JP2021503441A - Ｐｅｇ化されたカルフィルゾミブ化合物の安定組成物 - Google Patents

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Abstract

本発明は、ＰＥＧ化されたカルフィルゾミブ化合物の安定医薬組成物、組成物の調製方法、及び多発性骨髄腫などの血管悪性腫瘍を含む癌を治療するための組成物の使用を提供する。組成物は、冷凍された形態で、又は凍結乾燥して乾燥固体形態で保存され得る。

Description

本願は、２０１７年１１月１６日に出願された米国仮特許出願第６２／５８７，０７０号の利益を主張するものであり、その出願は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
本発明は、ＰＥＧ化されたカルフィルゾミブ化合物の安定医薬組成物、組成物の調製方法、並びに多発性骨髄腫などの血管悪性腫瘍及び固形腫瘍を含む癌を治療するためのそれらの使用に関する。
癌は、最も広範な疾患の一つであり、世界的に主要な死亡原因である。米国だけでも、癌は心疾患のみが上回る第２の主要な死亡原因である。癌は、正常細胞プロセスの脱制御又は無秩序な細胞増殖を特徴とすることが多い。
多発性骨髄腫（ＭＭ）は、形質細胞に由来する進行性及び悪性の腫瘍型の癌である。それは、骨髄内での悪性形質細胞の異常な蓄積を特徴とし、全血液癌のおよそ１３％を占める（Ｐａｌｕｍｂｏ ａｎｄ Ａｎｄｅｒｓｏｎ，２０１１）。２０１５年には、約２６，８５０の新たなケースがＭＭと診断されると予想され、米国で約１１，２４０人がその疾患が原因で死亡すると予想された（ＡＣＳ，２０１５）。ＭＭの発生率は、米国における一般人口の平均余命の上昇のために着実に増加している（Ｗａｒｒｅｎ ｅｔ ａｌ．，２０１３）。その疾患は、高齢者集団に最も一般的に影響し、発生年齢の中央値は約６９歳である（Ｈｏｗｌａｎｄｅｒ ｅｔ ａｌ．，２０１３；ＡＣＳ，２０１５）。
ＭＭの管理の治療目標は、症状の緩和を提供し、疾患制御を達成し、長期寛解を提供することである（Ｋｕｒｔｉｎ，２０１３）。従来、高用量の化学療法剤（メルファラン、ビンクリスチン、シクロホスファミド、ドキソルビシン、リポソーマルドキソルビシン、ベンダマムスチン）に続く自己幹細胞移植（ＡＳＣＴ）の組み合わせは、若年で治療未経験の医学的に適合する患者（６５歳未満）を治療するのに利用されてきた（Ｐａｌｕｍｂｏ ｅｔ ａｌ．，２０１１）。年齢、併発病態及び老人病評価は、高用量療法（ＨＤＴ）に続くＡＳＣＴに耐える患者の適格性を決定するための主要な基準である（Ｐａｌｕｍｂｏ ｅｔ ａｌ．，２０１４）。ＨＤＴ及びＡＳＣＴに適格でない高齢の患者のために、プレドニゾンをプラスしたメルファランが、数十年の間、標準療法である（Ｐａｌｕｍｂｏ ｅｔ ａｌ．，２０１１；Ｒｏｄｒｉｇｕｅｚ ｅｔ ａｌ．，２０１２）。過去１０年間に、ＭＭの治療アルゴリズムは、新たな免疫調節剤（サリドマイド、レナリドマイド、及びポマリドマイドなど）及び標的化プロテアソーム阻害剤（ボルテゾミブ及びカルフィルゾミブ）の導入でパラダイム変化を経験した（Ｒｉｃｈａｒｄｓｏｎ ｅｔ ａｌ．，２００７；Ｄｍｏｓｚｙｎｓｋａ，２００８；Ｇｕｐｔａ ｅｔ ａｌ．，２０１３）。
カルフィルゾミブは、構成的プロテアソーム及び免疫プロテアソームに選択的且つ不可逆的に結合するテトラペプチドエポキシケトンプロテアソーム阻害剤である。より具体的には、エポキシケトン求電子性弾頭がプロテアソームタンパク質のβ５サブユニットの触媒トレオニン残基に結合する。ＣＦＺは、許容される毒性プロファイルで良好に耐容される。カルフィルゾミブ、多型形態、作製方法、配合物、その使用、及び他のカルフィルゾミブ属性が、米国特許出願公開第２００５０２４５４３５号明細書、同第２０１４０１０５９２１号明細書、ＰＣＴ国際公開第２００６０１７８４２号パンフレット、同第２００９０４５４９７号パンフレット、同第２０１４１６９８９７号パンフレット、同第２０１３１６９２８２号パンフレット、同第２０１４０１１６９５号パンフレット、同第２００６０６３１５４号パンフレット、同第２０１４０１５０１６号パンフレット、及び同第２０１００４８２９８に記載されており、その各明細書は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。
カルフィルゾミブは、再発性及び難治性のＭＭを有する患者及び新たに診断されたＭＭを有する患者において励みになる全体的な応答率、無進行生存率（ＰＦＳ）、及び全体的な生存率（ＯＳ）を示してきた。カルフィルゾミブは、単剤療法として、２０１２年７月に再発性及び難治性のＭＭを有する患者における治療のために初めて承認された（Ｋｙｐｒｏｌｉｓ（登録商標）として）。より最近では、Ｋｙｐｒｏｌｉｓは、１〜３回の治療を受けた再発性及び難治性のＭＭを有する患者の治療のために、レナリドマイド及びデキサメタゾンとの組み合わせ（２０１５年７月）並びにデキサメタゾンとの組み合わせ（２０１６年１月）で承認された。カルフィルゾミブ用に承認された治療レジメンは、短い１０分の期間にわたって、又より遅くより長い３０分の持続時間にわたってのいずれかで、注入によって患者にそれを投与することである。この注入は、２８日サイクルで３週間連続して１週間当たり２日連続で行うべきである。したがって、この治療スケジュールに従うために、患者は、週に２回連続した日に、Ｋｙｐｒｏｌｉｓ（登録商標）が適切且つ安全に投与され得る医師のオフィス、診療所又は病院などの認可されたＫｙｐｒｏｌｉｓ（登録商標）投与センターまで車で行くか車で又は連れていかれる必要がある。これは、不便又は非実際的であり得るか、又は一部の患者にとっては単に負担であるかもしれない。この負担は、処方されたＫｙｐｒｏｌｉｓ（登録商標）治療レジメンの十分且つ完全なコースのコンプライアンスの低下若しくは減少、又は更には完全な非コンプライアンスの可能性を高める。
カルフィルゾミブはヒトにおいて迅速に代謝され、排出される。小さなテトラペプチド化合物であるカルフィルゾミブは、ヒトにおいて約６０分以下のｉｎ−ｖｉｖｏでの短い半減期を示す。カルフィルゾミブのクリアランスの１つの機構は、カルフィルゾミブの比較的短い半減期をもたらす肝血流を介するものである。短い半減期又は迅速なクリアランスを有する薬物製品は、一般に、生物学的阻害活性の減少及び／又は短縮をもたらす標的範囲の減少を示す傾向がある。そのような不足を克服するために、生物学的作用部位において、より多くの薬物及び延長された有効性を提供するために、典型的には更なる薬物が投与される。したがって、カルフィルゾミブの投薬の迅速なクリアランス及び週２回の頻度は両方とも、有効性、送達及び／又は患者のコンプライアンスの改善の可能性の余地を残す。
現在承認されているように（Ｋｙｐｒｏｌｉｓ（登録商標））、カルフィルゾミブは、スルファブチルエーテルベータシクロデキストリン（ＳＢＥＣＤ）及びクエン酸ナトリウム緩衝液を含む滅菌凍結乾燥非晶質固体製剤である。投与直前に、凍結乾燥物は滅菌水で再構成され、患者に注入又は注射される。ＳＢＥＣＤ賦形剤は、主として、カルフィルゾミブのための可溶化添加剤として作用し、カルフィルゾミブと複合体を形成し、それによってカルフィルゾミブの水溶性を改善する。
薬物製品の弱点を解決し、及び／又は所与の薬剤製品の送達、使用、若しくは他の態様を改善しようとする試みが、これらの活性医薬成分（ＡＰＩ又は薬学的化合物）の代替的な形態の調製、及び／又は新規のそれらの製剤を導いてきたことを歴史は明らかにしている。いくつかの代替的な化合物形態は、ＡＰＩのｐＫ及び／又はＰＤ特性を向上するように設計されたプロドラッグの発見を含む。例えば、Ｇｒｅｅｎｗａｌｄらは、アミン含有化合物のプロドラッグを開示している（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９９９，４２，３６５７−３６６７）。国際公開第２００５０６３７７７号パンフレットは、肺炎症の治療のためのベンジルホスフェート及び置換ベンジルホスフェートプロドラッグを開示している。国際公開第２００９０１５２１６０号パンフレットは、動脈性高血圧の治療のための吸入カルバプロタサイクリン及びプロスタサイクリンプロドラッグを開示している。米国特許出願公開第２００４０１００２２５号明細書は、イマチニブ（Ｇｌｅｅｖｅｃ（登録商標））のアシルオキシメチルプロドラッグを開示している。また、ＰＣＴ国際公開第２０１１０８４８４６号パンフレットは、リスペリドンのアシルオキシメチルプロドラッグを開示している。これらのプロドラッグの開示は、アルキル−アシルオキシメチル結合プロドラッグを教示している。
カルフィルゾミブへの修飾はまた、活性医薬成分及び薬物薬品としてのその特性又は他の属性を改善するためになされてきた。米国特許出願公開第２０１４０１０５９２１号明細書は、阻害剤をポリエチレングリコール単位（ＰＥＧ）に結合させるアシルオキシメチルリンカーを有するカルフィルゾミブ及び他のエポキシケトンプロテアソーム阻害剤プロドラッグを記載している。しかしながら、これらのカルフィルゾミブプロドラッグ化合物は、ｉｎ ｖｉｖｏでの代謝の間にキノンメチド副生成物を放出することが判明しており、それは潜在的に毒性であり、ヒト安全性のリスクをもたらす可能性がある。現在承認されているカルフィルゾミブ治療の安定性、貯蔵寿命、有効性及び／又は安全性を維持しつつ又は場合により改善しつつ、修飾カルフィルゾミブを患者に送達するのに好適な修飾カルフィルゾミブの製剤及び／又は医薬組成物を特定することが望ましいであろう。
米国特許出願公開第２００５／０２４５４３５号明細書 米国特許出願公開第２０１４／０１０５９２１号明細書 国際公開第２００６／０１７８４２号 国際公開第２００９／０４５４９７号 国際公開第２０１４／１６９８９７号 国際公開第２０１３／１６９２８２号 国際公開第２０１４／０１１６９５号 国際公開第２００６／０６３１５４号 国際公開第２０１４／０１５０１６号 国際公開第２０１０／０４８２９８号 国際公開第２００５／０６３７７７号 国際公開第２００９／０１５２１６０号 米国特許出願公開第２００４／０１００２２５号明細書 国際公開第２０１１／０８４８４６号
Ｐａｌｕｍｂｏ ａｎｄ Ａｎｄｅｒｓｏｎ，２０１１ ＡＣＳ，２０１５ Ｗａｒｒｅｎ ｅｔ ａｌ．，２０１３ Ｈｏｗｌａｎｄｅｒ ｅｔ ａｌ．，２０１３ Ｋｕｒｔｉｎ，２０１３ Ｐａｌｕｍｂｏ ｅｔ ａｌ．，２０１１ Ｐａｌｕｍｂｏ ｅｔ ａｌ．，２０１４ Ｒｏｄｒｉｇｕｅｚ ｅｔ ａｌ．，２０１２ Ｒｉｃｈａｒｄｓｏｎ ｅｔ ａｌ．，２００７ Ｄｍｏｓｚｙｎｓｋａ，２００８ Ｇｕｐｔａ ｅｔ ａｌ．，２０１３ Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９９９，４２，３６５７−３６６７
本発明は、匹敵する又はより長いカルフィルゾミブ血漿濃度及びプロテアソームタンパク質曝露を維持しつつ、患者に治療上の抗癌利益をもたらす、新規のＰＥＧ化されたカルフィルゾミブ化合物の医薬組成物、すなわち、安定なＰＥＧ−カルフィルゾミブの製剤を提供する。この目的のため、本発明の製剤は、現在承認されているカルフィルゾミブシクロデキストリンＩＶ製剤のものに匹敵するプロテオソーム阻害活性を提供する。本発明は、更に、カルフィルゾミブ可溶化剤としてのシクロデキストリンの使用を含まない、ＰＥＧ化されたカルフィルゾミブ製剤を提供する。
特に、本発明は、安定な、等張の、シクロデキストリン不含の、凍結乾燥した、且つ液体のＰＥＧ化されたカルフィルゾミブ化合物の製剤を提供する。固体の凍結乾燥製剤は、例えば滅菌水で再構成され、静脈内投与、注射を含む非経口的方法により、また皮下投与により投与され得る。これらの製剤は、多発性骨髄腫を含むがこれに限定されない様々な種類の癌を治療するのに有用である。より詳細には、本明細書で提供される製剤は、好適なバイオアベイラビリティを維持するか又は示す。本発明は、医薬組成物を調製する方法、及び多発性骨髄腫などの様々な形態の癌を治療するために、注入若しくは注射、又は皮下などの非経口的に、組成物を投与する方法を更に提供する。
一態様では、本発明は、
（ａ）ＰＥＧ化されたカルフィルゾミブ化合物と；（ｂ）スクロース、ソルビタル、グリセリン、マルトース、ラクトース、エリスロース、デキストロース、ラクトビオース、シクロデキストリン、プロリン、グリシン、アルギニン、ヒスチジン、アスパラギン酸、バリン、ロイシン、アラニン、メチオニン、プロリン、グルタミン酸、グルタメート、並びに塩化ナトリウム、塩化カリウム、硫酸アンモニウム、塩素酸カリウム、塩化カルシウム、塩化亜鉛、グアニジン塩酸塩、塩化アンモニウム、硫酸カリウム、アスパラギン酸アンモニウム、アルギニン−ＨＣｌ、リジン−ＨＣｌ、塩化マグネシウム、及び硫酸バリウムからなる群から選択される塩からなる群から選択される少なくとも１つの賦形剤と；（ｃ）グルタメート、ヒスチジン、アセテート、及びトリス−ＨＣｌ、又はこれらの組み合わせからなる群から選択される緩衝剤と；（ｄ）任意選択的には、マンニトール、トレハロース、ＰＶＰ，シクロデキストリン、グリシン、デキストロース、デキストラン、スクロース、プロリン、ＰＥＧ３３３５０、及びＰＥＧ４００からなる群から選択される増量剤、（ｅ）任意選択的には、リジン、アルギニン、ヒスチジン、アスパラギン酸、バリン、ロイシン、アラニン、メチオニン、プロリン、グルタミン酸、及びグルタメートからなる群から選択されるアミノ酸、（ｆ）任意選択的には、ポリソルベート２０、ポリソルベート８０、プルロニックＦ６８、ドクサートナトリウム、塩化ベンザルコニウム、トリトンＸ１００、四官能性ブロックＯポリマー、アルコール、ＳＤＳ、硫酸プロタミン、及びブタンからなる群から選択される界面活性剤、又は（ｄ）、（ｅ）、及び（ｆ）の組み合わせと、
を含む医薬組成物を提供する。本発明の医薬組成物は、対応する承認されているカルフィルゾミブ製品と比較した場合、好適な溶解性、透過性、薬物動態学的（ｐＫ）及び／又は薬力学的（ＰＤ）特性をＰＥＧ化されたカルフィルゾミブ化合物に提供する。
本発明により提供される医薬組成物は、限定されないが、貯蔵安定性、貯蔵能力、液体製剤としての数日後の安全な使用、冷凍製剤、乾燥凍結乾燥製剤、並びにカルフィルゾミブ系薬物製品の安全な保守、貯蔵使用のための他の便宜を含む潜在的な薬物製品利益を更に提供する。本発明の改善された組成物は、例えば注入又は注射による静脈などの様々な投与様式を容易にする。組成物はまた、皮膚の下に皮下投与することができる。本発明はまた、皮下投与を容易にし得るヒアルロニダーゼを含む組成物を提供する。組成物は、多発性骨髄腫及び固形腫瘍を含むがこれらに限定されない癌の治療に有用である。
図１は、２５℃で３日間保存後に逆相クロマトグラフィーにより測定した際に残存するＡＰＩ％（５Ｋ ＰＥＧ化されたカルフィルゾミブ−本明細書の実施例３４）を示す棒グラフである。 図２は、２５℃で３日間保存後に逆相クロマトグラフィーにより測定した際に残存するＡＰＩ％（２０Ｋ ＰＥＧ化されたカルフィルゾミブ−本明細書の実施例３９）を示す棒グラフである。 図３Ａは、３Ｋ ＰＥＧ化されたカルフィルゾミブ−本明細書の実施例２８を含む製剤Ｇ５Ｓｕ２Ｍ４（３つ）及びＨ５Ｓｕ２Ｍ４（１つ）から得られた凍結乾燥ケーキの描写である。 図３Ｂは、上記図３Ａの４つの凍結乾燥ケーキの各々で逆相クロマトグラフィーにより測定した際に残存するＡＰＩ％（３Ｋ ＰＥＧ化されたカルフィルゾミブ−本明細書では実施例２８）を示す棒グラフである。 図４Ａは、３Ｋ ＰＥＧ化されたカルフィルゾミブ−本明細書の実施例２８を含む製剤Ｇ５Ｓｕ２Ｍ４＋０．００６％ポリソルベート８０＋２０００ユニット／ｍＬのヒアルロニダーゼから得られた凍結乾燥ケーキの描写である。 図４Ｂは、ヒアルロニダーゼのみを含むプラシーボ比較製剤から得られた凍結乾燥ケーキの描写である。 図５Ａは、肉眼では見えない光遮蔽によって測定した際に、表５の例示的な製剤の凍結乾燥前及び凍結乾燥後の粒子数が１０ミクロンを超えることを示す棒グラフである； 図５Ｂは、肉眼では見えない光遮蔽によって測定した際に、表５の例示的な製剤の凍結乾燥前及び凍結乾燥後の粒子数が２５ミクロンを超えることを示す棒グラフである； 図６は、癌腫瘍異種移植モデルにおける例示的なＰＥＧ化されたカルフィルゾミブ化合物のｉｎ−ｖｉｔｒｏの効果の結果のグラフである； 図７は、本明細書に記載される例示的なＰＥＧ化されたカルフィルゾミブ化合物の癌性腫瘍への効果の結果のグラフである；
本発明は、新規のＰＥＧ化されたカルフィルゾミブ化合物の医薬組成物、これらの製剤を製造する方法、並びに多発性骨髄腫、リンパ腫、白血病などの血液悪性腫瘍の治療、及び固形腫瘍などの他の癌の治療を含む、癌の治療のためのその組成物の使用を提供する。具体的には、本発明の製剤は安定であり、活性医薬成分が有意に分解することなく、改善された貯蔵寿命、溶液の透明性、寿命、及び薬物製品の安全性をもたらす。本発明は、ＰＥＧ化されたカルフィルゾミブ化合物の冷凍製剤である組成物及び乾燥凍結製剤である組成物を提供する。これらの製剤は、現在承認されているＩＶ投与されるＫｙｐｒｏｌｉｓ（登録商標）（カルフィルゾミブ）と同等又はそれより改善された様々なＡＰＩ薬物動態学的（ｐＫ）及び／又は薬力学的（ＰＤ）特性を有すると考えられている。
カルフィルゾミブは、とりわけ、米国特許第７，４１７，０４２号明細書及び同第７，７３７，１１２号明細書に記載されているエポキシケトンプロテアーゼ阻害剤である。本発明は、ＡＰＩとしてＰＥＧ化されたカルフィルゾミブ化合物を含む製剤を提供する。本発明に含まれ得る例示的なＰＥＧ化されたカルフィルゾミブ化合物は、国際特許出願番号第ＰＣＴ／ＵＳ２０１７／０３４２９号明細書に概して及び具体的に記載されている。このＰＣＴ出願は、２０１７年１１月２４日現在、公開されていない。
本発明の医薬組成物に含まれ得る代表的なＰＥＧ化されたカルフィルゾミブ化合物は、
以下のとおりである。
本発明の態様１では、組成物は、式Ｉ
Figure 2021503441
 ［式中、
Ｒ１は、Ｃ１〜１０アルキル又はＣ３〜７シクロアルキルであり；
各Ｒ２は、独立して、Ｃ１〜６アルキル、−ＯＣＨ３、又はハロゲンであり；
ｏは、０、１、２、又は３から選択される整数であり；
リンカーは、
Figure 2021503441
 （式中、Ｒ３は、Ｈ又はＣＨ３であり；
ｎは、１、２、３、又は４から選択される整数であり；
ｐは、０、１、２、３、又は４から選択される整数であり；
ｑは、１、２、３、４、５、６、７、８、又は９から選択される整数であり；
ｒは、０、１、２、３、４、又は５から選択される整数である）
の構造を有する部分であり；
ＰＥＧは、約５００〜約２０，０００の範囲の分子量を有するポリエチレングリコールポリマー部分である］
のＰＥＧ化されたカルフィルゾミブ化合物又はその薬学的に許容される塩を含む。
本発明の態様１ａでは、組成物は、式Ｉ
Figure 2021503441
 ［式中、
Ｒ１は、Ｃ１〜１０アルキル又はＣ３〜７シクロアルキルであり；
各Ｒ２は、独立して、Ｃ１〜６アルキル、−ＯＣＨ３、又はハロゲンであり；
ｏは、０、１、２、又は３から選択される整数であり；
リンカーは、
Figure 2021503441
 （式中、Ｒ３は、Ｈ又はＣＨ３であり；
ｐは、０、１、２、３、又は４から選択される整数であり；
ｎは、１、２、３、又は４から選択される整数である）
の構造を有する部分であり；
ＰＥＧは、約５００〜約２０，０００の範囲の分子量を有するポリエチレングリコールポリマー部分である］
のＰＥＧ化されたカルフィルゾミブ化合物又はその薬学的に許容される塩を含む。
本発明の態様２では、組成物は、式ＩＩ
Figure 2021503441
 ［式中、
Ｒ１は、Ｃ１〜１０アルキル又はＣ３〜７シクロアルキルであり；
Ｒ２は、Ｃ１〜６アルキル、−ＯＣＨ３、又はハロゲンであり；
リンカーは、
Figure 2021503441
 （式中、Ｒ３は、Ｈ又はＣＨ３であり；
ｎは、１、２、３、又は４から選択される整数であり；
ｐは、０、１、２、３、又は４から選択される整数であり；
ｑは、１、２、３、４、５、６、７、８、又は９から選択される整数であり；
ｒは、０、１、２、３、４、又は５から選択される整数である）
の構造を有する部分であり；
Ｘは、クロライド、ビサルフェート、サルフェート、ニトレート、
ホスフェート、アルキル−スルホネート又はアリール−スルホネートから選択される対イオン塩であり；
ＰＥＧは、約２０００〜約２０，０００の範囲の分子量を有するポリエチレングリコールポリマー部分である］
のＰＥＧ化されたカルフィルゾミブ化合物を含む。
本発明の態様３では、組成物は、Ｒ１がＣ１〜１０アルキルである、態様１、１ａ、及び２のＰＥＧ化されたカルフィルゾミブ化合物を含む。
本発明の態様４では、組成物は、各Ｒ２が、独立して、Ｈ、ＣＨ３、又はハロゲンである、態様１、１ａ、２、及び３のいずれか１つのＰＥＧ化されたカルフィルゾミブ化合物を含む。
本発明の態様５では、組成物は、各Ｒ２が、独立して、Ｈ、ＣＨ３、Ｃｌ、又はＦである、態様１、１ａ、２、３、及び４のいずれか１つのＰＥＧ化されたカルフィルゾミブ化合物を含む。
本発明の態様５ａでは、組成物は、各Ｒ２が、独立して、Ｈ、ＣＨ３、又はＦである、態様１、１ａ、２、３、及び４のいずれか１つのＰＥＧ化されたカルフィルゾミブ化合物を含む。
本発明の態様６では、組成物は、リンカーが、
Figure 2021503441
 ［式中、Ｒ３は、Ｈ又はＣＨ３であり；
ｑは、１、２、３、４、又は５から選択される整数であり；
ｒは、０、１、２、３、又は４から選択される整数である］
の構造を有する部分である、態様１、１ａ、２、３、４、及び５のいずれか１つのＰＥＧ化されたカルフィルゾミブ化合物を含む。
本発明の態様６ａでは、組成物は、リンカーが、
Figure 2021503441
 ［式中、Ｒ３は、Ｈ又はＣＨ３である］
の構造を有する部分である、態様１、１ａ、２、３、４、及び５のいずれか１つのＰＥＧ化されたカルフィルゾミブ化合物を含む。
本発明の態様７では、組成物は、リンカーが、
Figure 2021503441
 ［式中、Ｒ３は、Ｈ又はＣＨ３であり；
ｑは、４であり；
ｒは、２である］である、態様１、１ａ、２、３、４、５、及び７のいずれか１つのＰＥＧ化されたカルフィルゾミブ化合物を含む。
本発明の態様７ａでは、組成物は、リンカーが、
Figure 2021503441
 ［式中、Ｒ３は、Ｈ又はＣＨ３である］である、態様１、１ａ、２、３、４、５、及び７のいずれか１つのＰＥＧ化されたカルフィルゾミブ化合物を含む。
本発明の態様８では、組成物は、Ｒ３がＨである、態様１、１ａ、２、３、４、６、６ａ、７、及び７ａのいずれか１つのＰＥＧ化されたカルフィルゾミブ化合物を含む。
本発明の態様９では、組成物は、Ｒ１がメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、又はヘプチルである、態様１〜８のいずれか１つのＰＥＧ化されたカルフィルゾミブ化合物を含む。
本発明の態様１０では、組成物は、Ｒ１がメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、又はヘプチルであり；リンカーが、
Figure 2021503441
 である、態様１〜９のいずれか１つのＰＥＧ化されたカルフィルゾミブ化合物を含む。
本発明の態様１０ａでは、組成物は、Ｒ１がメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、又はヘプチルであり；リンカーが、
Figure 2021503441
 である、態様１〜９のいずれか１つのＰＥＧ化されたカルフィルゾミブ化合物を含む。
態様１、１ａ、２、及び態様３〜１０において、「又はその薬学的に許容される塩」という用語は、態様２の式ＩＩに示されるもの、又は以下の態様１１〜２４に示されるものなどの第四級窒素カチオン電荷の対イオン塩を含み得ることに留意すべきである。更に、「態様１〜Ｘのいずれか１つ」という用語は、副態様１ａ、５ａ、６ａ、７ａ、及び１０ａを含むがこれらに限定されない本明細書に開示される１〜Ｘの全ての副態様も含むことが意図されることに留意すべきである。
本発明の態様１１では、組成物は、
Figure 2021503441
 ［式中、Ｒ１は、Ｃ１〜１０アルキルであり；
Ｒ２は、Ｃ１〜６アルキル、−ＯＣＨ３、又はハロゲンであり；
Ｒ３は、Ｈ又はＣＨ３であり；
Ｘ−は、クロライドアニオン及びアルキル−スルホネートアニオンから選択される対アニオンであり；
ｎは、４であり；
ＰＥＧは、約２０００〜約２０，０００の範囲の分子量を有するポリエチレングリコールポリマー部分である］
の構造を有する、態様１〜１０のいずれか１つのＰＥＧ化されたカルフィルゾミブ化合物を含む。
本発明の態様１２では、組成物は、化合物が、
Figure 2021503441
 ［式中、Ｘは、ハライド、スルホネート、又はアルキル−スルホネート対イオン塩である］である、態様１〜１１のいずれか１つのＰＥＧ化されたカルフィルゾミブ化合物を含む。
本発明の態様１２ａでは、組成物は、化合物が、
Figure 2021503441
 ［式中、Ｘは、ハライド、スルホネート、又はアルキル−スルホネート対イオン塩である］である、態様１〜１１のいずれか１つのＰＥＧ化されたカルフィルゾミブ化合物を含む。
本発明の態様１３では、組成物は、化合物が、
Figure 2021503441
 ［式中、Ｘは、ハライド、スルホネート、又はアルキル−スルホネート対イオン塩である］である、態様１〜１１のいずれか１つのＰＥＧ化されたカルフィルゾミブ化合物を含む。
本発明の態様１４では、組成物は、化合物が、
Figure 2021503441
 である、態様１〜１１のいずれか１つのＰＥＧ化されたカルフィルゾミブ化合物を含む。
本発明の態様１５では、組成物は、Ｒ１がメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、又はヘプチルであり；
各Ｒ２が、独立して、ＣＨ３、又はハロゲンであり；
リンカーが、
Figure 2021503441
 ［式中、Ｒ３は、Ｈ又はＣＨ３である］
の構造を有する部分であり；
ＰＥＧが、２０００、３０００、５０００、又は２０，０００の分子量を有するポリエチレングリコールポリマー部分である、態様１及び２のいずれか１つのＰＥＧ化されたカルフィルゾミブ化合物を含む。
本発明の態様１６では、組成物は、Ｒ１が、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、又はヘプチルであり；
各Ｒ２が、独立して、ＣＨ３であり；
リンカーが、
Figure 2021503441
 ［式中、Ｒ３は、Ｈである］
の構造を有する部分であり；
ＰＥＧが、３０００、５０００、又は２０，０００の分子量を有するポリエチレングリコールポリマー部分である、態様１５のＰＥＧ化されたカルフィルゾミブ化合物を含む。
本発明の態様１７では、組成物は、化合物が、本明細書以下の表２に記載されている実施例１〜３４において表される個々の化合物、又はその薬学的に許容される塩である、態様１〜１６のいずれか１つのＰＥＧ化されたカルフィルゾミブ化合物を含む。
本発明の態様１８では、組成物は、化合物が、
Figure 2021503441
Figure 2021503441
Figure 2021503441
 又はその薬学的に許容される塩である、態様１〜１７のいずれか１つのＰＥＧ化されたカルフィルゾミブ化合物を含む。
本発明の態様１８ａでは、組成物は、化合物が、
Figure 2021503441
 である、態様１８のいずれか１つのＰＥＧ化されたカルフィルゾミブ化合物を含む。
本発明の態様１９では、組成物は、化合物が、
Figure 2021503441
 である、態様１〜１８のいずれか１つのＰＥＧ化されたカルフィルゾミブ化合物を含む。
本発明の態様１９ａでは、組成物は、化合物が、
Figure 2021503441
 である、態様１〜１８のいずれか１つのＰＥＧ化されたカルフィルゾミブ化合物を含む。
本発明の態様２０では、組成物は、化合物が、
Figure 2021503441
 である、態様１〜１８のいずれか１つのＰＥＧ化されたカルフィルゾミブ化合物を含む。
本発明の態様２１では、組成物は、化合物が、
Figure 2021503441
 である、態様１〜１８のいずれか１つのＰＥＧ化されたカルフィルゾミブ化合物を含む。
本発明の態様２２では、組成物は、化合物が、
Figure 2021503441
 である、態様１〜１８のいずれか１つのＰＥＧ化されたカルフィルゾミブ化合物を含む。
本発明の態様２３では、組成物は、化合物が、
Figure 2021503441
 である、態様１〜１８のいずれか１つのＰＥＧ化されたカルフィルゾミブ化合物を含む。
本発明の態様２４では、組成物は、化合物が、
Figure 2021503441
 である、態様１〜１８のいずれか１つのＰＥＧ化されたカルフィルゾミブ化合物を含む。
本発明の態様２５では、組成物は、化合物が、
Figure 2021503441
 である、態様１〜１８のいずれか１つのＰＥＧ化されたカルフィルゾミブ化合物を含む。
本発明の態様２６では、組成物は、化合物が、
Figure 2021503441
 である、態様１〜１８のいずれか１つのＰＥＧ化されたカルフィルゾミブ化合物を含む。
本発明の態様２７では、組成物は、ＰＥＧが、約２Ｋ〜約２０Ｋの範囲の重量を有する、態様１〜１６のいずれか１つのＰＥＧ化されたカルフィルゾミブ化合物を含む。
本発明の態様２８では、組成物は、ＰＥＧが、３Ｋ、５Ｋ、又は２０Ｋの重量を有する、態様１〜１６のいずれか１つのＰＥＧ化されたカルフィルゾミブ化合物を含む。
本発明の態様２９では、組成物は、クロライドアニオン、ビサルフェートアニオン、サルフェートアニオン、ニトレートアニオン、ホスフェートアニオン、アルキル−スルホネートアニオン、又はアリール−スルホネートアニオンから選択される対アニオンを含む薬学的に許容される塩である、態様１〜１６のいずれか１つのＰＥＧ化されたカルフィルゾミブ化合物を含む。
本発明の態様３０では、本発明は、対アニオンがクロライドアニオン又はアルキル−スルホネートアニオンである、態様２９のＰＥＧ化されたカルフィルゾミブ化合物を含む。
本発明の態様３１では、組成物は、対アニオンがクロライドアニオン又はメタン−スルホネートアニオンである、態様２９のＰＥＧ化されたカルフィルゾミブ化合物を含む。
本発明の態様３２では、組成物は、態様１〜２６のいずれか１つのＰＥＧ化されたカルフィルゾミブ化合物及び薬学的に許容される賦形剤、担体、又は希釈剤を含む。
本発明の態様３３では、
本発明は、
（ａ）ＰＥＧ化されたカルフィルゾミブ化合物と；
（ｂ）スクロース、ソルビタル、グリセリン、マルトース、ラクトース、エリスロース、デキストロース、ラクトビオース、シクロデキストリン、プロリン、グリシン、アルギニン、ヒスチジン、アスパラギン酸、バリン、ロイシン、アラニン、メチオニン、プロリン、グルタミン酸、グルタメート、並びに塩化ナトリウム、塩化カリウム、硫酸アンモニウム、塩素酸カリウム、塩化カルシウム、塩化亜鉛、グアニジン塩酸塩、塩化アンモニウム、硫酸カリウム、アスパラギン酸アンモニウム、アルギニン−ＨＣｌ、リジン−ＨＣｌ、塩化マグネシウム、及び硫酸バリウムからなる群から選択される塩からなる群から選択される少なくとも１つの賦形剤と；
（ｃ）グルタメート、ヒスチジン、アセテート、及びトリス−ＨＣｌ、又はこれらの組み合わせからなる群から選択される緩衝剤と；
（ｄ）任意選択的には、マンニトール、トレハロース、ＰＶＰ，シクロデキストリン、グリシン、デキストロース、デキストラン、スクロース、プロリン、ＰＥＧ３３３５０、及びＰＥＧ４００からなる群から選択される増量剤、
（ｅ）任意選択的には、リジン、アルギニン、ヒスチジン、アスパラギン酸、バリン、ロイシン、アラニン、メチオニン、プロリン、グルタミン酸、及びグルタメートからなる群から選択されるアミノ酸、
（ｆ）任意選択的には、ポリソルベート２０、ポリソルベート８０、プルロニックＦ６８、ドクサートナトリウム、塩化ベンザルコニウム、トリトンＸ１００、四官能性ブロックＯポリマー、アルコール、ＳＤＳ、硫酸プロタミン、及びブタンからなる群から選択される界面活性剤、
又は（ｄ）、（ｅ）、及び（ｆ）の組み合わせと、
を含む医薬組成物を提供する。
本発明の態様３３ａでは、
本発明は、
（ａ）ＰＥＧ化されたカルフィルゾミブ化合物と；
（ｂ）スクロース、プロリン、グリシン、及び塩化ナトリウムからなる群から選択される少なくとも１つの賦形剤と；
（ｃ）グルタメート、ヒスチジン、アセテート、及びトリス−ＨＣｌ、又はこれらの組み合わせからなる群から選択される緩衝剤と；
（ｄ）任意選択的には、マンニトール、トレハロース、ＰＶＰ，シクロデキストリン、グリシン、デキストロース、デキストラン、スクロース、プロリン、ＰＥＧ３３３５０、及びＰＥＧ４００からなる群から選択される増量剤、
（ｅ）任意選択的には、リジン、アルギニン、ヒスチジン、アスパラギン酸、バリン、ロイシン、アラニン、メチオニン、プロリン、グルタミン酸、及びグルタメートからなる群から選択されるアミノ酸、
（ｆ）任意選択的には、ポリソルベート２０、ポリソルベート８０、プルロニックＦ６８、ドクサートナトリウム、塩化ベンザルコニウム、トリトンＸ１００、四官能性ブロックＯポリマー、アルコール、ＳＤＳ、硫酸プロタミン、及びブタンからなる群から選択される界面活性剤、
又は（ｄ）、（ｅ）、及び（ｆ）の組み合わせと、
を含む医薬組成物を提供する。
態様３３ｂでは、本発明は、（ｂ）少なくとも１つの賦形剤が、組成物の０．１〜３０重量／体積％の範囲の量で存在し；（ｃ）緩衝剤が、製剤の所望のｐＨを達成するのに十分な量で存在し；（ｄ）任意選択的な増量剤が、組成物の２〜５０重量／体積％の量で存在し；（ｅ）任意選択的なアミノ酸が、組成物の０．１〜１０重量／体積％の量で存在し；（ｆ）界面活性剤が、組成物の０．００５〜３重量／体積％の量で存在する、態様３３及び３３ａの組成物を提供する。
態様３３ｃでは、本発明は、
（ａ）ＰＥＧ化されたカルフィルゾミブ化合物と；
（ｂ）スクロース、プロリン、グリシン、及び塩化ナトリウムからなる群から選択される少なくとも１つの賦形剤と；
（ｃ）グルタメート、ヒスチジン、アセテート、及びトリス−ＨＣｌ、又はこれらの組み合わせからなる群から選択される緩衝剤と；
（ｄ）任意選択的には、マンニトール、トレハロース、ポリビニルピロリドン、及びデキストロースからなる群から選択される増量剤であって、２〜５０重量％の範囲の量で存在する増量剤、
（ｅ）任意選択的には、リジン、アルギニン、ヒスチジン、及びプロリンからなる群から選択されるアミノ酸であって、０．１〜１０重量％の範囲の量で存在するアミノ酸、
（ｆ）任意選択的には、ポリソルベート８０、プルロニックＦ６８、ポリソルベート２０、及びトリトンＸ１００からなる群から選択される界面活性剤であって、０．００５〜３重量％の範囲の量で存在する界面活性剤、
又は（ｄ）、（ｅ）、及び（ｆ）の組み合わせと、
を含む医薬組成物を提供する。
態様３３ｄでは、本発明は、
（ａ）ＰＥＧ化されたカルフィルゾミブ化合物と；
（ｂ）０．１〜３０重量％の範囲の量のスクロース、０．１〜１０重量％の範囲の量のプロリン又はグリシン、及び約３００ｎＭ濃度の量の塩化ナトリウムからなる群から選択される少なくとも１つの賦形剤と；
（ｃ）グルタメート、ヒスチジン、アセテート、及びトリス−ＨＣｌ、又はこれらの組み合わせからなる群から選択される緩衝剤と；
（ｄ）任意選択的には、２〜５０重量％の範囲の量のマンニトール、
（ｅ）任意選択的には、０．１〜１０重量％の範囲の量のリジン若しくはアルギニン、
（ｆ）任意選択的には、０．００５〜３重量％の範囲の量のポリソルベート８０若しくはプルロニックＦ６８、
又は（ｄ）、（ｅ）、及び（ｆ）の組み合わせと、
を含む医薬組成物を提供する。
本発明の態様３４では、本発明は、ＰＥＧ化されたカルフィルゾミブ化合物が、本明細書の態様１及び１ａで記載される、本明細書の態様７で記載される、本明細書の態様１８で記載される、又は本明細書の態様１８ａで記載される、式Ｉの構造を有する、態様３３及び３３ａ〜３３ｄの医薬組成物を提供する。
本発明の態様３５では、本発明は、組成物が、凍結した製剤であり、製剤のｐＨが、５．０〜８．０の範囲である、態様１〜３３、３３ａ〜３３ｄ、及び３４のいずれか１つの医薬組成物を提供する。
本発明の態様３６では、本発明は、賦形剤が、スクロース、プロリン、グリシン、及び塩化ナトリウム又はこれらの組み合わせからなる群から選択され、緩衝剤が、ヒスチジン、アセテート、及びトリス−ＨＣｌ又はこれらの組み合わせからなる群から選択される、態様３５の医薬組成物を提供する。
本発明の態様３７では、本発明は、賦形剤が、約５〜１２重量／体積％の範囲の量のスクロース、約５０〜３００ｍＭ濃度の範囲の量のプロリン、約５０〜３００ｍＭ濃度の範囲の量のグリシン、及び約３０〜１６０ｍＭ濃度の範囲の量の塩化ナトリウム、又はこれらの組み合わせからなる群から選択され、緩衝剤が、約１０〜３０ｍＭ濃度の範囲の量のヒスチジン、約１０〜３０ｍＭ濃度の範囲の量のアセテート、及び約１０〜３０ｍＭ濃度の範囲の量のトリス−ＨＣｌ、又はこれらの組み合わせからなる群から選択される、態様３６の医薬組成物を提供する。
本発明の態様３８では、本発明は、賦形剤が、約９ｗ／ｖ％の量のスクロース、約２２０ｍＭ濃度の量のＬ−プロリン、約２９３ｍＭ濃度の量のグリシン、約１４０ｍＭ濃度の量の塩化ナトリウム、並びに約４．５％の量のスクロース及び約１４０ｍＭ濃度の量の塩化ナトリウムの組み合わせからなる群から選択され；緩衝剤が、約１０ｍＭ濃度の量のヒスチジン、約１０ｍＭ濃度の量のアセテート、及び約１０ｍＭ濃度の量のトリス−ＨＣｌからなる群から選択される、態様３６及び３７のいずれか１つの医薬組成物を提供する。
本発明の態様３９では、本発明は、医薬組成物が、
（ａ）１５０ｍｇ〜２０００ｍｇの範囲の量のＰＥＧ化されたカルフィルゾミブ化合物と；
（ｂ）少なくとも１つの賦形剤及び緩衝剤が、（１）９％スクロース及びｐＨ５の１０ｍＭアセテート緩衝液；（２）９％スクロース及びｐＨ６の１０ｍＭヒスチジン；（３）９％スクロース及びｐＨ７の１０ｍＭトリス−ＨＣｌ；（４）９％スクロース及びｐＨ８の１０ｍＭトリス−ＨＣｌ；（５）１４０ｍＭ塩化ナトリウム及びｐＨ７の１０ｍＭトリス−ＨＣｌ；（６）２２０ｍＭ Ｌ−プロリン及びｐＨ７の１０ｍＭトリス−ＨＣｌ；（７）２９３ｍＭグリシン及びｐＨ７の１０ｍＭトリス−ＨＣｌ；又は（８）ｐＨ７の１０ｍＭトリス−ＨＣｌともに７０ｍＭ塩化ナトリウム及び４．５％スクロースと
を含む態様３５〜３８のいずれか１つの医薬組成物を提供する。
本発明の態様４０では、本発明は、組成物が、乾燥凍結乾燥製剤である、態様１〜３３、３３ａ〜３３ｄ、及び３４のいずれか１つの医薬組成物を提供する。
本発明の態様４１では、本発明は、少なくとも１つの賦形剤が、０．５重量／重量％〜２重量／重量％の範囲の量のスクロースであり、増量剤が、２〜４重量／重量％の範囲の量のマンニトールであり、アミノ酸が存在しないか、又はリジン若しくはアルギニンから選択されるかのいずれかであり、界面活性剤が存在しないか、又はポリソルベート８０若しくはプルロニックＦ６８であるかのいずれかであり、緩衝剤が、グルタメートである、請求項４０の医薬組成物を提供する。
本発明の態様４２では、本発明は、賦形剤が、約１〜２重量／体積％の範囲の量のスクロース、約２〜４％の範囲の量のマンニトール、約０．５％〜０．８％の範囲の量のリジン又はアルギニンから選択されるアミノ酸、界面活性剤が、０．００６５ポリソルベート８０又は０．０５％プルロニックＦ６８のいずれかであり、緩衝剤が、１０ｍＭグルタメートである、請求項４１の医薬組成物を提供する。
本発明の態様４３では、本発明は、組成物が、
１０ｍｍグルタメート、２％スクロース、及び４％マンニトール、又は
１０ｍＭグルタメート、２％スクロース、４％マンニトール、及び０．００６％ポリソルベート８０、又は
１０ｍＭグルタメート、２％スクロース、４％マンニトール、及び０．０５％プルロニックＦ６８と、又は
１０ｍＭグルタメート、２％スクロース、４％マンニトール、０．５％リジン、及び０．００６％ポリソルベート８０、又は
１０ｍＭグルタメート、２％スクロース、４％マンニトール、０．８％リジン、及び０．００６％ポリソルベート８０、又は
１０ｍＭグルタメート、２％スクロース、４％マンニトール、０．５％アルギニン、及び０．００６％ポリソルベート８０、又は
１０ｍＭグルタメート、２％スクロース、４％マンニトール、０．８％アルギニン、及び０．００６％ポリソルベート８０、並びに
１００ｍｇ〜３０００ｍｇの範囲の量のＰＥＧ化されたカルフィルゾミブ化合物；
から本質的になる、態様１〜３３、３３ａ〜３３ｄ、３４、４１、及び４２のいずれか１つの医薬組成物を提供する。
本発明の態様４４では、本発明は、組成物が約１０ｍｇ／ｍＬのＰＥＧ化されたカルフィルゾミブ化合物の濃度を達成するのに十分な水に溶解される場合に、組成物のｐＨが約５．０であった、態様４３の医薬組成物を提供する。
本発明の態様４５では、本発明は、医薬組成物が、１５０ｍｇ〜２０００ｍｇの範囲の量のＰＥＧ化されたカルフィルゾミブ化合物を含む、態様４０〜４４のいずれか１つの医薬組成物を提供する。
本発明の態様４６では、医薬組成物が、３００ｍｇ〜２０００ｍｇの範囲の量のＰＥＧ化されたカルフィルゾミブ化合物を含む、態様４０〜４５のいずれか１つの医薬組成物を提供する。
本発明の態様４７では、本発明は、医薬組成物が、８００ｍｇ〜３０００ｍｇの範囲の量のＰＥＧ化されたカルフィルゾミブ化合物を含む、態様４０〜４６のいずれか１つの医薬組成物を提供する。
本発明の態様４８では、ＰＥＧ化されたカルフィルゾミブ化合物が、２００ｍｇ〜８００ｍｇの範囲の量の２Ｋ、３Ｋ、又は５ＫのＰＥＧ化されたカルフィルゾミブ化合物である、態様４０〜４５のいずれか１つの医薬組成物を提供する。
本発明の態様４９では、本発明は、組成物が、ヒアルロニダーゼを更に含む、態様１〜４８のいずれか１つの医薬組成物を提供する。
本発明の態様５０では、本発明は、ヒアルロニダーゼが、１５００〜２５００ユニット／ｍＬの範囲の量で存在する、態様４９の医薬組成物を提供する。
本発明の態様５０ａでは、本発明は、ヒアルロニダーゼが、２０００ユニット／ｍＬの量で存在する、態様４９及び５０の医薬組成物を提供する。
本発明の態様５１では、本発明は、シクロデキストリンを含有しない、態様１〜５０及び５０ａのいずれか１つの医薬組成物を提供する。
本発明の態様５２では、本発明は、凍結乾燥製剤が、室温で１．０ｍＬの水に溶解すると、約３分以内に透明な溶液になる、態様４０〜５１のいずれか１つの医薬組成物を提供する。
本発明の態様５３では、本発明は、注入、注射、又は皮下投与経路により非経口的に投与される、態様１〜３３、３３ａ〜３３ｄ、及び３４〜５０、５０ａ、５１、及び５２のいずれか１つの医薬組成物を提供する。
本発明の態様５４では、本発明は、注入又は注射により静脈内投与される、態様１〜５２のいずれか１つの医薬組成物を提供する。
本発明の態様５５では、本発明は、皮下注射により投与される、態様１〜３３、３３ａ〜３３ｄ、及び３４〜５０、５０ａ、５１、及び５２のいずれか１つの医薬組成物を提供する。
本発明の態様５６では、本発明は、態様１〜３３、３３ａ〜３３ｄ、及び３４〜５０、５０ａ、及び５１〜５５のいずれか１つの医薬組成物の治療有効量を、癌治療を必要とする患者に投与することを含む、癌治療方法を提供する。
本発明の態様５７では、本発明は、癌が多発性骨髄腫である、態様５６の方法を提供する。
本発明の態様５８では、本発明は、多発性骨髄腫が、再発性、難治性、又は再発性及び難治性の多発性骨髄腫である、態様５７の方法を提供する。
本発明の態様５９では、本発明は、多発性骨髄腫が、新たに診断された多発性骨髄腫である、態様５８の方法を提供する。
本発明の態様６０では、本発明は、態様１〜３３、３３ａ〜３３ｄ、及び３４〜５０、及び５０ａのいずれか１つの医薬組成物の製造プロセスであって、（ａ）多発性骨髄腫を治療するのに有効な量で、ＰＥＧ化されたカルフィルゾミブ化合物を、スクロース、プロリン、グリシン、及び塩化ナトリウムからなる群から選択される少なくとも１つの賦形剤；並びにグルタメート、ヒスチジン、アセテート、及びトリス−ＨＣｌ、又はこれらの組み合わせからなる群から選択される緩衝剤と組み合わせる工程と；（ｂ）組み合わせを混合して透明溶液を得る工程と、を含むプロセスを提供する。
理論に束縛されるものではないが、本発明の医薬組成物は、一時的にＡＰＩのプロテアーゼ阻害剤活性をマスキング又は部分的にマスキングし得る可能性がある。ＰＥＧ化されたカルフィルゾミブ化合物のＰＥＧ化された連結部分が切断され、それにより、遊離カルフィルゾミブを体循環に放出するまで、この作用は生じ得る。この活性の遅延は、望ましくない副作用を低減又は排除する可能性があり、そうでなければ、様々な投与経路に関連する可能性がある。本発明の組成物中に含まれるＰＥＧ化されたカルフィルゾミブ化合物は、カルフィルゾミブのプロドラッグとして機能し得ることもまた注意する。或いは、これらの化合物は、それ自体で活性プロテアソーム阻害活性を非常に良好に有している場合がある。
本発明の組成物の有益な特性はまた、ＰＥＧ化されたカルフィルゾミブ化合物の皮下投与を容易にし得る。皮下投与であるがゆえに、本発明は、選択されたＰＥＧ化されたカルフィルゾミブ化合物を用いた治療における投薬並びに患者の利便性及びコンプライアンスを潜在的に改善する。
本明細書において後に記載され得る本発明の他の態様又は実施形態では、方法は、癌、自己免疫疾患、移植（ｇｒａｆｔ）又は移植（ｔｒａｎｓｐｌａｎｔ）に関連する病態、神経変性疾患、線維化関連病態、虚血関連病態、感染（ウイルス性、寄生虫性又は原核生物性）及び骨損失に関連する疾患からなる群から選択される疾患又は病態を治療することを特徴とし、その方法は、本発明による医薬組成物を患者に投与することであって、本明細書に記載されているものなどのＰＥＧ化されたカルフィルゾミブ化合物の治療有効量を含む組成物を患者に投与することを含む。また更なる態様では、患者における癌（例えば、多発性骨髄腫、例えば、再発性及び／又は難治性である多発性骨髄腫）を治療するための方法が本発明によって提供される。
他に定義されない限り、本明細書で使用する全ての技術用語及び科学用語は、本開示が属する技術分野の当業者によって一般に理解される意味と同じ意味を有する。方法及び材料は、本開示で使用するために本明細書に記載されており、当該技術分野で知られている他の適切な方法及び材料も使用することができる。材料、方法、及び実施例は、例示に過ぎず、限定を意図するものではない。本明細書で言及される全ての刊行物、特許出願、特許、配列、データベースエントリ、及び他の参考文献は、本明細書に記載されているかのように、それらの全体が参照により本明細書に組み込まれる。矛盾がある場合、定義を含む本明細書が優先される。本開示の他の特徴及び利点は、図の簡単な説明、その図自体、詳細な説明及び特許請求の範囲から明らかになろう。
本明細書で使用する場合、用語「態様」は、用語「実施形態」と同意語として、及び互換的に使用される。
定義
以下の定義は、本明細書で使用される用語及び本明細書に記載される本発明の範囲の理解をさらに補助するであろう。
用語「Ｃｘ〜ｙアルキル」は、鎖中にｘ〜ｙ個の炭素を含有する直鎖アルキル基及び分岐アルキル基を含む置換又は非置換の飽和炭化水素基を指す。用語「ハロアルキル」は、少なくとも１つの水素原子がハロ（例えば、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード）で置換されているアルキル基、例えばＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、トリフルオロメチル及び２，２，２−トリフルオロエチルを指す。
用語「Ｃ２〜ｙアルケニル」及び「Ｃ２〜ｙアルキニル」は、上記のアルキルと長さ及び可能な置換において類似する置換又は非置換の不飽和脂肪族基を指すが、それぞれ、少なくとも１つの二重結合又は三重結合を含有する。いくつかの実施形態では、二価基アルケニレン及びアルキニレンは、２〜１２個の炭素原子を含む。特定の実施形態では、アルキレン及びアルキニレンは、２〜１０個の炭素原子を含む。特定の実施形態では、アルキレン及びアルキニレンは、２〜６個の炭素原子（例えば、２、３、４、５、又は６個の炭素原子）を含む。
用語「アルコキシル」それに結合した酸素を有するアルキル基を指す。代表的なアルコキシル基としては、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシなどが挙げられる。「エーテル」は、２つ炭化水素が酸素により共有結合したものである。したがって、そのアルキルをエーテルにするアルキルの置換基は、アルコキシであるか、又はそれに類似する。
本明細書で使用される用語「Ｃ３〜ｙシクロアルキル」は、環の各原子が炭素であり、その環がサイズで３〜γ個の炭素原子を含有する完全飽和、置換又は非置換の環を指す。例えば、Ｃ３〜７シクロアルキルという用語は、サイズで３〜７個の炭素原子をどこかで含有する炭素環式環を意味することが意図される。このような環としては、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロへキシル、及びシクロヘプチル環が挙げられる。これらの環は、指定されたように更に置換されていてもよい。
用語「癌」及び「癌性」は、典型的には無秩序な細胞増殖を特徴とする対象における生理的状態を指す、又は記載する。癌の例としては、限定されないが、血液悪性腫瘍又は血液媒介性癌、例えば多発性骨髄腫及び白血病、並びに他の癌、例えば癌腫、リンパ腫、肉腫、及び芽腫が挙げられる。そのような癌のより具体的な例としては、扁平上皮細胞癌、肺癌、膵臓癌、子宮頸癌、膀胱癌、肝癌、乳癌、結腸癌、及び頭頚部癌が挙げられる。本明細書で使用される「癌」という用語は、疾患のいずれか１つの特定の形態に限定されない一方で、本発明の方法は、化学療法剤、抗有糸分裂剤、アントラサイクリンなどを含むがこれらに限定されない抗癌剤での治療に対してある程度耐性となった患者における癌に、及びそのような抗癌剤での再発した事後的治療を有する癌に特に有効であると考えられる。
用語「含む」は、示された構成要素を含むが、他の要素を排除しないオープンエンドであることを意味する。
本明細書で使用される「ｅｇ」又は「ｅｇ．」という用語又は略語は、「例」を意味することが意図されている。
用語「阻害剤」は、酵素の活性又は酵素、受容体、若しくは他の薬理学的標的のシステムをブロック又は低減する化合物を表すことを意味する（例えば、ｓｕｃ−ＬＬＶＹ−ＡＭＣ、Ｂｏｘ−ＬＬＲ−ＡＭＣ及びＺ−ＬＬＥ−ＡＭＣ等の標準的蛍光性ペプチド基質のタンパク質分解切断の阻害、２０Ｓプロテアソームの様々な触媒活性の阻害）。阻害剤は、競合的、不競合的、又は非競合的阻害により作用し得る。阻害剤は、可逆的又は不可逆的に結合することができ、したがって、この用語は、酵素の自殺基質である化合物を含む。阻害剤は、酵素の活性部位上若しくはその近くの１つ以上の部位を修飾することができるか、又は阻害剤は、酵素上の他の箇所において構造変化をもたらすことができる。用語、阻害剤は、アゴニスト、アンタゴニスト、刺激剤、補因子などの薬理学的又は治療的に有用な薬剤の他の部類をまた包含するように、科学文献よりも広義に本明細書で使用される。
本明細書で使用する場合、用語「薬物耐性」及び「多剤耐性」は、発達した及び／又は薬物に耐性の癌細胞を指す。これらには、効力がほとんど若しくは全くないか、又は薬物の初期用量で示された効力が低下した癌細胞が含まれる。癌細胞は、１つの薬物、又は癌細胞内の異なる生物学的標的で作用するように向けられた異なる化学構造の複数の薬物に対して耐性であり得る。
用語「薬学的に許容される塩」は、アルカリ金属塩を形成するため、及び遊離酸又は遊離塩基の付加塩を形成するために一般的に使用される塩を包含する。塩の性質は、それが薬学的に許容可能である限り、重要ではない。薬学的に許容される化合物の適切な酸付加塩は、無機酸又は有機酸から調製し得る。そのような無機酸の例としては、限定されないが、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硝酸、炭酸、硫酸、及びリン酸が挙げられる。有機酸の例としては、限定されないが、有機酸の脂肪族、脂環式、芳香族、芳香脂肪族、複素環式、炭素環式及びスルホン酸の部類が挙げられ、その例は、ギ酸、酢酸、アジピン酸、酪酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、グルコン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、グルクロン酸、マレイン酸、フマル酸、ピルビン酸、アスパラギン酸、グルタミン酸、安息香酸、アントラニル酸、メシル酸、４−ヒドロキシ安息香酸、フェニル酢酸、マンデル酸、エンボン酸（パモ酸）、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、パントテン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、スルファニル酸、シクロヘキシルアミノスルホン酸、ショウノウ酸、カンファースルホン酸、ジグルコン酸、シクロペンタンプロピオン酸、ドデシルスルホン酸、グルコヘプタン酸、グリセロリン酸、ヘプタン酸、ヘキサン酸、２−ヒドロキシ−エタンスルホン酸、ニコチン酸、２−ナフタレンスルホン酸、シュウ酸、パルモ酸、ペクチン酸、過硫酸、２−フェニルプロピオン酸、ピクリン酸、ピバリン酸、プロピオン酸、コハク酸、酒石酸、チオシアン酸、メシル酸、ウンデカン酸、ステアリン酸、アルギン酸、β−ヒドロキシ酪酸、サリチル酸、ガラクタル酸及びガラクツロン酸である。
化合物の好適な薬学的に許容される塩基付加塩としては、限定されないが、アルミニウム、カルシウム、リチウム、マグネシウム、カリウム、ナトリウム及び亜鉛から製造された塩などの金属塩、又は環状アミン、例えばカフェイン、アルギニン、ジエチルアミン、Ｎ−エチルピペリジン、ヒスチジン、グルカミン、イソプロピルアミン、リシン、モルホリン、Ｎ−エチルモルホリン、ピペラジン、ピペリジン、トリエチルアミン、トリメチルアミン含む、第１級、第２級、第３級アミン、及び置換アミンを含む有機塩基から製造された塩が挙げられる。本明細書で企図される塩の全ては、例えば、適切な酸又は塩基をその化合物と反応させることによって対応する化合物から従来の手段によって調製され得る。
本明細書で使用される用語「プロテアソーム」は、免疫及び構成プロテアソームを含むことを意味する。
本明細書で使用される場合、用語「難治性」は、複数の療法治癒剤に対する耐性を含む、治療、刺激（療法）又は治癒に対して感受的でないか、耐性であるか、又は非応答性であることを指すことが意図される。「難治性」は、本明細書で使用される場合、癌又は腫瘍を特徴付ける文脈において、１種以上の抗癌剤での治療に対して非応答性であるか、又は耐性若しくは減弱した応答を有する癌又は腫瘍を指すことが意図される。その治療は、典型的には、再発するか若しくは耐性を生じさせるか、又はそのまさに同じ治療に対して不応性となる期間にわたって継続的、持続的及び／又は反復的である。
本明細書で使用される用語「対象」は、ヒト、並びにウシ、ウマ、イヌ及びネコなどの動物を含む任意の哺乳動物を指す。したがって、本発明は、ヒトの患者並びに獣医の対象及び患者において使用され得る。本発明の一実施形態では、本発明の化合物は、ヒトの対象に投与され得る。
語句「治療的有効」又は「治療有効量」は、所望の投薬レジメンの一部として（患者、例えば、ヒトに）に投与する場合に、治療される障害若しくは病態又は美容目的のための臨床的に許容される標準に従って、例えば、任意の医学的治療に適用可能な妥当なベネフィット／リスク比で、症状を緩和し、病態を改善し、又は病状の発症を遅らせる本発明の化合物の量を定量化することが意図されている。
したがって、それは、多発性骨髄腫若しくは他の血液悪性腫瘍又は固形腫瘍であろうとなかろうと、癌を治療することができる本発明の化合物の量である。
本明細書で使用される用語「治療する」、「治療すること」及び「治療」は、限定されないが、治癒療法、予防療法、及び防止療法を含む療法を指し、一般に、患者の病態を改善又は安定させる手法で症状、臨床的兆候、及び病態の内在する病状を覆すこと、低減すること、又は阻止することを含む。予防的治療は、一般に、障害の発症を完全に防止すること、又は個体における障害の前臨床的に明らかな段階の発症を遅らせることのいずれかを構成する。用語「予防的又は療法的」治療は、当該技術分野で認識されており、対象組成物のうちの１つ以上の宿主への投与を含む。望ましくない病態（例えば、宿主動物の疾患又は他の望ましくない状態）の臨床兆候前、又はその病態が弱まった後に投与される場合、その後の治療は予防的であるが（すなわち、望ましくない病態を発症することから宿主を保護する）、望ましくない病態の兆候後に投与される場合、治療は療法的である（すなわち、既存の望ましくない病態又はその副作用を軽減する、改善する、又は安定させることが意図される）。
用語、ＰＥＧは、本明細書で使用する場合、その一般的に理解される伝統的な意味を有することが意図される。特に、ＰＥＧは、繰り返しのポリ（エチレングリコール）ポリマー単位から構成された部分であり、その正確な数がその分子量を決定する。この分子量の単位はダルトンである。したがって、本明細書（明細書、特許請求の範囲及び要約書）で使用されるＰＥＧの分子量に対する言及、例えば、所与のＰＥＧに対する「２Ｋ」、「３Ｋ」、「５Ｋ」、及び「２０Ｋ」、又は「２０００」、「３０００」、「５０００」、若しくは「２００００」の言及は、それぞれ、２０００ダルトン（又は２キロダルトン）、３０００ダルトン（又は３キロダルトン）、５０００ダルトン（又は５キロダルトン）、及び２００００ダルトン（又は２０キロダルトン）のＰＥＧ重量を意味することが意図される。更に、本明細書で使用する場合、「ＫＤａ」はキロダルトンを意味する。
本発明で使用されるＰＥＧ化されたカルフィルゾミブ化合物の一般的な合成及び代表的な例
記載したように、式Ｉ及びＩＩにおけるＰＥＧ化されたカルフィルゾミブ化合物は、活性医薬成分の切断可能なポリマーＰＥＧ担体であり、カルフィルゾミブ（式Ｉ及びＩＩ）及びｉｎ ｖｉｖｏで遊離カルフィルゾミブを放出する。 一般的スキーム及び実施例の両方を通して使用される以下の略語は、以下を意味することが意図される：
ＤＣＭ ジクロロメタン；メチレンジクロリド
ＤＭＦ ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ ジメチルスルホキシド
ＥｔＯＡｃ 酢酸エチル
ＭｅＯＨ メタノール
ｍｐｋ ミリグラムパーキログラム；ｍｇ／ｋｇ
ＲＴ、ｒｔ 室温
ＮａＣｌ 塩化ナトリウム
ｔＢｕＯＨ ｔ−ブタノール；ｔ−ブチルアルコール
ＰＥＧ化されたカルフィルゾミブ化合物を調製するために、カルフィルゾミブが使用され、国際公開第２００６０１７８４２号パンフレット、同第２００９０４５４９７号パンフレット、同第２０１４１６９８９７号パンフレット、同第２０１３１６９２８２号パンフレット、同第２０１４０１１６９５号パンフレット、同第２００６０６３１５４号パンフレット、同第２０１４０１５０１６号パンフレット、同第２０１００４８２９８号パンフレット、並びに米国特許第７，７１４，０４２号明細書、及び同第７，７３７，１１２号明細書に記載されている。
スキーム１：ベンジル脱離第四級塩の開裂
Figure 2021503441
フェニルエステルの酵素的及び／又は化学的加水分解により、カルボン酸（ＩＩ）及びフェノレート中間体（Ｉ）がもたらされ、フェノレート中間体（Ｉ）は迅速な１，６脱離を受けて遊離カルフィルゾミブ及びキノンメチドを提供し、キノンメチドは可溶化ＰＥＧポリマーに共有結合したままである。キノンメチドは、反応性マイケル受容体であることが知られており、潜在的な遺伝毒性に関連するリスクを示すと考えられている。本発明では、キノンメチドリンカー副生成物のポリマーへの永久的な結合は、細胞アクセスを妨げ、血清求核剤に対する反応性を低下させることによって毒性を減弱させ得る。ｉｎ ｖｉｖｏでの中間体ＩＩＩの最もあり得る結果は、排泄によって身体から迅速に除去されるベンジルアルコール−ポリマー付加物を形成する水との反応である。
スキーム２：前述したカルフィルゾミブ−ポリマー複合体の切断
Figure 2021503441
スキーム２は、国際公開第２０１４０１１６９５号パンフレットに記載されているカルフィルゾミブポリマー化合物のための代謝経路を示す。ここで、上で示したように、カルフィルゾミブ−ポリマー複合体は、エステラーゼ酵素と相互作用するか、又は矢印によって示されるように化学的攻撃を受ける。この攻撃は、エステル加水分解の際に（上記で枠に囲まれた）遊離キノンメチドの放出をもたらす。このメチド中間体は更に細胞性求核剤と自由に反応し、場合により毒性をもたらし得る。本発明のＰＥＧ化されたカルフィルゾミブ化合物は、スキーム１に記載されているように、この潜在的に毒性の副生成物を回避する。
スキーム３：２工程ＰＥＧポリマー複合体化手順
Figure 2021503441
本発明によって提供されるカルフィルゾミブ−ＰＥＧ化合物は、スキーム３に示されるように、２工程手順で調製される。カルフィルゾミブをまず適切に置換されたパラ−アルカノイルオキシ置換ベンジルハライド（１）と反応させて第四級塩中間体（２）を得る。第四級塩ブロマイド又はヨージドアニオンは、イオン交換樹脂を介して、ビサルフェート、サルフェート、ニトレート、ジハイドロジェンホスフェート、又はアルキル／アリールスルホネートなどの薬学的に許容されるアニオンと交換されて、中間体（３）を得ることができる。この中間体には、相補的に官能化されたポリマー試薬（４）との反応に好適な反応性基が好都合に付加されており、所望の生成物５が得られる。多数のＰＥＧ試薬が、分子量、構造、末端基の化学的性質、及び反応性末端基（アーム）の数の範囲で市販されている（表１参照）。それらは、本開示に記載されたリンカーの化学的性質と直接適合していてもよく、又は既知の方法によるいくつかの更なる化学的操作を必要としてもよい。分枝鎖及び複数アームＰＥＧは、より高い薬物荷重、改善された安定性、及び／又はより低い製剤粘度の潜在性などの直鎖ＰＥＧに対して利点を提供し得る。
スキーム４：アジド／アルキンクリックケミストリーを介する２工程ポリマー複合体化
Figure 2021503441
スキーム４は、高い化学的収率、無害な副生成物、大きな熱力学的原動力、及び出発材料の利用可能性のためにポリマー及びポリマーＰＥＧ結合体に特によく適しているヒュスゲン１，３−双極性アジド／アルキン付加環化及びアミノオキシ／アルデヒドオキシム化などの「クリック」ケミストリーを示している。
ヒュスゲン１，３−双極性アジド／アルキン付加環化は、１，２，３−トリアゾール結合複合体（Ａ４−（１−６））を得るためにＰＥＧ−アジド（−Ｎ３）などのアジド官能化ポリマー担体と反応することができるアルキン基（Ａ１−（１−６））でベンジル基を置換することを必要とする。アルキン部分は、直接結合されていてもよく、アルキルスペーサー（Ａ１−１）を介して結合されていてもよく、エーテル（Ａ１−２、３）、チオエーテル、スルホキシド若しくはスルホン（Ａ１−４）結合を介して結合されていてもよく、又はアミド結合（Ａ１−５、６）を介して結合されていてもよい。多くのアジド置換ＰＥＧ試薬は、多種多様なサイズ及び構造で現在市販されているだけでなく、メシル化又はトシル化による活性化に続くアジド塩との反応を介して任意の利用可能なＰＥＧ−アルコールから容易に調製され得る。付加環化反応は、市販されている第一銅塩触媒を使用して実施され得るが、銅（ＩＩ）（例えば、硫酸銅（ＩＩ）、メタンスルホン酸銅（ＩＩ））と還元剤（例えば、アスコルビン酸ナトリウム）との混合物を使用してより効率的に進行し、Ｃｕ（Ｉ）をｉｎ ｓｉｔｕで生成する。銅（Ｉ）は、水溶液中及び酸素の存在下で不安定であるため、安定化リガンド、例えばトリス−（ベンジルトリアゾリルメチル）アミン（ＴＢＴＡ）、トリス（３−ヒドロキシプロピルトリアゾリルメチル）アミン（ＴＨＰＴＡ）、２−［４−（｛ビス［（１−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メチル］アミノ｝メチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］エチルハイドロジェンサルフェート（ＢＴＴＥＳ）、又は２−［４−（｛ビス［（１−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メチル］アミノ｝メチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］酢酸（ＢＴＴＡＡ）が、任意選択的に添加され得る。反応は、様々な溶媒、及び水と、アルコール、ＤＭＳＯ、ＤＭＦ、ｔＢｕＯＨ及びアセトンを含む様々な混和性有機溶媒との混合物中で室温又は高温で実行され得る。最終的なＰＥＧ−カルフィルゾミブ生成物（Ａ４−（１−６））は、反応混合物を水又はブラインで希釈し、ＤＣＭなどの有機溶媒で抽出し、所望の純度の生成物が得られるまでイソプロパノール又はエーテル／イソプロパノール混合物から再沈殿させることによって好都合に後処理され得る。ブライン中のクロライドアニオンなどの後処理手順中のアニオンへの中間体又は生成物の曝露は、典型的には最終生成物におけるアニオンの混合物をもたらし、生成物塩均質性を確保するために最終的なアニオン交換樹脂処理が必要であり得る。
中間体第四級ハライド塩（ブロマイド又はヨージド、（Ａ２−（１−６））は、メタンスルホネート、ビサルフェート又はサルフェートなどの銅（Ｉ）触媒で沈殿しないアニオンに転化されて（Ａ３−（１−６））、高い反応収率を達成することができる。また、エポキシドの開裂及びブロモヒドリン又はヨードヒドリン副生成物の形成可能性を防止するためにハライドアニオンを交換することが望ましい場合がある。
スキーム４Ａ１−２
Figure 2021503441
４−（ブロモメチル）−２−（プロプ−２−イニルオキシ）フェニルアセテート（スキーム４における中間体Ａ１−２）の合成
工程１：４−ヒドロキシ−３−（プロプ−２−イニルオキシ）ベンズアルデヒド（１）
ＤＭＦ（１５０ｍＬ）中のＮａＯｔＢｕの混合物に、ＤＭＦ（５０ｍＬ）中の３，４−ジヒドロキシベンズアルデヒド（１０ｇ、７２．５ｍｍｏｌ）を２０℃で添加した。混合物を氷浴で冷却し、３−ブロモプロプ−１−イン（８．６２ｇ、７２．５ｍｍｏｌ）を少しずつ添加しながら撹拌し、内部温度を１５〜２０℃に維持しようと試みた。反応混合物を室温で２時間撹拌した。混合物を水（３００ｍＬ）で希釈して、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を水で洗浄し、ＤＭＦを除去し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、褐色個体まで濃縮した。残留物をＤＣＭ／石油エーテル（３０ｍＬ／５００ｍＬ）から繰り返し結晶化させて化合物１を得た。１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３， ３００ ＭＨｚ，）： δ ９．８７ （ｓ， １Ｈ）， ７．５４ （ｄ， Ｊ ＝ １．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４９ （ｄｄ， Ｊ１ ＝ １．５ Ｈｚ， Ｊ２ ＝ ８．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．８２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．６２ （ｍ， １Ｈ）．
工程２：４−ホルミル−２−（プロプ−２−イニルオキシ）フェニルアセテート（２）
ＤＣＭ（１５０ｍＬ）中の化合物１（１０．００ｇ、５６．８２ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｅｔ３Ｎ（１１．４８ｇ、１１３．６４ｍｍｏｌ）、続いて塩化アセチル（５．３５ｇ、６８．１８ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌した。混合物を２Ｎの飽和ＨＣｌ水溶液（１００ｍＬ）及び水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濃縮して、化合物２を得て、これを更に精製することなく次の工程で使用した。１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３， ４００ ＭＨｚ）： δ ９．９６ （ｓ， １Ｈ）， ７．６３ （ｄ， Ｊ ＝ １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５４ （ｄｄ， Ｊ１ ＝ １．６Ｈｚ， Ｊ２ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．７９ （ｄ， Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．５７ （ｔ， Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．３５ （ｓ， ３Ｈ）．
工程３：４−（ヒドロキシメチル）−２−（プロプ−２−イニルオキシ）フェニルアセテート（３）
ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１５０ｍＬ／１５ｍＬ）中の化合物２（１２．００ｇ、５５．０５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＢＨ４（３．０６ｇ、８２．５７ｍｍｏｌ）を０℃で少しずつ添加した。反応混合物を室温で３０分間撹拌した。混合物をアセトン（５ｍＬ）によってクエンチし、濃縮した。残留物をシリカゲル上でフラッシュカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝２：１）によって精製して、化合物３を得た。１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３， ４００ ＭＨｚ）： δ ７．１６ （ｄ， Ｊ ＝ １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９８ （ｄｄ， Ｊ１ ＝ １．６ Ｈｚ， Ｊ２ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．７２ （ｄ， Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．６９ （ｓ， ２Ｈ）， ２．５３ （ｔ， Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．３２ （ｓ， ３Ｈ）．
工程４：４−（ブロモメチル）−２−（プロプ−２−イニルオキシ）フェニルアセテート（４）
ＤＣＭ（１５０ｍＬ）中の化合物３（１１．５０ｇ、５２．２７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＰＰｈ３（２０．５０ｇ、７８．４１ｍｍｏｌ）及びＮＢＳ（１１．０４ｇ、６２．７３ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を室温で０．５時間撹拌した。過剰の溶媒を濃縮し、残留物をシリカゲル上でフラッシュカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝２０：１）によって精製して、化合物４（７．８２ｇ、５３％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３， ４００ ＭＨｚ）： δ ７．１４ （ｍ， １Ｈ）， ７．０２ （ｍ， ２Ｈ）， ４．７３ （ｄ， Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．４８ （ｓ， ２Ｈ）， ２．５５ （ｔ， Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．３２ （ｓ， ３Ｈ）．
スキーム５：第四級塩アニオン交換
Figure 2021503441
イオン交換は、スキーム５に示されるように、中間体第四級ハライドと銀塩との反応によって、又はより実際的には、イオン交換樹脂への通過によって達成され得る。中間体又は最終生成物中に存在するカルフィルゾミブ第四級塩アニオンは、アニオン交換樹脂を介してビサルフェート、サルフェート、ジハイドロジェンホスフェート、ニトレート、又はアルキル／アリールスルホネートなどの異なる強酸アニオンに効率的に転化され得る。ＡｍｂｅｒｌｙｓｔＡ２６（ＯＨ−型）などのアニオン交換樹脂を所望の酸、又はアンモニウム塩で前処理し、次いで第四級ハライド塩を通過させる。アセテート、ホルメート、又はラクテートなどの弱酸アニオンから調製された複合体は、第四級塩の増大した塩基性及びエステルトリガー基との非適合性のために不安定である。
スキーム６：アミノオキシ／カルボニル化学を介する２工程ポリマー複合体化
Figure 2021503441
代替的に、ベンジル基（Ｂ１−（１−６））は、ＰＥＧ−アミノオキシ（−ＯＮＨ２）などのアミノオキシ官能化ポリマー担体と反応して安定なオキシム結合複合体（Ｂ４−（１−６））を提供することができるカルボニル（アルデヒド又はケトン）基で置換され得る。カルボニル部分は、直接結合されていてもよく、アルキルスペーサー（Ｂ１−１）を介して結合されていてもよく、エーテル（Ｂ１−２、３）、チオエーテル、スルホキシド、若しくはスルホン（Ｂ１−４）結合を介して結合されていてもよく、又はアミド結合（Ｂ１−５、６）を介して結合されていてもよい。カルフィルゾミブ及びベンジルハライド（Ｂ１−（１−６））をアセトニトリルなどの好適な有機溶媒中で室温又は高温で反応させて、ブロマイド又はヨージド塩として第四級中間体（Ｂ２−（１−６））を提供する。エポキシドの開裂及びブロモヒドリン又はヨードヒドリン副生成物の形成可能性を防止するためにこのハライドアニオンを交換することが望ましい。アニオン交換は、前述したように（スキーム５）、中間体第四級ハライドと銀塩との反応によって、又はより実際的には、イオン交換樹脂への通過によって達成され得る。カルフィルゾミブ第四級塩中間体（Ｂ３−（１−６））及びＰＥＧ−ＯＮＨ３ ＋Ｙ−ポリマー試薬を次いでＤＣＭ又は混合水性有機溶媒などの好適な有機物中で室温又は高温で反応させる。アニリン、ｐ−フェニレンジアミン、又は５−メトキシアントラニル酸などのオキシム化触媒が任意選択的に添加され得るが、通常は必要ではない。カルフィルゾミブ第四級塩中間体（Ｂ３−（１−６））及びＰＥＧ−アミノオキシ試薬アニオン塩は、混合アニオン塩最終生成物の形成及び任意の更なるアニオン操作の必要性を排除するために同一であることに留意されたい。最終的なＰＥＧ−カルフィルゾミブ生成物は、反応溶媒の蒸発及び所望の純度の生成物が得られるまでのイソプロパノール又はエーテル／イソプロパノール混合物からの残留物の再沈殿によって好都合に後処理され得る。
スキーム７： ＰＥＧ−アミノオキシ試薬の合成
Figure 2021503441
ＰＥＧ−アミノオキシ試薬は、市販されているか、又はスキーム７に図示されるように、メシル又はトシル活性化ＰＥＧ−アルコール、ＰＥＧ−ハライド（Ａ）又はＰＥＧ−アミン（Ｂ）出発材料から容易に調製され得る。ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル保護中間体は、塩化水素、メタンスルホン酸、トリフルオロ酢酸、又は硫酸などの強酸で脱保護されて、クロライド、トリフルオロアセテート又はサルフェート塩としてのＰＥＧ−アミノオキシ試薬を得ることができる。ＰＥＧ−アミノオキシ試薬アニオンは、アニオン交換樹脂を介して異なるアニオンと任意選択的に交換され得る。
スキーム８：オキシム異性体
Figure 2021503441
スキーム８に図示されるように、オキシムが２つの幾何異性体：ｓｙｎ（Ｚ）−異性体及びａｎｔｉ（Ｅ）−異性体として存在し得ることは当業者によって容易に理解される。本開示における例の多くは、芳香族アルドキシムであり、（Ｅ）−異性体としてのみ存在する。非芳香族アルドキシム及びケトキシムは、通常、完全に分離され、（Ｚ）−異性体及び（Ｅ）−異性体として得ることができる。本発明において記載されているＰＥＧ化された非芳香族アルドキシム及びケトキシムは、分離した（Ｚ）及び（Ｅ）−異性体として、又は（Ｚ）及び（Ｅ）−異性体の混合物として存在し得る。
スキーム９：第四級塩を形成するための直接ポリマー複合体化
Figure 2021503441
代替的に、本発明に記載のカルフィルゾミブ−ポリマー複合体は、スキーム９に示されるように、カルフィルゾミブと所望のポリマー鎖が予め付加されたパラ−アルカノイルオキシ置換ベンジルハライドとの１工程反応で調製され得る。ポリマー鎖は、多種多様な既知の化学又は前述したアルキン／アジド又はカルボニル／アミノオキシ化学を介して付加され得る。この経路は、ＰＥＧ含有生成物を未反応のＰＥＧ化された出発材料から分離することが困難であるため、あまり望ましくない場合がある。
本発明における使用のための代表的な化合物例
以下のＰＥＧ化されたカルフィルゾミブ化合物は、本発明において使用され得るＰＥＧ化されたカルフィルゾミブ化合物の代表的な例であり、本発明の範囲を限定するものとして解釈されることは意図されていない。ＰＥＧ化されたカルフィルゾミブ化合物は、以下の２つの一般的なＰＥＧ結合法（Ａ及びＢ）を使用して調製された。
ＰＥＧトリアゾール−リンカー法Ａ：
Figure 2021503441
カルフィルゾミブ第四級塩中間体Ａ３−（１−６）（１．５当量）、ＰＥＧ−アジド（１当量）、及び（Ｌ）−アスコルビン酸（０．７５当量）をＤＭＦ（５０ｍＬ／ｍｍｏｌＰＥＧ−アジド）中で混合して、クリーム色の懸濁液を得た。混合物を５分間激しく撹拌し、水（１０ｍＬ／ｍｍｏｌＰＥＧ−アジド）中の硫酸銅（ＩＩ）五水和物（０．３当量）の溶液を迅速に滴加した。反応は直ちに暗くなって黄褐色になり、懸濁液は５分以内に透明になった。１時間後、アスコルビン酸の第２部分（０．７５当量）を添加し、反応混合物を６０分間撹拌した。アスコルビン酸の第３部分（０．３８当量）を添加し、反応混合物を室温で一晩撹拌した。水（１００ｍＬ／ｍｍｏｌＰＥＧ−アジド）及びＮａＣｌ（１５ｇ／ｍｍｏｌＰＥＧ−アジド）を添加し、混合物をＮａＣｌが溶解するまで撹拌した。生成物をＤＣＭ（３×３５ｍＬ／ｍｍｏｌＰＥＧ−アジド）で抽出した。抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で４０℃にて濃縮した。残留物をイソプロパノール（１２５ｍＬ／ｍｍｏｌＰＥＧ−アジド）に４０℃で溶解させた。固体が完全に溶解させた後、ジエチルエーテル（９０ｍｌ／ｍｍｏｌＰＥＧ−アジド）を添加し、溶液を氷浴中で冷却した。得られた固体を濾過し、濾過ケーキを２−プロパノール及びジエチルエーテルでそれぞれ２回洗浄した。濾過ケーキをＤＣＭに溶解させ、真空下で濃縮した。残留物を温かい（４０℃）イソプロパノール（２００ｍＬ／ｍｍｏｌＰＥＧ−アジド）に溶解させ、次いで氷浴中で冷却した。得られた固体を濾過し、濾過ケーキを２−プロパノール及びジエチルエーテルでそれぞれ２回洗浄し、次いで真空下で乾燥させた。
ＰＥＧオキシム−リンカー法Ｂ
Figure 2021503441
ＤＣＭ（１５ｍＬ／ｍｍｏｌＢ３−（１−６））中のカルフィルゾミブ第四級塩中間体Ｂ３−（１−６）（１当量）、ＰＥＧ−ＯＮＨ３ ＋ＭｓＯ−（０．８当量）及び５−メトキシアントラニル酸（オキシム化触媒、０．３当量）をＰＥＧ試薬の完全な消費がＨＰＬＣ（ＥＬＳ検出器）によって観察されるまで室温で撹拌した。反応混合物を蒸発乾固し、残留物をイソプロパノール（１５ｍＬ／ｍｍｏｌＢ３−（１−６））に４０℃で溶解させた。透明な溶液を室温まで冷却し、エーテル（５ｍＬ／ｍｍｏｌＢ３−（１−６））を添加して結晶化を誘発した。混合物を氷浴中で５〜１０分間冷却し、形成した固体を濾過によって収集した。未反応のカルフィルゾミブ第四級塩中間体Ｂ３−（１−６）の全てがＨＰＬＣによって検出して除去されるまで、イソプロパノール／エーテルからの再結晶化を更に１〜２回繰り返した。最終的な固体を３０℃で真空下で乾燥させた。典型的な収率：６０〜８０％；典型的な反応時間：アルデヒド官能基を含有する中間体の場合１０〜３０分、ケトン官能基を有する中間体の場合２４時間。
調製されたＰＥＧ−カルフィルゾミブ化合物、ＰＥＧ構造及びＰＥＧリンカー手段の例が表１に列挙されている。表１は更に、ＰＥＧ付加物のサイズ及び重量（ダルトン）、並びにＰＥＧ部分をカルフィルゾミブ骨格に付加するために使用される方法を含む。
Figure 2021503441
Figure 2021503441
Figure 2021503441
Figure 2021503441
Figure 2021503441
Figure 2021503441
実施例２：４−（４−アセトキシ−２−（（１−ＰＥＧ５Ｋ−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メトキシ）ベンジル）−４−（（４Ｓ，７Ｓ，１０Ｓ，１３Ｓ）−１０−ベンジル−７−イソブチル−１５−メチル−１３−（（Ｒ）−２−メチルオキシラン−２−カルボニル）−２，５，８，１１−テトラオキソ−４−フェネチル−３，６，９，１２−テトラアザヘキサデシル）モルホリン−４−イウムメタンスルホネート（９）
Figure 2021503441
２−ヒドロキシ−４−（メトキシメトキシ）ベンズアルデヒド（１）
ＴＨＦ（１００ｍＬ）中の化合物２，４−ジヒドロキシベンズアルデヒド（５．０４ｇ、３６．２４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（６．５２ｇ、５４．３５ｍｍｏｌ）及びクロロ（メトキシ）メタン（３．２１ｇ、３９．８６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。過剰の溶媒を濃縮し、残留物をシリカゲル上でフラッシュカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１５：１）によって精製して、化合物１（３．９６ｇ、６０％収率）を得た；１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： δ １１．４１ （ｓ， １Ｈ）， ９．７６ （ｓ， １Ｈ）， ７．４８ （ｄｄ， Ｊ１ ＝ ２．７ Ｈｚ， Ｊ２ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６７ （ｄｄ， Ｊ１ ＝ ２．４ Ｈｚ， Ｊ２ ＝ ８．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６２ （ｄ， Ｊ ＝ ２．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．２５ （ｄ， Ｊ ＝ ２．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．５１ （ｄ， Ｊ ＝ ３．０ Ｈｚ， ３Ｈ）．
４−（メトキシメトキシ）−２−（プロプ−２−イニルオキシ）ベンズアルデヒド（２）
ＤＭＳＯ（１００ｍＬ）中のＮａＨ（９００ｍｇ、２１．２５２ｍｍｏｌ）の混合物に、ＤＭＳＯ（５０ｍＬ）中の化合物１（２．０ｇ、１０．６３ｍｍｏｌ）を２０℃で添加した。混合物を同じ温度で３０分間撹拌し、次いで３−ブロモプロプ−１−イン（１．９０ｇ、１５．９４ｍｍｏｌ）を滴加した。反応混合物を同じ温度で４時間撹拌し、次いで氷水（１００ｍＬ）に注いだ。得られた溶液をｐＨ＝２〜３に調整し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）を添加した。２つの相を分離し、水相をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×３）で抽出した。有機の合わせた有機相を乾燥させ、濃縮した。残留物をシリカゲル上でフラッシュカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝３：１）によって精製して、化合物２（１．８９ｇ、８０％収率）を得た； １Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： δ １０．３４ （ｓ， １Ｈ）， ７．８５ （ｄ， Ｊ ＝ ９．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７６ （ｍ， ２Ｈ）， ５．２６ （ｓ， ２Ｈ）， ４．８３ （ｄ， Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．５２ （ｓ， ３Ｈ）， ２．６０ （ｑ， Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）．
４−ヒドロキシ−２−（プロプ−２−イニルオキシ）ベンズアルデヒド（３）
プロパン−２−オール（１００ｍＬ）中の化合物２（５．１ｇ、２３．１８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＣＢｒ４（７６０ｍｇ、２．３２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を一晩還流した。過剰の溶媒を濃縮し、残留物をシリカゲル上でフラッシュカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝３：１）によって精製して、化合物３（２．４４ｇ、６０％収率）を得た；１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ １０．７６ （ｓ， １Ｈ）， １０．１１ （ｓ， １Ｈ）， ７．６０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．５９ （ｄ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．５２ （ｄｄ， Ｊ１ ＝ ２．０ Ｈｚ， Ｊ２ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．９２ （ｄ， Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．７０ （ｑ， Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）．
４−（ヒドロキシメチル）−３−（プロプ−２−イニルオキシ）フェノール（４）
ＭｅＯＨ（４０ｍＬ）中の化合物３（２．４５ｇ、１３．９２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＢＨ４（６１８ｍｇ、１６．６９８ｍｍｏｌ）を０℃で少しずつ添加した。反応混合物を同じ温度で１時間撹拌し、次いで水（１．５ｍＬ）でクエンチした。過剰の溶媒を濃縮し、残留物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）に再溶解させた。得られた溶液を乾燥させ、濃縮して、化合物４（１．８０ｇ、７４％収率）を得て、これを更に精製することなく次の工程で使用した；１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ ６．９８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．３２ （ｓ， １Ｈ）， ６．２６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．６５ （ｄ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．３２ （ｓ， ２Ｈ）， ３．５４ （ｍ， １Ｈ）．
４−（ヒドロキシメチル）−３−（プロプ−２−イニルオキシ）フェニルアセテート（５）
ＤＣＭ（３０ｍＬ）中の化合物４（１．２０ｇ、６．７４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＥＡ（１．７０ｇ、１６．８５ｍｍｏｌ）、続いて塩化アセチル（６３４ｍｇ、８ｍｍｏｌ）を０℃で滴加した。反応混合物を室温で３０分間撹拌した。過剰の溶媒を濃縮し、残留物をシリカゲル上でフラッシュカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝５：１）によって精製して、化合物５（３６０ｍｇ、３０％の収率）を得た；１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ ７．３８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７９ （ｄ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７５ （ｄｄ， Ｊ１ ＝ ２．０ Ｈｚ， Ｊ２ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．０９ （ｍ， Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．８２ （ｄ， Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４６ （ｄ， Ｊ ＝ ５．６ ＨＺ， ２Ｈ）， ３．６０ （ｑ， Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．２６ （ｓ， ３Ｈ）．
４−（ブロモメチル）−３−（プロプ−２−イニルオキシ）フェニルアセテート（６）
ＤＣＭ（１５ｍＬ）中の化合物５（３６０ｍｇ、１．６４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＰＰｈ３（５１５ｍｇ、１．９６ｍｍｏｌ）、続いてＮＢＳ（３１８ｍｇ、１．８０ｍｍｏｌ）を０℃で少しずつ添加した。反応混合物を同じ温度で３０分間撹拌した。過剰の溶媒を濃縮し、残留物をシリカゲル上でフラッシュカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝５０：１）によって精製して、化合物６（１９０ｍｇ、４１％収率）を得た；１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： δ ７．３６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７８ （ｄ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７３ （ｄｄ， Ｊ１ ＝ ２．０Ｈｚ， Ｊ２ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．７７ （ｄ， Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．５４ （ｓ， ２Ｈ）， ２．５６ （ｑ， Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．３１ （ｓ， ３Ｈ）．
４−（４−アセトキシ−２−（プロプ−２−イン−１−イルオキシ）ベンジル）−４−（（４Ｓ，７Ｓ，１０Ｓ，１３Ｓ）−１０−ベンジル−７−イソブチル−１５−メチル−１３−（（Ｒ）−２−メチルオキシラン−２−カルボニル）−２，５，８，１１−テトラオキソ−４−フェネチル−３，６，９，１２−テトラアザヘキサデシル）モルホリン−４−イウムメタンスルホネート（８）
ＭｅＣＮ（１０ｍＬ）中の化合物６（１９０ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）の溶液に、（Ｓ）−４−メチル−Ｎ−（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−４−メチル−１−（（Ｒ）−２−メチルオキシラン−２−イル）−１−オキソペンタン−２−イル）アミノ）−１−オキソ−３−フェニルプロパン−２−イル）−２−（（Ｓ）−２−（２−モルホリノアセトアミド）−４−フェニルブタンアミド）ペンタンアミド（４８０ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を４５℃で一晩撹拌した。過剰の溶媒を濃縮し、残留物をシリカゲル上でフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ＝１：５０）によって精製して、所望の化合物７を得て、これをイオン交換樹脂での処理によって対応するメシレート（３４０ｍｇ、７４％収率）に変換した；１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： δ ９．６８ （ｍ， １Ｈ）， ７．８８ （ｍ， １Ｈ）， ７．６３ （ｍ， １Ｈ）， ７．３３〜７．１６ （ｍ， １０Ｈ）， ６．８９ （ｍ， ３Ｈ）， ６．５０ （ｍ， １Ｈ）， ５．１６ （ｍ， １Ｈ）， ５．０５ （ｍ， １Ｈ）， ４．８７ （ｍ， １Ｈ）， ４．７５ （ｍ， ２Ｈ）， ４．４７ （ｍ， ２Ｈ）， ４．４５〜４．１２ （ｍ， ８Ｈ）， ４．０２ （ｍ， ３Ｈ）， ３．７２ （ｍ， １Ｈ）， ３．５４ （ｍ， １Ｈ）， ３．３８ （ｍ， １Ｈ）， ３．２０ （ｍ， １Ｈ）， ３．０６ （ｍ， ２Ｈ）， ２．８０ （ｓ， ３Ｈ）， ２．７４ （ｍ， ２Ｈ）， ２．６３ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４０〜２．０８ （ｍ， ５Ｈ）， １．６４ （ｍ， ２Ｈ）， １．４７ （ｓ， ３Ｈ）， ０．８５ （ｍ， １２Ｈ）．
実施例２の化合物は、一般的なＰＥＧ化手順Ａに従って化合物８及びＰＥＧ５ＫＮ３から調製した
実施例１３：４−（（４Ｓ，７Ｓ，１０Ｓ，１３Ｓ）−１０−ベンジル−７−イソブチル−１５−メチル−１３−（（Ｒ）−２−メチルオキシラン−２−カルボニル）−２，５，８，１１−テトラオキソ−４−フェネチル−３，６，９，１２−テトラアザヘキサデシル）−４−（３−（（１−（ＰＥＧ２０Ｋ−４−アーム）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メトキシ）−４−（ピバロイルオキシ）ベンジル）モルホリン−４−イウムホルメート（７）
Figure 2021503441
４−ヒドロキシ−３−（プロプ−２−イニルオキシ）ベンズアルデヒド（１）
ＤＭＳＯ（３００ｍＬ）中のＮａＨの混合物に、ＤＭＳＯ（５０ｍＬ）中の３，４−ジヒドロキシベンズアルデヒド（３０ｇ、２１７．３９ｍｍｏｌ）を２０℃で添加した。混合物を３０分間撹拌し、３−ブロモプロプ−１−イン（２５．８７ｇ、２１７．３９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌し、次いで氷水に注いだ。得られた溶液をｐＨ＝２に調整し、次いでＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相を無水ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。残留物をＤＣＭ／石油エーテル（３０ｍＬ／５００ｍＬ）から繰り返し結晶化させて、化合物１（３０ｇ、７８％収率）を得た； １Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３， ３００ ＭＨｚ，）： δ ９．８９ （ｓ， １Ｈ）， ７．５４ （ｄ， Ｊ ＝ １．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４９ （ｄｄ， Ｊ１ ＝ １．５ Ｈｚ， Ｊ２ ＝ ８．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．８２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．６２ （ｍ， １Ｈ）．
４−ホルミル−２−（プロプ−２−イニルオキシ）フェニルピバレート（２）
ＤＣＭ（１２０ｍＬ）中の化合物１（３．０ｇ、１７ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｅｔ３Ｎ（３．４５ｇ、３４ｍｍｏｌ）、続いて塩化ピバロイル（２．３４ｇ、２０．４ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌した。混合物を飽和ＮａＨＣＯ３（２０ｍＬ）及び水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。残留物をシリカゲル上でフラッシュカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝５０：１）によって精製して、化合物２（２．１０ｇ、４７％収率）を白色固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３， ３００ ＭＨｚ）： δ ９．９９ （ｓ， １Ｈ）， ７．６１ （ｄ， Ｊ ＝ １．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５５ （ｄｄ， Ｊ１ ＝ １．８ Ｈｚ， Ｊ２ ＝ ８．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．７７ （ｄ， Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．５８ （ｔ， Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， １．４２ （ｓ， ９Ｈ）．
４−（ヒドロキシメチル）−２−（プロプ−２−イニルオキシ）フェニルピバレート（３）
ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１００ｍＬ／１０ｍＬ）中の化合物２（１．８ｇ、６．９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＢＨ４（０．３７ｇ、１０．４ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を室温で３０分間撹拌した。混合物をアセトン（３ｍＬ）によってクエンチし、溶媒を濃縮した。残留物をシリカゲル上でフラッシュカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝３：１）によって精製して、化合物３（１．５０ｇ、８３％収率）を得た；１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３， ３００ ＭＨｚ）： δ ７．１１ （ｍ， １Ｈ）， ７．００ （ｍ， ２Ｈ）， ４．６８ （ｍ， ４Ｈ）， ２．５３ （ｍ， １Ｈ）， １．４１ （ｓ， ９Ｈ）．
４−（ブロモメチル）−２−（プロプ−２−イニルオキシ）フェニルピバレート（４）
ＤＣＭ（６０ｍＬ）中の化合物３（１．５０ｇ、５．７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＰＰｈ３（１．８０ｇ、６．８ｍｍｏｌ）及びＮＢＳ（１．１１ｇ、６．３ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を室温で０．５時間撹拌した。過剰の溶媒を濃縮し、残留物をシリカゲル上でフラッシュカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝５０：１）によって精製して、化合物４（１．３４ｇ、８１％収率）を得た；１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３， ３００ ＭＨｚ）： δ ７．１２ （ｄ， Ｊ ＝ １．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０３ （ｍ， ２Ｈ）， ４．７０ （ｄ， Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．５１ （ｄ， Ｊ ＝ ３．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．５６ （ｔ， Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， １．４０ （ｓ， ９Ｈ）．
４−（（４Ｓ，７Ｓ，１０Ｓ，１３Ｓ）−１０−ベンジル−７−イソブチル−１５−メチル−１３−（（Ｒ）−２−メチルオキシラン−２−カルボニル）−２，５，８，１１−テトラオキソ−４−フェネチル−３，６，９，１２−テトラアザヘキサデシル）−４−（４−（ピバロイルオキシ）−３−（プロプ−２−イン−１−イルオキシ）ベンジル）モルホリン−４−イウムメタンスルホネート（６）
ＭｅＣＮ（３０ｍｌ）中の化合物４（２．３８ｇ、７．３ｍｍｏｌ）の溶液に、（Ｓ）−４−メチル−Ｎ−（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−４−メチル−１−（（Ｒ）−２−メチルオキシラン−２−イル）−１−オキソペンタン−２−イル）アミノ）−１−オキソ−３−フェニルプロパン−２−イル）−２−（（Ｓ）−２−（２−モルホリノアセトアミド）−４−フェニルブタンアミド）ペンタンアミド（２．６４ｇ、３．７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を４５℃で一晩撹拌した。過剰の溶媒を濃縮し、残留物をシリカゲル上でフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ＝１００：６）によって精製して、所望の化合物５を得て、これをイオン交換樹脂での処理によって対応するメシレート（１．２３ｇ、２５％収率）に変換した；１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３， ３００ ＭＨｚ）： δ ９．８３ （ｍ， １Ｈ）， ７．９２ （ｍ， １Ｈ）， ７．５０−７．１１ （ｍ， １３Ｈ）， ７．０３ （ｍ， １Ｈ）， ６．６２ （ｍ， １Ｈ）， ５．２５ （ｍ， １Ｈ）， ５．１５−４．９０ （ｍ， ２Ｈ）， ４．８８−４．７５ （ｍ， ２Ｈ）， ４．７０−４．２０ （ｍ， ７Ｈ）， ４．２０−３．９０ （ｍ， ３Ｈ）， ３．７０−３．４０ （ｍ， ４Ｈ）， ３．２６ （ｍ， １Ｈ）， ３．１５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．９０ （ｓ， ３Ｈ）， ２．８５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４０−２．１０ （ｍ， ２Ｈ）， １．８７−１．６３ （ｍ， ５Ｈ）， １．５５ （ｍ， ３Ｈ）， １．４１ （ｓ， ９Ｈ）， １．３８ （ｍ， ２Ｈ）， ０．８９−１．０５ （ｍ， １２Ｈ）．
化合物実施例１３は、一般的なＰＥＧ化手順Ａに従って、化合物６及びＰＥＧ２０Ｋ（Ｎ３）４から調製した。化合物実施例１３はまた、本明細書に例示した様々な図においてＯＰ−５９３８１と指定されている。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ，緩和時間＝ １０ ｓｅｃ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８．４７ （ｓ， ４Ｈ）， ８．４２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， ４Ｈ）， ８．２９ （ｄ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， ４Ｈ）， ８．１１ （ｓ， ４Ｈ）， ８．０７ （ｄ， Ｊ ＝ ８ Ｈｚ， ４Ｈ）， ７．５３ （ｓ， ４Ｈ）， ７．２６−７．２９ （ｍ， ４Ｈ）， ７．１１−７．１９ （ｍ， ３２Ｈ）， ７．０５−７．０６ （ｍ， ４Ｈ）， ５．２１ （ｓ， ８Ｈ）， ４．９５ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．５ Ｈｚ及び３９．０ Ｈｚ， ８Ｈ）， ４．５２−４．５４ （ｍ， １２Ｈ）， ４．２８−４．３８ （ｍ， １６Ｈ）， ４．１７−４．２０ （ｍ， ４Ｈ）， ４．０６ （ｍ， ２０Ｈ）， ３．７８ （ｔ， Ｊ ＝ ５．５ Ｈｚ， ８Ｈ）， ３．６１−３．６５ （ｍ， ８Ｈ）， ３．５０ （ｓ， ２１３３Ｈ）， ３．３５−３．３７ （ｍ， ８Ｈ）， ３．１０ （ｄ， Ｊ ＝ ５ Ｈｚ， ４Ｈ）， ２．９４−２．９８ （ｍ， １２Ｈ）， ２．７３−２．７８ （ｍ， ４Ｈ）， ２．５０−２．６５ （ｍ， ８Ｈ）， １．９０−１．９８ （ｍ， ４Ｈ）， １．７８−１．８８ （ｍ， ４Ｈ）， １．５１−１．６８ （ｍ， ８Ｈ）， １．３９ （ｓ， １２Ｈ）， １．２５−１．３８ （ｍ， １６Ｈ）， １．１８ （ｓ， ３６Ｈ）， ０．８３３−０．８８１ （ｍ， ２４Ｈ）， ０．７８２−０．８１５ （ｍ， ２４Ｈ）； ローディング： ８６％．
実施例１８： ４−（３−アセトキシ−４−（（ＰＥＧ５Ｋ−イミノ）メチル）ベンジル）−４−（（４Ｓ，７Ｓ，１０Ｓ，１３Ｓ）−１０−ベンジル−７−イソブチル−１５−メチル−１３−（（Ｒ）−２−メチルオキシラン−２−カルボニル）−２，５，８，１１−テトラオキソ−４−フェネチル−３，６，９，１２−テトラアザヘキサデシル）モルホリン−４−イウムメタンスルホネート（８）
Figure 2021503441
２−ヒドロキシ−５−（ヒドロキシメチル）ベンズアルデヒド（１）
ホルムアルデヒド（３７％、１７ｍＬ）の水溶液に、２−ヒドロキシベンズアルデヒド（１０．３ｇ、８４．４ｍｍｏｌ）及び濃ＨＣｌ（４２ｍＬ）を添加した。反応混合物を還流下で一晩加熱した。混合物を室温まで冷却し、次いでＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で抽出した。有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。残留物をシリカゲル上でフラッシュカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝３：１）によって精製して、化合物１（１．９７ｇ、１５％収率）を得た； １Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６， ３００ ＭＨｚ）： δ １０．６１ （ｓ， １Ｈ）， １０．２６ （ｓ， １Ｈ）， ７．６０ （ｄ， Ｊ ＝ ２．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２．４， ８．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．１８ （ｍ， １Ｈ）， ４．４２ （ｄ， Ｊ ＝ ３．３ Ｈｚ， ２Ｈ）．
５−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−２−ヒドロキシベンズアルデヒド（２）
ＤＣＭ（６０ｍＬ）中の化合物１（２．０１ｇ、１３．２ｍｍｏｌ）の溶液に、イミダゾール（１．４３ｇ、２１ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を０℃まで冷却し、ｔｅｒｔ−ブチルクロロジメチルシラン（２．５７ｇ、１７．１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で３時間撹拌し、次いで水（５０ｍＬ）に注いだ。２つの相を分離し、有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。残留物をシリカゲル上でフラッシュカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝５０：１）によって精製して、化合物２（３．２ｇ、９１％収率）を得た；１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３， ４００ ＭＨｚ）： δ １０．８５ （ｂｒ， ｓ， １Ｈ）， ９．７８ （ｓ， １Ｈ）， ７．４１ （ｄ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２．０， ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５９ （ｓ， ２Ｈ）， ０．８２ （ｓ， ９Ｈ）， ０．００ （ｓ， ６Ｈ）．
４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）メチル）−２−ホルミルフェニルアセテート（３）
ＤＣＭ（５００ｍＬ）中の化合物２（２５ｇ、９４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＥＡ（１９．０ｇ、１８８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を０℃まで冷却し、塩化アセチル（１１．１ｇ、１４１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌した。混合物を水（５００ｍＬ）で洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。残留物をシリカゲル上でフラッシュカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１００：１）によって精製して、化合物３（１９．７ｇ、６８％収率）を得た；１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３， ４００ ＭＨｚ）： δ ９．９８ （ｓ， １Ｈ）， ７．７０ （ｄ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２．４， ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０３ （ｄ， Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．６６ （ｓ， ２Ｈ）， ２．２８ （ｓ， ３Ｈ）， ０．８３ （ｓ， ９Ｈ）， ０．００ （ｓ， ６Ｈ）．
２−ホルミル−４−（ヒドロキシメチル）フェニルアセテート（４）
化合物３（３．６ｇ、１１．７ｍｍｏｌ）をＡｃＯＨ／ＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（５０ｍＬ／２５ｍＬ／２５ｍＬ）に溶解させた。反応混合物を３０℃で３時間撹拌した。過剰のＴＨＦを除去し、得られた溶液をｐＨ＝７〜８に調整し、次いでＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。残留物をシリカゲル上でフラッシュカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝３：１）によって精製して、化合物４（２．０４ｇ、９０％収率）を得た；１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６， ４００ ＭＨｚ）： δ １０．０８ （ｓ， １Ｈ）， ７．８５ （ｄ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２．４， ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５７ （ｓ， ２Ｈ）， ２．３５ （ｓ， ３Ｈ）．
４−（ブロモメチル）−２−ホルミルフェニルアセテート（５ａ）
ＤＣＭ（８０ｍＬ）中の化合物４（２．０３ｇ、１０．３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＰＢｒ３（２．７９ｇ、１０．３ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を室温で４時間撹拌した。反応を水（２０ｍＬ）の添加によってクエンチし、得られた混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でｐＨ＝７に調整した。有機相を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。残留物をシリカゲル上でフラッシュカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝３：１）によって精製して、化合物５ａ（３００ｍｇ、１１％収率）を得た；１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３， ３００ ＭＨｚ）： δ １０．１２ （ｓ， １Ｈ）， ７．９２ （ｄ， Ｊ ＝ ２．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２．４， ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５４ （ｓ， ２Ｈ）， ２．４２ （ｓ， ３Ｈ）．
４−（ヨードメチル）−２−ホルミルフェニルアセテート（５ｂ）
ＤＣＭ（３００ｍＬ）中の化合物４（５．０ｇ、２７．５５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＳＯＣｌ２（６．１３ｇ、５１．５５ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を還流下で一晩加熱した。混合物を濃縮し、残留物をシリカゲル上でフラッシュカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１０：１）によって精製して、対応する塩化ベンジル（２．４ｇ、４４％収率）を得た；１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３， ３００ ＭＨｚ）： δ １０．１２ （ｓ， １Ｈ）， ７．９２ （ｄ， Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２．４， ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２２ （ｄ， Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．６４ （ｓ， ２Ｈ）， ２．４２ （ｓ， ３Ｈ）．
アセトン（１６０ｍＬ）中の塩化ベンジル（２．４ｇ、１１．２９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＩ（１６．９４ｇ、１１２．９４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を３０℃で一晩撹拌した。混合物を濃縮し、残留物をＤＣＭ（１００ｍＬ）に溶解させた。得られた溶液を飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液（５０ｍＬ×３）及び水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮して、化合物５ｂ（２．１ｇ、６１％の収率）を得て、これを更に精製することなく次の工程で使用した。１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３， ３００ ＭＨｚ）： δ １０．１０ （ｓ， １Ｈ）， ７．９０ （ｄ， Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２．１， ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１６ （ｄ， Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４９ （ｓ， ２Ｈ）， ２．４１ （ｓ， ３Ｈ）．
４−（４−アセトキシ−３−ホルミルベンジル）−４−（（４Ｓ，７Ｓ，１０Ｓ，１３Ｓ）−１０−ベンジル−７−イソブチル−１５−メチル−１３−（（Ｒ）−２−メチルオキシラン−２−カルボニル）−２，５，８，１１−テトラオキソ−４−フェネチル−３，６，９，１２−テトラアザヘキサデシル）モルホリン−４−イウムメタンスルホネート（７）
ＭｅＣＮ（５ｍＬ）中の化合物５ｂ（３８０ｍｇ、１．４８ｍｍｏｌ）の溶液に、（Ｓ）−４−メチル−Ｎ−（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−４−メチル−１−（（Ｒ）−２−メチルオキシラン−２−イル）−１−オキソペンタン−２−イル）アミノ）−１−オキソ−３−フェニルプロパン−２−イル）−２−（（Ｓ）−２−（２−モルホリノアセトアミド）−４−フェニルブタンアミド）ペンタンアミド（５３２ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を４５℃で一晩撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。残留物をシリカゲル上でフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０：１）によって精製して、所望の化合物（６）を得て、次いでこれをイオン交換樹脂での処理によって対応するメシレート（２８０ｍｇ、３９％収率）に変換した；１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３， ４００ ＭＨｚ）： δ １０．１５ （ｓ， １Ｈ）， ９．５３ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ８．０３ （ｄ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８５ （ｍ， １Ｈ）， ７．６８ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ７．３７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２６−７．１３ （ｍ， １０Ｈ）， ６．８４ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ６．５２ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ５．２０ （ｍ， ２Ｈ）， ４．９７ （ｍ， １Ｈ）， ４．５０−３．９６ （ｍ， ７Ｈ）， ３．４６−３．２８ （ｍ， ２Ｈ）， ３．１６ （ｍ， １Ｈ）， ３．０６−２．９２ （ｍ， ３Ｈ）， ２．８５−２．６１ （ｍ， ７Ｈ）， ２．４４ （ｓ， ３Ｈ）， ２．１４ （ｍ， ２Ｈ）， １．６９−１．１７ （ｍ， １１Ｈ）， ０．８９−０．８３ （ｍ， １２Ｈ）．
この反応のために化合物５ａを使用することもできた。
実施例１８は、一般的なＰＥＧ化手順Ａに従って化合物７及びＰＥＧ５ＫＯＮＨ３ ＋．ＭｓＯ−から調製した。
実施例２３：４−（３−アセトキシ−４−（（ＰＥＧ３Ｋ−イミノ）メチル）ベンジル）−４−（（４Ｓ，７Ｓ，１０Ｓ，１３Ｓ）−１０−ベンジル−７−イソブチル−１５−メチル−１３−（（Ｒ）−２−メチルオキシラン−２−カルボニル）−２，５，８，１１−テトラオキソ−４−フェネチル−３，６，９，１２−テトラアザヘキサデシル）モルホリン−４−イウムメタンスルホネート（８）
Figure 2021503441
４−（４−アセトキシ−３−ホルミルベンジル）−４−（（４Ｓ，７Ｓ，１０Ｓ，１３Ｓ）−１０−ベンジル−７−イソブチル−１５−メチル−１３−（（Ｒ）−２−メチルオキシラン−２−カルボニル）−２，５，８，１１−テトラオキソ−４−フェネチル−３，６，９，１２−テトラアザヘキサデシル）モルホリン−４−イウムメタンスルホネート（７）
ＭｅＣＮ（５ｍＬ）中の化合物５ｂ（３８０ｍｇ、１．４８ｍｍｏｌ）の溶液に、（Ｓ）−４−メチル−Ｎ−（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−４−メチル−１−（（Ｒ）−２−メチルオキシラン−２−イル）−１−オキソペンタン−２−イル）アミノ）−１−オキソ−３−フェニルプロパン−２−イル）−２−（（Ｓ）−２−（２−モルホリノアセトアミド）−４−フェニルブタンアミド）ペンタンアミド（５３２ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を４５℃で一晩撹拌した。減圧下で溶媒を除去した。残留物をシリカゲル上でフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０：１）によって精製して、所望の化合物（６）を得て、次いでこれをイオン交換樹脂での処理によって対応するメシレート（２８０ｍｇ、３９％の収率）に変換した；１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３， ４００ ＭＨｚ）： δ １０．１５ （ｓ， １Ｈ）， ９．５３ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ８．０３ （ｄ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８５ （ｍ， １Ｈ）， ７．６８ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ７．３７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２６−７．１３ （ｍ， １０Ｈ）， ６．８４ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ６．５２ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ５．２０ （ｍ， ２Ｈ）， ４．９７ （ｍ， １Ｈ）， ４．５０−３．９６ （ｍ， ７Ｈ）， ３．４６−３．２８ （ｍ， ２Ｈ）， ３．１６ （ｍ， １Ｈ）， ３．０６−２．９２ （ｍ， ３Ｈ）， ２．８５−２．６１ （ｍ， ７Ｈ）， ２．４４ （ｓ， ３Ｈ）， ２．１４ （ｍ， ２Ｈ）， １．６９−１．１７ （ｍ， １１Ｈ）， ０．８９−０．８３ （ｍ， １２Ｈ）．
実施例２３は、実施例１６に記載されたものと類似する方法によって調製し、ここで、中間体は同様の手法で製造し（塩化アセチルを使用して実施例１６で示された結果物の中間体１及び国際特許出願番号第ＰＣＴ／ＵＳ２０１７／０３４２９号明細書の化合物７を生成した）、及び一般的なＰＥＧ化手順Ａに従って、ＰＥＧ３ＫＯＮＨ３ ＋．ＭｓＯ−。
実施例２６：４−（（４Ｓ，７Ｓ，１０Ｓ，１３Ｓ）−１０−ベンジル−７−イソブチル−１５−メチル−１３−（（Ｒ）−２−メチルオキシラン−２−カルボニル）−２，５，８，１１−テトラオキソ−４−フェネチル−３，６，９，１２−テトラアザヘキサデシル）−４−（４−（イソブチリルオキシ）−３−（（ＰＥＧ５Ｋ−イミノ）メチル）ベンジル）モルホリン−４−イウムメタンスルホネート（６）
Figure 2021503441
４−（（４Ｓ，７Ｓ，１０Ｓ，１３Ｓ）−１０−ベンジル−７−イソブチル−１５−メチル−１３−（（Ｒ）−２−メチルオキシラン−２−カルボニル）−２，５，８，１１−テトラオキソ−４−フェネチル−３，６，９，１２−テトラアザヘキサデシル）−４−（３−ホルミル−４−（イソブチリルオキシ）ベンジル）モルホリン−４−イウムメタンスルホネート（５）
ＭｅＣＮ（８ｍＬ）中の化合物３（５５０ｍｇ、１．６５７ｍｍｏｌ）の溶液に、（Ｓ）−４−メチル−Ｎ−（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−４−メチル−１−（（Ｒ）−２−メチルオキシラン−２−イル）−１−オキソペンタン−２−イル）アミノ）−１−オキソ−３−フェニルプロパン−２−イル）−２−（（Ｓ）−２−（２−モルホリノアセトアミド）−４−フェニルブタンアミド）ペンタンアミド（３９３ｍｇ、０．５４７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を４０℃で一晩撹拌した。過剰の溶媒を濃縮し、残留物を（ＥｔＯＡｃ／Ｅｔ２Ｏ＝１：５）から繰り返し結晶化させて、所望の化合物４を得て、これをイオン交換樹脂での処理によって対応するメシレート５（１１５ｍｇ、７．５％収率）に変換した；１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： δ １０．１８ （ｓ， １Ｈ）， ９．６８ （ｍ， １Ｈ）， ８．０４ （ｍ， １Ｈ）， ７．８９ （ｍ， １Ｈ）， ７．８１ （ｓ， １Ｈ）， ７．３５ （ｍ， １Ｈ）， ７．３０ （ｍ， １Ｈ）， ７．１１−７．２９ （ｍ， ９Ｈ）， ６．７９ （ｓ， １Ｈ）， ６．４４ （ｍ， １Ｈ）， ５．１８（ｍ， ２Ｈ）， ４．９９ （ｍ， １Ｈ）， ４．４１ （ｍ， ３Ｈ）， ４．２０ （ｍ， ３Ｈ）， ３．９９ （ｍ， ３Ｈ）， ３．４０ （ｍ， １Ｈ）， ３．３０ （ｍ， １Ｈ）， ３．２０ （ｍ， １Ｈ）， ２．９５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．９２ （ｍ， １Ｈ）， ２．７９ （ｍ， ３Ｈ）， ２．７５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．２１ （ｍ， １Ｈ）， ２．０９ （ｍ， １Ｈ）， １．８３ （ｍ， ４Ｈ）， １．６２ （ｍ， ２Ｈ）， １．４９ （ｍ， ４Ｈ）， １．３８ （ｍ， ６Ｈ）， １．２４ （ｍ， ２Ｈ）， ０．８８ （ｍ， １２Ｈ）．
実施例２６は、実施例１６に記載されたものと類似する方法によって調製し、ここで、中間体は同様の手法で製造し（塩化イソプロパノイルを使用して実施例１６で示された結果物の中間体１及び（国際特許出願番号第ＰＣＴ／ＵＳ２０１７／０３４２９号明細書の）化合物５を生成した）、及び一般的なＰＥＧ化手順Ｂに従って、ＰＥＧ５ＫＯＮＨ３ ＋．ＭｓＯ−。
実施例３２：４−（（４Ｓ，７Ｓ，１０Ｓ，１３Ｓ）−１０−ベンジル−７−イソブチル−１５−メチル−１３−（（Ｒ）−２−メチルオキシラン−２−カルボニル）−２，５，８，１１−テトラオキソ−４−フェネチル−３，６，９，１２−テトラアザヘキサデシル）−４−（４−（イソブチリルオキシ）−３−（（４−（ＰＥＧ５Ｋ−イミノ）メチル）ベンジル）オキシ）ベンジル）モルホリン−４−イウムメタンスルホネート（８）
Figure 2021503441
４−（（４Ｓ，７Ｓ，１０Ｓ，１３Ｓ）−１０−ベンジル−７−イソブチル−１５−メチル−１３−（（Ｒ）−２−メチルオキシラン−２−カルボニル）−２，５，８，１１−テトラオキソ−４−フェネチル−３，６，９，１２−テトラアザヘキサデシル）−４−（３−（４−ホルミルベンジルオキシ）−４−（イソブチリルオキシ）ベンジル）モルホリン−４−イウムメタンスルホネート（７）
ＭｅＣＮ（２ｍＬ）中の化合物５（３１０．４ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）の溶液に、（Ｓ）−４−メチル−Ｎ−（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−４−メチル−１−（（Ｒ）−２−メチルオキシラン−２−イル）−１−オキソペンタン−２−イル）アミノ）−１−オキソ−３−フェニルプロパン−２−イル）−２−（（Ｓ）−２−（２−モルホリノアセトアミド）−４−フェニルブタンアミド）ペンタンアミド（２８６ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を４５℃で４８時間撹拌した。過剰の溶媒を蒸発させ、残留物をＭｅＣＮ／Ｅｔ２Ｏ（１／５、ｖ／ｖ）から繰り返し結晶化させて、所望の生成物６を得て、次いでイオン交換樹脂での処理によって対応するメシレート化合物７（２８０ｍｇ、８３％収率）に変換した。
ＤＣＭ（３ｍＬ）中の化合物６（２８０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、２−アミノ−５−メトキシ安息香酸（１４．０ｍｇ、０．０２６ｍｍｏｌ）及びＰＥＧ−Ｏ−ＮＨ２（メシレート塩、１．１６ｇ、０．２２７ｍｍｏｌ）を室温で２時間撹拌した。次いで、反応混合物を濃縮し、残留物を４０℃でｉ−ＰｒＯＨに溶解させた。溶液を室温まで冷却し、Ｅｔ２Ｏを添加して結晶化を誘発させた。混合物を氷浴中で１０分間保持し、形成した固体を濾過によって収集した。全ての７が除去されるまでｉ−ＰｒＯＨ／Ｅｔ２Ｏ（５：２）からの結晶化を２回繰り返して、８（１．０ｇ、７２％収率）を得た。
実施例３４：４−（４−アセトキシ−３−（（１−ＰＥＧ３Ｋ−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メトキシ）ベンジル）−４−（（４Ｓ，７Ｓ，１０Ｓ，１３Ｓ）−１０−ベンジル−７−イソブチル−１５−メチル−１３−（（Ｒ）−２−メチルオキシラン−２−カルボニル）−２，５，８，１１−テトラオキソ−４−フェネチル−３，６，９，１２−テトラアザヘキサデシル）モルホリン−４−イウムクロライド
Figure 2021503441
実施例３４は、対イオンとしてクロライドアニオンを有するクロライド塩中間体を使用した以外は、国際特許出願番号第ＰＣＴ／ＵＳ２０１７／０３４２９号明細書の実施例５〜１１及び方法Ａで教示したものと類似する方法を使用して調製した。
実施例３５：４−（４−アセトキシ−３−（（１−ＰＥＧ３Ｋ−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メトキシ）ベンジル）−４−（（４Ｓ，７Ｓ，１０Ｓ，１３Ｓ）−１０−ベンジル−７−イソブチル−１５−メチル−１３−（（Ｒ）−２−メチルオキシラン−２−カルボニル）−２，５，８，１１−テトラオキソ−４−フェネチル−３，６，９，１２−テトラアザヘキサデシル）モルホリン−４−イウムメシレート
Figure 2021503441
実施例３５は、ＰＥＧ３ＫＮ３を使用して、国際特許出願番号第ＰＣＴ／ＵＳ２０１７／０３４２９号明細書の実施例５〜１１及び方法Ａで教示したものと類似する方法を使用して調製した。１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６， ４００ ＭＨｚ）： δ ９．１９ （Ｍ， １Ｈ）， ８．２４ （ｍ， ２Ｈ）， ８．１２ （ｍ， １Ｈ）， ７．９０ （ｍ， １Ｈ）， ７．６２ （ｍ， １Ｈ）， ７．２２ （ｍ， １３ Ｈ）， ７．０ （ｍ， １Ｈ）， ５．２６ （ｍ， ２Ｈ）， ４．８８ （ｍ， ２Ｈ）， ４．５３ （ｍ， ３Ｈ）， ４．３７ （ｂｒ ｓ， ４Ｈ）， ４．０５ （ｍ， ５Ｈ）， ３．８１ （ｍ， ２Ｈ）， ３．６８ （ｍ， ４Ｈ）， ３．５２ （ｂｒ ｓ， ３３９Ｈ）， ３．３０ （ｍ， ４Ｈ）， ３．２４ （ｓ， ４Ｈ）， ２．９４ （ｍ， ２Ｈ）， ２．７５ （ｍ， １Ｈ）， ２．６３ （ｍ， ２Ｈ）， ２．２４ （ｓ， ３Ｈ）， １．８７ （ｍ， ２Ｈ）， １．５９ （ｍ， ２Ｈ）， １．４０ （ｍ， ７Ｈ）， ０．８４ （ｍ， １２Ｈ）
本発明は、式Ｉ又はＩＩのＰＥＧ化されたカルフィルゾミブ化合物と、選択すべき数多くのいろいろな賦形剤及び緩衝剤と、を含む医薬組成物を提供する。本発明は、本明細書に記載されるとおり、安定な、等張の、冷凍及び乾燥凍結乾燥製剤を提供する。これらの医薬組成物は、癌の治療のために生物学的に活性であるＰＥＧ化されたカルフィルゾミブ化合物を送達するのに有用である。これらの組成物（本明細書においては、製剤としてもまた参照される）は、限定はされないが、治療を必要とする患者に、静脈内及び皮下投与することを含む、非経口経路の投与によって投与され得る安定な製剤を含む。組成物は、臨床及び商業の両方の癌環境で使用するために、液体として十分に安定している。
本明細書に記載の製剤で使用される文字及び数字の表記は、次のように定義される：
「Ａ」は、記載された濃度のアセテート緩衝系についてである；
「Ｇ」は、示された濃度のグルタメート緩衝系についてである；
「Ｈ」は、ヒスチジンについてである；
「Ｍ」は、マンニトールについてである；
「Ｔ」は、トリス−ＨＣｌについてである；
「Ｎａ」は、塩化ナトリウムについてである；
「Ｐｒｏ」は、プロリンについてである；
「Ｇｌｙ」は、グリシンについてである；
数字、５、６、７、及び８は、製剤に関するｐＨを表す；
「Ｓｕ」は、スクロースを意味し、その後に製剤に含有されるスクロースの％を示す数値が続く。
したがって、本明細書で「Ａ５Ｓｕ」と称される製剤は、ＰＥＧ化されたカルフィルゾミブＡＰＩ化合物中に存在する活性カルフィルゾミブ量のｍｇ量又はｍｇ／ｍＬ濃度に加えて、１０ｍＭアセテート、９．０％スクロースを含有し、５．０のｐＨを有する製剤を意味する。本明細書で製造及び試験された溶液は、所望の水の半分をバッチ容器に添加し、続いて各成分（すなわち、アセテート、スクロース、及びＰＳ８０などの賦形剤）の量を測定して、各成分の所望の（又は指定された）濃度に到達させる。正確な濃度／量は、各成分／化学物質のモル質量を使用して算出された。算出された量をバッチ容器に添加した；得られた溶液を、全ての成分が混合されて溶解されるまで、よく撹拌した。溶液の初期ｐＨを測定し、所望の／記載されたｐＨに応じて、１０Ｎ ＮａＯＨ又は３７％ＨＣｌ原液を使用して、溶液を適切なｐＨまで滴定した。最終濃度を達成するのに必要な残りの水の容量をバッチ容器に添加し、溶液の最終ｐＨ及び温度を測定した。溶液を、無菌的に０．２２ミクロンの酢酸セルロースフィルタに通して適切なサイズの容器に濾過した。出発試薬は市販されており、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈから購入した。
本明細書で実施される試験のいくつかは、代表的な製剤又は溶液の浸透圧を測定することを含む。凝固点降下浸透圧測定は、Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ ３２５０シングルサンプル浸透圧計を使用して収集された。全ての試料は、測定前に０．２ミクロンのＰＥＳフィルタで滅菌濾過し、粒子化がないことを確認した。各試料ポイントについて、３回の測定の平均が行われた。機器の動作は、サンプルデータを収集する前に、１００、２００、及び２９０ｍＯｓｍ標準で検証された。
カルフィルゾミブ（ＣＦＺ）は、Ｋｙｐｒｏｌｉｓ（登録商標）という商品名で販売されているプロテアソーム阻害剤であり、再発性及び難治性の多発性骨髄腫の治療に必要である。Ｋｙｐｒｏｌｉｓの現在の投与経路は、ＩＶ（静脈内）である。患者の利便性の観点から、皮下製剤は、３０〜９０分の静脈内投与を５分以下の皮下注射に変換することが非常に望ましいであろう。皮下製剤を製造する際の１つの重要な課題は、カルフィルゾミブの溶解性である。現在承認されている製剤は、乾燥凍結乾燥製剤であり、承認されたラベルに記載されている適切な量の滅菌水で再構成すると、Ｃａｐｔｉｓｏｌ（登録商標）中に約２ｍｇ／ｍＬの濃度のカルフィルゾミブを有する透明な投与可能な液体溶液が得られる。カルフィルゾミブの水中溶解性を増大させるために、ＰＥＧ化されたカルフィルゾミブ化合物が見出され、様々な長さのＰＥＧを結合して製造されている。ＰＥＧ基は、ＰＥＧ−ＣＦＺ構築物が非経口的に人体に投与されると切断されるように設計されている共有結合リンカーでカルフィルゾミブに結合している。
本明細書に記載の実験では、本発明の製剤の安定性、寿命、及び透明性を示す以下のＰＥＧ化されたカルフィルゾミブ化合物が使用された。実施例３９（ＯＰ−００５９３８１）は、２０ｋＰＥＧが結合したカルフィルゾミブである；実施例２６（ＯＰ−０２１４５７５）は、５ｋＰＥＧが結合したものを有し；及び実施例３４（ＯＰ−０２１４５７６−１）は、３ｋＰＥＧが結合したものを有する。
ＰＥＧ−ＣＦＺの安定した製剤を特定するために、所望のＰＥＧ化されたカルフィルゾミブ化合物（ＡＰＩ）を賦形剤の実験的組成物に溶解し、インタクトな、非分解ＡＰＩの安定性及び量を監視し、冷凍状態（−２０℃以下）測定される、様々な製剤が製造された。ＡＰＩの製剤もまた調製及び試験されて、臨床的及び商業的投与にとって好適であるように液体状態で適切な安定性を提供する各例示的製剤の能力を決定した。ここで、これらの製剤を、室温で少なくとも８時間及び２〜８℃の範囲の温度で２日間保存した。試験される全ての製剤は、所望のＡＰＩ化合物を１ｍｇ／ｍＬ濃度で含有した。
各製剤について、次のように、３つの観測可能及び／又は測定可能な特性を使用して、ＡＰＩの安定性を試験した：
１．逆相アッセイによって評価される分子の完全性；
２．目視評価による、溶液の透明度；及び
３．遠心分離後の材料回収率によって評価される、溶液中のＡＰＩ材料の濃度。
結果
ＡＰＩの完全性：加水分解は不活性な分解副産物及び不純物をもたらすため、第１の研究基準は、カルフィルゾミブエポキシド環の加水分解を低減又は最小化することに焦点を当てた。ＡＰＩ（ＰＥＧ化されたカルフィルゾミブ化合物例２６）を表２に記載の溶液に溶解させた、様々な例示的製剤。
Figure 2021503441
試験されたｐＨ範囲は、適切な緩衝液中で５〜８であった。賦形剤スクロースをｐＨ５〜８で一定に保ち、９％の等張レベルで、わずかに酸性のｐＨからわずかに塩基性のｐＨに変化するｐＨの影響をより直接的にテストした。
この試験の別の態様は、同じｐＨでの賦形剤の効果を試験することであった。この目的のために、ｐＨ７の１０ｍＭトリス−ＨＣｌの一定の組成物において、以下の賦形剤を試験した：スクロース（ポリオール）、塩化ナトリウム（塩）、プロリン（代表的なアミノ酸）、グリシン（代表的なアミノ酸）、並びに塩化ナトリウム及びスクロースの組み合わせ。
図１は、例示的なＰＥＧ化されたカルフィルゾミブ化合物２６（５ｋＰＥＧ−ＣＦＺ構築物）について、各製剤を２５℃で３日間インキュベーションした後に得られた結果を示す。グラフは、この試験の各製剤の２つの出力を示している：（ａ）ｙ軸方向の左側から逆相アッセイで測定された２５℃での時間０（Ｔ０）及び時間３日（Ｔ３）のメインピークのパーセント、並びに（ｂ）Ｔ３で回収されたＡＰＩ材料のパーセント。逆相アッセイのメインピークはインタクトなＡＰＩを表すが、ここで化合物の化学修飾はメインピーク前又はメインピーク後として表示されるため、メインピークのパーセントが低下する。図１から、２５℃にて３日後のインタクトなＡＰＩピークの最も高いレベルが、Ａ５Ｓｕ、Ｔ７ＮａＳｕ、及びＴ７Ｎａであることがわかる。うまく機能しない製剤には、Ｈ６Ｓｕ及びＴ８Ｓｕが含まれていた。材料の回収率はまた、Ａ５Ｓｕ、Ｔ７ＮａＳｕ、及びＴ７Ｎａについて高かった。
２５℃にて３日後の図１で示される製剤全てに関して目視検査を実施し、調査結果を以下の表３で提供する。
Figure 2021503441
混濁は、溶液が曇っていることを意味し、カルフィルゾミブＡＰＩが完全に溶液になっていないことを示す。混濁は、ＡＰＩが完全に溶解するためには、より多くの時間が必要であると示した。しかし、混濁はまた、溶解限度に達していたことを示し得る。混濁は、一般には、望ましくない。２５℃にて３日後に視覚的に透明に見える製剤は、Ａ５Ｓｕのみであった。他の製剤は全て混濁して見え、製剤に完全には溶解しないいくつかの不純物が形成されたことを示す。このような不純物は望ましくないであろうし、それらの特定の保存条件下で、その期間が経過した後の、組成物についてのＡＰＩ又はその他の賦形剤の分解及びＡＰＩの有効性を示す。
図２は、実施例２６の代わりに例示的なＰＥＧ化されたカルフィルゾミブ化合物番号３９で調製される同様の製剤で行われた同様の測定の結果を示す。ＡＰＩ材料の回収率は、２５℃にて３日間の保存の後、同じ逆相アッセイで測定された場合に、Ｔｏ及びＴ３で同様に赤及びパーセントメインＡＰＩピークで示される。温度及び時間の保存条件用の溶液は、一般に次のように調製した−完全に溶解するまで５分間室温で撹拌することにより、ＣＦＺ ＡＰＩを製剤緩衝液に溶解させた。次いで試料を、無菌条件下で１ｍＬ充填を使用して３ｃｃバイアルに、０．２ミクロンＰＥＳフィルタを用いて滅菌濾過した。安定性試験の期間中、試料に蓋をしてけん縮し、４℃、２５℃、又は３７℃のインキュベーターなど、所望の又は指定された保存条件に置いた。各時間ポイントで、試料をインキュベーターから取り出し、分析のためにアリコートを採取した。
例示的なＰＥＧ化されたカルフィルゾミブ化合物の回収パーセントは、活性分子／化合物を表すピークの逆相アッセイの関数として測定された。後述のように、パーセントは、ｒ曲線の面積に基づいて決定された。逆相アッセイは次のように実施した−ＣＦＺ試料を、４７分ＨＰＬＣ法で、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ Ｃ１８、５０×４．６ｍｍ、３ミクロン粒径カラムを用いて、逆相により分析した。試料分析中、カラムを２８Ｃ、オートサンプラーを５Ｃに保持した。ＨＰＬＣインジェクションのために、ＣＦＺ試料を、移動相Ａ中０．４ｍｇ／ｍＬまで希釈した。試料は、３８分かけて、１００％移動相Ａ（０．１Ｍ過塩素酸ナトリウム緩衝液、ｐＨ３．１／アセトニトリル、６０／４０、ｖ／ｖ）から１００％移動相Ｂ（０．１Ｍ過塩素酸ナトリウム緩衝液、ｐＨ３．１／アセトニトリル、１０／９０、ｖ／ｖ）の勾配法を使用して溶離した。勾配に続いて、１００％Ｂの洗浄工程が５分間続く。１００％の移動相Ａを用いた５分の再平衡化工程により、カラムが最初の試料ロード状態になることが保証された。およそ２０〜２５分でＣＦＺを溶離した。メインピークパーセンテージは、曲線積分下の面積を使用して決定された。試料の回収％を算出するために、ＣＦＺ標準（ＡＣＮ中の１ｍｇ／ｍＬ ＣＦＺを、移動相Ａ中の０．４ｍｇ／ｍＬ ＣＦＺまで希釈）を使用して標準曲線を作成した。曲線上の各ポイントの総積分面積をインジェクションロードに対してプロットし、傾向線で合わせた。各未知の試料濃度を、総積分面積中で接続することでこの検量線から生成された傾向線の方程式を使用して計算した。
図２の結果から、２５℃にて３日間後安定に見えた、すなわち、メインＡＰＩピークの損失が最も低かった製剤は、Ａ５Ｓｕ、Ｔ８Ｓｕ、Ｔ７ＮａＳｕ、Ｔ７Ｎａ、及びＴ７Ｐｒｏであることがわかる。しかし、材料回収プロファイル（赤ポイント）は、製剤Ａ５Ｓｕで最も高かった。
図１及び図２の結果から、Ａ５Ｓｕ製剤は、５ｋＰＥＧ−ＣＦＺ及び２０ｋＰＥＧ−ＣＦＺ化合物の各々ついて、調製及び試験されたものの中で最も高い安定性を示すことがわかる。
安定性の向上は、少なくとも部分的には、ｐＨの低下が原因である可能性がある。ｐＨにこの影響があるかどうかを確認するために、ｐＨ３及びｐＨ４の製剤をｐＨ５のＡ５Ｓｕ製剤のものと比較するための２番目の試験が行われた。試験設計は、以下の表４に示す。
Figure 2021503441
次いでこれらの３つの組成物を、３つの代表的なＰＥＧ−ＣＦＺ構築物、つまり３ｋＰＥＧ−ＣＦＺ（実施例３４）、５ｋＰＥＧ−ＣＦＺ（実施例２６）、及び２０ｋＰＥＧ−ＣＦＺ（実施例３９）を使用して試験した。実施例３４（表５で化合物５７６として示される）についてのメインＡＰＩピーク損失を表５に示す。
Figure 2021503441
表５でわかるように、２５℃で８時間後、３つの製剤全てについて（パーセンテージとして；実験的変動内で）損失は検出されなかった。これは、ＰＥＧ化された化カルフィルゾミブ化合物のこれらの例示的な液体製剤が、室温で８時間保存した後、臨床的に又はおそらくは商業的に、患者への投与に実行可能であることを示す。４℃及び−７０℃の各々で２週間インキュベーションした後の実施例３９の例示的な製剤の保存について、代表的な組成物は両方とも、Ａ５Ｓｕ製剤のメインＡＰＩピークで最も低い損失を示した。更に、表５の３ｋＰＥＧ−ＣＦＺ（実施例３４）についての３つの代表的な製剤は全て、透明に見え、目に見える粒子又は粒子状物質が検出されなかった。
Figure 2021503441
表６は、２５℃、４℃、及び−７０℃での、ｐＨ３、４、及び５での指定された製剤についての代表的な５ｋＰＥＧ−ＣＦＺ構築物（化合物例２６）に関するメインＡＰＩピークの損失率（パーセンテージとして）を示す。３ｋＰＥＧ−ＣＦ構築物（実施例３４）について上記の表５で観察されたものと同様に、２５℃（８時間）、４℃（１週間）、及び−７０℃（２週間）の保存条件の各々で最小のメインＡＰＩピークの損失があった。
Figure 2021503441
表７は、２５℃、４℃、及び−７０℃での、それぞれ、ｐＨ３、４、及び５での製剤についての２０ｋＰＥＧ−ＣＦＺ構築物（本明細書では化合物例３９）に関するメインＡＰＩピークの損失率を示す。３ｋＰＥＧ−ＣＦＺ構築物の場合において観察されたものと同様に、２５℃（８時間）、４℃（１週間）、又は−７０℃（２週間）で、代表的なＡ５Ｓｕ組成物についての最小のメインＡＰＩピークの損失があった。これらの結果で注目に値するのは、絶対スケールで、２０ｋＰＥＧ−ＣＦＺ化合物が、Ａ５Ｓｕ製剤において、同じＡ５Ｓｕ製剤の構成における３ｋＰＥＧ−ＣＦＺ及び５ｋＰＥＧ−ＣＦＺ構築物よりも不安定であることが観察されたことである。より注目すべきは、２０Ｋ ＰＥＧ化されたカルフィルゾミブ化合物が、同じ組成の構成で、対応する３Ｋ及び５Ｋ ＰＥＧ化されたカルフィルゾミブ化合物よりも、一般に保存条件に対して経時的に安定性が低かったことである。
表８は、Ａ５Ｓｕでの安定性調査の結果が、３ｋＰＥＧ−ＣＦＺ、５ｋＰＥＧ−ＣＦＺ、及び２０ｋＰＥＧ−ＣＦＺの代表的なＰＥＧ化されたカルフィルゾミブ化合物の各々について、２０ｍｇ／ｍＬ濃度で実施されたことを示す。この試験は、所与の製剤においてより高いＡＰＩ濃度が、試験された条件で、構築物のより大きな安定性をもたらしたことを示す。より低い濃度で、より大きなＰＥＧサイズのカルフィルゾミブＡＰＩ（２０ｋＰＥＧ−ＣＦＺ構築物）が、３ｋＰＥＧ−ＣＦＺ及び５ｋＰＥＧ−ＣＦＺの代表的な化合物のものと比較して、Ａ５Ｓｕにおいて、より不安定であることも見出された。
Figure 2021503441
３つのＰＥＧ−ＣＦＺ構築物例の各々を、動物投与用のＡ５Ｓｕ製剤として調製した。３つの製剤を、目視評価によって評価した。目視観察では、調製された３つの試料のいずれにも粒子化は見られなかった。エンドトキシン試験は、３つ全ての試料が１．０ＥＵ／ｍＬ未満の濃度でエンドトキシンが含有されることを示した。３つ全ての製剤についての浸透圧測定値は、２９９〜３０７ｍＯｓｍの範囲であった。逆相クロマトグラフアッセイを使用して、投与前及び投与後の全ての構築物のメインＡＰＩピークを監視した。いずれの投与試験の構築物のいずれについても、メインＡＰＩピークの有意な損失は検出されなかった。曲線下面積の有意な損失は、試料投与前と後の間で検出されなかった。これは、これらの製剤中の活性な生物学的化合物が、意図された生物学的活性において効力を有することを示す。
静脈内及び皮下投与のための、安定な、等張の凍結乾燥製剤
本発明はまた、ＰＥＧ化されたカルフィルゾミブ化合物の安定な、等張の、乾燥凍結乾燥した薬学的に許容される組成物を提供する。代表的で例示的な、安定な、乾燥凍結乾燥製剤は、限定されるものではないが、１０ｍＭグルタメート（緩衝液）、２．０％スクロース、４％マンニトール、０．００６％ポリソルベート８０、ｐＨ５．０のＡＰＩの組成物である、Ｇ５Ｓｕ２Ｍ４を含む。更に、本発明の製剤は、ヒアルロニダーゼを更に含んでもよい。ヒアルロニダーゼは、ＡＰＩの皮下送達を支援し、注射部位でのＡＰＩ及び／又は製剤賦形剤の凝集を潜在的に軽減、低減、又は防止すると考えられている。ヒアルロニダーゼはまた、注射部位での局所的な皮膚刺激の程度を低下させるとも考えられている。
代表的な３Ｋ−ＰＥＧ化されたカルフィルゾミブ化合物（表２の実施例２８）の安定な凍結乾燥製剤を同定するために、化合物ＡＰＩを代表的な凍結乾燥適合性溶液に溶解し、各例示的な溶液の安定性を比較した。溶解直後及び凍結乾燥サイクルの完了後の製剤間で比較を行った。加えて、凍結乾燥バッチ（凍結乾燥物）を再構成した後、各再構成された液体製剤の安全性を試験し、臨床的又は商業的のいずれかで、薬物投与前の安全で許容される又は許可される取り扱い時間を決定した。代表的な再構成された製剤は、室温で少なくとも８時間及び２〜８℃で２日間後に安全に投与され得ることがわかった。構築物の全ての初期スクリーニングは、５〜４０ｍｇ／ｍＬ ＡＰＩ濃度で実施された。
各例示的製剤について、ＡＰＩの安定性は、次の６つの異なる基準又は方法で試験又は測定された：
１．逆相アッセイによって評価される分子の完全性；
２．目視評価によって測定した際の、溶液の透明度；
３．遠心分離後のＡＰＩ材料回収率によって評価される、溶液中のＡＰＩ材料の濃度；
４．製剤のｐＨ；
５．例示的溶液の浸透圧；及び
６．光遮蔽による肉眼では見えない微粒子数。
実験調製物で使用される、凍結乾燥サイクルパラメータ、すなわち、温度、及び傾斜及び保持時間を、以下の表９で記載し、提供する。保持工程は、試料が工程の期間中、所与の温度及び圧力で保持された状態に変化がないことを意味する。傾斜工程は、指定された温度に達するまで、試料が徐々に増加又は減少して目的の温度になったことを意味する。
Figure 2021503441
用いられる凍結乾燥プロセスは、１５０ｍＴｏｒｒの減圧を使用した。
結果
初期の凍結乾燥試験は、本明細書のＡＰＩ化合物例２８（３ＫＰＥＧ−ＣＦＺ）の例示的な製剤で実施した。製剤は、所望のｍｇ量又はｍｇ／ｍＬ濃度のＡＰＩ、２．０％スクロース、４％マンニトール、０．００６％ポリソルベート８０とともに１０ｍＭグルタメートからなり、５．０の溶液ｐＨを有した。以下の試験用製剤は、５、２０、及び４０ｍｇ／ｍＬのＡＰＩ実施例２８の様々な溶液濃度を有した。更に、１０ｍＭヒスチジン、ｐＨ５．０、２．０％スクロース、４％マンニトール、０．００６％ポリソルベート８０製剤を、２０ｍｇ／ｍＬの例示的なＰＥＧ化されたカルフィルゾミブ化合物例８（同３Ｋ−ＰＥＧ ＣＦＺ）で試験した。
図３−Ａは、上記で調製した製剤から得られた乾燥固体凍結乾燥ケーキのイメージを示す。示されるように、３つの異なる濃度−４０ｍｇ／ｍＬ；２０ｍｇ／ｍＬ及び５ｍｇ／ｍＬで、Ｇ５Ｓｕ２Ｍ４溶液（１０ｍＭグルタメート、ｐＨ５．０、２．０％スクロース、４％マンニトール、０．００６％ポリソルベート８０）に、化合物例２８の凍結乾燥ケーキを配合した。各調製した組成物溶液を冷凍し、標準的な方法で凍結乾燥した。図３−Ａはまた、４０ｍｇ／ｍＬ濃度の化合物例２８で、Ｈ５Ｓｕ２Ｍ４（１０ｍＭヒスチジン、ｐＨ５．０、２．０％スクロース、４％マンニトール、０．００６％ポリソルベート８０製剤）の製剤溶液から得られた乾燥固体凍結乾燥ケーキを示す。
図３−Ｂは、逆相インタクトＡＰＩ測定アッセイにおける、化合物例２８のメインピーク％の棒グラフを示す。図３−Ｂでは、黒い棒は、凍結乾燥前のアッセイ測定値を表し、赤い棒は、凍結乾燥後のＡＰＩピーク測定値を表す。緑の棒は、凍結乾燥ケーキを再構成して、透明溶液を形成し、２５℃で８時間保存した後に採取した測定値を表す。最後に、黄色の棒は、対応する凍結乾燥ケーキを再構成して、溶液を形成し、２〜８℃で２４時間保存した後に採取したアッセイ測定値を表す。図３−Ｂは、凍結乾燥中にメインＡＰＩピークの損失はなく、再構成された溶液のインキュベーション後にメインＡＰＩピークの損失はないことを強調する。溶液中の材料の濃度は、曲線下の逆相領域から得られ、凍結乾燥及びその後の溶液インキュベーション時に変化はなかった。
これらの乾燥固体凍結乾燥ケーキの滅菌水との再構成により、透明で、粒子のない溶液がもたらされた。４０ｍｇ／ｍＬ製剤を除いて、再構成時間は全て１分未満であった。再構成される際に４０ｍｇ／ｍＬ濃度のケーキは、わずかに長い時間の後、すなわち、２分未満でのみ、透明な溶液を形成した。全ての製剤に関する浸透圧測定値は、３００〜３０７ｍＯｓｍの範囲であった。ｐＨの読み取り値は、全てが５．０〜５．１の範囲であった。記述したとおり、ＡＰＩ逆相インタクト残存化合物パーセンテージは、凍結乾燥サイクルの完了前及び完了直後に分析された。加えて、再構成された溶液が放置される２５℃で８時間、及び２〜８℃で２４時間という温度及び時間は、ＦＤＡ承認のカルフィルゾミブの投薬及び投与のための実際の世界的に代表的な臨床及び商業環境を模倣するように選択された。
本発明は、皮下投与され得る医薬組成物を更に提供する。ヒアルロニダーゼは、静脈内投与製剤を皮下投与製剤に変換することを目的とした製剤への添加剤として特定の薬物製品とともに製薬業界で使用されてきた。しかし、ヒアルロニダーゼは、試験された全ての薬物を皮下投与に変換することに成功していない。ヒアルロニダーゼの添加が、ＰＥＧ化されたカルフィルゾミブ化合物の場合は言うまでもなく、任意の所与の薬物製品の皮下投与の要件を満たすかどうかは、予測できない。本発明は、本明細書に記載されるとおり、ヒアルロニダーゼを更に含む組成物及び製剤を意図し、提供する。この目的のため、以下に説明し、図４−Ａ及び図４−Ｂを参照すると、２０００ユニット／ｍＬのヒアルロニダーゼ（ＰＨ２０として示され、様々な供給元から市販されている）と共製剤化された化合物例２８を使用した試験である。１０ｍＭグルタメート、ｐＨ５．０、２．０％スクロース、４％マンニトール、０．００６％ポリソルベート８０、及び２０ｍｇ／ｍＬの濃度の化合物例２８からなる製剤溶液を調製した。この製剤（第１のバイアル）はまた、２０００ユニット／ｍＬのヒアルロニダーゼを含んだ。本明細書上記で記載されるように、それを凍結乾燥させ、得られた乾燥固体凍結乾燥ケーキ（図４−Ａ参照）を分析し（図４−Ｂ参照）、残存するメインＡＰＩピークのパーセンテージを測定した。図４−Ａにおける第１のバイアルは、上記のＧ５Ｓｕ２Ｍ４製剤から得られた凍結乾燥ケーキのイメージである。図４−Ａに示した第２のバイアルは、ヒアルロニダーゼのみを含有する溶液製剤から得られたプラシーボ凍結乾燥ケーキである。このバイアルを、対照として調製し、単に凍結乾燥させた。上記のように、図３−Ｂを参照すると、両バイアルのＡＰＩパーセントメインピークは、逆相アッセイにより測定された。図４−Ｂにて示すように、黒い棒は、凍結乾燥前の製剤溶液のＡＰＩメインピークを表し、赤い棒は、滅菌水で再構成した後の凍結乾燥後ケーキのＡＰＩメインピークを表す。緑色の棒は、各それぞれのバイアルを再構成して溶液を形成し、２５℃で８時間保存された後、及び２〜８℃で２４時間保存された後（黄色の棒）のメインＡＰＩピーク読み取り値を表す。
両方のケーキ（図４−Ａの第１及び第２のバイアル）を滅菌水で再構成することにより、透明で、粒子のない溶液がもたらされた。両方のバイアルの溶解時間は１分未満であった。両方の再構成された製剤に関する浸透圧測定値は、３００〜３０２ｍＯｓｍの範囲であった。両方の再構成された製剤のｐＨの読み取り値は、５．０〜５．１の範囲であることが判明した。ＰＥＧ化されたカルフィルゾミブ化合物例２８についてのパーセントメインピークを、凍結乾燥サイクルの完了前及び完了直後の両方で逆相アッセイにより測定した。加えて、再構成された溶液を両方とも、２５℃で８時間、及び２〜８℃で２４時間保存し、これらの試験された条件又は保存でこれらの期間にわたってＡＰＩの安定性を測定した。図４−Ｂで示されるように、再構成されたＡＰＩ製剤及びプラシーボヒアルロニダーゼ製剤は、凍結乾燥の間にメインピークの損失がない。より重要なことに、これらの製剤は両方とも、指定された保存環境で、指定された時間で再構成された溶液をインキュベーション及び保存した後、メインＡＰＩピークの損失は示されなかった。更に、溶液中の化合物例２８の濃度は、曲線下の逆相領域により測定した場合、再構成された溶液の凍結乾燥、その後の保存時に変化はなかった。これは、試験及び類似の条件下で、本発明の製剤が、長期間保存でき、研究、臨床、又は商業環境で患者に自信を持って安全に投与できる好適な安定したインタクト溶液を提供することを支持及び示唆する。本発明の製剤は、ＰＥＧ化されたカルフィルゾミブ化合物ＡＰＩの分解の程度を低減し、不純物を形成することなく好都合に保存できる製剤、及び粒子状物質、不純物を比較的透明に保ち、有意な部分、又は更にはそれ以上の、薬物製品が元々製造される場合の活性医薬品成分を含有する溶液をもたらす。
ヒアルロニダーゼは、Ｃａｌｂｉｏｃｈｅｍ（ヒツジの精巣、３８５９４−１００ＫＵ、Ｃａｌｂｉｏｃｈｅｍ）から供給され、２０ｍｇ／ｍＬの濃度を達成するのに十分な３Ｋ ＰＥＧ−ＣＦＺ ＡＰＩを添加する前に、上記の製剤にバッファー交換された。
本発明の製剤の安定性及び安全性はまた、溶液体積のパーセントとして、再構成された溶液中の粒子数及び粒径によって試験され、測定された。図５−Ａ及び図５−Ｂは、このような粒子数の結果を示し、ここで粒径は、直径が＞１０μ又は＞２５μのいずれかである。試験で使用した溶液には、Ｇ５Ｓｕ２Ｍ４及び０．００６％ポリソルベート８０の組成物から本質的になる製剤溶液に、２０ｍｇ／ｍＬの濃度でＡＰＩとしてＰＥＧ化された化合物例２８が含まれている。各試験製剤において粒子状物質の形成が測定された様々な条件を、以下の表１０に表す。以下の表１０に列挙される各試験製剤は、調合方法で調製し、３ｍＬバイアルに１ｍＬの充填容量で凍結乾燥した。次いで安定性の尺度として、粒子形成含有量について凍結乾燥後にこれらをスクリーニングした。
Figure 2021503441
各製剤バイアルは、凍結乾燥の前後に、肉眼では見えない光遮蔽方法論により微粒子数について試験された。この方法論には、液体粒子計測システム（ＨＩＡＣ／Ｒｏｙｃｏ９７０３又は９７０３＋）の使用が含まれていた。凍結乾燥後の試料の場合、再構成は測定前に実施し、分析前に試料を２時間平衡化させた。測定の前に、真空チャンバを使用して全ての試料を１時間脱気させた。試料の脱気後、水対照及び粒子標準を機器で測定した。標準粒子対照及び試料測定の前に、水対照試料測定読み取り値がゼロであることが必要であった。要約すると、気泡が発生しないように、試料を手でゆっくりと回し、次いで測定ごとに０．２ｍＬのｓｉｐを使用して、機器で測定した。１試料当たり、合計４つのｓｉｐを実施し、最後の３つのｓｉｐを平均した。試験した試料のいずれについても試料の希釈は行われなかった。
図５−Ａ及び図５−Ｂにて示すように、粒子数の有意な増加が製剤１〜３で見ることができる。界面活性剤ポリソルベート８０及びプルロニックＦ６８の添加は、製剤（１０ｍＭグルタメート＋２％スクロース＋４％マンニトール、ｐＨ５．０）中に粒子状物質を形成する傾向をわずかに減少又は低減させたのみであった。リジン又はアルギニンなどのアミノ酸をポリソルベート８０などの界面活性剤と組み合わせて少量で添加することにより、試験された両方の製剤で粒子数の減少がもたらされ、サイズで１０μを超及び２５ミクロン超となることが見いだされた。
まとめるために、凍結乾燥により製造されて試験された代表的な製剤を、以下の表１１に示した。
Figure 2021503441
本発明の医薬組成物の投与
本発明の医薬組成物は、非経口的に投与されてもよい。例えば、非経口的に投与される組成物は、注射剤（静脈内、筋肉内、又は皮下）、点滴製剤、又は坐剤として配合されてもよい。これらの製剤は、本明細書に記載されている方法と併せて従来の手段によって調製することができ、所望であれば、活性成分を任意の従来の添加剤又は賦形剤、例えば、バインダ、崩壊剤、滑沢剤、矯正薬、可溶化剤、懸濁補助剤、乳化剤、又はコーティング剤などと混合してもよい。注入、注射、又は皮下投与に好適な非経口的に投与される組成物としては、一般に、無菌水溶液（水溶性の場合）若しくは分散体、及び／又は注入若しくは注射のいずれか用の無菌溶液若しくは分散体の即時調製のための無菌粉末が挙げられる。静脈内投与について、好適な担体としては、上記のように、注射用の滅菌水、無菌緩衝液が挙げられる。全ての場合において、特に人間の使用、治療及び摂取のための組成物は無菌でなければならず、注射器又は輸液バッグに容易に添加又は引き上げることができる程度に流動性でなければならない。組成物は、製造及び保存の条件下で安定でなければならず、細菌及び真菌などの微生物の混入作用に対して保護されなければならない。担体は、例えば、水、エタノール、ポリオール（例えば、グリセロール、プロピレングリコール、液体ポリエチレングリコールなど）、及び好適なそれらの混合物を含有する溶媒又は分散媒であり得る。適切な流動性は、例えば、レシチンなどのコーティング材料の使用、分散体の場合に必要とされる粒径の維持及び界面活性剤の使用によって維持することができる。微生物の作用の防止は、様々な抗菌及び抗真菌剤、例えば、パラベン、クロロブタノール、フェノール、アスコルビン酸、チメロサールなどによって達成することができる。したがって、いくつかの態様では、本発明は、抗菌剤又は抗カビ剤を含み得る組成物を提供する。本発明のいくつかの態様では、本明細書で提供される組成物は、本明細書上記で例示され、試験されるように等張剤、例えば、糖、ポリアルコール、例えばマンニトール、ソルビトール、及び塩化ナトリウムを、組成物中に含み得る。注射用組成物の持続的吸収は、吸収を遅らせる薬剤、例えば、モノステアリン酸アルミニウム及びゼラチンを組成物中に含めることによってもたらすことができる。
無菌注射用溶液は、活性ＰＥＧカルフィルゾミブ化合物、必要に応じて上記１種の成分又は成分の組み合わせと共に、適切な溶媒中に必要とされる量で組み込み、それに続いて濾過滅菌を行うことによって調製することができる。一般に、分散系は、カルフィルゾミブを、基本分散媒及び上に列挙したものからの必要とされる他の成分を含有する無菌ビヒクルに組み込むことによって調製される。無菌の注射可能溶液を調製するために作製され、本明細書に記載される凍結乾燥ケーキなどの無菌粉末の場合、好適な調製方法としては、予め滅菌濾過されたそれらの溶液から、活性ＰＥＧ化されたカルフィルゾミブ化合物に加えて任意の更なる所望の成分の粉末形態をもたらす、フリーズドライ（凍結乾燥）である。
本明細書に記載される本発明の医薬組成物で使用されるＰＥＧ化されたカルフィルゾミブ化合物の投薬量及び正確な投与時間は、治療される癌の性質の種類、患者の年齢、病態、及び体重に依存する。所与の患者における治療の有効性に関して最も効果的な結果をもたらす組成物はまた、特定のＰＥＧカルフィルゾミブ化合物の活性、薬物動態学、及びバイオアベイラビリティ、上述されたような患者の生理的状態（年齢、性別、疾患の種類及びステージ、全身の健康状態、所与の投薬量及び薬の種類に対する反応性）、投与経路などに依存するであろう。投薬量は、治療又は予防される障害の症状及び重症度に依存して変化するが、投与経路及び薬物の形態は、一般に、０．０１〜２０００ｍｇの化合物である１日あたりの投与量が、成人のヒト患者において推奨され、これは、単回投与又は分割投与で投与されてもよい。本発明の化合物のための投薬量への更なる情報は、本明細書の以下で提供される。一般に、非経口的使用（例えば、静脈内、皮下注射）を目的とした組成物は、可溶化剤を含む。可溶化剤は、置換シクロデキストリンであってもよい。
本発明により提供される医薬組成物で使用されるＰＥＧカルフィルゾミブ化合物の実際の投薬量は、多発性骨髄腫患者を含むがこれに限定されない癌患者のための所望の治療反応を達成するために有効であると臨床的に証明されている、及び／又は有効であると商業的に承認されている量であり得る。いくつかの態様では、本発明は、約０．１〜２０％ｗ／ｖの本明細書で開示の化合物、とりわけ、非経口的投与用の物質を含有する水溶液として、医薬組成物を提供する。ＰＥＧカルフィルゾミブ化合物についての典型的な用量範囲は、１日当たり約０．０１〜約５０ｍｇ／ｋｇ体重であり、各日１〜４回の分割用量で与えられる。各分割用量は、本発明により提供される化合物のうちの１つ以上を含有する。所望の、特定の化合物投薬量は、患者の血漿中の治療有効投薬量の遊離活性カルフィルゾミブを提供するのに十分な量でなければならず、規制認可指標について、規制認可使用に基づく有効投薬量である。この有効量は患者によって異なり、一般的に、患者の全体的な検討、並びに具体的な製剤組成物及び選択される化合物の投与経路を含む様々な因子に依存する。いくつかの実施形態では、本発明で使用され得るＰＥＧカルフィルゾミブ化合物は、米国特許第９３０９２８３号明細書に記載されている。
カルフィルゾミブは現在、２８日間のサイクルで、各週最初の連続２日間、連続３週間、１日に１回、２０ｍｇ／ｍ２〜５６ｍｇ／ｍ２の範囲の患者血漿濃度を提供するのに十分な量で承認されている。したがって、本発明の高分子量ＰＥＧカルフィルゾミブ化合物は、承認された投与範囲とほぼ同等の量を薬物動態学的に提供するのに十分な量で投与されなければならない。例えば、本発明の２Ｋ ＰＥＧ化合物は、およそ２４重量％の遊離カルフィルゾミブである。したがって、平均体表面積が１．９ｍ２の平均的な男性を使用して、約２７ｍｇ／ｍ２の同等の用量を達成するには、約２１５ｍｇの２ｋ ＰＥＧ ＣＦＺ化合物を投与しなければならない。同様に、カルフィルゾミブについて現在承認されている製剤の７０ｍｇ／ｍ２用量と同じ量のカルフィルゾミブを送達するために、約１１００ｍｇの２０Ｋ ＰＥＧ ＣＦＺ化合物を投与してもよい。
本発明の医薬組成物は、本明細書に記載されるような様々な賦形剤を含む。例えば、少なくとも１つの賦形剤は、スクロース、ソルビタル、グリセリン、マルトース、ラクトース、エリスロース、デキストロース、ラクトビオース、若しくはシクロデキストリンなどの糖添加剤、又はプロリン、グリシン、アルギニン、ヒスチジン、アスパラギン酸、グルタミン酸、若しくはグルタメートなどのアミノ酸、又はバリン、ロイシン、アラニン、メチオニンなどの中性、疎水性のアミノ酸を含んでもよい。賦形剤は、塩化ナトリウム、塩化カリウム、硫酸アンモニウム、塩素酸カリウム、塩化カルシウム、塩化亜鉛、グアニジン塩酸塩、塩化アンモニウム、硫酸カリウム、アスパラギン酸アンモニウム、アルギニン−ＨＣｌ、リジン−ＨＣｌ、塩化マグネシウム、及び硫酸バリウムからなる群から選択される塩であってもよい。賦形剤が糖である場合、一般に、組成物の総重量の約０．１〜３０％若しくは溶液製剤の体積当たりの重量％の範囲の量で含まれるか、又は賦形剤がアミノ酸である場合、一般に、組成物の総重量の約０．１〜１０％の範囲の量で含まれる。
本発明の医薬組成物は、薬学的に許容される他の賦形剤も同様に更に含んでもよい。本発明の組成物における賦形剤、担体及び／又は希釈剤に関して、本明細書で「薬学的に許容される」という用語は、健全な医学的判断の範囲内で、合理的なベネフィット／リスク比と釣り合った、過剰な毒性、刺激、アレルギー性反応又は他の問題若しくは合併症がなく、ヒト及び動物の組織と接触させる使用に好適である、リガンド、材料、組成物、及び／又は剤形を指す。本明細書で使用する場合、「薬学的に許容される担体」は、薬学的に許容される材料、組成物、又はビヒクル、例えば液体又は固体充填剤、希釈剤、賦形剤、溶媒、又は封入材料を意味する。各担体は、製剤の他の成分と適合性があり、患者に有害でないという意味で「許容される」でなければならない。
更なる賦形剤としては、ＰＳ２０、ＰＳ８０、ＰＬ Ｆ６８（及びＦ及びＬシリーズの他のプルロニック）トリブロック界面活性剤ポリマー、ドクサートナトリウム、塩化ベンザルコニウム、トリトンＸ１００、及び四官能性ブロックＯポリマーが挙げられるがこれらに限定されない界面活性剤の使用が挙げられる。含まれ得る界面活性剤は、一般に、より低い表面張力のもの（アルコールなど）、ＳＤＳ、硫酸プロタミン、又はブタンである。界面活性剤は、本発明の組成物に含まれる場合、０．００５〜３重量％の範囲の量で含まれなければならない。
本発明により提供される乾燥凍結乾燥組成物ついて、糖、例えばスクロース、ソルビトール、グリセリン、マルトース、ラクトース、エリスロース、デキストロース、ラクトビオース、シクロデキストリン、糖誘導体、及び付加物などが含まれ得る。糖又は糖誘導体は、一般的に、約０．１〜３０重量％の範囲の量で含まれる。
賦形剤がアミノ酸であり得る場合、それは、プロリングリシン、リジン、アルギニン、ヒスチジン、アスパラギン酸、バリン、ロイシン、アラニン、メチオニン、プロリン、グルタミン酸、グルタメートを含む任意の好適なアミノ酸であり得る。アミノ酸は、一般に、約０．１〜１０重量％の範囲の量で存在しなければならない。本発明の組成物は、塩を更に含んでもよい。塩は、緩衝作用として機能するか、又は組成物の他の利点をもたらし得る。塩は、例えば、ＮａＣｌ、ＫＣｌ、硫酸アンモニウム、塩素酸カリウム、カルシウムＣｌ、ＺｎＣｌ、グアニジンヒドロクロリド、塩化アンモニウム、硫酸カリウム、アスパラギン酸アンモニウム、アルギニン−ＨＣｌ、及びリジン−ＨＣｌが挙げられるが限定されないアミノ酸塩、塩化マグネシウム、並びに硫酸バリウムであってもよい。塩が含まれる場合、一般に、溶液組成物の容量で約３０〜３００ｍＭの範囲の量で含まれる。
典型的には、薬学的に許容される担体の役目をすることができる物質の更なる例として、（１）糖、例えば、ラクトース、グルコース及びスクロース、（２）デンプン、例えば、トウモロコシデンプン、ジャガイモデンプン、及び置換又は非置換β−シクロデキストリン、（３）セルロース及びその誘導体、例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロース及び酢酸セルロース、（４）トラガント末、（５）麦芽、（６）ゼラチン、（７）タルク、（８）賦形剤、例えば、カカオ脂及び坐剤用ワックス、（９）油、例えば、ラッカセイ油、綿実油、ベニバナ油、ゴマ油、オリーブ油、トウモロコシ油及びダイズ油、（１０）グリコール、例えばプロピレングリコール、（１１）ポリオール、例えば、グリセリン、ソルビトール、マンニトール及びポリエチレングリコール、（１２）エステル、例えば、オレイン酸エチル及びラウリン酸エチル、（１３）寒天、（１４）緩衝剤、例えば、水酸化マグネシウム及び水酸化アルミニウム、（１５）アルギン酸、（１６）パイロジェン不含水、（１７）等張食塩水、（１８）リンゲル液、（１９）エチルアルコール、（２０）リン酸緩衝溶液、並びに（２１）医薬製剤に使用される他の無毒性の適合性物質が挙げられる。特定の実施形態では、本明細書で提供される医薬組成物は、非発熱性であり、すなわち、患者に対して投与されるとき、顕著な体温上昇を誘導しない。
医薬組成物は、典型的には、薬学的に許容される担体を含む。本明細書で使用する場合、語句「薬学的に許容される担体」は、薬剤の投与と適合性のある、緩衝液、注射用滅菌水、溶媒、分散媒、コーティング、抗菌及び抗真菌剤、等張及び吸収遅延剤などが含まれる。いくつかの実施形態では、薬学的に許容される担体は、得られた溶液について安定的なｐＨを維持するために、シトレート緩衝液などの酸−塩基緩衝系である。いくつかの実施形態では、薬学的に許容される担体は、注射用滅菌水である。いくつかの実施形態では、薬学的に許容される担体は、クエン酸を含む。
これらの組成物はまた、防腐剤、湿潤剤、乳化剤、及び分散剤などのアジュバントを含有してもよい。微生物の活動の予防は、様々な抗菌剤及び抗真菌剤、例えば、パラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸などを含有することにより確保され得る。糖などの張度調節剤を組成物中に含むこともまた、望ましい場合がある。加えて、注射可能な医薬形態の持続的吸収は、吸収を遅らせる薬剤、例えば、モノステアリン酸アルミニウム及びゼラチンを含めることによってもたらされ得る。場合によっては、薬物の効果を長くするために、皮下注射又は筋肉注射から薬物をゆっくりと吸収することが望ましい。例えば、非経口的に投与される薬物形態の吸収遅延は、薬物を油ビヒクル中に溶解又は懸濁させることによって達成される。
語句「非経口的投与」及び「非経口的に投与される」は、本明細書で使用する場合、通常、注射による経腸及び局所投与以外の投与方法を意味し、静脈内、筋肉内、動脈内、くも膜下腔内、嚢内、眼窩内、心臓内、皮膚内、腹腔内、経皮気管内、皮下、表皮下、関節内、被膜下、くも膜下、髄腔内、及び幹内（ｉｎｔｒａｓｔｅｍａｌ）注射及び注入が挙げられるがこれらに限定されない。
本明細書に記載される本発明の医薬組成物は、ヒト及び哺乳動物を含む他の動物に、任意の好適な投与経路による治療のために投与されてもよい。
使用方法
プロテアソーム阻害の生物学的効果は、有用であり、望ましい。プロテアソーム阻害は、増殖性疾患、神経毒性／変性疾患、アルツハイマー病、虚血状態、炎症、自己免疫疾患、ＨＩＶ、癌、臓器移植片拒絶反応、敗血ショック、抗原提示阻害、ウイルス遺伝子発現の低下、寄生虫感染、アシドーシスに関連した状態、黄斑変性、肺疾患、筋肉消耗疾患、線維性疾患、骨及び毛髪成長疾患を含むがこれらに限定されない、数多くの疾患の予防及び／又は治療として提案されている。そのため、本発明のＰＥＧカルフィルゾミブ化合物を治療的に有効な投薬量で含む医薬製剤は、患者に薬物を投与し、これらの病態を治療する手段を提供する。
細胞レベルにおいて、様々なプロテアソーム阻害剤による細胞の処理の際に、ポリユビキチン化タンパク質の蓄積、細胞形態変化、及びアポトーシスが報告されている。プロテアソーム阻害も開示されており、有用な抗腫瘍治療策略として臨床的及び商業的に証明されている。この目的のため、本発明の化合物及びその化合物を含む組成物は、限定されないが、新たに診断された並びに／又は再発性及び難治性の多発性骨髄腫を含む癌を治療するのに有用である。
ｉｎ ｖｉｔｒｏ及びｉｎ ｖｉｖｏモデルの両方において、悪性細胞が一般にプロテアソーム阻害の影響を受けやすいことが示されている。実際に、プロテアソーム阻害は、多発性骨髄腫の治療のための療法戦略としてすでに実証されている。これは、より高い増殖性の悪性細胞の、迅速にタンパク質を除去するためのプロテアソーム系への依存性に一部起因し得る（Ｒｏｌｆｅ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｍｏｌ．Ｍｅｄ．（１９９７）７５：５−１７；Ａｄａｍｓ，Ｎａｔｕｒｅ（２００４）４：３４９−３６０）。本明細書では、癌を治療する方法であって、そのような治療を必要とする患者に、本明細書で提供又は記載される式Ｉ及びＩＩのＰＥＧ化されたカルフィルゾミブ化合物、又は任意の具体的に例示されたＰＥＧカルフィルゾミブ化合物の治療有効量を投与することを含む、方法が提供される。
本明細書で使用する場合、用語「癌」は、血液由来癌及び固形腫瘍を含むがこれらに限定されない。癌は、膀胱、血液、骨、脳、乳房、頚部、胸部、結腸、子宮内膜、食道、眼、頭部、腎臓、肝臓、肺、リンパ節、口、頸、卵巣、膵臓、前立腺、直腸、腎、皮膚、胃、精巣、喉、及び子宮の癌が挙げられるがこれらに限定されない、血液、骨、器官、皮膚組織、及び血管系の構成要素を苦しめ得る。具体的な癌としては、白血病（急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、ヘアリー細胞白血病、成熟Ｂ細胞新生物（小リンパ球性白血病）、Ｂ細胞前リンパ球性白血病、リンパ形質細胞性リンパ腫（例えばワルデンストローム大グロブリン血症）、脾臓周辺帯リンパ腫、形質細胞骨髄腫、形質細胞腫、モノクローナル免疫グロブリン沈着疾患、重鎖疾患、結節外周辺帯Ｂ細胞リンパ腫（ＭＡＬＴリンパ腫）、結節性周辺帯Ｂ細胞リンパ腫（ＮＭＺＬ）、濾胞性リンパ腫、外套細胞リンパ腫、びまん性Ｂ細胞リンパ腫、縦隔（胸腺）大Ｂ細胞リンパ腫、血管内大Ｂ細胞リンパ腫、原発性滲出性リンパ腫及びバーキットリンパ腫／白血病）、成熟Ｔ細胞及びナチュラル・キラー（ＮＫ）細胞新生物（Ｔ細胞前リンパ球性白血病、Ｔ細胞大顆粒球性リンパ球性白血病、進行性ＮＫ細胞白血病、成人Ｔ細胞白血病／リンパ腫、結節外ＮＫ／Ｔ細胞リンパ腫、腸症型Ｔ細胞リンパ腫、肝脾臓Ｔ細胞リンパ腫、芽球性ＮＫ細胞リンパ腫、菌状息肉腫（セザリー症候群）、原発性皮膚退生大細胞リンパ腫、リンパ腫様丘疹症、血管免疫芽球性Ｔ細胞リンパ腫、不特定の末梢Ｔ細胞リンパ腫及び退生大細胞リンパ腫）、ホジキンリンパ腫（結節性硬化症、混合細胞充実性、リンパ球リッチ、リンパ球枯渇又は非枯渇型、結節性リンパ球優勢型）、非ホジキンリンパ腫、骨髄腫（多発性骨髄腫、無痛性骨髄腫、くすぶり型骨髄腫）、慢性骨髄増殖性疾患、骨髄異形成／骨髄増殖性疾患、骨髄異形成症候群、免疫不全関連リンパ球増殖性障害、組織球性及び樹状細胞新生物、肥満細胞症、軟骨肉腫、ユーイング肉腫、線維肉腫、悪性巨細胞腫、骨髄腫骨疾患、骨肉腫、乳癌（ホルモン依存型、ホルモン独立型）、婦人科系の癌（頚部、子宮内膜、卵管、妊娠性栄養膜疾患、卵巣、腹腔、子宮、膣及び外陰部）、基底細胞癌腫（ＢＣＣ）、扁平細胞癌腫（ＳＣＣ）、悪性黒色腫、隆起性皮膚線維肉腫、メルケル細胞癌腫、カポジ肉腫、星状細胞腫、毛様細胞性星状細胞腫、胎生期奇形性神経表皮腫瘍、乏突起膠腫、上衣細胞腫、多形性グリア芽細胞腫、混合膠腫、乏星状細胞腫、髄芽腫、網膜芽細胞腫、神経芽細胞種、胚細胞腫、奇形腫、悪性中皮腫（腹腔内中皮腫、心臓周囲中皮腫、胸膜中皮腫）、胃−腸管−膵臓又は胃腸膵臓の神経内分泌腫瘍（ＧＥＰ−ＮＥＴ）、カルチノイド、膵臓内分泌腺腫瘍（ＰＥＴ）、結腸直腸腺癌、結腸直腸癌腫、進行性神経内分泌腺腫瘍、平滑筋肉腫膠様腺癌、印環細胞腺癌、肝細胞癌腫、胆管癌、肝芽細胞腫、血管腫、肝腺腫、局所結節性過形成（結節性再生性過形成、過誤腫）、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）（扁平細胞肺癌、腺癌、大細胞肺癌）、小細胞肺癌腫、甲状腺癌、前立腺癌（ホルモン不応性、アンドロゲン非依存性、アンドロゲン依存性、ホルモン非感受性）、及び軟組織肉腫（線維肉腫、悪性線維性ヒスチオサイトーマ、皮膚線維肉腫、脂肪肉腫、横紋筋肉腫平滑筋肉腫、血管内皮腫、滑膜肉腫、悪性末梢神経鞘腫瘍／神経線維肉腫、骨格外骨肉腫）が挙げられるが、これらに限定されない。
一態様では、本発明は、患者における多発性骨髄腫を治療するために投与され得る、ＰＥＧ化されたカルフィルゾミブ化合物又はその薬学的に許容される塩を含む薬学的に許容される組成物を提供する。更に、及び本発明の別の態様では、多発性骨髄腫には、新たに診断された又は再発性及び／若しくは難治性の多発性骨髄腫のいずれか又は両方が含まれ得る。
図６及び図７は、ヒト結腸腺癌細胞のマウス異種移植モデルにおける代表的なＰＥＧ化されたカルフィルゾミブ化合物例１３の有効性を表す。試験期間中、ビヒクル群の腫瘍は直線的に成長した。化合物例１３（２００ｍｐｋ、又は１５０が３週間後に２５０ｍｐｋに上昇）又はＣＦＺ−カプチゾール（５ｍｐｋ）を週１回静脈内投与すると、最初の用量投与の１９日以内に腫瘍の成長が（ビヒクル対照と比較して）大幅に抑制された。加えて、両方の製剤による静脈内投与は、重量増加の大幅な減衰と関連していた。
更なる実施形態は、腫瘍性タンパク質のプロテアソーム依存的調節に影響を与えるための方法、及び癌増殖を治療又は阻害する方法を含み、各方法は、細胞（ｉｎ ｖｉｖｏ、例えば患者内、又はｉｎ ｖｉｔｒｏ）を、本明細書で開示された組成物に曝露することを含む。ＨＰＶ−１６及びＨＰＶ−１８誘導Ｅ６タンパク質は、ＡＴＰ及びユビキチン依存的複合体化、並びに粗網状赤血球溶血液中のｐ５３の分解を刺激する。劣性がん遺伝子ｐ５３は、突然変異熱不安定性Ｅ１を有する細胞株において、非許容温度で蓄積することが示されている。ｐ５３のレベルの上昇は、アポトーシスをもたらし得る。ユビキチン系により分解されるプロト腫瘍性タンパク質の例は、ｃ−Ｍｏｓ、ｃ−Ｆｏｓ、及びｃ−Ｊｕｎを含む。一実施形態は、本明細書に開示された組成物の有効量を患者に投与することを含む、ｐ５３関連アポトーシスを治療するための方法である。
また、２０Ｓプロテアソームに結合する阻害剤は、骨組織培養における骨形成を刺激することが示されている。更に、そのような阻害剤がマウスに全身投与された場合、特定のプロテアソーム阻害剤は、骨体積及び骨形成速度を７０％超増加させた（Ｇａｒｒｅｔｔ，Ｉ．Ｒ．ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．（２００３）１１１：１７７１−１７８２）ことから、ユビキチン−プロテアソーム機構が骨芽細胞分化及び骨形成を調節することが示唆されている。したがって、開示された組成物は、骨粗しょう症などの骨損失に関連した疾患の治療及び／又は予防において有用であり得る。
更に、本発明は、プロテアソームを含むＮｔｎヒドロラーゼにより処理されるタンパク質（例えば、酵素、転写因子）のスクリーニングのための診断薬（例えば、診断キット内の、又は臨床検査室における使用のための）として有用である組成物を提供する。開示された組成物はまた、Ｘ／ＭＢ１サブユニット又はα鎖に特異的に結合するための、及びそれに関連したタンパク質分解活性を阻害するための研究試薬として有用である。例えば、プロテアソームの他のサブユニットの活性（及びその特異的阻害剤）が決定され得る。
本発明の実施形態７１では、治療を必要とする対象における癌を治療する方法が提供され、その方法は、式ＩのＰＥＧカルフィルゾミブ化合物の有効量を含む医薬組成物の有効投薬量を対象に投与することを含む。実施形態７２では、本発明は、癌が多発性骨髄腫である、実施形態７１の方法を提供する。実施形態７３では、本発明は、ＰＥＧカルフィルゾミブの有効投薬量が約１００ｍｇ〜約２０００ｍｇの範囲にある、実施形態７１〜７２のいずれか１つの方法を提供する。実施形態７４では、本発明は、その有効投薬量が１日当たり約１５０ｍｇ〜約１０００ｍｇの範囲にある、実施形態７１〜７３のいずれか１つの方法を提供する。実施形態７５では、本発明は、投与されるＰＥＧカルフィルゾミブ化合物の有効投薬量が１日当たり約２００ｍｇ〜約５００ｍｇの範囲にある、実施形態７１〜７４のいずれか１つの方法を提供する。実施形態７６では、本発明は、投与される２Ｋ ＰＥＧカルフィルゾミブ化合物の有効投薬量が１日当たり約１５０ｍｇ〜約６００ｍｇの範囲にある、実施形態７１〜７３のいずれか１つの方法を提供する。実施形態７７では、本発明は、投与される３Ｋ ＰＥＧカルフィルゾミブ化合物の有効投薬量が１日当たり約３００ｍｇ〜約２０００ｍｇの範囲にある、実施形態７１〜７３のいずれか１つの方法を提供する。実施形態７８では、本発明は、投与される５Ｋ ＰＥＧカルフィルゾミブ化合物の有効投薬量が１日当たり約８００ｍｇ〜約３０００ｍｇの範囲にある、実施形態７１〜７３のいずれか１つの方法を提供する。実施形態７９では、本発明は、投与される２０Ｋ ＰＥＧカルフィルゾミブ化合物の有効投薬量が１日当たり約８００ｍｇ〜約３０００ｍｇの範囲にある、実施形態７１〜７３のいずれか１つの方法を提供する。実施形態８０では、本発明は、投与されるＰＥＧカルフィルゾミブ化合物の有効投薬量が１日当たり約２００ｍｇ〜約１５００ｍｇの範囲にある、実施形態７１〜７３のいずれか１つの方法を提供する。実施形態８１では、本発明は、投与されるＰＥＧカルフィルゾミブ化合物の有効投薬量が１日当たり対象の体重で約５ｍｇ／ｋｇ〜約５０ｍｇ／ｋｇの範囲にある、実施形態７１〜７３のいずれか１つの方法を提供する。実施形態８２では、本発明は、投与される２Ｋ、３Ｋ又は５Ｋ ＰＥＧカルフィルゾミブ化合物の有効投薬量が１日当たり約２００ｍｇ〜約８００ｍｇの範囲にある、実施形態７１〜７３のいずれか１つの方法を提供する。実施形態８３では、本発明は、投与される２Ｋ又は３Ｋ ＰＥＧカルフィルゾミブ化合物の有効投薬量が１日当たり約２００ｍｇ〜約５００ｍｇの範囲にある、実施形態７１〜７３のいずれか１つの方法を提供する。実施形態８４では、本発明は、投与される５Ｋ又は２０Ｋ ＰＥＧカルフィルゾミブ化合物の有効投薬量が１日当たり約４００ｍｇ〜約１０００ｍｇの範囲にある、実施形態７１〜７３のいずれか１つの方法を提供する。実施形態８５では、本発明は、方法がステロイドの投与を更に含む、実施形態７１〜８４のいずれか１つの方法を提供する。実施形態８６では、本発明は、ステロイドがデキサメタゾン及びプレドニゾンからなる群から選択される、実施形態８５の方法を提供する。実施形態８７では、本発明は、ステロイドがデキサメタゾンである、実施形態８５〜８６のいずれか１つの方法を提供する。実施形態８８では、本発明は、ステロイドがプレドニゾンである、実施形態８５〜８６のいずれか１つの方法を提供する。実施形態８９では、本発明は、サリドマイド、レナリドマイド及びポマリドマイドからなる群から選択される免疫調節剤の投与を更に含む、実施形態７１〜８８のいずれか１つの方法を提供する。実施形態９０では、本発明は、免疫調節剤がレナリドマイド又はポマリドマイドである、実施形態８９の方法を提供する。実施形態９１では、本発明は、免疫調節剤がレナリドマイドである、実施形態８９〜９０のいずれか１つの方法を提供する。実施形態９２では、本発明は、免疫調節剤がポマリドマイドである、実施形態８９〜９０のいずれか１つの方法を提供する。実施形態９３では、本発明は、方法がＣＤ−３８阻害剤の投与を更に含む、実施形態７１〜８８のいずれか１つの方法を提供する。実施形態９４では、本発明は、ＣＤ−３８阻害剤がダラツムマブである、実施形態９３の方法を提供する。実施形態９５では、本発明は、癌が再発性又は難治性多発性骨髄腫である、実施形態７１〜９４のいずれか１つの方法を提供する。実施形態９６では、本発明は、癌が、新たに診断された多発性骨髄腫である、実施形態７１〜９４のいずれか１つの方法を提供する。実施形態９７では、本発明は、癌が、新たに診断された多発性骨髄腫であり、患者が、免許を受けた認可された医師によって決定された、幹細胞移植適格である、実施形態９６の方法を提供する。実施形態９８では、本発明は、癌が、新たに診断された多発性骨髄腫であり、患者が、免許を受けた認可された医師によって決定された、幹細胞移植適格ではない、実施形態９６の方法を提供する。実施形態９９では、本発明は、方法が、式ＩのＰＥＧカルフィルゾミブ化合物を含む医薬組成物を対象に投与することを含む、実施形態７１〜９８のいずれか１つの方法を提供する。実施形態１０１では、本発明は、医薬組成物が、投与前に再構成され得るフリーズドライされた調製物である、実施形態９９〜１００のいずれか１つの方法を提供する。
組み合わせ
本発明のＰＥＧ−カルフィルゾミブ化合物は、唯一の活性医薬剤として投薬又は投与され得る一方で、第２の抗癌剤などの１種以上の薬剤と組み合わせても使用され得る。組み合わせとして投与される場合、ＰＥＧカルフィルゾミブ活性成分及び他の薬剤は、同時に若しくは異なる時間に連続して投与される別個の組成物として製剤化され得るか、又は両方の活性剤が単一の組成物として与えられ得る。
本発明のＰＥＧカルフィルゾミブ化合物及び別の抗癌剤の使用を定義する際の「共療法」（又は「併用療法」）という語句は、薬物の組み合わせの有益な効果を提供するレジメンにおける順次的な手法での各薬剤の投与を利用することが意図され、また、固定比のこれらの活性薬剤を有する単一投薬製剤、又は各活性薬剤についての複数の別個の投薬製剤などの実質的に同時の手法でのこれらの薬剤の共投与を利用することが意図される。したがって、本発明は投与の順序に限定されない。すなわち、ＰＥＧカルフィルゾミブ化合物は、他の薬剤の投与の前、同時又は後のいずれかで投与され得る。
特定の実施形態では、本明細書に記載のＰＥＧ−カルフィルゾミブ化合物は、１種以上の他のプロテアソーム阻害剤と併せて投与される。別のプロテアソーム阻害剤としては、例えば、ボルテゾミブ、オプトロゾミブ、又はイキサゾミブが挙げられ得る。別の実施形態では、本明細書に記載のＰＥＧカルフィルゾミブ化合物は、サリドマイド、レナリドマイド、及びポマリドマイドを含む免疫調節化合物と組み合わせて投与される。直前の実施形態からの一実施形態では、ＰＥＧカルフィルゾミブは、レナリドマイド及びポマリドマイドから選択される免疫調節剤と組み合わせて投与される。更なる実施形態では、本発明は、式Ｉ又はＩＩのＰＥＧカルフィルゾミブ化合物及び免疫調節剤を含む併用療法を対象に投与することによって対象における癌を治療する方法を提供する。更なる実施形態では、癌は、多発性骨髄腫である。
特定の実施形態では、本明細書に記載のＰＥＧ−カルフィルゾミブ化合物は、１種以上の化学療法剤と併せて投与される。好適な化学療法剤としては、天然生成物、例えばビンカアルカロイド（すなわち、ビンブラスチン、ビンクリスチン、及びビンオレルビン）、タキサン（例えば、ドセタキセル、パクリタキセル、例えば、ドセタキセル）、エピジポドフィロトキシン（すなわち、エトポシド、テニポシド）、抗生物質（ダクチノマイシン（アクチノマイシンＤ）ダウノルビシン、ドキソルビシン及びイダルビシン；例えば、ドキソルビシン）、アントラサイクリン、ミトキサントロン、ブレオマイシン、プリカマイシン（ミトラマイシン）及びマイトマイシン、酵素（全身的にＬ−アスパラギンを代謝し、自身のアスパラギンを合成する能力を有さない細胞を枯渇させる、Ｌ−アスパラギナーゼ）；抗血小板剤；抗増殖／抗有糸分裂アルキル化剤、例えば窒素マスタード（メクロレタミン、イホスファミド、シクロホスファミド及び類似体、メルファラン、クロラムブシル、例えば、メルファラン）、エチレンイミン及びメチルメラミン（ヘキサアメチルメラミン及びチオテパ）、アルキルスルホネート（ブスルファン）、ニトロソ尿素（カルムスチン（ＢＣＮＵ）及び類似体、ストレプトゾシン）、トラゼン−デカルバジニン（ＤＴＩＣ）；抗増殖／抗有糸分裂抗代謝剤、例えば葉酸類似体（メトトレキサート）、ピリミジン類似体（フルオロウラシル、フロクスウリジン、及びシタラビン）、プリン類似体及び関連する阻害剤（メルカプトプリン、チオグアニン、ペントスタチン及び２−クロロデオキシアデノシン）；アロマターゼ阻害剤（アナストロゾール、エキセメスタン、及びレトロゾール）；白金配位複合体（シスプラチン、カルボプラチン）、プロカルバジン、ヒドロキシ尿素、ミトタン、アミノグルテチミド；ＤＮＡ結合／細胞毒性薬（例えば、ザリプシス）；ヒストン脱アセチル化酵素（ＨＤＡＣ）阻害剤（例えば、トリコスタチン、酪酸ナトリウム、アピシダン、ヒドロキサミン酸サブエロイルアニリド（ＳＡＨＡ（ボリノスタット））、トリコスタチンＡ、デプシデプチド、アピシジン、Ａ−１６１９０６、スクリプタイド、ＰＸＤ−１０１、ＣＨＡＰ、酪酸、デプデシン、オキサムフラチン、フェニルブチレート、バルプロ酸、ＭＳ２７５（Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−［Ｎ−（ピリジン−３−イルメトキシ−カルボニル）アミノメチル］ベンズアミド）、ＬＡＱ８２４／ＬＢＨ５８９、ＣＩ９９４、ＭＧＣＤ０１０３、ＡＣＹ−１２１５、パノビノスタット）；ホルモン（すなわち、エストロゲン）及びホルモン作動薬、例えば黄体化ホルモン放出ホルモン（ＬＨＲＨ）作動薬（ゴセレリン、ロイプロリド及びトリプトレリン）が挙げられ得る。他の化学療法剤としては、メクロレタミン、カンプトテシン、イホスファミド、タモキシフェン、ラロキシフェン、ゲムシタビン、ナベルビン、又は上記の任意のアナログ若しくは誘導バリアントが挙げられ得る。
特定の実施形態では、本明細書に記載のＰＥＧ−カルフィルゾミブ化合物は、サイトカインと併せて投与される。サイトカインとしては、インターフェロン−γ、−α、及び−β、インターロイキン１〜８、１０及び１２、顆粒球単球コロニー刺激因子（ＧＭ−ＣＳＦ）、ＴＮＦ−α及び−β、並びにＴＧＦ−βが挙げられるが、これらに限定されない。
特定の実施形態では、本明細書に記載のＰＥＧ−カルフィルゾミブ化合物は、ステロイドと併せて投与される。好適なステロイドとしては、２１−アセトキシプレグノロン、アルクロメタゾン、アルゲストン、アムシノニド、ベクロメタゾン、ベタメタゾン、ブデソニド、クロロプレドニソン、クロベタゾール、クロコルトロン、クロプレドノール、コルチコステロン、コルチゾン、コルチバゾール、デフラザコート、デソニド、デソキシメタゾン、デキサメタゾン、ジフロラゾン、ジフルコルトロン、ジフルプレドナート、エノキソロン、フルアザコート、フルクロロニド、フルメタゾン、フルニソリド、フルオシノロンアセトニド、フルオシノニド、フルオコルチンブチル、フルオコルトロン、フルオロメトロン、酢酸フルペロロン、酢酸フルプレドニデン、フルプレドニゾロン、フルランドレノリド、プロピオン酸フルチカゾン、フォルモコルタル、ハルシノニド、プロピオン酸ハロベタゾール、ハロメタゾン、ヒドロコルチゾン、ロテプレドノールエタボネート、マジプレドン、メドリゾン、メプレドニゾン、メチルプレドニゾロン、フロ酸モメタゾン、パラメタゾン、プレドニカルベート、プレドニゾロン、プレドニゾロン２５−ジエチルアミノアセテート、リン酸プレドニゾロンナトリウム、プレドニゾン、プレドニバル、プレドニリデン、リメキソロン、チキソコルトル、トリアムシノロン、トリアムシノロンアセトニド、トリアムシノロンベネトニド、トリアムシノロンヘキサセトニド、並びにそれらの塩、及び／又は誘導体（例えば、ヒドロコルチゾン、デキサメタゾン、メチルプレドニゾロン、及びプレドニゾロン；例えば、デキサメタゾン）が挙げられ得るが、これらに限定されない。特定の実施形態では、本明細書に記載のＰＥＧ−カルフィルゾミブ化合物は、デキサメタゾンと併せて投与される。特定の実施形態では、併用療法として、米国ＦＤＡ及びＥＭＡによって承認されたＫＹＰＲＯＬＩＳ（カルフィルゾミブ）ラベルで提供される投薬レジメンが挙げられる。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＰＥＧ−カルフィルゾミブ化合物は、免疫療法剤と併せて投与される。好適な免疫療法剤としては、ＭＤＲ調整剤（ベラパミル、バルスポーダル、ビリコダル、タリクイダル、ラニクイダル）、シクロスポリン、サリドマイド、及びモノクローナル抗体が挙げられ得るが、これらに限定されない。モノクローナル抗体は、裸であるか又は複合体化されているかのいずれかであってもよく、例えば、リツキシマブ、トシツモマブ、アレムツズマブ、エプラツズマブ、イブリツモマブチウキセタン、ゲムツズマブオゾガマイシン、ベバシズマブ、セツキシマブ、エルロチニブ及びトラスツズマブであり得る。
特定の実施形態では、本明細書に記載のＰＥＧ−カルフィルゾミブ化合物は、１種以上のヒストン脱アセチル化酵素（ＨＤＡＣ）阻害剤（例えば、トリコスタチン、酪酸ナトリウム、アピシダン、ヒドロキサミン酸サブエロイルアニリド（「ＳＡＨＡ」（ボリノスタット））、トリコスタチンＡ、デプシペプチド、アピシジン、Ａ−１６１９０６、スクリプタイド、ＰＸＤ−１０１、ＣＨＡＰ、酪酸、デプデシン、オキサムフラチン、フェニルブチレート、バルプロ酸、ＭＳ２７５（Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−［Ｎ−（ピリジン−３−イルメトキシ−カルボニル）アミノメチル］ベンズアミド）、ＬＡＱ８２４／ＬＢＨ５８９、ＣＩ９９４、ＭＧＣＤ０１０３、ＡＣＹ−１２１５、パノビノスタット；例えば、ＳＡＨＡ、ＡＣＹ−１２１５、パノビノスタット）と併せて投与される。
特定の実施形態では、本明細書に記載のＰＥＧ−カルフィルゾミブ化合物は、１種以上のナイトロジェンマスタード（メクロレタミン、イホスファミド、シクロホスファミド及び類似体、メルファラン、クロラムブシル、例えば、メルファラン）と併せて投与される。
特定の実施形態では、本明細書に記載のＰＥＧ−カルフィルゾミブ化合物は、１種以上のＤＮＡ結合／細胞毒性薬（例えば、ザリプシス（Ｚａｌｙｐｓｉｓ））と併せて投与される。
特定の実施形態では、本明細書に記載のＰＥＧ−カルフィルゾミブ化合物は、１種以上のタキサン（例えば、ドセタキセル、パクリタキセル、例えば、ドセタキセル）と併せて投与される。
特定の実施形態では、本明細書に記載のＰＥＧ−カルフィルゾミブ化合物は、１種以上の抗生物質（ダクチノマイシン（アクチノマイシンＤ）ダウノルビシン、ドキソルビシン及びイダルビシン；例えば、ドキソルビシン）と併せて投与される。
上の記述は、単に本発明の例示であり、開示された使用に本発明を限定することを意図するものではない。当業者にとってルーチンである変形形態及び変更形態は、添付の特許請求の範囲で定義される本発明の範囲内及び性質内であることが意図される。

Claims (28)

  1. （ａ）ＰＥＧ化されたカルフィルゾミブ化合物と、
    （ｂ）スクロース、ソルビタル、グリセリン、マルトース、ラクトース、エリスロース、デキストロース、ラクトビオース、シクロデキストリン、プロリン、グリシン、アルギニン、ヒスチジン、アスパラギン酸、バリン、ロイシン、アラニン、メチオニン、プロリン、グルタミン酸、グルタメート、並びに塩化ナトリウム、塩化カリウム、硫酸アンモニウム、塩素酸カリウム、塩化カルシウム、塩化亜鉛、グアニジン塩酸塩、塩化アンモニウム、硫酸カリウム、アスパラギン酸アンモニウム、アルギニン−ＨＣｌ、リジン−ＨＣｌ、塩化マグネシウム、及び硫酸バリウムからなる群から選択される塩からなる群から選択される少なくとも１つの賦形剤と、
    （ｃ）グルタメート、ヒスチジン、アセテート、及びトリス−ＨＣｌ、又はこれらの組み合わせからなる群から選択される緩衝剤と、
    （ｄ）任意選択的には、マンニトール、トレハロース、ＰＶＰ，シクロデキストリン、グリシン、デキストロース、デキストラン、スクロース、プロリン、ＰＥＧ３３３５０、及びＰＥＧ４００からなる群から選択される増量剤、
    （ｅ）任意選択的には、リジン、アルギニン、ヒスチジン、アスパラギン酸、バリン、ロイシン、アラニン、メチオニン、プロリン、グルタミン酸、及びグルタメートからなる群から選択されるアミノ酸、
    （ｆ）任意選択的には、ポリソルベート２０、ポリソルベート８０、プルロニックＦ６８、ドクサートナトリウム、塩化ベンザルコニウム、トリトンＸ１００、四官能性ブロックＯポリマー、アルコール、ＳＤＳ、硫酸プロタミン、及びブタンからなる群から選択される界面活性剤、
    又は（ｄ）、（ｅ）、及び（ｆ）の組み合わせと、
    を含む医薬組成物。
  2. 前記ＰＥＧ化されたカルフィルゾミブ化合物が、式Ｉ
    Figure 2021503441
     ［式中、
    Ｒ１は、Ｃ１〜１０アルキル又はＣ３〜７シクロアルキルであり、
    各Ｒ２は、独立して、Ｃ１〜６アルキル、−ＯＣＨ３、又はハロゲンであり、
    ｏは、０、１、２、又は３から選択される整数であり、
    リンカーは、
    Figure 2021503441
     （式中、Ｒ３は、Ｈ又はＣＨ３であり、
    ｎは、１、２、３、又は４から選択される整数であり、
    ｐは、０、１、２、３、又は４から選択される整数であり、
    ｑは、１、２、３、４、５、６、７、８、又は９から選択される整数であり、
    ｒは、０、１、２、３、４、又は５から選択される整数である）
    の構造を有する部分であり、
    ＰＥＧは、約５００〜約２０，０００の範囲の分子量を有するポリエチレングリコールポリマー部分である］
    の構造又はその薬学的に許容される塩を有する、請求項１に記載の医薬組成物。
  3. 前記リンカーが、
    Figure 2021503441
     ［式中、Ｒ３は、Ｈ又はＣＨ３であり、
    ｑは、４であり、
    ｒは、２である］の構造を有する部分である、請求項２に記載の組成物。
  4. 前記ＰＥＧ化されたカルフィルゾミブ化合物が、
    Figure 2021503441
    Figure 2021503441
     の構造を有する、請求項１〜３のいずれか一項に記載の組成物。
  5. 前記ＰＥＧ化されたカルフィルゾミブ化合物が、
    Figure 2021503441
     の構造を有する、請求項１〜４のいずれか一項に記載の組成物。
  6. 前記組成物が、冷凍製剤であり、前記製剤のｐＨが、５．０〜８．０の範囲である、請求項１〜５のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  7. 前記賦形剤が、スクロース、プロリン、グリシン、及び塩化ナトリウム又はこれらの組み合わせからなる群から選択され、前記緩衝剤が、ヒスチジン、アセテート、及びトリス−ＨＣｌ又はこれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項６に記載の医薬組成物。
  8. 前記賦形剤が、約５〜１２重量／体積％の範囲の量のスクロース、約５０〜３００ｍＭ濃度の範囲の量のプロリン、約５０〜３００ｍＭ濃度の範囲の量のグリシン、及び約３０〜１６０ｍＭ濃度の範囲の量の塩化ナトリウム、又はこれらの組み合わせからなる群から選択され、前記緩衝剤が、約１０〜３０ｍＭ濃度の範囲の量のヒスチジン、約１０〜３０ｍＭ濃度の範囲の量のアセテート、及び約１０〜３０ｍＭ濃度の範囲の量のトリス−ＨＣｌ、又はこれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項７に記載の医薬組成物。
  9. 前記賦形剤が、約９ｗ／ｖ％の量のスクロース、約２２０ｍＭ濃度の量のＬ−プロリン、約２９３ｍＭ濃度の量のグリシン、約１４０ｍＭ濃度の量の塩化ナトリウム、並びに約４．５％の量のスクロース及び約１４０ｍＭ濃度の量の塩化ナトリウムの組み合わせからなる群から選択され、前記緩衝剤が、約１０ｍＭ濃度の量のヒスチジン、約１０ｍＭ濃度の量のアセテート、及び約１０ｍＭ濃度の量のトリス−ＨＣｌからなる群から選択される、請求項７又は８に記載の医薬組成物。
  10. 前記医薬組成物が、
    （ａ）１５０ｍｇ〜２０００ｍｇの範囲の量の前記ＰＥＧ化されたカルフィルゾミブ化合物と、
    （ｂ）前記少なくとも１つの賦形剤及び緩衝剤が、（１）９％スクロース及びｐＨ５の１０ｍＭアセテート緩衝液、（２）９％スクロース及びｐＨ６の１０ｍＭヒスチジン、（３）９％スクロース及びｐＨ７の１０ｍＭトリス−ＨＣｌ、（４）９％スクロース及びｐＨ８の１０ｍＭトリス−ＨＣｌ、（５）１４０ｍＭ塩化ナトリウム及びｐＨ７の１０ｍＭトリス−ＨＣｌ、（６）２２０ｍＭ Ｌ−プロリン及びｐＨ７の１０ｍＭトリス−ＨＣｌ、（７）２９３ｍＭグリシン及びｐＨ７の１０ｍＭトリス−ＨＣｌ、又は（８）７０ｍＭ塩化ナトリウム及び４．５％スクロース並びにｐＨ７の１０ｍＭトリス−ＨＣｌ
    を含む請求項６〜９のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  11. 前記組成物が、乾燥凍結乾燥製剤である、請求項１〜５のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  12. 前記少なくとも１つの賦形剤が、０．５ｗ／ｗ％〜２ｗ／ｗ％の範囲の量のスクロースであり、前記増量剤が、２〜４ｗ／ｗ％の範囲の量のマンニトールであり、前記アミノ酸が存在しないか、又はリジン若しくはアルギニンから選択されるかのいずれかであり、前記界面活性剤が存在しないか、又はポリソルベート８０若しくはプルロニックＦ６８であるかのいずれかであり、前記緩衝剤が、グルタメートである、請求項１１に記載の医薬組成物。
  13. 前記賦形剤が、約１〜２重量／体積％の範囲の量のスクロース、約２〜４重量／重量％の範囲の量のマンニトール、約０．５％〜０．８％の範囲の量のリジン又はアルギニンから選択されるアミノ酸、０．００６５ポリソルベート８０又は０．０５％プルロニックＦ６８のいずれかである前記界面活性剤であり、前記緩衝剤が、１０ｍＭグルタメートである、請求項１２に記載の医薬組成物。
  14. 前記組成物が、
    １０ｍｍグルタメート、２％スクロース、及び４％マンニトール、若しくは
    １０ｍＭグルタメート、２％スクロース、４％マンニトール、及び０．００６％ポリソルベート８０、若しくは
    １０ｍＭグルタメート、２％スクロース、４％マンニトール、及び０．０５％プルロニックＦ６８と、若しくは
    １０ｍＭグルタメート、２％スクロース、４％マンニトール、０．５％リジン、及び０．００６％ポリソルベート８０、若しくは
    １０ｍＭグルタメート、２％スクロース、４％マンニトール、０．８％リジン、及び０．００６％ポリソルベート８０、若しくは
    １０ｍＭグルタメート、２％スクロース、４％マンニトール、０．５％アルギニン、及び０．００６％ポリソルベート８０、又は
    １０ｍＭグルタメート、２％スクロース、４％マンニトール、０．８％アルギニン、及び０．００６％ポリソルベート８０、並びに
    １００ｍｇ〜３０００ｍｇの範囲の量のＰＥＧ化されたカルフィルゾミブ化合物
    から本質的になる、請求項１、１２、及び１３のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  15. 前記組成物が約１０ｍｇ／ｍＬの前記ＰＥＧ化されたカルフィルゾミブ化合物を達成する量の水に溶解される場合に、前記組成物のｐＨが約５．０であった、請求項１４に記載の医薬組成物。
  16. 前記医薬組成物が、１５０ｍｇ〜２０００ｍｇの範囲の量の前記ＰＥＧ化されたカルフィルゾミブ化合物を含む、請求項１１〜１５のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  17. 前記組成物が、ヒアルロニダーゼを更に含む、請求項１〜１６のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  18. 前記ヒアルロニダーゼが、約２０００ユニット／ｍＬの量で存在する、請求項１７に記載の医薬組成物。
  19. シクロデキストリンを含有しない、請求項１〜１８のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  20. 前記凍結乾燥製剤が、室温で１．０ｍＬの水に溶解された場合に、約３分以内に透明な溶液になる、請求項１１〜１９のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  21. 注入又は注射により非経口的に投与される、請求項１〜２０のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  22. 注入又は注射により静脈内投与される、請求項１〜２０のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  23. 皮下注射により投与される、請求項１〜２０のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  24. 請求項１〜２３のいずれか一項に記載の医薬組成物の治療有効量を、癌治療を必要とする患者に投与することを含む、癌治療方法。
  25. 前記癌が、多発性骨髄腫である、請求項２４に記載の方法。
  26. 前記多発性骨髄腫が、再発性、難治性、又は再発性及び難治性の多発性骨髄腫である、請求項２５に記載の方法。
  27. 前記多発性骨髄腫が、新たに診断された多発性骨髄腫である、請求項２５に記載の方法。
  28. 多発性骨髄腫の治療のための請求項１〜１９のいずれか一項に記載の医薬組成物の製造プロセスであって、（ａ）多発性骨髄腫を治療するのに有効な量のＰＥＧ化されたカルフィルゾミブ化合物を、スクロース、プロリン、グリシン、及び塩化ナトリウムからなる群から選択される少なくとも１つの賦形剤、並びにグルタメート、ヒスチジン、アセテート、及びトリス−ＨＣｌ、又はこれらの組み合わせからなる群から選択される緩衝剤と組み合わせる工程と、
    （ｂ）前記組み合わせを混合して透明溶液を得る工程と、
    を含むプロセス。
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