本出願は、2012年7月9日出願の米国仮特許出願第61/669,509号および2013年3月15日出願の米国仮特許出願第61/790,106号の利益を主張するものであり、それぞれ、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
本開示は、エポキシケトンプロテアーゼ阻害剤(例えば、米国特許第7,687,456号、同第7,737,112号、同第7,232,818号、同第7,417,042号、同第8,080,576号、同第8,088,741号、および同第8,357,683号に記載されるもの等)のプロドラッグとして有用な化合物を特色とする。いくつかの実施形態において、本明細書に記載される化合物は、(i)そのような部分を含有しない化合物に対して高められた可溶性、透過性、薬物動態性、および/または薬力学性特性を与えることができ、かつ(ii)インビボで除去され得る、1つ以上の部分を含む。いくつかの実施形態において、エポキシケトンプロテアーゼ阻害剤のエポキシ部分は、活性化ジオールで置き換えられる。いくつかの実施形態において、エポキシケトンプロテアーゼ阻害剤のエポキシ部分は、活性ハロヒドリンで置き換えられる。いくつかの実施形態において、エポキシケトンプロテアーゼ阻害剤のエポキシ部分は、ポリエチレングリコール(PEG)と共役される活性化ジオールで置き換えられる。いくつかの実施形態において、エポキシケトンプロテアーゼ阻害剤のケトン部分は、マスクされたケトン部分、例えば、アシルヒドラゾン、オキシム、オキサゾリジン、またはチアゾリジンで置き換えられる。いくつかの実施形態において、マスクされたケトン部分は、PEG部分を含有する。いくつかの実施形態において、エポキシケトンプロテアーゼ阻害剤の骨格アミドは、N−アシルオキシメチル、N−アシルオキシメチルカルバメート、またはスルホンアミドで置き換えられる。いくつかの実施形態において、N−アシルオキシメチル、N−アシルオキシメチルカルバメート、またはスルホンアミド部分は、PEGを含有する。いくつかの実施形態において、エポキシケトンプロテアーゼ阻害剤のN末端「キャップ」(例えば、モルホリノおよび2−メチルチアゾールキャップ)は、(例えば、N−アシルオキシメチル基の追加によって)4級塩に変換される。いくつかの実施形態において、4級塩は、PEG部分を含有する。いくつかの実施形態において、プロドラッグは、pH変化および/またはエステラーゼ、シトクロムP450、ホスホジエステラーゼ、ホスホアミダーゼ、ホスファターゼ、およびDT−ジアホラーゼ、またはそれらの任意の組み合わせ等であるが、これらに限定されない酵素によって切断可能である。いくつかの実施形態において、PEGは、直鎖PEGである。いくつかの実施形態において、PEGは、PEG1個当たり1〜2個の化合物と共役することができる二機能性PEGである。いくつかの実施形態において、PEGは、PEG1個当たり1〜4個の化合物と共役することができる4アームPEGである。いくつかの実施形態において、PEGは、PEG1個当たり1〜8個の化合物と共役することができるヘキサグリセリン核を有する8アームPEGである。いくつかの実施形態において、PEGは、PEG1個当たり1〜8個の化合物と共役することができるトリペンタエリスリトール核を有する8アームPEGである。いくつかの実施形態において、PEGは、分枝鎖2アームPEGである。いくつかの実施形態において、PEGは、分枝鎖4アームPEGである。さらに、化合物は、化合物に直接結合するか、またはスペーサー部分を介して間接的に結合される、半減期および疾患特異性を改善するための可溶化剤、透過性促進剤、マスキング剤、巨大分子担体、標的化部分、および生物製剤をさらに含むことができる。
複合スキャフォールド
いくつかの実施形態において、化合物(またはその薬学的に許容される塩)は、式Iを有することができ、式中、R1、R2、R3、R4、R5、RN1、RN2、RN3、RN4、RS1、RS2、RS3、およびRS4は、本明細書のいずれかの箇所で定義されるものであってもよい。
他の実施形態において、化合物は、式(SM)m−PEG、またはその薬学的に許容される塩を有することができ、式中、各SMが、上記および本明細書のいずれかの箇所で定義される式(I)の独立して選択される化合物であり、PEGに結合され、mが2−10である(例えば、式III−VIIIのいずれか1つを有する化合物)。
変数R1およびR11
いくつかの実施形態において、R1は、式(II):
(II)
を有し、式中、Hetが5〜6個の環原子を含むヘテロシクリルであり、少なくとも1つの環原子が−N(H)−、−N(M)−、または−N(C1−C3アルキル)−から選択される窒素原子であり、該環窒素原子がR11基でさらに任意に置換され、それにより4級窒素原子を形成し、4級窒素原子と会合した正電荷が薬学的に許容されるアニオンによって平衡化され、MがC1−C12アルキルである。
いくつかの実施形態において、Hetは、
である。
いくつかの実施形態において、Mは、CH2である。
いくつかの実施形態において、環窒素原子は、R11基でさらに置換され、それにより4級窒素原子を形成し、4級窒素原子と会合した正電荷が薬学的に許容されるアニオンによって平衡化される。
いくつかの実施形態において、R1が式(II)を有する場合、RS1およびRS3が、それぞれ独立して、C1−6アルキルであり、RS2およびRS4が、それぞれ独立して、C7−12アラルキルである。
いくつかの実施形態において、R1が式(II)を有する場合、RS1およびRS3が両方ともにイソブチルであり、RS4がフェニルエチルであり、RS2がフェニルメチルである。
他の実施形態において、R1が、5〜6個の環原子を含むヘテロアリールであり、少なくとも1つの環原子は、=N−および−N(C1−C3アルキル)−から選択される窒素原子であり、該環窒素原子はR11基でさらに任意に置換され、それにより4級窒素原子を形成し、4級窒素原子と会合した正電荷が薬学的に許容されるアニオンによって平衡化される。
いくつかの実施形態において、R1は、
である。
いくつかの実施形態において、R1が5〜6個の環原子を含むヘテロアリールである場合、RS2およびRS3は、それぞれ独立して、C1−6アルコキシC1−6アルキルであり、RS1はC1−6アラルキルである。
いくつかの実施形態において、R1が5〜6個の環原子を含むヘテロアリールである場合、RS2およびRS3は両方ともにメトキシメチルであり、RS1はフェニルメチルである。
いくつかの実施形態において、R1Hetまたはヘテロアリール環窒素原子は、R11基で置換され、それにより4級窒素原子を形成し、4級窒素原子と会合した正電荷が薬学的に許容されるアニオンによって平衡化される。
いくつかの実施形態において、R11は、
(i)−CH2OC(=O)R15、
(ii)−C(=O)OCH2OC(=O)R15、
(iii)−SR15、または
(iv)−CH2Ar−R15であり、
式中、
Arが、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、およびハロから独立して選択される1〜3個の置換基で任意に置換されたC6−10アリールであり、
R15が、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、C1−6アルコキシC1−6アルキル、C6−10アリール、C7−12アラルキル、C3−7シクロアルキル、5〜10個の環原子を含むヘテロアリール(環原子のうちの1〜3個が、N、NH、N−C1−C6アルキル、O、およびSから独立して選択される)、または3〜7個の環原子を含むヘテロシクリル(環原子のうちの1〜2個が、N、NH、N−C1−C6アルキル、およびOから独立して選択される)であり、これらのそれぞれが、1〜3個のRaで任意に置換され、Raは、各出現時に、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、C1−6アルコキシ、ヘテロアルキル、C6−10アリールオキシ、C7−12アラルコキシ、CF3、4級アンモニウムイオン、糖、−Y’p−Z’、C1−6アルキル、−C(=O)(C1−6アルキル)、−SO2(C1−6アルキル)、−C(=O)O(C1−6アルキル)、−C(=O)O(ヘテロアルキル)、−C(=O)NH(C1−6アルキル)、−C(=O)NH(ヘテロアルキル)、−C(=O)(フェニル)、−SO2(フェニル)、ホスフェート(またはその塩)、−C(=O)−Yn−Z、および−SO2−Yn−Zから独立して選択されるか、
あるいは、
R15が、Yn−Zであり、式中、
Yが、以下の部分:ヘテロ原子(例えば、N、O、またはS)、アルキレン鎖、C6−10アリーレン、5〜10個の環原子のヘテロアリーレン(環原子のうちの1〜3個が、N、NH、N−C1−C6アルキル、O、およびSから独立して選択される)、ヘテロアルキレン鎖、ポリヘテロアルキレン鎖、アルケニレン鎖、−OC(=O)−、−C(=O)O−、−NHC(=O)−、−C(=O)NH−、−C(=O)−、シクロデキストリン、ヒト血清アルブミン、アミノ酸、アミノ酸模倣物、またはヒドラジンのうちの1つ以上を含む(例えば、以下の部分のうちの1、2、3、4、または5つを含むか、例えば、以下の部分のうちの1、2、または3つを含むか、例えば、以下の部分のうちの1、2、3、4、または5つから成るか、例えば、以下の部分のうちの1、2、または3つから成る)二価スペーサーであり、
Zが、以下の部分:アルキレン鎖、ヘテロアルキレン鎖、ポリヘテロアルキレン鎖、アルケニレン鎖、シクロデキストリン、アルキレート化シクロデキストリン、ヒト血清アルブミン、−OC(=O)−、−C(=O)O−、−NHC(=O)−、−C(=O)NH−、−C(=O)−、モノクローナル抗体、4級アンモニウムイオン、NH2、ドコサヘキサエン酸(docosahexenoic acid)、ヒアルロン酸、ポリ(L−グルタミン酸)、N−(2−ヒドロキシプロピル)メタクリルアミドコポリマー、またはデンドリマー(例えば、ニトロ置換デンドリマー)のうちの1つ以上を含む(例えば、以下の部分のうちの1、2、3、4、または5つを含むか、例えば、以下の部分のうちの1、2、または3つを含むか、例えば、以下の部分のうちの1、2、3、4、または5つから成るか、例えば、以下の部分のうちの1、2、または3つから成る)、可溶性、安定性、半減期、透過性、分布容積、および/または標的特異性を高めるための共役体であり、
nが、0または1である。
いくつかの実施形態において、R11は、(i)−CH2OC(=O)R15、(ii)−C(=O)OCH2OC(=O)R15、または(iii)−SR15である。
ある特定の実施形態において、R11は、−CH2OC(=O)R15である。
ある特定の実施形態において、R11は、−CH2OC(=O)R15であり、R15は、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、C1−6アルコキシC1−6アルキル、C6−10アリール、C7−12アラルキル、C3−7シクロアルキル、5〜10個の環原子を含むヘテロアリール(環原子のうちの1〜3個が、N、NH、N−C1−C6アルキル、O、およびSから独立して選択される)、または3〜7個の環原子を含むヘテロシクリル(環原子のうちの1〜2個が、N、NH、N−C1−C6アルキル、およびOから独立して選択される)であり、これらのそれぞれは任意に置換される。
いくつかの実施形態において、R11は−CH2OC(=O)R15であり、R15は、C1−6アルキルである。ある特定の実施形態において、R15は、tert−ブチルである。
いくつかの実施形態において、薬学的に許容されるアニオンは、塩化物、ヨウ化物、酢酸塩、メシル酸塩、トシル酸塩、およびクエン酸塩から選択される。
いくつかの実施形態において、R11は−CH2OC(=O)R21−R20−PEGまたは−CH2OSO2R21−R20−PEGである。
いくつかの実施形態において、R11は−CH2OC(=O)R21−R20−PEGである。
いくつかの実施形態において、R11は、−CH2OSO2R21−R20−PEGである。
解説を簡単にするために、「PEG」という用語は、ポリエチレングリコール(PEG)鎖を指し、300g/mol〜10,000,000g/molの分子量を有するエチレンオキシドポリエチレングリコール鎖(直鎖または分枝鎖)のオリゴマーおよびポリマーを含む。PEGは、本明細書に記載される構成(例えば、式2A〜2H;表AA)のうちのいずれか1つを有し得る。
さらに、1つ以上の化合物がポリエチレングリコール(PEG)ポリマー鎖と共役され得ることが理解される。
いくつかの実施形態において、プロドラッグは、式1B:
1B
を有し、式中、mは、1、2、3、4、5、6、7、8、9、または10、例えば、2、3、4、5、6、7、8、9、または10である。
いくつかの実施形態において、プロドラッグは、式1B’:
1B’
を有し、式中、mは、1、2、3、4、5、6、7、8、9、または10、例えば、2、3、4、5、6、7、8、9、または10である。
いくつかの実施形態において、プロドラッグは、式1C:
、
1C
を有し、mは、1、2、3、4、5、6、7、8、9、または10、例えば、2、3、4、5、6、7、8、9、または10である。
いくつかの実施形態において、mは、4である。
いくつかの実施形態において、mは、2である。
いくつかの実施形態において、mは、1である。
いくつかの実施形態において、プロドラッグは、式(VIII):
を有し、式中、Arは、C6−10アリール(例えば、フェニル)であり、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、およびハロから独立して選択される1〜3個の置換基で任意に置換され、mは、1、2、3、4、5、6、7、8、9、または10、例えば、2、3、4、5、6、7、8、9、または10である。
以下の定義は、式1B、1B’、1C、およびVIII、ならびに−CH2OC(=O)R21−R20−PEG、および−CH2OSO2R21−R20−PEGに適用される。明確化のために、これらの式1B、1B’、1C、およびVIIIのそれぞれにおけるR20/R21含有置換基は、Hetまたはヘテロアリール環窒素原子に結合され、それにより4級窒素原子を形成し、4級窒素原子と会合した正電荷が薬学的に許容されるアニオンによって平衡化されることが理解される。
R20は、5〜6個の環原子を含むヘテロアリーレン((環原子の1〜4個が、N、NH、N−C1−C6アルキル、O、およびSから独立して選択され、例えば、1つ以上、例えば、1〜4、1〜3、1〜2個の窒素原子を含有する)であり、C1−6アルキル、C1−6ヒドロキシアルキル、C1−6アルコキシC1−6アルキル、C6−10アリール、またはC7−12アラルキルから独立して選択される1、2、または3個の置換基で任意に置換され、これらのそれぞれが、アミド、アミン、カルボン酸、もしくはこれらの薬学的に許容される塩から選択される基で任意に置換されるか、あるいはR20が、存在しない(例えば、R20は存在し、上で定義される)。
いくつかの実施形態において、R20は、
である。
いくつかの実施形態において、RS5は、H、C1−6アルキル、C1−6ヒドロキシアルキル、C1−6アルコキシC1−6アルキル、C6−10アリール、またはC7−12アラルキルであり、これらのそれぞれが、アミド、アミン、カルボン酸、もしくはこれらの薬学的に許容される塩、カルボキシルエステル、チオール、およびチオエーテルから選択される基で任意に置換される。
ある特定の実施形態において、RS5は、HまたはC1−6アルキルである。
ある特定の実施形態において、RS5は、Hである。
他の実施形態において、R20は、存在しない。
R21は、以下の部分:ヘテロ原子(例えば、N、O、またはS)、アルキレン鎖、ヘテロアルキレン鎖、ポリヘテロアルキレン鎖、アルケニレン鎖、6〜10個の環原子を含むアリーレン、5〜10個の環原子を含むヘテロアリーレン(環原子のうちの1〜3個が、N、NH、N−C1−C6アルキル、O、およびSから独立して選択される)、3〜9個の環原子を含むヘテロシクロアルキレン(環原子のうちの1〜3個が、N、NH、N−C1−C6アルキル、O、およびSから独立して選択される)、−OC(=O)−、−C(=O)O−、−NHC(=O)−、−C(=O)NH−、−N(C1−6アルキル)C(=O)、−C(=O)N(C1−6アルキル)−、−C(=O)−、−NHC(=O)NH−、シクロデキストリン、ヒト血清アルブミン、アミノ酸、アミノ酸模倣物、またはヒドラジンのうちの1つ以上を含む(例えば、以下の部分のうちの1、2、3、4、または5つを含むか、例えば、以下の部分のうちの1、2、または3つを含むか、例えば、以下の部分のうちの1、2、3、4、または5つから成るか、例えば、以下の部分のうちの1、2、または3つから成る)二価スペーサーであり、6〜10個の環原子を含むアリーレン、5〜10個の環原子を含むヘテロアリーレン、および3〜9個の環原子を含むヘテロシクロアルキレンがそれぞれ、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、C1−6アルコキシ、ヘテロアルキル、C6−10アリールオキシ、C7−12アラルコキシ、CF3、4級アンモニウムイオン、糖、C1−6アルキル、−C(=O)(C1−6アルキル)、−SO2(C1−6アルキル)、−C(=O)O(C1−6アルキル)、−C(=O)O(ヘテロアルキル)、−C(=O)NH(C1−6アルキル)、−C(=O)NH(ヘテロアルキル)、−C(=O)(フェニル)、−SO2(フェニル)、およびホスフェート(またはその塩)から成る群からそれぞれ独立して選択される1、2、または3個の置換基で任意に置換される。
いくつかの実施形態において、R21は、以下の部分:ヘテロ原子(例えば、N、O、またはS)、アルキレン鎖、ヘテロアルキレン鎖、6〜10個の環原子を含むアリーレン、5〜10個の環原子を含むヘテロアリーレン(環原子のうちの1〜3個が、N、NH、N−C1−C6アルキル、O、およびSから独立して選択される)、3〜9個の環原子を含むヘテロシクロアルキレン(環原子のうちの1〜3個が、N、NH、N−C1−C6アルキル、O、およびSから独立して選択される)、−OC(=O)−、−C(=O)O−、−NHC(=O)−、−C(=O)NH−、−N(C1−6アルキル)C(=O)、−C(=O)N(C1−6アルキル)−、−C(=O)−、または−NHC(=O)NH−のうちの1つ以上を含む(例えば、以下の部分のうちの1、2、3、4、または5つを含むか、例えば、以下の部分のうちの1、2、または3つを含むか、例えば、以下の部分のうちの1、2、3、4、または5つから成るか、例えば、以下の部分のうちの1、2、または3つから成る)二価スペーサーであり、6〜10員のアリーレン、5〜10員のヘテロアリーレン、および6〜10員のシクロアルキレンはそれぞれ、ハロ、シアノ、C1−6アルコキシ、ヘテロアルキル、CF3、およびC1−6アルキルから成る群からそれぞれ独立して選択される1、2、または3個の置換基で任意に置換される。
いくつかの実施形態において、R21は、以下の部分:ヘテロ原子(例えば、N、O、またはS)、アルキレン鎖、ヘテロアルキレン鎖、6〜10個の環原子を含むアリーレン、5〜10個の環原子を含むヘテロアリーレン(環原子のうちの1〜3個が、N、NH、N−C1−C6アルキル、O、およびSから独立して選択される)、3〜9個の環原子を含むヘテロシクロアルキレン(環原子のうちの1〜3個が、N、NH、N−C1−C6アルキル、O、およびSから独立して選択される)、−NHC(=O)−、−C(=O)NH−、−N(C1−6アルキル)C(=O)、−C(=O)N(C1−6アルキル)−、−C(=O)−、または−NHC(=O)NH−のうちの1つ以上を含む(例えば、以下の部分のうちの1、2、3、4、または5つを含むか、例えば、以下の部分のうちの1、2、または3つを含むか、例えば、以下の部分のうちの1、2、3、4、または5つから成るか、例えば、以下の部分のうちの1、2、または3つから成る)二価スペーサーであり、6〜10員のアリーレン、5〜10員のヘテロアリーレン、および6〜10員のシクロアルキレンはそれぞれ、ハロ、C1−6アルコキシ、ヘテロアルキル、CF3、およびC1−6アルキルから成る群からそれぞれ独立して選択される1、2、または3個の置換基で任意に置換される。
いくつかの実施形態において、R21は、以下の部分:ヘテロ原子(例えば、N、O、またはS)、アルキレン鎖、ヘテロアルキレン鎖、フェニレン、インドリレン(indolylene)、インドリニレン(indolinylene)、チオフェニレン、またはフラニレン(furanylene)のうちの1つ以上を含む(例えば、以下の部分のうちの1、2、3、4、または5つを含むか、例えば、以下の部分のうちの1、2、または3つを含むか、例えば、以下の部分のうちの1、2、3、4、または5つから成るか、例えば、以下の部分のうちの1、2、または3つから成る)二価スペーサーであり、フェニレン、インドリレン、インドリニレン、チオフェニレン、およびフラニレンはそれぞれ、ハロ、C1−6アルコキシ、ヘテロアルキル、CF3、およびC1−6アルキルから成る群からそれぞれ独立して選択される1、2、または3個の置換基で任意に置換される。
いくつかの実施形態において、R21は、以下の部分:ヘテロ原子(例えば、N、O、またはS)、アルキレン鎖、ヘテロアルキレン鎖、またはフェニレンのうちの1つ以上を含む(例えば、以下の部分のうちの1、2、3、4、または5つを含むか、例えば、以下の部分のうちの1、2、または3つを含むか、例えば、以下の部分のうちの1、2、3、4、または5つから成るか、例えば、以下の部分のうちの1、2、または3つから成る)二価スペーサーであり、フェニレンが、ハロ、C1−6アルコキシ、ヘテロアルキル、CF3、およびC1−6アルキルから成る群からそれぞれ独立して選択される1、2、または3個の置換基で任意に置換される。
いくつかの実施形態において、R21は、以下の部分:ヘテロ原子(例えば、N、O、またはS)、アルキレン鎖、ヘテロアルキレン鎖、−C(=O)−、またはフェニレンのうちの1つ以上を含む(例えば、以下の部分のうちの1、2、3、4、または5つを含むか、例えば、以下の部分のうちの1、2、または3つを含むか、例えば、以下の部分のうちの1、2、3、4、または5つから成るか、例えば、以下の部分のうちの1、2、または3つから成る)二価スペーサーであり、フェニレンが、ハロ、C1−6アルコキシ、ヘテロアルキル、CF3、およびC1−6アルキルから成る群からそれぞれ独立して選択される1、2、または3個の置換基で任意に置換される。
いくつかの実施形態において、R21は、以下の部分:ヘテロ原子(例えば、N、O、またはS)、アルキレン鎖、ヘテロアルキレン鎖、または−C(=O)−のうちの1つ以上を含む(例えば、以下の部分のうちの1、2、3、4、または5つを含むか、例えば、以下の部分のうちの1、2、または3つを含むか、例えば、以下の部分のうちの1、2、3、4、または5つから成るか、例えば、以下の部分のうちの1、2、または3つから成る)二価スペーサーである。
いくつかの実施形態において、R21は、ハロ、C1−6アルコキシ、ヘテロアルキル、CF3、およびC1−6アルキルから成る群からそれぞれ独立して選択される1、2、または3個の置換基で任意に置換されるフェニレンである。
PEGは、本明細書に記載される構成(例えば、式2A〜2H;表AA)のうちのいずれか1つを有し得る。
いくつかの実施形態において、PEGは、1kDa超の分子量を有する。
いくつかの実施形態において、PEGは、約1kDaの分子量を有する。
いくつかの実施形態において、PEGは、2kDa超の分子量を有する。
いくつかの実施形態において、PEGは、約2kDaの分子量を有する。
いくつかの実施形態において、PEGは、5kDa超の分子量を有する。
いくつかの実施形態において、PEGは、約5kDaの分子量を有する。
いくつかの実施形態において、PEGは、10kDa超の分子量を有する。
いくつかの実施形態において、PEGは、約10kDaの分子量を有する。
いくつかの実施形態において、PEGは、20kDa超の分子量を有する。
いくつかの実施形態において、PEGは、約20kDaの分子量を有する。
いくつかの実施形態において、PEGは、30kDa超の分子量を有する。
いくつかの実施形態において、PEGは、約30kDaの分子量を有する。
いくつかの実施形態において、PEGは、40kDa超の分子量を有する。
いくつかの実施形態において、PEGは、約40kDaの分子量を有する。
いくつかの実施形態において、PEGは、50kDa超の分子量を有する。
いくつかの実施形態において、エポキシケトンプロテアーゼ阻害剤との共役体化の前に、PEGは複数の反応性官能基(例えば、アジド基)を有する。
いくつかの実施形態において、エポキシケトンプロテアーゼ阻害剤との共役体化の前に、PEGは、1、2、3、4、5、6、7、8、9、または10個の反応性官能基(例えば、アジド基)を有する。
変数R2、R12、およびR3
いくつかの実施形態において、R12が存在する(すなわち、R2がR12である)。
いくつかの実施形態において、R12が存在する場合、R3は、本明細書のいずれかの箇所で定義される活性化ヒドロキシルである。
いくつかの実施形態において、R12が存在する場合、R3は、ヒドロキシルである。
いくつかの実施形態において、R2およびR3は、それぞれが結合している炭素原子と一緒になってエポキシド環を形成する。
いくつかの実施形態において、R12は、
(i)ハロ、
(ii)−OSO2−R16、
(iii)−OC(=O)R16、
(iv)−OP(=O)(R16)2、
(v)−OP(=O)(OR16)2、
(vi)−OP(=O)(R16)(OR16)、または
(vii)−O−(N−結合ヘテロアリール)であり、
式中、
R16は、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、ヘテロアルキル、C6−10アリール、C7−12アラルキル、C3−7シクロアルキル、5〜10個の環原子を含むヘテロアリール(環原子のうちの1〜3個が、N、NH、N−C1−C6アルキル、O、およびSから独立して選択される)、または3〜7個の環原子を含むヘテロシクリル(環原子のうちの1〜2個が、N、NH、N−C1−C6アルキル、およびOから独立して選択される)であり、これらのそれぞれが、1−3Raで任意に置換されるか、あるいは
R16が、−Y’p−Z’であり、式中、
Y’が、以下の部分:ヘテロ原子(例えば、N、O、またはS)、アルキレン鎖、ヘテロアルキレン鎖、ポリヘテロアルキレン鎖、アルケニレン鎖、−OC(=O)−、−C(=O)O−、−NHC(=O)−、−C(=O)NH−、−C(=O)−、シクロデキストリン、ヒト血清アルブミン、アミノ酸、アミノ酸模倣物、またはヒドラジンのうちの1つ以上を含む(例えば、以下の部分のうちの1、2、3、4、または5つを含むか、例えば、以下の部分のうちの1、2、または3つを含むか、例えば、以下の部分のうちの1、2、3、4、または5つから成るか、例えば、以下の部分のうちの1、2、または3つから成る)二価スペーサーであり、
Z’が、以下の部分:アルキレン鎖、ヘテロアルキレン鎖、ポリヘテロアルキレン鎖、アルケニレン鎖、シクロデキストリン、アルキレート化シクロデキストリン、ヒト血清アルブミン、−OC(=O)−、−C(=O)O−、−NHC(=O)−、−C(=O)NH−、−C(=O)−、モノクローナル抗体、4級アンモニウムイオン、NH2、ドコサヘキサエン酸(docosahexenoic acid)、ヒアルロン酸、ポリ(L−グルタミン酸)、N−(2−ヒドロキシプロピル)メタクリルアミドコポリマー、またはデンドリマー(例えば、ニトロ置換デンドリマー)のうちの1つ以上を含む(例えば、以下の部分のうちの1、2、3、4、または5つを含むか、例えば、以下の部分のうちの1、2、または3つを含むか、例えば、以下の部分のうちの1、2、3、4、または5つから成るか、例えば、以下の部分のうちの1、2、または3つから成る)、可溶性、安定性、半減期、透過性、分布容積、および/または標的特異性を高めるための共役体であり、
pが、0または1であり、
Raが、各出現時に、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、C1−6アルコキシ、ヘテロアルキル、C6−10アリールオキシ、C7−12アラルコキシ、CF3、4級アンモニウムイオン、糖、−Y’p−Z’、C1−6アルキル、−C(=O)(C1−6アルキル)、−SO2(C1−6アルキル)、−C(=O)O(C1−6アルキル)、
−C(=O)O(ヘテロアルキル)、−C(=O)NH(C1−6アルキル)、−C(=O)NH(ヘテロアルキル)、−C(=O)(フェニル)、
−SO2(フェニル)、ホスフェート(またはその塩)、−C(=O)−Y’p−Z’、および−SO2−Y’p−Z’である。
いくつかの実施形態において、R12は、−OSO2−R16である。いくつかの実施形態において、R16は、C1−6アルキル(例えば、CH3)またはC6−10アリール(例えば、フェニル)である。
いくつかの実施形態において、R12は、ハロ(例えば、ヨード)である。
いくつかの実施形態において、R12は、ハロ(例えば、ヨード)であり、R3は、活性化ヒドロキシルである。
いくつかの実施形態において、R12は、ハロ(例えば、ヨード)であり、R3は、ヒドロキシルである。
いくつかの実施形態において、R3は、ヒドロキシルである。
いくつかの実施形態において、R3は、活性化ヒドロキシル、例えば、−O−C(=O)−R22−R20−PEGまたは−O−SO2−R22−R20−PEGである。
ある特定の実施形態において、R3は、−O−C(=O)−R22−R20−PEGである。
ある特定の実施形態において、R3は、−O−SO2−R22−R20−PEGである。
1つ以上のプロドラッグが、ポリエチレングリコール(PEG)ポリマー鎖と共役され得ることが理解される。いくつかの実施形態において、プロドラッグは、式1Dを有する。
1D
いくつかの実施形態において、プロドラッグは、式1Eを有する。
1E
いくつかの実施形態において、mは、1、2、3、4、5、6、7、8、9、または10、例えば、2、3、4、5、6、7、8、9、または10である。
いくつかの実施形態において、mは、4である。
いくつかの実施形態において、mは、2である。
いくつかの実施形態において、mは、1である。
R20は、5〜6個の環原子を含むヘテロアリーレン((環原子の1〜4個が、N、NH、N−C1−C6アルキル、O、およびSから独立して選択され、例えば、1つ以上、例えば、1〜4、1〜3、1〜2個の窒素原子を含有する)であり、C1−6アルキル、C1−6ヒドロキシアルキル、C1−6アルコキシC1−6アルキル、C6−10アリール、またはC7−12アラルキルから独立して選択される1、2、または3個の置換基で任意に置換され、これらのそれぞれが、アミド、アミン、カルボン酸、もしくはこれらの薬学的に許容される塩から選択される基で任意に置換されるか、あるいはR20が、存在しない(例えば、R20は存在し、上で定義される)。
いくつかの実施形態において、R20は、
である。
いくつかの実施形態において、RS5は、H、C1−6アルキル、C1−6ヒドロキシアルキル、C1−6アルコキシC1−6アルキル、C6−10アリール、またはC7−12アラルキルであり、これらのそれぞれは、アミド、アミン、カルボン酸、またはこれらの薬学的に許容される塩、カルボキシルエステル、チオール、およびチオエーテルから選択される基で任意に置換される。
ある特定の実施形態において、RS5は、HまたはC1−6アルキルである。
ある特定の実施形態において、RS5は、Hである。
他の実施形態において、R20は、存在しない。
R22は、以下の部分:ヘテロ原子(例えば、N、O、またはS)、アルキレン鎖、ヘテロアルキレン鎖、ポリヘテロアルキレン鎖、アルケニレン鎖、6〜10個の環原子を含むアリーレン、5〜10個の環原子を含むヘテロアリーレン(環原子のうちの1〜3個が、N、NH、N−C1−C6アルキル、O、およびSから独立して選択される)、3〜9個の環原子を含むヘテロシクロアルキレン(環原子のうちの1〜3個が、N、NH、N−C1−C6アルキル、O、およびSから独立して選択される)、−OC(=O)−、−C(=O)O−、−NHC(=O)−、−C(=O)NH−、−N(C1−6アルキル)C(=O)、−C(=O)N(C1−6アルキル)−、−C(=O)−、−NHC(=O)NH−、シクロデキストリン、ヒト血清アルブミン、アミノ酸、アミノ酸模倣物、またはヒドラジンのうちの1つ以上を含む(例えば、以下の部分のうちの1、2、3、4、または5つを含むか、例えば、以下の部分のうちの1、2、または3つを含むか、例えば、以下の部分のうちの1、2、3、4、または5つから成るか、例えば、以下の部分のうちの1、2、または3つから成る)二価スペーサーであり、6〜10個の環原子を含むアリーレン、5〜10個の環原子を含むヘテロアリーレン、および3〜9個の環原子を含むヘテロシクロアルキレンがそれぞれ、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、C1−6アルコキシ、ヘテロアルキル、C6−10アリールオキシ、C7−12アラルコキシ、CF3、4級アンモニウムイオン、糖、C1−6アルキル、−C(=O)(C1−6アルキル)、−SO2(C1−6アルキル)、−C(=O)O(C1−6アルキル)、−C(=O)O(ヘテロアルキル)、−C(=O)NH(C1−6アルキル)、−C(=O)NH(ヘテロアルキル)、−C(=O)(フェニル)、−SO2(フェニル)、およびホスフェート(またはその塩)から成る群からそれぞれ独立して選択される1、2、または3個の置換基で任意に置換される。
いくつかの実施形態において、R22は、以下の部分:ヘテロ原子(例えば、N、O、またはS)、アルキレン鎖、ヘテロアルキレン鎖、6〜10個の環原子を含むアリーレン、5〜10個の環原子を含むヘテロアリーレン(環原子のうちの1〜3個が、N、NH、N−C1−C6アルキル、O、およびSから独立して選択される)、3〜9個の環原子を含むヘテロシクロアルキレン(環原子のうちの1〜3個が、N、NH、N−C1−C6アルキル、O、およびSから独立して選択される)、−OC(=O)−、−C(=O)O−、−NHC(=O)−、−C(=O)NH−、−N(C1−6アルキル)C(=O)、−C(=O)N(C1−6アルキル)−、−C(=O)−、または−NHC(=O)NH−のうちの1つ以上を含む(例えば、以下の部分のうちの1、2、3、4、または5つを含むか、例えば、以下の部分のうちの1、2、または3つを含むか、例えば、以下の部分のうちの1、2、3、4、または5つから成るか、例えば、以下の部分のうちの1、2、または3つから成る)二価スペーサーであり、6〜10員のアリーレン、5〜9員のヘテロアリーレン、および6〜10員のシクロアルキレンがそれぞれ、ハロ、シアノ、C1−6アルコキシ、ヘテロアルキル、CF3、およびC1−6アルキルから成る群からそれぞれ独立して選択される1、2、または3個の置換基で任意に置換される。
いくつかの実施形態において、R22は、以下の部分:ヘテロ原子(例えば、N、O、またはS)、アルキレン鎖、ヘテロアルキレン鎖、6〜10個の環原子を含むアリーレン、5〜10個の環原子を含むヘテロアリーレン(環原子のうちの1〜3個が、N、NH、N−C1−C6アルキル、O、およびSから独立して選択される)、3〜9個の環原子を含むヘテロシクロアルキレン(環原子のうちの1〜3個が、N、NH、N−C1−C6アルキル、O、およびSから独立して選択される)、−NHC(=O)−、−C(=O)NH−、−N(C1−6アルキル)C(=O)、−C(=O)N(C1−6アルキル)−、−C(=O)−、または−NHC(=O)NH−のうちの1つ以上を含む(例えば、以下の部分のうちの1、2、3、4、または5つを含むか、例えば、以下の部分のうちの1、2、または3つを含むか、例えば、以下の部分のうちの1、2、3、4、または5つから成るか、例えば、以下の部分のうちの1、2、または3つから成る)二価スペーサーであり、6〜10員のアリーレン、5〜10員のヘテロアリーレン、および6〜10員のシクロアルキレンがそれぞれ、ハロ、C1−6アルコキシ、ヘテロアルキル、CF3、およびC1−6アルキルから成る群からそれぞれ独立して選択される1、2、または3個の置換基で任意に置換される。
いくつかの実施形態において、R22は、以下の部分:ヘテロ原子(例えば、N、O、またはS)、アルキレン鎖、ヘテロアルキレン鎖、フェニレン、インドリレン(indolylene)、インドリニレン(indolinylene)、チオフェニレン、またはフラニレン(furanylene)のうちの1つ以上を含む(例えば、以下の部分のうちの1、2、3、4、または5つを含むか、例えば、以下の部分のうちの1、2、または3つを含むか、例えば、以下の部分のうちの1、2、3、4、または5つから成るか、例えば、以下の部分のうちの1、2、または3つから成る)二価スペーサーであり、フェニレン、インドリレン、インドリニレン、チオフェニレン、およびフラニレンがそれぞれ、ハロ、C1−6アルコキシ、ヘテロアルキル、CF3、およびC1−6アルキルから成る群からそれぞれ独立して選択される1、2、または3個の置換基で任意に置換される。
いくつかの実施形態において、R22は、以下の部分:ヘテロ原子(例えば、N、O、またはS)、アルキレン鎖、ヘテロアルキレン鎖、またはフェニレンのうちの1つ以上を含む(例えば、以下の部分のうちの1、2、3、4、または5つを含むか、例えば、以下の部分のうちの1、2、または3つを含むか、例えば、以下の部分のうちの1、2、3、4、または5つから成るか、例えば、以下の部分のうちの1、2、または3つから成る)二価スペーサーであり、フェニレンが、ハロ、C1−6アルコキシ、ヘテロアルキル、CF3、およびC1−6アルキルから成る群からそれぞれ独立して選択される1、2、または3個の置換基で任意に置換される。
いくつかの実施形態において、R22は、以下の部分:ヘテロ原子(例えば、N、O、またはS)、アルキレン鎖、またはヘテロアルキレン鎖のうちの1つ以上を含む(例えば、以下の部分のうちの1、2、3、4、または5つを含むか、例えば、以下の部分のうちの1、2、または3つを含むか、例えば、以下の部分のうちの1、2、3、4、または5つから成るか、例えば、以下の部分のうちの1、2、または3つから成る)二価スペーサーである。
いくつかの実施形態において、R22は、ヘテロアルキレン鎖である。
PEGは、本明細書に記載される構成(例えば、式2A〜2H;表AA)のうちのいずれか1つを有し得る。
いくつかの実施形態において、PEGは、1kDa超の分子量を有する。
いくつかの実施形態において、PEGは、約1kDaの分子量を有する。
いくつかの実施形態において、PEGは、2kDa超の分子量を有する。
いくつかの実施形態において、PEGは、約2kDaの分子量を有する。
いくつかの実施形態において、PEGは、5kDa超の分子量を有する。
いくつかの実施形態において、PEGは、約5kDaの分子量を有する。
いくつかの実施形態において、PEGは、10kDa超の分子量を有する。
いくつかの実施形態において、PEGは、約10kDaの分子量を有する。
いくつかの実施形態において、PEGは、20kDa超の分子量を有する。
いくつかの実施形態において、PEGは、約20kDaの分子量を有する。
いくつかの実施形態において、PEGは、30kDa超の分子量を有する。
いくつかの実施形態において、PEGは、約30kDaの分子量を有する。
いくつかの実施形態において、PEGは、40kDa超の分子量を有する。
いくつかの実施形態において、PEGは、約40kDaの分子量を有する。
いくつかの実施形態において、PEGは、50kDa超の分子量を有する。
いくつかの実施形態において、エポキシケトンプロテアーゼ阻害剤との共役体化の前に、PEGは複数の反応性官能基(例えば、アジド基)を有する。
いくつかの実施形態において、エポキシケトンプロテアーゼ阻害剤との共役体化の前に、PEGは、1、2、3、4、5、6、7、8、9、または10個の反応性官能基(例えば、アジド基)を有する。
いくつかの実施形態において、R12は、−OSO2−R19−R20−PEGまたはOC(=O)−R19−R20−PEGである。
ある特定の実施形態において、R12は、−OSO2−R19−R20−PEGである。
ある特定の実施形態において、R12は、OC(=O)−R19−R20−PEGである。
1つ以上のプロドラッグが、ポリエチレングリコール(PEG)ポリマー鎖と共役され得ることが理解される。いくつかの実施形態において、プロドラッグは、式1Fを有する。
1F
いくつかの実施形態において、プロドラッグは、式1Gを有する。
1G
いくつかの実施形態において、mは、1、2、3、4、5、6、7、8、9、または10、例えば、2、3、4、5、6、7、8、9、または10である。
いくつかの実施形態において、mは、8である。
いくつかの実施形態において、mは、4である。
いくつかの実施形態において、mは、2である。
いくつかの実施形態において、mは、1である
R19は、以下の部分:ヘテロ原子(例えば、N、O、またはS)、アルキレン鎖、ヘテロアルキレン鎖、ポリヘテロアルキレン鎖、アルケニレン鎖、6〜10個の環原子を含むアリーレン、5〜10個の環原子を含むヘテロアリーレン(環原子のうちの1〜3個が、N、NH、N−C1−C6アルキル、O、およびSから独立して選択される)、3〜9個の環原子を含むヘテロシクロアルキレン(環原子のうちの1〜3個が、N、NH、N−C1−C6アルキル、O、およびSから独立して選択される)、−OC(=O)−、−C(=O)O−、−NHC(=O)−、−C(=O)NH−、−N(C1−6アルキル)C(=O)、−C(=O)N(C1−6アルキル)−、−C(=O)−、−NHC(=O)NH−、シクロデキストリン、ヒト血清アルブミン、アミノ酸、アミノ酸模倣物、またはヒドラジンのうちの1つ以上を含む(例えば、以下の部分のうちの1、2、3、4、または5つを含むか、例えば、以下の部分のうちの1、2、または3つを含むか、例えば、以下の部分のうちの1、2、3、4、または5つから成るか、例えば、以下の部分のうちの1、2、または3つから成る)二価スペーサーであり、6〜10個の環原子を含むアリーレン、5〜10個の環原子を含むヘテロアリーレン、および3〜9個の環原子を含むヘテロシクロアルキレンがそれぞれ、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、C1−6アルコキシ、ヘテロアルキル、C6−10アリールオキシ、C7−12アラルコキシ、CF3、4級アンモニウムイオン、糖、C1−6アルキル、−C(=O)(C1−6アルキル)、−SO2(C1−6アルキル)、−C(=O)O(C1−6アルキル)、−C(=O)O(ヘテロアルキル)、−C(=O)NH(C1−6アルキル)、−C(=O)NH(ヘテロアルキル)、−C(=O)(フェニル)、−SO2(フェニル)、およびホスフェート(またはその塩)から成る群からそれぞれ独立して選択される1、2、または3個の置換基で任意に置換される。
いくつかの実施形態において、R19は、以下の部分:ヘテロ原子(例えば、N、O、またはS)、アルキレン鎖、ヘテロアルキレン鎖、6〜10個の環原子を含むアリーレン、5〜10個の環原子を含むヘテロアリーレン(環原子のうちの1〜3個が、N、NH、N−C1−C6アルキル、O、およびSから独立して選択される)、3〜9個の環原子を含むヘテロシクロアルキレン(環原子のうちの1〜3個が、N、NH、N−C1−C6アルキル、O、およびSから独立して選択される)、−OC(=O)−、−C(=O)O−、−NHC(=O)−、−C(=O)NH−、−N(C1−6アルキル)C(=O)、−C(=O)N(C1−6アルキル)−、−C(=O)−、または−NHC(=O)NH−のうちの1つ以上を含む(例えば、以下の部分のうちの1、2、3、4、または5つを含むか、例えば、以下の部分のうちの1、2、または3つを含むか、例えば、以下の部分のうちの1、2、3、4、または5つから成るか、例えば、以下の部分のうちの1、2、または3つから成る)二価スペーサーであり、6〜10員のアリーレン、5〜10員のヘテロアリーレン、および6〜10員のシクロアルキレンがそれぞれ、ハロ、シアノ、C1−6アルコキシ、ヘテロアルキル、CF3、およびC1−6アルキルから成る群からそれぞれ独立して選択される1、2、または3個の置換基で任意に置換される。
いくつかの実施形態において、R19は、以下の部分:ヘテロ原子(例えば、N、O、またはS)、アルキレン鎖、ヘテロアルキレン鎖、6〜10個の環原子を含むアリーレン、5〜10個の環原子を含むヘテロアリーレン(環原子のうちの1〜3個が、N、NH、N−C1−C6アルキル、O、およびSから独立して選択される)、3〜9個の環原子を含むヘテロシクロアルキレン(環原子のうちの1〜3個が、N、NH、N−C1−C6アルキル、O、およびSから独立して選択される)、−NHC(=O)−、−C(=O)NH−、−N(C1−6アルキル)C(=O)、−C(=O)N(C1−6アルキル)−、−C(=O)−、または−NHC(=O)NH−のうちの1つ以上を含む(例えば、以下の部分のうちの1、2、3、4、または5つを含むか、例えば、以下の部分のうちの1、2、または3つを含むか、例えば、以下の部分のうちの1、2、3、4、または5つから成るか、例えば、以下の部分のうちの1、2、または3つから成る)二価スペーサーであり、6〜10員のアリーレン、5〜10員のヘテロアリーレン、および6〜10員のシクロアルキレンがそれぞれ、ハロ、C1−6アルコキシ、ヘテロアルキル、CF3、およびC1−6アルキルから成る群からそれぞれ独立して選択される1、2、または3個の置換基で任意に置換される。
いくつかの実施形態において(例えば、R20が存在する場合)、R19は、以下の部分:ヘテロ原子(例えば、N、O、またはS)、アルキレン鎖、ヘテロアルキレン鎖、フェニレン、インドリレン(indolylene)、インドリニレン(indolinylene)、チオフェニレン、またはフラニレン(furanylene)(例えば、フェニレン)のうちの1つ以上を含む(例えば、以下の部分のうちの1、2、3、4、または5つを含むか、例えば、以下の部分のうちの1、2、または3つを含むか、例えば、以下の部分のうちの1、2、3、4、または5つから成るか、例えば、以下の部分のうちの1、2、または3つから成る)二価スペーサーであり、フェニレン、インドリレン、インドリニレン、チオフェニレン、およびフラニレンが、ハロ、C1−6アルコキシ、ヘテロアルキル、CF3、およびC1−6アルキルから成る群からそれぞれ独立して選択される1、2、または3個の置換基で任意に置換される。
いくつかの実施形態において(例えば、R20が存在する場合)、R19は、以下の部分:ヘテロ原子(例えば、N、O、またはS)、アルキレン鎖、−NHC(=O)−、−C(=O)NH−、ヘテロアルキレン鎖、フェニレン、インドリレン(indolylene)、インドリニレン(indolinylene)、チオフェニレン、またはフラニレン(furanylene)のうちの1つ以上を含む(例えば、以下の部分のうちの1、2、3、4、または5つを含むか、例えば、以下の部分のうちの1、2、または3つを含むか、例えば、以下の部分のうちの1、2、3、4、または5つから成るか、例えば、以下の部分のうちの1、2、または3つから成る)二価スペーサーであり、フェニレン、インドリレン、インドリニレン、チオフェニレン、およびフラニレンが、ハロ、C1−6アルコキシ、ヘテロアルキル、CF3、およびC1−6アルキルから成る群からそれぞれ独立して選択される1、2、または3個の置換基で任意に置換される。ある特定の実施形態において、−NHC(=O)−または−C(=O)NH−のうちのいずれかが存在する場合、−NHC(=O)−または−C(=O)NH−は、PEGに連結される。
いくつかの実施形態において、R19、R21、またはR22(ならびに本明細書で定義されるR14’およびR17’)それぞれは、
から成る群から独立して選択される二価リンカーである。
R20は、5〜6個の環原子を含むヘテロアリーレン((環原子の1〜4個が、N、NH、N−C1−C6アルキル、O、およびSから独立して選択され、例えば、1つ以上、例えば、1〜4、1〜3、1〜2個の窒素原子を含有する)であり、C1−6アルキル、C1−6ヒドロキシアルキル、C1−6アルコキシ、C1−6アルキル、C6−10アリール、またはC7−12アラルキルから独立して選択される1、2、または3個の置換基で任意に置換され、これらのそれぞれが、アミド、アミン、カルボン酸、またはこれらの薬学的に許容される塩から選択される基で任意に置換されるか、あるいはR20は存在しない。
いくつかの実施形態において、R20は、
である。
いくつかの実施形態において、RS5は、H、C1−6アルキル、C1−6ヒドロキシアルキル、C1−6アルコキシC1−6アルキル、C6−10アリール、またはC7−12アラルキルであり、これらのそれぞれが、アミド、アミン、カルボン酸、もしくはこれらの薬学的に許容される塩、カルボキシルエステル、チオール、およびチオエーテルから選択される基で任意に置換される。
ある特定の実施形態において、RS5は、HまたはC1−6アルキルである。
ある特定の実施形態において、RS5は、Hである。
他の実施形態において、R20は、存在しない。
PEGは、本明細書に記載される構成(例えば、式2A〜2H;表AA)のうちのいずれか1つを有し得る。
いくつかの実施形態において、PEGは、1kDa超の分子量を有する。
いくつかの実施形態において、PEGは、約1kDaの分子量を有する。
いくつかの実施形態において、PEGは、2kDa超の分子量を有する。
いくつかの実施形態において、PEGは、約2kDaの分子量を有する。
いくつかの実施形態において、PEGは、5kDa超の分子量を有する。
いくつかの実施形態において、PEGは、約5kDaの分子量を有する。
いくつかの実施形態において、PEGは、10kDa超の分子量を有する。
いくつかの実施形態において、PEGは、約10kDaの分子量を有する。
いくつかの実施形態において、PEGは、20kDa超の分子量を有する。
いくつかの実施形態において、PEGは、約20kDaの分子量を有する。
いくつかの実施形態において、PEGは、30kDa超の分子量を有する。
いくつかの実施形態において、PEGは、約30kDaの分子量を有する。
いくつかの実施形態において、PEGは、40kDa超の分子量を有する。
いくつかの実施形態において、PEGは、約40kDaの分子量を有する。
いくつかの実施形態において、PEGは、50kDa超の分子量を有する。
いくつかの実施形態において、エポキシケトンプロテアーゼ阻害剤との共役体化の前に、PEGは複数の反応性官能基(例えば、アジド基)を有する。
いくつかの実施形態において、エポキシケトンプロテアーゼ阻害剤との共役体化の前に、PEGは、1、2、3、4、5、6、7、8、9、または10個の反応性官能基(例えば、アジド基)を有する。
変数R13
いくつかの実施形態において、R13が存在する。
いくつかの実施形態において、R13は、アシルヒドラゾン、アシルオキシム、カルバモイルオキシム、アシルオキシアキリル(acyloxyaklyl)オキシム、アシルオキシアルキルオキシオキシム、オキシイミノホスフェート、オキシイミノホスポネート(oximinophosponate)、オキシイミノホスホロアミダート、オキサゾリジンまたはチアゾリジン、保護ヒドロキシル、および保護ヒドロキシメチルから選択される。
いくつかの実施形態において、R13は、=N−A−R17であり、式中、AがNHまたはOであり、
R17が、H、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、C1−6アルコキシC1−6アルキル、C6−10アリール、C7−12アラルキル、C3−7シクロアルキル、5〜10個の環原子を含むヘテロアリール(環原子のうちの1〜3個が、N、NH、N−C1−C6アルキル、O、およびSから独立して選択される)、3〜7個の環原子を含むヘテロシクリル(環原子のうちの1〜2個が、N、NH、N−C1−C6アルキル、およびOから独立して選択される)、−C(=O)C1−6アルキル、−C(=O)C1−6ハロアルキル、−C(=O)C6−10アリール、−C(=O)C7−12アラルキル、−C(=O)C3−7シクロアルキル、−C(=O)ヘテロアリール、または−C(=O)ヘテロシクリルであり、これらのそれぞれが任意に置換されるか、あるいは
R17が、−Y”q−Z”または−C(=O)−Y”q−Z”であり、式中、
Y”が、以下の部分:ヘテロ原子(例えば、N、O、またはS)、アルキレン鎖、ヘテロアルキレン鎖、ポリヘテロアルキレン鎖、アルケニレン鎖、−OC(=O)−、−C(=O)O−、−NHC(=O)−、−C(=O)NH−、−C(=O)−、シクロデキストリン、ヒト血清アルブミン、アミノ酸、アミノ酸模倣物、またはヒドラジンのうちの1つ以上を含む(例えば、以下の部分のうちの1、2、3、4、または5つを含むか、例えば、以下の部分のうちの1、2、または3つを含むか、例えば、以下の部分のうちの1、2、3、4、または5つから成るか、例えば、以下の部分のうちの1、2、または3つから成る)二価スペーサーであり、
Z”が、以下の部分:アルキレン鎖、ヘテロアルキレン鎖、ポリヘテロアルキレン鎖、アルケニレン鎖、シクロデキストリン、アルキレート化シクロデキストリン、ヒト血清アルブミン、−OC(=O)−、−C(=O)O−、−NHC(=O)−、−C(=O)NH−、−C(=O)−、モノクローナル抗体、4級アンモニウムイオン、NH2、ドコサヘキサエン酸(docosahexenoic acid)、ヒアルロン酸、ポリ(L−グルタミン酸)、N−(2−ヒドロキシプロピル)メタクリルアミドコポリマー、またはデンドリマー(例えば、ニトロ置換デンドリマー)のうちの1つ以上を含む(例えば、以下の部分のうちの1、2、3、4、または5つを含むか、例えば、以下の部分のうちの1、2、または3つを含むか、例えば、以下の部分のうちの1、2、3、4、または5つから成るか、例えば、以下の部分のうちの1、2、または3つから成る)、可溶性、安定性、半減期、透過性、分布容積、および/または標的特異性を高めるための共役体であり、
qが、0または1である。
ある特定の実施形態において、AがNHであり、R17が、−C(=O)C1−6アルキル、−C(=O)C1−6ハロアルキル、−C(=O)C6−10アリール、−C(=O)C7−12アラルキル、−C(=O)C3−7シクロアルキル、−C(=O)ヘテロアリール、または−C(=O)ヘテロシクリル(例えば、−C(=O)C1−6アルキル)である。
ある特定の実施形態において、AがOであり、R17が、H、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、C1−6アルコキシC1−6アルキル、C6−10アリール、C7−12アラルキル、C3−7シクロアルキル(例えば、HまたはC1−6アルキル)である。
ある特定の実施形態において、R17は、−Y”q−Z”または−C(=O)−Y”q−Z”である。
ある特定の実施形態において、R2およびR3は、それぞれが結合している炭素原子と一緒になってエポキシド環を形成する。
いくつかの実施形態において、プロドラッグは、式1Iを有する。
1I
式1I中に二価部分として存在する場合、R17は、−R17’−R20−であり、式中、R20はPEGに結合され、R17’は、以下の部分のうちの1つ以上を含む(例えば、以下の部分のうちの1、2、3、4、または5つを含むか、例えば、以下の部分のうちの1、2、または3つを含むか、例えば、以下の部分のうちの1、2、3、4、または5つから成るか、例えば、以下の部分:ヘテロ原子(例えば、N、O、またはS)、アルキレン鎖、ヘテロアルキレン鎖、6〜10個の環原子を含むアリーレン、5〜10個の環原子を含むヘテロアリーレン(環原子のうちの1〜3個が、N、NH、N−C1−C6アルキル、O、およびSから独立して選択される)、3〜9個の環原子を含むヘテロシクロアルキレン(環原子のうちの1〜3個が、N、NH、N−C1−C6アルキル、O、およびSから独立して選択される)、−NHC(=O)−、−C(=O)NH−、−N(C1−6アルキル)C(=O)、−C(=O)N(C1−6アルキル)−、−C(=O)−、または−NHC(=O)NH−のうちの1、2、または3つから成る)二価スペーサーであり、6〜10員のアリーレン、5〜10員のヘテロアリーレン、および6〜10員のシクロアルキレンがそれぞれ、ハロ、C1−6アルコキシ、ヘテロアルキル、CF3、およびC1−6アルキルから成る群からそれぞれ独立して選択される1、2、または3個の置換基で任意に置換される。
いくつかの実施形態において、R17’は、以下の部分:アルキレン鎖、ヘテロアルキレン鎖、−NHC(=O)−、−C(=O)NH−、−N(C1−6アルキル)C(=O)、−C(=O)N(C1−6アルキル)−、−C(=O)−、または−NHC(=O)NH−のうちの1つ以上を含む(例えば、以下の部分のうちの1、2、3、4、または5つを含むか、例えば、以下の部分のうちの1、2、または3つを含むか、例えば、以下の部分のうちの1、2、3、4、または5つから成るか、例えば、以下の部分のうちの1、2、または3つから成る)二価スペーサーである。
いくつかの実施形態において、R17’は、以下の部分:アルキレン鎖、ヘテロアルキレン鎖、または−C(=O)−(例えば、アルキレン鎖、または−C(=O)−)のうちの1つ以上を含む(例えば、以下の部分のうちの1、2、3、4、または5つを含むか、例えば、以下の部分のうちの1、2、または3つを含むか、例えば、以下の部分のうちの1、2、3、4、または5つから成るか、例えば、以下の部分のうちの1、2、または3つから成る)二価スペーサーである。ある特定の実施形態において(例えば、AがNHである場合)、−C(=O)−は、Aに結合される。
ある特定の実施形態において、R17’は、−C(=O)−アルキレン鎖である。ある特定の実施形態において、AはNHであり、R17’は−C(=O)−アルキレン鎖であり、−C(=O)−はAに結合される。
mは、1、2、3、4、5、6、7、8、9、または10、例えば、2、3、4、5、6、7、8、9、または10である。
R20は、5〜6個の環原子を含むヘテロアリーレン((環原子の1〜4個が、N、NH、N−C1−C6アルキル、O、およびSから独立して選択され、例えば、1つ以上、例えば、1〜4、1〜3、1〜2個の窒素原子を含有する)であり、C1−6アルキル、C1−6ヒドロキシアルキル、C1−6アルコキシC1−6アルキル、C6−10アリール、またはC7−12アラルキルから独立して選択される1、2、または3個の置換基で任意に置換され、これらのそれぞれが、アミド、アミン、カルボン酸、もしくはこれらの薬学的に許容される塩から選択される基で任意に置換されるか、あるいはR20が、存在しない(例えば、R20は存在し、上で定義される)。
いくつかの実施形態において、R20は、
である。
いくつかの実施形態において、RS5は、H、C1−6アルキル、C1−6ヒドロキシアルキル、C1−6アルコキシC1−6アルキル、C6−10アリール、またはC7−12アラルキルであり、これらのそれぞれは、アミド、アミン、カルボン酸、またはこれらの薬学的に許容される塩、カルボキシルエステル、チオール、およびチオエーテルから選択される基で任意に置換される。
ある特定の実施形態において、RS5は、HまたはC1−6アルキルである。
ある特定の実施形態において、RS5は、Hである。
他の実施形態において、R20は、存在しない。
mは、1、2、3、4、5、6、7、8、9、または10、例えば、2、3、4、5、6、7、8、9、または10である。
ある特定の実施形態において、mは、8である。
ある特定の実施形態において、mは、4である。
ある特定の実施形態において、mは、2である。
ある特定の実施形態において、mは、1である。
PEGは、本明細書に記載される構成(例えば、式2A〜2H;表AA)のうちのいずれか1つを有し得る。
いくつかの実施形態において、PEGは、1kDa超の分子量を有する。
いくつかの実施形態において、PEGは、約1kDaの分子量を有する。
いくつかの実施形態において、PEGは、2kDa超の分子量を有する。
いくつかの実施形態において、PEGは、約2kDaの分子量を有する。
いくつかの実施形態において、PEGは、5kDa超の分子量を有する。
いくつかの実施形態において、PEGは、約5kDaの分子量を有する。
いくつかの実施形態において、PEGは、10kDa超の分子量を有する。
いくつかの実施形態において、PEGは、約10kDaの分子量を有する。
いくつかの実施形態において、PEGは、20kDa超の分子量を有する。
いくつかの実施形態において、PEGは、約20kDaの分子量を有する。
いくつかの実施形態において、PEGは、30kDa超の分子量を有する。
いくつかの実施形態において、PEGは、約30kDaの分子量を有する。
いくつかの実施形態において、PEGは、40kDa超の分子量を有する。
いくつかの実施形態において、PEGは、約40kDaの分子量を有する。
いくつかの実施形態において、PEGは、50kDa超の分子量を有する。
いくつかの実施形態において、エポキシケトンプロテアーゼ阻害剤との共役体化の前に、PEGは複数の反応性官能基(例えば、アジド基)を有する。
いくつかの実施形態において、エポキシケトンプロテアーゼ阻害剤との共役体化の前に、PEGは、1、2、3、4、5、6、7、8、9、または10個の反応性官能基(例えば、アジド基)を有する。
変数R14
いくつかの実施形態において、R14が存在する。
いくつかの実施形態において、R14は、
(i)−CH2OC(=O)R18、
(ii)−C(=O)OCH2OC(=O)R18、または
(iii)−SR18であり、
式中、
R18が、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、C1−6アルコキシC1−6アルキル、C6−10アリール、C7−12アラルキル、C3−7シクロアルキル、5〜10個の環原子を含むヘテロアリール、または3〜7個の環原子を含むヘテロシクリルであり、これらのそれぞれが任意に置換されるか、あるいは
R15が、−Y”’r−Z”’であり、式中、
Y”’が、以下の部分:ヘテロ原子(例えば、N、O、またはS)、アルキレン鎖、ヘテロアルキレン鎖、ポリヘテロアルキレン鎖、アルケニレン鎖、−OC(=O)−、−C(=O)O−、−NHC(=O)−、−C(=O)NH−、−C(=O)−、シクロデキストリン、ヒト血清アルブミン、アミノ酸、アミノ酸模倣物、またはヒドラジンのうちの1つ以上を含む(例えば、以下の部分のうちの1、2、3、4、または5つを含むか、例えば、以下の部分のうちの1、2、または3つを含むか、例えば、以下の部分のうちの1、2、3、4、または5つから成るか、例えば、以下の部分のうちの1、2、または3つから成る)二価スペーサーであり、
Z”’が、以下の部分:アルキレン鎖、ヘテロアルキレン鎖、ポリヘテロアルキレン鎖、アルケニレン鎖、シクロデキストリン、アルキレート化シクロデキストリン、ヒト血清アルブミン、−OC(=O)−、−C(=O)O−、−NHC(=O)−、−C(=O)NH−、−C(=O)−、モノクローナル抗体、4級アンモニウムイオン、NH2、ドコサヘキサエン酸(docosahexenoic acid)、ヒアルロン酸、ポリ(L−グルタミン酸)、N−(2−ヒドロキシプロピル)メタクリルアミドコポリマー、またはデンドリマー(例えば、ニトロ置換デンドリマー)のうちの1つ以上を含む(例えば、以下の部分のうちの1、2、3、4、または5つを含むか、例えば、以下の部分のうちの1、2、または3つを含むか、例えば、以下の部分のうちの1、2、3、4、または5つから成るか、例えば、以下の部分のうちの1、2、または3つから成る)、可溶性、安定性、半減期、透過性、分布容積、および/または標的特異性を高めるための共役体であり、
rが、0または1である。
いくつかの実施形態において、Y、Y’、Y”、およびY”’のそれぞれは、独立して、以下の部分:ヘテロ原子(例えば、N、O、またはS)、アルキレン鎖、ヘテロアルキレン鎖、ポリヘテロアルキレン鎖、アルケニレン鎖、−OC(=O)−、−C(=O)O−、−NHC(=O)−、−C(=O)NH−、−C(=O)−、アミノ酸、またはアミノ酸模倣物のうちの1つ以上を含む(例えば、以下の部分のうちの1、2、3、4、または5つを含むか、例えば、以下の部分のうちの1、2、または3つを含むか、例えば、以下の部分のうちの1、2、3、4、または5つから成るか、例えば、以下の部分のうちの1、2、または3つから成る)二価スペーサーである。
いくつかの実施形態において、Z、Z’、Z”、およびZ”’のそれぞれは、独立して、以下の部分:アルキレン鎖、ヘテロアルキレン鎖、ポリヘテロアルキレン鎖、アルケニレン鎖、−OC(=O)−、−C(=O)O−、−NHC(=O)−、−C(=O)NH−、−C(=O)−、4級アンモニウムイオン、NH2、ドコサヘキサエン酸(docosahexenoic acid)、ヒアルロン酸、ポリ(L−グルタミン酸)、N−(2−ヒドロキシプロピル)、またはメタクリルアミドコポリマーのうちの1つ以上を含む(例えば、以下の部分のうちの1、2、3、4、または5つを含むか、例えば、以下の部分のうちの1、2、または3つを含むか、例えば、以下の部分のうちの1、2、3、4、または5つから成るか、例えば、以下の部分のうちの1、2、または3つから成る)可溶性、安定性、半減期、透過性、分布容積、および/または標的特異性を高めるための共役体である。
いくつかの実施形態において、プロドラッグは、式1H:
1H
を有し、式中、mが、1、2、3、4、5、6、7、8、9、または10、例えば、2、3、4、5、6、7、8、9、または10であり、
化合物が、RN1、RN2、RN3、またはRN4のうちの1つを通してPEGに結合され、RN1、RN2、RN3、またはRN4のうちの少なくとも1つが、R14である。
ある特定の実施形態において、mは、8である。
ある特定の実施形態において、mは、4である。
ある特定の実施形態において、mは、2である。
ある特定の実施形態において、mは、1である。
式1H中に二価部分として存在する場合、R14は、−R14’−R20−であり、式中、R20はPEGに結合され、R14’は、以下の部分:ヘテロ原子(例えば、N、O、またはS)、アルキレン鎖、ヘテロアルキレン鎖、ポリヘテロアルキレン鎖、アルケニレン鎖、6〜10個の環原子を含むアリーレン、5〜10個の環原子を含むヘテロアリーレン(環原子のうちの1〜3個が、N、NH、N−C1−C6アルキル、O、およびSから独立して選択される)、3〜9個の環原子を含むヘテロシクロアルキレン(環原子のうちの1〜3個が、N、NH、N−C1−C6アルキル、O、およびSから独立して選択される)、−OC(=O)−、−C(=O)O−、−NHC(=O)−、−C(=O)NH−、−N(C1−6アルキル)C(=O)、−C(=O)N(C1−6アルキル)−、−C(=O)−、−NHC(=O)NH−、シクロデキストリン、ヒト血清アルブミン、アミノ酸、アミノ酸模倣物、またはヒドラジンのうちの1つ以上を含む(例えば、以下の部分のうちの1、2、3、4、または5つを含むか、例えば、以下の部分のうちの1、2、または3つを含むか、例えば、以下の部分のうちの1、2、3、4、または5つから成るか、例えば、以下の部分のうちの1、2、または3つから成る)二価スペーサーであり、6〜10個の環原子を含むアリーレン、5〜10個の環原子を含むヘテロアリーレン、および3〜9個の環原子を含むヘテロシクロアルキレンがそれぞれ、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、C1−6アルコキシ、ヘテロアルキル、C6−10アリールオキシ、C7−12アラルコキシ、CF3、4級アンモニウムイオン、糖、C1−6アルキル、−C(=O)(C1−6アルキル)、−SO2(C1−6アルキル)、−C(=O)O(C1−6アルキル)、−C(=O)O(ヘテロアルキル)、−C(=O)NH(C1−6アルキル)、−C(=O)NH(ヘテロアルキル)、−C(=O)(フェニル)、−SO2(フェニル)、およびホスフェート(またはその塩)から成る群からそれぞれ独立して選択される1、2、または3個の置換基で任意に置換される。
いくつかの実施形態において、R14’は、以下の部分:ヘテロ原子(例えば、N、O、またはS)、アルキレン鎖、ヘテロアルキレン鎖、6〜10個の環原子を含むアリーレン、5〜10個の環原子を含むヘテロアリーレン(環原子のうちの1〜3個が、N、NH、N−C1−C6アルキル、O、およびSから独立して選択される)、3〜9個の環原子を含むヘテロシクロアルキレン(環原子のうちの1〜3個が、N、NH、N−C1−C6アルキル、O、およびSから独立して選択される)、−OC(=O)−、−C(=O)O−、−NHC(=O)−、−C(=O)NH−、−N(C1−6アルキル)C(=O)、−C(=O)N(C1−6アルキル)−、−C(=O)−、または−NHC(=O)NH−のうちの1つ以上を含む(例えば、以下の部分のうちの1、2、3、4、または5つを含むか、例えば、以下の部分のうちの1、2、または3つを含むか、例えば、以下の部分のうちの1、2、3、4、または5つから成るか、例えば、以下の部分のうちの1、2、または3つから成る)二価スペーサーであり、6〜10員のアリーレン、5〜10員のヘテロアリーレン、および6〜10員のシクロアルキレンがそれぞれ、ハロ、シアノ、C1−6アルコキシ、ヘテロアルキル、CF3、およびC1−6アルキルから成る群からそれぞれ独立して選択される1、2、または3個の置換基で任意に置換される。
いくつかの実施形態において、R14’は、以下の部分:ヘテロ原子(例えば、N、O、またはS)、アルキレン鎖、ヘテロアルキレン鎖、6〜10個の環原子を含むアリーレン、5〜10個の環原子を含むヘテロアリーレン(環原子のうちの1〜3個が、N、NH、N−C1−C6アルキル、O、およびSから独立して選択される)、3〜9個の環原子を含むヘテロシクロアルキレン(環原子のうちの1〜3個が、N、NH、N−C1−C6アルキル、O、およびSから独立して選択される)、−NHC(=O)−、−C(=O)NH−、−N(C1−6アルキル)C(=O)、−C(=O)N(C1−6アルキル)−、−C(=O)−、または−NHC(=O)NH−のうちの1つ以上を含む(例えば、以下の部分のうちの1、2、3、4、または5つを含むか、例えば、以下の部分のうちの1、2、または3つを含むか、例えば、以下の部分のうちの1、2、3、4、または5つから成るか、例えば、以下の部分のうちの1、2、または3つから成る)二価スペーサーであり、6〜10員のアリーレン、5〜10員のヘテロアリーレン、および6〜10員のシクロアルキレンがそれぞれ、ハロ、C1−6アルコキシ、ヘテロアルキル、CF3、およびC1−6アルキルから成る群からそれぞれ独立して選択される1、2、または3個の置換基で任意に置換される。
いくつかの実施形態において、R14’は、以下の部分:ヘテロ原子(例えば、N、O、またはS)、アルキレン鎖、−C(=O)−、−NHC(=O)−、−C(=O)NH−、ヘテロアルキレン鎖、フェニレン、インドリレン(indolylene)、インドリニレン(indolinylene)、チオフェニレン、またはフラニレン(furanylene)のうちの1つ以上を含む(例えば、以下の部分のうちの1、2、3、4、または5つを含むか、例えば、以下の部分のうちの1、2、または3つを含むか、例えば、以下の部分のうちの1、2、3、4、または5つから成るか、例えば、以下の部分のうちの1、2、または3つから成る)二価スペーサーであり、フェニレン、インドリレン、インドリニレン、チオフェニレン、およびフラニレンが、ハロ、C1−6アルコキシ、ヘテロアルキル、CF3、およびC1−6アルキルから成る群からそれぞれ独立して選択される1、2、または3個の置換基で任意に置換される。ある特定の実施形態において、アルキレン鎖が存在する場合、アルキレン鎖は、骨格窒素に連結される。
ある特定の実施形態において、R14’は、−アルキレン(例えば、C1−C6、C1−C3)鎖−O−C(O)−フェニレン−、例えば、−CH2−O−C(O)−フェニレン−である。実施形態において、アルキレン鎖は、骨格窒素(すなわち、RN1、RN2、RN3、またはRN4のうちの1つに結合される窒素)に連結される。
R20は、5〜6個の環原子を含むヘテロアリーレン((環原子の1〜4個が、N、NH、N−C1−C6アルキル、O、およびSから独立して選択され、例えば、1つ以上、例えば、1〜4、1〜3、1〜2個の窒素原子を含有する)であり、C1−6アルキル、C1−6ヒドロキシアルキル、C1−6アルコキシC1−6アルキル、C6−10アリール、またはC7−12アラルキルから独立して選択される1、2、または3個の置換基で任意に置換され、これらのそれぞれが、アミド、アミン、カルボン酸、もしくはこれらの薬学的に許容される塩から選択される基で任意に置換されるか、あるいはR20が、存在しない(例えば、R20は存在し、上で定義される)。
いくつかの実施形態において、R20は、
である。
いくつかの実施形態において、RS5は、H、C1−6アルキル、C1−6ヒドロキシアルキル、C1−6アルコキシC1−6アルキル、C6−10アリール、またはC7−12アラルキルであり、これらのそれぞれが、アミド、アミン、カルボン酸、もしくはこれらの薬学的に許容される塩、カルボキシルエステル、チオール、およびチオエーテルから選択される基で任意に置換される。
ある特定の実施形態において、RS5は、HまたはC1−6アルキルである。
ある特定の実施形態において、RS5は、Hである。
他の実施形態において、R20は、存在しない。
PEGは、本明細書に記載される構成(例えば、式2A〜2H;表AA)のうちのいずれか1つを有し得る。
いくつかの実施形態において、PEGは、1kDa超の分子量を有する。
いくつかの実施形態において、PEGは、約1kDaの分子量を有する。
いくつかの実施形態において、PEGは、2kDa超の分子量を有する。
いくつかの実施形態において、PEGは、約2kDaの分子量を有する。
いくつかの実施形態において、PEGは、5kDa超の分子量を有する。
いくつかの実施形態において、PEGは、約5kDaの分子量を有する。
いくつかの実施形態において、PEGは、10kDa超の分子量を有する。
いくつかの実施形態において、PEGは、約10kDaの分子量を有する。
いくつかの実施形態において、PEGは、20kDa超の分子量を有する。
いくつかの実施形態において、PEGは、約20kDaの分子量を有する。
いくつかの実施形態において、PEGは、30kDa超の分子量を有する。
いくつかの実施形態において、PEGは、約30kDaの分子量を有する。
いくつかの実施形態において、PEGは、40kDa超の分子量を有する。
いくつかの実施形態において、PEGは、約40kDaの分子量を有する。
いくつかの実施形態において、PEGは、50kDa超の分子量を有する。
いくつかの実施形態において、エポキシケトンプロテアーゼ阻害剤との共役体化の前に、PEGは複数の反応性官能基(例えば、アジド基)を有する。
いくつかの実施形態において、エポキシケトンプロテアーゼ阻害剤との共役体化の前に、PEGは、1、2、3、4、5、6、7、8、9、または10個の反応性官能基(例えば、アジド基)を有する。
変数RN1、RN2、RN3、およびRN4
いくつかの実施形態において、RN1、RN2、RN3、およびRN4のそれぞれは、Hである。
変数R4およびR5
いくつかの実施形態において、R4およびR5は、これら両方が結合している炭素原子と一緒になってカルボニル基を形成する。
非限定的なR11、R12、R13、およびR14の組み合わせ
いくつかの実施形態において、R11、R12、R13、およびR14のうちの1つが存在する。
いくつかの実施形態において、R11、R12、R13、およびR14のうちの1つが存在し、式中、R11が存在し、R2およびR3が一緒になってエクスポキシド環(expoxide ring)を形成する。
いくつかの実施形態において、R11、R12、R13、およびR14のうちの1つが存在し、R3がヒドロキシルであり、式中、R12が存在し、脱離基である。
いくつかの実施形態において、R11、R12、R13、およびR14のうちの1つが存在し、R3活性化ヒドロキシル、式中、R12が存在し、脱離基である。
いくつかの実施形態において、R13およびR14のうちの1つが存在し、R3がヒドロキシルであり、R11が存在し、式中、R12が存在し、脱離基である。
いくつかの実施形態において、R13およびR14のうちの1つが存在し、R3が活性化ヒドロキシルであり、R11が存在し、式中、R12が存在し、脱離基である。
いくつかの実施形態において、R11およびR14のうちの1つが存在し、R3がヒドロキシルであり、R13が存在し、式中、R12が存在し、脱離基である。
いくつかの実施形態において、R11およびR14のうちの1つが存在し、R3が活性化ヒドロキシルであり、R13が存在し、式中、R12が存在し、脱離基である。
いくつかの実施形態において、R11およびR13のうちの1つが存在し、R3がヒドロキシルであり、R14が存在し、式中、R12が存在し、脱離基である。
いくつかの実施形態において、R11およびR13のうちの1つが存在し、R3が活性化ヒドロキシルであり、R14が存在し、式中、R12が存在し、脱離基である。
いくつかの実施形態において、R11、R12、R13、およびR14のそれぞれが存在し、R3がヒドロキシルであり、式中、R12が脱離基である。
いくつかの実施形態において、R11、R12、R13、およびR14のそれぞれが存在し、R3が活性化ヒドロキシルであり、式中、R12が脱離基である。
いくつかの実施形態において、R11が存在する。
いくつかの実施形態において、R13が存在する。
いくつかの実施形態において、R14が存在する。
PEG構成
1つ以上の独立して選択される式(I)の化合物(すなわち、化合物のそれぞれが同じであるか、または異なり得る)が、ポリエチレングリコール(PEG)ポリマー鎖と共役され得ることが理解される。
いくつかの実施形態において、PEGは、約1kDa〜約40kDaの分子量を有する。
いくつかの実施形態において、PEGは、約1kDaの分子量を有する。
いくつかの実施形態において、PEGは、1kDa超の分子量を有する。
いくつかの実施形態において、PEGは、約2kDaの分子量を有する。
いくつかの実施形態において、PEGは、2kDa超の分子量を有する。
いくつかの実施形態において、PEGは、約5kDaの分子量を有する。
いくつかの実施形態において、PEGは、5kDa超の分子量を有する。
いくつかの実施形態において、PEGは、約10kDaの分子量を有する。
いくつかの実施形態において、PEGは、10kDa超の分子量を有する。
いくつかの実施形態において、PEGは、約20kDaの分子量を有する。
いくつかの実施形態において、PEGは、20kDa超の分子量を有する。
いくつかの実施形態において、PEGは、約40kDaの分子量を有する。
いくつかの実施形態において、PEGは、40kDa超の分子量を有する。
いくつかの実施形態において、PEGは、50kDa超の分子量を有する。
いくつかの実施形態において、プロドラッグは、式2A:
(2A)
を有し、式中、SMは、リンカーを通してPEGに結合される式(I)の化合物である。
いくつかの実施形態において、プロドラッグは、二機能性PEGに結合され、式2B:
(2B)
を有し、式中、各SMは、独立して選択されるリンカーを通してPEGに結合される式(I)の独立して選択される化合物である。
いくつかの実施形態において、プロドラッグは、式2C:
(2C)
の4アームPEGであり、式中、各SMは、独立して選択されるリンカーを通してPEGに結合される式(I)の独立して選択される化合物である。
いくつかの実施形態において、プロドラッグは、8アームヘキサグリセリン核を有し、式2D:
(2D)
のものであり、式中、各SMは、独立して選択されるリンカーを通してPEGに結合される式(I)の独立して選択される化合物である。
いくつかの実施形態において、プロドラッグは、8アームトリペンタエリスリトール核を有し、式2E:
(2E)
のものであり、式中、各SMは、独立して選択されるリンカーを通してPEGに結合される式(I)の独立して選択される化合物である。
いくつかの実施形態において、プロドラッグは、分枝鎖2アームPEGを有し、式2F:
(2F)
のものであり、式中、各SMは、独立して選択されるリンカーを通してPEGに結合される式(I)の独立して選択される化合物である。
いくつかの実施形態において、プロドラッグは、分枝鎖4アームPEGを有し、式2G:
(2G)
のものであり、式中、各SMは、独立して選択されるリンカーを通してPEGに結合される式(I)の独立して選択される化合物である。
いくつかの実施形態において、プロドラッグは、分枝鎖4アームPEGを有し、式2H:
(2H)
のものであり、式中、各SMは、独立して選択されるリンカーを通してPEGに結合される式(I)の独立して選択される化合物である。
いくつかの実施形態において、プロドラッグのPEG構成は、表AAに開示される。
いくつかの実施形態において、化合物は、化合物A:
のプロドラッグである。
いくつかの実施形態において、化合物は、化合物B:
のプロドラッグである。
非限定的な組み合わせ
[A] いくつかの実施形態において、化合物は、式(I)を有し、
R1が、式(II):
(II)
を有し、式中、Hetが、5〜6個の環原子を含むヘテロシクリルであり、少なくとも1つの環原子が、−N(H)−、−N(M)−、または−N(C1−C3アルキル)−(例えば、モルホリノ)から選択される窒素原子され、MがC1−C12アルキル(例えば、CH2)であり、
RS1およびRS3が、それぞれ独立して、C1−6アルキルであり、RS2およびRS4が、それぞれ独立して、C7−12アラルキルである(例えば、RS1およびRS3が、両方ともにイソブチルであり、RS4がフェニルエチルであり、RS2がフェニルメチルである)。
RN1、RN2、RN3、およびRN4が、それぞれHであり、
R4およびR5が、これら両方が結合している炭素原子と一緒になってカルボニル基を形成し、
R3がヒドロキシルであり、R12が存在し、(i)−OSO2−R16(例えば、R16が、C1−6アルキル(例えば、CH3)またはC6−10アリール(例えば、フェニル)である、(ii)ハロ(例えば、ヨード)、および(iii)−OSO2−R19−R20−PEGから選択される。
いくつかの実施形態において、PEGは、PEG構成2Aを有し得る。
いくつかの実施形態において、PEGは、1kDa超の分子量を有する。
いくつかの実施形態において、PEGは、約1kDaの分子量を有する。
いくつかの実施形態において、PEGは、2kDa超の分子量を有する。
いくつかの実施形態において、PEGは、約2kDaの分子量を有する。
いくつかの実施形態において、PEGは、5kDa超の分子量を有する。
いくつかの実施形態において、PEGは、約5kDaの分子量を有する。
いくつかの実施形態において、PEGは、10kDa超の分子量を有する。
いくつかの実施形態において、PEGは、約10kDaの分子量を有する。
いくつかの実施形態において、PEGは、20kDa超の分子量を有する。
いくつかの実施形態において、PEGは、約20kDaの分子量を有する。
いくつかの実施形態において、PEGは、30kDa超の分子量を有する。
いくつかの実施形態において、PEGは、約30kDaの分子量を有する。
いくつかの実施形態において、PEGは、40kDa超の分子量を有する。
いくつかの実施形態において、PEGは、約40kDaの分子量を有する。
いくつかの実施形態において、PEGは、50kDa超の分子量を有する。
いくつかの実施形態において、エポキシケトンプロテアーゼ阻害剤との共役体化の前に、PEGは複数の反応性官能基(例えば、アジド基)を有する。
いくつかの実施形態において、エポキシケトンプロテアーゼ阻害剤との共役体化の前に、PEGは、1、2、3、4、5、6、7、8、9、または10個の反応性官能基(例えば、アジド基)を有する。
いくつかの実施形態において、(例えば、R20が存在する場合)、R19は、以下の部分:ヘテロ原子(例えば、N、O、またはS)、アルキレン鎖、ヘテロアルキレン鎖、フェニレン、インドリレン(indolylene)、インドリニレン(indolinylene)、チオフェニレン、またはフラニレン(furanylene)(例えば、フェニレン)のうちの1つ以上を含む(例えば、以下の部分のうちの1、2、3、4、または5つを含むか、例えば、以下の部分のうちの1、2、または3つを含むか、例えば、以下の部分のうちの1、2、3、4、または5つから成るか、例えば、以下の部分のうちの1、2、または3つから成る)二価スペーサーであり、フェニレン、インドリレン、インドリニレン、チオフェニレン、およびフラニレンが、ハロ、C1−6アルコキシ、ヘテロアルキル、CF3、およびC1−6アルキルから成る群からそれぞれ独立して選択される1、2、または3個の置換基で任意に置換される。実施形態において、R20は、
であり、例えば、RS5は水素である。
[B] いくつかの実施形態において、化合物は、式(V)を有し、
Qが、SO2であり、
R1が、式(II):
(II)
を有し、式中、Hetが、5〜6個の環原子を含むヘテロシクリルであり、少なくとも1つの環原子が、−N(H)−、−N(M)−、または−N(C1−C3アルキル)−(例えば、モルホリノ)から選択される窒素原子され、MがC1−C12アルキル(例えば、CH2)であり、
RS1およびRS3が、それぞれ独立して、C1−6アルキルであり、RS2およびRS4が、それぞれ独立して、C7−12アラルキルである(例えば、RS1およびRS3が、両方ともにイソブチルであり、RS4がフェニルエチルであり、RS2がフェニルメチルである)。
RN1、RN2、RN3、およびRN4が、それぞれHであり、
R4およびR5が、これら両方が結合している炭素原子と一緒になってカルボニル基を形成し、
R3が、ヒドロキシルである。
いくつかの実施形態において、mは、2、4、または8である。
いくつかの実施形態において、R20が存在し、例えば、R20が
であり、例えば、RS5がHである。
いくつかの実施形態において、R20は存在しない。
いくつかの実施形態において、PEGは、PEG構成2Bまたは2Cを有し得る。
いくつかの実施形態において、PEGは、1kDa超の分子量を有する。
いくつかの実施形態において、PEGは、約1kDaの分子量を有する。
いくつかの実施形態において、PEGは、2kDa超の分子量を有する。
いくつかの実施形態において、PEGは、約2kDaの分子量を有する。
いくつかの実施形態において、PEGは、5kDa超の分子量を有する。
いくつかの実施形態において、PEGは、約5kDaの分子量を有する。
いくつかの実施形態において、PEGは、10kDa超の分子量を有する。
いくつかの実施形態において、PEGは、約10kDaの分子量を有する。
いくつかの実施形態において、PEGは、20kDa超の分子量を有する。
いくつかの実施形態において、PEGは、約20kDaの分子量を有する。
いくつかの実施形態において、PEGは、30kDa超の分子量を有する。
いくつかの実施形態において、PEGは、約30kDaの分子量を有する。
いくつかの実施形態において、PEGは、40kDa超の分子量を有する。
いくつかの実施形態において、PEGは、約40kDaの分子量を有する。
いくつかの実施形態において、PEGは、50kDa超の分子量を有する。
いくつかの実施形態において、エポキシケトンプロテアーゼ阻害剤との共役体化の前に、PEGは複数の反応性官能基(例えば、アジド基)を有する。
いくつかの実施形態において、エポキシケトンプロテアーゼ阻害剤との共役体化の前に、PEGは、1、2、3、4、5、6、7、8、9、または10個の反応性官能基(例えば、アジド基)を有する。
いくつかの実施形態において、(例えば、R20が存在する場合、例えば、上で定義される)、R19は、以下の部分:ヘテロ原子(例えば、N、O、またはS)、アルキレン鎖、ヘテロアルキレン鎖、フェニレン、インドリレン(indolylene)、インドリニレン(indolinylene)、チオフェニレン、またはフラニレン(furanylene)(例えば、フェニレン)のうちの1つ以上を含む(例えば、以下の部分のうちの1、2、3、4、または5つを含むか、例えば、以下の部分のうちの1、2、または3つを含むか、例えば、以下の部分のうちの1、2、3、4、または5つから成るか、例えば、以下の部分のうちの1、2、または3つから成る)二価スペーサーであり、フェニレン、インドリレン、インドリニレン、チオフェニレン、およびフラニレンが、ハロ、C1−6アルコキシ、ヘテロアルキル、CF3、およびC1−6アルキル(例えば、C1−6アルコキシ、例えば、メトキシまたはC1−6アルキル、例えば、メチル)から成る群からそれぞれ独立して選択される1、2、または3個(例えば、2個)の置換基で任意に置換される。ある特定の実施形態において、R19は
であり、実施形態において、R20が存在し、例えば、上で定義される。
いくつかの実施形態において(例えば、R20が存在しない場合)、R19が、以下の部分:ヘテロ原子(例えば、N、O、またはS)、アルキレン鎖、−NHC(=O)−、−C(=O)NH−、ヘテロアルキレン鎖、フェニレン、インドリレン(indolylene)、インドリニレン(indolinylene)、チオフェニレン、またはフラニレン(furanylene)のうちの1つ以上を含む(例えば、以下の部分のうちの1、2、3、4、または5つを含むか、例えば、以下の部分のうちの1、2、または3つを含むか、例えば、以下の部分のうちの1、2、3、4、または5つから成るか、例えば、以下の部分のうちの1、2、または3つから成る)二価スペーサーであり、フェニレン、インドリレン、インドリニレン、チオフェニレン、およびフラニレンが、ハロ、C1−6アルコキシ、ヘテロアルキル、CF3、およびC1−6アルキルから成る群からそれぞれ独立して選択される1、2、または3個の置換基で任意に置換される。ある特定の実施形態において、−NHC(=O)−または−C(=O)NH−のうちのいずれかが存在する場合、−NHC(=O)−または−C(=O)NH−は、PEGに連結される。
[C] いくつかの実施形態において、化合物は、式(IV)を有し、
R1が、式(II):
(II)
を有し、式中、Hetが、5〜6個の環原子を含むヘテロシクリルであり、少なくとも1つの環原子が、−N(H)−、−N(M)−、または−N(C1−C3アルキル)−(例えば、モルホリノ)から選択される窒素原子され、MがC1−C12アルキル(例えば、CH2)であり、
RS1およびRS3が、それぞれ独立して、C1−6アルキルであり、RS2およびRS4が、それぞれ独立して、C7−12アラルキルである(例えば、RS1およびRS3が、両方ともにイソブチルであり、RS4がフェニルエチルであり、RS2がフェニルメチルである)。
RN1、RN2、RN3、およびRN4が、それぞれHであり、
R4およびR5が、これら両方が結合している炭素原子と一緒になってカルボニル基を形成し、
R2がヒドロキシルであり、またはR12が存在し、(i)−OSO2−R16(例えば、R16が、C1−6アルキル(例えば、CH3)またはC6−10アリール(例えば、フェニル)、および(ii)ハロ(例えば、ヨード)から選択される。
いくつかの実施形態において、mは、2、4、または8である。
いくつかの実施形態において、R20が存在し、例えば、R20が
であり、例えば、RS5がHである。
いくつかの実施形態において、R20は存在しない。
いくつかの実施形態において、PEGは、PEG構成2Bまたは2Cを有し得る。
いくつかの実施形態において、PEGは、PEG構成2Dを有し得る。
いくつかの実施形態において、PEGは、PEG構成2Eまたは2Fを有し得る。
いくつかの実施形態において、PEGは、PEG構成2Gまたは2Hを有し得る。
いくつかの実施形態において、PEGは、1kDa超の分子量を有する。
いくつかの実施形態において、PEGは、約1kDaの分子量を有する。
いくつかの実施形態において、PEGは、2kDa超の分子量を有する。
いくつかの実施形態において、PEGは、約2kDaの分子量を有する。
いくつかの実施形態において、PEGは、5kDa超の分子量を有する。
いくつかの実施形態において、PEGは、約5kDaの分子量を有する。
いくつかの実施形態において、PEGは、10kDa超の分子量を有する。
いくつかの実施形態において、PEGは、約10kDaの分子量を有する。
いくつかの実施形態において、PEGは、20kDa超の分子量を有する。
いくつかの実施形態において、PEGは、約20kDaの分子量を有する。
いくつかの実施形態において、PEGは、30kDa超の分子量を有する。
いくつかの実施形態において、PEGは、約30kDaの分子量を有する。
いくつかの実施形態において、PEGは、40kDa超の分子量を有する。
いくつかの実施形態において、PEGは、約40kDaの分子量を有する。
いくつかの実施形態において、PEGは、50kDa超の分子量を有する。
いくつかの実施形態において、エポキシケトンプロテアーゼ阻害剤との共役体化の前に、PEGは複数の反応性官能基(例えば、アジド基)を有する。
いくつかの実施形態において、エポキシケトンプロテアーゼ阻害剤との共役体化の前に、PEGは、1、2、3、4、5、6、7、8、9、または10個の反応性官能基(例えば、アジド基)を有する。
いくつかの実施形態において、R22は、以下の部分:ヘテロ原子(例えば、N、O、またはS)、アルキレン鎖、ヘテロアルキレン鎖、6〜10個の環原子を含むアリーレン、5〜10個の環原子を含むヘテロアリーレン(環原子のうちの1〜3個が、N、NH、N−C1−C6アルキル、O、およびSから独立して選択される)、3〜9個の環原子を含むヘテロシクロアルキレン(環原子のうちの1〜3個が、N、NH、N−C1−C6アルキル、O、およびSから独立して選択される)、−NHC(=O)−、−C(=O)NH−、−N(C1−6アルキル)C(=O)、−C(=O)N(C1−6アルキル)−、−C(=O)−、または−NHC(=O)NH−のうちの1つ以上を含む(例えば、以下の部分のうちの1、2、3、4、または5つを含むか、例えば、以下の部分のうちの1、2、または3つを含むか、例えば、以下の部分のうちの1、2、3、4、または5つから成るか、例えば、以下の部分のうちの1、2、または3つから成る)二価スペーサーであり、6〜10員のアリーレン、5〜10員のヘテロアリーレン、および6〜10員のシクロアルキレンがそれぞれ、ハロ、C1−6アルコキシ、ヘテロアルキル、CF3、およびC1−6アルキルから成る群からそれぞれ独立して選択される1、2、または3個の置換基で任意に置換される。
いくつかの実施形態において、R22は、
から成る群から選択される1つである。
[D] いくつかの実施形態において、化合物は、式(1H)を有し、
R1が、式(II):
(II)
を有し、式中、Hetが、5〜6個の環原子を含むヘテロシクリルであり、少なくとも1つの環原子が、−N(H)−、−N(M)−、または−N(C1−C3アルキル)−(例えば、モルホリノ)から選択される窒素原子され、MがC1−C12アルキル(例えば、CH2)であり、
RS1およびRS3が、それぞれ独立して、C1−6アルキルであり、RS2およびRS4が、それぞれ独立して、C7−12アラルキルである(例えば、RS1およびRS3が、両方ともにイソブチルであり、RS4がフェニルエチルであり、RS2がフェニルメチルである)。
RN1、RN2、RN3、およびRN4のうちの1つが、R14であり、他のものは、それぞれHであり、
R4およびR5が、これら両方が結合している炭素原子と一緒になってカルボニル基を形成し、
R2およびR3が、それぞれが結合している炭素原子と一緒になってエポキシド環を形成する。
いくつかの実施形態において、mは、2、4、または8である。
いくつかの実施形態において、R20が存在し、例えば、R20が
であり、例えば、RS5がHである。
いくつかの実施形態において、R20は存在しない。
いくつかの実施形態において、PEGは、PEG構成2Bまたは2Cを有し得る。
いくつかの実施形態において、PEGは、1kDa超の分子量を有する。
いくつかの実施形態において、PEGは、約1kDaの分子量を有する。
いくつかの実施形態において、PEGは、2kDa超の分子量を有する。
いくつかの実施形態において、PEGは、約2kDaの分子量を有する。
いくつかの実施形態において、PEGは、5kDa超の分子量を有する。
いくつかの実施形態において、PEGは、約5kDaの分子量を有する。
いくつかの実施形態において、PEGは、10kDa超の分子量を有する。
いくつかの実施形態において、PEGは、約10kDaの分子量を有する。
いくつかの実施形態において、PEGは、20kDa超の分子量を有する。
いくつかの実施形態において、PEGは、約20kDaの分子量を有する。
いくつかの実施形態において、PEGは、30kDa超の分子量を有する。
いくつかの実施形態において、PEGは、約30kDaの分子量を有する。
いくつかの実施形態において、PEGは、40kDa超の分子量を有する。
いくつかの実施形態において、PEGは、約40kDaの分子量を有する。
いくつかの実施形態において、PEGは、50kDa超の分子量を有する。
いくつかの実施形態において、エポキシケトンプロテアーゼ阻害剤との共役体化の前に、PEGは複数の反応性官能基(例えば、アジド基)を有する。
いくつかの実施形態において、エポキシケトンプロテアーゼ阻害剤との共役体化の前に、PEGは、1、2、3、4、5、6、7、8、9、または10個の反応性官能基(例えば、アジド基)を有する。
いくつかの実施形態において、R14は、−R14’−R20−であり、式中、R20はPEGに結合され、R14’は、以下の部分:ヘテロ原子(例えば、N、O、またはS)、アルキレン鎖、−C(=O)−、−NHC(=O)−、−C(=O)NH−、ヘテロアルキレン鎖、フェニレン、インドリレン(indolylene)、インドリニレン(indolinylene)、チオフェニレン、またはフラニレン(furanylene)のうちの1つ以上を含む(例えば、以下の部分のうちの1、2、3、4、または5つを含むか、例えば、以下の部分のうちの1、2、または3つを含むか、例えば、以下の部分のうちの1、2、3、4、または5つから成るか、例えば、以下の部分のうちの1、2、または3つから成る)二価スペーサーであり、フェニレン、インドリレン、インドリニレン、チオフェニレン、およびフラニレンが、ハロ、C1−6アルコキシ、ヘテロアルキル、CF3、およびC1−6アルキルから成る群からそれぞれ独立して選択される1、2、または3個の置換基で任意に置換される。ある特定の実施形態において、アルキレン鎖が存在する場合、アルキレン鎖は、骨格窒素に連結される。
ある特定の実施形態において、R14’は、−アルキレン鎖(例えば、CH2−O−C(O)−フェニレン−である。実施形態において、アルキレン鎖は、骨格窒素に連結される。
いくつかの実施形態において、RN1およびRN4の一方がR14(例えば、RN1)であり、他方が水素であり、RN2およびRN3がそれぞれ水素である。
いくつかの実施形態において、RN2およびRN3の一方がR14であり、他方が水素であり、RN1およびRN4がそれぞれ水素である。
[E] いくつかの実施形態において、化合物は、式(VIII)を有し、
Hetが、5〜6個の環原子を含むヘテロシクリルであり、少なくとも1つの環原子が、−N(H)−、−N(M)−、または−N(C1−C3アルキル)−(例えば、モルホリノ)から選択される窒素原子であり、MがC1−C12アルキル(例えば、CH2)であり、
式VIII中のR20/R21含有置換基がHet環窒素原子に結合され、それにより4級窒素原子を形成し、4級窒素原子と会合した正電荷が薬学的に許容されるアニオンによって平衡化され、
Arが、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、およびハロから独立して選択される1〜3個の置換基で任意に置換されたフェニルであり、
RS1およびRS3が、それぞれ独立して、C1−6アルキルであり、RS2およびRS4が、それぞれ独立して、C7−12アラルキルである(例えば、RS1およびRS3が、両方ともにイソブチルであり、RS4がフェニルエチルであり、RS2がフェニルメチルである)。
RN1、RN2、RN3、およびRN4が、それぞれHであり、
R4およびR5が、これら両方が結合している炭素原子と一緒になってカルボニル基を形成し、
R2およびR3が、それぞれが結合している炭素原子と一緒になってエポキシド環を形成する。
いくつかの実施形態において、mは、2、4、または8であり、
いくつかの実施形態において、R20が存在し、例えば、R20が
であり、例えば、RS5がHである。
いくつかの実施形態において、R20は存在しない。
いくつかの実施形態において、薬学的に許容されるアニオンは、塩化物、ヨウ化物、酢酸塩、メシル酸塩、トシル酸塩、およびクエン酸塩から選択される。
いくつかの実施形態において、PEGは、PEG構成2Bまたは2Cを有し得る。
いくつかの実施形態において、PEGは、1kDa超の分子量を有する。
いくつかの実施形態において、PEGは、約1kDaの分子量を有する。
いくつかの実施形態において、PEGは、2kDa超の分子量を有する。
いくつかの実施形態において、PEGは、約2kDaの分子量を有する。
いくつかの実施形態において、PEGは、5kDa超の分子量を有する。
いくつかの実施形態において、PEGは、約5kDaの分子量を有する。
いくつかの実施形態において、PEGは、10kDa超の分子量を有する。
いくつかの実施形態において、PEGは、約10kDaの分子量を有する。
いくつかの実施形態において、PEGは、20kDa超の分子量を有する。
いくつかの実施形態において、PEGは、約20kDaの分子量を有する。
いくつかの実施形態において、PEGは、30kDa超の分子量を有する。
いくつかの実施形態において、PEGは、約30kDaの分子量を有する。
いくつかの実施形態において、PEGは、40kDa超の分子量を有する。
いくつかの実施形態において、PEGは、約40kDaの分子量を有する。
いくつかの実施形態において、PEGは、50kDa超の分子量を有する。
いくつかの実施形態において、エポキシケトンプロテアーゼ阻害剤との共役体化の前に、PEGは複数の反応性官能基(例えば、アジド基)を有する。
いくつかの実施形態において、エポキシケトンプロテアーゼ阻害剤との共役体化の前に、PEGは、1、2、3、4、5、6、7、8、9、または10個の反応性官能基(例えば、アジド基)を有する。
いくつかの実施形態において、R21は、以下の部分:ヘテロ原子(例えば、N、O、またはS)、アルキレン鎖、ヘテロアルキレン鎖、−C(=O)−、またはフェニレンのうちの1つ以上を含む(例えば、以下の部分のうちの1、2、3、4、または5つを含むか、例えば、以下の部分のうちの1、2、または3つを含むか、例えば、以下の部分のうちの1、2、3、4、または5つから成るか、例えば、以下の部分のうちの1、2、または3つから成る)二価スペーサーであり、フェニレンが、ハロ、C1−6アルコキシ、ヘテロアルキル、CF3、およびC1−6アルキルから成る群からそれぞれ独立して選択される1、2、または3個の置換基で任意に置換される。
いくつかの実施形態において、R21は、以下の部分:ヘテロ原子(例えば、N、O、またはS)、アルキレン鎖、ヘテロアルキレン鎖、または−C(=O)−のうちの1つ以上を含む(例えば、以下の部分のうちの1、2、3、4、または5つを含むか、例えば、以下の部分のうちの1、2、または3つを含むか、例えば、以下の部分のうちの1、2、3、4、または5つから成るか、例えば、以下の部分のうちの1、2、または3つから成る)二価スペーサーである。
ある特定の実施形態において、R21は、−O−C(O)−アルキレン鎖(例えば、C2)である。
[F] いくつかの実施形態において、化合物は、式(1I)を有し、
R1が、式(II):
(II)
を有し、式中、Hetが、5〜6個の環原子を含むヘテロシクリルであり、少なくとも1つの環原子が、−N(H)−、−N(M)−、または−N(C1−C3アルキル)−(例えば、モルホリノ)から選択される窒素原子され、MがC1−C12アルキル(例えば、CH2)であり、
RS1およびRS3が、それぞれ独立して、C1−6アルキルであり、RS2およびRS4が、それぞれ独立して、C7−12アラルキルである(例えば、RS1およびRS3が、両方ともにイソブチルであり、RS4がフェニルエチルであり、RS2がフェニルメチルである)。
RN1、RN2、RN3、およびRN4はそれぞれ、Hであり、
R2およびR3が、それぞれが結合している炭素原子と一緒になってエポキシド環を形成する。
いくつかの実施形態において、mは、2、4、または8である。
いくつかの実施形態において、R20が存在し、例えば、R20が
であり、例えば、RS5がHである。
いくつかの実施形態において、R20は、存在しない。
いくつかの実施形態において、PEGは、PEG構成2Bまたは2Cを有し得る。
いくつかの実施形態において、PEGは、1kDa超の分子量を有する。
いくつかの実施形態において、PEGは、約1kDaの分子量を有する。
いくつかの実施形態において、PEGは、2kDa超の分子量を有する。
いくつかの実施形態において、PEGは、約2kDaの分子量を有する。
いくつかの実施形態において、PEGは、5kDa超の分子量を有する。
いくつかの実施形態において、PEGは、約5kDaの分子量を有する。
いくつかの実施形態において、PEGは、10kDa超の分子量を有する。
いくつかの実施形態において、PEGは、約10kDaの分子量を有する。
いくつかの実施形態において、PEGは、20kDa超の分子量を有する。
いくつかの実施形態において、PEGは、約20kDaの分子量を有する。
いくつかの実施形態において、PEGは、30kDa超の分子量を有する。
いくつかの実施形態において、PEGは、約30kDaの分子量を有する。
いくつかの実施形態において、PEGは、40kDa超の分子量を有する。
いくつかの実施形態において、PEGは、約40kDaの分子量を有する。
いくつかの実施形態において、PEGは、50kDa超の分子量を有する。
いくつかの実施形態において、エポキシケトンプロテアーゼ阻害剤との共役体化の前に、PEGは複数の反応性官能基(例えば、アジド基)を有する。
いくつかの実施形態において、エポキシケトンプロテアーゼ阻害剤との共役体化の前に、PEGは、1、2、3、4、5、6、7、8、9、または10個の反応性官能基(例えば、アジド基)を有する。
いくつかの実施形態において、R17は、−R17’−R20−であり、式中R20はPEGに結合され、R17’は、以下の部分:アルキレン鎖、ヘテロアルキレン鎖、−NHC(=O)−、−C(=O)NH−、−N(C1−6アルキル)C(=O)、−C(=O)N(C1−6アルキル)−、−C(=O)−、または−NHC(=O)NH−のうちの1つ以上を含む(例えば、以下の部分のうちの1、2、3、4、または5つを含むか、例えば、以下の部分のうちの1、2、または3つを含むか、例えば、以下の部分のうちの1、2、3、4、または5つから成るか、例えば、以下の部分のうちの1、2、または3つから成る)二価スペーサーである。
いくつかの実施形態において、R17’は、以下の部分:アルキレン鎖、ヘテロアルキレン鎖、または−C(=O)−(例えば、アルキレン鎖もしくは−C(=O)−)のうちの1つ以上を含む(例えば、以下の部分のうちの1、2、3、4、または5つを含むか、例えば、以下の部分のうちの1、2、または3つを含むか、例えば、以下の部分のうちの1、2、3、4、または5つから成るか、例えば、以下の部分のうちの1、2、または3つから成る)二価スペーサーである。ある特定の実施形態において(例えば、AがNHである場合)、−C(=O)−は、Aに結合される。
ある特定の実施形態において、R17’は、−C(=O)−アルキレン鎖である。ある特定の実施形態において、AはNHであり、R17’は−C(=O)−アルキレン鎖であり、−C(=O)−はAに結合される。
いくつかの実施形態において、化合物は、表AおよびBに開示される化合物から選択される。
いくつかの実施形態において、化合物は、表Cに開示される化合物から選択される。
いくつかの実施形態において、化合物は、表C1に開示される化合物から選択される。
本開示は、とりわけ、R3、R11、R12、R13、およびR14のうちのいずれか1つ以上を除去するのに十分な条件下で化合物を反応させることを含む、治療薬を調製するためのプロセスを提供する。
いくつかの実施形態において、本開示は、R11、R12、R13、およびR14のうちのいずれか1つ以上を除去するのに十分な条件下で本明細書に記載される化合物を反応させることを含む、治療薬を調製するためのプロセスを提供する。
本開示は、とりわけ、本明細書に記載される化合物および薬学的に許容される担体のうちのいずれか1つ以上を含む、薬学的組成物を提供する。
本開示は、とりわけ、癌、自己免疫疾患、移植片もしくは移植関連状態、神経変性疾患、線維症関連状態、虚血関連状態、感染(ウイルス、寄生虫、もしくは原核生物)、および骨喪失を伴う疾患から成る群から選択される疾患または状態を治療するための方法であって、治療有効量の本明細書に記載される化合物または薬学的組成物のうちのいずれか1つ以上および薬学的に許容される担体を患者に投与することを含む方法を提供する。
いくつかの実施形態において、疾患または状態は、癌である。
いくつかの実施形態において、癌は、多発性骨髄腫である。
化合物の調製およびプロドラッグ活性化
本明細書に記載される複合スキャフォールドは、例えば、米国特許第7,687,456号、同第7,737,112号、同第7,232,818号、および同第7,417,042号のうちの1つ以上に記載される調製方法を使用して、調製され得る。複合スキャフォールドは、本明細書に記載されるように、当該技術分野で既知の従来の方法を使用して、変更されてもよい。
エポキシケトンプロテアーゼ阻害剤の修飾の例が、例えば、図2に示される。
活性化ジオール
図1を参照して、いくつかの実施形態では、エポキシケトンプロテアーゼ阻害剤のエポキシ部分は、エポキシドをジオールで置き換えることによって(例えば、エポキシドをジオールに開裂することによって)不活性化され得る。ジオールを活性化することができ、エポキシケトンプロテアーゼ阻害剤は、標的pH(例えば、生理的pH)でエポキシドの環化および再形成を経ることによって活性型に変換され得る。模式図1は、pH駆動型のエポキシド再形成を経る一例となる活性化ジオールを例示する。
模式図1
活性化ジオールを有するエポキシケトンプロテアーゼ阻害剤のプロドラッグは、脱離基を含むことができる。いくつかの実施形態において、脱離基には、活性化リンカー、スペーサー、共役体、またはそれらの組み合わせが挙げられる。表Dは、例えば、皮下および静脈内投与用に設計されたエポキシケトンプロテアーゼ阻害剤中の活性化ジオール脱離基(スペーサーおよび共役体の異なる組み合わせを有する)の例を示す。表Dを参照して、脱離基は、(i)ヒアルロン酸、ポリ(エチレングリコール)、カルボキシメチルシクロデキストラン、ポリ(L−グルタミン酸)、およびN−(2−ヒドロキシプロピル)メタクリルアミドコポリマー等であるが、これらに限定されないポリマー、(ii)タンパク質、(iii)デンドリマー、または(iv)抗体および抗体断片を含むことができる。いくつかの実施形態において、表Dのエポキシケトンプロテアーゼ阻害剤は、皮下および静脈内投与に適している。
いくつかの実施形態において、活性化ジオールプロドラッグは、標的pHでの切断によって、および/またはエステラーゼ、シトクロムP450、ホスホジエステラーゼ、ホスホアミダーゼ、ホスファターゼ、およびDT−ジアホラーゼ、もしくはそれらの任意の組み合わせ等であるが、これらに限定されない酵素を用いて、活性型に変換され得る。いくつかの実施形態において、エポキシケトンプロテアーゼ阻害剤のプロドラッグは、経口投与用に設計される。
図11を参照して、模式図は、酵素トリガーによる活性化と協調してpH駆動型の再転化を経る一例となるエポキシケトンプロテアーゼ阻害剤のプロドラッグを例示する。
表E1は、種々のpHおよび/または酵素トリガーに適している活性化ジオール脱離基の例を一覧にする。
PEG共役体
いくつかの実施形態において、エポキシケトンプロテアーゼ阻害剤のプロドラッグは、PEG(ポリエチレングリコール)共役体を含むことができる。PEG共役体は、循環半減期の増大、タンパク質分解の減少、および/または作用の持続時間の延長を可能にすることができる。
PEG共役体は、エポキシケトンプロテアーゼ阻害剤の放出可能なPEG担体を含み得る。図12を参照して、エポキシケトンプロテアーゼ阻害剤のプロドラッグは、PEGに繋ぎ止められたアルキルまたはアリールスルホネート脱離基の水酸化物に触媒される分子内α−オキシアニオン置換によってPEG共役体から(例えば、インビボで)化学放出され得る。PEG共役体自体は、プロテアソーム阻害剤として不活性であってもよく、活性エポキシケトンプロテアーゼ阻害剤は、共役体がわずかに塩基性環境に曝露される際に、放出され得る。分子内環化および置換の速度は、電子密度調節基の導入によって、ある時間範囲で変化され得る。電子求引基は、置換の速度を上昇させ、電子供与基はそれを低下させる。
本出願で見られるいくつかの実施形態において、共役体のPEG構成は、エポキシケトンプロテアソーム阻害剤のプロドラッグ間で異なってもよい。種々のPEG構成が、表AAに記載される(上記を参照されたい)。構成型2Aは、1つの共役点を持つ直鎖PEGを説明する。構成型2Bは、可能な限り2つの共役点を持つ二機能性PEGを説明する。構成型2Cは、可能な限り4つの共役点を持つ4アームPEGを説明する。構成型2Dは、可能な限り8個の共役点を持つ8アームヘキサグリセリン核を有するPEGを説明する。構成型2Eは、可能な限り8個の共役点を持つ8アームトリペンタエリスリトール核を有するPEGを説明する。構成型2Fは、1つの共役点を持つ分枝鎖2アームPEGを説明する。構成型2Gは、1つの共役点を持つ分枝鎖4アームPEGを説明する。構成型2Hは、1つの共役点を持つ分枝鎖4アームPEGの代替的な実施形態を説明する。いくつかの非限定的な実施形態において、1つの構成型は、合成の容易さ、物理化学的特性、薬物動態安定性、または分布容積に関連する利点を提供し得る。(例えば、Sim,SL et al.Biotechnol.Bioeng.(2012),109(3),736−46、Prencipe,G.et al.“PEG Branched Polymer for Functionalization of Nanomaterials with Ultralong Blood Circulation,”J.Am.Chem.Soc.(2009),131(13),4783−4787、Roth,PJ et al.Soft Matter(2013),9,1825−1834、およびDhawan,S.et al.PEGylation.In Development of Therapeutic Agents Handbook;Gad,S.C.,Ed.;Wiley:Hoboken,2012;Chap.19.を参照されたい)。
エポキシケトンプロテアーゼ阻害剤のPEG共役体の合成
いくつかの実施形態において、図13を参照して、エポキシケトンプロテアーゼ阻害剤は、スルホネート脱離基で活性化されるジオールを含む。エポキシケトンプロテアーゼ阻害剤は、緩衝液(pH=7.4)および/または血漿中で生物活性エポキシドへの定量的環化を経ることができる。環化および/または切断速度は、電子求引基または電子供与基(複数可)を、エポキシケトンプロテアーゼ阻害剤中に含むことによって調整されてもよく、電子供与基は環化率を低下させることができ、一方電子求引基は環化率を上昇させることができる。
上で考察されるように、エポキシケトンプロテアーゼ阻害剤のエポキシ部分は、ジオールに変換され得る。PEG共役体は、既知のPEG付着化学作用と適合する官能基を有する電子密度調節アルキルまたはアリールスルホネートを介するジオールとPEGとの結合によって形成され得る。図14を参照して、スルホネート結合は、DIEA等の塩基およびある触媒量のDMAPの存在下でジオール(例えば、ジオール1)と適切に置換される塩化スルホニルとの反応により形成される。様々な異なる化学作用を介した付着のための官能化PEG試薬が市販されている。「クリック」ケミストリー法、特にアジドおよびアルキンの[3+2]環化付加は、それらの大きな熱力学的駆動力、高収率、および不快な副産物の欠如に望ましい。銅(I)触媒の存在下での例となる中間体2とアジド官能化PEG試薬との反応は、高収率でPEG共役体を提供する。反応は、例えば、DMF等の有機溶媒中で、またはDMFと水との混合物中でPEGアジド試薬、化合物2、硫酸銅、およびアスコルビン酸もしくはアスコルビン酸ナトリウム等の還元剤を混合することによって行われ得る。生成物は、沈殿、逆相クロマトグラフィー、またはサイズ排除クロマトグラフィーによって精製され得る。銅触媒の使用は、アジドおよびジベンゾシクロオクチン誘導体化試薬の環化付加に関与する銅を含まないクリックケミストリーを介することが望ましい場合、回避され得る。直鎖およびマルチアームPEGアジド試薬は、1kDa〜40kDaの範囲の大きさで市販されており、1〜8個の反応アジド官能基が付加される。いくつかの実施形態において、大きなマルチアームPEGは、それらが、より高い薬物負荷を提供することができ、タンパク質分解に対するより大きな保護を提供することができ、かつ/または腎クリアランスを妨げるそれらの水力学の大きさにより、有利である。記載される合成経路は、大きなマルチアームPEG共役体の調製に適している。
図15を参照して、いくつかの実施形態において、PEG共役体は、例示的なエポキシケトンプロテアーゼ阻害剤を用いて示される段階的な様式で調製される。
PEG共役体のためのスルホネートリンカー
環化率および置換率は、例えば、スルホネートリンカー基の電子密度を調整することによって、制御され得る。表Fは、クリックケミストリーを使用するPEG−(N3)nを用いた環化の前に、様々な電子が豊富な基および電子が不十分な基を有するスルホネートリンカー基を示す。
表F.
図16〜18を参照して、いくつかの実施形態において、必要とされるスルホネート構築ブロックの合成が、例となる模式図に従って行われる。図16は、アルキルスルホネート構築ブロックの一般的な合成を示す。図17は、フェノキシスルホネート構築ブロックの一般的な合成を示す。図18は、ベンズアミドスルホネート構築ブロックの一般的な合成を示す。
PEG共役体の放出能は、NMRによって、およびMALDI−TOF NMRによって、塩基性緩衝液中で放出されるエポキシケトンプロテアーゼ阻害剤の定量化によって評価され得る。種々の例となるPEG共役体の再形成率が、例えば、図4に示される。
ケトン修飾プロドラッグ
いくつかの実施形態において、エポキシケトンプロテアーゼ阻害剤のケトン部分は、マスクされたケトン部分、スペーサー、および共役体で置き換えられる。ケトン修飾プロドラッグは、ある特定の条件下で活性エポキシド形態に戻ることができる。
スペーサーおよび共役体の例が、上記表Dに一覧にされる。いくつかの実施形態において、XがNHもしくはOのいずれかである図19を参照して、エポキシケトンプロテアーゼ阻害剤のプロドラッグは、好適なpH(例えば、6.5未満のpH)で、および/または酵素切断(例えば、CYP P450による切断)によって、活性型に戻ることができる。エポキシケトンプロテアーゼ阻害剤のプロドラッグは、皮下および静脈内投与に適していてもよい。
いくつかの実施形態において、図20を参照して、ケトンは、アシルオキシム、カルバモイルオキシム、アシルオキシアキリル(acyloxyaklyl)オキシム、アシルオキシアルキルオキシオキシム、オキシイミノホスフェート、オキシイミノホスポネート(oximinophosponate)、およびオキシイミノホスホロアミダート等であるが、これらに限定されないオキシムによって修飾される。Rは、アルキル、アリール、または透過性促進剤であるが、これらに限定されない。プロドラッグは、エステラーゼ、アミダーゼ、ホスホジエステラーゼ、またはホスホアミダーゼ等の酵素、および続いてCYP P450による切断によって、活性型に戻ることができる。プロドラッグは、経口投与に適していてもよい。
いくつかの実施形態において、図21を参照して、ケトンは、オキサゾリジンまたはチアゾリジンによって修飾され、Rは、アルキル、アリール、または透過性促進剤であるが、これらに限定されない。ケトン修飾プロドラッグは、エステラーゼ活性化と協調して活性型に戻ることができる。プロドラッグは、経口投与に適していてもよい。
いくつかの実施形態において、図22を参照して、ケトンは、エポキシアルコールによって修飾され、Rは、アルキル、アリール、または透過性促進剤であるが、これらに限定されない。ケトン修飾プロドラッグは、その後にCYP P450酸化が続くエステラーゼ活性化と協調して活性型に戻ることができる。プロドラッグは、経口投与に適していてもよい。
N−アシルオキシメチルプロドラッグ
いくつかの実施形態において、エポキシケトンプロテアーゼ阻害剤の骨格アミドは、4つのアミドのうちの1つ、スペーサー、および共役体において、N−アシルオキシメチルリンカーを含む基によってマスクされる。エポキシケトンプロテアーゼ阻害剤のプロドラッグは、約7を超えるpHにプロドラッグを曝露することによって、および/またはエステラーゼ切断によって、活性型を明かすためにアンマスクされてもよい。
上記表Dは、スペーサーおよび共役体の例を一覧にする。図23を参照して、N−アシルオキシメチルリンカーは、4つの異なるアミドにおいて結合され得る。模式図はまた、例示的なエポキシケトンプロテアーゼ阻害剤の活性型のpHおよびエステラーゼ駆動型の再形成を示す。エポキシケトンプロテアーゼ阻害剤は、皮下および静脈内投与に適していてもよい。
図24を参照して、N−アシルオキシメチルリンカーは、3つの異なるアミドのうちの1つにおいて結合され得る。Rは、アルキル、アリール、または透過性促進剤であり得るが、これらに限定されない。模式図はまた、例示的なエポキシケトンプロテアーゼ阻害剤の活性型のpHおよびエステラーゼ駆動型の再形成を示す。プロドラッグは、経口投与用に設計されてもよい。
図25〜26を参照して、N−アシルオキシメチルリンカーは、いくつかの実施形態において、位置選択的に結合され得る。模式図は、RN3およびRN4上のN−アシルオキシメチルリンカーの付着、ならびにRN4上のN−アシルオキシメチル基の位置特異的合成を説明する。
いくつかの実施形態において、プロドラッグは、表Eから選択される1つである。
4級プロドラッグ
いくつかの実施形態において、エポキシケトンプロテアーゼ阻害剤のN末端「キャップ」(例えば、モルホリノおよび2−メチルチアゾールキャップ)は、(例えば、N−アシルオキシメチル基の追加によって)4級塩に変換される。N末端キャップは、N−アシルオキシメチルリンカーを含む基、任意にスペーサー、および共役体によってマスクされ得る。エポキシケトンプロテアーゼ阻害剤のプロドラッグは、エステラーゼ切断によって、約7を超えるpHにプロドラッグを曝露する活性型にアンマスクされてもよい。
図27を参照して、N−アシルオキシメチルリンカーは、モルホリノN−キャップを用いて4級塩を形成することができる。Xは、塩化物、酢酸塩、メシル酸塩、トシル酸塩、またはクエン酸塩であり得るが、これらに限定されない。スペーサーおよび共役体の例が、上記表Dに一覧にされる。エポキシケトンプロテアーゼ阻害剤のプロドラッグは、皮下および静脈内投与用に設計されてもよい。
図28を参照して、N−アシルオキシメチルリンカーは、メチルチアゾN−キャップを用いて4級イオンを形成し、Xは、塩化物、酢酸塩、メシル酸塩、トシル酸塩、またはクエン酸塩であるが、これらに限定されず(およびRは、アルキル、アリール、または透過性促進剤であるが、これらに限定されない)、oprozomibプロドラッグは、経口投与用に設計される。
図29を参照して、ベンジル4級塩類似体の切断は、pH7超での酵素または化学切断後、キノンメチド中間体の放出によって駆動される。
ヨードヒドリンエステル/カーボネート
いくつかの実施形態において、本発明に記載される共役体は、化合物Aの放出可能なPEG担体である。化合物Aは、α−脱離基置換基Xを有するヒドロキシ中間体を与えるための内在性エステラーゼの作用またはpH媒介性化学加水分解によって共役体に連結するエステルまたはカーボネートから2ステップのプロセスで放出され、それは次いで、生理的pHにおいてエポキシドに環化することができる(模式図20を参照されたい)。脱離基Xは、ハロゲン、アルキルスルホネート、またはアリールスルホネート基であり得るが、これらに限定されない。これらのPEG共役体それら自体は、プロテアソーム阻害剤として不活性であるということに注意されたい。エステルおよび/またはカーボネート加水分解ならびにその後のエポキシドへの分子内環化の速度は、電子密度調節基または切断補助隣接基(cleavage assisting neighboring group)の導入によって異なり得る。リンカーもまた、アミノ、アルデヒド、アジド、アルキン、またはカルボン酸等の反応性官能基を含有してもよく、それは、優遇されたカルボン酸、アルコキシアミン、アルキン、アジド、またはアミン置換PEG試薬の容易な付着を可能にする。
図31を参照して、切断は、自壊性排除を経ることができるオルトまたはパラ−ヒドロキシベンジルアルコールリンカーの導入によって促進され得る。フェノールエステル結合の化学または酵素切断および対応するフェノールの脱プロトン化は、1,4−または1,6−排除プロセス続いて、キニーネメチド中間体の形成を促進する丈夫な電子供与フェノキシドを生成する。自発的な脱カルボキシルおよび二酸化炭素放出は、次いで、生理的pHでエポキシドに環化することができるヨードヒドリンを自由にする。
代替的に、図32を参照して、置換されたサクシンアミドまたはグルタルアミドを使用して、ハロヒドリン(X=Cl、Br、またはI)またはスルホネートジオール(X=−OSO2R’)およびPEGを連結してもよい。生理的条件(pH=7.4)下で、スペーサー基は、イミド誘導体に自発的に環化し、それにより、次いで化合物Aに環化するハロヒドリンまたはスルホネートジオールを放出する。
図33を参照して、サクシンアミドプロドラッグ切断速度は、リンカー内への立体配座制限(「gemジメチル効果」)および/または隣接荷電基(adjacent charged group)の組み込みによって調整され得る。分子の同じ部分における陰性電荷(例えば、カルボン酸)の存在は、アミド窒素の求核性を減少させ、イミドへの環化反応を阻害し得る。反対に、アミン基の存在は、イミドへの環化および薬物放出を促進する。
図34〜36を参照して、様々な異なる化学作用を介した付着のための官能化PEG試薬が市販されている。いくつかの実施形態において、「クリック」ケミストリー法、特にアジドおよびアルキンの[3+2]環化付加は、それらの大きな熱力学的駆動力、高収率、および不快な副産物の欠如に望ましい。銅(I)触媒の存在下における化合物A−リンカー−アルキン中間体とアジド官能化PEG試薬との反応は、高収率でPEG共役体を提供する。この反応は、PEGアジド試薬、化合物A−リンカー−アジド中間体、硫酸銅、およびアスコルビン酸またはアスコルビン酸ナトリウム等の還元剤をDMF等の有機溶媒中で、またはDMFおよび水の混合物中で混合することによって、最も実用的に行われる。生成物は、沈殿、逆相クロマトグラフィー、またはサイズ排除クロマトグラフィーによって精製され得る。代替的に、逆環化付加反応は、化合物A−リンカー−アジドおよびPEG試薬を含有するアルキンを用いて行われ得る。銅触媒の使用は、アジドおよびジベンゾシクロオクチン誘導体化試薬の環化付加に関与する銅を含まないクリックケミストリーを介することが望ましい場合、回避され得る。直鎖およびマルチアームPEGアジド試薬は、1kDa〜40kDaの範囲の大きさで市販されており、1〜8個の反応アジド官能基が付加される。代替的に、PEGは、好適なカップリング剤の存在下で化合物A−リンカー−アミン試薬およびカルボン酸誘導体化PEGまたは化合物A−リンカー−酸試薬およびアミン 誘導体化PEGから形成されるアミド結合(bond linkage)を介して結合され得る。大きなマルチアームPEGは、それらが、より高い薬物負荷を提供することができ、タンパク質分解に対するより大きな保護を提供することができ、かつ/または腎クリアランスを妨げるそれらの水力学の大きさにより、有利である。記載される合成経路は、大きなマルチアームPEG共役体の調製に適している。
定義
「Cx−yアルキル」という用語は、鎖中にx〜y個の炭素を含有する直鎖アルキルおよび分枝鎖アルキル基を含む、置換または非置換の飽和炭化水素基を指す。「ハロアルキル」という用語は、その中の少なくとも1つの水素原子がハロ(例えば、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード)で置き換えられるアルキル基、例えば、トリフルオロメチルおよび2,2,2−トリフルオロエチルを指す。
「アルキレン」という用語は、直鎖アルキルおよび分枝鎖アルキル基を含む、置換または非置換の飽和炭化水素二価基を指す。いくつかの実施形態において、アルキレンは、1〜12個の炭素原子を含む。ある特定の実施形態において、アルキレンは、1〜10個の炭素原子を含む。ある特定の実施形態において、アルキレンは、1〜6個の炭素原子(例えば、1、2、3、4、5、または6個の炭素原子)を含む。
「ヘテロアルキレン」という用語は、1つ以上の(例えば、2つ以上の)ヘテロ原子(例えば、N、O、またはS、例えば、O)が挿入されるアルキレン基を指す。いくつかの実施形態において、ヘテロアルキレンは、1〜12個の原子を含む。ある特定の実施形態において、ヘテロアルキレンは、1〜10個の原子を含む。ある特定の実施形態において、ヘテロアルキレンは、1〜8個の原子(例えば、1、2、3、4、5、6、7、または8個の原子)を含む。
「C2−yアルケニル」および「C2−yアルキニル」という用語は、上述のアルキルに長さおよび可能な置換が類似であるが、それぞれ少なくとも1つの二重または三重結合を含有する置換または非置換の不飽和脂肪族基を指す。いくつかの実施形態において、二価のアルケニレンおよびアルキニレン基は、2〜12個の炭素原子を含む。ある特定の実施形態において、アルキレンおよびアルキニレンは、2〜10個の炭素原子を含む。ある特定の実施形態において、アルキレンおよびアルキニレンは、2〜6個の炭素原子(例えば、2、3、4、5、または6個の炭素原子)を含む。
「アルコキシ」という用語は、そこに結合される酸素を有するアルキル基を指す。代表的なアルコキシ基には、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、tert−ブトキシ等が挙げられる。「エーテル」は、酸素によって共有結合される2個の炭化水素である。したがって、アルキルをエーテルにするアルキルの置換基は、アルコキシであるか、またはアルコキシに似ている。
「C1−6アルコキシアルキル」という用語は、アルコキシ基で置換され、それによりエーテルを形成する、C1−6アルキル基を指す。
「C1−6アラルキル」という用語は、本明細書で使用される場合、アリール基で置換されるC1−6アルキル基を指す。
「アミン」および「アミノ」という用語は、当該技術分野において認識されており、非置換および置換アミンの両方、ならびにそれらの4級塩、例えば、一般式:
によって表され得る部分を指し、式中、R9、R10、およびR10′は、それぞれ独立して、水素、アルキル、アルケニル、−(CH2)m−R8、またはR9を表し、R10は、それらが結合されるN原子と一緒になって環構造中に4〜8個の原子を有するヘテロシクリルを完成し、R8は、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、またはポリシクリルを表し、mはゼロであるか、または1〜8の整数である。いくつかの実施形態において、R9またはR10のうちの唯1つがカルボニル、例えば、R9、R10であり、窒素は一緒にイミドを形成しない。いくつかの実施形態において、R9およびR10(および任意にR10′)は、それぞれ独立して、水素、アルキル、アルケニル、または−(CH2)m−R8を表す。ある特定の実施形態において、アミノ基は塩基性であり、そのプロトン化形態は7.00を超えるpKaを有することを意味する。
「アミド」および「アミド(amido)」という用語は、アミノ置換カルボニルとして当該技術分野において認識されており、一般式:
で表され得る部分を含み、式中、R9、R10は、上で定義される。いくつかの実施形態において、アミドは、不安定であり得るイミドは含まない。
「アリール」という用語は、本明細書で使用される場合、環の各原子が炭素である5−、6−、および7員置換または非置換の単環芳香族基を含む。「アリール」という用語はまた、その中の2つ以上の炭素が2つの隣接環に共通である2つ以上の環式環を有する多環式環系を含み、その環のうちの少なくとも1つが芳香族であり、例えば、他の環式環が、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリール、ヘテロアリール、および/またはヘテロシクリルであり得る。アリール基は、ベンゼン、ナフタレン、フェナントレン、フェノール、アニリン等が挙げられる。
「シクロアルキル」という用語は、本明細書で使用される場合、環の各原子が炭素である飽和置換または非置換環を指す。
「カルボニル」という用語は、当該技術分野において認識されており、酸素に二重に結合される炭素を指す(本明細書において、「C=O」または「C(=O)」と表されることもある)。
「C1−6ヘテロアラルキル」という用語は、本明細書で使用される場合、ヘテロアリール基で置換されるC1−6アルキル基を指す。
「ヘテロアリール」という用語は、その環構造が1〜4個のヘテロ原子を含む、置換または非置換の芳香族5〜7員環構造、例えば、5〜6員環を含む。「ヘテロアリール」という用語はまた、その中の2つ以上の炭素が2つの隣接環に共通である2つ以上の環式環を有する多環式環系を含み、その環のうちの少なくとも1つがヘテロ芳香族であり、例えば、他の環式環が、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリール、ヘテロアリール、および/またはヘテロシクリルであり得る。ヘテロアリール基には、例えば、ピロール、フラン、チオフェン、イミダゾール、オキサゾール、チアゾール、トリアゾール、ピラゾール、ピリジン、ピラジン、ピリダジン、およびピリミジン等が挙げられる。
「ヘテロ原子」という用語は、本明細書で使用される場合、炭素または水素以外の任意の要素の原子を意味する。例えば、ヘテロ原子には、窒素、酸素、リン、および硫黄が挙げられる。
「ヘテロアルキル」という用語は、1つ以上の(例えば、2つ以上の)ヘテロ原子が挿入されるアルキル基を指す。
「ヘテロシクリル」または「複素環式基」という用語は、その環構造が1〜4個のヘテロ原子を含む、置換または非置換の非芳香族3〜10員環構造、例えば、3〜7員環を指す。「ヘテロシクリル」または「複素環式基」という用語はまた、その中の2つ以上の炭素が2つの隣接環に共通である2つ以上の環式環を有する多環式環系を含み、その環のうちの少なくとも1つが複素環式であり、例えば、他の環式環が、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリール、ヘテロアリール、および/またはヘテロシクリルであり得る。ヘテロシクリル基には、例えば、ピペリジン、ピペラジン、ピロリジン、モルホリン、ラクトン、ラクタム等が挙げられる。
「C1−6ヒドロキシアルキル」という用語は、ヒドロキシ基で置換されるC1−6アルキル基を指す。
「チオエーテル」という用語は、そこに結合される硫黄部分を有する、上で定義されるアルキル基を指す。いくつかの実施形態において、「チオエーテル」は、−S−アルキルで表される。代表的なチオエーテル基には、メチルチオ、エチルチオ等が挙げられる。
「置換された」という用語は、分子の1つ以上の非水素原子上の水素を置き換える置換基を有する部分を指す。「置換」または「で置換された」とは、そのような置換が、置換された原子およびその置換基の許容される原子価に従い、ならびにその置換が、例えば、再編成、環化、排除等によるもの等の形質転換を自発的には経ない安定的な化合物をもたらすという暗黙の条件を含むことが理解されるだろう。本明細書で使用される場合、「置換された」という用語は、有機化合物のすべての許容置換基を含むことが企図される。広範な態様において、許容置換基は、有機化合物の非環式および環式、分枝および非分枝、炭素環式および複素環式、芳香族および非芳香族の置換基を含む。許容置換基は1つ以上であってもよく、適切な有機化合物と同じであるか、または異なってもよい。本開示の目的において、窒素等のヘテロ原子は、水素置換基および/またはヘテロ原子の原子価を満たす本明細書に記載される有機化合物の任意の許容置換基を有し得る。置換基には、例えば、ハロゲン、ヒドロキシル、カルボニル(カルボキシル、アルコキシカルボニル、ホルミル、またはアシル等)、チオカルボニル(チオエステル、チオアセテート、またはチオホルマート等)、アルコキシル、ホスホリル、ホスフェート、ホスホネート、ホスフィナート、アミノ、アミド(amido)、アミジン、イミン、シアノ、ニトロ、アジド、スルフヒドリル、アルキルチオ、硫酸塩、スルホネート、スルファモイル、スルホンアミド(sulfonamido)、スルホニル、ヘテロシクリル、アラルキル、または芳香族もしくはヘテロ芳香族部分が挙げられ得る。ことが当業者に理解されるだろう。炭化水素鎖上で置換される部分は、適切な場合、それら自体が置換され得る。
本明細書で使用される場合、「ペプチド」という用語は、約2〜約10個のアミノ酸長であるアミノ酸の鎖を指す。
本明細書で使用される場合、「天然の」または「天然に生じる」アミノ酸という用語は、12個の最も一般的に生じるアミノ酸のうちの1つを指す。天然のアミノ酸は、それらの標準の1文字または3文字の略称によって称される。
「非天然のアミノ酸」または「非天然の」という用語は、D形態、ならびにβおよびγアミノ酸誘導体を含む、天然のアミノ酸の任意の誘導体または構造類似体を指す。本明細書において非天然のアミノ酸に分類されている、ある特定のアミノ酸、例えば、ヒドロキシプロリンは、ある特定の生物または特定のタンパク質内で自然に発見され得ることに留意されたい。非天然のアミノ酸の非限定的な例には、β−アラニン(β−Ala)、γ−アミノブタン酸(GABA)、2−アミノブタン酸(2−Abu)、α,β−デヒドロ−2−アミノブタン酸(Δ−Abu)、1−アミノシクロプロパン−1−カルボン酸(ACPC)、アミノイソブタン酸(Aib)、2−アミノ−チアゾリン−4−カルボン酸、5−アミノ吉草酸(5−Ava)、6−アミノヘキサン酸(6−Ahx)、8−アミノオクタン酸(8−Aoc)、11−アミノウンデカン酸(11−Aun)、12−アミノドデカン酸(12−Ado)、2−アミノ安息香酸(2−Abz)、3−アミノ安息香酸(3−Abz)、4−アミノ安息香酸(4−Abz)、4−アミノ−3−ヒドロキシ−6−メチルヘプタン酸(Statine、Sta)、アミノオキシ酢酸(Aoa)、2−アミノテトラリン−2−カルボン酸(Atc)、4−アミノ−5−シクロヘキシル−3−ヒドロキシペンタン酸(ACHPA)、パラ−アミノフェニルアラニン(4−NH2−Phe)、Biフェニルアラニン(Bip)、パラ−ブロモフェニルアラニン(4−Br−Phe)、オルト−クロロフェニルアラニン(2−Cl−Phe)、メタ−クロロフェニルアラニン(3−Cl−Phe)、パラ−クロロフェニルアラニン(4−Cl−Phe)、メタ−クロロチロシン(3−Cl−Tyr)、パラ−ベンゾイルフェニルアラニン(Bpa)、tert−ブチルグリシン(Tle)、シクロヘキシルアラニン(Cha)、シクロヘキシルグリシン(Chg)、2,3−ジアミノプロピオン酸(Dpr)、2,4−ジアミノブタン酸(Dbu)、3,4−ジクロロフェニルアラニン(3,4−Cl2−Phe)、3,4−ジフルロル(Difluror)フェニルアラニン(3,4−F2−Phe)、3,5−ジヨードチロシン(3,5−12−Tyr)、オルト−フルオロフェニルアラニン(2−F−Phe)、メタ−フルオロフェニルアラニン(3−F−Phe)、パラ−フルオロフェニルアラニン(4−F−Phe)、メタ−フルオロチロシン(3−F−Tyr)、ホモセリン(Hse)、ホモフェニルアラニン(Hfe)、ホモチロシン(Htyr)、5−ヒドロキシトリプトファン(5−OH−Trp)、ヒドロキシプロリン(Hyp)、パラ−ヨードフェニルアラニン(4−1−Phe)、3−ヨードチロシン(3−I−Tyr)、インドリン−2−カルボン酸(Idc)、イソニペコチン酸(Inp)、メタ−メチルチロシン(3−Me−Tyr)、I−ナフチルアラニン(1−Nal)、2 ナフチルアラニン(2−Nal)、パラ−ニトロフェニルアラニン(4−NO2−Phe)、3−ニトロチロシン(3−NO2−Tyr)、ノルロイシン(Nle)、ノルバリン(Nva)、オミチン(Omithine)(Orn)、オルト−ホスホチロシン(H2PO3−Tyr)、オクタヒドロインドール−2−カルボン酸(Oic)、ペニシラミン(Pen)、ペンタフルオロフェニルアラニン(F5−Phe)、フェニルグリシン(Phg)、ピペコリン酸(Pip)、プロパギルグリシン(Pra)、ピログルタミン酸(pGlu)、サルコシン(Sar)、テトラヒドロイソキノリン−3−カルボン酸(Tic)、およびチアゾリジン−4−カルボン酸(チオプロリン、Th)が挙げられる。アミノ酸の立体化学は、必要に応じて「D」もしくは「d」または「L」もしくは「l」という記号を用いて、先行する名前または略称で表され得る。代替として、キラル中心は、従来の(S)−または(R)−という記号を用いて表され得る。さらに、αN−アルキレート化アミノ酸、同様に、その中でアミンがアシル化またはアルキレート化されているアミン含有側鎖(LysおよびOrn等)を有するアミノ酸が用いられてもよい。例えば、“Peptides and Mimics,Design of Conformationally Constrained”by Hruby and Boteju,in Molecular Biology and Biotechnology:A Comprehensive Desk Reference,ed.Robert A.Meyers,VCH Publishers(1995),pp.658−664(参照により本明細書に組み込まれる)を参照されたい。
「予防的または治療的」治療という用語は、当該技術分野において認識されており、主題の組成物のうちの1つ以上の宿主への投与を含む。好ましくない状態(例えば、疾患もしくは宿主動物の他の好ましくない状態)の臨床所見の前に投与される場合、その治療は予防的である(すなわち、宿主が好ましくない状態を発達するのを防ぐ)一方、好ましくない状態の所見後に投与される場合、その治療は治療的である(すなわち、現存する好ましくない状態もしくはその副作用を減少させるか、寛解させるか、または安定化させることを意図する)。
「プロテアソーム」という用語は、本明細書で使用される場合、免疫および恒常的プロテアソームを含むことになっている。
本明細書で使用される場合、「阻害剤」という用語は、酵素の活性もしくは酵素、受容体、または他の薬理学的標的のシステムを妨げるか、または減少させる化合物(例えば、suc−LLVY−AMC、Box−LLR−AMC、およびZ−LLE−AMC等の標準の蛍光発生ペプチド基質のタンパク質分解切断の阻害、20Sプロテアソームの種々の触媒活性の阻害)を説明することになっている。阻害剤は、競合的、不競合的、または非競合的な阻害として作用し得る。阻害剤は、可逆的または不可逆的に結合することができ、そのため、本用語は、酵素の自殺基質である化合物を含む。阻害剤は、酵素の活性部位上もしくはその近くの1つ以上の部位を修飾することができるか、または酵素上の他の場所で立体配座変化を生じることができる。阻害剤という用語は、アゴニスト、アンタゴニスト、刺激物質、補助因子等の薬理学的もしくは治療的に有用な薬剤の他の分類も包含するように、本明細書においては科学文献よりもより広範に使用される。
主題の治療方法に関して化合物の「治療有効量」は、所望の投薬レジメンの一部として投与される際に、例えば、任意の薬物治療に適用可能な合理的な利益/リスク比で治療される障害もしくは状態または美容目的のための臨床的に容認される規格に従って、症状を軽減するか、状態を寛解させるか、または疾患状態の開始を緩徐にさせる調製の化合物(複数可)の量を指す。
本明細書で使用される場合、「治療すること」または「治療」という用語は、患者の状態を改善するか、または安定化させる方法で、状態の症状、臨床徴候、および根底にある病態を逆転させる、減少させる、または停止させることを含む。
薬学的組成物
注入に適している薬学的組成物は、(水溶性の)滅菌水溶液または分散液、および滅菌注射液もしくは分散液の即時調製のための滅菌粉末を含み得る。静脈内投与のための、好適な担体には、注射用滅菌水、クエン酸塩緩衝液等の滅菌緩衝液、静菌水、およびCremophor EL(商標)(BASF、Parsippany、NJ)が挙げられる。すべての場合において、組成物は、滅菌されていなければならず、容易に注射できる程度まで流体であるべきである。組成物は、製造および貯蔵の条件下で安定的であるべきであり、細菌および真菌等の微生物の汚染活動から保護されなければならない。担体は、例えば、水、エタノール、ポリオール(例えば、グリセロール、プロピレングリコール、液体ポリエチレングリコール等)、および好適なそれらの混合物を含有する溶媒または分散媒であり得る。適切な流動性は、例えば、レシチン等のコーティング剤を用いて、分散液の場合には必要とされる粒径の維持によって、および界面活性剤を用いて、維持され得る。微生物の活動の予防は、種々の抗細菌および抗真菌剤、例えば、パラベン、クロロブタノール、フェノール、アスコルビン酸、チメロサール等によって実現され得る。多くの場合において、等張剤、例えば、糖、マンニトール等のポリアルコール、ソルビトール、および塩化ナトリウムを組成物中に含むことが好ましい。注射可能な組成物の長期的吸収は、吸収を遅らせる薬剤、例えば、アルミニウムモノステアレートおよびゼラチンを組成物中に含むことによってもたらされ得る。
滅菌注射液は、活性化合物を必要とされる量で、上に列挙される成分のうちの1つ、または組み合わせを含む適切な溶媒中に組み込むことによって調製され得、必要に応じて、濾過滅菌法が続く。概して、分散液は、活性化合物を、塩基性分散媒および上に列挙されるものから必要とされる他の成分を含有する滅菌ビヒクル中に組み込むことによって調製される。滅菌注射液の調製用の滅菌粉末の場合、好ましい調製方法は、活性成分に加えて、事前に滅菌濾過されたその溶液から任意のさらなる所望の成分の粉末を産生するフリーズドライ(凍結乾燥)である。
経口組成物は、概して、不活性希釈剤または食用担体を含む。経口治療投与の目的のため、活性化合物は、賦形剤とともに組み込まれ、錠剤、トローチ、またはカプセル、例えば、ゼラチンカプセルの形態で使用され得る。経口組成物はまた、口腔洗浄薬として使用するために、流体担体を用いて調製され得る。薬学的に適合する結合薬剤および/またはアジュバント材料が、組成物の一部として含まれ得る。錠剤、丸剤、カプセル、トローチ等は、以下の成分、または類似の性質の化合物のうちのいずれかを含有してもよい:結晶セルロース、トラガカントガム、もしくはゼラチン等の結合剤、デンプンもしくはラクトース等の賦形剤、アルギン酸、Primogel、もしくはトウモロコシデンプン等の崩壊薬剤、ステアリン酸マグネシウムもしくはSterotes等の平滑剤、コロイド状二酸化ケイ素等の滑剤、スクロースもしくはサッカリン等の甘味剤、または薄荷、メチルサリチレート、もしくはオレンジ着香料等の香味剤。
吸引による投与のため、化合物は、好適な噴霧剤、例えば、二酸化炭素等の気体を含有する加圧容器もしくはディスペンサー、または噴霧器からのエアロゾルスプレー剤の形態で送達され得る。そのような方法には、米国特許第6,468,798号に記載の方法を含む。
本明細書に記載される治療化合物の全身性投与はまた、経粘膜的または経皮的な方法によるものであってもよい。経粘膜的または経皮的投与のために、浸透される障壁に適切な浸透剤が、製剤化において使用される。そのような浸透剤は、概して、当該技術分野で既知であり、例えば、経粘膜投与に対して、洗浄剤、胆汁酸塩、およびフシジン酸誘導体を含む。経粘膜投与は、経鼻スプレー剤または坐剤の使用を通して達成され得る。経皮投与のために、活性化合物は、概して当該技術分野で既知の、軟膏、膏薬、ゲル、またはクリームに製剤化される。
薬学的組成物はまた、坐剤(例えば、カカオ油脂および他のグリセリド等の従来の坐剤基剤を用いて)または直腸送達のための保持浣腸剤の形態に調製され得る。
さらに、とりわけ、Hamajima et al.,Clin.Immunol.Immunopathol.,88(2),205−10(1998)に記載されるように、鼻腔内送達が可能である。リポソーム(例えば、米国特許第6,472,375号に記載される)およびマイクロカプセル化もまた使用され得る。生分解性の標的可能微粒子送達系もまた、使用され得る(例えば、米国特許第6,471,996号に記載される)。
1つの実施形態において、治療化合物は、移植組織およびマイクロカプセル化送達系を含む制御放出製剤等の、体からの急速な排除から治療化合物を保護するであろう担体を用いて調製される。エチレンビニル酢酸塩、ポリ酸無水物、ポリグリコール酸、コラーゲン、ポリオルトエステル、およびポリ乳酸等の生分解性、生体適合性ポリマーが使用され得る。そのような製剤は、標準的な技術を使用して調製され得るか、または例えば、Alza Corporation and Nova Pharmaceuticals,Incから商業的に得ることができる。リポソームの懸濁液(細胞性抗原に対するモノクローナル抗体を有する選択された細胞に標的化されるリポソームを含む)もまた、薬学的に許容される担体として使用され得る。これらは、当業者に既知の、例えば、米国特許第4,522,811号に記載の方法に従って調製され得る。
薬学的組成物は、一度に投与されてもよく、または時間の間隔で投与されるべきある数のより小さい用量に分割されてもよい。正確な投薬量および治療期間は治療される疾患の関数であり、既知の試験プロトコルを使用して、またはインビボもしくはインビトロの試験データからの推定によって、経験的に決定され得ることが理解される。濃度および投薬の値も軽減される状態の重症度によって変動し得ることに留意されたい。任意の特定の患者において、特異的な投薬レジメンが個体の必要性および投与する、または組成物の投与を監督する人物の専門的な判断に従って経時的に調製されるべきであり、ならびに本明細書に示される濃度範囲は、ただの例示であり、特許請求される組成物の範囲または実践を制限するとは意図されないことをさらに理解されたい。
非毒性担体から成る均衡を有する、0.005%〜100%の範囲で本明細書に記載される化合物を含有する剤形または組成物が、調製され得る。これらの組成物の調製のための方法は、当業者に既知である。企図される組成物は、0.001%〜100%の、1つの実施形態において0.1〜95%の、別の実施形態において75〜85%の活性成分を含有し得る。
薬学的組成物は、投与のための指示書とともに容器、パック、またはディスペンサーに含まれ得る。
いくつかの実施形態において、本明細書に提供される化合物は、米国特許第7,737,112号に記載されるように製剤化され得る。
使用方法
プロテアソーム阻害の生物学的影響は、多数である。プロテアソーム阻害は、増殖性疾患、神経毒性/変性疾患、アルツハイマー性、虚血性状態、炎症、自己免疫性疾患、HIV、癌、臓器移植片拒絶反応、敗血症性ショック、抗原提示の阻害、ウイルス性遺伝子発現の低下、寄生性感染、アシドーシスを伴う状態、黄斑変性、肺疾患、筋消耗疾患、線維性疾患、骨および毛髪成長疾患を含むが、これらに限定されない多数の疾患の予防および/または治療として提案されている。したがって、エポキシケトンクラスの分子等の非常に強力なプロテアソーム特異的化合物のための薬学的製剤は、薬物を患者に投与し、これらの状態を治療する手段を提供する。
細胞レベルにおいて、ポリユビキチン化されたタンパク質の蓄積、細胞形態学的変化、およびアポトーシスが、種々のプロテアソーム阻害剤を用いた細胞の治療について報告されている。プロテアソーム阻害はまた、可能な抗腫瘍治療ストラテジーとしても提案されている。エポキソミシンが抗腫瘍化合物の選別において最初に同定されるという事実は、抗腫瘍化学療法標的としてプロテアソームを立証する。したがって、これらの組成物は、癌の治療に対して有用である。
インビトロおよびインビボモデルの両方において、一般に悪性細胞がプロテアソーム阻害に感受性であることが示された。実際、プロテアソーム阻害は、多発性骨髄腫の治療のための治療ストラテジーとしてすでに確立されている。これは、非常に増殖性が高い悪性細胞の、速やかにタンパク質を除去するプロテアソーム系への依存性に部分的に起因し得る(Rolfe et al.,J.Mol.Med.(1997)75:5−17;Adams,Nature(2004)4:349−360)。ゆえに、かかる治療を必要とする患者に、本明細書で提供されるペプチドプロテアソーム阻害剤の治療有効量を投与することを含む、癌を治療する方法が本明細書に提供される。
本明細書で使用される場合、「癌」という用語は、血液由来の癌および固形癌を含むが、これらに限定されない。癌は、膀胱、血液、骨、脳、乳房、子宮頚部、胸部、大腸、子宮内膜、食道、眼、頭部、腎臓、肝臓、肺、リンパ節、口、首、卵巣、膵臓、前立腺、直腸、腎性、皮膚、胃、精巣、咽頭、および子宮の癌を含むが、これらに限定されない、血液、骨、臓器、皮膚組織、および血管系の疾患を指す。具体的な癌として、白血病(急性リンパ球性白血病(ALL)、急性骨髄性白血病(AML)、慢性リンパ球性白血病(CLL)、慢性骨髄性白血病(CML)、ヘアリーセル白血病)、成熟B細胞腫瘍(小リンパ球性リンパ腫、B細胞前リンパ球性白血病、リンパ形質細胞性リンパ腫(Waldenstrom‘sマクログロブリン血症等)、脾臓周辺帯リンパ腫、形質細胞骨髄腫、形質細胞腫、モノクローナル免疫グロブリン沈着症、重鎖症、節外性辺縁帯B細胞リンパ腫(MALTリンパ腫)、結節性辺縁帯B細胞リンパ腫(NMZL)、濾胞性リンパ腫、マントル細胞リンパ腫、びまん性B細胞リンパ腫、縦隔(胸腺)大型B細胞リンパ腫、血管内大型B細胞リンパ腫、原発性体腔性リンパ腫、およびBurkittリンパ腫/白血病)、成熟T細胞およびナチュラルキラー(NK)細胞腫瘍(T細胞前リンパ球性白血病、T細胞大顆粒リンパ球性白血病、侵襲性NK細胞白血病、成人T細胞白血病/リンパ腫、節外性NK/T細胞リンパ腫、腸症型T細胞リンパ腫、肝脾T細胞リンパ腫、芽球型NK細胞リンパ腫、菌状息肉症(Sezary症候群)、原発性皮膚未分化大細胞リンパ腫、リンパ腫様丘疹症、血管免疫芽球性T細胞リンパ腫、不特定の末梢性T細胞リンパ腫、および未分化大細胞リンパ腫)、Hodgkinリンパ腫(結節硬化型、混合細胞型、リンパ球豊富型、リンパ球欠失型またはリンパ球否欠失型、結節性リンパ球優位型)、骨髄腫(多発性骨髄腫、緩慢性骨髄腫、くすぶり型骨髄腫)、慢性骨髄増殖性疾患、骨髄異形成/骨髄増殖性疾患、骨髄異形成症候群、免疫不全関連リンパ球増殖性障害、組織球性および樹状細胞腫瘍、肥満細胞症、軟骨肉腫、ユーイング肉腫、線維肉腫、悪性巨細胞腫瘍、骨髄腫骨疾患、骨肉腫、乳癌(ホルモン依存性、ホルモン非依存性)、婦人科の癌(子宮頸部、子宮内膜、卵管、妊娠性絨毛疾患、卵巣、腹膜、子宮、腟、および外陰部)、基底細胞癌(BCC)、扁平上皮細胞癌(SCC)、悪性黒色腫、隆起性皮膚線維肉腫、メルケル細胞癌、カポジ肉腫、星状細胞腫、毛様細胞性星状細胞腫、胚芽異形成性神経上皮腫瘍、乏突起膠腫、上衣細胞腫、多形神経膠芽腫、混合膠腫、乏突起星細胞腫、髄芽細胞腫、網膜芽細胞腫、神経芽細胞腫、胚細胞腫、奇形腫、悪性中皮腫(腹膜中皮腫、心膜中皮腫、胸膜中皮腫)、胃−腸−膵臓または胃腸膵管系神経内分泌腫瘍(GEP−NET)、カルチノイド、膵内分泌腫瘍(PET)、結腸直腸腺癌、結腸直腸癌、侵襲性神経内分泌腫瘍、平滑筋肉腫粘液性腺癌(leiomyosarcomamucinous adenocarcinoma)、印環細胞腺癌、肝細胞癌、胆管癌、肝芽腫、血管腫、肝腺腫、限局性結節性過形成(結節性再生性過形成、過誤腫)、非小細胞肺癌(NSCLC)(扁平細胞肺癌、腺癌、大型細胞肺癌)、小細胞肺癌、甲状腺癌、前立腺癌(ホルモン不応性、アンドロゲン非依存性、アンドロゲン依存性、ホルモン非感受性)、ならびに軟部組織肉腫(線維肉腫、悪性線維性組織球腫、皮膚線維肉腫、脂肪肉腫、横紋筋肉腫 平滑筋肉腫、血管肉腫、滑膜肉腫、悪性末梢神経鞘腫瘍/神経線維肉腫、骨外性骨肉腫)が挙げられるが、これらに限定されない。
いくつかの実施形態において、本明細書に提供されるペプチドプロテアソーム阻害剤または同じ物を含む薬学的組成物は、患者の多発性骨髄腫を治療するために投与され得る。例えば、多発性骨髄腫は、難治性および/または難治性多発性骨髄腫を含み得る。
造血性組織およびリンパ系組織の多くの腫瘍は、細胞増殖における増加、または特定のタイプの細胞により特徴付けられる。慢性骨髄増殖性疾患(CMPD)は、末梢血における顆粒球、赤血球、および/または血小板の数の増加をもたらす、骨髄性分化系列のうちの1つ以上の骨髄における増殖により特徴付けられるクローン造血性幹細胞障害である。そのため、そのような疾患の治療のためのプロテアソーム阻害剤の使用は魅力的であり、かつ試験されている(Cilloni et al.,Haematologica(2007)92:1124−1229)。CMPDは、慢性骨髄性白血病、慢性好中球性白血病、慢性好酸球性白血病、真性多血症、慢性特発性骨髄線維症、本態性血小板血症、および分類不可能な慢性骨髄増殖性疾患を含み得る。本明細書に開示されるプロテアソーム阻害化合物の有効量をそのような治療が必要な患者に投与することを含む、CMPDを治療する方法が本明細書に提供される。
慢性骨髄単球性白血病、非定型慢性骨髄性白血病、若年性骨髄単球性白血病等の骨髄異形成/骨髄増殖性疾患、および分類不可能な骨髄異形成/骨髄増殖性疾患は、骨髄性分化系列のうちの1つ以上における増殖に起因する骨髄の細胞過形成により特徴付けられる。本明細書に記載される組成物を用いてプロテアソームを阻害することは、そのような治療が必要な患者に組成物の有効量を提供することにより、これらの骨髄異形成/骨髄増殖性疾患を治療するために役立てることができる。
骨髄異形成症候群(MDS)は、主な骨髄細胞株のうちの1つ以上における形成異常および無効な造血により特徴付けられる一群の造血幹細胞障害を指す。これらの造血器腫瘍においてプロテアソーム阻害剤を用いてNF−kBを標的とすることは、アポトーシスを誘発し、それにより悪性細胞を死滅させる(Braun et al.Cell Death and Differentiation(2006)13:748−758)。そのような治療が必要な患者に本明細書に提供される化合物の有効量を投与することを含む、MDSを治療するための方法が本明細書にさらに提供される。MDSは、不応性貧血、環状鉄芽球を伴う不応性貧血、多系列の形成異常を伴う難治性血球減少、芽球増多を伴う不応性貧血、分類不可能な骨髄異形成症候群、および単独欠損(5q)染色体異常に関連付けられる骨髄異形成症候群を含む。
肥満細胞症は、肥満細胞の増殖、およびその後の、1つ以上の臓器系におけるそれらの蓄積である。肥満細胞症には、皮膚肥満細胞症、無痛性全身性肥満細胞症(ISM)、クローン性血液系非肥満細胞系列疾患関連全身性肥満細胞症(systemic mastocytosis with associated clonal haematological non−mast−cell−lineage disease)(SM−AHNMD)、侵襲性全身性肥満細胞症(ASM)、肥満細胞白血病(MCL)、肥満細胞肉腫(MCS)、および皮膚以外の肥満細胞腫が挙げられるが、これらに限定されない。本明細書に開示される化合物の有効量を肥満細胞症であると診断された患者に投与することを含む、肥満細胞症を治療するための方法が本明細書にさらに提供される。
プロテアソームは、免疫および炎症反応に関与する遺伝子を次々に制御するNF−κBを制御する。例えば、NF−κBは、免疫グロブリン軽鎖κ遺伝子、IL−2受容体α鎖遺伝子、クラスI主要組織適合遺伝子複合体遺伝子、ならびに、例えば、IL−2、IL−6、顆粒球コロニー刺激因子、およびIFN−βをコードするいくつかのサイトカイン遺伝子の発現に必要とされる(Palombella et al.,Cell(1994)78:773−785)。このため、IL−2、MHC−I、IL−6、TNFα、IFN−β、または他の既に述べたタンパク質のうちのいずれかの発現のレベルに影響する方法が本明細書に提供され、各方法は、患者に本明細書に開示されるプロテアソーム阻害組成物の有効量を投与することを含む。
本明細書に記載される化合物の治療有効量を投与することを含む、患者における自己免疫疾患を治療する方法がまた、本明細書に提供される。本明細書における「自己免疫疾患」は、各個人自身の組織から生じる、および各個人自身の組織に対する疾患または障害を意味する。自己免疫疾患もしくは障害の例には、乾癬および皮膚炎(例えば、アトピー性皮膚炎)を含む炎症性皮膚疾患等の炎症反応;全身性強皮症および硬化症;炎症性腸疾患(クローン病および潰瘍性大腸炎等)に関連付けられる反応;呼吸促迫症候群(成人呼吸促迫症候群;ARDSを含む);皮膚炎;髄膜炎;脳炎;ブドウ膜炎;大腸炎;糸球体腎炎;湿疹および喘息ならびにT細胞の浸潤に関与する他の状態、ならびに慢性炎症反応等のアレルギー状態;アテローム性動脈硬化症;白血球粘着欠乏症;関節リウマチ;全身性紅斑性狼瘡(SLE);真性糖尿病(例えばI型真性糖尿病もしくはインスリン依存性真性糖尿病);多発性硬化症;Reynaud’s症候群;自己免疫性甲状腺炎;アレルギー性脳脊髄炎;Sjorgen’s症候群;若年型糖尿病;ならびに典型的には結核、サルコイドーシス、多発性筋炎、肉芽腫症、および血管炎に見られるサイトカインおよびT−リンパ球により媒介される急性および遅延過敏症に関連付けられる免疫応答;悪性貧血(アジソン病);白血球漏出に関与する疾患;中枢神経系(CNS)炎症性障害;多臓器損傷症候群;溶血性貧血(低温グロビン血症(cryoglobinemia)もしくはCoombs陽性貧血を含むが、これらに限定されない);重症筋無力症;抗原抗体複合体により媒介される疾患;抗糸球体基底膜抗体病;抗リン脂質抗体症候群;アレルギー性神経炎;グレーブス病;ランバート・イートン筋無力症症候群;水疱性類天疱瘡;天疱瘡;自己免疫性多腺性内分泌障害;ライター病;スティフ・マン症候群;Beheet病;巨細胞性動脈炎;免疫複合体性腎炎;IgA腎症;IgM多発性神経炎;免疫性血小板減少性紫斑病(ITP)または自己免疫性血小板減少症が挙げられるが、これらに限定されない。
免疫系は、ウイルスが感染した自己細胞、発癌性形質転換を経た自己細胞、またはその表面に未知のペプチドが存在する自己細胞を選別する。細胞内のタンパク質分解は、Tリンパ球への提示のための小ペプチドを生成し、MHCクラスI媒介性免疫応答を誘発する。このため、本明細書に記載される化合物に細胞を曝露する(または患者に投与する)ことを含む、細胞内の抗原提示を阻害するか、または変化させるための免疫調節剤として本明細書に提供されるプロテアソーム阻害剤を使用する方法が本明細書に提供される。具体的な実施形態は、患者における移植片対宿主疾患または宿主対移植片疾患等の移植片または移植関連疾患を治療する方法を含み、本明細書に記載される化合物の治療有効量を投与することを含む。本明細書で使用される場合、「移植片」という用語は、レシピエントへの移植のためのドナーに由来する生物学的材料を指す。移植片は、例えば、膵島細胞等の単離細胞、新生児の羊膜、骨髄、造血性前駆体細胞、および角膜組織等の眼球組織等の組織、ならびに皮膚、心臓、肝臓、脾臓、膵臓、甲状腺葉、肺、腎臓、管状臓器(例えば、腸管、血管、または食道)等のそのような多様な材料を含む。管状臓器を使用して、食道、血管、または胆管の損傷部分を置換することができる。皮膚移植片は、火傷だけではなく、損傷された腸管への包帯材として、または横隔膜ヘルニア等のある特定の欠陥を塞ぐために使用することができる。移植片は、屍体または生体ドナーであろうと、ヒトを含むあらゆる哺乳動物源から得られる。場合によっては、ドナーおよびレシピエントは、同じ患者である。いくつかの実施形態において、移植片は、骨髄または心臓等の臓器であり、移植片のドナーおよび宿主は、HLAクラスII抗原が適合している。
組織球性および樹状細胞腫瘍は、リンパ球へのプロセシングおよび抗原の提示において主要な役割を果たしている貪食細胞およびアクセサリー細胞から得られる。樹状細胞のプロテアソームの含量を枯渇させると、それらの抗原により誘発される応答を変化させることが示されている(Chapatte et al.Cancer Res.(2006)66:5461−5468)。いくつかの実施形態において、本明細書に提供される組成物は、組織球性または樹状細胞腫瘍を有する患者に投与され得る。組織球性および樹状細胞腫瘍には、組織球性肉腫、ランゲルハンス細胞組織球症、ランゲルハンス細胞肉腫、指状嵌入樹状細胞肉腫/腫瘍、濾胞性樹状細胞肉腫/腫瘍、および非特定の樹状細胞肉腫は挙げられる。
プロテアソームの阻害は、それにより細胞型が増殖性および免疫性障害である疾患の治療に有益であることを示しており、このため、いくつかの実施形態において、原発性免疫障害(PID)に関連付けられるリンパ球増殖性疾患(LPD)の治療が提供され、それを必要とする患者に開示される化合物の有効量を投与することを含む。B細胞およびT細胞腫瘍ならびにリンパ腫を含む、リンパ球増殖性疾患の発生率上昇に関連付けられる免疫不全の最も一般的な臨床環境は、原発性免疫不全症候群および他の原発性免疫障害、ヒト免疫不全ウイルス(HIV)による感染症、実質臓器または骨髄の同種移植片を受けた患者における医原性免疫抑制、ならびにメトトレキサート治療に関連付けられる医原性免疫抑制である。LPDに一般的に関連付けられる他のPIDは、限定されないが、血管拡張性運動失調症(AT)、ウィスコット・オルドリッチ症候群(WAS)、分類不能型免疫不全症(CVID)、重症複合免疫不全症(SCID)、X連結リンパ球増殖性障害(XLP)、ナイミーヘン染色体不安定症候群(NBS)、高IgM症候群、および自己免疫性リンパ球増殖症候群(ALPS)である。
プロテアソーム阻害はまた、NF−κB活性化およびp53レベルの安定化の阻害に関連付けられている。このため、本明細書に提供される組成物を使用して、NF−κB活性化を阻害し、細胞培養中のp53レベルを安定化させることもできる。NF−κBは炎症の主要な制御因子であるので、それは、抗炎症性治療介入に対する魅力的な標的である。このため、本明細書に提供される組成物は、COPD、乾癬、喘息、気管支炎、肺気腫、および嚢胞性線維症を含むが、これらに限定されない炎症を伴う状態の治療に有用であり得る。
開示される組成物は、筋消耗等のプロテアソームのタンパク質分解機能によって直接的に媒介される状態、またはNF−κB等のプロテアソームによって処理されるタンパク質を介して間接的に媒介される状態を治療するために使用され得る。プロテアソームは、細胞制御(例えば、細胞周期、遺伝子転写、および代謝経路)、細胞間情報伝達、および免疫応答(例えば、抗原提示)に関与するタンパク質(例えば、酵素)の急速な排除ならびに翻訳後プロセシングに関与する。以下で考察される具体的な例には、サイクリンおよび転写因子NF−κB等のβ−アミロイドタンパク質および制御タンパク質を含む。
いくつかの実施形態において、本明細書に提供される組成物は、脳卒中、神経系への虚血性損傷、神経外傷(例えば、衝撃性脳損傷、脊髄損傷、および神経系への外傷性損傷)、多発性硬化症および他の免疫介在性神経障害(例えば、ギランバレー症候群およびその変異形、急性運動軸索型神経障害、急性炎症性脱髄性多発性神経障害、ならびにフィッシャー症候群)、HIV/AIDS認知合併症、アクソノミー(axonomy)、糖尿病性神経障害、パーキンソン病、ハンチントン病、多発性硬化症、細菌性、寄生性、真菌性、およびウイルス性髄膜炎、脳炎、血管性認知症、多発梗塞性認知症、レビー小体認知症、ピック病等の前頭葉認知症、皮質下認知症(ハンチントンもしくは進行性核上性麻痺等)、局所的皮膚萎縮症候群(原発性失語症等)、代謝毒性認知症(慢性甲状腺機能低下症もしくはB12欠乏症等)、ならびに感染(梅毒症もしくは慢性髄膜炎等)によって引き起こされる認知症を含むが、これらに限定されない、神経変性疾患および状態の治療に有用である。
アルツハイマー病は、老人斑および脳血管におけるβ−アミロイドタンパク質(β−AP)の細胞外への沈着物によって特徴付けられる。β−APは、アミロイドタンパク質前駆体(APP)に由来する39〜42個のアミノ酸のペプチド断片である。APPの少なくとも3つのアイソフォーム(695、751、および770アミノ酸)が既知である。mRNAの選択的スプライシングがアイソフォームを生成し、正常なプロセシングは、β−AP配列の一部に影響を及ぼし、それによりβ−APの生成を防いでいる。プロテアソームによる異常なタンパク質プロセシングが、アルツハイマー脳における大量のβ−APの一因であると考えられている。ラットにおけるAPPプロセシング酵素は、約10の異なるサブユニット(22kDa〜32kDa)を含有する。25kDaのサブユニットは、X−Gln−Asn−Pro−Met−X−Thr−Gly−Thr−SerのN末端配列を有し、それは、ヒトmacropainのβ−サブユニットと同一である(Kojima,S.et al.,Fed.Eur.Biochem.Soc.,(1992)304:57−60)。APPプロセシング酵素はGln15−−Lys16結合を切断し、カルシウムイオンの存在下で、酵素はまた、Met−1−−Asp1結合およびAsp1−−Ala2結合も切断し、β−APの細胞外ドメインを放出する。
ゆえに、1つの態様は、アルツハイマー病を治療する方法であり、患者に本明細書に提供される組成物の有効量を投与することを含む。そのような治療は、β−APプロセシングの速度を減少させることと、β−APプラーク形成の速度を減少させることと、β−AP生成の速度を減少させることと、アルツハイマー病の臨床徴候を減少させることと、を含む。
悪液質および筋消耗疾患を治療する方法もまた、本明細書に提供される。プロテアソームは、成熟網状赤血球および成長線維芽細胞中の多くのタンパク質を分解する。インスリンまたは血清が除かれた細胞では、タンパク質分解の速度はほぼ2倍である。プロテアソームを阻害することは、タンパク質分解を減少させ、それにより、筋肉タンパク質損失および腎臓もしくは肝臓における窒素負荷の両方を減少させる。本明細書に提供されるペプチドプロテアソーム阻害剤は、癌、慢性感染性疾患、発熱、筋肉廃用(萎縮症)および除神経、神経損傷、空腹、アシドーシスに関連付けられる腎不全、ならびに肝不全等の状態を治療するのに有用である。例えば、Goldberg,米国特許第5,340,736号を参照されたい。治療方法には、細胞中の筋肉タンパク質分解の速度を減少させることと、細胞内のタンパク質分解の速度を減少させることと、細胞中のp53タンパク質の分解の速度を減少させることと、p53関連癌の成長を阻害することと、を含む。これらの方法のそれぞれは、細胞(インビボまたはインビトロで、例えば、患者の筋肉)を本明細書に開示される薬学的組成物の有効量と接触させることを含む。
線維症は、線維芽細胞の過剰増殖性成長からもたらされる瘢痕組織の過剰かつ持続的な形成であり、TGF−βシグナル経路の活性化に関連付けられる。線維症は、細胞外マトリックスの広範囲の沈着を含み、実質的にあらゆる組織内で、またはいくつかの異なる組織にわたって、生じ得る。通常は、TGF−β刺激に応じて標的遺伝子の転写を活性化させる細胞内シグナル伝達タンパク質(Smad)のレベルは、プロテアソーム活性によって制御される。しかしながら、TGF−βシグナル伝達成分の加速された分解が、癌および他の過剰増殖性状態において観察されている。このため、ある特定の実施形態において、糖尿病性網膜症、黄斑変性、糖尿病性腎症、糸球体硬化症、IgA腎症、硬変症、胆道閉鎖症、うっ血性心機能不全、強皮症、放射線誘発性線維症、および肺線維症(特発性肺線維症、コラーゲン血管性疾患、サルコイドーシス、間質性肺疾患、および外因性肺障害)等の過剰増殖性状態を治療するための方法が、提供される。火傷被害者の治療は、しばしば線維症によって妨害され、このため、いくつかの実施形態において、本明細書に提供される阻害剤は、火傷を治療するために局所的または全身性投与により投与され得る。手術後の創傷閉鎖は、しばしば醜い傷跡が付随し、それは線維症の阻害によって予防され得る。このため、ある特定の実施形態において、瘢痕の予防または減少のための方法が、本明細書に提供される。
プロテアソームによって処理される別のタンパク質は、Relタンパク質ファミリーの一員であるNF−κBである。転写活性化因子タンパク質のRelファミリーは、2つの群に分けられ得る。第1の群は、タンパク質分解プロセシングを必要とし、p50(NF−κB1、105kDa)およびp52(NF−κ2、100kDa)を含む。第2の群は、タンパク質分解プロセシングを必要とせず、p65(RelA、Rel(c−Rel)、およびRelB)を含む。ホモおよびヘテロ二量体の両方が、Relファミリーメンバー;NF−κBによって形成され得、例えば、p50−p65ヘテロ二量体である。IκBおよびp105のリン酸化およびユビキチン化の後、この2つのタンパク質は、それぞれ分解および処理され、細胞質から核に転位置させる活性NF−κBを生成する。ユビキチン化されたp105もまた、精製されたプロテアソームによって処理される(Palombella et al.,Cell(1994)78:773−785)。活性NF−κBは、他の転写活性化因子、例えば、HMG I(Y)と立体特異性エンハンサー複合体を形成し、特定の遺伝子の選択的発現を誘発する。
NF−κBは、免疫および炎症反応ならびに有糸分裂事象に関与する遺伝子を制御する。例えば、NF−κBは、免疫グロブリン軽鎖κ遺伝子、IL−2受容体α−鎖遺伝子、クラスI主要組織適合遺伝子複合体遺伝子、ならびに例えば、IL−2、IL−6、顆粒球 コロニー刺激因子、およびIFN−βをコードするいくつかのサイトカイン遺伝子の発現に必要とされる(Palombella et al.,Cell(1994)78:773−785)。いくつかの実施形態は、IL−2、MHC−I、IL−6、TNFα、IFN−β、または前述のタンパク質のうちのいずれかの発現のレベルに影響する方法を含み、各方法は、患者に本明細書に開示される組成物の有効量を投与することを含む。p50を含む複合体は、急性炎症性および免疫応答の迅速なメディエータである(Thanos,D.and Maniatis,T.,Cell(1995)80:529−532)。
NF−κBはまた、E−セレクチン、P−セレクチン、ICAM、およびVCAM−1をコードする細胞接着遺伝子の発現にも関与する(Collins,T.,Lab.Invest.(1993)68:499−508)。いくつかの実施形態において、細胞を本明細書に開示される薬学的組成物の有効量と接触させること(または、患者に投与すること)を含む、細胞接着(例えば、E−セレクチン、P−セレクチン、ICAM、またはVCAM−1によって媒介される細胞接着)を阻害するための方法が提供される。
虚血および再灌流傷害は、身体の組織に達する酸素の欠乏がある状態である低酸素をもたらす。この状態は、Iκ−Bαの分解の増加を生じ、それにより、NF−κBの活性化をもたらす。低酸素をもたらす傷害の重症度が、プロテアソーム阻害剤の投与によって減少され得ることが実証されている。このため、虚血性状態または再灌流傷害を治療する方法が本明細書に提供され、そのような治療を必要とする患者に本明細書に開示される化合物の有効量を投与することを含む。そのような状態および傷害の例には、急性冠症候群(不安定プラーク)、動脈閉塞性疾患(心臓性、大脳性、末梢動脈、および血管閉塞)、アテローム性動脈硬化症(冠状硬化症、冠動脈疾患)、梗塞、心機能不全、膵炎、心筋肥大、狭窄、ならびに再狭窄が挙げられるが、これらに限定されない。
NF−κBはまた、HIVエンハンサー/プロモーターに特異的に結合する。mac239のNefと比較すると、pbj14のHIV制御タンパク質Nefは、タンパク質キナーゼ結合を制御する領域内の2つのアミノ酸が異なる。タンパク質キナーゼは、IκBのリン酸化をシグナル伝達し、ユビキチン−プロテアソーム経路を通してIκB分解を誘起すると考えられている。分解後、NF−κBは、核中に放出され、このため、HIVの転写を強化する(Cohen,J.,Science,(1995)267:960)。患者におけるHIV感染を阻害するか、または減少させるための方法、ならびにウイルス性遺伝子発現のレベルを低下させるための方法が本明細書に提供され、各方法は、患者に本明細書に開示される組成物の有効量を投与することを含む。
ウイルス感染は、多くの疾患の病態に寄与する。進行中の心筋炎および拡張型心筋症等の心臓状態は、コクサッキーウイルスB3に関連付けられている。感染したマウスの心臓の相対的全ゲノムマイクロアレイ解析では、特定のプロテアソームサブユニットが、慢性心筋炎を発症しているマウスの心臓中で均一に上方制御されていた(Szalay et al,Am J Pathol168:1542−52,2006)。いくつかのウイルスは、ウイルスがエンドソームからサイトゾル中に放出されるウイルス侵入ステップにおいて、ユビキチン−プロテアソーム系を利用する。マウス肝炎ウイルス(MHV)は、Coronaviridaeファミリーに属し、また重症急性呼吸器症候群(SARS)コロンウイルス(coronvirus)を含む。YuおよびLai(J Virol79:644−648,2005)は、プロテアソーム阻害剤を用いたMHVに感染した細胞の治療が、ウイルス複製の低下をもたらし、未処置細胞のものと比較して減少したウイルス価と相関することを実証した。HepadnaviridaeウイルスファミリーのメンバーであるヒトB型肝炎ウイルス(HBV)は、同様に、伝播するためにウイルス性にコードされたエンベロープタンパク質を必要とする。プロテアソーム分解経路を阻害することは、分泌されたエンベロープタンパク質の量の著しい減少を生じる(Simsek et al,J Virol79:12914−12920,2005)。HBVに加えて、他の肝炎ウイルス(A、C、D、およびE)もまた、分泌、形態形成、および病変形成のためにユビキチン−プロテアソーム分解経路を利用し得る。したがって、ある特定の実施形態において、細胞を本明細書に開示される化合物の有効量と接触させること(または、患者に投与すること)を含む、SARSもしくはA、B、C、D、およびE型肝炎等のウイルス性感染を治療するための方法が提供される。
TNFα等のリポポリサッカリド(LPS)誘発性サイトカインの過剰産生は、敗血症性ショックに関連付けられるプロセスの中心であると見なされている。さらに、LPSによる細胞の活性化における第1のステップは、LPSと特定の膜受容体との結合であることが一般的に認められている。20Sプロテアソーム複合体のα−およびβ−サブユニットは、LPS結合タンパク質であると同定されており、LPS誘発性シグナル伝達が、敗血症の治療または予防における重要な治療標的であり得ることを示唆している(Qureshi,N.et al.,J.Immun.(2003)171:1515−1525)。したがって、ある特定の実施形態において、本明細書に提供される組成物は、敗血症性ショックを予防する、および/または治療するために、TNFαの阻害のために使用され得る。
細胞内のタンパク質分解は、Tリンパ球への提示のための小ペプチドを生成し、MHCクラスI媒介性免疫応答を誘発する。免疫系は、ウイルスが感染した自己細胞または発癌性形質転換を経た自己細胞を選別する。1つの実施形態は、細胞中の抗原提示を阻害するための方法であり、細胞を本明細書に記載される組成物に曝露することを含む。さらなる実施形態は、患者の免疫系を抑制する(例えば、移植拒絶反応、アレルギー、喘息を阻害する)ための方法であり、患者に本明細書に記載される組成物の有効量を投与することを含む。本明細書に提供される組成物を使用して、ループス、関節リウマチ、多発性硬化症、ならびに潰瘍性大腸炎およびクローン病等の炎症性腸疾患等の自己免疫疾患を治療することもできる。
別の実施形態は、プロテアソームまたは多触媒性の活性を有する他のNtnによって生成される抗原ペプチドのレパートリーを変化させるための方法である。例えば、20SプロテアソームのPGPH活性が選択的に阻害される場合、いかなる酵素阻害も存在しないか、または、例えばプロテアソームのキモトリプシン様活性の選択的阻害が存在するかのいずれかで生成および提示されるのとは異なるセットの抗原ペプチドが、プロテアソームによって生成され、細胞の表面上のMHC分子中に提示されるだろう。
ある特定のプロテアソーム阻害剤は、インビトロおよびインビボにおけるユビキチン化されたNF−κBの分解およびプロセシングの両方を妨げる。プロテアソーム阻害剤はまた、IκB−α分解およびNF−κB活性化を妨げる(Palombella,et al.Cell(1994)78:773−785およびTraenckner,et al.,EMBO J.(1994)13:5433−5441)。いくつかの実施形態において、IκB−α分解を阻害するための方法が提供され、細胞を本明細書に記載される組成物と接触させることを含む。さらなる実施形態は、細胞、筋肉、臓器、または患者においてNF−κBの細胞内含量を減少させるための方法であり、細胞、筋肉、臓器、または患者を本明細書に記載される組成物と接触させることを含む。
タンパク質分解プロセシングを必要とする他の真核生物転写因子には、基本転写因子TFIIA、単純ヘルペスウイルスVP16アクセサリータンパク質(宿主細胞因子)、ウイルス誘発性IFN制御因子2タンパク質、および膜結合型ステロール制御要素結合タンパク質1が挙げられる。
サイクリン依存性真核細胞周期に影響を及ぼすための方法が本明細書にさらに提供され、(インビトロまたはインビボにおいて)細胞を、本明細書に開示される組成物に曝露することを含む。サイクリンは、細胞周期制御に関与するタンパク質である。プロテアソームは、サイクリンの分解に関与する。サイクリンの例には、有糸分裂サイクリン、G1サイクリン、およびサイクリンBが挙げられる。サイクリンの分解は、細胞が、ある細胞周期段階(例えば、有糸分裂)から出て、別の細胞周期段階(例えば、分裂)に入ることを可能にする。すべてのサイクリンが、p34cdc2タンパク質キナーゼまたは関連キナーゼに関連付けられると考えられている。シグナルを標的とするタンパク質分解は、アミノ酸42−RAALGNISEN−50(破壊ボックス)に局在している。サイクリンがユビキチンリガーゼに易損性の形態に変換されるか、またはサイクリン特異的リガーゼが有糸分裂の間に活性化されるという証拠が存在する(Ciechanover,A.,Cell,(1994)79:13−21)。プロテアソームの阻害は、サイクリン分解を阻害し、ゆえに、例えばサイクリン関連癌において細胞増殖を阻害する(Kumatori et al.,Proc.Natl.Acad.Sci.USA(1990)87:7071−7075)。患者における増殖性疾患(例えば、癌、乾癬、または再狭窄)を治療するための方法が本明細書に提供され、患者に本明細書に開示される組成物の有効量を投与することを含む。患者におけるサイクリン関連炎症を治療するための方法もまた本明細書に提供され、患者に本明細書に記載される組成物の治療有効量を投与することを含む。
さらなる実施形態は、癌タンパク質のプロテアソーム依存性制御に影響を及ぼすための方法、ならびに癌成長を治療または阻害する方法を含み、各方法は、本明細書に開示される組成物に、細胞を(インビボで、例えば患者において、またはインビトロにおいて)曝露することを含む。HPV−16およびHPV−18由来E6タンパク質は、粗網状赤血球ライセートにおいて、ATP−およびユビキチン依存性共役体化と、p53の分解とを刺激する。劣性の癌遺伝子p53は、変異した易熱性E1とともに、細胞株において非許容温度で蓄積することが示されている。高レベルのp53は、アポトーシスを引き起こし得る。ユビキチン系により分解される癌原タンパク質(proto−oncoprotein)の例としては、c−Mos、c−Fos、およびc−Junが挙げられる。1つの実施形態は、p53関連アポトーシスを処置するための方法であり、本明細書に開示される化合物の有効量を、患者に投与することを含む。
別の実施形態において、開示される組成物は、寄生性原虫に起因する感染等の寄生虫感染の治療に対して有用である。これらの寄生生物のプロテアソームは、主に細胞分化および細胞複製活性に関与すると見なされている(Paugam et al.,Trends Parasitol.2003,19(2):55−59)。さらに、エントアメーバ種は、プロテアソーム阻害剤に暴露されたとき、被嚢形成能力を喪失することが示されている(Gonzales,et al.,Arch..Med.Res.1997,28,Spec No:139−140)。ある特定のそのような実施形態において、開示される組成物は、Plasmodium種(マラリアを引き起こすP.falciparum、P.vivax、P.malariae、およびP.ovaleを含む)、Trypanosoma種(シャガス病を引き起こすT.cruziおよびアフリカ睡眠症を引き起こすT.bruceiを含む)、Leishmania種(L.amazonesis、L.donovani、L.infantum、L.mexicana等を含む)、Pneumocystis carinii(AIDSおよび他の免疫抑制された患者において、肺炎を引き起こすことが既知である原性動物)、Toxoplasma gondii、Entamoeba histolytica、Entamoeba invadens、およびGiardia lambliaから選択される寄生性原虫によって引き起こされる、ヒトにおける寄生性感染の治療に有用である。ある特定の実施形態において、開示される組成物は、Plasmodium hermani、Cryptosporidium種、Echinococcus granulosus、Eimeria tenella、Sarcocystis neurona、およびNeurospora crassaから選択される寄生性原虫によって引き起こされる、動物および家畜における寄生性感染の治療に有用である。寄生虫疾患の治療におけるプロテアソーム阻害剤として有用な他の化合物は、国際公開第98/10779号に記載されており、これは、本明細書にその全体が組み込まれる。
ある特定の実施形態において、開示される組成物は、寄生生物において不可逆的にプロテアソーム活性を阻害する。このような不可逆的な阻害は、赤血球および白血球において、酵素活性の回復することのない活動停止を誘発することが示されている。ある特定のこのような実施形態において、血球の長い半減期は、再発する寄生生物への曝露に対する治療法に関して、長期的な保護を提供し得る。ある特定の実施形態において、この血球の長い半減期は、将来の感染に対する化学的予防に関して、長期的な保護を提供し得る。
原核生物は、真核生物20Sプロテアソーム粒子に同等なものを有する。原核生物の20S粒子のサブユニットの組成は真核生物のそれよりも単純であるが、同様の手段でペプチド結合を加水分解する能力を有する。例えば、ペプチド結合への求核性の攻撃は、β−サブユニットのN末端にあるスレオニン残基を通して生じる。いくつかの実施形態において、原核性感染を治療する方法が提供され、患者に本明細書に開示されるプロテアソーム阻害組成物の有効量を投与することを含む。原核性感染には、マイコバクテリア(結核、らい病、もしくはブルーリ潰瘍等)または古細菌のいずれかによって引き起こされる疾患が含まれ得る。
20Sプロテアソームに結合する阻害剤が、骨器官培養において骨形成を刺激することもまた、実証されている。さらに、このような阻害剤がマウスに対して全身的に投与されたとき、ある特定のプロテアソーム阻害剤は、骨体積および骨形成速度を70%超えて増大させ(Garrett,I.R.et al.,J.Clin.Invest.(2003)111:1771−1782)、ゆえに、ユビキチン−プロテアソーム機構が、骨芽細胞分化および骨形成を制御することが示唆している。ゆえに、開示される組成物は、骨粗鬆症等の骨喪失を伴う疾患の治療および/または防止において有用であり得る。
癌、自己免疫疾患、移植片もしくは移植関連状態、神経変性疾患、線維症関連状態、虚血関連状態、感染(ウイルス、寄生虫、もしくは原核生物)、および骨喪失を伴う疾患から選択される疾患または状態を治療するための方法が、本明細書に提供され、本明細書に提供されるプロテアソーム阻害剤を投与することを含む。例えば、式(5)の化合物。
骨組織は、骨細胞を刺激する能力を有する因子の優れた供給源である。このため、ウシの骨組織の抽出物は、骨の構造的完全性の維持を担う構造タンパク質を含むだけでなく、骨細胞を刺激して増殖させることができる生物学活性な骨成長因子も含有する。これらのうち後者の因子に含まれるのが、最近記載された骨形成タンパク質(BMP)と呼ばれるタンパク質のファミリーである。これらの成長因子はすべて、他のタイプの細胞ならびに骨細胞に影響を与え、Hardy,M.H.,et al.,Trans Genet(1992)8:55−61は、骨形成タンパク質(BMP)が、発達の間、毛包内に差次的に発現するという証拠を記載している。Harris,S.E.,et al.,J Bone Miner Res(1994)9:855−863は、TGFβが、骨細胞内のBMP−2および他の物質の発現に与える影響について記載している。成熟した小胞におけるBMP−2の発現はまた、成熟の間、および細胞増殖期後にも生じる(Hardy,et al.(1992,supra)。このため、本明細書に提供される化合物はまた、毛包成長刺激に対しても有用であり得る。
最後に、開示される組成物はまた、プロテアソームを含むNtnヒドロラーゼによって処理されるタンパク質(例えば、酵素、転写因子)を選別するための、(例えば、診断用キット中の、または臨床検査室において使用するための)診断剤としても有用である。開示される組成物はまた、X/MB1サブユニットまたはα鎖を特異的に結合させ、それに関連付けられるタンパク質分解活性を阻害するための研究試薬としても有用である。例えば、プロテアソームの他のサブユニットの活性(および特異的阻害剤)を判定することができる。
ほとんどの細胞タンパク質は、成熟または活性化の間に、タンパク質分解プロセシングに供される。本明細書に開示される酵素阻害剤が、細胞の発達プロセスもしくは生理的プロセス、または細胞出力が、特定のNtnヒドロラーゼのタンパク質分解活性により制御されるかどうか判定するために使用され得る。そのような方法の1つは、生物、無傷の細胞調製物、または細胞抽出物を入手することと、その生物、細胞調製物、または細胞抽出物を、本明細書に開示される組成物に曝露することと、この化合物を曝露された生物、細胞調製物、または細胞抽出物をシグナルに曝露することと、このプロセスと出力を監視することと、を含む。本明細書に開示される化合物の高い選択性は、所与の細胞の発達もしくは生理的プロセスにおいて、Ntn(例えば、20Sプロテアソーム)の迅速かつ正確な除去または関連付けを可能にする。
投与
本明細書に記載されるように調製される化合物は、当該技術分野で周知の通り、治療される障害、ならびに患者の年齢、状態および、体重に応じて、種々の形態で投与され得る。例えば、組成物が経口投与される場合、これらは、錠剤、カプセル、顆粒、散剤、またはシロップとして製剤化されるか、あるいは、非経口投与については、これらは、(静脈内、筋肉内、もしくは皮下)注射物、点滴注入調製物、または坐剤として製剤化され得る。眼粘膜経路による適用については、これらは、点眼剤または眼軟膏剤として製剤化され得る。これらの製剤は、本明細書に記載される方法と併せて従来の手段によって調製され得、所望の場合、活性成分は、シクロデキストリンおよび緩衝液に加えて結合剤、崩壊薬剤、平滑剤、矯味剤、可溶化剤、懸濁助剤、乳化剤、もしくはコーティング剤等の任意の従来の添加剤または賦形剤と混合され得る。投薬量は、患者の症状、年齢、および体重、治療または予防される障害の性質および重篤度、薬物の投与経路ならびに形態に応じて変動するが、一般に、化合物の0.01mg〜2000mgの1日投薬量が成人患者に推奨され、これは、単回用量でまたは分割用量で投与され得る。単一の剤形を生成するための担体材料と組み合わされ得る活性成分の量は、概して、治療効果を生じる化合物の量であるだろう。一般に、非経口使用(例えば、静脈内、皮下注射)を対象とした組成物は、置換シクロデキストリンを含む。他の経路、特に経口経路を介して投与される組成物は、置換または非置換シクロデキストリンを含む。
所与の患者における治療効力の観点から最も効果的な結果を産生するだろう組成物の正確な投与時間および/または量は、特定の化合物の活性、薬物動態性、およびバイオアベイラビリティー、患者の生理学的状態(年齢、性別、疾患の型および段階、全般的身体状態、所定の投薬量に対する応答性、および薬物適用の型を含む)、投与経路等に左右されるだろう。しかしながら、上記のガイドラインは、治療を微調整するための、例えば、最適な投与時期および/または投与量を決定するための基本として用いられてもよく、患者を監視すること、ならびに投薬量および/またはタイミングを調整することから成る、ただの慣用実験を必要とするだろう。
「薬学的に許容される」という語句は、本明細書において、健全な医学的判断の範囲内で、合理的な利益/リスク比に見合う、過度の毒性、刺激、アレルギー応答、他の問題もしくは合併症を伴わずに、ヒトおよび動物の組織と接触させる使用に適している、リガンド、材料、組成物、および/または剤形を指すために用いられる。
「薬学的に許容される担体」という語句は、本明細書で使用される場合、液体または固体フィラー、希釈剤、賦形剤、溶媒、またはカプセル化材料等の薬学的に許容される材料、組成物、またはビヒクルを意味する。各担体は、製剤の他の成分と適合し、患者に対して有害ではないという意味で「容認され」なければならない。薬学的に許容される担体として機能し得る材料のいくつかの例には、(1)ラクトース、グルコース、およびスクロース等の糖、(2)トウモロコシデンプン、ジャガイモデンプン、および置換および非置換βシクロデキストリン等のデンプン、(3)カルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロース、および酢酸セルロース等のセルロース、ならびにその誘導体、(4)粉末状トラガカント、(5)麦芽、(6)ゼラチン、(7)滑石、(8)カカオ油脂および坐剤ロウ等の賦形剤、(9)落花生油、綿実油、紅花油、ゴマ油、オリーブ油、トウモロコシ油、および大豆油等の油、(10)プロピレングリコール等のグリコール、(11)グリセリン、ソルビトール、マンニトール、およびポリエチレングリコール等のポリオール、(12)オレイン酸エチルおよびラウリル酸エチル等のエステル、(13)寒天、(14)水酸化マグネシウムおよび水酸化アルミニウム等の緩衝剤、(15)アルギン酸、(16)発熱物質非含有水、(17)等張性生理食塩水、(18)リンゲル溶液、(19)エチルアルコール、(20)リン酸緩衝液、ならびに(21)薬学的製剤に用いられる他の無毒性の適合性物質が挙げられる。ある特定の実施形態において、本明細書に提供される薬学的組成物は、非発熱性である、すなわち、患者に投与した場合に著しい温度上昇を誘導しない。
「薬学的に許容される塩」という用語は、阻害剤(複数可)の比較的無毒性の、無機および有機酸付加塩を指す。これらの塩は、阻害剤(複数可)の最後の単離および精製の間にインサイツで調製されてもよく、あるいは遊離塩基形態の精製されたペプチドプロテアソーム阻害剤と好適な有機酸または無機酸とを別々に反応させ、次いで、形成された塩を単離することにより調製されてもよい。代表的な塩には、臭化水素酸塩、塩酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩、酢酸塩、吉草酸塩、オレイン酸塩、パルミチン酸塩、ステアリン酸塩、ラウリン酸塩、安息香酸塩、乳酸塩、リン酸塩、トシル酸塩、クエン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、ナフチル酸塩、メシル酸塩、グルコヘプトン酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリルスルホン酸塩、およびアミノ酸塩等が挙げられる(例えば、Berge et al.(1977)“Pharmaceutical Salts”,J.Pharm.Sci.66:1−19を参照されたい)。
いくつかの実施形態において、本明細書に提供されるペプチドプロテアソーム阻害剤は、1つ以上の酸性官能基を含有し得、このため、薬学的に許容される塩基とともに薬学的に許容される塩を形成することができる。これらの事例において「薬学的に許容される塩」という用語は、阻害剤(複数可)の比較的無毒性の、無機および有機塩基付加塩を指す。阻害剤(複数可)の最終単離および精製の間にインサイツで調製されてもよく、あるいは遊離酸形態の精製された阻害剤(複数可)と、薬学的に許容される金属カチオンの水酸化物、カーボネート、もしくは重炭酸塩等の好適な塩基、アンモニア、または薬学的に許容される有機一級アミン、有機二級アミン、もしくは有機三級アミンとを別々に反応させることにより調製されてもよい。代表的なアルカリ塩またはアルカリ土類塩には、リチウム塩、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、およびアルミニウム塩等が挙げられる。塩基付加塩の形成に有用な代表的な有機アミンには、エチルアミン、ジエチルアミン、エチレンジアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、ピペラジン等が挙げられる(例えば、前掲のBergeらを参照されたい)。
湿潤剤、乳化剤、およびラウリル硫酸ナトリウムおよびステアリン酸マグネシウム等の平滑剤、ならびに着色剤、放出剤、コーティング剤、甘味剤、香味剤、および芳香剤、保存剤ならびに抗酸化剤もまた、本組成物中に存在し得る。
薬学的に許容される抗酸化剤の例には、(1)アスコルビン酸、システイン塩酸塩、重硫酸ナトリウム、二亜硫酸ナトリウム、亜硫酸ナトリウム等の水溶性抗酸化剤、(2)パルミチン酸アスコルビル、ブチルヒドロキシアニソール(BHA)、ブチルヒドロキシトルエン(BHT)、レシチン、没食子酸プロピル、α−トコフェロール等の油溶性抗酸化剤、ならびに(3)クエン酸、エチレンジアミン四酢酸(EDTA)、ソルビトール、酒石酸、リン酸等の金属キレート剤等が挙げられる。
経口投与に適している製剤は、活性成分として所定量の阻害剤(複数可)をそれぞれ含有する、カプセル、カシェ剤、丸剤、錠剤、のど飴(風味のある基剤、通常スクロースおよびアカシアもしくはトラガカントを使用する)、散剤、顆粒の形態であってもよく、または水性もしくは非水性液体中の溶液または懸濁液として、または水中油型もしくは油中水型の液体エマルションとして、またはエリキシル剤もしくはシロップとして、またはトローチ剤(ゼラチンおよびグリセリンもしくはスクロースおよびアカシア等の不活性マトリクスを使用する)、ならびに/または口腔洗浄薬等としてであってもよい。組成物はまた、ボーラス、舐剤、またはペーストとして投与されてもよい。
経口投与のための固形剤形(カプセル、錠剤、丸剤、糖衣錠、散剤、顆粒等)において、活性成分は、クエン酸ナトリウムもしくはリン酸ニカルシウム等の1つ以上の薬学的に許容される担体、ならびに/またはのうちのいずれかと混合される:(1)デンプン、シクロデキストリン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトール、および/もしくはケイ酸等のフィラーまたは増量剤、(2)例えば、カルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、スクロース、および/もしくはアカシア等の結合剤、(3)グリセロール等の保水剤、(4)寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモデンプンもしくはタピオカデンプン、アルギン酸、ある特定のケイ酸(silicate)、および炭酸ナトリウム等の崩壊薬剤、(5)パラフィン等の溶解遅延剤、(6)4級アンモニウム化合物等の吸収促進剤、(7)例えば、アセチルアルコールおよびグリセロールモノステアレート等の湿潤剤、(8)カオリンおよびベントナイト粘土等の吸収剤、(9)滑石、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム、およびそれらの混合物等の平滑剤、ならびに(10)着色剤。カプセル、錠剤、および丸剤の場合、薬学的組成物はまた、緩衝剤を含み得る。類似の型の固体組成物はまた、ラクトースもしくは乳糖、ならびに高分子量ポリエチレングリコール等のような賦形剤を使用して、軟質および硬質の充填ゼラチンカプセルにおいて、フィラーとしても用いられ得る。
錠剤は、任意に1つ以上の補助成分を用いて、圧縮または成形によって作製され得る。圧縮錠剤は、結合剤(例えば、ゼラチンもしくはヒドロキシプロピルメチルセルロース)、平滑剤、不活性希釈剤、保存剤、崩壊剤(例えば、デンプングリコール酸ナトリウムもしくは架橋結合カルボキシメチルセルロースナトリウム)、表面活性剤、または分散剤を用いて調製され得る。成形錠剤は、好適な機械において、不活性液体希釈剤で湿らせた粉末化阻害剤(複数可)の混合物を成形することにより作製され得る。
錠剤、および糖衣錠、カプセル、丸剤、および顆粒等の他の固形剤形は、任意に刻み目が付けられてもよく、または腸溶コーティングおよび製薬製剤化分野で周知の他のコーティング等のコーティングおよびシェルを用いて調製されてもよい。これらはまた、例えば、所望の放出特性を提供する種々の比率でヒドロキシプロピルメチルセルロース、他のポリマーマトリクス、リポソーム、および/または小球体を用いて、その中の活性成分の徐放出または制御放出を提供するように製剤化され得る。これらは、例えば、細菌保持フィルターを用いる濾過によって、または滅菌水もしくは一部の他の滅菌注射媒体中に使用直前に溶解され得る滅菌固形組成物の形態で滅菌剤を組み込むことによって、滅菌され得る。これらの組成物はまた、不透明化剤を任意に含有してもよく、任意に遅延した様式で、胃腸管のある特定の部分に活性成分のみを、または活性成分を優先的に放出する組成物であり得る。用いられ得る包埋組成物の例には、ポリマー物質およびロウが挙げられる。活性成分は、適切な場合、上記の賦形剤のうちの1つ以上を用いて、マイクロカプセル化形態中に存在し得る。
経口投与のための液体剤形には、薬学的に許容されるエマルション、マイクロエマルション、液剤、懸濁剤、シロップ剤、およびエリキシル剤が挙げられる。活性成分に加えて、液体剤形は、例えば、水または他の溶媒等の当該技術分野で通常用いられる不活性希釈剤、可溶化剤、ならびにエチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、1,3−ブチレングリコール、油(特に、綿実油、落花生油、トウモロコシ油、胚種油、オリーブ油、ヒマシ油、およびゴマ油)、グリセロール、テトラヒドロフリルアルコール、ポリエチレングリコール、およびソルビタンの脂肪酸エステル等の乳化剤、ならびにそれらの混合物を含有し得る。
不活性希釈剤以外に、経口組成物はまた、湿潤剤、乳化剤、および懸濁剤等のアジュバント、甘味料、香味剤、着色剤、芳香剤、および保存剤を含み得る。
懸濁液は、活性阻害剤(複数可)に加えて、懸濁剤、例えば、エトキシル化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビトール、およびソルビタンエステル、結晶セルロース、メタ水酸化アルミニウム、ベントナイト、寒天およびトラガカント、ならびにこれらの混合物を含有し得る。
直腸投与または膣投与のための製剤は、1つ以上の阻害剤(複数可)を、例えば、カカオ油脂、ポリエチレングリコール、坐剤ロウ、またはサチリレートを含む、1つ以上の好適な非刺激性の賦形剤または担体と混合することによって調製され得る坐剤として提示されてもよく、これは室温で固体であるが体温では液体であり、ゆえに直腸または膣腔内で融解し、活性剤を放出する。
膣投与に適している製剤にはまた、適切であることが当該技術分野で既知であるような担体を含有するペッサリー、タンポン、クリーム、ゲル、ペースト、発泡剤、またはスプレー製剤が挙げられる。
阻害剤(複数可)の局所投与または経皮投与のための剤形には、散剤、スプレー剤、軟膏、ペースト、クリーム、ローション、ゲル、液剤、パッチ、および吸入剤が挙げられる。活性成分は、薬学的に許容される担体、および必要とされ得る任意の保存剤、緩衝剤、または噴霧剤と、滅菌条件下で混合され得る。
軟膏、ペースト、クリーム、およびゲルは、阻害剤(複数可)に加えて、動物性脂肪および植物性脂肪、油、ロウ、パラフィン、デンプン、トラガカント、セルロース誘導体、ポリエチレングリコール、シリコーン、ベントナイト、ケイ酸、滑石、ならびに酸化亜鉛、またはこれらの混合物等の賦形剤を含有し得る。
散剤およびスプレー剤は、阻害剤(複数可)に加えて、ラクトース、滑石、ケイ酸、水酸化アルミニウム、ケイ酸カルシウム、およびポリアミド粉末、またはこれらの物質の混合物等の賦形剤を含有し得る。スプレー剤は、等の慣習的な噴霧剤、クロロフルオロ炭化水素ならびにブタンおよびプロパン等の揮発性の非置換炭化水素をさらに含有し得る。
ペプチドプロテアソーム阻害剤は、エアロゾルによって投与され得る。これは、組成物を含有する水性エアロゾル、リポソーム調製物、または固形粒子を調製することによって達成される。非水性(例えば、フルオロカーボン噴霧剤)懸濁液が使用され得る。いくつかの実施形態では、化合物の分解を生じ得る剪断への薬剤の曝露を最小限にするため、超音波噴霧器が好ましい。
通常、水性エアロゾルは、薬剤の水溶液または水性懸濁液を従来の薬学的に許容される担体および安定剤と一緒に製剤化することによって作製される。その担体および安定剤は、特定の組成物の要件によって変動するが、典型的には、非イオン性界面活性剤(Tween、Pluronic、ソルビタンエステル、レシチン、Cremophor)、ポリエチレングリコール等の薬学的に許容される共溶媒、血清アルブミンのような無害のタンパク質、ソルビタンエステル、オレイン酸、レシチン、グリシン等のアミノ酸、緩衝液、塩、糖、または糖アルコールが挙げられる。エアロゾルは、一般的に、等張性溶液から調製される。
経皮パッチは、身体に対して阻害剤(複数可)の制御送達を提供するという付加的な利点を有する。このような剤形は、薬剤を適切な媒体中に溶解または分散させることによって作製され得る。吸収エンハンサーもまた、皮膚にわたる阻害剤(複数可)の流動を増加させるために使用され得る。このような流動の速度は、速度制御膜を提供するか、または阻害剤(複数可)をポリマーマトリクスもしくはゲル中に分散させるかのいずれかによって制御され得る。
薬非経口投与に適している薬学的組成物は、1つ以上の薬学的に許容される滅菌水性もしくは非水性の溶液、分散液、懸濁液、またはエマルション、あるいは使用直前に滅菌注射液もしくは分散液中に再構成される滅菌粉末と組み合わせて、1つ以上のペプチドプロテアソーム阻害剤を含み、これは、抗酸化剤、緩衝液、静菌剤、製剤を意図されるレシピエントの血液と等張性にする溶質、または懸濁剤もしくは増粘剤を含有し得る。
本明細書に提供される薬学的組成物において用いられ得る好適な水性担体および非水性担体の例には、注射用水(例えば、注射用滅菌水)、エタノール、ポリオール(グリセロール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール等)、緩衝液(クエン酸緩衝液等)、および好適なこれらの混合物、オリーブ油等の植物油、ならびにオレイン酸エチル等の注射可能な有機エステルが挙げられる。適切な流動性は、例えば、レシチン等のコーティング材料を用いて、分散液の場合には必要とされる粒径の維持によって、および界面活性剤を用いて、維持され得る。
薬学的組成物は、典型的に、薬学的に許容される担体を含む。本明細書で使用される場合、「薬学的に許容される担体」という語法は、薬学的投与と適合する緩衝液、注射用滅菌水、溶媒、分散媒、コーティング、抗細菌剤および抗真菌剤、等張剤および吸収遅延剤等を含む。いくつかの実施形態において、薬学的に許容される担体は、緩衝液(例えば、クエン酸緩衝液)である。いくつかの実施形態において、薬学的に許容される担体は、注射用滅菌水である。いくつかの実施形態において、薬学的に許容される担体は、クエン酸を含む。
これらの組成物はまた、保存剤、湿潤剤、乳化剤、および分散剤等のアジュバントを含有し得る。微生物の活動の予防は、例えば、パラベン、クロロブタノール、フェノールソルビン酸等の種々の抗菌剤および抗真菌剤の含有によって確実にされ得る。糖および同等物等の張度調整剤を組成物中に含むこともまた望ましくあり得る。さらに、注射可能な薬学的形態の長期的吸収は、モノステアリン酸アルミニウムおよびゼラチン等の吸収を遅延させる薬剤の含有によってもたらされ得る。
場合によっては、薬物の効果を延長するために、皮下注射または筋肉内注射からの薬物の吸収を遅らせることが望ましい。例えば、非経口投与された薬物形態の遅延吸収は、その薬物を油状ビヒクルに溶解または懸濁させることによって達成される。
注入可能なデポー形態は、ポリラクチド−ポリグリコリド等の生分解性ポリマー中の阻害剤(複数可)のマイクロエンカプセルマトリクスを形成することによって作製される。薬物対ポリマー比、および用いられる特定のポリマーの性質に応じて、薬物放出の速度が制御され得る。他の生分解性ポリマーの例には、ポリ(オルトエステル)およびポリ(酸無水物)が挙げられる。デポー注射可能製剤はまた、薬物を身体組織に適合するリポソームまたはマイクロエマルション中に封入することによっても調製される。
薬剤の調製物は、経口的に、非経口的に、局所的に、または直腸に与えられ得る。これらは、当然のことながら、各々の投与経路に適した形態で与えられる。例えば、これらは、錠剤またはカプセル形態で、注射、吸入、点眼薬、軟膏、坐剤、注入によって、ローションまたは軟膏によって局所的に、および坐剤によって直腸的に、投与される。いくつかの実施形態において、投与は経口である。
「非経口投与」および「非経口的に投与される」という語句は、本明細書で使用される場合、経腸投与および局所投与以外の投与様式、通常は、注射による投与を意味し、限定することなく、静脈内注射、筋肉内注射、動脈内注射、くも膜下腔内注射、嚢内注射、眼窩内注射、心臓内注射、皮内注射、腹腔内注射、経気管注射、皮下注射、表皮下注射、関節内注射、被膜下注射、くも膜下注射、脊髄内注射、および胸骨内注射、ならびに注入が挙げられる。
「全身投与」、「全身的に投与される」、「末梢投与」、および「末梢的に投与される」という語句は、本明細書で使用される場合、患者の系に入り、次いで代謝および他の同様のプロセスに供されるようなリガンド、薬物、または他の材料の中枢神経系への直接的な投与以外の投与、例えば、皮下投与を意味する。
本明細書に記載されるペプチドプロテアソーム阻害剤は、治療のために、経口投与、例えば、スプレーによる経鼻投与、直腸投与、膣内投与、非経口投与、大槽内投与、ならびに頬側投与および舌下投与を含む散剤、軟膏、またはドロップによる局所投与を含む任意の好適な投与経路によってヒトおよび他の動物に投与され得る。
選択される投与経路に関わらず、好適な水和形態で使用され得るペプチドプロテアソーム阻害剤および/または本明細書に提供される薬学的組成物は、当業者に既知の従来の方法によって薬学的に許容される剤形に製剤化される。
本明細書に提供される薬学的組成物中の活性成分の実際の投薬量レベルは、特定の患者、組成物、および投与の形式について、患者に対して毒性になることなく、所望の治療応答を達成するのに効果的な活性成分の量を得るように変動し得る。
薬学的に許容される混合物中の開示される化合物の濃度は、投与される化合物の投薬量、用いられる化合物(複数可)の薬物動態性特徴、および投与経路を含む、いくつかの要因に応じて変動するだろう。概して、本明細書に提供される組成物は、非経口投与のための他の材料の中でも特に、約0.1〜10%w/vの本明細書に開示される化合物を含有する水溶液中に提供され得る。典型的な用量範囲は、1〜4回の分割用量で与えられる1日当たり約0.01〜約50mg/kg(体重)である。各分割用量は、同じか、または異なる化合物を含有し得る。この投薬量は、患者の全体的な健康、ならびに選択された化合物(複数可)の製剤および投与経路を含む、いくつかの要因に左右される有効量であるだろう。
別の実施形態において、薬学的組成物は、経口液剤または非経口液剤である。別の実施形態は、投与の前に再構成され得るフリーズドライの調整物である。固形として、この製剤はまた、錠剤、カプセル、または散剤を含み得る。
1つ以上の他の治療薬が、本明細書に記載されるペプチドプロテアソーム阻害剤のプロドラッグ、または本明細書に記載されるペプチドプロテアソーム阻害剤のプロドラッグを含む薬学的組成物と共に投与される、併合療法(conjoint therapy)もまた、本明細書に提供される。このような併合治療は、治療の個々の成分の同時投薬、連続投薬、または分離投薬によって実現され得る。
ある特定の実施形態において、本明細書に記載されるペプチドプロテアソーム阻害剤のプロドラッグは、1つ以上の他のプロテアソーム阻害剤(複数可)と共に併合投与される。
ある特定の実施形態において、本明細書に記載されるペプチドプロテアソーム阻害剤のプロドラッグは、1つ以上の化学療法薬と共に併合投与される。好適な化学療法薬には、ビンカアルカロイド(すなわち、ビンブラスチン、ビンクリスチン、およびビノレルビン)、タキサン(例えば、ドセタキセル、パクリタキセル、例えば、ドセタキセル)、エピジポドフィロトキシン(epidipodophyllotoxins)(すなわち、エトポシド、テニポシド)、抗生物質(ダクチノマイシン(アクチノマイシンD)ダウノルビシン、ドキソルビシン、およびイダルビシン;例えば、ドキソルビシン)、アントラサイクリン、ミトキサントロン、ブレオマイシン、プリカマイシン(ミトラマイシン)、およびマイトマイシン、酵素(全身的にL−アスパラギンを代謝し、自身のアスパラギンを合成する能力を有さない細胞を枯渇させる、L−アスパラギナーゼ)等の天然産物;抗血小板剤;ナイトロジェンマスタード(メクロレタミン、イホスファミド、シクロホスファミドおよび類似体、メルファラン、クロラムブシル、例えば、メルファラン)、エチレンイミンおよびメチルメラミン(ヘキサメチルメラミン(hexaamethylmelaamine)およびチオテパ)、アルキルスルホネート(ブスルファン)、ニトロソウレア(カルムスチン(BCNU)および類似体、ストレプトゾシン)、トラゼン−ダカルバジニン(trazenes−dacarbazinine)(DTIC)等の抗増殖性/抗有糸分裂アルキル化剤;葉酸類似体(メトトレキサート)、ピリミジン類似体(フルオロウラシル、フロクスウリジン、およびシタラビン)、プリン類似体、および関連阻害剤(メルカプトプリン、チオグアニン、ペントスタチン、および2−クロロデオキシアデノシン)等の抗増殖性/抗有糸分裂抗代謝剤;アロマターゼ阻害剤(アナストロゾール、エキセメスタン、およびレトロゾール);白金配位錯体(シスプラチン、カルボプラチン)、プロカルバジン、ヒドロキシウレア、ミトタン、アミノグルテチミド;DNA結合/細胞毒性剤(例えば、Zalypsis);ヒストンデアセチラーゼ(HDAC)阻害剤(例えば、トリコスタチン、酪酸ナトリウム、アピシダン(apicidan)、スベロイルアニリドヒドロアミド酸(SAHA(Vorinostat))、トリコスタチンA、デプシペプチド、アピシジン、A−161906、スクリプタイド(scriptaid)、PXD−101、CHAP、ブタン酸、デプデシン(depudecin)、オキサムフラチン(oxamflatin)、フェニル酪酸、バルプロ酸、MS275(N−(2−アミノフェニル)−4−[N−(ピリジン−3−ylメトキシ−カルボニル)アミノメチル]ベンズアミド)、LAQ824/LBH589、CI994、MGCD0103、ACY−1215、Panobinostat);ホルモン(すなわち、エストロゲン)ならびに黄体形成ホルモン放出ホルモン(LHRH)アゴニスト(ゴセレリン、リュープロリド、およびトリプトレリン)等のホルモンアゴニストが挙げられ得る。他の化学療法剤は、メクロレタミン、カンプトテシン、イホスファミド、タモキシフェン、ラロキシフェン、ゲムシタビン、ナベルビン、または前述の任意の類似体もしくは誘導体変異体を含み得る。
ある特定の実施形態において、本明細書に記載されるペプチドプロテアソーム阻害剤のプロドラッグは、サイトカインと共に併合投与される。サイトカインには、Interferon−γ、−α、および−β、Interleukin1〜8、10、および12、Granulocyte Monocyte Colony−Stimulating factor(GM−CSF)、TNF−αおよび−β、ならびにTGF−βが挙げられるが、これらに限定されない。
ある特定の実施形態において、本明細書に記載されるペプチドプロテアソーム阻害剤のプロドラッグは、ステロイドと共に併合投与される。好適なステロイドには、21−アセトキシプレグネノロン、アルクロメタゾン、アルゲストン、アムシノニド、ベクロメタゾン、ベタメタゾン、ブデソニド、クロロプレドニゾン、クロベタゾール、クロコルトロン、クロプレドノール、コルチコステロン、コルチゾン、コルチバゾール、デフラザコート、デソニド、デスオキシメタゾン、デキサメタゾン、ジフロラゾン、ジフルコルトロン、ジフプレドナート(difuprednate)、エノキソロン、フルアザコート(fluazacort)、フルクロロナイド(flucloronide)、フルメタゾン、フルニソリド、フルオシノロンアセトニド、フルオシノニド、フルオコルチンブチル、フルオコルトロン、フルオロメトロン、フルペロロン酢酸塩、フルプレドニデン酢酸塩、フルプレドニゾロン、フルランドレノロン、フルチカゾンプロピオン酸塩、ホルモコータル、ハルシノニド、ハロベタゾールプロピオン酸塩、ハロメタゾン、ヒドロコルチゾン、ロテプレドノールエタボン酸塩、マジプレドン(mazipredone)、メドリゾン、メプレドニゾン、メチルプレドニゾロン、モメタゾンフロ酸塩、パラメタゾン、プレドニカルベート、プレドニゾロン、プレドニゾロン 25−ジエチルアミノ酢酸塩、プレドニゾロンリン酸ナトリウム、プレドニゾン、プレドニバル(prednival)、プレドニリデン、リメキソロン、チキソコルトール、トリアムシノロン、トリアムシノロン アセトニド、トリアムシノロン ベネトナイド(benetonide)、トリアムシノロン ヘキサセトニド、ならびにこれらの塩および/または誘導体が挙げられ得るが、これらに限定されない。
いくつかの実施形態において、本明細書に記載されるペプチドプロテアソーム阻害剤のプロドラッグは、免疫治療剤と共に併合投与される。好適な免疫治療剤には、MDRモジュレーター(ベラパミル、バルスポルダル(valspordar)、ビリコダル(biricodar)、タリクイダル(tariquidar)、ラニクイダル(laniquidar))、シクロスポリン、サリドマイド、およびモノクローナル抗体が挙げられ得るが、これらに限定されない。モノクローナル抗体は、そのまま(naked)であるか、またはリツキシマブ、トシツモマブ、アレムツズマブ、エプラツズマブ、イブリツモマブチウキセタン、ゲムツズマブオゾガマイシン、ベバシズマブ、セツキシマブ、エルロチニブ、およびトラスツズマブ等の複合型のいずれかであり得る。
ある特定の実施形態において、本明細書に記載されるペプチドプロテアソーム阻害剤のプロドラッグは、1つ以上のヒストンデアセチラーゼ(HDAC)阻害剤(例えば、トリコスタチン、酪酸ナトリウム、アピシジン、スベロイルアニリド ヒドロアミド酸(「SAHA」(Vorinostat))、トリコスタチンA、デプシペプチド、アピシジン、A−161906、スクリプタイド(scriptaid)、PXD−101、CHAP、ブタン酸、デプデシン(depudecin)、オキサムフラチン(oxamflatin)、フェニル酪酸、バルプロ酸、MS275(N−(2−アミノフェニル)−4−[N−(ピリジン−3−イルメトキシ−カルボニル)アミノメチル]ベンズアミド)、LAQ824/LBH589、CI994、MGCD0103、ACY−1215、Panobinostat;例えば、SAHA、ACY−1215、Panobinostat)と共に併合投与される。
ある特定の実施形態において、本明細書に記載されるペプチドプロテアソーム阻害剤のプロドラッグは、1つ以上のナイトロジェンマスタード(メクロレタミン、イホスファミド、シクロホスファミドおよび類似体、メルファラン、クロラムブシル、例えば、メルファラン)と共に併合投与される。
ある特定の実施形態において、本明細書に記載されるペプチドプロテアソーム阻害剤のプロドラッグは、1つ以上のDNA結合/細胞毒性剤(例えば、Zalypsis)と共に併合投与される。
ある特定の実施形態において、本明細書に記載されるペプチドプロテアソーム阻害剤のプロドラッグは、1つ以上のタキサン(例えば、ドセタキセル、パクリタキセル、例えば、ドセタキセル)と共に併合投与される。
ある特定の実施形態において、本明細書に記載されるペプチドプロテアソーム阻害剤のプロドラッグは、1つ以上の抗生物質(ダクチノマイシン(アクチノマイシンD)ダウノルビシン、ドキソルビシン、およびイダルビシン;例えば、ドキソルビシン)と共に併合投与される。
いくつかの実施形態において、本明細書に記載されるペプチドプロテアソーム阻害剤のプロドラッグは、1つ以上のサイトカインと共に併合投与される。サイトカインには、Interferon−γ、−α、および−β、Interleukin1〜8、10、および12、Granulocyte Monocyte Colony−Stimulating factor(GM−CSF)、TNF−αおよび−β、ならびにTGF−βが挙げられるが、これらに限定されない。
いくつかの実施形態において、本明細書に記載されるペプチドプロテアソーム阻害剤のプロドラッグは、1つ以上のステロイドと共に併合投与される。好適なステロイドには、21−アセトキシプレグネノロン、アルクロメタゾン、アルゲストン、アムシノニド、ベクロメタゾン、ベタメタゾン、ブデソニド、クロロプレドニゾン、クロベタゾール、クロコルトロン、クロプレドノール、コルチコステロン、コルチゾン、コルチバゾール、デフラザコート、デソニド、デスオキシメタゾン、デキサメタゾン、ジフロラゾン、ジフルコルトロン、ジフプレドナート(difuprednate)、エノキソロン、フルアザコート(fluazacort)、フルクロロナイド(flucloronide)、フルメタゾン、フルニソリド、フルオシノロンアセトニド、フルオシノニド、フルオコルチンブチル、フルオコルトロン、フルオロメトロン、フルペロロン酢酸塩、フルプレドニデン酢酸塩、フルプレドニゾロン、フルランドレノロン、フルチカゾンプロピオン酸塩、ホルモコータル、ハルシノニド、ハロベタゾールプロピオン酸塩、ハロメタゾン、ヒドロコルチゾン、ロテプレドノールエタボン酸塩、マジプレドン(mazipredone)、メドリゾン、メプレドニゾン、メチルプレドニゾロン、モメタゾンフロ酸塩、パラメタゾン、プレドニカルベート、プレドニゾロン、プレドニゾロン 25−ジエチルアミノ酢酸塩、プレドニゾロンリン酸ナトリウム、プレドニゾン、プレドニバル(prednival)、プレドニリデン、リメキソロン、チキソコルトール、トリアムシノロン、トリアムシノロン アセトニド、トリアムシノロン ベネトナイド(benetonide)、トリアムシノロン ヘキサセトニド、ならびにこれらの塩および/または誘導体(例えば、ヒドロコルチゾン、デキサメタゾン、メチルプレドニゾロン、およびプレドニゾロン;例えば、デキサメタゾン)が挙げられ得るが、これらに限定されない。
ある特定の実施形態において、本明細書に記載されるペプチドプロテアソーム阻害剤のプロドラッグは、デキサメタゾンと共に併合投与される ある特定の実施形態において、併合療法は、例えば、以下のようなKYPROLIS(カルフィルゾミブ)水準で提供される投薬レジメンを含む。
1. KYPROLIS(カルフィルゾミブ)を3週間にわたり毎週2日間連続で(1、2、8、9、15、および16日)2〜10分かけて静脈内に投与し、その後12日の休薬期間(17〜28日)が続く。それぞれの28日間は、1つの治療周期(表A)と見なされる。
周期1において、KYPROLIS(カルフィルゾミブ)を20mg/m2の用量で投与する。周期1において許容された場合、用量は周期2の初めに27mg/m2に増加され、続く周期において27mg/m2で継続されるべきである。治療は、疾患の悪化まで、または容認できない毒性が生じるまで、継続され得る。
用量は、ベースラインで患者の実際の体表面積を使用して計算される。2.2m2を超える体表面積を有する患者は、2.2m2の体表面積に基づいた用量を受容すべきである。用量調節は、20%以下の重量変更に対して行われる必要はない。
a 前の周期の投薬量が許容される場合。
2. KYPROLIS(カルフィルゾミブ)治療による腎臓毒性の危険性および腫瘍崩壊症候群(TLS)の危険性を減少させるために、患者に水分を補給する。治療を通して十分な液量状態を維持し、血液化学を注意して監視する。周期1における各用量の前に、250mL〜500mLの静脈内標準生理食塩水または他の適切な静脈内輸液を与える。KYPROLIS(カルフィルゾミブ)投与に続き、必要に応じて、さらに250mL〜500mLの静脈内輸液を与える。後続の周期において、必要に応じて静脈内の水分補給を継続する。体液過剰に関しても、この期間の間患者を監視する。
3. 注入反応の発生および重症度を減少させるために、周期1の間、KYPROLIS(カルフィルゾミブ)のすべての用量の前に、および27mg/m2への用量増加の第1の周期の間、すべてのKYPROLIS(カルフィルゾミブ)用量の前に、経口で、または静脈内にデキサメタゾン4mgを前投与する。後続の周期の間にこれらの症状が発生するか、または再発現する場合、デキサメタゾンの前投与(4mg、経口または静脈内)を元に戻す。
いくつかの実施形態において、本明細書に記載されるペプチドプロテアソーム阻害剤のプロドラッグは、1つ以上の免疫治療剤と共に併合投与される。好適な免疫治療剤には、MDRモジュレーター(ベラパミル、バルスポルダル(valspordar)、ビリコダル(biricodar)、タリクイダル(tariquidar)、ラニクイダル(laniquidar))、シクロスポリン、サリドマイド、CC−4047(Actimid)、レナリドマイド(Revlimid)、およびモノクローナル抗体が挙げられ得るが、これらに限定されない。モノクローナル抗体は、そのまま(naked)であるか、またはリツキシマブ、トシツモマブ、アレムツズマブ、エプラツズマブ、イブリツモマブチウキセタン、ゲムツズマブオゾガマイシン、ベバシズマブ、セツキシマブ、エルロチニブ、およびトラスツズマブ等の複合型のいずれかであり得る。ある特定の実施形態において、本明細書に記載されるペプチドプロテアソーム阻害剤のプロドラッグは、レナリドマイド(Revlimid)と共に併合投与される。
いくつかの実施形態において、本明細書に記載されるペプチドプロテアソーム阻害剤のプロドラッグは、1つ以上のトポイソメラーゼ阻害剤(例えば、イリノテカン、トポテカン、カンプトテシン、ラメラリンD、およびエトポシド)と共に併合投与される。
いくつかの実施形態において、本明細書に記載されるペプチドプロテアソーム阻害剤のプロドラッグは、1つ以上のm−TOR阻害剤(例えば、CCI−779、AP23573、およびRAD−001)と共に併合投与される。
いくつかの実施形態において、本明細書に記載されるペプチドプロテアソーム阻害剤のプロドラッグは、1つ以上のタンパク質キナーゼ阻害剤(例えば、ソラフェニブ、イマチニブ、ダサチニブ、スニチニブ、パゾパニブ、およびニロチニブ;例えば、ソラフェニブ)と共に併合投与される。
いくつかの実施形態において、本明細書に記載されるペプチドプロテアソーム阻害剤のプロドラッグは、1つ以上のCDK阻害剤(例えば、Dinaciclib)と共に併合投与される。
いくつかの実施形態において、本明細書に記載されるペプチドプロテアソーム阻害剤のプロドラッグは、1つ以上のKSP(Eg5)阻害剤(例えば、Array520)と共に併合投与される。
いくつかの実施形態において、本明細書に記載されるペプチドプロテアソーム阻害剤のプロドラッグは、1つ以上のPI13δ阻害剤(例えば、GS−1101 PI3K)と共に併合投与される。
いくつかの実施形態において、本明細書に記載されるペプチドプロテアソーム阻害剤のプロドラッグは、1つ以上のDual阻害剤:PI3Kδおよびγ阻害剤(例えば、CAL−130)と共に併合投与される。
いくつかの実施形態において、本明細書に記載されるペプチドプロテアソーム阻害剤のプロドラッグは、1つ以上の多種キナーゼ阻害剤(例えば、TG02)と共に併合投与される。
いくつかの実施形態において、本明細書に記載されるペプチドプロテアソーム阻害剤のプロドラッグは、1つ以上のPI3Kδ阻害剤(例えば、TGR−1202)と共に併合投与される。
いくつかの実施形態において、本明細書に記載されるペプチドプロテアソーム阻害剤のプロドラッグは、
(i)以下のうちの1つ以上:
・1つ以上の第2化学療法剤(例えば、1つ以上のHDAC阻害剤、例えば、SAHA、ACY−1215、Panobinostat;1つ以上のナイトロジェンマスタード、例えば、メルファラン;1つ以上のDNA結合/細胞毒性剤、例えば、Zylapsis;1つ以上のタキサン、例えば、ドセタキセル;1つ以上の抗生物質(ダクチノマイシン(アクチノマイシンD)ダウノルビシン、ドキソルビシン、およびイダルビシン;例えば、ドキソルビシン)、
・1つ以上の他のプロテアソーム阻害剤(複数可)(例えば、式e(1)−(5)の別の化合物)、
・1つ以上のサイトカイン、
・1つ以上の免疫治療剤(例えば、Revlimid)、
・1つ以上のトポイソメラーゼ阻害剤、
・1つ以上のm−TOR阻害剤、
・タンパク質キナーゼ阻害剤(例えば、ソラフェニブ)、
・1つ以上のCDK阻害剤(例えば、Dinaciclib)、
・1つ以上のKSP(Eg5)阻害剤(例えば、Array 520)、
・1つ以上のPI13δ阻害剤(例えば、GS−1101 PI3K)、
・1つ以上のDual阻害剤:PI3Kδおよびγ阻害剤(例えば、CAL−130)、
・1つ以上の多種キナーゼ阻害剤(例えば、TG02)、
・1つ以上のPI3Kδ阻害剤(例えば、TGR−1202)、
ならびに
(ii)1つ以上のステロイド(例えば、デキサメタゾン)と共に併合投与される。
ある特定の実施形態において、本明細書に記載されるペプチドプロテアソーム阻害剤のプロドラッグは、
(i)以下のうちの1つ:
・1つ以上の第2化学療法剤(例えば、1つ以上のHDAC阻害剤、例えば、SAHA、ACY−1215、Panobinostat;1つ以上のナイトロジェンマスタード、例えば、メルファラン;1つ以上のDNA結合/細胞毒性剤、例えば、Zylapsis;1つ以上のタキサン、例えば、ドセタキセル;1つ以上の抗生物質(ダクチノマイシン(アクチノマイシンD)ダウノルビシン、ドキソルビシン、およびイダルビシン;例えば、ドキソルビシン)、
・1つ以上の他のプロテアソーム阻害剤(複数可)(例えば、式e(1)−(5)の別の化合物)、
・1つ以上のサイトカイン、
・1つ以上の免疫治療剤(例えば、Revlimid)、
・1つ以上のトポイソメラーゼ阻害剤、
・1つ以上のm−TOR阻害剤、
・タンパク質キナーゼ阻害剤(例えば、ソラフェニブ)、
・1つ以上のCDK阻害剤(例えば、Dinaciclib)、
・1つ以上のKSP(Eg5)阻害剤(例えば、Array 520)、
・1つ以上のPI13δ阻害剤(例えば、GS−1101 PI3K)、
・1つ以上のDual阻害剤:PI3Kδおよびγ阻害剤(例えば、CAL−130)、
・1つ以上の多種キナーゼ阻害剤(例えば、TG02)、
・1つ以上のPI3Kδ阻害剤(例えば、TGR−1202)、
ならびに
(ii)デキサメタゾンと共に併合投与される。
実施例
実施例1−例示的な化合物
例示的な化合物およびそれらのそれぞれのIC50勾配値が表GおよびHに一覧にされる。
N−((S)−1−(((S)−1−(((2S,4S)−4−ヒドロキシ−5−ヨード−4−メチル−3−オキソ−1−フェニルペンタン−2−イル)アミノ)−3−メトキシ−1−オキソプロパン−2−イル)アミノ)−3−メトキシ−1−オキソプロパン−2−イル)−2−メチルチアゾール−5−カルボキサミド
塩化セリウム七水和物(488mg、1.32mmol)およびヨウ化ナトリウム(423mg、2.82mmol)を、化合物N−((S)−3−メトキシ−1−(((S)−3−メトキシ−1−(((S)−1−((R)−2−メチルオキシラン(methyloxiran)−2−イル)−1−オキソ−3−フェニルプロパン−2−イル)アミノ)−1−オキソプロパン−2−イル)アミノ)−1−オキソプロパン−2−イル)−2−メチルチアゾール−5−カルボキサミド(1.0g、1.88mmol)を含むアセトニトリル溶液(50mL)に添加した。反応混合物を室温で2時間撹拌し、TLC分析は、出発物質の完全な転化を示した。次いで、飽和亜硫酸水素ナトリウム溶液(50mL)を添加し、結果として生じた混合物をEtOAc(100mL)で抽出した。さらに精製することなく、白色固体のヨードヒドリン(1.2g、収率96%)を得るために、有機相を分離し、鹹水(50mL)で洗浄し、無水MgSO4上で乾燥し、減圧下で濃縮した。
1H NMR(CDCl3):δ8.06(s、1H)、7.28−7.19(m、6H)、7.00(d、J=7.2Hz、1H)、6.82(d、J=6.4Hz、1H)、5.42−5.38(m、1H)、4.69−4.66(m、1H)、4.51−4.48(m、1H)、3.94(s、1H)、3.85−3.76(m、2H)、3.59−3.53(m、2H)、3.44−3.39(m、4H)、3.31(s、3H)、3.22−3.18(m、1H)、2.93−2.89(m、1H)、2.74(s、3H)、1.21(s、3H);C25H33IN4O7Sに対するMS、m/z:661(M+H)+。
N−((S)−1−(((S)−1−(((2S,4S)−5−クロロ−4−ヒドロキシ−4−メチル−3−オキソ−1−フェニルペンタン−2−イル)アミノ)−3−メトキシ−1−オキソプロパン−2−イル)アミノ)−3−メトキシ−1−オキソプロパン−2−イル)−2−メチルチアゾール−5−カルボキサミド
ジエチルクロロホスフェート(120mg、0.7mmol)をジクロロメタン(5mL)に溶解した。N−((S)−3−メトキシ−1−(((S)−3−メトキシ−1−(((S)−1−((R)−2−メチルオキシラン(methyloxiran)−2−イル)−1−オキソ−3−フェニルプロパン−2−イル)アミノ)−1−オキソプロパン−2−イル)アミノ)−1−オキソプロパン−2−イル)−2−メチルチアゾール−5−カルボキサミド(300mg、0.58mmol)を含むジクロロメタン(10mL)に続いて、TiCl4(1mg、触媒作用)を含むジクロロメタン溶液(2mL)を添加した。反応混合物を室温で9時間撹拌し、次いで、ジクロロメタン(10mL)および水(10mL)で希釈した。有機層を分離し、鹹水(5mL)で洗浄し、MgSO4上で乾燥した。それを乾燥するまで濃縮し、シリカゲルカラム(ジクロロメタン:メタノール=100:1〜80:1)上で残留物を精製し、白色固体の生成物を得た(200mg、収率63%);C25H33ClN4O7Sに対するMS、m/z:570(M+H)+。
N−((S)−1−(((S)−1−(((2S,4S)−5−ブロモ−4−ヒドロキシ−4−メチル−3−オキソ−1−フェニルペンタン−2−イル)アミノ)−3−メトキシ−1−オキソプロパン−2−イル)アミノ)−3−メトキシ−1−オキソプロパン−2−イル)−2−メチルチアゾール−5−カルボキサミド
臭化水素酸(2当量、0.314mL)を、N−((S)−3−メトキシ−1−(((S)−3−メトキシ−1−(((S)−1−((R)−2−メチルオキシラン(methyloxiran)−2−イル)−1−オキソ−3−フェニルプロパン−2−イル)アミノ)−1−オキソプロパン−2−イル)アミノ)−1−オキソプロパン−2−イル)−2−メチルチアゾール−5−カルボキサミド(1.0g、1.88mmol)を含むジオキサン(20mL)に0℃で添加し、反応物を室温まで温め、一晩撹拌した。混合物をDCMで希釈し、水性飽和重炭酸ナトリウム、鹹水で洗浄し、乾燥(Na2SO4)させ、蒸発させた。Biotageフレッシュカラムクロマトグラフィーで残留物を精製し、白色固体の生成物を得た(0.722g、48%);1H NMR(CDCl3):δ8.06(s、1H)、7.28−7.18(m、6H)、7.02(d、J=7.6Hz、1H)、6.85(d、J=6.4Hz、1H)、5.45−5.40(m、1H)、4.71−4.66(m、1H)、4.53−4.48(m、1H)、4.20(s、1H)、3.85−3.75(m、3H)、3.57−3.52(m、2H)、3.44−3.39(m、4H)、3.31(s、3H)、3.23−3.18(m、1H)、2.94−2.89(m、1H)、2.75(s、3H)、1.18(s、3H);C25H33BrN4O7Sに対するMS、m/z 614(M+H)+。
(2S,4S)−1−ヨード−4−((S)−3−メトキシ−2−((S)−3−メトキシ−2−(2−メチルチアゾール−5−カルボキシアミド)プロパンアミド(propanamido))プロパンアミド)−2−メチル−3−オキソ−5−フェニルペンタン−2−イル6−(アセチルチオ)ヘキサン酸
N−((S)−1−(((S)−1−(((2S,4S)−4−ヒドロキシ−5−ヨード−4−メチル−3−オキソ−1−フェニルペンタン−2−イル)アミノ)−3−メトキシ−1−オキソプロパン−2−イル)アミノ)−3−メトキシ−1−オキソプロパン−2−イル)−2−メチルチアゾール−5−カルボキサミド(300mg、0.45mmol)およびDMAP(166mg、1.5mmol)を含むピリジン溶液(15mL)を30℃の油浴に保持した。ピリジン(1mL)中の6−(アセチルチオ)ヘキサン酸無水物(ca 7mmol)を添加し、混合物を30℃で30分撹拌した。それを水(20mL)およびジクロロメタン(150mL)で希釈した。ジクロロメタン層を分離し、1N HCl(20mL)および鹹水(20mL)で洗浄した。それを硫酸ナトリウム上で乾燥し、次いで乾燥するまで濃縮した。シリカゲルカラム(ジクロロメタン:酢酸エチル=1.5:1)上で残留物を精製し、淡黄色粉末の生成物を得た(150mg、18%);C33H45IN4O9S2に対するMS、m/z:833(M+H)+。
(2S,4S)−1−ヨード−4−((S)−3−メトキシ−2−((S)−3−メトキシ−2−(2−メチルチアゾール−5−カルボキシアミド)プロパンアミド)プロパンアミド)−2−メチル−3−オキソ−5−フェニルペンタン−2−イル5−(アセチルチオ)ペンタノエート
N−((S)−1−(((S)−1−(((2S,4S)−4−ヒドロキシ−5−ヨード−4−メチル−3−オキソ−1−フェニルペンタン−2−イル)アミノ)−3−メトキシ−1−オキソプロパン−2−イル)アミノ)−3−メトキシ−1−オキソプロパン−2−イル)−2−メチルチアゾール−5−カルボキサミド(500mg、0.76mmol)およびDMAP(300mg、2.28mmol)を含むピリジン溶液(5mL)を30℃の油浴に保持した。5−(アセチルチオ)ペンタン酸無水物1(ca 7mmol)を含むピリジン(1mL)を添加し、混合物を30℃で30分撹拌した。それを水(20mL)およびジクロロメタン(50mL)で希釈した。ジクロロメタン層を分離し、1N HCl(10mL)および鹹水(10mL)で洗浄した。それを硫酸ナトリウム上で乾燥し、次いで乾燥するまで濃縮した。残留物をシリカゲルカラム(ジクロロメタン:酢酸エチル=1.5:1)上で精製し、淡黄色粉末の生成物を得た(240mg、収率37%);C32H43IN4O9S2に対するMS、m/z:819(M+H)+。
(2S,4S)−1−ヨード−4−((S)−3−メトキシ−2−((S)−3−メトキシ−2−(2−メチルチアゾール−5−カルボキシアミド)プロパンアミド)プロパンアミド)−2−メチル−3−オキソ−5−フェニルペンタン−2−イル4−(アセチルチオ)ブタン酸
N−((S)−1−(((S)−1−(((2S,4S)−4−ヒドロキシ−5−ヨード−4−メチル−3−オキソ−1−フェニルペンタン−2−イル)アミノ)−3−メトキシ−1−オキソプロパン−2−イル)アミノ)−3−メトキシ−1−オキソプロパン−2−イル)−2−メチルチアゾール−5−カルボキサミド(500mg、0.76mmol)およびDMAP(300mg、2.28mmol)を含むピリジン溶液(2mL)2を30℃の油浴に保持した。4−(アセチルチオ)ブタン酸無水物(ca 7mmol)を含むピリジン(1mL)を添加し、混合物を30℃で30分撹拌した。それを水(20mL)およびジクロロメタン(50mL)で希釈した。ジクロロメタン層を分離し、1N HCl(10mL)および鹹水(10mL)で洗浄した。それを硫酸ナトリウム上で乾燥し、次いで乾燥するまで濃縮した。残留物をシリカゲルカラム(ジクロロメタン:酢酸エチル=1.5:1)上で精製し、淡黄色粉末の生成物を得た(300mg、50%);C31H41IN4O9S2に対するMS、m/z:805(M+H)+。
(2S,4S)−1−ヨード−4−((S)−3−メトキシ−2−((S)−3−メトキシ−2−(2−メチルチアゾール−5−カルボキシアミド)プロパンアミド)プロパンアミド)−2−メチル−3−オキソ−5−フェニルペンタン−2−イル5−アセトキシペンタノエート
N−((S)−1−(((S)−1−(((2S,4S)−4−ヒドロキシ−5−ヨード−4−メチル−3−オキソ−1−フェニルペンタン−2−イル)アミノ)−3−メトキシ−1−オキソプロパン−2−イル)アミノ)−3−メトキシ−1−オキソプロパン−2−イル)−2−メチルチアゾール−5−カルボキサミド(500mg、0.76mmol)およびDMAP(300mg、2.28mmol)を含むピリジン溶液(2mL)を30℃の油浴に保持した。5−(アセトキシ)ペンタン酸無水物(ca 7mmol)を含むピリジン(1mL)を添加し、混合物を30℃で30分撹拌した。それを水(20mL)およびジクロロメタン(50mL)で希釈した。ジクロロメタン層を分離し、1N HCl(10mL)および鹹水(10mL)で洗浄した。それを硫酸ナトリウム上で乾燥し、次いで乾燥するまで濃縮した。残留物をシリカゲルカラム(ジクロロメタン:酢酸エチル=1.5:1)上で精製し、褐色粉末の生成物を得た(340mg、55%);C32H43IN4O10Sに対するMS、m/z:803(M+H)+。
5−(アセトキシ)ペンタン酸無水物
酸無水物調製に対する一般手順:N2下で、酸溶液(1mmol)を含むジクロロメタン(2mL)に、DCC(0.5mmol)を添加した。その反応混合物を一晩撹拌し、次いで濾過し、DCUを除去した。濾液を乾燥するまで濃縮し、粗酸無水物を得た。
(2S,4S)−1−ヨード−4−((S)−3−メトキシ−2−((S)−3−メトキシ−2−(2−メチルチアゾール−5−カルボキシアミド)プロパンアミド)プロパンアミド)−2−メチル−3−オキソ−5−フェニルペンタン−2−イル4−アセトキシブタン酸
N−((S)−1−(((S)−1−(((2S,4S)−4−ヒドロキシ−5−ヨード−4−メチル−3−オキソ−1−フェニルペンタン−2−イル)アミノ)−3−メトキシ−1−オキソプロパン−2−イル)アミノ)−3−メトキシ−1−オキソプロパン−2−イル)−2−メチルチアゾール−5−カルボキサミド(500mg、0.76mmol)およびDMAP(300mg、2.28mmol)を含むピリジン溶液(2mL)を30℃の油浴に保持した。4−(アセトキシ)ブタン酸無水物(ca 7mmol)を含むピリジン(1mL)を添加し、混合物を30℃で30分撹拌した。それを水(20mL)およびジクロロメタン(50mL)で希釈した。ジクロロメタン層を分離し、1N HCl(10mL)および鹹水(10mL)で洗浄した。それを硫酸ナトリウム上で乾燥し、次いで乾燥するまで濃縮した。残留物をシリカゲルカラム(ジクロロメタン:酢酸エチル=1.5:1)上で精製し、白色粉末の生成物を得た(300mg、50%);1H NMR(300MHz、CDCl3):δ8.12(s、1H)、7.29−7.10(m、6H)、7.06−6.95(m、2H)、5.38−5.30(m、1H)、4.78−4.70(m、1H)、4.51−4.45(m、1H)、4.15(t、J=6.6Hz、1H)、3.91−3.72(m、3H)、3.65−3.73(m、1H)、3.66−3.55(m、2H)、3.48(s、3H)、3.46−3.39(m、1H)、3.30(s、3H)、3.14−3.05(m、1H)、2.90−2.83(m、1H)、2.77(s、3H)、2.58−2.52(m、2H)、1.97−1.92(m、2H)、1.35(s、3H);C31H41IN4O10Sに対するMS、m/z:789(M+H)+。
(2S,4S)−1−ヨード−4−((S)−3−メトキシ−2−((S)−3−メトキシ−2−(2−メチルチアゾール−5−カルボキシアミド)プロパンアミド)プロパンアミド)−2−メチル−3−オキソ−5−フェニルペンタン−2−イル4−アセトキシ−3,3−ジメチルブタン酸
4−アセトキシ−3,3−ジメチルブタン酸無水物をN−((S)−1−(((S)−1−(((2S,4S)−4−ヒドロキシ−5−ヨード−4−メチル−3−オキソ−1−フェニルペンタン−2−イル)アミノ)−3−メトキシ−1−オキソプロパン−2−イル)アミノ)−3−メトキシ−1−オキソプロパン−2−イル)−2−メチルチアゾール−5−カルボキサミドと反応させることによって、上述の手順に従って調製した。1H NMR(300MHz、CDCl3):δ8.10(s、1H)、7.29−7.11(m、6H)、7.05(d、J=6.6Hz、1H)、6.92(d、J=7.8Hz、1H)、5.37−5.29(m、1H)、4.78−4.68(m、1H)、4.51−4.46(m、1H)、3.96(s、2H)、3.85−3.73(m、3H)、3.64−3.52(m、2H)、3.47(s、3H)、3.43−3.39(m、1H)、3.28(s、3H)、3.18−3.09(m、1H)、2.93−2.83(m、1H)、2.76(s、3H)、2.45(d、J=8.4Hz、2H)、2.11(s、3H)、1.45(s、3H)、1.11(s、3H)、1.09(s、3H);C33H45IN4O10Sに対するMS、m/z:817(M+H)+。
(2S,4S)−1−ヨード−4−((S)−3−メトキシ−2−((S)−3−メトキシ−2−(2−メチルチアゾール−5−カルボキシアミド)プロパンアミド)プロパンアミド)−2−メチル−3−オキソ−5−フェニルペンタン−2−イル((5−メチル−2−オキソ−1,3−ジオキソル−4−イル)メチル)カーボネート
N−((S)−1−(((S)−1−(((2S,4S)−4−ヒドロキシ−5−ヨード−4−メチル−3−オキソ−1−フェニルペンタン−2−イル)アミノ)−3−メトキシ−1−オキソプロパン−2−イル)アミノ)−3−メトキシ−1−オキソプロパン−2−イル)−2−メチルチアゾール−5−カルボキサミド(500mg、0.76mmol)およびDMAP(180mg、1.5mmol)を含むジクロロメタン溶液(7.5mL)を0℃の氷水浴に保持した。トリホスゲン(150mg、1.5mmol)を含むトルエン溶液(7.5mL)を添加した。溶液を10分間撹拌し、次いでDMAP(90mg、0.75mmol)を添加した。溶液をさらに10分間撹拌し、次いで別の一部のDMAP(180mg、1.5mmol)を添加した。反応混合物を10分間撹拌し、次いで、4−(ヒドロキシメチル)−5−メチル−1,3−ジオキソル−2−オン(1g、7.6mmol)を添加した。混合物を一晩撹拌し、次いで、水(20mL)およびジクロロメタン(50mL)で希釈した。ジクロロメタン層を分離し、1N HCl(10mL)および鹹水(10mL)で洗浄した。それを硫酸ナトリウム上で乾燥し、次いで乾燥するまで濃縮した。3つの同様のバッチを組み合わせ、残留物を逆相分取HPLC上で精製し、白色粉末として白色粉末(75mg)の生成物を得た;1H NMR(300MHz、CDCl3):δ8.12(s、1H)、7.29−7.10(m、6H)、6.95(m、2H)、5.48−5.37(m、1H)、4.93(m、2H)、4.78−4.69(m、1H)、4.51−4.42(m、1H)、3.87−3.82(m、2H)、3.79−3.73(m、1H)、3.66−3.55(m、2H)、3.48(s、3H)、3.47−3.44(m、1H)、3.28(s、3H)、3.18−3.11(m、1H)、2.90−2.82(m、1H)、2.77(s、3H)、2.22(s、3H)、1.48(s、3H);C31H37IN4O12Sに対するMS、m/z:817(M+H)+。
エチル((2S,4S)−1−ヨード−4−((S)−3−メトキシ−2−((S)−3−メトキシ−2−(2−メチルチアゾール−5−カルボキシアミド)プロパンアミド)プロパンアミド)−2−メチル−3−オキソ−5−フェニルペンタン−2−イル)オキサレート
N−((S)−1−(((S)−1−(((2S,4S)−4−ヒドロキシ−5−ヨード−4−メチル−3−オキソ−1−フェニルペンタン−2−イル)アミノ)−3−メトキシ−1−オキソプロパン−2−イル)アミノ)−3−メトキシ−1−オキソプロパン−2−イル)−2−メチルチアゾール−5−カルボキサミド(300mg、0.46mmol)およびDMAP(150mg、1.14mmol)を含むピリジン溶液(5mL)を30℃の油浴に保持した。2−エトキシ−2−グリオキシル酸無水物(ca 10mmol)を含むピリジン(2mL)を添加し(3 Journal of Medicinal Chemistry 35,11,1992,p2113−2129 4 European Journal of Medicinal Chemistry 47,2012,p485−492)、混合物を30℃で30分撹拌した。それを水(20mL)およびジクロロメタン(50mL)で希釈した。ジクロロメタン層を分離し、1N HCl(10mL)および鹹水(10mL)で洗浄した。それを硫酸ナトリウム上で乾燥し、次いで乾燥するまで濃縮した。残留物をシリカゲルカラム(ジクロロメタン:酢酸エチル=2:1〜1:1)上で精製し、黄色粉末の生成物を得た(180mg、53%);1H NMR(300MHz、CDCl3):δ8.10(s、1H)、7.29−7.18(m、6H)、7.05(d、J=7.5Hz、1H)、6.96(d、J=6.9Hz、1H)、5.42−5.31(m、1H)、4.78−4.69(m、1H)、4.65−4.56(m、1H)、4.45−4.37(m、2H)、3.78−3.64(m、3H)、3.68−3.65(m、1H)、3.62−3.53(m、1H)、3.45−3.42(m、1H)、3.44(s、3H)、3.31(s、3H)、3.25−3.16(m、1H)、2.98−2.91(m、1H)、2.76(s、3H)、1.53(s、3H)、1.42(t、J=7.2Hz、3H);C29H37IN4O10Sに対するMS、m/z:761(M+H)+。
エチル((2S,4S)−1−ヨード−4−((S)−3−メトキシ−2−((S)−3−メトキシ−2−(2−メチルチアゾール−5−カルボキシアミド)プロパンアミド)プロパンアミド)−2−メチル−3−オキソ−5−フェニルペンタン−2−イル)スクシナート
N−((S)−1−(((S)−1−(((2S,4S)−4−ヒドロキシ−5−ヨード−4−メチル−3−オキソ−1−フェニルペンタン−2−イル)アミノ)−3−メトキシ−1−オキソプロパン−2−イル)アミノ)−3−メトキシ−1−オキソプロパン−2−イル)−2−メチルチアゾール−5−カルボキサミド(300mg、0.46mmol)およびDMAP(166mg、1.36mmol)を含むピリジン溶液(2mL)を30℃の油浴に保持した。4−エトキシ−4−オキソブタン酸無水物(ca 8.5mmol)を含むピリジン(1mL)を添加し、混合物を30℃で30分撹拌した。それを水(20mL)およびジクロロメタン(50mL)で希釈した。ジクロロメタン層を分離し、1N HCl(10mL)および鹹水(10mL)で洗浄した。それを硫酸ナトリウム上で乾燥し、次いで乾燥するまで濃縮した。残留物をシリカゲルカラム(ジクロロメタン:酢酸エチル=2:1)上で精製し、白色粉末の生成物を得た(200mg、55%);1H NMR(300MHz、CDCl3):δ8.10(s、1H)、7.29−7.10(m、6H)、7.05(m、2H)、5.39−5.29(m、1H)、4.78−4.69(m、1H)、4.63−4.56(m、1H)、4.20−4.11(m、2H)、3.89−3.81(m、2H)、3.76−3.72(m、1H)、3.62−3.53(m、2H)、3.46(s、3H)、3.43(m、1H)、3.31(s、3H)、3.15−3.05(m、1H)、2.90−2.78(m、3H)、2.76(s、3H)、2.71−2.72(m、2H)、1.37(s、3H)、1.27(t、J=7.2Hz、3H);C31H41IN4O10Sに対するMS、m/z:789(M+H)+。
(2S,4S)−1−ヨード−4−((S)−3−メトキシ−2−((S)−3−メトキシ−2−(2−メチルチアゾール−5−カルボキシアミド)プロパンアミド)プロパンアミド)−2−メチル−3−オキソ−5−フェニルペンタン−2−イル2−メトキシ酢酸塩
2−メトキシ酢酸無水物をN−((S)−1−(((S)−1−(((2S,4S)−4−ヒドロキシ−5−ヨード−4−メチル−3−オキソ−1−フェニルペンタン−2−イル)アミノ)−3−メトキシ−1−オキソプロパン−2−イル)アミノ)−3−メトキシ−1−オキソプロパン−2−イル)−2−メチルチアゾール−5−カルボキサミドと反応させることによって、上述の手順に従って調製した。1H NMR(300MHz、CDCl3):δ8.09(s、1H)、7.29−7.15(m、6H),7.09(d、J=7.5Hz、1H)、6.98(d、J=6.9Hz、1H)、5.41−5.32(m、1H)、4.75−4.69(m、1H)、4.51−4.45(m、1H)、4.25(d、J=16.8Hz、1H)、4.11(d、J=16.8Hz、1H)、3.91−3.82(m、2H)、3.78−3.74(m、1H)、3.65−3.58(m、2H)、3.51(s、3H)、3.47(m、1H)、3.45(s、3H)、3.32(s、3H)、3.18−3.09(m、1H)、2.95−2.86(m、1H)、2.76(s、3H)、1.33(s、3H);C28H37IN4O9Sに対するMS、m/z:733.14(M+H)+。
(2S,4S)−1−ヨード−4−((S)−3−メトキシ−2−((S)−3−メトキシ−2−(2−メチルチアゾール−5−カルボキシアミド)プロパンアミド)プロパンアミド)−2−メチル−3−オキソ−5−フェニルペンタン−2−イル2−フェノキシ酢酸塩
N2下で2−フェノキシ酢酸(1.5g、9.9mmol)を乾燥DCM(50mL)に溶解し、0℃でDCC(0.93g、4.45mmol)を添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。沈殿した白色固体を濾過して取り除き、濾過物を減圧下で濃縮し、対応する酸無水物を得た。酸無水物を、N−((S)−1−(((S)−1−(((2S,4S)−4−ヒドロキシ−5−ヨード−4−メチル−3−オキソ−1−フェニルペンタン−2−イル)アミノ)−3−メトキシ−1−オキソプロパン−2−イル)アミノ)−3−メトキシ−1−オキソプロパン−2−イル)−2−メチルチアゾール−5−カルボキサミド(300mg、0.46mmol)およびDMAP(180mg、1.3mmol)を含むピリジン溶液(3mL)に0℃で添加した。反応混合物を室温まで温め、5時間撹拌した。混合物を、DCM(70mL)および2N HCl(50mL)の混合物に注いだ。有機層を分離し、飽和NaHCO3(50mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、乾燥するまで濃縮した。残留物をシリカゲルカラム(ジクロロメタン:酢酸エチル=1.5:1)上で精製し、白色粉末の生成物を得た(200mg、54%);C33H39IN4O9Sに対するMS、
m/z:795(M+H)+。
(2S,4S)−1−ヨード−4−((S)−3−メトキシ−2−((S)−3−メトキシ−2−(2−メチルチアゾール−5−カルボキシアミド)プロパンアミド)プロパンアミド)−2−メチル−3−オキソ−5−フェニルペンタン−2−イル2−アミノ−3−メチルブタン酸,塩酸塩
N2下でBoc−Val−OH(3.0g、13.8mmol)を乾燥DCM(20mL)に溶解し、DCC(1.42g、6.9mmol)を添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。沈殿した白色固体を濾過して取り除き、濾液を減圧下で濃縮し、対応する酸無水物を得た。酸無水物を、N−((S)−1−(((S)−1−(((2S,4S)−4−ヒドロキシ−5−ヨード−4−メチル−3−オキソ−1−フェニルペンタン−2−イル)アミノ)−3−メトキシ−1−オキソプロパン−2−イル)アミノ)−3−メトキシ−1−オキソプロパン−2−イル)−2−メチルチアゾール−5−カルボキサミド(300mg、0.45mmol)およびDMAP(166mg、1.36mmol)を含むピリジン溶液(5mL)に添加した。反応混合物を30℃で4時間撹拌した。混合物をDCM(50mL)で希釈し、次いで、それぞれ、2N HCl(2×30mL)および飽和NaHCO3(40mL)で洗浄した。有機層を分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、乾燥するまで濃縮した。残留物をシリカゲルカラム(ジクロロメタン:酢酸エチル=1.5:1)上で精製し、白色粉末の所望のBoc−エステルを得た(150mg、収率39%)。Boc−エステル(150mg、0.17mmol)を10mLのHCl−EtOAc(2M)に溶解し、混合物を室温で2時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残留物をエーテルで粉砕した。結果として生じた沈殿物を濾過により回収し、淡黄色粉末の生成物を得た(110mg、79%);C30H42IN5O8Sに対するMS、m/z:760(M+H)+。
(2S,4S)−1−ヨード−4−((S)−3−メトキシ−2−((S)−3−メトキシ−2−(2−メチルチアゾール−5−カルボキシアミド)プロパンアミド)プロパンアミド)−2−メチル−3−オキソ−5−フェニルペンタン−2−イル2−アミノ酢酸塩,塩酸塩
2−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)酢酸無水物をN−((S)−1−(((S)−1−(((2S,4S)−4−ヒドロキシ−5−ヨード−4−メチル−3−オキソ−1−フェニルペンタン−2−イル)アミノ)−3−メトキシ−1−オキソプロパン−2−イル)アミノ)−3−メトキシ−1−オキソプロパン−2−イル)−2−メチルチアゾール−5−カルボキサミドと反応させることによって、上述の方法に従って調製した。1H NMR(300MHz、DMSO−d6):δ8.85(d、J=8.1Hz、1H)、8.66(d、J=9.0Hz、1H)、8.46(m、3H)、8.30(d、J=7.5Hz、1H)、7.30−7.15(m、5H)、5.09−4.97(m、1H)、4.78−4.69(m、1H)、4.47−4.39(m、1H)、3.99−3.89(m、2H)、3.88−3.75(m、2H)、3.61−3.30(m、4H)、3.25(s、3H)、3.21(s、3H)、3.09−2.98(m、1H)、2.85−2.76(m、1H)、2.78(s、3H)、1.47(s、3H);C27H36IN5O8Sに対するMS、
m/z:718(M+H)+。
4−((5S,7S,10S,13S)−7−ベンジル−5−(ヨードメチル)−10−(メトキシメチル)−5−メチル−13−(2−メチルチアゾール−5−カルボキシアミド)−3,6,9,12−テトラオキソ−2,4,15−トリオキサ−8,11−ジアザヘキサデシル)酢酸フェニル
N−((S)−1−(((S)−1−(((2S,4S)−4−ヒドロキシ−5−ヨード−4−メチル−3−オキソ−1−フェニルペンタン−2−イル)アミノ)−3−メトキシ−1−オキソプロパン−2−イル)アミノ)−3−メトキシ−1−オキソプロパン−2−イル)−2−メチルチアゾール−5−カルボキサミド(1.0g、1.5mmol)およびDMAP(360mg、3mmol)を含むジクロロメタン溶液(15mL)を0℃で氷水浴に保持した。トリホスゲン(300mg、3mmol)を含むトルエン溶液(10.0mL)を添加した。溶液を10分間撹拌し、DMAP(180mg、1.5mmol)の新たな部分を添加した。溶液を10分間撹拌し、DMAP(180mg、1.5mmol)の別の部分を添加した。混合物を10分間撹拌し、4−(ヒドロキシメチル)酢酸フェニル(2.49g、15mmol)[4−(ヒドロキシメチル)酢酸フェニルを2ステップ(酢酸無水物との反応、続いて水素化で4−ヒドロキシベンズアルデヒドから調製した。]を添加した。反応混合物を室温まで温め、一晩撹拌した。混合物を水(30mL)およびジクロロメタン(100mL)で希釈した。有機層を分離し、1N HCl(30mL)および鹹水(20mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、乾燥するまで濃縮した。残留物を分取HPLC上で精製し、灰白色粉末の生成物を得た(190mg、15%);1H NMR(300MHz、CDCl3):δ8.09(s、1H)、7.47(d、J=8.4Hz、2H)、7.29−7.10(m、6H)、7.15(d、J=8.4Hz、2H)、6.97−6.91(m、2H)、5.47−5.40(m、1H)、5.21(s、2H)、4.77−4.67(m、1H)、4.53−4.46(m、1H)、3.87−3.75(m、3H)、3.68−3.54(m、2H)、3.47(s、3H)、3.46−3.43(m、1H)、3.28(s、3H)、3.18−3.14(m、1H)、2.95−2.86(m、1H)、2.76(s、3H)、2.31(s、3H)、1.52(s、3H);C35H41IN4O11Sに対するMS、m/z:853(M+H)+。
(2S,4S)−1−ヨード−4−((S)−3−メトキシ−2−((S)−3−メトキシ−2−(2−メチルチアゾール−5−カルボキシアミド)プロパンアミド)プロパンアミド)−2−メチル−3−オキソ−5−フェニルペンタン−2−イル2−クロロ酢酸塩
N−((S)−1−(((S)−1−(((2S,4S)−4−ヒドロキシ−5−ヨード−4−メチル−3−オキソ−1−フェニルペンタン−2−イル)アミノ)−3−メトキシ−1−オキソプロパン−2−イル)アミノ)−3−メトキシ−1−オキソプロパン−2−イル)−2−メチルチアゾール−5−カルボキサミド(300mg、0.46mmol)およびDMAP(300mg、230mmol)を含むDCM溶液(10mL)に2−クロロ酢酸無水物(0.78g、4.6mmol)を含むDCM溶液(1mL)を5〜10℃で滴下し、反応混合物を2時間撹拌した。混合物をDCM(50mL)で希釈し、次いで、それぞれ、2N HCl(25mL)および飽和NaHCO3(25mL)洗浄した。有機層を分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、乾燥するまで濃縮した。残留物をシリカゲルカラム(ジクロロメタン:酢酸エチル=1.5:1)上で精製し、白色粉末の生成物を得た(200mg、59%);1H NMR(300MHz、CDCl3):δ8.10(s、1H)、7.29−7.10(m、6H)、7.05(d、J=7.5Hz、1H)、6.93(d、J=6.6Hz、1H)、5.41−5.32(m、1H)、4.78−4.69(m、1H)、4.53−4.46(m、1H)、4.24(m、2H)、3.93−3.75(m、3H)、3.75−3.63(m、2H)、3.49(s、3H)、3.48−3.45(m、1H)、3.32(s、3H)、3.18−3.09(m、1H)、2.95−2.86(m、1H)、2.76(s、3H)、1.28(s、3H);C27H34ClIN4O8Sに対するMS、m/z:738(M+H)+。
(2S,4S)−1−ヨード−4−((S)−3−メトキシ−2−((S)−3−メトキシ−2−(2−メチルチアゾール−5−カルボキシアミド)プロパンアミド)プロパンアミド)−2−メチル−3−オキソ−5−フェニルペンタン−2−イルホルマート
1H NMR(300MHz、CDCl3):δ8.08(s、1H)、8.04(s、1H)、7.29−7.10(m、6H)、6.97−6.87(m、1H)、5.42−5.34(m、1H)、4.78−4.69(m、1H)、4.53−4.46(m、1H)、3.90−3.75(m、3H)、3.65−3.54(m、2H)、3.49(s、3H)、3.48−3.45(m、1H)、3.32(s、3H)、3.18−3.09(m、1H)、2.95−2.86(m、1H)、2.76(s、3H)、1.48(s、3H);C26H33IN4O8Sに対するMS、m/z:689(M+H)+。
N−((S)−3−メトキシ−1−(((S)−3−メトキシ−1−(((S)−1−((R)−2−メチルオキシラン(methyloxiran)−2−イル)−1−オキソ−3−フェニルプロパン−2−イル)アミノ)−1−オキソプロパン−2−イル)アミノ)−1−オキソプロパン−2−イル)−2−メチル−N−((5−メチル−2−オキソ−1,3−ジオキソル−4−イル)メチル)チアゾール−5−カルボキサミド
(S)−ベンジル3−メトキシ−2−((S)−3−メトキシ−2−(((5−メチル−2−オキソ−1,3−ジオキソル−4−イル)メチル)アミノ)プロパンアミド)プロパノエート
図38を参照して、4−(ブロモメチル)−5−メチル−1,3−ジオキソ−2−オン(278mg、1.44mmol)を、(S)−ベンジル2−((S)−2−アミノ−3−メトキシプロパンアミド)−3−メトキシプロパノエート塩酸塩(1.0g、2.88mmol)および炭酸カリウム(400mg、2.88mmol)を含むDMF(15mL)に0℃で添加した。反応物を0℃で2.5時間撹拌し、次いで水で希釈し、EtOAcで抽出した。抽出物を鹹水で洗浄し、乾燥(Na2SO4)させ、蒸発させた。残留物をBiotageフレッシュカラムクロマトグラフィーで精製し、黄色油の生成物を得た。C20H26N2O8に対するMS、m/z:423(M+H)+。
(S)−ベンジル3−メトキシ−2−((S)−3−メトキシ−2−(2−メチル−N−((5−メチル−2−オキソ−1,3−ジオキソル−4−イル)メチル)チアゾール−5−カルボキシアミド)プロパンアミド)プロパノエート
図38を参照して、オキシ塩化リン(323μL、3.46mmol)を、(S)−ベンジル3−メトキシ−2−((S)−3−メトキシ−2−(((5−メチル−2−オキソ−1,3−ジオキソル−4−イル)メチル)アミノ)プロパンアミド)プロパノエート(1.46g、3.46mmol)、2−メチルチアゾール−5−カルボン酸(248mg、3.46mmol)、およびピリジン(1.07mL、10mmol)を含むDCM(20ml)に0℃で滴下した。反応混合物を0℃で3時間撹拌し、1N HClで希釈し、DCMで抽出した。有機層を分離し、乾燥(Na2SO4)させ、蒸発させた。残留物をフレッシュカラムクロマトグラフィーで精製し、白色固体の生成物を得た(346mg、22%)。
(S)−3−メトキシ−2−((S)−3−メトキシ−2−(2−メチル−N−((5−メチル−2−オキソ−1,3−ジオキソル−4−イル)メチル)チアゾール−5−カルボキシアミド)プロパンアミド)プロパン酸
図38を参照して、(S)−ベンジル3−メトキシ−2−((S)−3−メトキシ−2−(2−メチル−N−((5−メチル−2−オキソ−1,3−ジオキソル−4−イル)メチル)チアゾール−5−カルボキシアミド)プロパンアミド)プロパノエート(346mg、0.632mmol)およびパラジウム炭素(10%、70mg)を含むメタノールを水素下(バルーン)で一晩撹拌した。反応物を濾過し、蒸発させ、次のステップで直接使用するのに適した生成物を得た。
図38を参照して、ジソプロピルエチルアミン(0.32mL、1.84mmol)を、(S)−3−メトキシ−2−((S)−3−メトキシ−2−(2−メチル−N−((5−メチル−2−オキソ−1,3−ジオキソル−4−イル)メチル)チアゾール−5−カルボキシアミド)プロパンアミド)プロパン酸(0.28g、0.612mmol)、(S)−2−アミノ−1−((R)−2−メチルオキシラン(methyloxiran)−2−イル)−3−フェニルプロパン−1−オン、塩酸塩(0.15g、0.612mmol)、HBTU(0.35g、0.918mmol)、およびHOBt(0.124g、0.918mmol)を含むDMF(4mL)に0℃で添加した。反応物を0℃で30分間撹拌し、EtOAcで希釈し、2N HCl、飽和水性重炭酸ナトリウム、および鹹水で洗浄し、乾燥(Na2SO4)させ、蒸発させた。残留物をフレッシュカラムクロマトグラフィーで精製し、白色固体の生成物を得た(0.24g、60%);1H NMR(300MHz、CDCl3):δ7.92(s、1H)、7.41−7.11(m、7H)、4.92−4.82(m、1H)、4.61−4.55(m、1H)、4.47−4.39(m、1H)、3.99−3.91(m、1H)、3.84−3.75(m、1H)、3.43(s、3H)、3.41(s、3H)、3.18−3.12(m、1H)、2.95−2.89(m、2H)、2.74(s、2H)、2.18(s、3H)、1.55(s、3H);C30H36N4O10Sに対するMS、m/z:645(M+H)+。
エチル((2S,4S)−1−ヨード−4−((S)−3−メトキシ−2−((S)−3−メトキシ−2−(2−メチルチアゾール−5−カルボキシアミド)プロパンアミド)プロパンアミド)−2−メチル−3−オキソ−5−フェニルペンタン−2−イル)カーボネート
エタノールを、中間体(2S,4S)−1−ヨード−4−((S)−3−メトキシ−2−((S)−3−メトキシ−2−(2−メチルチアゾール−5−カルボキシアミド)プロパンアミド)プロパンアミド)−2−メチル−3−オキソ−5−フェニルペンタン−2−イル塩化カルボノ(carbonochloridate)と反応させることによって、上述の手順に従って調製した。1H NMR(CDCl3):δ8.05(s、1H)、7.28−7.16(m、5H)、7.08(d、J=9.2Hz、1H)、6.96(d、J=7.2Hz、1H)、6.84(d、J=6Hz、1H)、5.44−5.40(m、1H)、4.71−4.66(m、1H)、4.48−4.44(m、1H)、4.21(q、J=7.2Hz、2H)、3.84−3.79(m、2H)、3.75−3.72(m、1H)、3.62(d、J=11.2Hz、1H)、3.55(t、J=4.8Hz、1H)、3.45(s、3H)、3.41−3.38(m、1H)、3.28(s、3H)、3.19−3.14(m、1H)、2.89−2.83(m、1H)、2.74(s、3H)、1.51(s、3H)、1.35(t、J=7.2Hz、3H);C28H37IN4O9Sに対するMS、m/z:733(M+H)+。
(2S,4S)−1−ヨード−4−((S)−3−メトキシ−2−((S)−3−メトキシ−2−(2−メチルチアゾール−5−カルボキシアミド)プロパンアミド)プロパンアミド)−2−メチル−3−オキソ−5−フェニルペンタン−2−イルフェニルカーボネート
フェノールを、中間体(2S,4S)−1−ヨード−4−((S)−3−メトキシ−2−((S)−3−メトキシ−2−(2−メチルチアゾール−5−カルボキシアミド)プロパンアミド)プロパンアミド)−2−メチル−3−オキソ−5−フェニルペンタン−2−イル塩化カルボノ(carbonochloridate)と共に使用して、上述の手順に従って調整した。1H NMR(CDCl3):δ8.02(s、1H)、7.40(t、J=8Hz、2H)、7.29−7.10(m、10H)、6.98(d、J=7.2Hz、1H)、6.82(d、J=6Hz、1H)、5.51−5.45(m、1H)、4.67−4.62(m、1H)、4.45−4.41(m、1H)、3.83−3.78(m、2H)、3.70−3.64(m、2H)、3.50(t、J=4.8Hz、1H)、3.45(s、3H)、3.32−3.28(m、1H)、3.27(s、3H)、3.19−3.14(m、1H)、2.91−2.86(m、1H)、2.74(s、3H)、1.55(s、3H);C32H37IN4O9Sに対するMS、m/z:782(M+H)+。
(2S,4S)−1−ヨード−4−((S)−3−メトキシ−2−((S)−3−メトキシ−2−(2−メチルチアゾール−5−カルボキシアミド)プロパンアミド)プロパンアミド)−2−メチル−3−オキソ−5−フェニルペンタン−2−イル2−アセトキシ酢酸塩
2−アセトキシ酢酸無水物を、N−((S)−1−(((S)−1−(((2S,4S)−4−ヒドロキシ−5−ヨード−4−メチル−3−オキソ−1−フェニルペンタン−2−イル)アミノ)−3−メトキシ−1−オキソプロパン−2−イル)アミノ)−3−メトキシ−1−オキソプロパン−2−イル)−2−メチルチアゾール−5−カルボキサミドと反応させることによって、上述の手順に従って調製した。1H NMR(300MHz、CDCl3):δ8.09(s、1H)、7.31−7.15(m、6H)、7.05(d、J=7.5Hz、1H)、6.96(d、J=6.3Hz、1H)、5.39−5.34(m、1H)、4.78−4.70(m、3H)、4.55−4.46(m、1H)、3.89−3.82(m、2H)、3.78−3.72(m、1H)、3.62−3.53(m、2H)、3.48(s、3H)、3.45−3.42(m、1H)、3.32(s、3H)、3.18−3.09(m、1H)、2.95−2.86(m、1H)、2.76(s、3H)、2.18(s、3H)、1.27(s、3H);C29H37IN4O10Sに対するMS、
m/z:762(M+H)+。
(2S,4S)−1−ヨード−4−((S)−3−メトキシ−2−((S)−3−メトキシ−2−(2−メチルチアゾール−5−カルボキシアミド)プロパンアミド)プロパンアミド)−2−メチル−3−オキソ−5−フェニルペンタン−2−イル3−(2−アセトキシフェニル)プロパノエート
3−(2−アセトキシフェニル)プロパン酸無水物を、N−((S)−1−(((S)−1−(((2S,4S)−4−ヒドロキシ−5−ヨード−4−メチル−3−オキソ−1−フェニルペンタン−2−イル)アミノ)−3−メトキシ−1−オキソプロパン−2−イル)アミノ)−3−メトキシ−1−オキソプロパン−2−イル)−2−メチルチアゾール−5−カルボキサミドと反応させることによって、上述の手順に従って調製した。C36H43IN4O10Sに対するMS、m/z:851(M+H)+。
(2S,4S)−1−ヨード−4−((S)−3−メトキシ−2−((S)−3−メトキシ−2−(2−メチルチアゾール−5−カルボキシアミド)プロパンアミド)プロパンアミド)−2−メチル−3−オキソ−5−フェニルペンタン−2−イル2−(アセトキシメチル)安息香酸塩
2−(アセトキシメチル)安息香酸無水物を、N−((S)−1−(((S)−1−(((2S,4S)−4−ヒドロキシ−5−ヨード−4−メチル−3−オキソ−1−フェニルペンタン−2−イル)アミノ)−3−メトキシ−1−オキソプロパン−2−イル)アミノ)−3−メトキシ−1−オキソプロパン−2−イル)−2−メチルチアゾール−5−カルボキサミドと反応させることによって、上述の手順に従って調製した。C35H41IN4O10Sに対するMS、m/z:837(M+H)+。
(2R,4S)−2−ヒドロキシ−4−((S)−3−メトキシ−2−((S)−3−メトキシ−2−(2−メチルチアゾール−5−カルボキシアミド)プロパンアミド)プロパンアミド)−2−メチル−3−オキソ−5−フェニルペンチル(phenylpentyl)4−(トリフルオロメチル)ベンゼンスルホネート
4−(トリフルオロメチル)塩化ベンゼンスルホニル(0.71g、2.89mmol)を含むDCM(5mL)を、N−((S)−1−(((S)−1−(((2S,4R)−4,5−ジヒドロキシ−4−メチル−3−オキソ−1−フェニルペンタン−2−イル)アミノ)−3−メトキシ−1−オキソプロパン−2−イル)アミノ)−3−メトキシ−1−オキソプロパン−2−イル)−2−メチルチアゾール−5−カルボキサミド(1.59g、0.00289mol)、DMAP(0.1g)、およびDIEA(0.60mL、3.47mmol)を含むDCM(15mL)に0℃で滴下した。反応物を室温まで温め、一晩撹拌した。混合物を2N水性HCl、鹹水で洗浄し、乾燥(MgSO4)させ、蒸発させた。残留物をBiotageフレッシュカラムクロマトグラフィー(5%MeOH/25%EtOAc、DCM)で精製し、白色固体の生成物を得た(1.1g、52%);1H NMR(CDCl3):δ8.08−8.03(m、3H)、7.82(d、J=8.4Hz、2H)、7.32(d、J=7.6Hz、1H)、7.28−7.15(m、5H)、7.02(d、J=8.4Hz、1H)、6.94(d、J=6.8Hz、1H)、5.40−5.32(m、1H)、4.76−4.72(m、1H)、4.58−4.52(m、1H)、4.30(d、J=9.2Hz、1H)、3.86−3.80(m、3H)、3.63−3.59(m、1H)、3.50−3.36(m、7H)、3.12−3.06(m、1H)、2.95−2.90(m、1H)、2.70(s、3H)、0.74(s、3H);C32H37F3N4O10S2に対するMS、m/z:759(M+H)+。
(2R,4S)−2−ヒドロキシ−4−((S)−3−メトキシ−2−((S)−3−メトキシ−2−(2−メチルチアゾール−5−カルボキシアミド)プロパンアミド)プロパンアミド)−2−メチル−3−オキソ−5−フェニルペンチルメタンスルホネート
塩化メタンスルホニルを、N−((S)−1−(((S)−1−(((2S,4R)−4,5−ジヒドロキシ−4−メチル−3−オキソ−1−フェニルペンタン−2−イル)アミノ)−3−メトキシ−1−オキソプロパン−2−イル)アミノ)−3−メトキシ−1−オキソプロパン−2−イル)−2−メチルチアゾール−5−カルボキサミドと反応させることによって、上述の手順に従って調製した。C26H36N4O10S2に対するMS、m/z:629(M+H)+。
(2R,4S)−1−(メタンスルホンイルオキシ)−4−[(2S)−3−メトキシ−2−[(2S)−3−メトキシ−2−[(2−メチル−1,3−チアゾール(thiazol)−5−イル)ホルムアミド(formamido)]プロパンアミド]プロパンアミド]−2−メチル−3−
オキソ−5−フェニルペンタン−2−イル酢酸塩
酢酸無水物を、(2R,4S)−2−ヒドロキシ−4−((S)−3−メトキシ−2−((S)−3−メトキシ−2−(2−メチルチアゾール−5−カルボキシアミド)プロパンアミド)プロパンアミド)−2−メチル−3−オキソ−5−フェニルペンチルメタンスルホネートと反応させることによって、上述の手順に従って調製した。C28H38N4O11S2に対するMS、m/z:671(M+H)+。
(2R,4S)−2−ヒドロキシ−4−((S)−3−メトキシ−2−((S)−3−メトキシ−2−(2−メチルチアゾール−5−カルボキシアミド)プロパンアミド)プロパンアミド)−2−メチル−3−オキソ−5−フェニルペンチル2,2,2−トリフルオロエタンスルホネート
2,2,2−塩化トリフルオロエタンスルホニルを、N−((S)−1−(((S)−1−(((2S,4R)−4,5−ジヒドロキシ−4−メチル−3−オキソ−1−フェニルペンタン−2−イル)アミノ)−3−メトキシ−1−オキソプロパン−2−イル)アミノ)−3−メトキシ−1−オキソプロパン−2−イル)−2−メチルチアゾール−5−カルボキサミドと反応させることによって、上述の手順に従って調製した。C27H35F3N4O10S2に対するMS、m/z:697(M+H)+。
(2R,4S)−2−ヒドロキシ−4−((S)−3−メトキシ−2−((S)−3−メトキシ−2−(2−メチルチアゾール−5−カルボキシアミド)プロパンアミド)プロパンアミド)−2−メチル−3−オキソ−5−フェニルペンチル3,4−ジフルオロベンゼンスルホネート
3,4−塩化ジフルオロベンゼンスルホニルを、N−((S)−1−(((S)−1−(((2S,4R)−4,5−ジヒドロキシ−4−メチル−3−オキソ−1−フェニルペンタン−2−イル)アミノ)−3−メトキシ−1−オキソプロパン−2−イル)アミノ)−3−メトキシ−1−オキソプロパン−2−イル)−2−メチルチアゾール−5−カルボキサミドと反応させることによって、上述の手順に従って調製した。C31H36F2N4O10S2に対するMS、m/z:727(M+H)+。
(2R,4S)−2−ヒドロキシ−4−((S)−3−メトキシ−2−((S)−3−メトキシ−2−(2−メチルチアゾール−5−カルボキシアミド)プロパンアミド)プロパンアミド)−2−メチル−3−オキソ−5−フェニルペンチル2,2−ジフルオロエタンスルホネート
2,2−塩化ジフルオロエタンスルホニルを、N−((S)−1−(((S)−1−(((2S,4R)−4,5−ジヒドロキシ−4−メチル−3−オキソ−1−フェニルペンタン−2−イル)アミノ)−3−メトキシ−1−オキソプロパン−2−イル)アミノ)−3−メトキシ−1−オキソプロパン−2−イル)−2−メチルチアゾール−5−カルボキサミドと反応させることによって、上述の手順に従って調製した。C27H36F2N4O10S2に対するMS、m/z:679(M+H)+。
(2R,4S)−2−ヒドロキシ−4−((S)−3−メトキシ−2−((S)−3−メトキシ−2−(2−メチルチアゾール−5−カルボキシアミド)プロパンアミド)プロパンアミド)−2−メチル−3−オキソ−5−フェニルペンチルフェニルメタンスルホネート
塩化フェニルメタンスルホニルを、N−((S)−1−(((S)−1−(((2S,4R)−4,5−ジヒドロキシ−4−メチル−3−オキソ−1−フェニルペンタン−2−イル)アミノ)−3−メトキシ−1−オキソプロパン−2−イル)アミノ)−3−メトキシ−1−オキソプロパン−2−イル)−2−メチルチアゾール−5−カルボキサミドと反応させることによって、上述の手順に従って調製した。C32H40N4O10S2に対するMS、m/z:705(M+H)+。
(2R,4S)−2−ヒドロキシ−4−((S)−3−メトキシ−2−((S)−3−メトキシ−2−(2−メチルチアゾール−5−カルボキシアミド)プロパンアミド)プロパンアミド)−2−メチル−3−オキソ−5−フェニルペンチルオクタン−1−スルホネート
塩化オクタンスルホニルを、N−((S)−1−(((S)−1−(((2S,4R)−4,5−ジヒドロキシ−4−メチル−3−オキソ−1−フェニルペンタン−2−イル)アミノ)−3−メトキシ−1−オキソプロパン−2−イル)アミノ)−3−メトキシ−1−オキソプロパン−2−イル)−2−メチルチアゾール−5−カルボキサミドと反応させることによって、上述の手順に従って調製した。C33H50N4O10S2に対するMS、m/z:727(M+H)+。
(2R,4S)−2−ヒドロキシ−4−((S)−3−メトキシ−2−((S)−3−メトキシ−2−(2−メチルチアゾール−5−カルボキシアミド)プロパンアミド)プロパンアミド)−2−メチル−3−オキソ−5−フェニルペンチルテトラヒドロ−2H−ピラン−4−スルホネート
テトラヒドロ−2H−ピラン−4−塩化スルホニルを、N−((S)−1−(((S)−1−(((2S,4R)−4,5−ジヒドロキシ−4−メチル−3−オキソ−1−フェニルペンタン−2−イル)アミノ)−3−メトキシ−1−オキソプロパン−2−イル)アミノ)−3−メトキシ−1−オキソプロパン−2−イル)−2−メチルチアゾール−5−カルボキサミドと反応させることによって、上述の手順に従って調製した。C30H42N4O11S2に対するMS、m/z:699(M+H)+。
(2R,4S)−2−ヒドロキシ−4−((S)−3−メトキシ−2−((S)−3−メトキシ−2−(2−メチルチアゾール−5−カルボキシアミド)プロパンアミド)プロパンアミド)−2−メチル−3−オキソ−5−フェニルペンチル4−メチルベンゼンスルホネート
p−塩化トルエンスルホニルを、N−((S)−1−(((S)−1−(((2S,4R)−4,5−ジヒドロキシ−4−メチル−3−オキソ−1−フェニルペンタン−2−イル)アミノ)−3−メトキシ−1−オキソプロパン−2−イル)アミノ)−3−メトキシ−1−オキソプロパン−2−イル)−2−メチルチアゾール−5−カルボキサミドと反応させることによって、上述の手順に従って調製した。C32H40N4O10S2に対するMS、m/z:705(M+H)+。
(2R,4S)−2−ヒドロキシ−4−((S)−3−メトキシ−2−((S)−3−メトキシ−2−(2−メチルチアゾール−5−カルボキシアミド)プロパンアミド)プロパンアミド)−2−メチル−3−オキソ−5−フェニルペンチルブタン−1−スルホネート
塩化ブタンスルホニルを、N−((S)−1−(((S)−1−(((2S,4R)−4,5−ジヒドロキシ−4−メチル−3−オキソ−1−フェニルペンタン−2−イル)アミノ)−3−メトキシ−1−オキソプロパン−2−イル)アミノ)−3−メトキシ−1−オキソプロパン−2−イル)−2−メチルチアゾール−5−カルボキサミドと反応させることによって、上述の手順に従って調製した。C29H42N4O10S2に対するMS、m/z:671(M+H)+。
(2R,4S)−2−ヒドロキシ−4−((S)−3−メトキシ−2−((S)−3−メトキシ−2−(2−メチルチアゾール−5−カルボキシアミド)プロパンアミド)プロパンアミド)−2−メチル−3−オキソ−5−フェニルペンチル2,4−ジフルオロベンゼンスルホネート
2,4−塩化ジフルオロベンゼンスルホニルを、N−((S)−1−(((S)−1−(((2S,4R)−4,5−ジヒドロキシ−4−メチル−3−オキソ−1−フェニルペンタン−2−イル)アミノ)−3−メトキシ−1−オキソプロパン−2−イル)アミノ)−3−メトキシ−1−オキソプロパン−2−イル)−2−メチルチアゾール−5−カルボキサミドと反応させることによって、上述の手順に従って調製した。C31H36F2N4O10S2に対するMS、m/z:727(M+H)+。
(4S,7S,10S,13S,15R)−10−ベンジル−15−ヒドロキシ−7,13−ジイソブチル−15−メチル−1−モルホリノ−2,5,8,11,14−ペンタオキソ−4−フェネチル−3,6,9,12−テトラアザヘキサデカン−16−イル4−メチルベンゼンスルホネート
p−塩化トルエンスルホニルを、(S)−N−((S)−1−(((2R,4S)−1,2−ジヒドロキシ−2,6−ジメチル−3−オキソヘプタン−4−イル)アミノ)−1−オキソ−3−フェニルプロパン−2−イル)−4−メチル−2−((S)−2−(2−モルホリノアセタミド)−4−フェニルブタンアミド(phenylbutanamido))ペンタンアミドと反応させることによって、上述の手順に従って調製した。C47H65N5O10Sに対するMS、m/z:892(M+H)+。
(4S,7S,10S,13S,15R)−10−ベンジル−15−ヒドロキシ−7,13−ジイソブチル−15−メチル−1−モルホリノ−2,5,8,11,14−ペンタオキソ−4−フェネチル−3,6,9,12−テトラアザヘキサデカン−16−イルメタンスルホネート
塩化メタンスルホニルを、(S)−N−((S)−1−(((2R,4S)−1,2−ジヒドロキシ−2,6−ジメチル−3−オキソヘプタン−4−イル)アミノ)−1−オキソ−3−フェニルプロパン−2−イル)−4−メチル−2−((S)−2−(2−モルホリノアセタミド)−4−フェニルブタンアミド(phenylbutanamido))ペンタンアミドと反応させることによって、上述の手順に従って調製した。C41H61N5O10Sに対するMS、m/z:816(M+H)+。
異種移植片研究は、エポキシキナーゼプロテアーゼ阻害剤のより集中的な投薬が、固形腫瘍および血液腫瘍モデルの療法においてより優れた有効性をもたらすことができることを示した(図3を参照されたい)
実施例2−PEG共役体の例
一般的なPEG化条件
方法A:
硫酸銅(0.1M水溶液、1.8当量)を、アルキン(1.5当量)、PEG20K−N3(1当量)、およびアスコルビン酸(3.6当量)を含むDMF(7mL/g PEG)および水(3.5mL/g PEGに室温で添加した。4時間後、反応混合物はCu(II)の特有の緑色に黒ずみ始め、アスコルビン酸の別の部分(1.6当量)を添加した。結果として生じた混合物を室温で一晩撹拌した。粗溶液を、0.1%のギ酸水/アセトニトリル勾配(60分かけて25%Bから65%B)を用いたC18カラム上の分取HPLCのために提出した。画分をLC/MS分析に基づいて合わせた。アセトニトリルを25℃の合わせた溶液から大部分を取り除き、結果として生じた濃縮物を凍結し、凍結乾燥させた。
方法B:
硫酸銅(0.1M水溶液、1.8当量)をアルキン(3当量)、4アームPEG20K−N3(1当量)、およびアスコルビン酸(3.6当量)を含むDMF(7mL/g PEG)ならびに水(3.5mL/g PEGに室温で添加した。4時間後、反応混合物はCu(II)の特有の緑色に黒ずみ始め、アスコルビン酸の別の部分(1.6当量)を添加した。結果として生じた混合物を室温で一晩撹拌した。粗溶液を、0.1%のギ酸水/アセトニトリル勾配(60分かけて25%Bから65%B)を用いたC18カラム上の分取HPLCのために提出した。画分をLC/MS分析に基づいて合わせた。アセトニトリルを25℃の合わせた溶液から大部分を取り除き、結果として生じた濃縮物を凍結し、凍結乾燥させた。
方法C:
硫酸銅(0.1M 水溶液、1.8当量)を、アルキン(6当量)、PEG20K−(N3)4 (1当量、Creative PEGworksカタログ番号PSB−493)またはPEG40k−(N3)4(1当量、JenKem Technologies)、およびアスコルビン酸(3.6当量)を含むDMF(7mL/g PEG)および水(3.5mL/g PEGに室温で添加した。均質の淡黄色溶液を20分以内に得た。4時間後、反応混合物はCu(II)の特有の緑色に黒ずみ始め、アスコルビン酸の別の部分(1.6当量)を添加した。結果として生じた混合物を室温で一晩撹拌した。粗溶液を、0.1%のギ酸水/アセトニトリル勾配(60分かけて25%Bから65%B)を用いたC18カラム上の分取HPLCのために提出した。画分をLC/MS分析に基づいて合わせた。アセトニトリルを25℃の合わせた溶液から大部分を取り除き(分解は観察されなかった)、結果として生じた濃縮物を48時間かけて凍結し、凍結乾燥させ、ふわふわした白色固体の生成物を得た。
方法D:
プロピルホスホン酸無水物(T3P、7.5当量、50%EA溶液)を、酸(5当量)およびPEG20K/4−アーム−NH2(1当量)を含むピリジン(12当量)および酢酸エチル(ピリジンの2倍の体積)の混合物に−10℃で添加し、次いで、0℃で一晩撹拌した。反応物を真空化で蒸発させ、残留物を分取HPLC(C18カラム)によって精製した。
方法E:
プロピルホスホン酸無水物(T3P、2.5当量、50%EA溶液)を、酸(1.5当量)およびPEG20K/4−アーム−NH2(1当量)を含むピリジン(12当量)および酢酸エチル(ピリジンの2倍の体積)の混合物に−10℃で添加し、次いで、0℃で一晩撹拌した。反応物を真空化で蒸発させ、残留物を分取HPLC(C18カラム)によって精製した。
標準PEG化条件
(4S,7S,10S,13S,15R)−10−ベンジル−15−ヒドロキシ−7,13−ジイソブチル−15−メチル−1−モルホリノ−2,5,8,11,14−ペンタオキソ−4−フェネチル−3,6,9,12−テトラアザヘキサデカン−16−イル2−フルオロ−5−(((1−PEG2K−1H−1,2,3−トリアゾル−4−イル)メチル)カルバモイル)ベンゼンスルホネートの調製
ドラム型バイアル瓶中のアルキン(0.080g、0.082mmol)、4アームPEG20kN3(6当量、0.284g、0.0137mmol)、およびアスコルビン酸(0.009g、0.0492mmol)の固体混合物に、2.0mLのDMFおよび1.0mLの水の混合物を添加した。結果として生じた撹拌された淡黄色スラリーに246μLの0.1M CuSO4(水性)を添加し、蓋をしたバイアル瓶中で反応混合物を周囲温度で撹拌した。均質の淡黄色溶液を20分以内に得た。LC/MSの1時間後のアリコートの分析は、アルキンの継続した存在を示した(過度の存在)。4時間後、反応混合物はCu(II)の特有の緑色に黒ずみ始め、0.004g負荷のアスコルビン酸を添加した。結果として生じた混合物を室温で一晩撹拌した。18時間後、反応溶液のLC/MS分析は、わずかな変化を示した。粗溶液を、0.1%のギ酸水/アセトニトリル勾配(60分かけて25%Bから65%B)を用いたC18カラム上の分取HPLCのために提出した。画分をLC/MS分析に基づいて合わせた。アセトニトリルを25℃の合わせた溶液から大部分を取り除き(分解は観察されなかった)、結果として生じた濃縮物を48時間かけて凍結し、凍結乾燥させ、ふわふわした白色固体を得た(PEGアジドに基づいて、0.221g、66%)。
(4S,7S,10S,13S,15R)−10−ベンジル−15−ヒドロキシ−7,13−ジイソブチル−15−メチル−1−モルホリノ−2,5,8,11,14−ペンタオキソ−4−フェネチル−3,6,9,12−テトラアザヘキサデカン−16−イル2−フルオロ−5−(プロップ−2−イン(yn)−1−イルカルバモイル)ベンゼンスルホネート(5)の調製
模式図18
3−(クロロスルホニル)−4−塩化フルオロベンゾイル(2)
3−(クロロスルホニル)−4−フルオロ安息香酸(1、2.50g、10.5mmol)、塩化チオニル(10mL)、およびDMF(1滴)を90℃で1時間加熱し、次いで、混合物を乾燥するまで蒸発させた。この物質を次のステップで直接使用した。
2−フルオロ−5−(プロップ−2−イン−1−イルカルバモイル)ベンゼン−1−塩化スルホニル(3)
プロパギルアミン(0.67mL、10.5mmol)およびDIEA(1.83mL、10.5mmol)を含むDCM(10mL)を、3−(クロロスルホニル)−4−塩化フルオロベンゾイル(2)を含むDCM(10mL)に0℃で滴下した。混合物を室温まで温め、15分間撹拌した。反応物を2N HClおよび鹹水で洗浄し、乾燥(MgSO4)させ、蒸発させた。残留物をBiotageフレッシュカラムクロマトグラフィー(30%EtOAc/Hep)で精製し、油の生成物を得た(2.52g、87%)。
(2R,4S)−4−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)−2−ヒドロキシ−2,6−ジメチル−3−オキソヘプチル2−フルオロ−5−(プロップ−2−イン−1−イルカルバモイル)ベンゼンスルホネート(4)
2−フルオロ−5−(プロップ−2−イン−1−イルカルバモイル)ベンゼン−1−塩化スルホニル(3、2.52g、9.14mmol)を、tert−ブチル((2R,4S)−1,2−ジヒドロキシ−2,6−ジメチル−3−オキソヘプタン−4−イル)カルバメート(2.65g、9.14mmol)、DIEA(1.91mL、10mmol)、およびDMAP(0.1g、0.914mmol)を含むDCM(30mL)に0℃で滴下した。混合物を室温まで温め、一晩撹拌した。反応物を2N HClおよび鹹水で洗浄し、乾燥(MgSO4)させ、蒸発させた。残留物をBiotageフレッシュカラムクロマトグラフィー(30%EtOAc/Hep)で精製し、油の生成物を得た(3.62g、75%)。
(4S,7S,10S,13S,15R)−10−ベンジル−15−ヒドロキシ−7,13−ジイソブチル−15−メチル−1−モルホリノ−2,5,8,11,14−ペンタオキソ−4−フェネチル−3,6,9,12−テトラアザヘキサデカン−16−イル2−フルオロ−5−(プロップ−2−イン−1−イルカルバモイル)ベンゼンスルホネート(5)
(2R,4S)−4−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)−2−ヒドロキシ−2,6−ジメチル−3−オキソヘプチル2−フルオロ−5−(プロップ−2−イン−1−イルカルバモイル)ベンゼンスルホネート(4、3.62g、6.85mmol)を4M HClを含むジオキサンで1時間撹拌し、次いで、乾燥するまで蒸発させた。HBTU(3.91g、10.3mmol)およびHOBt(1.39g、10.3mmol)を添加し、混合物をDMF(30mL)に溶解し、0℃に冷やした。DIEA(3.59mL、20.6mmol)を滴下し、反応物を0℃で20分間撹拌した。混合物を2N HCl/EtOAcで希釈した。EtOAc層を分離し、飽和水性NaHCO3および鹹水で洗浄し、乾燥(MgSO4)させ、蒸発させた。残留物をBiotageフレッシュカラムクロマトグラフィー(10%MeOH/DCM)で精製し、泡状の生成物を得た(2.14g、32%)。
上記の(4S,7S,10S,13S,15R)−10−ベンジル−15−ヒドロキシ−7,13−ジイソブチル−15−メチル−1−モルホリノ−2,5,8,11,14−ペンタオキソ−4−フェネチル−3,6,9,12−テトラアザヘキサデカン−16−イル2−フルオロ−5−(((1−PEG2K−1H−1,2,3−トリアゾル−4−イル)メチル)カルバモイル)ベンゼンスルホネートの調製と同様に、以下の類似体を調製した。
(4S,7S,10S,13S,15R)−10−ベンジル−15−ヒドロキシ−7,13−ジイソブチル−15−メチル−1−モルホリノ−2,5,8,11,14−ペンタオキソ−4−フェネチル−3,6,9,12−テトラアザヘキサデカン−16−イル2−フルオロ−5−(((1−PEG2K−1H−1,2,3−トリアゾル−4−イル)メチル)カルバモイル)ベンゼンスルホネート
(4S,7S,10S,13S,15R)−10−ベンジル−15−ヒドロキシ−7,13−ジイソブチル−15−メチル−1−モルホリノ−2,5,8,11,14−ペンタオキソ−4−フェネチル−3,6,9,12−テトラアザヘキサデカン−16−イル2−フルオロ−5−(プロップ−2−イン−1−イルカルバモイル)ベンゼンスルホネートおよびPEG2k−N3(Creative PEGworksカタログ番号PSB−2022)を、一般的なPEG化条件である方法Aに従って反応させた。
(4S,7S,10S,13S,15R)−10−ベンジル−15−ヒドロキシ−7,13−ジイソブチル−15−メチル−1−モルホリノ−2,5,8,11,14−ペンタオキソ−4−フェネチル−3,6,9,12−テトラアザヘキサデカン−16−イル2−フルオロ−5−(((1−PEG5K−1H−1,2,3−トリアゾル−4−イル)メチル)カルバモイル)ベンゼンスルホネート
(4S,7S,10S,13S,15R)−10−ベンジル−15−ヒドロキシ−7,13−ジイソブチル−15−メチル−1−モルホリノ−2,5,8,11,14−ペンタオキソ−4−フェネチル−3,6,9,12−テトラアザヘキサデカン−16−イル2−フルオロ−5−(プロップ−2−イン−1−イルカルバモイル)ベンゼンスルホネートおよびPEG5k−N3(Creative PEGworksカタログ番号PSB−2024)を、一般的なPEG化条件である方法Aに従って反応させた。
(4S,7S,10S,13S,15R)−10−ベンジル−15−ヒドロキシ−7,13−ジイソブチル−15−メチル−1−モルホリノ−2,5,8,11,14−ペンタオキソ−4−フェネチル−3,6,9,12−テトラアザヘキサデカン−16−イル3−(((1−PEG1K−1H−1,2,3−トリアゾル−4−イル)メチル)カルバモイル)ベンゼンスルホネート
(4S,7S,10S,13S)−10−ベンジル−15−ヒドロキシ−7,13−ジイソブチル−15−メチル−1−モルホリノ−2,5,8,11,14−ペンタオキソ−4−フェネチル−3,6,9,12−テトラアザヘキサデカン−16−イル3−(プロップ−2−イン−1−イルカルバモイル)ベンゼンスルホネートおよびPEG1k−N3(Creative PEGworksカタログ番号PSB−2026)を、一般的なPEG化条件である方法Aに従って反応させた。
(4S,7S,10S,13S,15R)−10−ベンジル−15−ヒドロキシ−7,13−ジイソブチル−15−メチル−1−モルホリノ−2,5,8,11,14−ペンタオキソ−4−フェネチル−3,6,9,12−テトラアザヘキサデカン−16−イル3−(((1−PEG2K−1H−1,2,3−トリアゾル−4−イル)メチル)カルバモイル)ベンゼンスルホネート
4S,7S,10S,13S)−10−ベンジル−15−ヒドロキシ−7,13−ジイソブチル−15−メチル−1−モルホリノ−2,5,8,11,14−ペンタオキソ−4−フェネチル−3,6,9,12−テトラアザヘキサデカン−16−イル3−(プロップ−2−イン−1−イルカルバモイル)ベンゼンスルホネートおよびPEG2k−N3(Creative PEGworksカタログ番号PSB−2025)を、一般的なPEG化条件である方法Aに従って反応させた。
(4S,7S,10S,13S,15R)−10−ベンジル−15−ヒドロキシ−7,13−ジイソブチル−15−メチル−1−モルホリノ−2,5,8,11,14−ペンタオキソ−4−フェネチル−3,6,9,12−テトラアザヘキサデカン−16−イル3−(((1−PEG5K−1H−1,2,3−トリアゾル−4−イル)メチル)カルバモイル)ベンゼンスルホネート
(4S,7S,10S,13S)−10−ベンジル−15−ヒドロキシ−7,13−ジイソブチル−15−メチル−1−モルホリノ−2,5,8,11,14−ペンタオキソ−4−フェネチル−3,6,9,12−テトラアザヘキサデカン−16−イル3−(プロップ−2−イン−1−イルカルバモイル)ベンゼンスルホネートおよびPEG5k−N3(Creative PEGworksカタログ番号PSB−2024)を、一般的なPEG化条件である方法Aに従って反応させた;1H NMR(DMSO−d6):δ9.40(t、J=7.0Hz、1H)、8.39(t、J=2.0Hz、1H)、8.26(d、J=10Hz、1H)、8.07−8.00(m、4H)、7.97(s、1H)、7.77(t、J=10Hz、1H)、7.29−7.03(m、11H)、6.54(s、1H)、6.03(s、1H)、5.03(m、1H)、4.54−4.47(m、5H)、4.38−4.27(m、2H)、4.08(d、J=11.5Hz、1H)、3.87(d、J=11.5Hz、1H)、3.79(t、J=6.5Hz、2H)、3.69−3.54(m、570H)、3.34−3.32(m、12H)、3.24(s、4H)、3.02−2.72(m、2H)、1.92−1.73(m、2H)、1.65−1.46(m、4H)、1.40−1.22(m、2H)、1.14(s、3H)、0.85−0.79(m、12H)
(4S,7S,10S,13S,15R)−10−ベンジル−15−ヒドロキシ−7,13−ジイソブチル−15−メチル−1−モルホリノ−2,5,8,11,14−ペンタオキソ−4−フェネチル−3,6,9,12−テトラアザヘキサデカン−16−イル3−(((1−PEG10K−1H−1,2,3−トリアゾル−4−イル)メチル)カルバモイル)ベンゼンスルホネート
(4S,7S,10S,13S)−10−ベンジル−15−ヒドロキシ−7,13−ジイソブチル−15−メチル−1−モルホリノ−2,5,8,11,14−ペンタオキソ−4−フェネチル−3,6,9,12−テトラアザヘキサデカン−16−イル3−(プロップ−2−イン−1−イルカルバモイル)ベンゼンスルホネートおよびPEG10k−N3(Creative PEGworksカタログ番号PSB−2023)を、一般的なPEG化条件である方法Aに従って反応させた。
(4S,7S,10S,13S,15R)−10−ベンジル−15−ヒドロキシ−7,13−ジイソブチル−15−メチル−1−モルホリノ−2,5,8,11,14−ペンタオキソ−4−フェネチル−3,6,9,12−テトラアザヘキサデカン−16−イル3−(((1−PEG5K/2−アーム−1H−1,2,3−トリアゾル−4−イル)メチル)カルバモイル)ベンゼンスルホネート
(4S,7S,10S,13S)−10−ベンジル−15−ヒドロキシ−7,13−ジイソブチル−15−メチル−1−モルホリノ−2,5,8,11,14−ペンタオキソ−4−フェネチル−3,6,9,12−テトラアザヘキサデカン−16−イル3−(プロップ−2−イン−1−イルカルバモイル)ベンゼンスルホネートおよびPEG5k−(N3)2(Creative PEGworksカタログ番号PSB−327)を、一般的なPEG化条件である方法Bに従って反応させた。
(4S,7S,10S,13S,15R)−10−ベンジル−15−ヒドロキシ−7,13−ジイソブチル−15−メチル−1−モルホリノ−2,5,8,11,14−ペンタオキソ−4−フェネチル−3,6,9,12−テトラアザヘキサデカン−16−イル4−(((1−PEG2K−1H−1,2,3−トリアゾル−4−イル)メチル)カルバモイル)ベンゼンスルホネート
(4S,7S,10S,13S)−10−ベンジル−15−ヒドロキシ−7,13−ジイソブチル−15−メチル−1−モルホリノ−2,5,8,11,14−ペンタオキソ−4−フェネチル−3,6,9,12−テトラアザヘキサデカン−16−イル4−(プロップ−2−イン−1−イルカルバモイル)ベンゼンスルホネートおよびPEG2k−N3(Creative PEGworksカタログ番号PSB−2025)を、一般的なPEG化条件である方法Aに従って反応させた。
(4S,7S,10S,13S,15R)−10−ベンジル−15−ヒドロキシ−7,13−ジイソブチル−15−メチル−1−モルホリノ−2,5,8,11,14−ペンタオキソ−4−フェネチル−3,6,9,12−テトラアザヘキサデカン−16−イル4−(((1−PEG5K−1H−1,2,3−トリアゾル−4−イル)メチル)カルバモイル)ベンゼンスルホネート
(4S,7S,10S,13S)−10−ベンジル−15−ヒドロキシ−7,13−ジイソブチル−15−メチル−1−モルホリノ−2,5,8,11,14−ペンタオキソ−4−フェネチル−3,6,9,12−テトラアザヘキサデカン−16−イル4−(プロップ−2−イン−1−イルカルバモイル)ベンゼンスルホネートおよびPEG5k−N3(Creative PEGworksカタログ番号PSB−2024)を、一般的なPEG化条件である方法Aに従って反応させた。
(4S,7S,10S,13S,15R)−10−ベンジル−15−ヒドロキシ−7,13−ジイソブチル−15−メチル−1−モルホリノ−2,5,8,11,14−ペンタオキソ−4−フェネチル−3,6,9,12−テトラアザヘキサデカン−16−イル4−(((1−PEG5K/2−アーム−1H−1,2,3−トリアゾル−4−イル)メチル)カルバモイル)ベンゼンスルホネート
(4S,7S,10S,13S)−10−ベンジル−15−ヒドロキシ−7,13−ジイソブチル−15−メチル−1−モルホリノ−2,5,8,11,14−ペンタオキソ−4−フェネチル−3,6,9,12−テトラアザヘキサデカン−16−イル4−(プロップ−2−イン−1−イルカルバモイル)ベンゼンスルホネートおよびPEG5k−(N3)2(Creative PEGworksカタログ番号PSB−327)を、一般的なPEG化条件である方法Bに従って反応させた。
(4S,7S,10S,13S,15R)−10−ベンジル−15−ヒドロキシ−7,13−ジイソブチル−15−メチル−1−モルホリノ−2,5,8,11,14−ペンタオキソ−4−フェネチル−3,6,9,12−テトラアザヘキサデカン−16−イル4−(((1−PEG10K/4−アーム−1H−1,2,3−トリアゾル−4−イル)メチル)カルバモイル)ベンゼンスルホネート
(4S,7S,10S,13S)−10−ベンジル−15−ヒドロキシ−7,13−ジイソブチル−15−メチル−1−モルホリノ−2,5,8,11,14−ペンタオキソ−4−フェネチル−3,6,9,12−テトラアザヘキサデカン−16−イル4−(プロップ−2−イン−1−イルカルバモイル)ベンゼンスルホネートおよびPEG10k−(N3)4(Creative PEGworksカタログ番号PSB−492)を、一般的なPEG化条件である方法Cに従って反応させた。
(4S,7S,10S,13S,15R)−10−ベンジル−15−ヒドロキシ−7,13−ジイソブチル−15−メチル−1−モルホリノ−2,5,8,11,14−ペンタオキソ−4−フェネチル−3,6,9,12−テトラアザヘキサデカン−16−イル4−フルオロ−3−(((1−PEG2K−1H−1,2,3−トリアゾル−4−イル)メチル)カルバモイル)ベンゼンスルホネート
(4S,7S,10S,13S)−10−ベンジル−15−ヒドロキシ−7,13−ジイソブチル−15−メチル−1−モルホリノ−2,5,8,11,14−ペンタオキソ−4−フェネチル−3,6,9,12−テトラアザヘキサデカン−16−イル4−フルオロ−3−(プロップ−2−イン−1−イルカルバモイル)ベンゼンスルホネートおよびPEG2k−N3(Creative PEGworksカタログ番号PSB−2025)を、一般的なPEG化条件である方法Aに従って反応させた。
(4S,7S,10S,13S,15R)−10−ベンジル−15−ヒドロキシ−7,13−ジイソブチル−15−メチル−1−モルホリノ−2,5,8,11,14−ペンタオキソ−4−フェネチル−3,6,9,12−テトラアザヘキサデカン−16−イル4−フルオロ−3−(((1−PEG5K−1H−1,2,3−トリアゾル−4−イル)メチル)カルバモイル)ベンゼンスルホネート
(4S,7S,10S,13S)−10−ベンジル−15−ヒドロキシ−7,13−ジイソブチル−15−メチル−1−モルホリノ−2,5,8,11,14−ペンタオキソ−4−フェネチル−3,6,9,12−テトラアザヘキサデカン−16−イル4−フルオロ−3−(プロップ−2−イン−1−イルカルバモイル)ベンゼンスルホネートおよびPEG5k−N3(Creative PEGworksカタログ番号PSB−2024)を、一般的なPEG化条件である方法Aに従って反応させた。
(4S,7S,10S,13S,15R)−10−ベンジル−15−ヒドロキシ−7,13−ジイソブチル−15−メチル−1−モルホリノ−2,5,8,11,14−ペンタオキソ−4−フェネチル−3,6,9,12−テトラアザヘキサデカン−16−イル4−フルオロ−3−(((1−PEG5K/2−アーム−1H−1,2,3−トリアゾル−4−イル)メチル)カルバモイル)ベンゼンスルホネート
(4S,7S,10S,13S)−10−ベンジル−15−ヒドロキシ−7,13−ジイソブチル−15−メチル−1−モルホリノ−2,5,8,11,14−ペンタオキソ−4−フェネチル−3,6,9,12−テトラアザヘキサデカン−16−イル4−フルオロ−3−(プロップ−2−イン−1−イルカルバモイル)ベンゼンスルホネートおよびPEG5k−(N3)2(Creative PEGworksカタログ番号PSB−327)を、一般的なPEG化条件である方法Bに従って反応させた。
(4S,7S,10S,13S,15R)−10−ベンジル−15−ヒドロキシ−7,13−ジイソブチル−15−メチル−1−モルホリノ−2,5,8,11,14−ペンタオキソ−4−フェネチル−3,6,9,12−テトラアザヘキサデカン−16−イル4−フルオロ−3−(((1−PEG20K/4−アーム−1H−1,2,3−トリアゾル−4−イル)メチル)カルバモイル)ベンゼンスルホネート
(4S,7S,10S,13S)−10−ベンジル−15−ヒドロキシ−7,13−ジイソブチル−15−メチル−1−モルホリノ−2,5,8,11,14−ペンタオキソ−4−フェネチル−3,6,9,12−テトラアザヘキサデカン−16−イル4−フルオロ−3−(プロップ−2−イン−1−イルカルバモイル)ベンゼンスルホネートおよびPEG20k−(N3)4(Creative PEGworksカタログ番号PSB−493)を、一般的なPEG化条件である方法Cに従って反応させた;1H NMR(DMSO−d6):δ9.11(t、J=7Hz、1H)、8.10−7.82(m、7H)、7.59(t、J=9.5Hz、1H)、7.29−7.03(m、10H)、6.03(s、1H)、5.03(m、1H)、4.54−4.47(m、5H)、4.38−4.27(m、2H)、4.10(d、J=9.5Hz、1H)、3.87(d、J=9.5Hz、1H)、3.79(t、J=5Hz、2H)、3.69−3.24(m、618H)、3.02−2.72(m、4H)、2.50−2.38(m、4H)、1.92−1.73(m、2H)、1.65−1.46(m、4H)、1.40−1.22(m、4H)、1.15(s、3H)、0.85−0.79(m、12H)。
(4S,7S,10S,13S,15R)−10−ベンジル−15−ヒドロキシ−7,13−ジイソブチル−15−メチル−1−モルホリノ−2,5,8,11,14−ペンタオキソ−4−フェネチル−3,6,9,12−テトラアザヘキサデカン−16−イル4−(3−((1−PEG2K−1H−1,2,3−トリアゾル−4−イル)メチル)ウレイド)ベンゼンスルホネート
(4S,7S,10S,13S)−10−ベンジル−15−ヒドロキシ−7,13−ジイソブチル−15−メチル−1−モルホリノ−2,5,8,11,14−ペンタオキソ−4−フェネチル−3,6,9,12−テトラアザヘキサデカン−16−イル4−(3−(プロップ−2−イン−1−イル)ウレイド)ベンゼンスルホネートおよびPEG2k−N3(Creative PEGworksカタログ番号PSB−2025)を、一般的なPEG化条件である方法Aに従って反応させた。
(4S,7S,10S,13S,15R)−10−ベンジル−15−ヒドロキシ−7,13−ジイソブチル−15−メチル−1−モルホリノ−2,5,8,11,14−ペンタオキソ−4−フェネチル−3,6,9,12−テトラアザヘキサデカン−16−イル4−(3−((1−PEG5K−1H−1,2,3−トリアゾル−4−イル)メチル)ウレイド)ベンゼンスルホネート
(4S,7S,10S,13S,15R)−10−ベンジル−15−ヒドロキシ−7,13−ジイソブチル−15−メチル−1−モルホリノ−2,5,8,11,14−ペンタオキソ−4−フェネチル−3,6,9,12−テトラアザヘキサデカン−16−イル4−(3−((1−PEG20K/4−アーム−1H−1,2,3−トリアゾル−4−イル)メチル)ウレイド)ベンゼンスルホネート
(4S,7S,10S,13S)−10−ベンジル−15−ヒドロキシ−7,13−ジイソブチル−15−メチル−1−モルホリノ−2,5,8,11,14−ペンタオキソ−4−フェネチル−3,6,9,12−テトラアザヘキサデカン−16−イル4−(3−(プロップ−2−イン−1−イル)ウレイド)ベンゼンスルホネートおよびPEG20k−(N3)4(Creative PEGworksカタログ番号PSB−493)を、一般的なPEG化条件である方法Cに従って反応させた。
(4S,7S,10S,13S,15R)−10−ベンジル−15−ヒドロキシ−7,13−ジイソブチル−15−メチル−1−モルホリノ−2,5,8,11,14−ペンタオキソ−4−フェネチル−3,6,9,12−テトラアザヘキサデカン−16−イル2−メトキシ−5−(((1−PEG5K−1H−1,2,3−トリアゾル−4−イル)メチル)カルバモイル)ベンゼンスルホネート
(4S,7S,10S,13S)−10−ベンジル−15−ヒドロキシ−7,13−ジイソブチル−15−メチル−1−モルホリノ−2,5,8,11,14−ペンタオキソ−4−フェネチル−3,6,9,12−テトラアザヘキサデカン−16−イル2−メトキシ−5−(プロップ−2−イン−1−イルカルバモイル)ベンゼンスルホネートおよびPEG5k−N3(Creative PEGworksカタログ番号PSB−2024)を、一般的なPEG化条件である方法Aに従って反応させた。
(4S,7S,10S,13S,15R)−10−ベンジル−15−ヒドロキシ−7,13−ジイソブチル−15−メチル−1−モルホリノ−2,5,8,11,14−ペンタオキソ−4−フェネチル−3,6,9,12−テトラアザヘキサデカン−16−イル2−メトキシ−5−(((1−PEG20K/4−アーム−1H−1,2,3−トリアゾル−4−イル)メチル)カルバモイル)ベンゼンスルホネート
(4S,7S,10S,13S)−10−ベンジル−15−ヒドロキシ−7,13−ジイソブチル−15−メチル−1−モルホリノ−2,5,8,11,14−ペンタオキソ−4−フェネチル−3,6,9,12−テトラアザヘキサデカン−16−イル2−メトキシ−5−(プロップ−2−イン−1−イルカルバモイル)ベンゼンスルホネートおよびPEG20k−(N3)4(Creative PEGworksカタログ番号PSB−493)を、一般的なPEG化条件である方法Cに従って反応させた;PEG負荷(NMR):3/4アーム、8.9%小分子。
(4S,7S,10S,13S,15R)−10−ベンジル−15−ヒドロキシ−7,13−ジイソブチル−15−メチル−1−モルホリノ−2,5,8,11,14−ペンタオキソ−4−フェネチル−3,6,9,12−テトラアザヘキサデカン−16−イル2−メチル−5−(((1−PEG20K/4−アーム−1H−1,2,3−トリアゾル−4−イル)メチル)カルバモイル)ベンゼンスルホネート
(4S,7S,10S,13S)−10−ベンジル−15−ヒドロキシ−7,13−ジイソブチル−15−メチル−1−モルホリノ−2,5,8,11,14−ペンタオキソ−4−フェネチル−3,6,9,12−テトラアザヘキサデカン−16−イル2−メチル−5−(プロップ−2−イン−1−イルカルバモイル)ベンゼンスルホネートおよびPEG20k−(N3)4(Creative PEGworksカタログ番号PSB−493)を、一般的なPEG化条件である方法Cに従って反応させた。
(4S,7S,10S,13S)−10−ベンジル−15−((エトキシカルボニル)オキシ)−7,13−ジイソブチル−15−メチル−1−モルホリノ−2,5,8,11,14−ペンタオキソ−4−フェネチル−3,6,9,12−テトラアザヘキサデカン−16−イル3−(プロップ−2−イン−1−イルカルバモイル)ベンゼンスルホネート
エタノールおよび(4S,7S,10S,13S,15R)−10−ベンジル−15−ヒドロキシ−7,13−ジイソブチル−15−メチル−1−モルホリノ−2,5,8,11,14−ペンタオキソ−4−フェネチル−3,6,9,12−テトラアザヘキサデカン−16−イル3−(プロップ−2−イン−1−イルカルバモイル)ベンゼンスルホネートから上述の方法を使用して調製した。
(4S,7S,10S,13S)−10−ベンジル−15−ヒドロキシ−7,13−ジイソブチル−15−メチル−1−モルホリノ−2,5,8,11,14−ペンタオキソ−4−フェネチル−3,6,9,12−テトラアザヘキサデカン−16−イル4−(3−((1−PEG5K−1H−1,2,3−トリアゾル−4−イル)メチル)ウレイド)ベンゼンスルホネート
(4S,7S,10S,13S)−10−ベンジル−15−ヒドロキシ−7,13−ジイソブチル−15−メチル−1−モルホリノ−2,5,8,11,14−ペンタオキソ−4−フェネチル−3,6,9,12−テトラアザヘキサデカン−16−イル4−(3−(プロップ−2−イン−1−イル)ウレイド)ベンゼンスルホネートおよびPEG5k−N3(Creative PEGworksカタログ番号PSB−2024)を、一般的なPEG化条件である方法Aに従って反応させた。
(4S,7S,10S,13S,15R)−10−ベンジル−15−ヒドロキシ−7,13−ジイソブチル−15−メチル−1−モルホリノ−2,5,8,11,14−ペンタオキソ−4−フェネチル−3,6,9,12−テトラアザヘキサデカン−16−イル3−(プロップ−2−イン−1−イルカルバモイル)ベンゼンスルホネート(13)の調製
(プロップ−2−イン−1−イルオキシ)ベンゼン(10)
図39を参照して、フェノール(14.6g、0.155mol)、臭化プロパルギル(19mL、0.171mol)、および炭酸カリウム(32.1g、0.232mol)を含むDMF(100mL)を85℃で一晩加熱した。反応物を水で希釈し、エーテルで抽出した。抽出物を鹹水で洗浄し、乾燥(MgSO4)させ、蒸発させた。残留物をBiotageフレッシュカラムクロマトグラフィー(10%EtOAc/Hep)で精製し、油の生成物を得た(17.2g、84%)。
4−(プロップ−2−イン−1−イルオキシ)ベンゼン−1−塩化スルホニル(11)
図39を参照して、クロロスルホン酸(19.9mL、0.299mol)を(プロップ−2−イン−1−イルオキシ)ベンゼン(17.2g、0.130mol)を含むジクロロメタン(100mL)に0℃で滴下した。反応物を0℃で1時間撹拌し、次いで氷水に注ぎ、ジクロロメタンで抽出した。抽出物を水で洗浄し、乾燥(MgSO4)させ、蒸発させた。残留物をBiotageフレッシュカラムクロマトグラフィー(30%EtOAc/Hep)で精製し、油の生成物を得た(17.9g、60%)。
(2R,4S)−4−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)−2−ヒドロキシ−2,6−ジメチル−3−オキソヘプチル3−(プロップ−2−イン−1−イルオキシ)プロパン−1−スルホネート(12)
図39を参照して、4−(プロップ−2−イン−1−イルオキシ)ベンゼン−1−塩化スルホニル(2.39g、0.0104mol)を含むジクロロメタン(10mL)を、tert−ブチル((2R,4S)−1,2−ジヒドロキシ−2,6−ジメチル−3−オキソヘプタン−4−イル)カルバメート(3.00g、0.0104mol)、DMAP(0.13g)、およびDIEA(2.17mL、0.0125mol)を含むジクロロメタン(40mL)に0℃で添加し、室温まで温め、一晩撹拌した。混合物を2N HCl、鹹水で洗浄し、乾燥(MgSO4)させ、蒸発させた。残留物をBiotageフレッシュカラムクロマトグラフィー(30%EtOAc/Hep)で精製し、泡状の生成物を得た(4.13g、82%)。
図39を参照して、(2R,4S)−4−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)−2−ヒドロキシ−2,6−ジメチル−3−オキソヘプチル3−(プロップ−2−イン−1−イルオキシ)プロパン−1−スルホネート(4.13g、0.00854mol)および4N塩化水素を含むジオキサン(50mL)を室温で1時間撹拌し、次いで、乾燥するまで蒸発させた。(S)−2−((S)−4−メチル−2−((S)−2−(2−モルホリノアセタミド)−4−フェニルブタンアミド)ペンタンアミド)−3−フェニルプロパン酸(4.84g、0.00854mol)、HBTU(4.86g、0.0128mol)、HOBt(1.73g、0.0128mol)、およびDMF(50mL)を残留物に添加し、溶解するまで撹拌した。反応物を0℃に冷やし、DIEA(4.46mL、0.0256mol)を滴下した。混合物を0℃で30分撹拌し、2N HClで希釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出物を飽和水性重炭酸ナトリウム、鹹水で洗浄し、乾燥(MgSO4)させ、蒸発させた。残留物をBiotageフレッシュカラムクロマトグラフィー(5%MeOH/30%EtOAc/DCM)で精製し、泡状の生成物13を得た(6.4g、80%)。
(4S,7S,10S,13S)−10−ベンジル−15−ヒドロキシ−7,13−ジイソブチル−15−メチル−1−モルホリノ−2,5,8,11,14−ペンタオキソ−4−フェネチル−3,6,9,12−テトラアザヘキサデカン−16−イル2,6−ジメトキシ−4−(プロップ−2−イン−1−イルオキシ)ベンゼンスルホネート
4−(プロパギルオキシ)−2,6−ジメトキシベンゼン−1−塩化スルホニルおよび(S)−N−((S)−1−(((2R,4S)−1,2−ジヒドロキシ−2,6−ジメチル−3−オキソヘプタン−4−イル)アミノ)−1−オキソ−3−フェニルプロパン−2−イル)−4−メチル−2−((S)−2−(2−モルホリノアセタミド)−4−フェニルブタンアミド(phenylbutanamido))ペンタンアミド以外は、化合物13と同様の方法で調製した。
(4S,7S,10S,13S)−10−ベンジル−15−ヒドロキシ−7,13−ジイソブチル−15−メチル−1−モルホリノ−2,5,8,11,14−ペンタオキソ−4−フェネチル−3,6,9,12−テトラアザヘキサデカン−16−イル2,4−ジメトキシ−6−(プロップ−2−イン−1−イルオキシ)ベンゼンスルホネート
2,4−ジメトキシ−6−(プロップ−2−イン−1−イルオキシ)ベンゼン−1−塩化スルホニルおよび(S)−N−((S)−1−(((2R,4S)−1,2−ジヒドロキシ−2,6−ジメチル−3−オキソヘプタン−4−イル)アミノ)−1−オキソ−3−フェニルプロパン−2−イル)−4−メチル−2−((S)−2−(2−モルホリノアセタミド)−4−フェニルブタンアミド(phenylbutanamido))ペンタンアミド以外は、化合物13と同様の方法で調製した。
(4S,7S,10S,13S)−10−ベンジル−15−ヒドロキシ−7,13−ジイソブチル−15−メチル−1−モルホリノ−2,5,8,11,14−ペンタオキソ−4−フェネチル−3,6,9,12−テトラアザヘキサデカン−16−イル2,6−ジメチル−4−(プロップ−2−イン−1−イルオキシ)ベンゼンスルホネート
4−(プロパギルオキシ)−2,6−ジメチルベンゼン−1−塩化スルホニルおよび(S)−N−((S)−1−(((2R,4S)−1,2−ジヒドロキシ−2,6−ジメチル−3−オキソヘプタン−4−イル)アミノ)−1−オキソ−3−フェニルプロパン−2−イル)−4−メチル−2−((S)−2−(2−モルホリノアセタミド)−4−フェニルブタンアミド(phenylbutanamido))ペンタンアミド以外は、化合物13と同様の方法で調製した。
(4S,7S,10S,13S)−10−ベンジル−15−ヒドロキシ−7,13−ジイソブチル−15−メチル−1−モルホリノ−2,5,8,11,14−ペンタオキソ−4−フェネチル−3,6,9,12−テトラアザヘキサデカン−16−イル2,6−ジメチル−4−((1−PEG20K/2−アーム−1H−1,2,3−トリアゾル−4−イル)メトキシ)ベンゼンスルホネート
(4S,7S,10S,13S)−10−ベンジル−15−ヒドロキシ−7,13−ジイソブチル−15−メチル−1−モルホリノ−2,5,8,11,14−ペンタオキソ−4−フェネチル−3,6,9,12−テトラアザヘキサデカン−16−イル2,6−ジメチル−4−(プロップ−2−イン−1−イルオキシ)ベンゼンスルホネートおよびPEG20k−(N3)2(Creative PEGworksカタログ番号PSB−329)を、一般的なPEG化条件である方法Bに従って反応させた。
(4S,7S,10S,13S)−10−ベンジル−15−ヒドロキシ−7,13−ジイソブチル−15−メチル−1−モルホリノ−2,5,8,11,14−ペンタオキソ−4−フェネチル−3,6,9,12−テトラアザヘキサデカン−16−イル2,6−ジメチル−4−((1−PEG40K/8−アーム−1H−1,2,3−トリアゾル−4−イル)メトキシ)ベンゼンスルホネート
(4S,7S,10S,13S)−10−ベンジル−15−ヒドロキシ−7,13−ジイソブチル−15−メチル−1−モルホリノ−2,5,8,11,14−ペンタオキソ−4−フェネチル−3,6,9,12−テトラアザヘキサデカン−16−イル2,6−ジメチル−4−(プロップ−2−イン−1−イルオキシ)ベンゼンスルホネートおよびPEG40k−(N3)8(Creative PEGworksカタログ番号PSB−884)を、一般的なPEG化条件である方法Cに従って反応させた;PEG負荷(NMR):4.7/8アーム、7.1%小分子。
(4S,7S,10S,13S)−10−ベンジル−15−ヒドロキシ−7,13−ジイソブチル−15−メチル−1−モルホリノ−2,5,8,11,14−ペンタオキソ−4−フェネチル−3,6,9,12−テトラアザヘキサデカン−16−イル2,6−ジメチル−4−((1−PEG20K−1H−1,2,3−トリアゾル−4−イル)メトキシ)ベンゼンスルホネート
(4S,7S,10S,13S)−10−ベンジル−15−ヒドロキシ−7,13−ジイソブチル−15−メチル−1−モルホリノ−2,5,8,11,14−ペンタオキソ−4−フェネチル−3,6,9,12−テトラアザヘキサデカン−16−イル2,6−ジメチル−4−(プロップ−2−イン−1−イルオキシ)ベンゼンスルホネートおよびPEG20k−N3(Creative PEGworksカタログ番号PSB−2022)を、一般的なPEG化条件である方法Aに従って反応させた。
2−(4−((((4S,7S,10S,13S)−10−ベンジル−15−ヒドロキシ−7,13−ジイソブチル−15−メチル−1−モルホリノ−2,5,8,11,14−ペンタオキソ−4−フェネチル−3,6,9,12−テトラアザヘキサデカン−16−イル)オキシ)スルホニル)−3,5−ジメチルフェノキシ)酢酸
2−(4−((((4S,7S,10S,13S)−10−ベンジル−15−ヒドロキシ−7,13−ジイソブチル−15−メチル−1−モルホリノ−2,5,8,11,14−ペンタオキソ−4−フェネチル−3,6,9,12−テトラアザヘキサデカン−16−イル)オキシ)スルホニル)−3,5−ジメトキシフェノキシ)酢酸
(4S,7S,10S,13S)−10−ベンジル−15−ヒドロキシ−7,13−ジイソブチル−15−メチル−1−モルホリノ−2,5,8,11,14−ペンタオキソ−4−フェネチル−3,6,9,12−テトラアザヘキサデカン−16−イル−2,6−ジメチル−4−(2−(PEG20K/4−アーム)−アミノ)−2−オキソエトキシ)ベンゼンスルホネート
(4S,7S,10S,13S)−10−ベンジル−15−ヒドロキシ−7,13−ジイソブチル−15−メチル−1−モルホリノ−2,5,8,11,14−ペンタオキソ−4−フェネチル−3,6,9,12−テトラアザヘキサデカン−16−イル2,6−ジメチル−4−(プロップ−2−イン−1−イルオキシ)ベンゼンスルホネートおよびPEG20k−(N3)4(Creative PEGworksカタログ番号PSB−493)を、一般的なPEG化条件である方法Cに従って反応させた;1H NMR(DMSO−d6):δ8.21(s、1H)、8.08−8.01(m、3H)、7.87(d、J=8.5Hz、1H)、7.27(t、J=7Hz、2H)、7.18−7.03(m、8H)、6.98(s、2H)、6.02(s、1H)、5.21(s、2H)、5.12−5.04(m、1H)、4.55−4.53(m、3H)、4.38−4.26(m、2H)、3.92(d、J=9Hz、1H)、3.81(t、J=5Hz、2H)、)、3.71(d、J=9.5Hz、1H)、3.65−3.63(m、2H)、3.60−3.35(m、437H)、2.99−2.92(m、3H)、2.76−2.75(m、1H)、2.53(s、6H)、2.47−2.42(m、6H)、1.91−1.76(m、2H)、1.65−1.48(m、3H)、1.40−1.33(m、2H)、1.29−1.22(m、1H)、1.17(s、3H)、0.85−0.79(m、12H);PEG負荷(NMR):4/4アーム、11.9%小分子。
(4S,7S,10S,13S)−10−ベンジル−15−ヒドロキシ−7,13−ジイソブチル−15−メチル−1−モルホリノ−2,5,8,11,14−ペンタオキソ−4−フェネチル−3,6,9,12−テトラアザヘキサデカン−16−イル2,6−ジメチル−4−(2−PEG20K/4−アームアミノ−2−オキソエトキシ)ベンゼンスルホネート
2−(4−((((4S,7S,10S,13S)−10−ベンジル−15−ヒドロキシ−7,13−ジイソブチル−15−メチル−1−モルホリノ−2,5,8,11,14−ペンタオキソ−4−フェネチル−3,6,9,12−テトラアザヘキサデカン−16−イル)オキシ)スルホニル)−3,5−ジメチルフェノキシ)酢酸およびPEG20k−(NH2)4(Creative PEGworksカタログ番号PSB−435)を、一般的なPEG化条件である方法Eに従って反応させた。
エチル2−(3,5−ジメチルフェノキシ)酢酸塩(1)
図37を参照して、3,5−ジメチルフェノール(10g、82mmol)を含むCH3CN溶液(150mL)に、エチル2−ブロモ酢酸塩(14.9g、90mmol)およびK2CO3(16.9g、123mmol)を添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を水(200mL)に注ぎ、結果として生じた混合物を酢酸エチル(150mLx2)で抽出した。合わせた抽出物を鹹水で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥し、減圧下で濃縮し、黄色油の生成物(19g)を得、これはさらに精製することなく、次のステップで使用された;1H NMR(CDCl3、300MHz):δ6.13(s、1H)、6.11(s、2H)、4.59(s、2H)、4.30(q、J=7.2Hz、2H)、3.77(s、6H)、1.31(t、J=7.2Hz、3H)。
2−(3,5−ジメチルフェノキシ)酢酸(2)
図37を参照して、エチル2−(3,5−ジメチルフェノキシ)酢酸塩(19g、前のステップから得た)を含むメタノール溶液(150mL)にNaOH溶液(6N、50mL)を添加した。反応混合物を室温で4時間撹拌し、次いで、2N HCl溶液でpH=1〜2に調節した。結果として生じた混合物を酢酸エチル(150mLx2)で抽出した。合わせた抽出物を鹹水で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥し、減圧下で濃縮し、固体を得、これを酢酸エチル/ヘキサン(1:15、40mL)で洗浄し、生成物を得た(2ステップにわたって、14g、95%収率);1H NMR(CDCl3、300MHz):δ6.69(s、1H)、6.58(s、2H)、4.68(s、2H)、2.31(s、6H)。
2−(4−(クロロスルホニル)−3,5−ジメチルフェノキシ)酢酸(3)
図37を参照して、2−(3,5−ジメチルフェノキシ)酢酸(13g、72mmol)を含むDCM溶液(130mL)に、ClSO3H(19.2g、166mmol)を含むDCM溶液(20mL)を0℃で滴下した。反応混合物を0℃で0.5時間撹拌した。水(100mL)およびTHF(30mL)を添加し、結果として生じた混合物を5分間撹拌した。2つの層を分離し、有機層を鹹水(100mL)で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥し、減圧下で濃縮し、白色固体の生成物を得た(6g、収率30%);1H NMR(CDCl3、300MHz):δ6.79(s、2H)、4.79(s、2H)、2.77(s、6H)。
2−(4−(クロロスルホニル)−3,5−ジメチルフェノキシ)塩化アセチル(4)
図37を参照して、2−(4−(クロロスルホニル)−3,5−ジメチルフェノキシ)酢酸(6g、21.6mmol)をSOCl2(50mL)に溶解し、反応混合物を一晩還流した。反応混合物からの試料に対するプロトンNMR分析は、完了した転化を示した。減圧下で混合物を濃縮し、白色固体の生成物を得た(6.4g、定量);1H NMR(CDCl3、300MHz):δ6.71(s、2H)、5.03(s、2H)、2.80(s、6H)。
ベンジル2−(4−(クロロスルホニル)−3,5−ジメチルフェノキシ)酢酸塩(5)
図37を参照して、2−(4−(クロロスルホニル)−3,5−ジメチルフェノキシ)塩化アセチル(6g、20.3mmol)を含むTHF溶液(60mL)にBnOH(2.2g、20.3mmol)、Et3N(3.44mL、24.3mmol)、およびDMAP(25mg、0.2mmol)を含むTHF溶液(30mL)を−78℃で滴下した。反応混合物を5時間−78℃で撹拌し、次いで、HCl溶液(1N、100mL)に注いだ。結果として生じた混合物を酢酸エチル(100mLx2)で抽出した。合わせた抽出物を鹹水で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物をフレッシュカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/EtOAc=60:1)で精製し、白色粉末の生成物を得た(1.2g、収率16%)。2−(4−(クロロスルホニル)−3,5−ジメチルフェノキシ)塩化アセチル(2.0g)を回収した。1H NMR(CDCl3、300MHz):δ7.42−7.32(m、5H)、6.67(s、2H)、5.32(s、2H)、4.74(s、2H)2.72(s、6H)。
ベンジル2−(4−((((2R,4S)−4−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)−2−ヒドロキシ−2,6−ジメチル−3−オキソヘプチル)オキシ)スルホニル)−3,5−ジメチルフェノキシ)酢酸塩(6)
図37を参照して、tert−ブチル((2R,4S)−1,2−ジヒドロキシ−2,6−ジメチル−3−オキソヘプタン−4−イル)カルバメート(0.72g、2.5mmol)を含むDCM溶液(30mL)を、ベンジル2−(4−(クロロスルホニル)−3,5−ジメチルフェノキシ)酢酸塩(1.1g、3mmol)、Et3N(0.52mL、3.7mmol)、およびDMAP(63mg、0.5mmol)に添加した。反応混合物を室温で7時間撹拌した(TLC分析は、いくつかの出発物質が残ったことを示した)。DCM(50mL)を添加し、結果として生じた混合物をHCl溶液(1N、30mL)および飽和水性NaHCO3(30mL)で洗浄した。有機層を無水Na2SO4上で乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物をフレッシュカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/EtOAc=10:1)で精製し、白色粉末の生成物を得た(540mg、34.8%)。LC−MS分析で構造を確認した。
ベンジル2−(4−((((2R,4S)−4−アミノ−2−ヒドロキシ−2,6−ジメチル−3−オキソヘプチル)オキシ)スルホニル)−3,5−ジメチルフェノキシ)酢酸塩(7)
図37を参照して、ベンジル2−(4−((((2R,4S)−4−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)−2−ヒドロキシ−2,6−ジメチル−3−オキソヘプチル)オキシ)スルホニル)−3,5−ジメチルフェノキシ)酢酸塩(540mg、0.87mmol)を含むDCM溶液(15mL)にTFA(5mL)を添加した。反応混合物を室温で3時間撹拌した。減圧下で溶媒を除去し、生成物を得、これは、さらに精製することなく、次のステップで直接使用された。LC−MS分析で構造を確認した。
ベンジル2−(4−((((4S,7S,10S,13S,15R)−10−ベンジル−15−ヒドロキシ−7,13−ジイソブチル−15−メチル−1−モルホリノ−2,5,8,11,14−ペンタオキソ−4−フェネチル−3,6,9,12−テトラアザヘキサデカン−16−イル)オキシ)スルホニル)−3,5−ジメチルフェノキシ)酢酸塩(8)
図37を参照して、(S)−2−((S)−4−メチル−2−((S)−2−(2−モルホリノアセタミド)−4−フェニルブタンアミド(phenylbutanamido))ペンタンアミド(pentanamido))−3−フェニルプロパン酸(0.59g、1mmol)を含むDCM溶液(30mL)に、DMTMM(0.44g、1.5mmol)およびベンジル2−(4−((((2R,4S)−4−アミノ−2−ヒドロキシ−2,6−ジメチル−3−オキソヘプチル)オキシ)スルホニル)−3,5−ジメチルフェノキシ)酢酸塩(540mgの化合物6から得た)を添加した。混合物をメチルモルホリンでpH=8に調節した。反応混合物を室温で4時間撹拌し、次いでDCM(40mL)で希釈した。結果として生じた混合物をHCl溶液(1N、40mL)および飽和水性NaHCO3(30mL)で洗浄した。有機層を鹹水で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物をフレッシュカラムクロマトグラフィー(DCM/EtOAc=3:1)で精製し、生成物を得た(770mg、収率82.8%)。LC−MS分析で構造を確認した。
2−(4−((((4S,7S,10S,13S)−10−ベンジル−15−ヒドロキシ−7,13−ジイソブチル−15−メチル−1−モルホリノ−2,5,8,11,14−ペンタオキソ−4−フェネチル−3,6,9,12−テトラアザヘキサデカン−16−イル)オキシ)スルホニル)−3,5−ジメチルフェノキシ)酢酸(9)
図37を参照して、ベンジル2−(4−((((4S,7S,10S,13S,15R)−10−ベンジル−15−ヒドロキシ−7,13−ジイソブチル−15−メチル−1−モルホリノ−2,5,8,11,14−ペンタオキソ−4−フェネチル−3,6,9,12−テトラアザヘキサデカン−16−イル)オキシ)スルホニル)−3,5−ジメチルフェノキシ)酢酸塩(110mg、0.1mmol)をジオキサン(10mL)に溶解し、Pd/C(50mg)を添加した。混合物をH2雰囲気下(15psi)で3時間撹拌した。触媒を濾過して取り除き、濾液を減圧下で濃縮し、化合物を得た(100mg、定量);1H NMR(DMSO−d6、300MHz):δ8.12−8.02(m、3H)、7.99−7.89(m、1H)、7.32−7.02(m、10H)、6.88(s、2H)、6.05(s、1H)、5.11−5.02(m、1H)、5.75(s、2H)、4.61−4.22(m、4H)、3.65(m、4H)、2.95(m、2H)、2.78−2.70(m、1H)、2.55(s、6H)、2.45(m、4H)、1.94−1.55(m、4H)、0.92−0.74(m、12H)。
(4S,7S,10S,13S)−10−ベンジル−15−ヒドロキシ−7,13−ジイソブチル−15−メチル−1−モルホリノ−2,5,8,11,14−ペンタオキソ−4−フェネチル−3,6,9,12−テトラアザヘキサデカン−16−イル−2,6−ジメトキシ−4−(2−(PEG20K/4−アーム)−アミノ)−2−オキソエトキシ)ベンゼンスルホネート
2−(4−((((4S,7S,10S,13S)−10−ベンジル−15−ヒドロキシ−7,13−ジイソブチル−15−メチル−1−モルホリノ−2,5,8,11,14−ペンタオキソ−4−フェネチル−3,6,9,12−テトラアザヘキサデカン−16−イル)オキシ)スルホニル)−3,5−ジメトキシフェノキシ)酢酸およびPEG20k−(NH2)4(Creative PEGworksカタログ番号PSB−435)を、一般的なPEG化条件である方法Eに従って反応させた。
(4S,7S,10S,13S)−10−ベンジル−15−ヒドロキシ−7,13−ジイソブチル−15−メチル−1−モルホリノ−2,5,8,11,14−ペンタオキソ−4−フェネチル−3,6,9,12−テトラアザヘキサデカン−16−イル−2,6−ジメチル−4−(2−(N−PEG20K−アミノ)−2−オキソエトキシ)ベンゼンスルホネート
(4S,7S,10S,13S)−10−ベンジル−15−ヒドロキシ−7,13−ジイソブチル−15−メチル−1−モルホリノ−2,5,8,11,14−ペンタオキソ−4−フェネチル−3,6,9,12−テトラアザヘキサデカン−16−イル−2,6−ジメトキシ−4−(2−(N−PEG20K−アミノ)−2−オキソエトキシ)ベンゼンスルホネート
2−(4−((((4S,7S,10S,13S)−10−ベンジル−15−ヒドロキシ−7,13−ジイソブチル−15−メチル−1−モルホリノ−2,5,8,11,14−ペンタオキソ−4−フェネチル−3,6,9,12−テトラアザヘキサデカン−16−イル)オキシ)スルホニル)−3,5−ジメトキシフェノキシ)酢酸およびPEG20k−NH2(Creative PEGworksカタログ番号PJK−265)を、一般的なPEG化条件である方法Dに従って反応させた。
(4S,7S,10S,13S)−10−ベンジル−15−ヒドロキシ−7,13−ジイソブチル−15−メチル−1−モルホリノ−2,5,8,11,14−ペンタオキソ−4−フェネチル−3,6,9,12−テトラアザヘキサデカン−16−イル−2,6−ジメチル−4−(2−((N−PEG20K/分枝鎖2−アーム)−アミノ)−2−オキソエトキシ)ベンゼンスルホネート
(4S,7S,10S,13S)−10−ベンジル−15−ヒドロキシ−7,13−ジイソブチル−15−メチル−1−モルホリノ−8,11,14−ペンタオキソ−4−フェネチル−3,6,9,12−テトラアザヘキサデカン−16−イル2,6−ジメチル−4−(2−PEG40Kアミノ−2−オキソエトキシ)ベンゼンスルホネート
2−(4−((((4S,7S,10S,13S)−10−ベンジル−15−ヒドロキシ−7,13−ジイソブチル−15−メチル−1−モルホリノ−2,5,8,11,14−ペンタオキソ−4−フェネチル−3,6,9,12−テトラアザヘキサデカン−16−イル)オキシ)スルホニル)−3,5−ジメチルフェノキシ)酢酸およびPEG40k−NH2(4−Arm Branched,NOF America,Sunbright GL4−400PA)を、エチニルフェノキシ)酢酸塩条件である、方法Aに従って反応させた。
(4S,7S,10S,13S)−10−ベンジル−15−ヒドロキシ−7,13−ジイソブチル−15−メチル−1−モルホリノ−2,5,8,11,14−ペンタオキソ−4−フェネチル−3,6,9,12−テトラアザヘキサデカン−16−イル−2,6−ジメチル−4−(2−((N−PEG20K/分枝鎖4−アーム)−アミノ)−2−オキソエトキシ)ベンゼンスルホネート(PEG構成式2G)
2−(4−((((4S,7S,10S,13S)−10−ベンジル−15−ヒドロキシ−7,13−ジイソブチル−15−メチル−1−モルホリノ−2,5,8,11,14−ペンタオキソ−4−フェネチル−3,6,9,12−テトラアザヘキサデカン−16−イル)オキシ)スルホニル)−3,5−ジメチルフェノキシ)酢酸およびPEG20k−NH2(Creative PEGworksカタログ番号PJK−265)を、一般的なPEG化条件である方法Dに従って反応させた。
(4S,7S,10S,13S)−10−ベンジル−15−ヒドロキシ−7,13−ジイソブチル−15−メチル−1−モルホリノ−2,5,8,11,14−ペンタオキソ−4−フェネチル−3,6,9,12−テトラアザヘキサデカン−16−イル−2,6−ジメチル−4−(2−((N−PEG20K/分枝鎖4−アーム)−アミノ)−2−オキソエトキシ)ベンゼンスルホネート(PEG構成式2H)
2−(4−((((4S,7S,10S,13S)−10−ベンジル−15−ヒドロキシ−7,13−ジイソブチル−15−メチル−1−モルホリノ−2,5,8,11,14−ペンタオキソ−4−フェネチル−3,6,9,12−テトラアザヘキサデカン−16−イル)オキシ)スルホニル)−3,5−ジメチルフェノキシ)酢酸およびPEG20k−NH2(4−Arm Branched,NOF America,Sunbright XY4−200PA)を、一般的なPEG化条件である方法Dに従って反応させた。
脂肪族スルホネート
(4S,7S,10S,13S,15R)−10−ベンジル−15−ヒドロキシ−7,13−ジイソブチル−15−メチル−1−モルホリノ−2,5,8,11,14−ペンタオキソ−4−フェネチル−3,6,9,12−テトラアザヘキサデカン−16−イル3−((1−PEG2K−1H−1,2,3−トリアゾル−4−イル)メトキシ)プロパン−1−スルホネートの調製
標準PEG化条件を使用して最終化合物を調製した。
(4S,7S,10S,13S,15R)−10−ベンジル−15−ヒドロキシ−7,13−ジイソブチル−15−メチル−1−モルホリノ−2,5,8,11,14−ペンタオキソ−4−フェネチル−3,6,9,12−テトラアザヘキサデカン−16−イル3−(プロップ−2−イン−1−イルオキシ)プロパン−1−スルホネートおよびPEG2k−N3(Creative PEGworksカタログ番号PSB−2025)を、一般的なPEG化条件である方法Aに従って反応させた。
(4S,7S,10S,13S,15R)−10−ベンジル−15−ヒドロキシ−7,13−ジイソブチル−15−メチル−1−モルホリノ−2,5,8,11,14−ペンタオキソ−4−フェネチル−3,6,9,12−テトラアザヘキサデカン−16−イル3−(プロップ−2−イン−1−イルオキシ)プロパン−1−スルホネート
模式図19
3−(プロップ−2−イン−1−イルオキシ)プロパン−1−塩化スルホニル(6)
図16を参照して、ナトリウム3−(プロパギルオキシ)プロピルスルホネート(5.0g、25.0mmol、1.0当量)および塩化チオニル(25mL、344mmol、13.8当量)のスラリーをN2下で3時間100℃に加熱した。混合物を濃厚な油に濃縮し、50mLベンゼンで希釈し、ロウ質の固体を得るために回転蒸発によって再度濃縮した。この物質を50mLジクロロメタン中でスラリーにし、濾過した。固体を処分し、母液を回転蒸発機上で濃縮し、橙色油の生成物を得た(4.7g、95%)。1H NMR(300MHz、CDCl3)δ4.17(d、2H)、3.82(t、2H)、3.70(t、2H)、2.47(t、1H)、2.34(m、2H)。
ナトリウム3−(プロップ−2−イン−1−イルオキシ)プロパン−1−スルホネート(7)
図16を参照して、NaH(鉱物油中60%、1.60g、40.9mmol、1.0当量)の冷却された(5℃)スラリーを含む乾燥DMF(30mL)に、プロパギルアルコール(2.4mL、40.9mmol、1.0当量)を含む乾燥DCM溶液(30mL)を10分間かけて滴下した。1,3−プロパンスルトン(5.0g、40.9mmol、1.0当量)を乾燥DMF(30mL)に溶解し、結果として生じた溶液を冷却されたプロパギレート(propargylate)ナトリウム溶液に5分間かけて滴下した。氷浴中で10分間の撹拌後、フラスコを油浴に移動し、60℃で3時間加熱した。次いで、DMFのほとんどを回転蒸発によって除去し、残りの油を200mLのジエチルエーテルで粉砕し、真空濾過によって回収された白色固体を得た。生成物を真空化で乾燥し、白色粉末の生成物を得た(7.4g、90%)。
図16を参照して、(S)−N−((S)−1−(((2R,4S)−1,2−ジヒドロキシ−2,6−ジメチル−3−オキソヘプタン−4−イル)アミノ)−1−オキソ−3−フェニルプロパン−2−イル)−4−メチル−2−((S)−2−(2−モルホリノアセタミド)−4−フェニルブタンアミド(phenylbutanamido))ペンタンアミド(1.50g、2.0mmol、1.0当量)を含む乾燥ピリジン溶液(15mL)に、3−(プロップ−2−イン−1−イルオキシ)プロパン−1−塩化スルホニル(0.9g、4.4mmol、2.2当量)を含むDCM溶液(15mL)を15分かけて滴下した。結果として生じた混合物を室温で3時間撹拌し、回転蒸発によって濃縮し、約100mLのジクロロメタンと50mlの水とに分割した。水相を処分し、有機相を濃縮し、CombiFlashクロマトグラフ(40g シリカカラム、0−10%IPA/DCM、60分間)で精製し、灰白色固体の生成物8を得た(1.2g、67%)。LC/MS:M+H=898.6.
以下の類似体を同様に調製した:
(4S,7S,10S,13S,15R)−10−ベンジル−15−ヒドロキシ−7,13−ジイソブチル−15−メチル−1−モルホリノ−2,5,8,11,14−ペンタオキソ−4−フェネチル−3,6,9,12−テトラアザヘキサデカン−16−イル3−((1−PEG5K−1H−1,2,3−トリアゾル−4−イル)メトキシ)プロパン−1−スルホネート
(4S,7S,10S,13S,15R)−10−ベンジル−15−ヒドロキシ−7,13−ジイソブチル−15−メチル−1−モルホリノ−2,5,8,11,14−ペンタオキソ−4−フェネチル−3,6,9,12−テトラアザヘキサデカン−16−イル3−(プロップ−2−イン−1−イルオキシ)プロパン−1−スルホネートおよびPEG5k−N3(Creative PEGworksカタログ番号PSB−2024)を、一般的なPEG化条件である方法Aに従って反応させた。
(4S,7S,10S,13S,15R)−10−ベンジル−15−ヒドロキシ−7,13−ジイソブチル−15−メチル−1−モルホリノ−2,5,8,11,14−ペンタオキソ−4−フェネチル−3,6,9,12−テトラアザヘキサデカン−16−イル3−((1−PEG10K−1H−1,2,3−トリアゾル−4−イル)メトキシ)プロパン−1−スルホネート
(4S,7S,10S,13S,15R)−10−ベンジル−15−ヒドロキシ−7,13−ジイソブチル−15−メチル−1−モルホリノ−2,5,8,11,14−ペンタオキソ−4−フェネチル−3,6,9,12−テトラアザヘキサデカン−16−イル3−(プロップ−2−イン−1−イルオキシ)プロパン−1−スルホネートおよびPEG10k−N3(Creative PEGworksカタログ番号PSB−2023)を、一般的なPEG化条件である方法Aに従って反応させた。
(4S,7S,10S,13S,15R)−10−ベンジル−15−ヒドロキシ−7,13−ジイソブチル−15−メチル−1−モルホリノ−2,5,8,11,14−ペンタオキソ−4−フェネチル−3,6,9,12−テトラアザヘキサデカン−16−イル3−((1−PEG5K/2−アーム−1H−1,2,3−トリアゾル−4−イル)メトキシ)プロパン−1−スルホネート
(4S,7S,10S,13S,15R)−10−ベンジル−15−ヒドロキシ−7,13−ジイソブチル−15−メチル−1−モルホリノ−2,5,8,11,14−ペンタオキソ−4−フェネチル−3,6,9,12−テトラアザヘキサデカン−16−イル3−(プロップ−2−イン−1−イルオキシ)プロパン−1−スルホネートおよびPEG5k−(N3)2(Creative PEGworksカタログ番号PSB−327)を、一般的なPEG化条件である方法Bに従って反応させた。
(4S,7S,10S,13S,15R)−10−ベンジル−15−ヒドロキシ−7,13−ジイソブチル−15−メチル−1−モルホリノ−2,5,8,11,14−ペンタオキソ−4−フェネチル−3,6,9,12−テトラアザヘキサデカン−16−イル3−((1−PEG10K/4−アーム−1H−1,2,3−トリアゾル−4−イル)メトキシ)プロパン−1−スルホネート
(4S,7S,10S,13S,15R)−10−ベンジル−15−ヒドロキシ−7,13−ジイソブチル−15−メチル−1−モルホリノ−2,5,8,11,14−ペンタオキソ−4−フェネチル−3,6,9,12−テトラアザヘキサデカン−16−イル3−(プロップ−2−イン−1−イルオキシ)プロパン−1−スルホネートおよびPEG10k−(N3)4(Creative PEGworksカタログ番号PSB−492)を、一般的なPEG化条件である方法Cに従って反応させた;1H NMR(DMSO−d6):δ8.08−8.01(m,4H)、7.87(d、J=6.8Hz、1H)、7.28−7.03(m、10H)、5.08(m、1H)、4.55−4.49(m、6H)、4.35−4.21(m、4H)、4.05−3.90(m,6H)、3.81−3.80(m、3H)、3.65−3.36(m、336H)、3.32−3.31(m、10H)、3.05−2.77(m、4H)、2.50−2.27(m、10H)、1.93−1.19(m、13H)、0.87−0.77(m、12H)。
(4S,7S,10S,13S,15R)−10−ベンジル−15−ヒドロキシ−7,13−ジイソブチル−15−メチル−1−モルホリノ−2,5,8,11,14−ペンタオキソ−4−フェネチル−3,6,9,12−テトラアザヘキサデカン−16−イル3−((1−PEG20K/4−アーム−1H−1,2,3−トリアゾル−4−イル)メトキシ)プロパン−1−スルホネート
(4S,7S,10S,13S,15R)−10−ベンジル−15−ヒドロキシ−7,13−ジイソブチル−15−メチル−1−モルホリノ−2,5,8,11,14−ペンタオキソ−4−フェネチル−3,6,9,12−テトラアザヘキサデカン−16−イル3−(プロップ−2−イン−1−イルオキシ)プロパン−1−スルホネートおよびPEG20k−(N3)4(Creative PEGworksカタログ番号PSB−493)を、一般的なPEG化条件である方法Cに従って反応させた;1H NMR(DMSO−d6):δ8.08−8.01(m,4H)、7.87(d、J=8.5Hz、1H)、7.28−7.14(m、10H)、5.08(m、1H)、4.55−4.49(m、6H)、4.35−4.29(m、2H)、4.21(d、J=10Hz、1H)、4.00(d、J=10Hz、1H)、3.80(t、J=5Hz、3H)、3.65−3.30(m、548H)、3.05−2.77(m、6H)、2.50−2.42(m、4H)、1.93−1.19(m、13H)、0.87−0.77(m、12H)。
6−({[(2R,4S)−2−ヒドロキシ−2,6−ジメチル−4−[(2S)−2−[(2S)−4−メチル−2−[(2S)−2−[2−(モルホリン−4−イル)アセタミド]−4−フェニルブタンアミド(phenylbutanamido)]ペンタンアミド(pentanamido)]−3−フェニルプロパンアミド]−3−オキソヘプチル]オキシ}スルホニル)ヘキサン酸(18)
6−(アセチルチオ)ヘキサン酸(14)
図40を参照して、6−ブロモヘキサン酸(5g、25.8mmol)、AcSK(3.51g、30.7mmol)、およびK2CO3(3.54g、25.6mmol)の混合物を含む水(15mL)を室温で一晩撹拌した。その混合物を2N HCl溶液でpH=2に調整し、結果として生じた混合物を酢酸エチル(2x80mL)で抽出した。有機層を混合し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下で濃縮し、表題の化合物(4.6g、収率94%)を得た。
ベンジル6−(アセチルチオ)ヘキサン酸(15)
図40を参照して、6−(アセチルチオ)ヘキサン酸(3g、15.8mmol)を含むCH3CN溶液(80mL)に、K2CO3(4.3g、31.6mmol)およびベンジルブロミド(2.68g、15.8mmol)を添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌し、酢酸エチル(200mL)および水(100mL)を添加した。有機層を分離し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、黄色油の表題の化合物を得た(2.2g、収率50%)。
ベンジル6−(クロロスルホニル)ヘキサン酸(16)
図40を参照して、ベンジル6−(アセチルチオ)ヘキサン酸(1.6g、5.7mmol)をCH3CN(40mL)および3N HCl溶液(40mL)に溶解し、次いで、NCS(3.05g、22.8mmol)を0.5時間かけて部分に添加した。反応混合物を室温で3時間撹拌し、酢酸エチル(100mL)で抽出した。抽出物を飽和NaHSO3溶液(3×50mL)および水(3×50mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下で濃縮し、黄色油の表題の化合物を得た(1.45g、収率83%)。
ベンジル6−({[(2R,4S)−2−ヒドロキシ−2,6−ジメチル−4−[(2S)−2−[(2S)−4−メチル−2−[(2S)−2−[2−(モルホリン−4−イル)アセタミド]−4−フェニルブタンアミド(phenylbutanamido)]ペンタンアミド(pentanamido)]−3−フェニルプロパンアミド]−3−オキソヘプチル]オキシ}スルホニル)ヘキサン酸(17)
図40を参照して、ベンジル6−(クロロスルホニル)ヘキサン酸(0.74g、2.44mmol)を、(S)−N−((S)−1−(((2R,4S)−1,2−ジヒドロキシ−2,6−ジメチル−3−オキソヘプタン−4−イル)アミノ)−1−オキソ−3−フェニルプロパン−2−イル)−4−メチル−2−((S)−2−(2−モルホリノアセタミド)−4−フェニルブタンアミド(phenylbutanamido))ペンタンアミド(1.50g、2.03mmol)、DMAP(0.1g)、およびピリジン(5mL)を含むジクロロメタン(20mL)に添加し、その混合物を室温で一晩撹拌した。反応物を2N HCl、鹹水で洗浄し、乾燥(MgSO4)させ、蒸発させた。残留物をBiotageフレッシュカラムクロマトグラフィー(MeOH/EtOAc/DCM)で精製し、白色固体の生成物17を得た(0.93g、50%)。
図40を参照して、化合物(0.0.49g、0.49mmol)を含むメタノール溶液(10mL)にPd/C(0.15g)を添加した。混合物を周囲温度で、H2雰囲気下(15psi)で5時間撹拌した。触媒を濾過して取り除き、濾液を減圧下で乾燥するまで濃縮した。残留物をシリカゲルカラム(DCM/MeOH=100:1〜50:1)上で精製し、化合物18を得た(0.25g、収率56%)。
(4S,7S,10S,13S)−10−ベンジル−15−ヒドロキシ−7,13−ジイソブチル−15−メチル−1−モルホリノ−2,5,8,11,14−ペンタオキソ−4−フェネチル−3,6,9,12−テトラアザヘキサデカン−16−イル27−オキソ−2,5,8,11,14,17,20,23−オクタオキサ−26−アザドトリアコンタン−32−スルホネート
6−({[(2R,4S)−2−ヒドロキシ−2,6−ジメチル−4−[(2S)−2−[(2S)−4−メチル−2−[(2S)−2−[2−(モルホリン−4−イル)アセタミド]−4−フェニルブタンアミド(phenylbutanamido)]ペンタンアミド(pentanamido)]−3−フェニルプロパンアミド]−3−オキソヘプチル]オキシ}スルホニル)ヘキサン酸および2,5,8,11,14,17,20,23−オクタオキサペンタコサン−25−アミン(Quanta Biodesign)を、一般的なPEG化条件である方法Dに従って反応させた。
(4S,7S,10S,13S)−10−ベンジル−15−ヒドロキシ−7,13−ジイソブチル−15−メチル−1−モルホリノ−2,5,8,11,14−ペンタオキソ−4−フェネチル−3,6,9,12−テトラアザヘキサデカン−16−イル−6−((N−PEG20K/4アーム)アミノ)−6−オキソヘキサン−1−スルホネート
6−({[(2R,4S)−2−ヒドロキシ−2,6−ジメチル−4−[(2S)−2−[(2S)−4−メチル−2−[(2S)−2−[2−(モルホリン−4−イル)アセタミド]−4−フェニルブタンアミド(phenylbutanamido)]ペンタンアミド(pentanamido)]−3−フェニルプロパンアミド]−3−オキソヘプチル]オキシ}スルホニル)ヘキサン酸およびPEG20k−(NH2)4(Creative PEGworksカタログ番号PSB−435)を、一般的なPEG化条件である方法Eに従って反応させた。
(4S,7S,10S,13S)−10−ベンジル−15−ヒドロキシ−7,13−ジイソブチル−15−メチル−1−モルホリノ−2,5,8,11,14−ペンタオキソ−4−フェネチル−3,6,9,12−テトラアザヘキサデカン−16−イル−2−メチル−4−(2−((N−PEG20K/4アーム)アミノ)−2−オキソエトキシ)ブタン−2−スルホネート
2−[3−({[(4S)−2−ヒドロキシ−2,6−ジメチル−4−[(2S)−2−[(2S)−4−メチル−2−[(2S)−2−[2−(モルホリン−4−イル)アセタミド]−4−フェニルブタンアミド(phenylbutanamido)]ペンタンアミド(pentanamido)]−3−フェニルプロパンアミド]−3オキソヘプチル]オキシ}スルホニル)−3−メチルブトキシ]酢酸およびPEG20k−(NH2)4(Creative PEGworksカタログ番号PSB−435)を、一般的なPEG化条件である方法Eに従って反応させた。
2−[3−({[(4S)−2−ヒドロキシ−2,6−ジメチル−4−[(2S)−2−[(2S)−4−メチル−2−[(2S)−2−[2−(モルホリン−4−イル)アセタミド]−4−フェニルブタンアミド(phenylbutanamido)]ペンタンアミド(pentanamido)]−3−フェニルプロパンアミド]−3オキソヘプチル]オキシ}スルホニル)−3−メチルブトキシ]酢酸
(4S,7S,10S,13S)−10−ベンジル−15−ヒドロキシ−7,13−ジイソブチル−15−メチル−1−モルホリノ−2,5,8,11,14−ペンタオキソ−4−フェネチル−3,6,9,12−テトラアザヘキサデカン−16−イル−6−((N−PEG20K)アミノ)−6−オキソヘキサン−1−スルホネート
6−({[(2R,4S)−2−ヒドロキシ−2,6−ジメチル−4−[(2S)−2−[(2S)−4−メチル−2−[(2S)−2−[2−(モルホリン−4−イル)アセタミド]−4−フェニルブタンアミド(phenylbutanamido)]ペンタンアミド(pentanamido)]−3−フェニルプロパンアミド]−3−オキソヘプチル]オキシ}スルホニル)ヘキサン酸およびPEG20k−NH2(Creative PEGworksカタログ番号PJK−265)を、一般的なPEG化条件である方法Dに従って反応させた。
(4S,7S,10S,13S)−10−ベンジル−15−ヒドロキシ−7,13−ジイソブチル−15−メチル−1−モルホリノ−2,5,8,11,14−ペンタオキソ−4−フェネチル−3,6,9,12−テトラアザヘキサデカン−16−イル−2−メチル−4−(2−((N−PEG20K)アミノ)−2−オキソエトキシ)ブタン−2−スルホネート
2−[3−({[(4S)−2−ヒドロキシ−2,6−ジメチル−4−[(2S)−2−[(2S)−4−メチル−2−[(2S)−2−[2−(モルホリン−4−イル)アセタミド]−4−フェニルブタンアミド(phenylbutanamido)]ペンタンアミド(pentanamido)]−3−フェニルプロパンアミド]−3オキソヘプチル]オキシ}スルホニル)−3−メチルブトキシ]酢酸およびPEG20k−NH2(Creative PEGworksカタログ番号PJK−265)を、一般的なPEG化条件である方法Dに従って反応させた。
フェノキシスルホネート
(4S,7S,10S,13S,15R)−10−ベンジル−15−ヒドロキシ−7,13−ジイソブチル−15−メチル−1−モルホリノ−2,5,8,11,14−ペンタオキソ−4−フェネチル−3,6,9,12−テトラアザヘキサデカン−16−イル4−((1−PEG2K−1H−1,2,3−トリアゾル−4−イル)メトキシ)ベンゼンスルホネート
標準PEG化条件を使用して最終化合物を調製した。
(4S,7S,10S,13S,15R)−10−ベンジル−15−ヒドロキシ−7,13−ジイソブチル−15−メチル−1−モルホリノ−2,5,8,11,14−ペンタオキソ−4−フェネチル−3,6,9,12−テトラアザヘキサデカン−16−イル3−(プロップ−2−イン−1−イルカルバモイル)ベンゼンスルホネートおよびPEG2k−N3(Creative PEGworksカタログ番号PSB−2025)を、一般的なPEG化条件である方法Aに従って反応させた。
(4S,7S,10S,13S,15R)−10−ベンジル−15−ヒドロキシ−7,13−ジイソブチル−15−メチル−1−モルホリノ−2,5,8,11,14−ペンタオキソ−4−フェネチル−3,6,9,12−テトラアザヘキサデカン−16−イル3−(プロップ−2−イン−1−イルカルバモイル)ベンゼンスルホネート(5)の調製
これらの化合物の一般的な合成を、図17を参照して示す。
以下の類似体を同様に調製した。
(4S,7S,10S,13S,15R)−10−ベンジル−15−ヒドロキシ−7,13−ジイソブチル−15−メチル−1−モルホリノ−2,5,8,11,14−ペンタオキソ−4−フェネチル−3,6,9,12−テトラアザヘキサデカン−16−イル4−((1−PEG5K−1H−1,2,3−トリアゾル−4−イル)メトキシ)ベンゼンスルホネート
(4S,7S,10S,13S,15R)−10−ベンジル−15−ヒドロキシ−7,13−ジイソブチル−15−メチル−1−モルホリノ−2,5,8,11,14−ペンタオキソ−4−フェネチル−3,6,9,12−テトラアザヘキサデカン−16−イル3−(プロップ−2−イン−1−イルカルバモイル)ベンゼンスルホネートおよびPEG5k−N3(Creative PEGworksカタログ番号PSB−2024)を、一般的なPEG化条件である方法Aに従って反応させた。
(4S,7S,10S,13S,15R)−10−ベンジル−15−ヒドロキシ−7,13−ジイソブチル−15−メチル−1−モルホリノ−2,5,8,11,14−ペンタオキソ−4−フェネチル−3,6,9,12−テトラアザヘキサデカン−16−イル2−フルオロ−4−((1−PEG2K−1H−1,2,3−トリアゾル−4−イル)メトキシ)ベンゼンスルホネート
(4S,7S,10S,13S)−10−ベンジル−15−ヒドロキシ−7,13−ジイソブチル−15−メチル−1−モルホリノ−2,5,8,11,14−ペンタオキソ−4−フェネチル−3,6,9,12−テトラアザヘキサデカン−16−イル2−フルオロ−4−(プロップ−2−イン−1−イルオキシ)ベンゼンスルホネートおよびPEG2k−N3(Creative PEGworksカタログ番号PSB−2025)を、一般的なPEG化条件である方法Aに従って反応させた。
(4S,7S,10S,13S,15R)−10−ベンジル−15−ヒドロキシ−7,13−ジイソブチル−15−メチル−1−モルホリノ−2,5,8,11,14−ペンタオキソ−4−フェネチル−3,6,9,12−テトラアザヘキサデカン−16−イル2−フルオロ−4−((1−PEG5K−1H−1,2,3−トリアゾル−4−イル)メトキシ)ベンゼンスルホネート
(4S,7S,10S,13S)−10−ベンジル−15−ヒドロキシ−7,13−ジイソブチル−15−メチル−1−モルホリノ−2,5,8,11,14−ペンタオキソ−4−フェネチル−3,6,9,12−テトラアザヘキサデカン−16−イル2−フルオロ−4−(プロップ−2−イン−1−イルオキシ)ベンゼンスルホネートおよびPEG5k−N3(Creative PEGworksカタログ番号PSB−2024)を、一般的なPEG化条件である方法Aに従って反応させた。
(4S,7S,10S,13S,15R)−10−ベンジル−15−ヒドロキシ−7,13−ジイソブチル−15−メチル−1−モルホリノ−2,5,8,11,14−ペンタオキソ−4−フェネチル−3,6,9,12−テトラアザヘキサデカン−16−イル2,3−ジフルオロ−4−((1−PEG2K−1H−1,2,3−トリアゾル−4−イル)メトキシ)ベンゼンスルホネート
(4S,7S,10S,13S)−10−ベンジル−15−ヒドロキシ−7,13−ジイソブチル−15−メチル−1−モルホリノ−2,5,8,11,14−ペンタオキソ−4−フェネチル−3,6,9,12−テトラアザヘキサデカン−16−イル2,3−ジフルオロ−4−(プロップ−2−イン−1−イルオキシ)ベンゼンスルホネートおよびPEG2k−N3(Creative PEGworksカタログ番号PSB−2025)を、一般的なPEG化条件である方法Aに従って反応させた。
(4S,7S,10S,13S,15R)−10−ベンジル−15−ヒドロキシ−7,13−ジイソブチル−15−メチル−1−モルホリノ−2,5,8,11,14−ペンタオキソ−4−フェネチル−3,6,9,12−テトラアザヘキサデカン−16−イル2,3−ジフルオロ−4−((1−PEG5K−1H−1,2,3−トリアゾル−4−イル)メトキシ)ベンゼンスルホネート
(4S,7S,10S,13S)−10−ベンジル−15−ヒドロキシ−7,13−ジイソブチル−15−メチル−1−モルホリノ−2,5,8,11,14−ペンタオキソ−4−フェネチル−3,6,9,12−テトラアザヘキサデカン−16−イル2,3−ジフルオロ−4−(プロップ−2−イン−1−イルオキシ)ベンゼンスルホネートおよびPEG5k−N3(Creative PEGworksカタログ番号PSB−2024)を、一般的なPEG化条件である方法Aに従って反応させた。
(4S,7S,10S,13S)−10−ベンジル−15−ヒドロキシ−7,13−ジイソブチル−15−メチル−1−モルホリノ−2,5,8,11,14−ペンタオキソ−4−フェネチル−3,6,9,12−テトラアザヘキサデカン−16−イル2,6−ジメトキシ−4−((1−PEG20K/4−アーム−1H−1,2,3−トリアゾル−4−イル)メトキシ)ベンゼンスルホネート
(4S,7S,10S,13S)−10−ベンジル−15−ヒドロキシ−7,13−ジイソブチル−15−メチル−1−モルホリノ−2,5,8,11,14−ペンタオキソ−4−フェネチル−3,6,9,12−テトラアザヘキサデカン−16−イル2,6−ジメトキシ−4−(プロップ−2−イン−1−イルオキシ)ベンゼンスルホネートおよびPEG20k−(N3)4(Creative PEGworksカタログ番号PSB−493)を、一般的なPEG化条件である方法Cに従って反応させた;1H NMR(DMSO−d6):δ8.23(s、1H)、8.05−8.00(m、3H)、7.86(d、J=8.5Hz、1H)、7.28−7.25(m、2H)、7.18−7.02(m、8H)、5.95(s、1H)、5.28(s、2H)、5.08−5.07(m、1H)、4.56−4.52(m、3H)、4.36−4.26(m、2H)、3.99(d、J=10Hz、1H)、3.84−3.82(m、7H)、3.76(d、J=9.5Hz、1H)、3.66−3.29(m、610H)、2.99−2.91(m、3H)、2.75−2.72(m、1H)、2.47−2.42(m、6H)、1.91−1.74(m、2H)、1.68−1.48(m、3H)、1.39−1.22(m、3H)、1.19(s、3H)、0.86−0.79(m、12H);PEG負荷(NMR):3/4アーム、8.9%小分子。
(4S,7S,10S,13S)−10−ベンジル−15−ヒドロキシ−7,13−ジイソブチル−15−メチル−1−モルホリノ−2,5,8,11,14−ペンタオキソ−4−フェネチル−3,6,9,12−テトラアザヘキサデカン−16−イル2,4−ジメトキシ−6−((1−PEG20K/4−アーム−1H−1,2,3−トリアゾル−4−イル)メトキシ)ベンゼンスルホネート
(4S,7S,10S,13S)−10−ベンジル−15−ヒドロキシ−7,13−ジイソブチル−15−メチル−1−モルホリノ−2,5,8,11,14−ペンタオキソ−4−フェネチル−3,6,9,12−テトラアザヘキサデカン−16−イル2,4−ジメトキシ−6−(プロップ−2−イン−1−イルオキシ)ベンゼンスルホネートおよびPEG20k−(N3)4(Creative PEGworksカタログ番号PSB−493)を、一般的なPEG化条件である方法Cに従って反応させた;1H NMR(DMSO−d6):δ8.14(s、1H)、8.04−7.98(m、3H)、7.86(d、J=8.5Hz、1H)、7.28−7.25(m、2H)、7.19−7.01(m、8H)、6.59(d、J=2.5Hz、1H)、6.51(s、1H)、6.35(d、J=2.5Hz、1H)、5.95(s、1H)、5.27(s、2H)、5.08−5.07(m、1H)、4.55−4.49(m、3H)、4.37−4.26(m、2H)、3.98(d、J=9.5Hz、1H)、3.86(s、3H)、3.81−3.78(m、5H)、3.75(d、J=10Hz、1H)、3.66−3.30(m、508H)、2.99−2.91(m、3H)、2.76−2.71(m、1H)、2.47−2.42(m、6H)、1.91−1.74(m、2H)、1.67−1.47(m、3H)、1.38−1.22(m、3H)、1.16(s、3H)、0.85−0.79(m、12H);PEG負荷(NMR):3.7/4アーム、11%小分子。
(4S,7S,10S,13S)−10−ベンジル−15−ヒドロキシ−7,13−ジイソブチル−15−メチル−1−モルホリノ−2,5,8,11,14−ペンタオキソ−4−フェネチル−3,6,9,12−テトラアザヘキサデカン−16−イル2,6−ジメチル−4−((1−PEG20K/4−アーム−1H−1,2,3−トリアゾル−4−イル)メトキシ)ベンゼンスルホネート
(4S,7S,10S,13S)−10−ベンジル−15−ヒドロキシ−7,13−ジイソブチル−15−メチル−1−モルホリノ−2,5,8,11,14−ペンタオキソ−4−フェネチル−3,6,9,12−テトラアザヘキサデカン−16−イル2,6−ジメチル−4−((1−PEG40K/4−アーム−1H−1,2,3−トリアゾル−4−イル)メトキシ)ベンゼンスルホネート
(4S,7S,10S,13S)−10−ベンジル−15−ヒドロキシ−7,13−ジイソブチル−15−メチル−1−モルホリノ−2,5,8,11,14−ペンタオキソ−4−フェネチル−3,6,9,12−テトラアザヘキサデカン−16−イル2,6−ジメチル−4−(プロップ−2−イン−1−イルオキシ)ベンゼンスルホネートおよびPEG40k−(N3)4(JenKem Technologies)を、一般的なPEG化条件である方法Cに従って反応させた;PEG負荷(NMR):4/4アーム、6.1%小分子.
(4S,7S,10S,13S)−10−ベンジル−15−ヒドロキシ−7,13−ジイソブチル−15−メチル−1−モルホリノ−2,5,8,11,14−ペンタオキソ−4−フェネチル−3,6,9,12−テトラアザヘキサデカン−16−イル4−((1−PEG20K/4−アーム−1H−1,2,3−トリアゾル−4−イル)メトキシ)ベンゼンスルホネート
(4S,7S,10S,13S,15R)−10−ベンジル−15−ヒドロキシ−7,13−ジイソブチル−15−メチル−1−モルホリノ−2,5,8,11,14−ペンタオキソ−4−フェネチル−3,6,9,12−テトラアザヘキサデカン−16−イル3−(プロップ−2−イン−1−イルカルバモイル)ベンゼンスルホネートおよびPEG20k−(N3)4(Creative PEGworksカタログ番号PSB−493)を、一般的なPEG化条件である方法Cに従って反応させた;1H NMR[(CD3)2SO]:δ8.23(s、1H)、8.06−8.01(m、3H)、7.86(d、J=8.5Hz、1H)、7.82−7.80(m、2H)、7.29−7.25(m、4H)、7.18−7.04(m、7H)、6.01(s、1H)、5.26(s、2H)、5.05−4.98(m、1H)、4.55−4.53(m、3H)、4.35−4.28(m、2H)、4.00(d、J=9.5Hz、1H)、3.83−3.78(m、3H)、3.66−3.34(m、428H)、3.01−2.91(m、3H)、2.79−2.74(m、1H)、2.49−2.42(m、6H)、1.92−1.75(m、2H)、1.66−1.48(m、3H)、1.38−1.22(m、3H)、1.14(s、3H)、0.85−0.79(m、12H);PEG負荷(NMR):3.8/4アーム、11.4%小分子。
(4S,7S,10S,13S)−10−ベンジル−15−ヒドロキシ−7,13−ジイソブチル−15−メチル−1−モルホリノ−2,5,8,11,14−ペンタオキソ−4−フェネチル−3,6,9,12−テトラアザヘキサデカン−16−イル2,6−ジメチル−4−((1−PEG20Kヘキサグリセリン/8−−アーム−1H−1,2,3−トリアゾル−4−イル)メトキシ)ベンゼンスルホネート
(4S,7S,10S,13S)−10−ベンジル−15−ヒドロキシ−7,13−ジイソブチル−15−メチル−1−モルホリノ−2,5,8,11,14−ペンタオキソ−4−フェネチル−3,6,9,12−テトラアザヘキサデカン−16−イル2,6−ジメチル−4−(プロップ−2−イン−1−イルオキシ)ベンゼンスルホネートおよびPEG20k−(N3)8(Creative PEGworksカタログ番号PSB−882)を、一般的なPEG化条件である方法Cに従って反応させた;PEG負荷(NMR):4.4/8アーム、11.3%小分子。
(4S,7S,10S,13S)−10−ベンジル−15−ヒドロキシ−7,13−ジイソブチル−15−メチル−1−モルホリノ−2,5,8,11,14−ペンタオキソ−4−フェネチル−3,6,9,12−テトラアザヘキサデカン−16−イル4−((1−PEG40K/4−アーム−1H−1,2,3−トリアゾル−4−イル)メトキシ)ベンゼンスルホネート
(4S,7S,10S,13S,15R)−10−ベンジル−15−ヒドロキシ−7,13−ジイソブチル−15−メチル−1−モルホリノ−2,5,8,11,14−ペンタオキソ−4−フェネチル−3,6,9,12−テトラアザヘキサデカン−16−イル3−(プロップ−2−イン−1−イルカルバモイル)ベンゼンスルホネートおよびPEG40k−(N3)4(JenKem Technologies)を、一般的なPEG化条件である方法Cに従って反応させた;PEG負荷(NMR):4/4アーム、6.2%小分子。
ホスフェート
(4S,7S,10S,13S)−10−ベンジル−15−ヒドロキシ−7,13−ジイソブチル−15−メチル−1−モルホリノ−2,5,8,11,14−ペンタオキソ−4−フェネチル−3,6,9,12−テトラアザヘキサデカン−16−イルメチル(1−PEG20K/4−アーム−1H−1,2,3−トリアゾル−4−イル)メチルホスフェート
(4S,7S,10S,13S,15R)−10−ベンジル−15−ヒドロキシ−7,13−ジイソブチル−15−メチル−1−モルホリノ−2,5,8,11,14−ペンタオキソ−4−フェネチル−3,6,9,12−テトラアザヘキサデカン−16−イルメチルプロップ−2−イン−1−イルホスフェートおよびPEG20k−(N3)4(Creative PEGworksカタログ番号PSB−493)を、一般的なPEG化条件である方法Cに従って反応させた。
(4S,7S,10S,13S,15R)−10−ベンジル−15−ヒドロキシ−7,13−ジイソブチル−15−メチル−1−モルホリノ−2,5,8,11,14−ペンタオキソ−4−フェネチル−3,6,9,12−テトラアザヘキサデカン−16−イルメチルプロップ−2−イン−1−イルホスフェート
プロパギルアルコール(0.5g、8.92mmol)を含むピリジン(1ml)とDCMとの溶液(5mL)に0℃でメチルジクロロホスフェート(0.89mL、8.92mmol)を滴下し、0℃の反応温度を維持した。混合物を10分間撹拌し、CFZ−ジオール(3.29g、4.48mmol)を含むピリジン溶液(15.0mL)を滴下した。反応混合物を室温まで温め、6時間撹拌した。反応物をメタノール(3mL)で急冷し、次いで、酢酸エチルで希釈した。結果として生じた混合物を1N HCl溶液で洗浄し、水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下で濃縮した。結果として生じた油をシリカゲル上のフレッシュカラムクロマトグラフィー(DCM:酢酸エチル:MeOH=74:25:1〜65:25:10)で精製し、白色固体の所望の化合物(主要点(major spot)、1.2g、収率31%)を産出した。
C44H64N5O11Pに対するESI−MSは、870.1[M+H]+であった。
アシルヒドラゾン
(S)−4−メチル−N−((S)−1−((S,Z)−4−メチル−1−(2−(3−(1−PEG 20K /4−アーム−1H−1,2,3−トリアゾル−4−イル)プロパノイル)ヒドラゾノ)−1−((S)−2−メチルオキシラン(methyloxiran)−2−イル)ペンタン−2−イルアミノ)−1−オキソ−3−フェニルプロパン−2−イル)−2−((S)−2−(2−モルホリノアセタミド)−4−フェニルブタンアミド(phenylbutanamido))ペンタンアミド
4級塩
4−((4S,7S,10S,13S)−10−ベンジル−7−イソブチル−15−メチル−13−((R)−2−メチルオキシラン−2−カルボニル)−2,5,8,11−テトラオキソ−4−フェネチル−3,6,9,12−テトラアザヘキサデシル)−4−(((4−(1−PEG1K−1H−1,2,3−トリアゾル−4−イル)ベンゾイル)オキシ)メチル)モルホリン−4−イウムメタンスルホネートの調製
標準PEG化条件を使用して最終化合物を調製した。4−((4S,7S,10S,13S)−10−ベンジル−7−イソブチル−15−メチル−13−((R)−2−メチルオキシラン−2−カルボニル)−2,5,8,11−テトラオキソ−4−フェネチル−3,6,9,12−テトラアザヘキサデシル)−4−(((4−エチニルベンゾイル)オキシ)メチル)モルホリン−4−イウムメタンスルホネートおよびPEG1k−N3(Creative PEGworksカタログ番号PSB−2026)を、一般的なPEG化条件である方法Aに従って反応させた。
4−((4S,7S,10S,13S)−10−ベンジル−7−イソブチル−15−メチル−13−((R)−2−メチルオキシラン−2−カルボニル)−2,5,8,11−テトラオキソ−4−フェネチル−3,6,9,12−テトラアザヘキサデシル)−4−(((4−エチニルベンゾイル)オキシ)メチル)モルホリン−4−イウムメタンスルホネート
図41を参照して、化合物A(3.00g、0.00417mol)およびヨードメチルエステル(2.38g、0.00833mol)を含むアセトニトリル(30mL)を50℃で一晩加熱した。次いで、銀メタンスルホネート(1.69g、0.00833mol)を添加し、混合物を撹拌し、50℃で2時間加熱した。混合物を、セライトを通して濾過し、蒸発させた。残留物をBiotageフレッシュカラムクロマトグラフィー(5%MeOH、25%EtOAc、DCM)で精製し、泡状の生成物を得た(3.25g、80%)。
以下の類似体を同様に調製した。
4−((4S,7S,10S,13S)−10−ベンジル−7−イソブチル−15−メチル−13−((R)−2−メチルオキシラン−2−カルボニル)−2,5,8,11−テトラオキソ−4−フェネチル−3,6,9,12−テトラアザヘキサデシル)−4−(((4−(1−PEG2K−1H−1,2,3−トリアゾル−4−イル)ベンゾイル)オキシ)メチル)モルホリン−4−イウムメタンスルホネート
4−((4S,7S,10S,13S)−10−ベンジル−7−イソブチル−15−メチル−13−((R)−2−メチルオキシラン−2−カルボニル)−2,5,8,11−テトラオキソ−4−フェネチル−3,6,9,12−テトラアザヘキサデシル)−4−(((4−エチニルベンゾイル)オキシ)メチル)モルホリン−4−イウムメタンスルホネートおよびPEG2k−N3(Creative PEGworksカタログ番号PSB−2025)を、一般的なPEG化条件である方法Aに従って反応させた。
4−((4S,7S,10S,13S)−10−ベンジル−7−イソブチル−15−メチル−13−((R)−2−メチルオキシラン−2−カルボニル)−2,5,8,11−テトラオキソ−4−フェネチル−3,6,9,12−テトラアザヘキサデシル)−4−(((4−(1−PEG20K/4−アーム−1H−1,2,3−トリアゾル−4−イル)ベンゾイル)オキシ)メチル)モルホリン−4−イウムメタンスルホネート
4−((4S,7S,10S,13S)−10−ベンジル−7−イソブチル−15−メチル−13−((R)−2−メチルオキシラン−2−カルボニル)−2,5,8,11−テトラオキソ−4−フェネチル−3,6,9,12−テトラアザヘキサデシル)−4−(((4−エチニルベンゾイル)オキシ)メチル)モルホリン−4−イウムメタンスルホネートおよびPEG20k−(N3)4(Creative PEGworksカタログ番号PSB−493)を、一般的なPEG化条件である方法Cに従って反応させた;PEG負荷(NMR):3.1/4アーム、9.2%小分子。
4−((4S,7S,10S,13S)−10−ベンジル−7−イソブチル−15−メチル−13−((R)−2−メチルオキシラン−2−カルボニル)−2,5,8,11−テトラオキソ−4−フェネチル−3,6,9,12−テトラアザヘキサデシル)−4−(3,5−ジメチル−4−(3−(1−PEG 20K /4−アーム−1H−1,2,3−トリアゾル−4−イル)プロパノイルオキシ)ベンジル)モルホリン−4−イウムメタンスルホネート
4−((4S,7S,10S,13S)−10−ベンジル−7−イソブチル−15−メチル−13−((R)−2−メチルオキシラン−2−カルボニル)−2,5,8,11−テトラオキソ−4−フェネチル−3,6,9,12−テトラアザヘキサデシル)−4−(3,5−ジメチル−4−(ペント−4−イノイルオキシ)ベンジル)モルホリン−4−イウムメタンスルホネートおよびPEG20k−(N3)4(Creative PEGworksカタログ番号PSB−493)を、一般的なPEG化条件である方法Cに従って反応させた。
4−((4S,7S,10S,13S)−10−ベンジル−7−イソブチル−15−メチル−13−((R)−2−メチルオキシラン−2−カルボニル)−2,5,8,11−テトラオキソ−4−フェネチル−3,6,9,12−テトラアザヘキサデシル)−4−(3,5−ジメチル−4−(ペント−4−イノイルオキシ)ベンジル)モルホリン−4−イウムメタンスルホネート
4−(ブロモメチル)−2,6−ジメチルフェニルペント−4−イノエート(ynoate)および(S)−4−メチル−N−((S)−1−(((S)−4−メチル−1−((R)−2−メチルオキシラン(methyloxiran)−2−イル)−1−オキソペンタン−2−イル)アミノ)−1−オキソ−3−フェニルプロパン−2−イル)−2−((S)−2−(2−モルホリノアセタミド)−4−フェニルブタンアミド(phenylbutanamido))ペンタンアミドから化合物28に関して記載された手順に従って調製した。
4−((4S,7S,10S,13S)−10−ベンジル−7−イソブチル−15−メチル−13−((R)−2−メチルオキシラン−2−カルボニル)−2,5,8,11−テトラオキソ−4−フェネチル−3,6,9,12−テトラアザヘキサデシル)−4−(4−(3−(1−PEG 20K /4−アーム−1H−1,2,3−トリアゾル−4−イル)プロパノイルオキシ)ベンジル)モルホリン−4−イウムメタンスルホネート
4−((4S,7S,10S,13S)−10−ベンジル−7−イソブチル−15−メチル−13−((R)−2−メチルオキシラン−2−カルボニル)−2,5,8,11−テトラオキソ−4−フェネチル−3,6,9,12−テトラアザヘキサデシル)−4−(4−(ペント−4−イノイルオキシ)ベンジル)モルホリン−4−イウムメタンスルホネートおよびPEG20k−(N3)4(Creative PEGworksカタログ番号PSB−493)を、一般的なPEG化条件である方法Cに従って反応させた。
4−((4S,7S,10S,13S)−10−ベンジル−7−イソブチル−15−メチル−13−((R)−2−メチルオキシラン−2−カルボニル)−2,5,8,11−テトラオキソ−4−フェネチル−3,6,9,12−テトラアザヘキサデシル)−4−(4−(ペント−4−イノイルオキシ)ベンジル)モルホリン−4−イウムメタンスルホネート(28)
4−(ヒドロキシメチル)フェニルペント−4−イノエート(ynoate)(25)
図42を参照して、ペント−4−イン酸(1.10g、11.2mmol)、4−(ヒドロキシメチル)フェノール(1.40g、11.2mmol)、およびDCC(3.5g、16.8mmol)の混合物を含むTHF(30mL)を室温で一晩撹拌した。混合物を希釈するために酢酸エチルを添加し、白色固体を濾過して取り除いた。濾液を回収し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲル上でのフレッシュカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/EtOAc=3:1〜2:1)で精製し、化合物1を産出した(0.91g、収率40%yield);1H NMR(300MHz、DMSO−d6):δ7.35(d、J=8.4Hz、2H)、7.06(d、J=8.4Hz、2H)、5.23(t、J=6.0Hz、1H)、4.49(d、J=5.7Hz、2H)、2.90−2.89(m、1H)、2.81−2.76(m、2H)、2.55−2.50(m、2H)。
4−(ブロモメチル)フェニルペント−4−イノエート(ynoate)(26)
図42を参照して、PPh3(0.8g、3.0mmol)およびイミダゾール(0.3g、4.5mmol)の混合物を含むDCM(20mL)を0℃で30分間撹拌した。次いで、Br2(0.7g、4.5mmol)を含むDCM溶液(5mL)を添加した。混合物を0℃で10分間保持し、化合物1(0.3g、1.5mmol)を添加した。反応混合物を0℃で10分間撹拌した(TLCおよびUPLC分析によって監視した)。混合物を、それぞれ、希釈されたHCl溶液(20mLx2)、飽和水性NaHSO3(20mL)、および鹹水(20mL)で洗浄した。有機層を減圧下で濃縮し、残留物をシリカゲルでのフレッシュカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/EtOAc=100:1〜30:1)で精製し、表題の化合物2を産出した(0.2g、収率40%);1H NMR(300MHz、CDCl3):δ7.41(d、J=8.4Hz、2H)、7.10(d、J=8.4Hz、2H)、4.51(s、2H)、2.86−2.81(m、2H)、2.68−2.65(m、2H)、2.07−2.06(m、1H)。
4−((4S,7S,10S,13S)−10−ベンジル−7−イソブチル−15−メチル−13−((R)−2−メチルオキシラン−2−カルボニル)−2,5,8,11−テトラオキソ−4−フェネチル−3,6,9,12−テトラアザヘキサデシル)−4−(4−(ペント−4−イノイルオキシ)ベンジル)モルホリン−4−イウムブロミド(27)
図42を参照して、化合物4−(ブロモメチル)フェニルペント−4−イノエート(ynoate)(300mg、1.13mmol)および(S)−4−メチル−N−((S)−1−(((S)−4−メチル−1−((R)−2−メチルオキシラン(methyloxiran)−2−イル)−1−オキソペンタン−2−イル)アミノ)−1−オキソ−3−フェニルプロパン−2−イル)−2−((S)−2−(2−モルホリノアセタミド)−4−フェニルブタンアミド(phenylbutanamido))ペンタンアミド(270mg、0.38mmol)の混合物を含むMeCN(20mL)を50℃で一晩撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、残留物をシリカゲル上でのフレッシュカラムクロマトグラフィー(DCM/MeOH=10:1)で精製し、ブロミド塩を産出した(70mg、収率21%);1H NMR(300MHz、DMSO−d6):δ9.12(br s、1H)、8.31(t、J=8.4Hz、2H)、8.02(d、J=7.8Hz、1H)、7.66(d、J=8.1Hz、2H)、7.30−7.06(m、12H)、5.03(m、2H)、4.65−4.07(m、11H)、3.70−3.42(m、5H)、3.12−2.52(m、9H)、1.92−1.12(m、11H)、0.89−0.82(m、12H)。
図42を参照して、4−((4S,7S,10S,13S)−10−ベンジル−7−イソブチル−15−メチル−13−((R)−2−メチルオキシラン−2−カルボニル)−2,5,8,11−テトラオキソ−4−フェネチル−3,6,9,12−テトラアザヘキサデシル)−4−(4−(ペント−4−イノイルオキシ)ベンジル)モルホリン−4−イウムブロミド(130mg、0.132mmol)を含むTHF溶液(20mL)にMsOAg(58mg、0.286mmol)を添加した。反応混合物を室温で3時間撹拌した。白色固体を濾過して取り除き、濾液を減圧下で濃縮し、表題の化合物を得た(123mg、収率93%);1H NMR(300MHz、CDCl3):δ9.61(br s、1H)、7.82(br s、1H)、7.55(d、J=8.7Hz、2H)、7.31−7.15(m、12H)、7.92−7.85(br s、1H)、6.49−6.41(br s、1H)、5.19−4.89(m、3H)、4.53−4.15(m、8H)、4.05−3.70(m、5H)、3.50−3.24(m、2H)、3.22−3.02(m、3H)、2.92−2.65(m、9H)、2.31−1.23(m、12H)、0.89−0.82(m、12H)。
4−((4S,7S,10S,13S)−10−ベンジル−7−イソブチル−15−メチル−13−((R)−2−メチルオキシラン−2−カルボニル)−2,5,8,11−テトラオキソ−4−フェネチル−3,6,9,12−テトラアザヘキサデシル)−4−(2−(3−(1−PEG 20K /4−アーム−1H−1,2,3−トリアゾル−4−イル)プロパノイルオキシ)ベンジル)モルホリン−4−イウムメタンスルホネート
骨格アシルオキシエステル
((S)−N−((S)−4−メチル−1−((S)−1−((S)−4−メチル−1−((R)−2−メチルオキシラン(methyloxiran)−2−イル)−1−オキソペンタン−2−イルアミノ)−1−オキソ−3−フェニルプロパン−2−イルアミノ)−1−オキソペンタン−2−イル)−2−(2−モルホリノアセタミド)−4−フェニルブタンアミド(phenylbutanamido))メチル2−メチル−2−((1−PEG 20K /4−アーム−1H−1,2,3−トリアゾル−4−イル)メトキシ)プロパノエート
((S)−N−((S)−4−メチル−1−(((S)−1−(((S)−4−メチル−1−((R)−2−メチルオキシラン(methyloxiran)−2−イル)−1−オキソペンタン−2−イル)アミノ)−1−オキソ−3−フェニルプロパン−2−イル)アミノ)−1−オキソペンタン−2−イル)−2−(2−モルホリノアセタミド)−4−フェニルブタンアミド(phenylbutanamido))メチル2−メチル−2−(プロップ−2−イン−1−イルオキシ)プロパノエートおよびPEG20k−(N3)4(Creative PEGworksカタログ番号PSB−493)を、一般的なPEG化条件である方法Cに従って反応させた;1H NMR(DMSO−d6):δ8.25−−7.84(m、4H)、7.28−7.04(m、10H)、5.91(d、J=12Hz、1H)、5.62(d、J=12Hz、1H)、4.90−4.82(m、1H)、4.68−4.16(m、8H)、3.80−3.77(m、4H)、3.66−3.33(m、504H)、3.14−2.94(m、4H)、2.76−2.28(m、8H)、2.12−1.80(m、2H)、1.62−1.25(m、15H)、0.87−0.75(m、12H);PEG負荷(NMR):3.6/4アーム、10.9%小分子。
((S)−N−((S)−4−メチル−1−(((S)−1−(((S)−4−メチル−1−((R)−2−メチルオキシラン(methyloxiran)−2−イル)−1−オキソペンタン−2−イル)アミノ)−1−オキソ−3−フェニルプロパン−2−イル)アミノ)−1−オキソペンタン−2−イル)−2−(2−モルホリノアセタミド)−4−フェニルブタンアミド(phenylbutanamido))メチル2−メチル−2−(プロップ−2−イン−1−イルオキシ)プロパノエート
(S)−4−メトキシベンジル2−((S)−4−メチル−2−((S)−N−(((2−メチル−2−(プロップ−2−イン−1−イルオキシ)プロパノイル)オキシ)メチル)−2−(2−モルホリノアセタミド)−4−フェニルブタンアミド(phenylbutanamido))ペンタンアミド(pentanamido))−3−フェニルプロパノエート(1.1g、1.3mmol)を含むDCM溶液(20mL)にTFA(5.0mL)を添加した。混合物を室温で2時間撹拌し、次いで、減圧下で濃縮し、さらに精製することなく進められる黄色固体のTFA塩を得た(0.58g、収率52.7%)。TFA塩(580mg、0.81mmol)を含むDCM溶液(25.0mL)に、(S)−2−アミノ−4−メチル−1−((R)−2−メチルオキシラン(methyloxiran)−2−イル)ペンタン−1−オン(459mg、1.61mmol)、DMTMM(444mg、1.61mmol)、およびNMM(245mg、2.43mmol)を0℃で添加した。反応混合物を室温で2時間撹拌した。反応物を急冷するために飽和重炭酸ナトリウム溶液を添加し、結果として生じた混合物を酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出物を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮した。シリカゲル上でのフレッシュカラムクロマトグラフィーによる残留物の精製によって、淡黄色固体の化合物を得た(400mg、収率56.6%);1H NMR(300MHz、CDCl3):δ7.31−7.16(m、10H)、6.72(m、1H)、6.50(m、1H)、6.30(m、1H)、5.85(m、1H)、5.65−5.55(m、1H)、4.62−4.51(m、3H)、4.28(m、1H)、4.15(m、2H)、3.74(m、4H)、2.86(m、2H)、2.64(m、2H)、2.61(m、1H)、2.55(m、4H)、2.39(m、2H)、2.05(m、2H)、1.64(s、6H)、1.49(s、6H)、1.30−1.16(m、4H)、0.89−0.85(m、12H)。C48H67N5O10に対するESI−MSは、874.1[M+H]+であった。
(S)−4−メトキシベンジル2−((S)−4−メチル−2−((S)−N−(((2−メチル−2−(プロップ−2−イン−1−イルオキシ)プロパノイル)オキシ)メチル)−2−(2−モルホリノアセタミド)−4−フェニルブタンアミド(phenylbutanamido))ペンタンアミド(pentanamido))−3−フェニルプロパノエート
(S)−4−メトキシベンジル4−メチル−2−((S)−N−(((2−メチル−2−(プロップ−2−イン−1−イルオキシ)プロパノイル)オキシ)メチル)−2−(2−モルホリノアセタミド)−4−フェニルブタンアミド(phenylbutanamido))ペンタノエート(1.9g、2.74mmol)を含むDCM溶液(20.0mL)にTFA(4.0mL)を添加した。混合物を室温で2時間撹拌し、次いで減圧下で濃縮し、さらに精製することなく進められる黄色油状のTFA塩を得た(1.85g、定量)。
TFA塩(1.85g、2.74mmol)を含むDCM溶液(25mL)に(S)−4−メトキシベンジル2−アミノ−3−フェニルプロパノエート(1.2g、4.2mmol)およびHATU(1.5g、3.95mmol)を添加した。混合物を0℃に冷やし、DIPEA(0.88g、6.8mmol)を添加した。反応混合物を室温まで温め、3時間撹拌した。反応物を飽和重炭酸ナトリウム溶液で急冷し、結果として生じた混合物を酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出物を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮した。シリカゲル上でのフレッシュカラムクロマトグラフィーによる残留物の精製によって、淡黄色固体の化合物を得た(1.1g、収率47.4%)。
(S)−4−メトキシベンジル4−メチル−2−((S)−N−(((2−メチル−2−(プロップ−2−イン−1−イルオキシ)プロパノイル)オキシ)メチル)−2−(2−モルホリノアセタミド)−4−フェニルブタンアミド(phenylbutanamido))ペンタノエート
(S)−4−メトキシベンジル4−メチル−2−((S)−2−(2−モルホリノアセタミド)−4−フェニルブタンアミド(phenylbutanamido))ペンタノエート(2.16g、4.0mmol)を含む淡黄色のTHF溶液(15mL)に、−50℃でKHMDS溶液(THF中1M、5.0mL、5.0mmol)を滴下し、内部反応温度を−50℃未満に維持した。混合物を10分間撹拌し、ヨードメチル 2−メチル−2−(プロップ−2−インイルオキシ(ynyloxy))プロパノエート(1.58g、5.6mmol)を含むTHF溶液(5.0mL)を滴下した。反応混合物を室温まで温め、3時間撹拌した。反応物をメタノール(3mL)で急冷し、次いで、酢酸エチルで希釈した。結果として生じた混合物を鹹水で洗浄し、水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下で濃縮した。結果として生じた油をシリカゲル上でのフレッシュカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=9:1〜7:3)で精製し、無色油の化合物を産出した(主要点、1.9g、収率68.5%)。
((S)−N−((S)−4−メチル−1−((S)−1−((S)−4−メチル−1−((R)−2−メチルオキシラン(methyloxiran)−2−イル)−1−オキソペンタン−2−イルアミノ)−1−オキソ−3−フェニルプロパン−2−イルアミノ)−1−オキソペンタン−2−イル)−2−(2−モルホリノアセタミド)−4−フェニルブタンアミド(phenylbutanamido))メチル3−(1−PEG 20K /4−アーム−1H−1,2,3−トリアゾル−4−イル)プロパノエート
((S)−N−((S)−4−メチル−1−(((S)−1−(((S)−4−メチル−1−((R)−2−メチルオキシラン(methyloxiran)−2−イル)−1−オキソペンタン−2−イル)アミノ)−1−オキソ−3−フェニルプロパン−2−イル)アミノ)−1−オキソペンタン−2−イル)−2−(2−モルホリノアセタミド)−4−フェニルブタンアミド(phenylbutanamido))メチルペント−4−イノエート(ynoate)およびPEG20k−(N3)4(Creative PEGworksカタログ番号PSB−493)を、一般的なPEG化条件である方法Cに従って反応させた。
((S)−N−((S)−4−メチル−1−(((S)−1−(((S)−4−メチル−1−((R)−2−メチルオキシラン(methyloxiran)−2−イル)−1−オキソペンタン−2−イル)アミノ)−1−オキソ−3−フェニルプロパン−2−イル)アミノ)−1−オキソペンタン−2−イル)−2−(2−モルホリノアセタミド)−4−フェニルブタンアミド(phenylbutanamido))メチルペント−4−イノエート(ynoate)
ヨードメチルペント−4−イノエート(ynoate)から上述の手順に従って調整した。
(3S,6S,9S,12S)−9−ベンジル−6−イソブチル−14−メチル−12−((R)−2−メチルオキシラン−2−カルボニル)−2−(2−モルホリノアセチル)−4,7,10−トリオキソ−3−フェネチル−2,5,8,11−テトラアザペンタデシル3−(1−PEG 20K /4−アーム−1H−1,2,3−トリアゾル−4−イル)プロパノエート
(3S,6S,9S,12S)−9−ベンジル−6−イソブチル−14−メチル−12−((R)−2−メチルオキシラン−2−カルボニル)−2−(2−モルホリノアセチル)−4,7,10−トリオキソ−3−フェネチル−2,5,8,11−テトラアザペンタデシルペント−4−イノエート(ynoate)およびPEG20k−(N3)4(Creative PEGworksカタログ番号PSB−493)を、一般的なPEG化条件である方法Cに従って反応させた。
(3S,6S,9S,12S)−9−ベンジル−6−イソブチル−14−メチル−12−((R)−2−メチルオキシラン−2−カルボニル)−2−(2−モルホリノアセチル)−4,7,10−トリオキソ−3−フェネチル−2,5,8,11−テトラアザペンタデシルペント−4−イノエート(ynoate)
ヨードメチルペント−4−イノエート(ynoate)から上述の手順に従って調整した。
((S)−N−((S)−4−メチル−1−((S)−1−((S)−4−メチル−1−((R)−2−メチルオキシラン(methyloxiran)−2−イル)−1−オキソペンタン−2−イルアミノ)−1−オキソ−3−フェニルプロパン−2−イルアミノ)−1−オキソペンタン−2−イル)−2−(2−モルホリノアセタミド)−4−フェニルブタンアミド(phenylbutanamido))メチル3−(1−PEG 20K /4−アーム−1H−1,2,3−トリアゾル−4−イル)安息香酸塩
((S)−N−((S)−4−メチル−1−(((S)−1−(((S)−4−メチル−1−((R)−2−メチルオキシラン(methyloxiran)−2−イル)−1−オキソペンタン−2−イル)アミノ)−1−オキソ−3−フェニルプロパン−2−イル)アミノ)−1−オキソペンタン−2−イル)−2−(2−モルホリノアセタミド)−4−フェニルブタンアミド(phenylbutanamido))メチル3−エチニルベンソエート(ethynylbenzoate)およびPEG20k−(N3)4(Creative PEGworksカタログ番号PSB−493)を、一般的なPEG化条件である方法Cに従って反応させた。
((S)−N−((S)−4−メチル−1−(((S)−1−(((S)−4−メチル−1−((R)−2−メチルオキシラン(methyloxiran)−2−イル)−1−オキソペンタン−2−イル)アミノ)−1−オキソ−3−フェニルプロパン−2−イル)アミノ)−1−オキソペンタン−2−イル)−2−(2−モルホリノアセタミド)−4−フェニルブタンアミド(phenylbutanamido))メチル3−エチニルベンソエート(ethynylbenzoate)
ヨードメチル3−エチニルベンソエート(ethynylbenzoate)から上述の手順に従って調整した。
(3S,6S,9S,12S)−9−ベンジル−6−イソブチル−14−メチル−12−((R)−2−メチルオキシラン−2−カルボニル)−2−(2−モルホリノアセチル)−4,7,10−トリオキソ−3−フェネチル−2,5,8,11−テトラアザペンタデシル3−(1−PEG 20K /4−アーム−1H−1,2,3−トリアゾル−4−イル)安息香酸塩
(3S,6S,9S,12S)−9−ベンジル−6−イソブチル−14−メチル−12−((R)−2−メチルオキシラン−2−カルボニル)−2−(2−モルホリノアセチル)−4,7,10−トリオキソ−3−フェネチル−2,5,8,11−テトラアザペンタデシル3−エチニルベンソエート(ethynylbenzoate)およびPEG20k−(N3)4(Creative PEGworksカタログ番号PSB−493)を、一般的なPEG化条件である方法Cに従って反応させた。
(3S,6S,9S,12S)−9−ベンジル−6−イソブチル−14−メチル−12−((R)−2−メチルオキシラン−2−カルボニル)−2−(2−モルホリノアセチル)−4,7,10−トリオキソ−3−フェネチル−2,5,8,11−テトラアザペンタデシル3−エチニルベンソエート(ethynylbenzoate)
ヨードメチル3−エチニルベンソエート(ethynylbenzoate)から上述の手順に従って調整した。
((S)−N−((S)−4−メチル−1−((S)−1−((S)−4−メチル−1−((R)−2−メチルオキシラン(methyloxiran)−2−イル)−1−オキソペンタン−2−イルアミノ)−1−オキソ−3−フェニルプロパン−2−イルアミノ)−1−オキソペンタン−2−イル)−2−(2−モルホリノアセタミド)−4−フェニルブタンアミド(phenylbutanamido))メチル4−(メチル((1−PEG20K/4−アーム−1H−1,2,3−トリアゾル−4−イル)メチル)アミノ)−4−オキソブタン酸
((S)−N−((S)−4−メチル−1−(((S)−1−(((S)−4−メチル−1−((R)−2−メチルオキシラン(methyloxiran)−2−イル)−1−オキソペンタン−2−イル)アミノ)−1−オキソ−3−フェニルプロパン−2−イル)アミノ)−1−オキソペンタン−2−イル)−2−(2−モルホリノアセタミド)−4−フェニルブタンアミド(phenylbutanamido))メチル4−(メチル(プロップ−2−イン−1−イル)アミノ)−4−オキソブタン酸およびPEG20k−(N3)4(Creative PEGworksカタログ番号PSB−493)を、一般的なPEG化条件である方法Cに従って反応させた。
((S)−N−((S)−4−メチル−1−(((S)−1−(((S)−4−メチル−1−((R)−2−メチルオキシラン(methyloxiran)−2−イル)−1−オキソペンタン−2−イル)アミノ)−1−オキソ−3−フェニルプロパン−2−イル)アミノ)−1−オキソペンタン−2−イル)−2−(2−モルホリノアセタミド)−4−フェニルブタンアミド(phenylbutanamido))メチル4−(メチル(プロップ−2−イン−1−イル)アミノ)−4−オキソブタン酸
ヨードメチル4−(メチル(プロップ−2−イン−1−イル)アミノ)−4−オキソブタン酸から上述の手順に従って調整した。
(3S,6S,9S,12S)−9−ベンジル−6−イソブチル−14−メチル−12−((R)−2−メチルオキシラン−2−カルボニル)−2−(2−モルホリノアセチル)−4,7,10−トリオキソ−3−フェネチル−2,5,8,11−テトラアザペンタデシル4−(メチル((1−PEG20K/4−アーム−1H−1,2,3−トリアゾル−4−イル)メチル)アミノ)−4−オキソブタン酸
(3S,6S,9S,12S)−9−ベンジル−6−イソブチル−14−メチル−12−((R)−2−メチルオキシラン−2−カルボニル)−2−(2−モルホリノアセチル)−4,7,10−トリオキソ−3−フェネチル−2,5,8,11−テトラアザペンタデシル4−(メチル(プロップ−2−イン−1−イル)アミノ)−4−オキソブタン酸およびPEG20k−(N3)4(Creative PEGworksカタログ番号PSB−493)を、一般的なPEG化条件である方法Cに従って反応させた。
(3S,6S,9S,12S)−9−ベンジル−6−イソブチル−14−メチル−12−((R)−2−メチルオキシラン−2−カルボニル)−2−(2−モルホリノアセチル)−4,7,10−トリオキソ−3−フェネチル−2,5,8,11−テトラアザペンタデシル4−(メチル(プロップ−2−イン−1−イル)アミノ)−4−オキソブタン酸
ヨードメチル4−(メチル(プロップ−2−イン−1−イル)アミノ)−4−オキソブタン酸から上述の手順に従って調整した。
((S)−N−((S)−4−メチル−1−((S)−1−((S)−4−メチル−1−((R)−2−メチルオキシラン(methyloxiran)−2−イル)−1−オキソペンタン−2−イルアミノ)−1−オキソ−3−フェニルプロパン−2−イルアミノ)−1−オキソペンタン−2−イル)−2−(2−モルホリノアセタミド)−4−フェニルブタンアミド(phenylbutanamido))メチル6−(N−PEG20K/4アーム−アミノ)−6−オキソヘキサン酸
(4S,7S,10S)−7−ベンジル−10−イソブチル−2−メチル−4−((R)−2−メチルオキシラン−2−カルボニル)−11−((S)−2−(2−モルホリノアセタミド)−4−フェニルブタノイル)−6,9,14−トリオキソ−13−オキサ−5,8,11−トリアザノナデカン(triazanonadecan)−19−オイック酸およびPEG20k−(N3)4(Creative PEGworksカタログ番号PSB−493)を、一般的なPEG化条件である方法Cに従って反応させた。
(4S,7S,10S)−7−ベンジル−10−イソブチル−2−メチル−4−((R)−2−メチルオキシラン−2−カルボニル)−11−((S)−2−(2−モルホリノアセタミド)−4−フェニルブタノイル)−6,9,14−トリオキソ−13−オキサ−5,8,11−トリアザノナデカン(triazanonadecan)−19−オイック酸
ベンジル(ヨードメチル)アジピン酸から上述の手順に従って調製した。
((S)−N−((S)−4−メチル−1−(((S)−1−(((S)−4−メチル−1−((R)−2−メチルオキシラン(methyloxiran)−2−イル)−1−オキソペンタン−2−イル)アミノ)−1−オキソ−3−フェニルプロパン−2−イル)アミノ)−1−オキソペンタン−2−イル)−2−(2−モルホリノアセタミド)−4−フェニルブタンアミド(phenylbutanamido))メチルピバレート
(S)−ベンジル2−((S)−2−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)−4−フェニルブタンアミド(phenylbutanamido))−4−メチルペンタノエート(1)
図45を参照して、DIPEA(2mL、12mmol、2.7当量)をBoc−HoPhe−OH(1.25g、4.4mmol、1当量)の混合物に添加した。H−Leu−OBn・TsOH(1.75g、4.5mmol、1.0当量)およびHATU(2g、5mmol、1.1当量)を含むCH2Cl2(50mL)ならびに混合物を室温で4時間撹拌した。混合物を0.5N水性HClに注ぎ、CH2Cl2で2回抽出した。合わせた有機抽出物をNa2SO4上で乾燥し、真空で濃縮した。残留物をクロマトグラフィー(SiO2、0〜30%EtOAcを含むヘプタン)で精製し、無色油の生成物を単離した(2.7g、100%)。
(S)−ベンジル2−((S)−2−アミノ−4−フェニルブタンアミド(phenylbutanamido))−4−メチルペンタノエート塩酸塩(2)
図45を参照して、4N HClを含むジオキサン(6mL、24mmol、10当量)を(S)−ベンジル2−((S)−2−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)−4−フェニルブタンアミド(phenylbutanamido))−4−メチルペンタノエート(1.2g、2.48mmol)を含むジオキサン溶液(20mL)に添加し、溶液室温で一晩を撹拌した。分析は、出発物質が依然として存在したことを示した。4N HClを含むジオキサン(6mL、24mmol、10当量)を添加し、溶液を室温でさらに5時間撹拌し、その後、白色固体のHCl塩(1.0g、96%)を産生するために真空で濃縮した。
(S)−ベンジル4−メチル−2−((S)−2−(2−モルホリノアセタミド)−4−フェニルブタンアミド(phenylbutanamido))ペンタノエート(3)
図45を参照して、DIPEA(592μL、3.6mmol、2.6当量)を、(S)−ベンジル2−((S)−2−アミノ−4−フェニルブタンアミド(phenylbutanamido))−4−メチルペンタノエート塩酸塩(600mg、1.4mmol)、2−モルホリノ酢酸(312mg、2.1mmol、1.5当量)、およびHATU(816mg、2.1mmol、1.5当量)の混合物を含むCH2Cl2(25mL)に添加し、混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を水で洗浄し、水層をCH2Cl2で一度抽出した。合わせた有機抽出物をNa2SO4上で乾燥し、真空で濃縮した。残留物をクロマトグラフィー(SiO2、0〜100%EtOAcを含むヘプタン、続いて10%MeOHを含むEtOAc)で精製し、黄色油の生成物を産生した(700mg、98%)。
(S)−ベンジル4−メチル−2−((S)−2−(2−モルホリノアセタミド)−4−フェニル−N−((ピバロイルオキシ)メチル)ブタンアミド(butanamido))ペンタノエート(4)
図45を参照して、KHMDS(トルエン中0.5M)(3.3mL、1.6mmol、1.2当量)を、(S)−ベンジル4−メチル−2−((S)−2−(2−モルホリノアセタミド)−4−フェニルブタンアミド(phenylbutanamido))ペンタノエート(700mg、1.3mmol)を含むTHF溶液(26mL)に−50℃で滴下し、温度を−45℃未満に保った。混合物を−45℃で10分間撹拌し、クロロメチルピバレート(750μL、5.2mmol、4当量)を添加し、反応混合物を3時間かけて室温に達するようにした。MeOH(500μL)を添加し、5分後、混合物を鹹水に注ぎ、EtOAcで3回抽出した。合わせた有機抽出物をNa2SO4上で乾燥し、真空で濃縮した。残留物をクロマトグラフィー(SiO2、0〜100%EtOAcを含むヘプタン)で精製し、無色油のベンジルエステル4(240mg、30%)と、同じく無色油の異性体5(30mg、4%)とを産生した。
(S)−4−メチル−2−((S)−2−(2−モルホリノアセタミド)−4−フェニル−N−((ピバロイルオキシ)メチル)ブタンアミド(butanamido))ペンタン酸(6)。
図45を参照して、Pd/C(10%)(200mg)を含むMeOH/水のスラリー(9:1)(10mL)を、(S)−ベンジル4−メチル−2−((S)−2−(2−モルホリノアセタミド)−4−フェニル−N−((ピバロイルオキシ)メチル)ブタンアミド(butanamido))ペンタノエート(440mg、0.7mmol)を含むMeOH溶液(100mL)に添加し、懸濁液を室温で、水素の雰囲気下で一晩撹拌した。反応混合物を、セライトを通して濾過し、MeOHで洗浄し、無色油の生成物(345mg、92%)を産生するために真空で濃縮した。
(S)−ベンジル2−((S)−4−メチル−2−((S)−2−(2−モルホリノアセタミド)−4−フェニル−N−((ピバロイルオキシ)メチル)ブタンアミド(butanamido))ペンタンアミド(pentanamido))−3−フェニルプロパノエート(7)
図45を参照して、DIPEA(270μL、1.6mmol、2.5当量)を酸(S)−4−メチル−2−((S)−2−(2−モルホリノアセタミド)−4−フェニル−N−((ピバロイルオキシ)メチル)ブタンアミド(butanamido))ペンタン酸(345mg、0.64mmol)、H−Phe−OBn(283mg、0.97mmol、1.5当量)、およびHATU(370mg、0.97mmol、1.5当量)の混合物を含むCH2Cl2(10mL) に添加し、混合物を室温で4時間撹拌した。混合物を水に注ぎ、CH2Cl2で2回抽出した。合わせた有機抽出物をNa2SO4上で乾燥し、真空で濃縮した。残留物をクロマトグラフィー(SiO2、0〜80%EtOAcを含むヘプタン)で精製し、無色油の生成物を単離した(330mg、67%)。
(S)−2−((S)−4−メチル−2−((S)−2−(2−モルホリノアセタミド)−4−フェニル−N−((ピバロイルオキシ)メチル)ブタンアミド(butanamido))ペンタンアミド(pentanamido))−3−フェニルプロパン酸(8)
図45を参照して、Pd/C(10%)(150mg)を含むMeOH/水のスラリー(9:1)(2mL)を、ベンジルエステル(S)−ベンジル2−((S)−4−メチル−2−((S)−2−(2−モルホリノアセタミド)−4−フェニル−N−((ピバロイルオキシ)メチル)ブタンアミド(butanamido))ペンタンアミド(pentanamido))−3−フェニルプロパノエート(320mg、0.41mmol)を含むMeOH溶液(15mL)に添加し、懸濁液を室温で、水素の雰囲気下で一晩撹拌した。反応混合物を、セライトを通して濾過し、MeOHで洗浄し、白色泡状の生成物(289mg、102%)を産生するために、真空で濃縮した。
図45を参照して、DIPEA(170μL、1.0mmol、2.5当量)を、(S)−2−((S)−4−メチル−2−((S)−2−(2−モルホリノアセタミド)−4−フェニル−N−((ピバロイルオキシ)メチル)ブタンアミド(butanamido))ペンタンアミド(pentanamido))−3−フェニルプロパン酸(289mg、0.41mmol)、(S)−2−アミノ−4−メチル−1−((R)−2−メチルオキシラン(methyloxiran)−2−イル)ペンタン−1−オン2,2,2−トリフルオロ酢酸塩(165mg、0.61mmol、1.5当量)、およびHATU(234mg、0.61mmol、1.5当量)の混合物を含むCH2Cl2(4mL)に添加し、混合物を室温で3時間撹拌した。混合物を水に注ぎ、CH2Cl2で1回抽出した。有機抽出物をNa2SO4上で乾燥し、真空で濃縮した。残留物をクロマトグラフィー(SiO2、0〜90%EtOAcを含むヘプタン)で精製し、生成物を産生した(純度90%)。この試料をSiO2−クロマトグラフィー(0〜2%MeOHを含むCH2Cl2)で再度精製し、生成物を産生した(114mg、33%)。
(3S,6S,9S,12S)−9−ベンジル−6−イソブチル−14−メチル−12−((R)−2−メチルオキシラン−2−カルボニル)−2−(2−モルホリノアセチル)−4,7,10−トリオキソ−3−フェネチル−2,5,8,11−テトラアザペンタデシル6−(N−PEG20K/4アーム−アミノ)−6−オキソヘキサン酸
(4S,7S,10S,13S)−7−ベンジル−10−イソブチル−2−メチル−4−((R)−2−メチルオキシラン−2−カルボニル)−14−(2−モルホリノアセチル)−6,9,12,17−テトラオキソ−13−フェネチル−16−オキサ−5,8,11,14−テトラアザドコサン(tetraazadocosan)−22−オイック酸およびPEG20k−(N3)4(Creative PEGworksカタログ番号PSB−493)を、一般的なPEG化条件である方法Cに従って反応させた。
(4S,7S,10S,13S)−7−ベンジル−10−イソブチル−2−メチル−4−((R)−2−メチルオキシラン−2−カルボニル)−14−(2−モルホリノアセチル)−6,9,12,17−テトラオキソ−13−フェネチル−16−オキサ−5,8,11,14−テトラアザドコサン(tetraazadocosan)−22−オイック酸
ベンジル(ヨードメチル)アジピン酸から上述の手順に従って調製した。
(3S,6S,9S,12S)−9−ベンジル−6−イソブチル−14−メチル−12−((R)−2−メチルオキシラン−2−カルボニル)−2−(2−モルホリノアセチル)−4,7,10−トリオキソ−3−フェネチル−2,5,8,11−テトラアザペンタデシル2−メチル−2−((1−PEG20K/4−アーム−1H−1,2,3−トリアゾル−5−イル)メトキシ)プロパノエート
(3S,6S,9S,12S)−9−ベンジル−6−イソブチル−14−メチル−12−((R)−2−メチルオキシラン−2−カルボニル)−2−(2−モルホリノアセチル)−4,7,10−トリオキソ−3−フェネチル−2,5,8,11−テトラアザペンタデシル2−メチル−2−(プロップ−2−イン−1−イルオキシ)プロパノエートおよびPEG20k−(N3)4(Creative PEGworksカタログ番号PSB−493)を、一般的なPEG化条件である方法Cに従って反応させた。
(3S,6S,9S,12S)−9−ベンジル−6−イソブチル−14−メチル−12−((R)−2−メチルオキシラン−2−カルボニル)−2−(2−モルホリノアセチル)−4,7,10−トリオキソ−3−フェネチル−2,5,8,11−テトラアザペンタデシル2−メチル−2−(プロップ−2−イン−1−イルオキシ)プロパノエート
ヨードメチル2−メチル−2−(プロップ−2−イン−1−イルオキシ)プロパノエートから上述の手順に従って調製した。
(3S,6S,9S,12S)−9−ベンジル−6−イソブチル−14−メチル−12−((R)−2−メチルオキシラン−2−カルボニル)−2−(2−モルホリノアセチル)−4,7,10−トリオキソ−3−フェネチル−2,5,8,11−テトラアザペンタデシル4−(((1−PEG20K/4−アーム−1H−1,2,3−トリアゾル−4−イル)メチル)アミノ)−4−オキソブタン酸
(3S,6S,9S,12S)−9−ベンジル−6−イソブチル−14−メチル−12−((R)−2−メチルオキシラン−2−カルボニル)−2−(2−モルホリノアセチル)−4,7,10−トリオキソ−3−フェネチル−2,5,8,11−テトラアザペンタデシル4−オキソ−4−(プロップ−2−イン−1−イルアミノ)ブタン酸およびPEG20k−(N3)4(Creative PEGworksカタログ番号PSB−493)を、一般的なPEG化条件である方法Cに従って反応させた。
(3S,6S,9S,12S)−9−ベンジル−6−イソブチル−14−メチル−12−((R)−2−メチルオキシラン−2−カルボニル)−2−(2−モルホリノアセチル)−4,7,10−トリオキソ−3−フェネチル−2,5,8,11−テトラアザペンタデシル4−オキソ−4−(プロップ−2−イン−1−イルアミノ)ブタン酸
ヨードメチル4−オキソ−4−(プロップ−2−イン−1−イルアミノ)ブタン酸から上述の手順にしたがって調製した。
((S)−N−((S)−4−メチル−1−(((S)−1−(((S)−4−メチル−1−((R)−2−メチルオキシラン(methyloxiran)−2−イル)−1−オキソペンタン−2−イル)アミノ)−1−オキソ−3−フェニルプロパン−2−イル)アミノ)−1−オキソペンタン−2−イル)−2−(2−モルホリノアセタミド)−4−フェニルブタンアミド(phenylbutanamido))メチル4−(((1−PEG−1H−1,2,3−トリアゾル−4−イル)メチル)アミノ)−4−オキソブタン酸
((S)−N−((S)−4−メチル−1−(((S)−1−(((S)−4−メチル−1−((R)−2−メチルオキシラン(methyloxiran)−2−イル)−1−オキソペンタン−2−イル)アミノ)−1−オキソ−3−フェニルプロパン−2−イル)アミノ)−1−オキソペンタン−2−イル)−2−(2−モルホリノアセタミド)−4−フェニルブタンアミド(phenylbutanamido))メチル4−オキソ−4−(プロップ−2−イン−1−イルアミノ)ブタン酸およびPEG20k−(N3)4(Creative PEGworksカタログ番号PSB−493)を、一般的なPEG化条件である方法Cに従って反応させた。
((S)−N−((S)−4−メチル−1−(((S)−1−(((S)−4−メチル−1−((R)−2−メチルオキシラン(methyloxiran)−2−イル)−1−オキソペンタン−2−イル)アミノ)−1−オキソ−3−フェニルプロパン−2−イル)アミノ)−1−オキソペンタン−2−イル)−2−(2−モルホリノアセタミド)−4−フェニルブタンアミド(phenylbutanamido))メチル4−オキソ−4−(プロップ−2−イン−1−イルアミノ)ブタン酸
ヨードメチル4−オキソ−4−(プロップ−2−イン−1−イルアミノ)ブタン酸から上述の手順にしたがって調製した。
ヨードヒドリンエステル/カーボネート
(4S,7S,10S,13S,15S)−10−ベンジル−16−ヨード−7,13−ジイソブチル−15−メチル−1−モルホリノ−2,5,8,11,14−ペンタオキソ−4−フェネチル−3,6,9,12−テトラアザヘキサデカン−15−イル3−(1−PEG20K/4−アーム−1H−1,2,3−トリアゾル−4−イル)プロパノエートの調製
PEG化は、上記で開示される標準のPEG化手順で達成された。1H NMR(DMSO−d6):δ8.32(d、J=9.0Hz、1H)、8.12(d、J=8.5Hz、1H)、8.02(d、J=8.0Hz、1H)、7.88−7.85(m、2H)、7.28−7.08(m、10H)、4.89−4.83(m、1H)、4.57−4.29(m、6H)、3.83−3.32(m、593H)、2.96−2.90(m、4H)、2.84−2.73(m、2H)、2.54−2.42(m、6H)、1.89−1.75(m、2H)、1.58−1.30(m、9H)、0.85−0.76(m、12H)。
(4S,7S,10S,13S,15S)−10−ベンジル−16−ヨード−7,13−ジイソブチル−15−メチル−1−モルホリノ−2,5,8,11,14−ペンタオキソ−4−フェネチル−3,6,9,12−テトラアザヘキサデカン−15−イルペント−4−イノエート(ynoate)
(2S)−N−((S)−1−((2S,4S)−2−ヒドロキシ−1−ヨード−2,6−ジメチル−3−オキソヘプタン−4−イルカルバモイル)−2−フェニルエチル)−2−((S)−2−(2−モルホリノアセタミド)−4−フェニルブタンアミド(phenylbutanamido))−4−メチルペンタンアミド(1.18g、1.39mmol)をDMFに溶解した。DMAP(19.2mg、0.139mmol)、4−pentイン酸(205mg、2.09mmol)、およびDCC(430mg、2.09mmol)を添加した。混合物室温で16時間を撹拌し、次いで、200mLのEtOAcで希釈した。有機相を1N HCl(50ml)、鹹水(50mL)、および飽和NaHCO3溶液で洗浄した。有機層を無水MgSO4上で乾燥し、減圧下で濃縮した。粗生成物を分取HPLCで精製し、539mgの白色固体の生成物を産出した。
(4S,7S,10S,13S,15S)−10−ベンジル−16−ヨード−7,13−ジイソブチル−15−メチル−1−モルホリノ−2,5,8,11,14−ペンタオキソ−4−フェネチル−3,6,9,12−テトラアザヘキサデカン−15−イル2−(4−2−オキソエトキシ)酢酸塩
2−(4−エチニルフェノキシ)酢酸および(2S)−N−((S)−1−((2S,4S)−2−ヒドロキシ−1−ヨード−2,6−ジメチル−3−オキソヘプタン−4−イルカルバモイル)−2−フェニルエチル)−2−((S)−2−(2−モルホリノアセタミド)−4−フェニルブタンアミド(phenylbutanamido))−4−メチルペンタンアミド以外は、上述の化合物の手順に従って調製した。
(2S)−N−((S)−1−((2S,4S)−2−ヒドロキシ−1−ヨード−2,6−ジメチル−3−オキソヘプタン−4−イルカルバモイル)−2−フェニルエチル)−2−((S)−2−(2−モルホリノアセタミド)−4−フェニルブタンアミド(phenylbutanamido))−4−メチルペンタンアミド
塩化セリウム七水和物(488mg、1.32mmol)およびヨウ化ナトリウム(423mg、2.82mmol)をアセトニトリル(50mL)に溶解した化合物A(1.0g、1.39mmol)に添加した。反応混合物を室温で16時間撹拌し、その後、HPLC分析は完全な転化を示した。飽和亜硫酸水素ナトリウム溶液(50mL)を添加し、結果として生じた混合物をEtOAc(200mL)で抽出した。有機相を分離し、鹹水(50mL)で洗浄し、無水MgSO4上で乾燥し、減圧下で濃縮し、淡黄色固体の生成物を産出した(1.18g、収率100%)。
(4S,7S,10S,13S,15S)−10−ベンジル−16−ヨード−7,13−ジイソブチル−15−メチル−1−モルホリノ−2,5,8,11,14−ペンタオキソ−4−フェネチル−3,6,9,12−テトラアザヘキサデカン−15−イル3−(1−PEG20K/4−アーム−1H−1,2,3−トリアゾル−4−イル)プロパノエート
(4S,7S,10S,13S,15S)−10−ベンジル−16−ヨード−7,13−ジイソブチル−15−メチル−1−モルホリノ−2,5,8,11,14−ペンタオキソ−4−フェネチル−3,6,9,12−テトラアザヘキサデカン−15−イルペント−4−イノエート(ynoate)およびPEG20k−(N3)4(Creative PEGworksカタログ番号PSB−493)を、一般的なPEG化条件である方法Cに従って反応させた;1H NMR(DMSO−d6):δ8.32(d、J=9.0Hz、1H)、8.12(d、J=8.5Hz、1H)、8.02(d、J=8.0Hz、1H)、7.88−7.85(m、2H)、7.28−7.08(m、10H)、4.89−4.83(m、1H)、4.57−4.29(m、6H)、3.83−3.32(m、593H)、2.96−2.90(m、4H)、2.84−2.73(m、2H)、2.54−2.42(m、6H)、1.89−1.75(m、2H)、1.58−1.30(m、9H)、0.85−0.76(m、12H);PEG負荷(NMR):3.2/4アーム、9.6%小分子。
(4S,7S,10S,13S,15S)−10−ベンジル−16−ヨード−7,13−ジイソブチル−15−メチル−1−モルホリノ−2,5,8,11,14−ペンタオキソ−4−フェネチル−3,6,9,12−テトラアザヘキサデカン−15−イル2−((1−PEG20K/4−アーム−1H−1,2,3−トリアゾル−4−イル)メトキシ)酢酸塩の調製
(4S,7S,10S,13S,15S)−10−ベンジル−16−ヨード−7,13−ジイソブチル−15−メチル−1−モルホリノ−2,5,8,11,14−ペンタオキソ−4−フェネチル−3,6,9,12−テトラアザヘキサデカン−15−イル2−(プロップ−2−イン−1−イルオキシ)酢酸塩から上記と同様に調製した。(4S,7S,10S,13S,15S)−10−ベンジル−16−ヨード−7,13−ジイソブチル−15−メチル−1−モルホリノ−2,5,8,11,14−ペンタオキソ−4−フェネチル−3,6,9,12−テトラアザヘキサデカン−15−イル2−(プロップ−2−イン−1−イルオキシ)酢酸塩およびPEG20k−(N3)4(Creative PEGworksカタログ番号PSB−493)を、一般的なPEG化条件である方法Cに従って反応させた;1H NMR(DMSO−d6):δ8.37(d、J=8.5Hz、1H)、8.12(d、J=8.0Hz、1H)、8.08(s,1H)、8.03(d、J=8.5Hz、1H)、7.88(d、J=8.5Hz、1H)、7.28−7.08(m、10H)、4.89−4.83(m、1H)、4.64(s、2H)、4.57−4.50(m、4H)、4.37−4.28(m、2H)、4.24(s、2H)、3.92−3.78(m、4H)、3.65−3.30(m、638H)、2.99−2.91(m、3H)、2.80−2.76(m、1H)、2.50−2.42(m、6H)、1.89−1.75(m、2H)、1.59−1.32(m、9H)、0.85−0.77(m、12H)。
(4S,7S,10S,13S,15S)−10−ベンジル−16−ヨード−7,13−ジイソブチル−15−メチル−1−モルホリノ−2,5,8,11,14−ペンタオキソ−4−フェネチル−3,6,9,12−テトラアザヘキサデカン−15−イル((1−PEG20K/4−アーム−1H−1,2,3−トリアゾル−4−イル)メチル)カーボネートの調製
PEG化は、上記で開示される標準のPEG化手順で達成された。(4S,7S,10S,13S,15S)−10−ベンジル−16−ヨード−7,13−ジイソブチル−15−メチル−1−モルホリノ−2,5,8,11,14−ペンタオキソ−4−フェネチル−3,6,9,12−テトラアザヘキサデカン−15−イルプロップ−2−イン−1−イルカーボネートおよびPEG20k−(N3)4(Creative PEGworksカタログ番号PSB−493)を、一般的なPEG化条件である方法Cに従って反応させた;PEG負荷(NMR):2.9/4アーム、8.7%小分子。
(4S,7S,10S,13S,15S)−10−ベンジル−16−ヨード−7,13−ジイソブチル−15−メチル−1−モルホリノ−2,5,8,11,14−ペンタオキソ−4−フェネチル−3,6,9,12−テトラアザヘキサデカン−15−イル4−(1−PEG20K/4−アーム−1H−1,2,3−トリアゾル−4−イル)ベンジルカーボネート
(4S,7S,10S,13S,15S)−10−ベンジル−16−ヨード−7,13−ジイソブチル−15−メチル−1−モルホリノ−2,5,8,11,14−ペンタオキソ−4−フェネチル−3,6,9,12−テトラアザヘキサデカン−15−イル4−エチニルベンジルカーボネートおよびPEG20k−(N3)4(Creative PEGworksカタログ番号PSB−493)を、一般的なPEG化条件である方法Cに従って反応させた;PEG負荷(NMR):3/4アーム、8.9%小分子。
(4S,7S,10S,13S,15S)−10−ベンジル−16−ヨード−7,13−ジイソブチル−15−メチル−1−モルホリノ−2,5,8,11,14−ペンタオキソ−4−フェネチル−3,6,9,12−テトラアザヘキサデカン−15−イル4−エチニルベンジルカーボネート
(4−エチニルフェニル)メタノールおよび(2S)−N−((S)−1−((2S,4S)−2−ヒドロキシ−1−ヨード−2,6−ジメチル−3−オキソヘプタン−4−イルカルバモイル)−2−フェニルエチル)−2−((S)−2−(2−モルホリノアセタミド)−4−フェニルブタンアミド(phenylbutanamido))−4−メチルペンタンアミドから上述の方法に従って調製した。
(4S,7S,10S,13S,15S)−10−ベンジル−16−ヨード−7,13−ジイソブチル−15−メチル−1−モルホリノ−2,5,8,11,14−ペンタオキソ−4−フェネチル−3,6,9,12−テトラアザヘキサデカン−15−イル((1−PEG20K/4アーム)−1H−1,2,3−トリアゾル−4−イル)メチルスクシナート
(4S,7S,10S,13S,15S)−10−ベンジル−16−ヨード−7,13−ジイソブチル−15−メチル−1−モルホリノ−2,5,8,11,14−ペンタオキソ−4−フェネチル−3,6,9,12−テトラアザヘキサデカン−15−イルプロップ−2−イン−1−イルスクシナートおよびPEG20k−(N3)4(Creative PEGworksカタログ番号PSB−493)を、一般的なPEG化条件である方法Cに従って反応させた。
(4S,7S,10S,13S,15S)−10−ベンジル−16−ヨード−7,13−ジイソブチル−15−メチル−1−モルホリノ−2,5,8,11,14−ペンタオキソ−4−フェネチル−3,6,9,12−テトラアザヘキサデカン−15−イルプロップ−2−イン−1−イルスクシナート
(4S,7S,10S,13S,15S)−10−ベンジル−16−ヨード−7,13−ジイソブチル−15−メチル−1−モルホリノ−2,5,8,11,14−ペンタオキソ−4−フェネチル−3,6,9,12−テトラアザヘキサデカン−15−イル2−(4−(1−PEG20K/4−アーム−1H−1,2,3−トリアゾル−4−イル)フェノキシ)酢酸塩
(4S,7S,10S,13S,15S)−10−ベンジル−16−ヨード−7,13−ジイソブチル−15−メチル−1−モルホリノ−2,5,8,11,14−ペンタオキソ−4−フェネチル−3,6,9,12−テトラアザヘキサデカン−15−イル2−(4−エチニルフェノキシ)酢酸塩およびPEG20k−(N3)4(Creative PEGworksカタログ番号PSB−493)を、一般的なPEG化条件である方法Cに従って反応させた;PEG負荷(NMR):3.2/4アーム、9.5%小分子。
(4S,7S,10S,13S,15S)−10−ベンジル−16−ヨード−7,13−ジイソブチル−15−メチル−1−モルホリノ−2,5,8,11,14−ペンタオキソ−4−フェネチル−3,6,9,12−テトラアザヘキサデカン−15−イル4−(2−(メチル((1−PEG20K/4−アーム−1H−1,2,3−トリアゾル−4−イル)メチル)アミノ)−2−オキソエチルアミノ)−4−オキソブタン酸
(4S,7S,10S,13S,15S)−10−ベンジル−16−ヨード−7,13−ジイソブチル−15−メチル−1−モルホリノ−2,5,8,11,14−ペンタオキソ−4−フェネチル−3,6,9,12−テトラアザヘキサデカン−15−イル4−((2−(メチル(プロップ−2−イン−1−イル)アミノ)−2−オキソエチル)アミノ)−4−オキソブタン酸およびPEG20k−(N3)4(Creative PEGworksカタログ番号PSB−493)を、一般的なPEG化条件である方法Cに従って反応させた;PEG負荷(NMR):3.8/4アーム、11.1%小分子。
(4S,7S,10S,13S,15S)−10−ベンジル−16−ヨード−7,13−ジイソブチル−15−メチル−1−モルホリノ−2,5,8,11,14−ペンタオキソ−4−フェネチル−3,6,9,12−テトラアザヘキサデカン−15−イル4−((2−(メチル(プロップ−2−イン−1−イル)アミノ)−2−オキソエチル)アミノ)−4−オキソブタン酸
(4S,7S,10S,13S,15S)−10−ベンジル−16−ヨード−7,13−ジイソブチル−15−メチル−1−モルホリノ−2,5,8,11,14−ペンタオキソ−4−フェネチル−3,6,9,12−テトラアザヘキサデカン−15−イル4−((1−PEG20K/4−アーム−1H−1,2,3−トリアゾル−4−イル)メチルアミノ)−4−オキソブタン酸
(4S,7S,10S,13S,15S)−10−ベンジル−16−ヨード−7,13−ジイソブチル−15−メチル−1−モルホリノ−2,5,8,11,14−ペンタオキソ−4−フェネチル−3,6,9,12−テトラアザヘキサデカン−15−イル2−(2−((1−PEG20K/4−アーム−1H−1,2,3−トリアゾル−4−イル)メチルアミノ)−2−オキソエトキシ)酢酸塩
(4S,7S,10S,13S,15S)−10−ベンジル−16−ヨード−7,13−ジイソブチル−15−メチル−1−モルホリノ−2,5,8,11,14−ペンタオキソ−4−フェネチル−3,6,9,12−テトラアザヘキサデカン−15−イル2−(2−オキソ−2−(プロップ−2−イン−1−イルアミノ)エトキシ)酢酸塩およびPEG20k−(N3)4(Creative PEGworksカタログ番号PSB−493)を、一般的なPEG化条件である方法Cに従って反応させた;PEG負荷(NMR):3.7/4アーム、10.9%小分子。
(4S,7S,10S,13S,15S)−10−ベンジル−16−ヨード−7,13−ジイソブチル−15−メチル−1−モルホリノ−2,5,8,11,14−ペンタオキソ−4−フェネチル−3,6,9,12−テトラアザヘキサデカン−15−イル2−(2−オキソ−2−(プロップ−2−イン−1−イルアミノ)エトキシ)酢酸塩
(4S,7S,10S,13S,15S)−10−ベンジル−16−ヨード−7,13−ジイソブチル−15−メチル−1−モルホリノ−2,5,8,11,14−ペンタオキソ−4−フェネチル−3,6,9,12−テトラアザヘキサデカン−15−イル4−(3−(1−PEG20K/4−アーム−1H−1,2,3−トリアゾル−4−イル)プロパンアミド)ブタン酸
(4S,7S,10S,13S,15S)−10−ベンジル−16−ヨード−7,13−ジイソブチル−15−メチル−1−モルホリノ−2,5,8,11,14−ペンタオキソ−4−フェネチル−3,6,9,12−テトラアザヘキサデカン−15−イル4−(ペント−4−イナミド(ynamido))ブタン酸およびPEG20k−(N3)4(Creative PEGworksカタログ番号PSB−493)を、一般的なPEG化条件である方法Cに従って反応させた;PEG負荷(NMR):2.4/4アーム、7.1%化合物A。
(4S,7S,10S,13S,15S)−10−ベンジル−16−ヨード−7,13−ジイソブチル−15−メチル−1−モルホリノ−2,5,8,11,14−ペンタオキソ−4−フェネチル−3,6,9,12−テトラアザヘキサデカン−15−イル4−(ペント−4−イナミド(ynamido))ブタン酸
(4S,7S,10S,13S,15S)−10−ベンジル−16−ヨード−7,13−ジイソブチル−15−メチル−1−モルホリノ−2,5,8,11,14−ペンタオキソ−4−フェネチル−3,6,9,12−テトラアザヘキサデカン−15−イル4−(1−PEG20K/4−アーム−1H−1,2,3−トリアゾル−4−イル)ブチルカーボネート
(4S,7S,10S,13S,15S)−10−ベンジル−16−ヨード−7,13−ジイソブチル−15−メチル−1−モルホリノ−2,5,8,11,14−ペンタオキソ−4−フェネチル−3,6,9,12−テトラアザヘキサデカン−15−イルへキス−5−イン−1−イルカーボネートおよびPEG20k−(N3)4(Creative PEGworksカタログ番号PSB−493)を、一般的なPEG化条件である方法Cに従って反応させた。
(4S,7S,10S,13S,15S)−10−ベンジル−16−ヨード−7,13−ジイソブチル−15−メチル−1−モルホリノ−2,5,8,11,14−ペンタオキソ−4−フェネチル−3,6,9,12−テトラアザヘキサデカン−15−イルへキス−5−イン−1−イルカーボネート
ヘキスイン(hexyn)−1−オルおよび(2S)−N−((S)−1−((2S,4S)−2−ヒドロキシ−1−ヨード−2,6−ジメチル−3−オキソヘプタン−4−イルカルバモイル)−2−フェニルエチル)−2−((S)−2−(2−モルホリノアセタミド)−4−フェニルブタンアミド(phenylbutanamido))−4−メチルペンタンアミドから上述の方法に従って調製した。
(4S,7S,10S,13S,15S)−10−ベンジル−16−ヨード−7,13−ジイソブチル−15−メチル−1−モルホリノ−2,5,8,11,14−ペンタオキソ−4−フェネチル−3,6,9,12−テトラアザヘキサデカン−15−イル3−(3−(1−PEG20K/4−アーム−1H−1,2,3−トリアゾル−4−イル)プロパンアミド)プロパノエート
(4S,7S,10S,13S,15S)−10−ベンジル−16−ヨード−7,13−ジイソブチル−15−メチル−1−モルホリノ−2,5,8,11,14−ペンタオキソ−4−フェネチル−3,6,9,12−テトラアザヘキサデカン−15−イル3−(ペント−4−イナミド(ynamido))プロパノエートおよびPEG20k−(N3)4(Creative PEGworksカタログ番号PSB−493)を、一般的なPEG化条件である方法Cに従って反応させた;PEG負荷(NMR):3.2/4アーム、9.5%小分子。
(4S,7S,10S,13S,15S)−10−ベンジル−16−ヨード−7,13−ジイソブチル−15−メチル−1−モルホリノ−2,5,8,11,14−ペンタオキソ−4−フェネチル−3,6,9,12−テトラアザヘキサデカン−15−イル3−(ペント−4−イナミド(ynamido))プロパノエート
(4S,7S,10S,13S)−10−ベンジル−16−ヨード−7,13−ジイソブチル−15−メチル−1−モルホリノ−2,5,8,11,14−ペンタオキソ−4−フェネチル−3,6,9,12−テトラアザヘキサデカン−15−イル4−(PEG20K/4アーム−アミノ)−4−オキソブタン酸
(4S,7S,10S,13S)−10−ベンジル−16−ヨード−7,13−ジイソブチル−15−メチル−1−モルホリノ−2,5,8,11,14−ペンタオキソ−4−フェネチル−3,6,9,12−テトラアザヘキサデカン−15−イル2−(2−((1−PEG20K/4−アーム−1H−1,2,3−トリアゾル−4−イル)メトキシ)アセタミド)酢酸塩
(4S,7S,10S,13S,15S)−10−ベンジル−16−ヨード−7,13−ジイソブチル−15−メチル−1−モルホリノ−2,5,8,11,14−ペンタオキソ−4−フェネチル−3,6,9,12−テトラアザヘキサデカン−15−イル4−(2−(1−PEG20K/4−アーム−1H−1,2,3−トリアゾル−4−イル)エチルアミノ)−4−オキソブタン酸
(4S,7S,10S,13S,15S)−10−ベンジル−16−ヨード−7,13−ジイソブチル−15−メチル−1−モルホリノ−2,5,8,11,14−ペンタオキソ−4−フェネチル−3,6,9,12−テトラアザヘキサデカン−15−イル4−(ブト(but)−3−イン−1−イルアミノ)−4−オキソブタン酸およびPEG20k−(N3)4(Creative PEGworksカタログ番号PSB−493)を、一般的なPEG化条件である方法Cに従って反応させた;PEG負荷(NMR):3.1/4アーム、9.2%小分子。
(4S,7S,10S,13S,15S)−10−ベンジル−16−ヨード−7,13−ジイソブチル−15−メチル−1−モルホリノ−2,5,8,11,14−ペンタオキソ−4−フェネチル−3,6,9,12−テトラアザヘキサデカン−15−イル4−(ブト(but)−3−イン−1−イルアミノ)−4−オキソブタン酸
(4S,7S,10S,13S,15S)−10−ベンジル−16−ヨード−7,13−ジイソブチル−15−メチル−1−モルホリノ−2,5,8,11,14−ペンタオキソ−4−フェネチル−3,6,9,12−テトラアザヘキサデカン−15−イル4−(((1−PEG20K/4−アーム−1H−1,2,3−トリアゾル−4−イル)メチル)アミノ)−4−オキソブタン酸
4−((4−メトキシベンジル)オキシ)−4−オキソブタン酸
コハク酸無水物(10g、0.1mol)を含むCH3CN溶液(200mL)に、(4−メトキシフェニル)メタノール(69.0g、0.5mol)およびDMAP(12.2g、0.1mol)を添加した。反応混合物を約30℃で3時間撹拌し、次いで、水(700mL)で希釈した。結果として生じた混合物を飽和Na2CO3溶液でpH=10に調整し、過剰な(4−メトキシフェニル)メタノールを除去するために酢酸エチル(300mLx4)で洗浄した。水相を飽和クエン酸溶液でpH=2に調整し、次いで、酢酸エチル(200mLx2)で抽出した。合わせた抽出物を無水Na2SO4上で乾燥し、白色固体の生成物(21.0g、収率88%)を得るために濃縮した。
(4S,7S,10S,13S,15S)−10−ベンジル−16−ヨード−7,13−ジイソブチル−15−メチル−1−モルホリノ−2,5,8,11,14−ペンタオキソ−4−フェネチル−3,6,9,12−テトラアザヘキサデカン−15−イル4−メトキシベンジルスクシナート(21)
図43を参照して、化合物(S)−N−((S)−1−(((2S,4S)−2−ヒドロキシ−1−ヨード−2,6−ジメチル−3−オキソヘプタン−4−イル)アミノ)−1−オキソ−3−フェニルプロパン−2−イル)−4−メチル−2−((S)−N−メチル−2−(2−モルホリノアセタミド)−4−フェニルブタンアミド(phenylbutanamido))ペンタンアミド(20、1.5g、1.77mmol)を含むDCM溶液(10mL)に、4−((4−メトキシベンジル)オキシ)−4−オキソブタン酸(2.1g、8.81mmol)、DCC(1.82g、8.82mmol)、およびDMAP(1.08g、8.84mmol)を添加した。反応混合物を30℃で3時間撹拌した(TLC分析は、19がほとんど残っていないことを示した)。混合物をDCM(100mL)で希釈し、次いで濾過した。濾液を飽和クエン酸溶液(50mLx2)および飽和NaHCO3溶液(50mLx3)で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥し、濃縮した。残留物をフレッシュカラムクロマトグラフィー(EtOAc/DCM=1:15〜2:1)で精製し、黄色粉末の生成物を得た(1.7g、収率90%)。
(4S,7S,10S,13S,15S)−10−ベンジル−15−(ヨードメチル)−7,13−ジイソブチル−15−メチル−1−モルホリノ−2,5,8,11,14,17−ヘキサオキソ−4−フェネチル−16−オキサ−3,6,9,12−テトラアザイコサン(tetraazaicosan)−20−オイック酸(22)
図43を参照して、TFA(6mL)を、化合物(4S,7S,10S,13S,15S)−10−ベンジル−16−ヨード−7,13−ジイソブチル−15−メチル−1−モルホリノ−2,5,8,11,14−ペンタオキソ−4−フェネチル−3,6,9,12−テトラアザヘキサデカン−15−イル4−メトキシベンジルスクシナート(21、1.7g、1.59mmol)を含むDCM溶液(30mL)に0℃で滴下し、反応混合物を室温まで温め、0.5時間撹拌した。TFAを減圧下で除去し、残留物をDCM(50mL)に溶解した。結果として生じた混合物を水(40mLx3)および鹹水(50mL)で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥し、生成物(さらに精製することなく定量)を得るために濃縮した。
(4S,7S,10S,13S,15S)−10−ベンジル−16−ヨード−7,13−ジイソブチル−15−メチル−1−モルホリノ−2,5,8,11,14−ペンタオキソ−4−フェネチル−3,6,9,12−テトラアザヘキサデカン−15−イル4−オキソ−4−(プロップ−2−イン−1−イルアミノ)ブタン酸(23)
図43を参照して、化合物(4S,7S,10S,13S,15S)−10−ベンジル−15−(ヨードメチル)−7,13−ジイソブチル−15−メチル−1−モルホリノ−2,5,8,11,14,17−ヘキサオキソ−4−フェネチル−16−オキサ−3,6,9,12−テトラアザイコサン(tetraazaicosan)−20−オイック酸(4、0.95g、1.0mmol)を含むDCM溶液(15mL)に、プロップ−2−イン−1−アミン(88mg、1.6mmol)および4−(4,6−ジメトキシ−1,3,5−トリアジン−2−イル)−4−塩化メチルモルホリニウム(587mg、2.1mmol)を0℃で添加した。混合物をNMM(0.1Nを含むDCM)でpH=7〜8にすぐに調整し、次いで、室温まで温め、1時間撹拌した(TLC分析は、出発物質が消失したことを示した)。混合物をDCM(60mL)で希釈し、結果として生じた混合物を、飽和クエン酸溶液(40mLx2)および飽和NaHCO3溶液(40mLx2)で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥し、濃縮した。残留物をフレッシュカラムクロマトグラフィー(EtOAc:DCM=1:15〜3:2)で精製し、白色固体の生成物を得た(650mg、収率66%)。
図43を参照して、(4S,7S,10S,13S,15S)−10−ベンジル−16−ヨード−7,13−ジイソブチル−15−メチル−1−モルホリノ−2,5,8,11,14−ペンタオキソ−4−フェネチル−3,6,9,12−テトラアザヘキサデカン−15−イル4−オキソ−4−(プロップ−2−イン−1−イルアミノ)ブタン酸およびPEG20k−(N3)4(Creative PEGworksカタログ番号PSB−493)を、一般的なPEG化条件である方法Cに従って反応させ、生成物24を得た。
(4S,7S,10S,13S,15S)−10−ベンジル−16−ヨード−7,13−ジイソブチル−15−メチル−1−モルホリノ−2,5,8,11,14−ペンタオキソ−4−フェネチル−3,6,9,12−テトラアザヘキサデカン−15−イル3−(1−PEG20K/4−アーム−1H−1,2,3−トリアゾル−4−イル)安息香酸塩
(4S,7S,10S,13S,15S)−10−ベンジル−16−ヨード−7,13−ジイソブチル−15−メチル−1−モルホリノ−2,5,8,11,14−ペンタオキソ−4−フェネチル−3,6,9,12−テトラアザヘキサデカン−15−イル2−(3−(1−PEG20K/4−アーム−1H−1,2,3−トリアゾル−4−イル)プロパンアミド)酢酸塩
(4S,7S,10S,13S,15S)−10−ベンジル−16−ヨード−7,13−ジイソブチル−15−メチル−1−モルホリノ−2,5,8,11,14−ペンタオキソ−4−フェネチル−3,6,9,12−テトラアザヘキサデカン−15−イル2−(ペント−4−イナミド(ynamido))酢酸塩およびPEG20k−(N3)4(Creative PEGworksカタログ番号PSB−493)を、一般的なPEG化条件である方法Cに従って反応させた;PEG負荷(NMR):2.7/4アーム、8.0%小分子。
(4S,7S,10S,13S,15S)−10−ベンジル−16−ヨード−7,13−ジイソブチル−15−メチル−1−モルホリノ−2,5,8,11,14−ペンタオキソ−4−フェネチル−3,6,9,12−テトラアザヘキサデカン−15−イル2−(ペント−4−イナミド(ynamido))酢酸塩
(4S,7S,10S,13S)−10−ベンジル−16−ヨード−7,13−ジイソブチル−15−メチル−1−モルホリノ−2,5,8,11,14−ペンタオキソ−4−フェネチル−3,6,9,12−テトラアザヘキサデカン−15−イル2−(2−(1−PEG20K/4−アーム−1H−1,2,3−トリアゾル−4−イル)アセタミド)酢酸塩
(4S,7S,10S,13S)−10−ベンジル−16−ヨード−7,13−ジイソブチル−15−メチル−1−モルホリノ−2,5,8,11,14−ペンタオキソ−4−フェネチル−3,6,9,12−テトラアザヘキサデカン−15−イル(1−PEG20K/8−アームヘキサグリセリン−1H−1,2,3−トリアゾル−4−イル)メチルカーボネート
(4S,7S,10S,13S,15S)−10−ベンジル−16−ヨード−7,13−ジイソブチル−15−メチル−1−モルホリノ−2,5,8,11,14−ペンタオキソ−4−フェネチル−3,6,9,12−テトラアザヘキサデカン−15−イルプロップ−2−イン−1−イルカーボネート
(2S)−N−((S)−1−((2S,4S)−2−ヒドロキシ−1−ヨード−2,6−ジメチル−3−オキソヘプタン−4−イルカルバモイル)−2−フェニルエチル)−2−((S)−2−(2−モルホリノアセタミド)−4−フェニルブタンアミド(phenylbutanamido))−4−メチルペンタンアミド(1.18g、1.39mmol)をジクロロメタンに溶解した。DMAP(1.92g、13.9mmol)を添加し、混合物を0℃に冷やした。ホスゲン溶液(トルエン中20%、3.75mL、5.52mmol)を滴下し、反応物を0℃で30分撹拌した。プロパギルアルコール(0.802ml、13.9mmol)を添加し、混合物を室温で16時間撹拌した。反応物を200mLのジクロロメタンで希釈し、1N HCl(50ml)および鹹水(50mL)で洗浄し、無水MgSO4上で乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物を分取HPLCで精製し、230mgの白色固体を産出した。1H NMR(DMSO−d6):δ8.37(d、J=8.5Hz、1H)、8.18(s,1H)、8.12(d、J=8.0Hz、1H)、8.03(d、J=8.5Hz、1H)、7.88(d、J=8.5Hz、1H)、7.28−7.08(m、10H)、5.19(s、2H)、4.89−4.83(m、1H)、4.57−4.51(m、4H)、4.37−4.28(m、2H)、3.87−3.79(m、4H)、3.65−3.31(m、793H)、2.96−2.90(m、4H)、2.80−2.76(m、1H)、2.50−2.42(m、6H)、1.89−75(m、2H)、1.58−1.30(m、9H)、0.86−0.74(m、12H)。
スルホネートカーボネートおよびスルホネートエステル
(4S,7S,10S,13S)−10−ベンジル−7,13−ジイソブチル−15−メチル−15−(((1−PEG20K/4−アーム−1H−1,2,3−トリアゾル−4−イル)メトキシ)カルボニルオキシ)−1−モルホリノ−2,5,8,11,14−ペンタオキソ−4−フェネチル−3,6,9,12−テトラアザヘキサデカン−16−イルメタンスルホネート
(4S,7S,10S,13S)−10−ベンジル−7,13−ジイソブチル−15−メチル−1−モルホリノ−2,5,8,11,14−ペンタオキソ−4−フェネチル−15−(((プロップ−2−イン−1−イルオキシ)カルボニル)オキシ)−3,6,9,12−テトラアザヘキサデカン−16−イルメタンスルホネートおよびPEG20k−(N3)4(Creative PEGworksカタログ番号PSB−493)を、一般的なPEG化条件である方法Cに従って反応させた;1H NMR(DMSO−d6):δ8.36−8.32(m、1H)、8.16−7.84(m、4H)、7.26−7.06(m、10H)、5.21−5.09(m、2H)、4.87−4.82(m、1H)、4.64−4.51(m、6H)、4.38−4.02(m、4H)、3.82−3.79(m、2H)、3.65−3.35(m、463H)、3.01−2.75(m、4H)、2.47−2.39(m、2H)、1.91−1.71(m、2H)、1.65−1.45(m、5H)、1.41−1.30(m、2H)、0.86−0.77(m、12H)。
(4S,7S,10S,13S)−10−ベンジル−7,13−ジイソブチル−15−メチル−1−モルホリノ−2,5,8,11,14−ペンタオキソ−4−フェネチル−15−(((プロップ−2−イン−1−イルオキシ)カルボニル)オキシ)−3,6,9,12−テトラアザヘキサデカン−16−イルメタンスルホネート
プロパギルアルコールおよび(4S,7S,10S,13S,15R)−10−ベンジル−15−ヒドロキシ−7,13−ジイソブチル−15−メチル−1−モルホリノ−2,5,8,11,14−ペンタオキソ−4−フェネチル−3,6,9,12−テトラアザヘキサデカン−16−イルメタンスルホネートを使用することを除いて、(4S,7S,10S,13S,15S)−10−ベンジル−16−ヨード−7,13−ジイソブチル−15−メチル−1−モルホリノ−2,5,8,11,14−ペンタオキソ−4−フェネチル−3,6,9,12−テトラアザヘキサデカン−15−イルプロップ−2−イン−1−イルカーボネートの手順に従って調製した。
(4S,7S,10S,13S)−10−ベンジル−15−(エトキシカルボニルオキシ)−7,13−ジイソブチル−15−メチル−1−モルホリノ−2,5,8,11,14−ペンタオキソ−4−フェネチル−3,6,9,12−テトラアザヘキサデカン−16−イル3−((1−PEG20K/4−アーム−1H−1,2,3−トリアゾル−4−イル)メチルカルバモイル)ベンゼンスルホネート
(4S,7S,10S,13S)−10−ベンジル−15−((エトキシカルボニル)オキシ)−7,13−ジイソブチル−15−メチル−1−モルホリノ−2,5,8,11,14−ペンタオキソ−4−フェネチル−3,6,9,12−テトラアザヘキサデカン−16−イル3−(プロップ−2−イン−1−イルカルバモイル)ベンゼンスルホネートおよびPEG20k−(N3)4(Creative PEGworksカタログ番号PSB−493)を、一般的なPEG化条件である方法Cに従って反応させた;1H NMR(DMSO−d6):δ9.42(t、J=7.0Hz、1H)、8.41(t、J=2.0Hz、1H)、8.29(d、J=8Hz、1H)、8.09−8.05(m、4H)、7.98(s、1H)、7.79(t、J=8Hz、1H)、7.29−7.05(m、11H)、4.82−4.77(m、1H)、4.54−4.48(m、5H)、4.41−4.29(m、3H)、4.05−3.94(m、5H)、3.08(t、J=5Hz、3H)、3.69−3.46(m、507H)、2.93−2.87(m、1H)、2.76−2.70(m、1H)、1.92−1.73(m、2H)、1.60−1.26(m、9H)、1.16(t、J=8.5Hz、3H)、0.86−0.75(m、12H);PEG負荷(NMR):3.6/4アーム、10.6%小分子。
(4S,7S,10S,13S)−10−ベンジル−7,13−ジイソブチル−15−メチル−16−(3−((1−PEG20K/4−アーム−1H−1,2,3−トリアゾル−4−イル)メチルカルバモイル)フェニルスルホニルオキシ)−1−モルホリノ−2,5,8,11,14−ペンタオキソ−4−フェネチル−3,6,9,12−テトラアザヘキサデカン−15−イル4−(2−アミノ−2−オキソエチルアミノ)−4−オキソブタン酸
(4S,7S,10S,13S)−10−ベンジル−7,13−ジイソブチル−15−メチル−1−モルホリノ−2,5,8,11,14−ペンタオキソ−4−フェネチル−16−(((3−(プロップ−2−イン−1−イルカルバモイル)フェニル)スルホニル)オキシ)−3,6,9,12−テトラアザヘキサデカン−15−イル4−((2−アミノ−2−オキソエチル)アミノ)−4−オキソブタン酸およびPEG20k−(N3)4(Creative PEGworksカタログ番号PSB−493)を、一般的なPEG化条件である方法Cに従って反応させた;PEG負荷(NMR):0.78/4アーム、2.3%小分子。
(4S,7S,10S,13S)−10−ベンジル−7,13−ジイソブチル−15−メチル−1−モルホリノ−2,5,8,11,14−ペンタオキソ−4−フェネチル−16−(((3−(プロップ−2−イン−1−イルカルバモイル)フェニル)スルホニル)オキシ)−3,6,9,12−テトラアザヘキサデカン−15−イル4−((2−アミノ−2−オキソエチル)アミノ)−4−オキソブタン酸
(7S,10S,13S,16S)−10−ベンジル−7,13−ジイソブチル−5−メチル−19−モルホリノ−6,9,12,15,18−ペンタオキソ−16−フェネチル−3−オキサ−2−thia−2,2−ジオキソ−8,11,14,17−テトラアザノナデカン(tetraazanonadecan)−5−イル4−((1−PEG20K/4−アーム−1H−1,2,3−トリアゾル−4−イル)メチルアミノ)−4−オキソブタン酸
(4S,7S,10S,13S)−10−ベンジル−7,13−ジイソブチル−15−メチル−1−モルホリノ−2,5,8,11,14−ペンタオキソ−15−(4−オキソ−4−(プロップ−2−イン−1−イルアミノ)ブタンアミド(butanamido))−4−フェネチル−3,6,9,12−テトラアザヘキサデカン−16−イルメタンスルホネートおよびPEG20k−(N3)4(Creative PEGworksカタログ番号PSB−493)を、一般的なPEG化条件である方法Cに従って反応させた;1H NMR(DMSO−d6):δ8.43−7.96(m、5H)、7.88−7.86(m、1H)、7.26−7.04(m、10H)、4.86−4.80(m、1H)、4.59−4.26(m、8H)、3.82−3.78(m、4H)、3.66−3.35(m、598H)、3.20(s、2H)、2.99−2.91(m、2H)、2.80−2.59(m、2H)、2.47−2.40(m、6H)、1.90−1.72(m、2H)、1.62−1.30(m、9H)、0.86−0.77(m、12H);PEG負荷(NMR):2.8/4アーム、8.4%小分子。
(4S,7S,10S,13S)−10−ベンジル−7,13−ジイソブチル−15−メチル−1−モルホリノ−2,5,8,11,14−ペンタオキソ−15−(4−オキソ−4−(プロップ−2−イン−1−イルアミノ)ブタンアミド(butanamido))−4−フェネチル−3,6,9,12−テトラアザヘキサデカン−16−イルメタンスルホネート
4−オキソ−4−(プロップ−2−イン−1−イルアミノ)ブタン酸および(4S,7S,10S,13S,15R)−10−ベンジル−15−ヒドロキシ−7,13−ジイソブチル−15−メチル−1−モルホリノ−2,5,8,11,14−ペンタオキソ−4−フェネチル−3,6,9,12−テトラアザヘキサデカン−16−イルメタンスルホネートを使用して、上述の方法に従って調製した。
(4S,7S,10S,13S)−10−ベンジル−7,13−ジイソブチル−15−メチル−15−(((1−PEG20K/4−アーム−1H−1,2,3−トリアゾル−4−イル)メトキシ)カルボニルオキシ)−1−モルホリノ−2,5,8,11,14−ペンタオキソ−4−フェネチル−3,6,9,12−テトラアザヘキサデカン−16−イル4−メチルベンゼンスルホネート
(4S,7S,10S,13S)−10−ベンジル−7,13−ジイソブチル−15−メチル−1−モルホリノ−2,5,8,11,14−ペンタオキソ−4−フェネチル−15−(((プロップ−2−イン−1−イルオキシ)カルボニル)オキシ)−3,6,9,12−テトラアザヘキサデカン−16−イル4−メチルベンゼンスルホネートおよびPEG20k−(N3)4(Creative PEGworksカタログ番号PSB−493)を、一般的なPEG化条件である方法Cに従って反応させた;1H NMR[(CD3)2SO]δ8.37−8.26(m、1H)、8.16−8.11(m、1H)、8.04−7.99(m、2H)、7.92−7.85(m、1H)、7.80−7.75(m、2H)、7.52−7.45(m、2H)、7.26−7.08(m、10H)、5.14−5.06(m、1H)、4.80−4.73(m、1H)、4.55−4.46(m、4H)、4.40−4.29(m、2H)、3.82−3.78(m、4H)、3.66−3.35(m、456H)、3.00−2.72(m、4H)、2.43−2.38(m、6H)、1.90−1.75(m、2H)、1.58−1.23(m、9H)、0.85−0.72(m、12H);PEG負荷(NMR):3.5/4アーム、10.4%小分子。
(4S,7S,10S,13S)−10−ベンジル−7,13−ジイソブチル−15−メチル−1−モルホリノ−2,5,8,11,14−ペンタオキソ−4−フェネチル−15−(((プロップ−2−イン−1−イルオキシ)カルボニル)オキシ)−3,6,9,12−テトラアザヘキサデカン−16−イル4−メチルベンゼンスルホネート
プロパギルアルコールおよび(4S,7S,10S,13S,15R)−10−ベンジル−15−ヒドロキシ−7,13−ジイソブチル−15−メチル−1−モルホリノ−2,5,8,11,14−ペンタオキソ−4−フェネチル−3,6,9,12−テトラアザヘキサデカン−16−イルベンゼンスルホネートから上述の手順に従って調製した。
(4S,7S,10S,13S)−10−ベンジル−7,13−ジイソブチル−15−メチル−1−モルホリノ−2,5,8,11,14−ペンタオキソ−4−フェネチル−16−(トシルオキシ)−3,6,9,12−テトラアザヘキサデカン−15−イル4−((1−PEG20K/4−アーム−1H−1,2,3−トリアゾル−4−イル)メチルアミノ)−4−オキソブタン酸
(4S,7S,10S,13S)−10−ベンジル−7,13−ジイソブチル−15−メチル−1−モルホリノ−2,5,8,11,14−ペンタオキソ−4−フェネチル−16−(トシルオキシ)−3,6,9,12−テトラアザヘキサデカン−15−イル4−オキソ−4−(プロップ−2−イン−1−イルアミノ)ブタン酸およびPEG20k−(N3)4(Creative PEGworksカタログ番号PSB−493)を、一般的なPEG化条件である方法Cに従って反応させた;1H NMR(DMSO−d6):δ8.41−7.95(m、5H)、7.86−7.73(m、3H)、7.46−7.42(m、2H)、7.26−7.10(m、10H)、5.15−5.10(m、1H)、4.77−4.70(m、1H)、4.58−4.43(m、4H)、4.37−4.21(m、4H)、4.04(d、J=8.5Hz、1H)、3.97(d、J=8.5Hz、1H)、3.78−3.75(m、4H)、3.64−3.30(m、513H)、3.00−2.71(m、4H)、2.45−2.27(m、9H)、1.91−1.73(m、2H)、1.65−1.02(m、9H)、0.88−0.72(m、12H);PEG負荷(NMR):3.2/4アーム、9.4%小分子。
(4S,7S,10S,13S)−10−ベンジル−7,13−ジイソブチル−15−メチル−1−モルホリノ−2,5,8,11,14−ペンタオキソ−4−フェネチル−16−(トシルオキシ)−3,6,9,12−テトラアザヘキサデカン−15−イル4−オキソ−4−(プロップ−2−イン−1−イルアミノ)ブタン酸
4−オキソ−4−(プロップ−2−イン−1−イルアミノ)ブタン酸および(4S,7S,10S,13S,15R)−10−ベンジル−15−ヒドロキシ−7,13−ジイソブチル−15−メチル−1−モルホリノ−2,5,8,11,14−ペンタオキソ−4−フェネチル−3,6,9,12−テトラアザヘキサデカン−16−イルベンゼンスルホネートから、上述の手順に従って調製した。
ヒドラゾン
(S)−4−メチル−N−((S)−1−(((S,Z)−4−メチル−1−(2−(3−(1−PEG20K/4−アーム−1H−1,2,3−トリアゾル−4−イル)プロパノイル)ヒドラゾノ)−1−((S)−2−メチルオキシラン(methyloxiran)−2−イル)ペンタン−2−イル)アミノ)−1−オキソ−3−フェニルプロパン−2−イル)−2−((S)−2−(2−モルホリノアセタミド)−4−フェニルブタンアミド(phenylbutanamido))ペンタンアミド
(S)−4−メチル−N−((S)−1−(((S,Z)−4−メチル−1−((S)−2−メチルオキシラン(methyloxiran)−2−イル)−1−(2−(ペント−4−イノイル)ヒドラゾノ)ペンタン−2−イル)アミノ)−1−オキソ−3−フェニルプロパン−2−イル)−2−((S)−2−(2−モルホリノアセタミド)−4−フェニルブタンアミド(phenylbutanamido))ペンタンアミド(19.5mg、0.024mmol)および4アーム20K PEGアジド(104.0mg、0.0051mmol)の固体混合物に、1.2mLのDMFを添加し、結果として生じたスラリーを室温で撹拌した。別々のバイアル瓶中で、Cu(SO4)・5H2O(6.1mg、0.024mmol)およびアスコルビン酸ナトリウム(10.2mg、0.052mmol)の混合物を0.7mLの水に溶解し、黄褐色の溶液を産生した。銅溶液を、撹拌されたDMFスラリーに急速に添加し、経時的に徐々に浄化される濁った山吹色の溶液を生成した。20分以内に、粘性の均質の溶液を得た。18時間後、室温で反応混合物は、Cu(II)の特有の青緑色に移行した。この時点での、LC/MSによる混合物の分析は、アルキン出発物質の完全な消費および出発アジドとは著しい異なるMSを有する新たなUV活性PEGの発生を示した。溶液を、中性水/アセトニトリル勾配で溶出するC8分取LCカラム上での直接注射によって精製した。生成物含有画分を組み合わせ、MeCNを除去するために濃縮し、凍結乾燥し、ふわふわした白色固体(0.017g、4倍の共役体の場合14%の理論)を生成した。
(S)−4−メチル−N−((S)−1−(((S,Z)−4−メチル−1−((S)−2−メチルオキシラン(methyloxiran)−2−イル)−1−(2−(ペント−4−イノイル)ヒドラゾノ)ペンタン−2−イル)アミノ)−1−オキソ−3−フェニルプロパン−2−イル)−2−((S)−2−(2−モルホリノアセタミド)−4−フェニルブタンアミド(phenylbutanamido))ペンタンアミド
(S)−4−メチル−N−((S)−1−(((S)−4−メチル−1−((R)−2−メチルオキシラン(methyloxiran)−2−イル)−1−オキソペンタン−2−イル)アミノ)−1−オキソ−3−フェニルプロパン−2−イル)−2−((S)−2−(2−モルホリノアセタミド)−4−フェニルブタンアミド(phenylbutanamido))ペンタンアミド(2.0g、2.78mmol)を含むMeOH溶液(100mL)に、ペント−4−インヒドラジド(0.37g、3.34mmol)およびTFA(8滴)を添加した。反応混合物を室温で4日間撹拌した。LC−MS分析は、約40%の転化を示した。混合物を飽和NaHCO3(120mL)に注ぎ、次いで、DCM(200mL)で抽出した。有機層を無水Na2SO4上で乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物を、0.1%アンモニア水/アセトニトリル勾配50%〜75%、20分)を用いたC−18カラム上での分取HPLCで精製し、白色粉末の化合物を得た(300mg、収率13.3%);1H NMR(CDCl3、300MHz):δ7.68−7.55(m、1H)、7.31−6.85(m、12H)、6.79−6.69(m、1H)、4.89−4.75(m、2H)、4.55−4.19(m、2H)、3.78(br s、4H)、3.20−2.68(m、6H)、2.65−2.45(m、8H)、2.05(m、3H)、1.55(m、7H)、1.35(s、3H)、0.89(m、12H)。
ペント−4−インヒドラジド
メチルペント−4−イノエート(ynoate)(1.5g、13.4mmol)をヒドラジン水和物(85%、10mL)に溶解した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。減圧下で揮発性物質を除去し、白色固体の化合物を得た(1.4g、収率93%);1H NMR(CDCl3、300MHz):δ7.58(br s、1H)、3.68(br s、2H)、2.53(m、2H)、2.41(m、2H)、2.01(m、1H)。
(4S,7S,10S,13S,Z)−10−ベンジル−7,13−ジイソブチル−14−((S)−2−メチルオキシラン(methyloxiran)−2−イル)−1−モルホリノ−2,5,8,11,17−ペンタオキソ−4−フェネチル−3,6,9,12,15,16−ヘキサアザヘニコス(hexaazahenicos)−14−エン−21−オイック酸(31)
5−ヒドラジニル−5−オキソペンタン酸(30)
図44を参照して、グルタル酸無水物(2.23g、2.0mmol)およびt−ブチルカルバゼート(2.58g、2.0mmol)を含むDCM(15mL)を室温で一晩撹拌した。溶液を濃縮し、無色の濃厚な油(1)を得た。油をDCM(10mL)に溶解し、トリフルオロ酢酸(10ml)を添加し、混合物を室温で1時間撹拌した。溶液を濃縮し、残留物を水(2ml)に溶解し、水酸化ナトリウム水溶液(1N)でpH=5に中和し、酢酸エチルで抽出した。抽出物を乾燥(Na2SO4)し、蒸発させ、泡状の生成物を得た。
図44を参照して、5−ヒドラジニル−5−オキソペンタン酸(2、0.600g、4.14mmol)、(S)−4−メチル−N−((S)−1−(((S)−4−メチル−1−((R)−2−メチルオキシラン(methyloxiran)−2−イル)−1−オキソペンタン−2−イル)アミノ)−1−オキソ−3−フェニルプロパン−2−イル)−2−((S)−2−(2−モルホリノアセタミド)−4−フェニルブタンアミド(phenylbutanamido))ペンタンアミド(1.97g、2.74mmol)、およびTFA(100μl)を含むメタノール(20ml)を室温で5日間撹拌した。混合物を蒸発させ、残留物を分取HPLC(C18カラム、アセトニトリル/水)で精製し、油の生成物を得た;(601mg、29%)。
シクロデキストリン共役体
(4S,7S,10S,13S,15R)−10−ベンジル−15−ヒドロキシ−7,13−ジイソブチル−15−メチル−1−モルホリノ−2,5,8,11,14−ペンタオキソ−4−フェネチル−3,6,9,12−テトラアザヘキサデカン−16−イル2,6−ジメチル−4−((1−β−シクロデキストリン−1H−1,2,3−トリアゾル−4−イル)メトキシ)ベンゼンスルホネート
硫酸銅(0.1M水溶液、1.8当量)を、(4S,7S,10S,13S,15R)−10−ベンジル−15−ヒドロキシ−7,13−ジイソブチル−15−メチル−1−モルホリノ−2,5,8,11,14−ペンタオキソ−4−フェネチル−3,6,9,12−テトラアザヘキサデカン−16−イル4−(アリロキシ)−2,6−ジメチルベンゼンスルホネート(1.5当量)、6−モノデオキシ−6−モノアジド−b−シクロデキストリン(1当量)、およびアスコルビン酸(3.6当量)を含むDMF(7mL/g b−シクロデキストリン)および水(3.5mL/g b−シクロデキストリン)に室温で添加した。結果として生じた混合物を室温で一晩撹拌した。粗溶液を、0.1%のギ酸水/アセトニトリル勾配(60分かけて25%Bから65%B)を用いたC18カラム上の分取HPLCのために提出した。画分をLC/MS分析に基づいて合わせた。アセトニトリルを25℃の合わせた溶液から大部分を取り除き、結果として生じた濃縮物を凍結し、凍結乾燥させた。
実施例2−PEG共役体の環化率
環化率および置換率は、例えば、スルホネートリンカー基の電子密度を調整することによって、制御され得る。上記表Fに一覧にされた様々な電子が豊富な基および電子が不十分な基を有するスルホネートリンカー基を調査した。
PEG共役体の放出能を、NMRによって、およびMALDI−TOF NMRによって、塩基性緩衝液中で放出されるエポキシケトンプロテアーゼ阻害剤の定量化によって評価した。生成されたPEG共役体のいくつかの例が、表Iに示される。
実施例3−PEG共役体の特性
PEG共役体の放出能は、NMRによって、およびMALDI−TOF NMRによって、塩基性緩衝液中で放出されるエポキシケトンプロテアーゼ阻害剤の定量化によって評価され得る。PEG共役体の種々の例の再形成速度を測定し、例えば、図4に示す。図5は、再形成速度がリンカー基の電子密度を調整することによって調節可能である、ヒト血漿におけるエポキシケトンプロテアーゼ阻害剤のプロドラッグの例からの活性エポキシケトンプロテアーゼ阻害剤の再形成の速度を示す。
PEG共役体の例のタンパク質分解切断を、残りの活性エポキシケトンプロテアーゼ阻害剤が代謝物損失から推定される、非切断可能共役体(肝臓のホモジネート)を介して評価した。2kDaの共役体は、1時間未満のタンパク質分解t1/2を有し、一方、20kDa−4アーム共役体は、6時間超のタンパク質分解t1/2を有した。非常に長いt1/2共役体、例えば、PEG 40kDa共役体を得ることができる。
PEGの大きさは、図7に示されるように、腎クリアランスに対する効果を有し得る。いくつかの実施形態において、約30,000または30,000超の分子量を有するPEGは、急速な腎クリアランスを低下させ、その対応するPEG共役体の受動的な腫瘍蓄積を可能にし得ると考えられている。例えば、図8を参照して、インビボでのマウスPK研究において、エポキシキナーゼプロテアーゼ阻害剤の比較的高い血漿レベルが、その対応するPEG共役体に対して観察され、共役体41に対するt1/2は、著しく延長された。図9を参照して、インビボでのマウスPD研究は、PK研究が高エポキシキナーゼプロテアーゼ阻害剤レベルを示唆したにも関わらず、プロテアソーム回復が存在したことを示した。
図10を参照して、タンパク質分解切断は、PEG大きさおよび/または分枝の増加によって減少し得る。脂肪族スルホネートリンカーに関して、おそらく立体的考察に起因すると考えられる、エポキシド部分のジオールM16への切断が観察された。
実施例4−PEG共役体の例証
例示的なPEG共役体およびそれらのそれぞれの分子量、負荷パーセンテージ、可溶性、薬物/mLの量、ならびにヒト血漿中の薬物への転化率は、表JおよびKに一覧にされる。
他の実施形態
本開示はその詳細な説明と併せて理解されるが、前述の説明は、例示することを意図しており、添付の特許請求の範囲によって定義される本開示の範囲を制限しないことが理解される。他の態様、利点、および修正は、以下の特許請求の範囲内である。