CN110606825A - 一种制备吡啶-2-硫醇的方法 - Google Patents

一种制备吡啶-2-硫醇的方法 Download PDF

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Abstract

本发明提供了一种制备吡啶‑2‑硫醇的方法，属于药物合成技术领域，以2‑卤代吡啶为原料，与硫脲反应，制备出吡啶‑2‑硫醇，其工艺路线如下图：其中，式II为2‑卤代吡啶的化学式，式II中R为H、C1‑C6脂肪烃或C1‑C6取代的苯基；式II中X为氟、氯、溴或者碘原子；在硫脲酸水溶液中，以2‑卤代吡啶为原料，在80‑120℃下，使2‑卤代吡啶转化完全，控制反应温度在50‑100℃，再加入碱水溶液，继续反应至中间态完全转化为吡啶‑2‑硫醇，再调节溶液至pH为3.6‑6.5，之后加入有机溶剂萃取，萃取的次数为3‑5次，分液，有机相浓缩至干，得到吡啶‑2‑硫醇粗品，将粗品加入有机溶剂中重结晶得到吡啶‑2‑硫醇纯品。

Description

一种制备吡啶-2-硫醇的方法
方法领域
本发明属于药物合成技术领域，具体是一种制备吡啶-2-硫醇的方法。
背景方法
吡啶-2-硫醇及其衍生物广泛应用于农药、医药中间体等领域，吡啶-2-硫醇是全球最大的成人减肥药奥利司他(Orlistat)的关键中间体合成中的一个核心片段，引入2-巯基吡啶，可以有效控制缩合反应的选择性，是目前不可替代的、最经济的一种硫酯保护基团。
奥利司他的生产工艺路线如下：
文献synlett.2007,Vol.18,第2272-2276页介绍了一种采用2-碘吡啶与硫氢化钠反应制备吡啶-2-硫醇的方法，如下路线：
该方法采用2-碘吡啶为原料，原料价格昂贵；用比较便宜的硫氢化钠在乙二醇和DMSO混合溶剂在高温下反应，收率可以达到76％，但是该方法主要存在乙二醇与2-碘吡啶反应的副产物和高温下DMSO的氧化性导致吡啶-2-硫醇被进一步氧化为联二吡啶硫醚，这些杂质的引入导致产品难于提纯，此外大量有机溶剂的使用，产生大量废液。
文献Journal of the American Chemical Society 1946，Vol.68,第342页报道一种采用2-溴吡啶与硫氢化钾在乙二醇中，150摄氏度高温反应，以65％收率得到吡啶-2-硫醇，该方法需要150℃的高温，条件刻薄，耗能高，收率较低。
文献jcs，1942，第584页报道了一种2-氯吡啶与硫脲反应，采用叔丁醇钾和联吡啶为配体，最后用酸处理反应液得到吡啶-2-硫醇，反应路线如下：
该方法未见收率报道。
发明内容
针对上述现有的制备吡啶-2-硫醇的方法存在反应温度高，耗能高，且会产生大量有机废液，产率低下的缺陷。
一种制备吡啶-2-硫醇的方法，以2-卤代吡啶为原料，与硫脲反应，制备出吡啶-2-硫醇，其工艺路线如下图：
其中，式II为2-卤代吡啶的化学式，式II中R为H、C1-C6脂肪烃或C1-C6取代的苯基；式II中X为氟、氯、溴或者碘原子。
本申请的技术方案中，以2-卤代吡啶为原料，与硫脲在水溶液中反应制备吡啶-2-硫醇，反应条件温和，该方法绿色环保，获得的吡啶-2-硫醇产率高，适合工业化生产。
一种制备吡啶-2-硫醇的方法，包括以下步骤：
S1：将硫脲溶解于酸水溶液中，搅拌形成悬浊液；
S2：将2-卤代吡啶加入上述悬浊液中，控制反应温度，使2-卤代吡啶转化完全，得第一反应溶液；
S3：控制反应温度，向第一反应溶液中加入碱水溶液，继续反应至中间态完全转化为吡啶-2-硫醇，得碱性溶液；所述中间态如式III所示；
S4：向碱性溶液中加入酸至溶液为微酸性，得第二反应溶液；
S5：向第二反应溶液中加入有机溶剂，搅拌提取至产品完全进入有机溶剂中，即萃取；
S6：分液，有机相浓缩至干，得到吡啶-2-硫醇粗品；
S7：将粗品加入有机溶剂中重结晶得到吡啶-2-硫醇纯品。
优选的，S1中，所述酸水溶液为盐酸、硫酸、甲磺酸或三氟乙酸，所述酸水溶液的浓度为10-50％。
更为优选的，所述盐酸的浓度为10-35％；所述硫酸的浓度为25-85％。
优选的，S2中2-卤代吡啶与硫脲与酸水溶液的摩尔比为1:1-3:1-3。
更为优选的，S2中2-卤代吡啶与硫脲与酸水溶液的摩尔比为1:2:2。
优选的，S2中反应温度为80-120℃。
更为优选的，S2中反应温度为100℃。
优选的，S3中反应温度为50-100℃。
更为优选的，S3中反应温度为70℃。
优选的，S3中碱水为氢氧化钠或氢氧化钾溶液，所述碱水的浓度为10-100％，所述碱水的用量为2-卤代吡啶的3-5个当量。
更为优选的，所述碱水的浓度为40-60％。
优选的，S4中，所述酸为盐酸、硫酸、甲磺酸或三氟乙酸，其中盐酸为浓盐酸，硫酸浓度为25-65％，甲磺酸与三氟乙酸均为纯品，微酸性溶液的pH为3.6-6.5。
更为优选的，微酸性溶液的pH为6。
优选的，S5中，有机溶剂为氯仿、二氯甲烷、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、甲苯、甲基叔丁基醚、石油醚、正庚烷、正辛烷中的一种或几种；所述有机溶剂为第二反应溶液体积的20-50％；萃取的次数为3-5次。
更为优选的，萃取的次数为4次。
优选的，S7中，有机溶剂为氯仿、二氯甲烷、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、甲苯、甲基叔丁基醚、石油醚、正庚烷、正辛烷中的一种或几种；粗品与有机溶剂的重量比为1:2-5，重结晶1-3次。每次重结晶时，粗品与溶剂重量比均相同。
更为优选的，粗品与有机溶剂的重量比为1:3.5。
更为优选的，重结晶次数为2次。
本申请的方法方案中：
较于现有方法，本发明的有益效果是：
(1)在硫脲酸水溶液中，以2-卤代吡啶为原料，在80-120℃下，使2-卤代吡啶转化完全，控制反应温度在50-100℃，再加入碱水溶液，继续反应至中间态完全转化为吡啶-2-硫醇，再调节溶液至pH为5.5-6.5，之后加入有机溶剂萃取，萃取的次数为3-5次，分液，有机相浓缩至干，得到吡啶-2-硫醇粗品，将粗品加入有机溶剂中重结晶得到吡啶-2-硫醇纯品；
(2)本申请的工艺路线尚未见报道；
(3)本申请的制备方法，温度为50-120℃，条件温和，反应所需物料易得，且安全环保，制备过程简单易行；
(4)产率高达85％；
(5)该方法绿色环保且适合工业化生产。
附图说明
图1为本发明实施例3所述吡啶-2-硫醇的HNMR图谱，溶剂DMSO-6。
具体实施方式
为了使本领域的方法人员更好地理解本发明的方法方案，下面结合具体实施例对本发明作进一步的详细说明。
实施例1
一种制备吡啶-2-硫醇的方法，以2-卤代吡啶为原料，与硫脲反应，制备出吡啶-2-硫醇，其工艺路线如下图：
其中，式II为2-卤代吡啶的化学式，式II中R为H、C1-C6脂肪烃或C1-C6取代的苯基；式II中X为氟、氯、溴或者碘原子。
实施例2
基于实施例1，一种制备吡啶-2-硫醇的方法，包括以下步骤：
S1：将硫脲溶解于酸水溶液中，搅拌形成悬浊液；所述酸水为盐酸，盐酸的浓度为10％；
S2：将2-卤代吡啶加入上述悬浊液中，控制反应温度，使2-卤代吡啶转化完全，得第一反应溶液；2-卤代吡啶与硫脲与酸水溶液的摩尔比为1:1:1；反应温度为80℃；
S3：控制反应温度，向第一反应溶液中加入碱水溶液，继续反应至中间态完全转化为吡啶-2-硫醇，得碱性溶液；S3中反应温度为50℃；碱水为氢氧化钾溶液，所述碱水的浓度为10％，所述碱水的用量为2-卤代吡啶的5个当量；
S4：向碱性溶液中加入酸至溶液为微酸性，得第二反应溶液；所述酸为硫酸，硫酸浓度为25-65％，微酸性溶液的pH为6.5；
S5：向第二反应溶液中加入有机溶剂，搅拌提取至产品完全进入有机溶剂中，即萃取；有机溶剂为氯仿、二氯甲烷、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、甲苯、甲基叔丁基醚、石油醚、正庚烷、正辛烷中的一种或几种；所述有机溶剂为第二反应溶液体积的20％；萃取的次数为5次。
S6：分液，有机相浓缩至干，得到吡啶-2-硫醇粗品；
S7：将粗品加入有机溶剂中重结晶得到吡啶-2-硫醇纯品；有机溶剂为氯仿、二氯甲烷、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、甲苯、甲基叔丁基醚、石油醚、正庚烷、正辛烷中的一种或几种；粗品与有机溶剂的重量比为1:2，重结晶1次。
本实施例中，最终收率为80％。
本实施例中盐酸的浓度还可以为25％或35％。
实施例3
基于实施例1，一种制备吡啶-2-硫醇的方法，包括以下步骤：
S1：将硫脲溶解于酸水溶液中，搅拌形成悬浊液；所述酸水为硫酸，硫酸的浓度为30％；
S2：将2-卤代吡啶加入上述悬浊液中，控制反应温度，使2-卤代吡啶转化完全，得第一反应溶液；2-卤代吡啶与硫脲与酸水溶液的摩尔比为1:2:2；反应温度为90℃；
S3：控制反应温度，向第一反应溶液中加入碱水溶液，继续反应至中间态完全转化为吡啶-2-硫醇，得碱性溶液；S3中反应温度为70℃；碱水为氢氧化钠溶液，所述碱水的浓度为40％，所述碱水的用量为2-卤代吡啶的4个当量；
S4：向碱性溶液中加入酸至溶液为微酸性，得第二反应溶液；所述酸为盐酸，盐酸为浓盐酸，微酸性溶液的pH为5.5；
S5：向第二反应溶液中加入有机溶剂，搅拌提取至产品完全进入有机溶剂中，即萃取；有机溶剂为氯仿、二氯甲烷、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、甲苯、甲基叔丁基醚、石油醚、正庚烷、正辛烷中的一种或几种；所述有机溶剂为第二反应溶液体积的50％；萃取的次数为3次。
S6：分液，有机相浓缩至干，得到吡啶-2-硫醇粗品；
S7：将粗品加入有机溶剂中重结晶得到吡啶-2-硫醇纯品；有机溶剂为氯仿、二氯甲烷、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、甲苯、甲基叔丁基醚、石油醚、正庚烷、正辛烷中的一种或几种；粗品与有机溶剂的重量比为1:5，重结晶3次。
本实施例中，最终收率为82％。
本实施例中，硫酸的浓度还可以为25％或85％。
实施例4
基于实施例1，一种制备吡啶-2-硫醇的方法，包括以下步骤：
S1：将硫脲溶解于酸水溶液中，搅拌形成悬浊液；所述酸水为甲磺酸，浓度为50％；
S2：将2-卤代吡啶加入上述悬浊液中，控制反应温度，使2-卤代吡啶转化完全，得第一反应溶液；2-卤代吡啶与硫脲与酸水溶液的摩尔比为1:1.5:1.5；反应温度为100℃；
S3：控制反应温度，向第一反应溶液中加入碱水溶液，继续反应至中间态完全转化为吡啶-2-硫醇，得碱性溶液；S3中反应温度为90℃；碱水为氢氧化钠溶液，所述碱水的浓度为100％，所述碱水的用量为2-卤代吡啶的3个当量；
S4：向碱性溶液中加入酸至溶液为微酸性，得第二反应溶液；所述酸为甲磺酸，甲磺酸为纯品，微酸性溶液的pH为4.5。
S5：向第二反应溶液中加入有机溶剂，搅拌提取至产品完全进入有机溶剂中，即萃取；有机溶剂为氯仿、二氯甲烷、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、甲苯、甲基叔丁基醚、石油醚、正庚烷、正辛烷中的一种或几种；所述有机溶剂为第二反应溶液体积的30％；萃取的次数为4次。
S6：分液，有机相浓缩至干，得到吡啶-2-硫醇粗品；
S7：将粗品加入有机溶剂中重结晶得到吡啶-2-硫醇纯品；有机溶剂为氯仿、二氯甲烷、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、甲苯、甲基叔丁基醚、石油醚、正庚烷、正辛烷中的一种或几种；粗品与有机溶剂的重量比为1:3，重结晶2次。
本实施例中，最终收率为85％。
实施例5
基于实施例1，一种制备吡啶-2-硫醇的方法，包括以下步骤：
S1：将硫脲溶解于酸水溶液中，搅拌形成悬浊液；所述酸水为三氟乙酸，浓度为40％；
S2：将2-卤代吡啶加入上述悬浊液中，控制反应温度，使2-卤代吡啶转化完全，得第一反应溶液；2-卤代吡啶与硫脲与酸水溶液的摩尔比为1:3:3；反应温度为120℃；
S3：控制反应温度，向第一反应溶液中加入碱水溶液，继续反应至中间态完全转化为吡啶-2-硫醇，得碱性溶液；S3中反应温度为100℃；碱水为氢氧化钠或氢氧化钾溶液，所述碱水的浓度为60％，所述碱水的用量为2-卤代吡啶的3个当量；
S4：向碱性溶液中加入酸至溶液为微酸性，得第二反应溶液；所述酸为三氟乙酸，三氟乙酸为纯品，微酸性溶液的pH为3.6。
S5：向第二反应溶液中加入有机溶剂，搅拌提取至产品完全进入有机溶剂中，即萃取；有机溶剂为氯仿、二氯甲烷、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、甲苯、甲基叔丁基醚、石油醚、正庚烷、正辛烷中的一种或几种；所述有机溶剂为第二反应溶液体积的30％；萃取的次数为4次。
S6：分液，有机相浓缩至干，得到吡啶-2-硫醇粗品；
S7：将粗品加入有机溶剂中重结晶得到吡啶-2-硫醇纯品；有机溶剂为氯仿、二氯甲烷、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、甲苯、甲基叔丁基醚、石油醚、正庚烷、正辛烷中的一种或几种；粗品与有机溶剂的重量比为1:4，重结晶2次。
本实施例中，最终收率为84％。
上述实施例中，所述中间态如式III所示。
以上所述实施例仅表达了本申请的具体实施方式，其描述较为具体和详细，但并不能因此而理解为对本申请保护范围的限制。应当指出的是，对于本领域的普通方法人员来说，在不脱离本申请方法方案构思的前提下，还可以做出若干变形和改进，这些都属于本申请的保护范围。

Claims (10)

1.一种制备吡啶-2-硫醇的方法，其特征在于，以2-卤代吡啶为原料，与硫脲反应，制备出吡啶-2-硫醇，其工艺路线如下图：
其中，式II为2-卤代吡啶的化学式，式II中R为H、C1-C6脂肪烃或C1-C6取代的苯基；式II中X为氟、氯、溴或者碘原子。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，包括以下步骤：
S1：将硫脲溶解于酸水溶液中，搅拌形成悬浊液；
S2：将2-卤代吡啶加入上述悬浊液中，控制反应温度，使2-卤代吡啶转化完全，得第一反应溶液；
S3：控制反应温度，向第一反应溶液中加入碱水溶液，继续反应至中间态完全转化为吡啶-2-硫醇，得碱性溶液；
S4：向碱性溶液中加入酸至溶液为微酸性，得第二反应溶液；
S5：向第二反应溶液中加入有机溶剂，搅拌提取至产品完全进入有机溶剂中，即萃取；
S6：分液，有机相浓缩至干，得到吡啶-2-硫醇粗品；
S7：将粗品加入有机溶剂中重结晶得到吡啶-2-硫醇纯品。
3.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，S1中，所述酸水溶液为盐酸、硫酸、甲磺酸或三氟乙酸，所述酸水溶液的浓度为10-50％。
4.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，S2中2-卤代吡啶与硫脲与酸水溶液的摩尔比为1:1-3:1-3。
5.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，S2中反应温度为80-120℃。
6.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，S3中反应温度为50-100℃。
7.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，S3中碱水为氢氧化钠或氢氧化钾溶液，所述碱水的浓度为10-100％，所述碱水的用量为2-卤代吡啶的3-5个当量。
8.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，S4中，所述酸为盐酸、硫酸、甲磺酸或三氟乙酸，其中盐酸为浓盐酸，硫酸浓度为25-65％，甲磺酸与三氟乙酸均为纯品，微酸性溶液的pH为3.6-6.5。
9.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，S5中，有机溶剂为氯仿、二氯甲烷、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、甲苯、甲基叔丁基醚、石油醚、正庚烷、正辛烷中的一种或几种；所述有机溶剂为第二反应溶液体积的20-50％；萃取的次数为3-5次。
10.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，S7中，有机溶剂为氯仿、二氯甲烷、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、甲苯、甲基叔丁基醚、石油醚、正庚烷、正辛烷中的一种或几种；粗品与有机溶剂的重量比为1:2-5，重结晶1-3次。
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