CN106187761B - 一种合成3,3-二氟环丁酸的新工艺 - Google Patents

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Abstract

本发明提供一种3,3‑二氟环丁酸的新合成工艺。本发明不用DAST等氟化试剂，直接通过三步反应，生产成本低且适用于工业化生产。本发明具有如下优点：1)提高了收率，大大降低了成本。2)去掉了强酸水解氰基，不仅提高了收率，降低了成本，还减少了“三废”。3)改变了氢化条件，由原来的高压反应变成了低压反应，减少了反应的危险性，降低了成本，提高了收率。

Description

一种合成3,3-二氟环丁酸的新工艺
技术领域
本发明涉及医药中间体的化学合成工艺，具体而言，本发明提供一种合成3,3- 二氟环丁酸的新工艺。
技术背景
现有技术合成3,3-二氟环丁酸主要有两条路线，第一条路线是Dolbier在1987 年发表文章里提出的路线(Scheme 1)。
Scheme 1.reagents and conditions:a)neat,autoclave,160℃；b)HCl,H2SO4,140℃；c)KOH,20℃；d)H2(40bar),Pt/C,CH2Cl2
1.1,1-二氯-2,2-二氟乙烯(2)和丙烯腈(3)2+2环加成得到化合物2,2–二氯-3,3-二氟环丁腈(4)
2.然后化合物2,2–二氯-3,3-二氟环丁腈(4)在强酸高温的条件下水解得到化合物2,2–二氯-3,3-二氟环丁酸(5)和2-氯-3,3-二氟-1-烯环丁酸(6)的混合物，这个混合物再在碱性条件下消除得到纯的化合物2-氯-3,3-二氟-1-烯环丁酸(6)
3.化合物2-氯-3,3-二氟-1-烯环丁酸(6)溶解在二氯甲烷里，高压加氢得到化合物3,3-二氟环丁酸(1)
这条路线存在以下不足：
1)化合物2,2–二氯-3,3-二氟环丁腈(4)需要强酸水解(HCl/H2SO4,140℃)，易产生大量“三废”。
2)化合物2-氯-3,3-二氟-1-烯环丁酸(6)需要高压氢化(42公斤)才能得到化合物3,3-二氟环丁酸(1)，且只有44％的收率，收率比较低，工业生产比较困难。
第二条路线是Jonathan Fray在2005年发表文章里提出的路线(Scheme 2)。
Scheme 2.reagents and conditions:a)cat.RuCl3NaIO4,H2O/MeCN,CH2Cl2, 5-20℃；b)Et2NSF3,CH2Cl2,0-20℃；c)NaOH,H2O/MeOH,20-60℃.
1.将3-甲烯环丁腈(7)氧化得到化合物3-氧代环丁腈(8)；
2.化合物3-氧代环丁腈(8)通过DAST上两个氟得到化合物3,3-二氟环丁腈(9)；
3.化合物3,3-二氟环丁腈(9)通过碱性水解得到化合物3,3-二氟环丁酸(1)。这条路线存在的不足主要有以下几点：
1)化合物3-甲烯环丁腈(7)虽然有商品化生产，但是成本比较高，不适合大规模生产；
2)再将化合物3-氧代环丁腈(8)转化为化合物3,3-二氟环丁腈(9)时使用了 DAST作为氟化试剂，DAST试剂价格也比较昂贵，使生产成本大幅提高。
由此可见，现有技术公开的两种方法，要么原料昂贵、要么制备过程中制备条件苛刻，需要在较为严格的工艺下生产制造，在最终产品的收率上都不尽如人意，工业化生产比较困难。
发明内容
为了探索出一条降低生产成本、简化工艺条件、适宜工业化制备3,3二氟环丁酸的制备方法，申请人对现有的制备方法进行了广泛的、深入的研究，大量的试验研究发现基于上述Dolbier的路线，对其中所涉及到的工艺步骤进行调整、替换，最终提供一种生产成本低且适用于工业化制备3,3二氟环丁酸的方法。
本发明涉及一种制备3,3二氟环丁酸的方法，其特征在于，所述方法的路线如下所示：
所述方法包括如下步骤：
步骤一：制备2,2–二氯-3,3-二氟环丁腈(4)：将1,1-二氯-2,2-二氟乙烯、丙烯腈、对苯二酚依次加入事先用冰水预冷至5-10℃的高压釜中，将高压釜密闭，加热到140-160℃反应10-20个小时；随后停止加热，用冰水冷却到0-15℃，加乙酸乙酯稀释反应液，过滤滤液减压浓缩，得到油状粗产品，粗产物经减压蒸馏得到无色透明的产物2,2–二氯-3,3-二氟环丁腈(4)；
步骤二：制备2-氯-3,3-二氟-1-烯环丁酸(6)：将2,2-二氯-3,3-二氟环丁腈 (4)溶解在溶剂中，所述溶剂为甲醇、乙醇、丙醇、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃或 N,N-二甲基甲酰胺；室温缓慢滴加氢氧化钠水溶液，升温到20-60℃，反应1-5个小时；HPLC检测反应完全，然后加入浓度为5％的盐酸，调节PH＝1-2，过滤，固体用0-5℃冷水洗1-2次，烘干，得到2-氯-3,3-二氟-1-烯环丁酸(6)；
步骤三：制备3,3-二氟环丁酸(1)：将2-氯-3,3-二氟-1-烯环丁酸(6)加入到乙醇溶液中，加入氢氧化钠溶液和钯碳，反应体系用氢气置换3次，在氢气氛围下反应10-20小时；HPLC监测反应结束，过滤除去钯碳，滤液旋蒸除掉乙醇，加入冰水降温至0-5℃，用浓度为5％的盐酸调节PH＝1-2，乙酸乙酯萃取；合并有机相，减压浓缩得白色固体产品3,3-二氟环丁酸(1)。
优选地，步骤一中的反应时间为10-15小时，更优选为12小时；
优选地，步骤一中用冰水冷却到10-15℃；
优选地，步骤二中的反应时间优选为1-2小时；
优选地，步骤二中的升温到20-60℃；
优选地，步骤三中在氢气氛围下反应12小时；
优选地，步骤三中，低压加氢得到3,3-二氟环丁酸，反应温度在30-40℃，反应氢气压力在1-3Mpa。
和传统合成方法相比本发明具有以下几种优点：
1).原料便宜易得，1,1-二氯-2,2-二氟乙烯(2)和丙烯腈(3)都是大化工原料，价格低廉。
2).本申请最为重要和关键的是，没有使用Dolbier的路线所采用的强酸来水解，同时在步骤三种也没有采用高压氢化，通过改进工艺条件，采用了温和的反应条件，工厂操作安全，减少”三废”，易于放大生产；同时采用经改进的工艺条件，本申请的收率相比现有技术还进一步得到改善，大大降低了成本。
附图说明
图1为本发明最终产物3,3-二氟环丁酸的HNMR图。
具体实施方式
以下结合实施例进一步说明本发明，所举之例不应视为对本发明保护范围的限制。实施例中未注明具体的实验方法，通常按照常规条件以及实验手册中所述的条件；所用的设备、材料、试剂等，如无特殊说明，均为商业途径购买得到。
实施例1
2,2–二氯-3,3-二氟环丁腈(4)的制备
100ml高压反应釜放入冰水中预冷至5-10℃,加入0.4g对苯二酚,40g 1,1-二氯 -2,2-二氟乙烯(2)和28g丙烯腈(3)，将高压釜密闭，加热到140℃反应，12个小时后反应停止。用冰水冷却到10-15℃。打开高压反应釜。加入40ml乙酸乙酯稀释反应液，过滤，30ml*2乙酸乙酯洗滤饼两次。滤液用旋转蒸发仪除去乙酸乙酯,得到44克油状粗产品。粗产物经减压蒸馏，得到40g无色透明的产物2,2–二氯 -3,3-二氟环丁腈(4)，收率72％。
实施例2
2-氯-3,3-二氟-1-烯环丁酸(6)的制备
向100ml三口瓶中加入5g 2,2–二氯–3,3–二氟环丁腈，然后加入20ml甲醇溶解，搅拌。20-25℃，将20ml4N氢氧化钠水溶液缓慢滴入，反应1-2小时，HPLC 监控原料完全消失，停止反应。降温至5-10℃，滴加5％盐酸溶液调节pH＝1-2，搅拌30分钟，过滤，滤饼用10ml0-5℃水淋洗两次，滤饼40℃真空干燥箱烘干，得到4.4g白色产品2-氯-3,3-二氟-1-烯环丁酸(6)，收率95％。
实施例3
3,3-二氟环丁酸(1)的制备
100ml茄形瓶里面加入15ml水和2g氢氧化钠，搅拌溶解，加入35ml乙醇，然后加入5g 2-氯-3,3-二氟-1-烯环丁酸(6)，体系用氮气置换3次，加入100mg 10％钯碳。体系用氢气置换3次，反应加热到40℃，在氢气氛围下搅拌12小时，HPLC 检测原料完全消失，终止反应。温度降至室温，过滤，除去钯碳，滤饼用10ml乙醇淋洗两次。滤液35℃下减压蒸馏除去乙醇。剩余水相加入15ml冰水稀释降温至0-5℃左右，用5％盐酸调节PH＝1-2，乙酸乙酯萃取两次(30mlX2)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，35℃下减压蒸馏得到4g粗产品，粗产品正庚烷打浆，过滤，干燥，得到3.9g白色产品3,3-二氟环丁酸(1)，收率98％。
对比实施例1：除反应时间为8小时外，其余同实施例1，制得2,2–二氯-3,3- 二氟环丁腈的收率为68％。
对比实施例2：除反应时间为23小时外，其余同实施例1，制得2,2–二氯-3,3- 二氟环丁腈的收率为69％。
对比实施例3：除溶剂换为乙醇外，其余同实施例2，制得2-氯-3,3-二氟-1- 烯环丁酸的收率为92％。
对比实施例4：除溶剂换为四氢呋喃外，其余同实施例2，制得2-氯-3,3-二氟-1-烯环丁酸的收率为87％。
对比实施例5：除溶剂换为2甲基四氢呋喃外，其余同实施例2，制得2-氯-3,3- 二氟-1-烯环丁酸的收率为82％。
对比实施例6：除溶剂换为N,N-二甲基甲酰胺外，其余同实施例2，制得2- 氯-3,3-二氟-1-烯环丁酸的收率为79％
对比实施例7：除将碱换为氢氧化锂外，其余同实施例2，制得2-氯-3,3-二氟-1-烯环丁酸的收率为83％。
对比实施例8：除将碱换为氢氧化钾外，其余同实施例2，制得2-氯-3,3-二氟-1-烯环丁酸的收率为92％。
对比实施例9：除将氢氧化钠换为三乙胺外，其余同实施例3，制得3,3-二氟环丁酸的收率为92％。
对比实施例10：除将氢氧化钠换为二异丙基乙基胺外，其余同实施例3，制得 3,3-二氟环丁酸的收率为90％。
对比实施例11：除溶剂换为甲醇外，其余同实施例3，制得3,3-二氟环丁酸的收率为89％。
对比实施例12：除溶剂换为四氢呋喃外，其余同实施例3，制得3,3-二氟环丁酸的收率为82％。
此外，申请人重复了Dolbier在1987年发表文章里提出的路线。具体实施例如下：
实施例4
60ml高压反应釜放入冰水中预冷至5-10℃,加入0.5g对苯二酚,20g 1,1-二氯 -2,2-二氟乙烯(2)和25g丙烯腈(3)，将高压釜密闭，加热到160℃反应，20个小时后反应停止。用冰水冷却到10-15℃。打开高压反应釜。加入40ml乙酸乙酯稀释反应液，过滤，30ml*2乙酸乙酯洗滤饼两次。滤液用旋转蒸发仪除去乙酸乙酯,得到20克油状粗产品。粗产物经减压蒸馏，得到18g无色透明的产物2,2–二氯 -3,3-二氟环丁腈(4)，收率54％。
实施例5
100ml反应瓶中加入15ml浓盐酸(36％)和9ml浓硫酸(98％)，然后加入 18g2,2–二氯-3,3-二氟环丁腈(4)。反应加热到140℃反应6小时，HPLC检测反应完全。反应降至室温。用40％的氢氧化钾水溶液中和至中性。50ml*2甲叔醚萃取两次。用旋转蒸发仪除去甲叔醚。得到20g浅黄色固体。GCMS显示86％2,2–二氯-3,3- 二氟环丁酸(5)和9％2-氯-3,3-二氟-1-烯环丁酸(6)。将上述粗产品加入到过量的 40％氢氧化钾水溶液中，20℃搅拌2小时，HPLC检测反应完全。降温至5-10℃，滴加36％盐酸溶液调节pH＝1-2。50ml*2甲叔醚萃取两次，用旋转蒸发仪除去甲叔醚。得到14.5g白色固体，收率89％.
实施例6
100ml高压釜加入5g 2-氯-3,3-二氟-1-烯环丁酸(6),加入40ml二氯甲烷,体系用氮气置换3次，0.5g 10％铂碳,体系用氢气置换3次，反应加压到40bar，30 摄氏度下反应12小时,HPLC检测反应完全。过滤，除去铂碳，滤饼用二氯甲烷淋洗两次，滤液35℃下减压蒸馏除去二氯甲烷。通过柱层析分离，得到1.6g白色产品 3,3-二氟环丁酸(1)，收率40％。
本发明的一种合成3,3-二氟环丁酸的新方法已经通过具体的实例进行了描述，本领域技术人员可借鉴本发明内容，适当改变原料、工艺条件等环节来实现相应的其它目的，其相关改变都没有脱离本发明的内容，所有类似的替换和改动对于本领域技术人员来说是显而易见的，都被视为包括在本发明的范围之内。

Claims (1)

1.一种制备3,3二氟环丁酸的方法，其特征在于，所述方法的路线如下所示：
所述方法包括如下步骤：
步骤一：100 ml高压反应釜放入冰水中预冷至5-10℃, 加入0.4g对苯二酚, 40g 1,1-二氯-2,2-二氟乙烯（2）和28g丙烯腈（3），将高压釜密闭，加热到140℃反应，12个小时后反应停止；用冰水冷却到10-15℃；打开高压反应釜，加入40ml 乙酸乙酯稀释反应液，过滤，30ml×2乙酸乙酯洗滤饼两次；滤液用旋转蒸发仪除去乙酸乙酯，得到44克油状粗产品；粗产物经减压蒸馏，得到40g无色透明的产物2,2–二氯-3,3-二氟环丁腈（4）；
步骤二：向100 ml 三口瓶中加入5g 2,2–二氯–3,3–二氟环丁腈，然后加入20ml甲醇溶解，搅拌；20-25℃，将20 ml4N氢氧化钠水溶液缓慢滴入，反应1-2 小时，HPLC监控原料完全消失，停止反应；降温至5-10℃，滴加5%盐酸溶液调节pH=1-2，搅拌30分钟，过滤，滤饼用10ml 0-5℃水淋洗两次，滤饼40℃真空干燥箱烘干，得到4.4g 白色产品2-氯-3,3-二氟-1-烯环丁酸（6）；
步骤三：100 ml 茄形瓶里面加入15 ml水和2g氢氧化钠，搅拌溶解，加入35 ml乙醇，然后加入5g 2-氯-3,3-二氟-1-烯环丁酸（6），体系用氮气置换3次，加入100 mg 10%钯碳；体系用氢气置换3次，反应加热到40℃，在氢气氛围下搅拌12小时，HPLC检测原料完全消失，终止反应；温度降至室温，过滤，除去钯碳，滤饼用10ml乙醇淋洗两次；滤液35℃下减压蒸馏除去乙醇，剩余水相加入15ml冰水稀释降温至0-5℃，用5%盐酸调节pH=1-2，乙酸乙酯萃取两次30ml×2，合并有机相，无水硫酸钠干燥，35℃下减压蒸馏得到4g粗产品，粗产品正庚烷打浆，过滤，干燥，得到3.9g白色产品3,3-二氟环丁酸（1）。
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