XIVc)的化合物，其中R⁴为-(CH₂)₄NH₂，R²为-CH(OH)(CH₃)，且R¹²为-CH₂NH₂。在另一个实施方案中是式(XIVc)的化合物，其中R⁴为-CH₂C(O)NH₂，R²为-CH(OH)(CH₃)，且R¹²为-(CH₂)₄NH₂。在另一个实施方案中是式(XIVc)的化合物，其中R⁴为-(CH₂)₄NH₂，R²为-(CH₂)₄NH₂，且R¹²为-CH₂NH₂。在另一个实施方案中是式(XIVc)的化合物，其中R⁴为-CH₂C(O)NH₂，R²为-(CH₂)₄NH₂，且R¹²为-CH₂NH₂。在另一个实施方案中是式(XIVc)的化合物，其中R⁴为-CH₂CH(CH₃)₂，R²为-(CH₂)₂NH₂，且R¹²为-(CH₂)₂NH₂。

在进一步的实施方案中是具有式(XIVcc)结构的式(XIV’)化合物：

其中R⁵为-H或-CH₃。

在另一个实施方案中是式(XIV)或式(XIV’)的化合物，其中R¹为在进一步的实施方案中，R²和R⁴各自独立地为-H、-CH₃、-CH(CH₃)₂、-C(CH₃)₃、-CH(CH₃)(CH₂CH₃)、-CH₂CH(CH₃)₂、-CH₂OH、-CH(OH)(CH₃)、-CH₂CF₃、-CH₂C(O)OH、-CH₂CH₂C(O)OH、-CH₂C(O)NH₂、-CH₂CH₂C(O)NH₂、-CH₂NH₂、-(CH₂)₂NH₂、-(CH₂)₃NH₂、-(CH₂)₄NH₂、在进一步的实施方案中，q为1。

在进一步的实施方案中是具有式(XIVd)结构的式(XIV’)化合物：

在另一个实施方案中是式(XIVd)的化合物，其中R²为-CH(OH)(CH₃)，且R⁴为-CH₂C(O)NH₂。在另一个实施方案中是式(XIVd)的化合物，其中R²为-CH(OH)(CH₃)，且R⁴为-(CH₂)₂NH₂。在另一个实施方案中是式(XIVd)的化合物，其中R²为-CH(OH)(CH₃)，且R⁴为-(CH₂)₃NH₂。在另一个实施方案中是式(XIVd)的化合物，其中R²为-CH(OH)(CH₃)，且R⁴为-(CH₂)₄NH₂。在另一个实施方案中是式(XIVd)的化合物，其中R²为-(CH₂)₄NH₂且R⁴为-CH₂CH(CH₃)₂。在另一个实施方案中是式(XIVd)的化合物，其中R²为-(CH₂)₄NH₂且R⁴为-CH₂C(O)NH₂。在另一个实施方案中是式(XIVd)的化合物，其中R²为-(CH₂)₄NH₂且R⁴为-(CH₂)₄NH₂。

在另一个实施方案中是式(XIV)或式(XIV’)的化合物，其中R¹为在另一个实施方案中，R²、R⁴、R¹⁰、R¹²和R¹³各自独立地为-H、-CH₃、-CH(CH₃)₂、-C(CH₃)₃、-CH(CH₃)(CH₂CH₃)、-CH₂CH(CH₃)₂、-CH₂OH、-CH(OH)(CH₃)、-CH₂CF₃、-CH₂C(O)OH、-CH₂CH₂C(O)OH、-CH₂C(O)NH₂、-CH₂CH₂C(O)NH₂、-(CH₂)₂NH₂、-(CH₂)₃NH₂、-(CH₂)₄NH₂、在进一步的实施方案中，R²、R⁴、R¹⁰、R¹²和R¹³各自独立地为-H、-CH₃、-CH(CH₃)₂、-CH(CH₃)(CH₂CH₃)、-CH₂CH(CH₃)₂、-CH₂OH、-CH(OH)(CH₃)、-CH₂CH₂C(O)OH、-CH₂C(O)NH₂、-CH₂CH₂C(O)NH₂、-(CH₂)₂NH₂、-(CH₂)₃NH₂、-(CH₂)₄NH₂、在更进一步的实施方案中，R²、R⁴、R¹⁰、R¹²和R¹³各自独立地为-H、-CH₃、-CH₂CH(CH₃)₂、-CH₂OH、-CH(OH)(CH₃)、-CH₂CH₂C(O)OH、-CH₂C(O)NH₂、-CH₂CH₂C(O)NH₂、-(CH₂)₂NH₂、-(CH₂)₃NH₂、-(CH₂)₄NH₂、在上述实施方案的进一步的实施方案中是式(XIV)或式(XIV’)的化合物，其中n为0。在更进一步的实施方案中，n为1。

在进一步的实施方案中是具有式(XIVdd)结构的式(XIV’)化合物：

其中R⁵为-H或-CH₃。

在另一个实施方案中是式(XIVdd)的化合物，其中R¹⁰为-CH₂OH，且R¹²为-CH₃。在另一个实施方案中是式(XIVdd)的化合物，其中R¹⁰为-CH₂CH(CH₃)₂，且R¹²为-CH(OH)(CH₃)。在上述式(XIVdd)化合物的另一个实施方案中是一种化合物，其中R⁴为-CH₂C(O)NH₂。在上述式(XIVdd)化合物的又一个实施方案中是一种化合物，其中R⁴为

在另一个实施方案中是式(XIV)或式(XIV’)的化合物，其中R¹为在另一个实施方案中，R²、R⁴、R¹²和R¹³各自独立地为-H、-CH₃、-CH(CH₃)₂、-C(CH₃)₃、-CH(CH₃)(CH₂CH₃)、-CH₂CH(CH₃)₂、-CH₂OH、-CH(OH)(CH₃)、-CH₂CF₃、-CH₂C(O)OH、-CH₂CH₂C(O)OH、-CH₂C(O)NH₂、-CH₂CH₂C(O)NH₂、-CH₂NH₂、-(CH₂)₂NH₂、-(CH₂)₃NH₂、-(CH₂)₄NH₂、在进一步的实施方案中，R²、R⁴、R¹²和R¹³各自独立地为-H、-CH₃、-CH(CH₃)₂、-CH(CH₃)(CH₂CH₃)、-CH₂CH(CH₃)₂、-CH₂OH、-CH(OH)(CH₃)、-CH₂CH₂C(O)OH、-CH₂C(O)NH₂、-CH₂CH₂C(O)NH₂、-CH₂NH₂、-(CH₂)₂NH₂、-(CH₂)₃NH₂、-(CH₂)₄NH₂、在更进一步的实施方案中，R²、R⁴、R¹²和R¹³各自独立地为-H、-CH₃、-CH₂CH(CH₃)₂、-CH₂OH、-CH(OH)(CH₃)、-CH₂CH₂C(O)OH、-CH₂C(O)NH₂、-CH₂NH₂、-CH₂CH₂C(O)NH₂、-(CH₂)₂NH₂、-(CH₂)₃NH₂、-(CH₂)₄NH₂、在上述实施方案的进一步的实施方案中是式(XIV)或式(XIV’)的化合物，其中n为0。在更进一步的实施方案中，n为1。

在另一个实施方案中是式(XIV)或式(XIV’)的化合物，其中R¹为在另一个实施方案中，R²和R⁴各自独立地为-H、-CH₃、-CH(CH₃)₂、-C(CH₃)₃、-CH(CH₃)(CH₂CH₃)、-CH₂CH(CH₃)₂、-CH₂OH、-CH(OH)(CH₃)、-CH₂CF₃、-CH₂C(O)OH、-CH₂CH₂C(O)OH、-CH₂C(O)NH₂、-CH₂CH₂C(O)NH₂、-(CH₂)₂NH₂、-(CH₂)₃NH₂、-(CH₂)₄NH₂、在进一步的实施方案中，R²和R⁴各自独立地为-H、-CH₃、-CH(CH₃)₂、-CH(CH₃)(CH₂CH₃)、-CH₂CH(CH₃)₂、-CH₂OH、-CH(OH)(CH₃)、-CH₂CH₂C(O)OH、-CH₂C(O)NH₂、-CH₂CH₂C(O)NH₂、-(CH₂)₂NH₂、-(CH₂)₃NH₂、-(CH₂)₄NH₂、在更进一步的实施方案中，R²和R⁴各自独立地为-H、-CH₃、-CH₂CH(CH₃)₂、-CH₂OH、-CH(OH)(CH₃)、-CH₂CH₂C(O)OH、-CH₂C(O)NH₂、-CH₂CH₂C(O)NH₂、-(CH₂)₂NH₂、-(CH₂)₃NH₂、-(CH₂)₄NH₂、

在另一个实施方案中是式(XIV)或式(XIV’)的化合物，其中R^x和R²与氮原子一起形成任选取代的含氮环。在进一步的实施方案中是具有式(XIVe)结构的式(XIV’)化合物：

其中R⁵为-H或-CH₃。

在另一个实施方案中是式(XIVe)的化合物，其中R¹⁰和R¹²各自独立地为-H、-CH₃、-CH₂CH(CH₃)₂、-CH₂OH或-CH(OH)(CH₃)。

在式(XIV)或式(XIV’)的任何上述实施方案的另一个实施方案中是一种化合物，其中R⁶为在式(XIV)或式(XIV’)的任何上述实施方案的另一个实施方案中是一种化合物，其中R⁶为B(OH)₂。在式(XIV)或式(XIV’)的任何上述实施方案的另一个实施方案中是一种化合物，其中R⁶为-C(＝O)H。

在式(XIV)或式(XIV’)的任何上述实施方案的另一个实施方案中是一种化合物，其中R⁷为未取代的C₁-C₈烷基。在式(XIV)或式(XIV’)的任何上述实施方案的另一个实施方案中是一种化合物，其中R⁷为未取代的C₁-C₆烷基。

在式(XIV)或式(XIV’)的任何上述实施方案的另一个实施方案中是一种化合物，其中R⁸为任选取代的C₁-C₈杂烷基。在式(XIV)或式(XIV’)的任何上述实施方案的另一个实施方案中是一种化合物，其中R⁸为未取代的C₁-C₈杂烷基。在式(XIV)或式(XIV’)的任何上述实施方案的另一个实施方案中是一种化合物，其中R⁸为取代的C₁-C₈杂烷基。

在本文描述的另一个方面是式(XV)的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药：

其中：

R¹选自：

R³为甲基、乙基、异丙基或环丙基；

R⁶为-C(＝O)H、-CH₂C(＝O)H、-C(＝O)NHCH₂C(＝O)H、-C(＝O)C(＝O)N(R¹⁴)₂、-C(＝O)C(＝O)OH、-C(＝O)R²⁷、-B(OR²³)(OR²⁴)或或者R⁵和R⁶与碳原子一起形成

R^z为-NR¹⁵R¹⁶、-CH₂-NR¹⁵R¹⁶或-(CH₂)₂-NR¹⁵R¹⁶；

R⁷为

R⁸为键、-O-或-N(R¹⁷)-、任选取代的芳基或任选取代的杂芳基；

R⁹为-CH₂OH、-CH₂CH(CH₃)₂、

R¹⁴、R¹⁵和R¹⁶各自独立地为H或C₁-C₄烷基；

R¹⁷为H、甲基、乙基、异丙基或环丙基；

R¹⁸、R¹⁹和R²⁰各自独立地为H或甲基；

各个R²¹独立地为H或C₁-C₄烷基；

各个R²²独立地为H、C₁-C₄烷基、-C(＝NH)(NH₂)或-CH(＝NH)；

各个R²⁵独立地为C₁-C₆烷基；

R²⁷为C₁-C₆烷基、C₁-C₆卤代烷基、任选取代的杂芳基、-C(O)OR³²、-CF₂C(O)OH或

R³⁰为

R³¹为任选取代的C₁-C₆烷基；

R³²为任选取代的C₁-C₆烷基；

R³³为H、C₁-C₄烷基或C₁-C₄烷氧基；

R³⁴为-H、-CH₂OH、-CH(OH)(CH₃)、-CH₂CF₃、-C(O)R²⁶、-C(O)OR²⁶、-C(O)NR²⁶R²⁷、CH₂C(O)OH、-CH₂C(O)OR²⁵、-CH₂CH₂C(O)OH、-CH₂CH₂C(O)OR²⁵、-CH₂C(O)NH₂、-CH₂CH₂C(O)NH₂、-CH₂CH₂C(O)N(H)C(H)(CH₃)CO₂H、-CH₂CH₂C(O)N(H)C(H)(CO₂H)CH₂CO₂H、-CH₂NR²¹R²²、-(CH₂)₂NR²¹R²²、-(CH₂)₃NR²¹R²²、-(CH₂)₄NR²¹R²²、-(CH₂)₄N⁺(R²⁵)₃、-(CH₂)₄N(H)C(O)(2,3-二羟基苯)、任选取代的C₁-C₈烷基、任选取代的C₁-C₈杂烷基、任选取代的C₃-C₈环烷基、任选取代的-CH₂-C₃-C₈环烷基、任选取代的杂环烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、

n为0或1；

p为0或1；且

q为0或1。

在一个实施方案中是具有式(XV’)结构的式(XV)化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药：

其中：

R¹选自：

R³为甲基、乙基、异丙基或环丙基；

R^z为-NR¹⁵R¹⁶、-CH₂-NR¹⁵R¹⁶或-(CH₂)₂-NR¹⁵R¹⁶；

R⁷为

R⁹为-CH₂OH、-CH₂CH(CH₃)₂、

R¹⁴、R¹⁵和R¹⁶各自独立地为H或C₁-C₄烷基；

R¹⁷为H、甲基、乙基、异丙基或环丙基；

R¹⁸、R¹⁹和R²⁰各自独立地为H或甲基；

各个R²¹独立地为H或C₁-C₄烷基；

各个R²²独立地为H、C₁-C₄烷基、-C(＝NH)(NH₂)或-CH(＝NH)；

各个R²⁵独立地为C₁-C₆烷基；

R²⁶为H、C₁-C₄烷基、C₁-C₄烷氧基、-CH₂C(O)OR²⁵或-OCH₂C(O)OR²⁵；R²⁷为C₁-C₆烷基、C₁-C₆卤代烷基、任选取代的杂芳基、-C(O)OR³²、-CF₂C(O)OH或

R³⁰为

R³¹为任选取代的C₁-C₆烷基；

R³²为任选取代的C₁-C₆烷基；

R³³为H、C₁-C₄烷基或C₁-C₄烷氧基；

n为0或1；

p为0或1；且

q为0或1。

在另一个实施方案中是式(XV)或式(XV’)的化合物，其中R¹为在进一步的实施方案中，R⁸为键。在另一个实施方案中，R²、R⁴、R¹⁰、R¹¹、R¹²和R¹³各自独立地为-H、-CH₃、-CH(CH₃)₂、-C(CH₃)₃、-CH(CH₃)(CH₂CH₃)、-CH₂CH(CH₃)₂、-CH₂OH、-CH(OH)(CH₃)、-CH₂CF₃、-CH₂C(O)OH、-CH₂CH₂C(O)OH、-CH₂C(O)NH₂、-CH₂CH₂C(O)NH₂、-(CH₂)₂NH₂、-(CH₂)₃NH₂、-(CH₂)₄NH₂、在进一步的实施方案中，R²、R⁴、R¹⁰、R¹¹、R¹²和R¹³各自独立地为-H、-CH₃、-CH(CH₃)₂、-CH(CH₃)(CH₂CH₃)、-CH₂CH(CH₃)₂、-CH₂OH、-CH(OH)(CH₃)、-CH₂CH₂C(O)OH、-CH₂C(O)NH₂、-CH₂CH₂C(O)NH₂、-(CH₂)₂NH₂、-(CH₂)₃NH₂、-(CH₂)₄NH₂、在更进一步的实施方案中，R²、R⁴、R¹⁰、R¹¹、R¹²和R¹³各自独立地为-H、-CH₃、-CH₂CH(CH₃)₂、-CH₂OH、-CH(OH)(CH₃)、-CH₂CH₂C(O)OH、-CH₂C(O)NH₂、-CH₂CH₂C(O)NH₂、-(CH₂)₂NH₂、-(CH₂)₃NH₂、-(CH₂)₄NH₂、在上述实施方案的进一步的实施方案中是式(XV)或式(XV’)的化合物，其中n为0且p为0。在另一个实施方案中，n为0且p为1。在更进一步的实施方案中，n为1且p为0。

在进一步的实施方案中是具有式(XVa)结构的式(XV’)化合物：

在另一个实施方案中是式(XVa)的化合物，其中R²为-CH(OH)(CH₃)、-CH₂CH₂C(O)OH或-(CH₂)₄NH₂。在一些实施方案中，R²为-CH(OH)(CH₃)。在一些实施方案中，R²为-CH₂CH₂C(O)OH。在一些实施方案中，R²为-(CH₂)₄NH₂。在进一步的实施方案中是式(XVa)的化合物，其中R⁴为CH₂CH(CH₃)₂或-CH₂C(O)NH₂。在一些实施方案中，R⁴为CH₂CH(CH₃)₂。在一些实施方案中，R⁴为-CH₂C(O)NH₂。在更进一步的实施方案中是式(XVa)的化合物，其中R⁵为H或-CH₃。在一些实施方案中，R⁴为H。在一些实施方案中，R⁴为-CH₃。

在另一个实施方案中是式(XV)或式(XV’)的化合物，其中R¹为在进一步的实施方案中，R⁸为键。在另一个实施方案中，R²、R⁴、R¹⁰、R¹¹、R¹²和R¹³各自独立地为-H、-CH₃、-CH(CH₃)₂、-C(CH₃)₃、-CH(CH₃)(CH₂CH₃)、-CH₂CH(CH₃)₂、-CH₂OH、-CH(OH)(CH₃)、-CH₂CF₃、-CH₂C(O)OH、-CH₂CH₂C(O)OH、-CH₂C(O)NH₂、-CH₂CH₂C(O)NH₂、-CH₂NH₂、-(CH₂)₂NH₂、-(CH₂)₃NH₂、-(CH₂)₄NH₂、在进一步的实施方案中，R²、R⁴、R¹⁰、R¹¹、R¹²和R¹³各自独立地为-H、-CH₃、-CH(CH₃)₂、-CH(CH₃)(CH₂CH₃)、-CH₂CH(CH₃)₂、-CH₂OH、-CH(OH)(CH₃)、-CH₂CH₂C(O)OH、-CH₂C(O)NH₂、-CH₂CH₂C(O)NH₂、-(CH₂)₂NH₂、-(CH₂)₃NH₂、-(CH₂)₄NH₂、在更进一步的实施方案中，R²、R⁴、R¹⁰、R¹¹、R¹²和R¹³各自独立地为-H、-CH₃、-CH₂CH(CH₃)₂、-CH₂OH、-CH(OH)(CH₃)、-CH₂CH₂C(O)OH、-CH₂C(O)NH₂、-CH₂CH₂C(O)NH₂、-CH₂NH₂、-(CH₂)₂NH₂、-(CH₂)₃NH₂、-(CH₂)₄NH₂或在上述实施方案的进一步的实施方案中是式(XV)或式(XV’)的化合物，其中n为0且p为0。在另一个实施方案中，n为0且p为1。在更进一步的实施方案中，n为1且p为0。

在进一步的实施方案中是具有式(XVb)结构的式(XV’)化合物：

在另一个实施方案中是式(XVb)的化合物，其中R²、R⁴和R¹²各自为-(CH₂)₄NH₂。在另一个实施方案中是式(XVb)的化合物，其中R²、R⁴和R¹²各自为-(CH₂)₃NH₂。在另一个实施方案中是式(XVb)的化合物，其中R⁴为-CH₂CH(CH₃)₂，R²为-(CH₂)₃NH₂，且R¹²为-(CH₂)₄NH₂。在另一个实施方案中是式(XVb)的化合物，其中R⁴为-CH₂CH(CH₃)₂，R²为-(CH₂)₄NH₂，且R¹²为-(CH₂)₄NH₂。

在进一步的实施方案中是具有式(XVbb)结构的式(XV’)化合物：

其中R⁵为-H或-CH₃。

在进一步的实施方案中是具有式(XVbbb)结构的式(XV’)化合物：

其中R⁵为-H或-CH₃。

在另一个实施方案中是式(XV)或式(XV’)的化合物，其中R¹为在进一步的实施方案中，R⁸为键。在另一个实施方案中，R²、R⁴、R¹²和R¹³各自独立地为-H、-CH₃、-CH(CH₃)₂、-C(CH₃)₃、-CH(CH₃)(CH₂CH₃)、-CH₂CH(CH₃)₂、-CH₂OH、-CH(OH)(CH₃)、-CH₂CF₃、-CH₂C(O)OH、-CH₂CH₂C(O)OH、-CH₂C(O)NH₂、-CH₂CH₂C(O)NH₂、-CH₂NH₂、-(CH₂)₂NH₂、-(CH₂)₃NH₂、-(CH₂)₄NH₂、在进一步的实施方案中，R²、R⁴、R¹²和R¹³各自独立地为-H、-CH₃、-CH(CH₃)₂、-CH(CH₃)(CH₂CH₃)、-CH₂CH(CH₃)₂、-CH₂OH、-CH(OH)(CH₃)、-CH₂CH₂C(O)OH、-CH₂C(O)NH₂、-CH₂CH₂C(O)NH₂、-CH₂NH₂、-(CH₂)₂NH₂、-(CH₂)₃NH₂、-(CH₂)₄NH₂、在更进一步的实施方案中，R²、R⁴、R¹²和R¹³各自独立地为-H、-CH₃、-CH₂CH(CH₃)₂、-CH₂OH、-CH(OH)(CH₃)、-CH₂CH₂C(O)OH、-CH₂C(O)NH₂、-CH₂CH₂C(O)NH₂、-CH₂NH₂、-(CH₂)₂NH₂、-(CH₂)₃NH₂、-(CH₂)₄NH₂、在上述实施方案的进一步的实施方案中是式(XV)或式(XV’)的化合物，其中n为0。在更进一步的实施方案中，n为1。

在进一步的实施方案中是具有式(XVc)结构的式(XV’)化合物：

在另一个实施方案中是式(XVc)的化合物，其中R⁴为-(CH₂)₄NH₂，R²为-CH(OH)(CH₃)，且R¹²为-(CH₂)₂NH₂。在另一个实施方案中是式(XVc)的化合物，其中R⁴为-(CH₂)₄NH₂，R²为-CH(OH)(CH₃)，且R¹²为-CH₂NH₂。在另一个实施方案中是式(XVc)的化合物，其中R⁴为-CH₂C(O)NH₂，R²为-CH(OH)(CH₃)，且R¹²为-(CH₂)₄NH₂。在另一个实施方案中是式(XVc)的化合物，其中R⁴为-(CH₂)₄NH₂，R²为-(CH₂)₄NH₂，且R¹²为-CH₂NH₂。在另一个实施方案中是式(XVc)的化合物，其中R⁴为-CH₂C(O)NH₂，R²为-(CH₂)₄NH₂，且R¹²为-CH₂NH₂。在另一个实施方案中是式(XVc)的化合物，其中R⁴为-CH₂CH(CH₃)₂，R²为-(CH₂)₂NH₂，且R¹²为-(CH₂)₂NH₂。

在进一步的实施方案中是具有式(XVcc)结构的式(XV’)化合物：

其中R⁵为-H或-CH₃。

在另一个实施方案中是式(XV)或式(XV’)的化合物，其中R¹为在进一步的实施方案中，R²和R⁴各自独立地为-H、-CH₃、-CH(CH₃)₂、-C(CH₃)₃、-CH(CH₃)(CH₂CH₃)、-CH₂CH(CH₃)₂、-CH₂OH、-CH(OH)(CH₃)、-CH₂CF₃、-CH₂C(O)OH、-CH₂CH₂C(O)OH、-CH₂C(O)NH₂、-CH₂CH₂C(O)NH₂、-CH₂NH₂、-(CH₂)₂NH₂、-(CH₂)₃NH₂、-(CH₂)₄NH₂、在进一步的实施方案中，q为1且R⁸为键。

在进一步的实施方案中是具有式(XVd)结构的式(XV’)化合物：

在另一个实施方案中是式(XVd)的化合物，其中R²为-CH(OH)(CH₃)，且R⁴为-CH₂C(O)NH₂。在另一个实施方案中是式(XVd)的化合物，其中R²为-CH(OH)(CH₃)，且R⁴为-(CH₂)₂NH₂。在另一个实施方案中是式(XVd)的化合物，其中R²为-CH(OH)(CH₃)，且R⁴为-(CH₂)₃NH₂。在另一个实施方案中是式(XVd)的化合物，其中R²为-CH(OH)(CH₃)，且R⁴为-(CH₂)₄NH₂。在另一个实施方案中是式(XVd)的化合物，其中R²为-(CH₂)₄NH₂且R⁴为-CH₂CH(CH₃)₂。在另一个实施方案中是式(XVd)的化合物，其中R²为-(CH₂)₄NH₂且R⁴为-CH₂C(O)NH₂。在另一个实施方案中是式(XVd)的化合物，其中R²为-(CH₂)₄NH₂且R⁴为-(CH₂)₄NH₂。

在另一个实施方案中是式(XV)或式(XV’)的化合物，其中R¹为在进一步的实施方案中，R⁸为键。在另一个实施方案中，R²、R⁴、R¹⁰、R¹²和R¹³各自独立地为-H、-CH₃、-CH(CH₃)₂、-C(CH₃)₃、-CH(CH₃)(CH₂CH₃)、-CH₂CH(CH₃)₂、-CH₂OH、-CH(OH)(CH₃)、-CH₂CF₃、-CH₂C(O)OH、-CH₂CH₂C(O)OH、-CH₂C(O)NH₂、-CH₂CH₂C(O)NH₂、-(CH₂)₂NH₂、-(CH₂)₃NH₂、-(CH₂)₄NH₂、在进一步的实施方案中，R²、R⁴、R¹⁰、R¹²和R¹³各自独立地为-H、-CH₃、-CH(CH₃)₂、-CH(CH₃)(CH₂CH₃)、-CH₂CH(CH₃)₂、-CH₂OH、-CH(OH)(CH₃)、-CH₂CH₂C(O)OH、-CH₂C(O)NH₂、-CH₂CH₂C(O)NH₂、-(CH₂)₂NH₂、-(CH₂)₃NH₂、-(CH₂)₄NH₂、在更进一步的实施方案中，R²、R⁴、R¹⁰、R¹²和R¹³各自独立地为-H、-CH₃、-CH₂CH(CH₃)₂、-CH₂OH、-CH(OH)(CH₃)、-CH₂CH₂C(O)OH、-CH₂C(O)NH₂、-CH₂CH₂C(O)NH₂、-(CH₂)₂NH₂、-(CH₂)₃NH₂、-(CH₂)₄NH₂、在上述实施方案的进一步的实施方案中是式(XV)或式(XV’)的化合物，其中n为0。在更进一步的实施方案中，n为1。

在进一步的实施方案中是具有式(XVdd)结构的式(XV’)化合物：

其中R⁵为-H或-CH₃。

在另一个实施方案中是式(XVdd)的化合物，其中R¹⁰为-CH₂OH，且R¹²为-CH₃。在另一个实施方案中是式(Idd)的化合物，其中R¹⁰为-CH₂CH(CH₃)₂，且R¹²为-CH(OH)(CH₃)。在上述式(XVdd)化合物的另一个实施方案中是一种化合物，其中R⁴为-CH₂C(O)NH₂。在上述式(XVdd)化合物的又一个实施方案中是一种化合物，其中R⁴为

在另一个实施方案中是式(XV)或式(XV’)的化合物，其中R¹为在进一步的实施方案中，R⁸为键。在另一个实施方案中，R²、R⁴、R¹²和R¹³各自独立地为-H、-CH₃、-CH(CH₃)₂、-C(CH₃)₃、-CH(CH₃)(CH₂CH₃)、-CH₂CH(CH₃)₂、-CH₂OH、-CH(OH)(CH₃)、-CH₂CF₃、-CH₂C(O)OH、-CH₂CH₂C(O)OH、-CH₂C(O)NH₂、-CH₂CH₂C(O)NH₂、-CH₂NH₂、-(CH₂)₂NH₂、-(CH₂)₃NH₂、-(CH₂)₄NH₂、在进一步的实施方案中，R²、R⁴、R¹²和R¹³各自独立地为-H、-CH₃、-CH(CH₃)₂、-CH(CH₃)(CH₂CH₃)、-CH₂CH(CH₃)₂、-CH₂OH、-CH(OH)(CH₃)、-CH₂CH₂C(O)OH、-CH₂C(O)NH₂、-CH₂CH₂C(O)NH₂、-CH₂NH₂、-(CH₂)₂NH₂、-(CH₂)₃NH₂、-(CH₂)₄NH₂、在更进一步的实施方案中，R²、R⁴、R¹²和R¹³各自独立地为-H、-CH₃、-CH₂CH(CH₃)₂、-CH₂OH、-CH(OH)(CH₃)、-CH₂CH₂C(O)OH、-CH₂C(O)NH₂、-CH₂NH₂、-CH₂CH₂C(O)NH₂、-(CH₂)₂NH₂、-(CH₂)₃NH₂、-(CH₂)₄NH₂、在上述实施方案的进一步的实施方案中是式(XV)或式(XV’)的化合物，其中n为0。在更进一步的实施方案中，n为1。

在另一个实施方案中是式(XV)或式(XV’)的化合物，其中R¹为在进一步的实施方案中，R⁸为键。在另一个实施方案中，R²和R⁴各自独立地为-H、-CH₃、-CH(CH₃)₂、-C(CH₃)₃、-CH(CH₃)(CH₂CH₃)、-CH₂CH(CH₃)₂、-CH₂OH、-CH(OH)(CH₃)、-CH₂CF₃、-CH₂C(O)OH、-CH₂CH₂C(O)OH、-CH₂C(O)NH₂、-CH₂CH₂C(O)NH₂、-(CH₂)₂NH₂、-(CH₂)₃NH₂、-(CH₂)₄NH₂、在进一步的实施方案中，R²和R⁴各自独立地为-H、-CH₃、-CH(CH₃)₂、-CH(CH₃)(CH₂CH₃)、-CH₂CH(CH₃)₂、-CH₂OH、-CH(OH)(CH₃)、-CH₂CH₂C(O)OH、-CH₂C(O)NH₂、-CH₂CH₂C(O)NH₂、-(CH₂)₂NH₂、-(CH₂)₃NH₂、-(CH₂)₄NH₂、在更进一步的实施方案中，R²和R⁴各自独立地为-H、-CH₃、-CH₂CH(CH₃)₂、-CH₂OH、-CH(OH)(CH₃)、-CH₂CH₂C(O)OH、-CH₂C(O)NH₂、-CH₂CH₂C(O)NH₂、-(CH₂)₂NH₂、-(CH₂)₃NH₂、-(CH₂)₄NH₂、

在另一个实施方案中是式(XV)或式(XV’)的化合物，其中R^x和R²与氮原子一起形成任选取代的含氮环。在进一步的实施方案中是具有式(XVe)结构的式(XV’)的化合物：

其中R⁵为-H或-CH₃。

在另一个实施方案中是式(XVe)的化合物，其中R¹⁰和R¹²各自独立地为-H、-CH₃、-CH₂CH(CH₃)₂、-CH₂OH或-CH(OH)(CH₃)。

在式(XV)或式(XV’)的任何上述实施方案的另一个实施方案中是一种化合物，其中R⁶为在式(XV)或式(XV’)的任何上述实施方案的另一个实施方案中是一种化合物，其中R⁶为B(OH)₂。在式(XV)或式(XV’)的任何上述实施方案的另一个实施方案中是一种化合物，其中R⁶为-C(＝O)H。在式(XV)或式(XV’)的任何上述实施方案的另一个实施方案中是一种化合物，其中R⁶为-C(＝O)C(＝O)OH。在式(XV)或式(XV’)的任何上述实施方案的另一个实施方案中是一种化合物，其中R⁶为-C(＝O)R²⁷。在式(XV)或式(XV’)的任何上述实施方案的另一个实施方案中是一种化合物，其中R⁶为-C(＝O)R²⁷且R²⁷为-C(O)OR³²。在式(XV)或式(XV’)的任何上述实施方案的另一个实施方案中是一种化合物，其中R⁶为-C(＝O)R²⁷且R²⁷为

在式(XV)或式(XV’)的任何上述实施方案的另一个实施方案中是一种化合物，其中R⁸为键且R⁷为

在另一个实施方案中是选自以下的化合物：

在另一个方面是包含任何上述化合物的水合物或代谢物。

在另一个方面是包含任何上述化合物和药学上可接受的赋形剂的药物组合物。

在本文所述的另一个方面是本文所述化合物在制备用于治疗患者的细菌感染的药物中的用途。

在另一个方面是治疗需要此类治疗的哺乳动物的方法，其包括以足以向该哺乳动物提供有益效果的频率和持续时间向该哺乳动物施用抗细菌有效量的任何上述化合物。在另一个实施方案中，该细菌感染的病原菌的种是涉及铜绿假单胞菌(Pseudomonasaeruginosa)、荧光假单胞菌(Pseudomonasfluorescens)、食酸假单胞菌(Pseudomonasacidovorans)、产碱假单胞菌(Pseudomonasalcaligenes)、恶臭假单胞菌(Pseudomonasputida)、嗜麦芽糖寡养单胞菌(Stenotrophomonasmaltophilia)、洋葱伯克霍尔德氏菌(Burkholderiacepacia)、嗜水气单胞菌(Aeromonashydrophilia)、大肠杆菌(Escherichiacoli)、氟氏柠檬酸杆菌(Citrobacterfreundii)、鼠伤寒沙门氏菌(Salmonellatyphimurium)、伤寒沙门氏菌(Salmonellatyphi)、副伤寒沙门氏菌(Salmonellaparatyphi)、肠炎沙门氏菌(Salmonellaenteritidis)、痢疾志贺氏菌(Shigelladysenteriae)、弗氏志贺氏菌(Shigellaflexneri)、索氏志贺氏菌(Shigellasonnei)、阴沟肠杆菌(Enterobactercloacae)、产气肠杆菌(Enterobacteraerogenes)、肺炎克雷伯氏菌(Klebsiellapneumoniae)、产酸克雷伯氏菌(Klebsiellaoxytoca)、粘质沙雷氏菌(Serratiamarcescens)、土拉热弗朗西斯氏菌(Francisellatularensis)、摩氏摩根氏菌(Morganellamorganii)、奇异变形菌(Proteusmirabilis)、普通变形菌(Proteusvulgaris)、产碱普罗威登斯菌(Providenciaalcalifaciens)、雷氏普罗威登斯菌(Providenciarettgeri)、斯氏普罗威登斯菌(Providenciastuartii)、鲍氏不动杆菌(Acinetobacterbaumannii)、乙酸钙不动杆菌(Acinetobactercalcoaceticus)、溶血不动杆菌(Acinetobacterhaemolyticus)、小肠结肠炎耶尔森氏菌(Yersiniaenterocolitica)、鼠疫耶尔森氏菌(Yersiniapestis)、假结核耶尔森氏菌(Yersiniapseudotuberculosis)、中间耶尔森氏菌(Yersiniaintermedia)、百日咳博德特氏菌(Bordetellapertussis)、副百日咳博德特氏菌(Bordetellaparapertussis)、支气管炎博德特氏菌(Bordetellabronchiseptica)、流感嗜血菌(Haemophilusinfluenzae)、副流感嗜血菌(Haemophilusparainfluenzae)、溶血嗜血菌(Haemophilushaemolyticus)、副溶血嗜血菌(Haemophilusparahaemolyticus)、杜氏嗜血菌(Haemophilusducreyi)、多杀巴斯德氏菌(Pasteurellamultocida)、溶血巴斯德氏菌(Pasteurellahaemolytica)、卡他布兰汉氏球菌(Branhamellacatarrhalis)、幽门螺杆菌(Helicobacterpylori)、胚胎弯曲杆菌(Campylobacterfetus)、空肠弯曲杆菌(Campylobacterjejuni)、大肠弯曲杆菌(Campylobactercoli)、布氏疏螺旋体(Borreliaburgdorferi)、霍乱弧菌(Vibriocholerae)、副溶血弧菌(Vibrioparahaemolyticus)、侵肺军团菌(Legionellapneumophila)、单核细胞增生利斯特氏菌(Listeriamonocytogenes)、淋病奈瑟氏球菌(Neisseriagonorrhoeae)、脑膜炎奈瑟氏球菌(Neisseriameningitidis)、金氏菌属(Kingella)、米勒氏菌属(Moraxella)、阴道加德纳氏菌(Gardnerellavaginalis)、脆弱拟杆菌(Bacteroidesfragilis)、吉氏拟杆菌(Bacteroidesdistasonis)、拟杆菌3452A同源组(Bacteroides3452Ahomologygroup)、普通拟杆菌(Bacteroidesvulgatus)、卵形拟杆菌(Bacteroidesovalus)、多形拟杆菌(Bacteroidesthetaiotaomicron)、单行拟杆菌(Bacteroidesuniformis)、埃氏拟杆菌(Bacteroideseggerthii)、内脏拟杆菌(Bacteroidessplanchnicus)、艰难梭菌(Clostridiumdifficile)、结核分枝杆菌(Mycobacteriumtuberculosis)、鸟分枝杆菌(Mycobacteriumavium)、胞内分枝杆菌(Mycobacteriumintracellulare)、麻风分枝杆菌(Mycobacteriumleprae)、白喉棒杆菌(Corynebacteriumdiphtheriae)、溃疡棒杆菌(Corynebacteriumulcerans)、肺炎链球菌(Streptococcuspneumoniae)、无乳链球菌(Streptococcusagalactiae)、酿脓链球菌(Streptococcuspyogenes)、粪肠球菌(Enterococcusfaecalis)、屎肠球菌(Enterococcusfaecium)、金黄色葡萄球菌(Staphylococcusaureus)、表皮葡萄球菌(Staphylococcusepidermidis)、腐生葡萄球菌(Staphylococcussaprophyticus)、中间葡萄球菌(Staphylococcusintermedius)、猪葡萄球菌猪亚种(Staphylococcushyicussubsp.hyicus)、溶血葡萄球菌(Staphylococcushaemolyticus)、人葡萄球菌(Staphylococcushominis)或解糖葡萄球菌(Staphylococcussaccharolyticus)的感染。在另一个实施方案中，该细菌感染是涉及革兰氏阴性菌的感染。在进一步的实施方案中，该细菌感染是涉及革兰氏阳性菌的感染。在另一个实施方案中，该哺乳动物具有与细菌相关的感染，该感染对arylomycinA2治疗具有抗性。

在另一个方面是治疗需要此类治疗的哺乳动物的方法，其包括向该哺乳动物施用arylomycinA和/或arylomycinB和/或任何上述化合物，其中该感染涉及表达一种信号肽酶的细菌种，该信号肽酶在信号肽酶催化丝氨酸的N-末端的10个氨基酸内无脯氨酸残基。在另一个实施方案中，该细菌种编码或表达一种SPase酶，该SPase酶在SPase催化丝氨酸的N-末端的5至7个氨基酸内无脯氨酸残基。在另一个实施方案中，所述细菌感染是涉及白喉棒杆菌(Corynebacteriumdiphtheria)、谷氨酸棒杆菌(Corynebacteriumglutamicum)、空肠弯曲杆菌(Campylobacterjejuni)、沙眼衣原体(Chlamydiatrachomatis)、肺炎衣原体(Chlamydophilapneumoniae)、土拉热弗朗西斯氏菌(Francisellatularensis)、幽门螺杆菌(Helicobacterpylori)、乳酸乳球菌乳脂亚种(Lactococcuslactissubsp.Cremoris)、乳酸乳球菌乳亚种(Lactococcuslactissubsp.Lactis)、疮疱丙酸杆菌(Propionibacteriumacnes)、马红球菌(Rhodococcusequi)、肉葡萄球菌(Staphylococcuscarnosus)、科氏葡萄球菌(Staphylococcuscohnii)、溶血葡萄球菌(Staphylococcushaemolyticus)、人葡萄球菌(Staphylococcushominis)、人葡萄球菌人亚种(Staphylococcushominissubsp.Hominis)、人葡萄球菌新霉素败血症亚种(Staphylococcushominissubsp.Novobiosepticus)、路邓葡萄球菌(Staphylococcuslugdunensis)、无乳链球菌(Streptococcusagalactiae)、停乳链球菌(Streptococcusdysgalactiae)、缓症链球菌(Streptococcusmitis)、口腔链球菌(Streptococcusoralis)、酿脓链球菌(Streptococcuspyogenes)和/或肺炎链球菌(Streptococcuspnemoniae)的感染。在另一个实施方案中，所述细菌感染是涉及革兰氏阴性菌的感染。在另一个实施方案中，施用包括局部施用。

在另一个方面是治疗需要此类治疗的哺乳动物的方法，其包括向该哺乳动物施用上述化合物中的任何一种或任何组合，其中所述感染涉及表达一种信号肽酶的细菌种，该信号肽酶在信号肽酶催化丝氨酸的N-末端的10个氨基酸内无脯氨酸残基。在进一步的实施方案中，该细菌种编码或表达一种SPase酶，该SPase酶在SPase催化丝氨酸的N-末端的5至7个氨基酸内无脯氨酸残基。在另一个实施方案中，所述细菌感染是涉及头状葡萄球菌(Staphylococcuscapitis)、山羊葡萄球菌(Staphylococcuscaprae)和/或鼠疫耶尔森氏菌(Yersiniapestis)的感染。

在进一步的实施方案中是治疗需要此类治疗的哺乳动物的方法，其包括向该哺乳动物施用相对于任何前述治疗方法的第二治疗剂。在另一个实施方案中，该第二治疗剂是非arylomycin抗生素。在另一个实施方案中，该非arylomycin抗生素是氨基糖苷抗生素、氟喹诺酮抗生素、青霉素抗生素、头孢菌素抗生素、大环内酯抗生素、糖肽抗生素、利福平、氯霉素、氟霉素、粘杆菌素、莫匹罗星、杆菌肽、达托霉素或利奈唑胺。

在一个实施方案中是表现出抗生素活性的本文所述的化合物，其可用于治疗细菌感染，例如，仅举例而言，金黄色葡萄球菌、肺炎链球菌、粪肠球菌、屎肠球菌、枯草芽孢杆菌和大肠杆菌的各种菌株，包括对许多已知的抗生素具有抗性的种，诸如甲氧西林抗性金黄色葡萄球菌(MRSA)、万古霉素抗性肠球菌(VRE)、多药抗药性屎肠球菌、大环内酯类抗性金黄色葡萄球菌和表皮葡萄球菌以及利奈唑胺抗性金黄色葡萄球菌和屎肠球菌。

甲氧西林抗性金黄色葡萄球菌

金黄色葡萄球菌，一种球形细菌，是葡萄球菌感染的最常见原因。已知金黄色葡萄球菌引起从轻微的皮肤感染(诸如丘疹、脓疱病、疡肿(boil)、蜂窝织炎、毛囊炎、疖、痈、烫伤样皮肤综合征、脓肿)到危及生命的疾病(诸如肺炎、脑膜炎、骨髓炎、心内膜炎、中毒性休克综合征和败血症)的一系列疾病。此外，金黄色葡萄球菌是医院内感染的最常见原因之一，常常引起术后伤口感染。

甲氧西林在20世纪50年代后期引进，用于治疗由青霉素抗性金黄色葡萄球菌引起的感染。先前已经报道：金黄色葡萄球菌分离株已经获得了对甲氧西林的抗性(甲氧西林抗性金黄色葡萄球菌，MRSA)。甲氧西林抗性基因(mecA)编码在易感染菌株中不存在的甲氧西林抗性青霉素结合蛋白。mecA携带于可动遗传因子——葡萄球菌盒式染色体mec(SCCmec)上，其中的四种形式已描述为在大小和遗传组成上不同。甲氧西林抗性青霉素结合蛋白引起对β-内酰胺抗生素的抗性，并排除了它们在MRSA感染期间的临床使用。

在一个方面是用于治疗具有抗性细菌的受试者的方法，其包括向该受试者施用式(A)、(A’)、(I)、(I’)、(II)、(II’)、(III)、(III’)、(IV)、(IV’)、(V)、(V’)、(VI)、(VI’)、(VII)、(VII’)、(VIII)、(VIII’)、(IX)、(IX’)、(X)、(X’)、(XI)、(XI’)、(XII)、(XII’)、(XIII)、(XIII’)、(XIV)、(XIV’)、(XV)或(XV’)的化合物或其药学上可接受的盐、酯、溶剂化物、烷基化的季铵盐、立体异构体、互变异构体或前药。在一个实施方案中，该细菌是革兰氏阳性细菌。在另一个实施方案中，该革兰氏阳性细菌是金黄色葡萄球菌。在进一步的实施方案中，该金黄色葡萄球菌是β-内酰胺抗生素抗性或难治性的。在进一步的实施方案中，该β-内酰胺抗生素属于青霉素类。在进一步的实施方案中，该β-内酰胺抗生素是甲氧西林。在再一个实施方案中，该受试者具有甲氧西林抗性金黄色葡萄球菌的细菌。在一个实施方案中，该β-内酰胺抗生素是氟氯西林。在另一个实施方案中是用于治疗具有双氯西林抗性细菌的受试者的方法，其包括向该受试者施用式(A)、(A’)、(I)、(I’)、(II)、(II’)、(III)、(III’)、(IV)、(IV’)、(V)、(V’)、(VI)、(VI’)、(VII)、(VII’)、(VIII)、(VIII’)、(IX)、(IX’)、(X)、(X’)、(XI)、(XI’)、(XII)、(XII’)、(XIII)、(XIII’)、(XIV)、(XIV’)、(XV)或(XV’)的化合物或其药学上可接受的盐、酯、溶剂化物、烷基化的季铵盐、立体异构体、互变异构体或前药，其中该受试者是双氯西林难治性的。本文还公开了用于治疗具有甲氧西林抗性细菌的受试者的方法，其包括施用式(A)、(A’)、(I)、(I’)、(II)、(II’)、(III)、(III’)、(IV)、(IV’)、(V)、(V’)、(VI)、(VI’)、(VII)、(VII’)、(VIII)、(VIII’)、(IX)、(IX’)、(X)、(X’)、(XI)、(XI’)、(XII)、(XII’)、(XIII)、(XIII’)、(XIV)、(XIV’)、(XV)或(XV’)的化合物或其药学上可接受的盐、酯、溶剂化物、烷基化的季铵盐、立体异构体、互变异构体或前药，其中该受试者已确定为具有甲氧西林抗性细菌。在一个实施方案中，针对甲氧西林抗性细菌筛查受试者。在另一个实施方案中，通过鼻培养进行受试者的筛查。在进一步的实施方案中，甲氧西林抗性细菌通过擦拭受试者的鼻孔并分离该细菌来检测。在另一个实施方案中，采用实时PCR和/或定量PCR来确定受试者是否具有甲氧西林抗性细菌。

在一个实施方案中是用于治疗具有第一代头孢菌素抗性细菌的受试者的方法，其包括施用式(A)、(A’)、(I)、(I’)、(II)、(II’)、(III)、(III’)、(IV)、(IV’)、(V)、(V’)、(VI)、(VI’)、(VII)、(VII’)、(VIII)、(VIII’)、(IX)、(IX’)、(X)、(X’)、(XI)、(XI’)、(XII)、(XII’)、(XIII)、(XIII’)、(XIV)、(XIV’)、(XV)或(XV’)的化合物或其药学上可接受的盐、酯、溶剂化物、烷基化的季铵盐、立体异构体、互变异构体或前药，其中该受试者是第一代头孢菌素难治性的。在一个实施方案中，该细菌对第一代头孢菌素具有抗性。在进一步的实施方案中，该细菌对头孢乙腈(cefacetrile)具有抗性。在另一个实施方案中，该细菌对头孢羟氨苄具有抗性。在又一个实施方案中，该细菌对头孢氨苄具有抗性。在一个实施方案中，该细菌对头孢来星具有抗性。在另一个实施方案中，该细菌对头孢洛宁具有抗性。在另一个实施方案中，该细菌对头孢噻啶具有抗性。在再一个实施方案中，该细菌对头孢噻吩具有抗性。在进一步的实施方案中，该细菌对头孢匹林具有抗性。在再进一步的实施方案中，该细菌对头孢曲嗪具有抗性。在一个实施方案中，该细菌对头孢氮氟(cefazaflur)具有抗性。在另一个实施方案中，该细菌对头孢西酮具有抗性。在再一个实施方案中，该细菌对头孢唑啉具有抗性。在进一步的实施方案中，该细菌对头孢拉定具有抗性。在再进一步的实施方案中，该细菌对头孢沙定具有抗性。在一个实施方案中，该细菌对头孢替唑具有抗性。

在一个实施方案中是用于治疗具有第二代头孢菌素抗性细菌的受试者的方法，其包括施用式(A)、(A’)、(I)、(I’)、(II)、(II’)、(III)、(III’)、(IV)、(IV’)、(V)、(V’)、(VI)、(VI’)、(VII)、(VII’)、(VIII)、(VIII’)、(IX)、(IX’)、(X)、(X’)、(XI)、(XI’)、(XII)、(XII’)、(XIII)、(XIII’)、(XIV)、(XIV’)、(XV)或(XV’)的化合物或其药学上可接受的盐、酯、溶剂化物、烷基化的季铵盐、立体异构体、互变异构体或前药，其中该受试者是第二代头孢菌素难治性的。在另一个实施方案中，该细菌对第二代头孢菌素具有抗性。在进一步的实施方案中，该细菌对头孢克洛具有抗性。在另一个实施方案中，该细菌对头孢尼西具有抗性。在再一个实施方案中，该细菌对头孢罗齐具有抗性。在一个实施方案中，该细菌对头孢呋辛具有抗性。在另一个实施方案中，该细菌对头孢唑喃具有抗性。在另一个实施方案中，该细菌对头孢美唑具有抗性。在再一个实施方案中，该细菌对头孢替坦具有抗性。在进一步的实施方案中，该细菌对头孢西丁具有抗性。

在一个实施方案中是用于治疗具有第三代头孢菌素抗性细菌的受试者的方法，其包括施用式(A)、(A’)、(I)、(I’)、(II)、(II’)、(III)、(III’)、(IV)、(IV’)、(V)、(V’)、(VI)、(VI’)、(VII)、(VII’)、(VIII)、(VIII’)、(IX)、(IX’)、(X)、(X’)、(XI)、(XI’)、(XII)、(XII’)、(XIII)、(XIII’)、(XIV)、(XIV’)、(XV)或(XV’)的化合物或其药学上可接受的盐、酯、溶剂化物、烷基化的季铵盐、立体异构体、互变异构体或前药，其中该受试者是第三代头孢菌素难治性的。在另一个实施方案中，该细菌对第三代头孢菌素具有抗性。在进一步的实施方案中，该细菌对头孢卡品具有抗性。在另一个实施方案中，该细菌对头孢达肟具有抗性。在再一个实施方案中，该细菌对头孢地尼具有抗性。在一个实施方案中，该细菌对头孢托仑具有抗性。在另一个实施方案中，该细菌对头孢克肟具有抗性。在另一个实施方案中，该细菌对头孢甲肟具有抗性。在再一个实施方案中，该细菌对头孢地嗪具有抗性。在进一步的实施方案中，该细菌对头孢噻肟具有抗性。在再进一步的实施方案中，该细菌对头孢咪唑具有抗性。在一个实施方案中，该细菌对头孢泊肟具有抗性。在另一个实施方案中，该细菌对头孢特仑具有抗性。在再一个实施方案中，该细菌对头孢布烯具有抗性。在进一步的实施方案中，该细菌对头孢噻呋具有抗性。在再进一步的实施方案中，该细菌对头孢噻林具有抗性。在一个实施方案中，该细菌对头孢唑肟具有抗性。在另一个实施方案中，该细菌对头孢曲松具有抗性。在再一个实施方案中，该细菌对头孢哌酮具有抗性。在再进一步的实施方案中，该细菌对头孢他啶具有抗性。

在一个实施方案中是用于治疗具有第四代头孢菌素抗性细菌的受试者的方法，其包括施用式(A)、(A’)、(I)、(I’)、(II)、(II’)、(III)、(III’)、(IV)、(IV’)、(V)、(V’)、(VI)、(VI’)、(VII)、(VII’)、(VIII)、(VIII’)、(IX)、(IX’)、(X)、(X’)、(XI)、(XI’)、(XII)、(XII’)、(XIII)、(XIII’)、(XIV)、(XIV’)、(XV)或(XV’)的化合物或其药学上可接受的盐、酯、溶剂化物、烷基化的季铵盐、立体异构体、互变异构体或前药，其中该受试者是第四代头孢菌素难治性的。在另一个实施方案中，该细菌对第四代头孢菌素具有抗性。在进一步的实施方案中，该细菌对头孢克定具有抗性。在另一个实施方案中，该细菌对头孢吡肟具有抗性。在再一个实施方案中，该细菌对头孢瑞南具有抗性。在一个实施方案中，该细菌对头孢噻利具有抗性。在另一个实施方案中，该细菌对头孢唑兰具有抗性。在另一个实施方案中，该细菌对头孢匹罗具有抗性。在再一个实施方案中，该细菌是头孢喹肟难治性的。

在一个实施方案中是用于治疗具有碳青霉烯抗性细菌的受试者的方法，其包括施用式(A)、(A’)、(I)、(I’)、(II)、(II’)、(III)、(III’)、(IV)、(IV’)、(V)、(V’)、(VI)、(VI’)、(VII)、(VII’)、(VIII)、(VIII’)、(IX)、(IX’)、(X)、(X’)、(XI)、(XI’)、(XII)、(XII’)、(XIII)、(XIII’)、(XIV)、(XIV’)、(XV)或(XV’)的化合物或其药学上可接受的盐、酯、溶剂化物、烷基化的季铵盐、立体异构体、互变异构体或前药，其中该受试者是碳青霉烯难治性的。在另一个实施方案中，该细菌对碳青霉烯具有抗性。在进一步的实施方案中，该细菌对亚胺培南具有抗性。在另一个实施方案中，该细菌对美罗培南具有抗性。在再一个实施方案中，该细菌对厄他培南具有抗性。在一个实施方案中，该细菌对法罗培南具有抗性。在另一个实施方案中，该细菌对多立培南具有抗性。在另一个实施方案中，该细菌对帕尼培南具有抗性。在再一个实施方案中，该细菌对比阿培南具有抗性。

万古霉素中介和万古霉素抗性金黄色葡萄球菌

万古霉素中介金黄色葡萄球菌和万古霉素抗性金黄色葡萄球菌是万古霉素治疗难治性的抗微生物剂抗性葡萄球菌的特定类型。将万古霉素MIC为4-8μg/mL的金黄色葡萄球菌分离株归类为万古霉素中介的，而将万古霉素MIC≥16μg/mL的分离株归类为万古霉素抗性的(ClinicalandLaboratoryStandardsInstitute/NCCLS.PerformanceStandardsforAntimicrobialSusceptibilityTesting.第十六版信息增刊(Sixteenthinformationalsupplement)。M100-S16.Wayne,PA:CLSI,2006)。

如本文所使用的，术语“最小抑制浓度”(MIC)是指抑制细菌分离株在体外生长所需要的抗生素的最低浓度。用于确定抗生素的MIC的常用方法是制备几个含有抗生素的系列稀释液的试管，然后接种所关注的细菌分离株。抗生素的MIC由显示无浊度(无生长)的最低浓度的试管来确定。

在一个方面是治疗具有细菌感染的受试者的方法，其包括向该受试者施用式(A)、(A’)、(I)、(I’)、(II)、(II’)、(III)、(III’)、(IV)、(IV’)、(V)、(V’)、(VI)、(VI’)、(VII)、(VII’)、(VIII)、(VIII’)、(IX)、(IX’)、(X)、(X’)、(XI)、(XI’)、(XII)、(XII’)、(XIII)、(XIII’)、(XIV)、(XIV’)、(XV)或(XV’)的化合物或其药学上可接受的盐、酯、溶剂化物、烷基化的季铵盐、立体异构体、互变异构体或前药，其中该细菌感染包括万古霉素中介金黄色葡萄球菌细菌。在一个实施方案中，该万古霉素中介金黄色葡萄球菌细菌具有约4至约8μg/mL的MIC。在另一个实施方案中，该万古霉素中介金黄色葡萄球菌细菌具有约4μg/mL的MIC。在再一个实施方案中，该万古霉素中介金黄色葡萄球菌细菌具有约5μg/mL的MIC。在进一步的实施方案中，该万古霉素中介金黄色葡萄球菌细菌具有约6μg/mL的MIC。在再进一步的实施方案中，该万古霉素中介金黄色葡萄球菌细菌具有约7μg/mL的MIC。在一个实施方案中，该万古霉素中介金黄色葡萄球菌细菌具有约8μg/mL的MIC。

在另一个方面是治疗具有细菌感染的受试者的方法，其包括向该受试者施用式(A)、(A’)、(I)、(I’)、(II)、(II’)、(III)、(III’)、(IV)、(IV’)、(V)、(V’)、(VI)、(VI’)、(VII)、(VII’)、(VIII)、(VIII’)、(IX)、(IX’)、(X)、(X’)、(XI)、(XI’)、(XII)、(XII’)、(XIII)、(XIII’)、(XIV)、(XIV’)、(XV)或(XV’)的化合物或其药学上可接受的盐、酯、溶剂化物、烷基化的季铵盐、立体异构体、互变异构体或前药，其中该细菌感染包括万古霉素抗性金黄色葡萄球菌细菌。在一个实施方案中，该万古霉素抗性金黄色葡萄球菌细菌具有约16μg/mL的MIC。在另一个实施方案中，该万古霉素抗性金黄色葡萄球菌细菌具有约≥16μg/mL的MIC。在再一个实施方案中，该万古霉素抗性金黄色葡萄球菌细菌具有约20μg/mL的MIC。在进一步的实施方案中，该万古霉素抗性金黄色葡萄球菌细菌具有约25μg/mL的MIC。

在一个实施方案中，用本文所描述的化合物治疗的状况包括但不限于：心内膜炎、骨髓炎、脑膜炎(neningitis)、皮肤和皮肤组织感染、泌尿生殖道感染、脓肿和坏死性感染。在另一个实施方案中，本文公开的化合物用于治疗诸如但不限于以下的状况：糖尿病足感染、褥疮、烧伤感染、动物或人咬伤伤口感染、协同坏死性坏疽(synergistic-necrotizinggangrene)、坏死性筋膜炎、与肠屏障损伤(breeching)相关的腹腔内感染、与肠屏障损伤(breeching)相关的盆腔感染、吸入性肺炎和手术后伤口感染。在另一个实施方案中，本文所列出的状况归因于、包含或导致VISA和/或VRSA的存在。

万古霉素抗性肠球菌

肠球菌是正常存在于人肠内和女性生殖道内并通常在环境中发现的细菌。这些细菌有时会引起感染。在一些情况下，肠球菌已变为万古霉素抗性的(也称为万古霉素抗性肠球菌或VRE)。万古霉素抗性的常见形式发生在涉及获得一组基因的肠球菌菌株中，该基因编码的蛋白质指引肽聚糖前体合并D-Ala-D-Lac而不是D-Ala-D-Ala。肠球菌显示的万古霉素抗性的六种不同类型是：Van-A、Van-B、Van-C、Van-D、Van-E和Van-F。在一些情况下，Van-AVRE对万古霉素和替考拉宁均具有抗性，而在其他情况下，Van-BVRE对万古霉素具有抗性但对替考拉宁敏感；在其他情况下，Van-C对万古霉素具有部分抗性并对替考拉宁敏感。

在一个方面是治疗具有万古霉素抗性肠球菌的受试者的方法，其包括向该受试者施用式(A)、(A’)、(I)、(I’)、(II)、(II’)、(III)、(III’)、(IV)、(IV’)、(V)、(V’)、(VI)、(VI’)、(VII)、(VII’)、(VIII)、(VIII’)、(IX)、(IX’)、(X)、(X’)、(XI)、(XI’)、(XII)、(XII’)、(XIII)、(XIII’)、(XIV)、(XIV’)、(XV)或(XV’)的化合物或其药学上可接受的盐、酯、溶剂化物、烷基化的季铵盐、立体异构体、互变异构体或前药，其中该肠球菌已发展出万古霉素抗性。在一个实施方案中，该受试者先前已采用万古霉素治疗了持续的一段时间。在另一个实施方案中，该受试者已入院治疗。在又一个实施方案中，该受试者具有减弱的免疫系统，诸如在重症监护室或在癌症或移植病房的患者。在进一步的实施方案中，该受试者已经历外科手术，例如，腹部或胸部手术。在再进一步的实施方案中，该受试者已有VRE定植(colonized)。在一个实施方案中，该受试者使用医疗器材使得感染已经发生。在另一个实施方案中，该医疗器材是导尿管或中央静脉内(IV)导管。

在另一个实施方案中是治疗具有万古霉素抗性肠球菌的受试者的方法，其包括向该受试者施用式(A)、(A’)、(I)、(I’)、(II)、(II’)、(III)、(III’)、(IV)、(IV’)、(V)、(V’)、(VI)、(VI’)、(VII)、(VII’)、(VIII)、(VIII’)、(IX)、(IX’)、(X)、(X’)、(XI)、(XI’)、(XII)、(XII’)、(XIII)、(XIII’)、(XIV)、(XIV’)、(XV)或(XV’)的化合物或其药学上可接受的盐、酯、溶剂化物、烷基化的季铵盐、立体异构体、互变异构体或前药，其中该肠球菌具有Van-A抗性。

在另一个实施方案中是治疗具有万古霉素抗性肠球菌的受试者的方法，其包括向该受试者施用式(A)、(A’)、(I)、(I’)、(II)、(II’)、(III)、(III’)、(IV)、(IV’)、(V)、(V’)、(VI)、(VI’)、(VII)、(VII’)、(VIII)、(VIII’)、(IX)、(IX’)、(X)、(X’)、(XI)、(XI’)、(XII)、(XII’)、(XIII)、(XIII’)、(XIV)、(XIV’)、(XV)或(XV’)的化合物或其药学上可接受的盐、酯、溶剂化物、烷基化的季铵盐、立体异构体、互变异构体或前药，其中该肠球菌具有Van-B抗性。

在另一个实施方案中是治疗具有万古霉素抗性肠球菌的受试者的方法，其包括向该受试者施用式(A)、(A’)、(I)、(I’)、(II)、(II’)、(III)、(III’)、(IV)、(IV’)、(V)、(V’)、(VI)、(VI’)、(VII)、(VII’)、(VIII)、(VIII’)、(IX)、(IX’)、(X)、(X’)、(XI)、(XI’)、(XII)、(XII’)、(XIII)、(XIII’)、(XIV)、(XIV’)、(XV)或(XV’)的化合物或其药学上可接受的盐、酯、溶剂化物、烷基化的季铵盐、立体异构体、互变异构体或前药，其中该肠球菌具有Van-C抗性。

给药和药物组合物

本文所描述的药物组合物包含与一种或多种药学上可接受的载体一起配制的治疗有效量的本文所述化合物(即，式(A)、(A’)、(I)、(I’)、(II)、(II’)、(III)、(III’)、(IV)、(IV’)、(V)、(V’)、(VI)、(VI’)、(VII)、(VII’)、(VIII)、(VIII’)、(IX)、(IX’)、(X)、(X’)、(XI)、(XI’)、(XII)、(XII’)、(XIII)、(XIII’)、(XIV)、(XIV’)、(XV)或(XV’)中任一个的化合物)。如本文所使用的，术语“药学上可接受的载体”意指任何类型的无毒的、惰性固体、半固体或液体的填充剂、稀释剂、包封材料或调配助剂。可作为药学上可接受的载体的物质的一些实例有糖，诸如乳糖、葡萄糖和蔗糖；淀粉，诸如玉米淀粉和马铃薯淀粉；纤维素及其衍生物，诸如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素和醋酸纤维素；粉状黄蓍胶；麦芽；明胶；滑石；赋形剂，诸如可可脂和栓剂蜡；油，诸如花生油、棉籽油；红花油；芝麻油；橄榄油；玉米油和大豆油；二醇类，诸如丙二醇；酯类，诸如油酸乙酯和月桂酸乙酯；琼脂；缓冲剂，诸如氢氧化镁和氢氧化铝；海藻酸；无热原水；等渗盐水；林格液；乙醇和磷酸盐缓冲溶液；其他无毒的相容性润滑剂如月桂基硫酸钠和硬脂酸镁，并且根据配制者的判断，组合物中也可存在着色剂、释放剂、包衣剂、甜味剂、调味剂和芳香剂、防腐剂和抗氧化剂。本文所描述的药物组合物可经口服、直肠、肠胃外、脑池内、阴道内、腹膜内、局部(如通过粉剂、药膏或滴剂)、颊部，或作为用于吸入的口或鼻喷雾剂或液体气雾剂或干粉制剂施用于人和其他动物。

用于口服给药的液体剂型包括药学上可接受的乳剂、微乳剂、溶液、悬浮液、糖浆和酏剂。除了活性化合物外，液体剂型任选地还含有在本领域中常用的惰性稀释剂，例如，水或其他溶剂，增溶剂和乳化剂，诸如乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苄醇、苯甲酸苄酯、丙二醇、1,3-丁二醇、二甲基甲酰胺、油(特别是棉籽油、花生油、玉米油、胚芽油、橄榄油、蓖麻油和芝麻油)、甘油、四氢糠醇、聚乙二醇和脱水山梨糖醇的脂肪酸酯以及它们的混合物。除惰性稀释剂外，口服组合物还可包含助剂，诸如润湿剂、乳化剂和悬浮剂、甜味剂、调味剂和芳香剂。

可注射的制剂(例如无菌可注射的水性或油性悬浮液)任选地根据已知的技术使用合适的分散剂或润湿剂和悬浮剂配制。无菌可注射制剂任选地为在无毒的肠胃外可接受的稀释剂或溶剂中的无菌可注射溶液、悬浮液或乳液，例如，作为在1,3-丁二醇中的溶液。任选使用的可接受的载体和溶剂是水、林格液U.S.P.和等渗氯化钠溶液。此外，无菌的不挥发性油常规用作溶剂或悬浮介质。为达到此目的，可采用任何温和的不挥发性油，包括合成的甘油单酯或甘油二酯。此外，在制备可注射制剂中使用脂肪酸如油酸。

可以对可注射制剂进行灭菌，例如通过细菌截留过滤器进行过滤，或通过以无菌固体组合物的形式引入消毒剂，该无菌固体组合物可在使用前溶解或分散于无菌水或其他无菌可注射介质中。

为了延长药物的效果，通常期望从皮下或肌肉内注射来减慢药物的吸收。这任选地通过使用水溶性较差的结晶或无定形物质的液体悬浮液来实现。药物的吸收速率取决于其溶出速率，该溶出速率又可能取决于晶体大小和结晶形式。或者，肠胃外给药的药物形式的延迟吸收任选地通过将药物溶解或悬浮于油性媒介物中来实现。可注射的贮库(depot)形式通过在可生物降解的聚合物如聚交酯-聚乙交酯中形成药物的微囊基质来制备。可根据药物与聚合物的比例和所用的特定聚合物的性质控制药物释放的速率。其他可生物降解的聚合物的实例包括聚(原酸酯)和聚(酸酐)。贮库型可注射制剂任选地通过将药物包埋在与身体组织相容的脂质体或微乳剂中来制备。

用于直肠或阴道给药的组合物优选为栓剂，该栓剂可通过将本文所描述的化合物(即式(A)、(A’)、(I)、(I’)、(II)、(II’)、(III)、(III’)、(IV)、(IV’)、(V)、(V’)、(VI)、(VI’)、(VII)、(VII’)、(VIII)、(VIII’)、(IX)、(IX’)、(X)、(X’)、(XI)、(XI’)、(XII)、(XII’)、(XIII)、(XIII’)、(XIV)、(XIV’)、(XV)或(XV’)中任一个的化合物)与合适的非刺激性赋形剂或载体如可可脂、聚乙二醇或栓剂蜡混合来制备，该非刺激性赋形剂或载体在环境温度下为固体但在体温下为液体，因此在直肠或阴道腔内融化并释放出活性化合物。

用于口服给药的固体剂型包括胶囊、片剂、丸剂、粉剂和颗粒剂。在这样的固体剂型中，活性化合物与至少一种惰性的、药学上可接受的赋形剂或载体如柠檬酸钠或磷酸二钙和/或以下物质相混合：a)填充剂或增量剂，诸如淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露糖醇和硅酸，b)粘合剂，例如羧甲基纤维素、海藻酸盐、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖和阿拉伯胶，c)保湿剂，诸如甘油，d)崩解剂，诸如琼脂-琼脂、碳酸钙、马铃薯或木薯淀粉、海藻酸、某些硅酸盐和碳酸钠，e)溶解迟延剂，诸如石蜡，f)吸收促进剂，诸如季铵化合物，g)湿润剂，例如乙酰基醇和甘油单硬脂酸酯，h)吸附剂，诸如高岭土和膨润土，和i)润滑剂，诸如滑石、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、月桂基硫酸钠，以及它们的混合物。在胶囊、片剂和丸剂的情况下，该剂型任选地包含缓冲剂。

相似类型的固体组合物任选使用诸如乳糖或奶糖以及高分子量聚乙二醇等赋形剂作为软和硬填充的明胶胶囊中的填充剂。

片剂、锭剂、胶囊、丸剂和颗粒剂的固体剂型可采用包衣和壳(诸如肠溶衣和药物配制领域已知的其他包衣)来制备。它们任选地包含遮光剂，并且还可以是仅在或优先在肠道的某一部分，任选以延迟方式释放活性成分的组合物。可使用的包埋成分的实例包括聚合物质和蜡。

活性化合物还可与如上所述的一种或多种赋形剂处于微囊化形式。片剂、锭剂、胶囊、丸剂和颗粒剂的固体剂型可采用包衣和壳(例如肠溶衣、控释包衣和药物制剂领域已知的其他包衣)进行制备。在此类固体剂型中，活性化合物任选地与至少一种惰性稀释剂如蔗糖、乳糖或淀粉混合。如在正常实践中，此类剂型任选地包括除惰性稀释剂以外的另外的物质，例如制片润滑剂和其他制片助剂如硬脂酸镁和微晶纤维素。在胶囊、片剂和丸剂的情况下，该剂型任选地包含缓冲剂。它们任选地包含遮光剂，并且还可以是仅在或优先在肠道的某一部分，任选以延迟方式释放活性成分的组合物。可使用的包埋成分的实例包括聚合物质和蜡。

用于本文所述化合物的局部或经皮给药的剂型包括软膏、糊剂、乳膏、洗剂、凝胶、粉剂、溶液、喷雾剂、吸入剂或贴剂。将活性成分在无菌条件下与药学上可接受的载体和任选需要的任何所需的防腐剂或缓冲液混合。还考虑眼科制剂、滴耳剂等。

软膏、糊剂、乳膏和凝胶除本文所述的活性化合物以外还可以含有赋形剂，诸如动物和植物脂肪、油、蜡、石蜡、淀粉、黄蓍胶、纤维素衍生物、聚乙二醇、聚硅氧烷、膨润土、硅酸、滑石和氧化锌，或其混合物。

本文所述的组合物任选地被配制成用于作为液体气雾剂或可吸入干粉递送。液体气雾剂制剂任选地主要雾化成能够被递送到末端和呼吸性细支气管的颗粒大小，细菌驻留在具有支气管感染如慢性支气管炎和肺炎的患者的该部位。病原菌通常存在于整个气道至支气管、细支气管和肺实质，尤其是在末端和呼吸性细支气管中。在感染恶化过程中，细菌也可存在于肺泡中。液体气雾剂和可吸入干粉制剂优选经整个支气管树递送至末端细支气管，最终至实质组织。

本文所述的雾化制剂任选地使用诸如喷射、振动多孔板或超声雾化器的气雾剂形成装置来递送，优选选择该装置以允许形成质量中间平均直径主要在1至5μ之间的气溶胶颗粒。此外，所述制剂优选具有平衡的摩尔渗透压离子强度和氯离子浓度以及最小的可雾化体积，该可雾化体积能够将有效剂量的本文所述化合物(即，式(A)、(A’)、(I)、(I’)、(II)、(II’)、(III)、(III’)、(IV)、(IV’)、(V)、(V’)、(VI)、(VI’)、(VII)、(VII’)、(VIII)、(VIII’)、(IX)、(IX’)、(X)、(X’)、(XI)、(XI’)、(XII)、(XII’)、(XIII)、(XIII’)、(XIV)、(XIV’)、(XV)或(XV’)中任一个的化合物)递送至感染部位。此外，雾化的制剂优选地不会负面地损害气道的功能并且不会引起不期望的副作用。

适合于本文所述气雾制剂的给药的雾化装置包括，例如喷射、振动多孔板、超声雾化器和激发干粉吸入器，该装置能够将制剂雾化成颗粒大小主要在1至5微米的大小范围内的气溶胶颗粒。本申请中的“主要地”意指所有生成的气溶胶颗粒中的至少70％，但优选超过90％是在1-5微米范围内。喷射雾化器通过用气压将液体溶液破碎成气溶胶小滴而工作。震动多孔板雾化器通过使用由快速振动多孔板产生的声波真空将溶剂小滴挤出通过多孔板而工作。超声雾化器通过将液体剪切成小气溶胶液滴的压电晶体而工作。各种合适的设备是可以获得的，包括，例如，AeroNeb^TM和AeroDose^TM振动多孔板雾化器(AeroGen,Inc.,Sunnyvale,California)、雾化器(Medic-AidLtd.,WestSussex,England)、Pari和PariLC喷射雾化器(PariRespiratoryEquipment,Inc.,Richmond,Virginia)和Aerosonic^TM(DeVilbissMedizinischeProdukte(Deutschland)GmbH,Heiden,Germany)和(OmronHealthcare,Inc.,VernonHills,Illinois)超声雾化器。

在一些实施方案中，本文所述的化合物(即式(A)、(A’)、(I)、(I’)、(II)、(II’)、(III)、(III’)、(IV)、(IV’)、(V)、(V’)、(VI)、(VI’)、(VII)、(VII’)、(VIII)、(VIII’)、(IX)、(IX’)、(X)、(X’)、(XI)、(XI’)、(XII)、(XII’)、(XIII)、(XIII’)、(XIV)、(XIV’)、(XV)或(XV’)中任一个的化合物)被配制成作为局部粉剂和喷雾剂使用，该局部粉剂和喷雾剂除本文所述的化合物外还含有赋形剂，如乳糖、滑石、硅酸、氢氧化铝、硅酸钙和聚酰胺粉末或这些物质的混合物。喷雾剂任选地含有常规推进剂如氢氟烃或氯氟烃。

透皮贴剂具有向身体提供化合物的受控递送的额外优点。这样的剂型可以通过在恰当的介质中溶解或分散化合物而制成。吸收增强剂也可以用来增加化合物通过皮肤的通量。可以通过提供速率控制膜或通过在聚合物基质或凝胶中分散化合物来控制速率。

根据本文所述的治疗方法，通过以实现所期望的结果所需要的量和时间向患者施用有效量的本文所述化合物来在诸如人或低级哺乳动物的患者中治疗或预防细菌感染。本文所述的化合物的“治疗有效量”是指能够以适用于任何医学治疗的合理的收益/风险比治疗细菌感染的该化合物的足够量。然而，应当理解，本文所述的化合物和组合物的总每日用量将由主治医师在合理的医学判断的范围内决定。对于任何特定患者，具体的治疗有效剂量水平将取决于多种因素，包括所治疗的病症和该病症的严重程度；所采用的具体化合物的活性；所采用的具体的组合物；患者的年龄、体重、一般健康状况、性别和饮食；所采用的特定化合物的给药时间、给药途径和排泄速率；治疗的持续时间；联合使用的药物或与所用的特定化合物一起使用的药物；以及在医学领域中已知的类似因素。

以单剂量或分剂量向人或其他哺乳动物施用的本文所述化合物(即，式(A)、(A’)、(I)、(I’)、(II)、(II’)、(III)、(III’)、(IV)、(IV’)、(V)、(V’)、(VI)、(VI’)、(VII)、(VII’)、(VIII)、(VIII’)、(IX)、(IX’)、(X)、(X’)、(XI)、(XI’)、(XII)、(XII’)、(XIII)、(XIII’)、(XIV)、(XIV’)、(XV)或(XV’)中任一个的化合物)的总每日剂量可以是，例如，从0.01到50mg/kg体重的量，或者更通常的是从0.1到25mg/kg体重的量。单剂量组合物可含有这样的量或其因数以构成每日剂量。通常，本文所述的治疗方案包括每天以单剂量或多剂量向需要此类治疗的患者施用约10mg至约2000mg本文所述的化合物。

合成

本文公开的化合物采用标准有机合成技术制备。应当理解，在本发明化合物的制备中使用的合成程序将取决于化合物中存在的特定取代基，并且如有机合成中的标准做法一样可能需要各种保护和脱保护。在通用合成流程中，本发明的化合物可以采用溶液相或固相肽化学技术制备。参照以下实施例将会更加全面地理解本发明。然而，它们不应解释为限制本发明的范围。本文所用的缩写如下：

ELSD：蒸发光散射检测器

DIPEA：二异丙基乙胺

DMAP：4-二甲基氨基吡啶

DMF：二甲基甲酰胺

DCM：二氯甲烷

DMSO：二甲基亚砜

EA：乙酸乙酯

PE：石油醚

TFA：三氟乙酸

TES：三乙基硅烷

EDC：1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺

HATU：O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N′,N′-四甲基脲鎓六氟磷酸盐

HCTU：O-(6-氯苯并三唑-1-基)-N,N,N′,N′-四甲基脲鎓六氟磷酸盐

HOBt：羟基苯并三唑

pyBOP：(苯并三唑-1-基氧基)三吡咯烷基鏻六氟磷酸盐

DMDO：3,3-二甲基二环氧乙烷

THF：四氢呋喃

MeOH：甲醇

EtOAc：乙酸乙酯

Trt树脂：2-氯三苯甲基氯树脂

TLC：薄层色谱法

5-95AB,ESI：LC-MS分析条件，采用100x2.1mmAcquityBEHC18柱，1.7μm颗粒大小，5％CH₃CN/H₂O，0.4min至95％CH₃CN/H₂O5.6min，含0.1％甲酸，40℃)。

使用氯三苯甲基功能化的聚苯乙烯树脂(Trt-Cl)和Fmoc/tBu/Trt/t-Boc保护基策略，在固相上合成长度可达六个氨基酸、终止于羧酸尾的完全受保护的肽片段。终止于羧酸的四氨基酸片段的代表性流程示于流程I中。

使用DCM作为溶剂，使用过量的氨基酸和DIPEA将氨基酸附接至2-氯三苯甲基树脂上，以提供化合物1A1。通过用DMF中的20％哌啶溶液处理除去Fmoc-保护基以提供化合物1A2。然后通过用活化剂如HCTU、HOBT和DIPEA的组合处理Fmoc保护的氨基酸以及添加至肽树脂上，将Fmoc保护的氨基酸附接至生长中的肽，从而提供化合物1B1，随后用DMF中的20％哌啶进行Fmoc脱保护以提供化合物1B2。在偶合配偶体为羧酸而不是氨基酸的情况下，省略Fmoc脱保护。可以重复该酸偶合过程以分别提供化合物1C2、1D2和1E1。通过用CH₂Cl₂中的1％TFA反复处理树脂来实现完全受保护的化合物1E1的切割，随后或者对合并的滤液进行水性后处理(aqueousworkup)或者通过减压蒸发除去TFA，以提供化合物1F。

酮酰胺前体的合成在流程II中示出。使用氰化钾和NaHSO₃添加至受保护的氨基醛得到相应的氰醇2B。用酸例如HCl水解腈得到氨基羟酸2C，伴随着除去酸敏感性保护基如Boc-group。在醇的存在下用酸(例如甲醇中的HCl)对羟酸的酯化得到化合物2D。

肽羧酸向酮酰胺的转化在流程III中示出。化合物1F-A是用标准酸敏感性保护基保护的肽的示例。化合物1F-A与化合物2D在例如HATU和DIPEA的标准肽偶合条件下的肽偶合得到化合物3。在碱性条件例如K₂CO₃下的酯水解得到化合物4。在例如PyBOP和N-甲基吗啉的标准酰胺偶合条件下用胺处理化合物4得到化合物5。化合物5中的醇可以用氧化剂例如戴斯-马丁氧化剂(Dess-Martinperiodinane)转化为酮，以提供化合物6。酸敏感性保护基的全面脱保护，例如，HCl，得到化合物7。

合成化合物7的一种替代方法在流程IV中示出。化合物1F-A是用标准酸敏感性保护基保护的肽的示例。化合物1F-A与化合物2在例如HATU和DIPEA的标准肽偶合条件下的肽偶合得到化合物5。化合物5中的醇可以用氧化剂例如戴斯-马丁氧化剂转化为酮，以提供化合物6。酸敏感性保护基的全面脱保护，例如，HCl，得到化合物7。

化合物2的制备在流程V中示出。硝基乙烷的添加可以由酸或碱介导，使用例如Amberlyst，以提供化合物2E。例如，使用雷尼镍和H₂可以将化合物2E的硝基还原为相应的胺，以提供化合物2F。化合物2F与胺例如甲胺的缩合得到化合物2。

合成酮酰胺的一种替代方法在流程VI中示出。化合物1F-A是用标准酸敏感性保护基保护的肽的示例。化合物1F-A与氨基醇在例如HATU和DIPEA的标准肽偶合条件下的偶合得到化合物9。例如，使用戴斯-马丁氧化剂对醇的氧化得到化合物10。在酸例如乙酸的存在下用异腈例如苯乙基异腈处理化合物10得到化合物11。化合物11中的酯基团的水解可以通过用碱例如碳酸钾处理来实现，以提供化合物12。化合物12中的醇可以用氧化剂例如戴斯-马丁氧化剂转化为酮，以提供化合物13。例如，用TFA对酸敏感性保护基的全面脱保护得到化合物14。

硼酸酯肽的合成在流程VII中示出。树脂上的示例肽片段，例如，化合物1D1-A，可以如流程I所示合成。可以通过用酸例如TFA处理从树脂上切下该肽，以提供化合物15E。化合物15E和氨基-烷基硼酸酯在例如HATU和DIPEA的标准肽偶合条件下的偶合得到化合物15F。Fmoc保护基的去除可以通过用哌啶处理化合物15F来实现。

硼酸酯肽15G向脂肽硼酸酯的转化在流程VIII中示出。化合物15G可以在例如EDCI、HOBT和DIPEA的标准偶合条件下与酰胺偶合以提供化合物15H。例如，用TFA对酸敏感性氨基酸保护基的全面脱保护得到化合物15。硼酸酯保护基的去除可以通过在酸的存在下用过量的硼酸例如苯基硼酸处理化合物15来实现，以提供化合物16。

合成化合物15的一种替代方法在流程IX中示出。化合物1F-A与氨基-烷基硼酸酯例如蒎烷二醇酯在例如HATU和DIPEA的标准肽偶合条件下的酰胺偶合得到化合物15H。例如，用TFA对酸敏感性氨基酸保护基的全面脱保护得到化合物15。

制备脲末端连接(如在化合物17中)的一种方法在流程X中示出。树脂上的示例肽化合物1D2-A可以如流程I所述制备。由二酰化剂例如1,1’-羰基二咪唑介导的化合物1D2-A与胺的偶合得到化合物17E。如流程IX所述的从树脂上脱保护、氨基硼酸酯偶合和全面肽脱保护得到化合物17。

制备磺酰基末端连接(如在化合物18中)的另外一种方法在流程XI中示出。树脂上的示例肽化合物1D2-A可以如流程I所述制备。由碱例如三乙胺介导的化合物1D2-A与磺酰氯的偶合得到化合物18E。如流程IX所述的从树脂上脱保护、氨基硼酸酯偶合和全面肽脱保护得到化合物18。

环氧酮结构单元的合成在流程XII中示出。通过添加有机金属试剂如格式试剂(Grignardreagent)，将化合物20添加至Weinreb酰胺19，以提供烯烃化合物21。化合物21可以在例如吡啶中的NaOCl等许多条件下环氧化，以提供化合物22。Boc-保护基可以在例如DCM中的TFA的酸性条件下去除，以提供化合物23。

环氧酮结构单元的一种替代合成在流程XIII中示出。通过添加有机金属试剂如格式试剂，将20添加至醛2A，以提供烯丙醇25。化合物25可以在例如VO(acac)₂和叔丁基氢过氧化物等许多条件下环氧化，以提供化合物26。例如，用戴斯-马丁氧化剂对醇的氧化得到酮22。Boc-保护基可以在例如DCM中的TFA的酸性条件下去除，以提供化合物23。

氨基-环氧酮23与受保护的氨基酸的偶合在流程XIV中示出。在例如HATU和DIPEA的标准偶合条件下的酰胺偶合得到偶合的肽，随后去除保护基以提供所需化合物28。

三氟甲基酮前体的制备在流程XV中示出。在氟化物来源如CsF的存在下用三氟甲基化剂例如TMS-CF₃处理氨基-醛，得到化合物29。氨基醇29的脱保护可以通过用酸例如三氟乙酸处理来实现，以提供化合物30。

氨基醇与受保护的氨基酸的偶合以及随后转化为三氟甲基酮在流程XVI中示出。酰胺与化合物30在例如HATU和DIPEA的标准偶合条件下的偶合得到化合物32。例如，用戴斯-马丁氧化剂对该醇的氧化得到酮33。肽保护基的去除得到化合物34。

化合物38的制备在流程XVII中示出。Boc-氨基-氯酮在例如HCl的酸性条件下脱保护，以提供化合物36。酰胺与化合物36在例如HATU和DIPEA的标准偶合条件下的偶合得到化合物37。在Boc和叔丁基保护基的情况下，用HCl除去肽保护基得到化合物38。

酮-杂环结构单元的合成在流程XVIII中示出。用有机金属试剂例如己烷中的n-BuLi对杂环39进行金属化，用MgBr₂处理，随后用醛2A处理，得到化合物40。例如，用戴斯-马丁氧化剂对该醇的氧化得到相应的酮41。Boc-保护基可以在例如DCM中的TFA的酸性条件下去除，以提供氨基-酮42。

结构44的化合物的制备在流程XIX中示出。化合物42与受保护的肽27在例如HATU和DIPEA的标准偶合条件下进行酰胺偶合，得到化合物43。肽保护基的去除得到化合物44。

酮杂环化合物的替代合成在流程XX中示出。在boc-保护的胺的情况下，例如用TFA对受保护的胺的标准脱保护得到化合物45。在例如HATU和DIPEA的标准偶合条件下，化合物10在受保护的肽化合物上的酰胺偶合得到化合物46。例如，用戴斯-马丁氧化剂对该醇的氧化得到相应的酮43。已有肽保护基的去除得到化合物44。

额外的酮-杂环结构单元的合成在流程XXI中示出。用有机金属试剂例如己烷中的n-BuLi对杂环47进行金属化，随后用醛2A处理，得到化合物48。Boc-保护基可以在例如DCM中的TFA的酸性条件下去除，以提供氨基-醇49。

氨基-醇49与受保护的氨基酸的偶合在流程XXII中示出。在例如HATU和DIPEA的标准偶合条件下的酰胺偶合得到化合物50。例如，用戴斯-马丁氧化剂对该醇的氧化得到相应的酮51。已有的肽保护基的去除得到化合物52。

实施例

实施例1：化合物101的制备

通用方法1。化合物101F的制备采用顺序固相肽偶合和随后的Fmoc-脱保护，并且被称为通用方法1。这对于可能含有在酸性条件下去除的其他保护基的任何Fmoc-保护的氨基酸是通用的。

在0℃下，向Trt树脂(1.5g，1.5mmol)和DIPEA(0.77g，6.0mmol)在无水DCM(10mL)中的混合物中加入Fmoc-L-Lys(Boc)-OH(2.1g，4.5mmol)在20mL无水DCM中的溶液。该混合物在25℃下振荡5小时，然后过滤该混合物，并用DMF(3x30mL)、DCM(3x30mL)和MeOH(3x30mL，以猝灭可能的未反应的三苯甲基树脂)洗涤滤饼。向上述树脂添加大约20％哌啶/DMF(70mL)以除去Fmoc基团。该混合物振荡10min并重复三次。然后用DMF(3x30mL)和DCM(2x30mL)洗涤该混合物以得到化合物101A2。

将Fmoc-L-Ala-OH(1.4g，4.5mmol)、HCTU(1.86g，4.5mmol)、HOBT(0.61g，4.5mmol)和DIPEA(0.58g，4.5mmol)在无水DMF(20mL)中的混合物在25℃下搅拌30min。然后将上述混合物添加至在30mLDMF中的化合物101A2(1.5mmol)并在25℃下振荡5小时。在LCMS显示反应完成后，过滤该混合物并用DMF(3x30mL)和DCM(3x30mL)洗涤残余物。向上述树脂添加大约30mL20％哌啶/DMF以除去Fmoc基团。该混合物振荡10min并重复三次。然后用DMF(3x30mL)和DCM(2x30mL)洗涤该混合物以得到化合物101B2。

将Fmoc-L-Thr(tBu)-OH(1.8g，4.5mmol)、HCTU(1.86g，4.5mmol)、HOBT(0.61g，4.5mmol)和DIPEA(0.58g，4.5mmol)在无水DMF(20mL)中的混合物在25℃下搅拌20min。然后将上述混合物添加至化合物101B2(1.5mmol)并在25℃下振荡5小时。LCMS显示反应完成后，过滤该混合物并用DMF(3x30mL)和DCM(3x30mL)洗涤残余物。向上述树脂中添加大约30mL20％哌啶/DMF以除去Fmoc基团。该混合物振荡10min并重复三次。然后用DMF(3x30mL)和DCM(2x30mL)洗涤该混合物以得到化合物101C2。

将Fmoc-L-Dap(Boc)-OH(1.92g，4.5mmol)、HCTU(1.86g，4.5mmol)、HOBT(0.61g，4.5mmol)和DIPEA(0.58g，4.5mmol)在无水DMF(20mL)中的混合物在25℃下搅拌20min。然后将上述混合物添加至化合物101C2(1.5mmol)并在25℃下振荡5小时。LCMS显示反应完成后，过滤该混合物并用DMF(3x30mL)和DCM(3x30mL)洗涤残余物。向上述树脂添加大约30mL20％哌啶/DMF以除去Fmoc基团。将混合物振荡10min并重复三次。然后用DMF(3x30mL)和DCM(2x30mL)洗涤该混合物以得到化合物101D2。

将4-(4-氯苯基)苯甲酸(4.5mmol)、HCTU(1.86g，4.5mmol)、HOBT(0.61g，4.5mmol)和DIPEA(0.58g，4.5mmol)在无水DMF(20mL)中的混合物在20℃下搅拌30min。然后将上述混合物添加至化合物101D2(1.5mmol)并在20℃下振荡5小时。LCMS显示反应完成后，过滤该混合物并用DMF(3x30mL)和DCM(3x30mL)洗涤残余物以得到化合物101E1。

将化合物101E1(1.5mmol)的混合物用1％TFA/DCM(4mL)处理5min并过滤。该操作重复三次。滤液用饱和NaHCO₃溶液处理直到pH～7-8。用柠檬酸将水层调节至pH～3-4。混合物用DCM(8mL)萃取三次，然后将合并的有机层用盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥并浓缩，以得到0.65g化合物101F。MS(ESI)m/z875.1(M+H)⁺。

通用方法2。101F与K进行肽偶合，随后脱保护，胺偶合，氧化和侧链脱保护，以得到化合物101，被称为通用方法2。

将化合物101F(3.0g，3.43mmol)、化合物K(1.74g，10.28mmol)和DIPEA(2.21g，17.13mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(25mL)中的混合物在0℃下搅拌5min。然后将HATU(1.99g，6.86mmol)添加至该混合物并在室温下搅拌12h。将反应混合物倒入冰水(80mL)中，并过滤该悬浮液。滤饼用水(40mL*3)洗涤并减压干燥以得到粗化合物101G，其通过硅胶柱纯化(用二氯甲烷中的5％至10％甲醇洗脱)以得到作为非对映体混合物的化合物101G(2.5g，74％产率)。

将化合物101G(2.1g，2.12mmol)在甲醇(60mL)中的溶液在0℃下搅拌，向其中加入溶解于水(60mL)的K₂CO₃(2.93g，21.20mmol)。将反应混合物在室温下搅拌18h并减压浓缩。用HCl(1N)将残余物调节至pH4～5并用二氯甲烷(100mL*3)萃取。合并的二氯甲烷用水(50mL*3)、盐水(50mL*3)洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤并减压浓缩，以得到作为非对映体混合物的所需化合物101H(2.0g，97％产率)。

将化合物101H(400mg，0.41mmol)、3-甲氧基丙-1-胺(73mg，0.82mmol)和4-甲基吗啉(124mg，1.23mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中的混合物在0℃下搅拌5min。加入ByBOP(426mg，0.82mmol)并将混合物在室温下搅拌12h。将反应混合物倒入冰水(20mL)中并过滤。滤饼用水(20mL*3)洗涤并减压干燥以得到呈白色固体的所需化合物5(300mg，85％纯度)，其直接使用而无需进一步纯化。将化合物101I(300mg，0.287mmol)溶解于无水二氯甲烷(10mL)中并在氮气下于0℃搅拌。在0℃下向该均质溶液中一次性加入戴斯-马丁试剂(243.3mg，0.574mmol)。该反应在0℃下搅拌一小时然后在27℃下再搅拌12小时。反应混合物用水(20mL)和EtOAc(100mL)稀释。分离的有机层用饱和Na₂S₂O₃(20mL*3)、Na₂CO₃(20mL*3)、盐水(30mL*3)洗涤并经Na₂SO₄干燥。过滤该混合物并减压浓缩以得到残余物，该残余物通过硅胶色谱法纯化(用二氯甲烷中的2％至5％甲醇洗脱)以得到化合物101J(180mg，85％纯度)。

将化合物101J(180mg，0.172mmol)在HCl/EtOAc(5mL，4M/L)中的混合物在室温下搅拌2h。将反应混合物减压浓缩以得到粗产物，该粗产物通过反相制备型HPLC纯化以得到作为盐酸盐的化合物101(30mg，22.1％产率)。对于(C₃₇H₅₃ClN₈O₉)的MS(ESI)：m/z789.3[M+H]⁺。¹HNMR(CD₃OD,400MHz):δ8.03(d,J＝8.4,2H),7.76(d,J＝8.4,2H),7.67(d,J＝8.4,2H),7.47(d,J＝8.4,2H),5.03-5.05(m,1H),4.30-4.37(m,5H),3.57-3.66(m,1H),3.41-3.44(m,3H),3.31(m,4H),3.26(m,1H),2.91-2.95(m,2H),1.76-1.79(m,5H),1.40-1.46(m,5H),1.18-1.20(m,3H),1.10-1.12(m,2H)。

将H₂O(120mL)中的醛K1(10.0g，57.73mmol)用40mLH₂O中的NaHSO₃(6.0g，57.73mmol)洗涤。向上述混合物中加入EtOAc(800mL)和在H₂O(40mL)中的KCN(3.76g，57.73mmol)。反应混合物在24℃下搅拌10h。EtOAc层用盐水(100mL*3)洗涤并经无水Na₂SO₄干燥。过滤该混合物并减压浓缩以得到呈白色固体的化合物K2(10.8g，93％产率)。

在25℃下向K2(10.8g，54mmol)在30mL二氧杂环己烷中的溶液中加入HCl(浓)(30mL)。将反应混合物在100℃下搅拌10h并减压浓缩。获得6.8g作为棕色油的K3，其用于下一步而无需进一步纯化。将K3(6.8g，粗品)在HCl/MeOH(4M，30mL)中的溶液在室温下搅拌16h。将所得混合物减压浓缩。获得7.2g作为红色油的所需产物K，其无需进一步纯化而使用。

实施例2：化合物102的制备

用乙胺替代3-甲氧基丙-1-胺，按照通用方法1和2制备化合物102(24.9mg，27.6％产率)。对于(C₃₅H₄₉ClN₈O₈)的MS(ESI)：m/z745.4[M+H]⁺。¹HNMR(400MHz,CD₃OD)δ:1.10-1.13(m,9H),1.19-1.20(m,6H),1.41-1.43(m,3H),1.65-1.66(m,1H),2.91-2.95(m,2H),3.20-3.26(m,2H),3.44-3.57(m,2H),4.30-4.38(m,5H),5.04-5.10(m,2H),7.46(d,J＝8.8Hz,2H),7.66(d,J＝8.4Hz,2H),7.74(d,J＝8.4Hz,2H),8.04(d,J＝8.0Hz,2H)。

实施例3：化合物103的制备

用异丙胺替代3-甲氧基丙-1-胺，按照通用方法1和2制备化合物103(75.9mg，39.5％产率)。对于(C₃₆H₅₁ClN₈O₈)的MS(ESI)：m/z759.1[M+H]⁺。¹HNMR(400MHz,CD₃OD)δ1.07-1.21(m,10H),1.45-1.47(m,6H),1.68-1.87(m,4H),2.96(t,J＝6.8Hz,2H),3.48-3.61(m,2H),4.00-4.01(m,1H),4.23-4.40(m,5H),5.08-5.11(m,1H),7.50(d,J＝8.4Hz,2H),7.70(d,J＝8.0Hz,2H),7.79(d,J＝8.0Hz,2H),8.08(d,J＝8.0Hz,2H)。

实施例4：化合物104的制备

用2-(吡啶-2-基)乙胺替代3-甲氧基丙-1-胺，按照通用方法1和2制备化合物104(24.9mg，27.6％产率)。对于(C₃₅H₄₉ClN₈O₈)的MS(ESI)：m/z745.4[M+H]⁺。¹HNMR(400MHz,CD₃OD)δ1.10-1.13(m,9H),1.19-1.20(m,6H),1.41-1.43(m,3H),1.65-1.66(m,1H),2.91-2.95(m,2H),3.20-3.26(m,2H),3.44-3.57(m,2H),4.30-4.38(m,5H),5.04-5.10(m,2H),7.46(d,J＝8.8Hz,2H),7.66(d,J＝8.4Hz,2H),7.74(d,J＝8.4Hz,2H),8.04(d,J＝8.0Hz,2H)。

实施例5：化合物105的制备

通用方法3。101F与氨基酸2A进行肽偶合、氧化和侧链脱保护以得到抑制剂105，被称为通用方法3。

按照通用方法1制备肽101F。在0℃下向肽101F(300mg，0.337mmol)在无水DMF(5mL)中的溶液中一次性加入化合物2-A(143.2mg，0.685mmol)和DIPEA(221.45mg，1.71mmol)。将反应混合物在0℃下搅拌5分钟，向其中加入HATU(268.1mg，0.685mmol)。使所得反应混合物升温至室温并搅拌过夜。将反应混合物倒入冰水(20mL)中并过滤以获得粗产物，其通过硅胶色谱法进一步纯化(用二氯甲烷中的5％甲醇洗脱)以得到呈白色固体的化合物105G(280mg，78.4％产率)。

在0℃下向化合物105G(280mg，0.271mmol)在无水二氯甲烷(10mL)中的溶液中加入戴斯-马丁试剂(230.25mg，0.542mmol)。将反应混合物在0℃下搅拌，缓慢升温至室温并搅拌过夜。反应混合物用乙酸乙酯(100mL)稀释，用NaOH(1M,10mL)、盐水(10mL)洗涤，并经Na₂SO₄干燥。在过滤并浓缩后获得粗产物，其通过硅胶色谱法进一步纯化(用二氯甲烷中的5％甲醇洗脱)以得到呈白色固体的化合物105H(156mg，56％产率)。

将化合物105H(156mg，0.15mmol)溶解于HCl/EtOAc(4M，3mL)中。将反应混合物在室温下搅拌3h并减压浓缩以获得粗产物，其通过制备型HPLC纯化以得到呈白色固体的化合物105(28.3mg，19.1％产率)。对于(C₃₇H₅₃ClN₈O₈)的MS(ESI)：m/z773.4(M+H)。¹HNMR(400MHz,CD₃OD),δ0.91-0.94(m,3H),1.19(d,J＝4.4Hz,1H),1.20(d,J＝4.4Hz,1H),1.20-1.21(m,3H),1.35-1.42(m,10H),1.42-1.44(m,3H),1.67-1.69(m,1H),2.93(t,J＝7.2Hz,3H),3.18-3.24(m,2H),3.24-3.27(m,1H),3.43-3.57(m,1H),4.30-4.48(m,5H),5.04-5.08(m,1H),7.48(d,J＝8.4Hz,2H),7.67(d,J＝8.4Hz,2H)7.76(d,J＝8.4Hz,2H),8.05(d,J＝8.4Hz,2H)。

实施例6：化合物106的制备

化合物106F按照通用方法1(实施例1)制备。

将硝基乙烷(3.6g，0.5mol)和AmberlystA-12(20g)在1,2-二氯乙烷(30mL)中的混合物冷却至0℃。加入乙醛酸乙酯(5g，甲苯中的50％溶液)。所得混合物在室温下搅拌过夜。将混合物过滤并真空浓缩滤液以得到作为油的化合物2E(4.2g，97％产率)。

将2E(0.2g，1.1mmol)和雷尼镍(雷尼镍)(0.2g)在乙醇(5mL)中的混合物在室温下用30psi氢的氢气处理10小时。将混合物过滤并真空浓缩滤液以得到化合物2F。残余物无需进一步纯化而用于下一步。

向甲胺在无水乙醇中的30％溶液(20mL)中加入化合物2F(160mg，1mmol)。使该溶液回流2小时。蒸发溶剂后，将残余物从二氯甲烷/乙酸乙酯中重结晶以得到呈黄色固体的化合物2-B(100mg，70％产率)。

为了纯化和表征目的，将化合物2-B保护为N-Boc衍生物，然后将Boc基团脱保护。向化合物2-B(264mg，2.0mmol)在丙酮-H₂O(1:1，6mL)中的溶液中加入1MNaOH(6mL，3mmol)和(Boc)₂O(0.69mL，3.0mmol)。将混合物在室温下搅拌3h。除去丙酮并用H₂O(2mL)稀释。混合物用乙酸乙酯萃取，并将合并的有机层用盐水洗涤，经无水Na₂SO₄干燥。蒸发后使用乙酸乙酯和己烷通过ISCO纯化残余物以分离呈白色固体的N-Boc-2B(120mg，26％)。MS(ESI)m/z233(M+H)⁺；t_R2.16min,(10％CH₃CN/H₂0–90％CH₃CN/H₂O+0.05％TFA),3min,1.0mL/min,KinetexC18,4.6x50mm)。

通过用1:4TFA-DCM处理除去Boc基团并且随后减压除去TFA以提供化合物2-B，并且原样使用该物质来制备化合物106和107。

按照改变了最终脱保护程序的通用方法3由肽106F和化合物2-B制备化合物106。将化合物106G(32mg，0.027mmol)溶解于20％TFA-DCM(1.0mL)中，并将反应混合物在室温下搅拌2h并减压浓缩以获得棕色油状产物，该产物通过制备型HPLC纯化(乙腈-水+0.05％TFA)以得到呈白色固体的化合物106。MS(ESI)m/z770.3(M+H)+。t_R5.29min(10％CH₃CN/H₂O–90％CH₃CN/H₂O+0.05％TFA,10min,0.5mL/min,TitanC18,2.1x50mm)。

实施例7：化合物107的制备

按照通用方法1(实施例1)制备化合物107F。按照通用方法3和针对化合物107描述的最终脱保护程序由肽107F制备化合物107。MS(ESI)m/z699.2(M+H)+。t_R4.91min,(10％CH₃CN/H₂0–90％CH₃CN/H₂O＝0.05％TFA,10min,0.5mL/min,TitanC18,2.1x50mm)。

实施例8：化合物108的制备

通用方法4。向肽醛K1中添加异腈，随后碱性脱保护，然后酸性脱保护以得到化合物K2，被称为通用方法4。

在0℃下，用丁基异腈(364.3mg，4.33mmol)和乙酸(346.7mg，5.77mmol)处理化合物K1(500mg，2.89mmol)在无水二氯甲烷(5mL)中的溶液。使反应混合物升温至室温并搅拌过夜。减压除去溶剂以获得粗产物，该粗产物通过硅胶色谱法进一步纯化(用二氯甲烷中的5％甲醇洗脱)以得到呈白色粉末的2-K2(595mg，75.2％产率)。

向化合物2-K2(595mg，1.88mmol)在甲醇(10mL)和水(10mL)中的溶液中加入K₂CO₃(2.6g，18.8mmol)，并将反应混合物在室温下搅拌过夜。使反应混合物在EtOAc(100mL)与水(10mL)之间分配。有机层用盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩以得到粗产物，该粗产物通过硅胶柱色谱法纯化(用二氯甲烷中的5％甲醇洗脱)以得到呈白色粉末的化合物3-K2(476.7mg，92％产率)。

将化合物3-K2(385mg，1.40mmol)在HCl/EtOAc(4M，5mL)中的溶液在室温下搅拌3h。将混合物真空浓缩以获得粗产物K2，其无需进一步纯化而用于下一步。

用叔丁基异腈替代正丁基异腈，按照通用方法3和4制备化合物108(40mg，31％产率)。对于(C₃₇H₅₃ClN₈O₈)的MS(ESI)：m/z773.1[M+H]⁺。¹HNMR(400MHz,CD₃OD)δ8.04(d,J＝7.6,2H),7.75(d,J＝8.0,2H),7.67(d,J＝8.4,2H),7.47(d,J＝8.4,2H),5.04-5.08(m,1H),4.17-4.37(m,5H),3.57-3.56(m,1H),3.44-3.46(m,1H),2.91-2.94(m,2H),1.64-1.84(m,4H),1.43-1.45(m,6H),1.30-1.35(m,10H),1.19-1.20(m,3H),1.09-1.18(m,2H)。

实施例9：化合物109的制备

用环丙基异腈替代正丁基异腈，按照通用方法3和4制备化合物109(27.2mg，25.2％产率)。对于(C₃₆H₄₉ClN₈O₈)的MS(ESI)：m/z757.3[M+H]⁺。¹HNMR(400MHz,CD₃OD)δ0.57-0.70(m,1H),0.70-0.72(m,2H),1.10-1.19(m,2H),1.20-1.23(m,2H),1.36-1.40(m,6H),1.42-1.83(m,5H),2.65-2.68(m,1H),2.91-2.95(m,2H),3.40-3.51(m,2H),4.18-4.22(m,5H),7.47(d,J＝8.0Hz,2H),7.66(d,J＝8.4Hz,2H),7.75(d,J＝8.0Hz,2H),8.10(d,J＝8.0Hz,2H),8.48(s,2H)。

实施例10：化合物110的制备

通用方法5。101F与氨基醇2进行肽偶合，氧化，添加异腈，乙酸酯水解，氧化和侧链脱保护以得到化合物110，被称为通用方法5。

在0℃下向化合物101F(1.0g，1.14mmol)在DMF(10mL)中的溶液中加入(S)-2-氨基丙-1-醇(171mg，2.28mmol)、DIPEA(590mg，4.57mmol)。将溶液在0℃下保持10min，然后加入HATU(868.6mg，2.28mmol)。将反应混合物在室温下搅拌4h，然后用水(50mL)稀释。过滤该混合物并且用水(5mL*3)和PE(5mL*3)洗涤滤饼以得到化合物110G(852.5mg，74.7％产率)，其直接用于下一步。

在0℃下向化合物110G(850mg，0.911mmol)在无水二氯甲烷(10mL)中的溶液中加入戴斯-马丁试剂(773.2mg，1.82mmol)。使反应混合物缓慢升温至室温并搅拌过夜。反应混合物用乙酸乙酯(100mL)稀释，用NaOH(1M，10mL)、盐水(10mL)洗涤，经Na₂SO₄干燥并浓缩以得到粗产物，该粗产物通过硅胶柱色谱法(用二氯甲烷中的5％甲醇洗脱)进一步纯化以得到呈白色固体的化合物110H(544.3，64.1％产率)。

在0℃下用苯乙基异腈(132mg，1.0mmol)和乙酸(51.6mg，0.86mmol)处理化合物110H(400mg，0.43mmol)在无水二氯甲烷(5mL)中的溶液。使反应混合物升温至室温并搅拌过夜。减压除去所有挥发物以得到粗产物，该粗产物通过硅胶柱色谱法(用二氯甲烷中的5％甲醇洗脱)进一步纯化以得到呈白色粉末的化合物110I(327mg，68％产率)。

将化合物110I(327mg，0.291mmol)在甲醇和水(10mL，1:1)中的溶液用K₂CO₃(403mg，2.90mmol)处理并在室温下搅拌过夜。使反应混合物在EtOAc(100mL)与水(10mL)之间分配，分离有机层并经Na₂SO₄干燥。过滤并浓缩后获得粗产物，该粗产物通过硅胶柱(用二氯甲烷中的5％甲醇洗脱)进一步纯化以得到呈白色粉末的化合物110J(289mg，92％产率)。

在0℃下向化合物110J(289mg，0.267mmol)在无水二氯甲烷(5mL)中的溶液中加入戴斯-马丁试剂(227mg，0.535mmol)。使反应混合物缓慢升温至室温并搅拌过夜。反应混合物用乙酸乙酯(100mL)稀释，用NaOH(1M，15mL)、盐水(20mL)洗涤，并经Na₂SO₄干燥。过滤并浓缩后获得粗产物，该粗产物通过硅胶柱(用二氯甲烷中的5％甲醇洗脱)进一步纯化以得到呈白色固体的化合物110K(178.2，62.1％产率)。

向化合物110K(178mg，0.165mmol)在二氯甲烷(3mL)中的溶液中加入TFA(1mL)。将反应混合物在室温下搅拌3小时并浓缩以得到粗产物，该粗产物通过制备型HPLC纯化以得到呈白色固体的110(34.2mg，25.1％产率)。对于(C₄₁H₅₃ClN₈O₈)的MS(ESI)：m/z821.3(M+H)。¹HNMR(400MHz,CD₃OD)δ0.96-1.08(m,3H),1.20-1.32(m,9H),1.42-1.84(m,4H),2.76-2.90(m,4H),3.40-3.48(m,4H),4.10-4.44(m,6H),7.19-7.25(m,5H),7.46(d,J＝7.2Hz,2H),7.66(d,J＝7.2Hz,2H),7.70(d,J＝7.6Hz,2H),8.10(d,J＝7.6Hz,2H),8.50(s,2H)。

实施例11：化合物111的制备

用异氰基乙酸甲酯替代苯乙基异腈，按照通用方法5制备化合物111(10mg，11％产率)。对于(C₃₆H₄₉ClN₈O₁₀)的MS(ESI)：m/z789.3[M+H]⁺。¹HNMR(400MHz,CD₃OD)δ1.13-1.31(m,6H),1.40-1.55(m,6H),1.63-1.75(m,2H),1.83–1.95(m,1H),2.95(m,2H),3.74(s,3H),3.98-4.71(m,8H),7.50(d,J＝8Hz,2H),7.70(d,J＝8Hz,2H),7.78(d,J＝8Hz,2H),8.03(d,J＝8Hz,2H),8.54(s,1H)。

实施例12：化合物112的制备

在0℃下将2-氯三苯甲基树脂(0.320g，0.416mmol)、DIPEA(0.215g，1.66mmol)在无水DCM(15.0mL)中的混合物添加至Fmoc-L-Lys(Boc)-OH(0.389g，0.832mmol)在无水DCM(10.0mL)中的溶液中。然后将混合物在室温下振荡5小时。过滤该混合物，并用DCM(20.0mLx3)、DMF(20.0mLx3)、MeOH(20.0mLx3)洗涤滤饼。向上述树脂添加20％哌啶/DMF(大约20.0mL)以除去Fmoc基团。将混合物振荡10min，并重复该循环三次。然后用DMF(20.0mLx3mL)和DCM(20.0mLx3)洗涤混合物以得到化合物112A。

在0℃下向Fmoc-L-Ala-OH(0.259g，0.832mmol)在无水DMF(15.0mL)中的混合物中加入HCTU(0.344g，0.832mmol)、HOBT(0.112g，0.832mmol)、DIEA(0.215g，1.66mmol)。然后将混合物在16℃下搅拌30min。将该混合物添加至化合物112A(0.416mmol)在DMF(10.0mL)中的悬浮液中。将混合物在室温下搅拌1.5小时。ELSD显示反应完成后，过滤混合物。用DMF(20.0mLx3)和DCM(20.0mLx3)洗涤滤饼。向上述树脂添加大约20.0mL20％哌啶/DMF以除去Fmoc基团。将混合物振荡10min并重复该循环三次。然后用DCM(20.0mLx3mL)和DMF(20.0mLx3)洗涤该混合物以得到化合物112B。

化合物112C使用与化合物112B相同的方法制备，不同之处在于在偶合反应中使用Fmoc-L-Thr(tBu)-OH代替Fmoc-L-Ala-OH。

化合物112D使用与化合物112C相同的方法由化合物112C制备，不同之处在于在偶合反应中使用Fmoc-L-Dab(Boc)-OH代替Fmoc-L-Thr(tBu)-OH。

将化合物112D(2.00mmol)在TFA/DCM(1％，20.0mL)中的混合物在15℃下振荡10分钟。然后过滤混合物，并用饱和NaHCO₃溶液处理滤液直至pH＝7-8。混合物用DCM(20.0mL)处理。向水层中加入柠檬酸直至pH约为3-4。混合物用DCM(20.0mLx3)萃取。合并的有机层用盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥并浓缩，得到化合物112E(1.1g，61.5％)。MS(ESI)m/z919.3(M+Na)⁺。

将化合物112E(250mg，0.279mmol)、HATU(212mg，0.558mmol)和(R)-BoroAla-(+)-蒎烷二醇-HCl(108mg，0.419mmol)置于冰浴中的烧瓶中，然后加入DCM(2.40mL)和DMF(0.800mL)。随后将DIEA(108mg，0.837mmol)加入到混合物中。反应混合物在-5℃下搅拌30分钟。将粗残余物溶于DMSO中。重复从250mg化合物112E开始的第二个实验并与本实验合并。合并的批料通过制备型HPLC纯化，得到呈白色固体的化合物112F(200mg，81.4％)。MS(ESI)m/z1102.4(M+H)⁺。

向化合物112F(400mg，0.363mmol)在MeCN(3mL)中的溶液中加入Et₂NH(79.6mg，1.09mmol)。然后将混合物在16℃下搅拌12小时直至TLC(DCM：MeOH为10:1，R_f＝0.5)显示反应完成。浓缩该混合物，通过柱色谱法纯化残余物，得到化合物112G(280mg，87.8％)。MS(ESI)m/z880.6(M+Na)⁺。

通用方法6：化合物112G与羧酸在溶液相中偶合，随后用TFA使酸敏感性保护基脱保护。显示具体的实例以说明该方法。

向化合物112G(60mg，0.068mmol)、4-(4-氯苯基)苯甲酸(17.3mg，0.0683mmol)、EDCI(26.2mg，0.137mmol)、HOBt(18.4mg，0.137mmol)在DMF(2.00mL)中的混合物中加入DIEA(17.6mg，0.137mmol)。然后将混合物在室温下搅拌12小时。当TLC分析(DCM:MeOH为10:1，R_f＝0.5)显示反应完成时，将混合物用水稀释，过滤，并将滤饼用水洗涤，干燥，得到呈棕色固体的化合物112H(50mg，产率：63.3％)。

将化合物112H(50.0mg，0.0448mmol)在TFA:DCM:TES(50:45:5)(2.00mL)中的溶液在12℃下搅拌0.5h，然后除去TFA，并且ELSD显示反应完成。将粗残余物溶于DMSO中并通过制备型HPLC纯化，得到呈灰白色固体的化合物112(6.3mg，16.4％)。MS(ESI)m/z838.3(M+H)⁺。t_R1.37min(30％CH₃CN/H20–90％CH₃CN/H2O,4min,0.8mL/minLunaC18,2x50mm)。

实施例13：化合物113的制备

化合物113按照通用方法6由112G和乙酸制备。MS(ESI)m/z666.2(M+H)⁺。t_R2.27min(10％CH₃CN/H20–80％CH₃CN/H2O,4min,0.8mL/minLunaC18,2x50mm)。

实施例14：化合物114的制备

化合物114按照通用方法6由112G和辛酸制备。MS(ESI)m/z750.5(M+H)⁺。t_R2.27min(10％CH₃CN/H20–80％CH₃CN/H2O,4min,0.8mL/minLunaC18,2x50mm)。

实施例15：化合物115的制备

化合物115按照通用方法6由112G和13-((叔丁氧羰基)氨基)十三酸制备。MS(ESI)m/z835.6(M+H)⁺。t_R1.22min(10％CH₃CN/H₂O–80％CH₃CN/H₂O,1.5min,1mL/minLunaC18,2x30mm)。

实施例16：化合物116的制备

化合物116按照通用方法6由112G和15-((叔丁氧羰基)氨基)十五酸制备。MS(ESI)m/z863.6(M+H)⁺。t_R1.79min(10％CH₃CN/H₂O,0.3min；10％–80％CH₃CN/H₂O,1.1min,1mL/minLunaC18,2x30mm)。

实施例17：化合物117的制备

化合物117按照通用方法6由112G和癸酸制备。MS(ESI)m/z778.5(M+H)⁺。

实施例18：化合物118的制备

在带有螺旋盖小瓶的密封管装置中，加入4-氯苯基硼酸(0.69g，4.4mmol)、6-溴烟酸甲酯(0.85g，4.0mmol)、Pd(dppf)₂Cl₂DCM(98mg，0.12mmol)。用氮气冲洗烧瓶，然后加入20mLTHF(用N₂鼓泡3min)，并将混合物在90℃下加热20小时。使混合物在EtOAc与饱和NH₄Cl之间分配，并用EtOAc萃取水层。有机层用盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤，并浓缩。快速色谱法(100％DCM至4％MeOH/DCM)得到0.72g(72％)6-(4-氯苯基)烟酸甲酯。MS(ESI)m/z248.1(M+H)⁺。

将6-(4-氯苯基)烟酸酯(99mg，0.40mmol)、LiOH(21mg，0.88mmol)在3mLTHF和1mL水中的混合物在室温下搅拌2小时。向该混合物中缓慢加入0.2MNaHSO4(4.4mL)。形成沉淀物，并将溶液在冰浴中冷却。将固体过滤，并用水洗涤三次，然后用醚漂洗以提供61mg(65％)6-(4-氯苯基)烟酸，为灰白色固体。MS(ESI)m/z234.0(M+H)⁺。

按照通用方法6由112G和6-(4-氯苯基)烟酸制备化合物118。在该实施例中，使用反相色谱法(C18，5％CH₃CN/H₂O至含0.1％TFA的100％CH₃CN)进行纯化，以提供作为TFA盐的化合物118。MS(ESI)m/z839.5(M+H)⁺；t_R2.73min(10％CH₃CN/H₂O–90％CH₃CN/H₂O+0.05％TFA,4min,1.0mL/minTitanC18,2.1x50mm)。

实施例19：化合物119的制备

将化合物112H(123mg，0.11mmol)和三乙基硅烷(26mg，0.22mmol)在3mLDCM中的混合物冷却至0℃，然后逐滴添加0.75mLTFA。1小时后，将溶液减压浓缩以提供油。使该油溶解于8mL水中，并加入PhB(OH)₂(41mg，0.34mmol)在6mL水中的溶液，随后加入2NHCl(0.28mL)和14mL醚，并剧烈搅拌该混合物1.5小时。用2mL己烷处理该混合物以分离乳液，并排掉有机层。水层用1:1醚:己烷萃取(2x)。将水层冻干成固体，并通过反相柱色谱法(C18，5％CH₃CN/H₂O至0.005MHCl中的100％CH₃CN)进行纯化，以提供11mg(14％)化合物119，为白色固体，作为双-HCl盐。MS(ESI)m/z726.5(M+Na)⁺；t_R3.21min(10％CH₃CN/H₂O–95％CH₃CN/H₂O,6min,1mL/minGemini-NXC18,4.6x50mm)。

实施例20：化合物120的制备

将化合物112G(0.35g，0.40mmol)、癸酸(76mg，0.44mmol)和HATU(0.18g，0.48mmol)在4mLDMF和4mLDCM中的溶液冷却至0℃。加入DIPEA(0.11g，0.88mmol)，使混合物升温至室温并在室温下搅拌1小时。使混合物在DCM与水之间分配，用DCM萃取水层。合并的有机层依次用0.1NNaHSO₄和饱和NaHCO₃洗涤。减压蒸发DCM，并使残余物在EtOAc与水之间分配。添加少量DCM以帮助乳液的分离。将有机层用盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩。快速色谱法(1％MeOH/DCM至12％MeOH/DCM)得到0.18g(52％)化合物120H。

将化合物120H(25mg，0.024mmol)和三乙基硅烷(5.8mg，0.05mmol)在DCM中的溶液冷却至0℃并逐滴添加0.2mLTFA。使溶液升温至室温并搅拌1.5小时(通过LC-MS证实起始材料耗尽)。减压除去溶剂。反相色谱法(C18，5％CH₃CN/H₂O至100％CH₃CN+0.005MHCl)得到7.1mg(35％)化合物117和5.3mg(31％)化合物120，其中在色谱分析过程中除去蒎烷二醇基团。化合物120的数据：MS(ESI)m/z626(M–H₂O+H)⁺；t_R3.29min(10％CH₃CN/H₂O–95％CH₃CN/H₂O,6min,1mL/min,Gemini-NXC18,4.6x50mm)。

实施例21：化合物121的制备

通用方法7：由4-丁基苯硼酸或4-丁基苯硼酸频哪醇酯和芳基卤或杂芳基卤合成联芳基或芳基-杂芳基羧酸。对化合物2-L示出了该方法的一个示例。向2-(4-丁基苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼戊环(2.2g，8.4mmol)在二氧杂环己烷/H₂O(80mL，v/v，1/1)中的溶液中加入2-溴噻唑-4-甲酸乙酯(1-L)(1.0g，4.2mmol)、K₂CO₃(1.16，8.4mmol)和Pd(dppf)Cl₂(0.31g，0.42mmol)，并用N₂冲洗烧瓶。将混合物加热至回流7小时。TLC显示反应完成后，将二氧杂环己烷减压浓缩。用1NHCl溶液将残余物调节至pH＝4～5。过滤所得的混合物并将滤饼用水洗涤，干燥，以得到0.7g(58％)化合物2-L。

将化合物2-L溶解于MeOH和水(1:1)中，并加入LiOH(0.18g，7.3mmol)，并将混合物在室温下搅拌。TLC显示反应完成后，除去MeOH。用1NHCl溶液将残余物调节至pH＝4～5。过滤所得的混合物，并将滤饼用水洗涤，干燥，以得到0.39g呈棕色固体的3-L。MS(ESI)m/z261.8(M+H)⁺。

按照通用方法6由112G和3-L制备化合物121。MS(ESI)m/z867.5(M+H)⁺。t_R3.32min(10％CH₃CN/H₂O–80％CH₃CN/H₂O,4min,3mL/minVenusilMPC18,4.6x50mm)。

实施例22：化合物122的制备

通用方法8：氨基硼酸酯与羧酸偶合，随后进行全面酸脱保护。将化合物1F-B(1当量)、HATU(2.0当量)和(R)-BoroAla-(+)-蒎烷二醇HCl(2-N)(1.5当量)加入到圆底烧瓶中并在冰浴中冷却。以3:1的比例(0.03-0.05M)加入DCM和DMF。在溶解度为限制性的情况下，可以添加额外的DMF。然后逐滴添加DIPEA(3当量)。15-30分钟后，使反应升温至室温并搅拌30分钟。LCMS分析显示反应完成后，使混合物在DCM与水之间分配，并且用DCM萃取水层两次。合并的有机层依次用稀HCl(<0.1M)、NaHCO₃溶液和盐水洗涤。减压除去溶剂。用乙腈洗涤固体残余物，得到所需化合物。在有过量的DMF残留的情况下，将残余物在EtOAc(300mL/mmol)mL)：水(100mL/mmol)之间分配。有机层依次用水和盐水洗涤，并经Na₂SO₄干燥。过滤并浓缩该混合物，并用乙腈洗涤所得固体以得到化合物N。

脱保护：用TFA和三乙基硅烷对酸敏感性保护基(N-Boc、O-叔丁基和/或C(O)NH-三苯甲基)的脱保护。将完全受保护的化合物N(100mg，0.070-0.12mmol)在TFA:DCM:TES(50:45:5)(1mL)中的溶液在室温下搅拌30分钟。当通过LC-MS分析显示反应完成后，蒸发TFA，并且ELSD显示反应已完成。然后粗残余物溶于DMSO中并通过制备型HPLC纯化以得到化合物N1。在流动相为含有0.1％TFA的乙腈/水的情况下，所得的盐是TFA盐。在流动相为含有0.1％HCl的乙腈/水的情况下，所得的盐是HCl盐。

使用通用方法1和8由化合物122F制备化合物122(CH₃CN/H₂O–80％CH₃CN/H₂O,4min,0.8mL/minLunaC18,2x50mm)。

实施例23：化合物123的制备

化合物123使用通用方法1和8制备。MS(ESI)m/z761.4(M+H)⁺；t_R3.11min(10％CH₃CN/H₂O–80％CH₃CN/H₂O,4min,0.8mL/minLunaC18,2x50mm)。

实施例24：化合物124的制备

化合物124使用通用方法1和8制备。MS(ESI)m/z830.5(M+H)⁺；t_R1.89min(30％CH₃CN/H₂O–90％CH₃CN/H₂O,4min,0.8mL/minLunaC18,2x50mm)。

实施例25：化合物125的制备

化合物125使用通用方法1和8制备。MS(ESI)m/z860.6(M+H)⁺；t_R2.86min(10％CH₃CN/H₂O–90％CH₃CN/H₂O,4min,0.8mL/minLunaC18,2x50mm)。

实施例26：化合物126的制备

按照通用方法1制备肽126D2。将CDI(1g，12.4mmol)和肽126D2(10g，5.6mmol)在DMF(100mL)中的混合物在0℃下搅拌1h，然后在0℃下加入Et₃N(1.26g，12.4mmol)和化合物126E(2g，6.2mmol)。将反应混合物在室温下搅拌16h。过滤反应混合物并将固体用DMF/DCM(50mL×2)洗涤，然后用CH₃OH(20mL)洗涤，以得到化合物126E1(10g，83％)。

将化合物126E1(10g，4.6mmol)在HOAc(10mL)/TFE(10mL)/DCM(80mL)中的混合物在室温下搅拌5h。过滤反应混合物，浓缩滤液，并用DCM(5mL)/PE(50mL)洗涤残余物，以得到化合物126F(1.75g，21.8％)。

在冰浴中，向化合物126F(1.75g，1.97mmol)在DMF(4mL)/DCM(16mL)中的混合物中加入HATU(1.50g，3.94mmol)、(R)-BoroAla-(+)-蒎烷二醇HCl(1.02g，3.94mmol)。10min后逐滴添加DMF(2.5mL)/DCM(2.5mL)中的DIPEA(0.76g，5.9mmol)，并将反应在0℃下搅拌1.5h。起始材料耗尽时，浓缩反应混合物并将残余物倒入H₂O(20mL)中，用EtOAc(20mL×3)萃取，用Na₂SO₄干燥，并浓缩。粗产物通过制备型HPLC(CH₃CN/H₂O+0.1％v/v浓HCl)纯化以得到化合物126G(300mg，13.9％)。

在0℃下向搅拌的化合物126G(300mg，0.28mmol)在EtOAc(3mL)中的悬浮液中加入4MHCl/EtOAc(30mL)。将反应混合物在室温下搅拌1h。当起始材料耗尽时，浓缩反应混合物。残余物通过制备型HPLC(CH₃CN/H₂O+0.1％v/v浓HC)纯化以得到呈白色固体的化合物126(70mg，29.3％)。¹H-NMR(400MHz,MeOD-d₄)δ7.28-7.35(m,2H),7.22-7.27(m,2H),7.18-7.21(m,1H),4.52-4.60(m,1H),4.32-4.42(m,1H),4.21-4.31(m,3H),4.10–4.20(m,1H),2.88-3.10(m,6H),2.75-2.85(m,1H),2.66–2.74(m,1H),2.30-2.41(m,1H),2.10-2.21(m,1H),1.80–1.99(m,7H),1.65–1.79(m,7H),1.48–1.60(m,5H),1.40-1.47(m,4H),1.38(s,3H),1.30(s,3H),1.24-1.28(d,J＝6.4Hz,3H),1.14-1.17(d,J＝7.2Hz,3H),0.89(s,3H)。对于(C₄₃H₇₁BN₈O₈)的LCMS(ESI)：m/z839.5(M+H)。

实施例27：化合物127的制备

在N₂下向1-溴-4-丁基苯(5g，23.46mmol)、化合物17B(8.71g，28.15mmol)和Na₂CO₃(4.97g，46.92mmol)在二氧杂环己烷(180mL)和H₂O(45mL)中的混合物中加入Pd(dppf)Cl₂(5g，2.35mmol)。将混合物在90℃下加热4h。TLC(石油醚/EtOAc＝5/1，Rf＝0.6)显示溴化物完全耗尽。将混合物冷却并用H₂O(100ml)稀释，用EtOAc(30ml×3)萃取。有机层经硫酸钠干燥并浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法(石油醚/EtOAc＝30/1至10/1)纯化以得到呈淡黄色油的化合物17C(5g，67.6％)。

在55psiH₂下，将化合物17C(5g，0.016mol)和Pd/C(0.5g，10％)在CH₃OH(45mL)中的混合物在75℃下加热5h。TLC(石油醚/EtOAc＝5/1，Rf＝0.5)显示起始材料完全耗尽。将混合物浓缩以得到呈淡黄色油的化合物17D(5g，100％)。

将化合物17D(5g，0.016mol)在含4MHCl的EtOAc(25mL)中的混合物在25℃下搅拌12h。TLC(石油醚/EtOAc＝5/1，Rf＝0.6)显示起始材料完全耗尽。将混合物浓缩以得到呈绿色固体的化合物17E(3g，87％)。

将CDI(1.49g，9.2mmol)和化合物126D2(5.6g，4.2mmol)在DMF(50mL)中的混合物在0℃下搅拌1h。然后在0℃下向该混合物中加入Et₃N(0.93g，9.2mmol)和化合物17E(1g，4.6mmol)。将反应在室温下搅拌16h。过滤反应混合物并用DMF/DCM(30mL×2)和CH₃OH(20mL)洗涤固体以得到化合物127E1(5g，76％)。

将化合物127E1(5g，3.2mmol)在HOAc(5mL)/TFE(5mL)/DCM(40mL)中的混合物在室温下搅拌5h。过滤反应混合物并浓缩滤液。残余物用DCM(5mL)/石油醚(50mL)洗涤以得到化合物127F(1.0g，33％)。

在冰浴中，向化合物127F(1.0g，1.06mmol)在DMF(4mL)/DCM(16mL)中的混合物中加入HATU(0.81g，2.12mmol)和(R)-BoroAla-(+)-蒎烷二醇HCl(0.55g，2.12mmol)。向该混合物中逐滴加入在DMF(2.5mL)/DCM(2.5mL)中的DIPEA(0.41g，3.18mmol)，并将该反应在0℃下搅拌1.5h。当起始材料耗尽时，浓缩反应混合物并将残余物倒入H₂O中，用EtOAc(20mL×3)萃取，用Na₂SO₄干燥并浓缩。粗产物通过制备型HPLC(CH₃CN/H₂O+HCl作为添加剂)纯化以得到化合物127G(50mg，4.5％)。

在0℃下向搅拌的化合物127G(50mg，0.045mmol)在EtOAc(3mL)中的悬浮液中加入含4MHCl的EtOAc(30mL)。将反应混合物在室温下搅拌1h。当起始材料耗尽时，减压除去挥发物。残余物通过制备型HPLC(CH₃CN/H₂O+0.1％v/v浓HCl)纯化以得到呈白色固体的3(20mg，48.9％)。¹H-NMR(400MHz,MeOD-d₄)δ7.10-7.16(m,4H),4.50-4.60(m,1H),4.35-4.40(m,1H),4.14-4.39(m,5H),3.30-3.40(m,6H),2.88-3.00(m,2H),2.65-2.75(m,2H),2.50–2.60(m,1H),2.30-2.40(m,1H),2.10-2.20(m,1H),1.80–2.00(m,7H),1.65–1.79(m,6H),1.49–1.60(m,7H),1.40-1.48(m,4H),1.38(s,3H),1.32-1.34(m,3H),1.30(s,3H),1.20-1.27(d,J＝8.0Hz,3H),1.10-1.19(d,J＝7.2Hz,3H),0.90–0.96(t,J＝7.6Hz,3H),0.89(s,3H)。LCMS(5-95AB,ESI):RT＝0.828,(M+H)⁺＝895.2。

实施例28：化合物128的制备

在N₂气氛下，将(4-氯苯基)硼酸(13g，84mol)和溴苯(11g，70mol)、Cs₂CO₃(45g，140mol)、Pd(dppf)Cl₂(5.1g，7mol)在1,4-二氧杂环己烷/H₂O(165mL，v/v，10/1)中的混合物在90℃下搅拌过夜。向混合物中加水(150mL)，用EtOAc(200mL×3)萃取该溶液。合并的有机层用盐水(30mL)洗涤，经无水Na₂SO₄干燥并浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法(石油醚:EtOAc1:10)纯化以得到呈黄色固体的化合物18A(13g，产率：98.5％)。

在30℃下向化合物18A(10.5g，55.5mol)在氯仿(250mL)中的溶液中逐滴加入ClSO₃H(9.72g，83.3moL)。在加入ClSO₃H的过程中，沉淀出绿白色固体。将反应混合物在30℃下搅拌4h，此时通过过滤收集沉淀物。将产物在40℃下烘干至恒重，以得到呈绿白色固体的粗化合物18B(8.95g，产率：60.0％)。

粗化合物18B(10.5g，39.07mmol)用亚硫酰氯(100ml)稀释并用催化量的DMF(0.5ml)处理。将反应混合物搅拌并回流4h。将混合物冷却至室温，并真空浓缩。为了除去残余的亚硫酰氯，向残余物中添加甲苯并真空浓缩。所得油状残余物从己烷/乙酸乙酯中重结晶以得到呈绿白色固体的化合物18C(8.0g，产率：71.4％)。

在0℃下向化合物126D2(4.64g，4.64mmol)和三乙胺(1.17g，11.60mmol)在DMF(20ml)/DCM(20ml)中的混合物中加入化合物18C(2.00g，6.96mmol)。将混合物在30℃下搅拌15h。过滤该混合物并用DCM(20ml)/MeOH(20mL)洗涤固体以得到化合物128E1(3.8g，65.6％)。

将化合物128E1(3.8g，3.8mmol)在DCM(32ml)/TFE(4ml)/AcOH(4ml)中的混合物在30℃下搅拌3h。过滤该混合物并用DCM(30mL)/MeOH(30mL)洗涤固体。将合并的滤液浓缩，并将残余物用DCM(5mL)/石油醚(50mL)洗涤并浓缩以得到呈黄色油的化合物128F(1.5g，51.9％)。

在冰浴中，向化合物128F(1.5g,1.57mmol)在DMF(10mL)/DCM(30mL)中的混合物中加入HATU(1.2g，3.14mmol)和(R)-BoroAla-(+)-蒎烷二醇HCl(0.82g，3.14mmol)。10min后加入在DMF(2.5mL)/DCM(2.5mL)中的DIPEA(0.61g，4.72mmol)，并将反应在0℃下搅拌1.5h。当起始材料耗尽时，浓缩反应混合物并将残余物倒入H₂O中，用EtOAc(60mL×3)萃取，经Na₂SO₄干燥并浓缩。通过制备型HPLC(CH₃CN/H₂O+0.1％v/v浓HCl)纯化粗产物以得到化合物128G(600mg，42.8％)。

在0℃下向搅拌的化合物128G(300mg，0.25mmol)在EtOAc(5mL)中的悬浮液中加入含4MHCl的EtOAc(50mL)。将反应混合物在室温下搅拌1.5h。当起始材料耗尽时，浓缩反应混合物。残余物通过制备型HPLC(CH₃CN/H₂O+0.1％v/v浓HCl)纯化以得到呈白色固体的化合物128(90mg，40％)。¹H-NMR(400MHz,MeOD-d₄)δ7.99(d,J＝8.0Hz,2H),7.85(d,J＝8.0Hz,2H),7.73(d,J＝7.6Hz,2H),7.53(d,J＝7.2Hz,2H),4.51-4.53(m,1H),4.31-4.33(m,1H),4.23-4.24(m,1H),4.17-4.19(m,2H),3.85-3.89(m,1H),2.95-2.96(m,2H),2.86-2.88(m,2H),2.70–2.71(m,1H),2.3–2.41(m,1H),2.11–2.23(m,1H),1.96-1.97(m,1H),1.82–1.90(m,2H),1.72–1.79(m,3H),1.52-1.73(m,7H),1.41-1.48(m,2H),1.37-1.38(m,7H),1.30(s,3H),1.14-1.16(m,3H),1.04-1.06(d,J＝6.4Hz,3H),0.893(s,3H)。LCMS(5-95AB,ESI):RT＝0.784,(M+H)⁺＝902.0。

实施例29：化合物129的制备

化合物129使用通用方法1和8制备。¹H-NMR(400MHz,MeOD-d₄)δ0.90(s,3H),1.14-1.15(d,J＝7.2Hz,3H),1.19-1.21(d,J＝6.4Hz,3H),1.31(s,3H),1.37(s,3H),1.42-1.45(m,7H),1.60-1.68(m,2H),1.70-1.75(m,2H),1.80-1.87(m,2H),1.87-1.95(m,2H),2.08-2.10(m,1H),2.32-2.38(m,1H),2.69-2.71(m,1H),2.96-3.00(m,3H),3.33-3.34(m,2H),3.51-3.53(m,1H),4.16-4.20(m,1H),4.23-4.25(m,1H),4.35-4.40(m,1H),4.48-4.53(m,1H),4.88-4.89(m,1H),4.90-4.91(m,1H),7.07-7.10(m,4H),7.42-7.45(m,2H),7.97-8.00(m,2H)。LCMS(5-95AB,ESI):RT＝0.751,M+H⁺＝840.4。

实施例30：化合物130的制备

在N₂下，在-15℃下，向化合物17A1(50g，264mmol)在THF(250mL)中的混合物中加入CH₃MgBr的醚溶液(220mL，3M)，并搅拌0.5h。使反应混合物升温至25℃并搅拌16h。TLC(石油醚/EtOAc＝1/1，Rf＝0.5)显示没有起始材料。将混合物用NH₄Cl(水溶液)(150ml)稀释，并用EtOAc(100ml×3)萃取。有机层经硫酸钠干燥并浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法(石油醚/EtOAc＝3/1至1/1)纯化以得到呈黄色固体的化合物17B1(18.7g，34.5％)。

向化合物17B1(18.7g，91mmol)在氯苯(150mL)中的混合物中加入AlCl₃(60g，455mmol)。使混合物回流1h。TLC(石油醚/EtOAc＝1/1，R_f＝0.3)显示没有起始材料。将混合物冷却并用冷H₂O(100ml)稀释。用NaOH(1N)处理混合物直到碱性，然后用EtOAc(100ml×3)萃取水层。合并的有机层经硫酸钠干燥并浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法(石油醚/EtOAc＝3/1至1/1)纯化以得到呈黄色油的化合物17C1(9.9g，36.4％)。

向化合物17C1(9.5g，31.6mmol)在CH₃OH(50mL)中的混合物中加入Pd/C(1g，10％)。将混合物在25℃下搅拌72h。TLC(石油醚/EtOAc＝1/1，Rf＝0.5)显示没有起始材料。将混合物浓缩以得到呈黄色油的化合物17D1(5.3g，96.3％)。

将CDI(1.49g，9.2mmol)和化合物126D2(6g，4.0mmol)在DMF(50mL)中的混合物在0℃下搅拌1h。然后在0℃下向反应混合物中加入Et₃N(0.93g，9.2mmol)和化合物17D1(2g，11.4mmol)。将反应混合物在室温下搅拌16h。过滤反应混合物并将固体用DMF/DCM(50mL×2)洗涤，然后用CH₃OH(20mL)洗涤，以得到化合物130E1(6g，88.2％)。

将化合物130E1(6g，4.0mmol)在HOAc(5mL)/TFE(5mL)/DCM(40mL)中的混合物在室温下搅拌5h。过滤反应混合物并浓缩滤液，残余物用DCM(5mL)/石油醚(50mL)洗涤以得到化合物130F(0.5g，20.8％)。

在冰浴中，向化合物130F(0.5g，0.55mmol)在DMF(4mL)/DCM(16mL)中的混合物中加入HATU(0.42g，1.11mmol)、(R)-BoroAla-(+)-蒎烷二醇HCl(0.29g，1.11mmol)，10min后加入在DMF(2.5mL)/DCM(2.5mL)中的DIPEA(0.21g，1.65mmol)，并将反应在0℃下搅拌1.5h。当起始材料耗尽时，浓缩反应混合物并将残余物倒入H₂O中，用EtOAc(20mL×3)萃取，用Na₂SO₄干燥并浓缩。粗产物在HCl条件下通过制备型HPLC纯化以得到化合物130G(300mg，49.2％)。

在0℃下向搅拌的化合物130G(300mg，0.27mmol)在EtOAc(3mL)中的悬浮液中加入含4MHCl的EtOAc(30mL)，将反应混合物在室温下搅拌1h。当起始材料耗尽时，浓缩反应混合物。残余物通过制备型HPLC(CH₃CN/H₂O+0.1％v/v浓HCl)纯化以得到呈白色固体的化合物130(60mg，26％)。¹H-NMR(400MHz,MeOD-d₄)δ7.36-7.41(m,2H),7.30-7.35(m,2H),7.15-7.21(m,1H),4.51-4.60(m,1H),4.31-4.40(m,1H),4.24-4.30(m,1H),4.20-4.23(m,1H),4.10-4.19(m,2H),3.60–3.70(m,2H),3.30–3.40(m,1H),2.88-3.00(m,4H),2.65-2.75(m,1H),2.30–2.40(m,1H),2.10-2.21(m,3H),1.91-2.00(m,1H),1.81–1.90(m,3H),1.71–1.80(m,4H),1.60–1.70(m,6H),1.46–1.52(m,4H),1.40-1.45(m,4H),1.38(s,3H),1.31(s,3H),1.28(s,3H),1.20-1.24(d,J＝6.0Hz,3H),1.14-1.16(d,J＝7.2Hz,3H),0.89(s,3H),LCMS(5-95AB,ESI):RT＝0.768,(M+H)⁺＝853.5。

实施例31：化合物131的制备

化合物131H由化合物131F制备：使用通用方法1和8，随后按照用来制备化合物119的程序通过用PhB(OH)₂处理除去蒎烷二醇，以提供化合物131H。将二乙醇胺(5当量，0.461mmol，48mg)添加至131H(65mg，0.09mmol)的乙酸乙酯(3mL)溶液中，并将混合物在室温下搅拌2小时。然后将反应浓缩，并通过制备型HPLC纯化残余物以得到呈白色固体的131。LCMS(5-95AB,ESI):RT＝2.92,M+H⁺＝704.3[水解为B(OH)₂]。

实施例32：化合物132的制备

将1-溴-4-丁基苯(50.0g，0.333mol)、4-甲酰基苯基硼酸(47.2g，0.222mol)、Na₂CO₃(70.6g，0.666mol)在甲苯/THF/H₂O(200mL/200mL/200mL)中的溶液用N₂脱气三次，然后加入Pd(PPh₃)₄(12.8g，11.2mmol)。所得混合物用N₂脱气三次，然后加热至回流5h。TLC显示反应完成后，在真空下除去甲苯和THF。残余物用EA(30mLx3)萃取。合并的有机层用盐水洗涤，用Na₂SO₄干燥。除去溶剂以得到粗产物。粗产物通过硅胶柱色谱法(用PE洗脱)纯化。除去溶剂得到呈黄色油的化合物19A(20.0g，产率：37.8％)。

在15℃下向化合物19A(0.900g，2.31mmol)在无水DCM(30mL)中的溶液中加入(3-氨基丙基)氨基甲酸叔丁酯(0.575g，2.42mmol)、DIPEA(0.672g，5.21mmol)和Na₂SO₄(6g)。将混合物在15℃下搅拌2小时。过滤该混合物并将滤液蒸发，溶解于无水MeOH(30mL)中，并冷却至0℃。向该溶液中分批加入NaBH₃CN(96.6mg，2.54mmol)，然后将混合物在15℃下搅拌1.5小时。TLC显示反应完成后，蒸发溶剂并通过硅胶柱色谱法(用DCM:MeOH(10:1)洗脱)纯化粗产物。除去溶剂以得到化合物19B(1.70g，产率：48％)。MS(ESI)m/z397.1(M+H)⁺。

按照通用方法1制备化合物132C2。在0℃下向三光气(20.6mg，0.07mmol)在无水DCM(3mL)中的溶液中缓慢添加化合物132C2(0.23mmol)和DIPEA(297mg，2.30mmol)在THF(3mL)中的溶液。将反应混合物在15℃下搅拌25min。在0℃下加入化合物19B(91.36mg，2.30mmol)在THF(2mL)中的溶液，并使反应混合物升温至15℃并在15℃下振荡4小时。LCMS显示反应完成后，过滤该混合物。滤饼依次用THF(20mLx3)和DCM(20mLx3)洗涤，然后在真空下干燥，以提供化合物132D。加入TFA/DCM(1％,5mL)，并将混合物在15℃下振荡5min。过滤该混合物并用饱和NaHCO₃溶液处理滤液直到达到pH7-8。用柠檬酸调节水层直到pH＝3-4。用DCM(20mLx3)萃取混合物。合并的有机层用盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥并浓缩，以得到化合物132E(80.0mg，产率：38.8％)。MS(ESI)m/z897.4(M+H)⁺。

使化合物132E经受通用方法8中描述的条件，以提供化合物132。MS(ESI)m/z846.5(M+H)⁺。

实施例33：化合物133的制备

在0℃下向化合物126D2(2.63g，2.63mmol)和三乙胺(0.66g，6.58mmol)在DMF(10ml)/DCM(10ml)中的溶液中加入化合物18C1(1.0g，3.94mmol)。将混合物在30℃下搅拌16h。过滤该混合物并用DCM(20ml)/MeOH(20mL)洗涤固体以得到化合物133E1(2.1g，64％)。按照通用方法1和8由化合物133E1制备化合物133。¹HNMR(400MHz,MeOD-d₄)δ7.97-7.99(d,J＝8.0Hz,2H),7.83-7.86(d,J＝8.0Hz,2H),7.70-7.73(d,J＝7.6Hz,2H),7.48-7.57(m,2H),7.43-7.46(d,J＝7.2Hz,1H),4.50-4.56(m,1H),4.31-4.39(m,1H),4.14-4.27(m,3H),3.85-3.95(m,1H),2.96-3.00(m,2H),2.82-2.91(m,2H),2.65–2.75(m,1H),2.29-2.42(m,1H),2.10-2.21(m,1H),1.93–1.99(m,1H),1.88–1.92(m,2H),1.75–1.84(m,3H),1.69-1.73(m,3H),1.62–1.64(m,2H),1.48-1.52(m,2H),1.34-1.46(m,9H),1.30(s,3H),1.12-1.17(m,3H),1.05-1.08(d,J＝6.4Hz,3H),0.89(s,3H)。LCMS(5-95AB,ESI):RT＝0.695,(M/2+H)⁺＝435.0。

实施例34：化合物201P1的制备

通用方法9：化合物201F的制备采用顺序固相肽偶合和随后的Fmoc-脱保护，并且被称为通用方法9。

将1-溴-4-丁基苯(100g，0.472mol)、4-(甲氧基羰基)苯基硼酸(82.0g，0.456mol)、2MNa₂CO₃(150g，1.42mol)在甲苯/EtOH(900mL/300mL)中的溶液用N₂脱气三次，然后加入Pd(PPh₃)₄(27.2g，23.6mmol)。所得混合物用N₂脱气三次，然后加热至回流5小时。在TLC显示反应完成后，在真空下除去甲苯和EtOH。用EA(30mLx3)萃取残余物。合并的有机层用盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥。除去溶剂以得到粗产物。该粗产物通过硅胶柱色谱法(用PE、PE:EA(150:1)洗脱)纯化。除去溶剂得到呈白色固体的4-(4-丁基苯基)苯甲酸甲酯(105g，产率：86.0％)。

将4-(4-丁基苯基)苯甲酸甲酯(89.0g，0.332mol)、NaOH(26.6g，0.664mol)在THF/H₂O(500mL/100mL)中的混合物加热至回流过夜。在TLC显示反应完成后，除去THF。用2NHCl溶液将残余物调节至pH约为3-4。过滤所得混合物，将滤饼用水洗涤，干燥，得到呈白色固体的4-(4-丁基苯基)苯甲酸(化合物201E2)(60.0g，产率：71.1％)。(ESI)m/z255.0(M+H)⁺。

将4-(4-丁基苯基)苯甲酸(2mmol)、HCTU(2mmol)、HOBT(2mmol)和DIPEA(2mmol)在无水DMF(20mL)中的混合物在20℃下搅拌30min。然后将上述混合物添加至化合物101D2(如实施例1中制备)并在20℃下振荡1.5小时。LCMS显示反应完成后，过滤该混合物并用DMF(3x30mL)和DCM(2x30mL)洗涤残余物以得到化合物201E1。

化合物201E1(1mmol)的混合物用1％TFA/DCM(4mL)处理5分钟并过滤。重复此操作三次。滤液用饱和NaHCO₃溶液处理直至pH约为7-8。水层用柠檬酸调节至pH约为3-4。混合物用DCM(8mL)萃取三次，然后将合并的有机层用盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥并浓缩，得到化合物201F。MS(ESI)m/z911.4(M+H)⁺。

将化合物201-2(1g，4.3mmol，1当量)在无水THF(76mL)中的溶液冷却至-78℃，并经15min逐滴添加1M乙烯基溴化镁溶液(9.1mL，2.1当量)。然后使该溶液在冰浴上升温至0℃。搅拌2小时后，TLC指示起始材料完全耗尽，并将反应混合物倒入0℃的搅拌的1NHCl(30mL)中，然后将混合物用等量的水稀释并用EtOAc萃取3次。然后将合并的有机层用盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥并浓缩。通过快速色谱法(己烷中的0至50％EtOAc)纯化粗物质以提供化合物201-4(706mg，82％)。R_f0.6(25％EtOAc/己烷)。¹HNMR(CDCl₃,500MHz)δ6.47(dd,(J＝15Hz,10Hz),1H)6.38(dd,(J＝18Hz,1.5Hz),1H),5.85(d,J＝10Hz,1H),5.35(brs,1H),4.64-4.61(m,1H),1.44(s,9H),1.34(d,J＝7Hz,3H)。

经10min，向化合物201-4(250mg，1.3mmol，1当量)在吡啶(5mL)中的-10℃溶液中逐滴加入10％NaOCl水溶液(1.87mL，2当量)。然后使反应升温至0℃，并搅拌2小时，此时TLC指示反应完成。然后将反应用0℃的EtOAc稀释，将有机层用水和盐水洗涤两次，经硫酸钠干燥并浓缩。通过快速色谱法(己烷中的0至50％EtOAc)纯化粗物质以得到两种产物，化合物201-5P1(106mg，R_f0.5(己烷中的25％EtOAc))和化合物201-5P2(63mg，R_f0.2(己烷中的25％EtOAc))(62％合并产率)。化合物201-5P1的数据：¹HNMR(CDCl₃,500MHz)δ5.04(m,1H),4.31-4.29(m,1H),3.54-3.52(m,1H),3.10-3.09(m,1H),3.06-3.04(m,1H),1.42(s,9H),1.31(d,J＝7Hz,3H)。化合物201-5P2的数据：¹HNMR(CDCl₃,500MHz)δ5.14(m,1H),4.58-4.50(m,1H),3.68(dd,J＝4.5Hz,2.5Hz,1H),3.00(dd,J＝6.5Hz,4.5Hz,1H),2.91(dd,J＝6.5Hz,2.5Hz),1.44(s,9H),1.39(d,J＝7Hz,3H)。

通用方法10：Boc-保护的氨基酸的TFA水解。将boc-保护的氨基酸溶解于DCM(0.02–0.2M)中并冷却至0℃。逐滴加入TFA以产生4:1比例的DCM:TFA。将溶液搅拌15分钟或者直到LC-MS分析显示反应完成。减压除去TFA和DCM以提供所需的胺。化合物201-6P1按照通用方法10制备。

通用方法11：氨基-环氧酮与羧酸的偶合，随后全面酸性脱保护。在室温下，向环氧酮单体(1.5当量)在DCM和DMF的3:1混合物中的溶液中加入肽羧酸(1当量)，随后加入HATU(1.5当量)，随后加入DIPEA(20当量)。将溶液搅拌2小时，然后用0.5MHCl稀释并用DCM萃取三次。合并的有机层然后用H₂O和饱和NaHCO₃洗涤，经硫酸钠干燥并浓缩。然后通过硅胶柱色谱法纯化产物。然后在0℃下用DCM:TFA的4:1混合物处理受保护的环氧酮-肽缀合物。将溶液搅拌直到LCMS分析显示完全转化为产物(约2小时)，然后蒸发溶剂，并将残余物与DCM共沸两次，并在真空下干燥。将粗残余物溶于MeOH，离心以除去不溶性颗粒，并通过HPLC纯化得到产物。

按照通用方法11由化合物201F和化合物101-6P1制备化合物201P1。化合物201P1的数据：MS(ESI)m/z752.3(M+H)⁺；t_R4.10min(10％CH₃CN/H₂O–90％CH₃CN/H₂O,6.5min,1.0mL/minGemini-NXC18,4.6x50mm)。

实施例35：化合物201P2的制备

化合物201P2按照通用方法10和11(实施例34)由201F和201-5P2制备。MS(ESI)m/z752.1(M+H)⁺；t_R4.15min(10％CH₃CN/H₂O–90％CH₃CN/H₂O,6.5min,1.0mL/minGemini-NXC18,4.6x50mm)。

实施例36：化合物203P1的制备

在-5℃下将1-丙烯基溴化镁溶液(在THF中0.5M，45mL)逐滴添加至15mLTHF中的Boc-L-Ala-N(OMe)(Me)(1.74g，7.5mmol)中。将反应在-5℃下搅拌1.5h，然后倒入醚/0.2NNaHSO₄的冷混合物中。该混合物用醚萃取，合并的有机层依次用饱和NaHCO₃和盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩。快速色谱法(10％EtOAc/己烷–50％EtOAc/己烷)得到0.35g(22％)化合物203-4A和0.70g(44％)103-4A。化合物203-4A的数据：¹HNMR(CDCl₃)δ7.02(dq,J＝15.5,7.0,1H),6.22(宽d,J＝15.5,1H),5.37(宽s,1H),4.5–4.6(m,1H),1.93(dd,J＝7.0,1.5,3H),1.44(s,9H),1.32(d,J＝7.0,3H)。R_f0.32(4:1己烷:EtOAc)。化合物203-4B的数据：¹HNMR(CDCl₃,500MHz)δ6.37(dq,J＝11.5,7.5,3H),6.21(宽d,J＝11.5,1H),5.37(宽s,1H),4.3–4.4(m,1H),2.15(dd,J＝7.5,1.8,3H),1.44(s,9H),1.32(d,J＝7.0,3H)。R_f0.38(4:1己烷:EtOAc)。

在0℃下将50％H₂O₂溶液(0.13mL，2.2mmol)添加至化合物103-4A(64mg，0.30mmol)和苄腈(0.23mL，2.2mmol)在3mL甲醇中的溶液中。加入DIPEA(0.39mL，2.2mmol)，并将反应在0℃下搅拌3h，此时使其升温至室温并搅拌30min。蒸发甲醇，并使混合物在醚与0.2NNaHSO₄之间分配。有机层依次用饱和NaHCO₃和盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩。快速色谱法(10％EtOAc/己烷–40％EtOAc/己烷)得到17mg(24％)化合物203-5AP1和12mg(17％)化合物203-5AP2。化合物203-5AP1的数据：¹HNMR(CDCl₃,500MHz)δ5.0–5.1(m,1H),4.2–4.3(m,1H),3.29–3.36(m,1H),3.28(宽s,1H),1.43(d,3H),1.42(s,9H),1.29(d,J＝7.5,3H)。R_f0.42(3:1己烷:EtOAc)。化合物203-5AP2的数据：¹HNMR(CDCl₃,500MHz)δ5.1–5.2(宽s,1H),4.45-4.55(m,1H),3.43(d,J＝1.5,1H),3.1–3.2(m,1H),1.42–1.47(12H,N-Boc,CH₃),1.38(d,3H)。R_f0.25(3:1己烷:EtOAc)。

按照通用方法10和11(实施例34)由化合物201F和化合物203-5AP1制备化合物203P1。MS(ESI)m/z766.3(M+H)⁺；t_R4.17min(10％CH₃CN/H₂O–90％CH₃CN/H₂O,6.5min,1.0mL/minGemini-NXC18,4.6x50mm)。

实施例37：化合物203P2的制备

化合物203P2按照通用方法10和11由化合物201F和化合物203-5AP2制备。化合物203P2的数据：MS(ESI)m/z766.2(M+H)⁺；t_R4.19min(10％CH₃CN/H₂O–90％CH₃CN/H₂O,6.5min,1.0mL/minGemini-NXC18,4.6x50mm)。

实施例38：化合物205P1的制备

按照在此引入作为参考的Chem.Ber.1991,124,2377由60g硫酸氢钾(oxone)、192mL丙酮中的58gNaHCO₃和254mL水制备DMDO。将DMDO溶液(57mL)添加至203-4B(300mg，1.41mmol)在10mLDCM中的0℃溶液中。将反应在室温下搅拌24h。减压蒸发溶剂以提供油。快速色谱法(10％EtOAc/己烷–40％EtOAc/己烷)得到95mg(29％)化合物205-5P1和100mg(31％)化合物205-5P2。化合物205-5P1的数据：¹HNMR(CDCl₃,500MHz)δ5.16(宽s,1H),4.5–4.6(m,1H),3.68(d,J＝4.5,1H),3.38(appquintet,J＝5.5,1H),1.44(s,9H),1.36(d,J＝7.5,3H),1.31(d,J＝5.5,3H)。R_f0.48(2:1己烷:EtOAc)。化合物205-5P2的数据：¹HNMR(CDCl₃,500MHz)δ5.08(宽s,1H),4.45–4.55(m,1H),3.84(d,J＝4.5,1H),3.40(appquintet,J＝5,1H),1.44(s,9H),1.40(d,J＝7.0,3H),1.27(d,J＝5.5,3H)。R_f0.41(2:1己烷:EtOAc)。

按照通用方法10和11由化合物201F和化合物205-5P1制备化合物205P1。化合物205P1的数据：MS(ESI)m/z766.2(M+H)⁺；t_R4.13min(10％CH₃CN/H₂O–90％CH₃CN/H₂O,6.5min,1.0mL/minGemini-NXC18,4.6x50mm)。

实施例39：化合物205P2的制备

化合物205P2按照通用方法10和11由化合物201F和化合物205-5P2制备。化合物205P2的数据：MS(ESI)m/z766.3(M+H)⁺；t_R4.13min(10％CH₃CN/H₂O–90％CH₃CN/H₂O,6.5min,1.0mL/minGemini-NXC18,4.6x50mm)。

实施例40：化合物207P1的制备

在搅拌下，经10min，向-78℃的L-Boc-丙氨醛(100mg，0.58mmol，1当量)的THF(4mL)溶液中逐滴加入异丙烯基溴化镁在THF中的0.5M溶液(3.5mL，3当量)。然后使溶液升温至室温，并在2hr后TLC指示起始材料完全耗尽。然后将溶液冷却至0℃，加入2mL的1NHCl，并通过旋转蒸发器除去大多数THF。加入额外的1NHCl，用DCM萃取水层3次，然后将合并的有机层用水洗涤两次，用盐水洗涤一次，经硫酸钠干燥并浓缩。粗物质通过快速色谱法(己烷中的0至50％EtOAc)纯化以得到作为非对映体混合物的化合物207-2(38％产率，R_f～0.6(己烷中的30％EtOAc))。

向Ar下的化合物207-2(46mg，0.23mmol，1当量)在无水DCM(2mL)中的溶液中加入氧钒基三乙酰丙酮(vanadylacetoacetonate)(3mg，0.05当量)，并将溶液搅拌5min。逐滴添加t-BuOOH在癸烷中的5.5M溶液(84uL，2当量)，然后将溶液在Ar下搅拌5小时。然后将反应混合物通过celite过滤，用DCM稀释，并用NaHCO₃水溶液(大约0.5M)洗涤两次。合并的水层用DCM萃取两次，然后将合并的有机层用水和盐水洗涤，经硫酸钠干燥并浓缩，以得到含有产物的粗混合物的油，其中包含作为非对映体混合物的化合物207-3(R_f0.45(己烷中的25％EtOAc))和残余的癸烷。

向Ar下的化合物207-3(90mg，0.39mmol，1当量)在无水DCM(2mL)中的4℃溶液中加入戴斯-马丁氧化剂(413mg，2.5当量)在无水DCM(2mL)中的悬浮液。使混合物升温至室温并搅拌4小时。然后向反应中添加饱和NaHCO₃，并将水层用EtOAc萃取3次。合并的有机物用水洗涤两次，然后用盐水洗涤，经硫酸钠干燥并浓缩。粗物质通过快速色谱法纯化以得到化合物207-4P1(18mg，R_f0.8(己烷中的25％EtOAc))和化合物207-4P2(8mg，R_f0.7(己烷中的25％EtOAc))(29％合并产率)。化合物207-4P1的数据：¹HNMR(CDCl₃,500MHz)δ5.05-4.95(m,1H),4.34-4.28(m,1H),3.23(d,J＝4.5Hz,1H),2.89(d,J＝4.5Hz,1H),1.52(s,3H),1.41(s,9H),1.31(d,J＝7Hz,3H)。化合物207-4P2的数据：¹HNMR(CDCl₃,500MHz)δ5.15-4.95(m,1H),4.63-4.50(m,1H),3.03(d,J＝5Hz,1H),2.86(d,J＝5Hz,1H),1.56(s,3H),1.43(s,9H),1.25(d,J＝7Hz,3H)。

按照通用方法10和11(实施例34)由化合物101F和化合物107-4P1制备化合物207P1。化合物107P1的数据：MS(ESI)m/z766.4(M+H)⁺；t_R4.20min(10％CH₃CN/H₂O–90％CH₃CN/H₂O,6.5min,1.0mL/minGemini-NXC18,4.6x50mm)。

实施例41：化合物207P2的制备

化合物207P2按照通用方法10和11(实施例34)由化合物101F和化合物107-4P2制备。化合物207P2的数据：MS(ESI)m/z766.2(M+H)⁺；t_R4.17min(10％CH₃CN/H₂O–90％CH₃CN/H₂O,6.5min,1.0mL/minGemini-NXC18,4.6x50mm)。

实施例42：化合物209的制备

采用针对化合物201F所述的方法(通用方法9)制备化合物209F。

按照通用方法10和11由化合物209F和化合物201-6P1制备化合物209。化合物209的数据：MS(ESI)m/z743.3(M+H)⁺；t_R3.15min(10％CH₃CN/H₂O–90％CH₃CN/H₂O,6.5min,1.0mL/minGemini-NXC18,4.6x50mm)。

实施例43：化合物210的制备

向氮气气氛下的Boc-L-丙氨醛(173mgg，1.0mmol)在无水THF(2.0mL)中的0℃溶液中缓慢添加(三氟甲基)-三甲基硅烷(THF中的2.0M溶液，1.0mL，2.0mmol)，并将混合物在0℃下搅拌30分钟，然后分批缓慢添加氟化铯(228mg，1.5mmol)，并将反应在室温下搅拌过夜。然后将反应混合物倒入水中并用EtOAc(3x15mL)萃取。合并的有机层用盐水洗涤，干燥(Na₂SO₄)，过滤，并浓缩。所得残余物通过快速色谱法(0-50％EtOAc/己烷)纯化，以分离(2S)-4,4,4-三氟-3-羟基丁-2-基氨基甲酸叔丁酯，其为呈淡黄色油的产物的非对映体混合物(68mg，26％)。MS(ESI)m/z144(M+H-Boc)⁺。将该非对映体混合物溶解于1:4TFA-DCM(1mL)中，并在室温下搅拌1h，通过TLC监测反应。反应完成后，除去溶剂并在高真空下干燥以提供作为其TFA盐的(3S)-3-氨基-1,1,1-三氟丁-2-醇。

向氮气气氛下的化合物201F(25mg，0.025mmol)在无水DMF(1mL)中的溶液中加入HATU(20mg，0.05mmol)、DIEA(18μL，0.1mmol)和(3S)-3-氨基-1,1,1-三氟丁-2-醇(36mg，0.25mmol)。将反应混合物在室温下搅拌过夜。加水并用EtOAc(3x20mL)萃取。合并的有机层用盐水洗涤，干燥(Na₂SO₄)，过滤，并浓缩。所得残余物通过快速色谱法(1:4MeOH-DCM和DCM)纯化以分离呈淡黄色油的化合物210A20mg(77％)。MS(ESI)m/z1036(M+H)⁺。

在0℃下向化合物210A(20mg，0.02mmol)在无水DCM(2mL)中的溶液中一次性加入戴斯-马丁氧化剂(26mg，0.06mmol)。将反应混合物在室温下搅拌过夜。在LCMS显示反应完成后，将混合物通过celite过滤，并将滤液依次用饱和Na₂SO₃溶液、饱和NaHCO₃溶液和盐水洗涤。有机层经Na₂SO₄干燥，过滤，浓缩，以提供化合物210B。MS(ESI)m/z1034(M+H)⁺。

将化合物210B溶解于1:4TFA-DCM(1mL)中并在室温下搅拌1h。ELSD显示反应完成后，除去溶剂。残余物通过制备型HPLC(0.05％TFA中的CH₃CN/H₂O)纯化以提供7.0mg(50％)呈白色固体的化合物210。对于(C₃₈H₅₅F₃N₇O₇)的MS(ESI)：778m/z(M+H)⁺。实测；796m/z(M+H₂O+H)⁺。

实施例44：化合物211的制备

向Ar下的0℃的(S)-3-(Boc-氨基)-1-氯-2-丁酮(232mg，0.23mmol，1当量)的二氧杂环己烷溶液中加入含4MHCl的二氧杂环己烷(2.6mL，10当量)。使反应升温至室温，然后搅拌2.5小时，此时TLC指示起始材料完全耗尽。蒸发挥发物，然后将残余物与MeOH和二氧杂环己烷共沸，并在真空下干燥，以提供(S)-3-氨基-1-氯-2-丁酮盐酸盐。

向Ar下的化合物201F(175mg，0.19mmol，1当量)在无水DMF中的0℃溶液中加入(S)-3-氨基-1-氯-2-丁酮盐酸盐(60mg，2当量)、HATU(144mg，2当量)，然后加入N-甲基吗啉(83uL，4当量)。1小时后LCMS指示起始材料完全转化并添加水。水层用EtOAc萃取3次，合并的有机层用半饱和的NaCl水溶液洗涤，经硫酸钠干燥并浓缩。粗物质通过快速色谱法(DCM中的0至9％MeOH)纯化以得到化合物211G(95％产率，R_f0.65，在含8％MeOH的DCM中)。MS(ESI)m/z1014.5(M+H)⁺；t_R7.28min(50％CH₃CN/H₂O–95％CH₃CN/H₂O,7min,然后95％CH₃CN/H₂O,0.5min,1.0mL/minGemini-NXC18,4.6x50mm)。

在0℃下用DCM:TFA的4:1混合物处理化合物211G(9.4mg，0.009mmol，1当量)。搅拌该溶液直到LCMS分析显示完全转化为产物(约2小时)，然后蒸发溶剂，并将残余物与DCM共沸两次，并在真空下干燥。将粗残余物溶于MeOH，离心以除去不溶性颗粒，并通过HPLC纯化以得到化合物211(19％产率)。MS(ESI)m/z758.4(M+H)⁺；t_R4.22min(10％CH₃CN/H₂O–90％CH₃CN/H₂O,6.5min,1.0mL/minGemini-NXC18,4.6x50mm)。

实施例45：化合物212的制备

在0℃下向噁唑(329mg，4.76mmol)的甲苯(5mL)溶液中加入异丙基氯化镁(THF溶液中2M，2.38mL，4.76mmol)并搅拌1h。在0℃下将所得混合物添加至(S)-(1-氧代丙烷-2-基)氨基甲酸叔丁酯(750mg，4.33mmol)的THF(10mL)溶液中，并搅拌1小时，然后在室温下搅拌3小时。将反应混合物用5％碳酸钠(10mL)猝灭，用乙酸乙酯(30mL×3)萃取。合并的有机层用盐水(10mL×3)洗涤，经Na₂SO₄干燥，然后过滤该混合物。将滤液减压浓缩以得到粗产物，该粗产物通过硅胶柱(用二氯甲烷中的5％甲醇洗脱)纯化以得到呈黄色油的(S)-1-羟基-1-(噁唑-2-基)丙烷-2-基氨基甲酸叔丁酯(672mg，64％)。¹HNMR(400MHz,CDCl₃)δ1.10(1.5H,d,J＝6.8Hz),1.12(1.5H,d,J＝6.8Hz),1.41(6H,s),1.45(6H,s),4.75(0.5H,d,J＝3.2Hz),4.87(1H,br),5.01(0.5H,d,J＝3.2Hz),7.90(1H,d,J＝12.4Hz),7.67(s,1H)。

在0℃下向(S)-1-羟基-1-(噁唑-2-基)丙烷-2-基氨基甲酸叔丁酯(672mg，2.77mmol)在无水二氯甲烷(5mL)中的溶液中加入戴斯-马丁试剂(2.35g，5.55mmol)。将反应在0℃下搅拌1小时，然后在室温下过夜。反应混合物用乙酸乙酯(100mL)稀释，用NaOH(1M，10mL×3)、盐水(20mL×3)洗涤，并经Na₂SO₄干燥。过滤并浓缩后获得粗产物，该粗产物通过硅胶色谱法(用二氯甲烷中的5％甲醇洗脱)进一步纯化以得到呈白色固体的(S)-1-(噁唑-2-基)-1-氧代丙烷-2-基氨基甲酸叔丁酯(555.7mg，83.4％)。¹HNMR(400MHz,CDCl₃)δ1.44(s,9H),1.52(3H,d,J＝6.8Hz),4.12(1H,q,J＝6.8Hz),7.38(s,1H),7.86(s,1H)。

向(S)-1-(噁唑-2-基)-1-氧代丙烷-2-基氨基甲酸叔丁酯(212mg，0.88mmol)的二氯甲烷(6mL)溶液中加入TFA(2mL)。将反应混合物在室温下搅拌3小时并减压浓缩以得到粗产物(S)-2-氨基-1-(噁唑-2-基)丙-1-酮，其无需进一步纯化而用于下一步。

将化合物101F(103mg，0.117mmol，如实施例1中制备)在无水DMF(3mL)中的溶液用(S)-2-氨基-1-(噁唑-2-基)丙-1-酮处理，随后用DIEA(60.8mg，0.47mmol)和HATU(100mg，0.228mmol)处理。将混合物在室温下搅拌过夜，然后倒入冰水(10mL)中并过滤，以得到呈微黄色固体的化合物212G的粗产物(85.25mg，产率74.6％)。向化合物212G(85.25mg，0.085mmol)的二氯甲烷(3mL)溶液中加入TFA(1mL)，并将混合物在室温下搅拌3小时。将混合物浓缩以得到粗产物，该粗产物通过制备型HPLC纯化以得到呈白色固体的化合物212(58.2mg，92％产率)。对于(C₃₅H₄₅ClN₈O₈)的MS(ESI)：m/z741.3(M+H)。¹HNMR(400MHz,CD₃OD)δ1.26-1.28(3H,m),1.42-1.55(8H,m),1.70-1.78(4H,m),1.87-1.95(1H,m),2.97-3.02(2H,m),3.36-3.37(2H,m),3.43-3.48(1H,m),3.56-3.60(1H,m),4.30-4.50(5H,m),5.34-5.40(1H,m),7.51-7.54(3H,m),7.72(2H,d,J＝8Hz),7.80(2H,m),8.07(2H,d,J＝8.0Hz),8.20(2H,d,J＝7.3Hz),8.57(s,br,2H)。

实施例46：化合物213的制备

向乙酰肼(7.4g，100mmol)和原甲酸三甲酯(54.6mL，500mmol)的混合物中加入TsOH水合物(1.9g，10mmol)。将溶液加热至回流24h，然后将混合物浓缩成油。快速色谱法(1％MeOH/DCM至12％MeOH/DCM)得到0.63g(15％)2-甲基-1,3,4-噁二唑。¹HNMR(CDCl₃,500MHz)δ8.32(s,1H),2.57(s,3H)。

在火焰干燥的圆底烧瓶中，将2-甲基-1,3,4-噁二唑(0.37g，4.4mmol)在17.6mL无水THF中的溶液冷却至-78℃。逐滴添加n-BuLi(在环己烷中2.0M，2.2mL，4.4mmol)，并将混合物在-78℃下搅拌2小时，此时一次性加入MgBr₂醚合物(1.14g，4.4mmol)。将黄色悬浮液搅拌1.5小时，然后在-78℃下逐滴添加Boc-L-丙氨醛(0.35g，2.0mmol)在5mLTHF中的溶液。1小时后，使溶液升温至-20℃，并在-20℃和-25℃之间保持1.5小时。将溶液倒入冷醚/0.2NNaHSO₄的混合物中，并用醚萃取水层。合并的有机层依次用饱和NaHCO₃和盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤，并浓缩。快速色谱法(100％DCM至12％MeOH/DCM)得到(2S)-1-羟基-1-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)丙烷-2-基氨基甲酸叔丁酯(98mg，10％)。MS(ESI)m/z157(M–Boc+H)⁺。

将(2S)-1-羟基-1-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)丙烷-2-基氨基甲酸叔丁酯(96mg，0.37mmol)在2mLDCM中的溶液冷却至0℃。加入TFA(0.4mL)，并使溶液升温至室温并搅拌15min。减压除去挥发物，并加入二氯乙烷并蒸发以除去残余的TFA，以提供作为其三氟乙酸盐的(2S)-2-氨基-1-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)丙烷-1-醇，其无需进一步纯化而继续。

采用针对化合物101F所述的方法(通用方法1，实施例1)制备化合物213F。化合物213F的数据：MS(ESI)m/z946.1(M+H)⁺。

向化合物213F(61mg，0.064mmol)、(2S)-2-氨基-1-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)丙-1-醇(23mg，0.084mmol)和HATU(50mg，0.13mmol)在0.8mLDMF和0.8mLDCM中的0℃溶液中加入DIPEA(33mg.0.25mmol)。使溶液升温至室温并搅拌1.5小时。使反应混合物在EtOAc与0.1NNaHSO₄之间分配，用EtOAc萃取水层。有机层依次用饱和NaHCO₃和盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤，并浓缩。快速色谱法(1％MeOH/DCM至12％MeOH/DCM)得到41mg(59％)化合物213G。MS(ESI)m/z1085.5(M+H)⁺。

在室温下，向化合物213G(40mg，0.037mmol)在4mLDCM中的溶液中添加戴斯-马丁氧化剂(47mg，0.11mmol)。3小时后，加入数滴MeOH，并将混合物通过Celite过滤。使滤液在饱和NaHCO₃与DCM之间分配，并用DCM萃取水层。合并的有机层依次用亚硫酸钠水溶液和盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩。快速色谱法(1％MeOH/DCM至12％MeOH/DCM)得到34mg(85％)化合物213H。MS(ESI)m/z1083.4(M+H)⁺。

向冷却至0℃的化合物213H(33mg，0.03mmol)在2mLDCM中的溶液中加入0.5mLTFA。使混合物升温至室温并搅拌40min。减压蒸发TFA和DCM，添加二氯乙烷并减压去除以除去残余的TFA。将所得的油溶解于2mL水中，将化合物冻干成固体以得到22mg(65％)作为三-三氟乙酸盐的化合物213。MS(ESI)m/z783.3(M+H)⁺；t_R3.04min(10％CH₃CN/H₂O–95％CH₃CN/H₂O,6min,1.0mL/minGemini-NXC18,4.6x50mm)。

实施例47：化合物214的制备

在0℃下向苯并噁唑(3.9g，7.51mmol)在无水甲苯(5mL)中的溶液中加入异丙基氯化镁(THF溶液中2M，3.75mL，7.51mmol)并搅拌1h。在0℃下将所得混合物添加至(S)-(1-氧代丙烷-2-基)氨基甲酸叔丁酯(1.0g，5.77mmol)的THF(10mL)溶液中并在室温下搅拌4h。将反应混合物用饱和NH₄Cl(20mL)猝灭并用乙酸乙酯(50mL×3)萃取。合并的有机层用盐水(20mL×3)洗涤，经Na₂SO₄干燥并过滤。将滤液减压浓缩，并将残余物通过硅胶柱色谱法(用二氯甲烷中的4％甲醇洗脱)纯化以得到呈黄色油的(S)-1-(苯并[d]噁唑-2-基)-1-羟基丙烷-2-基氨基甲酸叔丁酯(1.0g，59％)。

在0℃下，向0℃的(S)-1-(苯并[d]噁唑-2-基)-1-羟基丙烷-2-基氨基甲酸叔丁酯(300mg，1.03mmol)的二氯甲烷(5mL)溶液中加入TFA(1.5mL)并在室温下搅拌2h。将反应混合物减压浓缩以得到粗产物(2S)-2-氨基-1-(苯并[d]噁唑-2-基)丙-1-醇(199mg)，其无需进一步纯化而用于下一步。

将(2S)-2-氨基-1-(苯并[d]噁唑-2-基)丙-1-醇(199mg，1.03mmol)、化合物101F(400mg，0.457mmol)和DIPEA(177mg，1.37mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中的混合物在0℃下搅拌5min。然后加入HATU(347mg，0.914mmol)，并将混合物在室温下搅拌3h。将反应混合物倒入冰水(80mL)中并过滤。滤饼用水(40mL*3)洗涤并减压干燥以得到所需化合物粗品，其通过硅胶柱色谱法(用二氯甲烷中的2％至6％甲醇洗脱)纯化以得到为白色固体形式的、作为非对映体混合物的化合物214G(270mg，56％产率)。

在0℃下向化合物214G(270mg，0.26mmol)在无水二氯甲烷(8mL)中的溶液中加入戴斯-马丁试剂(218mg，0.514mmol)。将反应在0℃下搅拌1小时并在室温下搅拌过夜。反应混合物用二氯甲烷(100mL)稀释，用Na₂S₂O₃(2M，10mL×3)、NaOH(1M，10mL×3)、盐水(20mL×3)洗涤，并经Na₂SO₄干燥。过滤并浓缩后获得粗产物，该粗产物通过硅胶柱(用二氯甲烷中的5％甲醇洗脱)进一步纯化以得到呈白色固体的化合物214H(245mg，91％)。

将化合物214H(245mg，0.233mmol)在HCl/EtOAc(4M，6mL)中的溶液在室温下搅拌3小时。将混合物浓缩以得到粗产物，该粗产物通过制备型HPLC纯化以得到呈白色固体的化合物214(40mg，21.6％产率)。对于(C₃₉H₄₇ClN₈O₈)的MS(ESI)：m/z791.0(M+H)。¹HNMR(400MHz,CD₃OD)δ8.00(d,J＝7.6Hz,2H),7.66-7.75(m,3H),7.64-7.65(m,3H),7.38-7.48(m,4H),4.48-4.60(m,4H),4.28-4.43(m,4H),3.48-3.53(m,1H),2.89-2.93(m,2H),1.17-1.66(m,15H)。

实施例48：化合物215的制备

向Zn粉(198mg，3.0mmol)的悬浮液中加入2-溴-2,2-二氟乙酸乙酯(400μL，2.5mmol)。将反应混合物在室温下搅拌约1h并在50℃下加热约10min以启动反应。然后加入(S)-(1-氧代丙烷-2-基)氨基甲酸叔丁酯(173mg，1.0mmol)，并将反应混合物在室温下搅拌2h。反应完成后，将反应混合物在冰浴中冷却并用饱和NH₄Cl溶液(10mL)猝灭。该混合物用水稀释并用EtOAc萃取。合并的有机层用盐水洗涤并经无水Na₂SO₄干燥，过滤，并除去溶剂。残余物通过快速色谱法(50％EtOAC-己烷)纯化以提供183mg(61％)作为粘性油的化合物215AA。对于(C₁₂H₂₁F₂NO₅)的MS(ESI)：m/z198.1(M+H-Boc，两个峰，β-羟基酯异构体的1:1混合物)。

将化合物215AA(60mg，0.2mmol)在1:3TFA-DCM(2mL)中的溶液在室温下搅拌约1至2h。反应完成后，蒸发溶剂并将残余物在真空下干燥以提供化合物215A。

向化合物131F(45mg，0.05mmol)、化合物215A(30mg，0.1mmol)和HATU(48mg，0.125mmol)在DMF(1mL)中的0℃溶液中加入DIPEA(44μL，0.25mmol)。使溶液升温至室温并搅拌4小时。使反应混合物在EtOAc与盐水溶液之间分配，并用EtOAc萃取水层。有机层用盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤，并浓缩。快速色谱法(DCM至20％MeOH/DCM)得到32mg(69％)化合物215B。对于(C₅₁H₇₆ClF₂N₇O₁₃)的MS(ESI)；m/z1068.4(M+H)⁺(非对映体的混合物)。

向化合物215B(32mg，0.03mmol)的DCM(5mL)溶液中加入戴斯-马丁氧化剂(63mg，0.15mmol)，并将不均匀混合物在室温下搅拌过夜。将混合物通过Celite过滤，并使滤液在饱和NaHCO₃-NaHSO₃溶液的1:1混合物与DCM之间分配，用DCM萃取水层。合并的有机层用盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩。快速色谱法(DCM至20％MeOH/DCM)得到20mg(62％)化合物215C。对于(C₅₁H₇₄ClF₂N₇O₁₃)的MS(ESI)；m/z1066.4(M+H)⁺。

将化合物215C(20mg，0.02mmol)溶解于二氧杂环己烷-H₂O(3:1,1mL)中，并在0℃下加入0.5MLiOH溶液(60μL，0.03mmol)。将反应混合物在室温下搅拌3h。反应完成后，添加水(2mL)，并用0.5MHCl酸化该混合物。所得白色浑浊混合物用EtOAc萃取。合并的有机层用盐水洗涤，经无水Na₂SO₄干燥，过滤，并除去溶剂。残余物通过制备型HPLC(含有0.05％TFA的CH₃CN-H₂O)纯化以提供6mg(30％)呈白色固体的化合物215D。对于(C₄₉H₇₀ClF₂N₇O₁₃)的MS(ESI)：m/z1038.2(M+H)宽峰)。

将化合物215D(6mg，0.005mmol)在1:3TFA-DCM中的溶液在室温下搅拌约2h。反应完成后，除去溶剂并冻干以提供作为三氟乙酸盐的化合物215。对于(C₃₅H₄₆ClF₂N₇O₉)的MS(ESI)：m/z782.2(M+H)t_R2.84min(10％CH₃CN/H₂O–90％CH₃CN/H₂O,3min,1.0mL/minKinetex-5uC18,4.6x50mm)。

实施例49：化合物216的制备

化合物216使用通用方法1和11由化合物131F和化合物201-6P1制备。MS(ESI)m/z730.3(M+H)⁺；t_R3.72min(10％CH₃CN/H₂O–90％CH₃CN/H₂O,6.5min,1.0mL/minKinetexC18,4.6x50mm)。

实施例50：化合物217的制备

在0℃下向丙烯酸甲酯(2.2g，26mmol)的THF(20mL)溶液中加入癸-1-胺(6g，38mmol)的THF(20mL)溶液。将反应混合物在30℃下搅拌48h。将所得溶液浓缩以获得3-(癸基氨基)丙酸甲酯(6.4g)。

在0℃下向粗3-(癸基氨基)丙酸甲酯(6.4g，15mmol)和Et₃N(4g，40mmol)在DCM(30mL)中的溶液中逐滴添加Boc₂O(5.7g，26mmol)的DCM(20mL)溶液。然后使反应混合物逐渐升温至30℃并搅拌18h。反应完成后，添加H₂O(50mL)，并用DCM(50mL*2)进一步萃取所得水层。将合并的有机层浓缩，并将残余物通过硅胶柱(PE/EtOAc＝50/1～20/1)纯化以得到呈无色油的3-((叔丁氧羰基)(癸基)氨基)丙酸甲酯(6.5g，73％)。

在0℃下向3-((叔丁氧羰基)(癸基)氨基)丙酸甲酯(8.2g，23.9mmol，粗品)的EtOH(40mL)溶液中加入LiOH(1.15g，48mmol)的H₂O(20mL)溶液。然后使反应混合物逐渐升温至30℃并搅拌18h。反应完成后，减压除去EtOH。然后用6NHCl将剩余的水溶液调节至pH＝2～3，随后用EtOAc(50mL*3)萃取。合并的EtOAc层经Na₂SO₄干燥，并浓缩以得到呈无色油的化合物217A(7g，88.6％)。¹HNMR(400MHz,CDCl₃)δ3.47-3.43(t,J＝6.8Hz,2H),3.19-3.15(t,J＝7.2Hz,2H),2.61(brs,2H),1.51-1.39(m,11H),1.24-1.22(m,14H),0.88-0.84(t,J＝6.8Hz,3H)。

通用方法12：用于选定的最终化合物的LC-MS条件如下：使用乙腈(0.02％TFA)和H₂O(0.04％TFA)。HPLC5％CH₃CN/H₂O–95％CH₃CN/H₂O,0.7min，然后95％CH₃CN/H₂O,0.4min；1.5mL/min,MERCKRP-18e,2x25mm)。

通用方法13：通用方法13类似于通用方法8，氨基硼酸酯与羧酸偶合，随后全面酸脱保护，不同之处在于全面酸脱保护如下进行。将保护的氨基酸溶解于EtOAc(大约0.1M)中，并在0℃下逐滴添加EtOAc中的4MHCl(过量，通常为25当量)。LCMS显示反应完成后，将混合物浓缩，并将残余物通过制备型HPLC纯化(CH₃CN/H₂O，向流动相中加入0.1％HCl)以提供所需产物。

使用通用方法1和13由化合物217A和化合物126D2制备作为HCl盐的化合物217。LC-MS(通用方法12)：MS(ESI)m/z863.2(M+H)⁺；t_R0.762min。

实施例51：化合物218的制备

通用方法14：向化合物217(500mg，0.58mmol)的水(10mL)溶液中加入溶解于水(5mL)和醚(50mL)中的苯基硼酸(212mg，3当量)。将混合物在25℃下搅拌过夜。LC/MS分析显示反应完成后，减压蒸发水层。粗残余物用Et₂O洗涤，通过制备型LCMS纯化(0.1％HCl)。LC-MS(通用方法12)：MS(ESI)m/z729.8(M+H)⁺；t_R0.707min。

或者，也可以将化合物218转化为相应的柠檬酸盐。向化合物218(250mg)的水溶液中加入柠檬酸(5当量)。然后冻干所得混合物以获得白色固体。

实施例52：化合物219的制备

使用通用方法1、13和14由化合物217A制备作为HCl盐的化合物219。在该实施例中，在制备型HPLC纯化过程中分离游离硼酸。LC-MS(通用方法12)：MS(ESI)m/z683.0(M-H₂O+H)⁺；t_R0.710min。

实施例53：化合物220的制备

使用通用方法1、13和14由化合物217A制备作为HCl盐的化合物220。在该实施例中，在制备型HPLC纯化过程中分离游离硼酸。LC-MS(通用方法12)：MS(ESI)m/z669.4(M-H₂O+H)⁺；t_R0.707min。

实施例54：化合物221的制备

使用通用方法1、13和14由化合物217A制备作为HCl盐的化合物221。LC-MS(通用方法12)：MS(ESI)m/z697.1(M-H₂O+H)⁺；t_R0.716min。

实施例55：化合物222的制备

使用通用方法1、13和14由化合物217A制备作为HCl盐的化合物222。LC-MS(通用方法12)：MS(ESI)m/z655.3(M-H₂O+H)⁺；t_R0.736min。

实施例56：化合物223的制备

使用通用方法1和13由化合物217A制备作为HCl盐的化合物223。LC-MS(通用方法12)：MS(ESI)m/z891.2(M+H)⁺；t_R0.763min。

实施例57：化合物224的制备

使用通用方法1和13由化合物217A制备作为HCl盐的化合物224。LC-MS(通用方法12)：MS(ESI)m/z877.2(M+H)⁺；t_R0.771min。

实施例58：化合物225的制备

使用通用方法1和13由化合物217A制备作为HCl盐的化合物225。LC-MS(通用方法12)：MS(ESI)m/z872.3(M+H)⁺；t_R0.764min。

实施例59：化合物226的制备

除使用辛-1-胺作为起始材料外，以类似于化合物217A的方式制备化合物226A。使用通用方法1和13由化合物226A和化合物126D2制备作为HCl盐的化合物226。LC-MS(通用方法12)：MS(ESI)m/z835.4(M+H)⁺；t_R0.737min。

实施例60：化合物227和228的制备

向0℃的壬醛(600mg，4.22mmol)的DCM(25mL)溶液中加入4-氨基丁酸甲酯(988mg，8.44mmol)和HOAc(1mL)，随后加入NaBH₃CN(398mg，2mmol)。将混合物在15℃下搅拌12h。反应完成后，加入H₂O(20mL)，并用DCM(30mL*2)萃取水层。将合并的有机层浓缩以获得4-(壬基氨基)丁酸甲酯。

以类似于化合物217A的方式进行N-Boc形成和LiOH酯水解，以提供0.46g化合物227A。ELSD-LC/MS352.3(M+Na)⁺。

使用通用方法1和13由化合物227A和化合物126D2制备作为HCl盐的化合物227。LC-MS(通用方法12)：MS(ESI)m/z885.6(M+H)⁺；t_R0.755min。

在化合物227的制备型HPLC纯化过程中，化合物228也作为游离硼酸得到分离。LC-MS(通用方法12)：MS(ESI)m/z711.3(M+H)⁺；t_R0.660min。

实施例61：化合物229的制备

在0℃下向癸-1-胺(10.5g，66.8mmol)在无水二氯甲烷(250mL)中的溶液中加入三乙胺(13.5g，133.5mmol)，并将反应混合物在0℃下搅拌30min。然后在0℃下逐滴添加溴乙酸甲酯(10.2g，66.8mmol)，并将反应混合物在室温下搅拌14h。含有2-(癸基氨基)乙酸甲酯的溶液直接用于下一步。

以类似于化合物217A的方式进行N-Boc形成和LiOH酯水解，以提供1.1g化合物229A。¹HNMR(400MHz,CDCl₃)δ3.96(s,1H),3.89(s,1H),3.25-3.23(m,2H),1.50-1.41(m,11H),1.25(m,14H),0.88-0.85(t,J＝6.8Hz,3H)。

使用通用方法1和13由化合物229A制备作为HCl盐的化合物229。LC-MS(通用方法12)：MS(ESI)m/z721.4(M+H)⁺；t_R0.85min。

实施例62：化合物230的制备

使用通用方法1和13由化合物229A和化合物126D2制备作为HCl盐的化合物230。LC-MS(通用方法12)：MS(ESI)m/z849.5(M+H)⁺；t_R0.748min。

实施例63：化合物231的制备

将N₂保护下的(6-氯吡啶-3-基)硼酸(10g，63.6mmol)、苯基溴(10.5g，66.7mmol)、K₃PO₄(22.9g，108mmol)、Pd₂(dba)₃(2.3g，3.2mmol)、(C₆H₁₁)₃P(1.8g，6.4mmol)在1,4-二氧杂环己烷/H₂O(220mL/22mL)中的混合物在100℃下搅拌15h。TLC显示起始材料完全耗尽后，将混合物通过celite垫过滤，并将滤液减压浓缩。然后将残余物通过硅胶柱色谱法(PE:EA＝19:1至9:1至3:1)纯化以得到呈黄色固体的2-氯-5-苯基吡啶(10g，产率：83％)。

向准备的密封小瓶中加入2-氯-5-苯基吡啶(1g，5.3mmol)和硫脲(0.8g，10mmol)在NMP(15mL)中的溶液。将混合物在BiotageSmith合成仪上在微波中于195℃照射15min。TLC显示起始材料完全耗尽后，将反应溶液冷却并用水(100mL)猝灭，然后用乙酸乙酯(30mL×3)萃取。合并的有机层用盐水(60mL)洗涤，经Na₂SO₄干燥，然后减压浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法(PE:EA＝10:1至5:1至1:1)纯化以得到呈黄色固体的5-苯基吡啶-2-硫醇(285mg，产率：25％)。

使Cl₂流通过5-苯基吡啶-2-硫醇(1.7g，5.3mmol)在浓HCl(25mL)中的冷(-15℃)溶液鼓泡30min。然后用氮气吹扫该溶液1min以除去过量的Cl₂。然后将所得沉淀物过滤，用水(20mLx2)洗涤，并干燥，以获得呈黄色固体的化合物231A(2g，88％)。

在0℃下向化合物126D2(3.2g，3.6mmol)和三乙胺(1.5g，14.4mmol)在DMF/DCM(15ml/5ml)中的溶液中加入化合物231A(1.8g，7.2mmol)。将混合物在30℃下搅拌15h。过滤该混合物并用DCM(30ml)/MeOH(30mL)洗涤固体以得到化合物231B(3.4g，68％)。使用通用方法1和13由化合物231B制备作为HCl盐的化合物231。LC-MS(通用方法12)：MS(ESI)m/z869.7(M+H)⁺；t_R0.674min。

实施例64：化合物232的制备

向在N₂下搅拌的在1,4-二氧杂环己烷/H₂O(200mL/20mL)中的1-溴-4-丁基苯(5.8g，27.2mmol)、双(频哪醇)二硼(8.3g，32.6mmol)、Cs₂CO₃(17.7g，54.4mmol)中加入Pd(dppf)Cl₂(2.0g，2.72mmol)。将混合物在N₂下于90℃搅拌16h。将混合物添加至300mL水中，然后用乙酸乙酯(300mL×3)萃取。将合并的有机层浓缩。残余物通过柱(PE:EA＝50:1)纯化以得到作为澄清油残余物的2-(4-丁基苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼戊环(5.8g，75％)。

向在N₂下搅拌的在1,4-二氧杂环己烷/H₂O(200mL/20mL)中的2-(4-丁基苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼戊环(5.8g，22.3mmol)、(6-溴吡啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯(6.1g，22.3mmol)、Cs₂CO₃(14.5g,44.6mmol)中加入Pd(dppf)Cl₂(1.6g，2.23mmol)。将混合物在N₂下于90℃搅拌16小时。将混合物添加至300ml水中，然后用乙酸乙酯(300mL×3)萃取。将合并的有机层浓缩。残余物通过柱(PE:EA＝5:1)纯化以得到呈淡黄色固体的(6-(4-丁基苯基)吡啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯(3.6g，49.5％)。

将(6-(4-丁基苯基)吡啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯(3.6g，11mmol)在4NHCl/EtOAc(100mL)中的溶液在冰浴中搅拌30分钟，然后在30℃下搅拌16小时。将混合物浓缩以得到呈淡黄色固体的6-(4-丁基苯基)吡啶-3-胺(3.0g，91％)。

通过将SOCl₂(5mL)加入到搅拌的含有CuCl(0.032g，0.32mmol)的水(30mL)中制备SO₂溶液。然后将溶液在30℃下搅拌18h。将6-(4-丁基苯基)吡啶-3-胺(3.0g，13.3mmol)分批添加到搅拌的浓HCl(16.5mL)中，并在保持温度为0～5℃的同时，将所得混合物逐滴添加到NaNO₂(1.20g，17.5mmol)在5mL水中的溶液中。在添加完成后将所得混合物搅拌30min，然后逐滴添加到SO₂水溶液中。在添加过程中保持温度低于0℃。之后，将混合物在低于0℃的温度下搅拌1h，然后过滤。滤饼用冰冷的水洗涤，溶解于CH₂Cl₂(50mL)中，经Na₂SO₄干燥并浓缩以得到呈淡黄色油的粗化合物232A(2.3g，56％)。

类似于针对化合物231所述，使用通用方法1和13由化合物232A和化合物126D2制备作为HCl盐的化合物232。LC-MS(通用方法12)：MS(ESI)m/z896.5(M+H)⁺；t_R0.816min。

实施例65：化合物233的制备

化合物233按照通用方法14由化合物232制备。LC-MS(通用方法12)：MS(ESI)m/z744.9(M–H₂O+H)⁺；t_R0.740min。

实施例66：化合物234和化合物235的制备

除了使用1-溴-4-氯苯作为起始材料外，以类似于化合物233的方式，使用通用方法1和13制备作为HCl盐的化合物234。LC-MS(通用方法12)：MS(ESI)m/z874.9(M+H)⁺；t_R0.790min。

在化合物234的制备型HPLC纯化过程中，化合物235也作为游离硼酸得到分离。LC-MS(通用方法12)：MS(ESI)m/z722.9(M–H₂O+H)⁺；t_R0.699min。

实施例67：化合物236的制备

除了使用1-溴-4-丁基苯作为起始材料外，以类似于化合物128的方式，使用通用方法1和13制备作为HCl盐的化合物236。LC-MS(通用方法12)：MS(ESI)m/z924.3(M+H)⁺；t_R0.827min。

实施例68：化合物237的制备

在0℃下向2-氯乙烷磺酰氯(25.0g，153mmol)和吡啶(24.3g，307mmol)在DCM(200mL)中的溶液中加入i-PrOH(27.6g，460mmol)。使混合物升温至室温并在同一温度下再搅拌3h。该反应依次用1NHCl(200mL)和饱和NaHCO₃(100mL)洗涤。进一步用DCM(200mL*2)萃取水层。将合并的DCM层浓缩，并将残余物通过硅胶柱(PE/EA＝5/1)纯化以提供呈无色油的乙烯磺酸异丙酯(19.5g，84.7％)。¹HNMR(400MHz,CDCl₃)δ0.81(d,J＝4.2Hz,6H),4.74-4.83(m,1H),6.05(1H,d,J＝10.0Hz),6.38(1H,d,J＝12.4Hz),6.54(1H,dd,J＝12.4Hz,J＝10.0Hz)。

向n-C₁₀H₂₁NH₂(19.0g，121mmol)在MeOH(200mL)中的0℃溶液中逐滴加入乙烯磺酸异丙酯(18.2g，121mmol)。使混合物缓慢升温至室温并在室温下搅拌两天。然后将反应混合物浓缩，并将残余物通过硅胶色谱法(PE/EA＝20/1至3/1)纯化以提供呈无色油的2-(癸基氨基)乙烷磺酸异丙酯(20.2g，54.4％)。¹HNMR(400MHz,CDCl₃)δ0.81(3H,t,J＝6.8Hz),1.36-1.40(m,2H),2.54(2H,t,J＝7.2Hz),3.03(2H,t,J＝7.2Hz),3.20(2H,t,J＝4.5Hz),4.87-4.95(m,1H)。

向2-(癸基氨基)乙烷磺酸异丙酯(20.0g，65mmol)和Et₃N(13.2g，130mmol)在DCM(200mL)中的0℃溶液中逐滴加入CbzCl(12.2g，71.6mmol)。使混合物缓慢升温至室温并在室温下搅拌两天。该反应依次用1NHCl(200mL)和饱和NaHCO₃(100mL)洗涤。进一步用DCM(200mL*2)萃取水层。将合并的DCM层浓缩，并将残余物通过硅胶柱(PE/EA＝10/1)纯化以提供呈无色油的化合物237AA(28.0g，96.6％)。¹HNMR(400MHz,CDCl₃)δ0.81(3H,t,J＝6.8Hz),1.17-1.20(m,16H),1.14-1.15(m,2H),3.15-3.33(m,4H),3.59-3.62(m,2H),4.85-4.89(m,1H),5.06(s,2H),7.21-7.30(m,5H)。

向化合物237AA(28.0g，63.4mmol)的丙酮(300mL)溶液中一次性加入NaI(11.4g，76.1mmol)。将反应混合物加热至回流过夜。将反应混合物冷却至室温，将所得固体过滤并真空干燥以得到呈白色固体的化合物237BB(26.1g，97.8％)。¹HNMR(400MHz,DMSO)δ0.82(3H,t,J＝6.8Hz),1.20(br,14H),1.39-1.43(m,2H),2.58-2.64(m,2H),3.14-3.18(m,2H),5.03(s,2H),7.27-7.35(m,5H)。

向化合物237BB(7.0g，25.0mmol)在DCM(100mL)和DMF(0.1mL)中的0℃混合物中加入SOCl₂(29.7g，250mmol)。使混合物缓慢升温至室温并在室温下搅拌3h。将反应混合物真空浓缩以提供化合物237A，其直接使用而无需进一步纯化。

在0℃下向化合物L-Lys(Boc)-OMeHCl(2.0g，7.68mmol)和Et₃N(2.33g23.05mmol)在DCM(40mL)中的混合物中逐滴加入化合物237A(6.42g，15.37mmol)的DCM(20mL)溶液。使混合物缓慢升温至室温并在室温下搅拌过夜。将反应用DCM(200mL)稀释并用2NHCl(30mL×3)、NaHCO₃(30mL)洗涤。将DCM层分离，用Na₂SO₄干燥，并减压浓缩。残余物通过硅胶色谱法(PE:EA＝5:1)进一步纯化以获得呈无色油的化合物237B(1.7g，44.2％)。¹HNMR(400MHz,DMSO)δ7.28(br,s,5H),5.07(s,2H),3.84(s,3H),3.57-3.62(m,3H),3.36-3.57(m,1H),3.20-3.24(m,3H),1.44-1.46(m,4H),1.18-1.26(m,28H),0.82(3H,t,J＝6.8Hz)。

在0℃下用NaOH(1.36g，88.7mmol)处理化合物237B(1.7g，8.87mmol)在MeOH(5mL)和H₂O(5mL)中的溶液。使混合物缓慢升温至室温并在室温下搅拌过夜。将反应混合物真空浓缩以除去大部分MeOH；用2NHCl将残余物调节至pH1，并过滤以获得呈白色固体的化合物237C(0.9g，54.5％)。该化合物直接使用而无需进一步纯化。

使用通用方法1和13由化合物237C和化合物126D2制备作为HCl盐的化合物237。LC-MS(通用方法12)：MS(ESI)m/z899.7(M+H)⁺；t_R0.776min。

实施例69：化合物238(HCl盐)的制备

在化合物237的制备型HPLC纯化过程中，化合物238作为副产物得到分离。LC-MS(通用方法12)：MS(ESI)m/z747.5(M+H)⁺；t_R0.707min。

实施例70：化合物239的制备

以类似于化合物237的方式，使用通用方法1和13由化合物237C制备作为HCl盐的化合物239。LC-MS(通用方法12)：MS(ESI)m/z871.4(M+H)⁺；t_R0.768min。

实施例71：化合物240的制备

将1-溴癸烷(22g，100mmol)添加至甲胺溶液(在乙醇中的30～34％溶液，200mL)中并将混合物在N₂下于室温搅拌18h。TLC显示反应完成后，蒸发反应混合物以在真空下除去溶剂，得到呈黄色油的N-甲基癸-1-胺，而无需进一步纯化。

向冷却至0℃的丙烯酸甲酯(8.6g，100mmol)的THF(100mL)溶液中加入N-甲基癸-1-胺(17g，100mmol)的THF(50mL)溶液。将反应混合物在室温下搅拌18h。TLC显示反应完成后，蒸发反应混合物以在真空下除去溶剂，并将残余物在硅胶柱上纯化以获得呈无色油的3-(癸基(甲基)氨基)丙酸甲酯(4.5g，17.5％)。

向3-(癸基(甲基)氨基)丙酸甲酯(1.5g，6mmol)在EtOH(15mL)和H₂O(10mL)中的溶液中加入LiOH(0.43g，18mmol)。将混合物在室温下搅拌16h。之后，将反应混合物浓缩以除去EtOH并将向残余物添加H₂O(50mL)，用6NHCl将其调节至pH＝1～2。然后用EtOAc(50mL×3)萃取水层。将合并的有机层干燥并浓缩以得到呈无色油的化合物240A(0.8g，54.8％)。

使用通用方法1和13由化合物240A和化合物126D2制备作为HCl盐的化合物240。LC-MS(通用方法12)：MS(ESI)m/z877.5(M+H)⁺；t_R0.769min。

实施例72：化合物241的制备

在冰浴中向D-Ser-OMeHCl(20g，129mmol)和Et₃N(32.5g，322mmol)在DCM(200mL)中的溶液中逐滴加入Boc₂O(33.7g，154mmol)，然后将混合物在25℃下搅拌16h。将混合物浓缩并将残余物通过硅胶柱(PE:EA＝10:1至5:1)进一步纯化以得到呈无色油的Boc-D-Ser-OMe(19.5g，69％)。

在0℃下向Boc-D-Ser-OMe(10g，45.6mmol)和Et₃N(5.5g，54.7mmol)在DCM(100mL)中的溶液中逐滴加入MsCl(6.2g，54.7mmol)的DCM(10mL)溶液。在25℃下搅拌16h后，将反应混合物浓缩以除去溶剂。将残余物重新溶解于DCM(200mL)中并用盐水(200mLx2)洗涤，经Na₂SO₄干燥，并浓缩。残余物通过硅胶柱(PE:EtOAc＝6:1至3:1)纯化以提供呈无色油的化合物241AA(9.5g，70％)。

将化合物241AA(3.1g，10.4mmol)和癸-1-胺(2.46g，15.6mmol)在THF(50mL)中的溶液加热至80℃16小时。TLC显示反应完成后，将混合物浓缩并将残余物通过硅胶柱(PE:EA＝5:1至2:1)纯化以得到呈无色油的化合物241BB(1.5g，40％)。

在冰浴中向化合物241BB(1.8g，5.0mmol)和Et₃N(0.76g，7.5mmol)在DCM(50mL)中的溶液中逐滴加入Boc₂O(1.6g，7.5mmol)，然后将混合物在25℃下搅拌16小时。TLC显示反应完成后，将混合物浓缩并将残余物通过硅胶柱(PE:EA＝5:1)纯化以得到呈无色油的化合物240CC(2.1g，92％)。

向搅拌的化合物241CC(2.2g，4.65mmol)在EtOH/H₂O(40mL/20mL)中的溶液中加入LiOH·H₂O(0.37g，9.31mmol)。将混合物在25℃下搅拌16小时。将反应混合物减压浓缩以除去EtOH，然后加入H₂O(50mL)，将其用DCM(50mL)萃取。然后用6NHCl将水相调节至pH＝1～2，其进一步用EtOAc(50mL×3)萃取。将合并的有机层浓缩以得到呈无色油的化合物241A(2.0g，96％)。

使用通用方法1和13由化合物241A和化合物101C2制备作为HCl盐的化合物241。LC-MS(通用方法12)：MS(ESI)m/z750.2(M+H)⁺；t_R0.782min。

实施例73：化合物242的制备

使癸酸(30g，174mmol)的SOCl₂(100mL)溶液回流3h。减压除去过量的SOCl₂后，将残余物重新溶解于无水DCM(50mL)中，然后逐滴添加到甘氨酸甲酯HCl(21.7g，174mmol)和Et₃N(52.7g，522mmol)在DCM(200mL)中的0℃溶液中。然后使混合物升温至25℃并在相同温度下搅拌16h。用盐水(200mL)洗涤反应混合物，有机层经Na₂SO₄干燥，减压浓缩。残余物通过硅胶柱(PE:EA＝10:1至5:1)纯化以得到呈白色固体的2-癸酰胺基乙酸甲酯(34g，80％)。

向含有LiAlH₄(15.9g，420mmol)的氩气吹扫的烧瓶中缓慢加入THF(200ml)。使该悬浮液回流，并经30min通过加料漏斗加入2-癸酰胺基乙酸甲酯(34g，140mmol)的THF(100mL)溶液，并在回流下搅拌16h。冷却后，在保持内部温度低于20℃的同时，向反应混合物中逐滴添加水(32ml)在THF(50ml)中的溶液。分批加入额外的THF(200mL)以保持一致的搅拌，随后逐滴添加10％NaOH(16mL)。使反应混合物回流1h，此时悬浮液中的固体完全变为白色。将混合物通过布氏漏斗过滤，并将滤液减压浓缩。将所得残余物溶于200mLEtOAc中，经MgSO₄干燥，并浓缩，以获得呈无色油的2-(癸基氨基)乙醇(22g，78.6％)。

在0℃下向2-(癸基氨基)乙醇(22g，109mmol)和Et₃N(11g，109mmol)在DCM(200mL)中的溶液中逐滴加入Boc₂O(23.8g，109mmol)，然后在20℃下搅拌该混合物16小时。将混合物浓缩，并将残余物通过硅胶柱(PE:EA＝5:1)纯化以得到为澄清油的癸基(2-羟乙基)氨基甲酸叔丁酯(29.5g，90％)。

经加料漏斗向在-50℃下搅拌的草酰氯(22.7g，179mmol)的DCM(200mL)溶液中加入DMSO(18.7g，239mmol)的DCM(50mL)溶液。搅拌15min后，经10min向反应中加入癸基(2-羟乙基)氨基甲酸叔丁酯(18g，59.7mmol)的DCM(50mL)溶液，并将混合物在-50℃至-45℃下保持2h。之后，用DCM(50mL)稀释反应混合物，并经加料漏斗缓慢加入三乙胺(27.1g，269mmol)。将混合物在-25℃下保持30min。通过加入1MNaHSO₄猝灭反应，并搅拌混合物30min。有机层进一步用1MNaHSO₄、饱和NaHCO₃和盐水洗涤，经MgSO₄干燥，并减压浓缩，以提供呈无色油的2-(癸基氨基)乙醛(16.5g，92.3％)。

2-(癸基氨基)乙醛(3.0g，10.0mmol)、L-Ser(tBu)-OMe·HCl(2.11g，10.0mmol)和DIPEA(1.29g，10mmol)在DCM/MeOH(90mL/30mL)中的溶液，该混合物在15℃下搅拌30min。向混合物中加入NaBH₃CN(1.89g，30mmol)和AcOH(0.5mL)。将反应混合物在15℃下搅拌1.5h。然后浓缩该混合物，并向残余物中添加100ml水，将其用乙酸乙酯(100mL×3)萃取。将合并的有机层干燥并浓缩。残余物通过硅胶柱(PE:EA＝10:1至6:1)纯化以得到为无色油的化合物242AA(2.5g，55％)。

向搅拌的化合物242AA(2.5g，5.45mmol)在EtOH/H₂O(40mL/20mL)中的溶液中加入LiOH·H₂O(458mg，10.9mmol)。将混合物在室温下搅拌16h。之后，将反应混合物浓缩以除去EtOH，然后加入H₂O(100mL)。通过加入6NHCl将pH调节至1～2。用EtOAc(100mL×3)萃取水层。将合并的有机层干燥并浓缩以得到为无色油的化合物242A(1.9g，79％)。

使用通用方法1和13由化合物242A和化合物101C2制备作为HCl盐的化合物242。LC-MS(通用方法12)：MS(ESI)m/z794.1(M+H)⁺；t_R0.784min。

实施例74：化合物243的制备

除合成开始于L-Asn(Trt)-OMe外，以类似于化合物242的方式，使用通用方法1、13和14制备作为HCl盐的化合物243。LC-MS(通用方法12)：MS(ESI)m/z687.4(M+H)⁺；t_R0.728min。

实施例75：化合物244的制备

除合成开始于Gly-(OMe)外，以类似于化合物242的方式，使用通用方法1和13制备作为HCl盐的化合物244。LC-MS(通用方法12)：MS(ESI)m/z764.2(M+H)⁺；t_R0.765min。

实施例76：化合物245的制备

在-78℃下，向2-氯乙烷磺酰氯(2g，12.3mmol)的二氯甲烷(20mL)溶液中添加吡啶(1.74g，24.5mmol)。使混合物升温至0℃并搅拌20min。真空浓缩反应挥发物以获得呈无色油的乙烯磺酰氯，其直接使用而无需进一步纯化。

向L-Lys(Boc)-OMeHCl(3.19g，12.25mmol)和三乙胺(2.48g，12.25mmol)在DCM(5mL)中的溶液中加入乙烯磺酰氯(1.55g，12.25mmol)的DCM(50mL)溶液。将反应混合物在室温下搅拌过夜。真空浓缩反应挥发物并用EtOAc(100mL)重新溶解残余物，将其进一步依次用0.5NHCl(50mL)和盐水(50mL)洗涤。将有机层干燥并真空浓缩。所得残余物通过硅胶色谱法(PE:EA＝3:1)进一步纯化以获得为无色油的化合物245AA(1.7g,39.6％)。

在0℃下向化合物245AA(1.5g，4.28mmol)在MeOH(20mL)中的溶液中逐滴加入癸-1-胺(733mg，1.24mmol)。使混合物逐渐升温至室温并在室温下搅拌过夜。真空浓缩反应挥发物，然后将残余物通过硅胶色谱法(PE:EA＝20:1至1:1)纯化以获得为无色油的化合物245BB(0.84g，38％)。LC-MS(通用方法12)：MS(ESI)m/z522.3(M+H)⁺；t_R0.869min。

以类似于针对化合物215C所述的方式用LiOH水解化合物245BB(750mg，1.44mmol)中的酯，以提供呈黄色固体的化合物245A(708mg，97％)。

使用通用方法1和13由化合物245A和化合物101C2制备作为HCl盐的化合物245。LC-MS(通用方法12)：MS(ESI)m/z913.5(M+H)⁺；t_R0.792min。

实施例77：化合物246的制备

以类似于针对化合物101G所述的方式，用HATU在化合物K(180mg，1.1mmol)和化合物131F(100mg，0.11mmol)之间进行肽偶合，以获得呈黄色固体的化合物246A(98mg，88％)。

在0℃下向化合物246A(98mg，0.1mmol)在DCM(20mL)中的溶液中加入戴斯-马丁氧化剂(169mg，0.4mmol)。将反应混合物在25℃下搅拌16h。TLC显示反应完成后，将反应混合物倒入NaHCO₃/NaS₂O₃的饱和溶液(30mL)中，并用DCM(20mLx2)萃取水层。将合并的有机层干燥并减压浓缩，并将残余物通过硅胶柱(DCM:MeOH＝50/1～40/1)纯化以得到呈白色固体的化合物246B(95g，98％)。

在0℃下向化合物246B(95mg，0.15mmol)在EtOAc(2mL)中的溶液中逐滴加入EA/HCl(1mL)。LCMS显示反应完成后，浓缩反应挥发物并将残余物通过HPLC(0.1％HCl)纯化以得到化合物246(32mg，40％)。LC-MS(通用方法12)：MS(ESI)m/z768.3(M+Na)⁺；t_R0.721min。

实施例78：化合物247的制备

以类似于针对化合物215C所述的方式，用LiOH水解化合物246B(70mg，0.07mmol)中的酯，以提供呈黄色固体的化合物247A(60mg，87％)。

使用针对化合物246所述的HCl/EtOAc脱保护来进行化合物247A(60mg，0.06mmol)中保护基的去除，以提供10mg(23％)化合物247。LC-MS(通用方法12)：MS(ESI)m/z732.1(M+H)⁺；t_R0.688min。

实施例79：化合物248的制备

使用用于化合物217的相同肽片段，以类似于化合物246的方式制备作为HCl盐的化合物248。LC-MS(通用方法12)：MS(ESI)m/z771.5(M+H)⁺；t_R0.711min

实施例80：化合物249的制备

以类似于化合物247的方式，通过LiOH酯水解和使用HCl去除保护基，制备作为HCl盐的化合物248。LC-MS(通用方法12)：MS(ESI)m/z729.6(M+H)⁺；t_R0.728min。

实施例81：化合物250的制备

使用用于化合物237的相同肽片段，以类似于化合物246的方式制备作为HCl盐的化合物250。LC-MS(通用方法12)：MS(ESI)m/z807.5(M+H)⁺；t_R0.711min。

实施例82：化合物251的制备

以类似于化合物247的方式，通过LiOH酯水解和使用HCl去除保护基，制备作为HCl盐的化合物251。LC-MS(通用方法12)：MS(ESI)m/z793.5(M+H)⁺；t_R0.732min。

实施例83：化合物252的制备

使用用于化合物239的相同肽片段，以类似于化合物246的方式制备作为HCl盐的化合物252。LC-MS(通用方法12)：MS(ESI)m/z779.5(M+H)⁺；t_R0.715min。

实施例84：化合物253的制备

以类似于化合物247的方式，通过LiOH酯水解和使用HCl去除保护基，制备作为HCl盐的化合物253。LC-MS(通用方法12)：MS(ESI)m/z765.6(M+H)⁺；t_R0.723min。

实施例85：化合物254的制备

以类似于化合物246的方式制备作为HCl盐化合物254。LC-MS(通用方法12)：MS(ESI)m/z743.2(M+H)⁺；t_R0.719min。

实施例86：化合物255的制备

以类似于化合物247的方式，通过LiOH酯水解和使用HCl去除保护基，制备作为HCl盐的化合物255。LC-MS(通用方法12)：MS(ESI)m/z729.6(M+H)⁺；t_R0.728min。

实施例87：化合物256的制备

以类似于化合物246的方式制备作为HCl盐的化合物256。LC-MS(通用方法12)：MS(ESI)m/z729.5(M+H)⁺；t_R0.723min。

实施例88：化合物257的制备

以类似于化合物247的方式，通过LiOH酯水解和使用HCl去除保护基，制备作为HCl盐的化合物257。LC-MS(通用方法12)：MS(ESI)m/z715.4(M+H)⁺；t_R0.715min。

实施例89：化合物258的制备

在0℃下，向2-癸酰胺基乙酸甲酯(11.5g，47.2mmol)的EtOH(110mL)溶液中加入LiOH(3.92g，94.4mmol)的H₂O(110mL)溶液。使反应混合物升温至30℃并在相同温度下搅拌18h。TLC显示反应完成后，将反应粗产物蒸发以除去EtOH，并用6NHCl将剩余的水相调节至pH＝2～3，将其进一步用EtOAc(50mL*3)萃取。合并的EtOAc层经Na₂SO₄干燥，并浓缩，以得到呈白色固体的化合物258A(8.5g，78.5％)。

使用通用方法1和13，由化合物258A和化合物101C2制备作为HCl盐的化合物258。LC-MS(通用方法12)：MS(ESI)m/z734.5(M+H)⁺；t_R0.734min。

实施例90：化合物259的制备

使用通用方法1和13由化合物258A和化合物126D2制备作为HCl盐的化合物259。LC-MS(通用方法12)：MS(ESI)m/z863.4(M+H)⁺；t_R0.799min。

实施例91：化合物260的制备

使用通用方法1和13由化合物101D2制备作为HCl盐的化合物260。LC-MS(通用方法12)：MS(ESI)m/z736.2(M-H₂O+H)⁺；t_R0.757min。

实施例92：化合物261的制备

向2-氯嘧啶-5-甲酸甲酯(1.81g，11.6mmol)和化合物(4-氯苯基)硼酸(2.00g，11.6mmol)在二氧杂环己烷(100mL)和水(20mL)中的混合物中加入Pd(PPh₃)₂Cl₂(200mg)和Na₂CO₃(2.46g，23.2mmol)。将反应混合物在N₂下于110℃搅拌12h。TLC显示反应完成后，减压除去反应挥发物并将残余物悬浮于水(50mL)中，将其进一步用EA(50mLx3)萃取。将合并的有机层浓缩并将残余物通过硅胶柱(PE/EA＝10:0～10:1)纯化以得到2-(4-氯苯基)嘧啶-5-甲酸甲酯(800mg，27.8％)。

以类似于针对化合物215C所述的方式用LiOH进行2-(4-氯苯基)嘧啶-5-甲酸甲酯的酯水解(800mg，3.22mmol)以获得2-(4-氯苯基)嘧啶-5-甲酸(261A，400mg，53％)。

使用通用方法1和13由化合物261A制备作为HCl盐的化合物261。LC-MS(通用方法12)：MS(ESI)m/z840(M-H₂O+H)⁺；t_R0.759min。

实施例93：化合物262的制备

使用通用方法1和13制备作为HCl盐的化合物262。对于C₃₂H₄₆BClN₈O₉的LC-MS(ESI)m/z715.14(M-H₂O+H)⁺；t_R0.381min(3％CH₃CN/H₂O,0.3min；3％CH₃CN–95％CH₃CN/H₂Owith0.05％TFA,6.5min,0.4mL/min,AgilentSBC18,2.1x30mm)。

实施例94：化合物263的制备

在室温下向4-乙炔基苯甲酸甲酯(9.6g，60mmol)的丙酮(100mL)溶液中加入NBS(12.8g，72mmol)和AgNO₃(510mg，3mmol)。将混合物在室温下搅拌4h。LCMS显示反应完成后，减压除去反应挥发物并将残余物用水(100mL)重新悬浮，将其用EtOAc(100mLx3)萃取。将合并的有机层干燥并浓缩。残余物通过硅胶柱(PE:EA＝20:1)纯化以得到呈黄色固体的4-(溴乙炔基)苯甲酸甲酯(14g，98％)。

在Ar下向4-(溴乙炔基)苯甲酸甲酯(3.0g，12.6mmol)、3-甲基丁-1-炔(857mg，12.6mmol)、DIPEA(12mL)在甲苯中的溶液中加入Pd(PPh₃)₂Cl₂(1.68g，2.5mmol)、CuI(950mg，5.0mmol)(Sonogashira偶合)。将反应混合物在室温下搅拌4h。TLC显示反应完成后，减压浓缩反应挥发物并将残余物通过硅胶柱(PE:EA＝10:1)纯化以得到呈黄色固体的化合物263AA(1.0g，36％)。

以类似于针对化合物215C所述的方式用LiOH进行化合物263AA(1.0g，4.4mmol)的酯水解，以提供呈浅黄色固体的化合物263A(900mg，97％)。

使用通用方法1和13由化合物263A制备作为HCl盐的化合物263。LC-MS(通用方法12)：MS(ESI)m/z818.6(M-H₂O+H)⁺；t_R0.789min。

实施例95：化合物264的制备

除了在Sonogashira偶合中使用2-甲基丁-3-炔-2-醇作为起始材料外，以类似于化合物263的方式，使用通用方法1和13制备作为HCl盐的化合物264。LC-MS(通用方法12)：MS(ESI)m/z834.5(M-H₂O+H)⁺；t_R0.744min。

实施例96：化合物265的制备

除了在Sonogashira偶合中使用丁-3-炔-1-醇作为起始材料外，以类似于化合物263的方式，使用通用方法1和13制备作为HCl盐的化合物265。LC-MS(通用方法12)：MS(ESI)m/z821.5(M+H)⁺；t_R0.700min。

实施例97：化合物266的制备

向噁唑(5.98g，86.6mmol)的甲苯(50mL)溶液中加入0℃的在THF(43.3mL，86.6mmol)中的2Mi-PrMgCl，随后添加0℃的在THF(100mL)中的Boc-L-丙氨酸醛(10g，57.7mmol)。将混合物在0℃下搅拌1h并在室温下搅拌3h，直到TLC显示反应完成。用5％NaHCO₃(100mL)猝灭反应混合物，用乙酸乙酯(100mL×3)将其萃取。合并的有机层用盐水(300mL)洗涤，经Na₂SO₄干燥并减压浓缩；残余物通过硅胶柱(PE:EA＝1/1)纯化以得到呈黄色油的化合物266AA(5.87g，42％)。

在0℃下向化合物266AA(5.2g，21.5mmol)、咪唑(4.32g，64.4mmol)和DMAP(0.52g，4.29mmol)在DCM(50mL)中的混合物中加入TBSCl(3.9g，25.8mmol)。将混合物在室温下搅拌过夜。之后，向反应混合物中加入饱和NH₄Cl(40mL)，并用DCM(50mL×2)进一步萃取水层。合并的有机层用盐水(150mL)洗涤，经Na₂SO₄干燥并减压浓缩；并将残余物通过硅胶柱(PE/EA＝10:1)纯化以得到呈黄色油的化合物266BB(4.7g，62％)。

在-78℃下向化合物266BB(4.1g，11.5mmol)在THF(50mL)中的溶液中逐滴加入t-BuLi(13.3mL，17.2mmol)。将混合物在-78℃下搅拌2h，随后添加DMF(4.2g，57.5mmol)在无水THF(20mL)中的溶液。TLC显示反应完成后，小心地用饱和NH₄Cl(40mL)猝灭该混合物，其中进一步用EtOAc(50mL×3)萃取水层。合并的有机层用盐水(200mL)洗涤，经Na₂SO₄干燥并减压浓缩；并将残余物通过硅胶柱(PE/EA＝5:1)纯化以得到呈无色油的化合物266CC(2.1g，47.5％)。

在0℃下向化合物266CC(4.1g，11.5mmol)在NH₄OH(30mL)中的溶液中分批加入I₂(1.58g，6.24mmol)。将反应混合物在室温下搅拌2h，然后将饱和Na₂S₂O₃(10mL)添加至反应中，并将混合物搅拌过夜。之后，用EtOAc(50mL×3)萃取反应混合物。合并的有机层用盐水(50mL)洗涤，经Na₂SO₄干燥并减压浓缩；并将残余物通过硅胶柱(PE/EA＝10:1)纯化以得到呈无色油的化合物266DD(1.2g，61.5％)。¹HNMR(400MHz,CDCl₃)δ7.67(1H,s),4.83-4.92(1H,m),4.64(1H,br),4.08(1H,s,br),1.41-1.42(9H,m),1.23(1H,d,J＝6.8Hz),1.12(2H,d,J＝6.8Hz),0.91(s,9H),0.08(s,3H),0.01(s,3H)。

向化合物266DD(320mg，0.84mmol)在DCM(6mL)中的溶液中加入TFA(2mL)。将反应混合物在室温下搅拌3h，直到TLC显示反应完成。将反应挥发物浓缩以提供化合物266A，其无需纯化用于下一步。

以类似于针对化合物101G所述的方式，使用HATU在化合物101F(300mg，0.342mmol)与化合物266A(193mg，0.685mmol)之间进行肽偶合，以获得呈白色固体的化合物266B(281mg，72％)。

在0℃下向化合物266B(280mg，0.375mmol)在DCM(20mL)中的溶液中加入TBAF(129mg，0.491mmol)的THF(10mL)溶液。将反应混合物搅拌2h，然后用饱和NH₄Cl水溶液(20mL)猝灭，其中用DCM(30mL×2)进一步萃取水层。合并的有机层用盐水(10mL)洗涤，经Na₂SO₄干燥，并减压浓缩；并将残余物通过硅胶柱(DCM/MeOH＝20:1)纯化以得到呈无色油的化合物266C(181mg，72.1％)。

化合物266C(181mg，0.176mmol)以类似于制备化合物246B的方式经历戴斯-马丁氧化剂氧化，以提供化合物266D(135mg，75％)。

向化合物266D(135mg，0.132mmol)在DCM(6mL)中的溶液中加入TFA(2mL)，并将反应混合物在室温下搅拌3h直到TLC显示反应完成。减压除去反应挥发物，并将残余物通过反相制备型HPLC(0.1％甲酸)纯化以提供呈白色固体的化合物266(62mg，60.4％)。LC-MS(通用方法12)：MS(ESI)m/z766.1(M+H)⁺；t_R0.740min。

实施例98：化合物267的制备

在0℃下向(S)-2-氨基丙-1-醇(10g，133mmol)和DIPEA(34.4g，266mmol)在DCM(300mL)中的溶液中逐滴加入在DCM(100mL)中的CbzCl(22.7g，133mmol)，并将反应混合物在30℃下搅拌2h。TLC显示反应完成后，用水(500mL)和盐水(500mL)洗涤反应混合物。将有机层干燥并减压浓缩；并将残余物通过硅胶柱(PE:EtOAc＝20/1～10/1)纯化以得到呈白色固体的(S)-(1-羟基丙烷-2-基)氨基甲酸苄酯(19.8g，71％)。

向(S)-(1-羟基丙烷-2-基)氨基甲酸苄酯(22g，105mmol)在DMF(50mL)中的混合物中加入固体NaHCO₃(177g，2.1mol)，然后在0℃下将DMP(67g，158mmol)添加至该溶液。将反应在30℃下搅拌2h。TLC显示反应完成后，将反应混合物倒入NaHCO₃/NaS₂O₃的饱和溶液中。用DCM(500mLx3)萃取水相。合并的有机层经Na₂SO₄干燥并减压浓缩；并将残余物通过硅胶柱(PE:EtOAc＝20/1～15/1)纯化以得到呈无色油的(S)-(1-氧代丙烷-2-基)氨基甲酸苄酯(21.7g，93％)。

在0℃下，向(S)-(1-氧代丙烷-2-基)氨基甲酸苄酯(16g，77.2mmol)在EA(90mL)/MeOH(90mL)中的混合物中加入固体KCN(5.7g，87mmol)，随后加入AcOH(4.6g，87mmol)。将反应在30℃下搅拌16h。TLC显示反应完成后，减压除去反应挥发物并将残余物倒入水(100mL)中，将其用EA(100mLx3)萃取。合并的有机层经Na₂SO₄干燥并减压浓缩；并将残余物通过硅胶柱(PE:EtOAc＝10/1～6/1)纯化以得到呈无色油的化合物267AA(14g，61.4％)。

将化合物267AA(14g，59.7mmol)在C₂H₅OH(30mL)中的混合物在-40℃下搅拌5min。然后将HCl气体通入该溶液中12min。将反应在0℃下再搅拌50min。之后，减压除去反应挥发物以获得化合物267BB，无需进一步纯化。将粗品重新溶解于C₂H₅OH(40mL)中，并将混合物在-40℃下搅拌5min。然后将NH₃气体通入该溶液中12min。将反应混合物在30℃下搅拌16h。之后，减压除去反应挥发物以获得化合物267CC(15.0g)，而无需进一步纯化。

在30℃下经30min向1,1,3,3-四甲氧基丙烷(9.79g，59.7mmol)在1,4-二氧杂环己烷(20mL)中的混合物中加入EtOAc/HCl(5mL)。然后在0℃下经15min逐滴添加Et₃N(10mL)，随后添加化合物267CC(15.0g，59.7mmol)。将反应混合物在80℃下搅拌16h。TLC显示反应完成后，减压除去反应挥发物并将残余物倒入水(100mL)中，将其用DCM(100mLx3)萃取。合并的有机层经Na₂SO₄干燥并减压浓缩；并将残余物通过硅胶柱(PE:EtOAc＝6/1～3/1)纯化以得到呈无色油的化合物267DD(700mg，4％)。

向化合物267DD(220mg，0.76mmol)在MeOH(20mL)中的混合物中加入Pd(OH)₂(70mg)，并将溶液在H₂下于30℃搅拌5min，其中需要仔细监视反应以避免过度还原。之后，将反应混合物过滤并减压除去挥发物以获得化合物267A(106mg)而无需进一步纯化。

以类似于化合物266的方式，由化合物267A制备作为甲酸盐的化合物267(HATU肽偶合，戴斯-马丁氧化剂氧化，和TFA水解)，以提供化合物267。LC-MS(通用方法12)：MS(ESI)m/z752.1(M-H₂O+H)⁺；t_R0.711min。

实施例99：化合物268和269的制备

化合物268和269使用通用方法1和13由化合物217A制备，并且这两种化合物均在制备型HPLC分离过程中分离(C18，CH₃CN/H₂O+0.05％HCl)。

化合物268的分析数据：MS(ESI)m/z762.5(M+H)⁺；t_R1.79min(10％CH₃CN/H₂O–80％CH₃CN/H₂O,4min,0.8mL/min,XtimateC18,2.1x30mm)。

化合物269的分析数据：MS(ESI)m/z305.6((M-18)/2+H)⁺；t_R1.28min(10％CH₃CN/H₂O–80％CH₃CN/H₂O,4min,0.8mL/min,XtimateC18,2.1x30mm)。

实施例100：化合物270的制备

在氮气气氛下，将2-氯嘧啶-5-甲酸甲酯(170mg，0.99mmol)、(4-丁基苯基)硼酸(176mg，0.99mmol)、Pd(dppf)Cl₂(36mg，0.05mmol)、碳酸钠(577mg，5.45mmol)和氯化锂(21mg，0.50mmol)在1,4-二氧杂环己烷/水(8mL，3:1)中的混合物在120℃下搅拌2h。用水(10mL)猝灭反应。用乙酸乙酯(3×20mL)萃取混合物。合并的萃取物用盐水(2×20ml)洗涤，经无水Na₂SO₄干燥并过滤。浓缩滤液并将残余物通过硅胶柱色谱法(用100:1至10:1的石油醚/乙酸乙酯洗脱)纯化以提供呈黄色油的2-(4-丁基苯基)嘧啶-5-甲酸甲酯(140mg，52％)。MS-ESI:[M+H]⁺＝270.9。¹HNMR(400MHz,CDCl₃)δ9.30(s,2H),8.43(d,J＝8.4Hz,2H),7.34(d,J＝8.0Hz,2H),4.00(s,3H),2.70(t,J＝8.0Hz,2H),1.68–1.64(m,2H),1.42–1.36(m,2H),0.95(t,J＝7.6Hz,3H)。

向2-(4-丁基苯基)嘧啶-5-甲酸甲酯(0.32g，1.19mmol)的甲醇(10mL)溶液中加入氢氧化钠水溶液(10mL，50mmol，5.0M)。将反应混合物在100℃下搅拌2h。反应在20℃下冷却，并添加盐酸(1.0M)直到pH＝3-4。用乙酸乙酯(3×50mL)萃取混合物。合并的萃取物用盐水(2×50mL)洗涤，经硫酸钠干燥并浓缩以得到化合物270A(370mg，粗品)。MS-ESI:[M+H]⁺＝257.3。

化合物270使用通用方法1和13由化合物270A制备，并且在制备型HPLC纯化(C18，CH₃CN/H₂O+0.05％HCl)后获得。

化合物270的分析数据：MS(ESI)m/z431.8(M/2+H)⁺；t_R1.89min(10％CH₃CN/H₂O–80％CH₃CN/H₂O,4min,0.8mL/min,XtimateC18,2.1x30mm)。

实施例101：化合物271的制备

化合物271使用通用方法1和13由化合物270A制备，并在制备型HPLC纯化(C18，CH₃CN/H₂O+0.05％HCl)后获得。

化合物271的分析数据：MS(ESI)m/z445.3(M/2+H)⁺；t_R1.71min(10％CH₃CN/H₂O–80％CH₃CN/H₂O,4min,0.8mL/min,XtimateC18,2.1x30mm)。

实施例102：化合物272的制备

化合物272使用通用方法1和13由可商购的十四酸制备，并在制备型HPLC纯化(C18，CH₃CN/H₂O+0.05％HCl)后获得。

化合物272的分析数据：MS(ESI)m/z417.8(M/2+H)⁺；t_R2.23min(10％CH₃CN/H₂O–80％CH₃CN/H₂O,4min,0.8mL/min,XtimateC18,2.1x30mm)。

实施例103：化合物273的制备

在氮气气氛下，将4-溴-2-甲基苯甲酸甲酯(1.0g，4.39mmol)、辛-1-炔(0.44g，3.99mmol)、Pd(PPh₃)₂Cl₂(140mg，0.20mmol)和CuI(38mg，0.20mmol)在三乙胺(20mL)中的混合物在100℃下搅拌2h。用水(30mL)猝灭反应。用二氯甲烷(3×50mL)萃取混合物。合并的萃取物用盐水(2×50mL)洗涤，经无水Na₂SO₄干燥并浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法(用100:1至10:1的石油醚/乙酸乙酯洗脱)纯化以提供呈黄色油的2-甲基-4-(辛-1-炔-1-基)苯甲酸甲酯(1.13g，100％)。

在氢气氛下，将2-甲基-4-(辛-1-炔-1-基)苯甲酸甲酯(1.13g，4.37mmol)和Pd/C(0.2g)在甲醇(20mL)中的混合物在25℃下搅拌16h。滤掉催化剂，并蒸发溶剂。残余物通过硅胶柱色谱法(用100:1至10:1的石油醚/乙酸乙酯洗脱)纯化以提供呈黄色油的2-甲基-4-辛基苯甲酸甲酯(0.97g，84％)。

向2-甲基-4-辛基苯甲酸甲酯(0.97g，3.70mmol)的甲醇(10mL)溶液中加入氢氧化钠水溶液(10mL，50mmol，5.0M)。将反应混合物在100℃下搅拌2h。将反应在20℃下冷却并加入盐酸(1.0M)直到pH＝3-4。用乙酸乙酯(3×50mL)萃取混合物。合并的萃取物用盐水(2×50mL)洗涤，经硫酸钠干燥并过滤。浓缩滤液以得到呈黄色油的化合物273A(890mg，97％)。¹HNMR(400MHz,CDCl₃):δ7.98(d,J＝8.8Hz,1H),7.10–7.08(m,2H),2.64–2.60(m,5H),1.35–1.20(m,12H),0.89(t,J＝6.8Hz,3H)。

化合物273使用通用方法1和13由化合物273A制备，并且在制备型HPLC纯化(C18，CH₃CN/H₂O+0.05％HCl)后获得。

化合物273的分析数据：MS(ESI)m/z427.7(M/2+H)⁺；t_R2.14min(10％CH₃CN/H₂O–80％CH₃CN/H₂O,4min,0.8mL/min,XtimateC18,2.1x30mm)。

实施例104：化合物274的制备

化合物274使用通用方法1和13由化合物273A制备，并在制备型HPLC纯化(C18，CH₃CN/H₂O+0.05％HCl)后获得。

化合物274的分析数据：MS(ESI)m/z441.9(M/2+H)⁺；t_R2.18min(10％CH₃CN/H₂O–80％CH₃CN/H₂O,4min,0.8mL/min,XtimateC18,2.1x30mm)。

实施例105：化合物275和276(衍生自化合物275P1)的制备

在氮气气氛下，将(4-丁基苯基)硼酸(500mg，2.8mmol)、1-(4-溴苯基)-2,2,2-三氟乙酮(705mg，2.8mmol)、Pd(dppf)Cl₂·DCM(122.5mg，0.14mmol)、碳酸钠(1.63g，15.4mmol)和氯化锂(411.6mg，9.8mmol)在1,4-二氧杂环己烷/水(12mL，5:1)中的混合物在80℃下搅拌1h。用水(15mL)猝灭反应。用乙酸乙酯(3×15mL)萃取混合物。合并的萃取物用盐水(2×10mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥并过滤。浓缩滤液并将残余物通过硅胶柱色谱法(用洗脱石油醚/乙酸乙酯5:1)纯化以提供呈黄色油的1-(4'-丁基-[1,1'-联苯基]-4-基)-2,2,2-三氟乙酮(500mg，58％)。¹HNMR(400MHz,CDCl₃):δ8.15(d,J＝8.4Hz,2H),7.77(d,J＝8.4Hz,2H),7.59(d,J＝8.0Hz,2H),7.33(d,J＝8.0Hz,2H),2.70(t,J＝7.6Hz,2H),1.70-1.62(m,2H),1.44-1.38(m,2H),0.97(t,J＝7.4Hz,3H)。

向1-(4'-丁基-[1,1'-联苯基]-4-基)-2,2,2-三氟乙酮(500mg，1.6mmol)和(S)-2-氨基-6-((叔丁氧羰基)氨基)己酸甲酯盐酸盐(484mg，1.6mmol)在甲醇(10mL)中的溶液中加入碳酸钾(662mg，4.8mmol)。将反应在50℃下搅拌5h并冷却至25℃16h。向另一烧瓶中加入氯化锌(醚中的1M溶液，4mL)和硼氢化钠(122mg，3.2mmol)。将溶液在25℃下搅拌16h，并在-45℃下添加至前述反应混合物。然后，将反应在0℃下搅拌1h。TLC(石油醚/乙酸乙酯＝1:1)显示起始材料完全耗尽。将该溶液倒入0℃的盐酸(1M，4mL)中。用乙酸乙酯萃取(3×15mL)混合物。合并的萃取物用盐水(2×10mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥并过滤。浓缩滤液并将残余物通过硅胶柱色谱法(用洗脱石油醚/乙酸乙酯4:1)纯化以提供呈白色固体的化合物275A(500mg，57％)。MS-ESI:[M+H]⁺＝537.3。¹HNMR(400MHz,CDCl₃):δ7.59-7.44(m,6H),7.28-7.25(m,2H),4.61(m,1H),3.50(m,1H),3.14(m,2H),2.68-2.64(m,2H),1.75-1.62(m,4H),1.49-1.39(m,15H),0.96(t,J＝7.4Hz,3H)。

通过SFC分离化合物275A(柱：ChiralcelOJ-H250×4.6mmI.D.,5um。流动相：CO₂中的甲醇(0.05％DEA)，5％至40％。流速：2.35mL/min。波长：220nm)以得到峰1(化合物275P1，90mg)和峰2(化合物275P2，300mg)。

使用通用方法1和13由化合物275AP1制备化合物275和276。275和276均在制备型HPLC纯化(C18，CH₃CN/H₂O+0.05％HCl)后获得。

化合物275的分析数据：MS(ESI)m/z949.2(M+Na)⁺；t_R2.73min(10％CH₃CN/H₂O–80％CH₃CN/H₂O,4min,0.8mL/min,XtimateC18,2.1x30mm)。

化合物276的分析数据：MS(ESI)m/z379.2((M-36)/2+H)⁺；t_R2.76min(10％CH₃CN/H₂O–80％CH₃CN/H₂O,4min,0.8mL/min,XtimateC18,2.1x30mm)。

实施例106：化合物277和278(衍生自化合物275P2)的制备

化合物277和278使用通用方法1和13由化合物275AP2制备。化合物277和278均在制备型HPLC纯化(C18，CH₃CN/H₂O+0.05％HCl)后获得。

化合物277的分析数据：MS(ESI)m/z464.4(M/2+H)⁺；t_R2.75min(10％CH₃CN/H₂O–80％CH₃CN/H₂O,4min,0.8mL/min,XtimateC18,2.1x30mm)。

化合物278的分析数据：MS(ESI)m/z379.2((M-36)/2+H)⁺；t_R2.76min(10％CH₃CN/H₂O–80％CH₃CN/H₂O,4min,0.8mL/min,XtimateC18,2.1x30mm)。

实施例107：化合物279的制备

在0℃下向辛醛(2g，17.8mmol)在DCM(50mL)中的混合物中加入1-叔丁基2-甲基哌嗪-1,2-二甲酸酯(4.8g，19.6mmol)、HOAc(1mL)和NaBH₃CN(1.66g，26.8mmol)。将混合物在30℃下搅拌12h。向反应混合物中加入H₂O(50mL)，其中用DCM(50mLx2)萃取水层。合并的有机层经Na₂SO₄干燥并浓缩；并将残余物通过硅胶柱(PE/EA＝20:1)纯化以得到呈淡黄色油的1-叔丁基2-甲基4-辛基哌嗪-1,2-二甲酸酯(4.0g，63％)。

以类似于针对化合物215C所述的方式用LiOH进行1-叔丁基2-甲基4-辛基哌嗪-1,2-二甲酸酯(4.0g，11.2mmol)的酯水解，以提供呈黄色油的化合物279A(3.7g，97％)。

使用通用方法1和13由化合物279A和化合物126D2制备作为HCl盐的化合物279。LC-MS(通用方法12)：MS(ESI)m/z898.8(M+Na)⁺；t_R0.753min。

实施例108：化合物280的制备

除使用己醛作为起始材料外，以类似于化合物279的方式使用通用方法1和13制备作为HCl盐的化合物280。LC-MS(通用方法12)：MS(ESI)m/z848.4(M+H)⁺；t_R0.724min。

实施例109：化合物281的制备

在室温下向4'-氯-[1,1'-联苯基]-4-甲酸(8.7g，37.2mmol)的DCM(200mL)溶液中加入SOCl₂(22g，186mmol)和DMF(0.5ml)。将混合物回流4h。TLC显示反应完成后，减压除去反应挥发物以获得呈黄色固体的4'-氯-[1,1'-联苯基]-4-羰基氯(9.25g，98％)。

在0℃下向1-二苯甲基氮杂环丁烷-3-醇(50.7g，212mmol)在无水THF(700mL)中的溶液中加入NaH(38.2g，954mmol)。搅拌30min后，在0℃下将p-TsCl(80.6g，424mmol)分批添加至混合物中。使得到的混合物升温至20℃并搅拌18h。TLC显示反应完成后，将混合物倒入碎冰中，此时用DCM(300mLx2)进一步萃取水层。合并的有机层经Na₂SO₄干燥并减压浓缩，并将残余物在硅胶柱(PE/EtOAc＝10:1至6:1)上纯化以得到呈白色固体的1-二苯甲基氮杂环丁烷-3-基4-甲基苯磺酸酯(55g，77％)。

在0℃下向1-二苯甲基氮杂环丁烷-3-基4-甲基苯磺酸酯(55g，162mmol)和2-((二苯基亚甲基)氨基)乙酸乙酯(44g，164mmol)在无水甲苯(400mL)中的溶液中逐滴加入LiHMDS(198mL，198mmol)。之后，将混合物在110℃下加热2h。TLC显示反应完成后，用水(400mL)猝灭混合物，此时进一步用EtOAc(300mL×3)萃取水层。合并的有机层经无水Na₂SO₄干燥并减压浓缩以获得残余物，将残余物在硅胶柱(PE/EA＝15:1～10:1)上纯化以得到呈棕色油的纯化合物281AA(38g，48％)。

在0℃下向化合物281AA(38g，84.7mmol)在THF(65mL)和水(65mL)中的悬浮液中加入乙酸(65mL)，并将混合物在20℃下搅拌18h。TLC显示反应完成后，将混合物用水(700mL)稀释，并通过添加固体Na₂CO₃(约230g)使之达到pH8～9，此时用EtOAc(400mLx3)萃取水相。合并的有机层用盐水(600mL)洗涤，经无水MgSO₄干燥并减压浓缩；并将残余物通过硅胶柱(PE/EA＝3:1～1:1)纯化以提供呈浅黄色油的化合物281BB(18.5g，67％)。

在0℃下向化合物281BB(12g，37mmol)和DIPEA(9.56g，74mmol)在DCM(170mL)中的溶液中逐滴加入在DCM(20mL)中的4'-氯-[1,1'-联苯基]-4-羰基氯(9.25g，37mmol)。将反应混合物在20℃下搅拌6h。TLC显示反应完成后，用水(200mL)洗涤混合物，用DCM进一步萃取水层。收集合并的有机层，经NaSO₄干燥并浓缩以得到残余物，将残余物通过硅胶柱(PE/EA＝5:1)纯化以得到呈白色固体的化合物281CC(15g，75.3％)。

在N₂下，在0℃下，向化合物281CC(13g，24mmol)的DCM(60mL)溶液中逐滴加入在DCM(30mL)中的氯甲酸1-氯乙酯(6.8g，48mmol)。将反应搅拌30min，然后加热至回流12h。TLC显示起始材料消失后，加入MeOH(100mL)，并将混合物加热至回流额外1h。将混合物在压力下浓缩以得到化合物281DD(8.8g，98％)，其直接使用。

在0℃下向化合物281DD(8.9g，23.9mmol)和DIPEA(4.6g，35.9mmol)在DCM(15mL)中的溶液中加入Boc₂O(5.3g，23.9mmol)。将反应混合物在20℃下搅拌8h。TLC显示反应完成后，将混合物减压浓缩以得到残余物，将残余物通过硅胶柱(PE/EA＝5:1至4:1)纯化以得到化合物281EE(4.5g，41％)。

将LiOH下的典型的酯水解应用于化合物281EE(4.5g，9.53mmol)以获得呈白色固体的羧酸产物(4.0g)，进一步通过手性SFC将其分离以提供化合物281P1(1.5g，36％)和化合物281P2(1.7g，40％)，作为它们单独的对映体。

使用通用方法1和13由化合物281AP1制备作为HCl盐的化合物281。LC-MS(通用方法12)：MS(ESI)m/z850.1(M+Na)⁺；t_R0.786min。

实施例110：化合物282的制备

使用通用方法1和13由化合物281AP2制备作为HCl盐的化合物282。LC-MS(通用方法12)：MS(ESI)m/z850.1(M+Na)⁺；t_R0.788min。

生物学数据

实施例111

最小抑制浓度的确定

通过使用由临床和实验室标准研究所(CLSI)批准的液体培养基微量稀释技术测定最小抑制剂浓度(MIC)，来确定各种化合物的体外抗微生物活性。抗细菌活性针对以下两个细菌菌株进行测定：1)甲氧西林抗性金黄色葡萄球菌USA300株(NRS384)，和2)大肠杆菌MC4100IMP-4213株，其携带LptD突变。通过将细胞刮到1mL试验培养基(阳离子调节的MuellerHinton液体培养基，其中补充有0.002％v/v吐温80)中并稀释至最终OD_600nm为0.01来制备细菌接种物。

在DMSO中以10mg/ml的浓度制备测试化合物。在96-孔U形底微量滴定皿中，将这些化合物储备液以64μg/ml的浓度稀释于试验培养基中，并且在相同的培养基中进行9个连续的1:2稀释。将细菌接种物添加到测试化合物的2倍连续稀释液中至OD_600nm为0.0005的OD最终密度，并在35℃下静置温育22小时，之后目视检查培养板，将完全阻止细菌生长的测试化合物的最低浓度记录为MIC。结果列于表1中。

表1：在全细胞细菌试验中的抗微生物活性

nt＝未测试

实施例112

酶抑制试验

全长His-标记的大肠杆菌SPase蛋白质在含有质粒pET23-lepB的大肠杆菌BL21(DE3)中表达。简言之，将在20ml补充有氨苄青霉素的Luria-Bertani培养基中生长的饱和过夜培养物传代培养至1.5L的Luria-Bertani中，并在37℃下振摇，直到在600nm处的光密度达到0.4-0.5。用0.5μM终浓度的异丙基β-D-1-硫代吡喃半乳糖苷(ITPG)诱导蛋白质表达，并使用镍亲和色谱法纯化。

全长His标记的金黄色葡萄球菌SPase蛋白质类似地由含有质粒pCDF1-SaSpsB的大肠杆菌BL21(DE3)表达，并且以类似于大肠杆菌蛋白质的方式进行纯化，但有以下不同。使用300mMNaCl、20mMTrispH8.06、5mM咪唑、10％甘油、1％TritonX-100溶解SPase蛋白质，之后用Ni-NTASuperflow树脂纯化，用含有1％Elugent代替TritonX-100的类似缓冲液洗涤树脂结合的蛋白质，之后用补充有300mM咪唑的洗涤缓冲液洗脱蛋白质。通过SDS-PAGE及随后考马斯(Comassie)染色的目视检查，判断蛋白质的纯度超过95％。所有蛋白质浓度均通过BCA试验来确定。

上述蛋白质的信号肽酶的酶活性使用两种荧光肽底物(癸酰基-LSSPAYNO2AADKabzPD和癸酰基-LTPTAYNO2AvASKKabzDD)来测定，其中abz是荧光供体2-氨基苯甲酰胺，YNO2是荧光受体3-硝基酪氨酸，并且切割位点用箭头示出。通过将2.5nM大肠杆菌或金黄色葡萄球菌SPase蛋白质稀释到由20mMPO4pH7.4、100mMNaCl和1％Elugent^TM或浓度为0.25％或0.0625％的辛基苯氧基聚乙氧基乙醇去污剂组成的反应缓冲液中来制备酶混合溶液。通过添加底物至20μM的最终浓度来启动反应。通过使用SpectraMaxM2荧光酶标仪测量荧光信号(314nm激发，416nm发射)的增加值监测反应进程。为了确定测试化合物的IC50值，将化合物储备溶液在DMSO中制备成1mM的浓度。在酶混合溶液中制备测试化合物从10μM开始的三倍连续稀释液，并在室温下温育10分钟。温育后，加入荧光底物至20μM的最终浓度，并在室温下连续监测对应于底物裂解的荧光增加1小时。基于反应期间荧光增加的速率计算初始反应速率。将反应速率作为化合物浓度的函数作图，并且通过S形剂量-反应曲线的非线性回归分析(SoftMaxPro5.4,MolecularDevices^TM)确定IC₅₀值。结果列于表2中。

表2：在生化SPase活性试验中的抑制活性(IC50)

nt＝未测试

实施例113：棋盘(Checkerboard)协同作用试验

2DMIC试验或“棋盘试验”是最常见的用来定量两种抗生素之间关于效力的协同或拮抗相互作用的方法(Hallander,H.O.等人,Antimicrob.AgentsChemother.198222:743-752)。在该试验中，在96孔板的每个轴上含有给定药剂的2倍稀释液，使得每个孔含有所测试的药剂的独特组合。

为了创建棋盘稀释方案，将亚胺培南在MuellerHintonII液体培养基+0.002％吐温-80中稀释至最终所需浓度的两倍，并在相同的培养基中进行六次2倍连续稀释，产生七个亚胺培南浓度。类似地制备化合物217的稀释液，不同之处在于对总共七个浓度进行十次稀释。对于每个浓度的亚胺培南，将50uL等份转移到96孔透明聚丙烯测定板的给定行的第1-12列。对于每个浓度的化合物217，将50uL转移到同一平板的给定列的第A-H行。所获得的平板含有在Y轴上连续稀释的亚胺培南和沿X轴连续稀释的化合物217。

MRSA株USA300在MuellerHinton琼脂平板上于35℃生长过夜，并将菌落悬浮在MuellerHintonII液体培养基+0.002％吐温-80中至最终密度为1*10⁷cfu/ml。向上述平板的每个孔中添加5ul该悬浮液，导致初始密度为5*10⁵cfu/ml。平板在35℃下温育22小时，之后通过目视检查确定生长。对于亚胺培南的各个亚-MIC浓度，记录阻止可见生长所需的化合物217的浓度，并通过将每种药剂的浓度除以单独的药剂的MIC来计算每种药剂的分数抑制剂浓度(FIC)。将FIC在图1中作图，生成等效应图，并将协同作用定义为FIC的总和≤0.5的任何点。图1的检查揭示了化合物217与亚胺培南之间显著的协同作用，这由FIC的总和<0.5的多个点得到证实。

实施例114：时间-杀伤试验

时间-杀伤实验允许定量在固定浓度的一种或多种抗生素的存在下细胞生长或死亡的速率(Arhin.F.等人,CurrentProtocolsinMicrobiology17.1.1-17.1.22,2010年2月)。时间-杀伤实验在使用MuellerHintonII液体培养基+0.002％吐温-80作为生长培养基的96孔温育板中进行。各个孔含有各种浓度的单独的亚胺培南、单独的化合物217或这两种药剂的组合。MRSA株USA300在MuellerHinton琼脂平板上于35℃生长过夜，并将菌落悬浮在MuellerHintonII液体培养基+0.002％吐温-80中至最终密度为2*10⁸cfu/mL。向温育板的每个孔中添加5uL该悬浮液，导致初始密度为1*10⁷cfu/mL。将平板在35℃下温育，并在不同时间点取30ul样品，与25mg/ml活性炭1:1混合，在补充有0.05％吐温20的无菌磷酸盐缓冲盐水中连续稀释，并点印至MuellerHinton琼脂平板上以允许cfu定量。进行菌落计数，并基于稀释系数和点印的体积计算各个时间点的cfu/ml。图2显示了代表性的时间-杀伤试验的结果。从这些结果可以看出，根据时间-杀伤试验，0.5ug/mL亚胺培南+0.125ug/mL化合物217的组合是协同性的，导致比单独使用任一种药剂更快且更广泛的活细胞减少。

实施例115：SPase抑制剂与配偶体β-内酰胺抗生素的协同作用

如通过SIC测定所定量的，实施例中的许多化合物，包括化合物217，与广泛的β-内酰胺抗生素协同作用，其中SIC以与MIC相同的方式测量并定义，不同之处在于测试培养基中以等于其针对所测试细菌菌株的MIC的1/4的浓度含有配偶体β-内酰胺。当化合物的SIC小于或等于其MIC的1/4时，该化合物和配偶体β-内酰胺的FIC的总和≤0.5，指示协同作用(Hallander,H.O.等人,Antimicrob.AgentsChemother.198222:743-752)。

表3

表3中的数据证明实施例化合物与阿洛西林、阿莫西林、氨苄青霉素、多利培南、美罗培南、比阿培南、头孢孟多、亚胺培南、美洛西林、头孢美唑、头孢丙烯、哌拉西林/他唑巴坦、羧苄青霉素、头孢克洛、头孢噻吩、厄他培南、头孢唑林、头孢吡肟、头孢尼西、头孢西丁、头孢他啶、苯唑西林、头孢地尼、头孢克肟、头孢噻肟、头孢替坦、头孢泊肟、头孢唑肟、头孢曲松、法罗培南、美西林、甲氧西林、拉氧头孢和替卡西林协同作用。

实施例116：中性粒细胞减少大腿感染模型中的SpsB抑制剂/亚胺培南腹膜内递送

通过在第-5天和第-2天分别注射150mg/kg和100mg/kg环磷酰胺，在CD-1小鼠中诱导中性粒细胞减少(100个细胞/mm³)。在第0天，小鼠在大腿肌肉中感染MRSA株COL4X10⁵CFU/50μL。在感染后2小时，腹膜内递送40mg/kg的SpsB抑制剂。同时，向同一小鼠皮下施用10mg/kg亚胺培南/西司他丁。在感染后8、12或24小时，通过将连续稀释的组织匀浆接种到血琼脂平板上测定大腿肌肉中的细菌负荷。在该模型中可使用其他β-内酰胺抗生素代替亚胺培南。

实施例117

式(A)、(A’)、(I)、(I’)、(II)、(II’)、(III)、(III’)、(IV)、(IV’)、(V)、(V’)、(VI)、 (VI’)、(VII)、(VII’)、(VIII)、(VIII’)、(IX)、(IX’)、(X)、(X’)、(XI)、(XI’)、(XII)、 (XII’)、(XIII)、(XIII’)、(XIV)、(XIV’)、(XV)或(XV’)化合物在艰难梭菌相关性腹泻患者中的安全性和有效性的临床试验

目的：本研究的目的是确定此处提出的化合物在治疗艰难梭菌相关性腹泻的症状和降低腹泻反复发作风险中的安全性和有效性。与现有的标准抗生素治疗相比对化合物进行评价，因此，所有患者都将接受积极的药物治疗。提供所有与研究相关的照护，包括看医生、身体检查、实验室检测和研究药物治疗。参与的总时长大约为10周。

患者：符合条件的受试者是18岁及以上的男性和女性。

标准：

入选标准：

至少18岁；

具有活动性轻度至中度艰难梭菌相关性腹泻(CDAD)；

能耐受口服药物治疗；

没有妊娠或哺乳；和

在知情同意书上签名并注明日期。

研究设计：这是一项关于式(A)、(A’)、(I)、(I’)、(II)、(II’)、(III)、(III’)、(IV)、(IV’)、(V)、(V’)、(VI)、(VI’)、(VII)、(VII’)、(VIII)、(VIII’)、(IX)、(IX’)、(X)、(X’)、(XI)、(XI’)、(XII)、(XII’)、(XIII)、(XIII’)、(XIV)、(XIV’)、(XV)或(XV’)化合物在艰难梭菌相关性腹泻患者中的有效性、安全性和耐受性的随机、双盲、主动控制研究。

实施例118

式(A)、(A’)、(I)、(I’)、(II)、(II’)、(III)、(III’)、(IV)、(IV’)、(V)、(V’)、(VI)、 (VI’)、(VII)、(VII’)、(VIII)、(VIII’)、(IX)、(IX’)、(X)、(X’)、(XI)、(XI’)、(XII)、 (XII’)、(XIII)、(XIII’)、(XIV)、(XIV’)、(XV)或(XV’)化合物与万古霉素相比用于治疗 MRSA骨髓炎的临床试验

目的：本研究的目的是与万古霉素相比确定此处提供的化合物在治疗甲氧西林抗性金黄色葡萄球菌(MRSA)骨髓炎中的效力。

患者：符合条件的受试者将是18岁及以上的男性和女性。

标准：

入选标准：

在手术室或来自骨骼部位的无菌活检操作中获得的经培养证实的MRSA。感染和采样部位或者是在骨内或与骨相邻的软组织深处部位，或者是符合骨髓炎的放射检查异常结合阳性MRSA血培养；

感染部位的外科清创术，如果必要；

受试者能够提供书面知情同意书；和

受试者能够接受12周的门诊肠胃外治疗。

排除标准：

对式(A)、(A’)、(I)、(I’)、(II)、(II’)、(III)、(III’)、(IV)、(IV’)、(V)、(V’)、(VI)、(VI’)、(VII)、(VII’)、(VIII)、(VIII’)、(IX)、(IX’)、(X)、(X’)、(XI)、(XI’)、(XII)、(XII’)、(XIII)、(XIII’)、(XIV)、(XIV’)、(XV)或(XV’)化合物或万古霉素有超敏反应；

对式(A)、(A’)、(I)、(I’)、(II)、(II’)、(III)、(III’)、(IV)、(IV’)、(V)、(V’)、(VI)、(VI’)、(VII)、(VII’)、(VIII)、(VIII’)、(IX)、(IX’)、(X)、(X’)、(XI)、(XI’)、(XII)、(XII’)、(XIII)、(XIII’)、(XIV)、(XIV’)、(XV)或(XV’)化合物或万古霉素具有抗性的金黄色葡萄球菌；

由慢性、开放性创伤直接发展的骨髓炎；

多微生物培养(唯一的例外是在培养物中存在凝固酶阴性葡萄球菌且临床评价为这是污染物)；

受试者在加入研究时为妊娠试验阳性；

将会阻止研究药物给药的基线肾或肝功能不全；

在没有施用静脉内抗生素的安全条件下主动使用注射药物3个月；以及

针对除骨髓炎外的感染预计使用抗生素超过14天。

研究设计：这是一项比较万古霉素与式(A)、(A’)、(I)、(I’)、(II)、(II’)、(III)、(III’)、(IV)、(IV’)、(V)、(V’)、(VI)、(VI’)、(VII)、(VII’)、(VIII)、(VIII’)、(IX)、(IX’)、(X)、(X’)、(XI)、(XI’)、(XII)、(XII’)、(XIII)、(XIII’)、(XIV)、(XIV’)、(XV)或(XV’)化合物对MRSA骨髓炎的治疗的随机、开放标签、主动控制的效力试验。

实施例119

针对选定的由万古霉素抗性肠球菌(VRE)引起的严重感染评价式(A)、(A’)、(I)、(I’)、 (II)、(II’)、(III)、(III’)、(IV)、(IV’)、(V)、(V’)、(VI)、(VI’)、(VII)、(VII’)、(VIII)、 (VIII’)、(IX)、(IX’)、(X)、(X’)、(XI)、(XI’)、(XII)、(XII’)、(XIII)、(XIII’)、(XIV)、 (XIV’)、(XV)或(XV’)化合物的临床试验

目的：本研究的目的是确定式(A)、(A’)、(I)、(I’)、(II)、(II’)、(III)、(III’)、(IV)、(IV’)、(V)、(V’)、(VI)、(VI’)、(VII)、(VII’)、(VIII)、(VIII’)、(IX)、(IX’)、(X)、(X’)、(XI)、(XI’)、(XII)、(XII’)、(XIII)、(XIII’)、(XIV)、(XIV’)、(XV)或(XV’)化合物在治疗选定的由VRE引起的严重感染中的安全性和有效性。

患者：符合条件的受试者将是18岁及以上的男性和女性。

标准：

入选标准：

分离出下列多抗生素抗性细菌中的一种：单独的或作为多微生物感染的一部分的万古霉素抗性屎肠球菌、万古霉素抗性粪肠球菌；和

确诊为需要施用静脉内(IV)抗生素治疗的严重感染(例如，菌血症[除非是由于已排除的感染引起的]、复杂性腹腔内感染、复杂性皮肤和皮肤结构感染或肺炎)

排除标准：

受试者具有任何伴随状况或服用任何伴随药物，研究者认为，该伴随状况或伴随药物可能妨碍对响应的评价，或者导致不可能完成疗法或随访评价的预期过程，或者将会大幅增加与受试者参与此研究相关的风险。

抗生素治疗的预计时长小于7天。

研究设计：这是一项随机、双盲的、关于式(A)、(A’)、(I)、(I’)、(II)、(II’)、(III)、(III’)、(IV)、(IV’)、(V)、(V’)、(VI)、(VI’)、(VII)、(VII’)、(VIII)、(VIII’)、(IX)、(IX’)、(X)、(X’)、(XI)、(XI’)、(XII)、(XII’)、(XIII)、(XIII’)、(XIV)、(XIV’)、(XV)或(XV’)化合物在治疗选定的由VRE引起的严重感染中的安全性和有效性的研究。

药物组合物

肠胃外组合物

为了制备适合于注射给药的肠胃外药物组合物，将100mg式(A)、(A’)、(I)、(I’)、(II)、(II’)、(III)、(III’)、(IV)、(IV’)、(V)、(V’)、(VI)、(VI’)、(VII)、(VII’)、(VIII)、(VIII’)、(IX)、(IX’)、(X)、(X’)、(XI)、(XI’)、(XII)、(XII’)、(XIII)、(XIII’)、(XIV)、(XIV’)、(XV)或(XV’)化合物溶解在DMSO中，然后与10mL的0.9％无菌盐水混合。将该混合物加入到适合于注射给药的剂量单位形式中。

在另一个实施方案中，混合下列成分以形成可注射的制剂：

合并除水外的所有上述成分，并且如果必要的话进行搅拌，如果必要的话，稍微加热。然后加入足量的水。

口服组合物

为了制备用于口服递送的药物组合物，100mg式(A)、(A’)、(I)、(I’)、(II)、(II’)、(III)、(III’)、(IV)、(IV’)、(V)、(V’)、(VI)、(VI’)、(VII)、(VII’)、(VIII)、(VIII’)、(IX)、(IX’)、(X)、(X’)、(XI)、(XI’)、(XII)、(XII’)、(XIII)、(XIII’)、(XIV)、(XIV’)、(XV)或(XV’)化合物与750mg淀粉混合。将该混合物加入到适合于口服给药的口服剂量单元如硬明胶胶囊中。

在另一个实施方案中，将下列成分紧密混合并压成单刻痕的片剂。

在又一个实施方案中，将下列成分紧密混合并装入硬壳明胶胶囊中。

在又一个实施方案中，将以下成分混合以形成用于口服给药的溶液/悬浮液：

局部凝胶组合物

为了制备局部凝胶药物组合物，将100mg式(A)、(A’)、(I)、(I’)、(II)、(II’)、(III)、(III’)、(IV)、(IV’)、(V)、(V’)、(VI)、(VI’)、(VII)、(VII’)、(VIII)、(VIII’)、(IX)、(IX’)、(X)、(X’)、(XI)、(XI’)、(XII)、(XII’)、(XIII)、(XIII’)、(XIV)、(XIV’)、(XV)或(XV’)化合物与1.75g羟丙基纤维素、10mL丙二醇、10mL肉豆蔻酸异丙酯和100mL纯化的醇USP混合。然后将所得到的凝胶混合物加到适合于局部给药的容器如管中。

虽然在此已经示出和描述了本公开内容的优选实施方案，但是此类实施方案仅作为实例提供对本领域技术人员来说是显而易见的。在不脱离本发明的情况下，本领域技术人员将会想到多种变化、改变和替换。应当理解，本文所述实施方案的各种替代方案可用于实施本发明。旨在以下列权利要求限定本发明的范围，从而涵盖这些权利要求的范围内的方法和结构及其等同物。

Claims

1.具有式(A)结构的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药：

其中：

R¹选自：

A)

B)

C)

D)

E)

F)

G)

H)

R³为甲基、乙基、异丙基或环丙基；

R⁵为H、甲基、乙基或-CH₂OH；

R⁶为-C(＝O)R¹⁴；

R^z为-NR¹⁵R¹⁶、-CH₂-NR¹⁵R¹⁶或-(CH₂)₂-NR¹⁵R¹⁶；

R⁹为-CH₂OH、-CH₂CH(CH₃)₂、

R¹⁵和R¹⁶各自独立地为H或C₁-C₄烷基；

R¹⁷为H、甲基、乙基、异丙基或环丙基；

R¹⁸、R¹⁹和R²⁰各自独立地为H或甲基；

各个R²¹独立地为H或C₁-C₄烷基；

各个R²²独立地为H、C₁-C₄烷基、-C(＝NH)(NH₂)或-CH(＝NH)；

R²³为H、C₁-C₄烷基或C₁-C₄烷氧基；

各个R²⁵独立地为C₁-C₆烷基；

R²⁶为H或C₁-C₄烷基；

R²⁷为H或C₁-C₄烷基；

R²⁸为C₁-C₆烷基；

n为0或1；

p为0或1；且

q为0或1。

2.如权利要求1所述的化合物，其中R¹为

3.如权利要求1所述的化合物，其中R¹为

4.如权利要求1-3中任一项所述的化合物，其中R²、R⁴、R¹²和R¹³各自独立地为-H、-CH₃、-CH(CH₃)₂、-C(CH₃)₃、-CH(CH₃)(CH₂CH₃)、-CH₂CH(CH₃)₂、-CH₂OH、-CH(OH)(CH₃)、-CH₂CF₃、-CH₂C(O)OH、-CH₂CH₂C(O)OH、-CH₂C(O)NH₂、-CH₂CH₂C(O)NH₂、-CH₂NH₂、-(CH₂)₂NH₂、-(CH₂)₃NH₂、-(CH₂)₄NH₂、

5.如权利要求1-4中任一项所述的化合物，其中R²、R⁴、R¹²和R¹³各自独立地为-H、-CH₃、-CH₂CH(CH₃)₂、-CH₂OH、-CH(OH)(CH₃)、-CH₂CH₂C(O)OH、-CH₂C(O)NH₂、-CH₂CH₂C(O)NH₂、-CH₂NH₂、-(CH₂)₂NH₂、-(CH₂)₃NH₂、-(CH₂)₄NH₂、

6.如权利要求1-5中任一项所述的化合物，其中R⁷为1-22个碳原子的直链或支链烷基链，其在烷基链内或在烷基链末端任选地包含任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂环烷基或任选取代的其中Z为键、O、S、NH、CH₂、NHCH₂或C≡C。

7.如权利要求1-6中任一项所述的化合物，其中R⁷为1-22个碳原子的直链或支链烷基链，其在烷基链内或在烷基链末端任选地包含任选取代的其中Z为键。

8.如权利要求1-7中任一项所述的化合物，其中R⁷为

9.如权利要求1-8中任一项所述的化合物，其中R⁸为任选取代的C₁-C₆杂烷基。

10.如权利要求1-8中任一项所述的化合物，其中R⁸为键。

11.如权利要求1-10中任一项所述的化合物，其中R¹⁴为-C(O)OR²⁸。

12.如权利要求11所述的化合物，其中R²⁸为CH₃。

13.如权利要求1-10中任一项所述的化合物，其中R¹⁴为

14.如权利要求13所述的化合物，其中R²³为H或C₁-C₄烷基；且R²⁴为H或任选取代的C₁-C₈烷基。

15.具有式(XIV)结构的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药：

其中：

R¹选自：

A)

B)

C)

D)

E)

F)

G)

H)

R³为甲基、乙基、异丙基或环丙基；

R⁶为-C(＝O)H、-CH₂C(＝O)H、-C(＝O)NHCH₂C(＝O)H、-C(＝O)C(＝O)N(R¹⁴)₂、-C(＝O)C(＝O)OH、-B(OR²³)(OR²⁴)或

或者R⁵和R⁶与碳原子一起形成

R^z为-NR¹⁵R¹⁶、-CH₂-NR¹⁵R¹⁶或-(CH₂)₂-NR¹⁵R¹⁶；

R⁷为未取代的C₁-C₁₀烷基；

R⁸为任选取代的C₁-C₁₀杂烷基；

R⁹为-CH₂OH、-CH₂CH(CH₃)₂、

R¹⁴、R¹⁵和R¹⁶各自独立地为H或C₁-C₄烷基；

R¹⁷为H、甲基、乙基、异丙基或环丙基；

R¹⁸、R¹⁹和R²⁰各自独立地为H或甲基；

各个R²¹独立地为H或C₁-C₄烷基；

各个R²²独立地为H、C₁-C₄烷基、-C(＝NH)(NH₂)或-CH(＝NH)；

各个R²⁵独立地为C₁-C₆烷基；

n为0或1；

p为0或1；且

q为0或1。

16.如权利要求15所述的化合物，其中R¹为

17.如权利要求15所述的化合物，其中R¹为

18.如权利要求15-17中任一项所述的化合物，其中R²、R⁴、R¹²和R¹³各自独立地为-H、-CH₃、-CH(CH₃)₂、-C(CH₃)₃、-CH(CH₃)(CH₂CH₃)、-CH₂CH(CH₃)₂、-CH₂OH、-CH(OH)(CH₃)、-CH₂CF₃、-CH₂C(O)OH、-CH₂CH₂C(O)OH、-CH₂C(O)NH₂、-CH₂CH₂C(O)NH₂、-CH₂NH₂、-(CH₂)₂NH₂、-(CH₂)₃NH₂、-(CH₂)₄NH₂、

19.如权利要求15-18中任一项所述的化合物，其中R²、R⁴、R¹²和R¹³各自独立地为-H、-CH₃、-CH₂CH(CH₃)₂、-CH₂OH、-CH(OH)(CH₃)、-CH₂CH₂C(O)OH、-CH₂C(O)NH₂、-CH₂CH₂C(O)NH₂、-CH₂NH₂、-(CH₂)₂NH₂、-(CH₂)₃NH₂、-(CH₂)₄NH₂、

20.如权利要求15-19中任一项所述的化合物，其中R⁷为未取代的C₁-C₈烷基。

21.如权利要求15-20中任一项所述的化合物，其中R⁸为取代的C₁-C₈杂烷基。

22.如权利要求15-20中任一项所述的化合物，其中R⁸为未取代的C₁-C₈杂烷基。

23.如权利要求15-22中任一项所述的化合物，其中R⁶为

24.如权利要求15-22中任一项所述的化合物，其中R⁶为-B(OH)₂。

25.如权利要求15-22中任一项所述的化合物，其中R⁶为-C(＝O)C(＝O)OH。

26.如权利要求1-25中任一项所述的化合物，其中n为0。

27.一种药物组合物，其包含权利要求1或权利要求15的化合物和药学上可接受的赋形剂。

28.一种治疗哺乳动物中的细菌感染的方法，其包括以足以向该哺乳动物提供有益效果的频率和持续时间向该哺乳动物施用有效量的权利要求1或权利要求15的化合物。

29.如权利要求28所述的方法，其中所述细菌感染是涉及铜绿假单胞菌、荧光假单胞菌、食酸假单胞菌、产碱假单胞菌、恶臭假单胞菌、嗜麦芽糖寡养单胞菌、洋葱伯克霍尔德氏菌、嗜水气单胞菌、大肠杆菌、氟氏柠檬酸杆、鼠伤寒沙门氏菌、伤寒沙门氏菌、副伤寒沙门氏菌、肠炎沙门氏菌、痢疾志贺氏菌、弗氏志贺氏菌、索氏志贺氏菌、阴沟肠杆菌、产气肠杆菌、肺炎克雷伯氏菌、产酸克雷伯氏菌、粘质沙雷氏菌、土拉热弗朗西斯氏菌、摩氏摩根氏菌、奇异变形菌、普通变形菌、产碱普罗威登斯菌、雷氏普罗威登斯菌、斯氏普罗威登斯菌、鲍氏不动杆菌、乙酸钙不动杆菌、溶血不动杆菌、小肠结肠炎耶尔森氏菌、鼠疫耶尔森氏菌、假结核耶尔森氏菌、中间耶尔森氏菌、百日咳博德特氏菌、副百日咳博德特氏菌、支气管炎博德特氏菌、流感嗜血菌、副流感嗜血菌、溶血嗜血菌、副溶血嗜血菌、杜氏嗜血菌、多杀巴斯德氏菌、溶血巴斯德氏菌、卡他布兰汉氏球菌、幽门螺杆菌、胚胎弯曲杆菌、空肠弯曲杆菌、大肠弯曲杆菌、布氏疏螺旋体、霍乱弧菌、副溶血弧菌、侵肺军团菌、单核细胞增生利斯特氏菌、淋病奈瑟氏球菌、脑膜炎奈瑟氏球菌、金氏菌属、米勒氏菌属、阴道加德纳氏菌、脆弱拟杆菌、吉氏拟杆菌、拟杆菌3452A同源组、普通拟杆菌、卵形拟杆菌、多形拟杆菌、单行拟杆菌、埃氏拟杆菌、内脏拟杆菌、艰难梭菌、结核分枝杆菌、鸟分枝杆菌、胞内分枝杆菌、麻风分枝杆菌、白喉棒杆菌、溃疡棒杆菌、肺炎链球菌、无乳链球菌、酿脓链球菌、粪肠球菌、屎肠球菌、金黄色葡萄球菌、表皮葡萄球菌、腐生葡萄球菌、中间葡萄球菌、猪葡萄球菌猪亚种、溶血葡萄球菌、人葡萄球菌、或解糖葡萄球菌的感染。

30.如权利要求28所述的方法，其进一步包括施用第二治疗剂。